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Gruppe Müller
Untersuchung der medikamentösen Wirkungsweise von Nitroverbindungen auf Giardia lamblia und der Bildung entsprechender Resistenzen in dem Parasiten
Einleitung:
Giardia lamblia ist ein einzelliger Darmparasit, der schweren Durchfall bei Mensch und Tier verursachen kann, die sogenannte Lamblienruhr oder Giardiose. Die medikamentöse Behandlung dieser Infektionskrankheit ist zwar möglich, aber Resistenzen gegen ansonsten sehr wirksame Medikamente wie z.B. die Nitroverbindung Metronidazol limitieren zunehmend deren medizinischer Einsatz. Unser Projekt untersucht Enzyme, die sowohl am Wirkungsmechanismus von Metronidazol als auch an der entsprechenden Resistenzbildung in den Parasitenzellen beteiligt sind.
Projektbeschreibung:
Giardia verfügt über mehrere aktive Nitroreduktasen, die im Laufe der Evolution von Bakterien via Gentransfer der entsprechenden Gensequenzen akquiriert wurden. In unserem Projekt wird auf molekularer Ebene untersucht, an welchen Stoffwechselwegen diese Enzyme beteiligt sind, mit welchen anderen Enzymen sie funktionell interagieren und welche Stoffwechselprodukte beim entsprechenden Metabolismus gebildet werden. Diese Untersuchungen erfolgen besonders im Hinblick auf die Frage, (i) ob die Nitroreduktasen zur Aktivierung von Metronidazol (und ähnlichen Nitroverbindungen) und somit zum Wirkungsmechanismus des Medikaments beitragen oder (ii) ob diese Enzyme an dessen Inaktivierung und damit an der entsprechenden Resistenzbildung beteiligt sind.
Ausserdem soll die Frage beantwortet werden, welchen evolutionären Vorteil diese Enzyme den Giardien bieten, um in dem relativ unwirtlichen Millieu des Darms zu überleben. Insgesamt gehen wir davon aus, dass Ergebnisse dieses Projektes wichtige Beiträge zur Entwicklung neuer Medikamente gegen die (Metronidazol-resistente Form der) Giardiose bei Mensch und Tier leisten können.