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Les infections pulmonaires par Aspergillus causent un spectre de pathologies variées selon le statut immunitaire de l’hôte. Les deux formes principales sont l’aspergillose pulmonaire invasive (API) et l’aspergillose pulmonaire chronique (APC). Cette dernière se subdivise en aspergillome, aspergillose chronique cavitaire plus ou moins fibrosante et, finalement, en aspergillose chronique nécrosante ou semi-invasive. Le présent article passe en revue cette classification complexe, rendue nécessaire par les divers aspects cliniques de la maladie. L’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA), qui relève davantage d’un mécanisme d’hypersensibilité que d’un processus infectieux, ne sera pas abordée ici.
Nous inhalons quotidiennement des spores aspergillaires. Cependant, les pathologies respiratoires liées à Aspergillus sont rares, grâce à l’appareil mucociliaire et au système immunitaire qui éliminent les moisissures inhalées et empêchent leur pénétration dans les tissus. Il existe des centaines d’espèces d’Aspergillus. Celle qui cause environ deux tiers des infections chez l’homme est Aspergillus fumigatus. Les autres espèces qu’on retrouve le plus fréquemment dans la pratique clinique sont A. niger, A. flavus et A. terreus.1
Les pathologies pulmonaires aspergillaires présentent un large spectre de manifestations cliniques qui dépend de l’intensité de la réponse immune. On distingue l’aspergillose pulmonaire invasive (API), qui touche en principe un hôte sévèrement immunodéprimé, et l’aspergillose pulmonaire chronique (APC), qui touche des sujets peu ou pas immunodéprimés. La deuxième catégorie (APC) se divise elle-même en trois formes distinctes que nous discuterons plus loin. Dans cette revue, nous ne traiterons pas des atteintes sinusiennes, ni trachéo-bronchiques. De même, nous n’aborderons pas l’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA), laquelle est une pathologie d’hypersensibilité.2
Un dysfonctionnement du système immunitaire, soit au niveau de la réponse innée (neutropénie prolongée ; défaut de la NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate) oxydase dans la maladie granulomateuse chronique), soit de la réponse adaptative (corticostéroïdes au long cours, traitement immunosuppresseur), prédispose à une API, qui est l’infection fongique la plus fréquente chez les patients sévèrement immunosupprimés.3 Ces dernières années toutefois, de rares cas d’API ont été décrits chez des patients avec une BPCO sévère ou en état critique aux soins intensifs (tableau 1).3,4
La clinique d’une API est peu spécifique (fièvre, toux, dyspnée, douleur thoracique pleurétique et hémoptysie) et souvent pauvre compte tenu de l’absence de réponse immunitaire due à l’immunosuppression de l’hôte.3
Le diagnostic de certitude repose sur la mise en évidence des hyphes au niveau d’un prélèvement histologique avec invasion tissulaire ou d’une culture positive d’un site habituellement stérile (par exemple, cavité pleurale ou hémocultures). Pour faciliter les études cliniques, l’EORTC/MSG (European Organization for Research and Treatment of Cancer/Mycoses Study Group) a établi des critères qui définissent l’API possible, probable et prouvée (tableau 2).5 On a pu constater qu’une API possible ne se confirmait que dans 14% de cas, tandis qu’une API probable l’était dans 75%.6
Le rendement de la microscopie avec culture dans le diagnostic d’API est assez mauvais, avec une sensibilité d’environ 50%.7
Les galactomannanes sont des polysaccharides de la paroi aspergillaire, relâchés pendant la croissance du champignon et dosés par ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) dans le sérum ou dans le lavage broncho-alvéolaire (LBA) obtenu par bronchoscopie. Les sensibilité et spécificité du test varient en fonction du seuil de positivité que l’on choisit.8 Selon une méta-analyse chez des patients hématologiques (après greffe médullaire ou avec des hémopathies malignes), l’ELISA sérique montre une sensibilité et une spécificité de 79 et 86% avec un seuil à 0,5 μg/l et de 65 et 94% si le seuil est fixé à 1 μg/l.9 Chez les patients avec une infection aspergillaire pulmonaire invasive, les galactomannanes sériques augmentent de < 0,5 μg/l à > 1 μg/l en 2-3 jours. Un dépistage deux fois par semaine en situation à risque est donc recommandé pour détecter précocement les nouveaux cas.
Le dosage par ELISA au niveau du LBA est décrit comme ayant une meilleure sensibilité que le dosage sérique. Selon une méta-analyse, sa sensibilité et sa spécificité atteignent respectivement 86 et 89% avec un seuil à 0,5 μg/l et 85 et 94% si le seuil est fixé à 1 μg/l.10 Cependant, une étude récente, conduite à Bâle sur un large collectif de patients, remet ce résultat en cause avec des valeurs de sensibilité et spécificité nettement plus basses.11 Sur la base de ce dernier travail, nous avons calculé les valeurs prédictives négative et positive du dosage des galactomannanes dans le LBA en prenant une probabilité prétest d’API à 14% (tableau 3). En effet, nous avons vu plus haut que lorsqu’on est confronté à un patient qui a une clinique et une image radiologique évocatrices d’API, la prévalence de la maladie est d’environ 14% (définition d’une «API possible», tableau 2).
Ainsi, dans de telles conditions, un LBA positif aurait une valeur prédictive positive de 36%, ce qui est très bas. En cas de LBA négatif, la valeur prédictive négative serait de 90%, ce qui n’est pas bien rassurant pour se retenir de traiter, si l’on considère qu’il s’agit d’une affection potentiellement létale. En conclusion, le dosage des galactomannanes tant dans le sérum que dans le LBA est d’une utilité limitée.
Le β-D-glucane est un polysaccharide de la paroi fongique non spécifique pour Aspergillus. Il s’agit néanmoins d’un test que l’on peut considérer pour dépister une infection invasive fongique au sens large (à l’exception de zygomycètes et basidiomycètes). La littérature clinique est toutefois beaucoup moins abondante que pour les galactomannanes.
La PCR pour amplification de l’ADN aspergillaire présente de nombreux faux positifs au niveau du LBA en raison de la contamination par des spores au niveau de l’arbre bronchique. Au niveau plasmatique, les faux positifs sont moins nombreux, mais l’examen reste peu standardisé et donc peu utilisé.
Le CT thoracique est la première étape diagnostique, chez le patient immunosupprimé suspect d’une API. La manifestation radiologique la plus précoce est un macronodule entouré d’une zone en verre dépoli, dit «signe du halo» (figure 1), dû au caractère angio-invasif et hémorragique de la lésion. Chez les patients avec une pathologie hématologique maligne, une neutropénie et des symptômes d’API, la valeur prédictive positive de ce signe est excellente (80 à 90% selon les études).12 Dans cette population, le signe du halo est observé chez 96% des patients au début de l’infection, avec une tendance à disparaître au fil des jours. La persistance de ce signe n’est plus que de 20% à quatorze jours. Par la suite, la rétraction du poumon nécrotique donne une image en «signe du croissant aérique» (figure 2) qui est visible dans environ 60% des cas à quatorze jours du début de l’infection.13 Le signe du halo n’est spécifique pour une API que dans un contexte de neutropénie profonde avec une clinique compatible. En effet, on peut retrouver un signe du halo dans de nombreuses situations, tels d’autres pathogènes qui envahissent les vaisseaux sanguins (Pseudomonas, zygomyces) ou alors dans des pathologies néoplasiques ou systémiques (par exemple, vasculites).12
L’évolution d’une API peut être rapidement défavorable, imposant un traitement empirique précoce en cas de suspicion. Chez le patient fortement immunosupprimé, il s’agit d’une urgence thérapeutique. L’arsenal thérapeutique antifongique s’est enrichi de manière importante au cours des dernières années. Les médicaments actifs contre l’Aspergillus se divisent en trois classes principales : les polyènes (amphotéricine B et ses formes lipidiques) actives sur la membrane fongique (action fongicide), les azolés (voriconazole, itraconazole, posaconazole) qui inhibent la réplication du champignon (action fongistatique) et les échinocandines (caspofungine, anidulafungine et micafungine) capables d’endommager la paroi fongique (action fongicide).
Le voriconazole a montré une supériorité par rapport à l’amphotéricine liposomale dans le traitement de l’API. Un taux de guérisons de 53% vs 32%, avec une survie à douze semaines de 71% vs 58%, a été mis en évidence dans un collectif de patients avec pathologies hématologiques et une API probable.14 Pour cette raison, le voriconazole est à ce jour le traitement de choix de l’API tandis que l’amphotéricine liposomale ne sera utilisée qu’en deuxième intention. Le posaconazole et la caspofungine ont été admis comme traitement de sauvetage en cas d’absence d’amélioration après une semaine de voriconazole ou d’amphotéricine liposomale, ou en cas d’intolérance à l’un de ces produits.15–16 L’association de deux traitements avec activité antifongique différente, tels que le voriconazole et la caspofungine, a montré un certain bénéfice, mais ne fait actuellement pas partie des recommandations de la Société américaine des maladies infectieuses.17
La durée du traitement antifongique en cas d’API n’est pas bien définie, mais les experts proposent un traitement prolongé (6-12 semaines) et en tout cas jusqu’à la sortie de l’immunosuppression. Les critères de guérison sont basés sur la clinique et le CT thoracique. Pour éviter la toxicité hépatique des azolés et s’assurer d’avoir une concentration efficace, un dosage du taux plasmatique résiduel est recommandé quatre à sept jours après le début du traitement. Pour la caspofungine et l’amphotéricine liposomale, ce type de dosage n’est probablement pas utile (tableau 4).18
Pour ce qui concerne la prophylaxie des infections fongiques et donc aussi aspergillaires, chez les patients sévèrement immunosupprimés (typiquement dans les suites d’une transplantation de moelle ou en cas de leucémie), le médicament de choix est le posaconazole. En effet, une large étude multicentrique, publiée en 2007, a montré une amélioration de la survie chez un collectif de patients hématologiques avec une prophylaxie de posaconazole versus itraconazole ou fluconazole.19
La mortalité d’une API à un an se situait à environ 80% avant l’utilisation du voriconazole.1 Depuis l’introduction de ce médicament, le pronostic s’est amélioré, mais on constate toujours une mortalité globale de 30-50%.
Chez des patients sans immunosuppression majeure, mais le plus souvent avec des altérations du parenchyme pulmonaire, l’infection aspergillaire peut se développer de manière plus sournoise, avec une symptomatologie qui se caractérise par une perte pondérale, une toux productive ou une hémoptysie. Les anomalies sous-jacentes les plus fréquentes sont des séquelles de tuberculose (15%) ou d’infection à mycobactérie atypique (14%), un asthme (15%), une BPCO (12%), un pneumothorax (12%), une néoplasie pulmonaire, une sarcoïdose, une polyarthrite rhumatoïde, etc.20
Une nouvelle manière de classifier les différents types d’APC a été récemment proposée.21 Se basant essentiellement sur des critères radiologiques, trois catégories distinctes ont été décrites : l’aspergillome, l’APC cavitaire et fibrosante, et enfin l’APC nécrosante (ou semi-invasive).
L’aspergillome est un mycétome, ou «boule fongique», à l’intérieur d’une cavité préexistante. Souvent asymptomatique, il peut se manifester par des hémoptysies qui peuvent mettre la vie du patient en danger.
L’APC cavitaire se caractérise par la présence de plusieurs cavités qui peuvent être «habitées» par des mycétomes. L’évolutivité des cavités ainsi qu’un infiltrat paracavitaire et un état inflammatoire signent ce type d’atteinte. Dans une phase d’évolution ultérieure, un certain degré de fibrose peut être visible au CT thoracique et on parlera à ce moment d’APC fibrosante.
L’APC nécrosante ou semi-invasive implique une invasion tissulaire avec une destruction du parenchyme pulmonaire. Cette forme se rapproche de l’API tout en ayant une évolution beaucoup moins rapide. Elle est souvent associée à une immunosuppression de faible intensité (cachexie, diabète, etc.).
Les critères diagnostiques de l’APC sont présentés au tableau 5. La présence d’immunoglobulines contre l’Aspergillus dans le sérum (IgG anti-aspergillaires appelées aussi précipitines) est considérée comme suffisante pour remplir le critère microbiologique. Toutefois, les précipitines ne sont positives que chez environ 60% des patients qui remplissent les autres critères proposés pour une APC.21 Les galactomannanes sériques ou dans le LBA ne constituent pas un bon outil diagnostique en cas de suspicion d’APC.22,23 Enfin, une bronchoscopie est recommandée dans tous les cas afin d’exclure une infection par un autre pathogène.21
L’aspergillome pulmonaire asymptomatique ne nécessite en principe aucun traitement. Cependant, un traitement chirurgical devra être considéré en cas d’hémoptysie massive ou persistante. Les complications chirurgicales les plus redoutées sont l’épanchement pleural aspergillaire et la fistule bronchopleurale, tout comme les hémorragies peropératoires. L’embolisation des artères bronchiques peut être une option thérapeutique en cas d’hémoptysie massive. Cependant, il ne devrait s’agir que d’un pont vers la chirurgie, car les récidives sont fréquentes en raison de la néovascularisation.17 La littérature concernant le traitement de l’APC cavitaire et de l’APC nécrosante est assez pauvre. Sur la base de quelques études rétrospectives, on peut affirmer que le voriconazole permet une amélioration clinique et radiologique dans environ 60% des cas et constitue à ce jour le traitement de choix.24 Bien que d’évolution plus lente que l’API, l’APC cavitaire et l’APC nécrosante sont associées à une mortalité globale de 50% à cinq ans, raison pour laquelle un traitement optimal de l’infection tout comme un suivi médical rapproché des comorbidités sont indispensables.25
Les infections aspergillaires pulmonaires constituent un large éventail de formes cliniques, reconnaissables par leur aspect radiologique et le contexte immunitaire du patient. Il convient de savoir les distinguer car la valeur des tests de laboratoire (galactomannanes, précipitines) varie d’une forme à l’autre, de même que la nécessité ou non d’un traitement.
> Pour un même pathogène (Aspergillus), la maladie est différente en fonction du statut immunitaire et anatomique de l’hôte : on distingue l’aspergillose pulmonaire invasive (API) de l’aspergillose pulmonaire chronique (APC)
> Le CT thoracique doit être réalisé sans attendre en cas de suspicion d’API, car le «signe du halo» est transitoire et l’évolution rapidement fatale en l’absence de traitement spécifique
> Le dosage de l’antigène galactomannane de l’Aspergillus (sérum et lavage broncho-alvéolaire (LBA)) peut être un appoint utile pour le diagnostic de l’API, alors que c’est le dosage des IgG anti-aspergillaires (précipitines) qui peut aider au diagnostic d’APC. Toutefois, les valeurs de sensibilité et spécificité de ces deux tests sont faibles et limitent leur utilité
> Le voriconazole est le traitement de choix pour l’API