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Toute prescription médicamenteuse devrait suivre les règles de la médecine fondée sur des preuves (MFP), à savoir être basée sur des données obtenues au travers d'études cliniques comparatives de méthodologie rigoureuse. En pratique, nombre de prescriptions échappent à cette règle, et ne relèvent ainsi pas de la psychiatrie fondée sur les preuves. Dans cet article, quelques préjugés concernant la prescription médicamenteuse sont évoqués dans le domaine de la psychiatrie et des médicaments psychotropes.
Selon la définition du dictionnaire, préjugé signifie «opinion préconçue, jugement favorable ou défavorable porté par avance». Pour Claude Bernard (1813-1878), «une idée a priori est une hypothèse». Lors de prescription des médicaments, le terme de préjugé recouvre plusieurs situations : une croyance peut exister en l'absence d'études l'ayant documentée, en contradiction avec le résultat de telles études ou dans le contexte d'une controverse, d'un manque de connaissances, de biais et d'influence de la publicité. Les préjugés peuvent aussi résulter d'illusions cognitives1 (par analogie aux illusions perceptives, par exemple visuelles). Dans le texte qui suit, ce sont six préjugés des soignants et des prescripteurs qui sont évoqués.
Selon ce préjugé, le choix d'une molécule au sein d'une même classe thérapeutique est conditionné par des facteurs peu rationnels. L'«image» du médicament dépend de facteurs rationnels (MFP), c'est-à-dire de la configuration des effets cliniques, de l'efficacité et des effets indésirables, tels que les envisage le prescripteur, mais aussi de facteurs irrationnels. Ces derniers sont issus de la publicité, des habitudes locales de prescription, d'extrapolations, voire d'opinions «magiques». Une étude ancienne 2 a été effectuée par questionnaire auprès de quatre-vingt-quatre étudiants en médecine pour évaluer l'image thérapeutique de quatre benzodiazépines, le chlordiazépoxide (Librium ®), une forme galénique retirée du commerce, le nitrazépam (Mogadon ®), l'oxazépam (Seresta ®) et le diazépam (Valium ®) qu'il conviendrait de prescrire lors d'insomnie dans les quatre situations suivantes : insomnie chez un jeune homme en bonne santé, insomnie chez une femme anxieuse ménopausée, insomnie chez un alcoolique chronique et insomnie chez un patient agité d'âge gériatrique. Les réponses obtenues, correspondant à ce qu'on pourrait appeler les croyances locales, étaient les suivantes : étaient le plus souvent choisis (plus de 50% des réponses), le chlordiazépoxide pour l'alcoolique chronique, le nitrazépam pour le jeune homme en bonne santé, l'oxazépam pour la femme anxieuse ménopausée et le diazépam pour le patient agité d'âge gériatrique.
Selon ce préjugé, une prescription de médicament psychotrope peut être utile malgré un faible niveau de preuve en MFP. On constate que les prescripteurs ne se préoccupent pas souvent d'établir si le médicament psychotrope qu'ils prescrivent a été étudié et enregistré par l'autorité de contrôle des médicaments dans l'indication de la maladie dont souffre le patient.3 Par exemple, des antiépileptiques récents, tels que la gabapentine (Neurontin ®)4 et le topiramate (Topamax ®), font l'objet de prescriptions comme stabilisateurs de l'humeur à long terme, ce qui constitue une utilisation hors indication non fondée sur des évidences telles que la publication d'au moins une étude randomisée et contrôlée.5 Dans ces prescriptions, on peut imaginer que les décisions des thérapeutes se fondent sur plusieurs arguments. D'une part, les stabilisateurs de l'humeur classiques, tels que le lithium, la carbamazépine (Tégrétol ®) et le valproate (Depakine ®), sont souvent considérés d'efficacité limitée pour un patient donné, d'autre part, les nouvelles molécules peuvent avoir des avantages potentiels, par exemple une configuration d'effets indésirables pas trop sévère ou un faible potentiel d'interactions pharmacocinétiques (qui caractérisent la gabapentine), ou encore l'objectif de faire perdre du poids à un patient (sous topiramate). Parfois, les prescripteurs se réfèrent à l'opinion d'experts en l'absence d'autres données ; il s'agit d'une situation où le niveau de preuves est le plus faible en MFP.6
On ne peut toutefois pas dire que toutes les prescriptions hors indications résultent de préjugés. Beaucoup de médicaments psychotropes ont été étudiés par rapport à des indications «de classe», et les prescriptions peuvent être justifiées ou valables, tout au moins en théorie, pour l'ensemble des molécules appartenant à une classe donnée. Par exemple, tous les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRS) seraient en principe efficaces lors des différents troubles anxieux, et les prescripteurs ne vérifient pas que tel ISRS a été enregistré dans l'indication de tel trouble anxieux. Plusieurs antipsychotiques ont été étudiés lors du syndrome de Gilles de la Tourette. Toutes les benzodiazépines sont anxiolytiques.
Selon ce préjugé, on peut associer plusieurs médicaments psychotropes avec bénéfice et sans grand risque. Ainsi, chez un patient recevant un stabilisateur de l'humeur, un antidépresseur, un anxiolytique et un antipsychotique, le stabilisateur préviendrait la prochaine rechute maniaque ou dépressive, l'antidépresseur permettrait à l'humeur basse d'être contrôlée, l'anxiolytique maintiendrait un bas niveau d'anxiété et l'antipsychotique permettrait de diminuer les idées «bizarres», éventuellement un pressentiment délirant. Cette polypharmacie, une «quadrithérapie» dans le cas ci-dessus, n'a pas fait l'objet d'études contrôlées, ni même de nombreuses descriptions de cas anecdotiques. Est-il démontré que l'on peut additionner les objectifs thérapeutiques sans qu'il soit nécessaire de s'interroger quant aux modes d'action pharmacologiques, donc aux interactions pharmacodynamiques potentielles ? Sait-on comment tracer la frontière entre une polypharmacie efficace et une surmédication ? Même le risque d'effets indésirables, reconnu augmenté lors de polypharmacie, ne semble pas assez pris en considération.
Selon ce préjugé, la résistance d'une maladie psychiatrique au traitement médicamenteux peut en général être surmontée. La dépression résistante ou un trouble schizophrénique devrait tôt ou tard répondre au traitement médicamenteux, ou encore il n'existerait pas d'état anxieux qui ne puisse être amélioré par les traitements. Ce préjugé revient à nier l'existence de patients pour lesquels tout traitement s'avère inefficace (qu'il s'agisse d'une monothérapie, d'une succession de traitements en monothérapie ou d'une association de plusieurs médicaments psychotropes). Les publications en psychopharmacologie comportent rarement la mention de ces situations de résistance quoi que l'on fasse comme traitement. Or, il se peut qu'une proportion des patients ne réponde pas du tout au traitement médicamenteux psychotrope, mais peu d'études sont réalisées pour identifier ces patients et en quantifier le nombre. Il existe une forme particulière de résistance, à savoir les cas où le médecin pense que le patient ne guérit pas à cause d'un défi ou de conflits. Cette situation caricaturale est encore évoquée de temps à autre en psychiatrie, heureusement rarement. Imagine-t-on un oncologue qui pense que l'un de ses patients est mort du cancer pour défier ou pour tenir en échec son médecin traitant ?
Selon ce préjugé, certains soignants pensent que le patient ne s'améliore pas ou insuffisamment malgré le traitement car il tire un bénéfice de sa maladie psychiatrique. Cette notion de bénéfice secondaire est particulière. On pourrait tout autant évoquer la difficulté du patient d'envisager un autre mode de fonctionnement psychique, la crainte des changements dans son existence, voire la peur de l'inconnu, plutôt qu'une résistance active à une diminution de la symptomatologie. L'existence de bénéfices secondaires pourrait être l'expression d'une structure de personnalité qui mène un certain nombre de patients psychiatriques à des comportements de type fascination de soi-même et de sa propre douleur et à la persistance dans la dépendance excessive d'autrui. Dans ce sens, il ne s'agirait pas de bénéfices secondaires, mais plus d'une incompétence à traiter certaines informations, à comprendre certains enjeux.
Selon ce préjugé, les médicaments psychotropes corrigent des anomalies dans les neurotransmetteurs cérébraux. Les recherches en psychiatrie biologique concernent effectivement les anomalies des neurotransmetteurs et d'autres anomalies biologiques lors des maladies psychiatriques. Il n'est toutefois pas évident, à ce jour, que l'on puisse distinguer des états dépressifs résultant d'un déficit noradrénergique de ceux résultant d'un déficit sérotoninergique ou d'un déficit dopaminergique (en l'absence d'une maladie neurologique comorbide). Dans le domaine des troubles schizophréniques, même si les psychostimulants comme les amphétamines et la cocaïne peuvent induire des idées délirantes, l'hypothèse dopaminergique de la schizophrénie n'est plus valide, tout au moins dans la version prévalente jusqu'il y a quelques années, à savoir une hyperactivité globale des systèmes dopaminergiques. On pourrait reformuler ce préjugé de la façon suivante : le fait de ne pas prendre en considération la complexité des réseaux synaptiques et des connaissances dont on dispose actuellement en termes de neuro-anatomie des fonctions supérieures (émotions, mémoire, conscience, attention, etc.) fait courir le risque d'attribuer directement un effet clinique à un neurotransmetteur. Il arrive même que des patients demandent à leur psychiatre de «régler les médicaments», en disant que leur sérotonine est anormale puisqu'ils sont à nouveau déprimés. Ainsi, l'image de la dépression devient celle d'une maladie de la sérotonine, tout comme le diabète est une maladie de l'insuline. Pour ce qui est du diabète, les preuves sont là. En revanche, pour ce qui est de la sérotonine et de la dépression, les preuves restent indirectes ou partielles. Penser que la dépression est une maladie liée à la sérotonine puisque les antidépresseurs influencent ce neurotransmetteur reviendrait, en cardiologie, à penser que l'angine de poitrine est une maladie liée à la noradrénaline du fait que cette dernière peut enclencher une crise d'angine de poitrine et que les b-bloquants sont indiqués comme traitement de la crise. Cette approche laisse penser que l'on peut passer ou extrapoler du récepteur au mode d'action, sans tenir compte des étapes intermédiaires : contre-régulations biochimiques, apprentissages et réorientation des réseaux neuronaux, rôle des fonctions supérieures. Il est vrai que plusieurs observations parlent en faveur d'un lien direct entre neurotransmetteurs et effets cliniques : la naloxone (Narcan ®) bloque immédiatement les effets des opiacés ; l'administration d'un anticholinergique supprime rapidement une dystonie ; l'euphorie sous cocaïne s'installe dès la prise du produit, de même que la sédation sous benzodiazépines. Cependant, on ne peut étendre ces observations aux effets de molécules qui sont sensées se développer sur plusieurs jours, voire semaines, comme les antidépresseurs ou les antipsychotiques.
Dans leur publicité, les industries pharmaceutiques n'échappent pas à ce préjugé. Ainsi, la venlafaxine (Efexor ®) a été présentée comme ayant une «double action» et donc offrant une «double chance» au patient, ce qui représente un glissement sémantique de la pharmacologie fondamentale vers l'efficacité clinique. En effet, la venlafaxine inhibe la recapture présynaptique de la sérotonine et celle de la noradrénaline, mais ce double mode d'action pharmacologique, reconnu, ne peut pas être un argument en faveur d'une meilleure efficacité clinique (l'efficacité clinique ne se prouve qu'au travers des essais cliniques). L'aripiprazole (Abilify ®) diminuerait la transmission dopaminergique là où elle est trop intense et l'augmenterait là où elle est déficitaire, des effets intéressants mais dont la réalité reste à démontrer.
Selon ce préjugé, lors d'une maladie d'origine psychologique, c'est un traitement psychologique qui est indiqué ; inversement, un traitement pharmacologique est indiqué lors d'une maladie d'origine biologique. Comme d'autres préjugés, celui-ci est partiellement juste. En effet, plusieurs techniques de psychothérapie, surtout les techniques cognitivo-comportementales, ont comme principe de permettre aux individus de traiter les informations différemment et de ce fait d'«échapper» aux influences de convictions pathogènes, qui les mèneraient vers un état anxieux ou un état dépressif. Cependant, les troubles psychiatriques réactionnels sévères sont aussi traités efficacement par les médicaments psychotropes, et les troubles psychiatriques d'origine biologique répondent à des approches de psychothérapie.
L'évocation de ces quelques préjugés rappelle que des facteurs non rationnels conditionnent aussi les décisions thérapeutiques. Certains des préjugés, tels que la combinaison de psychotropes et les prescriptions hors indication, concernent des aspects mal connus des soins en psychiatrie et donc, des domaines où il y a peu de connaissances. Un préjugé peut se construire du fait de «la crainte du vide», à savoir l'absence de données factuelles. Il convient de distinguer un manque d'évidences de bénéfices de l'évidence d'un manque de bénéfices. D'autres formes de décisions non rationnelles telles qu'une confiance exagérée dans les connaissances, voire une pensée magique, illusions du raisonnement, influencent également la pratique en psychiatrie. En effet, les comportements des médecins paraissent influencés par des informations qui ne découlent pas nécessairement des données de la MFP, même lorsque celles-ci existent.5 En psychiatrie, il persiste un décalage important entre la quantité de connaissances validées par les résultats de la MFP et le savoir nécessaire pour une pratique psychiatrique quotidienne de qualité. L'évolution vers une pratique plus rationnelle est inévitable, comme en témoigne le titre du congrès de la Société suisse de psychiatrie et psychothérapie en 2005 : Psychiatrie moderne-fondée sur les preuves : qu'est-ce qui est prouvé ?
Les préjugés énumérés dans cet article mériteraient une analyse approfondie quant à leur impact sur les choix des médicaments psychotropes et la balance risque/bénéfice qui en découle. La question de leur fréquence se pose et nous suggérons, sans qu'il n'existe de preuves formelles à ce sujet, qu'une proportion des médecins prescripteurs fondent certaines prescriptions de médicaments psychotropes sur des préjugés.