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La glucosurie d’origine rénale survient dans un contexte de normoglycémie. Les mutations du cotransporteur SGLT2 sont responsables de la glucosurie rénale familiale dans laquelle la glucosurie est permanente et isolée. L’association d’une glucosurie rénale à d’autres manifestations de dysfonction tubulaire proximale oriente vers un syndrome de Fanconi. Cette tubulopathie proximale généralisée nécessite un traitement chronique. Sa principale cause chez l’enfant est la cystinose et chez l’adulte les médicaments et les paraprotéines. Des progrès récents ont été effectués dans la compréhension des mécanismes impliqués dans le transport tubulaire proximal des solutés et des protéines de bas poids moléculaire. Ils sont passés en revue dans cet article.
Le rôle du tubule rénal proximal (TP) est central dans le maintien de l’homéostasie du glucose, principale source énergétique du cerveau et des muscles, en réabsorbant la totalité du glucose filtré. La glucosurie, définie par une excrétion urinaire de glucose supérieure à 2,75 mmol/jour ou 500 mg/jour, est habituellement détectée dans un contexte d’hyperglycémie chez un patient diabétique. A l’opposé, la glucosurie rénale survient dans un contexte de normoglycémie. Un défaut tubulaire proximal de réabsorption du glucose en est la cause. Cette anomalie peut être isolée ou associée à d’autres manifestations de dysfonction tubulaire proximale.
Une patiente de 34 ans se plaint depuis l’adolescence de malaises associant faiblesse, sueurs froides et polyurie-polydipsie intermittente. Lors d’une grossesse, une glucosurie (++++) est découverte à la bandelette et quantifiée à 80 g/24 heures. Suspectant un diabète gestationnel, un test d’hyperglycémie provoquée est effectué. Il s’avère dans la norme. Le bilan sanguin et urinaire complémentaire est sans particularité. Une hypotension orthostatique diurne symptomatique est mise en évidence par l’enregistrement de la TA sur 24 heures (Remler). Le taux plasmatique de rénine/aldostérone se situe à 4,5 fois la norme.
Un bambin de quinze mois est hospitalisé pour suspicion de diabète inaugural en raison d’une polyurie-polydipsie, d’une glucosurie à la bandelette et d’une cassure des courbes de croissance. L’anamnèse familiale est sans particularité. Les glycémies à jeun et postprandiale se situent dans la norme. Le bilan sanguin est le suivant : potassium 2,8 mmol/l (3,6-5,4 mmol/l), phosphate 0,73 mmol/l (1,1-2,5 mmol/l), calcium 2,25 mmol/l (2,1-2,5 mmol/l), créatinine 32 μmol/l (21-36 μmol/l), pH 7,32 (7,35-7,45), HCO3 12 mmol/l (21-28 mmol/l) et chlore 109 mmol/l (95-111 mmol/l). A la bandelette, protéinurie 1 g/l et glucosurie ≥ 55 mmol/l (13,7 g/l). Au spot urinaire, fraction d’excrétion du phosphate 36% (5-15%) et rapport protéines/créatinine 556 g/mol (n : 9-45). Une amino-acidurie totale est détectée dans les urines de 24 heures. Un rachitisme est découvert à la radiographie des os de la main.
En situation normale, la bordure en brosse des cellules épithéliales du TP (figure 1) réabsorbe la moitié de l’eau et du sodium, ainsi que la quasi-totalité du glucose (environ 180 g/jour), du phosphate, des acides aminés et autres solutés organiques filtrés par les glomérules.
Ce transport actif des solutés et acides aminés est majoritairement couplé à celui du sodium, via des cotransporteurs spécifiques (figure 2).1 L’énergie nécessaire est fournie indirectement par le gradient de concentration du sodium, dépendant de la pompe Na/K-ATPase située à la membrane baso-latérale. La production d’adénosine triphosphate (ATP), source énergétique vitale pour la cellule, requiert l’intégrité de la chaîne respiratoire mitochondriale et une concentration intracellulaire suffisante de phosphates.2
Une certaine quantité de protéines de bas poids moléculaire (PBPM) traverse normalement le filtre glomérulaire. Elles sont réabsorbées par endocytose au niveau des segments 2 et 3 du TP (figure 3), après s’être liées aux récepteurs multiligands mégaline et cubiline (tableau 1). Le complexe ligand/récepteur est internalisé dans des puits à clathrine qui se séparent de la membrane pour former des vésicules de clathrine.3 Elles évoluent ensuite en endosomes au sein desquels a lieu, sous l’effet d’une acidification dépendante de l’échangeur membranaire Cl-/H+ électrogénique CIC5, la dissociation ligand/récepteur, permettant le recyclage de la mégaline et de la cubiline à la membrane apicale, et l’envoi des ligands vers les lysosomes.
La majorité du glucose filtré (90%) par les glomérules est réabsorbé via le cotransporteur sodium/glucose SGLT2 (gène SLC5A2) à affinité basse/capacité haute, localisé le long des segments S1 et S2 du TP (figure 4). Le glucose restant est réabsorbé en aval par le cotransporteur SGLT1 (gène SLC5A1) à affinité haute/capacité basse, situé en aval au niveau du segment S3. L’énergie nécessaire à ce transport est fournie par la pompe Na/K-ATPase située à la membrane baso-latérale.4 Ainsi, en conditions normales, la glucosurie est absente. SGLT1 est également le principal transporteur intestinal du glucose et du galactose.
Le transport apical du glucose peut s’adapter à une augmentation de la charge filtrée de glucose jusqu’à une glycémie de 11 mmol/l, correspondant au transport maximal du glucose. Au-delà, une glucosurie apparaîtra (tableau 2). Ce seuil peut s’abaisser en cas d’hyperfiltration (rein unique, grossesse) et s’élever en cas d’insuffisance rénale chronique (IRC).
Lorsque sa concentration intracellulaire est supérieure à celle de l’interstitium, le glucose diffuse passivement hors de la cellule via le transporteur GLUT2 (gène SLC2A2) localisé le long des segments S1 et S2 du TP, et GLUT1 (gène SLC2A1) situé au niveau du segment S3. GLUT2, qui transporte également le galactose, est aussi exprimé à la membrane des hépatocytes, des cellules β du pancréas et des entérocytes. GLUT1 est fortement exprimé au niveau de la barrière hémato-encéphalique et à la membrane des érythrocytes.
Les mutations de SGLT2 sont responsables de la glucosurie rénale familiale (GRF), caractérisée par une glucosurie permanente, isolée, c’est-à-dire sans autre anomalie urinaire associée, dans un contexte de normoglycémie.5 Le retentissement des mutations dépend probablement d’une codominance des deux allèles. En cas de mutation hétérozygote, la glucosurie est modérée (< 10 g/1,73 m2/jour), et sévère (> 10 g/1,73 m2/jour) s’il y a mutation des deux allèles. Bien que la charge filtrée de glucose soit de 180 g/jour, la glucosurie n’excède que rarement 130 g/jour chez les porteurs d’une mutation des deux allèles, ce qui suggère l’intervention possible de transporteurs non spécifiques du glucose en cas de GRF.
La GRF est une anomalie bénigne, sans retentissement sur la fonction rénale à long terme.6 Des cas d’énurésie, de polyurie-polydipsie ou de polyphagie ont néanmoins été rapportés. Une activation du SRAA (système rénine-angiotensine-aldostérone), secondaire aux natriurèse et diurèse osmotique élevées, est également possible comme l’illustre le patient 1. La GRF est habituellement découverte fortuitement. Son diagnostic est confirmé par le dosage de la glucosurie de 24 heures.
Les mutations de SGLT1 provoquent une glucosurie modérée isolée, intermittente ou permanente.7 Le tableau clinique est dominé, dès les premières semaines, par la malabsorption intestinale du glucose et du galactose.
Les mutations récessives ou syndrome de Fanconi-Bickel sont responsables d’une glycogénose avec organomégalie hépatorénale, d’anomalies de l’homéostasie du glucose et d’une intolérance au galactose.8 Ces patients présentent une glucosurie disproportionnée (> 130 g/1,73 m2/jour) ainsi qu’un rachitisme hyperphosphaturique. L’accumulation intracellulaire des monosaccharides et du glycogène perturbe le métabolisme énergétique cellulaire et ainsi certains cotransporteurs apicaux. Dans les formes modérées, seule une glucosurie isolée est mise en évidence.
Le syndrome de Fanconi (SF) est un dysfonctionnement partiel ou complet du TP qui se traduit de manière caractéristique par une glucosurie associée à une polyurie, une phosphaturie inadaptée à la phosphatémie, une amino-acidurie totale et une protéinurie composée de PBPM.9 La découverte simultanée à la bandelette d’une glucosurie normoglycémique et d’une protéinurie modérée est très suggestive. Un bilan sanguin et urinaire (spot ; urines de 24 heures) complémentaire permettra de confirmer le diagnostic (tableau 3). Les principales étiologies du SF sont présentées dans le tableau 4. La dysfonction tubulaire est contrebalancée par le traitement de KCl, phosphate de potassium, bicarbonate de sodium et vitamine D.
L’atteinte d’un intervenant-clé du métabolisme énergétique cellulaire (pompe Na/K-ATPase ; synthèse de l’ATP ; chaîne respiratoire mitochondriale) et/ou de la voie de l’endocytose (mégaline, cubiline, CIC5) est probablement déterminante dans la survenue du SF.10
L’administration de cadmium à des rats bloque la pompe Na/K-ATPase et la production du gradient de concentration du sodium, source indirecte d’énergie indispensable au bon fonctionnement des cotransporteurs spécifiques sodium/solutés/acides aminés situés à la membrane apicale.11
Après internalisation dans les cellules du TP, les composants cationiques des aminoglycosides se fixent aux phospholipides membranaires chargés négativement. Cette liaison bloque la génération d’ATP vitale pour la cellule et en particulier pour le fonctionnement des cotransporteurs apicaux.12
La toxicité du cidofovir et du ténofovir perturbe la chaîne respiratoire mitochondriale, le métabolisme énergétique cellulaire et, par voie de fait, les fonctions de transport apical.9,13
Les souris knock-out pour la mégaline développent une protéinurie composée de PBPM, avec une perte majeure de calcidiol et de vitamine A.3,10 L’expression apicale et l’internalisation du cotransporteur sodium-phosphate NPT2, en réponse à l’hormone parathyroïdienne (PTH), sont anormales et se traduisent par une fuite urinaire de phosphates.
Les mutations de la cubiline sont responsables d’une protéinurie, composée de PBPM ainsi que d’une anémie mégaloblastique héréditaire (maladie de Imerslund-Gräsbeck), par défaut d’internalisation du complexe facteur intrinsèque/cobalamine au niveau intestinal.3,10
Les mutations de ce gène, situé sur le chromosome X et codant pour l’échangeur Cl-/H+ électrogénique CIC5, provoquent la maladie de Dent. Il y a défaut d’acidification de l’endosome, ce qui empêche la dissociation du complexe ligand/récepteur et le recyclage de la mégaline et de la cubiline à la membrane apicale.14 Les garçons atteints présentent une protéinurie composée de PBPM, une hyperphosphaturie, une hypercalciurie, des calculs, une néphrocalcinose ainsi qu’une IRC progressive.
C’est la cause la plus fréquente de SF chez l’adulte de plus de 50 ans.10,15 L’examen de la biopsie rénale révèle la présence d’inclusions intracytoplasmiques fixant sélectivement l’anticorps anti-κappa, et correspondant en ultrastructure à des cristaux situés dans le compartiment endolysosomal. En raison de leur résistance à la protéolyse, ces chaînes κappa s’accumulent dans le compartiment endolysosomal et perturbent la voie de l’endocytose et le trafic intracellulaire, provoquant l’apparition d’un SF dont la sévérité est inversement corrélée à celle de l’IRC.
Il s’agit d’une maladie métabolique récessive impliquant le gène CTNS. Il code pour la protéine cystinosine située à la membrane des lysosomes et transportant la cystine vers le cytoplasme (figure 5). Sa dysfonction provoque une accumulation intralysosomale ubiquitaire de cystine. La forme néphropathique infantile se manifeste dès les premiers mois de vie par un SF avec glucosurie, une polyurie-polydipsie, une anorexie ainsi qu’une cassure des courbes de croissance (patient 2). L’accumulation intralysosomale de cystine perturbe la voie de l’endocytose et le trafic intracellulaire des cellules du TP, expliquant le SF et l’IRC. En l’absence de traitement, le stade d’insuffisance rénale terminale est atteint vers l’âge de dix ans. Le traitement par cystéamine permet de retarder les manifestations rénales de la maladie et non de les prévenir.16
La glucosurie doit être interprétée selon son contexte de normo ou d’hyperglycémie. La glucosurie rénale familiale, permanente et isolée, est une anomalie bénigne, contrairement au SF qui peut évoluer selon son étiologie vers une IRC. Ce n’est que par une meilleure connaissance des acteurs et mécanismes impliqués dans le transport tubulaire du glucose, autres solutés et des PBPM que des avancées pourront être réalisées dans la prévention et le traitement du SF.
> La découverte d’une glucosurie dans un contexte de normoglycémie oriente vers son origine rénale
> L’association glucosurie normoglycémique/protéinurie modérée à la bandelette est évocatrice d’un syndrome de Fanconi
> Les médicaments et les paraprotéines sont les principales causes de syndrome de Fanconi acquis de l’adulte