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Die Netzhaut ist das Licht absorbierende Gewebe im Auge. Sie ist aus drei neuronalen Zellschichten aufgebaut, welche an der Verarbeitung des Lichtsignals beteiligt sind. Die Photorezeptoren (Zapfen und Stäbchen) in der äussersten Schicht nehmen das Licht auf und generieren ein Signal welches durch die Neuronen der nächsten Schicht moduliert und an die Ganglienzellen in der innersten Schicht weitergegeben wird. Die Ganglienzellen leiten das Signal durch den optischen Nerven an den visuellen Cortex im Gehirn weiter wo die weitere Bildverarbeitung stattfindet.
Das Problem: Erblindung durch Degeneration der Netzhaut
Erblindung durch Netzhautdegeneration ist häufig durch den Verlust von Photorezeptoren bedingt. Unser Labor beschäftigt sich hauptsächlich mit 2 Gruppen von Erkrankungen: der altersabhängigen Makuladegeneration (AMD; bis zu 15% der Leute über 65 sind davon betroffen) und der Retinitis Pigmentosa (RP; eine in 3500 Personen leidet darunter). Bei der AMD degenerieren die Photorezeptoren in der Makula und es kommt zu einem zentralen Gesichtsfeldausfall. Bei RP wird das Gesichtsfeld zuerst in der Peripherie eingeschränkt (Tunnel- oder Röhrenblick) bis im Endstadium meistens die totale Erblindung eintritt.
Der Lösungsansatz: Schutz der Zellen in der Netzhaut zur Erhaltung der Sehkraft
Mit unserer Forschung wollen wir verstehen, warum und wie die Sehzellen degenerieren. Wenn wir die molekularen Vorgänge kennen, die zur Auslösung und Progression des degenerativen Prozesses führen, dann können wir gezielte therapeutische Massnahmen entwickeln, um in diese Vorgänge einzugreifen. Das Ziel besteht darin, trotz dem Vorhandensein eines toxischen Stimulus (z.B. einer Mutation) die Photorezeptoren zu stabilisieren und dadurch die Progression der Krankheit zu verhindern oder zumindest zu vermindern. Gelingt dies, kann auch die Sehkraft für Patienten für eine längere Zeit erhalten werden.
Die Forschungsschwerpunkte des Labors für Zellbiologie der Netzhaut
Unser Labor verfolgt im Wesentlichen drei Forschungsschwerpunkte die aber untereinander quervernetzt sind. Neben dem allgemeinen Verständnis der Netzhautphysiologie ist unser mittelfristiges Ziel, mit diesen drei Schwerpunkten Möglichkeiten für die Entwicklung von Therapien für Netzhautpatienten aufzuzeigen.
- A) Molekulare Signalwege
Einen ersten Schwerpunkt setzen wir bei der Identifizierung der molekularen Signalwege während den degenerativen Prozessen. Dabei konzentrieren wir uns nicht nur auf die Prozesse welche die Degeneration steuern, sondern vor allem auch auf Mechanismen welche die Netzhaut zum eigenen Schutz aktivieren kann. Wenn wir diese Signalkaskaden kennen, können wir regulierend eingreifen und somit die Sehzellen womöglich schützen. Einige wichtige Moleküle in diesen schützenden Signalwegen konnten wir in den letzten Jahren identifizieren. Darunter befinden sich Zytokine wie ‘Leukemia inhibitory factor’ (LIF) oder Erythropoietin (EPO), oder auch Transkriptionsfaktoren (wie STAT3). Wichtig ist dabei auch die Kommunikation zwischen verschiedenen Zelltypen in der Netzhaut, besonders diejenige zwischen Sehzellen und Müllergliazellen.
- B) Hypoxie
Sauerstoff ist zentral für die Funktion der Netzhaut. Die Zellen der inneren Schichten werden durch Blutgefässe in der Netzhaut versorgt während die Sehzellen Sauerstoff und Nährstoffe vornehmlich von den Gefässen im Choroid erhalten. Verminderter Blutfluss oder Veränderungen im Gewebe können zu Sauerstoffarmut und somit zur Unterversorgung der Zellen führen. Zentral für die zelluläre Antwort auf Sauerstoffarmut sind die HIF (‚hypoxia inducible factor’) Transkriptionsfaktoren. Während eine chronisch fehlende oder überschiessende Aktivität von HIF zu Missbildungen des Netzhautgefässsystems oder zu degenerativen Prozessen in neuronalen Zellen führen kann, ist eine kurzzeitige akute Antwort auf Hypoxie protektiv für Sehzellen. Wir untersuchen einerseits die Mechanismen die zum Schutz durch akute Hypoxie führen, und andererseits die Auswirkungen einer chronischen hypoxischen Antwort, besonders im Hinblick auf die altersabhängige Makuladegeneration.
- C) Zapfen
Ein dritter Schwerpunkt bildet die vertiefte Untersuchung der Zapfen. Obwohl diese für das menschliche Tagsehen die wichtigste Rolle spielen, sind die meisten bislang publizierten Erkenntnisse Stäbchen dominierten Tiermodellen zu verdanken. In der Maus sind zum Beispiel nur ca. 3% der Sehzellen Zapfen. Vor kurzem konnten wir in unserem Labor aber eine Maus generieren welche ausschliesslich funktionelle Zapfen in einer morphologisch normalen Netzhaut ausbildet. Wir erwarten, dass diese Maus für die Erforschung der Zapfenphysiologie und -pathophysiologie in vielen Labors eine wichtige Rolle einnehmen wird. Diese Zapfenmaus verwenden wir momentan, um die molekularen Signalwege bei einer induzierten Zapfendegeneration mit denjenigen einer induzierten Stäbchendegeneration zu vergleichen. Ausserdem studieren wir die Reaktion der Zapfen auf chronische Sauerstoffarmut, und wie die Zapfen eine solche Situation besser überstehen könnten.
Die Forschungsmethoden
Wir verwenden sowohl Tiermodelle als auch Zellsysteme, um die molekularen Vorgänge in der Netzhaut zu studieren. Da es sich bei der Netzhaut um ein komplexes neuronales Gewebe handelt, ist eine Kultivierung der Netzhaut nur sehr beschränkt möglich. Die Untersuchungen geschehen mittels histologischen, biochemischen und molekularbiologischen Methoden. Licht-, Elektronen- und Fluoreszenzmikroskopie werden ebenso eingesetzt wie moderne Analysemethoden zur Bestimmung der Genexpression und Proteinaktivität. Die Funktion der Netzhaut bestimmen wir durch das Aufnehmen von Elektroretinogrammen. Der ‚Optomotor Response Test’ (OMR) dient zur Analyse der Sehschärfe und des visuellen Systems als Ganzes.
Weitere Informationen:
LabForRetinalCellBiology