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Les antibiotiques destinés à traiter les infections respiratoires doivent être prescrits en fonction d'un diagnostic microbiologique précis (pharyngites et bronchites aiguës) et adaptés à la sensibilité locale des germes en cause et à la gravité de l'infection (pneumonie et BPCO). L'herpès génital répond à un traitement oral court. La protéine C activée pourrait être indiquée dans le sepsis. Des nouveaux antibiotiques sont brièvement présentés : la rifaximine dans les diarrhées des voyageurs, le linézolide dans les infections à Gram positif, l'ertapenem dans les infections à Gram négatif et aux anaérobies et le voriconazole pour les mycoses systémiques.
Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), l'American College of Physician (ACP) et l'American Society of Internal Medicine (ASIM) ont publié en 2001 des directives sur le traitement des infections respiratoires (cf. Acquisitions thérapeutiques 2001). L'IDSA (l'association américaine des infectiologues) n'avait pas cautionné les directives concernant la pharyngite. La controverse portait sur les preuves diagnostiques requises pour traiter ou ne pas traiter une pharyngite par un antibiotique. Les infectiologues ont toujours préconisé de confirmer l'abstention thérapeutique par une culture classique. Dans une réactualisation de ses directives,1 l'IDSA accepte que le traitement soit déterminé uniquement par le résultat du test de détection rapide d'un antigène du streptocoque b-hémolytique du groupe A. Pour les enfants, la règle qui veut qu'un test négatif soit à confirmer par une culture reste valable, de même que chez les patients qui auraient déjà présenté un RAA. L'autre point discuté concernait la clinique. Pour Bisno, l'auteur principal des guidelines de l'IDSA sur la pharyngite, le traitement de patients sur la base des seuls critères cliniques conduit à une prescription abusive d'antibiotiques, ce qui est contraire au but recherché. Dans un article sur les critères diag-nostiques,2 Bisno relève que 60% des patients qui présentent des éléments cliniques considérés comme suffisants pour être traités par un antibiotique n'ont en réalité pas d'infection bactérienne.
Les streptocoques b-hémolytiques du groupe A sont toujours sensibles à la pénicilline. Malgré ce fait bien établi, la prescription d'antibiotiques à large spectre dans l'angine est fréquente, en relation avec une durée de traitement plus courte. Les macrolides sont aussi prescrits fréquemment dans les autres infections des voies respiratoires supérieures. Une publication3 américaine décrit pour la première fois aux Etats-Unis la dissémination d'un clone de streptocoques du groupe A résistant aux macrolides. Dans un environnement restreint (une école), plus de 50% des streptocoques étaient résistants. Ces résistances avaient déjà été décrites en Europe et particulièrement en Finlande où les macrolides étaient beaucoup utilisés. Ce fait est particulièrement inquiétant puisque selon une publication récente ces germes résistants pourraient simultanément acquérir un pouvoir invasif particulier.4
La bronchite aiguë est une maladie virale qui ne nécessite en général pas de traitement antimicrobien. Pourtant, une large part des antibiotiques prescrits concerne cette affection. La perception des médecins au sujet de ce que souhaite son malade n'est pas toujours fondée comme le montre une étude anglaise.5 Dans une consultation de médecine générale, sur 259 patients atteints de bronchite aiguë, 212 ne présentaient pas une affection nécessitant une prescription d'antibiotiques. Après avoir été rassurés oralement et avoir reçu des informations concernant les indications de l'antibiothérapie, ces patients reçurent une prescription leur permettant d'en obtenir au cas où ils le jugeraient indispensable. L'étude porte également sur l'effet de la distribution d'une information écrite chez la moitié des patients. Dans le groupe n'ayant eu qu'une information orale, 63/106 patients utilisèrent les antibiotiques alors que dans le groupe bénéficiant en plus d'une information écrite, 49/106 en ont fait usage (p
Le traitement des exacerbations aiguës des bronchopneumopathies chroniques obstructives reste un domaine où les preuves formelles de l'efficacité des antibiotiques manquaient. Une publication tunisienne6 dans le Lancet étudie l'effet de l'ofloxacine 400 mg/j comparée à un placebo chez 93 patients ventilés. Une diminution de la mortalité de 22 à 4% (dix décès avec le placebo, deux avec l'ofloxacine) a été démontrée, associée à une diminution de la ventilation mécanique de quatre jours. Cette étude jugée éthique (puisque lorsque débuta cet essai les dernières méta-analyses7 n'avaient pas prouvé que les antibiotiques étaient indiqués de façon formelle) montre pour la première fois le bien-fondé du traitement par des antibiotiques des exacerbations aiguës et sévères des BPCO. Sa publication aura le mérite de rendre non éthique tout nouvel essai de ce type et d'illustrer le rôle négatif que peuvent jouer des méta-analyses pour répondre aux critères de l'«evidence-based medicine».
Une autre étude originale8 s'est attachée à rechercher de manière intensive le rôle des virus dans les exacerbations aiguës des BPCO. Cent trente-sept patients ont été enrôlés, notant quotidiennement leur peak-flow et les symptômes de bronchite (dyspnée, volume et purulence des expectorations). La recherche de virus était faite par PCR dans 137 exacerbations aiguës. Des virus étaient détectés dans 67 cas (rhinovirus 39 fois, RSV 19 fois). Les auteurs concluent que les infections virales sont une des causes majeures des exacerbations de BPCO.
L'acquisition de nouvelles souches bactériennes pourrait aussi jouer un rôle dans les exacerbations aiguës des BPCO. Dans une étude prospective9 de 56 mois conduite chez 81 patients, les auteurs ont utilisé des techniques sophistiquées de biologie moléculaire pour mettre en évidence les nouvelles souches bactériennes acquises. Une exacerbation aiguë était associée à 33% de visites durant lesquelles des nouvelles souches avaient été détectées et à 15,4% des visites où les souches bactériennes n'étaient pas modifiées. Le rôle respectif des virus et des surinfections bactériennes reste encore à déterminer.
Ce sujet a été revu cette année par Stoller dans le New England Journal of Medicine10 en tenant compte de la dernière méta-analyse publiée en 2001.11 Les recommandations en faveur du traitement antibiotique reprennent des études relativement anciennes où les patients étaient traités avec de l'amoxicilline et des tétracyclines. Stoller recommande d'utiliser des antibiotiques actuellement efficaces contre S. pneumoniae, M. catarrhalis et H. influenzae.
Les macrolides ont longtemps été considérés comme les antibiotiques de choix dans les pneumonies. Détectées in vitro, les résistances et leur rôle sur l'évolution clinique des pneumonies sont restés controversés. De plus, il existe deux types de résistance, l'une de haut niveau, correspondant à une mutation ribosomale et une de bas niveau faisant intervenir des mécanismes d'efflux. Les concentrations intracellulaires élevées des macrolides permettaient d'espérer qu'ils pouvaient être efficaces malgré la résistance détectée au laboratoire.
Une étude contrôlée12 montre que les patients infectés par une souche résistante aux macrolides in vitro avaient beaucoup plus de risques d'être bactériémiques sous traitement de macrolides que les patients infectés par des souches sensibles. Ceci confirme que la résistance observée in vitro est cliniquement importante.
L'usage fréquent des quinolones est également responsable de l'apparition de résistances. Des pneumocoques résistant aux quinolones ont été décrits précédemment. Jusqu'à présent, des échecs cliniques de traitements de pneumonies à pneumocoques par des quinolones n'avaient pas été démontrés. Des auteurs canadiens13 présentent quatre cas de pneumonie pour lesquels la résistance pourrait avoir été acquise précédemment pendant un traitement par des quinolones. Ces malades étaient d'origines géographiques différentes, ce qui exclut qu'il puisse s'agir d'une seule et même souche. Cette constatation est inquiétante quand on sait que la prescription des quinolones au Canada n'est pas encore très importante (dix fois moins importante que celle des macrolides). Une augmentation des prescriptions s'accompagnera inévitablement d'une augmentation des résistances. Dans un abstract récent,14 T. J. Marrie analyse les prescriptions d'antibiotiques pour 768 patients atteints de pneumonie dans plusieurs hôpitaux canadiens. Cinquante pour cent des prescriptions de lévofloxacine n'étaient pas justifiées par des raisons cliniques ou microbiologiques et lui paraissaient inappropriées.
Cependant, les résistances cliniques décrites plus haut justifient les guidelines des pneumologues et des infectiologues pour le traitement des pneumonies publiées en 2000 et 2001 qui recommandent une combinaison de bêtalactames et de quinolones ou macrolides uniquement pour les pneumonies sévères hospitalisées. Waterer15 a montré que la mortalité des pneumonies sévères à pneumocoques serait six fois plus élevée chez les patients ne recevant qu'un antibiotique par rapport à ceux qui en reçoivent deux. Plusieurs hypothèses peuvent être avancées expliquant la plus grande efficacité des combinaisons : il existerait un synergisme entre les antibiotiques prescrits, des copathogènes (mycoplasmes ou chlamydia) pourraient jouer un rôle ou simplement les résistances décrites plus haut.
Les quinolones ont une bonne activité contre les mycobactéries. Administrées à des patients tuberculeux se présentant comme des pneumonies banales, elles peuvent empêcher un diagnostic précoce. Dans une publication récente,16 les auteurs démontrent que le diagnostic de tuberculose n'était posé que vingt et un jours après l'admission chez les patients qui avaient reçu une quinolone contre cinq jours pour ceux qui avaient reçu d'autres antibiotiques.
L'herpès génital est souvent méconnu, les médecins de premier recours étant en général peu enclins à faire des examens gynécologiques, les patientes pas toujours disposées à leur parler de ce type de pathologie et les gynécologues peu accessibles en urgence. Il en découle que le traitement par les virostatiques systémiques n'est pas optimal. Il est pourtant simple puisque une étude en double aveugle randomisée et contrôlée17 montre qu'un traitement de 800 mg d'aciclovir 3 x/jour pendant deux jours réduit la durée de l'affection et de l'excrétion virale de manière très significative (quatre jours versus six jours sans traitement). Une autre étude18 compare l'efficacité du valaciclovir 500 mg 2 x/jour pour des durées de trois jours et cinq jours. Les traitements sont équivalents et l'efficacité comparable à celle de l'étude précédente. Les auteurs précisent que l'automédication dès l'apparition des premiers symptômes est déterminante.
Bien que très populaire, le traitement de l'herpès labial par de l'aciclovir sous forme de crème reposait sur des bases scientifiques ténues puisque seules quelques petites études conduites dans les années 80 justifiaient ce traitement. Deux études identiques présentées dans une seule publication portant sur 1300 patients19 démontrent de façon claire l'efficacité du traitement, qu'il soit initié au moment des prodromes ou plus tardivement. Mais le résultat (statistiquement significatif puisqu'il s'agit d'une grande étude éliminant les erreurs b), est décevant puisque la durée de l'épisode est raccourcie d'un demi-jour seulement (de 4,8 à 4,3 jours) !
Après des recommandations sur le traitement des candidoses et des aspergilloses publiées en 2000,20,21 l'IDSA a publié cette année ses recommandations concernant le traitement des neutropénies fébriles.22 L'utilisation d'agents antifongiques tels que l'amphotéricine B (avec formulation lipidique ou non) ou le fluconazole est discutée en cas de persistance de l'état fébrile cinq à sept jours après le début d'un traitement antibiotique. Le fluconazole est une alternative acceptable à l'amphotéricine chez les patients qui n'ont pas reçu de fluconazole en prophylaxie et qui n'ont pas de pathologie pulmonaire ou sinusale associée. De plus, ce traitement n'est indiqué que dans une institution qui ne présente que peu d'infections à aspergillus ni de souches de candida résistantes aux azoles. Dans ces conditions favorables, un traitement empirique avec le fluconazole, les différentes formes de l'amphotéricine B ou l'itraconazole, semble être équivalent.
Le choc septique (la manifestation la plus sévère du sepsis) continue à avoir une mortalité d'environ 45% malgré le contrôle de l'infection par les antibiotiques. Depuis vingt ans, un grand nombre de substances ont été essayées afin de limiter les effets biologiques des médiateurs de l'inflammation, principalement des cytokines. Récemment, il a été constaté que la surface endovasculaire jouait un rôle important dans la réponse au sepsis. Les micro-organismes stimulent les macrophages qui libèrent des cytokines dont la cible est constituée de protéines localisées dans les petits vaisseaux. La protéine C activée joue un rôle clé dans la régulation des protéines vasculaires avec un effet antithrombotique en inhibant les facteurs Va et VIIIa. Elle a aussi une activité fibrinolytique. Dans le sepsis sévère et le choc septique, le taux de la protéine C activée est souvent abaissé, déclenchant la cascade de la coagulation et diminuant la fibrinolyse avec comme conséquence une obstruction capillaire.23
La drotrécogine alpha (activated) a été admise en novembre 2001 par la FDA à la suite d'une étude randomisée montrant une diminution de la mortalité de 30,8 à 24,7% dans un collectif de 1690 patients. Le coût du traitement de quatre jours est de 8000 dollars. Cette publication était d'emblée controversée car les critères d'inclusion et peut-être le médicament lui-même avaient été modifiés en cours d'essai. Dans un deuxième temps, en réexaminant le travail original, la FDA trouvait que la protéine C activée apportait un bénéfice principalement chez les patients les plus atteints (score APACHE II > 25).
En septembre 2002, cinq nouveaux articles d'une même édition du New England Journal of Medicine tentent d'apporter leur contribution à ce sujet difficile. Warren24 est le plus critique reconnaissant que la protéine C activée pourrait être efficace dans certaines situations mais que d'autres travaux doivent les confirmer. Manns25 fait une analyse économique, (car en fait tout le problème est là !) et estime que l'année de vie gagnée revient à 28 000 dollars pour tous les patients traités. Cependant avec l'efficacité recalculée par la FDA pour les scores APACHE II
Depuis des années des efforts sont faits pour rendre les prescripteurs d'antibiotiques attentifs aux conséquences d'une large utilisation de ces médicaments. De nombreuses études ont été faites en milieu hospitalier tendant à prouver que des directives précises associées à une surveillance diminue la prescription d'un antibiotique «cible». Peu d'études ont été faites sur l'impact de telles recommandations en pratique ambulatoire.
En 1996, une agence gouvernementale australienne a envoyé une lettre aux 2000 plus gros prescripteurs d'amoxicilline-acide clavulanique (AC) leur donnant des directives précises sur les indications de cet antibiotique, réservant son usage à des germes résistants. La lettre annonçait des audits au cas où les directives ne seraient pas suivies.
Une large publicité a été donnée dans la presse médicale à cette directive si bien que les changements de prescription ne se sont pas limités aux seuls destinataires de la lettre. L'étude publiée26 porte sur la pratique de groupes de médecins généralistes traitant plus de 34 242 patients (318 234 consultations) pendant quatre ans. Sur 15 403 prescriptions d'antibiotiques, 14,6% concernaient l'AC. L'analyse montre une diminution globale de l'utilisation de l'AC et une augmentation de prescription des macrolides et des céphalosporines. Plus inattendue est la constatation que les médecins se sont éloignés des bonnes pratiques d'antibiothérapie avec comme conséquence une attitude plus conservatrice, une augmentation des examens et des consultations, un plus mauvais pronostic et un accroissement global des coûts. Cette étude curieuse, très détaillée, parue dans une bonne revue, confirme que des directives simplistes peuvent avoir un effet paradoxal sur les dépenses qu'elles sont censées maîtriser.
Rifaximine
Ce nouveau médicament actuellement en investigation pourrait être le prochain traitement de choix des diarrhées du voyageur. Il s'agit d'un dérivé de la rifamycine, peu absorbé, donc sans effets secondaires importants. Il permettrait d'économiser les quinolones évitant du même coup les effets secondaires et les risques de résistance. Une étude en double aveugle comparant rifaximine et ciprofloxacine chez 187 voyageurs au Mexique et en Jamaïque démontre une efficacité équivalente dans le traitement des diarrhées aiguës.27
Cet antibiotique a été commercialisé cette année en Suisse pour les infections à Gram positif résistant aux bêtalactamases en cas de contre-indication ou de résistance à la vancomycine.
Une comparaison de ces deux médicaments dans 460 cas de pneumonies ou d'infections des tissus mous confirme une efficacité et une tolérance identiques pour les deux médicaments administrés ici par voie intraveineuse.28 Le linézolide présente cependant l'avantage de pouvoir être donné par voie orale.
Des effets secondaires hématologiques ont été décrits récemment ce qui doit inciter à la prudence : il s'agit de cas d'aplasie de la lignée rouge,29 de thrombocytopénie30 et de pancytopénie31 qui pourraient survenir plus fréquemment que ne l'avaient montré les études avant la commercialisation du produit.32
L'ertapenem est une nouvelle carbapénème qui présente l'avantage de pouvoir être administrée en une dose quotidienne intraveineuse ce qui en fait potentiellement un antibiotique utilisable en ambulatoire. Comme les autres carbapénèmes, l'ertapenem est actif sur les bactéries Gram négatif, y compris celles qui produisent des bêtalactamases à spectre étendu ; il a la particularité de ne pas agir sur les Pseudomonas. Il est actif contre les bactéries anaérobes. Son utilisation dans les infections graves des tissus cutanés et sous-cutanés a fait l'objet d'une publication : 1 g d'ertapenem était aussi efficace que quatre fois 3375 g de pipéracilline-tazobactam dans un collectif randomisé de 540 patients.33 L'ertapenem a aussi été utilisé dans le traitement des pneumonies acquises à domicile mais cette indication paraît contestable.34
Une étude multicentrique organisée à Seattle a comparé l'amphotéricine B conventionnelle avec une amphotéricine B lipidique dans le traitement d'aspergillose invasive chez des patients immunocompromis.35 Les résultats montrent que l'efficacité des deux substances est similaire et que la forme lipidique a moins de toxicité rénale que l'amphotéricine conventionnelle, mais a par contre plus d'effets secondaires tels que fièvre, frissons, etc. Dans un éditorial, T. F. Patterson36 discute les limites méthodologiques de l'étude mais surtout le taux d'effets secondaires et l'efficacité limitée d'un traitement traditionnel très toxique comme l'amphotéricine B. En effet, cet auteur fait partie d'un groupe d'études européen sur les infections fongiques invasives qui a publié une étude randomisée ouverte comparant le voriconazole et l'amphotéricine B pour le traitement primaire d'aspergilloses invasives.37 Le voriconazole est une triazole à large spectre avec une activité importante contre aspergillus et qui avait montré, dans une étude non comparative,38 une efficacité d'environ 50% chez des patients avec des aspergilloses invasives aiguës. Le traitement avec le voriconazole a été initié par voie parentérale pour une durée d'au moins sept jours, suivi par un traitement oral, ce médicament étant disponible sous ces deux formes. Après douze semaines de traitement, le voriconazole était nettement supérieur à l'amphotéricine B, avec des réponses thérapeutiques de 53% versus 32% pour une survie de 71% après voriconazole et 58% avec l'amphotéricine B. Il y avait moins d'effets secondaires sous voriconazole. Des troubles transitoires de la vision ont été observés chez plus de la moitié des patients sous voriconazole et 10% de patients ont souffert d'épisodes d'hallucinations ou de confusion. Avec cette étude, le voriconazole se présente comme un traitement de choix pour des aspergilloses invasives chez des patients fortement immunocompromis. Le voriconazole a aussi été étudié pour le traitement empirique d'une fièvre persistante chez des patients neutropéniques, en comparaison avec l'amphotéricine liposomale.39 Dans cette étude randomisée multicentrique internationale, plus de 800 patients ont été inclus. Le taux de succès avec le voriconazole (28%) était similaire à celui de l'amphotéricine B liposomale (31%). La toxicité des deux substances était similaire et la possibilité d'administration orale du voriconazole a permis de réduire la durée d'hospitalisation chez ces patients. Le voriconazole se présente comme une alternative intéressante à l'amphotéricine B pour le traitement de ces patients à hauts risques.