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Les trithérapies ont diminué la mortalité des patients VIH depuis leur apparition en 1996, au prix d'un nombre élevé de comprimés et d'une toxicité non négligeable. Les données actuelles suggèrent que la mise sous traitement peut être différée lorsque les CD4 sont supérieurs à 350. De même l'utilisation de combinaisons médicamenteuses sans antiprotéases en première intention a permis de simplifier considérablement les trithérapies. Des études préliminaires montrent qu'il est possible de traiter pour l'hépatite C des patients co-infectés par le VIH et l'hépatite C, même si l'efficacité virologique n'est pas encore démontrée à long terme. Enfin, la question de l'accessibilité du traitement anti-VIH dans les pays du Sud se pose de manière aiguë au vu de la prévalence élevée de VIH dans ces populations, et de l'atteinte concomitante fréquente avec la tuberculose.
Les trithérapies ont fortement diminué la mortalité des patients séropositifs au VIH depuis leur mise sur le marché, en 1996. Depuis, des progrès importants ont été effectués afin de simplifier ces traitements (régimes sans antiprotéases, régimes en prise journalière unique, traitements intermittents) et d'en diminuer les effets indésirables dont souffrent deux-tiers des patients ambulatoires.1 Le but est d'améliorer l'observance des patients mais aussi, à long terme, d'éviter la survenue de résistances. Des stratégies de traitements différentes ont été proposées et les recommandations d'initiation du traitement antirétroviral ont changé en raison de la toxicité à long terme (lipodystrophie, troubles métaboliques). Ainsi, les recommandations actuelles ne proposent la prescription de trithérapie que lorsque les CD4 sont inférieurs à 3502 (tableau 1).
Nous décrirons dans cet article les modalités des simplifications de traitement, les traitements intermittents ainsi que les nouvelles molécules mises sur le marché. Nous rappelons en préambule les différents médicaments disponibles en Suisse (tableau 2). A noter que dans la plupart des études cliniques citées dans cet article, l'efficacité d'un régime thérapeutique est mesurée par la charge virale (CV) après un temps donné.
Patients «naïfs» (sans traitement antiviral antérieur)
L'ère des trithérapies a commencé en 1996, avec la combinaison d'une antiprotéase (IP) avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la rétrotranscriptase (NRTI). Quoique efficaces, ces combinaisons sont difficiles à supporter à la longue à cause du nombre élevé de comprimés à avaler, et à cause des effets secondaires à court terme (troubles digestifs) et à moyen terme (lipodystrophie). Le traitement peut être simplifié en remplaçant les antiprotéases : soit par l'abacavir (un NRTI), soit par l'efavirenz (un NNRTI).
La combinaison d'abacavir, zidovudine et 3TC est disponible en un seul comprimé et permet une trithérapie avec deux comprimés par jour. L'efficacité de la combinaison est bonne, à l'exception des patients avec une charge virale élevée (> 100 000/ml) (Trizivir ®).3
Par contre, la combinaison de zidovudine, 3TC et efavirenz (un comprimé le matin, quatre le soir) s'est révélée plus efficace que les combinaisons avec antiprotéase, comme le démontre une étude prospective randomisée comparant ce régime avec un régime de référence comprenant indinavir, 3TC et AZT.4 L'efavirenz est généralement bien toléré (mais présence fréquente en tout début de traitement d'effet de type neuro-psychologique), à l'exception peut-être des utilisateurs de drogues intraveineuses.
Patients déjà sous trithérapie avec antiprotéase
Chez des patients bien contrôlés sous trithérapie comprenant une antiprotéase, des études montrent qu'il est possible de simplifier le traitement en remplaçant l'IP soit par de l'abacavir, soit par de l'efavirenz.
1. Les patients «simplifiés» avec de l'abacavir ont un risque d'échec virologique légèrement supérieur par rapport aux patients restés sous leur traitement initial, mais ce risque concerne surtout les patients qui avaient été traités par des antiviraux avant l'ère des trithérapies.5 Par contre on note une amélioration du profil lipidique et dans certains cas de la lipodystrophie après la modification du traitement.6
2. Les patients qui ont remplacé l'IP par de
l'efavirenz gardent un excellent contrôle virologique, mais la correction des dyslipidémies survenues sous trithérapie classique n'est pas constante.7
La simplification des traitements passe également par une simplification du nombre de prises de ces traitements ; plusieurs combinaisons ont été testées pour résoudre le problème d'une prise journalière multiple qui, chez certains patients, est à l'origine d'une observance défaillante.
Un certain nombre de molécules sont déjà acceptées dans une utilisation journalière unique, d'autres sont en voie d'évaluation. Le tableau 3 en fait la synthèse.
La combinaison ddI, efavirenz et 3TC (ou FTC) a été testée chez plus de 157 patients, dans le cadre de trois études prospectives ;8-10
A quarante-huit semaines, le pourcentage de patients en succès virologique est de 75% dans l'étude de Bergamo (limite de détection de la charge virale à 50) et de 95% dans l'étude de Montana (limite de détection de la charge virale : 400). L'avantage des trithérapies en prise journalière unique serait leur possibilité d'administration sous surveillance (Directly Observed Treatment Strategy, DOTS), telle qu'utilisée pour la tuberculose.
L'intérêt des traitements intermittents est principalement lié aux diminutions de toxicité et de coût que cette stratégie peut apporter.
L'expérience des études d'interruptions de traitement porte maintenant sur près de 500 interruptions dans le cadre de l'étude SSITT (Swiss-Spanish Intermittent Therapy Trial), la plus large étude d'interruption de traitement en cours. Le design de l'étude est le suivant : quatre cycles d'interruptions de quinze jours, et de retraitement pendant huit semaines, puis arrêt complet du traitement durant douze semaines au moins. Les patients sont décrits comme «répondeurs» si leur virémie à douze semaines est inférieure à 5000 ; 17% des patients sont répondeurs, mais 40% des patients ont pu rester sans traitement à douze semaines, avec des virémies oscillant entre 10 000 et 20 000. Le taux de CD4 diminue rapidement (médiane passant de 775 à 600) durant les trois premiers mois, mais beaucoup plus lentement par la suite.11
L'hypothèse qui a sous-tendu les premiers essais de traitements interrompus était celle de l'auto-vaccination : on pensait que le fait pour le système immun d'être à nouveau en contact avec l'antigène viral pouvait stimuler la réponse immune et permettre au patient de rester sans traitement avec des charges virales basses. Cette hypothèse n'est pas retenue au vu des premiers résultats (la réactivation immunologique est observée durant l'interruption mais n'est pas corrélée à la faculté de devenir «répondeur»). Pourtant, il est intéressant de constater que de nombreux patients peuvent se passer de médicaments pendant plusieurs mois, sans baisse excessive des lymphocytes CD4, et que le traitement antérieur, s'il est repris, garde toute son efficacité.
En raison de l'intérêt de cette stratégie d'interruption pour limiter les effets secondaires à long terme (lipodystrophies), en raison également de l'avantage financier que représenterait l'interruption de traitement, il est important que celle-ci soit étudiée à plus large échelle avec des objectifs de sécurité et d'efficacité immunologique (utilisation des CD4 comme critère de reprise de traitement et non pas uniquement de charge virale).
Presque tous les patients VIH+ traités ont changé au moins une fois de traitement après cinq ans selon les données de la cohorte suisse, davantage pour des raisons d'intolérance ou de toxicité que d'échecs virologiques proprement dits. Le nombre de substances utilisées par ces patients augmente régulièrement au cours du temps. L'apparition de nouvelles molécules est donc d'une importance cruciale pour ces patients suivis au long cours.
Ténofovir : le ténofovir est un nucléotide, déjà commercialisé sous le nom de Viread ® aux Etats-Unis. Cette molécule a la particularité de rester efficace contre les souches résistant à d'autres NRTI, et de pouvoir s'administrer une fois par jour au dosage de 300 mg. Le profil de sécurité semble être favorable et les effets secondaires rapportés ne sont pas très différents de ceux observés sous placebo (nausées, flatulence, diarrhées). Des cas d'ostéomalacie ont été observés lorsque de hautes doses sont données chez l'animal, et la pathogenèse de ce phénomène est en cours d'investigations.12
TMC125 : nouvel NNRTI sensible aux souches résistantes à la névirapine ou à l'efavirenz, en stade d'étude phase II. En monothérapie, sept patients naïfs ont montré une baisse de la virémie de 2 log sous TMC. Les effets secondaires rapportés sont la somnolence, les céphalées, le prurit ainsi que les troubles digestifs.
BMS-232632, azatanavir : médicament de la classe des antiprotéases (IP) en prise journalière unique. Des données de sécurité et d'efficacité chez 547 patients naïfs sont disponibles à quarante-huit semaines pour deux dosages différents (400 et 500 mg/j), et la comparaison est faite avec la combinaison de d4T, 3TC et nelfinavir.13 Le pourcentage de patients atteignant une charge virale inférieure à 50 est semblable dans les trois bras de l'étude ; les diarrhées sont nettement moins fréquentes que dans le groupe nelfinavir, quatre patients ont eu une hyperbilirubinémie de grade 4 ; il est intéressant de constater que l'effet sur les lipides est particulier à cette IP avec une baisse des LDL et une hausse du cholestérol HDL. Le cholestérol total ne se modifie pas sous azatanavir.
Tipranavir : IP non peptidique, dont la structure ressemble aux sulfonamides ; des données préliminaires in vitro ne mettent pas en évidence de résistances croisées avec d'autres IP. Seules deux études cliniques ont été montrées : une étude chez les patients naïfs montrant une diminution de 1,4 log de la CV avec la dose de 1200 mg de tipranavir, boostée par ritonavir ; une autre étude s'est intéressée aux patients (n = 19) en échec d'au moins deux IP, naïfs de NNRTI : 80% de ces patients avaient une virémie indétectable à quarante-huit semaines, au prix d'effets secondaires fréquents (diarrhées, céphalées).
En conclusion, l'apparition d'un nouvel NRTI bientôt disponible en Suisse (début 2002 ?) est intéressante pour les patients multitraités, d'autant plus que ce médicament est efficace en prise journalière unique et que son profil de tolérance est avantageux. Dans la même logique, l'apparition d'une IP à prendre une fois par jour est très attendue, avec son avantage supplémentaire que le profil lipidique, qui est souvent perturbé lors de la prise des antiprotéases de première génération, est peu altéré, voire même amélioré avec cette dernière génération.
Le traitement de l'hépatite C chez les patients VIH a retenu l'attention de nombreux chercheurs. En effet, les co-infections VIH/VHC sont fréquentes (voies de transmission sanguine) et la progression de l'atteinte hépatique en cirrhose est plus fréquente chez les patients VIH+ (25% versus 6,5% chez les patients non infectés par le VIH). Par ailleurs, la co-infection par le VHC augmenterait les événements cliniques liés au VIH et limiterait la réponse CD4 aux antirétroviraux.14
Les traitements combinés interféron (IFN)-ribavirine sont actuellement le «gold standard» pour le traitement de l'hépatite C. Le PEG-interféron utilisé en monothérapie double le taux de réponse s'il est comparé à de l'interféron conventionnel. Cependant, toutes ces études ont été effectuées chez des patients mono-infectés par le VHC seul. La co-infection par le VIH apporte une complexité additionnelle à un traitement déjà compliqué et grevé de nombreuses contre-indications (par exemple, la psychopathologie fréquente chez les toxicomanes co-infectés) et effets secondaires. Des études préliminaires semblent néanmoins montrer qu'il est possible de traiter les patients VIH+ avec un bon profil de sécurité, mais l'efficacité de la réponse virologique sur le VHC à long terme reste à démontrer.15
Les médicaments utilisés pour le traitement de l'hépatite C sont disponibles en Suisse et seront remboursés par les caisses-maladie. Ils sont chers, et les contre-indications sont fréquentes (anémie, troubles psychiatriques, abus d'alcool, etc.) (tableau 4).
Il est recommandé de traiter les patients VIH/VHC pour le virus VHC dans les circonstances suivantes :
CD4 > 200 ;
AST/ALT > 1,5 fois la norme ;
fibrose hépatique ;
absence de troubles psychiatriques et d'abus d'alcool.
Les infections aiguës à VHC sont également une excellente indication pour le traitement, avec un taux de guérison de presque 100%.12
Si l'hépatite C péjore l'évolution de l'infection VIH, deux études récemment parues montrent que la co-infection par le VIH- et le virus GB-C pourrait influer favorablement sur l'évolution de l'infection VIH. S'il est trop tôt pour utiliser ces données à des fins thérapeutiques, il est par contre intéressant de comprendre les facteurs modifiant favorablement l'évolution de l'infection VIH.13
Le nombre dramatique de patients infectés par le VIH dans les pays du Sud est un élément qui doit être pris en compte dans le développement des différentes recherches actuelles. Certains facteurs sont particuliers aux pays en voie de développement, comme l'importance des sous-types viraux différents, la prévalence de la tuberculose,14 l'importance de la transmission périnatale. A ce jour, les études pilotes menées en Thaïlande et en Afrique de l'Ouest n'ont pas montré de différence dans l'efficacité des trithérapies chez des patients d'origine et de race différentes.
Les études sur les traitements intermittents ou la simplification des traitements pourraient donc avoir un impact important dans ces pays. La nécessité de traiter un nombre important de personnes requiert non seulement l'accès aux médicaments à des prix abordables, mais également les ressources humaines et à ce titre la formation médicale aux soins des patients VIH+ est une priorité.
Depuis la 13e Conférence mondiale du sida à Durban, en juillet 2000, et sous l'impulsion de l'exemple brésilien, l'introduction de la trithérapie à très large échelle dans des pays à forte prévalence est devenue (enfin !) une priorité politique. Le prix des trithérapies peut s'abaisser, dans certains pays dont les accords de libre-échange ont été négociés, jusqu'à 295 dollars/an (d4T/3TC/névirapine, produits génériques de la compagnie pharmaceutique indienne Rambaxy). Dans les pays en voie de développement, le prix a été, et sera encore pour longtemps, le premier obstacle à la trithérapie. L'accès économique au traitement antiviral est une condition nécessaire mais pas encore suffisante pour l'accès thérapeutique. L'efficacité à long terme des trithérapies administrées sans surveillance des marqueurs habituels (charge virale notamment) doit être validée. Un effort conséquent dans la formation du personnel soignant doit aller de pair avec l'établissement de programmes de soins comprenant des antiviraux dans ces pays.
I Les simplifications des traitements anti-VIH ont un impact sur la qualité de vie des patients et sur les possibilités de traiter à large échelle des patients VIH+ dans tous les pays du monde.
I L'hépatite C représente une cause importante de comorbidité chez les patients VIH+, et l'insuffisance hépato-cellulaire est dans certains pays la première cause de décès. L'apparition de traitement PEG-interféron/ribavirine chez des patients sous trithérapie est un progrès important.
I Les traitements antiviraux sont appelés à être introduits à large échelle dans les pays à haute prévalence, et des efforts conséquents doivent être menés tant sur l'aspect financier (prix des trithérapies et du suivi biologique) que sur l'aspect formation et infrastructures médicales.