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Klinik für Pneumologie, Universitätsspital Basel, Basel
«Eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose und fehlenden medikamentös-therapeutischen Möglichkeiten» – ein Engramm, das während vieler Jahre Gültigkeit hatte, jedoch seit kurzer Zeit so nicht mehr zutrifft. Mit der Zulassung zweier neuer antifibrotischer Substanzen kann Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose erstmals eine medikamentöse Therapie angeboten werden. Die Herausforderung liegt nun darin, diese seltene Erkrankung zu erkennen – dabei gilt: daran denken beim älteren Patienten mit der Trias Dyspnoe, Reizhusten und Knisterrasseln.
Einführung
Die idiopathische Lungenfibrose («idiopathic pulmonary fibrosis» [IPF]) ist eine chronische, progredient verlaufende, fibrosierende Lungenerkrankung unbekannter Ursache. Sie verläuft in der Regel tödlich und tritt primär im höheren Lebensalter auf. Die IPF ist die häufigste Form der idiopathischen interstitiellen Pneumopathien und durch typische histologische und/oder radiologische Merkmale gekennzeichnet [1].
Der Begriff «interstitielle Pneumopathien» umfasst eine heterogene Gruppe von über 150 Krankheitsbildern, die sich in ihrer Ursache, klinischen Präsentation, Prognose und Therapie erheblich unterscheiden. Gemeinsam haben diese Erkrankungen die Lokalisation des pathologischen Prozesses im Interstitium der alveolo-kapillären Membran. Gemäss aktuellenr Klassifikation werden die interstitiellen Pneumopathien in vier Hauptgruppen eingeteilt (Abb. 1) [2]:
– interstitielle Pneumopathien bekannter Ursache, z.B. medikamentös-induzierte Pneumopathien, Pneumokoniosen oder interstitielle Lungenerkrankungen im Rahmen von Kollagenosen;
– granulomatöse interstitielle Pneumopathien, z.B. die Sarkoidose;
– seltene Entitäten, z.B. die pulmonale Langerhanszellhistiozytose oder die pulmonale Alveolarproteinose;
– idiopathische interstitielle Pneumopathien, z.B. die kryptogene organisierende Pneumonie (COP), die desquamative interstitielle Pneumopathie oder die IPF.
Innerhalb der letzten Kategorie ist die IPF die häufigste Form und zugleich diejenige mit der ungünstigsten Prognose. Das mediane Überleben nach Diagnosestellung beträgt bei Patienten mit IPF 2–3 Jahre [1], wodurch ihre Prognose schlechter ist als bei vielen Krebserkrankungen.
Die IPF ist eine Erkrankung des älteren Menschen und tritt mehrheitlich im 6. bis 7. Lebensdezennium auf. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Epidemiologische Daten bezüglich der IPF-Prävalenz und -Inzidenz zeigen allgemein eine grosse Schwankungsbreite. Es ist von einer IPF-Prävalenz von 1,25–63 Fällen pro 100 000 Einwohner auszugehen [3] – die IPF entspricht somit einer seltenen Erkrankung.
Im Gegensatz zu der grossen Mehrheit der interstitiellen Pneumopathien zeigt die IPF keinerlei Ansprechen auf antiinflammatorische Medikamente. Nachdem während Jahrzehnten keine spezifische medikamentöse Therapie für Patienten mit IPF zur Verfügung stand, sind seit kurzem zwei antifibrotische Medikamente zugelassen, welche die Krankheitsprogression bremsen können. Im Hinblick auf diese neuen Therapieoptionen ist eine sorgfältige Diagnostik von grosser Bedeutung: Patienten mit IPF müssen mit grösstmöglicher Sicherheit identifiziert und – wenn möglich – einer Therapie zugeführt werden.
Die folgenden diagnostischen und therapeutischen Empfehlungen stützen sich auf das kürzlich publizierte Grundsatzpapier der Arbeitsgruppe «Interstitielle und seltene Lungenkrankheiten» der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie [4].
Pathogenese und Risikofaktoren
Entsprechend ihrer Einteilung als idiopathische interstitielle Pneumopathie ist die Ursache der IPF bis anhin unklar, diverse Risiko- und prädisponierende Faktoren wurden dagegen beschrieben. Als gesicherter Risikofaktor gilt das Zigarettenrauchen, ebenso wurde eine erhöhtes IPF-Risiko bei Menschen mit Staubexposition (insbesondere Metall- oder Holzstaub) gezeigt [5–7]. Ein modulierender Einfluss auf den Krankheitsverlauf durch diverse Erreger (zum Beispiel Epstein-Barr, Zytomegalie-, und Hepatitis-C-Viren) wird immer wieder diskutiert [8–10], ebenso wie eine mögliche Assoziation mit gastro-ösophagealem Reflux [11]. Neben schädlichen Umweltfaktoren scheinen schliesslich auch genetische Faktoren eine Rolle zu spielen. So finden sich bei 10% der Patienten mit seltenen hereditären Formen von familiärer Lungenfibrose spezifische Mutationen der Telomerasen, die auch bei 1–3% der Patienten mit sporadischer IPF nachgewiesen werden können [12, 13].
Der exakte Pathomechanismus der IPF ist gegenwärtig weiterhin unklar. Aktuelle Konzepte gehen von einem «epithelial/fibroblastic cross-talk disorder» aus: Wiederholte, multifokale Schädigungen des Alveolarepithels induzieren überschiessende und unkontrollierte Reparaturmechanismen, die zu einer Aktivierung der umliegenden Fibroblasten führen [14]. Die daraus folgende gesteigerte Zellproliferation und Bildung von extrazellulärer Matrix durch Fibroblasten führt letztlich zur Fibrosierung und progredienten Zerstörung der normalen Lungenarchitektur [15, 16].
Klinik und Verlauf
Der Spontanverlauf der IPF ist äusserst heterogen, und zum Zeitpunkt der Diagnose nicht vorhersehbar. Die Mehrzahl der Patienten zeigt eine über viele Jahre langsame Krankheitsprogression, während andere wenige Monate nach Diagnosestellung versterben [1, 17]. Bei ungefähr einem Drittel der IPF-Patienten kommt es nach Phasen des langsamen Progresses zu akuten respiratorischen Verschlechterungen [18]; können keine Ursachen dafür identifiziert werden (z.B. Pneumonie, Lungenembolie, Herzinsuffizienz), spricht man von einer «akuten Exazerbationen der IPF», die sich histologisch als diffuser Alveolarschaden manifestiert und mit einer hohen Mortalität einhergeht [1, 19]. Bei vielen IPF-Patienten wird die Krankheit erst in einem bereits fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, was insbesondere auf die unspezifischen Symptome und den langsam progredienten Verlauf zurückzuführen ist. Typischerweise präsentieren sich die Patienten mit Dyspnoe (zunächst nur unter Belastung, später auch in Ruhe) und chronischem, unproduktiven Husten. Auskultatorisch findet sich ein feines, basal betontes Knisterrasseln (Sklerosiphonie), welches an das Öffnen eines Klettverschlusses erinnert und deshalb auch Velcro-Knistern genannt wird. Dieser Auskultationsbefund bei einem Patienten mit langsam progredienter Dyspnoe und trockenem Husten sollte an eine chronisch fibrosierende interstitielle Pneumopathie im Sinne der IPF denken lassen und eine weitere Diagnostik zur Folge haben. Auskultierbar ist das Knisterrasseln bereits sehr früh im Verlauf der Erkrankung und kann somit als sehr einfache Frühdiagnostik dienen [20]. «Clubbing» der Finger (= Trommelschlegelfinger) und Uhrglasnägel sind häufig weitere Zeichen der chronischen Lungenerkrankung.
Lungenfunktionell zeigen sich mit fortschreitender Fibrosierung des Lungenparenchyms eine restriktive Ventilationsstörung sowie eine Störung des pulmonalen Gasaustausches. Diese zeigt sich in einer Verminderung der Diffusionskapazität mit daraus folgender Sauerstoffentsättigung bei körperlicher Belastung respektive Ruhehypoxämie im weiteren Verlauf. Als prognostischer Parameter gilt die longitudinale Veränderung der forcierten Vitalkapazität (FVC), deren Abfall um mehr als 10% innerhalb von sechs Monaten als Hinweis auf einen ungünstigen Verlauf interpretiert wird [21].
Diagnostik
Die IPF ist eine Ausschlussdiagnose und die sorgfältige differentialdiagnostische Abgrenzung von anderen interstitiellen Pneumopathien ist umso wichtiger, als sich potentiell sehr unterschiedliche prognostische und therapeutische Konsequenzen ergeben (Abb. 2).
Primär sind eine detaillierte Anamnese und eine umfassende klinische Untersuchung von grosser Wichtigkeit. Mittels sorgfältiger Anamnese sollte eine eventuelle Exposition gegenüber organischen oder anorganischen Stäube (DD: Hypersensitivitätspneumonitis respektive Pneumokoniosen) erfasst werden. Die Medikamentenanamnese zum Ausschluss einer medikamentös induzierten Pneumopathie, der Raucherstatus (DD: Rauchen-assoziierte Pneumopathie) als auch die Familienanamnese (DD: hereditäre Lungenfibrose) sind zu erheben. Sowohl anamnestisch als auch im klinischen Status ist der Frage bezüglich des Vorliegens einer entzündlichen Systemerkrankung (DD: Kollagenose-assoziierte Pneumopathie) grosse Aufmerksamkeit zu widmen. Ergänzend dazu wird – auch bei fehlenden klinischen Zeichen – das Screening für Autoimmunerkrankungen mittels Bestimmung der antinukleären Antikörper, der antizyklischen citrullinierten Peptide (anti-CCP) und der Rheumafaktoren empfohlen [4]. Eine weiterführende Antikörperbestimmung erfolgt je nach klinischen Befunden und idealerweise in Zusammenarbeit mit Kollegen der Rheumatologie.
Bildgebung
Das konventionelle Thorax-Röntgenbild zeigt bei IPF-Patienten meist die typischen Zeichen der interstitiellen Pneumopathie, ist jedoch für eine Diagnosestellung respektive für eine Differenzierung zwischen verschiedenen interstitiellen Pneumopathien nicht ausreichend und kann insbesondere in den Anfangsstadien unauffällig (falsch negativ) sein. Die Durchführung eines hochauflösenden Computertomogramms der Lungen (HRCT) sollte folglich im Rahmen der weiteren Abklärungen immer veranlasst werden. Der Stellenwerte des HRCT in der Diagnostik der IPF ist sehr hoch, da radiologische Kriterien für eine positive IPF-Diagnose definiert worden sind [1]. Zum typischen radiologischen Erscheinungsbild der IPF gehören demnach:
– Honigwaben-Veränderungen im Sinne zystischer Parenchymdestruktion («honeycombing») mit oder ohne Traktionsbronchiektasen;
– retikuläre Zeichnungsvermehrung;
– subpleurale und basale Betonung der Veränderungen;
– Fehlen von Milchglasverschattungen respektive auf andere Erkrankungen hinweisende Veränderungen (peribronchovaskuläre Prädominanz, ausgedehnte Mikronoduli, Zysten, diffuses Mosaikmuster, Konsolidierungen).
Sind alle diese Kriterien erfüllt, spricht man von einem radiologischen «usual interstitial pneumonia»(UIP)-Muster (Abb. 3). Dabei gilt es, sich nicht von der Terminologie verwirren zu lassen: Während der Begriff «IPF» eine spezifische Diagnose/Krankheit beschreibt, handelt es sich bei der «UIP» lediglich um ein bestimmtes radiologisches Muster, das nicht spezifisch für die IPF ist.
Bei typischer Klinik und nach Ausschluss einer identifizierbaren Ursache für die interstitielle Pneumopathie kann bei Vorliegen eines UIP-Musters im HRCT die Diagnose einer IPF ohne zusätzliche histologische Sicherung gestellt werden (Abb. 2) [1]. Dies beruht auf der Tatsache, dass bei Vorliegen eines radiologischen UIP-Musters der positiv prädiktive Wert für eine IPF-Diagnose bei 90–100% liegt [1].
Histologie
Sind die radiologischen Kriterien für ein UIP-Muster nicht erfüllt, sollte eine histologische Sicherung der Diagnose angestrebt werden. Das typische histologische Korrelat der IPF wird ebenfalls als «usual interstitial pneumonia» (UIP) bezeichnet, und wiederum handelt es sich dabei lediglich um ein definiertes histologisches Muster, das nicht pathognomonisch für die IPF ist, sondern auch bei anderen fortgeschrittenen interstitiellen Lungenerkrankungen auftreten kann. Das histopathologische UIP-Muster ist bei geringer Vergrösserung gekennzeichnet durch ein heterogenes Bild mit morphologisch unauffälligem Lungenparenchym neben ausgeprägter, destruierender Fibrose. Die Veränderungen betreffen das subpleurale und paraseptale Parenchym am stärksten. In dem dichten Kollagen der Fibrosezonen finden sich auch Herde von fibroblastären Gewebsproliferaten («fibroblastic foci»). Gegen das Vorliegen eines UIP-Musters sprechen eine deutliche interstitielle Entzündung, das Vorhandensein von Granulomen und prädominante bronchiolozentrische Veränderungen [1]. Die Richtlinien der internationalen pneumologischen Fachgesellschaften von 2011 sehen zwecks histologischer Sicherung eine chirurgische Lungenbiopsie vor, in der Regel thorakoskopisch minimalinvasiv durchgeführt als «video assisted thoracoscopic surgery» (VATS) [1]. Im klinischen Alltag zeigt sich allerdings, dass nur ein kleiner Teil der Patienten mit IPF-Verdacht tatsächlich einer chirurgischen Lungenbiopsie zugeführt werden. Insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose und entsprechender funktioneller Einschränkung und/oder mit relevanten Komorbiditäten müssen der Nutzen der histologischen Diagnosesicherung und die potentiellen perioperativen Komplikationen sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Die 30-Tage-Sterblichkeit nach chirurgischer Lungenbiopsie wird gemäss neueren Daten mit 2,4% angegeben [22] und das Risiko einer interventionsinduzierten Exazerbation liegt bei 2,1% [23].
Dementsprechend stellt sich die Frage nach der Wertigkeit von semi-invasiven Methoden. Für mittels flexibler Bronchoskopie entnommene transbronchiale Zangenbiopsien zeigte sich eine Sensitivität, ein UIP-Muster zu identifizieren, von nur 30% [24]. Des Weiteren schliesst der fehlende Nachweis von UIP-Veränderungen in der transbronchialen Biopsie das Vorliegen eines UIP-Musters respektive einer IPF nicht aus («low negative predictive value»). Diesbezüglich stellt das neue endoskopische Verfahren der Kryosondentechnologie eine äusserst interessante Weiterentwicklung dar und wird an einigen Zentren in der IPF-Diagnostik bereits routinemässig angewendet. Mittels Kältesonde entnommene Biopsien sind wesentlich grösser als diejenigen von Zangenbiopsien und weisen weniger Quetschartefakte auf (Abb. 4). Damit steht ein grösseres Volumen an Lungenparenchym zur histologischen Diagnostik zur Verfügung mit entsprechend verbesserter diagnostischer Ausbeute. In einer kürzlich veröffentlichen dänischen Studie konnte bei Patienten mit unklarer interstitiellen Pneumopathie in 74% der Fälle mittels Kryobiopsie eine sichere Diagnose gestellt werden [25]. Es ist somit zu erwarten, dass mit der weiteren Etablierung der Kryobiopsie die semi-invasiven Prozeduren in Zukunft vermehrt an Bedeutung gewinnen werden. Insgesamt sollte der Entscheid semi-invasive Biopsie versus chirurgische Biopsie für jeden Patienten basierend auf den klinischen, serologischen und radiologischen Informationen individuell ihm Rahmen einer interdisziplinären Besprechung gefällt werden. Die Durchführung einer bronchoalveolären Lavage (BAL) wird hingegen immer empfohlen, da das Risiko dieser Untersuchung gering und die Information der zusätzlich erhobenen Befunde relevant sein kann [4]. So schliesst zum Beispiel der Nachweis einer Lymphozytose von >40% in der BAL eine IPF weitgehend aus und spricht differentialdiagnostisch für das Vorliegen einer Hypersensitivitätspneumonitis.
Die Diagnosestellung der IPF ist somit äusserst komplex und anspruchsvoll. Die Interpretation der radiologischen Muster, der klinischen und laborchemischen Befunde, die Wahl der Biopsie, die Interpretation der Histologie und schlussendlich die Festlegung einer Diagnose sollte im Rahmen einer interdisziplinären Besprechung («multi disciplinary discussion» = MDD) stattfinden unter Beteiligung von im Gebiet der interstitiellen Pneumopathien erfahrenen Pneumologen, Radiologen, Pathologen sowie je nach Fall eines Rheumatologen. Da durch diese Interdisziplinarität die Genauigkeit der IPF-Diagnosen erhöht werden kann [26], gilt die MDD als Standard in der IPF-Diagnostik. Interdisziplinäre Besprechungen finden an mehreren Zentren in der Schweiz regelmässig statt und stehen idealerweise auch praktizierenden Kollegen zur Verfügung. Eine niederschwellige Überweisung vom Grundversorger an den Pneumologen ist insgesamt sicher wünschenswert.
Therapie
Pharmakologische Therapie
Der einzige kurative Ansatz für Patienten mit IPF ist die Lungentransplantation, eine kurative medikamentöse Therapie steht hingegen bisher nicht zur Verfügung. Während vieler Jahre wurden vorwiegend anti-inflammatorische Therapieansätze verfolgt, Studienresultate führten jedoch für keinen dieser Ansätze zu einer positiven Empfehlung in den internationalen IPF-Richtlinien. Wegweisend waren jedoch die Resultate der PANTHER-Studie, die einen Plazeboarm mit einer Dreifachtherapie bestehend aus Prednison, Azathioprin und hochdosiertem N-Acetylcystein verglich. Aufgrund erhöhter Mortalität und vermehrten Hospitalisationen im Behandlungsarm wurde die Studie vorzeitig abgebrochen und die entsprechende Therapie wird folglich als kontraindiziert bei IPF beurteilt [27]. Mit der erstmaligen Zulassung zweier Medikamente für die Behandlung der IPF gab es in den letzten Jahren jedoch einen signifikanten Fortschritt. Für beide Medikamente, Pirfenidon und Nintedanib, konnte gezeigt werden, dass sie den mittleren Verlust an FVC signifikant vermindern. Da bei IPF-Patienten ein FVC-Verlust mit einem reduzierten Überleben korreliert [21, 28–30], ist der erwähnte Therapieeffekt als relevant einzustufen.
Pirfenidon
Pirfenidon ist eine Pyridonverbindung, deren exakter Wirkmechanismus bis anhin nicht vollständig geklärt ist. Die antifibrotische Wirkung von Pirfenidon wird jedoch unter anderem auf die Antagonisierung des profibrotischen Wachstumsfaktors TGF-beta zurückgeführt. In zwei parallelen, randomisierten und plazebokontrollierten Phase-III-Studien (CAPACITY) sind 779 Patienten eingeschlossen worden. Während die eine Studie eine signifikante Reduktion des Abfalls der FVC zeigen konnte, wurde dieser Endpunkt in der anderen Studie nicht erreicht [31]. In der daraufhin von den Behörden zusätzlich geforderten Phase-III-Studie (ASCEND) wurden 555 IPF-Patienten mit leichter bis mittelschwerer funktioneller Einschränkung eingeschlossen. Der positive Effekt konnte in dieser Studie bestätigt werden, als dass bei Pirfenidon-behandelten Patienten die FVC signifikant weniger abfiel als bei den Patienten der Plazebogruppe [32]. Die gepoolte Analyse der drei Pirfenidon-Studien zeigte zudem einen Überlebensvorteil für die Patienten unter Pirfenidon-Behandlung [32].
Pirfenidon wird – nach einer Eintitrierungsphase über zwei Wochen – in einer Dosis von drei mal drei Kapseln (2403 mg/Tag) eingenommen. Unerwünschte Nebenwirkungen sind nicht selten und umfassen insbesondere gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Appetitlosigkeit, Sodbrennen und Erbrechen. Eine symptomatische Therapie mit Prokinetika sollte erwogen werden, bei Persistenz der Beschwerden wird hingegen eine Dosisreduktion des Pirfenidons empfohlen [33]. Aufgrund einer erhöhten Photosensibilität unter Pirfenidon sollten die Patienten grundsätzlich Sonnenlichtexposition meiden und zudem Sonnenschutzmassnahmen ergreifen (Sonnencreme mit Lichtschutzfaktor 50, langärmlige Kleidung, Hut) [33]. Da Pirfenidon renal ausgeschieden wird, besteht eine Kontraindikation bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30) beziehungsweise bei Dialysepflichtigkeit. Eine weitere Kontraindikation ist eine schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C), überdies sollten die Leberenzyme während der Therapie regelmässig kontrolliert werden (monatlich während den ersten 6 Monaten, danach alle 3 Monate). Die gleichzeitige Einnahme von Pirfenidon und Fluvoxamin (ein Antidepressivum der Gruppe Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) ist kontraindiziert, da beide Medikamente über CYP1A2 verstoffwechselt werden und es zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Pirfenidon kommen kann. Auch der moderate CYP1A2-Inhibitor Ciprofloxacin sollte mit Vorsicht angewendet werden.
Nintedanib
Nintedanib ist ein oraler Tyrosinkinaseinhibitor, dessen antifibrotische Wirkung auf der Blockierung der Rezeptoren für FGF («fibroblast growth factor»), PDGF («platelet-derived growth factor») und VEGF («vascular endothelial growth factor») und der damit zusammenhängenden Hemmung der Proliferation von Fibroblasten und derer Matrixproduktion basiert [34–36]. In zwei randomisierten und plazebokontrollierten Phase-III-Studien (INPULSIS-Studien) wurden insgesamt 1066 Patienten eingeschlossen und der Effekt von Nintedanib auf den Verlauf der Lungenfunktion untersucht: Nach 52 Wochen Therapie war der FVC-Abfall der Patienten unter Nintedanib signifikant niedriger verglichen mit den Patienten in der Plazebogruppe [37]. Ferner zeigte sich in einer gepoolten Analyse, dass das Risiko für das Auftreten einer akuten Exazerbation durch Nintedanib gesenkt wird.
Nintedanib wird in einer Dosis von zweimal 150 mg (300 mg/Tag) eingenommen. Auch unter Nintedanib kommt es zu unerwünschten Nebenwirkungen, führend sind wiederum gastrointestinale Symptome wie Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Neben einer symptomatischen Therapie mit Antidiarrhoika wird bei persistierender Unverträglichkeit eine Dosisreduktion auf zweimal 100 mg pro Tag empfohlen. Da es unter Nintedanib zu einem Anstieg der Leberenzyme und des Bilirubins kommen kann, ist deren Kontrolle vor Therapiebeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen indiziert. Aufgrund der Hemmung des Rezeptors für VEGF wirkt Nintedanib auch antiangiogenetisch, verbunden mit einem theoretisch erhöhten Blutungsrisiko respektive beeinträchtigter Wundheilung. Demzufolge wird die Pausierung des Präparates vor geplanten Operationen empfohlen. Bei Patienten mit therapeutischer Antikoagulation sollte die Gabe von Nintedanib sorgfältig evaluiert werden, obwohl diesbezüglich keine klare Kontraindikation formuliert wurde [4].
Aktuell stehen uns demnach für Patienten mit IPF zwei Medikamente zur Verfügung, die eine Verlangsamung der Krankheitsprogression bewirken. Obwohl die Einschlusskriterien der Nintedanib- respektive Pirfenidon-Studien nicht ganz identisch waren, so scheint der Benefit bezüglich FVC-Verlauf unter Nintedanib versus Pirfenidon im Vergleich zu den Plazebogruppen doch vergleichbar [38]. Beide Medikamente sind in der Schweiz für die Behandlung von IPF mit der spezifischen Limitatio zugelassen, dass die Diagnosestellung gemäss den aktuellen internationalen Empfehlungen erfolgt ist. Dies bedeutet, dass nach vorausgegangener pneumologischer Abklärung eine Besprechung des Patienten im Rahmen eines multidisziplinären Boards Voraussetzung für die Verschreibung der antifibrotischen Medikation ist.
Die Frage nach dem Zeitpunkt des Therapiebeginnes ist – auch angesichts der hohen Therapiekosten – nicht unumstritten. Diesbezüglich gilt es zu berücksichtigen, dass die antifibrotische Therapie nicht zu einer Verbesserung der Lungenfunktion, sondern lediglich zu einer Verlangsamung der Krankheitsprogression führt; da bei IPF-Patienten der FVC-Verlust mit einem reduzierten Überleben korreliert [21, 28–30], erscheint ein möglichst früher Therapiebeginn folglich sinnvoll. Daten von Post-hoc-Analysen der Nintedanib-Studien konnten ferner zeigen, dass Patienten mit erhaltenen Lungenvolumina im gleichen Masse von der antifibrotischen Therapie profitieren wie Patienten mit bereits fortgeschrittener Erkrankung [39]. Diese Beobachtungen sprechen für einen frühzeitigen Therapiebeginn und gegen eine «watch-and-wait»-Strategie. Es muss jedoch betont werden, dass es hierzu keine internationalen Empfehlungen gibt, und dass die Therapieoptionen mit dem betroffenen Patienten und seinen Angehörigen im Einzelfall detailliert besprochen werden müssen. Dabei muss insbesondere die Tatsache berücksichtig werden, dass unter antifibrotischer Therapie mit einer weiteren Verschlechterung der Lungenfunktion zu rechnen ist und dass auch kein subjektiver Benefit erwartet werden kann. Daraus ergibt sich auch, dass eine Krankheitsprogression unter Behandlung nicht als Therapieversagen beurteilt werden respektive nicht zum Therapieabbruch führen sollte. Andererseits sollte im Falle von nicht kontrollierbarer Medikamentenunverträglichkeit ein Wechsel der Substanz versucht beziehungsweise ein Therapiestopp diskutiert werden [4]. Inwiefern die Kombinationstherapie von Nintedanib und Pirfenidon möglich ist, bleibt zum aktuellen Zeitpunkt noch offen – entsprechende Studien werden jedoch durchgeführt und die Ergebnisse können bald erwartet werden.
Im Falle einer akuten respiratorischen Verschlechterung bei Patienten mit IPF steht initial die Suche nach potentiell behandelbaren Ursachen, wie zum Beispiel Lungenembolie, Pneumothorax, oder kardiale Dekompensation, im Vordergrund. Erst nach deren Ausschluss kann von einer – idiopathischen – akuten Exazerbation der IPF gesprochen werden. Obwohl keine kontrollierten Studien zur Wirksamkeit von systemischen Steroiden vorliegen, werden diese oft für die Behandlung einer akuten Exazerbation eingesetzt [40]. Bei sehr geringer Evidenz bestehen aktuell schwache Empfehlungen für die kurzzeitige Gabe von hochdosierten Steroiden [1, 4].
Nichtpharmakologische Therapie
Ergänzend zur pharmakologischen Therapie sollten bei IPF-Patienten auch nichtmedikamentöse und supportive Therapiemassnahmen berücksichtig werden. Trotz Ermangelung prospektiver Studien gibt es Hinweise, dass die Langzeit-Sauerstofftherapie zu einer Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit führt [41]. Auch zum Nutzen der pulmonalen Rehabilitation bei IPF liegen nur wenige Daten vor; in einer kürzlich publizierten prospektiven Studie konnte jedoch gezeigt werden, dass körperliches Training bei IPF-Patienten zu einer signifikanten Verbesserung der Gehstrecke und der Lebensqualität führt [42].
Die Lungentransplantation stellt bei Patienten mit IPF dieultima ratio dar und sollte bei Patienten unter 65 Jahren und fehlenden absoluten Kontraindikationen immer evaluiert werden [3]. Aufgrund der schlechten Prognose empfiehlt es sich, die Lungentransplantation – unabhängig von den Lungenfunktionsparametern – möglichst früh anzusprechen.
In der letzten Phase der Erkrankung sind für viele Patienten palliativmedizinische Massnahmen, insbesondere die Opioidgabe zur Linderung der Dyspnoe und des hartnäckigen Reizhustens, hilfreich. Wenn immer möglich sollte die Einbeziehung von psychologisch und palliativmedizinisch geschultem Personal erfolgen.
Behandlung von Komorbiditäten
Obwohl eine leichte pulmonale Hypertonie bei Patienten mit IPF häufig ist, wird aktuell aufgrund unzureichender Datenlage keine spezifische Therapie empfohlen.
Die Zusammenhänge zwischen gastro-ösophagealem Reflux und IPF sind weiterhin unklar, ebenso ist die Datenlage bezüglich der Frage, ob Antazida den Krankheitserlauf der IPF beeinflussen, widersprüchlich. Aktuelle Richtlinien empfehlen, IPF-Patienten mit gastro-ösophagealem Reflux mit Antazida zu behandeln. Bei IPF-Patienten ohne Reflux-Symptomatik kann die antazide Therapie nicht empfohlen werden [4].
Verglichen mit der Normalbevölkerung haben Patienten mit IPF ein beinahe fünfach erhöhtes Risiko, an einem Lungenkarzinom zu erkranken [43], eine Kausalität konnte bisher jedoch nicht nachgewiesen werden [44]. Allgemein gültige Empfehlungen bezüglich der Therapie von IPF-Patienten mit Lungenkarzinom existieren aktuell keine [44]. Ebenso ist der Stellenwert eines zum Beispiel jährlichen Screenings mittels «low-dose»-CT unbekannt und eine entsprechende Empfehlung liegt somit nicht vor.
Ausblick
Die Zulassung von Pirfenidon und Nintedanib bedeutet einen grossen Fortschritt in der IPF-Therapie, jedoch bleibt die Erkrankung nach wie vor nicht heilbar. Im Hinblick auf die zahlreichen Medikamente, die gegenwärtig in klinischen Studien untersucht werden, ist zu hoffen, dass weitere Substanzen eine signifikante Wirksamkeit zeigen werden. Ob sich die Kombination von Medikamenten mit unterschiedlichen Ansatzpunkten in Zukunft als Standard etabliert – ähnlich der Kombinationstherapien bei pulmonal-arterieller Hypertonie – wird sich zeigen müssen. Nichtsdestotrotz sollte weiterhin ein Schwerpunkt darauf liegen, Patienten mit IPF frühzeitig zu identifizieren und eine akkurate Diagnose zu stellen.
Das Wichtigste für die Praxis
• Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronische, progredient verlaufende, fibrosierende Lungenerkrankung mit schlechter Prognose, die primär im höheren Lebensalter auftritt.
• Die Präsentation mit langsam progredienter Dyspnoe und trockenem Reizhusten ist zwar typisch, aber unspezifisch. Schon früh in der Erkrankung ist ein Knisterrasseln beidseits basal auskultierbar. Die Auskultation dient somit zur einfachen Frühdiagnostik.
• Die Diagnose der IPF erfordert den Ausschluss aller bekannten Ursachen einer Lungenfibrose. Eine sorgfältige Anamnese inklusive Expositionsabklärung und der Ausschluss einer entzündlichen Systemerkrankung sind zentral.
• Die Diagnose der IPF gründet auf der Interpretation klinischer, laborchemischer, radiologischer und histologischer Befunde und sollte in interdisziplinärer Zusammenarbeit in einem erfahrenen Team von Pneumologen, Radiologen und Pathologen erfolgen.
• Nintedanib und Pirfenidon führen zu einer Verlangsamung der Krankheitsprogression und sind zur Behandlung der IPF zugelassen.
• Die Behandlung unterscheidet sich weder geschlechts- noch altersspezifisch.
• Der einzige kurative Ansatz ist die Lungentransplantation und diese sollte bei Patienten unter 65 Jahren und fehlenden absoluten Kontraindikationen immer evaluiert werden.
Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wurde auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten selbstverständlich für beiderlei Geschlecht.
Verdankung
Die Autorin dankt Prof. Dr. med. Thomas Geiser, Pneumologie, Universitätsspital Bern, und Dr. med. Lukas Schlatter, Lungenpraxis Wohlen, für die Durchsicht des Manuskriptes, Prof. Dr. med. Jens Bremerich, Radiologie, Universitätsspital Basel, und PD Dr. med. Spasenija Savic, Pathologie, Universitätsspital Basel, für die Bereitstellung der radiologischen respektive histologischen Bilder.
Disclosure statement
Die Autorin hat Referenten- und Beratertätigkeit für die Firmen Boehringer Ingelheim Pharma und Roche Pharma AG deklariert.
Credits
Kopfbild: Prof. Dr. med. Jens Bremerich, Radiologie, Universitätsspital Basel
Korrespondenzadresse
PD Dr. med. Dr. phil. nat. Katrin Hostettler
Fachärztin für Pneumologie
Klinik für Pneumologie
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel
katrin.hostettler[at]usb.ch
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