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VIGABATRIN
Vigabatrin hat eine ähnliche Struktur wie die Gamma-Aminobuttersäure (GABA), ein hemmender Neurotransmitter. Die Substanz hemmt die GABA-Transaminase irreversibel und blockiert damit den Abbau des Neurotransmitters im Gehirn. Vigabatrin ist ein Reserveantiepileptikum, es soll eine nicht ausreichend wirksame antikonvulsive Therapie einer fokalen Epilepsie ergänzen. Ausserdem kann Vigabatrin als Monotherapie bei infantilen Spasmen (West-Syndrom) eingesetzt werden.
Über Vigabatrin und seinen Stellenwert im Vergleich mit anderen neueren Antiepileptika wurde z.B. in folgenden Texten berichtet:
Beutler M, Gysling E. pharma-kritik 1994; 16: 59-60
Marson AG et al. Br Med J 1996; 313: 1169-74
Natsch S et al. Drug Saf 1997; 17: 228-40
Markenname: Sabril ®
Gesichtsfeldausfälle
Eine 22jährige Frau, die zur Behandlung einer komplexen fokalen Epilepsie neben Carbamazepin (Tegretol® u.a.) und Valproinsäure (Convulex® u.a.) auch täglich 2 g Vigabatrin einnahm, bemerkte 37 Monate nach Beginn der Vigabatrin-Behandlung eine schwere tunnelförmige Gesichtsfeldeinschränkung. Die Papille war blass, die periphere Retina erschien atrophisch. Das Elektroretinogramm zeigte keine schweren Abnormitäten. Dagegen ergab das Elektro-Okulogramm abnorme Resultate. Die Fluoreszeinangiographie ergab eine Hyperfluoreszenz im Pigmentepithel der Retina. Vigabatrin wurde abgesetzt; jedoch trat innerhalb der folgenden 12 Monate keine funktionelle Besserung ein.
Auch ein 44jähriger Mann und eine 46jährige Frau, die wegen einer fokalen Epilepsie seit 28 bzw. 38 Monaten mit Vigabatrin behandelt wurden, bemerkten eine starke Einschränkung des peripheren Gesichtsfeldes. Die zentrale Sehschärfe war normal. Beide nahmen neben Vigabatrin (3,5 bzw. 4 g täglich) noch andere Antiepileptika ein. Trotz Absetzen von Vigabatrin blieb die Symptomatik bestehen.
Bei einem 21jährigen Mann, der wegen einer komplexen fokalen Epilepsie neben Carbamazepin während drei Jahren täglich 2 g Vigabatrin nahm, fanden sich in der Perimetrie nasale und periphere Gesichtsfelddefekte und eine Veränderung der b-Welle im Elektroretinogramm. Der Patient hatte jedoch subjektiv keine Symptome.
Ähnliche Befunde wurden bei einer 36jährigen Frau festgestellt, die während zwei Jahren täglich 2 g Vigabatrin nahm. Auch sie war asymptomatisch, hatte aber periphere Gesichtsfeldausfälle und eine Verminderung der b-Wellen-Amplitude. Letzteres spricht für eine toxische Schädigung der Zellen, die in der Retina durch Beseitigung von Neurotransmittern die neuronale Aktivität regulieren. Wegen der geringeren Dichte dieser Zellen in der Peripherie der Netzhaut könnte dort ein toxischer Effekt zuerst wirksam werden.Mackenzie R, Klistorner A. Br Med J 1998; 316: 233
Akute Enzephalopathie
Ein 25jähriger Mann, der bereits seit 3 Monaten täglich 2 g Vigabatrin einnahm, wurde wegen fokalen motorischen Anfällen mit sekundärer Generalisierung ins Spital aufgenommen. Dieser Patient hatte sich ein Jahr zuvor einer Nierentransplantation unterziehen müssen und nahm seither auch regelmässig Azathioprin (Imurek®), Prednison und Ciclosporin (Sandimmun®). Zum Zeitpunkt der Hospitalisation bestand nur eine leichte Nierenfunktionseinschränkung (Plasma-Kreatinin 212 mmol/l). Nach einer Erhöhung der Vigabatrin-Tagesdosis auf 3 g sistierten die Anfälle. Am nächsten Tag wurde der Patient aber zunehmend somnolent, innerhalb der nächsten 24 Stunden stuporös. Das zuvor im anfallsfreien Zustand normale EEG zeigte eine generalisierte diffuse Delta-Aktivität. Nach Verminderung der Vigabatrindosis auf 2 g täglich normalisierte sich der Zustand innerhalb von 3 Tagen.
Ein 73jähriger Diabeteskranker mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (Plasma-Kreatinin 133 mmol/l) erhielt wegen eines erstmals aufgetretenen, sekundär generalisierten fokalen motorischen Anfalls eine antikonvulsive Therapie mit Vigabatrin. Die Anfangsdosis von 1 g/Tag wurde nach 3 Tagen verdoppelt. Am folgenden Tag wurde der Patient stuporös, im EEG zeigte sich eine Allgemeinveränderung. Nach Absetzen des Arzneimittels besserte sich die Symptomatik innerhalb von 4 Tagen.
Bei einem 74jährigen Mann wurde wegen generalisierter Anfälle eine Therapie mit Vigabatrin (2 g täglich) begonnen. Drei Tage später wurde er stuporös und agitiert, das EEG war verlangsamt und zeigte triphasische Wellen. Nach einer Dosisreduktion auf 1 g/Tag kam es innerhalb von 4 Tagen zu einer vollständigen Normalisierung des Zustandes. Auch bei diesem Patient war die Nierenfunktion eingeschränkt (Plasma-Kreatinin 194 mmol/l).Vigabatrin wird fast ausschliesslich renal eliminiert. Bei den hier rapportierten Fällen ist bemerkenswert, dass Vigabatrin hier als einziges Antikonvulsivum eingesetzt wurde. Die Patienten, die alle nur eine gering- bis mässiggradige Niereninsuffizienz aufwiesen, entwickelten unter üblichen Vigabatrindosen eine akute Enzephalopathie.
Bei zwei jungen Frauen, bei denen zur bestehenden antikonvulsiven Therapie mit Carbamazepin Vigabatrin hinzugefügt wurde, entwickelte sich eine Enzephalopathie mit Verwirrung, Bewusstseinstrübung bis zum Stupor und Verlangsamung der Grundaktivität des EEG. Zudem traten bei beiden Patientinnen Myoklonien auf. Im einen der beiden Fälle betrug die Vigabatrin-Tagesdosis 1 bis 2 g, im anderen 2 bis 4 g. Nach Absetzen von Vigabatrin erholten sich beide; bei einer Patientin konnte allerdings noch mehrere Wochen später eine Verlangsamung der EEG-Grundaktivität nachgewiesen werden.
Psychosen
Ein 51jähriger Patient mit Temporallappenepilepsie war infolge einer Kombinationsbehandlung mit Carbamazepin und Phenytoin (Epanutin® u.a.) stark sediert. Phenytoin wurde deshalb durch Vigabatrin ersetzt. Der Patient, der keine psychiatrische Vorgeschichte hatte, entwickelte unter dieser Therapie eine bipolare affektive Psychose: 10 Wochen nach Beginn der Vigabatrin-Behandlung (3 g/Tag) kam es zunächst zu einer hypomanischen Episode, zwei Monate später entwickelte sich eine schwere depressive Symptomatik mit Suizidversuch, Wahnvorstellungen, Verlust des Selbstwertgefühls und Schuldgefühlen. Schliesslich entwickelte sich ein rascher Wechsel zwischen Depression und Manie. Das EEG zeigte einen Theta-Rhythmus und zeitweise frontal-bilateral Delta-Wellen. Nach dem Ausschleichen von Vigabatrin und Verabreichung von Thioridazin (Melleril®, 360 mg täglich) normalisierten sich der klinische Zustand und das EEG innerhalb von 8 Wochen.
Psychotische Symptome können auch nach Absetzen von Vigabatrin auftreten. Eine 38jährige Frau mit einer komplexen fokalen Epilepsie nahm an einer Doppelblindstudie mit Vigabatrin (2 g/Tag) als Zusatztherapie teil. Da sie sich über Müdigkeit, Vergesslichkeit und Verwirrtheit beklagte, setzte ihr Hausarzt die neue Medikation nach vierwöchiger Therapie ab. Innerhalb von 48 Stunden wurde sie aufgeregt und hatte visuelle Halluzinationen. Sie musste hospitalisiert werden und erhielt erneut Vigabatrin, aber in halber Dosis, und Haloperidol (Haldol® u.a.). Ihr Zustand besserte sich. Als sie dann wieder die volle Vigabatrindosis nahm, wurde sie jedoch erneut unruhig und verwirrt. Da sich Vigabatrin sehr vorteilhaft auf die Anfallsfrequenz auswirkte, erhielt sie das Medikament schliesslich langfristig in niedriger Dosis (2mal 500 mg/Tag).
Depression
10 Fälle von ausgeprägter Depression unter Vigabatrin wurden einer genaueren Analyse unterzogen. Bei diesen Patienten traten die depressiven Symptome unter einer Tagesdosis zwischen 1,5 und 4 g auf. Oft, aber nicht immer, stand die Depression in zeitlichem Zusammenhang mit einer Abnahme der Anfallsfrequenz. Die meisten dieser Patienten hatten bereits zuvor Störungen affektiver Art gehabt, häufig nach Einnahme von Medikamenten mit einem GABAergen Wirkungsmechanismus.
Erhöhung der Anfallsfrequenz und Auftreten neuer Anfallsformen
Wie verschiedene andere Antieplieptika kann auch Vigabatrin zu einer Erhöhung der Anfallsfrequenz, zu einem Wiederauftreten von Anfällen nach anfänglicher Besserung und zum Auftreten neuer Anfallsformen führen. In einer französischen Untersuchung wurden 194 Kinder während 1,5 bis 5,5 Jahren unter Vigabatrin beobachtet. Etwa ein Drittel der Kinder war weniger als zwei Jahre alt. Bei 10% der Kinder erhöhte sich die Anfallsfrequenz nach Zugabe von Vigabatrin zur bisherigen Therapie. Bei 14% kam es nach anfänglichem therapeutischen Erfolg ohne Veränderungen in der Therapie zu erneuten Anfällen. Beide Phänomene traten bevorzugt bei bestimmten Epilepsieformen auf. So kam es vor allem beim Lennox-Gastaut-Syndrom und bei der nicht-progressiven myoklonischen Epilepsie zu häufigeren Anfällen, nach Absetzen von Vigabatrin wurden die Anfälle seltener. Der Effekt war weitgehend dosisunabhängig, nur bei einem Viertel der Kinder war eine Dosissteigerung mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden. Rückfälle unter der Therapie traten vor allem bei infantilem Spamus und bei symptomatischen generalisierten Epilepsien auf.
Neue Anfallsformen wurden bei 20% der Kinder beobachtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Vigabatrin ist wahrscheinlich: Bei einem Kind mit einer fokalen Epilepsie trat rasch nach Beginn mit Vigabatrin ein myoklonischer Status auf. Als eine Woche später das Medikament abgesetzt wurde, verschwand diese Symptomatik. Besonders häufig traten neue Anfallsformen bei Kindern mit infantilem Spasmus auf, bei 40% dieser Kinder verschwand der Spasmus und wurde durch fokale Anfälle ersetzt.
Über Vigabatrin, das übrigens in den USA nicht zugelassen ist, wurde neuerdings besonders in der britischen Fachpresse wiederholt diskutiert. Im Vordergrund steht heute das Problem der Gesichtsfeldausfälle, die nach bisherigem Wissen kaum reversibel sind. Die Fachleute sind sich einig, dass in dieser Hinsicht viele Fragen offen sind. Abhängigkeit von Dosis oder Behandlungsdauer, Zeitpunkt des ersten Auftretens von Gesichtsfeldveränderungen, mögliche Wechselwirkungen mit anderen Antiepileptika - dies sind alles Punkte, die noch genauer geklärt werden müssen.