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L'hématologie a connu, ces dernières années, d'authentiques avancées thérapeutiques. Si l'on pense aux facteurs de croissance hématopoïétiques (en particulier le G-CSF, le GM-CSF et l'érythropoïétine), aux inhibiteurs de la transmission intracellulaire du message dont l'imatinib mesylate (Glivec®) est le prototype pour les leucémies myéloïdes chroniques et les anticorps monoclonaux thérapeutiques, on mesure l'importance des progrès réalisés.
Comme le nom l'indique, un réactif monoclonal est issu d'un clone de cellules sécrétant un anticorps. La qualité première est donc l'uniformité. Pour un réactif donné, la zone hypervariable de l'anticorps, celle qui est le miroir de l'épitope antigénique (les régions de l'anticorps déterminant la complémentarité), est la même pour toutes les molécules d'anticorps, comme d'ailleurs d'autres caractéristiques : l'isotype (immunoglobuline G, M, etc.), les propriétés d'activation du complément ou encore celles de recrutement de cellules effectrices (ADCC ou cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps).
Les anticorps monoclonaux, d'origine murine presque exclusivement, sont les instruments par excellence, qui ont permis de détecter une multitude de structures antigéniques, associées aux membranes cellulaires : récepteurs de cytokines ou de chémokines, enzymes protéolytiques aux propriétés de modulation de l'inflammation, récepteurs de virus, inducteurs de l'apoptose, ligands de costimulation ou d'inhibition, protéines d'adhérence (les régulatrices du trafic cellulaire) ; en bref, il s'agit ici du réseau de communication des cellules entre elles et avec le milieu extracellulaire. La nomenclature de ces structures comprend le sigle CD (Clusters of Differenciation) et un numéro qui correspond
à la spécificité de l'anticorps. Le CD10, par exemple, ou CALLA (Common Acute Lymphatic Leukemia Antigen) est une endopeptidase neutre, transmembranaire, exprimée à un stade de maturation des lymphocytes B, les granulocytes et sur les cellules épithéliales des tubules rénaux. Le CD13 (marqueur des cellules myéloïdes) est aussi une enzyme protéolytique et accessoirement le récepteur d'un Coronavirus.
L'idée de cibler in vivo, à l'aide d'un anticorps monoclonal, une molécule membranaire ou une cytokine jugée nocive et par ce biais de susciter une réaction biologique utile, n'est pas nouvelle. Des résultats thérapeutiques initialement favorables furent obtenus, à l'époque, avec des anticorps monoclonaux de souris anti-idiotypiques dans le cas de lymphomes de faible degré de malignité et dans d'autres situations tumorales aussi (idiotype : structure privée, propre à la tumeur de chaque patient, quand celle-ci exprime des immunoglobulines de surface). Mais l'enthousiasme est rapidement retombé. L'apparition, chez les patients, d'anticorps neutralisants, rendait illusoire un traitement d'une quelconque ampleur. L'utilisation des anticorps monoclonaux en thérapeutique humaine a dû attendre, pour effectuer une véritable percée, les progrès du génie génétique : c'est-à-dire la «chimérisation» et «l'humanisation».
Les réactifs actuels sont dits «chimérisés ou humanisés». Cela signifie que le plus clair de la molécule d'anticorps monoclonal thérapeutique est constitué d'une séquence humaine, non antigénique pour l'homme. Seule la partie essentielle, de combinaison étroite avec l'antigène (régions déterminant la complémentarité), est encore d'origine animale. Elle peut aussi être modifiée, pour augmenter l'affinité. Selon l'ampleur de ce tour de passe-passe, on parle «d'humanisation» ou de «chimérisation», cette dernière gardant un peu plus du modèle murin. L'affinité de l'anticorps pour sa cible n'est pratiquement pas modifiée et la genèse d'anti-anticorps n'est plus un problème apparent. Le catabolisme de ces anticorps suit le temps de vie terminal des immunoglobulines normales. La nature des manipulations est perceptible dans le nom DCI. La syllabe .xi. indique la «chimérisation». La syllabe .zu. «l'humanisation». Plus récemment sont apparus des anticorps monoclonaux authentiquement humains (adalimumab, antifacteur de nécrose tumorale alpha, utilisé en rhumatologie).
Ces progrès expliquent la disponibilité croissante d'anticorps monoclonaux thérapeutiques (tableau 1). Il s'agit d'immunoglobulines G, car la distribution à l'espace extracellulaire et la pénétration tissulaire sont favorables. Le champ d'action dépasse de loin l'hématologie, s'étend à l'infectiologie (anticorps antivirus respiratoire syncytial, etc.), à l'oncologie (trastuzumab anticorps antirécepteur-2 du facteur de croissance des cellules épidermiques, cetuximab anti-EGFR, bevacizumab antifacteur de croissance endothélial, etc.), et concerne aussi la dermatologie (efalizumab, anti-CD11a pour le psoriasis en plaques, etc.), la rhumatologie, la gastroentérologie, le domaine de l'inflammation et de l'immunologie en général. Ajoutons pour finir, dans une gamme thérapeutique complémentaire, la disponibilité de récepteurs solubles, à même de jouer un rôle inhibiteur d'écran, dans la mesure où ils ne sont pas ancrés dans une membrane cellulaire.
Fonctionnellement, les anticorps monoclonaux utilisés en hématologie et dans d'autres domaines sont soit antitumoraux, soit immunosuppressifs, soit anti-inflammatoires.
L'interaction d'un anticorps monoclonal avec sa cible peut résulter en un blocage fonctionnel non létal pour la cellule ciblée. C'est le cas par exemple des anticorps monoclonaux utilisés pour prévenir un rejet dans le domaine de la transplantation. Ceux-ci sont dirigés contre les récepteurs activés de l'interleukine 2. L'effet thérapeutique va dépendre de la présence continuelle d'une concentration suffisante d'anticorps et du turn-over du récepteur (basiliximab et daclizumab).
Dans d'autres cas, en particulier en hématologie tumorale, il est souhaitable de détruire la cellule cible. Trois mécanismes principaux sont opérationnels :
1. Activation du complément et genèse d'un complexe lytique : l'obtention de ce résultat dépend des caractéristiques de l'anticorps monoclonal (capacité de fixer le complément), d'une représentation suffisamment dense de l'antigène à la surface de la cellule et de la proximité à la membrane cellulaire de l'épitope antigénique ciblé.
2. Recrutement de cellules effectrices (ADCC ou cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps) : la cellule arborant les anticorps représente une cible attractive qui permet le recrutement de cellules effectrices dont l'activation produit la lyse ou l'apoptose, selon le médiateur impliqué.
Le rituximab (Mabthera ®)1,2,3,4 et l'alemtuzumab (MabCampath ®)5 exploitent ces deux mécanismes.
3. L'anticorps bloque une structure sur la cellule, indispensable à la survie de cette dernière (rituximab).
Ce but (rendre l'anticorps monoclonal plus efficace) peut être réalisé de différentes manières. L'une consiste à fixer à l'anticorps un isotope radioactif pour réaliser in vivo une immuno-radiothérapie cellulaire et péri-cellulaire (dans l'environnement de la cellule cible). Les isotopes souvent utilisés sont l'Iode 131 et l'Yttrium 90. Le Zevalin ® est un exemple du couplage d'un anticorps monoclonal anti-CD20 et d'Yttrium 90. Son potentiel pour le traitement des lymphomes de faible degré de malignité pourrait être considérable.
Selon le même principe, l'autre approche consiste à coupler à l'anticorps une toxine (diphtérique, ricine, pseudomonas, etc.) ou un agent de chimiothérapie, provoquant la mort de la cellule après internalisation de la toxine. Le couplage au gemtuzumab (anti-CD33) de l'ozogamicin est un conjugué utilisé actuellement pour le traitement des leucémies myéloïdes aiguës exprimant le CD33.
Ces traitements d'immunoradiothérapie ou d'immunochimiothérapie, dits «ciblés» ne sont cependant pas dépourvus de toxicité systémique. Soit, par exemple, l'irradiation des cellules souches hématopoïétiques saines, si la moelle osseuse est fortement infiltrée par les cellules tumorales (ceci est d'ailleurs une contre-indication), soit l'expression de la cible sur d'autres tissus que les tissus malades ou encore une captation inadéquate, non spécifique, dans le système réticulo-endothélial.
Il n'est pas fait mention ici des effets généraux produits par la ou les premières doses intraveineuses ou sous-cutanées d'un anticorps monoclonal. Ce point sera traité dans d'autres articles de ce numéro.
Si les anticorps monoclonaux thérapeutiques sont spécifiques par définition, leurs cibles ne sont pas spécifiquement tumorales. Il en résulte que les cellules normales seront affectées, elles aussi. Le rituximab dont la spécificité est la molécule CD20 (présent sur les lymphocytes B) affectera aussi bien les lymphocytes B normaux que les cellules tumorales (lymphome B de faible ou de haut degré de malignité, leucémies à tricholeucocytes, leucémies lymphatiques chroniques, lymphomes postgreffe). La spécificité du rituximab le rend particulièrement attractif pour le traitement de maladies auto-immunes en hématologie, anémies hémolytiques, thrombopénies ou neutropénies auto-immunes, par exemple. En réalité, un traitement standard de rituximab n'affecte que peu, dans l'immédiat, la sécrétion d'immunoglobulines (les plasmocytes n'expriment pas le CD20). Cependant, si un traitement lourd vient complémenter les résultats obtenus avec le rituximab (autogreffe par exemple), des taux particulièrement bas d'immunoglobulines sériques sont observables par la suite. L'antigène reconnu par l'alemtuzumab est la molécule CD52, dont la fonction n'est pas connue (protéine d'adhérence ?). Comme elle est présente en grande quantité, ancrée à la surface des lymphocytes T et B, un traitement d'alemtuzumab est très fortement immunosuppresseur (lymphopéniant), s'accompagne parfois de cytopénies importantes et de complications infectieuses inhabituelles (infections opportunistes, virémie à CMV). La dysrégulation immunologique peut être sévère, avec des manifestations auto-immunes et la déplétion lymphocytaire introduit un biais important dans le répertoire des lymphocytes T. Ceci est particulièrement vrai quand l'alemtuzumab est utilisé in vivo dans le traitement de préparation à une allogreffe de progéniteurs hématopoïétiques. L'alemtuzumab est utilisé actuellement pour le traitement des leucémies lymphatiques chroniques et celui des leucémies prolymphocytaires à lymphocytes T. Son rôle est aussi important dans le cadre des transplantations allogéniques de progéniteurs hématopoïétiques. L'anti-CD 33, le gemtuzumab, couplé à l'ozogamicin, peut avoir une toxicité hépatique sévère (syndrome d'obstruction des sinusoïdes) et provoquer des thrombopénies durables. Ce conjugué permet d'obtenir des réponses en cas de leucémie myéloïde aiguë et son rôle, en consolidation des résultats de chimiothérapies conventionnelles, est à l'étude.
D'une façon générale, l'interférence avec les mécanismes immunologiques physiologiques et ceux de l'inflammation (par exemple : anticorps monoclonaux antifacteur de nécrose tumorale alpha) comporte en soi un risque de favoriser les infections et de provoquer l'émergence de tumeurs secondaires (lymphomes).
En principe, les anticorps monoclonaux immunosuppressifs dirigés contre la chaîne alpha du récepteur de l'interleukine 2 ne devraient affecter que les lymphocytes T activés. Ceci a été démontré in vitro où il a été possible à l'aide d'une immunotoxine de détruire spécifiquement les lymphocytes qui réagissent à un antigène donné, tout en gardant intact le reste du répertoire (préparation in vitro d'une greffe allogénique de progéniteurs hématopoïétiques, dépourvue spécifiquement des lymphocytes capables de générer une maladie «greffe contre hôte»).
En dépit des constatations alarmistes développées ci-dessus, l'utilisation de ces nouveaux réactifs est relativement aisée et le score de sécurité acceptable, compte tenu des bénéfices obtenus et moyennant des précautions (par exemple, prophylaxie anti-infectieuse).
Ce domaine est encore mal connu. Cependant, quelques mécanismes de résistance ont été décrits. Sous la pression de sélection exercée par l'anticorps monoclonal, il existe quelques cas de moindre expression de la molécule CD20 (lymphomes B) dans la population tumorale résiduelle ou au moment d'une récidive. Chez des patients traités par l'alemtuzumab (ou son précurseur murin) des populations lymphocytaires CD52 négatives sont apparues.
L'activation du complément peut être bloquée, à différentes étapes, par l'expression de molécules anticomplémentaires (CD55, CD59), elles aussi fixées dans la membrane cellulaire. Ce mécanisme a été évoqué pour expliquer la moindre sensibilité des leucémies lymphatiques chroniques à l'effet du rituximab (anti-CD20). De plus, les leucémies lymphatiques chroniques à lymphocytes B expriment le CD20 en faible quantité.
Le phénotype de résistance multidrogue peut aussi contribuer à l'expulsion hors de la cellule d'un agent de chimiothérapie, introduit dans la cellule après ciblage par un vecteur monoclonal.
Une nouvelle ère s'est donc ouverte, riche en promesses, non seulement en hématologie, mais dans de nombreux domaines de la médecine, y compris la médecine de transplantation. L'anticorps monoclonal pour lequel existe le plus d'expérience et qui, à ce jour, s'est avéré le plus utile est sans doute le rituximab pour le traitement de certaines hémopathies lymphoïdes malignes (voir article dans ce numéro). L'efficacité du rituximab est démontrée cliniquement et corroborée en biologie moléculaire. L'extinction, sous rituximab, d'un marqueur tumoral très sensible, typique des lymphomes de faible degré de malignité, par exemple dans la moelle hématopoïétique, est un acquis pronostique important, quand il s'agit d'effectuer une autogreffe, dépourvue de cellules tumorales.
De nombreux développements auront sans doute lieu, dans beaucoup des domaines déjà évoqués : rhumatologie, immunologie, oncologie, hématologie et d'autres encore. Un champ d'action important s'ouvre actuellement dans le domaine de la prévention des rejets de greffe : si l'on énumère, en effet, les multiples interactions cellulaires nécessaires à la genèse d'une réponse immunologique productive, le nombre d'interférences thérapeutiques possibles, à l'aide d'anticorps monoclonaux et de récepteurs solubles, est considérable. Ce n'est pas le moindre mérite de ces nouvelles thérapeutiques que de faire tomber les barrières interdisciplinaires en les réunissant dans des domaines fonctionnels d'intérêt commun : en effet, où commencent et où s'arrêtent l'immunologie, l'hématologie, la médecine de transplantation, la rhumatologie ?
Finalement, comme cela est presque toujours le cas en médecine, il est prévisible que ces nouveaux traitements trouveront leur pleine efficacité en combinaison avec d'autres approches plus conventionnelles (chimiothérapie, immunosuppression classique, etc.) ou d'autres, encore à venir. W