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Das menschliche Genom enthält über 4,5 Millionen DNA-Sequenzen, die als «transponierbare» Elemente bezeichnet werden, diese virusähnlichen Entitäten, die «herumspringen» und helfen, die Genexpression zu regulieren. Sie tun dies, indem sie Transkriptionsfaktoren binden, d.h. Proteine, die die Geschwindigkeit der Transkription von DNA in RNA regulieren und so die Genexpression bei einem breiten Spektrum biologischer Ereignisse beeinflussen.
Nun hat ein internationales Team von Forschenden unter der Leitung von Didier Trono an der EPFL entdeckt, dass transponierbare Elemente eine bedeutende Rolle bei der Beeinflussung der Entwicklung des menschlichen Gehirns spielen. Die Studie wird in Science Advances veröffentlicht.
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler fanden heraus, dass transponierbare Elemente die Entwicklung des Gehirns regulieren, indem sie sich mit zwei spezialisierten Proteinen aus der Familie der Proteine zusammenschliessen, die als «Krüppel-assoziierte kastenhaltige Zinkfingerproteine» oder KZFPs bekannt sind. Im Jahr 2019 zeigte eine weitere Studie unter Leitung von Trono, dass KZFPs die regulatorische Aktivität der transponierbaren Elemente in den ersten Lebenstagen des Fötus zähmen. Sie vermuteten jedoch, dass diese regulatorischen Sequenzen anschliessend wieder entfacht wurden, um die Entwicklung und Funktion erwachsener Organe zu orchestrieren.
Die Forschenden identifizierten zwei KZFPs, die nur für Primaten spezifisch sind, und stellten fest, dass sie in bestimmten Regionen des menschlichen Entwicklungs- und Erwachsenenhirns exprimiert werden. Sie beobachteten ferner, dass diese Proteine weiterhin die Aktivität transponierbarer Elemente kontrollieren – zumindest in Neuronen und Hirnorganoiden, die im Labor kultiviert wurden. Infolgedessen beeinflussten diese beiden KZFPs die Differenzierung und das Neurotransmissionsprofil von Neuronen und bewahrten diese Zellen vor Entzündungsreaktionen, die andernfalls ausgelöst würden, wenn man die transponierbaren Elemente, auf die sie abzielten, nicht exprimieren würde.
«Diese Ergebnisse zeigen, wie zwei Proteine, die erst vor kurzem in der Evolution erschienen sind, dazu beigetragen haben, das menschliche Gehirn zu formen, indem sie die Kooption von transponierbaren Elementen erleichterten, diesen virusähnlichen Entitäten, die seit Anbeginn der Zeit unser angestammtes Genom umgestaltet haben», sagt Didier Trono. «Unsere Erkenntnisse deuten auch auf mögliche pathogene Mechanismen für Krankheiten wie Amyotrophe Lateralsklerose oder andere neurodegenerative oder neurologische Entwicklungsstörungen hin und liefern Anhaltspunkte für die Prävention oder Behandlung dieser Probleme.