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Herstellung von API
Nachfolgend sind potenzielle Ursachen für eine Kontamination von Wirkstoffen (API) und/oder Arzneimittelfertigprodukten mit Nitrosaminen während der Herstellung von API und Überlegungen im Zusammenhang mit diesen Kontaminationen aufgeführt:
1. Bestimmte Reaktionsbedingungen in Gegenwart gewisser Rohstoffe und Ausgangsverbindungen:
Nitrosamine können unter geeigneten Reaktionsbedingungen in Gegenwart gewisser Rohstoffe (einschliesslich Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten) entstehen und bei unzulänglicher Reinigung und unvollständiger Abreicherung in den nachfolgenden Schritten des Herstellungsprozesses eines API als Verunreinigung ins Arzneimittel verschleppt werden.
2. Natriumnitrit (NaNO2) oder andere Nitrite in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen:
NaNO2 oder andere Nitritsalze können in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen unter geeigneten Reaktionsbedingungen (z.B. pH, Temperatur) Nitrosamine bilden. Weitere denkbare Ursachen für die Entstehung von Nitriten im Syntheseprozess sind z.B. Reduktion von Nitraten oder Salpetersäure, Chlorierung von Harnstoff oder Ammoniak, Spaltung von organischen Nitraten und Umwandlung zu Nitriten unter reduktiven Bedingungen.
Sekundäre Amine können als Synthesebausteine, Reagenzien, Katalysatoren oder Lösungsmittel zum Einsatz kommen. Sie können auch Bestandteil der Molekülstruktur des API selbst oder seiner Zwischenprodukte sein oder als Verunreinigungen oder Abbauprodukte in Rohstoffen vorliegen oder im Prozess selbst entstehen. Beispielsweise können Amid-Lösungsmittel zu sekundären Aminen abgebaut werden. Bekannte Quellen für sekundäre Amine sind z.B. N,N-Dimethylformamid [DMF], N-Methylpyrrolidon [NMP] oder N,N-Dimethylacetamid [DMA].
Zu den tertiären Aminen gehören in der Synthesechemie gebräuchliche Basen, deren Beteiligung bei der Bildung von Nitrosaminen bereits beobachtet wurde (z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin [Hünig-Base, DIPEA]). Manchmal werden jedoch in den Herstellungsprozessen andere, weniger gebräuchliche Basen eingesetzt, wie N-Methylmorpholin (NMM) oder Tributylamin (TBA) und viele weitere, die zur Bildung verschiedener Nitrosamine führen könnten.
Sekundäre und tertiäre Amine könnten auch als Verunreinigungen oder Abbauprodukte quartärer Ammoniumverbindungen wie Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) oder auch in primären Aminen wie Monoethylamin vorhanden sein.
Diese Liste möglicher Quellen ist nicht abschliessend, da zahlreiche weitere Reagenzien mit Aminogruppen sowie Katalysatoren oder Lösungsmittel für vielfältige Syntheseschritten verwendet werden können. Andere Reagenzien mit funktionellen Aminogruppen sollten bei der Evaluation des potenziellen Risikos der Bildung von Nitrosaminen ebenfalls berücksichtigt werden.
In den meisten bisher bestätigten Fällen einer Kontamination wurden im selben Herstellungsschritt ein Nitrit und ein Amin eingesetzt. Es wurden jedoch weitere Fälle identifiziert, in denen das in einem Schritt eingesetzte Natriumnitrit trotz umfassender Reinigungsschritte in die nachfolgenden Synthesestufen gelangte und anschliessend mit einem Amin reagierte und die Nitrosamin-Verunreinigungen erzeugte et vice versa. Da sich die Möglichkeit einer Übertragung von einem Schritt in den nächsten nicht ausschliessen lässt, müssen alle Verfahren, die NaNO2 einsetzen oder in denen potentielle Nitritquellen vorhanden sind, berücksichtigt und hinsichtlich des Risikos einer Entstehung und nachfolgenden Verschleppung von Nitrosaminverunreinigungen evaluiert werden, wenn Amine (siehe oben aufgeführte Beispiele) in einem Syntheseschritt vorhanden sein können.
3. Zurückgewonnenes oder rezykliertes Material:
Kontaminierte Rohstoffe im Herstellungsprozess können eine Quelle für Nitrosamine sein. Zurückgewonnenes oder rezykliertes Material (z.B. Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren) birgt das Risiko einer Bildung von Nitrosaminen, wenn die der Zurückgewinnung oder Rezyklierung zugeführten Lösungsmittel, Reagenzien oder Katalysatoren Amine enthalten und wenn sie nachfolgend mit salpetriger Säure behandelt werden, z.B. um Rückstände von Aziden zu beseitigen, ohne adäquate Kontrolle der Prozesse.
O-Xylol und Tributylzinnchlorid (als Quelle für Tributylzinnazid) sind Beispiele rezyklierter Stoffe, die durch Nitrosamine kontaminiert sein können. Es wurde auch vermutet, dass DMF auf diese Weise kontaminiert sein könnte.
4. Rückgewinnung durch Dritte:
Die Rückgewinnung von Materialien (z.B. Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren) wird häufig Dritten anvertraut. Manchmal erhalten diese externen Einrichtungen zur Zurückgewinnung nicht ausreichend spezifische Informationen über die Zusammensetzung der von ihnen behandelten Materialien, und sie verwenden Routine-Aufbereitungsprozesse und allgemein gängige Ausrüstungen. Es kann dann zu einer Kreuzkontamination der Lösungsmittel, Reagenzien und Katalysatoren kommen, die von verschiedenen Quellen und Prozessen stammen, wenn die Ausrüstung zwischen den Kundenaufträgen nicht adäquat gereinigt wird oder wenn keine Sicherheitsmassnahmen getroffen werden, um die Bildung von Nitrosaminen zu verhindern.
5. Kontaminierte Rohstoffe, einschliesslich Zwischenprodukte:
Ursache für das Vorhandensein von Nitrosaminen können auch kontaminierte Rohstoffe oder Zwischenprodukte von Händlern sein, die Umwandlungsmethoden oder Rohstoffe verwenden, die zur Bildung von Nitrosaminen führen können. Beispielsweise ist bekannt, dass Nitrite oder Amine als Verunreinigungen in Rohstoffen vorkommen können, insbesondere in Reagenzien, Lösungsmitteln und Hilfsstoffen, die auch in Fertigprodukten verwendet werden.
Die Kontamination von Rohstoffen, Ausgangsstoffen und/oder Zwischenprodukten, welche von externen Lieferanten bezogen werden, ist insbesondere dann problematisch, wenn sich der Hersteller eines API, der ausschliesslich Prozesse verwendet, bei denen keine Nitrosamine gebildet werden können, nicht bewusst ist, dass das Risiko von Nitrosamin-Verunreinigungen dennoch besteht.
Auch in grossen Mengen verwendete technologische Hilfsstoffe wie technischem Stickstoff (der oft zur Reinigung von Behältern, zur Entgasung der Lösungsmittel und den Flüssigkeitstransfer verwendet wird) und Wasser sollten als potenzielle Quellen von Nitriten oder Stickstoffoxiden in Betracht gezogen werden.
6. Mangelhafte Optimierung der Herstellungsprozesse eines API:
Eine mangelhafte Optimierung der Herstellungsprozesse eines API, d.h. ungeeignete oder schlecht kontrollierte Reaktionsbedingungen bezüglich Temperatur oder pH-Wert oder der Reihenfolge zugegebener Reagenzien, Zwischenprodukte oder Lösungsmittel kann ebenfalls zur Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen führen. Dies kann insbesondere dann der Fall sein, wenn zu wenig Wissen über den Syntheseweg und die Bedingungen bei der Herstellung des API vorhanden sind und wiederum zur Folge haben, dass Nitrosaminverunreinigungen entstehen.
Arzneimittelherstellung
Nachfolgend sind die potenziellen Quellen einer Kontamination mit Nitrosaminen im Laufe der Herstellung eines Arzneimittels und die damit zusammenhängenden Überlegungen aufgeführt:
- Das Risiko der Bildung von Nitrosaminverunreinigungen im Laufe der Herstellungs- und Verpackungsprozesse des Arzneimittels (z.B. wenn bestimmte Behälter, API oder Verpackungsbestandteile mit Aminen und Nitriten in Kontakt kommen, z.B. Reaktion von sekundären Aminen in Druckfarben mit gewissen Nitrocelluloselacken oder Beschichtungsmaterialien bei Hitzeeinwirkung) ist bei der Risikoevaluation zu berücksichtigen.
- Verfahren, bei denen Bestandteile des Arzneimittels, die Nitrite und Amine enthalten, zusammen in Lösung oder in Suspension (z.B. während der Granulatherstellung) sind oder bei hohen Temperaturen gehalten werden (z.B. während Trocknungsschritten), können mit einem erhöhten Risiko einer Bildung von Nitrosaminen einhergehen.
- Nitrosamine, die sich während der Herstellung des Arzneimittels bilden, können, anderes als bei der API Herstellung mit mehreren Synthesestufen durch nachgelagerte Reinigungsschritte im Allgemeinen kaum mehr aus dem Arzneimittel entfernt werden.