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Les avancées thérapeutiques de ces dernières années ont transformé l'infection VIH en une maladie chronique, dans les pays industrialisés du moins.
Le suivi des patients sous traitement antirétroviral devient de plus en plus complexe, nécessitant une prise en charge individualisée, multidisciplinaire.
Les difficultés d'adhésion thérapeutique et l'apparition de résistances virales ont motivé des progrès en termes de développement de nouvelles molécules. Une meilleure compréhension des mécanismes de la réplication virale a permis de trouver d'autres cibles des traitements. De plus, l'ajustement des stratégies thérapeutiques utilisées depuis quelques années (interruptions thérapeutiques programmées) élargit l'arsenal à disposition dans la lutte contre l'infection VIH.
En Suisse, le nombre de nouvelles infections par le virus d'immunodéficience humaine (VIH) a diminué entre 1992 et 2000, mais pour diverses raisons, on a constaté une recrudescence des nouvelles séropositivités ces dernières années et l'Office fédéral de la santé publique (OFSP) estime à environ 800 les nouveaux cas déclarés par année.1
Depuis quelques années, le nombre de molécules et de combinaisons d'antirétroviraux continue à augmenter dans les pays industrialisés et le suivi des patients sous traitement devient de plus en plus complexe.
Les problèmes préoccupants apparus depuis l'introduction des traitements antirétroviraux imposent une prise en charge individualisée et de plus en plus multidisciplinaire, indispensable pour la réussite sur le long terme du traitement antirétroviral. En effet, dans l'étude suisse de cohorte VIH, près de la moitié des patients traités gardent une charge virale plasmatique détectable.2
Les échecs sont essentiellement liés à des problèmes d'adhésion et à l'apparition de résistances virales. Ceci rend nécessaire, et de manière urgente, le développement de nouvelles molécules, puissantes, simples à prendre et peu toxiques.
Le but de cet article est, d'une part, de survoler les nouvelles acquisitions thérapeutiques qui ont marqué 2004 (commercialisation de nouvelles molécules, validation par les études cliniques de nouvelles stratégies) et d'autre part, de présenter brièvement les nouvelles cibles potentielles dans la lutte contre l'infection à VIH.
En 2004, l'objectif du traitement antirétroviral doit être de diminuer la mortalité et la morbidité grâce à une prévention et/ou une restauration du déficit du système immunitaire induit par l'infection VIH. Or, les traitements antirétroviraux exposent à une morbidité propre, notamment à moyen et long termes.
Les recommandations de traitement antirétroviral n'ont pas changé depuis fin 2002, et sont résumées dans le tableau 1.3-5
La décision de débuter un premier traitement antirétroviral nécessite d'être individualisée. Il faut mettre en balance les bénéfices escomptés (restauration du système immunitaire, réductions de morbidité et mortalité induites par l'infection VIH) et les risques encourus (effets secondaires du traitement).
Pour initier un traitement antirétroviral, plusieurs types d'associations sont possibles dont l'efficacité est comparable en termes immunologique et virologique.6
Les deux combinaisons principales reconnues sont :
I Association de deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (INRT) avec un inhibiteur non nucléosidique de la reverse transcriptase (INNRT).
I Association de deux INRT avec un inhibiteur de la protéase (IP).
L'objectif d'un traitement antirétroviral est d'obtenir à court terme, en quelques semaines, une charge virale au-dessous du seuil de détection.
Le choix du traitement doit être guidé non seulement par l'efficacité immuno-virologique, mais doit tenir compte également de la possibilité d'interaction pharmacologique avec d'autres substances, de la tolérance quotidienne (nombre d'unités à prendre et fréquence des prises) et des effets secondaires potentiels.
L'arsenal thérapeutique des antirétroviraux actuellement à disposition en Suisse est résumé dans le tableau 2.
INRT
dd4FC (Reverset®)
Le dd4FC est un inhibiteur nucléosidique (cytidine analogue) de la reverse transcriptase. Les essais cliniques en cours sont encourageants, montrant une efficacité rapide, avec bonne tolérance chez les patients naïfs ainsi que chez les patients avec mutations de résistance aux autres INRT.
Après dix jours de monothérapie par dd4FC, 87,5% des patients naïfs ont une virémie inférieure à 400 copies/ml.
Dans l'avenir, le dd4FC peut élargir la panoplie des INRT avec une administration simple d'une fois/jour, surtout chez les patients naïfs. On peut également espérer une activité chez les patients avec mutations de résistance aux INRT, mais ceci nécessite encore des preuves par des essais cliniques.7
FTC, Emtricitabine (Emtriva®)
Ce nucléoside analogue de type cytidine fait partie du groupe INRT, déjà commercialisé dans plusieurs pays en Europe et en Amérique du Nord. Son administration simple de 200 mg une fois par jour le rend attrayant.
L'association de FTC (emtricitabine), ddI et efavirenz comparée à la combinaison de d4T ,ddI et efavirenz chez les patients naïfs, induit une meilleure réponse virologique après soixante semaines de traitement (76% vs 54% 8
L'efficacité persiste à long terme, puisque dans un suivi de trois ans où le FTC a été combiné au ddI et à l'efavirenz, 75% des patients ont maintenu une virémie inférieure à 400 copies/ml.9 Cependant, les auteurs ont constaté que 30% des patients ont présenté des signes cliniques compatibles avec une lipodystrophie après cette période de trois ans.
Les résultats à vingt-quatre semaines d'une autre étude en cours (étude Gilead 934), comparant l'association d'efavirenz-FTC-ténofovir à celle d'efavirenz-zidovudine-3TC, montrent une virémie inférieure à 400 copies/ml chez 88% des patients dans le groupe efavirenz-FTC-ténofovir et 80% dans le groupe efavirenz-zidovudine-3TC. Concernant les effets secondaires sévères, 9% dans le groupe efavirenz-FTC-ténofovir versus 15% dans le groupe efavirenz-zidovudine-3TC ont été rapportés.10
NNRTI
Ce groupe d'antirétroviraux est composé de deux molécules actuellement disponibles (névirapine, Viramune® et efavirenz, Stocrin®). Démontré dans une étude récemment publiée, en termes d'efficacité, les deux substances sont tout à fait comparables.11
Quant aux effets secondaires, sous névirapine il est nécessaire d'assurer une surveillance étroite pendant les douze premières semaines de traitement, car des réactions cutanées sévères (telles que le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell ou une réaction d'hypersensibilité) et/ou des toxicités hépatiques graves peuvent survenir. En février 2004, un communiqué de la firme pharmaceutique Böehringer-Ingelheim met en garde les utilisateurs de la névirapine. En effet, les femmes ayant plus de 250 CD4/mm3 (y compris les femmes enceintes sous traitement stable) seraient douze fois plus à risque de développer une toxicité hépatique. Pour diminuer les risques de toxicité cutanée ou hépatique on recommande de débuter la névirapine à demi-dose pendant les quinze premiers jours de traitement. L'efavirenz peut être aussi responsable d'éruptions cutanées et de perturbations des tests hépatiques qui sont moins sévères que sous névirapine. Par contre, des effets secondaires touchant le système nerveux central sous forme d'obnubilation, insomnie, somnolence ou difficulté de concentration ont fréquemment été rapportés. Ces symptômes apparaissent pendant les premiers jours après l'initiation du traitement et disparaissent généralement après deux à quatre semaines. Il faut noter que le médicament est mieux toléré s'il est pris au coucher.
Compte tenu de leur efficacité immunovirologique et de leur administration simple, ces deux molécules sont de plus en plus souvent prescrites, cependant un suivi rapproché pendant les trois premiers mois s'impose en raison de leurs effets secondaires sévères potentiels.
IP
Atazanavir (Reyataz®)
Cette antiprotéase de nouvelle génération est disponible en Suisse depuis août 2004. Elle est administrée en une seule dose quotidienne.
Sur le plan métabolique, contrairement aux autres antiprotéases, l'atazanavir n'a pas d'effet délétère sur le profil lipidique. Comme effet indésirable principal, on peut observer une hyperbilirubinémie (10-15% des patients traités) provoquant parfois un ictère franc (syndrome de pseudo-Gilbert) mais qui est réversible après l'arrêt de l'administration.
Combinant l'atazanavir avec l'AZT et le 3TC, l'efficacité est similaire à celle qu'on observe avec l'association AZT-3TC-efavirenz.12-14
Tipranavir
Le tipranavir, un nouvel inhibiteur de protéase, associé au ritonavir (Norvir®) a une bonne efficacité chez les patients qui présentent déjà des résistances aux autres inhibiteurs de protéases.
En effet, une étude comparant le tipranavir/ritonavir aux autres inhibiteurs de protéase (lopinavir/ritonavir ; amprénavir/ritonavir ; saquinavir/ritonavir) chez les patients avec multiéchec thérapeutique, montre déjà à deux semaines une diminution significativement plus importante de la charge virale dans le groupe tipranavir /ritonavir.15
Ces résultats suggèrent que le tipranavir/ritonavir peut rapidement devenir une arme utile en cas de résistances multiples aux inhibiteurs de protéase.
Il faut toutefois souligner que la durée de la réponse virologique est certainement aussi dictée par la puissance du traitement associé.
TMC-114
Cette nouvelle molécule fait partie des antiprotéases de la nouvelle génération. Elle est à l'heure actuelle en évaluation de phase II quant à son efficacité et sa tolérabilité.
Dans une étude où l'on a administré pendant deux semaines le TMC-114 «boosté» par du ritonavir aux patients connus pour des résistances aux inhibiteurs de la protéase, la diminution de la charge virale était significativement plus importante (-1,35 log copies/ml) que dans le groupe contrôle recevant une IP classique (+ 0,02 log copies/ml).16
Inhibiteurs de la fusion
Enfuvirtide (T-20 ; Fuzeon®)
Ce polypeptide de 36 acides aminés inhibe la fusion par le blocage de l'interaction de la protéine gp 41 du virus avec la membrane des cellules cibles. Il est commercialisé en Suisse depuis bientôt deux ans. L'administration se fait par injection sous-cutanée 2 fois/jour.
Des études cliniques multicentriques menées chez les patients avec multirésistances sont en cours depuis environ deux ans, en associant ou non le T-20 à un traitement standard selon les résistances.
Les résultats après 96 semaines de suivi révèlent que 26% du groupe T-20 ont une charge virale inférieure à 400 copies/ml et 17% atteignent une virémie inférieure à 50 copies/ml. Trente et un pour cent des patients du groupe T-20 ont une augmentation médiane de CD4 de 100/mm3.17
L'effet secondaire le plus fréquemment rencontré avec le Fuzeon® est l'apparition de nodules aux sites d'injection.18
Les inconvénients principaux de l'enfuvirtide sont son coût élevé de fabrication et son mode d'administration sous-cutanée.
La découverte récente des molécules qui se lient à la gp-41 pourrait aboutir au développement des inhibiteurs de fusion disponibles oralement et moins coûteux à la fabrication.19
Nouvelles combinaisons
Depuis l'avènement des trithérapies en 1996, l'arsenal thérapeutique ne cesse de grandir. Par conséquent, la variété des combinaisons possibles augmente parallèlement.
Une étude récente,20 comparant l'association efavirenz-3TC-ténofovir à celle d'efavirenz-3TC-d4T, a démontré une excellente efficacité dans les deux groupes, mais avec une meilleure tolérance dans le groupe ténofovir (lipodystrophie 3% groupe ténofovir, 19% groupe d4T ; polyneuropathie 3% versus 10% respectivement). Il faut toutefois mentionner qu'il existe une diminution importante de la densité osseuse mais sans augmentation du nombre de fractures, chez les femmes du groupe ténofovir. Ces constatations nécessitent la prolongation du suivi encore au moins deux ans.
En conclusion, l'association efavirenz-3TC-ténofovir est une combinaison efficace relativement peu toxique et simple à administrer.
Une autre combinaison associant le saquinavir «boosté» par le ritonavir et deux inhibiteurs de la reverse transcriptase a été étudiée en Thaïlande.21 A vingt-quatre semaines, 91% des patients avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml avec une augmentation médiane de taux de CD4 de 110/mm3.
Les effets secondaires constatés étaient essentiellement digestifs : diarrhées (19%) et nausées, vomissements (12%).
Au vu de ces résultats encourageants, la nouvelle formulation du saquinavir (actuellement 8 comprimés/j à prendre) est très attendue.
Monothérapie par Kaletra® ?
Une étude pilote22 utilisant le Kaletra® (lopinavir «boosté» par ritonavir) en monothérapie (2 x 3 comprimés/jour) chez trente patients naïfs arrive à un suivi de quarante-huit semaines. Vingt patients sur trente ont une virémie inférieure à 400 copies/ml et l'augmentation médiane du nombre des CD4 est de 147/mm3. Aucune résistance n'est apparue pendant cette période.
Les avantages potentiels d'un tel traitement consisteraient surtout en une toxicité limitée, une diminution des coûts et la possibilité d'épargner d'autres classes d'antirétroviraux.
Néanmoins, en l'absence de données comparatives, des études randomisées seront indispensables avant de pouvoir répondre à la question : monothérapie par Kaletra® oui ou non ?
Simplification du traitement antirétroviral
L'adhésion au traitement constitue un facteur essentiel du succès thérapeutique. Les premiers mois suivant l'instauration du premier traitement antirétroviral conditionnent en effet la durabilité de ce succès.23-25
La complexité du traitement influence inévitablement l'observance qui reste un processus fragile et dynamique. Le choix du traitement doit donc tenir compte non seulement de son efficacité intrinsèque mais aussi du nombre d'unités à prendre et la fréquence des prises.
L'époque où le patient séropositif pour le VIH devait prendre une trentaine de comprimés par jour est révolue. Depuis quelques années, il existe des trithérapies à deux ou trois comprimés/jour, mais l'envie de simplifier encore plus est toujours présente et la simplification optimale serait une trithérapie d'un comprimé par jour. Pour cela, l'utilisation des molécules de longue demi-vie (au moins 8 heures) est indispensable. Les candidats des trois classes d'antirétroviraux sont les suivants :
I INRT : ddI, d4T, 3TC, ténofovir, FTC-emtricitabine ;
I INNRT : efavirenz, névirapine ;
I IP : indonavir/ritonavir ; saquinavir/ritonavir ; lopinavir/ritonavir ;
I atazanavir/ritonavir.
Les perspectives pour l'administration d'un seul comprimé/jour sont pour l'instant limitées pour plusieurs raisons :
En attendant la réalisation de la trithérapie d'un comprimé par jour, la liste des associations vient de s'élargir par les combinaisons 3TC/abacavir sous le nom de Kivexa® et ténofovir/FTC qui va être commercialisé sous le nom de Truvada®. Les deux nouveaux médicaments sont déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA, Etats-Unis).
Interruptions thérapeutiques programmées
Imaginons un(e) patient(e) séropositif(ve) d'une quarantaine d'années, sous trithérapie avec une virémie indétectable et des CD4 autour de 500/mm3. Il(elle) a toutes les chances d'avoir une espérance de vie quasi normale,26 donc environ 40 ans de traitement continu en perspective avec ses toxicités potentielles et ses coûts. L'interruption thérapeutique programmée serait une option à lui proposer, mais quels sont ses avantages et ses inconvénients ?
Plusieurs études multicentriques d'interruptions thérapeutiques programmées sont actuellement en cours (FOTO, STACCATO, WINDOW, SMART, etc.).
Les premiers résultats des études d'interruptions thérapeutiques selon les modalités de 1 week on, 1 week off (traitement une semaine, interruption une semaine) montrent plus d'échecs avec échappement virologique qu'attendu.27,28
Un autre type d'interruption, guidée par le taux de CD4 est actuellement en cours d'investigation dans plusieurs centres. Du point de vue immunovirologique, les premières données sont encourageantes, les patients ont pris 46% de médication en moins, il ne faut cependant pas négliger le coût des dosages de CD4 et virémie à ajouter en plus.29
Il est donc nécessaire de continuer ces études randomisées pour pouvoir évaluer les avantages et les inconvénients des interruptions thérapeutiques programmées.
Combinaisons à doses fixes
Les dernières estimations d'UNAIDS parlent de 24 à 36 millions de personnes infectées par le VIH dans le monde, dont 95% vivent dans les pays en voie de développement.30 En 2003, l'objectif de l'OMS était d'être en mesure de mettre trois millions de personnes sous traitement antirétroviral d'ici 2005.
La trithérapie à dose fixe, préconisée par l'OMS, est déjà utilisée depuis quelques années dans certains pays en voie de développement ; cependant peu de données sont déjà disponibles quant à son efficacité et sa tolérance. Dans une étude récemment publiée, soixante patients sous traitement de Triomune® (association de stavudine-lamivudine-névirapine dans un comprimé pris 2 x/j) ont été suivis au Cameroun. Après vingt-quatre semaines, 80% des patients ont obtenu une virémie inférieure à 400 copies/ml et le taux de CD4 a augmenté en moyenne de 83/mm3. L'adhérence et la tolérance étaient excellentes.31
Les résultats très encourageants de cette étude montrent bien que l'utilisation des combinaisons à doses fixes est un outil essentiel pour standardiser et simplifier l'administration des trithérapies dans le but d'améliorer l'accès aux traitements dans les pays en voie de développement.
Nouvelles cibles du traitement
Après une quinzaines d'années de recherche pour développer des molécules actives contre le VIH, essentiellement par l'inhibition des principales enzymes clés de la réplication virale, à l'heure actuelle de grands espoirs sont fondés sur le développement de nouvelles substances visant d'autres cibles virales.
Antagonistes des corécepteurs
Les récepteurs CCR5 et CXCR4 sont des corécepteurs sur le lymphocyte CD4.
Depuis quelques années des épitopes de la protéine gp-41 qui interagissent avec le CCR5 et le CXCR4 ont été définis. Il est possible actuellement de construire des peptides dont la structure est similaire à celle de ces épitopes et on pense que ces peptides seront capables de bloquer l'entrée virale.32
Inhibiteurs de l'intégrase
Comme la reverse transcriptase et la protéase, l'intégrase est une des enzymes clés de la reproduction des rétrovirus. Plusieurs types de molécules sont actuellement étudiés pouvant inhiber l'intégrase.33 Dans les cellules traitées par ces inhibiteurs de l'intégrase, on peut détecter la présence d'ADN circulaire non intégré, prouvant le blocage du processus d'intégration. Actuellement, ces substances sont encore dans des phases précoces d'investigations.
De nombreux patients présentent encore une résistance34 à la plupart des médicaments disponibles à l'heure actuelle, raison pour laquelle le développement de médicaments fonctionnant sur de nouvelles cibles reste une priorité importante dans la recherche sur les agents rétroviraux.
Les avancées thérapeutiques survenues ces dernières années ont transformé l'infection VIH en une maladie chronique, dans les pays industrialisés du moins. Cependant, les effets indésirables multiples et les contraintes des trithérapies ont suscité de l'intérêt pour des traitements plus simples, en une seule prise quotidienne et potentiellement moins toxiques. Malheureusement, il apparaît qu'actuellement l'éradication du virus est impossible, même sous traitement antirétroviral efficace, et par conséquent les programmes d'interruptions thérapeutiques programmées restent d'actualité, dans le but de diminuer les coûts et les toxicités.
Les immenses progrès réalisés dans la prise en charge et le suivi des patients VIH-positifs ne doivent cependant pas faire oublier que 95% des personnes infectées vivent dans les pays en voie de développement où, malgré de gros efforts fournis ces dernières années par certains gouvernements et quelques ONG, la problématique de l'accès aux traitements n'est pas encore résolue.