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Introduction
Chaque être humain possède un génome unique avec des différences dans un très grand nombre de loci géniques. En d'autres termes, chaque individu présente un très grand nombre de bases uniques sur ses chromosomes. Ces différences ponctuelles de séquence de bases sont appelées des SNP's ou single-nucleotide-polymorphism. La corrélation entre SNP's et maladie est encore très peu étudiée.
Si un caractère génétique particulier n'est pas transmis suivant les lois de Mendel et s'exprime de manière variable, on peut supposer que soit plusieurs gènes participent à l'expression de ce caractère ==> polygénie, soit il y a une prédisposition génétique, qui en combinaison avec d'autres facteurs partiellement inconnus, influence l'expression du caractère ==> hérédité multifactorielle.
Si les facteurs qui influencent le phénotype sont uniquement d'ordre environnementaux, alors que le génotype est identique, on parle alors de modification passagère.
Il faut également tenir compte du fait que certaines maladies ou malformations ne surviennent pas aussi fréquemment et avec la même gravité dans les deux sexes. L'empreinte génomique parentale ou genomic imprinting joue un rôle important.
SNP's ou single nucleotide polymorphism
Chaque mutation de base dans le génome ne conduit pas forcément à une maladie. Il existe des single-nucleotide polymorphism (SNP's), en d'autres termes des variations d'une seule base dans la séquence d'ADN. Aujourd'hui tous les polymorphismes connus sont recensés sur des cartes de SNP's que les chercheurs peuvent consulter.
On connaît entre 1.42 et 2.1 millions de SNP's. On les trouve avec une fréquence moyenne de 1 SNP pour 1910 bases, avec des variations suivant les régions du génome. Le chromosome X présente moins de SNP's que les autres chromosomes et d'une manière générale on trouve plus de SNP's dans les introns que dans les exons qui contiennent l'information concernant la séquence d'acides aminés des protéines. Les SNP sont des informations spécifiques à chaque individu et qui sont aujourd'hui utilisées pour réaliser des «fingerprinting» génétiques dans les cas de recherche de paternité ou en criminologie.
Un examen plus approfondi des SNP's est aussi très intéressante du point de vue des maladies, qui sont complexes et qui reposent très probablement sur des changements au niveau de plusieurs gènes (polygénie). Il y a des combinaisons connues de SNP's qui favorisent certaines maladies ou d'autres qui, plus propices, rendent plus résistants à certaines maladies.
Polygénie et maladie héréditaire multifactorielle
Aujourd'hui, on connaît des maladies qui sont imputables à l'action combinée de plusieurs gènes différents. Ces maladies sont souvent basées sur une polygénie ou une hérédité multifactorielle. Dans le cas de prédispositions connues (facteurs génétiques ou environnementaux) des mesures prophylactiques peuvent être envisagées. Ces maladies ne suivant pas les lois de transmission de Mendel, la recherche des variations génétiques à l'origine de prédispositions génétiques et de maladies ainsi que la mise en évidence du nombre et du type de facteurs environnementaux qui les influencent est très difficile.
L'exemple suivant décrit une maladie qui d'une part est d'origine polygénique et d'autre part est influencée par des facteurs environnementaux. Dans une étude épidémiologique, on a déterminer les 4 variations génétiques responsables de la maladie dans un groupe de population malade.
Si on examine les familles touchées séparément, on constate alors une tout autre répartition des différentes variantes génétiques que dans la population. Ceci montre que pour beaucoup de maladies complexes des facteurs polygénétiques prédisposant doivent être présents. Cependant, ces facteurs seuls ne suffisent pas à expliquer correctement la maladie ou la malformation. Dans les familles individuelles, il doit également y avoir des facteurs environnementaux ou des différences de mode de vie qui ne sont pas connus en détail.
Finalement, on doit encore ajouter que la part d'hérédité respectivement de facteurs environnementaux sur l'expression de caractères varie et ne peut être évalué qu'avec des études sur des jumeaux ou des enfants adoptés. Chaque gène est transmis selon les lois de Mendel, mais l'expression des caractères, respectivement la manifestation d'une maladie/malformation est la somme des actions de chaque gène (Additive genetic effects).
Pour certains traits, l'action additive des gènes doit dépasser un certain seuil afin que le trait se manifeste. Les variations génétiques individuelles dans la population correspondent cependant à une distribution normale. Cette influence réciproque de deux gènes localisés à différents endroits dans le génome est aussi nommée épistasie.