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Dans le cycle menstruel, une légère élévation des taux de FSH, le signal FSH intercycle, initie la première phase de la croissance folliculaire ou recrutement. Dans la stimulation ovarienne pour FIV, un apport en FSH exogène vise à augmenter ce signal FSH en maintenant des taux élevés pour déjouer le processus naturel de sélection folliculaire.
La synchronisation consiste à maintenir des taux de FSH bas de façon à ce que tous les follicules ovariens stimulables (cohorte folliculaire) soient au repos et donc d'une taille la plus homogène possible. Pratiquement, la synchronisation folliculaire permet d'optimiser les efforts cliniques, de réduire des doses de GnRH-a utilisées et au final d'améliorer des résultats de la FIV.
Le cycle menstruel qui est de durée variable est considéré normal si l'intervalle entre les règles est compris entre 25 et 35 jours. Le dogme enseigne que la variabilité du cycle menstruel n'affecte que la durée de la phase folliculaire. A l'opposé, la phase lutéale doit être précisément comprise entre 12 et 14 jours pour être normale. Cet énoncé est-il toujours vrai aujourd'hui, à la lumière de vingt ans d'expérience de la fécondation in vitro (FIV) ?
L'étude des effets de l'E2 et de la progestérone (P4) nous a appris que la variabilité apparente de la phase folliculaire résulte en fait de l'incertitude sur le moment auquel celle-ci débute réellement. Quand le cycle commence-t-il ? Comme nous le verrons dans cet article, certains problèmes rencontrés en procréation médicalement assistée (PMA) (qualité de la réponse à certains traitements) découlent de la difficulté à connaître le moment où la phase folliculaire débute réellement.
L'apparition des antagonistes du GnRH (antagoniste) qui semblent offrir des résultats de FIV légèrement inférieurs à ceux rencontrés avec les agonistes (GnRH-a) a ravivé l'intérêt pour les phénomènes qui affectent la cohorte folliculaire. En effet avec les antagonistes, le traitement par FSHr/hMG est commencé arbitrairement au 3e jour du cycle et non après suppression des gonadotrophines comme avec le GnRH-a. La réponse d'un traitement par FSHr/hMG commencé au 3e jour du cycle ne peut-elle pas être affectée par l'avancement de la phase folliculaire ? Chez une femme dont la phase folliculaire est courte, le traitement FSHr/hMG ne risque-t-il pas d'être initié trop tard, alors que le recrutement folliculaire et la sélection du futur follicule dominant ont déjà commencé ? Si c'est le cas, les méthodes de synchronisation de la cohorte folliculaire ne pourraient-elles pas améliorer la qualité de la réponse à une stimulation ovarienne ?
Nous verrons donc comment la synchronisation folliculaire peut améliorer la qualité des réponses ovariennes chez certaines patientes. Nous évaluerons aussi les avantages pratiques de la synchronisation pour la gestion de la PMA en réseau. En effet, la PMA impose en théorie une activité 7 jours sur 7. La synchronisation permet de rationaliser la gestion des traitements tout en optimisant la qualité des services rendus.
Classiquement, l'avancement du cycle menstruel a été calculé en référence au début des règles (jours des règles). Malheureusement cependant, les règles ne sont pas une référence physiologique. En effet, les règles, dernier épisode du cycle précédent, n'ont rien à voir avec le nouveau cycle menstruel qui commence. Le repère que les règles constituent n'offre donc pas d'information précise sur l'avancement fonctionnel réel de la phase folliculaire débutante. Au 3e jour du cycle, au début des traitements d'HOC (hyperstimulation ovarienne contrôlée) (pour la FIV notamment), l'avancement du processus de maturation folliculaire est en fait variable.
En réalité, le début fonctionnel de la phase folliculaire est lié à l'élévation de la FSH, ou signal FSH, qui survient pendant la période intercycle. Cette élévation de la FSH initie la croissance de l'ensemble des follicules dotés de récepteurs à la FSH qui constituent la cohorte des follicules stimulables, identifiés aujourd'hui par l'acronyme AFC (antral follicle count).
Le signal FSH intercycle, qui culmine souvent au 3e jour du cycle (dans les cycles de 28 jours), peut survenir un peu plus tard en cas de cycles longs ou, plus tôt en cas de cycles courts (figure 1). L'amplitude du signal FSH intercycle, + 2,5 mUI/ml en moyenne,1 est trop faible pour être identifiée par une simple prise de sang. Pratiquement, il est donc difficile de savoir quand survient le signal FSH intercycle et quand la phase folliculaire débute réellement.1
La compréhension des effets respectifs qu'ont l'E2 et la progestérone sur les gonadotrophines découle d'études conduites dans le don d'ovocytes chez des femmes n'ayant plus de fonction ovarienne.2 De ces travaux, il découle que c'est l'E2 qui contrôle les taux de FSH en fin de cycle. Ainsi, il a été montré qu'un apport en E2 initié au premier jour des règles 3 ou mieux, 3 jours avant celles-ci,4 prévient la survenue du signal FSH intercycle et le recrutement folliculaire qui suit. L'élévation de FSH ne commence alors qu'à l'arrêt de l'E2 et culmine 3 jours plus tard.4 Nous avons donc démontré qu'il est possible de synchroniser la survenue du pic de LH qui a lieu 13-14 jours après l'arrêt d'E2, alors que l'E2 avait été poursuivi pendant 7-14 jours après les règles.5 La possibilité de synchroniser les cycles de stimulation 4 par la prise d'E2 dès le 25e jour du cycle est illustrée dans la figure 2.
La synchronisation du signal FSH peut également être programmée par la prise ponctuelle de pilule contraceptive commencée au 2e jour des règles et continuée pendant 7 à 14 jours (ou plus si nécessaire). Après l'arrêt de la pilule contraceptive, la FSH s'élève plus lentement qu'après la prise d'E2 et culmine au 5e jour après l'arrêt.6 La pilule offre l'avantage de ne commencer le traitement de synchronisation qu'après la survenue des règles (2e jour).
Au-delà de l'intérêt immédiat pour l'organisation des traitements de PMA, la synchronisation améliore la qualité de la réponse ovarienne par deux mécanismes : 1) l'homogénéisation de la cohorte folliculaire ; 2) et d'autre part (comme nous le verrons plus loin), un blocage ovarien plus complet notamment, de la production d'androgènes. La synchronisation par la suppression de la FSH procure des follicules de taille plus homogène qu'en début de cycle non synchronisé 7,8 avec des résultats FIV meilleurs.9
Une alternative à l'utilisation de l'E2 consiste à faire un usage ponctuel de la pilule contraceptive avant la stimulation ovarienne. Dans une étude déjà ancienne, Gonnen et Casper10 ont montré que l'administration de la pilule avant la prise de citrate de clomifène (CC) réduisait l'incidence d'ovulation prématurée (avant l'administration d'hCG). Dans une étude différente, Branigan et Estes11 ont indiqué que le prétraitement par la pilule contraceptive améliorait les résultats de l'induction de l'ovulation par le CC.
En cas d'utilisation des GnRH-a, le prétraitement par la pilule contraceptive réduit aussi le risque de kystes ovariens pendant la phase flare up du traitement.12,13 En cas d'utilisation de la pilule contraceptive, le blocage complet de la fonction hypothalamo-pituitaire est atteint en moins d'une semaine. Dans notre expérience (L 3 ans), la suppression hypophysaire a été atteinte en une semaine dans 100% des cas.
De plus, l'usage conjoint de la pilule contraceptive et du GnRH-a offre un blocage ovarien plus complet que celui atteint par le GnRH-a seul, d'où l'expression de double suppression pour les protocoles d'HOC initiés après pilule et GnRH-a.14 En cas de réponse ovarienne forte, Damario et coll.14 ont montré que les taux de testostérone et d'androstènedione étaient significativement plus bas après double suppression qu'après GnRH-a seul et le taux de grossesse évolutive de 51,9% était meilleur.
Après avoir conçu 3 puis utilisé l'administration d'E2 pour synchroniser les traitements,4 nous préférons aujourd'hui l'usage ponctuel de la pilule contraceptive,14 pour des raisons de simplicité. Les protocoles de stimulation ovarienne pour FIV que nous utilisons actuellement dans les Hôpitaux universitaires de Lausanne et Genève sont illustrés dans les figures 3A à 3C.
Brièvement, les femmes débutent la pilule contraceptive (2e génération) au 2e jour des règles. La durée de la prise de pilule est normalement de 7 à 15 jours. Ceci peut être cependant prolongé pour des raisons pratiques. Seules les femmes dont la réponse ovarienne est faible doivent limiter l'usage de la pilule à 20 jours, de peur de réduire la réponse ovarienne.
Dans notre système, la pilule contraceptive est commencée au 2e jour du cycle. Elle est interrompue en général le 2e ou 3e mardi après les règles, pour des raisons d'organisation. Notre protocole FIV standard, qui est un protocole GnRH-a long classique, est illustré dans la figure 3A. On voit que le GnRH-a est commencé le vendredi avant l'arrêt de la pilule. Le chevauchement (pilule + GnRH-a) est donc de 5 jours, comme dans d'autres études15 et sans risque de kystes.13,14 Les contrôles cliniques sont effectués le mercredi (E2), vendredi (E2 Echo) et le lundi (E2 Echo) suivants et poursuivis quelques jours si nécessaire avant de déclencher l'ovulation. Pour la pratique de la FIV en réseau, le médecin référent peut donc offrir un traitement optimal à ses patientes en dédiant simplement une plage de temps à cet effet les lundi et vendredi matin.
Un des avantages de la double suppression14 est la possibilité de réduire les doses de GnRH-a.15 Nous avons adapté cette pratique au Decapeptyl ® plus communément utilisé en Europe. Ainsi, la dose standard de Decapeptyl ® de 0,1 mg (1 ml) a été réduite à 50% ou 0,05 mg (0,5 ml) la première semaine, puis à 25% ou 0,025 mg (0,25 ml) par la suite. Outre l'avantage financier lié à la réduction des doses de Decapeptyl ®, cela peut améliorer les résultats de la FIV chez certaines patientes.
Pour les mauvaises répondeuses, nous utilisons le protocole dit Mini Lupron (aussi appelé Micro Flare) tel qu'il a été décrit par Schoolcraft et coll.16 Dans ce protocole, la pilule est également interrompue au 2-3e mardi après les règles (figure 3B). Le GnRH-a (Lucrin ®, 0,1 ml d'une solution diluée 10 fois, 2x/jour préparée par le CHUV ou les HUG) est initié 2 jours plus tard, le jeudi. La stimulation (hMG 225 UI et FSH 225 UI) commence 2 jours après le GnRH-a, le samedi (figure 3B). Les contrôles cliniques sont effectués comme pour le protocole FIV standard, les mercredi, vendredi et lundi suivants.
Comme énoncé plus haut, les méta-analyses montrent que l'usage des antagonistes semble associé à une légère diminution des succès de la FIV.17 Deux hypothèses principales ont été avancées pour expliquer ces différences. D'une part, il a été suggéré que les antagonistes pouvaient exercer une influence défavorable sur l'endomètre et réduire ainsi le taux d'implantation en FIV.18 D'autre part, les taux de grossesse plus bas peuvent résulter de la perte de la synchronisation folliculaire qui existe avec les GnRH-a.
Pour tous nos protocoles FIV synchronisés, les contrôles cliniques sont fixés à l'avance, au mercredi (E2), vendredi (E2 et écho) et lundi (E2 et écho) suivant le début de la stimulation. Cette synchronisation des cycles permet la planification du travail sans hypothéquer la qualité du service. Pour les patientes et leurs maris, c'est un avantage indéniable car les couples peuvent prévoir à l'avance les dates de leurs contrôles cliniques et prendre des dispositions en conséquence.
Cet avantage devient particulièrement important en cas de gestion de la FIV en réseau. Dans ce cas, la synchronisation permet au praticien de périphérie d'optimiser ses traitements tout en ne dédiant que des plages horaires définies à l'avance. Pour les couples, la possibilité de programmer est d'autant plus importante que la FIV se déroule à distance. Evidemment dans certains cas, des contre-indications à la pilule nous amènent à utiliser l'E2 transdermique pour synchroniser les follicules.
A la fin des années quatre-vingts, l'arrivée de GnRH-a nous a fait oublier l'importance du contexte folliculaire dans lequel la stimulation ovarienne pour FIV est initiée. Aujourd'hui, les GnRH-antag, qui ne sont utilisés qu'en fin de stimulation ovarienne, nous ont brusquement replongés dans les problématiques du recrutement folliculaire en cycle spontané en nous faisant voir l'intérêt de la synchronisation des follicules.
De plus, même les protocoles classiques GnRH-a bénéficient de la synchronisation par la pilule contraceptive. En effet, cela réduit les risques de kyste, permet de réduire la quantité de GnRH-a (avantage financier) et, last but not least, améliore les résultats de la FIV.