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Die chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) entspricht Gruppe 4 des Klassifikationsschemas der Weltgesundheitsorganisation zur pulmonalen Hypertonie. CTEPH-Patienten leiden unter einer progressiven Verengung der arteriellen Lungengefäße, die zu einem Anstieg des Widerstandes und einer erhöhten Rechtsherzbelastung führt. Damit gleichen die klinischen Symptome weitgehend denen anderer Formen der pulmonalen Hypertonie. Die besondere Pathogenese der CTEPH ermöglicht jedoch die chirurgische Therapie in Form einer pulmonalen Endarteriektomie.
Der CTEPH liegt eine Thromboembolie zugrunde, wobei jedoch nur eine unvollständige Thrombolyse und Rekanalisierung erfolgt ist [1]. In der Anamnese gibt ein Teil der CTEPH-Patienten daher an, eine pulmonale Thromboembolie erlitten zu haben. Was die übrigen Patienten betrifft, so ist bis heute nicht vollständig geklärt, ob hier asymptomatische Thromboembolien oder andere pathophysiologische Ereignisse zur CTEPH führen [2].
Viele Patienten sind lange Zeit asymptomatisch, können jedoch nach Bildung sekundärer, roter Thromben oder erneuter Thrombembolie klinisch auffällig werden. Das Leitsymptom einer CTEPH ist, wie bei anderen Formen der pulmonalen Hypertonie, die Dyspnoe. Atemnot tritt zunächst unter Belastung auf, in schweren Fällen auch in Ruhe. Betroffene ermüden sehr schnell, sind anfällig für Schwindel und in ihrer physischen Leistungsfähigkeit mehr oder weniger stark eingeschränkt. Ein Engegefühl und Schmerzen in der Brust, Herzrasen und Synkopen treten auf, wenn die Erkrankung schon weit fortgeschritten ist. Zu diesem Zeitpunkt lassen sich durch Auskultation, Echokardiographie und Elektrokardiographie in der Regel Anzeichen für eine Rechtsherzinsuffizienz feststellen. Klinisch manifestiert sich eine zunehmende Rechtsherzinsuffizienz in Form von gestauten Halsvenen, peripheren Ödemen, Aszites und Pleuraerguss sowie einer Hepatosplenomegalie.
Entsprechend der Leitlinien müssen die klinischen Symptome zum Zeitpunkt der Diagnose einer CTEPH seit mindestens drei Monaten präsent sein.
Wenngleich nicht empfohlen wird, alle Patienten, die eine pulmonale Thrombembolie erlitten haben, auf eine CTEPH zu untersuchen [3], so sollten diejenigen, die mit Belastungsdyspnoe vorstellig werden, doch elektrokardiographisch untersucht werden. Das gilt auch für alle Patienten mit anderweitigem Verdacht auf pulmonale Hypertonie. Falls im Echokardiogramm keine Befunde, die charakteristisch für eine Rechtsherzinsuffizienz sind, erhoben werden, so gilt eine CTEPH als sehr unwahrscheinlich [4]. Blutuntersuchungen helfen weiter bei der Diagnosestellung: Erhöhte Konzentrationen an N-terminalem pro B-Typ natriuretischem Peptid, sowie die Detektion von Antiphospholipid-Antikörpern weisen auf CTEPH hin [4] [5] [6].
Der Goldstandard zur Diagnose der CTEPH ist die Perfusionsszintigraphie [1]. Die Sensitiviät dieser Methode liegt bei nahezu 100% und negative Befunde schließen eine CTEPH daher praktisch aus. Die Spezifität wird mit etwa 95% angegeben und positive Befunde bedürfen daher einer weiteren Bestätigung mittels pulmonaler Angiographie oder Rechtsherzkatheterisierung [7]. Mittels computertomographischer Angiographie können partielle oder vollständige Verschlüsse arterieller Lungengefäße dargestellt werden, die häufig eine mosaikartiges Perfusionsmuster bedingen [8]. Auch band- und netzartige Strukturen innerhalb der Blutgefäße zeigen die Präsenz von Thromben an.
Die Rechtsherzkatheterisierung erlaubt eine direkte Bestimmung des Blutdruckes in der Pulmonalarterie und pulmonalarterielle Hypertension wird diagnostiziert, wenn der mittlere pulmonalarterielle Druck bei 25 mmHg oder mehr liegt [9]. Aufgrund der Invasivität der Methode sollte diese Technik jedoch nur Anwendung finden, wenn es die zuvor erbrachten Befunde rechtfertigen.
Kontrastverstärkte Computertomographie und Magnetresonanztomographie erlauben keine eindeutige Diagnose der CTEPH. Allerdings spielen diese Formen der Bildgebung eine wichtige Rolle, wenn es darum geht, Differenzialdiagnosen wie Lungentumore auszuschließen [10].
Zur Therapie der CTEPH können verschiedene Strategien verfolgt werden. Die pulmonale Endarteriektomie ist eine chirurgische Prozedur, die bei vielen Patienten zur Heilung der Erkrankung führt, da sie die vollständige Resektion von Emboli aus den verstopften Gefäßen ermöglicht. Sie gilt daher als Goldstandard der Behandlung [11]. Allerdings ist der Eingriff nicht ohne Risiken und die perioperative Mortalität liegt bei nahezu 5% [12]. Bei multimorbiden Patienten mit generell schlechtem Allgemeinzustand bzw. bei Lokalisation der Emboli in kleineren Gefäßen stellt die pulmonale Endarteriektomie oft keine realisierbare Behandlungsalternative dar.
In solchen Fällen finden alternative Therapieschemata Anwendung: Eine medikamentöse Behandlung etwa kann durch die Applikation von Antikoagulanzien, Prostaglandinen, Phosphodiesterase-5-Hemmern und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten erfolgen, aber Daten zur Effizienz einer solchen Therapie sind bis heute nur beschränkt verfügbar [13].
Falls der Patient auf keine der vorgenannten Therapien anspricht, bleibt eine Lungentransplantation oft die einzige Chance auf Heilung [13].
Bleibt eine adäquate Therapie der CTEPH aus, beträgt die mittlere Überlebenszeit nur etwa drei Jahre [14]. In diesem Zusammenhang ist zu berücksichtigen, dass die Diagnose in vielen Fällen erst in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung gestellt wird [14]. Das bedeutet sowohl eine Einschränkung der Behandlungsalternativen als auch eine Verschlechterung der Prognose für den Patienten. Die frühzeitige Detektion der Erkrankung ist daher essenziell für das Langzeitüberleben des Betroffenen.
In der Literatur finden sich Hinweise darauf, dass sich eine CTEPH als Komplikation unterschiedlichster Grunderkrankungen entwickeln kann. Eine entsprechende Prädisposition besteht beispielsweise bei Patienten, die an einer primären pulmonalarteriellen Hypertonie, Schlafapnoe oder Schistosomiasis leiden, aber auch bei Individuen, die mit bestimmten Appetitzüglern behandelt werden [14] [15] [16]. In jedem Fall ist die CTEPH das Resultat eines Verschlusses von Lungengefäßen, was den Widerstand und den Druck in diesen Gefäßen ansteigen lässt. Konkret sind es Emboli, die die Lungengefäßen verstopfen und nur unzureichend abgebaut werden, die die Gefäße langfristig verlegen. Warum die Rekanalisierung bei CTEPH-Patienten auch nach Monaten oder gar Jahren noch nicht abgeschlossen ist, konnte bisher noch nicht geklärt werden. Abnorme Konzentration von Gerinnungsfaktoren werden nur bei wenigen Betroffenen gemessen [17]. Die pathophysiologischen Mechanismen, die initial zur Lungenembolie führen, variieren in Abhängigkeit von der Grunderkrankung.
Epidemiologischen Untersuchungen zufolge erkrankten in den Vereinigten Staaten jährlich etwa 4000 Personen an einer CTEPH [14]. Das Risiko zur Entwicklung einer CTEPH nach Lungenembolie beträgt Schätzungen zufolge etwa 3-4% [18] [19]. Trotz dieses scheinbar geringen Risikos ist die Lungenembolie der Hauptrisikofaktor für die CTEPH und etwa die Hälfte aller CTEPH-Patienten hat bekanntermaßen in jüngster Vergangenheit eine pulmonale Thromboembolie erlitten.
Bezüglich der zuvor beschriebenen Grunderkrankungen, die für die CTEPH prädisponieren, variieren Inzidenz und Prävalenz zwischen Industrienationen und Entwicklungsländern beachtlich [15]. Die Schistosomiasis beispielsweise, eine parasitäre Erkrankung, ist endemisch in der Karibik, im östlichen Südamerika, in Schwarzafrika, dem Mittleren Osten und China. In Mitteleuropa wird eine CTEPH durch Schistosomiasis daher hauptsächlich bei Personen diagnostiziert, die entweder aus den genannten Gebieten stammen oder in diese gereist sind [20]. Fast jeder Zehnte, der an einer Schistosomiasis leidet, entwickelt eine pulmonalarterielle Hypertonie [15], und hierbei handelt es sich noch um eine vorsichtige Schätzung. Anderen Autoren zufolge beträgt die Prävalenz der pulmonalarteriellen Hypertonie unter Schistosomiasis-Patienten gar 20% [20]. Neben bestehenden kardiovaskulären und pulmonalen Krankheiten gelten die Präsenz von koagulationsfördenden Lupus-Antikoagulanzien, also Antiphospholipid-Antikörpern, eine chronisch-entzündliche Darmerkrankung oder Osteomyelitis, ventrikulo-atriale Shunts sowie eine in der Vergangenheit durchgeführte Splenektomie als weitere Risikofaktoren für die CTEPH [21] [22].
Aus bisher nicht geklärten Gründen wird die CTEPH bei Frauen häufiger diagnostiziert als bei Männern [14].
Die pathophysiologischen Mechanismen, die zur CTEPH führen, sind nur vollständig verstanden. Aktuellen Hypothesen zufolge handelt es sich um eine multikulturelle Erkrankung, die mit Anomalien der Gerinnungskaskade einhergeht [23]. Unterschiedliche Pathologien wurden als mögliche Trigger einer pulmonalarteriellen Hypertonie genannt, wobei letztere durch einen Anstieg des mittleren Drucks in der Pulmonalarterie auf >25 mmHg unter Ruhebedingungen bzw. >30 mmHg bei körperlicher Belastung definiert ist [14]. In praktisch allen Fällen sind es pulmonale Thromboembolien, die die CTEPH tatsächlich auslösen, d.h. Thromben, die sich an anderer Stelle gebildet haben, werden in die Lungengefäße verschleppt, verstopfen diese und bedingen einen Anstieg des vaskulären Widerstandes und Druckes. Unter physiologischen Bedingungen wird ein solcher Embolus vollständig abgebaut, aber bei CTEPH-Patienten ist dieser Prozess gestört [12]. Die Ursachen für diese Störung können nicht in jedem Fall identifiziert werden, aber es wurde berichtet, dass etwa 10% der Betroffenen an einer Koagulopathie wie einem Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel oder Anomalien der Fibrinolyse leiden [12]. Erhöhte Konzentrationen an Faktor VIII bewirken ebenfalls eine Thrombophilie und sind bei CTEPH-Patienten regelmäßig zu messen [24]. Aber nicht nur eine gestörte Resorption des Thrombus, sondern auch rekurrente pulmonale Thromboembolien tragen dazu bei, dass sich Widerstand und Druck in den Lungengefäßen nicht wieder normalisieren [12]. Unabhängig von den Ereignissen, die zur Lungenembolie prädisponieren oder den Abbau des Blutgerinnsels verzögern, führt die CTEPH zu einer Überlastung des rechten Ventrikels und schließlich zu einer Rechtsherzinsuffizienz [25].
Die adäquate Behandlung der Grunderkrankung scheint der Schlüssel zur Prophylaxe der CTEPH zu sein. Allerdings haben entsprechende Untersuchungen gezeigt, dass mehr als 60% der Betroffenen keinerlei frühe Symptome zeigen, die auf einer vaskuläre Problematik hinweisen würden [19]. Daher empfehlen sich diagnostische Maßnahmen, die die frühzeitige Detektion einer CTEPH ermöglichen, wenn bekanntermaßen eine Erkrankung vorliegt, die für diese Form der Hypertonie prädisponiert. So sollten zum Beispiel Schistosomiasis-Patienten echokardiographisch auf hämodynamische Anomalien im Herz und den angrenzenden Gefäßen untersucht werden [15]. Darüber hinaus sind regelmäßige Folgeuntersuchungen von Personen, die eine Lungenembolie erlitten haben, zur Früherkennung der CTEPH unverzichtbar [18].
Die CTEPH ist definiert als eine Form der pulmonalarteriellen Hypertonie, die sich aufgrund einer pulmonalen Thromboembolie entwickelt und über mindestens drei aufeinanderfolgende Monate besteht [14]. Obwohl es sich hierbei um eine in der klinischen Praxis nur selten diagnostizierte Entität handelt, sollte sie aufgrund der mit ihr assoziierten Mortalität bei entsprechender Vorgeschichte und/oder Symptomatik differentialdiagnostisch unbedingt berücksichtigt werden [18]. Eine Vielzahl an Pathologien prädisponiert zur CTEPH, darunter die primäre pulmonalarteriellen Hypertonie, Schlafapnoe und Schistosomiasis, aber auch Bindegewebeserkrankungen [14]. Im Rahmen dieser Krankheiten kommt es vermehrt zur Thrombosierung von Lungengefäßen und weil der Abbau der Blutgerinnsel bei CTEPH-Patienten gestört ist, resultiert daraus eine langfristige Erhöhung von Widerstand und Druck in den betroffenen Gefäßen [26]. Im Versuch, gegen den erhöhten Widerstand im Lungenkreislauf zu arbeiten, verstärkt das rechte Ventrikel zunächst seine Kontraktilität, kann aber der Überlastung nicht dauerhaft standhalten und dilatiert. Schließlich kommt es zur Rechtsherzinsuffizienz und zum Rechtsherzversagen [26].
Leitsymptome der CTEPH sind Dyspnoe und Hämoptysis, dazu Beschwerden, die mit einer progressiven Rechtsherzinsuffizienz einhergehen, nämlich verstärkte Müdigkeit, Schwäche und die Bildung peripherer Ödeme [26]. Zusätzliche Symptome hängen wesentlich von der Grunderkrankung ab. Individuen mit einer Schistosomiasis beispielsweise klagen häufig über Unwohlsein und nächtliches Fieber, nachdem sie sich Wochen zuvor in kontaminierten Gewässern in endemischen Gebieten mit den entsprechenden Parasiten infiziert haben [20]. Da die Parasiten über die Haut eindringen, berichten sie zuweilen über lokale Hautreaktionen. Um eine präzise Diagnose stellen zu können und nicht nur die CTEPH, sondern auch deren Ursache zu identifizieren, bedarf es deshalb eines detaillierten Studiums der Vorgeschichte des Patienten und einer gründlichen Allgemeinuntersuchung. Eine zentrale Rolle in der Diagnose der CTEPH spielt zudem die bildgebende Diagnostik, wobei verschiedenste Verfahren zur Darstellung des Herzen, der großen Gefäße und der Lunge zum Einsatz kommen. Die Therapie der Wahl besteht in einer pulmonalen Endarteriektomie, während der die Emboli aus den verstopften Lungengefäßen entfernt werden [11]. Wird keine Behandlung eingeleitet, verläuft die CTEPH innerhalb weniger Jahre ausnahmslos tödlich. Die größte Herausforderung ist es, die Kondition trotz der Abwesenheit von Symptomen, die ein vaskuläres Leiden anzeigen, frühzeitig zu erkennen [19].
Der Begriff chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) beschreibt eine Erkrankung, die sich aus einer Verengung oder Verstopfung von Lungengefäßen durch Thromben ergibt, wobei diese Blutgerinnsel meist an anderer Stelle entstanden sind und im Rahmen einer Thromboembolie in die Lunge verschleppt wurden. Der Thrombus schränkt den Blutverlust durch das betroffene Gefäß ein, weshalb es vor dem Hindernis zu einem Anstieg des arteriellen Blutdrucks kommt. Diese Kondition wird auch als pulmonalarterielle Hypertonie bezeichnet und tatsächlich ist die CTEPH eine von vielen Formen der pulmonalarteriellen Hypertonie. Aus bisher noch nicht geklärten Gründen entwickelt sich die CTEPH jedoch nicht, wie man es erwarten könnte, binnen kurzer Zeit nach dem Verschluss Lungengefäßes, sondern meist Monate oder gar Jahre später. Es konnte gezeigt werden, dass ein unzureichender Abbau der Blutgerinnsel für diese Spätfolge der Lungenembolie verantwortlich ist.
Warum aber kommt es überhaupt zur Lungenembolie? Eine Reihe von Grunderkrankungen erhöht das Risiko einer Person, eine pulmonale Thromboembolie zu erleiden und eine CTEPH zu entwickeln. Hierzu zählen beispielsweise die primäre pulmonalarterielle Hypertonie (genetisch bedingt), Schlafapnoe, Schistosomiasis (eine parasitäre Erkrankung), aber auch die Behandlung mit bestimmten Appetitzüglern. Als weitere Risikofaktoren für die CTEPH wurden weibliches Geschlecht, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Osteomyelitis, ventrikulo-atriale Shunts sowie eine in der Vergangenheit durchgeführte Splenektomie identifiziert. Grundsätzlich begünstigt jede Neigung zur Thrombenbildung die Entwicklung einer Lungenembolie und CTEPH.
Obwohl eine frühzeitige Diagnosestellung für die Prognose des Patienten entscheidend ist, ist diese nur schwer zu erreichen, da die meisten Betroffenen bis in fortgeschrittene Stadien der Erkrankung asymptomatisch bleiben. Wenn sich Symptome einstellen, dann in der Regel eine unter Belastung zunehmende Atemnot und Bluthusten. Da die CTEPH mit einer Überlastung des rechten Herzens einhergeht, treten zudem vermehrte Müdigkeit, Schwäche, Schwindel und Ohnmachtsanfälle auf. Um eine CTEPH als solche zu identifizieren, sind bildgebende Studien anzustellen, z.B. die Untersuchung des Herzens und der großen Gefäße im Rahmen einer Echokardiographie, aber auch sensitivere Verfahren wie die Perfusionsszintigraphie und pulmonale Angiographie.
Die Therapie der Wahl ist die chirurgische Entfernung der Blutgerinnsel, die die Lungengefäße verstopfen. Der zu realisierende Eingriff wird pulmonale Endarteriektomie genannt.