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De nouveaux dérivés de la classe des coxibes vont faire leur apparition sur le marché. Outre leur action anti-inflammatoire, les coxibes possèdent des propriétés analgésiques. Des études récentes sur de grandes séries de patients ayant reçu du rofécoxibe ne semblent pas démontrer de risques cardiovasculaires et thrombotiques. Il est en revanche probable que l'adjonction d'aspirine cardio puisse annihiler les effets bénéfiques des coxibes sur le tractus digestif. En ce qui concerne les traitements par les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF-a), l'extension des indications thérapeutiques à la spondylarthrite ankylosante et à d'autres spondyloarthropathies est en cours d'évaluation. Les résultats semblent prometteurs pour les formes sévères. Les avancées thérapeutiques significatives dans le domaine des connectivites concernent le traitement de l'hypertension pulmonaire par le bosentan et celui de la néphrite lupique par le mycophénolate mofétil. La prévention de l'ostéoporose cortico-induite peut être assurée par le risédronate ou l'alendronate donnés à des fréquences quotidiennes ou à une dose hebdomadaire plus élevée.
(J.-C. Gerster)
Trois nouveaux coxibes sont en passe d'être introduits en rhumatologie.
Ce médicament a été mis sur le marché américain en février 2002 sous le nom de Bextra® avec comme indication l'analgésie, le traitement symptomatique de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ou de l'arthrose (OA). Comme il a une demi-vie longue, une seule prise quotidienne est suffisante. Le valdecoxibe a été montré aussi efficace en analgésie dentaire à la dose de 20 ou 40 mg que l'acétaminophène 1000 mg associée à l'oxycodone 10 mg. En outre, la durée de l'analgésie était plus longue avec le valdecoxibe ; sa tolérance digestive était comparable au placebo.1 A ce propos, il faut rappeler que le rofécoxibe à la dose de 50 mg présente également un excellent profil pour l'analgésie en chirurgie ambulatoire.2 Le valdecoxibe à la dose de 10 ou 20 mg/jour a été prouvé aussi efficace que le naproxène, dosé à 1000 mg, pour le traitement symptomatique de la PR, et mieux toléré que ce dernier.3 Pour le traitement de l'arthrose de la hanche, le valdecoxibe à la dose de 5 ou 10 mg/jour a été comparé à un placebo et au naproxène 1000 mg/jour sur une durée de douze semaines. A la dose de 10 mg/jour, son efficacité a été comparable à celle du naproxène et sa tolérance était identique à celle du placebo. Il induisait moins d'effets secondaires gastriques que le naproxène (4,5% contre 11%).4
La prodrogue du valdecoxibe, le parecoxibe sodique, peut être administrée par voie intraveineuse ; elle possède une action analgésique bien démontrée chez des patients en phase postopératoire et elle est fort bien tolérée.5
Ce médicament n'est pas encore commercialisé. Toutefois, les études en phase III laissent entrevoir des perspectives favorables ; en effet, à la dose unique de 90 mg/jour, il a été montré aussi bénéfique que le naproxène 1000 mg par jour pour le traitement de la PR.6 Il a été prouvé aussi efficace que l'indométacine dans le traitement d'une crise de goutte aiguë à la dose de 120 mg une fois par jour ; la tolérance digestive a été nettement meilleure avec l'étoricoxibe, des effets secondaires médicamenteux étant survenus chez 23% des patients sous ce médicament contre 47% dans le groupe indométacine,7 il est vrai que l'étude n'a été poursuivie que pendant huit jours.
Ce médicament va faire l'objet d'une étude de phase III appelée TARGET qui devrait inclure 19 000 patients, suivis sur une période d'un an au minimum. Comme le lumiracoxibe a une demi-vie relativement brève, la fréquence d'administration du produit est en principe de deux fois par jour. Dans l'analyse TARGET, une attention particulière sera portée sur les éventuels accidents cardio-emboliques qui pourraient survenir au cours du traitement. Une prévention par de faibles doses d'aspirine pour les cas à risque sera autorisée, ceci à l'inverse de l'étude VIGOR qui portait sur le rofécoxibe, l'aspirine n'étant autorisée alors pour aucun des patients.8 Une étude multicentrique avec le lumiracoxibe a révélé qu'il était utile dans le traitement de l'arthrose, aussi efficace à 400 mg répartis en une ou deux prises quotidiennes, que le diclofénac 150 mg/jour.9 On a montré dans des examens gastroscopiques après huit jours, l'absence de toute atteinte gastrique, contrairement au traitement avec le naproxène.10
D'une manière générale, l'innocuité au long cours des coxibes sur l'estomac a été remise en question dans une revue critique récente.11 Les auteurs reprochent en particulier à l'étude CLASS12 le fait qu'on ne se soit intéressé aux complications gastro-intestinales sévères que pendant les six premiers mois de l'étude ; au-delà de six mois, le nombre des complications digestives graves pourrait en réalité avoir augmenté avec le célécoxibe.11 Ces remarques critiques sont certainement à prendre au sérieux ; le fait qu'un patient reçoive un coxibe à la place d'un AINS non sélectif ne doit pas faire considérer comme nul le risque de voir apparaître une complication gastrique sérieuse.
Elles sont résumées dans le tableau 1.
Les coxibes sont dépourvus d'action sur les plaquettes (pas de modification du thromboxane) et n'agissent donc pas comme anti-agrégants plaquettaires. Par contre, ils inhibent la formation de la prostacycline vasodilatatrice dont la biosynthèse est assurée par la COX-2 ; il en résulte donc théoriquement un risque accru d'événement pro-thrombotique. Ce risque n'a pas été confirmé dans l'étude CLASS où le célécoxibe a été comparé au diclofénac et à l'ibuprofène.12,13 En revanche, dans l'étude VIGOR, la fréquence d'infarctus myocardique s'élevait à 0,74% chez les patients soumis à un traitement de rofécoxibe alors qu'elle était de 0,15% dans le groupe recevant du naproxène.8 A la suite de cette constatation, on a supposé que le naproxène pouvait avoir un effet cardio-protecteur grâce à une action inhibitrice sur l'agrégation plaquettaire. On a montré que l'utilisation du naproxène pourrait diminuer le risque d'infarctus myocardique par rapport à d'autres AINS non COX-2 sélectifs dans une étude portant sur un grand nombre de sujets dans le New Jersey.14 D'autres études n'ont en revanche pas montré de différence d'incidence de l'infarctus du myocarde ou d'autres événements thromboemboliques chez un grand nombre de sujets traités, soit par le naproxène, soit par les autres AINS non COX-2 sélectifs.15 Dans une étude multicentrique, portant sur une cohorte de 165 000 femmes âgées de 50 à 74 ans, il n'a pas été montré non plus que l'utilisation chronique d'AINS non COX-2 spécifiques puisse avoir un quelconque rôle protecteur sur la survenue d'un infarctus du myocarde.16 L'absence de rôle cardio-protecteur des AINS a fait l'objet d'un éditorial du Lancet.17 Par ailleurs, les auteurs d'une étude portant sur la phase III du traitement de l'arthrose soit avec le rofécoxibe, soit par des AINS non COX-2 sélectifs n'ont pas trouvé, sur un espace de trois mois et demi, d'augmentation de la fréquence d'accidents cardiovasculaires thromboemboliques avec le rofécoxibe.18
En conclusion, il faudra encore attendre davantage d'informations en particulier des études menées avec des coxibes administrés sur une durée prolongée, comme l'étude TARGET, pour mieux répondre à cette controverse. En attendant ces résultats, la FDA a recommandé la prudence chez les patients atteints de problèmes cardiovasculaires à qui l'on veut prescrire du rofécoxibe à doses élevées.19
En ce qui concerne cette controverse, tout porte à croire que l'aspirine, à visée cardio-protectrice, administrée simultanément avec un anti- COX-2 spécifique pourrait effacer le bénéfice potentiel de ce traitement sur le tractus digestif.
En effet, on sait que l'incidence des complications digestives sévères est augmentée en moyenne d'une fois et demie chez les patients qui reçoivent de faibles doses d'aspirine (75 à 325 mg/jour).20 Toutefois, une étude récente a montré que la tolérance digestive, lorsqu'on administre des doses faibles d'aspirine, est meilleure pour les patients recevant du célécoxibe par rapport à ceux qui reçoivent de l'ibuprofène ou du diclofénac.21 Dans la pratique, au cas où il faille adjoindre de l'aspirine chez un patient à risque, l'emploi d'une protection gastrique représente une solution raisonnable.
En ce qui concerne cette controverse, il faut savoir que les coxibes ralentissent la formation des prostaglandines utiles à la fonction rénale. Ils n'ont donc pas moins d'effets secondaires que les AINS classiques. Une atteinte fonctionnelle du rein peut survenir, notamment chez les sujets âgés, chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique ou chez ceux qui ont un volume circulant efficace diminué par l'emploi simultané de diurétiques, à cause d'une insuffisance cardiaque ou d'une cirrhose hépatique.22 Une hypertension et des dèmes des membres inférieurs sont plus fréquemment notés chez les patients soumis au traitement de rofécoxibe par rapport au célécoxibe. Les patients qui doivent être soumis à des traitements par les AINS souffrent déjà, pour un tiers d'entre eux, d'une hypertension artérielle préalable.18 L'adjonction d'un AINS, quelle que soit sa catégorie, peut entraîner une augmentation de la tension artérielle.23 Une étude a montré que chez des hypertendus, soumis par ailleurs à un traitement anti-hypertenseur, l'emploi du rofécoxibe augmentait dans 15% des cas, de façon notable, la tension systolique alors que cela n'a été le cas que dans 6,9% avec le célécoxibe.24
Les AINS peuvent déclencher des crises d'asthme chez des patients sensibles à l'aspirine. Comme cela a déjà été montré avec le rofécoxibe, aucune réactivité croisée entre l'aspirine et le célécoxibe n'a été décelée.25
Même si les coxibes ont été très largement utilisés depuis leur mise sur le marché en Suisse il y a quelques années, l'usage des AINS conventionnels a été perpétué dans la plupart des autres pays d'Europe. En effet, il n'y a aucun argument péremptoire laissant supposer que les coxibes devraient remplacer dans tous les cas les autres AINS. Il paraît évident qu'il faut les préférer aux coxibes si l'on doit adjoindre de l'aspirine à faible dose, qu'il faut pour des raisons de moindre coût les prescrire à des sujets jeunes, sans antécédent quelconque d'atteinte gastro-duodénale et qu'il faut les maintenir chez tout patient où ils ont été bien tolérés. Les accidents digestifs liés à l'usage des AINS auraient souvent pu être évités ; en effet, une étude nord-américaine a révélé que 45% des sujets qui auraient dû être protégés sur le plan gastrique en raison de plusieurs risques de complications gastro-intestinales, ne recevaient en fait aucun traitement anti-ulcéreux.26 Il faut, à ce propos, rappeler que les médicaments recommandés par l'American College of Rheumatology (ACR) pour la protection gastrique de sujets à risque comportent soit l'oméprazole à la dose de 20 mg/jour, soit le misoprostol à la dose de 600 mg/jour, soit la ranitidine à raison de 600 mg/jour. Des doses inférieures paraissent en effet être insuffisantes. Dans la pratique, ces médicaments sont la plupart du temps sous-dosés.26 Par ailleurs, l'utilisation de coxibes ne mettant pas à l'abri de complications digestives chez des sujets à haut risque, une thérapie avec un agent gastro-protecteur est également recommandée dans ces cas.26
Le paracétamol, analgésique non opioïde, est en général bien toléré et dépourvu d'interaction avec d'autres médicaments. On peut le donner, même à doses élevées chez la personne âgée, et même en présence d'une baisse de la fonction rénale. Un traitement par le paracétamol paraît donc particulièrement indiqué chez des patients âgés, souffrant d'une hypertension artérielle, d'dème ou d'insuffisance rénale, cas dans lesquels on préférera le paracétamol, éventuellement en association avec un opioïde léger comme le tramadol, aux AINS. C'est ainsi que le paracétamol a un rôle clé dans le traitement au long cours de l'arthrose symptomatique. Il a l'avantage de ne pas induire d'asthme chez les patients sensibles à l'aspirine, de ne pas aggraver une insuffisance cardiaque et aussi d'être bon marché. Les seules contre-indications sont représentées par les abus d'alcool.27 Dans le traitement de l'arthrose symptomatique, le paracétamol figure en tête de liste des traitements médicamenteux recommandés par l'EULAR ;27 toutefois les AINS, sur une période de six semaines, semblent avoir un effet significativement meilleur que le paracétamol sur des patients avec une arthrose de la hanche ou du genou.28 En règle générale, la tolérance et l'efficacité du produit utilisé chez un rhumatisant chronique sont les facteurs qui détermineront son maintien au long cours. L'expérience montre qu'après six mois de traitement par les AINS, 70% des patients arthrosiques les ont arrêtés, soit en raison d'effets secondaires, soit en raison d'une amélioration des symptômes.29
Les AINS sous forme topique sont bien acceptés par les patients et présentent un certain degré d'efficacité dans le traitement de l'arthrose du genou ou des mains, notamment dans des études portant sur une durée de quatre semaines. Ils peuvent ainsi représenter une alternative au traitement par voie générale avec les AINS.30,31
Des recommandations ont été émises par l'EULAR, en ce qui concerne les traitements de la gonarthrose.32 Si les traitements par l'exercice figurent en tête des recommandations (82% des experts), les traitements par des médicaments anti-arthrosiques lents ne sont recommandés que par 50% d'entre eux.
Avec le sulfate de glucosamine par voie orale, l'évolution sur le plan clinique a été favorable chez 212 sujets atteints d'arthrose du genou. En outre, on a constaté, par rapport au groupe placebo, une moindre diminution de hauteur de l'espace articulaire, après trois ans.33 Avec le sulfate de chondroïtine (Condrosulf®), l'équipe zurichoise du service de rhumatologie (D. Uebelhardt, B. Michel) a mis en évidence non seulement un effet bénéfique sur l'état douloureux, mais une moindre accélération du pincement articulaire par rapport au groupe placebo (communication faite au congrès de la Société suisse de rhumatologie, à Montreux, le 12 septembre 2002). Avec la diacéréine, les effets sont également favorables en ce qui concerne l'évolution du pincement articulaire dans l'arthrose de hanche ; par contre, les effets sur les symptômes douloureux paraissent peu évidents.34 Le traitement par viscosupplémentation avec l'acide hyaluronique peut améliorer les symptômes de la gonarthrose. Sur la coxarthrose, la tolérance et l'effet à court terme ont été étudiés chez vingt-deux patients, à raison de trois injections effectuées sous repérage radioscopique. La tolérance a été satisfaisante et l'amélioration s'est prolongée en moyenne sur six mois.35 Toutefois le recul et l'expérience avec les injections d'acide hyaluronique sont globalement insuffisants pour pouvoir recommander ce traitement, en se basant sur une médecine fondée sur les preuves.36 Par ailleurs, on peut faire courir au patient le risque d'une arthrite septique iatrogénique.
Le syndrome de Sjögren comporte des manifestations portant sur les glandes exocrines, salivaires et lacrymales et s'accompagne fréquemment d'une atteinte articulaire entrant dans le cadre de la polyarthrite rhumatoïde. Les critères de classification du syndrome de Sjögren, selon un consensus américano-européen,37 sont rappelés dans le tableau 2.
Des motifs d'exclusion sont représentés essentiellement par la sécheresse des muqueuses qui suit la prise de médicaments anti-dépresseurs ou anti-hypertenseurs, de neuroleptiques ou de sympathicolytiques.
Les traitements locaux font appel aux larmes artificielles durant la journée et aux gels oculaires qu'il faut appliquer durant la nuit. Il existe en outre des préparations de salive artificielle.
Sur le plan médicamenteux, une préparation de chlorydrate de pilocarpine a été commercialisée dans la plupart des pays européens. Il s'agit de tablettes de Salagen® à 5 mg. A la dose de quatre comprimés par jour, les patients ayant reçu les tablettes de Salagen® ont montré une amélioration significativement supérieure en ce qui concerne la sécheresse de bouche, des yeux et des autres symptômes de sécheresse. Par ailleurs, le flux salivaire a été augmenté de deux à trois fois ; cette amélioration a été maintenue tout au long des douze semaines de l'étude.38 Le traitement doit être instauré très progressivement. L'effet secondaire le plus fréquemment observé est une hypersudation ainsi qu'une pollakiurie. Le maximum de bénéfice est obtenu après six à douze semaines d'utilisation et le traitement doit être continué de façon régulière pour maintenir l'effet. La mise du produit sur le marché en Suisse devrait s'effectuer ces prochains mois.
Il a été bien démontré, par des études de cohortes de patients atteints d'une PR débutante (d'une durée de moins d'une année), qu'un traitement précoce et agressif permet souvent une diminution rapide de l'activité de la maladie en même temps qu'il limite sa progression sur le plan radiologique.39 Le méthotrexate (MTX) est largement en tête des prescriptions pour le traitement de base de la PR ayant remplacé peu à peu les sels d'or et la D-pénicillamine. Aux Etats-Unis, 60% des patients avec une PR débutante sont soumis à un traitement de méthotrexate.40 La salazopyrine et les antimalariques de synthèse sont volontiers utilisés en Europe.41 Les raisons qui font arrêter un médicament de base sont en général liées à un effet toxique ou à un certain degré d'inefficacité. Il faut relever toutefois que la durée de traitement avec le méthotrexate dépasse celle des autres traitements de base. Le méthotrexate est le plus souvent ordonné par voie orale à des doses oscillant entre 7,5 et 15 mg par semaine en une ou deux prises. Il semble que chez certains patients, l'administration par voie sous-cutanée une fois par semaine puisse amener un meilleur résultat.42
Le léflunomide agit comme un immunomodulateur inhibant la synthèse des bases pyrimidiques. Son niveau d'activité paraît superposable à celui du méthotrexate.43 Une étude multicentrique européenne, au cours de laquelle le léflunomide a été administré aux doses habituelles de 100 mg par jour pendant trois jours, puis de 20 mg chaque jour, a porté sur 969 patients. Six cent septante-deux patients ont poursuivi le traitement durant quarante-huit semaines. Les raisons d'un retrait préalable étaient un effet secondaire ou un manque d'efficacité. Parmi les effets secondaires les plus fréquemment cités, il y avait une perte de cheveux (16%), des diarrhées (15%) ou de l'hypertension artérielle (8%).44 Il y a parfois eu une augmentation des transaminases ; si cette élévation persistait à trois fois la limite supérieure de la norme, le médicament devait être arrêté. D'une manière générale, le léflunomide a été considéré comme efficace par la plupart des patients. La tolérance du léflunomide paraît légèrement meilleure en comparaison du méthotrexate.45 Le léflunomide a aussi été administré avec bénéfice dans quelques cas d'arthrite psoriasique.46
Une étude rétrospective effectuée en Suède a comparé le traitement par le léflunomide à l'étanercept et à l'infliximab chez des patients qui n'avaient pas répondu ou avaient présenté des effets secondaires avec un autre médicament de base ainsi qu'avec le méthotrexate. Après vingt mois, les résultats ont été supérieurs dans le groupe de patients ayant reçu l'un ou l'autre des inhibiteurs du TNF, où 75% continuaient le traitement par rapport à 22% dans le groupe de patients ayant reçu le léflunomide.47
La ciclosporine, un inhibiteur de la calcineurine, est utilisée dans certains cas de PR ne répondant pas au traitement par le méthotrexate ou à un autre traitement de base. Par analogie, un groupe d'auteurs s'est penché sur un autre inhibiteur de la calcineurine, le tacrolimus. Ce médicament, donné à la dose de 3 ou 5 mg par jour a amené un résultat bénéfique avec une réponse ACR de 20% dans la moitié des cas, contre 15% des patients ayant reçu un placebo. Les effets secondaires du tacrolimus consistaient dans cette étude principalement en diarrhées et en sensations nauséeuses.48 Il apparaît prématuré d'envisager un traitement avec le tacrolimus dans la PR.
(J. Dudler)
Dans ce domaine fascinant, mais bien particulier et souvent limité à quelques spécialistes ou centres universitaires, les nouvelles acquisitions thérapeutiques 2002 concernent avant tout la démonstration de l'efficacité des inhibiteurs du TNF (anti-TNF-a) dans de multiples affections rhumatologiques autres que la PR, en particulier le groupe des spondylarthropathies. Cette année nous a également rappelé qu'efficacité ne rime pas vraiment avec innocuité, et de nombreuses publications récentes ont rapporté des effets secondaires, parfois sérieux, et à ne pas méconnaître. Finalement, quelques autres molécules et traitements biologiques confirment ou suscitent l'intérêt, en attendant leur enregistrement officiel dans la pharmacopée.
A la suite des publications initiales en 2000 et 2001, les anti-TNF-a ont soulevé un immense espoir pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante et des autres spondylarthropathies. Des études randomisées, contrôlées et en double aveugle confirment cette excellente impression. Une étude multicentrique allemande de trois mois, utilisant l'infliximab, a démontré, chez un peu plus de 50% des 70 patients souffrant de spondylarthrite ankylosante, une amélioration significative (significatif étant défini comme au moins 50% d'amélioration du score auto-administré d'activité (BASDAI) et de la douleur sur une échelle analogique).49 Une étude belge avec l'infliximab a également démontré un bénéfice significatif, toujours sur un court terme de trois mois, chez quarante patients souffrant de spondylarthropathies actives.50 Il s'agissait aussi bien de spondylarthrites ankylosantes que d'arthrites réactives, d'arthrites psoriasiques, d'arthrites indifférenciées ou associées à une maladie inflammatoire du côlon ou à une uvéite. Il faut néanmoins noter que si l'amélioration était significative pour les paramètres inflammatoires (VS et CRP) et les paramètres primaires d'évaluation (évaluation globale par le médecin et le patient de l'activité de la maladie sur une échelle analogique), cette étude n'a pas démontré d'amélioration clinique significative au niveau de l'atteinte axiale. De même, bien qu'une étude utilisant deux injections hebdomadaires d'étanercept chez quarante patients souffrant de spondylarthrite ankylosante ait révélé une amélioration significative dans l'évaluation globale, le BASFI (score fonctionnel auto-administré), ainsi que de la VS et la CRP, cette amélioration était non significative dans les mesures d'atteinte axiale à l'exception de l'ampliation thoracique.51
Des publications ont encore souligné le bénéfice des traitements par anti-TNF-a dans d'autres spondylarthopathies.52,53,54 Néanmoins, il est bon de rappeler que les anti-TNF-a ont un coût important et que, s'ils apparaissent très efficaces à court terme en particulier sur les mesures de capacité fonctionnelle ou de qualité de vie, ce type de traitement n'a pas encore dans l'immédiat démontré une utilité sur les paramètres d'évaluations cliniques et radiologiques, en particulier sur le rachis, et sur le pronostic à long terme. Ils apportent certainement une nouvelle dimension dans le traitement des spondylarthropathies et autres affections rhumatologiques associées.
Mis à part le problème de la tuberculose,55 de multiples autres effets secondaires plus ou moins fréquents ont été rapportés. Il s'agit avant tout de problèmes infectieux, généralement rares, voire uniques, comme des cas de listériose,56 de péricardite,57 de varicelle,58 de fasciite nécrosante59 ou de réactivation d'une ancienne histoplasmose.60 Parmi les effets secondaires non infectieux, on citera un cas de méningite aseptique,61 des atteintes cutanées,62,63 des cas de lupus induits64 ou de névrite optique rétrobulbaire ;65 la sclérose en plaques ou des antécédents d'une telle maladie sont une contre-indication à l'usage d'anti-TNF-a. L'insuffisance cardiaque sévère est également une contre-indication.
Les anti-TNF-a ont été utilisés dans d'autres pathologies. On restera néanmoins prudent en se rappelant qu'il y a nécessairement un biais de publication pour les réponses positives, le plus généralement limitées à un ou quelques cas. La fréquence de ces affections, les alternatives thérapeutiques et le coût respectif des traitements permettront de définir avec le temps la place de ce type de traitement dans notre arsenal thérapeutique. Par intérêt, on nommera néanmoins les bonnes réponses observées dans la maladie de Still de l'adulte, 66,67 dans un cas de maladie de Horton résistant à tout autre traitement,68 dans la maladie de Behçet69,70 et dans les rhumatismes inflammatoires de l'enfant.
Finalement, qu'en est-il dans les indications reconnues ? Pour la PR, si leur importance et leur efficacité sont prouvées, leur place reste encore à définir. Nous manquons d'études comparatives entre les médicaments anti-TNF-a et les traitements de fond conventionnels. Une étude de Geborek et coll.47 a apporté un premier élément de réponse en démontrant une certaine supériorité des anti-TNF-a par rapport au léflunomide. On notera néanmoins que des publications sur le résultat des associations entre l'infliximab et le méthotrexate commencent à être rapportées71,72 et que les anti-TNF-a pourraient s'avérer utiles dans certaines atteintes systémiques de la PR pour lesquelles on est encore fort démunis, comme les fibroses pulmonaires73 ou la mononévrite multiplex.74
Le traitement par l'anakinra, ou antagoniste du récepteur à l'interleukine-1, a déjà été abordé l'année précédente dans cette revue. Une étude contrôlée, randomisée en double aveugle de six mois concernant l'adjonction d'anakinra à un traitement de méthotrexate a été publiée ; elle a confirmé son efficacité et sa tolérabilité, même si les taux de réponse selon les critères de l'ACR restaient modérés par rapport à ceux observés dans les études avec anti-TNF-a.75 Une des questions clés reste le positionnement de l'anakinra par rapport aux anti-TNF-a et de savoir s'il sera possible de l'associer avec ces derniers. Néanmoins, aux Etats-Unis où ce médicament est déjà disponible, cette pratique est fortement découragée en raison d'un risque potentiel important d'infections sévères.
(P.-A. Guerne)
Dans le domaine des connectivites, on peut noter trois avancées notables durant l'année 2002 : 1) des résultats très significatifs sur la prise en charge de l'hypertension pulmonaire (HTP) par antagonisation des récepteurs de l'endothéline ; 2) une meilleure compréhension des complications cardiovasculaires dans les connectivites et une meilleure appréciation de l'importance de leur prévention et 3) des résultats importants sur l'utilisation et les bénéfices du mycophénolate mofétil (MMF, CellCept®) dans les connectivites et en particulier dans la néphrite lupique.
La prise en charge de l'HTP dans les connectivites a fait l'objet de progrès très significatifs, grâce à l'apparition de nouvelles molécules, et particulièrement du bosentan (Tracleer®). Les possibilités thérapeutiques ainsi offertes ont conduit à une meilleure définition des indications et modalités du dépistage et du traitement.
L'HTP est particulièrement fréquente dans certaines connectivites : la prévalence est située aux environs de 10-15% dans la sclérodermie systémique, plus haute (généralement estimée à 50-65%) dans les formes limitées (CREST) que dans les formes diffuses ; elle est d'environ 5% dans le lupus érythémateux systémique (LES) et de 15 à 30% dans les connectivites mixtes (MCTD-syndrome de Sharp). La prévalence est plus rare dans les autres connectivites, mais peut néanmoins représenter une complication parfois fatale dans la PR, le syndrome de Sjögren (SS), les connectivites indifférenciées (UCTD), les syndromes antiphospholipides primaires (pAPLs) et les dermatomyosites (DM). Les manifestations précoces sont parfois subtiles, mais il est important de détecter cette complication éventuelle avant qu'elle ne soit trop sévère et irréversible.78
De nombreuses évidences indiquent que l'HTP des connectivites est étroitement apparentée à l'HTP primaire, et due à des altérations de l'endothélium des petites artères et artérioles pulmonaires. Ces altérations endothéliales entraînent ensuite des vasospasmes, puis progressivement des modifications anatomiques des vaisseaux, qui peuvent comprendre une hypertrophie médiale, une hyperplasie musculaire, une prolifération intimale, des lésions plexiformes (désorganisation focale des cellules endothéliales, musculaires lisses et myofibroblastiques), et même une nécrose fibrinoïde. Des thromboses sont aussi fréquemment observées dans l'HTP, et sont probablement souvent la conséquence d'une activation plaquettaire par les altérations cellulaires endothéliales.
L'HTP est une complication grave qui diminue très significativement la survie : dans la sclérodermie systémique par exemple, la mortalité en présence d'HTP a été rapportée à 88% à deux ans (contre 40% en l'absence d'HTP).78 Des progrès majeurs ont été accomplis en ce qui concerne l'inhibition de l'endothéline-1 (ET-1), un peptide identifié comme le vasoconstricteur connu le plus puissant à l'heure actuelle, qui active également des mécanismes inflammatoires ainsi que la prolifération des cellules musculaires lisses et des fibroblastes vasculaires : des effets très significatifs d'un inhibiteur oralement actif des récepteurs A et B de l'ET-1, le bosentan, ont en effet été démontrés dans l'HTP primaire et l'HTP associée à la sclérodermie dans plusieurs études préliminaires. Une importante étude, contrôlée en double aveugle, portant sur 213 patients souffrant d'HTP primaire ou d'HTP associée à une connectivite vient d'être publiée. Elle a montré que le bosentan, à la dose de 125 mg/j, à quatre mois, améliore significativement la distance de marche à six minutes (augmentation en moyenne de 44 mètres, alors qu'elle diminuait de huit mètres dans le groupe placebo, P 79 L'ensemble de ces résultats confirme donc l'excellente efficacité du bosentan dans l'HTP ; l'usage du bosentan a récemment été approuvé dans plusieurs pays, dont la Suisse.
Au vu de ces nouvelles possibilités thérapeutiques, des organismes comme les sociétés britanniques de cardiologie et de pneumologie ont proposé de nouvelles directives pour les patients souffrant de connectivites : les patients souffrant de sclérodermie systémique limitée (anti-centomères +) devraient être évalués annuellement par une échographie trans-thoracique à la recherche d'une HTP, même en l'absence de symptômes. Les patients souffrant d'une autre connectivite devraient être évalués par un US en présence de symptômes ou signes d'appel (tableau 3).
L'utilisation du bosentan s'intègre bien sûr dans un traitement global, avec l'utilisation d'autres molécules, qui comprennent notamment les anticalciques, les inhibiteurs de l'ECA, les anticoagulants, l'O2 et les prostacyclines, et des mesures générales complémentaires (vaccination contre la grippe et le pneumocoque, traitement d'une éventuelle hypoxémie nocturne et évitement du tabac).
Plusieurs travaux récents ont montré dans les connectivites, et en particulier dans le LES, une prévalence et une sévérité très augmentées de l'athérosclérose, qui représente la principale cause de mortalité dans ces maladies : chez les femmes de 35 à 44 ans souffrant d'un LES, on observe par exemple une augmentation du risque d'infarctus du myocarde de cinquante fois. Cette accélération de l'athérosclérose est probablement due à la contribution de facteurs de risque traditionnels, du status inflammatoire (circulation de facteurs inflammatoires), et peut-être de facteurs de risque propres aux connectivites. On peut également noter une association négative avec certains traitements, et en particulier avec l'utilisation d'hydoxychloroquine (Plaquenil®).80 Un intérêt particulier a été porté sur le rôle de l'homocystéine dans l'athérosclérose associée aux connectivites et autres maladies inflammatoires. Plusieurs travaux on en effet montré que cette molécule exerce une toxicité directe sur les cellules endothéliales, possède des effets prothrombotiques, et augmente la prolifération et l'activation des cellules musculaires lisses ; épidémiologiquement, l'hyper-homocystéinémie est associée à l'athérosclérose dans la population générale et dans le LES. Par ailleurs, il est bien démontré que le catabolisme de l'homocystéine en méthionine dépend des tétrahydrofolates, qui jouent un rôle de co-enzyme, et dont la synthèse à partir des acides foliques et foliniques est inhibée par le méthotrexate, fréquemment utilisé dans les maladies immuno-inflammatoires.
La prévention de l'athérosclérose dans les connectivites est donc primordiale et comprend une série de mesures qui incluent l'identification, le traitement, et l'élimination «agressive» des facteurs de risque traditionnels (tableau 4) ; par ailleurs, des mesures pharmacologiques visant à optimaliser le contrôle de l'inflammation tout en épargnant les stéroïdes sont indiquées.81 A noter que les AINS sélectifs de la COX-2 présentent le risque conceptuel et potentiel de favoriser les thromboses chez les patients à risque, dont ceux qui présentent des anticorps anti-phospholipides. Ils ne devraient donc pas être utilisés sans aspirine à dose «cardiologique» chez ces patients.
Utilisation et bénéfices du mycophénolate mofétil (CellCept®) dans les connectivites
Le traitement des connectivites graves, dont la néphrite lupique, n'est encore ni idéal ni bien défini. Dans ces situations, on utilise généralement, à côté des stéroïdes, des immunosuppresseurs alkylants, et notamment le cyclophosphamide (Endoxan®). Ce traitement est parfois insuffisant (jusqu'à 15% de patients réfractaires), et souvent associé à des effets secondaires graves : toxicité gonadique, infections, forte augmentation des cancers de la vessie (augmentation du risque jusqu'à trente fois), et des lymphomes (augmentation du risque jusqu'à onze fois).
Le mycophénolate mofétil (MMF) est un nouvel agent immunosuppresseur qui agit sélectivement sur les lymphocytes activés en inhibant la synthèse des purines. Utilisée dans les greffes, cette molécule s'est avérée bien tolérée et d'une efficacité supérieure à l'azathioprine.
A la suite de plusieurs communications rapportant des effets bénéfiques dans les connectivites, quelques études contrôlées mais de relativement petite taille et de courte durée, ont montré une efficacité du MMF comparable à celle du cyclophosphamide ; les effets secondaires, cependant, semblaient moins fréquents et sévères avec le MMF.
Cette année a vu la publication d'une importante étude anglaise, entreprise chez vingt et un patients souffrant de LES non contrôlés par un traitement standard, généralement avec atteinte rénale : les résultats montrent que le MMF permet une diminution significative de l'activité lupique (P = 0,0001), de la protéinurie (P = 0,027), et de l'utilisation de stéroïdes (P = 0,0001).82 Les résultats montrent par ailleurs peu d'effets secondaires, et aucune toxicité grave. Cette année, de nombreux autres cas ou séries, rapportant les effets bénéfiques du MMF sur des atteintes rénales, extra-rénales de LES ou de lupus discoïde (subaigu) souvent chez des patients réfractaires aux traitements classiques, ont également été publiées.
L'ensemble de ces résultats permet donc de conclure que le MMF représente une alternative efficace et relativement sûre pour le traitement du LES rénal et extra-rénal, pour de nombreux patients en tout cas.
(O. Lamy)
Une vaste méta-analyse portant sur l'épidémiologie de l'ostéoporose cortico-induite a confirmé et affiné les notions couramment admises.83 Les résultats montrent que le risque de fracture augmente peu après le début (trois à six mois) de la corticothérapie et ce avec des petites doses déjà (dès 5 mg/jour). L'excès de risque fracturaire disparaît environ un an après l'arrêt de la corticothérapie. Par ailleurs le risque fracturaire semble plus élevé chez les patients sous corticothérapie que chez les patients avec une ostéoporose «idiopathique». Ces différents résultats confirment que les mesures de prévention de l'ostéoporose cortico-induite doivent être débutées en même temps que l'instauration de la corticothérapie. Dès qu'une corticothérapie est initiée pour >= 3 mois à une dose >= 5 mg/jour de prednisone, il est recommandé de débuter un traitement de prévention de l'ostéoporose par bisphosphonates.84 Ceci, bien sûr, en sus de la supplémentation vitamino-calcique et d'une bonne hygiène de vie.
Dans la pratique, les traitements spécifiques pour la prévention de l'ostéoporose cortico-induite sont encore peu utilisés ; les médecins attendent souvent une ostéoporose avérée ou une fracture pour les initier.85 En Suisse, l'alendronate (Fosamax®) et le risédronate (Actonel®) sont enregistrés pour la prévention de l'ostéoporose cortico-induite. Dans notre revue de l'année passée, nous parlions du risédronate (Actonel®) pour cette prévention, à raison de 5 mg/jour. Durant l'été 2002 Swissmedic a enregistré la forme hebdomadaire (Actonel® 35 mg, une fois par semaine). Ceci représente un progrès considérable à la fois pour améliorer la compliance et pour le confort du patient au vu des précautions à prendre lors de la prise orale de bisphosphonates.