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La voie de signalisation minéralocorticoïde joue un rôle important dans la physiopathologie cardiovasculaire. De nombreuses études expérimentales et cliniques récentes montrent que la voie de signalisation minéralocorticoïde est impliquée dans la mortalité et morbidité d'origine cardiovasculaire. C'est pourquoi, les antagonistes du récepteur minéralocorticoïde (ARM) ont refait leur apparition. De plus, un nouvel ARM a été développé, appelé éplérénone, qui n'a pas les effets secondaires des ARM tels que la gynécomastie. Basés sur les deux études RALES et EPHESUS, les guidelines 2005 de la Société européenne (ESC) et américaine (ACC/AHA) de cardiologie recommandent l'utilisation des ARM dans le traitement de l'insuffisance cardiaque NYHA III et IV, ainsi que dans le traitement post-infarctus compliqué d'une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection l 40%.
La dysrégulation du système rénine-angiotensine-aldostérone est liée à une morbidité et une mortalité importantes.1 Nous présentons ici les connaissances actuelles de la physiologie et de la physiopathologie de la voie de signalisation du récepteur minéralocorticoïde (RM) ainsi que la place actuelle des antagonistes du RM dans le traitement des maladies cardiovasculaires.
L'aldostérone est l'hormone stéroïde principale du système minéralocorticoïde. Elle est produite par la zona glomerulosa du cortex surrénalien. La synthèse et la sécrétion de l'aldostérone sont dépendantes de l'angiotensine II, du potassium et de l'ACTH. Le mécanisme d'action des hormones stéroïdiennes est le suivant. L'aldostérone diffuse à travers la membrane plasmique et se fixe sur un récepteur intracellulaire appelé récepteur minéralocorticoïde (RM). Le complexe hormone récepteur est alors transloqué dans le noyau et se fixe sur des promoteurs de gènes cibles. Il en résulte une activation ou répression de gènes qui sont les médiateurs de l'effet de l'aldostérone dans le tissu concerné.
Les effets de l'aldostérone sur l'équilibre hydrosodé de l'organisme passent par la modulation de gènes impliqués dans la réabsorption du sodium et l'excrétion du potassium dans des tissus épithéliaux comme le tubule distal et le tube collecteur du rein, mais aussi le côlon et les glandes sudoripares et salivaires. Dans ces tissus épithéliaux, il existe une enzyme qui protège l'activation du RM par d'autres hormones stéroïdiennes, appelées 11 bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase type II (11 bêta-HSDII). En effet, le cortisol a une concentration plasmatique 100-1000 fois plus élevée que l'aldostérone et a la propriété de se fixer sur le RM avec autant d'affinité que l'aldostérone. La sélectivité minéralocorticoïde est possible grâce à l'expression de la 11 bêta-HSDII dans les tissus épithéliaux cibles, permettant ainsi de convertir le cortisol en métabolites inactifs (figure 1).2
Cet effet dit «classique» de l'aldostérone est un effet sur des cellules épithéliales (rein, côlon, etc.). Cependant depuis une quinzaine d'années, le RM a été identifié dans des cellules non épithéliales, en particulier dans les cardiomyocytes et l'endothélium vasculaire, ouvrant la question d'un possible effet direct de l'aldostérone dans le cœur et les vaisseaux.
La connaissance de la physiologie de la voie de signalisation minéralocorticoïde dans les systèmes non épithéliaux reste embryonnaire. En effet, l'action «classique» de l'aldostérone agit dans un système épithélial en activant un transport vectoriel transépithélial, qui ne peut pas avoir lieu dans un système non épithélial (comme les cardiomyocytes) et par conséquent non polarisé.3
Diverses actions ont été proposées, notamment un effet sur le canal calcique L-Type du cardiomyocyte de rat,4 ainsi que plusieurs modèles in vivo expérimentaux montrant des effets physiopathologiques lorsque le RM est activé de façon inadéquate par rapport au statut hydrosodé de l'organisme. Ces différents modèles expérimentaux montrent des effets sur la fibrose et l'hypertrophie myocardique et cela de façon indépendante de la pression.5-8 Les premières études expérimentales datent de 1990 par Weber et coll., et ont été corroborées par de multiples modèles expérimentaux, qui ne permettent pas de dégager un effet physio(patho)logique clair. Aucune expérience n'a permis de clarifier le mécanisme d'action de l'effet apparemment délétère de l'hyperaldostéronisme (par rapport au statut hydrosodé) sur le tissu cardiaque.9,10 Mais peut-être que le mécanisme de la voie minéralocorticoïde dans le tissu cardiaque est bien différent de celui du système épithélial (rénal). En effet, l'enzyme (11 bêta-HSDII) protégeant le RM contre l'occupation illicite des glucocorticoïdes n'est que très peu exprimée dans le cœur. Par conséquent, le RM cardiaque est probablement occupé en permanence par des glucocorticoïdes.10 La littérature expérimentale et clinique actuelle ne permet pas de répondre de façon formelle à cette proposition, par contre il est de plus en plus admis que le récepteur minéralocorticoïde et le récepteur glucocorticoïde sont une duplication d'un gène «récepteur corticostéroïde» apparu il y a plus de 450 millions d'années et que ces deux gènes sont ancestraux à l'aldostérone. Il est même probable que les deux récepteurs avaient un (ou plusieurs) ligands ancestraux et que leurs actions physiologiques s'étendaient bien au-delà du système épithélial du rein et de la balance hydrosodée. Cette action de l'aldostérone via le RM dans les tissus épithéliaux a sans doute représenté une nécessité dans l'évolution lorsque l'animal est sorti de l'eau afin de conserver une balance hydrosodée. Il est donc probable que le RM ait une action physiologique dans les tissus non épithéliaux qui est très différente de l'action sur la balance hydrosodée des tissus épithéliaux.11 De récentes études suggèrent que l'activation du RM dans les tissus non épithéliaux comme le cœur est le fruit d'états d'oxydo-réductions instables dans les cardiomyocytes (ou cellules endothéliales) permettant l'activation du RM par le cortisol, mais cette théorie demande encore confirmation.12 En définitive, l'état actuel de la recherche ne permet pas d'expliquer le mécanisme d'action de la voie minéralocorticoïde dans les tissus non épithéliaux.
Cette question fait actuellement l'objet d'une recherche intense d'une part pour comprendre ce système hormonal (cortisol-aldostérone) cardiaque et d'autre part pour expliquer l'effet des ARM (antagonistes du récepteur minéralocorticoïde). En effet, les ARM font actuellement partie intégrante du traitement de l'insuffisance cardiaque NYHA III-IV ou post-infarctus symptomatique d'une insuffisance cardiaque avec une FE l 40%. Ce traitement efficace est reconnu dans les «guidelines» des sociétés cardiologiques américaines et européennes (ACC/AHA/ESC). Mais personne ne peut dire aujourd'hui quel est le mécanisme d'action des ARM. Il se peut que les ARM se fixent sur le récepteur épithélial (rein, côlon principalement) comme antagonistes et que l'effet bénéfique passe par la modulation de la balance hydrosodée, voire de la kaliémie. Il se peut aussi que le mécanisme d'action des ARM passe par la fixation sur le récepteur non épithélial (cardiaque, endothélium vasculaire) et que cela engendre une protection contre une activation du RM via un effet antagoniste. En dernier lieu, il se peut que les ARM soient agonistes de récepteurs tels que le récepteur à la progestérone et qu'ils modulent ainsi l'expression de gènes protecteurs.13
Si le mécanisme d'action des ARM n'est pas clair, l'association hyperaldostéronisme et morbidité/mortalité est par contre mieux établie.
Chez l'homme, l'étude CONSENSUS a montré une association entre la concentration plasmatique d'aldostérone et la mortalité à six mois chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque.14
Plusieurs études ont montré que les concentrations d'aldostérone plasmatique n'étaient que peu influencées par les IEC ou ARA. Ce phénomène appelé aldosterone escape peut s'expliquer par l'influence de facteurs stimulant la synthèse de l'aldostérone non sensible aux IEC et ARA comme le potassium et l'ACTH.15 Cette observation pourrait expliquer en partie la morbidité des patients en insuffisance cardiaque. En effet, l'hyperaldostéronisme induit par l'aldosterone escape crée une réabsorption de sodium inappropriée, malgré le traitement d'IEC/ARA. D'autre part, l'hyperaldostéronisme induit des troubles électrolytiques, en particulier de potassium et de magnésium, deux électrolytes modulés en partie par l'aldostérone et qui influencent probablement l'induction de troubles du rythme chez ces patients.16,17 Dans ce cas de figure, les ARM sont des anti-aldostérones.
Le rôle de l'aldostérone dans la pathologie cardiovasculaire est soutenu par des études cliniques : l'impact majeur est venu des deux études RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) et EPHESUS (Eplerenone Postacute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). RALES a été la première étude à large échelle, comprenant 1663 patients dans 195 centres et 15 pays différents, randomisée en deux groupes, spironolactone (26 mg en moyenne) versus placebo, pour des patients en insuffisance cardiaque NYHA III-IV en plus d'un traitement standard. RALES a démontré une diminution de 30% de la mortalité globale (35% versus 46% pour le groupe placebo ; risque relatif 0,70, IC 95%, 0,60-0,82).18
RALES a été stoppée prématurément (18 mois avant la fin de l'étude) en raison d'un effet bénéfique clair après 24 mois de suivi. Les commentaires principaux sur RALES ont été les suivants : 1) les patients recrutés étaient sous une médication d'IEC (94%), diurétique de l'anse (100%), digoxine (72%) et surtout une minorité sous bêtabloquants soit 10% ; 2) les effets secondaires étaient une gynécomastie (10% versus 1%) et surtout des hyperkaliémies. En effet, les hyperkaliémies ont fait l'objet de plusieurs articles, dont l'analyse de Juurlink et coll. montrant une augmentation de la prescription de spironolactone passant de 3,4% à 14% et une incidence d'hospitalisation pour hyperkaliémie passant de 0,4% à 1,1% (mortalité attribuable à l'hyperkaliémie passant de 0,03% à 0,2%, soit un facteur d'environ 10 fois).19 L'exégèse de ces publications conduit à prescrire de la spironolactone aux patients en insuffisance cardiaque NYHA III-IV (indications classe Ia dans les guidelines ACC/AHA et ESC) mais qu'il faut suivre ces patients de manière rapprochée en particulier les personnes âgées et les personnes ayant des pertes de poids (tableau 1).
La deuxième étude majeure a été EPHESUS qui comprenait 6642 patients dans 674 centres et 37 pays différents, randomisés en deux groupes, éplérénone (43 mg en moyenne) versus placebo, pour des patients symptomatiques d'une dysfonction cardiaque (FE l 40%) post-infarctus.20 EPHESUS a démontré une diminution de 15% de la mortalité globale (14,4% versus 16,7% pour le groupe placebo ; risque relatif 0,85, IC 95%, 0,75-0,96) sur un suivi moyen de 16 mois. Dans EPHESUS, Pitt et coll. ont utilisé le nouvel antagoniste de RM, l'éplérénone, qui a la propriété d'être le plus sélectif pour le RM et, de plus, a moins d'affinité pour le récepteur de la progestérone et le récepteur androgénique (figure 2).16 EPHESUS a permis de répondre à certaines critiques de RALES mentionnées ci-dessus, soit : 1) 75% des patients étaient sous bêtabloquants (versus 10% dans RALES) ; 2) l'incidence de gynécomasties n'était pas différente du placebo (0,5% dans le groupe éplérénone versus 0,6% dans le groupe placebo) et 3) l'incidence d'hyperkaliémies sévères par contre restait significative avec 5,5% versus 3,9% dans le groupe placebo mais était contrebalancée par l'incidence des hypokaliémies qui étaient de 8,4% versus 13,1% dans le groupe placebo. Une analyse préspécifiée de l'essai clinique EPHESUS a révélé que, dans les 30 jours suivant le commencement du traitement, l'éplérénone avait réduit de manière significative la mortalité globale de 31% (3,2% versus 4,6% pour le groupe placebo ; risque relatif 0,69, IC 95%, 0,54-0,89).21 Une étude récente rapporte que le risque de mort subite suivant un infarctus du myocarde parmi les patients avec une dysfonction systolique ventriculaire gauche, une insuffisance cardiaque, ou les deux, atteint son taux le plus élevé dans les 30 jours suivant l'événement.22
Ces deux études, RALES et EPHESUS, ont permis de montrer comment diminuer la mortalité des patients en insuffisance cardiaque, et ont aussi généré une multitude d'autres études cliniques soulignant le rôle du RM dans la pathologie du système cardiovasculaire. On relève notamment, suite à un traitement d'ARM, une augmentation de la biodisponibilité du NO, une diminution du propeptide procollagène type III indiquant un turnover réduit du collagène, une réduction de la masse ventriculaire, une diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque, une amélioration de la fraction d'éjection, une diminution du taux de procollagène III ainsi qu'une diminution des volumes ventriculaires après un infarctus du myocarde et finalement une amélioration de la fonction diastolique.23
De plus, une série d'études sont actuellement en cours, notamment l'étude EMPHASIS-HF qui compare des patients en insuffisance cardiaque NYHA II avec un traitement standard versus un traitement standard plus de l'éplérénone et l'étude (Aldosterone Antagonism in Diastolic Heart Failure) comparant des patients ayant une insuffisance cardiaque NYHA II-III avec un traitement IEC/ARA versus un traitement IEC/ARA plus de l'éplérénone. Ces deux études sont attendues puisqu'elles élargiraient l'indication de l'éplérénone à pratiquement toutes personnes souffrant d'une insuffisance cardiaque.
Si la physiologie de la voie de signalisation du récepteur minéralocorticoïde dans la pathologie cardiovasculaire n'est pas encore élucidée, les ARM ont une place actuellement indiscutable dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Il faut rappeler que nous devons traiter les patients ayant une insuffisance cardiaque et une dysfonction ventriculaire gauche avec de l'éplérénone et ceci rapidement après un infarctus puisque le risque de mort subite est le plus important dans les 30 jours post-infarctus. De nouvelles études nous indiqueront si l'éplérénone constituera un traitement de l'insuffisance cardiaque NYHA II et de l'insuffisance cardiaque diastolique.