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La néphropathie diabétique est la cause principale d'insuffisance rénale chronique (IRC) en Europe. La moitié des sujets diabétiques développent une microalbuminurie, dont 30% évoluent vers la néphropathie diabétique établie. Le traitement du patient diabétique insuffisant rénal est un défi pour le praticien en raison de l'accumulation des antidiabétiques oraux et/ou de leurs métabolites. Ainsi, les sulfonylurées comportent un risque élevé d'hypoglycémie. Les biguanides sont associés à un risque rare mais redoutable d'acidose métabolique. Les glitazones ont un profil intéressant puisqu'elles diminuent la microalbuminurie et la pression artérielle. Cependant, leur sécurité d'emploi est mal définie dans le contexte d'une IRC. Seuls le répaglinide et l'insuline peuvent être administrés en cas d'insuffisance rénale chronique (IRC) sévère.
Une femme de 62 ans vous consulte en raison d'un essoufflement récent et progressif. Elle est connue de longue date pour une hypertension artérielle traitée par lisinopril (Zestril) 20 mg/j et pour un diabète de type 2 contrôlé par metformine (Glucophage) 2 g/j. Depuis deux semaines, elle prend de l'ibuprofène (Brufen) en raison de migraines. Au status, la tension artérielle est à 138/80 mmHg. Il existe une tachypnée à 24/min. Il n'y pas de râle à l'auscultation respiratoire. La radiographie du thorax est normale. Au laboratoire : créatininémie à 250 mmol/l, glycémie à 9 mmol/l, Hb à 10,5 g/l. La recherche semi-quantitative de protéines urinaires est positive (Albustix ++). Quel est votre diagnostic ? Comment expliquez-vous la tachypnée ?
Le diabète de type 2 atteint actuellement des proportions épidémiques dans le monde. Environ 50% des sujets diabétiques développent une microalbuminurie, dont 30% évoluent vers la néphropathie diabétique, définie par une protéinurie persistante (L 300 mg/24 h). La néphropathie diabétique est ainsi devenue la première cause d'IRC en Europe. La survie des patients diabétiques a été améliorée par les progrès de la cardiologie interventionnelle permettant ainsi à un plus grand nombre d'entre eux d'aboutir au stade de l'insuffisance rénale chronique (IRC) terminale. C'est pourquoi, l'incidence des patients diabétiques traités par dialyse a doublé en quinze ans.
Le contrôle de la glycémie est la pierre angulaire du traitement antidiabétique. Les études ont clairement montré qu'un contrôle glycémique strict diminue de façon significative le risque de néphropathie diabétique et ralentit sa progression (DCCT-EDIC).1 L'étude UKPDS, chez plus de 4 000 sujets diabétiques de type 2, a démontré que l'effet bénéfique du traitement intensif hypoglycémiant sur l'incidence de microalbuminurie est indépendant du type d'antidiabétique utilisé (metformine, sulfonylurée ou insuline). Ainsi, l'objectif thérapeutique sera d'atteindre une valeur d'hémoglobine glyquée (HbA1C) l 7%, quel que soit le médicament utilisé.2 Une valeur l 6,5% est même recommandée actuellement par la Fédération internationale du diabète (IDF) pour autant que le risque d'hypoglycémie soit acceptable.3 Cependant, dès qu'une IRC s'installe, le choix des antidiabétiques oraux devra être pondéré au vu de l'accumulation des métabolites actifs de ces médicaments, exposant le patient au risque d'hypoglycémie grave ou d'autres effets secondaires. Cet article propose de faire le point sur les caractéristiques du métabolisme du glucose dans l'IRC et de discuter les différentes options thérapeutiques à disposition dans cette situation.
Tout patient avec une IRC, diabétique ou non, présente des anomalies de l'homéostasie du glucose et du métabolisme de l'insuline. Les anomalies principales observées sont une diminution de la néoglucogenèse rénale (habituellement 30% de la néoglucogenèse totale), une augmentation de la néoglucogenèse hépatique, une augmentation de la résistance périphérique à l'insuline, une diminution de la dégradation de l'insuline dans les tissus périphériques, et, lorsque la filtration glomérulaire (FG) est inférieure à 20 ml/ min, une diminution de la clairance de l'insuline.4
L'insulino-résistance est une anomalie universelle dans l'IRC. Elle est déjà prévalente à un stade précoce de l'insuffisance rénale.5 Lorsque l'insuffisance rénale progresse, on observe une aggravation de l'insulino-résistance.5,6 Plusieurs mécanismes tels que des anomalies hormonales, inflammatoires (accumulation d'adipokines et de cytokines), lipidiques, l'anémie et l'acidose métabolique sont responsables de la résistance à l'insuline dans cette situation (tableau 1).7 La microalbuminurie est considérée comme une composante du syndrome d'insulino-résistance.8 Sa présence est associée à un risque cardiovasculaire qui s'amplifie avec la progression vers la protéinurie.9,10 L'insulino-résistance joue un rôle instrumental dans le développement des complications cardiovasculaires, de l'hypertriglycéridémie, l'hypertension artérielle, la redistribution de type central du tissu adipeux, l'hyperactivité sympathique et l'état micro-inflammatoire du sujet insuffisant rénal. C'est pourquoi, une intervention sur les causes et/ou les mécanismes de l'insulino-résistance est de première importance, susceptible d'améliorer le pronostic global de ces patients. Ainsi, la correction de l'anémie par l'érythropoïétine recombinante humaine, de l'acidose métabolique par du bicarbonate de sodium et de l'hyperparathyroïdisme secondaire par l'administration de 25-dihydroxyvitamine D3, permet d'améliorer indirectement l'état d'insulino-résistance. L'accumulation de toxines urémiques participe également à l'insulino-résistance puisque la mise en dialyse permet de la corriger en partie. Des mesures non pharmacologiques, comme l'activité physique ou la perte pondérale, sont également associées à une réduction de l'insulino-résistance.7,11 Enfin, la place des médicaments sensibilisateurs de l'insuline est discutée ci-dessous dans des paragraphes spécifiques à chaque agent médicamenteux.
Malgré la prédominance de l'état d'insulino-résistance chez ces patients, un certain nombre de patients insuffisants rénaux sévères et/ou urémiques présente des hypoglycémies. En l'absence d'autres causes (médicaments hypoglycémiants, sepsis, dénutrition, insulinome), ces hypoglycémies peuvent être expliquées par une diminution de la néoglucogenèse rénale.11
Le Compendium suisse des médicaments fournit des recommandations souvent descriptives, peu précises, voire contradictoires par rapport à la littérature médicale, quant à l'utilisation et la limitation des antidiabétiques oraux dans l'IRC. Très souvent, il est proposé que la décision ou non d'administrer un médicament soit basée sur la créatininémie, un marqueur peu précis de la fonction rénale. D'autres facteurs tels que les comorbidités, l'état de nutrition et une compliance défectueuse peuvent également limiter le choix du traitement. Au total, le praticien ne dispose souvent pas de l'assistance, de l'information ou de l'infrastructure nécessaires à l'utilisation des antidiabétiques, en particulier oraux, dans le cas d'une IRC.
Dans la section ci-dessous, les différents agents antidiabétiques disponibles sur le marché, anciens et nouveaux, leur mécanisme d'action et leur pharmacocinétique dans l'IRC sont commentés. Cette information n'a pas la prétention de répondre à toutes les lacunes ou questions en suspens dans ce domaine. Elle pourra toutefois constituer une aide utile au praticien souvent confronté à ce problème.
Sulfonylurées
Les sulfonylurées sont des anciennes molécules connues depuis les années 1950 et largement utilisées dans le traitement du diabète de type 2. Elles agissent par stimulation de la sécrétion pancréatique d'insuline à travers l'activation de canaux potassiques dépendant de l'ATP. Elles sont fortement liées aux protéines plasmatiques et métabolisées par le foie en plusieurs métabolites, dont certains sont actifs et éliminés par voie rénale ou fécale.12 Ainsi, en cas d'IRC, le risque d'hypoglycémie est particulièrement accru avec les sulfonylurées de première génération comme le chlorpropamide ou le tolbutamide. Il est moindre avec les sulfonylurées de seconde génération (glibenclamide = glyburide, glimépiride, glipizide, gliclazide) dont la demi-vie est plus courte (7-14 heures).4 Le risque d'hypoglycémie induite par les sulfonylurées dans l'IRC est essentiellement lié à l'accumulation de métabolites actifs. Il est majoré par d'autres facteurs favorisants tels que la dénutrition, l'abus d'alcool, la dysfonction hépatique, l'insuffisance cardiaque, l'âge avancé, ainsi que certaines interactions médicamenteuses (acide acétylsalicylique, sulfonamides, gemfibrozil, warfarine).13
Le glibenclamide (= glyburide) (Daonil, Euglucon, Glibenorme, Glibesifar, Melix) possède plusieurs métabolites, dont deux actifs, éliminés en partie égale par les reins et les voies biliaires. Leur durée d'action est supérieure à 24 heures. Selon les études de pharmacocinétique, la clairance du glibenclamide n'est pas corrélée avec la FG. Ceci indique que des voies d'élimination compensatrices, probablement hépato-biliaires, prennent le relais en cas d'insuffisance rénale. Néanmoins, c'est l'accumulation de certains métabolites actifs qui aggrave le risque d'hypoglycémie chez ces patients.4,14,15 L'utilisation de glibenclamide doit donc rester prudente en cas d'IRC légère (clairance de la créatinine l 90 et L 60 ml/min). Elle est contre-indiquée en cas d'IRC moyenne (clairance de la créatinine l 60 et L 30 ml/min) ou sévère (l 30 ml/min).4
Le glimépiride (Amaryl, Glimerax, Gliméryle-Mepha) est dégradé en deux métabolites principaux dont un possède une activité hypoglycémiante. Ceux-ci s'accumulent en cas d'IRC en raison de leur excrétion en partie urinaire. Des cas d'hypoglycémie prolongée ont été rapportés dans ce contexte. L'utilisation du glimépiride est par conséquent déconseillée en cas d'IRC moyenne ou sévère. Un ajustement de la posologie est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée.16
Le glibornuride (Glutril) possède des métabolites inactifs, dont les deux tiers sont éliminés par les reins et un tiers par les voies biliaires. En l'absence de données, son utilisation est contre-indiquée en cas d'IRC moyenne ou sévère.17
Le glipizide (Glibénèse) est métabolisé en plusieurs métabolites inactifs. Moins de 10% de la molécule mère est éliminée par les reins. Cet agent ne semble donc pas exposer les patients avec IRC au risque d'hypoglycémie.18 Néanmoins, selon le Compendium suisse des médicaments, son emploi reste contre-indiqué chez les patients souffrant d'une IRC sévère.
Le gliclazide (Diamicron) est métabolisé au niveau hépatique. Ses multiples métabolites sont éliminés principalement par voie urinaire (80%), mais aucun de ceux-ci ne possède une activité hypoglycémiante. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine M 40 ml/min, aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'a été observée.12,17 Une étude randomisée chez des patients diabétiques de type 2, comparant le gliclazide et le glimépiride, a montré que le risque d'hypoglycémie n'était pas augmenté avec le gliclazide chez les patients présentant une IRC moyenne.19 Des données chez des patients présentant une insuffisance rénale plus sévère ne sont pas disponibles.
Sur la base des données à disposition, les sulfonylurées sont contre-indiquées dans l'IRC sévère. Par contre, nous pouvons conseiller la prescription de sulfonylurées particulières telles que le glipizide ou le gliclazide chez des patients présentant une IRC moyenne.4,14
Glinides
Les glinides agissent par stimulation de la sécrétion pancréatique d'insuline à travers l'activation des canaux potassiques ATP-dépendants. Ces agents sont moins puissants que les sulfonylurées. Mais ils se distinguent des sulfonylurées par leur action rapide et de courte durée. Ces caractéristiques les rendent intéressants pour le contrôle de la glycémie postprandiale,13,20 diminuant en même temps le risque d'hypoglycémie.13,21 Les deux représentants de cette classe de médicaments sont le répaglinide (Novonorm) et le natéglinide (Starlix).
Le répaglinide est métabolisé par voie hépatique. Ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et par les selles. Moins de 10% de la substance primaire est éliminée par les urines. Les études de pharmacocinétique chez des patients présentant plusieurs degrés d'IRC ont démontré sa sécurité d'emploi. Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée.22 Néanmoins, une étude clinique évaluant l'efficacité du répaglinide versus le natéglinide en monothérapie rapporte un petit pourcentage (7%) d'hypoglycémie non sévère dans le groupe traité par répaglinide.23
Le natéglinide est également métabolisé par le foie, mais plusieurs métabolites actifs sont principalement éliminés par voie urinaire. Jusqu'à 16% de la substance primaire sont éliminés directement par les urines. Ceci explique les cas d'hypoglycémie qui ont été rapportés chez des patients avec une IRC, justifiant une prudence d'utilisation dans ce cas de figure.24,25
Au total, le risque d'hypoglycémie induite par les glinides en cas d'IRC reste nettement moindre en comparaison avec les sulfonylurées. L'utilisation du répaglinide peut être utile et sûre chez des sujets insuffisants rénaux sévères, voire chez les patients dialysés.
Biguanides
La metformine (Glucophage, Metfin, Gluconormin) est un antidiabétique oral largement utilisé et proposé comme premier choix thérapeutique chez le patient diabétique de type 2. La metformine agit surtout en diminuant la production hépatique de glucose. Elle possède en outre des effets cardiovasculaires favorables (diminution modérée des lipides, amélioration de la fibrinolyse, des marqueurs inflammatoires et de la fonction endothéliale).20 Cette molécule est complètement éliminée par voie rénale (FG et sécrétion tubulaire), sans être métabolisée, ce qui favorise son accumulation en cas d'IRC. Ceci peut conduire à une acidose lactique, une complication rare (trois cas par 100 000 années-patients), mais redoutable puisqu'elle est associée à une mortalité de 30 à 40%.4,17 C'est pourquoi, la metformine est généralement contre-indiquée lorsque la clairance de la créatinine est l 60 ml/min. D'autres situations cliniques associées à un risque de développer une acidose lactique sont l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance hépatique, l'âge avancé, l'abus d'alcool, l'administration de liquide de contraste iodé, l'hypoxémie et l'état de choc.4 La suspension de la metformine la veille d'une intervention chirurgicale, ou lors de l'administration d'un produit de contraste iodé, est donc recommandée, même en l'absence d'insuffisance rénale. Les signes cliniques d'une acidose métabolique lactique sont aspécifiques, mais leur présence doit alerter le praticien : crampes musculaires, troubles digestifs, douleurs abdominales, polypnée, asthénie, coma. Une suspicion d'acidose lactique nécessite l'hospitalisation en urgence du patient afin d'éliminer au plus vite les lactates et la metformine par une hémodialyse. Plusieurs études ont montré que les restrictions habituelles d'utilisation des biguanides ne sont pas souvent respectées. Ces études, comportant plusieurs milliers de diabétiques traités par metformine, n'ont toutefois pas pu démontrer un risque accru d'acidose lactique.26-29 Ceci a conduit certains auteurs à redéfinir la contre-indication à l'utilisation de la metformine à une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Selon ces sources, l'usage de la metformine est possible, à doses minimales et en l'absence de contre-indication, en cas d'IRC moyenne (clairance entre 30 et 60 ml/min)30,26 ainsi que dans l'insuffisance cardiaque stade NYHA III et IV.26 En revanche, le Compendium suisse des médicaments contre-indique son emploi dès que la créatininémie est L 135 mmol/l chez les hommes et L 110 mmol/l chez les femmes, un niveau de dysfonction rénale imprécis et aléatoire.
Glitazones
La résistance à l'insuline joue un rôle fondamental dans le développement et dans la progression du diabète de type 2. Les glitazones sont de puissants sensibilisateurs de l'insuline. Elles favorisent l'utilisation du glucose en périphérie (tissu adipeux, muscle) et inhibent la production hépatique de glucose.20 Plusieurs études ont montré un effet positif des glitazones sur différents médiateurs du risque cardiovasculaire, tels que les marqueurs inflammatoires, les triglycérides, la tension artérielle, la fonction endothéliale et le processus d'athérosclérose.20 Ces propriétés en font un agent potentiellement intéressant dans la population des patients insuffisants rénaux, dont le risque cardiovasculaire est particulièrement élevé et chez lesquels l'insulino-résistance est prévalente. De plus, certaines études montrent que les glitazones diminuent la microalbuminurie.31 Cependant, l'impact clinique des effets bénéfiques des glitazones et leur sécurité d'emploi dans cette situation restent à déterminer dans des études prospectives. Deux molécules sont présentes sur le marché, la rosiglitazone (Avandia) et la pioglitazone (Actos).
La rosiglitazone est métabolisée par le foie mais possède deux métabolites principaux inactifs, éliminés en grande partie (65%) par les reins.12 La pioglitazone est également métabolisée par le foie. Trois des six métabolites de ce médicament sont actifs. Les études de pharmacocinétique n'ont toutefois pas démontré d'accumulation chez les patients en cas d'IRC sévère.32 La pharmacocinétique des glitazones reste également inaltérée chez les patients dialysés. Ainsi, théoriquement, l'utilisation des glitazones à des dosages standards est possible chez les patients avec une IRC, indépendamment de son degré de sévérité. Cependant, les glitazones sont associées à un effet secondaire sérieux, la rétention hydrosodée, aboutissant à la formation d'œdèmes périphériques, et parfois à une décompensation cardiaque avec œdème aigu du poumon. Le risque de rétention hydrosodée est doublé lors d'utilisation concomitante d'insuline.4 C'est pourquoi, l'utilisation des glitazones est formellement contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance cardiaque de stade NYHA III et IV. Un consensus entre l'American diabetes association et l'American heart association a dressé la liste des facteurs de risque de décompensation cardiaque induite par les glitazones.33 Outre la présence d'une insuffisance cardiaque déjà documentée, les facteurs de risque suivants ont été proposés : coronaropathie, hypertension artérielle, hypertrophie ventriculaire gauche, valvulopathie, âge L 70 ans, diabète de longue durée (L 10 ans), œdèmes périphériques, traitement d'insuline et IRC définie par une créatininémie L 180 mmol/l). Comme les patients rénaux peuvent accumuler plusieurs facteurs de risque, les glitazones doivent être utilisées avec précaution dans cette situation.4,20,33 En cas d'emploi, un suivi clinique strict est indispensable afin de s'assurer de l'absence de rétention hydrosodée. Chez les patients dialysés de façon trihebdomadaire, la rétention hydrosodée peut être contrôlée par une soustraction hydrique et sodée appropriée. Des études préliminaires dans cette population montrent en effet une bonne tolérance d'utilisation sur une période courte. Une étude est actuellement en cours dans le Service de néphrologie et consultation d'hypertension du CHUV de Lausanne afin de déterminer si les glitazones peuvent améliorer l'état nutritionnel des patients dialysés non diabétiques à travers l'amélioration de l'insulino-résistance.
Ces molécules inhibent une enzyme à la surface des entérocytes, responsable de la dégradation des di, oligo ou polysaccharides fournis par l'alimentation. Ceci entraîne un ralentissement de la digestion des glucides. Ainsi, leur absorption intestinale est ralentie et la glycémie post-prandiale mieux contrôlée. Par rapport aux autres antidiabétiques oraux, ces agents ont un impact modeste sur l'hémoglobine glyquée, l'abaissant seulement de 0,5-1%.20 Par ailleurs, les effets secondaires digestifs (flatulences) sont souvent responsables de l'arrêt du traitement. Pour ces raisons, ces médicaments sont peu prescrits.
Le miglitol (Diastabol) est réabsorbé par voie systémique, puis éliminé directement dans les urines. Cet agent est déconseillé en cas d'insuffisance rénale.4
L'acarbose (Glucobay) est transformé en plusieurs métabolites dans le tube digestif, qui sont en partie réabsorbés et éliminés par voie urinaire. Son utilisation est déconseillée chez les insuffisant rénaux en raison d'un manque d'études dans ce contexte.4,12
L'IRC est associée à une résistance à l'insuline. L'insulinothérapie reste efficace dans cette situation et n'est jamais contre-indiquée. A la différence de l'insuline endogène, métabolisée et éliminée par le foie, l'insuline exogène est essentiellement éliminée par le rein. L'insuline est filtrée au niveau du glomérule puis dégradée à deux tiers par les cellules tubulaires et à un tiers par les cellules péritubulaires. En cas de baisse de la FG, on observe dans un premier temps une augmentation de la partie métabolisée par les cellules épithéliales. En dessous d'une FG de 20 ml/min, la clairance de l'insuline et son métabolisme diminuent, et sa durée d'action s'allonge. La dose d'insuline nécessaire au traitement du diabète, soit de type 1 ou de type 2, diminue avec la péjoration de la fonction rénale. Les recommandations sont de diminuer la dose totale d'insuline de 25% pour une FG entre 10 et 50 ml/min, et de 50% lorsque la FG est inférieure à 10 ml/min.4,12 La résistance à l'insuline qui s'aggrave avec la progression de l'IRC est contrebalancée par une perte de poids qui s'installe concomitamment au développement du syndrome urémique. Dès l'instauration de la dialyse, l'insulino-résistance s'améliore et le besoin d'insuline baisse ultérieurement dans un premier temps. Une reprise du poids est observée dans l'année qui suit la mise en place du traitement de dialyse. Ceci est associé à un besoin à nouveau plus élevé d'insuline.
Face à un patient présentant une élévation de la créatininémie, et/ou une protéinurie, le choix du traitement antidiabétique passe par l'évaluation précise de la fonction rénale. Le profil glycémique, la fonction hépatique et cardiaque et les aspects sociaux et culturels seront d'autres éléments qui vont influencer les choix thérapeutiques.
L'estimation de la fonction rénale peut être effectuée par la détermination de la clairance de la créatinine, mesurée sur une récolte des urines de 24 heures. Plus simplement, une estimation est obtenue par la formule de Cockcroft et Gault ou par la formule MDRD (Modification of the diet in renal disease). La formule MDRD paraît supérieure à celle de Cockroft chez les patients avec une FG inférieure à 30 ml/min. Ces formules sont présentées dans le tableau 2. Leurs équations peuvent facilement être résolues en accédant au site www.kidney.org/professionals/tools qui fournit gratuitement un calculateur. Le principal avantage de l'utilisation de ces formules, par rapport à celle de la créatininémie isolée, est d'éviter une sous-estimation de la fonction rénale, surtout chez les patients âgés et/ou dénutris avec une créatininémie légèrement supérieure à la norme. Le choix des molécules est déterminé en grande partie par l'estimation du degré d'IRC. Le tableau 3 résume nos recommandations, tenant compte des données de la littérature et de notre expérience.
Enfin, il doit être rappelé que le risque d'hypoglycémie est plus fréquent et souvent plus grave en cas d'IRC. Le médecin doit donc s'assurer qu'un patient diabétique et insuffisant rénal, sous traitement antidiabétique, sache reconnaître et traiter une hypoglycémie.
La tachypnée, sans substrat respiratoire évident, suggère la présence d'une acidose métabolique. Celle-ci est confirmée par un dosage veineux des bicarbonates à 16 mmol/l. Cette acidose est vraisemblablement secondaire à une insuffisance rénale aiguë précipitée par l'abus d'ibuprofène. L'absence de signes cliniques (asthénie, myalgies, troubles digestifs, douleurs abdominales, troubles de la vigilance) argumente contre une acidose lactique sévère sur metformine.
Le traitement habituel (ibuprofène, lisinopril et metformine) est mis en suspens. Une insulinothérapie est introduite. Même dans le cas d'une récupération partielle de la fonction rénale, la metformine sera à proscrire ultérieurement chez cette patiente présentant une néphropathie diabétique sous-jacente probable (protéinurie), ceci en raison du risque élevé d'insuffisance rénale aiguë, lors d'une complication médicale.