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Le COVID 19 est le nom de la maladie causée par l’infection du virus SARS CoV 2. Le virus émerge vraisemblablement dans la population humaine en fin d’année 2019 et se répand dès mars 2020. Il est très tôt classé comme virus pandémique car il atteint rapidement tous les continents. Du foyer initial chinois dans la province de Wuhan, il pénètre en Lombardie d’où il se répand rapidement en Europe, puis sur le continent américain. L’Afrique et l’Asie (hormis la Chine) semblent dans un premier temps épargnés, mais ce n’est que partie remise. Des variants se succèdent en vagues plus ou moins bien maîtrisées, en fonction des propriétés des virus et des mesures prises à leur encontre. Dès le printemps 2021, les vaccins participent à la lutte antivirale dans laquelle le virus semble pourtant avoir toujours un temps d’avance.
Le virus se transmet par gouttelettes et aérosols et pénètrent dans l’organisme par les voies respiratoires. Contenu dans les voies respiratoires supérieures, il fait généralement peu, voire pas, de symptômes. Parfois, il pénètre plus profondément dans les poumons provoquant des dégâts considérables liés à la destruction des cellules de l’épithélium et/ou aux réactions inflammatoires exacerbées qu’il est capable de déclencher. Des poumons en charpie, le virus peut atteindre le système circulatoire, le cœur, le foie, le système gastro intestinal, voire le système nerveux central. Ces infections mettent en périls les processus vitaux, particulièrement chez les personnes âgées, chez les personnes avec une pathologie sous-jacente, appartenant à des groupes à risque définis empiriquement avec le temps. Le taux planétaire de mortalité, très peu fiable car dépendant, entre autres, d’une déclaration des infections grandement sous-estimée, se montait à près de 5-7% au début de la pandémie, pour descendre en dessous de 2% à l’heure actuelle. On parle ici de décès cumulés pendant 2 ans (6 millions) par rapport aux déclarations cumulées de cas (460 millions). Si on ne considère que les cas et les décès déclarés actuellement, pendant ce mois de janvier 2022, le taux de mortalité oscille autour 0.6% au niveau mondial. Plus spécifiquement pour la Suisse, on passe d’un taux de de décès cumulés de 0.7% sur les deux ans de pandémie à un taux actuel de 0.06% (mois de janvier 2022).
Sans complications, l’infection aigüe initiale se résout en 5 à 10 jours. Pourtant, une proportion significative de personnes infectées de tous âges (pouvant aller jusqu’à 40% selon certains rapports) ressent, après plus de 12 semaines, des symptômes variés (perte du goût, de l’odorat, fatigue, toux, douleurs musculaires, esprit vaseux, insomnie, essoufflement, tachycardie …). Ces personnes sont diagnostiquées d’un syndrome appelé le COVID Long. Pris au départ comme une curiosité, une anomalie liée à tout épisode traumatique suivant une épidémie virale (virus Ebola, Zika ou même virus de la grippe), le COVID Long a finalement été reconnu par l’OMS comme un vrai syndrome, pour lequel ont été émis des protocoles de traitements.
Au-delà de la réalité des symptômes qui participent à la définition du COVID Long, une question se pose concernant la persistance du virus au-delà de la période d’infection aigüe pendant laquelle le virus peut être identifié par une de ses protéines (test antigénique) ou par son génome (test RT-PCR). C’est cette question de la persistance virale dont il est question ici.
En préambule, il faut dire que la persistance virale n’est pas exceptionnelle. Chez l’humain de nombreux virus survivent à vie dans l’organisme. On peut citer les plus connus, les virus herpétiques, le virus HIV, les virus des hépatites B et C et quelques autres. A l’encontre de ces virus persistants, d’autres, comme ceux de la grippe, et presque tous les virus respiratoires, ne font que des infections dites aigües. Ils infectent, se multiplient et sont transmis. La transmission effectuée, le virus est éliminé de l’organisme. Une mémoire immunitaire est montée qui va protéger d’une ré-infection, ceci pour une durée variable selon le type de virus.
Les virus qui persistent doivent, au minimum, échapper au nettoyage effectué par la réponse immune et trouver un modus operandi qui épargne, pour le temps de la persistance, les cellules infectées. Ce mode de faire est également lié à la possibilité, même temporaire, de transmission à un nouvel hôte. Un exemple de cette stratégie est présenté par le virus herpès simplex qui, après infection de la muqueuse buccale, remonte les axones des neurones qui innervent la zone infectée, atteint le noyau de ces cellules nerveuses où le génome viral reste silencieux. Dans cet état latent, il échappe à la surveillance du système immun, il ne provoque aucun dommage pour le neurone. De manière aléatoire, ce génome est réactivé, le virus produit migre en surface dans l’épithélium buccal pour y produire localement des virus qui va servent à la transmission. Cette infection est généralement maitrisée par la réponse immune (bouton de fièvre).
Un deuxième préambule concerne cette fois le laboratoire, donc la virologie expérimentale. Dans les dernières décennies du siècle passé un système expérimental avait une certaine vogue. Ce système voit une infection aigüe lytique, c’est-à-dire une infection aboutissant à la destruction rapide des cellules infectées, transformée en infection aboutissant à la survie complète de ces mêmes cellules. Ces cellules continuent à supporter l’infection pendant des mois, entrecoupés de périodes de crises temporaires. Le passage de l’infection aigüe à persistante peut être induit en ajoutant à la dose de virus infectieux, responsables de la destruction des cellules, une quantité excédentaire de virus dits défectifs. Ces virus défectifs ont perdu la capacité de se multiplier par eux-mêmes, car ils ont perdu une partie du génome. Ils dépendent en cela de la présence du virus infectieux. Pourtant, et peut-être à cause d’un génome plus court, ces virus défectifs se multiplient plus rapidement que les virus infectieux, dit standard (ST) dans le contexte. Ils interfèrent avec la production de virus ST et sont dits, dans le contexte, défectifs interférant (DI). Parce que la production des DI dépend de la présence des ST, et que l’interférence par les DI limite la production des ST, une production cyclique déphasée des uns et des autres s’établit. A un taux élevé de ST s’ensuit une production de DI, générant une interférence qui vient limiter la production des ST. La limitation des ST aboutit à une décroissance des DI qui en dépendent pour leur multiplication. Une grande quantité de ST peut signifier une période de crise avec destruction partielle des cellules infectées. A contrario, beaucoup de DI s’accompagne généralement d’une bonne santé des cellules infectées. Ces particules DI sont produites en laboratoire avec une variété de virus. Il suffit de réaliser une série d’infections durant lesquelles les cellules sont infectées successivement à haute multiplicité d’infection (chaque cellule est infectée par des dizaines de virus).
Malgré la bonne reproductibilité du phénomène en laboratoire, la participation des particules DI dans la transformation d’une infection aigüe en infection persistante dans la vraie vie ne s’est pas vraiment imposée. Pour cela deux arguments majeurs ont été avancés. D’une part, il a été affirmé que les conditions de production des DI, c’est-à-dire une série d’infections consécutives à haute multiplicité d’infection, ne sont pas remplies dans les organismes infectés. D’autre part, les particules DI n’ont généralement pas été détectées dans les infections persistantes naturelles.
La première objection reste une affaire d’opinion. Si on peut difficilement mesurer la multiplicité d’infection dans un tissu cellulaire in vivo, on peut assez facilement visualiser qu’une cellule infectée, produisant des milliers de particules virales, peut permettre l’infection de cellules adjacentes avec des dizaines de virus. La deuxième objection repose sur des aspects techniques permettant la détection de ces particules DI. Aussi longtemps que l’on a tenté de rechercher les particules DI en cultivant en laboratoire des virus isolés de biopsies, on a été confronté à des conditions qui ne peuvent pas les amplifier. En effet, l’isolement d’un virus par culture passe toujours par une infection initiale à très faible multiplicité, démontrée capable de nettoyer une préparation virale de ses particules DI. Les nouvelles techniques d’identification des génomes viraux par amplification pourraient actuellement convenir. Pour cela, il faut connaitre les particularités des génomes DI qui les distingueraient des génomes ST.
Pour conclure ce différend, il faut dire que des particules DI de virus de plantes ont été décrites au naturel capables de modifier les symptômes de l’infection*. Pas toujours dans le même sens, d’ailleurs. Parfois les symptômes sont atténués, et parfois ils sont exacerbés. Et « last but not least », des génomes défectifs de type interférant du virus de la rougeole ont été mis en évidence dans le cerveau des patients atteints de panencéphalite sclérosante subaigüe (PESS), une affection à 100% mortelle survenant en moyenne après 7 ans de persistance du virus dans le cerveau. Ces deux exemples non exclusifs devraient persuader le développement de nouveaux projets de recherche visant à étendre nos connaissances sur le sujet.
Cela tombe bien. Avec le COVID Long, nous avons affaire à une persistance de symptômes dont l’intensité varie parfois de manière cyclique. Et si c’était le signe d’une persistance virale associée à la présence de particules DI ? Voilà une question qui pourrait faire l’objet d’un projet de recherche par les temps qui courent. Si en octobre 2020, avant même que l’on parle de COVID Long, on évoquait des tests « re-positifs » chez des personnes guéries et ayant quitté l’hôpital**, une méta analyse portant sur le COVID Long parue en juin 2021 montre que la recherches de particules virales chez les patients COVID Long est peu pratiquée ***. Quand elle l’est, cette recherche se cantonne généralement aux tests usuels (test antigénique, RT-PCR) sur des échantillons naso-pharyngés qui se révèlent en général négatifs. S’il est directement accessible, ce site n’est pas forcément le meilleur pour identifier un virus persistant. Qu’en est-il de la muqueuse intestinale, des selles, des tissus nerveux ou ganglionnaires. Naturellement, avant de se lancer dans une collecte d’échantillons qui peut s’avérer fastidieuse, il serait bon de savoir si les particules défectives du SARS-CoV 2 peuvent être produites après à une série d’infections à haute multiplicité en laboratoire. Si des particules virales contenant des génomes tronqués sont identifiées, sont-elles à même de moduler l’infection de cellules, en laboratoire toujours. S’il s’avère possible de mettre en évidence des particules DI du SARS CoV 2 en laboratoire avec les propriétés décrites ci-dessus, alors on serait en mesure de poser la question de leur existence chez des patients atteints de COVID Long. La réponse à cette question pourrait orienter le mode de traitement de cette maladie en y incluant des médicaments anti-viraux, qui commencent à être disponibles.
*Un chapitre de livre de 1991 sur l’implication des particules DI dans les infections in vitro et in vivo. (Roux et al_1991)
**Une revue de fin 2020 sur la récurrence de test positifs chez des patients guéris. (Dao et al_octobre 2020)
***Une méta analyse des publications sur le COVID Long de juin 2021.(Anaya et al._juin 2021)
****L’hypothèse de la persistance virale comme contribution au COVID Long, émise en février2021. (J.J.L.Jacobs_juin 2021)