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Les traitements «antiangiogéniques» ont récemment enrichi l’arsenal thérapeutique contre les cancers les plus communs. Le bévacizumab, un anticorps monoclonal contre le facteur de croissance endothélial vasculaire, reste actuellement le plus étudié et utilisé. L’association du bévacizumab à la chimiothérapie améliore la survie globale des patientes présentant un cancer colorectal métastatique. Cependant, son effet dans le cancer du sein métastatique se limite à une augmentation du taux de réponses et de la survie sans progression, sans bénéfice en termes de survie globale. Dans les cancers pulmonaires métastatiques non à petites cellules, le rôle du bévacizumab est plus controversé. Un résumé des données concernant le traitement antiangiogénique pour ces trois pathologies est présenté.
L’arsenal thérapeutique contre les cancers les plus communs s’est récemment enrichi d’une nouvelle classe thérapeutique dite des traitements «antiangiogéniques».1 Les tumeurs ont besoin de nouveaux vaisseaux pour leur croissance au-delà d’une taille de 1 à 2 mm et pour faciliter le processus de métastatisation. La néoangiogenèse tumorale est un processus complexe qui implique un déséquilibre entre les facteurs favorisant l’angiogenèse (par exemple : le facteur de croissance endothélial vasculaire, VEGF) et ceux qui l’inhibent (par exemple : angiostatine, endostatine et thrombospondine) et ceci en faveur des premiers. Une fois que la néovascularisation a débuté, les tumeurs acquièrent une croissance rapide ainsi qu’un potentiel métastatique.2
Le VEGF est un des médiateurs principaux de l’angiogenèse. Il est exprimé dans la plupart des cancers humains, et sa surexpression est souvent associée à un mauvais pronostic. La fixation du VEGF à ses récepteurs (VEGFR) conduit à l’activation en cascade de différentes voies de signalisation impliquées dans la prolifération, la migration et la survie des cellules endothéliales des vaisseaux, ainsi que l’augmentation de leur perméabilité.3
Actuellement, il existe deux types de médicaments capables d’inhiber l’angiogenèse tumorale. Le bévacizumab (Avastin), un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF-A, qui se lie sélectivement au VEGF humain et en neutralise l’activité biologique. Le bévacizumab a un effet additif, voire synergétique, avec les agents chimiothérapeutiques classiques. Il est le premier agent antiangiogénique à avoir – en association avec la chimiothérapie – été enregistré comme traitement anticancéreux. En Suisse, le bévacizumab est homologué pour le traitement des cancers du côlon, du poumon, du sein, des reins, ainsi que des gliomes malins. Les bénéfices cliniques, ainsi que les effets secondaires du traitement par bévacizumab dans les tumeurs colorectales, du sein et du poumon sont résumés dans cet article.
D’autres molécules inhibent la fonction tyrosine kinase des récepteurs du VEGF (VEGFR), tels le sunitinib (Sutent), le sorafenib (Nexavar) et le vatalanib. Le sunitinib et le sorafenib sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase avec des cibles multiples, dont les principales sont entre autres le VEGFR 2, le VsEGFR 3 et le platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFR-β). Le sorafenib est actuellement indiqué pour traiter les cancers hépatocellulaires et rénaux, et le sunitinib pour les cancers rénaux à cellules claires et les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST). Ces substances sont également en évaluation dans le cancer du sein métastatique.
Une méta-analyse avec revue systématique des études randomisées concernant les traitements antiangiogéniques des cancers colorectaux métastatiques a été récemment publiée.4 La plupart des études identifiées dans cette revue ont utilisé le bévacizumab, en première ou deuxième intention, en association avec différentes chimiothérapies. La première étude clinique de phase III randomisée a comparé une chimiothérapie par irinotécan et 5-FU (schéma appelé IFL) associée au bévacizumab ou à un placebo, en première ligne.5 Cette étude a démontré un bénéfice significatif et important en termes de survie globale (20,3 vs 15,6 mois, p < 0,001) ainsi qu’un taux de réponses plus élevé (44,8 vs 34,8%, p = 0,004) et une amélioration de la survie sans progression (10,6 vs 6,2 mois, p < 0,001) pour les patients traités avec du bévacizumab. Alors qu’un effet de même magnitude a pu être démontré dans deux autres études de phase II randomisées avec du 5-FU,6,7 l’effet du bévacizumab associé à un traitement à base d’oxaliplatine 8 en première ligne était beaucoup moins impressionnant. Les taux de réponses étaient similaires pour les patients traités avec ou sans bévacizumab, et les différences en termes de survie globale, tout comme pour la survie sans progression, étaient approximativement de 1,5 mois (survie globale 21,3 vs 19,9 mois, survie sans progression 9,4 vs 8 mois).8 Néanmoins, la méta-analyse qui a réuni les données des différentes études comparant une chimiothérapie de première ligne associée au bévacizumab à une chimiothérapie seule (cinq études avec un total de 3101 patients) a confirmé un bénéfice en termes de survie sans progression (HR 0,61 ; IC 95%, 0,45-0,83), qui se traduit en un bénéfice sur la survie globale (HR 0,81, IC 95%, 0,73-0,9) des patients souffrant d’un cancer colorectal métastatique.
En deuxième ligne – pour les patients qui n’ont pas reçu du bévacizumab en première intention – un bénéfice de 2,6 mois pour la survie sans progression (7,3 vs 4,7 mois ; HR 0,61 ; p < 0,0001) et de 2,1 mois pour la survie globale (12,9 vs 10,8 mois ; HR 0,75 ; p = 0,0011) a été démontré lors de l’association du bévacizumab à un traitement à base d’oxaliplatine. Le taux de réponses était également amélioré (22,7 vs 8,6%).9 Cette différence de résultat par rapport à ceux obtenu en première intention ne s’explique pas. On note aussi des différences importantes à propos du bénéfice apporté par le bévacizumab en association avec différentes chimiothérapies. Cette variabilité du bénéfice apporté par le bévacizumab, selon le type de chimiothérapie associée, a été également observée dans le cancer du sein (voir ci-dessous).
Le bévacizumab est actuellement le seul traitement antiangiogénique enregistré en association à la chimiothérapie pour le traitement du cancer du sein métastatique. Trois études de phase III randomisées ont évalué le bénéfice du bévacizumab en association avec différentes chimiothérapies : l’étude E210010 avec le paclitaxel, l’étude AVADO11 avec le docétaxel (Taxotère) et l’étude RIBBON-112 avec différents schémas de chimiothérapie comprenant les taxanes, les anthracyclines et la capécitabine. Toutes ces études ont montré une amélioration significative du taux de réponses et de la survie sans progression. Cependant, ces bénéfices ne se traduisent pas en une amélioration de la survie globale des patientes. D’autre part, l’amplitude du gain obtenu varie selon la chimiothérapie utilisée.
Deux études de phase III randomisées ont testé le bévacizumab en combinaison avec une chimiothérapie de deuxième ligne. Une première étude comparant la capécitabine avec ou sans bévacizumab n’a montré aucun bénéfice en termes de survie sans progression ou de survie globale.13 Seul le taux de réponses était amélioré et ceci pour une courte durée. La deuxième étude, nommée RIBBON-2, a associé le bévacizumab à différentes chimiothérapies au choix de l’investigateur : taxanes, gemcitabine, capécitabine ou vinorelbine.14 Une amélioration significative de la survie sans progression et du taux de réponses a été démontrée, toujours sans bénéfice sur la survie globale. L’analyse par sous-groupes suggérait que les patientes traitées par vinorelbine ne bénéficiaient pas de l’adjonction du bévacizumab. D’autre part, on ne sait pas pourquoi les résultats de la première et de la deuxième études concernant la capécitabine sont contradictoires.
Pour le cancer du sein, le bévacizumab est enregistré en Suisse en association au paclitaxel ou au docétaxel. Seule la première association est pour l’instant remboursée par les assurances.
En conclusion, chez les patientes souffrant d’un cancer du sein métastatique, le bévacizumab, administré en première ou deuxième ligne, améliore le taux de réponses tumorales ainsi que la survie sans progression, mais pas la survie globale. Au vu de l’absence de bénéfice sur la survie des patientes, son utilisation systématique pour toutes les situations de cancer du sein métastatique ne se justifie pas, d’autant plus que son coût est très élevé. L’administration du bévacizumab en association à la chimiothérapie a par contre toute sa place lorsque l’agressivité tumorale ou l’importance des symptômes nécessitent une régression rapide des métastases. Habituellement, dans ces situations, une combinaison de plusieurs agents chimiothérapeutiques est préconisée, possède une meilleure efficacité qu’un agent unique mais aussi un risque plus élevé de toxicité. L’analyse des résultats des études évaluant les combinaisons de cytotoxiques et de celles ayant étudié le bévacizumab suggère que l’association chimiothérapie-bévacizumab a une efficacité similaire avec cependant un profil de tolérance bien meilleur.
L’autre substance antiangiogénique ayant montré des résultats initiaux encourageants, avec une augmentation de la survie sans progression et du taux de réponses en situation métastatique, est le sorafenib en association au paclitaxel et à la capécitabine.15,16
Dans le cancer pulmonaire non à petites cellules, le bévacizumab a trouvé une place, dans la prise en charge des situations métastatiques.
En 2004, le bévacizumab a fait l’objet d’une étude de phase II,17 en combinaison à une chimiothérapie de paclitaxel-carboplatine, démontrant cependant de sévères effets secondaires sous forme notamment d’hémorragies pulmonaires massives (9%), parfois mortelles (6% des patients), en particulier chez les sujets porteurs de tumeur de sous-type épidermoïde.
Pour cette raison, les deux études randomisées de phase III, menées par la suite tant aux Etats-Unis qu’en Europe, ont fait le choix de la prudence face à ce risque hémorragique, en excluant d’emblée les tumeurs de type épidermoïde, les patients souffrant de métastases cérébrales, et ceux qui présentaient d’autres risques ou diathèses hémorragiques telles une anticoagulation thérapeutique ou une anamnèse d’hémoptysies.
L’étude américaine ECOG 4599 a comparé de manière randomisée le bévacizumab à la combinaison de paclitaxel et de carboplatine.18 L’addition du bévacizumab a permis de doubler le taux de réponses (35% vs 15%), et d’augmenter la survie globale de deux mois (12,3 vs 10,3 mois). La toxicité, compte tenu des critères stricts d’inclusion, s’est avérée acceptable, avec 1,9% des patients ayant présenté des hémoptysies sévères.
L’étude européenne suivante a testé le bévacizumab aux doses de 7,5 ou 15 mg/kg19 en combinaison avec le standard européen de cisplatine-gemcitabine. Seule une augmentation de survie sans progression d’environ un demi-mois (6,7 vs 6,1 mois) a été observée, sans effet sur la survie globale, avec une amélioration moindre du taux de réponses (34% vs 20%).20 Dans cette étude aucun des deux dosages de bévacizumab ne s’est avéré plus actif, et la toxicité est restée relativement peu importante, avec 1,5% d’hémorragies pulmonaires significatives.
Le bévacizumab est donc actuellement homologué en association avec une chimiothérapie à base de platine en Europe et d’un traitement de cisplatine-gemcitabine en Suisse (7,5 mg/kg toutes les trois semaines). Clairement, son utilisation est devenue courante aux Etats-Unis, mais elle reste l’objet d’un débat mettant en exergue son coût face à ses bénéfices en Europe.
Actuellement, le bévacizumab est également en cours d’évaluation en situation adjuvante après résection complète de tumeurs de stade IB-IIIA, pendant et après une chimiothérapie adjuvante classique à base de platine. Par contre, son utilisation concomitante à la radiothérapie, en cas de maladie localement avancée de stade III, a été largement abandonnée du fait de nombreuses complications sous forme de perforations bronchiques secondaires.
L’effet secondaire le plus fréquemment observé lors d’un traitement avec un anti-VEGF est l’hypertension artérielle (HTA). Cet effet indésirable est généralement bien contrôlable par les médicaments antihypertenseurs et ne compromet que rarement la poursuite du traitement antiangiogénique.1 L’incidence d’HTA de grade III/IV est d’environ 4% pour les patients traités avec le bévacizumab, comparée à 1% sous placebo dans la plus grande étude dans le cancer colorectal.8 Dans de très rares cas, des encéphalopathies hypertensives et une leucoencéphalopathie postérieure réversible, associées à une HTA sévère, ont été rapportées.1
La complication rénale la plus fréquemment observée est la protéinurie (incidence d’une protéinurie grade III : < 3%, et grade IV : 1,4%). Le plus souvent, la protéinurie est sans conséquence sur la poursuite du traitement antiangiogénique et la fonction rénale.
Des perforations gastro-intestinales sont survenues avec une incidence d’environ 1-2%, chez les patients avec un cancer colorectal métastatique.5,8 L’incidence globale des événements hémorragiques sévères (grade III-V) – essentiellement des hémorragies d’origine tumorale – se situait entre 0,4 et 5%. Ce risque est plus marqué chez les patients atteints d’un cancer pulmonaire de type histologique épidermoïde.
Une augmentation de l’incidence des événements thromboemboliques artériels, globalement ≤ 3,8%, comparés à 1,7% chez les patients des groupes contrôle, a été observée dans toutes les indications chez les patients sous bévacizumab. Par contre, le risque d’événements thromboemboliques veineux ne semble pas augmenté.
Deux facteurs de risque favorisant la survenue d’événements thromboemboliques artériels sous traitement de bévacizumab ont été identifiés dans une méta-analyse récemment publiée 21 et doivent être pris en considération dans le rapport risque/bénéfice lors de la décision thérapeutique :
un âge > 65 ans (p = 0,01).
Des antécédents d’événements thromboemboliques artériels (p < 0,001). En revanche, le risque de thromboembolies veineuses n’est probablement pas augmenté. 22
> Sur la base des études connues, le bévacizumab améliore la survie globale des patients souffrant de cancer colorectal métastatique. Ceci n’a pas pu être démontré jusque-là pour le cancer du sein et reste incertain pour le cancer du poumon
> La tension artérielle doit être régulièrement mesurée et si nécessaire traitée lors de l’administration du traitement antiangiogénique
> Une bandelette urinaire ainsi que l’estimation de la fonction rénale sont des préalables indispensables à la mise en route du traitement antiangiogénique et doivent être répétées mensuellement. En présence d’une protéinurie supérieure à 1 g/j, l’introduction d’un IEC ou d’un antagoniste de l’angiotensine II (ARA II) est souhaitable
> La surveillance et la prise en charge thérapeutique se feront de préférence dans le cadre d’un travail en réseau comprenant le médecin traitant, l’oncologue et le néphrologue