Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07202.jsonl.gz/863

Il existe des maladies auto-immunes où l’association d’anticorps (Ac) antimembranes basales et d’Ac anticytoplasmes des polynucléaires (ANCA) peut être retrouvée. Le tableau clinique est celui d’un syndrome de Goodpasture associé à une polyangéite microscopique. La survenue de ces deux entités pathologiques est néanmoins trop fréquente pour n’être que le fruit du seul hasard. L’hypothèse pathogénique la plus probable reste celle d’une vasculite microscopique à ANCA apparaissant initialement et créant des lésions de la membrane basale. Ceci favoriserait la formation d’Ac dirigés contre certains constituants de cette dernière. Le pronostic demeure controversé, laissant la question encore ouverte. Cet article a pour but de présenter une revue de la littérature traitant de la présence conjointe de ces deux maladies auto-immunes.
Bien qu’étant deux maladies auto-immunes, le syndrome de Goodpasture et la polyangéite (ou périartérite) microscopique, également appelée micro-PAN, sont deux entités pathologiques distinctes à l’origine d’atteintes multisystémiques.1
Le syndrome de Goodpasture est une pathologie à anticorps (Ac) circulants dirigés contre certains constituants de la membrane basale. Le diagnostic est posé par la mise en évidence d’Ac antimembranes basales dans le sérum comme les Ac antimembranes basales glomérulaires (anti-GBM ou anti-ColIV en immunoassay). Ils sont plus précisément dirigés contre un antigène intrinsèque de la membrane basale, le domaine non collagénique 1 (NC1) de la chaîne α3 du collagène de type IV largement présent au sein de la membrane basale glomérulaire. L’atteinte rénale est représentée par une glomérulonéphrite proliférative (glomérulonéphrite extracapillaire avec ou sans croissant cellulaire et nécrose fibrinoïde) à l’examen anatomopathologique. Des dépôts linéaires d’IgG le long de la membrane basale des capillaires glomérulaires sont retrouvés à l’examen en immuno-fluorescence (figure 1).2 Dans 60 à 70% des cas, on retrouve une atteinte pulmonaire associée. Celle-ci se manifeste par une hémorragie alvéolaire suggérée au CT-scan thoracique et confirmée à l’examen cytologique du lavage bronchoalvéolaire qui révèle l’existence de sidérophages.
La polyangéite microscopique (micro-PAN) est une vasculite nécrosante des petits vaisseaux. On peut retrouver dans sa présentation clinique une atteinte dermatologique, pulmonaire, cérébrale, neurologique, rénale ou musculaire. Une glomérulonéphrite extracapillaire est présente dans 90% des cas avec, à l’examen anatomopathologique, une ischémie du floculus, la prolifération extracapillaire et l’absence de dépôt immun (figure 2).3 Dans le sérum, la présence d’Ac anticytoplasme des polynucléaires (ANCA) de type périnucléaire (p-ANCA) est visible à l’examen en immunofluorescence indirecte (figure 3).3 Les p-ANCA rencontrés au cours de la micro-PAN sont le plus souvent des Ac dirigés contre la myélopéroxydase (MPO) en enzyme immunoassay (EIA).
Si ces deux pathologies entrent régulièrement dans le diagnostic différentiel l’une de l’autre, leur coexistence est beaucoup plus rare. Nous présentons ici, sur la base d’un cas clinique, une revue de la littérature de cette association.
Il s’agit d’un patient albanais de 61 ans, connu pour un diabète sucré de type 2 non insulino-requérant, traité deux mois auparavant par antibiotique pour une pneumonie (?) puis hospitalisé dans son pays d’origine en raison d’une baisse de l’état général accompagnée d’un état inflammatoire persistant. Un CT-scan thoracique réalisé alors montrait une fibrose pulmonaire bibasale. Dès son retour en Suisse, il consulte en raison d’une asthénie associée à des myalgies, à un état fébrile et à une perte pondérale de près de vingt kilos. A l’examen clinique d’entrée, le patient est en mauvais état général, fébrile (38°C), avec la présence à l’auscultation pulmonaire de râles crépitants fins symétriques remontant à mi-plage. On note la présence de macules violacées et d’un livedo réticulaire sur la peau des quatre membres. L’examen neurologique révèle l’existence d’une mononévrite multiple prédominant aux membres supérieurs. Le bilan immunologique met en évidence la présence d’Ac anticollagène de type IV fortement positifs (1162 kU/l – norme : 0-20 kU/l) ainsi que des Ac de type MPO-ANCA, confirmé antimyélopéroxidase (68 kU/l – norme : 0-20 kU/l). Une bronchoscopie avec lavage broncho-alvéolaire ne révèle aucun élément pathologique. En raison d’une insuffisance rénale sévère (créatinine plasmatique: 305 μmol/1), d’une protéinurie (1200 mg/24 heures) et d’une érythrocyturie glomérulaire (> 20 érythrocytes dysmorphiques/champs), une ponction-biopsie rénale est pratiquée qui confirme la présence d’une glomérulonéphrite extracapillaire nécrosante avec dépôts d’IgG linéaire anti-GBM le long des capillaires glomérulaires à l’examen en immunofluorescence. L’histoire du patient, l’examen clinique, les résultats immunologiques et histologiques permettent de poser le diagnostic d’un syndrome de Goodpasture associé à une vasculite microscopique à p-ANCA de type micro-PAN. Une corticothérapie pulsée à hautes doses (Solumédrol 500 mg 1 x/jour i.v. durant cinq jours) associée à une première cure de cyclophosphamide (Endoxan 750 mg/m2 i.v. toutes les trois semaines pour six cures) permet une lente amélioration clinique avec une légère dysfonction rénale résiduelle après six mois (clairance de la créatinine selon l’équation modifiée de MDRD : 42 ml/min/1,73 m2).
Le syndrome de Goodpasture est rare. Il est estimé à moins d’un cas par million. Par contre, les glomérulonéphrites pauci-immunes associées aux ANCA représentent la cause la plus fréquente des glomérulonéphrites rapidement progressives. Dans la population européenne, l’incidence est d’un à deux cas pour 100 000 habitants par an, avec une tendance à l’augmentation ces dernières années. La présence simultanée d’Ac anti-GBM et de p-ANCA responsables chez le même patient de manifestations cliniques spécifiques est un phénomène rarement décrit.1,4 Dans les observations publiées, un quart, voire un tiers des patients présente ces deux Ac au cours du syndrome de Goodpasture et dans une plus petite proportion dans les vasculites à ANCA. Rutgers et coll. ont retrouvé chez 43% des patients, avec une glomérulonéphrite à Ac anti-GBM, la présence d’ANCA anti-MPO.4 A l’inverse, le groupe de Levy a étudié, chez des patients présentant une micro-PAN, le pourcentage de sérums présentant des ANCA également positifs pour les Ac anti-GBM.5 Le résultat était de 5% et correspond aux valeurs d’autres groupes.1,6 Ces études tendent à confirmer deux points : 1) la survenue conjointe d’anti-GBM et d’ANCA (anti-MPO ou anti-PR3) est retrouvée trop fréquemment pour n’être qu’une simple coïncidence et 2) toute association ne se traduit pas par une manifestation clinique telle que présentée par notre patient. Une meilleure compréhension physiopathologique de la présence de l’un et de l’autre des Ac permet de déterminer les patients à risque de développer la maladie.
Dans le syndrome de Goodpasture, les patients de tout âge peuvent être affectés avec, néanmoins, un pic à la troisième et à la sixième décennies. Une prédominance masculine a été constatée. Les vasculites à ANCA (en général anti-MPO) sont plus fréquentes chez les personnes âgées avec une distribution égale parmi les genres. Toutes les études analysées relèvent un âge plus élevé parmi les patients doublement positifs avec une prédominance masculine par rapport au groupe anti-GBM seul. La médiane se situe entre 60 et 65 ans, ce qui se rapproche de l’âge des patients avec vasculites à p-ANCA. Concernant les caractéristiques cliniques des groupes doublement positifs, les différentes études arrivent aux mêmes conclusions.4-7 Une atteinte rénale est présente chez 100% des sujets avec dysfonction rénale souvent sévère, une protéinurie de faible débit et une hématurie (syndrome néphritique aigu).5-7 On note par contre, un taux significativement plus bas d’oligurie et d’anurie dans les groupes avec p-ANCA seuls.4 Les études de Rutgers et de Zhao ont mis en évidence un taux de créatinine plasmatique significativement plus élevé dans les groupes doublement positifs par rapport aux sujets avec p-ANCA seuls.4,6 Ces observations tendraient à indiquer que la présence simultanée des deux Ac serait responsable d’une atteinte rénale plus sévère qu’en présence d’un seul des Ac isolés. De plus, chez les patients doublement positifs, on retrouve régulièrement des manifestations cliniques multisystémiques plutôt compatibles avec une vasculite à ANCA.5 L’atteinte pulmonaire (hémorragie alvéolaire avec hémoptysie) est par contre retrouvée dans 45% des cas des micro-PAN (tableau 1).
La compréhension du rôle pathogène des ANCA est venue de travaux effectués à partir de modèles animaux. Deux types de glomérulonéphrite à croissants induite par des Ac anti-MPO ont été mis au point, tous deux requérant un traitement préalable par des Ac antimembranes basales.7,8 Les résultats de ces études suggèrent que les Ac anti-MPO sont capables isolément ou après lésion de la membrane basale glomérulaire (par Ac anti-GBM par exemple) d’induire des lésions de glomérulonéphrite nécrosante.
D’autres Ac comme les Ac anticellules endothéliales (AECA) peuvent être mis en évidence chez 44 à 100% des malades atteints de micro-PAN.9 Cependant, les AECA ne sont pas spécifiques, leur rôle pathogène dans les vasculites systémiques n’est pas bien documenté et leurs cibles antigéniques, en dehors de la MPO, absorbées à la surface des cellules endothéliales ne sont pas identifiées.
La découverte récente d’un nouveau type d’Ac dirigé contre les lysosomes membranaires (lysosomal membrane protein-2-LAMP-2) a permis de mieux comprendre le rôle joué par certains auto-Ac responsables des lésions glomérulaires au cours des vasculites à ANCA.10
L’explication de la coexistence des deux types d’Ac n’est à l’heure actuelle toujours pas claire. Plusieurs études ont rapporté l’apparition des Ac anti-GBM après celle des ANCA. La découverte, chez certains patients, de l’expression clinique de l’une et de l’autre des maladies associées à deux types d’Ac distincts suggère la coexistence de deux maladies différentes : la micro-PAN apparaissant en premier suivie du syndrome de Goodpasture. Il est probable que les dégâts réalisés par la vasculite sur la membrane basale permettent l’exposition d’«antigènes cachés» comme par exemple l’épitope protéique non collagénique de type 1 situé sur la sous-unité alpha 3 du collagène IV (α3(IV)NCl) constituant de la membrane basale alvéolaire et glomérulaire, induisant la formation d’Ac antimembranes basales (ou anti-GBM). La libération de sérines protéases des granules des polynucléaires génère l’apoptose des cellules endothéliales (rôle de NF-кB)favorisant l’ancrage d’Ac anti-α3(IV)NCl. Ce phénomène s’accompagne d’un défaut de phagocytose des polynucléaires par les macrophages. Nous pensons que cette séquence est responsable de la présentation clinique du patient décrit. Il faut néanmoins rappeler que des cas ont été rapportés présentant une séquence clinique inverse, difficilement explicable par la même hypothèse. La seule certitude reste que la coexistence de ces deux Ac ne peut être expliquée par le simple hasard.
Les analyses histologiques des biopsies rénales confirment, chez la quasi-totalité des patients, la présence dans les glomérules de nécroses des floculus plus ou moins étendues avec la présence de croissants cellulaires segmentaires ou circonférentiels. L’«éclatement de la capsule de Bowman» est fréquent. Habituellement, toutes les lésions sont du même âge, à l’inverse de ce qui est observé dans les vasculites systémiques (ANCA). Le retentissement tubulo-interstitiel est toujours important avec une nécrose tubulaire, de nombreux cylindres hématiques, un œdème interstitiel infiltré d’éléments inflammatoires. Les artérioles juxta-glomérulaires peuvent être le siège de lésions de vasculite.
Les études en immunofluorescence, capitales afin de déterminer le diagnostic final, ont montré chez les patients avec atteintes rénales et double positivité, une fluorescence linéaire de type IgG anti-GBM. Cette présentation se rapproche plus de l’immunofluorescence linéaire des formes rénales à Ac anti-GBM seuls par opposition aux formes à ANCA qui, par définition ne présentent pas de dépôts immuns.11 Parfois, la fixation du complément peut prendre un aspect plus granuleux. La fibrine est retrouvée de manière non spécifique dans les foyers de nécrose et les croissants glomérulaires.
Le traitement standard du syndrome de Goodpasture comprend les échanges plasmatiques associés à un traitement immunosuppresseur intraveineux (corticostéroïdes, cyclophosphamide) d’induction, puis oral de consolidation (corticoïde, azathioprine, mycophénolate mofetil).1
Le traitement de la micro-PAN est très proche de celui du syndrome de Goodpasture. On retient deux indications à l’ajout d’échanges plasmatiques dans les vasculites à ANCA : les hémorragies alvéolaires et les insuffisances rénales sévères requérant la dialyse ou définies par une créatinine plasmatique de plus de 500 μmol/1.1
Lors de la présence conjointe des deux entités cliniques (syndrome de Goodpasture et micro-PAN), les études analysées sont soit rétrospectives ou non randomisées. La justification des options thérapeutiques n’est pas codifiée ni établie selon des niveaux de preuves. Dans l’ensemble, on note un bénéfice aux échanges plasmatiques lors d’atteintes rénales sévères ou lorsqu’une hémorragie alvéolaire était présente.
Comme le traitement du syndrome de Goodpasture et de la micro-PAN n’est pas identique, la recherche active des Ac est primordiale afin de débuter dans tous les cas un traitement efficace le plus tôt possible, sans attendre les résultats histologiques. Le syndrome de Goodpasture, les vasculites à ANCA et les formes plus rares associant les deux entités précédentes demeurent des urgences néphrologiques nécessitant un diagnostic rapide et un traitement précoce (L 24 heures). On insistera sur l’importance de la recherche d’auto-Ac lors de l’approche diagnostique.
Sans traitement, le syndrome de Goodpasture évolue défavorablement avec une progression rapide vers l’insuffisance rénale terminale (90% des patients).1,11 Un diagnostic précoce permet un meilleur pronostic et le pourcentage de glomérules préservés est le meilleur déterminant pour la survie rénale. L’hémorragie alvéolaire massive est bien entendu également de mauvais pronostic.12
Dans le cas de la micro-PAN, la mortalité est de 90% à deux ans si aucun traitement n’est instauré.13-15 Par contre, avec l’emploi des immunosuppresseurs habituellement reconnus, la progression vers l’insuffisance rénale terminale au cours de la micro-PAN est d’environ 50%. Les facteurs de mauvais pronostic sont l’insuffisance rénale sévère (créatinine plasmatique > 500 μmol/1 lors du diagnostic), le manque de réponse au traitement immunosuppresseur initial et le degré de chronicité à l’examen histologique de la biopsie rénale.
En comparant les différentes études ayant analysé le pronostic des patients présentant la double association, force est de constater qu’il n’existe pas de consensus. En effet, les études les plus anciennes, comme celle de Bosch et coll. ont montré un meilleur pronostic du syndrome de Goodpasture en présence d’ANCA.15 Le groupe de Segelmark arrive à la même conclusion avec une meilleure survie rénale chez les patients avec Ac anti-GBM et ANCA.12 Ces auteurs émettent l’hypothèse d’un effet protecteur des ANCA médié par une relative «inhibition» de production des IgG anti-GBM. Une relation inverse des titres d’auto-Ac a été retrouvée avec un taux plus bas et un potentiel moins toxique des anti-GBM chez les patients doublement positifs à titre d’ANCA élevé. Ces patients présentaient une évolution néphrologique plus favorable.14 A l’inverse, des études plus récentes ont montré un pronostic rénal et vital moins bon.4-6 Dans l’étude de Lévy et coll., aucun patient doublement positif avec une insuffisance rénale sévère n’a pu interrompre les dialyses malgré une immunosuppression et le plus souvent des échanges plasmatiques.5 Par contre, 75% des patients avec p-ANCA seuls, dépendants de la dialyse au départ, ont récupéré leur fonction rénale. Plusieurs explications à ces différences de pronostics ont été proposées. Lévy et coll. ont comparé leurs résultats aux anciennes études et pensent que les patients inclus dans leur étude se sont présentés plus tard et avaient des lésions rénales plus sévères ou un spectre d’anti-GBM différent des patients inclus dans d’autres études.5 Dans leur étude, Rutgers et coll. retrouvent également une atteinte rénale plus sévère et un pronostic moins bon chez les patients doublement positifs.4 Aucun patient dialysé n’a récupéré sa fonction rénale. Après comparaison des résultats avec ceux de Bosch et coll., il a été retrouvé une utilisation moins fréquente d’échanges plasmatiques (100% contre 40%), ce qui suggérerait la nécessité d’un traitement plus agressif incluant l’introduction précoce d’échanges plasmatiques en plus du traitement immunosuppresseur conventionnel.4,7 De plus, la compréhension des mécanismes physiopathologiques a permis de préciser l’importance d’un traitement immunosuppresseur précoce et prolongé.15
Comme illustré par notre cas clinique, on peut trouver l’association d’Ac antimembranes basales et d’ANCA anti-MPO. La coexistence des deux Ac n’est pas une coïncidence. Les patients atteints d’un syndrome de Goodpasture et d’une micro-PAN doivent par conséquent être testés pour le deuxième Ac, afin de guider le traitement et la prise en charge adaptée, tout en rappelant que ces deux pathologies demeurent une urgence néphrologique.
> Toute insuffisance rénale aiguë,surtout chez la personne âgée, requiert un bilan auto-immun à la recherche d’anticorps (Ac) antimembranes basales et d’ANCA (immunofluorescence et Elisa)
> En cas de positivité, il est souhaitable de prélever rapidement du matériel histologique (ponction-biopsie rénale de préférence)
> Lors du diagnostic de syndrome de Goodpasture ou de polyangéite microscopique (micro-PAN), il est nécessaire de rechercher l’autre Ac
> Au vu de l’urgence néphrologique, un diagnostic précoce est requis afin d’entreprendre le plus tôt possible un traitement agressif dans le but de favoriser le pronostic
> Pour le traitement des deux entités conjointes, il n’existe pas de consensus thérapeutique. Pour le syndrome de Goodpasture, échanges plasmatiques et immunosuppresseurs intraveineux (corticostéroïdes,cyclophosphamide) sont reconnus. Pour la micro-PAN, les corticoïdes, le cyclophosphamide et les échanges plasmatiques doivent être discutés de cas en cas