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Les études ACCORD et DIAD ont révélé des résultats qui pourraient modifier nos stratégies thérapeutiques et diagnostiques des complications vasculaires du diabète. ACCORD n’a pas montré de bénéfice sur la prévention des complications vasculaires du diabète par le traitement intensif de l’hypertension artérielle ou le traitement combiné des dyslipidémies. Le traitement intensif du diabète, s’il est associé à des hypoglycémies sévères, augmente la mortalité. DIAD a révélé 20% d’ischémies silencieuses chez les diabétiques mais pas d’effet bénéfique sur la mortalité cardiovasculaire. Une relecture de ces études à la lumière d’études de longue durée, telles UKPDS et STENO, révèle que ces résultats négatifs sont liés à une trop courte durée et des objectifs trop agressifs. Des objectifs plus réalistes restent bénéfiques sur le long terme.
Durant les années 90, des études importantes dans le traitement du diabète de type 2 ont été publiées.1,2 Ces études ont beaucoup influencé notre pratique de la prévention des complications micro- et macrovasculaires. Ces études, centrées sur le contrôle strict de la glycémie, avaient montré une réduction de 25% des complications microvasculaires et de 16% pour l’infarctus du myocarde. L’étude UKPDS (United Kingdom prospective diabetes study) avait également montré une efficacité semblable des traitements antihypertenseurs dans la prévention des complications microvasculaires, et plus encore macrovasculaires, avec des réductions de 34% des accidents vasculaires cérébraux et de 32% sur la mortalité globale.3 On ne pouvait donc plus considérer le traitement du diabète comme un simple problème glycémique. Durant cette même période, plusieurs recommandations pour le dépistage de la malade coronarienne chez les diabétiques ont été publiées. Etre porteur d’un diabète de type 2 était alors jugé au même niveau de risque que souffrir d’une coronaropathie. Cette perception du risque a été encore renforcée par la publication d’une étude de Haffner et coll. qui a montré, dans une population scandinave, qu’un patient diabétique avait le même risque d’accident coronarien qu’un sujet non diabétique ayant des antécédents coronariens.4 Logiquement, la stratégie pharmacologique de prévention cardiovasculaire chez le patient diabétique de type 2 s’est calquée sur celle du patient coronarien, plaçant également les statines au rang de standard. Le traitement de base du diabète devenait une thérapie combinant : hypoglycémiants, antihypertenseurs, statines et aspirine. Le concept de « Polypill » pour le traitement du diabète de type 2 était né.5
La prévention des complications cardiovasculaires est ainsi devenue l’objectif prioritaire des années 2000 dans la prise en charge du diabète de type 2. Cependant, dans la pratique clinique, la plupart des cibles thérapeutiques ne sont que partiellement atteintes comme en témoigne une étude aux Etats-Unis avec une période de suivi de 30 ans.6 Cette étude a révélé que seulement 5% des patients diabétiques avaient atteint les cinq objectifs thérapeutiques (glucose, pression artérielle (PA), LDL-cholestérol, aspirine et arrêt du tabac). Malgré les nombreuses publications découlant de l’étude UKPDS, les chercheurs américains ont jugé qu’il n’y avait pas d’étude évaluant l’effet sur la prévention cardiovasculaire de traitements intensifs du contrôle glycémique, de la PA et du profil lipidique.7 Sous le patronage du National institutes of health (NIH), l’étude ACCORD (Action to control cardiovascular risk in diabetes) a été lancée avec l’intention d’y remédier. Cette étude randomisée, multicentrique a une stratégie particulière d’analyse des résultats. Les effets thérapeutiques d’un traitement intensif des trois paramètres (glucose, lipides, PA) ont été investigués sur le plan statistique selon une analyse de plan bifactoriel (tableau 1). Ce design d’étude avait pour but d’analyser d’une part l’effet d’un contrôle agressif de la glycémie et, d’autre part, d’évaluer si le traitement des dyslipidémies par fibrate + statine (quel que soit le taux de triglycérides) ou le traitement agressif de la pression artérielle amenaient un bénéfice supplémentaire dans la prévention des événements cardiovasculaires dont l’objectif primaire composite était : l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral et le décès d’origine cardiovasculaire.
Le recrutement dans ACCORD a été très efficace avec 10 251 patients inclus et un suivi de quatre à huit ans. Les résultats ont été inattendus à tous les niveaux. Les premiers résultats sont tombés en 2008 : augmentation significative de la mortalité après un suivi moyen de 3,5 ans sans effet bénéfique sur la prévention cardiovasculaire par le traitement d’insuline.8 En 2010, les résultats publiés sont négatifs pour le contrôle strict de la PA et le traitement des dyslipidémies par l’ajout du fénofibrate.9,10 Les résultats concernant le traitement de la PA sont même délétères avec plus d’effets secondaires (hyperkaliémie, hypotension, syncope, diminution de la filtration glomérulaire) dans le groupe traitement intensif. Sur le plan lipidique, les résultats sont aussi négatifs avec aucun bénéfice sur les objectifs cardiovasculaires prédéfinis. Les résultats de cette étude de grande envergure ont suscité beaucoup de commentaires parfois émotionnels, parfois rationnels mais rarement nuancés, et de ce fait peu utiles pour orienter les stratégies de prise en charge de nos patients.
La maladie coronarienne est la principale cause de décès dans le diabète de type 2. Elle est de plus fréquemment silencieuse tandis que, lors du diagnostic, elle se révèle souvent sous une forme pluritronculaire. Par ailleurs, lors d’une ischémie myocardique aiguë, la mortalité est plus élevée chez les patients diabétiques. Tous ces arguments ont contribué à l’émergence de recommandations pour un dépistage systématique chez les patients diabétiques de type 2.11,12 Ces recommandations sont essentiellement basées sur la présence des facteurs de risque cardiovasculaire classiques ou sur d’autres signes d’athérosclérose. Leur but est bien évidemment de réduire la mortalité coronarienne dans cette population à haut risque en proposant d’effectuer un test de dépistage non invasif (de préférence par échocardiographie de stress ou scintigraphie cardiaque) en présence de deux facteurs de risque ou de signes cliniques d’une athérosclérose des gros troncs vasculaires. L’efficacité du dépistage basé sur la présence des facteurs de risque cardiovasculaire a été testée dans l’étude DIAD (Detection of ischemia in asymptomatic diabetics) sur une cohorte de 1123 patients.13 Les patients étaient randomisés vers un screening par scintigraphie myocardique versus un suivi clinique habituel. Les premiers résultats publiés en 2004 ont montré la présence d’une ischémie silencieuse chez 20% des sujets testés. Cette étude a aussi révélé qu’un score basé uniquement sur les facteurs de risque cardiovasculaire classiques était non discriminant : il y a autant de facteurs de risque chez les sujets avec un test de dépistage pathologique que chez les patients dont le test est normal. Ces premiers résultats suggèrent qu’il faut utiliser d’autres indicateurs pour la recherche d’une potentielle ischémie silencieuse. En 2009, l’étude des événements cardiovasculaires de DIAD a généré d’autres surprises.14 Le taux d’événements cardiovasculaires de 0,6% par année, soit 32 au total dont quinze décès, était nettement plus bas que dans les études antérieures. Ces résultats sont superposables à ceux de l’étude ACCORD. Une scintigraphie myocardique négative avait une excellente valeur prédictive négative de 98%. Cependant la valeur prédictive positive d’événements cardiovasculaires, en présence d’une ischémie modérée à sévère, était très insuffisante, à 12% seulement. Globalement, l’étude DIAD a montré un taux d’événements cardiovasculaires trois à quatre fois moins élevé que dans les études antérieures où les patients étaient référés à un centre de cardiologie. En conclusion, DIAD indique que les guidelines actuels sont peu performants pour identifier les sujets à risque d’ischémie silencieuse. L’indication au dépistage doit donc être reconsidérée au vu des coûts élevés de ces examens non invasifs et du peu d’événements cardiovasculaires.
Nous allons aborder cette question à travers une grille d’analyse du contexte de la genèse de ces études (tableau 2). Ces deux essais cliniques ont abordé le problème des complications cardiovasculaires du diabète de type 2 à travers deux stratégies : traitement intensif des facteurs de risque et évaluation des performances du dépistage systématique de l’ischémie myocardique silencieuse. Sur le plan thérapeutique, le message principal de l’étude ACCORD a été le risque de mortalité plus élevé dans le groupe avec contrôle glycémique strict, corrélé avec les hypoglycémies sévères mais le lien direct est complexe. Les hypoglycémies sévères étaient significativement plus fréquentes chez les patients avec un mauvais contrôle glycémique initial quel que soit le groupe considéré (standard ou intensif). Les patients de classes socioéconomiques défavorisées avaient significativement plus de risques d’hypoglycémies sévères.15 La mortalité était plus élevée chez les patients avec traitement standard mais le groupe avec traitement intensif a bénéficié d’un suivi plus fréquent et ces patients ont été davantage éduqués. Cette étude ne permet pas de faire de liens directs entre hypoglycémies et mortalité. Les analyses statistiques n’associent un risque attribuable de mortalité aux hypoglycémies que dans cinq cas sur 57. L’étude ACCORD a aussi montré un nombre d’événements cardiovasculaires de 50% plus bas par rapport aux taux prédits. La puissance statistique de l’étude est donc insuffisante pour conclure à l’absence de bénéfice du traitement des facteurs de risque.
L’étude DIAD a révélé la présence d’une ischémie silencieuse dans 20% des cas, mais les facteurs de risque n’étaient pas discriminants. Cette étude n’avait pas pour objectif prédéfini d’évaluer les bénéfices thérapeutiques sur la morbi-mortalité des traitements médicaux, endovasculaires ou chirurgicaux effectués dans les suites du dépistage systématique de l’ischémie myocardique silencieuse. Les investigateurs ont aussi relevé un nombre d’événements cardiovasculaires nettement plus bas que les prédictions basées sur des données antérieures
Ces deux études négatives, qui ont été abondamment commentées, nous interpellent beaucoup lorsqu’il s’agit d’en tirer des enseignements utiles pour notre pratique. Cela nécessite en particulier une mise en perspective de leurs résultats avec ceux des autres études fondamentales dans ce domaine. Ce n’est malheureusement pas ce que fait l’Association américaine du diabète (ADA) lorsqu’elle supprime simplement les recommandations sur le dépistage de la maladie coronarienne sans produire le moindre argumentaire.
Certains commentaires de l’étude ACCORD frappent par un ton quasiment nihiliste, remettant globalement en cause le bénéfice du traitement des facteurs de risque sur la prévention des complications micro- et macrovasculaires, comme si les résultats d’ACCORD invalidaient ceux des études UKPDS et STENO.16 Comme le montre le tableau 3 qui résume ces trois études, cela relève plus d’un esprit polémique que d’une pensée scientifique rigoureuse. En effet les cibles thérapeutiques ont été beaucoup plus sévères dans ACCORD, comme si la devise « plus c’est bas, mieux c’est » avait fait partie de la vision générale de cette étude. Cela a conduit à des algorithmes de gestion des traitements particulièrement agressifs qu’aucun clinicien n’appliquerait, dont la première conséquence a été un taux d’hypoglycémies sévères très supérieur à toutes les autres études comparables. L’étude ACCORD rappelle étrangement l’étude UGDP (University group diabetes program). Cet essai clinique de la fin des années 60 était la première étude prospective dans le domaine du diabète. Elle avait révélé une mortalité plus élevée dans le groupe traitement intensif du diabète.17 Elle avait aussi montré les risques d’acidose lactique liés à la phenformine. Bien que les défauts méthodologiques nombreux de cette étude aient été abondamment commentés, elle a suffi à entretenir un doute fondamental sur l’utilité du traitement efficace de l’hyperglycémie dans le diabète. Il a fallu ensuite attendre une trentaine d’années pour avoir enfin des arguments scientifiques pour traiter nos patients diabétiques. Faudrait-il à nouveau remettre en question tous nos objectifs thérapeutiques après ACCORD ? Bien au contraire, la validité des études UKPDS et STENO ressort plutôt renforcée par comparaison. Ces études allient en effet la rigueur scientifique à une approche thérapeutique et des objectifs beaucoup plus réalistes que dans ACCORD. Elles se distinguent par des durées de suivi de loin les plus longues. Elles soulignent combien la prévention des complications macrovasculaires déploie son impact sur le long à très long terme. Vouloir être trop rapidement dans des cibles thérapeutiques irréalistes pour la plupart de nos patients n’est pas souhaitable, voire dangereux. C’est ce que nous enseigne la médecine basée sur notre pratique quotidienne. Le traitement multirisque est efficace et c’est ce que nous montre clairement l’étude STENO, même si toutes les cibles ne sont pas atteintes. Dans l’étude STENO, seulement 15% des patients avaient un contrôle « optimal » du diabète avec une HbA1c < 6,5%, et 70% une pression systolique bien contrôlée. Malgré ces « échecs » thérapeutiques, la mortalité globale a été diminuée de 53% et le nombre de patients à traiter (NNT), pour éviter un décès, n’est que de cinq, un chiffre qui n’est atteint dans aucune étude sur le traitement d’un seul facteur de risque.
L’étude ACCORD prouve que rechercher des cibles glycémiques irréalistes sur le court terme (HbA1c < 6%) peut être dangereux pour nos patients, avec un risque de mortalité plus élevé dont la cause n’a pas été identifiée. UKPDS et STENO nous confirment que dans le domaine du diabète, il faut viser le long terme et dans cette perspective nous pouvons être hautement efficaces. L’étude DIAD nous a révélé la présence d’une ischémie silencieuse chez 20% des patients en présence d’au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire. Mais cette étude ne nous éclaire pas sur l’utilité du dépistage de la maladie coronarienne pour la prévention de la morbidité et la mortalité cardiovasculaires puisque tel n’était pas son but. Nous devons continuer à utiliser notre discernement clinique dans le dialogue avec nos patients pour développer une approche nécessairement individualisée. ACCORD illustre qu‘une étude clinique peut être excellente d’un point de vue formel selon les critères d’Evidence-based medicine (EBM) et néanmoins en décalage avec les enjeux de la pratique clinique. La médecine basée sur les preuves doit encore et toujours être validée par notre expérience clinique et l’accompagnement du patient sur le long terme.
> La prévention des complications vasculaires du diabète de type 2 est efficace en intégrant l’échelle du long terme (plus de dix ans)
> Une stratégie agressive (HbA1c < 6%) sur le court terme (cinq ans) pour le traitement de l’hyperglycémie est inefficace pour la prévention des complications, voire dangereuse avec une augmentation de la mortalité
> Le traitement agressif de l’hypertension artérielle (PAS < 120 mmHg) n’est pas efficace sur la prévention des complications vasculaires dans le diabète de type 2 avec une augmentation des effets indésirables des antihypertenseurs
> Le traitement combiné (statine + fénofibrate) des dyslipidémies n’est pas efficace s’il s’adresse à tous les patients quel que soit leur profil lipidique
> Le dépistage de la maladie coronarienne basé sur les facteurs de risque cardiovasculaire n’est pas suffisamment discriminant pour identifier les patients avec ischémie silencieuse