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Les corticostéroïdes inhalés (CSI) à haute dose sont largement prescrits dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Une réduction de la mortalité par cette classe de médicament a été suggérée par deux études observationnelles, alors que les essais cliniques randomisés ne sont pas parvenus à montrer un tel bénéfice.
Une analyse de la méthodologie des études observationnelles met en évidence des biais liés à la manière dont l'exposition est mesurée : le biais dit «du sujet immortel» et d'autre part l'absence de prise en compte de la dépendance temporelle de l'exposition aux CSI tendent à sous-estimer la mortalité dans le groupe des patients traités suggérant de manière incorrecte, un bénéfice des CSI en terme de survie. Deux études pharmaco-épidémiologiques récentes, tenant compte de ces biais, confirment que les CSI ne diminuent pas la mortalité dans la BPCO.
Parce que la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est la seule cause de maladie dont la mortalité augmente, elle sera, à l'horizon 2020 la troisième cause de décès à l'échelle mondiale.1 Les objectifs thérapeutiques dans la BPCO sont de prévenir les exacerbations, de prolonger la vie et d'améliorer la qualité de vie. Les stratégies permettant d'atteindre ces buts comprennent la cessation tabagique, l'oxygénothérapie, la réhabilitation pulmonaire et le traitement pharmacologique. Jusqu'à aujourd'hui, l'arrêt du tabac est toutefois la seule mesure dont l'effet sur le déclin fonctionnel a été démontré.2 Sur le plan pharmacologique, alors que les broncho-dilatateurs améliorent les symptômes sans modifier la survie, le rôle des corticostéroïdes inhalés et de leur capacité à réduire la mortalité dans la BPCO est le sujet d'une vive polémique. Comme la plupart des essais randomisés et contrôlés n'ont pas permis de démontrer que l'inhalation régulière de corticostéroïdes ralentit le déclin du VEMS dans la BPCO, on pourrait s'étonner que certaines études aient cherché à savoir si ces médicaments sont à même de réduire la mortalité de ces patients ! En fait, cette hypothèse n'est pas dénuée de fondements : il a été suggéré que l'inflammation bronchique présente dans la BPCO pourrait être une des causes de l'augmentation des maladies cardiovasculaires observée dans cette population de malades.3 De manière similaire, l'augmentation des maladies cardiovasculaires liée à la pollution atmosphérique s'expliquerait par l'inflammation bronchique qu'elle engendre, laquelle à son tour entraînerait une inflammation systémique avec effet athérogène, responsable de l'atteinte cardiovasculaire.4 On le voit, l'effet supposé des corticostéroïdes inhalés sur la mortalité irait donc bien au-delà du traitement de la BPCO en tant que telle. Si l'on peut s'interroger sur le bien-fondé qu'il y aurait, le cas échéant, à prévenir les maladies cardiovasculaires par la prescription de corticostéroïdes inhalés, la question n'en reste pas moins, théoriquement en tout cas, d'une très grande importance. C'est ce qui nous a motivé à faire une revue critique de cette littérature.
Onze essais randomisés contrôlés, dont le design était destiné à mesurer un effet sur le VEMS et non la mortalité, ont évalué l'effet des corticostéroïdes inhalés dans la BPCO sans mettre en évidence de bénéfice sur la survie.5-15 Une méta-analyse, incluant un total de 6291 patients-année, a montré une diminution du risque relatif d'exacerbation de 30% (RR 0,7 (0,58-0,84)) par l'usage régulier de corticostéroïdes inhalés.16 Dans cette méta-analyse, cinq études cumulant 3473 patients ont comptabilisé un total de 129 décès.6,8,9,11,12 Le risque relatif de décès, toute cause confondue, était diminué de 16% par l'administration de corticostéroïdes sans toutefois être statistiquement significatif (RR 0,84 (0,60-1,18)) (tableau 1). En ce qui concerne les essais randomisés contrôlés postérieurs à cette méta-analyse, une première a comparé la fluticasone, seule ou combinée au salmétérol, à un placebo sur 791 patients, sans mettre en évidence de différences en termes d'exacerbations.15 Une seconde, l'étude Tristan, d'un design semblable mais qui excluait les patients asthmatiques, a montré une amélioration du VEMS et de la qualité de vie particulièrement avec le traitement combiné. Dans ces deux derniers essais, la mortalité n'est malheureusement pas reportée.14 Ces travaux réalisés dans le cadre rigide des essais cliniques randomisés, laisse suggérer une absence d'effet sur la mortalité (tableau 1).
Le design des essais randomisés élimine par définition les facteurs confondants inhérents aux études observationnelles. Ce design a par contre un prix : premièrement les essais randomisés sélectionnent un type de malade idéal dont la compliance médicamenteuse et l'adhérence au protocole d'étude sont vérifiées, deuxièmement, et pour diverses raisons (coût, critères d'inclusion stricts), le nombre de malades enrôlés est réduit, ce qui limite à la fois la puissance à détecter un effet et la généralisation des résultats à la population générale.
Les études observationnelles pharmaco-épidémiologiques, qui ont souvent l'avantage du grand nombre de patients inclus et donc de la puissance à détecter un effet, pallient aux défauts des essais randomisés au prix du doute quant à la présence de facteurs confondants.
Le Canada possède un système de santé publique qui a permis la constitution de bases de données administratives répertoriant les diagnostics, les prescriptions médicamenteuses et l'utilisation des services de santé. En se basant sur ce type de données, l'étude de Sin et Tu réalisée en Ontario a inclus 22 620 patients âgés de plus de 65 ans hospitalisés pour une exacerbation de BPCO.17 L'usage de corticostéroïdes inhalés (béclométhasone, budésonide, triamcinolone et flunisolide) ainsi que des autres prescriptions à visée pulmonaire (bronchodilatateurs, corticostéroïdes systémiques et antibiotiques) ont été mesurés. Les critères de jugement principal (outcome), c'est-à-dire les exacerbations de BPCO ainsi que les décès, ont été quantifiés à partir de la sortie de l'hôpital. Les «utilisateurs» étaient définis par la prescription d'au moins un emballage de corticostéroïdes inhalés, durant une période de 90 jours suivant immédiatement leur sortie après une exacerbation de BPCO. Afin de permettre à chacun de potentiellement recevoir un traitement de corticostéroïdes inhalés durant la période initiale où l'exposition était mesurée, les patients décédés dans les trente premiers jours après leur sortie ont été exclus. L'analyse de survie, ajustant pour les variables démographiques et les comorbidités, montre une réduction de 29% (IC 22%-35%) du risque de décès durant l'année suivant la sortie. Les auteurs attribuent ce succès à une diminution de l'hyperréactivité bronchique, associée à un excès de mortalité dans de précédents travaux,18 et au fait que les malades inclus étaient plus sévèrement obstructifs et plus âgés que ceux des essais randomisés cités plus haut.
Soriano a utilisé une base de données anglaise pour étudier l'effet de la fluticasone combinée ou non à un bronchodilatateur à longue durée d'action (salmétérol), sur la mortalité de 4665 patients âgés de plus de 50 ans et souffrant de BPCO récemment diagnostiquée.19 L'utilisation de fluticasone (748 patients) était définie par la prescription de M trois emballages sur une période de six mois après le diagnostic de BPCO. Les décès étaient comptabilisés durant les trois années suivantes. Mais les patients dont le décès est survenu durant les six premiers mois de l'étude ont été exclus de l'analyse ultérieure si la fluticasone ou le salmétérol avaient été prescrits. Les facteurs confondants liés à un éventuel diagnostic d'asthme ou à la présence de comorbidité ont été pris en compte dans l'analyse multivariée. Après ajustement, le risque relatif de décès était diminué de 52% (RR 0,48 ; 0,31-0,73) dans le groupe traité par une association de salmétérol et fluticasone, et de 38% pour le groupe traité par fluticasone uniquement (RR 0,62 ; 0,45-0,85).
Les études observationnelles sont souvent soupçonnées d'être biaisées et de surestimer l'effet potentiel des traitements qu'elles examinent. Cette idée reçue ne se vérifie cependant pas toujours. En effet Benson qui a comparé des études randomisées contrôlées et des études observationnelles ne met pas en évidence de surestimation de l'effet d'un traitement tant en qualité qu'en quantité de ces dernières.20 Il se pose donc la question de savoir si, dans le cas particulier des corticostéroïdes inhalés et de la BPCO, des facteurs confondants sont susceptibles d'avoir biaisé la relation entre cette classe de médicament et la mortalité dans les deux études observationnelles sus-mentionnées.
Une erreur de classification diagnostique est possible particulièrement dans les études de cohorte où comme dans les études canadienne ou anglaise, les patients ont été inclus sur la base de données diagnostiques administratives sans confirmation spirométrique. Une composante asthmatique doit être envisagée puisqu'on sait que l'asthme est un facteur de risque important pour la BPCO.21 L'inclusion de patients asthmatiques, répondeurs aux corticostéroïdes inhalés, résulterait en une surestimation de l'effet dans les études observationnelles,22 alors que les essais randomisés et contrôlés ont pris soin d'exclure les patients présentant une réversibilité fonctionnelle significative ou une réponse aux corticostéroïdes oraux. Cependant l'exclusion des patients jeunes et une analyse de sensibilité du diagnostic de BPCO (80,3% de cas correctement diagnostiqués), permettent un contrôle raisonnable de ce biais.
Dans les deux études sus-mentionnées, les auteurs assument qu'une prescription unique 23 ou de courte durée (trois prescriptions sur six mois) 24 exerce un impact clinique à long terme (suivi d'un an ou trois ans). Ils jugent également, sans le vérifier, que la compliance des utilisateurs est bonne et que les sujets du groupe contrôle ne débutent pas un traitement. Il n'est toutefois pas certain que les patients restent compliants sur le long terme et le risque d'une mauvaise classification de l'exposition aux corticostéroïdes inhalés est important. Ce risque est démontré dans une étude récente, où la moitié des patients avaient interrompu leur traitement après une année.25
Sur le plan biologique, l'effet anti-inflammatoire des stéroïdes inhalés est limité dans le temps ce qui implique que, pour être imputé à ceux-ci, l'effet sur la mortalité doit être mesuré pendant une période de temps vraisemblable, probablement de l'ordre de quelques semaines.
Un modèle qui tient compte de la dépendance temporelle (time dependent analysis) de la variable d'exposition est donc nécessaire à ce type d'étude pharmaco-épidémiologique. Deux analyses de ce type ont été publiées, l'une à partir de données canadiennes,26 l'autre provenant d'une cohorte américaine de vétérans.27
Cette dernière étude a inclus 8033 patients âgés de plus de 45 ans et souffrant de BPCO. L'exposition a été mesurée de trois manières différentes. Premièrement une analyse ne tenant pas compte de la dépendance temporelle a mesuré l'exposition durant les 90 jours précédant la date d'inclusion dans l'étude, type de design qui reproduit celui de l'étude de Sin. Dans un deuxième temps une analyse de l'exposition a été effectuée en divisant la durée totale du suivi en périodes de 90 jours durant lesquelles un sujet était considéré comme exposé s'il recevait des corticostéroïdes inhalés pour 80% du temps ou plus. Enfin, une analyse des effets des corticostéroïdes durant la période de temps précédant immédiatement le décès ou l'exacerbation, a été effectuée. Des 8033 patients inclus, 52% avaient reçu au moins une prescription de corticostéroïdes inhalés et 33% étaient exposés pour 80% du temps ou plus durant au moins une période de 90 jours. Les résultats, résumés dans le tableau 2, montrent que les modèles tenant compte de la période de temps durant laquelle un effet biologique des corticostéroïdes inhalés peut être attendu, ne retrouvent pas l'association décrite par Sin ou Soriano, suggérant fortement un biais dans la mesure de l'exposition.
Dans les études de Sin et de Soriano la cohorte est définie de telle manière que les sujets inclus doivent survivre durant la période de quelques jours ou semaines durant laquelle l'exposition est mesurée. En d'autres termes, la survenue du décès durant cette période critique constitue un critère d'exclusion pour la suite des analyses.28 Cette «période d'immortalité», qui résulte d'une mesure simplifiée de l'exposition induit un biais suggérant de manière erronée une association entre une réduction de la mortalité et l'administration de corticostéroïdes inhalés. Suissa a effectué une étude de cohorte destinée à illustrer les effets du biais du sujet immortel.26 A cette fin, la période d'exposition était fixée à 15, 30, 90, 180 ou 365 jours. Par définition «l'utilisateur» ne pouvait être inclus si le décès survenait durant la période d'exposition prédéfinie. Le résultat est le suivant : la probabilité pour un patient d'être défini comme «utilisateur de corticostéroïdes inhalés» est plus faible si son décès survient durant la période où l'exposition est mesurée, créant ainsi un apparent bénéfice de survie pour les utilisateurs. Les résultats de cette analyse sont montrés dans le tableau 3. On constate que plus la période d'exposition est longue, plus le risque de décès semble diminuer. Par exemple, un sujet qui décède au dixième jour de suivi et qui n'a pas reçu de corticostéroïdes inhalés sera considéré comme «non-utilisateur décédé», alors que, par la manière dont la cohorte est définie, ce même décès ne pourra être décompté si le patient était «utilisateur». De plus, comme le risque de décès ou d'une nouvelle exacerbation est plus élevé dans les premiers jours qui suivent la sortie, la probabilité pour un patient d'être considéré comme «non-utilisateur» de corticostéroïde inhalé est donc plus grande si le décès ou la réhospitalisation survient précocement (figure 1). Le biais du sujet immortel résulte donc du fait que les patients «utilisateurs», non pour des causes biologiques, mais par la manière dont la cohorte est définie, ont une chance plus faible de décès.
Le clinicien confronté à un patient souffrant de BPCO est tenté de prescrire de manière systématique des corticostéroïdes inhalés dans l'espoir de prolonger sa vie. Toutefois, les données actuelles, tirées tant des études randomisées contrôlées, que des études observationnelles bien conduites, ne justifient pas la prescription régulière de corticostéroïdes inhalés pour la BPCO, dans le but d'améliorer la survie. Seul un essai randomisé contrôlé de puissance suffisante et dont la mortalité est le critère de jugement primaire pourra répondre définitivement à la question d'un hypothétique bénéfice sur la survie par les corticostéroïdes inhalés. Il faut espérer que l'étude TORCH qui inclut actuellement 6200 patients BPCO, apporte cette réponse.29 Dans l'attente de ces résultats et afin d'éviter des effets secondaires cliniquement documentés sur le plan oculaire,30 osseux 31 et endocrinien,32 les indications aux corticostéroïdes inhalés doivent se limiter aux patients souffrant d'exacerbations sévères, fréquentes et dont le VEMS est inférieur à 50% de la valeur prédite.