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L'effet analgésique des opioïdes administrés par voie intrathécale est puissant, de longue durée et lié à l'action des opioïdes sur leurs récepteurs centraux. L'analgésie résulte principalement de l'inhibition du signal nociceptif dans la moelle épinière mais la plupart des effets indésirables sont liés à l'activation du récepteur m au niveau du cerveau et du tronc cérébral.
Les études cliniques contrôlées comparant l'administration spinale par rapport à une administration systémique de morphine sont encore trop peu nombreuses et les bénéfices cliniques chez des patients présentant des douleurs chroniques restent controversés. L'implantation d'une pompe pour l'administration intrathécale d'opioïdes ne devrait être proposée que pour les douleurs rebelles aux traitements conventionnels.
Administrer des opioïdes par voie intrathécale (spinale) est entré dans la routine des procédures anesthésiques et analgésiques pour la prise en charge de la douleur aiguë. Cette modalité est aujourd'hui aussi admise comme l'une des options thérapeutiques pour le contrôle des douleurs chroniques associées ou non à un cancer. Cet article propose une approche compréhensive du mode d'action des opioïdes centraux ainsi que les avantages et limitations de leur administration intrathécale continue chez des patients douloureux chroniques.
La famille des récepteurs aux opioïdes est actuellement constituée de quatre membres : les récepteurs m (MOR), d (DOR), k (KOR) et le récepteur «orphelin» ORL1 (orphan opioid-like receptor).1 Le niveau d'expression de ces récepteurs est très élevé dans le cerveau, le tronc cérébral, la moelle épinière et, en périphérie, dans les neurones sensoriels primaires. Cette distribution explique l'efficacité analgésique des opioïdes administrés par voie spinale, mais aussi leurs effets indésirables (par exemple sur la sédation, la dépression respiratoire ou les nausées). Les peptides opioïdes endogènes (b-endorphine, Leu- et Met-enképhalines, dynorphine, orphanine FQ, endomorphines 1 et 2) sont les agonistes endogènes des récepteurs aux opioïdes. Ils ont des vertus analogues aux opioïdes et agissent dans le système nerveux comme agents médiateurs entre les neurones. Leur fonction est prépondérante pour la réduction de la douleur mais également pour d'autres fonctions physiologiques comme la faim ou la sécrétion hormonale.1 Les opioïdes endogènes assurent certainement beaucoup d'autres fonctions qui nous sont encore inconnues : les récepteurs sont présents à la surface de multiples types cellulaires (par exemple cardiomyocytes, kératinocytes, etc.), suggérant l'intervention des opioïdes endogènes lors de la croissance et la maturation de certaines cellules ou tissus.
Les études in vivo effectuées sur des souris génétiquement modifiées (délétion des récepteurs m, d, ou k) ont permis de confirmer le rôle du récepteur m comme cible d'opioïdes tels que la morphine et il est responsable d'une grande partie des effets secondaires respiratoires, gastro-intestinaux et sédatifs.2 Il est aussi lié aux phénomènes de tolérance aux opioïdes et de dépendance. Etonnamment, le récepteur m n'est pas impliqué que dans la dépendance aux opioïdes ; en effet, il semble jouer un rôle clef dans d'autres dépendances, quelle que soit la substance utilisée (alcool, nicotine, THC, etc.).3 Un effet analgésique via les récepteurs d et k est bien reconnu, mais leurs agonistes pharmacologiques dits spécifiques recrutent aussi le récepteur m, ce qui restreint les avantages pour leur utilisation : ils auront tous des effets m indésirables.2 Finalement, comme antagoniste, la naloxone agit sur les trois récepteurs m, d, et k mais son affinité est la meilleure pour le récepteur m.
L'effet analgésique central des opioïdes s'effectue par des actions complexes sur la transmission, l'intégration et le rétrocontrôle de la douleur. De façon très simplifiée, les stimulations douloureuses activent à la périphérie les nocicepteurs, ce qui engendre une transmission de l'information vers les neurones de la corne dorsale de la moelle épinière avec une première intégration du signal ; puis les signaux convergent vers le thalamus et sont distribués dans le cortex somato-sensoriel et différentes aires du cerveau, responsables de la perception sensorielle et émotionnelle de la douleur. Physiologiquement, les circuits dépendant des opioïdes fonctionnent en série à partir de projections descendantes du cortex cérébral et du système limbique.1 Ces projections se rejoignent dans la substance grise périaqueducale. Et, via des relais, elles entrent en contact avec les neurones des couches superficielles de la corne dorsale de la moelle épinière ; ceci provoquant une inhibition spinale pré- et postsynaptique de la douleur.
La disponibilité quasi directe de l'opioïde à proximité des récepteurs concernés dans la moelle épinière représente l'avantage principal de l'administration spinale et conduit à un effet analgésique puissant et rapide. Les opioïdes intrathécaux se propagent aussi en direction céphalique. L'analgésie en sera renforcée puisque les circuits supra-spinaux modulateurs de la douleur seront activés. Par contre, les effets indésirables seront également augmentés par une action sur, par exemple, les centres respiratoires ou l'area postrema. Les opioïdes spinaux sont réabsorbés dans la circulation systémique par les vaisseaux épiduraux et médullaires ; de fait, un effet systémique des opioïdes spinaux existe, certes limité, mais il convient d'en tenir compte lors d'administration continue.4
Le degré d'analgésie obtenu chez un patient souffrant de douleurs chroniques est la résultante de l'action d'une procédure analgésique intervenant dans une situation physiopathologique complexe où des facteurs liés à la pathologie douloureuse mais aussi au patrimoine génétique, à l'état psychique et au contexte socioculturel sont intimement entremêlés. Malgré la puissance analgésique des opioïdes, et quel que soit leur mode d'administration, la réponse restera très variable en fonction de l'individu et de sa maladie douloureuse. Une partie de cette variabilité peut être expliquée par un polymorphisme génétique pour les récepteurs aux opioïdes. Par exemple, certains patients porteurs d'une mutation sur le gène du récepteur m (échange de l'adénine en position 118 pour de la guanine) auront besoin de doses de morphine ou d'alfentanil plus importantes pour un même niveau d'analgésie.5
Les réorganisations moléculaires et structurales du système nerveux apparaissant lors de douleurs chroniques peuvent altérer le système de régulation de la douleur opioïde-dépendant et peuvent contribuer à un manque d'efficacité du traitement. Une meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques liés à la persistance de la pathologie douloureuse nous permettra aussi dans le futur de mieux prévoir l'efficacité, ou non, d'un traitement chez un patient donné.6
Les premiers travaux apparaissent dès le milieu des années 80, d'abord chez des patients cancéreux7 puis plusieurs années après, en dehors du cadre oncologique.8 L'engouement initial pour l'administration spinale de morphine repose essentiellement sur la puissance accrue de la molécule puisqu'une dose de 1 mg délivré dans le liquide céphalo-rachidien équivaut à 10 mg par voie épidurale ou 100 mg par voie orale. Par ailleurs, le développement de pompes implantables sophistiquées, programmables ou à débit fixe, a significativement contribué à renforcer l'enthousiasme pour ce mode d'administration et la plupart des opioïdes utilisés par voie générale ont été testés par voie spinale.
Malgré cet usage croissant, il n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant l'avantage de l'administration intrathécale par rapport à l'administration systémique d'opioïdes. A ce jour, à l'exception d'une seule étude,9 la littérature sur le sujet n'est basée que sur des séries non contrôlées, prospectives ou rétrospectives.10 Dans ce contexte, les avantages principaux que sont une efficacité supérieure et une diminution des effets secondaires restent controversés. Reste qu'au-delà des convictions personnelles et du débat scientifique, la réalité clinique montre qu'il existe des patients pour lesquels l'administration intrathécale d'opioïdes a permis d'obtenir un soulagement inégalable de la douleur comparée à la voie générale.
Dans de nombreux cas, les opioïdes seuls, même par voie intrathécale, ne permettent pas d'obtenir une analgésie satisfaisante. Ainsi, la majorité des malades traités à l'aide de pompes implantées reçoivent des mélanges de deux, voire trois médicaments.11 Les médicaments les plus souvent associés à la morphine sont la clonidine (agoniste des récepteurs alpha 2) ou la bupivacaïne (anesthésique local).
L'étude prospective contrôlée et randomisée mentionnée ci-dessus a été effectuée chez des patients souffrant de douleurs rebelles dans le contexte d'un cancer avancé.9 Dans ce collectif (200 malades), l'efficacité de l'administration intrathécale de médicaments a été comparée à un traitement conventionnel, oral et/ou parentéral. L'analyse montre que l'intensité des douleurs diminue significativement dans les deux groupes, mais qu'en dépit d'une tendance à un meilleur degré d'analgésie chez les malades traités par voie intrathécale, la différence entre les deux groupes n'atteint pas la signification statistique. En revanche, les effets secondaires, notamment sédatifs, sont clairement moins marqués chez les patients au bénéfice du traitement intrathécal. L'espérance de vie tend à augmenter, la probabilité de survie à six mois étant de près de 54% contre 37% (p = 0,06) avec un traitement conventionnel. Comme le permettait le protocole, beaucoup de malades ont changé de groupe après un mois (du traitement conventionnel vers intrathécal), ce dont l'analyse ne tient pas compte. Une estimation conservatrice suggère que s'il n'y avait pas eu ce changement, les courbes de survie auraient été significativement différentes.
Une autre étude récente, prospective mais non contrôlée, illustre l'impression clinique de beaucoup de médecins.12 Ce travail étudie des malades souffrant de douleurs chroniques en dehors du contexte oncologique. L'évolution à long terme (trois ans) montre que les malades porteurs d'une pompe ont une tendance à avoir une diminution de leurs douleurs, même si les valeurs n'atteignent pas la signification statistique. En revanche, les patients qui n'ont pas pu recevoir de pompe souffrent significativement plus, trois ans après la première évaluation et ce en dépit d'une escalade thérapeutique.
En marge des études et en dépit de résultats cliniques convaincants, la pratique clinique doit aussi intégrer des réalités économiques parfois difficiles à cerner. Il existe très peu de données permettant d'évaluer le rapport coût/ efficacité de l'administration intrathécale de médicaments. Néanmoins, des estimations crédibles suggèrent qu'en comparaison avec des traitements conventionnels ou par voie épidurale, l'implantation d'une pompe pour le traitement de douleurs rebelles cancéreuses atteint un seuil de rentabilité à trois mois alors que ce délai est estimé à 22 mois en dehors du cadre de l'oncologie.
Le recours à la voie spinale ne doit être considéré que lorsque les modes d'administration conventionnels, en particulier la voie orale, ne permettent pas d'obtenir une analgésie satisfaisante. Dès lors, l'indication à implanter une pompe ne concerne qu'une petite proportion de malades dont les douleurs sont particulièrement rebelles. A priori, ce sont les douleurs nociceptives, viscérales et mécaniques qui ont la meilleure chance de répondre favorablement aux opioïdes, mais il n'est pas exclu de produire un soulagement lors de douleurs neuropathiques.10
La question du choix de l'opioïde est relativement secondaire dans la mesure où tous les agonistes m partagent des propriétés similaires. Le dérivé pour lequel il existe le plus d'expérience clinique est certainement la morphine qui est le seul antalgique narcotique à être reconnu pour l'administration intrathécale. Les effets secondaires les plus fréquents sont la somnolence, la rétention urinaire (surtout au début du traitement), le prurit et un hypogonadisme hypogonadotrophique s'accompagnant d'impuissance chez l'homme et d'une baisse importante de la libido dans les deux sexes.13 Plus rarement, on trouve des œdèmes des membres inférieurs et une dyslipidémie.13 L'alternative à la morphine est l'hydromorphone, l'expérience clinique pour le fentanyl et ses dérivés est très modeste et ces substances ne semblent pas offrir d'avantage clinique.
Deux autres effets indésirables méritent un commentaire particulier. Le premier concerne la dépression respiratoire pour laquelle il existe à la fois une grande imprécision de définition et une crainte souvent infondée. S'il est incontestable que l'administration de morphine, de quelque manière que ce soit, provoque toujours une diminution de la réponse ventilatoire au CO2, cet effet n'a cependant que rarement une signification clinique. Les hypoventilations graves ont été décrites pour l'essentiel dans le contexte postopératoire, chez des malades ne recevant pas d'opioïdes au préalable ou lors de l'administration accidentelle de doses trop importantes. Le deuxième effet secondaire, propre à l'administration intrathécale de morphine, est la formation de «tumeur» inflammatoire non infectieuse à l'extrémité du cathéter.14 Ces lésions surviennent d'autant plus fréquemment que la concentration de morphine est élevée et régressent spontanément si l'administration de morphine est interrompue. Elles peuvent néanmoins provoquer des compressions de la moelle épinière conduisant à des déficits irréversibles. Dès lors, toute modification neurologique survenant chez un malade recevant de la morphine par voie intrathécale impose une imagerie par résonance magnétique, laquelle est compatible avec la plupart des dispositifs implantables.
Si l'efficacité clinique de l'administration spinale d'opioïdes n'est pas remise en cause, les données dont nous disposons proviennent essentiellement de travaux non contrôlés. La comparaison avec l'administration systémique conventionnelle manque de rigueur et il persiste une controverse quant au rôle véritable de cette modalité thérapeutique. Toutefois, l'administration d'opioïdes par voie spinale est une option raisonnable lorsque les traitements conventionnels ne permettent pas de soulager les douleurs efficacement, que ce soit en raison d'effets secondaires intolérables ou d'un manque d'efficacité.10,15