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La gestion de la primo-infection VIH a considérablement évolué ces dernières années : les premières observations et le modèle physiopathologique démontrant l'avantage à introduire la trithérapie lors du syndrome rétroviral aigu n'ont pas résisté à l'arrivée d'études plus étendues et mieux contrôlées. Actuellement, il n'est pas recommandé de traiter l'infection à son stade initial hors d'un protocole. Lors du stade chronique, l'efficacité des nouveaux antiviraux rend maintenant exceptionnelles les complications opportunistes, et ce sont les effets secondaires et les interactions médicamenteuses qui forment l'essentiel des problèmes rencontrés pendant le suivi. En Suisse, la prise en charge ambulatoire des patients VIH+ est structurée par un protocole prospectif de cohorte.
Les dernières statistiques complètes publiées par l'Office fédéral de la santé publique (OFSP) remontent à 2004 : durant cette année, l'OFSP a enregistré 731 nouveaux patients infectés par le VIH, et estimait que le nombre total des personnes porteuses de l'infection se situait entre 20 000 et 30 000. La même année, ce sont 300 patients présentant l'une ou l'autre des manifestations qualifiant pour un sida qui ont été annoncés par les médecins, pour un nombre total de 8021 cas documentés depuis l'introduction de la déclaration obligatoire en 1983.1 Toutefois, l'impact de l'épidémie sur les praticiens vaudois était bien mesurable il y a dix-huit ans déjà, quand une enquête montrait que 43% des cabinets médicaux suivaient un ou plusieurs patients VIH+.2 Cette proportion a bien sûr augmenté depuis lors, et la tâche du clinicien est encore compliquée par la production continue de nouvelles informations, parfois contradictoires. Le but de cet article est de discuter les principaux éléments rencontrés lors de la prise en charge de l'infection VIH.
Chaque jour , une moyenne de 112 nouvelles infections VIH est enregistrée aux Etats-Unis.3 En Suisse, après recoupement des données provenant de plusieurs sources, comme l'Etude suisse de cohorte VIH (www.shcs.ch), les centres de transfusion sanguine, les services de test anonyme et les maternités, ce chiffre est estimé actuellement à trois nouveaux cas par jour.1 Parmi les facteurs contribuant à la croissance de l'épidémie, on note essentiellement la baisse des mesures de protection individuelle1 et l'observation que plus de 30% des personnes présentant une primo-infection ont été contaminées par un(e) partenaire également au stade de la primo-infection.4,5 Ce phénomène est mis en relation avec une virémie très élevée (jusqu'à plusieurs millions de copies de d'ARN/ml) lors de la séroconversion.6 Des cas de transmission de souches résistant aux antiviraux sont apparus au début des années 90, et leur fréquence fluctue actuellement entre 5 et 27% :4,7 la résistance primaire aux antiviraux représente ainsi une deuxième épidémie, cachée derrière la première et de nature à sérieusement compliquer la prise en charge thérapeutique.
Le spectre des manifestations cliniques de la primo-infection s'étend de la séroconversion asymptomatique à la maladie sévère (syndrome rétroviral aigu) nécessitant l'hospitalisation.8,9 Les symptômes, observés chez 40 à 90% des patients, sont le plus souvent non spécifiques et correspondent à un syndrome mononucléosique (tableau 1). Les manifestations cliniques apparaissent cinq à quarante jours après la contamination (médiane : dix jours), ouvrent un vaste diagnostic différentiel (tableau 2) et disparaissent spontanément dix à quinze jours plus tard. La confirmation du diagnostic est compliquée par l'existence d'une «fenêtre immunologique» entre la contamination et la séroconversion, le virage sérologique n'apparaissant que quelques jours après le début des manifestations cliniques. Ce problème persiste malgré la mise à disposition de tests de troisième génération, incluant la recherche d'IgM, puis de quatrième génération, combinant la recherche d'IgG et de l'antigène p24 (un fragment de la nucléoprotéine virale) (tableau 3). La mesure du génome viral par polymerase chain reaction (PCR) est toujours positive lorsque les signes et les symptômes sont présents, mais la fréquence des faux-positifs et un coût élevé contre-indiquent son usage pour le diagnostic. Le Western Blot, qui ne détecte ni les IgM, ni l'antigène p24, sera le dernier test à devenir positif et n'offre ainsi qu'une aide très limitée dans cette situation.10
En 1997, un patient avec les signes et symptômes d'un syndrome rétroviral aigu s'est présenté chez un infectiologue berlinois : le traitement a été immédiatement introduit, avant la séroconversion complète, et a permis d'obtenir rapidement le contrôle complet de la réplication virale. La virémie va ensuite réapparaître lors de la suspension temporaire du traitement lors d'une épididymite, et répondre à la reprise des antiviraux. Une nouvelle interruption transitoire, à l'occasion d'une hépatite, ne sera cette fois pas suivie de la réapparition de la charge virale circulante. Cette dernière ne sera pas non plus détectée lorsque le patient décidera d'interrompre définitivement son traitement, au 176e jour, et ce malgré un suivi de 551 jours. Toutefois, la détection dans un ganglion lymphatique de virus capables de se répliquer indique clairement que l'infection n'a pas été éradiquée.11 Plusieurs rapports de cas analogues ont ensuite été publiés.
Cette observation est consistante avec la déplétion préférentielle et précoce des lymphocytes CD4 spécifiques du VIH lors de la primo-infection : en effet, le VIH s'attaque essentiellement aux cellules activées et exprimant leur récepteur, et c'est précisément la fraction lymphocytaire anti-VIH qui est stimulée lors de la primo-infection. Ceci explique d'ailleurs pourquoi, après l'obtention d'une restitution numérique complète des lymphocytes CD4 grâce à une trithérapie introduite au stade chronique de l'infection, l'individu est presque toujours capable de contrôler une pneumocystose ou une toxoplasmose latente sans prophylaxie spécifique, mais jamais le VIH lui-même. Ainsi, un traitement très précoce, suivi d'un ou plusieurs arrêts, permettrait de maintenir les lymphocytes CD4 anti-VIH, voire de les resensibiliser au virus lors de pauses thérapeutiques (hypothèse de l'autovaccination).12 Ces arguments plaident donc en faveur de l'introduction du traitement à un stade aussi précoce que possible.
La validité de ce concept a pu être évaluée prospectivement chez quatorze patients traités avant ou durant la séroconversion. La trithérapie est interrompue douze à dix-huit mois plus tard, et introduite à nouveau en cas de réapparition de la virémie selon des critères préétablis.13 Les premiers résultats sont encourageants : cinq des huit premiers patients maintiennent une charge virale très basse plus de neuf mois après la première interruption thérapeutique, et une stimulation de la réponse immunitaire anti-VIH peut être mise en évidence.12 Cette séquence (observations de cas élaboration d'une hypothèse physiopathologique vérification de l'hypothèse par une étude pilote) plaît beaucoup à la communauté infectiologique, par ailleurs sous la pression des nombreux patients se présentant à la consultation avec un syndrome rétroviral aigu. C'est ainsi que l'introduction aussi précoce que possible du traitement de l'infection aiguë est rapidement devenue la règle dans la plupart des institutions, malgré l'absence de preuves scientifiques suffisantes. Malheureusement, le suivi de l'étude citée ci-dessus montre que cinq ans plus tard, une charge virale élevée est réapparue chez tous les patients, alors que la réponse immunitaire anti-VIH diminue progressivement.13 Ces observations ont été complétées et étendues ces trois dernières années : après comparaison avec les données obtenues chez les patients non traités, il n'existe actuellement plus aucune évidence permettant d'affirmer que le traitement de l'infection VIH au stade aigu soit de nature à modifier l'histoire naturelle de la maladie.14 De plus, en termes de santé publique, l'avantage théorique offert par la diminution du risque de contamination, lorsque la réplication virale est contrôlée, se heurte au danger de dissémination de souches résistantes si le traitement est mal suivi. Selon le consensus actuel, ces patients ne devraient pas faire l'objet d'un traitement hors protocole.14
La fréquence des différentes manifestations cliniques de l'infection VIH a diminué de façon spectaculaire depuis la mise à disposition d'un traitement efficace il y a onze ans. En pratique ambulatoire désormais, le principal problème est représenté par la gestion des effets secondaires et des interactions médicamenteuses. Une étude regroupant 2947 patients inclus dans des essais randomisés a bien démontré que le risque d'effets secondaires sévères (nécessitant une hospitalisation) était maintenant deux fois plus élevé que celui de développer un sida ou de décéder.15 En 1999, trois ans après l'introduction des trithérapies, une étude de la Cohorte suisse a montré qu'un effet secondaire relié au traitement antirétroviral était présent chez au moins 46% des patients. Heureusement, grâce à la progression des connaissances et à la mise à disposition de nouvelles substances, ce taux a pu être ramené à 29% lors de la répétition de la même étude en 2003.16 Quant au vaste problème de la sélection et de la transmission de souches virales résistantes, il justifie à lui seul un congrès annuel majeur.
Les connaissances sont encore loin d'être stabilisées dans le domaine du VIH : de nouveaux effets secondaires sont continuellement décrits, la fréquence et les facteurs de risque de ceux qui sont déjà découverts changent, et plusieurs antiviraux en phase finale de développement vont rejoindre les 23 substances actuellement disponibles sur le marché ou par l'intermédiaire des protocoles d'accès élargis. L'ensemble de ces éléments permet d'expliquer pourquoi les publications montrent systématiquement un rapport direct entre l'expérience du médecin et l'évolution de ses patients.17,18 Pour faire face à ce problème, les infectiologues suisses ont d'emblée décidé de collecter et d'échanger les informations, dans le cadre d'un travail en réseau. Grâce à l'impulsion de l'OFSP, ce mode de faire a pu être formalisé et financé sous la forme de l'Etude suisse de cohorte VIH.19 Cette structure comprend actuellement les cinq hôpitaux universitaires, les hôpitaux de Lugano et de St-Gall, dix hôpitaux régionaux et vingt-sept médecins en pratique privée. Depuis le début de l'Etude en 1988, un total de 14 016 personnes ont été enrôlées, et ce ne sont pas moins de 11 236 visites qui ont été enregistrées pour l'année 2005 (www.shcs.ch). Ceci permet non seulement d'harmoniser la prise en charge des patients mais aussi de réaliser des études de haute qualité, grâce à l'intégration de la recherche clinique et de la prise en charge des patients.
Une étude de la Cohorte suisse, réalisée en collaboration avec la Swiss Re à Zürich, vient démontrer l'amélioration spectaculaire du pronostic de l'infection VIH : lorsque l'infection est bien contrôlée par le traitement et en absence de co-infection par le virus de l'hépatite C, la mortalité annuelle attribuable au VIH passe sous les cinq pour mille, une valeur largement inférieure à celle enregistrée, par exemple, pour les patients avec une maladie tumorale considérée comme guérie.20 L'infection VIH a maintenant rejoint la famille des maladies chroniques, et le poids de sa prise en charge s'est déplacé de l'hôpital au cabinet médical.