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Einleitung
Die systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA) manifestiert sich charakteristischerweise systemisch (z.B. Fieber, Rash, Exanthem, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, laborchemische Entzündung) und artikulär. Da die artikuläre Komponente in der Frühphase fehlen kann, ist die Diagnose oft herausfordernd, da ein breites Spektrum an Differentialdiagnosen in Betracht gezogen werden muss. Eine frühe Diagnose und effektive Therapie sind wichtig, um Komplikationen wie das potentiell lebensbedrohliche Makrophagenaktivierungs-Syndrom (MAS) zu verhindern und eine Remission zu erreichen.
1. Systemische juvenile idiopathische Arthritis: Autoimmunität oder Autoinflammation?
Die juvenile idiopathische Arthritis (JIA) wird gemäss Klassifikationskriterien in sieben Subtypen unterteilt(1). Eine dieser Subtypen ist die systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA), die auch als Morbus Still bekannt ist. Während bei den klassischen Autoimmunerkrankungen eine „Überreaktion“ des erworbenen (adaptiven) Immunsystems mit Bildung von autoreaktiven antigenspezifischen T-Zellen oder Auto-Antikörpern im Vordergrund steht, findet sich bei der sJIA anfänglich eine Hochregulation verschiedener Aktivierungswege des angeborenen Immunsystems mit steriler Entzündungsreaktion(2). Durch das erweiterte pathogenetische Verständnis der sJIA sieht man heute die sJIA als ein autoinflammatorisch-autoimmunes Mischbild. Wie bei der sJIA hat sich in der Rheumatologie bei vielen Erkrankungen in den letzten Jahren gezeigt, dass eine strikte Unterteilung in Autoinflammation oder Autoimmunität nicht möglich ist, sondern dass teilweise eine Überlappung vorliegt(3).
1.1 Pathogenese und biphasisches Modell
Bei der sJIA geht man aktuell von einem biphasischen Krankheitsmodel aus(4). Zu Beginn finden sich Krankheitsmerkmale, die sich auch bei autoinflammatorischen Erkrankungen zeigen. In dieser Phase findet sich eine Überaktivierung des angeborenen Immunsystems mit Ausschüttung von Zytokinen, die zu einer starken systemischen Inflammationsreaktion führen. Besondere Schlüsselfunktion haben dabei Interleukin (IL)-1, IL-6, IL-18 und die S-100 Proteine(5-7). Durch die Aktivierung von kalziumbindenden S100-Proteinen ist eine Aktivierung von Toll-like Rezeptor 4 (TLR-4) möglich, der die sterile Inflammation unterhalten kann. Im weiteren Krankheitsverlauf kann die sJIA in eine chronisch-artikuläre Form übergehen, in der dann auch IL-17 bedeutsam ist(4, 8). Basierend auf der Hypothese eines „Window-of-Opportunity“ wird angenommen, dass man den Übergang der Hyperinflammation/Autoinflammation in die Autoimmunität bei der sJIA durch frühzeitigen gezielten Einsatz von Zytokin-Inhibitoren verhindern kann(9).
2. Der Weg zur Diagnose
2.1 Klinik
Die klinischen Charakteristika der sJIA lassen sich in „systemisch“ und „artikulär“ unterteilen. Diese Unterteilung scheint sinnvoll, da die systemischen Krankheitszeichen der Arthritis über Wochen oder Monate vorausgehen können, bzw. bei früher Therapie die Arthritis nicht mehr auftritt, wodurch die frühere typische Trias aus „Fieber, Ausschlag und Arthritis“ bei der sJIA nicht mehr vorliegen muss(10, 11).
Charakteristische systemische Manifestationen der sJIA sind remittierendes Fieber und ein typisches Exanthem (sogenannter Rash). Das remittierende Fieber beginnt oft abrupt und kann bis auf über 39°Celsius ansteigen, oft 1-2 mal täglich, mit anschliessend spontaner Normalisierung der Körpertemperatur(11). Im Fieber sind die Kinder reduziert. Der Rash ist typischerweise „lachsfarben“ mit unscharf begrenzten, teilweise konfluierenden Makulae, betrifft den Stamm und die proximalen Extremitäten und tritt oft zusammen mit dem Fieber auf(12). Darüber hinaus können als Ausdruck der systemischen Entzündung multilokuläre Lymphknotenschwellungen, eine Hepatomegalie und eine Splenomegalie vorliegen(11, 12). Auch ist eine sterile Serositis in Form von Pleuritis, Perikarditis und/oder Peritonitis bei der sJIA möglich(11, 12). Eine dilatative Kardiomyopathie ist eine seltene Organmanifestation, die bei präkordialem Schmerz, Tachydyspnoe oder unklarer Tachykardie kardiologisch ausgeschlossen werden sollte(13). Während bei Erwachsenen, die am Adult Onset Still Disease (AOSD) erkranken, oft auch Halsschmerzen und Pharyngitis zu den klassischen Symptomen gehören, werden diese Beschwerden bei Kindern sehr selten beschrieben(14). Hepatische, gastrointestinale oder neurologische (zentrale) Manifestationen sollten bei Kindern mit sJIA immer an die Komplikation eines Makrophagenaktivierungs-Syndrom (MAS; s. unten) denken lassen. Neuere Daten zeigen, dass Kinder mit frühem Beginn einer sJIA und MAS potentiell lebensbedrohliche parenchymatöse Lungenerkrankungen (z.B. pulmonale Alveolarproteinose und/oder endogene Lipidpneumonie) entwickeln können(15, 16).
Zu den artikulären Symptomen gehören die Arthritis und andere muskulo-skelettale Manifestationen.
Die Arthritis ist in der Frühphase oft nicht nachweisbar. Falls im Initialstadium vorhanden, dann präsentiert sie sich oft oligoartikulär und asymmetrisch v.a. im Bereich der Halswirbelsäule, Hüft-, Schulter-, Hand-, Knie- und Sprunggelenke. Auch kann sich eine Tenosynovitis besonders im Bereich der Handgelenke, der Finger und Sprunggelenke manifestieren(12). Bei persistierendem und chronisch rezidivierendem Verlauf der sJIA lässt sich meist eine schwere polyartikuläre Arthritis finden. Mögliche Komplikationen sind: Gelenkdestruktionen mit schmerzhaften Bewegungseinschränkungen, Kontrakturen und Muskelhypotrophie. Die destruktiven Gelenksveränderungen bestimmen den Langzeitverlauf und die Lebensqualität bei chronisch persistierender oder remittierender Erkrankungsaktivität der sJIA.
2.2 Diagnostik
Typischerweise findet sich in der Initialphase eine Leukozytose, Neutrophilie, stark erhöhtes C-reaktives Protein (CRP), eine deutlich erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), sowie eine hyporegeneratorische Anämie und Thrombozytose. Eine leichte Erhöhung der Transaminasen und D-Dimere ist möglich(11). Charakteristisch für die sJIA sind deutlich erhöhte Ferritin-Werte(11). Der Bestimmung von S100-Proteinen (z.B. S100A8/A9; Synonym: Calprotectin im Serum) kommt in der akuten Krankheitsphase vor allem differentialdiagnostischer Stellenwert zu(17). Die S100 Proteine sind bei sJIA im Gegensatz zu infektiösen Fieberursachen typischerweise stark erhöht(7, 17). Im Krankheitsverlauf können die S100 Proteine zum Krankheitsaktivitäts-Monitoring herangezogen werden und helfen, eine subklinische Entzündung zu detektieren und die Therapie zu steuern(18). Krankheitstypische Autoantikörper finden sich bei der sJIA nicht. Der Einsatz eines Zytokin-Panels ist möglich. Bildgebende Untersuchungen können die Arthritis, Serositis und Hepatosplenomegalie oder Lymphadenopathie objektivieren.
2.3 Differentialdiagnosen und Diagnosestellung
Bei Krankheitsbeginn besteht in der Regel Fieber unklarer Ätiologie. Mögliche Differenzialdiagnosen sind Infektionen, maligne Erkrankungen sowie andere rheumatisch-inflammatorische oder autoimmune Organ- bzw. Systemerkrankungen (Tabelle 1).
Da die Diagnose der sJIA bis heute klinisch gestellt wird, kommt der Diagnosesicherung mit Ausschluss möglicher Differenzialdiagnosen eine besondere Bedeutung zu. Für die wissenschaftlich einheitliche Kommunikation wurden Klassifikationskriterien für die sJIA entwickelt, die zum Teil auch im klinischen Alltag für die Diagnosestellung zur Hilfe genommen werden. Nach der Klassifikation der International League of Associations for Rheumatology (ILAR) wird die sJIA definiert als Arthritis ≥ 6 Wochen bei Kindern und Jugendlichen ≤ 16 Jahren mit remittierendem Fieber über mindestens 2 Wochen und mindestens Vorliegen eines der folgenden Symptome: flüchtiger erythematöser Hautausschlag, generalisierte Lymphadenopathie, Hepato- und/oder Splenomegalie, Serositis(1). Für die frühe Erkennung der sJIA sind die ILAR-Kriterien jedoch nicht sensitiv genug. Da insbesondere die Arthritis bei Erkrankungsbeginn fehlen kann, wurden neue Klassifikationskriterien der Pädiatrischen Rheumatologischen Internationalen Trials Organisation (PRINTO) für die sJIA vorgeschlagen(19) (s. Tabelle 2).
3. Gefürchtete Komplikation: Makrophagenaktivierungs-Syndrom
Das Makrophagenaktivierungs-Syndrom (MAS) ist eine potentiell lebensbedrohliche Komplikation bei rheumatischen Erkrankungen wie der sJIA oder anderen autoinflammatorischen Erkrankungen mit unkontrollierter Phagozytenaktivierung und Organdysfunktion. Das MAS wie auch die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) sind hyperferritinämische Inflammationssyndrome. Dabei handelt es sich um Zytokinsturmerkrankungen mit unkontrollierter T-Zell-Proliferation und überschießender Makrophagenaktivierung. Die Hämophagozytose in Knochenmark, Lymphknoten oder Milz ist namensgebend, aber deren Nachweis für die Diagnosestellung weder nötig, noch hinreichend sensitiv oder spezifisch(20). Das MAS kann bei sJIA Erstmanifestation, abrupt oder infektionsgetriggert (v.a. durch Epstein-Barr Virus, Cytomegalievirus, Humane Herpesviren) auftreten(21). Klinische Kardinalsymptome sind hohes persistierendes Fieber, kardiorespiratorische Symptome (z.B. Hypotension, Schock, Herzinsuffizienz, Herzversagen, Atemnotsyndrom), Leberdysfunktion und Hepatosplenomegalie sowie zentralnervöse Symptome (z.B. Vigilanzminderung, Krämpfe, Koma)(21). Laborchemisch lassen sich isolierte oder kombinierte Zytopenien, Hyperferritinämie (Werte >10’000 ng/ml), plötzlicher Anstieg der Transaminasen, Abfall der BSG (Fibrinogen-Verbrauch) und erhöhte Werte für den löslichen IL-2 Rezeptor finden. Eine Knochenmarkpunktion kann eine Hämophagozytose zeigen, allerdings schliesst ein Fehlen das MAS nicht aus(22). Die Diagnose eines MAS bei Kindern und Jugendlichen mit sJIA ist herausfordernd und die HLH-2004 Diagnosekriterien sind leider nur unzureichend geeignet, ein MAS bei sJIA-Patienten zu detektieren(23). Daher wurden Klassifikationskriterien für sJIA assoziiertes MAS erarbeitet (Tabelle 3), die primär für klinische Studien entwickelt wurden aber auch im klinischen Alltag sensibilisieren können(24). Am Patientenbett sollte insbesondere auf die Beurteilung der Verlaufslabors und die Klinik geachtet werden, um frühzeitig ein mildes MAS zu erkennen bevor dieses manifest wird.
4. Therapie und Management
Das Management der sJIA beinhaltet neben der medikamentösen Therapie oft eine Physiotherapie und Besonderheiten in der allgemeinen pädiatrischen Versorgung. So können sich unter medikamentöser Immunsuppression typische bakterielle Infektionen anders präsentieren, auch muss bei einer Infektion beachtet werden, dass die sJIA erneut aufflammen kann und bei Influenza-Nachweis sollte der Einsatz von Oseltamivir diskutiert werden. Darüber hinaus gelten unter medikamentöser Immunsuppression im Kindes- und Jugendalter spezifische Impfempfehlungen, so wird zum Beispiel die jährliche intramuskuläre Influenza-Impfung empfohlen und Lebendimpfungen sollten allgemein nicht erfolgen(25). Der Masern-Mumps-Röteln Booster und die Varizella Zoster Virus (VZV) Impfung kann nach Rücksprache mit dem behandelnden Rheumatologen in spezifischen Situationen unter der immunsuppressiven Therapie erwogen werden(25). Die medikamentöse Therapie der sJIA soll die Entzündungsaktivität unterdrücken, damit eine inaktive Erkrankung/Remission erreicht wird und Krankheitskomplikationen vermieden werden können. In den letzten Jahren wurden sogenannte Treat-to-target (T2T) Strategien entwickelt. Durch regelmässige klinische und laborchemische Kontrollen wird die Krankheitsaktivität erfasst und es wird überprüft, ob das Therapieziel erreicht wurde. Sollte das Behandlungsziel nicht erreicht worden sein, so wird die Therapie z.B. durch Medikamentenwechsel, eine Kombinationstherapie oder eine Dosis-/Frequenzerhöhung intensiviert. Die gebräuchlichsten Medikamente werden unten detailliert beschrieben.
4.1. Nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAID)
Einige Patienten mit sJIA können auf isolierten Einsatz von NSAID ansprechen, daher kann ein kurzer Therapieversuch erwogen werden(26, 27). Bei fehlendem Ansprechen ist eine rasche Therapie-Eskalation empfohlen.
4.2. Kortikoidsteroide
Die Monotherapie mit Kortikosteroiden bei sJIA wird vom American College of Rheumatology nicht mehr empfohlen, kann aber zur Überbrückung, bis eine Therapie mit Zytokin-Inhibitoren verfügbar ist, eingesetzt werden(26). Bei symptomatischer Perikarditis und Myokarditis haben Kortikosteroide (z.B. in Dosen von 0.5-2 mg/kg/Tag) einen hohen Stellenwert(12, 13). Auch in der Therapie des sJIA assoziierten MAS wird der Einsatz von Kortikosteroid-Hochdosistherapie (z.B. Methylprednisolon 10-30 mg/kg/Tag intravenös über 3 Tage (max. 1000 mg/Tag) empfohlen(26). Werden Kortikosteroide bei der sJIA mit/ohne MAS eingesetzt, sollte die Dosis sobald als möglich sukzessive reduziert werden. Die lokale intraartikuläre Steroidinfiltration einzelner Gelenken ist bei der sJIA möglich, allerdings wird hiermit die systemische Inflammation nicht behandelt und es besteht ein Risiko für frühe Rezidive(28).
4.3 Konventionelle krankheitsmodifizierende antirheumatische Medikamente (cDMARDs)
cDMARDs, wie zum Beispiel Methotrexat, haben eine unzureichende Wirkung in der systemischen Entzündungskontrolle und haben daher keinen Stellenwert mehr in der Initialtherapie der sJIA oder dem MAS(26). Sie können aber für die Arthritis eine wirksame Therapieoption darstellen und bei unzureichendem Ansprechen auf Zytokin-Inhibitoren mit diesen kombiniert werden(26, 27).
4.4 Zytokin-Inhibitoren
In den letzten Jahren hat sich durch den biphasischen Verlauf und der Hypothese des „window-of-opportunity» das medikamentöse Management der sJIA verändert und der frühe Einsatz von Zytokin-Inhibitoren wird empfohlen(26, 27). Dabei kommt insbesondere den IL-1 Inhibitoren (z.B. Anakinra und Canakinumab) und den IL-6 Inhibitoren (z.B. Tocilizumab) eine zentrale Bedeutung in der medikamentösen Therapie der sJIA und dem sJIA-assoziiertem MAS zu(26). Die Zytokin-Inhibitoren sind sehr wirksam und werden im Allgemeinen gut toleriert, auch wenn fatale Lungenerkrankungen v.a. bei jungen Kindern und Patienten mit Trisomie 21 unter Zytokin-Inhibitoren beobachtet wurden(15, 16). In der Schweiz sind Canakinumab, ein humaner Antikörper gegen IL-1beta, und Tocilizumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor, für die Behandlung der sJIA zugelassen. In Europa hat auch der kurzwirksame rekombinante Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist Anakinra für die Behandlung der sJIA ab einem Alter von 8 Monaten eine Zulassung. Die Tumornekrosefaktor (TNF)- Inhibitoren (z.B. Etanercept, Adalimumab) sind bei der sJIA weniger wirksam als bei der polyartikulären JIA und finden vor allem bei therapierefraktärer Arthritis ohne Zeichen für eine systemische Inflammation oder aber bei Therapieversagen von IL-1 oder IL-6 Inhibitoren Anwendung(27).
4.5 Weitere medikamentöse (Reserve-) Therapieoptionen
Emapalumab ist ein monoklonaler Anti-IFN-γ-Antikörper, der beim sJIA-assoziiertem MAS mit Therapieversagen auf Hochdosis-Steroide effektiv in Studien eingesetzt wurde(29). Auch können Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) möglicherweise bei refraktärer sJIA eine wirksame Behandlungsoption darstellen und verschiedene Studien evaluieren ihre Wirksamkeit(30, 31).
5. Verlauf und Prognose
Basierend auf historischen Patientendaten kann die sJIA monophasisch, polyphasisch oder persistierend verlaufen. Kinder und Jugendliche mit monophasischem Verlauf zeigen ein gutes Ansprechen auf die medikamentöse Therapie mit langfristiger Remission auch ohne Medikamente. Bei einem polyphasischen Verlauf kommt es zu intermittierendem Wiederaufflammen der Krankheitsaktivität nach Erreichen einer medikamentenfreien Remission. Bei persistierenden Verläufen zeigen die Patienten mit Ausschleichen der medikamentösen Therapie unmittelbare (sub)klinische Krankheitsaktivität. Das veränderte Krankheitsverständnis der sJIA und der frühe Einsatz von Zytokin-Inhibitoren hat in den letzten Jahren das Outcome der Kinder und Jugendlichen mit sJIA positiv beeinflusst und eine stabile Remission mit Therapie-Tapering bzw. langfristiger Medikamentenfreiheit ermöglicht(32). Durch verminderten Einsatz von Steroiden und besserer Krankheitsaktivitätskontrolle konnten Langzeitkomplikationen wie z.B. Kleinwuchs, verzögerte Pubertät, Osteoporose, Knochennekrosen und metabolisch-kardiovaskuläre Komplikationen reduziert werden. Auch werden seltener schwere artikuläre Komplikationen mit Einschränkungen der Gelenksbeweglichkeit, Gelenksdestruktion und Notwendigkeit eines künstlichen Gelenkersatzes berichtet.
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