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L'accumulation de lipides dans le foie est fréquente dans les biopsies de patients atteints d'hépatite chronique virale C. Lors d'une infection par le génotype 3 du VHC, cette stéatose est souvent abondante et due au virus lui-même ; elle est proportionnelle à la réplication virale et influence la progression de la maladie en particulier sur la fibrose hépatique. Elle répond au traitement antiviral.Au contraire, chez les patients infectés par d'autres génotypes, stéatose et fibrose ne sont pas associées. La stéatose est généralement d'abondance discrète et non corrélée à la réplication du VHC ; elle ne répond pas au traitement antiviral. Chez ces patients, la progression de la maladie hépatique va dépendre d'autres facteurs, tels que l'abus prolongé d'alcool, l'âge ou le surpoids. Le mécanisme exact de progression de la maladie hépatique en présence de stéatose reste à clarifier, bien que les connaissances actuelles permettent d'évoquer des hypothèses de travail intéressantes. Quelle que soit son étiologie, son rôle dans la progression de la maladie hépatique est aujourd'hui accepté et nécessite un management approprié en tenant compte de son origine et sa pathogenèse multifactorielle.
Le virus de l'hépatite C (VHC) est un membre de la famille des Flaviviridae, responsable de la majorité des cas d'hépatites non A, non B transmises par voie parentérale. Six génotypes sont actuellement connus. L'infection par le VHC est fréquente, sa prévalence variant entre 0,5 à 15% de la population mondiale. Après la phase aiguë, l'infection virale C persiste dans approximativement 65 à 80% des cas. Elle débouche alors sur une hépatite chronique (fig. 1), fréquemment compliquée d'une fibrose du foie. Une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire peuvent se développer (fig.1). L'infection virale C est aujourd'hui une des principales indications de transplantation hépatique.1
Les mécanismes à la base des lésions hépatiques et du développement d'une maladie chronique du foie sont actuellement méconnus. Les travaux in vivo sur le chimpanzé ont montré que les hépatocytes infectés par le VHC apparaissent morphologiquement normaux, sans évidence d'effet cytopathique viral.2 L'infiltrat inflammatoire hépatique caractéristique d'une hépatite chronique virale C se compose d'une proportion de lymphocytes T, cytotoxiques et CD4 +, spécifiques contre différents antigènes structurels et non structurels du VHC.3 Il n'y a toutefois pas de corrélation entre le développement des lésions nécrotico-inflammatoires et le niveau d'ARN viral intrahépatique.4,5 Ceci est observé tant chez les patients immunocompétents que chez les transplantés du foie. Alors que la réinfection du greffon hépatique par le VHC survient virtuellement chez tous les patients, dans les premières heures après la transplantation, le développement de la récidive de la maladie survient après plusieurs semaines. Ainsi, une année après la greffe, 30-50% des patients n'ont toujours pas développé une hépatite et tolèrent de très hauts niveaux de réplication virale sans développement de réponse inflammatoire contre les cellules hépatiques infectées. La récidive sur le greffon de l'hépatite C survient probablement lors de la perte de la tolérance immune vis-à-vis du VHC.6 L'ensemble de ces données soulignent le rôle essentiel du système immunitaire de l'hôte dans le développement des lésions hépatiques lors d'infection par le VHC.3
Bien que le développement de lésions hépatiques dépende donc largement du type de ré-ponse immune de l'hôte induit par le virus, certaines caractéristiques histologiques observées chez l'homme lors d'une hépatite chronique virale C suggèrent toutefois la participation d'une action directe cytopathique du VHC. Celles-ci englobent la stéatose.7
La stéatose correspond à une accumulation de lipides dans le cytoplasme des hépatocytes, principalement de triglycérides (fig. 2).
La proportion de patients infectés par le VHC avec une stéatose peut atteindre 50%. Comme dans toute maladie chronique du foie, ses causes englobent l'obésité, des médicaments, l'abus d'alcool, le diabète et la présence d'autres infections concomitantes.8 Toutefois, quand tous ces facteurs sont exclus, une proportion significative (~40%) de patients infectés par le VHC maintiennent une stéatose. Cette caractéristique est si fréquente dans l'hépatite chronique virale C en comparaison avec les autres hépatites chroniques, qu'elle est utilisée comme signe histologique diagnostique.9
Au moins trois éléments suggèrent que cette accumulation de lipides hépatocytaires correspond dans certains cas à un effet direct cytopathique du VHC : 1) une association fréquente entre infection par le génotype 3 et stéatose (>70% des patients),10-12 2) une corrélation entre le degré de la stéatose et le niveau de réplication tant dans le sérum que dans le foie,15 de l'ARN viral lors d'infection par le génotype 3 et 3) une modulation de la stéatose en relation avec le traitement antiviral.13,14 Ceci est illustré ci-dessous (fig. 3) avec l'exemple d'un patient infecté par le génotype 3a pour lequel la réponse et la rechute virologique suite au traitement sont allées de pair avec une disparition et une réapparition de la stéatose.
Contrairement à ce qui a été observé lors de l'infection par le génotype 3 du VHC, la majorité des patients infectés par d'autres génotypes ont plus rarement une stéatose (12 La sévérité de la stéatose ne corrèle pas au niveau de réplication de l'ARN du VHC ; chez ces patients, d'autres facteurs que le virus doivent ici être évoqués.12,15
En résumé, la stéatose dans le cadre de l'hépatite chronique virale C est multifactorielle, dépendant du génotype infectant et d'autres cofacteurs. Ceci n'est pas surprenant si l'on considère sa fréquence dans la population générale (~15%).16 Chez les patients avec une accumulation discrète de lipides, il faut plus généralement rechercher une origine métabolique, par exemple un surpoids ou une consommation éthylique excessive. Par opposition à ceci, une stéatose modérée à sévère est plus typiquement présente chez les patients infectés par le génotype 3 et peut être attribuée directement à la réplication directe du VHC. Il en découle que l'éradication virale après un traitement antiviral efficace ne s'accompagne pas toujours d'une disparition des lipides dans le foie. La concordance entre réponses virologique et histologique (par exemple perte de l'ARN du VHC et de la stéatose) est plus évidente chez les patients infectés par le génotype 3, bien qu'il puisse être occasionnellement observé aussi dans d'autres génotypes et ne peut pas être complète lorsqu'il y a par exemple contribution d'autres facteurs à la stéatose, non affectés par les agents antiviraux.
Les détails de l'interaction entre le VHC et les lipides restent méconnus. Les hépatocytes sont au croisement de différentes voies du métabolisme des lipides et le VHC peut interférer avec une ou plusieurs d'entre elles simultanément. Parmi les diverses protéines codées par le VHC, la nucléocapside ou protéine «core» induit une stéatose dans le modèle de la souris transgénique17 ou in vitro où elle se colocalise avec les vacuoles lipidiques cytoplasmiques.18
La composante des gouttelettes lipidiques qui interagit avec la protéine virale est encore sujette à débat. Certaines études ont identifié une interaction entre le core et l'apoAII, une composante majeure des lipoprotéines à haute densité (HDL).18 Toutefois, les patients avec hépatite chronique C ont un niveau sérique abaissé d'apoB, composante des lipoprotéines de très faible densité (VLDL),19 orientant plutôt vers une interférence avec l'assemblage des VLDL. Le niveau sérique de l'apoB est inversement corrélé au score de stéatose, alors qu'un traitement antiviral résulte en son retour à un niveau sérique normal.19 Une interférence entre l'assemblage des VLDL est aussi en accord avec l'observation que le core réduit l'activité de la protéine de transfert des triglycérides microsomale (MTP).20 Bien que l'interaction directe entre MTP soit peu probable, car cela nécessiterait la sécrétion de la protéine du core dans la lumière du réticulum endoplasmique ce qui n'a pas été rapporté, l'inhibition par la MTP peut être médiée par un cofacteur inconnu. Le modèle de la souris transgénique pour le core n'a toutefois pas confirmé ces résultats sur le rôle de l'apoB.20
Un point majeur dans des modèles expérimentaux utilisés à ce jour provient du type de constructions virales utilisées, qui dérivent généralement d'isolats viraux de génotype 1 ; ce qui est en conflit avec l'observation clinique associant plutôt la stéatose d'origine virale avec le génotype 3. Pour élucider cette question, nous avons établi un modèle d'expression in vitro en transfectant des cellules Huh-7 dérivées d'hépatome avec des isolats viraux provenant de trois patients représentatifs (Abid et coll., données non publiées) : deux avec respectivement une infection par les génotypes 3a et 1b, et le même niveau de réplication virale intrahépatique ; le patient avec génotype 3a avait une stéatose sévère (plus de 80% des hépatocytes), alors que celui avec le génotype 1b n'avait pas de stéatose à l'histologie. Un troisième patient infecté par un nouveau génotype de Somalie appelé 3h présentant un faible niveau de réplication et donc sans stéatose à la biopsie.
Après transfection des plasmides contenant ces séquences virales, des gouttelettes lipidiques s'amassent dans le cytoplasme, surtout dans l'espace périnucléaire (fig. 4B).
La protéine du core des génotypes 3a, 3h et en moindre mesure 1b, colocalise avec les gouttelettes lipidiques (fig. 4A, B). Ce modèle se distingue des cellules contrôlées non transfectées (fig. 4E).
Bien que l'accumulation survienne avec les trois génotypes, la proportion de cellules avec lipides reste plus élevée avec les génotypes 3 (fig. 5).
Nous avons mesuré la quantité de triglycérides par cellules transfectées. Il n'y a toutefois pas de différences entre les génotypes (fig. 6).
En résumé, nous avons établi un système d'expression in vitro utilisant les séquences codant pour le core du VHC à partir de patients avec hépatite chronique C avec génotypes et niveau de stéatose différents. La transfection de ces séquences résulte en l'accumulation de lipides, bien qu'à un degré divers avec chaque génotype. Ceci suggère que, au moins in vitro, le dérangement dans le métabolisme lipidique induit par la protéine du core du VHC ne soit pas entièrement génotype-spécifique.
Pour unifier les données in vitro et in vivo dans une hypothèse unique, nous suggérons que l'expression du core du VHC induit de façon constitutive une accumulation de lipides intracellulaires. Possiblement chez la majorité des patients à l'exception notable des génotypes 3, les cellules ou une séquence du virus autre que le core induisent l'expression d'un facteur qui interagit avec le core prévenant l'accumulation hépatocytaire de lipides. Cette hypothèse nécessite la recherche de ces facteurs spécifiques associés au phénotype stéatosique et vers le rôle d'autre séquence du génome viral que le core. Que les patients avec une infection de génotype 1 et sans stéatose (mais niveau de réplication virale identique aux patients avec génotype 3 qui ont une stéatose sévère) puissent exprimer un facteur les protégeant du développement de la stéatose, est toutefois aujourd'hui encore spéculatif.
Une question majeure concerne l'impact de la stéatose sur la progression de la maladie virale C hépatique. De nombreux auteurs ont démontré une corrélation entre sévérité de la stéatose et accroissement de la fibrose.11,21-24 Ceci s'oppose aux études sur patients avec une stéatose dans un contexte autre que viral tel qu'une cause métabolique, où une stéatose simple n'a pas d'évolution clinique majeure et ne s'accompagne pas de fibrose.25 Etant donné qu'une différence entre ces situations est que la stéatose est presque invariablement accompagnée par un certain degré de nécrose et d'inflammation dans l'hépatite chronique C, nous ne savons pas si la stéatose dans l'infection virale C progresse directement ou via un effet synergique avec l'inflammation.
Pour répondre à cette question, nous avons effectué une analyse statistique multivariée sur le rôle du VHC et d'autres facteurs sur la stéatose hépatique ou la fibrose chez 755 patients atteints d'hépatite chronique virale C.24 En stratifiant ces patients selon le génotype, nous avons montré que lors d'infection avec le génotype 3, la stéatose est associée avec l'activité inflammatoire et la fibrose est associée avec la stéatose. Chez les patients infectés par les autres génotypes, la stéatose est associée à l'âge et la consommation actuelle d'alcool alors que l'abus prolongé d'alcool et le diabète prévalent dans la détermination de la progression de la fibrose hépatique.
Notre étude confirme celles déjà publiées19,24 mais effectuées en analyses univariées sur des plus petits collectifs. Elle s'additionne à deux études multivariés anglo-saxonnes15,26 avec lesquelles il existe quelques différences concernant les conclusions. Celles-ci sont probablement dues à une différence majeure dans les caractéristiques de base des patients. Les études faites aux Etats-Unis15 et en Australie26 sont caractérisées par une population avec un IMC moyen plus élevé (> 28 kg/m2), alors que celle européenne est avec des IMC moyens généralement inférieurs 2.12,19,22,24 Dans l'analyse multivariée des Etats-Unis,23 le seul paramètre indépendant prédicteur de la stéatose était l'IMC et le génotype 3. Toutefois, en excluant les patients avec les facteurs de risque de stéato-hépatite non alcoolique liée à l'obésité, seul le génotype reste comme facteur influençant la stéatose rejoignant nos résultats.
En résumé, nos résultats obtenus sur une large échelle de patients soulignent le rôle de la stéatose sur le développement de la fibrose qui concerne exclusivement les patients infectés par le génotype 3. Ceci est possible par le faible BMI de nos patients en comparaison avec les études anglo-saxonnes. Chez les patients infectés avec le génotype non-3, l'âge et une histoire d'abus d'alcool sont des déterminants importants pour le développement de la fibrose.
Le mécanisme liant stéatose et fibrose chez les patients avec une infection par le génotype 3 est méconnu. Parmi les patients avec génotype 3, la stéatose est associée avec le score d'activité inflammatoire selon Metavir, suggérant que la stéatose puisse être un cofacteur contribuant à l'inflammation et par la suite à la fibrogenèse. La situation opposée, c'est-à-dire l'inflammation hépatique à l'origine de la stéatose, est moins probable, parce qu'il n'y a pas d'association entre inflammation et stéatose chez les patients ayant un niveau comparable d'activité inflammatoire. Ainsi, nous pensons que les relations entre stéatose et fibrose chez le patient avec hépatite chronique virale C peuvent être expliquées d'un point de vue général (fig. 7).
1. Le stress oxydatif. Son rôle peut représenter un mécanisme majeur de la cytotoxicité de la protéine core du VHC.27 La production d'oxygène réactif et autres radicaux libres peut expliquer tant la sévérité de la stéatose que la fibrose qui l'accompagne.28 In vitro, la production de radicaux libres n'est toutefois pas nécessairement associée avec les changements de viabilité cellulaire, suggérant l'induction de gènes antioxydants tels que les métallothioneines 1A et 1X, ou la peroxydase glutathione.27 Il n'est pas connu si ces changements surviennent chez les patients avec une hépatite chronique virale C.
2. Le système leptine/récepteur. Le niveau de leptine sérique est corrélé à celui de stéatose chez les patients avec une infection virale C. Or, la leptine joue un rôle essentiel dans la déposition de collagène en agissant sur les cellules étoilées hépatiques activées ou à travers la voie de signalisation Jak-Stat.29 Toutefois, un de ces rôles physiologiques est la protection des cellules non adipocytaires contre une accumulation de lipides et de la lipotoxicité en prévenant la lipogenèse et en augmentant l'oxydation des acides gras.30 Elle diminuerait la stéatose. Les niveaux accrus de leptine observés dans l'hépatite chronique virale C et une stéatose peuvent donc refléter un certain degré de résistance à la leptine dans le foie.31 Une hypothèse de travail peut envisager la stéatose comme le stimulus de la production de la leptine qui à son tour contribue à la fibrogenèse.
3. Un autre lien potentiel entre stéatose et fibrose est le syndrome de la résistance à l'insuline. Un accroissement des acides gras dans le foie prédispose à une intolérance au glucose.31,32 Ceci, à son tour, a été démontré comme précédant le diabète et lié au degré de fibrose hépatique.33 Ces données doivent néanmoins être confirmées par des études de patients à large échelle.
4. Les récepteurs nucléaires. Le rôle des récepteurs nucléaires dans la pathogenèse de la stéatose hépatique a été étudié chez l'homme dans le cadre de la stéato-hépatite non alcoolique. Dans ces conditions, caractérisées par des niveaux différents de lipides intrahépatiques, un accroissement de l'expression des CYP2E1 et CYP4A, induit par les acides gras, peut résulter dans la production de radicaux oxygènes libres capables d'induire une peroxydation des lipides des membranes des hépatocytes.34 Dans ce contexte de stéatose hépatique, ces deux oxydases microsomales peuvent contribuer aux lésions cellulaires.35 Les acides gras polyinsaturés gouvernent l'expression des gènes oxydatifs en agissant sur les récepteurs nucléaires -a des proliférateurs de peroxysomes (PPARa). Les souris knockout pour le PPARa développent une stéatose hépatique, une élévation des triglycérides sanguins et une hypoglycémie, suggérant le rôle-clé de ces récepteurs dans le métabolisme des acides gras et du glucose.36 Un haut niveau de PPARg-1 dans le foie de souris induit par une transfection d'un adénovirus est suffisant pour induire une stéatose hépatique.37
5. Chez les patients avec stéatose et la stéato-hépatite, une activité décroissante des complexes de la chaîne respiratoire et une altération dans la synthèse de l'ATP, ainsi qu'un niveau anormal de cytokines, de prostanoïdes et d'intermédiaire d'oxygène réactif soulignent le concept d'un dysfonctionnement mitochondrial dans ces processus.38,39
En conclusion, la stéatose hépatique est fréquente lors d'hépatite chronique virale C. Elle peut être directement due à la replication virale, influencer la progression de la fibrose hépatique et répondre au traitement antiviral, apparemment de façon dépendante du génotype, comme illustré par l'étude des patients avec une infection par le génotype 3 du VHC. Au contraire, la stéatose et la fibrose ne sont pas associées chez les patients avec d'autres génotypes, la stéatose est généralement d'abondance discrète et non corrélée à la réplication du VHC et ne répond pas au traitement antiviral. Chez ces patients, la progression de la maladie hépatique va dépendre d'autres facteurs, tels que l'abus prolongé d'alcool, l'âge ou le surpoids. Le mécanisme exact de progression de la maladie hépatique en présence de stéatose modérée à sévère reste à clarifier, bien que les connaissances actuelles permettent d'évoquer des hypothèses de travail intéressantes. Quelle que soit son étiologie, sa contribution dans la progression de la maladie hépatique est aujourd'hui acceptée et nécessite un management approprié en tenant compte de son origine et sa pathogenèse multifactorielle.