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Un déficit en vitamine D, défini comme une concentration plasmatique de 25-OH vitamine D3
La source principale de vitamine D provient de la conversion successive de 7-déhydrocholestérol en prévitamine D3 sous l’action du rayonnement UVB sur la peau, puis en vitamine D3 sous l’action de la chaleur (figure 1). Seuls 20% de la vitamine D proviennent de la nourriture sous forme de cholécalciférol (D3) ou d’ergocalciférol (D2). La vitamine D3 est hydroxylée en 25- hydroxy-vitamine D3 (25(OH)D3) dans le foie sous l’action de la vitamine D 25-hydroxylase (25-OHase). La 25(OH)D3 est la forme majeure de vitamine D circulante. Grâce à une demi-vie plasmatique d’environ deux semaines les valeurs de 25(OH)D3 sont relativement stables et permettent une estimation de la quantité totale de vitamine D (tableau 1). Tout comme la vitamine D3, la 25(OH)D3 circule liée à la vitamin D binding protein. Elle est métabolisée en 1,25-dihydroxy-vitamine D3 (1,25(OH)2D3) dans les cellules tubulaires rénales sous l’action de la 1α-hydroxylase (1-OHase). La 1,25(OH)2 D3 est la forme biologiquement active de la vitamine D, responsable de l’homéostasie du calcium et du phosphore. Son action est médiée par le récepteur nucléaire (VDR : vitamin D receptor) qui va former un hétérodimère avec le retinoid X receptor et se fixer à des séquences spécifiques de l’ADN. Le VDR est présent non seulement dans les tissus régulant le calcium et le phosphore comme le rein, l’intestin grêle et les os, mais pratiquement dans tous les tissus (cœur, peau, sein, prostate, muscles,...). Les propriétés de la vitamine D indépendantes du métabolisme phosphocalcique ont été initialement découvertes in vitro lorsque l’exposition de cellules cancéreuses à la 1,25(OH)2D3 (ou à un de ses analogues actifs) provoqua une inhibition marquée de la croissance cellulaire. Depuis, l’intérêt scientifique ainsi que celui des organismes de santé publique se sont à nouveau focalisés sur la vitamine D, sachant que l’expression de plus de 200 gènes est influencée par la vitamine D1 et que la prévalence d’un déficit en vitamine D, lui-même associé à un risque accru de morbi-mortalité dans la population générale, est élevée.2 Un pan particulier de la recherche s’est penché sur le lien entre la vitamine D et l’hypertension.
Vitamine D3 = cholécalciférol : source animale.
Vitamine D2 = ergocalciférol : source végétale.
L’absence de récepteurs à la vitamine D (VDR-null mice) chez la souris augmente l’expression de la rénine et la production d’angiotensine II. Comparées aux souris avec VDR, ces souris présentent une hypertension et une hypertrophie cardiaque. La synthèse de rénine reste cependant dépendante du status volémique et des apports sodés. Chez la souris non déficiente en récepteur, l’inhibition de la synthèse en 1,25(OH)2D3 conduit également à une expression augmentée de la rénine. L’injection de la 1,25(OH)2D3 supprime par contre son expression.3 La vitamine D semble donc avoir un effet inhibiteur sur la sécrétion de la rénine. Une hypertrophie des cardiomyocytes a été retrouvée dans d’autres modèles de souris en l’absence du récepteur VDR. Cependant, ces souris ne présentaient ni hypertension, ni activation du système rénine-angiotensine.4 Chez les souris déficientes en 1-OHase (pas de métabolisation en la forme biologiquement active 1,25(OH)2D3) et qui présentent un phénotype vasculaire similaire (hypertension, hypertrophie cardiaque), le traitement par 1,25(OH)2D3 permet de normaliser la pression artérielle et d’empêcher les anomalies cardiaques de manière équivalente à un traitement par captopril ou losartan. L’inhibition du système rénine-angiotensine, secondaire au traitement par 1,25(OH)2D3, était indépendante des valeurs de calcémie ou de phosphatémie.5 Chez le rat spontanément hypertendu, le traitement par analogues de la vitamine D (paricalcitol, doxercalciférol), ne permettait pas un contrôle de la pression artérielle aussi efficace que le losartan.6 Par contre, l’effet sur la régression de l’hypertrophie cardiaque était équivalent. Un effet synergique était même présent lors du traitement combiné (losartan + analogues de la vitamine D). Chez les mêmes rats, on a également pu démontrer qu’un traitement par cholécalciférol permettait de restituer la relaxation vasculaire des artères mésentérique induite par de l’acétylcholine.7 Ces études chez les rongeurs montrent de manière convaincante le lien entre la vitamine D, son récepteur et le phénotype cardiovasculaire, tout particulièrement au niveau cardiaque. Chez l’humain, une association entre une insuffisance ou un déficit en 25(OH)D3 et des taux circulants d’angiotensine II plus élevés, qui dépendent d’une activité accrue de la rénine, a été mise en évidence récemment chez des participants normotendus dont l’apport en sodium était contrôlé.8
L’existence hypothétique d’un lien entre la vitamine D et l’hypertension artérielle a été proposée il y plus de 25 ans. Actuellement, il existe plus de vingt études transversales qui ont examiné l’association entre les valeurs de 25(OH)D3 et la pression artérielle. L’association entre des valeurs de base de 25(OH)D3 et une augmentation de la pression artérielle a été retrouvée chez les patients normotendus9 comme chez les patients hypertendus.10 Seules deux études n’ont pas observé d’association. La première, hollandaise, avait inclus un tiers de participants sous traitement antihypertenseur, ce qui a pu masquer un effet sur la pression artérielle.11 Il est cependant intéressant de constater que le recours à un traitement antihypertenseur était réduit de 30% chez les patients avec des valeurs de 25(OH)D3 > 30 ng/ml par rapport aux patients avec des valeurs < 10 ng/ml. La seconde étude n’avait inclus que des patients blancs de Californie du Sud et les taux de vitamine D étaient normaux chez plus de 98% de la population étudiée.12 Une association était a priori peu probable.
Deux études ont étudié l’association entre les valeurs basales de 25(OH)D3 et l’incidence d’hypertension. La première a inclus 1811 participants non hypertendus qui ont été suivis pendant quatre ans. Des taux < 15 ng/ml conféraient un risque relatif de développer une hypertension de 2,67 (intervalle de confiance IC à 95%, 1,05-6,67) par rapport à des taux > 30 ng/ml.13 Les mêmes auteurs rapportèrent un an plus tard les résultats de l’étude «Nurses’ Health Study II».14 Dans cette étude «cas-contrôle» les taux de 25(OH)D3 étaient plus bas chez les femmes qui allaient développer une hypertension. Le rapport de cote ou odd ratio était de 1,47 (IC 95%, 1,10-1,97) chez les patientes avec un déficit en vitamine D (< 30 ng/ml), qui représentaient 68% de la population étudiée, par rapport aux participantes avec des taux normaux. Plus récemment, une troisième étude prospective de plus de 4000 participants, avec suivi de la pression artérielle sur quatorze ans, a montré que s’il existait une différence de pression artérielle entre les quartiles les plus bas et les plus élevés de vitamine D au début de l’étude, ces valeurs ne prédisaient pas une augmentation de la pression artérielle ou l’apparition d’une hypertension.15 De plus, les changements de valeurs de vitamine D n’étaient pas non plus associés à des changements de pression artérielle.
Si l’association entre des valeurs basses de vitamine D et l’hypertension est bien documentée dans les études transversales, les études prospectives sont pour le moment peu nombreuses et contradictoires. D’autres études seront nécessaires pour clarifier s’il existe vraiment une relation causale entre un déficit de vitamine D et l’hypertension.
La première étude interventionnelle randomisa dix-huit patients hypertendus soit à un traitement d’UVA trois fois par semaine pendant six semaines, soit à un traitement d’UVB dans les mêmes conditions.16 Le traitement par UVB diminua la pression artérielle ambulatoire mesurée sur 24 heures aussi bien de jour que de nuit et provoqua une augmentation de 170% des valeurs de 25(OH)D3, contrairement au traitement par UVA. Par la suite, la plupart des études randomisées ont comparé des doses différentes de vitamine D à un placebo. Seules deux études ont choisi la pression artérielle comme critère de jugement principal et exclu simultanément le recours à un traitement antihypertenseur. La première randomisa 189 patients âgés avec un déficit en vitamine D (13 ng/ml en moyenne) à une dose unique de 100 000 UI de cholécalciférol ou à un placebo.17 Après cinq semaines, le taux de vitamine D augmenta de 7 ng/ml dans le groupe actif, sans qu’une différence de pression artérielle entre les groupes puisse être détectée. La deuxième étude randomisa 148 participants âgés avec un déficit en vitamine D (10 ng/ml en moyenne) à une dose journalière de 800 UI de cholécalciférol associée à du calcium ou à une dose journalière de calcium sans vitamine D pendant huit semaines.18 Le taux de 25(OH)D3 augmenta de 12 ng/ml dans le groupe cholécalciférol. L’effet d’un traitement actif se traduisit par une baisse plus marquée de la pression artérielle systolique.
Dans les études à large échelle, il faut citer le «Women’s health initiative randomized trial» qui randomisa en double insu plus de 35 000 participantes à une combinaison journalière de 400 UI de cholécalciférol associé à 1000 mg de calcium.19 Après un suivi médian de sept ans, aucune différence de pression artérielle n’a été détectée entre les deux groupes. Il faut cependant signaler que la dose utilisée dans cette étude n’a eu qu’un effet modeste sur les taux de vitamine D (+ 4 ng/m) et que 60% des participantes du groupe placebo ont pris parallèlement un traitement de vitamine D.
Deux méta-analyses20,21 ont tenté d’analyser l’effet d’un traitement de vitamine D sur la pression artérielle en regroupant les différentes études interventionnelles randomisées dont la plupart était de petite taille. Ces méta-analyses n’ont pas trouvé de baisse de la pression artérielle lors d’un traitement par vitamine D. Il faut cependant signaler que les études incluses dans ces méta-analyses étaient hétérogènes. Lorsque l’analyse était limitée au traitement de cholécalciférol (exclusion des analogues de la vitamine D) ou aux études prescrivant des doses supérieures à 1000 UI par jour, un effet sur la pression artérielle était alors présent.
Actuellement, il n’y a que peu de preuves qu’un traitement par vitamine D baisse la pression artérielle ou prévienne l’apparition d’une hypertension artérielle. Compte tenu des effets multiples de la vitamine D, cela n’exclut cependant pas qu’elle puisse avoir une action sur la morbi-mortalité cardiovasculaire.
Lorsqu’un traitement par vitamine D est envisagé, la question d’une toxicité se pose. En ce qui concerne la pression artérielle, il a été démontré que la vitamine D associée à une hypercalcémie peut provoquer une hypertension artérielle réversible lorsque les valeurs plasmatiques de 25(OH)D3 sont > 150 ng/ml. Dans les études cliniques interventionnelles, aucune toxicité n’a été observée jusqu’à des doses journalières de vitamine D de 10 000 UI, ce qui correspond au taux de production de vitamine D par la peau sous l’effet du rayonnement UVB.22 En l’absence d’une sensibilité accrue à la vitamine, qui peut être observée dans la tuberculose ou la sarcoïdose, cette dose semble donc être sans danger.
La prévalence d’une hypovitaminose D est élevée, probablement en raison d’un manque d’exposition au soleil. Si un lien existe entre la pression artérielle, le système rénine-angiotensine et la vitamine D dans les études épidémiologiques et dans les modèles animaux, il n’y a actuellement pas de preuve suffisante pour recommander un traitement de vitamine D à tous les patients hypertendus. D’autres études à large échelle seront nécessaires avant de recommander des suppléments de vitamine D comme traitement de l’hypertension ou comme traitement de prévention.
> La prévalence d’une insuffisance en vitamine D (< 30 ng/ml) est élevée
> Une association existe entre les taux de vitamine D et la pression artérielle dans la grande majorité des études transversales
> Une relation causale entre les taux sanguins de la vitamine D et la pression artérielle n’a pas pu être établie avec certitude chez l’homme
> Il n’y a actuellement pas de preuve suffisante pour traiter les patients hypertendus avec de la vitamine D