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Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) est une pathologie du sommeil fréquente caractérisée par la présence de dysesthésies et paresthésies localisées aux membres inférieurs, survenant au repos, aggravées dans la soirée et la nuit et améliorées par le mouvement. En dehors de formes idiopathiques, le SJSR et la pathologie psychiatrique sont souvent associés et des études récentes ont montré une association entre le SJSR et le traitement antidépresseur. Les effets de certains antidépresseurs, comme les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la venlafaxine, sur l'induction du SJSR ont été amplement décrits et leur utilisation est à éviter. Les aspects cliniques du SJSR et le lien physiopathologique entre SJSR et traitement antidépresseur seront passés en revue afin de fournir les stratégies les plus appropriées dans la pratique clinique.
Le syndrome des jambes sans repos, identifié comme condition distincte par Ekbom en 1945,1 et nommé par lui «Restless Legs Syndrome», est une pathologie fréquente, avec une prévalence évaluée à environ 5 à 15% 2,3 de la population générale et à 10-20% des insomniaques, les femmes (16%) étant plus souvent atteintes que les hommes. Les symptômes de SJSR peuvent se manifester à tout âge, 40% environ apparaissent avant vingt ans 4 et 12% avant dix ans,5 le diagnostic étant toutefois le plus souvent posé entre 40 et 60 ans (33%).3,5 Dans deux tiers des cas les symptômes s'aggravent avec l'âge, des remissions étant décrites dans seulement 16% des cas.
Les critères diagnostiques du SJSR (tableau 1) ont été définis par un groupe international, l'International RLS Study Group (IRLSSG),6,7 sur la base de quatre critères cliniques majeurs, c'est-à-dire : 1) un besoin impérieux de bouger les membres associé à des paresthésies ou dysesthésies ; 2) une agitation motrice pour soulager les symptômes sensoriels ; 3) une apparition ou aggravation des symptômes au repos et un soulagement lors des mouvements ; et 4) une aggravation des symptômes le soir et la nuit. Les critères facultatifs sont l'insomnie, les mouvements périodiques au cours du sommeil (PLMS), l'examen neurologique normal dans les formes idiopathiques et l'anamnèse familiale positive.
Le premier critère clinique diagnostique est la présence des paresthésies et dysesthésies localisées aux membres inférieurs, plus fréquemment au niveau des mollets, bilatérales, survenant au repos ou au coucher, et associées au besoin de bouger et marcher ; le mouvement et la marche induisant un soulagement lors des mouvements. Le patient se plaint surtout de paresthésies décrites comme des sensations de fourmillement, picotement, tiraillement, tension ou plus généralement une nervosité associée à un besoin irrésistible de bouger. Dans les cas les plus sévères, on note souvent des impatiences au niveau des membres supérieurs (22% de cas).5 Un critère important pour le diagnostic de SJSR est le rythme circadien des symptômes : ceux-ci prédominant le soir et la nuit, au coucher, avec un pic entre dix-huit heures et trois heures du matin.8,9 Le mécanisme qui cause ce rythme circadien est encore mal connu mais le possible rôle des variations circadiennes des taux plasmatiques de la dopamine10 et du fer,11 un cofacteur pour la synthèse de la thyroxine hydroxylase et donc de la dopamine, a été proposé.
La survenue préférentielle le soir et la nuit et l'amélioration par les mouvements sont deux symptômes spécifiques du SJSR. Ces deux caractères les distinguent des symptômes sensorimoteurs associés par exemple à l'insuffisance artérielle, qui sont aggravés par la marche, ceux qui apparaissent dans l'insuffisance veineuse qui sont aggravés par la station debout et à l'akathisie, cette dernière plus souvent présente chez les patients traités par neuroleptiques et caractérisée par l'absence de soulagement par la marche.
Jusqu'à 94% des patients souffrent d'insomnie, plus fréquemment d'endormissement (58%), ou de maintien, liée à des réveils induits par la réapparition au cours de la nuit des symptômes sensoriels.6 Une fatigue (70%) et des symptômes d'anxiété et de dépression sont souvent décrits par les patients (33-50%) ; la somnolence diurne, plus rare (24-34%), est plus souvent détectée chez les patients ayant des PLMS. Environ 80% des patients avec SJSR présentent également des PLMS, à savoir des mouvements d'extension du gros orteil et de dorsiflexion du pied et parfois du genou et de la hanche, plus rarement des membres supérieurs. Ces PLMS durent en général quelques secondes (0,5-5 s) et apparaissent toutes les 20-30 secondes (figure 1). Ces mouvements induisent des éveils de courte durée expliquant la sensation de sommeil non récupérateur et la fatigue. Du fait que les PLMS peuvent apparaître chez les sujets normaux, avec une prévalence majeure chez les personnes âgées12 et qu'ils sont souvent associés à d'autres troubles du sommeil, leur présence au cours du sommeil ne peut pas confirmer un SJSR en l'absence de symptômes sensoriels. Par ailleurs le diagnostic du SJSR est essentiellement clinique, l'enregistrement polysomnographique nécessaire uniquement dans les cas douteux et pour confirmer la présence de PLMS.
Si, dans la majorité des cas, l'étiologie est inconnue (formes idiopathiques), des formes secondaires sont décrites chez les patients présentant une urémie, un diabète, une arthrite rhumatoïde, une polyneuropathie (30%), une anémie ferriprive (25%), une pathologie neurodégénérative et une myélopathie. Dans les cas idiopathiques, l'histoire familiale révèle chez 43 à 64% des patients la présence de la pathologie chez au moins un parent de premier degré. Les études génétiques suggèrent une hérédité autosomique dominante 4,13 avec une variabilité phénotypique.14 Les cas familiaux sont le plus souvent caractérisés par un début précoce des symptômes, une évolution plus lente, l'absence d'altérations du métabolisme du fer et par la présence d'un gène de susceptibilité localisé sur le chromosome 9q, 12q et 14q.15,16
Même si les mécanismes physiopathologiques sont encore inconnus, l'efficacité thérapeutique des médicaments dopamino-agonistes et la présence d'une dysfonction des récepteurs D2 pré- et postsynaptiques en imagerie (SPECT et PET) suggèrent une anomalie génétique du métabolisme de la dopamine. Puisque l'anémie ferriprive est souvent associée au SJSR et que dans certains cas le SJSR s'améliore avec une thérapie ferrique substitutive,17 une altération du métabolisme du fer a été postulée, le fer étant un cofacteur pour la thyroxine hydroxylase, enzyme impliqué dans la conversion de la lévodopa en dopamine.
La démarche thérapeutique est présentée schématiquement dans le tableau 2. Une ferritine inférieure à 50 mgr/l doit faire penser à une carence ferrique et justifie une substitution en fer. Les médicaments de première intention sont la lévodopa et les dopamino-agonistes. Etant donné que la lévodopa peut faire apparaître des symptômes pendant la journée (effet rebond) ou induire une extension des symptômes et une aggravation au début de l'après-midi (effet d'augmentation) il est souhaitable de débuter le traitement par les dopamino-agonistes. Les antiépileptiques et les opiacés sont à considérer comme des médicaments de deuxième et troisième intention à utiliser respectivement dans les formes douloureuses et/ou résistantes aux dopamino-agonistes.
Le SJSR et les pathologies psychiatriques ont en commun l'induction d'une insomnie et des troubles de la vigilance, des processus attentionnels et de l'humeur, tous troubles auxquels ils contribuent soit de façon indépendante, soit comme conséquence de la perturbation du sommeil. Depuis une dizaine d'années, des études consacrées à l'association SJSR et pathologie psychiatrique menées aussi bien en population clinique qu'en population générale ont montré que leur relation dépasse la simple association et repose sur des interactions réciproques et des mécanismes physiopathologiques communs. Bien que les mécanismes de cette association restent encore mal connus et la controverse sur la nécessité de traiter le SJSR chez certains patients psychiatriques soit ouverte, le dépistage du SJSR, comme critère diagnostique différentiel et comme facteur de risque pour la dépendance aux hypnotiques et benzodiazépines, semble important. Dans cette deuxième partie de la brève revue, nous allons revoir les plus fréquentes associations entre SJSR et pathologie psychiatrique afin d'évaluer si leur dépistage conjoint serait un moyen clinique pour compléter le diagnostic, orienter la décision thérapeutique et suivre les effets des traitements.
De nombreuses questions persistent toutefois, en particulier concernant l'influence d'autres facteurs comme la posologie du traitement, la durée du traitement et la vulnérabilité individuelle.
De nombreux études de cohortes de patients psychiatriques ou ayant un SJSR ont souligné l'association entre SJSR, PLMS et pathologie psychiatrique18 et les résultats suggèrent une association entre ces troubles du sommeil et la dépression19 ainsi que l'effet du traitement antidépresseur sur le SJSR.20 Cette association a une pertinence clinique car les troubles du sommeil liés au SJSR peuvent influencer la compliance au traitement et ainsi l'efficacité thérapeutique du traitement psychiatrique.
Lorsqu'on considère l'association SJSR et pathologie psychiatrique au sein de cohortes de patients ayant un SJSR19,21,22 on relève que 30 à 57% des patients ayant un SJSR présentent un score élevé aux questionnaires de dépression et que 44% des patients ont un diagnostic antérieur de dépression, 20% des patients étant sous traitement antidépresseur.23 Dans l'autre sens, si l'on considère l'association entre SJSR, PLMS et pathologie psychiatrique au sein de cohortes de patients psychiatriques 24 il a été mis en évidence que 26% des patients ayant une dépression unipolaire présentent les critères diagnostiques de SJSR et 50% des patients diagnostiqués comme ayant une pathologie psychiatrique ont des symptômes de SJSR. Ces observations suggèrent trois possibilités d'association, soit le SJSR cause une dépression, soit la dépression cause un SJSR, soit le SJSR et la dépression ont des mécanismes physiopathologiques qui se recouvrent. Certains symptômes du SJSR, comme la fatigue, l'insomnie, l'hypersomnie, le ralentissement psychomoteur et l'agitation psychomotrice,25,26 peuvent contribuer à une baisse de l'humeur. De plus, certains symptômes de la dépression comme la privation de sommeil, les altérations nutritionnelles et la réduction de l'activité physique7 peuvent prédisposer un sujet à un SJSR. Un troisième facteur qui peut être évoqué est une altération de la transmission dopaminergique et/ou une hypofonction dopaminergique, qui a été avancée tant pour le SJSR7 que pour la dépression.27-29
Toutefois, bien que les mécanismes de cette association restent encore mal connus et la controverse sur les effets des antidépresseurs sur les symptômes sensoriels et moteurs du SJSR soit ouverte, sur la base des études plus récentes on peut affirmer que certains médicaments utilisés dans la pratique clinique comme le lithium,30 la miansérine,31,32 la mirtazapine,33 la venlafaxine,34 les tricycliques (TCAs),35 la paroxétine 36 et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS),37-39 favorisent l'apparition ou l'aggravation de symptômes sensoriels et moteurs du SJSR.
Les premières observations sur l'association SJSR et traitement psychiatrique, effectuées sur de petits effectifs, n'étaient pas concluantes du fait que l'induction d'un SJSR et/ou d'un syndrome de PLMS sous traitement était suggérée par la réduction des symptômes subjectifs après arrêt du traitement. De plus, ces premières études effectuées sur la présence à l'anamnèse d'une agitation psychomotrice et/ou un restlessness limitent la portée de résultats, ces symptômes étant souvent décrits dans l'akathisie, un effet secondaire typique des neuroleptiques et des antidépresseurs. Les études récentes, portant sur des plus grands échantillons et utilisant les critères cliniques 6 et polysomnographiques spécifiques du SJSR et du syndrome de PLMS, vont dans le sens d'une réelle association entre SJSR et traitement antidépresseur, le risque relatif de SJSR et PLMS étant de 3,2 parmi les patients traités par ISRS 24 et venlafaxine.38 Lorsqu'on considère les quatre critères cliniques du SJSR et la présence de PLMS au cours du sommeil, Yang et coll.38 retrouvent que la venlafaxine et les ISRS favorisent l'apparition de PLMS au cours du sommeil chez 45% des patients sous traitement par venlafaxine et chez 45% des patients traités par fluoxétine, citalopram et sertraline, avec un risque de 5% de présenter une densité de PLMS L 20 PLMS/h. Ce risque est plus élevé avec la fluoxétine, le citalopram et la sertraline comparé au bupropion et à la paroxétine. Deux études ont évalué les variations de la densité de PLMS au cours du sommeil avant et après traitement avec venlafaxine 34 et fluoxétine 39 et ils ont démontré un clair effet d'induction de PLMS au cours de la nuit après traitement. Comparés aux ISRS et à la venlafaxine, la trazodone,40 la néfazodone 41 et le bupropion 42 n'entrainent aucun effet sur la symptomatologie sensorielle et motrice et ont été proposés comme antidépresseurs de première intention chez les patients ayant une association SJSR-dépression.
Bien que l'association entre SJSR et traitement antidépresseur soit bien établie, les mécanismes de cette association sont mal connus. Puisqu'une dysfonction dopaminergique des récepteurs dopaminergiques D2 et une baisse du taux de la dopamine sont impliquées dans la survenue du SJSR,7 on pourrait avancer l'hypothèse que tous les médicaments ayant un profil pharmacologique antagoniste de la dopamine puissent favoriser la survenue du SJSR et des PLMS. Cependant les antidépresseurs induisant un SJSR ont un faible effet antagoniste sur les récepteurs D243 leur action incluant le blocage des récepteurs adrénergiques a1 (antidépresseurs tricycliques) et a2 (mirtazapine) et l'inhibition de la recapture de la sérotonine. Une hypothèse avancée, mais non encore confirmée, est que les ISRS et la venlafaxine, les médicaments induisant le plus fréquemment un SJSR et une augmentation de la densité de PLMS, agissent par une inhibition dopaminergique à médiation sérotoninergique.44 Une deuxième hypothèse est que la dysfonction dopaminergique dans le SJSR affecte surtout le système dorsal et postérieur hypothalamique (région A11) à action inhibitrice sur le système dopaminergique spinal et sur les noyaux sérotoninergiques du raphé dorsal.45 Sur la base de ce modèle physiopathologique du SJSR, les ISRS en augmentant le taux de sérotonine et induisant une augmentation de l'activité du système dopaminergique excitateur spinal favorisent l'aggravation et/ou l'apparition du SJSR.
Dans les cas établis d'association SJSR-dépression, Picchietti et coll.18 ont proposé un schéma thérapeutique spécifique de traitement qui évalue d'une part le rôle primaire du SJSR et, d'autre part, la sévérité de l'état dépressif. Pour les patients avec un clair tableau clinique de SJSR et des signes de dépression modérée le traitement doit reposer sur les dopamino-agonistes comme le pramipexole connu aussi pour ses effets antidépresseurs.29 Chez les patients déjà sous traitement antidépresseur et avec des symptômes de SJSR ou PLMS la stratégie thérapeutique devrait être la substitution de l'ISRS par la trazodone ou le bupropion, ce dernier antidépresseur noradrénergique et dopaminergique étant dépourvu d'effet sérotoninergique.46 Dans les cas de dépression sévère, résistant au traitement par bupropion, la désipramine ou la réboxétine peuvent être utilisées, en commençant à faible dose, en augmentant la posologie lentement et en surveillant cliniquement les symptômes du SJSR. Une étude récente 47 a montré l'absence d'effet de la doxépine sur les PLMS dans un groupe d'insomniaques, suggérant qu'en alternative au bupropion et à la réboxétine, la doxépine à faible posologie puisse être proposée dans les cas de SJSR secondaire au traitement par d'autres antidépresseurs.
Les incertitudes physiopathologiques entre SJSR et traitement psychiatrique laissent encore de nombreuses zones d'ombre sur l'association SJSR et antidépresseurs, l'apparition du SJSR dépendant du profil pharmacologique de l'antidépresseur mais aussi de la posologie du médicament et de la vulnérabilité individuelle au SJSR. La comparaison entre produits d'une étude à l'autre est très difficile, en raison de la variabilité des doses, des échantillons de patients, des conditions expérimentales et du type et de la sévérité de l'état dépressif. En outre, l'apparition d'un SJSR sous traitement psychiatrique peut être un marqueur de trait traduisant une vulnérabilité individuelle et probablement familiale14 à un dysfonctionnement dopaminergique susceptible d'apparaître lors de la thérapie pharmacologique. Actuellement, il n'y a guère d'éléments clairs sur l'association SJSR-médicaments psychiatriques et sur la susceptibilité individuelle à cette association.
Cependant, le dépistage du SJSR devrait faire partie du bilan de routine chez un patient déprimé, sachant que la présence d'antécédents familiaux et de certains symptômes de SJSR contribue au risque d'apparition de cette pathologie du sommeil sous traitement antidépresseur. Par ailleurs, il faut évoquer un possible SJSR devant une importante fatigue diurne, un ralentissement psychomoteur, une perte de l'élan vital chez un patient insomniaque, les troubles du sommeil du SJSR étant des facteurs synergiques dans l'apparition d'un état dépressif. Compte tenu de l'incidence du SJSR et de la dépression il deviendra nécessaire d'envisager des stratégies de dépistage clinique pour des effectifs importants de la population afin d'optimiser la prise en charge du thérapeute dans le traitement pharmacologique des troubles psychiatriques. Une anamnèse, ciblée sur la recherche d'une association dépression-SJSR et l'application de critères cliniques spécifiques du SJSR, permettra d'utiliser les données fournies par l'actimétrie et la polysomnographie de patients traités comme miroir des effets secondaires du traitement.