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La présence d'antécédents de cancer du sein dans la famille demeure l'un des principaux facteurs de risque du cancer du sein. Les données concernant l'anamnèse familiale sont essentielles pour l'appréciation du risque de développer un cancer ou pour l'évaluation de la probabilité de porter une prédisposition génétique.A partir des données recueillies par le Registre genevois des tumeurs, nous avons élaboré un système de collecte d'informations portant notamment sur l'anamnèse familiale des femmes atteintes d'un cancer du sein. Les principaux objectifs de ce registre des cancers du sein familiaux sont d'évaluer l'impact de l'atteinte familiale dans la survenue du cancer du sein et d'améliorer la prise en charge des patientes à haut risque familial à Genève. La méthodologie et les premiers résultats issus de ce registre sont présentés.
A l'ère de la génétique moléculaire, la question de l'utilité de développer un registre des cancers familiaux, du sein en particulier, pourrait être posée. En effet, différents types de cancer du sein sont aujourd'hui distingués par leurs profils d'expression génique et ces mêmes techniques d'analyse ont récemment permis d'identifier une septantaine de gènes dont l'expression différentielle serait le facteur pronostique indépendant le plus important.1 Par ailleurs, la caractérisation en 1994 et 1995 des deux principaux gènes de prédisposition au cancer du sein, BRCA1 et BRCA2, permet aujourd'hui d'offrir au groupe de femmes dites à haut risque, une meilleure appréciation de leur risque et de proposer des mesures de surveillance et de prévention particulières, ciblées sur les femmes identifiées comme portant une mutation constitutionnelle dans l'un de ces gènes.2
Dans les pays industrialisés, le cancer du sein est un problème de santé publique prioritaire. Son incidence est en constante augmentation. Les données épidémiologiques montrent que la population genevoise est l'une des populations présentant la plus haute incidence de cancer du sein en Europe avec plus 430 nouveaux cas nouvellement diagnostiqués chaque année. Malgré de très nombreuses recherches menées à travers le monde, les causes du cancer du sein restent encore mal appréhendées. Les principaux facteurs de risque unanimement reconnus demeurent l'âge et les antécédents familiaux de cancer du sein.3 L'anamnèse familiale reste donc aujourd'hui une information essentielle pour l'appréciation du risque de développer un cancer du sein.4 Ce risque est d'autant plus élevé que le nombre de parentes ayant développé un cancer du sein est élevé, que les liens de parenté sont proches et que l'âge au diagnostic est précoce.3 Les principaux modèles à disposition pour l'évaluation du risque de cancer du sein ou de la probabilité de porter une mutation constitutionnelle des gènes BRCA1/BRCA2 intègrent tous l'anamnèse familiale.5
On estime que 5 à 10% des patientes ayant développé un cancer du sein ont une mère ou une sur (parentes du premier degré) ayant également présenté la même affection et cette estimation est environ doublée si l'on considère un parent du premier ou du deuxième degré avec un cancer du sein.6,7,8 Une méta-analyse a évalué à 2,1 le risque relatif de développer un cancer du sein pour les femmes ayant un parent du premier degré avec un cancer du sein.9 Ce risque varie avec l'âge auquel le diagnostic a été posé : plus l'âge est précoce au diagnostic, plus élevés sont les risques de développer un cancer du sein pour l'entourage proche.6-10 Il en est de même avec le nombre de cas relevé dans une branche parentale donnée.6,7,9
Les prédispositions génétiques au cancer du sein aujourd'hui clairement identifiées (BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN) ne sont en fait impliquées que dans une petite proportion de l'ensemble des cancers du sein, soit environ 5% (fig. 1). La transmission de ces prédispositions se fait selon un mode autosomal dominant et leur pénétrance (risque de présenter un cancer lorsque l'on hérite la prédisposition) est élevée. A côté de ces cancers dits «héréditaires», on estime qu'environ 15 à 20% des cancers du sein sont regroupés sous l'appellation de cancer du sein familial. Cette forme correspondant à l'agrégation de plusieurs cas de cancer du sein dans une branche familiale, mais apparemment plus éloignée sur le plan génétique, ou survenant à un âge similaire à celui des cas sporadiques, ou n'évoquant pas la possibilité d'une prédisposition génétique à transmission autosomale dominante. Plusieurs facteurs ont été évoqués pour ces agrégations familiales : prédispositions génétiques encore non identifiées avec une forte prévalence, mais une faible pénétrance,11 interaction de plusieurs gènes (prédispositions multigéniques), rôle prépondérant de facteurs environnementaux.
Une surveillance étroite des risques liés à l'atteinte familiale au sein de la population nécessite un système d'enregistrement valide et exhaustif de l'anamnèse familiale pour chacune des patientes atteintes d'un cancer du sein. L'établissement d'un tel «registre familial» correspond au développement d'un nouvel outil dont les principaux buts sont, d'une part, l'évaluation de l'impact de facteurs génétiques dans l'incidence et la survie du cancer du sein dans la population du canton de Genève et d'autre part, l'amélioration de la qualité de la prise en charge des femmes à risque accru en raison de leurs antécédents familiaux. Des objectifs plus spécifiques ont également été définis et sont résumés dans le tableau 1. Les formes familiales de cancer du sein seront analysées en fonction de leurs caractéristiques définies par le nombre de cas, l'âge au diagnostic ou l'association à certains autres types de cancer (cancer de l'ovaire en particulier) : les agrégations familiales (associées avec un risque faible ou modéré) seront ainsi comparées aux formes «héréditaires» (haut risque).
Depuis 2002, ce projet est activement soutenu par la Ligue genevoise contre le cancer. Il s'agira du premier registre des cancers du sein familiaux développé sur une base populationnelle (population-based registry) en Suisse.
Le Registre genevois des tumeurs (ci-après le Registre) est une source très complète de données épidémiologiques. Fondé en 1970, il est l'un des registres les plus anciens d'Europe. Il collecte des informations sur l'ensemble des cancers diagnostiqués ou traités dans la population résidant dans le canton de Genève (environ 430 000 habitants). Les données récoltées portent sur les caractéristiques socio-démographiques du patient, les paramètres clinico-pathologiques de la tumeur (mode de diagnostic, stade, type histologique, grade, récepteurs stéroïdiens, etc.), le traitement et le suivi (survie spécifique au cancer ou globale, survenue de seconde tumeur). Ces données proviennent de plusieurs sources d'informations et sont considérées comme valides et exhaustives. Ceci est notamment attesté par le très faible pourcentage (12 L'ensemble des laboratoires de pathologie notifie les cas au Registre. Les dossiers médicaux des hôpitaux publics sont systématiquement consultés et des questionnaires sont adressés aux médecins traitants afin de collecter les informations sur les patients traités dans le secteur privé. Le registre a un accès direct aux données de l'Office cantonal de la population.
Ce projet comporte deux parties. La première approche vise à récolter des informations sur les antécédents familiaux oncologiques dans la parenté du premier et du second degré pour toutes les patientes vivant à Genève et ayant développé un cancer du sein depuis 1990. Un questionnaire spécifique a été développé. L'ensemble des dossiers médicaux du Registre ont été revus. Si l'information concernant les antécédents familiaux était inexistante ou incomplète, le dossier hospitalier était consulté et, le cas échéant le médecin traitant contacté. Un programme informatique a été développé pour l'enregistrement de ces données et leur validation. Pour les cas nouvellement diagnostiqués, la collecte de données se fait prospectivement.
La seconde partie du projet est la constitution d'une cohorte des parentes du premier degré pour toutes les patientes ayant développé un cancer du sein entre 1970 et 1999, d'origine suisse et nées à Genève (environ 2100 patientes), grâce aux données de l'Office cantonal de la population. Nous estimons identifier une cohorte d'environ 4500 parentes du premier degré, représentant environ 46 000 personnes-années. La puissance d'une telle étude sera supérieure à 95% pour détecter un accroissement du risque de l'ordre de deux fois dans la cohorte des parentes du premier degré comparé à la population générale. Le risque de cancer observé dans la cohorte sera déterminé à partir des données du Registre et comparé au risque attendu dans la population générale.
Un groupe de travail multidisciplinaire a été constitué. Il se réunit mensuellement et comprend les différents spécialistes impliqués dans ce projet : épidémiologistes, gynécologues, onco-généticiens, pathologues et bio-statisticiens. Un système de classification des antécédents familiaux a été défini permettant de catégoriser les anamnèses familiales associées à un risque faible, modéré ou élevé de cancer du sein.
Entre 1990 et 1999, 2957 cas incidents de cancer invasif du sein ont été inclus dans la cohorte rétrospective. Pour 309 patientes (10%), aucune information sur les antécédents familiaux n'a pu être retrouvée. Pour les 2648 patientes restantes, une anamnèse familiale était disponible et des antécédents familiaux de cancer du sein ont été retrouvés pour 655 (25%) d'entre elles. Ces antécédents familiaux sont détaillés dans le tableau 2. Ainsi, 354 (13%) patientes ont rapporté qu'au moins une de leurs parentes du premier degré (mère, sur ou fille) a développé un cancer du sein.
Grâce aux données de l'Office cantonal de la population, un important travail de validation des données collectées dans le cadre de cette première approche a déjà pu être effectué. Il convient de rappeler que la validation porte sur l'anamnèse familiale retrouvée dans les documents médicaux des cas recensés dans le Registre. Pour 210 patientes d'origine suisse, nées à Genève et ayant développé un cancer du sein entre 1970 et 1999 (100 patientes tirées au sort parmi l'ensemble des femmes sans anamnèse familiale et l'ensemble des 110 patientes avec une anamnèse familiale de cancer du sein), les parentes du premier degré ont été identifiées grâce aux données de l'Office cantonal de la population. A partir des données du Registre, l'atteinte ou non d'un cancer chez les parentes a été validée. Cette évaluation a permis de confirmer la grande fiabilité de l'anamnèse familiale pour ce type de localisation tumorale, puisque les sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive et valeur prédictive négative sont toutes supérieures à 95% (tableau 3).
Ces premiers résultats sont en tout point superposables à ceux décrits dans une étude récente effectuée dans la population résidant au Royaume-Uni.13 Parmi les 2809 patientes ayant présenté un cancer du sein, 389 (13,8%) avaient rapporté au moins une parente du premier degré ayant développé une tumeur maligne de même localisation.
Dans le monde, seuls quelques registres de cancers familiaux ont été développés au sein d'une population, principalement en Suède, en Islande, en Israël et aux Etats-Unis (Etat de l'Utah). Par exemple, la base de données suédoise des cancers familiaux est dérivée du registre national des cancers. Elle comprend environ six millions de personnes et plus de 30 000 cancers chez les descendants âgés de 15 à 51 ans, ainsi que leurs parents.10 L'analyse de ces données a permis la détermination d'un risque relatif de développer certaines tumeurs malignes en fonction des antécédents familiaux (degré de parenté, âge au diagnostic, type histologique). Cette information est très utile pour la prise en charge de personnes concernées par leurs antécédents familiaux dans le cadre de consultations d'onco-génétique, en particulier pour la discussion des options de surveillance et de prévention, qui sont adaptées en fonction du risque évalué.
L'appréciation de l'exactitude et du caractère exhaustif d'une anamnèse familiale doit être prise en compte lorsque l'évaluation d'un risque oncologique est faite sur cette base. En effet, les antécédents familiaux rapportés peuvent être erronés, imprécis ou incomplets. De plus, des familles de petite taille ou des décès prématurés peuvent limiter l'information obtenue lors de l'analyse des antécédents familiaux. La sensibilité et l'exactitude des antécédents familiaux de cancer du sein rapportés dans une étude de population dans l'Utah, aux Etats-Unis, ont été estimées à 83% et à 63%, respectivement.14 Une plus grande précision dans les données recueillies concernant une anamnèse familiale positive pour le cancer du sein a été rapportée dans d'autres études.15,16 L'exactitude des antécédents familiaux oncologiques est habituellement moins bonne pour les localisations autres que le sein et la précision de l'anamnèse familiale est influencée par la perception du risque et le niveau d'éducation.17
Nous envisageons d'étudier les autres tumeurs que l'on peut retrouver en association avec le cancer du sein lors de l'anamnèse familiale. Certaines prédispositions rares, telles que le syndrome de Li-Fraumeni (mutation constitutionnelle de TP53) ou le syndrome de Cowden (mutation constitutionnelle de PTEN), peuvent associer, à des cancers du sein diagnostiqués habituellement à un âge précoce, des sarcomes, des cancers du système nerveux central, des surrénales, du poumon, des hémo-lymphopathies malignes ou des cancers de la thyroïde, respectivement. Il serait intéressant d'avoir une meilleure appréciation de la prévalence de ces syndromes dans notre population.
La création d'un registre des cancers familiaux, dans un premier temps restreint au cancer du sein, est une démarche unique en Suisse. L'expertise de la collecte et de la gestion des données à l'échelon d'une population par l'équipe du Registre genevois des tumeurs a permis l'établissement d'un nouvel outil de recherche épidémiologique. Ce dernier devrait apporter aux cliniciens une meilleure compréhension des formes familiales de cancer du sein dans la population du canton de Genève et, il pourrait ainsi améliorer la prise en charge des femmes à risque accru en raison de leurs antécédents familiaux.