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Kriterien zur Teilnahme an der Studie (Datenquelle: BASEC)
Einschlusskriterien für die Präscreeningphase und Nachbeobachtung nach der genetischen Offenlegung
1. Schriftliche Einverständniserklärung (Patienteninformation und Einverständniserklärung 1), die erhalten wird, bevor irgendeine Beurteilung durchgeführt wird, einschließlich der Einwilligung in die Offenlegung ihres APOE-Genotyps.
2. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 60 und einschl. 75 Jahren, bevor die Präscreening-Einverständniserklärung unterzeichnet wird.
a. Wenn ca. 20% der Teilnehmer, die voraussichtlich randomisiert werden, zwischen 60 und 64 Jahre alt sind, gilt für diese Altersgruppe eine Beschränkung.
3. Frauen müssen als postmenopausal und nicht gebärfähig gelten. Für jene Teilnehmer, die in der Screeningphase weitermachen, wird eine Bestätigung eingeholt.
4. Die Sprache, in der die Studienbeurteilungen durchgeführt werden, muss beherrscht und gelesen werden können.
5. Mini-Mental State Examination (MMSE)-Gesamtscore von ≥ 24.
6. Personen ohne vorherige Informationen zum Genotyp, die als fähig erachtet werden, ihre Genotyp-Informationen zu erhalten, basierend auf folgenden Bewertungsskalen vor der Offenlegung:
a. Gesamtscore <6 auf der geriatrischen Depressionsskala (GDS-Kurzform).
Wenn der Score zwischen 6 und einschl. 10 liegt, kann der Teilnehmer nur basierend auf dem Urteil des Prüfarztes eingeschlossen werden, der vor allem die Punktezahl für die folgenden Fragen bewertet:
i. Frage 3: „Haben Sie das Gefühl, dass Ihr Leben leer ist?“
ii. Frage 6: „Haben Sie Angst, dass Ihnen etwas Schlimmes zustoßen wird?"
iii. Frage 12: „Fühlen Sie sich in Ihrem jetzigen Zustand ziemlich wertlos?"
iv. Frage 14: „Haben Sie das Gefühl, dass Ihre Situation hoffnungslos ist?“
b. Gesamtpunktezahl von < 17 auf dem Six Item Subset Inventory des STAI-AD.
Wenn der Score zwischen 17 und einschl. 19 liegt, kann der Teilnehmer nur basierend auf dem Urteil des Prüfarztes eingeschlossen werden:
7. Beim Teilnehmer wird eine adäquate Funktionsfähigkeit (z.B. intellektuell, visuell und auditorisch) nachgewiesen (z.B. mindestens 6 Jahre regulärer Schulbesuch oder dauerhafte Erwerbstätigkeit).
8. Bereitschaft des Teilnehmers, einen Studienpartner für die Screening- und Behandlungsphase zu akzeptieren.
Einschlusskriterien für die Screening- und Behandlungsphase
Teilnehmer, die für einen Einschluss in Frage kommen, müssen vor der Randomisierung jedes der folgenden Kriterien erfüllen:
1. Schriftliche Einverständniserklärung (Patienteninformation und Einverständniserklärung 2) für die Teilnahme an der Screening- und Behandlungsphase
2. Es müssen weiterhin alle Auswahlkriterien von der Präscreeningphase und der Nachbeobachtung nach der genetischen Offenlegung erfüllt werden, bestätigt anhand Überprüfung der Krankenunterlagen durch den Prüfarzt.
3. Homozygoter APOE4-Genotyp.
4. Kognitiv nicht eingeschränkt, definiert durch:
• 85 oder mehr RBANS-Indexscores für verzögertes Erinnerungsvermögen
UND
• globaler CDR-Score von 0
mit zwei Ausnahmen:
Wenn der RBANS-Indexscore für verzögertes Erinnerungsvermögen zwischen 70 und einschl. 84 liegt UND der globale CDR = 0, darf der Teilnehmer NUR dann weitermachen, wenn der Prüfarzt nach Überprüfung der MCI/Demenzkriterien urteilt, dass die Kognition nicht beeinträchtigt ist.
Wenn der globale CDR-Score = 0,5 UND der RBANS-Indexscore für verzögertes Erinnerungsvermögen 85 oder mehr beträgt, darf der Teilnehmer NUR dann weitermachen, wenn der Prüfarzt nach Überprüfung der MCI/Demenzkriterien urteilt, dass die Kognition nicht beeinträchtigt ist.
5. Frauen müssen als postmenopausal und nicht-gebärfähig gelten, d. h. bei ihnen liegt seit 12 Monaten eine natürliche (spontane) Amenorrhö mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. entsprechendes Alter, vasomotorische Symptome in der Anamnese) vor oder bei ihnen wurde mindestens sechs Wochen vor dem Amyloidtest eine chirurgische beidseitige Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie), eine vollständige Hysterektomie oder eine Tubenligatur durchgeführt.
• Im Falle einer beidseitigen Oophorektomie allein (ohne Hysterektomie oder Tubenligatur) muss der Fortpflanzungsstatus der Frau durch nachfolgende Werte des Follikel-stimulierenden Hormons von > 40 mIU/ml bestätigt werden.
Ausschlusskriterien (Datenquelle: BASEC)
Ausschlusskriterien für die Präscreeningphase und Nachbeobachtung nach der genetischen Offenlegung
1. Jede Beeinträchtigung, die die Teilnehmer an der Erfüllung aller Studienanforderungen hindern könnte (z.B. Blindheit, Taubheit, beträchtliche Sprachprobleme).
2. Eine aktuelle gesundheitliche Störung oder neurologische Erkrankung, die die Kognition oder das Abschneiden in kognitiven Beurteilungen beeinträchtigen könnte, z.B. MCI, Demenz, Chorea Huntington, Morbus Parkinson, Lyme-Borreliose, Schizophrenie, bipolare Störung, schwere Depression, aktive Anfallserkrankung, multiple traumatische Gehirnverletzungen in der Anamnese, Alkohol-/Drogenmissbrauch oder –abhängigkeit innerhalb der letzten zwei Jahre.
3. Fortgeschrittene, schwere, progressive oder instabile Erkrankung, die die Sicherheits-, Verträglichkeits- und Studienbeurteilungen beeinträchtigen kann oder den Teilnehmer einem besonderen Risiko aussetzen kann, z.B. aktive Hepatitis, HIV-Infektion, schwere Nierenfunktionsstörung, schwere Leberfunktionsstörung, nicht kontrollierte oder erhebliche Herzkrankheit, einschließlich kürzlich erfolgtem (innerhalb von sechs Monaten) Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz (Funktionsklasse III-IV nach der New York Heart Association [NYHA]) oder instabile Angina pectoris).
4. Frühere Malignität eines Organsystems, behandelt oder unbehandelt, in den vergangenen 60 Monaten, unabhängig davon, ob ein Nachweis eines lokalen Rezidivs oder von Metastasen vorliegt. Lokalisierte, nicht maligne Tumoren, die keine systemische Chemo- oder Strahlentherapie benötigen, lokalisierte Basalzellen- oder Plattenepithelzellenkarzinome der Haut oder Zervixkarzinome in situ sind jedoch erlaubt.
5. Überempfindlichkeit auf eines der Prüfpräparate oder ihre Hilfsstoffe/Zusatzstoffe oder Medikamente ähnlicher chemischer Klassen in der Anamnese.
6. Indikation für oder aktuelle Behandlung mit ChEIs und/oder eine andere AK-Behandlung (z.B. Memantin).
7. Kontraindikation oder Intoleranz gegen MRT- oder PET-Untersuchungen (mit fluorierten Radioliganden).
Ausschlusskriterien für die Screening- und Behandlungsphase
Teilnehmer, die vor der Randomisierung eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen: Teilnehmer, die aufgrund einer vorübergehenden Erkrankung oder der Anwendung einer Behandlung, die ein bestimmtes Zeitfenster vor der Randomisierung erfordert, eines oder mehrere der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, können zu einem späteren Zeitpunkt einem neuerlichen Screening unterzogen werden:
1. Ergebnisse aus Gehirn-MRT-Untersuchungen, die Befunde zeigen, die nicht mit AK zusammenhängen, welche nach Meinung des Prüfarztes eine Hauptursache für den Abbau der kognitiven Fähigkeiten sein könnten, ein Risiko für den Teilnehmer darstellen könnten oder eine zufriedenstellende MRT-Untersuchung für die Sicherheitsüberwachung verhindern könnten (z.B. ausgedehnte Läsionen der weißen Substanz, Schlaganfall, multiple lakunäre Infarkte ≤ 20 mm oder einzelner früherer Infarkt > 20 mm, Hinweise auf eine Hirnkontusion, Enzephalomalazie, Aneurysmen, Gefäßfehlbildung, Subduralhämatom oder Raumforderungen).
Nur für Kohorte I (CAD 106) zusätzlich Hinweise auf ARIA-H, nachgewiesen durch:
• Mehr als vier zerebrale Mikroblutungen (definiert als Durchmesser ≤ 10 mm auf der T2*-Sequenz) unabhängig von ihrer anatomischen Lage
• Einzelner Bereich einer oberflächlichen Siderose des ZNS oder Hinweis auf eine frühere zerebrale Makroblutung (Durchmesser > 10 mm)
2. Beantwortung von Punkt 4 oder 5 im Abschnitt des C-SSRS zu Suizidgedanken mit „Ja“, wenn diese Gedanken in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind, oder die Beantwortung eines der Punkte im Abschnitt zum Suizidverhalten mit „Ja“, ausgenommen in Bezug auf das „Nicht-suizidale, selbstverletzende Verhalten“ (die betreffende Frage befindet sich ebenfalls im Abschnitt zum Suizidverhalten), wenn dieses Verhalten in den letzten 2 Jahren vor dem Screening aufgetreten ist.
3. Ein positives Ergebnis im Drogentest beim Screeningbesuch, wenn dies nach Meinung des Prüfarztes auf einen Drogen-/Medikamentenmissbrauch zurückzuführen ist. Teilnehmer mit einem positiven Drogentest, der nicht auf Drogen-/Medikamentenmissbrauch zurückzuführen ist (z.B. das Vorhandensein von verschreibungspflichtigen Medikamenten im Urin ohne Nachweis eines Medikamentenmissbrauchs) können einem nochmaligen Screeningtest unterzogen werden.
4. Deutlich auffällige Labortestergebnisse beim Screening, die den im Laborhandbuch angegebenen Alarmwerten für den Ausschluss entsprechen. Falls nach Meinung des Prüfarztes ein auffälliger Befund das Ergebnis einer vorübergehenden Erkrankung ist, kann der Labortest einmal wiederholt werden.
5. Aktuelle klinisch signifikante EKG-Befunde (z.B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, signifikanter atrioventrikulärer Block zweiten und dritten Grades ohne Schrittmacher, verlängertes QT-Syndrom).
6. Verwendung anderer Prüfpräparate bis:
• Die Blutkonzentration für biologische Präparate, z.B. monoklonale Antikörper oder durch aktive Immuntherapie induzierte Antikörper zum Baselinewert zurückgekehrt ist,; oder
• Innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was für Kleinmoleküle, z.B. BACE-1-Hemmer, am längsten ist.
7. Behandlung mit Warfarin oder anderen Kumarinderivaten oder mit einer Kombination aus Acetylsalicylsäure und Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Clopidogrel) innerhalb von sieben Tagen (fünf Halbwertszeiten) vor der Randomisierung.
8. Behandlung in den vier Wochen vor der Randomisierung mit einem Medikament oder einer Behandlung, das/die für sein/ihr Potential zur Verursachung einer Toxizität in einem wichtigen Organsystem bekannt ist, d.h. Medikamente, die die Überwachung eines bestimmten Organs erfordern können (z.B. Clozapin, Tamoxifen).
9. Verletzungen der Einschränkungen bezüglich Begleitmedikationen, wie in Tabelle 5-3 beschrieben.
10. Eine Blutspende oder ein Blutverlust von ≥ 400 ml in den 8 Wochen vor der Randomisierung.
11. Frühere oder geplante nuklearmedizinische Strahlenexposition, die die im Land dosimetrisch akzeptable Exposition überschreitet, wenn die geplanten PET-Scans für die Studie hinzugefügt werden.
Ausschlusskriterien für die Teilnahme an der Biomarker-CSF-Probenentnahme:
12. Kontraindikation für eine Lumbalpunktion, z.B. geringe Thrombozytenzahl, abnormale Prothrombinzeit als International Normalized Ratio (PT-INR), Rückenoperation in der Anamnese (ausgenommen Mikrodiskektomie oder Laminektomie auf einer Ebene), Anzeichen oder Symptome eines intrakraniellen Drucks, Verformungen der Wirbelsäule oder andere Erkrankungen der Wirbelsäule, die nach dem Urteil des Prüfarztes eine Lumbalpunktion ausschliessen würden.
Damit sichergestellt ist, dass die Studienpopulation für alle infrage kommenden Patienten repräsentativ ist, dürfen vom Prüfarzt keine weiteren Ausschlusskriterien angelegt werden.
Inclusion/Exclusion Criteria (Datenquelle: WHO)
Inclusion Criteria:
- Male or female, age 60 to 75 years inclusive. Females must be considered
post-menopausal and not of child bearing potential.
- Mini-Mental State Examination (MMSE) total score = 24 and cognitively unimpaired as
evaluated by memory tests performed at screening.
- Homozygous APOE4 genotype.
- Participant's willingness to have a study partner.
Exclusion Criteria:
- Any disability that may prevent the participants from completing all study
requirements.
- Current medical or neurological condition that might impact cognition or performance
on cognitive assessments.
- Advanced, severe progressive or unstable disease that may interfere with the safety,
tolerability and study assessments, or put the participant at special risk.
- History of malignancy of any organ system, treated or untreated, within the past 60
months.
- History of hypersensitivity to any of the investigational drugs or their excipients /
adjuvant or to drugs of similar chemical classes.
- Indication for, or current treatment with ChEIs and/or another AD treatment (e.g.
memantine).
- Contraindication or intolerance to MRI or PET investigations (with fluorinated radio
ligands).
- Brain MRI results showing findings unrelated to AD that, in the opinion of the
Investigator might be a leading cause to cognitive decline, might pose a risk to the
participant, or might prevent a satisfactory MRI assessment for safety monitoring.
- Suicidal Ideation in the past six months, or Suicidal Behavior in the past two years.
- A positive drug screen at Screening, if, in the Investigator's opinion, this is due to
drug abuse.
- Significantly abnormal laboratory results at Screening, not as a result of a temporary
condition.
- Current clinically significant ECG findings.
For Cohort - II only:
• Participants with depigmenting or hypopigmenting conditions (e.g. albinism vitiligo) or
active / history of chronic urticarial in the past year.