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La coexistence d’une neuropathie et d’une paraprotéinémie (gammapathie monoclonale) est fréquente et représente un problème souvent complexe sur le plan étiologique. Plusieurs syndromes distincts doivent être évoqués (dysplasie sanguine bénigne ou maligne, recherche d’atteinte d’autres organes, présence de marqueurs spécifiques). L’évolution clinique est la plupart du temps chronique et progressive. L’établissement d’un diagnostic étiologique précis est nécessaire afin de proposer une thérapie appropriée de type chimiothérapeutique et/ou immunosuppresseur, ciblée sur l’association de la neuropathie et de la pathologie hématologique.
Les complications neurologiques des paraprotéines ou gammapathies monoclonales sont variées et touchent préférentiellement le système nerveux périphérique (SNP). La prévalence des neuropathies augmente avec l’âge, atteignant jusqu’à 8% des sujets de > 60 ans. Les gammapathies monoclonales augmentent aussi avec l’âge, atteignant 3% des patients de > 70 ans et 10% des patients de > 80 ans.1 Bien qu’une association fortuite soit possible, il existe une proportion significative d’entités spécifiques (tableau 1) avec un lien direct. Ces syndromes doivent être reconnus afin d’établir un plan diagnostique précis et l’introduction de traitements spécifiques si nécessaire.2
Une paraprotéinémie ou gammapathie monoclonale se définit par la découverte d’une immunoglobuline monoclonale sérique secondaire à la prolifération d’un clone lymphoplasmocytaire produisant en quantité excessive des immunoglobulines (Ig) identiques : même chaîne lourde (IgG, A, D, E ou M), même chaîne légère (lambda ou kappa). La classification est basée sur des critères cliniques en gammapathies malignes (par exemple : myélome, maladie de Waldenström), ou en monoclonal gammopathies of undetermined significance (MGUS). Une MGUS est définie par la présence d’une protéine monoclonale sérique, en l’absence d’autres signes de myélome.2 Une transformation maligne de la MGUS est estimée à 1% par an.3 Souvent, la paraprotéine neurotoxique cause la neuropathie bien avant les autres manifestations cliniques, et peut donc révéler une pathologie hématologique. Les propriétés physico-chimiques, la quantité, la cible antigénique contre laquelle se dirige la paraprotéine, et la capacité des Ig à activer la cascade inflammatoire déterminent leur neurotoxicité. Ce sont surtout les gammapathies IgM, rencontrées typiquement dans la MGUS, la maladie de Waldenström et dans des lymphomes à bas degré de malignité, qui sont responsables de complications neurologiques. Ces complications sont le plus souvent périphériques mais peuvent dans de rares cas également affecter le système nerveux central (SNC).
La neuropathie associée aux anticorps (Ac) anti-MAG est une neuropathie ataxiante démyélinisante caractérisée sur le plan clinique par une atteinte chronique progressive, de type distale et symétrique à prédominance sensitive, mais qui peut aussi se développer sous une forme sensitivomotrice avec composante axonale.4 Cette neuropathie appartient au groupe des Distal Acquired Demyelinating Neuropathy (DADS) qui se distingue des polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC) par : 1) une atteinte clinique essentiellement distale et plutôt sensitive (au contraire de la PIDC qui est proximale et distale avec atteinte motrice) ; 2) une forte association à une gammapathie monoclonale de type IgM (67% DADS versus 22% PIDC) ainsi que 3) une mauvaise réponse aux immunosuppresseurs de type cortisone ou immunoglobulines intraveineuses (IVIG).5
La caractéristique majeure de cette neuropathie est la présence d’un Ac hautement spécifique détectable dans le sérum des patients, dont la caractéristique est de se fixer sur la myéline des nerfs périphériques. L’anti-MAG est supposée être pathogénique par son action directe sur la glycoprotéine de surface de la myéline MAG. La démonstration de la déposition des anti-MAG sur les gaines de myéline peut se faire par biopsie de peau.
La maladie hématologique la plus souvent associée à cette neuropathie est la MGUS mais les investigations nécessitent toujours un avis hématologique (diagnostic différentiel : maladie de Waldenström, lymphome, plasmocytome, etc.).5,6 Les immunosuppresseurs classiques (incluant entre autres les IVIG, les plasmaphérèses, la cortisone et l’azathioprine) sont la plupart du temps inefficaces. Plusieurs études non contrôlées et séries rétrospectives de cas ont montré que le rituximab (un anticorps monoclonal chimérique anti-CD20 déplétant les lymphocytes B circulants) pouvait avoir un effet favorable chez certains patients.4 Une étude contrôlée avec un nombre limité de patients (26 patients dont 13 placebo) a permis de confirmer un effet bénéfique du rituximab sur le score clinique INCAT (si l’on fait abstraction d’un patient de l’étude qui ne pouvait pas s’améliorer car son score INCAT était normal au début du traitement) et le temps de marche sur dix mètres (sept des treize patients).7 Une deuxième étude de phase III (RiMAG), encore non publiée, ne permettrait cependant pas de confirmer l’efficacité du rituximab.
Notre expérience clinique montre que le rituximab est bénéfique (par la réduction du taux sérique de la gammapathie mais également par un effet anti-immunité cellulaire) et qu’il existe une amélioration clinique parfois difficile à démontrer en raison de la chronicité de l’atteinte chez certains patients. Son utilisation doit toutefois être évaluée en fonction de chaque cas et en regard des effets secondaires potentiels.
Le syndrome CANOMAD est l’acronyme de Chronic Ataxic Neuropathy with Ophtalmoplegia, M-protein Agglutination and Disialosyl antibodies, et associe une polyneuropathie (PNP) sensitive ataxiante chronique à des troubles oculomoteurs.8 C’est un phénotype rare typiquement associé à une MGUS de type IgM, avec anticorps antigangliosides qui réagissent contre les épitopes GD1b ou GQ1b. On note parfois une activité d’agglutinines froides associée. Le tableau clinique est évocateur d’un syndrome de Miller Fisher (ophtalmoparésie, aréflexie et ataxie), variante de la PIDC, mais dont l’évolution chronique et l’atteinte oculomotrice peuvent à tort évoquer une atteinte du tronc cérébral. L’électrophysiologie et l’histologie montrent une atteinte souvent mixte démyélinisante et axonale. Des descriptions récentes de cas cliniques ont rapporté des réponses thérapeutiques favorables aux IVIG et au rituximab.
Le syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et anomalies cutanées), connu également comme «osteosclerotic myeloma», est un syndrome paranéoplasique dont le pic d’incidence se situe vers la cinquième décennie. Il se définit par la présence d’une polyradiculoneuropathie (P), un plasmocytome avec gammapathie monoclonale (M), et d’autres manifestations paranéoplasiques, les plus fréquentes d’entre elles étant l’organomégalie (O), l’endocrinopathie (E), les altérations cutanées (S), un œdème papillaire, des épanchements ou ascites, des œdèmes, une anomalie des fonctions pulmonaires, et une thrombocytose. La physiopathologie de ce syndrome complexe est mal connue, mais des facteurs angiogéniques, dont le «vascular endothelial growth factor» (VEGF), semblent jouer un rôle. Il existe même une corrélation entre le taux plasmatique du VEGF et l’activité de la maladie.9 Dans le difficile diagnostic différentiel des paraprotéines associées à une polyneuropathie, la présence d’un VEGF plasmatique au-dessus de 200 pg/ml oriente fortement vers un POEMS ou une maladie de Castelman.10
Le syndrome complet est exceptionnel et le diagnostic peut être posé si la polyradiculoneuropathie et la gammapathie monoclonale sont accompagnées d’au moins un des trois critères majeurs (lésion osseuse sclérosante, maladie de Castleman (voir ci-après), ou augmentation du VEGF sanguin > 200 pg/ml) et d’au moins un critère mineur (organomégalie, œdème/épanchement/ascite, endocrinopathie, atteinte cutanée, œdème papillaire, thrombocytose/polycythémie).
Une reconnaissance précoce de ce syndrome est importante afin de réduire sa morbidité car il est fréquemment confondu avec une neuropathie inflammatoire démyélinisante chronique de type PIDC. La confusion diagnostique pose problème du fait que certaines thérapeutiques efficaces pour les PIDC (IVIG, plasmaphérèse) sont inefficaces pour le syndrome POEMS. Le traitement, basé essentiellement sur des études non randomisées et rétrospectives,11 inclut des corticoïdes, des agents alkylants, une radiothérapie, mais également des thérapeutiques ciblées comme des anticorps monoclonaux dirigés contre le VEGF (bévacizumab).12 Le traitement le plus efficace reste la transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques (ASCT). Une série récente de 59 patients traités par ASCT a montré d’excellents résultats avec une rémission durable et une survie de 94% à cinq ans.13
La maladie de Castleman (MC) est définie par une hypertrophie ganglionnaire avec hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire. Il existe une forme localisée à un site ganglionnaire et une forme où plusieurs sites sont touchés. La prévalence de la MC est rare et peut survenir à tout âge. Les formes localisées sont asymptomatiques dans 50% des cas. Les formes multicentriques sont toujours symptomatiques, avec perte pondérale, fièvre, polyadénopathie, hépato-splénomégalie, et syndrome POEMS (voir ci-dessus) associé à une polyneuropathie (PNP) démyélinisante chez 25% des patients. L’étiologie de la MC est mal connue mais plusieurs études confirment le rôle du virus HHV8, qui induit la production d’un homologue viral de l’interleukine 6 (vIL6) et qui faciliterait la survenue de lymphomes B.14
Le diagnostic de MC nécessite une analyse histologique ganglionnaire avec marquages immuno-histochimiques. Les formes localisées guérissent dans 90% des cas après exérèse. Le traitement des formes systémiques repose principalement sur le rituximab (anticorps anti-CD20) et l’étoposide, avec un taux de réponses proche de 90%, mais avec un risque important de rechutes et de transformation en lymphome.
La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un lymphome lymphoplasmocytaire prédominant dans la moelle osseuse et les ganglions associé à la production d’IgM sérique monoclonale. Son incidence est de 2,5/106 et l’âge moyen au moment du diagnostic est d’environ 60 ans. La MW a un large spectre clinique, dépendant du degré d’infiltration tumorale, de la production et des dépôts d’IgM dans les tissus. Les manifestations principales incluent cytopénie, hépatosplénomégalie, lymphadénopathie et diathèse hémorragique.
Les neuropathies associées à la MW sont les complications neurologiques les plus fréquentes et ont un caractère très hétérogène et rarement démyélinisant.15 Une série récente de 40 patients avec MW et neuropathie associée révèle que la majeure partie (62%) présente une atteinte axonale dont le mécanisme pathogénique est très varié incluant une amyloïdose (type AL), une cryoglobulinémie, une vasculite, une autre origine dysimmune incluant les anti-MAG, ou une infiltration tumorale.16 Ce type de neuropathie peut avoir une composante douloureuse et dysautonomique. Elle peut se présenter comme une polyneuropathie, une mononeuropathie multiple ou éventuellement mimer une PIDC. La biopsie nerveuse peut aider au diagnostic.
Le traitement de ce type de neuropathie est dépendant du traitement de la MW et inclut des cytostatiques (agents alkylants, en particulier le chlorambucil), des analogues des bases puriques (fludarabine, cladribine), et plus récemment le rituximab. La plasmaphérèse est utilisée pour la prise en charge des rares cas d’hyperviscosité.
Des manifestations neurologiques plus rares et touchant le SNC découlent du syndrome d’hyperviscosité sanguine avec des troubles de la coagulation, lié à la production de l’IgM monoclonale. Les symptômes variés peuvent associer céphalées, vertiges, hypoacousie, troubles visuels, encéphalopathie et convulsions. D’autres complications peuvent être secondaires à l’infiltration lymphomateuse leptoméningée ou du parenchyme cérébral. L’usage a prévalu de dénommer ces complications «syndrome de Bing et Neel».17 Il s’agit d’un tableau de méningo-radiculo-neuro-myélo-encéphalite, où l’état confusionnel fluctuant domine le tableau.
L’amyloïdose est un groupe de maladies diagnostiquées histologiquement par la présence de dépôts protéiques spécifiques dans les tissus (coloration rouge Congo). La classification repose sur un éventail de signes et sur le type de dépôt d’amyloïde. Les amyloïdoses sont des maladies multisystémiques et les principaux organes concernés sont le rein, le cœur, le tube digestif, le foie, la peau, le nerf périphérique et l’œil. La PNP est typiquement axonale, sensitivomotrice, à prédominance sensitive et des petites fibres, avec dysautonomie précoce entraînant constipation, impuissance ou hypotension orthostatique.18 L’évolution est le plus souvent sévère, avec destruction des organes atteints. La forme la plus fréquente est l’amyloïdose AL (immunoglobulinique), puis les formes AA (inflammatoires) et ATTR (de la transthyrétine). Le traitement des amyloïdoses AL vise à réduire le dépôt des Ig par chimiothérapie. L’amyloïdose AA se traite essentiellement par un traitement de l’inflammation sous-jacente. Dans l’amyloïdose liée à la transthyrétine, protéine produite par le foie, une transplantation peut être proposée dans le but de supprimer la production de la protéine toxique.
Les cryoglobulinémies se réfèrent à la présence dans le sang d’Ig, ou d’une association d’Ig et de protéines du complément, qui précipitent à des températures < 37°C. Il existe trois types de cryoglobulinémies (classification de Brouet) selon leur aspect mono ou polyclonal et la maladie associée (type I : Ig monoclonale pure, surtout dans le cadre des syndromes lymphoprolifératifs comme la MW ou le myélome multiple ; type II : complexes d’Ig polyclonales avec une Ig monoclonale, surtout dans le cadre d’infections virales persistant comme l’hépatite C, le VIH ; type III : Ig polyclonales, surtout en cas de maladies auto-immunes systémiques). Les neuropathies associées aux cryoglobulines sont typiquement causées par une atteinte vasculitique (artères de petit et moyen calibres) secondaire à l’occlusion des vasa nervorum par les cyroprécipitats. Ces phénomènes sont souvent associés à une fatigue, des arthralgies, une glomérulonéphrite, un purpura ou un phénomène de Raynaud. L’atteinte nerveuse peut se présenter de manière variée, comme une neuropathie distale sensitive, sensitivomotrice symétrique ou une atteinte de type mononévrite multiple. L’infection par l’hépatite C est la cause majeure de vasculite mixte à cryoglobulines (type II) et peut nécessiter des thérapies antivirales agressives et immunosuppressives.19
Une gammapathie monoclonale est présente dans > 50% des cas associant neuropathie et lymphome. Si la neuropathie résulte le plus fréquemment d’une infiltration lymphomateuse directe, elle peut aussi résulter d’une atteinte paranéoplasique, infectieuse ou d’une toxicité de la chimiothérapie. Le plus souvent, il s’agit de lymphomes à cellules B s’exprimant par une mononeuropathie multiple évoluant en une neuropathie diffuse avec atteinte axonale prédominante.20
Les complications neurologiques des gammapathies monoclonales concernent un groupe hétérogène de neuropathies. Ces syndromes, souvent complexes à diagnostiquer, se distinguent par la présence de symptômes systémiques évocateurs, la détection de dysplasies sanguines spécifiques et nécessitent un bilan diagnostique approprié (tableau 2).2 L’importance de l’établissement d’un diagnostic étiologique précis est motivée par l’évolution fréquemment de mauvais pronostic de ces neuropathies et par la découverte de dyscrasies sanguines nécessitant une prise en charge adaptée. Des nouveaux traitements ciblés, comme par exemple dirigés contre les lymphocytes T (alemtuzumab), les lymphocytes B (rituximab, ocrelizumab), la cascade du complément (C5 ; eculizumab) ou des facteurs angiogéniques (VEGF ; bévacizumab) devraient offrir dans un proche avenir des nouvelles options thérapeutiques de choix.
Il faut cependant garder en mémoire que si la dysplasie sanguine et la paraprotéine peuvent être une association fortuite ou un syndrome commun à l’origine des symptômes, une infiltration tumorale locorégionale, un syndrome paranéoplasique associé, ou l’instauration d’une chimiothérapie doivent aussi être évoqués comme causes du syndrome neurologique.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
> L’association d’une neuropathie et d’une paraprotéinémie (gammapathie monoclonale) peut se présenter sous forme d’un syndrome hématologique et neurologique spécifique
> Cette association augmente avec l’âge. Elle peut être fortuite ou révéler une hémopathie bénigne ou maligne
> L’établissement d’un plan diagnostique précis et l’attitude thérapeutique doivent être discutés de manière spécifique pour chaque cas
> Si un traitement hématologique n’est pas requis, la neuropathie devrait être traitée en fonction de son évolutivité et des répercussions fonctionnelles