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Les patients diabétiques présentent un risque accru de développer une maladie athéro-thrombotique artérielle. Ces patients ont jusqu'à quatre fois plus de coronaropathies par rapport aux patients non diabétiques. L'aspirine est un des traitements les plus prescrits dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Cet article fait le point sur l'effet de l'aspirine en prévention primaire avec une analyse des études d'intervention. Malgré les recommandations positives de la part des sociétés de spécialités, notamment l'Association américaine du diabète, les résultats des études ne sont pas conclusifs. Des recommandations nuancées sont proposées.
Il a été clairement démontré que l'aspirine est efficace en prévention secondaire chez les patients diabétiques et non diabétiques avec une atteinte artérielle coronarienne, cérébrale ou périphérique.1
Qu'en est-il des patients diabétiques sans antécédent d'événement ischémique sachant que le diabète augmente jusqu'à quatre fois le risque de coronaropathie, trois fois la mortalité cardiovasculaire chez l'homme et six à sept fois chez la femme ?
Cet article présente différents travaux scientifiques et les recommandations concernant le traitement par aspirine en prévention primaire des maladies cardiovasculaires chez les patients diabétiques.
Les patients avec un diabète de type 1 ou 2 développent une maladie athéro-thrombotique plus fréquemment et plus précocement que les patients non diabétiques. La majorité des événements ischémiques coronariens et cérébraux survient lors de l'occlusion d'un vaisseau causée par la rupture d'une plaque athéromateuse entraînant l'agrégation de plaquettes formant un thrombus. Ce risque est d'origine multifactorielle mais largement dépendant des plaquettes.
L'activité physiologique des plaquettes des patients diabétiques de type 1 ou 2 est altérée dès le début de leur maladie avec une augmentation de la production de thromboxane A2,2 ce qui entraîne une augmentation de l'agrégation plaquettaire. Les plaquettes des patients diabétiques produisent moins de monoxyde d'azote (NO) et de prostaglandines dont la fonction est d'inhiber l'interaction plaquettes-endothélium. De plus, ces plaquettes contiennent moins d'antioxydants, augmentant probablement leur aptitude à l'agrégation. Elles expriment davantage de molécules d'adhésion à leur surface, telle la GpIIb-IIIa, augmentant la liaison avec le fibrinogène et donc l'agrégation.
En résumé, les plaquettes des patients diabétiques sont trop actives et ont un turnover accéléré,3 ce qui favorise la thrombose.
Utiliser un antiplaquettaire pour prévenir la survenue de thromboses semble donc logique. Il existe différents agents à disposition, l'aspirine étant la substance la plus prescrite.
Le mécanisme prépondérant de l'aspirine dans la prévention de la formation d'un thrombus est sa capacité à inactiver de façon irréversible l'enzyme cyclooxygénase (COX-1). Cette enzyme génère la synthèse de thromboxane A2. Puisque la durée de vie des plaquettes est d'environ dix jours et que 10% des plaquettes sont remplacées chaque 24 heures, une dose par jour d'aspirine est capable de maintenir une inhibition presque totale de la production de thromboxane plaquettaire. Entre autres actions, l'aspirine augmente la fibrinolyse, diminue la coagulation plasmatique par plusieurs mécanismes dont l'effet antivitamine K,4 modifie l'interaction entre les plaquettes avec les neutrophiles 5 ainsi que les érythrocytes.6
Dans cet article sont présentées six grandes études incluant des patients diabétiques qui ont examiné l'effet de l'aspirine en prévention primaire sur les complications cardiovasculaires majeures (infarctus du myocarde fatal et non fatal, accident vasculaire cérébral fatal et non fatal) chez des patients avec un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire (tableaux 1 et 2). Le nombre des patients diabétiques dans chacune de ces études était faible (2 à 17%). Une seule étude a inclus uniquement des patients diabétiques.7
La première étude 8(BMD), publiée en 1988, comprenant un collectif de 5139 hommes médecins, a comparé l'efficacité de 500 mg/j d'aspirine à un groupe contrôle. Aucun bénéfice de l'aspirine n'est observé. Le sous-groupe de 101 patients diabétiques (2%) n'est pas analysé.
Une étude américaine, The US Physicians' Health Study (USPHS),9 publiée en 1989, compare la prise de 325 mg 1j/2 d'aspirine à un placebo chez 22 071 hommes médecins, dont 533 diabétiques (2%). On constate dans ce sous-groupe de patients diabétiques une réduction du taux d'infarctus du myocarde (IM) passant de 10,1% à 4% après cinq ans, ce qui représente une diminution de 60%. Ce résultat est comparable avec le groupe des patients non diabétiques.
L'étude Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS),7 publiée quatre ans plus tard, inclut uniquement des patients diabétiques. On observe une diminution de 28% du risque d'IM sur cinq ans dans le groupe traité par aspirine. Cependant, lorsque le suivi de ces patients dépasse les cinq années, cette réduction devient non significative. Cette étude néanmoins inclut aussi bien des patients en prévention primaire que secondaire sans analyse différentielle.
L'étude Hypertention Optimal Treatment (HOT),10 publiée en 1998, examine l'effet de 75 mg/j d'aspirine versus placebo chez 18 790 patients hypertendus traités, dont 1501 diabétiques (8%). L'ensemble du collectif ainsi que le sous-groupe de patients diabétiques obtiennent des résultats presque similaires. L'aspirine réduit significativement de 15% les événements cardiovasculaires majeurs si les IM silencieux ne sont pas pris en considération. Lorsque ceux-ci sont inclus, ce pourcentage chute à 9% et devient statistiquement non significatif. De même, on note une diminution de 38% des IM symptomatiques chez les patients traités par aspirine. Ce pourcentage chute à 15% lors de l'insertion des IM silencieux, pourcentage devenant alors également statistiquement non significatif.
L'étude Primary Prevention Project (PPP)11 publiée en 2001, évalue l'efficacité de 100 mg d'aspirine/j chez 4495 patients de plus de 50 ans avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire majeur reconnu. Les patients diabétiques sont au nombre de 742 (17%). Ce sous-groupe est analysé par Sacco et coll.12 en 2003, avec l'ajout de 289 nouveaux patients diabétiques. Aucune diminution significative des événements primaires (IM, AVC, événements cardiovasculaires fatals) n'est observée. A noter que la puissance de ce travail est insuffisante en raison du taux d'événements significativement plus bas que prévu (1% versus 4%).
Une étude publiée en 200513 analyse un collectif de 39 876 femmes dont 1027 diabétiques (2,6%), de > 45 ans, en bonne santé, suivies pendant dix ans et compare l'effet de l'aspirine versus placebo. Dans le sous-groupe de patients diabétiques, l'effet bénéfique de l'aspirine est observé seulement pour les accidents vasculaires cérébraux.
En résumé, on constate dans la littérature qu'il n'y a qu'un petit nombre d'études qui se sont penchées sur l'effet de l'aspirine en prévention primaire des maladies cardiovasculaires. Celles-ci montrent un bénéfice statistiquement significatif pour les patients non diabétiques. Les deux études incluant uniquement des patients diabétiques ont montré un petit bénéfice cependant statistiquement non significatif. Si ces derniers résultats venaient à être confirmés par d'autres études, cela signifierait que l'effet antiplaquettaire de l'aspirine chez les patients diabétiques est peu ou pas efficace. A noter enfin que l'aspirine en prévention primaire n'a pas montré d'effet sur la mortalité cardiovasculaire.
Voici les recommandations proposées par l'Association américaine de diabétologie (ADA) dont la dernière modification date de 2000, de l'Association américaine de cardiologie (AHA) dont la dernière révision date de 2002, ainsi que d'une récente méta-analyse.
Association américaine de diabétologie (ADA)14 (2000) :
* Administrer 75 à 162 mg/j d'aspirine aux hommes et aux femmes avec un diabète de type 2 et un risque cardiovasculaire élevé : > 40 ans ou au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel (anamnèse familiale positive, HTA, tabac, dyslipidémie, albuminurie) (A).
* Administrer de l'aspirine aux hommes et aux femmes avec un diabète de type 1 et un risque cardiovasculaire élevé : > 40 ans ou au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel (anamnèse familiale positive, HTA, tabac, dyslipidémie, albuminurie) (C).
* Ne pas administrer l'aspirine lors de : allergie à l'aspirine, tendance aux hémorragies, thérapie avec anticoagulant, récente hémorragie gastro-intestinale, maladie hépatique cliniquement active. Un autre antiplaquettaire pourrait être une alternative raisonnable pour les patients à haut risque cardiovasculaire (E).
* Ne pas administrer d'aspirine aux patients de moins de 21 ans (risque du syndrome de Reye). Les patients de moins de 30 ans n'ont pas été étudiés (E).
(A) : prouvé par des études randomisées et contrôlées. (C) : preuves appuyées par des études peu ou non contrôlées. (E) : opinions d'experts ou expérience clinique.
Association américaine de cardiologie (AHA, 2002) :15
* Administrer 75 à 160 mg/j d'aspirine aux personnes avec un risque pour une maladie coronarienne estimé à M 10% à dix ans.
Méta-analyse16 (USPHS9, BMD8, TPT17, HOT10) (2001) :
* Administrer de l'aspirine en prévention primaire aux patients avec un risque cardiovasculaire global estimé à M 15% à dix ans.
Le calcul du risque cardiovasculaire peut se faire par exemple à l'aide du score américain de Framingham (pour le risque de maladie coronarienne clinique), ou des tables SCORE (Sytematic Coronary Risk Evaluation, tables européennes pour le risque de maladies cardiovasculaires fatales) ou de PROCAM. Il faut ajouter le score UKPDS, score développé spécifiquement pour les patients diabétiques de type 2 (pour le risque de maladies cardiovasculaires) (http://www.dtu.ox.ac.uk/).
L'effet secondaire le plus redouté est l'hémorragie gastro-intestinale, même à faible dose (risque augmenté jusqu'à deux fois). L'augmentation du risque absolu de présenter une hémorragie majeure (cérébrale ou gastro-intestinale) est de 0,08% par année.18 Dans la méta-analyse Antithrombotic Trialists' Collaboration 1 le taux d'hémorragies observé est dose-dépendant mais inchangé entre 75 et 325 mg/j. Dans l'étude HOT les hémorragies fatales (GI et cérébrales) sont identiques en fréquence dans les groupes aspirine et placebo. Par contre, le taux total d'hémorragies majeures et mineures est augmenté d'environ 1,8 fois dans le groupe aspirine (tableau 3). L'étude ETDRS montre que l'aspirine n'augmente pas le risque d'hémorragie rétinienne ou du corps vitré.
L'efficacité de l'aspirine est reconnue comme étant plus faible chez les patients diabétiques. Les mécanismes suggérés sont l'activation des plaquettes et la présence d'une source de production de thromboxane A2 non plaquettaire, soit via la COX-2,19 soit indépendante des COX, comme lors d'une hyperglycémie.20 Une diminution de l'efficacité de l'aspirine a aussi été suggérée lors d'une TA systolique > 145 mmHg,21 d'une hypercholestérolémie,22 lors de la prise concomitante d'IEC,18 de certains AINS, spécialement l'ibuprofène.23 Le turnover des plaquettes des patients diabétiques étant accéléré,3 l'effet d'une faible dose d'aspirine peut devenir insuffisante.
Rares sont les études traitant de l'efficacité de l'aspirine chez les patients diabétiques en prévention primaire des maladies cardiovasculaires. Les résultats sont divergents avec, cependant, globalement, une discrète réduction des risques. Faudrait-il augmenter le dosage ou la fréquence de la prise d'aspirine afin d'obtenir un meilleur bénéfice ? Ou bien devrait-on prescrire un autre antiplaquettaire (par exemple : clopidogrel) ? Dans l'attente de nouvelles études, susceptibles de modifier les recommandations actuelles, nous suggérons de suivre les recommandations américaines susmentionnées (ADA et AHA) qui proposent l'introduction de l'aspirine en prévention primaire sous certaines conditions. Pour l'Association américaine de diabétologie (ADA, 2000) : 75 à 162 mg/j d'aspirine chez les hommes et les femmes avec un diabète de type 2 de plus de 40 ans ou présentant au moins un autre FRCV (HTA, tabac, dyslipidémie, anamnèse familiale positive, albuminurie) en l'absence de contre-indication. La même stratégie est recommandée chez les patients diabétiques de type 1. Pour l'Association américaine de cardiologie, (AHA, 2002) : traitement d'aspirine chez les patients (diabétiques et non diabétiques) avec M 10% de risque de maladie coronarienne à dix ans. Les recommandations anglaises (Diabetes UK) mettent le seuil à 15%. Lorsque le risque est
Malgré ces recommandations, il faut néanmoins rester conscient que les résultats des études d'intervention sont décevants et qu'un traitement d'aspirine en prévention primaire chez le patient diabétique peut être faussement rassurant car il ne confère pas une diminution importante du risque cardiovasculaire. Intervenir également sur les autres facteurs de risque cardiovasculaire reste indispensable en prévention primaire.