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Un tiers environ des médicaments en usage sont éliminés de manière prépondérante par la voie rénale, les deux autres tiers faisant l'objet d'une élimination principalement métabolique. Durant ces trente dernières années, plusieurs mécanismes intimes touchant au métabolisme des médicaments ont été élucidés, et l'attention des prescripteurs a été attirée à juste titre sur l'importance des systèmes enzymatiques responsables de l'élimination hépatique des agents pharmaceutiques (cytochromes P450 et autres), sièges de nombreux polymorphismes, d'interactions médicamenteuses et de réactions biochimiques parfois néfastes. La minorité de médicaments excrétés principalement par voie urinaire semblait devoir poser moins de problèmes, en dehors de la nécessité d'adapter les posologies en cas d'atteinte de la fonction rénale.
Les pharmacologues avaient cependant identifié de longue date certaines substances faisant l'objet d'une sécrétion active par l'épithélium des tubules du néphron, dont résultait une clairance rénale bien supérieure à celle qu'aurait permis la simple filtration glomérulaire (100 ml/min en conditions normales), capable seulement d'épurer la fraction plasmatique libre du médicament traversant le rein. Différents mécanismes de transport actif à l'origine de cette sécrétion tubulaire ont été progressivement découverts, fournissant du même coup une explication convaincante à certaines interactions touchant ce groupe de médicaments et de xénobiotiques relevées par les cliniciens. Plusieurs systèmes de transports tubulaires rénaux jouent un rôle important dans l'élimination de composés organiques endogènes aussi bien qu'exogènes. Ces substances étant souvent fortement liées aux protéines plasmatiques, leur ultrafiltrabilité est faible, et les processus sécrétoires actifs jouent donc un rôle important dans les mécanismes d'excrétion.
Les caractéristiques fonctionnelles de ces systèmes de transport ont été définies au cours de ces dernières décennies. Plus récemment, leurs propriétés biochimiques et leurs structures moléculaires ont été précisées.1,2,3,4 La présente revue vise à résumer les principes de fonctionnement de ces mécanismes et à sensibiliser le prescripteur à leur importance pour une utilisation rationnelle et sûre des agents thérapeutiques. On le verra, les schémas de raisonnement à adopter face au transport rénal des médicaments présentent quelques similitudes avec ceux qu'il a fallu développer pour le métabolisme hépatique.
La plupart des substances organiques sécrétées dans l'urine primitive du tube proximal sont des anions («acides», chargés négativement en solution après dissociation du proton H+) ou des cations («bases», chargées positivement en solution). Une liste non exhaustive de tels composés est fournie dans le tableau 1. Les systèmes de transport pour les deux groupes de substances sont distincts ; quelques rares molécules sont cependant transportées par les deux mécanismes. Chacun de ces systèmes comprend plusieurs familles et sous-catégories, correspondant à des transporteurs pour lesquels les substrats ont des affinités variables. La structure moléculaire des composants transportés par l'un ou l'autre des systèmes est peu spécifique. Ils ont néanmoins, à l'intérieur de chaque groupe, des similitudes quant à la taille moléculaire, l'hydrophobicité et le degré d'ionisation. La sécrétion tubulaire est d'une part saturable, et d'autre part caractérisée par des antagonismes, le plus souvent de type compétitif, entre substrats d'un même groupe, qui peuvent être à l'origine d'interactions médicamenteuses. Les systèmes de transport rénal de l'acide urique présentent des particularités qui seront considérées à part.
Anions organiques
Les connaissances physiologiques sur ce système se fondent largement sur l'utilisation expérimentale d'une molécule prototypique, l'acide para-amino-hippurique (PAH). Ce dernier est activement sécrété par les cellules tubulaires proximales (segment S2 surtout), son extraction rénale après un seul passage avoisine 90%, ce qui permet d'utiliser sa valeur de clairance comme estimation du flux plasmatique rénal. Les principes fonctionnels de ce système de transport sécrétoire ont été définis expérimentalement in vivo et in vitro, à l'aide surtout de microponctions et microperfusions tubulaires, et d'analyses fonctionnelles de vésicules de membranes apicales ou basolatérales. Il apparaît ainsi que la première étape du processus de sécrétion consiste en une entrée intracellulaire du substrat (PAH) à travers la membrane basolatérale des tubules, à partir du sang. Cette entrée se fait à l'aide d'un système de cotransport (antiport), dépendant indirectement d'un apport d'énergie, où le substrat à sécréter est échangé contre un anion présent dans la cellule (il s'agit surtout de dicarboxylates tels que l'a-céto-glutarate, a-KG). Cet échange dépend indirectement d'un transport basolatéral couplé de Na+ et d'a-KG (en direction intracellulaire), qui permet de maintenir une concentration intracellulaire suffisante d'a-KG pour l'échange ultérieur avec le PAH. C'est, en fin de compte, le gradient transmembranaire de Na+, entretenu par les Na+/K+-ATPases, qui fournit l'énergie requise par ce système.
Le PAH, ainsi échangé grâce à ce transport qu'on appelle «actif tertiaire», s'accumule ensuite dans les cellules tubulaires proximales, puis est sécrété dans la lumière tubulaire à travers la membrane apicale. Ce dernier processus est également basé sur un système de cotransport (antiport), indépendant du Na+, où le PAH est échangé contre d'autres anions de l'urine primitive (Cl-, urate, OH-). L'affinité pour les transporteurs des divers substrats sécrétés, leur concentration (une saturation des transports est atteinte à concentrations élevées), leurs caractéristiques d'hydrophobicité et leur degré de liaison protéique sont autant de facteurs de variabilité déterminant l'importance finale de leur sécrétion, qui peut également différer entre espèces animales.
A côté de ce système de transport actif indirect existent, pour quelques molécules amphipathiques, des voies de sécrétion active directe assurée par des transporteurs spécifiques consommant de l'ATP (P-glycoprotéine et MRP, voir ci-après), qui exercent leur action au pôle apical des cellules tubulaires.
Cations organiques
Les substrats qui ont été les plus utilisés pour caractériser fonctionnellement ce système de transport sont le tétraéthylammonium (TEA) et le N1-méthylnicotinamide (NMN). Divers composés endogènes et médicamenteux transportés par ce système sont énumérés dans le tableau 1.
Le passage transmembranaire basolatéral des cations organiques peut probablement s'expliquer dans la plupart des cas par une diffusion facilitée dépendant de la négativité intracellulaire, qui favorise la migration des cations le long d'un gradient électrique. Après accumulation intracellulaire, les cations organiques sont généralement sécrétés dans la lumière tubulaire par un mécanisme de transport d'échange, électroneutre, contre un proton H+ intraluminal. Là encore, des variations entre espèces animales et types de substrats transportés sont observées.
Acide urique (urate)
Bien qu'étant un anion organique, l'urate est transporté par des mécanismes différant en partie de ceux impliqués pour les composés mentionnés plus haut. Le degré d'expression de ces mécanismes de réabsorption et de sécrétion diffère considérablement entre espèces animales ; une prépondérance nette de la réabsorption de l'urate filtré se manifeste chez l'homme (excrétion fractionnelle dans l'urine finale d'environ 10%). L'urate est à la fois sécrété et réabsorbé dans le tube proximal, et les recherches expérimentales ont permis d'identifier notamment deux cotransporteurs d'échange et un «canal» voltage-dépendant impliqués dans le transport à travers la membrane luminale des tubes proximaux. L'un de ces cotransporteurs a été récemment cloné (URAT1).5 Par ailleurs, un transporteur non spécifique d'anions organiques situé à la membrane basolatérale proximale (OAT1, cf. ci-après) semble également capable de transporter l'urate bidirectionnellement.
L'excrétion rénale d'acide urique peut être modifiée par plusieurs médicaments ou toxiques, qui interfèrent avec un ou plusieurs mécanismes de transport tubulaire pouvant aboutir soit à un effet uricosurique net, soit à une rétention accrue d'urates (tableau 2).
Des progrès rapides ont été faits ces dernières années dans le clonage et la caractérisation moléculaire des protéines assurant les transports tubulaires. Les transporteurs d'anions et de cations organiques (OAT et OCT) montrent une grande analogie de structure moléculaire, et il semble que leur évolution se soit faite par duplication et divergence génétique. Leur nombre et leur affinité pour différents substrats diffèrent entre les espèces animales.
Anions organiques
Depuis l'annonce du clonage du premier transporteur d'anions organiques du rat (OAT1) en 1997, plusieurs autres protéines de transport d'anions organiques basolatérales et apicales ont été décrites. Ces transporteurs appartiennent à différentes familles : transporteurs d'anions organiques (Organic Anion Transporters, OAT), polypeptides de transport d'anions organiques (OATP), multiple drug resistance proteins (MDR et MRP).
1. Quatre transporteurs de la famille des OAT ont été identifiés dans le rein humain. L'OAT1 assure le transport à travers la membrane basolatérale de nombreux substrats : PAH, a-KG, méthotrexate, antiviraux nucléosidiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, antibiotiques bêta-lactames, etc. La contribution de ce transporteur (dont il existe quatre variantes moléculaires résultant de modifications post-transcriptionnelles) au processus de sécrétion tubulaire rénale reste à préciser.
Il en va de même pour deux autres OAT (OAT2 et OAT3), également localisés à la membrane basolatérale, montrant une affinité pour de nombreux substrats anioniques endogènes et exogènes dont l'éventail recouvre en partie ceux de l'OAT1.
L'OAT4 est fortement exprimé dans le rein et le placenta. Contrairement aux précédentes, cette protéine paraît localisée à la membrane apicale de l'épithélium tubulaire. Elle interagit avec de nombreux ions organiques, et son rôle précis dans le processus de sécrétion doit encore être évalué. Sa présence dans le placenta (unique parmi les OAT) suggère un rôle de détoxification et de protection du ftus à l'égard des anions organiques.
2. Les OATP, dont au moins neuf représentants ont été clonés chez l'homme (OATP-A, B, C, D, E, F, J, OAT-K1, PGT), ont été détectés dans plusieurs tissus humains (cerveau, foie, rein, poumons...). Le rôle des transporteurs de ce groupe qui sont exprimés dans le rein (principalement OATP-A et OAT-K1) est encore peu clair, mais la gamme de substrats transportés paraît large. Alors que les OAT semblent assurer préférentiellement le transport rénal de petits anions relativement polaires, les OATP prennent en charge de plus grosses molécules dotées de portions hydrophobes, et jouent également un rôle important dans les processus de sécrétion biliaire. Ils interviennent aux côtés des MRP dans la sécrétion vers l'urine primitive des dérivés glucuroconjugués et sulfoconjugués produits par les réactions de phase II du métabolisme hépatique des médicaments. Certains sont aussi des transporteurs d'hormones (stéroïdes, hormones thyroïdiennes).6
3. La P-glycoprotéine, produit du gène MDR1, est le transporteur de médicaments et de xénobiotiques le mieux étudié à ce jour. Son rôle dans le transport actif de substances amphipathiques relativement lipophiles ne se limite pas à la sécrétion tubulaire de certains médicaments, notablement la digoxine : la P-glycoprotéine est en effet exprimée dans la muqueuse intestinale, au pôle biliaire des hépatocytes, le long de la barrière hématocérébrale, dans les gonades et le placenta, et semble jouer à tous ces niveaux le rôle d'une ligne de défense contre les agents chimiques extérieurs.7 La surexpression du gène MDR1 par les cellules tumorales est un facteur de résistance envers les anticancéreux (d'où l'abréviation MDR, Multiple Drug Resistance). Un transporteur apparenté, nommé BCRP, a été récemment identifié mais son implication éventuelle dans la sécrétion rénale des médicaments reste inconnue.
4. Les MRP (MRP1 à MRP6, MDR-related-proteins) sont eux aussi exprimés dans de nombreux tissus humains, dont le rein. Comme la P-glycoprotéine, les transporteurs de la famille MRP tirent leur énergie d'une consommation directe d'ATP cytoplasmique. MRP2 (aussi désigné comme cMOAT) et MRP4 ont été localisés à la membrane apicale des tubes proximaux, MRP1, 3 et 5 à la membrane basolatérale. Il a été montré que le MRP2 est impliqué dans le transport du PAH ainsi que de la vinblastine et d'inhibiteurs de la protéase du VIH au niveau luminal ; ce transporteur paraît donc particulièrement important pour la sécrétion rénale d'anions organiques. Le MRP3, basolatéral, transporte des substances endogènes (bilirubine) ou exogènes (médicaments) conjuguées à l'acide glucuronique ou au glutathion, mais aussi des substrats non conjugués. Le MRP6, localisé également à la membrane tubulaire basolatérale, semble différer des autres membres de cette famille et son rôle reste à identifier.
Cations organiques
Le premier Organic Cation Transporter (OCT1) a été cloné chez le rat en 1994. L'équivalent humain est exprimé particulièrement dans le foie, mais est présent aussi dans le rein. L'un des substrats de ce transporteur est le TEA, mais d'importantes variations interspécifiques du point de vue cinétique et de la spécificité des substrats, ainsi que des polymorphismes génétiques ont été décrits.8 Le rôle de ce transporteur dans le rein est donc encore peu clair.
L'OCT2 humain a été localisé à la membrane apicale du tube distal, son rôle dans le rein est encore inconnu.
D'autres transporteurs de cations organiques (OCT3, OCTN1 et 2) ont été identifiés et localisés notamment dans le rein. A l'instar des précédents, leurs substrats ou inhibiteurs incluent plusieurs composés cationiques endogènes (en particulier les catécholamines et leurs dérivés) ou médicamenteux (tableau 1).
De nombreux scientifiques se sont attelés à la recherche de mutations génétiques affectant ces transporteurs dans les populations humaines, et des polymorphismes ont déjà été décrits pour OAT3, OATP-A, OCT1, MDR1, MRP1 et MRP2. Exprimées dans des systèmes in vitro, les protéines de transport mutées manifestent des capacités fonctionnelles altérées envers certains substrats.8,9 La description en 2000 par Hoffmayer d'un polymorphisme affectant le gène MDR1 (exon 26, mutation 3435C>T), associé à une variation des concentrations plasmatiques de digoxine après administration d'une dose standard, a donné à imaginer qu'on était sur la piste de sujets «transporteurs lents» comme il existe des métaboliseurs lents pour les enzymes microsomaux. Toutefois, les corrélats cliniques associés à ce polymorphisme n'ont pas été systématiquement retrouvés lors d'études ultérieures, et leur importance médicale reste controversée.10
Des manipulations génétiques ont permis de produire des lignées de souris totalement dépourvues de certains transporteurs (knock-outs MDR1, OCT1/2). Le plus souvent, ces animaux ont un phénotype normal mais démontrent des perturbations significatives de l'élimination des substrats correspondants. Chez l'homme, un déficit génétique en MRP2 a été identifié dans le syndrome de Dubin-Johnson, dont la principale manifestation clinique est une hyperbilirubinémie conjuguée importante.
On peut prédire que les efforts actuels de recherche en pharmacogénétique déboucheront sur de nombreuses découvertes dans ce domaine. Mais compte tenu d'une part de la redondance entre transporteurs pour différents groupes de substrats, d'autre part de l'expression de ces transporteurs à des degrés divers dans de nombreux organes, les associations entre génotypes et phénotypes cliniques ne seront pas simples à établir. La valeur prédictive et l'utilité des « microchips » destinés au génotypage des patients pour ces systèmes de transport, tels que commence à les proposer l'industrie, nécessiteront donc de vastes études cliniques de validation avant de les reconnaître comme devant faire partie du standard de soins.
A côté des aspects purement génétiques, il vaut encore la peine de signaler que le niveau d'expression et de fonctionnement des transporteurs de médicaments fait l'objet de régulations physiologiques. On a ainsi montré que certains signaux intracellulaires (activation de protéines-kinases par des médiateurs de l'inflammation) pouvaient profondément inhiber les OAT dans l'épithélium tubulaire. A l'opposé, le transport des anions semble stimulé par le facteur de croissance épithélial (EGF), dont on connaît le rôle dans la régénérescence tubulaire, et par les glucocorticoïdes et l'insuline. Des substances se liant à des récepteurs nucléaires associés à un promoteur de gène (dexaméthasone, rifampicine, antirétroviraux, millepertuis) sont capables d'induire l'expression de MDR1. Chez le rat, l'expression des principaux OATP et OCT rénaux est profondément influencée par le sexe (plus importante chez le mâle), sans qu'on sache encore s'il en va de même pour l'homme. L'influence des maladies rénales sur le fonctionnement des transporteurs tubulaires reste enfin à évaluer.
L'identification des transporteurs impliqués dans la sécrétion tubulaire des substances anioniques ou cationiques et l'étude de leur fonctionnement jettent une lumière nouvelle sur certaines interactions médicamenteuses touchant les médicaments à élimination rénale. On parvient dorénavant à exprimer ces transporteurs dans des systèmes cellulaires in vitro, et à étudier précisément les phénomènes de compétition et d'inhibition dont ils peuvent être le siège. De cette manière, il devient envisageable de reproduire au laboratoire le mécanisme de ces interactions, voire de les prédire pour de nouvelles substances avant de se lancer dans leur développement clinique, comme cela se fait depuis plus de 15 ans avec les enzymes microsomaux. S'il reste certainement de larges zones d'incertitude à éclaircir, il est néanmoins possible d'illustrer à travers quelques exemples classiques l'intérêt que méritent les mécanismes de transport rénal des anions et des cations organiques pour le prescripteur.
Anions organiques substrats des OAT et OATP
L'utilisation dans les années 1950 du probénécide (Benemid®, retiré du marché en Suisse) pour inhiber l'élimination rénale de la pénicilline, et prolonger ainsi la persistance de concentrations sanguines efficaces d'antibiotique, représente un cas exemplaire d'exploitation bénéfique d'une interaction touchant les transports d'anions. Le probénécide, bien que peu éliminé lui-même par voie rénale, est un inhibiteur puissant et multispécifique de nombreux transporteurs des familles OAT, OATP et même MRP, action qui semble liée à sa capacité de bloquer la réabsorption d'urate dans le tubule proximal. De leur côté, de nombreux antibiotiques du groupe des pénicillines et des céphalosporines subissent une sécrétion tubulaire qui porte leur clairance rénale à des valeurs supérieures à la filtration glomérulaire (200-300 ml/min). Le probénécide est également capable d'inhiber la clairance rénale des fluoroquinolones, du salicylate et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), de l'aciclovir (Zovirax®, Valtrex®) et de la zidovudine (Retrovir®). En diminuant la sécrétion tubulaire du furosémide ou du bumétanide, il limite l'accès de ces diurétiques à leur site d'action (la membrane apicale de l'anse de Henle) et ainsi leur action pharmacologique. On l'a utilisé pour protéger le rein envers l'action néphrotoxique de médicaments anioniques à forte captation tubulaire tels que le cisplatine, la céphaloridine (retirée du marché) ou plus récemment le cidofovir (Vistide®). Enfin, il est employé illégalement dans le dopage comme agent masquant la détection des métabolites de stéroïdes anabolisants dans l'urine, dont il inhibe la sécrétion.
Un autre médicament important à citer pour ses interactions au niveau du transport rénal des anions est le méthotrexate. Autrefois limité à une utilisation oncologique, cet antimétabolite est à présent largement prescrit comme immunosuppresseur dans la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis sévère et d'autres affections auto-immunes, à des posologies comprises entre 7,5 et 25 mg par semaine. Or, ce médicament a une marge thérapeutique étroite et subit une sécrétion tubulaire active via plusieurs transporteurs des groupes OAT, OATP et MRP,11 qui lui confère une clairance rénale de l'ordre de 150 ml/min ; sa fraction libre plasmatique étant de 50%, on peut en déduire que sa clairance de filtration avoisine 50 ml/min, et que les 100 ml/min restants résultent des transports tubulaires. Son élimination rénale peut de ce fait être inhibée de manière importante par d'autres médicaments substrats de ces transporteurs, souvent administrés à des doses très supérieures leur conférant un «avantage stoechiométrique» dans la compétition pour le transport d'anions. Ainsi, on a décrit des interactions avec les pénicillines, les AINS (y compris COX2 sélectifs), l'oméprazole (Antra®) et le probénécide. Les AINS sont également capables de déplacer le méthotrexate de ses sites de liaison à l'albumine plasmatique, augmentant les concentrations libres pharmacologiquement actives sans qu'une augmentation proportionnelle de l'élimination ne puisse compenser ce changement ; à cet effet, s'ajoute encore la diminution de filtration glomérulaire que peuvent occasionner les AINS du fait de leur action sur la synthèse de prostaglandines. L'introduction de ces médicaments chez un patient recevant du méthotrexate au long cours impose une adaptation de la posologie et des contrôles soigneux de la formule sanguine. La toxicité du méthotrexate se développe sur plusieurs semaines, de manière initialement sournoise, pouvant aboutir à une agranulocytose et une mucite catastrophiques, en particulier si le diagnostic n'est pas posé à temps ; l'interruption du traitement et l'introduction d'acide folinique (Leucovorin®) comme antidote sont indispensables face à une toxicité avérée.
Quelques autres interactions touchant au transport rénal des anions méritent d'être brièvement évoquées. La clairance rénale de la pravastatine (Selipran®), un hypolipémiant éliminé pour moitié par voie rénale, est significativement diminuée par le gemfibrozil (Gevilon®) et la ciclosporine suite à une inhibition de transporteurs des groupes OATP et MRP. Au terme d'une élégante expérimentation chez des volontaires sains, basée sur les indications de tests préalables in vitro, le fabricant de l'oseltamivir (Tamiflu®) a montré une inhibition de moitié de la clairance rénale du dérivé antiviral actif de ce promédicament par le probénécide, alors que la co-administration d'amoxicilline n'entraînait pas d'interaction significative.12 La mesure de la clairance du para-aminohippurate (PAH), utilisée pour évaluer le débit de perfusion sanguine rénale, peut être significativement biaisée par de nombreux médicaments anioniques. Enfin, la captation rénale des radiotraceurs utilisés en médecine nucléaire (iodohippurate, Tc99m-MAG3) peut être diminuée par des inhibiteurs des OAT, compromettant ainsi la qualité de l'imagerie rénale.
Substrats du transport par MDR1
Parmi les nombreux substrats de la P-glycoprotéine, il n'y en a qu'une petite minorité pour lesquels l'excrétion rénale représente la principale voie d'élimination de l'organisme. Le cas le plus notable est celui de la digoxine, un médicament à marge thérapeutique étroite régulièrement responsable d'intoxications. On savait de très longue date que la quinidine (Kinidin®), l'amiodarone (Cordarone®) et certains anticalciques diminuaient l'excrétion de la digoxine et augmentaient de ce fait ses concentrations sanguines et sa toxicité. L'attribution de cette interaction à une inhibition de la P-glycoprotéine rénale a permis de postuler l'existence d'autres interactions, telles qu'avec la clarithromycine (Klacid®), l'itraconazole (Sporanox®), la ciclosporine (Sandimmun®) ou le ritonavir (Norvir®), qui ont été cliniquement confirmées par la suite. La modulation du transport par la P-glycoprotéine n'affecte pas seulement la clairance rénale de la digoxine, mais aussi sa biodisponibilité orale, sa distribution tissulaire et sa sécrétion biliaire, processus où intervient également ce transporteur. A l'inverse des inhibiteurs, les médicaments capables d'induire l'expression de MDR1 diminuent les taux circulants de digoxine, moins semble-t-il par augmentation de sa clairance rénale que par diminution de son absorption intestinale.
Le céliprolol (Selectol®), le talinolol (non commercialisé en Suisse) et la fexofénadine (Telfast®) représentent d'autres exemples de médicaments pour lesquels la P-glycoprotéine assure une part significative de l'excrétion rénale. Compte tenu de leur marge thérapeutique plus large, ces substances ont moins de risque d'être affectées à un degré cliniquement important par des interactions touchant ce transporteur. En dehors de son rôle dans l'excrétion rénale, la P-glycoprotéine limite l'absorption intestinale, modifie la distribution tissulaire et assure la sécrétion biliaire de nombreux autres médicaments peu éliminés par le rein. Nous n'aborderons pas ici les interactions médicamenteuses en rapport avec ces substances.
Cations organiques
Le nombre de médicaments cationiques substrats des transporteurs rénaux est moindre que celui des anioniques, et peu d'interactions notables surviennent en rapport avec ce transport. Citons à titre d'exemple la diminution de clairance du procaïnamide (Pronestyl®) et de son métabolite actif N-acétylé constatée lors d'administration concomitante de quinidine, de cimétidine (Tagamet®), d'ofloxacine (Tarivid®) ou de triméthoprime (composant du Bactrim®), produits connus pour interférer avec le fonctionnement des OCT. Cette interaction a causé un certain nombre de cas de toxicité du procaïnamide au temps où ce médicament était d'utilisation courante. De manière similaire, le triméthoprime a occasionné des cas de confusion sur augmentation des concentrations d'amantadine.
Une autre interférence pharmacologique intéressante avec ces transporteurs est celle qui explique la survenue d'augmentations de la créatininémie, en dehors de toute néphrotoxicité, suite à l'administration de médicaments inhibiteurs des OCT tels que la cimétidine, l'amiodarone, le triméthoprime ou la pyriméthamine. La créatinine, relâchée régulièrement par le tissu musculaire et circulant dans le plasma sous forme cationique libre, sert à des mesures de clairance destinées à évaluer la filtration glomérulaire en clinique. Or cette substance subit une faible sécrétion par les OCT, correspondant à une clairance d'environ 20 ml/min qui vient s'ajouter à la filtration glomérulaire de l'ordre de 100 ml/min en conditions physiologiques. Il en résulte que la clairance de la créatinine surestime d'à peu près 20% la clairance de l'inuline, considérée comme le marqueur de référence de la filtration glomérulaire. Cette surestimation affecte également le calcul basé sur la seule valeur de créatininémie (formule de Cockroft-Gault). L'inhibition de cette composante sécrétoire par l'administration d'une dose de cimétidine est capable d'annuler la différence, et a été recommandée en routine pour une évaluation non biaisée de la fonction rénale. Elle serait surtout intéressante en cas d'insuffisance rénale modérée, où la contribution relative de la sécrétion de créatinine est encore plus importante. Une telle interaction médicamenteuse est aussi susceptible d'affecter la clairance du N1-méthylnicotinamide (NMN), un substrat endogène des OCT proposé comme marqueur pour l'évaluation clinique du débit sanguin rénal.
L'intervention des systèmes de sécrétion tubulaire d'anions et de cations organiques joue un rôle important dans l'excrétion rénale de certains médicaments. Plusieurs groupes de transporteurs ont été identifiés dans les cellules de l'épithélium tubulaire du néphron, et caractérisés au plan fonctionnel et génétique. Ils peuvent être le siège d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives. Des tests in vitro sur ces transporteurs, exprimés dans des systèmes cellulaires simples, permettent d'explorer le potentiel d'interactions de nouvelles substances au niveau rénal.13
Une grille des substrats et des inhibiteurs de ces transporteurs de médicaments, telle que celle ébauchée dans le tableau 1, peut aider le clinicien à anticiper certaines interactions potentielles touchant à la sécrétion rénale, de manière analogue aux schémas développés pour les cytochromes P450. Ce tableau, élaboré à partir de quelques sources reprenant les données publiées dans ce domaine,1,2,3,9,14 présente une série de médicaments substrats et inhibiteurs des transporteurs rénaux ; par souci de simplification, compte tenu de la fréquente redondance des substrats et des inhibiteurs pour les transporteurs d'une même famille, les systèmes ont été regroupés en grandes classes. Les limitations d'un tableau comme celui-ci doivent cependant être soulignées : seule une minorité de médicaments ont été testés à ce jour, par des groupes différents utilisant des techniques hétérogènes, aboutissant parfois à des résultats discordants ; l'accent est mis tantôt sur le caractère de substrat des médicaments, tantôt sur leur capacité à inhiber le transport de substrats de référence ; les concentrations utilisées in vitro ne reflètent pas forcément celles rencontrées in vivo.
Les connaissances, encore lacunaires dans ce domaine, progressent cependant rapidement et permettront vraisemblablement d'affiner ce type de raisonnement durant ces prochaines années. Il est possible que des polymorphismes affectant le transport rénal des médicaments à un degré cliniquement significatif soient décrits à l'avenir. La prise en compte de ces sources de variation pharmacocinétiques devrait permettre une meilleure adaptation posologique et une individualisation plus précise des traitements.
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