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L'association doxazosine+finastéride est plus efficace que la doxazosine et le finastéride sur les symptômes urinaires provoqués par l'hyperplasie bénigne de la prostate. Le finastéride seul ou en traitement combiné est plus efficace que la doxazosine sur la prévention du risque de rétention urinaire aiguë. Seul le finastéride semble à long terme réduire les risques de recours à la chirurgie.
L'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) est une affection extrêmement fréquente : plus de 50% des hommes de 60 ans et 90% de ceux de 85 ans développent un adénome de la prostate. 25 à 40% des hommes de 60 ans et plus présentent des symptômes urinaires secondaires à une hyperplasie bénigne de la prostate.
Il nous a semblé utile de faire le point à la fin de l'année 2004, sur la place et l'efficacité dans l'HBP, des alphabloquants, des inhibiteurs de la 5 alpha-réductase et de leur association, au vu des résultats d'importantes études parues à la fin de l'année 2003, études qui ont alimenté de nombreux débats durant toute l'année écoulée.
Les alphabloquants sont actuellement le traitement le plus employé dans l'HBP depuis la mise sur le marché de la térazosine en 1992. Les symptômes présents dans une HBP résultent d'une obstruction infravésicale, mécanisme faisant intervenir des facteurs anatomiques et fonctionnels. La composante fonctionnelle de l'obstruction est due à une tension des muscles de la prostate, tension sous contrôle du système adrénergique, via les récepteurs alpha 1. Les alpha-bloquants lèvent cette tension. Térazosine, alfuzosine, doxazosine et tamsulosine ont été investiguées de manière approfondie. Ces quatre alphabloquants ont une efficacité similaire, à savoir qu'ils améliorent le score de symptômes AUA (American Urological Association) d'environ 4 à 6 points sur un maximum de 35 points et qu'ils augmentent le flux urinaire. Ils diffèrent toutefois quelque peu en ce qui concerne les effets secondaires qu'ils provoquent : la tamsulosine provoque moins d'hypotension orthostatique que les trois autres mais par contre plus de troubles de l'éjaculation. A l'heure actuelle, des études comparatives entre les différents alphabloquants font défaut.1
Les inhibiteurs de la 5 alpha-réductase bloquent la transformation de la dihydrotestostérone (DHT) inactive en testostérone active. La croissance de la prostate étant androgéno-dépendante, toute suppression de la DHT entraîne une involution de la composante épithéliale de l'adénome avec une réduction du volume de l'ordre de 30%. Il existe actuellement deux types d'inhibiteurs de la 5 alpha-réductase : le premier et le plus ancien qui est le finastéride est un inhibiteur de type 2, le second, plus récent qui est le dutastéride, est un inhibiteur de types 1 et 2.
Les patients qui sont gênés par des troubles urinaires attendent un résultat rapide, à savoir une diminution des symptômes. A cet effet, les alphabloquants agissent beaucoup plus rapidement que les inhibiteurs de la 5 alpha-réductase. Par contre, à plus long terme, ils peuvent espérer que la prise d'un traitement va réduire le risque d'une rétention urinaire aiguë et d'une intervention chirurgicale.
Trois études importantes, l'une très récente, les deux autres un peu moins, ont étudié à long terme l'efficacité de la térazosine (alphabloquant), du finastéride (inhibiteur de la 5 alpha-réductase) et de la combinaison térazosine + finastéride.
L'étude VA (Veterans Affairs Cooperative Studies) a comparé chez 1229 hommes, après une année, les effets de la térazocine, du finastéride et de l'association térazosine + finastéride. Le volume moyen de l'adénome était de 37,3 cm3. Cette première étude se révélait décevante pour le finastéride, puisque le score de symptômes AUA diminuait de plus de 3 points avec la térazosine et l'association térazosine + finastéride mais ne changeait pas significativement par rapport au placebo avec le finastéride. Le débit urinaire s'améliorait de 1,3 ml/s avec la térazosine et 1,8 ml/s avec l'association térazosine + finastéride mais ne changeait pas de manière significative par rapport au placebo avec le finastéride. Une des explications avancées pour expliquer les résultats décevants du finastéride était le volume peu important des adénomes. L'analyse fine des données a ensuite montré que seuls les patients dont l'adénome avait un volume supérieur à 40 cm3 bénéficiaient du finastéride.2
Une seconde étude, l'étude PLESS (Proscar long term efficacy and safety study group) a étudié sur une population de 3040 hommes dans une période de quatre années, les effets du finastéride par rapport au placebo. Le volume moyen de l'adénome était plus important que dans l'étude précédente puisqu'il était de 54,5 cm3. L'effet du finastéride est présent après quatre mois et l'amélioration du score de symptômes est de 2,6 points contre 1,0 pour le placebo et celle du débit urinaire de 1,9 ml/s contre 0,2 ml/s pour le placebo, après quatre ans de traitement. Deux enseignements importants ont pu être tirés de cette seconde étude : le premier est que le finastéride réduit le risque de rétention urinaire aiguë de 51% et celui de recours à la chirurgie de 55%. Le second est la confirmation de l'étude précédente, à savoir que les patients qui bénéficient du finastéride sont ceux qui ont un adénome de bon volume et un PSA > 1,4 ng/ml.3
Enfin une troisième étude, l'étude MTOPS (Medical therapy of prostate symptoms) a étudié sur un collectif de 3047 hommes, pour une période de quatre ans et demi, les effets de la doxazosine, du finastéride, de l'association doxazosine + finastéride et d'un placebo. La médiane du score de symptômes AUA était de 17 points avant l'introduction du traitement. 31% des patients avaient une prostate dont le volume était supérieur à 40 g et 71% un PSA supérieur à 1,4 ng/ml.
Les trois régimes améliorent tous le score de symptômes, de 7 points pour le traitement combiné, de 6 points pour la doxazosine, de 5 points pour le finastéride et de 4 points pour le placebo. Le flux urinaire s'améliore également sous les quatre régimes : 3,7 ml/s pour le traitement combiné, 2,5 ml/s pour la doxazosine, 2,2 ml/s pour le finastéride et 1,4 ml/s pour le placebo. Le traitement combiné est donc plus efficace sur les troubles mictionnels que la doxazosine seule ou le finastéride seul.
Lorsque la maladie progresse au cours des mois, cette progression se manifeste dans 78% des cas par une péjoration des symptômes, dans 12% par une rétention urinaire aiguë, dans 9% par une infection urinaire et dans 1% par la survenue d'une insuffisance rénale. Le risque global de progression de la maladie (péjoration des symptômes, rétention urinaire aiguë, infection urinaire, insuffisance rénale) est réduit de 39% par la doxazosine, de 34% par le finastéride et 67% par le traitement combiné. Le risque de rétention urinaire est réduit de 31% par la doxazosine, 67% par le finastéride et 79% par le traitement combiné. Enfin, le risque de recours à la chirurgie est réduit de 64% par le finastéride et 67% par le traitement combiné alors qu'il ne change pas significativement sous doxazosine, par rapport au placebo.4
Une des grandes leçons à tirer de cette troisième étude est qu'un alphabloquant seul comme la doxazosine, s'il améliore les troubles mictionnels engendrés par une hyperplasie bénigne de la prostate, ne réduit pas à long terme le risque de recours à la chirurgie au contraire du finastéride.
Grâce aux trois études citées précédemment (VA, PLESS, MTOPS), les facteurs de risque de progression de la maladie lors de la prise en charge initiale sont désormais connus : un débit urinaire effondré 150 ml, un volume prostatique > 30 g, un PSA > 2,0 ng/ml sont des facteurs prédictifs d'une péjoration des symptômes. Un volume prostatique élevé de même qu'un PSA élevé sont quant à eux des facteurs prédictifs de rétention urinaire aiguë.
La réponse est non et ceci pour plusieurs raisons. La première est que comme nous l'avons signalé, seuls les patients qui ont un adénome dont le volume est supérieur à 40 cm3 ou chez qui le PSA est supérieur à 1,6 ng/ml tirent un bénéfice d'un traitement de finastéride, seul ou associé à un alphabloquant.5,6 La deuxième est le coût du traitement combiné, qui est évidemment plus élevé que celui d'un alphabloquant seul ou du finastéride seul, au moment où l'on tente par tous les moyens de freiner la spirale de l'augmentation des coûts de la médecine. La troisième est qu'il faut encore tenir compte des effets secondaires engendrés par ces médicaments, effets secondaires qui s'additionnent lors du traitement combiné. La fréquence des principaux effets secondaires dans l'étude MTOPS est la suivante : dysfonction érectile 5,6% traitement combiné (TC), 4,9% finastéride (F), 3,9% doxazosine (D) ; vertiges 5,9% TC, 2,5% F, 4,8% D ; hypotension posturale 4,6% TC, 2,7% F, 4,4% D ; asthénie 4,6 % TC, 1,7% F, 4,5% D ; diminution de la libido 2,8% TC, 2,5% F, 1,7% D ; troubles de l'éjaculation 3,4% TC, 1,9% F, 1,2% D.
La quatrième est qu'il faut garder en mémoire les résultats de l'étude parue en 2003 sur la prévention du cancer de la prostate par le finastéride.7 Rappelons qu'elle a étudié sur un groupe de 4363 hommes, de plus de 55 ans, l'influence du finastéride sur le développement du cancer de la prostate sur une période de sept ans : 24,4% des patients sous placebo ont développé un cancer de la prostate contre 18,4% des patients sous finastéride. Le finastéride diminue donc incontestablement (24,8%) l'incidence du cancer de la prostate par rapport au placebo ; cependant les patients sous finastéride ont développé plus fréquemment des cancers prostatiques agressifs (Gleason 7, 8 ,9 et 10) que ceux qui étaient sous placebo (6,4 contre 5,1%) ! En l'état actuel de nos connaissances, il n'est pas possible de dire si cette prévalence plus élevée de tumeur de haut grade et donc plus agressive est réelle ou résulte d'un artéfact. En effet, d'un côté, il est connu que le finastéride peut entraîner des modifications de l'épithélium prostatique qui peuvent ainsi biaiser le score de Gleason. D'un autre côté, il existe plusieurs hypothèses biologiques plausibles pouvant suggérer que cet effet néfaste est bien réel. En attendant d'en savoir un peu plus, il est donc urgent de rester prudent.8-10
Les alphabloquants et les inhibiteurs de la 5 alpha-réductase réduisent les symptômes urinaires provoqués par une hyperplasie bénigne de la prostate. La combinaison des deux molécules semble plus efficace que les deux séparées.
Seuls les inhibiteurs de la 5 alpha-réductase, en combinaison ou isolés, réduisent à long terme le risque de recours à la chirurgie. Les patients qui profitent le plus du traitement combiné sont ceux dont le volume de l'adénome est large et le taux de PSA élevé.