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Le lupus érythémateux disséminé (LED) juvénile est un diagnostic rare en pédiatrie avec une présentation clinique proche du lupus de l'adulte. Cependant, le diagnostic du LED à l'âge pédiatrique n'est pas aisé et le décours est en général plus sévère avec un risque d'atteinte rénale et du système nerveux central plus élevé que chez l'adulte. Le traitement comporte souvent des stéroïdes au long cours qui sont susceptibles d'induire des troubles de la croissance et une os-téoporose. Le rôle précis des immunosuppresseurs dans le traitement du LED juvénile n'est pas encore clairement établi, en parti-culier à cause de la quasi-absence d'études pédiatriques contrôlées. L'amélioration de la survie à cinq et dix ans a été significative au cours des dernières décennies. Une prise en charge du lupus pédiatrique en collaboration avec une équipe multidisciplinaire est importante afin de prendre en compte tous les aspects de cette maladie complexe et de permettre une évolution à long terme aussi satisfaisante que possible.
Le lupus érythémateux disséminé (LED) juvénile a une présentation clinique similaire au LED de l'adulte. Cependant, le diagnostic du LED à l'âge pédiatrique n'est pas toujours aisé et la prise en charge avec un traitement lourd chez un être en pleine croissance pose certains problèmes spécifiques. Le but de cet article est de passer en revue les particularités du lupus juvénile. Le lupus néonatal sera également abordé.
Le LED débute dans 20% des cas avant l'âge de seize ans. En général, le début de la maladie se situe pendant l'adolescence et très rarement avant l'âge de cinq ans. Les filles sont plus souvent atteintes que les garçons et la prédominance féminine augmente significativement avec l'âge. Dans un groupe de 59 malades de 5 à 16 ans, le rapport filles/garçons était de 6 sur 4 avant 9 ans, 24 sur 7 entre 10 et 14 ans et de 18 sur 0 entre 15 et 16 ans.1 Cette augmentation du rapport filles/garçons avec l'âge pourrait être due au rôle clé joué par les facteurs hormonaux dans la prépondérance féminine. L'incidence du LED dans une population de moins de 16 ans est d'environ 0,5 sur 100 000 avec une prévalence de 1 sur 100 000. Au Canada, l'incidence du LED juvénile a été estimée à 0,3 pour 100 000 enfants au moyen du registre canadien pour les maladies rhumatismales de l'enfant.2Il est difficile d'avoir des chiffres précis, car ces patients sont pris en charge par différentes spécialités ; ainsi, un certain nombre de cas échappent à la statistique.
La présentation clinique du LED est semblable à celle de l'adulte et le diagnostic est posé selon les critères définis par l'Association américaine de rhumatologie (ARA) pour les patients adultes. La maladie est en général plus sévère chez l'enfant que chez l'adulte en raison d'une atteinte organique plus fréquente, en particulier rénale, neurologique et hématologique. Dans une étude récente comparant deux populations de patients lupiques, pédiatrique (49 patients) et adulte (130 patients), l'atteinte rénale était plus fréquente dans le lupus à début pédiatrique avec 67% du collectif contre 48% chez l'adulte.3 De même, l'atteinte neurologique (37% versus 20%), la vasculite cutanée (45% versus 28%) et le lupus discoïde (27% versus 14%) prédominaient à l'âge pédiatrique. Chez les patients adultes, les manifestations articulaires étaient plus fréquentes (96% versus 86%). Con-trairement à ce qui avait été montré auparavant, cette étude n'a pas mis en évidence de différence dans le profil immunologique des patients pédiatriques en comparaison avec les patients adultes. Les autoanticorps anti-Sm et anti-nRNP avaient été retrouvés plus fréquemment chez l'enfant que chez l'adulte dans une autre étude, mais les tests de laboratoire utilisés pour le groupe pédiatrique et le groupe adulte différaient.3 Il est intéressant de constater que malgré un profil immunologique semblable, la présentation clinique du LED qui débute à l'âge pédiatrique n'est pas superposable à celle de l'adulte.
Comme le LED juvénile est une maladie rare, ce diagnostic est souvent oublié chez les enfants présentant des symptômes suggestifs d'une maladie systémique, avec comme conséquence un important délai dans l'établissement du diagnostic.4 Cependant, un LED devrait toujours être évoqué chez un enfant qui présente une protéinurie ou une hématurie isolée, une urticaire ou un angidème chronique, ou des anticorps antinucléaires positifs. Les enfants souffrant d'un purpura thrombocytopénique idiopathique, accompagné ou non d'une anémie hémolytique, peuvent développer un LED par la suite, en général au cours de la première année d'évolution. Ces patients nécessitent un suivi rapproché si des anticorps antinucléaires sont retrouvés dans leur sérum. Des manifestations articulaires sont présentes dans 90% des LED et représentent la plainte inaugurale dans 50% d'entre eux. Ces arthrites font alors évoquer le diagnostic d'arthrite juvénile idiopathique débutante. Lorsque l'atteinte articulaire est associée à de la fièvre et à une cardite, le LED entre dans le diagnostic différentiel du rhumatisme articulaire aigu.
Les manifestations neurologiques peuvent être présentes isolément au début de la maladie et rendre le diagnostic de LED difficile à poser. Selon Marini et coll. sur 59 malades étudiés, une atteinte du système nerveux central a été observée chez 14 patients (23,7%). La moitié d'entre eux a présenté des convulsions et dix patients des troubles psychiatriques sous forme de psychose.1 Lorsque cette dernière manifestation est isolée, le diagnostic de LED peut être difficile à poser, s'il est évoqué, la biopsie d'organe étant l'examen le plus sensible et spécifique. L'imagerie cérébrale par résonance magnétique ne détecte aucune anomalie cérébrale dans 27 à 60% des cas selon les études. Les moyens d'investigation fonctionnels, comme le single photon emission computed tomography (SPECT), sont plus sensi-bles que l'imagerie conventionnelle pour détecter les anomalies du système nerveux central, mais ne sont pas très spécifiques du lupus. Une symptomatologie suspecte d'une atteinte cérébrale chez un enfant ou adolescent souffrant d'un LED pose le diagnostic différentiel entre une infection en relation avec l'immunosuppression, une vasculite lupique et des événements thromboemboliques secondaires à un syndrome antiphospholipide.5Les anticorps antiphospholipides peuvent être retrouvés jusque chez deux tiers des patients avec LED juvénile. L'association de ces anticorps avec des thromboses artérielles ou veineuses et/ou des avortements à répétition constitue le syndrome antiphospholipide, qui nécessite un traitement anticoagulant au long cours.
Les améliorations de la prise en charge du lupus juvénile au cours de ces trente dernières années ont permis de transformer le pronostic, avec une survie à cinq et dix ans qui est passée de 20-30% dans les années soixante à plus de 80% actuellement. Le nombre de travaux purement pédiatriques étudiant les différents traitements du lupus est malheureusement limité et les schémas thérapeutiques sont souvent calqués sur ceux de l'adulte. A cause des nombreux aspects à prendre en compte dans cette maladie, une prise en charge multidisciplinaire est indiquée. Les enfants et adolescents souffrant de lupus érythémateux disséminé devraient être traités en collaboration avec un centre pédiatrique de référence permettant de faire bénéficier ces patients des compétences de toutes les spécialités nécessaires à leur prise en charge optimale. Cette collaboration serait également l'occasion de participer à des études multicentriques en vue de mettre au point des schémas thérapeutiques efficaces et validés. Les morbidité et mortalité importantes du lupus juvénile justifient pleinement cette stratégie inspirée par le modèle oncologique.
Lorsque l'atteinte clinique se limite au système ostéoarticulaire, les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent suffire à contrôler la maladie. Cette classe de médicaments est susceptible de diminuer la filtration glomérulaire et doit être maniée avec prudence en cas d'atteinte rénale. L'hydroxychloroquine, à la dose de 5 mg/kg/j, peut être utile pour les symptômes cutanés et ostéoarticulaires, ainsi que comme épargnant des corticostéroïdes. Un contrôle ophtalmologique tous les six mois est alors indiqué à la recherche de complications oculaires. Les stéroïdes sont en général la base du traitement, à fortes doses (1-2 mg/kg/j) et en débutant avec des perfusions de méthylprednisolone, lorsque cela est indiqué par la présentation clinique. La prise chronique de stéroïdes est susceptible d'induire une ostéoporose, qui est d'autant plus dommageable que les altérations de la minéralisation osseuse surviennent pendant une période cruciale pour l'acquisition de la masse osseuse. Devant l'absence de travaux contrôlés, les bisphosphonates ne sont pas encore prescrits de routine chez l'enfant. Des données récentes portant sur des enfants souffrant d'ostéogenèse imparfaite ont montré que le pamidronate était bien toléré et n'interférait pas avec la croissance. Des études sont actuellement en cours avec les bisphosphonates tant pour la for-me intraveineuse que pour la forme orale dans le traitement de l'ostéoporose cortisonique de l'enfant. Une prise de poids excessive est souvent observée avec de fortes doses de stéroïdes et peut être en partie évitée par des conseils diététiques, notamment en évitant les sucres lents. Un frein à la croissance est l'autre souci majeur d'une corticothérapie de longue durée. Un rattrapage se fait en général si le traitement à doses significatives de stéroïdes n'est pas trop prolongé (quel-ques mois). En cas de retentissement important sur la croissance staturale, un traitement par hormone de croissance recombinante peut être proposé.
Des immunosuppresseurs peuvent être nécessaires en cas d'atteinte rénale ou du système nerveux central, mais il n'existe pas de consensus sur leur indication exacte. Chez l'enfant, les données de la littérature sur leur supériorité par rapport à la corticothérapie seule viennent principalement d'études non contrôlées. Le cyclophosphamide est donné soit quotidiennement per os, soit en perfusions régulières. Une étude non contrôlée a montré que les perfusions de cyclophosphamide dans la néphrite lupique de l'enfant apportaient une amélioration de la fonction rénale, une diminution de la protéinurie et étaient bien tolérées à court terme.6 Il n'est cependant pas clair jusqu'à quel point ce traitement permet d'empêcher ou de retarder une rechute de néphrite. Le problème du cyclophosphamide chez l'enfant est sa toxicité à long terme, au niveau des gonades, de la fertilité et à cause du risque augmenté de néoplasies secondaires.6 L'azathioprine semble également efficace dans la néphrite lupique de l'enfant, comme cela a pu être montré chez 19 patients traités par azathioprine et prednisone. Aucun d'entre eux ne développa d'insuffisance rénale terminale au contraire des enfants traités par cyclophosphamide. La tolérance à long terme de l'azathioprine est bonne à des doses de 2 à 2,5 mg/kg/j.6 Une étude portant sur treize enfants avec LED a montré que, chez une majorité d'entre eux, la ciclosporine a permis de réduire la prednisone tout en gardant un bon contrôle de la maladie.
Dans le lupus sévère et non réactif aux traitements conventionnels, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues peut être considérée. L'expérience pédiatrique pour les maladies rhumatismales est actuellement limitée : les premières données montrent des résultats encourageants à court terme, mais la mortalité est significative (environ 10%). Un plus long follow-up, ainsi qu'un nombre plus important de patients traités seront nécessaires avant de pouvoir juger du bénéfice réel de cette thérapeutique dans le LED juvénile.
Comme chez l'adulte, les causes de mortalité du lupus juvénile sont dominées par les infections, en particulier en relation avec les traitements immunosuppresseurs. En dehors des médicaments, d'autres facteurs favorisants sont à considérer : la leucopénie, l'hypocomplémentémie et l'asplénie fonctionnelle. Plusieurs auteurs recommandent de vacciner systématiquement les enfants et les adolescents souffrant de lupus contre le pneumocoque. Dans le LED juvénile, il faut être particulièrement attentif aux signes infectieux, en particulier la fiè-vre, et instituer précocement un traitement antibiotique après avoir pratiqué les cultures appropriées.7 Les infections herpétiques sont également à fort risque de se disséminer chez le patient lupique et doivent être rapidement traitées par l'aciclovir. Le principal challenge dans la prise en charge du LED juvénile sera de distinguer entre une poussée de la maladie de base (pulmonaire, neurologique ou rénale) et une complication infectieuse. Le pédiatre devra également penser à l'athérosclérose, qui peut être accélérée et con-duire à un décès précoce chez le jeune adulte avec LED. A cet effet, un bon contrôle des facteurs de risque de l'athérosclérose comme les corticoïdes et l'hypertension est indispensable. L'agressivité thérapeutique du LED juvénile dépendra également de la présence de facteurs augmentant le risque de mortalité, comme le jeune âge au début de la maladie, l'atteinte rénale et l'hypertension artérielle (tableau 1). Comme le pronostic dépend de la présence ou non d'une néphrite et que celle-ci est fréquente (jusqu'à 70% des cas), certains auteurs préconisent une biopsie rénale même sans signe clinique ou biologique d'atteinte rénale.1Un autre aspect important du traitement du lupus est une bonne hygiène de vie avec une nourriture équilibrée, un temps de repos suffisant, un exercice physique régulier et une exposition solaire limitée avec l'utilisation d'une protection efficace (écran total). L'hygiène de vie ainsi qu'une bonne observance thérapeutique seront des buts difficiles à atteindre pendant l'adolescence. Le contrôle de la maladie sera alors rendu beaucoup plus aléatoire et nécessitera une approche différente du patient par l'équipe médicale, au besoin avec l'aide de la médecine de l'adolescence.
Le lupus néonatal est défini par une atteinte de la conduction cardiaque et/ou une atteinte cutanée transitoire pendant la période néonatale en relation avec une sérologie lupique (anti-SSA et anti-SSB) positive chez la mère. Le terme lupus n'est pas tout à fait correct puisque, excepté dans de rares cas, le nouveau-né ne présente pas de LED, mais seulement des manifestations cliniques secondaires à une exposition pendant la grossesse aux autoanticorps anti-SSA et -SSB.8 Par ailleurs, seule une minorité des mères présente un LED au moment de la naissance d'un enfant avec lupus néonatal. Dans une étude récente portant sur 64 mères de nouveau-nés avec bloc de conduction congénital, deux mères souffraient d'un lupus (3%), une d'un syndrome de Sjögren, et douze d'une con-nectivite indifférenciée (19%). Quarante-deux mères (66%) étaient asymptomatiques et, parmi elles, seules six développeront une maladie auto-immune dans les années qui suivent la grossesse. Chez le nouveau-né, les manifestations cliniques sont transitoires, sauf l'atteinte de la conduction cardiaque qui est définitive et conduit dans la majorité des cas à la pose d'un pacemaker. Dans une étude portant sur un registre des lupus néonataux, l'atteinte de la conduction était fréquemment (82% des cas) déjà détectable in utero avant 30 semaines de gestation.4 Soixante-trois pour cent des enfants avec lupus néonatal avaient nécessité la pose d'un pacemaker, la moitié d'entre eux durant la période néonatale. Les grossesses suivantes ont donné naissance à des enfants avec bloc de la conduction cardiaque dans 16% des cas et un rash lupique isolé dans 6% des cas. L'évolution du lupus néonatal est marquée par une mortalité élevée (de 20 à 30%), mais la morbidité est limitée à l'atteinte cardiaque.8
En conclusion, le LED juvénile est une maladie rare, en général plus sévère que chez l'adulte. Les progrès de ces dernières décennies ont permis de faire chuter la mortalité, mais les infections sont maintenant la principale cause de décès. L'accent doit être mis sur un diagnostic précoce et une prise en charge en collaboration avec une équipe multidisciplinaire. Des études contrôlées devraient permettre dans le futur de valider les schémas thérapeutiques du LED juvénile.