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Il est désormais établi que les risques de la substitution hormonale après la ménopause dépassent les bénéfices pour la majorité des femmes et que la contraception orale est également associée à une augmentation des maladies cardiovasculaires. Les bénéfices et risques de ces traitements doivent donc être évalués avec prudence.
Concernant l'hypothyroïdie, de récents travaux montrent qu'une substitution de T3 + T4 n'offre pas d'avantage par rapport à la T4 en monothérapie. Par ailleurs, la prise de T4 à dose d'emblée substitutive est préférable à une introduction progressive chez des patients d'âge moyen sans symptômes de maladie coronarienne. Finalement, il est important de faire une mise en garde contre l'existence d'herbes chinoises dites naturelles contenant des hormones thyroïdiennes ou des gluco-corticoïdes.
En 1998 puis 2002, les études HERS et WHI ont remis en cause le recours au traitement hormonal de substitution (THS) chez les femmes ménopausées en raison des risques excédant les bénéfices. Par la suite, différentes publications tirées de ces grands travaux se sont intéressées à des sous-groupes de patientes (femmes après hystérectomie sous strogénothérapie seule) ou d'autres end-points cliniques (démence). Si l'année 2005 n'a pas fait l'objet de nouvelles études significatives dans ce domaine, elle a permis la publication de recommandations générales, basées sur la synthèse de ces différents travaux, de la part de certains organismes de santé.1
Il est reconnu que le THS, outre son effet bénéfique sur les symptômes climatériques, permet une augmentation de la densité minérale osseuse avec une diminution du risque de fractures et qu'il tend à réduire l'incidence du cancer du côlon. A l'opposé, on constate un risque augmenté de cancer du sein, de maladie coronarienne, des AVC et des événements thromboemboliques. Finalement, la sous-étude WHI consacrée à la cognition a mis en évidence une diminution de la fonction cognitive globale et une augmentation du risque de démence. En conclusion, les risques du THS dépassent les bénéfices pour la majorité des femmes, ce d'autant plus qu'il existe des alternatives de traitement efficaces pour la prévention des fractures sur ostéoporose tels les bisphosphonates. Il n'y a donc plus de place pour le THS en termes de prévention ou de protection des pathologies chroniques auxquelles les femmes ménopausées sont exposées. La seule indication du THS, par ailleurs soumise à controverse par certains, est le traitement des symptômes du climatère altérant la qualité de vie, sous réserve d'une substitution à dose efficace la plus faible pour une durée la plus courte possible.
Si le risque de maladies thromboemboliques veineuses chez les femmes utilisant une contraception orale (CO) a bien été démontré, le risque de maladies cardiovasculaires dans cette même population est encore débattu, en particulier concernant l'utilisation de pilules microdosées (éthinyl-estradiol l 50 mg). Jusqu'à présent, on considérait le tabagisme, l'hypertension artérielle ou la présence de migraines comme des contre-indications à l'emploi d'une CO, en particulier chez les femmes de plus de 35 ans. Une méta-analyse récente 2 des études parues entre 1980 et 2002 sur le sujet a permis de déterminer que le risque d'infarctus du myocarde et d'AVC ischémique chez les utilisatrices de CO mini-dosée était doublé par rapport aux femmes n'en prenant pas, y compris après correction pour les facteurs de risque cardiovasculaires comme l'hypertension artérielle ou le tabagisme. De plus, cette augmentation du risque est plus importante avec les CO de seconde génération (par exemple, éthinyl-estradiol + lévonorgestrel) que de troisième génération (par exemple éthinyl-estradiol + gestodène). Finalement, il semble que le risque d'événements cardiovasculaires soit augmenté chez les utilisatrices actuelles de CO, mais qu'il disparaisse après l'arrêt de celle-ci. En conclusion, la CO augmente le risque de maladies cardiovasculaires (infarctus du myocarde, AVC). Il importe donc, avant toute prescription, d'évaluer la balance risques-bénéfices d'un tel traitement. Si la présence de facteurs de risque cardiovasculaires classiques constitue généralement une contre-indication formelle à l'emploi de la pilule, il est également important de prendre en considération des conditions telles que le syndrome des ovaires polykystiques (SOP). Celui-ci, caractérisé par une résistance à l'insuline, affecte 6-10% des jeunes femmes, souvent obèses, et est associé à un risque cardiovasculaire augmenté. Or, les femmes souffrant de SOP sont fréquemment traitées au long cours par une pilule stro-progestative, à visée contraceptive ou en vue de freiner l'hyperandrogénisme. Dans ce cas, compte tenu du risque cardiovasculaire augmenté et des alternatives de traitement (par exemple, metformine) ou de méthodes de contraception, le recours à une pilule mérite d'être réfléchi.
On suspecte que les androgènes jouent un rôle dans la libido, mais leur action physiologique chez la femme n'est pas clairement comprise. L'un des facteurs contribuant à cette méconnaissance tient au fait que les valeurs de références des androgènes circulants chez les femmes de différentes tranches d'âge sont mal définies. Pourtant, un intérêt grandissant pour l'androgénothérapie chez la femme s'est développé ces dernières années, tout d'abord avec la DHEA, puis plus récemment avec la testostérone. Une récente étude 3 s'est ainsi penchée sur l'évolution des taux d'androgènes (testostérone, DHEAS et androstènedione) chez les femmes au cours de la vie. Les résultats mettent en évidence un déclin des androgènes avec l'âge, allant de 50% (pour la testostérone libre) à près de 80% (pour la DHEAS) entre les femmes les plus jeunes (18-25 ans) et les plus âgées (65-75 ans). Il semble toutefois que la ménopause n'accélère pas ce déclin, mais que celui-ci soit le plus manifeste entre 25 et 35 ans. A noter encore que les femmes de plus de 55 ans ayant subi une ovariectomie présentent des taux de testostérone inférieurs à celles ayant conservé leurs ovaires, suggérant une production persistante d'androgènes ovariens au-delà de la ménopause naturelle.
Les investigateurs de cette étude se sont ensuite penchés sur l'éventuelle association entre le taux de testostérone circulante et la fonction sexuelle (évaluée par un questionnaire).4 Les résultats montrent que les scores les plus bas de qualité de vie sexuelle ne sont pas associés à des taux diminués de testostérone totale ou libre. De ce fait, les auteurs considèrent qu'il n'est pas utile de doser la testostérone chez la femme pour diagnostiquer une prétendue insuffisance androgénique.
Ces publications ne répondent cependant pas au courant actuel consistant à prescrire de la testostérone chez des femmes souffrant d'une baisse de la libido. C'est pourquoi deux études 5,6 ont évalué l'effet d'une administration de testostérone en patch contre placebo chez des femmes sous strogénothérapie substitutive ayant subi une hystérectomie avec annexectomie bilatérale et présentant une diminution de la libido. Les résultats parlent en faveur d'un bénéfice de la testostérone (300 mg/j) sur la libido. Pour l'une de ces publications, cet avantage s'avère toutefois peu significatif et, paradoxalement, ne se retrouve pas pour des patchs à plus fort dosage (450 mg/j).5 Les conclusions positives de ces différentes études se heurtent à certaines limites : tout d'abord, bien que la tolérance à la testostérone ait globalement été bonne, la survenue d'effets secondaires de type androgénique (par exemple, acné ou augmentation de la pilosité) est rapportée.6 Par ailleurs, la courte durée du suivi (six mois) ne permet pas de garantir la sécurité, notamment cardiovasculaire, d'une administration prolongée de testostérone. Enfin, ces travaux concernent des femmes ayant subi une ovariectomie et ne peuvent de ce fait pas être appliqués à d'autres situations, en particulier la postménopause naturelle. Signalons encore que les résultats de ces différentes études mettent en évidence un effet placebo important, confirmant que l'étiologie des troubles de la libido est multifactorielle, d'autant plus chez la femme, et qu'elle ne résulte pas uniquement d'un manque d'androgènes.
L'hypothyroïdie primaire est fréquente, en particulier chez les femmes, et le plus souvent d'origine auto-immune (thyroïdite d'Hashimoto). Le traitement est simple, efficace et consiste en l'administration de lévothyroxine (T4), généralement le matin à jeun. La question de la dose de départ fait l'objet de recommandations diverses, sans véritable consensus. Certains préconisent d'emblée une dose substitutive de l'ordre de 1,6-1,7 mg/kg/j chez les adultes de moins de 65 ans en bonne santé, alors qu'un traitement initial plus prudent (25-50 mg/j) est proposé aux patients âgés ou connus pour une maladie coronarienne. D'autres recommandent l'application à tout patient du dogme start slow and go slow, basé sur l'association connue entre l'hypothyroïdie et la cardiopathie ischémique. Cette attitude prudente a toutefois le désavantage de n'obtenir une substitution efficace de l'hypothyroïdie parfois qu'après plusieurs mois, augmentant de ce fait l'insatisfaction des patients qui restent symptomatiques et les risques de complications liés à l'hypothyroïdie prolongée. C'est pourquoi une étude récente,7 prospective et randomisée, s'est attachée à comparer l'introduction d'un traitement de T4 d'emblée substitutif (1,6 mg/kg/j) à l'approche prudente consistant en une dose initiale de 25 mg/j avec augmentation progressive de 25 mg/j chaque mois, chez cinquante patients avec une TSH moyenne de départ de l'ordre de 50 mUI/l, sans symptômes de maladie coronarienne (âge : 47 w 18 ans). Les résultats montrent que les sujets du groupe au traitement d'emblée substitutif normalisent en moyenne leur TSH plus rapidement que le second groupe (quatre versus seize semaines). Par contre, il n'y a pas de différence dans la vitesse d'amélioration des symptômes et signes cliniques d'hypothyroïdie. L'effet sur l'amélioration du profil lipidique est également comparable. Enfin, aucun angor, épisode de palpitations ou autre événement cardiaque n'a été documenté dans l'un ou l'autre des groupes. En conclusion, il semble que l'instauration d'un traitement de T4 à dose d'emblée substitutive (1,6 mg/kg/j) soit une attitude sûre chez des patients présentant une hypothyroïdie primaire sans symptômes de cardiopathie ischémique. Cette pratique apparaît comme simple, pratique pour le patient et permet de limiter les coûts. Toutefois, chez des patients très âgés ou en cas de suspicion d'ischémie coronarienne silencieuse, l'approche progressive consistant à débuter la substitution par 25 mg/j et à l'augmenter par paliers de 25 mg/j tous les 10-15 jours en fonction de la tolérance clinique (angor, palpitations) reste de mise.
De manière physiologique, 80% de la T3 circulante, qui est l'hormone biologiquement active, proviennent de la conversion périphérique de la T4 alors que les 20% restants sont sécrétés directement par la thyroïde, suggérant un rôle physiologique particulier de cette fraction. Or, la substitution des patients hypothyroïdiens consiste généralement en l'administration de T4 seule, dont on postulait que sa conversion en périphérie permettait de fournir la quantité exacte de T3 requise par les différents tissus et organes. Toutefois, certains travaux suggèrent que la dose de T4 nécessaire pour normaliser la TSH chez les patients hypothyroïdiens est légèrement supra-physiologique, peut-être de façon à compenser l'absence de T3 sécrétée directement par la thyroïde. Par ailleurs, chez les sujets hypothyroïdiens substitués avec une TSH normale, on note une diminution du bien-être psychologique et une prévalence augmentée de symptômes suggestifs d'hypothyroïdie par rapport aux contrôles.8 Enfin, chez l'animal, on a pu montrer qu'avec une dose de T4 permettant de normaliser la TSH, la plupart des tissus ont des concentrations en T3 inférieures à la normale. Il se pourrait ainsi que la substitution habituelle en T4 seule ne permette pas de restaurer l'euthyroïdie dans tous les tissus des sujets hypothyroïdiens. Ce concept a été renforcé en 1999 par une étude parue dans le New England Journal of Medicine qui concluait qu'une substitution de T4 + T3 apportait un bénéfice sur l'humeur et les tests neuro-cognitifs par rapport à la prise de T4 seule.9 Ces résultats n'avaient toutefois pas été confirmés depuis lors. En 2005, plusieurs études randomisées10-12 se sont intéressées à comparer l'effet d'une administration de T4 + T3 à celle de T4 seule sur la satisfaction des sujets souffrant d'hypothyroïdie primaire. Si l'appréciation subjective des patients met en évidence, dans certains cas, une préférence pour le traitement combiné, les résultats objectifs basés sur des questionnaires évaluant le bien-être et des tests neuro-cognitifs ne montrent aucune différence significative entre les divers modes de traitement. En conclusion, le traitement combiné associant T4 + T3 n'offre pas d'avantage objectif substantiel par rapport au traitement classique de T4 seule qui devrait donc rester le médicament de choix dans la substitution de l'hypothyroïdie primaire.
La médecine par les plantes reste populaire, notamment en vue de perdre du poids. Partant du principe qu'il s'agit de produits naturels, le public tend à croire que leur consommation est sans danger. Dans notre expérience locale, il n'est cependant pas exceptionnel de rencontrer des cas d'hyperthyroïdie attribués à une consommation de produits dits naturels, parfois même prescrits par des médecins, mais dont le contenu renferme des hormones thyroïdiennes, le plus souvent à l'insu des consommateurs. L'hyperthyroïdie factice est, certes, un moyen efficace pour perdre du poids, mais elle expose les personnes concernées aux complications liées à un excès d'hormones thyroïdiennes (ostéoporose, troubles du rythme cardiaque, etc.). Par ailleurs, la perte pondérale liée à l'hyperthyroïdie concerne essentiellement la masse maigre et non, comme souhaité, la masse grasse.
Une récente publication japonaise13 fait état de plusieurs cas d'hyperthyroïdie chez des consommateurs d'herbes chinoises destinées à les faire maigrir. Les produits concernés, censés selon la notice ne contenir que des éléments alimentaires naturels, renfermaient jusqu'à 4,5 mg d'hormones thyroïdiennes par capsule pour une consommation allant de quatre à huit capsules par jour. Deux des auteurs de ce travail ont, pour l'expérience, consommé dix capsules de ces produits. L'analyse de leur fonction thyroïdienne dans les heures suivantes a montré un pic de T3 et, dans une moindre mesure, de T4 avec une discrète diminution de la TSH, témoignant de l'effet biologique des produits consommés. En conclusion, l'hyperthyroïdie factice existe, parfois aux dépens du consommateur, et le médecin doit y penser pour éviter des erreurs de diagnostic et de prise en charge.
Concernant les effets endocriniens des préparations d'herbes chinoises, une autre étude japonaise14 a mis en évidence une baisse de la sécrétion d'ACTH et de cortisol après ingestion d'une certaine variété d'herbes destinée à soulager des troubles digestifs, suggérant fortement la présence de substances avec une activité glucocorticoïde. Celles-ci ont d'ailleurs été formellement identifiées (par exemple, bétaméthasone, déxaméthasone) dans des produits de médecine chinoise utilisés pour traiter la goutte ou des pathologies dermatologiques.15,16 C'est pourquoi Swissmedic a récemment publié des recommandations17 visant à répertorier tous les effets indésirables potentiellement attribuables à la consommation d'herbes chinoises et autres médicaments asiatiques dont la fabrication et l'autorisation font désormais également l'objet d'un chapitre dans l'«Ordonnance sur les médicaments complémentaires et les phytomédicaments».18