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Il s’agit d’une patiente de 66 ans, suivie depuis plus de 30 ans. Elle présente un diabète de type 2 depuis l’âge de 49 ans, traité per os jusqu’à ce jour (HbA1c oscillant entre 7 et 8 %). Deux ans plus tard, à 51 ans, elle subit une cholécystectomie par laparoscopie en raison de calculs vésiculaires. A 59 ans, apparition d’une HTA essentielle traitée par un sartan.
A partir de 2009, la patiente se plaint de façon répétée de douleurs persistantes pariétales en ceinture, en regard de l’hypochondre droit, survenant lorsqu’elle est assise ou en décubitus latéral droit, disparaissant en position debout et engendrant une grande anxiété. Cette symptomatologie motive de multiples examens complémentaires (œso-gastro-duodénoscopie (OGD) révélant une petite hernie hiatale, ergométrie normale, radiographies de la colonne dorsolombaire montrant des troubles statiques (scoliose) et dégénératifs (discarthrose L1-L2 et uncarthrose lombaire étagée), échographie pariétale excluant la présence d’une éventuelle hernie). La patiente est finalement adressée à un centre de rééducation sensitive qui pose le diagnostic de névralgie dorso-intercostale incessante de la branche perforante latérale du huitième nerf thoracique droit. Après deux séances de traitement, la patiente interrompt la prise en charge.
Le problème actuel remonte à la fin de l’hiver 2014, lorsqu’elle consulte son médecin traitant en raison de l’apparition de fasciculations gênantes au niveau de la paupière supérieure droite. La prescription de vitamine B1 à la dose de 300 mg / jour reste sans effet après deux semaines. La patiente prend alors l’initiative de consulter un ophtalmologue, qu’elle voit à trois reprises, et qui lui prescrit un gel oculaire (Siccaﬂuid) pour traiter une sécheresse oculaire. Deux mois plus tard, vers mi-avril, la patiente consulte à nouveau son médecin en raison d’une ptose complète de la paupière supérieure droite. Ce dernier l’adresse le lendemain à un service d’ophtalmologie.
L’IRM cérébrale pratiquée alors se révèle normale. Le dosage des anticorps anti-acétylcholine et antititine revient positif alors que celui des anticorps anti-MuSK (muscle-specific kinase) est négatif. Dès lors, le diagnostic de myasthénie grave est évoqué et la patiente est adressée à un neurologue qui, sur la base de la clinique, de l’électromyographie (EMG) et d’un test à l’édrophonium positif, confirme le diagnostic, et cela bien que l’IRM thoracique n’ait pas mis en évidence de thymome. Un traitement de pyridostigmine (Mestinon) est introduit à doses progressives et apporte une nette amélioration. L’administration de cortisone, pour autant qu’elle ne décompense pas le diabète, et d’azathioprine (Imurek) est envisagée.
La patiente est régulièrement suivie par un neurologue, dont le rapport de juillet 2015 mentionne qu’après un nouvel épisode de ptose palpébrale fin mai, l’évolution est actuellement satisfaisante sous traitement de Mestinon 3 x 20 mg / jour (qui induit toutefois quelques diarrhées) associé à 5 mg / jour de prednisone. Par ailleurs, malgré la corticothérapie, le diabète est bien équilibré avec 28 U / jour d’insuline.
Le ptosis, ou ptose palpébrale ou chute de la paupière supérieure qui touche au moins le bord de la pupille, résulte d’un déficit du muscle releveur de la paupière supérieure (levator palpebrae) ou d’une désinsertion de ce muscle et de son aponévrose. Il peut être uni ou bilatéral et plus ou moins sévère si la paupière ptosée vient obstruer la pupille.
Dans les formes acquises, le ptosis neurogène résulte d’une interruption de la commande nerveuse, les deux causes les plus fréquentes sont une paralysie du nerf oculomoteur (III) ou un syndrome de Horner.
Le ptosis myogène est moins fréquent et résulte d’une atteinte myopathique, comme dans la dystrophie myotonique de Steinert et les cytopathies mitochondriales, ou d’une anomalie de la transmission neuromusculaire, comme dans la myasthénie ; dans ce dernier cas, il est alors variable et rapporté comme fluctuant, au contraire des causes myogènes dans lesquelles il est fixe. Le ptosis neurotoxique, causé par le botulisme, rentre dans la catégorie des troubles de la transmission neuromusculaire.
Le ptosis peut être aponévrotique, d’involution ou postopératoire, ou encore mécanique, observé en cas de tumeur ou d’œdème de la paupière supérieure.
Pour rechercher sa cause, on s’assurera de la présence ou non d’un déficit oculomoteur, pupillaire ou d’autres signes neurologiques associés au ptosis. La caractéristique du ptosis myasthénique est sa fluctuation. Les examens complémentaires sont discutés aux points 4 et 5.
Oui, dans 80 % des myasthénies, c’est le mode de présentation avec ou sans diplopie.1,2 Dans cette forme oculaire, l’expression peut être uniquement palpébrale (même avec un ptosis bilatéral) ou oculomotrice avec un désaxe oculaire ; il s’ensuit alors un dédoublement visuel ou diplopie. Tous les déficits oculomoteurs sont possibles et ont été décrits. Les autres formes, dites généralisées, sont associées ou non (mais généralement oui) aux formes oculaires :
la forme faciale avec appauvrissement de la mimique et difficulté au maintien du bol alimentaire est souvent associée à la forme bulbaire avec difficultés à mâcher, dysarthrie, dysphonie et dysphagie avec fausses routes intermittentes, surtout aux liquides ;
la forme axiale avec tête tombante, parfois isolée, avec ou sans présence d’une insuffisance respiratoire (l’insuffisance respiratoire définit la crise myasthénique) ;
la forme déficitaire des extrémités (dite des ceintures) peut rarement être isolée.
Oui, en raison de la transmission de la maladie à l’animal par injections de sérum de patients atteints, son amélioration par les échanges plasmatiques ou une immunothérapie, et par la description d’autoanticorps spécifiques dirigés contre des protéines du récepteur de l’acétylcholine (ACh) de la jonction neuromusculaire postsynaptique. Sont décrits les anticorps antirécepteurs à l’ACh (anti-RACh, 85 % des cas), anti-MuSK (impliquée dans le clustering ou conformation du RACh, 4 % des cas), et plus récemment anti-LPR4 (protéine d’ancrage de l’AChestérase, associée à MuSK, 3 % des cas), et les anticorps antirécepteurs à l’ACh de faible affinité (sensibles à la conformation des récepteurs, 2 % des cas). D’autres anticorps sont décrits (antiagrin, antititin, anticortactin), mais seuls les anti-RACh et anti-MuSK sont actuellement recherchés en clinique.
Le taux d’incidence de la myasthénie se situe entre 50 et 100 personnes par million d’habitants, par an. Sa prévalence (nombre de personnes atteintes dans une population à un moment donné) est de 1 sur 24 000 à 1 sur 15 000 habitants. Chaque année, on compte deux à cinq nouveaux cas par million de personnes. En Suisse, il y aurait entre 300 et 400 personnes atteintes, mais la fréquence augmente progressivement ces dernières années, comme pour les autres maladies auto-immunes.
Il faut demander un bilan sanguin et biologique de dépistage, car la myasthénie est associée dans 20 % des cas à d’autres maladies auto-immunes (par exemple, une anémie de Biermer, une thyroïdite) : le dosage d’autoanticorps anti-RACh et anti-MuSK est demandé systématiquement. Ces autoanticorps ont une faible sensibilité (qui augmente en fonction de la sévérité de la myasthénie), mais une grande spécificité.
Le phénotype habituel des myasthénies anti-RACh est oculaire (50 %), ou bulbaire (20 %), ou généralisé (30 % avec un déficit de la ceinture scapulo-humérale). Malgré leur rareté, les myasthénies anti-MuSK positives représentent 40 à 50 % des cas des myasthénies anti-RACh séronégatives et se manifestent par une atteinte bulbaire prédominante ; un phénotype oculaire reste possible, avec une prédilection pour les jeunes femmes et les enfants.
Ce test consiste en l’injection d’un anticholinestérasique intraveineux, le chlorure d’édrophonium. Il est réalisé en milieu hospitalier en raison du risque de bradyarythmie et vise à annuler, sur 20 à 30 secondes, les déficits moteurs de la myasthénie, surtout des déficits oculomoteurs bien caractérisés. Indirectement, il vise donc à démontrer la fluctuation caractéristique de la maladie. La sensibilité du test est faible mais sa spécificité est élevée : en pratique, il tend à être remplacé par un test simple et également spécifique, le test au froid, par application de glaçons pendant 30 secondes, et à observer la correction des déficits.
Seules 10 % des myasthénies sont associées à un thymome, dont la fréquence rare ne varie pas en fonction de l’âge. L’examen de choix pour sa reconnaissance est l’IRM thoracique ; l’International Thymic Malignancy Interest Group (ITMIG) fournit une base de données internationales des thymomes, tumeurs considérées de bon pronostic. La prise en charge comprend une résection complète de la tumeur et une radiothérapie (sauf dans les stades non invasifs). Le thymome est associé à la myasthénie par un dérèglement paranéoplasique inflammatoire.
Le thymus joue un rôle majeur dans la myasthénie chez les patients < 40 ans, s’exprimant par une hyperplasie visible lors de l’IRM thoracique ; les événements déclenchants sont génétiques et environnementaux (y compris l’hypovitaminose D), et induisent une dérégulation de gènes impliqués dans les réponses inflammatoires (cytokines avec hyperplasie folliculaire secondaire de lymphocytes T), aboutissant à une réponse auto-immune dirigée vers des structures protéiques mimiques du récepteur à l’ACh.1 Après la phase d’involution du thymus (patients > 50 ans), des mécanismes similaires sont évoqués, mais concernant le système ganglionnaire systémique et non plus le thymus.
Chez l’enfant, la myasthénie est rare et les formes oculaires pures prédominent, avec un taux élevé de rémission. Des formes anténatales sont possibles avec arthrogrypose néonatale secondaire. Après la puberté, les formes sont celles de l’adulte.
Chez l’adulte, il y a deux pics de fréquence, l’un chez la jeune femme entre 20 et 30 ans, le deuxième pic (trois à quatre fois plus fréquent), chez les hommes et les femmes de plus de 50 ans.
Les facteurs de risque connus pour la myasthénie sont généraux, influençant les maladies auto-immunes comme l’hypovitaminose D, et spécifiques à la maladie, comme l’âge, les types d’autoanticorps associés et la présence de thymome.
Le traitement comprend trois phases :
la phase initiale ou symptomatique vise à une amélioration fonctionnelle de la jonction neuromusculaire, par prescription d’anticholinestérasique oral, la pyridostigmine (Mestinon, contre-indiquée en cas de bloc atrio-ventriculaire). Le Mestinon est prescrit à raison de quatre fois 60 mg / jour hors des repas (efficacité en 30 minutes, sur quatre heures) selon tolérance (effet prokinétique intestinal avec trouble digestif, crampes). La dernière dose est administrée en fin de soirée pour éviter des prises nocturnes. La formule longue durée (forme « retard ») n’est pas conseillée en raison d’une absorption très variable. Le Mestinon est arrêté suite à l’amélioration des déficits par l’immunothérapie.
La phase d’induction de l’immunomodulation est introduite en parallèle avec le Mestinon, par prednisone en paliers de 5 mg modifiés tous les trois à cinq jours pour atteindre 20 mg / jour ; en fonction de l’amélioration clinique au contrôle à un mois, la dose de prednisone peut être augmentée initialement à 0,5 mg / kg / jour puis à 1 mg / kg / jour (en ne dépassant pas 60 mg en dose journalière maximale).
Ces paliers sont utiles pour éviter une aggravation motrice initiale (rapportée chez 20 % des patients traités). La prednisone est associée à une prévention de calcium et vitamine D, à un inhibiteur de la pompe à protons et à un somnifère. La prednisone à haute dose n’est pas prescrite plus de deux mois.
La phase de maintien vise à stabiliser l’amélioration obtenue de la prednisone par un immunosuppresseur oral (azathioprine ou méthotrexate) et est considérée comme un traitement d’épargne cortisonique. En raison d’un délai d’efficacité de quatre à six semaines, l’immunosuppresseur oral est introduit une à deux semaines après la prednisone chez les patients ambulatoires (mais simultanément chez les patients hospitalisés). Au contrôle à deux mois, la prednisone est réduite progressivement et l’immunosuppresseur maintenu sur plusieurs mois, habituellement trois à quatre ans, pour dépasser la période connue d’aggravation de la myasthénie.
Le suivi clinique est quantifié par le score composé de myasthénie,3 score noté à chaque contrôle.
Le pronostic de la myasthénie traitée par immunomodulation est bon, avec deux tiers de guérisons des déficits à trois mois, contrastant singulièrement avec la notion ancienne d’une aggravation progressive de la majorité des patients dans les deux ans suivant le diagnostic (voir question suivante). Dans les formes non répondeuses, des perfusions IV de rituximab de 2 x 1 g sont proposées, avec une réponse favorable dans la majorité des cas. Lors de crise myasthénique, quatre à six échanges plasmatiques sont proposés.
Dans le cas discuté de la patiente diabétique ayant présenté une radiculoplexite thoracique inflammatoire non zostérienne (donc diabétique), le traitement de la myasthénie est partiel, expliquant le maintien d’une corticothérapie chronique (associée à un risque d’ostéoporose) et la récidive de la maladie. Il est donc proposé, chez cette patiente, l’introduction d’un immunosuppresseur au long cours.
Le diagnostic de myasthénie oculaire isolée n’est retenu qu’après une évolution de deux ans environ ; en effet, 90 % des formes oculaires évoluent vers une forme généralisée au cours de cette période.2 Ces données sont dérivées d’études longitudinales de patients traités sans immunothérapie et militent en faveur d’un traitement immunosuppresseur sur une période de longue durée (quatre à cinq ans).
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