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Les fractures de stress du fémur proximal, intitulées «fractures atypiques», représentent une entité pathologique nouvelle associée à la prise de bisphosphonates (BP). Cet article résume les connaissances sur ce phénomène. Ces fractures présentent plusieurs caractéristiques : prodromes douloureux, aspect radiologique typique (épaississement cortical), survenue spontanée ou lors d’un traumatisme mineur. Le rapport bénéfice/risque du traitement par BP demeure favorable si l’indication est justifiée. En cas de fracture atypique, la poursuite du traitement devrait être réévaluée de façon individuelle. De façon générale, l’indication au traitement devrait être revue après trois à cinq ans. Une douleur ou gêne au niveau de la cuisse chez un patient traité par BP devrait initier des investigations radiologiques à la recherche d’une fracture de stress.
L’ostéoporose est une maladie du squelette caractérisée par une diminution de la densité osseuse, qui prédispose à un risque accru de fracture. Ses étiologies classiques sont la ménopause chez la femme et l’utilisation de certains médicaments (corticostéroïdes au long cours par exemple). Ses conséquences les plus fréquentes sont les fractures de la hanche, du poignet et des vertèbres.1 Les bisphosphonates (BP) sont les médicaments les plus prescrits pour cette pathologie. Les principaux BP utilisés en pratique clinique pour le traitement de l’ostéoporose sont l’alendronate (Fosamax), l’ibandronate (Bonviva), le risédronate (Actonel) et le zolédronate (Aclasta).2 Ils inhibent la fonction des ostéoclastes, qui constituent, avec les ostéoblastes, des cellules spécialisées participant au remodelage osseux.3 Les ostéoclastes résorbent l’os tandis que les ostéoblastes le forment. De par leur action inhibitrice sur l’activité des ostéoclastes, les BP réduisent la résorption osseuse, d’où une préservation de la minéralisation du tissu osseux. Un os hautement minéralisé deviendra plus dur et tolérera ainsi un stress plus important.4,5 Les BP ne sont pas métabolisés mais excrétés par les reins. Ils se déposent à l’intérieur des os où la quantité de substance s’accumulera au fur et à mesure du traitement. En termes de pharmacocinétique, ils se caractérisent par une demi-vie squelettique extrêmement longue. Celle de l’alendronate, par exemple, est de 10,9 ans.6
L’effet prophylactique des BP pour la prévention des fractures ostéoporotiques a été documenté dans plusieurs grandes études.1,7,8 En termes de sécurité, aucune augmentation de l’incidence d’effets indésirables graves n’a été détectée lors des études cliniques initiales, y compris lorsqu’elles intégraient un suivi des patients sous alendronate pendant dix ans (environ 800 patients au total).9,10 De façon générale, on a rapporté des effets indésirables similaires dans les groupes traitement et placebo. Le fait que les participants étaient généralement en meilleure santé que la population traitée à large échelle ne permet pas d’extrapoler la sécurité d’un usage au long cours à une population polymorbide et polymédiquée. De plus, les études randomisées et contrôlées ne sont pas conçues pour détecter les effets indésirables rares (puissance insuffisante) et l’hétérogénéité de ceux-ci ne permet pas de les exploiter à des fins de méta-analyse.1 Les données de littérature encourageantes, concernant l’efficacité et la sécurité favorables des BP, ont conduit à une utilisation large de ces composés. Cet emploi à large échelle a permis la mise en évidence d’effets indésirables rares qui n’avaient pas été constatés lors des essais cliniques initiaux. Parmi ces effets indésirables figurent, pour ne citer que ceux touchant l’os, la nécrose de la mâchoire et les fractures spontanées du fémur.11 Cet article de synthèse résume les données disponibles sur les fractures atypiques du fémur liées à l’usage des BP.
Les fractures atypiques du fémur peuvent survenir sur toute la longueur de la diaphyse fémorale, c’est-à-dire à partir de la zone située immédiatement sous le petit trochanter jusqu’au tiers distal de la diaphyse (figures 1A et B). Le plus souvent, elles sont observées au tiers diaphysaire proximal ou moyen. La fracture survient généralement soit spontanément, soit suite à un traumatisme mineur, équivalent à une chute «de sa hauteur». Les fractures atypiques présentent toujours un point de départ horizontal (transverse) au niveau de la corticale fémorale latérale, où l’on observe simultanément un épaississement cortical caractéristique. Ce tableau radiologique (épaississement cortical latéral et trait transverse) est déjà présent chez les patients présentant des douleurs prodromales. Un événement mineur tel qu’une chute ou une banale glissade peut entraîner la propagation subite du trait de fracture du côté médial en direction oblique ou transverse, complétant ainsi la fracture. Ces fractures sont non comminutives. Qu’elles soient complètes ou non, les «fractures atypiques» sont fréquemment associées à une réaction de stress périostique et à un épaississement du cortex latéral, qui peut intéresser les deux fémurs.12 En ce qui concerne le processus de guérison, un retard de consolidation de ces fractures peut également être observé.13 De manière intéressante, ces fractures sont souvent précédées de symptômes prodromaux sous forme de douleurs de l’aine ou de la cuisse durant les semaines précédant l’événement. Un groupe mandaté par l’American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) a défini les critères d’une fracture atypique du fémur.12 Les critères majeurs suivants doivent tous être présents pour répondre à la définition de fracture atypique du fémur :
située sur la diaphyse fémorale entre la zone sous-trochantérienne et son tiers distal ;
associée à un traumatisme mineur, voire nul, tel qu’une chute de la hauteur du patient ;
de configuration transverse ou oblique courte ;
non comminutive ;
les fractures complètes intéressent les deux corticales et peuvent être associées avec un épaississement focal au niveau latéral ; les fractures incomplètes concernent le cortex latéral.
Patiente de 72 ans admise en urgence après avoir présenté une fracture simultanée des deux fémurs, alors qu’elle tentait de soutenir son mari.
On notera l’épaississement cortical bien visible au niveau du cortex externe. Le trait de fracture démarre à ce niveau pour se propager du côté médial. Image tout à fait caractéristique d’une «fracture atypique». Cette patiente, depuis plusieurs années sous traitement de bisphosphonates, présentait des douleurs de cuisse bilatérale depuis plusieurs mois.
La présence de ces critères majeurs permet de distinguer une fracture atypique d’autres fractures plus communes de la hanche (col du fémur, pertrochantérienne). S’ajoutent à cela des critères mineurs facultatifs, complétant la définition de fracture atypique :
symptômes prodromaux tels que douleurs au niveau de l’aine ou de la cuisse ;
fractures et symptômes bilatéraux ;
retard de consolidation ;
comorbidités (par exemple : carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde) ;
usage de médicaments tels que BP, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons ;
réaction périostique localisée au niveau du cortex latéral ;
épaississement général du cortex de la diaphyse.
Bien que les fractures atypiques aient été principalement rapportées chez des patients traités par BP, elles ont également été décrites chez des individus non exposés à ces médicaments. C’est pourquoi, l’exposition aux BP figure dans les critères mineurs.
La survenue de fractures du fémur de basse énergie associées à un traitement au long cours par BP est un effet indésirable émergeant, qui suscite un intérêt croissant dans la littérature scientifique depuis quelques années. La première série de cas publiée remonte à 2005, et a été rapportée par Odvina et coll.13 Ces auteurs décrivent la survenue de fractures non vertébrales chez neuf patients traités par alendronate durant un à huit ans, chez qui des biopsies osseuses ont mis en évidence une suppression sévère de la formation osseuse. Depuis, de nombreux cas et séries de cas, une analyse secondaire de trois grandes études cliniques,9 des études basées sur des registres,14-16 et des revues de la littérature12,17,18 ont été publiés.
L’article de Black et coll.9 a revu les données provenant de trois études de phase III qui avaient pour but principal d’évaluer l’efficacité de l’alendronate et du zolédronate. Les auteurs n’ont pas mis en évidence d’association entre l’usage des BP et un risque accru de fracture du fémur de basse énergie. Cependant, la non-disponibilité des radiographies dans la plupart des cas de fracture, ainsi que le fait qu’une minorité des patientes de l’étude aient reçu un traitement durant plus de 3-4 ans constituent des limitations à l’interprétation de ces résultats.2
Il existe à notre connaissance trois études basées sur des registres nationaux.14-16 Ces registres existent dans certains pays tels que le Danemark et contiennent des informations relatives aux diagnostics et traitements des patients hospitalisés et/ou ambulatoires. Ils peuvent être liés à des bases de données sociodémographiques. Les données de ces registres peuvent être utilisées à des fins de recherches (études de cohorte).19 Deux des études ont été conduites par Abrahamsen et coll. sur la base du registre danois.14,16 Dans la première étude,14 l’alendronate a été associé à un risque accru de fractures diaphysaires/sous-trochantériennes (hazard ratio (HR) :1,64 ; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) : 1,05-2,58), mais également à un risque accru de fracture de la hanche (HR :1,5 ; IC 95% : 1,26-1,79). Ces résultats suggèrent que l’augmentation du risque de fracture diaphysaire ou sous-trochantérienne associée à l’usage d’alendronate est vraisemblablement due à l’ostéoporose et non pas à l’alendronate. La seconde étude du même groupe16 a montré que l’alendronate était associé à un risque plus élevé de fractures diaphysaires/sous-trochantériennes (HR : 2,66 ; IC 95% : 2,35-3,02) que de fracture de la hanche (HR : 1,81 ; IC 95% : 1,71-1,9). Cependant, une analyse «dose-réponse» a montré que le risque de toute fracture diminuait avec des doses cumulatives équivalentes à cinq ans de traitement. En résumé, les données de ces études danoises indiquent qu’il ne semble pas y avoir un risque plus élevé de fractures diaphysaires ou sous-trochantériennes que d’autres fractures ostéoporotiques chez les patients traités par alendronate. Le fait que ces deux études aient été basées sur des registres constitue toutefois une limitation, car du fait de l’absence d’identification des patients, les radiographies et le diagnostic exact n’étaient pas disponibles. Ainsi, ces registres ne permettent pas de distinguer une fracture sous-trochantérienne atypique d’une fracture typique due à l’ostéoporose, et les informations relatives aux circonstances du traumatisme sont souvent lacunaires, voire absentes.19
Une étude suédoise a utilisé un registre national afin d’évaluer l’utilisation des BP, et ainsi estimer l’incidence des fractures fémorales associées aux BP, qui était de 1/1000 par an, par rapport à 0,02/1000 par an chez les patients non traités. Les patients sous BP avaient ainsi un risque 46 fois augmenté de fracture de stress.15
Il existe à notre connaissance trois articles de revue de la littérature traitant des fractures atypiques associées aux BP.12,17,18 La revue de Giusti et coll.18 s’est focalisée sur les cas et séries de cas publiés jusqu’au 31 janvier 2010. Ces auteurs ont identifié 141 cas, dont l’âge moyen était de 68 ans, avec un intervalle toutefois large compris entre 36 et 92 ans. Le site de la fracture était la diaphyse fémorale dans 58 cas, la zone sous-trochantérienne dans 41 cas, et était non précisé dans 42 cas. Une fracture controlatérale a été observée chez 44% des patients pour lesquels cette information était disponible. De plus, plus de la moitié des patients (64%) ont rapporté des douleurs locales avant la survenue de la fracture. La durée moyenne de traitement par BP, principalement l’alendronate, était de 71 mois (presque six ans), avec un intervalle large de 3 à 192 mois. Il est intéressant de relever toutefois que 24% des patients recensés avaient reçu un BP durant moins de trois ans. Les médicaments concomitants étaient mentionnés de façon lacunaire. Les glucocorticoïdes et les inhibiteurs de la pompe à protons étaient les médicaments les plus souvent cités. Les revues de Rizzoli et coll.17 et Shane et coll.12 se sont penchées aussi bien sur les cas et séries de cas que sur les études cliniques 9 et les études basées sur des registres14-16 précédemment cités. Ces revues se sont également intéressées aux aspects physiopathologiques de ces fractures. La physiopathologie des fractures atypiques de basse énergie liées à l’usage des BP n’est pas connue. Cependant, des données précliniques et cliniques suggèrent des hypothèses mécanistiques. Les BP freinent le remodelage osseux, augmentant ainsi la densité osseuse, la minéralisation, l’homogénéité du tissu osseux et sa résistance. Toutefois, un os hautement minéralisé et homogène devient plus cassant et des microfissures peuvent apparaître. L’inhibition du processus de remodelage (les ostéoclastes étant apoptotiques et non fonctionnels),20 empêche la réparation de ces microfissures qui peuvent ainsi se propager. Ces revues suggèrent également des lignes de recherche pour le futur, comprenant notamment le développement d’un registre international pour répertorier tous les cas de fractures atypiques, l’identification d’autres facteurs de risque (c’est-à-dire pourquoi certains patients souffrent de fractures atypiques en l’absence d’un traitement par BP), l’évaluation de l’incidence réelle des fractures atypiques du fémur, la caractérisation de la physiopathologie et le suivi des fractures à plus long terme pour évaluer les facteurs importants permettant leur guérison.
Une patiente de 72 ans a été admise en urgence avec une fracture des deux diaphyses fémorales (radiographies en figures 1A et B, biopsie du site de fracture en figure 2). Ces fractures sont survenues alors que cette patiente se tenait en position debout. L’élément déclenchant semble avoir été le fait que cette patiente tentait de retenir son mari qui allait chuter. A l’anamnèse, la patiente signale qu’elle souffrait de douleurs des deux cuisses depuis environ une année. Le diagnostic d’ostéoporose a été posé quinze ans auparavant suite à une fracture du poignet. La dernière densitométrie osseuse, pratiquée un mois avant les fractures fémorales, avait révélé un T-score de -2,5 (ostéoporotique) au niveau du col du fémur, et de -0,3 au niveau de la colonne lombaire. L’histoire médicamenteuse comprend un traitement par alendronate (Fosamax) 70 mg par semaine pendant environ six ans, suivi par de l’ibandronate (Bonviva) 150 mg par mois pendant quatre ans avant la survenue de ces fractures. Ce cas illustre les caractéristiques qui peuvent être classiquement rencontrées lors de fractures atypiques : prodromes précédant la fracture, épaississement cortical, caractère bilatéral des fractures, fracture sur traumatisme mineur, traitement au long cours par BP. Bien que le caractère fréquemment bilatéral de ces fractures atypiques soit connu, les cas de fracture survenant au même instant à gauche et à droite n’ont que très rarement été rapportés dans la littérature.21
Au lieu de zones denses de réactions cellulaires habituelles, le tissu osseux montre plusieurs zones de tissu conjonctif lâche (*). Le trait de fracture se trouve à droite (flèche). Hématoxyline et éosine, agrandissement 100 x.
Les fractures atypiques de fémur, phénomène inconnu il y a quelques années, ont récemment été identifiées comme l’un des effets secondaires indésirables du traitement à long terme par BP. Partant du principe que l’on ne voit que ce l’on connaît, ces fractures ont souvent été confondues avec de banales fractures ostéoporotiques ou traumatiques. Pour preuve, une revue rétrospective récente, de toutes les radiographies des fractures diaphysaires de fémur chez les patients âgés admis aux HUG durant les dix dernières années, a permis d’identifier plusieurs dizaines de fractures atypiques, avec chez les patients concernés, une très forte proportion de patients traités par BP.22
Dans ce contexte, il nous a semblé utile pour le praticien de décrire dans cet article les éléments caractéristiques de cette nouvelle entité clinique et radiologique, afin qu’elle puisse être reconnue et identifiée.
> Bien que des fractures atypiques du fémur puissent survenir lors d’un traitement par bisphosphonates (BP), les données de la littérature suggèrent que leur fréquence reste rare. Dans ce contexte, le rapport bénéfice/risque des BP semble favorable si leur indication est justifiée.17,23 Des recommandations sont régulièrement émises par les autorités du médicament 23,24
> Les prescripteurs de BP et leurs patients devraient avoir connaissance de cet effet indésirable
> Les aspects cliniques et radiologiques des «fractures atypiques» doivent être connus
> Toute fracture atypique survenant chez un patient sous traitement actuel ou passé de BP devrait être rapportée à l’un des centres régionaux de pharmacovigilance. Ces annonces sont transmises au Centre national de pharmacovigilance à Swissmedic, puis dans la base de données mondiale des effets indésirables de l’Organisation mondiale de la santé
> En cas de fracture atypique, le traitement de BP devrait être stoppé afin de diminuer le risque de survenue d’une fracture controlatérale.25 En cas de fracture incomplète avérée et symptomatique un enclouage prophylactique peut être envisagé 26
> La mise en évidence d’une fracture atypique d’un fémur devrait inciter le praticien à rechercher les signes radiologiques d’une lésion de même type du côté opposé
> De façon générale, l’indication au traitement par BP devrait être revue régulièrement, en particulier après cinq ans de traitement