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Chaque année en Suisse, 1150 nouveaux cas de cancer de la vessie sont diagnostiqués, avec une mortalité annuelle liée au cancer d’environ 3 %.1 Le tabac, l’âge, le sexe et l’exposition à certains produits toxiques (fabrication de couleurs, de caoutchouc et de matières synthétiques) sont les principaux facteurs de risque du développement du cancer urothélial de la vessie. Si la grande majorité de ces tumeurs sont diagnostiquées à un stade non musculo-invasif (TVNMI : tumeur vésicale non musculo-invasive), 20‑30 % de ces cancers ont déjà envahi le muscle détrusor au premier diagnostic (TVMI : tumeur vésicale musculo-invasive).
La prise en charge du cancer de la vessie a peu changé depuis environ 20 ans, avec des taux de récidives et de mortalité toujours aussi élevés.2 La résection transurétrale de la vessie (TURV), avec ou sans fluorescence, est le traitement standard de la TVNMI, souvent complétée par un traitement adjuvant d’instillations intravésicales. En effet, selon le résultat pathologique, les patients pourront bénéficier d’une dose simple de chimiothérapie intravésicale (mitomycine C, épirubicine ou doxorubicine) en postopératoire immédiat, ou d’un traitement plus prolongé de chimiothérapie ou d’immunothérapie (Bacille de Calmette-Guérin – BCG). Malgré ces thérapies, le risque de récurrence à un an varie entre 15 et 70 % et le risque de progression à cinq ans entre 7 et 40 %.3
En ce qui concerne la TVMI, le traitement de choix reste la cystectomie radicale, associée à un curage ganglionnaire pelvien bilatéral,4 avec toutefois une survie à cinq ans de seulement 50 % et une mortalité de 9 % dans les trois premiers mois après l’intervention.5 Afin d’améliorer ces valeurs, chez certains patients en bon état général, le traitement chirurgical peut être associé à une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine. Toutefois, si son impact sur la survie a été estimé à 5‑8 %, les risques de toxicité et de non-réponse au traitement limitent son application.6 Le traitement trimodal est une alternative thérapeutique chez les sujets pour qui la cystectomie radicale n’est pas une option, que ce soit par choix du patient ou en raison de risques opératoires trop élevés. Ce traitement se base sur une TURV, associée à une radiochimiothérapie adjuvante.
Chez les patients atteints d’une TVMI avec des métastases ganglionnaires ou viscérales, la première ligne de traitement est une chimiothérapie combinée à base de cisplatine, avec une médiane de survie de 14‑15 mois.7 Malheureusement, environ la moitié des patients sont inéligibles pour ce genre de traitement et il n’existe que peu d’alternative avec la même efficacité.7
La nécessité de trouver de nouveaux traitements est devenue indispensable et, grâce aux avancées de la recherche actuelle, l’immunothérapie semble répondre à ce besoin. En effet, pour échapper au système immunitaire, les cellules tumorales ont développé plusieurs mécanismes de défense : 1) en diminuant l’expression des antigènes tumoraux à la surface de leur cellule afin qu’elles ne soient pas considérées comme étrangères pour le système immunitaire, 2) en exprimant à leur surface des protéines qui induisent la désactivation des cellules immunitaires, 3) en stimulant les cellules de leur environnement à produire des cytokines qui vont inhiber le système immunitaire et promouvoir la prolifération et la survie des cellules tumorales.8 En se basant sur cette compréhension du fonctionnement du microenvironnement tumoral, plusieurs molécules ciblant l’un de ces mécanismes d’action sont en cours d’étude et les résultats sont très prometteurs, offrant des perspectives encourageantes sur la prise en charge du cancer.
L’objectif de cet article est de décrire le rôle actuel de l’immunothérapie dans la prise en charge du cancer de la vessie, ainsi que les futures utilisations possibles, basées sur les nombreuses études cliniques qui sont actuellement en cours.
Lors de la génération d’une réponse immunitaire protectrice, différents mécanismes de frein se mettent en place afin de réguler l’immunité et d’éviter l’émergence de réponse contre le soi (c’est-à-dire auto-immunité). Ainsi, les cellules T peuvent exprimer à leur surface des récepteurs inhibiteurs (RI) ou points de contrôle immunitaire qui, s’ils se lient à leur ligand spécifique exprimé par la cellule cible, limitent l’activation des cellules T. Pour se défendre, les cellules tumorales peuvent détourner ce mécanisme et exprimer à leur surface des ligands de points de contrôle immunitaire (figure 1). Parmi les nombreux couples RI/ligand identifiés, deux ont un rôle-clé dans le contrôle des réponses immunitaires : la protéine PD-1 (Programmed-Cell Death Protein-1) et son ligand PD-L1 (Programmed-Cell Death Ligand-1)8 ainsi que la protéine CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte Associated Protein 4) et ses ligands CD80 (B7‑1) et CD86 (B7‑2).
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (IPCI) sont donc les molécules (souvent des anticorps recombinants) qui vont interférer avec ces points de contrôle et restaurer le fonctionnement adéquat du système immunitaire (figure 1). L’atézolizumab, le durvalumab et l’avélumab sont des inhibiteurs de PD-L1, le nivulumab et le pembrolizumab, quant à eux, inhibent PD-1. L’ipilimumab et le trémélimumab sont deux anticorps qui bloquent en partie l’activité de CTLA‑4. En 2014, Powles et coll. ont été les premiers à démontrer l’efficacité d’un IPCI (atézolizumab anti-PD-L1) pour les cancers de la vessie métastatiques ouvrant la voie vers de nouvelles stratégies thérapeutiques.9
Les effets secondaires sévères, liés aux IPCI, varient de 0,5 à 13 %, et nécessitent un traitement immunosuppresseur et/ou l’arrêt de l’immunothérapie.10 La plupart du temps, les effets secondaires sont transitoires. Les plus fréquents sont les réactions cutanées, une colite, une toxicité hépatique, un dérèglement endocrinien ou encore une pneumonie.
En 1990, la FDA (US Food and Drug Administration) autorise les instillations du BCG dans le traitement des TVNMI, faisant de la BCG-thérapie l’une des premières immunothérapies approuvées dans le traitement du cancer.
Le mécanisme d’action du BCG n’est pas encore entièrement compris. Une fois infectées, les cellules tumorales et urothéliales saines vont présenter des fragments (peptides) de BCG à leur surface via les complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH), ce qui va déclencher la réponse immunitaire contre le BCG (sécrétion de cytokines et action cytotoxique sur les cellules infectées).11 Les cellules tumorales ainsi tuées vont libérer des antigènes spécifiques de la tumeur urothéliale qui seront par la suite captés. L’exposition répétée des cellules au BCG permet de déclencher les réactions d’hypersensibilité retardées amenant à une réponse immune complète.
Actuellement, chez les patients avec un haut risque de progression, les guidelines européennes proposent une thérapie d’induction, à savoir une instillation intravésicale hebdomadaire de BCG pendant 6 semaines, suivie d’un traitement de maintenance d’au minimum un an. L’efficacité de la BCG-thérapie a été démontrée dans de nombreuses études et il a été clairement établi la supériorité de ce traitement en comparaison avec la chimiothérapie. Järvinen et coll. ont comparé le taux de récurrences entre les patients bénéficiant d’une maintenance de mitomycine versus une maintenance de BCG. Les résultats ont montré 20 % de moins de récidives chez les patients traités avec l’immunothérapie.12 Duchek et coll. ont comparé quant à eux le taux de récidives chez des patients traités avec BCG versus une combinaison d’épirubicine et d’interféron alpha-2b. Après deux ans, on ne retrouvait plus de carcinome chez 73 % des patients dans le groupe BCG versus 62 % dans l’autre groupe.13 Dans une sous-analyse, la supériorité du BCG était évidente surtout chez les patients avec un carcinome in situ concomitant.
Afin d’améliorer son efficacité, plusieurs études sont en cours pour essayer de trouver des traitements combinés en associant le BCG avec des molécules susceptibles d’aider le système immunitaire, comme l’administration concomitante d’un vaccin avec des protéines exprimées par la tumeur ou encore en injectant des cytokines stimulant le système immunitaire.11
La BCG-thérapie est toutefois contre-indiquée chez les patients atteints d’une tuberculose active, d’un déficit immunitaire sévère, d’une cystite radique ou encore d’un antécédent de réaction systémique au BCG.
Si les effets secondaires sévères du traitement sont observés chez moins de 5 % des patients traités par BCG-thérapie, les effets secondaires mineurs sont beaucoup plus fréquents. Afin de les réduire, ce traitement ne devrait pas être administré si les patients présentent une macrohématurie, une infection urinaire symptomatique, ou encore après un sondage traumatique.14
Environ 30 % des patients ne répondent pas à la BCG-thérapie et progressent vers un stade musculo-invasif.11 Malheureusement, il n’y a actuellement pas de marqueurs prédictifs de la réponse au traitement. Il devient donc primordial d’identifier les patients résistant au traitement ainsi que ceux qui progresseront malgré une réponse initiale positive, comme par exemple via la cartographie génétique. De nouvelles investigations sont donc nécessaires.
Au vu des effets secondaires et du taux de non-réponse au traitement de BCG, les IPCI pourraient avoir leur place dans le traitement des TVNMI. Pour cette raison, ils sont actuellement testés dans de nombreuses études, que ce soit en association ou pas avec la BCG-thérapie (tableau 1).
L’étude de phase II, NCT02844816, teste l’efficacité de l’atézolizumab chez les patients ne répondant pas à la BCG-thérapie. Le but de l’étude est d’estimer la réponse complète à 25 mois des patients atteints de carcinome in situ de la vessie et d’évaluer la survie à 18 mois. Une injection intraveineuse d’atézolizumab est effectuée toutes les 3 semaines, pendant 17 cycles. L’étude de phase II, NCT02625961, teste par contre le pembrolizumab chez les patients atteints d’une TVNMI de haut grade récidivante après la BCG-thérapie et chez qui la cystectomie n’est pas une option. L’objectif principal est de mesurer le taux de réponses complètes à 3 ans. Une injection intraveineuse est effectuée toutes les 3 semaines pendant 2 ans. Les résultats des 2 études sont attendus en 2019.
Les patients atteints d’une TVMI sont généralement traités par cystectomie radicale et l’association d’une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine semble améliorer la survie de manière significative.15 Malheureusement, tous les patients ne sont pas éligibles à cette chimiothérapie en raison d’une fonction rénale diminuée, d’un état général altéré ou d’un âge avancé. L’immunothérapie apparaît donc comme une alternative très prometteuse à la chimiothérapie. Les études cliniques en cours ont comme objectif de tester les IPCI en tant que traitement néoadjuvant, soit chez les patients inéligibles à une chimiothérapie, soit en combinaison à la chimiothérapie, ou encore en combinaison avec une radiothérapie chez les patients inéligibles pour une cystectomie (tableau 1).
Aucun traitement adjuvant n’est actuellement recommandé dans la prise en charge des TVMI.4 La chimiothérapie à base de cisplatine est réservée seulement à un groupe restreint de patients qui ont bien récupéré après la chirurgie.
Les IPCI pourraient donc avoir leur place. Le nivolumab, un anti-PD-1, est comparé à un placebo dans une étude randomisée en double aveugle (NCT02632409) chez des patients ayant bénéficié d’une chirurgie curative. L’atézolizumab est quant à lui comparé à une observation sans traitement après chirurgie curative dans une étude randomisée multicentrique (NCT02450331). Elle devrait s’achever en 2022 et nous attendons impatiemment les résultats.
La chimiothérapie à base de cisplatine représente actuellement la première ligne de traitement chez les patients atteints d’un cancer de la vessie métastatique, mais environ 50 % d’entre eux sont inéligibles pour cette thérapie, généralement à cause d’un mauvais état général. En deuxième ligne, une chimiothérapie de carboplatine/gemcitabine peut leur être proposée, avec une efficacité moindre et une survie estimée entre 8 à 12 mois.7
Balar et coll. ont publié récemment les premiers résultats concernant l’efficacité et la sécurité de l’atézolizumab en tant que première ligne de traitement chez les patients inéligibles à la chimiothérapie à base de cisplatine. La survie moyenne était de 15,9 mois16 et seulement 8 % des patients ont dû arrêter le traitement à cause de sa toxicité, chiffre nettement meilleur que chez les patients bénéficiant d’une chimiothérapie par carboplatine/gentamycine où 21 % d’entre eux doivent arrêter la thérapie. Grâce à cette étude, l’atézolizumab a été approuvé au printemps 2017 par la FDA comme première ligne de traitement chez les patients inéligibles pour une chimiothérapie à base de cisplatine.17
En cas de progression pendant ou après la chimiothérapie à base de cisplatine, plusieurs IPCI ont déjà été approuvés comme deuxième ligne de traitement. En effet, le taux de réponses pour la deuxième ligne de traitement par chimiothérapie de vinflunine est de seulement 9 % comparés aux 15‑20 % pour les IPCI.10 La réponse au traitement était souvent dépendante du taux d’expression de PD-L1 par la tumeur.
Nous sommes actuellement à l’aube d’une nouvelle prise en charge thérapeutique du cancer de la vessie, quel que soit son stade, avec des études cliniques sur les IPCI, dont les premiers résultats vont tomber d’ici quelques mois. Comme pour tout traitement, il devient primordial d’identifier pour chaque patient la meilleure molécule à donner, afin de réduire le risque de résistance et donc de progression de la maladie.
Les IPCI ouvrent de nouvelles voies jamais atteintes jusqu’à présent, et l’évaluation de leur efficacité en combinaison avec les traitements existants reste à investiguer.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Le traitement du cancer de la vessie est substantiellement inchangé depuis deux décennies avec des taux de récidives, progression et mortalité toujours aussi élevés
▪ L’immunothérapie à base de BCG est utilisée depuis de nombreuses années et reste le traitement de choix dans les TVNMI de haut grade
▪ Certains IPCI sont déjà utilisés comme première ligne de traitement dans les cancers de la vessie métastatiques avec une toxicité nettement moins importante que les chimiothérapies proposées jusqu’à présent
▪ L’utilisation des IPCI pourrait être envisagée aussi chez les patients atteints d’un cancer de la vessie non métastatique et les résultats des études cliniques en cours sont attendus prochainement
▪ Chaque patient étant unique, l’identification de la meilleure molécule à administrer afin de réduire le risque de résistance et donc de progression de la maladie reste un challenge pour les médecins