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DMZ – MEDIZIN / WISSENSCHAFT ¦ Markus Golla ¦
Einzeldosisverabreichung und der Einfluss des Zeitpunkts der Auffrischungsdosis auf die Immunogenität und Wirksamkeit des Impfstoffs AstraZeneca: eine gepoolte Analyse von vier randomisierten Studien.
Der Impfstoff ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) wurde von der britischen Regulierungsbehörde Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency für den Notfall zugelassen. Es werden zwei Standarddosen im Abstand von 4 bis 12 Wochen verabreicht. Bei der geplanten Einführung in Großbritannien werden Personen in Risikokategorien sofort mit ihrer ersten Dosis geimpft und die zweite Dosis 12 Wochen später verabreicht. Hier bieten wir sowohl eine weitere vorab festgelegte gepoolte Analyse von Studien mit ChAdOx1 nCoV-19 als auch explorative Analysen der Auswirkungen der Verlängerung des Intervalls zwischen Priming- und Booster-Dosen auf die Immunogenität und die Wirksamkeit. Darüber hinaus zeigen wir die Immunogenität und den Schutz, die die erste Dosis bietet, bevor eine Auffrischungsdosis angeboten wurde.
Methode
Wir präsentieren Daten aus drei randomisierten kontrollierten Einzelblindstudien – einer Phase-1/2-Studie in Großbritannien (COV001), einer Phase-2/3-Studie in Großbritannien (COV002) und einer Phase-3-Studie in Brasilien (COV003) – und eine doppelblinde Phase-1/2-Studie in Südafrika (COV005). Wie zuvor beschrieben, wurden Personen ab 18 Jahren zufällig 1: 1 zugewiesen, um zwei Standarddosen von ChAdOx1 nCoV-19 (5 × 1010 Viruspartikel) oder einen Kontrollimpfstoff oder ein Kochsalz-Placebo zu erhalten. In der britischen Studie erhielt eine Untergruppe von Teilnehmern für die erste Dosis eine niedrigere Dosis (2 · 2 × 1010 Viruspartikel) des ChAdOx1 nCoV-19. Das primäre Ergebnis war eine virologisch bestätigte symptomatische COVID-19-Krankheit, definiert als ein Nukleinsäureamplifikationstest (NAAT) -positiver Tupfer in Kombination mit mindestens einem qualifizierenden Symptom (Fieber ≥ 37,8 ° C, Husten, Atemnot oder Anosmie oder ageusia) mehr als 14 Tage nach der zweiten Dosis. Sekundäre Wirksamkeitsanalysen umfassten Fälle, die mindestens 22 Tage nach der ersten Dosis auftraten. Antikörperantworten, die durch Immunoassay und durch Pseudovirus-Neutralisation gemessen wurden, waren explorative Ergebnisse. Alle Fälle von COVID-19 mit einem NAAT-positiven Tupfer wurden von einem maskierten unabhängigen Endpunktprüfungsausschuss für die Aufnahme in die Analyse beurteilt. Die primäre Analyse umfasste alle Teilnehmer, die zu Studienbeginn seronegativ mit SARS-CoV-2 N-Protein waren, nach der zweiten Dosis mindestens 14 Tage nachbeobachtet worden waren und keine Hinweise auf eine frühere SARS-CoV-2-Infektion durch NAAT-Tupfer hatten. Die Sicherheit wurde bei allen Teilnehmern bewertet, die mindestens eine Dosis erhielten. Die vier Studien sind unter ISRCTN89951424 (COV003) und ClinicalTrials.gov, NCT04324606 (COV001), NCT04400838 (COV002) und NCT04444674 (COV005) registriert.
Ergebnisse
Zwischen dem 23. April und dem 6. Dezember 2020 wurden in den vier Studien 24 422 Teilnehmer rekrutiert und geimpft, von denen 17 178 in die Primäranalyse einbezogen wurden (8597 erhielten ChAdOx1 nCoV-19 und 8581 erhielten einen Kontrollimpfstoff). Der Datengrenzwert für diese Analysen war der 7. Dezember 2020. 332 NAAT-positive Infektionen erreichten den primären Endpunkt der symptomatischen Infektion mehr als 14 Tage nach der zweiten Dosis. Die Gesamtwirksamkeit des Impfstoffs betrug mehr als 14 Tage nach der zweiten Dosis 66,7% (95% CI 57,4–74,0), wobei 84 (1,0%) Fälle bei den 8597 Teilnehmern der ChAdOx1 nCoV-19-Gruppe und 248 (2,9%) bei den 8581 Teilnehmern der Kontrollgruppe. Nach der ersten 21-tägigen Ausschlussfrist gab es in der ChAdOx1 nCoV-19-Gruppe keine Krankenhauseinweisungen für COVID-19 und in der Kontrollgruppe 15. 108 (0,9%) von 12 282 Teilnehmern in der ChAdOx1 nCoV-19-Gruppe und 127 (1,1%) von 11 962 Teilnehmern in der Kontrollgruppe hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Es gab sieben Todesfälle, die als nicht mit der Impfung verbunden angesehen wurden (zwei in der ChAdOx1 nCov-19-Gruppe und fünf in der Kontrollgruppe), einschließlich eines Todesfalls im Zusammenhang mit COVID-19 bei einem Teilnehmer in der Kontrollgruppe. Explorative Analysen zeigten, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs nach einer einzelnen Standarddosis des Impfstoffs vom 22. bis zum 90. Tag nach der Impfung 76,0% betrug (59,3–85,9). Unsere Modellanalyse ergab, dass der Schutz in diesem ersten Zeitraum von drei Monaten nicht nachließ. In ähnlicher Weise wurden die Antikörperniveaus während dieses Zeitraums mit minimalem Abnehmen bis zum 90. Tag aufrechterhalten (geometrisches mittleres Verhältnis [GMR] 0 · 66 [95% CI 0 · 59–0 · 74]). Bei den Teilnehmern, die nach der zweiten Dosis zwei Standarddosen erhielten, war die Wirksamkeit bei denen mit einem längeren Prime-Boost-Intervall höher (Wirksamkeit des Impfstoffs 81,3% [95% CI 60,3–91,2] nach ≥ 12 Wochen). als bei Patienten mit einem kurzen Intervall (Impfstoffwirksamkeit 55,1% [33,0–69,9] nach <6 Wochen). Diese Beobachtungen werden durch Immunogenitätsdaten gestützt, die zeigten, dass die Bindungsantikörperreaktionen nach einem Intervall von 12 oder mehr Wochen mehr als doppelt so hoch waren wie nach einem Intervall von weniger als 6 Wochen bei Personen im Alter von 18 bis 55 Jahren (GMR 2 · 32 [ 2 · 01–2 · 68]).
Interpretation
Die Ergebnisse dieser primären Analyse von zwei Dosen von ChAdOx1 nCoV-19 stimmten mit denen überein, die in der Zwischenanalyse der Studien beobachtet wurden, und bestätigen, dass der Impfstoff wirksam ist, wobei die Ergebnisse in explorativen Analysen je nach Dosisintervall variieren. Ein 3-monatiges Dosisintervall könnte Vorteile gegenüber einem Programm mit einem kurzen Dosisintervall für die Einführung eines Pandemie-Impfstoffs haben, um die größte Anzahl von Personen in der Bevölkerung so früh wie möglich zu schützen, wenn die Versorgung knapp ist, und gleichzeitig den Schutz nach Erhalt zu verbessern eine zweite Dosis.
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