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Les lipoprotéines de haute densité (HDL) offrent un potentiel encore très mal exploité dans la lutte contre les maladies cardiovasculaires (MCV). De nombreuses études ont pleinement confirmé leur capacité d'influencer différentes voies qui sont impliquées dans la formation de lésions athéromateuses. Ces voies englobent aussi bien le métabolisme du cholestérol, que des mécanismes non-lipides, telles que l'oxydation, l'inflammation, la coagulation et la cytolyse. Cette diversité d'action des HDL soulève également la question de la stratégie thérapeutique à adopter. Devons-nous chercher à augmenter les taux sériques de cholestérol-HDL, étant donné la corrélation négative entre cet indice et l'incidence de MCV ? Ou faut-il plutôt cibler des sous-populations de particules HDL avec des fonctions distinctes, même si cette approche n'augmente pas forcément les taux sériques de cholestérol-HDL ? La question reste ouverte, mais illustre bien la pluripotentialité thérapeutique des HDL. Cette approche conventionnelle envisage un traitement à long terme. Plus récemment, une autre voie thérapeutique s'est ouverte qui laisse entrevoir des perspectives très intéressantes. Il s'agit d'exploiter des HDL, ou plutôt des HDL artificielles ou reconstituées, comme agents thérapeutiques propres. Ce bref survol s'adresse particulièrement aux développements récents dans ce domaine.
Les HDL sont quantitativement la sous-classe majeure des lipoprotéines humaines. Le complexe possède une structure lipoprotéinique classique, avec une protéine structurelle (l'apolipoprotéine (apo) AI) associée aux lipides (cholestérol estérifié et non estérifié, phospholipides, triglycérides) pour former une bulle qui englobe et permet le transport des lipides hydrophobes (cholestérol estérifié, triglycérides) dans un milieu aqueux tel le sang. Les HDL sont de petit diamètre, ce qui leur permet de circuler sans encombre en dehors du compartiment sanguin. Cela donne un accès libre aux tissus et cellules qui est, sans doute, un facteur important de leur puissant rôle anti-athérogène.
Les HDL sont des indices de risque de MCV encore plus fiables que le cholestérol associé aux lipoprotéines de faible densité (LDL). Ceci a été confirmé par de nombreuses études. Une preuve importante de son rôle chez l'homme a été fournie par l'étude clinique, VA-HIT. Une augmentation des HDL par traitement pharmacologique a diminué l'incidence de MCV de façon significative.1 Différents mécanismes ont été proposés pour expliquer l'effet protecteur des HDL,2 dont le principal reste le transfert rétrograde de cholestérol (reverse cholesterol transport). Les HDL facilitent ainsi le transfert de cholestérol excédentaire des tissus non hépatiques vers le foie pour élimination dans la bile. D'autres mécanismes (tableau 1), soutenus par une accumulation impressionnante de données, sont venus se rajouter à cette voie. Il est très difficile d'estimer la possible contribution de chaque voie à l'effet protecteur global, mais la fonction anti-athérogène pluripotentielle des HDL est un atout majeur qui contribue à la forte association de la lipoprotéine à une diminution de l'incidence de MCV.
L'approche thérapeutique habituelle pour moduler les facteurs de risque lipidiques prévoit une stratégie à long terme. Si ceci reste la base d'un traitement hypolipémiant, l'idée a été repensée ces dernières années pour deux raisons principales. Tout d'abord, la reconnaissance de l'importance de l'instabilité des plaques athéromateuses comme source de syndromes coronariens aigus. Le deuxième facteur est l'importance, récemment démontrée, d'un traitement aigu et rapide après un syndrome coronarien afin, entre autres, de stabiliser la plaque.3 Ainsi, un traitement aux statines instauré rapidement après un syndrome coronarien aigu améliore nettement le pronostic coronarien.3 Même si l'action principale des statines est un abaissement des taux de cholestérol-LDL, il est probable que d'autres effets des statines jouent un rôle dans le succès d'un traitement précoce, et notamment un impact sur la stabilité de la plaque. Par extrapolation, et sachant les différentes fonctions des HDL qui pourraient influencer le comportement de la plaque, les HDL apparaissent comme un candidat prometteur pour promouvoir la stabilité de la plaque. Des résultats récents intéressants viennent conforter cette hypothèse.
Un des attraits particuliers des HDL est la facilité de recréer ou reconstituer une forme simplifiée de cette lipoprotéine. Il suffit de mélanger la protéine structurelle, l'apo AI, avec des phospholipides. L'apo AI est facilement disponible, soit par purification du sérum humain (de grandes quantités sont produites par la Croix-Rouge suisse lors de l'isolement d'autres facteurs sanguins), soit par le biais du génie génétique. Cette forme d'HDL artificielle (art-HDL) est dépourvue de cholestérol, qui n'est pas un désavantage quant à l'utilisation clinique de ces complexes.
L'idée d'exploiter des HDL ou des art-HDL comme agent thérapeutique n'est pas nouvelle. Elle a été à propos, de façon spéculative, il y a plus de deux décennies.4 Entre-temps, de nombreuses études ont apporté un soutien inestimable à cette hypothèse en démontrant l'utilité potentielle d'une telle approche.5 Entre autres, il a été démontré que les art-HDL sont capables de retirer du cholestérol des cellules en culture. Ensuite, les modèles animaux ont apporté leur soutien par des études qui ont démontré que l'injection des art-HDL (ou des HDL isolées du sérum humain) limitait le développement des lésions, et même provoquait leur régression. Des études complémentaires ont établi qu'une des conséquences de ces injections d'HDL était une mobilisation du cholestérol des tissus non hépatiques, c'est-à-dire une stimulation du transfert rétrograde de cholestérol. Ceci n'est certainement pas la seule voie par laquelle les art-HDL influencent les lésions, car des études chez le porc ont suggéré l'implication d'autres mécanismes.5 Finalement, l'injection des art-HDL (contenant de l'apo AI et des phospholipides, mais pas de cholestérol) chez des volontaires humains a provoqué une augmentation transitoire (72 h) de cholestérol-HDL, qui suggère une mobilisation de cholestérol des tissus.
Si ces données ont établi une solide base soutenant l'utilisation des art-HDL, c'est une étude très récente qui a clairement démontré leur potentiel clinique chez l'homme.6 L'étude avait été menée chez des patients qui avaient subi un syndrome coronarien aigu dans les 14 jours précédents. Ces patients ont reçu des injections d'art-HDL (15-45 mg/kg poids) chaque semaine pendant cinq semaines. L'étendue (le volume) des plaques athéromateuses a été quantifiée avant et après traitement. Il y avait une importante régression du volume des plaques (- 4,2%) chez les patients traités, mais aucune modification chez les témoins. Il s'agit d'une étude pilote avec certaines limitations, entre autres le petit nombre de patients (47), des analyses statistiques limitées (entre témoins et patients traités) et l'absence d'indice coronarien reconnu (il reste à confirmer l'utilité clinique de la mesure du volume de la plaque athéromateuse). Toutefois, les résultats sont remarquables pour une durée de traitement aussi courte (cinq semaines) et, au moins, apportent une preuve de principe que l'approche mérite des études plus approfondies. Evidemment, la diminution du volume des plaques athéromateuses suggère des plaques plus stables, ce qui est l'objectif principal du traitement hypolipémiant conventionnel.
Un des paradoxes de cette étude est l'apo AI employée pour la synthèse des art-HDL. Il s'agit de l'apo AI-Milano, une forme mutante découverte il y a 30 ans chez des habitants d'une ville italienne au bord du lac de Garde, Limone sul Garda. Les personnes avec la mutation avaient des taux de cholestérol-HDL extrêmement bas, mais ne semblaient pas souffrir de MCV précoce. Une possible explication relève d'analyses des art-HDL contenant cette apolipoprotéine mutée. Les études ont démontré que les HDL-AI-Milano retiraient plus efficacement le cholestérol des tissus et qu'elles étaient ensuite plus rapidement métabolisées. Cette dernière observation explique les taux anormalement bas de cholestérol-HDL et suggère également un transport rétrograde de cholestérol accéléré.
Le concept que les HDL peuvent être exploitées comme agents thérapeutiques a ouvert la voie à des variantes qui agiraient de façon semblable. L'apo AI est une protéine soluble dans l'eau et est capable de retirer du cholestérol des tissus. De plus, l'apo AI pourrait contribuer aux autres fonctions des HDL énumérées dans le tableau. Pour tester cette hypothèse, l'apo AI avait été également injectée chez des modèles animaux susceptibles de développer l'athérosclérose. Le traitement a effectivement limité la progression des plaques, mais n'a pas provoqué une franche régression, comme pour les art-HDL.5 Ceci reflète peut-être le fait que l'apo AI est moins efficace que le complexe HDL pour retirer le cholestérol des tissus. Une étude faite chez l'homme semble confirmer cette possibilité. Chez les volontaires ayant reçu une injection d'apo AI humaine, il y avait une augmentation transitoire (15-30 h) des HDL qui étaient enrichies en apo AI et en phospholipides, mais pas enrichies en cholestérol.
Une autre variation de l'utilisation de l'apo AI est constituée des fragments peptidiques de celle-ci ou de peptides synthétiques structurellement semblable aux régions de l'apo AI qui lisent des lipides.5 L'utilisation de tels peptides est encore expérimentale, mais quelques-uns ont atteint la phase préclinique. Pour l'essentiel, leur utilité clinique est loin d'être démontrée.
Les HDL artificielles représentent un changement fondamental de l'exploitation clinique de ce type de lipoprotéine. Il laisse entrevoir une stratégie thérapeutique où le traitement des syndromes coronariens aigus pourrait comprendre des perfusions de HDL, suivi de traitement hypolipémiant conventionnel pour modifier à plus long terme le profil lipidique (en diminuant les LDL et en augmentant les HDL).
La dysfonction endothéliale est reconnue comme un indice précoce, voire un précurseur de MCV. Elle est liée à une diminution de l'efficacité du monoxyde d'azote (le NO) qui est relâché par l'endothélium et provoque la vasodilatation.7 La fonction endothéliale peut être quantifiée en analysant l'effet de l'acétylcholine (qui agit comme vasodilatateur à travers le NO) sur le flux sanguin dans l'avant-bras.
Des études antérieures avaient déjà relevé une corrélation inverse entre les taux sériques des HDL et la fonction endothéliale. Des études récentes ont analysé l'effet aigu des HDL sur l'endothélium. Ainsi, un groupe zurichois a analysé la fonction endothéliale chez des patients avec hypercholestérolémie.8 Ces patients avaient une dysfonction endothéliale en comparaison des témoins normocholestérolémiques, où la réponse vasodilatateur à l'acétylcholine était nettement réduite. Après 4 heures de perfusion d'art-HDL (synthétisées à partir de l'apo AI pure et des phospholipides), le taux de cholestérol-HDL a presque doublé (en moyenne 1,3 à 2,2 mmol/l). La fonction endothéliale a également était améliorée avec une réponse à l'acétylcholine nettement augmentée. Chez les témoins, la perfusion des HDL n'a pas modifié la fonction endothéliale.
Une deuxième étude a confirmé l'effet bénéfique des HDL sur la fonction endothéliale.9 Dans ce cas, les patients présentaient un abaissement des taux de cholestérol-HDL (en moyenne 0,5 mmol/l) comme dyslipidémie principale, avec des taux de cholestérol-LDL normaux. Ces patients avaient également une dysfonction endothéliale. La perfusion d'art-HDL (préparée comme indiqué ci-dessus) a normalisé la réponse à l'acétylcholine. Parallèlement, les taux de cholestérol-HDL ont doublé (à 1,3 mmol/l).
Ce qui frappe dans ces études est la rapidité avec laquelle les art-HDL agissent sur l'activité de l'endothélium. Il est difficile de le réconcilier avec un mécanisme impliquant l'extraction du cholestérol des cellules par les HDL. Il est donc probable que d'autres fonctions des HDL, comme celles qui sont indiquées dans le tableau, entrent en lice et agissent directement sur les cellules endothéliales. Les art-HDL elles-mêmes pourraient agir directement sur l'endothélium. Il est également possible que les art-HDL absorbent ou stabilisent des facteurs sanguins et leur permettent ainsi d'agir plus efficacement sur la fonction endothéliale. Finalement, les HDL agissent à travers le NO. Le NO influence non seulement la vasodilatation, mais également d'autres activités, comme l'agrégation plaquettaire, l'adhésion des leucocytes aux cellules endothéliales et la prolifération des cellules musculaires lisses. Toutes ces activités peuvent influencer la formation de thrombus et de plaques athéromateuses.
L'inflammation est maintenant considérée comme une partie intégrale du processus de l'athérosclérose. L'implication d'une réponse inflammatoire dans l'athérosclérose est reconnue depuis des décennies. Par exemple, les précurseurs des plaques athéromateuses, qui sont les stries lipidiques, contiennent essentiellement des monocytes et des lymphocytes T. Ces cellules interagissent dans la production des cytokines inflammatoires (tels le TNF-a et l'IL-b) qui sont d'importants médiateurs de l'inflammation chronique. Plus récemment, le rôle de l'inflammation dans l'athérosclérose a été implicitement reconnu par l'importance qui lui est accordée comme facteur de risque cardiovasculaire dit nouveau ou émergent (recommandations américaines du NIH ; www.nhlbi.nih.gov). Un autre phénomène, qui va de pair avec l'inflammation, est l'infection chronique qui est aussi considérée comme facteur de risque de MCV, même si cette hypothèse reste fortement débattue.
L'interaction entre les monocytes et les lymphocytes T activés joue un rôle d'importance primaire dans la production des cytokines inflammatoires. Le contact entre ces deux types de cellules est essentiel pour stimuler la production de cytokines par les monocytes.10 Donc, des facteurs qui pourraient interférer avec cette interaction peuvent diminuer, voire empêcher la synthèse et la libération des cytokines inflammatoires. Des études genevoises ont révélé que les HDL, et particulièrement l'apo AI, inhibent l'interaction entre les monocytes et les lymphocytes T.11 Il s'ensuit une diminution de la production de TNF-a et de l'IL-b. Il est à noter que l'apo AI est fortement réduite lors des infections aiguës (negative acute phase protein) et que des taux sériques d'HDL sont souvent abaissés dans des maladies inflammatoires.10 Les résultats sont encore préliminaires et concernent surtout des cellules en culture. Cependant, une équipe italienne a récemment démontré que les art-HDL avaient un effet protecteur sur le cur lors d'une ischémie provoquée chez un modèle animal. La perfusion des art-HDL limitait les lésions aux cellules cardiaques par un mécanisme qui impliquait, entre autres, une diminution de la production de la cytokine inflammatoire, TNF-a.12
D'autres études sont nécessaires pour confirmer et définir l'importance clinique de cet effet des HDL sur l'inflammation. Cependant, les résultats offrent la perspective d'une régulation de la réponse inflammatoire par un traitement avec des HDL. Par contre, une diminution des taux sériques des HDL pourrait ouvrir la voie à une réponse inflammatoire excessive.
Les HDL restent le dernier filon à exploiter dans la lutte contre les MCV, mais également le plus prometteur. Leur utilisation comme agents thérapeutiques rapproche davantage le traitement vers celui du syndrome coronarien aigu, là où la mortalité et la morbidité, mais également la récurrence des syndromes aigus sont les plus fréquentes. Cette perspective est très excitante et complète la stratégie conventionnelle qui vise à moduler l'influence clinique des lipides à long terme. De plus, l'impact des HDL sur la fonction endothéliale et l'inflammation ouvre d'autres voies thérapeutiques. La dysfonction endothéliale est, par exemple, très impliquée dans les complications associées au diabète. Pourrait-on envisager des injections régulières d'HDL pour une remise en forme du système vasculaire ? Il est très hypothétique, mais plus du tout utopique. Si le siècle dernier a surtout mis en avant les effets néfastes des lipoprotéines (les LDL), il est à espérer que celui-ci mette l'accent sur les aspects positifs des lipoprotéines, à travers les HDL.
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