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L'endothélium vasculaire tapisse l'ensemble des vaisseaux et est une interface dynamique. Le sang est en contact permanent avec l'endothélium. Les leucocytes adhèrent à l'endothélium grâce à des molécules spécialisées. Ces molécules permettent la margination des leucocytes ainsi que leur sortie du vaisseau dans des circonstances physiologiques ou pathologiques infectieuses ou inflammatoires.Si les globules rouges normaux ont une faible attraction pour l'endothélium, les globules rouges de sujets drépanocytaires ou atteints de diabète adhèrent à l'endothélium, perturbent ses fonctions et sont responsables de désordres vasculaires. Les échanges sang/ paroi vasculaire sont aussi responsables du bon équilibre entre hémorragie et thrombose. Les réactions sang/vaisseaux sont donc primordiales pour l'homéostasie.
Les vaisseaux sanguins permettent les échanges, les communications, l'approvisionnement et l'élimination des éléments vitaux aux différents organes ou structures constituant un organisme humain mais aussi de beaucoup d'autres espèces. Le sang (70 ml/kg) d'un individu est en circulation constante dans les vaisseaux qui, des artères aux veines en passant par les capillaires, représentent des surfaces d'échanges considérables représentant plusieurs milliers de m2. La surface des vaisseaux est tapissée par les cellules endothéliales dont les propriétés sont essentielles pour la régulation du tonus vasculaire, de la fluidité sanguine de certaines réactions immunologiques ou inflammatoires. L'endothélium est aussi un lieu de sécrétion en particulier de protéines (facteur Willebrand, cytokines,..) qui est considérable puisque si les capillaires étaient réunis, ils représenteraient une masse équivalente à celle du foie.
L'endothélium ou ensemble des cellules endothéliales n'est en fait pas unique car il existe des variations multiples des cellules endothéliales selon leur localisation dans l'arbre vasculaire. Les cellules endothéliales ont cependant beaucoup de caractères communs qui sont mieux connus depuis que l'on sait les cultiver et analyser leurs propriétés.1
Les cellules endothéliales ont un aspect pavimenteux en culture mais dans le vaisseau elles sont allongées, la grande dimension étant orientée parallèlement à l'axe du courant sanguin. La vitesse de renouvellement est lente de quelques mois à quelques années selon leur localisation. La prolifération est normalement bien contrôlée à la fois par des mécanismes intracellulaires mais aussi par des facteurs de croissance (VEGF) ou des inhibiteurs.
L'endothélium est un élément fondamental, si ce n'est le seul, de la régulation de la perméabilité vasculaire. Celle-ci dépend, entre autres, du type de liaison interendothéliale de la nature du sous-endothélium. C'est ainsi que la perméabilité vasculaire des vaisseaux cérébraux est très limitée et constitue la barrière hémato-encéphalique. Des facteurs pathologiques peuvent accroître la perméabilité comme les produits de glycation avancée ou des médiateurs de l'inflammation : bradykinine, histamine, cytokines.2
Les cellules endothéliales produisent et libèrent de l'oxyde nitrique (NO), produit relaxant les cellules musculaires lisses qui a pour conséquence une vasodilatation et une baisse de la pression artérielle. La formation du NO est sous la dépendance d'enzyme, la NO synthase dont il existe des formes inductibles. L'inhibition de la NO synthase limite la production de NO et serait responsable en partie de l'hypertension artérielle observée dans le diabète. L'hémoglobine fixe le NO comme l'oxygène ou le monoxyde de carbone, l'équilibre entre les différents ligands possibles de l'hémoglobine est un élément déterminant du tonus vasculaire.
L'endothélium est aussi la source d'un autre composé vasodilatateur et anti-agrégant la prostacycline ou PGI2.3 L'enzyme de conversion endothéliale de l'angiotensine ou l'endothéline ont des effets vasoconstricteurs et hypertenseurs. L'adénosine qui peut être produite par les ecto ADPases ou ecto ATPases est un puissant vasorégulateur de certains vaisseaux en particulier coronariens.
Si le phénomène dit de margination des leucocytes est décrit depuis la première moitié du XIXe siècle, il a fallu attendre les deux dernières décennies pour en comprendre le mécanisme. La découverte d'abord des molécules leucocytaires puis endothéliales, responsables de l'interaction, a été l'étape majeure de l'évolution des connaissances.4
Les molécules d'adhérence leucocytaires appartiennent à différentes classes de molécules regroupées sous le vocable LEUCAM pour leukocyte adhesion molecule. Elles comprennent les intégrines, les sélectines, les ligands des sélectines (PSGL-1), les épitopes glycosylés (sialyl LewisX), les molécules réceptrices membranaires de la superfamille des immunoglobulines. La possibilité de moduler l'expression cellulaire de ces molécules a permis de mieux comprendre les bases moléculaires des interactions cellulaires. Parallèlement, les techniques d'étude en flux, en particulier dans les chambres de perfusion, ont facilité l'analyse des différentes modalités d'adhésion : roulement (rolling), adhésion stable, adhésion et migration.5,6
De façon schématique, les sélectines seraient plus impliquées dans les phénomènes de ralentissement (roulement) et les intégrines et les molécules de la famille des immunoglobulines, plus dans l'adhésion ferme. En fait, les étapes de l'adhérence sont au moins aussi dépendantes de la nature des molécules que du nombre de ces molécules exprimées à la surface cellulaire.
Ces phénomènes d'adhérence leucocytaire à l'endothélium ont une grande importance en physiologie et en pathologie. La sortie des lymphocytes du sang dans la zone post-capillaire est régulée par des molécules de signalisation permettant la sélectivité de l'extravasation aussi bien en termes de type cellulaire que de localisation vasculaire.
De même, l'attraction des polynucléaires éosinophiles est en grande partie régulée par l'expression de vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) mais qui réagit avec d'autres leucocytes exprimant VLA4.
L'Intercellular adhesion molecule (ICAM) qui existe sous différentes formes (ICAM-1 à ICAM-4) apparaît comme un récepteur moins sélectif (leucocytes, globules rouges impaludés, rhinavirus) mais très largement répandu (fig. 1).
Le VCAM-1 n'est que rarement exprimé sur les cellules endothéliales normales à l'exception de certaines cellules des microvaisseaux du derme et apparaît sous l'influence de stimulus inflammatoires ou métabolique, de cytokines, de produits de glycation avancée, de lipides oxydés. Il est souvent considéré comme un marqueur d'une réaction inflammatoire et/ou d'athérosclérose.
Les premières descriptions remontent aux années 50 avec la description de la phagocytose des globules rouges par les cellules endothéliales. Depuis le début des années 80, l'adhésion anormale des globules rouges à l'endothélium a été successivement décrite dans la drépanocytose, le diabète, le paludisme, la maladie de Marchiafava-Micheli, plus récemment dans la thalassémie.7,8,9,10,11 Dans le diabète, la drépanocytose, la thalassémie, cette augmentation de l'adhésion des globules rouges à l'endothélium s'accompagne de complications vasculaires : vaso-occlusion dans la drépanocytose, micro et macro-angiopathie dans le diabète, thrombose dans la thalassémie. L'adhésion des globules infestés par le Plasmodium falciparum à l'endothélium pourrait être une des étapes de la dissémination du parasite en particulier dans sa forme cérébrale. Cette dissémination pourrait être favorisée par un taux élevé de tumor necrosis factor (TNF), cytokine qui stimule l'expression des molécules d'adhérence de l'endothélium. Les bases moléculaires se sont un peu précisées : ICAM-1 permettant l'adhérence des globules rouges impaludés, VCAM-1 des globules rouges drépanocytaires.12,13,14,15
Dans le diabète, les protéines subissent une glycosylation non enzymatique ou glycation qui aboutit à la formation de produits de glycation avancée (AGE). Les protéines du globule rouge, l'hémoglobine ou les protéines de membranes sont ainsi glyquées (HbA1c, protéines de la membrane). La glycation se produit sur les NH2 libres des lysines ou des arginines. Un composé, la carboxyméthyllysine (CML), est formé en quantité relativement importante et est le ligand privilégié pour le récepteur des AGE ou RAGE. Ce récepteur est exprimé sur différents types cellulaires, monocytes, cellules nerveuses, cellules endothéliales. L'interaction globules rouges diabétiques/endothélium se fait donc entre les CML-protéines des globules rouges et le RAGE endothélial (fig. 1).16,17
L'adhésion des globules rouges diabétiques à l'endothélium entraîne une série de modifications des fonctions endothéliales : surexpression de VCAM-1, sécrétion d'interleukine 6, induction de l'expression de facteur tissulaire, de monocyte colony stimulating factor (MCSF), augmentation de la perméabilité vasculaire.18,19
L'interaction endothélium vasculaire/globules rouges pathologiques a donc des conséquences importantes sur la fonctionnalité vasculaire.
Si nos ancêtres lointains risquaient de mourir d'hémorragie en raison de leur environnement hostile et sauvage ou des batailles multiples, ce n'est plus le cas sauf dans des conditions extrêmes. Par contre, dans les pays industrialisés, les maladies vasculaires sont la première cause de mortalité, elles associent thromboses dans l'infarctus myocardique et cérébral à l'hémorragie dans l'accident vasculaire cérébral ou la rupture de plaque athéroscléreuse.
L'hémorragie survient lorsque la paroi vasculaire est endommagée et ne s'arrête que grâce à l'agrégation plaquettaire et à la coagulation. Les éléments du vaisseau sont essentiels : collagène et facteur Willebrand nécessaire à l'adhésion plaquettaire, facteur tissulaire point de départ d'une coagulation rapide et efficace.
En contrepoint, l'oxyde nitrique NO et la prostacycline fabriqués par l'endothélium sont de puissants vasodilatateurs et anti-agrégants.
Si le plasminogen activator inhibitor (PAI) empêche de façon efficace la fibrinolyse, l'urokinase et le tissue plasminogen activator (TPA) sont à l'origine de la fibrinolyse et de la dissolution de caillot.
L'équilibre de production de ces différents facteurs aux effets opposés est majoritairement gouverné par l'endothélium vasculaire au contact direct des protéines du plasma, facteur de coagulation ou plasminogène (fig. 2).
Le sang est en contact constant avec l'endothélium vasculaire et, compte tenu de l'importance de la surface endothéliale et du débit sanguin, les circonstances de rencontre s'en trouvent multipliées. C'est ainsi que des anomalies vasculaires et/ou sanguines peuvent avoir des conséquences dramatiques dont l'étape ultime est l'arrêt circulatoire et l'ischémie. Les partenaires sang et vaisseau doivent donc être en permanence dans un équilibre harmonieux dont le fonctionnement des organes mais aussi de l'individu tout entier dépend.