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Ultibro Breezhaler a provoqué une diminution significative des troubles respiratoires (mesurés par le Transitional Dyspnea Index, TDI). L'administration d'Ultibro Breezhaler a en particulier entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative du score TDI focal à la semaine 26 par rapport au placebo (1.09, p < 0.001), au tiotropium en protocole ouvert (0.51, p = 0.007) [SHINE] et à salmétérol/fluticasone (0.76, p = 0.003) [ILLUMINATE].
Une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a réagi à la semaine 26 par une amélioration d'au moins un point du TDI focal par rapport aux patients du groupe placebo (68.1% contre 57.5%, p = 0.004). De plus, une proportion significativement plus importante de patients sous Ultibro Breezhaler a obtenu une réponse cliniquement significative à la semaine 26 par rapport au groupe sous tiotropium en protocole ouvert (68.1% sous Ultibro Breezhaler vs 59.2% sous tiotropium, p = 0.016) et au groupe recevant l'association salmétérol/fluticasone (65.1% sous Ultibro Breezhaler vs 55.5% sous salmétérol/fluticasone, p = 0.088) [ILLUMINATE].
L'inhalation d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a eu par ailleurs des effets statistiquement significatifs sur la qualité de vie liée à la santé, mesurée par le SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire), comme l'a montré la diminution du score SGRQ global à la semaine 26 par rapport au placebo (‑3.01, p = 0.002). Dans l'étude [FLAME], Ultibro Breezhaler a entraîné une diminution du score SGRQ global à la semaine 52 par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (‑1.3).
Parmi les patients sous Ultibro Breezhaler, une proportion plus importante de patients traités a bénéficié d'une amélioration cliniquement significative du score SGRQ (définie comme une réduction d'au moins 4 unités par rapport au score initial), comme on l'a constaté à la semaine 26 par rapport au placebo (63.7% resp. 56.6%, p = 0.088). Dans l'étude [FLAME], Ultibro Breezhaler a entraîné une amélioration cliniquement significative du score SGRQ à la semaine 52 par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (49.2% sous Ultibro Breezhaler contre 43.7% sous salmétérol/fluticasone, OU: 1.30) [FLAME].
Sur 26 semaines, Ultibro Breezhaler a apporté une amélioration numérique du pourcentage de «jours où il était possible d'effectuer les activités quotidiennes habituelles» (8.45%, p < 0.001) par rapport au glycopyrronium (1.87; p = 0.195).
Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler administré à raison d'une inhalation par jour durant 64 semaines a diminué le taux des exacerbations modérées à sévères de BPCO de 12% par rapport au glycopyrronium (p = 0.038).
Ultibro Breezhaler a réduit le taux des exacerbations de BPCO de tous les degrés de sévérité (légères, modérées et sévères) de 15% par rapport au glycopyrronium (p = 0.001).
En ce qui concerne le temps écoulé jusqu'à la survenue de la première exacerbation modérée ou sévère de la BPCO, Ultibro Breezhaler en a réduit le risque de 7% (p = 0.319) par rapport au glycopyrronium.
L'étude sur 52 semaines contrôlée contre substance active [FLAME], au cours de laquelle les patients ont reçu Ultibro Breezhaler une fois par jour, a atteint son objectif principal, à savoir la non-infériorité pour toutes les exacerbations de la BPCO (légères, modérées ou sévères) par rapport à l'association salmétérol/fluticasone. Le taux annuel des exacerbations de tous les degrés de sévérité (légères, modérées et sévères) a été inférieur de 11% sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (3.59 contre 4.03, p = 0.003) et le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation a été prolongé de 16% (délai médian: 71 jours sous Ultibro Breezhaler contre 51 jours sous l'association salmétérol/fluticasone).
Le taux annuel des exacerbations modérées ou sévères a été inférieur de 17% sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (0.98 contre 1.19) et le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation modérée ou sévère a été prolongé avec une réduction de 22% du risque d'exacerbation (25e percentile: 127 jours pour Ultibro Breezhaler contre 87 jours pour l'association salmétérol/fluticasone, p < 0.001). Moins de 50% des patients du groupe traité par Ultibro Breezhaler ont présenté une exacerbation. C'est pourquoi le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation modérée ou sévère de la BPCO a été calculé à la place pour le premier quartile des patients.
Ultibro Breezhaler a tendanciellement diminué le taux annuel des exacerbations sévères par rapport à l'association salmétérol/fluticasone (0.15 contre 0.17). Ultibro Breezhaler a prolongé le délai jusqu'au premier épisode d'exacerbation sévère avec une réduction de 19% du risque d'exacerbation.
L'incidence des pneumonies (confirmées radiologiquement, p.ex. par des radiographies ou un CT‑scan du thorax) a été de 3.2% dans le bras d'étude sous Ultibro Breezhaler contre 4.8% dans le bras d'étude sous salmétérol/fluticasone. Le délai jusqu'à l'apparition de la première pneumonie a été prolongé sous Ultibro Breezhaler par rapport à l'association salmétérol/fluticasone.
Ultibro Breezhaler une fois par jour a entraîné dans l'étude [SHINE] sur 26 semaines une diminution significative de l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) de 0.96 bouffée par jour (p < 0.001) par rapport au placebo et de 0.54 bouffée par jour (p < 0.001) par rapport au tiotropium en protocole ouvert, ainsi que de 0.39 bouffée par jour (p = 0.019) par rapport à l'association salmétérol/fluticasone dans l'étude [ILLUMINATE].
Dans l'étude [SPARK], Ultibro Breezhaler a diminué de 0.76 bouffée par jour (p < 0.001) l'utilisation des médicaments d'urgence (salbutamol) par rapport au tiotropium en protocole ouvert sur 64 semaines.
Au cours de 52 semaines, l'utilisation d'Ultibro Breezhaler une fois par jour a diminué les besoins en médicaments d'urgence de 1.01 bouffée par jour par rapport au début du traitement, tandis que l'association salmétérol/fluticasone a diminué le recours à ces derniers de 0.76 bouffée par jour par rapport au début du traitement.
Au cours de l'étude sur 3 semaines [BRIGHT] visant à tester la tolérance à l'effort lors d'un effort sous-maximal (75%) sur bicyclette ergométrique (test de tolérance à l'effort sous-maximal), Ultibro Breezhaler à raison d'une dose matinale a diminué l'hyperinflation dynamique et amélioré l'endurance dès la première dose. Dès le premier jour de traitement, la capacité inspiratoire durant l'effort a été significativement améliorée (250 ml, p < 0.001) par rapport au placebo. En comparaison avec le placebo, la capacité inspiratoire a continué à s'améliorer après trois semaines de traitement par Ultibro Breezhaler (320 ml, p < 0.001), de même que l'endurance (durée d'effort 59.5 secondes, p = 0.006).
Après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler, le délai moyen jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol et de glycopyrronium était d'environ 15 minutes et 5 minutes, respectivement.
La concentration d'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler était soit comparable, soit légèrement inférieure aux concentrations systémiques mesurées après l'inhalation de 150 µg d'indacatérol en monothérapie.
La biodisponibilité absolue de l'indacatérol après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler se situait entre 47% et 66%, celle du glycopyrronium étant d'environ 40%.
La concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler correspondait dans l'ensemble aux concentrations systémiques observées après l'inhalation de 50 µg de glycopyrronium en monothérapie.
Après l'inhalation d'une dose unique ou de doses répétées d'indacatérol, la concentration maximale d'indacatérol dans le sérum était obtenue après environ 15 minutes en moyenne.
Les concentrations sériques d'indacatérol augmentaient après des inhalations répétées une fois par jour. L'état d'équilibre (steady state) a été atteint après environ 12 à 15 jours. Le taux d'accumulation moyen de l'indacatérol, autrement dit la valeur de l'AUC mesurée au cours de l'intervalle posologique de 24 heures au jour 14 ou 15 par rapport au jour 1, était de 2.9 à 3.8 pour des doses journalières inhalées de 75 µg à 600 µg.
Après l'inhalation orale avec l'inhalateur de glycopyrronium, le glycopyrronium était rapidement absorbé et la concentration maximale dans le plasma était atteinte 5 minutes après l'inhalation.
Environ 90% de la concentration systémique après l'inhalation repose sur une absorption pulmonaire et 10% sur une absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium administré par voie orale est estimée à environ 5%.
Après des doses répétées à raison d'une inhalation par jour de glycopyrronium chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre (steady state) pharmacocinétique a été atteint en l'espace d'une semaine de traitement. Les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques maximales et résiduelles de glycopyrronium à des doses de 50 µg une fois par jour étaient de respectivement 166 pg/ml et 8 pg/ml à l'état d'équilibre. Sous des doses de 100 et 200 µg une fois par jour, la concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) (AUC mesurée entre deux doses) était environ 1.4 à 1.7 fois plus élevée qu'après la première dose. Des données comparatives sur l'élimination urinaire à l'état d'équilibre ou après la première dose permettent de conclure que l'accumulation systémique dans la plage posologique de 25 à 200 µg est indépendante des doses.
Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vz) de l'indacatérol était de 2.361 à 2.557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 94.1 à 95.3% resp. 95.1 à 96.2%.
Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) du glycopyrronium était de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale (Vz) était de 376 litres. Le volume de distribution apparent dans la phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 litres, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente de la substance après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 38% à 41% pour des concentrations de 1 à 10 ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 fois plus élevées que les pics de concentration plasmatiques moyens atteints à l'état d'équilibre (steady state) avec le schéma posologique de 50 µg une fois par jour.
Après l'administration orale d'indacatérol marqué par isotope radioactif dans une étude d'ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'homme, on a principalement trouvé dans le sérum de l'indacatérol sous forme inchangée, représentant environ un tiers de l'AUC totale du médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum était un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites fréquents de l'indacatérol étaient des O-glycuroconjugués phénoliques et l'indacatérol hydroxylé. Les autres métabolites identifiés étaient un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué de l'indacatérol et des produits C- et N-désalkylés.
Des essais in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme d'UGT ayant métabolisé l'indacatérol en O-glycuroconjugué phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été mis en évidence dans des incubations avec les CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Des essais in vitro ont aussi montré que l'indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d'efflux P‑gp.
Les études du métabolisme in vitro ont mis en évidence des voies métaboliques comparables chez l'animal et chez l'homme pour le bromure de glycopyrronium. On n'a pas trouvé de métabolites uniquement propres à l'homme. Une hydroxylation conduit à la formation de différents métabolites mono- et dihydroxylés et une hydrolyse directe conduit à la formation d'un dérivé de l'acide carboxylique (M9).
Les études in vitro ont montré que plusieurs isoenzymes du CYP contribuent à la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des cholinestérases.
Après inhalation, les concentrations systémiques du M9 étaient en moyenne du même ordre de grandeur qu'après l'administration de la substance active de base. Comme les essais in vitro n'indiquent pas de métabolisme pulmonaire et que la présence du M9 dans la circulation à la suite d'une administration intraveineuse était peu importante (environ 4% de la Cmax et de l'AUC de la substance de base), on admet que le M9 est formé par hydrolyse présystémique de la fraction avalée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée et/ou à la suite d'un métabolisme de premier passage. Après inhalation, comme après administration intraveineuse, on n'a retrouvé que des quantités infimes de M9 dans les urines (soit ≤0.5% de la dose administrée). Des glycuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium ont été trouvés dans l'urine chez l'homme après inhalations répétées; ils correspondaient à environ 3% de la dose administrée.
Les essais d'inhibition in vitro suggèrent que le bromure de glycopyrronium n'a pas de propriété significative d'inhibition des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5, des transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 et MXR, ni des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 et OCT2. Les essais d'induction enzymatique in vitro n'ont pas montré d'induction cliniquement significative de l'une des isoenzymes du cytochrome P450 testées, ni de l'UGT1A1, ni des transporteurs MDR1 et MRP2 par le bromure de glycopyrronium.
Dans les essais cliniques qui prévoyaient entre autres le prélèvement d'échantillons d'urine, la quantité d'indacatérol éliminé sous forme inchangée dans l'urine était en règle générale inférieure à 2% de la dose administrée. La clairance rénale moyenne de l'indacatérol était située entre 0.46 et 1.20 l/h. Compte tenu du fait que la clairance sérique de l'indacatérol est de 18.8 à 23.3 l/h, la clairance rénale joue manifestement un rôle secondaire dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique (environ 2 à 6% de la clairance systémique).
Dans une étude ADME menée chez des patients ayant reçu de l'indacatérol par voie orale, l'élimination par les fèces a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol éliminé chez l'homme par les fèces a principalement été excrété sous forme de substance native inchangée (54% de la dose) et dans une moindre mesure sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). Le bilan des masses était équilibré avec la présence de ≥90% de la dose dans les excréments.
Les concentrations sériques de l'indacatérol ont diminué selon un mode multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45.5 et 126 heures. La demi-vie effective calculée à partir de l'accumulation de l'indacatérol après des administrations répétées était située entre 40 et 56 heures. Cela est en accord avec le temps mesuré pour atteindre l'état d'équilibre (steady state), qui était de 12 à 15 jours.
Après l'administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [3H], on a mesuré chez des sujets humains une élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures correspondant à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été retrouvés dans la bile. Le bilan des masses était donc presque équilibré.
L'élimination rénale de la substance de base représente environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que la clairance extrarénale représente environ 30 à 40%. Bien que la clairance biliaire contribue à la clairance extrarénale, la clairance extrarénale est probablement due en grande partie au métabolisme.
Après l'inhalation de doses monoquotidiennes uniques et répétées comprises entre 50 et 200 µg de glycopyrronium par des volontaires sains et des patients présentant une BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17.4 et 24.4 litres/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Jusqu'à 20% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance de base.
Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 heures) qu'après injection intraveineuse (6.2 heures) et prise orale (2.8 heures). Le profil d'élimination permet de conclure qu'une absorption pulmonaire persistante a lieu et/ou que le glycopyrronium passe dans la circulation systémique à partir de 24 heures après l'inhalation.
Sous des doses croissantes (150 µg à 600 µg), l'exposition systémique à l'indacatérol a augmenté de manière dose-dépendante. L'exposition systémique est le résultat conjoint de l'absorption pulmonaire et intestinale.
Chez les patients présentant une BPCO, les concentrations systémiques et l'élimination urinaire totale du glycopyrronium ont augmenté à peu près proportionnellement aux doses sur une plage posologique allant de 50 µg à 200 µg.
Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients présentant une BPCO après inhalation d'Ultibro Breezhaler a montré que l'âge, le sexe et la masse maigre n'exercent pas d'influence significative sur les concentrations systémiques de l'indacatérol et du glycopyrronium. La masse maigre (fonction du poids et de la taille) a été identifiée comme covariable. Il y avait une corrélation négative entre la concentration systémique et la masse maigre (ou le poids corporel); compte tenu de l'ordre de grandeur des changements et de la précision prédictive de la masse maigre, on ne recommande néanmoins pas d'ajustement de la dose.
Le tabagisme et la valeur initiale du VEMS n'ont eu aucune influence manifeste sur les concentrations systémiques de l'indacatérol et du glycopyrronium après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler.
Selon une analyse de population des effets de l'âge, du sexe et du poids sur la concentration systémique chez des patients présentant une BPCO après inhalation, l'indacatérol peut être utilisé sans crainte à la dose recommandée dans tous les groupes d'âge et de poids et indépendamment du sexe.
La pharmacocinétique de l'indacatérol a été examinée avec deux génotypes UGT1A1 distincts: le génotype [(TA)6, (TA)6] parfaitement fonctionnel et le génotype [(TA)7, (TA)7] faiblement actif (génotype du syndrome de Gilbert). Cette étude a montré que l'AUC et la Cmax de l'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) étaient 1.2 fois supérieures en présence du génotype [(TA)7, (TA)7], ce qui laisse entendre que la concentration systémique de l'indacatérol n'est pas influencée significativement par le génotype UGT1A1.
Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients présentant une BPCO a identifié le poids corporel et l'âge comme étant des facteurs contribuant à la variabilité interindividuelle des concentrations systémiques. Le glycopyrronium à raison de 50 µg une fois par jour peut être administré à la dose recommandée dans tous les groupes d'âge et de poids corporel.
Le sexe, un tabagisme et la valeur initiale du VEMS n'ont eu aucune influence manifeste sur l'exposition systémique.
Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques cliniques de ses composants administrés en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée sur les patients en insuffisance hépatique sévère.
Indacatérol: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax ou l'AUC de l'indacatérol n'étaient pas modifiées de façon significative. Concernant la liaison aux protéines, aucune différence n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les témoins sains. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Glycopyrronium: aucune étude clinique n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est essentiellement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale (voir «Pharmacocinétique»). Une inhibition du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas entraîner une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.
Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques cliniques de ses composants administrés en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée aux patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, Ultibro Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel du traitement.
Indacatérol: compte tenu de la faible importance de l'élimination urinaire par rapport à l'élimination totale de l'indacatérol de l'organisme, aucun essai n'a été conduit chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Glycopyrronium: les concentrations systémiques du glycopyrronium sont influencées par une insuffisance rénale. Une augmentation modérée de la concentration systémique totale (AUC last) de jusqu'à 1.4 fois la valeur de base a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale, l'augmentation observée était d'un facteur allant jusqu'à 2.2. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le glycopyrronium peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d'une BPCO présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2).
Ultibro Breezhaler: après ajustement à la masse maigre, on n'a pas observé d'incidence statistiquement significative de l'appartenance ethnique (japonais versus non-japonais) sur les concentrations des deux composants.
Indacatérol: on n'a pas observé de différences entre les différents sous-groupes ethniques. On ne dispose que d'une expérience très limitée concernant le traitement de populations noires.
Glycopyrronium: on n'a pas observé de différences significatives, du point de vue de l'exposition systémique totale (AUC), entre des sujets japonais et caucasiens. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.
Un programme d'études toxicologiques de liaison portant sur Ultibro Breezhaler a comporté des études pharmacologiques de sécurité in vitro et in vivo, des études de toxicité après 2 semaines d'inhalations chez le rat et le chien, une étude de toxicité après 13 semaines d'inhalations chez le chien et une étude du développement embryo-fœtal chez le rat avec des administrations par inhalation. Dans les études pharmacologiques sur la sécurité cardiovasculaire ou sur la toxicité après des administrations répétées chez le chien, on a observé une accélération de la fréquence cardiaque après l'administration de chaque monothérapie et d'Ultibro Breezhaler. L'ordre de grandeur et la durée des effets d'Ultibro Breezhaler sur la fréquence cardiaque ont augmenté de façon additive par rapport aux modifications observées avec chacun des composants isolés. Dans l'étude de toxicité sur 2 semaines chez le chien, les doses d'indacatérol les plus fortes administrées en monothérapie ou en association dans Ultibro Breezhaler étaient associées, chez certains animaux, à une incidence et une sévérité comparables des lésions au niveau du muscle papillaire cardiaque. Après l'administration d'Ultibro Breezhaler dans le cadre de l'étude pharmacologique chez le chien visant à tester la sécurité cardiovasculaire, on a par ailleurs observé des raccourcissements de l'intervalle PR, de l'onde P et de l'intervalle QT, reflétant une augmentation de la fréquence cardiaque et une réduction de la pression systolique et diastolique. Une estimation de la limite de sécurité se fonde sur des lésions du muscle papillaire cardiaque de chiens, en tant qu'espèce la plus sensible. La DSENO (dose sans effet nocif observé) de 0.386/0.125 mg/kg/jour (indacatérol/glycopyrronium) dans l'étude de toxicité de 13 semaines n'était pas associé à des lésions cardiaques. Sur la base des valeurs moyennes de l'AUC 0–24 heures, cette valeur correspond aux concentrations systémiques de chacune des deux substances, qui sont environ respectivement 64 et 59 fois plus élevées qu'en cas d'administration de 110/50 µg (indacatérol/glycopyrronium) chez l'homme.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, sur la toxicité d'administrations répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel carcinogène et sur la toxicité pour la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les effets de l'indacatérol observés lors des études de toxicité chez le chien concernaient essentiellement le système cardiovasculaire et comprenaient des tachycardies, des arythmies et des lésions du myocarde. Ces complications sont des effets pharmacologiques connus, découlant des propriétés bêta2- agonistes de l'indacatérol. Durant une étude de toxicité chronique chez le chien, on a mesuré des augmentations des concentrations de créatinine dans le sang, mais ni cette étude, ni d'autres études n'ont donné d'autres résultats suggérant une influence quelconque sur la fonction rénale. Parmi les effets significatifs observés durant les études de toxicité après administrations répétées, une légère irritation des voies aériennes supérieures chez le rat a en outre été relevée, notamment une rhinite et des modifications de l'épithélium de la cavité nasale et du larynx. Tous ces signes n'ont été observés que pour des concentrations qui dépassaient de manière suffisante les concentrations maximales utilisées chez l'homme, et n'ont donc qu'une importance limitée pour l'utilisation dans la pratique clinique.
Des effets indésirables concernant la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal et le développement pré- et postnatal n'ont été observés que pour des doses dépassant de plus de 500 fois la dose journalière maximale de 150 µg recommandée pour l'inhalation chez l'homme (sur la base de l'AUC 0–24 heures). Ces effets, à savoir une augmentation de la fréquence de survenue de modifications squelettiques, ont été rapportés chez le lapin. Chez le rat ou le lapin, l'indacatérol n'était pas tératogène après administration sous-cutanée. Les études de génotoxicité n'ont pas fourni d'indices suggérant un potentiel mutagène ou clastogène. Le potentiel carcinogène de l'indacatérol a été testé dans le cadre d'une étude sur 2 ans avec des administrations par inhalation menée chez le rat et dans une étude sur 26 semaines menée chez des souris transgéniques. Chez les femelles de rats, l'administration à vie de doses environ 30 fois supérieures à la dose journalière de 150 µg (sur la base de l'AUC 0–24 heures) recommandée chez l'homme a entraîné une augmentation de la fréquence des léiomyomes ovariens bénins et de l'hyperplasie focale de la musculature lisse ovarienne. Une augmentation similaire de l'incidence des léiomyomes dans le tractus génital des femelles de rats a également été observée avec d'autres agonistes bêta2‑adrénergiques. Chez des souris CB6F1/TgrasH2 hémizygotes, l'administration orale de doses d'indacatérol environ 103 fois supérieures à la dose de 150 µg une fois par jour (sur la base de l'AUC 0–24 heures) utilisée par des patients pendant 26 semaines n'a révélé aucun effet tumorigénique.
Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, sur la toxicité d'administrations répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel carcinogène, et sur la toxicité pour la reproduction et pour le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Les effets observés lors des études de toxicité après des inhalations répétées ont pu être attribués à une amplification des effets pharmacologiques attendus du glycopyrronium ou à une légère irritation locale, par exemple des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien et plusieurs modifications réversibles associées à une réduction des sécrétions des glandes salivaires et lacrymales, ainsi que des glandes de Harder et du pharynx chez le rat et le chien. Dans les essais chroniques, des opacifications du cristallin ont également été observées chez le rat avec d'autres antagonistes muscariniques; celles-ci sont cependant considérées comme des altérations spécifiques de l'espèce et sont d'une importance limitée pour les patients dans le contexte thérapeutique. Les modifications dégénératives/régénératives au niveau des voies respiratoires et les inflammations des cavités nasales et du larynx observées chez le rat correspondent à une légère irritation locale. De minimes lésions épithéliales de la zone de transition broncho-alvéolaire dans le poumon ont aussi été relevées chez le rat et sont considérées comme un légère réaction d'adaptation. Toutes ces observations ont été faites lors de l'utilisation de concentrations dépassant dans une mesure suffisante les concentrations maximales utilisées chez l'homme et n'ont donc qu'une importance limitée dans la pratique clinique.
Les études de génotoxicité n'ont pas révélé de potentiel mutagène ni clastogène du glycopyrronium. Les études de carcinogénicité chez des souris transgéniques avec administration par voie orale et chez des rats avec administration par inhalation n'ont pas révélé de carcinogénicité à des concentrations systémiques (AUC 0–24 heures) environ 53 fois supérieures chez des souris et environ 75 fois supérieures chez des rats à la dose de 50 µg une fois par jour recommandée chez l'homme.
Les données publiées sur le glycopyrronium ne suscitent aucune inquiétude quant à la toxicité sur la reproduction. L'administration par voie inhalée de glycopyrronium n'a pas entraîné d'effet tératogène chez le rat ni chez le lapin. Les études de reproduction chez le rat et d'autres données issues de l'expérimentation animale ne suscitent aucune inquiétude quant à la fertilité des femelles ou des mâles ou quant au développement pré- ou postnatal.
Le glycopyrronium et ses métabolites n'ont pas passé de manière significative la barrière placentaire chez des souris, des lapines et des chiennes portantes. Le glycopyrronium (y compris ses métabolites) a été excrété dans le lait de rates allaitantes et y a atteint des concentrations jusqu'à 10 fois supérieures à celles mesurées dans le sang de l'animal allaitant.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité et ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Les gélules d'Ultibro Breezhaler doivent toujours être conservées dans les plaquettes thermoformées pour être protégées de l'humidité et ne doivent en être retirées qu'immédiatement avant l'usage. Ne pas avaler les gélules.
Conserver Ultibro Breezhaler hors de portée des enfants.
Vous trouverez des informations concernant l'administration et l'utilisation correctes du produit dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Des instructions détaillées pour l'utilisation figurent dans l'information destinée aux patients. On utilisera l'inhalateur du nouvel emballage avec chaque nouvelle prescription d'Ultibro Breezhaler.
63132 (Swissmedic).
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Mars 2021.
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