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La sclérose en plaques est une maladie autoimmune démyélinisante du système nerveux central qui a pour conséquence un déficit progressif des fonctions neurologiques. Le concept d'atteinte primaire dirigée contre la myéline et l'oligodendrocyte avec préservation de l'axone (dissociation axono-myélinique) a été récemment bouleversé par la démonstration que l'atteinte neuro-axonale est un phénomène précoce, parallèle au processus inflammatoire, qui peut se rencontrer à l'écart de lésion myélinique, et est directement lié à la progression de la maladie. L'élément neurodégénératif de la sclérose en plaques, longtemps considéré comme un processus tardif secondaire à la démyélinisation, est maintenant reconnu comme un élément majeur du processus pathogénique sur lequel les efforts de recherche et thérapeutique doivent se concentrer.
«Les tubes nerveux paraissent plus distants les uns des autres ; ... les cylindres d'axe... la plupart même se sont amoindris, ...»
JM Charcot. Leçons sur les maladies du système nerveux faites à la Salpêtrière, 1880.
«On conçoit très bien qu'à la longue, ou bien même rapidement, si l'inflammation est très intense, un certain nombre de cylindres-axes cèdent et soient absorbés à leur tour, ...»
J Babinski. Archives de physiologie normale et
pathologique, 1885.
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC) qui mène à des plaques de démyélinisation multifocales. La SEP est remarquablement hétérogène, non seulement en ce qui concerne les mécanismes pathogéniques associés aux lésions démyélinisantes mais également en regard de l'évolution clinique.1,2 La SEP débute dans 85% des cas par une forme «poussée-rémission», alors que 15% des patients débutent la maladie directement par la forme dite «primairement progressive». On considère que 50% des patients avec forme poussée-rémission vont évoluer vers la forme secondairement progressive après dix ans d'évolution, signifiant ainsi la disparition des poussées avec la persistance de la progression du handicap physique.
Si les premières descriptions histopathologiques de lésions axonales dans la SEP remontent à la fin du XIXe siècle,3-5 l'intérêt pour la neurodégénérescence dans la SEP s'est peu à peu effacé suite à la découverte de la possibilité d'induire chez l'animal une encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE) proche de la SEP, par immunisation avec des antigènes de la myéline.
Le processus neurodégénératif observé dans la SEP a été longtemps considéré comme un phénomène tardif, lentement progressif, survenant exclusivement comme élément secondaire au processus démyélinisant. L'intérêt pour la neurodégénérescence a rencontré un nouveau souffle durant la dernière décennie avec la mise en évidence, par des techniques d'immuno-histologie et de spectroscopie par résonance magnétique (spectro-IRM), d'une perte axonale dans des tissus cérébraux de patients SEP.6,7 L'atteinte axonale a été démontrée comme étant un événement présent au tout début de la maladie, non seulement au sein de lésions inflammatoires actives, mais également dans la substance blanche d'apparence normale.8,9
Les premières études détaillées sur les lésions et la perte axonale dans la sclérose en plaques remontent à la fin des années 1990. Par l'utilisation d'un anticorps dirigé contre la forme précurseur de la protéine amyloïde (APP), molécule relâchée par l'axone lors de lésions aiguës, la présence d'une perte axonale massive est démontrée au sein de lésions inflammatoires démyélinisantes actives.7 Ces résultats ont été confirmés par la mise en évidence, par microscopie confocale, de transsections axonales dans les lésions de SEP.10 En plus d'être diffuse, l'atteinte axonale semble prédominer sur certaines voies neuronales comme le tractus sensitif de la moelle cervicale, ainsi que sur les axones de petit diamètre.11
Grâce à la mesure du N-acétyl aspartate (NAA) par spectroscopie par résonance magnétique cérébrale, il est maintenant possible d'évaluer, de manière non invasive, la composante neurodégénérative de la SEP. Le NAA est relativement spécifique du neurone et son signal est réduit dans les lésions de SEP, témoignant ainsi de la souffrance axonale. De plus, la baisse de NAA mesurée dans les lésions précoces est partiellement réversible au début de la maladie, alors qu'elle diminue de manière irréversible au fil du temps.12
On a pu ainsi déterminer que la perte axonale dans les plaques est ubiquitaire et varie de l'ordre de 20 à 80% si on la compare avec la densité axonale de la région autour de la plaque.
La présence de lésions démyélinisantes corticales (plaques corticales) dans la SEP est une notion ancienne de la littérature. Une description systématique des lésions corticales a permis d'identifier plusieurs types de plaques en fonction de leur topographie corticale.13 Les plaques corticales se caractérisent par la présence d'une inflammation moindre ainsi que par la détection d'apoptose neuronale.14 Le lien exact entre les lésions neuronales corticales, la perte axonale dans la substance blanche et la progression de la maladie reste cependant à démontrer.
Le processus de dégénérescence axonale a été évalué en fonction de l'âge des lésions inflammatoires, révélé par la localisation de macrophages et la détection de débris myéliniques au sein des phagocytes présents dans ou autour des lésions. Il en ressort que l'atteinte anoxale est : 1) maximale dans les lésions inflammatoires aiguës (l 2 semaines après le début de la démyélinisation), 2) modérée dans les plaques inactives (l'inflammation est plus rare), 3) absente dans les aires remyélinisées (shadow plaques) (figure 1).15 L'analyse post-mortem de cerveaux de patients SEP par IRM révèle également une perte axonale substantielle dans la substance blanche d'apparence normale, ce qui signifie que la lésion axonale peut survenir en dehors des lésions myéliniques.16
Plus récemment, démonstration a été faite par immuno-marquage que les lésions axonales aiguës sont prépondérantes durant la phase précoce de la maladie (première année après le diagnostic) et diminuent avec le temps.17 Ces résultats confirment que la perte axonale est un phénomène débutant précocement dans la maladie.
La dégénérescence axonale évoluant à bas bruit, observée dans les lésions inactives (silencieuses) va progresser à long terme et conduire à une perte axonale qui se traduit cliniquement par une aggravation du handicap et l'entrée dans une phase secondaire progressive.
Les mécanismes impliqués dans la neurodégénérescence associée à la SEP sont multiples. S'il est évident qu'un axone ayant perdu sa gaine myélinique protectrice est plus vulnérable à des agressions inflammatoires,18-20 la souffrance axonale uniquement secondaire à la démyélinisation ne suffit pas à expliquer le processus de neurodégénérescence de la SEP. Il faut distinguer la perte axonale présente au début de la maladie dans les lésions précoces et liée au phénomène inflammatoire (cellulaire, humoral et moléculaire), de la perte axonale progressive qui survient dans les lésions chroniques, à un stade plus avancé de la maladie.
Les médiateurs potentiels du processus neurodégénératif dans la SEP (tableau 1) incluent l'immunité cellulaire17,21,22 et humorale,23,24 des molécules pro-inflammatoires,21,25,26 l'accumulation de canaux sodiques et calciques dans la membrane axonale 27,28 ainsi qu'une dégénérescence préprogrammée à partir d'un certain seuil de progression du handicap clinique.29 On retiendra en particulier l'effet potentiellement neurotoxique des lymphocytes CD8+, des macrophages et des radicaux libres. Cependant, le rôle de l'inflammation dans la SEP est complexe ; il ne se réduit pas à un effet globalement neurodestructeur et peut également être, dans certaines conditions, neuroprotecteur.30,31
Certains facteurs semblent plus directement impliqués dans la perte axonale des lésions chroniques comme la souffrance axonale faisant suite à des épisodes répétés de démyélinisation et remyélinisation ainsi que le slow burning des axones dans les lésions démyélinisées, associé à une neurodégénérescence de type «Wallérienne».16,32,33
Une étude épidémiologique sur près de 2000 patients SEP a montré que le temps d'évolution nécessaire du début de la maladie jusqu'à un score clinique EDSS (Expanded disability status scale) de 4, correspondant à la première limitation du périmètre de marche cotée sur l'EDSS, est extrêmement hétérogène et varie de moins d'un an à plus de onze ans en fonction des patients. Une fois que le score EDSS de 4 est atteint, le temps nécessaire pour évoluer vers un score de 7 est très similaire entre les patients (entre cinq et six ans), ceci indifféremment du sous-type de la maladie (poussée-rémission ou primairement progressive).29 Cette observation vient supporter l'hypothèse d'une dégénérescence préprogrammée débutant une fois qu'un certain seuil de déficit fonctionnel est atteint.
Plusieurs biomarqueurs associés au dommage axonal ont été étudiés dans la SEP.34 Parmi ceux-ci, les anticorps antineurofilament chaînes légères (NF-L) ont certainement un potentiel de développement intéressant. Le taux de ces anticorps détectés dans le liquide céphalorachidien de patients SEP semble corréler avec les formes progressives de la maladie ainsi que l'atrophie cérébrale, témoin indirect de la perte axonale.23,24 Leur fonction (pathogénique ?) n'a pas été encore démontrée mais ils pourraient être impliqués dans une réponse humorale spécifiquement dirigée contre l'axone.
Un autre marqueur d'intérêt de la lésion axonale est le 24S-hydroxycholestérol (composant membranaire impliqué dans le transport du cholestérol dans le SNC). Son taux dans le LCR augmente avec la présence de lésions gadolinium positives à l'IRM cérébrale (témoin de lésions actives et inflammatoires)35 et son taux sérique est diminué dans les formes progressives de la maladie.36
Ces nouveaux biomarqueurs potentiels de la neurodégénérescence devront toutefois être étudiés à grande échelle, et dans des groupes de recherches indépendants, avant d'être validés et utilisables dans la pratique clinique courante.
Il existe actuellement deux classes d'immunomodulateurs disponibles pour le traitement de la SEP : les interférons-bêta (Rebif ®, Avonex ®, Betaferon ®) et l'acétate de glatiramère (Copaxone ®). Ces thérapies immunomodulatrices agissent toutes sur la composante inflammatoire de la SEP. Un premier effet inhibiteur de la neurodégénérescence peut être ainsi attendu via le blocage de l'inflammation dans le SNC.
Un deuxième effet potentiellement bénéfique des immunomodulateurs consiste en l'induction cellulaire de molécules neuroprotectrices. En effet, les lymphocytes T de patients SEP prétraités par interférons-bêta induisent la production du nerve growth factor (NGF) dans les cellules endothéliales de la barrière hématoencéphalique.37 Le NGF est non seulement un protecteur neuro-axonal mais également une molécule inhibant l'encéphalite autoimmune expérimentale (EAE).38 L'acétate de glatiramère a également montré un effet potentiellement neuroprotecteur via l'induction du brain derived neurotrophic factor (BDNF) dans les lymphocytes T de patients SEP.39
Cette relation entre thérapeutique immunomodulatrice et effet neuroprotecteur devra cependant être confirmée in vivo par la démonstration d'un effet bénéfique sur la progression de la composante neurodégénérative dans la SEP. La validation d'outils permettant de mesurer la souffrance axonale (biomarqueurs ou technique d'imagerie spécifique (spectro-IRM)) devrait nous aider dans le futur à confirmer ces hypothèses.
La lésion et la perte axonales ont une implication majeure pour le patient. Le déficit fonctionnel lié à l'inflammation et à la démyélinisation a un potentiel de réversibilité élevé, surtout au début de la maladie. Il n'en est pas de même en ce qui concerne la perte axonale qui est permanente et directement corrélée au handicap clinique.32,33 Ce déficit axonal n'est pas forcément associé à un déficit fonctionnel au début du processus puisque la «réserve» du SNC est relativement grande. En effet, on considère qu'un déficit symptomatique permanent n'est atteint qu'à partir d'une perte axonale d'environ 60%. Il n'en demeure pas moins que ce processus de neurodégénérescence est irréversible et évolue progressivement vers un seuil symptomatique puis une aggravation du déficit clinique. Mieux comprendre les facteurs liés à cette neurodégénérescence est un des défis prioritaires de la prochaine décennie, avec comme objectif la recherche de nouvelles thérapies ciblées non seulement sur le blocage de l'inflammation et de la démyélinisation mais également sur la neuroprotection (figure 2).
Il semble raisonnable d'imaginer qu'une action thérapeutique visant à freiner le processus inflammatoire et démyélinisant aura un effet positif sur le processus neurodégénératif, en tout cas en ce qui concerne la première phase de la maladie.
En tenant compte que la lésion axonale commence déjà au début de la maladie et semble être, en partie, la conséquence de l'inflammation, cela ne peut que renforcer l'incitation à l'utilisation précoce des thérapeutiques immunomodulatrices à visée anti-inflammatoire (interférons bêta, acétate de glatiramère) chez les patients atteints de SEP.
La neurodégénérescence est un élément pathogénique majeur de la SEP. La souffrance axonale a été démontrée dans des lésions inflammatoires d'âge récent mais également en dehors de lésions démyélinisantes. De plus, une perte axonale significative a été mise en évidence au début de la maladie. Au contraire de la lésion myélinique dont on connaît le potentiel de réparation important, tout au moins au début de la maladie, la perte axonale paraît être directement responsable du handicap progressif et permanent des patients SEP.
Plusieurs mécanismes, certains dépendant du processus inflammatoire auto-immun, semblent impliqués directement ou indirectement dans la souffrance axonale. Dans ce sens, les thérapies immunomodulatrices actuellement disponibles pourraient avoir un effet potentiellement bénéfique sur la neurodégénérescence. Les mécanismes précis impliqués dans la perte axonale doivent cependant encore être élucidés si l'on veut bénéficier à l'avenir de thérapies novatrices à visée neuroprotectrice.