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Titel
The health-related quality of life effects of once-daily cetirizine HCl in patients with seasonal allergic rhinitis: a randomized double-blind, placebo-controlled trial.
Autoren
Noonan MJ, Raphael GD, Nayak A, Greos L, Olufade AO, Leidy NK, Champan D, Kramer B.
Quelle
Clin Exp Allergy 2003 Mar;33(3):351-8
Abstract
Fragestellung
Verbessert Cetirizin 10 mg morgens bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinokonjunktivitis die Gesundheits-bezogene Lebensqualität signifikant besser als Placebo? Wie wirksam und wie sicher ist die Therapie?
Hintergrund
Die saisonale allergische Rhinokonjunktivitis ist durch beeinträchtigende Symptome wie Niesen, Juckreiz an Nase und Augen, nasale Sekretion und Obstruktion sowie Augentränen gekennzeichnet. Sie beeinträchtigt die Gesundheits-bezogene Lebensqualität der Patienten, indem das körperliche, soziale und psychische Wohlbefinden sowie die zwischenmenschlichen Beziehungen und die Arbeitsfähigkeit eingeschränkt werden. 35 bis 50 Millionen, d.h. bis zu 24% der Bevölkerung in den USA sind davon betroffen.
Methoden
Studiendesign
Doppelblindes Studiendesign über 2 Wochen. Auf eine einwöchige, einfachblinde Placebogewöhnungsphase folgte eine zweiwöchige, doppelblinde Behandlungsphase. Insgesamt 611 Patienten wurden für die einwöchige Placebogewöhnungsphase eingeschlossen, wovon 403 geeignete Patienten, die von den Symptomen Niesen, nasaler Juckreiz, nasale Sekretion, Obstruktion, Augentränen mindestens bei 2 Symptomen eine mittlere Belastungen angaben, mittels Randomisierung in einem Verhältnis von 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit Cetirizin 10 mg (n = 203) oder Placebo (n = 200) zugeteilt wurden.
Setting
611 ambulante Patienten in 19 Zentren in den USA wurden im Frühjahr 1999 in die Studie eingeschlossen.
Einschlusskriterien
Das Lebensalter musste zwischen 18-65 Jahren liegen. Die Anamnese der saisonalen allergischen Rhinitis mit Sensibilisierung auf Graspollen wurde durch eine Prick- oder Intrakutantestung gesichert. Die Symptome mussten mindestens 2 Jahre lang während der Saison eine medikamentöse Therapie erfordert haben.
Ausschlusskriterien
Patienten mit hämatologischen, renalen oder endokrinen Erkrankungen (ausser gut eingestelltem Diabetes mellitus, Postmenopausensyndrom oder Hypothyreoidismus) wurden ebenso ausgeschlossen wie Patienten mit gastrointestinalen, neuropsychiatrischen und bösartigen Erkrankungen in der Anamnese (ausser Basalzellkarzinom) sowie Patienten mit Epilepsie, symptomatischen kardiovaskulären Erkrankungen, Alkoholismus oder Drogenabhängigkeit. Ferner wurden Patienten ausgeschlossen, die eine chronische Sinusitis oder kürzlich eine akute Sinusitis oder eine Erkrankung der oberen Atemwege hatten, während der letzten 24 Monate chronisch anti-asthmatische Medikamente nahmen oder kürzlich Immuntherapie, Kortikosteroide, Cromoglycinsäure, Ipatrobiumbromid-Nasenspray, Monoaminoxygenase-Inhibitoren, Reserpin, Betablocker, trizyklische Antidepressiva, Tranquilizer oder Phenothiazin-Antiemetika, während der letzten 7 Tage H1- und/oder H2-Rezeptor-Antagonisten oder während der letzten 72 Stunden vor Baseline Dekongestiva nahmen.
Intervention
10 mg Cetirizin oder Placebo morgens.
Primäre Endpunkte
- Fragebogen zur Rhinokonjunktivitis-bezogenen Lebensqualität nach Juniper und Guyatt. Der Fragebogen beurteilt 28 Fragen in einer 7-Punkte-Skala von 0 (keine Belastung oder niemals) bis 6 (sehr stark beeinträchtigt oder immer). Als minimal valide Differenz wurde eine Veränderung des Mittelwertes um mindestens 0.5 bewertet. Der Fragebogen nach Juniper und Guyatt ist in viele Sprachen übersetzt und validiert worden. In dieser Studie wurde er in 18 Prüfzentren in Englisch, in einem Prüfzentrum in Spanisch angewendet.
- Veränderung der Summe der Symptomscores vom Basiswert bis zum Endwert unter Ausschluss des Symptoms der nasalen Obstruktion. Die jeweiligen Symptome der nasalen Sekretion, nasaler Juckreiz, Niesen, posteriore Rhinorrhoe, okulärer Juckreiz und tränende Augen wurden mit 0 (keine Symptome) bis 3 Punkten (schwere Symptome Tag und Nacht) bewertet. Der Gesamtsummenscore ergab sich aus der Summe der 6 Einzelsymptome, also maximal 18 Punkte.
Sekundäre Endpunkte
- Veränderungen in allen 7 Einzelscores des Fragebogens zur Rhinokonjunktivitis-bezogenen Lebensqualität nach Juniper und Guyatt von den Basiswerten bis zu den Endwerten
- Veränderungen der Summe der Symptomscores unter Einbeziehung der nasalen Obstruktion als 7. Symptom
- Veränderungen der Basiswerte zu den Endwerten in bezug auf die einzelnen Symptome
- Veränderungen der Basiswerte zu den Endwerten in bezug auf die Beurteilung der einzelnen Symptome durch die Prüfärzte. Dabei wurden die 7 Rhinokonjunktivitissymptome wie von den Patienten mit 0-3 Punkten bewertet
- Gesamtbeurteilungen durch Patienten und Prüfärzte. Diese Beurteilung erfolgte auf einer 7-Punkte-Skala von 1 (wesentliche Besserung, alle Symptome stark gebessert) bis 7 (wesentliche Verschlechterung, alle Symptome stark verschlechtert)
Beobachtungsdauer
2 Wochen; Zeitpunkte der Untersuchungen waren die Basisuntersuchung, nach 1 Woche und die Schlussuntersuchung nach 2 Wochen.
Resultate
Basisdaten/Patienten
Von 611 eingeschlossenen Patienten wurden bei der Screening-Visite 403 Patienten (66%) randomisiert und entweder mit Cetirizin (n = 203) oder Placebo (n = 200) behandelt. In den demographischen Daten bestanden keine signifikanten Unterschiede. Das mittlere Alter in der Cetirizingruppe betrug 35.8 Jahre gegenüber 37.4 Jahren in der Placebogruppe (p = 0.38). Die Mehrheit der Patienten war zwischen 18-44 Jahren alt (80% Cetizirin, 74% Placebo). 88% hatten eine weisse Hautfarbe (78% Cetirizin, 74% Placebo) und die meisten waren weiblich (69% Cetirizin, 64% Placebo). Die mittlere Zeitdauer der saisonalen allergischen Rhinokonjunktivitis seit Diagnosestellung betrug 19.3 Jahre in der Cetirizin- und 20.9 Jahre in der Placebogruppe. 90% der Studienteilnehmer benötigten Medikamente zur symptomatischen Therapie der allergischen Rhinokonjunktivitis in den letzten 3 Monaten vor Studienbeginn.
3 Patienten erschienen nach der Randomisierung nicht mehr, um die Studienmedikation zu empfangen. Ein Patient aus jeder Gruppe zog die Einwilligung am ersten Behandlungstag zurück, sodass die endgültige Gruppengrösse 201 Patienten in der Cetirizin- und 197 Patienten in der Placebogruppe betrug. Während der Studie brachen einige Patienten die Studie wegen fehlender Wirksamkeit oder Nebenwirkungen ab. In der Cetirizingruppe beendeten 196 Patienten (97%) die Studie, in der Placebogruppe 183 Patienten (92%).
Gruppenvergleich der Endpunkte
Die Basiswerte aller untersuchten Parameter waren in den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. In allen untersuchten Parametern mit einer Ausnahme war Cetirizin signifikant wirksamer als Placebo. Die Unterschiede in bezug auf die primären Endpunkte der Rhinokonjunktivitis-bezogenen Lebensqualität und des Gesamtsymptomscores waren hochsignifikant (p < 0.001). Bei den einzelnen Symptomen wurden folgende Signifikanzniveaus erreicht: p < 0.001 bei Niesen, nasaler Sekretion und nasalem Juckreiz, p < 0.01 bei Juckreiz der Augen und Tränen der Augen, p < 0.05 bei posteriorer Rhinorrhoe. Beim Symptom der nasalen Obstruktion war der Unterschied zwischen der Cetirizin- und der Placebogruppe nicht signifikant.
Bei der Gesamtbeurteilung durch die Patienten beurteilten 82 Patienten (41%) der Cetirizingruppe die Behandlung als starke oder mittlere Verbesserung der Symptome, in der Placebogruppe nur 40 Patienten (20%); dieser Unterschied ist hochsignifikant (p < 0.001). Entsprechend beurteilten die Prüfärzte, dass in der Cetirizingruppe 87 Patienten (43%) eine starke bis mittlere Verbesserung der Symptome hatten, während dies in der Placebogruppe nur bei 47 Patienten (23%) der Fall war (p < 0.001). 130 Patienten (65%) aus der Cetirizingruppe waren mit der Therapie sehr zufrieden oder zufrieden, verglichen zu 86 Patienten (44%) in der Placebogruppe.
Sicherheit und Verträglichkeit
Von 83 Patienten (21%) wurden insgesamt 104 Nebenwirkungen (adverse events) gemeldet. Die Inzidenz war dabei in der Cetirizingruppe (19%) und der Placebogruppe (23%) ähnlich. Über Somnolenz klagten in der Cetirizingruppe 3 Patienten (1.5%), in der Placebogruppe nur 1 Patient (0.5%). Über Müdigkeit klagten in beiden Gruppen jeweils 2 Patienten (1%).
Diskussion durch die Autoren
Die Autoren schliessen aus der Studie, dass Cetirizin 10 mg morgens eine wirksame Behandlung der saisonalen allergischen Rhinitis ist, die signifikant gegenüber Placebo die Rhinokonjunktivitis-bezogene Lebensqualität der Patienten und die Symptome der Rhinokonjunktivitis mit Ausnahme der nasalen Obstruktion verbessert.
Zusammenfassender Kommentar
Die saisonale allergische Rhinokonjunktivitis nimmt in den westlichen Industrienationen ständig zu. Die höchste Prävalenz und Inzidenz ist in den USA zu verzeichnen. Die allergische Rhinokonjunktivitis ist ein Risikofaktor für Asthma. Die Lebensqualität von Patienten mit Rhinokonjunktivitis ist genauso eingeschränkt wie jene von Asthmatikern. Die erfolgreiche Therapie der Rhinokonjunktivitis gibt den Patienten ihre Lebensqualität wieder und ist primäre Asthmaprävention. Die Autoren erwähnen nicht die kausalen Therapieformen der Allergie – die Allergenkarenz, Allergenelimination und die spezifische Immuntherapie (Allergieimpfung, Hyposensibilisierung), die wenn immer möglich bzw. indiziert durchgeführt werden sollte. Nach den internationalen Richtlinien zur symptomatischen Therapie der saisonalen allergischen Rhinokonjunktivitis stehen Mastzellstabilisatoren, Antihistaminika und Glukokortikoide zur Verfügung, wobei Antihistaminika und Glukokortikoide stärker wirksam als Mastzellstabilisatoren sind. Die Autoren zeigen in einem einwandfreien Studiendesign mit geeigneten statistischen Mitteln, dass die Behandlung mit Cetirizin 10 mg morgens über 2 Wochen signifikant wirksamer ist als Placebo. Das war allerdings bekannt und entsprechend ist Cetirizin auch in der Schweiz für diese Indikation zugelassen. Auffallend ist, dass die Autoren bereits in der Studienplanung das Symptom der nasalen Obstruktion aus den primären Endpunkten herausnahmen, sicher im Wissen um die Schwäche in der Wirksamkeit von Cetirizin bei diesem wichtigen Symptom der allergischen Rhinitis. Tatsächlich konnte im Symptomscore «nasale Obstruktion» als einem der sekundären Endpunkte keine Signifikanz gegenüber Placebo gezeigt werden. Die behinderte Nasenatmung wird durch Cetirizin also nur unzureichend behandelt. Dies mag ein wesentlicher Grund dafür sein, dass nur 41% der mit Cetirizin behandelten Patienten angaben, dass die Symptome stark oder mittelgradig gebessert waren; bei 59% waren sie also nur leichtgradig oder nicht gebessert. Auch in der Beurteilung durch die Prüfärzte sind 57% der Meinung, dass die Symptome nur leichtgradig oder nicht gebessert wurden, während nur 43% meinen, dass dies mittelgradig oder stark geschehen ist. In der Gesamtbeurteilung «sehr zufrieden» oder «zufrieden» durch die Patienten schneidet Cetirizin mit 65% gegenüber Placebo mit 44 % zwar signifikant besser ab, jedoch bleiben eben immerhin 35% der Patienten, die nicht ganz oder gar nicht zufrieden sind.
Die Autoren diskutieren nicht, wie dies evtl. zu verbessern wäre. Eine Erhöhung der Tagesdosis über die in der Studie gewählte Dosis von 10 mg ist nicht empfohlen. Vielmehr ist es allergologische Lehrmeinung, immer dann, wenn Antihistaminika die nasale Obstruktion nicht gut genug beeinflussen, dies in der symptomatischen antiallergischen Therapie mit topischen nasalen Glukokortikoiden zu erreichen. Der von Swissmedic in diesem Jahr zur Therapie der saisonalen allergischen Rhinitis zugelassene Zeller-Pestwurzextrakt Ze 339 ist nach den Swissmedic vorliegenden Studien auch wirksam (signifikant gegenüber Placebo) bei der nasalen Obstruktion und kann diesbezüglich eine Alternative zu Antihistaminika darstellen.
Bei den Nebenwirkungen fällt auf, dass 3 Patienten in der Cetirizingruppe über Somnolenz klagten, während es in der Placebogruppe nur 1 Patient war. Die Autoren ordnen Cetirizin zu Recht der Gruppe der Antihistaminika der 2. Generation zu, die sie als minimal bis nicht-sedierend bezeichnen. Nicht-sedierend zu sein kann Cetirizin auch auf Grund der vorgelegten Studie nicht für sich in Anspruch nehmen. Im Einzelfall macht es schläfrig, vermindert also die Vigilanz, unter Umständen die Fahrtüchtigkeit oder beeinträchtigt die Fähigkeit, andere Maschinen zu bedienen. Entsprechende Hinweise finden sich unter «Anwendungseinschränkungen» und «Nebenwirkungen» im Arzneimittelkompendium der Schweiz 2003.
Besprechung von Dr. med. Andreas Schapowal, Facharzt für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Facharzt FMH für Allergologie und klinische Immunologie, Landquart.