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L'étude à long terme (étude 3) était une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de mesure de l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité de REXULTI 1-4 mg/jour comme traitement d'entretien chez l'adulte atteint de schizophrénie. Dans cette étude, la posologie du brexpiprazole a pu être ajustée à la discrétion de l'investigateur. La dose modale la plus fréquente pour les patients stabilisés randomisés dans le groupe du brexpiprazole était de 4 mg/jour (64 patients, 66%), suivie de 3 mg/jour (25 patients, 25,8%), 2 mg/jour (7 patients, 7,2%) et 1 patient (1%) a reçu une dose modale de 1 mg/jour.
Suite à l'administration de doses uniques de REXULTI en comprimés, le brexpiprazole est bien absorbé, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes sous 4,0 à 8 heures. La biodisponibilité orale absolue de la formulation en comprimés est de 95.1%. La concentration de brexpiprazole à l'état d'équilibre est atteinte 10 à 12 jours après l'administration et est environ 4 fois supérieure à celle de la première dose. REXULTI peut se prendre pendant ou en-dehors des repas. La prise d'un comprimé de REXULTI 4 mg pendant un repas ordinaire riche en lipides n'a pas eu d'effet significatif sur la valeur Cmax ni sur l'AUC du brexpiprazole. Après l'administration de doses uniques ou multiples atteignant 8 mg une fois par jour, l'exposition au brexpiprazole (Cmax et AUC) a augmenté proportionnellement à la dose administrée. Les études in vitro n'ont pas démontré que le brexpiprazole était un substrat pour les transporteurs d'efflux comme MDR1 (P-gp) et BCRP.
Le volume de distribution du brexpiprazole après administration par voie intraveineuse est élevé (1,56 ± 0,418 l/kg), ce qui suggère une distribution extravasculaire. Dans le plasma, le brexpiprazole affiche une forte liaison protéique à la sérum-albumine (supérieure à 99%) et à l'α1 glycoprotéine acide. Sa liaison protéique n'est pas influencée par l'insuffisance rénale ou hépatique. Les résultats des études in vitro ne démontrent aucune influence de la warfarine, du diazépam ou de la digoxine sur la liaison protéique du brexpiprazole.
Les études in vitro du métabolisme du brexpiprazole utilisant le cytochrome recombinant humain P450 (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) démontrent que le brexpiprazole est principalement métabolisé par le CYP3A4 et le CYP2D6.
In vivo, le brexpiprazole est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6. Après une ou plusieurs utilisations, le brexpiprazole et un métabolite principal, DM-3411, sont les principaux constituants du médicament présents dans le circuit systémique. A l'état stable, DM-3411 représente entre 23,1 et 47,7% de l'exposition plasmatique (AUC) au brexpiprazole (AUC). Toutefois, des études précliniques in vivo démontrent qu'en cas d'expositions plasmatiques cliniquement significatives du brexpiprazole, l'exposition du DM-3411 dans le cerveau est inférieure à la limite de détection. DM-3411 ne contribue donc vraisemblablement pas à l'effet thérapeutique du brexpiprazole.
Après une dose unique par voie orale de brexpiprazole marqué au [14C], environ 24,6% de la radioactivité administrée a été excrétée dans l'urine et 46%, dans les fèces. Moins de 1% du brexpiprazole inchangé a été excrété dans l'urine et environ 14% de la dose orale ont été excrétés sous une forme inchangée dans les fèces. La clairance orale apparente du brexpiprazole après administration d'un comprimé une fois par jour était de 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Après l'administration répétée de REXULTI une fois par jour, la demi-vie d'élimination terminale du brexpiprazole est de 91,4 heures et de 85,7 heures pour le métabolite principal, DM-3411.
Après administration d'une dose unique de REXULTI (2 mg), les sujets âgés (plus de 65 ans) en bonne santé ont présenté une exposition systémique au brexpiprazole similaire (Cmax et AUC) à celle des sujets adultes (18–45 ans). Les sujets de sexe féminin ont affiché une exposition systémique au brexpiprazole environ 40-50% supérieure (Cmax et AUC) à celle des sujets de sexe masculin. Lors de l'analyse de la pharmacocinétique au sein de la population, l'âge et le sexe féminin ont été définis comme des co-variables statistiquement significatives ayant un effet sur la pharmacocinétique du brexpiprazole, mais non cliniquement significatives.
Bien qu'aucune étude pharmacocinétique spéciale n'ait été menée concernant l'effet de l'origine ethnique sur la disposition du brexpiprazole, l'évaluation pharmacocinétique au sein de la population n'a pas démontré de différences cliniquement significatives liées à l'origine ethnique dans la pharmacocinétique du brexpiprazole.
Environ 8% des personnes caucasiennes et 3-8% des personnes de couleur/afro-américaines n'ont pas la capacité de métaboliser le substrat du CYP2D6. Elles sont classées dans la catégorie des métaboliseurs lents (PM), par opposition aux métaboliseurs rapides (EM). L'exposition au brexpiprazole est environ 1.8 fois plus élevée chez les PM du CYP2D6 que chez les EM (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Des études in vitro menées sur des enzymes hépatiques humaines démontrent que le brexpiprazole n'est pas un substrat du CYP1A2. Le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique du brexpiprazole.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh ≥7) sont en général davantage exposés au brexpiprazole que les patients dont la fonction hépatique est normale. La dose maximale recommandée doit donc être réduite. Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de divers grades (classes Child-Pugh A, B et C), l'AUC du brexpiprazole par voie orale (2 mg en dose unique) a augmenté d'environ 24% en cas d'insuffisance hépatique légère et de 60% en cas d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains, tandis qu'en cas d'insuffisance hépatique sévère, elle est restée inchangée.
Les patients atteints d'insuffisance rénale (CLcr < 60 ml/min) ont été plus exposés au brexpiprazole que les patients dont la fonction rénale était normale. La dose maximale recommandée doit donc être réduite. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), l'AUC du brexpiprazole par voie orale (2 mg en dose unique) a augmenté de 69% par rapport aux sujets sains et la valeur Cmax est restée inchangée.
Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en cas d'administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le système reproducteur et au stade du développement et de potentiel carcinogène, les données précliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'humain.
Chez le rat, le brexpiprazole à hautes doses (ED50 = 20 mg/kg) a induit une catalepsie (modèle animal pour le risque de syndrome extrapyramidal [SEP]). Cela démontre que le brexpiprazole présente un faible risque de déclencher un SEP dans des conditions cliniques.
Chez le chien et le singe, une baisse de la tension artérielle et un allongement des intervalles QT et QTC ont été constatés. L'effet sur la tension artérielle a été imputé à un blocage des récepteurs adrénergiques α1 dans les vaisseaux périphériques, ce qui concorde avec le profil pharmacologique du brexpiprazole. L'allongement des intervalles QT et QTc est susceptible de dépendre de la diminution de la température interne induite pharmacologiquement, mais le brexpiprazole a également inhibé le transport des ions par le canal hERG (avec une valeur IC50 de 0,117 µM).
Les principaux signes cliniques permettant de définir la dose sans effet observable (NOAEL) dans les études de toxicité en cas d'administration répétée à des rats et des singes étaient liés à la diminution induite pharmacologiquement de l'activité du système nerveux central (réduction des mouvements, tremblements, somnolence, yeux fermés, hypothermie). Certains signes cliniques, comme par exemple les convulsions cloniques, l'hyperactivité et l'agressivité, observés chez le rat ont été de courte durée seulement.
Comme les autres antipsychotiques, l'index thérapeutique, mesuré à l'aide de l'AUC chez les rats et les singes, ainsi que de l'exposition de l'humain à la dose maximale recommandée de 4 mg/jour, est relativement faible (hommes/femmes: 0,1/0,8 et 0,4/0,4 chez les rats et les singes).
Globalement, les effets observés chez les ratons et les chiots après administration de brexpiprazole ont également été constatés chez les animaux adultes; les jeunes animaux ne sont donc pas les seuls à avoir eu une réaction sensible au brexpiprazole.
Le potentiel mutagène du brexpiprazole a été analysé dans le cadre de tests in vitro de rétro-mutation sur des bactéries, de tests in vitro de mutation génétique sur les ganglions lymphatiques de la souris, de tests in vitro d'aberration chromosomique sur les cellules ovariennes du hamster de Chine (CHO), de tests micronucléiques in vivo sur le rat, ainsi que de tests de la synthèse de l'ADN imprévue sur le rat. Dans les tests in vitro sur les cellules de mammifères, le brexpiprazole était mutagène et clastogène, mais seulement aux doses induisant une cytotoxicité. Dans d'autres études, aucune mutagénicité et aucune génotoxicité n'ont été observées. Sur la base des éléments factuels, le brexpiprazole n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour l'humain.
Suite à l'administration chronique d'antipsychotiques à des rongeurs, des modifications prolifératives et/ou néoplasiques des glandes mammaires et de l'hypophyse vraisemblablement provoquées par la prolactine ont été observées. Le brexpiprazole a démontré un potentiel d'augmentation du taux de prolactine sérique, aussi bien chez la souris que chez le rat. La pertinence de ces données concernant les tumeurs endocrines médiées par la prolactine chez les rongeurs n'est pas connue en termes de risque chez l'humain.
Le potentiel carcinogène tout au long de la vie du brexpiprazole a été analysé dans une étude de deux ans sur des souris ICR et des rats Sprague-Dawley. Le brexpiprazole a été administré aux souris pendant deux ans par voie orale (sonde œsophagienne) à une posologie de 0,75; 2 et 5 mg/kg/jour (AUC plasmatique 0,3-3,1 fois supérieure (mâles) et 0,2-1,1 fois supérieure (femelles) à l'exposition clinique de 4 mg par voie orale, soit la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD]). Chez les animaux mâles, la fréquence des tumeurs n'a augmenté dans aucun groupe de dose. Chez les souris femelles, la fréquence des adénocarcinomes mammaires, des carcinomes adénosquameux et des adénomes dans la partie distale de l'hypophyse a augmenté. Le brexpiprazole a été administré aux rats pendant deux ans par voie orale (sonde œsophagienne) à une posologie de 1, 3 et 10 mg/kg/jour pour les rats et de 3, 10 et 30 mg/kg/jour pour les rates (AUC plasmatique d'exposition jusqu'à 1,0 fois supérieure (mâles) et 4,4 fois supérieure (femelles) à l'exposition à la MRHD de 4 mg/jour). Chez le rat, le brexpiprazole n'a pas été carcinogène.
Les effets du brexpiprazole sur la fertilité ont été analysés sur des rates et des rats. Le brexpiprazole a été administré aux rates avant l'accouplement et aux rats après la conception et l'implantation des ovules une fois par jour par voie orale par sonde œsophagienne à des doses de 0; 0,3; 3 ou 30 mg/kg/jour avec une exposition (AUC plasmatique) jusqu'à 4,1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD). À 3 et 30 mg/kg/jour, un allongement de l'œstrus et une diminution de la fertilité ont été observés, l'exposition (plasma) étant ≥0.2 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD. À 30 mg/kg/jour (AUC d'exposition 4.1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MHRD), un léger allongement de la phase d'accouplement, ainsi qu'une hausse significative des pertes avant implantation des ovules ont été observés. La dose sans effet observable du brexpiprazole était de 0,3 mg/kg/jour (0,7 fois la MRHD par voie orale de 4 mg pour un patient de 60 kg, calculée à l'aide d'une surface corporelle comparative).
Le brexpiprazole a été administré aux rats une fois par jour par voie orale par sonde œsophagienne à des posologies de 0, 3 et 10 ou 100 mg/kg/jour, l'exposition (AUC plasmatique) étant jusqu'à 11,6 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD. Après 63 jours d'administration, les mâles traités pendant 14 jours maximum et les femelles non traitées ont été réunis. Il n'y a pas eu de différence détectable avec les groupes traités par brexpiprazole concernant la durée d'accouplement ou les indices de fertilité.
Dans les études de toxicité au stade du développement, le brexpiprazole n'a pas été tératogène et n'a pas eu d'effet indésirable sur le développement. Dans ces études, les rates et les lapines en gestation ont reçu des doses de brexpiprazole allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant la phase d'organogenèse, l'exposition (AUC plasmatique) étant 4,1 et 5,9 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD.
Dans les études sur le développement embryon-fœtal menées sur le lapin, il a été observé qu'à une dose orale entraînant une toxicité maternelle (150 mg/kg/jour, AUC d'exposition 16,5 fois supérieure à l'exposition clinique), les fœtus avaient un poids corporel plus faible, une formation osseuse tardive et plus souvent des anomalies des viscères et du squelette.
Lorsque le brexpiprazole a été administré à des rates en gestation de la période d'organogenèse jusqu'à la lactation, le nombre de décès périnataux des portées a augmenté à 30 mg/kg/jour (AUC plasmatique 4,1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD de 4 mg); la dose sans effet observable était de 10 mg/kg/jour (exposition 0.8 fois supérieure à l'exposition clinique).
Le brexpiprazole n'a pas démontré de potentiel à induire une dépendance physique chez le rat, ni d'effet de renforcement chez le singe rhésus. Dans une étude sur le potentiel addictif du médicament chez le rat, aucun syndrome de manque suggérant une dépendance physique n'a été démontré. Le brexpiprazole n'a pas le potentiel d'induire une dépendance physique.
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Tenir hors de portée des enfants.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
66475 (Swissmedic).
Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.
Août 2020.
30102020FI
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