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En s'intéressant aux protéines de la famille des IAP (inhibiteurs de l'apoptose), l'équipe de Ann C. Kato, de la Division de recherche clinique neuromusculaire et du Département de pharmacologie de l'Université de Genève, a tiré un fil qui pourrait mener, si ce n'est à un traitement, du moins à une compréhension des maladies neurodégénératives.Son groupe avait déjà montré que les IAP, s'ils jouent un rôle indésirable dans les cellules tumorales en empêchant l'apoptose, peuvent protéger des cellules saines menacées de dégénérescence. Plusieurs protéines de la famille IAP empêchent en effet la dégénérescence des neurones moteurs provoquée chez le rat par section du nerf sciatique efférent. Dans un nouvel article (Nature Cell Biology 2002 ; 4 : 175-9), les chercheurs présentent une moisson de nouveaux résultats.Ils ont non seulement étudié l'effet d'un nouvel IAP doté lui aussi de propriétés protectrices, mais également mis en évidence in vivo un lien entre ces protéines cellulaires et les facteurs de croissance que sont les facteurs neurotrophiques. Deux IAP (NIAP et XIAP) semblent en effet indispensables à l'activité protectrice d'un facteur neurotrophique, le GDNF (Glial cell-Derived Neurotrophic Factor). Autrement dit, les IAP seraient l'un des rouages du mécanisme cellulaire qu'activent les facteurs neurotrophiques. Un mécanisme resté totalement inconnu jusqu'ici.L'objectif de Ann C. Kato demeure cependant de lutter contre les maladies neurodégénératives. Elle précise ici l'enjeu de ses travaux.Vous avez étudié les neurones moteurs, principales cibles de la sclérose latérale amyotropique. Vos recherches s'appliquent-elles à d'autres maladies neurodégénératives ?La sclérose latérale amyotropique, la maladie de Huntington, celles d'Alzheimer et de Parkinson présentent de nombreuses similitudes : toutes se caractérisent par la dégénérescence d'une population particulière de neurones. Les causes génétiques de la maladie de Huntington sont connues, mais celles des trois autres restent mystérieuses. Nous avons donc l'espoir qu'un traitement contre l'une de ces maladies s'appliquerait également aux autres. Ou alors qu'une découverte concernant l'une d'elles aide à comprendre les autres. A répondre par exemple à cette question : pourquoi chacune de ces affections touche-t-elle une population donnée de neurones et épargne-t-elle les autres ?Pourquoi avoir choisi les neurones moteurs et la sclérose latérale amyotropique ?Parce qu'il existe un très bon modèle animal. Après section du nerf sciatique de jeunes rats, les neurones moteurs situés dans la moelle épinière en amont de ce nerf dégénèrent. Une capsule peut être fixée à l'extrémité coupée du nerf, afin de délivrer des substances actives ou des marqueurs fluorescents précisément aux cellules touchées. De plus, les neurones moteurs en question sont les plus gros de l'organisme, ce qui facilite leur observation ultérieure.Les IAP préviennent la dégénérescence dans ce modèle. Sait-on si la sclérose latérale amyotropique est liée à un déficit de ces protéines ?On l'ignore. Aucune étude ne s'est encore intéressée au taux d'expression des IAP dans les cellules touchées par la maladie humaine. La question pourrait intéresser les équipes étudiant les tissus humains lésés après autopsie.Les IAP pourraient-ils être utilisés comme substances thérapeutiques ?Oui, à condition de réussir à augmenter le taux de ces protéines dans les neurones moteurs. Comme les IAP ne passent pas la barrière hémato-encéphalique, la première solution consiste à faire appel à la thérapie génique. Dans nos expériences déjà, c'est un vecteur viral qui transporte le gène de la protéine jusque dans les neurones moteurs. Mais cette approche présente un inconvénient majeur : les IAP sont surexprimés dans les cellules cancéreuses. Augmenter leur taux dans toutes les cellules de l'organisme serait périlleux. Autre voie : synthétiser des molécules plus petites que les IAP et donc susceptibles d'atteindre les neurones mais dotées de la même activité. Toutes ces stratégies visent uniquement à arrêter la progression de la maladie. Or la moitié des neurones ont déjà disparu lorsque les premiers symptômes se manifestent. Ainsi, les recherches dans le domaine des cellules souches ou du diagnostic précoce complètent cette approche.Connaît-on d'autres substances neuroprotectrices ?Les premières substances anti-apoptotiques à avoir été découvertes, les Bcl-2, ont suscité de nombreuses recherches. Mais elles s'associent aux membranes des mitochondries, ce qui limite les possibilités d'intervention. Les IAP ont l'avantage d'être des protéines du cytoplasme. Ce sont les deux familles principales. D'autres substances pourraient apparaître. Une équipe genevoise a par exemple découvert qu'une protéine, la clusterine, limite la mort neuronale après un accident vasculaire cérébral dans un modèle de souris. Il serait intéressant d'étudier l'effet de la clusterine sur notre modèle, mais cela nécessiterait de mettre au point un nouveau vecteur viral. Dans ce domaine, la recherche n'avance pas qu'en fonction des molécules connues, mais dépend aussi de la disponibilité de modèles ou de vecteurs.