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Il n'y a pas eu de nouvelles acquisitions thérapeutiques dans l'année écoulée concernant les maladies inflammatoires de l'intestin. En plus de l'infliximab, de nouveaux agents anti-TNF-a seront bientôt disponibles.
La tendance à une augmentation de l'incidence des maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) est à nouveau confirmée par de nouvelles études publiées pendant l'année écoulée tout autant dans la population pédiatrique1 qu'adulte.2-4
Une étude française a réaffirmé un gradient nord-sud pour la maladie de Crohn (MC) mais pas pour la colite ulcéreuse (CU).5
Une approche globale de la maladie incluant les aspects non seulement gastro-entérologiques mais aussi psychosociaux et socio-économiques est un devoir de tout médecin traitant ces maladies chroniques.
Il est par exemple important d'évaluer un état dépressif ainsi que la présence d'idées suicidaires lors d'un entretien car la prévalence des états dépressifs est trois fois plus élevée (16%) chez les sujets souffrant de MICI comparés à la population générale selon deux évaluations représentatives de la population canadienne (total de 4514 sujets souffrant de MICI analysés). Trente pour cent avaient eu des pensées suicidaires et seulement 40% des patients dépressifs souffrant de MICI bénéficiaient d'un traitement antidépresseur.6
Des mesures de qualité de vie (HRQOL) diminuée sont corrélées à des taux de chômage, d'absentéisme et de rentes d'invalidité plus fréquents chez les patients souffrant de MICI. Le nombre de patients bénéficiant d'une rente d'invalidité est significativement augmenté chez les femmes souffrant de MC.7 En Allemagne, environ deux tiers des coûts totaux induits par la MC étaient dus à des coûts indirects tels que retraite anticipée, chômage ou invalidité et un tiers par des coûts directs (hospitalisation, médication, etc.). Pour la CU, la proportion de coûts indirects était moindre (environ 55%) pour des coûts directs plus élevés (plus de 40%).8
Des données spécifiques à la Suisse concernant ces importants aspects psychosociaux et socio-économiques sont collectées dans le cadre de projets de recherche de la Cohorte suisse Crohn et Colite Ulcéreuse financés par le Fonds national pour la recherche scientifique, les premières données devraient être disponibles dans un avenir proche.
Concernant le métabolisme osseux, de nouvelles études confirment la prévalence élevée d'ostéopénie (44%) et d'ostéoporose (12%) 9,10 aussi chez des patients suisses 9 atteints de MICI, prévalence un peu plus élevée dans la MC que dans la CU. L'implémentation des critères de screening développés par l'Association américaine de gastroentérologie (anamnèse de médication prolongée ou actuelle par stéroïdes, status post-ménopause, anamnèse de fractures par traumatisme léger) permet de cibler la population nécessitant une densitométrie osseuse, de détecter les patients atteints et d'initialiser un traitement spécifique.10 Un article de revue sur le sujet a été publié en janvier 2006 dans ce journal.11 Cette dernière année, une étude randomisée, contrôlée placebo a démontré que le risédronate 5 mg associé à 600 mg de calcium/j améliorait significativement la densité osseuse lombaire et au niveau du col du fémur à un an chez les patients souffrant d'ostéopénie dans le cadre de la MC ou de la CU.12
Un suivi dans le cadre d'une consultation spécialisée pour les MICI permet, selon une étude récente, de remplir significativement plus fréquemment des critères de qualité prédéfinis tels que fréquence appropriée de contrôles sanguins lors de traitements immunosuppresseurs, protection osseuse lors de traitement de stéroïdes, coloscopie de dépistage du cancer colorectal à 8-10 ans de maladie et contrôle annuel de la créatinine sous traitement de 5-ASA, par rapport à un suivi non spécialisé.13
La prise en charge du traitement aigu et d'entretien de la maladie de Crohn est résumée dans les tableaux 1 et 2.
Un consensus européen sur le traitement de la maladie de Crohn a été publié récemment.14,15 Nous avons nous-mêmes évalué, avec l'aide d'un groupe d'experts, quel est le traitement approprié de la maladie de Crohn en utilisant la méthode RAND.16 Ces deux publications sont complémentaires et permettent de mettre en pratique les données de la littérature.
Lorsque l'on considère les risques et bénéfices d'un traitement pour la maladie de Crohn, il serait utile de pouvoir prédire les risques d'une évolution sévère chez un patient donné. Une étude française s'est attachée à rechercher les risques définissant une évolution sévère dans les cinq ans suivant le diagnostic.17 Les auteurs démontrent que les facteurs d'un pronostic défavorable à cinq ans sont au moment du diagnostic de la maladie : un âge inférieur à 40 ans, la présence d'une maladie péri-anale et la nécessité de recourir initialement à des corticostéroïdes. On devrait donc tenir compte de ces facteurs lorsqu'on planifie une stratégie thérapeutique.
Une analyse de type Cochrane a analysé le rôle du budésonide dans l'induction de la rémission de la maladie de Crohn.18 Lorsque la maladie est localisée dans l'iléon ou le côlon droit, ce traitement est efficace. Bien que son efficacité soit moindre par rapport aux corticostéroïdes conventionnels, il entraîne aussi moins d'effets secondaires.
Nous avons mentionné ces dernières années le rôle du budésonide dans le traitement de la maladie de Crohn légère à modérée en disant que, s'il est efficace dans le traitement de la phase aiguë, ce médicament n'a pas de place dans le traitement d'entretien car à un an il n'est pas supérieur à un placebo. Les résultats de quatre études randomisées contrôlées évaluant le rôle du budénoside dans le maintien de la rémission médicalement induite d'une maladie de Crohn ont maintenant été combinés.19 Cette analyse confirme que le budésonide diminue le risque de récidive de la maladie à trois et six mois mais que cet effet est perdu à douze mois.
Infliximab
Une revue provenant d'un des centres européens ayant la meilleure expérience avec l'infliximab fait le point sur ce traitement.20 Elle nous rappelle que la réponse à l'infliximab est meilleure lorsqu'un traitement concomitant avec un immunomodulateur est utilisé, qu'une stratégie à long terme est nécessaire et que la complication majeure est la formation d'anticorps anti-infliximab pouvant conduire à des réactions lors de la perfusion et à une perte de la réponse.
Une analyse de type modèle décisionnel a évalué les risques et bénéfices d'un traitement par infliximab.21 L'analyse simulait deux cohortes de 100 000 patients chacune, l'une recevant de l'infliximab et l'autre restant sous un traitement standard. Après une année, l'infliximab conduisait à 12 126 patients de plus en rémission, 4255 gestes chirurgicaux en moins et 33 décès en moins dus à une poussée de la maladie. Toutefois, cela était au prix de 201 lymphomes en plus et 249 décès en plus liés aux complications de l'infliximab. Le calcul démontrait également une amélioration de la qualité de vie sous infliximab. Cette analyse montre donc que le rapport bénéfice/risque est favorable à l'infliximab à court terme. Par contre, sa sécurité d'emploi à long terme reste à démontrer.
Le schéma thérapeutique d'entretien de la maladie de Crohn par l'infliximab reste controversé. Faut-il maintenir un traitement régulier toutes les huit semaines ou peut-on se contenter d'un traitement à la demande selon la clinique du patient ? Un sous-groupe de l'étude ACCENT I (A Crohn's Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in an New Long-term Treatment Regimen) s'est attaché à définir le rôle de l'infliximab sur la guérison endoscopique. L'analyse de ce sous-groupe démontre une meilleure guérison endoscopique chez les patients recevant un traitement à intervalle fixe toutes les huit semaines par rapport à un traitement épisodique à la demande (guérison endoscopique complète après 54 semaines 50% versus 7%).22
Une étude a évalué l'utilité d'ajouter à court terme de l'infliximab (à 0, 2 et 6 semaines) par rapport à l'utilisation seule d'azathioprine ou de 6-mercaptopurine chez des patients souffrant de maladie de Crohn corticodépendante.23 La combinaison infliximab plus immunomodulateurs était plus efficace que l'utilisation seule d'immunomodulateurs pour que le patient soit en rémission sans stéroïdes après 24 semaines de traitement (57% versus 29%). Toutefois l'association infliximab et azathioprine/6-mercaptopurine peut être délétère. En effet, récemment, ont été décrits aux Etats-Unis six cas de lymphome hépatosplénique sous cette combinaison (Centocor data on file). Cinq patients étaient âgés entre 12 et 19 ans et le plus âgé avait 31 ans. Cinq de ces six patients sont décédés. Nous recommandons donc d'interrompre cette combinaison chez les patients âgés de moins de 30 ans jusqu'à l'obtention de plus d'informations. Pour les autres patients, un traitement concomitant d'azathioprine de six mois seulement est probablement suffisant pour prévenir l'apparition d'anticorps.
Une étude pilote a évalué le rôle d'une injection locale d'infliximab lors de récidive postopératoire de la maladie de Crohn (huit patients). Une faible dose (médiane 30 mg) était injectée avec une amélioration du score endoscopique chez trois des huit patients. Cette approche est intéressante mais nécessite une étude contrôlée avant que l'on puisse la recommander.
Autres agents anti-TNF-a
Nous avons mentionné l'an dernier le potentiel de l'adalimubab, un anticorps anti-TNF-a complètement humanisé, dans le traitement de la maladie de Crohn. La première grande étude a maintenant été publiée évaluant 299 patients avec une maladie de Crohn modérée à sévère et n'ayant jamais reçu auparavant un agent anti-TNF-a.24 Les patients étaient randomisés pour recevoir soit le médicament, soit un placebo. L'étude démontre l'efficacité de ce produit pour induire une rémission avec une dose optimale de 160 mg s.c. lors de la première injection puis de 80 mg s.c. deux semaines plus tard (36% de rémission à quatre semaines contre 12% dans le groupe placebo). Des études encore sous forme d'abstracts démontrent également l'efficacité de ce produit dans le maintien de la rémission. Une grande étude internationale à laquelle la Suisse participera va débuter prochainement avec ce produit.
Une autre étude internationale est en cours et concerne le certolizumab, un anticorps anti-TNF-a humanisé et pégylé.
Le natalizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre l'intégrine alpha 4 exprimée à la surface des lymphocytes activés. Cet anticorps va donc bloquer les récepteurs de domiciliation des lymphocytes. Une grande étude étudiant le natalizumab en induction puis en maintien de la rémission de la maladie de Crohn a maintenant été publiée.25 Toutefois, ce traitement a entraîné chez au moins trois patients publiés une leucoencéphalopathie multifocale progressive létale dont un patient traité par natalizumab pour une maladie de Crohn.26 Cette maladie est due à une infection du système nerveux central par le virus JC (polyomavirus) qui infecte et détruit les oligodendrocytes. Cette infection ne survient que chez des patients profondément immunosupprimés (sida, leucémie ou transplantation d'organes). L'hypothèse est que le natalizumab, en empêchant le recrutement physiologique des lymphocytes, a permis une multiplication effrénée du virus. Dès le 1er mars 2005, les laboratoires Elan et Biogen ont cessé le développement de ce produit.
Deux études de phase I/II ont évalué le rôle du fontolizumab, un anticorps humanisé dirigé contre l'interféron gamma (IFN-g), dans la maladie de Crohn modérée à sévère.27,28 Aucune de ces études n'a atteint les critères clini-ques prédéfinis d'efficacité. Le rôle potentiel de cet anticorps dans la maladie de Crohn reste donc à définir.
L'interleukine 11 exerce une activité anti-inflammatoire puissante sur les macrophages et les lymphocytes T. Une étude a évalué son potentiel dans la maladie de Crohn active à une dose de 1 mg/semaine versus une dose de 60 mg/j de prednisolone pendant douze semaines chez 51 patients.29 Le taux de rémission après quatre semaines était de 4% pour l'interleukine 11 versus 46% pour la prednisolone. L'interleukine 11 semble donc être inefficace dans la mise en rémission de la maladie de Crohn.
La durée optimale de l'utilisation de l'azathioprine dans la maladie de Crohn reste controversée. Une étude rétrospective évaluant les dossiers de 1176 patients provenant de seize centres européens vient d'être publiée.30 Pendant les quatre premières années, l'azathioprine était efficace pour supprimer les récidives et diminuer l'utilisation de stéroïdes. Après quatre ans, il était possible d'interrompre ce traitement chez les patients en rémission complète et ne prenant plus de stéroïdes. Toutefois, ces résultats sont à mettre en perspective avec l'étude française randomisée contrôlée avec placebo de Lémann et coll. qui démontrait que, lorsque l'on arrête l'azathioprine après trois ans et demi de traitement, le risque de récidive à dix-huit mois est de 21% par rapport à 8% chez les patients qui continuent le traitement.31
Nous avons mentionné l'an dernier le rôle potentiel du tacrolimus dans la maladie de Crohn réfractaire. Une étude rétrospective de suivi entre quelques semaines et 164 mois a maintenant été publiée.32 Sous les réserves de la nature de l'étude (rétrospective et observationnelle) ce traitement paraît de bonne sécurité d'emploi et efficace à moyen terme.
Les 5-aminosalicylates (mésalazine) et l'azathioprine dans les formes les plus sévères sont les traitements qui ont été évalués dans la prévention de la récidive postopératoire de la maladie de Crohn. Une étude française a évalué le rôle potentiel du Lactobacillus johnsonii LA1 dans cette situation.33 98 patients ont été randomisés, dans le mois suivant une résection chirurgicale, pour recevoir soit la bactérie, soit un placebo pendant six mois. Toutefois ce traitement probiotique n'avait pas d'effet préventif sur la récidive postchirurgicale.
Les traitements recommandés en phase aiguë ainsi que les traitements d'entretien de la colite ulcéreuse (CU) sont résumés dans les tableaux 3 et 4.
Il n'y a que peu de nouveautés au sujet des 5-ASA. La mésalazine soit par voie orale, soit par voie rectale est toujours considérée comme le traitement de première intention pour la pancolite modérément active ou les colites gauches. La prise concomitante de formulations orales et rectales sous forme de lavement améliore les taux de succès.34-36
Le mode d'action des 5-ASA semble être partiellement médié par les récepteurs PPAR gamma.37
L'étude randomisée, en double aveugle ASCEND ll comprenant 139 patients dans le groupe de 2,4 g/j vs 129 patients dans le groupe de 4,8 g/j publiée en novembre 2005, a montré que la prise de doses L 4 g/j permettait de meilleurs taux de réponse et une réponse clinique plus rapide.38
Les formulations standards de mésalazine ont l'inconvénient d'une prise journalière de multiples tablettes pouvant résulter en une mauvaise compliance et un manque d'action topique sur le côlon. De nouveaux mécanismes de libération ont été développés pour surmonter ces limitations et afin de cibler la libération du principe actif à partir de l'iléon distal et dans sa grande majorité au niveau du côlon, les rendant très attractifs pour le traitement de la CU car aussi très bien tolérés.39,40
Par exemple, la mésalazine MMX (Multi Matrix) ® à prise journalière unique de 2,4 à 4,8 g est efficace et sûre dans une étude de phase ll randomisée en double aveugle dans la CU modérément sévère.41,42
Une étude de phase III, randomisée en double aveugle, comparant deux formulations de mésalazine (tablettes de mésalazine enrobée soit dans de l'eudragit-L, soit de l'éthylcellulose) a montré une efficacité égale des deux préparations pour l'obtention de la rémission de la CU modérément active sur huit semaines.43
Pour le maintien de la rémission, les résultats sont meilleurs si la dose journalière de mésalazine est de 2,4 au lieu de 1,2 g, les patients avec colites extensives bénéficiant le plus d'une augmentation de dose.44-46
Les bénéfices à long terme des nouvelles formulations à libération retardée ne sont par contre pas encore prouvés.
Des études rétrospectives, confirmées par une analyse systématique, publiées en 2005 47 ont démontré que la prise régulière d'au moins 1,2 g/j de mésalazine permettait aussi de prévenir jusqu'à deux tiers (!) des cancers du côlon dans la CU.48
Ces articles mentionnés dans les acquisitions de l'année précédente ont fait l'objet de nombreux commentaires en faveur de l'emploi de la mésalazine comme chimioprévention du cancer colorectal dans la CU.
Comme note de précaution, une étude rétrospective a montré que la prise concomitante de 5-ASA avec de l'azathioprine est associée à des taux plus élevés de 6-TG,49 soulignant la nécessité d'un contrôle régulier de la formule sanguine pour éviter des effets secondaires potentiellement gravissimes (leucopénie !).
Une revue de la littérature sur le budésonide dans la CU a été publiée pendant l'année.50
Celle-ci souligne qu'aucune étude n'a jamais été effectuée sur l'efficacité du budésonide p.o. dans le traitement de la CU, bien qu'il ait été démontré expérimentalement que le Budenofalk ®, se dissolvant à un pH L 6,4, ainsi que l'Entocort ® atteignent en quantité acceptable le côlon. Cette revue souligne par contre l'efficacité du budésonide par voie rectale dans la colite distale par rapport au placebo ainsi que son efficacité similaire par rapport aux corticostéroïdes classiques. L'efficacité, la tolérance et la sécurité des lavements de budésonide sous forme classique, soit sous forme de mousse dans la proctite ou la proctosigmoïdite active ont été évaluées dans une étude randomisée placebo contrôlée, en double aveugle pour quatre semaines chez 541 patients. Les taux de rémission clinique n'étaient pas significativement différents avec 60% pour la mousse et 66% pour les clystères classiques, sans qu'aucun effet secondaire sérieux ne soit observé. La majorité des patients (84%) ont préféré la formulation sous forme de mousse.51
Les corticostéroïdes classiques sont toujours considérés comme traitement de première intention d'induction de la rémission dans la colite étendue et pancolite sévère ou comme traitement de deuxième intention dans la pancolite légère à modérée ou les colites gauches résistant aux 5-ASA pour plus de deux à quatre semaines. Ils n'ont par contre aucune utilité comme traitement d'entretien, la récidive n'étant pas prévenue et les effets secondaires induits bien connus de tous !
Dans le cadre d'une cohorte d'inception, la réponse clinique à la première utilisation de stéroïdes a été analysée chez 136 patients avec CU. A 30 jours seulement, 18% des patients ne s'étaient pas améliorés sous traitement de corticoïdes, à un an 17% des patients restants étaient dépendants aux corticoïdes et 21% avaient subi une colectomie. Les patients avec colite extensive étaient les plus à risque d'un échec de traitement.52
Les prédicteurs d'absence de réponse aux stéroïdes dans la CU modérée à sévère, ont fait l'objet d'une étude rétrospective. Plus de six diarrhées/j et la présence de sang dans les selles à J3 étaient les seuls facteurs prédictifs indépendants d'une résistance aux stéroïdes, de plus, la présence d'une dénutrition était associée à une mauvaise réponse.53
Azathioprine
Bien qu'en clinique la place de l'azathioprine dans la CU soit bien établie, il n'existe de façon surprenante pas de bonnes études randomisées et contrôlées qui attestent de son efficacité pour le maintien en rémission de cette affection. Une étude italienne avec des patients cortico-dépendants comble enfin cette lacune et démontre que 53% des patients sous azathioprine contre 21% sous 5-ASA sont en rémission clinique et endoscopique ainsi que sevrés de la corticothérapie après six mois de traitement.54 Les doses recommandées sont de 2 à 2,5 mg/kg de poids corporel/j en se rappelant que l'effet n'est pas immédiat (délai d'action entre trois et six mois). La durée optimale de ce traitement reste cependant toujours controversée. Une étude a analysé l'évolution de 1176 patients (818 avec MC et 358 avec CU) de seize centres européens sur une durée de quatre ans.30 L'interruption du traitement d'azathioprine dans la CU était corrélée significativement avec des rechutes. Ceci justifie l'emploi de l'azathioprine de façon prolongée (L 4 ans) comme maintien de la rémission ainsi que pour réduire la dose cumulée de stéroïdes.
Ciclosporine
La ciclosporine i.v. est efficace pour le traitement à court terme de la CU sévère ne répondant pas à la corticothérapie intraveineuse et permet d'éviter une colectomie en urgence dans 80% des cas.55 Malheureusement, l'efficacité à long terme de la ciclosporine p.o. est médiocre. En effet, une étude rétrospective de 118 patients a montré que 54% des patients nécessitaient une colectomie dans l'année et 88% après sept ans.56 Les facteurs pronostiques de réponse favorable sont l'association avec de l'azathioprine et le sexe masculin dans une étude comportant plus de 100 patients publiée sous forme d'abstract.57 L'association d'azathioprine à la ciclosporine réduit le taux de colectomie à 31% après un an chez les patients naïfs pour l'azathioprine,56 cependant le risque de complications notamment infectieuses est augmenté.
Une étude de notre collègue de Genève P. De Saussure a montré que l'emploi p.o. (au lieu de i.v.) de ciclosporine, sous forme de microémulsions, en commençant avec des doses de 3 mg/kg de poids corporel/j en visant un taux résiduel Co de 100 à 200 ng/ml, permettait d'obtenir une réponse clinique de 88% (14 patients sur 16) pour des colites sévères résistantes aux stéroïdes i.v., obtenant par conséquent des taux similaires à une administration de ciclosporine par voie i.v.58
Tacrolimus (FK 506)
Le tacrolimus (FK 506, un immunosuppresseur macrolide employé pour la prophylaxie du rejet après transplantation) a également montré une efficacité à court terme (10 semaines) en administration orale initiale de 0,05 mg/kg de poids corporel bid dans la CU sévère réfractaire à la corticothérapie.59,60 Les taux résiduels optimaux de tacrolimus semblent être, selon cette étude, de 10-15 ng/ml.60
Baumgart 32 a rapporté l'efficacité et la sécurité à long terme du tacrolimus dans une étude rétrospective comprenant le plus grand collectif de patients publié à ce jour (n = 40). L'administration du tacrolimus à une dose initiale de 0,05 mg/kg de poids corporel bid p.o. en visant des taux résiduels de 4-8 ng/ml, a montré une réponse clinique rapide entre trois et cinq jours, une réduction ou un sevrage de la corticothérapie chez 78% des patients avec seulement 22% des patients ayant nécessité une colectomie entre 2 et 41 mois pour une survie cumulative sans colectomie estimée de 56% à 44 mois.32 Des effets secondaires significatifs comprenant paresthésies ou trémor (9,4%), augmentation de la créatinine (7,6%), infections opportunistes (3,8%), hyperkaliémie (1,9%) et hypertension (1,9%) ont été rapportés.32
Une revue systématique de la littérature a analysé 23 articles concernant un total de 108 patients traités par tacrolimus souffrant de MC et de 163 patients souffrant de CU. Bien que les études soient très hétérogènes, la plupart non contrôlées et généralement avec un court suivi, des résultats encourageants ont été obtenus dans les cas de maladie fistulisante, et les cas de non-réponse aux traitements classiques autant dans la MC que dans la CU. En effet dans la CU réfractaire, une réponse complète était obtenue dans 53%, et une réponse partielle dans 20% des cas.61
Ce médicament peut donc s'avérer utile dans la CU sévère ne répondant pas à la corticothérapie, à la ciclosporine ou à l'infliximab et peut jouer le rôle de «pont» avant l'entrée en action (trois à six mois) d'un immunomodulateur tel que l'azathioprine.
Infliximab
Dans les acquisitions thérapeutiques 2005, nous avions déjà commenté les résultats de deux études (ACT 1 et ACT 2 de n = 364 patients chacune) internationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées placebo, présentées lors du congrès 2005 de l'American Gastroenterological Association (AGA) qui avaient évalué l'infliximab dans l'induction et la maintenance de la rémission de la CU modérée à sévère, avec absence de réponse aux corticoïdes et/ou aux immunomodulateurs (ACT 1) et/ou à la mésalazine (ACT 2). Les résultats de ces deux études ont été publiés dans l'édition de décembre 2005 du N Engl J Med.62 Environ 30% des patients étaient réfractaires aux stéroïdes et 40% avaient une colite étendue. Environ 55% des patients étaient sous traitement de prednisone, 45% sous azathioprine/6-mercaptopurine, 70% sous 5-ASA dont 11% sous ASA seul dans l'étude ACT 2. Les résultats démontrent clairement que l'infliximab (5 mg/kg en perfusion à semaine 0, 2 et 6 puis 5 mg/kg en perfusion tous les deux mois) est significativement plus efficace que le placebo : 78-84% de réponse clinique et 34-39% de rémission clinique dans les groupes traités contre 6% (rémission) et 29-37 % (réponse) dans les groupes placebo à la semaine 8. La réponse clinique était aussi significativement meilleure à la semaine 30 dans les deux études (47-52% groupe infliximab vs 30% groupe placebo pour la réponse et respectivement 26-34% vs 16% pour la rémission clinique) ainsi qu'à la semaine 54 (45% groupe infliximab vs 20% groupe placebo pour la réponse et respectivement 35% vs 16% pour la rémission).62 Ces études ont également démontré une réduction de 50% du nombre d'hospitalisations ainsi qu'une amélioration de la qualité de vie des patients sous traitement d'infliximab.62
La place exacte de ce traitement dans la prise en charge de la CU reste cependant sujette à débat. Plusieurs auteurs ont relativisé la pertinence de ces résultats en insistant sur la nécessité d'avoir des études à plus long terme concernant la sécurité et l'efficacité de l'infliximab.63,64 Les coûts de ce traitement restent une importante préoccupation (entre 20 000. et 30 000. CHF/an pour un patient !). Ce traitement est maintenant remboursé en Suisse en cas de CU modérée à sévère ne répondant pas aux thérapies conventionnelles.
L'infliximab semble, selon un abstract pas encore publié sous forme d'article, plus efficace que la ciclosporine à court terme dans la CU réfractaire à la cortisone mais l'efficacité à long terme est médiocre dans les deux groupes avec un taux élevé de colectomie.65
Dans la colite sévère réfractaire aux stéroïdes i.v. l'efficacité de l'infliximab reste cependant incertaine, une étude ouverte avec douze patients montre que 75% n'ont pas répondu au traitement et ont nécessité une colectomie (temps médian = 3 mois).66
La ciclosporine ou le tacrolimus restent par conséquent dans cette indication ou lors de colite fulminante le traitement de premier choix à nos yeux. En effet, si utilisé en première intention, la longue durée d'action de six à huit semaines de l'infliximab rend l'introduction de ciclosporine ou de tacrolimus dans un deuxième temps précoce très risquée en raison de l'importance de l'immunosuppression induite.
Aphérèse leucocytaire
L'aphérèse leucocytaire est une alternative non pharmacologique, avec peu d'effets secondaires,67 dans le traitement de la CU. Le principe consiste à retirer des granulocytes, monocytes et lymphocytes du sang circulant après passage du sang veineux dans une colonne d'aphérèse Adacolumn ® 68 provoquant par là même une diminution de la production des cytokines inflammatoires.69 Plusieurs études, non contrôlées, ont démontré une efficacité de ce traitement dans la CU corticodépendante avec amélioration des scores cliniques et endoscopiques.70 Cette année, plusieurs études ouvertes ont à nouveau montré une efficacité à court terme avec rémission clinique entre 35 et 50% après six semaines et une rémission endoscopique de 28%.71,72 Ceci n'a pas été confirmé dans une autre étude de douze patients, dans laquelle, malgré une rémission clinique initiale chez 90% des patients, aucune réponse endoscopique n'a été observée.73 Des études avec de grands collectifs, randomisées et contrôlées avec emploi de colonnes factices sont en cours. Elles sont nécessaires pour déterminer la place de ce traitement dans la CU. Ce traitement n'est pas encore remboursé en Suisse mais est en revanche disponible dans notre service dans le cadre d'une étude contrôlée.
La place de la ciclosporine dans le traitement de CU modérée à sévère, après la publication de l'efficacité de l'infliximab, a fait l'objet de nombreuses discussions dans les congrès ainsi que de quelques publications. Le consensus semble favoriser l'emploi de la ciclosporine avant celle de l'infliximab en raison de la durée de l'immunosuppression induite par l'emploi de l'infliximab et du risque élevé de complications infectieuses lors d'un emploi concomitant de prednisone, ciclosporine et infliximab. Mais la discussion ne fait que commencer !74,75
Des voix s'élèvent aussi pour revaloriser la place de la chirurgie dans la prise en charge des colites sévères. La tendance des dernières années a toujours été de repousser et retarder l'échéance de la chirurgie au profit d'une immunosuppression toujours plus lourde mais peut-être au prix (trop élevé ?) de complications infectieuses ou chirurgicales potentiellement fatales. L'emploi du score de Travis76 qui prédit que 85% des patients avec plus de huit diarrhées/j à J3 ou de trois à huit diarrhées/j avec une CRP de plus de 45 mg/l à J3 sous corticothérapie i.v. nécessiteront une colectomie pendant l'hospitalisation, permet de stratifier les patients à haut risque chez qui l'atermoiement est dangereux. Plusieurs auteurs soulignent que si la chirurgie est trop retardée, l'état général et nutritionnel continuant de se péjorer, le risque de multidéficiences d'organes ainsi que les risques de complications per/postopératoires augmentent.77-79
Toute colite ulcéreuse sévère nécessitant une hospitalisation devrait par conséquent être conjointement suivie par un gastroentérologue et un chirurgien viscéral expérimentés.
Aucune nouvelle étude n'a été publiée au sujet des anticorps anti-CD3 (visilizumab ou fontoluzilmab) ou des trichuris suis dans la CU en 2006.
Basiliximab
Pour le traitement de la maladie corticorésistante modérée (n = 13) à sévère (n = 9), une dose unique de 40 mg de basiliximab, un anticorps monoclonal du récepteur de l'interleukine 2, en plus du traitement standard de corticostéroïdes a montré dans une étude ouverte non contrôlée une rémission clinique chez 50% des patients à huit semaines et 65% à la semaine 24. Cinq patients (quatre avec colite sévère, un avec colite modérée) ont nécessité une colectomie, un patient de la ciclosporine et deux patients ont développé un zona.80
Daclizumab
Une étude pilote avait démontré que le daclizumab, un autre anticorps monoclonal humanisé des récepteurs de l'interleukine 2, pouvait être efficace pour le traitement de la CU active.81 Une étude randomisée contrôlée placebo avec 159 patients montre malheureusement l'inefficacité du daclizumab dans la CU modérée.82
Alicaforsen
L'alicaforsen, un oligodéoxynucléotide antisense réduisant le taux d'ARN messager d'ICAM-1, une molécule d'adhésion des lymphocytes exprimée au niveau des cellules endothéliales, administré sous forme de lavement pour six semaines, a démontré un taux de 33% de rémission définie comme une restitution ad integram de la muqueuse rectale dans une étude ouverte (240 mg/j, n = 15).83 Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée placebo (n = 112) 84 n'a par contre pas montré de différence significative à six semaines tandis qu'une deuxième étude en double aveugle, randomisée avec de la mésalazine, a montré une efficacité similaire de l'alicaforsen 240 mg et de la mésalazine 4 g en lavement.85
Anti-IL-23
L'importance, sur le chromosome 1p31, du gène codant une sous-unité de l'IL-23R, le récepteur pour la cytokine pro-inflammatoire IL-23, dans la MC et la RCUH vient d'être démontrée dans l'édition d'octobre 2006 du journal Science.86
Ces résultats ainsi que des études antérieures sur le rôle de l'interleukine pro-inflammatoire IL-23,87 cytokine partageant avec l'IL-12 la sous-unité p40 dont la modulation par un anticorps monoclonal a été démontrée comme efficace dans le traitement de la MC,87 définissent cette voie de signalisation comme une cible thérapeutique pour les maladies inflammatoires du côlon. Nous nous attendons à ce que ce domaine de recherche pourvoit dans les années à venir de nouvelles armes dans l'arsenal thérapeutique pouvant être engagées contre la MC mais aussi la CU.
Cyclophosphamide
L'efficacité du cyclophosphamide (800 mg i.v./mois pour six mois) a été testée dans des MICI modérées à sévères, réfractaires aux stéroïdes (4 MC et 4 CU). Sept patients sur huit bénéficièrent d'une rémission complète après la 2e/3e dose, et de longue durée (au moins six mois) sous traitement subséquent d'azathioprine 2,5 mg/kg/j (RCUH) ou de méthotrexate 15 mg/sem (MC), un patient présenta une bonne réponse clinique.88 Le cyclophosphamide fut bien toléré et ceci suggère qu'une immunosuppression agressive peut être parfois utile dans certains cas réfractaires aux traitements conventionnels. Nous espérons qu'une étude contrôlée confirme ces résultats encourageants, un tel traitement ne pouvant être recommandé actuellement que dans le cadre d'une étude ou de circonstances exceptionnelles.88
Probiotiques
Cent quatre vingt sept patients avec CU ont été randomisés pour recevoir soit des lactobacilles GG 18 x 10 9 bactéries viables/j (65 patients), soit de la mésalazine 2,4 g/j (60 patients) ou des lactobacilles GG avec de la mésalazine (62 patients). Aucune différence dans le nombre de rechutes n'a été constatée à un an mais l'intervalle jusqu'à la première rechute était significativement prolongée sous traitement de probiotiques.89
Deux nouvelles études, l'une allemande,90 l'autre française, 91 confirment qu'environ 30% (français) à 50% (allemands) des patients utilisent ou ont utilisé des thérapies alternatives (homéopathie L naturopathie classique L magnétisme L extrait de Boswellia serrata L acupuncture/médecine chinoise traditionnelle) pour traiter leur MC ou CU. Plus de 70% des patients n'en parlant jamais à leur médecin traditionnel ! 91
Une étude japonaise randomisée et contrôlée placebo (n = 39) , présentée au DDW et à l'UEWG 2006, a montré l'efficacité du curcumin (n = 43), le safran des Indes, un composant du curry, comme traitement d'entretien dans la CU quiescente en combinaison avec des 5-ASA. Deux patients (4,5%) ont rechuté dans le groupe curcumin pour huit dans le groupe placebo (20,5%, p = 0,04).92
La sécurité d'emploi du celecoxib pour 14 jours dans la CU en rémission a été testée dans une étude randomisée, contrôlée placebo chez des patients (n = 222) avec des douleurs articulaires. 3% des patients dans le groupe celecoxib ont développé une exacerbation de leur CU pour 4% dans le groupe placebo.93
Une autre étude a testé chez 209 patients souffrant de MC ou de CU quiescente l'emploi de paracétamol (n = 26), de naproxène (n = 32), de diclofénac (n = 29), et d'indométacine (n = 22) pour quatre semaines. Les AINS non sélectifs étaient associés avec un taux de rechute de 17%-28% dans les neuf jours post-ingestion cependant aucun patient n'a eu une rechute sous paracétamol ou aspirine. Une inhibition sélective de la COX-2 avec du nimésulide ainsi que l'emploi de l'aspirine à faible dose étaient, dans cette étude, bien tolérés.94 Une étude randomisée, contrôlée placebo (n = 73, 38 UC et 38 MC) avec un autre inhibiteur sélectif de la COX-2, l'etoricoxib, (n = 70, 35 UC et 35 MC) a montré un profil sûr d'emploi chez des patients souffrant de MICI avec des symptômes rhumatologiques. Après trois mois, 10,5% des patients du groupe etoricoxib et 11,4% des patients du groupe placebo avaient développé une exacerbation de leur MICI.95
Par contre, l'emploi d'AINS non sélectifs a été significativement associé, dans une étude rétrospective, avec une exacerbation des MICI (odd ratio de 6,31).96
Les recommandations concernant la surveillance oncologique restent inchangées (tableau 5) et se basent sur des opinions d'experts et des conférence de consensus ainsi que sur des arguments éthiques et rationnels (physiopathologie d'un développement séquentiel du cancer colorectal) mais en l'absence de données incontestables confirmant leur efficacité.97-100 Une revue Cochrane101 conclut par exemple, vraisemblablement en raison d'un manque d'études solides comprenant un collectif trop limité (moins de 120 patients ayant développé un cancer colorectal dans les groupes sous ou sans surveillance), à l'absence d'évidence en faveur d'une augmentation de la survie chez les patients sous surveillance endoscopique.
L'incidence cumulative de cancer colorectal est de 2% à dix ans, 8% à vingt ans et 18% après trente ans dans la CU102 et de 3%, 6% et 8% respectivement dans la MC,103,104 correspondant selon deux méta-analyses à une incidence doublée105 à quadruplée103 par rapport à la population générale. En appliquant un schéma de surveillance strict pour la CU depuis 30 ans, le St Marc Hospital de Londres rapporte une incidence cumulative de CRC clairement diminuée de 2,5% à 20 ans, 7,6% à 30 ans et 10,8% à 40 ans parlant en faveur d'une stratégie de surveillance endoscopique.106
Nos recommandations pour la prise en charge des dysplasies de bas grade et de haut grade ainsi que des DALM (dysplasia associated lesion or mass) et des adénomes sporadiques sont résumées dans le tableau 6. Tout en faisant abstraction des difficultés de classification histologique entre les dysplasies de bas et haut grade, nécessitant toujours une confirmation par un second pathologue expert, la prise en charge des dysplasies de bas grade n'est toujours pas clarifiée entre une surveillance rapprochée stricte ou la colectomie d'emblée.99 De même, la classification d'une lésion polyploïde en tant que DALM ou d'adénome sporadique est notoirement difficile. Elle se base sur une évaluation histologique des biopsies prises au pourtour de la lésion, la présence d'une dysplasie au pourtour signant un DALM . Un marquage du site de polypectomie par encre de Chine et un contrôle endoscopique à 1-3 mois, avec nouvelle prise de biopsies peuvent aider à confirmer la présence d'un adénome sporadique ne nécessitant pas une colectomie. La présence d'une dysplasie au contrôle signe par contre l'indication à la colectomie.
Pour les personnes désirant approfondir le sujet, nous recommandons la lecture du résultat de la conférence de consensus de la CCFA (Crohn's and Colitis Foundation of America)98 et les excellents articles de revue,99,110-113 sur le sujet, publiés en 2006 dans le volume 35 des Gastroenterology Clinics of North America qui y ont consacré un numéro complet.
De nombreux commentaires en faveur de l'emploi de la mésalazine comme chimioprévention du cancer colorectal dans la CU ont été publiés suite aux études rétrospectives, confirmées par l'analyse systématique de Velayos et coll.,114 déjà mentionnée dans les acquisitions de l'année précédente, qui ont démontré que la prise régulière d'au moins 1,2 g/j de mésalazine permettait de prévenir jusqu'à deux tiers (!) des cancers du côlon dans la CU.48 De plus, nous recommandons la prise d'acide ursodésoxycholique en présence d'une CSP car cette substance réduit aussi le risque de développer au niveau colique une dysplasie ou un cancer colorectal.115
Les colites microscopiques sont classées en colite lymphocytaire et colite collagène sur la base de critères histologiques précis.116-118 Les deux types de colites représentent probablement la même entité.119
Une revue sur les colites microscopiques a été publiée récemment.120
Les patients présentent des diarrhées d'importance variable et parfois des douleurs abdominales en crampes.121 Il s'agit habituellement de diarrhées chroniques, mais il peut exister des phases de rémission spontanée ou des évolutions cliniques fluctuantes.122,123
La coloscopie ne démontre pas d'anomalie endoscopique. Les biopsies étagées du cadre colique (y compris du côlon droit) permettent de poser le diagnostic.116,117,124
L'étiologie est inconnue. Une origine infectieuse est suspectée.125,126 La maladie est parfois déclenchée par un épisode de gastro-entérite, par la prise d'AINS, d'aspirine ou d'autres médicaments.127,128
La prévalence de la cœliakie est nettement plus importante chez les patients souffrant de colites microscopiques que dans la population générale.129-132 Un dépistage sérologique avec dosage des anticorps antitransglutaminase devrait être réalisé chez tous les patients souffrant de colites microscopiques.
Les mesures thérapeutiques non spécifiques comprennent l'élimination des procinétiques, des sécrétagogues (caféine, alcool, édulcorants) et du lactose. Les AINS, l'aspirine et les inhibiteurs de la pompe à protons devraient également être interrompus, puisqu'il existe une possible association.127,133
Le budésonide est confirmé comme traitement de référence dans les colites microscopiques.121,134-140 Une rémission clinique est observée dans 60-90% des cas134,140 avec une amélioration de la qualité de vie.139 La rémission clinique survient habituellement en deux semaines.141 Après induction d'une rémission sous budésonide, la récidive est très fréquente à l'arrêt du traitement.142
La prednisone devrait être évitée en raison d'une réponse clinique partielle et des effets secondaires.135,143
Dans les formes cliniques peu sévères, d'autres traitements peuvent être tentés. Le lopéramide peut être administré comme antidiarrhéique non spécifique. La cholestyramine semble efficace et présente que très peu d'effets secondaires.122,144-146 Les probiotiques semblent peu efficaces.147
Dans les rares formes cortico-dépendantes, l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine devraient être envisagées.148