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La thrombopénie induite par l'héparine (TIH) est une complication bien connue des traitements hépariniques. On distingue la thrombopénie non immune, fréquente, habituellement modérée et sans manifestations cliniques,1 de la thrombopénie immune, à laquelle la dénomination de TIH est réservée dans la littérature, et qui peut être associée à des complications cliniques sévères (paradoxalement des thromboses). De multiples traitements (héparines de bas poids moléculaire, anti-vitamines K et anti-plaquettaires) ont été proposés comme traitements de substitution mais ils ont tous été associés à des complications. Plus récemment, la lépirudine (Refludan ®) et le danaparoïde sodium (Orgaran ®) ont été utilisés avec de bons résultats dans la TIH. Après un bref rappel sur la TIH, nous évoquons les modalités pratiques de sa prise en charge par ces nouveaux agents anticoagulants.
L'origine de la TIH est immunologique, médiée habituellement par des anticorps IgG, qui sont en général dirigés contre des complexes composés d'héparine et d'une protéine libérée par les granules alpha des plaquettes, le facteur plaquettaire 4 (PF4). Ces anticorps sont de puissants activateurs plaquettaires.1,2 La thrombopénie va résulter d'une part de l'activation plaquettaire et d'autre part de l'élimination par le système réticulo-endothélial des plaquettes sensibilisées par les anticorps.
La définition biologique de la TIH est une diminution des plaquettes en dessous de 100 G/L ou une chute de 30-50% du chiffre plaquettaire initial. Il est rare qu'une TIH se manifeste par une thrombopénie inférieure à 20 G/L. Le début d'apparition de la TIH varie de cinq à vingt et un jours après l'exposition au médicament. Une TIH est possible avant le cinquième jour, notamment s'il y a une exposition à l'héparine dans les mois précédents.
Bien que l'incidence de la TIH soit beaucoup plus faible sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) que sous héparine standard,3 des délais d'apparition de la TIH plus longs (jusqu'à trente jours) ont été décrits sous HBPM. Ceci rappelle l'importance du suivi de la numération plaquettaire au moins toutes les semaines, particulièrement lors du premier mois d'administration des héparines.
Les complications de la TIH sont avant tout thromboemboliques. Elles sont sévères, tant sur le plan de la mortalité que des séquelles qui peuvent en résulter. Contrairement à l'idée communément répandue, plusieurs études ont montré que les complications thrombotiques veineuses (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) sont environ quatre fois plus fréquentes que les complications artérielles.4 Malgré la thrombopénie, les complications hémorragiques sont rares et habituellement peu sévères lors de la TIH.
Plusieurs causes de thrombopénie peuvent être présentes simultanément chez un patient donné. Le diagnostic différentiel, ceci particulièrement en milieu de soins intensifs, est souvent large et le diagnostic de TIH va donc être difficile à poser. Néanmoins, au vu des complications potentiellement sévères de la TIH et du délai imposé par la réalisation des tests diagnostiques, la suspicion d'une TIH doit entraîner deux attitudes : a) l'arrêt immédiat de l'héparine et b) son remplacement par un anti-
coagulant adapté. Il est important que les apports
«dissimulés» d'héparine (rinçage de cathéters veineux ou artériel, hémofiltration, etc.) soient éliminés et remplacés par un autre anticoagulant. Sauf en cas de saignements sévères, il ne faut pas avoir recours aux transfusions plaquettaires susceptibles d'aggraver les thromboses.
Les antithrombotiques actuellement disponibles et approuvés pour le traitement de la TIH sont la lépirudine (Refludan ®) et le danaparoïde (Orgaran ®). Ces substances peuvent être utilisées soit pour une anticoagulation préventive, soit pour une anticoagulation thérapeutique. Il est important de rappeler que l'expérience clinique demeure relativement limitée, un seul essai clinique multicentrique étant disponible.5 Cet essai a montré une efficacité statistiquement significative d'un traitement par lépirudine, avec une incidence cumulative diminuée de décès, d'amputations et de récidives d'événements thromboemboliques chez les patients traités par cette substance. Il faut noter que nous ne disposons actuellement pas d'études randomisées comparant la lépirudine au danaparoïde. Après la phase aiguë traitée par un de ces deux agents, les antivitamines K demeurent la classe thérapeutique de choix pour l'anticoagulation au long cours. Cependant leur utilisation précoce dans la TIH peut être compliquée de thromboses, parfois associées à des gangrènes veineuses des membres inférieurs.6 C'est pourquoi il est recommandé7 d'introduire les AVK lorsque le chiffre plaquettaire s'est normalisé ou est supérieur à 100 G/L, et ceci toujours sous la couverture initiale de l'anticoagulation parentérale choisie (Refludan ® ou Orgaran ®). Le tableau 1 résume certains aspects de la prise en charge de la TIH. Nous ne discuterons pas la place des tests diagnostiques, ce sujet ayant fait l'objet d'une revue récente.8
L'hirudine est un polypeptide de soixante-cinq acides aminés et d'un poids moléculaire d'environ 7000 KDa. Il s'agit du plus puissant antithrombine direct connu actuellement. L'hirudine naturelle est un extrait de la salive de la sangsue Hirudo medicinalis. Les formes commerciales de l'hirudine sont actuellement synthétisées par génie génétique. L'hirudine, contrairement à l'héparine, agit directement en inhibant la thrombine, sans nécessiter la présence d'antithrombine. Sa structure chimique est très différente de celle des héparines, ce qui fait qu'il n'y a pas de réactions croisées. L'hirudine a une demi-vie courte (environ 90 minutes) qui permet une disparition rapide de l'effet anticoagulant lors de l'arrêt du traitement. Au vu de l'absence d'antidote, ce point constitue un avantage non négligeable. Il faut souligner que 90% de l'hirudine administrée sont éliminés inchangés par voie rénale. Il y a donc un risque d'accumulation et donc de problèmes hémorragiques en cas d'insuffisance rénale9 et une adaptation des doses en fonction du degré d'insuffisance rénale est indispensable. Bien que la demi-vie courte de l'hirudine rende le recours à cette alternative exceptionnel,10 l'hémofiltration sur filtres de cellulose acétate a été rapportée comme efficace en cas de surdosage d'hirudine avec complications hémorragiques.
Environ 20% des patients développent des anticorps anti-hirudine.1,11 Ces anticorps n'empêchent pas une nouvelle administration d'hirudine mais ils pourraient augmenter son effet anticoagulant.11
Deux hirudines sont commercialisées en Suisse, la désirudine (Revasc ®) et la lépirudine (Refludan ®). La désirudine est utilisée à faibles doses pour la prévention des thromboses veineuses postopératoires. La lépirudine est utilisée en général à doses thérapeutiques par voie intraveineuse dans le traitement de la TIH, que celle-ci soit associée ou non à des événements thromboemboliques, en hémodialyse et occasionnellement en cas de circulation extracorporelle. Nous n'envisagerons pas les doses d'hirudine à administrer lors d'une circulation extracorporelle car elles ont été discutées dans un article récent.8
Contrôle de l'anticoagulation par l'hirudine
Bien que l'anticoagulation par hirudine soit apparemment facile à monitorer en utilisant un aPTT classique, ce test n'est pas optimal car les taux plasmatiques d'hirudine et l'allongement du PTT ne sont que partiellement corrélés. Ceci est particulièrement vrai pour les concentrations plasmatiques élevées d'hirudine. En fonction du réactif aPTT utilisé, le but à atteindre est un allongement de l'aPTT de départ de 1,5 à 2,5 fois la norme.12 Nowak et Bucha13 ont développé un autre test, l'ECT pour «Ecarin Clotting Time», qui a montré une très bonne corrélation avec les concentrations d'hirudine, mais qui n'est malheureusement disponible que dans certains laboratoires spécialisés. Il est également possible de faire le dosage de l'activité anti-IIa par un test chromogène mais ce test n'est pas disponible en routine. Il est donc important que ce type de traitement soit suivi par un laboratoire spécialisé. Les doses d'hirudine en fonction de différentes situations cliniques sont indiquées dans le tableau 2.
Il s'agit d'un héparinoïde constitué d'un mélange de glycosaminoglycans contenant principalement de l'héparan sulfate (84%) et du dermatan sulfate (12%). Il agit essentiellement en catalysant l'inactivation du facteur Xa par l'antithrombine.14 Son activité anti-Xa est vingt-deux fois plus élevée que son activité anti-IIa. Le monitorage de l'anticoagulation peut se faire de façon relativement fiable par la mesure de l'activité anti-Xa, qui doit se situer entre 0,5 et 0,8 U/ml.1,14 Il est essentiel pour le laboratoire d'utiliser une gamme d'étalonnage spécifique du danaparoïde, différente de celle utilisée pour mesurer l'héparinémie lors d'un traitement par HBPM. Il n'y a pas d'antagoniste connu et l'Orgaran ® présente de plus l'inconvénient d'une demi-vie relativement longue (environ 24 heures), ce qui fait que la prise en charge d'un éventuel surdosage peut se révéler problématique. Par ailleurs, il existe un problème de réactivité croisée avec l'héparine, chiffrée à 5% des cas in vivo et 10% in vitro.1,15
Malgré les caractéristiques énoncées ci-dessus, l'Orgaran ® a été utilisé avec succès dans la TIH.14 Il faut noter que l'Orgaran ® présente
l'avantage de pouvoir être utilisé pendant la grossesse, ce qui n'est pour l'instant pas le cas de l'hirudine. Un rappel des doses préventives et thérapeutiques d'Orgaran ® administrées en cas de TIH figure dans le tableau 3.
La suspicion de TIH doit impliquer un arrêt de tout traitement héparinique et la poursuite immédiate de l'anticoagulation,
qu'elle soit préventive ou thérapeutique, par d'autres agents anticoagulants. La lépirudine et le danaparoïde se sont avérés très utiles dans cette situation, bien que des problèmes de monitorage de l'anticoagulation persistent. Comme tous les anticoagulants, la marge thérapeutique de ces médicaments est étroite et une surveillance rapprochée est nécessaire. W