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Le concept de maladie auto-inflammatoire a été proposé pour la première fois en 1999 pour décrire un groupe de maladies héréditaires, caractérisées par la survenue inexpliquée de fièvres récurrentes et d’accès inflammatoires.1 Le prototype de ces maladies inflammatoires était à l’époque la fièvre méditerranéenne familiale (FMF)2 et le syndrome périodique lié au récepteur du TNF (facteur de nécrose tumorale) ou TRAPS,1 deux maladies classées jusqu’alors dans un groupe de pathologies dénommées fièvres récurrentes héréditaires (FRH), comprenant en plus le déficit partiel en mévalonate kinase (MKD),3 anciennement dénommé syndrome d’hyper IgD ou HIDS et les syndromes périodiques liés à la cryopyrine ou CAPS.4 Le groupe initial de ces FRH se caractérise par des mutations dans des gènes régulateurs du système immunitaire inné, transmises selon les lois mendéliennes (autosomique récessif pour la FMF et le MKD et autosomique dominant pour le TRAPS et le CAPS).
Aujourd’hui, le champ des maladies auto-inflammatoires s’est élargi au-delà des FRH monogéniques avec la reconnaissance de syndromes d’origine multifactorielle ou polygéniques, non directement liés à un seul gène, comme par exemple le PFAPA (syndrome de fièvre périodique avec stomatite aphteuse, pharyngite et adénite cervicale),5,6 la plus fréquente des fièvres récurrentes auto-inflammatoires. La caractéristique commune de toutes ces pathologies est une activation anormale du système immunitaire inné, c’est-à-dire de la première phase de la réponse immunitaire non spécifique, responsable de symptômes systémiques et parfois de lésions tissulaires.7 Cette anomalie s’exprime principalement au niveau des monocytes et macrophages et se traduit par la sécrétion anormale de certaines cytokines responsables en partie de la symptomatologie clinique, en particulier l’interleukine 1ß(IL‑1ß).
La liste de ces désordres grandit rapidement et certaines des maladies décrites récemment montrent également un pattern d’auto-immunité, avec donc une implication de l’immunité adaptative.8 Il s’agit tout de même de pathologies extrêmement rares, dont la description va au-delà des buts de cet article.
Nous allons nous concentrer sur les principales maladies auto-inflammatoires qui se manifestent avec des fièvres récurrentes, ainsi que donner des outils pour les reconnaître et s’orienter parmi les diagnostics différentiels.
Il n’existe pas de test spécifique pour retenir le diagnostic de maladie auto-inflammatoire ; seul un faisceau d’arguments cliniques et biologiques – aidé dans certains cas d’un examen génétique – permet d’établir un diagnostic précis.9
La principale caractéristique clinique d’une maladie récurrente auto-inflammatoire est son évolution par poussées. Les signes cliniques sont donc plutôt intermittents, séparés par des périodes où le patient est peu ou pas symptomatique. La durée des poussées peut être variable d’une pathologie à l’autre et tous les patients ne retrouvent pas toujours un état asymptomatique entre les accès. Néanmoins, même dans les formes chroniques, l’interrogatoire permet de retrouver la notion d’exacerbations intermittentes de la symptomatologie clinique inflammatoire. Par ailleurs, les accès ou exacerbations d’une pathologie auto-inflammatoire sont stéréotypés (chaque malade reconnaît «sa» poussée) et peuvent faire suite à des facteurs déclenchants identifiés. Les signes cliniques combinent de manière variable fièvre, atteinte des séreuses (arthralgies, arthrites, douleurs abdominales, douleurs thoraciques), atteintes musculaires (myalgies) et signes cutanés (urticaire neutrophilique, éruption maculo-papuleuse, purpura, aphte).
Les maladies auto-inflammatoires se caractérisent par une sécrétion anormale de certaines cytokines de la phase précoce de la réponse immunitaire (IL-1, IL-6, et TNFα essentiellement). Il en résulte une polynucléose sanguine ainsi qu’une élévation de toutes les protéines de la phase aiguë de l’inflammation. Un syndrome inflammatoire est obligatoirement présent au cours des poussées de la maladie et, tout comme la symptomatologie clinique, il diminue, voire régresse spontanément en dehors des poussées. Par ailleurs, l’absence d’auto-anticorps permet de fournir un argument supplémentaire en faveur d’une pathologie récurrente auto-inflammatoire.
L’interrogatoire est une étape essentielle dans la démarche diagnostique, car il permet de retracer de manière souvent assez précise les signes cliniques du patient avec identification d’éventuelles stéréotypies, des signes d’accompagnement parfois discrets, le caractère spontanément limité dans le temps de la symptomatologie. Avec un peu d’habitude, une orientation diagnostique précise peut être évoquée dès ce stade de la démarche diagnostique. Il est utile de faire remplir à la famille du patient un agenda des signes cliniques de manière prospective soit sur papier,10 soit via des applications spécialisées (comme par exemple l’application MAI-patient : www.mai-patient.com/fr). Connaître l’origine ethnique des patients, une éventuelle consanguinité, ainsi que les antécédents familiaux permet aussi d’orienter le diagnostic.
L’examen clinique du patient suspect de maladie auto-inflammatoire doit idéalement être fait pendant et en dehors d’un épisode inflammatoire. Afin de pouvoir affirmer le caractère récurrent de la symptomatologie, il faut prouver que celle-ci est spontanément limitée dans le temps. L’observation de cette condition nécessite de laisser évoluer un épisode fébrile sans intervention thérapeutique extérieure en dehors d’un traitement symptomatique de la fièvre ou de la douleur.
Concernant les examens complémentaires, certains devraient être effectués pendant l’épisode inflammatoire, alors que d’autres plutôt en dehors de la fièvre (tableau 1). Ces examens ne sont pas exhaustifs et doivent être complétés par d’autres plus spécifiques au moindre signe d’appel et d’orientation. Ils servent à prouver la présence d’un syndrome inflammatoire non spécifique au cours de la symptomatologie clinique et d’éliminer les principaux diagnostics différentiels les plus fréquents, c’est-à-dire une infection, une immunodéficience, une maladie tumorale et la neutropénie cyclique.11
Une fois exclus les diagnostics différentiels les plus fréquents, les éléments d’orientation étiologique s’articulent essentiellement autour des antécédents familiaux, de l’origine géographique du patient, de l’âge de début des symptômes, de la durée de la symptomatologie lors des accès et des signes cliniques associés.
Chez l’enfant, il convient en premier lieu de considérer le syndrome PFAPA (figure 1), d’autant plus qu’il s’agit de la fièvre récurrente auto-inflammatoire la plus fréquente au cours de la première décennie de vie. L’incidence du PFAPA est estimée à 0,25 à 0,50/1000 chez l’enfant de moins de 5 ans, ce qui place donc cette pathologie en tête de fréquence de toutes les maladies auto-inflammatoires du petit enfant. Des critères cliniques ont été proposés pour le syndrome PFAPA (tableau 2), qui par contre restent encore peu spécifiques – des nouveaux critères sont actuellement en cours d’établissement – ce qui nous impose d’être davantage attentifs aux autres diagnostics différentiels. En particulier, il faut considérer les conditions qui se manifestent de façon similaire au PFAPA, comme des infections, la neutropénie cyclique, ainsi que les autres maladies auto-inflammatoires.
Une fois le diagnostic de PFAPA retenu, les patients ne nécessitent pas d’autres explorations et l’évolution à long terme est bonne. Un suivi dans le temps est quand même important, car si, au contraire, l’évolution des manifestations n’est pas favorable, on se doit d’évoquer d’autres maladies, notamment dans le spectre auto-inflammatoire.
Chez l’enfant ne remplissant pas les critères de PFAPA, ou dont l’évolution n’est pas celle attendue, il faudra prendre en considération les principales fièvres récurrentes auto-inflammatoires héréditaires (monogéniques) (tableau 3). La démarche diagnostique diffère à partir de ce stade du raisonnement selon l’origine ethnique du malade. En cas d’origine méditerranéenne du patient, il faudra en premier lieu évoquer la FMF, diagnostic qui peut être appuyé par des critères cliniques pédiatriques développés par une équipe turque (tableau 4).12,13 En cas de forte suspicion de FMF, il est licite de demander une analyse génétique à la recherche d’une mutation dans le gène MEFV, impliqué dans la FMF. En cas de présence de deux mutations dans l’exon 10 de ce gène, le diagnostic de FMF est certain et l’instauration d’un traitement par colchicine est indispensable.14 Dans tous les autres cas de figures (variant de séquence dans d’autres exons, présence d’une seule mutation dans l’exon 10, etc.), un avis spécialisé est nécessaire afin de vérifier si le patient est atteint ou non d’une FMF et requiert un traitement par colchicine au long cours.
Pour les patients qui ne sont pas d’origine méditerranéenne ou chez ceux d’origine méditerranéenne pour lesquels on a rejeté le diagnostic de FMF, l’orientation diagnostique se fait grâce à l’analyse rigoureuse de l’histoire familiale, de l’âge de début des symptômes, de la durée des accès et des signes d’accompagnement lors des accès inflammatoires (tableau 3, figures 2 et 3).
Ainsi, un début en période néonatale, la présence d’une urticaire non prurigineuse et/ou la présence d’une atteinte neurosensorielle de type surdité de perception ou névrite optique et/ou une atteinte articulaire chronique orientent vers un CAPS, dont la sévérité des symptômes peut varier sensiblement, avec un spectre de la maladie qui conventionnellement comprend 3 sous-groupes : le FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome), le MWS (syndrome Muckle-Wells) et le CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome) (connu aussi avec le nom de NOMID : neonatal-onset multisystemic inflammatory disease).
Des accès durant en moyenne 7 jours, déclenchés par les vaccinations ou d’autres stimulations antigéniques, lors desquels des symptômes ORL (aphtes, adénopathies) peuvent s’accompagner de diarrhées et de vomissements, évoquent plutôt un déficit partiel en mévalonate kinase (MVK).
Le TRAPS ne devrait être évoqué que chez des patients qui présentent des accès particulièrement longs (> 7 jours) associés à des myalgies ou arthralgies et/ou dont l’un des parents est atteint d’une symptomatologie identique, prouvant le caractère autosomique dominant de la maladie.
Tous ces éléments cliniques nous permettent d’orienter des éventuelles recherches génétiques, afin de confirmer le diagnostic. Par contre, ce passage n’est malheureusement pas toujours si linéaire. En effet, un certain nombre de variants de séquence dans le gène TNFRSF1A (gène lié au TRAPS) tels que R92Q ou P46L ou dans le gène NLRP3 (gène lié au CAPS) tels que Q703K, présents de manière significative dans la population générale, peuvent favoriser des tableaux proches du PFAPA (PFAPA-like) et ne signent donc pas forcément la présence d’une maladie génétique persistante à vie.15
D’autre part, malgré une clinique très évocatrice d’une fièvre récurrente auto-inflammatoire, au terme d’une démarche diagnostique complète, un certain nombre de patients restent sans diagnostic précis. Un suivi dans la durée est alors nécessaire, car au cours du temps les tableaux cliniques se complètent ou au contraire persistent à l’identique, voire disparaissent ; on parle alors de fièvre récurrente auto-inflammatoire non classée.
Les différentes formes de maladies auto-inflammatoires sont maintenant mieux identifiées et diagnostiquées. Un diagnostic précis n’est pas seulement nosologique, il est aussi gage d’une meilleure prise en charge et d’une bonne qualité de vie. De manière générale, tous les enfants atteints ou fortement suspects d’une fièvre récurrente héréditaire auto-inflammatoire devraient être vus dans un centre spécialisé habitué à prendre en charge de tels patients, afin de leur garantir une prise en charge optimale.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Une maladie auto-inflammatoire doit être évoquée chez les enfants qui présentent des poussées de fièvre récurrente, en tenant compte des autres diagnostics différentiels (infections, neutropénie cyclique…)
▪ Les manifestations cliniques des maladies auto-inflammatoires sont typiquement stéréotypées et associées à un syndrome inflammatoire biologique
▪ Le syndrome PFAPA (syndrome de fièvre périodique avec stomatite aphteuse, pharyngite et adénite cervicale), est la plus fréquente des maladies auto-inflammatoires ; des critères cliniques pour le PFAPA existent, mais ils sont à utiliser avec prudence
▪ Un suivi dans le temps et en milieu spécialisé est important chez ces patients