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Forscher der University of British Columbia School of Medicine und des British Columbia Cancer Research Institute haben eine Beeinträchtigung eines Schlüsselenzyms aufgedeckt, auf das solide Krebszellen angewiesen sind, um sich anzupassen und zu überleben, wenn der Sauerstoffgehalt niedrig ist.
Die Ergebnisse wurden am 27. August 2021, at . veröffentlicht Wissenschaftlicher FortschrittEs wird Forschern helfen, neue Behandlungsstrategien zu entwickeln, um die Entwicklung solider Karzinome zu begrenzen, die die Mehrheit der im Körper auftretenden Tumorarten darstellen.
Solide Tumoren sind auf die Blutversorgung angewiesen, um Sauerstoff und Nährstoffe zu liefern, die ihnen beim Wachstum helfen. Wenn der Tumor fortschreitet, können diese Blutgefäße nicht mehr alle Teile des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen, was zu sauerstoffarmen Bereichen führt. Im Laufe der Zeit führt diese sauerstoffarme Umgebung zu einem Aufbau sauer innerhalb von Krebszellen.
Um diesen Stress zu überwinden, passen sich Zellen an, indem sie Enzyme freisetzen, die die sauren Bedingungen ihrer Umgebung neutralisieren, wodurch die Zellen nicht nur überleben, sondern schließlich zu einer aggressiveren Form des Tumors werden, die sich auf andere Organe ausbreiten kann. Eines dieser Enzyme heißt Carboanhydrase IX (CAIX).
Krebszellen sind zum Überleben auf das Enzym CAIX angewiesen, was es letztendlich zu ihrer “Achillesferse” macht. „Indem wir seine Aktivität hemmen, können wir das Zellwachstum effektiv stoppen“, erklärt Studienleiter Dr.
Didhar und Kollegen identifizierten zuvor eine einzigartige Verbindung, bekannt als SLC-0111, die derzeit in klinischen Phase-I-Studien untersucht wird, als wirksamen CAIX-Inhibitor. Während präklinische Modelle von Brust-, Bauchspeicheldrüsen- und Hirnkrebs die Wirksamkeit dieser Verbindung bei der Unterdrückung von Tumorwachstum und -ausbreitung gezeigt haben, reduzieren andere zelluläre Eigenschaften ihre Wirksamkeit.
In dieser Studie machte sich das Forschungsteam, zu dem Dr. Shaun Schaaf, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in Dr. Deedars Labor, gehörte, zusammen mit Dr. Franco Vizikumar und Kollegen von der University of Saskatchewan auf, diese zellulären Eigenschaften zu untersuchen und andere Schwächen in der CAIX-Enzym mit einem leistungsstarken Werkzeug, das als synthetischer letaler Screen auf Genomebene bekannt ist. Dieses Tool untersucht die Gene von Krebszellen und löscht systematisch ein Gen nach dem anderen, um festzustellen, ob eine Krebszelle durch Ausschalten des CAIX-Enzyms zusammen mit einem anderen identifizierten Gen abgetötet werden kann.
Laut Dr. Didhar waren die Ergebnisse ihrer Untersuchung überraschend und deuten auf eine unerwartete Rolle von Proteinen und Prozessen hin, die eine Form des Zelltods namens Ferroptose kontrollieren. Diese Form des Zelltods tritt auf, wenn sich Eisen ansammelt und den Tumorstoffwechsel und die Zellmembranen beeinträchtigt.
“Wir wissen jetzt, dass CAIX verhindert, dass Krebszellen an einer Virusinfektion sterben”, sagt Dr. Didhar. “Die Kombination von CAIX-Inhibitoren, einschließlich SLC-0111, mit Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie eine Virämie induzieren, führt zu einem katastrophalen Zelltod und einer Beeinträchtigung des Tumorwachstums.”
Derzeit werden große internationale Anstrengungen unternommen, um Medikamente zu identifizieren, die eine Virusinfektion auslösen können. Diese Studie ist ein wichtiger Schritt in diese Richtung.
Referenz: „Ein genomweites synthetisches letales Screening enthüllt eine neuartige CAIX-NFS1/xCT-Achse als Zielanfälligkeit bei hypoxischen soliden Tumoren“ von Shaun C. Chave, Frederick S. , Paul C. MacDonald, Fabrizio Carta, Andrew Metcalfe, Joanna M. Karasinska, Ling Huang, Synthel K. Muthswami, David F. Schaeffer, Daniel J. Renov, Claudio T. Suboran, Franco J. Vizikumar und Shokat Deedhar, 27. August , 2021, Wissenschaftlicher Fortschritt.
DOI: 10.1126 / sciadv.abj0364
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