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Comment expliquer que le remplacement hormonal, initialement considéré comme fontaine de Jouvence et remède miraculeux pour la prévention de diverses maladies chroniques, est aujourd'hui accusé d'avoir provoqué plus de mal que de bien à des milliers de femmes ?
Les premières études sur l'efficacité du remplacement hormonal étaient des études de cohorte prospectives. Les études de cohorte font partie des études d'observation, sans intervention sur les participants (tableau 1). Ces études comparaient des femmes qui suivaient pour des raisons variées un remplacement hormonal, à des femmes sans remplacement hormonal. Après plusieurs années, l'apparition de maladies (telle la maladie coronaire) dans les deux groupes était comparée. Ces études démontraient un risque diminué de 60% pour les maladies cardiovasculaires5 et de 20% pour le carcinome du côlon. Par contre, le risque pour le carcinome du sein était augmenté d'environ 30%.10,11
En été 2002, deux grandes études randomisées contrôlées par placebo sur le THS ont été publiées. Elles avaient examiné des femmes avec maladie coronaire confirmée (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, HERS) et une population en bonne santé (Womens' Health Initiative, WHI). Contrairement aux études d'observation, ces études d'intervention ne mettaient en évidence pas de baisse du risque cardiovasculaire, mais un risque comparable au placebo,12 voire un risque plus élevé.9,13 L'étude WHI, avec quelque 16 600 participantes, trouvait un risque cardiovasculaire augmenté de 29% dans le groupe recevant le remplacement hormonal comparé au groupe sous placebo (hazard ratio 1,29, intervalle de confiance de 95% 1,02-1,63).13 En d'autres termes, pour 10 000 femmes sous remplacement hormonal pendant un an, un excès de sept événements coronariens dus au remplacement ont eu lieu.13 Les résultats de la WHI étaient si apparents que le volet de l'étude avec remplacement hormonal par strogène et progestérone a été arrêté précocement après cinq ans.
Les résultats sur le risque cardiovasculaire différaient clairement entre les études de cohorte et les études randomisées contrôlées, mais les conclusions concordaient au sujet du risque augmenté de carcinome du sein et du risque diminué pour le carcinome du côlon.
La principale différence méthodologique entre les études d'observation et les études d'intervention tient à la méthode de formation des groupes à comparer. Dans une étude de cohorte, les chercheurs n'ont pas d'influence sur le fait qu'une femme prenne un remplacement hormonal ou pas. Ce n'est pas le hasard qui détermine la prise ou non d'hormones et il est probable que les groupes diffèrent par des facteurs pronostiques pouvant fausser les résultats. Une étude randomisée permet aux chercheurs de répartir d'une façon aléatoire les sujets dans le groupe sous remplacement hormonal ou dans le groupe sous placebo. Si la randomisation est adéquate, c'est uniquement le hasard qui détermine si une femme reçoit le remplacement hormonal ou le placebo. Ainsi, les groupes à comparer ne se distinguent que par l'intervention (remplacement hormonal ou placebo), à condition que l'échantillon soit assez grand. D'autres facteurs pronostiques, tels que le tabagisme ou le taux de cholestérol, sont distribués de façon équilibrée dans les deux groupes. Les résultats d'études contrôlées randomisées sont donc en principe plus fiables que ceux d'études d'observation.
Dans le cas du remplacement hormonal, plusieurs facteurs ont contribué à la surestimation de son efficacité dans les études d'observation. Le healthy user-effect14 a certainement joué un rôle important. Des femmes de condition socio-économique aisée, ayant un mode de vie sain et jouissant d'une bonne santé, sont plus souvent substituées. Selon l'Enquête suisse sur la santé de 1997, les femmes plus éduquées et plus minces prenaient plus souvent des hormones que des femmes d'éducation primaire et d'un indice de masse corporelle plus élevé.2 À signaler également que l'hypertension artérielle, le diabète et la maladie coronaire représentaient des contre-indications au remplacement hormonal. Le fait de ne pas recommander ou ne pas prescrire des hormones en présence de ces facteurs de risque cardiovasculaire a contribué à surestimer systématiquement l'effet cardio-protecteur du remplacement hormonal évalué dans les études d'observation. S'y ajoute le suivi médical plus étroit des femmes sous remplacement hormonal que de celles qui n'en prenaient pas. Ceci a pu faciliter la prise en charge de maladies associées et baisser ainsi le risque cardiovasculaire.15
Plusieurs travaux méthodologiques ont analysé systématiquement le lien entre le type d'étude et la conclusion sur la relation entre le facteur pronostique et le risque de maladie.23-28 Les résultats divergent : le lien entre un facteur pronostique et un risque de développer une maladie donnée peut être égal dans les études d'observation et les études d'intervention mais il peut aussi être différent. Les raisons de cette variabilité sont nombreuses. En principe, les différences entre les résultats d'études d'observation et d'études d'intervention sont fréquentes dans des circonstances où la situation socio-économique et le mode de vie du sujet influencent le risque de maladie.
Il est intéressant de noter que le risque de carcinome du sein et de carcinome du côlon lors de remplacement hormonal était similaire dans les études d'observation et dans les études randomisées. Ceci malgré une répartition inégale des facteurs de risque situation socio-économique élevée pour le carcinome du sein et alimentation riche en calories et viande et pauvre en fruits et légumes pour le carcinome du côlon. Cependant, ces facteurs de risque agissaient dans le même sens que le THS : des femmes de situation socio-économique aisée ont à la fois plus de THS et un risque plus élevé de cancer du sein que les femmes de situation socio-économique défavorisée. Par conséquent, le risque de cancer du sein était élevé dans les études d'observation aussi. Quant à l'effet protecteur contre le carcinome du côlon du remplacement hormonal, il est augmenté par le fait que les femmes sous remplacement hormonal suivaient une alimentation plus saine. Par contre, le healthy user effect cachait le facteur de risque cardiovasculaire du remplacement hormonal. Ainsi, les études d'observation concluaient que le remplacement hormonal avait des effets cardio-protecteurs.
Une conclusion faussée sur l'efficacité survient dans des études d'observation lorsque la répartition des facteurs de risque associés au mode de vie est (tellement) inégale qu'ils affaiblissent ou inversent l'effet du facteur investigué (encadré). A signaler que toutes les études d'observation mentionnées ont essayé de corriger ces biais par des modèles statistiques multivariés en vain, apparemment.
Les facteurs pronostiques sont souvent inconnus, et il est difficile d'estimer l'influence d'un facteur étudié sur le risque d'une maladie donnée. En règle générale, il ne faut déduire l'efficacité d'une intervention qu'à partir d'études randomisées contrôlées bien conduites. Ce n'est qu'exceptionnellement que des conclusions peuvent être tirées uniquement à partir d'études d'observation, et tout particulièrement pour les mesures préventives, destinées à des sujets en bonne santé. Seule une randomisation adéquate peut garantir un contrôle des facteurs pronostiques, connus et inconnus, mesurables et non mesurables.
L'exemple du THS illustre bien le fait que de nouvelles approches thérapeutiques sont à considérer avec prudence et objectivité, même si elles paraissent très prometteuses. Sinon, une intervention peut, dans le pire des cas, causer plus de mal que de bien pendant des années. En Grande-Bretagne uniquement, on estime que dans les dix dernières années, 20 000 cas de carcinome du sein étaient dus au THS.29 Suite à l'emploi peu rigoureux du THS, le président de la «Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Commission des médicaments des médecins allemands)» a condamné un exemple classique de la façon dont «l'industrie sponsorise de nos jours la recherche médicale académique» et des efforts de l'industrie pharmaceutique «à aligner les sociétés scientifiques spécialisées sur son opinion et à écarter d'une façon abusive les arguments en défaveur de ses intérêts économiques».30 En Suisse, les médecins et les femmes ont aussi droit à des informations indépendantes et compétentes, élaborées selon les principes de la médecine fondée sur les preuves. Il faut créer des mécanismes de financement qui permettent une recherche clinique indépendante de l'industrie pharmaceutique, tout particulièrement pour la réalisation d'études randomisées. La stratégie du «Medical Research Council (MRC)»31 en Grande-Bretagne récemment publiée pourrait servir d'exemple.
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