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L'administration de lamivudine pendant un an permet d'obtenir une séroconversion antigène HBe-anticorps anti-HBe dans 17% des cas. Il y a normalisation des ALT et amélioration histologique, y compris de la fibrose, chez la moitié des patients avec des aminotransférases élevées et une réplication virale active. La lamivudine est également efficace en présence de facteurs prédictifs de non-réponse à l'interféron, dans les hépatites chroniques antigène HBe négatives ou chez les patients qui n'ont pas répondu à un traitement préalable d'interféron. Le principal facteur prédictif de séroconversion est l'existence d'une élévation des ALT avant traitement. La prolongation du traitement augmente le taux de séroconversion, mais plus de 50% des patients développent une mutation de l'ADN polymérase et une résistance à la lamivudine avec cependant un bénéfice histologique. Nous proposons dans l'hépatite chronique antigène HBe négative la lamivudine ; par contre, l'interféron reste le traitement de choix dans l'hépatite chronique antigène HBe positive.
La lamivudine ( 2'-deoxy-3'-thiacytidine) est un analogue de la cytosine, qui inhibe la synthèse de l'ADN viral avec une importante activité antivirale contre le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB), ce qui a amené son utilisation historique dans trois situations cliniques :
a. en cas de coinfection VIH-VHB ;
b. avant et après transplantation hépatique afin de négativer l'ADN viral B circulant et, associée aux immunoglobulines anti-HBs, afin d'éviter une réinfection du greffon par le virus de l'hépatite B ;
c. comme «traitement de sauvetage» en cas d'hépatite chronique d'activité marquée, compliquée de fibrose extensive ou de cirrhose et associée à la réapparition d'ADN viral B circulant. Dans cette situation, l'interféron ne peut plus être utilisé en raison de sa toxicité, alors que la lamivudine permet de rendre rapidement indétectable l'ADN viral B circulant, de diminuer ou normaliser les aminotransférases sans effets secondaires et d'éviter que le patient ne décède en liste d'attente de transplantation hépatique.
La lamivudine est admise également en Suisse en cas d'hépatite chronique B antigène HBe positive après échec d'un traitement d'interféron ou de contre-indication à l'interféron et chez les personnes porteuses de l'antigène HBs dont le système immunitaire est déficient (par exemple, lors de chimiothérapie ou de transplantation). Cet article se propose de présenter les résultats d'essais cliniques récents où la lamivudine a été utilisée comme traitement de première intention à la place de l'interféron. L'hépatite chronique B antigène HBe positive (virus «sauvage») a été étudiée en Asie et aux Etats-Unis et l'hépatite chronique B antigène HBe négative (virus «mutant») en Europe, où elle est fréquente autour du bassin méditerranéen. Les résultats des traitements au long cours permettent d'évaluer les bénéfices clinique, virologique et histologique d'un traitement de lamivudine ; ils en soulignent aussi les limites dues à l'émergence de résistances et permettent de proposer les indications à retenir.
Il faut préciser d'emblée les termes utilisés tout au long de cet article :
I l'hépatite chronique antigène HBe positive se définit par la présence d'ADN viral B circulant, la présence d'antigène HBe et l'absence d'anticorps anti-HBe ;
I l'hépatite chronique antigène HBe négative se définit par la présence d'ADN viral B circulant et l'absence d'antigène HBe. Une mutation appelée «précore» explique dans la plupart des cas que les hépatocytes ne secrètent pas d'antigène HBe ;
I la séroconversion antigène HBe-anticorps anti-HBe se définit par la disparition de l'antigène HBe, suivie par l'apparition d'anticorps anti-HBe ;
I la réponse complète correspond à la séroconversion, à la normalisation des ALT et à la négativation de l'ADN viral B ;
I la mutation YMDD dans le gène de l'ADN polymérase virale confère au virus B mutant une résistance à la lamivudine. Plusieurs mutations du virus de l'hépatite B isolées ou associées peuvent apparaître par substitution d'acides aminés en position 552 et 528 du gène de l'ADN polymérase du virus de l'hépatite B. L'ADN viral B mutant est détectable, cependant à des concentrations souvent peu élevées, en raison d'une réplication déficiente de ce virus B mutant.
Le premier essai clinique publié comparant l'efficacité de la lamivudine à un dosage de 25 mg/j ou 100 mg/j et un placebo a été conduit chez 358 patients chinois de Hong-Kong porteurs d'une hépatite chronique B. Après un an de traitement, une amélioration histologique est obtenue chez 49% (100 mg/j) et 56% (25 mg/j) des patients sous lamivudine contre 25% chez les patients sous placebo. En revanche, 26% de ces derniers ont aggravé leur score d'inflammation contre 7% et 8% des patients sous traitement. La normalisation des aminotransférases et la réduction de l'ADN viral B sont significativement plus fréquentes dans les groupes traités.1 Le prolongement du traitement permet d'augmenter le taux de séroconversion antigène HBe-anticorps anti-HBe de 17% à un an à 27% à deux ans. Cependant, le risque d'apparition d'une souche mutée résistante à la lamivudine passe de 24 à 38% et même à 53% à trois ans.2
L'essai nord-américain a confirmé chez 137 patients les résultats favorables obtenus chez les patients asiatiques : à un an, 41% des patients traités ont des ALT normales contre 7% des patients sous placebo (p 3 Seize semaines après l'arrêt du traitement, 77% des patients qui ont perdu l'antigène HBe ont une réponse persistante ; la durée de la réponse ne semble pas différente entre patients qui ont perdu l'antigène HBe et ceux qui ont présenté une séroconversion.4 Le traitement prolongé à deux ans permet d'améliorer le score histologique chez 60% des patients : en particulier chez 51% des patients qui ont une fibrose avancée (bridging fibrosis) et chez 64% des patients avec une cirrhose à la biopsie prétraitement. Seuls 9% aggravent leur score. Il y a émergence d'une résistance à la lamivudine chez 60% de ces patients après deux années de traitement (136/
236), ce qui ne diminue pas de manière significative le bénéfice histologique : 52% améliorent leur image histologique et 12% l'aggravent.5
Un protocole plus complexe a comparé l'efficacité d'un traitement d'interféron standard (3 x 10 M d'unités pendant 16 semaines), de lamivudine pendant un an et d'une combinaison interféron-lamivudine. Le taux de séroconversion antigène HBe-anticorps anti-HBe est plus élevé dans le groupe recevant le traitement combiné, comparé au groupe recevant la lamivudine seule (29 versus 18%). Toutefois, ce résultat est fragile sur le plan statistique (significatif chez les patients ayant respecté le protocole, mais non en intention de traiter).6
L'interféron s'est révélé peu efficace dans cette situation, alors que la proportion de ce type d'hépatite augmente en Europe du Sud et en Asie. La lamivudine permet en 24 semaines de négativer l'ADN viral B circulant et de normaliser les aminotransférases chez 63% des patients traités contre 6% sous placebo (p 7 Soixante-cinq pour cent des patients ont un ADN viral B négatif et des ALT normales à un an ; six mois après l'arrêt du traitement, 11% seulement des patients n'ont pas rechuté. Avec la prolongation du traitement, la probabilité de réponse augmente, mais les échecs également avec 46% des patients qui développent un virus mutant YMDD à 30 mois. Il y a amélioration histologique à deux ans chez 100% des patients répondeurs sans mutant YMDD et chez 55% en présence du mutant.8
Il ne s'agit plus ici d'études contrôlées et les résultats sont difficiles à interpréter. Les durées de traitement diffèrent de même que les méthodes plus ou moins sensibles de mise en évidence de l'ADN viral. L'observation de 27 patients traités pendant deux à quatre ans révèle que l'ADN viral B diminue rapidement de 4 à 5 logs (> 99% de réduction) chez tous les patients ; les aminotransférases sont normales à un an chez 70% d'entre eux et l'histologie hépatique s'améliore chez 81%. La résistance virale s'installe après huit mois de traitement et est présente rapidement chez plus de 50% des patients et en proportion plus importante en cas d'hépatite chronique antigène HBe positive : 36% à un an, 68% à deux ans et 73% des patients traités à trois ans.9,10 La réponse biochimique chez 25 patients avec une hépatite chronique antigène HBe négative sous lamivudine pendant 26 + 7 mois est de 88% à six mois, de 96% à un an, puis diminue progressivement de 42,5% à 30 mois. La réponse virologique par PCR, présente chez 68% des patients à six et douze mois, décline parallèlement à la réponse biochimique : 52% à 18 mois, 42% à 24 et 30 mois. Onze des 25 patients développent une résistance qui se manifeste par la réapparition d'ADN viral B.11,12 Malgré l'apparition du mutant YMDD chez 13 des 23 patients testés à 24 mois dans une autre étude européenne, 80% ont un ADN indétectable ou réduit par rapport à la valeur avant traitement.13 Il faut noter que les travaux européens mettent en évidence un taux de résistance à la lamivudine chez près de 50% des patients antigène HBe négatifs (mutation précore), alors qu'il est de l'ordre de 10% dans les travaux américains. Les facteurs prédictifs d'une résistance à la lamivudine semblent être un ADN viral B initial élevé, une immunosuppression et la présence d'un antigène HBe.
Une mutation YMDD a été mise en évidence chez 32 des 55 patients asiatiques traités pendant deux ans par la lamivudine (58%) ; 30 ont présenté une élévation des ALT et 13 une poussée hépatitique en moyenne 24 semaines après l'apparition du mutant YMDD. Un pic d'ADN viral B, formé par ce mutant précède d'une à quatre semaines une poussée hépatitique avec des ALT comprises entre 247 et 2010 UI/l. Cette poussée inflammatoire a entraîné chez trois patients une décompensation, puis une séroconversion avec récupération de la fonction hépatique initiale. Huit des douze patients ont séroconverti après le pic d'ALT dû au mutant YMDD ; les patients qui n'ont pas de poussée hépatitique ne font pas de séroconversion. L'exacerbation peut être dangereuse, entraîner une décompensation et nécessite une surveillance très serrée des patients.14
Les données de 345 patients introduits dans l'étude asiatique ont été évaluées à la recherche d'un ou plusieurs facteurs prédictifs de réponse au traitement de lamivudine. L'analyse multivariée montre que la séroconversion antigène HBe-anticorps anti-HBe corrèle avec les valeurs d'ALT au début du traitement. Le taux de séroconversion à un an est de 64% si les ALT sont à plus de 5 fois la norme supérieure ; il diminue à 26% si les ALT sont comprises entre 2 et 5 fois et tombe à 5% seulement si les ALT prétraitement sont à moins de 2 fois la norme supérieure.15 Afin d'améliorer la réponse au traitement et d'augmenter le pourcentage de réponses complètes (normalisation des ALT, négativation de l'ADN viral B et disparition de l'antigène HBe), les mêmes auteurs ont traité 30 patients avec des ALT à moins de 5 fois la norme supérieure par de la prednisone 30 mg/j pendant trois semaines, puis 15 mg/j pendant une semaine, suivie 15 jours plus tard par le traitement de lamivudine 150 mg/j. Vingt patients ont augmenté les ALT à plus de 5 fois la norme supérieure avec ce schéma et 12 d'entre eux (60%) ont présenté une réponse complète au cours des neuf mois de traitement de lamivudine, comparés à un seul des dix patients sans élévation significative des ALT après prednisone (p = 0,002). La séroconversion se maintient chez 70% des répondeurs complets 3 à 6 mois après l'arrêt de la lamivudine. Cette étude pilote doit être confirmée, mais souligne que des ALT élevées sont un facteur prédictif de réponse favorable au traitement, soit d'interféron, soit de lamivudine.16
Il faut traiter les hépatites chroniques B avec des ALT élevées et une réplication virale active, situation qui entraîne des lésions hépatiques évoluant vers la cirrhose. Le but du traitement est de normaliser les aminotransférases et d'arrêter l'évolution histologique. Il ne faut pas traiter les hépatites chroniques avec une discrète élévation des aminotransférases et une activité inflammatoire modeste à l'examen histologique, même si leur ADN viral B circulant est très élevé. Ces patients ne répondent pas au traitement d'interféron et dans 5% des cas seulement à la lamivudine.15 Ils nécessitent par contre des contrôles cliniques et biologiques chaque 6 mois.
Quel médicament faut-il choisir : interféron ou lamivudine ? En cas d'hépatite chronique B antigène HBe positive, la question reste ouverte. L'efficacité est du même ordre ; le traitement d'interféron est de plus courte durée avec des effets secondaires parfois importants, beaucoup de contre-indications et un risque de réactivation grave chez les patients atteints d'une cirrhose ; le traitement de lamivudine dure douze mois ou plus, sans effet secondaire, ni toxicité, mais par contre apparition d'un pourcentage important de résistance. La décision doit probablement se prendre au cas par cas. L'hépatite chronique antigène HBe négative (mutation précore) répond au traitement d'interféron, mais avec un taux de rechute après traitement élevé. Un taux de guérison satisfaisant est obtenu seulement par un traitement de longue durée, qui est mal toléré. La lamivudine doit probablement être préférée dans cette situation.
C'est une question difficile. Initialement, le consensus était de le poursuivre indéfiniment. Après un an de traitement, on peut se poser la question de l'arrêt de la lamivudine si les aminotransférases sont normalisées, l'ADN viral B circulant indétectable et qu'il y a séroconversion antigène HBe-anticorps anti-HBe. Ces conditions doivent être présentes depuis deux mois au moins en cas d'hépatite chronique antigène HBe positive. Dans les hépatites chroniques antigène HBe négatives (mutant précore), l'ADN viral B circulant doit être indétectable par PCR. Si ces conditions ne sont pas remplies, il faut poursuivre le traitement de lamivudine.
Le traitement de lamivudine est également à poursuivre. Diminuer la réplication virale permet d'améliorer l'histologie, y compris faire régresser la cirrhose, indépendamment de la persistance ou non de l'antigène HBe5 et de la présence d'un mutant YMDD.8 Il peut y avoir malgré la résistance une séroconversion, qui suit généralement une poussée hépatitique.14 Une surveillance serrée est de mise chez ces patients.
En cas de poussée hépatitique chez un patient immunosupprimé ou avec une maladie hépatique avancée, il faut associer une autre molécule telle que l'adefovir à un dosage de 5 à 30 mg/j ; 10 mg/j sont efficaces et permettent de diminuer la toxicité rénale.17
La lamivudine est un traitement bien toléré dont l'efficacité est comparable à celle de l'interféron. Un traitement de douze mois permet de rendre indétectable l'ADN viral B circulant chez la quasi-totalité des patients avec perte de l'antigène HBe chez environ 30%. Il y a alors normalisation des aminotransférases et amélioration histologique, y compris de la fibrose chez 50% d'entre eux. La perte de l'antigène HBe semble équivalente à la séroconversion antigène HBe-anticorps anti-HBe et se maintient chez 70% des patients au cours de l'année qui suit la fin du traitement. La prolongation du traitement augmente le taux de séroconversion à près de 40% à trois ans. Une mutation YMDD apparaît au bout de deux ans chez plus de 50% des patients avec cependant chez le patient immunocompétent des ALT et un ADN viral B circulant qui restent à des valeurs plus basses qu'avant traitement et un bénéfice histologique. Le traitement doit alors être prolongé indéfiniment ou jusqu'à réponse complète.
La lamivudine est le traitement de choix en cas d'hépatite virale B chronique active avec une fibrose extensive ou une cirrhose, en cas d'immunosuppression ou en présence de contre-indications, d'intolérance ou de non-réponse à l'interféron. L'hépatite chronique active HBe négative est également une bonne indication dans la mesure où la rechute après traitement d'interféron est très fréquente.
Comme près de deux tiers des patients ne répondent pas à un traitement d'un an de lamivudine, d'autres approches doivent être explorées pour améliorer ces résultats. Un prétraitement de prednisone, l'interféron pégylé seul ou en combinaison avec la lamivudine ou d'autres antiviraux tels que l'adefovir pourraient représenter des options intéressantes dans un proche avenir.