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Une majorité des malades atteints de multiples métastases hépatiques d'origine colorectale ou d'un carcinome hépatocellulaire de stade avancé ne peuvent pas bénéficier d'une chirurgie de résection hépatique. Un traitement palliatif peut être proposé à ces malades récusés, mais la survie à long terme reste très faible. Les stratégies néoadjuvantes offrent une alternative et permettent d'effectuer dans un second temps une chirurgie de résection hépatique à visée curative. La chimiothérapie intra-artérielle hépatique néoadjuvante est une technique sûre, efficace et bien tolérée. Nous avons étudié son effet chez des patients initialement atteints par un carcinome hépatocellulaire ou des métastases hépatiques d'origine colorectale sans localisations extra-hépatiques, jugés initialement inopérables. Elle induit une fonte de la masse tumorale importante (downstaging) et permet d'effectuer dans un second temps une chirurgie de résection hépatique à visée curative. Cette stratégie nécessite une approche multidisciplinaire dans un centre de chirurgie hépato-biliaire ayant acquis une grande expérience dans la prise en charge de ces malades.
La résection chirurgicale est le seul traitement qui permette de guérir des malades atteints de tumeurs primaires ou secondaires du foie. Le taux global de survie actuarielle à 5 ans des patients opérés se situe entre 20% et 50%.1 En raison d'un stade souvent avancé de la maladie lors du diagnostic initial (lésions volumineuses avec envahissement des grands vaisseaux ou des voies biliaires, atteinte bilatérale du foie, nombre de lésions trop élevé et localisation extra-hépatique de la maladie), seuls 5% à 15% des malades atteints de carcinomes hépatocellulaires2,3 et moins de 10% à 15% de ceux atteints de métastases hépatiques d'origine colorectale4,5 sont candidats à une résection hépatique à visée curative. Un traitement palliatif peut être proposé aux malades récusés, et la survie actuarielle à trois ans de ces malades varie de 3 à 12%.6
Ces mauvais résultats ont incité certaines équipes à développer de nouvelles stratégies visant à faire régresser le volume de tumeurs initialement non résécables du foie (downstaging) dans le but de pouvoir effectuer ultérieurement une résection hépatique à visée curative.
La chimiothérapie systémique suivie d'une chirurgie de résection a eu quelques succès anecdotiques,7,8,9 cependant la toxicité qu'elle induit avec son impact sur la qualité de vie, ainsi que son faible taux de réponse, en ont limité le développement.
Le foie est doté d'une double vascularisation (artérielle et portale). Le concept de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique date d'il y a plus de dix ans. Il se base sur la présence d'une vascularisation quasiment exclusivement artérielle des tumeurs comme les hépatocarcinomes ou les métastases d'origine colorectale. Les floxuridines (FUDR), qui sont des métabolites du 5-FU, ont une clairance hépatique élevée (plus de 90% d'extraction lors du premier passage). La perfusion intra-artérielle hépatique des métabolites du FUDR permet d'obtenir une concentration intratumorale élevée tout en épargnant le foie sain, de maintenir une concentration systémique basse ce qui diminue la toxicité qui leur est liée.10
Les premières études de phase II de chimiothérapie intra-artérielle hépatique ont été menées au moyen de cathéters extériorisés à la peau pour le traitement de lésions secondaires hépatiques (le plus souvent d'origine colorectale) considérées comme non résécables. Les résultats rapportés étaient encourageants avec 30% à 80% de réponses objectives, mais ce traitement nécessitait une hospitalisation et les effets secondaires étaient non négligeables (ulcérations digestives, thromboses de l'artère hépatique). Le développement ultérieur des pompes implantables (qui ne nécessitent qu'une recharge percutanée tous les 14 jours) a permis d'effectuer des chimiothérapies intra-artérielles hépatiques en ambulatoire, améliorant de ce fait le confort des patients.
A notre connaissance, l'efficacité d'une chimiothérapie intra-artérielle à base de FUDR pour faire régresser le volume des lésions tumorales hépatiques initialement non résécables, permettant ultérieurement une résection hépatique à visée curative, n'a pas encore été rapportée.
En juin 1996, nous avons initié une étude pilote visant à évaluer l'efficacité de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique comme traitement néoadjuvant avec pour but de guérir (intend to cure) des malades sélectionnés, atteints d'un carcinome hépatocellulaire ou de métastases hépatiques d'origine colorectale jugées initialement non résécables (atteinte de plus de 60% du volume total du foie, un nombre de lésions >= 5, invasion d'un des troncs vasculaires principaux).11 Les malades atteints d'une cirrhose du foie ou ayant une localisation secondaire extra-hépatique de la maladie ont été exclus de cette étude.
Nous avons recherché une localisation extra-hépatique chez tous les malades en réalisant une radiographie du thorax et un scanner thoraco-abdomino-pelvien. Un PET-scan a été effectué de routine chez les patients atteints de métastases d'origine colorectale. Tous nos malades ont reçu une pompe implantable (Infusaid ou Arrow pump) (fig. 1) au cours d'une laparotomie. Le cathéter de la pompe était placé dans l'artère gastro-duodénale et la chimiothérapie a été débutée en moyenne 5-7 jours après l'implantation de la pompe. Il n'y a pas eu de complications locales liées à la mise en place de la pompe. La mortalité durant le séjour hospitalier était nulle. Tous les malades ont reçu le même traitement selon un protocole de chimiothérapie à base de FUDR en perfusion continue (cycle de 14 jours sur 28). Les malades atteints d'un carcinome hépatocellulaire ont également reçu une dose de cisplatine et de doxorubicine le premier jour de chaque cycle par la pompe. Aucun de ces malades n'a reçu une chimiothérapie systémique.
Vingt-trois des patients inclus dans cette étude avaient des cancers colorectaux métastatiques au foie. Les métastases étaient métachrones dans 15 cas et synchrones dans 8 cas. Tous les malades avaient reçu, avant inclusion dans cette étude, différents protocoles de chimiothérapie systémique. Le nombre moyen de cycles de chimiothérapie intra-artérielle hépatique avec FUDR était de 3 (extrêmes : 2-13). 50% des malades ont bien toléré la chimiothérapie et 35% d'entre eux ont pu poursuivre leur activité professionnelle. Chez cinq malades (5/23, 22%), la chimiothérapie a dû être arrêtée suite à l'apparition de complications digestives (vomissements sévères, n = 1 ), et hépato-biliaires (hépatites médicamenteuses, n = 2, cholangites toxiques, n = 2).
Le taux de réponse objective à trois mois (régression de plus de 30% du volume initial de la tumeur) était de 40% (neuf malades). Six (6/23, 26%) de ces neufs malades ont bénéficié d'une hépatectomie curative après une médiane de sept cycles de chimiothérapie. Les trois autres malades ont été récusés pour une résection chirurgicale suite à l'apparition dans l'intervalle d'une atteinte extra-hépatique de la maladie. En fin de suivi, la survie réelle des patients qui ont répondu au traitement néo-adjuvant (n = 9) et celle de ceux qui n'y ont pas répondu (n = 14) ont été respectivement de 84% et 40% (p = 0,008). Les taux de survie actuarielle des patients répondeurs étaient de 100% à un an et de 50% à trois ans. Cinq des six patients qui ont bénéficié d'une résection curative sont actuellement en vie après un recul médian de 30 mois (extrême : 30 mois à 5 ans). Un patient est décédé au 18e mois suite à une récidive extra-hépatique de sa maladie. Un autre patient a eu une récidive trois ans après la résection initiale, qui a été traitée par radiofréquence. Ce malade est toujours en vie sans récidive avec un recul de deux ans après radiofréquence. Les quatre autres patients sont vivants sans récidive de la maladie.
Cinq malades dans cette étude avaient un cancer primitif du foie sans cirrhose sous-jacente. Le nombre moyen de cycles de chimiothérapie intra-artérielle hépatique avec FUDR chez ces patients était de 5 (extrêmes 3-12). Quatre de ces cinq malades ont bien toléré la chimiothérapie et deux d'entre eux ont pu poursuivre leur activité professionnelle. La chimiothérapie a été interrompue chez un malade suite à l'apparition de nausées et de vomissements résistant aux traitements symptomatiques.
Une réponse partielle objective (décroissance de plus de 30% de volume tumoral initial) a été observée chez quatre malades (4/5, 80%). Une résection chirurgicale curative a été tentée dans tous les cas (100%), mais n'a pas pu être réalisée chez un malade en raison de ses antécédents cardiovasculaires. Les taux de survie actuarielle à un et à trois ans ont été respectivement de 100 % et 60%. Parmi les malades qui ont eu une résection curative, un malade est décédé un an après résection suite à des complications d'une chirurgie cardiovasculaire. Ce patient était sans récidive de sa maladie au moment du décès.
Suite aux résultats encourageants obtenus lors de cette étude pilote, nous avons entamé à l'Hôpital universitaire de Zurich une étude de phase II, qui consiste à introduire dans un protocole de chimiothérapie intra-artérielle des malades atteints de tumeurs hépatiques primitives et secondaires jugées initialement non résécables.
Pour les tumeurs qui ont une localisation bilatérale, nous effectuons parfois, lors de l'implantation de la pompe, une ligature portale droite en fonction de l'étendue intra-hépatique de la maladie. Le but étant d'induire une hypertrophie compensatrice du lobe gauche, ce qui permettra d'effectuer ultérieurement une résection hépatique majeure avec un risque d'insuffisance hépatocellulaire postopératoire moindre.
Nos résultats préliminaires ont démontré des résultats spectaculaires de fonte de la masse tumorale (downstaging). Le cas clinique d'un patient ayant bénéficié de cette méthode est illustré à la figure 2.
La chimiothérapie intra-artérielle hépatique néoadjuvante est une technique sûre, efficace et bien tolérée. Nous avons étudié son effet chez des patients initialement atteints par un carcinome hépatocellulaire ou des métastases hépatiques d'origine colorectale jugés initialement inopérables. Elle induit une fonte de la masse tumorale importante (downstaging) et permet d'effectuer dans un second temps une chirurgie de résection hépatique à visée curative chez un nombre non négligeable de ces malades (un tiers des malades selon notre expérience).
Comme pour toute option thérapeutique dans les cancers du foie, elle nécessite une approche multidisciplinaire dans un centre de chirurgie hépato-biliaire ayant acquis une grande expérience dans la prise en charge de ces malades.
Son intérêt mérite que l'on évalue de façon plus précise, notamment par le biais d'études randomisées, sa valeur par rapport aux protocoles de chimiothérapie systémique actuels. Une étude de ce type sera bientôt débutée à l'Hôpital universitaire de Zurich.