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Les héparines et les antagonistes de la vitamine K sont les principaux agents antithrombotiques employés depuis des années. Ces deux classes de médicaments sont très efficaces mais non dénuées d'effets secondaires. C'est pourquoi de nouveaux agents sont développés. Deux de ces agents (fondaparinux et ximelagatran) sont maintenant disponibles. Le fondaparinux montre une plus grande efficacité que les héparines de bas poids moléculaire dans la prévention des thromboses veineuses en chirurgie orthopédique majeure. Le ximelagatran, actif par voie orale, est maintenant admis par certaines autorités pour une utilisation à court terme. Il était espéré que cet agent puisse remplacer les antivitamines K mais la péjoration des tests hépatiques observée après quelques semaines incite à une grande prudence. D'autres médicaments en phase de développement avancé seront discutés dans cet article.
Dans les pays occidentaux, plus d'un pour cent de la population prend régulièrement des agents antithrombotiques. C'est dire combien la recherche d'un agent anticoagulant idéal est active.1,2 Cet agent devrait être efficace sans faire saigner (rêve fou des spécialistes de l'hémostase). Les autres caractéristiques principales attendues d'un agent antithrombotique idéal, outre l'absence d'effets secondaires importants, sont une administration orale et une absence de contrôle de laboratoire. Or depuis environ cinquante ans, nous ne disposons principalement que de deux classes d'agents antithrombotiques : les héparines (non fractionnées et depuis le début des années 80 les héparines de bas poids moléculaire ou HBPM) et les antagonistes de la vitamine K. Ces deux classes de médicaments ont indiscutablement fait leurs preuves mais ne représentent pas des agents antithrombotiques idéaux. Les HBPM ont certainement été un progrès important par rapport aux héparines non fractionnées. Cependant certains problèmes subsistent : elles sont d'origine animale, nécessitent une administration sous-cutanée, peuvent induire des thrombopénies et ne bloquent pas la thrombine liée au caillot. Les désavantages des antagonistes de la vitamine K (AVK) sont bien connus. Ils ont une fourchette thérapeutique étroite (environ 3% des patients traités chaque année par AVK présentent des complications hémorragiques majeures). La réponse interindividuelle est grande et les interactions médicamenteuses et alimentaires nombreuses, ce qui implique des contrôles de laboratoire fréquents. De plus, plusieurs jours sont nécessaires avant d'atteindre la cible thérapeutique. Pour toutes ces raisons il y a un besoin de nouveaux agents antithrombotiques, ce à quoi se sont attelés les chercheurs depuis de nombreuses années.
Grâce à une meilleure compréhension de l'hémostase au niveau moléculaire, plusieurs nouveaux médicaments sont apparus. Dans cette revue nous nous focaliserons sur certains inhibiteurs du facteur X activé (FXa) et de la thrombine, principaux facteurs cibles de beaucoup des nouveaux agents thérapeutiques.
L'endothélium, les plaquettes, les facteurs de la coagulation, les inhibiteurs et la fibrinolyse sont tous des éléments essentiels de la coagulation. Pour cette revue nous nous limiterons à une représentation schématique des principales étapes de la coagulation (figure 1). Celle-ci est initiée par le facteur tissulaire (FT) qui est exprimé par des cellules (endothélium, monocytes, etc.) lorsqu'il y a une brèche sanguine ou une activation par différents agents (endotoxines, cytokines, autres). Le FT va fonctionner comme un récepteur transmembranaire pour le facteur VII activé (FVIIa), qui est présent dans le sang. Le complexe facteur tissulaire/FVIIa va à son tour activer le facteur X en FXa et cela permettra une première génération de thrombine (on parle de la phase d'amplification). Celle-ci permettra une activation des plaquettes, des facteurs V, VIII et XI, le tout aboutissant à une génération maximale de thrombine (étape d'activité de la thrombine ou phase de propagation) qui permettra de transformer le fibrinogène en fibrine.
La coagulation est contrôlée par plusieurs mécanismes, incluant l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) à la phase d'initiation, la protéine C activée et l'antithrombine. Cette compréhension de l'hémostase a permis le développement de nouveaux agents antithrombotiques, qui miment en partie l'action de ces inhibiteurs.2
Comme indiqué précédemment, le FXa joue donc un rôle central dans la coagulation et représente donc une cible pour les agents antithrombotiques. Les inhibiteurs du FXa sont des inhibiteurs de l'amplification de la coagulation. Ils peuvent être classifiés en inhibiteurs directs ou indirects du FXa. Les inhibiteurs indirects (tels que les héparines ou le fondaparinux) induisent un changement de conformation de l'antithrombine qui devient très active pour bloquer le FXa.
Nous avons déjà précédemment évoqué les principales propriétés de cet agent.3,4 Il s'agit d'un pentasaccharide sulfaté de synthèse. Il représente la plus petite structure capable d'induire un changement de conformation de l'antithrombine qui résulte en une augmentation de l'activité anti-Xa de l'antithrombine. Il a l'avantage par rapport aux héparines d'origine animale de ne pas présenter de variation de lot à lot. Il est administré par voie sous-cutanée, sa biodisponibilité est de 100% et des contrôles de laboratoire ne sont donc pas nécessaires (tableau 1). Son action est rapide et sa demi-vie plasmatique est de 17 heures, permettant une seule injection quotidienne. A des doses prophylactiques, il n'affecte pas le temps de prothrombine ou l'aPTT. Il n'induit pas de thrombopénie à l'héparine. Son élimination est rénale, le médicament étant excrété tel quel dans les urines.
Le fondaparinux est maintenant employé en clinique, essentiellement pour la prévention de la maladie thromboembolique veineuse après chirurgie orthopédique majeure où son efficacité s'est révélée supérieure aux HBPM. D'autres études ont montré également son efficacité dans d'autres types de chirurgie. De plus les études MATISSE ont montré son efficacité et sa relative sécurité par rapport aux AVK dans le traitement initial de la thrombose veineuse ou de l'embolie pulmonaire.5,6 Le fondaparinux a également été évalué en cas d'angor instable et d'infarctus du myocarde.
Est-ce que le fondaparinux est le nouvel antithrombotique idéal ? Même s'il s'agit d'un progrès très important, la réponse est non, cette substance devant être administrée de manière quotidienne par une injection sous-cutanée, son action étant indirecte (la thrombine liée au caillot n'est pas inhibée) et les saignements étant tout aussi fréquents qu'avec les HBPM. De plus, en cas de problèmes hémorragiques, il n'y a pas d'antidote spécifique, quoique le facteur VIIa recombinant puisse être efficace dans des situations extrêmes.7 Finalement le coût plus élevé que les HBPM représente un autre désavantage mais seules des études de coût-efficacité réalisées indépendamment des firmes pourront permettre de dire si le coût plus élevé est compensé par une efficacité et une sécurité meilleures.
Il s'agit d'une molécule agissant comme le fondaparinux mais ayant une très longue demi-vie. L'avantage majeur est une administration hebdomadaire (!), sans contrôle de coagulation nécessaire. Dans une étude de phase II, l'idraparinux a été comparé avec la warfarine dans le traitement de la thrombose veineuse profonde. Les études de phase III en cours permettront de voir si cet agent a une place dans l'arsenal des agents antithrombotiques.
Des études cliniques de phase II ont été effectuées avec deux inhibiteurs directs du facteur Xa. La première substance, le DX-9065a, doit être administrée par voie intraveineuse mais la seconde substance, le DPC 906, a l'avantage majeur de pouvoir être administrée par voie orale. D'autres inhibiteurs oraux sont en développement et pour toutes ces molécules nous attendons plus d'informations avant de voir s'il s'agit d'alternatives thérapeutiques intéressantes, proches de l'antithrombotique idéal.
Il existe de nombreux inhibiteurs directs de la thrombine qui sont capables d'inhiber non seulement la thrombine circulante mais aussi celle liée au caillot. Or cette thrombine liée au caillot, qui continue à activer la coagulation et les plaquettes, ne peut pas être bloquée par les héparines qui agissent indirectement via l'antithrombine pour bloquer le facteur Xa et la thrombine. Le premier inhibiteur direct disponible a été l'hirudine qui a montré une grande efficacité. Cependant l'hirudine a une fourchette thérapeutique très étroite (risque élevé de saignements en particulier).2,8 D'autres inhibiteurs directs de la thrombine sont disponibles en clinique dans des indications bien précises comme la thrombopénie induite par l'héparine (lépirudine, argatroban) ou la prévention des thromboses en chirurgie orthopédique (désirudine), mais ces indications, même si elles sont importantes, sont relativement marginales. Plus récemment une nouvelle substance a été évaluée en clinique, il s'agit du ximelagatran.
Nous avions déjà eu l'occasion de discuter de cette substance,3,4 cependant des études très importantes ont été publiées depuis lors. Le ximelagatran est une prodrogue, administrée par voie orale, et qui est transformée par le foie en sa substance active, le mélagatran.9 L'absorption orale est excellente, l'effet anticoagulant rapide, la demi-vie de quatre à six heures et l'excrétion rénale. Le ximelagatran n'est pas métabolisé par le cytochrome P450 et, contrairement aux antivitamines K, il n'y a pas d'interaction médicamenteuse connue. De plus il n'y a pas d'interaction avec la nourriture. Pour toutes ces raisons, des contrôles de laboratoire ne sont pas nécessaires.
Les principales études cliniques concernent la prévention en chirurgie, le traitement de la maladie thromboembolique veineuse et le traitement de la fibrillation auriculaire. En ce qui concerne la prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse, les études (METHRO en particulier en chirurgie orthopédique), ont montré une efficacité similaire à celle des HBPM.2 D'autres études (EXPRESS, EXULT, etc.) ont également montré des résultats tout à fait intéressants et cet agent a été accepté par l'Agence européenne du médicament pour la prévention de la maladie thromboembolique veineuse en cas de chirurgie orthopédique majeure.
Pour le traitement de la maladie thromboembolique veineuse, les études THRIVE ont montré également des résultats très prometteurs. En effet, comparé à un traitement classique HBPM suivi par des AVK pendant six mois, le ximelagatran (36 mg deux fois/jour) s'est révélé comme tout à fait compétitif.2 Chez des patients qui avaient déjà reçu six mois de traitement, une autre étude (THRIVE III) a montré que comparée à un placebo, l'administration de ximelagatran (24 mg deux fois/jour) pendant dix-huit mois supplémentaires était très efficace pour prévenir une récidive de thrombose, sans être accompagnée d'une augmentation significative de complications hémorragiques majeures.10
Dans le traitement de la fibrillation auriculaire, les études SPORTIF ont montré une efficacité comparable à la warfarine, l'antivitamine K de comparaison.11,12 Ces études sont très importantes car il est bien connu que les problèmes liés aux AVK entraînent une sous-prescription de ces agents, particulièrement pour la population gériatrique qui en bénéficierait le plus. Le ximelagatran est également évalué après infarctus du myocarde.13
Cet agent ressemble donc à l'agent antithrombotique (presque) idéal : il est très efficace, il peut être administré par voie orale, il ne nécessite pas de contrôle de laboratoire et bloque la thrombine liée au caillot (tableau 1). Le problème de l'antidote n'est cependant pas réglé. Mais le problème principal est un effet secondaire inattendu, à savoir une atteinte hépatique. En effet, après quelques semaines, environ 7% des patients qui prennent cet agent vont développer une élévation parfois très marquée des transaminases. Bien que la plupart du temps les tests hépatiques se normalisent, même si le traitement est continué, dans certains cas les tests hépatiques restent perturbés et un risque de complication majeure ne peut être exclu. Ce risque pourrait être particulièrement important si ce médicament était administré au long cours dans des conditions moins rigoureuses que celles qui prévalent lors des études cliniques. Il est important de se souvenir que ces dix dernières années, au moins quatre médicaments (bromfenac, troglitazone, pemoline et trovafloxacine) ont été retirés par la FDA après leur mise sur le marché, en raison d'insuffisances hépatiques très sévères apparues pour beaucoup lors d'utilisations prolongées et inappropriées.
La compréhension des mécanismes régulant la coagulation a permis le développement de nouveaux agents antithrombotiques, comme par exemple le fondaparinux et le ximelagatran qui présentent certains avantages quand on les compare aux héparines ou aux AVK. On ne peut pas dire que l'agent antithrombotique idéal ait été encore trouvé (il est difficile de penser qu'on puisse trouver un agent antithrombotique sans risque de saignement associé) mais de nombreux autres agents très prometteurs sont actuellement testés qui s'approcheront peut-être de cet agent «idéal». Il est possible cependant que nous devions réfléchir non pas en terme d'un seul agent antithrombotique, mais de plusieurs qui seront chacun «idéal» dans une situation donnée (par exemple des agents différents pour la prévention des thromboses artérielles ou veineuses), en tenant compte également des profils de réponse individuelle. Même si certains agents montrent une supériorité par rapport aux agents actuels leurs avantages devront être décisifs pour justifier un coût additionnel.