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Amarrage du SARS-CoV-2 et pistes thérapeutiques
Nous avons identifié des variantes de gènes de l'hôte associées à l'infectivité du SARS-CoV-2 et à la gravité de la maladie chez des patients souffrant de troubles métaboliques. En outre, nous recherchons des bloqueurs de la susceptibilité virale en tant que substances de référence pour le développement de nouvelles stratégies de traitement.
Contexte
Le SARS-CoV-2 infecte un certain nombre de types de cellules différents dans les poumons, le cœur, l'intestin et les reins via le récepteur viral ACE2, mais les mécanismes spécifiques aux tissus qui facilitent l'entrée du virus, y compris le rôle des cibles spécifiques des cellules hôtes, sont toujours inconnus, bien qu’ils soient des déterminants cruciaux de l’infectiosité et de la pathogenèse virales. Par exemple, l’implication des transporteurs d’acides aminés associés à l’ACE2 dans l’entrée du virus, y compris le rôle de leurs variantes génétiques, a été largement négligée.
Objectifs
Nous voulons déterminer l'affinité de liaison du domaine de liaison du récepteur (RBD) du SARS-CoV-2 à son récepteur ACE2, pour clarifier les rôles des variantes génétiques des gènes hôtes du virus dans la sévérité de Covid-19. Un autre objectif est de valider l'association des transporteurs d'acides aminés SLC6 avec ACE2 dans les cellules épithéliales, et de déterminer comment les interactions SLC6-ACE2 affectent l'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules hôtes.
Résultats
Nos résultats montrent que les transporteurs d'acides aminés associés à l'ACE2 dans les cellules pulmonaires, rénales et intestinales empêchent l'entrée du virus dans les cellules de l'hôte. En outre, nos études montrent que les mutations de certains transporteurs d'acides aminés n'empêchent pas l'entrée du virus. Il convient de noter qu'un grand nombre de patients atteints de maladies métaboliques telles que le diabète sucré de type II, l'iminoglycinurie et les maladies rénales aiguës présentent ces mutations. En outre, les efforts de découverte de médicaments ont conduit à l'identification de nouveaux peptides qui imitent le récepteur viral ACE2. Il est intéressant de noter que ces peptides imitant l'ACE2 bloquent de manière significative l'entrée du SARS-COV-2 dans les cellules humaines. Ces peptides seront utilisés pour développer de nouvelles thérapies antivirales.
Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle
Nos résultats soulignent que les patients présentant des mutations dans certains transporteurs d'acides aminés ont un risque accru de développer une Covid-19 sévère. Les résultats peuvent aider à développer de nouvelles approches thérapeutiques. Une compréhension de ces mécanismes permettra de mieux appréhender la gestion des lésions pulmonaires, intestinales et rénales. Nous avons identifié trois nouveaux peptides imitant l'ACE2 avec notre plate-forme de découverte de médicaments qui seront utiles pour le développement de thérapies, par exemple sous forme de spray nasal.
Titre original
New insights into the COVID-19 pandemic: Genetic polymorphisms, role of SLC6 amino acid transporters, renal aspects and therapeutic perspectives
Responsables du projet
Prof. Matthias A. Hediger