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L'augmentation générale de la survie après cancer chez les adultes et les enfants est liée à l'amélioration des protocoles de traitements (chimiothérapie et radiothérapie). Cependant, ces succès sont tempérés par une atteinte gonadique et utérine fréquente. La réduction de la fertilité et la survenue possible d'une ménopause précoce ont un impact important sur la qualité de vie et l'estime de soi. En conséquence, la préservation de la fertilité ou les traitements protégeant la fonction ovarienne sont primordiaux.
Les progrès obtenus dans les techniques de reproduction assistée concernent : 1) la cryopréservation d'embryons, restreinte par le temps et des contraintes telles que la maturité sexuelle, et la présence d'un partenaire stable et 2) la cryopréservation de tissu ovarien immature, option la plus prometteuse, assurant la restauration de la fertilité grâce à l'autotransplantation ou la maturation des ovocytes in vitro associée à une FIV.
On estime qu'actuellement un adulte sur 1000 a souffert d'un cancer durant l'enfance.1 Dans les dix ans à venir, ce rapport va quadrupler.
L'augmentation du taux de survie à cinq ans de la plupart des cancers de l'adulte et de l'enfant est liée à l'amélioration des traitements.2 Les succès de la cancérologie amènent ces patientes à espérer une guérison vue aujourd'hui comme un aboutissement normal plus qu'un miracle comme c'était le cas hier.
Toutefois, ces succès sont tempérés par le fait que la chimiothérapie et les radiations peuvent engendrer une insuffisance ovarienne précoce 3 et une diminution du volume utérin, de son élasticité 4 et de sa microvascularisation, compromettant l'implantation et l'évolution d'une éventuelle grossesse.
Ces altérations ont pour conséquence une diminution de fertilité, voire une ménopause précoce chez de jeunes patientes avec un impact certain sur leur qualité de vie.5
Les traitements qui préservent la fonction ovarienne et la fertilité sont donc primordiaux pour les patientes en période de vie génitale.
Les progrès en techniques de reproduction assistée se sont focalisés sur la préservation du tissu gonadique. La cryoconservation embryonnaire, restreinte dans le temps, présente des contraintes telles que la nécessité d'une maturité sexuelle et d'avoir un partenaire. La cryopréservation de tissu ovarien immature est une option prometteuse, mais l'usage à faire des fragments congelés n'en est qu'à ses balbutiements.
Bien que partiellement compris, les dommages ovariens consécutifs à une chimiothérapie sont bien documentés. La dysfonction ovarienne dépend du type de médicament, de sa dose et de l'âge de la patiente au moment du traitement. On constate une insuffisance ovarienne pour des traitements de durée plus brève et avec des doses moindres quand l'âge des patientes augmente.1,3
Si 20 à 50% des femmes de moins de 20 ans présentent après traitement une aménorrhée avec 17% d'insuffisance ovarienne précoce, le nombre d'aménorrhées s'élève à 80-90% au-delà de 25 ans avec 90 à 100% d'insuffisance ovarienne précoce. Le taux de grossesses spontanées est respectivement de 28 et de 5 % pour les patientes n'ayant souffert que d'une aménorrhée passagère.6
Les effets gonadotoxiques sur l'ovaire ne sont pas de l'ordre du «tout ou rien» mais surviennent de manière aléatoire, rendant la récupération de la fonction ovarienne peut prévisible. Une aménorrhée temporaire suivra la destruction des follicules matures alors qu'un dommage aux cellules primordiales résultera en une insuffisance ovarienne précoce.5 Quant à la sensibilité des follicules, elle varie selon leur stade de développement. Les follicules en croissance sont plus sensibles que les follicules primordiaux 7 expliquant la moindre sensibilité des ovaires prépubertaires à la chimiothérapie.
La récupération ovarienne est liée à l'âge et à la durée du traitement. Elle est estimée à 39-55% chez les femmes de moins de 40 ans et à 0-11% au-delà.5 La dose cumulative de substance cytotoxique déterminera le devenir de la fonction ovarienne.8 Le plus mauvais pronostic ovarien est lié à la transplantation de moelle osseuse même si elle est réalisée chez l'enfant. Moins d'un cinquième des fillettes traitées auront une fonction ovarienne normale alors que l'insuffisance ovarienne est inéluctable chez les patientes plus âgées.6
Les conséquences de l'insuffisance ovarienne résultant d'une chimiothérapie sont l'apparition de symptômes subjectifs et l'altération du métabolisme osseux asymptomatiques au départ. Les symptômes comprennent : les troubles vasomoteurs (bouffées de chaleur et sueurs nocturnes), génito-urinaires (vaginite, dyspareunie, dysurie) et l'ostéoporose. La prise en charge de ces symptômes est particulièrement difficile dans le cas des tumeurs strogéno-sensibles.
Certains cancers qui affectent les femmes jeunes peuvent être traités par radiothérapie. C'est le cas par exemple des cancers cervicaux, vaginaux, ano-rectaux, des dysgerminomes, de la maladie de Hodgkin et des tumeurs du système nerveux central. L'irradiation abdominale ou pelvienne, voire même du corps entier, peut causer des dommages ovariens et utérins. Le degré de l'atteinte est lié à la dose de l'irradiation, au protocole de fractionnement et à l'âge au moment du traitement.4
Le nombre de follicules primordiaux présents lors du traitement déterminera le devenir reproductif de la patiente. Plus elle est jeune, plus longue sera sa «fenêtre reproductive» et tardive sa ménopause.4 Une insuffisance ovarienne précoce complète survient chez une jeune adolescente pour une dose supérieure à 30 grays, chez une femme de moins de 40 ans pour une dose de 20 grays (dose atteinte par une irradiation pelvienne) et chez une femme plus âgée avec seulement 6 grays.4,6 Pour exemple, la curiethérapie représente une dose de 15 grays.
L'irradiation du corps entier conduit à une infertilité avec tout de même une influence positive du jeune âge sur la récupération éventuelle de la fonction ovarienne.4
L'addition d'une chimiothérapie augmente encore le risque d'insuffisance ovarienne précoce.8
Aucun cas d'altération de la fonction utérine après chimiothérapie n'est rapporté à ce jour.9
L'irradiation du corps complet induit des altérations de la réceptivité utérine qui rendent les chances de succès de la FIV anecdotique, même avec don d'ovocyte.
Elle devrait donc être évitée chez les jeunes femmes chaque fois que des alternatives existent.
Le degré de l'atteinte utérine est lié à la dose totale de l'irradiation, au protocole de fractionnement et au site de l'irradiation. Le risque est plus grand avant la puberté. La réduction du volume utérin et la diminution de l'élasticité utérine résultent probablement d'une atteinte de la vascularisation.4 Ces modifications peuvent compromettre l'implantation et l'évolution d'une grossesse avec un risque augmenté de fausses couches précoces et tardives, de prématurité ou petit poids à la naissance (l 2500 g).9 Les grossesses parvenues à terme ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalie congénitale.10
Les follicules en voie de maturation étant les plus sensibles aux agents cytotoxiques, on a émis l'hypothèse que les contraceptifs oraux (CO), inhibiteurs de la maturation folliculaire, pourraient protéger la fonction ovarienne. Un tel effet n'a pas pu être démontré peut-être en raison d'une suppression gonadique incomplète.
Quelques études préliminaires rapportent que le remplacement des hormones sexuelles physiologiques pourrait améliorer les caractéristiques utérines (augmentation du volume utérin et de l'endomètre) chez certaines patientes. De même, la pilule pourrait rétablir le flux sanguin utérin après radiothérapie. La dose précise et le régime d'administration doivent être encore déterminés.10
On a émis l'hypothèse que l'induction d'un ovaire prépubertaire durant la chimiothérapie diminuerait le risque d'insuffisance ovarienne précoce. Les analogues de la gonadotrophine préviennent la croissance folliculaire et les mitoses en bloquant l'induction provoquée par la GnRH. De nombreuses études sur l'animal ont montré que l'inhibition par les agonistes de la GnRH durant la chimiothérapie induit une inhibition folliculaire ovarienne, mais son application chez les humains demeure incertaine car les ovaires humains ont beaucoup moins de récepteurs à la GnRH que les modèles expérimentaux.4 Cependant, quelques études préliminaires ont montré un taux significativement plus bas d'insuffisance ovarienne séquellaire dans les groupes traités par les agonistes de la GnRH par rapport aux groupes témoins. A l'opposé, on n'a pas trouvé quelconque efficacité des antagonistes de la GnRH dans la protection des ovaires.11
L'inhibition de l'apoptose, mécanisme par lequel les traitements oncologiques induisent la perte ovocytaire, pourrait prévenir l'insuffisance ovarienne iatrogène.
La sphingosine-1-phosphate (S-1-P) prévient l'apoptose induite chez la souris in vitro et in vivo avec un taux de grossesse de 100%.4 Ces inhibiteurs, non encore disponibles sur le marché, sont amenés prochainement à jouer un rôle dans la prévention de la perte ovocytaire.
L'ovariopexie, généralement pratiquée par laparoscopie, en déplaçant les ovaires loin du champ d'irradiation aboutit à la préservation de la fonction ovarienne dans 60 à 100% des cas. La dose ovarienne est réduite d'environ 5 à 10% comparativement à des ovaires restés en place.
Le radiothérapeute doit délimiter, avant la chirurgie, les champs d'irradiation.
La transposition sans section des trompes permettra une conception spontanée, pour autant que l'utérus ne soit pas dans le champ d'irradiation.
La transposition des ovaires permet de conserver la production hormonale ovarienne dans le cas d'irradiation utérine.
L'ovariopexie a une valeur limitée chez les patientes de plus de 40 ans si leur réserve ovarienne est déjà diminuée.8
La stratégie la plus usitée et la mieux établie pour la préservation de la fertilité féminine est la cryopréservation de l'embryon.3,6,12 Le taux de grossesses obtenu atteint 20 à 30% pour le transfert de deux ou trois embryons. Inconvénients majeurs, la patiente doit avoir un partenaire ou un donneur de sperme et bénéficier d'une stimulation ovarienne avec FIV. En moyenne, dix ovocytes sont collectés par cycle, limitant ainsi le nombre d'embryons utilisables en cryopréservation. Le nombre d'embryons viables ne peut être garanti et les délais ou complications liés à la FIV peuvent retarder la chimiothérapie.4,6 Chez les patientes ayant une tumeur strogéno-sensible, le taux élevé d'estrogènes obtenus lors d'un cycle FIV représente un risque. On préfèrera alors procéder à l'aspiration d'ovocyte lors d'un cycle spontané permettant d'accomplir une FIV mais avec un taux d'échec élevé.8 Récemment, on a proposé l'utilisation du tamoxifène (anti-estrogène non stéroïdien) et d'inhibiteurs de l'aromatase pour la stimulation ovarienne de ces patientes.
La cryoconservation des ovocytes en métaphase peut être effectuée après une stimulation ovarienne. Bien que la survie des ovocytes après décongélation soit d'environ 40% et que le taux de grossesses par cycle est de 22 à 25%, cette modalité ne reflète pas le taux de succès réel qui est de 1 à 5% par ovocyte décongelé.12
Etant donné le risque d'échec de la cryoconservation pour les ovocytes matures, on a tenté l'aspiration d'ovocytes immatures au stade de vésicule germinale (prophase I).13 Les ovocytes immatures sont ensuite maturés in vitro. Les résultats initiaux démontrent des degrés variés de survie, maturation et fertilisation. Toutefois, la maturation in vitro reste plus aisément applicable et appliquée aux patientes infertiles en raison d'ovaires polykystiques (plus de 25% de grossesse) qu'aux patientes avec cancer.13
Le prélèvement de tissus ovariens (ovaire entier ou fragments de cortex ovarien riche en follicules primordiaux) est réalisable par voie laparoscopique avant le début d'une thérapie potentiellement gonadotoxique. Les follicules primordiaux sont moins susceptibles aux lésions de congélation que les ovocytes immatures et matures. De plus, comme il n'y a besoin ni de stimulation ovarienne ni de partenaire, les follicules peuvent être conservés sans retarder le traitement du cancer.11 Chaque échantillon devrait subir un examen histologique pour exclure la présence de cellules tumorales avant stockage.11 Par la suite, le tissu prélevé peut être soit décongelé et placé dans le site ovarien (orthotopique) ou de manière hétérotopique (hors du pelvis).5 Le site optimal pour la transplantation n'est pas encore clairement défini.11
La limite principale de cette technique est la courte durée de survie du greffon liée à des dommages ischémiques survenant avant la revascularisation du tissu in vivo.
L'expérience in vivo suggère une viabilité limitée du greffon à trois ans.12 A cause de cette fenêtre étroite, il semble idéal de stimuler le tissu une fois transplanté afin d'obtenir de multiples ovocytes pour une FIV.6
La crainte que le tissu ovarien transplanté puisse transmettre la maladie originale maligne conduit au développement de stratégies alternatives telles que la maturation des follicules ovariens in vitro suivie par la reproduction assistée. Le développement d'un système de culture in vitro implique de multiples variables pouvant affecter l'intégrité des ovocytes dont le développement du stade follicule primordial au stade préovulatoire peut prendre plusieurs mois.11,12 Ce concept intéressant est techniquement difficile. Bien que des résultats préliminaires aient été récemment obtenus sur des modèles animaux,12 la maturation de follicules primordiaux humains in vitro ne sera pas possible avant le développement d'un système de culture optimal, ce qui dépend d'une compréhension complète des mécanismes de contrôle et de signal de la croissance folliculaire.11,12
En résumé, la cryoconservation de tissus ovariens a déjà prouvé son efficacité en augmentant le taux de grossesse. Actuellement, la conservation de tissus ovariens ne doit être proposée qu'aux patientes pour lesquelles l'intensité du traitement préconisé est telle que l'insuffisance ovarienne précoce est inéluctable (greffe de moelle osseuse).12
D'une part, de plus amples recherches sont nécessaires pour affirmer la sécurité et l'efficacité de la préservation ovocytaire, folliculaire ou tissulaire ainsi que la technique de congélation-décongélation la plus efficace : transplantation auto ou hétérologue versus maturation in vitro.
D'autre part, des investigations in vivo doivent être entreprises concernant la protection ovarienne lors de traitements anticancéreux ainsi que la possibilité d'en stopper l'apoptose.