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Les bisphosphonates diminuent la résorption osseuse, et réduisent le risque de fractures vertébrales et non vertébrales. Leur efficacité d'action est démontrée dans des études d'une durée jusqu'à cinq ans, et leur sécurité jusqu'à dix ans. Il n'y a pas de bénéfice prouvé à combiner deux médicaments antirésorbants.
Grâce à leur puissante action antirésorbante, les bisphosphonates jouent un rôle majeur dans le traitement de l'ostéoporose et d'autres atteintes osseuses caractérisées par un remodelage accéléré. Celles-ci incluent la maladie de Paget, les complications osseuses des cancers et l'hypercalcémie tumorale, l'ostéogenèse imparfaite, et, peut-être, l'algoneurodystrophie. Depuis que l'administration cyclique intermittente d'étidronate (400 mg/jour p.o. pendant 2 semaines/3 mois) a été proposée pour le traitement de l'ostéoporose, et que le clodronate donné de manière cyclique (200 mg/mois i.v. ou 400 mg/jour p.o. 25 jours/3 mois) pouvait prévenir la perte osseuse chez les femmes ménopausées, la puissance relative des nouveaux bisphosphonates a augmenté près de dix mille fois. Ceci a été possible grâce à l'inclusion d'un atome d'azote (N) sur une chaîne latérale, comme on le trouve dans le pamidronate, l'alendronate, le risédronate, l'ibandronate et le zolédronate.1 Grâce à leur haute affinité pour le minéral osseux, les bisphosphonates, particulièrement l'alendronate et le zolédronate, s'accumulent dans le squelette où ils vont demeurer plusieurs années. Il n'y a pas d'inhibition progressive de la résorption avec une prolongation du traitement. L'inhibition de la résorption osseuse persiste au moins cinq ans après l'arrêt du traitement par alendronate.2 Après une seule injection de zolédronate (4 mg) également, les marqueurs de résorption osseuse restent inhibés après un an.3 Au contraire, après deux ans de traitement avec le risédronate (5 mg/jour p.o.), les marqueurs de résorption retournent au niveau de base dans les trois mois suivant l'arrêt du traitement, éventuellement en relation avec l'affinité relativement moindre de ce bisphosphonate pour l'os par rapport à l'alendronate ou le zolédronate.
Les bisphosphonates déposés à la surface de l'os sont captés par les ostéoclastes lors de la digestion de la matrice osseuse, ostéoclastes dont ils inhibent la voie métabolique du mévalonate et la prénylation de certaines protéines de signalisation, empêchant leur activation.1 Il en résulte une inhibition de l'activité de résorption des ostéoclastes et leur mort cellulaire (apoptose).4 En dépit d'une réduction de la formation osseuse, puisque celle-ci est normalement couplée à la résorption, les bisphosphonates favorisent de manière transitoire une balance positive au sein des unités de remodelage osseux (BMU).5 L'histomorphométrie osseuse sur des biopsies transiliaques de patients traités par bisphosphonates démontre une diminution de la fréquence d'activation des BMU, conduisant à une homogénéité de la minéralisation.6
Nombre d'études randomisées, contrôlées, en double aveugle contre placebo (habituellement calcium et vitamine D) avec l'étidronate, l'alendronate, le risédronate et l'ibandronate chez des femmes ménopausées ostéoporotiques ont rapporté une augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) de 3-4% et 4-8% au rachis, et de 1-2% et 2-4% à la hanche après un et trois ans de traitement, respectivement.7-11 Le pamidronate i.v. (30 mg/mois), l'ibandronate i.v. (2 mg/2 mois ou 3 mg/3 mois) et p.o. (2,5 mg/ jour ou 20 mg 1 jour/2 pendant 1 mois/trimestre),12 et le zolédronate i.v. (4 mg/an en une ou plusieurs doses)3 augmentent la DMO de manière semblable. L'alendronate prévient également la perte osseuse juste après la ménopause chez des femmes sans ostéoporose13 et est aussi efficace chez l'homme.14 De plus, les bisphosphonates sont recommandés pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose cortisonique.15
Les bisphosphonates (clodronate, alendronate, risédronate, et ibandronate) diminuent l'incidence de fractures vertébrales, jusqu'à environ 50%, alors que l'alendronate et le risédronate diminuent l'incidence de fractures non vertébrales de 50% et 35-40%, respectivement, selon une méta-analyse (ORAG).8-10 L'étude HIP 16 a montré l'inefficacité du risédronate pour la prévention des fractures de hanche chez des femmes âgées recrutées seulement sur la base d'un risque clinique élevé de chute. Une comparaison «face à face» récente entre alendronate et risédronate hebdomadaires, aux doses disponibles, chez plus de mille femmes ménopausées ostéoporotiques, a par ailleurs montré une diminution des marqueurs du remodelage osseux et une augmentation de la DMO significativement plus marquée pour l'alendronate.17 Cependant, il n'y a pas d'évidence directe que ces différences se traduisent par une meilleure efficacité antifracturaire pour l'un ou l'autre traitement. En fait, dans une étude avec le risédronate, la réduction du risque de fracture vertébrale semblait maximale lorsque les marqueurs de résorption étaient inhibés d'environs 50%, suggérant un seuil de remodelage en dessous duquel la solidité osseuse ne serait plus améliorée. Cette observation n'a pas été confirmée dans les études avec l'alendronate
La relation entre changements de DMO et réduction du risque de fracture a récemment fait l'objet de nombreuses études et discussions. S'il est vrai que pour certains traitements antirésorbants (calcitonine, raloxifène par exemple) la très faible augmentation de la DMO ne reflète en rien l'efficacité antifracturaire, les bisphosphonates en revanche sont capables d'augmenter la DMO, et ces changements sont au moins partiellement corrélés au changement de risque de fracture vertébrale, mais peut-être pas de fracture non vertébrale.18 Néanmoins, les changements de DMO chez les patientes traitées par alendronate ou risédronate ne semblent expliquer qu'au mieux 25% de la réduction du risque fracturaire, alors que les changements de marqueurs du remodelage pourraient expliquer une proportion plus grande de la réduction du risque (50%). Ceci reflète vraisemblablement les effets des bisphosphonates sur la préservation de la micro-architecture osseuse, la porosité corticale et le volume de résorption.19
Comme certains patients sous alendronate en particulier atteignent dix ans de traitement, il convient de s'interroger sur leur efficacité et sécurité à long terme. L'étude EPIC, dans laquelle des femmes ménopausées recevaient l'alendronate (2,5 ou 5 mg/j) ou un placebo en prévention de l'ostéoporose pendant deux, quatre ou six ans, a montré que les marqueurs du remodelage osseux retournaient progressivement vers des valeurs proches du groupe placebo pour celles qui avaient stoppé leur traitement après deux et quatre ans.20 En parallèle, la DMO diminuait chez ces femmes à une vitesse comparable à celle des femmes non traitées, mais pas plus rapidement, indiquant l'absence de phénomène de «rattrapage». Deux études ont évalué les effets d'un traitement par alendronate pendant dix ans. Dans la première, des femmes traitées continuellement avec 5 ou 10 mg/jour étaient comparées à celles qui avaient interrompu le traitement après cinq ans puis avaient pris un placebo pendant cinq années supplémentaires (n 90/groupe).2 Dans l'autre étude (FLEX), 1099 patientes d'une première étude randomisée avec l'alendronate (FIT) ont été rerandomisées entre l'alendronate (5 ou 10 mg/jour) ou un placebo pendant cinq années supplémentaires.21 Les deux études démontrent un gain faible mais continu de DMO au rachis (+ 2,3%) durant les cinq dernières années, atteignant un gain cumulé après dix ans de 14% à ce site, ce gain prolongé pouvant être expliqué par une augmentation du degré de minéralisation secondaire de l'os en présence d'un très faible remodelage résiduel, ou par une progression des troubles dégénératifs. Chez les patientes ayant arrêté leur traitement après cinq ans au contraire, la DMO au rachis restait stable (+ 9% après dix ans). Au contraire, la DMO de la hanche commençait à diminuer au-delà de deux ans post-traitement, atteignant un gain par rapport à la valeur avant traitement de seulement 3,5% après dix ans alors qu'il était de 6-7% chez les femmes traitées en continu. Cette apparente diminution de la DMO, quelques années après la fin du traitement par alendronate, pourrait être en partie le reflet d'une certaine reprise du remodelage osseux, comme en témoignent les marqueurs biochimiques remontant de 20-25% sans atteindre toutefois, de loin s'en faut, les niveaux de base. En l'absence d'un vrai groupe contrôle avec placebo durant toute la durée de ces observations, il est difficile de conclure quant aux effets de l'administration prolongée d'alendronate sur les fractures. Néanmoins, l'incidence de fractures non vertébrales durant les cinq dernières années du traitement à 10 mg/jour était tout à fait semblable à celle du groupe placebo. Des observations semblables ayant par ailleurs été rapportées pour des patientes traitées par risédronate pendant sept ans.22 Bien qu'il semble qu'aucun bénéfice supplémentaire, mais aucun risque accru non plus, ne soient à attendre d'un traitement au-delà de cinq ans, l'administration prolongée de bisphosphonates pourrait être envisagée en cas de persistance de facteurs de risque fracturaire, de survenue de fracture, ou si le niveau des marqueurs du remodelage et/ou la DMO indiquent la persistance d'un risque fracturaire élevé.