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Le diagnostic d’embolie pulmonaire (EP) reste difficile en raison de l’absence de spécificité de ses manifestations cliniques. Le dosage des D-dimères (DD) est le test initial chez 80-90% des patients dont la probabilité clinique prétest est faible ou intermédiaire selon un score validé. La faible spécificité des DD résulte en un pourcentage élevé de résultats faussement positifs, amenant à la réalisation superflue d’un angio-CT. Une nouvelle règle dite Pulmonary Embolism Rule-out criteria (PERC) vise à identifier les patients chez qui une EP peut être exclue sans dosage de DD. Alors que sa performance a été confirmée par des travaux aux Etats-Unis, les études européennes ont montré que l’application de cette règle ferait manquer 5-7% des EP. D’autres approches doivent donc être recherchées pour restreindre ou éliminer les faux positifs.
L’embolie pulmonaire (EP) est fréquente et fatale dans 5 à 35% des cas lorsqu’elle n’est pas diagnostiquée et donc pas traitée.1 Elle se manifeste par des symptômes et signes cliniques malheureusement aspécifiques : dyspnée, douleur thoracique respiro-dépendante, ainsi que tachycardie et tachypnée en sont les manifestations classiques ;2 mais ce sont également celles d’une pléiade d’autres pathologies. Par exemple aux Etats-Unis, douleur thoracique et/ou dyspnée constituent les motifs d’environ dix millions d’admissions aux urgences chaque année,3 alors que le diagnostic d’EP n’est lui posé qu’environ 600 000 fois. Le diagnostic clinique d’EP est facile lorsque l’ensemble des symptômes et signes évocateurs sont présents dès l’admission, ce qui est bien plus l’exception que la règle ; l’EP est même asymptomatique chez 1% des patients ambulatoires et 5% des patients hospitalisés.4,5 L’EP pose donc très souvent au clinicien le plus chevronné un défi diagnostique qu’il se doit de relever, sous peine de voir son patient récidiver ou mourir d’une pathologie facilement traitable. De manière logique, l’EP fait donc fréquemment partie du diagnostic différentiel des patients aux urgences et les cliniciens ont un seuil bas pour doser la recherche.
La séquence diagnostique classique d’une EP enchaîne estimation de la probabilité prétest à l’aide d’un score validé tel le score de Genève simplifié ou celui de Wells,6 puis dosage des D-dimères (DD) si la probabilité d’EP est faible ou intermédiaire, suivi d’un angio-CT thoracique spiralé multibarrettes si les DD sont positifs ; pour les patients avec probabilité élevée d’EP, un angio-CT thoracique spiralé multibarrettes est le premier test (figure 1). Un résultat de DD négatif permet d’exclure une EP avec un risque thromboembolique résiduel à trois mois de moins de 1% si la probabilité prétest était faible ou intermédiaire, si et seulement si un dosage des DD hautement sensible est utilisé.7 Le recours aux DD et à l’angio-CT spiralé s’est répandu dans les centres d’urgence et s’est traduit par une augmentation du nombre d’EP diagnostiquées aux Etats-Unis, de 3,2 à 7,2/100 000 habitants entre 1993 et 2006.8 La disponibilité de ces tests a aussi été associée à une réduction de la mortalité,9 ce que contestent toutefois certains auteurs.8 Revers de la médaille, la faible spécificité du dosage des DD a comme corollaire un pourcentage pouvant atteindre 50% de résultats faussement positifs.10 La spécificité des DD est particulièrement faible chez les patients âgés, cancéreux, hospitalisés, avec des antécédents thromboemboliques et les femmes enceintes. Dans le respect du protocole, un résultat de DD positif amène néanmoins à la réalisation d’un angio-CT spiralé multibarrettes, examen dont l’indication, ces dernières années, a plus que doublé aux urgences.11 La proportion d’EP confirmées par rapport à celles suspectées est quant à elle passée de 50% au milieu des années 80 à moins de 5% dans certaines études américaines actuelles.12 Or l’angio-CT n’est pas un examen dénué de risque. L’injection de produit de contraste intraveineux expose le patient à un risque immédiat d’anaphylaxie (< 1%), d’insuffisance rénale aiguë (11%) le plus souvent transitoire,13 et à une irradiation significative associée à un risque de cancer secondaire ;14 finalement cet examen engendre des coûts significatifs pour le système de santé. Ces risques potentiels ne sont pas triviaux, ce d’autant plus qu’un tiers des patients ainsi investigués aura un second angio-CT dans les cinq ans pour une nouvelle recherche d’EP.15 Le rapport coûts-bénéfices de cette démarche diagnostique est devenu donc moins favorable au cours de ces dernières années.
Les cliniciens ont logiquement tenté de développer des stratégies diagnostiques alternes dans le but de réduire le nombre de DD faussement positifs. Prototype de cette démarche, la règle PERC vise à identifier les patients avec une probabilité d’EP si faible que le dosage de DD est superflu pour écarter ce diagnostic de manière aussi sûre (figure 2). La règle comporte huit conditions (tableau 1) qui doivent être remplies sans exception pour que le patient puisse être considéré à très faible risque d’EP (ou PERC-). Ces huit items ont été dérivés d’une population de 3148 patients avec une suspicion d’EP et recrutés aux urgences de deux centres universitaires aux Etats-Unis, et dont la prévalence d’EP était de 11%.16 Elle a été ensuite validée sur un groupe indépendant de patients avec une probabilité d’EP basse, définie comme une suspicion clinique d’EP suffisante pour qu’un urgentiste (américain) certifié juge une évaluation formelle d’EP nécessaire ; un sous-groupe de ces patients était considéré à très faible probabilité s’il remplissait deux conditions additionnelles : 1) que pour le patient, la dyspnée soit la raison principale de consultation et 2) que pour l’urgentiste, l’EP ne soit pas le diagnostic le plus probable. Au final, la prévalence d’événement thromboembolique était de 8% chez les patients à faible risque et de 2,4% chez ceux à très faible risque ; pour les patients PERC-, la prévalence était de 1,4, et 0% pour ceux avec une faible et une très faible probabilité d’EP, respectivement (tableau 2) ; le rapport de vraisemblance négatif (RV-) était de 0,16 et 0, respectivement.
Probabilité basse basée sur une échelle non validée, décrite dans l’article et dans la référence 16.
Après publication de ces résultats prometteurs, plusieurs études, pour l’essentiel rétrospectives, ont tenté de valider la sécurité de cette nouvelle démarche diagnostique intégrant la règle PERC en amont des DD. Leurs conclusions sont discordantes : une confirmation par les études issues du monde anglo-saxon, mais une infirmation par celles issues du monde francophone (tableau 2). L’examen attentif du tableau montre d’une part que le problème ne réside pas dans les RV- qui sont similaires entre toutes les études. Mais la prévalence d’EP dans les populations aux urgences passe du simple au double, voire même au triple entre les études anglo-saxonnes et francophones. En raison de cette probabilité prétest beaucoup plus élevée, le risque résiduel (ou probabilité post-test) de manquer une EP aux urgences est de 5-7%, un risque inacceptable. Plus ennuyeux, même si le patient a, sur la base du score de Genève révisé, une probabilité prétest faible d’EP d’environ 9% correspondant à celle des populations des études anglo-saxonnes,6 le risque résiduel de manquer aux urgences reste encore au-delà de 5%.
Comment expliquer une telle différence de prévalence alors qu’il n’y a pas d’évidence que la prévalence d’EP soit différente entre les populations des divers pays ? Premièrement, les critères employés pour définir et inclure des patients à faible risque dans les études de dérivation et validation de la règle PERC reposaient sur la subjectivité des médecins et non sur un score validé ; ils sont donc sources de variabilité entre médecins et limitent la validité externe de la règle, en particulier lorsqu’il y a une grande différence de culture médicale. Deuxièmement, la pratique de la médecine est plus défensive dans les pays anglo-saxons en raison du risque élevé de poursuites médico-légales,17,18 avec pour conséquence un abaissement du seuil pour exclure toute suspicion de maladie. Troisièmement, le nombre de visites par habitant aux urgences est 1,5-2 fois plus élevé aux Etats-Unis, où les urgences servent plus souvent de cabinet de médecine de premier recours et de filet social pour des patients sans assurance et/ou en rupture ; ce qui «dilue» les patients souffrant de pathologies graves dans une population moins gravement atteinte et différente de celle rencontrée dans nos urgences. Finalement, le système de remboursement à l’acte aux Etats-Unis pousse les médecins à la surconsommation de tests paracliniques.19
La règle PERC pourrait cependant gagner en popularité hors de ses frontières américaines ces prochaines années. Elle apporte une réponse simple (simpliste ?) à une problématique ubiquitaire pour les urgentistes, les radiologues et les gestionnaires des ressources financières décroissantes de nos systèmes de santé ; d’autre part, elle est supportée par des publications dans des journaux scientifiquement respectables et par son inclusion dans des calculateurs médicaux consultables sur des smartphones populaires tels l’iPhone ou sur internet (www.mdcalc.com). Mais son application de manière automatique à nos patients aux urgences est une erreur dans l’état actuel des connaissances ; cette règle fait courir le risque de perdre le gain obtenu en termes de sécurité diagnostique grâce à l’approche présentée dans la figure 1. Mais existe-t-il d’autres moyens de gagner encore en sécurité en réduisant le nombre de résultats de DD faussement positifs ?
Une première mesure simple pour limiter les investigations inutiles est de ne pas effectuer un angio-CT chez les patients dont la probabilité d’EP est faible ou intermédiaire sur la base d’un score validé et qui ont un résultat négatif des DD dosés avec un test hautement sensible. Cette simple mesure pourrait en réduire le nombre d’environ 7%.20 Pour ce faire, il faut s’assurer qu’une intégration de la probabilité prétest et du résultat des DD est faite avant toute demande d’angio-CT. Une deuxième mesure potentielle serait de modifier le seuil de positivité des DD en fonction de l’âge, un des facteurs connus pour abaisser leur spécificité. Ainsi la spécificité des DD oscille entre 60-70% avant 50 ans pour s’abaisser à environ 10% à partir de 80 ans.21 Selon une étude rétrospective récente, une modification dès l’âge de 50 ans du seuil de positivité des DD, égal à 10 x âge, augmenterait significativement la proportion de résultats de DD «normaux», jusqu’à atteindre une augmentation de 14% pour les patients au-delà de 70 ans. Cette méthode serait réalisable sans réduire la sécurité des patients et le nombre d’examens radiologiques superflus en serait réduit d’autant.22 Mais avant toute application en clinique, une étude prospective multicentrique doit absolument confirmer la sécurité d’une stratégie diagnostique différente en fonction de l’âge. En effet, les intervalles de confiance de cette étude sont aussi compatibles avec une proportion de près de 9% d’EP manquées ! Une troisième approche serait d’adapter la règle PERC au contexte local ou de développer une règle locale similaire. C’est un chantier gigantesque qui risque de ne jamais être entamé. Finalement, la recherche se poursuit afin de trouver d’autres biomarqueurs susceptibles de combiner la haute sensibilité des DD à une spécificité plus élevée. En postulant qu’un tel biomarqueur existe dans un futur proche, il faudra encore de nombreuses années pour répliquer la démarche diagnostique ayant confirmé le rôle central des DD.
La faible spécificité des DD se traduit par un nombre important de résultats faussement positifs, générateurs d’examens radiologiques inutiles et comportant des risques immédiats et à long terme pour nos patients. La règle PERC a été proposée comme une méthode sûre pour exclure une EP en se passant du dosage des DD. Son évaluation dans des centres d’urgence européens francophones montre que cette règle conduit à un risque inacceptable d’EP manquée. Le manque de sûreté de cette règle s’explique par une prévalence double d’EP chez nos patients des urgences dont les caractéristiques médicales de plus diffèrent. La réflexion autour de la problématique des DD faussement positifs doit être poursuivie pour le bénéfice des patients et des budgets de la santé.
> La faible spécificité des D-dimères implique un nombre significatif de résultats faussement positifs qui poussent à la réalisation d’angio-CT thoraciques superflus
> La règle Pulmonary Embolism Rule-out criteria (PERC) est issue d’une recherche menée aux Etats-Unis sur des patients aux urgences avec une faible prévalence d’embolie pulmonaire et chez qui elle permet d’exclure une embolie pulmonaire sans recourir au dosage des D-dimères
> La règle PERC, appliquée à des patients des urgences de pays francophones, manque 5-7% des embolies pulmonaires, un pourcentage nettement supérieur à celui résultant des algorithmes diagnostiques actuellement recommandés
> Une règle ou un score clinique ne peuvent être appliqués sans autre à une population où la prévalence de la maladie est différente de la population dont la règle est issue et où elle a été validée
> Un dosage des D-dimères avec un test de haute sensibilité reste l’examen incontournable après la détermination d’une probabilité d’embolie pulmonaire faible ou intermédiaire