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Zellen vermehren sich, indem sie sich in wiederkehrender Abfolge teilen. Nach einer Zellteilung entstehen zwei kleinere Tochterzellen, die, bevor sie sich das nächste Mal teilen können, erst zu einer bestimmten Grösse heranwachsen müssen. Dies erfordert eine erhöhte Produktion von Zellbestandteilen wie den Proteinen. Das Wachstum der Zellen ist streng kontrolliert, damit gesunde Zellen nicht zu gefährlichen Krebszellen entarten.
Kontrolliert wird das Zellwachstum durch das Protein «Target of Rapamycin”, in Säugetieren kurz als mTOR bezeichnet. Bei einer ausreichenden Versorgung mit Nährstoffen kurbelt es unter anderem die Herstellung der für das Wachstum so wichtigen Proteine an. In einer kürzlich in «Molecular Cell» veröffentlichten Studie berichten Forschende um Sebastian Hiller und Timm Maier, Professoren am Biozentrum der Universität Basel, wie mTOR im Komplex mit anderen Partnern die Form und Funktion eines Proteins verändert und so die Proteinsynthese hochfährt.
«Diese Arbeit ist das Ergebnis langjähriger und interdisziplinärer der Forschung am Biozentrum», sagt Hiller. «TOR wurde von Prof. Michael Hall vor bald dreissig Jahren entdeckt und seine Struktur von Timm Maier im Jahre 2015zum ersten Mal bestimmt.»
mTORC1 setzt Proteinmaschinerie in Gang
Der sogenannte mTORC1-Proteinkomplex interagiert und modifiziert seine Zielmoleküle durch das Anhängen von Phosphatgruppen. Diese Phosphorylierungen führen dazu, dass die Proteine ihre Struktur und Funktion ändern und Signalwege an- oder abschalten. Eines der Zielmoleküle von mTORC1 ist das Protein 4E-BP1. «Im nicht phosphorylierten Zustand bindet 4E-BP1 mit einem Faktor, der die Proteinsynthese initiieren kann», erklärt Hiller den bereits bekannten Vorgang. «Solange diese beiden aneinander gekoppelt sind, werden keine Proteine produziert. Hängt mTORC1 Phosphatgruppen an das Protein 4E-BP1, wird der Initiationsfaktor frei und setzt die Proteinmaschinerie in Gang.»
Neue Einblicke in den molekularen Mechanismus
Bekannt war auch, dass mTORC1 das Protein 4E-BP1 einer strengen Hierarchie folgend an insgesamt vier verschiedenen Stellen phosphoryliert. Die Frage war jedoch, wie diese Reihenfolge geregelt wird. Mittels Lösungs-NMR-Spektroskopie kamen die Strukturbiologen diesem Rätsel nun auf die Spur. «Ein Bestandteil des mTORC1-Komplexes hält 4E-BP1 fest und löst dadurch eine Umlagerung in der 4E-BP1-Struktur aus», sagt Hiller. «Infolgedessen positioniert sich 4E-BP1 so, dass zunächst nur zwei und anschliessend, durch weitere Umlagerungen, die restlichen Stellen phosphoryliert werden können. Die Formveränderungen legen also die Reihenfolge der Phosphorylierungen fest.»
Die schrittweise Phosphorylierung von 4E-BP1 schwächt nach und nach die Bindung zum Initiationsfaktor, bis er schliesslich ganz aus der Bindung entlassen und der Weg für die Proteinsynthese freigemacht wird. Da allen 4E-BP1-Molekülen, ob mit oder ohne Partner, Phosphate angehängt werden, sind alle Initiationsfaktoren frei verfügbar und die Zelle kann effizient und schnell die Proteinproduktion hochfahren. Mit ihrer Arbeit liefern die Forschenden ein umfassendes Bild wie mTORC1 seine vielfältigen Substrate modifiziert und über verschiedene Signalwege das Zellwachstum steuert.
Wie Rapamycin die Arbeit von mTORC1 behindert
Zudem klärten die Wissenschaftler auch im Detail, wie das Krebsmedikament Rapamycin in diesen Vorgang eingreift. Es hemmt mTORC1 und bremst so das Wachstum von Tumorzellen. «Rapamycin macht die letzten Phosphorylierungsstellen im 4E-BP1 für mTORC1 unzugänglich», führt Hiller aus, «dies verhindert die Freigabe des Initiationsfaktors und damit den Start der Proteinherstellung. Die Krebszellen können somit nicht weiter wachsen.» Damit konnten die Forscher erstmals die genaue molekulare Wirkungsweise des Krebsmedikaments offenlegen.
Originalpublikation:
Raphael Böhm, Stefan Imseng, Roman P. Jakob, Michael N. Hall, Timm Maier, Sebastian Hiller. The dynamic mechanism of 4E-BP1 recognition and phosphorylation by mTORC1. Molecular Cell 2021
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