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29.08.06 Den Export festgehalten - Strukturanalyse eines ABC-Transportersystems
Den Export festgehalten
Strukturanalyse eines ABC-Transportersystems
Der Stoffaustausch mit der Umgebung ist eine grundlegende Eigenschaft von Lebewesen und ihren Zellen. Entsprechend gibt es verschiedene Systeme, die diesen Austausch gewährleisten. Zu ihnen gehören die ABC-Transporter. Diese sind unter anderem bekannt, weil sie zur Resistenz von Krebszellen und Bakterien beitragen, indem sie die Medikamente beziehungsweise Antibiotika wieder aus der Zelle herausbefördern.
Christoph Meier (ETHZ)
Trotz ihrer weitreichenden Bedeutung kannte man bis jetzt ihre Feinstruktur und den Transportmechanismus nur ungenügend. Den ETH-Forschern Roger J.P. Dawson und Kaspar P. Locher vom Institut für Molekularbiologie und Biophysik ist es nun gelungen, die Struktur von Sav1866, eines ABC Tranporters des Bakteriums Staphylococcus aureus, mit einer Auflösung von 3 Ångström aufzuklären. Die Arbeit, die auch den Transportmechanismus besser zu verstehen hilft, ist in der Fachzeitschrift „Nature“ erschienen. Sie ist Teil des NCCR Strukturbiologie, eines Schwerpunktprogramms des Schweizerischen Nationalfonds.
Die Forscher kristallisierten SAV1866 in Gegenwart des Moleküls ADP und ermittelten mit Hilfe von röntgenkristallographischen Methoden und der X06SA Strahllinie der Synchrotron Lichtquelle Schweiz am Paul Scherrer Institut die Elektronendichte des Transporters. Obwohl ADP zugegeben worden war, erhielten die Wissenschaftler aufgrund der verwendeten Kristallisationsbedingungen den Zustand des Transporters, als würde er ATP, die grundlegende Energieeinheit der Zelle, binden. Damit entspricht das Strukturmodel von SAV1866 einem bezüglich der Zelle nach aussen hin geöffneten Zustand.
Bei dem aus zwei identischen Polypeptidketten aufgebauten ABC-Transporter zeigte sich die äusserst komplizierte Verknüpfung der beiden Hälften. Der die Membran durchspannende Bereich ist in sich verdreht und bildet zwei Flügel, die aus sich umarmenden Teilen beider Untereinheiten besteht. Ähnlich verzahnt zeigt sich die Verbindung zwischen dem membrandurchspannenden Bereich und dem Proteinbereich im Inneren der Zelle. Doch nicht nur hier gibt es dieses enge Zusammenspiel. Die beiden Stellen, an denen ATP gespalten wird, werden ebenfalls durch eine gemeinsame Schnittstelle der Proteine gebildet.
Insgesamt definieren die in der Studie veröffentlichten Daten zu Sav1866 die Architektur eines bakteriellen ABC-`multidrug´-Transporters in seinem nach aussen hin geöffneten Zustand und bringen diese mit bestehenden Daten von vergleichbaren bakteriellen und humanen ABC-Exportsystemen in Einklang. Es verdeutlichen sich mechanistische Gemeinsamkeiten bei dem Transport verschiedenster medizinisch relevanter Substanzen aus der Zelle. Da keine hochauflösenden Strukturen von medizinisch relevanten ABC-Transportern existieren, könnte sich Sav1866 als wertvolles strukturelles Modell erweisen, das beispielsweise zur Entwicklung von Krebsmedikamenten herangezogen werden könnte. Ziel zukünftiger Forschung ist es weitere Einblicke in den Transportmechanismus zu erhalten und den bezüglich der Zelle nach innen hin geöffneten Zustand eines ABC Exporters zu beschreiben.
Quellen:
"ETH-Life"-Bericht Den Export festgehalten
Structure of a bacterial multi-drug ABC transporter
R. J. P. Dawson, K. P. Locher, Nature 2006, 443, 180-185. DOI: 10.1038/nature05155
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Strukturanalyse eines ABC-Transportersystems
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2006sep/abc-transportersystem.shtm)
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