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Les facteurs de risque identifiés pour la maladie d'Alzheimer sont d'abord l'avancement en âge, puis des facteurs génétiques. Dans les formes familiales précoces de la maladie, des mutations ont été mises en évidence sur trois gènes différents, les gènes du précurseur de la protéineb amyloïde et des présénilines, tandis que la présence d'une forme particulière du gène de l'apo-lipoprotéine E, la forme E4, constitue un facteur de risque reconnu dans la population. Plusieurs facteurs non génétiques sont aussi mis en cause, parmi lesquels les traumatismes crâniens, la ménopause et son déficit en strogènes, le tabac, certains antécédents psychiatriques et le faible niveau éducatif. La responsabilité de l'aluminium est peu probable. D'autres facteurs pourraient jouer un rôle protecteur, notamment les anti-oxydants et les substances anti-inflammatoires.
La maladie d'Alzheimer (MA), première cause de démence dans l'âge avancé, est une affection neurodégénérative, caractérisée par la présence dans le cerveau, de plaques séniles, de lésions neurofibrillaires, de perte synaptique et neuronale. En raison du problème médical, humain et socio-économique qu'elle représente, il est primordial d'en déterminer les facteurs de risque. Leur détection permettrait d'intervenir dans différents modèles de prévention : éradiquer le risque de maladie dans la prévention primaire, stopper ou ralentir le processus pathologique dans la prévention secondaire, et diminuer la sévérité des conséquences dans la prévention tertiaire. Parmi les facteurs de risque reconnus, on trouve d'abord l'avancement en âge et les facteurs génétiques. Plusieurs facteurs de l'environnement ont aussi été mis en cause, parmi lesquels les traumatismes crâniens, la ménopause et son déficit en strogènes, l'aluminium, certains antécédents psychiatriques et le faible niveau éducatif. D'autres facteurs pourraient jouer un rôle protecteur, comme les antioxydants contenus dans l'alimentation et la boisson, et les substances anti-inflammatoires. Le rôle du tabac et de l'alcool est plus controversé (tableau 1).
L'avancement en âge est le facteur de ris-que principal pour l'apparition d'une maladie d'Alzheimer sporadique, sans caractère familial. Toutes les études épidémiologiques font état d'une augmentation importante de la prévalence de la MA avec l'âge, atteignant environ 25% à 80 ans et plus. Dans les études Eurodem1 représentatives de la situation dans plusieurs pays européens, les chiffres montrent que l'incidence annuelle (nombre de nouveaux cas par année) croît fortement entre 65 et 90 ans, âge auquel elle est de 63,5 pour mille. En Suisse, un travail récent montre que l'évolution suit celle des autres pays européens et que la prévalence se situe entre 20 et 30% au-dessus de 80 ans.2 Ainsi, le nombre de cas de démences de type Alzheimer devrait augmenter sensiblement dans la première moitié du troisième millénaire, puisque le rapport de l'Office fédéral de la statistique (1996) prévoit une forte croissance du nombre des aînés jusqu'en 2035 en tout cas. Cependant, certains auteurs ont rapporté une diminution du risque relatif de MA après 90 ans, particulièrement chez les centenaires, qui montrent pour la plupart des déficits sensoriels et cognitifs, sans pour autant remplir tous les critères clini-ques et pathologiques de la MA. Ainsi, faut-il distinguer l'avancement en âge représentant un facteur de risque réel, du vieillissement à proprement parler : la MA n'est pas la finalité ultime du vieillissement cérébral.3,4
Des facteurs génétiques pourraient être impliqués dans l'étiologie de la MA dans 25 à 40% des cas. Un certain nombre de familles à travers le monde présentent une transmission autosomale dominante de la maladie et le rôle de trois gènes est actuellement clairement reconnu. Le premier fut identifié en 1987 sur le chromosome 21, comme celui du précurseur de la protéine b amyloïde. Deux autres gènes, ceux des présénilines 1 et 2 furent identifiés sur les chromosomes 14 et 1 en 1995. Ensemble, les mutations sur ces trois gènes pourraient être responsables de 30 à 50% des cas avec transmission autosomale dominante et de 5% de tous les cas de MA. Enfin sur le chromosome 19, l'allèle E4 de l'apolipoprotéine E, identifié en 1993, pourrait être un facteur de risque significatif dans environ 20% des cas sporadiques.5,6Notons encore que plusieurs autres gènes de susceptibilité sont décrits, notamment celui de l'a2 macroglobuline (A2M) sur le chromosome 12, ainsi que des sites chromosomiques liés à des cas familiaux tardifs. Certains de ces résultats restent à préciser.
La protéine b amyloïde se trouve au cur de la plaque sénile, dans le cerveau des patients atteints de MA. Il s'agit d'un peptide de 42/43 acides aminés (aa), appelé b peptide, dont la séquence est localisée à l'intérieur de celle de son précurseur («Amyloid protein precursor»/APP), une grande molécule transmembranaire d'environ 700 aa, jouant notamment un rôle dans la stimulation de la croissance neuronale et le maintien des contacts synaptiques. On sait actuellement qu'il existe trois voies métaboliques de sécrétion du b peptide, dirigées par trois enzymes exerçant une fonction de sécrétase. L'a sécrétase scinde le précurseur au milieu de la séquence du b peptide, empêchant son dépôt dans le milieu extracellulaire, tandis que les b et g sécrétases le coupent juste en dehors de cette séquence, laissant le fragment amyloïdogène dans la membrane ou dans le milieu extracellulaire, avec la possibilité de former des dépôts b amyloïde, puis des plaques séniles.7
Les mutations sur le gène APP concernent une vingtaine de familles à travers le monde. Elles entraînent un changement d'un ou deux acides aminés dans la protéine, précisément dans la région des sites d'action des sécrétases, et interfèrent avec les processus de sécrétion. Une surproduction du b peptide ou de sa forme longue, à 42-43 aa, résulte de ces mutations et va favoriser la cascade amyloïde,7,8 cascade pathologique dont tous les mécanismes sont loin d'être élucidés (tableaux 2 et 3)
Le rôle des présénilines 1 et 2 (PS1 et PS2), deux protéines transmembranaires de séquence et de structure très voisines, apparaît de plus en plus crucial pour l'étiopathologie de la MA. En effet, les mutations sur les gènes de PS1 et PS2 interfèrent également avec le métabolisme du b peptide, en induisant une surproduction de sa forme longue, plus amyloïdogène. De très récents travaux incitent à penser que les présénilines affectent le métabolisme d'APP à travers une action sur la g sécrétase, ou qu'elles pourraient être elles-mêmes des g sécrétases.9 A ce jour, au moins 50 mutations différentes ont été identifiées pour la préséniline 1, sur une trentaine de sites, dans plus de 80 familles à début précoce de différentes origines ethniques, tandis que seulement trois sites de mutations ont été identifiés pour la préséniline 2 et concernent principalement des familles de même origine ethnique, le groupe dit des Allemands de la Volga et une famille italienne10(tableaux 2 et 3).
Sur le chromosome 19, le gène de l'apolipoprotéine E, protéine sérique déjà bien connue pour son rôle dans le transport des lipides et du cholestérol sanguins, s'exprime de façon polymorphique dans la population sous forme de trois allèles E2, E3, E4, à l'origine de trois protéines différant uniquement par deux acides aminés aux positions 112 et 158. De très nombreux travaux ont montré que la présence de l'allèle E4 accroît le risque relatif de maladie d'Alzheimer (familiale tardive et sporadique) et que, parallèlement, l'âge d'apparition des symptômes diminue avec le nombre d'allèles E4. D'après des estimations du «National institute of mental health»11 la fréquence de l'allèle E4 se situe entre 30 et 60% chez les patients Alzheimer et entre 11 et 16% chez les sujets contrôles d'âge équivalent. L'effet de l'allèle E4 paraît particulièrement marqué dans la tranche de population de 60 à 70 ans. Dans la population normale, la fréquence de l'allèle E4 diminue avec l'âge et semble significativement moins élevée chez les centenaires. Il faut relever que la présence de l'allèle E4 est aussi associée à un risque accru d'athérosclérose cérébrale mais que son implication dans la MA ne semble pas mettre en jeu ce type de mécanisme pathologique.12 L'allèle E4 semble plutôt contribuer à un dysfonctionnement du transport lipidique lors de la réinnervation et de la synaptogenèse compensatoire dans une MA débutante, ainsi que moduler l'intégrité du système cholinergique et l'efficacité des traitements cholinergiques.13Une interaction avec les mécanismes conduisant à la plaque sénile et à la dégénérescence neurofibrillaire n'est pas exclue.
Toutes les études montrent que l'héritage de l'allèle E4 de l'apolipoprotéine E constitue un facteur de risque significatif au niveau de la population, mais non au niveau individuel. Un test moléculaire maintenant commercialisé semble donc peu justifié pour prédire une MA chez un individu asymptomatique et n'augmente que faiblement la précision du diagnostic clinique chez un patient atteint de troubles cognitifs. En revanche, ce test peut renforcer le diagnostic en présence d'une forte suspicion de MA et de facteurs familiaux. Par ailleurs, l'existence d'un test détectant les mutations de la préséniline 1 permet de prédire ou de diagnostiquer précisément la MA dans un petit nombre de familles à début précoce.14Le développement de nouveaux agents pour combattre la MA vise maintenant l'inhibition de la voie préséniline/g sécrétase, afin de bloquer la cascade amyloïde, quel que soit son rôle dans la pathologie. Cependant, cette inhibition pourrait avoir des effets non désirables, particulièrement sur l'hématopoïèse et certains mécanismes de croissance cellulaire, effets qui devraient être maîtrisés avant la mise sur le marché de nouvelles substances.
L'un des arguments forts en faveur de la présence de facteurs de risque liés à l'environnement est certainement l'existence de jumeaux monozygotes chez lesquels une maladie d'Alzheimer se déclare souvent à plusieurs années d'intervalle, parfois jusqu'à quinze ans. Ainsi la pénétrance de la MA (expression complète du caractère phénotypique) liée à des facteurs héréditaires, peut être variable en fonction de l'exposition environnementale15(tableau 3).
La possible association entre traumatisme crânien et risque accru de MA a été démontrée par un certain nombre d'études, surtout lorsque le traumatisme date de moins de dix ans, qu'il existe des facteurs familiaux et qu'il y a eu perte de conscience.16 Cette association pourrait être basée sur les observations selon lesquelles un dépôt de b peptide se produit dans le tissu cérébral de patients traumatisés, particulièrement chez les personnes âgées, favorisant ainsi une combinaison des risques. La présence de l'allèle E4 de l'apolipoprotéine E ajouterait un risque supplémentaire en freinant la réparation cellulaire après un traumatisme.17 Il faut cependant relever que la récente étude Eurodem1ne démontre pas de risque combiné significatif pour ces différents facteurs.
Dans la plupart des études de prévalence Alzheimer, on trouve une proportion plus élevée de femmes. Or, depuis quel-ques années, on a mis en cause le rôle de la ménopause et suggéré que le manque d'strogènes circulants pouvait constituer un facteur de risque. De nombreuses études épidémiologiques ont montré que le risque de MA est significativement moins élevé chez les femmes ménopausées suivant un traitement substitutif aux strogènes et se trouve corrélé avec la dose et la période de consommation. Il ne faut cependant pas négliger les biais possibles, car les femmes traitées aux strogènes ont souvent une meilleure éducation, une meilleure alimentation, et vivent dans un milieu plus stimulant.18 Par ailleurs, plusieurs travaux ont montré qu'un traitement aux strogènes pouvait améliorer les capacités cognitives de femmes âgées, atteintes d'une démence modérée, et potentialiser les effets des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase utilisés comme traitement dans les premiers stades de la démence.19,20 Les strogènes exercent une action bénéfique sur le cerveau à plusieurs niveaux, notamment en favorisant le flux sanguin, la neurotransmission et en jouant un rôle trophique sur certaines catégories de neurones particulièrement vulnérables dans la MA.21Une interaction avec le métabolisme du précurseur de la protéine b amyloïde et de l'apolipoprotéine E est aussi probable.
Les premières études sur le rôle de l'aluminium datent de plus de dix ans mais périodiquement quelques travaux viennent relancer l'hypothèse de son rôle possible dans l'étiologie de la MA, notamment en raison de sa présence dans les plaques séniles et les neurones neurofibrillaires. En dépit d'une série de travaux montrant une prévalence plus élevée de MA dans certains districts anglais, où l'eau potable avait un contenu en aluminium supérieur à la norme (plus de 100 µg/l), la révision des critères d'inclusion et de diagnostic et l'élimination de certains biais d'analyse montrent qu'à l'heure actuelle, il est difficile d'incriminer avec certitude le contenu en aluminium de l'eau de boisson,22 ou l'existence d'amalgames dentaires contenant mercure et aluminium,23 ou encore l'exposition professionnelle à l'aluminium24dans la détérioration cognitive ou dans la MA. L'effet de la consommation d'additifs alimentaires contenant de l'aluminium ou de l'usage d'antacides ou de produits con-tre la transpiration est moins clair.
Depuis quelques années, plusieurs travaux ont fait état d'une association négative entre MA et consommation de tabac, parfois combinée avec des facteurs familiaux.25 Cette association paradoxale était expliquée par la possibilité que la nicotine stimule durablement les récepteurs nicotiniques, sur les synapses corticales cholinergiques provenant d'afférences sous-corticales, gravement lésées dans la MA. En effet, la liaison aux récepteurs nicotiniques diminue avec l'âge mais semble plus élevée chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Les études les plus récentes parviennent à des résultats contradictoires la nicotine ne jouant aucun rôle ou démontrent même une association positive entre MA et consommation de tabac, la présence de l'allèle E4 constituant un facteur aggravant.1,26,27Des facteurs vasculaires pourraient être en cause.
Le cerveau est un très grand consommateur d'oxygène produisant au cours du vieillissement de plus en plus de radicaux libres particules O2 toxiques jouant un rôle dans la dégénérescence neuronale. L'absorption régulière d'anti-oxydants contenus aussi bien dans les fruits et légumes que dans les polyphénols de certains vins, pourrait contribuer à protéger le cerveau des effets pernicieux de l'oxydation. L'étude PAQUID («personnes âgées quid»)28 a récemment démontré qu'une consommation fai-ble à modérée de vin diminuait de plus de moitié le risque relatif de MA sur trois à cinq ans, malgré la pondération de variables dépendantes comme l'âge, le sexe, le niveau d'éducation et le niveau cognitif de départ (MMSE). D'autres études ont montré une corrélation positive entre consommation modérée d'alcool et performances cognitives, corrélation renforcée par la présence ou l'absence de l'allèle E4.29 La part respective de l'alcool et des facteurs anti-oxydants dans ces phénomènes reste à déterminer.
Au contraire, le risque relatif de MA augmenterait en fonction de la quantité de graisses saturées et de cholestérol, mais diminuerait de moitié avec une consommation élevée de graisse de poisson.30 Ces données sont peut-être à rapprocher de la notion de «french paradox», associant une mortalité normale ou faible pour les maladies cardiovasculaires à une alimentation relativement riche en graisses dans les pays du sud de l'Europe, particulièrement en France. Une consommation élevée d'huile d'olive, fruits et légumes, et une consommation modérée de vin joueraient dans ce cas un rôle protecteur, notamment en augmentant le taux des lipoprotéines à haute densité et en prévenant l'agrégation plaquettaire.31 Cependant si les relations entre facteurs de risque cardiovasculaires et cérébrovasculaires sont relativement claires, leurs relations avec l'apparition d'une MA le sont moins.32,33
Le rôle des processus inflammatoires cérébraux dans la cascade pathologique de la MA notamment la coexistence de diverses protéines inflammatoires avec la protéine b amyloïde a été suspecté depuis longtemps et commence à être clairement établi34 (tableau 3). Parallèlement, de nombreuses études ont démontré que le risque de MA était négativement corrélé avec l'utilisation et la durée d'utilisation de substances anti-inflammatoires non stéroïdes. Un consensus semble émerger, selon lequel l'usage à long terme de ces substances pourrait effectivement réduire le risque de MA, en tout cas dans certaines tranches d'âge, mais il semble difficile d'établir un lien précis avec le nombre de cas incidents de MA.35L'utilisation thérapeutique d'anti-inflammatoires dans la MA a été proposée par certains auteurs, mais les arguments scientifiques ne semblent pas encore suffisamment établis.
Certaines manifestations de détérioration cognitive existent clairement dans la dépression de la personne âgée mais sont généralement réversibles. Cependant une association significative existe, entre MA et épisodes dépressifs jusqu'à dix ans avant le diagnostic de MA. Il est difficile de savoir si l'épisode dépressif pourrait avoir un rôle dans l'étiologie de la MA, au moins partiellement, s'il résulte des premières manifestations de la dégradation cognitive, ou si les deux manifestations pourraient avoir une origine commune. L'existence d'un lien entre schizophrénie et MA est elle, clairement démentie.
Enfin, dans les dix dernières années, plusieurs études épidémiologiques, y compris l'étude PAQUID, ont montré une prévalence plus élevée de la maladie d'Alzheimer dans les catégories socio-professionnelles moins favorisées. Il est toutefois difficile de séparer les effets de l'éducation de ceux des autres effets de l'environnement au cours de la vie comme l'alimentation et la pollution. C'est donc le mérite de cette grande étude américaine portant sur une communauté de nonnes, le «nun study» d'avoir étudié une série de paramètres chez des femmes âgées ayant vécu cinquante ans ou plus dans un environnement totalement similaire. Parmi ces paramètres, les auteurs ont démontré une corrélation positive entre la densité d'idées et la complexité grammaticale de l'autobiographie écrite par les postulantes à l'entrée dans les ordres, à l'âge de vingt ans environ, et leurs capacités cognitives à des âges variant entre 75 et 93 ans. L'examen neuropathologique d'un certain nombre de cas a confirmé que les critères pour la MA étaient plus souvent remplis pour les nonnes qui avaient dans leur jeunesse une complexité d'idées moins élevée.36,37 D'autres travaux ont montré récemment une association entre diminution des capacités cognitives ou susceptibilité à la MA et des paramètres de dimension crânienne ou d'atrophie cérébrale.38,39L'existence d'une réserve cérébrale, construite au cours d'une lon-gue période de plasticité permettant l'influence de stimulations éducatives inégales, pourrait expliquer partiellement la vulnérabilité différentielle à la MA. Ainsi, au moment de la perte d'un certain pourcentage de neurones et de synapses, une plus grande réserve cérébrale permettrait d'atteindre moins rapidement le seuil au-dessous duquel la compétence mentale et les stratégies de remplacement ne sont plus possibles, laissant la symptomatologie clinique apparaître. Cependant les bases neurobiologiques du fonctionnement cognitif normal et pathologique sont encore loin d'être élucidées.
Au terme de ce rapide survol, on peut considérer que la MA constitue un paradigme étiopathologique de l'interaction de facteurs héréditaires avec l'environnement. D'autres sites génétiques dont certains déjà suspects vont certainement être identifiés dans les prochaines années et révéler quelques combinaisons complexes avec le milieu environnant. Plusieurs variantes de la MA existent et un certain continuum clinico-pathologique avec d'autres formes de démence de l'âge avancé se dessine. Dégager non seulement les facteurs de risque, mais aussi de protection pour les maladies neurodégénératives, représente un challenge afin que l'allongement de la durée de vie ne devienne pas un fardeau pour l'individu et pour la société.