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La reconnaissance de l'utilitéde la morphine dans la prise en charge de la douleur cancéreuse a conduit à une généralisation de son emploi et à l'utilisation de plus fortes doses. Cet accroissement de la consommation a eu comme corollaire l'émergence d'une neurotoxicité, phénomène méconnu jusqu'alors. La rotation d'opioïdes, soit la substitution d'un opioïde fort par un autre, constitue l'une des stratégies mises en place pour pallier cette difficulté. Cette pratique s'est généralisée à d'autres situations, telle la survenue d'effets indésirables courants ou l'optimisation du confort du patient. Bien qu'elle constitue une option précieuse,la rotation d'opioïdes n'est indiquée qu'après une évaluation soigneuse de chaque situation et l'ajustement de la médication. De plus, elle implique de connaître les caractéristiques particulières des opioïdes à disposition.
Dans la prise en charge de la douleur cancéreuse, l'administration d'antalgiques selon les trois paliers définis par l'OMS (fig. 1) a montré son efficacité.1 Cependant, au fur et à mesure que la maladie progresse, la majorité des patients nécessite le passage au troisième palier, la morphine étant alors reconnue comme l'opioïde fort de choix.2 Il n'existe pas de dose optimale de morphine. Une antalgie adéquate peut néanmoins être obtenue dans la plupart des cas avec 240 mg ou moins de morphine orale par jour.3 De plus, l'apparition d'une tolérance à l'action analgésique ne constitue pas un problème majeur en pratique clinique. Dans une étude portant sur dix ans, 296 (47%) patients cancéreux sur 624 recevant de la morphine et suivis jusqu'à leur décès ont été traités avec une dose stable alors que la posologie a pu être diminuée chez 15% des malades.1 Dans un travail incluant plus de 1000 patients, l'opioïde a été poursuivi sans modification dans 72% des cas.4 L'absence d'effet plafond avec les agonistes purs des récepteurs µ permet une augmentation théoriquement illimitée des doses jusqu'à l'obtention d'une antalgie adéquate. Malgré cela, le traitement de la douleur cancéreuse n'est pas toujours optimal et des facteurs limitant l'emploi des opioïdes, et notamment de la morphine, ont été identifiés. Parmi ceux-ci figurent la méconnaissance de la problématique et les conceptions erronées au sujet des médicaments, que l'on retrouve aussi bien chez le personnel soignant que chez les patients et leur famille.5 Une autre barrière est constituée par la survenue d'effets indésirables. Ils touchent principalement le système gastro-intestinal, sous forme de nausées, vomissements, constipation, et le système nerveux central, avec l'apparition d'une sédation, de troubles cognitifs et d'une dépression respiratoire. La constipation est quasi constante et ne s'amende pas avec le temps. Les nausées et les vomissements surviennent chez 30% à 60% des patients et, tout comme la sédation, apparaissent généralement en début de traitement et de manière transitoire.6,7
L'utilisation accrue des opioïdes forts dans la douleur cancéreuse et la nécessité d'em-ployer de très hautes doses dans certaines situations ont conduit à la reconnaissance d'effets indésirables rares mais problématiques. Des épisodes de myoclonies et des crises d'épilepsie ont été observés avec la péthidine.8 Des états confusionnels sévères, des hallucinations, des myoclonies généralisées et un état hyperalgique, caractérisé par une allodynie diffuse, ont été décrits avec la morphine et l'hydromorphone.9-11 L'origine de cette neurotoxicité n'a pas été clairement établie. L'accumulation de métabolites ayant une activité excitatrice au niveau du système nerveux central est une hypothèse. En effet, des études chez l'animal ont montré que l'administration de morphine-3-glucuronide (M3G) et d'hydromorphone-3-glucuronide (H3G) entraînait une agitation motrice, des mouvements myocloniques, des convulsions tonico-cloniques et un état d'agitation au contact évoquant un phénomène d'allodynie.12,13 De plus, le M3G entraîne une diminution de l'effet analgésique de la morphine, probablement par un mécanisme n'impliquant pas les récepteurs aux opioïdes. L'accumulation de ces métabolites polaires est favorisée par la présence d'une insuffisance rénale. Il a été démontré chez l'homme que les taux de M3G et de morphine-6-glucuronide (M6G), métabolite possédant une activité analgésique puissante, augmentent relativement plus que ceux de morphine lors de diminution de la fonction rénale.14,15
Face à l'émergence de ces phénomènes nouveaux, différentes stratégies ont été mises en place.16 La diminution ou l'arrêt de l'opioïde en cause s'est révélé efficace dans la mesure où les effets indésirables ont régressé. Cependant, une aggravation subséquente des douleurs limite le nombre de situations où cette solution peut s'appliquer. Une hydratation adéquate est préconisée afin de minimiser les risques de déplétion volémique et de détérioration de la fonction rénale et, possiblement, de promouvoir l'élimination des métabolites hydrophiles. L'utilisation judicieuse de médications adjuvantes en fonction du mécanisme physiopathologique de la douleur (par exemple anti-dépresseur tricyclique lors de composante neurogène) permet de diminuer la dose d'opioïde nécessaire. Ceci est également vrai lorsque le contexte global est pris en compte et que des symptômes comme l'anxiété sont traités. Enfin, une disparition des effets secondaires, tout en conservant une antalgie adéquate, a été observée à plusieurs reprises lors de la substitution de l'opioïde incriminé par un autre opioïde.9,11 Cette manuvre est souvent désignée par le terme de «rotation d'opioïdes». Elle suscite un grand intérêt et est utilisée dans de nombreux centres. Dans une étude rétrospective portant sur 191 patients cancéreux hospitalisés dans une unité spécialisée de soins palliatifs, cette stratégie a été employée chez 80 patients (42%), parfois à plusieurs reprises, principalement en raison de troubles cognitifs et d'hallucinations.17 Dans un collectif mixte de 49 patients cancéreux hospitalisés dans une unité de soins palliatifs ou adressés ambulatoirement à un service spécialisé, les motifs principaux de passage à un autre opioïde étaient les nausées et vomissements, une sédation et une confusion.18 Dans ces deux études, une amélioration symptomatique a été observée dans plus de 50% des cas, l'antalgie étant aussi bonne, voire meilleure qu'auparavant. L'indication première à la substitution d'un opioïde par un autre est la survenue d'effets indésirables intolérables, que la douleur soit contrôlée ou non, après avoir éliminé d'autres causes potentiellement traitables, s'être assuré de la bonne hydratation du patient et avoir adapté le reste du traitement médicamenteux. En pratique, le recours à la rotation d'opioïdes s'est généralisé à d'autres situations. Ripamonti et coll. rapportent le passage à la méthadone chez 38 patients dont seulement six souffraient d'une toxicité liée à la morphine.19 Dans les autres cas, il s'agissait d'améliorer le confort du patient (sédation ou confusion légère : 10, diminution de la dose d'opioïde : 10, difficulté à avaler les comprimés : 7) ou de résoudre un problème galénique (pose d'une sonde naso-gastrique à but de nutrition : 5). Dans un collectif de 100 patients hospitalisés, dont 95 cancéreux, adressés à une consultation de la douleur spécialisée, des modifications dans le traitement d'opioïde (ajout, arrêt, substitution) et/ou dans la voie d'administration ont eu lieu chez 80 patients.20 Sur un total de 182 changements, 40% impliquaient une rotation d'opioïdes. Outre les effets indésirables, les motifs principaux de ces différents changements incluaient une augmentation du confort dans la prise du traitement et un désir de le rendre moins invasif. Dans notre expérience, sur 187 patients cancéreux suivis entre janvier 1998 et octobre 1999 et ayant reçu de la morphine à but antalgique, 39 (21%) ont nécessité une rotation d'opioïdes.21Les raisons en étaient des effets secondaires, des problèmes galéniques odynodysphagie, simplification du schéma thérapeutique, etc. et un refus de morphine (tableau 1). Chez certains patients, la combinaison de plusieurs facteurs a motivé la décision.
Le choix lors du passage d'un opioïde fort à un autre n'a pas été formellement codifié. Il est déterminé notamment par la souplesse d'utilisation lors de la recher-che de la dose antalgique et la commodité d'administration,20 par les substances à disposition et leur formulation18 ainsi que par l'expérience du clinicien dans le maniement de certains opioï-des.22 Une évaluation de la situation particulière de chaque patient est également nécessaire ainsi que la connaissance des particularités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des différents
opioïdes (tableau 2). Le choix de la dose du nouvel opioïde constitue une difficulté supplémentaire. En effet, les facteurs de conversion donnés dans les tables se basent généralement sur des étu-des concernant l'administration de dose unique ou incluant des patients prenant de faibles doses d'opioïdes.22,23 De manière générale, la dose nécessaire est plus faible parfois de 30% à 50% que celle calculée à partir des tables de conversion.
L'hydromorphone est structurellement pro-che de la morphine. Sa demi-vie d'élimination et sa durée d'action sont comparables et, comme la morphine, elle subit une glucuroconjugaison hépatique aboutissant à la formation de composés polaires éliminés par le rein. L'hydromorphone est plus hydrosoluble et plus puissante (5 à 7 fois) que la morphine. Ces caractéristiques font qu'elle est souvent employée quand une titration rapide s'avère nécessaire ou que de hautes doses doivent être administrées en sous-cutané. La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs µ et un effet plafond a été observé dans des modèles animaux et chez l'homme.24 La dose analgésique maximale n'est cepen-dant pas connue. La buprénorphine est excrétée principalement dans les selles et ne s'accumule pas en cas d'insuffisance rénale.25 Par ailleurs, elle n'a pas d'action sur le récepteur k et serait ainsi moins susceptible d'induire des effets psychotomimétiques. Le fentanyl appartient à la classe des phénylpipéridines. Il est 75 à 100 fois plus puissant que la morphine. Disponible en application transdermique, il se révèle particulièrement utile lorsque la voie orale doit être évitée. De plus, le fentanyl semble entraîner moins de constipation que la morphine.26 Cette forme galénique présente néanmoins l'inconvénient d'une longue demi-vie apparente de la molécule, variant entre 13 et 25 heures. Il s'ensuit un manque de souplesse dans son utilisation, délétère en présence de douleurs non con-trôlées. La méthadone est considérée comme une alternative intéressante notamment en raison de sa bonne biodisponibilité,27,28 de l'absence de métabolites actifs et de son action antagoniste au niveau du récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate),29 laquelle lui conférerait une efficacité accrue lors de douleur neurogène. Son maniement est rendu délicat par une demi-vie longue et imprévisible, d'importantes variations interindividuelles et une dose équi-analgésique encore mal définie.19,30 De plus, la méthadone interagit avec le système enzymatique hépatique des cytochromes P450 impliqué dans le métabolisme de nombreux médicaments. D'une part, elle inhibe l'isoenzyme 2D6 dont les antidépresseurs, tant les tricycliques que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, sont un substrat.31 D'autre part, elle est métabolisée par le 3A4 et il peut s'ensuivre une interaction avec d'autres molécules.32
Une augmentation de la consommation des opioïdes forts et notamment de la morphine a permis une meilleure prise en charge de la douleur cancéreuse mais, dans un même temps, une neurotoxicité, phénomène méconnu jusqu'alors, est survenue de manière accrue. Parmi les stratégies mises en place pour pallier cette difficulté, la substitution par un autre opioïde constitue une solution valable, qui a, par la suite, été appliquée à d'autres situations. Cependant, l'indication à une rotation d'opioïdes ne devrait être retenue qu'après une évaluation soigneuse comprenant la recherche et la correction de facteurs métaboliques, l'ajustement de la médication et une prise en compte du contexte global du patient. De même, la situation particulière de chaque malade et les caractéristiques des différentes molécules à disposition dicteront le choix du nouvel opioïde.