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La toux est un mécanisme essentiel de protection des voies aériennes, et un motif de consultation très fréquent pour le praticien. Des récepteurs à adaptation rapide et des fibres non myélinisées présents tant au niveau des voies aériennes proximales, que de l'sophage distal sont à l'origine des afférences sensitives qui déclenchent le réflexe de toux. Celle-ci demande une intégration fine entre la musculature intrinsèque du larynx et les muscles respiratoires permettant un déroulement en quatre phases : inspiration maximale, compression (glotte fermée), expiration «explosive» et relaxation. La phase d'expiration maximale s'associe à une compression dynamique des voies aériennes proximales, et une accélération du flux d'air permettant l'expulsion séquentielle des sécrétions tout d'abord proximales, puis plus distales. Des connaissances récemment acquises sur les récepteurs à la toux permettent actuellement d'explorer de nouvelles approches thérapeutiques (antagonistes des tachykinines et du récepteur VR1).
La toux est un mécanisme essentiel de protection des voies aériennes, dont la fonction est d'éliminer des voies aériennes les sécrétions et les corps étrangers. Il s'agit aussi d'un symptôme cardinal de maladie du système respiratoire, bien que sans aucune spécificité, et d'une des causes les plus fréquentes de consultation médicale : aux Etats-Unis, la toux chronique représente 10 à 38% des consultations ambulatoires pour un pneumologue. En Grande-Bretagne, le nombre de prescriptions d'antitussifs atteint 3 millions/an, soit un budget annuel de 2,8 millions d'euros. Ce chiffre est d'autant plus impressionnant que pour la plupart des antitussifs courants, le bénéfice clinique est loin d'être démontré.1
Ce travail se propose de revoir la physiologie de la toux, dans l'état actuel des connaissances, et les implications potentielles sur l'approche thérapeutique de la toux. Le diagnostic différentiel de la toux aiguë ou chronique ne fait toutefois pas partie des objectifs de ce travail.
On estime à 20-30 ml/jour environ la quantité de sécrétions bronchiques générées au niveau des voies aériennes, dont l'élimination est assurée à la fois par les mécanismes de clearance muco-ciliaire (tapis muqueux propulsé par le battement synchrone des cils de l'épithélium bronchique) et par la toux. Il existe donc une toux «physiologique» en dehors de toute affection respiratoire chronique, estimée dans un travail portant sur 12 sujets normaux à 4-16 épisodes de toux par 24 heures. Des valeurs similaires ont été rapportées chez l'enfant.
Dans la population générale, d'après l'étude SAPALDIA, observatoire multicentrique suisse initié en 1991, 3,3% des non-fumeurs, et 9,2% des fumeurs actifs toussent chroniquement (n = 9636 personnes).2 Ceci sort toutefois du cadre de la toux physiologique. La pollution atmosphérique accentue la prévalence de la toux dans la population générale : une augmentation de 10 mg/m3 du PM10 annuel (teneur en particules de mm de diamètre) accroît de 12% la prévalence de toux chronique.2
Un travail récent suggère que les femmes présentent une sensibilité accrue à des irritants non spécifiques tels que la capsaïcine ou l'acide citrique ; de fait, les femmes consultent plus fréquemment pour toux chronique que les hommes, et ce notamment lors de toux induite par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC).3
La toux est essentiellement médiée par des afférences provenant du nerf vague. Elle peut être élicitée par stimulation du larynx, y compris dans sa partie sus-glottique, de la trachée, et des grosses bronches ; l'irritation des petites bronches, bronchioles et des alvéoles n'entraîne pas de toux. La stimulation de l'sophage distal et du conduit auditif externe peut aussi éliciter une toux réflexe, via des afférences vagales : l'examen des conduits auditifs externes fait partie de l'évaluation d'une toux chronique inexpliquée.
Les afférences neurologiques sensitives provenant des voies aériennes comprennent essentiellement :
des fibres myélinisées provenant des récepteurs à adaptation rapide (RAR) ;
des fibres non myélinisées provenant des fibres C ;
des fibres myélinisées provenant de mécanorécepteurs à adaptation lente (SAR).
Toutes les voies aériennes capables d'éliciter un réflexe de toux contiennent des récepteurs à adaptation rapide (RAR). Les récepteurs RAR sont présents au niveau laryngé, trachéal, au niveau des cinq à six premières générations de bronches, et au niveau de l'sophage distal ; ils sont absents des voies aériennes périphériques. Comme leur nom l'indique, ces fibres sont capables d'adaptation rapide lors d'un stimulus continu, évitant ainsi une toux incoercible et ininterrompue qui pourrait être délétère (interférence avec la ventilation, syncope...). Cependant, il n'y a pas de diminution de leur activité lors de stimulation répétée. Les RAR s'arborisent sous, et dans l'épithélium des voies aériennes (fig. 1). Il s'agit de récepteurs «dynamiques» s'adaptant rapidement aux modifications locales des propriétés mécaniques des voies aériennes (diamètre, longueur, pression interstitielle). Bien qu'étant essentiellement des mécanorécepteurs, les RAR sont aussi sensibles aux acides et aux solutions non iso-osmolaires. In vitro, ils ne réagissent pas aux médiateurs de l'inflammation associés à la toux (c'est-à-dire, histamine, bradykinine, prostaglandines, capsaïcine, tachykinines, etc.) ; par contre, ils réagissent in situ aux modifications induites par ces médiateurs (vasodilatation, contraction musculaire, sécrétion muqueuse, altérations de la compliance tissulaire...).
Les fibres C, rapides, que l'on retrouve dans l'épithélium et la muqueuse bronchique, sont par contre relativement peu sensibles aux stimuli mécaniques : elles sont sensibles aux substances toxiques inspirées, aux polluants, et répondent directement à l'action de la capsaïcine et la bradykinine. Leur stimulation augmente l'activité parasympathique au niveau des voies aériennes (sécrétion de mucus), et modifie le mode ventilatoire (tachypnée à faibles volumes courants). Leur rôle direct dans le réflexe de la toux reste sujet à controverse et n'est pas clairement établi. Toutefois, l'activation des fibres C entraîne la sécrétion (via un réflexe axonal) in situ de neuropeptides (tachykinines) tels que la substance P et la neurokinine A, avec pour effet un bronchospasme, une vasodilatation, un dème, un afflux de leucocytes, et une augmentation de la sécrétion de mucus. Tous ces événements stimulent les RAR.
Récemment, un récepteur spécifique a été isolé et cloné : il s'agit du récepteur VR1 (Vanilloid receptor), ou TRPV1 (Transient receptor potential vanilloid receptor) analogue aux récepteurs à la douleur que l'on trouve notamment dans la peau.4 Ces récepteurs sont exprimés au niveau des RAR et des fibres C. Leur exposition à des stimuli nocifs est à l'origine des afférences vagales qui déclenchent le réflexe de la toux.5 Il a été récemment démontré que les substances pro-inflammatoires prostaglandines, et bradykinine notamment augmentent l'expression et l'activité des récepteurs VR1. Ce mécanisme pourrait donc être impliqué dans l'hyperréactivité bronchique constatée lors d'inflammation chronique des voies aériennes telle qu'on la rencontre dans l'asthme ou la BPCO.5
Les SAR (Slowly Adapting Receptors), récepteurs à l'élongation, stimulés notamment par l'élargissement du diamètre des bronches, sont considérés comme étant à l'origine du réflexe de Hering-Breuer, qui interrompt l'inspiration et initie l'expiration lorsque le poumon atteint un volume donné. Leur rôle dans le réflexe de la toux est probablement indirect, et reste spéculatif.
Les fibres afférentes du nerf vague pénètrent dans le tronc cérébral et se connectent avec des neurones de deuxième ordre au niveau du noyau solitaire. Il existe à ce niveau une interaction positive entre les afférences provenant des fibres C et celles provenant des RAR (amplification centrale) (fig. 2).
L'hypothèse qui prévaut actuellement est que le déclenchement de la toux est sous le contrôle d'un filtre (tracheobronchial gating process). Il n'y a cependant pas pour l'instant de structure anatomique identifiée assumant cette fonction de filtre des afférences vagales. On postule qu'il existe un seuil d'intensité pour les stimuli afférents au-delà duquel la toux se déclenche. L'intensité de l'activation des muscles expiratoires serait aussi sous contrôle de ce filtre. Le gating est sous l'influence du cortex cérébral qui peut inhiber ou favoriser la toux. Lorsque la stimulation afférente est suffisante, il y a interaction avec les centres respiratoires (modulation du rythme respiratoire spontané pour permettre la toux). Les efférences motrices coordonnent l'activation des muscles respiratoires et celle de la musculature intrinsèque du larynx, qui transite via le noyau ambigu et la IXe paire de nerfs crâniens (fig. 2).
En résumé, les données actuellement à disposition soulignent le rôle central des RAR, et très probablement du récepteur VR1. Les afférences des fibres C jouent un rôle d'amplificateur par rapport aux afférences provenant des RAR. Un filtre central paraît contrôler le déclenchement de la toux en fonction de l'intensité des afférences vagales.
Phases de la toux : mécanique respiratoire
La toux comporte quatre phases (fig. 3) :6
une inspiration profonde ; cette inspiration s'accompagne d'une contraction des muscles crico-aryténoïdes postérieurs (abduction des cordes vocales) ; l'inspiration profonde permet aux muscles expiratoires d'être dans une position optimale en tant que générateurs de pression.
Une phase compressive : effort expiratoire avec glotte fermée, générant des pressions intrapleurales et intra-alvéolaires pouvant atteindre 300 cmH2O (habituellement, de l'ordre de 100 cmH2O) ; la fermeture glottique dure environ 200 ms. Les muscles crico-aryténoïdes postérieurs sont relâchés, les crico-aryténoïdes latéraux, et les thyro-aryténoïdes, sont contractés (adducteurs des cordes vocales). La musculature abdominale est contractée. Avec l'augmentation de la pression pleurale, l'air intrathoracique est comprimé, et le volume pulmonaire peut diminuer d'environ 20% (fig. 3).
Une phase «explosive» : expiration forcée après ouverture rapide de la glotte (en 20 à 40 ms). L'ouverture de la glotte au début de l'expiration s'associe à une mise en vibration des gaz intrathoraciques et des voies aériennes qui est à l'origine du bruit de la toux.6 Le flux d'air peut atteindre des vitesses extrêmement élevées ; le débit de pointe peut dépasser 10 l/sec (600 l/min). De fait, les débits expiratoires atteints sont transitoirement supérieurs aux débits mesurés lors d'une manuvre expiratoire forcée. Au cours de cette phase se produit une compression dynamique des voies aériennes (fig. 4).
Une phase dite de «relaxation».
Au cours de la phase compressive (fig. 4), la pression intrapleurale (PPL) et la pression intra-alvéolaire (PA) sont fortement positives (effort expiratoire maximal), PA étant supérieure à PPL en raison de la pression élastique de rappel du poumon ; dès l'ouverture de la glotte, il s'établit un gradient de pression entre les alvéoles et la bouche : la pression intraluminale diminue au fur et à mesure que l'on se rapproche des voies aériennes centrales ; cette chute de pression est consécutive à la perte d'énergie nécessaire à vaincre la résistance des voies aériennes et à propulser l'air vers la bouche ; à chaque instant de l'expiration, il existe donc un point critique au niveau duquel la pression intraluminale et PPL s'équilibrent («point d'égale pression», choking point des Anglo-Saxons). En aval du point d'égale pression (PEP) se produit le phénomène de compression dynamique des voies aériennes (fig. 4). La compression dynamique des voies aériennes augmente la vitesse et donc l'énergie cinétique de l'air ; elle augmente aussi l'importance des turbulences, tous ces éléments contribuant à la propulsion des sécrétions intraluminales. Au cours de l'expiration, le volume d'air intrathoracique diminue, donc PA diminue, et le PEP migre vers la périphérie. La compression dynamique des voies aériennes concerne initialement les voies aériennes les plus proximales (trachée, bronches souches), permettant l'évacuation et la propulsion des sécrétions à ce niveau ; la migration du PEP vers la périphérie mobilise ultérieurement les sécrétions plus périphériques. Lorsque le sujet est proche du volume résiduel, le PEP atteint les 5e ou 6e générations de bronches (chez le sujet sain).
Pour un flux donné, la vitesse et donc l'énergie cinétique de l'air propulsé est inversement proportionnelle à la surface de section : plus on se rapproche des voies aériennes proximales, plus la surface de section globale diminue, et donc plus l'énergie cinétique et la vitesse de l'air augmentent (Vitesse = Flux/ surface de section).
En résumé, le réflexe de toux permet de maximaliser la vitesse du flux de gaz intraluminal en comprimant les voies aériennes, en aval du point d'égale pression, facilitant de manière séquentielle la mobilisation des sécrétions proximales (trachéales) puis plus distales.
Les voies aériennes sous-glottiques sont recouvertes pour la plus grande partie d'un tapis muqueux dont la fonction essentielle est d'une part d'adsorber les particules inhalées, et les microorganismes pénétrant dans les voies aériennes, d'éliminer les débris cellulaires liés au renouvellement de l'épithélium, et d'autre part de protéger les muqueuses notamment de la déshydratation. Le tapis muqueux a aussi une fonction immunitaire (présence d'IgA). Il est propulsé en direction de la trachée par le battement des cils de l'épithélium bronchique à une vitesse variant entre 4 et 20 mm/min. La production physiologique de sécrétions endoluminales n'excède en principe pas 0,5 ml/kg de poids corporel. La toux joue un rôle essentiel dans la propulsion du tapis muqueux surtout lorsque le tapis muqueux est épaissi et le volume des sécrétions augmenté (c'est-à-dire chez le sujet souffrant de BPCO, de bronchiectasies ou de mucoviscidose). Son rôle chez le sujet sain non exposé à un irritant est par contre marginal.
Comme mentionné précédemment, la libération de médiateurs de l'inflammation au niveau de la muqueuse bronchique influe indirectement sur l'activation des RAR, via l'dème, l'augmentation de la perméabilité vasculaire, la distorsion des structures de la sous-muqueuse associée à la contraction des muscles lisses. Ceci explique l'augmentation de la sensibilité à la toux décrite tant chez l'asthmatique que chez le BPCO.
Les altérations spécifiques de la mécanique thoracique liées à la BPCO ont aussi des conséquences sur la physiologie de la toux. L'augmentation de la résistance des voies aériennes (VA) caractéristique de la BPCO influe sur le point d'égale pression (PEP) : celui-ci migre plus rapidement en périphérie. Ceci devrait exposer une partie plus importante des VA proximales au phénomène de compression dynamique et donc à une accélération du flux intraluminal. Cependant, d'une part les débits expiratoires maximaux sont diminués lors de BPCO, ce qui influe sur l'efficacité de la toux. D'autre part, la collapsibilité des VA périphériques est accrue, ce qui diminue encore le débit expiratoire. Enfin, la collapsibilité des VA proximales peut être altérée lors de BPCO (broncho-trachéomalacie) : le PEP ne migre alors pas en périphérie, et une petite partie seulement des VA proximales subit l'accélération de flux liée à la compression dynamique des voies aériennes.6
Au niveau ganglionnaire (premiers relais des fibres nerveuses de type C), tant la présence d'une infection virale que l'exposition à un allergène peuvent augmenter la sécrétion de neuropeptides par les fibres C (reflexe axonal), ce qui augmente la sensibilité des RAR, et participe à l'hyperréactivité bronchique.
Rappelons encore l'importance d'une synchronisation fine entre la musculature intrinsèque du larynx et les muscles respiratoires, qui peut être altérée notamment lors d'affections neurologiques vasculaires ou dégénératives, ou de sédation, et compromettre l'efficacité de la toux, et l'importance de la force des muscles expiratoires pour générer des débits et une compression des voies aériennes permettant la mobilisation des sécrétions.
Les muscles expiratoires (essentiellement la musculature abdominale) ont un rôle important dans l'efficacité de la toux. Deux techniques simples et non invasives sont d'intérêt pour évaluer la force des muscles expiratoires et donc l'efficacité de la toux en particulier lors de maladies neuromusculaires : la pression de sifflement, et la mesure du débit de pointe à la toux.7,8 La mesure du débit de pointe à la toux (cough peak flow : CPF) se pratique lors d'un effort de toux maximal, après une inspiration maximale ; le meilleur résultat de 4 à 7 essais est consigné ; si le CPF est
L'utilisation au long cours de traitements antitussifs non spécifiques en clinique est réservée essentiellement à trois situations :
1. l'origine de la toux reste indéterminée après une évaluation complète ;
2. l'étiologie de la toux est déterminée mais le traitement spécifique n'est pas encore efficace (par exemple : IPP initié pour une toux sur reflux gastro-sophagien) ;
3. l'étiologie de la toux est connue mais elle ne répond pas à un traitement spécifique (par exemple : fibrose pulmonaire, tumeur).
Les antitussifs sont classés selon leur mode d'action essentiellement central ou périphérique.
I Opioïdes : leur effet antitussif est médié par les récepteurs m, au niveau du système nerveux central. Des antagonistes de récepteurs opioïdes d sont à l'étude. Notons que l'efficacité des opioïdes dans le traitement de la toux induite par une infection aiguë des voies respiratoires est peu supérieure à celle du placebo : ainsi une méta-analyse a montré une diminution de la toux de 83 à 88% sous placebo, 100% représentant l'effet du dextrométhorphane.9 Plusieurs travaux montrent une efficacité du placebo avoisinant 55 à 105% de celle d'opioïdes synthétiques dans cette indication.10-12
I Baclofène : le baclofène est un agoniste du GABA (récepteurs GABAB), un neurotransmetteur central à effet inhibiteur sur la toux ; son effet a été démontré lors de toux induite par des IEC, et lors de toux induite par la capsaïcine chez des sujets sains.13 Des études cliniques à plus large échelle sont nécessaires.
I Antagonistes des tachykinines. Le rôle des tachykinines dans la genèse de la toux a été mentionné précédemment : les fibres C activées sécrètent localement des tachykinines qui stimulent les RAR, et donc le réflexe de la toux. L'effet des tachykinines est médié via des récepteurs spécifiques (NK1, NK2 et NK3), qui existent à la fois dans le système nerveux central et périphérique. Les essais cliniques préliminaires suggèrent que les antagonistes des récepteurs NK2 sont les plus efficaces en tant qu'antitussifs.
I Des antagonistes spécifiques du récepteur vanilloid (VR1) tels que la capsazepine, ont, chez l'animal, un effet inhibiteur sur la toux induite par la capsaïcine et l'acide citrique.
L'analyse de la physiologie de la toux et en particulier des afférences neurologiques, des récepteurs impliqués et des facteurs influant sur les récepteurs endo- et extra-bronchiques permet une meilleure compréhension des phénomènes à l'origine d'une toux persistante. Une compréhension de la mécanique de la toux est aussi importante pour en comprendre les limites lors d'affections obstructives chroniques ou de maladies neuromusculaires. W