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Einführung
Das Pädiatrische Inflammatorische Multisystem Syndrom (Paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2, PIMS-TS) ist eine seltene Komplikation der SARS-CoV-2 Infektion bei Kindern (< 1%)1). Eine kardiale Beteiligung, bei der es zu einer ventrikulären Dysfunktion bis hin zum Schock, zu Rhythmusstörungen und dem Auftreten von Koronaraneurysmen kommen kann, kommt in bis zu 80-85% der Fälle vor2,3).
Wenngleich das Pädiatrische Inflammatorische Multisystem Syndrom ein eigenes Krankheitsbild darstellt, bestehen klinisch Überschneidungen zu anderen Krankheitsbildern wie zum Beispiel zum Toxic Schock Syndrom, zum Mastzellaktivierungssyndrom und insbesondere zum Kawasaki-Syndrom.
Im klinischen Alltag ist deshalb die Diagnosestellung nicht immer einfach. Aus kardiologischer Sicht spielt dies jedoch eine untergeordnete Rolle. Die jeweiligen kardiologischen Komplikationen und ihre entsprechenden Therapien stehen im Vordergrund.
Dieser Artikel soll eine Übersicht über die verschiedenen Aspekte der kardialen Beteiligung bei PIMS-TS geben.
Pathophysiologie
Die Pathophysiologie des Pädiatrischen Inflammatorischen Multisystem Syndroms (PIMS-TS) ist nach wie vor nicht genau bekannt. Aufgrund von epidemiologischen Beobachtungen gilt es als gesichert, dass PIMS-TS eine post-infektiöse Erkrankung ist, die ca. 2-6 Wochen nach einer akuten SARS-CoV–2 Infektion auftritt. Man geht davon aus, dass es bei genetisch prädisponierten Kindern zu einer überschiessenden Immunantwort des angeborenen und adaptiven Immunsystems kommt.
Angesichts der Variabilität der klinischen Präsentation ist es naheliegend, dass bei verschiedenen Patienten unterschiedliche pathophysiologische Mechanismen vorliegen.
Mit der Affinität des SARS-CoV 2 Virus zu ACE-Rezeptoren, die zahlreich auf Myozyten und Endothelzellen vorkommen, erklärt man seine kardiotropen Eigenschaften und den hohen Anteil der kardialen Beteiligung bei PIMS-TS.
Es kann zu einer Mitbeteiligung aller kardialen Strukturen kommen, d.h. von Endokard, Myokard und Epikard. Klinisch manifestiert sich dies u.a. in Klappeninsuffizienzen, einer myokardialen Dysfunktion und Perikardergüssen. Auch das Reizleitungssystem und die Koronararterien können betroffen sein. Das klinische Korrelat hierzu sind Reizleitungsstörungen, respektive Koronaraneurysmen4-7).
Pathophysiologie der myokardialen Schädigung
Als Ursache der myokardialen Schädigung wird eher eine akute und dysregulierte Entzündungsreaktion sowie eine mikrovaskuläre Dysfunktion als ein direkter Zellschaden durch eine virale Invasion diskutiert.
Die oft erstaunlich rasche Normalisierung der systolischen Funktion und eine meist nur leichte Erhöhung des Troponins sprechen dafür, dass der ventrikulären Dysfunktion eher ein passageres Myokardödem zugrunde liegt als eine direkte, akute Myokardschädigung wie bei einer klassischen Myokarditis8).
Auf endothelialer Ebene kommt es wahrscheinlich nicht nur zu einer mikrovaskulären Schädigung, sondern auch zu einer Aktivierung der Gerinnungskaskade mit einer konsekutiven ischämiebegünstigenden Hyperkoagulabilität9).
Pathophysiologie der EKG-Veränderungen und der Reizleitungsstörungen
Eine Verzögerung der ventrikulären Repolarisation aufgrund der myokardialen Entzündung und des myokardialen Ödems gilt als Ursache für Rhythmusstörungen und EKG-Veränderungen. Lediglich als Einzelfälle beschrieben sind relevante ST-Veränderungen, denen ein akuter Myokardinfarkt zugrunde liegt10,11). Eine Entzündungsreaktion innerhalb des Reizleitungssystems wird für die meist passageren Reizleitungsstörungen verantwortlich gemacht12).
Pathophysiologie der Koronararterienbeteiligung
Als pathophysiologische Grundlage der Koronararterienbeteiligung besteht zum einen die Hypothese, dass es im Rahmen des allgemeinen entzündlichen Geschehens zu einer passageren Erweiterung der Koronararterien kommt, wie sie auch bei anderen fieberhaften Erkrankungen beschrieben ist13). Die Erweiterung der Koronararterien erreicht hierbei nicht die Grösse von eigentlichen Aneurysmen. Bei PIMS-TS zeigen die meisten Patienten nur eine milde Koronararterienbeteiligung, welche diese Hypothese untermauern oder aber darauf hinweisen kann, dass die intensive antiinflammatorische Therapie das Entstehen von eigentlichen Aneurysmen erfolgreich verhindert – gilt doch eine zeitnahe antiinflammatorische Therapie als entscheidend zur Vermeidung von Koronaraneurysmen.
Zum anderen gibt es auch bei PIMS-TS Patienten Hinweise darauf, dass Koronaraneurysmen durch eine Schädigung der arteriellen Wand aufgrund einer endothelialen Entzündungsreaktion entstehen, wie es beim Kawasaki-Syndrom beschrieben ist. Eine Schädigung der arteriellen Wand kann langfristig zu einer Endotheldysfunktion, zu Koronarstenosen und Thrombosen führen, selbst wenn sich die Grösse der Koronararterien echokardiographisch normalisiert hat4,14,15).
Es ist wahrscheinlich, dass beide pathophysiologische Mechanismen bei PIMS-TS vorkommen können, vermutlich je nach Schweregrad der Koronararterienbeteiligung.
Diagnose
Die Diagnose PIMS-TS wird in der Schweiz anhand der adaptierten RCPCH Kriterien (Royal College of Paediatrics and child health) gestellt16).
Eine kardiale Beteiligung beruht bei PIMS-TS auf klinischen Merkmalen, laborchemischen Veränderungen von kardialen Biomarkern (NT-pro-BNP, Troponin) sowie EKG-Veränderungen und echokardiographischen Auffälligkeiten.
Klinische Aspekte
Klinisch wird zwischen 3 Phänotypen unterschieden: PIMS-TS mit Schock, Kawasaki-like PIMS-TS und undefiniertes PIMS-TS16).
Neben anhaltendem Fieber (>48h) können eine Vielzahl von gastrointestinalen, neurologischen, respiratorischen und kardiovaskulären Symptomen auftreten.
Zu letzteren gehören Thoraxschmerzen, Palpitationen, Tachykardien, arterielle Hypotonie und Herzinsuffizienzzeichen bis hin zum Schock. 22-64% der Patienten präsentieren sich mit den klinischen Merkmalen eines Kawasaki-Syndroms, d.h. mit Hautausschlag, Konjunktivitis, Erdbeerzunge, Lacklippen und/oder einer Lymphadenopathie9).
Laborchemische Aspekte
Ein Grossteil der Patienten zeigt erhöhte NT-pro-BNP-Werte (73-90 %) und leichte bis mäßige Erhöhungen von Troponin (50-90%) als Zeichen einer myokardialen Beteiligung2). Der Anstieg der kardialen Biomarker korreliert mit der Schwere der Erkrankung und der Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung. Bei Patienten mit erhöhten kardialen Biomarkern und einer erhaltenen systolischen Funktion zeigen sich nicht selten subtilere Veränderungen der diastolischen Funktion als Ausdruck einer subklinischen myokardialen Beteiligung. Parallel zum Abklingen der Entzündungsreaktion kommt es meist innerhalb von wenigen Tagen bis 4 Wochen zur Normalisierung der kardialen Biomarker6,17,18).
EKG
Bis zu 2/3 der Patienten weisen EKG-Veränderungen auf. Diese umfassen am häufigsten ST-Segment-Veränderungen, passagere QTc-Verlängerungen, QRS-Verbreiterungen mit Schenkelblockbild, eine Niedervoltage oder eine transiente T-Wellen Inversion12).
Abbildung 1 zeigt den Verlauf der EKG-Veränderungen einer Patientin mit PIMS-TS.
Bei bis zu 25% der Fälle tritt ein AV-Block I° auf, der sich im Verlauf zu einem höhergradigen AV-Block entwickeln kann. Selten kommt es zu einem totalen AV-Block. Tachyarrhythmien wie eine ektope atriale Tachykardie, Vorhofflimmern oder andere, auch ventrikuläre Rhythmusstörungen, die hämodynamisch relevant werden, sind sehr selten19,20).
Echokardiographie
Echokardiographisch wird insbesondere die systolische und diastolische Funktion beider Ventrikel beurteilt und unter anderem nach Klappeninsuffizienzen – insbesondere einer Mitralklappeninsuffizienz – einem Perikarderguss und nach einer Koronararterienerweiterung bzw. -aneurysmen gesucht.
Bei ca. 34-50% der Patienten kommt es im Rahmen der akuten Erkrankung zu einer eingeschränkten systolischen Funktion. Von diesen ist bei ungefähr 55% die Funktion leicht, bei 23% die Funktion mittelschwer und bei 22% schwer eingeschränkt. Bei 32% der Patienten kommt es zu einer diastolischen Dysfunktion. Klappeninsuffizienzen und Perikarderguss sind meist mild2,3,17,21,22). Eine Koronararterienbeteiligung tritt bei 4-24 % der Patienten mit PIMS-TS auf2); Abbildung 2 zeigt ein Koronaraneurysmen bei einem PIMS-TS-Patienten. Die Grösse der Koronararterien wird echokardiographisch gemessen und indexiert. Eine Koronararteriendilatation (z-score 2-2.5) wird von kleineren, mittelgrossen oder Giant-Aneurysmen (z-score > 10) abgegrenzt23). Unabhängig vom Phänotyp haben alle PIMS-TS Patienten ein Risiko für eine Koronararterienbeteiligung, die typischerweise in Form von Koronararteriendilatationen oder kleineren Aneurysmen besteht. Mittelgrosse Aneurysmen sind selten, Giant-Aneurysmen sehr selten. Koronararteriendilatationen oder -aneurysmen entwickeln sich in der Regel innerhalb der ersten Tage, können jedoch auch noch nach wenigen Wochen auftreten2,3,9).
Kardiales MRI
Mittels eines kardialen MRI lassen sich zwar während der akuten Erkrankung bei einigen Patienten kardiale Funktionseinschränkungen oder myokardiale Veränderungen darstellen, die auf ein entzündliches Geschehen oder ein myokardiales Ödem hindeuten. Die Durchführung eines kardialen MRI spielt jedoch eher im Verlauf als im Akutstadium eine Rolle. Die meisten Patienten haben ein unauffälliges MRI11,24).
Management und Therapie
Die Therapie der PIMS-TS Patienten erfolgt interdisziplinär und hängt vom klinischen Phänotyp ab16).
Zentral in der Behandlung von PIMS-TS ist die antiinflammatorische Therapie. Diese beinhaltet die Gabe von Immunglobulinen, Glucocorticoiden und – bei fehlendem Ansprechen – die Verabreichung von Biologika wie z.B. Anakinra und Infliximab.
Management und Therapie der ventrikulären Dysfunktion
Patienten mit Schocksymptomatik erhalten eine Schocktherapie gemäss standardisierten Protokollen. Eine Schocksymptomatik erfordert evtl. die Gabe von Katecholaminen und Inotropika. Bei einem fulminanten Verlauf kann im Maximalfall eine hämodynamische Unterstützung in Form einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) erforderlich sein16,25,26).
Management und Therapie von Rhythmusstörungen
Da EKG-Veränderungen häufig beobachtet werden, wird gemäß den Schweizer Richtlinien zusätzlich zu einem 12-Ableitungs-EKG auch eine Telemetrie während des stationären Aufenthalts empfohlen.
Die Therapie von Rhythmusstörungen richtet sich nach der Klinik. Da die meisten Rhythmusstörungen mit einer hohen spontanen Regressionsrate verbunden sind, braucht es selten intensivere Massnahmen wie z.B. ein vorübergehendes Pacing. Eine Intensivierung der immunmodulatorischen Therapie ist bei einem höhergradigen AV-Block zu erwägen16,19).
Management und Therapie von Aneurysmen
Bei Diagnosestellung ist oft nicht ersichtlich, ob es im Verlauf zur Entstehung von Aneurysmen kommen wird und – sofern Aneurysmen vorliegen – ob diese progredient sein werden. Um Koronaraneurysmen nicht zu verpassen und um sie gegebenenfalls zeitnah adäquat therapieren zu können, sind wiederholte echokardiographische Kontrollen der Koronararterien notwendig.
Bei einer Persistenz oder Progression von Koronaraneurysmen sollte die immunmodulatorische Therapie intensiviert werden. Da bei diesen Patienten die Entzündungsparameter meist bereits im Normbereich liegen, wird diese Therapie echokardiographisch monitorisiert.
Die Therapie entspricht der Therapie von Koronaraneurymen beim Kawasaki-Syndrom23).
Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmung
Da es potentiell bei allen PIMS-TS Patienten – ungeachtet des Phänotyps – zu einer Koronararterienbeteiligung kommen kann, sollten alle Patienten eine Therapie mit Low dose ASS (3-5mg/kg/Tag) zumindest für 4-6 Wochen erhalten, bis eine Koronararterienbeteiligung sicher ausgeschlossen werden kann.
Bei Vorliegen von Koronararteriendilatationen oder -aneurysmen erfolgt die antikoagulatorische Therapie gemäss den Guidelines für das Kawasaki-Syndrom. Dementsprechend wird sie bei Patienten mit einer raschen Progredienz der Koronaraneurysmen bzw. bei Vorliegen von Giant-Aneurysmata um eine Antikoagulation mit Vitamin-K Antagonisten (Marcoumar/Sintrom, INR 2-3) erweitert23, 27).
Prognose
Die Prognose ist grundsätzlich gut, d.h. die meisten Kinder erholen sich klinisch im Laufe von Wochen bis Monaten vollständig.
Der akute Verlauf kann jedoch schwer sein. Bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten ist eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich21). Die Mortalitätsrate liegt bei < 1% (https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker).
Bei Patienten mit einer kardialen Beteiligung kommt es in aller Regel im Verlauf zu einer Normalisierung der ventrikulären Funktion und der Rhythmusstörungen, zudem zu einer Regression der Koronaraneurysmen3).
Kardiale Funktion
Selbst bei Patienten mit einer initial schwer eingeschränkten Herzfunktion kommt es grösstenteils (91%) innerhalb eines Monats zu einer Normalisierung der systolischen Funktion, bei allen Patienten spätestens nach 6 Monaten. In den allermeisten Fällen erholt sich die Funktion rasch – innerhalb von 3-8 Tagen, d.h. meist noch während des stationären Aufenthaltes3,18).
Eine diastolische Dysfunktion kann hingegen bis zu 6 Monaten andauern. In der Regel kommt es jedoch innerhalb der ersten 3-4 Monate zu einer Normalisierung der diastolischen Funktion11,18,22).
Auch im kardialen MRI zeigt sich nach ca. 3-6 Monaten meistens ein unauffälliger Befund ohne Hinweise für eine myokardiale Fibrose oder Narbenbildung28).
Rhythmusstörungen
Sowohl unspezifische EKG-Veränderungen als auch Reizleitungsstörungen treten in der Regel erst im Verlauf, ca. 1 Woche nach Krankheitsbeginn auf und zeigen nach einigen Tagen eine spontane Regression. Selbst ein höhergradiger AV-Block, der sich aus einem AV-Block I° entwickeln kann, bildet sich nach wenigen Tagen meist zurück. Ein AV-Block I° kann jedoch in seltenen Fällen persistieren12,19,29).
Koronaraneurysmen
Bei ¾ der Patienten kommt es innerhalb von einem Monat zu einer Regression der Aneurysmen, bei den übrigen meist innerhalb von 90 Tagen3).
Es ist anzumerken, dass eine Regression der Koronaraneurysmen nicht gleichbedeutend ist mit einer vollständigen Normalisierung der Koronararterien. In Anlehnung an Kawaski-Patienten mit einer Koronararterienbeteiligung geht man davon aus, dass Koronararteriendilatationen folgenlos bleiben. Bei Patienten mit Koronaraneurysmen besteht jedoch langfristig ein erhöhtes Risiko für Koronararterienthrombosen und Stenosen14,15,23).
Im akuten Verlauf von PIMS-TS sind myokardiale Infarkte im Zusammenhang mit Koronaraneurysmen nur als Einzelfälle beschrieben, weisen jedoch darauf hin, dass diese Patienten einer entsprechenden kinderkardiologischen Betreuung bedürfen10,11).
Nachsorge
Die Nachsorge richtet sich nach der klinischen Präsentation und ist aus Tabelle 1 ersichtlich. Es wird unterschieden, ob es bei den Patienten zu einer kardialen Beteiligung und insbesondere ob es zu einer Koronararterienbeteiligung kam oder nicht. Alle Patienten mit einer Koronararterienbeteiligung werden gemäss den Follow-up Guidelines für Kawasaki-Patienten weiterbetreut23).
Derzeit wird für alle Patienten mit einer kardialen Beteiligung eine Sportrestriktion für ca. 3 Monate empfohlen. Bevor die volle sportliche Aktivität wiederaufgenommen wird, sollte eine kardiologische Kontrolle erfolgen30).
Prävention
Ein signifikant protektiver Effekt (91%) zur Vermeidung von PIMS-TS konnte für die mRNA basierte COVID-19 Impfung bei Kindern ab 12 Jahren nachgewiesen werden. Im Gegensatz zu den ungeimpften Patienten, die an PIMS-TS erkrankten, kam es bei den vollständig Geimpften zu keiner kardialen Komplikation, die eine intensivmedizinische Massnahme erforderlich machte31).
Zusammenfassung
Bei einem Grossteil der Patienten mit PIMS-TS kommt es zu einer kardialen Beteiligung, deren Ausmass für den Verlauf der Erkrankung zentral ist. Von kardialer Seite steht im Akutstadium die ventrikuläre Dysfunktion, die bis zum Schock führen kann, im Vordergrund; für den langfristigen Verlauf die Entwicklung von Koronaraneurysmen.
Bei einer zeitnahen Diagnose und einer adäquaten Therapie ist die Prognose prinzipiell gut. Die ventrikuläre Dysfunktion erholt sich meist rasch und ohne myokardiale Residuen. Auch Koronaraneurysmen zeigen meistens eine Regression, bergen jedoch langfristig ein erhöhtes Risiko für Koronarstenosen oder Thrombosen.
Obwohl sich das Wissen über PIMS-TS stetig weiterentwickelt, sind Daten zum Langzeitverlauf bisher begrenzt. In der Schweiz werden alle Patienten mit PIMS-TS und einer kardialen Beteiligung mittelfristig, Patienten mit einer Koronararterienbeteiligung langfristig kardiologisch nachbetreut.
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