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L’efficacité des traitements antirétroviraux a considérablement modifié l’histoire naturelle de l’infection par le VIH, et les maladies de foie sont devenues actuellement les causes principales de mortalité. Si les virus hépatotropes ainsi que les stéato-hépatites alcooliques et non alcooliques sont les principaux pourvoyeurs de cirrhose, on voit apparaître des hépatopathies chroniques inexpliquées responsables d’hypertension portale cliniquement significative. Parmi ces affections, l’hyperplasie nodulaire régénérative est identifiée comme une maladie émergente chez le patient infecté de longue date par le VIH avec restauration immune, caractérisée par une transformation nodulaire du foie sans fibrose, consécutive à une oblitération des petites veinules portes. Cet article passe en revue les aspects cliniques et diagnostiques de cette affection, en décrit les mécanismes et propose une prise en charge causale et des manifestations de l’hypertension portale.
Depuis l’avènement des thérapies antirétrovirales à la fin des années 1990, la survie prolongée des patients porteurs du VIH a permis l’émergence d’hépatopathies qui, avec les maladies cardiovasculaires et les cancers, sont devenues les principales causes de décès chez ces patients.1 Ces maladies hépatiques sont attribuées à une infection concomitante par l’hépatite B ou C, dont la progression est accélérée par la coïnfection par le VIH,2 une consommation excessive d’alcool ou à un syndrome métabolique induit par certains médicaments antirétroviraux.3,4 Lorsque ces causes ont été raisonnablement exclues, on met souvent en évidence une maladie vasculaire du foie pouvant aboutir à une hypertension portale (HTP) non cirrhotique. Les maladies vasculaires du foie associées à l’infection par le VIH comprennent l’hyperplasie nodulaire régénérative (HNR), la distension sinusoïdale, la péliose et la sclérose hépatoportale (tableau 1). L’HNR étant une anomalie fréquemment rapportée dans ce contexte, cet article décrit cette entité hépatologique émergente à la lumière d’une observation clinique typique.
Une femme de 43 ans est infectée par le VIH depuis 1998, traitée par didanosine, lamivudine et abacavir. Les sérologies virales B et C étaient négatives, la consommation d’alcool nulle. En 2005, elle souffre d’une infection à M. tuberculosis favorisée par une virémie VIH encore détectable, son traitement fut alors modifié (ténofovir, efavirenz, atazanavir et ritonavir) contrôlant efficacement la virémie et l’état clinique s’améliora.
En 2006, plusieurs épisodes d’hémorragie digestive haute sur rupture de varices œsophagiennes sont traités par ligatures endoscopiques et propranolol. Au décours se développent une ascite pauvre en protéines, des œdèmes, et une cachexie progressive, en l’absence de toute cause infectieuse. Les transaminases sont normales, la phosphatase alcaline est discrètement élevée (deux fois la norme) et il existe une thrombopénie à 95 G/l. A l’ultrason, le foie est dysmorphique, la veine porte perméable, et il existe des collatérales porto-systémiques. Le gradient de pression veineux hépatique et l’examen histologique de la biopsie mettent en évidence des troubles de l’architecture hépatique sous la forme d’une HNR (figure 1) évoquant une oblitération des petites veinules portales. La recherche de cause de thrombophilie met en évidence une diminution de la fraction libre de la protéine C (37% pour une norme à > 55%), un inhibiteur naturel de la coagulation.
Alors que l’ascite devenait réfractaire au traitement médical, et la patiente ictérique, elle fut inscrite en liste d’attente pour une transplantation hépatique. Un traitement par antivitamine K était initié, mais plus souvent infrathérapeutique, en partie à cause d’interactions avec les antirétroviraux. De ce fait, une héparine de bas poids moléculaire fut administrée pendant plusieurs semaines. Alors qu’une décompression portale par un shunt intrahépatique (TIPS) ne modifia pas le contrôle de l’ascite, l’intensification de l’anticoagulation fut suivie d’une amélioration progressive de l’état général, (IMC de 15 à 21), une disparition progressive des œdèmes et de l’ascite, l’ensemble de ces éléments motivant le retrait de la patiente de la liste d’attente de transplantation hépatique. Sous une anticoagulation thérapeutique efficace à nouveau par antivitamine K (INR entre 2 et 3), elle n’a représenté depuis ni épisode d’hémorragie digestive ni ascite.
La cirrhose est la cause la plus fréquente d’HTP intrahépatique dans nos pays, provoquant un obstacle à la circulation du sang veineux portal au travers des sinusoïdes. Les autres étiologies de bloc veineux intrahépatique sont représentées par la schistosomiase hépatique, la sarcoïdose, les cirrhoses biliaires ainsi que plusieurs entités regroupées sous le terme d’HTP intrahépatique non cirrhotique dite «idiopathique». Elles portent le nom de cirrhose septale incomplète, sclérose hépatoportale et HNR, et résultent d’anomalies de la microcirculation au niveau du territoire porte, le plus souvent en rapport avec une affection thrombogène.5 Parmi ces vasculopathies hépatiques chez des patients infectés de longue date par le VIH (dont 39 cas ont été à ce jour rapportés dans la littérature6), l’HNR a été l’affection la plus souvent rapportée histologiquement, associée chez la plupart des patients à des manifestations cliniques d’HTP telles l’hémorragie digestive, l’ascite ou la pancytopénie sur hypersplénisme.
L’HNR est une cause fréquente d’HTP non cirrhotique. Il s’agit d’une anomalie architecturale acquise du foie au cours de laquelle on assiste à une transformation nodulaire centrée sur les espaces portes, en l’absence de fibrose. Sa prévalence est estimée à environ 2% dans des séries autopsiques,7 mais elle est mal connue en pratique clinique car vraisemblablement sous-diagnostiquée. L’HNR associée à l’infection par le VIH est une description récente,8 et sa prévalence dans cette population n’est pas encore connue.
Macroscopiquement, le foie peut apparaître normal ou présenter une surface bosselée faisant évoquer à tort le diagnostic de cirrhose. Microscopiquement, l’aspect nodulaire (de taille de 2 à 3 mm) est dû à la coexistence de travées hépatocytaires épaissies et de travées atrophiques (figure 1) qu’il peut être difficile à mettre en évidence sur une biopsie à l’aiguille, même en employant une coloration spéciale de la trame réticulinique.
La maladie est asymptomatique jusqu’à l’apparition de complications liées à l’HTP, typiquement l’hémorragie digestive sur varices et l’ascite. L’insuffisance hépatocellulaire, quant à elle, est exceptionnelle.7 Du fait d’une fréquente association avec un état prothrombotique (voir ci-après), l’HNR peut se compliquer d’une thrombose partielle ou complète du tronc porte au cours de son évolution.5,9
Biologiquement, on peut observer une cholestase anictérique et une pancytopénie sur hypersplénisme. La suspicion d’HNR doit être suivie d’une biopsie hépatique qui, chez les patients porteurs d’une infection par le VIH, doit être effectuée par voie transjugulaire en raison d’un risque hémorragique accru.10 Cette technique a l’avantage de permettre la mesure de la pression portale qui est anormale dans cette situation.
Le tableau 2 décrit la présentation clinique typique d’un patient infecté par le VIH compliqué d’HNR.
L’HNR est une vasculopathie caractérisée par une obstruction des petites veinules portales ayant pour conséquence d’une part une atrophie des lobules hépatiques ischémiques et d’autre part une hypertrophie compensatrice des lobules mieux perfusés. Cette hétérogénéité de perfusion à l’origine de la transformation nodulaire du foie sans fibrose a été associée à des situations cliniques affectant la microcirculation hépatique telles que le diabète et l’insuffisance cardiaque sévère, à des atteintes toxiques de l’endothélium (toxicité de l’azathioprine, par exemple), et à des états prothrombotiques entraînant une thrombose des petits vaisseaux portes. On a évoqué la responsabilité des médicaments antirétroviraux dans la survenue de l’HNR chez des patients infectés par le VIH,11 et en particulier la didanosine, mais l’hypothèse d’une veinopathie portale prévaut actuellement, du fait de la fréquence élevée de thromboses dans cette population12 et de la proportion inhabituelle de déficit en protéine S (un anticoagulant naturel) dans une série de 21 patients rapportés par Mallet et coll.6 Les mécanismes en cause dans cette anomalie déjà décrite lors d’infection par le VIH,13,14 sont encore incomplètement élucidés. Une étude cas contrôle récente15 portant sur treize patients avec HNR et VIH rapporte un déficit d’activité de la protéine S (52% de la norme) associé dans la moitié des cas à la présence d’anticorps IgG circulants dirigés contre la protéine S, lesquels seraient consécutifs à une dérégulation immune. Il est donc recommandé de rechercher une thrombophilie dans le bilan étiologique d’une «veinopathie portale oblitérante associée au VIH».
La prise en charge de l’HNR inclut le traitement de la cause ainsi que celui des complications de l’HTP. En pratique, on propose de modifier le traitement antirétroviral s’il comprend des médicaments tels que la didanosine, et de considérer un traitement anticoagulant à dose thérapeutique (INR entre 2 et 3) si une anomalie thrombogène est mise en évidence. L’évolution clinique rapportée dans cet article témoigne de l’effet spectaculaire que peut avoir cette approche médicale si elle est bien conduite. Les complications de l’HTP sont traitées par un bêtabloquant non cardiosélectif, des diurétiques et le traitement endoscopique. Le recours à une décompression portale par un TIPS peut être évoqué si les mesures ci-dessus s’avèrent inefficaces, mais il doit être pondéré par le risque d’une encé-phalopathie hépatique et de thrombose du shunt favorisé par l’affection thrombotique sous-jacente. Devant la situation d’une HNR associée à une HTP réfractaire à un traitement bien conduit, la transplantation hépatique peut être envisagée, avec des résultats préliminaires encourageants à la lumière des quelques cas décrits.9 L’algorithme présenté sur la figure 2 décrit la stratégie diagnostique, l’enquête étiologique et la prise en charge à adopter en présence d’éléments évocateurs d’HTP chez un patient porteur d’une infection chronique par le VIH.
L’amélioration de la survie des patients infectés par le VIH depuis l’avènement des thérapies antirétrovirales fait apparaître les maladies de foie comme une des causes principales de morbidité et de mortalité. Le cas clinique d’HNR présenté ici illustre l’émergence de nouvelles maladies vasculaires du foie dans cette population, à côté des maladies virales, métaboliques et médicamenteuses. De diagnostic souvent difficile, de pathogénie en partie élucidée, de prévalence encore incertaine, de conséquences cliniques parfois graves, l’HNR chez le patient VIH (ou veinopathie portale oblitérante) doit être considérée comme une maladie du foie émergente dans cette population dont la prise en charge n’est à l’heure actuelle pas encore bien codifiée. Plusieurs arguments plaident néanmoins en faveur d’une anticoagulation au long terme si une affection prothrombotique, comme un déficit en protéine S, est mise en évidence.
> L’amélioration de la survie des patients infectés par le VIH grâce aux thérapies antirétrovirales laisse apparaître les maladies chroniques du foie comme cause majeure de décès
> Le bilan étiologique d’une hépatopathie non cirrhotique chez le patient infecté par le VIH doit faire considérer une maladie vasculaire du foie telle qu’une hyperplasie nodulaire régénérative
> La biopsie hépatique chez le patient infecté par le VIH doit être effectuée par voie transjugulaire en raison d’un risque hémorragique élevé
> La mise en évidence d’une hyperplasie nodulaire régénérative justifie un bilan de thrombophilie et doit faire discuter une anticoagulation au long terme
> Les complications liées à l’hypertension portale sont traitées médicalement et endoscopiquement, la transplantation hépatique étant envisageable si l’évolution est défavorable