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Les glomérulonéphrites auto-immunes représentent une étiologie importante d’insuffisance rénale chronique. Les traitements conventionnels à base de stéroïdes, antiprolifératifs et cytotoxiques sont efficaces mais au prix d’une toxicité élevée. Etant donné le rôle central de la cellule B dans la pathogenèse de l’auto-immunité, le rituximab, un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène de surface CD20 des cellules B et entraînant leur déplétion, est une alternative thérapeutique intéressante. Malgré des résultats encourageants de l’utilisation du rituximab dans des cas réfractaires de glomérulonéphrite extramembraneuse, ainsi que dans des maladies systémiques sévères comme le lupus érythémateux ou les vasculites des petits vaisseaux, on ne dispose que de peu de données contrôlées, à long terme, et examinant des endpoints rénaux.
Les glomérulonéphrites (GN) primaires ou secondaires à une maladie de système constituent une étiologie importante d’insuffisance rénale (IR) chronique et sont à l’origine de 10 à 20% des cas d’IR terminale. L’atteinte rénale de type glomérulaire représente la manifestation sévère la plus fréquente des maladies systémiques inflammatoires comme le lupus érythémateux systémique (LES) ou les vasculites des petits vaisseaux. Les traitements actuels à base de stéroïdes, antiprolifératifs et cytotoxiques sont efficaces, mais au prix d’une toxicité générale élevée chez des patients souvent traités au long cours. Dans ce contexte, des alternatives thérapeutiques moins toxiques sont recherchées. Depuis la fin des années 1990, différents agents biologiques (anticorps monoclonaux, protéines de fusion) ont été utilisés avec succès dans le traitement des maladies auto-immunes, ciblant les principaux effecteurs de la réponse immune comme les cellules T (prolifération, infiltration des tissus cibles, production de cytokines pro-inflammatoires) ou B (production d’autoanticorps).
Malgré l’utilisation croissante de ces agents dans le traitement des maladies systémiques, peu d’études cliniques ont spécifiquement examiné des endpoints rénaux ; les patients étant souvent inclus en raison du diagnostic principal, sans sous-analyse précise en fonction de la présence ou du type de néphropathie. Dans cette revue, nous discutons de l’indication néphrologique du rituximab (RTX), un anticorps monoclonal ciblant les cellules B, en fonction de la pathogenèse (figure 1) et en nous référant aux données disponibles dans la littérature (tableau 1). Nous nous sommes limités aux GN immunes les plus fréquemment rencontrées en clinique, telles que GN extramembraneuse, lupique et sur vasculite des petits vaisseaux.
Il s’agit d’un anticorps monoclonal chimérique murin/humain dirigé contre l’antigène de surface CD20 exprimé par les lymphocytes B. La liaison à cet antigène induit une lyse des cellules B par différents mécanismes (cytotoxicité dépendante des anticorps et du complément, apoptose) aboutissant à une déplétion exclusive et quasi totale des cellules B dans le sang périphérique. Cette déplétion persiste généralement pendant six à neuf mois chez > 80% des patients.1 Depuis son introduction en 1997 pour le traitement des lymphomes B non hodgkiniens, l’utilisation de cet anticorps a été étendue aux maladies autoimmunes 2 et dans les protocoles thérapeutiques en transplantation (rejets humoraux, désensibilisation prégreffe des patients hyperimmunisés ou ABO-incompatibles, lymphomes post-transplantation).1 L’utilisation extensive du RTX dans ces indications a permis d’établir le profil de tolérance et de sécurité de ce médicament. Dans l’ensemble, peu d’effets secondaires sérieux ont été rapportés. Les principaux effets décrits sont des réactions lors de la perfusion (pour la plupart bénignes mais pouvant aller jusqu’à des réactions anaphylactiques ou une maladie sérique), une neutropénie, une hypogammaglobulinémie, des infections bactériennes, virales (surtout CMV, VZV, HSV) ou fongiques. De plus, un total de 76 cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive a été rapporté, la majorité chez des patients traités pour des maladies lymphoprolifératives (52 cas), avec seulement quatre cas décrits lors de l’utilisation du RTX dans des maladies auto-immunes.3,4 Il faut toutefois relever que les complications hématologiques et infectieuses semblent en partie liées à l’utilisation concomitante d’autres immunosuppresseurs.
Les cellules B ont un rôle central dans la pathogenèse des maladies auto-immunes, essentiellement en raison de leur capacité à produire des autoanticorps spécifiques. En effet, il existe des arguments parlant en faveur de la pathogénicité de ces autoanticorps : profils caractéristiques associés à certaines manifestations cliniques (par exemple : anti-dsDNA et atteinte rénale, antiribosomes P et atteinte neuropsychiatrique dans le LES), corrélation dans une certaine mesure du titre à l’activité clinique, transfert reproduisant la maladie dans des modèles animaux et aussi décrit en clinique avec l’exemple du syndrome lupique néonatal. Plus récemment, des modèles expérimentaux ont réévalué d’autres fonctions anticorps-indépendantes de la cellule B dans l’auto-immunité. La cellule B, en tant que cellule présentatrice d’antigènes, participe à l’initiation et à l’amplification d’une réponse T autoréactive. Elle peut aussi, via la production de cytokines pro- ou anti-inflammatoires, moduler l’immunogénicité des cellules dendritiques qui sont d’importants effecteurs de la réponse innée et adaptative.
Sur le plan rénal, la lésion glomérulaire résulte de différents mécanismes (figure 1) bien révélés par l’analyse histologique, notamment par le type de prolifération cellulaire ainsi qu’un pattern pathognomonique de dépôts d’immunoglobulines et de facteurs du complément.
1. La maladie de base induit le développement d’autoanticorps dirigés contre des antigènes exprimés par les différents constituants de la membrane basale (MB) glomérulaire (par exemple : GN extramembraneuse idiopathique ou syndrome de Goodpasture) ou contre un antigène circulant extrinsèque secondairement fixé dans le glomérule (par exemple : GN extramembraneuse associée à l’hépatite B chronique). L’interaction antigène-anticorps in situ résulte en une activation du complément et l’influx de cellules inflammatoires, occasionnant des lésions dans la superstructure de la MB altérant sa perméabilité.
2. La maladie de base (par exemple : LES) se traduit par la présence d’autoanticorps et de complexes anticorps-antigènes circulants qui peuvent déclencher une réaction d’hypersensibilité de type III, notamment au niveau rénal. En se déposant dans le glomérule, ces complexes immuns activent le complément, avec infiltration et prolifération de cellules inflammatoires et autochtones.
3. La pathogenèse des vasculites à anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) est encore controversée, mais les modèles expérimentaux suggèrent fortement l’implication directe des autoanticorps. Un état infectieux ou des lésions inflammatoires de la MB glomérulaire activeraient localement les neutrophiles, induisant l’expression à la surface d’antigènes pouvant lier les ANCA circulants, voire même d’autres anticorps avec réactivité croisée (produits par exemple en réponse à un pathogène). Les neutrophiles activés peuvent ensuite adhérer à la surface de l’endothélium et initier une réponse destructrice de la paroi des vaisseaux.
La GN extramembraneuse représente la cause la plus fréquente de syndrome néphrotique chez l’adulte sous nos contrées et peut être primaire (idiopathique) ou, dans un tiers des cas, secondaire à des pathologies immunes (LES), infectieuses, néoplasiques ou d’origine médicamenteuse. Bien que la pathogenèse ne soit pas clairement établie dans les formes primaires, une origine immune est fortement suggérée par la présence, sur les biopsies rénales, de dépôts sous-épithéliaux d’IgG le long de la MB glomérulaire et d’infiltrats cellulaires CD20+.5,6 Par ailleurs, des travaux récents suggèrent le rôle de l’autoanticorps circulant dirigé contre le M-type phospholipase A2 récepteur (PLA2R), une protéine transmembranaire des podocytes.7
Pour la forme idiopathique, l’évolution naturelle de la néphropathie peut aller d’une rémission complète ou partielle spontanée jusqu’à un syndrome néphrotique persistant avec progression vers une IR terminale (30-40% des cas). La décision de l’introduction d’un traitement immunosuppresseur en plus d’un traitement antiprotéinurique repose sur la sévérité de la protéinurie au moment du diagnostic. Les schémas thérapeutiques basés sur l’utilisation combinée de stéroïdes et d’agents cytostatiques (chlorambucil ou cyclophosphamide, CYP) permettent des taux de rémission globale de l’ordre de 80%. Les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine ou tacrolimus, ICN) représentent une alternative thérapeutique moins agressive mais avec un risque de récidive à l’arrêt du traitement.
Depuis quelques années, l’utilisation du RTX est décrite dans le traitement des GN extramembraneuses idiopathiques, majoritairement dans les formes résistant aux schémas immunosuppresseurs validés. Les résultats basés sur des séries de cas suggèrent une certaine efficacité avec des taux de rémissions complètes et partielles de 15-20 et 40-45% respectivement.8-12 Toutefois, l’hétérogénéité des données concernant les traitements préalables et concomitants, la variabilité des schémas/doses d’administration du RTX, le petit nombre et la sélection des patients, rendent l’interprétation de ces résultats difficile. Une étude, non contrôlée récente, a inclus treize patients avec une fonction rénale préservée mais un syndrome néphrotique récidivant à l’arrêt des ICN. Les résultats ont confirmé un effet bénéfique du RTX dans l’induction d’une rémission rénale partielle ou complète (définie en fonction du degré résiduel de protéinurie) chez tous les patients à 30 mois. Six mois après le RTX, les immunosuppresseurs, y compris les ICN, ont pu être sevrés chez tous les patients, avec seulement trois rechutes (protéinurie néphrotique) qui ont pu être retraitées avec succès par un deuxième cycle de RTX.11 Ces résultats encourageants attendent toutefois une confirmation par des études randomisées contrôlées (RCT), notamment au vu de la possibilité de rémissions spontanées dans cette pathologie.
L’atteinte glomérulaire est une complication fréquente et potentiellement sévère du LES. La classification histologique obtenue par ponction-biopsie rénale est essentielle dans la prise en charge thérapeutique et le pronostic des GN lupiques. Lors de manifestations cliniques et néphrologiques sévères et aiguës (IR aiguë, syndrome glomérulaire), un traitement immunosuppresseur doit être instauré rapidement pour induire une rémission. Les schémas thérapeutiques actuels reconnus sont à base d’antiprolifératifs comme le CYP ou l’acide mycophénolique (Cellcept/Myfortic, MMF) pendant trois à six mois associés à des stéroïdes à hautes doses (traitement d’induction), suivis d’un traitement de maintien de stéroïdes à doses dégressives avec ciclosporine, MMF, azathioprine (AZA) ou hydroxychloroquine. Ces traitements peuvent toutefois être associés à des effets secondaires, surtout si l’on considère les doses cumulatives chez des patients souvent jeunes. Par ailleurs, la réponse peut être insuffisante et la maladie risque de récidiver au cours des années.
Ainsi, de nombreuses séries de cas ont investigué le potentiel du RTX chez des patients présentant un LES sévère (avec ou sans atteinte rénale), récidivant, réfractaire ou avec des contre-indications au traitement conventionnel. Dans l’ensemble, ces études ont rapporté une amélioration clinique globale pour la majorité des patients et jusqu’à 70% de rémissions partielle ou complète rénales selon la classification histologique initiale.13-28 Ces données observationnelles prometteuses sont à relativiser au vu des résultats préliminaires de l’étude LUNAR qui a inclus 144 patients avec GN lupique, comparant un traitement de RTX/MMF/stéroïdes vs placebo/MMF/stéroïdes.29 Cette RCT multicentrique de phase III n’a pas montré de supériorité de l’association du RTX pour l’induction d’une rémission rénale partielle ou complète, ni de différence de survenue d’effets secondaires dans les deux groupes. La divergence des résultats obtenus par les études observationnelles et LUNAR s’explique peut-être par l’hétérogénéité des scores diagnostiques et de réponse/rémission du LES, la prise en charge thérapeutique préalable des patients à l’inclusion et le petit nombre de patients dans les sous-groupes avec atteinte rénale.30 De nouvelles études sont nécessaires pour progresser dans la prise en charge de la néphropathie lupique.
La présence dans le sang circulant d’ANCA, dirigés contre les composants cytoplasmiques des granules des neutrophiles et des lysosomes des monocytes antiprotéinase 3 (PR3) ou antimyéloperoxidase (MPO), caractérise la plupart des vasculites des petits vaisseaux, parmi lesquelles on distingue la granulomatose de Wegener, la polyangéite microscopique, la GN pauci-immune et le syndrome de Churg-Strauss. Il s’agit de maladies multisystémiques idiopathiques sévères, entraînant une réponse inflammatoire nécrosante des tissus atteints. La morbi-mortalité associée à ces vasculites est considérable avec sur le plan rénal > 20% des patients évoluant vers une IR terminale à cinq ans. Une atteinte systémique, notamment rénale, justifie donc l’utilisation rapide d’un traitement d’induction qui consiste généralement en l’association de stéroïdes à hautes doses et CYP (voire méthotrexate si la fonction rénale n’est pas trop altérée), suivi d’un traitement d’entretien à base de stéroïdes à doses dégressives avec un antiprolifératif (AZA, MMF). Des échanges plasmatiques peuvent également être bénéfiques en présence d’une GN rapidement progressive, permettant la déplétion rapide des ANCA et d’autres facteurs inflammatoires comme le complément. Cette prise en charge thérapeutique permet des taux de rémission à un an de 70 à 80%, mais les récidives sont fréquentes lors du retrait des immunosuppresseurs, faisant rechercher des alternatives thérapeutiques moins toxiques.
Suite à plusieurs études observationnelles suggérant l’efficacité du RTX dans des cas réfractaires ou avec des contre-indications au traitement conventionnel,31-36 deux RCT multicentriques évaluant le profil bénéfice/risque du RTX, comme traitement d’induction, ont récemment été publiées. L’étude ouverte EUVAS-RITUXVAS a comparé un protocole de RTX/stéroïdes/CYP (deux doses) sans traitement d’entretien vs induction par stéroïdes/CYP (dose standard) suivi d’AZA, chez 44 patients avec vasculite sévère nouvellement diagnostiquée et atteinte rénale. L’efficacité était similaire pour l’induction de rémission soutenue (> 6 mois) sur un suivi de douze mois.37 Dans l’étude RAVE conduite en double aveugle, 197 patients avec récidive ou nouveau diagnostic de vasculite à ANCA sévère ont reçu un traitement de RTX/stéroïdes vs CYP/stéroïdes suivi d’AZA.38 A six mois, les taux de rémission étaient comparables avec peut-être une efficacité supérieure dans le bras RTX/stéroïdes pour le sous-groupe de patients avec maladie récidivante, mais ces résultats nécessitent une confirmation à plus long terme.
Le RTX ne déplète que les cellules B CD20+ et n’a aucun effet après la différenciation en plasmocytes (n’exprimant pas l’antigène de surface CD20) responsables de la production d’autoanticorps. De plus, bien que la déplétion soit très efficace en périphérie, l’effet du RTX peut être moindre sur les cellules B résidentes tissulaires. Son efficacité peut aussi se trouver limitée par des facteurs dépendant de l’hôte, comme la présence d’un syndrome néphrotique, de polymorphismes du récepteur Fcγ (médiant l’effet du RTX) et de taux élevés de facteurs stimulant les cellules B (BlyS) observés dans les LES et vasculites à ANCA actives.39,40 A noter encore que la repopulation des cellules B post-traitement de RTX n’est pas associée de manière consistante à l’activité clinique de la maladie auto-immune, soulignant la probable participation d’autres mécanismes pathogéniques.
Pour terminer, le choix de la cellule B comme cible dans la prise en charge des maladies auto-immunes se complique par le fait que cette population soit hétérogène sur le plan phénotypique et fonctionnel. Des données récentes, obtenues aussi bien chez l’homme que dans des modèles murins, indiquent l’existence d’une sous-population de cellules B avec une fonction immunorégulatrice, caractérisée par la production d’interleukine (IL)-10.41-43 Une déplétion globale des cellules B pourrait donc paradoxalement induire une dysrégulation supplémentaire du système immunitaire. L’identification de marqueurs spécifiques de pathogénicité des cellules B est donc nécessaire pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans cette perspective, l’investigation de nouveaux agents biologiques est actuellement en cours, agissant sur la costimulation, les récepteurs inhibiteurs ou les facteurs de croissance de la cellule B, ciblant directement les plasmocytes, voire la voie terminale du complément.
En résumé, le RTX est un traitement intéressant dans des cas sévères réfractaires ou récidivants de GN extramembraneuse, lupique ou sur vasculite à ANCA. Toutefois, en l’absence de données suffisantes à moyen terme, la prudence doit être de mise concernant notamment le risque cumulatif infectieux chez des patients souvent prétraités avec d’autres immunosuppresseurs. Par ailleurs, hormis l’efficacité et le profil de risque du RTX, le coût du traitement doit être pris en compte dans la prise en charge, en comparaison à un traitement plus classique. Les schémas thérapeutiques optimaux des GN auto-immunes restent donc à définir, notamment la place du RTX dans l’induction ou le traitement de maintien et les combinaisons possibles avec d’autres immunosuppresseurs.
> Les données utilisées pour cette revue ont été obtenues par une recherche Medline des études publiées en anglais, incluant un minimum de dix patients, avec les mots-clés principaux «rituximab, lupus nephritis», «lupus, rituximab, kidney», «rituximab, SLE, nephritis», «rituximab, ANCA, nephritis», «rituximab, ANCA, vasculitis, renal», «ANCA, rituximab, kidney», «rituximab, membranous».
> Les cellules B, par leur capacité de produire des anticorps, des cytokines et présenter les antigènes aux cellules T, jouent un rôle-clé dans les glomérulonéphrites auto-immunes
> Le rituximab, un anticorps monoclonal dirigé contre l’antigène de surface CD20, induit une déplétion exclusive et quasi totale des cellules B en périphérie
> Dans l’ensemble, le rituximab est bien toléré et, malgré une déplétion profonde et prolongée des cellules B (6-9 mois post-traitement), l’incidence des complications sérieuses et notamment infectieuses liées au traitement est relativement faible
> Concernant les indications néphrologiques, le rituximab a surtout été utilisé dans des séries de cas de glomérulonéphrites immunes sévères, récidivants ou réfractaires au traitement conventionnel, ou dans le but de limiter l’utilisation de cytotoxiques
> Des études randomisées contrôlées sont nécessaires pour mieux définir le profil bénéfice/risque du rituximab dans la prise en charge des glomérulonéphrites immunes et déterminer le schéma de dosage optimal ainsi que d’éventuelles associations avec d’autres immunosuppresseurs