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L’incidence des pneumonies à Pneumocystis jirovecii est en constante augmentation dans la population des patients immunosupprimés non VIH, en particulier chez les patients atteints d’une hématopathie maligne, mais également chez les patients souffrant de tumeurs solides ou sous un traitement immunosuppresseur pour une collagénose ou diverses autres maladies inflammatoires. Il n’existe toutefois aucune recommandation officielle concernant l’emploi d’une prophylaxie antipneumocystose chez les patients non VIH. Une analyse détaillée de la littérature médicale récente permet ici d’identifier les patients les plus à risque et confirme l’hypothèse que l’instauration systématique d’une prophylaxie serait aussi efficace que chez les patients VIH.
La pneumonie à Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis carinii f. sp. hominis) est une infection opportuniste sévère du patient immunosupprimé. Décrite dès le début des années soixante comme une maladie sévère, elle était néanmoins considérée comme rare jusqu’à l’apparition de l’épidémie de sida en 1982. L’incidence augmenta alors jusqu’à vingt cas pour 100 personnes/année infectées par le VIH (avec un nombre de CD4 < 200 cellules/μl) et elle devient rapidement la première cause de mortalité des patients sidéens. Deux tiers de tous les patients infectés par le VIH entraient dans la maladie sida par une pneumonie à Pneumocystis et des études épidémiologiques de la fin des années 80 estimaient encore que 75% des patients infectés par le VIH présenteraient une pneumocystose pulmonaire au cours de leur vie. L’introduction successive d’une prophylaxie anti-Pneumocystis en 1989 puis des traitements antiviraux anti-VIH combinés puissants dès 1996 a permis de diminuer l’incidence de la pneumonie à Pneumocystis de 21,5%/an entre 1996 et 1998 pour atteindre une valeur de 0,3 cas/100 personnes/an, dès mars 1998. La pneumonie à Pneumocystis reste néanmoins une infection sévère en particulier chez les patients ne se sachant pas encore infectés par le VIH.1
A l’opposé de cette diminution spectaculaire d’incidence chez les patients infectés par le VIH, un nombre sans cesse croissant de pneumonies à Pneumocystis est rapporté chez des patients immunosupprimés par d’autres facteurs.2,3 Les sujets à risque incluent les patients souffrant d’hémopathies malignes4 ou recevant des chimiothérapies pour des cancers,5 ceux ayant subi une transplantation de moelle ou d’organe solide, ainsi que tout autre patient sous traitement de corticostéroïdes et/ou autre traitement immunosuppresseur prescrit pour un nombre d’indications médicales en constante augmentation. Alors que ces pneumonies sont grevées d’une morbidité et d’une mortalité plus importantes que chez les patients sidéens (30 à 60% vs 10% pour les patients infectés par le VIH)6 et malgré l’efficacité (90-100%) et la sécurité d’emploi des prophylaxies reconnues chez les sujets infectés par le VIH, il n’existe à ce jour aucune recommandation pour la prophylaxie anti-Pneumocystis chez les sujets immunosupprimés non infectés par le VIH.
Le Pneumocystis (figure 1) a été identifié par Chagas en 1909 chez le cochon d’Inde, puis par Carini dans un poumon de rat. La désignation taxonomique de Pneumocystis carinii fut adoptée en 1912 lorsqu’on classa cet organisme parmi les protozoaires. Plus récemment, il a été démontré, d’une part, qu’il s’agissait en réalité d’un champignon et, d’autre part, que chaque espèce de mammifère était infectée par un type de Pneumocystis spécifique de son espèce et donc incapable d’infecter d’autres mammifères. C’est ainsi que le terme de Pneumocystis jirovecii, en hommage à Otto Jirovec qui fut le premier à décrire la pneumocystose humaine en 1952, se réfère exclusivement aux types de Pneumocystes capables d’infecter l’espèce humaine.
La primo-infection est pauci- ou asymptomatique et survient pendant l’enfance, avec des taux de séroconversion aussi élevés que 85% rapportés chez des enfants de vingt mois.7 La plupart des études sérologiques réalisées sur des sujets sains adultes dans différents pays s’accordent sur une prévalence moyenne de 70%. Le réservoir de Pneumocystis jirovecii est probablement humain et le portage asymptomatique est considéré comme la règle après l’infection initiale. La transmission du germe est interhumaine et se fait par aérosolisation. A la faveur d’une immunosuppression, le Pneumocystis se réactiverait entraînant une pneumopathie généralement grave ou exceptionnellement (3% des cas) une atteinte extra-pulmonaire. Ce mécanisme est remis en cause par certains auteurs défendant l’hypothèse que chaque épisode de pneumocystose résulterait en fait d’une nouvelle infection par le Pneumocystis et non pas d’un mécanisme de réactivation.8
En l’absence de directives officielles, les recommandations d’experts9 préconisent l’instauration d’une prophylaxie chez les patients présentant les conditions cliniques suivantes :
1. Déficit immunitaire primaire.
2. Malnutrition protéinique sévère.
3. Transplantation d’organe ou de moelle osseuse.
4. Compte lymphocytaire CD4<200/μl de façon prolongée. Dans une étude observationnelle incluant 171 patients immunosupprimés non VIH consécutifs avec une pneumocystose, Mansharamani et coll. ont pu démontrer que 91% des patients présentaient un taux de CD4<300/μl.10 Ces données soulignent l’importance d’une lymphopénie CD4+, en présence ou non d’une coïnfection avec le VIH, pour la susceptibilité à une infection par Pneumocystis jirovecii.
5. Chimiothérapie ou traitement immunosuppresseur, pour le traitement du cancer ou d’une maladie de système. Malgré l’absence de preuves, une prophylaxie est recommandée pour tout patient au bénéfice d’un traitement stéroïdien pour une dose équivalente à ≥ 20 mg prednisone/jour pour une durée supérieure à un mois.
Une méta-analyse récente, colligeant les résultats de onze études prospectives, randomisées et contrôlées, a tenté de mieux caractériser les populations non VIH à risque de pneumocystose ainsi que l’efficacité et la sécurité d’emploi des prophylaxies anti-Pneumocystis.11 Parmi les onze études retenues pour leur rigueur méthodologique, six incluaient des patients souffrant d’une hémopathie maligne, une incluait des patients ayant reçu une transplantation de moelle osseuse et quatre des patients ayant subi une transplantation d’organe solide (cœur, rein, foie), pour un nombre total de 1155 patients, dont 520 enfants. On regrette l’absence dans cette méta-analyse de patients souffrant d’une tumeur solide sous chimiothérapie et/ou ayant reçu une corticothérapie systémique au long cours pour des maladies de système. Pour les populations de patients inclus dans la méta-analyse, la haute efficacité du triméthoprime-sulfaméthoxazole (TMP-SMX) a été confirmée, avec une diminution de 91% de l’incidence de la pneumocystose, risque relatif (RR) 0,09 (IC 95% : 0,02-0,32). Le nombre de cas de pneumocystose rapportés étant de 31 épisodes chez 414 patients (7,5%) sans prophylaxie anti-Pneumocystis et de zéro épisode chez 407 patients ayant bénéficié d’une prophylaxie par TMP-SMX. Une analyse en intention de traiter a établi à quinze le nombre de patients à traiter pour prévenir un cas de pneumocystose (IC 95% : 13-20). En termes de mortalité, le TMP-SMX a diminué de 83% (RR 0,17 ; IC95% : 0,03-0,94) la mortalité liée au Pneumocystis jirovecii mais n’a pas modifié le taux de mortalité globale (RR 0,79 ; IC95% : 0,18-3,46). En ce qui concerne la sécurité d’emploi, les effets secondaires nécessitant l’arrêt du traitement se sont révélés rares (3,1%) et tous réversibles à l’arrêt du traitement. En conclusion, les auteurs de cette méta-analyse recommandent l’instauration d’une prophylaxie par TMP-SMX chez tout patient avec un risque>3% de développer une pneumocystose. Ces patients incluent : 1 ) les patients ayant subi un greffe de moelle ou d’organe solide pendant au moins les six premiers mois suivant la transplantation (incidences rapportées : 5 à 25%) ; 2) les patients souffrant d’une leucémie lymphoblastique aiguë (incidences rapportées : 22 à 45%); 3) les patients atteints de collagénose (incidences rapportées : 1 à 2%) ou de vasculite, en particulier la granulomatose de Wegener (incidence rapportée : 6%) et 4) les patients sous traitement corticoïde pour des tumeurs cérébrales primaires ou secondaires (incidences rapportées: 1 à 3%). L’incidence du Pneumocystis jirovecii chez les patients souffrant de cancer est vraisemblablement<3%. On manque toutefois de données fiables pour estimer les incidences réelles et les risques relatifs non seulement pour les patients souffrant de cancer ou de leucémie myéloïde aiguë mais aussi pour tous les patients sous corticothérapie pour une variété de pathologies incluant les maladies pulmonaires chroniques, des maladies digestives inflammatoires, diverses maladies dermatologiques et autres. Il en va de même pour tous les patients bénéficiant de nouveaux traitements immunosuppresseurs, incluant les anti-TNF ou des anticorps monoclonaux tels que le rituximab (anti-CD20) ou l’alemtuzumab (anti-CD52). La multitude de pathologies et situations cliniques concernées chez des patients aux traitements immunosuppresseurs hétérogènes, le caractère fréquemment rétrospectif, observationnel et/ou monocentrique et la fréquente faiblesse méthodologique des innombrables études ayant tenté d’établir le taux d’incidence de la pneumocystose chez les patients non VIH, incitent à une prudence extrême dans l’interprétation et la validation inconditionnelle de leurs résultats.
En raison de la fréquence avec laquelle elle est citée par de nombreux auteurs, nous mentionnerons ici l’étude de Yale et coll. publiée en 1996.12 Il s’agit d’une étude rétrospective ayant évalué 116 patients non VIH présentant une pneumonie à Pneumocystis. Tous les patients étaient sous corticothérapie et avaient reçu une dose médiane équivalente à 30 mg de prednisone/j pendant au moins douze semaines avant le développement de la pneumonie. Il est important de souligner que 25% des patients avaient des doses ≤ 16 mg/j et cela pour des durées ≤ huit semaines. C’est en moyennant ces résultats et en les amalgamant à ceux de quelques études successives13 qu’on est progressivement parvenu à la proposition d’instaurer une prophylaxie chez tout patient qui reçoit une corticothérapie avec un dosage équivalent à 20 mg de prednisone/j ou plus pour une durée d’au moins quatre semaines.
La présentation clinique et paraclinique de la pneumocystose du patient immunosupprimé non VIH diffère singulièrement de celle rencontrée chez le patient sidéen.14 Le tableau 1 illustre les différences essentielles. La présentation radiologique habituelle est celle d’une pneumopathie infiltrante diffuse (figure 2A). Le scanner thoracique est l’examen de choix et montre le plus souvent une image en verre dépoli (figure 2B) et occasionnellement un crazypaving résultant d’un épaississement des septa interlobulaires.
Contrairement au patient VIH+, les patients immunosupprimés non VIH présentent une charge fongique faible. De fait, l’identification directe de kystes ou de trophozoïtes de Pneumocystis jirovecii par microscopie optique ou par immunofluorescence, dotée pourtant d’une bonne sensibilité même dans les expectorations induites (60 à 95%) chez le sujet VIH, a une sensibilité suboptimale chez le sujet non VIH, et cela quelle que soit la nature du prélèvement considéré (expectorations induites, lavage broncho-alvéolaire (LBA) ou biopsie). Afin d’améliorer la sensibilité de détection pour les cas à faible charge microbienne, différentes techniques d’amplification des acides nucléiques (PCR) ont été développées depuis le début des années 90.15 Le LBA initial, sans recours aux expectorations induites, trouve ici sa place dans la démarche diagnostique et permet également d’exclure la présence d’autres germes opportunistes. L’augmentation de la sensibilité de détection liée aux méthodes d’amplification nucléaire pose toutefois le problème de la distinction entre colonisation et infection. En effet, on connaît l’existence de porteurs sains16 et on sait que Pneumocystis jirovecii peut coloniser les bronches de patients souffrant de pathologies respiratoires les plus diverses.17 La positivité de la PCR n’a donc de valeur que devant un tableau clinico-radiologique compatible. Enfin, en raison de sa forte valeur prédictive négative, la PCR permet d’écarter raisonnablement le diagnostic de pneumocystose chez de nombreux patients. Indubitable aide au diagnostic, la PCR n’est toutefois pas systématiquement proposée dans les algorithmes de prise en charge.
En raison de son efficacité démontrée, de sa facilité d’administration et de son faible coût, le TMP-SMX reste non seulement la prophylaxie (à la dose habituelle d’un comprimé de TMP-SMX (160 mg + 800 mg) 3 x/semaine) mais aussi le traitement de première ligne.18 En cas d’effets secondaires graves nécessitant l’éviction de l’association TMP- SMX, des prophylaxies alternatives sont disponibles (tableau 2). Moyennant une adaptation posologique, ces mêmes molécules peuvent être utilisées pour le traitement d’une pneumocystose floride.
La durée du traitement d’attaque par TMP-SMX est de vingt et un jours et, pour les cas graves, il est recommandé de l’administrer par voie intraveineuse. Contrairement aux patients infectés par le VIH, le bénéfice de l’adjonction d’une corticothérapie au TMP-SMX n’est pas clairement établi et restera difficile à définir chez des patients qui reçoivent souvent déjà une corticothérapie en raison de leur affection de base.
Alors que l’on dispose de prophylaxies très efficaces et bien tolérées, la pneumocystose reste une affection fréquente, grave et grevée d’un taux de mortalité élevé chez de nombreux patients d’oncologie, ou qui reçoivent une immunosuppression pour des maladies inflammatoires diverses ou bien qui ont subi une transplantation de moelle ou d’organe solide. Les efforts entrepris pour sensibiliser la population médicale au risque de pneumocystose chez les patients VIH doivent actuellement être étendus aux patients immunosupprimés non VIH. Si le même succès s’applique, de nombreux décès prématurés pourront être évités.
> L’incidence des pneumonies à Pneumocystis jirovecii est en constante augmentation dans la population des patients immunosupprimés non VIH
> Il n’existe aucune recommandation officielle pour guider l’emploi d’une prophylaxie chez ces patients
> L’administration de corticostéroïdes systémiques à dose égale ou supérieure à 20 mg/j de prednisone pour une durée ≥ à un mois est associée au risque de pneumocystose
> Un taux de lymphocytes circulants CD4 <200 à 300/μl pourrait aider le clinicien à déterminer le moment de l’initiation ou de la poursuite de la prophylaxie
> La prophylaxie par TMP-SMX est extrêmement efficace et représente le premier choix. Elle réduit la mortalité en lien avec la pneumocystose chez les patients immunodéprimés non VIH