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Dans le traitement des troubles schizophréniques, il est nécessaire d'adapter les interventions pharmacologiques ou psychosociales à la phase de la maladie. La phase initiale se subdivise en trois périodes : la phase prémorbide, la phase prodromique et la phase psychotique active.1,2 La prévention primaire a lieu durant la phase prémorbide et vise à réduire l'incidence de la maladie par une réduction des facteurs de risque et un renforcement de facteurs protecteurs. La réduction de la prévalence des troubles schizophréniques, c'est-à-dire de la durée de la maladie, est la cible de la prévention secondaire. Celle-ci peut prendre trois formes successives : a) les interventions dans la phase de transition entre la phase prodromique et la phase psychotique active ; b) les interventions avec le but de réduire la durée de la phase psychotique active non traitée et c) les interventions pour diminuer la durée de la phase active traitée et pour augmenter le taux de rémission.
La prescription d'un médicament dans la phase de transition (forme a) a fait récemment l'objet d'une importante étude3 qui a montré la faisabilité et l'intérêt potentiel, à tout le moins dans le cadre de centres spécialisés, de cette forme de prévention secondaire. Néanmoins des études complémentaires sont nécessaires afin de mieux évaluer le rapport bénéfice/risque de cette stratégie d'intervention très précoce avant de l'introduire dans la routine clinique. En attendant de nouvelles études sur la base de données disponibles, on peut proposer une intervention pharmacologique ciblée sur des symptômes non spécifiques, avec par exemple un antidépresseur (préférablement sans effet activant des systèmes noradrénergiques ou/et dopaminergiques). Mais avant d'introduire un traitement psychopharmacologique, il est essentiel de rechercher la contribution d'une intoxication par une substance psychotrope, spécialement le cannabis4 et d'autres critères de diagnostic différentiel.1,2 Il reste clair cependant que la présence d'un syndrome psychotique (hallucinations, idées délirantes, pensée désorganisée, comportement «catatonique») d'une durée de plusieurs jours, qui ne s'améliore pas avec un traitement anxiolytique (pharmacologique et psychosocial), est une indication pour l'introduction d'un médicament antipsychotique. Nous entrons alors dans les formes b et c de la prévention secondaire.
La forme b, qui vise à une réduction de la phase psychotique active non traitée, est exclusivement liée à des possibilités de réduction des barrières entre patient et soins ainsi qu'à un travail motivationnel pour établir une relation thérapeutique (par exemple avec une équipe intervenant à domicile). L'alliance thérapeutique qui s'instaure sur cette forme de prévention est la base pour la troisième forme de prévention secondaire (c), c'est-à-dire pour l'amélioration des interventions thérapeutiques sur le premier épisode psychotique, dont nous décrivons ci-dessous les enjeux théoriques et pratiques.
La recherche récente a mis en question l'hypothèse «classique» de la dopamine qui expliquait la psychose par une hyperactivité globale du système dopaminergique. Les conceptions modernes de la psychose5 soulignent l'importance d'un déséquilibre du système dopaminergique entre le lobe frontal (voie méso-corticale) et les centres sous-corticaux (voie méso-limbique). Ce déséquilibre ne suffit pas à tout expliquer, mais il y a un consensus que cette dysfonction du système dopaminergique est souvent à la base du syndrome psychotique (hallucinations, idées délirantes, pensée désorganisée, comportement «catatonique») et que tous les antipsychotiques ont un effet sur ce système. Pour faire le lien entre biologie et psychisme, on peut interpréter cette dysfonction du système dopaminergique comme une dérégulation de l'attribution d'importance aux stimuli externes et internes.6 Ceci expliquerait la difficulté dans la communication et dans la capacité d'agir selon la propre volonté du patient psychotique. Le but principal du traitement pharmacologique est alors de rétablir un équilibre entre inactivation du lobe frontal (capacités cognitives et motivation) et excitation du système limbique par des médicaments qui ne bloquent pas de la même façon ces deux voies dopaminergiques. C'est ce que font la clozapine et d'autres antipsychotiques apparentés, dits de seconde génération, alors que les antipsychotiques conventionnels bloquent la voie méso-corticale et la voie méso-limbique avec la même intensité.
Les antipsychotiques de seconde génération7,8 sont la rispéridone, l'olanzapine, l'amisulpride, la quetiapine et le sertindole. L'introduction sur le marché suisse de la ziprasidone et de l'aripiprazole est prévue pour 2004. Tous les antipsychotiques de seconde génération ont montré un effet antipsychotique au moins comparable aux antipsychotiques conventionnels. Les auteurs d'une méta-analyse récente9 arrivent à la conclusion que la clozapine, l'amisulpride, la rispéridone et l'olanzapine ont même une efficacité supérieure aux antipsychotiques conventionnels.
Du moment que l'alliance thérapeutique et la collaboration active du patient sont essentielles pour la prévention secondaire de troubles schizophréniques, il est nécessaire de choisir le traitement de manière à éviter ou minimiser les effets indésirables du traitement pharmacologique.10 Les symptômes extrapyramidaux, spécialement la dystonie aiguë et l'akathisie (une incapacité de «rester tranquille»), déclenchent chez le patient de fortes angoisses et le risque d'une rupture des liens thérapeutiques. A long terme la dyskinésie tardive peut être source de handicap. Plus le médicament est incisif, plus il y a ces effets indésirables sur la voie nigro-striée du système dopaminergique. Rappelons aussi que l'amisulpride, la rispéridone, l'olanzapine et le sertindole perdent leur effet «atypique» à des dosages élevés11 (par exemple la rispéridone à plus de 3 mg/jour)12 et les patients développent alors des symptômes extrapyramidaux comme avec les neuroleptiques conventionnels. Les moins incisifs parmi les antipsychotiques de seconde génération sont la clozapine et la quetiapine. La sédation, les troubles sexuels dus à une augmentation de la prolactine (point faible de la rispéridone et de l'amisulpride), la prise pondérale (point faible de l'olanzapine et de la clozapine et dans une moindre mesure de la rispéridone), les troubles métaboliques (dyslipidémie, diabète ; voir la seconde partie de cet article), les troubles cardiovasculaires (prolongation du QTc, hypotension artérielle) et la baisse du seuil d'épilepsie sont tous des effets indésirables dont il faut tenir compte dans le choix du traitement d'un premier épisode psychotique. Il faut souligner l'importance de la préservation des fonctions cognitives et l'effet délétère des antipsychotiques conventionnels sur ces fonctions. Enfin, rappelons l'importante limitation de la clozapine liée au risque d'agranulocytose.
Sur la base des recommandations de la World Psychiatric Association7 et de la Fédération française de psychiatrie,8 on peut résumer ainsi les stratégies psychopharmacologiques pour la prévention secondaire dans les troubles schizophréniques :
I utilisation en première intention des nouveaux antipsychotiques de seconde génération, notamment chez l'adolescent ;
I les posologies doivent tendre vers la dose minimale efficace afin de limiter au maximum les effets indésirables ;
I le traitement avec les antipsychotiques de seconde génération nécessite une surveillance de certains paramètres cliniques et biologiques (poids, tension artérielle, glycémie, bilan lipidique, ionogramme sanguin, électrocardiogramme) ;
I la monothérapie antipsychotique doit être privilégiée, si possible sous forme orale ;
I en cas d'inefficacité on pourra avoir un recours précoce à la clozapine, spécialement chez des sujets présentant un risque suicidaire ou un comportement violent ;
I en cas de résistance, avant de recourir aux antipsychotiques conventionnels, il faut essayer une augmentation du traitement de la clozapine (par exemple avec l'amisulpride).
La prévention secondaire des troubles schizophréniques nécessite une approche ciblée et individualisée qui tienne compte des multiples aspects de la maladie. Il ne faut pas perdre de vue que chaque phase du trouble psychotique nécessite un traitement spécifique. Par ailleurs, la capacité de communiquer et de garder les liens sociaux est fondamentale pour l'évaluation et pour le traitement. C'est à ce prix que peut se relever le challenge de la rémission complète des patients atteints de troubles schizophréniques.13
Pour de très nombreux patients, la schizophrénie est une maladie invalidante, dont l'évolution est chronique. En outre, les patients souffrant de schizophrénie présentent une plus forte morbidité et mortalité que la population générale. Cette augmentation de la morbidité peut être due à la plus grande difficulté que ces patients ont à prendre soin d'eux-mêmes et à participer aux soins que nécessite une affection somatique, telle qu'un diabète ou une maladie cardiovasculaire. Par ailleurs, les patients schizophrènes présentent un surpoids significatif et 70 à 90% d'entres eux sont des fumeurs (population générale 35%).
L'introduction des nouveaux neuroleptiques a permis de traiter la schizophrénie en diminuant le risque de symptômes extrapyramidaux. Toutefois, ces nouvelles substances peuvent entraîner de la sédation, des dysfonctions sexuelles et une prise pondérale. Cette prise pondérale peut entraîner une insatisfaction importante des patients. Dans une étude portant sur l'évaluation du degré de satisfaction des patients sous neuroleptiques, 91% des 441 patients européens se plaignaient d'effets secondaires, la prise pondérale étant rapportée par 60% d'entre eux. Plus de la moitié (54%) considérait qu'il s'agissait de l'effet secondaire auquel il était le plus difficile de s'adapter.
La prise pondérale durant un traitement antipsychotique a des implications sur le système cardiovasculaire. L'obésité est liée au développement du diabète de type II, de l'hypertension, des dyslipidémies, autant de facteurs qui augmentent le risque d'affection coronarienne. En outre, l'augmentation pondérale a un impact négatif sur l'estime de soi et peut conduire au retrait social et à une mauvaise compliance.14
Actuellement, les nouveaux antipsychotiques sont non seulement prescrits aux patients souffrant de schizophrénie, mais aussi à ceux présentant un épisode maniaque, dans la prévention du trouble bipolaire, ainsi que dans d'autres indications psychiatriques mal documentées, comme les troubles de la personnalité borderline, les états anxieux, ainsi que lors d'épisodes d'agitation ou d'agressivité. En raison de leur utilisation de plus en plus fréquente, la prise pondérale et le diabète de type II associés à l'utilisation des nouveaux antipsychotiques, constituent un problème de santé publique dont les médecins et les patients doivent être avertis.
On doit considérer, dans l'analyse des données portant sur la prise pondérale sous antipsychotiques la durée du traitement ainsi que le cadre dans lequel celui-ci se déroule. Les données issues des traitements à long terme sont plus significatives que celles issues des traitements à court terme car les patients souffrant de schizophrénie ou de troubles bipolaires nécessitent un traitement de maintenance pour prévenir la rechute. Par ailleurs, les données des études conduites en ambulatoire sont plus significatives pour les traitements de maintenance que celles issues du milieu hospitalier, étant donné que les habitudes alimentaires à l'hôpital peuvent différer considérablement de celles de la vie courante.
Parmi les nouveaux antipsychotiques, la clozapine apparaît comme la substance présentant le plus grand risque d'augmentation de poids pour plus de la moitié des patients. Cette dernière pouvant être continuelle sur une période de trois ans. Un traitement de longue durée avec l'olanzapine entraîne une prise pondérale légèrement inférieure à celle observée sous clozapine.15 Par ailleurs, une étude rétrospective a comparé la prise pondérale sous olanzapine (5 à 20 mg/j) à l'halopéridol (5 à 20 mg /j). Après une période d'augmentation, on atteint un plateau à trente-neuf semaines de traitement pour l'olanzapine et la prise pondérale moyenne est après deux ans et demi, de 6 kg 260, contre 690 g après un peu plus d'un an sous halopéridol ; les patients qui prennent le plus de poids sont ceux qui ont un BMI inférieur à 27,6.16 La rispéridone et la quetiapine semblent être associées à une prise pondérale moins importante que celle observée sous clozapine ou olanzapine.17 Bien que les données à court terme semblent indiquer une très faible prise pondérale sous ziprasidone ou aripiprazole, les données à long terme sont limitées pour le moment pour les antipsychotiques qui ne sont pas encore commercialisés en Suisse.
La prévalence du diabète de type II est plus importante chez les patients souffrant de schizophrénie (12 à 16%) que dans la population générale (3 à 6%). La prévalence du diabète et son impact restent ainsi assez significativement supérieurs dans la population de patients souffrant de schizophrénie, pour la période précédant l'introduction des nouveaux antipsychotiques.
Plusieurs études n'ont pas montré de lien convaincant entre une thérapie antipsychotique typique et le diabète chez les patients schizophrènes. Par contre, on note une apparente augmentation du risque de diabète de type II parmi les patients souffrant de schizophrénie ou de troubles bipolaires avec l'utilisation de certains nouveaux neuroleptiques.18 Dans une étude récente Sernyak et coll.19 ont démontré que les patients recevant des nouveaux neuroleptiques présentent une probabilité d'avoir un diabète de 9% supérieure à ceux qui reçoivent des neuroleptiques typiques. Par ailleurs, la prévalence du diabète était significativement augmentée chez les patients recevant de l'olanzapine, de la clozapine et de la quetiapine, mais pas de la rispéridone. Enfin, pour les patients de moins de 40 ans, tous les nouveaux neuroleptiques cités ci-dessus sont associés significativement à une augmentation de la prévalence du diabète. On peut relever que l'acido-cétose diabétique et les traitements neuroleptiques ont été peu investigués. Toutefois, la plupart des cas ont été décrits avec la clozapine et l'olanzapine.20 A ce jour, l'amisulpride n'a pas été impliquée dans l'apparition du diabète, mais il faut admettre toutefois que cette molécule reste très peu diffusée dans les pays anglo-saxons, d'où viennent la majorité des rapports de cas. Nous manquons de recul en ce qui concerne l'aripripazole et la ziprasidone qui sont en phase d'introduction sur le marché nord américain et dont les études à long terme sont encore relativement rares.
L'utilisation de nouveaux antipsychotiques est en augmentation et les médecins prescripteurs doivent être avertis que ces agents, à un degré variable, peuvent être associés à une prise pondérale et à un développement de diabète de type II. Le développement d'un diabète de type II durant un traitement par un nouvel antipsychotique est probablement relié à la prise pondérale ; ces substances pourraient aussi avoir un effet direct sur le métabolisme du glucose. Une surveillance plus rapprochée des patients schizophrènes bénéficiant d'un traitement par un nouvel antipsychotique est nécessaire. Une mesure de l'hémoglobine glyquée apparaît comme un bon guide de surveillance du contrôle glycémique et prédit le risque de développer des complications micro-angiopathiques et neuropathiques du diabète. Un contrôle de l'HbA1c à l'introduction du traitement, à un mois, puis tous les trois mois, permet de suivre l'homéostasie de la glycémie chez ces patients.21 Par ailleurs, l'information du patient sur la possibilité d'une prise pondérale, le contrôle du poids à chaque visite associé à une approche cognitivo-comportementale, des conseils diététiques, ainsi que des recommandations d'augmentation de l'activité physique peuvent être des mesures utiles pour le patient. Il peut être aussi parfois nécessaire de changer de nouveau neuroleptique.
La stimulation des récepteurs de la surface cellulaire neuronale par les neuromédiateurs induit à l'intérieur de ces cellules un ensemble d'événements biochimiques en cascades entrecroisées qui aboutiront entre autres à des activations génomiques et à des modifications structurelles de ces cellules. Dans cet ensemble pour le moins complexe des acides gras polyinsaturés jouent un rôle.22,23 Ils sont libérés à partir des phospholipides cérébraux, un des constituants majeurs quantitativement du cerveau, sur lesquels ils sont fixés à un atome de carbone en position centrale. Cette libération est elle-même due à l'action d'enzymes de type phospholipase A2 qui ont été activées par la stimulation de récepteurs de la surface cellulaire via une protéine G. Ces acides gras polyinsaturés vont alors agir en régulant l'activité de divers autres éléments biochimiques tels que canaux ioniques, calcium et autres protéines kinases. Ces acides se répartissent en deux grandes familles, les acides oméga-6 et les acides oméga-3, dont les précurseurs (acide linolénique et acide alpha-linolénique) ne sont pas synthétisables par l'organisme humain. Donc, ces acides et leurs précurseurs doivent donc être fournis par l'alimentation (ils sont surtout présents dans le poisson). Les membres quantitativement les plus importants de la famille des acides oméga-6 et oméga-3 sont respectivement l'acide arachidonique et l'acide docosahexaénoïque. Mais leurs précurseurs respectifs, soit l'acide dihomogammalinolénique et l'acide eicosapentaénoïque, s'ils sont présents en bien plus petites quantités sont très importants pour les actions biochimiques neuronales évoquées ci-dessus. Il n'y a pas de ponts métaboliques entre ces deux familles mais ce sont les mêmes enzymes qui participent aux étapes métaboliques analogues à partir des précurseurs.
Avec de tels mécanismes intracellulaires il n'est pas surprenant que l'on ait pensé que ces substances puissent se trouver impliquées dans la physiopathologie de la dépression et des troubles de l'humeur et que de ce fait on ait pu imaginer des applications thérapeutiques. Ce d'autant plus qu'il convient de prendre en compte le fait que ces substances jouent un rôle essentiel dans la composition des membranes neuronales et qu'elles ont partie liée de multiples façons avec la régulation de l'inflammation (les oméga-6 avec une activité plutôt pro-inflammatoire et les oméga-3 avec une activité plutôt anti-inflammatoire). Ce dernier aspect ayant amené certains auteurs à vouloir intégrer ces acides gras essentiels dans le puzzle complexe des liens entre dépression et pathologie de l'immunité et de l'inflammation.24
S'il est encore trop tôt pour tirer des conclusions définitives des études disponibles, il nous semble qu'à l'heure d'Internet, de l'information autonome des patients et du goût prononcé pour les thérapies dites naturelles, de plus en plus de patients risquent d'interpeller leur médecins sur ces questions d'autant plus qu'il existe des spécialités disponibles en pharmacie et droguerie avec des indications vagues. Un point sur ce domaine nous paraît donc indiqué. Des données sont aussi disponibles à propos de la schizophrénie22 mais la demande dans ce domaine sera peut-être moins pressante.
Plusieurs travaux convergent pour montrer que les déprimés se distinguent significativement des sujets contrôles par des concentrations plus basses dans leur sérum ou dans les membranes de leurs érythrocytes d'acides oméga-3 ; un travail récent suggérant que chez les patients bipolaires cela pourrait être aussi le cas non seulement pour les oméga-3 mais aussi oméga-6.23 Le lecteur critique pensera tout de suite «ne confondons pas l'uf et la poule» et évoquera logiquement l'hypothèse que tout cela pourrait n'être que la conséquence de la dépression et notamment peut-être de modifications diététiques qui l'accompagnent. A l'encontre de cette hypothèse est opposable l'observation d'une forte corrélation négative entre la quantité d'acides oméga-3 consommée par la population générale d'un pays donné et le taux de prévalence de la dépression du post-partum dans ce même pays ;25 les mesures effectuées dans le lait des mères allant dans le même sens. Pour une réflexion sur le sens des relations causales il est difficile de concevoir que l'état dépressif d'un sous-groupe de la population pourrait avoir une influence sur les habitudes alimentaires de l'ensemble de la population. Il y a donc là des éléments qui plaident pour tester l'utilisation d'un apport d'acides oméga-3 dans le traitement des troubles de l'humeur.
Des rapports de cas isolés26, 27 suggèrent un intérêt de l'acide eicosapentaénoïque dans la dépression. Trois études en double aveugle avec comparaison à un placebo sont venues apporter des données substantielles en faveur de l'efficacité de cet acide. Dans deux études il s'agissait d'une addition au traitement antidépresseur en cours chez des patients déprimés23 et déprimés récurrents.28 Dans la troisième étude29 ce même acide était utilisé en monothérapie chez des patients borderlines et améliorait significativement par rapport au placebo les symptômes dépressifs et l'agressivité. A ces trois études s'ajoute une autre étude versus placebo chez des patients dépressifs, la plupart récurrents, étude qui montre l'efficacité de l'association de l'acide eicosapentaénoïque avec un autre acide oméga-3, l'acide docosahexaénoïque, le tout en complément au traitement habituel.30 Les doses d'acide eicosapentaénoïque efficaces semblent, sur la base de ces quelques études, se situer dans la zone de 1 à 2,5 g/jour.
A cela doit être opposé l'absence d'efficacité par comparaison au placebo de l'acide docosahexaénoïque utilisé en monothérapie chez des patients dépressifs ;31 résultat qui pourrait être lié à un hasard particulier (le groupe placebo avait un score significativement plus sévère en début de traitement) ou traduire le fait que ce n'est pas cet acide qui a un rôle à jouer dans le traitement de la dépression. Enfin chez des patients bipolaires une autre étude en double aveugle32 où l'objectif primaire était l'intervalle de temps avant que n'apparaisse une situation clinique nécessitant un changement de traitement, une association de ces deux acides oméga-3 s'est révélée supérieure au placebo aussi bien chez les patients qui la recevaient en monothérapie que chez les autres.
L'ensemble invite donc à approfondir et à s'intéresser à la suite des travaux dans ce domaine. En attendant, pour des patients résistant au traitement usuel de leur trouble de l'humeur, le recours à ces thérapeutiques n'est pas une démarche forcément farfelue et semble exposer au seul effet secondaire principal d'un arrière-goût de poisson23 et parfois de vagues troubles digestifs.
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