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La curabilité d'une maladie, lorsque des outils thérapeutiques sont accessibles, est très souvent dépendante du degré d'avancement de la pathologie au moment du diagnostic. Le dépistage précoce est donc crucial pour le devenir du patient notamment en oncologie. Le cancer de la prostate bénéficie depuis plus de dix ans d'un marqueur tumoral, l'antigène spécifique de la prostate communément appelé PSA. Ce marqueur, même s'il n'est pas «tumeur spécifique» représente actuellement le meilleur marqueur sérique pour le dépistage d'un cancer. Ce présent article résume les informations les plus importantes publiées sur le PSA au niveau de ses rôles biologique, physiopathologique et clinique et donne un bref aperçu des futurs marqueurs de type kallicréine qui sont actuellement à l'étude.
Encore mal connue au début des années 70, la biologie de la prostate a bénéficié de l'avènement des nouvelles techniques de biologie moléculaire pour une meilleure compréhension des mécanismes biologiques et biochimiques qui la caractérisent. Glande sexuelle secondaire, la prostate possède une organisation anatomique très hétérogène évoluant au cours de l'âge de façon hétérogène. Cette évolution est initiée à la puberté par la dihydrotestostérone (DHT) au niveau du sinus urogénital. Tout au long de la vie, la physiologie de la prostate sera influencée par les androgènes qui régulent une multitude de gènes. Le PSA est une des protéines dont le gène est sous la régulation des androgènes. Depuis sa découverte il y a plus de trente ans, le PSA a fait l'objet de près de 10 000 publications principalement axées sur son dosage clinique. Malgré cette quantité colossale d'informations, beaucoup d'incertitudes règnent encore autour de ses diverses fonctions biologiques, physiopathologiques et de son intérêt dans le dépistage du cancer de la prostate.
Le gène codant pour le PSA a été cloné et séquencé pour la première fois par une équipe suédoise dans les années 80.1 La découverte de la protéine a été réalisée beaucoup plus tôt puisque Hara et ses collègues ont identifié une protéine majeure du plasma séminal humain, au début des années 70, qu'ils ont nommée «g-seminoprotein».2 Toujours à la même époque, une protéase neutre fut découverte dans le plasma séminal.3 En 1979, Wang et coll.4 purifièrent une nouvelle protéine à partir du tissu prostatique. Cette protéine semblant spécifique, ils la nommèrent Prostate Specific Antigen. En fait, toutes ces protéines n'étaient qu'une seule et même protéine: la kallicréine hK3 ou PSA.
L'association du PSA à la famille des gènes des kallicréines humaines s'est faite plus tardivement au moment de la détermination exacte de sa séquence et de sa forte homologie avec la vraie kallicréine, hK1. Ce terme kallicréine, venant du mot grecque Kallikreas signifiant pancréas, avait initialement été attribué aux protéines ayant une activité kininogénase, c'est-à-dire pouvant générer des peptides bioactifs à partir du kininogène.5 Ce terme s'est élargi aux protéines ayant une similarité dans l'organisation génique, et une homologie de séquence. Jusqu'à présent, des quinze kallicréines humaines identifiées, seules hK1 et hK2 (elle-même spécifique de la prostate) ont été identifiées comme ayant une activité kininogénase. Toutes les kallicréines sont des protéases à sérine et le PSA, contrairement aux autres, possède une activité de type chymotrypsique.
La fonction du PSA semble se situer au niveau de la liquéfaction du plasma séminal avec comme principales cibles les séminogelines I/II et la fibronectine.6 L'hydrolyse de ces protéines provoque la liquéfaction du coagulum séminal et la libération des spermatozoïdes pour la fécondation. PSA n'est pas la seule protéase qui intervient dans cette action puisque d'autres protéases comme hK27 participent à l'hydrolyse des protéines du coagulum. Cependant, de par sa grande concentration dans le plasma séminal (1 à 10 mg/ml), le PSA est un des facteurs majeurs de la liquéfaction.
Le PSA possède une activité hydrolytique vis-à-vis d'autres substrats biologiques comme les IGF-BPs (Insulin-like Growth Factor Binding Protein) dont la protéolyse entraîne le relargage de facteur de croissance8 et le plasminogène dont un des produits de dégradation est un fragment de type angiostatine possédant une activité antiangiogénique.9 D'autres activités comme l'activation de l'urokinase, la dégradation de l'inhibiteur de l'élastase SLPI ou encore la génération de bradykinine ont été faussement attribuées au PSA dont la préparation est souvent contaminée par hK2.10
Le marqueur tumoral idéal est celui qui présente une spécificité tissulaire ou cellulaire et qui est relargué en cas de pathologie dans la circulation ou dans un autre fluide biologique facilement récoltable. Dans le cas du concept de la prostate, le concept de marqueur tumoral remonte aux années 30 où l'activité de la phosphatase acide prostatique (PAP) était utilisée comme complément dans le diagnostic du cancer de la prostate.11 Quarante deux ans plus tard apparaissait un immuno-essai pour quantifier le PAP sérique. La découverte de l'intérêt du PSA comme marqueur sérique du cancer de la prostate est apparue dans le même temps.12 L'augmentation du taux sérique de PSA, malgré son expression réduite dans les tumeurs, est principalement due à un désordre de l'architecture cellulaire des cellules cancéreuses et à une sécrétion anarchique dans l'espace interstitiel. De nombreuses études comparatives ont ensuite été menées avec les deux marqueurs pour leur intérêt dans le dépistage du cancer de la prostate mais le PSA s'est rapidement distingué comme un meilleur marqueur13 car la PAP présente des variations circadienne et diurne.14
Les limites du dosage du PSA sont rapidement apparues notamment dans la capacité de discriminer clairement, par un simple dosage sérique, un cancer prostatique par rapport à d'autres pathologies comme l'hyperplasie bénigne (BPH), la prostatite ou encore la rétention urinaire aiguë qui entraînent une augmentation du taux de PSA sérique.15 A l'opposé, un nombre négligeable des personnes ayant un cancer confiné à l'intérieur de la glande prostatique présentent un taux de PSA sérique normal.16
Le seul dosage du PSA n'offrant pas toutes les garanties nécessaires à un dépistage fiable, les chercheurs ont axé leurs efforts sur la détection des différentes formes sériques de PSA et de leur signification physiopathologique. En effet, PSA étant une enzyme active au niveau du tissu prostatique, sa forme non clivée est rapidement neutralisée dans la circulation par des inhibiteurs de protéases appelés aussi serpines tels que l'a1-antichymotrypsine ACT ou l'inhibiteur le la protéine C (PCI). L'équipe du Pr Stenman, à Helsinki, a été la première à proposer le calcul du ratio PSA complexé à l'ACT sur PSA total17 du fait d'une plus grande proportion du complexe dans les cancers prostatiques. Depuis, des centaines d'articles ont été publiés présentant différents algorithmes avec le PSA total (tPSA), le PSA libre (fPSA), le PSA complexé à l'ACT, le PSA complexé à l'a2-macroglobuline (une autre forme d'inhibiteur de protéases). D'autres notions sont apparues comme le taux de PSA relié à l'âge, le PSA velocity18 qui évalue le changement du taux de PSA en fonction du temps (2 à 3 dosages sur une période de 18 à 24 mois), le PSA doubling-time qui donne une valeur temporelle du doublement du taux de PSA19 ou encore le PSA density qui prend en considération la taille de la prostate dans le calcul des normes.
Cependant, le bénéfice pour le dépistage du cancer de la prostate n'est pas aussi important que l'investissement d'argent qui a été fait dans ces trop nombreuses études.
D'autres kallicréines sont actuellement à l'étude pour le dépistage du cancer de la prostate. Le dosage de la kallicréine hK220 représente, sinon une alternative, un complément très intéressant au dosage du PSA car cette protéase est surexprimée dans les tumeurs prostatiques, notamment dans les tumeurs de hauts grades, contrairement au PSA.21,22 De ce fait, hK2 se révèle un meilleur marqueur que le PSA pour discriminer les tumeurs localisées des tumeurs ayant déjà métastasées.23 Recker et son équipe à Aarau ont élaboré un algorithme basé sur une combinaison des deux marqueurs, fPSA/(tPSA x hK2), qui permet de mieux identifier les cancers faiblement différenciés comparés aux différents dosages du PSA.24 De nombreuses études sont actuellement en cours pour valider l'intérêt d'ajouter le dosage d'hK2 pour le dépistage du cancer de la prostate. De plus, hK2 est la cible de nombreux inhibiteurs plus importants tels que l'a1-antitrypsine, l'a1-antichymotrypsine, l'antihrombine III, l'a2-antiplasmine, le plasminogène-activateur-inhibiteur 3, etc. et de nouveaux tests de diagnostics sont en cours de développement et d'évaluation.
D'autres kallicréines humaines pourraient dans un proche avenir s'additionner aux deux kallicréines prostatiques hK2 et PSA. C'est le cas notamment de la kallicréine hK11 dont le taux sérique est plus élevé dans 60% des cancers prostatiques,25 de la kallicréine hK14 dont l'expression tissulaire est significativement plus élevée dans les cancers de la prostate que dans le tissu normal26 et enfin la kallicréine hK15 dont l'expression est augmentée dans les tumeurs les plus avancées et agressives.27
Il n'est plus tout à fait juste de parler du dosage du PSA pour le dépistage du cancer de la prostate. En effet, il faudrait plutôt parler des dosages des différentes formes de PSA et des algorithmes qui lui sont reliés. Ces derniers apportent une amélioration significative à l'évaluation clinique des pathologies prostatiques même s'ils ne doivent pas être considérés comme les uniques indicateurs diagnostiques pour le médecin.
L'intérêt du dosage PSA fait l'objet d'une vaste polémique à travers le monde. Certes, la sensibilité et la spécificité du PSA ne sont pas absolues mais cette polémique trouve aussi sa source dans le manque de solution thérapeutique pour les cancers avancés. D'autre part, le dosage du PSA souffre de ne pouvoir répondre à une question essentielle : le cancer détecté est-il agressif?
L'arrivée d'autres marqueurs permettra, nous l'espérons, de répondre à cette question.