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Le rôle du déficit en fer dans l’insuffisance cardiaque (IC) est un sujet relativement récent dans la littérature, lié au regain d’intérêt porté à l’anémie chez ces patients. En effet, 25‑40 % des patients insuffisants cardiaques présentent une anémie, qui est associée à une diminution de la capacité d’effort et de la qualité de vie, ainsi qu’à un risque accru d’hospitalisation et un risque doublé de mortalité.1–3 Il n’est cependant pas certain que ce soit l’anémie elle-même qui influence le pronostic, celle-ci pouvant simplement être le reflet d’une maladie plus sévère.
Plusieurs études d’intervention (transfusions libérales de sang pour un taux d’hémoglobine > 10 g/l ou dérivés de l’érythropoïétine) menées chez des patients anémiés et souffrant d’IC ont échoué à montrer un bénéfice en termes de morbi-mortalité et ont été abandonnées.4,5 Certains groupes de recherche se sont intéressés cependant au traitement du déficit en fer dans l’IC, la carence martiale étant une des principales causes d’anémie chez ces patients,6 et, qui plus est, un facteur de mauvais pronostic. En effet, un déficit en fer, avec ou sans anémie, chez les patients souffrant d’IC avec une fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) diminuée, est associé à une augmentation de l’intolérance à l’effort, exprimée par le stade de la New York Heart Association (NYHA), du nombre d’hospitalisations pour décompensation cardiaque, et même possiblement du taux de mortalité.7–12
Les valeurs de ferritine et de saturation de la transferrine utilisées dans la littérature pour définir un déficit en fer dans l’IC diffèrent des seuils habituels, en intégrant une définition plus large (tableau 1).13 Cette définition provient en réalité des premières études interventionnelles sur l’administration de fer dans l’IC, qui ont utilisé ces valeurs.14,15 Elles dérivent du postulat que dans l’IC, les seuils habituels de ferritine sous-estiment probablement le déficit en fer. En effet, comme dans d’autres maladies chroniques telles que l’insuffisance rénale ou les maladies inflammatoires, l’utilisation du fer est probablement altérée.16 Cette notion théorique a notamment été confirmée dans une étude grecque de 2006, ayant inclus des patients avec une IC et une anémie.6 Sur la base d’une biopsie de moelle osseuse (critère diagnostique de référence de la carence martiale), un déficit en fer a été retrouvé chez 73 % des sujets, alors que la ferritinémie moyenne était de 75 µg/l.
Ainsi, on distingue dans la littérature deux types de déficit en fer. Le déficit absolu, où les stocks en fer, exprimés par la ferritine, sont diminués ; et le déficit relatif où les stocks sont normaux, mais où l’utilisation du fer par les cellules est altérée.
Le fer est absorbé dans l’intestin par les entérocytes via plusieurs transporteurs (HCP-1 et DMT-1). Il passe ensuite dans le sang et peut entrer et sortir du système réticulo-endothélial via un autre transporteur transmembranaire important : la ferroportine (figure 1). Dans le sang, la majorité du fer circule sous forme liée à la transferrine. Celle-ci augmente en cas de diminution du fer disponible dans la circulation, et la saturation de la transferrine par conséquent diminue. L’hepcidine, protéine synthétisée par le foie, induit une diminution de l’expression de la ferroportine au niveau du système réticulo-endothélial. L’un des mécanismes suggérés pour expliquer le déficit relatif en fer est une augmentation de l’hepcidine due à l’inflammation, qui empêche le fer de sortir dans la circulation et de se trouver disponible pour l’érythropoïèse.17 De plus, il semblerait que le récepteur à la transferrine soit moins exprimé par les cardiomyocytes en cas d’IC, diminuant ainsi la quantité de fer qui parvient aux cardiomyocytes. Sachant que le fer est nécessaire pour la synthèse de myoglobine et d’enzymes mitochondriaux du cycle de Krebs,17 ceci pourrait en partie expliquer pourquoi un déficit en fer est un marqueur de mauvais pronostic même en l’absence d’anémie.
L’étude FAIR-HF,14 parue en 2009, est le premier essai randomisé contrôlé de taille conséquente sur le sujet. Cette étude multicentrique, en double aveugle, compare le carboxymaltose de fer intraveineux (Ferinject) au placebo (NaCl 0,9 %) chez 459 patients souffrant d’IC chronique (NYHA II-III), avec une FEVG diminuée (≤ 40 % chez les NYHA II et ≤ 45 % chez les NYHA III), et dont l’IC était déjà traitée selon les recom-mandations actuelles. Ces patients, anémiques ou non (taux d’hémoglobine 90‑135 g/l), présentaient tous un déficit absolu ou relatif en fer tel que défini plus haut. Dès la 4e semaine et sur un suivi de 24 semaines, la correction du déficit (calculé selon la formule de Ganzoni) par l’administration de carboxymaltose de fer IV a permis une amélioration des symptômes, de la qualité de vie, ainsi que des performances physiques (test de marche de 6 min). Ces effets ont été observés chez les patients anémiques, mais également chez ceux sans anémie. Le taux d’hospitalisations ne se trouvait quant à lui pas modifié, de même que la mortalité. De façon importante, l’étude FAIR-HF montre par ailleurs que le traitement de carboxymaltose de fer semble sûr.
L’étude CONFIRM-HF,15 parue en 2015, est la seconde étude majeure sur le sujet, conduite par les mêmes auteurs que la précédente. Il s’agit également d’une étude randomisée contrôlée en double aveugle, multicentrique, avec des critères d’inclusion relativement similaires à l’étude FAIR-HF. A la différence de l’étude FAIR-HF, ici, des taux d’hémoglobine jusqu’à 150 g/l étaient tolérés. Le schéma d’administration de fer était également plus simple, avec une correction du déficit en 1‑2 doses de 500 à 1000 mg de fer. Sur un suivi d’un an, les résultats montrent que par rapport au placebo, le carboxymaltose de fer permet un allongement significatif d’environ 33 mètres au test de marche de 6 min à 24 semaines, que les patients soient anémiques ou non. Plusieurs échelles de symptômes et de qualité de vie se trouvent également améliorées par le fer IV. De plus, le risque d’hospitalisation pour IC décompensée diminue également, de façon significative avec un odds ratio (OR) : 0,39 (IC 95 % : 0,19‑0,82 ; p = 0,009). Cependant, aucune différence significative n’est retrouvée concernant le taux d’hospitalisations de toutes causes ou la mortalité. Comme dans l’étude FAIR-HF, on n’observe pas davantage d’effets indésirables dans le groupe intervention.
Ainsi, si ces deux études montrent que le fer semble améliorer les capacités physiques et les symptômes, elles n’ont en revanche probablement pas la puissance suffisante pour démonter un éventuel effet sur la mortalité. On peut finalement ajouter que ces études sont sponsorisées par l’industrie, à savoir la firme produisant le Ferinject, qui a notamment participé au design et à l’élaboration du plan d’analyse statistique, néanmoins sans jouer de rôle dans l’analyse des résultats.
Deux méta-analyses, récemment publiées sur le sujet, regroupent chacune les résultats de 5 études (dont 4 communes, comprenant notamment les deux études majeurs FAIR-HF et CONFIRM-HF) et rapportent des résultats assez similaires.18,19 La méta-analyse de Jankowska et coll.,18 plus récente, compare le fer intraveineux au placebo chez 851 patients avec IC et FEVG diminuée, 509 recevant du fer et 342 le placebo. Les résultats montrent que, comparée au placebo, l’administration de fer intraveineux réduit le risque combiné de mortalité (toutes causes confondues), ou d’hospitalisation pour raison cardiovasculaire (OR : 0,44 ; IC 95 % : 0,3‑0,64 ; p < 0,0001), ainsi que le risque combiné de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour décompensation cardiaque (OR : 0,39 ; IC 95 % : 0,24‑0,63 : p = 0,0001). De façon intéressante, le risque d’hospitalisation pour IC décompensée est également diminué (OR : 0,28 ; IC 95 % : 0,16‑0,5 ; p < 0,0001). Plusieurs échelles de symptômes et de qualité de vie sont finalement significativement améliorées sous traitement de fer intraveineux (NYHA, distance au test de marche de 6 minutes). Néanmoins, aucune de ces deux méta-analyses ne montrent de différences significatives entre le traitement de fer et le placebo sur la mortalité ou le taux d’hospitalisations, toutes causes confondues.
Alors que les recommandations américaines 201320 et canadiennes de 201521 n’émettent aucune directive au sujet du fer, les récentes guidelines européennes se positionnent plus clairement.13 En se basant sur les études FAIR-HF et CONFIRM-HF, les guidelines européennes proposent en effet d’envisager un traitement intraveineux de carboxymaltose de fer chez les patients symptomatiques avec une IC chronique à FEVG diminuée, et qui présentent un déficit en fer, défini par une ferritine < 100 µg/l ou une ferritine entre 100‑299 µg/l, associée à une saturation de la transferrine < 20 %. Le but du traitement est de diminuer les symptômes d’IC, d’augmenter la capacité d’effort, et d’améliorer la qualité de vie. Un grade IIa est apporté à cette recommandation, avec un degré d’évidence classé A (plusieurs études randomisées contrôlées).
Notons finalement que plusieurs études sont en projet : l’étude FAIR-HFpEF qui entend étudier l’effet du fer chez les patients avec FEVG conservée et l’étude FAIR-HF2 qui tentera de démontrer un effet sur la mortalité chez des patients avec FEVG diminuée.17
La correction d’un déficit en fer par l’administration de carboxymaltose de fer IV chez les patients insuffisants cardiaques à FEVG diminuée et symptomatiques peut améliorer les symptômes, la qualité de vie, et diminuer les hospitalisations pour insuffisance cardiaque décompensée, et ceci en présence ou non d’une anémie. Un effet sur la mortalité n’est à ce jour pas démontré.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Le déficit en fer dans l’insuffisance cardiaque est défini par une ferritine < 100 µg/l ou une ferritine de 100-300 µg/l associée à une saturation de la transferrine < 20 %
▪ Chez les patients avec insuffisance cardiaque à FEVG diminuée symptomatiques, un déficit en fer peut être recherché, et son traitement, le cas échéant, envisagé
▪ Actuellement, seule la voie d’administration intraveineuse a été étudiée dans des études randomisées de tailles conséquentes
▪ Le traitement de fer chez ces patients a essentiellement pour but d’améliorer les symptômes, les capacités physiques et la qualité de vie