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Différentes études ont mis en évidence une production continue de cellules progénitrices de neurones au cours de la vie adulte. Cette neurogenèse est observée dans certaines régions spécifiques du cerveau. Cette production de nouveaux neurones peut être stimulée soit physiologiquement comme l'apprentissage, soit après une lésion cérébrale. En effet, suite à une ischémie, il a été montré que la neurogenèse était augmentée. De plus, les nouveaux neurones semblent pouvoir remplacer les neurones lésés. Moyennant une meilleure compréhension de ce processus, ces résultats prometteurs permettent d'envisager l'utilisation thérapeutique de ces cellules progénitrices pour contrecarrer la perte neuronale, dans les différentes maladies neurodégénératives ou après une lésion du système nerveux central, d'origine ischémique ou traumatique.
Pendant le développement du système nerveux central, des cellules progénitrices non différenciées ont la possibilité de se multiplier et de se différencier soit en neurone, soit en cellule gliale. Pendant longtemps, il a été admis que la plupart des neurones n'étaient plus générés après la naissance. Cependant dans des régions spécifiques du cerveau de mammifères, il continue à y avoir une production de neurones pendant la vie adulte. Cette neurogenèse chez l'adulte s'observe dans certaines régions du système nerveux central comme dans les bulbes olfactifs, les zones sous-ventriculaires et le gyrus denté hippocampique. La compréhension et l'étude de ces cellules progénitrices pouvant se transformer en neurones présentent un intérêt clinique important pour la récupération neuronale et fonctionnelle suite à des lésions cérébrales traumatiques, ischémiques ou dans les maladies neurodégénératives comme Alzheimer. Cette revue a pour objet de faire le point sur les connaissances concernant la neurogenèse dans les conditions physiologiques et après une ischémie.
Comme indiqué en introduction, il existe des cellules progénitrices dans certaines régions du système nerveux central mature, qui peuvent se différencier en neurones et établir des connections fonctionnelles. Ce phénomène a été bien caractérisé et décrit dans le bulbe olfactif. En effet, le système olfactif est une des régions les plus plastiques du système nerveux central avec une neurogenèse continue qui contribue à la production de nouveaux neurones sensoriels et de nouveaux interneurones dans le bulbe olfactif pendant la vie adulte.1 Dans cette région du système nerveux central, les neurones sont en contact direct avec le milieu extérieur. Cette région est le site d'une mort neuronale importante. La neurogenèse continue dans le système olfactif est un bon modèle pour étudier l'action des facteurs de croissance sur la différenciation des cellules progénitrices en neurone mature. En effet, la riche diversité des facteurs de croissance et des récepteurs dans le système olfactif indique que ce système pourra permettre d'apporter des informations concernant le mode d'action des facteurs qui contrôlent la formation du système nerveux.
D'autres travaux ont montré que ces cellules progénitrices étaient aussi présentes dans d'autres régions cérébrales comme les zones sous-épendymaires (localisées sous les ventricules cérébraux) et dans le gyrus denté de l'hippocampe. Il en est ainsi dans de nombreuses espèces, depuis les oiseaux jusqu'à l'homme.
Des études histologiques chez les rongeurs et les primates incluant l'homme ont montré que, dans des conditions physiologiques, les cellules progénitrices pouvaient se différencier pour donner des neurones. Ces derniers peuvent s'intégrer et établir des contacts avec les neurones déjà existants. En effet, les travaux de Gage et coll.2 ont montré que chez les rongeurs, une centaine de nouveaux neurones sont formés par jour dans le gyrus denté hippocampique. Ces nouveaux neurones s'intègrent avec les anciens neurones et présentent les mêmes caractéristiques.3 Une étude récente a montré que des cellules progénitrices implantées dans l'hippocampe se différencient et établissent des contacts synaptiques avec les neurones adjacents déjà présents.4
Il est intéressant de souligner que le nombre de nouveaux neurones peut varier en réponse à différents stimuli physiologiques comme l'apprentissage,5 l'activité motrice6 et le changement d'environnement.7 En effet, des études récentes ont montré que l'environnement de même que l'apprentissage augmentent la neurogenèse chez les rongeurs adultes dans le gyrus denté de l'hippocampe. De plus, ces nouveaux neurones se connectent avec les neurones pyramidaux de la couche CA3. Il est intéressant de rappeler que cette région cérébrale et ce réseau nerveux sont impliqués dans les processus mnésiques et d'apprentissage. Cette capacité à produire des nouveaux neurones semble décroître avec l'âge.
A l'heure actuelle, les mécanismes moléculaires induisant la neurogenèse dans les cellules granulaires de l'hippocampe ou dans les zones sous-ventriculaires restent encore à élucider. Cependant, des études in vitro ont montré que des facteurs de croissance comme le facteur de croissance 2 des fibroblastes (fibroblast growth factor-2, FGF-2) étaient capables de différencier des cellules progénitrices d'hippocampe de rongeurs en neurone ou en cellule gliale.8 D'autres facteurs de croissance pourraient agir sur la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices de l'hippocampe. In vivo, lorsque injectées dans le cerveau adulte, les cellules progénitrices se différencient en neurone adulte avec les caractéristiques morphologiques et physiologiques des neurones environnants, suggérant que ces cellules progénitrices répondent aux facteurs environnementaux de l'hôte adulte.4,9 La capacité des cellules progénitrices à s'intégrer dans différentes régions cérébrales offre un espoir dans le développement de thérapies de transplantation de cellules nerveuses suite à un accident ischémique, traumatique ou dans les maladies neurodégénératives.
D'autres études in vivo ont montré l'influence des acides aminés excitateurs10 et stéroïdes adrénergiques11 sur la neurogenèse des cellules progénitrices du gyrus denté de l'hippocampe. Chez les rongeurs, la lésion des neurones glutamatergiques du cortex entorhinal qui se projettent sur les cellules progénitrices du gyrus denté de l'hippocampe augmente la neurogenèse.12D'autre part, le stress induit une diminution de cette neurogenèse tandis qu'une adrénalectomie provoque une augmentation de la neurogenèse dans l'hippocampe des rongeurs.
Des études récentes ont montré que chez les rongeurs, une ischémie globale transitoire qui est le modèle expérimental d'arrêt cardio-respiratoire, provoquait une augmentation de la neurogenèse dans les cellules granulaires du gyrus denté de l'hippocampe. Il en est de même pour l'épilepsie. Des études sur des modèles d'épilepsie chez le rat montrent une augmentation de la neurogenèse dans le gyrus denté de l'hippocampe. Une des approches pour étudier la régénération cérébrale après ischémie a été d'étudier la division cellulaire. Pour ce faire, la bromodéoxyuridine (BrdU), un analogue de la thymidine, a été administrée à des rats avant l'induction de l'ischémie. Les cellules entrant en division doivent répliquer leur ADN, et vont par conséquent incorporer de la BrdU, et peuvent ainsi être identifiées par un anticorps spécifique. Ainsi, il a pu être démontré que, dans la couche granulaire du gyrus denté, des cellules étaient nouvellement formées, et présentaient des caractéristiques neuronales.13 D'autre part, ces cellules progénitrices peuvent aussi se distinguer par l'expression de certains marqueurs cellulaires exprimés par les cellules souches pendant le développement du système nerveux central. Un de ces marqueurs, la nestine, une protéine du cytosquelette, est exprimé principalement lors du développement, et se retrouve, dans le cerveau adulte, dans les cellules souches pluripotentes, dans la région sous-ventriculaire. L'expression de cette protéine peut être réactivée dans différentes conditions pathologiques, notamment après une ischémie cérébrale focale, modèle expérimental d'accident vasculaire cérébral.14 Ainsi, après ischémie focale chez le rat, la nestine est exprimée par les astrocytes activés et par les oligodendrocytes dans la périphérie de la lésion ischémique, par les cellules épendymaires, et par certains neurones, selon une distribution évoquant l'expression de la nestine durant le développement.14 L'interprétation de cette observation doit être prudente, mais l'on sait que durant le développement, les neurones se divisent, que de nombreuses synapses se créent, et la modification de l'expression de la nestine laisse imaginer que le tissu cérébral retrouve ainsi au moins l'une des caractéristiques moléculaires qu'il présentait durant le développement, facilitant peut-être la régénération.
Lors d'une ischémie globale transitoire, il est connu que les cellules pyramidales de la couche CA1 de l'hippocampe chez les rongeurs sont très sensibles à l'absence d'oxygène et de substrats énergétiques. Or, les études de Hodges et coll. (1997) ont montré que l'implantation de cellules progénitrices dans la région CA1 restaure les capacités d'apprentissage de l'animal suite à une ischémie globale. Ces résultats sont confirmés par le fait que les cellules progénitrices exogènes implantées dans l'hippocampe de rat peuvent établir des contacts synaptiques avec les autres neurones de la région.4 Ces expériences chez les rongeurs sont très encourageantes, car elles démontrent les capacités de différenciation des cellules progénitrices implantées.
Une des conséquences d'une ischémie est l'augmentation de la concentration des acides aminés excitateurs comme le glutamate dans le milieu extracellulaire. Le glutamate peut activer des récepteurs, notamment les récepteurs NMDA. Ces acides aminés sont connus comme étant excitotoxiques. Une étude chez le rongeur s'est intéressée à l'effet de l'ischémie sur la neurogenèse et sur les récepteurs NMDA.13 Les auteurs ont montré une prolifération importante et une maturation des cellules progénitrices dix jours après ischémie globale. Des études précédentes ont montré que l'inhibition des récepteurs NMDA ou la destruction des voies glutamatergiques projetant sur les cellules du gyrus denté induisaient une augmentation du taux de division et de maturation des cellules progénitrices de l'hippocampe.12 Or, après une ischémie, la voie perforante glutamatergique provenant du cortex entorhinal et se projetant sur les cellules granulaires du gyrus denté n'est pas lésée.13 Ce résultat suggère que la voie perforante glutamatergique ne participe pas directement à l'augmentation de la neurogenèse dans le gyrus denté.
Chez le rat, on note une réduction de 20% des récepteurs NMDA une semaine après une ischémie transitoire, et une semaine plus tard, la quantité de ces récepteurs retourne au niveau contrôle.15 Au vu de ces résultats, on peut supposer que la diminution des récepteurs NMDA dans le gyrus denté pourrait faciliter la prolifération et la maturation des cellules progénitrices observées dans cette région de l'hippocampe après ischémie globale.
Aucune mort cellulaire n'est observée dans le gyrus denté après une ischémie globale, suggérant que la mort neuronale dans la couche granulaire hippocampique est compensée par la neurogenèse.
L'induction de crise d'épilepsie a été décrite suite à un épisode ischémique. Or, différentes études ont montré que des crises d'épilepsie induites chez les rongeurs provoquaient une augmentation de la neurogenèse dans le gyrus denté de l'hippocampe.16 D'autres études récentes argumentent dans ce sens, les chocs électriques utilisés lors de la thérapie électroconvulsive en psychiatrie augmentent la neurogenèse de trois fois par rapport au contrôle dans le gyrus denté.17 Il est donc possible de supposer que l'épilepsie post-traumatique pourrait faciliter la neurogenèse dans l'hippocampe.
Comme décrit plus haut, les facteurs de croissance, comme FGF, BDNF, pourraient participer à la prolifération de ces cellules progénitrices. Rappelons que l'ischémie provoque des modifications des niveaux de FGF, des récepteurs au FGF et d'autres facteurs de croissance. Dans le cadre de l'ischémie, il a été montré que l'hypoxie provoque une augmentation de la synthèse d'érythropoïétine dans le système nerveux central, aussi bien dans les neurones que dans les astrocytes.18 Or, des études ont montré que l'érythropoïétine peut stimuler la division des cellules progénitrices du système nerveux central.19 De plus, suite à une ischémie, la production de monoxyde d'azote (NO) est augmentée. Une étude morphologique récente chez le rat adulte suggère un rôle possible du système nerveux nitrergique dans la neurogenèse.20 L'ensemble de ces facteurs stimulés par l'hypoxie (facteurs de croissance, érythropoïétine, NO) pourraient être impliqués dans la neurogenèse consécutive à l'ischémie.
Les conséquences de cette neurogenèse permettraient la production de nouvelles cellules neuronales pour remplacer les neurones déficients.21,22 Au vu des résultats de la littérature, un apprentissage ou un environnement enrichi stimule la neurogenèse.7Par conséquent, on peut supposer qu'une activation rapide des fonctions cognitives permettrait une meilleure récupération fonctionnelle.
Ces résultats prometteurs chez les animaux permettent d'espérer dans les années futures de tirer parti des cellules progénitrices pour la thérapie. Un rapport publié récemment dans la revue Nature montre la possibilité d'induire une neurogenèse dans le néocortex de souris adultes.23 Comme nous l'avons évoqué ci-dessus, l'existence de cellules progénitrices est connue dans le cerveau des mammifères, cependant le niveau de neurogenèse est faible dans les conditions physiologiques.24 L'étude de Magavi et coll.23 démontre que les cellules nerveuses du cortex adulte sont capables de se régénérer suite à des lésions neuronales ou sous des conditions particulières. Ces auteurs suggèrent que ces cellules souches nécessitent la réactivation de gènes et de facteurs impliqués pendant le développement du système nerveux central. Sur la base de ces résultats, les auteurs émettent l'hypothèse que la manipulation in situ de ces facteurs permettrait de stimuler la neurogenèse sans avoir à implanter des cellules progénitrices exogènes. La compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant la neurogenèse permettrait le remplacement de cellules nerveuses à partir des cellules souches endogènes présentes chez l'adulte. Cependant, les facteurs stimulant la neurogenèse ne sont pas encore caractérisés.
D'autre part, les connaissances actuelles dans le domaine de la neurogenèse permettent de penser que dans quelques années la transplantation autologue de cellules progénitrices du système nerveux sera envisageable soit dans l'hippocampe, soit dans d'autres régions du système nerveux central. En effet, une étude récente montre qu'il est possible d'induire une neurogenèse à partir de cellules progénitrices d'hippocampe humain.25 Cette étude montre que l'hippocampe adulte humain contient des cellules progénitrices qui peuvent donner des neurones. De plus, les auteurs présentent une méthode prometteuse pour étudier la neurogenèse. En effet, les cellules nerveuses de l'hippocampe ont été transfectées par un plasmide contenant de l'ADN pouvant coder pour GFP (green fluorescent protein) sous contrôle de deux séquences régulatrices activées spécifiquement lorsque les cellules progénitrices se transforment en neurones. Cette méthode permet d'identifier et de sélectionner les cellules souches se différenciant en neurones in vitro, puis de les étudier in vivo après transplantation, et finalement d'étudier la neurogenèse in vivo en réponse à différents stimuli. Par cette technique, Auerbach et coll.4 ont montré chez le rat que les cellules progénitrices donnant des neurones établissent des contacts synaptiques avec les anciens neurones adjacents. La greffe de cellules progénitrices dans les régions cérébrales lésées suite à une ischémie ou à une maladie neurodégénérative pourrait être un traitement si ces nouveaux neurones peuvent prendre la place des neurones disparus.
Cependant, différentes questions restent en suspens. Par exemple, est-il possible de modifier le phénotype de ces cellules progénitrices, venant du gyrus denté pour les différencier en neurones exprimant un phénotype de neurones d'autres régions cérébrales ? Ces neurones exprimeront-ils toutes les propriétés des neurones disparus pour envisager une récupération fonctionnelle de la région lésée ? Malgré les résultats favorables dans l'hippocampe de rongeurs, il reste à prouver que la régénération du tissu nerveux est efficace et que l'établissement de nouveaux réseaux est fonctionnel et corrèle avec une amélioration de la fonction cérébrale concernée par la lésion. De nombreuses études sont encore nécessaires pour mieux comprendre le système et envisager l'utilisation de ces cellules nerveuses progénitrices dans la thérapeutique des pathologies du système nerveux.