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Einer der gefährlichsten Tumore ist laut Studien1,2 das Melanom. Melanompatienten haben oft eine schlechte Prognose, weil die Krebszellen aggressiv und wandernd sind und sich in einem frühen Stadium ausbreiten können3. Gezielte medikamentöse Therapie und Immuntherapie haben in letzter Zeit erhebliche Fortschritte gemacht, obwohl diese Therapien nicht sehr effektiv waren4,5. Einer der Faktoren, die Personen mit Melanomen möglicherweise eine günstige Prognose verwehren, ist die Arzneimittelresistenz6. Eine frühzeitige Melanomdiagnose ist entscheidend, da sie bei frühzeitiger Therapie zu einer günstigen Prognose führen kann.
Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass Elemente wie Tumordicke, Metastasen der vorderen Lymphknoten und gemischte Geschwüre alle signifikant damit zusammenhängen, wie gut es Melanompatienten geht.
7,8. Allerdings ist die Wirksamkeit der Verwendung von einfachem klinischem Staging und Histologie zur Bestimmung der Prognose bestimmter Krebsarten begrenzt. 9,10. Die Entwicklung von Hochdurchsatzansätzen, die die Identifizierung spezifischer Biomarker und Vorhersagemodelle erleichtern, hat unser Wissen über die Tumorbiologie auf molekularer Ebene erweitert. Mehr Menschen könnten von einer frühen Diagnose und Akzeptanz der geeigneten Therapie für eine bessere Prognose profitieren.
Um die potenzielle Beziehung zwischen m7G-methylierungsbezogenen Regulatorgenen (m7GMRRGs) und der Melanomprognose zu untersuchen und ein prädiktives
Vorhersagemodell unter Verwendung dieser Gene für Melanompatienten zu entwickeln, wurden mehrere bioinformatische Analysen mit Daten aus den TCGA- und GEO-Datenbanken durchgeführt.
Analyse der funktionellen Anreicherung
Gene Ontology (GO), KEGG und das R-Paket „cluster profile“ wurden verwendet, um die biologische Funktion und Signalwege zu untersuchen, die mit differentiell exprimierten Genen (DEGs) verbunden sind.
Erstellung und Validierung eines Melanom-m7GMRRG-Prognose-Signaturmodells
Wir verwendeten eine univariate Cox-Regressionsanalyse, um den Zusammenhang zwischen m7GMRRGs und dem Gesamtüberleben (OS) zu analysieren. In der univariaten Cox-Regressionsanalyse waren mit der Prognose assoziierte Modifikatoren diejenigen mit einem P-Wert von 0,1. Anschließend verwendeten wir eine schrittweise multivariate Cox-Regressionsanalyse, um wesentliche Gene zu identifizieren, die mit der Prognose in Verbindung stehen, und um das beste prädiktive Risikomodell zu erstellen.
Erstellung des Nomogramms
Unter Verwendung des R-Pakets rms wurden abhängig von einigen klinischen Parametern, einschließlich Risiko-Score, Geschlecht, Alter und TNM-Staging, Säulenliniendiagramme erstellt. Die Säulendiagramme prognostizierten die Überlebensraten von Menschen mit Melanomen nach 1, 3 und 5 Jahren. Um die Genauigkeit der Vorhersagen der Säulenliniendiagramme zu beurteilen, wurden Kalibrierungskurven für die entsprechenden Säulenliniendiagramme unter Verwendung von R-Pack-Überlebensraten erstellt.
Biologische Bewertung
Laut m7GMRRGs wurde der „CIBERSOFT“-Algorithmus aus dem R-Paket verwendet, um die zelluläre Immunantwort oder Zusammensetzung tumorinfiltrierender Immunzellen sowohl in Hoch- als auch in Niedrigrisiko-Melanom-Untergruppen zu untersuchen. Die Ergebnisse wurden mit dem Programm R visualisiert. Wir untersuchten die immunologische Aktivität beider Subpopulationen tumorinfiltrierender Immunzellen mittels Single-Sample-Set-Genanreicherungsanalyse (GSA). Darüber hinaus haben wir die wahrscheinlichen immunologischen Checkpoints anhand früherer Forschungsergebnisse untersucht.
Analyse der Bereicherung
Anreicherungsanalysen mit GO und KEGG wurden durchgeführt, um die potenziellen Signalwege, biologischen Funktionen und Funktionsanalysen von m7GMRRGs weiter zu untersuchen. RNA-Cap-Bindung, Wege, die mit der biologischen Funktion der RNA-7-Methylguanosin-Cap-Bindung verbunden sind, Kontrolle des Amidstoffwechsels der Zelle und Translationsinitiierung und -regulation wurden als biologische Prozesse gefunden, an denen m7GMRRGs beteiligt waren (Abb. 2A). RNA-Abbau, nukleozytoplasmatischer Transport, Modulation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors, Tyrosinkinase-Inhibitor-Resistenz, lebenslanger Regulationsweg und mRNA-Überwachung sind laut KEGG-Anreicherungsstudie zusätzliche Funktionen von m7GMRRGs.
Fazit
Die gezielte Tumorimmuntherapie hat sich in letzter Zeit bei der Behandlung aggressiver Krebsarten als wirksam erwiesen59. Um eine sowohl sichere als auch effiziente Anti-Krebs-Immuntherapie zu entwickeln, sind zielgerichtete Tumorantigene (TAs) unerlässlich. Eine Dysregulation der RNA-Methylierung kann sich jedoch auf die Immuntherapie zur Behandlung von Krebs auswirken60. Inhibitoren der partiellen RNA-Methylierungsmodifikation haben das Tumorwachstum erfolgreich bewältigt, was einen Durchbruch für neue Immuntherapieansätze darstellen könnte61. Daher könnte eine auf Checkpoint-Inhibitoren basierende Immuntherapie in Zukunft für die Behandlung des Melanoms entscheidend sein. Die Expression vieler immunologischer Kontrollpunkte, darunter CD70, TIGIT, PDCD1 (PD-1), LAG3 und LGALS9, variierte signifikant zwischen den beiden Risikogruppen, was darauf hindeutet, dass m7GMRRGs ein guter Kandidat für die Verwendung als immuntherapeutisches Ziel sein könnten. Patienten in der Hochrisikokategorie erwiesen sich auch als sehr anfällig für konventionelle Chemotherapeutika wie Lapatinib, Gefitinib, Dasatinib, Cisplatin, Bosutinib und Bortezomib.