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En 2007, une grande étude clinique sur trois ans (étude TORCH) a montré que les corticostéroïdes inhalés lorsqu’ils sont associés à un bêta-2-mimétique à longue durée d’action tendent à diminuer légèrement la mortalité (toutes causes confondues) des patients atteints de bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO). Cet effet n’est pas statistiquement significatif, mais la tendance est nette. Curieusement, ceci n’est absolument pas observé avec l’inhalation de corticostéroïdes en monothérapie. Par ailleurs, les corticostéroïdes inhalés, seuls ou en traitement combiné, diminuent le nombre d’exacerbations de BPCO, mais paradoxalement augmentent le risque de pneumonie chez ces patients. Ces nouvelles informations ont des implications pour la pratique clinique.
Alors que les études médicamenteuses portant sur plusieurs milliers de patients sont monnaie courante dans le domaine cardiovasculaire, elles sont certainement beaucoup plus rares en pneumologie. La parution de l’étude TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) dans le New England Journal of Medicine en février 2007, portant sur l’effet des corticostéroïdes inhalés (CSI) en combinaison avec un bêta-2-agoniste à longue durée d’action dans la BPCO est donc un événement majeur.1 Cette étude a livré des résultats inattendus et intéressants qu’il est utile de connaître pour la pratique clinique.1,2
Depuis 1999, un nombre important d’études randomisées, contrôlées contre placebo, ont été publiées sur le sujet.3 A quelles conclusions était-on donc parvenu à la veille de la publication de cette nouvelle étude ? De manière succincte, on pouvait (et on peut toujours) retenir les points suivants.
Dans la BPCO, l’utilisation au long cours de corticostéroïdes inhalées (CSI) est essentiellement associée à une diminution du nombre d’exacerbations de la maladie, définies comme étant le recours à une antibiothérapie et/ou à un traitement temporaire de prednisone et/ou une hospitalisation pour motif respiratoire. Cet effet favorable se retrouve bien sûr chez les patients qui font au moins une exacerbation significative par année et apparaît plus marqué chez les patients qui ont un syndrome obstructif sévère (VEMS < 50% du prédit). De plus, cet effet est plus marqué lorsqu’une combinaison de CSI et de bêta-2-agoniste à longue durée est utilisée plutôt que l’un des deux composants en monothérapie.4,5 Cette diminution du nombre d’exacerbations par le traitement combiné est de l’ordre de grandeur de 25%. Elle est confirmée par la nouvelle étude TORCH et se traduit par un NNT de quatre patients à traiter pour éviter une exacerbation par année.
L’utilisation de CSI au long cours entraîne une augmentation modeste mais significative du VEMS moyen des groupes étudiés par rapport au placebo. Ici aussi, l’augmentation est plus marquée avec une combinaison de CSI et de bêta-2-agoniste à longue durée.4,5 Elle est de l’ordre de grandeur de 100 ml en moyenne, ce qui est certainement pertinent du point de vue clinique pour certains patients. Cette différence entre le groupe traité et le groupe placebo ne s’épuise pas avec les années.
L’utilisation continue de CSI avec ou sans bêta-2-agonistes ne modifie pas la vitesse du déclin annuel du VEMS dans la BPCO.6,7 Il y a eu, il est vrai, une controverse à ce sujet puisque deux méta-analyses publiées simultanément dans deux grands journaux en 2003 sont arrivées à des conclusions opposées (en analysant pratiquement les mêmes études!). Cependant la méta-analyse la plus favorable montrait une réduction de la vitesse annuelle de déclin du VEMS de 9,9 ml/an dont l’impact clinique est sans doute très restreint. Des méta-analyses plus récentes, en particulier de la Cochrane Library, ont confirmé que le traitement n’atténuait pas la vitesse du déclin du VEMS dans la BPCO.6,7
La prescription au long cours de CSI atténue le déclin de la qualité de vie liée à la santé dans la BPCO sévère.3 Cette atténuation pour statistiquement significative qu’elle soit, reste cependant modeste. Dans la plupart des études, elle est basée sur le questionnaire de St George (St George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) un outil d’évaluation spécifique pour les maladies respiratoires. On trouve dans plusieurs études une différence moyenne pouvant atteindre quatre points entre les groupes placebo et les groupes traités, différence qui persiste à trois ans de suivi. C’est précisément une différence de quatre points qui est généralement considérée comme un changement cliniquement perceptible avec le SGRQ. Ici aussi, le traitement combiné de CSI et bêta-2-agoniste donne un bénéfice plus net que l’un des deux composants isolés, dans les études qui l’ont comparé.1,4,5
Un plus grand nombre de candidoses oro-pharyngées et d’hématomes cutanés sont rapportés chez les patients traités au long cours par CSI. Ces études qui se limitent toutes à trois ans d’observation ne rapportent pas un plus grand nombre de fractures, ni une survenue plus fréquente de cataractes dans les groupes traités. La possibilité de tels effets secondaires n’est cependant pas exclue sur un plus long terme.
Compte tenu de cette somme importante d’informations, que pouvait-on attendre d’une nouvelle étude sur les CSI dans la BPCO ? En fait, l’objectif primaire de l’étude TORCH était de démontrer que ce traitement était susceptible de diminuer la mortalité des patients. Il faut savoir en effet que si la BPCO est évidemment associée à un surcroît de mortalité respiratoire, elle est aussi associée à un surcroît de mortalité pour cause cardiovasculaire aussi bien que par cancer et ceci indépendamment du tabagisme des patients.2 L’hypothèse généralement avancée pour expliquer cette observation est que l’inflammation bronchique générée par la BPCO se répercute en inflammation systémique, laquelle est potentiellement athérogène et cancérogène. Il était dès lors très tentant d’imaginer que la prise au long cours de CSI allait diminuer la mortalité globale, et non seulement respiratoire, des patients atteints de BPCO.
Un total de 6112 patients âgés de 40 à 80 ans, porteurs d’une BPCO avec un VEMS < 60% du prédit, ont été randomisés en quatre groupes: placebo versus salmétérol versus fluticasone versus combinaison fluticasone + salmétérol.1 A trois ans, le taux de mortalité était de 15,2% dans le groupe placebo, 13,5% dans le groupe salmétérol, 16,0% dans le groupe fluticasone et 12,6% dans le groupe combinant fluticasone et salmétérol. Le rapport de risque pour le décès dans le groupe sous traitement combiné comparé au placebo est donc de 0,825 (intervalle de confiance de 95%: 0,681 à 1,002, p=0,052), soit une différence qui n’est juste pas significative du point de vue statistique. Mais ce qui est très inattendu, c’est que la mortalité est statistiquement plus élevée dans le groupe traité par fluticasone seule que dans le groupe sous traitement combiné de fluticasone + salmétérol (p=0,007). Pour le reste, l’étude confirme ce qu’avaient appris les études précédentes résumées cidessus, à savoir une diminution du nombre d’exacerbations et une atténuation du déclin de la qualité de vie chez les patients traités par CSI comparés au placebo. Une autre surprise attendait les investigateurs pour ce qui est des effets secondaires : bien que le risque d’exacerbations de BPCO fût diminué avec les CSI seuls ou en combinaison, le nombre de pneumonies augmentait significativement comparé au groupe placebo. Ainsi la probabilité de pneumonie sur trois ans était de 12,3% dans le groupe placebo, 13,3% dans le groupe salmétérol, 18,3% dans le groupe fluticasone et 19,6% dans le groupe combinant salmétérol et fluticasone (p < 0,001).1
Bien que l’étude ne soit pas parvenue à montrer formellement une diminution de mortalité avec un traitement combinant fluticasone et salmétérol pendant trois ans, la tendance favorable sur la mortalité est nette. Le manque de signification statistique vient probablement d’un défaut de puissance. On constate en effet 44% de retraits de l’étude dans le groupe placebo contre 34% seulement dans le groupe traité: on peut imaginer que des patients BPCO dans le groupe placebo n’ont pas poursuivi car ils ressentaient le besoin d’un traitement plus efficace. Leurs médecins traitants, en les retirant de l’étude, pouvaient leur prescrire avec certitude CSI et bêta- 2-agonistes de longue durée et cette différence dans les retraits introduit un biais. La surprise cependant, comme noté plus haut, vient de ce que la mortalité est la plus élevée dans le groupe sous fluticasone seule. La fréquence augmentée de pneumonies dans les deux groupes traités par CSI est également inattendue. Une étude épidémiologique, parue en 2007, semble confirmer qu’il ne s’agit pas d’une trouvaille accidentelle.8
En résumé, dans l’étude TORCH, tout se passe comme si l’effet délétère des pneumonies favorisées par les CSI était compensé par un gain d’une autre origine, par exemple cardiovasculaire, lorsque les CSI sont associés aux bêta-2-mimétiques de longue durée. Notons au passage que l’administration de bêta-2-mimétiques de longue durée en monothérapie n’a pas d’effet délétère sur la mortalité des patients atteints de BPCO dans cette étude, contrairement à ce qui a été suggéré dans l’asthme.
Plusieurs travaux, dans lesquels s’est particulièrement illustré le groupe de pneumologie de l’Université de Bâle,9 ont mis en évidence le fait que les bêta-2-mimétiques de longue durée d’action potentialisent l’effet anti-inflammatoire des corticostéroïdes au niveau transcriptionnel.10 On peut spéculer sur le fait que cette potentialisation est peutêtre nécessaire pour obtenir le bénéfice que l’on escomptait sur la mortalité chez les patients BPCO. De nouvelles études, plus ciblées, devront répondre à cette question.
En conclusion, les études antérieures nous avaient appris que la prescription au long cours d’une préparation combinée de CSI + bêta-2-mimétique à longue durée d’action est indiquée chez les patients atteints de BPCO, pour autant qu’ils souffrent d’exacerbations répétées et que leur degré d’obstruction soit relativement important (en dessous d’un VEMS de 50 à 60% du prédit). L’étude TORCH nous apprend qu’une monothérapie par CSI, sans bêta-2- mimétique associé, ne devrait pas être prescrite au long cours dans la BPCO. Cette information est entièrement nouvelle. En outre, le clinicien devra être attentif au risque, même modeste, de pneumonie favorisée par les CSI.
Les corticostéroïdes inhalés comme traitement au long cours dans la BPCO:
> devraient toujours être combinés avec un bêta-2-mimétique à longue durée d’action
> sont indiqués chez les patients qui font des exacerbations fréquentes et ont un syndrome obstructif sévère
> peuvent contribuer à augmenter le risque de pneumonie chez ces patients