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Hintergrund
«If you hear hoofbeats, think horses, not zebras». Dieser dem Internisten Theodore Woodward (1914–2015) zugeschriebene Aphorismus trifft im klinischen Alltag in den allermeisten Fällen zu. Bei speziellen Patientengruppen ist es allerdings entscheidend, die differenzialdiagnostischen Überlegungen auszuweiten und seltene Ursachen zu bedenken. Wir berichten über eine nierentransplantierte Patientin, die uns vom behandelnden Nephrologen bei computertomographisch diagnostizierter gedeckter Perforation im Zökumbereich zugewiesen wurde.
Fallbericht
Anamnese
Die aus Thailand stammende, seit drei Jahren in der Schweiz wohnhafte 47-jährige Patientin berichtete über eine seit mindestens sechs Wochen andauernde Diarrhoe mit bis zu zehn unblutigen Stuhlentleerungen pro Tag. Drei Tage vor Spitaleintritt war es zusätzlich zu diffusen Bauchschmerzen mit Betonung im rechten Unterbauch gekommen. Des Weiteren bestand seit längerem ein trockener Husten, im Verlauf mit Beimengung von klarem Sekret. Auch waren wiederholt Fieberschübe bis 39 °C aufgetreten. Bei vermuteter Pneumonie war ambulant eine empirische antimikrobielle Therapie mit Amoxicillin-Clavulansäure erfolgt. Aufgrund ausbleibender Besserung und steigender Entzündungswerte war die Therapie bei differenzialdiagnostisch abdominellem Fokus auf Ciprofloxacin und Metronidazol umgestellt worden. Ergänzend war die bereits bestehende immunsuppressive Therapie bei möglicher Mycophenolat-induzierter Kolitis probatorisch von Mycophenolat auf Azathioprin gewechselt worden [1]. Bei fehlendem Therapieansprechen war schließlich eine Computertomographie (CT) des Abdomens durchgeführt worden, wobei eine gedeckte Perforation des Zökums mit angrenzender abgekapselter Flüssigkeitskollektion nachgewiesen wurde (Abb. 1).
Aufgrund einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz unklarer Ätiologie war zwei Jahre zuvor eine Nierentransplantation von einem verstorbenen Spender erfolgt. Im Rahmen der Transplantationsabklärungen war bei fehlendem Hinweis für eine aktive Tuberkulose (Tbc) ein Tbc-Screening mittels T-Spot®.TB-Assay als negativ dokumentiert worden. Auch ein in diesem Zusammenhang durchgeführtes CT des Thorax hatte keine tuberkulosesuspekten Befunde gezeigt. Anamnestisch bestanden weder Hinweise für eine tuberkulosetypische Klinik noch eine stattgehabte Tbc oder eine Exposition mit dem Erreger. Der Bacillus-Calmette-Guérin-(BCG-)Impfstatus war unklar.
Seit der Transplantation wurde die Patientin immunsuppressiv mit Tacrolimus und Mycophenolat mofetil behandelt, wobei die Tacrolimusspiegel stets im Zielbereich und die Nierenfunktionswerte stabil waren.
Status
Bei Eintritt präsentierte sich die Patientin in reduziertem Allgemeinzustand, war tachykard (102/min) und febril (38,0 °C). In der abdominellen Untersuchung imponierte ein ubiquitär druckdolentes Abdomen mit Punctum maximum über dem rechten Hemiabdomen und lokalisiertem Loslassschmerz ebenda. Lungenauskultatorisch fand sich ein rechtsseitig abgeschwächtes Atemgeräusch bei ansonsten unauffälligem Befund.
Befunde
Laboranalytisch imponierte ein mit 73 mg/l (Normwert <5 mg/l) erhöhtes C-reaktives Protein (CRP), die Nierenfunktionsparameter befanden sich mit einem Kreatinin von 99 µmol/l (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] nach CKD-EPI [Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration] 59 ml/min) innerhalb des für die Patientin üblichen Schwankungsbereichs. Konventionell-radiologisch fand sich ein grossvolumiger rechtsseitiger Pleuraerguss ohne Kavernenbildung oder Transparenzminderung.
Interventionell-radiologisch liess sich bei Punktion der abdominellen Flüssigkeitskollektion ein komplexes Fistelsystem zum Zökum sowie zum Duodenum nachweisen. Nach Gewinnung von wenig eitrigem Sekret zur Erregerdiagnostik erfolgte die Einlage einer Drainage (Abb. 2, rechts). Zur weiteren Abklärung des komplexen Fistelsystems fand eine Gastroduodenoskopie statt, wobei sich ein exulzerierter derber Knoten im Bereich der Pars II/III des Duodenums zeigte. Die Fistel konnte jedoch nicht dargestellt werden (Abb. 2, links).
Sowohl in der drainierten Flüssigkeit als auch in der Biopsie des oben genannten Befundes konnten mikroskopisch säurefeste Stäbchen nachgewiesen werden. Der Direktnachweis mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) bestätigte das Vorhandensein von Mycobacterium-tuberculosis-Komplex-DNA. Im Verlauf gelang auch die Kultivierung von M. tuberculosis. Nach Diagnosestellung einer intestinalen Tbc erfolgte zur Beurteilung eines möglichen synchronen Lungenbefalls eine Pleurozentese rechts, wobei im blutig-serösen Punktat ebenfalls M. tuberculosis nachgewiesen wurde. Auch eine Sputumkultur zeigte im Verlauf Wachstum von M. tuberculosis, die Blutkulturen blieben negativ. Retrospektiv fiel beim Blick auf die Primärbefunde auf, dass entgegen der Dokumentation in der Transplantationsanmeldung das Testresultat des T-Spots vom durchführenden Labor nicht als «negativ», sondern als «grenzwertig» (Nachweis von 5 spots) interpretiert worden war. Die vom Labor empfohlene Wiederholung des T-Spots war im Rahmen der Transplantationsabklärungen aber nicht erfolgt.
Verlauf
Nach Diagnosestellung der Tbc mit intestinalem und pulmonalem Befall sowie tuberkulösem Pleuraerguss stellten wir auf eine antituberkulöse Therapie mit Rifampicin, Ethambutol, Isoniazid und Pyrazinamid um. Die Resistenzprüfung blieb ohne Nachweis von Resistenzen.
Im Verlauf kam es zur sukzessiven Besserung des Allgemeinzustandes. Die abdominelle Drainage konnte entfernt und die Patientin nach Hause entlassen werden. In den Verlaufskontrollen waren die Nierenfunktionswerte weiterhin konstant. Bei gutem Ansprechen der antituberkulösen Therapie konnte die Medikation nach zwei Monaten auf eine Zweifachtherapie deeskaliert und nach insgesamt sechsmonatiger Behandlung sistiert werden.
Diskussion
Hierzulande tritt eine Tbc bei transplantierten Patienten mit einer Häufigkeit von 1,2– 6,4% auf, in endemischen Gebieten sind es bis zu 15%. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung sind Immunsupprimierte etwa 20- bis 74-mal häufiger von der Tbc betroffen [2, 3]. Den meisten Fällen liegt pathophysiologisch die Reaktivierung einer latenten Tbc zugrunde, seltener kann eine Erkrankung durch das Transplantat oder eine Neuinfektion nach Transplantation auftreten [4]. Das Risiko einer Tbc-Reaktivierung hängt dabei von verschiedenen Faktoren ab, wobei ein wesentlicher Faktor der Beginn einer immunsuppressiven Therapie ist. Die Wahl der Medikation scheint das Risiko hierbei massgeblich zu beeinflussen. Im Allgemeinen führen Medikamente, die die T-Zell-Funktion reduzieren, zu einem erhöhten Risiko für eine Tbc-Reaktivierung. Hierbei führt die Kombination aus einem Calcineurin-Inhibitor (CNI; Tacrolimus oder Ciclosporin) und Azathioprin zu weniger Reaktivierungen als ein Therapieschema mit CNI und Mycophenolat mofetil [5]. Darüber ist die Verwendung von Tacrolimus wahrscheinlich mit einem niedrigeren Reaktivierungsrisiko vergesellschaftet als eine auf Ciclosporin basierende Therapie [6].
Eine abdominale Tbc stellt bei Immunkompetenten mit etwa 13% die dritthäufigste Form unter den extrapulmonalen Verlaufsformen dar [7]. Die Inzidenz liegt hierbei je nach landesspezifischem Risiko bei 0,3–7,7/100000/Jahr [8]. Grundsätzlich kann jedes intraabdominelle Organ betroffen sein, jedoch findet sich am häufigsten ein Befall der Ileocoecalregion [9]. Aufgrund der atypischen klinischen Präsentation bei immunkompromittierten Patienten – die klassischen Symptome wie blutige Diarrhoe, abdominelle Schmerzen und Fieber fehlen oftmals – ist die Diagnosestellung bei diesem Patientenkollektiv häufig verzögert [10]. Im Rahmen der Abklärung vor Transplantation empfiehlt sich bei allen Transplantationskandidaten der Ausschluss einer aktiven oder latenten Tbc mittels Anamnese (Reise-/Herkunftsanamnese, stattgehabte Tuberkuloseexposition, Tuberkulosetherapien), körperlicher Untersuchung, Labor und Bildgebung des Thorax [11,12]. Die Unterscheidung zwischen aktiver und latenter Tuberkulose basiert auf dem mikrobiologischen Direktnachweis von säurefesten Stäbchen sowie klinischen und radiologischen Befunden [13–16]. Immunologische Verfahren – verfügbar sind neben dem Tuberkulin-Hauttest (THT) die beiden Interferon-Gamma-Release-Assays (IGRA) QuantiFERON®-TB Gold ELISA und T-Spot®.TB-Assay– sind indirekte Tests zum Nachweis einer stattgehabten Immunantwort. Sie erlauben jedoch keine Differenzierung zwischen aktiver und latenter Tbc [14]. Eine Testung mittels IGRA wird bei Nierentransplantationskandidaten gegenüber dem THT bevorzugt, da zum einen das Testresultat des IGRA nicht durch eine vorangehende BCG-Impfung beeinflusst wird und zum anderen im Vergleich zum THT eine höhere Sensitivität bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz besteht [11]. Anzumerken ist, dass die Sensitivität und Spezifität des IGRA bei Hämodialysepatienten deutlich niedriger ausfallen als in der Normalbevölkerung. Während die gepoolte Sensitivität des QuantiFERON®- und des T-Spot®.TB in der Normalbevölkerung bei 83–91% liegt, beträgt sie bei Hämodialysepatienten etwa 50% [15,17,18]. Die Spezifität des QuantiFERON® und des T-Spot®.TB in der Normalbevölkerung liegt bei 90–99% [15,18], wobei bei Hämodialysepatienten eine Spezifität von nur 63–69% erreicht wird [17]. Die niedrigere Sensitivität und hiermit höhere Zahl an falsch negativen Testungen kann am ehesten als im Rahmen der veränderten Immunantwort und Anergie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz oder bereits vorliegender medikamentöser Immunsuppression interpretiert werden [15]. Eine Kombination beider IGRA führt nur zu einer geringen Verbesserung der Testperformance [19] und eine Empfehlung zur Wahl eines bestimmten IGRA besteht derzeit nicht [20]. Im Falle eines grenzwertigen Testresultats im T-Spot®.TB, wie in unserem Fall, ist eine Testwiederholung sinnvoll [15].
Im Falle eines positiven Testresultats im IGRA oder THT ohne Hinweis für eine aktive Tbc ist vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie eine Behandlung der latenten Tbc indiziert. Bei vorliegender Risikokonstellation (kürzliche Tbc-Exposition oder Aufenthalt in einem Endemiegebiet) ist eine Tbc-Therapie auch bei negativem Testergebnis im Sinne einer Chemoprophylaxe auf individueller Basis zu diskutieren [11,15,16]. Standard ist hierbei eine prophylaktische Therapie mit Isoniazid für neun Monate. Optimalerweise erfolgt die Therapie vor Transplantation und Beginn der immunsuppressiven Therapie [16]. Retrospektiv wären daher bei unserer Patientin eine Testwiederholung indiziert und bei persistierend grenzwertigem Resultat eine interdisziplinäre Evaluation hinsichtlich Beginn einer Chemoprophylaxe sinnvoll gewesen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Tbc in unseren Breiten zwar selten ist, jedoch in der Behandlung von immunsupprimierten Patienten in den differenzialdiagnostischen Überlegungen berücksichtigt werden muss.
Das Wichtigste für die Praxis
- Unter immunsuppressiver Therapie kommt es häufig zu atypischen Präsentationen von Krankheitsbildern.
- In der Schweiz ist eine Tbc-Infektion eine seltene Erscheinung, mit jedoch höherer Prävalenz nach einer Nierentransplantation.
- Bei immunsupprimierten Patienten sollte, insbesondere bei ausbleibender Besserung unter einer empirischen Infekttherapie, an eine seltene Genese gedacht werden.
Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
PD Dr. med. Harald Seeger
Klinik für Nephrologie
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
harald.seeger[at]usz.ch
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