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L'importance des statines en prévention secondaire pour la maladie coronarienne est reconnue depuis les études 4S, CARE et LIPID, leurs indications s'étendant même maintenant aux patients avec un cholestérol normal. Le choix du type de statine, ainsi que sa dose, restent des questions ouvertes. L'étude PROVE IT-TIMI-22 a tenté de répondre à ces inconnues, en comparant l'atorvastatine à 80 mg/j à la pravastatine à 40 mg/j en prévention secondaire précoce. Il ressort que le traitement intensif avec l'atorvastatine a eu une action hypolipémiante plus marquée sur le LDL-cholestérol et un effet plus favorable sur l'évolution clinique basée sur un score composite. Nous proposons une analyse critique de cette étude et recommandons une certaine prudence avant d'appliquer ce traitement intensif de prévention secondaire à l'ensemble des patients avec une coronaropathie.
Introduction
Une récente étude clinique, PROVE IT-TIMI-221 a comparé l'effet d'une stratégie intensive de diminution du LDL-cholestérol obtenue par l'administration de 80 mg/j d'atorvastatine à celui d'un traitement hypolipémiant modéré résultant de la prise de 40 mg/j de pravastatine, cela dans la période faisant immédiatement suite à un syndrome coronarien aigu (SCA). Cette étude a connu un retentissement considérable : contrairement à la probable attente du commanditaire, les producteurs de la pravastatine, il est apparu que le groupe sous atorvastatine avait retiré un avantage significatif, non seulement en termes d'abaissement du LDL-cholestérol, mais aussi sur le plan clinique. Devons-nous dès lors modifier nos habitudes de prescription en recherchant un effet hypolipémiant maximal ? Et si oui, comment ? Ce sont les questions auxquelles cet article va essayer de répondre en faisant une analyse critique de cette étude et en la situant dans l'épopée des statines pour la prévention secondaire de la maladie coronarienne.
L'étude 4S, en 1994,2 a été la première grande étude comparant un traitement de statine (simvastatine) contre placebo chez des patients hypercholestérolémiques (médiane de cholestérol total 6,8 mmol/l) en prévention secondaire ; cette étude a établi le bénéfice des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en démontrant une réduction du risque absolu de 8,6% (nouvel événement ischémique combiné avec la mortalité).
Les études CARE en 1996 3 et LIPID en 1998,4 portant sur des populations en prévention secondaire avec un taux de cholestérol total normal ou peu élevé (médiane de cholestérol total 5,5 et 5,6 mmol/l), ont révélé une réduction de risque absolu de l'ordre de 3% (événement ischémique combiné avec la mortalité) chez les patients sous pravastatine par rapport au placebo.
Il convient de noter que, dans ces études, le traitement hypolipémiant avait été introduit tardivement (plusieurs mois en général) par rapport à l'événement coronarien. Deux questions faisaient encore l'objet de débats.
La relation entre le risque de maladie coronarienne et le taux de cholestérol total n'est pas linéaire mais logarithmique. Ainsi, le risque de maladie coronarienne croît-il plus rapidement à des niveaux élevés de cholestérol :5,6 on peut en déduire que, plus le cholestérol de base est bas, moins un traitement hypolipémiant sera efficace en termes de réduction de risque coronarien, cela en prévention primaire.
L'étude CARE,3 qui avait utilisé le LDL-cholestérol comme index d'efficacité du traitement hypolipémiant en prévention secondaire, au lieu du cholestérol total, avait suggéré qu'il existait un seuil de valeur de LDL-cholestérol de base de 3,2 mmol/l, en dessous duquel un traitement n'amenait plus de bénéfice. D'autres études plus récentes 4,7 ont invalidé cette conclusion. Actuellement, il est admis que tout patient en prévention secondaire devrait bénéficier d'un traitement de statines. Les effets pléiotropiques de ces dernières (stabilisation de la plaque d'athérosclérose, amélioration de la dysfonction endothéliale, diminution de l'état hypercoagulable et de l'hyperactivation plaquettaire liés à l'hypercholestérolémie, diminution des marqueurs inflammatoires) pourraient en effet avoir une action positive également chez ces patients, même en présence d'une valeur de cholestérol normale.
La question d'une valeur seuil de LDL-cholestérol à atteindre restait donc pendante. L'étude PROVE IT-TIMI-22 1 avait donc été conçue pour dissiper cette incertitude.
Le dessein expérimental de 4S, CARE et LIPID 2-4 était basé sur une prise de statines à distance de l'événement coronarien.
En 2001, l'étude MIRACL 8 a permis d'établir le bénéfice de l'introduction d'une statine rapidement après un syndrome coronarien aigu (SCA), comparant sur une période courte (4 mois) l'introduction d'atorvastatine 80 mg/j contre placebo, dans les 24 à 96 premières heures après un syndrome coronarien aigu (LDL-cholestérol de base en moyenne à 3,2 mmol/l). La réduction du risque absolu d'événements coronariens aigus s'est chiffrée à 2,6%, sans bénéfice sur la mortalité.
PROVE IT-TIMI-22 1 a tenu compte de ce résultat : elle est la deuxième grande étude d'administration précoce de statine en prévention secondaire. Elle y a ajouté l'élément de l'intensité de l'action hypolipémiante en aigu.
Les recommandations américaines actuelles (National Cholesterol Education Program : NCEP),9 datant de 2001, forment la base des conclusions d'un groupe d'experts suisses. Elles prônent l'introduction rapide d'un traitement de statine chez tout patient en prévention secondaire avec, pour objectif, un LDL-cholestérol inférieur à 2,6 mmol/l.
Cette étude, financée par les producteurs de la pravastatine, effectuée pour répondre à la question d'une valeur seuil du LDL-cholestérol, compare un traitement de pravastatine 40 mg/j avec un traitement d'atorvastatine 80 mg/j, administré dans les dix jours d'un SCA. Elle est annoncée comme une étude de non-infériorité du premier traitement par rapport au deuxième.
Il s'agit d'une étude multicentrique randomisée contrôlée en double-aveugle d'un collectif de plus de 4000 patients. La population étudiée est majoritairement masculine (78%), la moyenne d'âge est de 57 ans, la médiane du LDL-cholestérol au moment de l'inclusion est de 2,74 mmol/l, le suivi moyen est de deux ans. Les critères d'exclusion sont multiples : maladie hépatique, prise de médicaments inhibiteurs du cytochrome CYP 3A4, antécédent de prise de statine à haute dose, maladie concomitante réduisant l'espérance vie à moins de deux ans, angioplastie coronarienne dans les six derniers mois ou pontage aorto-coronarien dans les deux derniers mois, élévation inexpliquée des CK ou insuffisance rénale chronique.
Le critère de jugement primaire est composite : décès de toute cause, infarctus, SCA exigeant une hospitalisation ou une revascularisation à plus de trente jours de la randomisation et accident vasculaire cérébral (AVC).
Les résultats montrent un abaissement de 51% du LDL-cholestérol chez les patients sous 80 mg/j d'atorvastatine (valeur médiane atteinte en cours de traitement 1,6 mmol/l), comparé à une réduction de 22% sous 40 mg/j de pravastatine (valeur médiane atteinte 2,46 mmol/l) avec une baisse maximale apparaissant dès le trentième jour dans les deux groupes.
A deux ans, les critères de jugement primaires sont présents dans un nombre moins important de patients dans le groupe atorvastatine (22,4%) que dans le groupe pravastatine (26,3%). Les auteurs concluent qu'un traitement par atorvastatine à raison de 80 mg/jour pendant deux ans, administré en prévention secondaire déjà dans la phase aiguë, permet de diminuer le risque de décès ou d'événement ischémique dû à une maladie cardiovasculaire ou d'intervention coronarienne, par rapport à un traitement de pravastatine 40 mg/j. Ils estiment également que ces patients bénéficient d'un abaissement du cholestérol LDL à des niveaux plus bas que ceux qui sont actuellement recommandés.
Ces conclusions sont-elles valides et remettent-elles en cause à juste titre les pratiques actuelles ?
Le protocole même de l'étude, comparant deux molécules différentes à des doses différentes, avec un effet attendu différent sur la concentration du LDL-cholestérol, peut être critiqué.
En effet, toutes les statines n'ont pas la même action hypolipémiante, ainsi que l'a démontré l'étude CURVES.10 Elle a mesuré le taux de cholestérol obtenu sous traitement de plusieurs statines, à des doses variables chez des sujets sans cardiopathie ischémique connue, mais avec une hypercholestérolémie (LDL-cholestérol de départ entre 5 et 6,3 mmol/l). Bien que basée sur un faible collectif de sujets, cette étude montre que l'effet hypolipémiant est fonction de la nature de la molécule, comme de la dose (tableau 1).
On est en droit de se demander pourquoi un dosage de 40 mg/j d'atorvastatine n'a pas été choisi pour l'étude PROVE IT-TIMI-22, celui-ci permettant une réduction du cholestérol qui n'est que peu inférieure à celle obtenue avec une dose de 80 mg/j et cela à un coût deux fois moindre, en tout cas pour la Suisse. Les résultats de l'étude avec 40 mg/j voire même 20 mg/j d'atorvastatine auraient-ils été comparables ?
Le protocole choisi par les auteurs, avec des doses différentes pour les deux médicaments testés, ne permet pas de déterminer si la diminution supplémentaire du LDL-cholestérol est due à un effet-dose ou à un effet-molécule, ou aux deux combinés.
La différence de métabolisme hépatique entre les statines est également importante sur le plan clinique. L'atorvastatine et la simvastatine sont métabolisées par le cytochrome CYP 3A4, la fluvastatine est métabolisée par le CYP 2C9 tandis que la pravastatine n'est métabolisée qu'accessoirement par les cytochromes hépatiques. Les médicaments métabolisés par le CYP 3A4 sont nombreux, et un grand nombre d'entre eux ont un effet inhibiteur sur l'enzyme CYP 3A4 (par exemple : amiodarone, macrolides, antirétroviraux, diltiazem, antifongiques azoles, vérapamil, ciprofloxacine, éthinylestradiol, fluoxétine) et peuvent donc potentiellement ralentir l'élimination de certaines statines et augmenter leur risque de toxicité. L'introduction de certaines statines demande donc un examen soigneux des comédications du patient.
Les résultats sont-ils univoques, comme peuvent le suggérer certains éditoriaux ? Une analyse soigneuse de ce rapport permet d'identifier un certain nombre d'éléments qui en limitent la portée.
Le traitement d'atorvastatine 80 mg/j permet d'atteindre une valeur de cholestérol LDL à 1,6 mmol/l, tandis que le traitement de pravastatine 40 mg permet d'obtenir des valeurs classiquement recommandées (2,46 mmol/l soit
Le critère de jugement principal était composite, comprenant aussi bien le décès, les événements coronariens aigus et les interventions thérapeutiques. Le tableau 2 montre que la grande majorité des événements comptabilisés était faite des revascularisations, le décès par maladie cardiovasculaire ne représentant qu'une faible proportion des événements évités (environ 5%) et la survenue d'un nouvel infarctus du myocarde moins de 30% de ces derniers. Les décès par maladie coronarienne sont trop rares pour que la différence entre les deux groupes soit statistiquement significative dans cette étude. Si l'on avait voulu se concentrer sur ce seul critère de jugement, il aurait fallu plus de 20 000 patients par groupe pour que la petite réduction de risque absolu (RRA) (0,3%) soit statistiquement significative (puissance 80%, intervalle de confiance 95%). Cette faible diminution du RRA indique qu'il faudrait traiter 333 personnes pendant deux ans pour éviter un décès (NNT de 333).
Le mélange, dans une même série de résultats, d'une procédure thérapeutique (angioplastie) et de décès est source de confusion. Or, il est clair que l'atorvastatine à forte dose a eu pour effet principal une réduction des gestes interventionnels, dont les indications n'avaient pas fait l'objet d'une description précise, et seulement dans une bien plus faible mesure, une diminution du nombre d'événements ischémiques, mortels ou non.
De plus, une analyse de sous-groupes permet d'identifier les seules quatre catégories de patients pour lesquelles la supériorité de l'atorvastatine était statistiquement significative : patients avec un LDL-cholestérol élevé avant l'événement (LDL > 3,23 mmol/l) (RRA la plus importante, soit 7,1%), patients de moins de 65 ans (RRA de 4,9%), patients avec angor instable ou infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (RRA 4,9% et 5,1%), patients sans traitement de statines avant l'événement (RRA 4,9%). Or, seulement 27% de la population totale testée ont un LDL-cholestérol élevé. Les autres sous-groupes sont mieux représentés dans la population étudiée, 70% des patients ayant moins de 65 ans, 75% n'ayant pas de traitement de statines auparavant et 65% présentant un événement ischémique sans élévation du segment ST.
Les effets secondaires musculaires et hépatiques ont été peu nombreux dans le suivi, peut-être grâce aux critères d'exclusion relativement stricts (à relever toutefois qu'il y a eu trois fois plus d'élévation pathologique des transaminases dans le groupe de patients avec atorvastatine). Dans des conditions cliniques plus proches de la pratique quotidienne, un patient polymorbide, prenant un nombre important de médicaments, serait sans doute plus à risque de présenter ces effets secondaires, qui sont connus pour être dose-dépendants et favorisés par des interactions médicamenteuses.
Finalement, la différence de coûts entre un traitement d'atorvastatine 80 mg/j et de pravastatine 40 mg/j n'est pas négligeable (tableau 3).
L'étude PROVE IT-TIMI-22 avait pour but de prouver la non-infériorité du traitement de 40 mg/j de pravastatine par rapport au traitement de 80 mg/j d'atorvastatine. Elle a été soutenue financièrement par les firmes productrices de la pravastatine. Or, les résultats, pour une partie non négligeable de la population étudiée (environ 25%), n'ont pas été conformes à l'hypothèse de départ et ont montré une supériorité significative de l'atorvastatine.
Le dessein de l'étude laisse supposer que les auteurs de l'étude n'avaient pas prévu une telle issue ; en effet, si l'hypothèse de la preuve de l'équivalence entre 40 mg/j de pravastatine et 80 mg/j d'atorvastatine était validée, il ne devenait pas nécessaire de distinguer entre un effet-dose et un effet-molécule. Il est imaginable que les plus déçus ont été sans nul doute les sponsors de l'étude, soit les fabricants de la pravastatine. Le fait que cette étude, négative de leur point de vue, ait été publiée est à relever. Rares sont en effet les études sponsorisées avec résultats négatifs qui ont une destinée aussi enviable. La plupart d'entre elles ne sortent jamais des tiroirs de l'oubli.11
Il est intéressant d'observer comment les deux firmes ont choisi d'exploiter ces résultats : le fabricant de la pravastatine a valorisé l'analyse des sous-groupes et le fait que «trois quarts des patients» n'ont pas été prétérités par la prescription d'un traitement standard (soit la pravastatine à 40 mg/j), alors que les producteurs de l'atorvastatine concluent à la supériorité de leur produit de manière générale, en omettant soigneusement de mentionner tous ceux qui n'en bénéficieraient pas. Un comportement d'une attendrissante humanité !
L'étude PROVE IT-TIMI-22 a permis d'établir que l'abaissement du taux de LDL-cholestérol à des taux très bas était associé, dans des conditions de prévention secondaire en aigu, après un SCA, à une amélioration du pronostic, surtout en ce qui concerne le nombre de procédures de revascularisation. Que ce soit le fait de l'atorvastatine, en tant que molécule, et/ou de son dosage (80 mg/j) ne peut encore être déterminé pour le moment. Il faudra d'autres essais cliniques, avec un dessein expérimental approprié, pour répondre à cette question.
De plus, il apparaît que seule une minorité de patients a réellement bénéficié de cette administration à dose élevée de l'atorvastatine. Il apparaît dès lors quelque peu prématuré de modifier radicalement la teneur des recommandations, surtout si l'on tient compte du caractère sélectif des sujets participant à l'étude PROVE IT-TIMI-22. A ce titre, la publication du nouveau rapport de la NCEP,12 qui propose depuis peu une diminution du LDL-cholestérol à
Le mérite de PROVE IT-TIMI-22 est d'avoir montré que l'abaissement optimal du LDL-cholestérol devient un objectif palpable et réaliste dans la prévention secondaire en phase aiguë d'un SCA. La clarification de son mécanisme exact permettra de mieux définir à l'avenir le rôle du ou des médicaments impliqués, ainsi que de leur dosage, et de donner une base solide à de nouvelles «guidelines».