Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06965.jsonl.gz/690

A l'heure actuelle, la question de la nocivité cardio-circulatoire éventuelle des coxibes n'a pas reçu de réponse scientifique claire et définitive. Ainsi, avant d'administrer l'une de ces substances, la prudence recommande, si le traitement est prévu au-delà d'une semaine, d'analyser les facteurs de risque individuels digestifs et cardiovasculaires. En fonction de ceux-ci, le choix se portera sur un coxibe si le risque est digestif, sur un AINS classique assorti le cas échéant d'une protection gastrique, si le risque est cardiovasculaire.
Le retrait soudain du rofécoxibe (Vioxx®), suite aux résultats de l'étude APPROVe, a provoqué un choc tant dans le monde de la rhumatologie que dans le monde médical en général. Les résultats complets ne sont pas encore publiés, mais selon les informations fournies par la société MSD, le retrait est motivé par les incertitudes sur sa sécurité cardiovasculaire. L'étude APPROVe a été conçue afin d'étudier l'effet sur le développement des adénomes colorectaux du rofécoxibe à une dose de 25 mg/jour en comparaison avec un placebo. La durée prévue de l'étude était de trois ans, mais suite à une analyse intermédiaire après deux ans, MSD a décidé de l'interrompre. Un total de 2586 patients était inclus dans les deux bras. Chez les patients traités par rofécoxibe, on a observé un taux d'atteintes cardiovasculaires significativement plus important que dans le groupe placebo (risque relatif = 1,96, IC 1,20-3,19, p = 0,007). Les atteintes en question étaient surtout des infarctus du myocarde et des accidents ischémiques cérébrovasculaires. Par contre, aucune différence de mortalité n'a été observée. Pour l'instant, les informations diffusées sont incomplètes mais il faut relever que cette différence dans les taux de complication n'est apparue qu'après dix-huit mois d'administration.1
Ces observations jettent de l'huile sur le feu de la polémique concernant la sécurité du rofécoxibe, la justification médicale de l'emploi des coxibes et les moyens financiers déployés pour la commercialisation de ces substances.2,3 La question a également été soulevée de la sécurité de toute cette classe de médicaments suite à une annonce par Pfizer (la société commercialisant le célécoxibe (Celebrex®) et le valdécoxibe (Bextra®)), selon laquelle, dans une étude portant sur le valdécoxibe comme analgésique postopératoire chez des patients ayant subi un pontage coronarien, un taux de complications cardiovasculaires plus élevé dans le groupe valdécoxibe a été observé. En ce qui concerne le célécoxibe, aucune donnée indiquant qu'il serait associé à une augmentation du risque cardiovasculaire n'a été publiée.
Entre les enjeux commerciaux (le marché des coxibes valait plus de 3 milliards de dollars US déjà en l'an 2000) et les avis médicaux parfois contradictoires, le clinicien et le patient sont assaillis par une quantité impressionnante d'informations. Par exemple, durant les deux dernières années, plus de 1000 publications sur la cyclooxygénase-2 sont parues dans la littérature médicale et plus de 40 publications sur les coxibes. L'affaire du rofécoxibe illustre également parfaitement la cinétique du développement pharmacologique des nouveaux médicaments (figure 1). Pour quelques médecins, ce retrait est vu comme une victoire sur la domination de «BIG PHARMA» et pour d'autres, c'est la conséquence d'une préoccupation médico-légale excessive vis-à-vis des évidences scientifiques.
Les premiers indices suggérant que les coxibes auraient des effets secondaires cardiovasculaires remontent aux résultats de l'étude VIGOR.4 Dans cet essai sur plus de 8000 patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde (PR) pendant une année, on a observé chez les patients traités par rofécoxibe à 50 mg par jour un taux plus élevé d'infarctus du myocarde. Il faut rappeler que le but de l'étude était de déterminer la sécurité gastro-intestinale du rofécoxibe par rapport à un AINS contrôle, en l'occurrence le naproxène à une dose de 1000 mg/j. Les patients traités par aspirine à dose cardioprotectrice étaient exclus de l'étude, mais les patients porteurs d'un problème cardiovasculaire stable étaient admis. Dans le groupe traité par rofécoxibe, quarante-cinq patients ont présenté un problème cardiovasculaire sévère (infarctus, AVC, AIT, angor instable, etc.) contre vingt patients dans le groupe traité par naproxène. Le risque relatif d'une telle complication était de 2,38 (1,39-4,0, p 4 Ces données ont soulevé la question des potentialités thrombogéniques du rofécoxibe.
La publication de ces résultats a immédiatement provoqué une polémique tant académique que commerciale et qui court toujours. D'un côté, les responsables du rofécoxibe jugent que le résultat s'explique par un effet cardio-protecteur du naproxène (qui ne serait pas connu auparavant). De l'autre côté, les concurrents essaient de convaincre que l'effet délétère cardiovasculaire se limite seulement au rofécoxibe et ne concerne pas les autres coxibes. Les études se multiplient et les données portant sur les coxibes sont soumises aux analyses les plus sévères. En reprenant les données publiées dans l'étude CLASS (l'autre grande étude sur l'efficacité du célécoxibe chez les patients atteints d'une PR ou d'une arthrose), aucune augmentation des problèmes cardiovasculaires n'a été observée dans le groupe traité par célécoxibe.5 A la lumière de cette analyse, il n'est pas possible de conclure que tous les coxibes sont dangereux sur le plan vasculaire.
Les résultats de l'étude VIGOR ont provoqué une réévaluation des effets cardiovasculaires des AINS et des coxibes. Existe-t-il une action «cardioprotectrice» des AINS classiques et, au contraire, un effet de classe des coxibes conduisant à une augmentation des risques cardiovasculaires ?
La réponse à la première question reste pour l'instant partagée. Les données pharmacologiques in vitro montrent une action antiagrégante du naproxène qui ressemble à celle de l'aspirine ; mais les études cliniques rétrospectives n'ont pas, pour l'instant, montré un effet protecteur convaincant. Quant à la question de savoir si un AINS autre que l'acide acétylsalicylique (ou «non-aspirine AINS», NAAINS) est cardioprotecteur deux études récentes sont arrivées à deux conclusions opposées. Dans une analyse rétrospective de presque 5000 cas d'infarctus du myocarde répertoriés en Angleterre, l'odds ratio de cette complication parmi les consommateurs des NAAINS par rapport à des non-consommateurs est de 1,07 seulement.6 Par contre, une étude américaine d'un design similaire rapporte un effet protecteur (OR 0,53, IC 0,42-0,67) de la prise de NAAINS, effet observé tant pour le naproxène que l'ibuprofène.7
Le deuxième point chaud du débat concerne la question d'un effet de classe, c'est-à-dire de vérifier si tous les coxibes ont éventuellement un effet thrombogène. Les auteurs à l'origine des premières critiques envers le rofécoxibe ont essayé de comparer la fréquence d'infarctus myocardique rapportée lors des études VIGOR et CLASS avec le taux observé dans une population traitée par placebo, taux repris des données publiées par les études sur l'effet cardioprotecteur de l'aspirine. Cette comparaison montre que le taux d'infarctus observé (0,74% et 0,80% pour VIGOR et CLASS respectivement) est nettement supérieur au groupe contrôle, à 0,52%.8 Les lacunes méthodologiques de cette analyse sont cependant multiples : d'une part, le choix du groupe contrôle qui n'est pas contemporain des études coxibes en question et, d'autre part, le fait que les populations étudiées ne sont pas comparables. Il faut ajouter à ces critiques le fait que chez les patients atteints d'une PR, le taux de complications cardiovasculaires est nettement augmenté par rapport à la population normale et ceci indépendamment de tout traitement. Malgré ces insuffisances, le groupe de Topol à Cleveland aux Etats-Unis continue de dénoncer les dangers cardiovasculaires des coxibes. Les résultats de l'étude TARGET, sur l'efficacité et la sécurité d'un nouveau coxibe (le lumiracoxib), comparé au naproxène chez 18 325 patients, ont été cités comme indicatif du risque potentiel du lumiracoxib (18 cas d'infarctus du myocarde (0,38%) vs 10 (0,21%) dans le groupe naproxène).9,10
En raison des interrogations citées plus haut, une possibilité serait d'administrer de l'aspirine aux patients à risque cardiovasculaire en même temps qu'on leur prescrit un coxibe. Malheureusement, cette combinaison pourrait diminuer la sécurité gastro-intestinale du coxibe. Dans l'étude CLASS, le taux de complications gastro-intestinales sévères (hémorragie, perforation ou obstruction gastrique) entre le groupe traité par aspirine + célécoxibe et le groupe traité par diclofénac ou ibuprofène + aspirine est assez similaire (ª 2% par an). Dans l'étude TARGET, le lumiracoxib démontre une nette baisse de l'effet gastro-protecteur si le patient prend en même temps de l'aspirine et la différence en taux de complications gastro-intestinales entre lumiracoxib et AINS classiques devient insignifiante.11 Ainsi, l'effet gastro-protecteur du coxibe semble affaibli en présence de la prise concomitante d'aspirine.
Pour l'instant, la prise de position des instances comme la FDA et la EMEA sur la sécurité cardiovasculaire reste prudente. Elles n'ont pas estimé que les coxibes autres que le rofécoxibe possèdent un effet négatif cardiovasculaire mais les nouvelles évaluations sont en cours et nous attendons leurs conclusions en 2005.
Le retrait du rofécoxibe remet sous le microscope la pharmacologie cardiovasculaire des coxibes, sujet qui n'était pas la préoccupation principale des firmes pharmaceutiques au moment du lancement sur le marché. Cette affaire est une leçon importante sur la fonction des prostaglandines dans la régulation cardiovasculaire et rénale et sur les modes d'action des AINS.
L'action antiagrégante de l'aspirine est due à la localisation plaquettaire d'une isoenzyme, la cyclooxygénase-1 (COX-1), responsable de la synthèse d'une prostaglandine pro-coagulante, le thromboxane A2 (TXA). L'inhibition irréversible de la COX-1 par l'acétylation de la sérine à la position 539 est à la base de l'effet pharmacologique de l'aspirine. En raison de la sélectivité d'inhibition de la COX-2, les coxibes ont un effet faible ou inexistant sur la synthèse de TXA par les plaquettes ce que confirment les tests in vitro. Cette absence d'inhibition de la COX-1 différencie le rofécoxibe des NAAINS en particulier dans leurs effets cardiovasculaires, car les NAAINS agissent à la fois sur les COX-1 et COX-2, et donc possèdent un effet anti-agrégant comme l'aspirine. Par contre, les coxibes n'ont aucun effet sur la COX-1.
L'autre explication évoquée pour expliquer l'effet pro-thrombotique du rofécoxibe et qui est supportée par les données scientifiques, est celle de l'effet sur la synthèse de la prostacycline (PGI). Ce métabolite de l'acide arachidonique possède une action vasodilatatrice et antiagrégante, elle est synthétisée dans la paroi endothéliale par la COX-2. L'inhibition de la COX-2 entraîne donc un effet procoagulant. Les coxibes pourraient donc avoir deux effets qui favorisent la thrombose une diminution de la synthèse de PGI et la préservation de la fonction pro-thrombotique de thromboxane A2.
Les prostaglandines jouent un rôle clé dans la régulation de la circulation rénale, celle-ci étant médiée par les COX-1 et COX-2 qui sont toutes deux présentes dans le rein. L'inhibition de ces enzymes par un coxibe pourrait provoquer une augmentation de la tension artérielle, une rétention sodique et hydrique ainsi qu'un dème périphérique. Dans une étude sur une population de patients âgés de plus de 65 ans avec arthrose, traités soit par rofécoxibe (25 mg/j), soit par célécoxibe (200 mg/j), 9,5% et 4,9% des patients respectivement ont développé des dèmes et 17% et 11% ont augmenté leur tension artérielle.11 Il n'est donc pas exclu qu'une augmentation de la tension artérielle soit un facteur contribuant aux atteintes cardiovasculaires durant la thérapie. Dans l'étude VIGOR, la tension systolique a augmenté de 4,6 mmHg chez les patients traités par rofécoxibe par rapport à 1,0 mmHg dans le groupe naproxène. Cette augmentation, même modeste, pourrait aussi expliquer les résultats de l'étude VIGOR, car les données épidémiologiques suggèrent qu'une augmentation de la tension de quelques mmHg est capable d'augmenter le risque d'insuffisance cardiaque ou d'AVC.
Confronté à des données qui suggèrent un effet cardiovasculaire délétère du rofécoxibe et à une inquiétude sur la sécurité des coxibes en général, quelle attitude le praticien doit-il adopter ? Le risque cardiovasculaire est-il compensé par la sécurité digestive ? Le débat est loin d'être achevé. Certains spécialistes plaident pour une attitude prudente dans l'emploi des coxibes12 alors qu'à l'inverse, les sociétés pharmaceutiques développent un marketing agressif qui insiste sur leur sécurité gastro-intestinale.
Avant de prescrire n'importe quel AINS, le praticien devrait se demander :
I si un traitement antalgique simple par paracétamol ne suffit pas. Déterminer dans la mesure du possible si le traitement AINS proposé sera court (moins d'une semaine) ou long et s'il s'agit d'un traitement au long cours, si le patient souffre d'un problème cardiovasculaire connu (AVC, infarctus, insuffisance cardiaque) ;
I si le patient est à risque de développer une complication sévère gastro-intestinale (tableau 1).
En l'absence de ces facteurs de risque, la prescription d'un AINS classique seul est justifiée. La coprescription soit de misoprostol ou d'un inhibiteur de la pompe à protons devrait être discutée si des symptômes gastro-intestinaux apparaissent.
En présence de risques gastro-intestinaux, mais pas de risques cardiovasculaires, un traitement par un coxibe est indiqué.
En présence des facteurs de risque cardiovasculaire, le clinicien doit soigneusement évaluer les avantages et les inconvénients d'une prescription de coxibe. Il pourrait postulant un effet de classe légitimement se poser la question d'associer le coxibe à de l'aspirine à titre préventif du risque circulatoire. Bien que, pour l'instant, les coxibes autres que le rofécoxibe, ne semblent pas posséder d'effet cardiovasculaire délétère, la prudence reste de mise en l'absence de certitude. Toutefois, nous rappelons que lorsqu'on associe un traitement d'aspirine à un coxibe, il n'est pas possible d'affirmer la persistance de l'innocuité gastro-intestinale de ce dernier. Dans ce cas, nous serions donc plutôt en faveur de l'administration d'un AINS classique (combiné ou non à un protecteur gastro-intestinal) qui conjuguera les effets antiagrégants aux effets anti-inflammatoires et antalgiques.
Par ces précautions, le praticien fait de son mieux pour diminuer les effets secondaires potentiels des coxibes, tout en attendant les résultats des recherches en cours sur leur sécurité et leur efficacité.