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L’efficacité du clopidogrel présente une variabilité biologique importante qui a été associée à la récidive d’événements ischémiques coronariens dans de nombreuses études. Parmi les tests biologiques disponibles actuellement, l’évaluation de la phosphorylation de la protéine VASP est probablement le test le plus spécifique pour déterminer l’inhibition du récepteur plaquettaire à l’adénosine diphosphate P2Y12, cible du clopidogrel. Un polymorphisme génétique d’un cytochrome hépatique (2C19) a été associé à l’efficacité biologique du clopidogrel et est également associé à la récidive d’événements ischémiques. La place du test «VASP» (phénotypage) ou d’un génotypage du cytochrome 2C19 dans la stratification du risque des patients cardiovasculaires est discutée dans cet article.
Le rôle des agents antiplaquettaires (AAP) dans la prévention d’événements ischémiques chez les patients présentant une maladie athérothrombotique est bien établi. Une récente méta-analyse à partir de données individuelles rapporte que la prescription d’aspirine est associée à une diminution du risque relatif de 18% en prévention secondaire.1 Les thiénopyridines sont les AAP les plus prescrits après l’aspirine. Ce sont des promédicaments qui nécessitent une métabolisation hépatique via plusieurs cytochromes P450 (CYP) pour générer le métabolite actif. Ce dernier va se fixer de manière irréversible à l’un des deux récepteurs à l’adénosine diphosphate (ADP) des plaquettes (le récepteur P2Y12), bloquant ainsi une voie d’activation importante. Ce récepteur est par ailleurs la cible de plusieurs autres médicaments en développement (tableau 1).
Le clopidogrel représente la deuxième génération de la classe des thiénopyridines et produit moins d’effets secondaires hématologiques que la ticlopidine, thiénopyridine dite de première génération, avec une efficacité biologique similaire. Récemment, le prasugrel a été mis sur le marché suisse et, aux doses recommandées, cette thiénopyridine de troisième génération s’avère plus puissante que le clopidogrel en raison d’une activation plus efficace du pro-médicament.
Depuis maintenant plusieurs années, de nombreuses études se sont intéressées à la variabilité de la réponse biologique au clopidogrel. Une méta-analyse évalue à 21% (intervalle de confiance 95% : 17%-25%) la proportion de patients cardiovasculaires chez qui le clopidogrel n’aurait pas l’effet biologique escompté.2 Différents tests ont été utilisés dans la littérature pour évaluer l’efficacité du clopidogrel. Ces tests, plus ou moins spécifiques de l’action du clopidogrel, ont utilisé des seuils (définissant les mauvais répondeurs ou résistants) variables d’une étude à l’autre. En général, les tests pour évaluer la réponse biologique au clopidogrel sont relativement fastidieux et nécessitent un équipement et du personnel spécialisés. Actuellement, la mesure de la phosphorylation d’une protéine intraplaquettaire appelée VASP est probablement le test le plus spécifique pour mesurer l’activité biologique du clopidogrel ; ce test nécessite cependant une analyse en cytométrie de flux qui n’est pas possible dans tous les laboratoires.3Le principe du test est d’évaluer le taux de phosphorylation de la protéine VASP avec et sans ADP de manière à obtenir un index de réactivité plaquettaire (IRP). Un index élevé témoigne d’une mauvaise réponse biologique au clopidogrel. Le seuil d’IRP au-dessus duquel les patients doivent être considérés comme résistants est sujet à débat ; cependant, au moins trois études prospectives ont montré que le seuil de 50%, évalué après une dose de charge (300 ou 600 mg selon les études), permettait d’avoir les meilleures performances pronostiques avec notamment une excellente valeur prédictive négative pour les événements coronariens.4-6 Plusieurs firmes proposent des tests rapides et faciles à utiliser, certains sont prometteurs mais doivent faire encore l’objet d’études à grande échelle pour être validés.
L’association entre une résistance au clopidogrel et la récidive d’événements cliniques a fait l’objet de nombreuses études. Bien que les tests biologiques utilisés pour évaluer la réponse au clopidogrel diffèrent parmi ces études, une méta-analyse de données résumées de quinze études prospectives utilisant le même type de test (agrégation plaquettaire) montre que les patients qualifiés de résistants ont un risque accru avec un rapport de cotes (odds ratio en anglais) de 3,5 (intervalle de confiance à 95% : 2,4-5,2).7
Les premiers essais thérapeutiques ont donc vu le jour et c’est la stratégie de l’augmentation de la dose chez les patients résistants qui a été testée récemment. En effet, l’augmentation de la dose de clopidogrel, que ce soit la dose de charge (300 mg vs 600 mg) ou la dose de maintenance (75 mg/j vs 150 mg/j), est associée à une augmentation de l’effet biologique d’environ 20%.8,9 Deux études se sont intéressées aux patients qui allaient bénéficier d’une angioplastie coronarienne percutanée dans le cadre d’un angor stable, d’une ischémie silencieuse ou d’un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST.10,11 Les patients avec un IRP > 50% 24 heures après une dose de charge de 600 mg ont été randomisés en deux groupes. Dans le premier groupe, jusqu’à trois doses de charge supplémentaires de clopidogrel, à raison d’une dose de charge par 24 heures, ont été administrées jusqu’à ce que l’IRP soit inférieur à 50%. Le second groupe a été traité de manière conventionnelle et n’a pas reçu de doses de charge supplémentaires. Tous les patients ont eu la dose de maintenance de clopidogrel classique (75 mg/j) par la suite. Le critère primaire de jugement était les décès cardiovasculaires, les infarctus et les revascularisations à 30 jours dans la première étude10 et la thrombose de stent dans la deuxième étude.11 Les deux études ont montré que l’ajustement de la posologie de clopidogrel, à raison de doses de charge répétées dans les premiers jours après angioplastie coronarienne en fonction du résultat du test, était associé à moins d’événements ischémiques chez les patients résistants (0% vs 10% dans la première étude et 0,5% vs 4,2% dans la deuxième). Ces résultats sont prometteurs mais concernent des collectifs relativement faibles et les événements hémorragiques n’ont pas pu être évalués avec la puissance nécessaire. Néanmoins, il semble qu’une inhibition de la fonction plaquettaire adéquate soit primordiale immédiatement après la mise en place d’un stent (actif ou non actif). Ceci est corroboré par les résultats de l’étude TRITON-TIMI 38 qui montrent que l’efficacité clinique du prasugrel est majeure dans les premiers jours du traitement par rapport au traitement habituel avec du clopidogrel chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu.12
Les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques suggèrent que la variabilité de réponse au clopidogrel est principalement en relation avec le taux plasmatique du métabolite actif.13 Plusieurs mécanismes sont potentiellement impliqués dans la variabilité de concentration du métabolite actif et une cause génétique a été particulièrement recherchée. Des polymorphismes d’une protéine impliquée dans l’absorption intestinale du clopidogrel, de divers cytochromes hépatiques nécessaires à son activation et du récepteur plaquettaire P2Y12, ont été testés dans diverses populations prenant le médicament. Il s’avère qu’un polymorphisme du cytochrome P450 2C19 (* l/*2) a été associé avec l’activité biologique du clopidogrel dans la plupart des études.14 De plus, ce polymorphisme a également été associé à la survenue d’événements cliniques dans plusieurs études15-19 de patients cardiovasculaires avec un triplement du risque de thrombose de stent chez les porteurs de l’allèle muté. Ceci soulève la question de l’utilité de génotyper les patients avant la mise en place d’un stent afin d’évaluer le risque d’événement ischémique à venir.
Une récente étude pangénomique a évalué les facteurs cliniques et génétiques associés à la variabilité de la réponse biologique au clopidogrel dans une population homogène de 427 personnes traitées pendant une semaine.19 Cette étude a mis en évidence que seulement 12% de la variabilité étaient en relation avec la présence du polymorphisme 2C19 *l/*2 et que des facteurs comme l’âge, le profil lipidique et l’indice de masse corporelle expliquaient 22% de cette variabilité. La majeure partie de la variabilité de réponse au clopidogrel est donc d’origine peu claire. Chez des patients traités par plusieurs médicaments, des interactions ont été évoquées,3,14 avec notamment un effet de certains inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), en particulier l’oméprazole. La Food and drugs administration a du reste publié récemment un avertissement sur la possibilité d’une interaction médicamenteuse entre les IPP et le clopidogrel ; l’utilité de cet avertissement (accessible sur le site www.fda.gov/Drugs/DrugSafety) sans directives claires est discutable et est probablement en relation avec l’absence d’études randomisées et des études rétrospectives contradictoires.20,21 Ainsi, l’activité réduite du cytochrome 2C19 conférée par le polymorphisme * l/*2 déplace la distribution de la réponse au clopidogrel de manière modérée seulement chez les porteurs de l’allèle muté par rapport aux autres. Cependant, il s’avère de plus en plus évident qu’il existe un seuil de réactivité plaquettaire au-dessus duquel le risque d’événement cardiovasculaire ischémique est particulièrement élevé, ce qui pourrait expliquer pourquoi un effet relativement faible de différence de réponse biologique peut avoir un effet clinique important.22
D’une part, les premières études d’intervention, évaluant une stratégie d’intensification du traitement chez les patients considérés comme résistants grâce à un test biologique, sont prometteuses et soulèvent la question de l’utilisation d’un test phénotypique pour sélectionner les patients à risque. D’autre part, l’association entre la présence du polymorphisme * l/*2 du cytochrome 2C19 et les événements cliniques est retrouvée dans plusieurs études et est sans doute le reflet d’une réponse biologique au clopidogrel atténuée.
Les déterminants de la réponse biologique au clopidogrel sont multiples et cela se traduit par la persistance d’une forte variabilité de réponse parmi les porteurs et les non-porteurs de l’allèle muté. En effet, dans l’étude citée plus haut, l’étendue de la distribution des valeurs d’agrégation plaquettaire à l’ADP est très similaire chez les porteurs et non-porteurs de l’allèle muté.19 En d’autres termes, il existe une proportion non négligeable de patients qui, malgré l’absence d’allèle muté, ont une réponse biologique faible au clopidogrel, et vice-versa.
Le tableau 2 résume les performances du génotypage par rapport au test phénotypique (IRP déterminé avec la méthode VASP et un seuil à 50% pour la définition des résistants). Parmi les trois études utilisant le phénotypage,4-6 la sensibilité du test varie entre 80 et 100% avec une excellente valeur prédictive négative. En revanche, la sensibilité du génotypage est nettement moins bonne avec des valeurs allant de 26 à 58%. Cette analyse est bien sûr limitée entre autres par le nombre de patients dans les études (en particulier les études utilisant le test phénotypique). Au vu des conséquences souvent catastrophiques d’une thrombose de stent, on préférera un test sensible à un test spécifique, a fortiori si la solution au problème est l’intensification de l’inhibition de la fonction plaquettaire uniquement durant les premiers jours du traitement.10,11 En effet, le risque hémorragique sur quelques jours est sans doute plus faible que lors d’une intensification du traitement antiplaquettaire prolongée et les conséquences d’un traitement injustifié d’un patient devraient donc être limitées dans le temps. En l’état actuel des connaissances, l’approche phénotypique semblerait donc préférable. Elle est abordée dans les dernières recommandations européennes23 et américaines.24 Ces sociétés savantes entrouvrent la porte à un test dans le but d’adapter le traitement antiplaquettaire mais avec de nombreux caveat, comprenant entre autres une sélection stricte de patients chez qui une thrombose de stent aurait des conséquences fatales ainsi que le choix d’un laboratoire spécialisé. Le test VASP peut être effectué par le laboratoire d’hémostase spéciale des HUG ; il est réservé aux patients à haut risque, notamment ceux chez qui un stent est placé dans le tronc commun ou dans le dernier vaisseau perméable ou chez les patients se présentant avec une occlusion aiguë d’un stent sous un traitement de clopidogrel bien conduit. L’évaluation se fait 24 heures après une dose de charge et une adaptation du traitement est alors effectuée en fonction du résultat de l’IRP.10,11 Le rôle du génotypage avec ou sans phénotypage dans l’adaptation du traitement est en cours d’évaluation dans plusieurs études, en particulier dans l’étude GeCCO (Genotype guided comparison of dopidogrel and prasugrel outcomes study, clinical.Trials.gov NCT00995514).
La variabilité de la réponse biologique au clopidogrel semble être cliniquement pertinente, en tout cas lorsque l’efficacité du clopidogrel est évaluée dans la phase aiguë d’un événement coronarien. Cette variabilité est associée, en partie seulement, à l’activité du cytochrome hépatique 2C19 qui est déterminée génétiquement. Les premières études d’intervention sont prometteuses quant à l’adaptation du traitement antiplaquettaire en fonction d’un test phénotypique (VASP); le rôle du génotypage dans cette stratégie est encore incertain. L’arrivée de nouvelles molécules ayant un effet plus puissant et moins variable peut potentiellement résoudre ce problème, avec cependant un risque hémorragique souvent accru.
> La variabilité biologique au clopidogrel est associée à la récidive d’événements ischémiques dans la plupart des études sur les patients coronariens
> Cette variabilité est expliquée en partie par un polymorphisme génétique d’un cytochrome hépatique (2C19)
> Parmi les études disponibles, le génotypage est peu sensible pour être utilisé dans la stratification du risque des patients coronariens
> Le phénotypage à l’aide du test VASP peut être envisagé dans des cas bien sélectionnés