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En prévention secondaire, il existe de bonnes preuves pour l’utilisation des statines. En prévention primaire, les données sur les statines sont solides pour les patients à haut risque, mais plus faibles pour les risques intermédiaires et très peu de patients à faible risque ont été inclus dans les études. Dans ce contexte, l’approche doit être individualisée, en utilisant le score de risque de PROCAM adapté pour la Suisse. Les mesures de style de vie doivent être tentées en première intention. Nous discutons aussi les nouvelles recommandations américaines et les controverses qu’elles ont engendrées. Il ne faut pas oublier les causes secondaires et les formes familiales de dyslipidémies, dont le risque ne peut être évalué correctement par les scores de risque (premier événement cardiovasculaire entre 20 et 60 ans).
Dans les pays industrialisés, les maladies cardiovasculaires (MCV) restent la première cause de morbidité et de mortalité. En prévention secondaire, le bénéfice d’un traitement par statines est clairement établi. En prévention primaire, ce traitement semble diminuer le risque d’événements coronariens et celui de mortalité cardiovasculaire (CV). Les données pour l’utilisation de statines sont solides pour les groupes à haut risque, mais elles sont plus faibles pour les risques intermédiaires et très peu de patients à faible risque ont été inclus dans les études.1 En Suisse, l’utilisation du score de PROCAM, adapté pour la Suisse, est recommandée par le Groupe suisse lipides et athérosclérose (GSLA) pour stratifier le risque CV des patients et définir les groupes de risque. Ce score semble avoir une bonne performance pour la prévention des événements CV dans une population suisse.2 Nous proposons, dans cet article, une évaluation et une prise en charge basées sur les preuves scientifiques actuelles. L’application quotidienne dans la pratique doit être adaptée selon la situation individuelle, comme par exemple dans les cas de dyslipidémies familiales.3 Nous rappelons que le fondement de la prévention CV primaire et secondaire passe par des conseils de type motivationnel sur les habitudes de vie.
Nous recommandons le dépistage des dyslipidémies pour tous les hommes dès 35 ans et pour toutes les femmes dès 45 ans, ou plus jeune en cas de présence d’autres facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV) (diabète, hypertension, obésité, anamnèse familiale de maladie CV précoce) (tableau 1).4
Nous pouvons classifier les dyslipidémies en trois groupes, en utilisant une classification simplifiée de Friedrickson pour la clinique :
Un taux élevé de LDL-cholestérol est défini comme étant supérieur au seuil recommandé dans les guidelines selon le niveau de risque.
La forme polygénique commune, cause de dyslipidémie la plus fréquente, résulte de l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux. Les dyslipidémies familiales résultent de facteurs génétiques, transmis de manière dominante, récessive ou polygénique. En cas d’antécédents personnels ou familiaux de maladies CV précoces, de signes cliniques (gérontoxon précoce, xanthomes) et d’un profil lipidique très perturbé, une cause familiale doit être évoquée (tableau 2).5 La recherche de causes secondaires de dyslipidémies (résumées dans le tableau 3) est importante, la correction de celles-ci peut en effet normaliser le profil lipidique. Il faut notamment penser à l’hypothyroïdie si le LDL-cholestérol augmente de manière subite, sans réponse au traitement, ou en cas d’apparition d’un cholestérol total > 7 mmol/l après 40 ans.
Après avoir exclu une dyslipidémie familiale ou secondaire, l’estimation du risque CV doit être déterminée. Elle dépend de l’âge, du sexe, du tabagisme, de la présence d’un diabète, d’une hypertension artérielle, du profil lipidique et de l’anamnèse familiale de MCV précoce. Le LDL-cholestérol (LDL-C) peut être calculé par la formule de Friedewald :
LDL-cholestérol = cholestérol total – HDL-cholestérol – triglycérides/2,2
les unités étant des mmol/l et la formule n’étant validée que si les triglycérides sont < 4,5 mmol/l. En cas de valeur plus élevée, une ultracentrifugation des lipides est recommandée, ou la mesure directe du LDL-cholestérol, mais qui donne des résultats moins fiables.
En cas de diabète ou d’antécédent personnel de MCV (accident vasculaire cérébral, artériopathie périphérique, anévrisme de l’aorte abdominale), le patient est par définition à haut risque. Après un syndrome coronarien aigu, les guidelines européennes recommandent un traitement si le LDL-cholestérol est > 1,8 mmol/l.6 En prévention primaire, le GSLA recommande l’utilisation du score de PROCAM pour estimer le risque CV à dix ans (tableau 4). Récemment, le calculateur adapté à la Suisse, disponible en ligne sur www.agla.ch a été révisé et étendu jusqu’à 75 ans. Une limitation de tous les scores est le poids de l’anamnèse familiale qui est sous-estimé, vu que le risque augmente fortement selon la précocité du premier événement CV. Un risque absolu < 10% est défini comme faible, un risque de 10 à 20% comme intermédiaire et un risque > 20% comme élevé. Les seuils d’introduction d’un traitement hypolipémiant sont définis en fonction de la classe de risque (tableau 5). Comme montré dans le tableau 5, plus le risque est bas, moins on a de données sur les valeurs à traiter, laissant une large marge aux mesures de style de vie chez les patients à bas risque ou à risque intermédiaire. Dans le groupe à risque intermédiaire, l’apport du dépistage de l’athérosclérose (mesure de IMT (intima-media thickness) ou des plaques par ultrason carotidien) et le dosage de biomarqueurs (protéine C-réactive ultrasensible) sont à l’étude et pourraient permettre de mieux cibler les patients à risque accru, bien qu’actuellement l’impact de ces examens complémentaires n’ait pas été démontré. Les cibles thérapeutiques sont discutées avec les nouvelles guidelines américaines (voir ci-après).7 Les mesures de style de vie doivent toujours être discutées, et sont la première option en prévention primaire.8 Enfin, l’introduction d’un traitement chronique doit toujours se faire en tenant compte des préférences et des attentes du patient.
Dix ans après la dernière version des directives américaines concernant la prise en charge du cholestérol (ATP-III), l’Association américaine de cardiologie a publié un nouveau document rédigé par un groupe d’experts sur la base des dernières données observationnelles et des études randomisées contrôlées. Ces recommandations ont été relayées largement dans la presse publique, car elles abandonnent les valeurs cibles de «bons» et «mauvais» cholestérol et pourraient nettement augmenter la prescription de statines en prévention primaire. La nouvelle approche met l’accent sur l’identification des patients qui bénéficient d’un traitement de statines dans les études randomisées. L’arbre décisionnel décrit quatre groupes de patients chez qui le traitement de statines a un bénéfice attendu en plus des conseils sur les styles de vie saine (activité physique, arrêt du tabac, poids optimal). Voici les quatre groupes décrits par ordre décroissant :
Les critères suivants permettent de calculer le risque sur un site en ligne : âge, cholestérol total, HDL-cholestérol, valeur de la pression artérielle systolique traitée ou non traitée, tabac et diabète. Il est à noter que les valeurs du LDL-cholestérol ne font pas partie du score et surtout n’interviennent pas dans la décision d’instaurer le traitement de statines. Ce quatrième groupe représente en termes populationnel un nombre important de personnes (30% de la population estimés aux Etats-Unis dans la tranche d’âge concernée).
La publication de ce score a suscité un large débat au sein du monde médical et dans la presse, car le risque estimé montre des résultats différents du risque réel, allant jusqu’à un doublement du risque dans certaines situations. Le risque estimé est basé sur des données de plus de vingt ans et pourrait surestimer le risque réel actuel. L’absence de facteurs du style de vie comme l’indice de masse corporel, l’activité physique, l’arrêt du tabac ou l’alimentation est un autre point qui reste controversé.
Ces recommandations ne peuvent être appliquées telles quelles en Suisse : surestimation du risque CV avec les scores américains, approche beaucoup plus agressive de l’hypercholestérolémie familiale aux Etats-Unis (traitement médicamenteux recommandé dès l’âge de douze ans (!) en comparaison de l’approche individuelle utilisée en Suisse décrite ci-après), conséquences en termes de santé publique ? L’adjonction potentiellement la plus intéressante est l’abandon des valeurs cibles de «bons» et «mauvais» cholestérol, ces cibles n’étant souvent pas basées sur des études randomisées et pouvant conduire à la nécessité d’utiliser des hautes doses de statines ou des combinaisons médicamenteuses, dont l’efficacité sur la prévention des événements CV n’a pas encore été prouvée. Cependant, l’alternative proposée dans ces guidelines est d’utiliser le plus souvent des statines abaissant le LDL de > 50%. Ce choix a aussi des défauts ; il limite le choix des statines (alors que certaines moins puissantes ont aussi un effet démontré sur la prévention cardiovasculaire), pourrait conduire à la seule utilisation de hautes doses de statines (un facteur de risque pour les effets secondaires) (tableau 6), n’est également pas basé sur des études randomisées comparant des statines de différentes puissances sur la prévention des événements cardiovasculaires et serait certainement un challenge pour l’application en pratique clinique (application chez les patients déjà traités depuis des années sans valeur sans traitement ?). Les répercussions de ces recommandations sur la pratique en Suisse ont été discutées au sein d’un groupe d’experts du GSLA et ne semblent pas être applicables au vu des différences entres les populations et de ces limitations.
Il est important de ne pas rater ces formes facilement identifiables au cabinet, vu que les scores de risque CV ne sont pas applicables pour ces patients chez qui le premier infarctus ou événement CV survient entre 20 et 60 ans sans prise en charge. Ils nécessitent donc une évaluation spécifique. Les éléments devant faire suspecter une hyperlipidémie familiale sont évaluables au cabinet et sont résumés dans le tableau 2.5 Le diagnostic final peut être fait par une analyse génétique, mais elle n’est souvent pas remboursée et les critères cliniques permettent fréquemment de poser le diagnostic en pratique clinique.
L’hypercholestérolémie familiale (LDL-cholestérol élevé) résulte d’une mutation génétique entraînant un déficit du récepteur du LDL-cholestérol. La forme hétérozygote est la plus fréquente (1 personne sur 500), avec une maladie coronarienne se manifestant entre 20 et 60 ans sans prise en charge. La forme homozygote est rare (1 cas sur 1 million), avec des taux de LDL-cholestérol cinq à sept fois supérieurs à la norme et une maladie coronarienne se manifestant dans les deux premières décennies de la vie.
L’hyperlipidémie familiale combinée se manifeste souvent par une hyperlipidémie mixte ou par une hypertriglycéridémie isolée. L’hypertriglycéridémie est parfois très sévère et se péjore en présence de facteurs secondaires (alimentation, activité physique, prise de poids). La prévalence est de 0,5 à 2%. Dans l’anamnèse familiale, il convient de rechercher une hyperlipidémie chez un parent de premier degré et des MCV précoces. Rappelons également l’augmentation du risque de pancréatite, particulièrement si les triglycérides sont > 8 mmol/l.
Les critères pour introduire des traitements médicamenteux dans ces maladies sont controversés en raison de l’absence d’essais randomisés avec comme critères de jugement les événements CV spécifiques à ces patients. Dans les études de cohorte, les taux bas de LDL-cholestérol sont associés à une meilleure survie. Toutefois, les scores de risque évoqués ci-dessus sous-estiment largement le risque CV et ne sont pas validés chez ces patients. Au contraire des Américains qui recommandent un traitement hypolipémiant agressif souvent dès l’âge de douze ans, une approche plus nuancée consiste à évaluer l’indication au traitement sur la base de la sévérité de la dyslipidémie, de l’anamnèse familiale, de la présence d’autres facteurs de risque et parfois avec l’aide de marqueurs d’athérosclérose (comme le dépistage des plaques d’athérosclérose). Les spécialistes des lipides peuvent aider à la prise en charge de ces cas complexes.
Les statines sont le traitement le plus efficace d’un taux excessif de LDL-cholestérol. Six statines de différentes puissances sont commercialisées en Suisse. Il existe des génériques pour toutes ces molécules, à l’exception de la pitavastatine et de la rosuvastatine. Dans les méta-analyses, un traitement par statine permet la réduction des événements CV d’environ un tiers. Le bénéfice le plus important est constaté chez les patients à haut risque. Ainsi, le nombre de patients à traiter pour prévenir un événement CV (number needed to treat – NNT) est de 17 avec un risque absolu de 20%, il est par contre de 333 avec un risque estimé de 1%. Toutefois, en nombre absolu, la majorité des événements CV survient chez les patients à risque faible ou intermédiaire, représentant la majorité de la population.
L’intervalle du suivi biologique de l’efficacité du traitement et de l’adhérence du patient est variable. Après un syndrome coronarien aigu, un accident vasculaire cérébral ou une opération vasculaire, un suivi à trois, six et douze mois est recommandé, les valeurs biologiques après un tel événement étant faussées et ne pouvant pas être interprétées avant trois mois. Lors d’instauration du traitement en ambulatoire, un premier contrôle à six semaines, puis à six et douze mois est recommandé. En prévention secondaire, il est recommandé de suivre les valeurs à trois, six et douze mois après l’instauration du traitement. Au long cours d’un traitement stable, un suivi annuel est recommandé. Sous traitement, en fonction des statines, une diminution du LDL-cholestérol de 30 à plus de 50% est attendue.7
Il n’existe pas de données pour l’efficacité à long terme et la sécurité des combinaisons thérapeutiques, comme les fibrates, l’ézétimibe ou la niacine. La publication de l’étude IMPROVE-IT, qui étudie l’impact d’une bithérapie de simvastatine et d’ézétimibe versus la simvastatine seule chez des patients avec syndrome coronarien aigu à haut risque, est toujours attendue.9 A l’heure actuelle, ces traitements sont à réserver aux situations particulières, comme les dyslipidémies familiales, ou les patients à haut risque ne tolérant pas de hautes doses de statines (tableau 7).
Peu d’études randomisées contrôlées sur les statines ont inclus des patients âgés de plus de 75 ans. L’étude PROSPER, étudiant la pravastatine chez des patients âgés de 70 à 82 ans, a montré un bénéfice en termes de diminution du taux de LDL-cholestérol, et, sur une durée de traitement d’un peu plus de trois ans, une diminution du risque relatif de 15% d’un critère de jugement composite de mort par maladie coronarienne, d’infarctus du myocarde non fatal et d’accident vasculaire cérébral fatal ou non, seulement significatif en prévention secondaire.10 Le risque d’effets indésirables du traitement semble augmenter avec l’âge. L’introduction d’un traitement en prévention primaire pourrait être considérée pour les patients âgés de moins de 75 ans et devrait être évaluée de manière individuelle, en tenant compte du bénéfice du traitement, du risque d’effets secondaires, des interactions médicamenteuses et des préférences du patient.11 En prévention secondaire, il semble raisonnable de poursuivre un traitement de statines si celui-ci est bien toléré.7
Les statines sont un traitement sûr. Les effets secondaires les plus fréquents sont une perturbation des tests hépatiques ou des myalgies diffuses, ces dernières survenant chez 5 à 10% des patients, et représentent la cause la plus importante d’arrêt du traitement.12 Après deux ans, en prévention primaire, seuls 25% des patients prennent le traitement, et seuls 40% après un syndrome coronarien aigu. Les facteurs de risque pour les effets secondaires sont résumés dans le tableau 6.
Dans le cas de myalgies (sans élévation des créatines kinases (CK)), le traitement peut être poursuivi selon la tolérance. En cas d’élévation modérée des CK < 3 fois la limite supérieure de la norme, il conviendra de diminuer le traitement. Dans le cas de myosite (symptômes musculaires avec faiblesse ou douleur musculaire et élévation des CK < 10 x la limite supérieure normale), il faut arrêter le traitement, évaluer l’évolution des symptômes et effectuer un nouveau dosage des CK après deux semaines. Avant de reprendre un traitement, il conviendra d’exclure une cause sous-jacente pouvant expliquer cette augmentation des CK. Dans le cas de rhabdomyolyse (élévation franche des CK > 10 fois la limite supérieure de la norme), complication pouvant nécessiter une hospitalisation, la dialyse et même provoquer le décès du patient, il convient d’arrêter le traitement. Toute reprise de traitement à distance nécessite une grande prudence, si nécessaire après contact avec un spécialiste des lipides.
La tolérance des statines sur le plan hépatique est bonne. On peut observer, chez 0 à 3% des patients, une augmentation des ALAT jusqu’à 2 à 3 fois la norme, survenant le plus souvent pendant les douze premières semaines de traitement, plus fréquente en cas de haute dose de statines. L’évolution est généralement spontanément favorable. Un dosage de routine des enzymes hépatiques n’est pas recommandé, mais semble utile dans les situations à risque (hépatites chroniques, abus d’alcool et potentiel d’interaction médicamenteuse). Il convient de réduire ou d’interrompre le traitement en cas d’augmentation des ALAT à plus de trois fois la norme, et de rechercher une autre cause étiologique. Il est recommandé d’éviter les statines en cas de cholestase marquée, d’insuffisance hépatocellulaire aiguë et de cirrhose décompensée. Une cirrhose compensée ou une stéatohépatite non alcoolique (NASH) ne sont pas des contre-indications absolues. Par ailleurs, les cas d’hépatites fulminantes sont très rares (2 cas pour 1 million de patients traités par an).
La prise en charge des dyslipidémies passe en premier par la détermination du niveau de risque CV individuel. En prévention primaire, le risque peut être évalué par l’utilisation du score PROCAM-AGLA adapté pour la Suisse (disponible sur le site www.agla.ch). Un patient classé à haut risque présente un risque absolu d’événement coronarien sur dix ans de plus de 20%. En prévention secondaire, le patient est par définition considéré à haut risque. Le traitement par statine est recommandé pour les patients à haut risque CV, car le bénéfice en termes de réduction d’événements cardiovasculaires est le plus grand. Pour les autres patients, le traitement de première intention est basé sur des mesures de styles de vie. Il ne faut pas rater les formes familiales de dyslipidémies, dont le risque ne peut être évalué correctement par les scores de risque (premier événement CV entre 20 et 60 ans).
> Les conseils sur les mesures de styles de vie sont la base de la prise en charge des dyslipidémies et de la prévention cardiovasculaire
> Le bénéfice des statines pour réduire les événements cardiovasculaires dépend de l’estimation individuelle du risque cardiovasculaire
> Le score PROCAM-AGLA adapté pour la Suisse est recommandé dans l’estimation du risque cardiovasculaire en prévention primaire
> Les statines sont recommandées en prévention secondaire ou pour les individus à haut risque cardiovasculaire selon le score PROCAM-AGLA adapté pour la Suisse
> Il ne faut pas rater les formes familiales de dyslipidémies dont le risque ne peut être évalué correctement par les scores de risque (premier événement cardiovasculaire entre 20 et 60 ans)