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Après infarctus du myocarde, le tissu nécrosé est remplacé par du tissu cicatriciel. Il s'ensuit un remodelage ventriculaire et une détérioration de la fonction contractile. La transplantation de cellules autologues de la moelle osseuse dans le cœur, dans le postinfarctus précoce, vise à prévenir ces complications. Cette stratégie a été évaluée dans quatre essais cliniques contrôlés et randomisés, qui ont fourni des résultats divergents. Une amélioration transitoire de la fonction ventriculaire a été observée dans un essai et un bénéfice modeste dans un autre ; deux essais ont été négatifs. Dans la cardiopathie ischémique chronique, le transfert de cellules médullaires a été associé à une amélioration fonctionnelle modeste. La thérapie cellulaire en cardiologie est une discipline jeune ; sa marge de perfectionnement est considérable.
L'infarctus du myocarde est la raison principale de l'insuffisance cardiaque et l'une des causes les plus fréquentes de mortalité et morbidité dans le monde. Le vieillissement de la population et la réduction de la mortalité en phase aiguë d'infarctus du myocarde, grâce à l'angioplastie et à la thrombolyse,1 ont pour effet que l'incidence de l'insuffisance cardiaque chronique est en constante augmentation.
Le myocarde nécrosé est remplacé par du tissu cicatriciel.2 Il s'ensuit un remodelage ventriculaire gauche et une détérioration de la fonction contractile dont la sévérité est proportionnelle au nombre de cellules musculaires cardiaques perdues. Les traitements pharmacologiques (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, inhibiteurs des récepteurs à l'angiotensine, bêtabloquants) 3,4 ainsi que la resynchronisation biventriculaire 5 améliorent les symptômes et la survie des insuffisants cardiaques. Cependant, ces thérapies n'influencent pas le mécanisme pathogénique sous-jacent, à savoir le déficit en cellules musculaires cardiaques fonctionnelles. La greffe cardiaque est efficace, mais elle se heurte à un manque chronique de dons d'organes. Par conséquent, le pronostic de l'insuffisance cardiaque demeure sombre, avec un taux de mortalité à un an d'environ 7%.6
Plusieurs stratégies visant à résoudre ce problème à la racine ont été évoquées. Une première option pour régénérer le myocarde infarci consiste en l'induction de la division cellulaire, qui a disparu dans les cardiomyocytes adultes.7 Cependant, les tentatives en cette direction ont été infructueuses. C'est pourquoi, on s'est plutôt dirigé vers le remplacement du myocarde infarci par des cellules greffées. Historiquement, les expériences animales qui ont fourni la «preuve du principe» de cette approche ont utilisé des cardiomyocytes fœtaux, qui gardent une capacité de prolifération considérable. Cependant, l'application clinique de cette approche se heurte à des problèmes non seulement d'ordre éthique mais encore biologique, tel par exemple le rejet immunitaire des cellules fœtales allogéniques (c'est-à-dire dérivées d'un donneur génétiquement différent). C'est pourquoi, on s'est tourné vers des approches utilisant des cellules autologues, dérivées du patient lui-même. Parmi celles-ci, les cellules de la moelle osseuse et les myoblastes squelettiques ont été évalués dans des essais cliniques.
En 2001, une étude expérimentale démontra que des cellules souches hématopoïétiques dérivées de la moelle osseuse et injectées en bordure de la zone nécrotique régénèrent le myocarde infarci chez la souris.8 Cette observation introduisit le concept de la plasticité des cellules médullaires et de leur capacité à se différencier en cellules musculaires cardiaques. Ce concept inspira la réalisation d'essais cliniques évaluant la transplantation de cellules médullaires dans le cœur infarci. Par la suite, d'autres études expérimentales n'ont pas confirmé la capacité des cellules souches hématopoïétiques de se différencier en cardiomyocytes in vivo,9-11 ce qui n'empêcha pas la continuation des essais cliniques précédemment conçus sur la base de ce concept biologique.
Une liste non exhaustive des essais humains sur la transplantation de cellules médullaires autologues dans le myocarde infarci est montrée dans le tableau 1. Les premiers de ces essais furent réalisés par Strauer et coll.,12 Stamm et coll.,13 et Perin et coll.14 en 2002-2003. Ces essais non contrôlés montrèrent que cette approche était faisable et bien tolérée. En Suisse, un essai clinique de faisabilité de l'injection intracoronaire de cellules médullaires autologues dans le postinfarctus récent a ensuite été réalisé au Cardiocentro Ticino, montrant également que la procédure est bien tolérée. Par la suite plusieurs essais incluant des groupes de contrôle non randomisés 15-17 suggérèrent un bénéfice fonctionnel. Finalement, quatre essais majeurs ont évalué l'injection intracoronaire de cellules médullaires autologues dans le postinfarctus récent de manière contrôlée et randomisée. Les cellules médullaires ont été collectées par ponction de la moelle osseuse généralement le jour suivant l'infarctus et la revascularisation de l'artère coronaire occluse par angioplastie percutanée transluminale (PTCA), et injectées dans cette même artère 2-4 jours plus tard.
L'essai BOOST (BOne marrOw transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration) a été le premier essai contrôlé et randomisé.18 Soixante patients en phase aiguë d'infarctus du myocarde ont reçu soit une injection intracoronaire de cellules médullaires autologues non fractionnées 4,8 ± 1,3 jours après infarctus (n = 30), soit un traitement médical standard (n = 30). Une augmentation significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été observée six mois après infarctus dans le groupe traité comparé au groupe contrôle (6,7% vs 0,7% ; p l 0,05). Cependant, la différence entre l'amélioration de la FEVG entre les deux groupes n'était plus significative à dix-huit mois (5,9% vs 3,1%).19 Ces résultats ont suggéré que le bénéfice fonctionnel de la transplantation de cellules médullaires dans le postinfarctus précoce est de courte durée.
Par la suite, l'essai contrôlé et randomisé ASTAMI (Autologous stem-cell transplantation in acute myocardial infarction) a inclus cent patients qui ont reçu soit une injection intracoronaire de cellules médullaires non fractionnées cinq jours après infarctus de la paroi antérieure (n = 47), soit un traitement médicamenteux standard.20 Cet essai n'a pas montré de différence significative de la FEVG à six mois entre les deux groupes. Les essais BOOST et ASTAMI n'étaient pas contrôlés en double aveugle, ce qui signifie que les patients inclus dans le groupe contrôle n'avaient pas été soumis à une aspiration de moelle osseuse et à un deuxième cathétérisme avec injections intracoronaires répétées pendant de courtes interruptions du flux sanguin coronaire. Ces deux interventions peuvent, à elles seules, influencer la guérison du myocarde infarci et la récupération fonctionnelle.21,22 Par conséquent, il était essentiel d'utiliser un protocole en double aveugle, avec un groupe contrôle recevant un placebo, afin de déterminer si les effets observés dans les essais randomisés, mais pas en double aveugle (open-labeled), étaient dus à la procédure utilisée pour administrer les cellules ou aux cellules elles-mêmes.
Le premier essai contrôlé en double aveugle a été celui de Janssens et coll.23 Un jour après revascularisation coronaire en phase aiguë d'infarctus du myocarde (avec surélévation du segment ST à l'électrocardiogramme), 67 patients ont été randomisés pour recevoir soit une injection intracoronaire de cellules médullaires non fractionnées (n = 33), soit un placebo (n = 34). Tous les patients ont été soumis à une aspiration médullaire et à des injections intracoronaires répétées pendant de courtes interruptions du flux sanguin. L'amélioration de la FEVG à quatre mois n'était pas différente dans le groupe traité et le groupe contrôle (3,4% et 2,2%, respectivement). Néanmoins, une certaine amélioration de la fonction systolique régionale a été observée après thérapie cellulaire. En outre, cette dernière semblait bénéfique chez le sous-groupe de patients ne présentant pas de phénomène angiographique de «no-reflow»,24 reflétant une occlusion thrombo-embolique de la microcirculation coronaire.
Finalement, l'essai multicentrique REPAIR-AMI (Reinfusion of enriched progenitor cells and infarct remodeling in acute myocardial infarction), contrôlé en double aveugle, a inclus 204 patients, dont la moitié a reçu une injection intracoronaire de cellules médullaires mononucléaires et l'autre moitié une solution placebo trois à sept jours après infarctus.25 L'amélioration de la FEVG à quatre mois a été supérieure dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle (5,5% vs 3% ; p = 0,01). Les patients avec une mauvaise FEVG au début du traitement ont davantage profité de la thérapie cellulaire. Les résultats fonctionnels à douze mois ne sont pas encore connus, mais un avantage clinique en faveur de la thérapie cellulaire a été reporté.26 L'incidence cumulée d'événements prédéterminés incluant la mort, l'infarctus du myocarde, et la nécessité de revascularisation à douze mois a été inférieure dans le groupe de la thérapie cellulaire comparé au groupe placebo (p = 0,009).
Parmi les essais cliniques qui ont évalué la transplantation de cellules médullaires dans le postinfarctus chronique (qui ne sont pas énumérés ici), le plus important est le TOPCARE-CHD (Transplantation of progenitor cells and recovery of LV function in patients with chronic ischemic heart disease), qui a inclus 75 patients souffrant d'une cardiopathie ischémique stable (au moins trois mois après infarctus du myocarde).27 Vingt-trois d'entre eux n'ont reçu aucune thérapie cellulaire, 24 ont reçu une injection de cellules primitives (progenitor cells) circulantes et 28 de cellules médullaires mononucléaires dans l'artère coronaire perfusant le territoire le plus dyskinétique. L'injection de cellules médullaires, mais pas celle de «progenitor cells» circulantes, a été associée à une amélioration modeste mais significative de la FEVG (+ 2,9% et - 0,4%, respectivement, vs - 1,2% chez les contrôles). Le protocole de cet essai clinique prévoyait un «cross-over», c'est-à-dire que, dans la deuxième phase de l'étude, les patients passaient du groupe contrôle au groupe des cellules médullaires ou vice versa. L'amélioration de la fonction ventriculaire gauche globale et régionale à la suite de l'injection intracoronaire des cellules médullaires a été observée indépendamment du fait que les cellules aient été administrées avant ou après le cross-over.
D'autres études cliniques ont évalué l'effet de la greffe de myoblastes squelettiques autologues sur l'insuffisance cardiaque chronique. Les avantages de ces cellules sont le développement d'une bonne force contractile et une résistance particulière à l'ischémie qui les rend utilisables dans des tissus bradytrophes tel le tissu cicatriciel. Par contre, leur désavantage principal est qu'elles n'assument pas le phénotype cardiaque et, par conséquent, elles ne sont pas couplées du point de vue électromécanique avec les cellules musculaires cardiaques adjacentes. Un premier essai clinique non contrôlé a démontré que l'injection directe de myoblastes squelettiques dans la cicatrice d'infarctus pendant une opération de pontage aorto-coronaire est relativement bien tolérée.28 Cependant, des arythmies ventriculaires nécessitant l'implantation d'un défibrillateur (ICD) ont été observées chez une minorité de patients. Le suivi à long terme de ces patients (18-58 mois, n = 9) a montré une amélioration des conditions cliniques et de la FEVG au cours du temps.29
Les résultats des essais cliniques de thérapie cellulaire en cardiologie ont été résumés par l'expression «résultats mixtes avec des cellules mixtes».30 En effet, ces essais ont utilisé des populations cellulaires hétérogènes et des protocoles différents. Ces aspects représentent des différences fondamentales par rapport à des essais pharmacologiques évaluant des doses fixes d'une substance chimique précise. Il est encourageant d'observer une tendance vers une plus grande efficacité de la thérapie cellulaire chez les sous-groupes de patients souffrant d'une dysfonction cardiaque plus sévère. Ce sont ces patients qui pourraient bénéficier le plus de cette thérapie, car ils présentent le rapport risque/bénéfice potentiel le plus favorable (du fait du mauvais pronostic en l'absence d'intervention). Le mécanisme biologique probable de l'effet thérapeutique potentiel (à confirmer) comprend la formation de nouveaux vaisseaux sanguins par des cytokines et des facteurs de croissance sécrétés par les cellules médullaires transplantées.30
Nous ne sommes qu'au début de la thérapie cellulaire en cardiologie, mais les résultats déjà obtenus sont prometteurs, et la marge d'amélioration est grande.