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Les hépatopathies gravidiques sont les maladies du foie survenant chez la femme enceinte. Elles se distinguent des atteintes hépatiques pouvant survenir fortuitement lors d’une grossesse mais sans lien avec celle-ci (tableau 1).1
Environ 3% des grossesses se compliquent d’une maladie de foie. Les cas sévères, bien que rares, sont grevés d’une morbi-mortalité materno-fœtale accrue.2 Leur diagnostic implique une réelle menace pour la survie de la mère et de l’enfant.
Nous proposons, dans cette revue, une mise à jour des différentes hépatopathies gravidiques et de leur pathogenèse, ainsi que des options thérapeutiques actuellement disponibles.
Des lésions vasculaires cutanées semblables à celles retrouvées dans la cirrhose (télangiectasies, angiomes stellaires ou érythème palmaire) sont communes lors de la grossesse, vu l’augmentation des œstrogènes, et disparaissent le plus souvent après l’accouchement.
Lors d’une grossesse normale, la concentration d’albumine diminue par un phénomène d’hémodilution engendré par l’expansion du volume plasmatique. L’activité sérique de la phosphatase alcaline augmente, principalement en raison du passage dans la circulation maternelle d’une isoenzyme d’origine placentaire. Les activités des transaminases (alanine-aminotransférase et aspartate-aminotransférase) restent quant à elles globalement dans les normes, et des changements doivent être considérés comme pathologiques et être investigués.
Le taux de prothrombine reste constant et les concentrations sériques du cholestérol total, des triglycérides et des phospholipides augmentent, principalement au cours des deux derniers trimestres. La concentration sérique des acides biliaires totaux, mesurée à jeun, n’est pas modifiée durant la grossesse (tableau 2). L’échographie reste la modalité d’imagerie la plus sûre pour visualiser le foie. Un sludge vésiculaire est observé chez 30% des femmes enceintes, lié à un ralentissement de la vidange vésiculaire, rendant la bile plus lithogène. Il disparaît le plus souvent dans l’année qui suit l’accouchement. L’IRM sans produit de contraste semble sûre si des investigations supplémentaires sont nécessaires.3 Enfin, en microscopie optique, le foie apparaît comme normal.4
Les nausées et les vomissements sont fréquents au cours de la grossesse, et sont considérés comme physiologiques lorsqu’ils n’entraînent pas d’altération de l’état général ou d’anomalies biologiques. L’ hyperemesis gravidarum se définit par l’association de vomissements incoercibles entraînant une déshydratation, une cétose et une perte de poids de 5% ou plus. Cette entité clinique se retrouve dans 0,3-2% de toutes les grossesses, mais la survenue de ces symptômes est probablement sous-déclarée.5–7
Elle survient généralement dès la quatrième semaine d’aménorrhée et disparaît aux alentours de la dix-huitième ou vingtième semaine. Sa physiopathologie reste incertaine, mais implique probablement des anomalies de la motilité gastrique, des changements hormonaux et des atteintes du système nerveux autonome. Les facteurs de risque incluent un indice de masse corporelle (IMC) augmenté, une maladie psychiatrique préexistante, une grossesse molaire, un diabète préexistant, ou une grossesse multiple.8,9 Dans 60% des cas, on met concomitamment en évidence une hyperthyroïdie biologique, survenant en raison de fortes concentrations sériques de gonadotrophine chorionique humaine (effet TSH-like), augmentant la stimulation de la thyroïde.10,11 Les transaminases sériques peuvent s’élever jusqu’à vingt fois la norme et la bilirubine jusqu’à quatre fois.12 Les anomalies biochimiques typiques de cette entité clinique comprennent également une élévation de l’urée et de la créatinine sérique, une hypophosphatémie, une hypomagnésémie et une hypokaliémie, qui se normalisent rapidement après la résolution des vomissements. Une biopsie hépatique est inutile.4 Le traitement comprend une réhydratation par voie intraveineuse, l’administration d’antiémétiques et une supplémentation vitaminique, en particulier en thiamine, afin d’éviter une encéphalopathie de Wernicke. Les cas sévères peuvent bénéficier d’un traitement de prednisone.7 La plupart des patientes nécessitent en moyenne cinq à huit jours d’hospitalisation. Les récidives sont courantes lors de grossesses ultérieures. A noter que des symptômes persistant au-delà de la dix-huitième semaine de gestation peuvent justifier la réalisation d’une gastroscopie, afin d’exclure une obstruction mécanique. Des anomalies persistantes des tests hépatiques à l’arrêt des symptômes devraient inciter le clinicien à rechercher d’autres diagnostics alternatifs.
La cholestase intrahépatique de la grossesse (CIG) est l’hépatopathie gravidique la plus fréquente. Elle se définit par un prurit associé à une élévation des acides biliaires sériques, survenant en général dans la seconde moitié de la grossesse.13 Son incidence varie en Europe de 0,1 à 1,5% des grossesses, et est plus élevée dans les pays scandinaves et en Amérique du Sud, principalement en Bolivie et au Chili.13,14 Les femmes aux antécédents familiaux de cholestase gravidique, ou ayant développé une cholestase secondaire à la pilule contraceptive, sont à risque de développer cette maladie. La CIG peut être associée à des complications obstétricales, telles qu’une souffrance fœtale, des taux de prématurité de l’ordre de 20 à 40% (souvent iatrogène) et une mortalité in utero d’environ 1 à 3%, principalement dès la 37e semaine de gestation.15 Une surveillance régulière materno-fœtale est donc indispensable. Des études prospectives ont démontré que les complications fœtales sont corrélées aux taux sériques d’acides biliaires, sachant qu’aucune complication n’a été décrite en dessous d’un taux de 40 μmol/l.15,16 La physiopathologie exacte de la CIG reste incertaine et l’origine de la maladie est probablement multifactorielle. L’hypothèse principale est un défaut dans le transport des sels biliaires au niveau de la membrane canaliculaire de l’hépatocyte, dû à des polymorphismes génétiques au niveau du gène du transporteur BSEP, ou ABCB11, mais également au niveau des gènes comme le MDR3, ou ABCB4, l’une des protéines-clés dans le transport des phospholipides à travers la membrane canaliculaire. Cette dernière mutation a été identifiée dans 15% des cas de CIG et est principalement retrouvée en Amérique latine (figure 1).17–21 Certaines mutations peuvent se révéler au cours de la grossesse par un effet des hormones sur la transcription des gènes et la synthèse des transporteurs. Floreani et coll. ont constaté que seules les mutations hétérozygotes provoquent un dysfonctionnement du transporteur, alors que l’absence complète de la fonction de transport est associée à une maladie sévère du foie apparaissant très tôt dans l’enfance. A noter que les changements saisonniers de la fréquence d’apparition de la cholestase gravidique, principalement rapportés dans les pays scandinaves et au Chili, suggèrent l’implication de facteurs environnementaux qui pourraient modifier l’expression de la maladie chez des femmes prédisposées génétiquement.
Le symptôme principal de la CIG est un prurit, souvent généralisé et très pénible pour la mère, survenant dès la 25e semaine de gestation. L’ictère est rare et complique 10% des cas.16 Les patientes développent fréquemment une diarrhée et une stéatorrhée, nécessitant une supplémentation en vitamines liposolubles (vitamine K). Cette supplémentation permet de diminuer le risque d’hémorragie de la délivrance par hypovitaminose K au moment de l’accouchement. Les transaminases peuvent s’élever jusqu’à vingt fois la norme. La phosphatase alcaline est un mauvais paramètre de cholestase puisqu’elle est physiologiquement augmentée pendant la grossesse. La GGT (gamma-glutamyl transférase) est le plus souvent normale et une augmentation peut être révélatrice d’une mutation du MDR3. Le test diagnostique-clé est la présence d’une concentration sérique des acides biliaires à jeun de plus de 10 μmol/l.15 A l’examen échographique, les voies biliaires ne sont pas dilatées. La biopsie hépatique est inutile. Il a récemment été démontré, dans une méta-analyse de plusieurs études, que l’administration d’acide ursodésoxycholique à raison de 10-15 mg/kg de poids corporel soulage le prurit et diminue la concentration sérique d’acides biliaires, entraînant une diminution de la mortalité fœtale.22–24 Avant les 33e-34e semaines d’aménorrhée, le transfert dans un centre d’expertise obstétricale s’impose pour permettre un monitorage adéquat et décider du moment où déclencher l’accouchement une fois la maturation pulmonaire atteinte. Une provocation de l’accouchement devrait être envisagée à partir de la 38e semaine. La CIG se résout normalement après l’accouchement mais, dans de rares cas, peut persister et conduire à une fibrose et même à une cirrhose.25 La récidive est fréquente lors des grossesses ultérieures.
L’hypertension pendant la grossesse se définit par une pression artérielle supérieure à 140/90 mmHg, prise au moins lors de deux mesures distinctes. La pré-éclampsie, l’éclampsie, le syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count), la rupture hépatique, les hématomes intrahépatiques et la nécrose du foie sont autant d’entités cliniques liées à l’hypertension de la femme enceinte.
La pré-éclampsie est une affection multisystémique affectant 5 à 10% de toutes les grossesses et pouvant impliquer les reins, le système nerveux central, le système hématologique et le foie. Elle se caractérise par une hypertension et une protéinurie supérieure à 300 mg par 24 heures. Elle survient généralement après la vingtième semaine de gestation ou dans les 48 heures après l’accouchement.26 L’apparition de crises convulsives différencie l’éclampsie de la pré-éclampsie. Les facteurs de risque incluent un âge maternel extrême (< 16 ans et > 45 ans), la primiparité, l’obésité, le diabète, une hypertension préexistante, des antécédents familiaux et un antécédent d’atteinte hypertensive lors d’une précédente grossesse. L’ischémie placentaire joue un rôle central en conduisant à une dysfonction endothéliale et une activation de la cascade de coagulation.27 Une prédisposition génétique ainsi qu’un déséquilibre des prostacyclines et du thromboxane ont également été impliqués.28 Les caractéristiques cliniques comprennent des douleurs abdominales dans l’hypochondre droit, des céphalées, des nausées et des vomissements. Des anomalies dans les tests hépatiques se retrouvent chez 20 à 30% des patientes et sont probablement secondaires à la vasoconstriction hépatique. Les transaminases peuvent s’élever jusqu’à dix fois la norme, alors que la concentration de bilirubine n’est que rarement augmentée. Une biopsie hépatique n’est pas indiquée. Un contrôle strict de la pression artérielle est indispensable, mais l’atteinte hépatique, quoique rare, suggère une sévérité de cette maladie, indiquant la nécessité de provoquer immédiatement l’accouchement. Les complications comprennent des hémorragies, une rupture du foie ou une nécrose hépatique augmentant la morbi-mortalité maternelle et périnatale. Les anomalies biologiques hépatiques se normalisent habituellement dans les deux semaines suivant l’accouchement.
Cinq à dix pour cent des femmes atteintes de pré-éclampsie développent un syndrome HELLP.29,30 Cette entité se définit par la combinaison d’une hémolyse avec micro-angiopathie au frottis sanguin, une augmentation des enzymes hépatiques et une baisse des plaquettes (HELLP). Elle affecte six grossesses sur 1000 31 et est grevée d’un taux de mortalité maternelle jusqu’à 20%, de mortalité in utero de 10%, ainsi que postnatale.32 Les complications comprennent la CIVD (coagulation intravasculaire disséminée), l’hémorragie cérébrale, le décollement placentaire, la nécrose tubulaire ou corticale rénale et la rupture sous-capsulaire du foie. Le syndrome HELLP se produit généralement lors du deuxième ou troisième trimestre, mais peut aussi se développer en post-partum. Les facteurs de risque comprennent la pré-éclampsie, un âge maternel avancé et la multiparité. Certains marqueurs angiogéniques ont été identifiés, pouvant aider à confirmer le diagnostic de syndrome HELLP chez les femmes sans hypertension ou protéinurie (10-20%). Ces marqueurs incluent : une baisse du facteur de croissance placentaire, une augmentation des taux sériques d’endogline soluble et l’augmentation des récepteurs solubles de la fms-like tyrosine kinase-1 (VEGF). Ces différents marqueurs ne sont toutefois pas utilisés de routine pour confirmer le diagnostic.33–37 Les patientes atteintes du syndrome HELLP peuvent être asymptomatiques ou présenter des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements. La biopsie du foie reste une procédure non recommandée et à haut risque à cause de la thrombopénie. La pierre angulaire du traitement est la provocation de l’accouchement. Le syndrome HELLP disparaît généralement rapidement après l’accouchement mais les valeurs de laboratoire peuvent cependant s’aggraver après la naissance. Il existe un risque de récidive lors de grossesses ultérieures.38,39
Ces différentes complications surviennent chez une minorité de femmes avec un diagnostic de pré-éclampsie ou de syndrome HELLP. Une mortalité maternelle de 50% est rapportée dans ces maladies.40 Une augmentation des concentrations de transaminases supérieure à 3000 U/l, associée à une leucocytose, une fièvre ou une anémie, est fréquemment observée. Les infarctus hépatiques et les hématomes non rompus guérissent habituellement sans séquelle. Le traitement de la rupture d’un hématome associe la correction du choc hémorragique, l’évacuation utérine (accouchement) en urgence et la laparotomie. L’hémostase de l’hémorragie hépatique peut nécessiter une embolisation artérielle, ou une chirurgie.
La stéatose hépatique aiguë gravidique (SHAG) est une urgence médico-obstétricale en raison d’une mortalité materno-fœtale pouvant atteindre jusqu’à 20%.41 Cette affection consiste en une microstéatose hépatocytaire survenant au cours de la seconde moitié de la grossesse et provoquant une insuffisance hépatique. Elle peut survenir chez une patiente ayant déjà eu plusieurs grossesses normales. La SHAG est une maladie rare.42,43 Une récente étude britannique prospective, portant sur 229 centres, a identifié 57 cas confirmés sur un total de 1 132 964 grossesses, soit une incidence de une sur 100 000 grossesses.44 La SHAG fait partie des cytopathies mitochondriales, et la physiopathologie de cette maladie est due à une anomalie de la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras.43 L’enzyme à longue chaîne 3-coenzyme A déshydrogénase hydoxyacyl fait partie de la protéine mitochondriale trifonctionnelle (MTP), qui est un important complexe associé à la membrane interne de la mitochondrie.45–48 Un déficit dans la fonction de cette enzyme chez le fœtus, souvent combiné à des mutations présentes également chez la mère, va aboutir à la SHAG. Les acides gras du fœtus s’accumulent et reviennent dans la circulation maternelle, puis se déposent dans le foie, entraînant une insuffisance hépatique chez la mère. La présentation clinique varie d’une douleur abdominale avec nausées à l’encéphalopathie hépatique avec ictère. Les facteurs de risque comprennent les grossesses gémellaires et la nulliparité. Une équipe britannique a récemment identifié une relation inverse entre l’IMC et la stéatose hépatique aiguë de la grossesse,44 à la différence de l’association directe entre l’IMC et la pré-éclampsie.49,50 Les trouvailles les plus communes sont une augmentation de la concentration des transaminases, du temps de prothrombine et de l’acide urique sérique, ainsi que les concentrations de bilirubine. L’hypoglycémie est un signe de mauvais pronostic et une leucocytose se retrouve chez 98% des patientes.44 L’échographie et l’IRM sont de mauvais examens de détection de l’infiltration des acides gras.51 La biopsie du foie n’est que rarement nécessaire et les critères diagnostiques de Swansea (présence de plus de six critères) sont une alternative à la biopsie hépatique (tableau 3). Une provocation rapide de l’accouchement est essentielle. Après l’accouchement, les femmes peuvent développer une longue phase cholestatique pouvant durer plusieurs semaines. La transplantation hépatique peut être envisagée dans les cas graves d’encéphalopathie hépatique, de rupture du foie, et en cas de non-reprise adéquate de la fonction hépatique. Une recherche de pathologies associées à des défauts dans l’oxydation des acides gras (hypoglycémies non cétosiques, insuffisance hépatique, myopathies) doit être effectuée chez l’enfant.
Bien que rares, les hépatopathies gravidiques restent des atteintes importantes à connaître en raison de leurs lourdes conséquences pour la mère et le fœtus/nouveau-né. Leur présentation peut aller de discrètes anomalies des tests hépatiques à un tableau d’insuffisance hépatique fulminante. Dans ces différentes situations, le tableau clinique est en principe réversible après l’accouchement et l’interruption de la grossesse en urgence représente souvent la pierre angulaire de la prise en charge. Il est important de s’assurer de la normalisation des tests hépatiques à distance de l’accouchement.
> Une augmentation des transaminases durant la grossesse doit être considérée comme pathologique et investiguée
> L’hyperemesis gravidarum est défini par des vomissements incoercibles durant le premier trimestre de la grossesse et s’accompagne d’une élévation des transaminases et de la bilirubine
> La mise en évidence d’une cholestase intrahépatique gravidique implique un risque d’atteinte fœtale. L’efficacité du traitement par acide ursodésoxycholique a été démontrée dans cette maladie
> La provocation rapide de l’accouchement est essentielle en cas de survenue d’un syndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) ou d’une stéatose aiguë gravidique
> Le diagnostic d’une hépatopathie gravidique impose une surveillance rapprochée de la grossesse et une vérification de la normalisation des tests hépatiques après l’accouchement