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Il est aujourd'hui bien admis que la douleur ne relève pas seulement de l'intensité des stimulations nociceptives, mais aussi de processus de sensibilisation à la douleur (plasticité). Ces processus sont sous-tendus par de multiples mécanismes dans lesquels les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA-R) jouent un rôle majeur. Nous avons pu observer que les analgésiques opioïdes induisent non seulement de l'analgésie mais également une hyperalgésie de longue durée suggérant qu'ils induisent une sensibilisation à la douleur. Les données expérimentales montrent que les antagonistes des NMDA-R ou des régimes alimentaires capables de moduler négativement leur sous-unité NR2B préviennent le développement de l'hypersensibilité à la douleur, réduisent partiellement certains types de douleurs chroniques et restaurent l'efficacité de la morphine.
Il est généralement considéré dans nos sociétés modernes très médicalisées, que si les douleurs aiguës peuvent avoir une fonctionnalité positive (douleurs dites physiologiques ou adaptatives) permettant «l'alerte» de l'organisme devant une agression tissulaire, la survenue de douleurs chroniques relèverait de l'anormalité (douleurs dites pathologiques ou «désadaptatives»1,2 puisque ne concourant pas au maintien de l'intégrité anatomique et fonctionnelle d'un individu. Doit-on dès lors considérer qu'il pourrait y avoir de bonnes et de mauvaises douleurs, par exemple des douleurs normales et des douleurs anormales dites paradoxales comme cela est aujourd'hui suggéré ?3,4 D'un point de vue clinique «moderne», la réponse peut être oui, dans la mesure où les douleurs chroniques nous apparaissent généralement inutiles pour les patients tant pour leur vécu personnel que pour leur prise en charge. Le neurobiologiste peut-il pour autant «se limiter» à cette seule prise en compte ? L'analyse du caractère normal ou pathologique de la douleur «persistante» ne doit-elle pas se réfléchir au-delà de notre contexte médical, c'est-à-dire de soins médicaux devenus très efficaces dans notre environnement moderne ? Si certaines formes de douleurs persistantes ne nous sont plus utiles dans un environnement hautement médicalisé, était-ce le cas il y a encore quelques dizaines d'années et a fortiori il y a dix mille ans ? Notre cerveau est-il devenu «moderne» à la même vitesse que l'est devenu notre environnement de soins ou bien est-il encore le même que celui de nos parents voire de nos ancêtres ayant vécu dans un environnent non médicalisé ? Pourquoi par ailleurs, développe-t-on de la «résistance» (tolérance) aux effets antalgiques de la morphine pourtant «bénéfiques» qui ne font que mimer les effets antalgiques de nos propres neuropeptides opioïdes endogènes ? D'autre part, même si souvent, la chronicisation de la douleur peut être reliée à une augmentation du niveau de nociception (lésion, inflammation, etc.), c'est loin d'être toujours le cas. Ceci suggère que l'histoire de l'individu tant dans ses composantes biologique, pharmacologique (histoire du traitement antérieur) qu'environnementale (adaptation au milieu et à ses changements), mais aussi probablement celle de son espèce au regard de son évolution, doit jouer un rôle majeur dans l'expression de la douleur.
On peut concevoir dès lors que si une meilleure compréhension de la douleur doit s'inscrire dans une telle démarche anthropologique, sa prise en charge ne peut également se concevoir sans une telle prise en compte. A ce titre une pharmacologie antalgique moderne ne devrait pas échapper à une telle démarche. Depuis un certain nombre d'années, nous avons tenté de la réaliser au niveau expérimental (animal) à travers l'étude des effets à long terme d'antalgiques puissants comme le sont les substances opioïdes (morphine et dérivés).
Bien que les substances opioïdes soient les antalgiques les plus puissants, nous avons pu montrer que leur usage entraînait rapidement et à long terme des réactions de l'organisme se traduisant, à l'opposé de leur effet princeps, par une hypersensibilité à la douleur (hyperalgésie). Ce phénomène est très «robuste» puisqu'il est dose-dépendant et qu'il a été montré désormais aussi bien chez l'animal 5-7 que chez l'homme.8,9 L'étude des mécanismes sous-tendant un tel phénomène nous a montré que cet effet «paradoxal» était sous-tendu, en grande partie, par la mise en jeu de systèmes glutamatergiques agissant au niveau de récepteurs NMDA dont on sait l'importance dans certains mécanismes de la mémoire au niveau cérébral.
De façon intéressante, nous avons pu montrer que l'administration répétée d'antalgiques opioïdes entraîne une amplification de cette hypersensibilité à la douleur dont on ne peut s'empêcher de penser qu'elle pourrait paradoxalement favoriser le développement d'une douleur chronique tout comme le fait, par des mécanismes très similaires, la répétition à long terme de stimuli nociceptifs. On peut comprendre dès lors que l'administration répétée d'antalgiques opioïdes engendre en réaction une résistance aux effets antalgiques, par exemple une tolérance, qui serait due, non pas à la perte d'efficacité antalgique per se d'une molécule antalgique, toujours efficace en réalité,7,10 mais serait principalement la conséquence biologique du développement progressif d'une hypersensibilité à la douleur de l'individu. En d'autres termes, l'administration d'antalgiques opioïdes induit un changement de l'état cérébral, un nouvel état (allostasie), véritable conséquence de l'histoire «opioïde» de l'individu.11
Ce processus de sensibilisation à la douleur induit par la prise d'antalgiques opioïdes est-il si paradoxal ou doit-il être interprété comme une simple réponse adaptative (une contre-réaction) de l'organisme soumis (trop brutalement ?) à la mise en jeu de systèmes antalgiques au sein du système nerveux central ? Peut-on dès lors considérer que s'il est adaptatif, il apparaisse normal que ce processus d'hypersensibilité à la douleur soit «mémorisé» et «sensibilisé» au même titre que l'est par exemple une réponse antigène-anticorps ? En d'autres termes, peut-on considérer que ce type de processus opposant,12 qui peut paraître délétère à première vue, ne représente qu'une conséquence de stratégies fondamentales de l'adaptation sélectionnées par l'évolution pour la survie ?13
D'un point de vue purement évolutionniste, on peut en effet considérer que le développement d'une hypersensibilité à la douleur a facilité, pour l'avenir de l'individu situé dans un monde ancestral non médicalisé, l'anticipation de stratégies de récupération (soins) probablement plus efficaces en termes de survie que ne l'est l'analgésie (défense) au regard des menaces de l'environnement (adaptation). On peut rétorquer que notre société médicalisée moderne n'oblige plus nos organismes à de telles stratégies ancestrales. Ce serait faire fi de l'énorme décalage qu'il peut y avoir entre la «vitesse» de l'évolution biologique de notre organisme et celle de notre environnement.13 En effet, il est à remarquer que si notre environnement médical (capacités thérapeutiques) a «explosé» ces dernières décennies, et le domaine de l'analgésie n'y a pas échappé, l'évolution de notre cerveau biologique est par comparaison extrêmement lente. Certains processus, comme l'hypersensibilité à la douleur (récupération-soins), qui pouvaient être considérés comme adaptatifs dans un monde «ancestral», peuvent nous apparaître aujourd'hui comme «anormaux» parce que inutiles et donc pathologiques dans un monde médical «moderne» négligeant la prise en compte d'une «mémoire de l'évolution» et se limitant à une approche ne prenant en compte que la «douleur de l'instant». Ce décalage important, qui s'est profondément «aggravé» ces dernières années, pourrait perdurer encore quelques milliers d'années si l'on prend en compte la «lenteur» de notre évolution biologique. Nous avons à en tenir compte au-delà de toute volonté d'interprétation manichéenne de la sensation douloureuse par nos sociétés modernes.
Nous avons pu montrer ainsi que chez les animaux ayant vécu une histoire douloureuse (apparemment guérie) ou ayant des antécédents opioïdes, un stress (non nociceptif) n'induit pas de l'analgésie comme chez l'animal «naïf» mais au contraire de l'hyperalgésie. C'est le signe probable que l'évolution pourrait avoir «privilégié» l'hyperalgésie (récupération) aux dépens de l'analgésie (défense) et par delà un certain niveau d'anticipation-adaptation.14 De façon intéressante, la répétition de tels stress capables d'induire une libération de peptides opioïdes endogènes conduit, comme l'administration répétée d'opioïdes exogènes, à une amplification de l'hyperalgésie qui peut durer plusieurs jours en l'absence même de tout nouveau stimulus nociceptif. Cela n'est pas sans rappeler les propositions de S. Freud sur «la capacité de la douleur à s'automaintenir, à s'autoaggraver et même à être incurable». Ceci suggère que de tels processus «adaptatifs» peuvent probablement faciliter dans certaines circonstances, chez l'homme comme chez l'animal, la chronicisation de la douleur en absence même de tout changement de niveau de nociception. Bien entendu, de grandes différences d'évolution existent entre les espèces tout comme il existe des différences entre les individus d'une même espèce, mais on peut raisonnablement penser que ces différences sont plus limitées à des différences quantitatives que qualitatives.
Il est bien évident que la prise en charge de telles hyperalgésies, que le clinicien ne peut que difficilement, par la simple observation clinique, différencier avec certitude de la douleur-nociception, ne relève pas d'antalgiques classiques (les antinociceptifs) mais de «thérapies» capables de moduler négativement ces «excès» de mémoire et de sensibilisation. On voit même que l'escalade antalgique, en particulier le recours à l'augmentation des antalgiques opioïdes, pourrait être parfois contre-indiquée si elle est mise en uvre seule, sans prise en compte de ces processus de mémorisation. Ceci ne doit pas nous conduire évidemment à éviter l'utilisation des antalgiques en particulier opioïdes, bien au contraire, mais à réfléchir à un meilleur usage tenant compte des «mémoires de l'individu».
L'observation princeps est que ces processus de sensibilisation à la douleur, qu'ils soient déclenchés par la répétition des stimuli nociceptifs, des stress ou par l'administration d'antalgiques puissants comme les substances opioïdes impliquent des mécanismes communs mettant en jeu les systèmes glutamatergiques et en particulier les récepteurs NMDA. A des doses ne provoquant pas d'effet antinociceptif per se, nous avons montré ainsi l'efficacité d'antagonistes des récepteurs NMDA à prévenir mais aussi à réduire (effet curatif) la composante hyperalgésique de la douleur, montrant ainsi le rôle des systèmes glutamatergiques dans la composante amplificatrice de la sensation douloureuse globale. Sur ces bases, l'usage de la kétamine à faible dose, non antalgique per se, s'est ainsi largement développé ces dernières années chez l'homme et a permis une meilleure prise en charge de la douleur postopératoire.15 L'intérêt des antagonistes des récepteurs NMDA, en particulier en termes de bénéfices au long cours (prévention des douleurs chroniques) est encore probablement sous-évalué.16,17
Cependant, l'utilisation de ce type de molécules sera toujours délicate en clinique en raison d'effets secondaires parfois difficiles à contrôler. D'un point de vue strictement pharmacologique, le blocage prolongé de récepteurs (NMDA) très largement présents dans notre système nerveux central ne peut apparaître que difficile voire dangereux. La modulation négative, plutôt que le blocage complet (antagonistes) par des thérapies capables de limiter seulement «l'emballement» des récepteurs NMDA sans bloquer pour autant leur fonctionnement de base, pourrait représenter une stratégie plus bénéfique et surtout plus «maniable» à long terme. Nous avons montré que de «vieux» agents pharmacologiques, comme le protoxyde d'azote par exemple,18 peuvent révéler de très importantes propriétés antihyperalgésiques via probablement une action modulatrice négative des récepteurs NMDA. Le niveau de fonctionnement de ces récepteurs NMDA étant contrôlé de manière positive et tonique par des substances naturelles fournies par notre alimentation ou néo-synthétisées dans notre tube digestif, nous avons observé que des régimes alimentaires adaptés modifiant les concentrations de certains modulateurs endogènes des récepteurs NMDA (régime JPG), bien que non analgésiques per se sont capables, via une modulation des sous-unités NR2B des récepteurs NMDA (résultats personnels, non publiés), de prévenir mais aussi de traiter cette composante hyperalgésique de la douleur chez des animaux ayant eu une «histoire» de douleur ou ayant subi une administration d'antalgique opioïde. On ne s'étonnera pas, dans cette perspective, que ces régimes alimentaires soient capables de restaurer l'efficacité de la morphine chez des animaux rendus tolérants par une prise unique ou répétée d'agonistes opioïdes. Pour les mêmes raisons, ces régimes JPG sont capables de réduire l'expression de la douleur chronique sur des modèles animaux de douleurs chroniques particulièrement résistants à la morphine comme les douleurs neuropathiques. En d'autres termes, il est désormais possible de faire de l'analgésie en s'attaquant spécifiquement aux processus de sensibilisation-mémoire.
Les données précliniques actuelles permettent de «replacer» la démarche neurobiologique et thérapeutique dans un contexte plus «réel», c'est-à-dire non plus seulement celle du symptôme douloureux, mais celle du syndrome douloureux, reflet non seulement de l'agression nociceptive, mais aussi de «l'histoire» d'un individu et de l'évolution de son espèce. De nouvelles cibles thérapeutiques et de nouvelles stratégies pharmacologiques doivent désormais être considérées au-delà des démarches un peu trop mécanistiques dans lesquelles notre société, médecine et recherche y compris, tendent pour de multiples raisons à enfermer la douleur et sa prise en charge. Dans cette perspective, de nouvelles stratégies pharmacologiques, bien que dénuées d'effets antinociceptifs stricto sensu, se révèlent capables de réduire la douleur en particulier dans ses aspects de chronicité. Sur la base de ces nouveaux concepts, il n'est pas interdit de penser que les pratiques pharmacologiques de prise en charge de la douleur puissent ainsi se rapprocher des concepts et pratiques des sciences cliniques et humaines. Au-delà de la stratégie «symptôme-médicament» sans doute trop pratiquée et trop recherchée par nos sociétés modernes, l'application d'une réflexion plus anthropologique pourrait nous permettre une meilleure prise en charge, non plus de la douleur isolée dans son symptôme mais au regard de l'individu douloureux et de son histoire.