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L'hémochromatose héréditaire est une maladie génétique fréquente. Si l'affection est diagnostiquée et traitée avant l'apparition d'une cirrhose ou d'un diabète, la durée de vie est identique à celle de la population normale : le diagnostic précoce est donc essentiel. L'hyperferritinémie n'est pas toujours synonyme de surcharge en fer : la ferritinémie doit donc toujours être couplée avec le dosage de la saturation de la transferrine. La recherche génétique classique (HFE-C282Y) est indiquée seulement si la saturation de la transferrine est élevée et l'interprétation de celle-ci doit être absolument correcte. L'IRM hépatique est devenue aujourd'hui un examen très fiable pour détecter l'excès de fer dans le foie, la biopsie étant réservée aux cas douteux
L'hémochromatose génétique est une affection autosomale récessive avec une prévalence (génotype) de 0,25-0,5% de la population d'origine celtique ; elle est parmi les maladies génétiques les plus fréquentes. Cette maladie est responsable d'une diminution significative de la durée de vie lorsqu'une cirrhose ou un diabète sont présents, alors que si elle est diagnostiquée avant l'apparition de ces complications, l'espérance de vie est normale. Comme il existe un traitement simple, efficace et peu coûteux (saignées), le diagnostic précoce est donc essentiel (figure 1).
La découverte en 1996 du gène HFE sur le bras court du chromosome 6 a permis d'identifier la forme la plus fréquente d'hémochromatose génétique (environ 90% de toutes les hémochromatoses de la population d'origine celtique), c'est à dire la mutation C282Y à l'état homozygote (remplacement tyrosine-cystéine en position 282 de la protéine HFE, hémochromatose aussi nommée de type 1).1 Une deuxième mutation, nommée H63D (histidine-aspartate, 1996, aussi sur le gène HFE), a été découverte mais elle a une pénétrance très faible et ne provoque pas une surcharge en fer importante.
Depuis 1999, d'autres mutations, où le gène HFE n'est pas en cause, ont été mises en évidence : ces «hémochromatoses de type non HFE » (ou de type 2-4) ont une certaine importance en Europe du Sud.2-4
Le tableau 1 montre les principales entités génétiques aujourd'hui individualisées et, le tableau 2, les caractéristiques des deux principales mutations de l'hémochromatose HFE.
Les signes d'appel peuvent bien sûr être cliniques mais aussi secondaires à la découverte d'une anomalie des marqueurs sériques du fer, examens demandés lors d'une suspicion clinique ou dans le cadre d'un bilan systématique.
La clinique de l'hémochromatose est souvent aspécifique et variée, les tableaux mono- ou paucisymptomatiques sont la règle : 5,6
* la fatigue permanente est un des premiers symptômes ;
* les atteintes ostéo-articulaires, présentes surtout chez la femme, concernent plus particulièrement les articulations métacarpo-phalangiennes et interphalangiennes proximales des deuxièmes et troisièmes doigts, suivies par les poignets, les chevilles et les genoux, parfois avec des lésions de chondrocalcinose, plus rarement les épaules et les hanches ;
* l'hépatopathie : hépatomégalie (lobe gauche), élévation peu marquée des transaminases, risque majeur de carcinome hépatocellulaire pour les patients cirrhotiques qui persiste chez les sujets traités ;
* le diabète est vite insulino-dépendant et le traitement (tardif) par phlébotomies ne peut qu'appporter une certaine amélioration des glycémies ;
* l'hypogonadisme hypogonadotrope est lié à la surcharge en fer des cellules gonadotropes de l'hypophyse : il s'exprime chez l'homme par une diminution de la pilosité, une diminution de la libido, une atrophie testiculaire, parfois une impuissance. La femme n'a pas une fertilité altérée et la ménopause n'est pas anticipée ;
* la cardiopathie se traduit par des troubles du rythme, une hyperéchogénicité cardiaque à l'échocardiographie et, finalement, une insuffisance cardiaque par dysfonction systolique ;
* la mélanodermie : il s'agit d'une activation des mélanocytes par l'hypophyse ; elle est parfois associée à un aspect ichtyosique des bras et des jambes et prédomine au niveau des zones découvertes, des mamelons et des organes génitaux externes ; on trouve parfois des ongles blancs (leuconychie) ou plats (koïnonychie);
* l'insuffisance thyroïdienne, parathyroïdienne et surrénalienne : les dépôts de fer dans les tissus de ces glandes endocrines sont en général faibles et une insuffisance glandulaire secondaire assez rare.
La transferrine est une glycoprotéine (bêta-globuline) synthétisée par le foie et qui se lie avec le fer plasmatique pour le transporter vers les organes (moelle en premier lieu) : normalement, seul un tiers de la transferrine est saturé en fer. Cette proportion de saturation (coefficient de saturation de la transferrine ou simplement saturation de la transferrine (ST)) varie dans plusieurs situations et peut donc être révélatrice de certaines pathologies (figure 2).
La saturation de la transferrine n'a pas une sensibilité et une spécificité parfaites. Il faut toujours éliminer les faux positifs, c'est-à-dire une hépatopathie sévère, aiguë ou chronique avec cytolyse, une surcharge en fer d'origine hématologique (myélodysplasie, bêta-thalassémie majeure, en particulier d'origine transfusionnelle) et surtout une hémolyse dans le tube de prélèvement («bonne» prise de sang à jeun et à répéter au moins une fois si ST L 45%). Il faut aussi tenir compte des possibles faux négatifs en cas de syndrome inflammatoire associé qui abaisse la transferrine mais encore plus le fer sérique, capturé par les macrophages.
La saturation de la transferrine reste le meilleur test d'orientation diagnostique et de dépistage de l'hémochromatose : en l'absence de syndrome inflammatoire associé, une saturation de la transferrine normale permet d'écarter le diagnostic d'hémochromatose. La recherche génétique (C282Y) n'est donc indiquée que si la saturation est élevée (L 60% pour les hommes et L 50% pour les femmes, la limite de 45% ayant été choisie assez basse «par précaution»).7,8
Pour quantifier l'excès de fer, l'IRM hépatique peut aujourd'hui remplacer la biopsie ; la biopsie hépatique reste l'examen de référence pour exclure une cirrhose (pronostic). La biopsie est indiquée lorsque la ferritine est L 1000 mg/l.
La figure 3 propose une approche de l'investigation d'une saturation de la transferrine élevée,9 et le tableau 3 donne les corrélations entre saturation de la transferrine et la surcharge en fer.
En pratique, le problème est souvent celui d'une hyperferritinémie. Si la ferritine sérique était seulement une protéine de stockage, le diagnostic de surcharge en fer deviendrait facile, du fait que la très faible quantité plasmatique donnerait une information sur la réserve en fer. Mais la ferritine est également une protéine de la réaction inflammatoire.
Le tableau 4 donne les principales causes d'élévation de la ferritine :
* le syndrome métabolique (surcharge pondérale, HTA, hyperlipidémie, résistance à l'insuline) est aujourd'hui reconnu comme une des causes les plus fréquentes d'élévation de la ferritine, avec des valeurs pouvant dépasser 1000 mg/l, mais avec une surcharge hépatique en fer peu importante. La saturation de la transferrine nous aide aussi dans cette situation, même si ce syndrome peut provoquer une modeste élévation (45 - 55%) ;
* l'alcoolisme chronique : l'alcoolisme peut provoquer une hyperferritinémie par stimulation directe de la synthèse de la ferritine (dans la moitié des cas avec une hypersidérémie).
Comme toujours en médecine, il faut considérer un patient et pas seulement une donnée de laboratoire : ainsi même le génotype classique C282Y/C282Y ne conduit pas toujours à la maladie (phénotype). Cette pénétrance clinique est en Europe à peu près de 20%. Ainsi pour un jeune de 18 ans, découvert homozygote C282Y/C282Y lors d'un screening familial, on pourra conseiller un style de vie approprié (cave : alcool, hépatite, obésité) et des contrôles annuels de la saturation de la transferrine et de la ferritine mais on ne pourra pas prédire a priori son évolution clinique.
Le diagnostic d'hémochromatose génétique est posé. La biopsie hépatique, gold standard pour la surcharge en fer hépatique, a aujourd'hui surtout un intérêt pronostique, dans le but d'identifier une éventuelle cirrhose. Quelques travaux ont démontré que les homozygotes C282Y sans hépatomégalie, avec une ferritinémie inférieure à 1000 mg/l, des transaminases normales et, en général, un âge inférieur à 40 ans n'avaient jamais une fibrose avancée ou une cirrhose. Aujourd'hui, l'IRM hépatique est devenue un examen très fiable pour la détermination de la surcharge en fer du foie (le fer induit un hyposignal dont l'intensité est proportionnelle au niveau de la surcharge). La biopsie hépatique est donc préconisée pour les personnes homozygotes C282Y avec une ferritine L 1000 mg/l.
Cette constellation (double hétérozygotie, c'est-à-dire hétérozygotie C282Y sur un chromosome 6 et hétérozygotie H63D sur l'autre, compound pour la littérature anglaise) ne provoque pas une surcharge importante en fer : si c'est le cas (biopsie hépatique ou IRM), il faut penser à des cofacteurs d'environnement (alcool, hépatopathie, etc.) ou à la présence d'autres mutations concomitantes non-HFE.
La majorité des auteurs ne considère pas cette constellation capable d'une surcharge majeure : dans le doute, voir les considérations déjà décrites pour le cas de la double hétérozygotie.
Seules, elles n'entraînent jamais à une surcharge importante.
La découverte du gène HFE a aussi amené à la découverte de nouvelles entités de surcharge génétique où le gène HFE n'est pas en cause. Ces entités qui correspondent actuellement à une minorité de patients, décrits surtout en Europe du sud, sont dénommées «hémochromatoses non-HFE» (tableau 1).
Deux gènes sont impliqués : le gène de l'hémojuvéline, codé par le chromosome 1, responsable de la forme «la plus fréquente» d'hémochromatose juvénile et le gène HAMP (hepcidin anti-microbial peptide), localisé sur le chromosome 19 et qui provoque une atteinte particulièrement sévère. La transmission est de type autosomal récessif. La surcharge en fer s'exprime avant 30 ans et est dominée par l'atteinte cardiaque et hypophysaire (hypogonadisme hypogonadotrope). La recherche génétique est possible dans des laboratoires spécialisés.
La transmission est de type autosomal récessif et le gène est codé sur le chromosome 7. La surcharge en fer s'exprime après 30 ans et l'expression clinique est superposable à celle de l'hémochromatose HFE. La plupart des cas ont été rapportés en Europe du sud.
La transmission est de type autosomal dominant avec gène sur le chromosome 2. Il s'agit d'une pathologie moins rare que le type 2 et 3. Quelques auteurs décrivent deux sous-types :
* le type 4A avec une saturation de la transferrine normale ou quasi normale (fer capturé par les macrophages) et une ferritine sérique souvent très élevée ;
* le type 4B avec saturation de la transferrine augmentée (surcharge hépatocytaire classique) et qui ressemble au type HFE mais avec une transmission dominante. La recherche génétique est possible par des laboratoires spécialisés.
Le médecin est assez souvent confronté au diagnostic de surcharge en fer, en raison soit de signes cliniques compatibles, soit d'anomalies du bilan martial. La ferritinémie devrait toujours être couplée avec le dosage de la saturation de la transferrine et de la C-Réactive Protéine (CRP). Seule l'interprétation correcte de la saturation de la transferrine permet une juste démarche diagnostique. C'est pourquoi il faut avant tout être sûr de l'exactitude du résultat de ce test : une prise de sang à jeun, l'absence d'hémolyse dans le tube de prélèvement-transport et, en cas de résultat égal ou supérieur à 45%, une confirmation.
La recherche génétique classique (C282Y) est indiquée seulement si la saturation de la transferrine est élevée. Devant une franche suspicion de surcharge en fer, après exclusion d'une homozygotie C282Y, d'une cirrhose d'une autre origine et d'une cause hématologique, l'investigation doit se poursuivre. L'IRM hépatique est devenue aujourd'hui un examen très fiable pour détecter l'excès de fer dans le foie, la biopsie restant réservée aux cas douteux ou à la recherche d'une cirrhose (ferritine L 1000 mg/l).
Il faut penser à l'hémochromatose devant chaque hépatopathie peu claire, chaque nouveau diabète, chaque cardiomyopathie d'origine indéterminée, chaque problème d'impuissance ou de libido (homme d'âge moyen), chaque arthropathie (avec ou sans chondrocalcinose), chaque hyperpigmentation inadéquate et, enfin, devant chaque élévation de la saturation de la transferrine et de la ferritine