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La prévalence de l'hyperuricémie et de la goutte est élevée chez les transplantés et s'élève respectivement à 50-80% et 2-13%. Elle s'explique principalement par l'utilisation incontournable des anticalcineurines dans les régimes immunosuppresseurs. Les données disponibles portent essentiellement sur la ciclosporine en transplantation rénale. La ciclosporine réduit la clairance rénale de l'acide urique en diminuant sa filtration glomérulaire et sa sécrétion tubulaire. Le tableau clinique de la goutte chez les transplantés est généralement plus grave et survient chez des patients plus jeunes que dans la population générale. En raison de la morbidité liée aux crises et des risques d'arthropathie goutteuse chronique, une prise en charge adéquate est nécessaire. La prescription médicamenteuse doit être individualisée et prendre en considération les interactions avec les comédications, la fonction des divers organes et les spécificités du patient.
L'utilisation de la ciclosporine dès la fin des années soixante-dix a considérablement amélioré le pronostic des greffes d'organes solides en diminuant l'incidence de rejet aigu.
La ciclosporine est un immunosuppresseur de la classe des anticalcineurines, tout comme le tacrolimus. Les anticalcineurines font partie du régime immunosuppresseur standard en transplantation ; la ciclosporine et le tacrolimus, différents sur le plan de leur structure chimique, agissent tous deux en bloquant l'activation des lymphocytes T via l'inhibition de la calcineurine cellulaire. Leur profil de tolérance est comparable ; les principaux effets indésirables sont la néphrotoxicité, la neurotoxicité et l'hypertension artérielle. La ciclosporine et le tacrolimus ont été associés à une augmentation du risque d'hyperuricémie.1 Si l'association goutte et ciclosporine est bien reconnue dans la littérature, l'association avec le tacrolimus n'est pas encore bien établie, peut-être en raison de son introduction relativement récente et de sa moins large prescription.
Cet article porte sur la fréquence, les causes, les particularités de la présentation clinique et de la prise en charge de la goutte chez les transplantés sous ciclosporine.
Fréquence
L'hyperuricémie est définie par un taux d'acide urique supérieur à 360 micromol/l chez la femme préménopausée et 420 micromol/l chez l'homme. Elle est associée le plus classiquement à un risque de goutte articulaire, c'est-à-dire une arthrite inflammatoire microcristalline aiguë ou chronique sur précipitation intra-articulaire de cristaux d'urates, ou de néphropathie uratique. Il n'y a pas de goutte sans hyperuricémie, même si les valeurs d'acide urique peuvent être transitoirement dans la norme lors d'une crise. Cependant, tous les patients hyperuricémiques ne développent pas systématiquement une goutte et le risque est lié en grande partie à la sévérité et à la durée de l'hyperuricémie (risque cumulatif).
Si, dans la population générale, la prévalence de l'hyperuricémie est estimée à environ 18%,2 elle atteint 51 à 84% chez les transplantés sous ciclosporine selon les collectifs.3,4,5,6 Bien que la majorité des données sur le sujet concerne les transplantés rénaux, ces chiffres se retrouvent en transplantation cardiaque3 alors que des prévalences de 19 à 30%4,5,6 ont été rapportées chez les greffés sans traitement d'anticalcineurine.
La prévalence de la goutte chez les patients sous ciclosporine est estimée entre 2 et 13%7 alors qu'elle est inférieure à 1% dans la population générale masculine et inférieure à 0,5% chez les femmes.8
L'acide urique est le produit final du catabolisme des nucléoprotéines. Il est éliminé par voie rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire proximale. L'hyperuricémie est le plus souvent la conséquence d'une augmentation de la production associée à une excrétion insuffisante d'acide urique.
Des facteurs génétiques, l'alcool, une alimentation riche en purines, certains médicaments, l'insuffisance rénale, l'hypertension artérielle, l'obésité et la résistance à l'insuline sont des facteurs favorisants ou fréquemment associés à l'hyperuricémie,9 sans parler des pathologies à l'origine d'un hypercatabolisme des acides nucléiques (hémopathies et tumeurs malignes, hémolyse chronique...).
Les diurétiques de l'anse, les thiazides, la ciclosporine et le tacrolimus, fréquemment prescrits aux transplantés sont associés à des hyperuricémies. Les diurétiques augmentent la réabsorption tubulaire d'acide urique et diminuent également sa sécrétion par un mécanisme de compétition.7 La ciclosporine entraîne une réduction de la clairance d'acide urique par diminution de la filtration glomérulaire et de la sécrétion tubulaire.7
Bien que les transplantés cumulent en général plusieurs facteurs de risque, en particulier l'hypertension, l'insuffisance rénale et la prise de diurétiques, les études comparatives ont démontré que la ciclosporine constitue le facteur de risque principal d'hyperuricémie et par conséquent de goutte dans cette population.7
L'hyperuricémie survient en général rapidement après la transplantation ; des études ont montré que 30 à 75% des transplantés rénaux sous ciclosporine présentaient déjà une hyperuricémie deux ans après la greffe.10,11
La goutte qui se manifeste chez 2 à 13% des transplantés sous ciclosporine peut être observée quelques mois seulement après la mise en évidence de l'hyperuricémie.
Si la goutte du transplanté peut se manifester sous forme d'une podagre classique, des formes plus agressives ne sont cependant pas exceptionnelles. Elles se caractérisent par des crises fréquentes, des atteintes polyarticulaires, des localisations atypiques et une atteinte tophacée précoce (goutte tophacée),12 les tophi étant des dépôts de cristaux d'urate potentiellement ubiquitaires (os, tendon, tissu sous-cutané...). Ces tableaux cliniques sont associés à une morbidité importante et peuvent évoluer vers des arthropathies destructrices.
La prise en charge thérapeutique de la goutte chez les transplantés est avant tout compliquée par les interactions médicamenteuses avec les traitements en cours, notamment les immunosuppresseurs, et les éventuelles insuffisances d'organes, en particulier l'insuffisance rénale dont la prévalence est élevée chez les patients sous ciclosporine et chez les transplantés rénaux dont la fonction rénale est souvent imparfaite.
A noter qu'il n'existe pas d'études contrôlées comparant l'efficacité et la tolérance des divers traitements de la goutte dans cette population.
Traitement de la goutte aiguë
Dans la population générale, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) constituent le traitement de choix de la crise de goutte. Les alternatives possibles sont la colchicine et les corticostéroïdes.12,13
Chez les patients transplantés, l'administration des AINS est problématique. Ils peuvent réduire la perfusion rénale, déjà compromise par la ciclosporine ou le tacrolimus, et être ainsi à l'origine d'une insuffisance rénale aiguë. Ils peuvent aussi aggraver une insuffisance rénale préexistante, fréquente chez les patients sous anticalcineurine au long cours et chez les greffés rénaux (rein unique, fonction partielle). Ils entraînent aussi une rétention hydrosodée et une élévation de la tension artérielle chez ces patients souvent déjà hypertendus. Toutefois, ces effets sont rapidement réversibles à l'arrêt du traitement dont l'administration dans cette indication est limitée dans le temps (7-10 jours) ; la contre-indication est donc relative. Il n'existe pas de bénéfice sur le plan rénal à administrer des AINS cox-2 sélectifs (célécoxibe, rofécoxibe) dans ces situations.
Les corticostéroïdes systémiques constituent une alternative thérapeutique. La forme orale est probablement la plus acceptable pour le patient et la moins coûteuse alors que l'injection intra-articulaire augmente le risque infectieux et devrait être réservée aux spécialistes, en particulier chez ces patients immunosupprimés.
Le traitement immunosuppresseur des transplantés comprend fréquemment des corticostéroïdes. L'attitude est alors d'augmenter transitoirement la posologie en prenant en considération les doses de prednisone, soit 15 à 30 mg/j (à sevrer sur une semaine), proposées dans cette indication chez les patients non prétraités. En l'absence d'insuffisance rénale, la colchicine à dose prophylactique (0,5-1 mg/j) est parfois associée aux corticostéroïdes puis poursuivie en monothérapie pendant 7 à 10 jours pour prévenir un effet rebond.13 En cas de crises fréquentes, il est bon de se rappeler que l'administration répétée de corticostéroïdes à des posologies élevées n'est pas dénuée de conséquences néfastes (ostéoporose, nécrose osseuse...).
La colchicine par voie orale à dose thérapeutique est une alternative, mais le délai pour l'obtention d'un effet bénéfique est plus long qu'avec les AINS. Sa marge thérapeutique est aussi plus étroite ; les posologies maximales proposées en l'absence d'insuffisance rénale sont de 4 mg/j le premier jour, puis de 2 mg/j pendant trois jours au maximum. En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite à 1 mg/j14 et une dose cumulée de 3 mg par crise ne devrait pas être dépassée.15 Les effets indésirables sont sérieux mais en grande partie dose-dépendants et réversibles si le traitement est interrompu à temps (toxicité digestive, neuromusculaire, hématologique) ; les troubles digestifs sous forme de diarrhées et de vomissements sont généralement les premiers signes d'intoxication et imposent l'arrêt immédiat du traitement.
La goutte aiguë n'est pas une indication reconnue à administrer l'enzyme recombinante de l'urate oxydase, la rasburicase (Fasturtec®), qui catalyse l'oxydation de l'acide urique en allantoïne soluble. Il s'agit d'un traitement coûteux et potentiellement immunogène (formation d'anticorps neutralisants, réaction allergique). Son utilisation ponctuelle pourrait néanmoins se justifier dans des cas très particuliers occasionnellement observés dans la population des transplantés.
Finalement, les mesures adjuvantes telles que la décharge articulaire et l'application locale de glace ne doivent pas être négligées.
Traitement hypo-uricémiant
L'hyperuricémie asymptomatique n'est pas une indication à un traitement hypo-uricémiant dans la population générale. Un tel traitement est préconisé en cas de goutte tophacée, de crises fréquentes (> 2-3 crises/an) et de néphropathie uratique.13,16
Il n'existe pas de recommandations spécifiques et consensuelles pour la prise en charge des transplantés en dépit de la prévalence élevée d'hyperuricémie et de goutte dans cette population. Néanmoins, sur une base empirique, la gravité de la pathologie chez ces patients pourrait plaider en faveur de l'introduction plus précoce d'un traitement hypo-uricémiant.
L'allopurinol est un hypo-uricémiant qui agit en inhibant la production d'acide urique par blocage de la xanthine oxydase. Les effets indésirables avant tout cutanés, en partie dose-dépendants, sont fréquents. L'allopurinol et son métabolite actif étant éliminés par les reins, la posologie doit être adaptée à la fonction rénale (clairance de la créatinine
Il existe une contre-indication relative à associer l'allopurinol et l'azathioprine en raison d'une interaction pharmacocinétique potentiellement dangereuse. L'allopurinol bloque le métabolisme de l'azathioprine entraînant ainsi une accumulation de l'immunosuppresseur et un risque élevé de myélotoxicité. En cas d'administration simultanée, il est recommandé de réduire la dose d'azathioprine de 50 à 75% et de ne pas dépasser la posologie quotidienne de 50 mg d'allopurinol.12,16 Néanmoins, l'azathioprine est rarement prescrite en transplantation actuellement et peut être remplacée par le mycophénolate mofétil le cas échéant.
Introduit pendant la crise, l'allopurinol augmente le risque de chronifier les troubles. Il est recommandé de ne débuter ce type de traitement que trois à quatre semaines après une crise, lorsque tous les signes inflammatoires ont disparu. Le mécanisme n'est pas entièrement élucidé, néanmoins l'hypothèse de fluctuations délétères des taux d'acide urique à l'origine de transferts tissulaires et de précipitation de cristaux est évoquée. Dans la même logique, il est déconseillé d'interrompre un traitement chronique d'allopurinol pendant une crise.
L'association d'une dose prophylactique de colchicine (0,5-1 mg/j) et d'allopurinol pendant quelques mois a été préconisée sur une base empirique pour réduire le risque de récidive de crise.13 Ces recommandations sont discutables chez l'insuffisant rénal ; en effet, des cas de neuromyopathie ont été attribués au traitement prophylactique de colchicine (0,6 mg/j) chez des transplantés insuffisants rénaux.17
Les uricosuriques sont un deuxième choix en raison de leur inefficacité relative en cas d'insuffisance rénale et du risque de lithiase uratique. Comme l'allopurinol, ils ne doivent pas être introduits durant une crise. La benzbromarone est le seul uricosurique encore disponible sur le marché suisse. Cette substance a été associée à des cas d'hépatite fulminante et a fait l'objet d'une mise en garde de la FDA.
Les mesures générales habituelles préconisées lors de goutte (diète appropriée, réduction de la consommation d'alcool, contrôle tensionnel et pondéral) doivent être proposées mais ne sont généralement pas suffisantes pour pouvoir se passer d'un traitement médicamenteux chez les transplantés sous ciclosporine.
Les propriétés uricosuriques du losartan et du fénofibrate ont été démontrées. En cas de nécessité de traitement d'une hypertension artérielle, d'une insuffisance cardiaque ou d'une hyperlipidémie, ces substances peuvent constituer un traitement adjuvant. Inversement, les diurétiques de l'anse et les thiazides qui réduisent la clairance de l'acide urique devraient être arrêtés dans la mesure du possible.
Examens paracliniques
La goutte est un diagnostic clinique. Néanmoins, c'est la démonstration sans équivoque de cristaux d'urate au microscope polarisant qui permet de confirmer le diagnostic et une ponction devrait en principe être effectuée lors de la première crise et ultérieurement en cas de doute diagnostique.
Le taux d'acide urique doit être régulièrement contrôlé chez tous les transplantés. Après l'introduction d'un traitement hypo-uricémiant, l'objectif visé, essentiel pour le succès thérapeutique, est la normalisation de ce taux. En revanche, la mesure de l'excrétion urinaire d'acide urique n'est pas utile pour la prise en charge de ces patients et n'est pas préconisée en routine.
La prévalence de la goutte est élevée dans la population des transplantés quel que soit l'organe greffé. Ces patients cumulent fréquemment plusieurs facteurs de risque d'hyperuricémie, le principal étant la prise d'anticalcineurine, bien établi pour la ciclosporine et probable, même si moins marqué, pour le tacrolimus.
Bien que la goutte soit généralement plus agressive chez les transplantés que dans la population générale, il n'existe actuellement pas de recommandations spécifiques pour la prise en charge de ces patients. Le bénéfice d'un début précoce du traitement hypo-uricémiant en prévention secondaire, voire en prévention primaire, n'est pas connu, faute d'études contrôlées sur le sujet. Des études comparatives font également défaut concernant l'efficacité et la tolérance des traitements de la goutte. Les choix thérapeutiques sont donc en partie fondés sur les habitudes et l'expérience des différents centres. La prescription est compliquée par la nécessité de tenir compte des interactions avec les traitements immunosuppresseurs, des éventuelles insuffisances d'organes, notamment l'insuffisance rénale, du profil d'effet indésirable et des spécificités du patient.
Malgré ces réserves, la goutte doit être prise en charge au même titre que les autres complications de la transplantation du fait qu'un traitement bien conduit est généralement efficace et qu'il permet d'éviter une morbidité importante et des séquelles à moyen terme.