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pH Sensoren beeinflussen die Darmentzündung
Für die Aufrechterhaltung der physiologischen Funktionen des Körpers ist ein stabiler pH Wert von 7,4 unerlässlich. Der pH Wert, also der Säure/Basenstatus, muss daher ständig gemessen werden. Hierfür gibt es drei Sensorproteine, die zur GPR4 Familie der G Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Diese drei Sensorproteine werden als GPR4, OGR1 und TDAG8 bezeichnet. TDAG8 (oder GPR65) induziert eine Reihe von Zell-Signalwegen wenn die Zellumgebung zu sauer wird, also z.B. bei Entzündung. Bei einem pH Wert von 7,6 ist TDAG8 inaktiv und wird maximal aktiviert bei einem pH Wert von 6.8. TDAG8 wird auf Zellen des angeborenen Immunsystems und auf den Darmdeckzellen gefunden.
Das angeborene Immunsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, also z.B. von Morbus Crohn. Zu den 90 Risikogenen, die die Entstehung eines Morbus Crohn begünstigen, zählt auch TDAG8. Während der Entzündung der Darmschleimhaut kommt es zu einem Absinken des pH Wertes. Dies führt zu einer Verstärkung der Entzündung, da so neue Immunzellen rekrutiert werden.
Wir konnten nun zeigen, dass der Verlust der GPR4 Funktion und der OGR1 Funktion die Entstehung einer Darmentzündung im Tiermodell deutlich reduziert oder verhindert. Umgekehrt scheint ein Mangel an TDAG8 die Darmentzündung zu verschlechtern.
Die Hypothesen unseres Projektes sind daher:
1) TDAG8 ist in der Darmschleimhaut notwendig zur Erhaltung der Immun-Toleranz
2) TDAG8 reguliert Entzündungsvorgänge in der Darmschleimhaut
3) Die regulative Funktion des pH Sensors erklärt, warum er ein Risikogen für chronisch
entzündliche Darmerkrankungen darstellt.
Unsere Untersuchungen zielen auf ein besseres Verständnis der Regulierung des pH Wertes im Darm und die Bedeutung dieser Regulation für die Darmentzündung. Da pH Rezeptoren durch chemische Substanzen in der Funktion verändert (blockiert oder aktiviert) werden können, bieten sich hier auch neue therapeutische Ansätze.