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Titel Studie 1
A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.
Autoren Studie 1
Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao YC, Lok AS, Han KH, Goodman Z, Zhu J, Cross A, DeHertogh D, Wilber R, Colonno R, Apelian D; BEHoLD AI463022 Study Group.
Quelle Studie 1
N Engl J Med. 2006 Mar 9;354(10):1001-1010
Titel Studie 2
A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.
Autoren Studie 2
Lai CL, Shouval D, Lok AS, Chang TT, Cheinquer H, Goodman Z, DeHertogh D, Wilber R, Zink RC, Cross A, Colonno R, Fernandes L; BEHoLD AI463027 Study Group.
Quelle Studie 2
N Engl J Med. 2006 Mar 9;354(10):1011-1020
Abstract Studie 1
Abstract Studie 2
Fragestellung
Wie wirksam ist die Behandlung der chronischen, HBeAg-positiven Hepatitis B oder der HBeAg-negativen Hepatitis B mit Entecavir im Vergleich zur Therapie mit Lamivudin?
Hintergrund
Die Behandlung der chronischen Hepatitis B mit pegyliertem Interferon-alpha kann wegen den Nebenwirkungen nicht bei allen Patienten durchgeführt werden, und ist auch nur beschränkt wirksam. Als Alternative zur Interferon-Therapie hat sich seit einigen Jahren das Lamivudin etabliert. Lamivudin ist sehr gut verträglich und hochwirksam. Leider gibt es aber häufig Resistenzentwicklungen unter Lamivudintherapie. Entecavir ist ein neuer, hochwirksamer HBV-Polymerase-Inhibitor. In den beiden zitierten Studien wurden nun Wirksamkeit und Sicherheit von Entecavir im Vergleich zu Lamivudin untersucht.
Methoden
Studiendesign
Beide Artikel basieren auf multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, prospektiven Studien, die an jeweils über 100 Spitälern in Asien, Australien, Europa und Amerika durchgeführt wurden. Dabei wurden jeweils über 600 Patienten 1:1 in die beiden Behandlungsgruppen randomisiert.
Einschlusskriterien
Die erste Studie untersuchte HBeAg-positive Patienten, die zweite Studie HBeAg-negative Patienten mit erhaltener Leberfunktion.
Behandlung
Lamivudin 100 mg pro Tag per os oder Entecavir 0.5 mg pro Tag per os.
Behandlungsdauer
Die Patienten wurden während 52 Wochen behandelt.
Endpunkte
- Primärer Endpunkt war in beiden Studien eine Verbesserung des histologischen Aktivitätsscores (Knodell) ohne eine Zunahme der Fibrose.
- Sekundäre Endpunkte waren das Ausmass der Reduktion der HBV-DNA, die Rate von Patienten mit nicht mehr nachweisbarer HBV-DNA, die Anzahl Patienten mit einer Normalisierung der Transaminasen, und für die HBeAg-positiven Patienten die Rate der HBeAg-Serokonversion.
Sicherheit
Unterwünschte Ereignisse, Blutbild, Chemogramm wurden während der Studie regelmässig kontrolliert.
Resultate
Bei der zweiten Leberbiopsie nach 48 Wochen Behandlung zeigte sich eine Verbesserung der nekroinflammatorischen Aktivitäts-Scores in 70-72% der Patienten in den Entecavir-Gruppen, was signifikant besser war als die 61-62% in den Lamivudin-Gruppen. Von den HBeAg-positiven Patienten in der Entecavir-Gruppe hatten 67% nicht mehr nachweisbare HBV-DNA, signifikant mehr als in der Lamivudin-Gruppe mit 36%. Bei den HBeAg-negativen Patienten wurden in der Entecavir-Gruppe 90% HBV-DNA negativ, und in der Lamivudin-Gruppe 72%. Es gab in beiden Studien in den Entecavir-Gruppen in diesem ersten Jahr keine Resistenzentwicklungen gegen Entecavir. In den Lamivudin-Gruppen entwickelten sich in 7% (HBeAg-negative Patienten) bis 13% (HBeAg-positive Patienten) eine Resistenz gegen Lamivudin. Beide Therapien wurden sehr gut vertragen und waren sicher.
Schlussfolgerung der Autoren
Die Autoren folgern, dass Entecavir im Bezug auf eine Verminderung des histologischen Aktivitätsindexes wirksamer ist als Lamivudin, und dies bei gleich guter Verträglichkeit und Sicherheit.
Kommentar
Beide Studien etablieren Entecavir als hochwirksames und sicheres Medikament zur Therapie der chronischen Hepatitis B, sowohl bei HBeAg-positiven als auch bei HBeAg-negativen Formen. Vor allem die niedrige Rate von Resistenzentwicklungen ist sehr vorteilhaft. Hier muss allerdings der erste grosse Vorbehalt angebracht werden. Aus Studien mit Adefovir ist bekannt, dass die Resistenzentwicklung nicht linear verlaufen muss. Auch bei Adefovir gibt es im ersten Therapiejahr fast keine Resistenzentwicklung, aber schon nach 3 Jahren sind 6% der Patienten resistent, und möglicherweise steigert sich diese Rate auf 30% bei längerdauernder Behandlung. Es gilt also ganz klar, die Resistenzentwicklung gegen Entecavir bei längerer Behandlungsdauer zu untersuchen. Das zweite grosse Caveat betrifft eben diese Behandlungsdauer. Während der 24-wöchigen Beobachtungsphase nach Ende der Therapie kam es bei HBeAg-positiven Patienten, die auf die 52-wöchige Therapie angesprochen hatten, in 18% zu einem Rückfall mit erneuter hoher viraler Replikation. In der Lamivudingruppe waren es 27%. Bei den HBeAg-negativen Patienten waren die Rückfallquoten noch deutlich höher, nämlich 52% und 65%. Man muss davon ausgehen, dass die Rückfallquoten bei längerer Nachbeobachtungszeit noch höher ausfallen. Deshalb wird Entecavir voraussichtlich bei den meisten Patienten deutlich länger als ein Jahr eingesetzt werden müssen. Wie lange ist heute noch vollkommen unklar, aber nicht auszuschliessen ist, dass die Therapie viele Jahre (ev. sogar Jahrzehnte) durchgeführt werden muss. Vor diesem Hintergrund ist natürlich die Langzeitsicherheit von Entecavir sehr wichtig. Die vorliegenden Studien können aber im Bezug auf die Langzeitsicherheit von Entecavir wegen der relativ kurzen Behandlungsdauer keine Antworten geben.
Prof. Dr. med. Markus Heim, Departement für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel