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Lungenkrebs ist die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle. Bei den derzeitigen Behandlungen wird eine Immuntherapie eingesetzt, oft in Kombination mit einer Chemotherapie, doch der Nutzen für die Patientinnen und Patienten ist gering. In einer präklinischen Studie untersuchten EPFL-Forschende eine Methode, die nachweislich die Immuntherapie bei anderen Krebsarten verbessert. Die Studie wurde in Science Translational Medicine als Cover-Artikel veröffentlicht.
«Die für die Behandlung von Lungenkrebs zugelassene Immuntherapie, die so genannte Immun-Checkpoint-Blockade (ICB), gehört zu einer Medikamentenklasse, die CD8-T-Immunzellen dazu veranlassen kann, den Tumor anzugreifen», sagt Amaia Martinez-Usatorre, Hauptautorin der Studie und Postdoc im Labor von Professor Michele De Palma, «leider profitiert nur etwa ein Fünftel der mit Lungenkrebs Erkrankten von ICB, und lang anhaltende Reaktionen sind selten.»
Forschende versuchen, die Wirksamkeit von ICB bei Lungenkrebs zu verbessern, indem sie ICB häufig mit anderen Medikamenten kombinieren, um die Wirkung der CD8-T-Zellen direkt zu verstärken. Wenn jedoch nicht genügend CD8-T-Zellen im Tumor vorhanden sind – was bei Lungenkrebs häufig der Fall ist – ist dies nicht wirksam.
Das Team untersuchte Lungenkrebsmodelle mit Tumoren, die gentechnisch so verändert wurden, dass sie Mutationen aufweisen, die auch bei menschlichem Lungenkrebs vorkommen: «Diese Tumoren entwickeln sich wie der menschliche Lungenkrebs und sind mit den verfügbaren Krebsmedikamenten ähnlich schwer zu behandeln», erklärt Martinez-Usatorre.
Amaia Martinez-Usatorre, Hauptautorin der Studie und Postdoc in Professor Michele de Palmas Labor © Murielle Gerber / 2021 EPFL
Das Labor von De Palma hat bereits gezeigt, dass es möglich ist, die Zahl der CD8-T-Zellen in Brusttumoren zu erhöhen, indem man anti-angiogene Medikamente einsetzt, die die Blutgefässe des Tumors für CD8-T-Zellen offener machen. (Angiogenese ist der Prozess, durch den sich Blutgefässe in Tumoren bilden und wachsen.) Wenn das anti-angiogene Medikament mit ICB kombiniert wurde, wurden mehr CD8-T-Zellen in die Tumore rekrutiert. Gestärkt durch ICB ist diese Armee von CD8-T-Zellen besser in der Lage, den Tumor zu bekämpfen.
Dieser neuartige Ansatz wurde auch an Kranken getestet und verbesserte die Behandlung bestimmter anderer Krebsarten, wie z. B. Leberkrebs, für den er seit kurzem als Therapie zugelassen ist.
Unerwarteterweise stellten die Forschenden fest, dass diese Medikamentenkombination in den Lungenkrebsmodellen nicht funktionierte: «Tatsächlich stellten wir fest, dass einige der Lungentumore sogar schneller zu wachsen schienen, wenn wir das antiangiogene Medikament mit ICB kombinierten», erklärt Martinez-Usatorre. «Das war ein offensichtliches Paradoxon... und ein Rückschlag.»
Weitere Untersuchungen ergaben den wahrscheinlichen Schuldigen: Zusammen mit den CD8-T-Zellen förderte das anti-angiogene Medikament die Rekrutierung einer anderen Art von T-Zellen, den so genannten regulatorischen T-Zellen oder Tregs. In gesunden Organen arbeiten diese beiden Arten von T-Zellen zusammen, wobei CD8-T-Zellen bei der Beseitigung infizierter Zellen helfen und Tregs das Gewebe schützen, um langfristige Schäden zu verhindern.
«Das war eine schlechte Nachricht, denn Tregs sind bekanntermassen immunsuppressiv, d. h. sie können die Immunantwort von CD8-T-Zellen gegen Krebs vereiteln», sagt Ece Kadioglu, Doktorandin im Labor von De Palma und Mitautorin der Studie: «ICB konnte nicht zwischen ‹guten›󠅒 CD8-T-Zellen und ‹schlechten›󠅒 Tregs unterscheiden. Es stärkt beide. Mehr Tregs bedeuten mehr immunsuppressive Wirkung, was das Tumorwachstum begünstigt.»
Um dem entgegenzuwirken, machten sich die Forschenden daran, Schwachstellen in den Tregs zu identifizieren. Sie fanden heraus, dass ihr Überleben in Tumoren von einer anderen Art von Immunzellen, den Makrophagen, abhängt. Makrophagen stellen ein Problem dar, weil sie nicht nur den Tregs zum Gedeihen verhelfen, sondern auch das Wachstum von Krebs in vielerlei Hinsicht unterstützen.
«Als wir menschliche Lungenkrebsdatensätze analysierten, stellten wir fest, dass es in den Lungentumoren umso mehr Tregs gab, je mehr Makrophagen vorhanden waren», sagt Martinez-Usatorre, «das bestätigte, dass wir wahrscheinlich auf der richtigen Spur waren und dass das, was wir in den experimentellen Tumormodellen sahen, auch für die menschliche Krankheit relevant war. Makrophagen und Tregs gehen bei Lungenkrebs eine gefährliche Liaison ein. Um die Wirksamkeit von ICB zu verbessern, müssen wir diese Verbindung aufbrechen.»
Das Team entdeckte, dass zwei verschiedene Arten von Makrophagen in Lungentumoren vorhanden sind – beide tragen zur Unterstützung der Tregs bei. Um Moleküle zu identifizieren, mit denen sie pharmakologisch angegriffen werden können, erstellten sie ein «Profil» von ihnen.
Eine Art von tumorassoziierten Makrophagen exprimierte das Protein CSF1R und benötigte es zum Überleben, so dass sie in der Lage waren, sie aus den Tumoren zu eliminieren, indem sie einen Antikörper verwendeten, der CSF1R blockierte. Bei der zweiten Art von Makrophagen funktionierte dies jedoch nicht, da sie CSF1R nicht exprimierten und nicht darauf angewiesen waren. Sie entdeckten jedoch, dass er empfindlich auf eine Chemotherapie namens Cisplatin reagierte, die üblicherweise bei Patienten mit Lungenkrebs eingesetzt wird.
Dieser Zweifrontenangriff, bei dem Cisplatin und der CSF1R-Antikörper kombiniert wurden, eliminierte beide Makrophagenarten und hinterliess nur sehr wenige Makrophagen in den Tumoren. Im Gegenzug wurden auch die Tregs eliminiert, da ihnen nun die lebenswichtige Makrophagenunterstützung fehlte.
Als die Makrophagen und die Tregs eliminiert waren, blieben nur noch die «guten» CD8-T-Zellen in den Tumoren übrig. Mit der erhöhten Anzahl von CD8-T-Zellen, die nicht durch Tregs behindert wurden, wurde die ICB-Aktion gegen die Tumore entfesselt, was bemerkenswerte Vorteile brachte.
«Wir konnten tatsächlich die Rückbildung von etwa 70 % der Tumore bewirken», sagt Martinez-Usatorre, «zum Vergleich: Derzeit sprechen nur 15-20 % der menschlichen Lungenkrebstumore auf ICB an. Es wäre also grossartig, wenn diese Strategie auf Betroffene übertragen werden könnte.»
«Diese Kombination ist vielversprechend und könnte bei Patientinnen und Patienten mit Lungenkrebs getestet werden», sagt Professor Michele De Palma, «das ist ein echter Erfolg für diese Studie. Wir sind derzeit in Gesprächen, um sie in klinische Studien einzubringen. Und da die Medikamente, die wir in diesem Experiment verwendet haben – Cisplatin und der CSF1R-Antikörper – zugelassene Behandlungen für bestimmte menschliche Krankheiten sind, könnte dies die klinische Erprobung der Strategie beschleunigen.»