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Les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique d'emblée sont considérées comme incurables. Le traitement de choix est systémique et palliatif. La chirurgie de la tumeur primaire n'est en principe proposée qu'avec un but de palliation des complications locales.Toutefois, des études récentes semblent démontrer que la chirurgie d'exérèse de la tumeur primaire augmente la survie, en particulier pour les patientes chez qui des marges chirurgicales négatives ont pu être obtenues, ou chez les patientes avec des métastases osseuses uniquement. Bien que ces analyses aient été ajustées pour différents facteurs pouvant induire des biais, seul un essai clinique prospectif randomisé va pouvoir répondre à la question de la place de la chirurgie dans le traitement du cancer du sein métastatique.
Le cancer du sein métastatique est une maladie incurable.1,2 La survie à cinq ans ne dépasse pas 20%.3 Les traitements médicaux sont considérés comme palliatifs.4-6 La chirurgie semble avoir une indication limitée à l'exérèse de métastases isolées pour certaines patientes très sélectionnées.7-11
Dans la prise en charge multidisciplinaire du cancer du sein précoce, la chirurgie a une place qui est bien établie.12,13 Pour les patientes métastatiques d'emblée, son rôle semblait être limité jusqu'à présent à prévenir ou traiter les complications locales de la maladie (ulcérations, saignements, infections, etc.). La croyance était que la chirurgie n'apportait pas de bénéfice, voire même pouvait être délétaire en stimulant la croissance des métastases.
Pourtant aucune étude sérieuse n'existe, notamment aucun essai clinique randomisé qui ait étudié le bien fondé de ces arguments subjectifs. En revanche, plusieurs études d'observation ont démontré récemment l'importance de la chirurgie de la tumeur primaire dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique d'emblée. Ces études seront présentées dans cet article (tableau 1). Nous tenterons aussi d'apporter quelques recommandations utiles dans la pratique clinique.
Il existe quatre études publiées à ce jour (PubMed jusqu'à juillet 2007) qui se sont intéressées au rôle du traitement locorégional pour les patientes métastatiques d'emblée.14-17 Parmi ces études, il y a trois séries importantes qui fournissent des résultats robustes du point de vue statistique.14,16,17 La quatrième série15 porte sur un nombre plus limité de patientes. Enfin, une communication scientifique intéressante a été présentée lors d'un congrès international,18 mais n'a pas encore été publiée. Au vu de son intérêt, elle sera également présentée dans cette revue.
Etude de la Northwestern university medical school, Chicago, Etats-Unis/American college of surgeons de Khan SA et coll.
Khan SA et coll. ont été les premiers à s'intéresser à la place de la chirurgie de la tumeur primaire pour les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique d'emblée.14 Cette étude présente un total de 16 023 patientes diagnostiquées initialement au stade IV dans les années 1990. Elle repose sur la base de données nationales du cancer aux Etats-Unis (National cancer data base (NCDB)) qui est gérée par le Collège américain des chirurgiens (American college of surgeons (ACS)). Les patientes métastatiques d'emblée représentent 4,1% de tous les cas de cancer du sein traités durant cette période (1990-1993). Parmi ces patientes, 9162 (57,2%) ont été traitées chirurgicalement, respectivement par traitement conservateur pour 3513 d'entre elles (38,3%), soit par mastectomie pour 5649 (61,7%). Près de la moitié d'entre elles (6861, 42,8%) n'ont pas été opérées et ont bénéficié uniquement d'interventions à but diagnostique ou palliatif. Des traitements systémiques de choix ont été administrés à la plupart des patientes sous forme d'hormonothérapie (6880) ou de chimiothérapie, seule ou en association avec d'autres traitements (7779). Il est important de souligner qu'une très faible proportion de patientes a été traitée seulement par chirurgie (1432, 8,9%).
La survie globale à trois ans était de 25%. Chez les patientes opérées, la survie était de 35% à trois ans si les marges chirurgicales étaient négatives et diminuait à 26% quand les marges étaient positives. Pour les patientes qui n'ont pas été opérées (p l 0,0001), la survie à trois ans était inférieure à 17,3% seulement.
Enfin, le curage axillaire ne semble pas apporter d'amélioration en termes de survie.
En terme relatif, la chirurgie était associée à une baisse de la mortalité d'environ 30%.
Sur la base de ces résultats, les auteurs ont proposé l'initiation d'un essai clinique prospectif randomisé pour confirmer le bénéfice obtenu par la chirurgie dans le traitement du cancer du sein métastatique.
Etude de l'Edinburgh breast unit, Western general hospital, Edinburgh, par Carmichael AR et coll.
Carmichael et coll.15 ont présenté leur expérience portant sur un plus petit nombre de patientes mais arrivent à des conclusions similaires. Cette étude s'est aussi intéressée au rôle de la chirurgie de la tumeur primaire chez des patientes métastatiques d'emblée ou chez qui une métastase a été découverte lors du premier mois après le traitement chirurgical. De 1993 à 1999, vingt patientes ont été traitées dans cette institution. Les auteurs se sont intéressés à la survie et aux récidives locales. Le suivi médian était de 23 mois. Après chirurgie, toutes les patientes ont été traitées de manière systémique. Parmi elles, dix étaient en vie sans signe de récidive locale à vingt mois et trois sont décédées après avoir présenté une récidive locale.
Tout en étant conscient des limites de cette étude (échantillon faible), les auteurs mettent en avant le bénéfice potentiel de la chirurgie de la tumeur primaire dans le contrôle de l'évolution de la maladie à distance et un rôle potentiel du contrôle local, en particulier pour le groupe de patientes avec une maladie métastatique stable. Il est suggéré que la chirurgie soit discutée dans une approche multidisciplinaire et intégrée à la prise en charge thérapeutique.
Etude du Registre genevois des tumeurs et des HUG, Genève, par Rapiti E et coll.
Une étude genevoise menée par Rapiti et coll.16 a étudié l'ensemble des patientes diagnostiquées avec un cancer métastatique entre 1977 et 1996.
Cette étude porte sur près de 300 patientes, ce qui représente environ 6% du total des patientes diagnostiquées avec un cancer du sein. La survie spécifique à cinq ans était de 27% (IC à 95%, 16-39%) pour les femmes avec des marges négatives, 16% (IC à 95%, 3-28%) pour celles avec des marges positives et de 12% (IC à 95%, 7-17%) seulement chez les femmes non opérées.
Dans l'analyse multivariée prenant en compte des facteurs de confusion, la baisse de la mortalité par cancer du sein chez les femmes opérées avec des marges négatives était de 40% par rapport à celles non opérées.
Cette baisse de la mortalité était particulièrement marquée (moins de 80%) chez les patientes avec des métastases osseuses seulement.
Notre équipe conclut que la chirurgie de la tumeur primaire en cas de cancer du sein métastatique apporte un bénéfice de survie. Monica Morrow et Lori Goldstein ont discuté et soutenu nos arguments dans un éditorial du JCO.19
Etude de The University of Texas MD Anderson cancer center, Houston, Etats-Unis, par Barbiera GV et coll.
Barbiera et coll.17 ont revu l'expérience de cette institution de 1997 à 2002. Les patientes avec un cancer du sein d'emblée métastatique ou ayant développé des métastases dans les trois mois après le diagnostic, et qui ont été traitées chirurgicalement, ont été étudiées. Parmi 224 patientes identifiées, 82 (37%) ont bénéficié de chirurgie pour la tumeur primaire. Le suivi médian était de 32,1 mois. L'analyse multivariée, après ajustement pour d'autres variables, la chirurgie d'exérèse de la tumeur primaire étaient associée à une baisse de la mortalité par cancer du sein de 50%, à une amélioration de la survie globale pour ce groupe de patientes (hazard ratio (HR) 0,50 ; IC à 95%, 0,21-1,19) et à une amélioration de l'intervalle de progression vers des métastases (HR 0,54 ; IC à 95%, 0,38-0,77). Cet effet semblait particulièrement marqué pour les patientes avec des tumeurs hormonosensibles (récepteurs aux strogènes positifs).
Cette étude a toutefois un suivi très restreint. Les auteurs insistent sur l'importance de la chirurgie de la tumeur primaire, en particulier pour les patientes jeunes, HER2/neu positives, et qui n'ont qu'un seul site de métastases à distance.
Etude du Breast care center, Baylor college of medecine, Houston, Etats-Unis, par Blanchard DK et coll.
Un poster intéressant a été récemment présenté par Blanchard et coll.18 au congrès international de San Antonio (San Antonio Breast cancer symposium) en décembre dernier. La base de données du Baylor college contient des informations sur plus de 10 000 patientes traitées pour cancer du sein dans cette institution. Parmi celles-ci, 807 étaient des patientes diagnostiquées au stade IV de la maladie, ce qui représente 8,1% des cas. Plus de 427 patientes ont survécu plus de 90 jours et ont donc été analysées dans cette étude. La chirurgie a été pratiquée chez 258 patientes (60,4%). La chirurgie de la tumeur primaire était associée à un meilleur pronostic, même après ajustement pour les autres facteurs. Les marges chirurgicales n'ont pas pu être étudiées, car l'information disponible à ce sujet dans cette base de données était lacunaire ou peu fiable. Toutefois, l'effet bénéfique d'une excision chirurgicale en marges saines peut sans doute être extrapolé. En effet, la plupart des patientes opérées ont été traitées par mastectomie, ce qui permet de postuler avec quasi certitude que les marges chirurgicales obtenues étaient négatives.
Les auteurs insistent là aussi sur le rôle de la chirurgie et la nécessité d'une étude prospective randomisée.
Pour les patientes qui présentent un cancer du sein métastatique d'emblée, la survie est très limitée, de 16 à 24 mois en général. Les différentes études rétrospectives14-18 montrent bel et bien l'effet positif de la chirurgie, puisque l'on observe une diminution de la mortalité jusqu'à 50% pour les patientes ayant été traitées chirurgicalement.
Dans plusieurs de ces études, les différents auteurs comme Khan, Rapiti et Barbiera14,16,17 ont ajusté, pour des facteurs comme le nombre de sites métastatiques, la localisation des métastases (viscérales ou osseuses), le type de traitements systémiques qui auraient pu varier entre le groupe des patientes qui a été opéré et celui non opéré. Cependant, tous s'accordent à dire que des facteurs de sélection non reconnus peuvent avoir influencé ces analyses et, même avoir contribué au bénéfice de survie observé pour les patientes opérées.
Enfin, il est important de souligner qu'un meilleur contrôle local de la maladie semble influencer l'évolution de la maladie à distance, en évitant les métastases à distance ou en ralentissant le développement de celles-ci lorsqu'elles sont déjà présentes.20
Dans la plupart des cas, il faut mentionner que les tumeurs d'emblée métastatiques étaient accessibles à l'excision chirurgicale, respectivement 45% des cas étaient des T1-T2 dans l'étude de Khan 14 et 31% dans celle de Rapiti16 par exemple. Cette approche est d'autant plus facile à accepter, car la chirurgie mammaire est de nos jours conservatrice du sein dans la plupart des cas. Elle ne présente pas de risques particuliers, sa mortalité et une morbidité étant minimes.
En revanche, l'exploration chirurgicale de l'aisselle (ici le curage axillaire) ne paraît pas modifier de manière significative la survie. Il a été montré dans l'essai B-04 du NSABP (National surgical adjuvant breast and bowel project),21 que le curage axillaire devrait être considéré comme une intervention diagnostique, et non curative.
Il est aussi possible que d'autres formes de traitement locorégional comme la radiothérapie pourraient influencer le pronostic des patientes métastatiques. En particulier, dans des essais prospectifs randomisés, il a été démontré que la radiothérapie après mastectomie, chez des patientes avec des ganglions positifs et qui reçoivent de la chimiothérapie ou de l'hormonothérapie, améliore la survie.22
Le même concept est développé par la méta-analyse d'Oxford23 concernant le rôle de la radiothérapie dans le traitement conservateur. On observe avec la diminution du risque de récidive locale, une amélioration de la survie à quinze ans. L'importance d'un meilleur contrôle local semble être démontrée, en évitant un ensemencement de métastases par la tumeur primaire.
Seul un essai clinique prospectif randomisé va pouvoir répondre à la question de savoir s'il faut opérer ou non les patientes métastatiques d'emblée, de déterminer les métastases et quels marqueurs pourraient jouer un rôle dans le développement des métastases et en particulier quelles patientes pourraient bénéficier de chirurgie de la tumeur primaire du sein.
Nous projetons de réaliser une étude randomisée en tirant au sort des femmes avec des tumeurs métastatiques qui seront ou pas opérées ou rendues opérables par un traitement systémique néoadjuvant (downstaging). Un nombre de 80 patientes au minimum dans chaque groupe devrait permettre d'obtenir une puissance statistique suffisante pour démontrer une baisse de la mortalité de 20%. Une analyse multivariée permettra de corriger les biais. Le protocole est en cours de rédaction et devrait être conduit sous les hospices de l'IBCSG (International breast cancer study group) depuis les Hôpitaux universitaires de Genève.
Les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique d'emblée sont incurables. Le traitement de choix est systémique et palliatif. La chirurgie de la tumeur primaire n'était jusqu'à présent proposée qu'à but de palliation des complications locales.
Toutefois, des études récentes semblent démontrer que la chirurgie d'exérèse de la tumeur primaire améliore la survie globale, en particulier pour les patientes chez qui des marges chirurgicales négatives ont pu être obtenues, ou chez celles avec des métastases osseuses.
Seul un essai clinique randomisé permettra définitivement d'établir la place du traitement locorégional pour les patientes métastatiques. Cette question est d'autant plus importante de nos jours car les modalités d'imagerie moderne permettent de diagnostiquer une maladie métastatique à ses débuts.