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Fast alle Patienten mit dMMR-Darmkrebs sprachen auf neoadjuvante Immuntherapie-Kombi an
Laut den Ergebnissen der NICHE-2-Studie sprechen Patienten mit Dickdarmkrebs mit Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) deutlich besser auf eine neoadjuvante Immuntherapie an als auf eine neoadjuvante Chemotherapie. Diese Daten wurden im Rahmen einer Session am European Society of Medical Oncology Kongress 2022 vorgestellt.
«Von allen Darmkrebs-Patienten weisen zirka zehn bis 15 Prozent eine Mismatch-Repair-Defizienz auf. Ein Drittel der kolorektalen Tumore sind mit einem Lynch-Syndrom assoziiert», berichtet Dr. Myriam Chalabi, PhD, vom niederländischen Krebsinstitut (NKI) in Amsterdam, und Hauptautorin der mittlerweile im Journal Nature Medicine veröffentlichten Studie.
Ungünstige Prognose
Patienten mit dMMR-Kolorektalkarzinomen im Stadium III haben im High-Risk-Setting (T4 oder N2) eine ähnlich schlechte Prognose wie Patienten mit Tumoren ohne MMR-Defekt. Die Dreijahres-Rezidivrate beläuft sich bei ihnen trotz neoadjuvanter Chemotherapie auf über 40 Prozent. Diese Population benötigt daher dringend neue Optionen.
Bereits in der vorangegangenen «Proof-of-Concept-Studie» NICHE-1 beobachtete das Studienteam mit der neoadjuvanten Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab ein pathologisches Ansprechen bei allen der 32 getesteten Patienten mit dMMR-Tumoren, sowie ein pathologisches Komplettansprechen bei 60 Prozent.
Nun untersuchten sie in NICHE-2 112 Patienten mit nicht metastasiertem dMMR Kolorektalkarzinomen, bei denen 89 Prozent Tumore im Stadium III aufwiesen, 77 Prozent high-risk-Tumore im Stadium III, und 64 Prozent T4-Tumore.
Diese erhielten im ersten Zyklus Nivolumab (3 mg/kg) und Ipilimumab (1 mg/kg) an den Tagen 1 und 15, gefolgt von einem zweiten Zyklus mit einer Einzeldosis Nivolumab (3 mg/kg) am ersten Tag. Innerhalb von sechs Wochen ab Studienbeginn wurden die Patienten einer Operation unterzogen.
Nur ein Patient ohne Ansprechen
Die primären Endpunkte der Studie umfassten das bislang noch ausständige krankheitsfreie Überleben von drei Jahren, sowie die Sicherheit.
Insgesamt hatten 61 Prozent der Patienten unerwünschte Ereignisse. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 traten durch das kurze Therapieregime aber eher selten auf; vier Prozent der Patienten litten unter immunvermittelten Toxizitäten (u.a. Hepatitis, Myositis, Amylase-, Lipase-Erhöhung, Ausschlag). Bei zwei Patienten verzögerte sich die Operation dadurch um mehr als zwei Wochen. «98 Prozent der Patienten konnten damit aber zeitgerecht operiert werden», rückt Dr. Chalabi das Ergebnis in Perspektive.
Den sekundären Endpunkt eines majoren pathologischen Ansprechen (MPR) mit höchstens zehn Prozent lebendem residuellen Tumorgewebe im Resektat erreichten 95 Prozent, eine pathologische Komplettremission 67 Prozent; «Mit nur vier Wochen neoadjuvanter Behandlung», betont Dr. Chalabi. Nur ein Patient zeigte kein Ansprechen. Ein Rezidiv trat nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,1 Monaten bei keinem der Patienten ein. «Nach dieser Zeit müsste in einer Hochrisiko-Population die Rezidivrate bereits bei etwa 15 Prozent liegen», so die Referentin.
Fazit
Dr. Chalebi hofft, die Daten zum 3-Jahres-Krankheitsfreien-Überleben bereits im Jahre 2023 vorstellen zu können. Aufgrund der vorliegenden Daten hat für sie die neoadjuvante Immuntherapie aber schon jetzt Potenzial für einen neuen Behandlungsstandard für Patienten mit dMMR-Darmkrebs.
Darmkrebs in der Schweiz
Pro Jahr erkranken rund 4.300 Personen in der Schweiz an Darmkrebs. Rund 1.700 Menschen sterben jedes Jahr daran. Unter anderem dank neuen und effektiveren Therapieoptionen ist die Mortalität beim Darmkrebs jedoch in den letzten Jahrzehnten gesunken.
Referenzen
- Chalabi M et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med 2022; 26(4):566–576. doi: 10.1038/s41591-020-0805-8. Epub 2020 Apr 6. PMID: 32251400.
- Chalebi M et al. Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: the NICHE-2-study. ESMO Congress 2022, 11.09.22, #LBA7