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Les médicaments antiépileptiques contrôlent les crises chez 70% des malades ; pour les autres, un bilan préchirurgical est indiqué, surtout lorsqu’une origine focale est suspectée. Cependant, seulement une partie de ces malades vont être amenés à subir une chirurgie de résection du foyer épileptique (curative). Plusieurs thérapies palliatives, utilisant une stimulation électrique extra ou intracrânienne, ont été développées depuis quinze ans. Cet article présente les stimulations du nerf vague, cérébrale profonde (mésiotemporale ou thalamique) ainsi que corticale «à la demande». Ces approches ont en commun un taux de réponse de 30-50%, mais moins de 5% de patients libres de crises à long terme. Il reste à espérer que la meilleure compréhension des mécanismes épileptogènes et des réseaux neuronaux impliqués puisse améliorer ces données.
Les épilepsies touchent près de 1% de la population générale, et leur diagnostic syndromique, nécessaire pour poser l’indication à un traitement spécifique avec des médicaments antiépileptiques, implique la survenue d’au moins une crise épileptique prouvée, associée à une prédisposition constante à en générer d’autres.1 Par ailleurs, des crises comitiales en dehors de cette constellation particulière (par exemple, lors de sevrage d’alcool, de somnifères, ou de troubles métaboliques réversibles) ne justifient pas la mise en route d’une thérapie spécifique : une fois la cause sous-jacente résolue, le risque de récidive retombe à des valeurs comparables à celles de la population générale. Les principes de prescription et les options concernant les médicaments antiépileptiques avaient été revus en détail il y a deux ans dans ce journal.2 Dans ce contexte, il est important de rappeler à nouveau que les crises épileptiques non prolongées (qui durent donc moins de cinq minutes) ne doivent pas justifier l’administration indiscriminée de benzodiazépines : cette approche, en effet, perturbe l’évaluation clinique du malade, prolongeant la phase postcritique avec de possibles complications cardiorespiratoires et de la conscience, et doit donc être réservée aux menaces d’état de mal, situation où les benzodiazépines représentent la première ligne de traitement.3
Le choix de la médication antiépileptique doit être fondé sur trois axes : le contexte spécifique du patient (syndrome épileptique, âge, comorbidités médicales), les propriétés pharmacologiques des substances envisagées et l’expérience du soignant avec ces dernières.2 Un premier médicament antiépileptique aura une chance d’environ 50% de contrôler les crises chez une personne avec une épilepsie, un deuxième pourra améliorer la situation chez 15% de malades en plus, puis les essais ultérieurs vont obtenir un taux de réussite encore plus faible.4,5 Finalement, environ un tiers des personnes vivant avec une épilepsie deviennent pharmacorésistantes ; cela signifie qu’en dépit de l’utilisation d’au moins deux substances appropriées (en considération du syndrome épileptique) seules ou en combinaison, administrées à un dosage et pour une durée adéquats, le patient continue à présenter des crises épileptiques.6 Seule une partie d’entre eux seront candidats à une chirurgie de l’épilepsie ; pour les autres, heureusement, une palette grandissante d’approches curatives ou palliatives s’offre à cette population pharmacorésistante. Comme revers de la médaille, il est utile de mentionner que chaque malade n’est généralement pas éligible pour chacune de ces options, et que ces dernières présentent toutes des taux de réussite variables, et des effets indésirables spécifiques.
Toute personne souffrant d’épilepsie pharmacorésistante devrait être référée à un centre spécialisé dans la prise en charge des épilepsies difficiles à traiter. Le but de cette évaluation est premièrement de clarifier le diagnostic grâce à un enregistrement vidéo-EEG (électroencéphalogramme) prolongé pour capturer les épisodes en question : s’agit-il vraiment de manifestations épileptiques ou de crises non épileptiques psychogènes, qui constituent la cause des symptômes chez au moins 20% des patients dont le diagnostic initial était celui d’épilepsie ?7 S’agit-il de manifestations cardiovasculaires ou de mouvements anormaux dans le spectre des maladies extrapyramidales ? Si l’origine épileptique est confirmée, la distinction entre épilepsie généralisée et épilepsie focale (dont les crises se présentent parfois avec des généralisations secondaires mimant des crises généralisées d’emblée) permet de mieux choisir le traitement médicamenteux. Enfin, dans les épilepsies focales pharmacorésistantes, un bilan d’imagerie approfondi (détaillé il y a deux ans dans ce journal)8 vise à localiser le foyer épileptique et sa proximité avec le cortex éloquent (langage, motricité, sensibilité, vision, etc.) que la chirurgie doit préserver. Dans certains cas, un enregistrement EEG avec électrodes intracrâniennes profondes (stéréotactiques) ou sous-durales, est nécessaire pour préciser la localisation du foyer et du cortex éloquent. Lorsqu’elle est possible, la chirurgie de l’épilepsie permet de supprimer les crises chez environ deux tiers des patients souffrant d’épilepsie temporale et chez plus de la moitié des patients avec épilepsie extratemporale.9 Les techniques de chirurgie palliative par chirurgie fonctionnelle et stimulation cérébrale chronique ne devraient donc être proposées que chez des patients chez lesquels un bilan préchirurgical a conclu que la chirurgie n’était pas une option raisonnable. Il est important de se souvenir que l’absence de lésion cérébrale sur l’IRM cérébrale ne contre-indique en aucun cas la chirurgie et surtout pas le bilan préchirurgical.
Suite à plusieurs études randomisées en double aveugle, cette approche a été admise depuis 1997 aux Etats-Unis et en Europe (y compris en Suisse) comme traitement palliatif pour l’épilepsie ; plus de 65 000 personnes de tout âge en ont bénéficié dans le monde. De plus, depuis 2005, la stimulation du nerf vague (VNS) est reconnue aussi dans le traitement des dépressions pharmacorésistantes. Il s’agit d’un stimulateur électrique dont la batterie est implantée en position sous-cutanée devant le muscle grand pectoral gauche, avec une électrode qui «remonte» dans la région cervicale ipsilatérale pour aller entourer le nerf vague ; il paraît en effet que le choix du côté gauche permette de réduire au maximum les éventuelles interférences avec le rythme cardiaque. L’intervention se déroule en anesthésie générale sur un mode semi-ambulatoire et dure environ une heure. Le boîtier délivre des pulses électriques typiquement de 30 secondes toutes les cinq minutes, 24 heures sur 24. Le mécanisme d’action est inconnu à ce stade, le rôle de l’action neuromodulatrice, au niveau du tronc cérébral (en particulier le noyau du tractus solitaire) et, indirectement, sur les projections plus rostrales, est discuté.10 Ces bases anatomiques expliquent peut-être les effets bénéfiques sur la cognition et la vigilance,11,12 ce qui représente en pratique des «effets secondaires» souhaités et très fréquemment obtenus (indépendamment de l’action sur les crises épileptiques), particulièrement chez des malades souffrant d’encéphalopathies épileptiques ou d’effets secondaires médicamenteux.
L’efficacité sur la réduction de la fréquence des crises est progressive pendant les deux premières années : à long terme, environ 50% des patients rapportent une réduction d’au moins 50% des manifestations épileptiques, mais seulement 0-5% sont complètement libres de crises.13,14 Probablement aussi grâce à l’impact sur la vigilance, la qualité de vie se trouve améliorée.15 La possibilité d’activer la stimulation lors d’une crise épileptique, par le biais d’un passage d’aimant sur le boîtier, offre une indépendance thérapeutique supplémentaire aux patients et aux soignants, et peut s’avérer efficace (raccourcissement des crises, de la phase postcritique) chez environ un tiers des malades. La tolérance est généralement bonne, avec comme effets indé sirables les plus fréquents, des dysesthésies du pharynx et une dysphonie lors de la stimulation, symptômes qui sont assez aisément gérables en adaptant les paramètres de stimulation et qui s’estompent avec le temps. Le profil de sécurité très favorable aux niveaux cardiovasculaire et gastro-intestinal est corroboré par le grand nombre de malades ayant reçu une VNS ; une aggravation des crises (qui peut survenir avec les médicaments antiépileptiques) reste à ce jour un risque d’une exceptionnelle rareté. Par contre, chez les sujets souffrant en parallèle d’un syndrome des apnées du sommeil, la VNS devrait être envisagée seulement si leur trouble respiratoire est correctement soigné, au vu d’un risque d’aggravation clairement lié au stimulateur.16
La stimulation cérébrale profonde (DBS) est une technique prometteuse, mais a été appliquée sur un nombre beaucoup plus restreint de patients que la VNS. Différentes approches existent, visant soit directement le foyer épileptique, soit un nœud important du réseau épileptique. Différentes cibles cérébrales ont été testées pour contrôler l’activité épileptique dans le cerveau à l’aide de stimulations électriques chroniques. Une électrode est implantée dans le cerveau ou à la surface du cortex et l’enregistrement de l’activité cérébrale, durant les premiers jours d’implantation, permet de définir les paramètres de stimulation avant l’internalisation du système, qui comprend un câble sous-cutané reliant la sortie de l’électrode sur le crâne au boîtier de stimulation situé sous la clavicule. Nous présentons ci-dessous les sites de stimulation les plus fréquents, mais la liste n’est pas exhaustive.
La stimulation amygdalo-hippocampique dans l’épilepsie du lobe temporal est décrite depuis plus de dix ans. Cette stratégie est utilisée chez des patients avec un foyer épileptique temporal bilatéral, ou un foyer unilatéral (dominant) avec un risque élevé de troubles mnésiques en cas de résection de l’hippocampe «épileptique». Il s’agit ici de stimuler directement le foyer épileptique avec un effet probablement inhibiteur de la stimulation à haute fréquence (130 Hz). Dans une des premières études, sept patients sur dix ont bénéficié d’une réduction d’au moins 50% des crises, et aucun effet neurologique ou cognitif indésirable n’a été rapporté.17 Comme pour la VNS, le mécanisme d’action de la DBS est encore mal compris et ses paramètres de stimulation n’étaient pas optimisés pour le contrôle de l’activité épileptique, mais empiriquement empruntés à la DBS dans la maladie de Parkinson. Dans ce contexte, une étude genevoise a récemment analysé l’effet des différents paramètres de stimulation : la stimulation à haute fréquence (130 Hz) est supérieure à celle à basse fréquence (5 Hz), du moment que ces derniers avaient plutôt tendance à augmenter l’activité épileptique.18 Une étude romande ultérieure a montré l’importance de la précision millimétrique du placement de l’électrode de stimulation et la nécessité d’une stimulation plus intense chez les patients avec sclérose hippocampique comparée à l’épilepsie temporale non lésionnelle.19 Il existe probablement un effet microlésionnel de l’implantation de l’électrode, car certains patients sont nettement améliorés sans même enclencher la stimulation. Toutefois, cet effet, lorsqu’il est présent, tend à s’estomper après quelques semaines ou mois.
En 2010, une étude multicentrique randomisée en double aveugle (stimulation ON versus OFF) a montré que la DBS, par stimulation bilatérale du noyau antérieur du thalamus, était efficace sur un groupe de 110 patients avec épilepsie focale (foyer mésiotemporal ou néocortical).20 Comme pour la DBS amygdalo-hippocampique, les électrodes sont reliées à un boîtier de stimulation sous-claviculaire. L’effet était progressif avec la durée de stimulation et après deux ans, la réduction médiane des crises était de 56%, avec six patients libres de crises. L’effet était plus favorable encore chez les malades avec épilepsie temporale, probablement du fait que le noyau antérieur du thalamus fait partie du circuit limbique dont font également partie l’amygdale et l’hippocampe, deux structures-clés dans l’épilepsie temporale. Les cas d’épilepsie mal localisée ou de foyers multiples représentent également des indications, car l’effet découle de la modulation de centres sous-corticaux qui semblent constituer des relais communs de propagation des crises. Aucun effet significatif sur la cognition ou la qualité de vie n’a été rapporté, même si l’impact négatif sur l’humeur présente une prévalence qui paraît accrue par rapport au placebo (interférence avec les réseaux limbiques ?). Suite à cette étude, la DBS du noyau antérieur du thalamus a obtenu la certification aux Etats-Unis et en Europe comme traitement de l’épilepsie focale pharmacorésistante. En Suisse, le remboursement doit être préalablement demandé à la caisse maladie au cas par cas.
Afin de minimiser les potentiels effets secondaires et maximiser la durée de vie de la batterie, une stimulation à la demande, déclenchée par la détection d’une crise serait hautement souhaitable. Une étude randomisée en double aveugle multicentrique est en cours sur un groupe de 191 patients avec épilepsie focale mésiotemporale ou néocorticale. L’électrode intracérébrale ou sous-durale est reliée à un boîtier de stimulation plat, inséré en épicrânien. Les résultats préliminaires montrent un bénéfice significatif mais modéré de la stimulation (-38% versus -17% de crises, p = 0,012), avec une amélioration rapportée de la qualité de vie et pas d’effet cognitif significatif.21
La chirurgie résective, lorsqu’elle est possible, reste le meilleur traitement de l’épilepsie pharmacorésistante focale. Chez les patients qui ne peuvent pas bénéficier d’une telle chirurgie, il existe désormais plusieurs possibilités de chirurgie palliative par stimulation électrique chronique intra ou extracrânienne. Une meilleure connaissance des mé canismes sous-jacents permettra à l’avenir d’optimiser les paramètres de stimulation et de mieux choisir les candidats à la stimulation pour améliorer le contrôle des crises chez les patients stimulés.
> Tout patient avec épilepsie difficile à traiter devrait faire l’objet d’une évaluation par un centre spécialisé pour clarification du diagnostic et propositions thérapeutiques
> Les patients avec une épilepsie pharmacorésistante peuvent bénéficier de plusieurs approches curatives ou palliatives impliquant une neurostimulation
> La neurostimulation ne doit être considérée qu’après démonstration que le patient n’est pas un bon candidat pour une chirurgie résective, car cette dernière a, pour l’instant, un taux de succès nettement plus élevé
> Les choix des indications, la discussion interdisciplinaire et le suivi des patients doivent être coordonnés dans des centres de compétences