Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07070.jsonl.gz/1309

La mortalité cardiovasculaire demeure prépondérante parmi les autres causes de décès. Ce taux de mortalité élevé est directement associé à l’augmentation des risques cardiovasculaires : obésité, hypertension artérielle, diabète et hypercholestérolémie.
La prise en charge accrue de ces facteurs de risque et les nouveaux traitements ont permis une amélioration de la mortalité cardiovasculaire en général.
Cependant, la persistance de la résistance à l’insuline, de l’hypoadiponectinémie et des facteurs inflammatoires qui sont liés à l’athérosclérose pose de nouveaux défis à relever. A travers plusieurs études, le rimonabant, un bloqueur des récepteurs CB1, a montré son effet multiple sur la résistance à l’insuline, l’hypoadiponectinémie et sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire. Malheureusement, le rimonabant vient d’être retiré du marché et son effet sur la mortalité cardiovasculaire à long terme n’aura pas pu être démontré.
L’Organisation mondiale de la santé a estimé en 2003 qu’il y a, chaque année, 16,7 millions de décès à cause des maladies cardiovasculaires dans le monde.1 Aux Etats-Unis, c’est la première cause de mortalité avant même les cancers, les maladies respiratoires et les accidents.2
Les évaluations systématiques du risque cardiovasculaire (Framingham and PROCAM equations)3 ainsi que les études d’évaluation du risque et de prévention cardiovasculaire comme INTERHEART4 mettent en évidence une relation étroite entre la mortalité et le nombre de facteurs de risque cardiovasculaire. En effet, la multiplicité individuelle des facteurs de risque cardiovasculaire se trouve souvent associée à la gravité du risque cardiovasculaire et à la mortalité.5
Le constat de ces dernières années montre cependant une amélioration du taux de la mortalité due à des maladies cardiovasculaires.2 Cette diminution est probablement induite par la prise en charge accrue des facteurs de risque cardiovasculaire à laquelle s’ajoutent encore les nouveaux traitements médicamenteux. Par exemple, aux Etats-Unis entre 1993 et 2003, la mortalité due aux maladies cardiovasculaires a baissé de 22% dans la population générale avec en parallèle une diminution des sujets avec facteurs de risque cardiovasculaire.2
Cependant, les traitements actuels du diabète ne sont pas assez efficaces contre la progression de la maladie à long terme avec la persistance de la résistance à l’insuline et le déclin de la fonction pancréatique.6 L’hypertension artérielle nécessite dans beaucoup de situations l’adjonction de plusieurs antihypertenseurs pour obtenir un résultat optimal.7
Le contrôle de l’excès de poids avec ses facteurs de risque cardiovasculaire associés exige des progrès et surtout des médicaments. Pour diminuer la faim (un mécanisme de survie), toutes les molécules «coupe-faim» jusqu’à ce jour ont posé des problèmes d’effets secondaires.
Dernièrement encore, le rimonabant a été refusé par la FDA et aujourd’hui même sa prescription en Europe est suspendue. D’une manière générale, la gestion et le traitement de tous les facteurs cardiovasculaires nécessitent encore de grandes améliorations.7
Le rimonabant comme premier antagoniste sélectif des récepteurs cannabinoïdes avait déjà été utilisé dans l’approche thérapeutique pour la perte de poids. A travers plusieurs études randomisées,8 son effet régulateur sur de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire et de la résistance à l’insuline a été démontré.
Chez les patients obèses non diabétiques traités pendant un an, le rimonabant a permis en moyenne une perte de poids de 6,5 ± 0,2 kg, une diminution du tour de taille de 6,4 ± 0,2 cm, une augmentation du HDL cholestérol de 16,4%, une baisse des triglycérides de 6,9%, une amélioration significative de la tension artérielle (8,5 mmHg) et une augmentation de l’adiponectine (46%). Tous ces effets conjugués ont permis une baisse de plus de 50% du nombre de patients diagnostiqués avec un syndrome métabolique.8
En dehors de l’effet favorable connu d’une perte de poids sur ces différents facteurs de risque cardiovasculaire, les études RIO ont mis en évidence un effet propre du rimonabant indépendamment de la perte de poids.
Tout d’abord, le rimonabant a comme effet de baisser la résistance à l’insuline de 49% et d’augmenter l’adiponectine de 57%. Probablement à travers ce mécanisme, le rimonabant a un effet propre indépendamment de la perte de poids. Cet effet propre du médicament est aussi responsable d’une baisse de 46% des triglycérides et d’une augmentation de 46% des HDL cholestérol.8
Ainsi, ce premier bloqueur sélectif des récepteurs endocannabinoïdes induit une perte de poids et agit favorablement, indépendamment de la perte de poids, sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire.
Cependant, la problématique relevée avec le rimonabant est celle d’une augmentation du nombre de dépressions, particulièrement chez les patients avec antécédents de dépression. L’indication de traitement n’aurait pas dû se faire chez des patients dépressifs et chez ceux ayant connu une dépression précédemment. La prudence chez ces patients aurait dû être accrue, sachant que les patients obèses sont souvent dépressifs, et ceci particulièrement lors de régimes. L’étude de Van Gall et coll.8 (figure 1) montre que la fréquence des dépressions est même plus élevée dans le groupe contrôle (8,9%) avec antécédents de dépression que dans le groupe rimonabant sans antécédent de dépression. En conclusion, comme bien souvent, la prudence dans le choix des patients est cruciale.
La résistance à l’insuline est très souvent associée aux facteurs de risque cardiovasculaire. Deux tiers des patients hypertendus sont insulinorésistants ;9,10 80% des patients diabétiques le sont aussi11 et l’obésité s’accompagne également d’une résistance à l’insuline.12 L’association entre la résistance à l’insuline et les maladies coronariennes a été démontrée dans plusieurs études.13 Haffner et coll.14 ont montré que les sujets prédiabétiques insulinorésistants présentent un profil athérogénique plus important par rapport à des prédiabétiques sensibles à l’insuline.
Cependant, les traitements de la résistance à l’insuline restent limités. Dans le cadre du diabète, seule la metformine a fait ses preuves pour améliorer la sensibilité à l’insuline.15 La perte de poids chez les sujets obèses induit également une meilleure sensibilité à l’insuline.15 Par ailleurs, les traitements spécifiques de l’hypertension artérielle et des maladies coronariennes n’ont pas démontré d’effets directs sur la résistance à l’insuline.16 Ainsi, des médicaments agissant directement ou indirectement sur la résistance à l’insuline sont donc nécessaires et les médicaments pouvant induire une perte de poids sont rares !
Un taux d’adiponectine abaissé est associé à plusieurs facteurs athérogènes comme l’élévation des LDL, des triglycérides ainsi que de l’HbA1C et l’abaissement des HDL.17
D’autres études ont démontré à l’inverse qu’un taux plus élevé d’adiponectine est associé à un risque cardiovasculaire plus faible en améliorant la sensibilité à l’insuline et en régulant les taux de lipides sanguins.18
L’adiponectine active l’adénosine-monophosphate de la protéine kinase activée dans les muscles et le foie conduisant à la phosphorylation de la carboxylase acétyle coenzyme A, à l’augmentation de l’oxydation des lipides, à celle du glucose uptake et à la réduction de la lipogenèse.19 Elle bloque la progression de l’athérome par la suppression de l’accumulation des graisses au niveau des macrophages. Elle permet également la suppression de la prolifération des cellules de la musculature lisse aortique.20
Spranger et coll.21 ont démontré que l’augmentation des taux d’adiponectine est très liée à la réduction de la résistance à l’insuline et de l’incidence du diabète de type 2 chez des sujets sains.
Kumada et coll.22 ont mis en évidence une hypoadiponectinémie chez 225 hommes avec maladies coronariennes en comparaison avec 225 volontaires contrôle sans atteinte coronarienne. Efstathiou et coll.23 ont également trouvé que l’hypoadiponectinémie est liée à une augmentation de la mortalité à cinq ans après une première attaque cérébrale.
Pischon et coll. ont montré qu’une élévation de l’adiponectinémie s’associe à une diminution d’infarctus du myocarde, indépendamment des autres facteurs de risque cardiovasculaire.17
Finalement, la résistance à l’insuline semble être associée à l’hypoadiponectinémie et l’action de l’adiponectine est prépondérante sur celle de la résistance à l’insuline concernant les risques cardiovasculaires (figure 2).24
Les incidences sur la mortalité et la morbidité de nombreux traitements spécifiques agissant sur les facteurs de risque cardiovasculaire sont évaluées continuellement comme en témoignent les publications sur les antihypertenseurs,25 les antidiabétiques26 et les hypocholestérolémiants.27
Dans plusieurs études, un traitement avec du rimonabant s’accompagne également de l’amélioration de la tension artérielle,8 d’une baisse de l’HbA1c dans l’étude RIO-diabète et d’une diminution significative du syndrome métabolique, avec en plus une amélioration de la sensibilité à l’insuline et des taux de l’adiponectine.8 Sur la base de ces effets multiples, le rimonabant pourrait être considéré comme un polypill avec un effet conjoint d’antidiabétiques, d’hypolipémiants et d’antihypertenseurs. Le rimonabant améliore la plupart des paramètres pris en compte dans le cadre des recommandations pour la prévention des attaques cardiaques et des décès chez les patients ayant des pathologies cardiaques athéromateuses.28
L’étude STRADIVARIUS,29 consacrée à l’effet du rimonabant sur la progression de l’athérosclérose chez les patients avec obésité abdominale et chez ceux avec maladies coronariennes, a montré une diminution significative du volume total des athéromes après un traitement de dix-huit mois.
L’étude CRESCENDO aurait pu permettre de connaître l’action sur la morbidité et la mortalité du rimonabant chez des patients ayant déjà eu des événements cardiaques. Malheureusement, le rimonabant a été retiré du marché depuis quelques semaines pour manque d’efficacité et excès d’effets secondaires psychiatriques. Ce médicament prometteur sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire est «décédé» avant de faire ses preuves sur la mortalité cardiovasculaire!