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A l'heure où le bon pronostic vital des patients chroniquement infectés par le VIH laisse prévoir, pour la plupart d'entre eux, de longues années de traitement, la recherche pharmacologique s'axe vers des médicaments d'utilisation plus simple, le moins toxiques possible et ayant une pharmacocinétique favorable, permettant une administration quotidienne unique. La combinaison de plusieurs molécules dans le même comprimé permet déjà une trithérapie ne comprenant que deux à quatre pilules par jour. Par ailleurs, l'augmentation des souches résistantes avec les années de traitement rend indispensable la découverte de molécules ne possédant pas de résistances croisées avec celles existant actuellement. Les essais de nouvelles classes visant d'autres cibles que la protéase et la transcriptase inverse semblent très prometteurs à cet égard. Cet article présente les nouveaux médicaments et modalités thérapeutiques qui feront le traitement antirétroviral de demain.
L'apparition des premières antiprotéases en 1996, et par là-même des traitements antirétroviraux hautement actifs (Highly Active Antiretroviral Therapies, HAART), a permis de diminuer drastiquement la morbi-mortalité liée à l'infection chronique par le VIH. Ainsi, dans les pays où l'accès à de tels médicaments est aisé, les patients qui le désiraient ont pour la plupart pu rapidement bénéficier de ces traitements. Dans les années suivantes cependant, il est apparu que ceux-ci engendraient fréquemment des effets secondaires, parfois sévères, qui, associés au nombre important de comprimés à prendre quotidiennement, ont limité l'adhérence thérapeutique de bien des patients. Or, il n'est plus à démontrer que l'observance est un des principaux facteurs déterminant
le succès d'un traitement antirétroviral. En outre, de nombreuses études ont montré que l'arrivée des trithérapies a engendré l'émergence de virus résistants, parfois à plusieurs membres d'une même classe d'antiviraux, ou à plusieurs classes, limitant considérablement les options thérapeutiques disponibles pour les traitements de sauvetage.
Le médicament antirétroviral idéal devrait à la fois être efficace, facile à prendre (ce qui implique un nombre minimal de comprimés, l'absence de contraintes horaires et la possibilité de le prendre de manière indépendante des repas), dénué d'effets secondaires et d'interactions avec d'autres molécules, et posséder un profil de résistance favorable. Malheureusement, aucun des médicaments disponibles actuellement ne possède à lui seul tous ces attributs.
Aussi, à l'heure où le pronostic vital des patients s'est considérablement amélioré, conférant probablement à une majorité d'entre eux une espérance de vie sous traitement de plusieurs dizaines d'années, l'un des grands champs d'investigations sur le VIH/sida reste-t-il de découvrir de nouvelles molécules mieux tolérées et possédant un meilleur profil de résistances, en attendant de découvrir peut-être un traitement ou un vaccin curatif.
Cet article se propose de passer en revue les nouvelles combinaisons d'antirétroviraux, les médicaments récemment mis sur le marché et les molécules en développement les plus prometteuses. Il n'abordera en revanche pas les nouveautés concernant les vaccins ou l'immunothérapie anti-VIH.
Trizivir®
L'entrée du Trizivir® dans la pharmacopée anti-VIH a initialement suscité un enthousiasme hors du commun. Après plusieurs années pendant lesquelles une trithérapie comprenait un grand nombre de comprimés, parfois plus d'une dizaine, on disposait enfin d'un médicament associant trois molécules (AZT, 3TC, abacavir) dans le même comprimé, à prendre deux fois par jour, sans contrainte spéciale d'alimentation ou d'hydratation. Testé tant chez des patients naïfs de tout traitement que comme traitement de simplification chez des patients stables sous un régime plus complexe, son emploi a été largement répandu durant les premières années.
Cet enthousiasme est probablement maintenant à reconsidérer, en partie, au vu des données les plus récentes dont on dispose. En effet, l'étude ACTG 5095 qui compare trois combinaisons, AZT-3TC-efavirenz (Combivir® + Stocrin®), AZT-3TC-abacavir (Trizivir®) et AZT-3TC-abacavir-efavirenz (Trizivir® + Stocrin®) chez des patients naïfs, montre une nette supériorité des bras contenant de l'efavirenz (11% d'échec à la semaine 32) par rapport au bras Trizivir® seul (21%), avec un délai entre le début du traitement et l'échec plus court dans ce dernier groupe.1 A noter que ces différences étaient significatives quelle que soit la virémie avant traitement (plus ou moins de 100 000 copies/ml), contrairement à ce que l'on a longtemps pensé.
Il reste maintenant à définir si l'efficacité du Trizivir® est comparable à celle des traitements en une prise quotidienne (par exemple, ddI, TDF, efavirenz), afin de déterminer s'il garde encore une place dans l'arsenal thérapeutique anti-VIH.
FTC (emtricitabine)
Approuvé par la FDA aux Etats-Unis, et commercialisé sous le nom d'Emtriva®, ce médicament est un dérivé du 3TC offrant l'avantage de pouvoir être administré en une dose quotidienne. Il a récemment fait ses preuves dans trois circonstances :
I En remplacement du 3TC, où il a été démontré qu'il possède une efficacité comparable.2
I En combinaison avec le ddI et l'efavirenz où, comparé à une association de d4T, ddI, efavirenz, il se révèle supérieur, avec 80% de patients ayant une charge virale inférieure à 400 copies /ml à 48 semaines, contre 67% dans le groupe d4T.3
I Comme traitement de simplification chez des patients recevant une trithérapie contenant une antiprotéase, où, tout en gardant une efficacité comparable, il permet également une augmentation du cholestérol HDL.4
En outre, tout comme le 3TC, le FTC possède une activité contre le virus de l'hépatite B, et des études de phase 2 sont actuellement en cours dans ce contexte. Il devrait être disponible en Suisse dans un proche avenir.
Ténofovir (Viread®)
Récemment homologué par Swissmedic et maintenant remboursé par les caisses-maladie, ce médicament possède de multiples avantages. Il s'administre en un comprimé de 300 mg par jour, et depuis peu, les études testant son efficacité en association avec d'autres molécules à une prise quotidienne (ddI, efavirenz, 3TC, FTC) se multiplient. De plus, il n'occasionne que rarement des effets secondaires, comparé au placebo, le plus redouté d'entre eux étant une toxicité rénale,5 et n'a jamais été, jusqu'à ce jour, jugé responsable de toxicité mitochondriale, contrairement aux autres NRTI. Enfin, il reste fréquemment efficace sur des virus résistant à d'autres NRTI, ce qui en fait fréquemment une option thérapeutique intéressante dans le cadre des traitements de sauvetage.
A noter que comme l'adéfovir, abandonné dans l'indication du traitement anti-VIH en raison d'une néphrotoxicité inacceptable, le ténofovir possède une activité puissante contre le virus de l'hépatite B. A l'heure actuelle, il est fréquemment utilisé, en conjonction avec le 3TC, chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB, malgré le manque d'études randomisées et contrôlées évaluant la pertinence de cette association dans un tel contexte.
Atazanavir (Reyataz®)
Cette antiprotéase de nouvelle génération constitue très probablement la plus grande avancée de l'année 2003 en matière de pharmacothérapie anti-VIH. Approuvé par la FDA aux Etats-Unis, l'atazanavir est maintenant disponible en Suisse dans le cadre de protocoles compassionnels. Il présente de grands avantages en comparaison avec les autres agents de sa classe :
I Il s'administre en une dose quotidienne de 400 mg (deux comprimés de 200 mg), ce qui en fait l'inhibiteur de protéase le plus simple jamais découvert.
I Comme l'a montré l'étude BMS-034,6 en combinaison avec le Combivir®, il possède une activité antirétrovirale comparable à l'efavirenz, qui s'était jusqu'à présent montré inégalé comme traitement de première ligne. A noter cependant, que les taux d'efficacité virologiques obtenus à 48 semaines dans cette étude s'avèrent inférieurs à ceux d'autres études pour une raison qui reste encore mal expliquée.
I Il ne semble pas avoir d'effets secondaires métaboliques majeurs, contrairement à toutes les autres antiprotéases, ni modifier significativement la répartition des graisses, selon la sous-analyse BMS-043.7 De plus, chez les patients prétraités par une autre IP, le remplacement de celle-ci par de l'atazanavir améliore le profil lipidique.
I Il possède un profil de résistance différent des autres IP lors du traitements de patients naïfs, avec une mutation signature I50L très souvent retrouvée chez les patients présentant un échappement virologique au traitement. Cette mutation possède la particularité d'augmenter la susceptibilité du virus aux autres inhibiteurs de la protéase, offrant ainsi de meilleures chances de succès d'un second traitement.8 En revanche, chez les patients ayant reçu auparavant d'autres IP, et chez qui le virus a accumulé des résistances à celles-ci, il existe parfois une résistance croisée avec l'atazanavir.
A noter qu'outre des effets secondaires digestifs moins fréquents qu'avec les autres antiprotéases et une élévation occasionnelle des transaminases, l'atazanavir a pour principal effet indésirable une hyperbilirubinémie, provoquant parfois un ictère franc, mais toujours réversible à l'arrêt du traitement.
Enfuvirtide (T20 ; Fuzeon®)
Utilisé depuis trois ans dans le cadre de protocoles compassionnels et d'études cliniques, ce médicament a été tout récemment enregistré en Suisse pour le traitement de sauvetage de patients multitraités, chez qui les options thérapeutiques restantes sont limitées. Il s'agit du premier médicament disponible dans cette nouvelle classe que sont les inhibiteurs de la fusion et son mode d'action se base sur l'inhibition compétitive de la protéine de fusion virale gp41 qui ne peut dès lors pénétrer la membrane lymphocytaire, empêchant de ce fait la fusion des membranes. Etant donné que sa cible est différente des trois classes d'antirétroviraux les plus utilisées, il présente de plus l'avantage de ne pas partager de résistances croisées avec ces dernières.
Les études TORO 1 et 2 publiées récemment9,10 comparent, chez des patients présentant un échec virologique aux trois classes d'antirétroviraux, un traitement de sauvetage seul (choisi en fonction des tests de résistances génotypique et phénotypique), avec le même type de traitement auquel sont ajoutées des injections biquotidiennes de T20. Il ressort de ces études que l'adjonction d'enfuvirtide au traitement optimalisé apporte un net bénéfice en terme de réponse virologique et immunologique à 24 semaines. Il ressort d'une seconde analyse que ce bénéfice est maintenu à 48 semaines11 et s'avère d'autant plus grand que la charge virale de base est basse ( 100/mm3).
Si ces résultats semblent encourageants, l'enfuvirtide présente néanmoins de grands inconvénients :
I Une structure peptidique longue rendant une administration orale impossible ; dès lors, il doit être pris par injection sous-cutanée, à raison de deux fois par jour.
I Des effets secondaires locaux présents chez pratiquement tous les patients, sous forme de kystes ou de nodules, parfois inflammatoires et très douloureux.
I Un prix très élevé (environ 20 000 $/an), n'en faisant probablement un médicament attractif, en terme de rapport coût/efficacité,12 que chez des patients bien sélectionnés (CD4 > 100/mm3 ; charge virale
I Une forte propension à faire apparaître des mutations sur le domaine de la gp41, corrélées significativement à une diminution de la sensibilité phénotypique.13
A noter enfin, dans les études TORO, une survenue plus fréquente de pneumonies bactériennes dans le groupe traité par enfuvirtide ; ce phénomène reste inexpliqué à ce jour.
Si une grande partie de la recherche biomédicale sur le VIH se concentre actuellement sur les nouvelles molécules, il importe de rappeler que la majorité des plus anciens médicaments reste largement utilisée dans les combinaisons d'antirétroviraux. Aussi, l'industrie pharmaceutique poursuit-elle son effort pour améliorer ces médicaments, en visant principalement à réduire le nombre de comprimés et la survenue d'effets secondaires. Parmi les plus récents progrès dans ce domaine sont à citer :
I Le Stocrin® en comprimé de 600 mg, qui permet à la majorité des patients nécessitant ce dosage de ne prendre qu'un comprimé par jour, au lieu de trois de 200 mg ; l'incidence d'effets secondaires reste la même avec cette formulation (disponible).
I Le Videx EC® en comprimés de 200 et 400 mg qui, outre une réduction de deux à un comprimé par jour, a permis, par sa forme galénique EC (enteric-coated), une importante réduction des effets secondaires digestifs (disponible).
I Le Viracept® en comprimé de 625 mg, à prendre en deux prises de deux comprimés par jour, à la place de 2 x 5 pour les comprimés de 250 mg.14 Diminue significativement l'incidence de diarrhées, principal effet secondaire de ce médicament (bientôt disponible).
I Le 3TC® en comprimé de 300 mg, récemment approuvé pour une administration quotidienne en une prise.
I Le d4T XR, forme dépôt du d4T encore à l'étude, en comprimé de 100 mg, qui permettra une administration une fois par jour (à la place de 2 x 30 ou 40 mg/j pour le d4T), et semble provoquer nettement moins de polyneuropathies (1% versus 11%).
I Le fosamprénavir, prodrogue de l'amprénavir (Agénérase®), qui lorsqu'il est boosté par le ritonavir, permet, contrairement à l'amprénavir, une administration en une dose par jour.15
Traitements en une prise quotidienne
Les traitements antirétroviraux constituent un exemple caricatural de la relation qui existe entre l'adhérence à un traitement et son efficacité, comme l'ont montré de nombreuses études, dont celle de Paterson et coll.,16 dans laquelle 22% des patients ayant une adhérence de plus de 95% présentaient un échec virologique de leur traitement, contre 55% si l'adhérence était comprise entre 90 et 95%. Or, il n'est plus à démontrer que l'observance thérapeutique diminue rapidement lorsque le nombre de prises quotidiennes ou de comprimés augmente.17 Aussi, suite à l'avènement de médicaments pouvant être pris en une seule dose par jour (3TC, FTC, ddI, ténofovir, efavirenz), l'efficacité et la sécurité de certaines combinaisons de ces molécules a-t-elle rapidement commencé à être investiguée. Des études pilotes ont montré une bonne efficacité des trithérapies associant efavirenz, ddI et 3TC ou FTC et des études comparatives montrent une efficacité équivalente de certains traitements, que ceux-ci soient pris une ou deux fois par jour. De nombreuses autres associations sont actuellement à l'étude, dont certaines comprennent le ténofovir. Un comprimé combinant ce dernier et le FTC devrait à moyen terme apparaître sur le marché, offrant pour avantages, par rapport au Combivir® (AZT + 3TC), outre la possibilité d'une seule prise par jour, une toxicité moindre et un profil de résistances plus favorable.
A noter, enfin, que si les traitements en une prise quotidienne offrent un avantage certain en terme d'adhérence chez des patients bien sélectionnés, ils sont probablement à proscrire chez les patients les moins adhérents, étant donné que chaque oubli entraîne probablement un risque accru d'émergence de nouveaux mutants et, par conséquent, d'échec de traitement.
L'enthousiasme initial suscité par l'apparition des trithérapies en 1996, ainsi que par la diminution drastique de la morbidité et de la mortalité que celles-ci ont entraînée,18 a rapidement été modéré par la prise de conscience des effets secondaires parfois nombreux et du coût d'un traitement en principe destiné à être suivi à vie. C'est pourquoi des efforts considérables de recherche se sont concentrés, ces dernières années, sur les moyens de raccourcir au maximum la durée d'exposition aux antirétroviraux des patients infectés par le VIH. L'un de ces moyens est de retarder aussi longtemps que possible l'introduction d'un traitement, ce qui est, à l'heure actuelle, universellement appliqué.
En revanche, dans le cas de patients qui ont antérieurement commencé un traitement avec des paramètres immunovirologiques qui, aujourd'hui, n'en feraient plus poser l'indication, et dans la situation, plus fréquente encore, où un patient, traité selon les recommandations actuelles, atteint un niveau de CD4 élevé, il semble raisonnable de supposer qu'un traitement continu, outre son coût plus élevé, pourrait s'avérer plus néfaste que bénéfique. C'est de ce postulat que sont partis certains investigateurs pour tenter, chez des patients bien sélectionnés, des interruptions structurées de traitement, dans le cadre d'études cliniques. Les schémas d'interruption varient d'une étude à une autre, mais sont globalement de deux ordres : traitements intermittents (par exemple, une semaine avec traitement, une semaine sans) ou interruptions de traitement dont la durée est déterminée par l'évolution des paramètres immunovirologiques (par exemple, reprise du traitement lorsque les CD4 descendent en dessous de 350/mm3). L'étude STACCATO se propose de comparer ces deux modalités à un traitement continu. Le bras «week on-week off» a dû être exclu prématurément, en raison
d'échecs virologiques plus fréquents que dans les deux autres groupes.19 L'étude se poursuit actuellement pour les deux groupes restants. Une autre étude a montré un taux de 43% de patients maintenus sans traitement à 48 semaines, les deux tiers des autres patients ayant pu interrompre une seconde fois le traitement après l'avoir repris.
Si les interruptions de traitement constituent donc indéniablement une option intéressante pour diminuer la toxicité et le coût des traitements, notamment dans les pays en voie de développement où l'accès à ces derniers est très limité, leurs détracteurs en dénoncent certains risques, notamment l'émergence de souches mutantes, l'apparition d'un syndrome rétroviral aigu à l'arrêt du traitement, le risque accru de transmission et une adhérence au traitement éventuellement moins bonne, lorsque celui-ci doit être repris à long terme.
Il est, enfin, à mentionner que les interruptions de traitements sont également à l'étude dans le cadre des traitements de sauvetage, chez des patients ayant épuisé la plupart des options thérapeutiques disponibles.20,21 L'idée sous-jacente de ces études est qu'en interrompant pendant une certaine durée tout traitement, et par là-même toute pression de sélection sur le virus, on pourrait voir réémerger des souches sensibles à des molécules contenues dans le traitement de sauvetage, rendant ce dernier plus efficace. Les conclusions de ces études sont très contradictoires, probablement en raison de grandes différences dans les populations étudiées et dans les traitements de sauvetage proposés.
Par analogie avec d'autres pathologies, notamment infectieuses, cette stratégie vise à débuter le traitement agressivement (phase d'induction), dans le but de diminuer au plus vite la charge virale, et à le poursuivre avec une quantité moindre de médicaments (traitement de maintien). Une étude teste actuellement un traitement d'induction par Trizivir® et Stocrin®, suivi d'un traitement de maintien par Trizivir® seul. L'analyse préliminaire s'avère plutôt décevante, avec un taux de retrait de l'étude s'élevant à 37%, en raison d'effets secondaires essentiellement. L'avenir d'une telle modalité thérapeutique reste à déterminer, les traitements standards permettant probablement d'obtenir une efficacité équivalente, et des effets secondaires moindres.
Fréquemment utilisés dans le traitement de la tuberculose depuis de nombreuses années, les traitements dispensés quotidiennement par des professionnels de la santé n'ont, jusqu'à récemment, suscité que peu d'intérêt dans le domaine du VIH, notamment en raison des coûts importants qu'ils engendrent. Pourtant, l'importance capitale que revêt une bonne adhérence au traitement antirétroviral laisse penser que ceux-ci pourraient être très bénéfiques à certains patients peu adhérents. Altice et coll. ont testé cette hypothèse en comparant deux groupes de patients toxicomanes infectés par le VIH, l'un traité conventionnellement, l'autre recevant une DOT.22 Les résultats se sont avérés fortement en faveur de la DOT, en terme d'observance, d'efficacité virologique, et de remontée des CD4. En revanche, les patients dont la virémie était bien contrôlée sous traitement avant que celui-ci ne soit observé médicalement, n'en bénéficièrent pas. Bien que difficilement applicable à large échelle, cette stratégie de traitement semble envisageable dans des centres de distribution de méthadone ou d'héroïne.
A l'heure où la plupart des patients sont voués à prendre pendant de nombreuses années un traitement antirétroviral, une importante partie de la recherche pharmacologique dans le domaine du VIH vise à trouver des médicaments efficaces contre des souches virales résistantes aux molécules actuelles. S'il apparaît possible de développer de tels médicaments dans les classes actuellement existantes (NRTI, NNRTI et IP), le développement de nouvelles classes d'antiviraux reste sans doute le moyen le plus sûr d'éviter toute résistance croisée.
TMC 125 (inhibiteur non nucléosidique de la RT)
Certainement le plus prometteur des NNRTI de nouvelle génération, ce membre
de la famille des benzophénones présente la caractéristique particulière de ne pas partager de résistances croisées avec les autres médicaments de sa classe (efavirenz, névirapine). Aussi semble-t-il être efficace contre des isolats de virus porteurs des principales mutations majeures pour les NNRTI (mutations sur les codons 103, 106 et 181), tout en étant relativement bien toléré, les seuls effets secondaires notés étant des diarrhées et des céphalées.23
Tipranavir (inhibiteur de la protéase)
Dans une étude de phase 1 publiée en 2000, il a été démontré que cette nouvelle antiprotéase non peptidique restait efficace sur 90% de 134 souches possédant en moyenne six mutations sur le gène de la protéase et une résistance phénotypique de plus de dix fois aux autres inhibiteurs de la protéase.24 Une étude de phase 2 a par la suite confirmé l'efficacité virologique de ce médicament chez des patients auparavant exposés à plusieurs antiprotéases et présentant des résistances à celles-ci ; elle a en outre permis de définir à 2 x 500 mg par jour (en deux comprimés par prise), avec un booster de 2 x 200 mg par jour de ritonavir, la dose optimale à utiliser pour l'étude de phase 3 (RESIST-2), à laquelle notre centre participe actuellement. Cette dernière compare un traitement de sauvetage contenant du tipranavir à un traitement optimalisé en fonction des résistances génotypiques et phénotypiques et contenant un autre inhibiteur de la protéase.
TMC 114 (inhibiteur de la protéase)
Il s'agit également d'une antiprotéase à administration biquotidienne qui, utilisée chez des patients préexposés et résistants à de nombreux autres inhibiteurs de la protéase, garde une activité antirétrovirale significative,25 ce qui vient confirmer les données in vitro.26
Inhibiteurs de l'entrée
Il s'agit sans doute, parmi les nouvelles classes de traitements antirétroviraux, de la plus prometteuse à moyen terme avec, actuellement, plusieurs molécules soumises à des études de phase 1 ou 2. L'entrée du virus étant un processus à plusieurs étapes (liaison gp120-CD4, puis gp120-corécepteur, attachement de la gp41 à la cellule hôte et finalement fusion des membranes) impliquant différentes protéines virales et de l'hôte, nombreuses sont les cibles potentielles des traitements.27 Parmi les plus intéressants figurent :
I Les inhibiteurs du récepteur CD4 (PRO 542 ; BMS 806)
Molécule hybride composée d'un tétramère de CD4 couplé à une IgG2, le PRO 542 inhibe l'attachement du virus au récepteur CD4 en se liant à la gp120 virale.
Il semble efficace in vivo28 et pourrait s'avérer intéressant dans le cadre des traitements de sauvetage. S'il doit être administré parentéralement, il possède en revanche une pharmacocinétique favorable, avec une demi-vie de plus de trois jours.
Le BMS-806 se lie lui aussi à la gp120, comme le montre sa capacité à sélectionner des souches mutantes in vitro et les mutations retrouvées sur le gène de la gp120 dans ces souches. Il s'agit d'une petite molécule à administrer per os. Des études in vivo sont actuellement en cours.
I Les inhibiteurs des corécepteurs (Schering C et D, PRO 140)
Les corécepteurs représentent des cibles théoriquement intéressantes, en particulier le CCR5. En effet, les patients n'exprimant pas ce corécepteur semblent relativement résistants à l'infection par le VIH, et ceux d'entre eux qui sont infectés ont tendance à progresser très lentement. Parmi les inhibiteurs de CCR5, deux ont été particulièrement investigués : le SCH-C, un antagoniste du RANTES (chemokine ligand du CCR5), et le PRO 140, un anticorps monoclonal anti-CCR5. Le premier possède une bonne biodisponibilité lorsqu'il est pris per os et est en cours d'essai de phase 2 ; le second, quant à lui, est actuellement testé dans une étude de phase 1.
I Les inhibiteurs de la fusion (T1249)
Bien que partageant le même mécanisme d'action et se liant à la même cible (gp41) que l'enfuvirtide (T-20), cette molécule a un site de liaison à la gp41 différent de ce dernier et possède en conséquence l'avantage de rester efficace sur la plupart des souches résistantes au
T-20. Cette constatation faite in vitro a récemment été corroborée par une étude clinique montrant une nette diminution de la charge virale sous T-1249, chez des patients qui avaient présenté un échec virologique au
T-20.29 Le T-1249 peut enfin s'administrer en une injection par jour seulement, et semble provoquer moins de réactions locales que le T20.
Inhibiteurs de l'intégrase
L'intégrase est l'enzyme responsable de la deuxième étape obligatoire de la reproduction des rétrovirus et constitue de ce fait une nouvelle cible potentielle de traitement contre le VIH. En 2000 est parue la première publication sur une famille de molécules, les dicétoacides, capables in vitro de diminuer la réplication du VIH-1.30 La preuve que le mécanisme d'action de ces molécules consistait en l'inhibition de l'intégrase a été fournie par l'émergence de mutations sur son gène après traitement et par la présence d'ADN circulaire non intégré en grand nombre dans les cellules traitées. Par la suite est apparue une nouvelle famille d'inhibiteurs de l'intégrase, les pyranodipyrimidines, efficace contre les souches résistantes aux dicétoacides.31 Ces molécules font encore l'objet d'investigations.
Inhibiteurs de la maturation
Si la maturation, et essentiellement l'assemblage de la capside, est la moins connue des phases du cycle de réplication virale, elle n'en constitue pas moins une cible potentiellement intéressante. Le PA-457 semble empêcher, chez le rat infecté, le clivage de la protéine p25 en p24 (protéine de capside) et SP1 (spacer protein 1). Il en résulte une accumulation de p25 après le bourgeonnement des virions, rendant ceux-ci non infectieux.32 Le médicament est bien absorbé après prise orale ; chez le rat, il atteindrait une concentration plasmatique 100 000 fois supérieure à celle qui inhibe le virus in vitro. Aucune étude n'a pour l'instant été effectuée chez l'homme.
Avec les premiers traitements de l'infection chronique par le VIH sont apparus de nouveaux défis pour les praticiens et les chercheurs, principalement ceux de l'adhérence à un traitement destiné à être pris à vie et de ses effets secondaires à long terme, ainsi que l'accumulation de mutations et le risque d'échappement au traitement qui s'ensuit. Aussi les efforts en matière de pharmacothérapie anti-VIH se dirigent-ils, à l'heure actuelle, essentiellement vers des molécules possédant une pharmacocinétique et un profil de toxicité favorisant une adhérence optimale au traitement. Malheureusement, nombre de patients présentent encore une résistance à la plupart des médicaments actuellement disponibles. L'apparition récente de médicaments tels que le T-20, l'atazanavir et le ténofovir constitue un début de solution au problème posé par ces patients, mais de grands efforts restent à fournir ; c'est pourquoi le développement de médicaments possédant un profil de résistances plus avantageux fonctionnant notamment sur de nouvelles cibles reste une grande priorité de la recherche moderne sur les agents antirétroviraux.