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Das Multiple Myelom ist eine Form des Blutkrebses, die sich in den allermeisten Fällen im Knochenmark manifestiert. Es entsteht durch eine bösartige Veränderung von bestimmten B-Lymphozyten, den so genannten Plasmazellen, die eine wichtige Funktion im menschlichen Immunsystem haben. Sie bilden Antikörper, die körperfremde Zellen wie Krankheitserreger oder bösartig veränderte Körperzellen erkennen und zerstören können. Jede Plasmazelle kann genau einen spezifischen Antikörper bilden. Beim Multiplen Myelom entartet eine dieser Plasmazellen, sodass diese sich unkontrolliert und ungebremst vermehrt. Diese bösartig entarteten Plasmazellen werden auch als Myelomzellen bezeichnet. Diese Myelomzellen vermehren sich im Knochenmark derart, dass andere Blutzelltypen verdrängt und nicht mehr ausreichend produziert werden.
Das Multiple Myelom oder auch Plasmozytom genannt, ist die zweithäufigste bösartige Erkrankung des Knochenmarks und gehört in die Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome. Es ist eine relativ seltene und komplexe Krebserkrankung, macht etwa 1 % aller Krebserkrankungen und etwa 10 % aller Blutkrebserkrankungen aus und betrifft vorwiegend ältere Erwachsene.
In den meisten Fällen entwickelt sich das Multiple Myelom aus einer asymptomatischen, prämalignen Vorstufe, die als monoklonale Gammopathie von unbestimmter Signifikanz (MGUS) bezeichnet wird. Bei einem Teil der Patienten liegt ein schwelendes (smouldering) Multiples Myelom vor. Hierbei handelt es sich um ein asymptomatisches klinisches Stadium zwischen der MGUS und dem aktiven Multiplen Myelom. Die geschätzte Inzidenz des schwelenden Multiplen Myeloms liegt bei 0.4 bis 0.9 Fällen pro 100.000 Menschen.
Während jährlich rund 1 % aller MGUS-Fälle zum Multiplen Myelom fortschreiten, ist die Progressionsrate des schwelenden Multiplen Myelom sehr viel höher – insgesamt entwickelt sich bei rund 10 % der Patienten pro Jahr innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung ein Multiples Myelom. Das Risiko der Progression vom schwelenden zum aktiven Multiplen Myelom ist jedoch individuell verschieden, und die Patienten lassen sich in Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Progressionsrisiko einteilen.
Beim symptomatischen Multiplen Myelom kommt es zu einer klonalen Expansion maligner Plasmazellen im Knochenmark. In ca. 97 % sezernieren diese Plasmazellen ein monoklonales Immunglobulin, das als M-Protein bezeichnet wird. Die wenigen restlichen Patienten haben eine asekretorische Form der Erkrankung.
Die Stadieneinteilung gibt Auskunft darüber, wie weit ein Multiples Myelom fortgeschritten ist. Viele Jahre war die Einteilung nach Salmon und Durie gebräuchlich. Sie wurde jedoch durch das Internationale Staging System (ISS) abgelöst, welches das β2-Mikroglobulin und das Albumin zur Stadieneinteilung heranzieht (Tab1.). Es gilt: Je höher der Wert für das β2-Mikroglobulin und je niedriger der Wert für das Albumin im Blut ist, desto fortgeschrittener ist das Krankheitsstadium.
ISS-Stadium
Laborparameter
I
ISS-Stadium
Serum-β2-Mikroglobulin < 3.5 mg/l
Laborparameter
Serumalbumin ≥ 35 g/l
II
ISS-Stadium
Serum-β2-Mikroglobulin < 3.5 mg/l
Laborparameter
Serumalbumin < 35 g/l
oder
Serum-β2-Mikroglobulin 3.5 bis 5.5 mg/l
III
ISS-Stadium
Serum-β2-Mikroglobulin ≥ 5.5 mg/l
Laborparameter
Tab 1. Stadieneinteilung des multiplen Myeloms nach dem Internationalen Staging-System (ISS)
R-ISS-Stadium
I
R-ISS-Stadium
|ISS I UND fehlende Hochrisiko-Zytogenetik UND normale LDH|
II
R-ISS-Stadium
|KEIN R-ISS I oder R-ISS III-Stadium|
III
R-ISS-Stadium
|ISS III UND Hochrisiko-Zytogenetik ODER erhöhte LDH|
Tab 2. Stadieneinteilung des multiplen Myeloms mittels R-ISS (Revised International Staging System)
Als Teilgebiet der inneren Medizin, genauer der internistischen Onkologie, befasst sich die Hämato-Onkologie mit malignen (bösartigen) Erkrankungen des Blutes, der Lymphknoten und des lymphatischen Systems, wie Leukämien (z.B. Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)) und Lymphome (Multiples Myelom und andere Lymphome).
Die durchschnittliche Lebenserwartung von Menschen mit einem Multiplen Myelom ab der Diagnose wird mit 5-8 Jahren angegeben, wobei nur ca. 1/3 aller Myelom-Patienten länger als 5 Jahre leben.
Patienten mit einer therapierefraktären Erkrankung haben eine besonders ungünstige Prognose. Bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Multiplen Myelom umfassen die Behandlungsoptionen gegenwärtig Kombinationen aus neuartigen und etablierten Wirkstoffen. Diese Therapien führen zwar zu längerem Ansprechen, doch letztlich rezidivieren die meisten Patienten.
Aufgrund dieser Tatsachen besteht weiterhin Bedarf an neuen Therapieoptionen. Ziel der Therapie ist, das Leben der Patientinnen und Patienten zu verlängern und deren Lebensqualität zu optimieren.
Um die Prognose im Einzelfall besser abschätzen zu können und der Klassifikation des überarbeiteten Stagingsystems zu genügen (R-ISS), sollte heutzutage im Rahmen der Diagnosestellung eine zytogenetische Untersuchung vorgenommen werden. So sind z.B. Anomalien des Chromosoms 13, eine Translokation zwischen Chromosom 4 und 14 oder eine Deletion des kurzen Arms von Chromosom 17 mit einer schlechteren Prognose verbunden. Ob es sinnvoll ist, bei solchen Patienten mit prognostisch ungünstigen Chromosomenaberrationen von vornherein ein intensiveres Therapiekonzept einzuschlagen, wird derzeit in klinischen Studien untersucht.
Die Symptome beim Multiplen Myelom sind oft unbestimmt und können sich unter anderem in muskuloskelettale Schmerzen oder Müdigkeit zeigen. Bei ca 5 % der Patientinnen und Patienten können auch weniger häufige Symptomen auftreten, wie extramedulläre Weichteilplasmozytome oder Rückenmarkskompression nach Wirbelfrakturen. Auch rezidivierende bakterielle Infektionen sind zu beobachten, wobei etwa ein Drittel der Patienten nach Abklärung von erhöhter Blutsenkung, erhöhtem Gesamtprotein oder erhöhten Immunglobulinwerten diagnostiziert wird. Bei Patienten mit erhöhtem monoklonalem (M-)Protein können Kopfschmerzen, Nasenbluten, Verwirrtheit und verschwommenes Sehen auftreten.
Manche Patienten suchen ihren Hausarzt wegen unspezifischer Beschwerden wie Müdigkeit oder Rückenschmerzen auf, während andere mit akuten Symptomen wie z.B. Fraktur eines Röhrenknochens oder Rückenmarkkompression in die Notaufnahme kommen.
Die Symptomatik, der Verlauf und das klinische Verhalten unterscheiden sich stark von Patient zu Patient, wobei der typische Symptomkomplex als CRAB bezeichnet wird (Calcium [erhöht], renal failure [Niereninsuffizienz], anemia [Anämie] und bone disease [Knochenerkrankung]).
Jedoch ist es aufgrund dieser Heterogenität für Allgemeinärzte oft schwierig zu entscheiden, wann ein Patient oder eine Patientin mit Multiplem Myelom an einen Hämatologen oder ins Krankenhaus zu überweisen ist. So kommt es, dass Patientinnen und Patienten mit Multiplem Myelom häufiger als andere Krebspatienten bereits drei oder mehrere Termine beim Hausarzt hinter sich haben, bis sie zu Spezialisten überwiesen werden. Der andere Weg zur Diagnose führt über die Notfalldiagnose, die meist mit einer schlechteren Prognose verbunden ist. Man geht davon aus, dass ca. 50 % aller Patientinnen und Patienten nach einer Überweisung durch die Primärversorgung und ca 28 % aller Patientinnen und Patienten nach notfallmedizinischer Vorstellung diagnostiziert werden.
Wenngleich das klinische Bild individuell sehr verschieden sein kann, müssen für die Diagnose eines symptomatischen Multiplen Myeloms eine Reihe spezifischer Kriterien erfüllt sein.
Die Patienten müssen mindestens 10 % klonale Plasmazellen im Knochenmark oder ein bioptisch bestätigtes ossäres oder extramedulläres Plasmozytom sowie mindestens ein myelomdefinierendes Ereignis aufweisen:
Für das schwelende MM gelten folgende Diagnosekriterien:
Nicht bei allen Patienten mit Multiplem Myelom findet sich M-Protein im Serum oder Urin. Daher ist das Vorliegen von M-Protein für die Diagnose eines Multiplen Myelom nicht zwingend. Dieser Parameter dient vielmehr zur Unterscheidung zwischen sekretorischen und nicht-sekretorischen Formen.
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In der Diagnostik des Multiplen Myeloms kann der CRP-Wert als Surrogatmarker für die Interleukin-6-Produktion durch maligne Plasmazellen angesehen werden. Im Gegensatz zur direkten Bestimmung der Interleukin-6-Konzentrationen im Serum ist der CRP-Wert in der klinischen Routine schneller und einfacher verfügbar. Anti-Interleukin-6-Antikörper führen zu einem Abfall des CRP-Wertes unterhalb der Nachweisgrenze. Bei Diagnosestellung weisen 40 % aller Myelom Patientinnen und Patienten erhöhte CRP-Werte auf, während dies nur bei 8 % aller Patienten mit einer MGUS der Fall ist. Eine Kombination aus β2-Mikroglobulin-Konzentration und CRP-Wert ist geeignet, Aussagen über die Prognose der Myelom Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zu machen.
Als normal gilt üblicherweise ein CRP-Wert bis 5 mg/l Blutserum. Das Ausmass des CRP-Anstiegs gibt einen Hinweis auf die Schwere der zugrundeliegenden Krankheit. Werte bis 50 mg/l sprechen für eine leichtere und Werte über 100 mg/l für eine schwere Grundkrankheit. Dieser Wert kann auch sehr gut als Verlaufsparameter unter einer Therapie verwendet werden.
Im 2021 machte das Multiple Myelom in der Schweiz weniger als 1.6 % der neu diagnostizierten Krebsfälle aus und wurde zwischen 2013 und 2017 jährlich im Durchschnitt bei rund 370 Männern und 290 Frauen diagnostiziert. Die standardisierte Neuerkrankungsrate bei Männern ist somit 1.5 mal höher als bei Frauen.
Das Risiko, im Laufe des Lebens an einem Multiplen Myelom zu erkranken, betrug zwischen 2013 und 2017 jährlich im Durchschnitt 0.8 % für Männer und 0.6 % für Frauen. Das Multiple Myelom ist somit mit durchschnittlich etwa 370 Todesfällen pro Jahr (etwa 190 bei Männern und 180 bei Frauen) für etwas mehr als 2 % der krebsbedingten Todesfälle in der Schweiz verantwortlich, wobei das Risiko, an einem Multiplen Myelom zu sterben, für Männer bei 0.4 % und für Frauen bei 0.3 % liegt.
Die Überlebensraten steigen zwar an, doch heilbar ist das Multiple Myelom nach wie vor nicht. In der Periode 2013–2017 lebten in der Schweiz 5 Jahre nach einer Diagnose eines Multiplen Myeloms noch etwa 52 % der erkrankten Männer und 53 % der Frauen (absolute Überlebensrate). Unter Berücksichtigung des Sterberisikos hinsichtlich anderer Todesursachen lag die 5-Jahres-Überlebensrate für Männer bei 58 % und für Frauen bei 57 % (relative Überlebensrate).
Weltweit versterben rund 106’000 Menschen jährlich – 12 pro Stunde – an dieser Krankheit. 2018 starben allein in Europa 30’900 Menschen an einem MM.
Das mediane Alter bei der Diagnose des Multiplen Myelom beträgt 72 Jahre. Bei den meisten Patienten wird die Erkrankung jedoch erst nach dem 65. Lebensjahr diagnostiziert, und rund ein Drittel der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose mindestens 75 Jahre alt.
Um die Beurteilung des Therapieansprechens beim Multiplen Myelom zu standardisieren, wurden die Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) eingeführt.
Im Laufe der Zeit wurde eine Reihe wichtiger Änderungen an den einheitlichen Ansprechkriterien der IMWG vorgenommen, unter anderem: Eine strengere Definition der kompletten Remission (CR) aufgrund der Verfügbarkeit von empfindlicheren Analyseverfahren, die Einführung der Kategorie «sehr gute partielle Remission» (VGPR), um Patienten, deren monoklonaler (M-)Spike fast verschwunden war, die aber immer noch in der Immunfixation positiv sind, von denjenigen zu unterscheiden, die nur eine 50 %ige Reduktion ihres Serum-M-Spikes hatten, und im Jahr 2016 die Einbeziehung der MRD-Bestimmung.
Behandlungsansätze des Multiplen Myeloms werden in verschiedenen internationalen Leitlinien besprochen. Dies in den:
Der Grossteil der in jüngster Zeit zugelassenen Multiplen Myelom-Therapien der nächsten Generation haben das Arsenal der Myeloma-Therapien um neue Wirkmechanismen erweitert.
Zudem hat die EHA-ESMO ihre Leitlinien für die klinische Praxis beim Multiplen Myelom vor kurzem ebenfalls aktualisiert.