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Das Lungenkarzinom ist in der Schweiz die häufigste krebsbedingte Todesursache.1 Dank der Prävention ist die Inzidenz heute zumindest bei den Männern rückläufig. Leider ist die Mortalität sehr hoch. Chirurgie und Radiotherapie spielen bei den Frühstadien (30 %) eine zentrale Rolle. Bei den fortgeschrittenen Stadien (70 %) ist die Palliativmedizin wichtig. Histopathologisch unterscheidet man Kleinzeller (15 %) und Nichtkleinzeller (85 %). Letztere unterscheidet man grob in Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome. Adenokarzinome werden mittels Mutationstests weiter subtypisiert und dies ist therapeutisch relevant.
2004 entdeckten Forscher aktivierende EGFR-Mutationen (Deletion Exon 19 oder L858R im Exon 21) bei pulmonalen Adenokarzinomen mit Ansprechen auf EGFR-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren. Inzwischen gilt eine gezielte Therapie mit Gefitinib, Erlotinib oder Afatinib bei Vorliegen einer aktivierenden EGFR Mutation als internationaler Standard. Im Falle einer Therapieresistenz liegt oft (60 %) eine zweite EGFR-Mutation vor (T790M im Exon 20), die sich wiederum mit Osimertinib gezielt behandeln lässt. Die FLAURA Studie zeigte nun die Überlegenheit von Osimertinib gegenüber Gefitinib und Erlotinib in der ersten Therapielinie, die Zulassung von Osimertinib in der ersten Therapielinie steht aber noch aus.2 Bei Vorliegen eines ALK-Rearrangement galt bisher Crizotinib als der Therapiestandard in der ersten Linie, während Ceritinib und Alectinib für die zweite Linie zugelassen sind. Die ALEX Studie zeigte nun die Überlegenheit von Alectinib gegenüber Crizotinib in der ersten Linie,3 sodass hier ebenfalls eine Änderung der Zulassung erwartet wird. Crizotinib ist zudem bei ROS1-Rearragement zugelassen. Eine Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib ist zugelassen nach Chemotherapie bei BRAF V600E-Mutation. Für die Behandlung weiterer Tumormutationen (HER2, MET und RET) gibt es Therapiemöglichkeiten im off-label Bereich. Die molekulare Therapie ist ein dynamisches Gebiet mit weiterem Potenzial.
Die Immuntherapie hat sich sowohl beim pulmonalen Plattenepithelkarzinom wie auch beim Adenokarzinom etabliert. Ausnahme sind Tumoren mit behandelbaren Mutationen, bei denen eine molekulare Therapie vorzuziehen ist (siehe oben).
Bei allen anderen Fällen ist die PDL1-Immunhistochemie obligat weil prädiktiv. Bei Expression ab 50 % ist eine Erstlinientherapie mit Pembrolizumab indiziert.4 Andernfalls wird primär eine konventionelle Chemotherapie empfohlen. Nach einer Chemotherapie bestehen folgende Immuntherapie-Optionen : entweder Pembrolizumab bei PDL1-Expression ab 1 %, oder Nivolumab oder Atezolizumab. Keine Zulassung in der Schweiz gibt es für den sequenziellen Einsatz von Immuntherapien sowie für die Kombination von Immun- und Chemotherapie. Das Nebenwirkungsspektrum der Immuntherapie umfasst neben Allgmeinsymptomen auch Dermatitis, Pneumonitis, Thyreoiditis, Colitis und andere Autoimmunphänomene, weshalb engmaschige Kontrollen durch den Facharzt unterlässlich sind.5
Beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom im Stadium III gibt es erste Evidenz für eine Immuntherapie nach Radiochemotherapie,6 was jedoch in der Schweiz noch nicht zugelassen ist. Beim resezierten Lungenkarzinom im Stadium II-III ist die PEARLS Studie mit Pembrolizumab für die Patientenrekrutierung offen. Erste Daten zur Immuntherapie gibt es auch beim Chemotherapie-resistenten Kleinzeller, wo bei nachgewiesener PDL1-Expression eine off-label Therapie mit Pembrolizumab erwogen werden kann. Weitere Fortschritte beim Kleinzeller werden von Rovalpituzumab-tesirine erwartet, einem anti-DLL3-Antikörper mit zytotoxischer Komponente.7 Die MERU Studie untersucht bei Patienten mit Kleinzeller nach Chemotherapie eine entsprechende Erhaltungstherapie. Für Patienten mit Mesotheliom ist in der Schweiz die PROMISE Studie mit Pembrolizumab offen.
Für die optimale Behandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms ist die Molekularpathologie entscheidend. Die Chemotherapie spielt immer noch eine wichtige Rolle, je nach Biomarkerprofil kommt aber primär eine molekular gezielte Therapie oder eine Immuntherapie zum Einsatz. Beim Kleinzeller und beim Mesotheliom verläuft die Entwicklung langsamer, aber auch hier wird die Immuntherapie in den nächsten Jahren vermehrt Einzug in die Klinik halten. Für Neuzulassungen von Medikamenten braucht es klinische Daten, weshalb Patienten wenn möglich in klinischen Studien behandelt werden sollten. Dazu bedarf es einer guten Zusammenarbeit zwischen Onkologen in Praxen und Spitälern.