Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07058.jsonl.gz/483

Deux nouvelles classes d'agents anticoagulants sont en passe de bouleverser et peut-être même de révolutionner le traitement anticoagulant au cours de la prochaine décennie : le pentasaccharide synthétique de l'héparine, inhibiteur spécifique du facteur Xa, et les antithrombines directes actives par voie orale, tandis que les inhibiteurs de la voie du facteur tissulaire/facteur VIIa constituent une autre classe thérapeutique prometteuse. Le pentasaccharide est aux portes de la mise sur le marché, les antithrombines directes synthétiques en phase III d'investigation clinique et les inhibiteurs de la voie du facteur tissulaire en début de phase II. Cette brève revue fait le point sur les caractéristiques de ces nouveaux agents et les premiers résultats cliniques.
Depuis près de quarante ans, le traitement anticoagulant est dominé par deux classes d'agents : les héparines (héparine non fractionnée jusque dans les années 80 puis héparines de bas poids moléculaire, HBPM) et les antivitamines K (AVK). Les premières accélèrent la réaction d'inhibition par l'antithrombine de certains facteurs de coagulation activés (en particulier la thrombine et le facteur Xa) (inhibition indirecte de la thrombine et du facteur Xa). Elles ne sont actives qu'en administration parentérale. Les seconds empêchent la phase terminale de la synthèse de quatre facteurs de coagulation (la prothrombine et les facteurs VII, IX et X). Leur mécanisme d'action implique un délai de 5-7 jours avant d'être pleinement efficaces. L'héparine non fractionnée et les AVK exigent des contrôles de laboratoire soigneux dans le but de garantir une efficacité antithrombotique suffisante tout en protégeant au moins en partie contre le risque hémorragique. La biodisponibilité supérieure des HBPM a toutefois permis, dans la grande majorité des cas, de se passer de ce type de contrôles.
Ces inconvénients, associés à la marge thérapeutique relativement étroite de ces médicaments et, pour les héparines, à l'origine animale (muqueuse digestive porcine) du matériau de base ont conduit à rechercher d'autres types de substances. Trois nouvelles classes de médicaments arrivent à maturité (fig. 1).1 L'une d'entre elles est sur le point de recevoir l'autorisation de mise sur le marché dans l'indication de la prévention antithrombotique en chirurgie orthopédique majeure ; il s'agit du pentasaccharide synthétique de l'héparine, dénommé «fondaparinux sodium» et développé conjointement par Sanofi-Synthelabo et Organon. La deuxième, les antithrombines directes synthétiques, est en phase III avancée de son développement clinique pour l'un de ses représentants, le melagatran et sa forme orale (pro-drug, le ximelagatran), tant dans les indications préventives que thérapeutiques, veineuses et artérielles. Ces substances sont développées par AstraZeneca. La troisième est en début de phase II pour l'un de ses représentants, le NAPc2 ; il s'agit des inhibiteurs de la voie du facteur tissulaire/facteur VIIa, l'étape initiale de la coagulation.
Le NAPc2 est une protéine de petite taille isolée à partir de l'ankylostome du chien. Elle se fixe sur un site non catalytique du facteur X ou du facteur Xa et inhibe ainsi le facteur VIIa à l'intérieur du complexe FT/FVIIa (fig. 1). Sa demi-vie est longue, de l'ordre de 50 heures en administration sous-cutanée. Tout comme l'inhibiteur physiologique de la voie du FT/FVIIa, le TFPI (tissue factor pathway inhibitor), le NAPc2 a été initialement étudié dans la sepsis. Ces deux substances atténuent la coagulopathie associée à la sepsis mais des études sur large échelle doivent confirmer l'intérêt clinique de ces effets. Une étude de prévention de la thrombose après chirurgie prothétique du genou est en cours avec le NAPc2. Cette nouvelle classe d'agents est d'autant plus prometteuse que de nombreux inhibiteurs synthétiques ont été identifiés, dont certains pourraient se révéler actifs après administration orale.
Les inhibiteurs directs de la thrombine n'ont pas besoin de l'antithrombine comme intermédiaire. Alors que la thrombine fixée à la fibrine est relativement protégée de l'inhibition par l'héparine, elle reste parfaitement accessible à une inhibition par les antithrombines directes, qu'il s'agisse de l'hirudine ou des inhibiteurs synthétiques (fig.1).1,2
L'hirudine recombinante est enregistrée pour le traitement de la thrombopénie induite par l'héparine3 et la prévention des événements thromboemboliques veineux après chirurgie orthopédique majeure,4 situation dans laquelle cette substance s'est révélée plus efficace qu'une HBPM tout en augmentant légèrement le risque d'hémorragie majeure. Ce risque et le coût élevé de la substance ont entravé son utilisation sur une large échelle. Le mécanisme d'action de l'hirudine et celui d'un dérivé de plus petit poids moléculaire, l'hirulog, sont décrits à la figure 2.
De petites molécules ont été développées qui sont capables de lier de manière non covalente le site actif de la thrombine et d'agir comme inhibiteurs compétitifs (fig. 2). Parmi ces substances, l'argatroban, le napsagatran, l'inogatran, le melagatran (et sa pro-drug, le H376/95 ou ximelagatran) et le BIBR1048 sont en cours de développement dans de multiples indications. C'est ainsi que l'argatroban est enregistré dans certains pays pour le traitement de la thrombopénie induite par l'héparine et que le napsagatran, en administration intraveineuse, s'est révélé aussi efficace que l'héparine pour le traitement de la thrombose veineuse profonde dans une étude portant sur une centaine de cas.5
C'est toutefois le melagatran et sa pro-drug active en administration orale, le ximelagatran (demi-vie de l'ordre de 6 heures, avec application biquotidienne possible), qui apparaît à l'heure actuelle comme le plus prometteur et le plus avancé dans son développement. Ainsi, en prévention des événements thromboemboliques après prothèse totale de hanche ou du genou, l'étude METHRO III portant sur 2268 malades a montré une efficacité antithrombotique et un risque hémorragique majeur du melagatran (3 mg s.c. débuté 4-12 h post-op.), suivi de ximelagatran (24 mg p.o. 2 x/j) similaires à ceux observés avec l'enoxaparine 40 mg s.c./j débutée la veille de l'intervention.6 Le taux de thromboses veineuses proximales et totales étaient respectivement de 5,7% et 31,0% (melagatran-ximelagatran) et 6,2% et 27,3% (enoxaparine) tandis que 61,8% des patients du premier groupe (versus 66,1% du groupe enoxaparine) avaient dû être transfusés. Le programme THRIVE étudie actuellement les possibilités de traitement des thromboses veineuses profondes constituées avec le ximelagatran en lieu et place de l'enoxaparine relayée par la warfarine, tandis que plusieurs études sont consacrées au traitement anticoagulant en cas de fibrillation auriculaire. A terme, le ximelagatran ambitionne de détrôner de leur piédestal tant les héparines que les AVK, pour lesquels il restera de toute façon une place, ne fût-ce que pour les insuffisants rénaux et, probablement, pendant la grossesse.
Le facteur X activé (FXa) occupe une place centrale dans l'activation de la coagulation (fig. 1). Il est inhibé par l'héparine non fractionnée et, plus sélectivement, par les HBPM, de manière indirecte, par l'intermédiaire de l'antithrombine. Le plus petit élément de l'héparine capable de se fixer à l'antithrombine et d'accélérer l'inactivation du facteur Xa est une structure pentasaccharidique qui a pu être synthétisée chimiquement. Son mode d'action est comparé à celui des héparines à la figure 3. Contrairement à l'héparine, le pentasaccharide synthétique est également capable d'inhiber le FXa lié aux plaquettes.
Sous la DCI de fondaparinux, ce pentasaccharide synthétique a fait l'objet d'études cliniques multiples et d'un programme concerté de quatre études-pivots de phase III dans l'indication de la prévention en chirurgie orthopédique majeure, sur plus de 7000 malades.7,8,9,10 Dans toutes ces études, la dose utilisée, extrapolée à partir d'une étude de dose-finding récemment publiée11 a été de 2,5 mg s.c./j. Globalement, ces études ont démontré une diminution relative de 50% des thromboses veineuses profondes phlébographiques (55% pour les thromboses proximales), statistiquement significative dans toutes les études sauf une,9 par rapport au groupe contrôle sous enoxaparine. Le risque hémorragique majeur était augmenté de 1% en valeur absolue avec le pentasaccharide. Ces résultats ont conduit à l'enregistrement de la substance aux Etats-Unis sous le nom d'Arixtra® dans cette indication préventive et les procédures d'enregistrement ont été initiées dans de nombreux pays malgré l'absence d'effet significatif sur les événements ayant une traduction clinique. En fait, une thrombose phlébographique est une thrombose même si elle est asymptomatique et la prévenir, c'est prévenir le risque de survenue d'une embolie pulmonaire.12
La substance a également fait l'objet d'une comparaison avec la daltéparine dans le traitement de la thrombose veineuse constituée avec des résultats encourageants13 et est en cours d'investigation dans les indications artérielles.
Les trois nouvelles classes d'anticoagulants présentées dans cette brève revue sont très prometteuses. Une d'entre elles appartient d'ores et déjà au présent. Le tableau 1 les compare aux héparines :
I Dans les deux cas, plusieurs inconvénients désagréables des héparines sont annihilés : l'origine animale, la thrombopénie induite par l'héparine, l'incapacité d'inhiber la thrombine liée à la fibrine ou le FXa lié aux plaquettes et la nécessité (au moins partielle) de procéder à un monitoring de laboratoire.
I La mise à disposition du fondaparinux (pentasaccharide synthétique) pour la prévention des événements thromboemboliques après chirurgie orthopédique majeure est imminente. L'efficacité sensiblement accrue associée à la majoration légère du risque hémorragique devraient toutefois réserver son utilisation aux patients à particulièrement haut risque et à faible potentiel hémorragique.
I Si les espoirs éveillés par le développement de la première antithrombine directe par voie orale se concrétisent, cette nouvelle classe de médicaments pourrait révolutionner le traitement anticoagulant au cours de la prochaine décennie mais le chemin reste semé d'embûches.