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Le sepsis est défini par l'apparition des manifestations cliniques évoquant un syndrome inflammatoire, en présence d'un foyer infectieux. Ces manifestations peuvent être les suivantes : a) une fièvre ou une hypothermie ; b) une hyperleucocytose, une leucopénie ou une déviation gauche importante ; c) une tachypnée et d) une tachycardie. Par définition, la présence d'au moins trois de ces critères est requise pour parler de sepsis. Si l'infection est compliquée par la défaillance d'au moins un organe, par exemple le cerveau (troubles de la conscience), les poumons (hypoxémie), les reins (oligurie) ou la crase (thrombopénie, baisse des facteurs humoraux), on parle de sepsis sévère. Le critère supplémentaire permettant de poser le diagnostic de choc septique réside dans la présence d'une hypotension artérielle persistant après une substitution liquidienne adéquate. Le sepsis sévère et le choc septique constituent aujourd'hui une des causes principales de mortalité et morbidité dans les pays développés et ces pathologies sont fréquentes en réanimation. Aux Etats-Unis, l'incidence a récemment été estimée à 751 000 cas/an, soit trois cas par 1000 habitants par an. Les coûts hospitaliers liés à ces affections sont majeurs et leur mortalité s'élève à environ 30%.1
Du point de vue hémodynamique, le sepsis est caractérisé par un état hyperdynamique avec une augmentation du débit cardiaque et une diminution de la résistance vasculaire systémique. Néanmoins, depuis plus de 75 ans, une dépression myocardique a été mentionnée dans le sepsis. Les premiers travaux démontrant la présence d'une dépression cardiaque sous la forme d'un abaissement de la fraction d'éjection ventriculaire gauche associé au choc septique chez l'homme datent des années 1980.2
L'affection du myocarde est en général réversible chez les survivants d'un sepsis ; néanmoins, elle peut contribuer à une défaillance hémodynamique engendrant le décès chez certains patients. Cette revue vise à discuter certains des mécanismes physiopathologiques et quelques manifestations cliniques, ainsi que les diverses approches diagnostiques et thérapeutiques dans cette atteinte cardiaque. Il s'agit a priori d'une pathologie réversible, comme on peut le voir dans de nombreuses descriptions cliniques. Cet article ne s'adresse qu'à l'atteinte cardiaque lors du sepsis. Quant à sa présentation clinique, elle peut varier selon que l'on se trouve en présence ou non d'une cardiopathie préexistante.
Les moyens d'évaluation de la fonction cardiaque dans le sepsis ont été revus en détail.3 Pour une meilleure compréhension des travaux expérimentaux, quelques aspects seront discutés ici. La mesure idéale de la contractilité myocardique devrait être indépendante des conditions de charge : la précharge qui correspond en clinique au volume télédiastolique et en termes physiologiques à la longueur du sarcomère avant la contraction et la postcharge, qu'on décrit en clinique au moyen des résistances vasculaires ou plus généralement par une résistance s'opposant à la contraction. De tels paramètres existent dans des modèles expérimentaux dans lesquels on peut décrire l'interaction entre les filaments d'actine et de myosine. Toutefois, ces paramètres sont assez compliqués à obtenir ; ils sont donc surtout utilisés en recherche et moins dans la pratique clinique.
Les deux mesures les plus employées en clinique sont la fraction d'éjection (FE) et le débit cardiaque indexé (IQ : rapport débit divisé par surface corporelle). Le volume d'éjection est un meilleur indice de la contractilité que le débit en raison de son indépendance à l'égard de la fréquence cardiaque. La FE et l'IQ peuvent être mesurés au lit du malade par différentes techniques de monitorage.4 Ils doivent être interprétés avec prudence car ils ne dépendent pas seulement de la contractilité myocardique, mais aussi des conditions de charge et de la compliance ventriculaire. Ceci a une importance particulière pour la compréhension de l'état myocardique dans le choc septique, car tous ces paramètres peuvent varier d'une manière considérable.
Loin d'être des paramètres rendant compte de la contractilité myocardique, les marqueurs biologiques comme la troponine ou le BNP (brain natriuretic peptide) ont été utilisés pour décrire la présence de lésions myocardiques dans le sepsis. Leur taux est en effet élevé dans le sepsis et il existe une corrélation entre ces marqueurs et le degré de la dépression myocardique mesurée par débit cardiaque ainsi que la FE.5,6 Une élévation de ces marqueurs peut être alors un signe d'abaissement de la contractilité myocardique. Leur valeur prédictive négative semble assez bonne et leur mesure pourrait être utile en clinique, mais ce point n'a pas été véritablement étudié.
Pour expliquer les divers mécanismes discutés à l'origine d'une atteinte cardiaque lors du sepsis, deux grandes théories ont été défendues : celle de l'hypoperfusion myocardique et celle qui est liée à la présence de facteurs circulants cardio-dépressifs.7 Aujourd'hui, le sepsis est défini comme un syndrome clinique dû à une libération de substances pro- et anti-inflammatoires à la suite de l'exposition à un agent infectieux. La dépression myocardique a été intégrée comme une des manifestations de la défaillance de différents organes (syndrome de défaillance multi-viscérale) observées dans ce syndrome. C'est pourquoi la théorie des facteurs cardio-dépressifs circulants a été largement développée.
Théorie de l'hypoperfusion myocardique
Une souffrance ischémique a été incriminée comme le facteur déclenchant une dépression myocardique. Différents auteurs ont pu démontrer que le flux coronarien est préservé, voire augmenté, lors d'un choc septique.8 Chez ces malades, il n'existe aucun argument évoquant une maladie coronarienne à l'angiographie, à l'autopsie ou lors d'un test fonctionnel, même en présence d'une troponine-I élevée.9 La conservation du flux sanguin et celle du métabolisme myocardique parlent en plus contre une atteinte de la microcirculation coronarienne. Néanmoins, il existe des altérations visibles à l'examen histologique, comme une agrégation plaquettaire et leucocytaire intravasculaire, un dème interstitiel et capillaire ou des dépôts de fibrine dans les vaisseaux, aussi bien dans le myocarde que dans d'autres tissus. Une atteinte de la microcirculation avec une souffrance myocardique localisée n'est donc pas totalement exclue. Son rôle contributif au développement d'une dépression cardiaque est cependant considéré comme mineur.
Les médiateurs humoraux impliqués
La première étude décrivant un facteur cardio-dépresseur chez l'homme est celle de Parillo et coll.10 Cette étude a été effectuée chez vingt malades en choc septique avec une fraction d'éjection abaissée à la scintigraphie myocardique. En phase aiguë du choc, le sérum des malades avait un effet dépresseur sur la contractilité de cardiomyocytes exposés in vitro à ces séra. Des travaux plus récents ont trouvé un effet comparable, notamment dans l'atteinte méningococcémique.11,12 L'analyse des facteurs humoraux actifs révèle alors une substance hydrosoluble, de stabilité variable au chaud et d'un poids moléculaire situé entre 0,5 et 25 kD. Compte tenu de ces propriétés biochimiques, les substances cardio-dépressives devaient être de nature polypeptidique.
Les premières substances incriminées furent l'endotoxine et les lipopolysaccharides, deux composants bactériens importants pour l'interaction entre l'agent infectieux et l'hôte lors du sepsis à bactéries Gram négatif. Or, ces molécules ne remplissent pas les critères biochimiques mentionnés plus haut ; de plus, leur effet n'a pas été démontré in vitro, mais seulement in vivo, et cet effet chez l'homme a été retardé par rapport à ce qu'on avait observé dans des études in vitro.13 C'est pourquoi l'on pense que ces composants bactériens exercent ainsi probablement plutôt un effet indirect sur le myocarde, effet qui est transmis par d'autres médiateurs.
La liste des médiateurs inflammatoires endogènes qui jouent potentiellement un rôle dans la genèse de la dépression myocardique est longue.7 Elle inclut des métabolites du cycle de l'acide arachidonique (les prostaglandines et les leucotriènes), le facteur activant les plaquettes (PAF : platelet activating factor), l'histamine et des endorphines. Un effet cardio-dépresseur exercé par d'autres médiateurs a été découvert plus récemment. Alors que beaucoup de ces médiateurs jouent certainement un rôle plus ou moins important dans la genèse de la dépression myocardique, ce sont les cytokines qui ont été les plus incriminées. Ces substances qui appartiennent à la famille des polypeptides correspondent le mieux aux caractéristiques biochimiques mentionnées plus haut ; leur importance a été largement démontrée dans diverses atteintes inflammatoires, y compris le sepsis.
Les deux cytokines les plus étudiées et probablement les plus importantes dans le contexte septique sont le TNFa (tumor necrosis factor alpha) et l'IL-1b (interleukin-1beta). Les valeurs circulantes de ces deux cytokines sont augmentées dans le sepsis, notamment dans le syndrome provoqué par une injection d'endotoxine, et des taux élevés de ces polypeptides ont été associés à un mauvais pronostic.14,15 Leur effet dépresseur sur la contractilité myocardique a été démontré in vitro, avec un synergisme entre ces deux cytokines.16,17 Leur élimination par immuno-absorption a permis d'inhiber l'effet cardio-dépresseur in vitro du sérum de cinq malades en choc septique.16 Nous disposons également de travaux qui ont décrit l'effet hémodynamique d'une application d'anticorps dirigés contre des cytokines. Chez l'homme en choc septique, un traitement par de l'anti-TNFa a pu transitoirement augmenter l'index de travail ventriculaire gauche, ce qui traduit la présence d'une meilleure contractilité myocardique après l'inhibition de l'activité du TNFa.18 Ce dernier effet, qui résulte d'une augmentation de la pression artérielle systémique, à débit cardiaque constant, a également été observé après l'administration d'un antagoniste du récepteur de l'IL-1 chez le lapin.19
Alors que l'effet hémodynamique favorable de l'inhibition de l'activité de ces deux cytokines a pu être démontré, la mortalité n'a pas été réduite dans les études cliniques effectuées chez l'homme. C'est pour cette raison que différents groupes s'intéressent aujourd'hui à des nouveaux médiateurs de la dysfonction cardiaque due au sepsis. Le lysozyme leucocytaire s'est vu attribuer un effet cardio-dépresseur dans un modèle de sepsis à Escherichia coli chez le chien20 et l'inhibition de l'activité lysosomiale a permis de prévenir la diminution de l'index de travail ventriculaire dans ce modèle. Un autre médiateur récemment identifié en tant que cardio-dépresseur est le macrophage migration inhibitory factor (MIF), une cytokine pro-inflammatoire retrouvée dans beaucoup d'organes, y compris le cur,21 et, enfin, l'interleukine 6 à qui l'on a attribué récemment un effet cardio-dépresseur.12
La liste des médiateurs humoraux discutés ici n'est pas exhaustive. Alors que leur appartenance à une classe de substances est très diverse et que l'augmentation de leur taux circulant dépend beaucoup du modèle considéré, ils exercent tous un effet final sur le myocyte. Il est donc probable que les voies de transmission du signal extracellulaire menant à une réponse intracellulaire sont les mêmes.
Voies de signalisation, oxyde nitrique et effets finaux sur la contractilité myocardique
Le médiateur intra- et intercellulaire le plus important est probablement l'oxyde nitrique (NO), un gaz connu comme un puissant régulateur du tonus vasculaire. Une augmentation des taux de NO est induite par diverses cytokines et son effet sur la contractilité myocardique attire en effet de plus en plus l'attention des chercheurs.
La production de NO dans l'organisme se fait à travers la conversion de l'acide aminé L-arginine en L-citrulline, en présence d'O2 et d'autres cofacteurs, notamment le NADPH. Cette conversion nécessite l'activation par des enzymes dénommées NO synthétases (NOS), qui existent sous une forme dite constitutive et sous une forme inductible. Une fois généré, le NO peut exercer ses effets inhibiteurs sur la chaîne respiratoire mitochondriale et induire un stress oxydatif. L'effet le plus important du NO est l'activation de la guanylate cyclase, qui induit la production du cGMP (cyclic guanosine monophosphate). Il s'agit là d'un transmetteur secondaire qui active des phosphodiestérases et la protéine kinase G. Il en résulte un effet inotrope positif modéré, causé par la libération de calcium à partir du réticulum sarcoplasmique et surtout un effet inotrope négatif en raison d'une inhibition de l'afflux de calcium à travers des canaux de type L et par la relaxation du sarcomère due à une désensibilisation au calcium.
L'effet du NO sur la contractilité myocardique dans diverses situations cliniques a été l'objet d'une revue récente qui détaille également les effets intracellulaires mentionnés.22 Alors que le NO a des effets bénéfiques sur le myocarde dans des conditions physiologiques, il exerce des effets délétères avec des taux plus élevés, comme on les rencontre dans des modèles expérimentaux : inotropisme négatif, propriétés pro-oxydantes et induction de l'apoptose par une activation des caspases. Cet effet se produit particulièrement sous l'action des NOS inductibles. Dans le sepsis, l'effet inotrope négatif du NO prédomine, vraisemblablement en raison d'une augmentation des taux de cette molécule au-dessus des valeurs physiologiques. Aujourd'hui, on distingue deux effets cardio-dépresseurs différents quant à leur délai d'apparition après l'exposition à un pathogène ou une cytokine : un effet rapide apparaissant en quelques minutes, transmis entre autres par des NOS constitutives23 et par l'apparition de sphingomyélinases qui activent la production de transmetteurs de nature sphingolipidique,24 et un effet plus tardif, qui apparaît après l'activation des NOS inductibles.15 Ce dernier effet est probablement responsable de la persistance d'une dépression myocardique pendant plusieurs jours, alors que les taux d'agents inflammatoires se sont déjà normalisés.
Le rôle du NO dans la genèse de la dépression myocardique septique a été souligné par des travaux qui ont analysé l'effet d'une inhibition du NO. Alors que l'inhibition très sélective de certaines NOS peut atténuer la dépression myocardique dans un modèle de sepsis,25 une inhibition moins sélective peut avoir des effets contraires.26 Le NO possède donc des effets régulateurs très variables en fonction des taux observés et de la situation clinique. Ces effets différents doivent être pris en considération pour établir une approche thérapeutique.
Alors que le NO semble exercer un rôle central dans la dépression myocardique du sepsis, bien d'autres transmetteurs et voies de signalisation sont impliqués dans la genèse de cette atteinte cardiaque. Les mécanismes biochimiques sous-jacents sont complexes ; ils ne sont, à ce jour, pas entièrement élucidés.
Interactions cardio-respiratoires
Outre les effets induits par des médiateurs de l'inflammation que nous venons de discuter, la fonction cardiaque peut être influencée par les interactions cardio-pulmonaires, c'est-à-dire par l'action mécanique de la respiration sur le système cardiovasculaire, notamment lors de la ventilation mécanique à pression positive. La question difficile réside dans le fait de savoir s'il s'agit ici de véritables changements de la contractilité myocardique ou simplement de modifications des conditions de charge ventriculaire. Les effets de la respiration sur le retour veineux, ainsi que sur la fonction du ventricule droit (VD) et du ventricule gauche (VG) sont non univoques et complexes. Ils ont été étudiés de façon approfondie.27 En résumé, l'inspiration spontanée peut exposer le VG à des conditions de charge défavorables (diminution de la précharge et augmentation de la postcharge), alors qu'elle a peu d'effets sur le VD. Quant à la ventilation à pression positive, elle entraîne souvent des changements inverses, avec une augmentation consécutive du débit ventriculaire gauche et une diminution du débit ventriculaire droit.
Ces changements hémodynamiques peuvent être importants et ils doivent réellement être pris en considération lors du sepsis, d'autant plus qu'ils sont souvent majorés par l'augmentation globale de la demande métabolique. En effet, celle-ci conduit fréquemment à une élévation de l'activité des centres respiratoires, accroissant la ventilation-minute d'une part, donc l'activité des muscles inspiratoires et les variations de pression pleurale, ou menant au recours fréquent à la ventilation mécanique, d'autre part.
La situation hémodynamique dans le sepsis est caractérisée, en règle générale, par une tachycardie, une diminution de la résistance vasculaire systémique, associée à une hypovolémie relative ou absolue, et à une vasoplégie artérielle. Il existe de plus, assez souvent dans cette situation, une hypertension artérielle pulmonaire (élévation de la résistance vasculaire pulmonaire), ce qui correspond à une augmentation de la postcharge du VD. Compte tenu des conséquences de l'interaction cardio-pulmonaire, il n'est pas surprenant que les deux ventricules soient exposés à des altérations hémodynamiques importantes. Celles-ci s'ajoutent à l'atteinte propre de la contractilité due au sepsis.
La fonction ventriculaire gauche
Quelques travaux décrivent la contractilité myocardique chez le malade septique en recourant à des mesures plus au moins indépendantes des autres changements hémodynamiques mentionnés plus haut. Le rapport de pic de pression systolique sur le volume télésystolique est l'un de ces paramètres; il est diminué d'une manière réversible chez les survivants d'un choc septique.28 L'index de travail d'éjection du VG pour un niveau de volémie donné en est un autre ; il est diminué dans les syndromes septiques de degré variable. Alors que dans le sepsis sans état de choc la réponse au remplissage est conservée, elle est diminuée dans le choc septique. Ceci équivaut à un déplacement de la courbe de Frank-Starling comme nous allons le voir maintenant.29 Ces changements sont illustrés sur la figure 1. La vasoplégie ou réduction de la postcharge entraîne une augmentation du volume d'éjection (VE) avec déplacement de la courbe vers le haut (fig. 1A) ; l'hypovolémie ou la diminution de la précharge est représentée par un mouvement sur la courbe vers la gauche, avec diminution du VE (fig. 1B) ; enfin, la diminution de la contractilité déplace la courbe vers le bas (fig. 1C). L'effet final sur le VE dépend du degré de chacune de ces composantes. En cas d'une atteinte légère de la contractilité, la courbe peut être déplacée vers le haut, résultant en un VE conservé, voire légèrement élevé, par rapport au point de départ (fig. 1D) ; si la contractilité est fortement abaissée la courbe est déplacée vers le bas avec un VE diminué (fig. 1E). Dans ce dernier cas, le débit cardiaque risque alors fortement de ne pas pouvoir répondre aux demandes métaboliques, ce qui correspond à un état hypodynamique. Il faut noter que la seule composante bénéfique sur la fonction du VG et sur le VE consécutive au sepsis réside dans la baisse de la résistance vasculaire systémique. Cependant, cet effet favorable peut être réduit en cas d'une augmentation de la postcharge liée à l'administration d'agents vasopresseurs. Il en résulte alors une majoration de la dysfonction du VG.
Dans les études cliniques disponibles, une diminution du VE a été observée d'une manière inconstante, ce qui s'explique vraisemblablement par le recours à des techniques de mesure différentes. Les études examinant le débit cardiaque par thermodilution n'ont pu décrire ce phénomène, probablement en raison d'une surestimation du débit et du VE dans ces circonstances,2 alors que dans les études échographiques, des groupes de patients avec une diminution du VE ont été identifiés.30,31 Cette dysfonction cardiaque a été réversible chez les survivants. Dans l'étude qui analyse la plus grande série de patients avec une mesure échocardiographique du débit cardiaque, la présence d'un état hypokinétique a été définie par un index cardiaque inférieur à 3,0 litres par minute/m2 à l'admission. La fréquence d'un tel état chez les malades en choc septique a été de 35%.32
Les valeurs de la fraction d'éjection montrent une grande variabilité, même chez des groupes de malades similaires chez lesquels différents auteurs ont recouru aux mêmes techniques échographiques, en raison de la dépendance de cette mesure à l'égard des conditions de charge ventriculaire. Chez les malades avec un état hypokinétique, la fraction d'éjection du VG est néanmoins constamment abaissée, à une moyenne d'environ 35%, et une hypokinésie du VG est également mise en évidence.32 Le groupe de Parker et coll., qui a décrit la dépression myocardique en combinant les techniques de scintigraphie et de thermodilution, a trouvé une FE du VG abaissée, associée à une dilatation ventriculaire, chez les trois quarts des malades.2 En raison, paradoxalement, d'une meilleure survie des malades présentant un abaissement de la FE du VG, la dilatation ventriculaire a été interprétée par beaucoup d'auteurs comme moyen d'adaptation du VG à la vasoplégie. L'absence de dilatation ventriculaire pourrait être consécutive à la présence d'un dème myocardique chez les patients qui ne voient pas leur ventricule gauche se dilater et dont la survie est moins bonne. Cette hypothèse est contestée par le groupe de Jardin et coll. qui, dans leur grande série échographique de patients septiques, n'ont pu trouver de dilatation du VG significative.32 Il est en effet peu probable qu'une dilatation aiguë du VG ait des effets bénéfiques, le sac péricardique étant peu distensible. De plus, le VE systolique semble indépendant du volume télédiastolique du VG après la correction de l'hypovolémie.33 La répercussion de l'hypothèse de Parker et coll. sur le pronostic des malades sera discutée plus loin.
La fonction diastolique du VG a été peu étudiée dans le contexte septique. Deux problèmes techniques rendent difficile l'évaluation échocardiographique chez ces patients, la tachycardie et la variabilité des conditions de charge. Des troubles de la relaxation active ont été tout de même décrits dans le choc septique, l'analyse doppler du flux mitral montrant la présence d'un retard de remplissage du VG en début de diastole.30
En conclusion, en présence d'une dépression myocardique liée au sepsis, on peut rencontrer une dysfonction ventriculaire gauche. Dans ce cas de figure, les valeurs hémodynamiques observées ne sont pas nécessairement celles que l'on rencontre lors d'un choc hyperdynamique classique. On peut plutôt observer la présence d'un état hypokinétique avec un abaissement de la FE du VG et une diminution du débit cardiaque, avec une résistance vasculaire systémique normale, voire augmentée.
La fonction ventriculaire droite
Une dysfonction du ventricule droit (VD) a été décrite dans le sepsis quelques années après la mise en évidence de la dysfonction gauche, au moyen des mêmes techniques, combinant la scintigraphie et la thermodilution.34 Contrairement au VG, le VD est capable de maintenir son VE lors de changements importants de sa précharge, ce qui s'explique par sa compliance plus élevée.35 En cas de remplissage agressif, il peut se produire une dilatation du VD sans augmentation du VE avec, par conséquent, une diminution de la FE de ce ventricule. Dans une étude échographique récente, une dilatation ventriculaire droite a été observée chez 32% des malades.33 Des travaux plus anciens ont décrit un abaissement de la FE du VD chez des patients qui ne voyaient pas leur pression artérielle systémique s'élever lors d'un remplissage vasculaire. Cet abaissement de la FE du VD a pu être corrélé à la sévérité du choc.36,37
L'effet du sepsis sur la fonction du VD est donc assez différent par rapport à celui qui affecte le VG. En raison d'une compliance plus élevée, un abaissement de la FE du VD ne témoigne pas seulement d'une dépression de la contractilité, mais aussi d'une mauvaise réponse au remplissage ou bien d'une vasoplégie importante. En plus, le VD est souvent exposé à une augmentation de sa postcharge, comme mentionné plus haut, pouvant mener à un coeur pulmonaire aigu, comme certains l'ont dénommé.
Après les premières études de Parker et coll., la dilatation ventriculaire gauche et l'abaissement de la FE ont été interprétés comme des facteurs de bon pronostic.2,7 Cette hypothèse ne s'est pas confirmée sur le plan clinique et elle est faible d'un point de vue physiopathologique. De nombreux travaux ont démontré que la mortalité du sepsis est élevée quand il existe une dépression myocardique avec un abaissement de la FE. En présence d'une dépression myocardique, on note un recours à un remplissage vasculaire plus important, un besoin plus fréquent à un traitement d'amines pressives et une durée de séjour prolongée en réanimation.5,6,38 Les travaux cités ont également pu établir une corrélation entre la mortalité et des marqueurs biologiques représentatifs d'une dépression cardiaque, comme la troponine-I et le BNP. La souffrance myocardique est donc un facteur important de morbidité et de mortalité dans le syndrome septique.
La prise en charge initiale du choc septique doit avoir comme objectif le rétablissement d'une tension artérielle moyenne suffisante. Viennent ensuite des traitements spécifiques, comme l'élimination de l'infection par l'antibiothérapie et le drainage chirurgical des collections purulentes s'il est possible, puis des traitements visant à interrompre la séquence pathologique entraînant le choc septique. En parallèle, la perfusion d'organes doit être maintenue, afin de minimiser leur dysfonction. Ceci passe par un support hémodynamique adéquat dont les modalités pratiques ont été résumées.39 Ici seront présentés quelques aspects thérapeutiques concernant la dépression myocardique.
Les cibles thérapeutiques
Avec un nombre croissant de techniques de monitorage en soins intensifs, beaucoup de paramètres, décrivant soit la contractilité myocardique soit la perfusion d'organes, sont à disposition pour une approche thérapeutique. La FE du VG en est un. Son suivi régulier est cependant difficile et il n'existe pas d'étude clinique ayant analysé la FE en tant que cible thérapeutique. Le débit cardiaque en est un autre, fort utile, puisque des valeurs élevées ont été associées à une meilleure survie. Cependant, l'effet bénéfique d'une augmentation du débit ou du transport d'oxygène n'a jamais été démontré chez le malade de réanimation. Le seul paramètre qui apporte un bénéfice comme cible thérapeutique dans le sepsis est la saturation du sang veineux mélangé en oxygène (SvO2). Une valeur seuil de 70% de SvO2 mesurée dans la veine cave supérieure a été utilisée dans un algorithme destiné à déterminer l'indication à la transfusion en cas d'anémie d'une part et celle d'un traitement inotrope positif d'autre part (après correction de l'hypovolémie et stabilisation de la pression artérielle systémique).40 Alors que cette approche à l'aide de la SvO2, utilisée pour la prise en charge initiale du malade en salle d'urgence, a clairement mis en évidence un bénéfice en terme de mortalité, il n'est pas démontré que le suivi de la SvO2 est également bénéfique pour une prise en charge ultérieure. La SvO2 est en effet souvent élevée dans le sepsis, en raison d'une maldistribution du flux sanguin en périphérie (effet d'admission artérielle) et d'un défaut d'utilisation d'oxygène au niveau cellulaire, ce qui peut rendre l'interprétation des valeurs normales ou élevées difficile. Il est tout de même utile de suivre ce paramètre, car une baisse de la SvO2 peut être un signe parlant en faveur d'un débit cardiaque insuffisant.39
Malgré les avances conceptuelles et descriptives actuelles de la dysfonction cardiaque dans le sepsis, des cibles thérapeutiques claires dans cette affection n'ont pas été définies. Toutefois, le bon sens et le consensus des experts dans le domaine veulent qu'après un remplissage adéquat et une correction de la pression artérielle par des agents vasopresseurs, un traitement inotrope positif devrait être considéré en fonction de la présence de signes cliniques parlant pour un débit cardiaque abaissé (chute de la diurèse, mauvaise perfusion cutanée, altération de l'état de conscience, etc.), du débit cardiaque mesuré et de la valeur de la SvO2.
Les inotropes positifs
Un agent inotrope idéal devrait être à même d'améliorer la contractilité myocardique sans aggraver la tachycardie ou de l'hypotension artérielle présente dans le sepsis et sans effet néfaste sur le débit splanchnique régional. La drogue qui s'approche le plus de cet idéal est la dobutamine, une catécholamine b1 et b2-adrénergique peu hypotensive avec un effet plus marqué sur le VE que sur la fréquence cardiaque. La dopamine a été largement utilisée, en raison de son effet vasopresseur concomitant. Or, ce médicament accentue la tachycardie et il risque de diminuer la perfusion splanchnique. La dopexamine pourrait être une alternative à la dobutamine, notamment en présence d'une hypoperfusion mésentérique ; son effet hypotenseur présente néanmoins une limite. Des inhibiteurs de la phosphodiestérase, comme l'amrinone, ont été peu utilisés dans le sepsis ; leur grande limite dans cette indication réside également dans leur effet vasodilatateur.
Si un effet inotrope positif est souhaité, c'est la dobutamine qui devrait être choisie en première ligne. Elle peut être combinée avec la noradrénaline, vasopresseur de premier choix (effet a1 mimétique, avec un effet b1). Les effets hémodynamiques de ces deux substances doivent être titrés d'une manière individuelle.39
Les traitements visant à diminuer la médiation inflammatoire
La découverte de nombreux médiateurs et de leurs voies de signalisation impliquées dans la genèse de la dépression myocardique a ouvert une nouvelle voie thérapeutique dès le début des années 1990. Il s'agit là de la modulation de la médiation inflammatoire.41 Cette approche a été étudiée surtout chez des malades en choc avec une mortalité prédite augmentée qui présentaient une dysfonction d'organes et des signes d'hypoperfusion tissulaire, donc des malades chez qui on s'attendait à la présence d'une dépression myocardique.
L'application de corticostéroïdes a été le premier traitement anti-inflammatoire investigué. Alors que des hautes doses de méthylprednisolone n'ont pas montré d'effet bénéfique, des doses substitutives d'hydrocortisone diminuent la mortalité chez des malades avec une insuffisance surrénalienne relative.42 Ce traitement a également un effet hémodynamique favorable, comme cela a pu être montré par la réduction du temps de sevrage des agents vasopresseurs chez ces patients. En revanche, l'effet sur la contractilité myocardique n'a pas été investigué dans ces travaux.
Le blocage de divers médiateurs de l'inflammation a été largement étudié dans des modèles animaux ainsi que dans des études cliniques. Un des médiateurs les plus investigués dans ce contexte est le TNFa. Son inhibition peut en effet augmenter transitoirement l'index de travail du VG chez le malade en choc septique, ce qui traduit une amélioration de la contractilité myocardique.18 Une diminution du NO à travers un blocage des NOS (NO synthétases) a comme effet principal la survenue d'une forte augmentation de la résistance vasculaire systémique, ce qui conduit à une vasoconstriction avec un effet potentiellement néfaste sur le débit cardiaque et le volume d'éjection systolique. Alors que l'inhibition de différents médiateurs reste très excitante d'un point de vue physiopathologique, aucun traitement de ce type n'a démontré une réduction de la mortalité jusqu'à ce jour. Ceci est valable, entre autres, pour l'inhibition de l'endotoxine, de l'IL-1, du TNFa et du NO.41
Une autre approche réside dans le traitement au moyen de facteurs anticoagulants endogènes. Après des études négatives avec des substances comme l'antithrombine et l'inhibiteur du facteur tissulaire, c'est la protéine C activée qui a démontré un bénéfice en termes de mortalité.43 Curieusement, l'effet cardiovasculaire de cette molécule a été peu décrit et on ne sait pas si elle a un effet sur la contractilité myocardique. Comme la protéine C activée peut inhiber la production de cytokines cardio-dépressives (TNFa, IL-1, IL-6) et empêcher la survenue de microthrombi, un tel effet serait concevable d'un point de vue physiopathologique.
Le dernier traitement discuté ici est l'hémofiltration continue. Avec sa capacité de filtrer des molécules de la taille des cytokines, l'utilisation d'un dialyseur serait imaginable, non seulement en cas d'insuffisance rénale aiguë avec une indication classique à l'épuration extrarénale, mais aussi comme traitement immunomodulateur. Un effet hémodynamique bénéfique a été observé dans plusieurs travaux. L'étude la plus remarquable dans ce contexte est celle de Honore et coll. qui a employé une technique d'hémofiltration veino-veineuse continue à haut débit chez des malades en choc septique réfractaire.44 Parmi les vingt malades soumis a cette thérapeutique, onze d'entre eux ont présenté une réponse cardiovasculaire favorable, avec une diminution de la vasoplégie et une augmentation du débit cardiaque, ce qui traduit sans doute une amélioration de la performance cardiaque, ou la mise en condition plus favorable (réduction de la postcharge) de cet organe. La mortalité globale dans cette étude observationnelle a été inférieure à celle qui pouvait être prédite par des scores de sévérité. L'hémofiltration à haut débit pourrait ainsi avoir un effet bénéfique sur la cascade inflammatoire, mais il n'existe pas d'étude prospective contrôlée dans cette indication.
Toutefois, malgré ces résultats préliminaires encourageants, en l'absence d'études positives qui confirmeraient à la fois un bénéfice sur la mortalité et sur la contractilité myocardique, un traitement spécifique de la dépression cardiaque septique n'est pas disponible aujourd'hui.
Sur la figure 2, une prise en charge de la cardiopathie septique est proposée. L'algorithme indiqué tient compte des différents aspects diagnostiques et thérapeutiques discutés dans cette revue. Les mesures hémodynamiques mentionnées doivent êtres associées à une stabilisation respiratoire (oxygène, intubation, ventilation mécanique, sédation et, éventuellement, curarisation), ainsi qu'à la correction, le cas échéant, d'une anémie.
Dans la prise en charge initiale d'un malade en choc septique, l'algorithme validé par Rivers et coll. semble le plus approprié.40 Cette approche vise tout d'abord à la correction de la volémie, appréciée à l'aide de la pression veineuse centrale (PVC), et la stabilisation de la pression artérielle par l'utilisation de vasopresseurs, de préférence la noradrénaline. Deux interventions qui visent à normaliser la SvO2 dans la veine cave supérieure s'ensuivent : la correction d'une éventuelle anémie, puis le traitement par une drogue inotrope positive, la dobutamine. Si l'on considère la dépression myocardique septique, la SvO2 joue dans cet algorithme un rôle probablement important. En effet, la PVC et la pression artérielle peuvent être normales, voire augmentées, dans le contexte d'une dysfonction cardiaque, donc en présence d'un état hypokinétique, ainsi difficile à mettre en évidence. L'abaissement de la SvO2 nous aide dans ce contexte, puisqu'elle indiquera la présence d'un déséquilibre entre la demande métabolique et le transport d'oxygène, souvent en relation avec une diminution du débit cardiaque. Toutefois, le transport d'oxygène peut être réduit pour d'autres causes (une anémie sévère, par exemple), alors qu'en situation d'état de choc extrême, la consommation d'oxygène peut être réduite quand la cellule est en crise métabolique, ce qui rend l'interprétation de la valeur de la SvO2 parfois difficile.
Après la stabilisation hémodynamique initiale, une prise en charge plus spécifique de la cardiopathie liée au sepsis peut être envisagée. En présence de signe de bas débit cardiaque malgré un remplissage adéquat, d'un abaissement de la SvO2 ou encore d'une élévation d'un marqueur biologique comme la troponine-I, la mesure du débit cardiaque s'impose. Si l'index cardiaque (IQ) est inférieur à 3,0 litres par minute/m2 on doit, dans un premier temps, exclure une hypovolémie persistant malgré une valeur de PVC supérieure à 8 mmHg. Dans ce but, on recourt à l'emploi de paramètres plus spécifiques, obtenus à l'aide d'un cathéter de Swan-Ganz, d'un moniteur PiCCO ou de l'échographie. Une épreuve de remplissage sera effectuée si nécessaire, afin de déterminer si le débit cardiaque peut être amélioré au moyen d'une augmentation de la volémie. Après l'administration d'un cristalloïde, si l'index cardiaque est toujours inférieur à 3,0 litres par minute/m2 malgré une augmentation de la précharge, on peut parler d'état hypokinétique. La présence d'une dépression myocardique est alors probable ; elle pourrait être confirmée par une échocardiographie démontrant une diminution de la fraction d'éjection du VG.
Une fois le diagnostic de dépression myocardique posé, un traitement inotrope positif au moyen de l'administration de dobutamine doit être introduit ou doit être poursuivi. La dose doit être titrée en fonction des signes cliniques, de la SvO2 et du débit cardiaque. Pour ces deux derniers paramètres, des valeurs cibles n'ont pas été établies. Il semble néanmoins raisonnable de viser un index cardiaque supérieur à trois litres par minute/m2 et une SvO2 en tous les cas supérieure à 70%.
Un traitement modulant la réponse inflammatoire doit être envisagé lors d'une dysfonction d'autres organes, ce qui est en règle générale le cas quand il existe une souffrance myocardique liée au sepsis. A l'heure actuelle, le seul traitement validé est l'administration de protéine C activée.43 En présence d'une instabilité hémodynamique majeure, l'hémofiltration à haut débit pourrait être bénéfique. Un traitement substitutif en gluco- et minéralocorticoïdes devrait être introduit chez chaque malade en choc septique présentant une insuffisance surrénalienne relative, indépendamment de l'atteinte d'autres organes.42
En présence d'un choc septique, la probabilité de la survenue d'une dépression myocardique est proportionnelle à la sévérité du tableau clinique et au nombre d'autres organes atteints. La diminution de la contractilité cardiaque peut alors créer une situation hémodynamique marquée par un état normo- ou hypokinétique qui risque de conduire à un déséquilibre entre l'offre (transport d'oxygène) et la demande (besoin métabolique, élevé lors du sepsis). Le diagnostic de l'insuffisance myocardique repose sur la mesure du débit cardiaque d'une part et sur l'échocardiographie d'autre part que l'on effectuera chez les malades qui présentent des signes évoquant un débit cardiaque inadéquat (y compris un abaissement de la SvO2). Le traitement est essentiellement un traitement de soutien de la contractilité myocardique au moyen d'agents inotropes positifs, notamment la dobutamine. Les approches thérapeutiques visant à réduire l'inflammation ou les phénomènes pro-coagulants associés au sepsis, comme la protéine C activée et l'hémofiltration à haut débit, sont à considérer de cas en cas. W