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La mesure ambulatoire de la pression artérielle (PA) est devenue une pratique courante dans la prise en charge de l’hypertension artérielle. Cela fait plus de 30 ans que nous savons que les mesures, initialement obtenues par des dispositifs comme le Remler ou le Spacelab, reflètent plus précisément la pression moyenne sur 24 heures et le risque cardiovasculaire que la mesure en cabinet.1 Depuis, de nombreuses études et recommandations ont apporté des précisions par rapport à l’utilité de la mesure ambulatoire artérielle de la pression artérielle (MAPA) dans la pratique courante. L’objectif de cet article est de faire le point sur la mesure nocturne de la PA.
Une hypertension artérielle nocturne est définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 120 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 70 mmHg.2,3 Si ces valeurs sont bien définies, la période nocturne peut être déterminée principalement de deux manières : selon le journal du patient qui va indiquer l’heure à laquelle il se couche et l’heure à laquelle il se réveille, ou en déterminant des heures fixes arbitraires de coucher et de lever. Dans certaines circonstances, il est possible de corroborer ces informations en couplant les mesures de pression avec celles d’un actigraphe qui permettra de s’assurer que les heures de sommeil rapportées sont correctes. Dans les études épidémiologiques, elle est en général fixée de manière uniforme (par exemple entre 1 heure et 6 heures du matin) pour éviter les périodes de transition pendant lesquelles le patient est couché mais ne dort pas.
Techniquement, il est recommandé de mesurer la PA la nuit à des intervalles ≤ 30 minutes.4 L’enregistrement de 24 heures est jugé de bonne qualité s’il contient au moins 7 valeurs valides entre 1 heure et 6 heures du matin. Ce nombre de valeurs n’a pas été fixé de manière arbitraire. En effet, si la PA nocturne mesurée par MAPA toutes les 30 minutes est comparée à la pression intra-artérielle continue, la différence ne dépasse pas les 5 mmHg, ce qui n’est pas le cas si l’on utilise des intervalles de temps plus longs.1 Concernant la reproductibilité de la mesure, la corrélation entre deux mesures de PA nocturne à trois mois d’intervalle est d’environ 0,6.5
Habituellement, la PA nocturne baisse de 10 à 20 % par rapport aux valeurs diurnes. L’inactivité, la position couchée et le sommeil en sont les raisons principales. C’est pourquoi, il est utile de vérifier la qualité du sommeil lorsque la pression nocturne est interprétée. La baisse de la pression durant la nuit, ou « dipping », est définie comme le rapport de la pression moyenne de nuit sur la pression moyenne de jour. Le dipping normal est plus petit que 0,9. En d’autres termes, la pression moyenne de nuit doit être inférieure de 10 % à la pression moyenne de jour. La définition a donc évolué, car lors de sa première mention, le dipping était défini comme une diminution de 10 mmHg pour la PAS et 5 mmHg pour la PAD de nuit.6 Aujourd’hui, le dipping est couramment présenté sous forme de quatre catégories définies arbitrairement : normal dipper 10–20 % de baisse de la PA, non-dipper 0–10 % de baisse de la PA, extreme dipper > 20 % de baisse de PA et finalement reverse dipper (ou « riser ») quand la PA nocturne est plus élevée que celle du jour. Le dipping est reproductible chez 75 à 85 % des patients hypertendus non traités à quatre semaines d’intervalle si l’on se limite à deux catégories (dipper et non-dipper).7 Il l’est beaucoup moins dans une population moins homogène.8
Sur le plan diagnostique, la mesure de la PA nocturne permet de détecter les patients qui peuvent avoir une PA normale la journée ou chez le médecin et qui malgré tout ne baissent pas leur pression la nuit, voire l’augmentent. C’est la situation classique de l’hypertension masquée, définie comme une hypertension hors du cabinet médical et une PA normale chez le médecin. L’hypertension masquée peut être diagnostiquée grâce à la mesure à domicile si la pression est élevée dans la journée, mais encore mieux à l’aide d’une MAPA sur la journée ou 24 heures qui inclut les valeurs de nuit.9 Elle ne peut pas être formellement exclue sans des valeurs de PA nocturnes. Sa prévalence a récemment été calculée en fonction des valeurs en cabinet dans le registre IDACO (International Database on Ambulatory blood Pressure in relation to Cardiovascular Outcomes) incluant plus de 8000 participants de six pays différents sur trois continents. Chez 2639 participants d’environ 42 ans avec des valeurs de pression artérielle < 120/80 au cabinet et non traités pour une hypertension, 198 (7,5 %) avaient une hypertension masquée. Chez 3076 participants d’environ 50 ans (DS ± 15) en préhypertension (120–139/80–89 mmHg) au cabinet, 900 (29,2 %) avaient une hypertension masquée. Cela dit, ces prévalences sont estimées seulement avec les valeurs de MAPA de jour10,11 et il est vraisemblable que les chiffres seraient plus élevés en incluant les valeurs de nuit. Dans les grandes études (> 500 participants) ayant permis d’établir le pronostic néfaste de l’hypertension masquée sur les complications CV, la mesure à domicile a été effectuée seulement de jour sauf pour une.12 Dans la cohorte PAMELA (Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni), la mesure avait lieu sur 24 heures mais il n’est pas précisé dans quel pourcentage l’hypertension masquée était identifiée uniquement grâce aux valeurs de MAPA de nuit.13
Faut-il donc absolument avoir les valeurs de PA de nuit afin d’exclure une hypertension masquée alors que la plupart des études qui ont validé le pronostic néfaste associé ne l’ont pas utilisée ? Récemment, des études sont parues sur le pronostic d’une sous-catégorie de l’hypertension masquée, à savoir l’hypertension artérielle isolée de nuit. Elle est définie comme une hypertension artérielle nocturne (≥ 120 / ≥ 70 mmHg) en l’absence d’une hypertension artérielle de jour (< 135/85 mmHg). Sa prévalence est estimée entre 6 à 21 % en fonction des cohortes étudiées.14 Un exemple précis : dans une population de patients afro-américains d’environ 60 ans avec insuffisance rénale chronique, la prévalence est de l’ordre de 21 %.15 Dans le registre IDACO, qui a évalué l’impact de l’hypertension nocturne isolée sur le risque CV et la mortalité, on la retrouve chez 6,6 % des participants. L’impact sur la mortalité et le risque CV d’une hypertension nocturne isolée est comparable à celui d’une hypertension diurne isolée. Chez les participants avec une hypertension artérielle de nuit non hypertendus au cabinet, le risque d’événements CV est significativement augmenté de 48 % (HR : 1,48) par rapport aux patients normotendus en cabinet et normotendus sur la MAPA. Rappelons que ces études se basent sur une mesure et que la probabilité d’avoir une hypertension nocturne isolée et l’absence d’hypertension la journée ou au cabinet diminuent avec le temps.16 A titre d’exemple, dans une cohorte de 414 patients suédois diabétiques d’environ 61 ans (DS ± 10), la prévalence est de l’ordre de 4 % si l’on exclut les patients normotendus de jour sur la MAPA (< 135/85 mmHg) et normotendus au cabinet (< 130/80 mmHg) (rappel : l’hypertension isolée de nuit ne prend pas en compte dans sa définition la valeur au cabinet).17
Le non-dipping ou le reverse dipping doivent faire évoquer des conditions qui sont associées à une altération ou une perte du rythme circadien. Les causes les plus fréquentes sont l’insuffisance rénale chronique, le diabète et le syndrome d’apnées du sommeil (tableau 1). Plus rarement, on évoquera les diagnostics tels que l’hypercorticisme, le phéochromocytome, l’acromégalie, une dysthyroïdie, l’hyperparathyroïdie, une dysfonction du système nerveux autonome (dysautonomie), la prééclampsie, l’HTA maligne, une transplantation d’organe.18–24
Une pression artérielle nocturne élevée ou l’absence de dipping sont également associées à l’atteinte d’organes cibles. En effet, de nombreuses études ont montré que la persistance d’une pression élevée la nuit ou l’absence de baisse de la pression la nuit sont associées à une augmentation du risque de développer : une microalbuminurie chez les jeunes patients avec un diabète de type 1,25 une hypertrophie ventriculaire gauche par augmentation de la charge ventriculaire,26 des infarctus cérébraux silencieux,27 à une dégradation plus rapide de la fonction rénale chez les insuffisants rénaux chronique28 et finalement à un plus mauvais pronostic rénal chez les transplantés rénaux.29
En conclusion, grâce aux valeurs de nuit, on peut exclure de manière formelle une hypertension masquée et diagnostiquer une hypertension artérielle nocturne isolée. La catégorie de dipping permet d’évoquer certaines pathologies. L’hypertension de nuit est associée au développement de certaines complications (microalbuminurie, hypertrophie ventriculaire gauche, AVC, progression de l’insuffisance rénale), ce qui justifie, même en l’absence d’étude interventionnelle, un contrôle de la pression artérielle sur 24 heures afin d’espérer prévenir le développement de ces atteintes d’organes.
De nombreuses études ont utilisé les valeurs de MAPA enregistrées lors de l’entrée des patients dans les cohortes avec un suivi sur plusieurs années pour évaluer la valeur pronostique des PA de 24 heures, de jour ou de nuit en termes de mortalité ou de morbidité cardiovasculaires. Toutes les études que nous allons présenter se basent sur ces valeurs initiales pour prédire les complications CV futures. Elles incorporent le facteur temps dans l’association entre la pression mesurée et la survenue des événements CV, après ajustement pour les facteurs de risque CV standards et lorsqu’elles sont significatives, elles suggèrent un lien de causalité.
La première grande étude qui a démontré l’association entre la PA de nuit et les complications CV date de 2003. Elle s’intéressait aux patients avec une hypertension bien documentée. Le modèle statistique était ajusté pour les valeurs de PA en cabinet en plus des autres FRCV traditionnels. Une augmentation d’environ 13 mmHg (un écart type) de la PA systolique nocturne conférait une augmentation du risque de l’ordre de 27 % (HR : 1,27). Cette augmentation était significative.30
Dans une nouvelle étude parue dans le Lancet en 2007 utilisant le registre IDACO, l’augmentation d’un écart type (environ 15,5 mmHg) de la PA systolique nocturne conférait une augmentation du risque de 22 % (HR : 1,22) pour la mortalité CV et de 21 % (HR : 1,21) pour la mortalité non CV après ajustement pour la PA systolique de jour. Les deux augmentations étaient significatives. L’hypothèse des auteurs face à ces augmentations de mortalité CV et non CV est une possible causalité inversée, c’est-à-dire que la maladie qui cause la mort, cause aussi une augmentation de la PA nocturne et non l’inverse. Lorsque les complications cardiaques sans l’insuffisance cardiaque (c’est-à-dire infarctus du myocarde et revascularisation) étaient prises en compte, la PAS de nuit perdait son effet prédictif après ajustement pour la PAS de jour. L’effet pronostique de la PAS nocturne dépendait grandement de la présence ou de l’absence d’un traitement antihypertenseur, rendant son interprétation encore plus délicate.31
Suite à la mise en évidence de l’importance d’un traitement antihypertenseur, une étude parue avec 23 856 patients hypertendus et 9641 provenant de différentes cohortes a analysé séparément les deux populations. Les modèles étaient ajustés pour la PA de jour pour le rôle prédictif de la PA de nuit et vice versa. Une PAS nocturne augmentée de 10 mmHg conférait, chez les hypertendus traités, une augmentation du risque de 16 % (HR : 1,16) pour la mortalité globale et de 19 % (HR : 1,19) pour les événements CV. L’augmentation était de 14 % (HR : 1,14) et 15 % (HR : 1,15) chez les patients provenant des cohortes. Toutes les augmentations étaient significatives. La valeur pronostique de la PAS de nuit était supérieure à celle de jour.32
L’étude du groupe ABC-H (the Ambulatory Blood pressure Collaboration in patients with Hypertension) s’est intéressée spécifiquement au dipping chez les patients hypertendus. Il s’agit d’une méta-analyse incluant 17 312 patients hypertendus. Une de ses forces est l’utilisation du dipping sous forme continue (rapport de la pression de nuit sur celle de jour) et catégorielle (rappel : dipper 10–20 %, non-dipper 0–10 %, extreme dipper > 20 % de baisse de PA, reverse dipper quand la PA nocturne est plus élevée que celle de jour). Dans les deux séries d’analyse, le dipping avait une valeur pronostique après ajustement pour la pression moyenne sur 24 heures sauf pour la catégorie « extreme dipper ». En séparant les patients avec un dipping extrême selon la présence ou l’absence de traitement antihypertenseur, le risque CV était fortement augmenté chez les sujets non traités et il était diminué mais de manière non significative chez ceux qui étaient traités. Les auteurs concluent à un besoin urgent d’études supplémentaires dont l’objectif serait de démontrer que la restauration d’un dipping normal peut réduire le risque CV.33
En conclusion, la pression artérielle nocturne et, dans une moindre mesure, le profil circadien sont deux facteurs pronostiques indépendants d’événement cardiovasculaire.
Il est surprenant de voir que les recommandations européennes et américaines ne s’intéressent pas à l’horaire de prise des médicaments antihypertenseurs. Il existe pourtant des données d’études qui pourraient soutenir le concept de chronothérapie, défini comme l’administration des médicaments antihypertenseurs de telle manière à diminuer la pression sur 24 heures tout en préservant un dipping normal.34
Une récente méta-analyse des essais randomisés contrôlés, évaluant l’impact de l’heure de l’administration d’une même dose de médicaments antihypertenseurs, est parue dans la Cochrane Library, en 2011. Les patients prenant leurs traitements le soir avaient une PA systolique et diastolique sur 24 heures inférieure de 1,7 et 1,4 mmHg, respectivement. Les taux d’arrêt ou d’effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes. Les auteurs concluent que la prise d’une même dose d’antihypertenseurs est plus efficace sur la pression sur 24 heures si elle est prise le soir, indépendamment de la classe d’antihypertenseurs. Toutefois, ces résultats sont à interpréter avec prudence vu que la méta-analyse a permis de mettre en évidence un biais de publication.35 Elle inclut deux études avec 5 mg de torasémide. Les effets sur la pression sur 24 heures étaient plus marqués, de l’ordre de – 6 mmHg pour la pression systolique sur 24 heures avec la prise le soir. Les taux de nycturie rapportés étaient de 7 et 14 % dans les groupes qui prenaient le torasémide le soir.36,37
En 2010 et 2011, deux études provenant d’un centre unique sont publiées sous l’acronyme MAPEC (Monitorización Ambulatoria para Predicción de Eventos Cardiovasculares) par un groupe de recherche espagnol. Elles présentent les résultats de la première étude randomisée, prospective sur l’impact CV d’une prise des médicaments exclusivement le matin ou une prise possible en deux temps (matin et soir). Le suivi de la PA ne se fait que sur la base des valeurs de MAPA enregistrées pendant 48 heures. La population est très spécifique dans la mesure où il s’agit de patients référés pour une MAPA ou de patients avec une hypertension résistante. L’étude confirme l’importance pronostique de la PA moyenne de nuit et démontre aussi une diminution de 13 % (HR : 0,87) du risque CV pour chaque diminution de 5 mmHg de la pression moyenne de nuit au cours du suivi. En effet, pour la première fois, les variations de PA au cours du temps sont prises en compte dans le modèle statistique.38 La conclusion est spectaculaire avec une réduction de 67 % (HR : 0,33) du risque d’événements CV majeurs suite à la prise des médicaments antihypertenseurs le soir et le matin.39 L’étude présente plusieurs limitations, notamment un nombre restreint de sujets, son caractère monocentrique, l’absence de double insu et un protocole ne spécifiant pas précisément comment les médicaments antihypertenseurs sont utilisés en première et deuxième lignes.
Deux études sont actuellement en cours et permettront peut-être de valider ces résultats. L’étude HYGIA (Hygia – déesse grec de la santé) en Espagne a pour but de valider les résultats obtenus grâce à MAPEC en palliant certaines de ses limitations. Notamment HYGIA est multicentrique et a déjà inclus plus de 18 000 personnes. Elle a pour but de tester deux hypothèses principales : un traitement antihypertenseur ayant pour but d’améliorer les paramètres de MAPA et une répartition des médicaments en deux prises sont-ils favorables d’un point de vue CV.40 La Master study (MASked-unconTrolled hypERtension management) a un but similaire et devrait débuter en 2017 en Italie puis en Europe (NCT02804074) avec un collectif de patients plus limité.
La question principale est : les différentes valeurs qui peuvent être extraites d’une MAPA (PA de nuit, PA de jour, dipping) permettront-elles d’améliorer d’une manière cliniquement significative et facilement utilisable la prise en charge de l’hypertension ? Les premiers résultats du groupe MAPEC sont encourageants. Dans la population générale, probablement moins adhérente que celle qui accepte de participer à des études, il n’est pas sûr que l’effet bénéfique persiste, car même dans les populations étudiées l’adhérence diminue avec deux prises par jour en particulier le soir.41
On sait que la prise matinale d’un traitement est mieux suivie qu’une prise vespérale. La différence est de l’ordre de 15 à 20 %.42 Dans les trois études mentionnées ci-dessous, les investigateurs imposaient aux patients de prendre le traitement le soir.
L’étude SYST-EUR (SYSTolic hypertension in EURope) parue dans le Lancet en 1997 incluait seulement des patients de plus de 60 ans. L’objectif était d’obtenir au minimum une réduction de 20 mmHg de PAS en clinique et d’atteindre si possible une PA systolique inférieure à 150 mmHg. La nitrendipine était le médicament de premier choix, donnée d’abord le soir, puis 2 fois par jour. Le traitement pouvait après être renforcé avec de l’énalapril (prescription vespérale) et de l’hydrochlorothiazide (prescription matinale). Les résultats ont mis en évidence une réduction du risque d’AVC et des événements CV de l’ordre de 42 % (HR : 0,58) et 31 % (HR : 0,69), respectivement.43 L’importance de la prise des médicaments le soir n’a pas été estimée de manière formelle.
L’étude CONVINCE (Controlled ONset Verapamil INvestigation of Cardiovascular End points) parue dans le JAMA en 2003 avait pour but d’étudier l’équivalence du vérapamil avec l’aténolol ou l’hydrochlorothiazide en première intention chez les patients hypertendus. Elle précisait que le vérapamil devait être pris le soir et l’aténolol ou l’hydrochlorothiazide le matin. Dans les deux groupes, il y avait deux prises par jour avec un placebo le matin ou le soir. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes. Il faut toutefois interpréter ces résultats avec prudence dans la mesure où l’étude se termina de manière prématurée suite à un retrait du sponsor et aussi prendre en considération qu’un nombre élevé de participants (environ 40 %) arrêtèrent leurs traitements au cours de l’étude dans les deux groupes.44
L’étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) parue en 2000 avait randomisé des patients à haut risque CV, avec une majorité de prévention secondaire (80 % de cardiopathie ischémique), indépendamment de leur PA à 10 mg de ramipril le soir versus placebo. Les résultats ont montré une réduction de 22 % (HR : 0,78) de l’objectif cardiovasculaire composite malgré un effet minime sur la PA mesurée lors des consultations. La PA systolique moyenne dans le groupe ramipril était de 3,3 mmHg et la PA diastolique moyenne 1,4 mmHg plus basse que dans le groupe contrôle. Les auteurs sont arrivés à la conclusion que les effets bénéfiques du ramipril sur le remodelage cardiaque, la fonction endothéliale et la musculature lisse pouvaient expliquer cette réduction du risque CV, disproportionnée par rapport à la baisse de PA mesurée.43 Une sous-étude comprenant 38 patients avec des valeurs de MAPA a cependant mis en évidence une différence de la PA nocturne de 17 mmHg pour la systolique et de 8 mmHg pour la diastolique entre le groupe placebo et le groupe ramipril, laissant suspecter une réduction du risque bel et bien liée à la diminution de la PA, surtout nocturne.45,46
SYST-EUR, CONVINCE et HOPE sont donc trois grandes études randomisées contrôlées qui permettent au mieux de dire qu’un traitement pris le soir est sûr mais qui, en aucune manière, ne permettent de justifier une administration systématique d’un des médicaments le soir.
Grâce aux valeurs de pression artérielle nocturne, il est possible de diagnostiquer des hypertensions masquées ou des hypertensions artérielles nocturnes isolées et de définir le profil du rythme circadien de la PA. Celles-ci sont associées à un mauvais pronostic cardiovasculaire. La perte d’un rythme circadien (non-dipping ou reverse dipping) doit faire évoquer certaines pathologies. Il n’y a pas d’évidences suffisantes actuellement pour traiter une hypertension artérielle isolée de nuit ou de restaurer un rythme circardien. Le traitement de ces types d’hypertension artérielle devrait donc rester, pour le moment, basé sur le jugement clinique.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ La PA nocturne permet de diagnostiquer une hypertension masquée, une hypertension artérielle isolée de nuit et de calculer le dipping
▪ La PA nocturne a une valeur pronostique plus élevée que d’autres mesures de la pression artérielle
▪ Le dipping est également un facteur pronostique indépendant, même s’il n’apporte que peu de valeur pronostique ajoutée à celle de la pression sur 24 heures
▪ Il n’y a aujourd’hui pas d’arguments scientifiques suffisants pour préconiser une prise des médicaments le soir ou le matin. Le choix devrait se faire sur le jugement clinique et les préférences du patient