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Objectif : Le syndrome vélo-cardio-facial (SVCF) est une affection génétique commune, souvent accompagnée de troubles de l'apprentissage ainsi qu'un risque élevé de développer des troubles neuropsychiatriques graves, en particulier des troubles psychotiques ou une schizophrénie.Méthode : Vingt-trois enfants SVCF ont été comparés à vingt-trois sujets contrôles. Les images réalisées par résonance magnétique à haute résolution ont été analysées pour générer des mesures quantitatives des tissus cérébraux.Résultats : Le volume total du cerveau était réduit de 11% pour les enfants atteints de SVCF, le volume de matière grise l'étant dans une proportion moindre (7%) que celui de matière blanche (18%). Le lobe pariétal ainsi que le cervelet présentaient une réduction de volume au-delà de la réduction cérébrale globale.Conclusions : Une morphologie atypique du cerveau peut être associée au syndrome vélo-cardio-facial. Ces différences sont poten-tiellement liées aux déficits de langage et d'apprentissage associés à ce syndrome.
Le syndrome vélo-cardio-facial est une maladie congénitale transmise sur un mode autosomique dominant. Sa prévalence est estimée à 1/4000 naissances.1 Chez la plupart des personnes atteintes, une délétion de novo du chromosome 22q11.2 est responsable de ce syndrome.2 Les caractéristiques principales du syndrome vélo-cardio-facial comprennent des malformations cardiaques, une fente palatine ou une insuffisance vélopharyngée, une dysmorphie faciale et des difficultés d'apprentissage. Plus de quarante anomalies physiques ont été observées en association avec le syndrome vélo-cardio-facial.3,4
Bien que plusieurs études aient esquissé le phénotype physique associé au syndrome vélo-cardio-facial, un nombre nettement plus restreint ont cherché à décrire le phénotype neurocomportemental et psychiatrique. Golding-Kushner et coll.5 ont les premiers décrit le profil langagier, cognitif et psychologique de vingt-six patients, qui présentaient les caractéristiques physiques (sans confirmation d'analyse moléculaire) du syndrome vélo-cardio-facial. Dans cette étude rétrospective, les enfants en dessous de 11 ans atteints d'un syndrome vélo-cardio-facial avaient un quotient intellectuel (QI) moyen de 80, et le QI moyen des préadolescents et des adolescents (entre 11 et 18 ans) atteints de ce syndrome était de 70. Les problèmes de langage et de comportement comprenaient une capacité limitée de raisonnement abstrait, un retard de langage, une pauvreté de l'affect, une voix monotone et des difficultés dans les relations sociales allant de l'extrême familiarité à l'anxiété ou au souci d'éviter tout contact social. Plus récemment, Swillen et coll.6 ont constaté que 45% des trente-sept enfants et adolescents atteints d'un syndrome vélo-cardio-facial avaient un retard intellectuel (QI
Les recherches précédentes établissent clairement que les individus atteints d'un syndrome vélo-cardio-facial sont exposés à un risque élevé de développement de maladies psychiatriques.7 Shprintzen et coll.8 ont observé qu'au moins 10 à 20% de plus de cent patients atteints du syndrome vélo-cardio-facial développaient une maladie psychiatrique en atteignant l'âge adulte. Dans la plupart des cas, le diagnostic était une schizophrénie paranoïde chronique. Une récente étude fait cas de 30% de psychose, dont 24% de schizophrénie, parmi cinquante patients adultes.9 De plus, deux études ont trouvé que 6,4%10 des schizophrénies débutant dans l'enfance ou l'adolescence et 2% des schizophrénies survenant à l'age adulte11 étaient dues à une délétion 22q11.2. Enfin, Papolos et coll.12 ont noté un taux élevé (70%) de troubles de l'humeur du spectre bipolaire parmi vingt enfants et adolescents affectés.
En dépit de l'observation de symptômes neurocognitifs et psychiatriques associés à cette condition, il existe très peu d'informations concernant le développement cérébral de sujets atteints du syndrome vélo-cardio-facial. Seulement deux études qualitatives13,14 ainsi qu'une étude quantitative15 ont été publiées à ce jour. Dans une analyse qualitative de données fournies par l'imagerie par résonance magnétique (IRM), Mitnick et coll.14 ont conclu que neuf sur onze sujets (âge moyen : 9,5 ans) avaient des malformations visibles du cerveau. La constatation la plus commune a été un petit vermis cérébral présent chez cinq sujets. En plus, un volume réduit de la fosse postérieure a été constaté chez quatre sujets, et des kystes adjacents aux parties antérieures des ventricules sont apparus chez trois sujets. Chow et coll.13 ont, dans un groupe de onze sujets affectés du syndrome vélo-cardio-facial et d'une schizophrénie, mis en évidence la présence d'hyperintensités bilatérales de la matière blanche dans environ 90% des cas, ainsi que d'un septum pellucidum ou d'un cavum septum vargae dans 45% des cas. Cette dernière découverte suggère une anomalie du développement cérébral en rapport avec une anomalie du développement des structures de la ligne médiane.
Le but de la présente étude est de poursuivre la recherche dans le domaine neurobiologique sur le syndrome vélo-cardio-facial en apportant une information quantitative plus précise quant au développement du cerveau chez les enfants et les adolescents atteints de cette affection.
Sur la base des résultats des précédentes études qualitatives et de nos résultats préliminaires15 par imagerie réalisés sur le cerveau de sujets atteints par le syndrome vélo-cardio-facial,13,14 nous avons formulé l'hypothèse de changements en volume du lobe frontal, du lobe pariétal et du cervelet. La présente étude est la première étude quantitative volumétrique et morphométrique du cerveau réunissant un large nombre d'enfants atteints par le syndrome vélo-cardio-facial.
Le groupe étudié consistait en vingt-trois enfants et adolescents atteints du syndrome vélo-cardio-facial (huit filles et quinze garçons, dont l'âge moyen était de 12,7 ans et l'écart type de 3,9) que l'on a comparé à vingt-trois autres sujets (dont l'âge moyen était de 12,9 ans et l'écart type de 4,1). Après qu'une description complète de l'étude ait été fournie aux enfants atteints du syndrome vélo-cardio-facial ainsi qu'à leurs parents, il fut obtenu un consentement écrit en toute connaissance de cause conforme à la réglementation approuvée par le Conseil de surveillance institutionnel de l'Université de Stanford. Seuls les sujets atteints d'un syndrome vélo-cardio-facial avéré (avec mise en évidence par fluorescence de l'hybridation in situ d'une délétion du chromosome 22q11.2) ont été inclus dans cette étude. Les enfants présentant le phénotype clinique du syndrome vélo-cardio-facial sans délétion furent exclus pour accroître la certitude diagnostique. Les sujets normaux, sans anamnèse de troubles neurologiques ou psychiatriques, ont été individuellement appariés par âge et sexe, et avaient un QI minimum de 85.
Les images par résonance magnétique du cerveau de chaque sujet ont été obtenues avec un scanner Signa 1,5-T, de General Electric Medical Systems, Milwaukee. Les images en acquisition coronale ont été obtenues à l'aide d'une séquence de type SPGR 3D, avec les paramètres suivants : TR = 35 msec ; TE = 6 msec ; flip angle = 45° ; nombre d'excitations = 1 ; résolution de l'image = 256 x 192 pixels ; champ = 24 cm ; épaisseur de coupe = 1,5 mm ; 124 art/Images/volume.
L'image obtenue par SPGR a été importée dans le programme BrainImage afin d'obtenir une analyse quantitative après un traitement de l'image semi-automatique (fig. 1), selon des méthodes décrites et validées dans d'autres publications.16-18 Les données issues du traitement de l'image sont sous forme de volumes de matière grise et blanche se rapportant aux structures suivantes : les lobes cérébraux, la matière grise sous-corticale incluant le striatum et le thalamus et le cervelet.
Les différences de régions hémisphériques ont été partagées en lobes grâce à une méthode de parcellisation basée sur une technique stéréotaxique de Talairach.16,19,20 Les chercheurs ayant procédé aux mesures ignoraient si les sujets appartenaient au groupe sujet ou contrôle.
Les données furent d'abord examinées pour leur conformité à une distribution normale en accord avec les hypothèses de statistiques paramétriques employées. Une analyse de covariance multiple (MANCOVA) a été effectuée pour déterminer si les sujets atteints d'un syndrome vélo-cardio-facial et les sujets normaux avaient des répartitions caractéristiques de volume et de composition de tissu. Des analyses de tissu de l'ensemble du cerveau, de toute la matière grise ainsi que de toute la matière blanche ont été effectuées par analyses de variance (ANOVA), en tenant compte du diagnostic (syndrome vélo-cardio-facial ou sujet contrôle), comme facteur de comparaison entre les sujets. Une analyse de covariance (ANCOVA) fut effectuée pour les comparaisons de sous-régions afin de quantifier de façon plus exacte les différences de groupes après ajustements statistiques suite aux effets de volume de l'ensemble du cerveau ou de subdivisions de tissu. Une valeur de 0,05 a été choisie comme seuil de probabilité statistique significatif.
Comme indiqué dans le tableau 1, et en accord avec les études précédentes, le volume du tissu de l'ensemble du cerveau était réduit d'environ 11% chez les enfants atteints du syndrome vélo-cardio-facial par rapport aux sujets normaux. La réduction du volume de tissu était comparable pour l'hémisphère gauche comme pour l'hémisphère droit, analysés séparément.
Pour comparer le développement du cerveau chez les sujets atteints d'un syndrome vélo-cardio-facial par rapport à celui observé chez les sujets normaux, une analyse de covariance multivariée (MANCOVA) a été effectuée dans le groupe en tenant compte du volume total du cerveau comme covariant afin de contrôler statistiquement les différences de l'ensemble du volume cérébral. Les variables dépendantes étaient composées des volumes associés gauche et droit pour chacun des quatre lobes du cerveau (c'est-à-dire pariétal, occipital, temporal et frontal) de même que pour le cervelet. Le lambda de Wilks de 0,451 (F = 9,5 ; df = 5,39 ; p< 0,0001) a indiqué une constellation unique de variation de la morphologie cérébrale, qui distinguait les enfants atteints du syndrome vélo-cardio-facial des sujets normaux.
Un suivi d'analyse unilatérale de variance (ANCOVA) a été effectué pour préciser les différences de régions (tableau 1). Après ajustement pour les différences dues au volume total du tissu cérébral, les résultats indiquaient que le volume du tissu du lobe frontal était relativement préservé chez les sujets atteints du syndrome vélo-cardio-facial. L'observation de volumes résidualisés indiquait même que le groupe des sujets atteints par le syndrome vélo-cardio-facial avait des volumes de lobe frontal proportionnellement plus élevés que le groupe de sujets normaux. Les différences de groupe pour les volumes des lobes pariétaux (gauche et droit) et du cervelet étaient significatives. Aucune différence de groupe ne fut détectée en comparant les volumes de tissu des lobes temporal et occipital.
Sur la base des constatations précédentes, une segmentation de la matière grise et blanche a été opérée pour explorer les différences de groupe dans les volumes de l'ensemble du cerveau et dans les trois régions particulièrement dignes d'intérêt sur la base des résultats tissulaires : les lobes frontaux et pariétaux ainsi que le cervelet (tableau 2). La réduction de volume de 6,8% de l'ensemble de la matière grise dans le cerveau (F = 6,7 ; df = 1,28 ; p
Cette étude confirme notre recherche préliminaire15 faisant état de différences de volumes cérébraux chez les enfants et adolescents avec un diagnostic de syndrome vélo-cardio-facial confirmé par la présence d'une délétion du chromosome 22q11.2.
Nos constatations ont montré que les sujets atteints du syndrome vélo-cardio-facial témoignent de :
1. une baisse de volume de l'ensemble du cerveau due à une diminution des volumes à la fois de matière grise et de matière blanche ;
2. une préservation voire une augmentation de volume relative du lobe frontal après ajustement des différences de volume cérébral entre les deux groupes ;
3. une réduction de volume du tissu dans l'hémisphère gauche du lobe pariétal principalement imputable à la réduction disproportionnée de matière grise dans cette région ;
4. une réduction de volume du tissu dans l'hémisphère droit du cervelet due à une réduction disproportionnée de matière blanche dans cette région.
En accord avec nos constatations de différences de volume pour l'ensemble du cerveau, des études cliniques précédentes ont fait état d'un taux plus élevé de microcéphalie (40%) chez les individus atteints du syndrome vélo-cardio-facial.3,4 Il est intéressant de noter que le volume du lobe frontal est apparu plus grand chez les sujets atteints du syndrome vélo-cardio-facial. Reiss et coll.21 ont montré qu'il y a chez les enfants une corrélation positive entre le QI et le volume cérébral total, et en particulier le volume de matière grise du cortex dans la région préfrontale du cerveau. Ceci pourrait expliquer pourquoi, en dépit d'un volume de l'ensemble du cerveau significativement plus petit (11,5% plus bas que les sujets normaux), la majorité des enfants et adolescents atteints par le syndrome vélo-cardio-facial ont un QI à la limite du retard mental plutôt qu'un retard mental avéré6 tel qu'observé dans le cas d'autres anomalies associées à la microcéphalie, comme les syndromes de Rett22 ou de Williams.23
Contrastant avec nos constatations volumétriques présentes et préliminaires, de précédents examens qualitatifs d'après l'imagerie par résonance magnétique n'ont pas impliqué les malformations du lobe pariétal dans les déficits sensoriels moteurs ou cognitifs observés chez les individus atteints du syndrome vélo-cardio-facial. Cependant, les évaluations neurocognitives des individus atteints de cette affection génétique ont fait état des difficultés d'apprentissage et de langage, de même que d'une performance moindre dans les travaux de raisonnement abstrait tels que l'arithmétique et les mathématiques.3,5,24 Ainsi, au moins une partie du phénotype cognitif associé au syndrome vélo-cardio-facial serait en lien avec le dysfonctionnement du lobe pariétal. Le rôle crucial du lobe pariétal dans la mémoire a été démontré dans les études par imagerie fonctionnelle.25 Une augmentation de l'activité a été observée dans la région du lobe pariétal durant les épisodes de recouvrement de la mémoire,26 la mémoire à court terme, la reconnaissance implicite ou explicite,27 et la consolidation de la mémoire à long terme.28 En conséquence, une malformation du lobe pariétal peut nuire au stockage de l'information et à son recours et ainsi contribuer aux difficultés d'apprentissage. Des déficits de langage spécifiques pourraient aussi en partie être expliqués par une altération de la fonction du lobe pariétal. Structurellement, des lésions du lobe pariétal inférieur sont la cause la plus courante de l'aphasie dite de Wernicke.29 Des études d'imagerie fonctionnelle ont démontré l'implication de cette région du cerveau durant le traitement sémantique des mots.30,31
En plus des connaissances avancées sur le syndrome vélo-cardio-facial, la recherche relative à cette affection peut contribuer à une meilleure compréhension de la schizophrénie et des troubles s'y rapportant dans la population générale. De nombreux auteurs7 ont fait état d'un risque plus élevé de développement de schizophrénie chez les patients atteints du syndrome vélo-cardio-facial. Karayiorgou et autres11 suggéraient même que la délétion du chromosome 22q11.2 responsable du syndrome vélo-cardio-facial pourrait contenir l'un des gènes responsables de la schizophrénie et pourrait en être une cause non reconnue. Ainsi, les études cliniques récentes sur les patients atteints du syndrome vélo-cardio-facial ainsi que d'une psychose7,9,32 démontraient que leurs troubles étaient graves et associés à des aspects du comportement tels que impulsivité, imprévisibilité, emportement et agressivité. L'âge moyen du début des troubles psychiatriques dans l'étude de Bassett et coll.32 était de 19,6 ans (écart type : 4,6) ; il est plus bas que celui dont il est couramment fait état pour la schizophrénie. Le début prématuré de ces troubles pourrait être annonciateur de formes plus sévères de la maladie, associées dans le syndrome vélo-cardio-facial à la forte causalité génétique ainsi qu'aux déficits cognitifs associés,33,34 et pourrait être plus fréquemment accompagné de changements importants dans la structure du cerveau.35
Etant donné le chevauchement des caractéristiques psychiatriques cliniques, il est intéressant d'analyser les similitudes entre les constatations issues de l'imagerie présente sur des sujets atteints par le syndrome vélo-cardio-facial et les rapports précédents sur les changements structurels dans le cerveau des individus atteints de schizophrénie.36 Les études précédentes sur la schizophrénie ont fait état d'une réduction de taille de l'ensemble du cerveau, en particulier dans les cas de schizophrénie ayant débuté prématurément.35 Jacobsen et coll.35 ont fait l'hypothèse que ceci pourrait refléter une causalité génétique et/ou environnementale neuro-développementale plus grave, conduisant à un début prématuré. Des malformations du lobe frontal ont été observées chez des personnes atteintes de schizophrénie et laissent couramment apparaître une légère réduction de volume.37 Nos sujets atteints du syndrome vélo-cardio-facial ont aussi présenté une altération du lobe frontal. Cependant, les changements constatés furent contraires à ceux escomptés, puisque nous observions en fait une augmentation du volume de cette région.
Alors que seulement quelques études ont observé la morphologie du lobe pariétal dans les cas de schizophrénie, la plupart ont démontré une réduction de volume de cette région.38,39 Pearlson et coll.40 ont observé que les fonctions atteintes parmi les patients schizophrènes (c'est-à-dire le langage, le travail de mémoire, l'oculomotricité permettant les mouvements des yeux, la concentration et l'attention) peuvent être occasionnées par une atteinte des régions pariétales. En raison de l'association des constatations de difficultés du langage parmi les sujets atteints du syndrome vélo-cardio-facial et des observations de réduction du lobe temporal chez les schizophrènes, cette région a été considérée de prime abord comme pouvant sous-tendre, par ses altérations morphologiques, le phénotype neuro-comportemental associé à la délétion du chromosome 22q11.2. Cependant, le volume du lobe temporal n'a pas été significativement altéré chez nos sujets atteints du syndrome vélo-cardio-facial. Il semble cependant que cette structure soit soumise à un développement anormal chez ces enfants et ne résulte en une différence observable qu'à l'adolescence tardive ou à l'âge adulte.
Des avancées dans la méthodologie de l'imagerie fonctionnelle du cerveau devront faciliter notre compréhension de l'impact de changements morphologiques spécifiques, tels que les accroissements de lobe frontal et les réductions de lobe pariétal, sur les connexions fonctionnelles et l'activité cérébrale chez les sujets atteints du syndrome vélo-cardio-facial.
En résumé, cette étude du cerveau par l'imagerie ajoute des connaissances et des précisions à notre compréhension des variations du développement spécifiquement neurologique que l'on risque d'observer chez les enfants et les adolescents atteints du syndrome vélo-cardio-facial. La réduction du tissu de l'ensemble du cerveau et la perte plus spécifique de matière grise dans le lobe pariétal peuvent être associées à un facteur du phénotype neuro-comportemental observé chez les patients atteints du syndrome vélo-cardio-facial. Dans le futur, les études longitudinales structurelles et fonctionnelles du cerveau chez les individus atteints du syndrome vélo-cardio-facial pourront fournir un important modèle de compréhension neurobiologique du développement de la schizophrénie. Enfin, des études d'imagerie fonctionnelle sur une population atteinte par le syndrome vélo-cardio-facial et présentant un risque élevé de développement de la schizophrénie, pourraient permettre d'identifier des facteurs de risque pour le développement de cette affection psychiatrique grave.