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L'hépatite alcoolique fait partie d'un spectre de lésions histologiques en rapport avec la consommation excessive d'alcool. Dans sa forme grave (définie par l'association à une encéphalopathie hépatique ou avec un score pronostique de Maddrey >= 32), et en l'absence de traitement, la mortalité est élevée, avoisinant les 50% à six mois.1 Pour mémoire, la formule permettant la conversion du temps de prothrombine et le calcul du score discriminant de Maddrey2 est rappelée dans le tableau 1.
Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de cette inflammation sont encore incomplètement élucidés, ce qui explique que les traitements spécifiques de l'hépatite alcoolique sont limités. Le schéma de la figure 1 illustre les principaux facteurs intervenant dans les lésions hépatiques liées à l'abus d'alcool. Le métabolisme de l'éthanol implique des mécanismes oxydatifs qui diminuent d'une part les stocks cellulaires de glutathion, un antioxydant endogène, fragilisant notamment les structures mitochondriales. D'autre part, il existe une peroxydation lipidique qui participe à la fragilisation des membranes cellulaires et à l'activation des cellules étoilées responsables de la fibrogenèse. La production exagérée d'acétaldéhyde affecte la structure et la fonction de nombreuses protéines qui peuvent devenir immunogènes. Finalement, l'intoxication alcoolique est associée à une augmentation de la perméabilité de la barrière muqueuse intestinale, permettant ainsi un passage exagéré d'endotoxine issue des bactéries intestinales dans la circulation portale. Suite à cela, les macrophages hépatiques vont produire de nombreux médiateurs qui vont amplifier la réponse inflammatoire et favoriser l'infiltration du lobule hépatique par des polynucléaires neutrophiles.3
De fait, il apparaît que l'hépatotoxicité directe de l'alcool ne suffit pas à expliquer l'ensemble des lésions, et seule une minorité (10-35%) des buveurs excessifs développe une hépatite alcoolique. Ainsi, de nombreux arguments cliniques et biologiques témoignent d'une dérégulation de la réponse immune en général, et du système du tumor necrosis factor (TNF-a) en particulier chez le malade atteint d'hépatite alcoolique dans sa forme sévère.4 La persistance de taux sériques de cytokines anormalement élevés durant des semaines après l'arrêt de l'intoxication alcoolique illustre cette réponse inflammatoire particulière.5
La symptomatologie de l'hépatite alcoolique est variable et inconstante. Des éléments comme une fièvre, une douleur de l'hypocondre droit, une ascite, un ictère, une encéphalopathie hépatique, une hyperleucocytose, une coagulopathie, peuvent certes orienter le diagnostic, mais n'ont ni une sensibilité ni une spécificité suffisantes pour en permettre la confirmation. Les méthodes d'imagerie quant à elles peuvent suggérer l'existence d'une stéatose ou d'une cirrhose, mais ne permettent en aucun cas de porter un diagnostic d'hépatite, qui repose exclusivement sur l'examen histologique. Ainsi, le diagnostic a priori d'hépatite alcoolique dans un centre spécialisé n'est confirmé que dans 70% des cas.6 A l'examen histologique, des signes de souffrance hépatocytaire (hépatocytes ballonnisés, apoptose,7,8 nécrose) s'associent à des polynucléaires neutrophiles au sein du parenchyme hépatique et de corps de Mallory, la présence de ces derniers n'étant toutefois pas indispensable au diagnostic. On voit également volontiers des signes de cholestase et de stéatose macro- et microvacuolaire, ainsi qu'une fibrose péricellulaire caractéristique.
Le but de cet article est de rappeler le bénéfice mais aussi les limites du traitement stéroïdien dans l'hépatite alcoolique sévère, de citer les données récentes permettant de prédire la réponse aux stéroïdes, et d'évoquer des nouvelles approches basées sur l'inhibition spécifique de mécanismes inflammatoires.
Corticostéroïdes, le bénéfice
Le caractère très inflammatoire des lésions histologiques ainsi que la présence d'un conflit immunitaire associé à la sécrétion disproportionnée de nombreuses cytokines pro-inflammatoires ont justifié l'emploi de corticoïdes dans l'hépatite alcoolique sévère. De nombreuses études cliniques n'ont initialement pas permis d'obtenir une réponse claire quant au bénéfice des stéroïdes dans cette affection, ceci étant en rapport avec le caractère inhomogènes des populations étudiées, des différentes posologies de traitement, et surtout à cause du recours non systématique à la biopsie hépatique. Cette controverse a pris fin suite à la publication d'une méta-analyse ayant regroupé les données individuelles de trois études récentes randomisées contre placebo.1 Dans ces trois essais, les malades présentaient une hépatite alcoolique dans sa forme sévère (score de Maddrey >= 32 ou présence d'une encéphalopathie hépatique), et pas d'hémorragie digestive associée. Après un mois de traitement, la survie (fig. 2) était significativement supérieure dans le groupe stéroïdes par rapport au groupe placebo (84,6% vs 65,1%). En analyse multivariée, on observait que le jeune âge (
Corticostéroïdes, les bons patients
L'amélioration de survie à court terme associée au traitement stéroïdien ne peut masquer la mortalité résiduelle qui reste élevée dans cette affection. Afin de déterminer précocement les répondeurs aux corticostéroïdes et les non répondeurs, un groupe multicentrique français a récemment identifié un critère biologique simple.9 Sur une série de 269 patients atteints d'hépatite alcoolique sévère et traités par stéroïdes, la diminution du taux sérique de bilirubine au septième jour par rapport au premier (J0) jour de traitement était observée chez 76% des malades dont la quasi-totalité ont continué à améliorer leur fonction hépatique. Les patients ne remplissant pas ce critère (appelé réponse biologique précoce) avaient une survie réduite à un mois (59% vs 97%, p
Les stéroïdes, comment ça marche
Les corticostéroïdes sont des agents anti-inflammatoires et immunomodulateurs non spécifiques. Ils inhibent l'activité du facteur transcriptionnel NFkB qui est un activateur des régions promotrices de gènes codant pour de nombreuses cytokines pro-inflammatoires, chimiokines et molécules d'adhésion intercellulaire. Lors d'hépatite alcoolique sévère, l'état d'activation des polynucléaires neutrophiles, qui ont un rôle clé dans les lésions tissulaires, a progressivement diminué sous stéroïdes pour revenir à un état normal au 28e jour de traitement.10 On observait également une réduction de la concentration plasmatique d'interleukine 8 et une augmentation de la cytokine anti-inflammatoire IL-10. Pour des raisons éthiques évidentes, l'évolution de ces paramètres sous placebo n'a pas pu être étudiée.
L'évolution des lésions histologiques et des taux sériques de molécules d'adhésion intercellulaire (ICAM-1) a été étudiée sur un groupe de dix-neuf patients atteints d'hépatite alcoolique sévère et traités par stéroïdes. Les lésions tissulaires, quantifiées sur la biopsie hépatique à l'aide d'un score semi-quantitatif, diminuaient significativement après huit jours de traitement, cette amélioration étant corrélée à la réduction de la forme soluble d'ICAM-1 dans le lit vasculaire hépatique.11 Ces résultats suggèrent que les stéroïdes améliorent les lésions histologiques d'hépatite alcoolique dans les jours qui suivent l'initiation du traitement, et que les molécules d'adhésion intercellulaire sont impliquées dans les lésions tissulaires.
Corticostéroïdes, les limites
Les patients atteints de cirrhose ont un risque plus élevé que la population générale de développer une infection en milieu hospitalier.12 Comme l'hépatite alcoolique survient quasiment toujours sur cirrhose dans nos contrées, l'utilisation de corticoïdes chez ces malades est susceptible d'accroître le risque d'infections bactériennes, bien que cette tendance n'apparaisse pas dans les études cliniques anciennes placebo contre stéroïdes. Les infections chez ces patients sont le plus souvent dues à des germes aérobies Gram positif ou négatif, mais la possibilité d'une infection opportuniste doit aussi être considérée.13 Avant d'initier une corticothérapie, il faut rechercher d'une part une infection bactérienne (péritonite bactérienne spontanée, pneumonie, bactériémie ou infection urinaire), et l'antigène de surface de l'hépatite B dans le sang d'autre part. La prednisone peut être initiée après 48 heures d'une antibiothérapie efficace. En cas de positivité de l'AgHBs, un avis hépatologique est indiqué.
Qu'en est-il au décours des vingt-huit jours de traitement stéroïdien ? Une étude espagnole publiée par Cabré et coll.14 a montré qu'il existait une surmortalité par infection à l'issue des vingt-huit jours de prednisolone par rapport aux patients traités par nutrition entérale seule (2000 kcal/j), alors que la mortalité durant la période d'étude d'une année était semblable dans les deux groupes. Ces résultats laissent supposer que les événements infectieux graves moins fréquents chez les malades recevant la nutrition entérale seraient en rapport avec une meilleure trophicité muqueuse diminuant ainsi la translocation bactérienne et par conséquent le risque d'infection. On peut dès lors imaginer que combiner les stéroïdes à une nutrition entérale puisse, sinon annuler, du moins réduire de façon importante le risque infectieux.
Finalement, la question de l'incertitude quant aux limites de l'indication aux stéroïdes dans l'hépatite alcoolique reste actuellement sans réponse. En effet, la mortalité dans le groupe de patients avec un score de Maddrey inférieur à 32 n'est pas nulle,1 et il est difficile d'affirmer qu'un patient ictérique avec un temps de prothrombine peu abaissé (et donc un score de Maddrey
L'hépatite alcoolique est associée à des concentrations plasmatiques élevées de médiateurs de l'inflammation, et en particulier de TNF-a dont plusieurs travaux expérimentaux et cliniques ont mis en évidence le rôle pathogène prépondérant.3,4 En se basant sur les effets biologiques cytotoxiques et pro-inflammatoires de cette molécule, l'administration d'anticorps monoclonaux dirigés contre le TNF-a (infliximab) a été évaluée chez des patients avec hépatite alcoolique sévère. Dans un premier essai clinique portant sur vingt patients,15 onze ont reçu de la prednisone associée à une injection unique d'infliximab (5 mg/kg) par voie veineuse, et neuf ont reçu de la prednisone associée à un placebo. Dans le groupe recevant l'infliximab par rapport au groupe prednisone seule, la tolérance était bonne, l'incidence d'infection à trois mois n'était pas majorée, le score de Maddrey à vingt-huit jours était amélioré de façon significative, et les concentrations sériques d'IL-6 et IL-8 abaissées au dixième jour postinjection (fig. 3). Lors d'une autre étude clinique, non contrôlée,16 l'administration de la même molécule à la même dose chez douze patients était associée à une diminution du score de Maddrey et de la protéine C-réactive après un mois, de même qu'une amélioration des altérations hémodynamiques associées à l'hépatite alcoolique mesurées chez dix patients.17 Une étude multicentrique française a cherché à mettre en évidence un effet sur la mortalité, en comparant le traitement classique de prednisone associé à l'administration d'un placebo ou de trois injections d'infliximab à la dose de 10 mg/kg. Cet essai a dû être interrompu de façon prématurée en raison d'une surmortalité dans le groupe infliximab (Sylvie Naveau, communication personnelle). Il n'est pas exclu que l'inhibition de la fonction régénératrice du TNF-a en rapport avec l'effet de l'anticorps monoclonal ait participé à cette surmortalité.
Restant toujours dans l'option thérapeutique de bloquer l'effet délétère du TNF-a produit en quantité anormalement élevée lors d'hépatite OH, une équipe américaine s'est intéressée à la pentoxifyllline, une molécule inhibitrice de la phosphodiestérase initialement développée pour le traitement de la claudication intermittente, ayant par ailleurs un effet anti-TNF-a (via une réduction de la production monocytaire) et inhibiteur de cytokines pro-inflammatoires. Lors d'une étude contrôlée contre placebo portant sur 101 patients avec hépatite alcoolique et score de Maddrey > 32,18 l'administration de pentoxifylline à la dose de 1200 mg/j réduisait la mortalité à court terme de 40% par rapport au groupe placebo. Ces résultats ont été critiqués de par l'absence de confirmation histologique de l'hépatite d'une part, et parce que l'évolution de chiffres de bilirubine et du temps de prothrombine (composant le score de Maddrey), ainsi que les taux sériques de TNF-a durant la période de traitement étaient quasiment superposables dans les deux groupes de patients. De fait, on observait que la très grande majorité des décès dans le groupe placebo était en rapport avec la survenue d'un syndrome hépatorénal. Ces résultats, qui n'ont pas encore été reproduits par d'autres équipes, suggèrent que l'effet bénéfique de la pentoxifylline dans cette population décrite comme atteinte d'hépatite alcoolique sévère pourrait être associée à une amélioration de la microcirculation rénale par l'effet rhéologique de la molécule plutôt qu'à son effet anti-inflammatoire.
Etant donné la présence quasi constante d'une cirrhose sous-jacente lors de la survenue d'une hépatite alcoolique sévère dans nos pays, cette affection se présente sous la forme d'une cirrhose décompensée avec défaillance de plusieurs organes, telle que syndrome hépatorénal et encéphalopathie hépatique. L'usage d'un système de soutien temporaire de la fonction hépatocellulaire dans cette condition trouve son intérêt dans l'épuration de «toxines» et éventuellement dans l'intervalle de temps qu'il laisse au foie pour une forme de régénération. Un de ces système, le MARS (Molecular Adsorbents Recirculating System) consiste en une cartouche au travers de laquelle le sang du malade est dialysé par un système contenant de l'albumine (membrane et dialysat), dont on connaît les capacités de transport et de liaison vis-à-vis de nombreuses substances. Ainsi, une équipe londonienne19 a étudié l'évolution de huit patients atteints d'hépatite alcoolique sévère (compliquée chez huit d'entre eux d'encéphalopathie hépatique et de syndrome hépatorénal chez cinq). Suite à une moyenne de 4,5 séances de dialyse MARS, cinq patients ont survécu à cet épisode de décompensation hépatique. Parallèlement, on observait une amélioration en quelques jours de la bilirubine et la créatinine sérique, de l'encéphalopathie, et des anomalies hémodynamiques, au prix d'une aggravation de la thrombopénie comme cela est bien rapporté avec toute hémodialyse. Cette approche «mécanistique» du traitement de l'hépatite alcoolique sévère doit d'abord faire l'objet d'une étude contrôlée portant sur de plus grands effectifs avant d'être considérée comme une alternative thérapeutique. Toutefois, un bénéfice de cette technique en terme de survie semble peu probable au vu des résultats publiés récemment.20
La présence d'une hépatite alcoolique est actuellement une contre-indication à la transplantation hépatique, et ce pour plusieurs raisons. D'abord, la majorité des malades vont améliorer leur fonction hépatocellulaire avec la guérison de l'hépatite, à tel point que la greffe ne sera plus nécessaire. Ensuite, il est difficile de justifier auprès de l'opinion publique l'emploi d'organes déjà disponibles en très petit nombre dans cette indication de maladie auto-infligée qu'est cette forme grave de la maladie alcoolique du foie. Il faut néanmoins réaliser que la transplantation hépatique pour cirrhose alcoolique, qu'elle soit ou pas associée à une hépatite alcoolique, est associée à une excellente survie,21 bien meilleure que chez les patients atteints d'hépatite chronique virale C. Cette assertion ne doit pas aujourd'hui faire remettre en question la valeur de l'abstinence durable avant de considérer une greffe hépatique pour la majorité des patients avec maladie alcoolique du foie et insuffisance hépatocellulaire. Néanmoins, il est possible que, chez une minorité de patients atteints d'hépatite alcoolique grave ne répondant pas aux corticostéroïdes, la transplantation hépatique soit désormais un traitement à considérer.
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