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L'inhibition de la vasopeptidase représente un nouveau concept thérapeutique consistant à bloquer avec un seul médicament l'activité de deux enzymes à la fois, à savoir l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et l'endopeptidase neutre (NEP). La NEP est une des voies de dé-gradation de peptides natriurétiques et vasodilatateurs libérés par les oreillettes (atrial natriu-retic peptide), les ventricules (brain natriuretic peptide) ou l'endothélium (C-type natriuretic peptide). Il existe aujourd'hui un inhibiteur de la vasopeptidase actif par voie orale, l'omapatrilate. Chez le malade hypertendu, ce médicament abaisse la pression artérielle de manière dose-dépendante, est aussi bien toléré que les inhibiteurs de l'ECA et semble être particulièrement efficace pour contrôler la pression systolique.
Au cours des dernières années, des efforts considérables ont été fournis dans le monde pour détecter et traiter l'hypertension artérielle. Cette affection demeure toutefois une des causes principales de mortalité et représente encore aujourd'hui un problème de santé publique majeur dans les pays industrialisés.1 Le contrôle de l'hypertension est en effet toujours insuffisant et moins de la moitié des malades hypertendus ont leur pression artérielle normalisée sous traitement antihypertenseur.2 Récemment, de nouvelles recommandations concernant le diagnostic et le traitement de l'hypertension artérielle ont été établies par l'Organisation mondiale de la santé et l'International Society of Hypertension.3 Elles proposent une pression artérielle cible sous traitement antihypertenseur de 130/85 mmHg et en dessous chez les jeunes et les diabétiques, de 140/90 mmHg et en dessous chez les personnes âgées. Il faut réaliser néanmoins que les différents antihypertenseurs actuellement à disposition ne suffisent souvent pas, lorsqu'ils sont administrés en monothérapie, à atteindre cet objectif. Chez la majorité des malades, il est nécessaire d'avoir recours à des associations médicamenteuses.4 Le fait d'agir à plusieurs endroits au niveau du système cardiovasculaire permet en effet de gagner beaucoup en efficacité antihypertensive.5 Cela explique l'intérêt croissant pour les combinaisons fixes de médicaments antihypertenseurs.
Les inhibiteurs de la vasopeptidase constituent une modalité thérapeutique originale. Un de ses représentants, l'omapatrilate (Vanlev ®), est sur le point d'être soumis aux autorités d'enregistrement dans plusieurs pays, y compris en Suisse. De quoi s'agit-il ?
Un inhibiteur de la vasopeptidase est une molécule qui bloque à la fois l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et l'endopeptidase neutre (NEP).
La structure de ces deux enzymes présente des analogies, notamment au niveau du site actif.6 Il était dès lors logique de tenter de développer un médicament capable d'inhiber simultanément l'activité des deux enzymes (fig. 1).
Quel est le rationnel de l'inhibition de la vasopeptidase comme approche thérapeutique ? L'inhibition de l'ECA permet de prévenir la formation d'angiotensine II, le peptide vasoactif du système rénine-angiotensine. L'ECA constitue également une des voies d'inactivation de la bradykinine. Son inhibition peut en conséquence conduire à une accumulation de bradykinine,7 un peptide induisant une vasodilatation en libérant du NO et de la prostacycline à partir de l'endothélium. Quant à la NEP, elle permet de dégrader des peptides endogènes ayant des propriétés vasodilatatrices et natriurétiques comme l'atrial natriuretic peptide (ANP), le brain natriuretic peptide (BNP) et le C-type natriuretic peptide (CNP).8 L'ensemble de ces peptides fait partie de ce que l'on appelle les «peptides natriurétiques». La NEP permet également de métaboliser d'autres peptides vasoactifs que ces peptides natriuréti-ques, en particulier la bradykinine.
L'ECA et la NEP sont des ectoenzymes ancrées dans la membrane cellulaire, et ayant leur site actif à la surface des cellules. Les deux enzymes se trouvent au niveau de la vasculature ainsi que de nombreux organes.
L'ANP, le BNP et le CNP font partie d'une même famille de peptides ayant des analogies de structure. Ils sont constitués de respectivement 28, 32 et 22 acides aminés.6,8
L'ANP est libéré principalement par les oreillettes en réponse à leur distension. Ce peptide a pour effet d'induire une vasodilatation, d'augmenter l'excrétion urinaire de sodium, d'inhiber la sécrétion de rénine et d'aldostérone, de diminuer l'activité du système sympathique et d'exercer une action antiproliférative. En plus de son action vasodilatatrice directe, l'ANP atténue l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II. En somme, l'ANP est un peptide qui s'oppose à l'activation du système rénine-angiotensine. En effet, l'angiotensine II, en stimulant les récepteurs de type AT1, provoque une vasoconstriction, une rétention rénale de sodium, une sécrétion d'aldostérone ainsi qu'une augmentation du tonus sympathique. L'angiotensine II joue aussi le rôle de facteur de croissance et favorise le développement de l'hypertrophie cardiaque et vasculaire.
Le BNP a été découvert à l'origine dans le cerveau de porc. Il est présent également dans le cerveau humain mais se trouve en grande quantité principalement dans la paroi ventriculaire du myocarde. Ce peptide est libéré dans la circulation en réponse à une surcharge de volume ou de pression dans les ventricules. Les propriétés du BNP sont les mêmes que celles de l'ANP.
Quant au CNP, il est produit par l'endothélium et libéré lors de cisaillement de la paroi vasculaire. Il s'agit d'un peptide vasodilatateur qui fonctionne au niveau local comme facteur paracrine. Le CNP a un effet antiprolifératif sur les cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins.
L'ANP et le BNP exercent leurs actions biologiques en se liant à un récepteur couplé à la guanylate cyclase, le récepteur NPR-A. Le CNP se lie à un autre récepteur (NPR-B) également couplé à l'adénylate cyclase. L'activation de ces récepteurs résulte en la formation de cGMP, le messager secondaire au niveau cellulaire.
L'endopeptidase neutre présente dans les cellules vasculaires et tubulaires rénales représente une des voies de métabolisme des peptides natriurétiques. Il existe aussi un récepteur de clairance (NPR-C). Les peptides liés à ce récepteur sont internalisés dans la cellule et dégradés par des enzymes. Le récepteur NPR-C peut être recyclé et retourner à la surface cellulaire. La proportion de peptides métabolisés chez l'homme par une voie ou l'autre est encore inconnue.
L'omapatrilate abaisse la pression artérielle de manière dose-dépendante chez le malade hypertendu, comme illustré dans le tableau 1.9
Avec une dose quotidienne de 40 mg, 53% des malades hypertendus ayant avant traitement une diastolique 10 Chose intéressante, l'omapatrilate semble particulièrement efficace pour abaisser la pression systolique. Cela est important puisque le contrôle de la pression systolique est généralement plus difficile que ce-lui de la diastolique, que le niveau de la pression systolique reflète mieux le risque cardiovasculaire que celui de la pression diastolique.11
Quelle évidence y a-t-il que l'omapatrilate abaisse la pression artérielle par un mécanisme impliquant plus que la seule inhibition de l'ECA ? D'une part, ce nouveau médicament baisse significativement plus la pression artérielle qu'un pur inhibiteur de l'ECA et garde son efficacité chez les malades de race noire, des malades ayant souvent une sécrétion de rénine basse et répondant mal aux inhibiteurs de l'ECA. Par ailleurs, un effet secondaire de l'omapatrilate est une rougeur passagère du visage lors de l'instauration du traitement, souvent non ressentie par les malades. Cet effet secondaire ne se voit pas avec les inhibiteurs de l'ECA et est compatible avec une vasodilatation. Enfin, en expérimentation animale, l'omapatrilate s'est montré capable d'abaisser la pression artérielle dans des modèles d'hypertension caractérisés par une mauvaise réponse à l'inhibition de l'ECA.6
Une autre question cruciale attend encore une réponse, à savoir l'efficacité comparative de l'omapatrilate et d'un inhibiteur de l'ECA associé à un diurétique. Pour le moment, on peut simplement dire qu'il existe un effet vasodilatateur de l'omapatrilate dépassant ce qui est attendu d'un inhibiteur de l'ECA. Un effet antihypertenseur supplémentaire relevant d'une éventuelle diminution du capital sodique grâce à l'accumulation de peptides natriurétiques est probable, mais pas encore bien établi.
Sur le plan de la tolérance, l'omapatrilate a le même profil d'effets secondaires que les inhibiteurs de l'ECA, avec, en plus, quelquefois une rougeur transitoire du visage lors de l'initiation du traitement.
En conclusion, l'omapatrilate ouvre une nouvelle voie thérapeutique pour les malades hypertendus. Ce médicament semble particulièrement utile pour normaliser à la fois la pression systolique et diastolique. Son mode d'action original permet d'intervenir sur plusieurs systèmes jouant un rôle dans la régulation cardiovasculaire, ce qui rend compte certainement de son excellente efficacité.