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La pancréatite aiguë médicamenteuse représente environ 2% des pancréatites aiguës. Son incidence est actuellement en augmentation avec plus de 260 médicaments incriminés. Les étapes importantes dans le diagnostic sont l'exclusion d'autres causes de pancréatite aiguë, la chronologie entre l'introduction de l'agent pharmacologique et l'apparition des symptômes, l'amélioration clinique après interruption de ce dernier ainsi que la présence dans la littérature de cas précédemment décrits. Le degré d'imputabilité des différents médicaments a été classé soit en fonction de l'importance de l'association (définie, probable et possible), soit en nombre de cas rapportés. L'évolution est, dans la grande majorité des cas, bénigne mais de rares cas de décès ont été rapportés.
L'incidence de la pancréatite aiguë est estimée à 5-24 pour 100 000. Les deux causes les plus fréquentes de pancréatite aiguë sont la migration d'un calcul vésiculaire dans la voie biliaire principale et l'alcool (figure 1). Dix pour cent des pancréatites aiguës demeurent de cause indéterminée après un bilan extensif alors que 10% ont une origine plus rare (tableau 1). La pancréatite d'origine médicamenteuse est une entité rare mais de plus en plus fréquemment décrite avec une incidence qui semble augmenter. Zion et coll. ont rapporté pour la première fois en 19551 une pancréatite aiguë hémorragique associée à une corticothérapie. Depuis cette constatation, plus de 260 médicaments ont été associés à une pancréatite aiguë. Une étude effectuée dans 45 centres allemands 2 a montré que 22 des 1613 (1,4%) cas rapportés de pancréatite aiguë sont liés à une origine médicamenteuse. Une étude écossaise3 a rapporté sept cas de pancréatite médicamenteuse sur 378 (1,9%) cas de pancréatite aiguë. Les médicaments sont la cause d'environ 2% des pancréatites aiguës dans la population générale. Dans des groupes à risque comme les patients séropositifs pour le VIH, une origine médicamenteuse peut représenter jusqu'à 44% des pancréatites aiguës.4,5 Felley et coll.5 ont démontré que certaines mutations génétiques (gène de la mucoviscidose et gène de l'inhibiteur de la sérine protéase Kazal-1) pouvaient favoriser la survenue de pancréatite médicamenteuse. Ces mutations semblent agir à la façon d'une épine irritative rendant l'individu porteur plus susceptible de développer une inflammation de la glande pancréatique. L'analyse des données de pharmacovigilance suisse6 a relevé que 0,3% des effets secondaires médicamenteux déclarés entre 1981 et 1993 furent des pancréatites aiguës médicamenteuses.
La littérature disponible concernant les pancréatites médicamenteuses est avant tout basée sur des cas rapportés et sur des petites séries. Beaucoup de médicaments ont ainsi été proposés comme agents étiologiques avec une liste qui ne cesse de s'allonger. Mallory et coll.7 en 1980 proposent dans leur revue quatre critères pour pouvoir imputer un médicament comme cause de pancréatite aiguë :
* la pancréatite se développe durant le traitement avec le médicament ;
* l'absence d'autres causes de pancréatite ;
* la pancréatite se résout avec l'interruption du médicament ;
* la pancréatite récidive avec la réintroduction du médicament.
Le médicament est alors classé en fonction de ces critères en trois catégories : association certaine, probable ou possible avec une pancréatite. Une association certaine implique que les quatre critères soient remplis. Une association probable requiert que tous les critères soient remplis hormis la réexposition. L'association est possible lorsqu'il n'existe que des niveaux de preuves incompletes ou contradictoires. Plus récemment Trivedi et coll.8 ont proposé une nouvelle classification en trois classes (tableau 2) selon le nombre de cas rapportés dans la littérature. Les médicaments les plus communément acceptés ainsi que leur niveau de preuve dans la littérature sont illustrés dans le tableau 3. Le risque relatif de pancréatite aiguë pour chaque médicament n'est actuellement pas évaluable, car le calcul de celui-ci nécessite des données difficiles à obtenir. La pancréatite médicamenteuse est malheureusement souvent sous-déclarée pour plusieurs raisons :
* la pathologie n'est pas souvent recherchée ;
* l'élévation modérée des enzymes pancréatiques sériques est souvent banalisée ;
* il peut s'écouler parfois une longue latence (jusqu'à plusieurs mois) entre l'épisode et l'introduction du traitement ;
* diagnostic erroné d'étiologie biliaire ou alcoolique.
Il n'existe pas de sémiologie permettant de distinguer une pancréatite médicamenteuse d'une autre origine. Il n'y a, à l'heure actuelle, pas de facteur de prédisposition individuel connu. Deux types d'atteintes pancréatiques liées aux médicaments (tableau 4) peuvent survenir : l'élévation asymptomatique des tests pancréatiques et la véritable pancréatite aiguë.
La signification des anomalies biologiques pancréatiques sans douleur abdominale concomitante n'est à l'heure actuelle pas clairement définie et il n'existe pas de consensus sur la poursuite ou non du médicament imputé.
Dans la grande majorité des cas, les pancréatites aiguës médicamenteuses sont plutôt de type œdémateuse avec une évolution rapidement favorable après l'interruption du traitement incriminé. Dans 10 à 15% des cas, une évolution en pancréatite nécrotique est décrite avec une morbidité et une mortalité le plus souvent dictées par le contexte du patient (par exemple âge, immunosuppression et cancer avancé). En effet, il semble que la gravité de la pancréatite aiguë ne dépende pas de la classe de la molécule responsable.
Par rapport à la toxicité hépatique médicamenteuse, l'accès simple à un prélèvement histologique n'est pas envisageable. Il n'existe pas de dosage biologique spécifique permettant de confirmer une pancréatite médicamenteuse. Le diagnostic est biologique par une élévation du taux de lipase (plus sensible et plus spécifique que l'amylase) et radiologique à la lumière d'un CT-scan abdominal qui montre des altérations morphologiques du pancréas. Un dosage du taux sérique suprathérapeutique de certaines molécules qui présentent une toxicité dose-dépendante (par exemple le didanosine) peut suggérer une origine médicamenteuse.
Trois éléments doivent néanmoins être évalués avant de retenir un diagnostic de pancréatite médicamenteuse.
* Le début du traitement ;
* l'apparition des anomalies biologiques et/ou cliniques d'une pancréatite ;
* la régression des anomalies biologiques et/ou cliniques de la pancréatite ;
* La récidive biologique et/ou cliniques avec la réadministration.
Plus le délai entre l'apparition de la pancréatite et le début du traitement est court, plus le médicament est suspect. Biour et coll.9 ont montré que certains médicaments pouvaient engendrer une pancréatite avec parfois des délais pouvant atteindre plusieurs mois après l'introduction de l'agent pharmacologique. Une évolution suggestive est une disparition rapide des symptômes après l'arrêt du traitement et une correction en générale plus lente des anomalies biologiques. Une normalisation des tests pancréatiques peut dans certains cas prendre également plusieurs mois. Une récidive après réadministration du médicament représente un argument d'imputabilité majeur.
Au vu de l'absence d'une présentation clinique spécifique, l'exclusion d'une autre cause de pancréatite aiguë est un élément clé dans la démarche diagnostique. Compte tenu de la fréquence des pancréatites aiguës biliaire et alcoolique, il convient d'éliminer ces deux diagnostics avant d'envisager une origine médicamenteuse.
Une pancréatite alcoolique est évoquée en présence d'une intoxication chronique alcoolique ainsi que par l'existence dans les antécédents de douleurs abdominales récidivantes compatibles avec une origine pancréatique. D'autres éléments en faveur d'une pancréatite chronique doivent être recherchés par l'anamnèse (stéathorrée) et par l'imagerie (échoendoscopie, Wirsungo-IRM).
Une origine biliaire est à suspecter surtout lorsqu'il existe une perturbation des transaminases associée. Les examens complémentaires à proposer pour exclure le diagnostic sont soit une échoendoscopie,10,11 soit une cholangio-IRM. Chez la personne âgée, une obstruction tumorale des canaux pancréatiques est à évoquer bien que cette forme de présentation soit rare. On recherchera plus systématiquement chez un patient jeune une étiologie infectieuse bactérienne (Salmonella, Campylobacter, Mycoplasma, Legionnella) ou virale (Coxsackie, oreillons, cytomégalovirus (CMV)). Les autres causes, plus rares, (pancréatites auto-immune, héréditaire, etc.) peuvent être discutées en consultation spécialisée.
Les sources d'information sont les cas isolés ou les séries publiées ainsi que les trois revues principales recensant la majorité des médicaments les plus fréquemment associés.7,8,12 Il existe de plus depuis 1985 une base de données informatisée française des effets secondaires pancréatiques des médicaments (Pancreatox). La première mise à jour effectuée en 20019 recense 261 principes actifs incriminables basés sur 1115 références. La consultation de ces sources pourra donc confirmer une éventuelle suspicion du praticien. Dans le cas contraire, une déclaration d'un nouvel effet secondaire est à effectuer auprès d'un centre de pharmacovigilance.
Dans la grande majorité des cas, la pathogenèse de la toxicité pancréatique est inconnue. Deux mécanismes sont cependant évoqués.
1. Effet direct du médicament ou de l'un de ses métabolites :
* toxique ;
* réaction immunoallergique.
2. Effet indirect, conséquence d'un effet secondaire du médicament : hypertriglycéridémie, hypercalcémie (thiazidiques), angio-œdème localisé (IECA), spasme du sphincter d'Oddi (opiacés), ischémie (diurétiques, azathioprine), thrombose intravasculaire (œstrogènes) et augmentation de la viscosité du suc pancréatique (diurétiques, stéroïdes).
Médicaments utilisés lors d'infections par le VIH
Didanosine (DDI) : c'est actuellement le médicament avec le plus grand nombre de cas rapportés dans la littérature. L'élévation fréquente des tests pancréatiques peut atteindre 40-60% des patients. L'incidence de pancréatite aiguë atteint 5%, voire jusqu'à 10% chez les patients avec des antécédents de pancréatite.
Pentamidine : le premier cas de récidive après réadministration a été décrit en 1989. Des cas de décès ont été rapportés. La pancréatite peut persister longtemps malgré l'arrêt du médicament. Cette particularité semble être liée à la nature lipophile de la substance qui s'accumule progressivement dans le pancréas.
Tétracycline : plusieurs cas décrits d'une toxicité atteignant plusieurs organes simultanément : reins, foie et pancréas.
Sulfamidés, Sulfaméthoxazole/trimethoprim : un mécanisme immunoallergique est suspecté. Des cas de décès et de récidive après réadministration ont été décrits.
Furosémide : plusieurs cas avec réadministration positive ont été décrits. Le mécanisme n'est pas élucidé, mais une hypothèse proposée est celle d'une pancréatite ischémique.
Hydrochlorothiazide : il semble que l'hypercalcémie sur augmentation de la réabsorption de calcium puisse contribuer à la pancréatite. En effet, des cas d'hyperparathyroïdie ont été décrits chez des patients prenant ces diurétiques et une hyperplasie des parathyroïdes a été retrouvée chez des patients décédés d'une pancréatite aiguë sur thiazidiques.
Le Sulindac est l'AINS qui est le mieux documenté pour être à l'origine de pancréatite aiguë. Les symptômes débutent en général dans les semaines ou mois après le début du traitement, un cas a néanmoins présenté une pancréatite aiguë après cinq ans de traitement. Des cas plus anecdotiques ont été rapportés avec l'indométacine, l'ibuprofène, l'acide méfénamique, le diclofénac et le naproxène.
Dérivés du 5-aminosalicylates
La pancréatite aiguë a été décrite avec la sulfasalazine et le 5-ASA chez des patients souffrant de maladies inflammatoires de l'intestin. Des cas de réadministrations positives ont été rapportés. A noter qu'un cas de pancréatite aiguë a été décrit lors de l'administration de 5-ASA par voie rectale.
L'énalapril, le captopril et le lisinopril sont les mieux documentés. Le mécanisme pathogénique est encore inconnu.
Asparaginase : il existe une abondante littérature sur l'association de ce traitement avec une pancréatite aiguë. L'incidence est évaluée selon les séries entre 1-26%. Les cas les plus sévères sont décrits lors d'associations avec la vincristine ou la vinblastine.
Azathioprine : les premiers cas furent décrits chez les patients transplantés rénaux. L'azathioprine est également utilisée dans de nombreuses pathologies inflammatoires comme les maladies inflammatoires de l'intestin. Dans une cohorte de patients avec maladie de Crohn,13 4,4% de patients traités par azathioprine ont développé une pancréatite aiguë alors qu'aucune pancréatite aiguë n'a été notée chez les patients traités par sulfasalazine, prednisone ou placebo. C'est un effet secondaire actuellement bien documenté avec des cas de récidive après réadministration.
Corticoïdes : malgré la présence dans la littérature de nombreux cas décrits, l'association avec une pancréatite aiguë demeure un sujet controversé. Dans deux revues,14,15 l'imputabilité des stéroïdes est fortement remise en question. Il semble que les patients décrits et traités par stéroïdes ont de nombreuses comorbidités et traitements associés remettant en cause l'étiologie de la pancréatite aiguë. Il manque de plus des cas documentés de réexposition avec récidive de la symptomatologie.
Valproate : la pancréatite aiguë sur valproate est bien documentée avec des cas de décès décrits. Quelques cas d'hépatotoxicité associée sont également décrits. La moitié se présente dans les trois mois qui suivent l'introduction du traitement et plus des deux tiers durant la première année. La toxicité pancréatique n'a pas de lien avec le dosage ou la concentration sérique du valproate, suggérant une réaction idiosyncrasique.
Carbamazépine : des cas ont étés décrits, mais l'association semble faible, il n'y a pas de réexposition avec récidive documentée.
Cet effet secondaire est bien rapporté dans la littérature avec de nombreuses réexpositions avec récidive de la symptomatologie. Les cas décrits atteignent le plus souvent des patients jeunes avec un délai d'apparition très variable entre deux semaines à cinq ans après l'introduction du traitement. Le mécanisme pourrait être lié à une hypertriglycéridémie.
Le pronostic des pancréatites médicamenteuses est en général excellent. Dans la revue de Lankisch et coll.,2 sur les 22 patients décrits, 19 ont présenté une pancréatite œdémateuse. Il n'y a pas eu de cas de nécrose étendue à l'imagerie, ni de décès. Les rares décès rapportés sont survenus dans un terrain fragilisé chez des patients aux multiples comorbidités.
La pancréatite médicamenteuse est une entité actuellement bien reconnue et représente l 2% des cas de pancréatite aiguë. Il est important de penser à cette pathologie lorsque les causes fréquentes de pancréatite aiguë comme l'alcool ou une migration biliaire ont été exclues. La chronologie des symptômes, du début d'un traitement incriminé ainsi que l'évolution clinique et la cinétique des examens biologiques sont la clé du diagnostic. Un délai de plusieurs mois n'exclut néanmoins pas une étiologie médicamenteuse. Des listes détaillées des médicaments les plus souvent imputés sont disponibles dans la littérature, il est cependant du devoir de chaque professionnel de la santé de déclarer à un centre de pharmacovigilance toute suspicion de pancréatite médicamenteuse.