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Les effets secondaires médicamenteux sont un problème de santé important. L'dème bucco-laryngé, la toux et le bronchospasme représentent les principales manifestations à l'étage des voies aériennes. Concernant le parenchyme pulmonaire, les manifestations recouvrent la plupart de la sémiologie des pathologies interstitielles, majoritairement diffuses. Certains médicaments causent des entités particulières (amiodarone, méthotrexate). Parfois, les vaisseaux pulmonaires, les plèvres, le thorax peuvent être atteints.
En général, il s'agit d'un diagnostic d'exclusion ; les autres étiologies possibles doivent être recherchées. L'éviction du médicament constitue la principale manuvre thérapeutique. Les corticoïdes sont utiles mais peuvent gêner l'analyse de causalité. Le site internet www.pneumotox.com constitue une aide précieuse dans ce domaine.
A l'heure du battage médiatique concernant les coxibes et leurs effets cardiovasculaires, on (re)prend conscience de l'importance des effets secondaires (ES) médicamenteux. Les effets indésirables constituent un problème de santé public non négligeable, puisqu'on estime qu'aux Etats-Unis, ils sont à l'origine de 2-5% des hospitalisations et de 0,3% des décès.1
Le système respiratoire est un ensemble anatomo-physiologique complexe, représentant une «cible» facile pour les pathologies induites par les médicaments. Les manifestations pulmonaires indésirables provoquées par les agents thérapeutiques et diagnostiques peuvent impliquer les voies aériennes, le parenchyme et les vaisseaux pulmonaires, ainsi que la plèvre ou d'autres constituants thoraciques.
Le but de cet article est de donner un aperçu de ces complications, particulièrement en ce qui concerne les voies respiratoires et le parenchyme pulmonaire, au travers de symptômes ou d'exemples fréquents.
Actuellement, on recense plus de 350 médicaments pouvant occasionner une atteinte d'un ou plusieurs constituants du système respiratoire.2 Ce chiffre augmente régulièrement avec le développement de nouvelles classes de médicaments. Les tableaux cliniques induits par les médicaments sont polymorphes. Il s'agit d'un diagnostic difficile, d'exclusion généralement, pour lequel l'index de suspicion doit être élevé en pratique clinique. Le site www.pneumotox.com constitue dans ce domaine une aide précieuse.
En Suisse, entre 2001 et 2003, on dénombrait 110 cas d'hospitalisation en rapport à une pneumopathie médicamenteuse en tant que premier diagnostic et 135 cas en diagnostic annexe (Office fédéral de la statistique, code ICD 10 : J70,2-J70,4).3 On ne dénombre pas ici les cas dépistés en ambulatoire ou bénins probablement beaucoup plus nombreux.
voies aériennes
Plusieurs agents peuvent être à l'origine d'effets secondaires au niveau des voies aériennes et causer une atteinte de leur fonction. Les manifestations principales consistent en bronchospame, toux, dème laryngé et bronchiolite oblitérante.
Généralités
Le bronchopasme (BS) est un effet secondaire causé par de nombreux médicaments couvrant plusieurs classes thérapeutiques (tableau 1). Les mécanismes physiopathologiques sont différents selon les substances. Il peut s'agir de réactions de type anaphylactique, d'un déséquilibre dans le métabolisme de l'acide arachidonique (aspirine, AINS) ou de substances agissant sur la musculature lisse bronchique (bêtabloquants).
Un tabagisme actif, une maladie bronchique préexistante, un antécédent allergique ou d'accident bronchospastique médicamenteux, un âge avancé, ou une infection respiratoire sont autant de facteurs qui augmentent le risque de BS.4
Selon une étude suisse ayant analysé 187 cas de BS d'origine médicamenteuse, il s'avère que l'aspirine et les AINS sont la cause la plus fréquente avec 24% des cas. Les agents anti-infectieux et les médicaments cardiovasculaires sont également fréquemment impliqués. Un facteur de risque (asthme, atopie, allergie médicamenteuse) est retrouvé dans 27% des BS en général. Si l'on considère uniquement les BS sur prise d'AINS, de vaccins et d'immunoglobulines, une anamnèse d'asthme, d'atopie ou d'allergie médicamenteuse est retrouvée dans 50% des cas.5 Il est à noter que les coxibes étaient rarement en cause.
Toutes les voies d'administration des bêtabloquants (BB) sont concernées (y compris les gouttes oculaires) dans le déclenchement d'un BS. Les b1-sélectifs, bien que théoriquement plus sûrs, peuvent également être impliqués. Cependant, selon deux méta-analyses, il semble que l'administration de b1-sélectifs chez les patients souffrant d'un syndrome obstructif réversible léger à modéré et non réversible, ne s'accompagne pas d'une aggravation des symptômes, d'une augmentation de l'utilisation de bronchodilatateurs ou d'un changement du volume expiré en une seconde (VEMS) par rapport au placebo.6,7 L'administration de BB chez les patients asthmatiques sévères ou non reste totalement déconseillée.
On rappellera qu'en cas de BS induit par les BB, les agents anticholinergiques inhalés (ipratropium par exemple) restent le traitement de choix, les bêtastimulants pouvant être moins efficaces qu'attendus.
L'administration de médicaments par inhalation (asthme, COPD) peut induire un BS paradoxal. Cet effet est généralement dû à des substances autres que l'agent bronchodilatateur contenues dans le générateur d'aérosol (spray, inhalateur à poudre).4 Un changement de molécule ou de système d'administration est alors nécessaire.
La toux est également un effet secondaire fréquemment rencontré dans la pratique courante (tableau 2),4 notamment en anesthésie avec l'utilisation des gaz (isoflurane, desflurane), des opiacés de synthèse (fentanyl, sufentanyl) et du propofol.
Les IEC sont souvent impliqués en médecine interne. Le mécanisme incriminé serait une augmentation de la réactivité bronchique en relation avec la moindre dégradation de certains médiateurs et neurotransmetteurs (bradykinine, substance P).4
Il s'agit d'un effet de classe touchant jusqu'à 30% des patients traités (10% en moyenne).8 Le captopril et l'énalapril sont les plus fréquemment rapportés, peut-être à cause de leur ancienneté. Les femmes sont deux fois plus touchées que les hommes et la fréquence est plus élevée en cas d'insuffisance cardiaque que d'hypertension. Il n'y a pas de rapport avec le tabagisme, l'âge ou la réactivité bronchique.4
Cliniquement, la symptomatologie apparaît en moyenne après quatorze semaines de traitement, mais peut se manifester après un jour et jusqu'à une année après le début du traitement. Il s'agit d'une toux sèche, persistante, en quinte qui disparaît en général une à deux semaines après l'arrêt du traitement. Une des alternatives aux IEC reste les antagonistes de l'angiotensine II (sartans). Ces derniers sont cependant impliqués dans 3-4% des cas.4
L'dème buccopharyngé est un autre exemple d'effets secondaires potentiellement mortels par asphyxie. Il est associé à l'administration d'IEC, mais est également rapporté plus rarement pour l'amiodarone ou le méthotrexate par exemple.4
Les voies aériennes distales ne sont pas épargnées, puisque des pathologies de type bronchiolite oblitérante (à ne pas confondre avec la bronchiolitis obliterans organising pneumonia ou BOOP, synonyme de pneumopathie organisante) peuvent être observées, bien que rarement. Un des agents impliqués est la pénicillamine dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et collagénoses,4 mais ce médicament n'est presque plus utilisé en pratique. Cliniquement, le patient se présente avec une dyspnée progressive, une toux. Les fonctions pulmonaires mettent en évidence un syndrome obstructif irréversible, avec ou sans augmentation du volume résiduel, mais sans augmentation de la capacité pulmonaire totale. La capacité de diffusion peut être abaissée, mais le coefficient de transfert est normal (DLCO corrigé d'après le volume alvéolaire ou KCO). Au niveau radiologique, particulièrement au scanner en expirium, on met en évidence des zones en hyperinflation distribuées de façon hétérogène. La pathologie montre une obstruction des petites voies aériennes proximales aux bronchioles terminales par du tissu fibrineux lâche, sans atteinte des alvéoles.
Le traitement consiste à arrêter le médicament en cours et en l'administration de corticostéroïdes. Le pronostic est sombre. Il est à noter que ce tableau clinique peut être induit par la maladie de base (polyarthrite rhumatoïde, collagénose). Les anti-TNF peuvent être essayés.
Chaque compartiment pulmonaire (interstice, alvéole, vaisseaux) peut être impliqué dans le cadre d'ES. Pratiquement tous les sous-types de pathologie interstitielle pulmonaire peuvent être rencontrés, seuls ou en association (exemple : pneumopathies à éosinophiles, BOOP, non specific interstitial pneumonia (NSIP), pneumopathie desquamative) (tableau 3).9-14 La vitesse d'apparition des lésions va dépendre du type d'atteinte induite, rapide dans l'OAP, souvent lente dans la fibrose (tableau 4). Les examens complémentaires biologiques et l'aspect radiologique ne sont généralement pas pathognomoniques.
Il est nécessaire d'intégrer chaque élément anamnestique et paraclinique afin de poser le diagnostic et d'identifier le médicament responsable (figure 1).
Il paraît important de rappeler que chaque substance (même les plus fréquentes) administrée est potentiellement responsable. Les statines (pravastatine, simvastatine) sont par exemple impliquées dans le développement de pathologies interstitielles pulmonaires (pneumopathie organisante ou BOOP et non specific interstitial pneumonia (NSIP))15,16 parfois aiguës, ainsi que dans un cas d'ARDS mortel (fluvastatine).17 A l'autre extrême, certaines atteintes pulmonaires mimant une sarcoïdose ont été rapportées avec les interférons a et b.10
Il est hors de propos de décrire chaque tableau clinique en détail, mais il paraît important de retenir que les pathologies mentionnées dans le tableau 3 peuvent à court, moyen ou long terme, entraîner une morbidité, ou même une mortalité significative.
Le traitement commence par un arrêt immédiat de la substance incriminée (si la maladie de base le permet), par l'exclusion d'autres pathologies (infection, congestion pulmonaire par exemple) en mettant en place un traitement d'épreuve si nécessaire, et par l'administration de corticoïdes selon les cas.2
Les mécanismes impliqués dans les lésions pulmonaires induites par les médicaments sont mal connus et complexes. Il peut s'agir d'abord de lésions de type oxydatif. En effet, le poumon, au même titre que le foie, est un organe capable de métaboliser certaines substances (notamment les médicaments) par des réactions de phase 1 (oxydation) conduites principalement par la superfamille des cytochromes P450 et de phase 2 (conjugaison).
Ces réactions vont entraîner la formation de dérivés de l'oxygène toxiques, pouvant entraîner des lésions au niveau cellulaire et nucléaire (membranes, protéines, ADN). Un processus de réparation impliquant inflammation et fibrose va alors se développer pouvant conduire à d'autres lésions.
Il existe également d'autres mécanismes lésionnels liés à une toxicité cellulaire directe au niveau de l'endothélium ou des pneumocytes (agents cytotoxiques comme la bléomycine par exemple), à des réactions immunologiques dans le cadre d'un lupus induit par les médicaments, à la déposition de phospholipides dans les cellules (amiodarone).1,18 Ces différents mécanismes peuvent se combiner et sont favorisés en cas de stockage important du médicament.
Certains éléments de cet appareillage enzymatique sont propres au poumon et peuvent être constitutionnels ou inductibles apparaissant seulement dans certaines circonstances (administration de corticoïdes, tabagisme pour certains cytochromes), siégeant parfois dans certains types cellulaires et pas d'autres.18 Il existe également un important polymorphisme génétique (cytochrome P450), ainsi que des réponses à l'inflammation différentes selon les patients (type TH1 antifibrosante ou TH2 profibrosante). Ces différents paramètres expliquent en partie la sélectivité des lésions interorgane et interindividu.18
L'amiodarone est responsable de nombreux ES notamment pulmonaires, pouvant mettre en cause le pronostic vital. La pneumopathie à l'amiodarone (PA) constitue une entité clinique en soi, dont la prévalence varie en moyenne entre 1 et 17% selon les publications19,20 (moyenne 4-6%).1 Cette dernière augmente avec la dose journalière (0,1%-0,5% pour 200 mg/j à 50% pour 1200 mg/j) et l'âge (rare 20 Une dose de charge importante augmente les risques d'une atteinte précoce parfois aiguë. Une PA peut apparaître après quelques jours (forme aiguë) jusqu'à quelques années après le début du traitement (généralement 1-1,5 ans). Les symptômes sont aspécifiques (dyspnée progressive, toux sèche, douleur pleurétique, malaise général) tout comme les examens sanguins (parfois leucocytose et élévation des LDH).20
L'aspect radiologique est variable, mais se caractérise généralement dans sa forme subaiguë (la plus commune) par des infiltrats alvéolaires, ou en verre dépoli, bilatéraux, disséminés ou aux bases, diffus ou patchy souvent asymétriques. Une présentation nodulaire est possible, mais inhabituelle.20 Le scanner à haute résolution (coupes fines) montre généralement des infiltrats en verre dépoli, principalement sous-pleuraux ou des épaississements septaux (figure 2).21,22 Parfois, ces infiltrats prennent un aspect hyperdense sur les coupes non injectées. L'association d'une hyperdensité pulmonaire et/ou hépatique et/ou splénique est fortement évocatrice d'une PA22 (figure 3).
Au niveau fonctionnel, la diminution de la capacité de diffusion est l'atteinte la plus précoce.1,20 Un examen des fonctions pulmonaires au début du traitement est utile, afin de servir de comparatif en cas de développement d'une atteinte pulmonaire.
Le lavage broncho-alvéolaire (LBA) est généralement peu contributif, car aspécifique (parfois élévation des CD8).20 La présence de macrophages spumeux dans le LBA indique une imprégnation à l'amiodarone et pas obligatoirement une toxicité pulmonaire.
La prise en charge consiste à arrêter le médicament en coordination avec le cardiologue. En cas d'atteinte radiologique ou fonctionnelle importante, il est parfois nécessaire d'introduire des corticoïdes à hautes doses à long terme (six mois, plutôt une année) au vu de la longue demi-vie d'élimination de l'amiodarone. Le sevrage doit être prudent, car les récidives sont possibles et généralement plus sévères et plus difficiles à contrôler que l'atteinte initiale.20
L'amélioration clinique et radiologique nécessite souvent 1-3 mois, avec résolution complète des images pulmonaires dans 85% des cas.21 Une partie des patients développe une fibrose irréversible.20
La mortalité reste importante et concerne 21% à 33% des patients admis à l'hôpital.20
Le méthotrexate est utilisé principalement en oncologie, rhumatologie et dermatologie. La pneumopathie au méthotrexate (PM) touche environ 4% des patients.22 Il n'y a pas de corrélation entre le développement d'une PM et la durée du traitement ou la dose cumulative.
La clinique est aspécifique avec toux sèche, dyspnée, fièvre apparaissant généralement quelques jours à quelques semaines après le début du traitement.1,11,22 Une éosinophilie est retrouvée dans environ 50% des cas. La radiographie montre un infiltrat homogène touchant l'ensemble des plages pulmonaires (figure 4). Des adénopathies hilaires ou un épanchement pleural se manifestent dans 10 à 15% des cas.1
Au niveau histopathologique, on retrouve généralement des lésions de type non specific interstitial pneumonia (NSIP) ou granulomateuses, témoignant d'un phénomène d'hypersensibilité.1,11,22
Avant de conclure à une PM, il est essentiel d'exclure une infection opportuniste, en particulier à Pneumocystis carinii.
La PM est pratiquement toujours réversible après l'arrêt du médicament et volontiers après l'administration de corticoïdes. Il est intéressant de remarquer que le méthotrexate peut être repris parfois sans induire une nouvelle réaction,1,11 mais ceci est dangereux et contre-indiqué (mortalité de 50% en cas de récidive).
Au niveau vasculaire, on rappellera que certains anorexigènes dérivés des amphétamines (aminorex) ont induit de véritables épidémies d'hypertension artérielle pulmonaire dans les années 60 et la fenfluramine dans les années 90.23 La phentermine est un autre anorexigène à action centrale, actuellement toujours commercialisée en Suisse, pouvant être impliquée, mais plus rarement, dans le développement d'hypertension artérielle pulmonaire.24 Certains produits peuvent déclencher des polyartérites type Churg-Strauss ou pseudo-Wegener.
Il n'existe que peu d'atteintes pleurales isolées causées par des médicaments (minoxidil, bléomycine notamment).25 Elles sont généralement la conséquence d'une atteinte concomitante du parenchyme pulmonaire. Les dérivés de l'ergot (exemple : méthysergide, ergotamine) sont une classe à part pouvant créer une pleurite et un fibrothorax bilatéral.
Enfin, certains médicaments vont induire des lésions musculaires ou neurologiques directes ou indirectes pouvant interférer avec la ventilation (myopathie aux corticoïdes, dyskinésie respiratoire induite par les neuroleptiques par exemple).