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L'association entre cancer et maladie thromboembolique est bien documentée. La capacité procoagulante des cellules tumorales semble liée à la transformation maligne. Ainsi, l'adjonction d'un anticoagulant (antagoniste de la vitamine K, héparine non fractionnée ou héparine de bas poids moléculaire (HBPM)) pourrait avoir un effet préventif sur la progression tumorale. Certaines études concluent à une augmentation modeste de la survie lors d'adjonction d'une HBPM au traitement conventionnel de chimiothérapie et/ou radiothérapie. Il semble que ce bénéfice soit lié à un effet inhibiteur sur la progression tumorale. Il reste cependant à définir quel type d'HBPM est indiqué, à quelle dose, à quelle durée et dans quels cancers.
Il est connu de longue date que les événements thromboemboliques sont une complication fréquente des cancers. De nombreux progrès dans la compréhension des mécanismes responsables de l'apparition de ces événements ont été accomplis ces trente dernières années sur la base d'études de recherche fondamentale. Ces dernières ont montré que les cellules tumorales sont capables d'activer la coagulation sanguine de différentes manières, notamment en agissant sur des protéines hémostatiques comme la thrombine ou l'inhibiteur de l'activateur tissulaire du plasminogène, entre autres. Ces protéines hémostatiques sont directement impliquées dans la croissance tumorale et la métastatisation. Ceci a été récemment montré chez un modèle tumoral de souris chez laquelle un oncogène (MET) induisait une augmentation de la production de facteurs prothrombotiques.1
Sur la base de ces considérations, il est logique d'émettre l'hypothèse que les agents anticoagulants pourraient avoir un effet inhibiteur sur la progression tumorale ainsi qu'un effet antimétastatisation.
Il s'agit de la première catégorie d'anticoagulants à avoir été testée dans des études prospectives chez des patients oncologiques. La première, publiée en 1981, a montré une survie moyenne de 50 semaines pour le groupe warfarine (associée au traitement conventionnel de chimiothérapie et radiothérapie) versus 24 semaines pour le groupe traitement conventionnel seul, chez des patients avec carcinome pulmonaire à petites cellules.2 Cette différence était observée chez les patients avec maladie étendue et chez ceux sans rémission partielle ou complète. L'intervalle libre jusqu'à apparition d'une évidence de progression tumorale était également augmenté de façon significative pour le groupe warfarine (tableau 1).
Une deuxième étude s'est intéressée à l'effet de la warfarine sur le même type de cancer, mais en ciblant les stades avancés. Les résultats confirment une tendance à l'amélioration de la survie dans le groupe warfarine associée au traitement conventionnel (chimiothérapie) versus traitement conventionnel seul, mais n'atteignent cependant pas des valeurs significatives (tableau 1).3 Finalement, une troisième étude, randomisée, contrôlée et multicentrique, qui a étudié l'effet de la warfarine chez des patients avec carcinome pulmonaire à petites cellules au stade limité cette fois, n'a pas pu démontrer d'augmentation significative de la survie chez de tels patients (tableau 1).4 Une revue systématique de ces études cliniques conclut finalement à l'absence de preuves suffisantes pour soutenir l'utilisation des antagonistes de la vitamine K pour améliorer la survie chez les patients avec cancer établi.5
Plus récemment, une étude réalisée sur 902 patients avec maladie thromboembolique (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire) sans évidence de cancer, qui comparait une durée de traitement par antagonistes de la vitamine K (warfarine ou dicoumarol) de six semaines versus six mois, a montré une incidence de cancers nouvellement diagnostiqués plus faible chez les patients traités durant six mois (10,3% versus 15,8% chez les patients traités durant six semaines, p = 0,02). Ceci est devenu évident après deux ans déjà et significatif après six ans de suivi. L'analyse multivariée de cette étude suggère que la durée de traitement par antagoniste de la vitamine K pourrait être un facteur indépendant dans la survenue d'une néoplasie.6 Néanmoins, il ne s'agissait pas d'un critère de jugement prédéfini de cette étude, et elle n'était pas planifiée pour répondre à cette question.
De nombreuses études se sont intéressées à l'impact de l'héparine non fractionnée puis des héparines de bas poids moléculaire sur la mortalité des patients avec cancer. Une étude rétrospective d'une cohorte de plus de 1200 patients ayant subi une intervention chirurgicale abdominale, dont 331 pour cancer, a montré une réduction significative de la mortalité à trois ans due à la progression tumorale chez les patients ayant reçu une prophylaxie thromboembolique par héparine non fractionnée versus placebo.7 Plus tard, une étude prospective randomisée multicentrique s'est intéressée à l'effet de l'héparine non fractionnée à dose prophylactique, en plus du traitement standard de chimiothérapie, sur le carcinome pulmonaire à petites cellules. Les résultats ont montré une survie médiane prolongée dans le groupe héparine non fractionnée par rapport au groupe contrôle (37% versus 23%, p = 0,004). Après stratification en deux sous-groupes (atteinte limitée ou maladie étendue), la différence n'était significative que pour le groupe avec atteinte limitée (p = 0,03).8
Finalement, une revue systématique des études cliniques comparant héparine non fractionnée et placebo chez les patients avec cancer mais sans maladie thromboembolique conclut à l'absence d'évidence pour un effet positif ou négatif de l'héparine non fractionnée sur la survie des patients oncologiques.9
La simplicité d'utilisation des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) en pratique quotidienne a suscité l'engouement des chercheurs, donnant lieu à quatre études cliniques randomisées récentes ayant comme critères de jugement primaire et secondaire l'effet des HBPM sur la survie chez les patients oncologiques. La première a été l'étude FAMOUS (Fragmin Advanced Malignancy OUtcome Study), qui a examiné l'effet de la daltéparine à dose prophylactique durant un an sur la survie des patients avec tumeur maligne solide sans évidence de thrombose. Le critère de jugement primaire était la survie à un an chez des patients avec cancer avancé. Globalement, la daltéparine n'a pas montré d'avantage significatif en termes de survie versus placebo, sur un suivi de trois ans. Cependant, un sous-groupe de patients avec meilleur pronostic a eu une survie significativement augmentée à deux et trois ans (78% versus 55% et 60% versus 36% respectivement, p = 0,03).10 Les auteurs concluent à des modifications potentielles de la biologie tumorale dues à la daltéparine. Le tableau 2 résume les points importants de cette étude.
La deuxième étude s'est intéressée à l'effet de la daltéparine à dose prophylactique pendant 18 semaines chez des patients avec carcinome pulmonaire à petites cellules, puisque les effets d'autres anticoagulants comme les antivitamines K et l'héparine non fractionnée avaient déjà été étudiés à plusieurs reprises dans ce type de cancer. Le taux de réponse tumorale était plus élevé chez les patients avec daltéparine et chimiothérapie que chez les patients avec placebo et chimiothérapie (69,2% versus 42,5%, p = 0,07), mais significative seulement pour les patients avec maladie limitée (p = 0,02). Par ailleurs, la survie libre de progression tumorale était significativement plus longue dans le groupe daltéparine que dans le groupe placebo (10 mois versus 6 mois, p = 0,01), indépendamment du stade de la maladie. Finalement, la survie moyenne était de treize mois dans le groupe daltéparine contre huit mois dans le groupe placebo (p = 0,01).11 Les conclusions de cette étude sont résumées dans le tableau 2.
La troisième étude, l'étude MALT (MAlignancy and Low molecular weight heparin Therapy), a montré que la nadroparine (à dose thérapeutique dans un premier temps puis selon un schéma propre à cette étude, pour une durée de traitement de six semaines au total, voir tableau 2 pour les détails) avait un effet positif significatif sur la survie à un an chez des patients avec tumeur solide, comparativement au placebo (survie moyenne de 8 mois versus 6,6 mois, p = 0,021). Ce bénéfice était encore plus grand, comme pour la daltéparine, chez les patients avec meilleur pronostic (survie de 15,4 mois versus 9,4 mois chez les patients avec espérance de vie supérieure à 6 mois, p = 0,01).12
Finalement, une analyse post-hoc de l'étude CLOT (randomized Comparison of Low-molecular-weight heparin versus Oral anticoagulant therapy for the prevention of recurrent venous Thromboembolism in patients with cancer)13 a démontré la supériorité de la daltéparine sur la warfarine en termes de survie chez des patients avec pathologie oncologique non métastatique. En effet, sur un suivi de douze mois de 602 patients, la probabilité de décès était de 20% dans le groupe daltéparine contre 36% dans le groupe warfarine (p = 0,03). Cette différence restait significative chez les patients avec ou sans métastases (p = 0,02) (tableau 2).14
Les anticoagulants semblent donc offrir une perspective prometteuse en tant que traitement adjuvant dans le cancer en raison de leur probable effet inhibiteur sur la progression tumorale. Cependant, cet effet reste controversé pour les antagonistes de la vitamine K et l'héparine non fractionnée. Dès lors, il reste les héparines de bas poids moléculaire, dont l'utilisation quotidienne en clinique est par ailleurs aisée. Les études effectuées jusqu'à ce jour n'ont utilisé que la daltéparine et la nadroparine, alors que de nombreuses autres HBPM sont disponibles sur le marché. On peut imaginer que cet effet antinéoplasique est un effet de classe, mais cela reste à démontrer. De plus, la dose d'HBPM utilisée est différente selon les études, il est donc impossible de savoir quelle dose est la plus appropriée, prophylactique versus thérapeutique, ou éventuellement intermédiaire. Par ailleurs, les types de néoplasie et leurs stades diffèrent selon les études, rendant délicate la possibilité de poser une indication claire aux HBPM. Il faut donc de nouvelles études prospectives randomisées en double aveugle, permettant la comparaison entre HBPM et placebo, ainsi qu'entre diverses HBPM, à des doses à définir, visant un type particulier de cancer à des stades identifiés plutôt qu'un groupe de différents cancers. Dès lors, l'utilisation quotidienne des HBPM dans l'indication «augmentation de la survie en cas de cancer» ne verra pas le jour de si tôt...