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Ann Burden (Margot Robbie) glaubt, sie sei die letzte Überlebende der atomaren Apokalypse – und damit der letzte Mensch auf Erden. Sie lebt in einem abgeschiedenen Tal, wo sie von der Verstrahlung verschont geblieben ist. Umso misstrauischer ist Ann, als sie eines Tages auf einen Fremden in einem sonderbaren Schutzanzug trifft. Es ist der Wissenschaftler Dr. John Loomis (Chiwetel Ejiofor), der sich auf Strahlenschutz-Kleidung spezialisiert hat. Behutsam nähern sich die beiden an, bis ihre Zweisamkeit vom unerwarteten Auftauchen des genauso draufgängerischen wie undurchschaubaren Caleb (Chris Pine) durchbrochen wird.