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L'année 2003 a été marquée, en ce qui concerne l'hépatite B, par la publication de plusieurs études du traitement de cette affection par de nouveaux antiviraux. Pour certains d'entre eux, tels que l'emtricitabine et l'entécavir, les données à disposition ainsi que les espoirs d'une mise sur le marché demeurent à l'état préliminaire. Le but de cette revue est donc essentiellement de faire le point sur le traitement de l'hépatite B chronique avec les substances actuellement disponibles (interféron a (IFN-a) et lamivudine). Nous compléterons ce tableau en situant la place de l'adéfovir dipivoxil, dont la mise sur le marché suisse est attendue pour le printemps 2004.
On estime que 350 millions de personnes sont chroniquement infectées par le virus de l'hépatite B (VHB).1 L'infection est endémique dans certaines régions, telles que l'Asie orientale et l'Afrique, tandis qu'elle devient plus rare dans certains pays occidentaux, notamment du nord de l'Europe et de l'Amérique. L'infection par le VHB toucherait 0,7% de la population suisse environ, bien que des chiffres précis ne soient pas disponibles, si ce n'est dans une population de 9006 femmes enceintes.2 L'infection chronique par le VHB peut induire une réaction inflammatoire hépatique qui est responsable du développement d'une fibrose hépatique. Celle-ci peut aboutir, en quelques années à plusieurs décennies, à la constitution d'une cirrhose. L'incidence de cirrhose décompensée chez les porteurs chroniques de l'HBsAg est faible, se chiffrant autour de 0,5 par 1000 années.3 Cependant, l'incidence de cirrhose chez les patients vus par les centres tertiaires est considérablement plus haute (2 à 3% par an), du fait d'un biais de recrutement des individus les plus sévèrement atteints.4-6 Les facteurs pouvant influencer le taux de progression d'une hépatite chronique B sont la positivité pour l'HBeAg (témoin d'une multiplication virale active), un âge avancé, un taux de transaminases élevé, et l'absence de réponse à l'IFN-a. Une fois la cirrhose constituée, l'incidence annuelle du cancer primitif du foie (2 à 7% par an) est d'autant plus élevée que le sexe est masculin, qu'il existe une anamnèse familiale pour le même type de cancer, que l'âge est avancé, l'HBeAg présent, qu'il existe une coinfection avec le virus de l'hépatite C et un abus chronique d'alcool. La séroconversion vers l'anti-HBe, ainsi que l'apparition d'anti-HBs, sont associées à une diminution considérable du risque de développer un cancer primitif du foie.7
Le traitement d'une hépatite B chronique est caractérisé par deux aspects conceptuels majeurs. Le premier est illustré par l'observation que pendant son histoire naturelle l'infection virale B peut spontanément évoluer vers une rémission plus ou moins stable dans le temps (portage inactif). Pour mieux comprendre ce concept, il faut considérer les différentes phases de l'infection virale B, telles qu'on les observe chez la majorité des individus (tableau 1). Une première phase est celle de la tolérance immune, observée plus fréquemment chez les individus infectés à la naissance. Cette phase est caractérisée par des niveaux de multiplication virale B élevés (ADN VHB sérique et HBcAg intrahépatique) ainsi que par des signes de maladie hépatique minime ou absente (ALAT sériques normales et absence d'inflammation lobulaire à la biopsie hépatique). L'HBeAg peut demeurer présent. Lorsque le système immun développe une réaction contre les antigènes viraux, une deuxième phase, ainsi dite d'élimination immune, commence. Celle-ci est caractérisée par des niveaux fluctuants de multiplication virale, accompagnés de variations parallèles des ALAT sériques et de l'inflammation intrahépatique. Si la réponse immune est suffisamment vigoureuse, on peut aboutir à la presque totale élimination des hépatocytes qui produisent des virions complets du VHB, et on passe dans la phase de portage inactif, avec absence de maladie hépatique décelable et des niveaux non détectables d'ADN VHB par tests classiques d'hybridation moléculaire. Cette phase est aussi caractérisée par la séroconversion HBeAg R anti-HBe. Cependant, cette séroconversion n'est pas nécessairement associée à la rémission de la maladie hépatique. Lorsqu'elle est associée à la sélection d'un mutant incapable de sécréter l'HBeAg, elle aboutit à un cadre sérologique paradoxal, caractérisé par la positivité de l'anticorps anti-HBe (ce qui pourrait erronément faire conclure à un portage inactif) ainsi que, par une maladie hépatique chronique et progressive. Cette évolution se produit chez une proportion très variable de porteurs du VHB et est influencée notamment par le génotype du VHB : elle est en fait bien plus fréquente dans le bassin méditerranéen (génotype D) et beaucoup plus rare en Amérique (génotype A).8
La séroconversion spontanée HBeAg R anti-HBe avec rémission stable de la maladie survient avec une fréquence de 45% dans les premiers cinq ans d'observation et jusqu'à 80% après dix ans, selon une étude sur 1536 enfants HBsAg et HBeAg-positifs de l'Alaska, la plus grande étude de ce type.3 Il est bien démontré que la séroconversion, qu'elle soit spontanée ou induite par le traitement, est associée à une réduction du risque de progression vers l'insuffisance hépatique et le développement d'un cancer primitif du foie.
Il apparaît donc que plusieurs patients atteints d'une hépatite B chronique HBeAg-positifs entrent en rémission spontanée de leur maladie : le traitement devrait donc être ciblé sur ceux qui ne séroconvertissent pas dans des délais raisonnables ou présentent une hépatite anti-HBe-positive.
Le deuxième concept concernant le traitement d'une hépatite B se résume à la question : quel est le but réaliste du traitement ? Il est désormais clair que la séroconversion HBsAg R anti-HBs, la seule qui corresponde à une véritable guérison sur le plan non seulement de la maladie mais aussi de l'infection, n'est atteinte que chez une petite minorité de patients traités par l'IFN-a (mais non par les analogues nucléotidiques/
nucléosidiques). Le seul but réaliste que l'on puisse obtenir est actuellement la séroconversion HBeAg R anti-HBe (chez les patients HBeAg-positifs) ou une suppression stable de la multiplication virale chez les individus anti-HBe-positifs ab initio. Ceci doit être considéré comme une stabilisation de la maladie, non comme une guérison définitive et complète.
Il n'y a pas de justification à traiter une hépatite B aiguë par les antiviraux, car chez l'adulte immunocompétent l'hépatite aiguë évolue spontanément et presque constamment vers la guérison. L'évolution chronique n'est très fréquente (75-90%) que chez le nouveau-né et l'enfant, ce que la vaccination universelle con-
tre l'hépatite B dans cette tranche d'âge devrait contrôler. Une infection chronique à l'âge adulte est observée chez
L'hépatite chronique B, définie comme une inflammation hépatique chez un individu HBsAg-positif avec signes de multiplication virale (ADN VHB >105 copies/ml) datant de plus de six mois, peut être traitée en fonction du rapport entre virus et hôte. Les recommandations ci-dessous suivent celles issues lors de la récente Conférence de Consensus de l'European Association for the Study of the Liver (EASL)9 (voir aussi le site www.easl.ch) :
1. Un portage inactif (voir la définition, tableau 1) ne doit pas être traité, mais uniquement suivi dans le temps.
2. Si les transaminases sont inférieures à deux fois la normale et l'hépatite d'activité légère ou minime à l'histologie, surtout lorsque la multiplication virale est élevée (ADN > 107 copies/ ml), il est recommandé de ne pas traiter. En effet, dans cette situation les chances d'échec sont élevées, conséquence de l'état de tolérance immune relative vis-à-vis des antigènes viraux.
3. Lorsque l'hépatite s'accompagne de signes histologiques d'activité inflammatoire plus marquée (modérée à sévère) et les transaminases sont supérieures à deux fois la normale, un traitement est en principe recommandé. Cependant, il faut nuancer cette indication selon les chances de séroconversion spontanée HBeAg R anti-HBe, qui sont faibles si le patient provient d'une région à haute endémicité et s'est vraisemblablement infecté à la naissance (10 Dans ce cas, le traitement est indiqué d'emblée. Les chances de séroconversion sont par contre plus élevées chez un individu HBeAg-positif infecté pendant l'adolescence ou plus tard (~15% pendant la première année de suivi).11 Dans ce dernier cas, il est conseillé d'attendre pendant une courte période (six mois) avant de traiter.
4. Une hépatite anti-HBe-positive à sa présentation constitue une indication précise au traitement.9
A l'heure actuelle, nous disposons en Suisse de deux médicaments pour le traitement d'une hépatite B. L'IFN-a est injecté par voie sous-cutanée à la dose de 5-10 millions d'unités, trois fois par semaine, pendant 16-24 semaines. L'IFN-a entraîne un taux de séroconversion HBeAg R anti-HBe supérieur de 18% à celui du groupe contrôle (chez lequel, il faut rappeler, on observe toujours des séroconversions spontanées). La réponse est durable (c'est-à-dire stable pendant les six mois qui suivent la fin du traitement) chez 80 à 90% des patients qui ont séroconverti. En outre, une séroconversion HBsAg R anti-HBs, ce qui équivaut à une éradication de l'infection virale, n'est observée que chez 5-8% des patients traités par l'IFN-a, qui est donc le seul médicament antiviral qui puisse aboutir à la perte de l'HBsAg. Le traitement par l'IFN-a est cependant caractérisé par un grand nombre de contre-indications et effets secondaires, qui demandent une surveillance particulière (le tableau 2, très loin d'être exhaustif, en résume les principaux aspects). Le traitement des patients cirrhotiques expose aussi au risque de réactivation de la maladie avec un risque d'insuffisance hépatique. L'injection est souvent mal acceptée. Les résultats récents obtenus lors des études de phase II avancée avec l'IFN-a pégylé, qui ne nécessite qu'une injection hebdomadaire, sont encourageants,12 car l'efficacité et le profil de sûreté de ce médicament sont très intéressants et très probablement supérieurs à ceux de l'IFN-a classique. L'IFN-a pégylé n'est cependant disponible sur le marché suisse que pour le traitement de l'hépatite C chronique. Son utilisation dans l'hépatite B supposerait donc un accord préalable de la caisse-maladie.
La lamivudine, un inhibiteur de la transcriptase inverse, analogue de la cytidine, administré par voie orale à la dose quotidienne de 100 mg, a une activité antivirale rapide et profonde, alors que les effets secondaires et les contre-indications à ce traitement sont presque inexistants (tableau 2).11,13 Ce médicament est donc en principe idéal pour des traitements prolongés, tels que ceux destinés à atteindre une éradication durable de l'infection par VHB. Cependant, à l'heure actuelle, il n'y a pratiquement pas de cas décrits de séroconversion HBsAg R anti-HBs, même si la séroconversion HBeAg R anti-HBe est observée chez une proportion de patients comparable à celle atteinte chez ceux traités par IFN-a. En revanche, on observe la sélection de souches virales résistant à l'action du médicament, dans une proportion de cas qui augmente avec la durée du traitement (60 à 80% après quatre ans). Les mutants du VHB résistant à la lamivudine ont une virulence atténuée, ce qui permet encore éventuellement une séroconversion à anti-HBe. Cependant, la persistance de la multiplication virale est associée à une certaine progression de la maladie hépatique,13 ainsi qu'à la reprise de l'infectivité. Pour cette raison, face à une souche résistant à la lamivudine, il est indiqué de remplacer ce médicament par l'adéfovir dipivoxil.
L'adéfovir dipivoxil est un autre inhibiteur de la transcriptase inverse déjà utilisé dans le traitement de l'infection par VIH et qui sera prochainement mis sur le marché suisse avec l'indication précise du traitement d'une hépatite B chronique associée à une souche virale résistant
à la lamivudine. Aux doses indiquées dans l'hépatite B (10 mg par jour), bien moindres que celles utilisées lors de l'infection par VIH, la toxicité rénale ne pose pas de soucis majeurs : celle-ci, en fait, a été décrite uniquement lors de traitement à dose de 30 mg par jour et chez une proportion assez faible de malades. La suppression de la multiplication virale B est aussi rapide et profonde que celle observée avec la lamivudine mais la sélection de souches mutantes est très rare (1,6% après deux ans de traitement).14,15 Il est intéressant de remarquer que les souches résistant à l'adéfovir dipivoxil sont sensibles à la lamivudine : ceci indique que le mécanisme d'action des deux antiviraux est sensiblement différent, et pourrait suggérer l'intérêt de traitements combinés.16 Cependant, l'adéfovir dipivoxil sera commercialisé à un prix cinq à dix fois plus élevé que la lamivudine, ce qui rendra peu réaliste son utilisation en première intention chez les malades atteints d'une hépatite B chronique sans avoir d'abord essayé la lamivudine et/ou l'IFN-a. Les essais utilisant la combinaison IFN-a/lamivudine n'ont pas, pour l'instant, abouti à une amélioration convaincante du taux de réussite.
La réponse au traitement est durable si elle est stable pendant les six mois suivant la fin du traitement. Les rechutes tardives étant rares, un bilan de la fonction hépatique est indiqué une fois par an chez les patients qui ont fait une séroconversion HBeAg R anti-HBe suite au traitement antiviral. Une ultrasonographie de l'abdomen supérieur est indiquée tous les six mois en cas de cirrhose, même en cas de séroconversion, dans le but d'une surveillance du cancer primitif du foie.
D'autres médicaments, une véritable panoplie, seront disponibles dans les prochaines années pour traiter l'hépatite B chronique (entécavir, emtricitabine, ténofovir...). Leur variété même rend le traitement de cette infection compliqué ! Cependant, l'expérience acquise dans d'autres domaines de la virologie clinique (notamment le traitement de l'infection VIH et celle du VHC) fournira certainement les outils conceptuels pour une optimisation de leur utilisation. W