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L'hormonothérapie de substitution a démontré un bénéfice indiscutable dans le traitement des symptômes climatériques de la ménopause et la prévention de l'ostéoporose. Jusqu'en 1996, il semblait que le risque de thrombose veineuse associé à la substitution hormonale était insignifiant. De plus, on pensait jusqu'en 1998 que la substitution hormonale avait un effet protecteur sur la maladie artérielle. Ces notions étaient basées sur certains arguments biologiques et données expérimentales ainsi que sur de nombreuses études épidémiologiques. De nouvelles études, dont certaines randomisées, ont infirmé ces notions. En 2002, il est maintenant bien établi que : a) les femmes qui prennent une substitution hormonale ont un risque trois fois supérieur de développer une maladie thromboembolique veineuse que celles qui n'en prennent pas et b) que la substitution hormonale ne protège pas les femmes d'une récidive de maladies artérielles (maladies coronaires et cérébrovasculaires en particulier). Lors de l'évaluation du coût-bénéfice d'une hormonothérapie de substitution, il est donc important de prendre en considération ces nouvelles données, en tenant compte du fait que le risque de maladies thromboemboliques augmente avec l'âge.
Au début des années 90, la plupart des experts s'accordaient à penser que l'hormonothérapie de substitution (HS) avait un effet favorable sur le plan vasculaire, tant veineux qu'artériel. Ceci, associé aux autres bénéfices de l'HS de la ménopause, a permis une diffusion large de ce type de traitement malgré les effets secondaires potentiels. Les experts pensaient en particulier que le risque de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) était moindre que celui lié à la contraception orale du fait du type et/ou de la quantité moindre d'strogènes administrés. En ce qui concerne le risque artériel, certains arguments biologiques laissaient suggérer que l'HS avait un effet favorable sur l'athérosclérose et de très nombreuses études épidémiologiques ont renforcé cette idée.1 Depuis 1996, grâce à de nouvelles études (dont certaines randomisées), ces notions ont été battues en brèche et, dans cet article, nous allons revoir ce qu'il en est du risque veineux et artériel associé à l'HS puis nous formulerons certaines recommandations, en reconnaissant d'emblée le caractère provisoire de celles-ci.
En 1996 et 1997, quatre grandes études ont paru simultanément, démontrant toutes une augmentation du risque thromboembolique veineux de 2 à 4 fois chez les femmes prenant une HS par rapport à celles n'en prenant pas.2-5 Par la suite, la première grande étude randomisée (The Heart and Estrogen/
Progestin Replacement Study ou HERS), étudiant une HS contre placebo, avec comme endpoint secondaire la MTEV, a confirmé ces données.6 Cette étude a en effet montré un risque relatif de MTEV de 2,89 (intervalle de confiance à 95% de 1,5 à 5,8) à quatre ans pour les femmes prenant une HS par rapport à celles sous placebo. Une autre étude randomisée,7 très récente, a encore confirmé ces travaux en montrant, chez les femmes ayant déjà présenté une thrombose veineuse et traitées avec 2 mg d'stradiol associé à 1 mg d'acétate de noréthistérone, un taux annuel de récidive de 8,5% par rapport à un taux de 1,1% pour le groupe placebo.
Le risque de MTEV semble particulièrement élevé au cours de la première année de traitement et concerne aussi bien les thromboses veineuses dites idiopathiques (sans explication) que les thromboses dites secondaires (après un traumatisme, une immobilisation, etc.). Ce risque existe aussi bien avec les préparations orales qu'avec les préparations transdermiques (bien qu'un peu moindre pour ces dernières). Finalement, ce risque est retrouvé pour les strogènes conjugués, l'stradiol ou encore l'striol.
La première étude randomisée6 publiée en 1998 a résonné comme un coup de tonnerre pour tous ceux qui pensaient que l'HS avait un effet favorable sur l'athérosclérose. Cet effet bénéfique était basé sur certaines données biologiques (baisse du LDL-cholestérol, augmentation du HDL-cholestérol, amélioration de la fonction endothéliale, etc.) et surtout sur de nombreuses études épidémiologiques. En effet, la majorité des experts pensaient que la population cible de cette étude avait été bien sélectionnée et qu'en prenant les femmes les plus à risque (femmes ayant des antécédents de maladie coronaire), l'effet protecteur de l'HS (0,625 mg d'strogènes conjugués avec 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone) allait pouvoir être confirmé dans une étude randomisée portant sur 2763 femmes. Certains pensaient même que cette étude n'était pas éthique vu l'ensemble des données accumulées. Contre toute attente, après quatre ans de suivi, l'étude n'a montré aucun bénéfice sur les événements cardiaques, voire même un effet délétère lors de la première année de traitement. Une partie de l'étude a plus spécialement porté sur la maladie artérielle périphérique : aucune réduction des événements n'a été notée.8
De nombreuses critiques se sont élevées au sujet de cette étude mais deux autres études randomisées sont arrivées à des conclusions similaires : l'HS n'a pas d'effet protecteur en prévention secondaire chez les femmes avec une coronaropathie ou ayant présenté un accident vasculaire cérébral. La première9 de ces études a montré, chez 309 femmes, qu'après trois ans de traitement (avec 0,625 mg d'strogènes conjugués seuls ou associés à 2,5 mg d'acétate de médroxyprogestérone), les lésions observées à la coronarographie ne différaient pas de celles observées dans le groupe placebo. L'autre étude10 a évalué l'effet d'une HS (1 mg d'stradiol 17-ß) comparée à un placebo pendant près de trois ans chez 664 femmes ayant eu un accident vasculaire cérébral. A nouveau, aucun effet bénéfique n'a été observé sur la mortalité ou la récidive d'accident vasculaire cérébral avec l'HS. Par contre, de nombreux effets secondaires de l'HS ont été rapportés.10 Basé sur ces trois études, il est légitime de conclure que l'HS, du moins du type de celles utilisées dans les études mentionnées, n'a pas d'effet bénéfique pour la prévention secondaire d'accidents artériels. Une étude récente, non randomisée, a également montré une augmentation du risque d'événements cardiaques (surtout d'angor instable) chez des femmes qui débutaient une HS après un infarctus du myocarde.11 Le risque était plus grand chez les femmes qui prenaient des strogènes seuls que chez celles qui prenaient des strogènes associés à un progestatif.
Qu'en est-il de la prévention primaire ? Pour l'instant, aucune étude randomisée n'est arrivée à son terme pour pouvoir répondre à cette question. Une grande étude randomisée (27 000 femmes), appelée WHI (Women's Health Initiative) est en cours. Elle compare trois groupes de femmes en bonne santé, le premier prenant des strogènes conjugués seuls (femmes ayant eu une hystérectomie), le deuxième des strogènes conjugués associés avec de l'acétate de médroxyprogestérone, le troisième groupe recevant un placebo. Après deux ans, des résultats préliminaires ont été communiqués, en particulier aux participantes de l'étude.12 Ces résultats montrent une augmentation du risque thromboembolique veineux (ce qui n'est pas une surprise vu les résultats des études précédentes) mais aussi une augmentation du risque d'infarctus du myocarde dans les deux premières années de l'étude.
Ces résultats, pour les moins négatifs, méritent d'être discutés. En ce qui concerne le risque veineux, il y avait une certaine logique pour penser que l'HS avait un risque similaire à celui d'une contraception orale. A la lumière des travaux mentionnés ci-dessus, il apparaît donc que le risque relatif est le même, c'est-à-dire qu'une femme sous HS a environ trois plus de risque de faire une MTEV qu'une femme ne prenant pas d'HS. Cependant, le risque absolu est plus grand car la prévalence de la MTEV augmente avec l'âge et une femme de 60 ans a un risque de MTEV environ dix fois supérieur à celui d'une femme de 20 ans.1 Bien que ne disposant que de très peu de données, il semble probable que, par analogie avec la contraception hormonale, le risque soit majoré chez les femmes avec une thrombophilie.13,14 En ce qui concerne le risque artériel, une certitude se dégage : l'administration d'strogènes conjugués seuls, ou d'strogènes conjugués associés avec de l'acétate de médroxyprogestérone, n'apporte aucun bénéfice en prévention secondaire. Les premiers résultats de l'étude WHI semblent montrer qu'il en est de même pour la prévention primaire.
Dans les études disponibles, seules quelques préparations ont été évaluées. On pouvait espérer que d'autres substances, tels les modulateurs sélectifs du récepteur des strogènes (SERMS), ne feraient pas encourir de risque veineux. Malheureusement, l'étude MORE15 qui portait principalement sur la prévention du cancer mammaire a montré, comme endpoint secondaire, un risque trois fois plus grand de développer une MTEV avec le raloxifène qu'avec un placebo. Une étude randomisée est en cours (étude RUTH pour Raloxifene Use for The Heart) pour évaluer l'effet du raloxifène sur la maladie coronaire.16 En ce qui concerne la tibolone, elle n'a pas fait l'objet d'études randomisées sur le risque vasculaire et, en attendant ces études, le principe de précaution doit être observé.
Il n'est pas encore établi si d'autres formes d'administration d'HS (intranasale, vaginale, etc.) et surtout si des doses moindres d'hormones pouvaient être bénéfiques. Il y a en effet une grande hétérogénéité dans la composition et la galénique des hormones utilisées dans l'HS qui rendent difficiles la généralisation des résultats. D'une manière générale, l'HS utilisée en Europe n'est pas la même qu'en Amérique du nord. Cependant, en ce qui concerne la MTEV, certains des résultats ont été obtenus en Europe4,5 et ces études retrouvent également une augmentation du risque veineux, le risque artériel n'ayant pas été évalué.
D'une manière générale, il faut rappeler qu'à l'heure actuelle, seulement deux indications sont bien établies pour débuter une HS chez une femme ménopausée,17 à savoir les symptômes invalidants de la ménopause et le traitement de l'ostéoporose (tableau 1).
En ce qui concerne le risque thromboembolique veineux, il est important de faire une anamnèse personnelle et familiale chez une femme qui va commencer une HS.13,14,18 Suivant les antécédents de MTEV un bilan de thrombophilie sera proposé (tableau 2). Pour une femme qui aurait un risque thromboembolique veineux (antécédents personnels, familiaux, thrombophilie documentée), une HS est en principe contre-indiquée ; cette décision devrait être prise de manière individualisée après consultation chez un spécialiste en thrombophilie.13 En ce qui concerne l'ostéoporose, différents autres traitements existent dont l'efficacité est démontrée. Pour une femme qui a un risque thromboembolique veineux avéré et qui a des symptômes climatériques particulièrement invalidants, une HS associée à une anticoagulation orale avec un INR cible de 2,5 peut être envisagée (résumé des recommandations, tableau 3).
En ce qui concerne le risque artériel, à la lumière des travaux actuels, une certaine prudence s'impose. Contrairement à ce qui était encore préconisé récemment, il ne faut plus prescrire une HS pour prévenir la progression de la maladie artérielle.17 L'American Heart Association vient de publier des recommandations dans ce sens.19 Un effet bénéfique au long cours de l'administration d'une HS reste cependant possible.
Comme dans d'autres domaines de la médecine, les études randomisées ont modifié ce qu'on croyait vrai à partir de certaines données expérimentales ou des premières études cliniques. Ainsi, la perception du risque thromboembolique associé à l'HS a complètement changé ces dernières années. Cela doit nous inciter à une certaine prudence mais aussi à considérer qu'une mise à jour régulière des recommandations doit être effectuée. Il n'est en effet pas exclu qu'une forme d'HS différente (doses des hormones, galénique, etc.) montre, dans une étude appropriée, des effets bénéfiques sur le plan cardiovasculaire.