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On compte à ce jour 382 millions de personnes diabétiques dans le monde, dont environ 90% ont un diabète de type 2. C’est une maladie évolutive dont la physiopathologie est associée à de multiples anomalies incluant, d’une part une surproduction hépatique de glucose, responsable de l’hyperglycémie à jeun, et d’autre part, une sécrétion d’insuline diminuée ainsi qu’une insulinorésistance des tissus cibles périphériques (muscles squelettiques, foie et tissu adipeux) responsables des excursions glycémiques postprandiales.1–3 La dysfonction des îlots de Langerhans est un élément-clé et un prérequis dans le développement du diabète de type 2. Au stade de prédiabète, la production d’insuline est normale mais proportionnellement trop faible par rapport au degré de sensibilité à l’insuline, qui lui, est réduit. Par la suite, la production d’insuline diminue et la glycémie s’élève (figure 1). On observe, en outre, une surproduction (postprandiale et à jeun) de glucagon par les cellules α pancréatiques, aggravant la néoglucogenèse hépatique 3 et une diminution de l’effet incrétine (tableau 1). En effet, une réduction des taux postprandiaux de GLP-1 (Glucagon-Like-Peptide/peptide analogue au glucagon), responsable en partie de l’hyperglycémie postprandiale, a été observée chez les patients diabétiques de type 2.1 Le résultat global de ces anomalies est donc une production excessive de glucose et une sous-utilisation de celui-ci.
Le diabète de type 2 est une maladie complexe aux complications potentiellement sévères.3 Sa prise en charge efficace est d’une importance évidente pour la prévention de ses complications vasculaires.4 Cependant, environ 55% des patients diabétiques de type 2 ont une HbA1c en dessus des cibles recommandées pour leur situation.
L’utilisation combinée de médicaments aux mécanismes d’action divers a été largement acceptée dans le traitement du diabète de type 2.2 Ces traitements conventionnels visent principalement à potentialiser la sécrétion d’insuline (sulfonylurées, glinides) et à améliorer la sensibilité à l’insuline (metformine, glitazones). Par leur contrôle sur l’équilibre glycémique, ils ont prouvé réduire, du moins pour certains, le risque des complications, notamment microvasculaires.1,4 Leur utilisation est cependant limitée par leurs effets secondaires et leur incapacité à agir à long terme malgré une efficacité initiale.5 En effet, ils n’agissent pas sur des voies déterminantes dans la physiopathologie du diabète de type 2, telles la diminution de la sécrétion d’insuline et l’hypersécrétion de glucagon. La détérioration progressive de la fonction des cellules β pancréatiques est le facteur principal de l’évolution de la maladie et, en conséquence, de l’échec des traitements oraux conventionnels. La nécessité d’adapter la médication au cours du temps est intrinsèque à l’évolution naturelle de la maladie. De nombreux patients requièrent donc, après plusieurs années de diabète, des thérapies combinant des antidiabétiques oraux et l’insuline pour arriver à un contrôle glycémique acceptable (figure 1).
Il est actuellement recommandé d’obtenir un bon contrôle glycémique avec une HbA1c à moins de 7% chez la plupart des patients, notamment afin de réduire le risque d’atteintes microvasculaires. En pratique, on recommande des glycémies à jeun < 7 mmol/l et postprandiales < 10 mmol/l. Des cibles plus strictes (HbA1c : 6-6,5%) sont envisageables chez certains patients sélectionnés (diabète de courte durée, longue espérance de vie, absence de maladie cardiovasculaire), si celles-ci peuvent être obtenues sans risque d’hypoglycémie majeure ou autres effets secondaires. A l’inverse, chez certains patients, des cibles moins strictes (7,5-8%) sont appropriées. En effet, l’ensemble des essais cardiovasculaires dans le diabète de type 2 suggère qu’il est important d’individualiser les cibles thérapeutiques au contexte du patient.3
Sur le plan pratique, les recommandations internationales actuelles 3 préconisent, conjointement à l’instauration de mesures hygiéno-diététiques, une monothérapie par metformine en première ligne de traitement (efficacité élevée sur la diminution de l’HbA1c, faible risque d’hypoglycémie, perte de poids possible, faible coût). Si la cible d’HbA1c n’est pas atteinte après environ trois mois de monothérapie par metformine, un traitement de deuxième ligne doit être envisagé. Une sulfonylurée, une glitazone, un agent incrétine ou même une insuline (généralement basale) sont possibles. En général, l’association d’un second médicament oral réduit l’HbA1c de 1% environ.3 S’il n’y a pas de baisse significative de la glycémie malgré une bithérapie bien conduite, le médicament de deuxième ligne peut être remplacé par un autre ayant un mécanisme d’action différent. Au stade de la trithérapie, les mêmes combinaisons orales et injectables sont possibles. Cependant, l’insuline reste le traitement le plus efficace, particulièrement quand l’HbA1c est très élevée.3
En raison du déclin progressif de fonctionnement des cellules β, le recours à un traitement d’insuline est fréquemment requis (plus de 20% des patients). Cette progression naturelle de la maladie, combinée à l’augmentation de sa prévalence, et le fait que les patients sont diagnostiqués à un âge de plus en plus précoce signifient que le nombre de patients nécessitant, in fine, un traitement par insuline pour maintenir un contrôle glycémique adéquat va croître.1 La majorité des patients diabétiques de type 2 maintiennent cependant des taux non négligeables de sécrétion d’insuline endogène, même à des stades tardifs de la maladie. En conséquence, le recours à des stratégies thérapeutiques d’insulinothérapie simple (basale) est habituellement possible.3
Comme mentionné précédemment, l’insuline peut être introduite en deuxième ou troisième ligne de traitement, en association avec un ou plusieurs autres antidiabétiques. Il est important de débuter par une insuline basale avant d’aller vers des stratégies d’insulinothérapie complexes. La stratégie la plus pratique comporte une seule injection d’insuline basale à faible dose (0,1-0,2 U/kg/jour) dans le but d’inhiber la néoglucogenèse hépatique et de restaurer une glycémie à jeun normale. L’horaire de celle-ci va dépendre des activités du patient et de son profil glycémique. Au final, il est important de retenir que n’importe quelle insuline permet toujours d’abaisser la glycémie et l’HbA1c. Cependant, le risque d’hypoglycémie en est la barrière principale.2 Les hypoglycémies sont associées à une morbidité et à une mortalité augmentées.1,5 La prise de poids sous insuline (estimé à environ 2 kg pour chaque diminution d’HbA1c de 1%) est l’autre facteur principal limitant son utilisation.1 La prise de poids varie bien sûr en fonction du régime d’insuline utilisé (moindre sous régime d’insuline basale que régime basal/prandial) et de la dose totale administrée. La prise concomitante de certains antidiabétiques oraux (glitazones et sulfonylurées) augmente encore davantage cette prise de poids. En outre, dans les essais cliniques,2 la proportion de patients traités atteignant un contrôle glycémique satisfaisant sous insuline excède rarement 60% et cela au prix d’événements hypoglycémiques. Par conséquent, de nouveaux régimes de traitement minimisant les effets secondaires de l’insuline, améliorant l’adhérence des patients et aidant à préserver potentiellement la fonction des cellules pancréatiques β, sont requis.1 Les analogues du GLP-1 représentent dans ce sens une classe thérapeutique intéressante.6
Cibler le système des incrétines est devenu une approche thérapeutique importante dans la prise en charge du diabète de type 2.7 Les inhibiteurs de la DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4) et les analogues du GLP-1 sont les deux classes de médicaments développés à cet effet. En mimant ou potentialisant l’action des hormones incrétines endogènes,2,8,9 ces agents améliorent le contrôle glycémique global en agissant tant sur la glycémie à jeun que sur les excursions glycémiques postprandiales, et cela sans risque majeur d’hypoglycémie.1,8,10 Les recommandations internationales admettent l’utilisation des agents incrétines oraux (inhibiteurs de la DPP-4) ou injectables (analogues du GLP-1) en deuxième et troisième lignes de traitement après échec par des antidiabétiques conventionnels seuls ou en association. De façon globale, il faut noter que l’efficacité des analogues du GLP-1 s’est révélée supérieure à celle des inhibiteurs de la DPP-4 sur le contrôle glycémique global.11
Les analogues du GLP-1, en plus de leur capacité à stimuler la sécrétion d’insuline, ont une série d’effets pléiotropes comme la diminution de l’appétit, le ralentissement de la vidange gastrique et, dans des modèles animaux, potentiellement sur la survie des cellules β.9 Même lorsque la fonction des cellules β est sévèrement altérée, les analogues du GLP-1 agissent sur la glycémie en supprimant la sécrétion de glucagon par les cellules α, ciblant par là un défaut pathogénique majeur du diabète de type 2, négligé par les autres traitements conventionnels.1 Il n’y a pas d’avantage théorique à associer inhibiteur de la DPP-4 et analogue du GLP-1 dans le sens où la finalité est d’augmenter l’effet incrétine.
L’introduction d’un analogue du GLP-1, en alternative à une insuline basale (ou prémix) chez des patients diabétiques de type 2, insuffisamment contrôlés sous antidiabétiques oraux conventionnels en mono ou bithérapie, semble présenter de nombreux avantages. Par leur action principalement sur les excursions glycémiques postprandiales, leur introduction précoce à la place d’une insuline fait sens.
Une efficacité similaire à l’insuline sur le contrôle glycémique a été démontrée, avec un risque moindre d’hypoglycémie et une perte de poids significative (2,3 à 3,6 kg) et durable sur le long terme.2 En combinaison aux traitements antidiabétiques oraux conventionnels, une baisse de l’HbA1c de 0,8 à 1,7% peut être attendue.7 Toutefois, il n’existe pas de critères fiables permettant de prédire quel patient va répondre aux analogues du GLP-1. Certaines études suggèrent qu’ils seraient une alternative de choix à l’insuline, principalement chez des patients sévèrement obèses (IMC > 35 kg/m2) mais avec une HbA1c encore inférieure à 8,5%.2,6,10,12
Différents types d’analogues du GLP-1 existent en Suisse. Leurs caractéristiques, différences et indications reconnues en Suisse sont décrites dans le tableau 2.
L’association d’un analogue du GLP-1 à l’insuline répond à une logique théorique de par leurs actions complémentaires et additives. L’insuline basale contrôle la glycémie à jeun et les analogues du GLP-1, par leur action glucose-dépendante sur la sécrétion d’insuline et leurs effets sur la satiété et la vidange gastrique, agissent sur les excursions glycémiques postprandiales. Cette combinaison va donc permettre un meilleur contrôle glycémique global.10 En outre, par l’inhibition de la sécrétion de glucagon, les agents incrétines améliorent les glycémies postprandiales, même si la fonction cellulaire β est fortement altérée.
Les bénéfices de l’ajout d’un analogue du GLP-1 à un traitement d’insuline basale et vice-versa (chez des patients en plus sous metformine et/ou sulfonylurée en mono ou bithérapie) ont maintenant été largement étudiés. Les bénéfices, aussi bien des analogues de courte durée que de longue durée d’action,13 comparés à une insulinothérapie basale seule, sont une diminution supplémentaire de l’HbA1c (notamment par un meilleur contrôle des glycémies postprandiales), une possible diminution de la dose totale d’insuline, une diminution du risque d’hypoglycémie et une perte de poids ou une limitation de la prise de poids liée à l’insuline.
L’adjonction d’un analogue du GLP-1, en alternative à l’insuline rapide chez des patients insuffisamment contrôlés sous antidiabétiques oraux et insuline basale, a également été étudiée.2,6,14 La baisse d’HbA1c s’est avérée similaire et une perte de poids ainsi qu’une diminution des épisodes d’hypoglycémie ont été retrouvées dans le groupe sous analogue du GLP-1. Cette association semble particulièrement adaptée chez les patients obèses, polymorbides ou âgés, chez qui l’intensité du contrôle glycémique doit particulièrement être relativisée au risque d’hypoglycémie et de prise pondérale.
L’arrêt de l’insuline prandiale après l’initiation d’un analogue du GLP-1, chez des patients traités par insuline basale-bolus ou insuline prémix, a également été démontré possible.1,11,14 C’est par ailleurs dans ces situations que la diminution de la dose totale d’insuline s’est avérée la plus importante.1
L’arrêt de l’insuline basale après introduction d’un analogue du GLP-1 n’est pas recommandé car on observe une aggravation du contrôle glycémique dans 50% des cas.2,11 La diminution des doses d’insuline, tant basale que prandiale, après introduction d’un analogue du GLP-1, doit donc se faire de façon progressive en fonction du contrôle glycémique.
Actuellement, il n’y a pas de données relatives à l’association analogue du GLP-1/insuline à propos de la diminution du risque cardiovasculaire à long terme.11 La question de la durée de l’efficacité de telles associations à moyen et long termes reste également ouverte.2 Le coût de telles stratégies médicamenteuses et leur modalité de remboursement sont également des facteurs limitants.
Chez les patients diabétiques de type 2 (avec IMC ≥ 28 kg/m2), après échec d’un traitement combiné oral, un traitement injectable par insuline (généralement basale) ou un analogue du GLP-1 doivent être considérés. En l’absence de contre-indication, l’introduction d’un analogue du GLP-1 en alternative à une insuline basale présente de nombreux avantages : traitement injectable simple d’utilisation sans adaptation de dose, absence de monitoring glycémique strict, perte de poids, contrôle glycémique comparable à l’insuline avec un risque moindre d’hypoglycémie. De même, chez les patients déjà traités par insuline basale et chez qui le contrôle glycémique, notamment postprandial, n’est pas adéquat, l’adjonction d’un analogue du GLP-1 en alternative à une insulinothérapie prandiale est une stratégie thérapeutique envisageable, avec un meilleur contrôle glycémique sans risque supplémentaire d’hypoglycémie, une diminution des doses totales d’insuline (ou une moindre augmentation de celles-ci), une moindre prise de poids qu’avec l’adjonction d’insuline prandiale, et une alternative à la progression vers un schéma complexe basal/bolus.
Comme le préconisent les recommandations actuelles centrées sur le patient, le choix de la stratégie thérapeutique chez le diabétique de type 2 doit maintenant être individualisé en fonction de son phénotype, notamment vis-à-vis de la prise pondérale, du risque d’hypoglycémie, du profil glycémique (altération de la glycémie à jeun, des glycémies postprandiales ou de l’ensemble du profil glycémique) et d’éventuels effets indésirables.15 Toute stratégie thérapeutique choisie, qu’elle soit orale ou injectable, doit être réévaluée si les objectifs thérapeutiques visés pour le patient ne sont pas atteints.
> Les analogues du GLP-1 (Glucagon-Like-Peptide/peptide analogue au glucagon) représentent une classe thérapeutique efficace en alternative ou en combinaison à une insulinothérapie chez des diabétiques de type 2, notamment obèses, insuffisamment contrôlés sous traitement oral conventionnel
> Les analogues du GLP-1 ont montré une efficacité similaire à l’insuline sur le contrôle glycémique, avec un risque faible d’hypoglycémie et une perte de poids significative et durable sur le long terme, chez un patient diabétique de type 2 non contrôlé sous traitement oral conventionnel
> L’introduction précoce d’un analogue du GLP-1 chez un patient diabétique de type 2, non contrôlé sous traitement oral conventionnel, peut permettre de retarder le passage à une insulinothérapie
> L’association d’un analogue du GLP-1 à une insulinothérapie basale peut permettre de diminuer la dose totale d’insuline et de minimiser les effets secondaires liés à celle-ci, à savoir la prise de poids et l’hypoglycémie
> Il n’y a à l’heure actuelle pas de données d’études sur l’impact des analogues du GLP-1 sur la mortalité cardiovasculaire et leur sécurité à long terme