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L'importance des déficits neurocognitifs des patients schizophrènes a conduit la section «E. Minkowski» du Département universitaire de psychiatrie adulte de Lausanne à développer un programme de remédiation cognitive pour jeunes patients schizophrènes. Les résultats préliminaires de ce programme indiquent une très nette amélioration des performances cognitives chez la plupart des patients. Les mécanismes cérébraux responsables de ces progrès ne sont cependant pas élucidés. De nouveaux éléments concernant les mécanismes de plasticité synaptique sont évoqués pour expliquer les modifications cérébrales associées aux fonctions cognitives exercées.
Les troubles cognitifs ont été considérés comme l'une des caractéristiques majeures de la schizophrénie par Kraepelina dès la fin du XIXe siècle. La seconde moitié du XXe siècle a connu le développement des neuroleptiques qui ont permis d'atténuer les symptômes dits «positifs» de cette maladie (délires, hallucinations, etc.). Ces résultats, souvent spectaculaires, ont mis les troubles cognitifs au second plan. Or, ces neuroleptiques de la première générationb n'ont aucun effet favorable sur les performances cognitives des patients, ni sur les symptômes «négatifs» de la maladie (retrait social, anhédonie, ralentissement moteur, etc.).
Dans les pays anglo-saxons (aux Etats-Unis principalement), des recherches approfondies sur les troubles cognitifs et surtout sur les moyens d'y remédier ont vu le jour il y a une quinzaine d'années environ. L'importance des troubles cognitifs sur le fonctionnement général des patients est depuis peu également admise dans les pays francophones. Les thérapies d'inspiration cognitive (entraînement aux habiletés sociales, thérapies cognitivo-comportementales, programmes de rééducation cognitive) font de plus en plus partie de l'arsenal thérapeutique visant à redonner progressivement une certaine autonomie aux patients avec l'objectif de les réinsérer socialement et professionnellement. Ainsi, la Conférence de consensus qui s'est tenue les 23 et 24 janvier 2003 à Paris souligne que les thérapies d'inspiration cognitive «doivent être mises en place dès la phase initiale de la maladie pour le patient et son entourage» et qu'«il faut favoriser la recherche et l'évaluation dans ce domaine».1
Les mécanismes par lesquels les programmes de remédiation cognitive améliorent les troubles cognitifs ne sont pas bien compris à l'heure actuelle. Ces mécanismes peuvent induire aussi bien des changements sur des aspects spécifiques du fonctionnement cérébral que des changements globaux opérant à un niveau comportemental. D'une façon très générale, on peut dire que ces différents mécanismes vont, d'une manière ou d'une autre, modifier les stratégies de traitement de l'information impliquées dans les fonctions cognitives exercées.
A un niveau neurobiologique, ces modifications du traitement de l'information s'articulent particulièrement bien avec les récentes découvertes qui concernent la plasticité synaptique. En effet, il a été montré ces dernières années que l'activité neuronale induit en permanence de manière dynamique non seulement des modifications fonctionnelles de l'efficacité de la transmission synaptique, mais également des modifications de la morphologie synaptique ainsi que la création et l'élimination de contacts synaptiques. Il émerge donc un concept de plasticité synaptique indiquant que l'activité cérébrale a la capacité de moduler sa propre fonctionnalité en allant remodeler en permanence sa neuro-architecture.
Tablant sur la plasticité neuronale, la remédiation cognitive (ou rééducation cognitive) consiste précisément à améliorer les performances cognitives par un entraînement basé principalement sur l'utilisation de stratégies de résolution de problème et de mémorisation.
Parmi les thérapies d'inspiration cognitive, il existe une grande diversité au niveau des techniques employées et des objectifs recherchés. Le programme de remédiation cognitive développé à Lausanne se distingue à la fois des thérapies cognitivo-comportementales, dont l'objectif principal est que le patient parvienne par un travail cognitif à une meilleure gestion de ses symptômes, et de l'entraînement aux habiletés sociales dans lequel des tâches de la vie courante sont apprises et réapprises grâce à des jeux de rôle et à des exercices en milieu naturel.
La remédiation cognitive postule, comme le fait la neuropsychologie, que les troubles cognitifs reposent sur une altération du fonctionnement cérébral. Bien que des anomalies cérébrales structurales et fonctionnelles aient souvent été mises en évidence chez les patients schizophrènes,2 cette approche n'a curieusement éveillé l'intérêt des cliniciens que depuis quelques années. Alors qu'il paraît évident de recourir à un programme de remédiation cognitive après l'apparition d'une lésion cérébrale (tumeur, accident, etc.), cette démarche est en effet novatrice dans le champ des psychoses.
De nombreuses recherches indiquent que les déficits cognitifs rencontrés diffèrent grandement d'un patient schizophrène à l'autre. Pour cette raison, les programmes doivent être individualisés, conçus selon la nature des déficits de chaque patient.
Parmi les thérapies d'inspiration cognitive, la remédiation cognitive est essentielle. Présents avant le début de la maladie, on pense aujourd'hui que les troubles cognitifs, qui sont retrouvés chez 85% des patients, modulent le développement des symptômes psychotiques et varient en fonction du stade d'évolution de la maladie.3 Les principaux déficits rencontrés concernent l'attention (attention soutenue, attention sélective), la mémoire (mémoire verbale, mémoire de travail) et les fonctions exécutives (flexibilité, capacité d'inhibition). En outre, les troubles de la socialisation, qui handicapent lourdement les patients dans leur vie quotidienne, découlent probablement de troubles cognitifs de base.
Un certain nombre de questions nous paraissent essentielles pour juger de la pertinence de cette approche thérapeutique.
De nombreuses études ont montré une relation entre différentes mesures neuropsychologiques et le fonctionnement social.4 Par exemple, la capacité réduite de la mémoire de travail restreint la capacité du sujet à engager des négociations et à résoudre des problèmes de nature sociale. En outre, un nombre croissant de chercheurs adhèrent au modèle de Frith5 qui suggère que les symptômes cliniques de la schizophrénie sont liés aux déficits cognitifs.6
Des analyses factorielles ont proposé un modèle tridimensionnel de la schizophrénie se composant d'une dimension de traits positifs (hallucinations et illusions), d'une dimension négative (anhédonie, avolition et affects émoussés) et d'une troisième dimension relative à la désorganisation et à l'inadaptation sociale. Plusieurs chercheurs ont tenté d'établir une correspondance entre ce modèle clinique et les troubles cognitifs. Bien qu'il s'agisse de recherches préliminaires, ces analyses indiquent des liens spécifiques entre la dimension négative et les fonctions exécutives, entre la dimension positive et la mémoire, et enfin entre la désorganisation et l'attention.7-9
Spaulding et coll.10 ont évalué les changements cognitifs chez des patients chroniques stabilisés. Ils ont identifié des améliorations dans neuf des douze mesures effectuées du fonctionnement cognitif : les performances aux tâches de mémorisation, au masquage visuel et aux tâches impliquant les fonctions exécutives se sont améliorées. De manière générale, les changements apparaissent plus robustes pour les traitements cognitifs de haut niveau, les fonctions qui s'avèrent essentielles dans un grand nombre de situations quotidiennes comme la planification des actions ou la correction des erreurs et la recherche de solutions nouvelles.
Les déficits de l'attention, de la mémoire et des fonctions exécutives constituent des cibles préférentielles de par leur fréquence, leur lien avec le pronostic clinique et leur implication dans la vie quotidienne. Comme signalé plus haut, les associations les plus claires entre performances cognitives et fonctionnement social concernent principalement les fonctions exécutives, autrement dit la manière dont l'information est traitée et contrôlée.
Nous adoptons une démarche compensatoire, fréquente en médecine de réhabilitation, qui vise non pas à éliminer le déficit mais à minimiser le résultat de cette incapacité. On tente, par exemple, de surentraîner certaines habiletés afin de les automatiser, ce qui permet de réduire significativement la charge de la mémoire de travail.
Le programme de remédiation cognitive développé à Lausanne dans le courant de l'année 2002 comporte les phases suivantes.
Les déficits cognitifs sont mesurés à l'aide d'une large batterie de tests neuropsychologiques. Outre le fonctionnement général de l'intelligence (mesure du QI), les fonctions cognitives évaluées de manière prioritaire dans le programme que nous avons développé sont l'attention (7 tests), la mémoire (13 tests) et les fonctions exécutives (3 tests). Cette grande quantité de tests s'explique par le fait que ces fonctions cognitives se subdivisent en domaines neuropsychologiques distincts. A titre d'exemple, un patient qui a de graves déficits de la mémoire de travail peut présenter une mémoire épisodique intacte ; de la même manière, on peut observer des déficits d'attention soutenue alors que les performances d'attention divisée s'avèrent être tout à fait satisfaisantes. Dès lors, il est clairement inapproprié de parler de déficits de mémoire ou d'attention, sans en préciser la nature exacte.
Cette analyse détaillée permet donc d'affiner la compréhension des troubles cognitifs dont souffre le patient et présente notamment les avantages suivants :
I Elle permet de souligner les fonctions cognitives préservées sur lesquelles le patient pourra s'appuyer pour mener à bien les tâches qui lui seront confiées.
I Elle permet au psychothérapeute de proposer un programme d'entraînement cognitif ciblé et adapté aux besoins du patient.
I Elle fournit au psychiatre un outil diagnostique supplémentaire.
Trois tests cliniques évaluent la symptomatologie négative/positive (PANSS11), les troubles de base (QPF12,13), ainsi que l'estime de soi.14 L'utilisation de ces tests cliniques permet notamment la mise en parallèle des déficits cognitifs et de la symptomatologie clinique pour une meilleure appréciation des difficultés rencontrées par le patient.
Le programme de remédiation s'inspire en partie de la Cognitive Remediation Therapy (CRT) développée initialement par Delahunty et Morice.15 Pour les patients dont les déficits cognitifs sont importants, la CRT sert de base pour la phase de remédiation. Pour les autres, dont les troubles sont moins marqués, certains exercices de la CRT sont utilisés conjointement à des exercices individualisés établis en fonction des déficits observés (faire des résumés, mémoriser une séquence d'actions, préparer un exposé, etc.).
L'évaluation de plusieurs patients qui ont débuté le programme au printemps 2002 est terminée. Plus de 70% des résultats déficitaires aux tests de l'attention, de la mémoire et des fonctions exécutives avant le début de la prise en charge ont été mieux réussis après la phase de remédiation cognitive (huit mois plus tard environ).
Les mécanismes d'amélioration cognitive ne sont pas élucidés à l'heure actuelle mais ils pourraient résulter d'une réorganisation de fonctions cérébrales spécifiques. Les fonctions cérébrales impliquées lors des mesures de l'attention et des fonctions exécutives dépendraient notamment de connexions entre le thalamus, le cortex préfrontal dorsolatéral et le cortex cingulé antérieur.16 Comme l'a montré cette étude récente, le CRT (le même programme de remédiation que celui utilisé dans l'étude de Lausanne) a modifié de manière significative l'activation du cortex frontal associé à la mémoire de travail. Cette étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) est la première à montrer des changements d'activation cérébrale suite à la participation à un programme de remédiation cognitive.
Sur la base des signaux IRMf, on ne peut pas conclure de manière certaine que la remédiation cognitive est associée à des phénomènes de plasticité synaptique. Cependant, il a tout récemment été montré in vivo chez la souris qu'aussi bien des stimulations que des déprivations sensorielles modifiaient, dans le cortex somatosensoriel correspondant, le turnover de la motilité des épines dendritiques via les mouvements d'élongation et de rétraction, conduisant à une modification de la connectivité synaptique.17 Ces résultats démontrent qu'un haut taux de synaptogenèse, dépendant de l'expérience, a lieu dans le cerveau adulte chez la souris. Ces techniques de vidéomicroscopie optique ne peuvent malheureusement pas encore être appliquées de manière non invasive chez l'homme. Il n'est toutefois pas impossible que des mécanismes de plasticité synaptique similaires à ceux décrits ci-dessous soient associés aux modifications de l'activité cérébrale objectivées, par IRMf, dans les programmes de remédiation cognitive.
Le traitement de l'information dans le cerveau a lieu principalement au travers des synapses qui se trouvent la plupart du temps sur des structures arborescentes appelées les dendrites.18 Sur une seule dendrite des neurones du cortex cérébral, on estime qu'il y a plusieurs milliers d'épines, chacune d'entre elles pouvant correspondre à une synapse excitatrice. Les épines dendritiques sont donc les premiers endroits où l'information transmise par la synapse aux neurones est intégrée et traitée. Le traitement et l'intégration de cette information transmise vont bien évidemment dépendre des propriétés électrochimiques des dendrites et de leurs épines. Depuis plusieurs années, il a été montré que l'activité neuronale peut modifier ces propriétés électrochimiques et induire ainsi des changements durables dans l'efficacité de la transmission synaptique.19 Jusqu'à récemment, le terme de plasticité synaptique était utilisé pour décrire ces changements fonctionnels de l'efficacité synaptique, dont les mécanismes moléculaires sous-jacents ne sont de loin pas encore tous élucidés.20
Cependant, grâce en particulier aux récents progrès réalisés dans le domaine de l'imagerie cellulaire, on a montré que la morphologie des épines dendritiques est hautement versatile et grandement influencée par l'activité neuronale.20-24 Dans le néocortex de la souris adulte in vivo,17 il a en effet été démontré que des épines dendritiques apparaissent et disparaissent de manière constante sur des périodes de temps allant de quelques jours à quelques semaines. Cette motilité des épines se fait essentiellement à travers des mouvements de rétraction et d'élongation et apparaît être notamment modulée par l'activation de récepteurs au glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau.25 Il a également été démontré que les mouvements d'élongation sont statistiquement corrélés à la création de nouvelles synapses et ceux de rétraction à la disparition de synapses existantes.17 On voit donc que cette motilité dendritique, dépendante de l'activité neuronale, est associée avec un réarrangement de la connectivité neuronale.
Amenée à se faire une place entre la neuropsychologie clinique et la psychiatrie, la neuropsychologie de la schizophrénie est une voie nouvelle qu'il s'agit d'exploiter au cours de ces prochaines années. Les progrès spectaculaires observés lors de la participation au programme de remédiation cognitive développé à Lausanne confirment selon nous la nécessité d'entreprendre de telles démarches dès les premières phases de la maladie.
Certaines recherches commencent à considérer les troubles cognitifs comme étant des troubles fondamentaux de la maladie. De récentes études supposent en effet que la désorganisation de la pensée et également les idées délirantes et les hallucinations proviendraient des troubles cognitifs et non l'inverse.26 Dans un article récent et bien documenté, Green et coll.4 soulignent à ce titre que les troubles cognitifs sont la raison centrale de l'incapacité des patients à réintégrer une vie sociale et professionnelle.
Dès lors, un travail centré sur la remédiation cognitive des patients schizophrènes nous paraît essentiel. En agissant sur la réorganisation de l'activité cérébrale et en exploitant les ressources probablement sous-estimées de la plasticité neuronale, l'entraînement cognitif favorise non seulement les performances cognitives du patient mais également sa réinsertion sociale et professionnelle grâce à un comportement plus adapté à son environnement.27,28
Enfin, l'investigation et la compréhension des mécanismes de plasticité synaptique restent aujourd'hui un défi technologique et pourraient non seulement permettre d'améliorer grandement l'efficacité des techniques de remédiation cognitive mais aussi apporter un regard nouveau sur la schizophrénie.
a Kraepelin a nommé «démence précoce» un ensemble de syndromes auquel Bleuler donna le nom de schizophrénie quelques années plus tard.
b La nouvelle génération de neuroleptiques, dit atypiques, aurait un effet favorable sur certaines performances cognitives également.
* Ces auteurs ont contribué de manière égale à cet article.