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La sclérose en plaques (SEP) est considérée dans les pays occidentaux comme la première cause d’invalidité neurologique d’origine non traumatique chez le sujet jeune. Cette maladie auto-immune entraîne une démyélinisation du système nerveux central associée à une neurodégénérescence. Il existe deux types de présentation clinique initiale : 1) la forme rémittente-récurrente (SEP-RR), qui touche 85 % des patients et qui peut évoluer sur une durée très variable dans une forme secondaire progressive (SEP-SP) et 2) la forme primaire progressive (SEP-PP), qui affecte les 15 % restants. Les progrès thérapeutiques de ces vingt dernières années ont été spectaculaires en ce qui concerne les formes SEP-RR, avec à ce jour plus de dix traitements immunorégulateurs disponibles, qui permettent de freiner, voire dans certains cas, de stopper l’évolution « mesurable » de la maladie.1,2 Le problème est tout autre en ce qui concerne les formes SEP-PP, encore orphelines de traitements démontrés efficaces, dont l’évolution à bas bruit conduit à un handicap progressif non contrôlable.
Les résultat s d’une étude ont surpris ta nt la communauté scientifique que les initiate urs du projet
Depuis plus de vingt ans, l’équipe du centre SEP de San Francisco (Pr S. Hauser, UCSF) s’intéresse au rôle des lymphocytes B et des autoanticorps dans cette maladie. Dans un premier temps, décrié par certains convaincus que la SEP était une maladie exclusivement liée à une dérégulation des lymphocytes T, ce centre de recherche a cherché à savoir si la suppression des lymphocytes B circulants pourrait avoir, par la déplétion progressive du pool des plasmocytes, une efficacité sur des autoanticorps potentiellement dirigés contre la myéline. Une première étude de phase II a été menée avec la forme chimérique d’anti-CD20 (rituximab) ciblant les lymphocytes B porteurs du récepteur CD20, à savoir essentiellement les lymphocytes B circulants. Les résultats d’une étude randomisée contrôlée sur 48 semaines (étude HERMES) ont surpris tant la communauté scientifique que les initiateurs du projet, démontrant à 24 et 48 semaines une réduction > 90% des nouvelles lésions radiologiques inflammatoires.3 Cet effet était déjà significatif à douze semaines de traitement. D’autres études ont permis de comprendre par la suite que l’effet était essentiellement lié à la suppression de la capacité du lymphocyte B à présenter les antigènes aux lymphocytes T (et donc les stimuler) via les antigènes MHC classe II, ainsi qu’à la modification du profil de sécrétion de cytokines pro-inflammatoires.4,5 L’effet clinique et radiologique étant trop rapide pour espérer une action immédiate du traitement sur les plasmocytes et la diminution de la sécrétion d’éventuels anticorps pathogéniques.
Au contraire du rituximab, qui est d’origine murine donc chimérique, un nouvel anti-CD20 humanisé (ocrelizumab) a été développé, réduisant ainsi le risque de réaction lié à la perfusion et les allergies. Une nouvelle étude randomisée contrôlée de phase II 6 puis deux études de phase III (OPERA I et II, SEP-RR + SEP-SP avec poussées, 1656 patients, 96 semaines, ocrelizumab 600 mg IV tous les six mois versus comparateur actif Rebif (interféron bêta 44 μg 3 x/semaine SC)) ont permis de confirmer l’excellente efficacité de ce traitement avec une diminution (versus interféron bêta) de 46-47 % du taux de poussées annualisé, une réduction de 40% de la progression (confirmée à 12 et 24 semaines) du score de handicap clinique (Expanded Disability Status Scale ; EDSS), ainsi qu’une diminution de 94-95 % du taux de nouvelles lésions actives (avec prise de contraste) à l’IRM. Les patients atteignant à deux ans le NEDA (non evidence of disease activity),2 qui évalue le nombre de patients sans signe d’activité de la maladie tant sur le plan clinique que radiologique, étaient améliorés de 64 % (OPERA I) et 89 % (OPERA II) par rapport au Rebif. Ceci correspond à un taux de stabilisation des patients SEP jamais atteint jusqu’alors avec les autres immunorégulateurs. Le taux global d’effets secondaires était similaire dans les deux groupes.7
Une autre étude randomisée contrôlée de phase III a testé l’efficacité de l’ocrelizumab dans la forme SEP primaire progressive (SEP-PP). L’observation initiale faite lors d’une étude de phase II (étude OLYMPUS) avait permis de mettre en évidence qu’un sous-groupe de patients (n = 72) avec SEP-PP, < 51 ans, et une IRM montrant au moins une lésion active, répondait au rituximab, avec la démonstration d’une diminution significative de la progression du score de handicap clinique (score EDSS) comparativement au groupe placebo.8 Les résultats de l’étude de phase III ont été dévoilés au meeting ECTRIMS 2015 9 et ont montré des résultats positifs avec une réduction de 24 % de la progression du handicap clinique (confirmé sur douze semaines ; 25 % sur 24 semaines) et une réduction de 29 % en ce qui concerne le temps requis pour marcher environ dix mètres (25-foot walk time). De plus, le volume des lésions en séquences IRM T2 a aug-menté de 7,4 % dans le groupe placebo alors qu’il était réduit de 3,4 % dans le groupe ocrelizumab. Les analyses détaillées concernant les effets secondaires, notamment sur le plan oncologique, sont en cours mais le nombre global d’effets secondaires (incluant les infections sévères) était similaire dans les deux groupes. Les effets secondaires les plus fréquents rencontrés dans le groupe ocrelizumab se traduisaient par des réactions discrètes à modérées liées à la perfusion, effet secondaire bien connu du rituximab.
Ces résultats sont extrêmement encourageants, non seulement pour les patients SEP-RR qui sont encore pour certains mal stabilisés et/ou à risque d’effets secondaires avec les thérapies actuelles, mais également pour les patients avec la forme primaire progressive (SEP-PP). Il s’agit en effet du premier traitement immunorégulateur qui démontre une efficacité en phase III dans ce sous-type de SEP progressive, jusqu’alors sans thérapie efficace démontrée sur la base de l’« evidence-based medicine ». Il est encore trop tôt pour connaître précisément la date à laquelle ce traitement sera accessible, possiblement pour le début 2017.