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Die Ursache für die Entstehung von Lipödemen ist nicht restlos geklärt; weil Lipödeme fast ausschließlich bei Frauen auftreten, werden hormonelle Veränderungen als Auslöser vermutet. Auch genetische Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen, in rund 60% der Fälle ist eine familiäre Häufung der Erkrankung nachweisbar. Übergewicht ist nicht die Ursache für die Entstehung von Lipödemen, kann sich aber negativ auf den weiteren Verlauf auswirken.
Die Fettgewebe-Ansammlungen an Armen und/oder Beinen entstehen durch eine Vermehrung sowie Vergrößerung der dortigen Fettzellen, zusätzlich treten Veränderungen des Bindegewebes auf. Aufgrund einer erhöhten Durchlässigkeit der kleinsten Blutgefäße tritt vermehrt Flüssigkeit in das Bindegewebe über; das an sich intakte Lymphgefäßsystem kann die ausgetretene Flüssigkeit nicht mehr ausreichend abtransportieren, es kommt zur Bildung von Stauungen (Ödemen).
In einem Teil der Fälle kommt es im weiteren Verlauf zu einem sekundären Lymphödem, dem sogenannten Lipolymphödem. Es kann prinzipiell in allen Stadien der Erkrankung entstehen. Bei einem Lipolymphödem handelt es sich um eine Transportstörung der Lymphgefäße. Durch die dauerhaft hohe Belastung des Lymphsystems sinkt dessen Transportkapazität, die im Gewebe anfallende Flüssigkeit kann schließlich nicht mehr abtransportiert werden und verursacht Entzündungen im Unterhautgewebe. Der Körper reagiert: Er baut in der betroffenen Region Bindegewebe auf, wodurch sich die typischen knotenartigen Verdickungen bilden.