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Transporteurs de la membrane sinusoïdale de l'hépatocyte
On distingue deux types de transporteurs selon qu'ils dépendent ou non d'une ATPase Na+/K+.
Les systèmes de transport Na+-dépendants permettent la capture de la majeure partie du taurocholate, mais de moins de la moitié du cholate non conjugué. Son représentant principal chez l'homme est le NTCP («Na+-taurocholate cotransporting polypeptide») dont le gène se situe au niveau du chromosome 14.
Le transport des sels biliaires indépendant de l'ATPase Na+/K+ est principalement attribué à des protéines nommées OATP («organic anion transporting polypeptides»). Chez l'homme, quatre membres de cette famille de protéines ont été identifiés. Il s'agit de l'OATP-A, -B, -C et l'OATP-8. L'expression d'OATP-A dans le foie est faible, son rôle dans le transport
des sels biliaires est probablement marginal. L'OATP-B ne transporte pas les sels biliaires. L'OATP-C, également appelé LST-1 («liver-specific transporter») est le principal vecteur non-sodium-dépendant des sels biliaires. Il transporte également la bilirubine non conjuguée, les stéroïdes conjugués, les eicosanoïdes, les hormones thyroïdiennes et de nombreux médicaments.3 Son polymorphisme semble jouer un rôle important dans la susceptibilité à certains médicaments.
Au niveau de la membrane baso-latérale de l'hépatocyte on trouve également plusieurs ATPases d'exportation des sels biliaires appartenant à la famille des MRP («multidrug resistance-associated proteins»). Chez l'homme quatre d'entre elles ont été caractérisées dans le foie (MRP-1, -2, -3 et -6).
Transport à l'intérieur de l'hépatocyte
Dans le cytosol, les sels biliaires se lient à un certain nombre de protéines de transport telles que la 3a-HSD («3a-hydroxysteroid dehydrogenase»), les glutathiones S-transférases, et la
L-FABP («liver fatty acid binding protein»). Le transport cytosolique est un processus très rapide, d'une durée de quelques secondes.4 Aucune affection liée à l'une ou l'autre de ces protéines n'est pour l'instant identifiée.
Transporteurs de la membrane canaliculaire
La sécrétion canaliculaire des sels biliaires est un processus ATP-dépendant. La BSEP («bile salt export pump») est la principale pompe d'exportation des sels biliaires. Elle est exprimée dans les microvillosités canaliculaires et dans des vésicules sous-canalaires qui représentent probablement un stock rapidement mobilisable. La cholestase intrahépatique familiale progressive de type 2 (PFIC2) est liée à des mutations du gène de la BSEP.5 Selon des données expérimentales chez l'animal la BSEP serait également la cible de certains médicaments (ciclosporine, rifampicine, glibenclamide) qui en inhiberaient la fonction.6
Le MRP2 transporte des sels biliaires divalents tels que le taurocholate et le glycolithocholate sulfaté ainsi que des conjugués divalents avec le glutathion, le glucuronate et le sulfate. Le MRP2 est également responsable de l'excrétion de la bilirubine conjuguée. Les mutations de son gène sont à l'origine du syndrome de Dubin-Johnson.7
La protéine MDR1 («multidrug-resistance 1») est le principal transporteur de cations au niveau de la membrane canaliculaire. La plupart des médicaments en sont le substrat. Le polymorphisme génétique de ce transporteur pourrait également jouer un rôle dans la cholestase induite par certains médicaments.
La flippase MDR3 assure l'excrétion de phosphatidylcholine vers le canalicule biliaire, les phospholipides diminuant la toxicité des sels biliaires pour l'épithélium biliaire. Des mutations au niveau du gène codant pour MDR3 sont responsables de la PFIC3.8
L'ATPase FIC1, exprimée au niveau du foie, mais également dans l'intestin, le pancréas, la vessie et la prostate est vraisemblablement un transporteur d'aminophospholipides. Les mutations au niveau de son gène provoquent la PFIC1 et la cholestase intrahépatique récurrente bénigne (BRIC).9 Le rôle exact de cette protéine dans la pathogenèse de la maladie n'est pas connu.
Transporteurs des sels biliaires au niveau des cholangiocytes et des entérocytes
Il existe un certain degré de réabsorption cholangiocytaire de sels biliaires monovalents non conjugués diffusant, soit passivement, soit par le biais de la protéine ASBT («Apical sodium-dependent bile salt transporter»).10 La protéine MRP3 est également présente dans les cholangiocytes humains et pourrait jouer un rôle dans l'exportation baso-latérale des sels biliaires.11
La réabsorption efficace des sels biliaires par les entérocytes de l'intestin grêle et leur transport dans la circulation portale est une étape cruciale dans la circulation entéro-hépatique. Dans le jéjunum, les sels biliaires sont réabsorbés principalement par des transporteurs non dépendants d'une pompe à sodium. Chez le rat le transporteur OATP3 est exprimé dans la membrane apicale des entérocytes jéjunaux. Un membre de la famille des OATP, l'OATP-A a été retrouvé par PCR dans les entérocytes iléaux humains.2
L'absorption au niveau de l'iléon dépend de transporteurs hautement spécifiques, sodium-dépendants. La protéine ASBT également appelée ISBT («Ileal sodium-dependent bile salt transporter») est exprimée dans les entérocytes iléaux humains. Des mutations au niveau de son gène sont responsables de la malabsorption primaire des acides biliaires.12
L'exportation des sels biliaires à travers la membrane basale des entérocytes est mal connue. La protéine MRP3, exprimée dans les entérocytes iléaux humains pourrait être impliquée.13
Régulation des transporteurs des sels biliaires
La régulation des transporteurs des sels biliaires est complexe et commence à être décriptée chez le rat. Elle implique des mécanismes transcriptionnels médiés par des récepteurs hormonaux nucléaires et d'autres facteurs de transcription ainsi que des mécanismes post-transcriptionnels.
Parmi les mécanismes transcriptionnels, on peut citer la liaison des sels biliaires au récepteur hormonal nucléaire FXR («farnesoid receptor») lui-même obligatoirement associé au RXR («retinoid X receptor»). Ce complexe induit la transcription de la BSEP14 et de la MDR-315 au niveau de l'hépatocyte. Il existe aussi une régulation négative de l'expression de certains transporteurs, notamment la NTCP, par les acides biliaires impliquant également le FXR et un répresseur de la transcription (SHP-1).1
Cholestase intrahépatique familiale progressive 1 (PFIC1)
Cette forme de choléstase chronique a été décrite pour la première fois dans une famille Amish, la famille Byler, dont sept membres partageaient les mêmes symptômes. Le défaut génétique siège au niveau du chromosome 18, plus précisément au niveau du gène codant pour FIC1.9
La PFIC 1 se caractérise par un ictère d'abord intermittent, puis permanent et un prurit intense. Les signes d'hypertension portale sont souvent absents ou très tardifs. L'évolution naturelle est le décès par insuffisance hépatocellulaire dans la première décennie, rarement dans l'adolescence. Des diarrhées aqueuses sont souvent associées de même que des épisodes de pancréatite. Des cas de surdité ont été décrits.16
Les examens de laboratoire révèlent une élévation des sels biliaires sériques, alors que la concentration d'acides biliaires dans la bile est faible. La phosphatase alcaline est élevée, la gamma-glutamyl transpeptidase (g-GT) et le taux de cholestérol sérique sont normaux.
L'histologie hépatique dans les premiers mois montre une cholestase canaliculaire et une fibrose lobulaire et portale discrète. La fibrose progresse en quelques années vers la cirrhose.17
Cholestase intrahépatique récurrente bénigne (BRIC)
Il s'agit d'une maladie de l'adolescent ou de l'adulte, se manifestant par des épisodes itératifs de cholestase d'une durée de plusieurs jours à plusieurs mois. Sur le plan clinique, on observe un prurit et un ictère, sur le plan biologique, une élévation des paramètres de cholestase ainsi qu'une augmentation des sels biliaires sériques.
La cholestase ne laisse pas de séquelles au niveau du parenchyme hépatique.
Les mutations au niveau du gène FIC1 sont généralement de type «missense». La protéine est probablement exprimée et présente une activité diminuée, contrairement à la PFIC1 où elle est absente ou non fonctionnelle.9
Cholestase intrahépatique familiale progressive 2 (PFIC2)
Le phénotype de cette forme de cholestase familiale est très proche de celui de la PFIC1. Les patients se présentent également avec un prurit et un ictère qui est contrairement à la PFIC1 permanent dès le début. L'apparition de l'insuffisance hépatocellulaire est rapide.18
Les examens de laboratoire révèlent une PA élevée, une g-GT normale et des sels biliaires sériques élevés. L'atteinte histologique est similaire à celle observée dans la PFIC1.
Le défaut génétique a été localisé au niveau du chromosome 2, le gène en question codant pour la protéine BSEP qui représente la protéine principale d'export de sels biliaires au niveau de la membrane canaliculaire de l'hépatocyte. De multiples mutations ont été décrites, bon nombre d'entre elles causant la non-expression de la protéine à la surface de l'hépatocyte.19
La conséquence est une excrétion canaliculaire réduite des sels biliaires qui s'accumulent dans l'hépatocyte et y exercent leur toxicité.
Cholestase intrahépatique familiale progressive 3 (PFIC3)
La maladie débute plus tardivement par rapport aux autres formes de PFIC. Elle se caractérise par un prurit d'intensité modérée et un ictère de sévérité variable. Le risque de développer une hypertension portale est plus élevé. L'évolution vers l'insuffisance hépatocellulaire est plus tardive que dans la PFIC à GGT basse.
Contrairement aux autres formes de PFIC, la g-GT est élevée, alors que les acides biliaires sériques ne sont que modérément augmentés. L'excrétion de sels biliaires primaires ne semble pas affectée, leur concentration dans la bile est normale. La concentration de phospholipides biliaires est basse.
L'histologie dans les premiers mois de la vie montre une fibrose portale, une prolifération néoductulaire importante et un infiltrat inflammatoire. L'atteinte évolue vers une image typique de cirrhose biliaire.
Dans au moins un tiers des cas de PFIC à
g-GT élevée, le défaut génétique réside au niveau du gène MDR3 codant pour une glycoprotéine de transport du phospholipide phosphatidylcholine.20 Les phospholipides protègent l'épithélium de l'arbre biliaire contre les effets détergents des sels biliaires en grande concentration.
Elle peut être d'étiologies diverses et survenir dans le contexte d'infections hépatiques ou extrahépatiques, d'une atteinte hépatique alcoolique ou médicamenteuse, de certaines tumeurs et en postopératoire. Le dénominateur commun en est la production de cytokines inflammatoires (TNF-a, l'IL-1b, l'IL-6 et l'IL-8) principalement par la cellule de Kupffer, mais aussi par les hépatocytes et les cholangiocytes. La production des cytokines est induite par des endotoxines comme le LPS qui est dérivé de la membrane externe des bactéries Gram négatives. Il provient de foyers infectieux extrahépatiques ou d'une translocation bactérienne intestinale accrue observée par exemple dans la maladie alcoolique, la prise d'AINS, l'hépatite C chronique ou en cas de nutrition parentérale totale.
La toxine du choc toxique (TSST-1) et l'ischémie du foie représentent également des stimuli importants de l'expression de cytokines. Enfin, les taux de TNF-a et d'IL-6 sont élevés chez les patients présentant une hépatite B et C chronique.20,21
Le LPS et différentes cytokines inflammatoires semblent agir au niveau transcriptionnel en modifiant l'expression de plusieurs transporteurs hépatocytaires provoquant ainsi une cholestase.22,23
La cholestase gravidique est une cholestase réversible qui survient en général au cours du troisième trimestre et disparaît après l'accouchement. La manifestation clinique principale est le prurit, qui dans 10% des cas peut être déjà présent dans le premier trimestre et 25% des cas dans le deuxième trimestre. Le prurit se localise au début le plus typiquement au niveau de la paume des mains ou de la plante des pieds pour s'étendre par la suite aux membres inférieurs et à l'abdomen. Une prédominance nocturne mène souvent à un inconfort important. Un ictère modéré apparaît en général dans les quatre semaines suivant l'apparition de l'ictère dans 20% des cas et peut être associé parfois à une stéatorrhée et à une malabsorption des vitamines liposolubles.
Du point de vue biologique, les symptômes s'associent à une élévation des valeurs de transaminases en moyenne deux à trois fois la norme et jusqu'à vingt fois la norme, une élévation des phosphatases alcalines jusqu'à quatre fois la norme, une augmentation des acides biliaires sériques et une élévation de la bilirubine totale et conjuguée. Les valeurs de la g-GT sont en général normales ou discrètement élevées.
Les symptômes et anomalies de laboratoire se corrigent spontanément une à deux semaines après l'accouchement. Mis à part les désagréments que peuvent causer le prurit et l'ictère, la cholestase gravidique n'a aucune complication grave sur la mère, il n'y a en général pas de séquelles au niveau hépatique. Il existe cependant un risque augmenté d'accouchement prématuré, de liquide amniotique méconial et une mortalité périnatale plus importante dont la cause n'est actuellement pas connue. La cholestase gravidique récidive dans 60 à 70% des grossesses suivantes.
L'attitude actuellement acceptée est une surveillance ftale rapprochée et un accouchement précoce selon l'importance des symptômes (en particulier le prurit) et l'âge gestationnel, à trente-huit semaines dans les cas modérés et à trente-six semaines pour les cas plus sévères.
Cette pathologie survient en Europe dans 0,1 à 1,5% des grossesses avec une fréquence plus élevée dans les pays scandinaves et en Amérique latine (jusqu'à 16% dans la population chilienne avec un pic de 28% dans la sous-population indienne araucanienne).24
La découverte récente que la cholestase gravidique survenait plus fréquemment chez les mères de patients atteints de syndromes cholestatiques congénitaux comme la PFIC 3 et la BRIC ont laissé suspecter une dysfonction au niveau des transporteurs biliaires d'origine génétique.
La mutation à l'état hétérozygote du transporteur MDR3 semble prédisposer à une cholestase gravidique. Le transporteur MDR3 est responsable du transport de phospholipides dans les canalicules biliaires, permettant de neutraliser la toxicité de l'effet détergent des acides biliaires. La présence d'importantes quantités d'hormones stroprogestatives pendant la grossesse diminue probablement l'expression de MDR3, ce qui décompense l'état hétérozygote de ces patientes et mène à la cholestase gravidique.25,26
Des cas de cholestase gravidique ont été décrits dans des familles de patients atteints de BRIC et de PFIC 2 laissant suspecter que des mutations des transporteurs FIC1 et BSEP à l'état hétérozygote pourraient également représenter une prédisposition pour une cholestase gravidique,27 mais ceci demande à être confirmé.
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