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Bien que généralement considérée comme une maladie d’évolution lente, la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) peut aussi comporter des épisodes de détérioration rapide, avec aggravation brutale de la dyspnée et de l’hypoxémie et opacités nouvelles en verre dépoli à l’imagerie. Ces événements sans cause identifiable sont appelés «exacerbations aiguës» (EA) et sont responsables de la moitié des décès dans la FPI. Leurs mécanismes physiopathologiques sont encore mal compris. La biopsie pulmonaire est contre-indiquée durant ces épisodes. L’efficacité des corticoïdes et immunosuppresseurs semble limitée. La mortalité des EA est de 60-70%. Prévenir ou maîtriser les EA pourrait améliorer le pronostic global de la FPI. Des EA existent aussi dans d’autres pneumopathies interstitielles.
La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une forme relativement fréquente et grave de pneumopathie interstitielle associée à un mauvais pronostic vital et pour laquelle il n’existe pas actuellement de traitement efficace. La survie médiane est de trois ans.1 L’évolution naturelle de la FPI a longtemps été considérée comme lentement progressive, avec une détérioration relativement régulière de la fonction respiratoire. Depuis une quinzaine d’années, un autre mode d’évolution a cependant été identifié : la survenue d’épisodes aigus de détérioration respiratoire avec aggravation brutale de la dyspnée et de l’hypoxémie et progression rapide des opacités à l’imagerie (figure 1). Ces épisodes apparaissent maintenant comme des événements fréquents au cours de la maladie.
Chez les patients présentant une pneumopathie infiltrante diffuse, la survenue d’un second processus pathologique peut conduire à une insuffisance respiratoire aiguë. Les causes habituelles sont une infection, une embolie pulmonaire, une insuffisance cardiaque, ou un syndrome coronarien.2 Cependant, on a observé que des épisodes d’insuffisance respiratoire aiguë pouvaient survenir au cours de la FPI en l’absence de cause déterminée.3 Ces épisodes, appelés «exacerbations aiguës» (EA) de FPI, sont maintenant considérés comme faisant partie de l’histoire naturelle de la maladie.4,5
Une EA de FPI est actuellement définie comme une détérioration clinique aiguë significative d’origine indéterminée chez un patient ayant une FPI préexistante. L’EA peut être la première manifestation clinique de la maladie, si la fibrose sous-jacente est passée inaperçue jusqu’à l’épisode aigu. L’EA de FPI est à distinguer de la pneumopathie interstitielle aiguë (acute interstitial pneumonia, AIP), une forme rare de pneumopathie interstitielle idiopathique aiguë caractérisée à l’histologie par un aspect de dommage alvéolaire diffus, mais dans laquelle il n’y a pas de pneumopathie chronique préexistante.6
La définition de l’EA de FPI est encore en évolution. Les critères diagnostiques actuels sont :6
FPI préexistante ou concomitante, diagnostiquée selon les critères ATS/ERS 2000 ;1
aggravation par ailleurs inexpliquée d’une dyspnée depuis < 30 jours ;
au scanner thoracique, présence d’opacités nouvelles bilatérales en verre dépoli ou à type de condensation, surajoutées à des opacités réticulaires ou en rayon de miel préexistantes compatibles avec une FPI ;
absence de signe d’infection au lavage broncho-alvéolaire (LBA) ;
exclusion d’autres causes de décompensation respiratoire notamment insuffisance cardiaque gauche, embolie pulmonaire ou autre cause identifiable d’insuffisance respiratoire aiguë.
Un critère supplémentaire est l’aggravation d’une hypoxémie de > 10 mmHg par rapport à l’état basal ou un rapport PaO2/FiO2 < 225. Ce critère nécessite toutefois la connaissance de la PaO2 avant l’épisode aigu, qui peut manquer si la FPI n’était pas connue. Il n’est plus considéré comme indispensable.6 Si un critère fait défaut (progression d’une dyspnée depuis > 30 jours, LBA non réalisable), on parle de suspicion d’EA.6
Les données sont encore peu nombreuses. Sur une série autopsique de FPI (n = 42), une EA a été retenue comme cause de décès dans 29% des cas.7 Dans une série de 168 cas de FPI suivis prospectivement durant deux ans dans le bras placebo d’une étude randomisée,4 on a observé 36 décès (21%). Trente-deux (89%) étaient dus à la FPI, parmi lesquels quinze (47%) ont été attribués à une EA. Ces données suggèrent que les EA, loin d’être un phénomène marginal, sont responsables de la moitié des décès dans la FPI. L’incidence annuelle d’EA au cours de la FPI se situe entre 5 et 9% dans deux grandes séries.4,5 Deux séries plus petites suggèrent même une incidence de 19%.8,9
Une EA peut survenir à n’importe quel moment au cours de la FPI. Les principaux symptômes sont une dyspnée d’aggravation aiguë ou subaiguë (habituellement < 30 jours) associée à une toux, une fièvre et un syndrome grippal. On observe une aggravation de l’hypoxémie et une insuffisance respiratoire qui nécessite fréquemment une ventilation mécanique. Une hypertension pulmonaire peut être associée.7,10 Sur le plan biologique, il existe fréquemment une leucocytose et une élévation de la protéine C-réactive.11 Le LBA montre une alvéolite neutrophilique.12
Le scanner thoracique (figure 2) est caractérisé par des opacités bilatérales nouvelles à type de verre dépoli ou de consolidation, surajoutées à des images de fibrose pulmonaire chronique préexistante (opacités réticulaires sous-pleurales bilatérales, bronchiectasies de traction, aspect en rayons de miel).11,13 Concernant la distribution des opacités, on distingue les formes : 1) périphérique ; 2) multifocale ou 3) diffuse. Les formes périphériques ou multifocales semblent associées à un meilleur pronostic vital que les formes diffuses.11,13
Les lésions histologiques de l’EA se surajoutent et se superposent à un aspect de fibrose interstitielle commune (usual interstitial pneumonia) préexistante.10,13,14 Trois aspects ont été décrits : 1) dommage alvéolaire diffus au stade exsudatif ou d’organisation (~ 80% des cas) ; 2) pneumopathie organisée (~ 15%) et 3) volumineux foyers fibroblastiques adjacents à une fibrose ancienne (~ 5%). Le dommage alvéolaire diffus a le plus mauvais pronostic. Ainsi, chez 23 patients décédés d’EA de FPI, l’autopsie montrait un dommage alvéolaire diffus dans tous les cas. A l’inverse, chez six patients ayant survécu à l’EA et ayant eu une biopsie pulmonaire, un seul avait un dommage alvéolaire diffus alors que deux autres avaient une pneumopathie organisée et trois des foyers fibroblastiques.11
L’utilité de réaliser une biopsie pulmonaire lors d’une EA de FPI a été examinée dans une étude.15 Ce travail a montré que la mortalité à 30 jours après biopsie pulmonaire était de 3% dans une pneumopathie interstitielle idiopathique stable, alors qu’elle était de 29% en cas d’EA (p = 0,01). Une biopsie pulmonaire est donc considérée comme contre-indiquée au cours de l’EA.
La prise en charge de l’EA n’est pas codifiée, en l’absence de cause traitable (infection, embolie pulmonaire, insuffisance cardiaque). Des antibiotiques à large spectre sont généralement administrés de manière empirique. Une corticothérapie à raison de 1-2 mg/kg/j est habituellement utilisée, par analogie avec le syndrome de détresse respiratoire aigu (ARDS) et parce que la composante de pneumopathie organisée qui peut être retrouvée lors d’une EA est cortico-sensible. Le bénéfice de bolus de méthylprednisolone (0,5 à 1 g par jour pendant trois jours consécutifs) 3 reste incertain. Le cyclophosphamide et la ciclosporine,16,17 en adjonction aux corticoïdes, ont été utilisés par certains auteurs, mais l’utilité d’un traitement immunosuppresseur n’est pas établie. Les immunosuppresseurs doivent être envisagés avec prudence lorsqu’une infection virale n’a pas pu être exclue.
Certaines données suggèrent qu’un traitement anticoagulant pourrait avoir un intérêt dans l’EA par la prévention de microthromboses in situ et la diminution de l’expression de divers facteurs (transforming growth factor-β1, endothéline-1, fibroblast growth factor-2) jouant un rôle dans la pathogenèse de la FPI. Une étude non randomisée (n = 56) a comparé deux groupes de patients atteints de FPI traités ou non par anticoagulation orale.9 Dans le groupe traité, la survie à trois ans était de 63%, contre 35% dans le groupe non traité (p = 0,04). Des EA sont survenues dans les deux groupes avec une fréquence élevée (environ 60%), mais leur mortalité a été nettement moindre dans le groupe anticoagulé (18% contre 71%, p = 0,008).9 Cette étude reste pour l’instant isolée et présente plusieurs limitations. Ce traitement ne peut donc encore faire l’objet de recommandations.
Si le traitement corticoïde s’avère inefficace, il a été proposé de réaliser une transplantation pulmonaire en urgence.18 Une telle stratégie peut être envisagée si le patient est connu du centre de transplantation, voire déjà inscrit sur liste d’attente. Dans le cas contraire, l’inscription en liste d’attente superurgente soulève des problèmes éthiques (si le patient n’a pas préalablement consenti à cette intervention) et d’équité (envers les autres patients sur liste d’attente qui sont devancés).
Les EA de FPI comportent un risque élevé de décès. Dans une synthèse récente portant sur 79 patients, la mortalité à trois mois était de 60 à 70%.19 Dans une série, le délai médian entre les premiers symptômes et le décès était de treize jours.12 Lorsqu’une ventilation mécanique doit être instaurée, le pronostic est encore plus sombre. Dans une synthèse récente de plusieurs études portant sur 235 patients avec FPI admis aux soins intensifs pour insuffisance respiratoire aiguë, la mortalité intrahospitalière était de 87% et la mortalité à trois mois de 94%.20 Chez les patients ayant survécu à une exacerbation aiguë, la survenue ultérieure d’autres épisodes similaires est possible (figure 1).
La (les) cause(s) des EA de FPI est (sont) actuellement indéterminée(s). Le rôle du reflux gastro-œsophagien et des micro-aspirations reste hypothétique.21 Les EA de FPI sont plus fréquentes chez l’homme que chez la femme avec un rapport 2:1. L’âge et le tabagisme ne semblent pas jouer de rôle favorisant. La fonction respiratoire et les échanges gazeux avant la survenue de l’EA, de même que les caractéristiques histologiques de la biopsie pulmonaire initiale, ne sont pas des facteurs prédictifs.22
Certains travaux suggèrent qu’une biopsie pulmonaire chirurgicale ou une résection pulmonaire élective pourrait constituer un facteur de risque d’EA de FPI. Ainsi, dans une série de onze patients, une biopsie a été incriminée dans deux cas.5 Dans une série de 236 biopsies ou résections pulmonaires, une EA est survenue dans cinq cas (2%) entre un et dix-huit jours après l’intervention.23 Les lésions étaient plus marquées dans le poumon non opéré, suggérant que la ventilation mécanique durant l’intervention pourrait jouer un rôle favorisant.
En comparaison à la FPI stable, l’analyse des gènes exprimés dans l’EA n’a pas montré de surexpression des marqueurs d’inflammation (interleukine 1, interleukine 6, facteur de nécrose tumorale alpha, nuclear factor-κB) ni de réponse à une infection, mais une expression accrue de marqueurs de lésion et de prolifération cellulaire dans l’épithélium alvéolaire (cycline A2, α-défensines).24 On a également observé une élévation des marqueurs plasmatiques de lésion et prolifération épithéliales (Krebs von den Lungen-6, surfactant protein-D), de la coagulation (protéine C, thrombomoduline, inhibiteur de type 1 des activateurs du plasminogène), de l’inflammation (interleukine 6) et de lésion endothéliale (facteur de von Willebrand).25 Ceci suggère un rôle central de la lésion de l’épithélium alvéolaire dans la pathogenèse de l’EA. Bien que les données manquent encore à ce sujet, il est possible qu’une infection virale occulte soit la cause de la lésion épithéliale. Une prédisposition génétique joue probablement un rôle, l’incidence des EA semblant plus élevée au Japon.26
Dans la mesure où l’exacerbation aiguë est une cause fréquente de décès dans la FPI, sa prévention pourrait contribuer à améliorer le pronostic vital. La fréquence et la sévérité des exacerbations aiguës de la FPI sont donc soigneusement analysées dans les protocoles thérapeutiques randomisés. Dans l’une de ces études évaluant l’effet de la pirfénidone chez 107 patients atteints de FPI, une analyse intermédiaire à neuf mois de traitement a révélé un taux d’EA de 0% dans le groupe traité et de 14% dans le groupe non traité (p = 0,003), ce qui a conduit à une interruption prématurée de l’étude.8 Une autre étude randomisée n’a pas confirmé cet effet sur la fréquence d’EA mais a montré un léger effet bénéfique de la pirfénidone sur le déclin de la fonction respiratoire dans la FPI.27
L’exacerbation aiguë a été jusqu’ici la mieux étudiée dans la FPI, mais le même phénomène peut se produire dans d’autres pneumopathies interstitielles, notamment les formes chroniques de pneumopathie d’hypersensibilité 28 et les pneumopathies interstitielles associées aux connectivites, en particulier dans la polyarthrite rhumatoïde.13,29 Le pronostic est similaire à celui des EA de la FPI. L’hypothèse d’une EA doit donc être considérée devant un tableau clinique compatible dans n’importe quel type de pneumopathie interstitielle diffuse.
L’exacerbation aiguë est un phénomène fréquent au cours de la FPI, survenant avec une incidence de 5 à 10% par an, et associée à une mortalité de 60 à 70%. Le tableau clinique associe une augmentation de la dyspnée, un syndrome grippal, une élévation des paramètres inflammatoires, et une détérioration de la fonction respiratoire et des échanges gazeux survenant dans un délai < 30 jours, chez un patient ayant une FPI préexistante (connue ou non). Le diagnostic nécessite l’exclusion d’autres causes d’insuffisance respiratoire aiguë (infection, embolie pulmonaire, insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique). Le scanner thoracique montre des opacités en verre dépoli nouvelles, surajoutées à des lésions de fibrose préexistantes. La biopsie pulmonaire vidéo-chirurgicale est contre-indiquée, car associée à une mortalité élevée. La prise en charge n’est pas codifiée et comprend généralement l’administration empirique d’antibiotiques, de corticoïdes et éventuellement d’immunosuppresseurs. ■
> Chez un patient avec pneumopathie interstitielle connue, une augmentation rapide de la dyspnée doit notamment faire évoquer une infection, une embolie pulmonaire, une insuffisance cardiaque, ou une exacerbation aiguë de la maladie
> Dans le contexte d’une pneumopathie interstitielle, l’apparition d’opacités en verre dépoli superposées à des images de fibrose préexistante doit notamment faire évoquer une infection ou une exacerbation aiguë de la maladie
> Une biopsie pulmonaire chirurgicale est contre-indiquée au cours d’une exacerbation aiguë de pneumopathie interstitielle