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Les lymphomes B cutanés primitifs (LBCP) sont par définition limités à la peau au moment du diagnostic. En Europe, ils représentent 23 à 28% de tous les lymphomes cutanés primitifs.1–3 La plupart restent localisés à la peau au cours de leur évolution et nécessitent des traitements peu agressifs. Il est essentiel de les distinguer des lymphomes B systémiques avec une atteinte cutanée secondaire, puisque le pronostic et la prise en charge diffèrent considérablement.
Selon la classification de l’OMS/EORTC (Organisation européenne pour la recherche et le traitement des cancers) de 2005, on distingue les LBCP à évolution indolente et intermédiaire (tableau 1).1 Les formes indolentes comprennent le lymphome B cutané primitif de la zone marginale (LBCPZM) et le lymphome B cutané centrofolliculaire (LBCPCF). Les lymphomes B cutanés de pronostic intermédiaire sont représentés essentiellement par le lymphome B cutané à grandes cellules, de type membre inférieur (LBCPGCMI). Les rares cas de lymphomes B à grandes cellules, classés sous «autres», incluant les lymphomes B intravasculaires (tableau 1) ne seront pas traités ici.
Il se présente sous la forme de papulo-nodules érythémateux, localisés préférentiellement au tronc (46%) et membres supérieurs (17%). Les lésions sont généralement uniques mais peuvent être multiples, groupées ou multifocales (figure 1A).4 L’âge moyen est de 55 ans 4 et les hommes sont deux fois plus atteints que les femmes. Certains cas sont rapportés chez les enfants. Les immunocytomes et les plasmocytomes, anciennement considérés comme des entités à part entière, sont actuellement classés comme des variantes des LBCPZM.
Le diagnostic différentiel comprend les piqûres d’insectes, les pseudo-lymphomes, d’autres tumeurs cutanées telles que les carcinomes basocellulaires 5 ou un myélome multiple en cas de lésions riches en plasmocytes.
Le taux de survie à cinq ans est de 98 à 100%.4,6 La résolution spontanée des lésions survient occasionnellement, laissant parfois une cicatrice anétodermique. La dissémination secondaire extracutanée est rare. Les récidives cutanées après traitement sont fréquentes, surtout dans les formes multifocales, mais n’altèrent pas le pronostic. L’association à une infection borrélienne a été observée dans certaines zones endémiques d’Europe.
Il se manifeste par des papules uniques ou groupées, des plaques ou des nodules érythémato-violacés. On retrouve des lésions multifocales chez une minorité de patients. Les lésions se localisent essentiellement sur la tête et le cou ainsi que le tronc (figure 1B). Sur le tronc, nous attirons l’attention sur la variante à extension centrifuge, anciennement appelée reticulohistiocytoma of the dorsum ou lymphome de Crosti. L’âge moyen au moment du diagnostic est de 60 ans. Le diagnostic différentiel comprend les piqûres d’insectes, les pseudo-lymphomes ou d’autres tumeurs cutanées (carcinome basocellulaire, tumeur de Merkel). Dans certains cas, les LBCPCF localisés au visage peuvent mimer une acné ou une rosacée sous la forme de papules ou papulo-pustules du visage.7
Le taux de survie à cinq ans est > 95%.6 En l’absence de traitement, les lésions croissent progressivement, mais elles peuvent rester stables, voire même régresser spontanément dans de rares cas. Une dissémination à des sites extracutanés survient dans 5 à 10% des cas. La présence de lésions multifocales ne semble pas aggraver le pronostic. Par contre, la localisation exceptionnelle aux jambes est un facteur de mauvais pronostic, associé à un taux de survie à cinq ans de 41%.6,8 Dans certains cas, les LBCPCF peuvent progresser rapidement et se transformer en lymphome B à grandes cellules. Il ne faut pas hésiter à refaire des biopsies cutanées si le comportement clinique change. Les récidives après traitement sont fréquentes (46,5%). Néanmoins, ces récidives sont généralement limitées à la peau et n’affectent pas le pronostic.
Ce type de lymphome se présente par des papules, plaques ou tumeurs rouges, brunes ou bleutées, parfois ulcérées, sur une ou les deux jambes (figure 1C). Dans 10 à 15% des cas, les lésions se localisent sur une autre partie du corps. Il touche plus souvent les femmes et les sujets plus âgés (âge médian de 76 ans). Il réalise typiquement des tumeurs qui augmentent plus rapidement de taille que les LBCP indolents et sont plus souvent multiples qu’uniques lors du diagnostic. En cas d’ulcération, le LBCPGCMI peut être pris pour un ulcère veineux.
Le pronostic est moins favorable que pour les autres types de lymphome B cutané, avec un taux de survie à cinq ans entre 50 et 73% selon les études.4,6,9 On observe moins de rémissions complètes après traitement, un plus grand nombre de récidives et une extension extracutanée plus fréquente.9 Le principal facteur de mauvais pronostic est la localisation aux jambes, suivi par la présence de lésions multiples (stade T).10
Les principales caractéristiques des différents LBCP sont résumées dans le tableau 2.
A l’histologie, des petites et moyennes cellules à noyau encoché (centrocytes) ainsi que des plasmocytes en périphérie d’un infiltrat dense de petits lymphocytes réactifs sont caractéristiques du LBCPZM. Des grandes cellules à noyau enchoché, les centroblastes, accompagnées de centrocytes dans un infiltrat diffus ou nodulaire dense de petits lymphocytes réactifs parlent en faveur d’un LBCPCF. Quand les grandes cellules prédominent dans cet infiltrat, il peut être difficile de distinguer le LBCPCF à grandes cellules du LBCPGCMI. Le LBCPGCMI se présente avec un infiltrat diffus essentiellement de centroblastes et d’immunoblastes (grandes cellules à noyau rond). Ces infiltrats se trouvent dans le derme, voire l’hypoderme. L’épiderme n’est pas touché.
En immunohistochimie, on utilise les marqueurs CD20 et le CD79a, bcl-6 et CD10, bcl-2, Mum1/IRF4 et FOXP1. Le LBCPZM est bcl-2+ et bcl-6- et CD10-. Dans le LBCPCF, les cellules du centre folliculaire expriment généralement le bcl-6 et le CD10 mais sont le plus souvent négatives pour le bcl-2. La positivité du bcl-2 dans un LBCPCF est hautement suggestive de la nature tumorale de l’infiltrat et parle contre un infiltrat réactionnel. L’immunohistochimie en cas de LBCPGCMI met en évidence un profil B (CD20+, CD79a+) de type «activé» : bcl-2+, Mum-1/IRF4+ et FoxP1+, et un taux de prolifération élevé (MiB+).
La nature tumorale de l’infiltrat doit être confirmée par l’analyse du réarrangement des gènes de la chaîne lourde des immunoglobulines sur une biopsie fraîche ou fixée dans le formol. Des translocations, t(14;18) par exemple, sont en général absentes dans les LBCP.
A l’interrogatoire, on recherche la présence de symptômes B : asthénie, perte pondérale et sudations nocturnes, la notion de piqûres de tiques ou la présence d’autres étiologies de pseudo-lymphomes, telles que des prises médicamenteuses, des piqûres d’arthropodes ou des injections aux sites lésionnels. L’examen clinique précise le nombre, la topographie et l’extension des lésions cutanées, la présence d’adénopathies et d’une hépato-splénomégalie.
Une biopsie cutanée large au bistouri, jusqu’à l’hypoderme, est indispensable pour analyser l’architecture de l’infiltrat lymphocytaire, pratiquer une immunohistochimie ciblée et rechercher une clonalité.
Il comporte une formule sanguine complète, un bilan hépatique, un dosage des LDH et de la β2-microglobuline et une immunofixation. Dans les régions européennes endémiques, une infection borrélienne doit être recherchée par des sérologies (et/ou PCR dans la peau), puisque celle-ci pourrait être impliquée dans la pathogenèse de certains LBCPZM. On recherchera également une population clonale circulant par cytométrie de flux et PCR.11,12
Un lymphome systémique doit être exclu par une imagerie (CT-scan ou PET-CT thoraco-abdomino-pelvien et cervical en cas de lésions cutanées de la tête ou du cou). Toute adénopathie > 1,5 cm, mise en évidence lors de cet examen, doit être biopsiée.
L’indication à une biopsie de moelle doit être discutée de cas en cas. Seuls 2% d’un collectif de 80 patients avec LBCPZM avaient une atteinte de la moelle. Ce faible pourcentage permet raisonnablement de surseoir à la biopsie de moelle en cas d’évolution indolente du lymphome. Il en va autrement pour le LBCPCF. En effet, une étude récente a montré que la présence d’une atteinte médullaire aggravait significativement le pronostic.13 Dans le LBCPGCMI, la présence d’une atteinte médullaire ne modifie habituellement pas le choix thérapeutique. Elle n’est donc pas formellement recommandée chez les patients âgés et polymorbides, mais doit être discutée chez les plus jeunes patients.
Le suivi est essentiellement clinique, à raison d’une consultation tous les trois à six mois pendant deux à trois ans, puis en fonction de l’évolution. Un contrôle radiologique n’est nécessaire que pour les LBCGCMI, pour lesquels le risque d’extension extracutanée est important, même après rémission complète. Il n’y a pas de consensus concernant le type d’imagerie ou le rythme des contrôles.11
La classification TNM pour les lymphomes cutanés est descriptive et permet un regroupement en stade en fonction de l’extension.14 Par définition, les LBCP sont limités à la peau et sont donc classés N0M0 (tableau 3).
Le choix du traitement repose sur les recommandations du groupe français d’étude des lymphomes cutanés et de l’EORTC. En l’absence d’étude prospective et comparative, un consensus d’experts, à partir d’une revue de la littérature et de l’expérience clinique, a été établi.11,12 L’étendue, la taille et la localisation des lésions doivent être prises en compte lors du choix de traitement.
En cas de lymphomes cutanés indolents pauci-lésionnels, la radiothérapie (30 Gy et marges d’irradiation de 1-1,5 cm), est le traitement de choix. Elle entraîne une rémission complète dans 100% des cas. Les récidives sur des sites non irradiés sont néanmoins fréquentes.8 Selon la localisation, une exérèse chirurgicale peut être discutée. Un anticorps monoclonal, l’anti-CD20 ou rituximab, a été utilisé en intralésionnel par certains centres en première intention avec succès.15 En présence d’une faible masse tumorale, une simple surveillance est acceptable. En cas de lésions multiples évolutives ou de masse tumorale élevée, un traitement systémique doit être proposé (rituximab IV, chlorambucil).16 Les polychimiothérapies sont très rarement indiquées dans le LBCPZM. Dans le LBCPCF, elles sont réservées aux rares formes progressives échappant aux autres traitements, aux cas avec progression extracutanée, ou aux formes étendues localisées aux membres inférieurs.
En cas de LBCPZM, si la recherche d’une infection borrélienne est positive, une antibiothérapie peut être proposée en première intention. Néanmoins, il y a peu de données disponibles dans la littérature, dont les résultats sont par ailleurs contradictoires.17
Pour les LBCPGCMI, la chimiothérapie de type R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, luxurambicine et vincristine) ± radiothérapie est le traitement de choix. Ce traitement sera néanmoins adapté à l’âge et aux commorbidités du patient. Chez les patients souffrant de commorbidités qui contre-indiqueraient ce type de traitement, une radiothérapie ou du rituximab seul peuvent être envisagés.
Nous savons actuellement que la plupart des LBCP sont de pronostic favorable et nécessitent des traitements peu agressifs. Il faut souligner l’importance de l’évaluation initiale du LBCP pour en définir le type, écarter une atteinte extracutanée et déterminer la prise en charge. Elle sera dans la plupart des cas multidisciplinaire, incluant les dermatologue, radiologue, radiothérapeute et oncohématologue avec la collaboration du médecin traitant du patient.
> Les lymphomes B cutanés sont la plupart du temps de pronostic favorable
> L’examen histopathologique et les immunomarquages permettent de distinguer les formes indolentes des lymphomes B cutanés à grandes cellules, qui sont de moins bon pronostic
> Un bilan d’extension doit être effectué au moment du diagnostic, afin de différencier un lymphome B primitivement cutané d’un lymphome B systémique avec atteinte cutanée secondaire