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L’éradication de la tuberculose attendue pour 2010, par l’OMS, ne s’est pas produite, la maladie restant d’actualité pour les soignants et les services de santé publique. Certes, si la maladie est connue et traitée adéquatement en Suisse, les délais apportés au diagnostic peuvent être très longs. Dans les pays de faible endémicité, une large proportion des cas de tuberculose procède de la réactivation d’une infection latente, alors que dans les pays de haute prévalence, les cas de tuberculose sont principalement le résultat d’une exposition récente. Malgré les progrès effectués dans le diagnostic de la tuberculose, des problèmes majeurs restent non résolus : d’une part, il n’existe pas de test simple et rapide, utilisable dans la pratique clinique et d’autre part, les tests non invasifs actuellement disponibles, test à la tuberculine et IGRA (Interferon-Gamma Release Assay), ne sont pas établis dans le diagnostic de tuberculose active et ne permettent pas d’identifier parmi les personnes présentant une tuberculose latente celles à risque d’évoluer vers une infection active. En outre, leur interprétation est incertaine chez des individus à haut risque, incluant les immunosupprimés et les enfants en bas âge.
Patiente de 49 ans, originaire des Balkans, admise en raison d’un état fébrile, d’une toux et d’infiltrats pulmonaires multilobaires bilatéraux. Elle rapporte un séjour de deux semaines dans sa famille au Kosovo, il y a quatre mois. L’histoire médicale révèle une polyarthrite rhumatoïde, traitée par méthotrexate et plaquenil durant les dix dernières années, remplacés depuis trois mois par un anti-TNFα. Un test de QuantiFERON-TB effectué une semaine avant la modification du traitement immunosuppresseur s’est révélé négatif. L’aspiration bronchique obtenue par bronchoscopie objectivera la présence de bacilles acido-alcoolo-résistants (BAAR), dont la culture confirmera M. tuberculosis.
Agriculteur de 79 ans, hospitalisé en raison d’une toux persistante depuis plusieurs semaines, sans amélioration sous traitement d’amoxicilline/clavulanate, associée à une perte pondérale de plus de 10 kg. Un test de QuantiFERON-TB effectué à la demande du médecin traitant est revenu négatif. Les examens paracliniques (examen direct des expectorations, radiographie du thorax) font retenir le diagnostic de tuberculose pulmonaire cavitaire bacillaire. Les cultures confirmeront la présence de M. tuberculosis multisensible.
On estime que seuls 10% des adultes sains présentant une primo-infection à M. tuberculosis développeront une tuberculose active, survenant prioritairement dans les deux premières années suivant l’exposition, ou plus tardivement à la faveur d’une altération de la fonction immunitaire.
Il est supposé que suite à une infection par M. tuberculosis, l’immunité permet soit d’éradiquer l’agent pathogène, soit de maintenir sous contrôle un nombre infime de bacilles vivants. Cette dernière situation correspond à une infection infraclinique appelée tuberculose latente (LTBI). L’altération de la fonction immunitaire, en rendant la multiplication des mycobactéries possible, permettra le développement d’une infection active.
Le test cutané tuberculinique (TST) in vivo a été, durant très longtemps et jusqu’à récemment, l’unique moyen d’identifier la population présentant une infection latente (LTBI).
La limitation du test tuberculinique réside dans son incapacité de distinguer une LTBI d’une exposition antérieure soit au vaccin M. bovis Calmette-Guérin (BCG), ou à des mycobactéries de l’environnement non tuberculeuses. Au cours de la dernière décennie ont été développés les tests ex vivo IGRA dans l’espoir de pouvoir identifier, de manière plus précise, les individus présentant une tuberculose latente à risque de développer une tuberculose active.
Nous tenterons d’exposer ce qui est actuellement admis de la pathogenèse de la tuberculose latente, et présenterons la performance et le rôle des tests immunologiques (TST et IGRA) dans la détection des individus présentant une infection à M. tuberculosis latente ou active.
M. tuberculosis est transmis par aérosol dans les segments distaux de l’arbre respiratoire. L’immunité innée permet la phagocytose par les macrophages alvéolaires. Cependant, l’action antimicrobienne et pro-inflammatoire de ces derniers est moindre. Les neutrophiles rapidement présents au lieu de l’infection tentent de neutraliser l’infection, mais sont incapables d’éliminer à eux seuls M. tuberculosis. Les cellules dendritiques alvéolaires se chargent alors des bacilles vivants et partiellement digérés et migrent vers les ganglions lymphatiques régionaux. Les antigènes M. tuberculosis sont alors présentés par l’intermédiaire de complexe MCHC-I aux cellules T-CD8, par l’intermédiaire du complexe MCHC-II aux cellules T-CD4. Chacune de ces cellules se différencie en cellules T cytotoxiques (Tc1) ou T helper (Th1) productrices d’interféron gamma, respectivement. Devenues cellules effectrices, elles vont ensuite gagner le lieu de l’infection.
C’est à partir de ce moment que la réponse d’hypersensibilité retardée peut être objectivée par le TST ou les tests IGRA.
La présence de cellules Th1 activées au site d’implantation de M. tuberculosis entraîne la formation de granulomes tuberculoïdes typiques, constitués entre autres de macrophages. Les cellules Tc1 délivrent des substances bactéricides aux macrophages, permettant ainsi de contrôler la multiplication mycobactérienne. La destruction des macrophages peut occasionnellement survenir en fonction du nombre de mycobactéries présentes dans la lésion et du degré de réponse cellulaire générée, entraînant alors une nécrose centrale du granulome. Une réponse Th2 exagérée concomitante tente alors de contrer les mécanismes bactéricides des macrophages dont la traduction est une solidification (caséification) de la nécrose qui, avec le temps, se calcifie, entraînant la mort des mycobactéries.
Schématiquement, le granulome tuberculeux est entièrement dépendant d’une réponse Th1, à l’intérieur de celui-ci, la croissance de M. tuberculosis est contenue par les macrophages activés et/ou par le développement de caséum. L’absence de manifestation clinique de ce phénomène permet de considérer l’infection comme latente.1
Le granulome est une structure dynamique dans laquelle sans cesse meurent et rentrent des cellules. Si les cellules effectrices ne peuvent plus pénétrer le granulome, celui-ci se désintègre et son contenu dissémine soit localement, soit à distance.
Comme il n’existe actuellement pas de moyen permettant de détecter la présence des mycobactéries chez la personne présentant une tuberculose latente, la mesure de la réponse immunitaire cellulaire Th1 qu’elle induit constitue un marqueur fiable de l’infection latente. La mesure de celle-ci est possible par deux approches en pratique clinique, le test in vivo cutané à la tuberculine et les tests ex vivo IGRA.
Le TST a comme principe d’identifier la mémoire de la réponse immunitaire adaptative, dirigée contre les antigènes mycobactériens, obtenus du précipitat protéinique du surnageant de milieux de culture liquide de M. tuberculosis.2 En Suisse, on procède de manière standard à l’injection intradermique de 0,1 ml (2 U) de la solution de tuberculine PPD RT23 (PPD = Purified Protein Derivative) du Statens Serum Institute de Copenhague (un mélange d’antigènes présents pour la plupart dans M. bovis BCG et plusieurs autres mycobactéries) sur l’avant-bras. Il s’ensuit une réaction d’hypersensibilité retardée, médiée par des lymphocytes Th1. La manifestation clinique en est une induration survenant au plus tôt 48 heures après l’injection. L’interprétation, consistant en la mesure du diamètre transverse de l’induration (≥ 1 mm de hauteur), faite idéalement 72 heures (et jusqu’à sept jours) après l’inoculation, a longtemps été définie en fonction du risque relatif d’infection dans des groupes de population. Les nouvelles directives internationales considèrent actuellement toute réaction M 5 mm comme positives, indépendamment de l’âge et du contexte clinique. Cette nouvelle interprétation tient compte du fait que la proportion de personnes vaccinées contre le BCG est en constante diminution.3–5 Il est à signaler qu’un délai trop court (< 8 semaines) entre la réalisation du test et l’exposition entraînera un test négatif.6,7 Les autres causes de faux négatifs incluent les problèmes techniques (stockage, injection de quantité trop faible de tuberculine, mauvaise interprétation du test) ou biologiques, comprenant de manière non exhaustive plusieurs pathologies dont la tuberculose active pulmonaire et notamment la tuberculose miliaire, les états d’immunosuppression acquise ou passagère dans le contexte de l’infection VIH, les infections virales (rougeole, rubéole, varicelle), une vaccination récente (ROR) et l’insuffisance rénale terminale. Si la sensibilité du test est insuffisante, il en est de même pour sa spécificité. En effet, le test tuberculinique est influencé par l’exposition antérieure au vaccin M. bovis BCG, par la colonisation ou l’infection préalable aux mycobactéries de l’environnement et par l’utilisation antérieure répétée de la tuberculine.8,9
Ces tests sont fondés sur la mesure in vitro de la libération d’interféron gamma (IFN-γ) par des lymphocytes T périphériques, stimulés par des antigènes spécifiques de M. tuberculosis correspondant aux peptides ESAT-6 (Early Secreted Antigenic Target 6), TB7.7 et CFP-10 (Culture Filtrate Protein 10). Les IGRA sont représentés par deux tests commerciaux, enregistrés par Swissmedic. Le test ELISA QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFT-GIT ; Cellestis Limited, Australia) et le test T-SPOT-TB (T-SPOT ; Oxford Immunotec ; Abington, UK). Le premier (QuantiFERON-TB) se pratique sur du sang total et mesure par ELISA la concentration d’IFN-γ secrétée par les lymphocytes T en réponse à la stimulation par les peptides ESAT-6, CFP-10 et TB7.7. Le second (T-SPOT-TB) quantifie par ELISPOT le nombre de lymphocytes produisant de l’IFN-γ après avoir été stimulés par les peptides ESAT-6 et CFP-10. Il est important de souligner que malgré leur fiabilité, ces tests impliquent plusieurs contraintes qui, si elles ne sont pas respectées, invalident le test. Celles-ci incluent le temps d’incubation prolongé (16-24 heures), le transport et le conditionnement adéquat des tubes, la nécessité de contrôles positif et négatif pour chaque test, et un personnel de laboratoire formé.
Les IGRA ont une spécificité supérieure au test tuberculinique de par le fait que les antigènes (ESAT-6, TB7.7 et CFP-10) utilisés sont codés par des gènes absents de la souche vaccinale M. bovis BCG et de la majorité des mycobactéries de l’environnement à l’exception de M. kansasii, M. marinum, M. szlugai et M. riyadhense.10,11 En outre, en cas de résultats douteux, ils ont l’avantage de pouvoir être répétés sans «effet booster». Il est par contre à mentionner que l’injection au préalable de tuberculine majore la libération d’IFN-γ après un délai de sept jours. Il est donc recommandé d’effectuer la validation d’un test tuberculinique positif par un IGRA < 7 jours après l’administration de tuberculine.12 Les tests IGRA évalués dans le contexte d’individus présentant un risque d’infection tuberculeuse faible (c’est-à-dire sans anamnèse d’exposition et vivant dans un pays de faible incidence tuberculeuse) ont montré une excellente spécificité (> 95%) pour le diagnostic de tuberculose.13
Utilisant la tuberculose active, prouvée par culture comme marqueur de la tuberculose latente, le T-SPOT-TB semble avoir une sensibilité meilleure que le QFT-GIT ou le TST (approximativement 90, 80 et 80%, respectivement).13,14 En raison de sa sensibilité augmentée, l’utilisation du T- SPOT-TB est donc potentiellement mieux appropriée que celle du QFT-GIT chez le patient immunosupprimé.
Si les IGRA sont validés pour diagnostiquer une tuberculose latente chez le patient immunocompétent,15 il a été rapporté que chez le patient immunosupprimé à haut risque d’infection, la présence d’un test positif serait un élément additionnel au diagnostic de tuberculose active. Par ailleurs, un test positif effectué dans un spécimen prélevé au site supposé de l’infection tuberculeuse et dont l’examen direct est négatif (liquide bronchoalvéolaire, liquide céphalorachidien) pourrait devenir un moyen diagnostique d’une infection active, mais nécessite des évaluations ultérieures.16
Chez l’enfant, le diagnostic d’infection tuberculeuse latente repose sur l’anamnèse d’exposition, la positivité d’un test tuberculinique et l’exclusion de signes ou symptômes évocateurs d’une tuberculose active. Alors qu’en Suisse la vaccination contre le BCG n’est plus recommandée pour les enfants indigènes, il n’y a pas de consensus pour les pays de l’Union européenne. On assiste donc à une grande hétérogénéité en termes de politique vaccinale par le BCG dans les pays alentour. Alors que dans certaines contrées on vaccine uniquement à la naissance, dans d’autres un ou des rappels sont effectués plus tardivement durant l’enfance et jusqu’à l’adolescence. L’interprétation d’un TST positif est ainsi rendue difficile par l’exposition antérieure à différentes souches vaccinales, à la revaccination et à la répétition des TST.17 Au contraire, pour les groupes à haut risque, comme les enfants immunosupprimés, le TST est la plupart du temps négatif. Les données sur les performances des tests IGRA chez le très jeune enfant et l’enfant immunosupprimé sont rares. Si les guidelines anglaises et allemandes préconisent les tests IGRA comme tests de confirmation après un TST positif chez l’enfant comme chez l’adulte, les recommandations françaises, canadiennes et suisses ne le conseillent pas.
En bref, on admet que : 1) dans leur dessein actuel, les tests IGRA ne permettent pas de distinguer une tuberculose latente d’une tuberculose active ; 2) comme pour le test tuberculinique, un test IGRA positif ne signifie pas une tuberculose active et qu’un résultat négatif n’exclut pas une infection active ; 3) la spécificité des tests IGRA est faible pour les individus issus de contrées à haute endémicité chez lesquels est suspectée une maladie active ; les tests IGRA sont donc inutiles pour appuyer le diagnostic de tuberculose active dans des populations à prévalence élevée de tuberculose latente et 4) la sensibilité de ces tests n’est pas établie chez l’enfant, et bien que meilleure que le TST, elle est loin d’être parfaite pour le diagnostic de tuberculose latente chez l’immunosupprimé.
La détection biologique par les tests IGRA et le TST d’une infection tuberculeuse reflète la réponse immunitaire cellulaire adaptative à l’exposition récente ou ancienne à un agent du complexe M. tuberculosis. L’introduction des tests IGRA dans la pratique clinique de routine a certainement amélioré l’identification des individus possiblement infectés par des mycobactéries vivantes du complexe M. tuberculosis.
Cependant, comme le test tuberculinique, ils ne permettent pas de répondre à la question essentielle de savoir si la détection d’une immunité adaptative est le reflet d’une infection impliquant des bactéries dormantes, contrôlées par le système immunitaire ou, au contraire, d’une infection ancienne sans bactéries vivantes. Cette question restant sans réponse, il est dès lors plus juste d’interpréter un test IGRA ou un TST positif comme la traduction non pas d’une infection tuberculeuse latente mais plutôt d’une réponse immunitaire latente contre M. tuberculosis.
L’optimisation de la prise en charge de l’infection tuberculeuse nécessite le développement de tests biologiques possédant la capacité de différencier les individus avec une tuberculose active, les individus présentant une infection latente avec des bacilles vivants et ceux ayant une réponse immunitaire persistante sans aucun risque de réactivation.
Considérant les limitations des tests actuellement disponibles, l’utilisation de ces tests devrait être limitée aux contacts proches d’un cas index, aux enfants, aux individus immunosupprimés et aux personnes à haut risque de développer une tuberculose active pour autant qu’ils soient aptes à accepter le cas échéant le traitement d’une tuberculose latente.