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Einleitung
Die seit dem Altertum durchgeführte Harnschau beinhaltete auch eine Geschmacksprobe, und so war schon bei den alten Griechen, Ägyptern, Persern, Indern und Chinesen eine honigsüsse Beschaffenheit des Urins als ein Krankheitszeichen gut bekannt («Honigharn, Zuckerrohrharn, der süss schmeckt und die Ameisen anlockt», indische medizinische Schriften um 500 n. Chr.). Thomas Willis (1621–1675) führte erstmals den Begriff Diabetes mellitus ein («Der Diabetes ist eine Erkrankung, bei der vor allem der Urin gesüsst erscheint, so als ob Zucker oder Honig in ihm gelöst seien»). Aber erst der britische Arzt und Naturphilosoph Matthew Dobson (1732 – 1784) machte «eine Art Zucker» im Urin für dessen süssen Geschmack verantwortlich – vor allem aber erachtete er den Ursprung der Stoffwechselstörung als primär im Blut auftretend. («Ich glaube, dass beim Diabetes stets eine zuckerähnliche Masse ausgeschieden wird. Diese, und dafür spricht der süsse Geschmack des Blutserums, ist schon im Blute präformiert»). Bis noch in die Siebzigerjahre des letzten Jahrhunderts erfolgte zur Therapiesteuerung die direkte Zuckermessung im Urin (anfangs mit der Benedict-Methode, später mittels Streifentests), bevor die direkte Blutzuckermessung vereinfacht und seither routinemässig als Kontrollinstrument eingesetzt werden konnte.
Nach dieser kurzen historischen Einstimmung möchte ich nun zum eigentlichen Thema übergehen: Den möglichen Auswirkungen eines Diabetes mellitus auf die Nieren, und dabei die zwei folgenden Aspekte besonders herausgreifen.
- Auf der einen Seite das Offensichtliche: der Nierenschaden, welcher durch den Diabetes mellitus direkt verursacht wird – die diabetische Nephropathie. Wann tritt diese Komplikation auf? Gibt es (frühe) Anzeichen? Lassen sich Risikofaktoren definieren? Kann man präventive Massnahmen ergreifen?
- Auf der anderen Seite kann eine Verschlechterung der Nierenfunktion – unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache – die Notwendigkeit von Anpassungen einer bestehenden Therapie bedingen; sei es in der Dosis von Medikamenten, sei es, dass einzelne Medikamente nicht mehr geeignet sind. Speziell möchte ich dabei auf einige Punkte in Bezug auf die Therapie des Diabetes mellitus hinweisen.
Zum besseren Verständnis der Ausführungen zur diabetischen Nephropathie vorgängig noch einige Informationen zur Nierenfunktion im Allgemeinen.
Die Niere ist nicht nur ein Ausscheidungsorgan
Ich darf vermuten, dass es den meisten Lesern dieses Artikels bekannt ist, dass die Nieren Ausscheidungsorgane sind. Speziell möchte ich darauf hinweisen, dass es sich immer um wasserlösliche Stoffwechselprodukte (oder Medikamente) handelt, welche ausgeschieden werden.
Daneben helfen die Nieren 24 Stunden pro Tag mit, diverse Gleichgewichte im Körper zu erhalten und mitzuregulieren – erwähnt seien der Elektrolyt(Mineralien)-, Wasser- und Säure-Base-Haushalt, die wichtige Rolle der Nieren auch im Knochenstoffwechsel sowie die Mitbeteiligung an der Blutbildung via Produktion von Erythropoietin (EPO), ein die Blutbildung anregendes Hormon, welches ausschliesslich in den Nieren produziert wird.
Diese Aufgaben erfüllen rund zwei Millionen Nierenkörperchen (Glomeruli) mit ihrem angeschlossenen Röhrensystem (Tubuli), d. h. zirka eine Million solcher «funktioneller Einheiten» sind pro gesunde Niere vorhanden. In den Nierenkörperchen wird das Blutplasma-Wasser mit den darin gelösten Teilen filtriert – rund 180 Liter pro Tag (entsprechend 125 ml/min)! Grössere Teile, wie zum Beispiel Eiweissmoleküle und natürlich die noch grösseren Blutkörperchen, werden durch die Filtermembran im Blut zurückbehalten. Dieses grosse, filtrierte Volumen wird im nachfolgenden Röhrensystem wieder reduziert und aufbereitet, d.h. das meiste filtrierte Wasser wird gemäss den Bedürfnissen wieder in den Körper zurück aufgenommen, Mineralien (wie Natrium, Kalium, Kalzium usw.) werden ebenfalls den Bedürfnisses des Körpers entsprechend reguliert. Die auszuscheidenden Abfallprodukte finden sich schliesslich entsprechend konzentriert im Urin.
Bei sehr vielen Nierenschäden ist auch die Filtermembran mit betroffen. Ist dies der Fall, findet sich im Urin als Zeichen des Filterschadens vermehrt Eiweiss – typischerweise Albumin – wir sprechen von einer Albuminurie (= Albumin im Urin). Je nach Ausmass ist es dann eine Mikroalbuminurie (= wenig Albumin im Urin, zwischen 30 – 300 mg pro Tag) oder einer Makroalbuminurie (= viel Albumin im Urin, über 300 mg pro Tag). Bei vielen Nierenerkrankungen ist die Mikroalbuminurie ein Frühzeichen eines Nierenschadens. Deswegen eignet sich die Kontrolle des Urins auf Albumingehalt bzw. -menge als Instrument zur Früherfassung eines Nierenschadens gut.
Bei einem schon weiter fortgeschrittenen Nierenschaden nimmt auch die Filterfunktion der Niere ab, definiert als die tägliche Filterleistung aller Nierenkörperchen (= glomeruläre Filtrationsrate, abgekürzt GFR). Da die direkte Messung der glomerulären Filtrationsrate im klinischen Alltag zu aufwendig ist, behilft man sich einer einfacheren Methode. Man misst im Blut ein auszuscheidendes Stoffwechselprodukt (in der Regel das Kreatinin) und kann anhand dieses Wertes sowie weiteren Angaben zur betreffenden Person (Alter, Geschlecht, Ethnie) die Funktion recht genau abschätzen. Je nach verwendeter Formel wird auch noch das Körpergewicht zur Berechnung benötigt.
Ab einem gewissen Grad der Funktionseinschränkung können die oben angesprochenen Gleichgewichte nicht mehr aufrecht erhalten werden. Diese Entwicklung ist sehr schleichend und vor allem in den Anfängen weder vom Betroffenen noch vom Arzt spür- oder wahrnehmbar. Sie werden als begleitende («sekundäre») Komplikationen einer chronischen Nierenfunktionseinschränkung (Niereninsuffizienz) bezeichnet und treten unabhängig von der Grunderkrankung auf, welche zum Nierenschaden geführt hat. Diese kann allerdings einen gewissen Einfluss darauf haben, wann und in welchem Ausmass diese Komplikationen auftreten. Es handelt sich dabei in erster Linie um Störungen des Mineral- und Knochenstoffwechels, der Blutbildung, des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Salz- (d.h. Natrium-) und Wasserhaushaltes.
Wegen der Komplexität dieser Störungen ist es sinnvoll, ab einem gewissen Schweregrad der Funktionseinschränkung (d.h. je nach Grunderkrankung und Verlauf 30 – 50 % Restfunktion der Nieren) einen Nierenspezialisten (= Nephrologen) beizuziehen. Dieser soll über nötige therapeutische Massnahmen (Ernährungstherapie, bestimmte Vitamine oder Medikamente) bestimmen.
Nach diesen Vorbemerkungen zurück zum Hauptthema der diabetischen Nephropathie.
Zeitlicher Verlauf der diabetischen Nephropathie
Eine diabetische Nephropathie kann sowohl beim Typ-1- wie beim Typ-2-Diabetes auftreten. Der zeitliche Verlauf ist, bezogen auf den Krankheitsbeginn bei beiden Typen ungefähr gleich.
Frühestens 5, meistens eher zwischen 10 – 15 Jahre nach Erkrankungsbeginn kann als Frühzeichen des Nierenschadens eine Mikroalbuminurie auftreten. Im weiteren Verlauf nimmt die Albuminausscheidung zu. Es kommt zu einer Makroalbuminurie. Die Nierenfunktion beginnt sich nun zu verschlechtern bis hin zu einem vollständigen Nierenversagen (siehe Abb. 1).
Verbesserungen sind möglich!
Aufgrund neuerer Untersuchungen wissen wir, dass die weitere Entwicklung nicht nur gradlinig und nur in eine Richtung gehen muss (siehe Abb. 2). Es kann eine Nierenfunktionseinschränkung auftreten ohne Ausbildung einer Albuminurie (graue Pfeile). Auch kann sich die Eiweissausscheidung wieder verbessern (grüne Pfeile), insbesondere bei noch intakter Nierenfunktion. Die besten Chancen für eine Rückbildung der Albuminurie zeigen sich bei gut behandeltem Blutzucker (HbA1c < 7,0 %) und gut kontrollierten kardiovaskulären Risikofaktoren – insbesondere dem Blutdruck (≤ 130/80 mmHg). Das Konzept, dass erhöhte Blutzuckerspiegel eine direkte Rolle spielen in der Entwicklung der diabetischen Nephropathie, wird auch durch folgende Beobachtung gestützt. Ein Team aus Minnesota (USA) konnte bei isoliert Pankreas-transplantierten Typ-1-Diabetikern mittels Nierenbiopsien zum Zeitpunkt der Transplantation sowie 5 und 10 Jahre nach Transplantation zeigen, dass nach «Heilung» des Diabetes durch die Pankreas-Transplantation innerhalb von 10 Jahren eine Normalisierung des zuvor krankhaft veränderten Nierengewebes auftreten konnte.
Häufigkeit der diabetischen Nephropathie
Typ-1-Diabetes
Da beim Typ-1-Diabetes der Beginn der Erkrankung meist genau bekannt ist, ist der zeitliche Verlauf der diabetischen Nephropathie in dieser Gruppe einfacher zu studieren. Vor Beginn der Blutzucker-Selbstkontrolle und der Einführung der intensivierten Insulintherapie zirka 1985 zeigten verschiedene Langzeitstudien, dass etwa 15 Jahre nach Krankheitsbeginn bei 20 – 30 % der Typ-1-Diabetiker eine Mikroalbuminurie auftrat. Bei weniger als der Hälfte der Betroffenen entwickelte sich in der Folge eine Makroalbuminurie. 20 Jahre nach Diagnosestellung des Diabetes hatten 4 –17 %, nach 30 Jahren 16 % ein Nierenversagen.
Deutlich weniger Nierenschäden im Verlaufe der Jahrzehnte
Verlaufsuntersuchungen aus Skandinavien und den
USA in einer späteren Periode mit intensiveren Therapiemöglichkeiten zeigen eine dramatische Reduktion dieser schweren Komplikation.
20 – 30 Jahre nach Krankheitsbeginn hatten nur noch etwa 2 – 9 % der Betroffenen ein Nierenversagen. Je besser Blutzucker (HbA1c), Blutdruck und andere kardiovaskuläre Risikofaktoren (regelmässige körperliche Aktivität, Cholesterin, Nikotinabstinenz) behandelt waren, desto geringer war der Prozentsatz. Die Bemühungen haben sich also gelohnt!
Typ-2-Diabetes
Beim Studium von speziellen Bevölkerungsgruppen mit einem hohen Prozentsatz von Typ-2-Diabetes (z. B. Pima-Indianer) und bei bekanntem Krankheitsbeginn zeigte sich ein sehr ähnlicher Verlauf einer diabetischen Nephropathie wie beim Typ-1-Diabetes. Im Allgemeinen ist die Sachlage bei den meisten Typ-2-Diabetikern aber etwas komplexer, da aufgrund des meist etwas fortgeschritteneren Alters der Betroffenen zusätzliche nierenschädigende Begleiterkrankungen vorhanden sind. Wir wissen, dass bei rund 30 % der Typ-2-Diabetiker mit Zeichen eines Nierenschadens nicht eine diabetische Nephropathie vorliegt, sondern eine andere, eventuell gar behandelbare Nierenerkrankung. Deswegen kommt es vor, dass der Nephrologe unter Umständen eine klärende Nierenbiopsie vorschlagen wird. Insbesondere beim Fehlen einer diabetischen Retinopathie muss man den Verdacht schöpfen, dass der Nierenschaden nicht diabetesbedingt ist. An dieser Stelle muss aber betont werden, dass nur die Minderheit der Diabetiker mit einer Retinopathie automatisch auch eine Nephropathie hat bzw. entwickeln wird!
Bezüglich der Häufigkeit der Nephropathie bei Typ-2-Diabetes liegen folgende Zahlen vor: In einer der grössten Studien (UKPDS, rund 5000 Patienten) zeigten nach 10 Jahren Verlauf 25 % der Studienteilnehmer eine Mikroalbuminurie, 5 % eine Makroalbuminurie und bei 0,8 % lag eine schwerere Nierenfunktionseinschränkung vor. Die jährliche weitere Verschlechterung von einer Mikro- zu einer Makroalbuminurie bzw. der Nierenfunktion lag bei rund 2,5 %.
Risikofaktoren, Früherfassung, Prävention
Im obigen Abschnitt wurden bereits die wichtigsten modifizierbaren Risikofaktoren erwähnt. An erster Stelle ist eine optimale Blutzuckereinstellung zu nennen (HbA1c < = 7,0). Einen weiteren bedeutenden Risikofaktor stellt der hohe Blutdruck dar. Diesbezüglich zeigt sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ein deutlicher Unterschied zwischen Typ-1- und Typ-2-Diabetes. Während beim Typ-2-Diabetes zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 40 % der Betroffenen erhöhte Blutdruckwerte gefunden werden, haben Typ-1-Diabetiker bei Diagnosestellung meistens einen normalen Blutdruck. Im Verlauf steigt dann aber die Häufigkeit an: auf 5% 10 Jahre nach Diagnosestellung, auf 33% 20 Jahre und auf 70% 40 Jahre nach Diagnosestellung. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass alle Diabetiker von Blutdruckwerten ≤ 130/80 mmHg profitieren – d. h. ihr Arzt kann ihnen bereits eine Blutdrucktherapie empfehlen, bevor sie die üblichen WHO-Kriterien (> 140/90 mmHg) «erfüllen». Von einer Blutdrucksenkung unter 120/80 mmHg scheint man nicht zu profitieren.
Ein für die Nierengesundheit ebenfalls sehr wichtiger, und durch die Betroffenen selbst veränderbarer Faktor ist die regelmässige körperliche Aktivität. Der Vollständigkeit halber seien auch noch einmal die Nikotinabstinenz und die Cholesterinsenkung erwähnt.
Zur Früherfassung eines Nierenschadens wird eine jährliche Urinuntersuchung empfohlen, bei Typ-2-Diabetikern ab Diagnosestellung, bei Typ-1-Diabetikern ab dem fünften Jahr nach Diagnosestellung. Kontrolliert wird die oben erwähnte Albuminurie, am besten im «zweiten Morgenurin». Bei wiederholtem Nachweis einer Mikro- oder Makroalbuminurie (2- bis 3-mal) sind therapeutische Massnahmen angezeigt: Einerseits müssen die Bemühungen für eine optimale Stoffwechselkontrolle nochmals intensiviert werden; anderseits drängt sich der Einsatz von bestimmten Blutdruckmedikamenten (so genannte ACE-Hemmer oder Renin-Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten) auf. Neben der Blutdrucksenkung zeigen diese Substanzen auch eine «Nierenschutz»-Wirkung. Im besten Fall wird eine Rückbildung des Nierenschadens erreicht (siehe Abb. 2, grüne Pfeile, Seite 15). In fast allen Fällen kommt es mindestens zu einer Verlangsamung der Nierenfunktionsverschlechterung. Je nach Ausmass der Albuminurie kann es also durchaus sein, dass der Arzt ein Blutdruckmedikament verschreibt, obwohl auch nach der «strengeren» Definition (130/80 mmHg) gar kein zu hohen Blutdruck besteht.
Die Bedeutung der Mikroalbuminurie ist also dreifach. Als Erstes ist sie ein Marker für einen Nierenschaden. Aufgrund der erfreulichen Beobachtung, dass sich die Albuminausscheidung unter Behandlung wieder zurückbilden kann (siehe Abb. 2, Seite 15), ist die prognostische Bedeutung einer positiven Eiweissprobe im Urin allerdings nicht mehr so absolut wie früher angenommen. Zum Zweiten ist die Mikroalbuminurie ein anerkannter Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (Herzinfarkt usw.). Und drittens dient die Messung der Mikroalbuminurie auch als gute Verlaufskontrolle der Therapie.
Falls sich trotz aller Bemühungen eine zunehmende Nierenfunktionseinschränkung und schliesslich ein Nierenversagen entwickeln sollten, steht der Einsatz von so genannten Nierenersatzverfahren zur Diskussion. Auf der einen Seite die technischen Verfahren der Dialysebehandlung (Hämodialyse und Peritonealdialyse) und auf der anderen Seite die Transplantation (Niere isoliert oder kombiniert mit Pankreas oder Inselzellen). Damit eine zeitgerechte Information stattfinden kann und zur optimalen Planung und Vorbereitung ist es sinnvoll, dass spätestens bei einer Restfunktion von 30 % ein Nephrologe beigezogen wird – auch zur Standortbestimmung der oben genannten sekundären Komplikationen. Auf die Details der verschiedenen Behandlungsmodalitäten wird aus Platzgründen nicht eingegangen.
Trotz der grossen Erfolge der Präventionsmassnahmen ist die diabetische Nephropathie neben dem Nierenschaden durch hohen Blutdruck in den westlichen Industrienationen der häufigste Grund für eine Dialyse. Dies hat selbstverständlich mit der generellen Zunahme des Diabetes zu tun.
Nierenfunktionseinschränkung und Medikamente
Bei Einschränkung der Nierenfunktion ist oft eine Dosisanpassung von Medikamenten nötig, insbesondere wenn diese oder ihre Abbauprodukte über die Nieren ausgeschieden werden. Zudem ist es möglich, dass früher gut verträgliche Medikamente bei Niereninsuffizienz vermehrt Nebenwirkungen zeigen. Und schliesslich können gewisse Medikamente die Nierenfunktion weiter verschlechtern, wenn sie Nierenkranken verabreicht werden.
Generell wird eine Nierenfunktionseinschränkung auf 30 % Restfunktion als für die oben angesprochenen Probleme relevant angesehen. Bei 30 % Restfunktion der Nieren ist grosse Vorsicht geboten bei bestimmten Schmerzmitteln, insbesondere bei Medikamenten gegen Rheuma, bei bestimmten Abführmitteln und bei Gabe von Röntgenkontrastmitteln. Deswegen ist es wichtig, dass alle Behandelnden (Hausarzt, Spezialarzt, Zahnarzt, aber auch der beratende Apotheker) wie auch der Patient selbst von einer relevanten Nierenfunktionseinschränkung wissen, damit bei Bedarf Dosisanpassungen von Medikamenten durchgeführt werden können. Bestimmte Medikamente müssen ganz gemieden werden.
Therapie des Diabetes mellitus bei Nierenfunktionseinschränkung
Bei der Therapie des Diabetes mellitus ist bei bestimmten Medikamenten bei zunehmender Funktionseinschränkung der Nieren ebenfalls Vorsicht geboten. Der «prominenteste» Vertreter ist das Metformin. Ab einer Restfunktion von 50 % steigt das Risiko einer sogenannten Laktatazidose (Vergiftung des Körpers mit Milchsäure) an, ab 30 % Restfunktion muss es wegen dieser gefährlichen Nebenwirkung abgesetzt werden. Metformin sollte bei eingeschränkter Nierenfunktion vor bestimmten Untersuchungen zur Sicherheit für 2 Tage pausiert werden, insbesondere bei Röntgenuntersuchungen mit Kontrastmitteln.
Andere orale Antidiabetika müssen aufgrund ihrer verminderten Ausscheidung über die Nieren niedriger dosiert werden, z. B. die DPP-4-Blocker (siehe «d-journal» 204/10), oder gewisse Sulfonylharnstoffe.
Nicht selten kann bei abnehmender Nierenfunktion bei mit Insulin behandelten Diabetikern eine Veränderung des Insulinbedarfs beobachtet werden, insbesondere bei einer Restfunktion unter 20 %.
Bei zunehmender Nierenfunktionseinschränkung kommt es zu einer verlängerten Wirkzeit des Insulins, da Insulin über die Nieren ausgeschieden und abgebaut wird. Daneben verringert sich mit zunehmender Nierenfunktion die Glukoneognese (Zucker-Eigenproduktion) der Nieren. Im Fastenzustand produzieren die Nieren beim Gesunden ähnlich viel Zucker wie die Leber (siehe «Der geheimnisvolle Blutzuckeranstieg», «d-journal» 205/10). Schliesslich kommt es im Rahmen des zunehmenden Rückstaus von harnpflichtigen Substanzen zu einer vermehrten Insulinresistenz im Gewebe; d. h. es braucht mehr Insulin, um die gleiche Wirkung zu erreichen.
Die ersten beiden Mechanismen würden zu einem verminderten, der zuletzt erwähnte zu einem vermehrten Insulinbedarf führen. Je nach individueller Ausprägung der einzelnen Mechanismen kippt das Gleichgewicht auf die eine oder andere Seite. Meistens bedeutet aber eine schwer eingeschränkte Nierenfunktion einen um 25 – 50 % reduzierten Insulinbedarf.
Schlussfolgerung
Die diabetische Nephropathie ist eine ernst zu nehmende Komplikation des Diabetes mellitus. Es bestehen aber wirkungsvolle Möglichkeiten, das Risiko eines Nierenschadens zu reduzieren. Dazu gehören eine optimale Blutzuckereinstellung, die konsequente Behandlung einer erhöhten Albuminausscheidung, die Therapie eines erhöhten Blutdrucks, die Cholesterinsenkung, ein absoluter Stopp des Rauchens und eine regelmässige körperliche Aktivität. Diese umfassende Therapie erlaubt in gewissen Fällen sogar eine Rückbildung eines (noch nicht weit fortgeschrittenen) Nierenschadens.
Dr. med. Thomas Kistler
Leiter Nephrologie und Dialyse
Medizinische Klinik, Kantonsspital Winterthur