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Abstract
Typ 2 Diabetes mellitus ist eine der häufigsten Krankheiten der westlichen Welt. Hauptursache ist eine Resistenz der peripheren Gewebe gegen die Wirkung von Insulin, d.h. die schnelle Aufnahme von Glukose nach Mahlzeiten ist vermindet. Die erhältlichen Medikamente können die Aufnahme von Glukose nicht beeinflussen. Die Forschergruppe hat 2 Proteine identifiziert, welche die Menge der durch Insulin stimulierten Aufnahme von Glukose modulieren. Ziel des Projektes ist es, den Einfluss der 2 Proteine bei der Signalübertragung der Insulinwirkung zu untersuchen. Fernziel ist die Entwicklung wirksamer Medikamente.
Was ist das Besondere an diesem Projekt?
Das originelle Kooperations-Projekt vom UniversitätsSpital Zürich mit Forschergruppen in Lausanne und Genf leistet einerseits Grundlagenforschung steht aber im Bereich der klinischen Forschung nahe bei der Anwendung. Bei Erfolg des Projektes bestehen die Möglichkeiten der Entwicklung von Medikamenten zur Bekämpfung einer sehr häufigen Krankheit mit deletären Folgen und nicht zuletzt enormen finanziellen/volkswirtschaftlichen Konsequenzen.
Stand/Resultate
Unser Lösungsansatz basierte auf der Annahme, dass Insulinresistenz dann entsteht wenn Insulin Rezeptor Substrate (IRS) das Insulinsignal nicht richtig übermitteln. IRS Proteine dienen innerhalb der Zelle als Adaptermoleküle indem sie den aktivierten Insulinrezeptor (IR) mit untergeordneten Komponenten der Signalübermittlung verbinden. Bisher noch unbekannte Modulatorproteine könnten durch Bindung an IRS diese Funktion stören oder unterstützen. Solche Modulatoren von IRS1 und IRS2 wurden in einer cDNA-Bibliothek aus Rattenmuskel mit Hilfe des Hefe "2-Hybrid" Systems identifiziert. Anschliessend wurde der Mechanismus der Bindung zwischen IRS und den gefundenen Proteinen studiert und untersucht welche Insulin-abhängigen biologischen Funktionen durch diese Proteine beeinflusst werden. Einige der gefundenen Kandidaten wirken in für die Insulinsensitivität wichtigen Kaskaden. Insbesondere zwei mögliche Modulatoren wurden studiert, AP50 und CGR19. AP50 ist ein Adapter der Membranrezeptoren mit dem Clathrinnetzwerk der Zelle verbindet. Über die Funktion von CGR19 ist noch nichts bekannt. Gegen beide Proteine wurden polyklonale Anitkörper generiert mit deren Hilfe wir zeigen konnten, dass AP50 und CGR19 in relevanten Zelltypen exprimiert werden, unter anderem auch in Adipozyten. Experimente zur Bestimmung der intra-zellularen Verteilung von CGR19 zeigen eine Lokalisation im oder am Endoplasmatischen Retikulum. AP50 bindet an mindestens zwei verschiedene Abschnitte im C-terminalen Ende von IRS1. Mehrere Bindungsstellen für CGR19 sind über die Länge von IRS1 verteilt. Überexpression eines dominant-negativ wirkenden Fragmentes von AP50 und von CGR19 in Fettzellen erhöht die Glukoseaufnahme. Hingegen wird Insulin-induzierte Zellteilung von CGR19 gehemmt und von AP50 nicht beeinflusst. Zwei Tyrphostine (Proteinkinase Inhibitoren) wurden daraufhin getestet, ob sie die Bindung zwischen IRS und AP50 hemmen könnten. Es zeigte sich, dass Tyrphostin A46 die Interaktion inhibiert und in ersten Tests erhöht dieses Molekül die Insulinsensitivität von Fettzellen.
Medienecho
keine
Links
Letzte Aktualisierung dieser Projektdarstellung 07.11.2018