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[623] La transplantation d'îlots de Langerhans
La transplantation d'îlots de Langerhans apparaît comme une méthode valide pour le traitement du diabète de type 1. La publication en 2000 des résultats du « protocole d'Edmonton » ont montré qu'il était possible d'atteindre chez les patients transplantés des chances d'insulino-indépendance de 80% à 1 an, grâce à un régime immunosuppresseur sans stéroïdes épargnant les îlots et à une masse d'îlots implantée accrue par l'utilisation de 2 à 4 donneurs par receveur. Cependant de nombreuses questions demeurent et de nombreux points doivent être améliorés et constituent les thèmes de recherche fondamentale et clinique du groupe.
- L'implantation des greffons d'îlots est suboptimale (comme l'indique la nécessité de recourir à plusieurs donneurs), en raison principalement de stimuli pro-apoptotiques et pro-inflammatoires subis lors de l'isolement des îlots et au site d'implantation. Notre groupe développe un modèle d'interaction cellulaire entre les cellules bêta et les macrophages afin d'étudier et de contrecarrer ce phénomène. De plus, le rôle des protéines pro-inflammatoire MIF et anti-inflammatoire IL-1Ra est étudié dans des modèles de transplantation d'îlots sur des souris knock-out et transgéniques. Finalement, le rôle joué dans l'apoptose et/ou la destruction des cellules bêta par l'alpha-1-antitrypsine et les cadherines est étudié sur des modèles de rongeurs et sur des îlots humains in vitro.
- La durée de fonction à long terme des greffons d'îlots doit être améliorée, car l'insulino-indépendance à 5 ans tombe à 15% avec le « protocole d'Edmonton ». Les causes de cette perte progressive de fonction sont inconnues et probablement multifactorielles. Des méthodes de monitoring de la masse et de la fonction des îlots greffés sont des outils nécessaires pour mieux étudier ces phénomènes. Le groupe développe des techniques d'imagerie des greffons d'îlots (PET-scanning, IRM), sur des modèles de transplantation d'îlots chez le rat, sur des îlots humains in vitro, et dans des protocoles cliniques. Le monitoring moléculaire (mesure des taux circulants du mRNA de l'insuline comme marqueurs de dégâts des cellules bêta) des greffons d'îlots est également développé en collaboration avec le groupe du Prof. J. Philippe.
- Le régime immunosuppresseur utilisé couramment présente de nombreux désavantages en termes d'effets secondaires et notamment de néphrotoxicité. De nouveaux protocoles cliniques d'immunosuppression sans inhibiteurs de la calcineurine sont développés en collaboration avec les centres universitaires français participant au réseau franco-suisse GRAGIL (Grenoble, Lyon, Strasbourg, Besançon, Montpellier) et avec d'autres universités Européennes (Milan, Giessen, Uppsala, Bruxelles). La possibilité d'induction d'une tolérance immunologique par blocade des signaux de co-stimulation des lymphocytes T (CD154, TRANCE) est étudiée sur des modèles murins de transplantation d'îlots.