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Wirkung und Wirkungseintritt in der Antidepressiva-Behandlung
Depressionen sind häufige Erkrankungen, welche das Leben Betroffener oft stark einschränken können. Vor diesem Hintergrund wiegt es doppelt schwer, dass trotz intensiver Forschung und neu entwickelter Antidepressiva bis heute nicht verlässlich vorausgesagt werden kann, ob ein Patient auf die Behandlung mit einem bestimmten Präparat ansprechen wird. Bei wiederholten Erkrankungen des Patienten führt das gleiche Präparat nicht notwendigerweise erneut zum Erfolg. Mehr noch, in kontrollierten Studien spricht ein relativ grosser Anteil von Patienten (40%-50%) nicht, oder nur teilweise auf die Behandlung an, während direkte Vergleiche zwischen aktiven Substanzen und Placebo vermuten lassen, dass nur ein kleiner Teil der Patienten (15%-25%) von der Behandlung mit Antidepressiva tatsächlich profitiert. Kürzlich durchgeführte Analysen mit Daten der amerikanischen FDA aus 52 Doppelblindstudien mit insgesamt 10’030 Patienten ergaben in weniger als der Hälfte der Studien einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den aktiven Substanzen und Placebo. Die mittlere Symptomreduktion war 47.9% unter den Prüfsubstanzen, 47.5% unter den aktiven Vergleichssubstanzen und 35.5% unter Placebo.
Wirkungsprofile
Befasst man sich eingehender mit der Wirkung von Antidepressiva, so stellt man überrascht fest, dass Präparate mit sehr unterschiedlichen biochemischen und pharmakologischen Eigenschaften sehr ähnliche Wirkungsprofile aufweisen. Trizyklica (TCAs), Monoaminooxidasehemmer (MAOIs), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) und noradrenerg-spezifisch-serotonerge Antidepressiva (NaSSAs) unterscheiden sich nur marginal in bezug auf den prozentualen Anteil der Patienten, bei denen ein therapeutischer Effekt induziert wird, oder in bezug auf den Zeitpunkt, an dem ein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo-behandelten Patienten auftritt:
Abbildung 1a: Mittlere Abnahme der Hamilton Depressionswerte HAM-D21 vom jeweiligen Ausgangswert bei Patienten mit der Diagnose einer "Major Depression". Verglichen wurden der Substanz-P Antagonist MK-869 (Kreise n=66) und Paroxetin (Dreiecke n=68) mit Placebo (Quadrate n=64) [Kramer et al 1998,Science 281:1640-1645].
Abbildung 1b: Mittlere Abnahme der Hamilton Depressionswerte HAM-D21 vom jeweiligen Ausgangswert bei Patienten mit der Diagnose einer "Major Depression". Verglichen wurden Imipramin (Kreise n=506) und Moclobemid (Dreiecke n=580) mit Placebo (Quadrate n=191) [Stassen et al 1997, Eur Psychiatry: 166-176].
Der Unterschied zwischen Antidepressiva und Placebo ist bei milden Depressionen meist nicht nachweisbar, während er mit der Schwere der Depression sukzessive zunimmt. Deshalb werden nur Patienten mit einem Depressionswert von HAMD > 15 in klinische Studien aufgenommen. Grosse Unterschiede zwischen aktiven Substanzen existieren bezüglich vorzeitiger Therapieabbrüche, Toxizität und Nebenwirkungen.
Verlauf der Besserung
Die Unterschiede zwischen Antidepressiva und Placebo erreichen, wenn überhaupt, erst nach 2-3 Wochen statistische Signifikanz. Diese «verzögerte» statistische Signifikanz hat letztlich zur These der «Wirklatenz» bei Antidepressiva geführt, das heisst zu der Annahme, dass Antidepressiva erst nach einer Behandlungsdauer von mindestens 3 Wochen ihre Wirkung zeigen. Abbildungen 1a und 1b vermitteln jedoch einen sofortigen Wirkungseintritt, da sich die Kurven unter aktiven Substanzen und unter Placebo von Anbeginn an kontinuierlich auseinander bewegen und es ab der dritten Behandlungswoche keine wesentlichen Veränderungen mehr gibt.
Inter-individuelle Vielfalt
Die «mittleren» Verlaufskurven, welche man in jeder Antidepressiva-Dokumentation findet, erwecken den Anschein, dass sich alle Patienten kontinuierlich erholen und einen ähnlichen Verlauf der Besserung haben. Detaillierte Analysen empirischer Daten ergeben aber ein völlig anderes Bild. Man findet unter allen Substanzen stark fluktuierende Verläufe, partielle Remissionen, vollständige Remissionen und insbesondere auch Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen: Siehe Abbildung 2
Zürcher Studien
In unseren Metaanalysen der Daten von 2’788 Patienten, die in randomisierten klinischen Studien entweder mit Placebo oder 7 pharmakologisch unterschiedlichen Antidepressiva behandelt wurden, haben wir den zeitlichen Verlauf der Besserung unter Antidepressiva genauer untersucht und kamen auf unerwartete Resultate: Die Unterschiede zwischen aktiven Substanzen, wie auch zwischen aktiven Substanzen und Placebo, betrafen ausschliesslich die Gesamtzahl der Patienten, bei denen ein therapeutischer Effekt induziert wurde, sowie das Nebenwirkungsprofil – nicht aber den zeitlichen Verlauf der Besserung: Siehe Tabelle 1
In Tabelle 1 sind die Verlaufsdaten von 506 Patienten unter Imipramin (TCA) verglichen mit den Verlaufsdaten von 580 Patienten unter Moclobemid (MAOI) und von 191 Patienten unter Placebo. Der kumulative Prozentsatz der Patienten, die bis zu einem bestimmten Zeitpunkt eine Besserung bzw. einen Therapieerfolg gezeigt hatten, war unter allen drei Therapieformen und zu jedem Zeitpunkt der Studie nahezu identisch. Die Besserung (=Wirkungseintritt) wurde in 70% der Patienten innerhalb der ersten beiden Behandlungswochen beobachtet, und zwar unabhängig von der Behandlungsart. Eine frühe Besserung ist der einzig bekannte Prädiktor für den späteren Therapieerfolg bei einer Sensitivität und Spezifität von > 70%.
Zeitpunkt des Eintritts der Besserung
Unter den gebesserten Patienten war der Zeitpunkt des Eintritts der Besserung angenähert normalverteilt mit einem Mittelwert um den 13. Behandlungstag, während ein Therapieerfolg im Mittel um den 20. Tag beobachtet wurde: Siehe Tabelle 2. Für Patienten, die in den ersten drei Wochen der Behandlung keinerlei Zeichen der Besserung zeigten, lag die Wahrscheinlichkeit, doch noch auf die Therapie anzusprechen, generell weit unter 15%.
Klinische Implikationen
Die Wirkung von Antidepressiva ist sehr unspezifisch. Auch wenn im Einzelfall keine Voraussagen gemacht werden können, so ist der aus den empirischen Daten ableitbare Sachverhalt doch von grosser klinischer Relevanz. Da bei Patienten, die keinerlei Besserung zeigen, die Wahrscheinlichkeit einer Therapieresponse während der dritten Behandlungswoche unter 15% fällt, sollte der behandelnde Arzt ein besonderes Augenmerk auf Anzeichen einer frühen Besserung legen. Besserung bedeutet hier eine mindestens 20%-Abnahme der Depressionswerte, unabhängig davon, ob der Patient sich subjektiv besser fühlt. In diesem Fall sollte die Antidepressiva-Therapie unbedingt fortgeführt werden. Ist jedoch am Ende der ersten Behandlungswoche keine Besserung festzustellen, ist an eine Dosiserhöhung zu denken. Am Ende der zweiten Behandlungswoche ohne Zeichen der Besserung bieten sich Augmentierungsstrategien oder Kombinationstherapien an. Als weitere Option kommt ein Medikamentenwechsel in Frage.
PD Dr. Hans H. Stassen und Prof. Dr. med. Jules Angst, Psychiatrische Universitätsklinik Zürich