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Perspective historique et rationnelL'origine des traitements hormonaux pour le cancer du sein remonte à l'observation de Beatson, il y a un peu plus de 100 ans, qu'une ovariectomie bilatérale était capable d'entraîner une régression tumorale chez certaines patientes préménopausées souffrant de cancer du sein avancé. Plusieurs années plus tard, les strogènes furent identifiés comme facteurs stimulant la croissance des tumeurs du sein hormono-dépendantes. Dans la première moitié du XXe siècle, l'ablation de la fonction ovarienne devint le traitement de choix pour les patientes en phase préménopausique, souffrant d'un cancer du sein inopérable ou celles présentant une rechute d'un tel cancer. D'autres approches ont également été utilisées et comprenaient l'ablation des glandes surrénales, l'hypophysectomie, les glucocorticoïdes et les androgènes.Des progrès dans la compréhension du mécanisme expliquant la stimulation des cellules cancéreuses mammaires par les strogènes ont conduit à des changements importants du traitement hormonal de cette tumeur. La mise en évidence du récepteur aux strogènes en 1967 par Jensen, puis le développement de techniques permettant de quantifier la présence de ce récepteur dans les tissus tumoraux, furent des étapes décisives dans l'analyse moléculaire de l'action des strogènes. Ensuite, des études permirent de mettre en évidence que la présence de récepteurs dans la tumeur permettait de prédire la probabilité de réponse au traitement hormonal. Cependant, environ 15 à 50% des patientes avec un cancer du sein métastatique et une tumeur positive pour les récepteurs hormonaux sont réfractaires à une telle approche et d'autres facteurs pronostiques et prédictifs de réponse sont en investigation (c-erbB2, p53, par exemple).Vignette cliniqueUne jeune patiente a présenté en 1991, à l'âge de 34 ans, un carcinome du sein droit multifocal de grade II avec foyers de quelques millimètres ; les récepteurs étaient faiblement positifs pour les strogènes et la progestérone. Elle a été opérée par une mastectomie selon Patey avec un curage axillaire qui a révélé 5 ganglions métastatiques sur 14 examinés (stade initial pT1 pN1 M0). Elle a ensuite reçu un traitement de chimiothérapie adjuvante de 4 AC et 3 CMF pendant six mois. Une reconstruction mammaire a été effectuée par prothèse sous-mammaire une année après le diagnostic initial. Trois ans après la mastectomie, elle a développé une récidive locale excisée in toto. Un traitement de radiothérapie locale a été prescrit jusqu'à une dose de 50 cGy.Neuf ans après le diagnostic de cancer du sein, la patiente a présenté une toux et une dyspnée à l'effort. Les investigations n'ont pas mis en évidence de récidive osseuse. En revanche, le CT-scan a montré un chapelet de nodules sur la grande scissure droite avec un discret épaississement pleural du même côté. Il n'y avait pas d'autre métastase à distance. Le marqueur tumoral CA 15-3 était élevé alors à 260 pour des normes jusqu'à 35 kUI. Dans le contexte, nous avons conclu à l'apparition d'une récidive pleurale et un traitement associant le Zoladex® (agoniste LH-RH) au Nolvadex® (tamoxifène) a été instauré. Après six mois de traitement, le marqueur tumoral s'était normalisé et les lésions pleurales avaient diminué de 80%, alors que l'épanchement pleural avait disparu.Classification et mode d'action des traitements hormonauxComme le cancer du sein est une maladie hormono-sensible, la suppression de la production des strogènes ou la modification de leur action sur leur récepteur représentent les deux modes d'action thérapeutiques principaux. Les traitements hormonaux peuvent être séparés en deux catégories, les traitements «suppresseurs» et les traitements «modulateurs». Le tableau 1 n'est pas exhaustif, mais résume les différents traitements hormonaux actuellement disponibles.Les traitements hormonaux «suppresseurs»Chez la femme préménopausée, les strogènes sont principalement synthétisés dans les ovaires. La suppression de la fonction ovarienne peut se faire par ovariectomie, irradiation des ovaires ou administration mensuelle (ou aux trois mois) d'un analogue de l'hormone LH-RH. La libération de LH-RH en continu par un implant va supprimer la sécrétion hypophysaire de FSH et LH et la production ovarienne d'strogènes. Lorsque la fonction ovarienne décline, la proportion relative des strogènes synthétisés en dehors des gonades augmente (tissu adipeux, muscles et foie) et chez la femme postménopausée, la principale source d'strogènes provient de la conversion, dans les tissus périphériques, de l'androstènedione (un androgène) sécrété par les glandes surrénales. L'aromatase est un complexe enzymatique associant le cytochrome P-450 et une flavoprotéine, la NADPH-cytochrome P-450 réductase qui la régénère après la réaction d'aromatisation durant laquelle les androgènes sont convertis en strogènes. A noter que les composantes épithéliale, stromale et graisseuse du sein expriment également l'aromatase. Ceci a conduit à l'hypothèse que la production locale d'strogènes pouvait contribuer à la croissance de cellules tumorales chez la femme postménopausée. L'administration d'inhibiteurs de l'aromatase réduit donc très fortement le taux résiduel d'strogènes circulant chez la femme postménopausée.1Les traitements hormonaux «modulateurs»Les modulateurs des récepteurs aux strogènes (SERMs pour Selective Estrogen Receptor Modulators) sont des médicaments qui se lient de façon compétitive ou définitive au récepteur des strogènes. Les principaux composés utilisés sont mentionnés dans le tableau 1. La liaison de ces molécules au récepteur modifie l'activation de la transcription des gènes par ce dernier. Cette action peut être différente en fonction des tissus. Ainsi, le tamoxifène exerce une action antagoniste au niveau des cellules cancéreuses du sein avec un effet antiprolifératif sur la tumeur, mais a une action agoniste sur l'endomètre, avec des risques modérément élevés de développer un cancer. Le tamoxifène exerce encore une action agoniste sur l'os, prévenant l'ostéoporose chez la femme ménopausée. Le torémifène, autre anti-strogène non stéroïdien, s'est montré efficace dans les traitements adjuvants, mais n'est pas utilisé dans le traitement du cancer du sein métastatique même s'il s'est révélé aussi efficace que le tamoxifène.2 Le raloxifène s'est révélé être un médicament efficace dans le traitement de l'ostéoporose dans l'étude MORE.3 A cette occasion on a également constaté qu'il diminuait l'incidence du cancer du sein. Cet effet préventif doit encore être confirmé dans d'autres essais et ce composé n'a pas sa place actuellement dans le traitement du cancer du sein métastatique.Indication au traitement hormonalLe cancer du sein métastatique est une maladie incurable. La survie des patientes varie considérablement en fonction de la localisation des métastases avec une médiane de deux ans à deux ans et demi. En principe, et si la situation le permet, il est toujours préférable de débuter le traitement par une hormonothérapie, car ce traitement a nettement moins d'effets secondaires que la chimiothérapie. Le tableau 2 résume les conditions qui devraient être remplies pour qu'une patiente puisse bénéficier d'un traitement hormonal. La première condition est que la maladie soit hormono-sensible, avec un taux d'expression des récepteurs aux strogènes ou à la progestérone supérieur à 10 % (déterminé par immunohistochimie, examen par lequel on évalue le pourcentage de cellules qui expriment les récepteurs). Ainsi 70% des patientes qui ont une tumeur fortement positive pour les récepteurs aux strogènes et/ou à la progestérone présenteront une réponse au traitement. A l'inverse, si la tumeur n'a pas de récepteurs hormonaux, le taux de réponse sera inférieur à 5%.4 On a également constaté que plus la période entre le diagnostic initial et l'apparition de la récidive est longue, plus la tumeur risque d'être hormono-sensible. La limite généralement utilisée est deux ans. Si une récidive apparaît plus précocement, on a plutôt recours à une chimiothérapie. Une autre condition est que la survie de la patiente ne soit pas menacée par la charge tumorale. En effet, dans des situations cliniques où le pronostic vital à court terme est engagé, il y a lieu de débuter une chimiothérapie qui agira plus rapidement (par exemple lors d'envahissement métastatique du foie important). A l'opposé, les patientes avec une maladie métastatique au niveau de l'os seulement, sont de particulièrement bonnes candidates à un traitement hormonal.Traitement hormonal avant la ménopauseAvant la ménopause, le taux élevé d'strogènes circulants stimule de façon importante la croissance des cellules tumorales. La suppression de la fonction ovarienne seule suffit à abaisser le taux d'strogènes et à exercer un effet antitumoral significatif. Cette suppression de la fonction ovarienne était obtenue traditionnellement soit par ovariectomie, soit par irradiation des ovaires, mais depuis le début des années 80, elle se fait volontiers par administration d'analogues de l'hormone LH-RH. Les analogues LH-RH réduisent le taux d'strogènes circulants en trois à quatre semaines à une valeur égale à celle de la ménopause chez plus de 90% des femmes. Une étude de phase III, comparant un analogue LH-RH à l'ovariectomie chirurgicale, a montré une équivalence d'efficacité dans le traitement du cancer du sein métastatique.5 Le tamoxifène, tout d'abord démontré comme étant efficace chez la femme postménopausée, a également confirmé son action en situation métastatique avant la ménopause. Une méta-analyse a montré que le tamoxifène était approximativement aussi efficace que l'ovariectomie. Il était logique de tester l'association du tamoxifène avec les analogues LH-RH. Plusieurs études ont donc comparé le traitement de LH-RH seul au traitement combiné de tamoxifène et de LH-RH. Une méta-analyse de ces quatre études a permis de conclure que le traitement combiné était supérieur au traitement par analogue LH-RH seul (tableau 3).6 Il faut noter qu'aucune étude concernant la toxicité et la qualité de vie n'a été effectuée. Néanmoins, avant la ménopause, l'association d'un analogue LH-RH et de tamoxifène semble préférable comme traitement hormonal de première ligne.Il n'y a pas de donnée fiable concernant l'emploi des inhibiteurs de l'aromatase avant la ménopause. Les inhibiteurs de l'aromatase n'ont pas la possibilité de supprimer la production d'strogènes par les ovaires. En effet, un feedback négatif sur l'hypophyse aboutit à la stimulation de la synthèse de l'aromatase par les gonadotrophines. Pour supprimer cet effet, il faut engendrer un blocage de cette sécrétion hypophysaire par un analogue LH-RH. A noter également que près de 20% des patientes qui ont une aménorrhée induite par la chimiothérapie, ont encore un taux d'strogènes circulants supérieur aux valeurs de la ménopause. Pour l'instant, une seule étude a testé l'efficacité d'un inhibiteur de l'aromatase associée à un analogue LH-RH.7 Le traitement semble efficace, mais en l'absence d'étude comparant LH-RH seul à LH-RH associé à un inhibiteur de l'aromatase, ce traitement ne devrait pas être prescrit avant la ménopause en dehors d'un protocole d'étude.Traitement hormonal après la ménopauseChez la femme postménopausée, les taux d'strogènes sont bas mais encore suffisants néanmoins pour stimuler la croissance des cellules tumorales du cancer du sein. Dans cette situation, le tamoxifène introduit dans les années 70, devint rapidement le traitement de choix initial en cas de récidive, en raison de son profil thérapeutique favorable. Lorsque d'autres médicaments devinrent disponibles, il apparut qu'une réponse à un traitement hormonal était un facteur prédictif pour la réponse à un autre traitement de ce type ensuite. Cette observation est très importante, car à la fin des années 80, l'efficacité du tamoxifène en situation adjuvante, a généralisé son emploi chez les femmes postménopausées. En dépit des traitements adjuvants, beaucoup de patientes rechutent et ont besoin d'une thérapie systémique pour ralentir l'évolution de la maladie métastatique. Quels médicaments choisir alors ?Les nouveaux inhibiteurs de l'aromatase (dits de 3e génération) sont plus spécifiques et ont moins d'effets secondaires que le prototype initial, l'aminoglutéthimide (Orimétène®). Actuellement, on dispose sur le marché de deux inhibiteurs non stéroïdiens, l'anastrozole et le létrozole ainsi que d'un composé stéroïdien, l'exemestane, qui se lie de manière irréversible à l'enzyme, d'où le nom d'inactivateur de l'aromatase. Cliniquement, il n'y a que peu de différence entre ces composés qui se sont montrés plus efficaces en deuxième ligne que les dérivés progestatifs (Megestat®) ou que l'Orimétène®. Ils ont ensuite été testés, en première ligne thérapeutique, chez les patientes rechutant d'un cancer du sein, dans plusieurs études à large échelle.Une première étude (TARGET) a comparé l'anastrozole au tamoxifène. Il y avait deux composantes à cet essai : 353 patientes ont été incluses aux Etats-Unis/Canada et 668 en Europe. Dans l'étude américaine, le temps jusqu'à progression (TTP) de la maladie est significativement plus long avec l'inhibiteur (11 vs 5,6 mois). Dans l'analyse combinée, une différence non significative du TTP existe en faveur de l'anastrozole. Il n'a pas été démontré davantage de survie dans cette étude, ce qui permet de parler d'équivalence d'efficacité entre les deux produits.8La deuxième étude randomisée a comparé le létrozole au tamoxifène chez 916 patientes.9 Ici les résultats sont plus clairs avec un TTP significativement plus long avec le létrozole (9,4 vs 6,0 mois). Il existe aussi un avantage de survie pour l'inhibiteur (34 vs 30 mois) et un bénéfice lorsque les paramètres de qualité de vie sont examinés. Les résultats de l'étude de phase III comparant l'exemestane au tamoxifène ne sont pas encore disponibles.Une analyse rétrospective de l'étude TARGET a permis de voir que 57% des patientes progressant sous anastrozole bénéficient d'un traitement de tamoxifène et 43% des patientes progressant sous tamoxifène ont un bénéfice d'une durée similaire avec l'anastrozole prescrit ensuite. Ceci nous permet d'introduire la notion de «cascade hormonale» chez les patientes souffrant d'un cancer du sein métastatique qui implique une utilisation séquentielle des médicaments : actuellement, il semble raisonnable de proposer un inhibiteur de l'aromatase comme traitement initial suivi du tamoxifène, si celui-ci n'a pas été utilisé en situation adjuvante. Des études sont en cours pour évaluer l'efficacité d'autres composés hormonaux à utiliser en troisième ligne si la clinique le permet.L'un d'entre eux est le fulvestrant (ICI 182,780), décrit initialement comme un pur anti-strogène. Actuellement, on pense que ce composé se lie, bloque et dégrade le récepteur aux strogènes (receptor down-regulator). Une étude suisse, actuellement encore en cours, a montré lors d'une analyse préliminaire, un effet prometteur (41% de bénéfice clinique, soit une maladie stabilisée pendant plus de six mois) du fulvestrant en troisième ligne après progression sous tamoxifène et inhibiteur de l'aromatase.10La disponibilité sur le marché de plusieurs composés tels que le tamoxifène, les analogues LH-RH, les inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant a renouvelé l'intérêt du traitement hormonal chez les patientes avec cancer du sein métastatique. L'efficacité de ces médicaments a conduit à leur très rapide incorporation dans la pratique clinique aussi bien chez les patientes en phase pré- que postménopausique. Ces médicaments sont souvent utilisés de manière séquentielle en fonction de la situation clinique.Points à retenirI Quand les conditions cliniques le permettent, un traitement hormonal représente l'approche de traitement de choix en première ligne pour une patiente souffrant d'un cancer du sein métastatiqueI En phase préménopausique, la combinaison d'analogue LH-RH et de tamoxifène est le traitement le plus efficaceI En phase postménopausique, un inhibiteur de l'aromatase, par exemple le létrozole qui s'est montré supérieur au tamoxifène, ou l'anastrozole qui s'est montré au moins aussi efficace que le tamoxifène mais avec moins d'effets secondaires, sont les médicaments de choix en première ligne de traitementI En phase postménopausique, plusieurs médicaments sont étudiés comme médicaments de deuxième ligne («cascade hormonale»). Le fulvestrant, composé qui détruit le récepteur aux strogènes, semble prometteurBibliographie :1 Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med 2003 ; 348 : 2431-42.2 Holli K, Valavaara R, Blanco G, et al. Safety and efficacy results of a randomized trial comparing adjuvant toremifene and tamoxifen in postmenopausal patients with node-positive breast cancer. Finnish Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2000 ; 18 : 3487-94.3 Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women : Results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999 ; 281 : 2189-97.4 Knight WA, 3rd, Osborne CK, McGuire WL. Hormone receptors in primary and advanced breast cancer. Clin Endocrinol Metab 1980 ; 9 : 361-8.5 Taylor CW, Green S, Dalton WS, et al. Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer : An intergroup study. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 994-9.6 Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, et al. Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer : A meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol 2001 ; 19 : 343-53.7 Forward D, Cheung K, Jackson L, Robertson J. Combined use of goserelin (zoladex) and anastrozole (arimidex) in premenopausal women with metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000 ; 19 (Abstract 582).8 Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001 ; 92 : 2247-58.9 Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women : Analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003 ; 21 : 2101-9.10 Perey L, Thurlimann B, Hawle H, et al. Fulvestrant («faslodex») as hormonal treatment in postmenopausal patients with advanced breast cancer progressing after treatment with tamoxifen and aromatase inhibitors. Breast Cancer Research and Treatment 2002 ; 76 (Suppl. 1) : S72.