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IntroductionLes psychotropes ayant des propriétés anxiolytiques appartiennent à différentes classes chimiques (alcools, antihistaminiques, clonidine, buspirone, etc.). Bien que les benzodiazépines soient les substances les plus fréquemment utilisées tant en milieu hospitalier qu'en médecine ambulatoire, certaines d'entre elles sont prescrites principalement comme somnifères, alors que d'autres sont commercialisées comme anxiolytiques. Cette classification est le plus souvent artificielle. Rappelons que les b-bloqueurs sont également indiqués pour le traitement des manifestations somatiques de l'anxiété (transpiration, tremor), et que pour les manifestations d'anxiété généralisée, les antidépresseurs ont un effet bénéfique.L'anxiété : l'apport des modèles animauxLa peur et l'anxiété partagent de nombreuses analogies. Alors que la peur est généralement considérée comme étant une réaction face à un danger, l'anxiété peut être vue comme une réaction de peur disproportionnée par rapport à un danger réel ou imaginaire. La peur, considérée comme un comportement assimilé à l'anxiété, est fréquemment étudiée dans des modèles animaux. Un des modèles les plus fréquemment exploités est un labyrinthe surélevé en forme de croix, dont deux bras permettent à l'animal de se cacher et deux bras sont ouverts. En présence d'un médicament anxiolytique, l'animal de laboratoire passera plus de temps à explorer les bras ouverts, et moins de temps à se cacher. On considère que des structures neuronales telles que l'amygdale et les hippocampes sont importantes pour les réactions de peur.1 Ainsi un chat présentant des lésions au niveau de l'amygdale n'a plus peur des chiens, et les humains ayant subi de telles lésions ont de la peine à reconnaître les stimuli qui signalent normalement un danger. Les neurones de l'amygdale projettent vers diverses zones du système nerveux qui participent aux réponses physiologiques (par exemple le système hypothalamo-hypophyso-surrénalien) et comportementales caractéristiques de la peur et de l'anxiété. Parmi les neurotransmetteurs impliqués dans l'activation de ces voies nerveuses, l'acide g-aminobutyrique ou GABA, joue un rôle important. L'injection d'agents gabaergiques tels que les benzodiazépines au niveau de l'amygdale diminue les réponses physiologiques des animaux de laboratoire face à un danger.Généralités au sujet du mode d'action des benzodiazépinesLe GABA est le neurotransmetteur inhibiteur le plus important au niveau du système nerveux central. Son action résulte de la stimulation d'un récepteur pentamérique à la surface des neurones, couplé à l'entrée de ions chlorure dans la cellule. Le neurone ainsi hyperpolarisé devient moins excitable. Le récepteur au GABA résulte de l'association de cinq sous-unités parmi un choix d'au moins dix-huit protéines différentes (a1-6, b1-3, g1-3, r1-3, d, e, q). Le nombre de combinaisons de récepteurs est donc pratiquement infini, et on ne parle plus à l'heure actuelle de «récepteurs aux benzodiazépines», mais de la famille des récepteurs au GABA. En effet, les benzodiazépines ne représentent que l'une des classes de médicaments qui agissent en potentialisant l'effet du GABA. L'alcool et les barbituriques influencent également l'activité de ce neurotransmetteur, mais leur utilisation comme anxiolytique ne saurait être recommandée. Des techniques de biologie moléculaire ont tenté de mieux différencier le type de récepteur impliqué dans les diverses actions des benzodiazépines. Le but de ces expériences est de développer des médicaments qui seraient uniquement anxiolytiques, hypnotiques, myorelaxants ou anticonvulsivants. Une souris de laboratoire ayant reçu une dose de diazépam passe plus de temps à explorer les bras ouverts du labyrinthe décrit plus haut. Si la sous-unité a2 du récepteur au GABA est rendue insensible aux benzodiazépines par une mutation, le diazépam ne manifeste plus son effet anxiolytique. Les autres effets des benzodiazépines sont par contre conservés.2 Ceci expliquerait pourquoi le zolpidem, qui a une affinité élevée pour la sous-unité a1 et une faible affinité pour la sous-unité a2 n'a pas d'effet anxiolytique. Les effets sédatifs, amnésiants, ainsi qu'une partie des effets anticonvulsivants des benzodiazépines seraient dus à une affinité particulière des agents pour la sous-unité a1.3 La sous-unité responsable des effets hypnotiques des benzodiazépines n'est pas connue à l'heure actuelle. La sous-unité a1 n'est vraisemblablement pas impliquée, malgré l'efficacité clinique des agents «sélectifs» pour cette protéine.4 L'obtention d'agents sélectifs pour un sous-type de récepteur, par exemple celui contenant la sous-unité a2, permettra théoriquement de réduire la survenue de certains effets indésirables. L'efficacité clinique de toutes les benzodiazépines résulte du même mode d'action. Par contre, les paramètres pharmacocinétiques influencent le profil d'utilisation clinique de cette classe de médicament. Ainsi, il est important de connaître les paramètres mentionnés sur le tableau 1. Certaines molécules telles que le zolpidem, le zopiclone et le zaléplon interagissent spécifiquement avec un sous-type de récepteur au GABA, alors que les benzodiazépines, d'une manière générale, n'ont que peu de sélectivité vis-à-vis des récepteurs caractérisés. Il faut toutefois garder à l'esprit que, comme mentionné plus haut, la variabilité des récepteurs au GABA est très élevée, et que l'affinité relative des différents agents pour tous les récepteurs au GABA n'est pas connue. Ces somnifères représentent une nouvelle génération de médicaments qui permettront de différencier les effets pharmacologiques (anxiolytique, sédatif, anticonvulsivant et myorelaxant), et ceci indépendamment des paramètres pharmacocinétiques. Caractéristiques de quelques benzodiazépines et produits apparentésAlprazolam (Xanax ®)I Insuffisance hépatique : retarde l'élimination.I Insuffisance rénale : pas d'influence.I Elimination retardée chez les obèses.I Prescrit de préférence dans les troubles anxieux.I Peu myorelaxant à dose anxiolytique.5I Régulièrement prescrit comme antidépresseur, indication dans laquelle il aurait un effet comparable aux substances de référence. Toutefois, dans la plupart des études comparatives, l'antidépresseur de référence était utilisé à des doses suboptimales.6I Attention à l'effet rebond lors de sevrage.I L'alprazolam donne naissance à vingt-neuf métabolites différents.I Métabolisé par le CYP3A4.7 Attention lors de prescription simultanée d'inducteurs ou d'inhibiteurs de ce CYP.Bromazépam (Lexotanil ®)I La nourriture retarde et diminue l'absorption de manière significative.I Elimination retardée de moitié chez les patients âgés de 60-81 ans par rapport aux patients de 21-31 ans.I Peu de données concernant la prescription en cas d'insuffisance hépatique ou rénale.I Prescrit de préférence dans les troubles anxieux.I Possède de bonnes propriétés myorelaxantes à dose anxiolytique.5I Peu de littérature à disposition malgré une utilisation intensive.Clobazam (Urbanyl ®)I Elimination retardée chez la personne âgée.I Peu de données concernant la prescription en cas d'insuffisance hépatique ou rénale (réduction en cas d'insuffisance hépatique ?).I Prescrit de préférence comme antiépileptique.Clonazépam (Rivotril ®)I Elimination retardée chez la personne âgée.I Peu de données concernant la prescription en cas d'insuffisance hépatique ou rénale (réduction en cas d'insuffisance hépatique).8I Prescrit de préférence comme antiépileptique, plus rarement comme somnifère.I Le clonazépam est aussi indiqué pour le traitement des terreurs nocturnes, du somnambulisme et du restless legs syndrome.Clorazépate (Tranxilium ®)I Il s'agit en fait d'un pro-médicament converti en desméthyldiazépam dans le milieu acide de l'estomac. Lors de l'administration concomitante d'un anti-acide, les taux de desméthyldiazépam sont plus bas.9 Cette interaction ne semble pas avoir été décrite en présence d'un inhibiteur de la pompe à protons tel que l'oméprazole.I Elimination probablement retardée en cas d'insuffisance hépatique (peu de données).I Insuffisance rénale : pas d'influence.Diazépam (Valium, Stesolid ®)I La demi-vie peut atteindre une semaine chez les patients âgés de plus de 65 ans.10 I Elimination retardée lors d'insuffisance hépatique ou rénale.Lorazépam (Lorasifar ®, Temesta ®)I Le métabolisme du lorazépam est comparable à celui de l'oxazépam.I Peu de retard d'élimination lors d'insuffisance hépatique.11I Insuffisance rénale : peu de données. Adaptation posologique probablement nécessaire lors d'insuffisance rénale sévère.Lormétazépam (Noctamid ®)I Peu de données concernant la prescription en cas d'insuffisance hépatique ou rénale (réduction en cas d'insuffisance hépatique ?).I Prescrit principalement comme hypnotique.Midazolam (Dormicum®)I Lors d'insuffisance rénale sévère, réduire la dose de midazolam.12 I Prescrit principalement comme somnifère et en prémédication anesthésiologique.I Métabolisme retardé chez les patients cirrhotiques.13I Métabolisé par le CYP3A4.14 Attention lors de prescription simultanée d'inducteurs ou d'inhibiteurs de ce CYP.Nitrazépam (Mogadon ®)I Peu de données concernant la prescription en cas d'insuffisance hépatique ou rénale (réduction en cas d'insuffisance hépatique ?).I Utilisé principalement comme somnifère.Oxazépam (Anxiolit ®, Seresta ®)I L'absorption n'est pas affectée par la prise alimentaire.I Pas d'adaptation posologique nécessaire en cas d'insuffisance hépatique même sévère.I En cas d'insuffisance rénale grave, la demi-vie peut être prolongée.I Métabolisme indépendant de l'âge ou du sexe.Zolpidem (Stilnox ®)I Contrairement aux benzodiazépines qui ont tendance à diminuer les phases de sommeil profond (stades 3 et 4), ainsi que la durée du sommeil paradoxal, le zolpidem n'affecte que peu la micro-architecture du sommeil. Le zolpidem est essentiellement hypnotique, et n'est que peu anxiolytique, myorelaxant ou anticonvulsivant.I Les taux plasmatiques sont plus élevés chez la femme.I Il convient de réduire les taux plasmatiques en cas d'insuffisance rénale ou hépatique grave.I La demi-vie est prolongée chez la personne âgée.I Les effets indésirables et les précautions sont similaires à ceux des benzodiazépines.I Métabolisé par le CYP3A4.15 Attention lors de prescription simultanée d'inducteurs ou d'inhibiteurs de ce CYP.Zopiclone (Imovane ®)I Pharmacologie apparentée à celle du zolpidem.I Effet prolongé et élimination plus lente que celle du zolpidem.I Une adaptation posologique est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique sévère.16Zaléplon (Sonata ®)I Pharmacologie apparentée à celle du zolpidem.I Effet plus fugace et élimination plus rapide que celle du zolpidem.17I Métabolisé par le CYP3A4.18 Attention lors de prescription simultanée d'inducteurs ou d'inhibiteurs de ce CYP.Choix d'une benzodiazépine anxiolytiqueChez un patient jeune, il n'y a pas de raison de choisir un médicament plutôt qu'un autre (clorazépate, alprazolam, diazépam). L'expérience du prescripteur est déterminante quant au choix. Le traitement sera initié avec de faibles doses, augmentées progressivement.Chez la personne âgée, il est préférable de ne pas utiliser une benzodiazépine dont la durée d'action est longue pour les raisons suivantes :I Il existe une tendance d'accumulation après plusieurs doses.I Le métabolisme oxydatif est réduit chez la personne âgée, ce qui retarde l'élimination des benzodiazépines donnant naissance à des métabolites actifs (tableau 2).I Le métabolisme oxydatif est réduit en cas d'insuffisance hépatique.I Il existerait une corrélation entre la demi-vie et le risque de fracture suite à des chutes lors de l'utilisation de BZD,19,20 mais ces études n'ont pas toutes été confirmées.21,22 Le facteur prépondérant semble être toutefois la dose du médicament plutôt que sa demi-vie.23 I Utiliser toujours la dose la plus faible possible, durant une période limitée.Choix d'une benzodiazépine hypnotiqueAfin d'éviter une somnolence diurne, la préférence sera également donnée à un médicament éliminé rapidement ou éventuellement à durée d'action moyenne. L'oxazépam et le zolpidem sont de bons choix, comme le lormétazépam. Il faut garder à l'esprit que l'effet de l'oxazépam est plus lent que celui d'autres hypnotiques. Pour des troubles de l'endormissement uniquement, le midazolam pourrait être envisagé.L'effet hypnotique a tendance à diminuer avec le temps, et il n'y a pas de travaux attestant de l'efficacité des BZD au-delà de quatre semaines de traitement continu.24Principaux effets indésirablesL'effet sédatif lors de traitement anxiolytique est souvent pénible, mais une tolérance à cet effet indésirable se développe. L'avantage de l'utilisation d'une benzodiazépine à longue durée d'action comme le diazépam est que les taux thérapeutiques sont atteints plus lentement, pendant qu'une tolérance se développe. Les effets délétères des benzodiazépines sur les performances psychomotrices sont bien connus, et une fréquence plus élevée d'accidents de la circulation et de ski a été décrite. Des troubles amnésiques, en particulier des amnésies antérogrades sont fréquents. Cet effet indésirable se manifeste particulièrement lors de traitements prolongés.3 Les benzodiazépines diminuent la mémoire à long terme et n'affectent que peu celle à court terme. La tolérance à ce phénomène semble être faible.24Des réactions paradoxales surviennent le plus souvent chez l'enfant, la personne âgée, ou chez les patients ayant subi un traumatisme crânien, ainsi que chez les retardés mentaux.6 Rappelons qu'il est établi qu'une tolérance se développe aux effets sédatifs, myorelaxants et anticonvulsivants, mais ceci est moins clair en ce qui concerne l'effet anxiolytique. Une dépendance physique et un risque d'abus existent réellement. Une prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents d'abus médicamenteux ou d'alcool.La survenue d'un syndrome de sevrage est à attendre de un à deux jours (benzodiazépines dont la durée d'action est courte) à trois à sept jours (durée d'action plus longue) après l'arrêt d'une benzodiazépine. Ce phénomène s'observe particulièrement si la benzodiazépine a été utilisée à long terme (plus de deux semaines) et/ou si la posologie est élevée. Il se caractérise par l'apparition d'anxiété, d'agitation, d'une insomnie, ainsi que par des convulsions. Une insomnie de rebond est fréquemment observée à l'arrêt d'une benzodiazépine ayant une durée d'action courte. Une réduction graduelle de la posologie est à recommander.L'utilisation de zolpidem ou de zopiclone peut également s'accompagner d'une perte d'efficacité, d'une dépendance, ainsi que d'un syndrome de sevrage.25Contre-indicationsMyasthénie : toutes les benzodiazépines ont un effet myorelaxant.Décompensation respiratoire grave : les benzodiazépines sont généralement contre-indiquées car elles diminuent la réponse à l'hypercapnie. Les patients très anxieux peuvent toutefois voir leur fonction pulmonaire améliorée sous benzodiazépine (pour une revue, voir26).Etats démentiels précoces et autre détérioration intellectuelle : les benzodiazépines peuvent aggraver considérablement la symptomatologie déficitaire.Bibliographie :1 Weinberger DR. Anxiety at the frontier of molecular medecine. N Engl J Med 2001 ; 344 : 1247-9.2 Rudolph U, et al. GABAA receptor subtypes : Dissecting their pharmacological functions. Trends Pharmac Sci 2001 ; 22 : 188-94.3 Möhler H, et al. A new benzodiazepine pharmacology. J Pharmac Exp Ther 2002 ; 300 : 2-8.4 Tobler I, et al. Diazepam-induced changes in sleep : Roles of the a1 GABAA receptor subtype. Proc Natl Acad Sci USA 2001 ; 98 : 6464-9.5 Ansseau M. La bonne utilisation des benzodiazépines anxiolytiques. Med Hyg 1996 ; 54 : 1502-6.6 Janicak PG, et al. In : Principles and Practice of Psychopharmacotherapy, 3rd Edition. Philadelphia : Williams and Wilkins, 2001.7 Venkatakrishnan K, et al. Alprazolam is another substrate for human cytochrome P450-3A isoforms. J Clin Psychopharmacol 1998 ; 18 : 256. 8 Schatzberg AF, et al. In : Manual of Clinical Psychopharmacology, 3rd Edition. Washington : American Psychiatric Press, 1997.9 Chun AHC, et al. Effect of antacids on absorption of clorazepate. Clin Pharmacol Ther 1977 ; 22 : 329-35.10 Racagni G, et al. In : Pharmacology of anxiolytic drugs. Seattle ; Hogrefe and Huber, 1997.11 Greenblatt DJ, et al. Clinical pharmacokinetics of oxazepam and lorazepam. 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Dépendance aux hypnotiques : zolpidem et zopiclone aussi. La Revue Prescrire 2000 ; 20 : 675-6.26 Smoller JW, et al. Panic anxiety, dyspnea, and respiratory disease. Theoretical and clinical considerations. Am J Respir Crit Care Med 1996 ; 154 : 6-17.27 Bezchlibnyk-Butler KS. In: Clinical Handbook of psychotropic drugs, 10th Edition. Seattle : Hogrefe and Huber, 2000.