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Les antagonistes du TNFa ont acquis une place de choix dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques graves. Après plusieurs années d'usage en pratique individuelle, les effets secondaires, en particulier infectieux, ont été répertoriés et une attitude pratique est proposée pour la prévention et le suivi.
Les antagonistes du TNFa augmentent les risques infectieux liés aux pathogènes intracellulaires. Une infection tuberculeuse latente doit être recherchée avant la mise en route d'un antagoniste du TNFa et une prophylaxie instaurée, en cas de résultat positif. Le risque infectieux peut également être minimisé par une couverture vaccinale optimale et un dépistage régulier de la leucopénie.
Avec la meilleure compréhension du rôle du TNFa et surtout de son efficacité clinique dans plusieurs maladies chroniques inflammatoires, les indications pour les antagonistes du TNFa se sont élargies. Les complications liées à ces traitements sont plus fréquemment observées et leur prise en charge s'est modifiée.
Dès les premières évaluations cliniques, il est apparu que le risque infectieux associé à ces traitements était augmenté. Les premières observations concernaient la tuberculose.1 Par la suite, de nombreuses autres infections, opportunistes ou non, bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires, ont été décrites.2 Bien qu'une littérature abondante soit disponible sur ce sujet,3,4 y compris dans cette revue,5 il nous est apparu utile d'aborder à nouveau ce sujet, en insistant sur les aspects pratiques de la prise en charge de ces patients.
Le risque infectieux pour une maladie donnée est lié à plusieurs facteurs, dont la durée de la maladie, les comorbidités et les traitements.
Par exemple, pour la polyarthrite rhumatoïde (PR), plusieurs études de populations ont montré une augmentation du risque d'infections de différents types y compris les germes banals.6 L'augmentation du risque infectieux de la PR a été imputée aux traitements immunosuppresseurs dont l'usage, en oncologie ou en transplantation à des doses souvent plus élevées, était grevé de complications infectieuses connues.
Dans une étude de cohorte du Minnesota7,8 de 609 patients avec PR, suivis en moyenne 12,7 ans, 389 (64%) ont présenté une infection confirmée, dont 290 (48%) une infection nécessitant une hospitalisation. Plusieurs facteurs prédictifs d'une infection, dont l'âge, la présence de manifestations extra-articulaires, la leucopénie, les comorbidités (maladie pulmonaire chronique, alcoolisme, diabète, etc.), ainsi que l'usage des corticostéroïdes, ont été confirmés (tableau 1). Cette population de PR, comparée à un groupe contrôle ajusté pour les facteurs de risques identifiés dans l'analyse multivariée, montre une augmentation du risque infectieux de 1,45 fois. Ces études confirment un risque infectieux lié à la maladie, probablement faiblement lié aux traitements de fond, aux doses habituelles. Plus récemment, le risque infectieux spécifique attribuable aux TNFa antagonistes a été évalué.
L'usage des antagonistes du TNFa a modifié le type et la fréquence des infections dans le contexte de ces maladies. Le TNFa est un acteur important de la défense contre les germes intracellulaires, en particulier M. tuberculosis. Parmi ses nombreuses actions, quelques-unes sont essentielles pour le contrôle de la tuberculose et des autres germes intracellulaires : entre autres la régulation de l'apoptose des cellules infectées, la maturation des cellules dendritiques, l'activité antimicrobienne des macrophages et la mobilité des leucocytes.9 En l'absence de TNFa, la diffusion des bactéries est facilitée et la formation de granulomes inhibée. Trois agents thérapeutiques qui bloquent le TNFa sont actuellement utilisés communément : l'infliximab (Remicade ®) et l'adalimumab (Humira ®) sont des anticorps monoclonaux humanisés (75 et 100% respectivement) qui bloquent spécifiquement le TNFa lors de l'interaction avec le récepteur cellulaire. L'étanercept (Enbrel ®) est une protéine recombinante, résultant de la fusion du récepteur humain TNFRp75 avec la portion Fc d'une IgG1 humaine, il forme des complexes moins stables avec le TNFa membranaire et soluble. L'efficacité des différents antagonistes du TNFa n'est pas équivalente, en particulier pour la maladie de Crohn.10
Une revue systématique récente de la littérature11 a permis de confirmer l'augmentation du risque (risque relatif = 2) d'infections graves liées aux TNFa antagonistes. Ce risque est confirmé par la publication récente du registre allemand (risque relatif = 3),12 après prise en compte des autres facteurs prédictifs d'infection, incluant l'âge et la sévérité de la maladie, et a été reproduit dans plusieurs études randomisées.13 L'association du traitement par les antagonistes du TNFa et les infections graves a été généralement attribuée au risque augmenté pour les infections granulomateuses.14 Dans une méta-analyse systématique, seules douze des 126 infections sériques rapportées dans les études randomisées ont été de type granulomateux (dix TBC, une histoplasmose, une coccidioïdomycose). L'exclusion de ces infections permet de calculer un risque élevé pour les autres infections (risque relatif = 1,9).11 Pour des raisons de clarté, la revue systématique n'a inclus que les anticorps anti-TNFa (adalimumab et infliximab).
Des résultats intéressants ont été publiés à partir du registre anglais des agents biologiques,15 incluant les trois anti-TNFa qui ne confirment pas l'augmentation globale des infections, en comparaison avec d'autres traitements de fond mais, par contre, montrent un risque significatif pour les infections de la peau et des tissus mous (risque relatif = 4,3). Il n'y avait pas de risque différent pour les trois médicaments anti-TNFa usuels. La sévérité des complications infectieuses était comparable dans le groupe traité par anti-TNFa et dans celui traité par DMARDS. Par ailleurs, l'étude anglaise confirme l'aspect inhabituel des infections tuberculeuses de type systémique et la fréquence des infections bactériennes intracellulaires.
Dans la pratique clinique, l'incidence d'infections sérieuses augmente après l'introduction d'un antagoniste du TNFa, passant de 3,4 à 10/100 patients/année, dans une étude française.15
Le risque infectieux, en particulier pour la tuberculose, est plus élevé pour l'infliximab (54/100 000) que pour l'étanercept (28/100 000).16
Un plan de vaccinations devrait être proposé dans le cadre du bilan initial, avant de mettre en route un traitement anti-TNFa (tableau 2).17,18
Il a pu être démontré que la vaccination contre les infections à pneumocoques et contre la grippe induisait une bonne réponse immunogénique chez les patients atteints de PR.18 De plus, bien que des cas isolés d'exacerbation de maladies rhumatismales aient été décrits après certaines vaccinations, ces observations n'ont pas pu être confirmées dans une étude contrôlée.19 Pour ces raisons et par analogie avec d'autres formes d'immunosuppression, en particulier l'infection VIH, nous partageons l'avis de certains auteurs18 recommandant la vaccination annuelle contre la grippe. Il en est de même pour une vaccination systématique contre le pneumocoque dès le diagnostic d'une affection inflammatoire chronique nécessitant un traitement de longue durée. Cette vaccination doit être faite le plus tôt possible ; dans tous les cas avant l'instauration d'un traitement immunosuppresseur, en fait lorsque les lymphocytes CD4 sont encore dans les valeurs usuelles par analogie au VIH. De plus, en raison d'une diminution plus rapide du taux d'anticorps, une revaccination après cinq ans doit être envisagée.18,20
Les données sont moins claires pour la vaccination contre les infections à Hemophilus du groupe b (Hib). Une bonne réponse immunogénique a été obtenue dans l'infection à VIH, les splénectomies et certaines leucémies. De nouveau, par analogie, une telle vaccination peut être envisagée dans certaines conditions.21
Même dans des régions à basse prévalence, la recherche de tuberculose latente doit se faire le plus précocement possible, idéalement au moment du diagnostic de l'affection inflammatoire, pouvant nécessiter un traitement par des anti-TNFa (ou autre immunosuppression). Ceci afin de pouvoir initier un traitement le plus rapidement possible, si nécessaire.
Une infection latente doit être recherchée par une anamnèse détaillée, un examen clinique et une radiographie du poumon.
Le test tuberculinique (Mantoux) fait (encore) partie des moyens de détection de la tuberculose latente. Son interprétation est difficile, en particulier dans la population de patients auxquels s'intéresse cet article. Il a par exemple été démontré que 70% des patients atteints de PR ont un test tuberculinique négatif (m 5 mm), contre 26% de la population contrôle.22
Ce test doit en tout cas être effectué le plus tôt possible, avant tout traitement immunosuppresseur, y compris une corticothérapie. De plus, par analogie avec l'infection VIH et d'autres affections où le risque de réactivation de la tuberculose est très élevé, une induration M 5 mm est à considérer comme positive.3,23
Enfin, la réalisation et la lecture du test tuberculinique devraient être réservées à du personnel expérimenté. L'injection strictement intradermique de la totalité de la préparation est indispensable et requiert une certaine habitude. Le non-respect de ces deux critères constitue certainement une cause non rare de résultats faussement négatifs. Récemment, une alternative au test tuberculinique a été commercialisée.
Le dosage in vitro de l'interféron g après une stimulation lymphocytaire par deux antigènes spécifiques (ESAT-6 et CFP-10) est commercialisé sous deux formes (Quantiferon-Gold, Cellestis ou T SPOT-TB, Oxford Immunotech), pour la détection de l'infection latente.24
La sensibilité de ces tests semble en tout cas aussi bonne que celle du test tuberculinique, peut-être même supérieure chez les patients immunodéprimés.25 Sa spécificité est meilleure,26,27 en particulier pour les patients ayant eu une vaccination au BCG ou une exposition à des mycobactéries autres que tuberculeuses. Les principales caractéristiques comparatives entre le Mantoux et les dosages in vitro ont été publiées récemment (tableau 3).26 Il faut surtout noter que l'expérience avec ces nouveaux tests est pour l'instant limitée mais que les caractéristiques des tests sanguins sont particulièrement favorables, dans une population malade, d'un certain âge, souvent vaccinée avec le BCG28 et immunodéprimée. Des études comparatives sont en cours de réalisation, en particulier en termes de coût/ efficacité, pour les différentes populations cibles.29,30
Actuellement, le test sérique est préférable au test tuberculinique chez les patients immunodéprimés,31 et recommandé par la Commission spécifique de la Ligue pulmonaire suisse.
Un dosage répété de la formule sanguine (6-12 semaines) est utile pour suivre et détecter une éventuelle leucopénie, qui incite à modifier le traitement. Ceci se justifie particulièrement lors d'association de plusieurs traitements.
Une déficience des lymphocytes T chez les patients sous traitements immunosuppresseurs est associée à des infections à Pneumocystis jiroveci, en particulier lors de traitements combinés. Une étude récente18 a montré qu'une lymphocytopénie (l 600/ml), en particulier l 250 CD4+ T lymphocytes/ml et un traitement de corticostéroïdes à plus de 10 mg/j d'équivalent prednisolone, étaient prédictifs d'infections futures. Dans cette étude de 97 maladies inflammatoires chroniques sous différents régimes d'immunosuppression, la valeur prédictive positive de la lymphopénie CD4 (l 250 cellules/µl) était de 0,53 et la valeur prédictive négative de 0,97. Le suivi des CD4 peut se justifier chez les PR traitées avec des traitements combinés, où le risque d'infection future est augmenté.
La réactivation de la tuberculose chez les patients recevant l'infliximab ou d'autres anti-TNFa (adalimumab, étanercept) se manifeste par une infection d'emblée grave, avec une proportion élevée de formes disséminées, d'atteinte cérébrale ou extrapulmonaire. La mortalité est également plus élevée que dans la population ne recevant pas ces agents.1,32,33 Ces manifestations cliniques correspondent à celles rencontrées chez les patients souffrant d'infection VIH avancée.
Seuls la détection et le traitement précoces de l'infection latente permettent de prévenir efficacement ces réactivations.
Si l'anamnèse, la radiographie du thorax, le test tuberculinique (M 5 mm) et/ou un test sanguin positifs évoquent une tuberculose latente, un traitement doit être entrepris. Idéalement, il devrait se faire dès le diagnostic de l'affection de base. Dans le doute, en particulier en présence de lésions radiologiques, il convient d'exclure une infection active.
L'isoniazide est le traitement de choix et est administré à la dose de 5 mg/kg/j (maximum 300 mg/j), pour une durée de neuf mois. Il est généralement recommandé de terminer ce traitement avant d'introduire un traitement d'anti-TNFa. Certains auteurs estiment cependant raisonnable de le faire déjà après un mois de thérapie antituberculeuse.33,34 Une étude récente espagnole rapporte l'efficacité d'un tel traitement pour prévenir la réactivation d'une infection tuberculeuse latente chez les patients traités avec des antagonistes du TNFa.35
La tuberculose représente près de 60% des infections associées aux anti-TNFa.14 D'autres infections sont cependant associées à ces traitements. Il s'agit le plus fréquemment d'infections dues à des pathogènes liés à des infections granulomateuses ou intracellulaires. Certaines infections comme l'histoplasmose ou la coccidioïdomycose ne se rencontrent qu'exceptionnellement chez nous. Elles doivent toutefois être recherchées activement chez des patients traités par anti-TNFa, dont l'anamnèse révèle des séjours dans des zones endémiques. Comme la tuberculose, il s'agit d'infections pouvant se réactiver à la faveur d'un traitement par les antagonistes du TNFa.
De nombreux cas ont été décrits dans la littérature.14,36 Dans plus de 20% des cas, il s'agissait d'infections disséminées. Le risque est beaucoup plus élevé avec l'infliximab que l'étanercept. Le diagnostic des infections disséminées peut être difficile, en particulier si les hémocultures restent négatives. L'utilité des dosages des mannanes et des antimannanes, démontrée pour les patients neutropéniques,37 reste à définir dans cette situation.
L'étude de modèles expérimentaux a très clairement démontré le rôle essentiel du TNFa produit par les macrophages, pour une défense efficace contre les infections à Aspergillus.38,39 Il n'est dès lors pas étonnant que l'incidence des aspergilloses invasives soit augmentée en présence d'agents biologiques interférents avec le TNFa. Il s'agit d'infections invasives se propageant par voie hématogène, en provoquant des thromboses et des nécroses tissulaires. Il s'agit le plus souvent d'infections disséminées, atteignant le poumon, le système nerveux central et d'autres organes. Le diagnostic est également difficile. Il nécessite une prise en charge spécialisée et pluridisciplinaire. Le rôle des anticorps et antigènes de la paroi fongique (mannanes, galactomannanes, 1,3-Glycan), dont l'utilité est démontrée pour la détection précoce de telles infections chez les patients neutropéniques,40 n'a pas été évalué dans ce contexte.
Le cryptocoque (Cryptococcus neoformans) est une levure ubiquitaire. Il peut coloniser le tractus respiratoire et provoquer des infections pulmonaires avec dissémination, dont la complication la plus fréquente est une méningite chronique, évolutive. Elle se rencontre surtout dans les infections à VIH avancées. Plusieurs cas ont été décrits avec les antagonistes du TNFa. Contrairement à la plupart des autres infections, la cryptococcose ne semble pas plus fréquente avec l'infliximab qu'avec l'étanercept. Le diagnostic clinique, en particulier de la méningite, est difficile. Il s'agit le plus souvent d'une infection évoluant à bas bruit avec des signes et symptômes peu spécifiques, comme une asthénie, une baisse de l'état général. Comme pour la tuberculose, cette complication peut intervenir très tôt après le début du traitement par des anti-TNFa.41 Les autres symptômes associés à cette infection tels que fièvre, sudations nocturnes, perte de poids, étaient souvent absents chez les patients traités par anti-TNFa.
Le diagnostic précoce est facilité par le dosage de l'antigène cryptococcique. Il s'agit d'un examen simple, peu coûteux et rapide, qui peut se faire sur le sérum et le LCR. Dans les cas plus avancés, les cultures (sang, urines, LCR) sont en général également positives.
Les infections à Listeria et à Nocardia sont également décrites dans cette situation. Pour les deux, le risque est très largement supérieur avec l'infliximab qu'avec l'étanercept (risque relatif 8,7 et 4,85 respectivement). Elles doivent bien entendu entrer dans le diagnostic différentiel, lors de la prise en charge de patients suspectés d'infection et sous traitement d'anti-TNFa.
Les premières études contrôlées avec les différents anti-TNFa, en tout cas chez des patients souffrant d'arthrite rhumatoïde, n'ont pas démontré une augmentation significative des infections graves à micro-organismes banals (S. aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, etc.), sauf chez les patients traités aux plus hautes doses d'infliximab. Ces observations ne reflètent certainement pas la réalité de la pratique clinique réelle. Une fois les indications reconnues et les médicaments utilisés de façon moins restrictive, notamment chez des patients avec de nombreuses comorbidités, des traitements immunosuppresseurs multiples et depuis de nombreuses années, l'expérience clinique montre que dans ces conditions nous devons nous attendre à être confrontés à des infections graves causées par des bactéries «banales». Cela n'est pas étonnant, compte tenu du rôle du TNFa dans la lutte contre les infections à Gram positif,39,42 ainsi que pour les Gram négatifs.43
D'autres infections, telles que toxoplasmose, brucellose, salmonellose, etc., ont également été décrites en association avec ces traitements biologiques. Comme pour les patients souffrant d'infection VIH avancée, les agents pathogènes responsables de ces infections doivent être considérés dans la prise en charge de ces patients.
Les antagonistes du TNFa augmentent le risque infectieux inhérent aux maladies inflammatoires chroniques, comme montré à titre d'exemple pour la PR. Ce risque est surtout lié aux pathogènes intracellulaires, en particulier la tuberculose.
L'investigation pour une infection latente tuberculeuse avant la mise en route du traitement, des vaccinations préalables et le monitoring des leucocytes, éventuellement le dosage des lymphocytes CD4 dans les traitements combinés, permet de minimiser les complications infectieuses.