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Brustkrebs: Mehr Sicherheit beim Einsatz von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten
Am ESMO Breast Cancer Congress 2023 wurde erneut eine systematische Sicherheitsanalyse der DESTINY-Breast04-Studie vorgestellt. Es ergab keine neuen Sicherheitssignale für die HER2-gerichtete Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan bei Erkrankten mit fortgeschrittenem Mammakarzinom. Die Toxizität des ADC erfordert aber ein konsequentes Therapiemanagement.
Neue Daten der DESTINY-Breast04-Studie deuten darauf hin, dass es unter Trastuzumab-Deruxtecan zu keinen neuen Sicherheitssignalen kommt. Das berichtet Professor Dr. Hope S. Rugo vom Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco (1).
In der Studie hatten sich durch T-DXd PFS und OS von Patientinnen mit nicht-resektablem und/oder metastasiertem HER2low Mammakarzinom im Vergleich zu einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes signifikant verlängert.
Die aktuellen Sicherheitsergebnisse umfassten einen Expositionszeitraum von 8,2 Monaten für T-DXd und von 3,5 Monaten für die Kontrollbehandlung. Prof. Rugo präsentiert die für die Exposition adjustierten Inzidenzraten der aufgetretenen unerwünschten Ereignisse (TEAE). Diese fielen mit 1,3 vs. 2,66 für T-DXd niedriger als für die Kontrolle (Grad ≥ 3: 0,69 vs. 1,82). Das galt auch für schwere TEAE (0,36 vs. 0,68) und solche, die mit einem Abbruch der Medikation assoziiert waren (0,21 vs. 0,22).
Antiemese sollte ab dem ersten Zyklus erfolgen
Diskutant Professor Dr. Gustavo Werutsky vom Hospital Moinhos de Vento in Porto Alegre weist allerdings auf die kumulierten absoluten Inzidenzraten hin. Diese waren höher waren als die expositionsadjustierten (2). So kam es mit 27,8 vs. 25,0 Prozent zu schweren TEAE in der T-DXd- und Kontrollgruppe kumuliert etwa gleich häufig. TEAE, die mit einem Therapieabbruch assoziiert waren, erlitten 16,2 vs. 8,1 Prozent der Patientinnen.
Nausea und Emesis traten meist bereits innerhalb des ersten Zyklus auf und hielten median bis zu zehn Tage an. In der Studie war eine Antiemeseprophylaxe nicht obligatorisch gewesen. Nur die Hälfte der Teilnehmenden unter T-DXd hatte eine solche Medikation erhalten. Wie Prof. Werutsky berichtet, wird die Therapie mit T-DXd inzwischen als hochemetogen eingestuft. Es sollte daher vom ersten Zyklus an eine entsprechende kombinierte Antiemese erfolgen.
Hämatologische Nebenwirkungen wie eine Anämie und Neutropenie begannen ebenfalls bereits häufig im ersten Zyklus und hielten median bis zu 34 Tage an. Neutropenien traten mit 12,9 vs. 18,0 Prozent unter Trastuzumab-Deruxtecan aber seltener auf als unter einer Chemotherapie. Das galt auch für febrile Neutropenien (0,3 vs. 2,9 %). G-CSF musste innerhalb von 28 Tagen nach Beginn einer Neutropenie im Prüfarm seltener eingesetzt werden als in der Kontrolle (6,7 vs. 19,8 %). Insgesamt waren Neutropenien unter dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit Routinemassnahmen, Dosisreduktionen und supportiver Medikation beherrschbar, betont Prof. Rugo.
Besonderes Augenmerk liegt auf der Lunge
Besonderes Augenmerk liegt bei der Behandlung mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) auf interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD), die 12,1 % der Patientinnen erlitten (Kontrolle: 0,6 %), und zwar erstmals im Median nach sechs Zyklen. Drei Personen im Prüfarm (0,8 %) starben daran. Häufig fiel die Nebenwirkung aber mild aus (Grad 1: 3,5 %; Grad 2: 6,5 %; Grad 3: 1,3 %).
31 der 45 Betroffenen erholten sich wieder von der ILD, wenn auch teilweise mit gesundheitlichen Folgen. Im Median traten die Nebenwirkungen nach 120 Tagen auf und dauerten 47 Tage an. Sechs Teilnehmerinnen mit einer ILD Grad 1 unter T-DXd wurden nach kompletter Erholung mit dem ADC reexponiert. Eine Patientin entwickelte daraufhin erneut eine ILD.
Diese Patientin und zwei weitere Frauen mit Progress brachen die Behandlung ab. Drei Erkrankte waren zum Zeitpunkt der Analyse noch unter der Therapie mit T-DXd, sagt Prof. Rugo.
Mehr schwere Toxizitäten bei Älteren
Das Toxizitätsprofil unterschied sich in der Gruppe der über 65-Jährigen nicht von jüngeren Frauen; Unter T-DXd gab es aber mehr TEAE ≥ Grad 3 (mind. 65 Jahre: 47,6 % vs. < 65 Jahre: 39,8 %) und es kam mit 24,4 vs. 13,8 Prozent häufiger zu Therapieabbrüchen wegen TEAE.
Darüber hinaus war das ILD-Risiko bei den über 65-Jährigen höher als in der Gruppe der jüngeren Patientinnen (17,1 vs. 10,0 %). Zuvor hatte eine gepoolte Analyse früherer DESTINY-Studien, die Erkrankte mit verschiedenen soliden Tumoren und HER2-Überexpression umfasste, ergeben, dass unter 65-Jährige ein höheres ILD-Risiko aufweisen.
Die Daten demonstrieren laut Prof. Werutsky einmal mehr, wie wichtig systematische Sicherheitsauswertungen aus Phase-III-Studien sind, um Risiken besser einordnen zu können. Prof. Rugo verweist auf die Empfehlungen zum ILD-Management beim Einsatz von T-DXd gemäss der Fachinformation.
Kommt nach HER2low auch ERlow?
Die DESTINY-Breast04-Studie hat der dichotomen Aufteilung von HER2+ und HER2- Tumoren zumindest beim Brustkrebs ein Ende bereitet: Patienten profitierten von T-DXd auch im Falle einer niedrigen HER2-Expression (HER2low). Wie Prof. Dr. David A. Cameron von der Universität Edinburgh berichtet (3), prüften Forschende in einer explorativen Analyse, ob eine entsprechende Kategorisierung auch für die Expression des Östrogenrezeptors (ER) sinnvoll sein könnte.
An der Studie hatten neben hormonrezeptornegativen auch hormonrezeptorpositive Personen mit nicht-resektablem oder metastasiertem HER2low Mammakarzinom teilnehmen können, wenn sie nicht mehr auf eine endokrine Therapie ansprachen. Insgesamt 52 Erkrankte wiesen eine niedrige ER-Expression auf (1–10 % in der Immunhistochemie). Dieser ERlow-Status war gegenüber einem negativen ER-Status (IHC 0 %) mit einer noch deutlicheren Verbesserung von PFS (HR 0,24 vs. 0,46) und OS (HR 0,35 vs. 0,48) unter T-DXd gegenüber einer Chemotherapie assoziiert. Die Unterschiede änderten aber nichts daran, dass das ADC in allen ER-Subgruppen die Prognose im Vergleich zur Kontrolle deutlich verlängerte.