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La tuberculose (TB) est la maladie opportuniste la plus fréquente chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). La mortalité induite par cette co-infection peut être diminuée par l’introduction d’un traitement antirétroviral. La prise en charge de la co-infection VIH/TB pose cependant plusieurs problèmes parmi lesquels, la survenue possible d’interactions entre les traitements antituberculeux et antirétroviraux et d’un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS). Cet article vise à préciser les modifications thérapeutiques à réaliser en cas de tuberculose active chez un patient co-infecté par le VIH, les interactions médicamenteuses à connaître et la conduite thérapeutique à tenir en cas de survenue d’IRIS.
La tuberculose (TB) est la maladie opportuniste la plus fréquente dans le monde. La TB est également un critère de définition du sida. Sur les 9,4 millions de nouveaux cas de TB diagnostiqués dans le monde en 2009, l’OMS évalue qu’entre 11 et 13% des cas sont co-infectés par le VIH.1 En Suisse, d’après l’OFSP, ce taux est de 4,4% pour la période 2005-2008.2
Les interactions entre la TB et le VIH sont multiples et modifient l’épidémiologie, la présentation clinique et la prise en charge de ces maladies. Le diagnostic de TB est difficile chez les personnes co-infectées, celles-ci étant plus fréquemment asymptomatiques que les patients séronégatifs et les anomalies radiologiques étant moins spécifiques, avec notamment moins d’images cavitaires. De plus, l’examen direct des expectorations est plus fréquemment négatif.
Le risque de développer une TB active lors d’infection latente dépend du degré d’immunosuppression. Ainsi, la trithérapie antirétrovirale joue un rôle majeur en réduisant l’incidence de TB active de plus de 90%. Le traitement de la tuberculose latente (qui n’est pas abordé dans cette revue) est aussi efficace lors de co-infections pour prévenir la progression de la tuberculose latente en tuberculose active. Nous nous proposons ici de traiter trois défis rencontrés dans le traitement de la co-infection tuberculose active et VIH :
quand débuter le traitement antirétroviral chez un patient traité pour une tuberculose ?
Quelles molécules antirétrovirales utiliser ?
Quelles sont les principales complications des traitements combinés antirétroviraux et antituberculeux ?
Le traitement de la tuberculose du patient infecté par le VIH n’est pas a priori différent du traitement d’une personne séronégative et repose sur un traitement combiné (deux mois d’une quadrithérapie «intensive» associant rifampicine, isoniazide, éthambutol et pyrazinamide, et quatre mois de bithérapie «de consolidation» associant rifampicine et isoniazide) pour une durée totale de six mois. Une méta-analyse récente suggère, toutefois, une augmentation du taux d’échec et de rechute si la phase intensive du traitement antituberculeux est administrée en prise intermittente (trihebdomadaire) plutôt que quotidienne.3 Ainsi, les recommandations de l’OMS 2010 pour le patient co-infecté par le VIH préconisent une prise quotidienne durant la phase intensive ; la prise trihebdomadaire n’est envisageable durant la phase de consolidation que si elle est supervisée (DOT, directly observed therapy). En cas d’atteinte du système nerveux central, comme chez le sujet immunocompétent, la prolongation du traitement à douze mois est conseillée.4
Lors du diagnostic d’une co-infection VIH/TB, le traitement antituberculeux doit être débuté dans les plus brefs délais. Le meilleur moment pour introduire le traitement antirétroviral est resté longtemps débattu. Les recommandations antérieures repoussaient l’introduction des antirétroviraux jusqu’à la complétude de la thérapie antituberculeuse (traitement séquentiel). Le rationnel était de favoriser l’adhérence thérapeutique (diminution du nombre de comprimés par jour), et de limiter à la fois les interactions et les effets secondaires médicamenteux et la survenue du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire. A l’inverse, l’introduction précoce de la trithérapie ferait baisser la mortalité en diminuant la morbidité et la mortalité liées au sida (figure 1).
L’étude SAPIT 5,6 a fourni l’an passé des données robustes en faveur de l’initiation concomitante des antirétroviraux et du traitement antituberculeux. Il s’agit d’une étude prospective, randomisée et contrôlée, réalisée à Durban en Afrique du Sud, qui a étudié trois stratégies. Dans les deux premières, le traitement était combiné et les antirétroviraux ont été débutés, soit dans les quatre semaines qui suivaient le début des antituberculeux, soit après huit semaines. Le traitement était séquentiel dans le troisième bras, avec une trithérapie initiée dans les quatre semaines qui suivaient la fin des antituberculeux. L’analyse intermédiaire a montré un risque de décès de 5,45% par 100 patients/année pour les stratégies combinées et un risque de 12,1% dans le groupe traité de manière séquentielle, soit une réduction du risque relatif de décès de 56% et un nombre de patients à traiter de quinze pour 100 patients/année afin d’éviter un décès. Les recommandations de l’OMS ont été revues à la lumière de ces nouvelles évidences en 2010, et proposent de débuter une thérapie antirétrovirale chez tous les patients VIH+ avec une TB active quel que soit leur nombre de CD4+, bien que les données soient limitées pour ceux qui présentent un taux > 350 mm3. La trithérapie devrait être introduite dès que possible, idéalement dans les deux semaines, et au plus tard dans les huit semaines après le début du traitement antituberculeux.7 Les données préliminaires de l’étude CAMELIA, effectuée au Cambodge, ont ensuite affiné ces résultats et ont démontré que l’introduction de la trithérapie, dans les deux semaines qui suivent le début du traitement antituberculeux, s’associe à une réduction du risque relatif de décès de 33% par rapport à une introduction dans les huit semaines du diagnostic de tuberculose, dans une population extrêmement immunosupprimée (médiane des lymphocytes CD4 : 25/mm3).8 Les premiers résultats de l’étude A5221 ont confirmé que l’introduction des antirétroviraux, dans les deux premières semaines chez les patients avec < 50 CD4/mm3, permet de diminuer la mortalité et l’acquisition de maladies opportunistes qui définissent un stade sida.9 Pour les patients avec moins de 50 CD4/mm3, l’introduction dans les deux premières semaines s’impose donc.
Pour les patients avec une tuberculose touchant le système nerveux central, l’introduction différée de la trithérapie est toutefois à considérer. En effet, le risque de survenue d’un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire met ces patients particulièrement à risque, de par la localisation de leur infection : on craint en particulier la survenue de tuberculomes avec effet de masse et symptômes neurologiques. Dans une étude randomisée et contrôlée récente réalisée au Vietnam, qui a inclus 253 patients très immunosupprimés (taux moyen de CD4 : 41/mm3) avec méningite tuberculeuse, sous dexaméthasone, les auteurs n’ont pas trouvé de différence de mortalité, que la trithérapie soit introduite dans les deux semaines qui suivent le début des antituberculeux ou après deux mois. Les effets secondaires de grade IV étaient cependant plus fréquents dans le groupe traité précocement.10
Le choix d’un traitement antirétroviral lors de TB repose d’abord sur une analyse du cumul des effets secondaires. L’hépatotoxicité que l’on peut craindre lors de l’utilisation de pyrazinamide avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la rétrotranscripase (NNRTI), ou la neurotoxicité avec la stavudine ou la didanosine en coprescription avec l’isoniazide (INH), en sont quelques exemples. Ensuite, il faut considérer les interactions pharmacologiques liées à l’induction puissante des cytochromes P450 (particulièrement de l’isoforme CYP3A) par la rifampicine. Des interactions sont attendues avec les deux familles de médicaments très utilisées dans le traitement antirétroviral : les NNRTI et les inhibiteurs des protéases (IP), dont les taux plasmatiques peuvent diminuer à des taux infra-thérapeutiques et conduire à des échecs de contrôle de la virémie, et donc à une perte de l’efficacité du traitement. A l’inverse, il n’y a pas d’interaction significative entre la rifampicine et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI).11
Le choix d’un traitement doit donc prendre en compte ces différentes exigences : en Suisse actuellement, le premier choix chez un patient co-infecté et n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral est la combinaison de ténofovir, emtricitabine et efavirenz, ce traitement existant en combinaison à dose fixe (Atripla) et pouvant être employé avec la rifampicine sans ajustement posologique. L’autre traitement combiné parfois prescrit est le Trizivir qui associe trois NRTI (zidovudine, abacavir, lamivudine). Il s’agit également de l’association antirétrovirale la moins susceptible d’engendrer une atteinte hépatique. Son introduction ne peut cependant pas se faire si la charge virale initiale est élevée (> 100 000 copies/mm3), car cette combinaison est moins puissante que les associations antirétrovirales habituelles et impose d’exclure la présence de l’allèle HLA B*5701 afin de diminuer le risque d’hypersensibilité.
Parmi les NNRTI, l’efavirenz est la molécule de choix si le génotype est sensible. L’efavirenz peut être prescrite avec la rifampicine sans adaptation de dose, alors que la posologie de la rifabutine doit être augmentée à 450 mg/jour si elle est employée conjointement. La névirapine, moins coûteuse, s’est cependant montrée moins efficace que l’efavirenz lors d’une récente RCT réalisée au Mozambique,12 elle n’est donc pas recommandée en première intention.
La prescription d’IP requiert généralement la coadministration de petites doses de ritonavir, qui inhibe le CYP3A4, afin d’augmenter leurs taux plasmatiques (effet booster). La rifabutine, quant à elle, est un substrat de l’enzyme CYP3A4 ; sa concentration est donc augmentée par les IP. L’administration conjointe de rifabutine et d’un IP boosté est possible sans modification de la dose des IP, mais en diminuant la posologie de la rifabutine à 150 mg/jour ou trois fois par semaine. Notons que l’efficacité de la rifabutine semble être comparable à celle de la rifampicine.
Le tableau 1 résume les interactions avec les molécules les plus utilisées en Suisse.
L’existence de présentations galéniques des antituberculeux majeurs permettant de réduire au strict minimum le nombre total des comprimés est très importante pour l’observance et la tolérance au traitement, en particulier en association avec un traitement antirétroviral. La non-disponibilité, en Suisse, de ces présentations galéniques de manière récurrente est problématique. Ainsi, le Rimstar, permettant une quadrithérapie antituberculeuse avec trois à cinq comprimés/jour (adultes), a été retiré du marché sans préavis et ce pour une durée indéterminée. Le nombre minimal de comprimés pour la phase initiale d’un traitement antituberculeux a de ce fait doublé.
Le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (ou IRIS, immune reconstitution inflammatory syndrome) est une complication du traitement antirétroviral, qui résulte d’une réponse inflammatoire anormale et exagérée vis-à-vis des antigènes des agents infectieux opportunistes présents au moment du rétablissement du système immunitaire. Les facteurs de risque de survenue sont : un taux bas de lymphocytes CD4, une présentation disséminée ou extra-pulmonaire de la tuberculose et un délai court entre le début du traitement antituberculeux et l’initiation des antirétroviraux.
Afin d’homogénéiser la recherche sur le sujet, la définition du syndrome de reconstitution immunitaire en lien avec la tuberculose (TB-IRIS) a fait récemment l’objet d’un consensus (tableau 2).13 On distingue à présent deux catégories cliniques (paradoxical tuberculosis-associated IRIS et unmasking tuberculosis-associated IRIS), et le nombre de lymphocytes CD4 ainsi que la charge virale ne sont plus retenus comme critères (ce qui est plus approprié pour les environnements où les ressources sont limitées). L’IRIS dans sa forme dite «réaction paradoxale» est parfois décrite comme un effet secondaire des thérapies antirétrovirales en présence d’un traitement antimycobactérien avec aggravation d’une manifestation clinique ou radiologique de la tuberculose, une fois le traitement antirétroviral débuté. Sa prévalence est estimée à 4-10% des cas.12,14 Dans une étude de cohorte prospective de 80 patients avec TB-IRIS, on a rapporté dans 44% des cas l’apparition de nouvelles adénopathies ou une augmentation de leur taille, dans 28% des cas l’aggravation ou l’apparition d’un infiltrat radiologique et, dans 16% des cas, d’un épanchement ; 85% des patients ont des symptômes généraux (fièvre, perte pondérale,…).15
Si les manifestations cliniques peuvent être protéiformes, et inquiéter le clinicien en présence de symptômes nouveaux et inattendus chez un patient correctement traité, la mortalité rapportée du TB-IRIS est faible : 0 à 4%.16 Elle atteint cependant 13% dans le suivi de patients qui présentent un TB-IRIS avec atteinte neurologique.17 Du point de vue thérapeutique, la survenue d’un TB-IRIS lors du traitement d’une co-infection VIH/TB ne nécessite pas d’interruption de la trithérapie, hormis quelques rares cas avec atteinte neurologique où le pronostic vital est en jeu. Le bénéfice de l’ajout de corticostéroïdes (prednisone 1,5 mg/kg/jour pendant deux semaines, suivi de 0,75 mg/kg/jour pendant deux semaines supplémentaires) a été documenté dans une étude randomisée récente avec une diminution du nombre d’hospitalisations, et du besoin de recourir à des pleurodèses ou à des aspirations d’adénopathies dans le groupe traité.18 Chez les patients infectés par le VIH, l’introduction de corticostéroïdes doit cependant être confrontée au risque de favoriser une hépatite virale, une maladie herpétique ou un syndrome de Kaposi.
Enfin, il est intéressant de noter que des évolutions paradoxales sous traitement antituberculeux bien conduit, existent aussi chez le sujet immunocompétent en l’absence de résistance au traitement et touchent classiquement les adénites, les atteintes pleurales et les atteintes du SNC.
Lors d’une co-infection VIH/TB, les recommandations actuelles préconisent de débuter un traitement antituberculeux pour une durée de six mois. La prise du traitement doit être quotidienne au moins durant les deux premiers mois. La trithérapie antirétrovirale doit commencer dès que possible après le début des antituberculeux, idéalement dans les deux semaines suivant l’initiation du traitement antituberculeux. Pour les patients avec < 50 CD4/mm3, l’introduction dans les deux premières semaines est impérative ; ces conclusions devront toutefois être revues à la lumière des résultats définitifs des études CAMELIA 8 et A5221.9 Les interactions médicamenteuses entre les traitements antituberculeux et antirétroviraux sont multiples et peuvent nécessiter des adaptations de doses ou le recours à la rifabutine. La survenue d’un TB-IRIS ne justifie pas l’arrêt des antirétroviraux sauf les quelques rares cas où l’atteinte implique le système nerveux central.
> Lors du diagnostic d’une co-infection VIH/TB, le traitement antituberculeux est à débuter immédiatement pour une durée de six mois (sous réserve de modifications du schéma thérapeutique) et le traitement antirétroviral est à commencer dès que possible, idéalement après deux semaines
> Les interactions entre les traitements antituberculeux et antirétroviraux sont multiples
> La survenue d’un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire durant le traitement ne justifie généralement pas l’interruption des antirétroviraux