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Les transporteurs membranaires, tout comme les systèmes enzymatiques tels que les cytochromes, sont des facteurs déterminants dans le devenir des médicaments dans l'organisme. La glycoprotéine P (P-gp) appartient à la superfamille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette) et est probablement l'un des transporteurs les plus importants impliqués dans la biodisponibilité de xénobiotiques chez l'homme. Elle limite l'absorption des médicaments à partir du tractus gastro-intestinal, en favorise l'élimination dans l'urine et la bile, mais participe aussi à un rôle de barrière protectrice pour le SNC et le ftus. Ces dernières années, plusieurs polymorphismes du gène MDR1 (Multi Drug Resistance) ont été identifiés. Cette revue résume la distribution interethnique de ces polymorphismes et leurs effets sur la pharmacocinétique/pharmacodynamie des médicaments et sur les risques de maladies.
La P-gp est le produit du gène MDR1, situé sur la région chromosomique 7q21 et consistant en 28 exons codant pour une protéine de 1280 acides aminés (environ 170 KDa).
La P-gp a dans un premier temps été décrite au niveau des cellules tumorales, où elle participe au phénomène de résistance aux chimiothérapies anticancéreuses (Multi Drug Resistance, MDR).1 Elle agit comme une protéine transmembranaire qui expulse le médicament hors des cellules. On la trouve localisée sur la surface apicale des cellules épithéliales du côlon et du jéjunum, sur les hépatocytes du côté du canal biliaire, sur la surface apicale des cellules épithéliales du pancréas et des tubules proximaux rénaux. L'expression de la P-gp à ces points stratégiques contribue à réduire l'absorption de xénobiotiques à partir du tractus gastro-intestinal et favorise ainsi l'élimination de substances toxiques endogènes et exogènes par l'urine et la bile. On retrouve aussi la P-gp sur la surface luminale de l'endothélium des capillaires sanguins du cerveau, des testicules et du placenta. Elle protège ainsi ces «sanctuaires» en participant à la barrière respectivement hémato-encéphalique (BHE) et placentaire. La P-gp est également localisée dans les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, les cellules sanguines mononucléaires périphériques, les macrophages matures, les cellules Natural Killer (NK) et les lymphocytes T et B. Le rôle de la P-gp au niveau des systèmes immunitaires et hématologiques est encore hypothétique, mais elle pourrait être impliquée dans le transport de certaines interleukines (IL-2 et IL-4) et d'interféron gamma, ainsi que dans la protection des cellules souches contre des composés endogènes et des xénobiotiques (fig. 1).2
La P-gp montre une grande variabilité interindividuelle d'expression et de fonction, ceci ayant une influence directe sur la disponibilité systémique de ses substrats. Cette variabilité est en partie due à un polymorphisme génétique auquel est soumis le gène MDR1.
A ce jour, près de trente mutations du type SNP (single nucleotide polymorphism) ont été identifiées sur le gène MDR1. La plupart sont introniques ou silencieuses et ne modifient pas la séquence d'acides aminés de la protéine. Le premier criblage systématique du gène MDR1 a été effectué par Hoffmeyer et coll. en 2000.3 Les 28 exons et la région promotrice ont été amplifiés par PCR (polymerase chain reaction) chez 188 individus Caucasiens. Par ce moyen, quinze SNP ont été détectés dont six localisés dans la région codante. Seules neuf de ces mutations altèrent la séquence d'acides aminés de la P-gp. Les mutations les plus investiguées sont la G2677T/A, localisée au niveau de l'exon 21, dans le deuxième domaine transmembranaire et conduisant à un changement d'acide aminé Ala pour Ser ou Thr, et la mutation silencieuse C3435T localisée au niveau de l'exon 26. Hoffmeyer et coll. ont également rapporté, pour la première fois, une association entre un polymorphisme génétique de la P-gp et son taux d'expression dans le duodénum chez l'homme. Le génotype 3435TT a été associé à une expression plus faible du transporteur que les génotypes CT et CC. Cette mutation est soumise à une transmission de type autosomal récessive.
Mesure de l'activité de la P-gp in vivo
L'activité in vivo de la P-gp a été évaluée en mesurant les concentrations plasmatiques au steady-state après administration orale de digoxine. Les volontaires soumis à une même dose de digoxine et porteurs de l'allèle T avaient des concentrations plasmatiques de digoxine mesurées plus élevées que les sujets porteurs du génotype CC. La digoxine est choisie comme substrat-test pour évaluer l'activité de la P-gp in vivo, parce que sa cinétique est majoritairement indépendante du métabolisme oxydatif. La fexofénadine, un antihistaminique, a également été utilisée comme substrat-test. Cependant, avec l'un et l'autre de ces substrats, des résultats contradictoires à ceux de Hoffmeyer et coll. ont été rapportés et un doute persiste concernant la corrélation entre le génotype et les concentrations plasmatiques de substrats.4,5,6 Les possibles explications de ces contradictions ont été les suivantes : la mutation 3435 étant silencieuse, il se peut qu'elle ne soit pas directement responsable de la variabilité de fonction de la P-gp, mais elle pourrait être le marqueur d'autres mutations auxquelles elle serait liée. L'analyse d'un seul SNP ne suffit pas à caractériser sans ambiguïté la relation entre le phénotype et le génotype. L'analyse d'haplotype consistant en une combinaison d'autres SNP avec le 3435C/T est plus appropriée. Les autres raisons évoquées étant que la biodisponibilité de la plupart des substrats de la P-gp dépend aussi d'autres facteurs (autres transporteurs, régime alimentaire).7,8,9
Variabilité interethnique
Des variabilités significatives de la fréquence d'expression des polymorphismes génétiques de la P-gp existent entre les populations d'origines ethniques différentes, particulièrement pour la mutation C3435T (tableau 1). Chez les Caucasiens et les Asiatiques, la fréquence des individus homozygotes pour l'allèle C ou T est de 25%, alors que chez les Africains, la fréquence du génotype 3435TT n'atteint guère plus de 6%. D'autres variabilités liées aux origines ont été observées : dans une population de l'est de l'Europe, les fréquences des génotypes CC, CT et TT diffèrent de celles trouvées dans des populations de l'ouest de l'Europe, avec respectivement des taux de 42%, 41% et 17%, et dans une population francophone du Québec, la fréquence des génotypes CC, CT et TT était de 16%, 55% et de 29%.10-13
La variabilité d'expression de la P-gp, résultant du polymorphisme du gène MDR1, a un impact sur l'absorption et la distribution des médicaments. Chez des individus avec des taux faibles de P-gp intestinale, la quantité de médicament substrat absorbée sera plus importante, et ainsi les concentrations plasmatiques plus élevées. Des modifications des concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp peuvent aussi être la conséquence d'une interaction avec un inducteur ou inhibiteur.
La glycoprotéine transporte une large variété de substrats qui ont en commun d'être hydrophobes, neutres ou chargés positivement, et ont une masse moléculaire située entre 200 et 1800 Da. Parmi les médicaments transportés par cette protéine (tableau 2), on trouve des agents anticancéreux, des médicaments cardiaques, des b-bloquants, des inhibiteurs de la protéase VIH, des antibiotiques, des immunosuppresseurs et des analgésiques opioïdes. Une relation entre les substrats du CYP3A4 et ceux de la P-gp pourrait exister. En effet, la majorité des substrats et inhibiteurs de la P-gp le sont aussi du CYP3A4. Le gène du CYP3A4 est situé sur le même chromosome que le gène MDR1, à la position q22 et il pourrait y avoir une éventuelle liaison génétique (corégulation) entre ces deux gènes. Une corrélation entre le polymorphisme C3435T du MDR1 et le taux d'expression du CYP3A4 intestinal a d'ailleurs été observée dans une étude, mais des investigations sont encore nécessaires pour vérifier cette hypothèse que la mutation C3435T serait liée à une quelconque mutation sur le gène CYP3A4 (tableau 2).14,15
Tacrolimus
Le tacrolimus, tout comme la ciclosporine et le sirolimus sont des agents immunosuppresseurs substrats de la P-gp. Une très grande variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques et des concentrations plasmatiques (dix fois) a été observée après une dose fixe de tacrolimus. Bien que les taux efficaces soient mal caractérisés, il est toutefois établi que des concentrations trop faibles mettent en péril l'efficacité immunosuppressive. La régulation de l'absorption intestinale par la P-gp est un facteur contribuant à cette grande variabilité de biodisponibilité. Le génotype 3435 CC, associé avec des taux de P-gp intestinales plus élevés, a été corrélé avec des concentrations plasmatiques de tacrolimus plus faibles que chez les individus porteurs du génotype CT ou TT. L'expression de la P-gp a non seulement une influence sur la pharmacocinétique des immunosuppresseurs, mais aussi sur la pharmacodynamie. Par son expression sur les lymphocytes, la P-gp influence les concentrations intracellulaires du médicament, et ainsi l'efficacité de l'immunosuppression. Ainsi, des patients avec une expression élevée de la P-gp ont une incidence plus élevée de rejets de greffe et la posologie chez les homozygotes pour l'allèle C doit être augmentée. Ceci est particulièrement important pour les personnes d'origine africaine, puisqu'on sait que le génotype sauvage CC s'exprime avec une fréquence allant jusqu'à 80% environ dans cette population et témoigne d'une bonne fonctionnalité du transporteur.16 A l'inverse, une diminution d'expression de la P-gp conduisant à une augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus pourrait favoriser l'apparition d'effets indésirables rénaux et centraux connus avec les médicaments immunosuppresseurs.17
Phénytoïne
La phénytoïne est un anticonvulsivant ayant une pharmacocinétique non linéaire qui montre une grande variabilité interindividuelle. A cause de sa fenêtre thérapeutique étroite, il est important d'obtenir les taux plasmatiques adéquats. Les différences interindividuelles peuvent en grande partie être expliquées, d'une part par les polymorphismes génétiques du CYP2C9, par lequel la phénytoïne est métabolisée et, d'autre part de la P-gp, dont elle est substrat. Le génotype 3435CC est en effet retrouvé plus souvent chez les patients avec des faibles taux de phénytoïne.18
Antiprotéases VIH
La biodisponibilité des antiprotéases dépend de leur transport par la P-gp au niveau intestinal. Or, le transporteur n'est pas seulement exprimé au niveau intestinal, mais également sur les lymphocytes, site majeur de la réplication du virus. Des concentrations intracellulaires réduites du médicament diminuent l'efficacité du traitement. Ceci a été démontré par l'étude de Fellay et coll.19 Les taux de P-gp sur les cellules sanguines mononucléaires périphériques sont plus faibles chez les individus homozygotes TT. Six mois après le début du traitement, ceux-ci voient une augmentation de leurs cellules CD4 plus importante que les individus CT ou CC, le médicament ayant une plus grande capacité à pénétrer dans les cellules infectées par le VIH. Par contre, les concentrations plasmatiques sont plus faibles chez ces mêmes individus homozygotes TT, possiblement en raison de l'induction du CYP3A4 responsable du métabolisme des antiprotéases, ou par une compensation du manque de P-gp au niveau intestinal par d'autres transporteurs. Cette apparente contradiction souligne la complexité de l'interprétation des mesures des concentrations plasmatiques ou therapeutic drug monitoring avec les médicaments antirétroviraux.
Exemple d'interaction médicamenteuse
La digoxine est substrat de la P-gp et indépendante du système enzymatique des CYP. Une administration simultanée avec un médicament inhibiteur de la P-gp peut être à l'origine d'une interaction médicamenteuse illustrée par une augmentation des concentrations plasmatiques de la digoxine. Un tel effet a été observé avec la clarithromycine. L'augmentation des concentrations de digoxine après une dose orale de 400 mg de clarithromycine par jour a conduit à une augmentation d'environ 70% des concentrations de digoxine. Ainsi, un réajustement posologique peut être nécessaire chez les patients sous traitement de digoxine et qui reçoivent conjointement un inhibiteur de la P-gp.20
Une augmentation des taux plasmatiques des inhibiteurs de la HMG-Co réductase (statines) a été observée avec une administration simultanée de ciclosporine, pouvant conduire à des effets secondaires musculaires graves causés par ces hypolipémiants. Cette augmentation des taux plasmatiques peut être expliquée par une inhibition, par la ciclosporine, à la fois de la P-gp et du CYP3A4. D'autres transporteurs pourraient également être impliqués. En effet, une augmentation de la disponibilité systémique de la pravastatine a également été observée avec la ciclosporine, cependant cette statine n'est que faiblement métabolisée par le CYP3A4 et ne semble pas être un substrat de la P-gp. Cette interaction est vraisemblablement provoquée par une inhibition d'un autre transporteur, le cMOAT (canalicular multispecific organic anion transporter).21
Bien que le rôle physiologique exact de la P-gp ne soit pas totalement élucidé, il est concevable qu'elle prévienne l'accumulation de substances potentiellement nuisibles dans l'organisme. Ainsi, le polymorphisme génétique associé à une variabilité d'expression de la P-gp pourrait contribuer à une éventuelle susceptibilité ou protection face à des maladies. La fréquence élevée du génotype CC observé chez les Africains pourrait, par exemple, offrir une protection sélective contre des infections gastro-intestinales endémiques sévissant dans ces pays. D'autres exemples de l'influence du polymorphisme génétique de la P-gp sur les maladies sont suggérés.
Sida
La P-gp ne joue pas seulement un rôle sur les résultats du traitement du sida, mais également sur l'évolution de la maladie. Une surexpression de la P-gp pourrait réduire la pénétration du virus dans les lymphocytes T par interférence de la fusion du virus avec la membrane cellulaire. Une étude a montré que la fonction de la P-gp des lymphocytes T et B était significativement réduite chez les patients VIH+ par rapport aux contrôles. Le rôle de la P-gp dans la maladie du sida et son traitement est donc complexe. Les cellules exprimant des taux élevés de P-gp pourraient être plus résistantes à une infection par le virus, mais réduiraient également l'efficacité des inhibiteurs de la protéase.22
Tumeur épithéliale rénale
Le génotype 3435TT semble être un facteur de risque des carcinomes cellulaires rénaux. En effet, chez des patients souffrant d'un carcinome cellulaire rénal, la fréquence des homozygotes TT était significativement plus élevée que dans un groupe contrôle.23 L'hypothèse émise étant que les personnes avec une plus faible expression de P-gp rénale seraient moins protégées d'une accumulation intracellulaire de composés carcinogènes dans le tissu rénal. Cependant, l'expression de P-gp n'est pas le seul facteur déterminant le risque d'un carcinome cellulaire rénal. La présence de mutations au niveau de plusieurs enzymes (NAT2, CYP1A) impliqués dans la détoxification de xénobiotiques pourrait également être associée à une augmentation du risque de tumeur rénale. Cette hypothèse reste cependant controversée.24
Maladie inflammatoire intestinale
L'étiologie exacte des maladies inflammatoires intestinales telles que les colites ulcéreuses ou la maladie de Crohn reste encore floue. Il y a quelques évidences indiquant que la flore intestinale endogène pourrait être un des facteurs impliqués dans la pathogenèse de l'inflammation intestinale et qu'une perturbation de la barrière cellulaire protectrice encourage le développement d'une maladie inflammatoire. Le rôle physiologique de la P-gp, en participant à la barrière intestinale, pourrait être de prévenir l'entrée de toxines bactériennes dans la muqueuse de la paroi intestinale et d'offrir une protection contre une réponse immunologique exagérée vis-à-vis de la flore endogène.
Il a été montré sur un collectif de 149 patients souffrant de colite ulcérative ulcéreuse et de 126 patients avec une maladie de Crohn, que l'allèle 3435T était significativement plus fréquente que chez des contrôles.25 Des études épidémiologiques ont révélé une incidence de colite ulcéreuse plus faible dans les populations africaines connues pour avoir une fréquence de l'allèle T plus faible.26
Maladie de Parkinson
Des facteurs à la fois génétiques et environnementaux participent possiblement à la pathogenèse de la maladie de Parkinson. La P-gp participe à la barrière hémato-encéphalique, et une faible expression du transporteur pourrait résulter dans une moins bonne protection du cerveau face à des xénobiotiques neurotoxiques. Bien que n'étant pas statistiquement significatifs, les résultats d'une étude ont montré une fréquence du génotype 3435TT plus élevée chez des patients parkinsoniens que chez des individus sains.27 Les syndromes parkinsoniens secondaires aux médicaments antidopaminergiques tels que les antipsychotiques ou les stimulants de la motricité digestive (métoclopramide, sulpiride) sont dus à leur passage de la barrière hémato-encéphalique, ces médicaments étant de très faibles substrats de la P-gp. La dompéridone est également un puissant antagoniste de la dopamine, mais elle ne provoque qu'exceptionnellement des symptômes extrapyramidaux à cause de son faible passage à travers la barrière hémato-encéphalique, la P-gp étant responsable de cette expulsion hors du SNC. Ainsi, il est tout à fait envisageable que des effets indésirables neurologiques surviennent en cas d'administration simultanée avec un inhibiteur de la P-gp.28
Alzheimer
Le dépôt dans le cerveau de la protéine b-amyloïde, qui se produit normalement pendant le vieillissement, est accéléré chez les personnes souffrant de la maladie d'Alzheimer. Une corrélation inverse, significative, entre l'expression de la P-gp et le dépôt de protéine b-amyloïde a été établie, après autopsie de tissu cérébral. La P-gp pourrait donc intervenir au niveau de l'élimination de la protéine b-amyloïde du cerveau.29
La glycoprotéine P est une protéine transmembranaire participant au transport de certains médicaments et autres xénobiotiques, principalement au niveau intestinal, rénal, de la barrière placentaire et hémato-encéphalique. Elle est soumise à un polymorphisme génétique, provoquant une variabilité interindividuelle et interethnique de son activité. Ce polymorphisme peut expliquer en partie les différences de biodisponibilité de certains médicaments d'un individu à un autre, conduisant à une augmentation de la toxicité ou à une diminution d'efficacité d'un traitement, et peut-être aussi les susceptibilités face à certaines maladies. Elle offre une cible potentielle pour les interactions médicamenteuses et l'identification du substrat et du degré d'activité de la P-gp pourrait être utile dans la prédiction de leur survenue.
A ce jour, aucun test de phénotypisation n'a été formellement validé, la digoxine semble cependant être un bon substrat-test pour évaluer l'activité in vivo de la P-gp. Concernant les tests de génotypisation, le problème majeur réside dans la corrélation que l'on peut établir entre le génotype et le phénotype. Une association entre le SNP 3435C/T et l'expression de la P-gp existe, mais il semblerait qu'une analyse par haplotype (association d'autres SNP avec le 3435) prédirait mieux le phénotype du MDR1.
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