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Pharma-Kritik

Nebenwirkungen aktuell
|Etzel Gysling|
|pharma-kritik Jahrgang 28 , Nummer 4, PK210

Redaktionsschluss: 9. Oktober 2006
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NIEDERMOLEKULARE HEPARINE
Heute haben sich die niedermolekularen Heparine praktisch bei allen Indikationen einer Heparintherapie durchgesetzt und werden vermehrt auch in Bereichen verwendet, die bis vor kurzem der oralen Antikoagulation vorbehalten waren. Der reichliche Gebrauch führt dazu, dass häufiger auch über die selteneren Nebenwirkungen berichtet wird.
Übersichten zum Thema:
Koch T. pharma-kritik 1998; 20: 13-6
Ramzi DW, Leeper KV. Am Fam Physician 2004; 69: 2841-8
Handoll HH et al. Cochrane Database Syst Rev 2002; (4): CD00305 [Medline]
Markennamen:
Certoparin = Sandoparin®
Dalteparin = Fragmin®
Enoxaparin = Clexane®
Nadroparin = Fraxiforte®, Fraxiparin®
Bauchwandhämatom
Eine 76-jährige Frau, die an einer Hypertonie, einem Vorhofflimmern und einer chronisch-obstruktiven Lungenkrankheit litt, wurde nach einem kleinen operativen Eingriff (Bursektomie am linken Ellbogen) mit Enoxaparin antikoaguliert. Sie erhielt zweimal täglich eine subkutane Injektion in den linken oder rechten unteren Quadranten der Bauchdecke. Am 12. postoperativen Tag traten etwa 3 Stunden nach einer solchen Injektion diffuse Schmerzen im Unterbauch auf. Klinisch und mit der Ultraschalluntersuchung konnte keine eindeutige Diagnose gestellt werden. Die Computertomographie zeigte dann eine starke Auftreibung des linken M. rectus abdominis mit einer irregulären, bis zur Symphyse reichenden Raumforderung. Kurz nach dieser Untersuchung geriet die Frau in einen Schockzustand und musste reanimiert werden. Es wurde eine notfallmässige Laparotomie durchgeführt, wobei sich ein Hämatom mit einem Volumen von etwa 2 Litern sowie eine Verletzung der A. epigastrica superficialis fand. Die Blutung wurde gestillt und das Hämatom ausgeräumt. In der Folge erholte sich die Patientin ohne nennenswerte Folgen. Die Autoren vermuten, die Blutung erkläre sich durch eine direkte Injektion in den M. rectus abdominis durch einen zu steilen Injektionswinkel oder eine zu lange Nadel.
Andereya S et al. Unfallchirurg 2003; 106: 182-3 [Medline]
Eine 72-jährige Frau wurde wegen eines Verdachts auf eine Lungenembolie antikoaguliert. Bis zum Erreichen therapeutischer INR-Werte spritzte sie sich selbst zweimal täglich ein niedermolekulares Heparin (je 5000 E). Nach etwa einer Woche wurde sie wegen zunehmenden Schmerzen und Schwellung des Unterbauchs in die Notfallstation eingewiesen. Da ein Rektusscheidenhämatom vermutet wurde und sich der Zustand der Patientin verschlechterte, wurde eine Laparotomie ausgeführt. Nach dem Öffnen der Rektusscheide entleerten sich etwa 500 ml Blut; die A. epigastrica inferior blutete aktiv. Das Gefäss konnte ligiert und das Hämatom ausgeräumt werden, die Patientin erholte sich.
Cuculi F, Gurzeler J. Schweiz Rundsch Med Prax 2006; 95: 11-2 [Medline]
Gemäss einer Statistik der Chefärztevereinigung der Schweizerischen Gesellschaft für Innere Medizin wurden in der Schweiz von 1998 bis 2003 bei 61 internistisch hospitalisierten Patientinnen und Patienten Bauchwandhämatome festgestellt. Von diesen starben 5 und bei 26 waren Erythrozyten-Transfusionen notwendig. Extrapoliert man diese Zahlen auf sämtliche in der Schweiz hospitalisierten Personen, so muss angenommen werden, dass jedes Jahr mindestens 10 an einem Bauchwandhämatom sterben. Nur 8 Personen hatten weder Plättchenhemmer noch Antikoagulantien erhalten. Neben der Antikoagulation liessen sich folgende Umstände als Risikofaktoren identifizieren: Injektion von Heparinpräparaten (oder, bei Antikoagulierten, auch von anderen Medikamenten) in die Bauchdecke; Husten; weibliches Geschlecht.
Die Autoren empfehlen, Heparin-Injektionen (bzw. auch andere Injektionen bei Antikoagulierten) in die Bauchdecke nach Möglichkeit zu vermeiden und beim Auftreten eines Bauchwandhämatoms eine intensive Überwachung sowie ein Absetzen der Antikoagulantien zu veranlassen. Sollte in dieser Situation eine Antikoagulation unerlässlich sein, so soll diese mit unfraktioniertem Heparin geschehen, da dieses sich zuverlässiger mit Protamin antagonisieren lässt.
Stäubli M, Suter J. Schweiz Ärztez 2004; 85: 1109-15
Retroperitoneale Blutung
Ein 71-jähriger übergewichtiger Mann, der kurz zuvor nach einem Herzinfarkt mit einer Bypass-Operation behandelt worden war, kam wegen Atembeschwerden, zunehmenden Beinödemen und Harnverhalten auf die Notfallstation. Diese Beschwerden waren trotz einer medikamentösen Therapie aufgetreten, die unter anderem Digoxin, Furosemid (z.B. Lasix®), Metoprolol (z.B. Beloc®), Captopril (z.B. Lopirin®) und Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin®) umfasste. Laboruntersuchungen zeigten eine leichte Anämie sowie eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (geschätzte Kreatininclearance 50 ml/min). Im Spital wurde Furosemid intravenös gegeben und später noch Spironolacton (z.B. Aldactone®), ein Eisenpräparat und Heparin. Am vierten Spitaltag wurde ein akutes koronares Syndrom diagnostiziert und Heparin durch Enoxaparin (zweimal täglich 8000 E) ersetzt. Nach acht Tagen Enoxaparin-Therapie kam es zu einem brüsken Abfall des Hämoglobins (auf 6,6 g%) und des Hämatokrits (auf 20%). Der Patient wurde auf die Intensivstation verlegt. Ein abdominales Computertomogramm zeigte ein grosses retroperitoneales Hämatom im Bereich des M. iliopsoas. Nach Behandlung mit Erythrozytenkonzentraten und Plasma erholte sich der Patient und konnte schliesslich in ein Pflegeheim verlegt werden.
Ähnlich ist der Fall eines 70-jährigen Mannes, der zunächst wegen einer Pneumonie behandelt wurde. Ebenfalls wegen eines akuten koronaren Syndroms erhielt er Enoxaparin (zweimal täglich 8000 E) und zudem orale Antikoagulantien (Warfarin). Auch dieser Patient war leicht anämisch und hatte eine leichte Niereninsuffizienz. Sein Zustand besserte sich zunächst; aber auch hier kam es (nach vier Tagen Enoxaparin- Therapie) zu einem Abfall der Hämoglobin- und Hämatokrit- Werte (auf 5,1 g% bzw. auf 15%) und zu einem Schockzustand. Das Computertomogramm zeigte ein grosses retroperitoneales Hämatom, das die rechte Niere nach vorn drängte. Es folgte eine intensive Therapie mit multiplen Erythrozyten- und Plasma-Transfusionen, Protamin und Vitamin K.
Der Autor des Berichtes weist darauf hin, dass beide Patienten bei eingeschränkter Nierenfunktion relativ hohe Enoxaparin- Dosen erhielten.
Melde SL. Ann Pharmacother 2003; 37: 822-4
Tödliche Blutungen
Niedermolekulare Heparine können zu letalen Blutungskomplikationen führen, besonders wenn sie in zu hoher Dosis oder zusammen mit anderen Antikoagulantien eingesetzt werden. Den australischen Arzneimittelbehörden sind aus den Jahren 2005/06 bisher 10 Todesfälle bekannt, die im Zusammenhang mit niedermolekularen Heparinen aufgetreten sind. In drei Fällen wurden Personen mit einer Niereninsuffizienz behandelt und in zwei weiteren Fällen ungenügend gewichtsadaptierte Dosen verordnet. Kleinkinder, schwangere Frauen und Alte sind ebenfalls gefährdet.
Anon. Aust Adv Drug React Bull 2006; 25: 14-5
Thrombozytopenie (HIT)
Bei einem 78-jährigen Mann, der an einem Vorhofflimmern litt, wurden im Zusammenhang mit einer Prostatektomie wegen einer benignen Prostatahyperplasie die oralen Antikoagulantien abgesetzt und stattdessen Enoxaparin (4000 E/Tag) verordnet. Im Anschluss an den Eingriff wurde die Behandlung mit Enoxaparin noch weitergeführt. Zwei Wochen später musste er mit einer Thrombose der rechten V. iliaca externa und Verdacht auf multiple Lungenembolien rehospitalisiert werden. Seine Thrombozytenzahl, die vor der Operation 255’000/µl betragen hatte, war auf 30'000/µl gesunken. Es liessen sich auch Antikörper gegen Heparin nachweisen. Enoxaparin wurde abgesetzt, die oralen Antikoagulantien (Warfarin) wieder gegeben und ein Filter in die V. cava inferior eingelegt. Der Patient erholte sich gut.
Zamir D et al. Eur J Intern Med 2003; 14: 495-7 [Medline]
Ein 11-jähriges Mädchen musste wegen Bauchschmerzen hospitalisiert werden. Ein Computertomogramm des Abdomens zeigte eine ausgedehnte Thrombose der V. cava inferior und eine Raumforderung im rechten unteren Quadranten des Abdomens. Das Kind wurde laparotomiert; es fand sich ein entzündlicher Tumor im Bereich der Ileozökalklappe, der reseziert wurde. Ein Morbus Crohn wurde diagnostiziert und mit Antibiotika sowie für 9 Tage mit unfraktioniertem Heparin behandelt. Anschliessend wurde mit oralen Medikamenten (Warfarin) weiter antikoaguliert. Letztere wurden ein Vierteljahr später im Zusammenhang mit einer Koloskopie sistiert.
Das Mädchen erhielt stattdessen Enoxaparin (150 E/kg/Tag) und diese Behandlung wurde dann auch länger fortgeführt. Nochmals 2 Monate später trat neu eine Schwellung im Gesicht und im Knöchelbereich auf; eine Ultraschalluntersuchung ergab eine weitere Ausdehnung des vorbestehenden Thrombus. Nun wurde festgestellt, dass die Thrombozytenzahl von initial mehr als 500’000/µl auf 233’000/µl gesunken war. Zudem konnten gegen den Heparin-Plättchenfaktor-4-Komplex gerichtete Antikörper nachgewiesen werden. Jetzt wurde die Patientin mit Lepirudin (Refludan®), anschliessend mit Warfarin behandelt. Eine weitere Vergrösserung der Thrombose konnte nicht mehr festgestellt werden.
Dager WE, White RH. Ann Pharmacother 2004; 38: 247-50 [Medline]
Seit eine meiner Patientinnen im Spital nach Dalteparin-Injektionen ein Bauchdeckenhämatom entwickelt hat und dann gestorben ist, zweifle ich an den oft wiederholten Beteuerungen, es handle sich hier um eine seltene Komplikation. Dass dies bei einer für dieses Ereignis «typischen» Patientin – einer alten Frau mit verschiedenen Krankheiten – geschehen musste, zeigt, wie wenig die Empfehlungen der internistischen Chefärzte im eigenen Land beherzigt worden sind. Nach wie vor behandeln wir Meldungen zu seltenen Nebenwirkungen, als ob solche Ereignisse nur «anderswo» geschähen.
Dies gilt natürlich auch für retroperitoneale Blutungen. Generell ist das Blutungsrisiko erhöht, wenn Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion mit niedermolekularen Heparinen behandelt werden.
Auch die Annahme, eine Thrombozytopenie komme unter den niedermolekularen Heparinen «so gut wie nie» vor, ist nicht zutreffend. Relativierend muss allerdings angefügt werden, dass die betroffenen Personen meistens initial mit unfraktioniertem Heparin behandelt worden sind.• zurück an den Anfang
TERBINAFIN
Terbinafin hat sich als das bisher wirksamste Antimykotikum bei «schwierigen» Dermatomykosen (besonders bei Nagelmykosen) etabliert.
Übersichtsarbeiten zu Terbinafin:
Gupta AK et al. J Drugs Dermatol 2005; 4: 302-8 [Medline]
Cribier BJ, Bakshi R. Br J Dermatol 2004; 150: 414-20 [Medline]
Markennamen: Terbinafin = Lamisil® u.a.
Eine gesunde 60-jährige Frau wurde wegen einer Mykose eines Grosszehennagels während eines Monats mit Terbinafin behandelt. Sie erkrankte mit Fieber, Muskelschmerzen und Ulzera im Mund. Im Spital wurde eine Leukozytenzahl von 1'300/l mit fehlenden Neutrophilen festgestellt. Dank der Behandlung mit Antibiotika und mit dem Wachstumsfaktor G-CSF («granulocyte colony stimulating factor») erholte sie sich wieder.
Die australischen Behörden haben Kenntnis von 11 weiteren Fällen, bei denen nach 4 bis 6 Wochen Terbinafin-Behandlung eine Agranulozytose oder Neutropenie auftrat. Meistens fehlen die Neutrophilen ganz oder weitgehend. Bei einer 79-jährigen Frau kam es nach einer Terbinafin-Behandlung zu einem septischen Schock und sie starb.
Anon. Aust Adv Drug React Bull 2006; 25: 15
Lupus erythematodes
Ein 59-jähriger Mann, der früher einen subakuten kutanen Lupus erythematodes gehabt hatte, aber seit 5 Jahren asymptomatisch war, erhielt wegen einer Nagelmykose Terbinafin. Nach rund vier Wochen manifestierte sich der kutane Lupus erneut mit typischen papulosquamösen Läsionen. Es liessen sich auch antinukleäre Antikörper nachweisen. Terbinafin wurde abgesetzt. Die Hautveränderungen bildeten sich im Laufe mehrerer Wochen unter systemischer und lokaler Steroidbehandlung zurück.
Amitay-Layish I et al. Harefuah 2006; 145: 480-2 [Medline]
Eine 25-jährige Frau wurde wegen eines systemischen Lupus erythematodes – ohne Nierenbeteiligung – mit Kortikosteroiden und Chloroquin (200 mg/Tag) behandelt. Ihr Zustand war stabil; nach etwa 4 Jahren erkrankte sie jedoch an einer Nagelmykose. Sie erhielt deshalb Terbinafin per os. Nach sieben Tagen trat am ganzen Körper ein Ausschlag auf und es bildete sich auch eine Entzündung im Bereich der Lippen und der Konjunktiven. Die Diagnose eines Stevens-Johnson-Syndrom wurde gestellt. Es folgte eine Epidermolyse, die etwa 10% der Körperoberfläche betraf. Ausserdem fand sich nun eine Hämaturie und eine Proteinurie; die Nierenbiospie zeigte eine Lupus-Glomerulonephritis. Nach intensiver Behandlung mit Kortikosteroiden, Chloroquin und Cyclophosphamid (Endoxan®) kam es schliesslich zu einer Besserung.
Terrab Z et al. Ann Dermatol Venereol 2006; 133: 463-6 [Medline]
Drei Personen mit verschiedenen Grundkrankheiten, die wegen Hautmykosen mit Terbinafin behandelt wurden, erkrankten innerhalb von 7 Wochen nach Behandlungsbeginn an einem subakuten kutanen Lupus erythematodes. Nach dem Absetzen von Terbinafin dauerte es maximal 15 Wochen bis zur klinischen Abheilung. Die Autoren dieses Berichtes haben die Literatur überprüft und 16 Fälle von Terbinafin-induziertem Lupus erythematodes gefunden. In 10 dieser Fälle waren schon zuvor Autoantikörper nachgewiesen worden.
Farhi D et al. Dermatology 2006; 212: 59-65 [Medline]
Hepatotoxizität
Ein 65-jähriger Mann, der Pravastatin (Selipran® u.a.), Omeprazol (Antramups® u.a.) und eine kleine Dosis Acetylsalicylsäure (Aspirin® u.a.) einnahm, wurde wegen einer Nagelmykose mit Terbinafin behandelt. Etwa 1 Monat später stellte er gelbe Skleren, eine grosse Müdigkeit, dunklen Urin und einen generalisierten Pruritus fest.
Der Patient hatte schon seit Jahren keinen Alkohol mehr getrunken. Terbinafin wurde abgesetzt. Die Laboruntersuchungen ergaben ein stark erhöhtes Bilirubin (360 µmol/l); auch die alkalische Phosphatase und die Aminotransferasen waren deutlich erhöht. Zeichen für eine chronische Leberkrankheit waren jedoch nicht vorhanden. Die Leberbiospie zeigte ein geringfügiges mononukleäres Infiltrat in den Portalfeldern, mit Eosinophilen und Kupfferzellen, sowie eine Cholestase und eine Schädigung der Gallenwege. Die Suche nach viralen Infekten blieb negativ. Der Patient wurde mit Colestyramin (Quantalan®) und Ursodeoxycholsäure (Ursochol® u.a.) behandelt, was zwar zu einer Abnahme der Leberenzymwerte führte, die Bilirubinämie und den klinischen Zustand jedoch nicht vorteilhaft beeinflusste. Nun wurde Prednison per os (zuerst 30 mg, dann 20 mg/Tag) eingesetzt, worauf sich der Patient im Laufe von vier Wochen sehr gut erholte. Die Autoren des Berichtes weisen darauf hin, dass die Hepatotoxizität von Terbinafin nicht einfach einer Idiosynkrasie entspreche, sondern durch einen Metaboliten mitverursacht werde.
Ajit C et al. Am J Med Sci 2003; 325: 292-5 [Medline]
Beim Entscheid, jemanden mit Terbinafin zu behandeln, darf nicht ausser Acht gelassen werden, dass dieses Medikament neben mehr oder weniger häufigen Nebenwirkungen (wie z.B. Geschmackstörungen und benigne Hautausschläge) selten auch bedrohliche Probleme verursachen und sogar zum Tod führen kann. Auf Grund der vorliegenden Berichte würde ich das Vorhandensein oder die Anamnese eines Lupus erythematodes als Kontraindikation für Terbinafin bezeichnen.
LAMOTRIGIN
Lamotrigin ist zur Behandlung von fokalen Epilepsien bei Kindern und Erwachsenen sowie zur Prävention von depressiven Episoden bei Erwachsenen mit einer bipolaren Störung zugelassen.
Übersichten zum Thema:
Bhagwagar Z, Goodwin GM. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 1401-8 [Medline]
Johannessen SI, Ben-Menachem E. Drugs 2006; 66: 1701-25 [Medline]
LaRoche SM, Helmers SL. JAMA 2004; 291: 605-14 [Medline]
Markenname: Lamotrigin = Lamictal®; Lamotrigin- Generika sind erhältlich.
Lippen-Gaumenspalten
Gemäss dem nordamerikanischen Antiepileptika-Schwangerschaftsregister («North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry») wurden 564 Frauen im ersten Schwangerschaftstrimester mit einer Lamotrigin-Monotherapie behandelt. Fünf Kinder dieser Frauen hatten eine Lippen- oder Gaumenspalte (Prävalenz: 8,9 auf 1000), ohne weitere Missbildungen. Die Prävalenz von isolierten Lippen- Gaumenspalten bei Kindern von Frauen, die weder eine Epilepsie haben noch Lamotrigin nehmen, beträgt in verschiedenen Studien in Nordamerika, Europa und Australien zwischen 0,5 bis 2,16 auf 1000, also deutlich weniger.
http://www.fda.gov/cder/drug/InfoSheets/HCP/lamotrigine HCP.pdf
Toxische epidermale Nekrolyse
Ein 14-jähriges Mädchen wurde wegen einer bipolaren Störung mit Lamotrigin behandelt. Die Patientin, die in der dritten Behandlungswoche 75 mg/Tag nehmen sollte, brach die Behandlung kurzfristig ab und nahm dann am folgenden Tag eine grössere Menge Lamotrigin. Schon am nächsten Tag wurden Haut- und Schleimhautläsionen um den Mund und die Augen manifest, gefolgt von weiteren Läsionen am ganzen Körper. Sie musste hospitalisiert werden. Trotz Behandlung mit Kortikosteroiden verschlimmerte sich ihr Zustand, mit Hautblasen und Verlust der Finger- und Zehennägel. Schleimhautläsionen wurden auch in den Atem- und Verdauungswegen symptomatisch, mit schwerer Atembehinderung, Durchfall und Hypotonie. Eine intensive Behandlung in einem Verbrennungszentrum brachte langsam Erfolg; als Antibiotika wurden Vancomycin (Vancocin® u.a.) und Metronidazol (Flagyl® u.a.) eingesetzt. Schliesslich erholte sich die Patientin; es blieben jedoch weiter behandlungsbedürftige Adhäsionen und Narben im Bereich der Augen und Genitalien bestehen.
Zwei weitere Patientinnen, ebenfalls mit einer bipolaren Störung, erhielten Tagesdosen von 100 mg bzw. 200 mg Lamotrigin und erkrankten ebenfalls an einer toxischen epidermalen Nekrolyse. Auch diese beiden benötigten intensive Behandlung, erholten sich jedoch etwas rascher als die zuvor beschriebene Patientin.
Varghese SP et al. Pharmacotherapy 2006; 26: 699-704 [Medline]
Leberversagen
Eine 30-jährige Frau wurde wegen einer Epilepsie mit Lamotrigin behandelt. Unter einer Tagesdosis von 75 mg Lamotrigin kam es zu einer akuten Erkrankung mit Schwindel, Kopfschmerzen, Fieber, Erbrechen, Durchfall, einem makulopapulösen Exanthem und einem zunehmenden Ikterus. Laboruntersuchungen zeigten stark erhöhte Aminotransferasewerte, eine Spontan-INR von 2,44 und einen Bilirubinspiegel von 240 µmol/l. Lamotrigin wurde abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Diuretika und Vitamin K begonnen. Bereits war geplant, eine Lebertransplantation durchzuführen. Nach einer zweimaligen Behandlung mit molekularen Adsorbentien («molecular adsorbents recirculating system») begann sich der Zustand der Patientin zu bessern. Sie erholte sich dann relativ rasch und konnte in guten Zustand nach Hause entlassen werden.
Mecarelli O et al. Epilepsia 2005; 46: 1687-9 [Medline]
Wenn auch der Zusammenhang zwischen Lamotrigin und Lippen- Gaumenspalten noch nicht eindeutig erwiesen ist, muss man sich doch sehr fragen, ob sich eine Behandlung einer bipolaren Störung in der Schwangerschaft mit einem Antiepileptikum verantworten lässt. Ebenso muss eindringlich darauf hingewiesen werden, dass dieses Krankheitsbild bei Kindern und Jugendlichen bisher keine Indikation für Lamotrigin darstellt. Lamotrigin ist heute als Generikum erhältlich, was jedoch keineswegs bedeutet, dass die Indikation dieses keineswegs unproblematischen Mittels large interpretiert werden soll.• zurück an den Anfang
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Nebenwirkungen aktuell (9. Oktober 2006)
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