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Le revêtement des tubulures et modules des circuits extracorporels (CEC) par l'héparine (CEC-H) réduit la réponse inflammatoire engendrée par la perfusion extracorporelle. La répercussion de tels systèmes de CEC sur l'activation du complément, les globules blancs et sur la réponse cytokinique est discutée. Des altérations biochimiques telles que par exemple une activation réduite du système du complément ont pu être identifiées comme effets bénéfiques pour les patients soumis à une intervention chirurgicale à cur ouvert. Par contre, la CEC-H ne permet pas de réduire notablement une héparinisation systémique car la formation de thrombine reste alors augmentée et engendre un risque plus élevé de microembolies. Cependant, la CEC-H offre une meilleure biocompatibilité dont surtout les malades à haut risque pourraient profiter.
L'instauration d'une circulation extracorporelle (CEC) chez les malades opérés à cur ouvert résulte en une réaction inflammatoire systémique ainsi que dans des troubles de la crase sanguine. L'affection des systèmes inflammatoires et hématologiques contribue à la morbidité et à la mortalité provoquées par une dysfonction de différents types d'organes ainsi que par des complications hémorragiques. Différents systèmes humoraux et cellulaires fonctionnant par cascades d'activation sont touchés par la CEC dont en résultent un larguage de cytokines, l'hyperactivation de la coagulation, de la fibrinolyse ainsi que des systèmes kallicréine-kinine et du complément. Les conséquences pathophysiologiques de ces activations sont de mieux en mieux connues en chirurgie cardiaque.
Tandis que dans ce numéro, Lehot et Bastien s'intéressent principalement aux actions biologiques de la circulation extracorporelle, nous allons nous concentrer dans cet article sur les efforts pour rendre la CEC hémocompatible en modifiant les surfaces artificielles au moyen de l'héparine (CEC-H). Depuis la publication-clé de Chenoweth et collaborateurs,1 nous savons que le larguage des médiateurs inflammatoires pendant la CEC pourrait contribuer à la genèse du syndrome post-perfusionnel, soit par un effet direct, soit en modulant la réponse inflammatoire. Cette dernière est considérée multifactorielle : traumatisme chirurgical, perfusion non physiologique, hémodilution, déviation de la température corporelle. Cependant, le plus grand traumatisme est provoqué par la relation dynamique entre les surfaces artificielles de la CEC et les réactions de défense non spécifiques du sang.2 Plusieurs techniques de revêtement ont été développées pour rendre les circuits disponibles de CEC plus hémocompatibles : l'histoire du revêtement par héparine débute en 1963 lorsque Gott et collaborateurs3 décrivent la possibilité de fixer solidement l'héparine à des surfaces artificielles. Tandis que l'on pensait initialement simplement réduire la thrombogénicité du matériel synthétique, il fallut attendre la fin des années 1980 et une certaine expérience clinique pour établir les conséquences anti-inflammatoires de ce système CEC-H. Plusieurs procédés ont été mis au point. L'incorporation d'héparine à des polymères sous forme d'hydrogel comme l'alcool polyvinylique a été utilisée de façon à former un mince revêtement adhérent à la surface type polymère ; ces systèmes évitent une dissolution précoce de l'héparine. Le système Duraflo II® (Bentley Laboratories, Baxter) utilise l'héparine fixée par des bonds ioniques tandis que le système Carmeda Bioactive Surface® (Medtronic Inc.) fixe l'héparine par formation de radicaux libres sur la chaîne polysaccharidique héparinique. En effet, l'attachement d'une héparine chimiquement activée imite l'orientation du sulfate d'héparine sur la membrane cellulaire endothéliale. Plus récemment, Bioline Coating® (Jostra) a été introduit en utilisant la fixation d'héparine à une couche de polypeptides immobilisés à la surface artificielle. Cette configuration offre des liens covalents et une interaction ionique qui, selon le producteur, produit une adhérence stable et une activité biologique de l'héparine prolongée. L'ensemble de ces technologies de revêtement est applicable à tous les composants de la CEC, à savoir les tubulures, les canules, les oxygénateurs, les filtres et les réservoirs de cardiotomie. Alors que le caractère antithrombogène de tous ces types de matériaux a pu être mis en évidence sans faute, une certaine disparité biologique des différents types de revêtement persiste. Plusieurs études ont démontré que le contrôle de la réponse du système du complément et de l'activation granulocytaire serait plus efficace avec les systèmes fixant l'héparine par des liens covalents.4,5
Depuis le développement initial de la CEC et actuellement toujours de routine, une héparinisation systémique complète par héparine non fractionnée est administrée pour bloquer la coagulation plasmatique. On donne l'héparine par voie intraveineuse à une dose de 300 à 400 unités par kg de poids corporel. La mesure de l'activité héparinique se fait par le protocole du temps de coagulation activé sur sang total (ACT : activated clotting time) automatisé utilisant de la cellite ou du kaolin comme surfaces activatrices in vitro (ce qui ne doit pas être confondu avec le temps de coagulation activé à la cellite sur plasma-TCA des laboratoires). Un temps supérieur à 480 secondes est recommandé durant la CEC. Puisque les circuits revêtus d'héparine pourraient être moins thrombogènes, une réduction6 ou même une abolition7 de l'héparinisation furent suggérées parce que l'on craignait que le système CEC-H en présence d'une héparinisation complète puisse favoriser une hémorragie intra- et postopératoire. A ceci s'ajoutait le souci que l'administration de fortes doses d'héparine combinée à leur neutralisation par protamine à la fin de la CEC, puisse induire des troubles de l'hémostase, eux aussi suivis d'une instabilité hémodynamique.8,9,10 Une réaction inflammatoire induite par les complexes héparine-protamines activant le complément surtout par la voie classique pourrait venir s'y ajouter.8,11 Von Segesser et collaborateurs furent parmi les premiers investigateurs à avoir étudié les doses nécessaires d'héparine lors de l'utilisation de CEC-H.6 Encouragés par les résultats obtenus sur des malades ayant reçu une revascularisation myocardique sous CEC-H et n'utilisant que 5000 unités d'héparine, ils avaient conclu à l'époque que, par ce procédé, la morbidité de la CEC pouvait être réduite chez certains groupes de patients. Par la suite, sont apparues d'autres publications12,13 étudiant un nombre plus important de malades sous CEC-H montrant que ce revêtement des circuits par l'héparine chez lesquels une héparinisation réduite (ACT entre 180 et 280 sec) pouvait être réalisée sans problèmes : dans ces études, une réduction de la perte de sang périopératoire (donc le besoin en produits sanguins) et de la morbidité postopératoire fut observée. D'autres études, par contre, n'ont pas pu confirmer franchement ces résultats. En évaluant le volume de drainage et l'évolution postopératoire,14 certains auteurs avaient même observé des formations de thrombine élevées ;15,16 en effet, la formation de thrombine mesurée (par des fragments prothrombiniques1,2) devenait élevée lors d'une anticoagulation réduite.15,17
C'est ainsi qu'au cours de nos propres études, nous avons constaté des taux élevés de fibrinopeptide A (FPA) reflétant une activation thrombinique augmentée lors de l'utilisation du système Bioline® (CEC-H). Nos malades ont été héparinisés de façon à obtenir un ACT de l'ordre de 400 secondes pendant la CEC (n = 15), et comparés à ceux opérés à l'aide de circuits conventionnels (ACT ajusté à 600 secondes, n = 14) (fig. 1). Considéré sous un angle dynamique, le FPA est augmenté significativement pendant la CEC dans le groupe CEC-H (p
Dans un travail très fouillé des altérations hémostasiologiques durant la CEC, Gorman et collaborateurs18 n'ont pas pu prouver une différence entre les CEC-H et les CEC conventionnelles. Ayant étudié les marqueurs de la coagulation de la fibrinolyse et de l'activation plaquettaire, ils ont même mis en doute que le revêtement par héparine de la CEC soit capable de réduire la formation thrombinique. Dans cette étude, des dosages d'héparine de routine furent de l'ordre de 300 unités par kg. Les auteurs concluent que la réduction de l'héparinisation systémique porte un risque de microembolisation. En conclusion, l'option d'une héparinisation systémique réduite n'est pas encore pleinement établie pour la CEC de routine utilisant des CEC-H et ne devrait donc être utilisée que chez des malades bien sélectionnés le débat continue !19
L'activation du complément est reconnue comme un excellent marqueur pour la biocompatibilité des surfaces artificielles durant une perfusion extracorporelle au moyen de CEC.2,20 C'est ainsi qu'une réduction du taux des produits d'activation du complément est considérée comme le meilleur bénéfice d'une CEC-H.21-25 Au cours de nos études, nous avons décelé des taux d'activation du complément significativement réduits lorsque la perfusion était effectuée par une CEC-H (tableau 1).
L'activation du système du complément dans le sang entrant en contact avec des surfaces artificielles se fait principalement par la voie alterne, produisant la C3 convertase. Des fragments C3b formés par cette convertase participent par un mécanisme de feedback positif à une activation augmentée du système du complément ainsi qu'à la formation d'une C5 convertase. Indépendamment de la voie d'activation primaire (classique ou alternative) et après la production de la C3 convertase, les étapes ultérieures de l'activation complémentaire sont identiques et résultent dans la formation du complexe terminal du complément (TCC). Il s'agit là d'un complexe plurimoléculaire cytolytique perforant la membrane cellulaire (C5b-9) et comprenant une portion soluble inactive (SC5b-9) qui circule dans la voie sanguine. Le dosage de cette particule est souvent utilisé comme indicateur du degré de biocompatibilité de surfaces artificielles. Plusieurs activateurs et inhibiteurs viennent ensuite régler la cascade complémentaire. En effet, le revêtement en héparine inhibe spécifiquement l'activation de la C3 convertase.2,26 De plus, une influence directe de l'héparine à la formation du TCC a été suggérée récemment. En considérant la corrélation directe entre activation du complément et étendue du syndrome post-perfusionnel1,27 (par exemple dysfonction pulmonaire, myocardique et rénale), un effet clinique bénéfique du revêtement héparinique de la CEC peut être attribué à l'héparine.23 Par contre, la biocompatibilité du CEC-H mesurée par d'autres marqueurs ne peut pas être directement mise en relation avec une importance clinique significative.24En résumé, tous les aspects de la réponse inflammatoire, à savoir l'activation leucocytaire, la réponse cytokinique et les activations de la crase sanguine et du complément ont leur importance dans l'estimation de la biocompatibilité de la CEC.
Durant la CEC, les systèmes inflammatoires dépendant des granulocytes neutrophiles et des cytokines peuvent être activés par plusieurs substances telles que les produits d'activation du complément C3a et C5a, l'activateur plaquettaire, les métabolites de l'acide arachidonique et les effecteurs de l'activation contact, par exemple la kallicréine. Ces phénomènes sont suivis par une activation des molécules d'adhésion, la dégranulation des neutrophiles et le larguage de radicaux dépourvus d'oxygène. Les cytokines sont des polypeptides endogènes produits par différents types de cellules qui jouent un rôle essentiel dans la pathophysiologie des dommages de certains systèmes durant et après la CEC. On a démontré que les circuits revêtus d'héparine changent la réponse des neutrophiles et des cytokines à la CEC mais ces mécanismes ne sont pas reconnus comme étant aussi importants que l'activation du complément. Quelques chercheurs21,28 ont démontré une dégranulation diminuée des granulocytes neutrophiles (en déterminant la myéloperoxydase et la lactoferrine) tandis que d'autres n'ont pas pu confirmer cette observation mais ont plutôt présenté une atténuation des récepteurs d'activation de neutrophiles et de monocytes.29 De plus, une réduction des sélectines présentes sur les cellules endothéliales a été démontrée30 et des taux d'interleukine 6 et IL-8 diminués ont été décrits dans les premières heures postopératoires grâce à l'utilisation de CEC-H.30,31Nous n'avons pas été en mesure de démontrer des différences significatives dans les taux IL-6 en utilisant des CEC conventionnelles ou celles revêtues d'héparine. Dans les deux groupes, l'augmentation d'IL-6 fut significative par rapport aux taux de départ mais non différents entre les deux groupes.
L'avantage d'un revêtement des CEC par l'héparine se manifeste surtout dans une fonction mieux préservée de différents organes23 et spécialement par un effet protecteur sur les poumons.32 L'impact clinique de cette amélioration de la biocompatibilité est difficile à évaluer chez des malades sujets à des pontages coronariens. C'est peut-être pour cela que beaucoup d'études ont été incapables de décrire des différences cliniques significatives pendant le décours postopératoire ou alors des différences perceptibles de la morbidité33 et ceci même en présence de différences significatives de certains marqueurs biochimiques. Malheureusement, les études sur ces marqueurs sont rarement conduites sur un nombre suffisant de patients. Des études cliniques avec des cohortes plus importantes34 et utilisant des CEC-H chez des patients à haut risque35 ont été publiées : Wildevuur et collaborateurs34n'ont pas trouvé de différences significatives dans la perte sanguine requérant une transfusion de produits sanguins, dans la durée de ventilation postopératoire nécessaire, la présence d'autres effets secondaires, ni dans le taux de morbidité, de mortalité et la durée du séjour en soins intensifs. Une analyse plus détaillée a cependant montré certains avantages des CEC-H pour les patients à haut risque et nécessitant des temps à la CEC plus longs.
Les études biochimiques détaillées suggèrent que les CEC-H atténuent la réponse inflammatoire plus qu'ils interagissent directement avec le système de coagulation et celui de la fibrinolyse. Par conséquent, la CEC-H devrait toujours être conduite logiquement sous anticoagulation systémique complète. Les effets bénéfiques de ces systèmes sur la réduction de la réaction inflammatoire doivent être encore mieux étudiés surtout chez des malades à faible risque mais semblent être bien documentés chez ceux à haut risque. De ce fait, les circuits revêtus d'héparine sont en utilisation clinique de routine lors de traitements spéciaux comme l'oxygénation extracorporelle membranaire ou les systèmes d'assistance ventriculaires. D'autre part, les CEC-H sont souvent utilisées dans la chirurgie de l'aorte avec et sans héparinisation systémique réduite.
Chez la majorité des malades soumis à une chirurgie cardiaque ouverte et nécessitant une CEC complète, l'utilisation des systèmes revêtus d'héparine n'est pas établie complètement, les raisons étant quelque peu spéculatives. En effet, les chirurgiens ne sont peut-être pas convaincus des effets bénéfiques cliniques dépendant uniquement de marqueurs inflammatoires. Des raisons logistiques de planification et la gérance des stocks de plusieurs systèmes de CEC différents utilisés dans des populations de malades différents ne facilitent pas leur utilisation non plus. Finalement, les coûts plus élevés des systèmes héparinisés viennent compromettre leur utilisation généreuse dans l'environnement défavorable des coûts actuels de la santé.