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(Bulletin des Bundesamtes für Gesundheit 1998;44, 26. Oktober 1998)
Introduction
En mai 1997 la sous-commission clinique (SKK)de la commission féderale pour les problèmes liés au SIDA (CFS) a publié des recommandations pour le traitement de l'infection à VIH (1). La trithérapie (deux inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI) associée à un inhibiteur des protéases (PI)) était reconnue comme traitement standard.
Depuis lors l'impact des
traitements combinés sur la diminution de la morbidité et
de la mortalité de l'infection à VIH s’est confirmé.
Ces résultats ont également été observés
dans l'étude suisse de cohorte (2). L'introduction
des inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase sur
le marché, la complexité des traitements ainsi que l’observation
d’effets secondaires méconnus alors rend nécessairela mise
à jour des recommandations.
En raison de la complexité croissante des traitements antirétroviraux, les recommandations sont établies sous forme de directives soulignant les aspects essentiels et les problèmes liés à ces traitements.
La SKK est d'avis qu'un traitement antirétroviral devrait n'être introduit ou modifié qu'avec l'avis d'un/une spécialiste* de l'infection à VIH. Une collaboration collégiale avec les médecins praticiens devrait permettre d'offrir un traitement optimal pour tous les patients HIV positifs.
Les 10 directives soulignant les aspects les plus importants d'un traitement antirétroviral sont représentées dans le tableau 1.
* Afin de rendre la lecture
plus aisée, le genre masculin sera utilisé.
Facteurs influant le traitement:
Quelques
points importants dans l'introduction et la conduite d'un traitement antirétroviral
sont discutés ci-dessous:
Recommandations pour la conduite d'un traitement antirétroviral:
Arguments en faveur d'un traitement antirétroviral
En principe la découverte d'une infection à VIH pose l'indication à un traitement antirétroviral. Les traitements combinés, en particulier dans les stades avancés de la maladie, ont permis une diminution impressionante de la morbidité et mortalité, le ralentissement de la progression vers le SIDA et l'amélioration de l'immunité. En conséquence le nombre d'hospitalisations liées au VIH a régressé de façon significative.
Associée aux valeurs
de lymphocytes CD4 (représentant le degré d'immunodéficience),
la charge virale est un facteur déterminant pour le pronostic et
la progression vers le SIDA (4). Plus la charge virale
est élevée, plus la progression de l'infection à VIH
est rapide. Afin d'éviter une destruction du système immunitaire
les traitements antirétroviraux devraient pouvoir bloquer la réplication
virale de façon maximale. A l'aide des combinaisons thérapeutiques
modernes il est possible d'empêcher la multiplication du VIH et ainsi
de stabiliser voire de permettre une restauration des cellules CD4 et du
système immunitaire.
Lors de suppression complète de la réplication virale on n'observe plus de nouvelles mutations entrainant des résistances.
Choix des médicaments:
On dispose actuellement de trois classes de médicaments: 1.Les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI) (p.ex: zidovudine (AZT), stavudine (d4T), didanosine (ddI), lamivudine (3TC), zalcitabine (ddC), abacavir*); 2. Les inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase (NNRTI) (p.ex: névirapine, efavirenz, delavirdine*); 3. Les inhibiteurs des protéases (PI) (p.ex: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavirSGC). (* pas encore enregistrés en Suisse).
Afin d'obtenir une suppression durable de la réplication virale, on choisira en règle génerale une combinaison d'au moins trois médicaments appartenant au moins à deux classes de substances. C'est à dire un ou deux NRTI, un ou deux PI et/ou un NNRTI. Les combinaisons sans NRTI n'ont pas encore été suffisamment évaluées. Le choix des substances sera influençé par de nombreux facteurs comme les traitements assoçiés, la pathologie sous-jacente (interactions, effets secondaires), les intervalles entre les doses (activité professionelle), les options thérapeutiques de réserve (résistances croisées) entre autres.
Il n'existe momentanément pas de directives claires favorisant une combinaison avec ou sans PI, avec ou sans NNRTI. Néanmoins les données sur l'efficacité à long terme des combinaisons contenant une antiprotéase sont mieux documentées. Quelques avantages et inconvénients de ces deux classes de substances sont énumérées dans le tableau 4.
Le traitement introduit doit entraîner une chute rapide de la charge virale qui devrait être dans tous les cas inférieure à 400 après 12 semaines et inférieure à 50 copies de RNA/ml après 24 semaines. Si ce but n'est pas atteint, on parle d'échec thérapeutique (voir tableau 5). Le succès du traitement sera evalué par un dosage régulier de la charge virale (au moins tous les trois mois) et des lymphocytes CD4 (en règle génerale tous les 3-6 mois).
Combinaisons possibles:
En théorie il existe un grand nombre de combinaisons médicamenteuses possibles mais pas toutes ne sont admissibles. Des exemples de combinaisons reconnues ou en cours d'évaluation sont: 1) 1 PI et 2 NRTI; 2) 1 NNRTI et 2 NRTI; 3) 2 PI et 1 ou 2 NRTI; 4) 1 PI et 1 NNRTI avec 1 ou 2 NRTI; 5) 3 NRTI. Les meilleurs résultats à long terme sont obtenus avec 1 PI et 2 NRTI.
Les médicaments suivants
peuvent être pris en une dose quotidienne: Efavirenz, ddI, Nevirapine,
éventuellement 3TC.
Nelfinavir et la combinaison de ritonavir + saquinavir sont pris en 2 doses quotidiennes.
Les options thérapeutiques suivantes ne sont pas recommandées:
Un grand nombre de patients supportent relativement bien le traitement antirétroviral et présentent au plus des effets secondaires discrets le plus souvent gastrointestinaux. Très souvent les effets subjectifs diminuent au cours du traitement. Lors de l'arrêt d'un traitement en raison de mauvaise tolérance, celui-ci devrait être intégralement stoppé. L'arrêt d'une substance en poursuivant les autres peut diminuer l'efficacité thérapeutique et entraîner des résistances.
D'éventuelles modifications
des valeurs de laboratoire peuvent survenir en cours de traitement, ce
qui implique des contrôles biologiques réguliers. L'AZT peut
entraîner des anémies et netropénies significatives,
une augmentation des enzymes musculaires et rarement une acidose lactique
sévère. Le ddI peut entraîner des pancréatites
et le d4T une polineuropathie. Dans les combinaisons avec antiprotéases
on observe surtout une insuffisance rénale, une toxicité
hépatique, des troubles du métabolisme lipidique, (se manifestant
parune élevation des triglycérides et du cholestérol
associée à une baisse des HDL-cholestérol). Les conséquences
à long terme des ces modifications ne peuvent être estimées
pour l'instant. Néanmoins on suspecte que des complications cardio-vasculaires
(p.ex:infarctus du myocarde) puissent apparaître plus fréquemment.
La prise conjointe de médicaments hypolipémiants n'est pas
encore recommandée de façon systématique, en particulier
en raison d'interactions avec les antiprotéases. En plus de la modification
du métabolisme lipidique, on observe une redistribution de la graisse
corporelle allant jusqu'à des lipodystrophies manifestes. La fréquence
des ces complications est très variable d'un collectif de patients
à l'autre mais peut aller jusqu'à environ 60% des patients
sous antiprotéases (5). On a également
observé une élevation de la glycémie voire un diabète
manifeste. Une mesure de la glycémie devrait être régulièrement
effectuée chez les patients sous antiprotéases. Le mécanisme
de ces troubles métaboliques est encore peu clair. Comme les inhibiteurs
des protéases et les NNRTI ne sont largement prescrits que depuis
peu de temps, l'apparition d'autres effets secondaires plus rares n'est
pas exclue. Le médecin praticien doit donc s'assurer, dans l'intérêt
de son patient, qu'il possède les informations nécessaires
à la conduite appropriée du traitement.
Conclusions:
Les traitements antirétroviraux modernes sont très efficaces et ont conduit à une diminution impressionante de la morbidité et mortalité liée au VIH , mais l'expérience accumulée ces deux dernières années en a également souligné la complexité. Les recommandations sont souvent difficiles à appliquer dans la pratique et les situations individuelles ne trouvent pas leur place dans une revue si brève. Il est donc raisonnable de prendre contact avec un centre spécialisé car le premier traitement prescrit apporte les meilleures chances d'efficacité.
L'importance de l'adhérence au traitement ne peut être suffisamment soulignée. En cas de doute quant à l’observance, il peut être judicieux de surseoir au traitement (voir tableau 6). La décision de prendre ou non un traitement antirétroviral appartient au patient et son avis doit être respecté quel qu'il soit.
On pourra également se réferer aux recommandations américaines et britanniques plus complètes et qui contiennent des informations de fond sur la pathogenèse (6, 7, 8).
Des recommandations spécifiques pour la prophylaxie post exposition (rapports sexuels non protégés, contamination par blessures) et la prévention de la transmission verticale ont été publiées(9, 10, 11).
Malgré leurs succès,
les traitements antirétroviraux ne permettent pas une guérison
de l'infection à VIH. Même les patients traités de
facon optimale restent potentiellment contagieux et peuvent,lors d'expositions
non protégées, contaminer d'autres personnes. Les mesures
de protection préventives (préservatifs, seringues propres)
doivent continuer à être utilisées de manière
conséquente par les patients traités.
Les traitements antirétroviraux protègent contre les infections opportunistes associées au VIH uniquement par l'amélioration du système immunitaire. L'indication aux prophylaxies primaires et secondaires reste la même en cas de valeurs basses des lymphocytes CD4 (pneumocystose, toxoplasmose, etc.)
Auteurs principaux:
J. Jost, M. Flepp, P Vernazza, M. Battegay, L. Kaiser, R. Weber, E. Bernasconi
Membres et experts de la sous-commission clinique (SKK) de la commission féderale pour les problèmes liés au SIDA (CFS): PD Dr M. Battegay, Bâle, Dr H. Binz, Soleure, Dr E. Bernasconi, Lugano (Président), Dr M. Flepp, Zürich, Prof P. Francioli, Lausanne, Prof B. Hirschel, Genève, Dr J. Jost, Zürich, Mme Dr C. Kamber (OFSP), Prof R. Lüthy, Zürich, PD Dr R. Malinverni, Berne, Dr L. Matter, Berne, PD Dr Ch. Rudin, Bâle, PD Dr. A. Telenti, Lausanne, Dr P. Vernazza, St Gall.
Abréviations:
|CD4:||Lymphocytes à récepteur CD4 positif (cellules helper)|
|CFS:||commission féderale pour les problèmes liés au SIDA|
|NNRTI:||inhibiteurs non-nucléosidiques de la reverse transcriptase|
|NRTI:||inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase|
|PI:||inhibiteurs des protéases|
|SKK:||sous-commission clinique de la CFS|
|viral load (VL):||copies du RNA viral sanguin, concentration du virus|
Consultations spécialisées
pour le traitement du VIH
|Bâle||Medizinische Poliklinik,
Kantonsspital, 4031 Bâle,

Tél. 061 265 50 05
|Berne||Medizinische Poliklinik,
Inselspital, 3010 Berne,

Tél. 031 632 27 45
|Genève||Division des Maladies Infectieuses,
HCUG, 1211 Genève,

Tél. 022 372 96 17
|Lausanne||Division des Maladies Infectieuses,
CHUV, 1011 Lausanne,

Tél. 021 314 10 22
|Lugano||Ambulatorio di malattie
infettive, Ospedale Civico,

6900 Lugano,
Tel. 091 805 60 21
|St. Gall||Infektiologische Sprechstunde,
Kantonsspital

9007 St. Gall,
Tel. 071 494 10 28
|Zürich||Sprechstunde der Abteilung
Infektionskrankheiten und Spitalhygiene, Universitätsspital, 8091
Zürich,

Tel. 01 255 33 22
Tableau
1: Directives pour le traitement antirétroviral de
l'infection à VIH

En principe le diagnostic d'infection à VIH pose l'indication au traitement. Cependant le moment de l'introduction d'un traitement sera influencé par divers paramètres.
Un traitement antirétroviral comporte en règle génerale une combinaison de au moins 3 substances antirétrovirales actives.
Le choix des substances du traitement de première intention influence les possibilités thérapeutiques pour un traitement de deuxième ligne. Les chances de succès thérapeutiques sont optimales lors du premier traitement. Les traitements de deuxième intention verront leurs chances de succès amoindries par le développement de mutants résistants.
La conduite d'un traitement antirétroviral est devenue de plus en plus complexe. Elle nécessite une bonne connaissance des interactions médicamenteuses (surtout pour les NNRTI et les PI) et des effets secondaires.
Le développement de résistances est fréquent. Les résistances croisées entre substances d'une même classe de médicaments sont variables, larges pour les PI, presque totales pour les NNRTI.
L'introduction et la conduite d'un traitement antirétroviral nécessitent beaucoup de temps, une information optimale de la part du médecin et une bonne relation médecin-malade.
La motivation du patient a prendre son traitement de manière exemplaire (adhérence au traitement, compliance) est décisive pour le succès thérapeutique. La compréhension de la relation étroite entre adhérence au traitement et développement de résistances est cruciale.
La mesure régulière de la charge virale et des lymphocytes CD4 permet de juger de l'efficacité du traitement.
Un traitement antirétroviral efficace devrait supprimer la réplication virale dans tous les compartiments. L'efficacité optimale est atteinte lorsque la concentration de RNA viral sanguine chute rapidement et de façon durable en dessous de 50 copies/ml de sang. Ceci entraîne une reversibilité du déficit immunitaire et en conséquence une diminution de la morbidité et mortalité associées au VIH.
Afin d'évaluer de nouvelles options thérapeutiques, les patients devraient être encouragés à participer à des études cliniques
Tableau
2: Recommandations pour l'initiation d'un traitement
|Stade clinique||Paramètres pronostiques

(HIV-RNA/ml et CD4/µl)
|Recommandation|
|Infection aïgue à
VIH

(CDC A)
|ne pas considérer||traitement indiqué|
|Infection asymptomatique

(CDC A)
|CD4<500* ou VL>5000-10000*

CD4 >500* und
|traitement indiqué

cave: motivation et adhérence au traitement
traitement ou contrôle de l'évolution
|Affections liées au VIH (CDC B/C)||ne pas considérer||traitement indiqué|
* Les chiffres donnés sont des valeurs indicatives flexibles. Certains experts mettent la limite à des valeurs inférieures de CD4et une charge virale plus élevée (12). En principe des valeurs basses ou une chute des CD4 et des valeurs hautes ou une augmentation de la charge virale posent l'indication à l'introduction d'un traitement antiviral.
Tableau
3: Avantages et inconvénients de l'introduction précoce d'un
traitement antirétroviral chez des patients asymptomatiques

Avantages potentiels

Tableau
4: Avantages et inconvénients d'une combinaison avec une
antiprotéase, respectivement un NNRTI
|Avantages potentiels||Inconvénients potentiels|
|Antiprotéases||

|NNRTI||

Tableau
5: Echec thérapeutique
| Définitions:

Echec virologique: charge virale supérieure à 50 copies/ml après 6 mois ou remontée de la charge virale.
| Indications à
un changement de traitement:

| Procédure
en cas d'échec thérapeutique:

Tableau 6: Principes de base pour une bonne adhérence au traitement