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En faisant allusion à des phénomènes tels que la fermentation et l'infestation par les vers de la soie, ainsi qu'aux effets de l'incendie de 1666 sur l'éradication de la peste à Londres, Louis Pasteur soulignait l'importance des interactions entre les micro-organismes et leur environnement, le terrain. Dans le cas de l'hépatite C, ses observations semblent assumer une importance particulière en ce qui concerne le rapport entre stéatose et progression vers la cirrhose, d'une part, et, d'autre part, les chances de répondre au traitement antiviral. Dans cette revue nous allons illustrer les connaissances actuelles sur l'origine de la stéatose dans l'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) et discuter ses implications cliniques concernant le pronostic et la réponse au traitement.
L'infection chronique par le VHC induit une réaction inflammatoire qui est responsable du développement d'une fibrose hépatique. Cependant, le taux de patients atteints d'une hépatite C chronique qui va développer une cirrhose sur une période moyenne de vingt ans varie considérablement, pouvant aller d'un chiffre très bas de 2% environ jusqu'à 30%.1 Ceci suggère que des facteurs autres que le virus peuvent influencer le potentiel fibrogénique du VHC. En effet, l'âge au moment de l'infection,2 le genre,3 le contenu hépatique en fer,4 la consommation d'alcool5 et les co-infections par le virus de l'hépatite B6 ou par le virus de l'immunodéficience7 ont été identifiés comme cofacteurs impliqués dans la progression de la fibrose hépatique. L'importance de la stéatose comme facteur contribuant au développement de la fibrose a été mise en évidence seulement récemment.8 Les causes de stéatose hépatique sont nombreuses. Elles comprennent l'obésité, la prise de certains médicaments (amiodarone, méthotrexate, tétracyclines, strogènes, antirétroviraux), les dyslipidémies, la consommation d'alcool, le diabète de type II et la stéatohépatite non alcoolique (NASH). Cependant, même lorsque toutes ces possibles causes peuvent être exclues, un nombre important de patients atteints d'une hépatite C présente une stéatose, suggérant que le virus même peut jouer un rôle cytopathogène direct sur les hépatocytes. Ce rôle est en fait prouvé premièrement par l'association entre fréquence et sévérité de la stéatose et infection par le génotype viral 3a.9 Deuxièmement, parmi les patients infectés par ce génotype, il y a une bonne corrélation entre sévérité de la stéatose et niveaux d'ARN viral C, soit dans le sérum10 soit dans le foie,9 ainsi qu'un parallélisme entre réponse aux antiviraux et disparition de la stéatose.11,12 Finalement, une éventuelle rechute après la fin du traitement, peut être accompagnée par une récidive de la stéatose.13 Cependant, le fait que, chez une proportion significative de patients atteints d'une hépatite C chronique, ni la présence ni la sévérité de la stéatose ne semblent être influencées par le traitement antiviral ou corréler avec les niveaux de multiplication virale C, suggère chez ces patients une pathogenèse de la stéatose autre qu'un effet direct du VHC.11,12
Plusieurs études ont mis en évidence la double nature de la stéatose retrouvée chez les patients atteints d'une hépatite C. D'une part, il y aurait une stéatose «virale», directement liée à la réplication du VHC, qui disparaît lors d'une réponse au traitement antiviral et qui est généralement associée au génotype 3.9,11-13 D'autre part, on a décrit une stéatose «métabolique», dont la sévérité est proportionnelle à l'index de masse corporelle.10 Celle-ci est généralement retrouvée chez des patients infectés par un VHC de génotype autre que le 3, car plus âgés et plus fréquemment avec surcharge pondérale, et ne disparaît pas lors d'un traitement antiviral, même en cas de réponse virologique.12 Il va de soi que, surtout dans des populations où la prévalence de l'obésité est élevée en touchant ainsi les classes d'âges plus jeunes, les deux types de stéatose peuvent coexister chez le même patient.
Les résultats provenant d'études cliniques qui mettent en évidence l'association entre stéatose et génotype viral 3 sont corroborés par des observations sur un modèle expérimental mis au point au sein de notre laboratoire.14 En effet, l'expression de séquences virales propres au génotype 3 (codant pour la protéine de la nucléocapside) dans des lignées cellulaires d'hépatome a comme conséquence une accumulation de gouttelettes lipidiques dans le cytoplasme. Cette observation suggère une interaction directe entre le virus et le métabolisme lipidique in vitro. Des résultats comparables avaient déjà été obtenus par d'autres auteurs en utilisant des séquences de génotype 1, soit en culture15 soit dans un modèle de souris transgénique.16 Pour ce qui concerne le mécanisme, l'observation que les patients atteints d'une hépatite chronique C avec stéatose présentent souvent une hypobêtalipoprotéinémie17 suggère une interférence du VHC avec l'assemblage et/ou la sécrétion des very low density lipoproteins (VLDL). La protéine de la nucléocapside virale peut réduire l'activité de certaines enzymes microsomales18 impliquées dans l'assemblage des lipoprotéines, même s'il n'est pas clair s'il s'agit d'un effet direct ou indirect. Le VHC pourrait aussi jouer un rôle additionnel par le biais d'une interaction avec certains récepteurs nucléaires tels que le retinoid X receptor (RXR).19 Ces facteurs de transcription contrôlent l'expression d'un nombre considérable d'enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides, telles que par exemple la acyl-CoA oxydase et la lipoprotéine lipase.
Les détails de la pathogenèse de la stéatose métabolique sont moins clairs. Dans l'infection par les génotypes non-3 du VHC la stéatose semble être en relation avec la présence d'une NASH concomitante ou avec des facteurs de risque liés à une NASH.20 Dans ce groupe de patients, une association entre stéatose et soit fibrose sinusoïdale, soit obésité a pu être mise en évidence.21 Une autre étude a démontré une relation directe entre l'augmentation de l'index de masse corporelle (BMI), la stéatose et la fibrose chez 148 patients, ceci étant une ultérieure preuve en faveur de la thèse d'un rôle pronostique de la stéatose dans l'hépatite C.8 Cependant, le facteur déclenchant l'accumulation de lipides dans ces cas demeure inconnu (fig. 1).
Les données obtenues de patients avec une durée de l'infection connue ont suggéré que la présence d'une stéatose modérée à sévère (touchant plus que 30% des hépatocytes) est associée à une progression de la fibrose.10,22 Cette observation n'est pas confirmée par toutes les études : certaines ont décrit une association entre stéatose et fibrose,8-10,17,22 d'autres l'ont rejetée,23 tandis que d'autres encore l'ont retrouvée uniquement chez certains sous-groupes de malades.24-26 Les raisons de ces discordances ne sont pas connues, mais il est bien possible qu'elles soient dues à d'importantes différences entre les populations étudiées.
En fait, y a-t-il un lien causal entre stéatose et fibrogenèse hépatique ? Les études de régression logistique qui ont suggéré une association entre les deux types de lésion ne fournissent qu'une corrélation statistique, sans rien prouver sur le plan pathogénique. La stéatose pourrait en fait être un marqueur «innocent» d'un autre facteur réellement impliqué dans la déposition de fibres collagènes, comme l'inflammation. D'autre part, on ne peut pas exclure que la stéatose puisse amplifier un phénomène pathologique, jouant un rôle synergistique dans la fibrogenèse. Le typique cas de figure est représenté par la production de formes réactives de l'oxygène. Quelle que soit la cause de la production d'un excès de ces formes hautement réactives (comme la toxicité mitochondriale liée à l'expression de la protéine de la nucléocapside virale,27 ou la peroxydation lipidique associée à l'infiltrat inflammatoire,24 ou encore le stress oxydatif accompagnant la résistance à l'insuline28), une des conséquences clés sera la peroxydation de lipides membranaires et de protéines structurales responsables des mécanismes de transport et de sécrétion de l'hépatocyte. Par conséquent, l'inhibition de la sécrétion des VLDL va comporter l'accumulation intracellulaire de triglycérides. A leur tour, les triglycérides vont constituer le carburant pour une peroxydation lipidique ultérieure dans un mécanisme rappelant un cercle vicieux. Il faut ajouter que la production excessive de formes réactives de l'oxygène contribue à l'activation des cellules stellaires,29 principaux effecteurs de la fibrose hépatique, en stimulant la production de cytokines pro-inflammatoires. Ceci aboutit à une synthèse accrue de collagène de type I dans le foie et au développement d'une fibrose.
Un autre mécanisme étudié comporte l'activation du récepteur nucléaire retinoid X receptor (RXR),19 un facteur de transcription qui contrôle plusieurs aspects de la prolifération cellulaire et du métabolisme lipidique, par le VHC. En effet, RXR non seulement interagit directement avec la protéine du nucléocapside, mais il résulte aussi activé dans le foie de souris transgéniques pour cette protéine. Il a été démontré que l'activation de RXR entraîne une augmentation de la sécrétion du transforming growth factor beta (TGF-b), qui est un des plus forts stimuli de la fibrogenèse hépatique.19 L'activation de ce récepteur pourrait donc contribuer par effet direct au développement de la fibrose hépatique.
La leptine, hormone produite par les adipocytes et qui joue un rôle important dans le contrôle de la prise alimentaire et du poids a été impliquée dans le développement de la fibrose hépatique. Chez les patients souffrant d'une hépatite chronique virale C, une corrélation significative entre ce facteur et la présence d'une stéatose a récemment été mise en évidence.30 Des travaux expérimentaux ont montré chez le rat que la leptine est un facteur profibrosant majeur31 et qu'elle agit par voie d'activation du TGF-b, principale cytokine stimulant la cellule stellaire. Ces observations soulignent le rôle de la leptine dans le développement de la fibrose, rôle qui pourrait être significatif dans la progression d'une hépatite virale C chronique.
Même si dans quelques cas la fibrogenèse peut être activée en l'absence d'hépatite, des études de cohorte démontrent qu'une stéatose simple est une condition qui ne progresse généralement pas vers la fibrose.32 Du moment que l'infection à VHC s'accompagne toujours d'un certain degré de nécro-inflammation, la présence d'une stéatose n'est pas anodine. L'accumulation de lipides dans le foie pourrait donc, sur la base des arguments présentés dans cette revue, amplifier l'effet inflammatoire lié à la présence virale.
Les connaissances récemment acquises dans ce domaine peuvent comporter une série de conséquences sur le pronostic et sur notre attitude thérapeutique face aux patients infectés par le VHC. En effet, il apparaît de plus en plus évident que, outre le virus, aussi le terrain sur lequel il exerce sa virulence pourrait devenir une des cibles du traitement de l'hépatite C, afin d'en diminuer la morbidité et la mortalité qui, malgré des énormes progrès, restent considérables.
En conclusion, dans l'hépatite chronique C, la présence d'une stéatose représente un important cofacteur qui contribue significativement au développement de la fibrose et en détermine le pronostic. La pathogenèse de la stéatose est influencée soit par le terrain (par exemple, l'obésité), soit l'agent pathogène (par exemple, le génotype viral 3a). Ces observations suggèrent que les efforts thérapeutiques devraient non seulement s'adresser contre la réplication virale, mais aussi contre les facteurs qui déterminent la qualité du terrain, aujourd'hui par des mesures simples comme le contrôle du poids et de la consommation alcoolique et, demain peut-être par des médicaments agissant sur les mécanismes d'accumulation des lipides dans le foie. W