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Les diurétiques de l’anse de Henle font partie des traitements médicamenteux les plus couramment utilisés en médecine hospitalière et ambulatoire, principalement en cas d’hypervolémie et d’insuffisance rénale. Leur utilisation prolongée dans certaines conditions médicales peut conduire à une diminution progressive de leur effet, communément reconnue sous la dénomination de résistance aux diurétiques. Cet article propose une revue des principaux mécanismes de résistance aux diurétiques de l’anse de Henle ainsi que des moyens simples de les contourner en pratique clinique.
Le représentant le plus connu et le plus répandu des diurétiques de l’anse de Henle (DAH) est le furosémide, synthétisé pour la première fois en 1959, sous le nom de «Salu 58» par Sturm, Muschaweck et Hajdu de Hoechst AG, en Allemagne.1 Son développement fit suite à la mise en évidence fortuite par Alfred Vogel, à Vienne au début du XXe siècle, d’un effet diurétique rapide et puissant observé chez les patients bénéficiant alors d’un traitement médicamenteux à base de mercure contre la syphilis.2
A l’heure actuelle, les DAH sont utilisés à raison de près de 11 400 prescriptions d’emballages originaux, dans une institution comme le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) à Lausanne en 2008.3 Les principaux représentants de cette classe de diurétiques et leur profil pharmacologique sont résumés dans le tableau 1. Au fur et à mesure de leur utilisation ainsi qu’en fonction du contexte clinique, on peut observer une diminution de leur effet diurétique.4 On s’accorde pour parler de résistance aux DAH lorsqu’on observe une non-réponse primaire ou secondaire en termes de diurèse,4,5 le plus souvent inférieure à 0,3 ml/kg/h. Avant d’aborder les mécanismes principaux de résistance aux diurétiques, il convient de rappeler quelques éléments de pharmacologie.
Les DAH agissent au niveau de l’anse de Henle en bloquant le transporteur Na-K-2Cl, situé sur la face apicale des cellules tubulaires. Ils sont transportés dans le plasma par l’albumine, prévenant de ce fait leur filtration au niveau glomérulaire.2 Ils sont ensuite sécrétés activement dans l’urine par les cellules tubulaires proximales par la voie des acides organiques.6 La réponse aux DAH est dépendante de la quantité de substance active qui parvient au niveau du transporteur Na-K-2Cl, avec une courbe dose-réponse de type sigmoïdal (figure 1).
Les principales différences entre les différents DAH sont la biodisponibilité, la rapidité d’action, et la demi-vie. Ainsi, le torasémide est plus rapidement absorbé par voie digestive que le furosémide, de manière plus constante et perdure plus longtemps. Il ne nécessite de ce fait généralement pas d’adaptation de posologie au passage de la forme intraveineuse à la forme orale, à la différence du furosémide qui nécessite, lui, un doublement de la dose administrée en intraveineux ; en règle générale, on peut considérer que la dose intraveineuse de furosémide correspond à la dose orale de torasémide.7
Les différents mécanismes de résistance aux DAH peuvent s’observer à chacune des étapes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques susmentionnées, mais aussi de manière consécutive aux mécanismes adaptatifs du néphron face à la déplétion hydrosodée engendrée par ces diurétiques.
Après avoir initié un traitement diurétique, la perte initiale de NaCl et de volume est suivie par l’apparition d’un nouvel état d’équilibre où les pertes sodées sont à nouveau égales aux apports. Ce nouvel état stable requiert l’activation de plusieurs processus antinatriurétiques afin de contrecarrer toute perte excessive de sodium. Plusieurs mécanismes physiologiques contribuent à l’établissement de ce nouvel état d’équilibre.
La déplétion volémique induite par les DAH joue un rôle clé dans l’effet antidiurétique de fin de dose. Ceci d’une part à travers l’activation des systèmes neurohormonaux, particulièrement le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), et d’autre part, par la diminution du flux plasmatique rénal, de la filtration glomérulaire, du débit de sodium et de substance active délivrée au site d’action du diurétique induite également par la stimulation du SRAA.4 En outre, lorsque la déplétion volémique est accompagnée d’une baisse de tension artérielle, on observe une augmentation de la réabsorption d’eau libre via un effet antiaquarétique de la vasopressine, qui diminue encore substantiellement le volume urinaire et limite de ce fait l’action des diurétiques.5
Cet effet antidiurétique de rebond donne lieu, en fin de dose, à une excrétion urinaire de sodium inférieure aux valeurs basales, et limite d’autant la capacité natriurétique sur 24 heures. Pour prendre l’exemple du furosémide, l’effet natriurétique net sur 24 heures est constitué d’une courte période d’intense natriurèse (4-6 heures) et d’une plus longue période d’antinatriurèse (18-20 heures) lorsque les taux du diurétique diminuent conjointement dans le sang et le liquide tubulaire (figure 2). La phase d’antinatriurèse est marquée par une forte stimulation de la rénine et peut être limitée par l’administration conjointe d’un bloqueur du SRAA.
L’administration de DAH bloque la réabsorption du sodium au niveau de l’anse de Henle, provoquant une arrivée plus importante de sodium dans les parties distales du néphron, et conduisant notamment à une augmentation de l’expression du transport Na-K sensible aux thiazides. Des modèles expérimentaux chez l’animal ont montré que des infusions continues de furosémide durant six à huit jours provoquaient une hypertrophie des tubules contournés distaux et des tubules collecteurs, avec pour conséquence une augmentation de la réabsorption de sodium à ce niveau.8 Cet effet laisse dès lors envisager des possibilités de blocage séquentiel du néphron.
L’administration répétée d’un DAH entraîne conjointement à la déplétion volémique et sodée, une diminution nette de l’effet natriurétique maximal, avec une stabilisation à une valeur inférieure de natriurèse. Ce phénomène de tolérance est connu sous la dénomination anglaise de braking phenomenon (figure 3). Les mécanismes principaux impliqués sont la déplétion volémique et à nouveau l’activation des systèmes neurohormonaux, ainsi que des adaptations locales tubulaires au site d’action de la substance active et en aval ; on cite par exemple, un changement de la conformation du symport Na-K-2Cl, consécutif à la déplétion intracellulaire en chlorure des cellules tubulaires, et conduisant alors à une augmentation de la capacité de réabsorption sodée.
Naturellement, il n’est pas difficile d’imaginer qu’un certain nombre de substances médicamenteuses puissent interagir et diminuer l’efficacité des DAH ;7 parmi les plus fréquentes, on mentionne les anti-inflammatoires non stéroïdiens (essentiellement par une augmentation de la réabsorption hydrosodée au niveau de la branche ascendante large de l’anse de Henle et une vasoconstriction rénale), le probénécide (par une diminution de la sécrétion tubulaire des DAH par la voie des acides organiques) et la phénytoïne (principalement par une diminution de l’absorption digestive).9 A contrario, le blocage du SRAA potentialise l’effet natriurétique des diurétiques de l’anse en bloquant les mécanismes de compensation.
Certaines conditions médicales fréquentes, comme l’insuffisance rénale mais aussi les états d’hypovolémie relative tels le syndrome néphrotique ou la cirrhose, prédisposent à la résistance aux DAH ; elles nécessitent très souvent des adaptations des posologies des DAH, comme indiqué dans le tableau 2.
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 15 ml/min, la quantité de DAH sécrétée au niveau tubulaire varie de 1/5 à 1/10 des valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale.7 Cela s’explique notamment par le fait que les acides faibles s’accumulent dans l’insuffisance rénale et entrent en compétition avec les DAH pour les cotransporteurs Na-anions organiques au niveau des cellules tubulaires.5 De ce fait, une dose de charge plus élevée doit être administrée pour atteindre une concentration efficace au niveau tubulaire (tableau 3).
Dans le cas d’une insuffisance cardiaque sans insuffisance rénale, la sécrétion tubulaire des DAH n’est en principe pas affectée ; en revanche, le taux d’absorption digestive est diminué en raison de la congestion de la paroi intestinale.10 En outre, la quantité de substance active qui parvient au néphron est réduite en raison de la diminution du débit cardiaque et de l’hypovolémie artérielle.5 Dans ce cas, l’effet des DAH est moins intense et plus tardif (taux de pic abaissé).7 L’efficacité des DAH peut être améliorée plutôt par une administration répétée que par l’augmentation des doses.6
Dans les cas de syndrome néphrotique ou de cirrhose, le taux abaissé d’albumine plasmatique contribue à une diffusion des DAH dans le compartiment extravasculaire, diminuant de ce fait la quantité de substance active parvenant aux cellules tubulaires rénales ;2 en outre, l’augmentation de l’albuminurie diminue aussi la fraction urinaire libre des DAH, diminuant de ce fait aussi leur efficacité. Ainsi, des infusions concomitantes d’albumine en cas de taux plasmatique inférieur à 20 g/1 peuvent améliorer la réponse aux DAH,7 souvent en association avec une augmentation des doses de DAH.4 Dans ces situations, l’hypovolémie et l’activation secondaire du SRAA jouent également un rôle important.
Plusieurs moyens simples à instaurer en pratique clinique permettent de contourner ces différents mécanismes de résistance.11 Un exemple de stratégie à suivre est illustré par la figure 4.
Les causes les plus fréquentes de non-réponse aux DAH sont une alimentation riche en sel et une hydratation importante, pouvant aller jusqu’à annihiler complètement l’effet journalier des DAH par une natriurèse augmentée et l’effet postdiurétique associé;12 ainsi, une limitation de la consommation de sel à 6 g/j et une hydratation à 1-1,5 1/j permet souvent de rétablir une réponse satisfaisante aux DAH.5
En cas de non-réponse aux DAH oraux, on peut tout d’abord augmenter progressivement les doses jusqu’aux doses maximales journalières.10 On peut aussi envisager, dans le cas du furosémide, d’administrer deux à trois doses journalières pour contrer l’effet antidiurétique de rebond.11
Le passage à la forme intraveineuse constitue l’étape suivante, permettant par exemple de contourner des problèmes de gastroparésie ou de congestion de la paroi digestive.13 L’administration en dose de charge doit être effectuée en se rappelant la courbe dose-réponse de type sigmoïdal des DAH, avec une titration croissante des doses jusqu’à l’obtention de l’effet diurétique escompté.7 L’administration intraveineuse continue est quant à elle considérée comme l’inducteur de diurèse le plus efficace ;10 son effet est souvent plus constant et prévient de ce fait en grande partie les mécanismes impliqués dans l’effet postdiurétique.14 Enfin, son action est accentuée après l’administration d’une dose de charge.4
Une des autres approches les plus efficaces consiste en l’administration concomitante d’autres classes de diurétiques, permettant alors un blocage séquentiel du néphron.
L’administration préalable d’un diurétique thiazidique (une demie à une heure avant en raison d’une absorption plus lente)4 permet de bloquer l’effet d’adaptation du néphron distal ; elle est très souvent utile en phase aiguë et doit être titrée de manière décroissante pour diminuer la survenue d’effets indésirables. L’adjonction des bloqueurs du SRAA a quant à elle un effet synergique moins important que l’association avec les thiazides.11 L’utilisation de la spironolactone est le plus souvent utile en cas de cirrhose ou d’insuffisance cardiaque.6 Le recours aux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui agissent en amont du site d’action des diurétiques de l’anse, se limite essentiellement aux situations d’hypervolémie accompagnée d’une alcalose (métabolique ou respiratoire).4 Evidemment, l’administration conjointe de ces différentes substances augmente significativement le risque d’hypotension ou d’hyponatrémie.7
Enfin, on mentionne la possibilité future dans certains cas particuliers, d’utiliser des bloqueurs des récepteurs V2 de la vasopressine, antagonisant ainsi l’effet antiaquarétique mentionné plus haut.4 Le premier représentant de cette nouvelle classe de médicaments est le tolvaptan (Samsca), qui a été accepté par la Food and drug administration en mai 2009 pour le traitement des hyponatrémies. Son utilisation dans le cas de résistance aux DAH doit encore être validée.
La plupart des patients résistant aux DAH et aux différentes approches mentionnées ci-dessus répondent à des soustractions volémiques par des méthodes d’ultrafiltration.4 On recourt davantage à cette méthode en raison des effets secondaires des diurétiques à hautes doses (insuffisance rénale, prérénale, alcalose métabolique, ototoxicité, troubles électrolytiques et hypotension) que d’une résistance aux DAH à proprement parler. Enfin, cette méthode semble plus efficace que les diurétiques dans la soustraction volémique, en raison notamment d’une non-activation des mécanismes impliqués dans l’effet postdiurétique.15
Les principaux mécanismes de résistance aux diurétiques de l’anse de Henle, outre les interactions et les troubles de la compliance médicamenteuse, comprennent les effets antidiurétiques de rebond, d’adaptation du néphron distal et de tolérance ; certaines conditions comme l’insuffisance rénale, l’insuffisance cardiaque ou la cirrhose induisent aussi une résistance de part les perturbations physiopathologiques qu’elles engendrent. Les principales mesures pour les contrer incluent une restriction hydrosodée, la titration croissante des doses, l’administration intraveineuse continue et le blocage séquentiel du néphron par d’autres diurétiques, comme les thiazides, les bloqueurs du SSRA, et prochainement les inhibiteurs sélectifs des récepteurs V2 de la vasopressine. En cas de non-réponse à ces différentes approches, la méthode la plus couramment utilisée est alors l’ultrafiltration.
> La résistance aux diurétiques de l’anse de Henle (DAH) peut être évoquée lors de l’administration primaire ou secondaire avec une réponse diurétique inférieure à 0,3 ml/kg/h
> Les insuffisances rénale et cardiaque, ainsi que les pathologies induisant une hypoalbuminémie nécessitent des doses plus élevées ou plus fréquentes de DAH
> L’optimisation du profil pharmacologique des DAH inclut une restriction hydrosodée, une limitation des interactions médicamenteuses et un taux d’albumine plasmatique suffisant
> L’administration intraveineuse avec dose de charge doit être titrée de manière croissante jusqu’à l’obtention d’un effet diurétique, puis éventuellement relayée par une administration continue
> Le blocage séquentiel du néphron par des thiazides ou l’utilisation des bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone permet de renforcer l’effet des DAH