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Compte tenu de l'apparition sur le marché de nouvelles substances réduisant l'appétence à l'alcool (acamprosate, naltrexone), cet article a pour objectif de faire le point sur la place actuelle du disulfirame (Antabus®) dans la prise en charge pharmacologique de la dépendance à l'alcool. Aucune étude contrôlée méthodologiquement rigoureuse n'a permis de confirmer l'efficacité du disulfirame per os. Les preuves sont donc insuffisantes pour proposer sa prescription à large échelle mais sa prescription peut être justifiée dans certaines situations. Les implants sont par contre à proscrire. Les effets secondaires du disulfirame per os sont rares, les contre-indications absolues à sa prescription étant la grossesse et les maladies cardiovasculaires instables. Sa prescription justifie d'une surveillance étroite des tests hépatiques.
Découvert fortuitement dans les années 40, le disulfirame a été longtemps le premier et l'unique agent pharmacologique disponible pour le traitement de la dépendance à l'alcool. Rappelons que le disulfirame est un inhibiteur sélectif de l'acétaldéhyde-déshydrogénase qui, lors de la prise d'alcool, provoque une élévation du taux sérique d'acétaldéhyde responsable de «l'effet-Antabus®» ; cet effet se manifeste par un flush du visage gagnant le tronc et les membres, des palpitations et, par un collapsus cardiovasculaire (pâleur, faiblesse, troubles de la vue, vertiges), des nausées et parfois des vomissements (tableau 1).
Sur la base d'une revue de la littérature (1973 à 2004), nous avons fait le point sur l'usage actuel du disulfirame selon les perspectives suivantes :
1. Efficacité per os.
2. Efficacité des implants.
3. Prescription sous surveillance ou sous contrainte.
4. Habitudes de prescription.
5. Effets secondaires et contre-indications.
L'efficacité du disulfirame repose entièrement sur l'adhérence thérapeutique des patients, au même titre qu'un antalgique dont l'effet disparaît à l'arrêt du traitement. Le disulfirame se distingue cependant des autres médicaments par le fait que la non-compliance au traitement constitue le symptôme cardinal de la maladie à traiter, à savoir que la dépendance est caractérisée par un désir incontrôlable de consommer de l'alcool et donc une tendance induite par la maladie à ne pas prendre le médicament ! Dans ce sens, le disulfirame accentue l'ambivalence caractéristique de la dépendance, le sujet étant partagé entre le besoin ressenti de consommer de l'alcool et celui de lutter contre un comportement qui met potentiellement en danger sa santé, sa famille et son travail. Cette particularité du disulfirame rend l'étude de son efficacité particulièrement difficile, l'influence de l'adhérence thérapeutique dans ce cas étant capitale. L'évaluation de son efficacité est également méthodologiquement limitée par l'impossibilité de mener des études en double aveugle puisque les patients peuvent aisément vérifier (en consommant de l'alcool) s'ils appartiennent au groupe disulfirame ou placebo.
La principale étude randomisée évaluant l'efficacité du disulfirame a comparé substance active et placebo chez 605 alcoolodépendants de moins de 60 ans.1 Répartis en trois groupes équivalents (disulfirame 250 mg/j vs disulfirame 1 mg/j vs riboflavine 50 mg/j), les patients savaient s'ils recevaient du disulfirame ou de la riboflavine, mais sans en connaître les doses. Les investigateurs par contre étaient à l'aveugle. Les participants étaient vus deux fois par mois pendant une année, une prise de sang était effectuée et un proche était interrogé pour valider les informations relatives à l'adhérence au traitement et à la consommation d'alcool. Soulignons encore que les patients n'étaient pas contraints de prendre le disulfirame mais que s'ils le prenaient, ils devaient le faire sous contrôle visuel d'un proche. Cette étude, dont la validité est limitée par les problèmes méthodologiques évoqués plus haut, a fourni des résultats contrastés, suggérant l'efficacité du disulfirame uniquement en termes de réduction de la fréquence de la consommation d'alcool, sans différence entre les groupes en termes d'abstinence globale ou de délai de reprise de la consommation. Ce travail établissait cependant clairement une relation importante entre adhérence thérapeutique et abstinence, relation particulièrement marquée pour les hommes âgés et socialement stables.
D'autres études ont comparé l'efficacité du disulfirame avec d'autres modes de prise en charge non pharmacologique de l'alcoolodépendance. Ainsi, 148 patients ont été répartis aléatoirement en trois groupes recevant soit un traitement pharmacologique (disulfirame), psychothérapeutique (soutien actif) ou médical (examen succinct). Avec un délai d'observation d'un an, les trois approches thérapeutiques ont été accompagnées d'une réduction de la prise d'alcool et d'une amélioration du fonctionnement social, suggérant que le disulfirame a une efficacité comparable à celle d'autres traitements non médicamenteux.2
Peu d'études ont comparé l'efficacité du disulfirame à celle des traitements diminuant l'appétence à l'alcool. L'étude de Besson et coll.3 dont l'objectif premier était d'évaluer l'efficacité de l'acamprosate a permis de montrer que l'ajout de disulfirame (si le patient le souhaitait) augmentait l'efficacité de l'acamprosate en termes de nombre de jours d'abstinence dans un collectif de 118 patients alcoolodépendants suivis pendant un an. Il faut relever dans cette étude que les patients qui ont choisi de prendre le disulfirame étaient peut-être plus motivés que les autres. Une étude randomisée serait nécessaire pour évaluer l'efficacité de l'ajout du disulfirame à l'acamprosate.
Récemment, un intérêt marqué s'est développé pour le traitement de la dépendance à la cocaïne avec le disulfirame. Une étude évaluant 122 patients dépendant de la cocaïne et de l'alcool a montré une efficacité plus importante des approches TCC (thérapie cognitivo-comportementale) ou Alcooliques Anonymes (AA) en termes de durée d'abstinence, de fréquence et de quantité de cocaïne et d'alcool consommés, si la thérapie était associée à la prise de disulfirame.4,5 Plusieurs autres travaux récents ont confirmé l'intérêt du disulfirame dans le traitement de la dépendance à la cocaïne, en indiquant que cet effet était probablement attribué d'une part, à la suppression de la consommation d'alcool et, d'autre part, à une augmentation des concentrations de dopamine dans les noyaux gris centraux, le disulfirame agissant ainsi par un mécanisme de substitution de la cocaïne sur le système dopaminergique.6,7 Cet intérêt a été confirmé récemment dans une étude incluant 121 patients dépendant de la cocaïne, ouvrant une voie prometteuse dans la prise en charge pharmacologique de la dépendance à cette substance.8
Ainsi, aucune des études susmentionnées n'a réellement pu prouver l'efficacité du disulfirame en termes d'abstinence à long terme. Considérant le fait de ne pas prendre le disulfirame comme une conséquence naturelle de l'alcoolodépendance, différents modes de prescription sous contrainte ont été expérimentés, notamment par la prise du disulfirame sous contrôle visuel d'un tiers ou par des implants sous-cutanés dont les propriétés sont discutées ci-dessous.
Les taux plasmatiques engendrés par un implant de disulfirame (soit sous-cutané, soit dans la gaine du muscle grand-droit) sont insuffisants pour produire un «effet-Antabus®» lors d'ingestion d'alcool. Ce mode d'utilisation est donc inacceptable sur le plan déontologique puisqu'il équivaut à la prescription d'un placebo. Il en découle logiquement que l'évaluation de l'efficacité des implants de disulfirame contre placebo conclut à l'absence de réduction de la consommation d'alcool.9 Par ailleurs, une incidence relativement élevée de complications cutanées locales a été constatée avec les implants de disulfirame (infections, fibroses).
En conclusion, il n'existe plus aujourd'hui d'indication au traitement de disulfirame en implant au vu de son inefficacité sous cette forme et des risques qui y sont associés. Si les implants sont à proscrire, l'efficacité du disulfirame per os semble clairement liée à la compliance. Il convient donc d'examiner les études qui ont évalué différents modes de prescription sous contrainte.
Si pour de nombreux auteurs le disulfirame n'a d'efficacité que s'il est prescrit sur un mode assisté ou à des patients suffisamment motivés, seules les études sur l'efficacité du disulfirame dont la prise sous contrainte était requise par la justice ou par l'employeur ont pu prouver une efficacité.10-16
Martin et coll.17 ont émis l'hypothèse que les patients pour lesquels la justice ordonnait une prise de disulfirame sous surveillance étaient deux fois plus adhérents au traitement que des patients volontaires auxquels le même traitement était prescrit sous contrôle. Reprenant le même collectif après un suivi de 15 mois, 61% des sujets étaient adhérents au traitement dans le groupe sous mandat judiciaire contre 18% parmi les volontaires.18 L'effet du disulfirame prescrit sous surveillance sur l'absentéisme au travail, dans un contexte spécifique de menace de licenciement si le traitement n'est pas suivi, a également été suggéré.19
Aucune étude n'a pu démontrer l'efficacité du disulfirame lorsque ce dernier est pris sous contrôle d'un tiers, pharmacien, soignant, policier, conjoint. En effet, soit pour des questions d'ordre méthodologique ni groupe-contrôle ni randomisation20 soit parce que l'effet de la prise en charge adjuvante au traitement de disulfirame n'a pas été évalué,21 soit enfin en raison de l'absence de différence significative entre les groupes sous disulfirame ou sous placebo,22 aucun des auteurs n'a pu affirmer que la prise du disulfirame sous supervision était une condition indispensable à son efficacité.
Les informations relatives aux habitudes de prescription du disulfirame en Suisse n'ont, semble-t-il, pas fait l'objet d'étude publiée. On sait que le disulfirame est utilisé relativement largement en Suisse et qu'il l'est généralement sous contrôle d'un tiers, le pharmacien, le policier, l'assistant social ou le conjoint. Le disulfirame semble également constituer dans notre pays un ultime recours pour les patients chez qui d'autres formes de traitement ont échoué. Son utilisation répond également aux conditions requises par les mandats judiciaires ou administratifs.
On trouve dans la littérature quelques informations relatives aux habitudes de prescription du disulfirame dans d'autres pays. Une étude américaine montre que seuls 21% des médecins prescrivent un traitement médicamenteux, disulfirame (9%) ou naltrexone (13%), à leurs patients alcoolodépendants.23 Trois raisons sont évoquées pour expliquer la réticence des médecins à la prescription de médicaments dans le traitement de l'alcoolodépendance : premièrement, du point de vue historique, le traitement de la dépendance à l'alcool n'est pas pharmacologique ; deuxièmement, certains médecins persistent à croire que seule la volonté de changement du patient entre en ligne de compte dans son traitement et, en conséquence, ne croient pas à l'efficacité d'une «béquille» pharmacologique ; troisièmement, l'alcoolodépendance est encore fréquemment considérée comme secondaire à un trouble psychiatrique (dépression) pour lequel un antidépresseur est prescrit. Ainsi, les médecins interrogés dans cette étude prescrivent un antidépresseur à 46% de leurs patients alcoolodépendants, alors que plus de 80% des dépressions observées chez les alcoolodépendants sont induites par l'alcool.23 Même si l'antidépresseur a un effet sur l'humeur, il est bien établi qu'il n'en a pas ou très peu sur la réduction de la consommation d'alcool.
On retrouve des chiffres similaires dans une étude danoise24 où la prescription de disulfirame est de 12 pour 10 000 habitants (et 75 pour 10 000 sur trois ans). Par ailleurs, 87% des traitements sont interrompus avant l'expiration d'une prescription et les rechutes sont fréquentes (46%). Alors que les recommandations en vigueur suggèrent que le traitement de disulfirame devrait être prolongé sur une période dépassant une année, une étude25 a récemment montré que dans 75% des cas la prescription ne dépassait pas cinq mois. Ce travail a également permis de constater que les patients pour lesquels le traitement était prescrit plus longtemps sont plus âgés et reçoivent d'autres traitements en parallèle, ce groupe correspondant probablement à un collectif de patients plus stables et plus compliants.25
Le disulfirame ne peut être prescrit qu'après deux à trois jours d'abstinence complète. La posologie proposée est de 200 mg par jour (1/2 comprimé), qui peut être adaptée en fonction de l'apparition ou non d'un «effet-Antabus®» chez les patients consommant malgré tout de l'alcool. Il est également possible de prendre 400 mg 1 jour sur 2, alors que certains auteurs proposent 600 mg le vendredi pour couvrir le week-end. Il n'y a pas d'indication à tester «l'effet-Antabus®» par la prise d'alcool sous surveillance médicale.
Les contre-indications au traitement de disulfirame26,27 sont les maladies cardiovasculaires, cérébro-vasculaires et la grossesse (tératogénicité). La perturbation des tests hépatiques est une contre-indication relative en l'absence d'insuffisance hépatique décompensée28 (tableau 2). Dans ce cas, une évaluation soigneuse des risques par rapport aux bénéfices et un suivi rapproché sont nécessaires. Les effets secondaires mineurs les plus fréquents sont la fatigue, la somnolence et les céphalées. Les effets secondaires plus graves tels qu'hépatite fulminante, neuropathies périphérique ou optique , dermatite atopique, psychoses, troubles de la mémoire et altération du QI sont rares. L'estimation de la fréquence d'hépatite fulminante induite par le disulfirame est de 1 sur 30 000 patients traités par année. Ainsi, un contrôle des tests hépatiques paraît raisonnable au début du traitement puis une fois par mois pendant six mois mais il ne prévient pas plus que l'examen clinique (ictère et température) la survenue d'une hépatite fulminante qui survient en général après un mois de traitement. Peu de cas de neuropathies périphériques consécutives à la prise de disulfirame sont décrits dans la littérature et ceux-ci ont, pour la plupart, été traités pendant de nombreuses années ou à des doses supérieures à la norme ; de plus, cette pathologie est réversible à l'arrêt précoce du traitement.26 Seuls onze cas de névrites optiques, tous réversibles, sont mentionnés dans la littérature.26 Il convient donc de contrôler régulièrement la pallesthésie des patients traités et, en cas d'apparition de troubles de la vue, d'effectuer un fond d'il dans les plus brefs délais.
Même si quelques cas isolés de psychoses, de troubles de la mémoire et d'altération du QI induits par le disulfirame ont été décrits, aucune étude contrôlée n'a pu établir de relation de cause à effet.26 Notons encore que trois cas d'atteinte des ganglions de la base (thalamus, noyau lentiforme, noyau caudé et corps amygdaloïde) ont été cités dans un contexte de surdosage.26 Les interactions médicamenteuses du disulfirame (inhibition par le disulfirame du système enzymatique dépendant du cytochrome P450 et donc élévation des taux sériques des autres médicaments moins rapidement métabolisés) sont rencontrées avec la phénytoïne (Epanutin®), la warfarine, l'imipramine (Anafranil®) et l'amitriptyline (Saroten® et Tryptizol®), le chlordiazépoxide (Librax®, Librocol®, Limbitrol®), le diazépam (Valium®) et l'oméprazole (Antra®).
En conclusion, il convient de suivre les patients régulièrement (une fois toutes les deux semaines pendant deux mois, puis une fois par mois) et de prendre le temps de discuter avec eux des effets secondaires potentiels du disulfirame pour prévenir au mieux leur apparition (tableau 3).
Certains patients bénéficient-ils du disulfirame ? Le disulfirame per os garde une place dans le traitement de la dépendance à l'alcool parce que les cliniciens pensent qu'il est utile pour certains patients. En attendant d'autres informations issues d'études évaluant le disulfirame pour certaines catégories de patients, en l'absence d'études plus performantes et compte tenu de l'impression parfois favorable issue de l'expérience clinique, ce traitement reste justifié. En tenant compte de ces limites, les patients qui semblent répondre le mieux au disulfirame en prise volontaire sont les plus âgés et ceux qui sont socialement les plus stables,1 ceux qui montrent des traits de personnalité dont l'impulsivité est importante29 et ceux dont la motivation est la plus élevée.30 En cas d'échec des autres traitements pharmacologiques et psychothérapeutiques, on peut également envisager la prescription de disulfirame, à la condition sine qua non que le patient l'accepte. La prescription sous le contrôle d'un tiers ne semble efficace que dans le contexte d'un mandat médico-légal et éventuellement en médecine du travail. Les implants doivent être proscrits en l'absence de systèmes permettant d'obtenir des taux plasmatiques suffisants (tableau 4).
Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en français et en anglais de 1973 à janvier 2004. Les articles ont été inclus dans la liste s'ils apportaient des éléments de réponse aux questions que nous nous posions sur l'efficacité du disulfirame per os ou en implant, l'indication à sa prescription sous surveillance ou dans certaines situations particulières (notamment médico-légales), les habitudes de prescription, ses effets secondaires et ses contre-indications. Le mot-clé était «disulfiram».