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En 2000, les résultats d'importantes études, dont plusieurs essais randomisés, ont mis en évidence, confirmé ou précisé l'efficacité de la radiothérapie dans plusieurs grands groupes de cancers.Dans le cancer de l'endomètre de stade I, la radiothérapie postopératoire diminue le risque de rechute loco-régionale, mais augmente la morbidité du traitement. Un traitement adjuvant de radio-chimiothérapie améliore très significativement la survie, comparé à la chirurgie seule, de patients avec un cancer de l'estomac. L'efficacité (récidive et survie) de la radiothérapie préopératoire se confirme dans le cancer du rectum. Dans le traitement conservateur du cancer du sein, un boost de radiothérapie sur le lit tumoral améliore le contrôle tumoral local, surtout chez les patientes les plus jeunes. Dans le cancer du sein avec atteinte ganglionnaire, l'efficacité de la radiothérapie locorégionale est confirmée. Dans le cancer de la prostate, plusieurs études, tenant compte des facteurs pronostiques préthérapeutiques, suggèrent fortement que la chirurgie et la radiothérapie ont le même potentiel curatif. Enfin concernant les cancers de la sphère ORL, on observe une efficacité plus grande de schémas non conventionnels de radiothérapie, en particulier les schémas accélérés alors que la chimiothérapie, pour autant qu'elle soit administrée de façon concomitante à la radiothérapie, améliore la survie des cancers ORL par rapport à la radiothérapie seule.
L'efficacité de la radiothérapie, la plupart du temps en association avec d'autres modalités thérapeutiques chirurgie et traitements systémiques s'est largement confirmée en l'an 2000, grâce aux résultats de nombreux et importants essais randomisés, de méta-analyses, ou même d'études rétrospectives analysant les facteurs pronostiques préthérapeutiques ou thérapeutiques.
Dans cet article, nous résumons les résultats d'études marquantes en radio-oncologie, soit présentées dans les principaux congrès d'oncologie ou de radio-oncologie, soit publiées dans l'année.
Les différents travaux concernent le cancer de l'endomètre, les cancers digestifs, le cancer du sein, de la prostate et de la sphère ORL.
A. Franzetti Pellanda
Doit-on proposer une radiothérapie postopératoire après chirurgie en cas de carcinome de l'endomètre de stade FIGO I ?
Rappelons que les facteurs pronostiques majeurs dans ce type de cancer, et qui sont étroitement corrélés entre eux, sont le stade au moment du diagnostic, le grade histologique et le degré d'infiltration du myomètre. D'autres facteurs à considérer sont l'âge, le type histologique, la cytologie péritonéale et la présence de lymphangite carcinomateuse.
La première étape de la prise en charge de cette maladie, lorsque c'est possible, est la chirurgie qui permet une évaluation pathologique du stade et permet de déterminer plus précisément le pronostic et l'indication à un éventuel traitement postopératoire. Le stade est défini selon l'International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO 1988), qui considère quatre possibilités selon l'extension locale, locorégionale et à distance. Le stade I, objet de cette discussion, correspond à la maladie confinée à l'utérus ; il est subdivisé en trois : le stade IA (tumeur limitée à l'endomètre), le stade IB (infiltration de moins de la moitié du myomètre), et le stade IC (infiltration de plus de la moitié du myomètre). Le degré d'infiltration du myomètre augmente le risque d'une atteinte ganglionnaire et de métastases à distance, en sachant que sa partie plus externe est la plus vascularisée. Le carcinome bien différencié, en l'absence d'infiltration ou avec seulement une infiltration superficielle du myomètre comporte un risque d'atteinte ganglionnaire inférieur à 3%. La radiothérapie postopératoire dans le stade FIGO I est un sujet encore fortement controversé, en l'absence d'études randomisées, étant donné le risque relativement bas de récidive locorégionale.
Il s'agit d'une étude hollandaise multicentrique, prospective et randomisée, dénommée Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma.1 Le premier objectif de cette étude était d'évaluer le taux de récidives locorégionales de ces patientes, ainsi que la mortalité. Le deuxième objectif était de déterminer la morbidité liée au traitement, et la survie après récidive. Cette étude a inclus, entre 1990 et 1997, 715 patientes souffrant d'un adénocarcinome de l'endomètre ayant bénéficié d'une hystérectomie abdominale avec annexectomie bilatérale et cytologie péritonéale sans curage ganglionnaire. 354 patientes ont été randomisées dans le bras comportant une radiothérapie externe pelvienne postopératoire (46 Gy) et 361 dans le bras sans traitement postchirurgical. Le suivi médian a été de 52 mois. L'âge
n'était pas un critère de sélection et toutes les patientes présentaient un stade chirurgical FIGO I et trois possibilités : grade 1 avec infiltration du myomètre >= 50%, grade 2 avec tout degré d'infiltration possible ou grade 3 avec infiltration
Le taux actuariel de survie à cinq ans était de 81% avec radiothérapie et 85% dans le groupe contrôle (p = 0,31). Le taux de décès lié au cancer de l'endomètre était de 9% dans le groupe radiothérapie et de 6% dans le groupe contrôle (p = 0,37). Le taux de complications a été de 25% pour le groupe ayant reçu la radiothérapie et de 6% dans le groupe contrôle (p
A deux ans, la survie après récidive vaginale était de 79% contre 21% après récidive pelvienne ou à distance. La survie après récidive a été nettement meilleure chez les patientes du groupe contrôle (p = 0,02). Une analyse multivariée montre que pour les récidives locorégionales, l'irradiation et un âge inférieur à 60 ans sont des facteurs pronostiques favorables.
Les auteurs concluent que la radiothérapie postopératoire dans le stade FIGO I du carcinome de l'endomètre réduit le taux de récidives locorégionales, mais ne change pas la survie globale. La radiothérapie augmente la morbidité liée au traitement, elle n'est pas indiquée dans les stades FIGO I chez les patientes de moins de 60 ans ayant un grade 2 et une invasion superficielle du myomètre.1
Dans cette étude, on constate qu'il y a un petit nombre de patientes à bas risque : grade 2, stade IB et un groupe très important a été exclu : celui des patientes avec un grade 3 et stade IB. Les patientes ont été analysées avec la méthode statistique «intention principale de traiter» (intent to treat). Ainsi, 22 patientes du groupe de radiothérapie (6,2%) n'ont pas reçu le traitement alors que 1,7% du groupe contrôle ont tout de même reçu une irradiation. L'évaluation de la survie comme objectif principal d'évaluation ne représente probablement pas un bon choix, étant donné que dans cette étude, la majorité des décès ne sont pas dus au cancer de l'endomètre. Aucune des patientes n'a bénéficié d'évaluation ganglionnaire chirurgicale et d'autres facteurs de risque n'ont pas été pris en considération, comme la présence ou non de lymphangite carcinomateuse.1
Il est donc indispensable, en cas d'adénocarcinome de l'endomètre de stade FIGO I, de considérer les différents facteurs de risque dans chaque situation donnée, avant d'exclure a priori une irradiation pelvienne postopératoire.
Il existe des données dans la littérature qui parlent en faveur d'une curiethérapie endovaginale pour les patientes avec grade 2-3 avec infiltration profonde du myomètre et après curage ganglionnaire correct.
Pour les patientes ayant eu une évaluation du stade chirurgical incomplète (étude PORTEC), avec un grade 2-3, il serait nécessaire de réaliser une étude qui comparerait une radiothérapie pelvienne externe à une curiethérapie endovaginale, pour juger du meilleur contrôle local associé à une moindre morbidité liée au traitement postchirurgical.
P. A. Coucke
Le traitement adjuvant améliore-t-il la survie dans les cancers digestifs hauts ?
Cette année à l'ASCO (American Society of Clinical Oncology), le travail considéré comme le plus important et présenté en premier à la séance plénière d'ouverture du congrès a été celui de MacDonald au nom de l'intergroupe américain (SWOG, ECOG, RTOG, CALGB et NCCTG).2 L'étude traite de l'approche adjuvante postopératoire pour les adénocarcinomes gastriques : l'approche thérapeutique est basée sur la combinaison d'un cycle de chimiothérapie initial (5-fluorouracil plus leucovorine) suivi d'un traitement synchrone de radiothérapie (45 Gy) et de chimiothérapie (5-FU + LV). Les auteurs concluent, dans le cadre de cet essai randomisé, que la survie est améliorée de façon significative (27 mois contre 42 mois de médiane de survie) dans les stades Ib-IV M opérés et traités, comparée au groupe contrôle comportant la chirurgie seule. Il faut relever qu'une certaine proportion des malades était porteuse d'un adénocarcinome de la jonction gastro-sophagienne. Déjà en 1996, il existait une indication sérieuse concernant l'efficacité potentielle de l'association de radiothérapie et de chimiothérapie néoadjuvante pour les adénocarcinomes du tiers distal de l'sophage.3 L'étude de Walsh avait à l'époque été fortement critiquée car le nombre de patients exclus dans chaque bras de l'étude avait été considéré comme trop élevé, et le nombre total de malades randomisés était somme toute limité. La publication de l'intergroupe américain est en mesure de mettre fin au dogme de l'absence d'indication de radiothérapie pour les adénocarcinomes gastriques ou de la jonction gastro-sophagienne. L'amélioration de 44% de la survie sans récidive et de 28% de la survie globale est non seulement statistiquement significative mais également cliniquement très significative. Il est intéressant de noter que ce gain de survie n'a pas été observé lors d'essais qui ne comparaient que la chimiothérapie adjuvante à la chirurgie seule (l'essai 8801 de la FFCD et l'essai italien ITMO).4,5 Une question non résolue est celle de la séquence optimale des traitements : faut-il considérer un traitement adjuvant ou néo-adjuvant ?
Dans le domaine des cancers de l'sophage non opérés, l'intergroupe américain (INT 0123) a rendu publics ses résultats préliminaires. Une augmentation de la dose de radiothérapie de 50,4 Gy à 64,8 Gy n'améliore pas la survie, dans cet essai où, par ailleurs, les deux bras avec radiothérapie comportaient la même chimiothérapie.6
Pour les tumeurs pancréatiques, les résultats de l'étude ESPAC-1, devant éventuellement confirmer ceux du GITSG, étaient attendus depuis de nombreuses années. Le groupe ESPAC a présenté pour la première fois ses résultats préliminaires à l'ASCO 2000 : il
s'agit en fait de l'étude la plus importante au monde en ce qui concerne le nombre de malades. Elle a été conçue afin de répondre fondamentalement à deux questions : y a-t-il une place pour un traitement de radio-chimiothérapie adjuvante après résection macroscopiquement complète pour un cancer pancréatique, et quel est le rôle d'une chimiothérapie hebdomadaire ? En ce qui concerne les aspects de la radiothérapie, relevons que le schéma utilisé (20 Gy en deux séries espacées d'un intervalle temps), est loin d'être optimal d'un point de vue radiobiologique. Il n'est donc pas étonnant que, dans l'analyse préliminaire, on constate que la radiothérapie n'apporte aucun bénéfice. Par conséquent, les investigateurs élaborent maintenant un nouvel essai, dans lequel les patients seront randomisés entre une chirurgie seule, une chimiothérapie adjuvante de 5-FU avec acide folinique ou de gemcitabine.7
Il aurait de fait été souhaitable d'un point de vue radio-oncologique de concevoir un bras comprenant une radiothérapie moderne, conforme aux données radiobiologiques sur le fractionnement et l'étalement dans le temps, et pourquoi pas, combinée à l'utilisation d'un radiosensibilisateur puissant, tel qu'un nucléoside halogéné (comme la gemcitabine). De ce fait, beaucoup de groupes explorent actuellement cette possibilité d'association de gemcitabine et de radiothérapie dans le cadre d'essais de phases I et II.
Quand et à quels patients s'adresse une radiothérapie adjuvante en cas de cancers du rectum ?
Une méta-analyse publiée dans le JAMA confirme la nécessité de traiter les cancers du rectum localement avancés, mais opérables, par radiothérapie préopératoire.8 Cette approche, comparée à la chirurgie seule, permet de réduire de façon significative la mortalité par cancer à cinq ans. L'impact sur les récidives locales est majeur (risque relatif 0,49, intervalle de confiance 0,38-0,62). Ceci semble d'autant plus important que le risque de rechute locale est en moyenne de 29%, chiffre issu de la moyenne des chiffres cités dans les essais randomisés comportant un bras contrôle avec une chirurgie seule. Le taux de rechute locale après chirurgie seule pouvait toutefois varier de 23 à 46%. Ces chiffres sont plus proches de la réalité que ceux cités par certaines équipes qui excluent les patients de leur analyse, dont la résection a été évaluée comme R+ (chirurgie carcinologiquement incomplète, en raison de tranches de résection souvent radiaires positives).9
Les radio-oncologues ont longtemps hésité à irradier des patients avec des cancers pelviens, y compris rectaux, si, dans les antécédents, on retrouvait une maladie intestinale inflammatoire chronique telle que la maladie de Crohn ou la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH). Une étude récente nous conforte dans cette réticence, car elle a mis en évidence une toxicité sévère chez 46% de ces malades ayant reçu une irradiation pelvienne. Chez 29% d'entre eux, cette toxicité a requis une hospitalisation ou une nouvelle intervention chirurgicale.10 Le taux actuariel de toxicité tardive à cinq ans était de 73%, et ceci nous oblige donc à considérer de façon extrêmement prudente l'utilisation de la radiothérapie dans de pareils cas.
W. Jeanneret
En cas de chirurgie conservatrice avec radiothérapie du cancer du sein précoce, on s'est posé depuis longtemps la question de l'utilité ou non d'un complément de dose (ou boost) du lit tumoral après irradiation de l'ensemble du sein.
Cette année a vu la présentation des premiers résultats de l'étude de l'EORTC évaluant l'impact du boost de 16 Gy sur le contrôle local, et sur l'aspect esthétique chez les patientes traitées pour un cancer du sein précoce. Cette étude a permis l'inclusion de 5569 patientes, dont la résection était complète pour 5318 d'entre elles.11 La randomisation était : pas de boost ou un boost de 16 Gy. Le suivi médian était de 5,1 ans. Les résultats présentés révèlent un taux de rechute locale actuarielle à cinq ans de 6,8% dans le groupe sans boost et de 4,3% dans le groupe avec boost (p 11 Les résultats esthétiques ont démontré un taux élevé de satisfaction, comme on s'y attendait surtout dans le groupe sans boost, avec 86% de résultats décrits comme excellents à bons, contre 71% dans le groupe avec boost. Il est important d'attendre la publication de l'article pour pouvoir définir un ou des éventuel(s) sous-groupe(s) dans lesquels le boost ne serait pas absolument nécessaire, en particulier en tenant compte de l'âge et des marges de résection.
Le rôle de la radiothérapie locorégionale dans le cancer du sein avec une atteinte ganglionnaire, et son impact sur la survie sont l'objet d'âpres controverses.
Cela fait plus de 50 ans qu'on évalue et réévalue le rôle de la radiothérapie loco-régionale après une chirurgie à visée curative dans le cancer du sein. Les premières études conduites avant l'avènement des traitements systémiques adjuvants avaient montré que la radiothérapie loco-régionale diminuait le risque de rechute locale après mastectomie, sans avoir d'impact net sur la survie globale. La méta-analyse de Cuzick et coll. (1995) suggérait que la radiothérapie post-mastectomie diminuait la proportion de décès causés par le cancer du sein, mais que cette diminution était masquée par une augmentation des décès secondaires aux pathologies cardiaques induites par l'utilisation de techniques anciennes de radiothérapie. Plus récemment, des études randomisées de radiothérapie post-mastectomie chez les patientes ayant reçu un traitement systémique ont démontré non seulement une réduction de la rechute locale mais également une amélioration globale de la survie.12-14
Whelan et coll. ont publié cette année une méta-analyse posant la question de l'impact de la radiothérapie locorégionale sur la survie dans le cancer du sein.15 A partir d'une revue systématique de 18 études randomisées (6367 patientes) publiées entre 1967 et 1999, les auteurs ont évalué l'efficacité de la radiothérapie locorégionale chez les patientes traitées par une mastectomie et un traitement systémique adjuvant avec ou sans radiothérapie locorégionale. Ont été considérés le taux de rechutes global, de rechutes locorégionales ainsi que la mortalité. La majorité de ces études incluses dans cette méta-analyse concernait des patientes pré- et post-ménopausées ayant une atteinte ganglionnaire et traitées par une mastectomie radicale modifiée. Les variations thérapeutiques portaient sur le type de traitement systémique, les sites irradiés, la technique utilisée et les doses de radiothérapie délivrées.
Les résultats ont montré une diminution du risque de rechute globale (risque relatif, rr : 0,69 ; 95% d'intervalle de confiance (= IC) : 0,58 à 0,83, p = 0,00004), de rechute locale (rr : 0,25 ; 95% IC : 0,19 à 0,34, p 15
L'analyse univariée des facteurs influençant l'efficacité du traitement indique que seuls le temps entre la chirurgie et le début de la radiothérapie (>= 6 mois contre
Les résultats de cette méta-analyse confirment ainsi les données des études publiées et citées précédemment, où la radiothérapie non seulement a un effet positif sur le contrôle local mais a également un impact sur la «survie sans maladie» et sur la survie globale. Pour que l'effet de la radiothérapie locorégionale se manifeste, il faut que les patientes bénéficient d'un traitement systémique adjuvant, notamment la chimiothérapie ou l'hormonothérapie, qui contribue à prévenir l'apparition de métastases à distance. C'est alors qu'un meilleur contrôle local diminue aussi le risque d'une dissémination secondaire à partir de récidives locorégionales, et donc améliore la survie.
Malheureusement, cette méta-analyse ne comporte pas un suivi suffisamment long pour permettre l'évaluation de la toxicité cardiaque (suivi médian allant de 7,5 à 14,5 ans) surtout chez les patientes bénéficiant d'un traitement potentiellement cardiotoxique à base d'anthracyclines ou d'Herceptin.
Il faut relever que cette méta-analyse met en évidence que de trop retarder la mise en route de la radiothérapie (au-delà de 6 mois de chimiothérapie) est associé à une perte de l'efficacité du contrôle locorégional. Toutefois, les trois études comportant une radiothérapie administrée après six mois de traitement systémique ne permettent pas d'établir si cette diminution d'efficacité est secondaire à une mauvaise compliance ou à un réel effet biologique.
Il nous faut attendre les résultats des études en cours (dont une étude EORTC) évaluant le rôle de la radiothérapie locorégionale dans la prise en charge des cancers du sein, pour avoir une vue plus précise de son rôle dans la pratique oncologique.
R. O. Mirimanoff
Le traitement optimal du cancer de la prostate à un stade précoce est le sujet de controverses.
Il n'existe aucune étude prospective et randomisée depuis que l'on dose le PSA, qui permette de définir si l'efficacité de la chirurgie est différente de celle de la radiothérapie. On doit donc se contenter d'études rétrospectives où l'on compare le devenir de patients ayant les mêmes facteurs pronostiques et traités par l'une ou l'autre des deux modalités thérapeutiques. Martinez et coll.16 ont revu rétrospectivement 382 patients, dont 157 ont subi une prostatectomie radicale et 225 une radiothérapie externe à visée curative. Les patients des deux groupes avaient en commun un taux de PSA 10 ng/ml, un score de Gleason 6, et un stade médian de T2a. La radiothérapie était de 66 Gy et la chirurgie consistait en une prostatectomie radicale rétropubienne. Les résultats de cette analyse ont montré qu'au bout de sept ans, le «contrôle biologique» (ou l'absence de progression de PSA après le nadir) était de 67% après prostatectomie et 69% après radiothérapie, alors que la survie spécifique était de 99% et 97% respectivement. Ces résultats indiquent assez clairement, sans le prouver, que la radiothérapie permet d'éradiquer aussi sûrement que la chirurgie un cancer de la prostate précoce, contrairement à une opinion couramment répandue dans les milieux urologiques. Cette étude va dans le même sens que cinq autres semblables publiées de 1997 à 1998, et citées par les auteurs.16 Dans le même esprit, Shipley et coll.14 ont publié les résultats de la radiothérapie de six institutions américaines de premier plan, portant sur 1765 patients, avec des cancers de la prostate de stade T1b à T2. Au bout de cinq ans, la survie était de 85%, la survie spécifique de 95%, et l'absence de progression chimique de 66%, avec un «plateau» montrant une stabilisation du PSA au-delà de cinq ans.17