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d4T (Stavudin, Zerit®)
Einleitung
Stavudin (d4T, Handelsname Zerit®, Hersteller Bristol-Myers, Squibb) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Nukleosid-Analoga RT-Hemmer (NRTI) genannt werden. Weitere Medikamente dieser Klasse sind ABC, AZT, ddI, 3TC und FTC. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der Reversen Transkriptase. Die Blockierung dieses Enzyms führt zum Abbruch der Übersetzung der genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion geschützt und weitere Infektionszyklen verhindert werden..
In der Schweiz ist d4T seit dem 28.04.2011 infolge potentiell schwerwiegender Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Nukleosidanaloga nur noch beschränkt zugelassen.
Nukleosidanaloga RT-Hemmer werden immer in Kombination, vorzugsweise zwei NRTI zusammen mit einem Protease-Inhibitor oder einem Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer eingesetzt. Im Idealfall handelt es sich um drei neue Substanzen, mit denen eine Person noch nie zuvor behandelt wurde. Bei vorbehandelten Personen ist dies nicht immer möglich. In diesem Fall sollte ein Therapiewechsel mindestens zwei neue Substanzen ohne Kreuzresistenz umfassen mit denen die Person noch nie zuvor behandelt wurde. Die Zugabe lediglich einer neuen Substanz zu einer unbefriedigenden Therapie führt zur Entwickung von Resistenzen und ist zum Scheitern verurteilt.
Resultate von Studien
In der Studie BMS 019 erhielten 822 Patienten (10% Frauen) mit 50-400 (Mittelwert 235) CD4-Zellen und mehr als 6-monatiger (Mittelwert 88 Wochen) AZT-Vorbehandlung entweder weiterhin eine AZT-Monotherapie (405 Patienten) oder neu eine d4T-Monotherapie (417 Patienten). Nach 32 Monaten war in der mit d4T behandelten Gruppe 231 mal und in der Vergleichsgruppe bei 262 mal ein Fortschreiten der Krankheit (AIDS oder Tod ) zu beobachten (entsprechend 16 bzw. 18 Ereignissen/100 Patienten-Jahre). Dies bedeutet eine Risikoreduktion um ca. 25 Prozent.
In der Studie ACTG 290 erhielten Patienten mit 300-600 CD4-Zellen und mehr als 3-monatiger (98% mehr als 24 Wochen, Mittelwert 34 Monate) AZT-Vorbehandlung entweder eine d4T- oder ddI-Monotherapie oder eine Zweierkombination, indem zu AZT zusätzlich d4T oder ddI hinzugefügt wurde. Eine Zwischenanalyse bei 129 Personen zeigte einen im Vergleich zur d4T-Monotherapie signifikanten Abfall der CD4-Zellen bei der mit AZT+d4T behandelten Patienten. Die Differenz betrug 20 Zellen/ul nach 4 Wochen und 82 Zellen/ul nach 9 Monaten. Der AZT+d4T Arm der Studie wurde abgebrochen.
In einer französischen Studie wurden 33 Patienten bisher unbehandelte Patienten mit einem mittleren viral load von ca. 45'000 RNA-Kopien/ml und einer mittleren CD4-Zellzahl von ca. 250 Zellen/ul mit einer Kombination von d4T + ddI (Videx) + Ritonavir (Norvir) behandelt. Nach 3 Behandlungsmonaten zeigte sich bei 17 Patienten, die diesen Messpunkt bisher erreicht haben, ein Abfall des viral loads von ca. 2 log (eine Abnahme um Faktor 100) und ein Anstieg der CD4-Zellen von ca. 140 Zellen/ul. 12/17 (70%) Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt einen nicht mehr nachweisbaren viral load; die untere Nachweisgrenze des verwendeten Tests betrug 200 RNA-Kopien/ml. Während der ersten 5 Wochen hatten 6/33 (18%) Patienten die Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen.
Nebenwirkungen
Die bedeutendsten Nebenwirkungen sind eine Polyneuropathie und eine Lipatrophie. Die Polyneuropathie ist eine Erkrankung, die mehrere, üblicherweise die längsten Nerven betrifft. Die Krankheitssymptome manifestieren sich deshalb an den Fingern/Händen und vor allem aber an den Füssen. Taubheitsgefühl, brennende Schmerzen, "Ameisenlaufen" sowie verminderte Temperatur-, Schmerzreiz- und Lageempfindung sind typische Krankheitszeichen. Die Krankheitssymptome entwickeln sich langsam und meistens erst nach längerer Anwendung. Bei den meisten Personen sind sie mild, bei einzelnen unter Umständen jedoch ausgeprägt, sodass Gehen nur mit Schwierigkeiten möglich ist. Eine durch d4T verursachte Polyneuropathie bildet sich nach Absetzen der Substanz über einige Wochen zurück. Andere Substanzen, die eine Polyneuropathie verursachen können (Alkohol, Cisplatin, Chloramphenicol, ddC, Disulfiram, Ethionamid, Glutethimid, Gold, Hydralazin, Iodoquinol, Nitrofurantoin, Vincristin und Ribavirin) sollten deshalb nur mit Mass konsumiert bzw. vermieden werden. Menschen, die Dapson, ddI, Phenytoin, Isoniazid oder Pyridoxin einnehmen müssen, sollten vom behandelnden Arzt hinsichtlich Anzeichen von peripherer Neuropathie beobachtet werden. Bei der Lipatrophie handelt es sich um einen Fettschwund im Gesicht und an den Extremitäten als Ausdruck einer Schädigung der Mitochondrien des Fettgewebes. Stavudin ist derjenige nukleosidanologe RT-Hemmer, der dies am häufigsten verursacht.
Interaktionen
Im Gegensatz zu den Protease-Inhibitoren und den Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmern sind Wechselwirkungen zwischen Nukleosidanaloga RT-Hemmern vergleichsweise selten. Die gleichzeitige Einnahme von Substanzen, die ähnliche Nebenwirkungen wie d4T verursachen sollte vermieden werden.
Lagerungsvorschriften
d4T ist erhältlich als Tabletten à 15, 20, 30 und 40mg und als Pulver. d4T ist bei Zimmertemperatur (15 - 30 Grad Celsius) in der Originalpackung aufzubewahren.
Dosierung
Bei einem Körpergewicht von mehr als 60 kg wird d4T in einer Dosierung von 2 x 40 mg pro Tag (2 x 1 Tablette à 40 mg), bei einem Körpergewicht von weniger als 60 kg in einer Dosierung von 2 x 30 à mg pro Tag (2 x 1 Tablette à 30 mg). Die Einnahme von d4T erfolgt ohne Rücksicht auf eine Mahlzeit. Bei eingeschränkter Funktion der Nieren ist die Dosis entsprechend der Nierenfunktion anzupassen.
Kommentar
d4T wird aufgrund seiner mitochondrialen Toxizität (Lipatrophie) in industrialisierten Ländern nur noch ausnahmsweise eingesetzt.
Ein überlappendes Nebenwirkungsprofil sowie das Fehlen klinischer Studien sprechen gegen die Kombinationen d4T+ddC und die Resultate der Studie ACTG 290 gegen die Kombination d4T+AZT.
Literatur
Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Fachinformation
Last update 03.05.2011