Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07053.jsonl.gz/160

L’hypophosphatasie (HPP) a été décrite en 1948 par Rathbun.1 C’est une maladie héréditaire rare du métabolisme osseux et de la minéralisation, causée par des mutations avec perte de fonction du gène codant pour la phosphatase alcaline tissulaire non spécifique (TNSALP), entraînant une réduction généralisée de l’activité de son isoenzyme ALP dans le foie, l’os et le rein. Elle se caractérise donc par une diminution plus ou moins marquée de l’ALP (hypophosphatasémie) et une augmentation des niveaux des substrats de l’ALP : pyrophosphate inorganique (PPi), le pyridoxal-5ʹ-phosphate (PLP, le métabolite actif de vitamine B6), et phosphoéthanolamine (PEA). La maladie présente une variabilité clinique très importante, allant de la forme létale à la naissance sans minéralisation osseuse, à une forme limitée à la chute prématurée des dents sans atteinte osseuse notable (odontohypophosphatasie). Les principaux signes cliniques sont liés à la minéralisation défectueuse des os et des dents (rachitisme, ostéomalacie, fractures, perte de dents), mais d’autres manifestations systémiques peuvent être présentes dans les formes plus sévères (convulsions, atteinte rénale, douleurs chroniques, faiblesse musculaire, etc.2) Bien que rare, c’est une maladie importante à connaître car elle pose le diagnostic différentiel avec d’autres maladies métaboliques osseuses beaucoup plus communes, telles que l’ostéoporose et l’ostéomalacie sur carence en vitamine D.
Chez l’homme, il existe quatre gènes qui codent pour l’ALP. Trois gènes (ALP1, ALPP et ALPPL2) codent pour les ALP tissulaires spécifiques aux niveaux intestinal, placentaire et germinal, respectivement. Le quatrième gène est responsable du codage de l’ALP sans spécificité tissulaire (TNSALP) abondante dans le squelette, le foie, le rein, les dents, les cellules neuronales et les neutrophiles. L’ALP est une ectoenzyme membranaire qui hydrolyse des esters monophosphates entre pH 8 et 10,5 et libère ainsi du phosphate, d’où son rôle essentiel dans la formation d’hydroxyapatite. Qui plus est, en hydrolysant le PPi pour donner des phosphates inorganiques (Pi), l’ALP réduit les niveaux de PPi qui est un inhibiteur de la formation d’hydroxyapatite.3 C’est pourquoi en l’absence d’enzyme fonctionnelle survient un trouble majeur de la minéralisation osseuse (ostéomalacie). Le rôle physiologique précis dans le foie et le rein n’est pas bien connu.
Un autre rôle physiologique du TNSALP est associé à la synthèse des neurotransmetteurs dans le système nerveux central. L’un des substrats physiologiques du TNSALP est le pyridoxal 5ʹ-phosphate, dérivé de la vitamine B6, nécessaire à la biosynthèse du GABA, neurotransmetteur inhibiteur. Pour l’entrée du pyridoxal 5ʹ-phosphate dans les cellules, le fragment phosphate doit d’abord être libéré par l’ALP, puis le pyridoxal est incorporé dans les cellules, suivi par rephosphorylation à l’intérieur des cellules.
Actuellement, plus de 300 mutations de TNSALP ont été cataloguées.2 La transmission autosomique dominante et autosomique récessive de ces défauts explique généralement l’hypophosphatasie légère ou grave, respectivement.4 Les cas sporadiques sont rares. Certaines mutations TNSALP exercent un effet dominant négatif, c’est-à-dire que l’enzyme codée par l’allèle muté est non seulement peu, voire pas fonctionnelle, mais elle vient altérer la fonction de l’enzyme codée par l’allèle non muté, entraînant des formes plus sévères malgré la présence d’une hétérozygotie.
La caractéristique commune de l’HPP est l’hypominéralisation des os et des dents. Chez les patients HPP, les cristaux d’hydroxyapatite extracellulaire sont réduits et la minéralisation est altérée, en raison du défaut de production de phosphate, et d’autre part par l’accumulation de PPi, puissant inhibiteur de la minéralisation. Les patients HPP présentent une augmentation du tissu ostéoïde qui contient une matrice extracellulaire abondante non minéralisée, sans cristaux d’hydroxyapatite, conduisant au rachitisme et à l’ostéomalacie.5
Au niveau neuronal, l’activité enzymatique réduite du TNSALP conduit à des crises d’épilepsie chez les patients HPP, car la réduction du GABA dans les cellules neuronales entraîne une hyperactivité du système nerveux central. Cependant, bien que presque tous les patients atteints de crises répondent favorablement à la pyridoxine, l’étiologie des crises peut être considérée comme multifactorielle et causée par exemple par une pression intracrânienne élevée en raison de la craniosynostose, de l’hypercalcémie et par l’hypoxie.
La prévalence de l’hypophosphatasie est la plus élevée parmi les mennonites du Manitoba, au Canada, où environ 1 personne sur 25 porte une mutation du TNSALP et environ 1 cas sur 2500 présente une hypophosphatasie mortelle.2 La prévalence des formes graves est de l’ordre de 1 cas pour 100 000 à 300 000. Celle des formes modérément sévères a été estimée à 1 cas sur 6370 en Europe.6
Certains groupes ont essayé d’évaluer la prévalence de la maladie chez l’adulte. Selon une récente étude de 2016, Maman et coll. rapporte une prévalence d’ALP < 40 UI/l persistante de 0,13 % dans un contexte de patients hospitalisés.7 Leur étude montre que les valeurs basses de l’ALP ne sont pas reconnues dans un contexte clinique d’un hôpital de soins tertiaires (moins de 3 % des valeurs basses reconnues comme telles), mais n’apporte pas la preuve génétique que les cas dépistés par les examens biochimiques sont bien des HPP. Au contraire, une autre étude a montré que 50 % des patients avec ALP < 40 UI/l étaient porteurs d’une mutation, mais la plupart étaient cliniquement oligo- ou asymptomatiques.8
En fonction de l’âge au diagnostic, six formes cliniques sont définies : périnatale (létale), périnatale bénigne, infantile, juvénile, adulte, et odontohypophosphatasie.5 Chez l’adulte, l’HPP se présente typiquement à l’âge moyen. La perte de la dentition chez l’adulte est une manifestation commune ; cependant, certaines personnes touchées rapportent une perte précoce de leurs dents temporaires ou définitives ou des antécédents de rachitisme dans l’enfance. Les patients décrivent souvent comment des fractures métatarsiennes de stress récurrentes ont mis longtemps à guérir. Des douleurs de la hanche ou de la cuisse peuvent indiquer des pseudofractures fémorales (zones de Looser), qui sont une caractéristique de l’ostéomalacie. Les pseudofractures fémorales se produisent habituellement de manière proximale et latérale dans la région subtrochantérique chez les adultes présentant une hypophosphatasie (figure 1), différant de leur prédilection pour le col fémoral dans d’autres ostéomalacies. Ces fractures de l’hypophosphatasie ressemblent aux lésions prodromales des fractures fémorales atypiques parfois rencontrées avec la thérapie antirésorptive de l’ostéoporose.9,10 Devant une fracture atypique chez un patient sous bisphosphonates (figure 2), il faudrait donc toujours se poser la question d’une HPP non diagnostiquée.11
Le diagnostic différentiel clinique demeure néanmoins délicat puisqu’une histoire de fractures de stress ou de fragilité, voire de fractures atypiques, n’a rien de spécifique pour l’HPP et chez l’adulte en particulier est le plus souvent mise sur le compte d’une ostéoporose et/ou de son traitement. De même, les douleurs osseuses et musculaires sont le plus souvent attribuables à une carence en vitamine D. C’est donc la conjonction de ces symptômes et signes avec des valeurs de laboratoire caractéristiques (voir ci-après) qui va permettre de poser un diagnostic de présomption.
Par ailleurs, l’accumulation extracellulaire de pyrophosphate inorganique (discutée plus haut) peut provoquer le dépôt de pyrophosphate de calcium (CPPD) intra-articulaire à l’origine de crises de pseudo-goutte. La périarthrite calcique représente un dépôt apparemment paradoxal de cristaux d’hydroxyapatite à proximité des articulations.12 L’ossification des ligaments (syndesmophytes) peut ressembler à une hyperostose rachidienne (maladie de Forestier). L’hypophosphatasie adulte peut devenir débilitante en raison de fractures récurrentes, de douleurs squelettiques et articulaires et de faiblesse musculaire.2 Les néphrocalcinoses sont aussi fréquentes ainsi que les symptômes neuropsychiatriques comme la dépression, les troubles de sommeil, l’anxiété, etc.13
Le diagnostic repose sur la présentation clinique, associée à un niveau bas de phosphatase alcaline, en dessous de la normale ajustée pour l’âge. Il est important que le laboratoire rapporte une limite inférieure et des valeurs de référence en fonction de l’âge du sujet, car les valeurs de phosphatase sont plus élevées en phase de croissance14 et un diagnostic peut ainsi être non évoqué si la limite inférieure de l’adulte est mise par le laboratoire. Chez l’adulte, est suggestive une valeur de phosphatase alcaline inférieure à 40 UI/l. Les valeurs basses d’ALP sont peu fréquentes et la plupart du temps associées à des causes secondaires. Par exemple, une analyse de plus de 30 000 mesures de l’ALP aux HUG en 2016 montre que 7,49 % des valeurs étaient en dessous de 40 UI/l, dont 18,68 % en dessous de 30 UI/l et 1,82 % seulement en dessous de 20 UI/l. Parmi les causes d’abaissement des valeurs d’ALP, on trouve souvent l’utilisation d’agents antiremodelage (œstrogène, bisphosphonates, dénosumab), l’ostéodystrophie rénale adynamique, la dénutrition et les carences en micro/macronutriments sévères non corrigées (protéines, zinc, vitamines B12 et C) et les anomalies électrolytiques. L’hypothyroïdie non traitée, la maladie cœliaque et la maladie de Cushing ont rarement été associées à une ALP sérique transitoirement faible, mais plus souvent la valeur est normale ou même élevée, bien que des études approfondies n’aient pas été effectuées. Au contraire dans l’ostéomalacie sur déficit en vitamine D, les valeurs d’ALP sont normales ou élevées.
L’abaissement brutal de l’ALP sérique peut indiquer un stress physiologique profond et cette baisse a été associée à une augmentation de la mortalité à court terme. La démarche diagnostique est favorablement complétée par un dosage des substrats de la phosphatase alcaline : phosphoéthanolamine urinaire et pyridoxal 5ʹ‑phosphate (vitamine B6). Le diagnostic sera ensuite confirmé par le séquençage du gène.
Il n’existe pour l’heure pas de traitement spécifique de l’HPP chez l’adulte. Néanmoins, un substitut enzymatique, l’asfotase alfa (Strensiq), a été développé pour le traitement enzymatique de remplacement au long cours,15 approuvé en 2015 par l’Agence européenne des médicaments. Il est remboursé pour les formes à début infantile.
Chez l’adulte, le traitement est donc plutôt symptomatique (orthèses de pieds pour les fractures métatarsiennes, fixation intramédullaire des fractures fémorales, AINS pour les douleurs articulaires, physiothérapie pour améliorer la faiblesse musculaire). Les médicaments anti-ostéoporotiques (bisphosphonates, dénosumab) doivent être évités ainsi que les doses de charge de vitamine D et des suppléments calciques.16
L’HPP est une maladie rare du métabolisme osseux, causée par une variété de mutations dans le gène ALPL. Elle se caractérise par une extrême variabilité clinique. Pour cette raison, le diagnostic peut être difficile, et est souvent manqué ou retardé, en particulier chez les adultes. La reconnaissance de la maladie est fondamentale pour personnaliser les traitements symptomatiques en améliorant la qualité de vie du patient15 et pour éviter l’utilisation de médicaments nocifs (bisphosphonates, doses de charge de vitamine D) pouvant aggraver la survenue de certaines fractures (atypiques du fémur en particulier).
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
▪ Les valeurs inférieures de la phosphatase alcaline de tous les laboratoires doivent être ajustées par l’âge. Une valeur d’ALP systématiquement < 40 UI/l chez l’adulte doit faire suspecter une HPP en l’absence de causes secondaires (traitement par bisphosphonates, insuffisance rénale chronique, etc.)
▪ Une histoire clinique de perte précoce de la dentition permanente avec ou sans ostéomalacie, de fractures de stress récurrentes en l’absence d’exercice physique intense et/ou de fractures « atypiques » (fémur) doit faire suspecter une HPP
▪ En présence d’une ALP basse persistante (< 40 UI/l) et de manifestations cliniques évocatrices, avec ou sans substrats élevés (PLP sérique, phosphoéthanolamine), il faut recommander un test génétique (séquençage) dans un laboratoire spécialisé
▪ Les médicaments antirésorbeurs comme les bisphosphonates ne doivent pas être administrés aux patients avec une hypophosphatasie car ils peuvent péjorer leur évolution clinique