Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07030.jsonl.gz/469

De récentes découvertes en biologie moléculaire offrent de nouvelles perspectives dans le traitement des tumeurs endocrines. Il n’y a actuellement pas de traitement médicamenteux pour la maladie de Cushing. Le pasiréotide, un nouvel analogue de la somatostatine, présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine exprimés par les adénomes corticotropes. Les premiers essais cliniques montrent une diminution de la cortisolurie sous ce traitement qui pourrait être utile en cas d’échec de la chirurgie hypophysaire.
L’oncogenèse thyroïdienne implique différentes kinases dont l’inhibition pourrait jouer un rôle dans le traitement des carcinomes différenciés de la thyroïde résistant au radio-iode ou des carcinomes médullaires. Plusieurs inhibiteurs des tyrosine kinases ont montré un bénéfice en cas de maladie métastatique progressive.
La maladie de Cushing est causée par des tumeurs hypophysaires sécrétant de l’ACTH (adénomes corticotropes). Ces tumeurs sont habituellement des micro-adénomes, presque toujours bénins, mais l’hypercortisolisme est associé à une morbi-mortalité significative. Le traitement de première intention consiste en une chirurgie transsphénoïdale. En cas d’échec, une nouvelle opération, une irradiation hypophysaire, une surrénalectomie bilatérale ou un traitement inhibant la synthèse des stéroïdes surrénaliens (par exemple : kétoconazole) sont proposés. Actuellement, il n’y a pas de traitement agissant directement sur l’adénome corticotrope.
La somatostatine, cyclopeptide présent sous deux formes actives de quatorze et vingt-huit acides aminés, est largement distribuée dans le système nerveux central. Parmi ses différents rôles, elle inhibe la sécrétion des glandes endo- et exocrines et, à un moindre degré, les croissance et prolifération cellulaires. Cinq gènes codant pour cinq sous-types différents de récepteurs à la somatostatine ont été clonés : SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 et SSTR5. La majorité des tumeurs endocrines exprime différents récepteurs, souvent de façon spécifique.1
Des agonistes de la somatostatine (octréotide, lanréotide), liant principalement le SSTR2, sont déjà utilisés en clinique, notamment pour traiter l’acromégalie puisque les adénomes produisant de l’hormone de croissance expriment surtout ce sous-type de récepteur. Ces traitements se sont toutefois révélés peu efficaces dans la maladie de Cushing car les adénomes corticotropes expriment principalement les récepteurs SSTR5.2,3 Le pasiréotide est un nouvel analogue de la somatostatine ayant une forte affinité pour les récepteurs SSTR1, SSTR2, SSTR3 et SSTR5 (figure 1).2-4 Sa structure (cyclohexapeptide) est métaboliquement stable (contrairement aux somatostatines endogènes) avec une demi-vie plasmatique d’environ douze heures.2
ACTH : adrenocorticotropic hormone ; DR : dopamine receptor ; GH : growth hormone ; SSTR : somatostatin receptor.
Comparé à l’octréotide, le pasiréotide a une affinité de liaison in vitro 40-, 30- et 5 fois plus forte pour SSTR5, SSTR1 et SSTR3 respectivement, et deux fois moindre pour SSTR2.1,3,5 Ceci explique son potentiel avantage dans le traitement des adénomes corticotropes.
En 2009, Boscaro et coll. ont publié dans le Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism un essai clinique de phase II évaluant l’efficacité à court terme du pasiréotide lors d’une maladie de Cushing nouvelle, persistante ou récidivante.5 Il s’agissait d’un essai multicentrique prospectif ouvert sur une durée de quinze jours. Trente-neuf patients, qui n’avaient pas reçu de radiothérapie au préalable, ont été inclus pour s’administrer 600 μg de pasiréotide en sous-cutané deux fois par jour pendant quinze jours. L’issue primaire était la normalisation de la cortisolurie de 24 heures après quinze jours de traitement. Sur les 29 sujets retenus pour être analysés, 22 (76%) montraient une diminution de la cortisolurie, dont 5 (17%) avaient une cortisolurie normale (répondeurs). La diminution moyenne de cortisolurie par rapport au taux basal était de 44,5% (p = 0,021). Le taux d’ACTH plasmatique était également réduit. Le traitement a globalement été bien toléré, les effets indésirables gastro-intestinaux étant les plus fréquents (diarrhées, nausées et douleurs abdominales). A noter néanmoins une hyperglycémie retrouvée chez 36% des patients.
En 2010, Boscaro et coll. ont effectué une phase d’extension de cette première étude (incluant uniquement les patients avec une réponse clinique significative après traitement) avec comme issue primaire l’évolution de la cortisolurie après six mois de traitement. Les résultats ne sont pour l’instant disponibles que sous forme d’un abstract paru en 2010.6 Cette étude, basée sur dix-huit patients, a montré une diminution de la cortisolurie chez 33% des sujets et une normalisation de celle-ci chez 22% d’entre eux après un traitement de six mois. Des bénéfices cliniques (notamment perte de poids de 7,4 kg et baisse de la TA systolique de 8,9 mmHg) étaient également rapportés.
Basé sur ces résultats encourageants, Colao et coll. ont mené en 2010 un nouvel essai clinique de phase III, randomisé en double aveugle, incluant 162 patients avec une maladie de Cushing persistante, récidivante ou nouvelle (si non candidats à la chirurgie).7 Sous une posologie de 600 versus 900 μg de pasiréotide sous-cutané deux fois par jour, l’issue primaire était la normalisation de la cortisolurie après six mois de traitement. D’après les résultats préliminaires, cette normalisation a été atteinte chez 15 et 26% des patients sous 600 et 900 μg de pasiréotide respectivement et cet effet persistait après douze mois. On retrouvait des effets indésirables principalement digestifs, mais également une hyperglycémie touchant 40% des patients.
Si l’efficacité du pasiréotide et sa sécurité sont confirmées par des études complémentaires, ce traitement médicamenteux ciblant les adénomes hypophysaires pourrait être une option intéressante dans le traitement de la maladie de Cushing lorsque celle-ci est persistante ou récidivante après une chirurgie, dans l’attente des effets d’une radiothérapie ou chez les patients inopérables.
Jusqu’à présent, les options thérapeutiques étaient limitées pour les carcinomes thyroïdiens différenciés (papillaires et folliculaires) métastatiques ne répondant plus à l’iode131 et progressant sous traitement suppresseur de lévothyroxine, ainsi que pour les carcinomes médullaires non guéris par la chirurgie. Les chimiothérapies classiques sont peu utilisées en raison d’une efficacité limitée (taux de réponse < 20-25%) et d’une haute toxicité.
Les tyrosine kinases (TK) sont des enzymes catalysant le transfert d’un groupe phosphate de l’ATP à un ou plusieurs résidus tyrosine d’une protéine. On distingue les TK cytoplasmiques et les récepteurs à activité TK. Les TK sont des acteurs-clés de la signalisation cellulaire et sont impliquées dans la prolifération, la différenciation et la migration cellulaires, l’angiogenèse ou l’apoptose. Elles présentent également des propriétés oncogéniques lorsqu’elles sont dérégulées.
Les deux dernières décennies ont été marquées par des découvertes biologiques concernant les mutations des carcinomes thyroïdiens (figure 2). Celles-ci impliquent des médiateurs activant des cascades de signalisation intracellulaire. Elles affectent des récepteurs à activité TK (par exemple : RET, VEGFR), des protéines G (par exemple : RAS), des kinases de signalisation cytoplasmique (par exemple : BRAF) et des facteurs de transcription nucléaire.8 Il peut également y avoir une perte de fonction de gènes oncosuppresseurs (par exemple : p53).9
L’activation des voies de signalisation MAPK (mitogen-activated protein kinase) et PI3K (phosphatidylinositol-4,5- bisphosphate 3-kinase) joue un rôle majeur dans l’oncogenèse thyroïdienne (figure 3).10
La plupart des carcinomes papillaires survient en cas de mutations de BRAF ou RAS et lors de réarrangements produisant des oncogènes RET/PTC. Ces différentes mutations activent la voie MAPK.11 Les carcinomes folliculaires présentent principalement des mutations du gène RAS ou des réarrangements PAX8-PPARγ. Quant aux carcinomes médullaires, la majorité des formes familiales se développe dans le contexte de mutations germinales du gène codant pour le récepteur RET qui active la voie MAPK.12 Les formes sporadiques sont causées par des mutations somatiques identiques se produisant dans les cellules C de la thyroïde.
L’angiogenèse est contrôlée par différents facteurs activateurs ou inhibiteurs de la formation de nouveaux vaisseaux. Les VEGF (Vascular endothelial growth factors) sont impliqués dans la prolifération et la survie des cellules endothéliales et dans l’augmentation de la perméabilité vasculaire. Les carcinomes thyroïdiens expriment davantage de récepteurs VEGFR2 que la thyroïde normale et leur ligand est aussi souvent surexprimé.9 Ces récepteurs à activité TK déclenchent également la voie de signalisation MAPK.
Les inhibiteurs des TK (TKi) agissent en bloquant la liaison intracellulaire de l’ATP ou du substrat au domaine catalytique de la kinase (inhibition compétitive). Il n’y a donc pas de phosphorylation et pas d’activation de la voie de signalisation. En théorie, et au vu des rôles oncogéniques de ces différentes kinases, cibler leur action spécifique pourrait bloquer la croissance tumorale et induire la sénescence. Au cours de ces dernières années, plusieurs TKi (sorafénib, sunitinib, vandetanib, axitinib, motesanib, imatinib, XL-184, pazopanib, etc.) ont fait l’objet d’études dans le cadre de carcinomes thyroïdiens métastatiques en progression (tableau 1).
Le sorafénib (Nexavar), validé pour le traitement des carcinomes rénal et hépatocellulaire, est un TKi administré oralement. Il cible les kinases BRAF, VEGFR 1-3, RET (y compris la plupart des formes mutantes), PDGFR et c-Kit.
Pour les carcinomes thyroïdiens papillaires ou folliculaires résistant à l’iode radioactif, plusieurs essais cliniques de phase II sont disponibles. Ceux-ci montrent une réponse partielle chez 15 à 25% des patients et une stabilisation de la maladie au-delà de six mois chez 34 à 56% d’entre eux.13-16 La survie médiane sans progression varie de quinze à vingt mois. L’efficacité est supérieure chez les patients souffrant de métastases pulmonaires comparées aux atteintes osseuses. Aucun effet sur la captation d’iode131 n’a été noté.15
En 2010, Cabanillas et coll. ont effectué une étude rétrospective chez quinze patients souffrant d’un carcinome différencié métastatique en progression et ayant reçu des TKi (dont treize du sorafénib).17 Avant le traitement, leur survie moyenne sans progression était de quatre mois. Le bénéfice clinique (réponse partielle et maladie stable) du traitement était de 80% et la survie moyenne sans progression de dix-neuf mois. Cette dernière était donc prolongée d’au moins une année par rapport au taux de progression avant traitement. A noter qu’un patient n’ayant pas répondu au préalable au sorafénib a répondu à un autre TKi.
Plusieurs études sont encore en cours, dont un essai clinique international de phase III, randomisé, contrôlé contre placebo, étudiant le sorafénib comme première ligne de traitement des carcinomes thyroïdiens différenciés, métastatiques en progression, ne répondant plus à l’iode131 (résultats en 2012).
Concernant les carcinomes médullaires de la thyroïde, les essais de phase II étudiant l’effet du sorafénib ont montré une réponse partielle dans 6 à 25% des cas et une stabilisation de la maladie chez la moitié des sujets.16,18 A noter qu’un autre TKi, le vandetanib, est désormais approuvé aux Etats-Unis suite à une étude de phase III, randomisée contre placebo, ayant montré un bénéfice significatif (p < 0,001) du traitement des carcinomes médullaires avec une réponse partielle chez 45% des sujets.19 La médiane de survie sans progression, de dix-neuf mois dans le groupe placebo, n’a pas été atteinte par le groupe vandetanib au cours des deux ans de cette étude, mais a été estimée à 31 mois.
Les effets secondaires les plus fréquents des TKi sont les suivants : érythème palmo-plantaire, rash, fatigue, diarrhée, perte de poids et hypertension artérielle. Par ailleurs, une augmentation des besoins en lévothyroxine est rapportée chez près d’un tiers des patients. Si une diminution de la dose des TKi est nécessaire chez près de la moitié des patients afin d’améliorer la tolérance, moins de 20% d’entre eux doivent stopper le traitement en raison d’effets indésirables.
Si les TKi ne sont pas encore disponibles en Suisse dans cette indication, leur probable mise sur le marché future devrait permettre une nouvelle approche des patients souffrant de carcinomes différenciés de la thyroïde métastatiques lorsque ceux-ci deviennent résistants au radio-iode ou en cas de carcinomes médullaires progressifs. Certaines recommandations internationales proposent déjà l’utilisation des TKi lors de maladies progressives métastatiques chez des patients ne pouvant être inclus dans des essais cliniques.20,21 Si une réponse partielle au traitement et une stabilisation de la maladie sont fréquentes avec une médiane de survie sans progression de l’ordre d’un à deux ans, il faut cependant noter l’absence de réponse complète et le manque de données actuelles concernant un éventuel bénéfice sur la survie. Ceci au prix d’effets secondaires fréquents, bien que généralement peu sévères.
> Jusqu’à présent, on ne disposait d’aucun traitement des adénomes corticotropes responsables de la maladie de Cushing en dehors de la chirurgie et de la radiothérapie
> Des études récentes semblent montrer une efficacité du pasiréotide, nouvel analogue de la somatostatine, pour diminuer, voire normaliser, la cortisolurie des patients souffrant d’une maladie de Cushing
> Diverses tyrosine kinases sont impliquées dans l’oncogenèse des carcinomes différenciés (papillaires, folliculaires et médullaires) de la thyroïde
> L’usage d’inhibiteurs des tyrosine kinases peut permettre de freiner l’évolution de la maladie lorsque le carcinome thyroïdien différencié est métastatique, résistant au radio-iode et progressif