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La diarrhée se définit par l’émission quotidienne de trois selles molles ou liquides par jour associée à un volume plus important que la normale (plus de 300 grammes par jour). On parle de diarrhée médicamenteuse (DM) lorsqu’un agent suspecté (médicament) est identifié chez un patient présentant une diarrhée qui se résout à l’arrêt de ce dernier. La DM est un effet indésirable rapporté pour plus de 700 molécules.1
Plusieurs mécanismes physiopathologiques peuvent être impliqués dans l’émergence de diarrhées : diarrhées osmotiques, sécrétoires, motrices, inflammatoires ou mixtes.2,3 Dans la diarrhée osmotique, une substance osmotiquement active ingérée induit un transfert de liquide dans la lumière intestinale.
Dans la diarrhée sécrétoire, divers agonistes et antagonistes des pompes échangeuses et des protéines de surface des entérocytes vont modifier les mouvements hydroélectrolytiques internes et entraîner une sécrétion accrue. La digoxine, par exemple, en inhibant l’activité de la Na+/K+ ATPase dans le côlon, réduit l’absorption du Na+, entraînant une perte importante d’eau à l’origine d’une diarrhée sécrétoire.4,5
Lorsqu’il est difficile d’identifier formellement la substance incriminée dans la survenue d’une diarrhée, la mesure du trou osmotique dans les selles permet de s’orienter entre une origine osmotique ou sécrétoire. Un trou osmotique supérieur à 100 mOsm/kg évoque une origine osmotique, alors qu’une valeur inférieure à 50 mOsmo/kg oriente vers une origine sécrétoire.
La diarrhée motrice est le résultat soit d’une accélération du transit (hypermotilité), qui peut être induite par certains médicaments procinétiques (cisapride ou érythromycine), où à l’inverse celui d’une hypomotilité intestinale, potentiellement favorisée par certaines molécules comme les anticholinergiques et les antidépresseurs tricycliques qui induisent une pullulation bactérienne et une diarrhée secondaire. Une thyréotoxicose ou un surdosage en lévothyroxine peuvent également induire une hypermotilité intestinale aussi liée à un état d’hypersécrétion digestive.6
La prise de certains médicaments peut également entraîner une diarrhée de type inflammatoire se traduisant par l’exsudation de mucus et de sang dans la lumière intestinale associée à une absorption d’eau inefficace. La diarrhée survient soit par atteinte directe de la muqueuse intestinale, comme c’est le cas pour les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), soit via une perturbation de l’intégrité épithéliale, par exemple en cas de prise d’agents immunosuppresseurs, de chimiothérapies, ou encore à travers des troubles vasculaires que l’on peut observer après la prise d’ergotamine ou de cocaïne.3
Enfin, la combinaison de lésions cellulaires locales et d’une réduction de la capacité d’absorption des nutriments peut entraîner une diarrhée dite graisseuse. L’utilisation à long terme de certains antibiotiques, comme la néomycine, contribue au développement d’une stéatorrhée en endommageant la muqueuse intestinale.7
L’abus de laxatifs est fréquent et souvent retenu après la réalisation d’un bilan étiologique négatif.8 Les laxatifs ont généralement soit une action osmotique (sels de magnésium, polyéthylène glycol), soit une action sécrétoire (bisacodyl, lactulose). La prise de laxatifs peut entraîner jusqu’à 10 à 20 selles par jour, diurnes et nocturnes, provoquant des crampes abdominales, une malabsorption, une perte de poids, voire une hypotension orthostatique due à la déshydratation. Une entéropathie exsudative, une hypoalbuminémie ou une stéatorrhée peuvent également survenir plus tardivement. L’endoscopie est souvent normale, même si la présence d’une mélanose colique (pigmentation foncée du côlon) peut être retrouvée suite à la prise de certains laxatifs anthraquinoniques.
Les AINS peuvent entraîner comme effet secondaire une diarrhée chez 3 à 9 % des patients. La présentation habituelle est celle d’une diarrhée aiguë glairo-sanglante dont l’origine est généralement multifactorielle. Les AINS réduisent la synthèse des prostaglandines et augmentent celle des leucotriènes, entraînant une réduction du flux sanguin et une augmentation de la perméabilité intestinale, ce qui favorise la pénétration des bactéries et des toxines.9 Le tableau clinique varie et peut aller d’une diarrhée bénigne aiguë à des atteintes plus graves comme une proctite/colite sévère, une entérite aiguë, ou une entéropathie exsudative.10 L’endoscopie retrouve une muqueuse colique érythémateuse, ulcérée ou hémorragique généralement non spécifique, qui peut être difficile à différencier d’une maladie inflammatoire du tube digestif (MICI) débutante, ou d’une colite microscopique. La prise récente d’AINS peut également favoriser la survenue d’une colite ischémique ou d’une poussée de MICI.11-13 La prise au long cours d’AINS peut entraîner une entéropathie responsable de carences biologiques (fer, albumine). A noter que les anti-Cox 2 ont une entérotoxicité atténuée par rapport aux AINS dits traditionnels.14
Les bêtabloquants et les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA) peuvent être responsables de rares cas de DM. Certaines molécules comme l’olmésartan peuvent même provoquer une entérite à collagène très similaire à la maladie cœliaque.15 Certains antiplaquettaires, comme la ticlopidine, peuvent induire des diarrhées dans le cadre d’une colite microscopique, le plus souvent aiguë et bénigne, et spontanément résolutive à l’arrêt du traitement.16
La diarrhée est un symptôme fréquent chez les diabétiques. Elle est souvent attribuée à une atteinte du système nerveux autonome, mais peut également être induite par les agents hypoglycémiants oraux, tels que les biguanides (metformine). Le mécanisme physiopathologique n’est pas bien établi, mais il semblerait qu’une malabsorption des graisses et des hydrates de carbone soit impliquée.17 En cas de diarrhée chronique sous biguanides la substitution par une autre molécule peut être envisagée.
La colchicine est communément utilisée en rhumatologie et peut induire une diarrhée liée à une hyperstimulation de la motilité intestinale. Elle survient chez 80 % des patients, habituellement plusieurs heures après la prise. A long terme, ce traitement peut être associé à une stéatorrhée ou une malabsorption du lactose.18 La diarrhée est un effet indésirable moins fréquent de l’allopurinol ou des bisphosphonates (alendronate, clodronate ou étidronate).
Certains agents immunosuppresseurs et des chimiothérapies peuvent entraîner une diarrhée de type inflammatoire qui est généralement dose-dépendante du fait de l’entéropathie apoptotique qui en découle. Les fluoropyrimidines (5-fluorouracile, irinotécan, méthotrexate et cisplatine) ou l’immunothérapie (ipilimumab)1 sont fréquemment incriminés et peuvent entraîner des présentations allant de la diarrhée légère à une entérocolite nécrosante sévère. Les inhibiteurs du récepteur de la tyrosine kinase du facteur de croissance épidermique (erlotinib, géfitinib) ou d’autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (sorafénib, imatinib ou bortézomib) sont responsables d’une diarrhée chez 60 % des patients. La réduction de la dose ou l’interruption du traitement doivent être envisagées.19
25 % des cas de DM sont induits par la prise d’antibiotiques et sont liés à une dysbiose intestinale.1 La clindamycine, l’amoxicilline, l’ampicilline et les céphalosporines favorisent l’infection à Clostridium difficile et le développement d’une colite pseudomembraneuse.
Les inhibiteurs sélectifs des récepteurs de la sérotonine peuvent provoquer une colite microscopique, en particulier la paroxétine et la sertraline.20 Une association entre certains inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et des anti-H2 avec le développement d’une diarrhée sur colite à collagène ou lymphocytaire a été décrite.21
On caractérise une DM selon son délai d’apparition après la prise du traitement. Elle peut être « aiguë » si elle apparaît en moins d’une semaine, « retardée » entre 1 semaine et 3 mois et « tardive » si elle se déclare après 3 mois.
Lorsque la diarrhée survient dès les premières prises du médicament et que le malade consulte rapidement, les symptômes sont souvent modérés et le recours à des examens complémentaires est le plus souvent inutile. Si la diarrhée cesse rapidement, un test de réintroduction est possible. Le clinicien peut alors tenter de reprendre le traitement en augmentant progressivement la posologie, en répartissant la dose en plusieurs prises, ou en introduisant un antidiarrhéique concomitant.1 Si cette stratégie s’avère inefficace et que la diarrhée récidive, l’arrêt du médicament est alors recommandé et un avis spécialisé devrait être pris auprès d’un centre de pharmacovigilance. Si les symptômes persistent malgré l’arrêt du traitement, une autre étiologie doit être évoquée et des examens complémentaires doivent être réalisés (examens biologiques et endoscopiques).
Il est possible qu’une DM se développe tardivement, jusqu’à 3 mois après l’introduction d’un médicament. La présentation clinique est très évocatrice d’une gastroentérite et le lien possible avec le médicament n’est que rarement évoqué. Un interrogatoire minutieux est nécessaire afin de retrouver le médicament incriminé, et une prise intermittente des médicaments comme les AINS et des IPP comme le lansoprazole doit systématiquement être recherchée, les patients ne mentionnant souvent spontanément que leur traitement actuel.22 Par ailleurs, un interrogatoire plus spécifique (anamnèse de l’entourage, inventaire des ordonnances) est souvent nécessaire chez les malades plus âgés. Si un médicament suspect est clairement mis en évidence et qu’on assiste à une nette amélioration clinique après l’interruption, aucun examen complémentaire n’est préconisé. En cas d’anamnèse douteuse ou de la persistance de la diarrhée, des examens biochimiques et la réalisation d’une endoscopie haute et basse avec biopsies étagées sont indiqués à la recherche d’une colite microscopique.23
La découverte d’une colite microscopique devrait, lorsque cela est possible, inciter à substituer ou interrompre les traitements suspects. Si la régression des symptômes est complète et rapide, une tentative de réintroduction peut être envisagée. En l’absence d’amélioration face à une colite microscopique sans cause claire médicamenteuse retrouvée, l’introduction d’un traitement corticoïde doit être envisagée. Le tableau 1 propose une liste des traitements à rechercher en cas de découverte d’une colite microscopique avec leur lien de causalité.
Une DM peut également survenir tardivement, plus de trois mois après l’introduction d’un nouveau traitement. L’acide méfénamique, les biguanides, la clofazimine, le méthotrexate et la ticlopidine sont potentiellement responsables d’un tableau d’entéropathie médicamenteuse chronique via des lésions organiques diffuses de l’intestin grêle. La régression de la diarrhée et de l’entéropathie à l’arrêt du médicament est habituelle. Dans ce cas de figure, il est important de rechercher et corriger d’éventuelles carences (fer, folates, vitamine B12).17 La figure 1 propose un algorithme de prise en charge en cas de suspicion de DM.
L’apparition d’une diarrhée devrait toujours faire évoquer une possible étiologie médicamenteuse. Une anamnèse détaillée à la recherche d’une éventuelle prise médicamenteuse dans les trois derniers mois est nécessaire. Les médicaments de prise généralement occasionnelle, comme les AINS ou les IPP sont rarement déclarés par le patient et doivent être recherchés systématiquement à l’anamnèse. Chez le sujet âgé, la participation de l’entourage ou du pharmacien peut s’avérer utile. La prise en charge de la DM inclut l’identification de l’agent causal, la correction des troubles électrolytiques et éventuellement un support nutritionnel transitoire. Des examens biologiques de première intention sont habituellement réalisés en cas de persistance des symptômes à la recherche de signes carentiels ou d’un syndrome inflammatoire biologique. Le recours à l’endoscopie avec la réalisation de biopsies peut être envisagé dans un second temps. L’interruption du médicament incriminé, la correction des troubles hydro–électrolytiques et éventuellement la mise en place d’un support nutritionnel sont autant de mesures importantes en cas de DM.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les diarrhées médicamenteuses sont fréquentes et souvent sous-diagnostiquées
▪ Une anamnèse médicamenteuse méticuleuse remontant jusqu’à 3 mois avant le début des symptômes est nécessaire à l’identification de l’agent causal. Un complément d’anamnèse pris auprès de l’entourage du patient ou de son pharmacien peut être utile, tout particulièrement chez les patients âgés
▪ Le recours à l’endoscopie n’est pas systématique, mais doit être envisagé en cas de persistance des symptômes à l’arrêt du traitement incriminé ou en cas de suspicion de colite micro-scopique