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La durée optimale du traitement anticoagulant dans les suites d'un événement thromboembolique reste un sujet controversé. De nombreuses études se sont donc attachées à rechercher d'éventuels facteurs prédictifs dans l'idée de pouvoir identifier les patients particulièrement à risque de récidiver à l'arrêt du traitement anticoagulant et ainsi en optimiser la durée. Le taux des D-dimères à distance de l'arrêt de l'anticoagulation est associé au risque de récidive thromboembolique mais reste peu utile dans la pratique quotidienne pour déterminer la durée de l'anticoagulation.
La durée optimale du traitement anticoagulant dans les suites d'un événement thromboembolique veineux (TVP ou EP) reste un sujet très débattu. Les patients ayant présenté un premier épisode thromboembolique veineux (TEV) ont un risque de récidive important qui persiste durant de nombreuses années. Une étude de cohorte anglaise fait état d'un taux global de récidive de 11% à deux ans de l'arrêt de l'anticoagulation.1 Ce taux varie selon le type de patients, atteignant 19,4% chez ceux dont l'événement index est idiopathique en comparaison avec un taux de récidive plus faible, estimé à 3-4% lorsque la thrombose est dite secondaire (par exemple thrombose ou embolie pulmonaire postopératoire ou post-traumatique). La récidive d'un événement TEV augmente à la fois le risque de développer un syndrome post-thrombotique et l'incidence d'hypertension artérielle pulmonaire.2,3 La mortalité en cas de récidive TEV s'élève à 5%.4 La poursuite d'une anticoagulation au long cours permet de prévenir la grande majorité de ces récidives mais au prix d'un risque non négligeable d'événements hémorragiques. L'incidence d'hémorragies majeures s'élève à environ 2-4% par an chez les patients anticoagulés pour une maladie TEV,5,6 et la mortalité liée à une complication hémorragique est de l'ordre de 25%. C'est la raison pour laquelle de nombreuses études parues ces dernières années se sont attachées à identifier d'éventuels facteurs prédictifs de la récidive TEV dans l'idée de pouvoir identifier les patients particulièrement à risque de récidiver à l'arrêt du traitement anticoagulant et ainsi en optimiser la durée.
Les D-dimères (DD), produits de la dégradation de la fibrine stabilisée, sont des marqueurs indirects de la coagulation. Le dosage des DD par une méthode très sensible a une excellente valeur prédictive négative chez les patients ambulatoires dont la probabilité clinique de maladie thromboembolique n'est pas forte. Un taux plasmatique inférieur à un certain seuil permet donc d'exclure ce diagnostic et dispense même de la réalisation d'une imagerie.7 Qu'en est-il de l'utilité du dosage des DD dans la prédiction de la récidive TEV ?
Certaines études se sont intéressées à l'évolution du taux des DD dans la maladie TEV pendant et à distance de l'arrêt du traitement anticoagulant. Le taux de DD reflétant grossièrement le degré d'activation de la coagulation, il était déjà bien connu que celui-ci diminue de manière importante chez les patients traités par anticoagulants à doses thérapeutiques. Palareti et coll. ont effectué ce dosage chez 400 patients anticoagulés pour un premier épisode TEV juste avant l'arrêt du traitement anticoagulant, puis à un et trois mois après l'arrêt de ce traitement.8 Ils ont employé un test quantitatif (test ELISA, VIDAS, bioMérieux). Le jour de l'arrêt de l'anticoagulation, le taux de DD n'était encore élevé (L 500 ng/ ml) que chez 15,5% des patients. En revanche, après l'arrêt du traitement, le taux de DD remontait chez certains patients, et était ainsi élevé chez 40,3% d'entre eux à un mois et 46,2% à trois mois. La proportion de patients avec un dosage élevé était plus importante en cas d'événement idiopathique ou de facteurs de risque persistants que chez les patients dont l'événement était associé à un facteur de risque transitoire.
Dans cette même cohorte, un dosage élevé des DD à distance de l'arrêt de l'anticoagulation était associé à un risque augmenté de récidive. Le risque relatif (RR) de récidive sur un suivi de dix-huit mois était en effet plus que doublé dans le sous-groupe de patients avec un taux de DD élevé à trois mois après l'arrêt de l'anticoagulation par rapport aux patients avec des DD dans la norme (RR 2,5 ; IC 95% : 1,3-4,5). Malgré cette augmentation du risque relatif de récidive, l'expression des résultats en termes de valeur prédictive a conclu à une valeur prédictive positive médiocre et une bonne valeur prédictive négative. Ce qui signifie que ce test serait utile dans la sélection de patients chez qui l'anticoagulation pourrait être stoppée sans risque de récidive. Il ne permettrait par contre en aucun cas de sélectionner les patients chez qui l'anticoagulation devrait être poursuivie.
Des résultats similaires ont été rapportés en 2003 par l'équipe autrichienne d'Eichinger. Dans cette cohorte, 610 patients ayant présenté un premier événement TEV idiopathique étaient traités par anticoagulants oraux pour une durée minimale de trois mois.9
Un dosage quantitatif des DD (test ELISA, Asserachrom, Boehringer Mannheim) était effectué à trois semaines de l'arrêt de l'anticoagulation. La probabilité de récidive TEV à deux ans était de 3,7% chez les patients dont le dosage des DD était inférieur à 250 ng/ml contre 11,5% dans le groupe de patients avec dosage des DD supérieur à ce seuil. Les auteurs ont conclu que les patients ayant présenté un premier événement TEV idiopathique et dont le dosage des DD est l 250 ng/ml à trois semaines de l'arrêt du traitement anticoagulant ont un risque relatif de récidive de 60% plus faible que les patients dont le dosage des DD se situe au-dessus de ce seuil (RR 0,4 ; IC 95% : 0,2-0,8).
Fin 2006 est parue la première étude prospective, interventionnelle et multicentrique (étude PROLONG).10 Cette étude a comparé le taux de récidive TEV chez 619 patients, âgés de 18 à 85 ans, anticoagulés pour une durée minimale de trois mois dans les suites d'un premier épisode TEV idiopathique. Les sujets souffrant d'une hépatopathie sévère, d'une insuffisance rénale (créatinine L 177 umol/l) ou ayant une espérance de vie réduite étaient exclus de l'étude. Contrairement aux travaux cités précédemment, un dosage qualitatif des DD (Clearview simplify D-dimer assay, Instrumentation laboratory) a été utilisé.11
Les patients ont été randomisés entre reprise ou maintien de l'arrêt du traitement par antivitamines K sur la base de ce dosage qualitatif qui était effectué après avoir stoppé toute anticoagulation pour une durée minimale d'un mois. Le suivi moyen des patients était de 1,4 année (figure 1).
Parmi les 223 patients avec un dosage de DD positif, on note 2,9% de récidives dans le sous-groupe «reprise d'une anticoagulation» (3 patients sur 103) contre 15% de récidives (18 patients sur 120) en cas de non reprise de l'anticoagulation (RR de récidive 4,26 ; IC 95% : 1,2-14,6). Le taux de récidive TEV chez les 385 sujets avec DD négatifs sans reprise d'une anticoagulation était de 6,2% (24 patients sur 385). Les auteurs ont conclu que la reprise d'une anticoagulation orale devrait être considérée en cas de dosage positif des DD à un mois de l'arrêt de l'anticoagulation.
Nous allons donc examiner la raison pour laquelle cette conclusion reste sujette à caution. En effet, lors de l'évaluation de l'utilité d'un test diagnostique en pratique clinique, le clinicien devrait prendre en compte un certain nombre de paramètres, dont la valeur prédictive positive (VPP) et négative (VPN) du test. Ces paramètres peuvent être calculés de façon simple en établissant un tableau à double entrée (figure 2). La VPP d'un test correspond à la proportion de vrais positifs parmi l'ensemble des tests positifs. La VPN d'un test représente la proportion de vrais négatifs sur l'ensemble des tests négatifs. En appliquant ces notions aux résultats de l'étude PROLONG, on obtient une excellente VPN avec par opposition une VPP médiocre. Si l'on suit les recommandations des auteurs, il conviendrait donc de poursuivre l'anticoagulation chez les patients dont le dosage des DD est positif. En se référant au tableau, on note 120 dosages positifs sur l'ensemble des tests effectués. En poursuivant l'anticoagulation chez ces patients, on ne préviendrait cependant que dix-huit récidives et les 102 patients restants seraient anticoagulés de façon inutile et exposés de ce fait à un risque non négligeable de complications hémorragiques. A l'inverse, en stoppant l'anticoagulation chez les 385 patients dont le dosage des DD est négatif, il semble que cette attitude serait fausse chez 24 patients, chiffre non négligeable au vu de la morbidité et de la mortalité associées à la récidive TEV.
seuil, timing et type de dosage utilisé
Plusieurs remarques importantes ressortent de ces études. La première concerne le seuil de positivité des DD qui semble avoir été choisi de façon arbitraire en référence probablement au seuil utilisé dans le diagnostic de la maladie TEV. Certains auteurs ont donc appliqué une analyse de type courbe ROC (Receiver operating characteristic) afin d'évaluer les performances globales des différents tests quantitatifs utilisés dans ces études. La mesure de la surface comprise entre la courbe ROC et l'abscisse, appelée surface sous la courbe (SSC), est le reflet de l'efficacité globale d'un test (figure 3). De façon simplifiée, plus la surface calculée est grande (proche de un), meilleures seront les caractéristiques du test. Une surface de 0,5 est l'expression d'un test non informatif où la proportion de vrais positifs égale celle de faux positifs. En appliquant ce calcul aux dosages quantitatifs présentés dans les études précédentes, on obtient une SSC de 0,598 pour le test VIDAS et de 0,59 pour le test Asserachrom.12 En comparaison, la SSC approche des valeurs proches de 0,9 dans la situation du diagnostic de la maladie TEV.
La détermination du timing de mesure des DD reste encore peu claire. En effet, la mesure du taux de DD le jour de l'arrêt de l'anticoagulation serait plus utile et facilement applicable dans la pratique quotidienne que l'usage du test à distance de l'arrêt de l'anticoagulation. Malheureusement, l'analyse de type courbe ROC indique que le dosage des DD le jour de l'arrêt de l'anticoagulation est peu informative, l'aire sous la courbe n'étant pas significativement supérieure à 0,5.13
Il convient par ailleurs de souligner que les résultats obtenus à partir d'une méthode de dosage particulière ne sont pas forcément applicables lorsqu'une autre méthode est utilisée. Par exemple, comme décrit précédemment, les DD ont été dosés de façon qualitative dans l'étude PROLONG. Ce dosage présente l'avantage d'être effectué sur sang complet, au lit du malade, mais reste peu utilisé dans la pratique quotidienne par rapport aux méthodes quantitatives.
L'utilisation d'un test dont la VPN est élevée et la VPP basse est-elle pertinente dans la problématique de l'optimisation de la durée du traitement anticoagulant au décours d'un premier épisode TEV ? L'attitude actuelle est d'anticoaguler les patients pour une durée déterminée allant de trois mois pour un événement TEV lié à un facteur de risque réversible à six-douze mois pour un événement idiopathique.14 Pour être utile, il faudrait donc être en possession d'un test qui permettrait de sélectionner les patients chez qui l'anticoagulation devrait être prolongée, c'est-à-dire dont la VPP est élevée. Ce qui ne semble malheureusement pas être le cas puisque les trois études rétrospectives portant sur l'utilité du dosage DD dans la récidive TEV, ainsi que la première étude prospective interventionnelle, montrent des VPP basses entre 10 et 15% (tableau 1).
La recherche d'autres paramètres prédictifs, tels que le degré d'obstruction veineuse résiduelle et certains marqueurs d'hypercoagulabilité, est actuellement en cours. L'association de ces divers paramètres avec le dosage des D-dimères pourrait jouer un rôle dans la mise en place d'un modèle de stratification du risque de récidive thromboembolique et l'optimisation de la durée de l'anticoagulation.