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Antibiotika sind chemische Substanzen, die das Wachstum schädlicher Mikroorganismen hemmen und sogar zerstören können. Sie stammen von speziellen Mikroorganismen oder anderen lebenden Systemen und werden im industriellen Maßstab im Fermentationsverfahren hergestellt.
Obwohl die Prinzipien der Antibiotika-Wirkung erst im 20. Jahrhundert entdeckt wurden, wurde der erste bekannte Einsatz von Antibiotika von den Chinesen vor über 2.500 Jahren durchgeführt. Heute wurden über 10.000 Antibiotika gemeldet. Derzeit stellen Antibiotika eine milliardenschwere Industrie dar, die jedes Jahr weiter wächst.
Hintergrund
Antibiotika werden in vielen Formen eingesetzt, von denen jede etwas andere Herstellungsanforderungen stellt. Bei bakteriellen Infektionen der Hautoberfläche, des Auges oder des Ohrs kann ein Antibiotikum als Salbe oder Creme angewendet werden. Wenn die Infektion intern ist, kann das Antibiotikum verschluckt oder direkt in den Körper injiziert werden. In diesen Fällen wird das Antibiotikum durch Absorption in den Blutkreislauf im ganzen Körper abgegeben.
Antibiotika unterscheiden sich chemisch, so dass es verständlich ist, dass sie sich auch in der Art der von ihnen geheilten Infektionen und der Art und Weise, wie sie sie heilen, unterscheiden. Bestimmte Antibiotika zerstören Bakterien, indem sie die Struktur ihrer Zellen beeinflussen. Dies kann auf zwei Arten geschehen.
Erstens kann das Antibiotikum die Zellwände der infektiösen Bakterien schwächen, wodurch sie platzen. Zweitens können Antibiotika dazu führen, dass der Inhalt der Bakterienzellen durch Beschädigung der Zellmembranen austritt. Eine andere Art und Weise, wie Antibiotika wirken, besteht darin, den Stoffwechsel der Bakterien zu stören.
Einige Antibiotika wie Tetracyclin und Erythromycin stören die Proteinsynthese. Antibiotika wie Rifampin hemmen die Nukleinsäurebiosynthese. Noch andere Antibiotika,
Die kommerzielle Entwicklung eines Antibiotikums ist ein langer und kostspieliger Vorschlag. Es beginnt mit der Grundlagenforschung zur Identifizierung von Organismen, die Antibiotika produzieren. Während dieser Phase werden Tausende von Arten auf Anzeichen einer antibakteriellen Wirkung untersucht. Wenn eine gefunden wird, wird die Art gegen eine Vielzahl bekannter infektiöser Bakterien getestet. Wenn die Ergebnisse vielversprechend sind, wird der Organismus in großem Maßstab gezüchtet, so dass die für die antibiotische Wirkung verantwortliche Verbindung isoliert werden kann.
Dies ist ein komplexes Verfahren, da bereits Tausende von Antibiotika entdeckt wurden. Oft stellen Wissenschaftler fest, dass ihre neuen Antibiotika nicht einzigartig sind. Wenn das Material diese Phase besteht, können weitere Tests durchgeführt werden. Dies beinhaltet typischerweise klinische Tests, um zu beweisen, dass das Antibiotikum bei Tieren und Menschen wirkt und nicht schädlich ist. Wenn diese Tests bestanden werden, muss die Food and Drug Administration (FDA) das Antibiotikum als neues Medikament zulassen. Dieser ganze Prozess kann viele Jahre dauern.
Die Produktion eines Antibiotikums in großem Maßstab hängt von einem Fermentationsprozess ab. Während der Fermentation werden große Mengen des Antibiotika produzierenden Organismus gezüchtet. Während der Fermentation produzieren die Organismen das Antibiotika-Material, das dann zur Verwendung als Arzneimittel isoliert werden kann. Damit ein neues Antibiotikum wirtschaftlich ist, müssen die Hersteller in der Lage sein, eine hohe Arzneimittelausbeute aus dem Fermentationsprozess zu erhalten und es leicht zu isolieren. In der Regel sind umfangreiche Forschungsarbeiten erforderlich, bevor ein neues Antibiotikum kommerziell erweitert werden kann.
Geschichte von Antibiotikum
Während unsere wissenschaftlichen Kenntnisse über Antibiotika erst vor kurzem entwickelt wurden, besteht die praktische Anwendung von Antibiotika seit Jahrhunderten. Die erste bekannte Verwendung wurde von den Chinesen vor etwa 2.500 Jahren. Während dieser Zeit entdeckten sie, dass das Auftragen des schimmeligen Sojabohnenquark auf Infektionen bestimmte therapeutische Vorteile hatte. Es war so effektiv, dass es zu einer Standardbehandlung wurde. Es gibt Hinweise darauf, dass andere Kulturen Substanzen vom Antibiotika-Typ als Therapeutika verwendeten. Die sudanesisch-nubische Zivilisation verwendete bereits 350 n . Chr. Eine Art Tetracyclin-Antibiotikum In Europa wurden im Mittelalter auch rohe Pflanzenextrakte und Käsebruch zur Bekämpfung von Infektionen eingesetzt. Obwohl diese Kulturen Antibiotika verwendeten, wurden die allgemeinen Prinzipien der Antibiotika-Wirkung erst im 20. Jahrhundert verstanden.
Die Entwicklung moderner Antibiotika hing von einigen Schlüsselpersonen ab, die der Welt zeigten, dass Materialien, die von Mikroorganismen stammen, zur Heilung von Infektionskrankheiten verwendet werden können. Einer der ersten Pioniere auf diesem Gebiet war Louis Pasteur.
1877 entdeckten er und ein Mitarbeiter, dass das Wachstum von krankheitsverursachenden Anthraxbakterien durch ein saprophytisches Bakterium gehemmt werden kann. Sie zeigten, dass Tieren große Mengen an Anthrax-Bazillen ohne nachteilige Auswirkungen verabreicht werden konnten, solange auch die saprophytischen Bazillen verabreicht wurden.
In den nächsten Jahren stützten andere Beobachtungen die Tatsache, dass einige bakteriell abgeleitete Materialien das Wachstum von krankheitsverursachenden Bakterien verhindern könnten.
Im Jahr 1928 leistete Alexander Fleming einen der wichtigsten Beiträge auf dem Gebiet der Antibiotika. In einem Experiment fand er heraus, dass ein Stamm von grünem Penicillium- Schimmel das Wachstum von Bakterien auf einer Agarplatte inhibierte. Dies führte zur Entwicklung des ersten modernen Antibiotikums, Penicillin. Einige Jahre später, 1932, wurde ein Artikel veröffentlicht, der eine Methode zur Behandlung infizierter Wunden mit einem Penicillinpräparat vorschlug. Obwohl diese frühen Penicillinproben funktionsfähig waren, waren sie nicht zuverlässig und es waren weitere Verfeinerungen erforderlich. Diese Verbesserungen kamen in den frühen 1940er Jahren, als Howard Florey und Mitarbeiter einen neuen Penicillium- Stamm entdeckten. das produzierte hohe Ausbeuten an Penicillin. Dies ermöglichte die Produktion von Penicillin in großem Maßstab, was zur Einführung der modernen Antibiotika-Industrie beitrug.
Nach der Entdeckung von Penicillin wurden andere Antibiotika gesucht. 1939 begannen die Arbeiten zur Isolierung potenzieller Antibiotika aus den Streptomyces der Bodenbakterien. Ungefähr zu dieser Zeit wurde der Begriff Antibiotikum eingeführt. Selman Waxman und Mitarbeiter entdeckten Streptomycin im Jahr 1944. Nachfolgende Studien führten zur Entdeckung einer Vielzahl neuer, verschiedener Antibiotika, einschließlich Actinomycin, Streptothricin und Neomycin, die alle von Streptomyces hergestellt wurden . Andere Antibiotika, die seitdem entdeckt wurden, umfassen Bacitracin, Polymyxin, Viomycin, Chloramphenicol und Tetracycline.
Seit den 1970er Jahren sind die meisten neuen Antibiotika synthetische Modifikationen natürlich vorkommender Antibiotika.
Rohes Material
Die Verbindungen, aus denen die Fermentationsbrühe besteht, sind die Hauptrohstoffe für die Herstellung von Antibiotika. Diese Brühe ist eine wässrige Lösung, die aus allen Bestandteilen besteht, die für die Vermehrung der Mikroorganismen erforderlich sind.
Typischerweise enthält es eine Kohlenstoffquelle wie Melasse oder Sojamehl, die beide aus Laktose- und Glukosezucker bestehen. Diese Materialien werden als Nahrungsquelle für die Organismen benötigt. Stickstoff ist eine weitere notwendige Verbindung in den Stoffwechselzyklen der Organismen. Aus diesem Grund wird typischerweise ein Ammoniaksalz verwendet.
Zusätzlich sind Spurenelemente enthalten, die für das ordnungsgemäße Wachstum der Antibiotika produzierenden Organismen benötigt werden. Dies sind Komponenten wie Phosphor, Schwefel, Magnesium, Zink, Eisen, und Kupfer, das durch wasserlösliche Salze eingeführt wird. Um ein Schäumen während der Fermentation zu verhindern, werden Antischaummittel wie Schmalzöl, Octadecanol und Silikone verwendet.
Der Herstellungsprozess
Obwohl die meisten Antibiotika in der Natur vorkommen, sind sie normalerweise nicht in den Mengen erhältlich, die für die Produktion in großem Maßstab erforderlich sind.
Aus diesem Grund wurde ein Fermentationsprozess entwickelt. Es beinhaltet das Isolieren eines gewünschten Mikroorganismus, das Fördern des Wachstums der Kultur und das Raffinieren und Isolieren des endgültigen Antibiotikaprodukts. Es ist wichtig, dass die sterilen Bedingungen während des gesamten Herstellungsprozesses eingehalten werden, da eine Kontamination durch fremde Mikroben die Fermentation ruiniert.
Kultur starten
- Bevor die Fermentation beginnen kann, muss der gewünschte Antibiotika-produzierende Organismus isoliert und seine Anzahl um ein Vielfaches erhöht werden. Zu diesem Zweck wird im Labor eine Starterkultur aus einer Probe zuvor isolierter, kalt gelagerter Organismen erstellt. Um die Ausgangskultur zu züchten, wird eine Probe des Organismus auf eine Agar enthaltende Platte übertragen. Die anfängliche Kultur wird dann zusammen mit Nahrung und anderen für das Wachstum notwendigen Nährstoffen in Schüttelkolben gegeben. Dadurch entsteht eine Suspension, die zum weiteren Wachstum in Saatgutbehälter überführt werden kann.
- Die Saatgutbehälter sind Stahlbehälter, die eine ideale Umgebung für das Wachstum von Mikroorganismen bieten. Sie sind mit allem gefüllt, was der spezifische Mikroorganismus zum Überleben und Gedeihen benötigt, einschließlich warmem Wasser und Kohlenhydratnahrungsmitteln wie Laktose- oder Glukosezucker. Darüber hinaus enthalten sie andere notwendige Kohlenstoffquellen wie Essigsäure, Alkohole oder Kohlenwasserstoffe sowie Stickstoffquellen wie Ammoniaksalze. Wachstumsfaktoren wie Vitamine, Aminosäuren und kleinere Nährstoffe runden die Zusammensetzung des Saatgutbehälters ab. Die Saatgutbehälter sind mit Mischern ausgestattet, die das Wachstumsmedium in Bewegung halten, und einer Pumpe, um sterilisierte, gefilterte Luft zu fördern. Nach ca. 24-28 Stunden
Fermentation
- Der Gärtank ist im Wesentlichen eine größere Version des Saatgutbehälters aus Stahl, der etwa 30.000 Gallonen fassen kann. Es ist mit den gleichen Wachstumsmedien gefüllt im Saatgutbehälter gefunden und bietet auch eine Umgebung, die das Wachstum anregt. Hier können die Mikroorganismen wachsen und sich vermehren. Während dieses Prozesses scheiden sie große Mengen des gewünschten Antibiotikums aus. Die Tanks werden gekühlt, um die Temperatur zwischen 23 und 27,2 ° C zu halten. Es wird ständig gerührt und ein kontinuierlicher Strom sterilisierter Luft wird hineingepumpt. Aus diesem Grund werden regelmäßig Antischaummittel zugesetzt. Da die pH-Kontrolle für ein optimales Wachstum von entscheidender Bedeutung ist, werden dem Tank nach Bedarf Säuren oder Basen zugesetzt.
Isolierung und Reinigung
- Nach drei bis fünf Tagen ist die maximale Menge an Antibiotika produziert und der Isolierungsprozess kann beginnen. Abhängig von dem spezifisch hergestellten Antibiotikum wird die Fermentationsbrühe durch verschiedene Reinigungsmethoden verarbeitet. Beispielsweise kann für wasserlösliche Antibiotika-Verbindungen ein Ionenaustauschverfahren zur Reinigung verwendet werden. Bei diesem Verfahren wird die Verbindung zuerst von den organischen Abfallmaterialien in der Brühe getrennt und dann durch eine Ausrüstung geschickt, die die anderen wasserlöslichen Verbindungen von der gewünschten trennt. Um ein öllösliches Antibiotikum wie Penicillin zu isolieren, wird ein Lösungsmittelextraktionsverfahren verwendet. Bei diesem Verfahren wird die Brühe mit organischen Lösungsmitteln wie Butylacetat oder Methylisobutylketon behandelt. welches das Antibiotikum spezifisch auflösen kann. Das gelöste Antibiotikum wird dann unter Verwendung verschiedener organischer chemischer Mittel gewonnen. Am Ende dieses Schritts bleibt dem Hersteller typischerweise eine gereinigte Pulverform des Antibiotikums übrig, die zu verschiedenen Produkttypen weiter verfeinert werden kann.
Verfeinern
- Antibiotika können viele verschiedene Formen annehmen. Sie können in Lösungen für intravenöse Beutel oder Spritzen in Pillen- oder Gelkapselform oder als Pulver verkauft werden, die in topische Salben eingearbeitet werden. Abhängig von der endgültigen Form des Antibiotikums können nach der anfänglichen Isolierung verschiedene Raffinierungsschritte durchgeführt werden. Bei intravenösen Beuteln kann das kristalline Antibiotikum in einer Lösung gelöst und in den Beutel gegeben werden, der dann hermetisch verschlossen wird. Bei Gelkapseln wird das pulverförmige Antibiotikum physikalisch in die untere Hälfte einer Kapsel gefüllt, dann wird die obere Hälfte mechanisch eingesetzt. Bei Verwendung in topischen Salben wird das Antibiotikum in die Salbe eingemischt.
- Ab diesem Zeitpunkt wird das Antibiotikum zu den Endverpackungsstationen transportiert. Hier werden die Produkte gestapelt und in Kartons verpackt. Sie werden auf Lastwagen verladen und zu verschiedenen Händlern, Krankenhäusern und Apotheken transportiert. Der gesamte Prozess der Fermentation, Rückgewinnung und Verarbeitung kann zwischen fünf und acht Tagen dauern.
Qualitätskontrolle
Die Qualitätskontrolle ist bei der Herstellung von Antibiotika von größter Bedeutung. Da es sich um einen Fermentationsprozess handelt, müssen Schritte unternommen werden, um sicherzustellen, dass zu keinem Zeitpunkt während der Produktion eine Kontamination auftritt. Zu diesem Zweck werden das Medium und alle Verarbeitungsgeräte gründlich dampfsterilisiert. Während der Herstellung wird die Qualität aller Verbindungen regelmäßig überprüft. Von besonderer Bedeutung sind häufige Überprüfungen des Zustands der Mikroorganismenkultur während der Fermentation. Diese werden unter Verwendung verschiedener Chromatographietechniken erreicht. Außerdem werden verschiedene physikalische und chemische Eigenschaften des Endprodukts wie pH-Wert, Schmelzpunkt und Feuchtigkeitsgehalt überprüft.
In den USA wird die Antibiotikaproduktion von der Food and Drug Administration (FDA) stark reguliert. Je nach Anwendung und Art des Antibiotikums müssen mehr oder weniger Tests durchgeführt werden. Zum Beispiel verlangt die FDA, dass für bestimmte Antibiotika jede Charge von ihnen auf Wirksamkeit und Reinheit überprüft werden muss. Erst nachdem sie die Charge zertifiziert haben, kann sie für den allgemeinen Verbrauch verkauft werden.
Die Zukunft
Da die Entwicklung eines neuen Arzneimittels eine kostspielige Angelegenheit ist, haben Pharmaunternehmen in den letzten zehn Jahren nur sehr wenig Forschung betrieben. Eine alarmierende Entwicklung hat jedoch ein wiederbelebtes Interesse an der Entwicklung neuer Antibiotika geweckt. Es stellt sich heraus, dass einige der krankheitsverursachenden Bakterien mutiert sind und eine Resistenz gegen viele der Standardantibiotika entwickelt haben. Dies könnte schwerwiegende Folgen für die öffentliche Gesundheit der Welt haben, wenn nicht neue Antibiotika entdeckt oder Verbesserungen an den verfügbaren Antibiotika vorgenommen werden. Dieses herausfordernde Problem wird in den kommenden Jahren im Mittelpunkt der Forschung stehen.
Wo Sie mehr erfahren können
Bücher
Crueger, W. Biotechnology: Ein Lehrbuch der industriellen Mikrobiologie. Sunderland: Sinauer Associates, Inc., 1989.
Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology. New York: John Wiley & Sons, 1992.
Zeitschriften
Morell, Virginia. „Antibiotikaresistenz: Straße ohne Wiederkehr.“ Science 278 (24. Oktober 1997): 575-576.
Stinson, Stephen. „Drogenfirmen füllen antibakterielles Arsenal wieder auf.“ Chemical & Engineering News (23. September 1996): 75-100.
– Perry Romanowski