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L’épilepsie est une maladie neurologique fréquente, affectant 0,5 à 1 % de la population générale. Le diagnostic d’épilepsie est basé sur la présence d’une crise et d’une prédisposition durable à présenter des crises récurrentes, ce qui correspond en pratique à : a) deux crises non provoquées espacées d’au moins 24 heures, ou b) une crise non provoquée avec une lésion corticale à l’imagerie ou un foyer irritatif à l’EEG, ou c) un syndrome épileptique identifié. Le diagnostic pose généralement l’indication à un traitement (sauf dans certaines situations pédiatriques avec de rares crises et un bon pronostic). En cas de crises symptomatiques aiguës (c’est-à-dire provoquées par un trouble transitoire), un traitement temporaire est indiqué si le risque de récidive à court terme est considéré comme élevé. Le traitement doit viser la suppression des crises sans effet secondaire invalidant. Les traitements médicamenteux antiépileptiques (antiepileptic drugs, AEDs) sont généralement classés en deux générations : « anciens » et « nouveaux » (depuis les années 1960).1,2
La multiplication du nombre d’antiépileptiques peut être déconcertante, mais offre la possibilité de personnaliser la prise en charge de chacun des patients. Dans cet article, nous présentons les nouveautés sur les traitements antiépileptiques ainsi que les limites de leur utilisation, c’est-à-dire le concept de pharmacorésistance. L’utilisation du cannabidiol dans le contrôle de l’épilepsie, très médiatisée, sera également abordée. Nous soulignerons les effets secondaires fréquents tératogènes (somatiques, cognitifs et psychiatriques) du valproate de sodium, largement répandu en épileptologie et en psychiatrie (troubles bipolaires). D’autres aspects médicamenteux seront abordés dans ce numéro, dans l’article de Novy et Seeck et celui de Mercier et Vulliémoz.
Le brivaracétam est la plus récente molécule acceptée en Suisse, en 2017, en association pour le traitement des crises focales avec ou sans généralisation secondaire. Sa liaison avec la protéine 2A des vésicules synaptiques (SV2A), qui semble être impliquée dans la neurotransmission et le recyclage des vésicules synaptiques, serait à la base de son mécanisme d’action.3 Le mécanisme est similaire à celui du lévétiracétam, largement utilisé comme antiépileptique à large spectre en monothérapie en raison de son absence d’interaction médicamenteuse et de sa titration aisée. Le brivaracétam s’est montré plus puissant dans les études précliniques, mais présente un métabolisme hépatique et des interactions potentielles. Son efficacité et sa sécurité d’utilisation ont été démontrées dans une étude de phase 3 : près de 40 % des patients présentaient une réduction de ≥ 50 % des crises (vs placebo : 24 %).3 Les effets secondaires les plus fréquents sont les céphalées, la somnolence, les nausées, l’asthénie. L’irritabilité est un effet indésirable fréquemment rencontré dans l’utilisation du lévétiracétam et moins fréquente avec le brivaracétam.3 Une transition du lévétiracétam vers le brivaracétam est possible en un seul jour.
Le zonisamide a été approuvé en Suisse en 2014 en monothérapie pour le traitement des crises d’épilepsie focales avec ou sans généralisation secondaire et en association dans les épilepsies généralisées. Le zonisamide est un bloqueur de canaux sodiques ; il diminue les courants calciques de type T.2 Sa demi-vie de 60 heures permet une prise unique par jour. Une étude prospective de phase 3 sur des patients souffrant d’épilepsie focale nouvellement diagnostiquée a démontré la non-infériorité du zonisamide en monothérapie sur la carbamazépine retard.4 Les effets secondaires les plus fréquents sont l’irritabilité, les nausées, l’ataxie et une perte de poids qui peut parfois être vue comme bénéfique. Tout comme pour le topiramate, le mécanisme d’inhibition de l’anhydrase carbonique augmente le risque de lithiase rénale et l’hydratation doit être suffisante.
Le pérampanel, approuvé en Suisse depuis 2013, est un antagoniste non compétitif des récepteurs glutamatergiques AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazol-4-propionate). Le pérampanel est indiqué en association dans les épilepsies avec crises focales avec ou sans généralisation secondaire et les crises primairement généralisées, ce qui en fait un médicament à large spectre. La molécule présente une demi-vie de 105 heures, permettant une dose unique journalière avec toutefois un pic plasmatique rapide qui motive la prise au coucher pour limiter les effets secondaires (vertiges, sédation). Son efficacité a été démontrée, avec une diminution de la fréquence des crises d’environ 25 % selon la dose.5 Le pérampanel en monothérapie dans l’épilepsie focale fait l’objet d’une étude actuellement en cours, et dont les premiers résultats devraient être disponibles d’ici 2020. Les effets secondaires sont la fatigue, les céphalées, une vision trouble, l’ataxie et jusqu’à 20 % d’irritabilité à la dose élevée de 12 mg par jour.2
Le lacosamide a été approuvé en Suisse en 2009 comme traitement en association chez les patients présentant des crises focales. Son mécanisme d’action réside en l’inhibition de canaux sodiques.2 Une étude réalisée entre 2011 et 2015 sur 635 patients et publiée en 2017 a pu montrer la non-infériorité du lacosamide en monothérapie par rapport à la carbamazépine retard (également bloqueur de canaux sodiques).6 Le lacosamide présente l’avantage d’être associé à nettement moins d’induction enzymatique, moins d’hyponatrémie (SIADH) et de complications allergiques que la carbamazépine. Il est important de rappeler à ce propos que la carbamazépine fait l’objet d’une mise en garde (précaution) par Swissmedic, qui recommande un dépistage des HLA (human leukocyte antigen) associés à un risque d’allergie cutanée sévère (syndrome de Steven-Johnson, syndrome de Lyell : HLA*A31.01 chez les Caucasiens et HLA*B15.02 chez les Asiatiques). Ses effets secondaires incluent la fatigue, les céphalées, les nausées et une diplopie.2 Un allongement de l’intervalle PR est possible et un ECG est recommandé avant traitement pour exclure un bloc AV de 2e ou 3e degré.
Le valproate de sodium, commercialisé depuis près de 60 ans, possède plusieurs mécanismes d’action, dont l’inhibition des canaux sodiques et calciques ainsi que la potentialisation de la lamotrigine.2 Le valproate est indiqué dans les épilepsies avec crises focales et généralisées et est largement utilisé.2
En raison de sa tératogénicité, le valproate ne doit pas être prescrit chez les femmes enceintes, ou en âge de procréer à moins qu’il n’y ait pas d’autre alternative. Dans ce cas, une information détaillée (conformément aux documents Swissmedic) et une contraception efficace sont nécessaires. Une étude australienne réalisée sur 403 grossesses a pu démontrer que la prise de valproate durant la grossesse était associée à un risque de malformation fœtale de 16 %, ce qui était significativement supérieur au risque d’autres antiépileptiques testés (carbamazépine, clonazépam, lamotrigine, phénytoïne) ou de l’absence d’antiépileptique.7 L’effet était dose-dépendant : 30,2 % de malformations fœtales avec une dose de valproate ≥ 1100 mg/jour, versus 3,2 % avec < 1000 mg/jour.7 Ces résultats ont été plus récemment confirmés par une large étude européenne sur 1588 grossesses sous antiépileptiques : le taux de malformations congénitales majeures était de 10 à 12 % chez les femmes au bénéfice d’un traitement de valproate, en association ou non avec d’autres antiépileptiques.8 Il est important de souligner que le valproate donné durant la grossesse, y compris en-dehors du premier trimestre, a aussi été associé à une augmentation du risque de déficits cognitifs globaux (baisse du QI de 10 points en moyenne),9,10 de trouble du spectre autistique11 et du syndrome d’hyperactivité.12 Ces effets tératogènes sont largement médiatisés en France avec des actions juridiques à la clé qui ont également gagné la Suisse depuis 2017.
A noter que le topiramate utilisé en polythérapie, même sans valproate, a également été démontré comme associé à un haut risque tératogène (15 %).13
Alors que les premières traces d’utilisation de cannabinoïdes dans le traitement de « convulsions » pourraient dater d’il y a presque 1000 ans,14 les articles scientifiques et la couverture médiatique grand public sur cette question se sont multipliés ces dernières années – et ne convergent pas tous vers un effet antiépileptique clair des cannabinoïdes, bien que l’effet préclinique du cannabidiol (CBD) soit démontré. Le CBD et le tétrahydrocannabinol (THC) figurent parmi les principales substances actives du cannabis (chanvre) ; le THC a un effet euphorisant, alors que le CBD en est dépourvu. En Suisse, le cannabis légal est le CBD, et les produits contenant < 1 % de THC. Aux Etats-Unis, le CBD est commercialisé comme un médicament par une compagnie pharmaceutique. En Suisse, il s’obtient par préparation magistrale dans de rares pharmacies et n’est pas reconnu ni remboursé par les caisses-maladie.
Des études sur l’animal ont montré une certaine efficacité du CBD sur les crises d’épilepsie, mais l’évidence d’un effet chez l’humain reste mal caractérisée, en dehors de situations spécifiques débutant dans l’enfance comme les syndromes de Dravet et de Lennox-Gastaut.14 Une étude publiée en 2016 sur des patients souffrant d’épilepsie pharmaco-résistante a pu montrer une diminution du nombre total de crises d’environ 35 %.15-17 Ces travaux présentaient toutefois des limitations importantes : la prise conjointe de clobazam, dont le métabolite actif est augmenté par le CBD ; l’une des études était ouverte (open-label) et, enfin, on note un possible biais d’ancrage : dans une étude réalisée aux Etats-Unis,18 les familles qui avaient dû déménager dans un Etat américain permettant un tel traitement rapportaient un taux de réponses au traitement plus de 3 fois supérieur aux autres. Enfin, l’importante prévalence des effets secondaires (diarrhée : 10-13 %, somnolence : 14-21 %, diminution de l’appétit 9-16 %, vomissement : 6-7 %, infection des voies respiratoires supérieures : 16 %, état de mal épileptique (status epilepticus) : 5-10 %)16,17 associée avec une haute rétention en traitement laisse penser qu’il existe une plus forte tolérance à son égard comparé aux antiépileptiques « classiques ».
La pharmacorésistance est retenue lorsqu’un patient souffre toujours de crises d’épilepsie malgré un traitement bien conduit de deux antiépileptiques durant une période d’au moins trois fois la durée moyenne entre deux crises, pragmatiquement on considère deux ans.19 47 % des patients répondent au premier antiépileptique, 13 % à une bithérapie et seulement 4 % à une association de ≥ 3 antiépileptiques,20 donc environ un tiers des patients seront pharmacorésistants ; ce ratio n’a pas évolué depuis l’introduction des nouveaux antiépileptiques,20 qui ont toutefois permis d’augmenter la tolérabilité à défaut de l’efficacité. La première étape devant un cas d’épilepsie difficile à traiter est de clarifier le diagnostic et l’étiologie ainsi qu’une évaluation détaillée de la pharmacorésistance. Il est en effet important d’exclure une pseudo-pharmacorésistance, c’est-à-dire une résistance au traitement qui n’est pas due à l’inefficacité du traitement (mais par exemple à un mauvais diagnostic, un problème de compliance, une prise de toxique ; voir cases bleues de la figure 1). En cas d’épilepsie focale pharmacorésistante confirmée, une évaluation préchirurgicale de l’épilepsie peut permettre de poser l’indication à une éventuelle chirurgie dont les chances de suppression des crises atteignent 70,9 % à 2 ans de suivi.21 La figure 1 propose un algorithme pour la prise en charge des épilepsies difficiles à traiter. La durée de la maladie avant le traitement chirurgical semble affecter le pronostic.22,23 Malheureusement, la durée de la maladie avant la chirurgie est encore en moyenne de plus de 10 ans ces dernières années,21 soulignant l’importance d’adresser rapidement un patient à un centre de référence une fois la pharmacorésistance retenue.
De nouveaux antiépileptiques arrivent régulièrement sur le marché suisse et ont globalement permis de diminuer les effets secondaires, sans augmenter significativement le contrôle des crises. Certains de ces médicaments, comme le valproate ou le topiramate, augmentent fortement le risque de tératogénicité et ne doivent donc pas être prescrits aux femmes enceintes ou en âge de procréer sans information préalable détaillée et contraception efficace.
En cas d’échec de contrôle des crises malgré deux traitements bien conduits, chaque patient devrait être adressé à un centre de référence afin de confirmer qu’il s’agisse bien d’une épilepsie pharmacorésistante, d’en rechercher l’étiologie et, enfin, de déterminer si le patient pourrait bénéficier d’une chirurgie de l’épilepsie.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les nouveaux antiépileptiques offrent des possibilités intéressantes en mono ou polythérapie avec des mécanismes d’action nouveaux et un profil d’effet secondaire différent de la plupart des autres substances
▪ Le valproate ne doit pas être prescrit chez les femmes enceintes, ou en âge de procréer, sauf en l’absence d’alternative, et dans ce cas avec information préalable détaillée et contraception efficace
▪ En cas d’échec de contrôle des crises malgré deux traitements bien conduits, une évaluation par un centre de référence est recommandée afin de confirmer qu’il s’agisse bien d’une épilepsie pharmacorésistante, d’en rechercher l’étiologie et enfin, de déterminer si le patient pourrait bénéficier d’une chirurgie de l’épilepsie