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L’insuffisance rénale chronique (IRC) touche environ 10 % de la population adulte en Suisse. Les études épidémiologiques suggèrent que les femmes préménopausées seraient plutôt protégées contre l’IRC et progresseraient moins vite vers l’insuffisance terminale. Plusieurs hypothèses ont été émises, tels un effet réno-protecteur des œstrogènes, ou encore des conditions hémodynamiques et / ou structurelles rénales plus favorables. Des études animales suggèrent un effet potentiellement bénéfique d’une thérapie par œstrogènes, principalement chez les animaux diabétiques. Chez l’homme, ce sujet n’a pas encore été assez étudié et nécessite d’être approfondi. Cet article a pour but de revoir les données épidémiologiques, les hypothèses en vigueur et l’éventuelle efficacité d’une thérapie œstrogénique pour ralentir la progression de l’IRC.
L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème de santé publique croissant, qui touche environ 9 à 16 % de la population mondiale et 10 % de la population adulte en Suisse.1 L’IRC est généralement définie comme une évidence d’anomalies structurelles et / ou fonctionnelles des reins qui perdurent pendant au moins 3 mois, ou un taux de filtration glomérulaire (TFG) diminué (< 60 ml / min / 1,73 m2) avec ou sans (micro) albuminurie, indépendamment de sa cause.2 L’IRC est un facteur indépendant de complications cardiovasculaires et est associée à une mortalité élevée.3 Elle représente aussi un énorme fardeau économique.4
Les hommes et les femmes ne semblent pas égaux devant l’insuffisance rénale chronique. En effet, de façon intéressante, des données épidémiologiques suggèrent que l’incidence de l’IRC chez les femmes est moindre que chez les hommes, et que le déclin de leur fonction rénale est plus lent par rapport à celui des hommes.5 Pourquoi les femmes sont relativement protégées contre l’IRC reste un sujet incompris. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents pourrait amener au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques, permettant de prévenir ou ralentir la progression de l’atteinte rénale chez les hommes et les femmes. Les données épidémiologiques et les différentes hypothèses en vigueur seront discutées dans cet article.
Dans la population générale, le déclin de la fonction rénale liée à l’âge (mesuré par le test de référence de la clearance à l’inuline) apparaît plus tôt et progresse plus vite chez les hommes en bonne santé, comparés aux femmes.6 Plusieurs études populationnelles d’Europe du Nord (Norvège et Suède) ont aussi retrouvé cette différence des genres sur la base du taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe).7,8 Dans l’étude suisse CoLaus,9 une étude de population effectuée à Lausanne (n = 5880), les hommes étaient plus sujets à la microalbuminurie que les femmes (6,3 vs 4,9 %), et la proportion d’hommes avec une IRC moyenne à sévère (TFGe < 45 ml / min / 1,73 m2) était deux fois plus importante (respectivement 0,8 vs 0,4 %). En plus, dans cette étude, la relation entre les différents facteurs de risque diffère entre les sexes (figure 1). Ceci suggère que l’impact de la pression artérielle et de l’obésité sur les reins est plus important chez les hommes. Des différences liées au sexe sont aussi retrouvées chez des patients souffrant de néphrolithiase, avec un ratio homme : femme de 2‑3:1.10
Plusieurs études épidémiologiques suggèrent également que les femmes sont moins susceptibles de développer une IRC et d’atteindre une insuffisance rénale terminale (IRT) que les hommes. Selon une méta-analyse de 11 345 patients, le déclin de la fonction rénale est plus lent chez les femmes, qu’elles soient atteintes de néphropathie à IgA, de néphropathie extramembraneuse ou de maladie polykystique rénale, ce qui suggère que des différences rénales structurelles pourraient exister entre hommes et femmes.11 Finalement, partout dans le monde, la majorité des patients dialysés sont des hommes.12 En 2015 en Suisse, seulement 37,7 % de la totalité des patients dialysés étaient des femmes (Swiss Renal Registry and Quality Assessment Program). Dans une étude de population canadienne qui incluait 1 818 461 personnes ayant eu un dosage de créatinine, il a été estimé que le risque à vie (life time risk) de développer une insuffisance rénale terminale était 1 : 40 pour les hommes versus 1 : 60 pour les femmes d’âge moyen (> 40 ans).13
Certains chercheurs ont postulé que la fonction rénale décline plus vite chez les hommes parce qu’ils accumulent plus de facteurs de risque classiques, et qu’ils ont un style de vie plus risqué. Par exemple, les hommes consomment plus de sel, de phosphore et de protéines, et sont plus souvent obèses et / ou hypertendus.1 Ces facteurs jouent un rôle certain, mais n’expliquent pas entièrement la différence. Par exemple, il a été démontré que la microalbuminurie, l’âge et l’IMC ont un impact plus important sur la progression de l’IRC chez les hommes que chez les femmes, suggérant que d’autres facteurs jouent un rôle.14,15
Les différences hormonales sont souvent citées lorsque l’on considère les différences liées au sexe. Les œstrogènes sont généralement considérés comme néphroprotecteurs, et les androgènes comme potentiellement néphrotoxiques. Ces données viennent essentiellement des modèles animaux. Il a été démontré que des récepteurs aux hormones sexuelles (œstrogènes et androgènes) sont présents dans les artérioles, ainsi que dans les cellules glomérulaires et tubulaires.16 Les effets des hormones sexuelles au niveau rénal sont résumés dans le tableau 1. Ce tableau n’est pas exhaustif mais illustre bien le rôle joué par les hormones sexuelles au niveau rénal.
L’œstradiol a des effets d’inhibition des facteurs de croissance. Dans des cultures de cellules rénales mésangiales de rat, il supprime l’accumulation de collagène.17 Les œstrogènes stimulent également l’expression de NO par les cellules glomérulaires et ils peuvent altérer le flux plasmatique rénal, le débit de filtration glomérulaire et la fraction de filtration.18,19 La susceptibilité aux lésions ischémiques chez les animaux mâles est augmentée, peut-être en raison d’une réduction de l’activation de l’oxyde nitrique synthase (NOS). Ceci est conforté par une étude récente montrant que les souris femelles tolèrent mieux l’ischémie-reperfusion que les souris males.20 Notamment, les souris femelles recevant des suppléments d’œstrogène avant l’ischémie-reperfusion semblent protégées plus longtemps.20
En revanche, l’administration de dihydrostérone aux rats Sprague-Dowley résulte en une augmentation du sodium réabsorbé par les tubules proximaux.21 La testostérone favorise également l’apoptose des cellules tubulaires proximales dans les études animales,22 et son administration aux femelles conduit à une vasoconstriction rénale et à une rétention de sel.
Les données chez l’humain sont plus conflictuelles. D’un côté, les femmes préménopausées semblent être protégées contre la progression de la maladie rénale, en comparaison des femmes postménopausées, suggérant un effet réno-protecteur des œstrogènes.23 Récemment, Seppi et coll.24 ont évalué l’excrétion rénale d’enzymes tubulaires proximales, en fonction du cycle menstruel, chez 17 femmes pour juger de l’activité de réabsorption tubulaire. Leur constat est le suivant : lorsque les taux d’œstrogènes sont élevés, il semble qu’il y ait une activité proliférative et anti-apoptotique sur les cellules tubulaires proximales. A l’inverse, lors de taux d’estrogènes bas (après l’ovulation et avant le début des menstruations), on observe une augmentation de l’excrétion des enzymes tubulaires (plus précisément, le fructose-1,6-bisphosphatase et le gluthatione-S-transférase ), expliquée par les auteurs comme une perte de cellules tubulaires proximales. Ces fluctuations n’étaient pas observées chez les hommes ni chez les femmes postménopausées. Ceci suggère que la fluctuation des hormones féminines reflète un turn-over transitoire de ces cellules qui pourraient les rendre plus résistantes à une agression rénale. A l’opposé, on remarque dans certaines études que l’administration d’œstrogènes aux femmes postménopausées augmente le déclin de la fonction rénale25 et le risque de microalbuminurie.26
Prises toutes ensemble, les données chez l’animal suggèrent une influence directe des hormones sexuelles sur les cellules rénales, la fonction endothéliale et la régulation du sodium, mais les données chez l’humain sont pour l’instant encore insuffisantes pour conclure à un effet néphroprotecteur des œstrogènes.
Une fois corrigée pour la surface corporelle, la filtration glomérulaire (TFG) ne diffère pas entre hommes et femmes. Par contre, un dimorphisme sexuel a été observé pour ce qui concerne l’influence du système rénine-angiotensine sur l’hémodynamique rénale. Par exemple, la perfusion d’angiotensine II augmente la pression glomérulaire et la fraction filtrée chez les jeunes hommes en bonne santé, mais pas chez les femmes.27 Par ailleurs, un régime riche en sel augmente le flux rénal et le TFG chez les hommes, mais pas chez les femmes, indépendamment du moment de leur cycle menstruel.28
Certains auteurs ont émis l’hypothèse d’une différence de structure rénale entre l’homme et la femme qui pourrait expliquer la susceptibilité masculine aux maladies rénales. Les études animales suggèrent que les reins des mâles sont plus grands que ceux des femelles, même après ajustement au poids et à la taille.29 Chez les humains, il existe de nouveau des discordances, à savoir que certaines études sont concordantes avec celles des animaux, 30 alors que d’autres ne retrouvent aucune différence de taille des reins entre hommes et femmes par rapport à leur taille corporelle.30 Dans l’étude suisse de population SKIPOGH (Swiss Kidney Project on Genes in Hypertension) par exemple, tous les sujets (n = 1077) ont eu un ultrason (US) rénal. Cette imagerie suggère que la longueur des reins est plus grande chez les hommes que chez les femmes (11,4 ± 0,8 cm vs 10,7 ± 0,8 cm, p < 0,001). Cependant, en analyse multivariée, le sexe n’était pas un déterminant de la longueur du rein, et cette variation était expliquée principalement par la différence de taille et de poids entre les deux sexes.31 Etant donné que la plupart des études ont utilisé des méthodes radiologiques pour estimer la taille des reins, cette variabilité entre les études peut aussi être le reflet de l’imprécision des mesures radiologiques et ne correspond pas nécessairement à de réelles différences mesurées par exemple lors d’autopsie.
En ce qui concerne la structure du rein, les études sont aussi contradictoires. Certaines mentionnent un nombre plus élevé de glomérules chez les femmes,32 alors que d’autres font état d’un nombre moindre.33,34 Cependant, ces études ont été réalisées sur un faible nombre de femmes (< 20) et leurs conclusions étaient basées sur des échantillons de rein de petite taille (en général 10 x 10 x 1 mm).35
En somme, la question de savoir si la taille et la structure rénales diffèrent vraiment entre les hommes et les femmes reste ouverte. Ceci pourrait avoir son importance dans le sens où selon l’hypothèse de Brenner, la présence d’un nombre plus restreint de glomérules (comme lors d’un petit poids de naissance) amène à une hypertrophie glomérulaire compensatrice avec hyperfiltration, qui engendre in fine une glomérulosclérose et une insuffisance rénale progressive.36
Comme développé ci-dessus, certaines études ont montré que les œstrogènes sont possiblement réno-protecteurs. Cette hypothèse a stimulé des études qui ont testé le potentiel des œstrogènes comme option thérapeutique pour ralentir la progression de l’IRC, particulièrement dans le contexte de la néphropathie diabétique.
Chez la souris diabétique, l’étude de Inada et coll.37 a montré que l’administration de 17-oestradiol (E2) aux mâles orchidectomisés améliore la glycémie et diminue la glomérulosclérose et l’albuminurie. L’équipe de Takoaka et coll. a également démontré qu’un traitement par E2 a un effet protecteur rénal en diminuant la production d’endothéline-1, notamment chez les rats mâles avec IRA secondaire à une ischémie-reperfusion.38
Les données concernant l’administration des œstrogènes aux femmes postménopausées sont pour l’instant contradictoires, avec notamment une étude canadienne dans laquelle l’emploi d’œstrogènes exogènes chez des patientes postménopausées conduit plutôt à une perte progressive de fonction rénale qu’à une protection rénale.25 Cependant, cette étude a de nombreux biais confondants (HTA, obésité) et le déclin est mineur (1,24 ml / min / 1,73 m2 en 2 ans de suivi). La plupart des autres études confère une probable action réno-protective aux œstrogènes, principalement chez les patientes ménopausées, diabétiques et hypertendues, mais l’objectif primaire était souvent un marqueur indirect comme la microalbuminurie.39–41 A ce jour, il manque clairement des études randomisées contrôlées examinant l’efficacité d’œstrogènes chez des patients souffrant d’IRC sur des hard endpoints rénaux et cardiovasculaires. Bien que prometteur dans des modèles animaux, le potentiel des œstrogènes chez les hommes avec néphropathie diabétique n’a, pour l’instant, pas été examiné non plus.
Les femmes semblent plus protégées face à l’IRC que les hommes. Cette différence pourrait être due aux œstrogènes endogènes qui ont un effet protecteur, à une hémodynamique rénale plus favorable, et une meilleure capacité de renouvellement des cellules tubulaires. Cependant, ce domaine a été pour l’instant peu étudié chez l’humain, et la plupart des données viennent des études animales. Une meilleure compréhension des mécanismes qui protègent les femmes de l’IRC pourrait amener au développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour hommes et femmes souffrant d’IRC, et mérite tout l’attention de la communauté scientifique.
Ce travail a été soutenu par un financement du Fonds National Suisse pour la recherche scientifique (FN320030‑169191).
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
▪ Les femmes préménopausées semblent mieux protégées face à l’IRC que les femmes ménopausées et les hommes
▪ L’hypothèse principale réside dans le fait que les œstrogènes ont un effet réno-protecteur en partie grâce à leurs propriétés antifibrotiques, leur effet vasodilatateur et leur stimulation de la prolifération tubulaire
▪ Des études de substitution par œstrogènes semblent efficaces chez l’animal, mais les données sont conflictuelles chez les femmes postménopausées et pour l’instant inexistantes chez les hommes (diabétiques)