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Depuis un an, il semble incontournable, à la lecture médicale et grand public, que le traitement hormonal de substitution (THS) doit être donné pour une durée au maximum de cinq ans et seulement afin de traiter les symptômes de la ménopause.
Cette position se base sur trois arguments :
1. Les études récentes randomisées indiquent que les strogènes ne protègent pas contre l'apparition des maladies cardiovasculaires (MCV).
2. Les données de la littérature sont insuffisantes quant à la protection contre les fractures.
3. Une utilisation du THS au-delà de cinq ans accroît le risque de cancer du sein.
En reprenant chaque point, quelle réponse apporter à la critique ?
Depuis 30 ans, les publications concernant la relation MCV-THS se sont multipliées,1 indiquant en général que le THS chez une femme en postménopause, en bonne santé apparente, réduit le risque de maladie coronarienne. En effet, une étude récente de prévention primaire montre une diminution de la progression des plaques sous strogénothérapie.2 La clé du problème est peut-être là : pour une action strogénique protectrice, il est nécessaire d'avoir un endothélium sain. Les études sur les animaux et chez la femme3,4,5 ont démontré clairement la détérioration athérosclérotique au cours du temps. In vitro, cet endothélium ne répond plus à l'action des strogènes.6,7
Depuis longtemps, la critique faite aux études rétrospectives repose sur un biais de sélection « la patiente saine utilisatrice du THS » correspondant au Healthy user effect des Anglo-Saxons. Et alors ? En tant que gynécologue, lors d'une consultation vers la cinquantaine pour symptômes climatériques, ce qui représente 80% de nos consultations à cet âge-là, n'est-il pas légitime de penser et de constater qu'une majorité de nos patientes à cet âge sont souvent en bonne santé ? En préménopause, les maladies cardiovasculaires sont extrêmement rares, même dans une population à haut risque.8 Par rapport aux hommes, le retard d'apparition d'une maladie cardiovasculaire est d'environ cinq à dix ans.9 Dans l'évolution d'une ménopause naturelle, les patientes entre 40 et 45 ans sont sujettes à une nette augmentation de maladies cardiovasculaires par rapport à celles d'âge habituel.10,11,12
Y a-t-il une relation entre strogènes et progression athérosclérotique ?
La plus importante des études d'observation est la «Nurses Health Study» débutée en 1976 avec 121 700 infirmières nord-américaines de 30-55 ans. Dans un article de 2000,13 70 533 étaient ménopausées et suivies depuis vingt ans. On notait : 953 infarctus non mortels, 305 décès sur insuffisance coronarienne, 767 accidents vasculaires cérébraux avec une mortalité de 119 cas, liés à cette pathologie. Dans le groupe substitué, le risque relatif de maladie cardiovasculaire était de 0,61 (IC, 0,52-0,71) ajusté au risque cardiovasculaire habituel.
Les études randomisées chez l'animal (singe, cynomolgus-macaque) : les travaux d'Adams14,15 montrent un ralentissement de progression des plaques athéromateuses sous 17b-stradiol.16
N'y a-t-il pas un problème de définition entre prévention primaire et secondaire ?
Ces définitions sont différentes selon que l'on a à faire à un biologiste ou à un cardiologue. Pour le biologiste, la prévention primaire de l'athérosclérose se définit comme une non-progression du dépôt athéromateux vers une plaque athéroscléreuse. Alors que pour le cardiologue, il s'agit de la progression de la même plaque vers un accident cardiovasculaire. Dans les études randomisées, il est impossible de définir à l'entrée de l'étude l'intégrité de la paroi artérielle. Or, les effets exercés par les strogènes sur la paroi vasculaire dépendent probablement de la durée du traitement. Ils pourraient résulter d'une action directe sur les récepteurs strogéniques et d'un effet antithrombotique et pro-inflammatoire.17,18
Le THS peut, dans certaines conditions, augmenter les concentrations de protéine C-réactive (PCR), marqueur d'inflammation et annonciatrice d'accidents coronariens chez la femme ménopausée.19 Il en est de même pour les marqueurs de la thrombose.
Y a-t-il une différence selon la dose et la voie d'utilisation entre ces différents strogènes ?
Les travaux récents suggèrent que la voie transdermique ne perturbe pas le risque cardiovasculaire.20 Utilisés avec discernement, les strogènes auraient donc une place en prévention primaire de la maladie cardiovasculaire.
Les bisphosphonates ainsi que le raloxifène (SERM) et la PTH (parathormone recombinante) sont les seuls médicaments à avoir démontré un effet de diminution des fractures. Les données d'observation et quelques études randomisées ont montré que le THS diminuait les fractures du col fémoral d'environ 30% et les fractures du rachis de 50%. Dès 1998, une étude randomisée finlandaise21 rapportait une diminution de 71% des fractures non vertébrales et ceci après cinq ans de traitement. Ces chiffres sont conformes aux publications précédentes rétrospectives.
Dans une étude danoise randomisée, une diminution significative de 39% était retrouvée après cinq ans.22 Enfin, la méta-analyse de Torgenson,23 publiée dans le JAMA en 2001, a confirmé ces chiffres avec un risque relatif global à 0,66. Chiffre identique, à la virgule près, au résultat de l'incontournable étude WHI. Dans cette méta-analyse, vingt-deux études ont été prises en considération. Un traitement précoce, au moment de la ménopause, améliore l'efficacité du traitement (RR 0,45) correspondant à une diminution absolue de 6%/an.
L'effet des bisphosphonates est-il lié à la présence d'une maladie ostéoporotique évolutive ?
Les études récentes sont basées sur la densitométrie et/ou les antécédents fracturaires.24,25,26 La WHI est la seule étude de prévention primaire à disposition.27 Sur plus de 700 femmes, les patientes sous THS ont une diminution de 60% de fractures aussi bien au niveau du rachis que du col du fémur (en association pour les deux groupes avec calcium-vitamine D), ce qui est loin d'être le cas pour le groupe bisphosphonates. Ceci a un coût moindre par rapport aux thérapies « de références » telles que les bisphosphonates et les SERMS.
Le THS pris sur une longue durée (supé-
rieure à cinq ans) est associé à une légère augmentation du cancer du sein.28 Dans l'étude des infirmières nord-américaines,29 qui a porté sur 1935 cas de cancer du sein et 725 550 femmes-années, le risque relatif (RR) de cancer était augmenté chez les utilisatrices actuelles : 1,32 (IC à 95% : 1,14-1,54) pour les strogènes seuls ; 1,41 (IC à 95% : 1,15-1,74) pour les associations stroprogestatives. Ce RR s'élève à 1,46 (IC à 95% : 1,22-1,74) pour cinq à neuf ans et 1,46 (IC à 95% : 1,2-1,76) pour dix ans et plus de THS. Le RR de décès lié à un cancer du sein est de 1,45 (IC à 95% : 1,01-2,09). Deux à quatre ans après l'arrêt du THS, le RR régresse : RR = 0,8 (IC à 95% : 0,55-1,16). La ménopause naturelle est associée à une augmentation d'environ 80% de risque par rapport aux femmes ménopausées à l'âge de 40 ans. Globalement chaque année de délai dans la survenue de la ménopause est associée à une augmentation de 2,8% (IC à 95% : 2,1-3,4).
La méta-analyse «Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer»28 basée sur plus de 51 études épidémiologiques couvrant un collectif de 52 705 cas de cancer et 108 411 témoins recrutés dans vingt et un pays, montre une discrète augmentation du cancer du sein sous THS : RR = 1,023 (IC à 95% : 1,011-1,036) par année d'utilisation, comparable à celui d'une ménopause tardive : RR = 1,028 (IC à 95% : 1,021-1,034) en dehors de tout traitement ; l'augmentation est un peu plus importante au-delà de cinq années de THS : RR = 1,35 (IC à 95% : 1,21-1,49) ; le risque redevient normal dès la cinquième année après l'arrêt du THS. Dans une population de 1000 femmes suivies depuis la naissance en fonction de l'âge, on peut s'attendre à 63 cas de cancers du sein entre 0 et 70 ans chez les non-utilisatrices, et 69 chez les femmes ayant utilisé un THS pendant dix ans. Le nombre de cas en excès est de deux pour 1000 à cinq ans et de six pour 1000 à dix ans.
Enfin, dans l'étude WHI30 pour les patientes sous THS combiné strogène + progestérone, le RR de cancer du sein après cinq ans est de 1,26 (IC à 95% : 0,83-1,92). L'excès de cancer par rapport au groupe placebo est de 8/10 000 patientes-années ! Le bras strogène + progestérone a donc été arrêté. Ces résultats sont légèrement inférieurs à ceux de la méta-analyse de 1997.28
Le bras strogène seul a été poursuivi et il ne montre pas d'augmentation de cancer au-delà de cinq ans selon les dernières observations.
Une légère augmentation du risque de cancer du sein après THS prolongé pourrait résulter de la stimulation de petites tumeurs préexistantes et d'un meilleur dépistage.
En risque absolu, l'augmentation de cancer est d'environ 0,5%.
Ainsi, l'utilisation d'un traitement hormonal en postménopause pourrait être favorable en termes de prévention primaire cardiovasculaire ou osseuse.
La mise en avant par les médias et la presse médicale du risque lié au cancer du sein a entraîné une réelle panique auprès des patientes. C'est le moment de rétablir la balance. Le THS a parfaitement sa place, économiquement, mais surtout humainement dans notre arsenal thérapeutique afin d'aider les femmes à vivre leur ménopause.
Nos patientes doivent savoir que loin de l'obscurantisme et de l'inconscience, les médecins, et particulièrement les gynécologues, s'investissent dans une meilleure compréhension du risque-bénéfice du traitement hormonal. Face à un battage médiatique sans précédent, et à l'inconstance du monde médical, beaucoup de nos patientes se retrouvent démunies.
Selon une étude Sofres rapportée au congrès de l'Association française de ménopause en novembre 2003 et portant sur 6000 femmes de 50-67 ans, l'étude WHI a eu un impact majeur sur les femmes françaises. Près de 20% ont arrêté leur traitement, mais 25% ont dû le repren-
dre en raison d'inconfort important (bouffées de chaleur, sueur nocturne, insomnie et baisse de la libido). Heureusement, 55% l'ont repris avec un dosage plus faible. Enfin 23% de celles qui l'ont arrêté déclarent ne plus consulter leur médecin aussi souvent.
Le résultat n'est-il pas une diminution de la prévention en général ?
Correctement utilisé, dans une relation de confiance, le traitement hormonal substitutif constitue un progrès médical incontestable, permettant d'améliorer la qualité de vie et de prévenir certaines maladies (ostéoporose, cancer du côlon et probablement maladies cardiovasculaires). Il ne constitue pas une obligation mais un choix, pour la patiente et son médecin.
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