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Lokale Nebenwirkungen
GastrointestinaltraktBeim Pferd wird die intestinale Flora im Cäcum und Colon durch eine orale Trimethoprim/Sulfadiazin Behandlung nicht beeinflusst (Van Duijkeren 1994b; White 1982). Auch nach mehrmaliger Applikation und einer Dosierung bis zu 120 mg/kg bleibt die fäkale Konsistenz erhalten, und die Bakterienanzahl und -zusammensetzung verändert sich nicht (Gustafsson 1999). Ein möglicher Grund ist das Vorhandensein von Antagonisten im Darmlumen, wie zum Beispiel Thymidin (White 1982). In einer anderen Studie trat nach oraler Applikation vermehrt Durchfall auf, wobei vor allem Tiere mit einem reduzierten Appetit betroffen waren. Durch die Anorexie ist die intestinale Flora bereits gestört, und dadurch nimmt das Risiko einer Dysbakterie zu. Der Durchfall trat meist 5 Tage nach Beginn der Therapie auf. Nach dem Absetzen kam es schnell zu einer Besserung (Ensink 1996a).
Beim neugeborenen Fohlen ist die Gefahr von Durchfällen nach prophylaktischer Antibiotikabehandlung grösser, da die gastrointestinale Flora noch anfälliger ist (Wilson 1996b).
Einige Katzen zeigen nach oraler Applikation von Trimethoprim/Sulfadiazin Erbrechen. Alternativ kann das Medikament i.v. verabreicht werden (Wilcke 1988). Nach Verabreichung von zerteilten Sulfonamidtabletten kann erhöhte Salivation auftreten (Bywater 1991a).
Beim Rind wirken sich orale therapeutische Gaben auch nach 3- bis 5-maliger Wiederholung nicht negativ auf die Vormagenverdauung aus (Gründer 2002a).
i.v. InjektionIntravenöse Applikation kann beim Pferd zu vorübergehendem Juckreiz an der Injektionsstelle führen (Plumb 2002).
i.m. ApplikationBeim Rind kann es nach intramuskulärer Applikation von Trimethoprim/Sulfadiazin zu Schmerzreaktionen und leichten Gewebeirritationen an der Injektionsstelle kommen. Dies führt zu einer verzögerten Absorption (Kaartinen 1999). Auch beim Pferd können nach einer i.m. oder s.c. Injektion Schmerzreaktionen (Dowling 2004c) und Schwellungen an der Injektionsstelle auftreten (Plumb 2002).
Systemische NebenwirkungenSulfonamidnebenwirkungen treten 7 - 14 Tage nach Beginn der Therapie auf, wobei Sulfadiazin die häufigste Ursache (80%) für Nebenwirkungen darstellt (Noli 1995). Durch die Kombination mit Trimethoprim kann die Sulfonamiddosis bis um 80% gesenkt werden. Dadurch vermindert sich das Risiko von Nebenwirkungen (Miller 1984c).
HundIn einer Studie waren weibliche Hunde vermehrt von Hypersensibilitätsreaktionen betroffen als männliche (Trepanier 2003). Ebenso treten beim Dobermann Pinscher gehäuft Nebenwirkungen auf. Die Symptome beim Hund umfassen meist Fieber und sterile Polyarthritis, daneben auch Glomerulopathien, fokale Retinitis durch Ödembildung, Keratokonjunktivitis sicca, Polymyositis, Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie. Die Pathogenese dieser Reaktionen ist unklar, aber vermutlich entstehen die Symptome durch eine Typ II oder III-Hypersensiblitätsreaktion. Da gehäuft Tiere der Dobermann Rasse betroffen sind, wird eine genetische Prädisposition vermutet (Giger 1985).
KatzeBei der Katze treten nur selten Nebenwirkungen auf. Dazu gehören Hypersensibilitätsreaktionen wie Schleimhautulzerationen und ulzerative Dermatitis (Trepanier 2004), sowie Anorexie, Anämie und Leukopenie (Plumb 2002).
PferdBeim Pferd können während einer Behandlung mit Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen verschiedene Nebenwirkungen auftreten: Diarrhoe, Fieber, Nephrotoxizität, Juckreiz, Knochenmarksdepression, Blutdyskrasie und Anämie (Rothschild 2004a). Nach intravenöser Applikation besteht die Gefahr eines kardiovaskulären Kollapses, der zum Tod des Tieres führen kann (Dowling 2004c).
Intrauterine ApplikationDie intrauterine Applikation von Trimethoprim/Sulfadiazin zur Behandlung einer Endometritis beim Pferd kann zu einer verminderten Fertilitätsrate führen. Durch behandlungsbedingte Irritationen kommt es zu akuten Entzündungerscheinungen im Endometrium (Boyd 1989; Dowling 2004b).
Intravenöse InjektionIntravenöse Applikationen können zu akuten neurologischen Symptomen mit Erbrechen, Ataxie, Muskelschwäche, spastische Parese und Krämpfen führen (Clipsham 1980).
Beim Pferd kann es infolge einer zu schnellen i.v. Injektion von Kombinationspräparaten zu Thrombophlebitis, Anaphylaxie (Dowling 2004b), Hypotension und Kollaps kommen (Dowling 2004c). Dies erfolgt aufgrund einer vagalen Stimulation, welche eine Bradykardie und Vasodilatation zur Folge hat (Van Duijkeren 1994a).
Orale ApplikationOrale therapeutische Gaben wirken sich beim Rind auch nach 3- bis 5-maliger Wiederholung nicht negativ auf die Vormagenverdauung aus. Nach höheren Dosierungen oder bei längerer wiederholter Anwendung können jedoch verschiedene Nebenwirkungen wie Abgeschlagenheit, Fressunlust, Indigestion, Verstopfung oder Durchfall, Milchrückgang, Muskelschwäche, Inkoordination, seltener Fieber, Leukopenie, Urtikaria, Leberschädigung und zentralnervösen Störungen beobachtet werden (Gründer 2002a).
AugeSulfadiazin alleine oder in Kombination mit Trimethoprim ist ein wichtiger Verursacher der Keratokonjunktivitis sicca (KKS) beim Hund (Wilcke 1988). Auch bei Sulfasalazin und Sulfamethoxazol kann KKS als Nebenwirkung auftreten (Collins 1986; Morgan 1982b). Zur Früherkennung, bei einer Anwendung von Sulfadiazin für länger als 7 Tage, wird ein wöchentlicher Schirmer-Tränen Test empfohlen (Wilcke 1988). Vor allem weibliche Hunde (Trepanier 2003) und Hunde mit einem Körpergewicht unter 12 kg (Spoo 2001) sind prädisponiert. Unklar ist, ob eine idiosynkratische Reaktion die Ursache ist, oder ob die KKS dosisabhängig entsteht. Die Hypersensibilitätsreaktion könnte aufgrund eines direkten toxischen Effektes der Sulfonamide auf die Tränendrüsen zur Ausbildung der KKS führen (Slatter 1978). In einigen Fällen ist die KKS nach Absetzen der Sulfonamide reversibel, und die Heilung kann mit lokaler Cyclosporintherapie unterstützt werden (Trepanier 2004). Die Prognose ist bei jungen Hunden, die nur kurz mit Sulfonamiden behandelt wurden, besser (Spoo 2001). Aufgrund einer Thrombozytopenie können intraokulare Blutungen auftreten, die zu Uveitis führen (Trepanier 2003).
Beim Pferd hat Trimethoprim/Sulfadiazin nach einer täglichen oralen Applikation von 30 mg/kg keine Auswirkungen auf die Tränensekretion (Rothschild 2004a).
HautBeim Hund kann es 3 - 12 Tage nach einer Sulfonamidapplikation zu Hautveränderungen wie Urticaria, Hautausschlag (Medleau 1990b), Juckreiz, Alopezie und Photosensibilität kommen (Allen 1993a). Der Schweregrad ist unterschiedlich und zeigt sich in leichteren Hauterosionen bis zu Nekrosen der Epidermis. Bei der Katze sind solche Hautveränderungen selten. Bei einem Hund wurden Autoantikörper gegen die interzelluläre Matrix gefunden, was dem Krankheitsbild des Pemphigus foliaceus sehr ähnlich ist (Trepanier 2004). Nach dem Absetzen der Sulfonamide kommt es rasch zur Besserung (Medleau 1990b) und die Heilung der Läsionen kann mit Glukokortikoiden in entzündungshemmender Dosierung unterstützt werden (Trepanier 2004).
Weitere schwere Reaktionen sind das Erythema multiforme und die toxische epidermale Nekrolyse, die beim Hund und seltener bei der Katze im Zusammenhang mit einer Sulfonamidtherapie auftreten können. Die toxische epidermale Nekrolyse ist charakterisiert durch eine tiefe Nekrose der Epidermis. Weit ausgedehnte Erosionen und Ulzera können durch den Flüssigkeits- und Proteinverlust zu schweren Kreislaufsymptomen führen (Noli 2004). Die Behandlung ist intensiv und beinhaltet kreislaufstabilisierende Massnahmen sowie Antibiotika gegen sekundäre Infektionen. In einem Fall war die zusätzliche Gabe von humanen Gammaglobulin erfolgreich (Cribb 1990).
SchilddrüseDie Wirkung der Sulfonamide auf die Schilddrüse ist speziesspezifisch und abhängig von der Dosierung und Behandlungsdauer (Daminet 2003). Therapeutische Dosierungen haben nur einen geringen hemmenden Effekt auf die Schilddrüsenfunktion (Trepanier 2004). So konnte beim Hund nach einer Dosierung von 12,5 mg/kg Sulfadiazin und 2,5 mg/kg Trimethoprim 2 × täglich kein Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion festgestellt werden (Daminet 2003). Ebenso blieb beim Pferd nach einer Dosierung von 25 mg/kg Sulfadiazin und 5 mg/kg Trimethoprim über 8 Wochen ein hemmender Effekt aus (Rothschild 2004b). Sulfonamide senken die Schilddrüsenfunktion durch die reversible Hemmung der Thyroidperoxidase und führen dadurch zu einer Hemmung der Iodination (Trepanier 2004; Daminet 2003). Durch das negative Feedback kommt es in der Hypophyse zu einer Erhöhung der TSH-Sekretion, was bei der Ratte zu einer Schilddrüsenhyperplasie führt (Trepanier 2004). Nach dem Absetzen kann es beim Hund 8 - 12 Wochen dauern, bis sich die Hormonsynthese normalisiert hat (Daminet 2003).
LeberDie Kombination von Trimethoprim mit Sulfonamiden führt zu einer stärkeren hepatotoxischen Reaktion als bei der Verwendung der Einzelsubstanzen (Twedt 1997). Die Therapie mit Trimethoprim/Sulfadiazin kann beim Hund zur Entwicklung einer hepatischen Nekrose führen. Die Hepatotoxizität entsteht wahrscheinlich durch einen abnormalen Metabolismus in der Leber, der zu toxischen Produkten führt (Spoo 2001). Klinisch kommt es zu einem Ikterus und zu einer Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT). Das Auftreten dieser Nebenwirkung ist mit einer schlechten Prognose verbunden. Die Behandlung ist aggressiv und umfasst Infusionen, Kontrolle der Koagulopathie und Enzephalopathie sowie N-Acetylcystein als Vorläufer von Glutathion (Trepanier 2004).
LaborwerteNach einer i.v. Applikation von Sulfadiazin beim Schaf steigt 2 - 4 Stunden nach der Applikation die Konzentration der Glukose im Blut an und die der Ketonkörper sinkt. Der Grund für die Glukoseerhöhung könnte eine Hemmung der Fermentation im Pansen sein und/oder eine verminderte Verwertung der Glukose im Gewebe. Die Ketonkörperkonzentration verhält sich umgekehrt proportional zur Glukosekonzentration. Daneben kommt es nach 1 - 2 Stunden zum Abfall der Lipid- und Cholesterolkonzentration. Die tiefe Lipidkonzentration entsteht durch eine sulfadiazininduzierte Hemmung der Zelluloseverdauung. Dadurch werden weniger flüchtige Fettsäuren im Pansen gebildet. Die Serumcholesterolkonzentration ist direkt von der Lipidkonzentration abhängig. Vier Stunden nach einer i.v. Injektion von Sulfadiazin fällt auch die Kalziumkonzentration, aufgrund einer Abnahme der Ausscheidung über den Urin oder einer Reduktion der Parathyroidfunktion, ab. Bereits 24 Stunden nach der Applikation ist die Kalziumserumkonzentration wieder im Normalbereich (Youssef 1981).
Hämatopoetisches SystemEine lange und hochdosierte Anwendung von Trimethoprim/Sulfadiazin kann beim Hund zur Entwicklung einer nichtregenerativen Anämie führen. Eine Indikation für hohe Dosierungen über längere Zeit ist die Nocardiose, die mit 50 mg/kg Sulfadiazin und 10 mg/kg Trimethoprim 2 × täglich für bis zu 6 Monate behandelt wird (Wilcke 1988). Die Anämie entsteht durch eine Hemmung der Folatproduktion der intestinale Flora oder durch die Blockade des Folsäuremetabolismus. Dies führt zu einer tieferen Folsäurekonzentration im Blut, was dann die Anämie verursacht (Spoo 2001). Durch eine idiosynkratische Reaktion kann es zur Entwicklung einer Thrombozytopenie und Neutropenie kommen. Der Mechanismus der Thrombozytopenie beruht auf einer immunbedingten Zerstörung der Thrombozyten oder sekundär bei einer Vasculitis durch übermässigen Verbrauch. Als weitere Ursache wird auch das Vorkommen von Autoantikörper gegen die Megakaryozyten vermutet. Die Thrombozytopenie und Anämie wird mit Plättchenkonzentraten und Bluttransfusionen behandelt (Trepanier 2004).
Beim Pferd kann nach einer Behandlung mit Pyrimethamin/Sulfadiazin eine Knochenmarkdepression auftreten, mit den Symptomen einer makrozytären Anämie und einer Neutropenie (Fenger 2004).
NiereKristallurie aber auch Hämaturie treten vor allem bei Überdosierung, sowie bei dehydrierten oder azidotischen Tieren auf, wenn die Löslichkeit der Sulfonamide und deren Metaboliten im Harn überschritten wird (Spoo 2001). Die Kristallbildung kann zu Urolithiasis und Obstruktionen in den Nierentubuli führen (Clipsham 1980). Durch eine genügende Flüssigkeitszufuhr oder Alkalinisierung des Harns mit Na2CO3 kann das Risiko vermindert werden (Spoo 2001). Bei der Verwendung von Sulfonamid-Kombinationspräparaten kommt es seltener zum Auftreten einer Kristallurie, da die Löslichkeit der einzelnen Wirkstoffe im Urin unabhängig von deren Kombination ist (Bywater 1991a). Ebenso kann durch die Kombination von Sulfonamiden mit Trimethoprim das Risiko einer Kristallurie vermindert werden, da die Dosierung bis zu 80% tiefer ist als bei der Einzelanwendung (Miller 1984c). Aufgrund des höheren Urin-pHs ist die Gefahr von Ausfällungen in der Niere beim Wiederkäuer geringer als beim Fleischfresser (Gründer 2002a).
Glomerulonephritis, klinisch durch Proteinurie erkennbar (Trepanier 2004), kann als eine weitere Nebenwirkung aufgrund einer allergischen Reaktion entstehen (Clipsham 1980).
GelenkeAls idiosynkratische Reaktion auf die Behandlung mit Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen tritt beim Hund häufig eine sterile Polyarthritis auf. Meist sind die distalen Gelenke wie Ellbogen-, Knie-, Karpal- und Tarsalgelenk betroffen. Die Tiere zeigen Lahmheit, Schwellung und häufig tritt Fieber als Begleitsymptom auf. Grosse Rassen sind prädisponiert und die Dobermann Pinscher sind verhältnismässig häufiger betroffen. Die Lahmheit tritt 7 - 21 Tage nach Therapiebeginn auf und nach dem Absetzen der Sulfonamide kommt es in 1 - 3 Tagen zur Besserung. Mit nichtsteroidalen Entzündungshemmer kann die Heilung unterstützt werden (Trepanier 2004).
NervensystemSelten konnte bei Hunden eine Facialisparalyse beobachtet werden. Die Paralyse kann uni- oder bilateral sein und zusammen mit einer Dysphagie oder Trigeminuslähmung auftreten. Der Mechanismus ist unklar (Trepanier 2003).
PankreasDie beim Menschen bekannte Nebenwirkung der Pankreatitis ist beim Hund in einem Fall aufgetreten (Trepanier 2003). Die Behandlung mit Trimethoprim/Sulfadiazin könnte bei der Entwicklung einer akuten Pankreatitis ein Risikofaktor sein (Plumb 2002).