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L'histoire naturelle des tumeurs endocrines pancréatiques est mal connue, en raison de leur rareté et de l'absence d'études comportant de longues périodes d'observation sans traitement. La malignité de ces tumeurs repose sur la présence de métastases ganglionnaires ou hépatiques, et sur l'existence d'une extension aux organes de voisinage. Le degré de différenciation cellulaire, la taille tumorale, la présence et le type d'une sécrétion hormonale, l'existence d'une néoplasie endocrine multiple de type 1 (NEM1) et l'invasion vasculaire sont des éléments pronostiques importants. Dans le cas particulier du gastrinome associé à une NEM1, l'espérance de vie est meilleure que pour les formes sporadiques, même en cas de métastases hépatiques. En analyse multivariée, l'existence de métastases hépatiques, la faible différenciation tumorale et l'absence de résection complète de la tumeur primitive sont les facteurs significativement associés au risque de décès. En cas de métastases hépatiques, une longue période de latence sans symptôme est possible, et seule l'évolutivité des lésions sur des examens d'imagerie successifs est associée à un pronostic défavorable.
Les caractéristiques histologiques des tumeurs endocrines (TE) pancréatiques rendent difficile l'établissement d'un pronostic. Contrairement aux autres tumeurs épithéliales, les critères histologiques conventionnels de malignité comme les atypies nucléaires, l'hypercellularité et le nombre élevé de mitoses peuvent être présents dans des TE d'évolution bénigne. Seule la présence de métastases ganglionnaires ou hépatiques et/ou l'extension aux organes adjacents permettent d'affirmer le caractère malin des TE. Cependant, de tels critères de malignité ne sont présents que dans 30 à 50% des TE pancréatiques au moment du diagnostic, laissant une grande partie de ces tumeurs sans caractéristiques évolutives appréciables.1,2 Le clinicien et le pathologiste peuvent être confrontés à deux types de situations :
I affirmer la bénignité ou la malignité d'une TE pancréatique, en sachant que ce problème se pose en particulier pour les TE fonctionnelles découvertes à un stade précoce. Il faut d'emblée souligner le caractère particulier des gastrinomes et des TE duodénopancréatiques survenant dans le cadre de la néoplasie endocrine multiple de type 1 (NEM1).
I évaluer le potentiel évolutif des TE pancréatiques bénignes ou malignes (fonctionnelles ou non).
Contrairement aux TE pulmonaires qui comportent fréquemment de nombreuses atypies tant architecturales que cytologiques (corrélées à l'accumulation d'anomalies génétiques et à un fort index mitotique), 80 à 90% des TE pancréatiques sont bien différenciées. A côté des paramètres histologiques et sécrétoires, ont été décrits de nombreux critères basés sur les anomalies moléculaires et la prolifération cellulaire (étudiée par la cytométrie ou par l'immunohistochimie), qui sont en fait davantage des marqueurs évolutifs que des critères décisifs de bénignité ou de malignité.
En plus des critères formels de malignité que sont les métastases ganglionnaires ou hépatiques et l'extension aux organes adjacents, d'autres marqueurs histologiques d'agressivité des TE pancréatiques ont été ainsi rapportés.
I Les TE pancréatiques peu différenciées à petites ou à grandes cellules, même si elles sont rares, ne représentant que 11% des TE duodénopancréatiques à l'hôpital Beaujon, elles correspondent à des tumeurs malignes.2,3 Nous verrons plus loin leurs caractéristiques propres.
I La taille de la tumeur primitive est un élément important du pronostic. Comme d'autres,4,5 nous avons montré que la taille des TE pancréatiques non métastasées (6 Les tumeurs de plus de 6 cm s'accompagnaient de métastase dans plus de 90% des cas.4 Ces constatations sont à la base de la classification de Capella et coll.2 où une taille de 2 ou 3 cm (selon le type sécrétoire) est retenue pour séparer les tumeurs bénignes (micro-adénome (< 0,5 cm) et macro-adénome (0,5-2 cm)) des tumeurs de bas ou haut grade de malignité (tableau 1). Ce critère ne peut cependant être utilisé seul pour prédire avec certitude le caractère bénin ou malin des TE pancréatiques.
I La présence et le type de sécrétion hormonale tumorale sont importants à prendre en compte pour le classement pronostique de ces tumeurs, ainsi que l'existence d'une NEM1. Si les insulinomes sont bénins dans plus de 90% des cas, les gastrinomes duodénaux et surtout pancréatiques sont métastatiques dans 23 à 90% des cas (tableau 1).7,8 Les somatostatinomes, glucagonomes et VIPomes s'accompagnent d'une extension ganglionnaire ou hépatique dans 50 à 80% des cas.9 Les TE non fonctionnelles présentent également fréquemment des métastases au moment du diagnostic, en raison de leur traduction clinique tardive. Seules seront abordées plus loin, les particularités des gastrinomes sporadiques ou développés dans le cadre de la NEM1.
I L'invasion vasculaire est également un argument en faveur du caractère agressif de la tumeur, surtout lorsqu'elle s'observe en périphérie de la tumeur (dans la capsule) et dans des vaisseaux de gros calibre. Ainsi 90% des TE pancréatiques métastasées s'accompagnent d'emboles vasculaires.10 Cependant, comme le souligne la variabilité inter-observateur de ce critère, la caractérisation des emboles peut être difficile même en s'aidant d'une technique immunohistochimique avec des marqueurs vasculaires. De plus, il a été montré que la présence d'emboles vasculaires dans des carcinoïdes appendiculaires de moins de 2 cm ne constituait pas un critère de mauvais pronostic.11
I Enfin la nécrose tumorale, qui dans notre expérience est exceptionnelle dans les TE pancréatiques bien différenciées, serait également un critère en faveur du caractère malin de ces tumeurs.
En utilisant la plupart de ces critères, une classification pronostique spécifique des TE pancréatiques a été établie, qui prend en compte leur taille, leur sécrétion et leur différenciation ainsi que la présence d'emboles vasculaires (tableau 2). Selon ces critères, on distingue quatre groupes : des tumeurs bénignes, des tumeurs de pronostic incertain, et des tumeurs de bas et haut grade de malignité. Si cette classification a montré son intérêt,12 sa validation pourrait en grande partie dépendre du nombre de gastrinomes ou de patients atteints de NEM1 inclus dans les séries.
Dans un passé récent, tous les carcinomes peu différenciés étaient considérés comme des tumeurs exocrines. La mise en évidence d'hormones ou de marqueurs endocrines dans le sérum de ces malades ou dans les cellules tumorales a permis d'établir la nature endocrine de ces tumeurs13,14 dont les caractéristiques microscopiques et évolutives sont voisines de celles des carcinomes à petites cellules du poumon. Cependant, les syndromes paranéoplasiques, comme l'hypercalcémie ou la sécrétion d'ACTH sont exceptionnels au niveau du pancréas.15 Ces tumeurs rares, qui ne représentent que 2 à 3% des TE pancréatiques réséquées, sont volumineuses au moment de leur découverte, avec des métastases abdominales ou extra-abdominales. Histologiquement, elles correspondent à des nappes de cellules atypiques, de taille petite à moyenne, sans différenciation glandulaire. Les mitoses sont nombreuses et l'index de prolifération avec le Ki-67 est très largement supérieur à 10%. Cette faible différenciation s'accompagne fréquemment de nécrose au sein des massifs tumoraux. Les marqueurs endocrines sont faiblement positifs tandis qu'une surexpression de la protéine p53 peut être rencontrée. Le diagnostic différentiel se pose essentiellement avec les métastases pancréatiques des carcinomes à petites cellules bronchiques dont l'incidence serait de plus de 10% dans une série autopsique.16Ainsi, le diagnostic de carcinome neuroendocrine peu différencié du pancréas ne peut être porté qu'après avoir éliminé une tumeur bronchique primitive. Comme nous allons le voir plus loin, le pronostic des carcinomes à petites cellules ou à cellules intermédiaires est sombre avec une survie ne dépassant pas un an. Un traitement chimiothérapique doit être pratiqué en première intention.
Les métastases des gastrinomes sont fréquentes (tableau 3) et peuvent accompagner des tumeurs primitives duodénales sporadiques de petite taille (17,18 Les métastases ganglionnaires, parfois découvertes avant la tumeur primitive, n'altèrent pas le pronostic lorsqu'elles sont réséquées. En revanche, les métastases hépatiques représentent un facteur péjoratif en termes de survie.19-21 Elles sont plus fréquentes en cas de gastrinome pancréatique et sont étroitement liées à la taille de la tumeur primitive, que celle-ci soit sporadique ou développée dans le cadre d'une NEM1.22,23 Au cours de la NEM1, la résection des tumeurs pancréatiques ne prévient cependant pas la survenue de métastases hépatiques métachrones. Si la proportion de formes malignes est sensiblement identique pour les gastrinomes pancréatiques sporadiques et pour ceux développés dans le cadre de la NEM1, en revanche l'espérance de survie semble meilleure au cours de ce syndrome génétique, même en cas de métastases hépatiques.
Utilisant les critères de malignité habituellement reconnus pour les TE duodénopancréatiques (extension locale, métastases ganglionnaire et hépatique, faible différenciation tumorale) ainsi que d'autres caractéristiques (taille et siège de la tumeur primitive, nature sécrétoire), nous avons étudié le pronostic de 82 malades porteurs de TE duodénopancréatiques.6 L'analyse multidimensionnelle trouvait comme facteur péjoratif la faible différenciation tumorale (p = 0,0001) (fig. 1A), les métastases hépatiques (p 20,24 Si les métastases hépatiques constituent un facteur de mauvais pronostic, il est important de distinguer dans cette catégorie de patients, les métastases évolutives de celles qui le sont pas ou peu. Si ce paramètre est habituellement déterminé sur des examens d'imagerie, réalisés à des intervalles de six mois, il est possible que dans l'avenir l'appréciation du potentiel évolutif des métastases repose sur l'appréciation du taux de prolifération sur matériel biopsique.
De nombreux travaux ont cherché à déterminer si la prolifération cellulaire dans les TE duodénopancréatiques était corrélée à l'agressivité tumorale. Si différentes techniques permettant la quantification de la prolifération existent actuellement, les méthodes immunohistochimiques révélant l'antigène nucléaire de prolifération cellulaire (PCNA) ou l'antigène Ki-67 ont été les plus utilisées.
I La prolifération peut être estimée par la technique de cytométrie en flux (CMF), en ajoutant les valeurs de la phase S à celles des phases G2/M, permettant ainsi de déterminer un index de prolifération. Si cette technique a l'avantage d'étudier rapidement un grand nombre de cellules, l'aneuploïdie fréquemment observée dans les TE duodénopancréatiques rend plus difficile l'évaluation de cet index de prolifération. De plus, elle ne permet pas de différencier les mitoses présentes dans la population tumorale de celles survenant dans la composante non tumorale. Sur une série de 16 TE pancréatiques et digestives, von Herbay et coll.25 ont montré que les tumeurs bénignes avaient en moyenne un index de prolifération plus bas que les tumeurs métastasées. Cependant, les valeurs des tumeurs bénignes et malignes présentaient d'importants chevauchements et la tumeur qui présentait l'index de prolifération le plus bas était métastatique. Une corrélation était cependant observée entre l'index de prolifération et le taux de marquage avec l'anticorps anti-Ki-67.
I Actuellement, l'appréciation du taux de prolifération d'une tumeur est le plus souvent réalisée par immunohistochimie avec des anticorps dirigés contre des antigènes associés au cycle cellulaire. L'anticorps Ki-67, qui est le plus souvent utilisé, reconnaît une protéine de grande taille de 350 KDa dont la fonction est encore inconnue. Cette protéine est constamment détectable tout au long du cycle cellulaire mais n'est pas exprimée par les cellules en phase G0.26 Parce que l'anticorps original Ki-67 n'était utilisable initialement que sur coupes tissulaires congelées, d'autres anticorps ont été produits, dirigés contre des épitopes résistant à la fixation et à l'inclusion en paraffine (MIB1, MIB3, Ki-S5). De nombreux travaux explorant différents types tumoraux ont été effectués à l'aide de l'anticorps Ki-67. S'il n'existe généralement pas de relation avec les données cliniques (âge, taille de la tumeur...), en revanche l'index mitotique, les différents grades histopronostiques et la présence de métastases ganglionnaires sont souvent fortement liés au marquage par le Ki-67. Cependant, si cette valeur pronostique de l'expression du Ki-67 est habituellement observée en analyse unidimensionnelle, elle persiste rarement en analyse multidimensionnelle. Différents travaux effectués sur des tumeurs endocrines comme les carcinoïdes pulmonaires27 ou les phéochromocytomes28 ont montré un effet négatif sur la survie d'un fort index de prolifération (tableau 4). Pelosi et coll.29 ont montré sur des TE pancréatiques, un taux de survie significativement plus bas pour les malades dont la tumeur présentait plus de 5% de cellules marquées avec l'anticorps Ki-67. Dans cette étude, le marquage avec l'anticorps Ki-67 était le seul facteur pronostique significatif indépendant en analyse multidimensionnelle (p = 0,02). Ni l'âge, ni la taille de la tumeur ou son caractère fonctionnel, ni même le stade d'extension n'apportaient d'information complémentaire significative en termes de survie (tableau 4). De plus, les taux de prolifération n'étaient pas significativement différents entre les TE pancréatiques fonctionnelles et non fonctionnelles. D'autres études ont rapporté des résultats similaires (tableau 4).3,30 Il est également intéressant de souligner que le taux de prolifération est significativement plus bas chez les malades traités par interféron.30
Les résultats de ces différentes études, réalisées cependant sur des échantillons numériquement peu importants, ont potentiellement un grand intérêt. De telles données permettront peut-être dans l'avenir de guider la stratégie thérapeutique, en portant l'indication d'une chimiothérapie pour les TE pancréatiques présentant une forte activité proliférante. Cependant, comme toute technique immunohistochimique, des variations de résultats secondaires à des paramètres techniques (nature et durée de la fixation, origine et dilution de l'anticorps utilisé, techniques d'amplification et de révélation) et d'interprétation (variabilité inter-observateurs) sont à prendre en considération, ainsi que l'hétérogénéité du marquage intratumoral. Cependant, les faibles variations des valeurs seuils observées selon les études plaident pour une reproductibilité satisfaisante (mais non évaluée). Il ne faut pas non plus méconnaître la non-validation à ce jour de ce type de paramètre sur simples biopsies.
Différentes techniques de cytométrie, permettant de quantifier le contenu nucléaire en ADN, ont été appliquées sur les TE duodénopancréatiques. Dans une revue effectuée en 1995, Bordi et Viale ont repris la plupart de ces études (tableau 5).31 Il est frappant de constater le grand nombre de tumeurs bénignes aneuploïdes (52%) alors que 96% (58/60) des carcinoïdes pulmonaires typiques sont diploïdes.32 Les anomalies nucléaires souvent observées dans les tumeurs pancréatiques pourraient expliquer ces résultats. Si la CMF ne permet pas à l'évidence de trancher entre bénignité et malignité, son intérêt pronostique reste débattu, d'autant que la plupart des études concernent des petits effectifs avec une durée de suivi souvent courte et que les techniques employées sont variées. Dans une large étude incluant 81 gastrinomes développés chez 51 malades, Metz et coll.33 ont mis en évidence une corrélation statistique entre l'extension tumorale et l'importance des anomalies quantitatives de l'ADN. L'existence de plusieurs populations aneuploïdes (observée dans 5% des tumeurs) s'accompagnait de métastases à distance, tandis que les tumeurs qui ne renfermaient qu'une seule population aneuploïde (25% des cas) présentaient une extension tumorale uniquement loco-régionale. La tendance suggérée par ces différentes séries, en particulier lorsqu'elles regroupent des effectifs conséquents, est probablement en faveur d'un pronostic défavorable des tumeurs aneuploïdes.
Autres marqueurs
Les difficultés rencontrées pour prévoir l'évolutivité des TE duodénopancréatiques bien différenciées ont suscité de nombreux travaux, utilisant différents marqueurs, qui tentent tous de définir au mieux le pronostic de ces tumeurs. Des résultats contradictoires ont été rapportés concernant la détection sérique de la sous-unité * de l'HCG (HCG*) ou l'expression in situ des récepteurs de la progestérone ou de la molécule d'adhésion CD44. Si l'expression des protéines bcl-2 et p53 est corrélée à une évolution défavorable des carcinoïdes pulmonaires atypiques,34 les données concernant les TE pancréatiques et digestives sont actuellement insuffisantes pour juger de l'intérêt pronostique de ces marqueurs.35Contrairement aux autres tumeurs digestives, la protéine p53 ne semble pas impliquée dans les proliférations endocrines pancréatiques bien différenciées.
Parce que la grande majorité des TE pancréatiques sont bien différenciées, l'établissement d'un pronostic demeure difficile. Il est important cependant de reconnaître les formes peu différenciées d'évolution rapidement péjorative où un traitement chimiothérapique doit être pratiqué en première intention. Le pronostic des TE pancréatiques bien différenciées non métastatiques continue à reposer sur des critères de taille, de sécrétion et sur la présence d'emboles vasculaires. Au stade métastatique, la survie est étroitement corrélée à l'évolutivité des localisations hépatiques.