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Les études rapportent qu’entre 6 et 13 % des femmes présentent des symptômes de dépression durant la grossesse et la période du post-partum, allant d’une légère modification de l’humeur à des troubles dépressifs majeurs.1
L’arrivée sur le marché des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) a été associée à une augmentation importante des prescriptions d’antidépresseurs pendant la grossesse. Selon certaines études américaines, jusqu’à 6 % des femmes enceintes auraient actuellement recours à un ISRS.2 Les nombreuses données disponibles dans la littérature (plusieurs milliers d’expositions) font des antidépresseurs ISRS une des classes médicamenteuses les mieux étudiées durant la grossesse.
Pourtant, de nombreuses questions sur leur sécurité pour l’enfant à naître sont encore sujettes à controverse ou nécessitent des données épidémiologiques supplémentaires, alors qu’aucun essai randomisé contrôlé évaluant l’efficacité des ISRS n’est disponible chez la femme enceinte. La décision de proposer un traitement antidépresseur chez une patiente enceinte repose sur une évaluation individualisée du ratio bénéfices/risques. Cet article propose une revue des éléments nécessaires à cette évaluation, tout en considérant la qualité des preuves disponibles en s’inspirant de la méthodologie utilisée en médecine factuelle.
La dépression anténatale est considérée comme un facteur de risque majeur de la dépression du post-partum. Les dépressions anténatales et du post-partum sont associées à un risque augmenté de suicide pendant la période périnatale et d’infanticide dans le post-partum (tableau 1).3,4 Malgré une idée longtemps véhiculée, la grossesse ne protège pas contre la dépression et celle-ci pourrait même être associée à des comportements à risque. Si l’importance et l’impact de ces comportements restent largement sous-évalués, les quelques travaux disponibles suggèrent une association possible entre la dépression et divers facteurs de risque pour la grossesse (par exemple, consommation de tabac, d’alcool ou de drogues, mauvais suivi obstétrical, mauvaise alimentation, isolement social) (tableau 1).5
Deux récentes méta-analyses ont évalué l’impact de la dépression anténatale sur de nombreux paramètres périnatals. Grote et coll. ont observé une légère augmentation du risque de prématurité (RR : 1,13 ; IC 95 % : 1,06-1,21) et de petit poids de naissance (RR : 1,18 ; IC 95 % : 1,07-1,3) chez des enfants nés de femmes dépressives traitées ou non traitées.6 Grigoriadis et coll. ont également rapporté un risque augmenté de prématurité (OR : 1,37 ; IC 95 % : 1,04-1,81), ainsi qu’une réduction significative du taux d’initiation de l’allaitement (OR : 0,68 ; IC 95 % : 0,61-0,76), mais aucune association avec l’âge gestationnel et le poids de naissance.7 La lecture de ces derniers résultats en valeur absolue suggère un effet modéré (-0,19 semaine et -19,53 g respectivement).7 Les auteurs ont constaté une grande hétérogénéité dans les études retenues et ont souligné qu’une grande partie d’entre elles représentent de larges cohortes initialement non conçues pour la mesure des issues investiguées. Ainsi, l’ajustement pour d’éventuels facteurs confondants n’est pas toujours possible (par exemple, niveau socio-économique, consommation d’alcool ou de tabac, traitements antidépresseurs).
Aucune association n’est retenue pour l’heure entre la dépression et plusieurs autres issues défavorables telles que les avortements spontanés,8 la prééclampsie, l’admission aux soins intensifs néonatals ou les scores d’Apgar à 1 et 5 min (tableau 1).7
Les conséquences à court, moyen et long termes de la psychopathologie maternelle sur l’enfant sont actuellement reconnues même si elles restent encore mal étudiées. La dépression du post-partum a été associée à une augmentation de la prévalence des troubles émotionnels et du comportement chez l’enfant, à un ralentissement du développement cognitif et de l’acquisition du langage ou à une diminution du QI (tableau 1).9,10 Parmi les causes invoquées à ces troubles, un attachement mère-enfant compromis par la maladie est souvent cité.
L’American Psychiatric Association (APA) et le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommandent la psychothérapie comme traitement de première intention en cas de dépression légère à modérée et un traitement pharmacologique seul ou combiné à la psychothérapie dans les cas de dépression aiguë sévère ou lors de persistance des symptômes. Ces recommandations reflètent les résultats de méta-analyses dans lesquelles l’efficacité des ISRS était corrélée à la sévérité de la maladie.11 Une amélioration clinique significative a pu être observée avec les ISRS versus placebo chez les patients souffrant de dépression sévère, cette amélioration était toutefois plus limitée chez les patients souffrant de dépression légère à modérée (tableau 2).
Comme pour la plupart des traitements pharmacologiques, les ISRS ne bénéficient pas de larges essais randomisés évaluant leur efficacité chez la femme enceinte. Si les rares données disponibles suggèrent une certaine efficacité des ISRS dans cette population, il est difficile d’en quantifier la portée (tableau 2). Dans une petite étude randomisée contrôlée par placebo, une diminution du taux de récidives de dépression du post-partum ainsi qu’un délai augmenté jusqu’à la réapparition des symptômes ont été observés dans le groupe traité par sertraline (collectif de quatorze femmes enceintes connues pour des antécédents de dépression du post-partum).12 Une autre étude a permis d’observer un risque augmenté de récidives chez les femmes souffrant de troubles dépressifs majeurs et interrompant leur traitement au diagnostic de la grossesse par rapport à celles poursuivant leur traitement pendant la grossesse (RR : 5,0 ; IC 95 % : 2,8-9,1).13
Finalement, il est important de relever que les schémas posologiques développés pour la population générale sont appliqués chez la femme enceinte sans aucune adaptation. Les changements physiologiques liés à la grossesse entraînent pourtant des modifications pharmacocinétiques (par exemple, volume de distribution augmenté, activité des cytochromes P450 modifiée, filtration glomérulaire augmentée) pouvant se traduire par une diminution des concentrations plasmatiques maternelles. En pratique, cette réduction physiologique a été observée pour divers médicaments dont les ISRS et nécessite pour d’autres classes thérapeutiques une adaptation posologique pendant la grossesse (par exemple, lithium, certains antiépileptiques).
Une légère augmentation du risque d’avortements spontanés a été rapportée à plusieurs reprises dans la littérature chez les femmes sous ISRS (tableau 3).14 Néanmoins, la majorité de ces études ne bénéficiait pas d’un groupe contrôle malade, ce qui rend l’interprétation de ces résultats difficile.
De nombreuses études ont investigué la possibilité d’un effet tératogène des ISRS. Selon les données d’une méta-analyse publiée récemment, les antidépresseurs en général ne seraient pas associés à une augmentation du risque global de malformations congénitales après ajustement (tableau 3).15 Pour les ISRS plus spécifiquement, l’augmentation du risque de malformation cardiaque après exposition à la paroxétine au premier trimestre a fait l’objet de nombreuses études avec des résultats discordants (tableau 3). Si une augmentation du risque de malformation cardiaque a été observée à plusieurs reprises avec la paroxétine,15,16 l’intervalle de confiance de toutes les associations mesurées se situait proche de 1 suggérant un effet modeste. La possibilité d’un biais de détection ou d’indication ne peut par ailleurs pas être exclue. Certains auteurs rapportent, par exemple, que les patientes sous ISRS avaient plus souvent recours aux ultrasons pendant la grossesse ou à une échographie cardiaque de leur enfant après la naissance.16 Les résultats d’une récente étude populationnelle danoise, observant une augmentation du risque de malformation cardiaque similaire dans le groupe exposé aux ISRS que dans un groupe contrôle de patientes dépressives sans traitement, corroborent la piste des biais.17 A noter encore que d’autres ISRS ont été associés à une augmentation du risque de malformation cardiaque, notamment la fluoxétine. Quoiqu’il en soit, l’augmentation du risque malformatif cardiaque sous paroxétine reste limitée et correspond en valeur absolue à une augmentation d’environ 0,5 % comparé au risque malformatif de base de 0,8 %, avec des anomalies souvent asymptomatiques ou de résolution spontanée. C’est pourquoi, la majorité des auteurs s’accordent à dire actuellement que si la paroxétine présente un avantage avéré par rapport aux autres options, sa poursuite pendant la grossesse n’est pas formellement contre-indiquée (figure 1).
Une association modeste a été observée entre l’utilisation d’antidépresseurs (non significative avec les ISRS) entre les dix et vingtième semaines de grossesse et un risque augmenté de prééclampsie,18 et entre leur utilisation à l’approche du terme et un risque augmenté d’hémorragie du post-partum (tableau 3).19 En plus de l’importance clinique limitée de ces différences observées, les données disponibles ne permettent pas pour l’heure de discriminer l’effet imputable à certains facteurs confondants (par exemple, maladie sous-jacente).
Trois récentes méta-analyses ont évalué l’impact de la prise d’antidépresseurs (tricycliques, ISRS et IRSN (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline)) sur le risque de prématurité et de petit poids de naissance, arrivant à des conclusions souvent comparables (tableau 3). Huang et coll.20 et Huybrechts et coll.21 ont observé un risque augmenté de prématurité (RR : 1,69 ; IC 95 % : 1,52-1,88 et OR : 1,53 ; IC 95 % : 1,4-1,66 respectivement) ainsi que de petit poids de naissance (RR 1,44 ; IC 95 % : 1,21-1,7),20 alors que Ross et coll. ont observé avant ajustement, en plus du risque de prématurité augmenté (OR : 1,55 ; IC 95 % : 1,38-1,74), une légère diminution du poids de naissance (-74 g ; IC 95 % : -117 g à -31 g).22 Cette dernière méta-analyse avance également une association entre la prise d’antidépresseurs pendant la grossesse et une diminution de l’âge gestationnel ou des scores d’Apgar à 1 et 5 min (tableau 3).22 Ces différences étaient toutefois faibles en valeur absolue (-0,5 semaine pour l’âge gestationnel ; -0,4 et -0,2 points pour les scores d’Apgar à 1 et 5 min respectivement). Les trois auteurs rapportent une grande hétérogénéité des études retenues dans leurs méta-analyses.
L’utilisation des ISRS durant la seconde moitié de la grossesse a été associée la première fois à un risque augmenté d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN) dans une étude sortie en 2006, conduisant la Food and Drug Administration (FDA) à publier une alerte (tableau 3). Plusieurs études publiées depuis ont montré des résultats contradictoires, ne tenant pas toujours compte des facteurs de risque connus de l’HPPN comme la prématurité, l’obésité maternelle, les malformations congénitales, l’aspiration du méconium ou encore la césarienne effectuée avant travail.23 L’autorité de surveillance américaine a modifié sa position depuis, admettant que les données disponibles ne permettaient pas de conclure. L’HPPN représente une affection cardiopulmonaire rare mais grave avec une mortalité de 10 à 20 % qui touche jusqu’à environ 0,2 % des nouveau-nés.24 Si cette association venait à être vérifiée, le risque serait, selon une récente méta-analyse, doublé après exposition in utero à un traitement ISRS en deuxième partie de grossesse (OR : 2,50 ; IC 95 % : 1,32-4,73).24 A l’heure actuelle, aucun cas de décès suite à une HPPN développée après exposition in utero à un traitement ISRS n’a été rapporté.
Jusqu’à un tiers des nouveau-nés exposés jusqu’à la naissance à un ISRS développent, dans les heures ou les jours qui suivent leur naissance, un syndrome néonatal (tableau 3), le plus souvent transitoire et peu sévère, ne nécessitant pas de prise en charge particulière.25 Ce syndrome se compose le plus fréquemment de troubles comportementaux (irritabilité, somnolence, agitation), moteurs (troubles du tonus, trémulations, hyperréflexie), respiratoires (congestion nasale, tachypnée) et gastro-intestinaux (vomissements, diarrhées et troubles de la succion) accompagnés parfois de pleurs incessants. Rarement, des symptômes plus sévères tels que hypoglycémie, dysrégulation thermique, voire convulsions s’ajoutent à ce tableau. L’étiologie de ces signes n’est pas clairement élucidée mais les causes les plus souvent avancées sont le sevrage aux ISRS et la toxicité sérotoninergique. Indépendamment du mécanisme exact, la prise en charge des nouveau-nés exposés aux ISRS consiste principalement à l’application de mesures non spécifiques (par exemple, allaitement sur demande, manipulations avec précaution, emmaillotement, contact peau contre peau entre mère et bébé) et à un traitement symptomatique en cas de signe sévère. En raison de ce syndrome, il a été longtemps recommandé de diminuer, voire d’interrompre le traitement au troisième trimestre de la grossesse. A l’heure actuelle, il est largement admis que le risque important de décompensation de la maladie maternelle, en particulier dans cette période de fragilité que constituent la fin de grossesse et la période du post-partum, justifie rarement l’arrêt du traitement en fin de grossesse.26
La sérotonine est un neurotransmetteur impliqué dans la régulation de divers processus tels que l’humeur, l’appétit, le sommeil, la sexualité, la douleur ou encore les fonctions motrices.27 Malgré des données pour la plupart rassurantes, l’impact clinique des médicaments ISRS sur les processus neurodéveloppementaux reste pour l’heure encore relativement peu étudié (tableau 3). La majorité des travaux suggèrent que les enfants exposés in utero n’ont pas de différence significative jusqu’à l’âge de 6 ans en termes d’humeur, de tempérament, d’intelligence, de comportement ou de fonctions cognitives.27 Certains travaux évoquent cependant un risque d’altération de la réponse à la douleur, de diminution de la qualité des mouvements généraux ou de ralentissement du développement psychomoteur.28 Comme la dépression maternelle elle-même a été associée à un développement intellectuel et langagier lacunaire comparativement aux enfants de mères non déprimées, un biais par indication ne peut être exclu.29 Par conséquent, si les données actuelles sont dans leur ensemble rassurantes, des cohortes plus larges, permettant d’intégrer l’effet de la maladie sous-jacente, sont nécessaires pour pouvoir exclure tout risque à long terme.
Une association entre un risque accru de troubles du spectre autistique et l’exposition aux ISRS in utero a été rapportée la première fois en 2011. Toutefois, cette association n’a pas été retrouvée dans une large étude populationnelle danoise dont la puissance permettait d’exclure une augmentation de 61 % du risque relatif.30 S’il n’est pas possible pour l’heure d’exclure une association limitée, il est difficile de discriminer l’effet imputable aux antidépresseurs de ceux de certains facteurs confondants (par exemple, maladie sous-jacente).
L’incertitude liée à l’interprétation difficile des données de sécurité disponibles et l’absence de données probantes concernant l’efficacité poussent souvent les professionnels de santé à adopter une prudence extrême. Il n’est pas rare de constater que des patientes souffrant de troubles dépressifs sévères ne reçoivent pas d’ISRS ou à des doses infrathérapeutiques par peur des potentiels effets délétères pour l’enfant à naître. Paradoxalement, la forte prévalence de prescription rapportée dans la littérature soulève la question d’une possible prescription abusive. Dans ce contexte, il est légitime de se demander combien de patientes qui bénéficieraient d’un ISRS reçoivent effectivement le traitement et combien sous ISRS en bénéficient réellement.
En pratique, la prescription d’un médicament antidépresseur chez une femme enceinte doit toujours reposer sur une évaluation clinique soigneuse afin de distinguer les pathologies dépressives caractérisées, nécessitant un traitement spécifique, de symptômes dépressifs isolés, souvent transitoires, qui ne justifient pas obligatoirement une mesure thérapeutique médicamenteuse.
Lorsqu’un traitement médicamenteux est nécessaire, son utilisation devrait reposer sur les principes suivants :
selon les données probantes disponibles, les risques associés aux ISRS pendant la grossesse sont presque toujours limités et pour la plupart difficiles à distinguer de ceux inhérents à la pathologie.
Un traitement antidépresseur nécessaire ne devrait pas être interrompu abruptement. En plus du risque de sevrage, il est démontré qu’un traitement de consolidation pendant quatre à six mois après la disparition des symptômes réduit le risque de rechute.
Aucun ISRS n’est formellement contre-indiqué pendant la grossesse. Le choix doit avant tout se porter sur une molécule ainsi qu’une dose efficace afin d’éviter une exposition inutile.
Une prise en charge pluridisciplinaire coordonnée permet un discours commun
Il est important de suivre régulièrement la réponse au traitement et d’adapter la posologie si nécessaire.
Il est primordial de favoriser l’adhésion thérapeutique en informant la patiente clairement des bénéfices attendus et des risques encourus, tout en rappelant que les nombreuses sources d’informations accessibles (par exemple sur internet) ne sont pas toujours de bonne qualité.
L’organisation du lieu d’accouchement doit permettre une surveillance pédiatrique adéquate après l’accouchement (risque de troubles de l’adaptation néonatale ou de HPPN).
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Pubmed des articles publiés en anglais dans le domaine du traitement de la dépression pendant la grossesse jusqu’à décembre 2014. Les mots-clés principaux ont été : pregnancy/pregnant, depression/depressive, antenatal/prenatal, postnatal/postpartum, SSRI/selective serotonin reuptake inhibitor/antidepressant, psychotherapy, abortion/miscarriage, pre-eclampsia, malformation/anomaly/defect, growth retardation/growth restriction, preterm/premature/gestational age, birth weight, postpartum haemorrhage, neonatal abstinence syndrome/neonatal adaptation/neonatal withdrawal syndrome, pulmonary hypertension et autism. Les articles représentant le meilleur niveau de preuves dans leur catégorie de risques ou de bénéfices ont été inclus dans la liste des références.
▪ Les nombreuses données disponibles dans la littérature font des antidépresseurs ISRS l’une des classes médicamenteuses les mieux étudiées durant la grossesse
▪ Selon les données probantes disponibles, les risques associés à l’utilisation des ISRS pendant la grossesse sont presque toujours limités et pour la plupart difficiles à distinguer de ceux inhérents à la pathologie
▪ La décision de proposer un traitement antidépresseur chez une patiente enceinte repose sur une évaluation balance bénéfices-risques individualisée
▪ Lorsqu’un traitement pharmacologique est nécessaire, le choix doit se porter sur une molécule et un schéma thérapeutique efficaces afin d’éviter une exposition in utero inutile