Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07272.jsonl.gz/18

Un grand nombre d'études cliniques consacrées au traitement médicamenteux de l'insuffisance cardiaque chronique et réalisées à la fin du siècle dernier ont permis de valider l'hypothèse que la progression de l'insuffisance cardiaque résultait d'une activation neuro-hormonale. Ces travaux ont ainsi documenté les bénéfices des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des bêta-bloquants et des antagonistes de l'aldostérone en termes de morbidité et de mortalité, et ceux de la digoxine et des diurétiques en termes de diminution du nombre d'hospitalisations et d'amélioration des symptômes. L'instauration de ces traitements médicamenteux a conduit à des progrès indiscutables, mais l'insuffisance cardiaque chronique reste toutefois grevée d'un haut taux de mortalité. Aussi les investigateurs poursuivent-ils en ce début de siècle l'examen de l'utilité des bêta-bloquants, des antagonistes des récepteurs respectifs de l'angiotensine, de l'aldostérone et de l'endothéline, et des antagonistes du facteur nécrosant des tumeurs. Cet article résume l'expérience acquise avec ces molécules dans le traitement de l'insuffisance cardiaque lors d'études cliniques récentes.
L'intérêt que l'on porte à l'insuffisance cardiaque découle de sa prévalence, qui en fait un problème majeur de santé publique dans les pays industrialisés. En effet, on estime à cinq millions le nombre de patients insuffisants cardiaques vivant aux Etats-Unis,1 et à 500 000 le nombre de nouveaux cas par an dans ce pays.2 En Suisse, les estimations chiffrent le nombre total de patients à environ 100 000 et l'incidence annuelle à 10 000. L'insuffisance cardiaque touche surtout les personnes âgées3 puisque 6% à 10% des patients de plus de 65 ans souffrent d'insuffisance cardiaque, et près de 80% de patients hospitalisés ont plus de 65 ans.4 Il est donc facile de comprendre que ce syndrome est à l'origine d'un très grand nombre d'hospitalisations et, par conséquent, de coûts élevés, qui se sont accrus de manière exponentielle ces dernières années en raison du vieillissement de la population. Aux Etats-Unis, on enregistre ainsi une augmentation de 250% du nombre d'hospitalisations en relation avec l'insuffisance cardiaque entre 1979 et 1998.4 Malgré tous les progrès thérapeutiques récents, il s'agit d'une affection qui reste grevée d'une haute mortalité résiduelle. Bien que Swedberg et coll. rapportent en Suède une diminution de 33% de la mortalité à un an, pour la période entre 1988 et 2000, dans une cohorte de patients insuffisants cardiaques de 75-84 ans, le taux de mortalité à un an du groupe de patients au bénéfice du traitement médical recommandé en 2000 s'élevait toujours à 31%.5 Au vu de ce qui précède, il va donc de soi que les efforts pour optimaliser les stratégies médicamenteuses visant à diminuer la morbidité et la mortalité liées à l'insuffisance cardiaque se poursuivent.
Afin de bien comprendre le rationnel des études décrites ci-dessous, il est peut-être utile de rappeler brièvement la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque. Comme l'indique la figure 1, on considère à l'heure actuelle qu'une lésion myocardique (par exemple : infarctus du myocarde, hypertension artérielle, agent toxique) entraîne une activation neuro-hormonale (élévation des taux de noradrénaline, d'angiotensine II, d'aldostérone et d'endothéline) ainsi qu'une expression de cytokines (facteur nécrosant des tumeurs (TNF-alpha), parmi d'autres). Ces systèmes induisent les fibroblastes à déposer du collagène et altèrent le phénotype des cardiomyocytes. Il s'ensuit une altération de la contractilité et du métabolisme du myocarde, une hypertrophie ventriculaire gauche et une perte de cardiomyocytes, par nécrose ou par apoptose. Ces phénomènes aboutissent ensemble à une dysfonction du myocarde, qui résulte soit en un défaut d'éjection (dysfonction systolique), soit en un défaut de remplissage (dysfonction diastolique) du cur. A l'heure actuelle, on s'emploie surtout à tester les effets de molécules qui antagonisent l'activation neuro-hormonale et dans une moindre mesure qui inhibent l'expression de cytokines.
Le propos de cet article est de résumer les progrès réalisés dans le traitement médicamenteux de l'insuffisance cardiaque systolique chronique.
Les études CIBIS-II6 et MERIT-HF,7 publiées en 1999, avaient démontré une réduction de la mortalité de 34% dans une population de patients souffrant d'insuffisance cardiaque stable et traités par un bêta-bloquant sélectif. La plupart de ces patients étaient en classe fonctionnelle NYHA II et III, et avaient une fonction systolique ventriculaire gauche diminuée (FE ¾ 40%). Ces essais avaient également documenté un bénéfice du bêta-bloquant selon le critère de jugement composé de mortalité et hospitalisation pour décompensation cardiaque, et sur l'amélioration de la classe fonctionnelle. Ces effets étaient indépendants de l'étiologie de l'insuffisance cardiaque.
L'étude COPERNICUS8 a été réalisée pour établir si le bénéfice des bêta-bloquants en termes de survie pouvait s'étendre à des patients en classe fonctionnelle NYHA IV. A cet effet 2289 patients, symptomatiques au repos, avec une dysfonction systolique ventriculaire gauche (FE
Dans l'étude CAPRICORN9 le but était d'établir l'effet d'un traitement par carvédilol sur la morbidité et la mortalité de patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde. Le rationnel de cette étude multicentrique reposait sur le fait que les effets bénéfiques des bêta-bloquants après infarctus du myocarde avaient été démontrés avant l'introduction de stratégies de revascularisation précoce et de l'administration d'IEC. Dans cet essai multicentrique, 1959 patients présentant un infarctus du myocarde, une diminution de la fonction systolique du ventricule gauche (FE
A l'heure actuelle, un grand nombre de questions restent posées en ce qui concerne l'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, particulièrement au sujet de la sélection des patients. En effet, la place des bêta-bloquants reste à déterminer en cas de fonction systolique du ventricule gauche préservée, d'une dysfonction systolique ventriculaire gauche asymptomatique ou d'une insuffisance cardiaque sévère nécessitant des amines. On ignore également l'attitude à adopter en présence d'un patient souffrant d'une insuffisance rénale sévère ou d'un diabète. De nombreuses incertitudes persistent aussi quant à la sélection du bêta-bloquant. On ne sait pas par exemple s'il existe des avantages à prescrire un bêta-bloquant sélectif ou un bêta-bloquant non sélectif. Une étude randomisée (COMET) comparant le carvédilol au métoprolol est en cours afin d'élucider ce point. Les bénéfices potentiels des propriétés associées des bêta-bloquants (effets vasodilatateur et antioxydant, libération de monoxyde d'azote et interaction avec l'endothéline) sont encore à examiner. Enfin, la posologie optimale du bêta-bloquant reste à déterminer, de même que l'opportunité de procéder à des associations médicamenteuses (avec l'amiodarone par exemple). Seules des études randomisées à large échelle pourront répondre à toutes ces questions.
L'étude ELITE II10 avait été effectuée pour tester l'hypothèse selon laquelle un traitement par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine (ARB) est supérieur à un traitement par un IEC en termes de mortalité dans le traitement de l'insuffisance cardiaque systolique. Les résultats de cette étude, publiés en 2000, avaient infirmé cette hypothèse puisque les effets s'étaient révélés comparables. Dans l'étude OPTIMAAL,11 les investigateurs ont examiné si un ARB, le losartan, était supérieur ou, du moins, non inférieur à un IEC, le captopril, dans une population de patients ayant subi un infarctus du myocarde et atteints de dysfonction systolique ventriculaire gauche. Les patients (5477 ; âge moyen de 67 ans) étaient randomisés pour recevoir un traitement de losartan ou de captopril. Le critère de jugement principal était la mortalité globale ; la mort subite et le réinfarctus du myocarde étaient les critères de jugement secondaire et tertiaire. Après un suivi moyen de 2,7 années, on a constaté une tendance statistiquement non significative en faveur du captopril pour les critères de jugement principal et secondaire. Les effets des deux molécules étaient comparables en ce qui concerne le réinfarctus. Par contre, le losartan était clairement mieux toléré que le captopril, avec un nombre inférieur de patients interrompant le traitement dans le bras losartan. Ces résultats sont importants car ils confirment la préférence à donner aux IEC après infarctus du myocarde en présence d'une dysfonction ventriculaire systolique gauche.
Les ARB sont toutefois mieux tolérés et doivent par conséquent être envisagés comme une alternative thérapeutique dans cette indication lorsque le patient ne tolère pas les IEC en raison d'une toux ou d'un angidème. Relevons aussi que les ARB sont tout aussi susceptibles que les IEC d'induire une hypotension, une détérioration de la fonction rénale ou une hyperkaliémie.
Dans l'étude Val-HeFT,12 les investigateurs ont examiné si l'adjonction d'un ARB en sus d'un traitement par un IEC a un bénéfice sur la mortalité. Le rationnel de cette hypothèse était d'inhiber la cascade du système rénine-angiotensine à deux endroits, au niveau de l'enzyme de conversion et au niveau du récepteur sous-type 1 de l'angiotensine, et de prévenir les effets délétères de l'angiotensine II produite par des chymases. Les patients inclus dans cette étude, au nombre de 5010, étaient en classe fonctionnelle NYHA II-IV, avec une FE 13 En outre, et bien que l'effet potentiellement délétère de l'interaction ARB et IEC/bêta-bloquant nécessite confirmation par d'autres études, il est actuellement prudent de ne pas adjoindre un ARB lorsqu'un patient est déjà sous un traitement associant un IEC et un bêta-bloquant. En revanche, si un patient est intolérant à un IEC, la prescription d'un ARB est indiquée.
L'étude RALES14 avait montré que l'inhibition de l'action de l'aldostérone par la spironolactone réduisait la mortalité et le nombre d'hospitalisations chez des patients en insuffisance cardiaque sévère due à une dysfonction ventriculaire gauche systolique et sous un traitement d'IEC. D'autres travaux avaient aussi montré que l'antagonisme de l'aldostérone prévient le remodelage ventriculaire et la déposition de collagène chez des patients avec dysfonction ventriculaire gauche après infarctus du myocarde. L'étude EPHESUS a été conçue afin de déterminer si un traitement avec l'éplérénone, un antagoniste sélectif du récepteur minéralocorticoïde de l'aldostérone, réduit la mortalité globale et la mortalité cardiovasculaire ou le nombre d'hospitalisations de patients ayant été victimes d'un infarctus du myocarde aigu, compliqué par une dysfonction ventriculaire gauche, et en insuffisance cardiaque sous un traitement optimal. A cet effet, 6642 patients ont été randomisés en éplérénone et placebo et suivis en moyenne pendant seize mois. On a constaté une réduction de 15% de la mortalité globale dans le groupe éplérénone. En ce qui concerne l'autre critère d'évaluation principal, le taux de mortalité d'origine cardiovasculaire et l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, accident cérébro-vasculaire ou arythmie ventriculaire, a diminué de 13% sous le traitement par éplérénone. Le nombre d'épisodes d'hyperkaliémie sévère était significativement plus élevé dans le groupe éplérénone (5,5% versus 3,9%), alors que le nombre d'épisodes d'hypokaliémie était significativement plus bas dans le même groupe (8,4% versus 13,1%). A relever également que le taux de gynécomastie et d'impuissance ne différait pas entre les deux groupes. Cette observation diffère de celle faite dans l'étude RALES et confirme que l'éplérénone dispose d'une plus grande affinité pour le récepteur minéralocorticoïde que la spironolactone, qui se lie également aux récepteurs androgène et progestérone. Les auteurs concluaient qu'en présence de patients avec un infarctus du myocarde compliqué par une dysfonction ventriculaire gauche et une décompensation cardiaque, il faudrait traiter cinquante patients pendant un an avec éplérénone en sus d'un traitement médical optimal pour sauver une vie. Les résultats de cette étude renforcent l'indication «classe IIa» associée au traitement par spironolactone, qui avait été établie pour un autre groupe de patients en classe fonctionnelle NYHA IV, avec une fonction rénale conservée et une kaliémie normale. Toutefois, bien que l'éplérénone ait moins d'effets secondaires, nous ne disposons pas à l'heure actuelle d'évidence pour choisir de commencer un traitement par l'éplérénone avant d'avoir essayé un traitement par la spironolactone.
L'intérêt pour les antagonistes de l'endothéline dans le traitement de l'insuffisance cardiaque découle du fait que l'endothéline-1 est un peptide vasoconstricteur pulmonaire et systémique puissant qui exerce un effet délétère sur la structure cardiaque et vasculaire et qui augmente la contractilité cardiaque. Le taux d'endothéline-1 est élevé chez les patients en insuffisance cardiaque et corrèle de manière inverse avec le pronostic. Par ailleurs, dans des modèles expérimentaux, les antagonistes de l'endothéline ont démontré un effet bénéfique sur l'hémodynamique et sur la survie des animaux. Deux types d'antagonistes de l'endothéline-1 sont actuellement en évaluation dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : ceux qui sont non spécifiques et qui bloquent les récepteurs ETA et ETB (par exemple : bosentan), et ceux qui sont spécifiques pour le récepteur ETA (par exemple : darusentan). Deux études pilotes réalisées avec le bosentan16,17 à des doses élevées avaient montré un effet bénéfique sur les symptômes et l'hémodynamique de patients en insuffisance cardiaque sévère, mais on avait constaté aussi une perturbation des tests hépatiques. Fort de ces observations, les investigateurs ont voulu tester l'effet sur la mortalité du bosentan à une faible posologie chez des patients en insuffisance cardiaque sévère. Dans l'étude ENABLE,18 on a donc randomisé 1613 patients en classe fonctionnelle NYHA III-IV, avec une FE B est bloqué, ce qui l'empêche de jouer son rôle de clearance et engendre une élévation des taux d'endothéline. Par conséquent, on se tourne à l'heure actuelle plutôt vers l'examen des effets des antagonistes sélectifs de l'ETA,19 mais des données sur la mortalité ne sont pas encore disponibles. En résumé, malgré la présence d'une évidence expérimentale favorable à l'utilisation des antagonistes de l'endothéline dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, les études cliniques avec les antagonistes non sélectifs ont été décevantes jusqu'à présent, et l'expérience avec les antagonistes sélectifs reste limitée. Par conséquent, aucun antagoniste de l'endothéline n'est actuellement recommandé pour une utilisation clinique dans cette indication.
L'observation que les cytokines pro-inflammatoires avaient des effets biologiques, qui mimaient plusieurs aspects du syndrome d'insuffisance cardiaque a retenu l'attention de nombreux investigateurs. Parmi ces effets, on peut citer l'dème pulmonaire, la dysfonction ventriculaire gauche progressive, le remodelage ventriculaire gauche et l'expression d'un programme génique ftal. Dans le modèle animal, la surexpression de TNF-alpha a un effet inotrope négatif et entraîne la survenue d'une cardiomyopathie.20 Il a également pu être établi que les patients en insuffisance cardiaque avaient des taux TNF-alpha élevés, que l'expression des TNF-alpha augmentait avec une détérioration de la classe fonctionnelle et que leurs taux étaient corrélés avec la mortalité.21,22 A l'heure actuelle, il existe deux approches pour antagoniser TNF-alpha. La première est un anticorps soluble, l'étanercept, qui est une protéine de fusion composée de deux récepteurs TNF p75 et d'une partie IgG1 : Fc. La deuxième, utilise un anticorps monoclonal chimérique, infliximab, qui lie le TNF-alpha humain. Après que des études pilotes eurent démontré une bonne tolérance à l'étanercept ainsi qu'une amélioration de la fraction d'éjection et un effet favorable sur la qualité de vie chez des patients NYHA III et IV, les conditions étaient réunies pour réaliser une étude avec un critère d'évaluation principal combiné, associant mortalité et hospitalisations pour décompensation cardiaque. Cette étude, appelée RENEWAL, consistait en une étude européenne, RECOVER, et une étude américaine, RENAISSANCE. Elle englobait 2048 patients en classe fonctionnelle NYHA II-IV, FE 23 Cependant, à la suite d'une analyse intérimaire et sur la base de critères pré-spécifiés, elle a été interrompue, les investigateurs estimant un bénéfice très improbable, même si l'étude était menée à terme. Des analyses post hoc révèlent un risque accru de détérioration de l'insuffisance cardiaque et de décès chez des patients traités avec la posologie plus élevée d'étanercept. Sur la base de ces faits, nous devons admettre que l'antagonisme de TNF-alpha par étanercept n'a actuellement pas de place en clinique dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, même si nous ne disposons pas d'explications pouvant concilier l'évidence physiopathologique et les résultats des études cliniques.
Les progrès réalisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque au début de ce siècle ont permis d'élargir les indications aux bêta-bloquants aux patients en classe fonctionnelle NYHA IV et ont confirmé l'utilité de ces substances après infarctus du myocarde et dysfonction ventriculaire gauche en association avec une revascularisation myocardique précoce. Les études randomisées récentes nous ont également appris que les IEC restent le traitement de premier choix dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, mais qu'il convient de les remplacer par un ARB lorsqu'ils sont mal tolérés. L'adjonction d'un ARB à un IEC n'est préconisée que si un bêta-bloquant est contre-indiqué. L'évidence en faveur de l'introduction d'un antagoniste de l'aldostérone s'est également renforcée, d'autant plus que l'apparition d'antagonistes sélectifs permet d'éviter des effets secondaires. Enfin, malgré la présence d'arguments physiopathologiques en faveur de l'utilisation d'antagonistes de l'endothéline et du TNF-alpha, ces molécules n'ont actuellement pas de place dans le répertoire médicamenteux de l'insuffisance cardiaque.