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Ce travail passe en revue l'utilisation de trois biomarqueurs, le BNP (brain natriuretic peptide), la troponine et les D-dimères, dans trois situations cliniques courantes, le patient avec dyspnée, le patient avec douleurs thoraciques et le patient avec syncope. L'utilité diagnostique et les implications pronostiques d'un test positif ou négatif sont revues à la lumière des données récentes de la littérature. L'interprétation de faux positifs ou de faux négatifs est détaillée. Il est d'autant plus important de se familiariser avec l'utilisation de ces biomarqueurs que prochainement des tests de dépistage rapide multi-marqueurs seront à disposition du praticien pour l'aider dans son diagnostic différentiel au cabinet ou au lit du malade.
Le champ d'application des biomarqueurs s'est considérablement développé ces dernières années. De nouvelles molécules sont apparues comme la troponine dans l'ischémie myocardique et le BNP (brain natriuretic peptide) dans l'évaluation des pressions de remplissage cardiaques. A l'origine avant tout diagnostic, leur utilisation s'est également étendue à l'évaluation pronostique du patient. Dans cette revue, nous nous limiterons à l'utilisation de trois biomarqueurs spécifiques : le BNP, la troponine et les D-dimères dans trois situations cliniques courantes : l'évaluation d'une dyspnée, de douleurs thoraciques et d'une syncope. L'accent sera mis sur l'emploi de ces paramètres dans un service d'urgence, mais ces données sont facilement extrapolables à des situations rencontrées en cabinet médical.
C'est une problématique très fréquente dans un centre d'urgence. Indépendamment des caractéristiques cliniques du patient, deux biomarqueurs se sont révélés particulièrement utiles dans cette situation : le BNP et les D-dimères.
La valeur du BNP a été établie dans une grande étude prospective portant sur 1586 patients se présentant dans un centre d'urgence avec une dyspnée aiguë : Breathing Not Properly.1 Après investigations complètes, la dyspnée a été attribuée à une insuffisance cardiaque dans 47% des cas et à une origine non cardiaque dans 49% des cas. La valeur moyenne de BNP était de 600 ng/l dans le premier groupe de patients contre 20 ng/l dans le deuxième groupe avec des valeurs intermédiaires chez le 5% des patients restants qui présentaient une dyspnée attribuée à une cause non cardiaque en présence d'une dysfonction ventriculaire gauche. Un BNP inférieur à 50 ng/l excluait une origine cardiaque à la dyspnée avec une valeur prédictive de 96%. A l'inverse, un BNP supérieur à 100 ng/l multipliait le risque d'insuffisance cardiaque par 30, ce qui était beaucoup plus que les meilleurs paramètres traditionnels comme une histoire d'insuffisance cardiaque congestive (x 10) ou une redistribution vasculaire sur la radiographie du thorax (x 11). Un groupe de Bâle 2 a confirmé que l'utilisation de ce paramètre diminuait significativement le délai diagnostique et thérapeutique, et raccourcissait la durée d'hospitalisation, donc également les coûts de traitement.
Le BNP est un peptide sécrété par les ventricules cardiaques en réponse au stress pariétal et dans une moindre mesure à l'ischémie sous forme d'un précurseur : le ProBNP. Cette molécule est scindée par la furine en BNP, la forme active, et NT-proBNP, une forme inactive. Le dosage de ces deux molécules est disponible en pratique au prix d'environ CHF 80., avec chacun des avantages et des inconvénients. Le BNP monte plus rapidement dans le sang en réponse à l'augmentation des pressions intraventriculaires, mais sa durée de vie est plus courte. Ses taux plasmatiques sont moins dépendants de l'âge, du sexe et de la fonction rénale que le NT-proBNP, mais il pourrait être un peu moins spécifique que ce dernier dans le dépistage d'une insuffisance cardiaque. L'effet physiologique du BNP est d'induire une natriurèse et une vasodilatation, effets qui ont d'ailleurs été utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque en perfusant un analogue synthétique, le nésiritide.
Comme le BNP est un marqueur des pressions de remplissage ventriculaire, il ne permet pas de différencier une insuffisance cardiaque à fonction systolique préservée d'une décompensation cardiaque sur dysfonction systolique, bien que ses taux soient en moyenne plus élevés dans la seconde situation. En plus de sa valeur diagnostique, il a une valeur pronostique intéressante, plusieurs études montrant que les patients présentant une baisse de BNP > 30% sous traitement ou un BNP à la sortie 3 avaient un risque de décès ou de réhospitalisation bien moins élevé à six mois.
Plusieurs auteurs recommandent le dosage systématique du BNP en présence d'une clinique de décompensation aiguë de broncho-pneumopathie obstructive chronique (BPCO).4 Une valeur normale exclut une composante cardiaque à la dyspnée chez ces patients à risque qui partagent un facteur de risque commun avec les patients coronariens, le tabagisme, et un symptôme commun avec les insuffisants cardiaques, la dyspnée. Un taux supérieur à 500 ng/l doit faire suspecter une composante d'insuffisance cardiaque gauche à la dyspnée. Et finalement, une valeur intermédiaire justifie une échocardiographie à la recherche d'un cur pulmonaire chronique, d'une insuffisance cardiaque droite aiguë sur hypoxémie, sur embolie pulmonaire ou sur une dysfonction systolique ventriculaire gauche non détectée. Ces propositions sont justifiées par une prévalence élevée de dysfonction systolique méconnue chez les patients avec BPCO, pouvant atteindre 20% dans certaines études.
Aucun test n'est parfait. Les rares situations où une dyspnée d'origine cardiaque peut ne pas s'accompagner d'une élévation du taux de BNP sont les dèmes aigus du poumon «flash» en raison de la rapidité de leur survenue et les gênes au remplissage d'origine «extrinsèque» comme la tamponnade ou la péricardite constrictive. A l'inverse, le BNP peut être élevé dans une dyspnée d'origine non cardiaque : l'embolie pulmonaire centrale avec compromission de la fonction ventriculaire droite. Le BNP est alors sécrété en réponse à l'élévation des pressions de remplissage du ventricule droit. Son élévation peut être utilisée pour trier les patients à soumettre à une échocardiographie afin d'évaluer le bénéfice d'une thrombolyse ou pour évaluer le pronostic du patient, un taux inférieur à 500 ng/l ayant une valeur prédictive négative de 97% pour la survenue d'un décès, d'une réanimation ou la nécessité d'une ventilation invasive, le recours à des amines vaso-actives, à une thrombolyse ou à une thrombectomie chirurgicale.5
Le deuxième test, très utile dans l'évaluation du patient dyspnéique, est le dosage des D-dimères. Ce sont des produits de dégradation de la fibrine, donc le reflet d'une activité fibrinolytique et indirectement les témoins de la génération de thrombi dans le système vasculaire. Les dosages semi-quantitatifs au latex, peu reproductibles, ont été abandonnés au profit de tests quantitatifs par méthode ELISA. Une revue récente de 78 études prospectives 6 a montré que des D-dimères inférieurs à 500 ng/ml étaient comparables à une scintigraphie pulmonaire négative pour exclure une embolie pulmonaire. Par contre, leur valeur prédictive positive reste faible.
Dans l'évaluation du patient avec dyspnée, ce sont donc avant tout des tests normaux qui sont utiles, le BNP pour exclure une origine cardiaque à la symptomatologie et les D-dimères pour écarter le diagnostic d'embolie pulmonaire. Les troponines ont une petite place dans la détection du retentissement droit des embolies pulmonaires massives et ont la même valeur que le BNP dans cette situation.7 Leur utilité est surtout manifeste dans la prise en charge du patient avec douleur thoracique.
Les troponines I et T se sont révélées des marqueurs extrêmement sensibles de nécrose myocardique avec des valeurs proches de 100% six heures après le début de la symptomatologie, sans perdre de leur spécificité. Elles ont donc logiquement supplanté les CK et les CK-MB dans le dépistage d'une origine cardiaque aux douleurs thoraciques d'un patient. Elles ont même conduit à une nouvelle définition de l'infarctus 8 mettant au premier plan l'élévation puis la baisse des marqueurs spécifiques (troponine ou CK-MB) associée soit à des symptômes, soit à une modification ECG diagnostique ou à une atteinte coronarienne démontrée lors de coronarographie. En présence de douleurs thoraciques, la combinaison de modifications ECG spécifiques, associées ou non à une élévation des troponines a permis de classifier les syndromes coronariens en trois catégories : infarctus avec élévation du segment ST, sans élévation du segment ST et angor instable à troponine positive ou négative (figure 1). Chacune de ces entités requiert une prise en charge bien codifiée qui s'affine au fur et à mesure des études testant de nouvelles stratégies dans ces groupes de patients homogènes et bien caractérisés.
Une limitation majeure de l'utilisation de la troponine dans le diagnostic d'une ischémie coronarienne est son délai d'ascension plasmatique. Comme les troponines signent une nécrose myocardique, un dosage six et douze heures après l'épisode douloureux est impératif pour écarter ou confirmer ce diagnostic. Les troponines ne sont d'aucune utilité pendant ou juste après la douleur. Le dosage de la myéloperoxydase (MPO) plasmatique, un marqueur non spécifique de l'inflammation qui s'élève précocement, semble prometteur dans les trois premières heures suivant la douleur.9
Comme pour le BNP dans la dyspnée, les troponines dans le syndrome coronarien aigu ont démontré une valeur pronostique, tant qualitativement10 que quantitativement, leur ascension multipliant la mortalité jusqu'à sept fois pour des valeurs supérieures à 9 mg/l.11 Tout naturellement, de nouvelles stratégies thérapeutiques ont été testées dans ces groupes de patients à risque. L'élévation de la troponine a permis d'identifier les patients qui bénéficient d'un traitement à l'aide d'un inhibiteur du récepteur glycoprotéique IIb/IIIa pendant 48 à 72 heures et d'une prise en charge invasive précoce,12 même si cette attitude a été contredite dans un travail récent.13
Une élévation de la troponine peut survenir en l'absence d'atteinte coronarienne dans les embolies pulmonaires massives avec surcharge droite, comme déjà citée précédemment, avec là aussi une valeur pronostique défavorable qui peut-être justifiera dans le futur une prise en charge particulière. Elle peut naturellement signer une myonécrose non ischémique d'origine inflammatoire, comme dans les myocardites, certaines maladies infiltratives ou les rejets de curs transplantés, ou une destruction tissulaire d'origine mécanique dans les contusions cardiaques. Finalement, on observe des élévations non spécifiques dans les dissections aortiques et dans l'insuffisance cardiaque aiguë, probablement en rapport avec l'augmentation du stress pariétal.
Les D-dimères ont bien sûr leur utilité pour écarter le diagnostic d'embolie pulmonaire en face d'un patient avec des douleurs thoraciques, particulièrement si elles sont respiro-dépendantes et associées à une dyspnée. En cas de douleurs thoraciques associées à une élévation massive des D-dimères, le diagnostic de dissection aortique doit être activement recherché. Un travail récent comparant 94 patients avec une dissection aortique aiguë à 94 patients contrôles avec des douleurs thoraciques d'autre origine14 a montré que les seuls signes cliniques différenciant les patients avec dissection était l'intensité de la douleur et la présence d'une asymétrie tensionnelle ou d'un déficit neurologique. L'élargissement du médiastin reste un signe radiologique fiable. Les D-dimères s'élevaient à 8610 ng/ml dans le groupe avec dissection par opposition à 625 ng/ml dans le groupe contrôle. Des D-dimères inférieurs à 400 ng/ml écartaient le diagnostic de dissection avec une sensibilité de 99% et une valeur supérieure à 12 000 ng/ml avait une spécificité de 96% pour ce diagnostic. Ceci correspond à notre modeste expérience morgienne où les deux cas de dissection aortique aiguë que nous avons rencontrés présentaient des valeurs de respectivement 22 000 ng/ml et 16 000 ng/ml.
Finalement, même si le BNP a peu d'intérêt diagnostique chez le patient avec une douleur thoracique, son intérêt pronostique dans les syndromes coronariens aigus a été récemment mis en évidence et mérite d'être relevé. Dans une étude portant sur plus de 2500 patients hospitalisés pour un infarctus transmural, non transmural ou un angor instable, De Lemos a mesuré le BNP en moyenne 48 heures après leur admission.15 Les patients dans le plus haut quartile présentaient une mortalité doublée par rapport aux autres quartiles à 30 jours et dix mois. D'une manière générale, toute élévation significative par rapport au quartile le plus bas conférait un risque comparable à la survenue d'un bloc de branche gauche nouveau, c'est-à-dire une mortalité multipliée par 3 ou 4. Un BNP supérieur à 80 ng/l doublait ou triplait la mortalité, le risque d'insuffisance cardiaque ou de survenue d'un infarctus à 30 jours et dix mois. Ces chiffres sont impressionnants et nécessitent confirmation avant de promouvoir le dosage du BNP de routine dans cette indication.
Il y a encore peu de littérature sur l'utilisation de ces trois biomarqueurs dans cette situation. Une bonne anamnèse couplée à un examen physique complet et un ECG de base associé à un massage du sinus carotidien restent les piliers de l'évaluation diagnostique d'une syncope. Cependant, dans l'évaluation pronostique d'un épisode syncopal, il y a une place théorique pour le BNP et les D-dimères. En effet, le devenir et la nécessité d'hospitaliser un patient après une syncope dépend avant tout de la présence d'une cardiopathie sous-jacente, en particulier d'une dysfonction ventriculaire gauche. Le BNP pourrait être utile dans ce scénario. D'autre part, la syncope peut être la première manifestation d'une embolie pulmonaire dans environ 10% des cas et des D-dimères l 500 ng/ml permettent d'écarter ce diagnostic.
Une étude japonaise portant sur 148 patients a exploré l'intérêt du BNP pour différencier une origine cardiaque d'une origine non cardiaque à un épisode de syncope.16 Une étiologie cardiaque comprenait la présence d'une sténose aortique, d'une cardiomyopathie hypertrophique, d'arythmies supraventriculaires ou ventriculaires ou d'une tamponade. Une valeur supérieure à 40 ng/l a montré une sensibilité de 82% et une spécificité de 92% pour détecter ces pathologies sous-jacentes. Il n'y a actuellement pas de données pour affirmer qu'une valeur normale confère un bon pronostic à la syncope.
Les «messages» des biomarqueurs (BNP, D-dimères et troponines) en salle d'urgence sont résumés dans les tableaux 1 et 2. Il est impératif pour le clinicien confronté à des patients se présentant avec une dyspnée ou des douleurs thoraciques de bien maîtriser la signification de ces paramètres. L'arrivée prochaine de tests combinés rapides (point of care) fournissant simultanément en une vingtaine de minutes les valeurs de BNP, troponine, D-dimères et possiblement de myoglobine et CRP ultrasensible vont nous obliger à interpréter l'ensemble de ces tests en fonction du tableau clinique et non plus comme jusqu'à maintenant à demander un test précis pour écarter ou au contraire affirmer une hypothèse diagnostique. Plus le clinicien sera familier avec ces biomarqueurs et plus le bénéfice qu'il pourra en retirer sera grand.