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Les anticorps anti-cytoplasme des neutrophiles (ANCA) sont dirigés contre des antigènes cytoplasmiques des neutrophiles et des monocytes. La présence d'ANCA est fortement associée à des affections du groupe des vasculites telles que la granulomatose de Wegener, la polyangéite microscopique, la glomérulonéphrite pauci-immune et le syndrome de Churg et Strauss, d'où leur désignation de vasculites à ANCA. Les ANCA dirigés contre la PR3 ou la MPO sont des outils performants non seulement diagnostiques, mais aussi utiles au suivi de la vasculite. Ils ne sont toutefois pas encore inclus dans les critères diagnostiques des vasculites à ANCA. C'est sur la base de critères cliniques, biologiques et histologiques que se prendra la décision de mettre en route une immunosuppression. Isolément, l'élévation du taux des ANCA ou la persistance de taux élevés doivent être considérées comme des signes potentiellement annonciateurs de rechute, et conduire à un suivi clinique et biologique du patient plus rapproché.
Les vasculites sont définies par la présence d'un infiltrat inflammatoire de la paroi vasculaire conduisant à une ischémie, puis à une nécrose tissulaire. Elles peuvent être primaires ou secondaires et toucher les vaisseaux de petit, moyen ou gros calibre. La taille du vaisseau touché et la distribution des organes atteints suggèrent un type particulier de vasculite, mais les chevauchements sont significatifs. Pour poser un diagnostic précis, il est nécessaire d'avoir en main à la fois les éléments cliniques, biologiques et histologiques. Les vasculites sont des pathologies le plus souvent sévères et parfois létales ; elles nécessitent une reconnaissance et un traitement précoces. Il est donc utile de pouvoir disposer de marqueurs diagnostiques, et éventuellement susceptibles de prédire l'activité de la maladie.
Les «antineutrophil cytoplasmic antibodies» (ANCA) constituent une famille d'auto-anticorps dirigés contre des antigènes du cytoplasme des neutrophiles, cellules-clés du processus inflammatoire au cours des vasculites. Ils ont été décrits pour la première fois en 19821 dans le sérum de huit malades souffrant d'une glomérulonéphrite extracapillaire nécrosante. L'association avec la maladie de Wegener a été décrite en 19852 et avec la polyangéite microscopique en 1988.3 Dès lors, de nombreuses études ont tenté de préciser l'utilité des ANCA dans le diagnostic et le suivi des vasculites. Le but de cet article est de passer en revue ces aspects.
A l'heure actuelle il n'y a pas d'uniformisation internationale de la méthode de dosage des ANCA, aussi bien par immunofluorescence que par ELISA. La sensibilité et la spécificité des tests peuvent donc varier d'un laboratoire à l'autre. Depuis 1993, malgré tout, la commission européenne en charge de la standardisation des essais en a défini la méthodologie et le cadre de leur validation.4,5
En pratique courante, le dépistage des ANCA se fait par IF. Le sérum du patient est incubé avec des neutrophiles normaux humains fixés à l'éthanol et leur fluorescence se répartit de deux manières principales : 1) classique ou cytoplasmique (c-ANCA) définie par un aspect diffus, finement granuleux (fig. 1) ; 2) périnucléaire (p-ANCA), d'aspect homogène, d'épaisseur variable, condensé autour du noyau (fig. 2). Les p-ANCA fortement positifs peuvent simuler une fluorescence nucléaire. Dans ce cas, la différenciation avec les anticorps anti-nucléaires (ANA) se fait en utilisant des granulocytes fixés au formaldéhyde, donnant ainsi aux p-ANCA un aspect c-ANCA. L'aspect ANA est annulé. Des aspects atypiques peuvent parfois se rencontrer, tels que la fluorescence de type x-ANCA (fluorescence périnucléaire fine qui peut être distinguée des p-ANCA car elle devient négative lorsque les granulocytes sont fixés au formaldéhyde, alors qu'elle reste périnucléaire sur une lame fixée au méthanol).
L'IF ne permet pas l'identification de l'antigène spécifique et l'interprétation du résultat est sensiblement dépendante de l'opérateur (jusqu'à 30% de variabilité).
Détection par ELISA
Cette technique permet d'identifier les antigènes cibles des ANCA. Les antigènes correspondants sont des enzymes contenus dans les granules primaires ou secondaires des granulocytes neutrophiles et dans les lysosomes des monocytes (tableau 1). La principale cible des c-ANCA est la protéinase 3 (PR3) ; 20 à 30% des c-ANCA sont dirigés contre d'autres antigènes. L'antigène dominant des p-ANCA est la myéloperoxydase (MPO) (tableau 2). En routine, on dose uniquement les anticorps qui ont un intérêt clinique prouvé, à savoir l'anti-PR3 et l'anti-MPO.
L'étiologie des vasculites associées aux ANCA reste inconnue et la compréhension des mécanismes pathogéniques est toujours en développement. La maladie pourrait être déclenchée par un processus, infectieux notamment, induisant la libération de cytokines pro-inflammatoires chez des individus génétiquement prédisposés. Les ANCA pourraient jouer un rôle central dans le déclenchement des lésions vasculaires. In vitro, les polymorphonucléaires neutrophiles et les cellules endothéliales exposées à des cytokines telles que le TNFa et l'IL-8 peuvent exprimer les antigènes PR3 ou MPO à leur surface. La reconnaissance de ces antigènes par les ANCA induit d'une part la libération de radicaux libres qui vont léser la cellule endothéliale, d'autre part la production de chémokines pro-inflammatoires et cytokines qui vont attirer monocytes et cellules T, intensifiant ainsi les lésions endothéliales. Des cellules T mémoire antigène-spécifique persistent après la rémission et sont potentiellement responsables des réactivations de la maladie.6
ANCA et diagnostic des vasculites systémiques
Idéalement, les maladies devraient être classifiées selon leur étiologie et leur pathogenèse. Malheureusement, la plupart des vasculites sont d'origine indéterminée, raison pour laquelle elles sont classifiées sur la base de leurs manifestations cliniques et de l'image histologique. Depuis 1952, plusieurs classifications de vasculites ont été proposées. La polyangéite microscopique, par exemple, a souvent été confondue avec la panartérite noueuse «classique» (PAN) ou décrite comme une forme particulière de PAN selon la classification établie par l'American College of Rheumatology en 1990.7 C'est depuis la conférence de consensus qui s'est tenue en 1993 à Chapel Hill8 (tableau 3) que la MPA a clairement été retenue comme une entité à part. Actuellement, c'est cette dernière classification qui est le plus largement utilisée. Elle regroupe les vasculites selon le calibre des vaisseaux atteints. C'est au sein des vasculites touchant les vaisseaux de petit calibre que l'on retrouve les vasculites à ANCA. Il s'agit essentiellement de la granulomatose de Wegener (WG), de la polyangéite microscopique (MPA), de l'angéite granulomateuse et allergique de Churg et Strauss (CS) et de la glomérulonéphrite extracapillaire pauci-immune idiopathique (GNP).
La valeur diagnostique des ANCA, recherchés selon une méthode standardisée, a été récemment évaluée par une étude européenne multicentrique contrôlée9 chez des patients atteints de WG, MPA ou GNP, comparés à des contrôles malades et sains. Le dosage des ANCA par IF combiné à un ELISA spécifique de l'antigène PR3 ou MPO diminue la sensibilité d'environ 10%, mais permet d'augmenter la spécificité à 98% (tableau 4). Les auteurs en concluent que les ANCA de spécificité anti-MPO ou anti-PR3 ont une bonne valeur diagnostique. En cas de suspicion de vasculite, le bilan biologique devrait donc comporter un dépistage des ANCA par IF suivi, si positif, par des tests ELISA pour PR3 et MPO.
Dans la maladie de Wegener, les ANCA détectés par IF ont un aspect cytoplasmique diffus (c-ANCA), généralement dirigés contre la PR3. La sensibilité et la spécificité des ANCA varient selon les sources. Les premières études, effectuées chez des patients hautement sélectionnés avec un diagnostic confirmé, ont rapporté une sensibilité et spécificité des c-ANCA supérieures à 90%. Dans une méta-analyse comprenant quinze articles,10 et ne considérant que l'IF, cette sensibilité variait de 24% à 92%, et la spécificité de 88% à 100%. Nonante et un pour cent des malades en poussée étaient positifs, et seulement 63% des malades en rémission (tableau 5). Cette variabilité, comme attendu, dépendait de la méthode de détection utilisée, de la sélection des patients et de la définition, de l'extension et de l'activité de la maladie. Cette dernière méta-analyse souligne bien que la probabilité post-test d'un diagnostic de WG chez un patient avec des ANCA positifs est hautement dépendante de la probabilité pré-test que ce patient ait un WG. Chez un patient avec une présentation clinique peu évocatrice de vasculite (par exemple premier épisode de pneumonie virale), avec par conséquent une probabilité pré-test pour un WG basse, le dosage des ANCA est largement improductif ; en effet, un résultat positif a des risques élevés d'être faussement positif.
La proportion de polyangéites microscopiques associées à une positivité p-ANCA/MPO est d'environ 40-80%, alors que dans la panartérite classique elle est inférieure à 10%.
La plupart des experts pensent que les ANCA sont des marqueurs importants dans la démarche diagnostique et la classification des vasculites, bien qu'ils ne soient actuellement pas pris en considération dans les critères diagnostiques des vasculites primaires selon la nomenclature de Chapel Hill.8 La spécificité des ANCA, plus objective et stable au cours du temps, devrait être intégrée aux critères cliniques (qui peuvent évoluer au cours de la maladie) et histopathologiques, afin d'établir un diagnostic spécifique, comme cela a été le cas pour d'autres connectivites comme le lupus. Une des questions brûlantes est celle de savoir si la mise en évidence d'ANCA permet dans certains cas de surseoir à la biopsie. Il n'y a pas de réponse définitive, et la décision reposera sur les arguments apportés par la clinique et les examens paracliniques non immunologiques en plus des ANCA. Il faut malgré tout garder en tête qu'en face d'une clinique atypique, le résultat des ANCA est fréquemment faussement positif. Dans ces circonstances, la biopsie (rénale, pulmonaire, neuromusculaire) est souvent incontournable. Les résultats d'ANCA doivent être interprétés prudemment dans le contexte de la présentation clinique, de l'activité de la maladie et de la probabilité pré-test.11
Depuis la première description des ANCA, le nombre d'affections associées, en dehors des pathologies vasculitiques propres où leur présence a été décrite, n'a cessé d'augmenter : maladies inflammatoires du tube digestif, origine infectieuse ou post-médicamenteuse en particulier (tableau 6). Si les ANCA/anti-PR3 sont le plus souvent très spécifiques de la granulomatose de Wegener, il n'en va pas de même avec les p-ANCA. En effet, la probabilité de mettre en évidence des c-ANCA/anti-PR3 dans une maladie autre qu'une vasculite systémique est faible, alors qu'elle est plus forte en présence de p-ANCA/anti-MPO.
Dans les vasculites systémiques associées à une élévation des ANCA, les récidives sont fréquentes (> 50% pour la maladie de Wegener et 25-35% pour la polyangéite microscopique),12,13 parfois sévères. Elles nécessitent le plus souvent un traitement immunosuppresseur lourd. La récidive survient le plus souvent lors de la diminution ou après l'arrêt du traitement immunosuppresseur, surtout durant les deux premières années après le diagnostic. La fréquence des récidives peut varier d'une étude à l'autre selon la définition de la récidive, le type de traitement utilisé et la durée du suivi. Malheureusement, la présentation clinique et les examens paracliniques ne sont pas spécifiques et il est parfois difficile d'établir le diagnostic de récidive avec certitude. Le rôle des ANCA comme potentiel marqueur sensible et spécifique de récidive a été largement examiné, en particulier dans la WG et MPA.
Généralement, les taux des ANCA sont élevés durant la phase active de la vasculite pour se normaliser après 1-5 mois de traitement et durant la phase de rémission. Fréquemment les ANCA s'élèvent à nouveau au moment de la récidive. La question se pose de savoir si la persistance de taux élevés d'ANCA (malgré une rémission clinique) ou l'élévation soudaine de leur taux sont prédictives d'une possible récidive. Selon les études considérées, la sensibilité d'une élévation des ANCA pour le diagnostic d'une récidive peut largement varier (de 24% à 100%). Les différentes définitions cliniques de récidive, la méthodologie et la fréquence de dosage des ANCA, peuvent partiellement expliquer la grande variabilité de ces résultats. Pour certains auteurs,14 l'élévation précoce du titre des ANCA a été suffisamment prédictive pour traiter les patients ; toutefois, d'autres auteurs15 ont observé une discordance entre l'évolution clinique et le titre des ANCA, ne permettant pas d'en faire un marqueur d'adaptation thérapeutique. Dans l'expérience lausannoise, basée sur une étude rétrospective de trente-quatre patients avec un suivi médian de cinq ans, la valeur prédictive d'une élévation des ANCA était de 74%. La persistance d'un taux élévé d'ANCA démontrait une valeur prédictive inférieure (61%). De l'avis général, l'élévation du taux des ANCA comme seul paramètre ne justifie toutefois pas la reprise ou l'intensification du traitement immunosuppresseur, car dans au moins un tiers des cas, cette attitude ne serait pas justifiée.16 La persistance ou la réapparition d'ANCA est donc plutôt indicative des patients à plus haut risque de récidive, et qui doivent être surveillés de plus près.