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La sclérostine est une glycoprotéine synthétisée par les ostéocytes qui inhibe l’activité des ostéoblastes. De ce fait, l’anticorps monoclonal antisclérostine, le romosozumab est un agent anabolique osseux. Néanmoins, l’augmentation des marqueurs de la formation osseuse n’est que transitoire (6 mois), alors qu’on observe en parallèle une diminution prolongée des marqueurs de résorption. Dans la première étude de phase 2, chez des femmes ménopausées avec masse osseuse basse, une année de traitement par romosozumab était associée à une augmentation des valeurs de densité minérale osseuse supérieures à l’alendronate et au tériparatide. Ceci a conditionné le plan de l’étude clinique de phase 3 (Etude FRAME : FRActure study in postmenopausal woMen with osteoporosis) : une année de romosozumab suivie d’une année de dénosumab.1 Ont été enrôlées 7180 femmes avec une ostéoporose postménopausique qui ont reçu la première année des injections sous-cutanées mensuelles de 210 mg de romosozumab ou un placebo. La deuxième année, les 2 groupes ont reçu 60 mg de dénosumab par voie sous-cutanée tous les 6 mois. A la fin de la première année, l’incidence des fractures vertébrales ainsi que celle des fractures cliniques étaient significativement diminuées sous romosozumab par rapport au placebo (- 73 % et 36 % respectivement). La diminution des fractures non vertébrales observée sous romosozumab (56 fractures chez 3589 femmes) vs placebo (75 fractures chez 3591 femmes) est aussi diminuée (- 25 %) mais sans atteindre la significativité statistique (p = 0,096). A la fin de la deuxième année, pendant laquelle toutes les patientes ont reçu du dénosumab, l’incidence des fractures vertébrales et cliniques est demeurée significativement plus basse dans le groupe préalablement traité avec romosozumab.2
Après les 3 première années de traitement par dénosumab ou placebo, toutes les patientes de l’étude FREEDOM ont reçu le dénosumab pendant la phase d’extension, soit pour une partie du collectif 10 ans de traitement continu (7 années pour le groupe initialement traité par placebo). Tout au long de la phase d’extension, les valeurs de densité minérale osseuse ont continué à augmenter régulièrement avec les années de traitement et l’incidence des fractures tant vertébrales que non vertébrales est restée basse. Mais l’attention des médecins a été retenue en 2016 par les conséquences de l’arrêt du dénosumab. En effet, des cas cliniques de fractures vertébrales spontanées et multiples ont été rapportés dans l’année suivant l’arrêt du traitement.3-6 Sachant que, contrairement aux bisphosphonates, à l’arrêt du traitement de dénosumab les effets sur l’inhibition du remodelage osseux sont rapidement réversibles avec perte osseuse, la survenue, voire la récidive de telles fractures n’est pas étonnante, dans ce contexte d’interruption thérapeutique. De ce fait, la survenue de ces fractures a été recherchée chez 1001 participantes de FREEDOM ayant prématurément arrêté le traitement depuis au moins 7 mois et après au moins 2 injections de dénosumab. Effectivement, si sous dénosumab, les fractures vertébrales ont diminué, leur incidence a augmenté après son arrêt avec un niveau de risque comparable à celui observé initialement dans le groupe traité par placebo. Par ailleurs, le risque que ces fractures vertébrales soient multiples est plus important chez ces patientes qui ont stoppé le dénosumab par rapport à celles qui ont arrêté le placebo. Enfin, le facteur le plus puissant pour prédire la survenue de ces fractures à l’arrêt du dénosumab est la fracture vertébrale prévalente.7 En revanche, le rebond de la résorption osseuse observé à l’arrêt du dénosumab pourrait être prévenu chez les patientes préalablement traitées par bisphosphonates. Cette prévention du rebond de la résorption osseuse pouvant s’expliquer par la persistance des bisphosphonates dans le tissu osseux (figure 1).8 Des études cliniques sont actuellement en cours pour définir la meilleure stratégie thérapeutique lors de l’arrêt du dénosumab chez les patientes n’ayant jamais été préalablement exposées aux bisphosphonates, par exemple par l’emploi d’une injection unique d’acide zolédronique.
L’odanacatib est un inhibiteur de l’enzyme cathepsine K, protéase en charge de la dégradation du collagène osseux par les ostéoclastes. Les résultats des études cliniques étaient prometteurs et la disponibilité du traitement annoncée comme imminente. Viennent d’être présentés les résultats de l’extension de 2 ans de l’étude LOFT (Long-term Odanacatib Fracture Trial) comparant, sur une durée totale de 5 ans, la prise de 50 mg oral hebdomadaire d’odanacatib ou d’un placebo, en plus du calcium et de la vitamine D. Sous odanacatib, les valeurs de densité minérale osseuse ont augmenté de plus de 10 % sur 5 ans tant au niveau lombaire que pour la hanche totale par rapport au groupe traité par placebo. Une réduction significative (p < 0,001) de l’incidence des fractures (hanche et vertèbres) sous traitement par rapport aux patients sous placebo a été observée. Néanmoins, l’augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral sous odanacatib a conduit le laboratoire à décider d’interrompre le développement et la mise sur le marché de ce traitement.9
L’abaloparatide (ABL) est un analogue du PTHrp (Parathormon related protein, en français : protéine apparentée à la parathormone) et de ce fait un agent qui stimule le remodelage osseux. Comparé à la PTH (parathormone), l’ABL pourrait avoir un effet plus favorable sur la balance formation / résorption osseuses, tout en étant moins hypercalcémiant, faisant de lui un agent anabolique intéressant. Les résultats de l’étude ACTIVE, présentés en 2015, sont maintenant publiés. Il s’agit d’un essai de phase 3, en double aveugle, contrôlé par placebo, incluant 2463 femmes avec une ostéoporose postménopausique et des fractures vertébrale ou périphérique, randomisées pour recevoir soit de l’ABL (80 µg sous-cutané / jour), soit un placebo (PBO) ou encore du tériparatide (TPT, 20 µg sous-cutané / jour) en ouvert, ainsi que du calcium et de la vitamine D, pour une durée totale de 18 mois. L’incidence des nouvelles fractures vertébrales évaluées radiologiquement a significativement diminué sous ABL par rapport au groupe traité par placebo (respectivement 4 nouvelles fractures vertébrales vs 30, p < 0,001). Les fractures non vertébrales étaient également moins nombreuses sous ABL par comparaison au placebo (respectivement 18 vs 33, p = 0,049). Les valeurs de densité minérale osseuse ont davantage augmenté sous ABL que sous placebo (p < 0,001 à tous les sites mesurés). L’incidence des épisodes d’hypercalcémie a été moins élevée sous ABL comparée à celle du groupe traité en ouvert par tériparatide (p = 0,006). La réduction des fractures vertébrales et non vertébrales en cas d’ostéoporose fait de l’ABL un traitement prometteur de l’ostéoporose.10
Le risque relatif de fractures est augmenté en cas de diabète, plus nettement dans le type 1 (DT1) que dans le type 2 (DT2). L’incidence des fractures est d’autant plus élevée que le contrôle du diabète évalué par l’hémoglobine A1c est médiocre. Naturellement, les altérations osseuses ne sont surement pas les seules causes à l’origine des fractures chez le diabétique qui présentent de multiples facteurs de risque de chutes (neuropathie, troubles de la vue, malaises sur hypoglycémie…). Les valeurs de densité minérale osseuse sont, comme attendu en cas de fragilité osseuse, abaissées dans le DT1 alors qu’elles sont normales, voire au-dessus des normes dans le DT2. L’absence de diminution des densités osseuses dans le DT2 n’est pas aisément explicable. Les hypothèses sont techniques, liées à l’inexactitude des mesures induites par l’importance de la masse grasse, voire hormonales avec augmentation des œstrogènes in situ à partir des dérivés androgéniques, conséquence de l’activité de l’enzyme aromatase présente dans le tissu adipeux.
Chez le patient diabétique de type 2, cette apparente normalité densitométrique néanmoins associée à une augmentation du risque de fracture réduit la performance de l’outil FRAX utilisé pour évaluer la probabilité de fractures à 10 ans et aider à la décision thérapeutique. Contrairement à la carence œstrogénique de la ménopause qui induit une augmentation de la résorption osseuse et par phénomène de couplage, également de la formation, le remodelage osseux chez le diabétique est caractérisé par une résorption osseuse normale et surtout par une diminution de la formation osseuse. Ce bas niveau de remodelage rapproche l’os du diabétique de celui observé lors d’une corticothérapie prolongée. Les altérations osseuses chez le diabétique intéresse la micro-architecture comme mis en évidence par des techniques radiologiques telles que le micro-CT ou la micro-IRM avec entre autres une augmentation de la porosité corticale par rapport à des sujets non diabétiques associée à une involution adipeuse. Enfin, les techniques de micro-indentation mettent en évidence des altérations qualitatives intrinsèques du matériau osseux en lui-même. Ces anomalies sont d’autant plus marquées que le patient diabétique présente des complications de la microvascularisation (rétinopathie, atteinte rénale).
Les outils d’évaluation du risque de fracture chez le diabétique (surtout Dt2) reflétant les altérations de la qualité osseuse sont à développer. Il convient de mentionner que l’évaluation du « TBS » ou score trabéculaire osseux qui utilise l’image d’acquisition lombaire de la densité pourrait améliorer la prédiction du risque de fracture dans ce contexte. Enfin, les traitements du diabète peuvent aussi avoir un impact osseux négatif. Ainsi, les glitazones induisent une diminution des densités minérales osseuses et augmentent le risque de fracture. Des effets néfastes similaires ont été rapportés avec la canagliflozine. A ce jour et en l’absence d’études cliniques évaluant spécifiquement l’effet des traitements antiostéoporotiques chez les diabétiques, les recommandations sont limitées. Néanmoins, les recommandations d’hygiène de vie (apport calcique et vitaminique D, exercice physique en charge, pas d’habitudes toxiques) sont d’actualité de même que le meilleur contrôle glycémique possible.11,12
Les nouveautés 2016 dans le domaine de l’ostéoporose confirment le romosozumab et l’abaloparatide comme futurs agents anaboliques, nous ont rendus attentifs aux effets de l’arrêt du dénosumab, et malheureusement l’odanacatib ne rejoindra pas la famille des inhibiteurs de la résorption osseuse. Enfin, ces données nous alertent sur un nouveau facteur de risque de fragilité osseuse et de fractures : le diabète.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ L’arrêt d’un traitement par dénosumab doit rendre attentif au risque de survenue de fractures vertébrales multiples et faire considérer le recours ponctuel à un bisphosphonate pour contrôler le rebond de la résorption osseuse
▪ L’incidence des fractures ostéoporotiques est augmentée chez les diabétiques aussi bien dans le type 1 que dans le type 2 et doit faire considérer le diabète comme un nouveau facteur de risque osseux