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CLL: Ibrutinib/Venetoclax mit MRD-geleiteter Behandlungsdauer erreicht bislang längste Krankheitskontrolle
Die FLAIR-Studie definierte die Behandlungsdauer in der experimentellen Ibrutinib/Venetoclax-Gruppe entsprechend der Zeit, die Patienten brauchten, um eine Eradikation der minimalen Resterkrankung (MRD) zu erreichen. Mit der MRD-geleiteten Behandlung waren dabei nach vier Jahren noch fast 94 Prozent der Patienten progressionsfrei.
Dass die Kombination Ibrutinib plus Venetoclax in der Erstlinie die Wirksamkeit der Chemo-Immuntherapie (bestehend aus Chlorambucil plus Obinutuzumab) übertrifft, ist bereits seit der GLOW-Studie bekannt (1).
In einer auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) präsentierten Studie war die Kombination auch FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) überlegen.
Patienten profitierten in der Studie aber auch entscheidend von einer personalisierten Dauer der Ibrutinib/Venetoclax-Behandlung (2,3).
In der Schweiz ist eine Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax (noch) nicht zugelassen (Stand Dezember 2023).
Brauchen Patienten mit Ibrutinib/Venetoclax eine längere Behandlung?
In den bisher bekannten Phase-III-Studien wurden die Wirkstoffe Ibrutinib und Venetoclax (siehe Kasten) in einer fixen Therapiedauer (Fixed Duration) verabreicht. Patienten erhielten dabei die ersten drei Monate lang ausschliesslich Ibrutinib, gefolgt von 12 Monaten Ibrutinib plus Venetoclax.
Aus Phase-II-Studien weiss man aber, dass manche Patienten von einer längeren Ibrutinib/Venetoclax-Therapie profitieren könnten.
Diesen Punkt zu adressieren, war eines der Ziele der britischen multizentrischen Phase-III-Studie FLAIR. Die mehrarmige adaptive Studie wurde seit Durchführungsbeginn im Jahr 2014 entsprechend der sich wandelnden Medikamentenstandards immer wieder angepasst. Mehrfach wurden dabei neue Behandlungsgruppen eingeführt.
Die nun veröffentlichte Analyse befasste sich mit dem Studienarm mit individualisierter Ibrutinib/Venetoclax-Behandlung, verglichen mit dem FCR-Arm.
Synergismus?
Ibrutinib und Venetoclax agieren bei der CLL gegen zwei unterschiedliche Subpopulationen von Lymphomzellen. Der Inhibitor der Bruton-Tyrosin-Kinase (Btk) Ibrutinib bremst dabei die sich aktiv teilende Subpopulation. Venetoclax, ein Inhibitor des Apoptosemoleküls Bcl-2, reduziert hingegen quieszente Lymphomzellen.
Dieser Synergismus könnte auch hinter den eher hohen Patientenanteilen in klinischen Studien stecken, die mit Ibrutinib/Venetoclax eine messbaren Eradikation der minimalen Resterkrankung (MRD) erreichten.
Innerhalb von drei Jahren durften 58 Prozent ihre Therapie MRD-geleitet beenden
Insgesamt 523 Patienten (Durchschnittsalter 62 Jahre) wurden untersucht, 260 davon erhielten Ibrutinib/Venetoclax, und 263 FCR.
Im Ibrutinib/Venetoclax-Arm erhielten die Teilnehmer zuerst acht Wochen lang Ibrutinib alleine, und danach zusätzlich Venetoclax. Zusätzlich wurde bei ihnen nach 12 Monaten der MRD-Status im Peripherblut untersucht. Dies wurde in Sechs-Monats-Abständen wiederholt.
Sobald ein Patient eine MRD-Negativität (<1 CLL-Zelle pro 10.000 Zellen in der Flowzytometrie) erreichte, untersuchten die Forscher nach drei und sechs Monaten sowohl das Peripherblut als auch das Knochenmark. Patienten war es dabei erlaubt, ihre Behandlung zu beenden, wenn sie eine anhaltende MRD-Negativität im Blut und im Knochenmark erreichten.
Die Ibrutinib/Venetoclax-Behandlung wurde dann doppelt so lange fortgeführt, wie es initial gedauert hatte, bis ein Patient die anhaltende MRD-Negativität erreicht hatte.
In der vorliegenden Analyse hatten nach zwei Jahren 42,7 Prozent der Patienten mit Ibrutinib/Venetoxlax ihre Behandlung gemäss der MRD-Stoppregeln beendet. Nach drei Jahren waren es bereits 58,1 Prozent.
Hochsignifikante Verbesserungen bei PFS und OS
Zum Zeitpunkt der medianen Beobachtungsdauer von 43,7 Monaten war bei 87 Patienten eine progrediente Erkrankung festgestellt worden – 12 der 260 Patienten mit Ibrutinib/Venetoclax, und 75 der 263 Teilnehmer mit FCR (HR PFS 0,13; p<0.0001). Die Teilnehmer in der Ibrutinib/Venetoclax-Gruppe waren nach vier Jahren noch zu 93,5 Prozent progressionsfrei, versus 64,8 Prozent mit FCR.
Insgesamt 34 Teilnehmer starben in den beiden Armen (9 mit I+V, 25 mit FCR; HR OS 0,31; p=0,0029). Das Gesamtüberleben nach vier Jahren belief sich auf 94,9 Prozent in der Gruppe mit Ibrutinib/Venetoclax, versus 87,3 Prozent im FCR-Arm.
MRD-Negativität mit Ibrutinib/Venetoclax verbesserte sich mit der Zeit
Neun Monate nach Behandlungsbeginn betrug der Anteil der MRD-Negativen unter den FCR-Behandelten 48,3 Prozent, und 41,5 Prozent mit Ibrutinib plus Venetoclax. Mit fortgesetzter Ibrutinib/Venetoclax-Behandlung nahm die Wahrscheinlichkeit einer MRD-Negativität im Knochenmark allerdings zu. Nach fünf Jahren konnte bei 65,9 Prozent der Patienten eine MRD-Negativität im Knochenmark nachgewiesen werden. 92,7 Prozent hatten zu diesem Zeitpunkt keine detektierbare MRD im Peripherblut.
Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 252 (51,3%) Patienten gemeldet (129 FCR vs. 123 I+V). Am häufigsten wurden Infektionen gemeldet, die in beiden Gruppen etwa gleich häufig auftraten (22,2% mit I+V vs. 18,8% mit FCR). Schwere kardiale Ereignisse traten hingegen mit Ibrutinib plus Venetoclax häufiger auf als mit FCR (10,7 vs. 0,4%).
Bisher beste Ergebnisse bei CLL
Die in der FLAIR-Studie beobachtete Wirksamkeit mit dem personalisierten Ibrutinib/Venetoclax-Schema ist laut den Autoren früheren Phase-III-Studien zur CLL überlegen. Sie sind optimistisch, dass die MRD-orientierte Behandlung in den Therapiestandard einziehen wird.