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L'utilisation de l'érythropoïétine recombinante humaine (époétine alpha et bêta) depuis la fin des années 80 a considérablement transformé la prise en charge de l'anémie chez les patients insuffisants rénaux. En effet, les besoins transfusionnels ont sensiblement diminué et la correction de l'anémie par l'érythropoïétine recombinante humaine (rHuEPO) a permis une amélioration de la qualité de vie,1 de la capacité à l'effort, de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire.2 La correction de l'anémie permet une régression de l'hypertrophie ventriculaire gauche3 et de la fibrose myocardique. Il a été démontré dans la population de patients avec une insuffisance rénale chronique traités par rHuEPO en prédialyse une diminution significative d'événements cardiovasculaires et du nombre d'hospitalisations.4 En ce qui concerne les patients en hémodialyse chronique, une étude rétrospective portant sur plus de 90 000 patients a montré une augmentation du risque de décès si l'hématocrite était inférieur à 30%.5
L'administration de rHuEPO est actuellement uniformément indiquée dans la prise en charge générale de l'anémie d'origine rénale chez les patients hémodialysés et en prédialyse. Les recommandations européennes6 et américaines7,8 ont défini sur la base d'études randomisées multicentriques et de méta-analyses, les valeurs optimales du taux d'hémoglobine et d'hématocrite, les démarches diagnostiques de l'anémie rénale, les doses de rHuEPO à administrer et les mesures adjuvantes au traitement substitutif (supplémentation en fer, vitamine B12, folates) et le dépistage ainsi que la correction des facteurs responsables de résistance éventuelle à l'administration de rHuEPO (spoliation sanguine, carences, syndrome inflammatoire, néoplasie, hyperparathyroïdisme).
Dans cet article, nous revoyons brièvement le rôle de l'érythropoïétine (EPO) dans les mécanismes de régulation de l'érythropoïèse et faisons le point sur les caractéristiques des différentes rHuEPO disponibles à ce jour. Les recommandations pratiques reconnues sont développées. Finalement, nous abordons les facteurs de résistance au traitement substitutif par rHuEPO comme par exemple l'érythroblastopénie liée à l'EPO (pure red cell aplasia-PRCA).
L'EPO se distingue des autres facteurs de croissance hématopoïétiques par sa production essentiellement rénale (2 tissulaire rénale augmente la masse érythrocytaire et ainsi la capacité de transport de l'oxygène.
La réabsorption sodée, en raison de mécanismes actifs, dépend de l'oxygène et module la production d'EPO. L'inhibition de la réabsorption sodée diminue la consommation d'oxygène et baisse la production d'EPO. La relation entre l'apport d'O2 (diminué lors d'hypoperfusion) et l'utilisation d'O2 (diminué lors de la diminution de la réabsorption) permet le maintien de l'hématocrite. Le système rénine-angiotensine-aldostérone est également impliqué dans la régulation de la synthèse d'EPO par l'effet de l'aldostérone sur la réabsorption tubulaire de sodium et par l'effet direct de l'angiotensine II sur l'artériole efférente responsable en partie de l'augmentation du transport sodé par le tube contourné proximal. La relation qui existe entre l'activité de la rénine et la synthèse de l'EPO est illustrée par le cas des patients diabétiques de type 1 avec un hypoaldostéronisme hyporéninémique qui développent une anémie secondaire à un déficit d'EPO déjà lors d'insuffisance rénale débutante.
En résumé, le rein fonctionne comme un «crit-mètre» qui régule la production érythrocytaire via l'EPO, ainsi que le volume plasmatique par son action sur la réabsorption hydrosodée.9
La diminution de la synthèse de l'EPO dans l'insuffisance rénale est liée à l'installation progressive de la fibrose interstitielle acellulaire responsable de l'apoptose des cellules myofibroblastiques à l'origine de la synthèse de l'EPO. Le déclin du débit de filtration glomérulaire contribue vraisemblablement à celui de la synthèse d'EPO.
Comme le montre la figure 1, l'EPO se fixe dans la moelle osseuse sur des récepteurs spécifiques de précurseurs érythroïdes stimulant la phase terminale de différenciation en érythrocytes.
L'EPO humaine est une glycoprotéine de 30 kDa contenant 165 acides aminés à laquelle sont liées quatre chaînes d'hydrate de carbone contenant chacune entre deux et quatre molécules d'acide sialique. Il existe plusieurs isoformes de l'EPO, définies par le nombre de molécules d'acide sialique (entre 4 et 14), leur comportement biologique, l'affinité pour leur récepteur et leur demi-vie.
La production de rHuEPO dès la fin des années 80 a été possible grâce au clonage et à l'expression du gène de l'EPO. Dès 1988, deux formes de rHuEPO sont disponibles comme outils thérapeutiques. Il s'agit de l'époétine alpha et bêta. En raison de leur teneur plus élevée en acide sialique (9 à 14 molécules d'acide sialique), les isoformes recombinantes synthétiques possèdent une plus longue demi-vie que l'EPO humaine.10 La darbépoïétine alpha,11 deuxième génération de rHuEPO (NESP : novell erythropoiesis stimulating protein) se distingue par la présence de vingt-deux molécules d'acide sialique pour un poids moléculaire de 37kDa lui conférant ainsi une meilleure stabilité et une plus longue demi-vie (25,3 heures vs 8,5 heures après injection i.v., en comparaison avec les rHuEPO de première génération. La demi-vie après injection sous-cutanée est d'environ 50 heures, ce qui représente environ deux fois la demi-vie des rHuEPO de première génération).
L'administration de rHuEPO s'inscrit dans la prise en charge générale de l'anémie chez le patient insuffisant rénal. L'anémie dite «rénale», bien que multifactorielle, est en grande partie due à une production rénale insuffisante ou inadaptée d'EPO. En considérant la physiopathologie de la synthèse d'EPO, on constate d'ordinaire, en l'absence des autres causes d'anémie, un déficit de production d'EPO significatif dès une baisse du débit de filtration glomérulaire (clairance à la créatinine rapportée à la surface corporelle) estimé à moins de 30 ml/min/ m2 chez les patients non diabétiques et à moins de 45 ml/min/m2 chez les patients diabétiques. Une évaluation clinique systématique s'impose pour déceler une éventuelle spoliation (digestive, gynécologique), une infection (pied diabétique, foyer dentaire) ou un état de dénutrition. Un bilan biologique est recommandé avec la détermination de la formule sanguine, du taux de réticulocytes, une évaluation martiale (dosage du fer, de la ferritine, de la saturation en fer de la transferrine), un dosage de la vitamine B12 et des folates, des tests d'hémolyse et, selon les cas, un dosage de la TSH et une immunoélectrophorèse des protéines plasmatiques pour écarter une dysglobulinémie monoclonale.
Si ce bilan demeure négatif, le diagnostic d'anémie d'origine rénale est retenu et le traitement par rHuEPO est recommandé ; le dosage d'EPO n'est qu'exceptionnellement recommandé.
Des groupes d'experts européens et américains ont établi des recommandations6,7,8 universellement reconnues qui s'appliquent tant au patient dialysé qu'au patient en insuffisance rénale chronique dans la période de «prédialyse».
Taux d'hémoglobine cible chez les patients avec insuffisance rénale chronique
Une valeur de 110 g/l (hématocrite 0,33) chez les femmes préménopausées et 120 g/l (hématocrite 0,36) chez les hommes et les femmes postménopausées est recommandée. La normalisation de la valeur d'hématocrite n'apporte pas de bénéfice supplémentaire démontré et pourrait même être délétère comme il l'a été suggéré.12 D'autres études sont nécessaires pour clarifier la valeur optimale d'hémoglobine et d'hématocrite, en particulier chez les patients souffrant de cardiopathie ischémique et chez les diabétiques.
Mode d'administration
L'injection intraveineuse a été initialement choisie par souci de simplicité et pour des raisons de confort (administration lors de la dialyse). Par la suite de nombreuses études ont comparé l'efficacité du mode d'administration intraveineux et sous-cutané, démontrant la prolongation de la demi-vie de rHuEPO plasmatique lors d'injection sous-cutanée,13,14 permettant ainsi l'emploi de dose plus faible pour une efficacité comparable, ceci pour un moindre coût. Pratiquement, la dose administrée par voie sous-cutanée équivaut environ à deux tiers de la dose administrée par voie intraveineuse.
Les recommandations suggèrent le mode d'administration sous-cutané en première intention. Si ce mode s'applique parfaitement à l'utilisation de rHuEPO chez les patients avec insuffisance rénale chronique en prédialyse, en dialyse péritonéale ou chez les patients transplantés, le mode intraveineux est encore souvent préféré chez les patients en hémodialyse.
A noter qu'actuellement l'époétine alpha (Eprex®) ne doit s'administrer que par voie intraveineuse, après la survenue de cas d'érythroblastopénie (PRCA) chez des patients traités par époétine alpha en injection sous-cutanée.
Dosage
Les doses recommandées lors de l'initiation du traitement sont décrites dans le tableau 1. En ce qui concerne la darbépoétine alpha (Aranesp®), la dose initiale recommandée pour l'administration intraveineuse ou sous-cutanée est de 0,45 mg/kg/semaine.
Récemment, différents travaux ont montré que l'époétine bêta peut également s'administrer de façon hebdomadaire15,16 et la darbépoétine alpha de façon bi-mensuelle.
Evaluation de la réponse au traitement
La réponse au traitement doit être soigneusement évaluée par une mesure du taux d'hémoglobine hebdomadaire ou toutes les deux semaines jusqu'à une stabilisation des valeurs. Le but est une augmentation de l'hémoglobine de 10 à 20 g/l par mois. Une fois la valeur cible atteinte et stable, il est proposé de surveiller le taux toutes les quatre à six semaines. En cas de réponse insuffisante, c'est-à-dire lors d'une augmentation de l'hémoglobine inférieure à 7 g/l (Ht 8%) en quatre semaines), le risque d'effets secondaires tels que l'installation d'une l'hypertension ou la survenue de convulsions est accru et impose une réduction de la dose de 25 à 50% .
Afin de garantir une réponse optimale à l'administration de rHuEPO, il est impératif de procéder à un bilan martial au début du traitement et de prévoir un apport de fer suffisant, si possible par voie intraveineuse. Du fer doit être administré17 pour obtenir une valeur minimale de ferritine de 100 mg/l et une saturation de la transferrine supérieure à 20%. Les valeurs optimales étant une ferritine entre 200 et 500 mg/l et une saturation de la transferrine entre 30 et 40%.
La résistance relative au traitement par la rHuEPO est définie par l'incapacité à attein-
dre la valeur-cible d'hémoglobine malgré une dose de 300 UI/kg/semaine (environ 20 000 UI/semaine) ou par la nécessité de maintenir cette dose pour stabiliser le taux d'hémoglobine.
Les causes de résistance relative sont décrites dans le tableau 2. Les deux causes les plus fréquentes de réponse incomplète à l'administration de rHuEPO sont le déficit absolu ou fonctionnel en fer et une source de spoliation sanguine. En présence d'une infection ou d'un syndrome inflammatoire, l'érythropoïèse est inhibée par l'effet de cytokines bloquant la maturation des cellules progénitrices de la lignée rouge (fig. 2).
Parmi les autres causes de résistance à la rHuEPO, relevons l'augmentation du taux plasmatique de la parathormone, en particulier en présence d'une ostéite fibreuse responsable de l'appauvrissement de la moelle en cellules hématopoïétiques. L'adéquation de la dialyse (évaluée par l'index de réduction de l'urée et par la mesure du Kt/V) doit également être évoquée chez les patients en épuration extrarénale comme facteur pouvant influencer la sensibilité à la rHuEPO.18
Les patients souffrant de myélome multiple nécessitent fréquemment des doses élevées de rHuEPO pour une réponse le plus souvent limitée. L'hypothèse d'activation d'un clone néoplasique a été la source d'inquiétude mais n'est pas démontrée,19 et la rHuEPO n'est pas contre-indiquée dans cette situation. Finalement, l'influence des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), bien que très modeste, est débattue. Les IECA auraient en effet la capacité de diminuer l'érythrocytose chez les patients après greffe rénale. Les études à ce sujet sont contradictoires et non conclusives.
Si les différents facteurs de résistance à la rHuEPO décrits précédemment ont été écartés et que persiste une anémie, la technique d'injection et les conditions de stockage du produit ayant été vérifiées, un avis hématologique et un examen de la moelle peuvent être indiqués.
Stockage
Selon les données fournies par l'industrie pharmaceutique, les rHuEPO doivent impérativement être conservées dans le frigo à une température de 2 à 8°, à l'abri de la lumière. Le produit ne doit ni être congelé, ni secoué. Concernant l'époétine bêta (Recormon®), les seringues peuvent être conservées à température ambiante jusqu'à trois jours consécutifs.
L'érythroblastopénie ou PRCA (Pure red cell aplasia) est le cas particulier d'une résistance absolue à l'EPO.20 Elle est caractérisée par une anémie sévère arégénérative chez des patients traités par rHuEPO. Quatre cas ont été documentés avant 1998 et environ 142 cas depuis lors essentiellement chez des patients ayant été traités par de l'époétine alpha administrée par voie sous-cutanée. A relever qu'il s'agit d'un tableau clinique certes sévère mais rarissime si l'on considère le nombre de patients traités par rHuEPO. L'existence de PRCA ne remet pas du tout en cause l'administration de ce traitement chez l'insuffisant rénal compte tenu des bénéfices indéniables.
A noter que l'époétine alpha (Eprex®) ne doit être administrée que par voie intraveineuse.
Parmi les possibles effets secondaires de la rHuEPO, la survenue ou l'aggravation d'une hypertension artérielle (HTA) est à surveiller. Dans les 47 publications revues pour les recommandations américaines (NKF-DOQI), 785 cas d'HTA nouvelle ou nécessitant une majoration du traitement ont été décrits chez 3428 patients (23%). Les causes de cette augmentation sont essentiellement des modifications du tonus vasculaire (via l'inhibition de la production de NO par l'endothélium et par une sensibilité accrue aux vasoconstricteurs) et des phénomènes rhéologiques (augmentation de la masse globulaire).
Des convulsions ont été décrites dans les premières études d'utilisation de rHuEPO où des doses élevées étaient utilisées. Toutefois, depuis l'attention portée au contrôle des valeurs tensionnelles et au taux d'hémoglobine/hématocrite, ces complications sont exceptionnelles.
En raison des modifications rhéologiques, de l'amélioration de la fonction plaquettaire et endothéliale, des craintes de thromboses des accès vasculaires ont été émises. Ce risque théorique n'a pas été confirmé pour autant que l'on vise une hémoglobine inférieure à 140 g/l et un hématocrite de 33-36%.
La mise à disposition de la rHuEPO dans l'arsenal thérapeutique des patients insuffisants rénaux est un progrès majeur dans leur prise en charge. L'administration de la rHuEPO permet de corriger efficacement l'anémie d'origine rénale. Les bénéfices clairement démontrés sont une sensible amélioration de la qualité de vie et une diminution de la morbidité et mortalité cardiovasculaire. Ce traitement est chez l'immense majorité des patients très bien toléré, avec peu d'effets secondaires.
Il est particulièrement important d'insister sur les mesures à prendre pour optimiser le traitement de la rHuEPO : d'une part en assurant un apport de fer, de vitamine B12 et de folates suffisant pour faire face à une érythropoïèse accrue. D'autre part, en améliorant l'observance thérapeutique par l'emploi de seringues auto-injectables et en adoptant une fréquence hebdomadaire ou mensuelle selon la réponse biologique. W