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Présentation de cas
Il s’agit d’un patient de 85 ans, connu pour une fibrillation auriculaire anticoagulée par rivaroxaban, une hypertension artérielle, un diabète de type 2 non-insulinorequérant et une sténose aortique modérée et une insuffisance mitrale modérée avec une fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) conservée, qui développe 4 jours avant son admission une symptomatologie urinaire avec urgences mictionnelles ainsi qu’une dyspnée progressive de stade IV sans toux associée, mais avec présence nouvelle de nycturie et d’orthopnée suivies par 24 heures avant son admission d’un état hautement fébrile avec frissons solennels. Son médecin traitant introduit 24 heures avant son admission un traitement de co-amoxicilline per os pour une suspicion d’infection urinaire basé sur la symptomatologie clinique et la présence de leucocytes au sédiment urinaire. A l’admission, le patient est fébrile à 39 °C, tachypnéique avec une fréquence respiratoire à 27/min, une saturation d’oxygène (SaO2) à 87% à l’air ambiant, répondant à l’administration d’O2 et d’un diurétique avec une SaO2 à 97% sous une fraction inspirée en O2 (FiO2) 36%, hémodynamiquement compensé. L’examen physique révèle un état général légèrement diminué, sans présence de marbrures et une bonne perfusion périphérique. Du point de vue cardiologique, l’auscultation met en évidence aux urgences un rythme cardiaque irrégulier sans bruits surajoutés, de discrets œdèmes des membres inférieurs prenant le godet au niveau périmalléolaire. Du point de vue respiratoire, l’auscultation met en évidence une hypoventilation globale sans bruits surajoutés. Les examens cliniques abdominal, urinaire (loges rénales et loge prostatique indolores) et neurologique sont dans les limites de la norme. Les examens de laboratoire mettent en évidence une thrombocytopénie modérée à 95 G/l, des transaminases discrètement élevées avec des aminotransferases alanines (ALAT) à 75 U/l et des aminotransferases aspartates (ASAT) à 56 U/l. Le sédiment urinaire à l’admission est négatif pour les leucocyctes et les nitrites et une culture d’urine effectuée en ambulatoire 24 heures au préalable en cours (voir tab. S1 dans l’annexe joint à l’article en ligne). La radiographie du thorax montre une cardiomégalie avec des signes de redistribution vasculaire, sans épanchement pleural ni présence de foyer infectieux. Un FAST US («focused assessment with sonography in trauma») effectué par l’urgentiste confirme la présence de cette redistribution vasculaire avec la mise en évidence de lignes B diffuses sur les deux plages pulmonaires. Le bilan est complété par deux paires d’hémocultures et une nouvelle culture d’urine.
Le patient est admis dans ce contexte pour une suspicion d’urosepsis et l’antibiothérapie par co-amoxicilline est poursuivie par voie intraveineuse à 1200 mg 4×/jour combinée à une dose unique d’amikacine à raison de 15 mg/kg iv. A J2 de son hospitalisation, la culture d’urine effectuée en ambulatoire avant son admission revient négative et le diagnostic d’une possible endocardite bactérienne est évoqué en raison de la découverte d’un souffle systolique nouveau.
Cette hypothèse motive initialement un changement de l’antibiothérapie (voir fig. S1 dans l’annexe joint à l’article en ligne), mais est par la suite infirmée par une échocardiographie transthoracique et transoesophagienne ne montrant pas d’éléments en faveur d’une endocardite. De plus, les hémocultures sériées mais prélevées sous traitement antibiotique et effectuées de manière quotidienne durant les 7 premiers jours d’hospitalisation restent stériles. A J3, l’état fébrile à 40 °C persiste et est associé à des frissons solennels. Les examens biologiques révèlent une nouvelle lymphopénie (nombre absolu de lymphocytes à 0,2 G/l), une majoration de la thrombocytopénie (compte plaquettaire: 19 G/l), une protéine réactive C de 329 mg/l, et une élévation des transaminases (ALAT 80 U/l et ASAT 149 U/l) (voir tab. S1 dans l’annexe joint à l’article en ligne). Dans ce contexte, l’antibiothérapie est modifiée pour piperacillin-tazobactam 4,5 g toutes les 6 heures iv afin d’élargir le spectre antibiotique.
Question 1: A ce stade quelle proposition ne fait pas partie de votre hypothèse diagnostique face à une thrombocytopénie et une hépatite fébrile?
a) Une hépatite aiguë d’origine virale
b) Secondaire à une origine septique
c) Un purpura thrombopénique idiopathique
d) Secondaire à une origine médicamenteuse (syndrome de DRESS [«drug rash with eosinophilia and systemic symptoms»])
e) Secondaire à une origine tumorale hématologique
Le diagnostic différentiel à ce stade reste large. Néanmoins un purpura thrombopénique idiopathique reste l’hypothèse la moins probable au vu de l’ensemble du tableau clinique et biologique. Malgré cette modification de traitement, le patient reste toujours hautement fébrile à J4. Les examens biologiques complémentaires montrent une ferritine élevée à 14 319 µg/l, des triglycérides à 2,54 mmol/l et un fibrinogène à 6,3 g/l. Les hémocultures effectuées quotidiennement, sous antibiothérapie, restent toutes négatives (2/2 paires à J0, J1, J2, J3, J4, J5, J6). Dans le contexte, un syndrome d’hémophagocytose est suspecté, basé sur un H-score élevé à 196 points, ce qui correspond à une probabilité de 80–88%.
Question 2: Quel examen diagnostique ne vous semble pas indiqué à ce stade-là?
a) Test VIH
b) Sérologie hépatites virales: les virus de l’hépatite A (HAV), B (HBV), C (HCV), E (HEV)
c) Virus d’Epstein Barr (EBV), Cytomégalovirus (CMV)
d) Toxoplasmose
e) Goutte épaisse et test rapide pour la malaria
Des examens complémentaires microbiologiques sont effectués (voir tab. S2 dans l’annexe joint à l’article en ligne). En raison d’une absence de voyages dans zone à risque, un dépistage de malaria n’est pas effectué. A J4, l’état clinique du patient se détériore et le patient est transféré aux soins intensifs en raison d’une insuffisance respiratoire aiguë avec infiltrats diffus bilatéraux sur la radiographie du thorax compatible avec un début de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).
Question 3: Quel est votre diagnostic différentiel microbiologique de cette triade en cas de suspicion d’infection: état hautement fébrile, thrombopénie sévère, élévation des transaminases?
a) Rickettsiose
b) Leptospirose
c) Mononucléose aiguë à EBV
d) Anaplasmose
e) Coxiella burnetti (fièvre Q)
L’ensemble des pathogènes mentionnés ci-dessus peuvent être responsables de cette triade clinique. La présentation clinique de ces quatre pathogènes est très similaire avec une présentation clinique d’état hautement fébrile et d’un état général diminué associé à des anomalies biologiques semblables telles que thrombopénie sévère et hépatite aiguë. Les rickettsioses et l’anaplasmose sont essentiellement transmises par des tiques, la leptospirose par contact avec de l’urine de rongeurs et l’EBV par contact salivaire interhumain. La fièvre Q est acquise lors de consommation d’aliments non pasteurisés contaminés. Le diagnostic se fait au moyen d’une sérologie pour les rickettsioses, la mononucléose aiguë par EBV et la fièvre Q, une sérologie ou une PCR dans le sang ou les urines selon les stades de la maladie pour la leptospirose et l’anaplasmose. Néanmoins, concernant notre patient, l’absence de réponse clinique et biologique sous traitement large spectre de bêta-lactamines évoque la présence d’un pathogène non affecté par cette classe d’antibiotique.
Question 4: Quel traitement antibiotique proposeriez-vous d’ajouter?
a) Vancomycine
b) Gentamicine
c) Clarithromycine
d) Doxycycline
e) Quinine
Considérant la persistance d’un état fébrile associé à une thrombopénie, une élévation des transaminases et la saison de survenue de la clinique avec un contexte épidémiologique plausible, un traitement de doxycycline 100 mg aux 12 heures per os est ajouté au traitement antibiotique en cours pour traiter un pathogène intracellulaire tel qu’une éventuelle rickettsiose. L’évolution à 24 heures de son transfert aux soins intensifs est favorable avec résolution de la fièvre 24 heures après l’introduction de la doxycycline et une amélioration des tests biologiques (voir tab. S1 dans l’annexe joint à l’article en ligne).
Finalement, le diagnostic d’anaplasmose est confirmé par une PCR positive dans le sang pour Anaplasma (A.) phagocytophilum, effectuée à l’institut de microbiologie médicale de l’Université de Zurich.Le traitement de doxycycline est donc poursuivi pour 10 jours au total avec une résolution complète des paramètres infectieux et biologiques (voir fig. 1 dans l’annexe joint à l’article en ligne). L’anamnèse détaillée par la suite ayant révélé de nombreuses heures de jardinage à son chalet en Valais, Suisse, une infection transmise par une tique est retenu.
Question 5: Lequel des pathogènes ci-dessous n’est pas transmis en Suisse?
a) Virus de la encéphalite à tiques ou méningo-encéphalite verno-estivale (MEVE/FSME)
b) Borrelia burgdorferi sp. (maladie de Lyme)
c) Francisella tularensis (tularémie)
d) Anaplasma phagocytophilum (anaplasmose)
e) Rickettsia africae (fièvre à tique Africaine)
Tous ces pathogènes peuvent être transmis par les tiques en Suisse sauf Rickettsia africae(transmise par la tique du genre Amblyomma variegatum non endémique en Suisse) et être responsables de symptômes cliniques plus ou moins sévères selon les personnes concernées.
Discussion
Les maladies transmises par les tiques, comme la maladie de Lyme ou l’encéphalite à tiques, sont fréquentes en Suisse et leur incidence a nettement augmenté ces dernières décennies(tab. 1) [1]. Bien que ces deux pathogènes soient les plus fréquemment transmis par les tiques en Suisse, d’autres, comme l’anaplasmose, la babesiose, des rickettsioses ou encore la tularémie, sont également à considérer.
|Tableau 1: Maladies transmises par les tiques en Suisse: fréquence, réservoir, transmission, clinique et traitement [1, 15–18].|
|Fréquence||Réservoir||Transmission||Tableau clinique||Traitement|
|Maladie de Lyme(Borrelia burgdoferi sensu latu)||25 400 cas de consultations médicales pour une piqûre de tique 15 500 cas de borreliose aiguë de janvier–octobre 2020||Mammifères sauvages (rongeur)||Morsure de tique||3 stades différents :1. forme localisée précoce2. forme disséminée précoce3. forme disséminée tardive||Selon stade de la maladie|
|Méningo-encéphaliteverno-estivale (MEVE)||435 cas de janvier–octobre 2020||Mammifères sauvages (rongeur)||Morsure de tique||Large spectre: asymptomatique, état grippal ou méningo-encéphalite aiguë||Aucun, traitement de support|
|Babésiose(Babesia microti et Babesia divergens)||Pas de chiffres officiels||Mammifères sauvages (rongeur)||Morsure de tique / transfusion||Large spectre: asymptomatique, état pseudo-grippal ou tableau clinique sévère avec SDRA||Clindamycine et quinine|
|Ehrlichiose (Candidatus Neoehrlichia mikurensis) /Anaplasmose(Anaplasma phagocytophilum)||Pas de chiffres officiels||Mammifères sauvages (rongeur, cerf)||Morsure de tique/ Transfusion||Large spectre: asymptomatique, Etat pseudo-grippal ou tableau clinique sévère avec SDMO et SDRA||Doxycycline|
|Tularémie(Francisella tularensis)||59% des cas transmis par une tique, 45 cas janvier–octobre 2020||Mammifères sauvages >100 espèces (rongeur, lapin, cervidé||Piqûre/morsure d’insectes ou tique ou par un contact direct avec des mammifères infectés, consommation viande ou eau contaminée, inhalation, morsure/griffure animaux||Syndrome pseudo-grippal associé à 6 manifestations cliniques: ulcéro-glandulaire, glandulaire, oculo-glandulaire, pharyngée, typhoïde et pulmonaire||Doxycycline, fluoroquinolone aminoglycoside (selon gravité)|
|Rickettsiose (Rickettsia [R.] helvetica, R. sibirica, R. monacensis, R. sanguineus,R. slovaca)||Pas de chiffres officiels||Mammifères sauvages||Morsure de tique||Tableau clinique variable avec état grippal, céphalées, éruptions cutanées||Doxycycline|
|SDRA: syndrome de détresse respiratoire aiguë ; SDMO: syndrome de défaillance multi-organique.|
Nous décrivons ici le premier cas, à notre connaissance, d’anaplasmose granulocytaire humaine aiguë (HGA) confirmée par PCR en Suisse, chez un patient de 85 ans ayant séjourné en Valais, Suisse, et ayant présenté un état fébrile associé à une thrombopénie et une élévation des transaminases sériques. Cette maladie infectieuse est probablement sous-diagnostiquée dans notre pays et que devant un contexte épidémiologique possible, une HGA devrait faire partie du diagnostic différentiel lorsque des patients présentent cette triade (état fébrile, thrombocytopénie, et élévation des transaminases).
L’anaplasmose est une infection transmise par les tiques causée par une petite bactérie (environ 0,4–1,5 mm) intracellulaire obligatoire Gram-négatif du genre Anaplasma. Sa répartition est mondiale avec une endémicité dans certaines régions, notamment aux Etats-Unis, en Europe et en Asie [2, 3]. En effet, la présence du pathogène dans ces régions correspond aux territoires où les tiques Ixodes piquent les humains. Ixodes ricinus est le principal vecteur en Europe de l’Ouest [4] et Ixodes persulcatus en Europe de l’Est tandis que Ixodes scapularis et pacificus sont les principales en Amérique du Nord. En 2017, Oechslin et collègues ont récolté, sur 18 lieux suburbains à travers la Suisse, 1078 échantillons de tiques Ixodes ricinus et ont démontré que 20% des tiques étaient porteuses de deux ou trois différents agents pathogènes pouvant être responsables de maladies chez l’humain avec une prévalence de 1,4% pour A. phagocytophilum et 18% pour Borrelia burgdoferi sensu lato [5]. Ces résultats ont été reproduits dans une large étude épidémiologique ayant investigué 62 889 Ixodes ricinus récoltés en 2008 de manière homogène à travers toute la Suisse [6]. L’extraction d’ADN de ces tiques a également révélé une prévalence estimée d’A. phagocytophilum de 1,71% des tiques [6]. Au vu de ces résultats, il est donc important de savoir qu’une morsure d’une même espèce de tique peut transmettre plusieurs pathogènes à la fois puisque qu’elle peut être porteuse de plusieurs pathogènes à la fois (notamment Borrelia burgdoferisp, FSME, Babesia microti et A.phagocytophilum). De ce fait, des co-infections sont par conséquent possibles. Actuellement, nous manquons de données précises concernant l’épidémiologie de HGA chez les êtres humains en Suisse. Des données anciennes avaient suggéré une séro-prevalence de 5–6% pour Ehrlichia phagocytophila (ancienne appellation), bien que aucune étude additionnelle n’ait permis de confirmer ces résultats [7]. Les mammifères sauvages, surtout les cerfs et les rongeurs sont le réservoir principal, l’être humain étant un hôte accidentel. La pathogénèse exacte n’est pas bien connue à l’heure actuelle. Dans notre cas, une piqûre de tique n’a pas été rapportée par le patient. Ce dernier a néanmoins décrit des activités d’exposition à haut risque, telles que du jardinage dans son jardin en Valais, environ 10–14 jours avant le début de ses symptômes.
La présentation clinique de HGA est variable, allant de l’absence de symptômes à une clinique d’état fébrile léger à sévère associée à des céphalées, myalgies et sensation de malaise. La période d’incubation est de 5–21 jours après la piqûre de tique [8]. Comme décrit dans notre cas, l’état fébrile est fréquemment associé à une profonde lymphopénie (chez 60–70% des cas suivi d’une lymphocytose réactionnelle avec présence de lymphocytes atypiques durant la phase de convalescence), une thrombocytopénie (70%) et une élévation des aminotransférases sériques (70%) [8]. Dans la majorité des cas, l’HGA est une maladie de résolution spontanée et tous les symptômes se résolvent dans les 30 jours, sans traitement antibiotique. Les complications de HGA sont rares et surviennent dans 3% des cas sous formes d’hépatite, de pneumonie, de SDRA, d’instabilité hémodynamique, de syndrome d’hémophagocytose, d’infections opportunistes sévères, d’atteinte du système nerveux central et de décès dans <1% des cas [2, 3, 9–12].
Plusieurs méthodes diagnostiques sont disponibles afin de poser le diagnostic d’anaplasmose et le choix de ces examens dépend du timing depuis le début des symptômes. Le gold-standard reste la mise en évidence d’une séroconversion ou l’augmentation de 4 fois du titre d’anticorps durant la phase de convalescence. Il s’agit du test le plus sensible pour la confirmation diagnostique. Durant la première semaine de symptômes, l’examen d’une goutte épaisse de sang périphérique est la méthode diagnostique la plus rapide et permet de visualiser dans les neutrophiles des inclusions cytoplasmiques «morulae» (dérivé du Latin «morus» signifiant mûre). Ces dernières correspondent à la multiplication des anaplasmes au sein de vacuoles; cet examen a une haute sensibilité uniquement lors de la première semaine de l’infection et permet, de par sa méthode, de poser le diagnostic le plus rapidement possible. En effet, les «morulae» sont décrites dans 25–75% des cas rapportés [8]. Néanmoins la sensibilité de ce test dépend grandement de la suspicion clinique et de l’expertise du personnel technicien de laboratoire. Par ailleurs, un test moléculaire est disponible et a une sensibilité de quasi 100% la première semaine de l’infection et diminue à 67% lors de la seconde semaine [11, 13, 14]. A noter que le traitement antibiotique par doxycycline peut diminuer la performance du test moléculaire. C’est pourquoi les échantillons de sang devraient être prélevés avant l’initiation d’un traitement, si possible. Le traitement recommandé est en général la doxycycline 100 mg aux 12 heures per os pour une durée totale de 5–14 jours. Une amélioration clinique et biologique dans les 24–48 heures après l’introduction du traitement devrait être attendue. En cas d’allergie aux tetracyclines ou de grossesse, un traitement alternatif par rifampicine peut être utilisé. A noter également qu’aucun traitement prophylactique n’est recommandé suite à la morsure d’une tique [8].
Conclusion
En se basant sur la prévalence des tiques Ixodes ricinus porteuses d’A. phagocytophilum en Suisse, les praticiens doivent être informés de la possibilité de cette maladie transmise par les tiques dans notre pays. La présence de la triade fièvre, thrombocytopénie et élévation des transaminases dans un contexte épidémiologique plausible devrait alerter les cliniciens, qui peuvent alors demander les analyses microbiologiques appropriées et initier, sans attendre les résultats de laboratoire, un traitement de doxycycline.
Réponses:
Question 1: c. Question 2: e. Question 3: a, b, c, d, e. Question 4: d. Question 5: e.
Les auteurs ont déclaré ne pas avoir de conflits d’intérêts potentiels.
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Correspondance:Dr méd. Ilona Kronig
Service de maladies infectieuses
Département de Médecine
Hôpitaux Universitaires de Genève
Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4
CH-1211 Genève 14
Ilona.Kronig[at]hcuge.ch