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L’hydrogénosulfate de clopidogrel est un antiagrégant plaquettaire administré seul ou en association avec l’acide acétylsalicylique, autorisé dans la prévention des événements cardiovasculaires sur la base d’études cliniques de grande échelle. Des formulations utilisant de nouveaux sels ont été autorisées sur la base de mesures pharmacocinétiques effectuées sur le promédicament inactif chez quelques volontaires sains ne recevant aucun autre traitement. Le présent article met en lumière les limites des études de bioéquivalence, et discute des problèmes de sécurité d’emploi et d’efficacité inhérents aux différents médicaments à base de clopidogrel. Les nouveaux sels de clopidogrel devraient être testés quant à leur équivalence thérapeutique dans la population cible de patients, en utilisant une méthode correctement validée et standardisée.
Le clopidogrel est un antiagrégant plaquettaire oral de la classe des thiénopyridines. Il est largement utilisé pour la prévention des événements athérothrombotiques chez des patients présentant des antécédents d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’artériopathie périphérique établie, et après la mise en place d’une endoprothèse coronaire.1 En outre, les patients atteints de syndrome coronarien aigu, traités ou non par une intervention coronaire percutanée ou un traitement thrombolytique, peuvent bénéficier de l’association du clopidogrel et de l’acide acétylsalicylique.2-4 Le clopidogrel inhibe la coagulation sanguine par une inhibition irréversible de la liaison de l’adénosine-5’-diphosphate (ADP) au récepteur plaquettaire purinergique P2Y12, ce qui entraîne une inhibition non compétitive de l’effet thrombogène de l’ADP.5 La liaison de l’ADP est nécessaire pour l’activation du récepteur du complexe glycoprotéine (GP) IIb/IIIa, qui est le site de liaison du fibrinogène. Le fibrinogène assure la liaison des plaquettes entre elles afin de former l’agrégat plaquettaire. Par conséquent, le clopidogrel inhibe en définitive l’activation du récepteur du complexe GP IIb/IIIa, la liaison du fibrinogène à ce récepteur, et par conséquent l’agrégation plaquettaire.6
Depuis la commercialisation de l’hydrogénosulfate de clopidogrel en 1998 en Suisse, une quantité importante de données a été recueillie chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires. Jusqu’au début 2010, près de 800 études cliniques publiées portant sur plus de 100 000 patients sont disponibles dans la seule base de données bibliographique Medline.7 Depuis plus de quinze ans, de nombreux médicaments génériques ont été commercialisés dans le domaine cardiovasculaire, en particulier comme traitements antihypertenseurs et hypolipidémiants. En Suisse, l’hydrogénosulfate de clopidogrel est commercialisé par le laboratoire ayant découvert le médicament original sous l’appellation Plavix (Sanofi/Bristol-Myers Squibb SA).
Le clopidogrel est un promédicament qui doit être activé en métabolite actif par des isoenzymes hépatiques et intestinales du cytochrome P450 (CYP), notamment CYP3A4 et CYP2C19 (figure 1).8-10 Des voies métaboliques concurrentes majeures (estérases) dégradent rapidement environ 90% du clopidogrel en métabolite acide carboxylique inactif, tandis que le métabolite actif, qui présente une demi-vie très courte, peut former des ponts disulfures stables avec les deux cystéines libres dans les domaines extracellulaires du récepteur plaquettaire P2Y12.11,12
Des études menées chez des volontaires sains et chez des patients montrent qu’il n’existe aucune linéarité pharmacocinétique claire pour la formation du métabolite actif. Par exemple, une augmentation d’un facteur 4 de la dose quotidienne régulière (de 75 à 300 mg) entraîne une élévation d’un facteur de seulement 2,8 de l’AUC (aire sous la courbe) de SR 26334, tandis qu’un doublement de la dose initiale de 300 mg à 600 mg n’entraîne qu’une augmentation d’un facteur de 1,4 de l’AUC du métabolite actif.13
Plusieurs études cliniques démontrent une large variabilité de la réponse plaquettaire, avec une augmentation du risque d’événements thrombotiques en cas de réponse insuffisante, ainsi qu’une aggravation des risques d’hémorragie chez les patients hyper-répondeurs (figure 2).14-16 Une étude a porté sur la capacité différentielle de réponse plaquettaire chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires.14 Serebruany et coll. ont démontré que la réponse à l’hydrogénosulfate de clopidogrel de 544 patients présentait une distribution normale, avec un changement moyen de l’agrégation plaquettaire de 41,9% (± 20,8%) pour l’inhibition de l’agrégation plaquettaire par rapport à la situation initiale, lorsque l’agrégation a été induite par une dose d’ADP de 5 ?mol/l. Une réponse insuffisante et une réponse excessive, respectivement définies de façon arbitraire par une différence inférieure et supérieure de deux écarts types par rapport à la moyenne, ont été observées respectivement chez 4,2% et 4,8% des patients. Les raisons pouvant expliquer cette variabilité interindividuelle sont les suivantes : variation de l’absorption, du métabolisme, sensibilité des récepteurs, surcharge pondérale, réactivité plaquettaire, mais également non-observance du traitement. Par exemple, des variants des génotypes de l’isoenzyme CYP2C19 entraînant une perte fonctionnelle ont été associés à une exposition significativement inférieure au métabolite actif du clopidogrel, entraînant une diminution de l’inhibition de l’agrégation plaquettaire, et un taux supérieur d’événements cardiovasculaires par rapport à des patients présentant un métabolisme efficace par l’isoenzyme CYP2C19.17-20 L’administration concomitante de médicaments inhibant CYP2C19,21-24 et d’inhibiteurs de l’isoenzyme CYP3A4 25-27 peut diminuer l’inhibition de l’agrégation plaquettaire, et augmenter les taux d’événements cardiovasculaires chez les patients traités par le clopidogrel. Cette variabilité importante de l’agrégation plaquettaire n’a pas été observée lorsque le prasugrel, une nouvelle thiénopyridine, a été utilisé chez ces patients.28
Distribution of the changes in 5 μmol of adenosine diphosphate (ADP-)induced platelet aggregation in 544 patients after receiving clopidogrel therapy
L’autorité suisse d’autorisation et de contrôle des produits thérapeutiques, Swissmedic, définit un produit générique comme un produit présentant la même composition qualitative et quantitative en substances actives que le médicament de référence, la même forme pharmaceutique que le médicament de référence, et une bioéquivalence avec le médicament de référence démontrée par des études de biodisponibilité appropriées. Par définition, il est établi que différents sels, esters, éthers, isomères, mélange d’isomères, complexes ou dérivés d’une substance active sont considérés comme étant la même substance active, sauf si leurs propriétés diffèrent de manière significative quant à la sécurité d’emploi et/ou l’efficacité.29 Selon cette définition, les autres sels du clopidogrel peuvent être autorisés comme produits génériques par les autorités réglementaires, si les critères de bioéquivalence sont satisfaits.30,31 Cela permet aux fabricants de commercialiser des produits génériques avant l’expiration de la protection du médicament original par les brevets. A l’heure actuelle pour le clopidogrel, il existe trois différents sels autorisés, l’hydrogénosulfate original, l’acide benzène sulfonique (bésilate) et le chlorhydrate (figure 3).
En mai 2008, le bésilate de clopidogrel a été autorisé par l’Institut fédéral des médicaments et des dispositifs médicaux en Allemagne, sur la base des propriétés pharmacocinétiques du clopidogrel établies au cours d’une étude clinique ouverte menée chez 46 volontaires sains après l’ingestion de bésilate de clopidogrel (produit générique) ou d’hydrogénosulfate de clopidogrel (préparation originale). L’indication autorisée du bésilate de clopidogrel a été initialement limitée à son utilisation dans la prévention secondaire des événements athérothrombotiques. Depuis août 2009, des indications à haut risque, notamment l’association avec l’acide acétylsalicylique pour le traitement aigu ou à long terme des syndromes coronariens aigus et la prévention de la thrombose aiguë ou subaiguë de stent, ont été approuvées.
La bioéquivalence implique l’absence de différence significative dans la vitesse et l’ampleur de l’absorption des deux préparations, lorsqu’elles sont administrées à la même dose molaire.32 Dans la mesure où le profil pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel n’a pas été bien établi, le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (EMEA) a accepté la preuve de la bioéquivalence sur la base des données de la molécule mère du clopidogrel. Comme cela a été mentionné ci-dessus, une étude de bioéquivalence a été effectuée chez 46 hommes adultes sains, non fumeurs ou fumeurs légers (jusqu’à 10 cigarettes par jour), âgés de 18 à 45 ans, et présentant un indice de masse corporelle compris entre 18,5 et 24,9 kg/m2.33 Les intervalles de confiance à 90% de l’aire sous la courbe (AUC0-t, AUC0-∞) et de la concentration maximale Cmax ont été dans l’intervalle d’acceptation compris entre 80 et 125% pour l’AUC et 75 et 133% pour la Cmax, selon les normes des études de bioéquivalence.34 Une autre étude randomisée, ouverte, croisée, de doses uniques et multiples menée chez 44 hommes coréens sains (moyenne d’âge : 24,3 ans) a confirmé la bioéquivalence et la tolérance du bésilate de clopidogrel par rapport à l’hydrogénosulfate de clopidogrel.35 Les auteurs ont présenté des informations supplémentaires qui montraient que les différences observées dans l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP (mesurée par agrégométrie) n’atteignaient pas la signification statistique dans cette population. Une autre étude croisée menée chez 21 volontaires sains (14 hommes, 7 femmes, moyenne d’âge : 36,3 ans) a porté sur l’effet antiagrégant plaquettaire du bésilate de clopidogrel par rapport à l’hydrogénosulfate de clopidogrel, en utilisant deux méthodes pharmacodynamiques différentes. Les méthodes utilisées ont été les suivantes : agrégométrie par impédance sur sang total (Chrono-log Modèle 590) pour la détermination de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP ; méthode de cytométrie en flux pour la détermination de l’expression de CD62P (sélectine P) sur les plaquettes.36 D’une manière générale, aucune différence significative dans l’effet antiagrégant plaquettaire de l’hydrogénosulfate de clopidogrel par rapport au bésilate de clopidogrel n’a été observée. Cependant, une variabilité interindividuelle et intra-individuelle élevée a été observée entre les deux traitements, entravant l’interprétation des données et la détection de différences éventuelles entre les deux formulations. Chez certains des volontaires sains, c’est l’hydrogénosulfate de clopidogrel qui a montré le meilleur effet antiagrégant plaquettaire, et chez certains autres, le bésilate de clopidogrel.
A notre connaissance, aucun des nouveaux sels de clopidogrel n’a été comparé sur le plan clinique à l’hydrogénosulfate de clopidogrel chez des patients (masculins et féminins) traités par d’autres médicaments cardiovasculaires conventionnels, et la bioéquivalence n’a été démontrée que dans des conditions de jeûne.
Une étude de bioéquivalence a comparé le chlorhydrate de clopidogrel 75 mg en comprimés pelliculés avec le produit original, Plavix, chez 92 volontaires sains.37 L’étude a été effectuée sur des sujets à jeun, chez lesquels ont été mesurés la molécule mère et le principal métabolite inactif, le clopidogrel acide carboxylique. L’étude a démontré la bioéquivalence et la tolérance du clopidogrel. Une étude de bioéquivalence supplémentaire in vivo chez des sujets non à jeun n’a révélé aucune différence majeure par rapport au médicament de référence.37
L’interchangeabilité thérapeutique des médicaments formulés en différents sels est abordée, parfois de façon controversée, dans la littérature scientifique.30,31,38,39 La bioéquivalence est établie en utilisant des statistiques discutables, principalement à cause des larges intervalles d’acceptation (en particulier pour les médicaments présentant une marge thérapeutique étroite, et pouvant entraîner des effets indésirables potentiellement sévères), et des méthodes utilisées. Les études de bioéquivalence sont généralement réalisées dans un groupe homogène de sujets sains, âgés de 18 à 55 ans (d’un seul sexe), qui n’ont absorbé aucun traitement concomitant, qui sont de taille et de poids normaux, et qui sont maintenus dans des conditions alimentaires contrôlées.32 Chez les patients, il existe un grand nombre de paramètres supplémentaires qui peuvent affecter les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’un médicament donné.40 Les différents sels d’un médicament peuvent modifier ses propriétés physico-chimiques, par exemple la solubilité, la stabilité, la dissolution et les voies de dégradation.30,31 Les petites différences acceptées dans les paramètres pharmacocinétiques mesurés chez des sujets sains peuvent être amplifiées chez des patients présentant différentes affections et recevant de nombreux traitements concomitants. Ce phénomène peut avoir des conséquences cliniques importantes, en particulier pour des médicaments présentant une fenêtre thérapeutique étroite. En ce qui concerne le clopidogrel, il est important de souligner que la fenêtre thérapeutique est étroite entre les effets antithrombotiques recherchés et les effets indésirables majeurs, notamment les saignements, mais qu’il existe également une large variabilité individuelle de l’effet antiagrégant plaquettaire.41 En comparaison, le prasugrel, une autre thiénopyridine de première génération présentant une moindre variabilité interindividuelle des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques que le clopidogrel, a montré une efficacité thérapeutique supérieure dans les études cliniques.42 Bien que la puissance ait été insuffisante pour montrer des différences dans les événements cliniques, il a été observé un nombre plus important de saignements dans le groupe du prasugrel, ce qui suggère qu’une inhibition de l’agrégation plaquettaire plus importante est liée à une aggravation des risques de saignement.
Dans les études de bioéquivalence, les facteurs affectant l’absorption sont standardisés, mais ils sont en revanche innombrables chez les patients polymédiqués présentant des diagnostics variés. Même si les événements cliniques, comme par exemple la thrombose de stent, sont rares, ils entraînent des complications dramatiques. Par conséquent, il est essentiel de diminuer ce risque clinique au maximum avec des composés dont l’efficacité et la sécurité d’emploi ont été démontrées chez des patients.
De nouveaux sels de clopidogrel ont été mis sur le marché, mais il reste à démontrer que leurs profils de sécurité d’emploi et d’efficacité sont similaires en pratique clinique. Ce point est particulièrement important dans le domaine d’utilisation du clopidogrel, dans la mesure où des variations du profil de sécurité d’emploi et d’efficacité peuvent avoir comme conséquence un infarctus du myocarde aigu, une thrombose de stent, un accident vasculaire cérébral ou une hémorragie majeure. Dans l’idéal, les nouveaux sels de clopidogrel devraient être testés quant à leur équivalence thérapeutique dans la population cible des patients. Si cela s’avère impossible, des données de bioéquivalence concordantes doivent être obtenues pour le métabolite actif, en utilisant une méthode correctement validée et standardisée. Jusqu’à ce que ces informations soient disponibles, nous recommandons de n’utiliser que l’hydrogénosulfate de clopidogrel, seul ou en association avec l’AAS, afin d’empêcher au maximum la survenue d’événements cardiovasculaires. ■
Conflits d’intérêts : O.K. a reçu des honoraires de conférencier et des supports de recherche de Sanofi-Aventis ; M. R. n’a pas de conflit d’intérêts ; G. M. a reçu des supports de recherche de Sanofi-Aventis ; F. M. a reçu des honoraires de conférencier et des supports de recherche de Sanofi-Aventis.