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Le Human Frontier Science Program 1 a accordé en mai dernier un financement de 1 350 000 dollars au projet de recherche fondamentale proposé par Vincent Piguet * à Genève. Ces travaux permettront de mieux comprendre les événements qui initient, par l'intermédiaire de synapses dites virologiques, l'infection de l'organisme par le VIH lors d'un rapport sexuel.Revue Médicale Suisse : Le fait que votre projet fasse partie des 20 sélectionnés sur 749 montre une reconnaissance de l'importance du thème et de l'originalité de son approche. Quelles seront les applications à long terme ?Vincent Piguet : L'application la plus évidente serait d'empêcher le processus de transmission du VIH au niveau des synapses infectieuses qui se forment entre les cellules dendritiques infectées au niveau de la muqueuse et les lymphocytes (figure 1). Cela pourrait donc permettre de développer de nouveaux types de microbicides, notamment en imprégnant les cellules dendritiques au niveau de la muqueuse afin d'empêcher la formation ultérieure de ces synapses. Prévenir la propagation du sida avec des microbicides était encore marginal il y a quatre ans ; mais le vaccin se fait attendre, ce qui rend urgente la considération d'autres procédés, surtout pour les femmes. D'autre part, bien que les cellules dendritiques puissent être un lieu de multiplication virale, elles semblent avoir la propriété de limiter cette production. Ce mécanisme de protection naturelle, bien qu'insuffisant pour enrayer la maladie, mérite d'être analysé afin d'en comprendre les rouages moléculaires. Enfin, nos découvertes seront applicables à d'autres infections. On se rend compte en effet que les synapses virologiques sont des structures communes à beaucoup de virus comme HTLV-1, Esptein-Barr, Ebola ou encore VHC. RMS : Quel est le rôle des différents constituants de la synapse virologique ?V.P. : Le rôle naturel des cellules dendritiques dans la peau et les muqueuses est d'initier la réponse immunologique. Elles interceptent et dégradent les corps étrangers ou les pathogènes, puis recrutent les lymphocytes T en leur présentant des antigènes. Mais dans le cas d'une infection par le VIH, les cellules dendritiques peuvent internaliser des virions entiers et aussi être infectées directement (figure 2). Les virus sont alors stockés dans des compartiments particuliers 2 des cellules dendritiques où ils gardent leur pouvoir infectieux pendant plusieurs jours. Les cellules dendritiques forment ensuite avec les lymphocytes T ces synapses infectieuses par lesquelles les virus passent directement de cellule à cellule.3RMS : Pour les virus, quel est l'intérêt d'un transfert synaptique ?V.P. : Ce mécanisme rapide leur permet de contourner les mécanismes de défense auxquels ils seraient soumis s'ils étaient en libre circulation. Le contrôle du système immunitaire est ainsi insuffisant à un niveau très précoce : les cellules dendritiques sont incapables de dégrader les virus, qui s'y multiplient, et les lymphocytes T infectés meurent et ne remplissent plus leur rôle défensif. La formation des synapses infectieuses, qui sont à l'origine d'une transmission virale cell-to-cell encore mal comprise, est donc probablement un stade crucial de la contamination de l'organisme par le VIH.RMS : Quatre équipes de disciplines et de nationalités différentes collaborent à ce projet. Comment va s'organiser la recherche ?V.P. : Notre but est d'aller plus finement dans l'analyse des processus de formation et de fonctionnement des synapses infectieuses. Nous avons déjà clarifié le mécanisme d'internalisation et de stockage du virus dans les cellules dendritiques, ainsi que celui impliqué dans leur transmission vers les lymphocytes T.4 Grâce à ce financement, nous comptons étudier des événements tels que la cinétique de formation de la synapse en temps réel, identifier les structures cytosquelettiques impliquées, détecter et suivre le devenir des particules virales. En plus de coordonner le projet, nous étudierons à Genève les mécanismes moléculaires et les différents composants cellulaires et viraux nécessaires à la formation des synapses. L'équipe anglaise de Mark Marsh s'intéressera à son aspect morphologique par microscopie électronique, et Ralph Steinman à New York étudiera tous les aspects immunitaires qui y sont liés. Enfin, Joerg Enderlein qui est physicien en Allemagne aura en charge la partie la plus pointue de cette approche, qui est le traçage de particules virales individuelles par de nouvelles techniques de fluorescence. L'argent reçu, qui sera réparti sur trois ans, servira principalement à embaucher des post-doctorants dans chaque laboratoire.Propos recueillis par Marina CasselynBibliographie 1 www.hfsp.org2 Garcia E, Pion M, Pelchen-Matthews A, et al. HIV-1 trafficking to the dendritic cell-T-cell infectious synapse uses a pathway of tetraspanin sorting to the immunological synapse. Traffic 2005; 6:488-501.3 Piguet V, Sattentau Q. Dangerous liaisons at the virological synapse. J Clin Invest 2004;114: 605-10. 4 Arrighi JF, Pion M, Garcia E, et al. DC-SIGN-mediated infectious synapse formation enhances X4 HIV-1 transmission from dendritic cells to T cells. J Exp Med 2004;200:1279-88.