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EXosomes based Combination Therapy to target multiple signaling within cardioprotective pathways
Persone
Abstract
Ein Myokardinfarkt (MI) tritt auf, wenn der Blutfluss aufgrund der Okklusion der Koronararterie, die einen Teil des Herzens versorgt, abnimmt oder aufhört. Kardiomyozyten (KMs) im zentralen subendokardialen Gewebe mit koronarem Verschluss unterliegen einer Nekrose und werden durch eine fibrotische Narbe ersetzt. In diesem Zusammenhang ist es für das funktionelle Herzergebnis in der nachfolgenden chronischen Verletzungsphase entscheidend, möglichst viele KMs innerhalb eines kurzen Zeitfensters zu retten. Außerdem setzen nekrotische KMs schädigende Proteine frei, die das angeborene Immunsystem und die Gewebenfiltration von Makrophagen (MΦ) stimulieren, was wiederum das Fortschreiten von Entzündungs- und Myokard-Remodellierungsprozessen vorantreibt. Bisherige Ansätze, die auf einzelnen kardioprotektiven Strategien basieren, haben die Herzfunktion nach koronarer Reperfusion nicht verbessert. Eine Kombination von Therapien, die das Zellüberleben verbessern und gleichzeitig die Entzündungsreaktion modulieren, ist eine innovative und vielversprechende Strategie für die Kardioprotektion. Allgemeines Ziel: EU-COST 16225 fördert durch sein Ziel 2 (WG2) die Prüfung der Auswirkungen einer Kombinationstherapie auf mehreren Signalwegen innerhalb und außerhalb der Kardiomyozyten. Das vorliegende Projekt fällt unter diesen Zielbereich, da es eine "Exo-basierte Kombinationstherapie" nutzen wird. Zelluläres “cross-talk” spielt sowohl bei der Homöostase als auch bei adaptiven Stressreaktionen des Herzens eine zentrale Rolle. Wir nehmen deshalb an, dass durch die Kombination zweier Strategien ein Kardioprotektionsvorteil bei AMI-Patienten zu erzielen ist. Dies bedeutet: Der Einsatz eines kardioprotektiven Mittels (Exo-CPC), welches die Cardiomyocyten vor der Apoptose schützt, sowie die (gleichzeitige) Vermeidung einer ungünstigen proinflammatorischen Umgebung durch die Freisetzung von zytotoxischem Exo (Exo-MΦ) ganz zu Beginn der MI-Phase. Die Fraktionierung von Exo-CPC wird unter Verwendung der Größenausschlusschromatographie (SEC) durchgeführt. Exo wird mit mehreren Techniken wie Nanosight, Rasterelektronenmikroskopie und Durchflusszytometrie analysiert. Entzündungshemmendes Exo-MΦ wird mit einem Ex-vivo-Langendorff-Ansatz (UniBe) getestet, der es uns ermöglicht, die zytotoxischen Wirkungen auf CMs direkt zu untersuchen und externe Störungen zu vermeiden. Wir werden eine Kombination von Strategien in-vivo testen, um gleichzeitig das Überleben der Zellen zu verbessern und die schädlichen Wirkungen auf das Herzgewebe in einem Mausmodell der MI zu reduzieren. Auswirkung für das Forschungsgebiet: Dies ist das erste Mal, dass zwei entscheidende Aspekte eines Myokardinfarkts untersucht werden: Der KMs Tod und Entzündungsreaktion werden zusammen betrachtet und angesprochen.