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Les arthropathies à dépôts de cristaux de pyrophosphate de calcium (CPPDD) sont fréquentes et potentiellement graves. L'hyperparathyroïdie, l'hémochromatose, et l'hypomagnésémie peuvent favoriser la chondrocalcinose et doivent être recherchées surtout lors de début précoce (m 60 ans).
Les tableaux cliniques de chondrocalcinose sont variés : formes asymptomatique, pseudo-goutteuse, polyarticulaire, arthrosique, et destructrice sévère. Le diagnostic repose sur la radiologie (liseré calcique) et la ponction articulaire (cristaux biréfringeants).
Les AINS et les glucocorticoïdes sont les traitements les plus utiles. La colchicine peut être efficace dans la pseudo-goutte récurrente, et le magnésium à titre préventif. Le méthotrexate s'est montré efficace dans une petite série non contrôlée et peut être utilisé en cas d'échec des autres traitements.
Les dépôts de microcristaux de pyrophosphate de calcium (CPPD) dans les articulations, ou chondrocalcinose articulaire, sont fréquents chez le sujet âgé. Les premières descriptions émanent de McCarty et Kohn en 1962. Ils ont mis en évidence des cristaux de pyrophosphate intra-articulaires chez des patients qui présentaient des crises articulaires similaires à la goutte, et le terme de pseudo-goutte en découle directement. Les formes cliniques sont variées et parfois trompeuses, notamment le tableau de pseudo-goutte, et la forme polyarticulaire qui peut mimer une polyarthrite rhumatoïde (PR).1
Les structures de prédilection de cette arthropathie sont les fibrocartilages et, à un moindre degré, le cartilage hyalin. Les atteintes des genoux, du ligament triangulaire du carpe, de la symphyse pubienne et, dans une moindre mesure, des épaules, et des hanches sont donc particulièrement fréquentes.1,2
La chondrocalcinose est la plupart du temps idiopathique. Certaines maladies métaboliques comme l'hyperparathyroïdie, l'hémochromatose, l'hypomagnésémie et l'hypophosphatasie, peuvent favoriser, et souvent se manifester initialement sous la forme d'une chondrocalcinose articulaire. Lors de survenue «précoce» de la maladie (m 60 ans), il faudra s'atteler à rechercher l'un des troubles du métabolisme ci-dessus, ou une cause génétique exceptionnelle.2
La chondrocalcinose est en effet très largement une pathologie de la deuxième moitié de la vie. La prévalence dans la population générale se situe entre 10 et 15% entre 65 et 75 ans et passe à plus de 40% après 80 ans.1
L'affection peut rester asymptomatique et être découverte de façon fortuite à l'occasion de radiographies de routine. La chondrocalcinose est cependant le plus souvent symptomatique et l'on distingue cinq formes principales de présentation clinique (tableau 1). Chaque forme possède ses caractéristiques, résumées dans le tableau 1.
Les atteintes rachidiennes peuvent être prises pour une spondylodiscite ou une méningite, en particulier avec l'atteinte de l'articulation atlantoïdo-axoïdienne qui se traduit en imagerie par la dent couronnée.3,4
Les crises inflammatoires aiguës peuvent être favorisées par certains facteurs de stress physiques ou biologiques, comme la chirurgie, les traumatismes et les affections médicales aiguës.1
Le diagnostic différentiel comprend toujours l'arthrite septique et la goutte (surtout lors d'atteintes mono ou oligo-articulaires), ainsi que les arthroapthies à hydroxyapatite, l'arthrose et les pathologies rhumatismales immuno-inflammatoires comme la PR.
Il repose principalement sur les radiographies standards et la ponction articulaire.
La radiographie peut montrer un liseré calcique dans l'épaisseur du cartilage, surtout des genoux, du ligament triangulaire du carpe, de la symphyse pubienne, des hanches et des épaules.4
L'analyse du liquide synovial montre un liquide inflammatoire avec des cristaux de pyrophosphate de calcium, de forme rhomboïde. En microscopie à lumière polarisée ces cristaux sont positivement, mais faiblement, biréfringents.
En échographie articulaire, la présence de cristaux est définie par la présence d'une bande fine hyperéchogène parallèle à la surface cartilagineuse, ou des marques punctiformes hyperéchogènes dans les fibrocartilages. L'apport de l'échographie, notamment par rapport à la radiographie, reste à définir par des études supplémentaires.5
En dehors des cartilages, on peut retrouver des dépôts de pyrophosphate de calcium au niveau des insertions tendineuses (tendon d'Achille, tendon quadricipital). Les calcifications ont alors un aspect feuilleté et peuvent s'étendre à la partie distale du tendon. Sont décrites aussi des calcifications des disques intervertébraux et des calcifications du ligament transverse de l'atlas mieux visualisées en scanographe. Les images retrouvées en tomodensitométrie réalisent l'aspect de dent couronnée du fait des calcifications périodontoïdiennes associées à des géodes sous-chondrales de l'odontoïde.3,6
Il est important de garder à l'esprit que la présence d'une chondrocalcinose radiologique, et même de cristaux de CPPD intra-articulaires, est souvent associée, compte tenu de leurs fréquences élevées, à d'autres pathologies. Il est donc important de toujours penser à l'association possible d'une pathologie concomitante notamment infectieuse ou auto-immune.
La pathogénie des arthropathies dues aux cristaux de pyrophosphate de calcium (CPPD) implique deux phases bien distinctes : 1) la formation et la déposition de ces cristaux dans la matrice cartilagineuse (la chondrocalcinose)7,8 et 2) l'induction d'une réaction inflammatoire et/ou catabolique-destructrice par ces cristaux.9 La première phase, qui correspond à la chondrocalcinose détectable par la radiologie ou les ultrasons, peut ne pas s'accompagner de la deuxième pendant longtemps, et donc rester asymptomatique.
Théoriquement, des interventions dirigées contre l'une ou l'autre de ces deux phases devraient permettre de supprimer, ou au moins d'atténuer leurs conséquences pathologiques. En pratique, malheureusement, les moyens disponibles contre la première phase sont encore très limités.
La chondrocalcinose est principalement idiopathique, mais peut être associée à une hypophosphatasie, une hypomagnésémie, une hyperparathyroïdie et une hémochromatose (tableau 2).7,8 De nombreux arguments indiquent maintenant que ces pathologies ont une responsabilité causale et étiologique dans le développement de la chondrocalcinose : la phosphatase alcaline joue un rôle central dans la dégradation des pyrophosphates inorganiques en orthophosphates ; le magnésium est un cofacteur des pyrophosphatases, dont la phosphatase alcaline, et augmente, par ailleurs, la solubilité des cristaux de CPPD. Le fer inhibe la phosphatase alcaline et paraît favoriser la nucléation des cristaux de CPPD.7,8
Plus récemment, il a été montré que toutes ces pathologies, ainsi que le vieillissement et l'arthrose, sont associés à une augmentation de la production intra-articulaire de pyrophosphates inorganiques (PPi) extracellulaires. Cette augmentation paraît, elle, être l'élément déterminant de la formation et déposition des cristaux de CPPD dans le cartilage.
Dans le cadre des chondrocalcinoses à début précoce, des formes familiales ont été bien décrites.10 Elles sont rares et correspondent à une transmission dominante de certaines mutations du gène ANKH. Ce gène code pour une protéine impliquée dans le transport transmembrannaire des PPi, et certains allèles sont associés à une augmentation de leur concentration extracellulaire.
Plusieurs études ont démontré que les cristaux de CPPD pouvaient induire l'activation de nombreuses cellules dont les endothéliocytes, les fibroblastes, les synoviocytes et les chondrocytes, et le recrutement aussi bien que la dégranulation des PMNs (polymorphonuclear neutrophils). Ceci provoque une cascade de processus inflammatoires avec la production de cytokines (IL-1, l'IL-6 et l'IL-8) 9 et la sécrétion de réactifs de l'oxygène et d'enzymes cataboliques.9,11
Des travaux récents ont montré que l'IL-1b pourrait jouer un rôle particulièrement important dans l'inflammation due aux cristaux de CPPD, ainsi que dans la goutte. Les cristaux, une fois internalisés par des monocytes, peuvent activer un complexe de l'inflammasome (NALP3), ce qui entraîne notamment l'activation de caspases. Ces enzymes activées permettent la maturation de pro-IL-1b en IL-1b biologiquement actif. L'IL-1b agit notamment sur les synoviocytes et les chondrocytes en activant N-FkB, qui induit la transcription de chémokines telles qu'IL-8 qui est un très puissant recruteur des neutrophiles. L'IL-1 joue aussi un rôle primordial dans l'induction des différentes protéases ainsi que la sécrétion et l'activation des facteurs qui entraînent le recrutement et l'activation des ostéoclastes et donc des lésions structurales observées dans les arthropathies à CPPD chroniques.12
Les médicaments qui favorisent les arthropathies à déposition de cristaux de CPPD sont peu nombreux. Il convient néanmoins de mentionner le tacrolimus, déjà connu pour favoriser la goutte, qui a également été documenté être à l'origine d'arthropathies à CPPD, par l'induction d'hypomagnésémie.13 Les diurétiques thiazidiques et de l'anse peuvent également diminuer la magnésémie, mais on ne sait pas si cet effet peut suffire, à lui seul, à favoriser une arthropathie à CPPD.
Le traitement des arthropathies à CPPD, comparativement à celui de la goutte, est souvent difficile. Il peut, conceptuellement, viser une réduction de la charge de cristaux ou la suppression de l'inflammation et/ou des processus de destruction dus à ces cristaux. Avant le traitement pharmacologique, il convient bien sûr de toujours rechercher une condition favorisante ou causale, surtout dans les cas précoces (tableau 2).
Chez les patients relativement jeunes (l 60 ans), cette recherche est particulièrement importante pour l'hémochromatose, dont le diagnostic précoce est très important pour limiter ses conséquences graves et largement irréversibles. L'hémochromatose héréditaire (HH) est la maladie humaine monogénique létale la plus commune, affectant approximativement un sujet sur 300 en Europe. Sa recherche se fait d'abord par la mesure du rapport fer/transferrine et le dosage de la ferritine ; une recherche génétique peut être très utile en cas de doute. Plus de 80% des cas sont dus à une homozygotie C282Y, mais on trouve aussi des cas avec hétérozygotie C282Y, homozygotie H63D et hétérozygotie H63D. Il existe aussi des sujets hétérozygotes composites C282Y/H63D et des sujets malades qui ne sont porteurs d'aucune mutation connue. Des travaux ont montré une surreprésentation très significative des homozygotes C282Y dans la chondrocalcinose (risque relatif 3,4), et un coût de seulement 64 livres sterling pour chaque cas identifié par génotypage systématique. Etant donné la morbidité-mortalité élevée de cette affection quand elle n'est pas traitée tôt, la recherche génétique est fortement rentable, et recommandée en cas d'indication.14
La recherche d'une hyperparathyroïdie et d'une hypomagnésémie est importante aussi, mais à un degré moindre. Quant à celle d'une hypophosphatasie, elle n'amène rien de concret pour le moment, sur le plan des possibilités thérapeutiques, mais une phosphatase recombinante est en cours d'évaluation. Il convient de préciser que le traitement d'une éventuelle hémochromatose, hyperparathyroïdie ou hypomagnésémie ne fait généralement pas régresser une arthropathie à CPPD associée, une fois qu'elle est constituée.
Des traitements clairement efficaces ne sont malheureusement pas disponibles.
Le magnésium pourrait être utile, même en l'absence d'hypomagnésémie. Une étude contrôlée en double aveugle (30 mEq/j contre placebo) de six mois a montré une tendance à l'amélioration dans le groupe magnésium, mais cette étude n'a encore jamais été publiée dans un journal à politique éditoriale, ce qui suggère une efficacité douteuse.
Des études animales ont montré que des phosphocitrates étaient capables de diminuer les dépôts de cristaux de CPPD dans le cartilage mais des études humaines ne sont pas encore disponibles.
Tous les traitements anti-inflammatoires peuvent théoriquement être utilisés dans les arthropathies à CPPD.1,15,16 Dans la pratique, ils sont malheureusement souvent insuffisants et/ou mal tolérés chez ces patients généralement âgés. On constate souvent des résultats inférieurs à ceux qui sont obtenus dans la goutte (tableau 3), peut-être en raison du caractère fréquemment plus chronique de la chondrocalcinose.1,15,16
Les travaux récents des effets des cristaux sur l'inflammasome ont montré que la colchicine était capable de bloquer complètement la formation de l'IL-1b, mais n'affecte pas l'activation de l'IL-1 par l'ATP extracellulaire; elle semble donc agir en amont de l'activation de l'inflammasome, probablement sur l'endocytose des cristaux et/ou leur présentation à inflammasome.12 Per os, à des doses de 1-1,2 mg/j, elle a diminué la fréquence des attaques de pseudo-goutte, mais n'a pas eu d'effet significatif sur les attaques constituées.
Le méthotrexate, qui a des effets anti-inflammatoires puissants17,18 et est habituellement bien supporté, même chez les personnes âgées,19,20 a fait l'objet d'une petite étude de cas, non contrôlée.21 A des doses inférieures à 25 mg/ semaine, il semble en effet avoir plus d'effets anti-inflammatoires (par induction d'adénosine endogène)17,18 que d'effets immunosuppresseurs. Les résultats ont montré qu'à des doses entre 10 et 20 mg par semaine, en association avec de l'acide folique à des concentrations de 5-10 mg/ semaine, ses effets étaient généralement excellents, avec une tolérance très acceptable. Cette molécule, qui a en outre l'avantage d'être économique, pourrait donc représenter une bonne alternative quand les traitements plus classiques sont insuffisants et/ou mal tolérés. Une étude contrôlée est en voie de lancement, et les patients peuvent être adressés aux auteurs.