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La myasthénie grave (MG) est une maladie auto-immune de la jonction neuromusculaire touchant préférentiellement les femmes jeunes et les personnes âgées et dont l'incidence tend à augmenter. Une parésie oculo-facio-bulbaire fluctuante de sévérité variable est fréquente. Des rémissions et exacerbations sont typiques. La maladie est causée par des autoanticorps dirigés contre les récepteurs à l'acétylcholine ou plus rarement contre une kinase spécifique du muscle. L'objectif thérapeutique, surtout basé sur des études observationnelles, est celui d'une rémission qui est obtenue par un travail de collaboration continue entre le médecin traitant et le centre spécialisé, par l'association de médicaments symptomatiques (anticholinestérasiques) et d'immunomodulateurs/suppresseurs (prednisone et azathioprine), voire d'autres traitements alternatifs.
La myasthénie grave (MG) est le prototype des maladies auto-immunes. Son association avec un thymome ou une hyperplasie thymique a été établie dans le premier tiers du siècle dernier et le premier traitement est proposé par Mary Walker en 1935 ; il s'agit de la prostigmine, qui est un anticholinestérasique. L'hypothèse d'une étiologie auto-immune est émise en 1960, avec introduction d'une corticothérapie, puis d'un immunosuppresseur dès 1967, l'azathioprine. Dans les années 70, la diminution du nombre de récepteurs à l'acétylcholine (RACh) localisé sur la membrane post-synaptique ainsi que des autoanticorps dirigés contre le RACh (anti-RACh) sont identifiés dans le sérum des patients MG. Ces sera transférés chez l'animal reproduisent le phénotype myasthénique, confirmant ainsi l'hypothèse auto-immune. Les échanges plasmatiques, puis les perfusions d'immunoglobulines humaines sont les traitements de choix des formes sévères de MG.
Il nous a paru intéressant de souligner les faits nouveaux concernant cette maladie : 1) une meilleure compréhension des mécanismes aboutissant à la formation des plaques motrices et des interactions motoneurones-fibres musculaires a été à l'origine de la découverte de molécules importantes de la jonction neuromusculaire, notamment la kinase spécifique du muscle (MuSK pour muscle specific kinase) et de protéines codées par des gènes qui régulent l'expression et la fonction de la jonction ; 2) l'actualisation de schémas thérapeutiques ; 3) la centralisation des consultations des patients MG permet de mieux cerner les suivis et de viser une rémission, mais pratiquement cet objectif thérapeutique est difficile à atteindre sans la participation active du médecin traitant.
Les jonctions neuromusculaires s'établissent à la suite d'interactions complexes entre les terminaisons axonales des motoneurones, les fibres musculaires et les cellules de Schwann. La genèse de la jonction neuromusculaire culmine avec la formation de deux domaines spécialisés du nerf et du muscle, la terminaison présynaptique impliquée dans la libération de l'ACh, et l'appareil postsynaptique responsable de la reconnaissance de l'ACh et de la dépolarisation de la membrane. La membrane postsynaptique assure ces fonctions sur la base d'une accumulation de RACh. L'efficacité de la transmission synaptique est renforcée par la juxtaposition précise des sites de libération de l'ACh (les zones actives présynaptiques) et des récepteurs postsynaptiques qui assure leur activation rapide. Une telle organisation suggère que des mécanismes complexes de signalisation entre le motoneurone et la fibre musculaire sont nécessaires à la coordination de la différenciation pré et postsynaptique. Il apparaît maintenant qu'un récepteur tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK) est la pièce centrale dans la formation et le maintien de la synapse, responsable à la fois de la localisation des protéines de la membrane postsynaptique et de la régulation de l'expression des gènes synaptiques.1
Dans la MG, toutes formes confondues, plus de 80% des patients développent des autoanticorps anti-RACh, mais parmi ceux qui n'en présentent pas, environ 40% ont des anticorps anti-MuSK. Les patients MG avec anticorps anti-MuSK se différencient des autres avec autoanticorps anti-RACh par leur résistance relative aux traitements (voir ci-dessous). MuSK est aussi impliqué dans les syndromes myasthéniques congénitaux (SMC).
Les SMC sont des affections génétiques de la jonction neuromusculaire, débutant le plus souvent dans la période néonatale, et entraînant faiblesse et fatigabilité musculaire. Jusqu'alors, trois types de SMC ont été caractérisés :2
1) les SMC post-synaptiques, les plus fréquents, dus à des mutations induisant un déficit en RACh et des mutations de la rapsyne (protéine essentielle pour regrouper les RACh dans la membrane musculaire, partie post-synaptique de la jonction neuromusculaire) et du canal sodium SCN4A ; 2) les SMC synaptiques avec déficit en acétylcholinestérase ; 3) les SMC présynaptiques, plus rares, principalement dus à des mutations du gène de la choline acétyltransférase. Or, récemment, ont été caractérisées des formes portant sur une mutation du gène codant MuSK, à l'origine de parésie avec ptôsis et d'une faiblesse proximale des extrémités.3 Notons enfin qu'il existe encore des patients atteints de MG sans anticorps anti-RACh et sans anticorps anti-MuSK et des patients avec un SMC sans mutation reconnue ; des avancées sont donc encore attendues dans le domaine des maladies de la jonction neuromusculaire.
La MG est pléomorphe (figure 1), et se caractérise par : 1) une fatigabilité ; 2) une faiblesse musculaire d'une partie ou de la totalité des muscles volontaires ; 3) l'absence d'autres déficits neurologiques et 4) une amélioration des symptômes par les médicaments anticholinestérasiques. Les éléments du diagnostic sont : l'apparition insidieuse ou par à-coups ; la fluctuation des troubles au cours de la journée et selon les semaines ; l'aggravation à l'exercice répété ou prolongé, mais aussi au chaud, au stress psychologique, aux infections virales intercurrentes, et aux périodes menstruelles. L'exposition à la lumière vive peut aussi aggraver les signes oculaires ; l'évolution est variable au cours de la grossesse.
L'atteinte des muscles oculomoteurs, qui se manifeste par une diplopie, est observée dans la majorité des cas. D'autres muscles d'innervation crânienne peuvent être également atteints : faciaux, masticateurs, linguaux, pharyngés, laryngés. Une prédominance d'atteinte bulbaire est notée dans les formes MG avec anticorps anti-MuSK.4-6 Dans environ 20% des cas, la parésie touche initialement les extrémités. Elle prédomine alors sur les muscles proximaux. Une dyspnée peut aussi être une manifestation inaugurale. Il existe toujours la possibilité de formes progressives, où la faiblesse tend à s'aggraver d'une diplopie à une atteinte faciale, puis bulbaire, et enfin tronculaire puis des extrémités. Si l'atteinte respiratoire nécessite une ventilation, le malade est dit en «crise myasthénique».7
Classiquement, on distingue la myasthénie oculaire (OMG) avec atteinte exclusive de la musculature extrinsèque des yeux de la MG généralisée. Mais, dans la majorité des cas, la maladie se manifeste par une atteinte oculomotrice avec généralisation secondaire ; seuls 10-15% des cas restent localisés (OMG).
L'évolution spontanée est variable. Les premiers signes peuvent rester isolés, notamment les signes oculaires. Souvent, la MG s'aggrave par à-coups et s'enrichit de nouveaux symptômes aboutissant à une faiblesse généralisée en quelques mois. Dans d'autres cas, l'évolution est entrecoupée de rémissions plus ou moins complètes et de durée très variable, pouvant aller de quelques mois à quelques années. C'est habituellement dans les cinq premières années que la MG atteint sa gravité maximale. Le patient MG est menacé par la survenue d'épisodes d'insuffisance respiratoire, souvent imprévisibles.
La classification d'Osserman tend à être remplacée par le système de classification de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA),8 qui apporte : 1) une classification clinique (classe I : atteintes oculaires pures ; classes II-IV : faiblesses musculaires discrètes, modérées, sévères et classe V définissant une intubation ou une ventilation mécanique) servant à identifier des sous-groupes de patients avec un même phénotype ; elle n'est pas utilisée pour juger de l'évolution ; 2) dès l'instauration d'un traitement est utilisé le Quantitative MG score, qui permet l'établissement d'un score moteur et 3) le MGFA Postintervention Status qui définit les rémissions, et les détails des améliorations ou des aggravations. Bien que les définitions soient claires, il nécessite une certaine habitude d'utilisation et un suivi régulier.
Les examens complémentaires visent à affirmer le diagnostic et à rechercher les pathologies associées (1/10 à un thymome ou une maladie auto-immune associée). Le bilan comporte les dosages immunologiques d'autoanticorps, principalement les anticorps anti-RACh ou anti-MuSK, l'électromyographie et les simulations nerveuses répétées, l'imagerie thoracique (75% des patients ont une hyperplasie thymique et 15% un thymome). Un test pharmacologique au Tensilon, effectué en milieu hospitalier, peut confirmer le diagnostic (tableau 1).
En connaissant les données épidémiologiques de la MG, on pourrait considérer être face à une maladie très exceptionnelle. En effet, l'incidence est de deux à cinq nouveaux cas par an et par million de personnes. Elle tend à augmenter ; entre 1970 et 1999, l'incidence de la MG à début précoce est restée constante, alors que celle à début tardif a été multipliée par 4 pendant cette période, passant de 4,7 à 20,8 personnes par million d'habitants. L'hypothèse d'un rôle délétère des facteurs environnementaux est avancée pour expliquer cette variation.9
La prévalence est de 40 à 60 par million d'habitants, soit cinq individus sur 100 000. En Suisse, on peut estimer le nombre de personnes atteintes de MG à environ 200-400. Or, malgré cette relative rareté, 126 consultations neuromusculaires ambulatoires ont été dédiées à 47 patients MG différents au cours de l'année 2006 à Lausanne ; seulement trois de ces patients ont nécessité une hospitalisation. Ces chiffres démontrent l'importance du suivi par le nombre élevé des contrôles, avec pour objectif une rémission avec le moins d'effets secondaires. Avec cette attitude, la mortalité et la morbidité de la MG ont considérablement diminué ; de 31% entre 1940 et 1957, la mortalité est passée à environ 7% des patients entre 1966 et 1985. Actuellement, elle est inférieure à 5%, les décès étant liés à la sévérité de l'atteinte respiratoire et aux complications des traitements. Les variables corrélées à la chance de rémission sont : l'âge de début plus précoce de la MG ; une moindre sévérité des symptômes au début et au maximum de l'atteinte ; un diagnostic précoce (débattu) ; une thymectomie précoce dans l'année qui suit le diagnostic chez les sujets de moins de 40 ans ;10 un taux peu élevé d'autoanticorps.11
La prise en charge est constituée par un traitement médicamenteux et par une surveillance conjointe entre le médecin traitant (état général, formule sanguine, tests hépatiques, traitements des infections) et le milieu spécialisé (score de MG, indications aux traitements).12 Le coût/bénéfice de la thymectomie est discuté, mais utile chez les patients jeunes ou avec thymome.10,12 L'organigramme de la figure 2 résume notre attitude.
Le traitement symptomatique repose sur les anticholinestérasiques, surtout la pyridostigmine (Mestinon) qui agit en diminuant l'activité de la cholinestérase en provoquant l'accumulation de l'Ach dans la fente synaptique. Dans les règles de prescription des anticholinestérasiques, on notera : l'interférence avec les aliments, d'où sa prise à jeûn, 1/2-1 heure avant les repas ; son taux sérique maximal est atteint en 90 minutes environ ; il n'y a pas d'avantage à associer deux anticholinestérasiques ; la posologie quotidienne choisie doit être débutée par des doses faibles, 1/2 cp de 60 mg toutes les 4 heures, puis 1 cp de 60 mg toutes les 4 heures, qui est la dose moyenne ; une dose donnée conduit à une efficacité différente d'un groupe musculaire à un autre ; il est nécessaire de repérer la dose qui sera la plus efficace pour les muscles les plus vitaux. Si le résultat est jugé insuffisant, l'intervalle entre les prises doit être raccourci à 3 heures, plutôt que de doubler la posologie en raison du risque de surdosage.
Les effets secondaires des anticholinestérasiques sont muscariniques, avec douleurs abdominales et diarrhées ; des bronchospasmes ou une augmentation des sécrétions bronchiques, mais aussi une hypersialorrhée et des sécrétions lacrymales accrues, des sueurs, des mictions impérieuses et une bradycardie. Les effets nicotiniques consistent en des crampes musculaires et fasciculations et une exagération des réflexes. Ces symptômes peuvent annoncer une crise cholinergique, due au surdosage en anticholinestérasiques. Des anticholinergiques tels que l'atropine (Genatropine, 1 à 2 granules 3 fois par jour), ou encore le bromure de glycopyrronium (Robinul-Asecryl, 1 mg oralement) peuvent être utilisés pour combattre les effets secondaires si nécessaire.
Le traitement de fond proposé pour toutes les MG séropositives est une immunomodulation, bien que la rareté des études rende difficile une prise en charge de consensus.12,13 Basé sur des études observationnelles, il est cependant proposé l'introduction de prednisone à doses progressives en évitant les doses élevées, qui péjorent la MG (début à 5-10 mg/jour, puis paliers hebdomadaires de 5 mg en augmentant jusqu'à l'amélioration clinique), sous couverture de suppléments de calcium, de vitamine D, de bisphosphonates et d'un protecteur gastrique.
S'agissant d'un traitement de plusieurs mois, un traitement d'épargne stéroïdien devrait être initié simultanément ; l'azathioprine (AZA, initialement 50 mg/j, puis viser 2-3 mg/kg/jour) nous semble le traitement de choix, mais en cas d'intolérance ou d'inefficacité, d'autres immunosuppresseurs sont possibles, dont le mycophénolate mofétil (second choix), la ciclosporine (troisième choix), le tacrolimus, le cyclophosphamide, le méthotrexate. Des anticorps monoclonaux dirigés contre des antigènes leucocytaires spécifiques (anti-CD20, anti-CD4) sont une nouvelle approche thérapeutique spécifique mais dont l'efficacité et la tolérabilité devront encore être démontrées. Lors de crises myasthéniques ou de déficits sévères avec dysphagie, l'amélioration peut être obtenue par la perfusion d'immunoglobulines intraveineuses (Ig i.v. ; réponse favorable en dix jours à trois semaines) ou par des échanges plasmatiques (réponse favorable obtenue en deux jours à deux semaines).13 Une revue Cochrane récente n'a pas montré de différence significative dans leur efficacité respective.14 Par contre, en raison des effets secondaires moindres et de leur relative facilité d'administration, les Ig i.v. sont préférées à la dose de 2 g/kg de poids corporel sur une cure de 4-5 jours.
Tous ces traitements ne sont pas dénués d'effets secondaires. Dans une étude récente, une équipe a évalué les effets secondaires à long terme d'un traitement immunosuppresseur associant AZA et la prednisone chez 163 patients MG.15 Le traitement a duré en moyenne 35,5 mois (de 9 à 79 mois). Durant cette période, des effets secondaires ont été observés chez 61,4% des patients. La plupart (67%) était imputable uniquement à la prednisone. Les autres effets secondaires étaient soit liés aux deux produits (18%), soit à l'AZA seule (15%). Des effets secondaires sévères nécessitant l'arrêt du traitement ont été observés chez seulement 6,7% des patients, suggérant que ce traitement combinant AZA et prednisone est majoritairement bien toléré par la plupart des patients.
Dans la MG, certains médicaments sont contre-indiqués car ils sont susceptibles d'aggraver la faiblesse musculaire ; ils sont listés de manière non exhaustive dans le tableau 2. En règle générale, tout médicament sera utilisé avec prudence. Des antibiotiques très récents, y compris de la classe des macrolides, peuvent révéler une MG à l'occasion d'un traitement, comme la télithromycine avec laquelle les symptômes se sont produits dans les 2 heures suivant la première prise du Ketek.16 Une crise cholinergique (surdosage des anticholinestérasiques) peut être évitée en informant les patients des effets qui accompagnent le surdosage (voir effets secondaires, ci-dessus), en particulier l'augmentation de la faiblesse musculaire qui survient une à deux heures après une prise.
S'agissant d'une pathologie chronique, le suivi et le traitement sont rendus difficiles par les fluctuations inhérentes et imprévisibles de la maladie, mais également par la lourdeur et les complications des médicaments. D'emblée, le malade doit être informé que le traitement sera long, certainement de plusieurs mois ; s'il est long, il est le plus souvent efficace ; s'il est bien conduit, une rémission est obtenue 8 fois sur 10 en trois à quatre mois. Le lent sevrage en prednisone, sous couverture de doses optimales d'AZA ne pourra être initié qu'une fois l'amélioration clinique obtenue. Le sevrage de l'immunosuppresseur ne pourra être débuté qu'après plusieurs mois (parfois années), chez un patient peu symptomatique. Les alternatives au traitement prednisone-AZA doivent s'appuyer sur des examens cliniques et sanguins répétés (exacerbation, récidive, effets secondaires). Les formes sévères nécessitent des traitements rapides, générant au minimum une hospitalisation de jour (Ig i.v. le plus souvent). Une étroite collaboration avec le médecin traitant est primordiale, en particulier pour le suivi des paramètres biologiques sous immunomodulateurs et la prise en charge précoce des événements infectieux intercurrents.