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L’allergie médicamenteuse ou hypersensibilité médicamenteuse est une réaction d’origine immune, imprévisible et indépendante de la dose de médicaments administrée (type B selon la classification de Rawlins et Thomson).1 Elle constitue un problème clinique majeur, associé à une morbidité et mortalité significatives. La prévalence de l’allergie médicamenteuse reste peu connue. En effet, les données épidémiologiques restent rares et difficiles à comparer au vu des différences de populations étudiées (adultes, pédiatriques ou mixtes). On estime cependant qu’elle touche environ 10% des patients hospitalisés et 7% des patients ambulatoires.2 Sur la base du mécanisme immunitaire sous-jacent, les allergies médicamenteuses peuvent être divisées en réactions immédiates, survenant classiquement dans l’heure suivant la dernière prise du médicament incriminé (mécanisme IgE-médié) et les réactions retardées qui surviennent plus d’une heure après la dernière prise (médiées par les cellules T). Tous les médicaments peuvent être responsables d’une réaction d’hypersensibilité, bien que la fréquence et la gravité de la réaction soient variables d’une molécule à l’autre. Les antibiotiques de la famille des bêtalactames, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les antiépileptiques, représentent les médicaments les plus fréquemment impliqués, notamment dans les réactions sévères.3
Il existe plusieurs facteurs de risque associés au développement d’une allergie médicamenteuse (tableau 1), liés au traitement lui-même (caractère immunogénique du médicament, voie d’administration, expositions répétées), à certains facteurs environnementaux (en particulier les infections virales dans les allergies médicamenteuses retardées) et à une certaine prédisposition et susceptibilité du patient lui-même.4 Comparativement aux patients adultes, les enfants sont moins à risque de développer des allergies médicamenteuses,5 probablement en lien avec une exposition inférieure aux médicaments. Il existe une prédisposition génétique liée en partie à la provenance ethnique du patient. En effet, un nombre croissant de réactions d’hypersensibilité aux médicaments sont trouvées en association avec des allèles spécifiques du système HLA (human leucocyte antigen) ouvrant ainsi les portes à une médecine préventive personnalisée. Bien que cette approche soit prometteuse, il convient de garder à l’esprit que la prédisposition génétique et ethnique n’est qu’un élément du puzzle complexe qu’est l’allergie médicamenteuse. En effet, l’association de plusieurs facteurs de risque semble cruciale au développement d’une réaction médicamenteuse. Dans cet article, nous allons exposer les divers mécanismes suspectés et l’importance du HLA dans le développement des allergies médicamenteuses.
L’immunogénicité d’un médicament est caractérisée par sa capacité d’activer le système immunitaire et, par conséquent, d’induire une réaction d’hypersensibilité (figure 1). Bien que de nombreuses études récentes aient permis une meilleure compréhension du déclenchement de la réponse immunitaire par un médicament, le mécanisme exact reste peu clair et est essentiellement basé sur des hypothèses.6 Les médicaments avec un grand poids moléculaire peuvent interagir directement avec le système immunitaire, cela au vu de leurs multiples épitopes et de la présence de séquences répétées d’un même épitope. Le meilleur exemple est représenté par les épitopes de l’ammonium quaternaire de la succinylcholine et d’autres myorelaxants.7 Toutefois, la plupart des médicaments présentent un faible poids moléculaire avec ainsi l’impossibilité d’activer directement le système immunitaire. Plusieurs mécanismes ont alors été proposés :
certains médicaments peuvent se lier à une protéine endogène de haut poids moléculaire (concept haptène) afin d’être présentés par les cellules présentatrices de l’antigène (CPA) aux cellules T. Les pénicillines représentent un exemple de cette activation par le biais de protéines endogènes.8
Certaines molécules deviennent immunogènes après métabolisation, modifiant ainsi leur capacité de fixation à une protéine endogène (concept pro-haptène). C’est le cas, par exemple, pour le sulfaméthoxazole métabolisé en nitroso-sulfaméthoxazole dans les cellules dendritiques.9
Enfin, certains médicaments ont la capacité d’interagir avec les lymphocytes T sans haptenisation ou métabolisation préalable.10 Ce phénomène, appelé pharmacological interaction with immune receptors ou p-i concept, permettrait au médicament d’activer le système immunitaire adaptatif directement par des liaisons non covalentes avec le récepteur des cellules T et le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) exprimé sur les CPA.
Le CMH joue ainsi un rôle central dans le développement d’une allergie médicamenteuse. Les protéines HLA exprimées par les CPA présentent les peptides exogènes et endogènes aux lymphocytes T, elles sont donc en contact directe avec le récepteur des lymphocytes T. La variabilité interindividuelle des gènes HLA (dénommée polymorphisme HLA) est en partie à l’origine de certaines prédispositions au développement de réactions d’hypersensibilité aux médicaments.
Durant les dernières décennies, de nombreux travaux ont permis d’identifier des prédispositions génétiques aux réactions d’hypersensibilité.
S’agissant de l’hypersensibilité immédiate, les études ont porté principalement sur l’allergie aux bêtalactames. L’analyse du polymorphisme génétique des récepteurs à IgE présents sur les mastocytes et les basophiles ainsi que certains gènes codant pour des cytokines et leurs récepteurs ont pu mettre en avant des résultats prometteurs.11–13 Des prédispositions génétiques ont également été retrouvées dans les diverses manifestations de l’hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Ces études se sont principalement axées sur la recherche de polymorphismes génétiques des gènes impliqués dans le métabolisme de l’acide arachidonique.14 Pour l’heure, les résultats n’ont pas permis d’identifier clairement des allèles prédisposants reproductibles dans une même population concernant les hypersensibilités immédiates. Les différents vecteurs impliqués dans la réaction immune allergique, la grande variation génique et une importance non négligeable de facteurs épigénétiques rendent l’identification de facteurs de risque génétiques difficile. Pour l’instant, aucun screening concernant les allergies médicamenteuses immédiates ne peut être recommandé dans la pratique.
S’agissant des réactions retardées, la plupart des études ont porté sur leurs associations avec certains allèles HLA. L’importance des molécules HLA dans la pathogenèse de l’hypersensibilité a été rapportée précédemment dans cette revue. Les molécules HLA (ou CMH) sont des glycoprotéines de surface cellulaire qui sont séparées en deux classes. Les classes I (CMH-I) sont exprimées par toutes les cellules du corps et présentent des antigènes peptidiques aux lymphocytes T de type CD8. Les HLA de classe II (CMH-II) sont exprimés par un nombre limité de cellules (CPA, lymphocytes B) de façon constitutive et peuvent être exprimés par d’autres cellules après stimulation par des cytokines pro-inflammatoires. Les CMH-II exprimés par les CPA présentent des antigènes peptidiques aux lymphocytes T de type CD4.
Les gènes HLA sont les plus polymorphes du corps humain, reflet microscopique de sa grande diversité afin de pouvoir présenter un très large panel d’antigènes comme les antigènes viraux ou bactériens. Des allèles particuliers du HLA ont été récemment identifiés comme facteurs de risque pour une hypersensibilité retardée aux médicaments dans certaines populations (tableau 2). Ces molécules agissent comme déterminants allergéniques indispensables à la mise en place d’une réponse immunitaire. Certains allèles de classe I (des locus HLA-A et HLA-B) et de classe II (locus HLA-DR surtout) ont particulièrement été étudiés à ce sujet.
La première étude montrant une association entre certains allèles du CMH (HLA-A2, DRw52) et une hypersensibilité retardée médicamenteuse a été publiée en 1998 par une équipe italienne. Romano et coll. avaient alors démontré une association entre des allèles particuliers et le développement d’une allergie aux pénicillines.15 Les antibiotiques de la famille des bêtalactames ont la capacité de se lier à des acides aminés présents sur divers épitopes antigéniques de la même protéine porteuse.16 Ces épitopes sont modifiés par la liaison des bêtalactames et sont présentés à la surface des CPA par des molécules HLA du patient aux lymphocytes T. L’activation des lymphocytes dépend donc de la présence de ces épitopes modifiés et d’allèles HLA-A spécifiques capables de présenter ce complexe. L’hétérogénéité moléculaire des épitopes modifiés et des allèles HLA pourrait expliquer en partie les variations dans les symptômes allergiques induits par les bêtalactames. L’hétérogénéité des déterminants allergéniques liés à la pénicilline explique également l’absence d’associations décrites à ce jour avec un allèle HLA spécifique.
L’association entre l’allèle HLA-B*57 : 01 et l’hypersensibilité retardée à l’abacavir représente un parfait exemple d’application clinique de la génétique médicale en médecine préventive. Le DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), une réaction d’hypersensibilité retardée grave avec atteinte multisystémique, est retrouvé chez 5 à 8% des patients traités par abacavir.17 On parle alors également de syndrome d’hypersensibilité à l’abacavir. Celui-ci est significativement associé à la présence de l’allèle HLA-B*57 : 01, à une fréquence variable selon les populations. Dans une cohorte australienne de 248 patients traités par abacavir, dont dix-huit (7,3%) ont présenté une réaction d’hypersensibilité, une association significative avec l’allèle HLA-B*57 : 01 a été retrouvée chez les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité (OR : 960).18 Dans une même population, Mallal et coll. avaient déjà montré la présence du même allèle chez quatorze des dix-huit patients avec une hypersensibilité à l’abacavir et chez seulement quatre patients sur 167 tolérants à l’abacavir, avec un OR de 117 (29-481).19 Récemment, une étude américaine a montré une sensibilité de 100% chez 32 patients caucasiens (OR moyen de 1945) et également de 100% chez cinq patients afro-américains (OR moyen de 900) avec un diagnostic clinique d’hyperréactivité à l’abacavir confirmé par des patch tests.20 En l’absence de tests épicutanés positifs, la sensibilité chute cependant en dessous de 50%. A noter que la spécificité était alors de > 95%.
Une valeur prédictive négative de 100% et une positive de 47,9% de l’allèle HLA-B*57 : 01 dans les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été retrouvées dans une étude multicentrique impliquant dix-neuf pays.21 Cette étude prospective randomisée a porté sur un total de 1956 patients VIH positifs.
Sur la base de ces résultats et de la relative homogénéité de l’association dans les diverses populations étudiées, le dépistage systématique de l’allèle HLA-B*57 : 01 avant tout traitement avec de l’abacavir est actuellement recommandé.21
Récemment, Daly et coll. ont identifié une association entre ce même allèle et l’hépatotoxicité induite par la flucloxacilline.22 La raison de la variabilité des manifestations cliniques d’hypersensibilité liées au même allèle, en rapport au médicament en cause, reste inconnue.
Un autre exemple d’application pratique de la typisation génétique préventive est représenté par l’association entre des HLA particuliers et certaines réactions d’hypersensibilité retardées à la carbamazépine. Les allèles retrouvés et les caractéristiques des réactions allergiques semblent cependant varier d’une population à l’autre. Une association forte (OR moyen de 1357) entre l’allèle HLA-B*15: 02 et le développement de toxidermies bulleuses (syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (NET)) a été décrite dans une population chinoise Han.23 Par la suite, les études basées sur des populations européennes ou japonaises n’ont pas retrouvé cette association.24,25 Dans ces populations, un autre allèle, le HLA-A*31: 01, a été identifié comme facteur de risque dans le développement d’une maladie bulleuse chez les patients sous traitement avec la carbamazépine. Cette association est cependant moins forte avec un OR moyen de 33,9 dans une population japonaise et de 25,93 dans une population européenne. Concernant l’allèle HLA-A*31: 01, son association avec les toxidermies imputées à la carbamazépine n’est pas limitée aux toxidermies bulleuses. Dans une moindre mesure, il est également retrouvé dans d’autres manifestations plus bénignes comme le rash maculo-papuleux dans certaines populations chinoises et européennes (OR moyen de 17,5 et de 8,33 respectivement).23,24
Des études pédiatriques ont également montré une association entre certains allèles HLA et l’hypersensibilité retardée. Une récente étude nord-américaine analysant 42 enfants avec une réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine et 91 enfants tolérants a montré une association significative entre la présence du HLA-A*31: 01 et le développement d’un DRESS (OR : 26,4) et à une moindre mesure d’un rash maculo-papuleux (OR : 8,6).26 Aucune association n’a été retrouvée entre cet allèle particulier et le développement du SJS. Concernant cette entité, une importante association avec l’allèle HLA-B*15: 02 a été retrouvée (OR : 38,6).
La raison de la diversité des manifestations cliniques au même médicament liées à un allèle spécifique n’est pas connue mais semble être limitée dans le cas présent aux formes d’allergies sévères. Il faut toutefois tenir compte du fait que les allèles HLA ne sont pas distribués de façon uniforme dans la population mondiale ; au contraire, la prévalence de certains allèles comme le HLA-B*15 : 02 dans les populations chinoises est bien plus importante que dans les populations européenne ou afro-américaine.
Les réactions allergiques parfois sévères à l’allopurinol ont motivé la recherche d’une éventuelle association avec un ou plusieurs allèles HLA, afin d’identifier les personnes à risque avant le début du traitement médicamenteux.
Hung et coll. ont pu mettre en évidence dans une population chinoise une forte association (OR moyen de 580) entre la présence d’allèle HLA-B*58 : 01 et le développement de toxidermies sévères (maladies bulleuses et DRESS) chez des patients sous traitement avec de l’allopurinol.27 Cette même prédisposition génétique, bien que moins importante (OR moyen de 80), a pu être retrouvée dans d’autres populations, notamment européennes.28
De nombreuses études récentes soulignent l’importance des facteurs génétiques, et en particulier des gènes codant pour les HLA, dans la pathogenèse des allergies médicamenteuses. La liste des allergies médicamenteuses associées à un allèle ou groupe d’allèles HLA spécifiques s’allonge de façon rapide. A travers des études sur des grands collectifs (études de cohortes) spécifiques de populations bien identifiées, des données sont en train d’être générées. Ces associations ouvrent une nouvelle aire dans notre compréhension des allergies médicamenteuses mais également dans la prévention des réactions médicamenteuses entrant pleinement dans le cadre du grand domaine en plein essor de la médecine personnalisée.
Avec l’avancée des nouvelles technologies disponibles dans l’analyse des gènes et en particulier la diminution des coûts, davantage d’associations vont probablement voir le jour, permettant ainsi une meilleure prédiction des réactions allergiques médicamenteuses. Ces tests de dépistage seront particulièrement importants pour les réactions allergiques sévères associées avec un taux de morbidité et mortalité important.
> La recherche de l’allèle HLA-B*57 : 01 doit être faite chez tous les patients avant un traitement avec de l’abacavir au vu du risque augmenté d’hypersensibilité sévère chez les patients porteurs de l’allèle en question
> Les avancées dans la mise en évidence de facteurs génétiques prédisposant à des réactions d’hypersensibilité vont très probablement amener à de nouvelles recommandations et permettre, pour un nombre croissant de médicaments, d’identifier les personnes à risques de développer des réactions d’hypersensibilité