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mRNA-Impfstoffe schützen vor einer Infektion mit dem Coronavirus und vor einem schweren Covid-19-Verlauf. Die Boten-RNA kann aber noch viel mehr. Derzeit werden rund 50 Verfahren zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs in klinischen Studien untersucht. Forschende des Pharma-Unternehmens AstraZeneca und des Forschungszentrums Jülich haben herausgefunden, wie sich die subkutane Verabreichung von mRNA verbessern lässt. Chronisch Kranke sollen sich den Wirkstoff regelmäßig selbstständig verabreichen können.
mRNA dient in den Zellen als Blaupause für die Produktion von Eiweißmolekülen. mRNA-Medikamente könnten deshalb Proteine direkt im Körper der Patient:innen entstehen lassen, gezielt an der Stelle, wo sie benötigt werden. Neben Krebs sind viele weitere Krankheiten potentiell behandelbar: Bluterkrankte etwa, bei denen die Produktion eines Gerinnungsfaktors gestört ist, können durch Verabreichung der Blaupause für eben diesen Faktor therapiert werden. Nach Herzinfarkten oder Schlaganfällen könnte injizierte mRNA die Bildung von Proteinen ermöglichen, die neue Blutgefäße wachsen lassen.
Im Vergleich zu den derzeitigen Therapeutika ist die Produktion von mRNA schneller und flexibler möglich, da mRNA leicht hergestellt werden kann und der Prozess unabhängig von der mRNA-Sequenz ist. Darüber hinaus ermöglicht die Technologie, schnell personalisierte Medikamente zu entwickeln, und Proteine im Körper über einen längeren Zeitraum und mit ansonsten schwer zu realisierenden Modifikationen herzustellen.
mRNA wird im Körper rasch von allgegenwärtigen Enzymen abgebaut. Es gilt zu verhindern, dass dies passiert, bevor die mRNA die Zellen erreicht, in denen die Proteinsynthese stattfindet. Zudem muss sichergestellt sein, dass der Botenstoff in die richtigen Zellen gelangt und dies in ausreichender Menge. Auch wenn es Verfahren gibt, bei denen die "nackte" mRNA verabreicht wird, sind eine sichere Verpackung und eine Art Adressaufkleber weitaus effizienter.
Ein fortschrittliches Verpackungssystem sind Lipid-Nanopartikel (LNP), winzige Bläschen aus einer Mischung unterschiedlicher fettartiger Substanzen. Jede von ihnen erfüllt eine spezielle Aufgabe, etwa die Stabilisierung des Konstrukts oder die Auslieferung in die Zelle.
Bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung erfüllen LNP ihre Zwecke bereits ausreichend gut. Unter die Haut verabreicht, lösen sie jedoch eine signifikante Entzündung aus. Diese subkutane Anwendung wäre Voraussetzung, dass Patient:innen sich selbst das Medikament spritzen könnten, so wie Diabetes-Patient:innen es bereits jetzt tun. Vor allem für chronische Krankheiten, bei denen regelmäßige Gaben des Medikaments nötig sind, wäre das von Vorteil.
Bisher können jedoch nur geringe Mengen sicher subkutan injiziert werden. Wie sich das Problem lösen lässt, zeigen Untersuchungen dvon AstraZeneca und vom Jülich Centre for Neutron Science (JCNS). Die mRNA-Verpackungen wurden um Vorstufen von entzündungshemmenden Substanzen aus der Klasse der Steroide ergänzt. Körpereigene Enzyme können diese Vorstufen an Ort und Stelle der Injektion in wirksame Steroide umwandeln.
Steroide wirken stark entzündungshemmend, können jedoch erhebliche Nebenwirkungen haben, vor allem bei regelmäßiger Einnahme. Diese Nebenwirkungen können minimiert werden, indem ein Steroid-Vorläufer in das LNP eingebaut wird, so dass er nur an der Stelle abgegeben und aktiviert wird, an der er benötigt wird, d. h. an der Stelle, an der die LNPs injiziert werden.
Jedoch muss dabei sichergestellt werden, dass die Steroid-Vorstufen für die Enzyme zugänglich sind. Deshalb müssen sie im Außenbereich der Lipid-Nanopartikel lokalisiert sein. Darum wurden den Wirkstoffen kürzere oder längere fettliebende Fortsätze angebaut. Die fettliebenden Bereiche sollten sich so zwischen die fettigen Substanzen der LNP-Hüllschicht einlagern, dass die Steroid-Vorstufen an der Außenseite zu liegen kommen. Das konnte durch Neutronenstreuuntersuchungen am Kleinwinkelstreuinstrument KWS-2 nachgewiesen werden.
"An der KWS-2 lassen sich feine Strukturen bis hin zu Nanostrukturen mit einem speziellen Anfärbeverfahren untersuchen", erläutert der Instrumentwissenschaftler Dr. Aurel Radulescu von der JCNS-Außenstelle am Heinz Maier-Leibnitz Zentrum in Garching. "Dabei werden Wasserstoffatome einzelner Komponenten gegen schweren Wasserstoff ausgetauscht. Die physikalische Chemie der Probe ändert dies nicht, nur die Sichtbarkeit für die Neutronen. Die Neutronen können die beiden Isotope voneinander unterscheiden und so erkennen, welche Wasserstoffatome zu welchem Molekül gehören." So lassen sich die verschiedenen Bestandteile der Lipid-Nanopartikel gezielt anfärben und voneinander unterscheiden. Und tatsächlich fanden sich die Steroid-Vorstufen außen an den Partikeln, zumindest bei längeren Fortsätzen.
"Das Verständnis, wie die LNP-Oberfläche aussieht, ist von grundlegender Bedeutung auch für weitere Fragen, die die LNP-Entwicklung betreffen", ergänzt Dr. Marianna Yanez Arteta, leitende Wissenschaftlerin im Bereich "Advanced Drug Delivery" bei AstraZeneca. "Neutronenstreuung in Kombination mit selektivem Isotopenkontrast ist meines Wissens die einzige verfügbare Technik, mit der wir die Lipidverteilung untersuchen und die Oberfläche auflösen können."
Weitere Studien von AstraZeneca bestätigten die entzündungshemmende Wirkung der neuen LNP-Varianten. Dabei wurde auch untersucht, welche Länge des fettliebenden Stiels ein optimales Verhältnis zwischen Effizienz der mRNA-Auslieferung und Entzündungsreaktion gewährleistet. "Der Einbau einer entzündungshemmenden Komponente in die LNP vereinfacht die Therapie erheblich und kann sie für andere Indikationen öffnen", prognostiziert Dr. Yanez Arteta. Wenn sich die entzündungshemmenden LNP nun auch beim Einsatz am Menschen bewähren, sollten sie also neue Therapiemöglichkeiten für eine Vielzahl von Krankheiten ermöglichen.
Quellen:
1. Functionalized lipid nanoparticles for subcutaneous administration of mRNA to achieve systemic exposures of a therapeutic protein; Nigel Davies et al.; Molecular Therapy: Nucleic Acid Volume 24, 4 June 2021, Pages 369-384, DOI: 10.1016/j.omtn.2021.03.008
2. Successful reprogramming of cellular protein production through mRNA delivered by functionalized lipid nanoparticles; M. Yanez Arteta et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 115 (2018), pp. E3351-E3360, DOI: 10.1073/pnas.1720542115