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La thrombophilie peut être définie comme une anomalie de l'hémostase congénitale ou acquise prédisposant à la survenue d'une thrombose. Certaines anomalies héréditaires comme la mutation Leiden du facteur V, la mutation du facteur II G20210A, et les déficits en antithrombine, protéine C et protéine S sont déjà reconnues comme facteurs de risque de la maladie thromboembolique veineuse. Cette revue se concentre sur l'association entre ces anomalies et la survenue d'événements thrombotiques artériels. La recherche de ces anomalies n'est pas indiquée dans la majorité des cas, mais peut s'avérer utile dans certains sous-groupes, par exemple : chez les patients jeunes, tabagiques, sous contraception, ou ceux qui ont une réocclusion précoce après revascularisation. Chez ces patients, l'anticoagulation pourrait être préférable à l'antiagrégation plaquettaire.
Les marqueurs de thrombophilie sont des facteurs de risque établis de la maladie thromboembolique veineuse (MTEV), mais leur association avec les événements thrombotiques artériels reste un sujet de controverse. Les anomalies les plus fréquemment associées à la MTEV sont la mutation Leiden du facteur V, la mutation du facteur II G20210A, ainsi que les déficits en antithrombine, protéine C et protéine S. Le but de cette revue est de revoir dans un premier temps les données à disposition à ce jour sur l'association de ces différents facteurs avec la survenue des trois principales complications artérielles que sont l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et l'insuffisance artérielle des membres inférieurs. Puis, nous essaierons de définir les situations où un bilan de thrombophilie peut s'avérer utile pour la prise en charge du patient. Nous ne discuterons pas des anomalies acquises de la coagulation, comme les anticorps antiphospholipides, dont l'association avec les événements artériels a déjà été démontrée.
Mutation Leiden du facteur V (FVL)
Trois méta-analyses ont été effectuées pour étudier le lien entre le FVL et l'IM, dont deux ne montrent pas d'association significative.1,2 Une troisième de très grande taille de Ye et coll.,3 comprenant 191 études, incluant un total de 66 155 cas et 91 307 témoins a analysé l'influence du polymorphisme de sept gènes différents dans l'IM. Elle montre un risque relatif (RR) de maladie coronarienne chez les patients avec FVL de 1,17 (IC 95%, 1,08-1,28), considéré comme significatif.
Mutation G20210A du facteur II (prothrombine)
La méta-analyse de Kim et Becker 2 trouve chez les patients avec IM (et accident vasculaire cérébral (AVC)) une association plus forte avec le FII G20210A qu'avec le FVL, sans pour autant que l'association soit significative. Une étude récente montre qu'en l'absence de facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) le risque d'événements artériels est plus élevé chez les porteurs de la mutation FII G20210A.4 La vaste méta-analyse de Ye et coll.3 quant à elle montre une association significative entre le FII G20210A et le risque de maladie coronarienne avec un RR de 1,31 (IC 95% 1,12-1,52).
Déficits en antithrombine, protéine C et protéine S
Il existe de nombreuses descriptions de cas isolés de pathologie artérielle sévère chez des patients ou des familles avec déficits en inhibiteurs de la coagulation (surtout la protéine S) mais très peu d'études. Celles-ci sont hétérogènes et ne démontrent pas d'association entre ces anomalies et les événements artériels.
Contrairement aux cas de thromboses veineuses cérébrales, l'utilité d'un bilan de thrombophilie en cas d'AVC d'origine artérielle est mal définie.
Mutation Leiden du facteur V
Trois méta-analyses ont étudié l'association entre le FVL et la survenue d'AVC. Les deux premières ont déjà été mentionnées dans le paragraphe concernant l'IM, et ne montrent pas d'association significative, comme c'était déjà le cas pour l'IM.1,2 La troisième analyse 26 études cas-témoins et trouve une association significative entre FVL et AVC. Cette méta-analyse présente cependant une hétérogénéité interétudes liée essentiellement à une étude. Lorsque celle-ci est exclue, l'association entre FVL et AVC n'est plus significative.5
Mutation G20210A du facteur II
La méta-analyse de Kim et Becker,2 déjà mentionnée, ne trouve pas d'association significative. Cependant, lorsque l'analyse est limitée aux patients de l 55 ans, l'association entre le FII G20210A et la combinaison d'IM et AVC (pas d'analyse séparée) devient significative (OR 1,66 ; IC 95%, 1,13-2,46). La méta-analyse de Casas et coll.,5 qui n'avait pas montré d'association entre AVC et FVL, montre cette fois une association significative avec le FII G20210A (OR 1,44 ; IC 95%, 1,11-1,86) sans hétérogénéité interétudes.
Déficits en antithrombine, protéine C et protéine S
Comme pour l'IM, peu d'études ont été faites pour identifier une association entre ces anomalies et l'AVC, et les résultats contradictoires ne permettent pas de tirer une conclusion.
Cas particulier des enfants avec accident vasculaire cérébral
Une association entre thrombophilie et AVC est retrouvée, décrite avec le FVL chez les nouveau-nés, et avec le FVL et le déficit en protéine C chez les enfants.1,6,7
Cas particulier des emboles paradoxaux (foramen ovale perméable)
Globalement, la présence d'une thrombophilie est associée à un risque accru d'AVC chez les patients avec foramen ovale perméable, augmentation de risques, qui est indépendante de la présence ou non d'une situation favorisant la survenue d'une TVP.8
Mutation Leiden du Facteur V
Nous avons revu les données de six études cas-témoins. L'hétérogénéité entre les populations de ces différentes études fait qu'elles n'auraient pas pu être intégrées dans une méta-analyse rigoureuse. Elles donnent cependant une idée de l'association entre le FVL et l'IAMI, et comme montré dans le tableau 1, aucune différence significative n'est retrouvée entre les patients (7,4%) et les témoins (6,8%).9-14
Mutation G20210A du facteur II
Si on prend en considération les quatre études principales cas-témoins mentionnées dans le tableau 2, une association significative entre le FII G20210A et l'IAMI est observée (OR 1,61 ; IC 95%, 1,04-2,49).9,12-14
Déficits en antithrombine, protéine C et protéine S
Ces anomalies ont été recherchées dans une étude chez 60 patients avant revascularisation périphérique. Elles ont été détectées en préopératoire chez 21 patients (35%), avec une prévalence trois fois plus élevée chez les patients qui ont eu par la suite un échec de revascularisation (65% vs 20%). Il est intéressant de noter que onze des douze patients qui ont eu une réocclusion précoce (dans le mois qui suivait la revascularisation) avaient une thrombophilie.15 D'autres études ont été effectuées, mais au vu de leur petit collectif, ne permettent pas de tirer des conclusions générales.
Comme l'a montré la revue des données de la littérature ci-dessus, l'association globale entre les marqueurs de thrombophilie héréditaires et les pathologies artérielles est modeste. Nous disposons de suffisamment de données pour arriver à certaines conclusions pour le FVL et le FII G20210A. En revanche, la faible prévalence de déficits en inhibiteurs (antithrombine, protéine C, protéine S) fait qu'il devient difficile d'obtenir une puissance statistique suffisante pour démontrer une association entre ces anomalies et les pathologies artérielles. De plus, la recherche de tels déficits héréditaires est compliquée par le fait que les déficits acquis sont beaucoup plus fréquents, et que l'on rencontre souvent des déficits transitoires lors d'événements artériels aigus, qui ne sont pas retrouvés lors de contrôles ultérieurs.
En pratique, le dépistage n'est pas recommandé systématiquement mais est à envisager dans certaines situations particulières (tableau 3).
Certains groupes de patients méritent une attention particulière, notamment les patients jeunes avec peu de FRCV. Par exemple une étude effectuée sur des patients de moins de 36 ans avec IM montre une prévalence de la mutation FII G20210A plus élevée chez les patients par rapport aux témoins (11,4% vs 3,1% ; OR 4 ; IC 95% 1,5-11,3).16 Une autre étude trouve une prévalence de thrombophilie plus élevée chez les patients avec l 1 FRCV que chez ceux avec M 2 FRCV lors d'IM à l 50 ans.17 Ces données indiquent donc que la probabilité de détecter une anomalie de la coagulation chez un patient jeune avec IM sans beaucoup de FRCV est relativement élevée.
Il existe un effet synergique entre le tabagisme et les anomalies de la coagulation. Une étude montre par exemple que les fumeurs porteurs du FII G20210A ont un risque de maladie artérielle périphérique augmenté de 143 fois.12 Une deuxième trouve également un risque d'événement artériel 58 fois plus élevé en présence de ces deux facteurs par rapport aux non-fumeurs sans mutation.16 Ces résultats sont concordants avec ceux d'une autre étude encore, cette fois de jeunes femmes avec IM, montrant également un OR d'IM de 43 lorsque tabagisme et FII G20210A sont présents de façon concomitante.18 Une explication possible pour cette interaction est l'action prothrombotique du tabac avec une augmentation des taux de fibrinogène.
De plus, il semble y avoir un effet synergique de la thrombophilie avec les autres FRCV comme le diabète, l'obésité, et l'hyperlipidémie, mais aussi avec l'utilisation d'une contraception orale (CO). Une étude montre que les femmes porteuses de FVL qui sont sous CO ont un risque d'AVC onze fois plus élevé que celui des femmes qui n'ont aucun de ces deux facteurs.19 Une étude de Martinelli et coll.20 montre encore que le risque d'AVC à un âge l 45 ans est deux fois plus élevé durant les 6-18 premiers mois de prise de CO, et qu'il est treize fois plus élevé lorsque les femmes sont en plus porteuses d'un FVL.
Comme montré dans le tableau 2, une association significative entre la mutation FII G20210A et l'IAMI a été observée. La recherche clinique s'est intéressée au risque d'obstruction précoce après revascularistion, qui pourrait être trois fois plus élevé chez les patients avec thrombophilie. Certains auteurs préconisent même la recherche systématique d'un état hypercoagulable avant d'effectuer un geste de revascularisation chez tous les patients avec anamnèse personnelle ou familiale positive pour des événements thrombotiques, chez les patients avec une présentation initiale avant 45 ans, et chez tous les patients ne présentant pas les facteurs de risque habituels d'IAMI.15
Récemment la question du lien entre l'athérothrombose et la MTEV a été soulevée, basée sur le fait que les patients avec MTEV idiopathique ont un risque plus élevé de développer une maladie artérielle symptomatique que les patients avec MTEV secondaire. Les résultats n'étant pas concordants entre toutes les études, il est difficile de tirer une conclusion définitive sur l'association de la MTEV et l'athéromatose. Cependant, chez un patient qui se présente avec un IM, AVC, ou une IAMI, l'anamnèse personnelle et/ou familiale de MTEV devrait évoquer la possibilité d'une thrombophilie.
Jusqu'à présent, nous avons revu l'association entre chaque marqueur de thrombophilie isolé et les événements artériels. Comme dans la MTEV, l'association d'anomalies augmente encore le risque, par exemple chez les patients homozygotes pour le FVL ou le FII G20210A, ou chez les doubles hétérozygotes FVL et FII G20210A. De plus, les anomalies acquises telles que les anticorps antiphospholipides, présentes relativement souvent chez les patients avec pathologie artérielle, devraient être prises en compte comme facteurs agissant de manière additive ou synergique avec les facteurs héréditaires.
Le sujet reste controversé. Chez les patients avec une thrombophilie acquise comme les anticorps antiphospholipides, nous savons que l'anticoagulation au long cours est recomandée. Pour les thrombophilies héréditaires, aucune étude clinique n'a jusqu'à présent évalué les bénéfices de l'anticoagulation. Nous aurions par exemple besoin d'études prospectives pour préciser le risque d'occlusion précoce après revascularisation chez les patients avec thrombophilie afin de définir le bénéfice potentiel d'une anticoagulation par rapport à l'antiagrégation plaquettaire. Inversément, il serait aussi intéressant d'évaluer le bénéfice de l'antiagrégation plaquettaire et des statines dans le traitement au long cours des patients avec MTEV idiopathique.
Il n'y a pas suffisamment d'évidences prouvant que la découverte d'un des marqueurs de thrombophilie étudiés soit un facteur prédictif majeur de la survenue d'événements artériels. Les analyses de sous-groupes indiquent cependant que la thrombophilie peut jouer un rôle dans la pathologie artérielle, surtout chez les patients jeunes. De même, la réocclusion précoce après revascularisation pourrait être liée chez certains individus à la présence d'une thrombophilie. L'anticoagulation pourrait être préférable à l'antiagrégation plaquettaire chez ces patients, mais d'autres études sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse.