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Patient suisse de 56 ans souffrant de douleurs abdominales récurrentes, d'épisodes de diarrhées et d'expectorations profuses. Les examens de laboratoire montrent une éosinophilie périphérique massive et une élévation des IgE sériques. Après avoir exclu les causes les plus fréquentes d'éosinophilie, des examens complémentaires mettent en évidence une élévation des anticorps antinucléaires (ANA) et anti-SSA, une augmentation des IgG4, une élévation de l'amylase pancréatique et une éosinophilie intestinale. Nous considérons deux étiologies possibles : le syndrome d'hyperéosinophilie idiopathique (SHI), diagnostic par exclusion, et la pancréatite auto-immune (PAI). Bien que n'ayant pas d'arguments suffisants en faveur d'une PAI, ces deux entités présentent certains points similaires.
Nous présentons le cas d'un homme de 56 ans d'origine caucasienne souffrant de coliques intestinales chroniques récidivantes avec épisodes de diarrhée et troubles digestifs postprandiaux. A cela s'ajoute la présence d'expectorations profuses sans état fébrile. A l'anamnèse actuelle, le patient décrit des troubles digestifs incapacitants exacerbés par un repas riche en lipides (dyspepsie, crampes douloureuses, ballonnements, flatulences), une adynamie marquée, des arthralgies diffuses et des expectorations jaunâtres. Le patient ajoute avoir séjourné à deux reprises en Amérique du Sud (11 et 15 ans auparavant) sans avoir développé de maladies consécutives au voyage. Le patient ne fume pas, le seul médicament qu'il prend quotidiennement est Prosta-caps ®. A l'anamnèse personnelle le patient dit ne pas souffrir d'asthme ni d'allergies. L'examen clinique du patient est sans particularité excepté une adiposité modérée. Nous soulignons notamment l'absence d'ictère, de prurit, de transpirations nocturnes et de dyspnée.
Les examens de laboratoire montrent une leucocytose persistante 14,9 g/l (4-10 g/l), une éosinophilie de 7,82 g/l ((figure 1) avec une valeur relative de 52% (
Dans un premier temps l'association du séjour dans les tropiques, bien qu'ancien, avec l'éosinophilie, nous amène à rechercher une infection parasitaire qui s'avère négative. L'abondance des expectorations nous conduit à faire un examen bactériologique et cytologique du sputum révélant un grand nombre d'éosinophiles (figure 2) sans cristaux de Leyden-Charcot et sans spirales de Curschmann. Différents allergènes alimentaires sont également testés, sans succès. Au Pricktest une sensibilité aux acariens, aux poils de chat et au pollen est mise en évidence. Une infection bactérienne ou virale, la présence d'une maladie dermatologique, ainsi que la réaction secondaire d'un médicament ont pu également être écartées.
Concernant les hémopathies malignes, une formule sanguine complète, une ponction de la moelle osseuse, l'électrophorèse des protéines, l'immunofixation et l'estimation de la phosphatase alcaline leucocytaire ont permis de rejeter cette hypothèse. Néanmoins il faut souligner la présence d'une éosinophilie massive à la ponction de moelle osseuse.
Parallèlement à l'investigation de l'éosinophilie, nous nous sommes penchés sur les symptômes digestifs. Nous avons donc élargi les valeurs de laboratoire à l'analyse des enzymes hépatiques et pancréatiques, à la bilirubinémie, au dosage de la glycémie à jeun et de l'HbA1c et au dosage de l'élastase dans les selles. L'amylase pancréatique était augmentée à 101 UI/l (13-53 UI/l) et l'HbA1C très légèrement augmenté à 6,0% (4,5-5,7%) avec une glycémie à jeun dans les limites supérieures de la norme.
Les examens complémentaires effectués comprennent une radiographie du thorax, une échographie abdominale, une panendoscopie avec biopsie et un CT-scan abdominal. Seule la biopsie lors de la panendoscopie a révélé une éosinophilie focale légère au niveau de l'sophage et du côlon.
Au terme de ces examens, une éosinophilie paranéoplasique dans le contexte d'un carcinome bronchique ou adénocarcinome gastrique, cependant rare (
Jusqu'ici les résultats et la clinique nous orientent vers le diagnostic de SHI,1 mais il s'agit là d'un diagnostic par exclusion, il nous faut donc encore investiguer les désordres d'origine auto-immune et systémique tels que les vasculites et autres collagénoses pouvant produire une éosinophilie et des troubles digestifs. Parmi les anticorps ANA, antiphospholipides, FR, ANCA et anti-SSA, les ANA sont légèrement positifs à 80 titres ((Sicca Syndrom) est retrouvé chez notre patient. L'élévation de l'amylase pancréatique et les valeurs limites de la glycémie et de l'HbA1c nous amènent à investiguer de plus près les pathologies du pancréas. Encore peu connue, la PAI a été définie récemment.2-5 Nous avons donc effectué une électrophorèse des protéines ainsi que le dosage des IgG et de ses sous-classes à la recherche d'une augmentation des IgG4.6 Les IgG4 sont augmentées à 2,76 g/l (
Nous avons instauré un traitement de corticoïde et d'hydroxyurée auquel le patient a répondu dans les 48 heures avec une amélioration nette de la symptomatologie.
Chez ce patient nous avons donc l'association de plusieurs éléments : des troubles digestifs et pulmonaires, une éosinophilie, une augmentation des IgE, des IgG4, des ANA, des anticorps anti-SSA, une élévation de l'amylase pancréatique et une valeur HbA1c légèrement au-dessus de la norme. Le diagnostic d'une diathèse atopique, malgré un Pricktest positif, est écarté, car le taux d'IgE devrait être par définition supérieur à 600 kU/l et l'éosinophilie légère à modérée (
Après les divers examens mentionnés plus haut, nous avons donc considéré deux grands groupes étiologiques : le syndrome d'hyperéosinophilie idiopathique (SHI) et la pancréatite auto-immune (PAI).
C'est en 1975 que Chusid et coll. définissent le SHI par une éosinophilie supérieure à 1,5 g/l d'au moins six mois d'évolution accompagnée d'une atteinte organique en l'absence d'autres causes. Chez 38% des patients apparaissent des taux élevés d'IgE.
Selon la littérature 70% des cas de SHI se manifestent entre 20 et 50 ans avec un pic autour des 33 ans. Le rapport homme-femme est de 9:1.
Le début est habituellement insidieux. Les symptômes peuvent comprendre par ordre de fréquence : des manifestations muco-cutanées, cardiaques, neurologiques, pulmonaires, digestives et oculaires.1 Néanmoins la découverte fortuite de l'éosinophilie a lieu dans environ 12% des cas, avec parfois des symptômes aspécifiques tels que de la fatigue et des transpirations profuses. Du point de vue hématologique, il existe un état d'hypercoagulabilité dont les mécanismes physiopathologiques sont encore mal connus ainsi qu'une tendance aux vasculites. Les atteintes organiques et tissulaires sont dues à l'infiltration éosinophile des différents organes et à la tendance aux thromboses locales. La toxicité des éosinophiles est liée à un phénomène de fibrose provoquée par la libération du contenu des granules à pouvoir oxydant ainsi que la libération de cytokines pro-inflammatoires.
L'atteinte cardiaque est la plus fréquente (58%) et la plus dangereuse. Elle se traduit par une fibrose endomyocardique, une cardiomégalie, une atteinte valvulaire, des thrombi muraux, des épanchements péricardiques et des infarctus du myocarde. L'atteinte du système nerveux (54%) se manifeste principalement par des AVC et une encéphalopathie. Les symptômes pulmonaires (49%) peuvent se présenter avec des épisodes emboliques, une toux chronique non productive, des épanchements pleuraux et des bronchospasmes. Une atteinte du système gastro-intestinal (23%) se manifeste par une splénomégalie, des diarrhées chroniques, des douleurs abdominales aspécifiques, des nausées et des vomissements.1 La pancréatite à éosinophiles dans le cadre d'un SHI reste cependant très rare.
A l'examen du frottis sanguin périphérique les éosinophiles peuvent montrer des anomalies morphologiques telles que des vacuoles cytoplasmiques, une hypersegmentation du noyau, des images de dégranulation (figure 3) et une diminution de la granulation et de la taille des granules.
Quant au mécanisme de l'hyperéosinophilie, encore partiellement compris de nos jours, s'explique probablement par la présence de multiples cytokines stimulant la production d'éosinophiles, l'IL-5 représentant le facteur dominant dont la source exacte n'a pas encore été définie.
Le traitement de choix se compose de corticostéroïdes. Ce traitement devrait rapidement permettre une diminution de l'éosinophilie dans l'espace de 48 heures, habituellement la réponse étant plus rapide. Lorsque les symptômes et le taux d'éosinophiles répondent à ce traitement, le pronostic est bon. Par contre en cas de non-réponse, les traitements suivants devront être essayés : hydroxyurée, vincristine, chlorambucil, les immunomodulateurs tels que l'interféron alpha et les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine. Néanmoins l'utilisation de ces agents est potentiellement toxique et doit donc être prudente.
Selon la litérature environ 38% répondent bien à la corticothérapie et 31% partiellement. Un traitement anticoagulant dans le but de prévenir les événements thromboemboliques est conseillé bien que son efficacité n'ait pas été prouvée.1
En terme de mortalité et de morbidité, l'atteinte cardiaque est la plus importante. La survie moyenne est estimée à environ neuf mois avec 12% de survie à trois ans chez les patients présentant des atteintes cardiaques sévères.
Parfois il est difficile de distinguer ce syndrome de la leucémie à éosinophile et l'analyse cytogénétique de la moelle osseuse permet dans certains cas d'orienter le diagnostic vers une hémopathie maligne.7,8
Entre les années 1950 et 1960, quelques articles décrivant des pancréatites chroniques associées à une hypergammaglobulinémie et occasionnellement avec d'autres maladies auto-immunes, ont été publiés. Néanmoins le concept de PAI est plus récent, il a été proposé en 1995 par Yoshida K. et coll.,2 puis décrit plus en détail en 1997 par Ito T. et coll.3-5 Les pancréatites auto-immunes représentent moins de 1% des pancréatites chroniques, pourcentage probablement sous-estimé. En effet, selon Steer et coll., le pourcentage estimé s'élèverait à 5%. Le début des symptômes apparaît généralement après 50 ans. Elle peut être peu symptomatique ou se traduire par de l'ictère (63%), des douleurs abdominales aspécifiques (27%) avec amaigrissement et diarrhée et des douleurs dorso-lombaires (20%). Le diagnostic de PAI demeure un problème. Différents critères diagnostiques ont été décrits, dont l'imagerie qui montre à l'échographie, tomodensitométrie et résonance magnétique un élargissement focal ou diffus du pancréas (sausage-like) ainsi qu'un rétrécissement irrégulier, mais diffus du canal de Wirsung et du canal hépatique commun.9 La cholangiopancréatographie rétrograde reste, malgré tout, l'examen de choix pour mettre en évidence les irrégularités et rétrécissements des grandes voies biliaires et pancréatiques.10
L'histologie est l'examen de référence (gold standard) et montre une infiltration lymphoplasmocytaire dense du parenchyme et des conduits pancréatiques principaux et secondaires, une fibrose et un rétrécissement canalaire avec destruction focale ou diffuse des canaux. On observe également des phlébites oblitérantes et de nombreux éosinophiles. Cependant, une biopsie dans le but d'effectuer une histologie implique des moyens chirurgicaux invasifs.11 L'examen cytologique à l'aiguille fine sous contrôle échographique ou scanner peut remplacer la biopsie, mais son pouvoir diagnostique reste à préciser.11
Au niveau du laboratoire, la présence d'autoanticorps (ANCA, ANA, FR, antimuscle lisse). Il semblerait que les anticorps antilactoferrine et antianhydrase carbonique I et II seraient les plus spécifiques. Les anticorps antianhydrases sont retrouvés dans les cellules épithéliales du système digestif et notamment l'anhydrase carbonique II au niveau de l'épithélium canalaire du pancréas. Une éosinophilie et une augmentation des IgE ont également souvent été signalées.
L'électrophorèse des protéines et la néphélométrie sérique peuvent mettre en évidence une hypergammaglobulinémie et une augmentation des IgG4 (> 135 mg/dl).6,12 Néanmoins il faut relever qu'une augmentation des IgG4 peut également se rencontrer dans les affections cutanées et allergiques, l'asthme, les allergies alimentaires et la glomérulonéphrite membraneuse.1
Par ailleurs l'association avec d'autres maladies d'origine auto-immune telles que le syndrome de Sjögren, la cholangite sclérosante, la cirrhose biliaire primitive, la fibrose rétropéritonéale constitue un élément supplémentaire appuyant le diagnostic de PAI. La société japonaise des maladies du pancréas a défini en 2002 la PAI selon trois critères (tableau 1).10 Le traitement de choix est la corticothérapie permettant l'amélioration des symptômes et des lésions pancréatiques (régression de l'infiltrat). Le pronostic à long terme est encore mal connu, il semblerait que le taux de récidives sous traitement soit de 19%.
Les mécanismes physiopathologiques de la production d'IgG4 sont encore peu compris, certaines cytokines dont l'IL-5 seraient impliquées dans la régulation de la sécrétion des IgG4 et IgE.13 Les IgG4 sont habituellement associées à la formation de complexes immuns, leur implication physiopathologique dans ce cas reste obscure.6,11,13 Parallèlement la présence de lymphocytes T CD4+, CD8+ et d'un HLA-DR aberrant au niveau des cellules canalaires pancréatiques ferait intervenir des mécanismes de l'immunité cellulaire.14 Dans 50% des cas les patients présentent un diabète. Celui-ci s'explique par deux mécanismes : l'un mettant en jeu la destruction des cellules b des îlots de Langerhans et l'autre la libération de cytokines jouant un rôle dans la suppression de la fonction de ces cellules.15 Une amélioration des glycémies sous corticothérapie s'expliquerait par un blocage de la progression des lésions et un rétablissement de l'activité des cellules b.
Après avoir discuté les deux étiologies qui peuvent être évoquées dans notre cas, nous retiendrons le SHI, tous les critères diagnostiques étant remplis. Quant au diagnostic de PAI, on retrouve dans la littérature plusieurs cas évoluant avec une augmentation d'autoanticorps, une élévation spécifique des IgG4 et une éosinophilie.6 Ces critères étant remplis par notre patient, gardons donc un il ouvert sur ce diagnostic. Ces éléments, bien qu'en l'absence d'une imagerie suggestive pour une PAI et de l'histologie, non exécutée car invasive, fait surgir des questions quant à d'éventuels mécanismes physiopathologiques communs. Le traitement de choix qui est, dans les deux cas, la corticothérapie, renforce cette supposition. Savoir s'il s'agit là d'épiphénomènes ou d'éléments communs intervenant dans les processus des deux maladies, des études ultérieures sont nécessaires. Un syndrome de Sjögren, apparaissant dans 17% de PAI, pourrait également apparaître tardivement, événement déjà décrit.14
Dans notre cas, le patient ne présentait pas de symptômes cardiaques, élément de mauvais pronostic. Les examens complémentaires recherchant une atteinte cardiaque infraclinique (échocardiographie, radiographie du thorax, ECG) étaient sans particularités. Le traitement à base de corticoïdes associé à un traitement d'hydroxyurée a permis la disparition des symptômes rapidement, la diminution de l'éosinophilie et le rétablissement d'une valeur d'HbA1c dans la norme.