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L’apparition des nouvelles thérapies dites ciblées a révolutionné la prise en charge de plusieurs cancers. Nous nous intéressons dans cet article à la prise en charge standard des cancers thyroïdiens à l’exclusion des cancers anaplasiques. Nous abordons, à la lumière de deux cas cliniques, la place des inhibiteurs des tyrosines kinases dans les situations inhabituelles de cancers réfractaires ou iodo-résistants ainsi que métastatiques. Ils nécessitent idéalement une prise en charge du patient au sein d’un réseau multidisciplinaire.
Le cancer thyroïdien est relativement rare, environ 1% des cancers, toutefois il représente 88% des cancers des organes endocrines rencontrés en clinique.1 Son incidence en Europe est de 4/100 000 personnes, avec une prédominance dans le Sud. Elle croît ces dernières années pour des motifs évoqués ci-dessous. Le cancer thyroïdien représente environ 5% des nodules thyroïdiens qui eux ont une prévalence estimée entre 20 et 50% selon l’âge et les régions.
Le ratio femmes-hommes varie selon le type histologique mais est en défaveur de la femme, à savoir 3/1 pour les cancers folliculaires et 2,5/1 pour les papillaires.
L’unité morpho-fonctionnelle de la thyroïde est le follicule thyroïdien composé d’un épithélium, au sein duquel sont synthétisées les hormones thyroïdiennes et de 1 à 2% de cellules parafolliculaires ou cellules C produisant la calcitonine.
Les cancers thyroïdiens différenciés (CTD) sont constitués par deux types principaux. Le carcinome papillaire représente 75% des néoplasies thyroïdiennes avec un âge moyen d’apparition de 30 à 50 ans. Le carcinome folliculaire est moins fréquent (10%), plus agressif et apparaît entre 40 et 60 ans. Le sous-type carcinome à cellules oxyphiles de Hürthle y est associé.
Le carcinome anaplasique est un carcinome indifférencié du tissu folliculaire. Il concerne 2 à 5% des cancers de la thyroïde et atteint des patients plus âgés (> 65 ans). Son pronostic est très sombre.
Le carcinome médullaire concerne les cellules C. Il est rare et constitue 5 à 10% de ces cancers. Il se présente soit sous forme sporadique (70% des cas), soit dans le contexte des formes familiales.
Pour le cancer papillaire, le facteur de risque dominant est un antécédent d’irradiation médicale ou environnementale durant la période de croissance. Les autres facteurs discutés sont : le déficit d’apport en iode avec un goitre (CTD folliculaire surtout), l’anamnèse familiale de maladie thyroïdienne, le genre féminin, l’origine asiatique ainsi que l’âge.
Dans 25-30% des cancers thyroïdiens médullaires (CTM), il existe une prédisposition familiale autosomique dominante soit de type MEN 2A (phéochromocytome (PHEO) et hyperparathyroïdie primaire) ou MEN 2B, plus rare (aspect marfanoïde, ganglioneuromatose digestive et des muqueuses et PHEO), soit de type CTM familial. La prise en charge de ces familles relève du domaine du spécialiste et implique un dépistage précoce dans l’enfance.
La présentation classique est celle d’un nodule thyroïdien non fonctionnel, découvert fortuitement le plus souvent et rarement par la présence de symptômes locorégionaux.
Une maladie métastatique inaugurale est très rare dans les CTD papillaires (1 à 2% des cas), mais peut atteindre 10 à 15% des folliculaires et 20% des CTM.
La sécrétion de calcitonine lors de CTM peut occasionner flush et diarrhées.
L’anamnèse (familiale, facteurs de risque) est complétée par un bilan endocrinien (TSH (thyréostimuline), T4 libre) avec dosage de la calcitonine ou de la thyroglobuline selon le contexte. L’ultrason cervical permet de caractériser le nodule, d’identifier une atteinte ganglionnaire et de guider la ponction-biopsie à l’aiguille fine (PBAF). Une PBAF doit être effectuée lors d’un nodule suspect isolé > 1 cm et/ou non hyperfonctionnel (= nodule froid).2,3
La réalisation d’un scanner injecté ne fait pas partie du bilan initial de routine. Sa place doit être discutée avec les spécialistes car l’utilisation de produit de contraste à l’iode va différer tout usage du radio-iode durant deux à trois mois.
Un bilan complémentaire sera effectué, selon les résultats histopathologiques, en postopératoire à la recherche d’une maladie résiduelle locorégionale ou métastatique. Le PET-scan ne fait pas partie du bilan initial.
Le traitement de choix est la chirurgie, sous forme d’une thyroïdectomie totale. La lobo-isthmectomie est réservée aux tumeurs < 1 cm et aux maladies localisées à un lobe. La chirurgie s’accompagne en principe d’un curage ganglionnaire central, notamment en présence d’un CTD papillaire avancé ou d’un CTM, vu leur tropisme majeur pour le tissu ganglionnaire.
La chirurgie est complétée par une substitution hormonale dont les buts sont de pallier à l’hypothyroïdie induite et de freiner au maximum la TSH (Thyroid stimulating hormone) puisque celle-ci peut influencer la croissance de cellules tumorales résiduelles. Lors de CTD papillaire à haut risque, cette suppression contrôlée de TSH est associée à une augmentation de la survie sans progression. Son bénéfice est à contrebalancer avec les risques d’une substitution thyroïdienne agressive (tels qu’ostéoporose, fibrillation auriculaire (FA) et cardiopathie rythmique).
Lors de CTD et après une thyroïdectomie totale, les principales indications à une thérapie complémentaire à l’iode 131 sont les stades ≥ T2 soit à la recherche d’une éventuelle maladie métastatique, soit dans un but purement ablatif lors de chirurgie incomplète ou d’atteinte des ganglions cervicaux. Elle est alors associée à un bénéfice de survie. Elle n’est pas indiquée lors d’une chirurgie complète d’un cancer unifocal < 1 cm avec histologie favorable, et reste débattue dans les autres situations.2,4,5
Les modalités pratiques du degré de la suppression de la fonction thyroïdienne par la lévothyroxine, l’utilisation de la TSH recombinante (Thyrogen) ainsi que la dose d’iode 131 délivrée lors de ces procédures ne seront pas abordées dans cet article.
La radiothérapie externe a peu de place, hormis pour les maladies réfractaires.
La plupart des patients avec CTD ne décèdent pas de leur maladie. La survie médiane est de seize ans et de 90,5% à cinq ans en Europe.1 Les facteurs de bon pronostic sont : un âge au diagnostic < 45 ans, une taille tumorale < 1,5 cm, l’absence d’invasion vasculaire ou extracapsulaire, l’absence de métastase et le sexe féminin.
Le pronostic du CTM est favorable avec > 93% de survie à dix ans en l’absence d’invasion ganglionnaire. Cependant, un peu moins de la moitié des patients se présentent avec une atteinte ganglionnaire ou métastatique initiale et ont des survies respectivement de 70 et 25% à dix ans.
Le suivi à long terme des CTD fait appel à un examen clinique annuel avec détermination de la TSH, de la LT4 et de la thyroglobuline qui doivent être indétectables (attention : faux négatif possible lors d’anticorps anti-Tg) ainsi qu’à une échographie cervicale. Pour le CTM, le dosage de la calcitonine et du CEA (antigène carcino-embryonnaire) fait également partie du suivi.
Une récidive s’observe dans 10 à 15% des cas. Dans les trois quarts des cas, elle reste locorégionale et peut être gérée par chirurgie et/ou thérapie à l’iode. Cependant, un quart des cas échappe à ces traitements soit parce que la tumeur est métastatique, soit parce qu’elle se dédifférencie et donc n’est plus sensible à la radiothérapie métabolique.
En présence de métastases pulmonaires infracentimétriques ou de métastases visibles uniquement à la scintigraphie, la survie après thérapie à l’iode atteint 95% à dix ans chez les patients < 40 ans contre 14% après 40 ans en présence de métastases pulmonaires supracentimétriques ou osseuses. L’absence de captation initiale de l’iode (10% de survie à dix ans) ou la persistance d’anomalies radiologiques après plusieurs mois (29% à dix ans) sont associées à un pronostic plus sombre.5
L’approche initiale du CTM métastatique fait appel aux thérapies locorégionales (chirurgie, radiothérapie, chimio-embolisation, etc.). En cas d’échec, en présence d’une captation favorable de l’octréotide radio-marqué, une radiothérapie systémique peut-être envisagée (DOTATOC par exemple). Le plus souvent, l’évolution est lente avec une survie à cinq ans de 25%.
Un CTD peut être considéré comme réfractaire à l’iode lorsqu’au moins une lésion soit ne capte pas l’iode, soit progresse selon les critères RECIST (augmentation > 20% de la somme des grands diamètres des lésions cibles (petit diamètre lors d’adénopathie) et/ou apparition de nouvelles lésions) dans l’année après la thérapie à l’iode 131.6,7
Le plus souvent, l’évolution est lente avec des survies médianes de trois à sept ans pour les CTD iodo-réfractaires. Il faut donc bien évaluer les risques et bénéfices d’une thérapie autre que symptomatique. Cependant, une maladie qui progresse (imageries séquentielles, temps de doublement des marqueurs tumoraux : CEA, thyroglobuline) entre six et quinze mois justifie en principe une approche thérapeutique.
Dans cette situation, l’usage devenu historique de l’adriamycine (avec cisplatine pour le CTD, et avec dacarbazine et 5FU pour le CTM) n’offre qu’un faible taux de réponses sans modifier la survie et a été remplacé par les thérapies ciblées.2-4,7
L’étude de la carcinogenèse moléculaire a mis en lumière le rôle majeur des récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase qui font partie de la famille des récepteurs-enzymes. Leur liaison avec le ligand provoque une dimérisation et active une fonction tyrosine kinase (TK).8 L’enzyme TK transfère un phosphate de l’ATP (adénosine triphosphate) sur les résidus tyrosine de la cible et active par phosphorylation plusieurs cascades de signalisation intracellulaire (par exemple : de la croissance, du métabolisme, de la différenciation, de l’apoptose), notamment la cascade MAPK (mitogen activated protein kinase) (figure 1).9,10
L’angiogenèse joue un rôle important dans le développement des cancers. Elle est modulée par ce type de récepteurs (VEGFR1-2-3) fréquemment surexprimés dans les CT.7 Dans les formes familiales du CTM, on trouve différentes mutations germinales de RET qui code pour un récepteur transmembranaire. Il fonctionne alors comme un oncogène dominant et son activité tyrosine kinase stimule la croissance des cellules C. Des mutations somatiques de RET sont retrouvées dans 30-50% des CTM sporadiques.3,8 Dans les CTD, des mutations intéressant les gènes codant pour la cascade MAPK (réarrangement RET/PTC (papillary thyroid carcinoma) concernant surtout le papillaire, mutations de RAS ou B-raf) ainsi que des mutations de la voie de signalisation PI3K sont fréquemment retrouvées.7
Une inhibition de ces voies de signalisation peut se faire soit en bloquant la dimérisation des RTK, via des anticorps dirigés contre les récepteurs ou l’utilisation de faux-ligands, soit en inhibant directement l’activité enzymatique tyrosine kinase (TK inhibiteur : TKi).11,12
Les TKi sont des molécules orales dont plusieurs sont déjà enregistrées en Suisse. Elles peuvent être dirigées contre un ou plusieurs TK et avoir des activités inhibitrices différentes selon les cibles.9,13 Sur la base d’études de phase II (tableau 1) et de sa disponibilité, nous avions choisi d’utiliser le sunitinib qui est un TKi agissant sur VEGFR et RET, chez les deux patients rapportés dans les cas cliniques. Les effets secondaires les plus fréquents sont : fatigue, diarrhées, lésions cutanées, neutropénie, hypertension artérielle et hypothyroïdie.
Deux études randomisées démontrent l’efficacité de ce type d’approche. Le vandétanib, qui est un TKi agissant sur RET, VEGFR et EGFR, a permis d’obtenir une survie sans progression significativement meilleure de 11 mois par rapport à 5,8 mois avec le placebo lors de CTD,14 et non encore atteinte (prédite de 30,5 mois) contre 19,3 mois lors de CTM.15
D’autres études de phase II et randomisées sont en cours, qui permettront de préciser la place de ces thérapies.16,17 Vu la rareté de ces situations, la constitution de groupes coopératifs est primordiale.
Patient de 56 ans opéré, il y a dix-sept ans, par thyroïdectomie totale et curage ganglionnaire cervical bilatéral pour un CTM avec atteinte ganglionnaire. Une récidive locale, il y a 6,5 ans, nécessite une thymectomie partielle suivie d’un évidemment radical cervico-médiastinal supérieur emportant une partie de l’œsophage. Il y a 3,5 ans, récidive locorégionale et métastatique pulmonaire et hépatique. Un octréoscan démontre une captation insuffisante pour une thérapie par DOTATOC. Le PET-scan, six mois après, montre une progression métastatique majeure occasionnant une asthénie avec un index de performance à 1, une dysphagie, une dyspnée et une toux irritative. Une thérapie par sunitinib permet d’obtenir une réponse clinique et radiologique confirmée au bilan actuel après 34 mois (figure 2). Les effets secondaires sont légers à modérés : diarrhées fluctuantes, asthénie, yeux secs, inflammation oropharyngée, sécheresse cutanée, kératose palmo-plantaire et fissures péri-unguéales. Le traitement antihypertensif a dû être adapté.
A. Avant traitement : métastases hépatiques avec une importante vascularisation périphérique. B. Après 32 mois de traitement : diminution persistante de la taille et de la vascularisation.
Patient de 73 ans opéré, quatre ans plus tôt, par thyroïdectomie d’un carcinome mixte folliculaire à composante oxyphile. La thyroglobuline reste élevée après trois iodo-curiethérapies (100-150-200 mCi) administrées il y a 3,5 – 3 – 2,5 ans. Une progression métastatique non iodo-captante est objectivée dix mois après, aux niveaux osseux, pulmonaire et médiastinal, avec forte captation au PET. En raison d’une paraparésie, une laminectomie D5-D6 suivie d’une radiothérapie palliative sont réalisées, puis un traitement de sunitinib est administré durant dix mois, permettant d’obtenir une stabilisation (figure 3). Le patient a retrouvé une autonomie complète. Quinze jours après ce dernier bilan, une crise épileptique sur métastase frontale gauche avec hématome sous-dural en regard nécessite l’arrêt de la thérapie de sunitinib et l’instauration de soins palliatifs. Le patient décédera trois mois plus tard. En raison d’une anorexie avec perte pondérale et asthénie, la dose de sunitinib avait dû être diminuée de 25%.
A. Lors de la parésie. B. Stabilité radiologique après dix mois de traitement par sunitinib.
Le cancer de la thyroïde est le plus souvent un cancer à croissance lente avec un pronostic favorable. Sa prise en charge pluridisciplinaire fait l’objet de recommandations régulièrement mises à jour. En cas d’échappement aux traitements standards (chirurgie ± iode radioactif), les nouvelles thérapies ciblées inhibant les voies de signalisation intracellulaires sont porteuses d’espoir. Le défi de ces prochaines années est de démontrer un bénéfice aussi bien en termes de survie que de qualité de vie, et de préciser la place de ces différentes molécules ainsi que leur profil d’effets secondaires. Les résultats de l’étude de phase III DECISION18 sur l’efficacité et la sûreté du sorafénib permettront de mieux cerner la prescription de ce médicament dans ce contexte du CTD réfractaire à l’iode. On peut déjà souligner que l’évolution des marqueurs tumoraux (thyroglobuline, calcitonine et CEA) et radiologiques n’est pas toujours corrélée à celle de la maladie. Il sera intéressant dans le futur d’envisager les bénéfices éventuels que pourrait avoir l’association de ces thérapies avec la radiothérapie métabolique.
> Le pronostic des cancers de la thyroïde reste le plus souvent favorable
> La prise en charge des patients présentant un cancer de la thyroïde implique une approche multidisciplinaire
> Les nouvelles thérapies ciblées ont leur place dans la prise en charge des cancers de la thyroïde réfractaires, d’autant plus en raison de leur profil d’effets secondaires favorable