Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07092.jsonl.gz/11

Plus de 75% des patients souffrant d'un adénocarcinome du pancréas se présentent à un stade dépassé. La chimiothérapie constitue alors une alternative thérapeutique pour leur prise en charge palliative. Depuis son introduction, la gemcitabine a amélioré la symptomatologie de ces malades, et demeure, en monothérapie, le traitement systémique recommandé en-dehors de tout protocole expérimental. Son impact en termes de survie reste cependant modeste, même s'il semble qu'une minorité de patients bénéficie à présent d'une survie prolongée parfois jusqu'à deux ou trois ans. Une étude rétrospective locale portant sur les cas genevois suivis par le service d'oncochirurgie des Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) de 1993 à 2003 confirme cette tendance et révèle une augmentation concomitante sensible des coûts ambulatoires.
L'adénocarcinome pancréatique est responsable d'environ 90% des cas d'atteinte maligne du pancréas. Avec une incidence annuelle moyenne de 11,7 cas pour 100 000 de 1995 à 1998 à Genève, il représente 2 à 3% des diagnostics de néoplasies, dans le canton comme à l'échelle internationale.1 Tous stades confondus, les taux de survie à un an et à cinq ans sont respectivement de 20% et de moins de 5%, tandis que la survie médiane après résection n'est que de treize à vingt mois. En effet, 20% des patients seulement se présentent avec une maladie macroscopiquement limitée à l'organe lors du diagnostic initial : approximativement 40% souffrent déjà d'une maladie locorégionalement dépassée, alors que 40% présentent des métastases viscérales, principalement hépatiques, et 35% des implants tumoraux péritonéaux.2 La survie médiane de ces cas métastatiques (stades IV) ou locorégionalement avancés (stades III) au diagnostic ne dépasse que rarement trois à six mois et six à dix mois, respectivement.
D'un point de vue thérapeutique, le seul traitement à visée curative repose sur une pancréatectomie, de préférence partielle, qui ne peut être raisonnablement proposée qu'à la minorité de patients se présentant avec une maladie macroscopiquement limitée (stades I et II). Une radiothérapie adjuvante est parfois offerte au décours de la chirurgie dans l'espoir d'un meilleur contrôle locorégional, bien que son bénéfice clinique réel demeure encore controversé.3 Pour la grande majorité des malades, diagnostiqués à un stade dépassé, les possibilités thérapeutiques se limitent à des interventions palliatives de dérivation biliaire et/ou digestive le cas échéant, et à des traitements de chimiothérapie, voire de radiothérapie.4 En ce qui concerne la chimiothérapie, le 5-fluorouracile fut longtemps considéré comme le traitement de choix jusqu'au milieu des années 1990, même si quelques études randomisées contrôlées n'avaient pu mettre en évidence aucun bénéfice significatif en termes de survie par rapport à un traitement de soutien seul.5
L'introduction de la gemcitabine utilisée seule ou en combinaison dans cette indication, en Suisse au deuxième semestre 1998, apporta un second souffle à la prise en charge palliative de ces patients : s'il est vrai que, d'une manière générale, ces nouvelles options thérapeutiques n'ont eu qu'un impact modeste sur les indicateurs classiques de survie médiane et de probabilité de survie à un an (survie médiane d'environ sept à dix mois contre cinq à sept mois sous 5-fluorouracile 6), la véritable amélioration a plutôt concerné la symptomatologie des patients et l'impact de la maladie sur leur qualité de vie en termes d'index de performance et de soulagement des douleurs. En effet, des essais randomisés contrôlés ont rapidement mis en évidence la supériorité significative des protocoles à base de gemcitabine sur les traitements de 5-fluorouracile en termes de bénéfice clinique, sans augmentation significative de l'incidence d'effets secondaires indésirables sévères.7,8 Ainsi, à une tendance à l'abstention thérapeutique ou à la prescription peu convaincue de 5-fluorouracile s'est progressivement substituée une prise en charge chimiothérapeutique plus systématique des patients atteints de carcinome du pancréas avancé.
Au vu de cette évolution, une analyse rétrospective a été conduite sur l'ensemble des cas de carcinomes du pancréas avancés suivis par le service d'oncochirurgie des HUG depuis le mois d'octobre 1993 jusqu'au mois d'octobre 2003. Sur la base d'une comparaison entre deux périodes 1993 à 1998 et 1999 à 2003 , soit avant et après la mise à disposition en Suisse de la gemcitabine dans cette indication thérapeutique, l'objectif primaire de l'étude était de déterminer si le changement d'attitude progressif des oncologues relatif à la prescription de chimiothérapie s'était répercuté sur la survie et l'intensité symptomatique des patients concernés. De plus, compte tenu des tensions politiques et économiques actuelles dans le secteur de la santé, l'analyse a été étendue à une dimension médicoéconomique et les deux périodes également comparées en termes de coûts pour l'hôpital.
Les patients suivis par le service d'oncochirurgie des HUG sur une période couvrant une modalité thérapeutique au minimum (par exemple une ligne de chimiothérapie) ont été inclus dans l'étude et l'histoire de leur maladie retracée. Deux groupes de patients ont été ensuite définis en distinguant deux périodes chronologiques sur la base de la première ligne de chimiothérapie administrée, la date du premier cycle de gemcitabine reçu en première intention par le premier patient définissant le début de la seconde période. Avec l'aide de l'Unité d'information médico-économique de l'hôpital, les coûts estimés de tous les séjours hospitaliers ainsi que des visites ambulatoires en oncochirurgie ont été répertoriés pour chacun des patients sur la base du système de comptabilité analytique local (HUG, Beau Séjour et CESCO). Les coûts des séjours de convalescence ont par ailleurs également été estimés sur la base du calcul d'un coût moyen par journée d'hospitalisation (cliniques de Joli Mont, Montana, Loëx, Genolier etc.). Finalement, l'ensemble des données financières a été indexé en référence à l'année 2002 au moyen de facteurs de pondération tenant compte de l'augmentation des coûts de la santé sur la décennie considérée. La quasi-totalité des patients inclus ayant été suivis par le service d'oncochirurgie de l'Hôpital Cantonal sur toute la durée du parcours ambulatoire, il est peu probable que des dépenses importantes aient été encourues en dehors de cette consultation. Compte tenu du caractère rétrospectif de l'étude, cependant, ces coûts extrahospitaliers n'ont pas pu être considérés dans l'analyse. L'objectif primaire consistait en une analyse de survie entre les deux groupes (effectuée selon Kaplan et Meier). Les objectifs secondaires comprenaient une comparaison de la durée d'hospitalisation, ainsi que des coûts encourus par l'hôpital.
La date pivot pour la distinction des deux périodes correspondant au 22 décembre 1998, deux groupes ont été définis sur cette base chronologique, comprenant 22 patients pour la première période (groupe A) et 35 patients pour la seconde (groupe B). Une comparaison des deux groupes en termes de facteurs démographiques et pronostiques n'a pas révélé de différences significatives en ce qui concerne le sexe, la taille de la tumeur, sa localisation et l'index de performance au diagnostic initial (tableau 1). En revanche l'âge au diagnostic s'est avéré significativement plus jeune pour les patients du groupe A (médiane de 59 ans contre 66 pour le groupe B, p = 0,005). Le tableau 2 fournit une description des différentes modalités de chimiothérapie reçues par les patients des deux groupes. A noter que par définition, les régimes incluant de la gemcitabine reçus par les patients du groupe A ont tous été administrés en seconde, voire troisième ligne de traitement.
En ce qui concerne l'objectif primaire, une différence de survie significative entre les deux groupes a été mise en évidence, avec une médiane de 7,1 mois contre 8,7 et une probabilité de survie à un an de 14% contre 40% pour les groupes A et B, respectivement (p = 0,012) (figure 1), et ce malgré un biais défavorable lié à l'âge plus avancé des patients du groupe B. Les malades ayant survécu plus d'une année sont majoritairement responsables de cette différence, comme en témoigne l'écartement des courbes au-delà de 350-400 jours.
Une analyse du nombre total de journées d'hospitalisation n'a pas révélé de différences significatives entre les deux groupes (figure 2). Par contre, le nombre de consultations ambulatoires pour traitement ou suivi auprès du service d'oncochirurgie s'est révélé significativement différent (figure 3), avec une médiane de 28 pour le groupe B contre 21 pour le groupe A (p = 0,007). Ce résultat est à mettre en relation avec les observations économiques suivantes : une comparaison des deux groupes en termes de total des coûts n'a pas révélé de différence significative (figure 4) ; par contre, une stratification plus fine a mis en évidence une différence significative en termes de coûts liés aux visites ambulatoires (figure 5), avec une médiane de 5005. CHF pour le groupe A contre 8537 pour le groupe B (p = 0,006).
Un recouvrement des intervalles de confiance à 95%, attribué à la petite taille des effectifs, impose une certaine réserve quant à l'interprétation de l'analyse de survie, dont nous considérons le résultat comme révélateur d'une tendance, plutôt qu'attestant d'une différence significative. Cependant, si nos résultats sont possiblement sujets aux biais classiques inhérents aux analyses rétrospectives, ils n'en suggèrent pas moins une conclusion intéressante, dont la portée locale et exploratoire mériterait d'être confirmée prospectivement sur une échelle plus large : l'expérience clinique montre qu'il existe une petite proportion de patients atteints de carcinome pancréatique avancé dont la biologie tumorale se traduit par une meilleure susceptibilité à la chimiothérapie. Nos observations suggèrent que ce sont principalement ces patients, souvent dénommés long-term survivors dans la littérature anglo-saxone, qui bénéficient des nouvelles molécules, et qu'il n'est désormais plus exceptionnel de les suivre pendant deux à trois ans, voire parfois davantage.
Compte tenu d'une absence d'augmentation significative du nombre de journées d'hospitalisation, on peut grossièrement supposer que ce bénéfice de survie ne s'accompagne pas d'une détérioration majeure en termes de qualité de vie, les patients concernés ayant, pour la plupart, pu être suivis en ambulatoire. Il semble également qu'à cette prolongation corresponde une augmentation des consultations ambulatoires, associée à une augmentation correspondante des coûts. Il est par ailleurs intéressant de relever que l'augmentation de la moyenne d'âge de la population du groupe B ne relève probablement pas du hasard, mais d'une prise de conscience médicale d'un bénéfice clinique potentiel dû aux nouveaux agents conduisant à proposer un tel traitement systémique à un plus grand nombre de patients. Le tableau 2 est sur ce point très révélateur, puisque le nombre moyen de doses de chimiothérapie par patient passe de 4,6 pour le groupe A à 17,0 pour le groupe B.
Si dans le cas particulier du carcinome pancréatique avancé cette augmentation des coûts n'est pas encore très impressionnante en raison de la survie médiane toujours déplorable des patients concernés, une extrapolation à la population suisse dans son ensemble, et surtout à d'autres pathologies malignes plus fréquentes, permet de replacer cette problématique au centre des préoccupations économiques et politiques actuelles. A cet égard, l'exemple du carcinome colorectal métastatique est édifiant, puisque la survie médiane observée a quasiment doublé sur les dix dernières années : estimée entre dix et douze mois au début des années 90, elle dépasse actuellement les vingt mois avec les associations chimiothérapeutiques les plus modernes. En termes économiques, un commentaire récent se bornant au seul coût des médicaments rapporte qu'à ce doublement de l'espérance de vie médiane s'est associée une augmentation de près de 340 fois du prix moyen des drogues, passant d'environ 100 à 300 dollars pour le 5-fluorouracile à environ 20 000 à 30 000 dollars pour les nouvelles thérapies ciblées (séjour, cetuximab) et pour les huit premières semaines de traitement seulement !9
L'établissement de la gemcitabine comme modalité de traitement standard du carcinome du pancréas avancé a non seulement permis d'apporter une amélioration de l'efficacité de la prise en charge des patients, mais a aussi changé le comportement du corps médical face à cette maladie autrefois réputée comme toujours rapidement fatale. L'utilisation d'autres nouveaux agents tels que : l'oxaliplatine, la capecitabine, l'irinotecan, le docetaxel ou l'erlotinib (un inhibiteur de la thyrosinekinase de l'EGFR) en combinaison avec la gemcitabine ou le 5-FU, est encore en cours d'évaluation. En fonction des résultats obtenus, ces nouvelles molécules pourraient constituer des moyens supplémentaires dans la lutte contre cette maladie, même si les bénéfices attendus en terme de survie générale risquent de rester modestes.
Pour revenir aux considérations économiques ébauchées dans cet article, l'évolution de l'oncologie moderne illustre particulièrement bien le prix à payer pour repousser davantage les limites de la maladie : si le progrès médical n'est certainement pas à lui seul entièrement responsable de l'augmentation des coûts de la santé, il y participe indéniablement, tant par la mise à disposition de molécules toujours plus ciblées, plus complexes et donc souvent plus chères que par l'augmentation de survie qu'elle rendent possible pour des patients qui continuent à consommer des ressources médicales. Compte tenu de l'impact probable qu'auront les mesures politiques actuellement en chantier en Suisse sur la disponibilité de ce progrès à moyen terme, il est de notre point de vue nécessaire d'impliquer au plus vite tous les acteurs du secteur législateur, fournisseurs de soins, payeurs, et avant tout, patients dans une réflexion plus transparente et consensuelle.