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SERVE-HF war die erste randomisierte, kontrollierte, internationale, multizentrische Langzeitstudie zur Beurteilung der Auswirkungen der adaptiven Servoventilation (ASV) auf Morbidität und Mortalität bei Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (HF) mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF ≤ 45%) und überwiegender zentraler Schlafapnoe-Cheyne-Stokes-Atmung (CSA-CSR).
- Die SERVE-HF Intention-to-treat-Analyse1 zeigte, dass ASV keinen Einfluss auf den primären Endpunkt hatte: Zusammengesetzt aus Tod aus jeder Ursache, lebensrettender kardiovaskulärer Intervention oder ungeplantem Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz.
- Das bei SERVE-HF beobachtete kardiovaskuläre Sterberisiko hat sich als echter klinischer Befund bestätigt.2
- Das Mortalitätsrisiko bei SERVE-HF wurde nur bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und überwiegend zentraler Schlafapnoe gesehen.3
- Die zusätzliche Analyse von SERVE-HF hat bestätigt, dass das beobachtete Mortalitätsrisiko bei Patienten mit LVEF<45% auftritt und dass die schädlichen Auswirkungen der ASV mit einer bereits bestehenden systolischen Beeinträchtigung der LV korrelieren.3
- ASV scheint die LV-Funktion nicht zu verschlechtern.4
- Das Sterblichkeitsrisiko bei SERVE-HF steht in keinem Zusammenhang mit der Grössenordnung des gelieferten PAP.5
Wir können daher den Schluss ziehen, dass ASV bei einer signifikanten LV-Dysfunktion und überwiegend zentraler Schlafapnoe zu einer schädlichen Intervention werden kann. Menschen mit vergrösserten und geschwächten linken Ventrikeln sind eine besonders anfällige Gruppe, von denen einige auch dem Risiko eines plötzlichen Herztods durch gleichzeitig bestehende Arrhythmien ausgesetzt sein können. In der gegenwärtigen klinischen Praxis hat dies zum zunehmenden Einsatz von implantierbaren Defibrillatoren (ICDs) geführt.
Kontraindikation: Die ASV-Therapie ist kontraindiziert bei Patienten mit chronischer, symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA 2-4) mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF ≤ 45%) und mässiger bis schwerer vorherrschender zentraler Schlafapnoe. Patienten mit LVEF>45% kommen weiterhin für eine ASV in Frage.
SERVE-HF-Studienplanung6
1.325 eingeschriebene Patienten
651 Ereignisse gesammelt
91 Studienzentren
215 Standorte
24-monatige Mindestfolgezeit
312 Patienten, die in die Hauptunterstudie eingeschrieben sind
Methodik der Studie
Der primäre Endpunkt wurde im April 2015 erreicht.
Beginn der ASV-Therapie
Die Anpassung der ASV wurde im Krankenhaus unter polysomnographischer oder polygraphischer Überwachung durchgeführt. Es wurden die Standardeinstellungen verwendet (positiver exspiratorischer Atemwegsdruck, 5 cm Wasser; minimale Druckunterstützung, 3 cm Wasser; und maximale Druckunterstützung, 10 cm Wasser). Der positive exspiratorische Atemwegsdruck wurde manuell erhöht, um die obstruktive Schlafapnoe (OSA) zu kontrollieren, und die maximale Druckunterstützung wurde erhöht, um die ZSA zu kontrollieren. Für die Einleitung einer ASV wurde eine Vollmaske empfohlen. Den Patienten wurde empfohlen, das ASV-Gerät mindestens 5 Stunden pro Nacht und 7 Tage pro Woche zu verwenden. Die Therapietreue wurde als ASV-Anwendung für durchschnittlich mindestens 3 Stunden pro Nacht definiert.
Follow-up
Klinikbesuche fanden bei Studienbeginn, nach 2 Wochen, nach 3 und 12 Monaten und danach alle 12 Monate bis zum Ende der Studie statt. Die Patienten der ASV-Gruppe wurden bei jedem Besuch auch einer Polygraphie oder Polysomnographie unterzogen, und die Daten der ASV-Geräte wurden heruntergeladen.
Wichtige Teilstudie
312 der an SERVE-HF beteiligten Patienten wurden auch in die grosse Teilstudie aufgenommen, deren Ziel es war, die Veränderungen des LVEF, gemessen mittels Echokardiographie von der Basislinie bis zu 12 Monaten, als primären Endpunkt zu beurteilen. Außerdem sollten Veränderungen der ventrikulären Funktion und des Umbaus, der Biomarker (wie z.B. das natriuretische Peptid im Gehirn), der krankheitsspezifischen Lebensqualität, der kognitiven Funktion, der Angst und Depression sowie der Schlaf- und Atmungsparameter untersucht werden.
ResMed bietet ein Update zur Phase IV SERVE-HF-Studie der adaptiven Servoventilation (ASV) bei zentraler Schlafapnoe und chronischer Herzinsuffizienz.
SERVE-HF Studienergebnisse
Die SERVE-HF Intention-to-treat-Analyse zeigte, dass ASV keinen Einfluss auf den primären Endpunkt hatte: Kompositum aus Tod aus jeder Ursache, lebensrettender kardiovaskulärer Intervention oder ungeplanter Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz (HF).1
Beide Ursachen und die kardiovaskuläre Mortalität traten jedoch in der ASV-Gruppe signifikant häufiger auf.1
Das bei SERVE-HF beobachtete kardiovaskuläre Sterberisiko hat sich als echter klinischer Befund bestätigt.
Nach zusätzlichen robusten statistischen Analysen ist es nun möglich, jeden Verdacht zu entkräften, dass potenziell verwirrende Faktoren – wie eine geringe Patienten-Compliance mit ASV oder ein hoher Crossover zwischen den Vergleichsarmen – das beobachtete Mortalitätsrisiko erklärt oder wesentlich dazu beigetragen haben könnten.2 Die unterschiedliche Analyse bei der Behandlung bestätigte, dass es keine Auswirkungen des Crossover oder der Compliance auf das Mortalitätsrisiko bei SERVE-HF gab.
Das Mortalitätsrisiko wurde nur bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und vorherrschender zentraler Schlafapnoe gesehen
Eine robuste statistische Methodik, die als multivariate und Multi-State-Modellierung bezeichnet wird, wurde auf SERVE-HF angewendet.3 Die wichtigsten Ergebnisse sind:
- Das Risiko ist der plötzliche Tod, der mit hoher Wahrscheinlichkeit arrhythmisch sein kann
- Es besteht eine klare, statistisch signifikante Beziehung zwischen dem Sterberisiko und der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) des Patienten, d.h. das Risiko ist bei denjenigen mit der niedrigsten Ejektionsfraktion am grösssten.
- Assoziationen zwischen adaptiver Servo-Ventilationstherapie und kardiovaskulärem Tod ohne vorherige Hospitalisierung wegen verschlimmerter Herzinsuffizienz oder lebensrettendem Ereignis
Als Ergebnis können wir bestätigen, dass das beobachtete Mortalitätsrisiko bei Patienten mit LVEF ≤45% auftritt und dass die schädlichen Auswirkungen der ASV mit einer bereits bestehenden systolischen Beeinträchtigung der LV korrelieren.
* Bereinigt um den Anteil des implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD), die Cheyne-Stokes-Atmung (CSR) zu Beginn und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu Beginn der Studie.
ASV darf die LV-Funktion nicht verschlechtern3
Die grosse SERVE-HF-Teilstudie zeigte, dass ASV keine Auswirkungen auf die Funktion oder den Umbau der linken Herzkammer haben kann und keine mit dem Herzinsuffizienz-Syndrom verbundenen systemischen Marker wie zirkulierende Neurohormone beeinflusst.
In der Studie gab es auch keinen signifikanten Anstieg der Krankenhauseinweisungen aufgrund einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz.4 Daher erscheint die Möglichkeit, dass das Mortalitätsrisiko auf eine Verschlechterung der LV-Funktion zurückzuführen sein könnte, weit entfernt.
Das Sterblichkeitsrisiko bei SERVE-HF steht in keinem Zusammenhang mit dem Umfang des PAP5
Die Möglichkeit, dass die Verwendung exzessiver inspiratorischer positiver Atemwegsdrücke für das Mortalitätsrisiko verantwortlich sein könnte, scheint inzwischen ebenfalls gering. Eine neue Subgruppenanalyse hat bestätigt, dass das Risiko in keinem Verhältnis zur Grösse des inspiratorischen Überdrucks steht, der für jeden Patienten in der Studie individuell angepasst wurde.
Schlussfolgerung
Wir können daher den Schluss ziehen, dass ASV bei einer signifikanten LV-Dysfunktion und überwiegend zentraler Schlafapnoe zu einer schädlichen Intervention werden kann. Menschen mit vergrösserten und geschwächten linken Ventrikeln sind eine besonders anfällige Gruppe, von denen einige auch dem Risiko eines plötzlichen Herztods durch gleichzeitig bestehende Arrhythmien ausgesetzt sein können. In der gegenwärtigen klinischen Praxis hat dies zum zunehmenden Einsatz von implantierbaren Defibrillatoren (ICDs) geführt.
Die ASV-Therapie ist kontraindiziert bei Patienten mit chronischer, symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA 2-4) mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF≤45%) und mässiger bis schwerer vorherrschender zentraler Schlafapnoe.
Patienten mit LVEF>45% haben weiterhin Anspruch auf ASV
Die Aussagen der Experten stimmen darin überein, dass Patienten mit LVEF>45% weiterhin für eine ASV in Frage kommen, wenn es eine klinische Begründung für deren Verwendung gibt.7,8,9,10
Implikationen für die klinische Praxis
Reduzierte LVEF sollten vor der Verwendung von ASV ausgeschlossen werden.11
SERVE-HF identifizierte eine bestimmte Risikopatientenpopulation. Die schädlichen Auswirkungen der ASV korrelieren mit einer bereits bestehenden systolischen Beeinträchtigung der LV und das Mortalitätsrisiko liegt bei Patienten mit LVEF<45%. Die ASV-Therapie ist kontraindiziert bei Patienten mit chronischer, symptomatischer Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF≤45%) und mässiger bis schwerer vorherrschender zentraler Schlafapnoe. Ein reduzierter LVEF sollte vor der Anwendung von ASV ausgeschlossen werden.1 Es ist daher wichtig, sicherzustellen, dass der LVEF >45% beträgt und eine Echokardiographie zu diesem Zweck empfohlen wird.
Einige Patienten – insbesondere wenn sie von einem Kardiologen überwiesen wurden – haben sich möglicherweise bereits einer Echokardiographie unterzogen, so dass es sich lohnt, ihre medizinischen Aufzeichnungen zu überprüfen. Falls nicht, kann eine kardiologische Überweisung in Betracht gezogen werden, da ein hoher Anteil der Patienten mit SDB eine Form von zugrundeliegender Herzerkrankung hat.
Patienten mit LVEF>45% kommen weiterhin für ASV
in Frage.
Das bei SERVE-HF beobachtete Mortalitätsrisiko wurde bei einer Hochrisikogruppe von Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und vorwiegend zentraler Schlafapnoe beobachtet. Diese Gruppe ist nicht repräsentativ für alle Patienten, die für eine ASV-Therapie in Frage kommen könnten.
Aufgrund dieser Ergebnisse sind sich die Experten vor Ort 7,10,11,12 einig, dass Patienten mit LVEF≥45% weiterhin für eine ASV-Therapie in Frage kommen, wenn es eine klinische Begründung für deren Anwendung gibt.
Seit Mai 2015 haben sich die französischen und deutschen Gesundheitsbehörden darauf geeinigt, die Kontraindikation zur Herzinsuffizienz mit reduzierter EF ≤45% zu begrenzen.13
Die Aussagen der Experten bestätigen, dass der ASV in diesen verschiedenen Situationen förderfähig ist:7,10,11,12
- Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion
- CSA in Verbindung mit einer Langzeit-Opioidtherapie ohne alveolare Hypoventilation
- Idiopathische CSA oder Cheyne-Stokes-Atmung
- Komplexes/dringendes/resistentes CSA
- CSA nach ischämischem Schlaganfall.
Aussagen von Experten
Gesellschaft für französischsprachige Pneumologie
Es musste unbedingt sichergestellt werden, dass diese Ergebnisse, die bei einer sehr präzisen und sehr fragilen Population erzielt wurden, die nicht für die Mehrheit der aktuellen Hinweise auf ASV repräsentativ ist, nicht auf Pathologien mit anderen Mechanismen extrapoliert werden, bei denen die Anwendung von ASV weiterhin voll wirksam ist. Dies ist natürlich der Fall bei der Behandlung der zentralen Schlafapnoe als Folge eines Schlaganfalls oder im Zusammenhang mit einem komplexen Schlafapnoesyndrom, zum Beispiel. Aber auch bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion ist dies der Fall.
Französische Gesellschaft für Schlafforschung und Medizin
Daten aus der Literatur sprechen für die fortgesetzte Anwendung von ASV bei verschiedenen Indikationen, darunter Herzinsuffizienz mit konserviertem LVEF, komplexes Schlafapnoesyndrom, opioidinduziertes zentrales Schlafapnoesyndrom, idiopathische zentrale SAS und zentrale SAS aufgrund eines Schlaganfalls.
Deutsche Gesellschaft für Schlafforschung und Deutsche Gesellschaft für Schlafmedizinische Pneumologie
Es sollte betont werden, dass sich alle Aussagen ausschließlich auf Patienten mit Herzinsuffizienz New York Heart Association Functional Classification II-IV (NYHA II-IV) und einer Ejektionsfraktion ≤45% beziehen. Das heißt, dass die Therapie bei den Patienten unverändert fortgesetzt werden kann:
- mit weniger beeinträchtigter Herzfunktion
- wo es nicht überwiegend zentrale Schlafapnoe ist
- in denen die Therapie aufgrund anderer Grunderkrankungen (z.B. koexistierende Schlafapnoe, komplexe Schlafapnoe, Schlafapnoe und opiatinduzierte CSA) durchgeführt wird.
Amerikanische Akademie für Schlafmedizin
Die adaptive Servo-Ventilation (ASV), die darauf abzielt, den Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) zu normalisieren, kann für die Behandlung von CSAS bei Erwachsenen mit einer Ejektionsfraktion >45% oder einem milden, mit der Herzinsuffizienz verbundenen CSAS verwendet werden.
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Unterstützung für von Ermittlern initiierte Forschung
ResMed glaubt an die Notwendigkeit, ethische, unabhängige klinische Forschung zu unterstützen, die von qualifizierten externen Prüfärzten durchgeführt wird.
Quellenangaben:
*Die ASV-Therapie ist kontraindiziert bei Patienten mit chronischer, symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA 2-4) mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF ≤ 45%) und mässiger bis schwerer vorherrschender zentraler Schlafapnoe.
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- Cowie MR & al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnea in Systolic Heart Failure. New England Journal of Medicine, 2015 Sep 17;373(12):1095-105.
- Woehrle H, Cowie MR, Christine Eulenburg C et al. Adaptive servo ventilation for central sleep apnoea in heart failure: results of the SERVE-HF on-treatment analysis. submitted to JAMA and presented at ATS congress 2016.
- Eulenburg C & al. Mechanisms underlying increased mortality risk in patients with heart failure and reduced ejection fraction randomly assigned to adaptive servoventilation in the SERVE-HF study: results of a secondary multistate modeling analysis. Lancet Respiratory Medicine, 2016 Aug 31, pii: S2213-2600(16)30244-2.
- Cowie MR, Woehrle H, Karl Wegscheider K et al. Adaptive Servo-Ventilation for Central Sleep Apnoea in Systolic Heart Failure: Echocardiographic, cMRI and biomarker results of the major substudy of SERVE-HF (Major sub-study – presented at ATS. Submitted to Eur Heart J).
- Woehrle et al. Adaptive Servo-ventilation (ASV) pressures and cardiovascular mortality risk in SERVE-HF. European Respiratory Journal, 2016 Sept 01, volume 48, issue suppl 60.
- Cowie et al. Eur J Heart Fail 2013;15:937-43.
- Randerath W et al. ERJ Express. Published on December 5, 2016 as doi: 10.1183/13993003.00959-2016.
- Aurora et al. Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 12, No. 5, 2016 http://dx.doi.org/10.5664/jcsm.5812.
- d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1) http://doi.org/10.17925/ERPD.2016.02.01.
- Priou P & al. Adaptive servo-ventilation: How does it fit into the treatment of central sleep apnoea syndrome Expert opinions. Revue des Maladies Respiratoires, 2015 Dec, 32(10):1072-81
- d’Ortho et al. European Respiratory & Pulmonary Diseases, 2016;2(1):Epub ahead of print. http://doi.org/10.17925/ERPD.2<ip-pii>
- Aurora RN & al. Updated Adaptive Servo-Ventilation Recommendations for the 2012 AASM Guideline: “The Treatment of Central Sleep Apnea Syndromes in Adults: Practice Parameters with an Evidence-Based Literature Review and Meta-Analyses”. Journal of Clinical Sleep Medicine, 2016 May 15, 12(5):757-61.
- AirCurve 10 CS PaceWave clinical manual July 2015