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Le diabète post-transplantation ou PTDM (pour Post Transplant Diabetes Mellitus) est une des complications les plus redoutées du traitement immunosuppresseur. Malgré l'introduction des inhibiteurs de la calcineurine la ciclosporine et le tacrolimus l'incidence reste élevée atteignant des taux de 10% à 30%. Le PTDM augmente le risque subséquent de rejet de la greffe et de décès du receveur, et prédispose les patients à toutes les complications du diabète. Les patients doivent être suivis de près, surtout durant la première année après la transplantation, et traités agressivement, ceci dès qu'une intolérance au glucose est détectée. L'ajustement du traitement immunosuppresseur, les mesures hygiéno-diététiques, les agents hypoglycémiants oraux et l'insuline ont tous été utilisés dans le traitement du PTDM. L'espoir réside dans l'utilisation de nouveaux agents immunosuppresseurs permettant des régimes sans stéroïdes et/ou de faibles doses de ciclosporine et de tacrolimus.
De concert avec l'avancée des techniques chirurgicales, l'introduction de nouveaux traitements immunosuppresseurs a prolongé de manière notable tant la survie du greffon que celle du patient et augmenté le nombre d'organes pour lesquels une transplantation est actuellement envisageable. Comme conséquence, le nombre de candidats à une greffe continue à augmenter et une plus grande proportion de personnes âgées présentant des comorbidités variées deviennent éligibles pour une transplantation.1 Dès lors, la prise en charge post-transplantation a acquis une grande importance, ceci également sur le plan socio-économique. Les buts de cette prise en charge sont essentiellement de diminuer les risques de complications reliées au greffon, d'améliorer la qualité de vie du patient et de diminuer la morbidité et la mortalité postopératoires. Le diabète post-transplantation (PTDM) est une des complications les plus redoutées, tant en raison d'une morbidité propre que de son éventuel impact sur une diminution de la survie du patient et du greffon. La prévalence du PTDM varie de 2,5-25% après une greffe rénale2-6 et de 5-33% après une greffe hépatique.7,8 La difficulté d'interpréter les données de la littérature sur la fréquence s'explique avant tout par le type de traitement immunosuppresseur utilisé et les définitions variées données à cette maladie allant d'une glycémie à jeun > 7,8 mmol/l à la nécessité d'une insulinothérapie.3 De plus, le début d'un diabète peut être insidieux, cliniquement non manifeste, à moins de pratiquer un test de tolérance au glucose, mesure qui n'est pas pratiquée de routine.
Il y a une évidence croissante que le PTDM soit associé avec certains facteurs de risque, et que ceux-ci soient probablement importants pour tout organe transplanté. Certains facteurs, tels que l'âge du patient transplanté6,9-11 ont été décrits avec constance comme augmentant le risque de PTDM ; le débat reste ouvert quant à l'importance des autres facteurs, tels que l'ethnie du patient receveur,12 le poids corporel, le type de traitement immunosuppresseur2-4,11,13 et une anamnèse familiale positive pour un diabète. Plus récemment encore, de nouveaux facteurs ont été évoqués tels que la maladie polykystique rénale14 et l'hépatite C.13,15,16
Les implications pronostiques du PTDM et son traitement optimal sont également controversés ; la plupart des études s'accordent dans l'observation d'une augmentation des complications infectieuses.17,18 La prise en charge ne diffère pas notablement de celle des autres patients diabétiques non transplantés, hormis que le sevrage graduel des stéroïdes et des inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine, tacrolimus) peut s'avérer bénéfique.19,20,21
Le PTDM est une complication sérieuse qui a été largement sous-estimée. Avant l'apparition de la ciclosporine, l'immunosuppression consistait en de fortes doses de stéroïdes causant un PTDM chez près de 40% des patients. Avec les traitements modernes, l'incidence du PTDM a diminué à
Un des problèmes, que l'on rencontre lors de la revue des études, est que ces dernières se sont focalisées sur les besoins postopératoires en insuline et la survenue d'événements médicaux aigus et n'ont pas attaché assez d'attention aux implications à long terme de l'hyperglycémie asymptomatique et de l'intolérance au glucose. Les définitions appliquées s'avèrent en outre souvent inappropriées et les périodes d'observation trop courtes. En effet, la plupart des cas de PTDM surviennent pendant la première année après la transplantation ou après un épisode de rejet. Dans une série de 40 patients, le délai moyen de survenue était de 8,9 mois et 75% des cas se sont développés avant une année.17 Une analyse rétrospective de 52 patients avec une transplantation hépatique montre que la majorité des cas de PTDM s'est développée avant trois mois et qu'il n'y avait pas de nouveaux cas détectés après un an.22 Un autre écueil dans l'estimation correcte de l'incidence du PTDM est que certaines études ne précisent pas la proportion de patients présentant un diabète avant la transplantation, confondant dans leur analyse ces derniers avec ceux développant un PTDM.
Il existe un manque de constance dans les facteurs de risque identifiés pour un PTDM dans les études publiées ; recherchés de manière spécifique dans certaines études après une transplantation rénale et une immunosuppression avec ciclosporine, ils sont notés incidemment comme possible facteur de risque par d'autres (tableau 1).
L'âge avancé est souvent rapporté comme étant un facteur de risque significatif pour un PTDM, en particulier chez les patients bénéficiant d'une greffe rénale.6,9-11 Bien que la différence moyenne d'âge entre les patients avec PTDM et le groupe contrôle soit faible (seulement six ans) le facteur relevant semble être un âge > 40 ans.
Il y a de plus en plus de preuves que les patients d'origine africano-américaine et hispanique sont plus à même de développer un PTDM que ceux d'origine caucasienne. Le rapport de la US FK 506 Kidney Transplant Study Group a montré un risque de PTDM augmenté de 3 fois chez les patients africano-américains et hispaniques ; il est intéressant de noter que le tacrolimus était associé avec un risque absolu de PTDM 5 fois plus grand que celui de la ciclosporine et que l'effet du tacrolimus était amplifié chez les patients non caucasiens, déjà porteurs d'un risque augmenté de PTDM (tableau 2).12
La dose totale de stéroïdes, la dose courante de stéroïdes ou les bolus de Solu-Médrol dans le traitement du rejet ont11 et n'ont pas10 été identifiés comme possible facteur à l'origine d'un PTDM. Néanmoins, des études plus rigoureuses utilisant un test de tolérance au glucose ont clairement démontré que la dose de stéroïdes est associée avec le PTDM et l'intolérance au glucose après une transplantation rénale.11,23 Ceci est encore renforcé par une étude montrant que la résistance à l'insuline associée à l'utilisation de stéroïdes s'observe chez les patients présentant un PTDM ou une intolérance au glucose après une transplantation rénale.23
Un intérêt croissant est actuellement porté sur l'hépatite C comme facteur favorisant la survenue d'un PTDM. Chez les patients bénéficiant d'une transplantation hépatique, plusieurs études ont déjà montré l'association de l'hépatite C avec une augmentation du risque de PTDM.16 Dans le cadre de la transplantation rénale, seules quelques études rétrospectives et une étude cas-contrôle sont disponibles mais parlent fortement en faveur d'une telle association.15 Enfin, une étude rétrospective conduite à l'Hôpital universitaire de Genève en 2002 et portant sur la détermination des facteurs de risque pour un PTDM chez les patients ayant bénéficié d'une transplantation rénale entre 1991 et 2001 a montré que les facteurs suivants étaient significativement associés avec un PTDM après une analyse multivariée : l'âge du receveur, l'ethnie et l'hépatite C (tableau 3).
Plusieurs mécanismes ont été invoqués à l'origine de cette association, incluant une toxicité virale directe sur les cellules bêta, des mécanismes auto-immuns contre l'insuline ou le tissu pancréatique et dans le cas de la période post-transplantation, une éventuelle augmentation de la toxicité des traitements immunosuppresseurs.
Le PTDM est une complication redoutée du traitement immunosuppresseur, déjà reconnue de longue date comme un facteur contribuant à augmenter le risque de rejet et d'une morbidité et d'une mortalité accrues après la transplantation. Il est également vraisemblable, comme c'est le cas pour les patients avec un diabète de type 1 ou 2 préexistant, que ceux avec un PTDM sont à risque de développer des complications microvasculaires du diabète, incluant la neuropathie, la néphropathie et la rétinopathie. Par ailleurs, alors que le diabète a été décrit comme étant un facteur de risque indépendant pour les maladies cardiovasculaires dans toutes les populations étudiées, sa présence chez les patients avec un PTDM augmente sans aucun doute le risque déjà élevé de pathologie cardiovasculaire rencontrée dans cette population qui cumule les facteurs de risque dyslipidémie, hypertension artérielle aussi influencés par le traitement immunosuppresseur.
La plupart des études ayant étudié l'impact du diabète sur la survie du greffon et de la morbidité et mortalité post-transplantation n'ont pas fait la distinction entre les patients avec un diabète préexistant et ceux ayant développé un PTDM. Toutefois, certaines études (surtout cas-contrôle) ont examiné la morbidité et la mortalité chez des patients avec un PTDM après une transplantation rénale en comparaison avec des patients transplantés non diabétiques du même centre (tableau 4).9,10,17
On observe une augmentation marquée de la prévalence des épisodes infectieux chez les patients avec PTDM. Parmi des patients avec une transplantation rénale, Sumrani et coll. ont rapporté que la prévalence d'infections documentées était 3 fois plus importante chez les patients avec PTDM qu'auprès du groupe contrôle (54% vs 17%, p9
Il y a moins de quinze cas rapportés de néphropathie diabétique de novo survenant chez les patients avec PTDM. Dans l'étude de Miles,17 des changements compatibles avec une néphropathie diabétique n'ont été observés que chez deux sur dix patients avec PTDM ayant subi une biopsie rénale après un an en raison d'une altération de la fonction rénale. Il n'y a pas d'études concernant la survenue d'une rétinopathie de novo chez les patients avec PTDM.
La survie du greffon en transplantation rénale est diminuée avec constance chez les patients avec PTDM après cinq ans (70 vs 90%), six ans (67% vs 93%) et douze ans (48% vs 70%) ; cependant, probablement en raison du faible nombre de cas incriminés, la différence n'atteint une signification statistique que dans une seule étude. Cette dernière rapporte un risque relatif pour la perte du greffon de 3,72 (p = 0,04) chez les patients avec PTDM.17 La plupart des études avec un suivi allant jusqu'à 9,3 ans montre une diminution de la survie du patient avec PTDM.9,10,17 Avant l'époque de la ciclosporine, les infections étaient une cause commune de décès chez les patients avec PTDM ; l'étude de Miles montre que les infections et en particulier la survenue d'un sepsis rendaient compte de 46% des décès survenus chez les patients avec PTDM comparés à 12% pour le groupe contrôle (p = 0,04).17
Parmi les facteurs de risque pour un PTDM, il est reconnu que les agents immunosuppresseurs majeurs d'utilisation courante stéroïdes, ciclosporine, et tacrolimus sont associés avec la survenue d'un PTDM. Plusieurs mécanismes ont été évoqués, néanmoins la comparaison du pouvoir diabétogène de chaque immunosuppresseur selon les données publiées est rendue difficile par l'utilisation de différentes définitions pour le PTDM et l'inclusion de patients avec un diabète au préalable (tableau 5).
C'est dans les années 60 que l'on commence à parler de diabète cortico-induit dans le domaine de la transplantation rénale, alors que le traitement immunosuppresseur standard consistait en de hautes doses de stéroïdes en association avec l'azathioprine. La prévalence était alors élevée et a été rapportée pouvant atteindre 46%. Le mécanisme principal du PTDM induit par les stéroïdes est l'augmentation de la résistance à l'insuline. Il y a également quelques évidences que la sécrétion de l'insuline pourrait être diminuée. Il y a une relation dose-dépendante entre les stéroïdes et le PTDM : une dose faible et une courte durée de traitement sont toutes deux associées à une diminution du risque de PTDM. Chez certains patients, le sevrage graduel de stéroïdes et l'arrêt du traitement peuvent conduire à une résolution du PTDM ou tout du moins à améliorer le contrôle métabolique. Cette stratégie thérapeutique est devenue une réalité clinique seulement depuis l'introduction des inhibiteurs de la calcineurine et bien qu'il s'agisse d'une mesure attractive, elle doit toujours être considérée en regard du risque accru de rejet aigu qui l'accompagne.19 Dans une étude randomisée afin d'évaluer le sevrage des stéroïdes chez 84 patients avec une transplantation rénale, on observe une diminution de la fréquence de PTDM de 10% chez les patients ayant bénéficié d'un sevrage à un an ; néanmoins, 26% de ces patients ont repris par la suite un traitement de stéroïdes en raison de la survenue d'un rejet aigu.24
L'introduction des inhibiteurs de la calcineurine a été associée avec une diminution de l'incidence du PTDM principalement par le biais d'une réduction de l'utilisation des stéroïdes dans le contrôle d'un éventuel rejet aigu. Cependant, la ciclosporine et le tacrolimus ont des propriétés diabétogènes, encore majorées lors d'un traitement concomitant de stéroïdes. Le mécanisme pathogène principal, surtout étudié in vitro et chez des modèles animaux, est une diminution de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta. Il y a quelques évidences que la ciclosporine ne soit pas associée à un PTDM lorsqu'elle est administrée dans des régimes thérapeutiques n'incluant pas les stéroïdes chez des patients dont les indications sont différentes de la transplantation, ce qui soutient l'hypothèse qu'il existe une interaction entre la prednisone et la ciclosporine pouvant résulter en plus d'effets secondaires qu'avec un seul agent. La ciclosporine a le potentiel d'inhiber le métabolisme des stéroïdes par le cytochrome P450, entraînant une augmentation des taux de stéroïdes et de la fréquence d'effets adverses tels que le PTDM. Selon des données montrant que de hautes doses de stéroïdes potentialisent l'effet diabétogène de la ciclosporine, l'incidence du PTDM lié à la ciclosporine pourrait être associée à l'administration concomitante de stéroïdes.25
L'avènement de cet inhibiteur de la calcineurine s'est accompagné de l'espoir d'une diminution du PTDM comme complication chez les patients transplantés en raison de sa puissance immunosuppressive et de la possibilité subséquente de diminuer la nécessité d'un traitement par stéroïdes. Néanmoins, les études s'accordent dans l'observation d'un pouvoir diabétogène indépendant, en partie dose-dépendant, dépassant celui de la ciclosporine. Les patients avec une transplantation rénale recevant le tacrolimus ont une incidence de PTDM allant de 15% à 29%. Dans la plupart des rapports concernant le PTDM induit par le tacrolimus chez les patients avec une transplantation rénale, la prévalence des patients nécessitant une insulinothérapie diminue au cours du temps avec une réversibilité du PTDM chez 35% à 83% des patients.3 Les mécanismes, encore peu élucidés, sont probablement multifactoriels associant une augmentation de la résistance à l'insuline et une diminution de la sécrétion de l'insuline par les cellules bêta. Le fait que le PTDM peut parfois être résolu par un changement du tacrolimus à la ciclosporine26 suggère une différence dans les mécanismes impliqués, tout au moins dans un certain nombre de cas. L'incidence du PTDM avec le tacrolimus est plus substantielle chez les patients de race africano-américaine que caucasienne (déjà discuté dans facteurs de risque et PTDM).12
Des études randomisées conçues afin d'évaluer l'efficacité de la ciclosporine versus le tacrolimus comme agent immunosuppresseur principal chez des patients avec une transplantation rénale ont offert l'opportunité de faire une comparaison directe de leur pouvoir diabétogène (tableau 6).
Il n'existe pas de données cliniques en faveur d'un pouvoir diabétogène indépendant lié à l'utilisation d'agents immunosuppresseurs courants dans la pratique de la transplantation rénale tels que l'azathioprine et le mycophénolate mofétil.
Les buts de la prise en charge post-transplantation incluent la diminution du risque de PTDM et auprès des patients chez qui il s'est déjà développé, le traitement des événements aigus et la diminution du risque de complications à long terme. Le risque de PTDM peut être réduit par l'identification des facteurs de risque pour chaque patient individuel, pouvant prédisposer au développement du PTDM et par l'ajustement du traitement immunosuppresseur en fonction de ceux-ci.
Les patients doivent être suivis régulièrement après la transplantation avec un monitoring intensif de la glycémie, de la tension artérielle et des lipides sanguins surtout la première année après la transplantation. Il y a peu d'évidences concernant l'impact des stratégies de diminution de la dose des agents immunosuppresseurs ; le sevrage des stéroïdes semble une voie efficace dans le traitement du PTDM induit par la ciclosporine tout en considérant qu'il manque des données cliniques quant à la sécurité de cette démarche (qrisque de rejet aigu ?) et son efficacité à long terme.19,21 Les patients qui ont développé un PTDM durant le traitement avec le tacrolimus peuvent éventuellement bénéficier d'une conversion pour la ciclosporine, avec des données montrant une amélioration ou une réversibilité du PTDM, sans augmentation du risque de rejet aigu.26 Néanmoins, avant de considérer une conversion de traitement, il convient de diminuer la dose de prednisone et de tacrolimus et de mettre en balance le risque de rejet, de perte du greffon et de dyslipidémie en regard de l'intolérance au glucose. L'espoir réside dans l'utilisation de nouveaux agents immunosuppresseurs tels que la rapamycine permettant des régimes sans stéroïdes et/ou de faibles doses de ciclosporine et tacrolimus.
Suivant les résultats de la Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) et de la United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) concernant l'importance d'un contrôle intensif de la glycémie dans le but de diminuer l'incidence et ralentir la progression des complications à long terme associées au diabète de type 1 et type 2 respectivement, il est probablement juste d'obtenir un contrôle métabolique optimal en égale mesure chez les patients présentant un PTDM. Dès lors, une fois le diagnostic de PTDM posé, des mesures hygiéno-diététiques et un traitement approprié avec un agent antidiabétique oral et/ou une insulinothérapie doivent être entrepris. Le choix d'un traitement antidiabétique oral dépend de la présence d'une altération de la fonction rénale ou hépatique, et en cas d'insuffisance significative, l'insulinothérapie est le traitement de choix.
L'âge avancé, de hautes doses de stéroïdes et une anamnèse familiale positive pour un diabète sont des facteurs de risque indépendants bien documentés pour le développement du PTDM. De plus, un test de tolérance avant la transplantation pourrait détecter les patients à risque augmenté de PTDM.27 Ceci peut être utile lors de la prise de décisions cliniques, en particulier concernant l'ajustement du traitement immunosuppresseur. Alors que de nouveaux agents immunosuppresseurs deviennent disponibles, nous serons peut-être capables d'adapter le traitement immunosuppresseur à un patient individuel et d'éviter l'utilisation de médicaments diabétogènes, des combinaisons de médicaments ou des doses inappropriées chez les patients susceptibles d'être atteints d'un PTDM.