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La fibrose pulmonaire est une manifestation extra-articulaire de la polyarthrite rhumatoïde (PR), qui survient dans 20% à 40% des cas. Le méthotrexate (MTX) est un traitement de fond fréquemment utilisé chez les patients avec PR. Une association entre l’utilisation de MTX et la survenue d’une fibrose pulmonaire a été suggérée par certaines études. De plus, l’utilisation chronique de MTX a été associée au développement d’une cirrhose hépatique. Un mécanisme par lequel le MTX pourrait favoriser un processus fibrosant a été suggéré dans quelques modèles expérimentaux car l’adénosine, molécule clé dans l’action «anti-inflammatoire» du MTX, semble avoir un effet profibrotique. Cependant, malgré ces éléments expérimentaux, les études cliniques n’ont pas permis de confirmer le rôle pathogénique du MTX dans la fibrose pulmonaire notamment.
Si la fibrose pulmonaire est une manifestation extra-articulaire clairement établie de la polyarthrite rhumatoïde (PR), il n’en est pas de même pour son association avec le méthotrexate (MTX). Bien que redouté depuis les années 70, cet effet secondaire n’intéresse les groupes de recherche que depuis seulement une vingtaine d’années. Une meilleure connaissance de certains mécanismes anti-inflammatoires du MTX a permis d’élaborer des hypothèses physiopathologiques concernant un effet profibrotique potentiel de ce traitement. Cet article a pour but de revoir les résultats récents concernant les données moléculaires et la recherche clinique afin de déterminer s’il existe ou non un lien entre l’apparition de la fibrose pulmonaire et la prise de MTX.
La prévalence de la PR dans la population générale est estimée entre 0,5% et 2%.1 Bien que traditionnellement considérée comme une maladie dont les manifestations inflammatoires prédominent au niveau des articulations et de ses structures attenantes, pas moins de 50% des patients souffrent également de manifestations extra-articulaires ou systémiques.2 Parmi celles-ci : le poumon et ses structures adjacentes qui peuvent être atteints de diverses manières, selon que la maladie touche la plèvre, les voies respiratoires ou le parenchyme.3 La prévalence des manifestations pleuro-pulmonaires est difficile à estimer compte tenu du fait qu’elle semble fluctuer selon la méthode diagnostique. Selon la littérature, l’atteinte pleurale paraît particulièrement fréquente et s’associe à l’apparition d’épanchements pleuraux. Bien que les patients symptomatiques soient minoritaires (20%), les estimations dérivées des rapports d’autopsie donnent une prévalence qui varie entre 40% et 75%.4 Dans la majorité des cas, ces épanchements sont bilatéraux, accompagnent les périodes d’activités de la maladie de base et n’apparaissent que rarement avant le début des atteintes articulaires. Il s’agit d’un exsudat aseptique accompagné d’une élévation des concentrations pleurales de LDH et d’un taux très abaissé du glucose. Les facteurs rhumatoïdes peuvent être présents dans le liquide pleural, mais sont cependant non spécifi ques. L’atteinte inflammatoire pleurale se résout généralement en quelques semaines après un traitement anti-inflammatoire transitoire (antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou corticostéroïdes), mais peut exceptionnellement persister durant plusieurs années avec le risque de voir apparaître une «couenne» pleurale motivant une décortication chirurgicale.
L’atteinte des voies respiratoires paraît, elle, relativement rare, à l’exception des atteintes touchant l’articulation cricoaryténoïdienne, présente chez 75% des malades,5 mais dont la traduction clinique demeure exceptionnelle (changement de la voix, dyspnée). La présence de bronchectasies, visualisées au CT-scan dans 30% des cas, est habituellement asymptomatique. Enfin, les bronchioles semblent relativement épargnées, ces dernières devant supporter essentiellement les complications liées aux traitements ou à l’apparition d’un syndrome de Sjögren secondaire.6
Au niveau du parenchyme, les nodules rhumatoïdes apparaissent dans 2% à 4% des cas selon les études. Ces derniers sont plus volontiers retrouvés chez les patients présentant déjà des nodules sous-cutanés ou des facteurs rhumatoïdes. Ils sont généralement localisés en périphérie, peuvent être uniques ou multiples, millimétriques ou centimétriques. Si leur pathogénèse reste inconnue, leur description histologique est caractérisée par une zone de nécrose fibrinoïde centrale bordée de cellules mononuclées «en palissade», elles-mêmes entourées d’un tissu de granulation. Habituellement asymptomatiques et de bon pronostic, leur évolution clinique est variable : ces nodules peuvent augmenter en taille ou disparaître spontanément quand d’autres apparaissent en d’autres sites. Ils représentent de ce fait plus un défi diagnostique que thérapeutique, obligeant parfois le spécialiste à pratiquer une biopsie dans le but d’exclure une néoplasie débutante.
L’atteinte interstitielle fibrosante est une manifestation bien connue de la maladie, décrite depuis 1948. Bien que sa pathogénèse soit encore largement débattue, il semble ressortir divers facteurs de risque tel que le tabac, le sexe masculin, la présence d’atteintes extra-articulaires, la durée et la sévérité de la maladie. Sa prévalence fluctue selon l’examen diagnostique utilisé : entre 1% et 12% avec la radiographie standard (figure 1), 50% avec des fonctions pulmonaires et plus particulièrement la capacité de diffusion du CO, et finalement jusqu’à 80% avec le CT-scan à coupe fine chez des patients cliniquement symptomatiques.7 Plusieurs «modèles» de pneumopathie interstitielle existent, classés sur une base histologique, qui sont corrélés à différents patterns radiologiques rencontrés au scanner. Ainsi, il en ressort trois principaux :
• Les pneumonies interstitielles usuelles (UIP) sont les plus fréquentes, avec la combinaison de fine réticulation périphérique sous-pleurale accompagnée de lésions en rayon de miel et de bronchectasies de traction.
• Viennent ensuite les pneumonies interstitielles non spécifiques (NSIP), mieux préservées sur le plan architectural, avec des images scanographiques principalement en verre dépoli.
• Enfin, plus rares, les pneumonies organisées (organizing pneumonitis) avec des consolidations nodulaires parfois bilatérales.
Etant donné l’absence de spécificité de ces différents patterns radiologiques, l’histoire anamnestique s’avère essentielle pour établir le diagnostic sachant que, dans plus de 90% des cas, les douleurs articulaires précèdent l’atteinte pulmonaire. Leur évolution clinique peut varier d’une progression lente à une clinique fulminante mais leur pronostic reste réservé avec un taux de survie de seulement 39% à cinq ans,8 faisant de l’atteinte pulmonaire la deuxième cause de décès dans les polyarthrites rhumatoïdes après les complications infectieuses.9
Le méthothrexate est une molécule découverte vers la fin des années 1940. Quasi-semblable dans sa structure à l’acide dihydrofolique, il permet, par compétition, d’inhiber la dihydrofolate réductase, une enzyme nécessaire à la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques. Par ce mécanisme, le MTX bloque la production d’ADN et induit une apoptose cellulaire intervenant lors de la phase de division du cycle cellulaire. S’il a rapidement trouvé sa place dans les maladies à fort taux de réplication, comme par exemple les affections hématologiques et, plus tard, le psoriasis cutané, il faut attendre le milieu des années 80 pour voir ses indications élargies à la polyarthrite rhumatoïde en vertu d’effet anti-inflammatoire efficace. Il est devenu, seul ou en association avec d’autres médicaments,10 une pierre angulaire du traitement actuel.11
Son mécanisme d’action est resté longtemps indéterminé. L’hypothèse communément admise pendant de nombreuses années était en relation avec ses probables propriétés antiprolifératives sur les cellules immunitaires comme les lymphocytes activés.12 Il s’est cependant rapidement avéré que d’autres mécanismes devaient être impliqués pour expliquer ses effets anti-inflammatoires, et c’est finalement au cours des années 90 que les travaux de Cronstein ont permis d’établir le mécanisme d’action le plus largement admis à l’heure actuelle.
Actif durant les années 80 dans le domaine de la recherche touchant l’activité «anti-inflammatoire» de l’adénosine,13 Cronstein démontre in vitro en 1991,14 puis in vivo deux années plus tard,15 que le MTX stimule l’excrétion cellulaire de cette molécule. Cette dernière, via son interaction avec le récepteur A2A, permet non seulement d’atténuer les capacités destructrices16 des neutrophiles en inhibant leur capacité à produire des radicaux libres,17 mais également de diminuer drastiquement leur concentration tissulaire dans l’exsudat inflammatoire par un mécanisme pas encore clairement établi mais vraisemblablement secondaire à la diminution de molécules chémoattractantes,18 et/ou l’inhibition des molécules d’adhésion comme vascular cell adhesion molecule (VCAM) ou E-selectine.19
Depuis lors, de nombreux laboratoires se sont attelés à étudier les différents effets que l’adénosine pouvait avoir dans les tissus enflammés (figure 2).20
L’adénosine est un puissant médiateur endogène, étudié depuis les années 1930 21 et impliqué dans la régulation d’une grande variété de processus physiologiques dont les réponses inflammatoires. L’adénosine régule les processus inflammatoires en contrôlant notamment les fonctions des nombreuses cellules telles que les polymorphonucléaires neutrophiles, les macrophages ou encore les lymphocytes. Elle a également la capacité de stimuler la formation d’un tissu de granulation, puis d’un tissu cicatriciel qui peut être considéré comme la phase de résolution du processus inflammatoire. Ainsi, certains chercheurs ont réussi à mettre en évidence la capacité de l’adénosine à stimuler la prolifération fibroblastique d’une part 22 et l’angiogénèse d’autre part, via la sécrétion de facteur de croissance (VEGF) 23 et la prolifération des cellules endothéliales.24
L’effet profibrotique de l’adénosine semble être médié par son interaction avec son récepteur A2A. En effet, l’utilisation d’agoniste du récepteur à l’adénosine A2A permet d’accélérer la cicatrisation de plaies cutanées. Ce résultat est confirmé par une analyse histologique montrant une augmentation de la densité de la matrice extracellulaire et du nombre de fibroblastes.25,26
Sur le plan hépatique, s’il est admis depuis longtemps qu’il existe un lien entre l’apparition de cirrhose et la prise de MTX,27 ce n’est que bien plus tard que l’on a pu démontrer que l’adénosine, sécrétée par les hépatocytes stimulés par le médicament, favorisait la production de collagène et par extension peut-être le processus cirrhotique.28
Au niveau pulmonaire, il semble que l’association entre MTX et fibrose soit peu étudiée. Toutefois, le rôle de l’adénosine dans les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la fibrose pulmonaire a récemment été investigué dans deux publications.29,30 L’utilisation d’un modèle expérimental de souris déficientes en adenosine deaminase (ADA), enzyme chargée de la dégradation d’adénosine en inosine, et traitées de manière systémique par administration d’ADA recombinante, a permis d’obtenir des concentrations pulmonaires parenchymateuses d’adénosine variables selon les souris. Ainsi, il était possible d’évaluer l’impact de différentes concentrations d’adénosine sur le parenchyme pulmonaire. Les auteurs ont de la sorte mis en évidence le lien entre des concentrations élevées d’adénosine et l’augmentation des taux de cytokines telles que IL-1β et IL-13,31,32 impliquées dans l’activation des voies profibrotiques. Ces effets ont été bien corrélés avec l’augmentation de la concentration de myofibroblastes et de (pro)-collagène. Par ailleurs, après renormalisation du taux d’adénosine tissulaire, les auteurs ont pu objectiver une certaine réversibilité du processus, tant sur le plan moléculaire qu’histologique (figures 3 et 4). Ces résultats soutiennent l’hypothèse que la production excessive d’adénosine pourrait contribuer au développement d’une fibrose tissulaire au niveau de l’organe dans lequel ses concentrations sont les plus élevées. Cependant, étant donné que le MTX administré de manière systémique augmente les concentrations d’adénosine, il reste à comprendre pourquoi la fibrose se produit plus spécifiquement dans certains tissus et demeure en général un phénomène relativement peu fréquent.
ADA : adénosine déaminase ; ADA + : enzyme présente ; ADA -/- : enzyme absente ; LD-ADA : low dose-ADA ; LS-HD-ADA : late stage-high dose-ADA.
Les souris ADA -/- ont été maintenues sous une faible concentration d’ADA durant treize semaines. A ce moment, la première moitié du groupe a été sacrifiée pour une analyse histologique du parenchyme pulmonaire (LD-ADA) et la seconde moitié a été placée sous un régime de haute dose d’ADA pour cinq semaines, puis sacrifiée (LS-HD-ADA).
ADA : adénosine déaminase ADA -/- : enzyme absente ; ADA + : enzyme présente ; LD-ADA : low dose-ADA ; LS-HD-AD : late stage-high dose-ADA.
A. Poumon avec histologie normale, ADA +. B. Poumon ADA -/- traité par de petites doses d’ADA durant treize semaines. C. Poumon ADA -/- traité par de petites doses d’ADA durant treize semaines, puis traité par de hautes doses d’ADA durant cinq semaines.
Concentration de 1-procollagène (PCR) dans les tableaux A à C respectivement.
Les craintes liées à l’apparition d’une fibrose pulmonaire lors de l’utilisation de MTX remontent à la fin des années 70. Prescrit par les dermatologues pour le traitement du psoriasis cutané, l’apparition concomitante d’un processus pulmonaire fibrosant est rapidement rapportée dans diverses revues de dermatologie.33-35 Ces descriptions restent à l’origine des avertissements que l’on peut trouver dans le Compendium suisse des médicaments, à savoir la possibilité de voir apparaître, dans de rares cas, une fibrose pulmonaire sous MTX et ceci autant à faible dose qu’à tout moment du traitement.
L’utilisation grandissante du MTX comme traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde a motivé la conduite initialement d’études cliniques évaluant la fonction pulmonaire 36-39 sous traitement. Malheureusement, tous ces travaux ont présenté des résultats décevants et non conclusifs en raison de plusieurs limitations. Premièrement, leurs puissances statistiques étaient trop faibles, liées principalement à des collectifs limités. Deuxièmement, le diagnostic de fibrose pulmonaire pouvait paraître délicat à poser sur la seule base des fonctions pulmonaires en l’absence de scanner thoracique ou d’examen histologique. Finalement, l’absence de groupe contrôle était peut-être le biais le plus important compte tenu d’une maladie de base pouvant par elle-même occasionner la complication pulmonaire recherchée.
L’étude la plus intéressante retrouvée sur le sujet est sans aucun doute le suivi clinique, fonctionnel et scanographique durant 24 mois de deux groupes de patients traités pour une polyarthrite rhumatoïde dont l’un au bénéfice de MTX (n = 55), seule médication administrée depuis le début de la maladie, et l’autre à un autre traitement de fond (n = 73).40 La population étudiée était âgée d’environ soixante ans avec une durée moyenne de la maladie de treize ans. 78% des patients avaient des facteurs rhumatoïdes au moment du diagnostic. Ils avaient des signes d’atteintes inflammatoires (taux de protéine C-réactive de 30 mg/l en moyenne) et d’atteinte fonctionnelle modérée (score Health Assessment Questionnaire entre 1,66 et 1,88 ; échelle de 0 à 3 : 0 = pas de limitation, 3 = limitation majeure). Enfin, il faut signaler un tabagisme actif chez environ 20% des sujets, toutefois sans différence statistiquement significative entre leur répartition dans les deux groupes et en ce qui concerne leurs fonctions pulmonaires de départ.
Sur les 128 patients inclus dans l’étude, 28 ont présenté une image de fibrose pulmonaire au scanner : onze étaient sous MTX et dix-sept sous un autre traitement de fond (p = 0,8). Par ailleurs, parmi tous les patients sous MTX ((n = 55), les analyses de sous-groupe n’ont pas permis de faire ressortir de différence significative dans la probabilité de survenue de fibrose, autant au travers de la durée du traitement (en moyenne de 30 mois) que de la posologie prescrite (en moyenne de 10 mg/semaine). Etrangement, il n’existait pas non plus davantage de détériorations des fonctions pulmonaires chez les patients sous méthothrexate comparés à l’autre groupe. En conclusion, bien que cette étude ait une puissance probablement limitée compte tenu de son faible collectif, il semble qu’il n’y ait pas d’évidence clinique, fonctionnelle ou radiologique permettant de soutenir l’hypothèse que le MTX soit à l’origine de maladie interstitielle pulmonaire chronique.
La physiopathologie de la fibrose pulmonaire dans le cadre de la PR est un sujet de recherche encore actuellement largement débattu. Son association avec le MTX au travers de l’adénosine est séduisante. Le MTX favorise l’augmentation de la sécrétion d’adénosine et cette dernière pourrait favoriser le processus fibrotique, tout au moins dans les modèles expérimentaux. Toutefois, malgré certaines observations cliniques initiales suggérant une relation entre MTX et fibrose pulmonaire, ceci n’a pas été confirmé par une étude prospective et contrôlée incluant des patients avec polyarthrite rhumatoïde. La relation entre le traitement et la fibrose est d’ailleurs relativement compliquée à mettre en évidence compte tenu de l’association de la polyarthrite rhumatoïde avec la fibrose pulmonaire, ainsi que d’autres manifestations pulmonaires. A ce stade, il serait utile de disposer d’études contrôlées supplémentaires afin de déterminer si le MTX favorise l’émergence de fibrose pulmonaire, ceci d’autant plus que cette complication figure toujours dans les diverses références de pharmacopée, dont le Compendium suisse des médicaments. ■
> La fibrose pulmonaire est une des complications de la polyarthrite rhumatoïde, qu’il convient de rechercher, que le patient soit sous traitement de méthotrexate (MTX) ou pas
> Malgré des mécanismes profibrotiques potentiels du MTX, dans des modèles expérimentaux, il n’y a pas de preuve clinique que ce traitement soit responsable de la fibrose pulmonaire