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La ménopause : prévention,
Isabelle
LACROIX
Sommaire
Première
partie : épidémiologie et physiopathologie
Troisième
partie : le traitement
hormonal substitutif
Epidémiologie
La ménopause est un phénomène physiologique inéluctable qui
touche la femme vers la cinquantaine.
L'apparition de la ménopause est en relation avec certains facteurs bien documentés :
L'hérédité : mère et fille seront ménopausées relativement au même âge.
La morbidité, importante à l'âge de la ménopause, est en relation d'une part avec les signes fonctionnels propres à ce phénomène, d'autre part avec des pathologies associées survenant à cet âge.
L'incidence de la morbidité et de la mortalité par troubles cardio-vasculaires
est au départ plus faible chez la femme que chez l'homme mais s'accroît
nettement après la ménopause naturelle.
En 1997, 10 millions de femmes sont ménopausées en France et 400 000 femmes le deviennent chaque année. Le nombre s'accroît d'autant plus que les enfants du "Baby-Boom" arrivent à la cinquantaine. 80 % des femmes signalent des troubles dès la 1ère année de leur ménopause, mais les conséquences sévères surviennent en moyenne après 10 ans de privation hormonale. La ménopause constitue donc un énorme enjeu socio-économique actuellement et dans les années à venir , justifiant l'institution d'une politique efficace de prévention.
Actuellement en France, 12 % des femmes ménopausées bénéficient d'un traitement substitutif pour 11 % en Belgique, 18 % en Allemagne de l'Ouest et 28 % aux Etats-Unis.
Les mécanismes régulateurs de la fonction génitale féminine mettent en jeu l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Les acteurs intervenant sur cet axe sont nombreux : stéroïdes sexuels et peptides du liquide folliculaire au niveau ovarien, gonadotrophines au niveau hypophysaire, peptides hypothalamiques et neurotransmetteurs centraux.
L'origine exacte du dérèglement de la fonction ovulatoire aboutissant à la ménopause n'est pas connue.
La ménopause est généralement précédée par plusieurs mois à plusieurs années d'irrégularités menstruelles où le tableau hormonal est dominé par une insuffisance en progestérone. Parallèlement à l'épuisement du stock folliculaire, l'activité inhibine ovarienne se tarit progressivement. Il en résulte une levée du rétrocontrôle négatif exercée sur la sécrétion de FSH ; peu à peu le taux de FSH s'élève et ceci malgré des taux normaux ou élevés d'estradiol. Le taux de FSH peut s'élever dans le plasma plusieurs années avant la ménopause. Après la ménopause, la production quotidienne de FSH est généralement multipliée par 10 avec un taux relativement stable d'un jour à l'autre. Ce taux reste élevé de très nombreuses années après la ménopause. La LH voit son taux plasmatique s'élever plus tardivement que la FSH et souvent seulement à l'installation de la ménopause. Le taux est multiplié par 5. Encore totalement dépendante de la pulsatilité du Gn-RH son taux peut varier dans une même journée et d'un jour à l'autre.
L'élévation du taux de FSH plasmatique est responsable d'une maturation folliculaire accélérée et donc de cycles plus courts (phase folliculaire raccourcie). Ces cycles, d'abord, ponctués d'une ovulation, mais avec une phase lutéale très souvent inadéquate, perdent progressivement leur caractère ovulatoire. Peu à peu apparaissent des hémorragies de privation irrégulières en l'absence de décalage thermique lorsque le taux sérique des estrogènes baisse. Des périodes parfois prolongées, d'aménorrhée totale peuvent donner une fausse impression de ménopause confirmée alors qu'il existe une hyperestrogénie relative.
Globalement, la période préménopausique coïncide avec une diminution progressive des estrogènes (estradiol) avec parallèlement une diminution du rapport estradiol/estrone. Quand la ménopause est installée, l'insuffisance estrogénique est la règle. L'estrogène majeur est alors l'estrone dont l'origine est essentiellement périphérique par aromatisation des androgènes surrénaliens ou ovariens. En effet, malgré l'extinction du capital folliculaire, les ovaires ne sont pas complètement au repos et le stroma ovarien conserve la faculté de synthétiser des androgènes (androstènedione et testostérone). Par ailleurs, les surrénales ont entamé un ralentissement de leur production stéroïdienne.
De ce fait malgré la diminution de la production androgénique, plusieurs facteurs concourent à l'instauration d'un état d'hyperandrogénie relative plus ou moins important selon les femmes : insuffisance estrogénique, diminution de la production de la protéine porteuse SBP (Sex Binding Protein) et augmentation du taux d'aromatisation qui passe de 1,4 % à 2,7 % après la ménopause. L'aromatisation de l'androstènedione en estrogène ayant lieu essentiel-lement au niveau des adipocytes, ceci explique les taux d'estrogènes plus importants trouvés chez les femmes obèses et donc la disparité observée dans les manifestations cliniques majeures de l'hypo-estrogénie post-ménopause : l'ostéoporose et le risque cardio-vasculaire.
Selon l'A. F. E. M.(Association française pour l'étude de la ménopause), les principaux désagréments rencontrés par les femmes lors de la ménopause sont les suivants :
Bouffées de chaleur 67 %
En période d'imprégnation estrogénique, la femme possède un profil lipidique "favorable" différent de celui de l'homme : triglycérides, VLDL et LDL-cholestérol et ApoB plus bas, HDL-cholestérol et ApoA1 plus élevés. Après l'installation de la ménopause, on observe une augmentation des triglycérides et du cholestérol, une baisse modérée des HDL mais surtout une augmentation importante du LDL-cholestérol et de l'ApoB. Ces perturbations contribuent à l'augmentation du risque athéromateux, principale cause de mortalité chez les femmes ménopausées.
Globalement, le taux des accidents cardio-vasculaires chez la femme ménopausée non traitée rejoint celui observé chez l'homme.
Dans tous les pays, la fréquence des cancers mammaires et gynécologiques augmente avec l'âge, avec une incidence maximale après la ménopause :
le cancer du sein atteint une femme sur onze environ en France avec 2 pics de fréquence (45 - 50 ans et 65 - 70 ans). Il est plus fréquent chez les femmes précocement pubères, celles qui sont ménopausées tardivement et chez les obèses, en relation avec l'imprégnation estrogénique. Le risque relatif des thérapeutiques substitutives estrogéniques sur l'incidence du cancer du sein est en relation avec la posologie. Les doses utilisées en France actuellement, proches des valeurs physiologiques, semblent inoffensives (études à 10 ans). Néanmoins, la prudence reste de règle : abstention thérapeutique ou évaluation risque/bénéfice avec un suivi rapproché lors d'antécédents personnels de mastopathies bénignes et d'antécédents familiaux de cancers du sein.
en moyenne, 90 % des cancers de l'endomètre, 75 % des cancers de l'ovaire et 65 % des cancers du col surviennent après 50 ans. La fréquence du cancer du col justifie impérativement le dépistage par frottis du col chez toute femme ménopausée.
Les cancers du col et de l'ovaire ne semblent pas être hormonodépendants. L'incidence du cancer de l'endomètre est par contre corrélée avec une ménopause tardive, parfois avec l'obésité. Aux Etats Unis, l'administration d'estrogènes seuls à fortes doses aux femmes ménopausées dans les années 1970, a entraîné une augmentation de la fréquence des hyperplasies et des cancers de l'endomètre (20 % des femmes traitées). Ce risque semble toutefois relatif lorsque le traitement substitutif hormonal associe aux estrogènes un progestatif, ce dernier pendant 12 jours.
Atrophie de l'urothélium de l'urètre et de la vessie
50 % des femmes âgées de plus de 60 ans signalent un trouble génito-urinaire (incontinence urinaire : 30 %). Ces troubles sont estrogéno-dépendants.
Directement dépendants de la fonction ovulatoire, les taux circulants de stéroïdes sexuels trouvés pendant la période périménopausique sont extrêmement variables.
En présence d'une irrégularité des cycles menstruels, le dosage de la FSH, s'il est élevé, témoigne de l'entrée en période de périménopause de la femme mais il n'est absolument pas prédictif de la chronologie des évènements ultérieurs. La conséquence majeure de ces irrégularités demeure malgré tout l'insuffisance en progestérone, mise en évidence par des taux bas ou effondrés en deuxième partie du cycle. Ce taux effondré explique les symptômes rencontrés pendant cette période et fournit également les bases physiopathologiques nécessaires au traitement hormonal de la périménopause. Parallèlement, on observe, assez souvent, un taux d'estradiol normal ou élevé et une LH normale ou peu augmentée.
Après un an d'aménorrhée, l'association typique de gonadotrophines élevées (FSH et LH) et d'un estradiol bas témoigne d'une ménopause définitivement installée dans 90 % des cas.
Les résultats des dosages de FSH et d'estradiol effectués en périménopause, parfois paradoxaux, témoignent de l'extrême variabilité du fonctionnement ovarien pendant cette période intermédiaire.
Si le taux d'estradiol diminue progressivement au cours de ces années, le taux d'estrone reste identique et peut même s'élever du fait de l'augmentation progressive du taux d'aromatisation périphérique de l'androstènedione d'origine surrénalienne.
La masse osseuse de la femme augmente jusqu'à 30 ans, reste plus ou moins stable puis diminue très significativement à la ménopause en relation avec la carence estrogénique: la réduction de la masse osseuse en dessous des valeurs normales définit l'ostéoporose qui est la principale complication de la ménopause avec douleurs rachidiennes, tassements vertébraux et fractures.
Tableau 1. - Les deux types d'ostéoporose.
Le risque ostéoporotique est fonction du capital osseux de départ et de la rapidité de la perte osseuse post-ménopausique (perte de l'ordre de 1 à 2 % par an, plus élevée chez certaines femmes : "fast bone loosers"). Un certain nombre de facteurs de risque ont été identifiés.
Tableau 2. -Facteurs influençant l'ostéoporose.
Le mécanisme d'action des estrogènes sur le tissu osseux est encore incomplètement connu. Il associe vraisemblablement des effets indirects en relation avec les hormones calciotropes (calcitonine, vitamine D, parathormone) et des effets directs par le biais de récepteurs aux estrogènes fonctionnels récemment mis en évidence dans des cultures d'ostéoblastes humains.
Au cours de la ménopause, la balance calcique est négative (-30 à -150 mg/j) en relation avec une résorption osseuse accrue malgré une formation osseuse inchangée ou même augmentée. On note une légère augmentation de la calcémie qui reste cependant dans les valeurs normales. La carence estrogénique diminue l'absorption digestive du calcium ainsi que sa réabsorption tubulaire, favorisant également l'hypercalciurie : un traitement substitutif estrogénique corrige rapidement ces fonctions. La parathormone est inchangée avant et après la ménopause, de même que la vitamine D en l'absence de carence.
Marqueurs de la formation de l'os
Les phosphatases alcalines représentent un marqueur peu sensible, et peu spécifique du métabolisme osseux au cours de l'exploration de l'ostéoporose. Une augmentation modérée est à interpréter en fonction d'une rétention hépatique, un défaut de minéralisation osseuse ou un remodelage excessif. L'iso-enzyme spécifique de l'os peut être évaluée par électrophorèse (technique semi-quantitative). Depuis peu, un dosage radiométrique a été commercialisé, spécifique de la fraction osseuse de la phosphatase alcaline.
L'ostéocalcine ou Bone Gla Protein (BGP) est synthétisée par les ostéoblastes en présence de vitamine D. Elle est incorporée dans la trame protéique non encore minéralisée. Une faible partie de l'ostéocalcine néo-synthétisée est libérée dans la circulation, rendant possible son dosage (radio-immunologique). C'est une protéine non collagénique, fragile, nécessitant une centrifugation immédiate après le prélèvement et congélation rapide du sérum. Les concentrations sériques (valeurs usuelles : 3,0 à 9,0 mg/l) sont corrélées spécifiquement à la formation osseuse et son augmentation (environ 50 %) est nette en post-ménopause : un traitement hormonal substitutif permet un retour à la normale en quelques mois.
Marqueurs de la résorption de l'os
L'index de NORDIN permet de quantifier l'excrétion urinaire calcique tout en étant indépendant de l'apport alimentaire, de l'absorption digestive, du sexe et de la taille. La calciurie est le reflet de l'activité ostéoclastique.On détermine l'excrétion urinaire du calcium et de la créatinine sur un recueil urinaire minuté (2 heures) chez un sujet à jeûn. La calciurie ainsi déterminée est alors indépendante des apports alimentaires à la différence de la calciurie de 24 heures. Les valeurs usuelles sont inférieures à 0,30 mmol / mmol créat. permet de quantifier l'excrétion urinaire calcique tout en étant indépendant de l'apport alimentaire, de l'absorption digestive, du sexe et de la taille. La calciurie est le reflet de l'activité ostéoclastique.On détermine l'excrétion urinaire du calcium et de la créatinine sur un recueil urinaire minuté (2 heures) chez un sujet à jeûn. La calciurie ainsi déterminée est alors indépendante des apports alimentaires à la différence de la calciurie de 24 heures. Les valeurs usuelles sont inférieures à 0,30 mmol / mmol créat.
Hydroxyproline : C'est un aminoacide non essentiel, libéré lors de la dégradation du collagène et non réutilisé pour sa synthèse. Toutefois, 15 à 50 % de l'excrétion urinaire journalière d'hydroxyproline ne provient pas de l'os. Sa détermination doit être effectuée après un régime pauvre en collagène. On évalue de préférence le rapport hydroxyproline / créatinine sur un recueil urinaire minuté sur 2 heures (conditions identiques à l'index de Nordin). Le rapport, normalement inférieur à 30 pmol/mmol, est augmenté dans les résorptions osseuses dont l'ostéoporose. Ce rapport se modifie rapidement vers les valeurs normales au cours de Traitement Hormonal Substitutif (THS) de la ménopause.
Pyridinoline : La pyridinoline (Pyr.) est présente dans le collagène de type I de l'os et dans le collagène de type II du cartilage, mais est absente du collagène de la peau. La déoxypyridinoline (DPyr.) est trouvée spécifiquement dans le collagène de type I de l'os. Ces 2 nouveaux marqueurs sont donc plus spécifiques de la résorption osseuse que l'hydroxyproline, d'autant que leur excrétion est urinaire sans métabolisation. Une augmentation de 60 à 90 % est notée lors des carences estrogéniques avec retour à la normale en 6 mois après THS. : La pyridinoline (Pyr.) est présente dans le collagène de type I de l'os et dans le collagène de type II du cartilage, mais est absente du collagène de la peau. La déoxypyridinoline (DPyr.) est trouvée spécifiquement dans le collagène de type I de l'os. Ces 2 nouveaux marqueurs sont donc plus spécifiques de la résorption osseuse que l'hydroxyproline, d'autant que leur excrétion est urinaire sans métabolisation. Une augmentation de 60 à 90 % est notée lors des carences estrogéniques avec retour à la normale en 6 mois après THS.
Cross laps : Le Cross laps est un peptide de séquence commun de 8 aminoacides sur la chaîne du collagène de type I située sur le télopeptide en C terminal. Ce peptide est libéré dans les urines au moment de la dégradation du collagène d'origine osseuse.
Le stade ostéoporotique est significativement corrélé avec l'ancienneté de la ménopause, le capital osseux de départ et la rapidité du turnover. Si les deux premiers points sont aisés à établir respectivement par l'interrogatoire et les investigations ostéodensitométriques, le turnover est plus délicat à évaluer en fonction de la spécificité des différents marqueurs. Les marqueurs traditionnels (phosphatase alcaline, excrétion urinaire du calcium et de l'hydroxyproline, ostéocalcine) augmentent globalement chez les femmes ménopausées par rapport aux femmes non ménopausées et régressent en relation avec l'instauration du traitement hormonal substitutif. Les taux de la Deoxypyridinoline et du Cross laps sont très bien corrélés avec la résorption osseuse et régressent dans les 6 mois suivant l'instauration du THS, permettant d'évaluer l'observance thérapeutique à long terme. Ces nouveaux marqueurs devraient permettre de sélectionner, au moins dans un premier temps, les femmes à haut risque d'ostéoporose post-ménopausique. Une carence en vitamine D, entraînant parfois une hyperparathyroïdie secondaire et contribuant ainsi à la perte osseuse, doit aussi être systématiquement écartée.
Tableau 3. - Principaux marqueurs du métabolisme phospho-calcique.
Les limites de l'ostéodensitométrie dans l'ostéoporose
Le risque relatif de fracture augmente
de 30 à 70 % lorsque la densité osseuse diminue d'une déviation standard.
L'évolution du métabolisme lipidique de la femme ménopausée implique une surveillance de ces paramètres. Les différentes conférences de consensus recommandent actuellement les taux lipidiques suivants :
Cholestérol total : 2 g/l à 2,5 g/l
Triglycérides : < 2 g/l (ou mieux 1,50 g/l)
Cholestérol HDL > 0,35 g/l
Cholestérol LDL calculé par la formule de FRIEDEWALD (valable si les triglycérides
sont inférieurs à 3 g/l) :
Apo A1 > 1,20 g/l
Apo B < 1,30 g/l
Dans la ménopause non traitée, le cholestérol augmente, les triglycérides restent stables ou augmentent ainsi que le cholestérol HDL, tandis que l'apolipoprotéine B augmente.
Les modifications de l'hémostase liées
à la ménopause naturelle semblent moins importantes que celles observées après
ménopause chirurgicale.
Les études les plus récentes mettent en
évidence l'effet bénéfique des traitements substitutifs hormonaux
(THS) de la ménopause.
Le choix du mode d'administration de
l'estrogénothérapie sera orienté par les facteurs de risque cardio-vasculaires et par
la préférence de la patiente. L'administration per os peu contraignante, corrige le
profil lipidique de la ménopause non traitée (augmentation du cholestérol des HDL,
diminution du cholestérol des LDL). Par contre la voie orale provoque un embol massif
d'estradiol au niveau hépatique, accompagné notamment d'une synthèse accrue de la SBP,
du cholestérol VLDL, des triglycérides, de l'estrone et de son sulfate.
Tableau 4. - Variations du bilan lipidique à la ménopause.
Absolues
Cancers du sein ou de l'utérus
Relatives
Fibromes utérins
Tableau 5. - Surveillance du THS.
Cas particulier : contrôle du taux circulant d'estradiol
Taux habituellement recommandé dans les publications : 50 pg/ml = 180 pmol/l
Préférer des valeurs de l'ordre de la phase folliculaire.
Tableau 6. - Surveillance du THS : dosage de l'estradiol plasmatique.
Les valeurs absolues des dosages d'estradiol sont à relativiser auprès des prescripteurs = grandes variations intertechniques, ainsi que le démontrent les résultats du contrôle de qualité national.
THS à court terme
:
THS à 5 ans :
THS à 10 ans :
En France, il y a 10 millions de femmes ménopausées et 300.000 femmes atteignent la ménopause chaque année. 8 % de femmes sont traitées par THS.
Source : Proceedings of a Symposium Consensus Development Conference on Osteoporosis Am. ; J. Med 1991 : 91, 1S-68S.
Facteurs liés au vécu de la patiente :
La ménopause n'est pas une maladie, mais il existe un traitement.
Facteurs liés à la relation médecin/patiente :
50 % des sujets sortant d'une consultation n'ont pas compris
leur traitement.
Facteurs liés au traitement (modalités) :
Compréhension du traitement
Facteurs liés à l'environnement :
Pro-médicaments ou anti-médicaments
Source : S. MIMOUN - Reproduction humaine et hormones, 1994 ; 2/n°3 ; 95-101
En France, 12 % des femmes ménopausées sont traitées; 20 % des femmes arrêtent leur traitement après un an et 30 % ne l'achèteront pas (Conférence européenne de consensus sur la ménopause - Montreux 1996)
Enquête AFEM-NOVO-SOFRES - Gyn. Obs - 1993 - 323 femmes :
1 femme sur 2 ressent des troubles liés à la ménopause.
Tableau 7. - Formes galéniques de THS de la ménopause : estrogènes seuls.
Tableau 8. - Formes galéniques de THS de la ménopause : progestatifs seuls.
Tableau 9. - Associations.
Inhiber la résorption osseuse
THS
CALCITONINE
DIPHOSPHONATE
CALCIUM
Stimuler la formation osseuse
FLUOR
STEROIDES ANABOLISANTS
PARATHORMONEVITAMINE D
EXERCICE PHYSIQUE
Prévenir les chutes
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Dernière révision : 10.06.05