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L'hyperglycémie liée à un traumatisme aigu, indépendamment de la présence ou non d'antécédents de diabète, a été décrite par Claude Bernard à la fin du XIXe siècle. Ce phénomène est connu dans de nombreuses situations cliniques relevant de la médecine intensive. Le dogme selon lequel il s'agit d'une réaction d'adaptation au stress aigu, qui ne justifie pas d'intervention particulière sauf en cas d'hyperglycémie importante, a longtemps prévalu.1 Le seuil d'intervention correspondait au seuil de diurèse osmotique, alors que l'hyperglycémie modérée était considérée comme bénéfique pour les organes et tissus dépendant du glucose tels le système nerveux central ou les cellules sanguines («plus il y a de glucose, mieux c'est»).
Or, il existe des arguments indirects de nature à alimenter le doute quant à la pertinence de ce concept. On a ainsi pu montrer que le degré d'hyperglycémie représentait un facteur pronostique négatif dans diverses conditions rencontrées en soins intensifs. Une glycémie augmentée à l'admission en cas d'infarctus du myocarde est corrélée avec un risque accru de réinfarcissement, d'insuffisance cardiaque, une taille d'infarctus et une mortalité augmentées.2 La valeur pronostique de l'hyperglycémie a également été démontrée dans l'accident vasculaire cérébral ischémique,3 le traumatisme crânio-cérébral,4 en cas de brûlure sévère5 et dans les suites d'une chirurgie cardiaque.6 Le rôle du diabète en tant que facteur pronostique négatif indépendant par rapport aux complications cardiovasculaires en général et en cas d'infarctus en particulier est bien connu.7
La démonstration du lien de causalité entre hyperglycémie et augmentation de la morbidité et mortalité passe cependant par celle de l'effet bénéfique d'une intervention visant à une normalisation de la glycémie. Plusieurs publications récentes vont dans ce sens. Cet article propose une revue de la littérature concernant les résultats cliniques obtenus par l'administration d'insuline en soins intensifs d'une part, et les données quant aux mécanismes physiopathologiques impliqués d'autre part.
La majorité des études publiées sur ce sujet concerne la prise en charge médico-chirurgicale de la cardiopathie ischémique. Le concept de cardio-protection par administration d'une perfusion de glucose-insuline-potassium (GIK) a été introduit pour la première fois en 1962.8 Le mécanisme postulé initialement était un effet repolarisant sur la membrane du cardiomyocyte, mais l'attention s'est rapidement déplacée vers les effets métaboliques de ce traitement,9 abordés plus en détail dans le chapitre suivant.
L'intérêt initial pour cette approche est cependant retombé par la suite, les autres études ayant donné des résultats non significatifs en termes d'effet sur la mortalité. La plupart de ces travaux étaient cependant affectés par des lacunes de conception et une puissance statistique insuffisante, relevées dans une méta-analyse de la littérature sur le traitement par GIK dans l'infarctus du myocarde publiée en 1997.10 Neuf études randomisées publiées entre 1965 et 1987 avec un total de 1932 patients (diabétiques et non diabétiques) y ont été retenues. La réduction de mortalité en cas de traitement par GIK y était de 28%. Les données ne concernent que la phase intrahospitalière, mais avec des durées de séjour sensiblement plus longues à cette époque.
L'intérêt pour le traitement d'insuline-glucose à l'ère de la revascularisation coronarienne a été renouvelé par l'étude DIGAMI.11 Il s'agit d'une étude prospective randomisée contrôlée qui a inclus 620 patients diabétiques avec une glycémie à l'admission supérieure à 11 mmol/l entre 1990 et 1994. Trois cent six patients ont été traités par une perfusion intraveineuse d'insuline-glucose visant une normalisation de la glycémie rapide et soutenue pendant au moins 24 heures. Ce traitement était suivi d'une insulinothérapie sous-cutanée (trois injections d'insuline rapide aux repas, une injection d'insuline NPH au coucher) pendant au moins trois mois. Le groupe contrôle était maintenu sous traitement antidiabétique conventionnel, sans objectif de normalisation glycémique rapide. Le résultat principal a été une réduction de la mortalité dans le groupe sous insulinothérapie intensive de 31% à une année et 28% à 3,4 années. Aucune complication n'a été associée à l'insulinothérapie intensifiée hormis un taux d'hypoglycémies de 15% pendant la période d'administration intraveineuse, resté sans conséquence toutefois. En ambulatoire, 10% des patients ont interrompu l'insulinothérapie sous-cutanée en raison d'hypoglycémies. A noter que l'absence d'administration de potassium d'office avec la perfusion d'insuline-glucose ici n'a pas entraîné de risque accru d'hypokaliémie. Selon les standards de l'époque, une revascularisation aiguë par thrombolyse a été pratiquée chez 50% des patients des deux groupes.
Un bénéfice important du traitement de GIK en association avec la thrombolyse a également été obtenu dans l'étude ECLA.12 Quatre cent sept patients (diabétiques et non diabétiques), dont 62% ayant bénéficié d'une thrombolyse, y ont été randomisés. Dans le groupe GIK + thrombolyse, la mortalité intrahospitalière était diminuée de 66%. En incluant les patients non revascularisés, le bénéfice du GIK était de 42%.
Le traitement de GIK a également eu un effet favorable sur la mortalité à 30 jours en association avec l'angioplastie primaire chez 940 patients (dont 10,5% de diabétiques) dans une récente étude hollandaise.13 La réduction de mortalité dans le groupe GIK + angioplastie était de 72% en l'absence de signes d'insuffisance cardiaque. La tendance à une mortalité augmentée chez les patients présentant des signes d'insuffisance cardiaque, un résultat en contradiction avec l'étude ECLA et les données expérimentales chez l'animal, est probablement secondaire à la surcharge en volume liée à un débit élevé de la perfusion de GIK dans cette étude.14
Contrairement à ces résultats, l'étude Pol-GIK15 (954 patients) a montré une mortalité plus importante dans le groupe GIK. Celle-ci s'explique probablement par la dose de GIK plus faible dans cette étude. En effet, dans l'étude ECLA, où deux doses de GIK ont été comparées, seuls les patients traités par la dose élevée gardaient un bénéfice significatif en termes de survie à une année (63%).12 Dans la méta-analyse citée plus haut,10 le traitement par GIK s'est révélé le plus efficace dans les quatre études avec les doses de GIK les plus élevées.
Dans le domaine de la chirurgie de revascularisation coronarienne, plusieurs études ont montré l'effet favorable de l'administration de GIK sur la morbidité associée (en particulier les complications infectieuses) et la rapidité de récupération fonctionnelle postopératoire tant chez le patient non diabétique16 que diabétique.17 Dans une étude effectuée entre 1987 et 2001 chez 3554 patients diabétiques traités par pontage aorto-coronarien, le maintien d'un contrôle glycémique plus strict par insulinothérapie intraveineuse (glycémie postopératoire moyenne 9,6 mmol/l) a permis une réduction de la mortalité totale de 53% dans le groupe traitement par rapport au groupe contrôle traité par insulinothérapie sous-cutanée (glycémie postopératoire moyenne 11,7 mmol/l).18
A l'heure actuelle, dans l'attente de futures études sur le sujet, plusieurs questions d'ordre technique par rapport à la gestion de l'insulinothérapie en chirurgie cardiovasculaire tels l'algorithme d'ajustement des doses de l'insuline, le moment de début et la durée optimale du traitement font l'objet d'un débat dont le détail dépasserait le cadre du présent article. Il apparaît cependant déjà que le maintien de l'insulinothérapie intraveineuse jusqu'au troisième jour postopératoire donne des résultats supérieurs au traitement limité au jour opératoire.18
Dans l'accident vasculaire cérébral, une seule étude pilote sur l'administration de GIK pendant 24 heures dans l'AVC ischémique en cas de déséquilibre glycémique modéré a été publiée. Elle n'a pas eu d'impact significatif sur la mortalité.19 Toutefois, le GIK n'était pas dosé de manière à avoir un impact glycémique significatif.
Dans tous les autres travaux présentés jusqu'ici, la correction de l'hyperglycémie n'était d'ailleurs que partielle sous insulinothérapie intensifiée. C'est le groupe de Van den Berghe20 qui a publié la première étude sur l'effet d'une normalisation complète de la glycémie. Il s'agit d'une étude prospective, randomisée et contrôlée sur 1548 patients consécutifs admis aux soins intensifs dans les suites d'interventions chirurgicales ou traumatismes majeurs pendant l'année 2000 et traités par ventilation mécanique. Treize pour cent étaient connus pour un diabète. Le groupe intervention a été mis sous perfusion d'insuline en cas de glycémie supérieure à 6,1 mmol/l dans le but de maintenir une glycémie strictement normale (4,5-6,1 mmol/l). La durée de l'intervention se limitait à la période de séjour aux soins intensifs. Dans le groupe contrôle, une approche conventionnelle a été adoptée, avec introduction d'insuline uniquement en cas de glycémie supérieure à 12 mmol/l, pour un maintien de la glycémie entre 10 et 11 mmol/l. L'insulinothérapie intensifiée a résulté en une diminution impressionnante de la mortalité globale de 42% pendant le séjour aux soins intensifs et de 34% pour la durée totale d'hospitalisation (tableau 1). Le bénéfice le plus important a été observé en cas de défaillance multi-organique d'origine septique. Au-delà de la mortalité, l'insulinothérapie intensifiée a également permis de diminuer les épisodes de septicémie de 46%, le taux d'insuffisance rénale aiguë nécessitant une épuration extracorporelle de 41%, le nombre de transfusions sanguines de 50%, la fréquence de neuropathie des soins intensifs de 44% et la durée de séjour en soins intensifs en cas de séjour de plus de cinq jours. Il n'y avait pas de différence entre patients diabétiques et non diabétiques. Aucune complication liée à l'insulinothérapie intensifiée n'a été observée.
L'hyperglycémie associée à de nombreuses pathologies rencontrées en milieu de soins intensifs s'inscrit dans l'interaction complexe de phénomènes inflammatoires, traumatiques et ischémiques de degrés divers. Il en résulte une production accrue de cytokines, d'hormones de stress comme les catécholamines et le cortisol, une hyperactivité du système sympathique, qui entraînent un état d'insulino-résistance prononcé. Cet état s'accompagne de perturbations du métabolisme lipidique, d'un catabolisme protéique aggravé, d'un stress oxydatif accru, d'une dysfonction endothéliale, d'altérations thrombogènes de l'hémostase et d'une immunosuppression liée à l'atteinte de la fonction leucocytaire et des macrophages. Le risque infectieux accru en cas de déséquilibre hyperglycémique chez le diabétique en est l'illustration.21 Un impact favorable de l'insuline a été documenté sur plusieurs de ces altérations, au-delà de ses effets purement métaboliques (fig. 1). Ceux-ci ont été étudiés en détail dans l'ischémie et la reperfusion du myocarde. En guise de rapide aperçu, on retiendra qu'en conditions normales, la production d'ATP par le cardiomyocyte résulte à 60-70% de la bêta-oxydation d'acides gras et à 30-40% de la glycolyse. En cas d'ischémie, la libération d'hormones de stress et de l'activation sympathique augmentent la lipolyse et les taux circulants d'acides gras libres. L'hypoxie inhibe l'oxydation du glucose et des acides gras, mais cette dernière voie se retrouve relativement favorisée (fig. 1).22 L'oxydation prédominante d'acides gras inhibe elle-même la glycolyse et aggrave l'hypoxie cellulaire par une consommation d'oxygène plus importante qu'en cas d'oxydation du glucose. En même temps, l'accumulation de produits intermédiaires de la bêta-oxydation incomplète augmente le taux de radicaux libres lors de la reperfusion, le risque d'arythmies et diminue la contractilité du myocarde. L'insulino-résistance aiguë aggrave ces déséquilibres. Un diabète préexistant contribue à renforcer encore ces altérations. L'administration d'insuline favorise le rétablissement de la glycolyse par rapport à l'oxydation des acides gras via l'augmentation du transport du glucose dans la cellule, de l'activité glycolytique, et en inhibant la bêta-oxydation des acides gras et la lipolyse périphérique.23 Au-delà du cardiomyocyte, ces effets sont également importants pour l'intégrité des cellules endothéliale et musculaire lisse.
L'insuline a des propriétés vasodilatatrices, également documentées lors d'une perfusion intracoronarienne, ainsi qu'un impact favorable sur divers marqueurs de dysfonction endothéliale (fig. 2).24 Cliniquement, l'administration de GIK résulte en une amélioration de la contractilité, une diminution de la consommation myocardique d'oxygène, du risque d'arythmies et de la taille de l'infarctus.25
Une amélioration de la fonction des neutrophiles et macrophages, une diminution de l'inflammation (baisse de la CRP)26 du stress oxydatif et des altérations de l'hémostase ont également été décrites sous insulinothérapie intensifiée.27 Plus récemment, un effet direct de l'insuline, indépendant de ses effets métaboliques, sur la survie cellulaire via l'activation de mécanismes antiapoptotiques a été proposé (fig. 2).28,29
Quant à la question du rôle du potassium associé à la perfusion d'insuline-glucose, on ne dispose pas de données permettant de l'évaluer de façon spécifique et concluante. Le maintien de la supplémentation en potassium dans le cadre de la routine clinique reste donc basé sur le but d'éviter les risques associés à l'hypokaliémie secondaire au mouvement du potassium vers l'intérieur de la cellule induit par l'administration d'insuline et de glucose.
On peut encore relever ici que les effets bénéfiques de l'administration aiguë d'insuline à des patients diabétiques en cas d'infarctus soulignent l'importance des altérations métaboliques présentes et permettent de remettre en question le concept selon lequel le pronostic plus défavorable en cas de diabète résulterait principalement de la présence de complications micro et macrovasculaires plus sévères, préexistantes et peu réversibles. Ce constat prend toute son importance compte tenu de nombreuses études ayant révélé une sous-utilisation de traitements pourtant reconnus comme efficaces chez le patient diabétique coronarien.30,31
Le traitement d'insuline-glucose s'est révélé hautement efficace (cf. les valeurs de NNT récapitulées dans le tableau 1) en termes de réduction de mortalité et de complications associées dans plusieurs pathologies relevant des soins intensifs, soulignant l'importance d'une intervention visant la correction des déséquilibres métaboliques et perturbations associées dans le cadre d'un stress aigu. Van den Berghe et coll.20 ont démontré que l'insulinothérapie titrée dans le but de la normalisation de la glycémie en soins intensifs représente un traitement simple, sûr, efficace et bon marché. Malgré de nombreuses questions ouvertes quant aux mécanismes exacts de ce traitement, ses modalités optimales, et la possibilité d'extrapoler ses indications à partir des situations particulières dans lesquelles il a été étudié infarctus, chirurgie cardiaque, soins intensifs chirurgicaux, patients diabétiques ou non quelques conclusions pour la pratique clinique peuvent être tirées. Ainsi, l'application du protocole DIGAMI11 devrait faire partie intégrante de la routine clinique dans la prise en charge du patient diabétique hospitalisé pour un infarctus. Compte tenu des résultats semblables obtenus récemment chez le patient non diabétique,12,13 l'administration de GIK en phase aiguë devrait également être intégrée au traitement de l'infarctus dans ce cas, en l'absence d'insuffisance cardiaque. Mais il convient surtout de ne pas perdre de vue qu'à la fréquence anormalement élevée de diabète connu, parmi les patients présentant un infarctus du myocarde par rapport à la population générale (20 vs 5%), vient s'ajouter un pourcentage important de patients diabétiques ou intolérants au glucose méconnus. En dépistant activement un déséquilibre du métabolisme glucidique par hyperglycémie provoquée orale après trois mois dans une population de patients sans antécédents de diabète, hospitalisés pour infarctus, on a ainsi mis en évidence des taux d'intolérance au glucose de 40% et de diabète de 25%. Seuls 35% des patients avaient donc une tolérance au glucose normale.32 Dans l'accident vasculaire cérébral ischémique, le taux cumulé d'intolérance au glucose et diabète non diagnostiqué a été évalué à 42%.33 Ces patients à haut risque de complications cardiovasculaires futures méritent un dépistage systématique et une prise en charge préventive optimale à long terme au-delà de la phase aiguë.34
Parmi les questions ouvertes, le seuil glycémique pour l'initiation de l'insulinothérapie intensifiée et l'objectif glycémique restent sujets à débat faute de données comparatives. Dans une analyse multivariée des données de l'étude de Van den Berghe,20 le degré de réduction de la glycémie plutôt que la dose d'insuline administrée, est ressorti comme le principal facteur déterminant la diminution du taux de mortalité, avec un bénéfice maximal en cas de normalisation glycémique complète.35 Cela suggère que la glycémie est un bon reflet de l'efficacité de l'insulinothérapie, qu'elle peut donc servir de paramètre d'ajustement du traitement, et que l'objectif devrait être le maintien d'une glycémie normale. Cette hypothèse reste à étudier pour le traitement de l'infarctus.
La place et les bénéfices potentiels de l'insulinothérapie intensifiée dans la prise en charge des pathologies aiguës, mais ne relevant pas des soins intensifs, méritent également d'être étudiés attentivement compte tenu des multiples propriétés anaboliques, vasculaires, anti-inflammatoires, immuno-modulatrices et antiapoptotiques de l'insuline.
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