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Production de vaccins vivants atténués contre le coronavirus
Les vaccins à virus vivants atténués (LAV) sont prometteurs pour fournir une immunité protectrice sans provoquer de maladie. En recodant le génome du SARS-CoV-2, nous avons développé des candidats LAV qui sont atténués dans les études précliniques, induisent des réponses immunitaires protectrices des cellules B et T. Ils sont maintenant produits pour des essais cliniques chez l'homme.
Contexte
Le SARS-CoV-2 est à l'origine de la récente pandémie de maladies des voies respiratoires supérieures et de pneumonie. Comme tous les virus, il repose essentiellement sur la reprogrammation du métabolisme cellulaire, en particulier sur le détournement et l'utilisation de la machinerie de traduction de son hôte. L'objectif de ce projet était d'identifier les vulnérabilités du virus lors de son usurpation de la cellule hôte. Nous nous sommes attachés à tester les multiples aspects que le SARS-CoV-2 peut utiliser pour détourner la traduction de l'hôte, dans le but de produire des vaccins SARS-CoV-2 atténués.
Objectifs
Pour atténuer le SARS-CoV-2, nous nous sommes concentrés sur les stratégies qui affectent la traduction des ARNm viraux, à savoir la désoptimisation des paires de codons, l'augmentation des codons un-à-arrêt dans le génome du SARS-CoV-2, la modification de la cinétique de traduction des ARNm viraux, et l'exploration de l'impact de la modification de l'ARN viral.
Résultats
Pour ce faire, nous avons réuni cinq groupes de recherche qui, ensemble, disposent d'une expertise et de systèmes expérimentaux qui couvrent l'éventail de la biologie fondamentale de l'ARN, de la traduction cellulaire, de la virologie moléculaire et des systèmes animaux pour évaluer l'atténuation virale et les réponses immunitaires de l'hôte.
Au cours de ce projet, nous nous sommes concentrés sur quatre approches pour générer des virus SARS-CoV-2 atténués en tant que candidats vaccins. Les quatre approches sont basées sur le principe d'affecter la traduction de l'ARNm viral dans les cellules infectées, mais chaque approche est basée sur un autre principe. Avec ces quatre approches, nous avons fait des progrès significatifs. L'approche d'optimisation des paires de codons (CPD) et l'approche one-to-stop (OTS) ont conduit à des candidats vaccins SARS-CoV-2 entièrement atténués qui induisent des réponses immunitaires protectrices après l'infection/la vaccination. Deux vaccins candidats (sCPD9 et OTS228) ont passé avec succès les études précliniques et sont maintenant entrés dans la phase de production selon les bonnes pratiques de fabrication (GMP) afin de générer des doses de vaccin pour les essais cliniques de phase I/II chez l'homme. Au cours du développement préclinique et pour la préparation des essais cliniques chez l'homme, nous avons conclu un accord de collaboration en matière de recherche et de développement avec RocketVax AG, à Bâle. Avec Rocketvax, nous collaborons maintenant étroitement pour guider la production de vaccins GMP et planifier les paramètres des essais cliniques qui sont prévus pour la fin 2023 et le début 2024.
Nous avons également utilisé une approche pour ralentir ou accélérer la traduction des ARN viraux. Pour ce faire, nous avons identifié les codons à traduction lente et rapide et recodé le génome du SARS-CoV-2 afin de coder un plus grand nombre de codons lents ou rapides. Les deux versions ont gravement affecté la réplication virale et les premières études précliniques in vivo démontrent que ces virus sont atténués.
Enfin, nous avons évalué et partiellement cartographié la modification de l'ARN (méthylation) des ARN du SARS-CoV-2 et identifié la méthylation m6A dans le génome du SARS-CoV-2 et au premier nucléotide du 5'-terminus. Bien que ces travaux n'aient pas (encore) abouti à la production d'un SARS-CoV-2 atténué, l'identification de la méthylation m6A à l'extrémité 5'et l'identification d'une enzyme cellulaire qui modifie l'ARN viral sont nouvelles et prometteuses pour le développement de stratégies d'intervention antivirale.
En résumé, nous avons pu atténuer le SARS-CoV-2 en utilisant plusieurs approches et concevoir rationnellement des génomes de coronavirus recodés pour développer de nouveaux vaccins vivants atténués contre les coronavirus. Les stratégies que nous avons explorées ne sont pas seulement applicables au SARS-CoV-2, mais aussi aux nouveaux virus zoonotiques émergents à l'avenir.
Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle
Nos travaux ont abouti à des candidats vaccins vivants atténués, qui sont actuellement produits en vue d'essais cliniques chez l'homme. Nous pensons que ce type de vaccin viendra compléter les vaccins actuellement disponibles, basés sur la technologie de l'ARNm ou des vecteurs adénoviraux. Nous pensons que le vaccin vivant atténué contre le SARS-CoV-2 présentera des avantages par rapport aux vaccins actuels, car il contient tous les antigènes viraux, induit une immunité sur le site de l'infection (immunité muqueuse) et peut être appliqué par pulvérisation nasale.
Titre original
Recoding the SARS-CoV-2 genome - A multidisciplinary approach to generate live-attenuated coronavirus vaccines