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Les avancées considérables et récentes de la génétique moléculaire ont permis d'identifier de nombreux gènes responsables de la cardiomyopathie hypertrophique (CMH). Afin d'intégrer les connaissances génétiques de la CMH en cardiologie clinique, nous offrons à tous les patients et leurs familles atteints un conseil génétique et nous avons développé dans le cadre d'un projet pluridisciplinaire entre les Services de génétique médicale, de cardiologie et de cardiopédiatrie des HUG une puce à ADN de reséquençage pour un diagnostic moléculaire rapide de la CMH. Les données de cette étude pourront permettre d'approfondir les connaissances sur l'histoire naturelle de la CMH, d'améliorer les corrélations génotype-phénotype et d'établir à long terme des concepts thérapeutiques et préventifs adaptés spécifiquement à l'anomalie génétique de chaque patient ainsi que de leur famille.
La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est une maladie du myocarde caractérisée par une hypertrophie du ventricule gauche typiquement asymétrique et prédominant au niveau basoseptal. L'expression clinique est très variable d'une personne à une autre, même au sein d'une famille donnée. Cela concerne aussi bien l'âge d'apparition de l'hypertrophie cardiaque que celui des symptômes.1 De nombreux patients demeurent asymptomatiques ou peu symptomatiques alors que d'autres montrent des signes fonctionnels qui s'aggravent et deviennent invalidants. La gravité de la maladie est déterminée par le risque de «mort subite», qui peut constituer la première manifestation de la CMH souvent favorisée par un effort physique. La mortalité de la CMH en relation avec une mort subite cardiaque est estimée à environ 1% par an chez l'adulte.1 Les principales modalités thérapeutiques sont définies par un traitement médicamenteux (bêtabloquants ou inhibiteurs calciques), l'alcoolisation de l'hypertrophie septale ou dans de rares cas l'implantation d'un pacemaker. La prévention de la mort subite par arythmie ventriculaire fait surtout appel au défibrillateur implantable.
La prévalence de la CMH dans une population de jeunes adultes est estimée à environ 1/500.2 Les formes familiales représentent au moins 60% des cas et la transmission se fait alors selon le mode héréditaire autosomique dominant. La pénétrance, définie par le pourcentage des personnes porteuses d'une mutation qui expriment la maladie, est incomplète chez l'adulte. Elle est estimée à 70%. Dans le domaine moléculaire, la CMH est caractérisée par une hétérogénéité génétique très importante. En effet, à ce jour, quatorze gènes codant principalement pour des protéines du sarcomère cardiaque ont été identifiés : chaîne lourde b de la myosine MYH7, troponine T cardiaque TNNT2, alpha-tropomyosine TMP1, protéine C cardiaque de liaison à la myosine MYBPC3, chaîne légère essentielle MYL3 et régulatrice MYL2 de la myosine, chaîne lourde a de la myosine MYH6, troponine I cardiaque TNNI3, troponine C cardiaque TNNC1, actine cardiaque ACTC, titine TTN, protéine LIM du muscle cardiaque CRP3, et finalement, le phospholamban PLN ainsi que la sous-unité gamma2 de la protéine kinase PRKAG2 qui est impliquée dans des familles présentant à la fois une CMH et un syndrome de Wolff-Parkinson-White. Dans chacun de ces gènes, plusieurs mutations différentes ont été retrouvées, éparpillées dans tous les exons. La majorité des mutations sont des mutations faux sens modifiant un seul acide aminé de la protéine.
Des études génotype-phénotype ont permis de démontrer une certaine corrélation entre les différentes mutations retrouvées et la présentation clinique de la CMH. Par exemple, le phénotype lié aux différentes mutations dans le gène MYH7 varie considérablement. Certaines de ces mutations présentent un pronostic sévère avec une mortalité de 50% à l'âge de 40 ans alors que d'autres sont associées à un pronostic plus favorable.3 Il est possible de démontrer des corrélations génotype-phénotype également pour les mutations dans les gènes TNNT2, TMP1 et MYBPC3.4,5 Cependant, ces résultats doivent être considérés avec prudence dans la mesure où la taille des populations étudiées est faible, et les analyses effectuées essentiellement rétrospectives. Une étude étendue des corrélations génotype-phénotype sur un grand échantillon pourrait se révéler particulièrement utile dans l'évaluation du risque pronostique des patients atteints de CMH en permettant une prise en charge clinique spécifique à chaque anomalie génétique.
Dans le cadre d'une approche pluridisciplinaire complémentaire entre la génétique médicale et la cardiologie, nous offrons depuis 2002 un conseil génétique à tous les patients atteints d'une CMH. Cette consultation apporte des informations complémentaires au bilan cardiaque. Elle informe les patients notamment sur tous les aspects génétiques et héréditaires de la CMH, sur les avantages et limites d'un éventuel test génétique ainsi que sur les mesures de prévention. Vu l'hérédité autosomique dominante, le risque de récurrence pour un apparenté sain de premier degré est a priori de 50% et demande un suivi cardiaque régulier. Actuellement, il est recommandé de poursuivre chez les adultes à risque un bilan cardiaque tous les cinq ans.1 A cause de la pénétrance incomplète (70%) le risque de développer ultérieurement la maladie se réduit avec l'âge chez un adulte sain selon le «Théorème de Bayes» (outil statistique permettant de combiner différentes probabilités à une seule valeur) à 25%.
Etant donné qu'un diagnostic génétique a, des conséquences non seulement pour l'individu atteint mais également pour sa famille, la consultation de conseil génétique est considérée comme une médecine de famille et demande souvent un important soutien psychologique, en particulier dans le cadre d'une maladie liée à une éventuelle «mort subite».
Les demandes les plus fréquentes venant des familles concernent des renseignements sur la cause de l'atteinte, les risques de transmission et les possibilités d'avoir recours à un test prédictif ou même prénatal. Les demandes de la part des cardiologues concernent davantage le diagnostic positif ou différentiel.
Dans certaines situations, il est peut-être difficile de distinguer une CMH d'une autre hypertrophie du ventricule gauche, en particulier d'une hypertrophie ventriculaire modérée chez un jeune athlète. Dans ces cas, l'analyse moléculaire représente l'ultime recours pour poser un diagnostic certain d'une cardiomyopathie héréditaire. Il est d'autre part important d'identifier une origine génétique dans les cas sporadiques afin de mieux déterminer le risque de transmission pour la descendance.
La caractérisation d'une mutation chez le cas-index d'une famille donnée permet d'offrir aux apparentés asymptomatiques et sains à l'issue des examens cardiologiques un test prédictif sûr et rapide. Du fait des implications médicales et psychologiques complexes, les enjeux d'un tel diagnostic prédictif sont abordés dans le cadre d'un conseil génétique à plusieurs étapes. Après une première consultation d'information, un temps de réflexion est accordé (quelques jours ou plus) avant la prise de décision d'effectuer ou non le test prédictif. En cas de prélèvement sanguin pour analyse moléculaire, le résultat est toujours donné lors d'une consultation génétique en collaboration avec le cardiologue traitant. Cette approche est conforme aux directives et à la loi fédérale sur les analyses génétiques humaines6 et également appliquée dans d'autres centres européens.1,7 L'absence de la mutation familiale permet de soulager la personne à risque et de lui épargner un suivi cardiaque spécifique. La présence de la mutation augmente le risque de développer la maladie ultérieurement sans que ce soit cependant une certitude (pénétrance incomplète). Au vu des corrélations génotype-phénotype préliminaires, il n'est actuellement pas encore possible de prédire la sévérité, ni l'âge d'apparition de la maladie. Le but est surtout d'instaurer des contrôles cardiaques réguliers et spécifiques afin de poser un diagnostic précoce pour appliquer des stratégies thérapeutiques précoces. Les motifs pour demander un test prédictif sont le plus souvent la difficulté psychologique de vivre dans l'incertitude de développer un jour la maladie et/ou le souhait de connaître le risque de transmission pour la descendance.
Un diagnostic prénatal moléculaire pour la CMH est théoriquement possible si la mutation familiale a été préalablement identifiée. Une telle démarche doit cependant être discutée au cas par cas dans un cadre pluridisciplinaire pour des considérations éthiques (maladie principalement de l'adulte, expressivité variable, pénétrance incomplète).
L'hétérogénéité génétique et allélique importante de la CMH (quatorze gènes, nombreuses mutations différentes au sein des différents gènes) rend la recherche de mutations par les méthodes classiques d'analyses moléculaires sérielles (séquençage direct, SSCP, DHPLC) particulièrement longue, laborieuse et coûteuse. Ces approches demandent l'analyse individuelle de tous les exons codants ainsi que des jonctions introns-exons, amplifiés un à un par la PCR chez chacun des patients. Ainsi, elles ne peuvent raisonnablement être réalisées en routine dans des laboratoires de diagnostic moléculaire. Une grande amélioration du rendement et de l'efficacité est maintenant envisageable grâce au développement très récent des puces à ADN de reséquençage (resequencing chip, resequencing microarray).8 Les puces à ADN de reséquençage permettent d'analyser simultanément et en une seule étape la séquence complète de plusieurs gènes à choix. Cette technique qui a déjà été testée dans la détection des substitutions de nucléotides dans d'autres pathologies9 représente sans aucun doute l'outil de choix pour le diagnostic moléculaire de la CMH et les autres maladies mendéliennes caractérisées par une importante hétérogénéité génétique. Après l'étude des séquences des quatorze gènes connus à ce jour, nous avons conçu dans le cadre d'un projet pluridisciplinaire entre les Services de génétique médicale, de cardiologie et de cardiopédiatrie des HUG, une puce à ADN pour le diagnostic moléculaire de CMH. Cette puce contient tous les exons codants (nombre total : 160) ainsi que les jonctions introns-exons et les régions promotrices de douze des quatorze gènes pour lesquels des mutations ont été identifiées dans les CMH (tableau 1). Ainsi théoriquement, toutes les substitutions de nucléotides devraient être détectées avec une sensibilité théorique estimée à 99,99%. Les différentes étapes techniques de l'analyse par la puce sont illustrées sur la figure 1. Le projet a reçu l'accord de la commission d'éthique des HUG et nous testons actuellement l'efficacité de la puce sur une série d'ADN de patients atteints de CMH qui se sont portés volontaires.
Une meilleure connaissance de la cardiomyopathie hypertrophique héréditaire, grâce aux données moléculaires, a permis d'améliorer grandement la pertinence des informations données aux patients et à leurs apparentés lors des consultations de conseil génétique. En plus, les avancées technologiques, avec le développement des puces à ADN de reséquençage, ont permis d'envisager une recherche de mutation rapide et efficace par rapport aux méthodes traditionnelles d'analyse moléculaire. Afin d'intégrer de façon appropriée les progrès de la génétique moléculaire en cardiologie clinique, nous avons développé dans le cadre d'un projet pluridisciplinaire aux HUG une puce à ADN pour la CMH et offrons actuellement cette possibilité au patient dans le cadre d'un conseil génétique.