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Projekte
Telomerlänge in Leukämiezellen von Kindern
Die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit einer akuten lymphatischen Leukämie, abgekürzt als ALL bezeichnet, ist äusserst wirksam; acht von zehn Patienten werden mit den heute verfügbaren Therapien geheilt. Bei der selteneren akuten myeloischen Leukämie (AML) sind es sieben von zehn Patienten. Untersuchungen über noch unbekannte Mechanismen der Entstehung von Krebszellen können Erkenntnisse liefern, die zu neuen Ansätzen in der Therapie führen können. Dies ist das Ziel der Pilotstudie über die Telomerlänge in Leukämiezellen von Kindern.
Die DNS (DesoxyriboNucleinSäure) oder englisch DNA (Deoxyribonucleic Acid)
Die Zellen aller Lebewesen verfügen über eine Art Bauplan, die DNA. Das DNA Molekül einer einzigen menschlichen Zelle ist fast zwei Meter lang und liegt in den Chromosomen verpackt im Kern jeder Zelle. An den Enden der Chromosomen sitzt ein besonderer Teil der Erbsubstanz, den man als Telomer bezeichnet.
Telomere und ihre Bedeutung für die Zellteilung
Die Telomere spielen bei der Teilung und Vermehrung von Zellen eine wichtige Rolle. Bei jeder Zellteilung verkürzen sie sich. Danach werden die Telomere durch ein Reparatursystem wieder verlängert, damit die Zellen sich weiter teilen können. Mit der Alterung der Zelle nimmt die Reparatur der Telomere ab und damit auch ihre Länge. Sobald die Telomerlänge eine kritische Grenze unterschreitet, geht die Zelle dem Zelltod entgegen.
Telomere in Krebszellen
Eine zu rasche Teilung und Vermehrung ist eine zentrale Eigenschaft von Krebszellen. Viele Untersuchungen haben gezeigt, dass Telomere bei der Entstehung von Krebserkrankungen eine wichtige Rolle spielen. Mit neueren Studien konnte nachgewiesen werden, dass eine gezielte Blockierung der Reparatur von Telomeren in der Behandlung gewisser Formen von Blutkrebs wirksam ist.
Pilotstudie zur Messung der Telomerlänge in Blutzellen
In einer aktuellen Pilotstudie untersuchen wir nun, ob es möglich ist, die Länge von Telomeren in Blutzellen von Kindern und Jugendlichen mit akuter Leukämie zu messen. Dabei wenden wir die Methode der sogenannten Flow-FISH-Analyse an. Diese Technik erlaubt eine getrennte Untersuchung der Telomerlängen in den verschiedenen im Blut vorkommenden Zellarten.
Resultate
Im Verlauf des Projekts konnten wir zwischenzeitlich bei insgesamt 18 Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter akuter lymphoblastischer Leukämie systematische Bestimmungen der Telomerlängen in den Leukämiezellen sowie in verbliebenen normalen Blutzellen vor Behandlungsbeginn durchführen. Zusätzlich haben wir die sogenannte Telomeraseaktivität in den weissen Blutkörperchen zu Beginn der Erkrankung sowie im Verlauf der ersten Therapiephase bestimmt. Dabei war eine deutliche Verkürzung der Telomere in den Leukämiezellen im Vergleich zu den normalen weissen Blutkörperchen zu sehen. Diese reflektiert am ehesten die hohe Vermehrungsrate der bösartigen Zellen. Gleichzeitig zeigte sich eine stark erhöhte Telomeraseaktivität in den weissen Blutkörperchen zu Beginn der Erkrankung, welche eine Gegensteuerung der Zellen gegen die Telomerverkürzung widerspiegelt. Interessanterweise war dabei die Telomeraseaktivität in Patienten mit Hochrisikoprofil am stärksten ausgeprägt, wodurch sie als prognostischer Faktor zur frühen Erkennung dieser Patienten und somit auch für eine frühzeitige Anpassung der Therapie dienlich sein könnte.
Wir folgerten, dass eine Hemmung der Telomeraseaktivität durch spezifische neuartige Medikamente also einen hohen Effekt gegen die Leukämie haben könnte. Dies haben wir dann im Folgenden an in Zellkultur genommenen menschlichen Leukämiezellen auch zeigen können. Dabei führte die Kultivierung mit einem Hemmer der Telomeraseaktivität, dem sog. Imetelstat, zu einem deutlich vermehrten Zelltod.
Insgesamt konnten wir also zeigen dass die Telomerbiologie bei der Entwicklung der ALL eine wichtige Rolle spielt und damit auch gleichzeitig einen vielversprechenden therapeutischen Ansatzpunkt gegen die Erkrankung darstellt. Die Resultate dieser Studie sind kürzlich zur Publikation bei einer renommierten wissenschaftlichen Zeitschrift eingereicht worden.