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Le traitement par insuline est associé à deux effets secondaires importants et fréquents : l’hypoglycémie et la prise de poids. La prise de poids est en contradiction avec l’effet central de l’insuline qui résulte en une diminution de la prise alimentaire, comme la leptine. Néanmoins, la diminution de la perte calorique urinaire secondaire à un meilleur contrôle glycémique, la prévention et la correction des hypoglycémies, l’effet anabolique de l’insuline et une possible résistance centrale aux effets de l’insuline expliquent la prise de poids. Si le traitement d’insuline est parfois nécessaire à un bon contrôle glycémique chez le patient diabétique de type 2, le médecin et le patient doivent être vigilants pour minimiser les effets secondaires par le schéma de traitement, le type d’insuline et l’adaptation du style de vie.
Le traitement par insuline est souvent utilisé en troisième intention chez le patient diabétique de type 2 lorsqu’une combinaison de deux ou trois antidiabétiques oraux ne suffit plus à obtenir un contrôle glycémique optimal. Le traitement d’insuline est néanmoins accompagné d’effets secondaires significatifs pour le patient. Un des effets secondaires les plus fréquents de ce traitement, outre l’hypoglycémie, est la prise de poids.1 On observe une corrélation étroite entre la dose totale d’insuline journalière et la prise de poids.2,3 Cette prise de poids est observée aussi bien chez le patient diabétique de type 1 que de type 2. Il est évident qu’une prise de poids est un effet secondaire sérieux du traitement d’insuline ; les conséquences en sont multiples. On peut citer une moins grande capacité à se déplacer, des problèmes respiratoires ou articulaires, une dégradation de sa propre image, une augmentation de la résistance à l’insuline et par conséquent la nécessité d’augmenter le traitement à l’insuline avec le risque d’aggraver encore la prise de poids et l’augmentation du risque cardiovasculaire. Enfin la prise de poids est certainement une barrière psychologique au démarrage et à la poursuite du traitement d’insuline chez le patient diabétique de type 2 ; de même, chez le patient diabétique de type 1 et particulièrement chez les femmes, la prise de poids mène à une diminution de l’observance thérapeutique et peut concerner jusqu’à 30% des patientes.4,5
L’étude DCCT (Diabetes control and complications trial) entreprise aux Etats-Unis, dans le but d’observer l’effet d’un traitement intensif d’insuline par rapport à un traitement standard sur la survenue et la progression des complications micro- et macroangiopathiques, a apporté des données capitales sur la prise de poids chez ce type de patients.6,7 Les patients traités de manière conventionnelle avaient une prise de poids de 2,4 kg après une année de traitement. Par contre, les patients traités de manière intensive résultant en un meilleur contrôle glycémique présentaient une prise de poids de 5,1 kg, soit deux fois supérieure (figure1). La prise de poids n’est cependant pas homogène parmi les patients (figure 1). Dans tous les cas, néanmoins, les patients traités de manière intensive ont une prise de poids supérieure à ceux traités de manière conventionnelle.6 Il est à noter que tous les sous-groupes de patients traités de manière intensive recevaient une dose d’insuline supérieure à ceux traités de manière conventionnelle, illustrant l’importance de la dose totale quotidienne d’insuline sur la prise de poids. Cette observation montre une évidente variation individuelle à la prise de poids qui est à considérer et à suivre dans la prise en charge de ces patients.
Chez les diabétiques de type 2, c’est l’étude anglaise UKPDS (United Kingdom prospective diabetes study) qui a le mieux illustré l’évolution de la prise pondérale à long terme.8 En effet, les patients traités par insuline peu après le diagnostic de diabète de type 2 prenaient en moyenne 7 kg après dix ans de traitement ; cette prise de poids est supérieure comparée à toutes les autres interventions thérapeutiques telles que sulfonylurée ou metformine. A nouveau, les patients traités de manière intensive prenaient le double de poids comparés aux patients traités de manière conventionnelle malgré des résultats d’hémoglobine glyquée relativement modestes, 7,6% et 8,4%, respectivement (figure 2). Une deuxième étude, l’étude 4T (Treating to target in type 2 diabetes), a aussi évalué l’impact de l’insulinothérapie à moyen terme chez des patients traités par antidiabétiques oraux auxquels on ajoutait un traitement d’insuline. Après trois ans, la prise de poids a été de 3,6 à 6,4 kg selon le type d’insulinothérapie.9
L’insuline agit au niveau de nombreux organes, tels que le muscle, le tissu adipeux et le foie, en se liant à son récepteur. Les effets de l’insuline sont globalement anaboliques, en favorisant la synthèse des protéines, le stockage des graisses et du glycogène. En parallèle, avec ces effets sur les organes périphériques, l’insuline est un signal de satiété pour le cerveau.10-13 On retrouve des récepteurs à l’insuline au niveau des différents noyaux de l’hypothalamus ; l’insuline passe la barrière hémato-encéphalique et son action centrale aboutit à une diminution de la prise alimentaire. Ces effets ont été bien démontrés dans un modèle de souris où l’on a pu génétiquement éliminer les récepteurs à l’insuline spécifiquement et uniquement au niveau de l’hypothalamus.13 L’effet de l’insuline étant perdu au niveau central, les souris ont progressivement pris du poids et cette prise de poids représentait essentiellement une augmentation du tissu adipeux. La prise de poids était significativement plus importante chez les souris femelles que chez les souris mâles. Ces expériences ont clairement démontré un effet de l’insuline sur la prise alimentaire.
La première des raisons est une diminution de la perte calorique observée chez le patient diabétique avec un mauvais contrôle glycémique. En effet, le seuil rénal de réabsorption du glucose se situe entre 10 et 12 mmol/l. Au-delà de cette valeur, on observe une glycosurie qui peut atteindre 50-100 g de glucose/jour, un équivalent d’environ 200-400 kcal/jour. Le traitement à l’insuline qui a pour but d’obtenir un bon contrôle glycémique va considérablement réduire, voire éliminer, la perte de glucose dans l’urine et par conséquent mener à un gain énergétique équivalant à la perte calorique en l’absence de traitement, tout autre paramètre étant semblable. En estimant une perte quotidienne d’environ 200 kcal par la glycosurie, 5-10 kg peuvent être facilement gagnés sur une année. On estime que l’effet du traitement sur la glycosurie explique environ 70% de la prise pondérale.14
• La deuxième raison est probablement due à la survenue plus fréquente d’hypoglycémies ou même à la prévention des hypoglycémies. Le traitement d’insuline a, comme autre effet secondaire majeur, la survenue relativement fréquente d’hypoglycémies. Ces hypoglycémies doivent être évidemment corrigées par le patient qui très souvent ingère une quantité de calories supérieure à ce qui est nécessaire à leur correction. En outre, lorsque le patient a des valeurs de glycémie relativement proches de 5-6 mmol/l, il va fréquemment ingérer une collation supplémentaire pour prévenir une éventuelle hypoglycémie. Dans l’étude DCCT, les patients qui ressentaient des hypoglycémies sévères avaient une prise de poids moyenne de 7 kg sur un an, alors que ceux qui n’avaient pas d’hypoglycémies sévères avaient une prise de poids de 4,5 kg15 (figure 3).
• La troisième raison tient à l’effet anabolique de l’insuline qui est proportionnel à la dose. Bien que l’on observe dans le diabète de type 2 une résistance à l’insuline, cette résistance n’est pas la même selon les tissus. En effet, le tissu adipeux a une plus grande sensibilité à l’insuline comparé aux muscles. Par conséquent, un effet anabolique sur le tissu adipeux peut être envisagé alors que l’effet sur la glycémie est incomplet.
• La quatrième raison pourrait être liée à la résistance à l’insuline au niveau de l’hypothalamus. En effet, l’insuline et la leptine sont deux signaux de satiété.10-13 Dans l’obésité, on observe une résistance à la leptine ; de même, il est probable que l’hypothalamus soit aussi résistant à l’insuline. Il a d’ailleurs été récemment observé que le traitement d’insuline induisait une augmentation des taux plasmatiques de leptine et que les patients qui avaient la plus forte augmentation de ces taux présentaient la prise pondérale la plus importante.16 Ces résultats indiquent donc une résistance combinée de la leptine et de l’insuline au niveau hypothalamique réduisant ainsi les effets physiologiques sur la prise alimentaire de ces deux hormones.17
Il a bien été démontré qu’environ 90% de la prise de poids totale sous traitement d’insuline étaient du tissu adipeux alors que seuls 10% impliquaient la masse maigre (figure 4). En outre, l’augmentation de la masse grasse survient aussi bien au niveau sous-cutané qu’au niveau abdominal.6,9,14
La question principale est de savoir si les effets bénéfiques de l’insuline sont contrebalancés en partie ou en totalité par ses effets secondaires et notamment par la prise de poids. Si l’on attend de l’insuline un effet favorable au niveau du contrôle glycémique, cette attente est justifiée dans la quasi-totalité des cas en aigu. A moyen et à long termes, le contrôle n’est de loin pas toujours maintenu et, dans un pourcentage significatif de cas, on observe une remontée progressive de l’hémoglobine glyquée, particulièrement chez les patients chez lesquels la prise de poids est la plus importante. Il est donc toujours nécessaire de bien évaluer le rapport coût-bénéfice d’un traitement d’insuline à long terme chez le patient diabétique de type 2.
La première conséquence de la prise de poids peut être un problème esthétique qui inquiète davantage le patient que le médecin. Ce problème est néanmoins une barrière importante à l’observance thérapeutique. Même chez le patient diabétique de type 1, il a été démontré dans une étude impliquant 341 femmes âgées de treize à 60 ans qu’environ 31% d’entre elles omettaient d’injecter l’insuline intentionnellement ; cette omission était fréquente pour environ 10% d’entre elles.4 Des chiffres similaires ont été retrouvés chez de jeunes patients diabétiques de type 1 au moment de la transition de l’adolescence à l’état adulte. Il va sans dire que les patients qui ont une observance thérapeutique diminuée ont un contrôle glycémique moins bon et par conséquent des complications plus fréquentes.5,18
Un autre motif d’inquiétude de la prise de poids est la survenue d’une aggravation du profil de risque cardiovasculaire. En effet, chez les patients qui prennent le plus de poids suite à un traitement d’insuline, l’amélioration du contrôle glycémique ne mène pas à une amélioration du profil de risque cardiovasculaire mais au contraire à son aggravation.1
Plusieurs facteurs sont prédictifs à une prise de poids lorsqu’on commence un traitement d’insuline. Ces facteurs sont le degré d’obésité du patient, l’anamnèse familiale d’obésité, le schéma d’insuline proposé et potentiellement le type d’insuline utilisé.
Plus le patient est obèse, plus les doses d’insuline nécessaires pour contrôler la glycémie seront importantes au vu de la résistance à l’insuline qui caractérise le patient diabétique de type 2. Puisque l’on observe une corrélation relativement étroite entre la dose d’insuline et la prise de poids, on peut s’attendre à ce que les patients les plus obèses à l’initiation du traitement d’insuline prennent le plus de poids.
En outre, de nombreuses études ont démontré que le schéma d’insuline proposé au patient a une importance capitale par rapport à la prise de poids et à la fréquence des hypoglycémies.1,3,9,19 En effet, le traitement par insuline basale, particulièrement le soir, avec pour objectif l’inhibition de la production hépatique de glucose et par conséquent le contrôle de la glycémie à jeun, est la modalité thérapeutique qui fait le moins prendre de poids lorsqu’elle est combinée avec les antidiabétiques oraux la journée. D’autres schémas thérapeutiques, tels que trois injections préprandiales ou deux injections d’insuline mixte avant le petit-déjeuner et le repas du soir, sont associés à des hypoglycémies plus fréquentes et une prise de poids plus importante alors que leurs effets sur le contrôle glycémique ne sont que légèrement supérieurs à l’insuline basale (tableau 4). Ces données nous indiquent qu’il faut clairement préférer le traitement par une insuline basale à toutes les autres alternatives thérapeutiques.
Il a été largement démontré qu’un des avantages les plus significatifs des insulines analogues de longue durée d’action est la diminution de la fréquence des hypoglycémies nocturnes comparée à l’insuline NPH (Neutre protamine Hagedorn). Il était donc logique d’évaluer l’impact de ces analogues sur la prise de poids. De nombreuses études ont tenté de comparer les analogues à l’insuline NPH de même que les analogues entre eux, l’insuline glargine et l’insuline détémir. Une méta-analyse récente a démontré que l’insuline glargine était comparable à l’insuline NPH sur la prise de poids. Au contraire, l’insuline détémir était associée à une diminution d’environ 20% de la prise de poids observée avec le traitement d’insuline NPH.20 De façon surprenante, la différence entre insuline NPH et insuline détémir est la plus marquée pour les patients les plus obèses ; en effet, la prise de poids sous insuline détémir est la moins importante chez les patients dont l’IMC est > 29 kg/m2.21
Plusieurs études ont aussi eu pour but de comparer l’effet de l’insuline détémir et de l’insuline glargine sur le poids. Ces études ont montré un avantage de l’insuline détémir qui induisait une prise de poids d’environ 1,5 kg de moins que l’insuline glargine sur une année.22-27 Le mécanisme par lequel l’insuline détémir induirait moins de prise de poids n’est pas clarifié.
> La prise de poids est un des effets secondaires les plus fréquents du traitement par insuline. Elle est observée aussi bien chez le patient diabétique de type 1 que de type 2
> Les causes en sont une diminution de la perte calorique induite par la glycosurie, la correction et la prévention des hypoglycémies et, potentiellement, une résistance de l’insuline au niveau du cerveau
> Il est possible d’identifier les facteurs qui vont aboutir à une prise de poids très importante tels que le degré d’obésité du patient, le type de schéma d’insuline et le type d’insuline
> Le médecin doit être particulièrement attentif à cet effet secondaire au vu de l’augmentation considérable de la prévalence de l’obésité et des conséquences néfastes sur le profil cardiovasculaire du patient ainsi que toutes les autres conséquences associées à l’obésité