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Les lymphomes indolents dans les stades avancés sont incurables. Ces lymphomes étant radiosensibles, la radiothérapie métabolique, utilisant les anticorps monoclonaux (anti-CD20) comme vecteur, a été développée. Il s’agit d’une thérapie ciblée permettant l’optimisation des doses reçues au niveau des tissus cibles. L’ibritumomab tiuxétan (Zevalin) est actuellement indiqué dans les lymphomes folliculaires en rechute ou réfractaires après traitement par le rituximab. Ce traitement, réalisé en ambulatoire, donne de hauts taux de réponse, y compris de rémission complète et cela de manière durable. Les effets secondaires sont essentiellement hématologiques et réversibles. Dans un avenir proche, d’autres indications devraient se préciser et le Zevalin devrait occuper une place importante dans le traitement des lymphomes B (indolents et agressifs).
Les lymphomes correspondent à un ensemble hétérogène de proliférations lymphoïdes malignes représentant 4% de l’ensemble des pathologies cancéreuses. L’incidence est plus élevée chez l’homme et l’âge moyen est de 65 ans. Les lymphomes sont classés en deux grandes catégories selon leur mode évolutif : agressifs ou indolents (low grade). Les premiers se caractérisent par une croissance rapide associée à l’apparition précoce des symptômes et sont potentiellement curables. Ils représentent 65% des cas. Les seconds y contribuent pour 35% et présentent une croissance lente avec une évolution marquée par des rechutes fréquentes ainsi que le développement progressif, à longue échéance, de chimiorésistance.1,2 Une autre de leur particularité est la fréquence de transformation en lymphomes agressifs (entre 15 et 70%). Dans ce contexte, ils sont toujours, actuellement, considérés comme incurables.3
Les lymphomes agressifs font d’emblée l’objet d’une approche thérapeutique active, chimiothérapie, associée dans les cas de lymphomes non hodgkiniens (LNH) de phénotype B exprimant le CD20 à une immunothérapie par rituximab (commercialisé sous les noms Rituxan et MabThera).
Les lymphomes indolents, quant à eux, sont le plus souvent d’emblée disséminés (stade 3 ou 4). Compte tenu de leur incurabilité, la décision thérapeutique ne repose pas tant sur le diagnostic ou le stade, mais bien sur la présence ou non d’une symptomatologie associée au processus lymphomateux, qu’elle soit clinique (fièvre, sudation, perte pondérale, syndrome tumoral compressif…) ou biologique (majoration des LDH, anémie, thrombopénie…).4 Pour les rares formes localisées (stade 1 ou 2) asymptomatiques, l’abstention thérapeutique reste l’option préférée : elle a été démontrée tout aussi « efficace » en termes de survie globale que d’autres approches thérapeutiques. Le report du traitement à un stade plus avancé et symptomatique n’est en rien péjoratif. Toutefois, dans ces formes localisées, une option thérapeutique possible reste la radiothérapie (37% de rémissions à vingt ans). L’addition d’une chimiothérapie concomitante n’a pas montré de bénéfice supplémentaire. Dans les stades avancés (80% des cas), aucun traitement n’est curatif. De nombreuses possibilités existent : immunothérapie, immuno-chimiothérapie seule ou d’intensification suivie d’une greffe.
Ces dernières années, le développement d’anticorps monoclonaux humanisés dirigés contre l’antigène CD20 exprimé uniquement par les cellules de la lignée B, utilisés seuls ou en association, a permis d’accroître les taux de réponse et de survie, en particulier dans les lymphomes folliculaires et les lymphomes agressifs « diffus à grandes cellules B ». Par ailleurs et au vu de ces derniers résultats, sachant que les lymphomes indolents sont particulièrement radiosensibles, le concept de radio-immunothérapie a été développé et étudié depuis plus de vingt ans.5
La radio-immunothérapie est une forme de radiothérapie métabolique utilisant comme vecteur les anticorps monoclonaux reconnaissant un antigène particulier exprimé par les cellules tumorales. Ces anticorps sont couplés à un radionucléide. Il s’agit d’une thérapie ciblée permettant d’optimiser les doses en maximalisant celles reçues au niveau du tissu pathologique visé, tout en limitant celles délivrées aux tissus sains. Cette association permet d’agir sur les cellules cibles par deux mécanismes différents : d’une part, directement via le rayonnement émis par le radionucléide et, d’autre part, et de manière très minime, via les mécanismes immunitaires induits par les anticorps (par l’induction de l’apoptose).5 Pour potentialiser l’efficacité des anticorps et en limiter les effets secondaires, il est indispensable pour ceux-ci d’être spécifiques de l’antigène exprimé au niveau des cellules tumorales, présenter une affinité élevée pour celui-ci, avoir une bonne pénétration au sein des cellules cibles ainsi qu’une distribution homogène dans l’organisme et ne pas induire de réactions immunitaires croisées. Ces différents critères permettent de réduire l’immunogénicité du traitement ainsi que d’augmenter tant la demi-vie biologique du complexe que la dose reçue au niveau du tissu cible.
La plupart des lymphomes indolents étant de phénotype B et exprimant le CD20, et compte tenu de leur radio-sensibilité, ils sont de bons candidats à la radio-immunothérapie. L’ibritumomab tiuxétan, commercialisé sous le nom de Zevalin, est un anticorps monoclonal murin IgG1 kappa recombinant, spécifique de l’antigène CD20 des lymphocytes B. Après la liaison avec l’antigène, il n’est ni libéré de la surface cellulaire, ni internalisé. La « cible » CD20 et son anticorps sont donc d’excellents candidats pour une immuno-radiothérapie.
L’isotope couplé à l’anticorps est l’Yttrium 90 qui est un émetteur bêta pur (2,3 Mev). Sa demi-vie est de 2,67 jours. Le produit de dégradation radioactive est le Zirconium-90, élément stable. Le parcours des particules bêta est de 5 mm environ, permettant ainsi la destruction des cellules cibles et de leurs voisines. Du point de vue de la dosimétrie, les estimations de la dose irradiante absorbée reçue par les tissus sains sont nettement inférieures aux limites de sécurité admises.6
Les études cliniques initiales avec le Zevalin ont permis de valider le traitement chez les patients adultes atteints d’un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules CD20 positif, de type folliculaire, en rechute ou réfractaire après traitement par le rituximab.7 Compte tenu de la toxicité médullaire démontrée lors de ces études, des précautions doivent être prises et visent à éviter toute toxicité rédhbitoire prévisible, notamment en vérifiant l’absence d’envahissement médullaire lymphomateux massif (supérieur à 25%), ou en cas de thrombopénie inférieure à 100 000/ mm3 et/ou de neutropénie inférieure à 1500/mm3. Dans le même ordre d’idées, les patients ayant préalablement été soumis à une irradiation externe affectant plus de 25% de la moelle osseuse active, ou ayant bénéficié d’une greffe de moelle ou de cellules souches, les femmes enceintes ou allaitant, seront exclus.8
Le traitement par Zevalin se réalise en ambulatoire sur une semaine. Deux doses de rituximab (250 mg/m2) sont administrées au J1 et au J8 afin d’augmenter la biodisponibilité de l’anticorps radiomarqué en réduisant la capture splénique et l’excrétion urinaire et en augmentant la spécificité tumorale. Au J8, dans les quatre heures suivant la perfusion du rituximab, la dose de Zevalin est perfusée en intraveineuse lente de dix minutes. Le radiomarquage est réalisé en une heure trente environ, dans le service de médecine nucléaire, avec toutes les précautions d’asepsie et de radioprotection requises. A la fin de la procédure et avant l’injection au patient, un contrôle de la qualité du radiomarquage (détermination de la pureté radiochimique par chromatographie sur couche mince) doit être réalisé. La dose administrée au patient est calculée en fonction du poids, soit 15 MBq/kg.9 Cependant, si le taux de plaquettes se situe entre 100 000 et 149000/mm3, la dose doit être réduite à 11 MBq/kg. Dans tous les cas, la dose reçue ne peut dépasser 1200 MBq (figure 1).
Les effets indésirables sont principalement hématologiques. Ils portent plus particulièrement sur la lignée plaquettaire et les neutrophiles. Le délai médian de survenue du nadir de ces deux lignées est de sept à neuf semaines après l’injection du Zevalin. Ce délai est plus long par rapport à celui habituellement rencontré dans le décours des chimiothérapies. Les toxicités de grade 3 ou 4 sont fréquentes et leur apparition est corrélée statistiquement au nombre de chimiothérapies reçues auparavant. Le délai médian de récupération des thrombopénies de grade 3 ou 4 est de treize à vingt et un jours, et celui des neutropénies de mêmes grades est de huit à quatorze jours. Celles-ci nécessitent parfois l’administration de traitements supportifs tels que transfusions ou administration de facteurs de croissance. Cette toxicité, dose-limitante, nécessite un suivi hématologique régulier dans les semaines suivant le traitement.10-12
Les effets indésirables non hématologiques sont plus souvent de grade 1 ou 2. Les plus fréquents sont l’asthénie, les nausées, la fièvre, les arthralgies, les frissons et les céphalées. Ces différentes réactions sont également décrites lors de l’utilisation du rituximab seul.
Les réactions d’hypersensibilité sont rares mais possibles (moins de 1% des cas). Dans ce contexte, il est indispensable, lors de l’injection, d’avoir à disposition les médicaments permettant de traiter ces réactions (adrénaline, corticoïdes et antihistaminiques). Il existe également, avec l’utilisation des anticorps chimériques même « humanisés », la possibilité d’immunogénicité, toutefois sans implication clinique ou pratique pertinente.
Des cas (cinq) de myélodysplasie et de leucémie myéloïde aiguë ont également été rapportés dans les suites du traitement. Cependant, ceux-ci surviennent chez des patients multitraités, notamment par des agents alkylants eux-mêmes potentiellement responsables de ce type de complications (figure 2).9
Chez les patients présentant un lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire, le Zevalin montre un taux de réponse globale supérieur au rituximab. En effet, une étude multicentrique, randomisée et contrôlée, comparant les deux traitements chez 143 patients a mis en évidence un taux de réponse globale de 80% dans le groupe Zevalin (N = 73) contre 56% dans le groupe contrôle (N = 70). Le taux de réponse complète est également supérieur (30% pour le Zevalin versus 16% pour le rituximab). Par contre, la survie médiane sans progression est semblable dans les deux groupes (14,2 mois pour le Zevalin pour 12,1 pour le rituximab). Cependant, celle-ci apparaît plus longue pour les rémissions complètes après Zevalin, avec une médiane de vingt-trois mois.10,11
Différentes études ont montré que les patients présentant une splénomégalie, un bulky disease, ou préalablement multitraités présentent un taux de réponse global inférieur. D’autres facteurs diminuent la probabilité de réponse telle que le taux élevé LDH (lactate déshydrogénase), la présence de lésions extraganglionnaires, un nombre élevé de cellules B circulantes et/ou la transformation en lymphome agressif. Par contre, le taux de réponse est meilleur dans les traitements précoces de la maladie (figure 3).
Connaissant les critères de mauvais répondeurs, différentes études cliniques ont été réalisées afin de connaître l’efficacité du Zevalin utilisé plus précocement dans le traitement des lymphomes folliculaires. Le traitement en phase précoce montre logiquement une efficacité immédiate supérieure avec toutefois un taux plus élevé d’immunisation. L’effet sur la survie sans rechute et la survie globale reste cependant encore à apprécier. Cette approche thérapeutique pourrait donc être utilisée plus précocement dans le futur.
L’utilisation en consolidation apparaît également très encourageante. Celle-ci donnerait de meilleurs taux de rémission complète par rapport au traitement standard (RCHOP (Rituximab, cyclophosphamide, doxorubivine, vincristine et prednisone) : 100% de réponses avec 28% de rémissions complètes versus 67% de rémissions complètes sous Zevalin). L’indication du Zevalin en consolidation d’un traitement immuno-chimio-thérapique initial pourrait donc être prochainement reconnue, suivie du rituximab en maintenance pour prolonger la durée de réponse, option thérapeutique quant à elle déjà validée.12
Le Zevalin pourrait aussi être utilisé en combinaison avec la chimiothérapie. Sachant également que de nombreux lymphomes B agressifs expriment l’antigène CD20, de nouvelles indications hématologiques devraient égale-ment voir le jour (LNH agressifs, lymphomes du manteau).13
Dans les LNH diffus à grandes cellules B, l’utilisation du Zevalin semble donner également de bons résultats en association avec le conditionnement chimiothérapique intensif avant l’autogreffe de cellules souches.14 En effet, cette combinaison permettrait d’augmenter la dose de radiation aux tissus cibles (dix fois supérieure à l’irradiation corporelle totale TBI). De plus, la toxicité hématologique du Zevalin n’est plus un facteur limitant dans le contexte de l’autogreffe. Plusieurs études comparant le conditionnement chimiothérapique classique « BEAM » avec l’association au Zevalin « Z-BEAM » sont en cours afin de préciser l’apport de cette combinaison.
L’ibritumomab tiuxétan (Zevalin) est actuellement indiqué dans les lymphomes folliculaires réfractaires ou en rechute et donne de hauts taux de réponse, y compris de rémission complète et cela de manière durable. La tolérance est excellente avec des effets secondaires essentiellement hématologiques et réversibles. L’administration en ambulatoire permet également un grand confort pour le patient en termes de qualité de vie.
Dans un avenir proche, de nombreuses autres indications devraient se préciser telles que l’utilisation précoce ou en consolidation dans les lymphomes folliculaires ou autres lymphomes indolents ou encore l’administration dans les lymphomes agressifs combinée ou non à la greffe de cellules souches. De nombreuses études sont actuellement en cours à ce propos.
Le Zevalin devrait donc bientôt occuper une place plus importante dans le traitement des lymphomes B indolents et agressifs.
> L’ibritumomab tiuxétan (Zevalin) est un traitement de radiothérapie métabolique indiqué dans les lymphomes folliculaires réfractaires ou en rechute
> Ce traitement se réalise en ambulatoire et donne des taux de réponse supérieurs au traitement standard
> Les effets secondaires sont essentiellement hématologiques et sont réversibles
> Dans un avenir proche, les indications de ce traitement devraient s’élargir dans les lymphomes B indolents et agressifs