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Les anticorps antiphospholipides sont une famille hétérogène d'anticorps dirigés contre différents phospholipides ou protéines liées aux phospholipides. Ces anticorps comprennent les anticorps anticoagulants lupiques, les anticorps anticardiolipines, les anticorps anti-b2-glycoprotéine I (b2-GPI), ainsi que des anticorps dirigés contre d'autres phospholipides, dont le rôle pathogène est encore incertain. L'intérêt clinique de ces anticorps réside dans leur association fréquente avec des thromboses artérielles ou veineuses, ainsi que des complications de grossesse. Ils constituent ainsi le syndrome des antiphospholipides, primaire ou secondaire à une maladie de système, le plus souvent le lupus érythémateux disséminé.
Un homme de 30 ans présente une thrombose veineuse profonde de la jambe droite suite à un léger choc sur le mollet. Il est traité par anticoagulation orale pendant trois mois. A 34 ans, dans les heures qui suivent un léger choc au bras droit, il développe une thrombose profonde de la veine humérale. Il est à nouveau anticoagulé pendant trois mois. A l'âge de 41 ans, alors qu'il est suivi pour une hypertension artérielle mal contrôlée, il est hospitalisé en raison d'une crise hypertensive avec perte de connaissance et convulsions. Le bilan met en évidence une insuffisance aortique sans végétations, une anémie, une thrombopénie, une insuffisance rénale chronique et un livedo reticularis des deux jambes. La recherche des anticorps antiphospholipides est positive pour les anticardiolipines et les anti-b2-GPI. Toutes ces manifestations font partie du syndrome primaire des antiphospholipides. La prise en charge a consisté à traiter l'hypertension, introduire une anticoagulation en principe à vie et corriger les autres facteurs de risque cardiovasculaires.
Le premier anticorps antiphospholipide a été découvert en 1906 chez des patients atteints de syphilis. Il s'agissait d'un anticorps se fixant sur des extraits de cur de buf. L'antigène reconnu a été identifié plus tard comme la cardiolipine, un phospholipide mitochondrial. Cette réaction est devenue la base du VDRL, test de dépistage de la syphilis actuellement encore utilisé. Le dépistage en masse de la syphilis a permis d'identifier un sous-groupe de malades atteints de lupus érythémateux disséminé qui avaient un test VDRL positif mais sans évidence d'infection par la syphilis. Un test de dosage des anticorps anticardiolipines par radio- immunoassay fut disponible dès 1983. Ce test, beaucoup plus sensible que le VDRL, a permis de montrer que la présence d'anticorps anticardiolipines et de tests VDRL faussement positifs chez les patients souffrant de lupus érythémateux disséminé était associée à la survenue de thromboses.
Trois anticorps antiphospholipides sont intéressants à rechercher en raison de leur implication clinique. Il s'agit des anticorps anticardiolipines, des anticorps anti-b2-GPI et de l'anticoagulant lupique. Cette classification est basée sur leurs techniques de dosage qui sont résumées dans le tableau 1.
Anticorps anticardiolipines et anti-b2-glycoprotéine I
Les anticorps anticardiolipines, présents dans le syndrome des antiphospholipides primaire ou secondaire, nécessitent la présence de la protéine b2-GPI pour se fixer sur la cardiolipine,1 alors que les anticardiolipines présentes dans la syphilis ou d'autres infections sont au contraire inhibées par la présence de b2-GPI.2 Ces résultats ont permis de découvrir d'autres anticorps associés à la survenue de thromboses, les anticorps anti-b2-GPI, directement dirigés contre cette protéine.
L'anticoagulant lupique
La notion d'anticoagulant lupique est une terminologie historique qui s'est avérée être un anticorps qui lie certains phospholipides dont la présence est nécessaire in vitro pour la mesure de certaines étapes de la coagulation. Découvert initialement comme facteur plasmatique perturbant certains tests de coagulation de patients atteints de lupus, l'anticoagulant lupique n'est pas responsable d'hémorragies mais de thromboses.
La recherche d'un anticoagulant lupique passe par plusieurs étapes3 (tableau 1). Pour la pratique, il est important de mentionner au laboratoire d'hémostase qu'un anticoagulant lupique est recherché.
L'anticoagulant lupique, particulièrement s'il est détecté par le temps de Russel dilué, et les anticorps anticardiolipines multiplient chacun par cinq le risque de thrombose. La présence d'anticorps anti-b2-GPI, bien que n'étant pas encore reconnue comme un critère du syndrome des anticorps antiphospholipides, est également associée à la survenue de thromboses. Le risque de thrombose est plus important pour ces deux derniers, s'il s'agit d'IgG plutôt que d'IgM, et si le titre est élevé. Les anticardiolipines de type IgA n'ont pas de signification clinique. De même, l'importance clinique d'anticorps dirigés contre d'autres phospholipides (phosphatidylsérine, phosphatidyléthanolamine) ou dirigés contre d'autres protéines liant les phospholipides (prothrombine, annexine V, protéine C ou S) est actuellement encore incertaine.
Malgré leurs effets anticoagulants par la prolongation des tests de coagulation in vitro, les anticorps antiphospholipides sont responsables de thromboses in vivo. Plusieurs mécanismes ont été suggérés.
Effet procoagulant
Le rôle exact de la b2-GPI est inconnu. On suppose qu'elle a un rôle d'anticoagulant que les anti-b2-GPI inhiberaient. Les diverses interactions des anticorps antiphospholipides avec les voies procoagulantes et anticoagulantes4 sont résumées dans le tableau 2.
Activation endothéliale
Elle a pu être démontrée par l'expression de molécules d'adhésion cellulaires et la sécrétion de cytokines.5 Des anticorps antiphospholipides reconnaissant la b2-GPI fixée sur les cellules endothéliales sont probablement responsables de cette activation endothéliale. (Le mécanisme de la fixation de la b2-GPI sur les cellules endothéliales reste inexpliqué ; en effet la b2-GPI a une forte affinité pour les phospholipides anioniques, alors que son affinité est faible pour les phospholipides neutres exposés à la surface des cellules endothéliales viables).
Lésions vasculaires provoquées par les LDL oxydées
Les lipoprotéines de faible densité (LDL) oxydées sont fortement athérogènes par le fait qu'elles sont phagocytées par les macrophages, entraînant ainsi leur activation, ce qui provoque des lésions endothéliales et un risque accru de phénomènes thrombotiques. Certains autoanticorps dirigés contre les LDL oxydées ont été retrouvés lors de syndrome des antiphospholipides, favorisant ainsi l'activation des macrophages. Il a été également constaté que certains anticorps antiphospholipides ont une reconnaissance croisée pour les LDL oxydées.6
Lésions vasculaires
Alors que les antiphospholipides ne réagissent pas avec les surfaces endothéliales de cellules viables, dont les phospholipides sont électriquement neutres, on a pu démontrer l'affinité de certains antiphospholipides pour les cellules apoptotiques.7 La perte de polarité de la membrane cellulaire lors de la mort cellulaire permettrait d'exposer des phospholipides anioniques normalement situés à l'intérieur de la cellule. Ces phospholipides anioniques sont liés par la b2-GPI avec une forte affinité, offrant une cible endothéliale aux anticorps anti-b2-GPI. La lésion endothéliale consécutive serait le point de départ d'un processus thrombotique. Une lésion endothéliale préexistante pourrait jouer un rôle dans la genèse de la thrombose dans le syndrome des antiphospholipides vu les fréquentes récidives de thromboses de vaisseaux déjà précédemment atteints de thrombose.
La prévalence du syndrome des antiphospholipides dans la population générale est inconnue. Les anticorps antiphospholipides se retrouvent chez 1 à 5% des personnes jeunes en bonne santé.8 La prévalence de ces autoanticorps augmente avec l'âge et les maladies chroniques. On retrouve un anticoagulant lupique chez 15 à 30% des patients atteints de lupus et des anticardiolipines chez 17 à 39% d'entre eux.9 Une étude prospective a suivi 360 patients porteurs asymptomatiques d'anticorps antiphospholipides sur une durée de 3,9 années.10 L'incidence de thromboses est de 2,5% par an. Par ailleurs il a été estimé que 42% des patients atteints de lupus ayant des anticorps antiphospholipides développeront des thromboses sur une période d'observation de vingt ans.11
Les manifestations cliniques du syndrome des anticorps antiphospholipides, qu'il soit primaire ou secondaire, sont toutes liées à la formation de thromboses. Ces thromboses peuvent survenir aussi bien dans les artères que les veines de tout organe, notamment de localisation particulièrement inattendue. L'embolisation de thrombus est fréquente. Les thromboses des petits vaisseaux (artérioles, capillaires et veinules) sont également possibles, mimant ainsi une microangiopathie thrombotique telle que le syndrome hémolytique urémique et le purpura thrombotique thrombocytopénique. La rapidité de développement de la thrombose va du tableau aigu au développement indolent d'une ischémie tissulaire.
Les manifestations les plus fréquentes sont les thromboses veineuses profondes des membres inférieurs présentes dans 29 à 55% des cas, qui se compliquent chez 50% des patients par une embolie pulmonaire. Les thromboses ou embolies artérielles, moins fréquentes, atteignent principalement le système nerveux central (50% des cas), les artères coronaires (25%) et plus rarement de nombreux territoires vasculaires (tableau 3).
Les autres manifestations fréquentes sont les valvulopathies aortiques ou mitrales. L'insuffisance aortique est présente dans 75% des cas, elle peut se compliquer de végétations dans 3 à 5% des cas avec risque d'embolisation. La thrombocytopénie est fréquente (40% des cas), ainsi que l'anémie hémolytique.
Syndrome catastrophique des anticorps antiphospholipides
Depuis sa description en 1992, plus de 250 cas de syndrome catastrophique des anticorps antiphospholipides ont été rapportés.12 Il s'agit d'une complication potentiellement fatale du syndrome des anticorps antiphospholipides survenant de novo ou chez des patients connus. Les manifestations cliniques sont dues à l'apparition simultanée de thromboses dans plusieurs territoires vasculaires. La composante de microangiopathie thrombotique est souvent prédominante, entraînant une tempête thrombotique accompagnée de défaillances multiples d'organes et d'un syndrome de détresse respiratoire aigu. Le syndrome catastrophique des anticorps antiphospholipides est souvent déclenché par un événement tel qu'une infection ou une intervention chirurgicale, même mineure. Ces événements déclencheurs sont retrouvés jusque dans 55% des cas. Parfois plusieurs déclencheurs sont cumulés, par exemple une infection et l'arrêt de l'anticoagulation.
Complications obstétricales
Alors que les interruptions spontanées de grossesse ont rarement lieu après la dixième semaine de gestation, les femmes ayant des anticorps antiphospholipides présentent une proportion inhabituellement élevée de pertes ftales au-delà de cette période embryonnaire. Les complications obstétricales actuellement reconnues comme associées au syndrome des antiphospholipides sont les fausses couches à répétition, les accouchements prématurés dus à des complications hypertensives (telles que les prééclampsies et éclampsies) ou à des insuffisances utéro-placentaires, des retards de croissance intra-utérins, ainsi que des morts ftales sans malformations.
Ces complications sont probablement la conséquence d'une insuffisance placentaire due à des thromboses localisées.13 Plusieurs mécanismes sont avancés. Les anticorps antiphospholipides pourraient être responsables de thromboses en interférant avec l'annexine V trophoblastique, un anticoagulant naturel présent en grande quantité dans le placenta. D'autre part, l'invasion par le trophoblaste et la production d'hormone trophoblastique pourrait être compromise par les anticorps antiphospholipides.14
Les critères diagnostiques du syndrome des anticorps antiphospholipides ont été revus et simplifiés lors du Symposium international de Sapporo, en 1999.15 Le diagnostic définitif de syndrome des antiphospholipides, est posé en présence d'un critère clinique associé à un critère de laboratoire (tableau 4). Les critères cliniques concernent les thromboses et les complications de grossesse. Les autres manifestations du syndrome des antiphospholipides telles que la thrombopénie ou les valvulopathies qui ne sont pas spécifiques de cette maladie ne sont pas prises en compte. Il n'y a pas non plus de catégories «probable» ou «possible» syndrome des antiphospholipides.
Ces critères ont pour but avant tout de poser un diagnostic définitif afin d'uniformiser les critères d'inclusion des études cliniques prospectives. Ces critères diagnostiques sont très restrictifs et ne doivent pas empêcher dans la pratique clinique de considérer certains patients comme probablement atteints d'un syndrome des antiphospholipides.
Dans l'ensemble, depuis la compréhension de la pathogenèse, les traitements sont dirigés contre la formation des thromboses et non plus les phénomènes immunitaires sous-jacents.
Prévention primaire
Un sous-groupe de l'étude Physician Health's Study a permis de montrer que l'administration de l'aspirine 325 mg tous les deux jours à des médecins porteurs d'anticorps anticardiolipines ne diminue pas l'incidence de thromboses ni d'embolies pulmonaires.16 Par contre, l'aspirine pourrait offrir une protection antithrombotique chez les femmes porteuses d'anticorps anticardiolipines avec antécédents de pertes ftales.17 En attendant les résultats de plusieurs études prospectives en cours, un traitement de prévention primaire n'est actuellement pas recommandé chez les porteurs d'antiphospholipides, que ce soit dans le cadre d'un lupus ou non. On propose néanmoins une surveillance, un dépistage des facteurs de risque cardiovasculaires et on déconseille les médicaments susceptibles d'accroître le risque de thromboses, en particulier les contraceptifs et traitements hormonaux substitutifs à base d'strogènes.
Thromboses
Pour tous les patients qui ont présenté une thrombose majeure (artérielle ou veineuse profonde), on recommande en général une anticoagulation orale à vie en raison du risque élevé de récidive (jusqu'à 80% en l'absence de traitement).18 L'arrêt de l'anticoagulation serait même lié à un risque excessif de récidive au cours des six premiers mois. Un INR compris entre 2,6 et 3 semble suffisant pour la grande majorité des patients et fait courir un risque d'hémorragie plus faible qu'un INR > 3.19 En cas de récidive sous traitement anticoagulant, la dose doit être ajustée pour augmenter l'INR à une valeur plus élevée. Dans certains cas, on propose d'associer l'aspirine.
La question reste ouverte quant à la poursuite du traitement anticoagulant lors de négativation des anticorps antiphospholipides. Lorsque la thrombose a été majeure, on conseille plutôt de poursuivre l'anticoagulation. Lors de thrombose mineure, la poursuite de l'anticoagulation à faible dose ou l'instauration d'un traitement antiagrégant seul sont discutées.
Complications obstétricales
Les bénéfices de l'association d'aspirine avec de l'héparine ou de l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ont été démontrés par plusieurs études contrôlées. Chez les patientes déjà anticoagulées pour un antécédent de thrombose, les anticoagulants oraux étant tératogènes dès les premières semaines de vie embryonnaire, il est impératif de les remplacer avant le début de la grossesse. On propose une anticoagulation à dose thérapeutique par HBPM associée à de l'aspirine 100 mg jusqu'à la 36e semaine de grossesse, puis de l'héparine (courte demi-vie) jusqu'à l'accouchement.20 Par la suite, l'anticoagulation orale est reprise.
Chez les patientes avec antécédents de complication de grossesse, mais sans antécédent de thrombose, on recommande alors un traitement d'aspirine à faible dose dès le projet de grossesse, associé à l'héparine ou HBPM à dose prophylactique dès confirmation d'un ftus vivant à la 6e semaine de gestation.20
Enfin, chez les femmes uniquement porteuses d'anticorps antiphospholipides sans manifestation clinique, par exemple dans le cadre d'un lupus, le traitement reste controversé, mais semble bénéfique surtout si un anticoagulant lupique est présent ou en cas de taux d'anticardiolipine élevé (IgG ou IgM > à 50).
Syndrome catastrophique des anticorps antiphospholipides
Le traitement passe tout d'abord par la reconnaissance précoce de ce syndrome ainsi que la prise en charge agressive des événements déclencheurs, par exemple de l'infection. Une anticoagulation par héparine ainsi que des stéroïdes à hautes doses sont recommandés. En cas d'échec, un traitement d'immunoglobulines intraveineuses ou d'échanges plasmatiques peut être tenté. Malgré ces différents essais, la mortalité reste élevée à plus de 50%.
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