Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06865.jsonl.gz/1004

On estime que chez l'homme 100 à 200 gènes sont soumis à l'empreinte génomique, c'est-à-dire que leur expression dépend de l'origine parentale. Pourtant, les deux copies du gène ont exactement la même séquence nucléotidique. De nombreux gènes soumis à l'empreinte sont impliqués dans la croissance ftale et le développement placentaire, et des anomalies de l'empreinte peuvent donner lieu à des syndromes génétiques bien caractérisés, des anomalies du développement et certains cancers.
Ce mécanisme de régulation génique semble être apparu il y a environ 150 millions d'années chez les mammifères ancestraux, et les éventuels bénéfices de ce phénomène biologique font l'objet de nombreuses controverses.
Si l'on sait depuis longtemps que les génomes paternels et maternels sont tous deux nécessaires au développement embryonnaire, chez l'homme et les mammifères euthériens (avec développement placentaire), il a été récemment découvert que pour certains gènes, un seul des allèles est actif. Il s'agit du phénomène d'empreinte génomique, un mécanisme épigénétique transmissible au travers des divisions cellulaires et aussi potentiellement héréditaire. Pour un gène soumis à l'empreinte, il peut ainsi s'agir de l'allèle paternel qui est actif ou exprimé, et le maternel inactivé ou non exprimé, ou l'inverse. Un des médiateurs les mieux connus de ce phénomène est la méthylation, aboutissant à l'inactivation (figure 1). Des perturbations de ce phénomène biologique peuvent être à l'origine de certaines affections génétiques qui ne pouvaient être expliquées auparavant par l'hérédité mendélienne classique. Ainsi, les principes génétiques que Mendel décrivait, selon lesquels les gènes hérités de chacun des parents donnent une même information étaient inexacts.
L'empreinte génomique serait apparue dans le génome de mammifères il y a environ 150 millions d'années,1 et l'on estime que dans notre génome, 100 à 200 gènes seraient soumis à l'empreinte génomique.2
Pour qu'un individu transmette via ses gamètes une empreinte génomique correspondant à son sexe, et non à l'empreinte qu'il a reçue de chacun de ses parents, un reprogrammage de cette empreinte est nécessaire dans ses cellules germinales. Ceci a lieu durant la gamétogenèse et le développement embryonnaire préimplantatoire.3 Lors du développement des cellules germinales primordiales, et plus précisément lorsque celles-ci entrent dans les gonades, les profils de méthylation propres à l'empreinte génomique reçue des parents sont tout d'abord effacés des gènes concernés.4 Ceci est suivi par un réétablissement, spécifique au sexe, de cette empreinte durant la gamétogenèse :5,6 une empreinte maternelle sera établie dans les ovocytes et une empreinte paternelle dans les spermatozoïdes. Ensuite, après fécondation, les profils de méthylation devront être maintenus au travers des divisions et différenciations cellulaires et de la croissance de l'organisme, puis durant toute la vie. Ce reprogrammage, illustré dans la figure 2, est donc d'une extrême importance.7 Des défauts de l'empreinte peuvent être introduits à tous les stades du processus de reprogrammage (effacement, établissement, maintenance) et avoir des conséquences délétères non seulement sur l'embryon mais aussi sur l'individu.
Plusieurs théories font l'objet de controverses dans la littérature scientifique, pour tenter d'expliquer la finalité, dans le sens d'un bénéfice pour les espèces concernées, du phénomène biologique d'empreinte génomique.
A première vue, la présence d'un seul allèle actif pour un gène devrait augmenter la vulnérabilité à certaines pathologies, dans la mesure où une seule copie assure la synthèse de la protéine correspondante. Au contraire, certains auteurs 8,9 ont proposé que cela permettrait l'évolution plus rapide d'une population, puisqu'un allèle «masqué» pourrait ainsi accumuler des mutations, et augmenter la variabilité et la probabilité de changement.
Une autre argumentation est basée sur le fait que certains gènes soumis à l'empreinte comportent des séquences répétitives, qui pourraient provenir de l'insertion ancienne dans le génome de rétrotransposons. Ce qui pourrait suggérer qu'un système d'inactivation par répression ait été développé pour ces régions. Un mécanisme de défense serait selon cette hypothèse la base moléculaire de l'empreinte génomique.
Il existe encore d'autres théories dont une notamment qui suggère que la finalité de l'empreinte génomique est de fait l'existence des deux sexes nécessaires et leurs génomes complémentaires, dans le but cette fois de faire augmenter la variation génétique par la transmission et le mélange de deux génomes différents.
Une autre de ces théories est appelée «l'hypothèse du conflit» ou de «la bataille des sexes».10 Cette théorie intrigante, qui a la préférence des spécialistes du domaine, soutient qu'il est dans l'intérêt d'une espèce, et du père et de la mère se reproduisant, d'engendrer une descendance viable et nombreuse. Suivant cela, le père avec un mode reproductif polygame, aurait comme intérêt d'assurer par transmission génétique la meilleure croissance de ses descendants. Il aurait ainsi intérêt à ce que ses partenaires reproductives offrent le maximum in utero pour assurer la bonne croissance du ftus, quitte à ce que ça soit à leur détriment. Les mères auraient pour finalité de limiter la croissance embryonnaire et ftale en vue de garder des ressources physiques pour des grossesses ultérieures (par un ou différents partenaires). Cela signifierait que des gènes paternels soumis à l'empreinte génomique sont nécessaires au développement placentaire, poussant vers un transfert nutritionnel accru mère vers ftus. A l'opposé, les gènes maternels seraient plus conservateurs ou limitants pour le transfert mère vers ftus afin de ne pas compromettre le potentiel reproductif global de la mère concernée, donnant toutes ses ressources à peu d'individus.11 Le fait que des anomalies de l'empreinte génomique aboutissent in utero à des retards de croissance ou au contraire à des excès de croissance peut faire valoir cette théorie. Appuyant cette hypothèse, des souris knockouts des gènes Igf2, Peg1, Ascl2 et Peg3 exprimés par l'allèle paternel ont résulté en un retard de croissance intra-utérin alors que les knockouts de gènes exprimés par l'allèle maternel, H19 et Igf2r, ou des animaux surexprimant Igf2, résultaient en un excès de croissance ftale.3,12,13
A l'encontre de «l'hypothèse du conflit», de nombreux arguments, l'essentiel étant que plusieurs gènes soumis à l'empreinte génomique ne sont pas impliqués dans la croissance et le développement embryonnaire ou placentaire.
C'est dans les années 80 que des expériences de transfert nucléaire chez les mammifères ont mis les chercheurs sur les traces de l'empreinte génomique.
Ainsi, des expériences sur la souris aboutissant à des embryons portant uniquement un patrimoine génétique d'origine maternelle (embryons gynogénétiques) ou uniquement d'origine paternelle (embryons androgénétiques), mais au total un nombre correct de chromosomes, ont montré l'incapacité de ceux-ci à se développer normalement. Les embryons gynogénétiques mouraient quelques jours après l'implantation, sans développement des tissus extra-embryonnaires, et les androgénétiques parvenaient au stade blastocystes, mais à l'implantation on assistait uniquement à un développement des composants extra-embryonnaires (figure 3).15
En 2004, Kono et coll.16 ont été les premiers à décrire la naissance et le développement jusqu'à l'âge adulte d'une souris conçue par reconstruction d'un ovocyte avec deux sets d'un génome maternel. Ils ont démontré que la condition de cette réussite était justement une modification de l'expression de deux gènes soumis à l'empreinte génomique (Igf2 et H19).
Chez l'homme, des observations allant dans le même sens ont été faites dans des tératomes issus d'ovocytes parthénogénétiquement activés, avec duplication du génome maternel et absence de contribution paternelle : les tumeurs comportent différents tissus issus des trois couches embryonnaires mais aucun composant extra-embryonnaire. De même, dans la môle hydatiforme complète, où tous les chromosomes sont d'origine paternelle, on n'observe pas de tissus embryonnaires, mais une abondance de tissus placentaires. Ces modèles confirment que des gènes du génome maternel sont nécessaires au développement de l'embryon lui-même alors que des gènes du génome paternel sont nécessaires au développement placentaire.
Les disomies uniparentales, aboutissant à différents phénotypes parmi lesquels un retard de croissance intra-utérin (IUGR) est communément observé, ont également permis d'avancer dans la compréhension du phénomène d'empreinte génomique.
Le syndrome de Silver-Russell est caractérisé par un retard de croissance pré- et postnatal et des dysmorphies parmi lesquelles une asymétrie corporelle. Le syndrome est génétiquement hétérogène, mais une disomie uniparentale maternelle impliquant le chromosome 7 a été rapportée dans un pourcentage allant jusqu'à 10% des cas, faisant des gènes soumis à l'empreinte sur ce chromosome des candidats possibles. En particulier, des gènes soumis à l'empreinte génomique en position 7p11-13 et 7q32-qter ont été proposés comme candidats pour le retard de croissance intra-utérin accompagnant ce syndrome.17
Comme on peut s'y attendre, si des gènes soumis à l'empreinte jouent un rôle dans la croissance ftale et embryonnaire, alors des troubles de l'empreinte peuvent également aboutir à un excès de croissance. C'est le cas du syndrome de Beckwith-Wiedemann, caractérisé par un excès de croissance somatique, une macrosomie pré- et postnatale, des malformations congénitales telles qu'une hémi-hyperplasie, une macroglossie, un omphalocèle, et une prédisposition aux tumeurs embryonnaires. La majorité des cas est sporadique et dans plus de 60% d'entre eux, on observe des changements génétiques dans la région 11p15,5 où se trouve un groupe de douze gènes soumis à l'empreinte génomique.
Une relation entre les changements de méthylation de l'ADN, et l'expression de gènes soumis à l'empreinte, a été décrite pour certains processus tumoraux. Dans des tumeurs et dans des lignées cellulaires tumorales en culture, des changements spécifiques à certains gènes des profils de méthylation de l'ADN ont été observés.18 Ainsi, une méthylation anormale peut induire la répression de gènes suppresseurs de tumeurs, comme p16 ou Rb,2 ou au contraire induire l'expression des deux allèles de gènes et entraîner un excès de prolifération cellulaire (figure 4). Le rôle de l'empreinte génomique dans le développement de cancers tels que les tumeurs de Wilms, rhabdomyosarcomes et ostéosarcomes a été particulièrement bien étudié. En comparant l'ADN collecté de tumeurs ou de tissu sains, on a trouvé que de nombreux loci, dont l'empreinte a été modifiée, peuvent être associés au développement et à la prolifération de tumeurs. Un exemple de ces loci est Igf2 impliqué dans l'hépatoblastome et la tumeur de Wilms chez l'enfant, le cancer colorectal, ovarien, de la vessie et le rhabdomyosarcome chez l'adulte.
La compréhension du phénomène biologique d'empreinte génomique et ses possibles anomalies auront certainement un impact important pour la biologie et la médecine. Si des anomalies de la méthylation de gènes peuvent être impliquées dans le développement de pathologies, y aura-t-il alors un moyen d'utiliser ces données pour un diagnostic précoce ou de modifier ces profils de méthylations propres aux gènes soumis à l'empreinte, et possiblement déréglés ? Il semble déjà que certaines équipes s'appliquent à utiliser les données de la méthylation de certains sites du génome comme outils de classification tumorale ou prédictifs d'une progression tumorale. La prochaine étape, pour les chercheurs, sera certainement tout d'abord de trouver un moyen d'identifier tous les gènes soumis à l'empreinte, les voies biologiques dans lesquelles ils sont impliqués, et ensuite le moyen de cibler les régions en cause dans un but thérapeutique.