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Le rétinoblastome représente 11% de tous les cancers apparaissant pendant la première année de vie. Pour éviter les effets secondaires de la chimiothérapie systémique ou de la radiothérapie externe, de nouveaux médicaments et de nouvelles techniques de traitement focalisé ont été développés. Des voies d’administration telles la voie périoculaire (topotécan) ou la voie artérielle ophtalmique directe (carboplatine) sont utilisées aujourd’hui dans certains cas résistants. La radiothérapie actuelle, appliquée exclusivement en deuxième intention, fait appel également à des techniques ciblées, permettant d’éviter les tissus sains et de réduire le risque de cancers radio-induits non oculaires. La radiothérapie stéréotaxique conformationnelle ou conformale et la proton-thérapie font ainsi partie du nouvel arsenal thérapeutique du rétinoblastome.
Les tumeurs intraoculaires chez l’enfant sont rares mais peuvent constituer un risque fonctionnel et vital majeur. Le rétinoblastome représente à peu près 11% des cancers apparaissant pendant la première année de vie,1 80% des cancers primaires de l’œil chez les moins de quinze ans et 3% de tous les cancers toute nature confondue. La fréquence moyenne est estimée à 1 sur 20 000 naissances. Le rétinoblastome est un cancer de la rétine sensorielle immature résultant d’une mutation successive des deux allèles du gène du rétinoblastome nommé RB1. Il concerne presque exclusivement les très jeunes enfants. Il est le plus souvent guérissable si le traitement est mis en œuvre au début de la maladie. Le médullo-épithéliome, le gliome du nerf optique et le mélanome de la choroïde peuvent aussi affecter des enfants mais sont exceptionnels.
Au début du XXe siècle, le pronostic vital d’un enfant atteint de rétinoblastome était désespéré. La survie a progressivement augmenté, de l’ordre de 30% dans les années 30, 80% dans les années 60. Aujourd’hui, dans les centres spécialisés, près de 95% des enfants atteints peuvent être sauvés. Ces avancées ont été possibles à chaque fois grâce à la mise en œuvre de stratégies nouvelles : l’énucléation systématique, la radiothérapie ou la chimiothérapie. Mais ces stratégies lourdes comportent le gros désavantage d’être radicales en supprimant l’organe malade ou en traitant les tissus sains entraînant des effets secondaires importants comme, dans le cas de la radiothérapie, des tumeurs malignes radioinduites.2 Aussi la recherche s’est-elle orientée ces dernières années vers le développement de nouvelles molécules anticancéreuses moins toxiques et des voies d’administration plus sélectives, ou vers des techniques de radiothérapie mieux ciblée (tableau 1).
Depuis les années quatre vingt-dix, la chimiothérapie est systématiquement utilisée en première intention dans le traitement du rétinoblastome en vue de réduire le volume tumoral (chimioréduction) et éviter les risques de deuxièmes cancers non oculaires induits par la radiothérapie externe. La chimiothérapie entraîne en effet une fonte tumorale de plus de 50% en quelques semaines et assèche le décollement de rétine lorsqu’il est présent. Réduite, la tumeur devient alors accessible à des traitements focalisés moins agressifs tels que la thermochimiothérapie (injection de carboplatine suivie d’un échauffement de la tumeur par un rayon laser), la cryo- ou photocoagulation (figure 1a, b, c). Les médicaments utilisés sont habituellement le carboplatine, l’étoposide ou teniposide, la vincristine, l’épipodophyllotoxine et dans certains centres, la ciclosporine A comme agent inhibiteur de la résistance multidrogue.
Délivrer sélectivement la dose optimale du bon médicament aux seules cellules tumorales est le principe de base de tout traitement oncologique. A cet égard, la chimiothérapie systémique est la pire mais souvent la seule alternative possible. D’où la nécessité d’explorer de nouvelles voies d’administration. Certaines sont déjà utilisées mais d’autres font encore l’objet de recherches :3
– l’administration périoculaire d’agents chimiothérapeutiques est une des voies nouvelles adoptées aujourd’hui.4 Le médicament est injecté sous la conjonctive, plus précisément sous la capsule de Tenon. La diffusion transclérale directe évite la barrière hémato-rétinienne de la paroi vasculaire et permet d’élever la concentration du produit dans l’espace vitréo-rétinien par rapport à la voie systémique. Cette voie est indiquée dans les disséminations tumorales intravitréennes. Le carboplatine est le plus utilisé mais comporte une toxicité locale qui rend son usage parfois problématique.
– L’administration directe de la chimiothérapie dans l’artère ophtalmique par cathétérisation de la carotide interne est pratiquée dans certains centres5 pour des rétinoblastomes intraoculaires avancés résistant à toute autre forme de traitement. Cette technique permet d’éviter des énucléations.
– Divers systèmes d’implants ou de réservoirs rechargeables fixés sur la sclère ont également été mis au point. Ces systèmes, le plus souvent encore au stade de prototypes, sont appelés à se développer et constituent une alternative prometteuse à la chimiothérapie systémique.
Le topotécan a montré des propriétés anticancéreuses intéressantes dans le traitement de certains rétinoblastomes.6 Par voie systémique, il présente cependant une hématotoxicité importante. L’association topotécan-carboplatine s’est avérée particulièrement efficace. L’idéal serait de combiner les deux médicaments sous des formes d’administration différentes : la voie périoculaire pour le topotécan et la voie systémique pour le carboplatine. Le topotécan semble bien toléré localement et le carboplatine est moins toxique par voie générale. Des études sont en cours sur l’administration périoculaire du topotécan.6
La chimiothérapie systémique seule est moins efficace dans le traitement des rétinoblastomes avec essaimage vitréen massif, probablement en raison de la mauvaise pénétration des médicaments dans cet espace avasculaire.
La radiothérapie externe conventionnelle n’est plus le traitement conservateur de première intention en raison de ses effets secondaires importants. Des techniques d’irradiation ciblée sont aujourd’hui utilisées lorsqu’une radiothérapie externe est devenue inévitable.
La radiothérapie stéréotaxique conformationnelle ou conformale permet précisément une irradiation ciblée conforme au volume tumoral.7 La technique fait appel à de nouveaux appareils de radiothérapie, un collimateur micromultilames de 6 MV, à émission de photons (figure 2). Le système requiert un appareillage sophistiqué : un masque stéréotaxique rigide, une lentille de contact à ventouse pour l’immobilisation du globe et adapté au masque stéréotaxique (figure 3a), un scanner dédié pour l’élaboration du plan de traitement (figure 3b), plusieurs champs statiques conformationnels (figure 4a, b). La dose totale est de 50,4 grays en fractions de 1,8 gray délivrée en 25 à 28 séances de radiothérapie en anesthésie générale.
Les tumeurs localisées dans la région de la macula et de la papille, comportant du tissu actif résiduel à la suite d’une chimioréduction, sont de bonnes indications au traitement de deuxième intention par la radiothérapie stéréotaxique (figure 5a, b, c).
Le faisceau de protons accélérés représente l’autre forme de radiothérapie sélective disponible aujourd’hui.7,8 Les protons sont des particules chargées positivement constituant avec les neutrons les noyaux des atomes d’hydrogène. Une fois séparées des électrons, ces particules sont accélérées dans un cyclotron ou dans un synchroton et constituées en faisceau disponible pour le traitement. En Suisse, nous avons la chance de disposer du Cyclotron de l’Institut Paul Scherrer (PSI) à Villigen (AG). En collaboration avec la Clinique ophtalmologique universitaire de Lausanne, un dispositif complexe de radiothérapie a été développé pour les tumeurs intraoculaires, essentiellement les mélanomes, disponible également depuis peu pour certains cas de rétinoblastome (figure 6). Ce dispositif comprend un système de modulation et de collimation du faisceau et un fauteuil stéréotaxique, muni d’un masque individuel pour l’immobilisation de la tête du patient (figure 7a, b).
Les protons, en traversant une masse, perdent progressivement de l’énergie tout en produisant une faible ionisation. L’ionisation augmente et devient maximale à l’endroit où ces protons sont arrêtés. C’est ce que l’on appelle le pic de Bragg. La somme énergétique d’une succession de pics de Bragg obtenus par modulation des faisceaux de protons crée un plateau d’ionisation homogène qui peut être placé dans le volume tumoral. Il est ainsi possible de réaliser une irradiation sélective de la tumeur et de diminuer sensiblement les doses en dehors du volume cible.9 Le marquage du foyer tumoral à traiter se fait au moyen de quatre clips de tantale fixés sur la sclérotique en regard de la tumeur, permettant son repérage radiologique avant l’irradiation.
Ce type d’irradiation nécessite la compréhension et la collaboration du patient et concerne pour l’heure des enfants de plus de quatre ans. Le traitement est en effet appliqué sans anesthésie, par un plan fixe, chez un patient assis, fixant une source lumineuse, la tête immobilisée dans un masque rigide. Les indications sont dès lors encore limitées à des tumeurs circonscrites de la région papillo-maculaire et du pôle postérieur, résistant à la chimiothérapie et aux traitements complémentaires focalisés, ou aux récidives (figure 8a, b, c), avant de se résoudre à l’énucléation. L’irradiation aux protons de la cavité orbitaire après une énucléation dans les cas d’infiltration tumorale de la tranche de section du nerf optique constitue une indication intéressante car elle permet la meilleure épargne de l’os.
Les indications de la proton-thérapie dans le rétinoblastome vont certainement s’étendre avec la mise en service en 2008 au PSI d’un appareil gantry de seconde génération. Ce nouveau système rotatif d’irradiation permettra des traitements dans tous les plans, chez un patient anesthésié et couché sur une table orientable. Ainsi pourront être traitées des tumeurs de très petit volume comme des tumeurs étendues à toute la rétine et au corps vitré, chez des enfants de moins d’une année. A court terme et dans les centres disposant de cette lourde infrastructure, la proton- thérapie pourrait devenir une modalité courante du traitement du rétinoblastome.
En ophtalmo-oncologie comme dans tous les domaines de l’oncologie, la recherche de nouvelles modalités de traitement ciblé est en plein essor. Il s’agit de mettre au point de nouveaux agents chimiothérapeutiques plus efficaces et moins toxiques, de trouver des nouvelles molécules à mécanisme d’action différent comme les petites molécules inhibitrices de l’interaction MDMX-p53 (Nutlin 3A)10 ou les agents antiangiogéniques.
La génétique moléculaire pourrait changer fondamentalement l’approche thérapeutique du rétinoblastome. Différentes voies sont explorées notamment les gènes suicides (gène thyrosine kinase de l’herpès simplex),11 la substitution du gène du rétinoblastome RB1 dans la cellule tumorale par un gène normal au moyen de vecteurs viraux, ou l’usage de gènes suppresseurs de métastases. Et dans le domaine de la prévention, des techniques de diagnostic préimplantatoire permettent aujourd’hui le transfert d’embryons sains, après exclusion moléculaire de la mutation, chez les couples à risque appartenant à des familles de rétinoblastomes familiaux et héréditaires.12,13 L’avenir est certainement au traitement multimodal exploitant au mieux la synergie des différents agents thérapeutiques et les meilleures voies d’administration pour une efficacité renforcée et une moindre toxicité.
Dans le traitement du rétinoblastome :
> les effets secondaires à long terme de la chimiothérapie systémique ne sont pas encore connus
> la radiothérapie externe est susceptible d’induire des tumeurs malignes non oculaires en particulier avant l’âge d’un an
> à efficacité comparable, toute forme de traitement ciblé doit être préférée au traitement systémique ou global