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L’obésité est une maladie multifactorielle et souvent considérée comme la résultante d’un déséquilibre entre l’apport alimentaire et la dépense énergétique. Cependant, la composition bactérienne de la flore intestinale pourrait être un troisième élément impliqué dans le développement de l’excès du poids. Selon le type d’alimentation, cette boîte noire des intestins pourrait contribuer d’une part à la modification de l’extraction calorique à partir des aliments, et d’autre part, au changement de la dépense énergétique. La flore intestinale a des liens avec le métabolisme intermédiaire et l’inflammation, et elle peut être impliquée dans la physiopathogenèse du diabète (types 1 et 2), syndrome métabolique et obésité. Le changement des habitudes alimentaires avec une alimentation riche en fibres et de type méditerranéen pourrait induire des modifications du microbiote intestinal et, par conséquence, une perte de poids, une amélioration du syndrome métabolique et du diabète.
On estime que, chez l’humain, il y a environ 800 espèces de bactéries intestinales avec plus de 7000 souches, ce qui pourrait correspondre au nombre de 1018 de bactéries ou à une masse de 1 à 2 kg.1 Cependant, plus de 90% des germes intestinaux appartiennent à deux des 70 familles connues : les Gram+ (G+) Firmicutes et les Gram- (G-) Bacteroidetes.2 Les principales bactéries présentes chez l’homme sont des anaérobies et incluent des espèces comme Bacteroides, Clostridium, Lactobacille, Escherichia et Bifidobacterium, ainsi que les diverses levures et autres micro-organismes coexistant dans un équilibre écologique et dynamique.
La flore intestinale a été longtemps considérée comme une boîte noire, impénétrable par manque de technique adaptée, la majorité de ses germes bactériens ne pouvant pas être cultivée dans les médias disponibles. Cette difficulté a été surmontée par la découverte de nouvelles méthodes de la biologie moléculaire, principalement grâce à des sondes spécifiques d’espèces. L’utilisation d’outils moléculaires a montré que deux tiers des espèces dominantes observées dans le microbiote fécal d’un individu lui sont propres, ce qui suggère une diversité immense d’espèces bactériennes de l’intestin humain à l’échelle de la planète.
Les travaux récents soulignent l’importance du microbiote intestinal non seulement au niveau du tube digestif mais également au niveau systémique. Il est bien connu que les différents micro-organismes intestinaux contribuent à différents processus tels que le métabolisme anaérobe des protéines, la fermentation des fibres alimentaires non digestibles, la défense antimicrobienne contre les pathogènes au niveau intestinal et le développement et la maturation du système immunitaire intestinal.3-5 Les implications systémiques de la flore intestinale seraient en lien avec le métabolisme énergétique, l’inflammation, et plus particulièrement avec l’excès du poids.
La capacité des microbes intestinaux de dégrader certains composants nutritionnels pour lesquels le corps humain manque de capacité digestive, comme certaines fibres alimentaires, est bien établie.
D’autres activités métaboliques de la flore intestinale incluent le métabolisme des médicaments, la production des vitamines et micronutriments, et la génération d’une gamme de molécules bioactives impliquées dans la régulation du développement et du maintien de la structure et de la fonction intestinales. Moins évalué est l’impact du métabolisme du microbiote intestinal sur le bilan énergétique de l’hôte, l’accumulation de graisse et le risque d’obésité.6
Les travaux de l’équipe de Gordon aux Etats-Unis, publiés dans Science en 2005, ont montré que les rongeurs axéniques (sans germe, vierges de flore intestinale) avaient besoin de 30% de calories supplémentaires afin de maintenir leur masse corporelle par rapport à des animaux conventionnels. Ces travaux suggèrent que le microbiote intestinal contribue à la digestion et/ou à l’absorption par l’hôte de glucides et de lipides7,8 aboutissant au stockage de graisses.9 Ainsi, les souris axéniques présentent-elles un volume du tissu adipeux réduit par rapport aux souris conventionnelles. La colonisation de ces souris axéniques par un microbiote intestinal normal provenant des souris conventionnelles aboutit à la normalisation de leur poids et une augmentation de 60% de la masse grasse malgré une réduction de la prise alimentaire de 30%. La colonisation de ces souris sans flore intestinale par la flore des souris obèses (ob/ob) a mené à une prise pondérale pathologique et ces souris axéniques et minces à l’origine, sont devenues obèses (figure 1).9
Le microbiote intestinal des souris obèses (ob/ob) présente une proportion plus importante de Firmicutes associée à une plus faible population de Bacteroidetes. Le transfert de cette flore à des souris sans germe induisait une récupération d’énergie alimentaire supérieure à celle induite par le transfert du microbiote de souris maigres.10,11 D’autres études chez la souris ont permis de mettre en évidence que la flore bactérienne de souris obèses (ob/ob) était caractérisée par une capacité à fermenter les polysaccharides, supérieure à celle des souris minces.8 Ainsi, la quantité d’énergie restant dans les selles des souris obèses était inférieure à celle des souris minces, suggérant que l’énergie est extraite par les bactéries au profit de l’organisme.
La flore intestinale des sujets obèses est-elle différente de celle des sujets de poids normal ? Existe-t-il un lien potentiel entre la composition du microbiote intestinal et l’obésité ? Certaines caractéristiques de la composition de la flore intestinale pourraient-elles prédisposer à l’obésité ? Les réponses à ces questions sont probablement toutes positives chez l’animal.12
Pour démontrer la pertinence de ces expériences chez l’homme, Ley et coll.13 ont analysé la flore intestinale chez douze patients obèses qui suivaient un programme de perte de poids pendant une année. Comme chez des souris, les Bacteroidetes et les Firmicutes dominaient le microbiote. Avant le régime, les patients obèses avaient moins de Bacteroidetes (p < 0,001) et plus de Firmicutes (p = 0,002) dans leurs selles que les sujets maigres. Après la perte de poids, la proportion relative de Bacteroidetes a augmenté (p < 0,001 ), alors que celle des Firmicutes diminuait (p = 0,002), ceci étant corrélé avec le pourcentage du poids perdu (R2 = 0,8, p<0,05) et non pas avec les changements du contenu calorique (R2 = 0,06) dans leur alimentation (figure 2).13
A ce jour, nous ne savons pas pourquoi les personnes obèses présentent de telles différences du microbiote intestinal (plus de Firmicutes). L’intestin de l’hôte pourrait avoir des propriétés inconnues qui pourraient être à l’origine d’une sélection de certains germes intestinaux plutôt que d’autres. Par exemple, beaucoup d’espèces de Bacillus sont les aérobies facultatifs, alors que les Clostridium sont des anaérobies obligatoires. La vaste diversité parmi les Firmicutes peut contribuer à une extraction plus efficace d’énergie (et de calories) à partir d’une série complexe de matière organique. D’autres travaux sont nécessaires pour mieux clarifier la relation cause-effet entre l’obésité et la flore intestinale.
Cani et coll.14 ont postulé d’autres mécanismes liant le microbiote intestinal et l’obésité. Ils ont présumé que les lipopolysaccharides (LPS) bactériens, dérivés des bactéries G- et présents dans la flore intestinale, agissent en tant que déclencheurs d’une inflammation et du syndrome métabolique induit par une alimentation riche en graisses.
Dans une série d’expériences chez des souris soumises à un régime très riche en graisses, ils ont démontré que : 1) un régime à haute teneur en graisses augmente l’endotoxémie (LPS) et influence la sélection bactérienne au niveau intestinal en favorisant une augmentation des G- par rapport aux G+ et 2) cette endotoxémie métabolique chronique induit l’obésité, la résistance à insuline et le diabète.14 D’autre part, les dépôts adipeux surexpriment des facteurs proinflammatoires, tels que les cytokines TNF-α, IL-1, et IL-6 qui induisent une résistance à l’insuline.15,16 Par exemple, le TNF-α induit la phosphorylation du substrat du récepteur de l’insuline (IRS-1) sur des sérines, ce qui conduit à l’inactivation de la voie de signalisation de l’insuline.17 La résistance à l’insuline favorise l’hyperinsulinisme ainsi que le stockage hépatique et adipocytaire du glucose sous forme de lipides.
D’autres données chez l’humain confirment que l’endotoxémie induite par certaines bactéries de la flore intestinale est associée au diabète. Par exemple, les taux de LPS plasmatiques sont significativement plus élevés chez des patients diabétiques de type 2 et, chez des sujets non diabétiques, l’insulinémie à jeun est significativement corrélée avec l’endotoxémie.18 Ces résultats suggèrent que le microbiote intestinal (via les LPS) pourrait jouer un rôle dans la pathogénie du diabète de type 2 associé à l’obésité. 19
Très récemment, il a été démontré que l’incidence du diabète de type 1 chez des souris non obèses était également influencée par la flore intestinale. Ceci pourrait suggérer un lien entre le système immunitaire, la flore intestinale et le développement du diabète de type 1.
Wen et coll.20 ont étudié l’effet du changement de l’environnement microbien des souris diabétiques non obèses rendues déficientes en immunité innée. Les souris non obèses et immunodéficientes (manque d’une protéine MyD88) ne développent pas le diabète de type 1, ceci quand elles se trouvent dans un environnement sans pathogène.
Les souris non obèses, immuno-déficientes et axéniques, développent le diabète de type 1 plus facilement. L’exposition de ces souris, à la flore normalement présente chez l’humain, réduit l’incidence du diabète de type 1.20
La déficience de la protéine MyD88 a une influence sur la flore intestinale. Par conséquent, la MyD88 pourrait influencer la prolifération d’une certaine flore intestinale et la perte de ce mécanisme pourrait bloquer le développement du diabète de type 1.20 Ces résultats suggèrent une nouvelle voie dans la prévention et le traitement du diabète de type 1.
L’idée est ici que les effets de certains aliments sur la santé pourraient être médiés par l’influence de ces aliments sur la flore intestinale.
Nous savons par exemple qu’une alimentation riche en fibres (essentiellement fruits et légumes) ou une alimentation de type méditerranéen favorise le développement de populations bactériennes spécifiques. Ces populations pourraient contribuer aux effets bénéfiques des fibres d’une part, du régime méditerranéen d’autre part sur la santé.
Outre les fibres et le régime crétois, deux types de produits peuvent avoir une influence sur le microbiote : les probiotiques et les prébiotiques. Les probiotiques sont largement utilisés dans la préparation de divers aliments fermentés et qui sont assez populaires en Europe ou au Japon. Il s’agit de bactéries ou de levures qui modulent l’équilibre entre les populations bactériennes de l’intestin. On retrouve le plus souvent des bactéries lactiques, hôtes naturels du microbiote intestinal de l’homme, les plus connues sont les Bifidobactéries et Lactobacilles. L’objectif ici n’est pas de résumer les effets des probiotiques sur la santé, le système immunitaire et les défenses naturelles, discutés ailleurs,21 mais de formuler l’hypothèse que les effets éventuels de ces produits seraient consécutifs à une modification significative de la flore intestinale et des signaux systémiques dont elle est l’origine.
Les prébiotiques sont en général des oligosaccharides ou des polysaccharides à courte chaîne. Ces derniers échappent à la digestion dans l’intestin grêle et sont des substrats sélectifs pour l’hydrolyse et la fermentation par les bactéries bénéfiques qui résident dans le côlon. Après la prise de prébiotiques, on constate, comme pour les probiotiques, un accroissement de Bifidobactéries et de Lactobacilles. Ils se retrouvent naturellement dans les fruits et les légumes et sont aussi extractibles. Ils peuvent être synthétisés en soumettant des disaccharides, tels que le lactose à l’action d’enzymes comme les lactases ou, produits commercialement par l’hydrolyse des polysaccharides. Les effets des prébiotiques sont multiples : ils augmentent l’absorption des minéraux, ont un effet sur les fonctions immunitaires, abaissent les taux de lipides sanguins et sont protecteurs contre le développement du cancer du côlon. De plus, ils améliorent les habitudes intestinales ce qui amplifie la masse bactérienne fécale et la teneur des selles en eau libre.22 Pour ces raisons, il est bénéfique de consommer cinq fruits et légumes par jour et d’avoir une alimentation variée avec beaucoup de fibres.
Quelques donnés suggèrent que les prébiotiques pourraient jouer un rôle dans le contrôle de l’obésité et les troubles métaboliques associés.23 Ces travaux suggérant un lien entre la modulation de la flore intestinale, l’endotoxémie métabolique, la satiété et le surpoids sont encore préliminaires.
Il existe sans doute un lien, méconnu jusque récemment, entre un changement d’habitudes alimentaires, une perte de poids et une modification de la flore intestinale !
A la lumière de ces nouveaux résultats, les vieux conseils, universellement reconnus, de manger fruits, légumes et légumineuses prennent encore plus de sens. Non seulement l’apport en fibres, vitamines et oligoéléments est crucial pour notre santé mais il semblerait que cette alimentation puisse modifier notre flore intestinale dans un sens qui limite l’inflammation systémique et augmente la dépense énergétique.
En un mot, l’inégalité devant le risque de grossir seraitelle due à notre flore intestinale ? Le manger gras et malentraîne-t-il un syndrome inflammatoire, une obésité, un diabète, par la magie des bactéries résidentes de notre intestin ? Nul doute que l’approfondissement des recherches sur la bactériologie intestinale n’ouvre de nouvelles voies thérapeutiques.
> La composition de la flore intestinale peut avoir des conséquences métaboliques significatives
> La sélection de certains types de bactéries de la flore intestinale induite par une alimentation riche en fibres et de type méditerranéen peut contribuer à la perte de poids et améliorer les paramètres métaboliques
> Une flore induite par une alimentation riche en graisses peut contribuer au développement du syndrome inflammatoire associé à l’obésité