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Les antagonistes du calcium sont utilisés largement dans le traitement de l'hypertension artérielle comme médicaments de première intention. Au cours des dernières années, des craintes ont été émises quant à l'innocuité de cette classe thérapeutique, particulièrement sur le plan de la prévention du myocarde. Deux études interventionnelles viennent de se terminer. L'une a comparé les effets de la nifédipine à libération lente (Gastro-Intestinal-Transport-System) à ceux d'un diurétique (étude INSIGHT), l'autre ceux du diltiazem, à un diurétique également (étude NORDIL). Il n'y a pas eu de différence observée sur le plan de la mortalité et de la morbidité entre les malades alloués aux antagonistes du calcium et ceux ayant reçu le diurétique. Les résultats sont très rassurants et montrent qu'il est justifié de considérer les dihydropyridines de longue durée d'action et le diltiazem comme options thérapeutiques de premier choix dans le traitement de l'hypertension artérielle.
L'hypertension artérielle essentielle a un caractère hautement hétérogène, ce qui complique grandement son traitement.1,2 Toute médication antihypertensive, quel que soit son mécanisme d'action, permet de normaliser la pression artérielle dans une fraction seulement des malades hypertendus. Ainsi, avec une monothérapie donnée, on peut s'attendre à amener la pression artérielle au-dessous de 140/90 mmHg chez seulement 40% des ma-
lades hypertendus.3 Fréquemment, des combinaisons médicamenteuses sont nécessaires pour normaliser la pression artérielle.4 Une difficulté supplémentaire vient du fait qu'il faut trouver pour chaque malade un traitement qui soit à la fois efficace et bien toléré. Dans ce but, il est donc souhaitable d'avoir à disposition un large choix de médicaments ayant un ou des impacts différents sur le système cardiovasculaire. Cela a amené par exemple l'Organisation mondiale de la santé et la Société internationale contre l'hypertension à proposer comme médicaments de premier choix pour traiter l'hypertension artérielle des agents appartenant à plusieurs classes thérapeutiques, à savoir les diurétiques, les bêta-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), les antagonistes de l'angiotensine II, les antagonistes du calcium et les alpha1bloquants.5
Les antagonistes du calcium forment une classe disparate comportant les substances de type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, isradipine, lacidipine, nifédipine, nitrendipine) ainsi que le vérapamil et le diltiazem. Les dihydropyridines ont comme caractéristique d'être hautement sélectifs sur le plan vasculaire. Aux doses utilisées en clinique, ces médicaments n'ont pas d'effet notable sur la contractilité et le système de conduction du myocarde, au contraire du vérapamil et du diltiazem.6 Les dihydropyridines sont donc des vasodilatateurs puissants qui abaissent la pression artérielle de manière dose-dépendante. Il peut en résulter une activation réflexe du système sympathique se manifestant par une accélération de la fréquence cardiaque. Cela est vrai surtout pour les dihydropyridines de courte durée d'action, la nifédipine en particulier, avant que celle-ci devienne disponible sous forme d'une préparation délivrant la substance active de manière progressive et prolongée.7
Au cours des dernières années, l'innocuité des antagonistes du calcium dans le traitement de l'hypertension artérielle a été mise en doute, sur la base surtout d'études observationnelles impliquant les préparations de nifédipine à courte durée d'action.8 Le souci majeur est de précipiter chez certains malades un infarctus du myocarde en augmentant de manière excessive la consommation en O2 du muscle cardiaque. Deux études contrôlées sont venues rassurer par la suite. L'une a comparé en Europe la nitrendipine à un placebo chez des malades âgés avec hypertension systolique isolée.9 Cet essai clinique a dû être interrompu précocement pour des raisons éthiques, les malades sous placebo s'étant révélés à risque significativement plus élevé de développer un accident vasculaire cérébral. Une autre étude interventionnelle portant sur le même type de malades hypertendus a été réalisée en Chine, en comparant également la nitrendipine à un placebo.10 Un effet bénéfique de cet antagoniste du calcium a été mis en évidence dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de la mortalité cardiovasculaire en général.
Jusqu'à récemment, des données quant à la protection assurée par les antagonistes du calcium par rapport à d'autres types d'antihypertenseurs n'étaient disponibles que chez le malade hypertendu âgé (étude STOP-2).11 Aucune différence n'y était apparue entre les résultats obtenus avec un traitement basé sur de la félodipine ou de l'isradipine et ceux observés avec un traitement comportant soit un diurétique ou un bêta-bloquant (ou une combinaison des deux), soit un inhibiteur de l'ECA. Très récemment, deux nouvelles études ont investigué les effets d'un antagoniste du calcium dans la prévention cardiovasculaire chez le malade hypertendu. L'une a été réalisée avec de la nifédipine (INSIGHT)12 et l'autre avec du diltiazem (NORDIL).13 Les deux études ont utilisé comme traitement comparatif un diurétique.
L'étude INSIGHT (International Nife-
dipine GITS Study : Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) est un essai clinique réalisé en double insu de manière prospective en Europe et en Israël et incluant 6321 malades hypertendus (pression artérielle >= 150/95 mmHg ou pression artérielle systolique >= 160 mmHg). Ces malades âgés de 55 à 80 ans ont été alloués au hasard à un traitement de quatre ans, basé soit sur de la nifédipine à action prolongée (nifédipine délivrée par le Gastro-Intestinal-Transport-System, 30 mg/jour) ou sur un diurétique (combinaison fixe d'hydrochlorothiazide, 25 mg/jour, et d'amiloride, 2,5 mg/jour). En cas de réponse tensionnelle insuffisante (baisse de la pression 140/90 mmHg), la dose de ces substances a été doublée puis, si nécessaire, un bêta-bloquant (aténolol, 25-50 mg/jour), un inhibiteur de l'ECA (énalapril, 5-10 mg/jour), voire d'autres médicaments qu'un diurétique ou qu'un antagoniste du calcium ont été ajoutés.
La baisse de la pression artérielle a été de la même amplitude dans les deux groupes de malades. A la fin de l'étude, 72% des malades alloués à la combinaison d'hydrochlorothiazide-amiloride recevaient toujours la même préparation comme seule médication, alors que 69% des malades alloués à la nifédipine prenaient toujours ce médicament en monothérapie. Le pourcentage de malades ayant atteint une pression artérielle
Le fait saillant de cette étude a été la similitude entre les deux groupes en ce qui concerne l'incidence de l'infarctus du myocarde, des accidents cérébrovasculaires et de l'insuffisance cardiaque. Il n'y a pas eu de différence non plus entre les deux groupes en ce qui concerne la mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire.
Un total de 10 881 malades hypertendus (pression diastolique > 100 mmHg), âgés de 50 à 74 ans, ont été inclus en Norvège et en Suède dans l'étude NORDIL (Nordic Diltiazem). Ces malades ont été alloués au hasard à un traitement de cinq ans basé soit sur du diltiazem (180-360 mg/jour, préparation à courte durée d'action jusqu'en 1997, et préparation à action prolongée par la suite), soit sur un diurétique ou un bêta-bloquant. En cas de contrôle insuffisant de la pression artérielle, un inhibiteur de l'ECA, puis un diurétique ou un alpha1-bloquant, puis en dernier recours n'importe quel médicament antihypertenseur, ont pu être ajoutés dans le groupe «diltiazem». Dans le groupe du traitement «conventionnel», le diurétique et le bêta-bloquant ont été associés lorsque nécessaire, avec la possibilité de prescrire en plus tout autre médicament antihypertenseur qu'un antagoniste du calcium.
La baisse de la pression artérielle a été de même importance dans les deux groupes. A la fin d'un suivi moyen de 4,5 ans, 50% des malades du groupe «diltiazem» prenaient toujours l'antagoniste du calcium en monothérapie, alors que 45% des malades du groupe de traitement «conventionnel» prenaient encore le diurétique ou le bêta-bloquant en monothérapie. Au total, 77% des malades du groupe «diltiazem» étaient encore sous diltiazem au terme de l'étude. En comparaison, 93% des malades recevant le diurétique ou le bêta-bloquant comme médication initiale étaient encore sous le même type de traitement à la fin du suivi. En ce qui concerne les effets secondaires, des différences significatives ont été observées pour les céphalées (8,5% dans le groupe «diltiazem» et 5,7% dans le groupe «diurétique-bêta-bloquant»), la fatigue (4,4% dans le groupe «diltiazem» et 6,5% dans le groupe «diurétique-bêta-bloquant»), la dyspnée (2,9% dans le groupe «diltiazem» et 3,9% dans le groupe «diurétique-bêta-bloquant») et l'impuissance sexuelle (2,3% dans le groupe «diltiazem» et 3,7% dans le groupe «diurétique-bêta-bloquant»).
Aucune différence n'est apparue entre les deux groupes de traitement sur le plan de la prévention des complications cardiovasculaires (accidents cérébrovasculaires, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque), de même que sur celui de la mortalité, tant totale que cardiovasculaire.
Les antagonistes du calcium font partie aujourd'hui des médicaments de premier choix dans le traitement de la pression artérielle. Ces agents, en particulier les dihydropyridines de courte durée d'action, ont été au centre d'une grande controverse au cours des dernières années. Sur la base d'études observationnelles, la crainte a été émise que les antagonistes du calcium puissent avoir chez le malade hypertendu un effet délétère sur l'incidence de l'infarctus du myocarde. Les résultats de l'étude INSIGHT et de l'étude NORDIL sont très rassurants à cet égard. Ils montrent clairement qu'une dihydropyridine de longue durée d'action et que le diltiazem ont un effet protecteur sur le plan cardiovasculaire équivalent à celui d'autres médicaments antihypertenseurs ayant fait la preuve de leur effet bénéfique dans le passé. Ces données sont importantes : elles justifient l'emploi des antagonistes du calcium comme médications de première intention dans la prise en charge du malade hypertendu.