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1. La morbidité des nouveau-nés prématurés reste significative jusqu’à environ 32 semaines. Le risque de handicap moteur cérébral touche jusqu’à 8 à 10% des enfants survivants. Trois essais randomisés ont étudié l’efficacité du sulfate de magnésium donné à la mère en cas de menace d’accouchement très prématuré imminent, comparé au placebo, pour prévenir la mort périnatale et le handicap moteur cérébral chez les enfants. Ces études suggèrent une réduction du risque de handicap moteur cérébral par le sulfate de magnésium de 6,5% à 4,8% (risque relatif 0,71, IC 95% 0,55-0,91). Ces résultats restent controversés mais justifient l’information aux parents et la mise en place de protocoles de traitement pour des cas sélectionnés.
2. En Suisse, la palette des choix contraceptifs s’élargit avec l’arrivée sur le marché d’une nouvelle contraception d’urgence et d’une nouvelle génération de pilules contraceptives composées d’œstrogènes naturels. L’implant hormonal, quant à lui, devient plus facilement détectable.
O. Irion
L’accouchement prématuré (figure 1) survient dans 7 à 10% des naissances en Europe. Il reste la première cause de mortalité périnatale et est source de 80% de la morbidité néonatale. Ses causes sont multiples, parmi lesquelles l’infection, la rupture prématurée des membranes, le retard de croissance intra-utérin ou la prééclampsie. Le travail prématuré est responsable de 50% des cas. Malgré les stratégies de dépistage et de prévention, on n’a pas observé de diminution significative de ce risque durant les 30 dernières années. Aux Etats-Unis, où l’accouchement avant terme est particulièrement élevé, puisqu’il a atteint environ 12% en 2006, on observe depuis une légère baisse de sa fréquence.
Si la survie des nouveau-nés dépasse 90% dès 28 semaines d’aménorrhée et 99% dès 34 semaines, la morbidité reste elle significative jusqu’à environ 32 semaines, en particulier en ce qui concerne les hémorragies intraventriculaires et le risque de séquelles à long terme sous forme de handicap moteur cérébral qui touche 8 à 10% des enfants survivants. L’accouchement prématuré peut être spontané, mais aussi indiqué médicalement dans certains cas : la rupture prématurée des membranes avant terme est associée à 30 à 40% des accouchements prématurés. Dans ce cas, une culture bactérienne amniotique est positive dans 30% des cas à l’admission et 75% en début de travail. Les antibiotiques diminuent la morbidité et la mortalité maternelle et fœtale. En cas de prééclampsie, l’accouchement prématuré permet la réduction de la morbidité et de la mortalité maternelle et fœtale. En cas de travail prématuré, l’administration d’agents tocolytiques permet parfois de pratiquer une maturation pulmonaire fœtale, dont l’efficacité est prouvée depuis de nombreuses années pour réduire la morbidité respiratoire et les hémorragies cérébrales chez les nouveau-nés. Cependant, les agents tocolytiques n’ont pas permis de réduction significative de la prématurité, de la mortalité périnatale, des hémorragies ventriculaires, des entérocoliques nécrosantes, de la non-fermeture du canal artériel, des convulsions, de l’hypoglycémie ou de la réduction des petits poids de naissance.1
Photo Dr R. Pfister, HUG.
Le sulfate de magnésium a été largement utilisé aux Etats-Unis dans le but d’arrêter les contractions utérines. C’est un anticalcique et vasodilatateur qui bloque la transmission neuromusculaire. Cet agent a prouvé son efficacité dans la prévention ou la récidive des crises d’éclampsie, son administration étant associée à une réduction de la mortalité périnatale et maternelle. Cependant, une méta-analyse comparant le sulfate de magnésium au placebo, aux bêtamimétiques, aux anticalciques, aux inhibiteurs de la cyclo-oxygénase ou à tout autre tocolytique n’a pas montré d’effet significatif sur la réduction du risque d’accouchement prématuré.2
En 1995, une série rétrospective de nouveau-nés de moins de 1500 grammes suivis à l’âge de trois ans a suggéré un effet protecteur du sulfate de magnésium in utero contre le handicap moteur cérébral.3 En 1996, une autre étude rétrospective, comparant des enfants d’un an exposés in utero au sulfate de magnésium à des enfants non exposés, a suggéré une réduction significative du risque de handicap moteur cérébral mais non de retard mental chez les enfants dont les mères avaient reçu du sulfate de magnésium.4 Le rapport de cotes était de 0,11 pour le handicap moteur cérébral (IC 95% 0,02 à 0,81), et de 0,30 (IC 95% 0,07 à 1,29) pour le retard mental.
Suite à ces études de cohorte rétrospectives, trois essais randomisés ont étudié l’efficacité du sulfate de magnésium comme neuroprotection pour les fœtus à risque de naissance prématurée.
Le premier essai randomisé, publié en 2003, a inclus 1062 femmes en menace d’accouchement prématuré avant 30 semaines de grossesse.5 Les participantes ont reçu quatre grammes de sulfate de magnésium intraveineux en bolus, puis 1 g/h en perfusion durant 24 heures, ou un placebo. L’issue principale, la mortalité et le handicap moteur cérébral à deux ans de vie, ne différaient pas statistiquement entre les groupes. Les effets secondaires maternels observés, en particulier les bouffées de chaleur, étaient significativement plus fréquents dans le groupe traité. En analysant les issues secondaires, les auteurs ont constaté une diminution du risque de déficit moteur grossier de 6,6% dans le groupe placebo à 3,4% dans le groupe traité par le sulfate de magnésium, différence significative.
Un deuxième essai randomisé a comparé l’administration de sulfate de magnésium au placebo chez près de 700 femmes à risque d’accouchement prématuré.6 La mortalité et le devenir neurologique à deux ans ne différaient pas significativement entre les groupes, sauf pour l’issue combinée décès et retard moteur ou l’association entre décès, retard moteur et retard cognitif, à la limite de la significativité.
Un troisième essai randomisé a été publié par Rouse en 2008. Cette étude multicentrique, contrôlée par placebo, en double aveugle, a inclus 2241 femmes à risque imminent d’accouchement entre 24 et 31 semaines de grossesse.7 Un bolus de 6 g intraveineux de sulfate de magnésium suivi d’une perfusion de 2 g/h a été comparé au placebo. L’issue principale était la «mortinaissance» ou la mort de l’enfant avant l’âge d’un an, ou le handicap moteur cérébral après deux ans d’âge corrigé. Les auteurs n’ont pas observé de différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne cette issue principale préspécifiée. Cependant, en analysant les handicaps moteurs cérébraux modérés ou sévères après l’âge de deux ans, ils ont observé une réduction significative du risque dans le groupe traité par sulfate de magnésium : risque relatif 0,55 (IC 95% 0,32 à 0,95). Les effets secondaires maternels : bouffées de chaleur, sudation, douleurs ou brûlure au site d’injection, nausées et vomissements, étaient tous significativement plus fréquents dans le groupe recevant du sulfate de magnésium.
Une méta-analyse de ces trois études, et d’une quatrième petite étude de moins de soixante patientes, a été publiée par la Cochrane Library en 2009. Cette méta-analyse montre une réduction du risque de handicap moteur cérébral chez les fœtus ayant reçu du sulfate de magnésium in utero avec un risque relatif de 0,71 (IC 95% 0,55 à 0,91). De même, en ce qui concerne la dysfonction motrice sévère, ils ont observé une réduction du risque, avec un risque relatif de 0,61 (IC 95% 0,44 à 0,85). Les conclusions de la Cochrane Library sont que, pour le fœtus, l’effet neuroprotecteur du sulfate de magnésium donné aux femmes à risque d’accouchement prématuré est maintenant établi.8 Soixante-trois femmes doivent être traitées pour éviter un handicap moteur cérébral. Si l’on ne considère que les grossesses en dessous de 28 semaines, 29 femmes doivent être traitées pour éviter un handicap.
Cependant, ces résultats ne sont pas admis par tous. L’ACOG (American college of obstetritians and gynecologists), dans ses dernières recommandations, souligne qu’aucune étude n’a montré de bénéfice en ce qui concerne l’issue principale préspécifiée.9 Cependant, l’ACOG reconnaît que la littérature suggère que le sulfate de magnésium peut réduire le risque de handicap moteur cérébral chez les enfants survivants, et recommande que les médecins choisissant d’administrer le sulfate de magnésium le fassent selon un protocole préétabli, correspondant à celui d’une des études publiées.
Le sulfate de magnésium ne doit être administré que sous surveillance intensive, puisqu’un surdosage peut amener à une faiblesse musculaire, une dépression respiratoire sévère ou un arrêt cardiaque. Ceci est particulièrement vrai chez des patientes en insuffisance rénale ou oligurie, comme dans la prééclampsie. L’antidote est le gluconate de calcium avec administration d’oxygène.
Certaines études ont suggéré une augmentation de la mortalité périnatale ou d’issues périnatales défavorables chez les femmes recevant le sulfate de magnésium anténatal, mais ces risques n’ont pas été confirmés.10 Une méta-analyse comparant le sulfate de magnésium à d’autres médicaments utilisés comme tocolytiques n’a montré aucune différence en termes d’hémorragies intraventriculaires néonatales.2 Le sulfate de magnésium n’influence pas significativement les vélocités de l’artère cérébrale moyenne fœtale, le diamètre des vaisseaux ni le flux sanguin cérébral mesurés par échographie Doppler, mais diminue significativement le rythme cardiaque fœtal.11
Il semble que le sulfate de magnésium, médicament très largement utilisé en obstétrique, principalement pour la prévention des crises d’éclampsie, ne comporte pas de risques significatifs pour le nouveau-né prématuré. Par contre, la littérature montre une diminution du risque de handicap moteur cérébral chez les enfants survivants. Il est peu probable que d’autres grandes études viennent éclairer ce sujet controversé.12 L’étude de Rouse publiée en 2008 a duré dix ans et a coûté 25 millions de dollars.13
Il semble donc approprié d’informer les femmes en menace d’accouchement imminent avant 30 à 32 semaines des bénéfices et des risques de l’administration de sulfate de magnésium et de proposer à celles qui l’acceptent, lorsque c’est possible, un traitement prophylactique neuroprotecteur à des doses similaires à celles administrées dans le cadre de la prééclampsie : un bolus lent de sulfate de magnésium 4 grammes IV suivi d’une perfusion de 1 gramme/heure durant 12 à 24 heures. On sera particulièrement attentif aux contre-indications, interactions et effets indésirables de l’association avec d’autres médicaments utiles dans ces situations, tels les corticoïdes, bêta-mimétiques, etc.
O. Julen, M. Yaron, J.-B. Dubuisson et A. Godinho Lourenço
L’acétate d’ulipristal (AU) est un modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone (SPRM). La molécule agit en se fixant sur les récepteurs auxquels se lie normalement la progestérone, empêchant l’hormone d’exercer son effet au niveau de la muqueuse utérine et de l’ovaire, avec inhibition de la rupture folliculaire et donc de l’ovulation. Son utilisation à une dose orale unique de 30 mg jusqu’à 120 heures (5 jours) après un rapport sexuel non protégé diminue de manière significative le nombre de grossesses de 5,5% à 2,1%.1 Une méta-analyse a montré une efficacité globale de l’AU légèrement supérieure à celle de 1,5 mg de lévonorgestrel avec des taux de grossesse de 1,2% et 2,2% respectivement (OR 0,58, IC 95% 0,33-0,99, p = 0,046).2 Les désavantages de l’AU sont un prix significativement supérieur, son obtention sous prescription médicale uniquement, la recommandation d’une seule prise par cycle et un effet encore insuffisamment évalué sur une contraception hormonale prise en parallèle ou sur l’embryon en cas d’échec.3 Déjà commercialisé dans plusieurs pays européens, ce contraceptif est en attente d’autorisation de mise sur le marché par Swissmedic.
Depuis sa mise sur le marché en 1960, la pilule ou contraception orale combinée (COC) a bénéficié de nombreuses adaptations telles que la réduction des doses des composés œstrogéniques et progestatifs offrant une meilleure tolérance et diminuant le risque cardiovasculaire notamment.4 Avec sa puissante bioactivité au niveau hépatique, l’éthynilœstradiol (EE) est très probablement à l’origine de la morbidité cardiovasculaire liée à la COC.5 De nouvelles formules remplacent désormais l’EE par des œstrogènes naturels tels que le valérate d’œstradiol (un ester du 17β-œstradiol naturel humain) et le 17β-œstradiol. Ces composants œstrogéniques naturels se distinguent de l’EE par un profil métabolique plus favorable, un impact plus faible sur la synthèse des protéines hépatiques et un comportement in vivo similaire à l’œstrogène endogène humain.
Dans la nouvelle pilule, déjà sur le marché suisse, le valérate d’œstradiol (E2v) est associé au diénogest (DNG), un progestatif hybride dérivé de la noréthistérone. Malgré sa faible affinité pour le récepteur à la progestérone, le DNG possède un puissant effet antiprolifératif sur les cellules endométriales, une faible activité anti-androgénique et est presque dépourvu d’effets gluco/minéralocorticoïdes. Un régime quadriphasique et une administration quotidienne continue de 26 comprimés actifs et 2 comprimés inactifs offrent un bon contrôle du cycle, une hémorragie de privation brève et de faible abondance chez la majorité des utilisatrices. Une aménorrhée est présente chez 20% des utilisatrices.6 Le profil lipidique semble meilleur mais l’impact réel sur le risque thromboembolique reste à déterminer. Son intérêt principal est le moindre effet cardiovasculaire potentiel qui reste à prouver et une atténuation significative du flux menstruel et de la dysménorrhée chez certaines patientes. Ses désavantages sont le prix et un schéma plus complexe de prise qui rend la gestion des pilules oubliées moins aisée.
Une nouvelle pilule, encore en cours d’élaboration, combine l’œstrogène naturel 17β-oestradiol 1,5 mg et l’acétate de nomégestrol 2,5 mg (NOMAC). Prescrite selon un régime monophasique quotidien de 24 comprimés actifs et 4 comprimés inactifs, elle permet un contrôle du cycle similaire aux autres COC avec une hémorragie de privation brève et de faible abondance.7,8 Ses avantages seront probablement similaires au E2v/DNG, avec un schéma de prise plus simplifié.
Les contre-indications de ces nouvelles pilules restent cependant les mêmes que pour les autres COC.
Afin de pallier les difficultés occasionnellement rencontrées lors du retrait, un nouvel implant à l’étonogestrel sera bientôt doté d’un marqueur radio-opaque de 15 mg de barytine, le rendant ainsi détectable à la radiographie conventionnelle. De dimensions identiques et biologiquement équivalent, il sera pourvu d’un nouvel applicateur dans le but de faciliter son insertion sous-épidermique à l’aide d’une seule main, de sécuriser l’implant dans la canule et de protéger l’aiguille en fin de procédure, évitant ainsi les risques de blessures.9