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Après l'exérèse d'un cancer du sein, le choix du traitement adjuvant repose sur un ensemble de critères pronostiques (âge, taille tumorale, envahissement ganglionnaire, grade, statut HER2, invasion lymphovasculaire péri-tumorale) et prédictifs (expression des récepteurs hormonaux, statut HER2) établis sur la base des résultats des études cliniques. La majorité de ces critères résultant actuellement de l'analyse anatomopathologique de la tumeur, la qualité de celle-ci est un prérequis essentiel pour une décision thérapeutique optimale. A l'avenir, les informations pronostiques et prédictives issues des analyses d'expression multigénique devraient - sous réserve d'une validation en cours - permettre une prise en charge encore plus individualisée et l'optimisation des rapports bénéfice/risque et bénéfice/coût des traitements adjuvants.
Le pronostic des patientes atteintes d'un cancer du sein diagnostiqué à un stade précoce s'est significativement amélioré au cours des dernières décennies.1 Cette évolution est liée à la fois au dépistage et aux progrès des traitements adjuvants.1 Le choix du traitement adjuvant repose sur l'évaluation du risque de rechute métastatique, très variable d'une patiente à l'autre, et sur l'estimation de l'efficacité potentielle des thérapies disponibles. Différents critères pronostiques et prédictifs ont été établis, sur la base des résultats d'études cliniques, et repris par le consensus d'experts de la Conférence de St-Gall, référence internationalement reconnue (tableau 1).2 La biologie des cellules tumorales joue un rôle primordial et, hormis l'âge, tous les critères retenus dans le consensus sont fournis par l'analyse du tissu tumoral.2 La place du pathologiste est donc au centre de la décision thérapeutique.
Cet article discute différents aspects de l'examen anatomopathologique ayant un impact direct sur la démarche thérapeutique. Il aborde également les perspectives récemment ouvertes par les techniques d'analyse moléculaire. En effet, les résultats obtenus ces dernières années par les analyses d'expression multigénique laissent espérer des progrès significatifs dans l'adaptation du traitement à la situation individuelle de chaque patiente.
Une femme de 55 ans, ménopausée depuis trois ans, sans substitution hormonale, se palpe un nodule d'environ 2 cm dans le quadrant supéro-externe du sein droit. Elle consulte son gynécologue qui organise une mammographie. Celle-ci confirme la présence d'une lésion suspecte de malignité. Le radiologue procède sous échographie à une biopsie à l'aiguille 18 gauges (tru-cut).
Le rapport d'examen anatomopathologique confirme la présence d'un carcinome invasif. La patiente est informée du diagnostic de cancer du sein. L'examen clinique ne montre pas d'adénopathie axillaire ni de métastase à distance. Une tumorectomie avec recherche de ganglion sentinelle est effectuée. L'examen extemporané de deux ganglions sentinelles ne montre pas de cellules tumorales dans ces ganglions.
Le résultat histopathologique final indique :
* Carcinome canalaire invasif
* Taille : 1,8 cm
* Grade histopronostique 1
* Expression des récepteurs des œstrogènes (RE : 100%) et de la progestérone (RP : 80%)
* Absence de surexpression significative de la protéine HER2 en immunohistochimie (score 1+)
* Absence d'invasion lymphovasculaire péritumorale
* Absence de carcinome in situ en périphérie du carcinome invasif
* Tranches de section chirurgicales à plus de 1 cm du carcinome invasif
* Deux ganglions axillaires sentinelles indemnes d'infiltration carcinomateuse (examen extemporané et définitif, incluant un examen en immunohistochimie)
Les informations figurant dans ce rapport vont étayer la suite de la prise en charge thérapeutique, idéalement dans le cadre d'un consilium pluridisciplinaire réunissant chirurgien ou onco-gynécologue, radiologue, pathologiste, oncologue médical et radiothérapeute.
Certains critères (tranches de section chirurgicales, carcinome in situ autour du carcinome invasif, invasion lymphovasculaire péritumorale, taille tumorale et atteinte ganglionnaire) liés au risque de récidive locorégionale guident les indications de reprise chirurgicale éventuelle et de radiothérapie locorégionale ; les facteurs pronostiques (taille tumorale, atteinte ganglionnaire, grade de différenciation, invasion lymphovasculaire, surexpression de HER2) sont liés au risque de rechute à distance et pris en compte pour la décision de traitement systémique : chimiothérapie, hormonothérapie et immunothérapie par trastuzumab (Herceptin) ; les facteurs prédictifs enfin (expression des récepteurs hormonaux, surexpression de HER2) renseignent sur la probabilité de «réponse» des cellules tumorales aux thérapeutiques disponibles.
* Traitement loco-régional : aucun traitement chirurgical complémentaire n'est indiqué, en l'absence de facteur de risque ; une radiothérapie sera effectuée sur le sein, comme après toute chirurgie conservatrice afin de réduire le risque de récidive mammaire.
* Traitement systémique : sur la base des critères de St-Gall,2 les informations données dans le rapport de pathologie indiquent :
1. Un faible risque de rechute, de par l'absence d'atteinte ganglionnaire axillaire, une taille tumorale inférieure à 2 cm, le grade 1, l'absence de surexpression de la protéine HER2 et d'invasion lymphovasculaire, chez une femme de plus de 35 ans.
2. Une forte hormonosensibilité étant donné un taux d'expression des récepteurs hormonaux élevé et l'absence de surexpression significative de HER2 par les cellules tumorales.
Selon ces données, une hormonothérapie pour une durée de cinq ans pourrait être proposée comme seul traitement adjuvant à cette patiente ménopausée.2 Si certaines études suggèrent que le bénéfice de la chimiothérapie est faible en présence d'une forte expression des récepteurs hormonaux, il n'est cependant pas nul selon la revue des études randomisées par le groupe collaboratif d'Oxford.3 Le rapport bénéfice/risque devra être discuté avec la patiente avant la décision définitive. Il n'y a pas d'indication à un traitement par trastuzumab au vu du statut HER2.
L'impact des critères histopathologiques sur la décision de traitement adjuvant fait de la qualité de l'analyse de la tumeur le prérequis d'une prise en charge optimale des patientes.
Cette qualité tient tout d'abord au contenu du rapport d'examen. Chacun des thérapeutes doit pouvoir y trouver les informations utiles à sa décision, notamment les facteurs pronostiques et prédictifs retenus par le consensus de Saint-Gall (tableau 1).3,4
La qualité de l'évaluation des critères rapportés est évidemment elle aussi essentielle. Si, chez notre patiente, l'expression de HER2 avait été cotée «3+», l'intensité du traitement proposé par l'oncologue aurait été tout autre avec l'addition d'une chimiothérapie et de trastuzumab durant une année. Les études ayant comparé les résultats donnés par divers laboratoires de pathologie à ceux issus d'une revue centralisée ont montré des discordances non négligeables.5 L'expérience britannique montre que la formation des pathologistes, la rédaction et la diffusion de recommandations de pratique ainsi que l'amélioration de certains standards au fil des années sont des moyens efficaces de promotion de la reproductibilité des résultats.6 Quelques aspects, récents ou susceptibles de donner lieu à des interprétations divergentes sont discutés ci-dessous.
Le suivi effectué au Royaume-Uni dans le cadre du programme de dépistage du cancer du sein a montré que la reproductibilité de ce critère était médiocre.6 Elle a pu être améliorée par des recommandations précises pour les situations complexes (figure 1).6,7 En cas de tumeurs multiples, la taille du plus grand foyer tumoral détermine la classification pT (pas d'addition des tailles de chaque tumeur).7 Si la taille mesurée à l'examen macroscopique diffère de celle mesurée au microscope, il est recommandé que cette dernière soit prise en compte.7 Il est utile que le pathologiste indique dans le rapport la manière dont la taille a été établie (mesure macroscopique, sur coupes ou reconstitution d'après schéma).8
La chirurgie axillaire n'est pas un geste thérapeutique en soi. En revanche, le statut ganglionnaire ainsi établi est actuellement le facteur pronostique le plus important. L'information requise comprend le nombre de ganglions examinés et de ganglions atteints ainsi que la mention d'une effraction capsulaire.7
La procédure du ganglion sentinelle a conduit à un examen plus minutieux des ganglions prélevés. Ceux-ci sont non seulement inclus in toto en tranches de 2 mm mais un examen immunohistochimique utilisant des anticorps anti-cytokératines est effectué en complément de la coloration standard.9 Ceci a conduit à la découverte d'atteintes ganglionnaires de petite taille, classées selon l'édition 2002 du système TNM en : 1) pN1-3, selon le nombre de ganglions atteints en cas de «métastase» c'est-à-dire de foyer tumoral L 2 mm ; 2) pN1mi en cas de «micrométastase» : foyer(s) de 0,2 à 2 mm et 3) pN0 (i+) en cas de «cellules tumorales isolées» ou amas cellulaires l 0,2 mm.7,10 Les cellules tumorales isolées, et certaines micrométastases, ne sont mises en évidence que par l'immunohistochimie (figure 2). Leur rôle pronostique n'est actuellement pas clairement établi. La nécessité d'un curage axillaire suite à leur découverte dans un ganglion sentinelle ne fait pas non plus l'unanimité.11 Des études en cours devraient apporter prochainement des réponses à ces questions.
L'examen extemporané des ganglions sentinelles permet au chirurgien, en cas de résultat positif (environ 20% des cas), d'effectuer un curage ganglionnaire axillaire lors de la même intervention. La sensibilité de l'examen extemporané est excellente pour le diagnostic de métastase, mais médiocre pour celui de micrométastase (et a fortiori de cellules tumorales isolées).12 Ceci est particulièrement vrai pour les carcinomes lobulaires invasifs. La sensibilité et la spécificité des deux approches utilisables, coupes congelées ou empreintes cytologiques, sont similaires.12
HER2/neu (c-erbB2) est une protéine membranaire de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR). Cette protéine est surexprimée dans 15 à 30% des cancers du sein et constitue un facteur de pronostic défavorable.2 Le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps humanisé ciblant la protéine HER2. Le bénéfice de cette substance dans le traitement adjuvant des cancers du sein HER2 positifs a été démontré ces dernières années par les résultats préliminaires de quatre grandes études internationales : diminution de 35 à 50% du risque de rechute et d'un tiers de la mortalité.13,14 La détermination de HER2 a donc un impact important sur le pronostic et la prise en charge des patientes atteintes d'un cancer du sein (figure 3).
L'immunohistochimie (IHC) permet d'évaluer la surexpression de la protéine HER2. Le résultat est exprimé sous forme de score : 0, 1+, 2+ ou 3+. Les techniques de FISH (Fluorescent in situ hybridization) et de CISH (Chromogen in situ hybridization) permettent de détecter une amplification du gène HER2, qui est corrélée à la surexpression de la protéine (figure 3).15,16 Ces trois techniques sont effectuées sur des coupes de tissu, fixé dans le formol et inclus en paraffine, ce qui permet de distinguer le carcinome invasif, seul pris en compte, du carcinome in situ souvent intriqué. La stratégie la plus communément utilisée consiste à commencer l'analyse par l'IHC et réserver la recherche de l'amplification du gène aux résultats intermédiaires, de type «2+» (figure 4).16 Un consensus récent recommande de considérer comme positifs : un score 3+ en IHC observé dans au moins 30% des cellules ou une amplification du gène HER2 obtenue par FISH ou CISH (figure 3).16
L'expression des récepteurs des œstrogènes (RE) et de la progestérone (RP) est déterminée à l'heure actuelle par IHC. Il est actuellement recommandé de préciser le pourcentage de cellules positives, qui reflète la sensibilité des cellules à l'hormonothérapie.2 Dans certains centres, les résultats sont donnés sous forme d'un score tenant compte non seulement du pourcentage de cellules positives, mais également de l'intensité du marquage.7 Toutefois, ce dernier paramètre est fortement dépendant des conditions techniques (fixation et restauration antigénique). Lors de l'analyse, le carcinome invasif doit être distingué du carcinome in situ. La fiabilité d'un résultat négatif implique un contrôle interne positif (épithélium canalaire normal marqué) (figure 3).7
L'hormonosensibilité est déterminée actuellement non seulement par l'importance de l'expression des récepteurs hormonaux mais aussi sur des éléments suggérant une certaine résistance à l'hormonothérapie, dont le principal est le statut HER2.2
L'expression des récepteurs hormonaux ne constitue pas en soi un facteur pronostique, comme cela a été longtemps admis, mais plutôt un facteur prédictif de réponse à l'hormonothérapie qui, elle, confère un meilleur pronostic.2
Ce critère au rôle pronostique controversé a été admis comme facteur pronostique défavorable pour les cancers sans atteinte ganglionnaire lors de la conférence de St-Gall de 2005.2 Certaines études ont en effet montré une association significative entre l'invasion lymphovasculaire et la survie globale.17 Le terme «lymphovasculaire» inclut ici tous types de vaisseaux, lymphatiques ou veineux.7
Le système établi par Bloom et Richardson additionne les scores établis pour trois critères : taux de différenciation tubulaire, degré de pléomorphisme nucléaire et activité mitotique.10 La modification apportée en 1991 par Elston et Ellis consiste en une quantification plus précise de la différenciation tubulaire (scores 1 : L 75% de la surface tumorale, 3 : l 10% ; 2 : entre ces deux seuils) et du compte mitotique, évalué sur dix champs contigus.10 Le grade est un facteur pronostique important avec des taux de survie des patientes sans traitement adjuvant d'environ 95%, 75% et 50% pour les grades 1, 2 et 3, respectivement.18 Si les grades 1 et 3 constituent des informations relativement claires pour la décision thérapeutique, la signification du grade 2 l'est moins.18
La classification OMS de 2003 retient dix-huit types histologiques parmi lesquels les carcinomes canalaires invasifs «NOS» (sans autre indication) représentent 65 à 80 % des cas et les carcinomes lobulaires invasifs 8 à 10%.10,19 Cependant, le type histologique ne fait pas partie des critères principaux retenus par le consensus de St-Gall, bien que le bon pronostic associé aux carcinomes tubuleux, cribriformes ou mucineux soit connu.2,19
Les critères de St-Gall aident à la décision thérapeutique en permettant une classification des patientes en groupes de risque. Certains instruments, tel Adjuvant !Online,20 permettent grâce à un support informatique d'intégrer la majorité de ces critères et d'évaluer pour chaque patiente le risque de rechute et le bénéfice potentiel de la chimiothérapie et de l'hormonothérapie. La technologie des microarrays permet d'évaluer simultanément la transcription de milliers de gènes. Le regroupement de gènes sous forme de «signatures» peut servir de facteur pronostique ou prédictif.21 Parmi les patientes sans métastase ganglionnaire, seules 20-30% vont rechuter en l'absence de traitement adjuvant. Les signatures d'expression génique développées par certains groupes distingueraient plus efficacement que les critères de Saint-Gall ou Adjuvant !Online les patientes à risque de rechute de celles à qui un traitement adjuvant par chimiothérapie pourrait être épargné.22,23
Cette méthode a conduit à une nouvelle classification des carcinomes mammaires en cinq types, dits de Perou-Sorlie, ayant chacun une signature distincte : luminal A, luminal B, type tissu mammaire normal, HER2 positif, et basal. Ces types sont corrélés au taux de récidive et à la survie.24-26 Les groupes luminal A et B comprennent principalement les tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux. Le groupe basal est constitué essentiellement par les tumeurs dites «triple négative» (RE-, RP-, HER2-).27,28 Elles expriment différents antigènes (dont les cytokératines 5 et 6) normalement observés dans les cellules basales (myo-épithéliales) des canaux galactophores ainsi que le récepteur EGFR (HER1) qui constitue une cible thérapeutique potentielle.27,28 Les carcinomes médullaires, plus fréquemment observés chez les patientes porteuses d'une mutation du gène BRCA1, font partie de ce groupe. Les carcinomes du groupe basal sont globalement de mauvais pronostic et non hormonosensibles mais répondraient mieux que d'autres à la chimiothérapie et principalement aux alkylants dont les dérivés de platine.
L'approche par microarrays a conduit également au développement de signatures corrélées au grade. Elles permettraient de trier les tumeurs de grade 2, intermédiaire, en grades 1 et 3 avec les pronostics correspondants, facilitant ainsi l'évaluation du risque de rechute.18,29
D'autres signatures, prédictives de la réponse tumorale à l'hormonothérapie par tamoxifène ou à différentes chimiothérapies sont actuellement en cours d'évaluation.26,30,31
Les techniques d'analyse multigénique pourraient constituer à l'avenir un outil plus performant que l'analyse histopathologique utilisée jusque-là pour la définition du risque de rechute et la sélection du régime thérapeutique adapté à chaque patiente. Cette approche très prometteuse reste cependant à l'heure actuelle insuffisamment validée pour être employée en dehors d'études cliniques. D'un point de vue pratique, elle nécessite l'examen d'un fragment de tumeur frais ou congelé. Son coût est significativement plus élevé que celui de l'analyse histopathologique avec immunohistochimie. Si cette approche trouve sa place dans la pratique thérapeutique quotidienne, elle devra également satisfaire à des critères de qualité (standardisation et reproductibilité).
Bien que l'incidence des cancers du sein continue d'augmenter dans de nombreux pays, la mortalité liée à cette pathologie a significativement diminué.1 Cette évolution favorable est la conséquence certes du diagnostic plus précoce par dépistage mammographique, mais aussi des progrès intervenus dans les traitements adjuvants. Le cancer du sein est une maladie hétérogène. Le risque de rechute varie énormément en fonction de l'âge de la patiente, du stade d'extension de la tumeur au diagnostic, et de la biologie des cellules tumorales qui apparaît de plus en plus comme un facteur décisif. Une meilleure discrimination des patientes à qui un traitement adjuvant serait utile de celles à qui il peut être épargné est indispensable à l'optimalisation des rapports bénéfice/risque et bénéfice/coût. L'approche moléculaire, par analyse de l'expression d'un grand nombre de gènes, pourrait permettre prochainement d'atteindre une meilleure efficacité, mais requiert toutefois encore un complément de validation clinique.