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Le diabète du jeune fait suite à une attaque du système immunitaire qui détruit les cellules sécrétrices d'insuline. La destruction de ces cellules fait cependant appel à toute une série de mécanismes complexes et requiert la participation active de ces mêmes cellules sécrétrices d'insuline. Le rôle primordial que jouent ces cellules dans leur propre destruction commence à être mieux caractérisé, et ces nouveaux mécanismes font l'objet du développement de toute une série de nouveaux médicaments.
Le diabète de type 1 (dit du «jeune»), qui concerne environ 10% de tous les diabétiques, se développe suite à la destruction des cellules sécrétrices d'insuline par des agents du système immunitaire. Il s'agit donc d'une maladie auto-immune qui touche un enfant sur 500. La composante génétique de cette forme de diabète est particulièrement importante, et implique notamment les gènes du complexe dit «MHC» a qui gouvernent la reconnaissance du «soi» et du «non-soi». Il existe également un certain nombre de gènes prédisposants, de même que des facteurs environnementaux.
Il est possible de diviser très schématiquement le développement du diabète en deux phases : la première phase est une phase de reconnaissance dans laquelle les cellules b du pancréas sécrétrices d'insuline sont reconnues comme «étrangères» par le système immunitaire, et deviennent la cible de celui-ci. S'ensuit alors une seconde phase qui met en uvre les moyens du système immunitaire aboutissant à la destruction des cellules sécrétrices d'insuline. Il faut se souvenir qu'il s'agit là des moyens ordinaires à la disposition du système immunitaire pour d'autres tâches essentielles.
Les efforts de recherche ont donc naturellement poursuivi deux objectifs : comment, tout d'abord, prévenir l'initiation de la réponse auto-immune (c'est-à-dire la «reconnaissance» puis l'attaque des cellules sécrétrices d'insuline par le système immunitaire), et secondement, comment protéger les cellules sécrétrices d'insuline de la destruction par le système immunitaire activé, les deux approches pouvant potentiellement être intégrées dans une stratégie pharmacologique commune.
Le premier type de recherche a abouti en 1999 à la caractérisation de l'antigène majeur responsable de la reconnaissance immunitaire : il s'agit d'un déterminant de la protéine GAD.b Cette caractérisation permet d'envisager des traitements agissant très en amont des mécanismes aboutissant au diabète du jeune. Il est par exemple envisageable de traiter des patients avec de grandes quantités de l'antigène purifié GAD afin de masquer les cellules b face aux attaques du système immunitaire.
Si la protéine GAD semble bien être le facteur primaire initiant la réponse auto-immune, il est également essentiel de comprendre les mécanismes moléculaires précis aboutissant à la mort des cellules sécrétrices d'insuline. En d'autres termes, de quelle manière les cellules immunes activées tuent-elles les cellules pancréatiques ?
La réponse auto-immune des diabétiques s'organise autour des cellules de l'îlot pancréatique qui devient ainsi un site d'inflammation. Bien qu'un nombre important de macrophages se localisent dans le site d'inflammation, ceux-ci ne semblent détruire directement (c'est-à-dire par phagocytose ou le biais de toxines sécrétées) qu'un nombre limité de cellules. En fait, l'essentiel de la destruction cellulaire se fait à la suite d'une sécrétion importante de cytokines sur les macrophages et les cellules T-cytotoxiques. Ce sont ces cytokines sécrétées qui vont alors agir sur le devenir des cellules de l'îlot pancréatique. Paradoxalement, et bien que toutes les cellules de l'îlot baignent dans les sécrétions du système immunitaire, ces dernières ne détruisent spécifiquement que les cellules b, tout en laissant intactes les autres cellules de l'îlot pancréatique, les cellules a (sécrétrices de glucagon) et d (somatostatine) (figure 1).
Les cytokines ne sont pas en soi des toxines (elles peuvent par exemple jouer des rôles clés dans l'activation du système immunitaire), et n'ont donc pas de raison de tuer les cellules de leur seule présence. Il n'est donc pas surprenant que l'étude de la mort des cellules b induite par les cytokines ait révélé que cette mort suivait un mode «apoptotique». L'apoptose c se définit comme un «suicide cellulaire» en réponse à un stimulus qui ne cause aucun dommage par lui-même. L'apoptose fait partie des réponses adaptées des cellules face à des agressions extérieures, mais fait également partie du plan normal de l'organogenèse. Dans le cas du diabète de type 1, les cytokines sécrétées par les cellules immunitaires enclenchent un programme apoptotique spécifiquement dans les cellules b. L'origine de la mort spécifique des cellules b est à rechercher dans les mécanismes internes de transmission et d'intégration des signaux générés par les cytokines.
Les «signaux» extracellulaires, tels que les cytokines, les facteurs de croissance, mais également l'exposition à la lumière ultraviolette, etc., influent sur le devenir des cellules notamment, et pour une part importante, en modifiant l'expression de ses gènes. Il existe cependant une distance physique entre les récepteurs de signaux extracellulaires comme les récepteurs aux cytokines qui se trouvent sur la membrane cellulaire, et les gènes cibles qui se trouvent dans le noyau. Certaines protéines intracellulaires sont donc chargées d'effectuer le relais entre membrane et noyau. Ces protéines font partie de la classe des molécules de signalisation intracellulaire.
Chez les mammifères, il existe trois grandes voies de signalisation intracellulaire qui sont regroupées sous le terme de «MAP» pour «Mitogen-Activated Proteins». Le principe de chacune de ces voies repose sur un module à trois étages. Le premier étage est en contact avec les récepteurs membranaires, et active par une réaction de phosphorylation les protéines du second étage. Celles-ci activent alors également par phosphorylation les protéines du troisième étage : les MAP-kinases.d Ces MAP-kinases, qui sont au nombre de trois, sont capables d'activer dans le noyau, et par phosphorylation, certains facteurs de transcription.e Ces facteurs, à leur tour, contrôlent directement l'activité des gènes cellulaires, et de ce fait, une partie importante de la réponse de la cellule aux signaux extracellulaires.
Les principales voies de signalisation intracellulaire initiées par la liaison des cytokines à leurs récepteurs sont aujourd'hui bien caractérisées, et nous avons notamment pu démontrer que les cytokines activent chacune des trois MAP-kinases de la cellule b. Ces voies aboutissent à l'expression concertée d'un certain nombre de gènes qui vont moduler la réponse de la cellule aux cytokines. Deux des trois voies MAP (les voies «ERK» et «p38») stimulent une enzyme produisant de l'oxyde nitrique (NO) qui, pendant de nombreuses années, a été tenu pour principal responsable de la mort des cellules b. Nous avons cependant récemment démontré que la troisième voie MAP (la voie «JNK» f) était également nécessaire à l'enclenchement du programme menant à la destruction des cellules b.
Un fait remarquable est que cette voie JNK ne s'active, pour des raisons encore mal élucidées, que dans les cellules b et peu ou pas dans les cellules a. La voie JNK est ainsi une cible thérapeutique potentielle, à la condition de développer les outils biochimiques capables de bloquer la transmission des signaux portés par celle-ci (figure 2).
Il existe dans la cellule des régulateurs naturels de l'activité des MAP-kinases. Ces régulateurs peuvent normalement servir à l'extinction de la voie de signalisation lorsque celle-ci n'est plus utile. Récemment, nous avons isolé et caractérisé une classe de ces régulateurs qui contrôlent justement l'activité de la voie «JNK». Ces régulateurs, IB1 et IB2 g, sont capables de bloquer l'accès de JNK à ses substrats, c'est-à-dire à ses facteurs de transcription cibles. Ainsi, IB1 et IB2 en bloquant la «signalisation JNK», inhibent l'expression des gènes contrôlés par cette enzyme, et c'est donc une grande partie de la réponse cellulaire qui devient insensible au stimulus extracellulaire. En introduisant IB1 ou IB2 en grande quantité dans des cellules pancréatiques b, nous avons alors observé que ces cellules survivaient à l'action pro-apoptotique des cytokines.
Ainsi, en bloquant la voie de signalisation JNK à l'aide d'inhibiteurs naturels, nous sommes à même de protéger ces cellules d'une mort programmée.
IB1 et IB2 sont de très grosses protéines de plus de 700 acides aminés qu'il serait difficile d'introduire dans les cellules d'un patient. Pour convertir IB1 en une molécule thérapeutique, il a d'abord fallu isoler le site réellement actif de la molécule. Nous avons donc effectué toute une série de troncations et de mutations de la protéine qui nous ont permis de caractériser une séquence bien plus courte de vingt acides aminés (IB1min). Différents contrôles ont démontré que cette séquence retenait toutes les propriétés inhibitrices de IB1. Une telle molécule de vingt acides aminés, à la différence de IB1 complet, est une molécule facile à produire chimiquement, en grande quantité, de très haute pureté, et d'un faible coût. Cette molécule peut donc servir de base à une stratégie thérapeutique.
Une petite molécule de vingt acides aminés ne rentre pas spontanément dans une cellule. Administrée à un patient, IB1min serait ainsi totalement inactive. Nous avons donc lié IB1min à un autre peptide h capable lui de transporter de très grosses molécules dans une cellule. Nous avons baptisé cette nouvelle molécule «XG-102».
Le XG-102 assure la survie des cellules sécrétrices d'insuline en présence de cytokines, mais nous n'avons pas encore testé cette molécule sur des modèles animaux de diabète du jeune. Par contre, d'autres groupes ont démontré que le XG-102 était capable de normaliser la glycémie dans deux modèles de diabète de type 21 en empêchant JNK d'inhiber la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline (un autre des effets négatifs de JNK, etc.). Nous avons également démontré que cet antiapoptotique puissant bloquait la mort des cellules neuronales dans des modèles d'attaque cérébrale,2,3 ainsi que dans des modèles de trauma acoustique.4
Le XG-102 apparaît comme une molécule extrêmement prometteuse pour prévenir certaines maladies dégénératives (attaques cérébrales et cardiaques, surdité), mais ce n'est pas encore un médicament pour autant. Afin de le devenir, il lui faut passer toute une batterie de tests : toxicologiques, pharmaco-cinétiques, tumorigénicité, etc., avant d'entamer les phases cliniques proprement dites (phases I-III). Ces phases sont extrêmement onéreuses, et afin d'engranger les capitaux nécessaires, une compagnie «start-up», Xigen (www.xigenpharma.com) a été fondée. Cette compagnie a pour mission de faire passer le XG-102 par les tests requis jusqu'à son homologation, si le produit en arrive là. A l'heure actuelle, le XG-102 a franchi les étapes toxicologiques et la marge de sécurité entre les doses toxiques et thérapeutiques est extrêmement importante. De plus, le produit est manufacturé actuellement selon les normes industrielles requises pour l'homologation humaine, et les coûts de production sont suffisamment bas pour ne pas limiter son utilisation. Il est permis de penser que le XG-102 sera utilisé prochainement (2-3 ans) en thérapie humaine.
Pour en revenir au diabète du jeune, il n'est pas envisageable actuellement d'utiliser un produit tel que le XG-102 pour prévenir la destruction des cellules sécrétrices d'insuline. Le problème est ici lié à l'utilisation de molécules à effets anti-apoptotiques : il est parfaitement probable que l'utilisation de telles molécules sur plusieurs années risque de favoriser l'émergence de cancers, une grande partie de ceux-ci étant justement éliminée très tôt dans leur développement par des mécanismes apoptotiques. Une alternative plus immédiatement réaliste est la transplantation d'îlots pancréatiques : en effet l'utilisation de cette thérapie est actuellement limitée par l'extrême vulnérabilité des îlots pancréatiques à toutes les formes de stress et d'attaques. La conséquence en est qu'il est nécessaire d'isoler les îlots de trois à cinq donneurs pour un receveur, et il naturellement toujours hautement improbable de réunir dans le même espace-temps cinq donneurs compatibles pour un receveur. Nous espérons que nos molécules (XG-102 et d'autres en préparation) permettront d'augmenter la résistance des îlots à l'apoptose afin de ne devoir avoir recours plus qu'à un donneur pour un receveur.
a MHC : complexe majeur d'histocompatibilité. Gouverne la reconnaissance du «soi» et du «non-soi».
b GAD : acronyme de «glutamic acid decarboxylase». Enzyme essentielle du métabolisme des acides aminés.
c Apoptose : mode de suicide cellulaire. Distinct de la nécrose.
d MAP-kinases : ensemble d'enzymes capables d'activer des facteurs de transcriptions en réponse à un stimulus extracellulaire.
e Facteur de transcription : protéine nucléaire régulant l'expression des gènes de la cellule.
f JNK : l'une des trois MAP-kinases. Celle-ci s'active en réponse à de nombreuses formes de «stress» (chaud, froid, radiations, IL-1, etc.).
g IB1, IB2 : acronyme de «Islet-Brain 1, 2». Protéines capables de bloquer l'accès des facteurs de transcription à JNK. Introduites en grande quantité dans une cellule, elles bloquent toute «signalisation» transmise par JNK.
h Peptide : petite protéine ou fragment d'une protéine de 5 à 50 acides aminés environ.