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Le nombre de personnes infectées à travers le monde par le VHC s’élève à 170 millions, alors que 33 millions sont infectées par le VIH selon les estimations de l’ONUSIDA (figure 1).1 La séroprévalence de l’infection par le VHC, chez les individus séropositifs pour le VIH, varie grandement en fonction des régions considérées, mais également en fonction des modes de transmission impliqués ; on estime en Europe que le taux de co-infection par le VHC est d’environ 25%, mais ce taux avoisine 70% en Ukraine, ou encore dans les prisons américaines. Par ailleurs, près de 90% des personnes infectées par le VIH, dans le cadre du traitement de l’hémophilie, sont co-infectées par le VHC, et ce taux est de 5-10% dans une population homosexuelle européenne. Alors que le VHC se transmet relativement mal dans le cadre d’une relation sexuelle, on a observé récemment une augmentation de la transmission du VHC chez les homosexuels.2,3
(Adaptée de réf.1).
VHC : virus de l’hépatite C ; VHB : virus de l’hépatite B.
Avant les trithérapies antirétrovirales introduites en 1996, les infections opportunistes représentaient la principale cause de décès chez les patients VIH positifs. Depuis le début des années 2000, d’autres entités cliniques, dont la maladie hépatique chronique,4 sont devenues proportionnellement des causes de décès plus fréquentes. La mortalité liée au sida des patients co-infectés (pour autant que la thérapie antirétrovirale soit efficace) n’est pas augmentée si on la compare à celle des patients mono-infectés par le VIH. Cependant, la morbidité et la mortalité associées à la maladie hépatique, ainsi que le risque d’hépatotoxicité sous traitement antirétroviral (tARV) sont plus élevés. Une incidence plus importante de carcinome hépatocellulaire, comparée à celle des patients mono-infectés par le VHC, a aussi été rapportée parmi les patients co-infectés.5
Chez les patients séropositifs pour le VIH, le risque de présenter une virémie VHC persistant après une infection VHC aiguë est plus grand ; par ailleurs, les patients co-infectés évoluent plus rapidement vers la cirrhose hépatique et leur réponse au traitement classique de peginterféron (Peg-IFN) et de ribavirine (RBV) est moins bonne, en comparaison avec des patients mono-infectés. Cela pourrait être expliqué en partie par la diminution de la réponse immunitaire CD4 et CD8 spécifique contre le VHC, liée à l’immunodépression associée à l’infection VIH non contrôlée. Plusieurs autres mécanismes ont été proposés, tels que la perte de la fonction anti-VHC des cellules NK. Le tARV et l’amélioration immunitaire peuvent partiellement restaurer l’immunité spécifique anti-VHC et ralentir la progression de la fibrose.6,7
Le retard de la reconstitution immunologique, chez les patients co-infectés qui débutent un tARV, est un sujet controversé ; il ne semble toutefois pas que ce retard de reconstitution immune ait un impact sur la mortalité à long terme.8
Les patients cirrhotiques présentent généralement des valeurs totales plus faibles de lymphocytes T CD4, cependant les pourcentages sont comparables à ceux des patients non cirrhotiques. Pour cette raison, les patients VIH-VHC sont généralement acceptés en tant que candidats pour une greffe hépatique avec des valeurs totales de lymphocytes T CD4 plus faibles que les personnes séropositives candidates à une greffe rénale, par exemple.
Toute infection par le VHC doit faire l’objet d’une évaluation soigneuse pour déterminer la possibilité d’un traitement ; l’objectif de ce traitement étant l’éradication de l’infection virale à VHC, il est important de le considérer chez tout patient, également dans le contexte d’une co-infection VIH. Les recommandations européennes suggèrent de débuter un tARV dès que les lymphocytes T CD4 chutent en dessous de 500/mm3, dans le cas d’une co-infection par le VHC.
Deux cas de figure au moins peuvent se présenter :
le patient nécessite un tARV contre le VIH car ses lymphocytes T CD4 sont inférieurs à 500/mm3 ;
le patient ne nécessite pas de tARV immédiatement car ses T CD4 sont supérieurs à 500/mm3.
Dans le premier cas de figure, il est recommandé de débuter une trithérapie adaptée et d’envisager de commencer un traitement anti-VHC plus tard, une fois obtenue la reconstitution immunitaire. Par contre, lorsque le patient est immunocompétent et ne présente pas d’autre critère de mise sous tARV, il convient de proposer le traitement anti-VHC en priorité.
Tout patient co-infecté VIH-VHC avec une virémie VHC positive peut être considéré comme candidat au traitement du VHC. La raison principale pour initier le traitement est de ralentir la progression vers la cirrhose, plus rapide et plus précoce que celle qui survient chez les patients mono-infectés. Plusieurs facteurs doivent être pris en considération au moment de discuter et décider le traitement de l’infection VHC (figure 2). Le premier facteur à considérer, et la principale indication au traitement, est la présence d’une fibrose significative (F2 ou plus) déterminée par une biopsie hépatique, ou plus fréquemment, par une technique non invasive, telle que le Fibroscan (mesure de l’élasticité du parenchyme hépatique) ou encore le Fibrotest (évaluation des marqueurs sériques indirects de fibrose, test non remboursé en Suisse).
Même si les patients avec une fibrose plus avancée sont prioritaires, ceux qui ont une maladie hépatique moins avancée ont aussi plus de chances de guérison (réponse virologique soutenue, ou charge virale VHC non détectable 24 semaines après la fin du traitement). Pour cette raison, un traitement pourrait être aussi envisagé pour les patients motivés, et sans fibrose significative (figure 2). Les autres facteurs à considérer (comme pour les patients mono-infectés) sont le génotype du VHC, le niveau de virémie (supérieure ou inférieure à 400 000 UI/ml), la présence d’une résistance à l’insuline, le génotype de l’IL-28B chez l’hôte (gène qui code pour l’IFN lambda 3 et facteur associé à la réponse au traitement avec le Peg-IFN). Des facteurs propres aux patients VIH positifs, dont le plus important est le niveau des lymphocytes T CD4, ont également une importance. Les patients très immunosupprimés ont moins de chances de répondre au traitement. L’intégration de l’ensemble de ces variables permettra au clinicien de se prononcer sur la rapidité avec laquelle le patient devra être traité pour le VHC.
Les contre-indications au traitement et interactions médicamenteuses doivent être évaluées méticuleusement.
Aucun facteur isolé n’est suffisant pour décider de traiter ou de surveiller un patient, mais le niveau de fibrose doit être considéré en premier lieu car il indique l’urgence pour un traitement, même avec peu de chances de succès.
Les patients, sans fibrose significative mais avec de bons facteurs de réponse et motivés pour un traitement, peuvent également être considérés pour un traitement en raison des hautes chances de guérison.
VHC : virus de l’hépatite C.
Les contre-indications au traitement du VHC, chez les patients VIH-VHC, sont les mêmes que chez les patients mono-infectés et sont liées à la haute toxicité du Peg-IFN, de la RBV et des nouveaux médicaments antiprotéases spécifiques pour le VHC (télaprévir et bocéprévir). Par ailleurs, certaines contre-indications au traitement sont d’autant plus fréquentes chez les patients co-infectés : problèmes psychiatriques (spécialement dépression), anémies, leucopénies ou thrombocytopénies sévères. Les effets secondaires les plus fréquents et sévères du traitement, ainsi que les mesures à prendre pour leur correction sont énumérés dans le tableau 1.
Les types de réponse au traitement, ainsi que les différents scénarios d’échec de traitement sont très clairement définis. En effet, un traitement qui s’avère peu efficace après douze semaines a peu de chances d’aboutir à une réponse virologique soutenue (RVS) et doit être stoppé afin d’éviter l’exposition inutile du patient à des médicaments toxiques. La durée du traitement est ajustée selon les facteurs pronostiques de réponse, dans une stratégie appelée Thérapie guidée par la réponse (tableau 2 et figure 3).9,10 En raison d’une RVS moins fréquemment obtenue, la durée du traitement des patients co-infectés est, en règle générale, un peu plus longue que chez les individus mono-infectés VHC. Chez les patients avec un génotype 2-3, qui présentent une réponse virologique rapide et une fibrose très peu avancée, un traitement de 24 semaines peut être suffisant. Dans tous les autres cas de figure, les patients doivent être traités pendant 48 semaines, voire même 72 dans certaines circonstances (figure 3).
• Si le télaprévir est utilisé pour traiter une infection VHC du génotype 1, le traitement est arrêté si la virémie est L 1000 UI/ml à la semaine 4 ou 12 ou détectable à la semaine 24.
• Si le bocéprévir est utilisé pour traiter une infection VHC du génotype 1, le traitement est arrêté si la virémie est L 100 UI/ml à la semaine 12 ou détectable à la semaine 24.
Règles recommandées pour les patients mono-infectés VHC (voir réf.9,10) et en cours de validation pour les co-infectés.
Seulement pour les patients avec charge virale l 400 000 UI/ml et fibrose non avancée.
VHC : virus de l’hépatite C ; G : génotype.
(Adaptée de réf.9,10).
L’utilisation des nouveaux médicaments antiprotéases pour le virus VHC génotype 1 pourrait augmenter les chances de guérison également dans le contexte de la co-infection par le VIH, et ces molécules sont en cours d’évaluation chez les personnes co-infectées ; des données récentes et encourageantes ont été présentées à la conférence américaine VIH/sida (CROI 2012) qui s’est tenue à Seattle, du 5 au 8 mars 2012. Ainsi, une étude de phase 2 randomisée, contrôlée et en double aveugle, ayant inclus 60 patients, a démontré un taux de réponse virologique douze semaines après l’arrêt des traitements anti-VHC (SVR12) de 74%, chez des patients ayant reçu du télaprévir en plus du traitement standard ; ce même pourcentage n’était que de 45% dans le bras qui a reçu le traitement standard seul ;11 une autre étude a évalué le taux de réponse soutenue douze semaines après l’arrêt du traitement anti-VHC (SVR12) chez des individus recevant le bocéprévir en addition au traitement standard de Peg-IFN et de RBV, en comparaison avec un groupe contrôle ;12 dans cette étude également, le pourcentage de réponse soutenue est de 60,7%, en comparaison avec un taux de réponse de seulement 26,5% dans le groupe recevant la thérapie standard de Peg-IFN et de RBV. Les règles d’interruption (futility rules) du traitement sont strictes, mais restent à être validées dans les populations co-infectées.9,10 La durée, durant laquelle chacune de ces antiprotéases doit être prescrite en addition au traitement standard, varie selon la molécule : douze semaines pour le télaprévir, et au moins 24 semaines pour le bocéprévir, après une période de lead-in ne comprenant que la thérapie standard. Les caractéristiques détaillées de ces molécules ont été décrites en détail dans la Revue Médicale Suisse par Goossens N. et coll.13
Le choix d’un tARV chez un patient co-infecté répond à certaines considérations spécifiques :
1. les médicaments de la classe des antiprotéases (Kaletra, Prezista, Reyataz pour mentionner les noms commercialisés les plus fréquents de cette classe), ceux de la classe des INNTI (inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse) (Stocrin, Viramune, Intelence), ainsi que l’abacavir (Ziagen) sont métabolisés par le foie et peuvent voir leurs propriétés pharmacologiques modifiées en cas de cirrhose hépatique. Des adaptations posologiques peuvent être nécessaires pour ces médicaments, et le suivi des concentrations plasmatiques est parfois indiqué.
2. Les médicaments utilisés dans le tARV peuvent être hépatotoxiques, la fréquence de l’atteinte hépatique variant entre 2 et 20% selon les études et les médicaments. Les patients infectés par le VHC ont un risque plus élevé de présenter une atteinte hépatique sous ces traitements et doivent faire l’objet d’une vigilance accrue.
3. Enfin, les interactions entre trithérapie antirétrovirale et traitement anti-VHC sont nombreuses. Classiquement, les associations ribavirine-didanosine (Videx) et ribavirine-stavudine (Zerit) sont formellement contre-indiquées du fait du risque de toxicité mitochondriale et/ou de pancréatite aiguë. La zidovudine (Retrovir) doit faire également l’objet d’une prescription très prudente en raison du risque bien connu d’anémie sous ce traitement, majoré par la prescription de la ribavirine. L’utilisation de l’abacavir en présence de ribavirine est controversée, car une compétition intracellulaire entre l’abacavir et la ribavirine (deux analogues de la guanosine partageant la même voie de phosphorylation) augmenterait le risque d’échec virologique du traitement anti-VHC ; certaines études avaient démontré un taux de succès réduit du traitement anti-VHC en présence d’abacavir ;14 d’autres, au contraire, ont suggéré que, pour autant que la posologie de la ribavirine soit adaptée au poids corporel, ou que les taux plasmatiques de ribavirine soient mesurés, le taux de réponse était similaire.15
L’arrivée récente sur le marché des nouveaux inhibiteurs de la protéase contre le VHC, le bocéprévir et le télaprévir, a encore complexifié le potentiel d’interactions entre les médicaments utilisés pour traiter ces deux infections. En effet, ces deux molécules sont à la fois substrats et inhibiteurs du cytochrome P450 3A4. D’une part, les études cliniques n’ont pas testé la prescription de ces deux molécules en présence de plusieurs combinaisons antirétrovirales ; ainsi, le télaprévir n’a été utilisé qu’avec un nombre limité de molécules antirétrovirales, telles que l’éfavirenz, le raltégravir ou encore l’atazanavir boosté. D’autre part, des études pharmacologiques ont démontré que l’effet des thérapies antirétrovirales pouvait être diminué en présence de bocéprévir. Cette observation a fait l’objet très récemment d’une mention de sécurité (FDA (Food and Drug Administration) warning) spécifiant une interaction dangereuse (augmentant le risque d’échec des trithérapies antirétrovirales) entre le bocéprévir et le lopinavir boosté (Kaletra), l’atazanavir boosté (Reyataz et Norvir), ou le darunavir boosté (Prezista et Norvir).16 Les données de sécurité d’utilisation de ces deux molécules sont encore limitées, et la pharmacovigilance impérative afin d’améliorer la prise en charge complexe de ces patients. Les praticiens habitués à la prise en charge des patients VIH sous tARV, à la fin des années 1990/début des années 2000, retrouveront rapidement leurs réflexes de vigilance en relation avec la surveillance des effets indésirables (rash, anémies, hépatite), et la gestion des interactions médicamenteuses (www.druginteractions.org, ou un site spécifique pour la co-infection : www.hep-druginteractions.org).
> L’évolution de l’infection VHC (virus de l’hépatite C) est plus rapide chez les patients co-infectés par le VIH
> La décision de traiter le VHC doit être prise en considérant les éléments liés au virus et à l’hôte
> Les interactions médicamenteuses entre les médicaments antirétroviraux et les médicaments anti-VHC sont importantes
> Les données préliminaires suggèrent une efficacité accrue de plus de 30% (avec l’utilisation d’antiprotéases du VHC) par rapport à la thérapie standard chez les patients co-infectés avec un génotype 1, avec ou sans traitement antirétroviral
> Une prise en charge en un site de référence est indiquée, en partenariat étroit avec les médecins traitants en charge des patients