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Die Geschichte der UPD geht bis in das Mittelalter zurück. Mit der Verlegung des Siechenhauses um 1491 aus der Stadt Bern wurde das Breitfeld – eine Wegstunde von den Stadttoren Berns entfernt - für die Nutzung als Krankenhaus erschlossen. Auf diesem Breitfeld wurde 1749 das «Tollhaus» gebaut, der Vorläufer der Waldau. Diese wurde im Jahr 1855 eröffnet und zählte Mitte der 1940er Jahre rund 1100 Patientinnen und Patienten. Bekannte Patienten der Waldau waren der Art-Brut-Künstler Adolf Wölfli (von 1895 bis 1930) und die Schriftsteller Hans Morgenthaler (1925), Robert Walser (von 1929 bis 1933) und Friedrich Glauser (von 1934 bis 1936).
Die heutige UPD entstand im Jahr 1996 mit dem Zusammenschluss der Sozialpsychiatrischen Universitätsklinik und der Psychiatrischen Universitätsklinik sowie der Angliederung der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie. Heute verfügt die UPD über ein umfassendes Angebot für jüngere und ältere Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche mit über 30 Standorten im Kanton Bern. Per 1. Januar 2017 wurde die UPD zu einer gemeinnützigen Aktiengesellschaft verselbstständigt.