Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06867.jsonl.gz/667

De nouvelles hypothèses pathologiques, des changements de classification, jusqu'à l'identification de nouvelles mutations dans le cadre du pancréas divisum et de la pancréatite idiopathique et les découvertes de nouveaux facteurs de risque ont été mis en évidence. En dépit de nouvelles méthodes diagnostiques relativement prometteuses, le diagnostic de pancréatite précoce, de pancréatite sans changements morphologiques et la différenciation entre pancréatite et le cancer du pancréas demeurent un défi. Le traitement de la douleur reste difficile et les preuves pour un traitement endoscopique et chirurgical manquent toujours. Les nouvelles découvertes dans la pathogenèse, l'étiologie et les nouvelles méthodes diagnostiques ne permettent toutefois pas à l'heure actuelle une amélioration du diagnostic et du traitement de la pancréatite chronique.
L'incidence de la pancréatite chronique est estimée à 25/100 000 avec une importance socio-économique élevée. La pancréatite chronique aboutit à une modification irréversible de la structure du pancréas combinant une inflammation chronique, une atrophie glandulaire, des modifications morphologiques des canaux pancréatiques et enfin l'apparition de fibrose. Les manifestations cliniques sont caractérisées par des douleurs abdominales, une stéatorrhée, une perte de poids et des problèmes psychosociaux pouvant amener à la prise de narcotiques, une utilisation accrue des ressources de santé et un risque de chômage. Une association avec le cancer du pancréas est également décrite. La mortalité reste plus élevée que dans la population générale. Après la pose du diagnostic, la survie à dix ans est estimée entre 69 à 80%. Les causes de décès associées à la pancréatite chronique sont le cancer du pancréas, les complications après interventions chirurgicales et l'hémorragie digestive.1
Le mécanisme pathogénique reste peu clair. Quatre théories principales sont actuellement considérées : 1) l'hypothèse du stress oxydatif ; 2) la théorie toxique et métabolique ; 3) la théorie du calcul et l'obstruction canaliculaire et 4) l'hypothèse de la nécrose et de la fibrose.2-5 Bien que ces théories traditionnelles soient basées sur des observations scientifiques, des données contradictoires existent pour chacune de ces théories.6-8 Les hypothèses récentes sont celle du canal primaire et celle de la pancréatite sentinelle aiguë.
Cavallini et coll.9 ont proposé l'hypothèse du canal primaire basé sur des observations chez des patients ayant une pancréatite du canal principal. La pancréatite chronique débute comme une réaction primaire auto-immune ou inflammatoire dans des canaux pancréatiques menant à une inflammation et à des cicatrices de l'architecture canaliculaire. La cible correspond à un antigène génétique ou acquis (par exemple : alcool) de l'épithélium canaliculaire. L'alcool peut aussi endommager directement l'épithélium.
Selon l'hypothèse de SAPE,10 le dommage pancréatique initial se produit au niveau des cellules acinaires en réponse à l'alcool et à un effet oxydant. L'activation de trypsine entraîne une réponse inflammatoire précoce sous forme de cellules pro-inflammatoires et de cytokines. Le déplacement du (des) facteur(s) d'incitation(s) a comme conséquence la guérison. Si la sécrétion pancréatique des cytokines persiste, l'activation des cellules stellaires pancréatiques induit une sécrétion de collagène conduisant à la fibrose. Cependant d'autres études seront nécessaires pour confirmer ces différentes hypothèses.
Un nouveau système de classification des pancréatites chroniques, le système TIGAR-O, a été conçu pour tenir compte des différents facteurs de risque : toxique métabolique, idiopathique, génétique, auto-immune, récurrente et aiguë grave, obstructive (tableau1).11
La pancréatite chronique d'origine alcoolique reste la plus fréquente. Néanmoins, elle ne survient que chez moins de 10% des personnes qui consomment chroniquement de l'alcool,12,13 ce qui laisse penser que d'autres facteurs sont nécessaires pour développer une pancréatite chronique. Les facteurs potentiellement incriminés sont la prédisposition génétique (c'est-à-dire mutations du serine protease inhibitor Kazal type 1 (SPINK 1) ; mutations du régulateur transmembranaire de la fibrose cystique (CFTR)),14,15 diète riche en graisses et en protéines,16 tabac17,18 et infection par le virus coxsackie B.19
Un nombre limité d'autres toxines sont liées au développement de la pancréatite chronique, mais les mécanismes pathogéniques sont mal compris. Le tabagisme augmente le risque pour la pancréatite chronique, indépendamment de l'abus d'alcool. Le tabac peut affecter la sécrétion de bicarbonates du jus pancréatique, diminuer la sécrétion pancréatique, induire un effet oxydant et augmenter le taux des calcifications pancréatiques.20
Dans environ 20% des cas de pancréatite chronique, aucun facteur de risque n'est retrouvé. Les possibles mécanismes pour la pancréatite chronique idiopathique précoce et tardive incluent l'utilisation occulte d'alcool et des défauts génétiques non diagnostiqués. La mutation SPINK 1 est retrouvée chez 50% des patients précédemment caractérisés comme pancréatite chronique idiopathique.21 SPINK 1 est le gène qui code pour l'inhibiteur sécrété pancréatique de la trypsine, une protéine qui contrecarre les effets de la trypsine activée. Les mutations causant la perte de fonction de cette protéine augmentent le risque de développer une pancréatite aiguë ou chronique. Il est probable que les mutations du gène CFTR existent chez une partie des patients avec pancréatite idiopathique.
Dans la pancréatite chronique, on trouve trois groupes principaux de mutations : PRSSI (trypsinogène cationique ou sérine protéase 1), SPINK et CFTR. Près de 80% de patients avec une pancréatite héréditaire ont des mutations du gène PRSS1. PRSSI et SPINK 1 induisent la mort des cellules par différents mécanismes, apoptotiques ou non apoptotiques. La pancréatite est rare chez les patients avec mucoviscidose. Le risque est cependant augmenté si les patients présentent une mutation de type R334W.22
La pancréatite chronique auto-immune est une maladie rare, qui peut expliquer une proportion substantielle des cas de pancréatite chronique idiopathique. Les manifestations cliniques sont une douleur moins intense que dans la pancréatite classique, une hypergammaglobulinémie (IgG4), un agrandissement diffus du pancréas, une élévation des anticorps (antinucléaires, antilactoferrine, anticarbonique anhydrase I et II et antimuscle lisse), des sténoses et des irrégularités au niveau du canal du Wirsung.23 La pancréatite auto-immune peut se développer en isolation ou en association avec d'autres maladies auto-immunes (tableau 1). La réponse aux stéroïdes est spectaculaire, en particulier chez les patients avec une masse pancréatique. Les IgG4 sont associées à l'activité et à la récidive.24 En conséquence, elles peuvent fournir un guide dans le monitoring du traitement aux stéroïdes.
Des études récentes ont identifié une association entre les mutations de CFTR et la pancréatite récurrente chez les patients avec un pancréas divisum,25,26 soulevant ainsi des interrogations au sujet de la validité de l'endothérapie chez les patients avec pancréatite aiguë récurrente et pancréas divisum.
La pancréatite chronique est aussi classée en fonction de son aspect macroscopique.27 Elle peut se représenter par des modifications du canal du Wirsung (canal pancréatique en forme de collier de perles, irrégularités, sténoses et dilatations), des calcifications et/ou des calculs («pancréatite du grand canal») avec ou sans modifications macroscopiques des petits canaux («pancréatite du petit canal»). La pancréatite du petit canal présente un canal pancréatique normal avec une absence de certaines branches secondaires (arbre en hiver).
Dans la pancréatite du grand canal, l'outil diagnostique principal reste l'imagerie. Le diagnostic est simple avec toutes les méthodes utilisées (ultrasonographie (US), tomographie computérisée (CT), endosonographie (EUS), endoscopique rétrograde cholangio-pancréaticographie (ERCP), cholangio-pancréaticographie par résonance magnétique (MRCP), imagerie par résonance magnétique (IRM)). La sensibilité et la spécificité de ces diverses méthodes montrent toutefois une grande marge de fluctuation dans les différentes études.
Le diagnostic de la pancréatite du petit canal et/ou de la pancréatite chronique précoce reste difficile. Parfois, une ERCP peut être utile. Les tests indirects de la fonction pancréatique comme l'elastase-1 dans les selles ont des sensibilité et spécificité faibles et ont donc une valeur clinique limitée.28,29
La recherche des graisses dans les selles a une haute sensibilité et spécificité, mais seulement dans la pancréatite chronique sévère 30 et peut donc ne pas être employée dans la pancréatite chronique précoce, d'intensité faible ou modérée. Le test le plus spécifique de la fonction pancréatique demeure le test de la sécrétine.31 Cependant, ce test est invasif (intubation duodénale), difficile à réaliser et associé à des coûts élevés.
Même si les nouvelles procédures comme EUS avec plus de six critères spécifiques,32 la MRCP après stimulation avec sécrétine,33 l'IRM avec poids de diffusion (DW-IRM)34 ou l'US doppler avec injection du Leviovist 35 améliorent le diagnostic, les résultats doivent être confirmés.
Un autre problème important est la différenciation entre pancréatite chronique et cancer pancréatique. Le risque de développer un cancer du pancréas durant la vie (jusqu'à 70 ans) est de 40% chez les patients avec une pancréatite chronique héréditaire. Toutes les autres formes de pancréatite chronique sont également associées à une incidence plus élevée de cancer du pancréas.36 A part une attitude attentive face à des complications survenant dans le cours de la pancréatite chronique, la détection précoce de cancers pancréatiques reste un défit.
Le CA 19-9 est élevé à 80% en cas d'adénocarcinome du pancréas,37 mais il est également élevé en cas d'obstruction biliaire ou de cholangite. La mutation K-ras est positive dans la sécrétion pancréatique chez 90% des patients présentant un adénocarcinome du pancréas, mais ce test a peu de valeur car cette mutation est également positive en cas de pancréatite chronique.38
L'imagerie non invasive (CT, IRM et PET) n'est pas satisfaisante pour différencier une pancréatite chronique focale et un cancer pancréatique.39 L'efficacité de l'endosonographie pour différencier ces deux entités n'est pas supérieure à 63 à 76%,39 et récemment deux études n'ont pas pu montrer qu'une aspiration par l'aiguille fine, à l'occasion d'une endosonographie pour des masses pancréatiques dans un contexte de pancréatite chronique, améliore la sensitivité.40,41 Les premières études avec fluoro-deoxy glucose positron émission tomographie (FDG-PET)42 sont encourageantes, mais ces résultats préliminaires doivent être confirmés.
Dans l'attente de moyens de détection plus performants, un suivi clinique adéquat, l'usage d'imagerie et une intervention chirurgicale en cas de doute, devraient aider à détecter les cancers du pancréas à un stade précoce.
Les symptômes les plus fréquents de la pancréatite chronique sont la douleur abdominale et l'insuffisance pancréatique (exocrine puis endocrine).
La physiopathologie et l'histoire naturelle de la douleur dans la pancréatite chronique ne sont pas totalement élucidées. Généralement, la pancréatite chronique survient après plusieurs épisodes de pancréatite aiguë, entraînant une ischémie du tissu pancréatique, une augmentation de la pression intracanalaire pancréatique, une altération du système nerveux du pancréas, une inflammation rétropéritonéale et d'autres mécanismes encore peu connus.43 On différencie 44 la douleur de type A (épisode court de l 20 jours séparé par de longs intervalles sans douleurs) et la douleur de type B (durée M 1-2 mois avec intervalles douloureux irréguliers). La douleur de type B est principalement associée aux complications locales, comme les pseudokystes ou la cholestase obstructive.
Mis à part un régime pauvre en graisses, des repas de petite taille, l'abstention d'alcool et un traitement médicamenteux, une intervention endoscopique ou chirurgicale peut s'avérer nécessaire pour le contrôle de la douleur.
Obtenir un bon contrôle antalgique dans la pancréatite chronique est souvent un défi pour le clinicien. En commençant par du paracétamol et des anti-inflammatoires non stéroïdiens, le clinicien devra néanmoins souvent avoir recours aux opiacés au cours de la maladie.45 En premier lieu, des opiacés moins puissants comme le tramadol devront être introduits, en réservant les opiacés plus puissants pour les cas résistants. Afin de minimaliser l'effet de dépendance, l'abus et la toxicité de ceux-ci, il est nécessaire d'initialiser un traitement avec des opiacés à longue durée d'action (préparations à slow release). L'usage de patchs de fentanyl transdermique représente une alternative valable à la morphine, mais n'est pas recommandée comme premier choix.46
L'utilisation d'enzymes pancréatiques pour le traitement de douleurs associées à la pancréatite chronique reste controversée et une méta-analyse de six études randomisées, en double aveugle, avec contrôle placebo, n'a pas pu démontrer un avantage de cette stratégie.47 Il est généralement proposé de faire un traitement d'épreuve avec une préparation d'enzymes, et de continuer le traitement en cas d'efficacité antalgique.
Ces dernières années, plusieurs médicaments ont été essayés dans de petites études qui ont fait le sujet d'une revue récente par Esch et coll.46 L'usage d'aucun de ces médicaments (allopurinol, antioxydants, inhibiteurs des protéases, antagonistes des récepteurs des leucotriènes, octréotide et loxiglumide) ne peut être recommandé. La loxiglumide, qui est un antagoniste du récepteur de cholécystokinine, mérite néanmoins d'être mentionnée. Shiratori et coll.48 ont montré dans une étude sur 207 patients qu'un traitement de loxiglumide amenait une amélioration significative des douleurs durant une exacerbation aiguë de pancréatite chronique comparé au placebo. Cette année, une étude sur 36 patients, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo avec cross over, a montré qu'un traitement par Antox (contenant les antioxydants du sélénium, du bêtacarotène, de la L-méthionine et des vitamines C et E) améliore les douleurs dans la pancréatite chronique.49 Ainsi, cette étude confirme l'effet positif d'un traitement par anti-oxydants dans la pancréatite chronique.
Le traitement endoscopique de la douleur dans la pancréatite chronique est basé sur le postulat qu'une dilatation du Wirsung combinée à des sténoses ou des calculs est à l'origine des douleurs. Ainsi le traitement endoscopique des douleurs provenant de la pancréatite chronique se focalise sur les lésions obstructives du Wirsung. L'intervention a comme but de traiter les sténoses par dilatation et pose de prothèses et d'enlever les calculs, ceci éventuellement en combinaison avec une lithotripsie extracorporelle. Les études favorisant cette prise en charge sont souvent rétrospectives, de bonnes études prospectives ou randomisées avec un long suivi manquent. Bien qu'il existe une grande hétérogénicité entre les différentes études, les douleurs disparaissent chez environ deux tiers des patients, avec un succès endoscopique d'environ 80%.50 Cependant, dans la plupart de ces études, soit le type de douleurs n'est pas décrit, soit les collectifs incluent un grand nombre de patients avec douleurs de type A. Des complications surviennent dans moins de 20% des cas, et sont le plus souvent peu sévères.51 Après un suivi de cinq ans, une intervention chirurgicale est nécessaire chez environ 25% des patients.52 En dépit du manque d'évidence, une thérapie endoscopique moins invasive est souvent choisie comme procédure initiale chez des patients avec des douleurs et des dilatations du Wirsung, en réservant la chirurgie pour les cas où l'endoscopie est sans effet bénéfique ou impossible.
Les études sur les approches chirurgicales présentent les mêmes inconvénients que les études évaluant les approches endoscopiques. Une étude randomisée comparant l'endothérapie et la chirurgie pour le traitement de la pancréatite chronique douloureuse 53 a montré que le soulagement de la douleur était similaire dans les deux groupes, toutefois les patients dans les groupes chirurgicaux ont eu un plus grand gain de poids. Toutefois, seuls 50% de patients éligibles ont été randomisés et le type de douleur n'est pas précisé.
Le blocage du ganglion cliaque peut se faire par voie percutanée ou par endosonographie. La bupivacaïne (anesthétique locale) ou la triamcinolone (stéroïde) ont été utilisées pour induire un bloc temporaire dans le traitement des douleurs dans la pancréatite chronique. La neurolyse permanente avec 50 à 100% d'alcool reste rarement indiquée dans la pancréatite chronique.54.55 L'expérience collective de splanchnicectomie a montré une amélioration de 78% dans le niveau de perception de la douleur pancréatique.54 Néanmoins, des études complémentaires restent nécessaires dans la confirmation de ces deux approches.
L'insuffisance exocrine se manifeste en particulier par une stéatorrhée.56 Cette année, Safdi et coll. ont montré dans une étude randomisée, en double aveugle et placebo contrôlée, qu'un traitement par Créon contrôlait la stéatorrhée en diminuant de manière significative l'excrétion des graisses dans les selles, la fréquence de selles et améliorait leur consistance.
L'insuffisance endocrine de la pancréatite chronique avancée ou après une résection chirurgicale, peut aussi résulter en un diabète, reste souvent difficile à contrôler et nécessite un traitement lege artis.
Pseudokystes et fuite au niveau du Wirsung
L'apparition de pseudokystes dans la pancréatite chronique nécessite une prise en charge seulement en cas de symptômes (douleurs, perte d'appétit, troubles de vidange gastrique, perte pondérale ou ictère) ou en cas de croissance rapide. La méthode de drainage est individualisée, et peut se faire par voie percutanée sous guidance tomographique, par voie endoscopique (transluminale ou transpapillaire) ou par chirurgie.
Une fuite au niveau du canal de Wirsung est une complication rare dans la pancréatite chronique et se présente sous forme d'une ascite pancréatique, d'un épanchement pleural, d'un pseudokyste ou par une fistule pancréatique interne ou externe. Une étude rétrospective a récemment montré que la mise en place d'une prothèse dans le Wirsung est envisageable dans 95% de cas et efficace chez plus de 55% des patients.57
Compression de la voie biliaire principale et cholestase
L'inflammation et la fibrose de la pancréatite chronique peuvent induire une sténose du segment intrapancréatique du cholédoque chez environ 30% des patients. Souvent, ces sténoses restent asymptomatiques. Elles sont toutefois parfois responsables de cholangites récidivantes ou d'une cirrhose biliaire. Ainsi une décompression biliaire est recommandée chez tous les patients avec une phosphatase alcaline élevée à plus de deux fois la norme.
Bien qu'un drainage biliaire par voie endoscopique puisse être envisagé, les résultats à long terme sont inférieurs à ceux obtenus par la chirurgie (cholédochojéjunostomie), qui reste le traitement de choix. Néanmoins, le traitement endoscopique est une option en attente d'une intervention chirurgicale et chez les patients qui sont de mauvais candidats pour la chirurgie. Dans ces cas, la mise en place de multiples prothèses plastiques est préférable et la mise en place de prothèses métalliques auto-expansibles n'est actuellement plus recommandée.51
Devant un diagnostic de pancréatite idiopathique, une recherche soigneuse de tous les facteurs de risque et un dépistage des mutations génétiques et de la pancréatite auto-immune devraient être effectués. Le diagnostic de pancréatite chronique chez les patients sans changements morphologiques et la différenciation entre la pancréatite chronique et le cancer pancréatique demeurent des défis, en dépit de nouveaux outils diagnostiques de plus en plus performants.
Le traitement de la douleur par chirurgie ou par endoscopie reste controversé. Une quantification plus précise des résultats et des études randomisées est encore nécessaire.
La thérapie médicamenteuse traditionnelle de la douleur n'a jamais prouvé son efficacité de manière définitive. Les résultats d'une étude randomisée laissent entrevoir que le traitement de la douleur par des anti-oxydants pourrait être le traitement de choix à l'avenir.