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ACE-Hemmer beim akuten Myokardinfarkt
Zofenopril und Lisinopril im Vergleich: Resultate der SMILE-2-Studie.

Titel
Double-blind comparison between zofenopril and lisinopril in patients with acute myocardial infarction: Results of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study.
Autoren
Claudio Borghi, MD, and Ettore Ambrosini, MD, on behalf of the SMILE-2 Working Party, Bologna, Italy.
Quelle
American Heart Journal, January 2003: 80-86
Abstract
Fragestellung
Sind Zofenopril und Lisinopril vergleichbar bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit bei der Frühbehandlung des mit intravenöser Thrombolyse behandelten akuten Myokardinfarktes?
Hintergrund
ACE-Hemmer haben einen festen Platz bei der Behandlung des Myokardinfarktes. Die SMILE-Studie zeigte schon 1995 die günstige Wirkung von Zofenopril bei frühem Einsatz beim akuten Vorderwandinfarkt (ohne Thrombolyse). Ein direkter Vergleich von verschiedenen ACE-Hemmern in einer vergleichbaren Patientenpopulation hat noch nicht stattgefunden.
Methoden
Studiendesign
Randomisierte, Phase III-Multizenter-Doppelblind-Parallelgruppenstudie mit zentral geführter computergenerierter Randomisierungsliste. Die Intention-to-treat (ITT) Gruppe wurde im Studienprotokoll definiert als Patienten, die mindestens mehr als 1 Dosis der Studienmedikation und anschliessend mehr als 1 Messung des systol. BD erhielten. Die Per-Protokoll (PP) Gruppe schloss alle Patienten ein, welche während der ganzen Studiendauer die Medikation erhielten und nur wegen schwerer Hypotonie ausschieden.
Setting
Beteiligung von 155 Studienzentren in Italien, Polen, Deutschland, Tschechien, Rumänien, Russland und Ukraine, Einschluss von 1’024 thrombolysierten Patienten mit akutem Myokardinfarkt.
Einschlusskriterien
Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit bestätigter Diagnose eines akuten Myokardinfarktes, systol. BD über 100 mm Hg und vorgängiger Thrombolyse mit einer der folgenden Substanzen: Streptokinase (in über 83% der Patienten), Tissue Plasmin Activator, Anistreplase oder Reteplase innerhalb von 13 Stunden nach Auftreten der klinischen Symptomen des akuten Myokardinfarktes.
Ausschlusskriterien
Schwangerschaft, kardiogener Schock, diastol. BD über 110 mm Hg, systol. BD über 200 mm Hg, bilaterale Nierenarterienstenose, prolongierte Herzmassage, koronare Bypassoperation in den vorangehenden 3 Monaten, hämodynamisch signifikante Klappenerkrankungen, vorangehende Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Niereninsuffizienz, Leuko- und Neutropenie, vorgängige hochdosierte Furosemidtherapie.
Intervention
Die Patienten erhielten entweder Zofenopril oder Lisinopril zwischen 90 Minuten und 12 Stunden nach erfolgter thrombolytischer Therapie. Die Dosis beider geprüfter Medikamente wurde vom 1. bis 5. Tag auftitriert, um die Verträglichkeit zu verbessern und Nebenwirkungen zu reduzieren. Zofenopril wurde von 7.5 mg 2x täglich auf 30 mg 2x täglich gesteigert, Lisinopril von 2.5 mg morgens plus 1 Placebotablette abends auf 10 mg (plus abends Placebo). Bei schwerer Hypotonie wurde die Medikation abgesetzt und der Patient aus der Studie genommen. Die Standardmedikamente Heparin, Aspirin und Betablocker wurden gleichzeitig gegeben, hingegen keine anderen ACE-Hemmer oder Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten.
Primäre Endpunkte
Auftreten einer schweren Hypotonie (systol. BD unter 90 mm Hg) kumulativ oder als Folge der Medikamente.
Sekundäre Endpunkte
Zusätzliche Sicherheits- und Wirkungsparameter wie Tod, schweres Herzversagen, Angina pectoris und Reinfarkt.
Beobachtungsdauer
42 Tage.
Resultate
Basisdaten
In beiden Gruppen 76-77.4% Männer, 22.6-24% Frauen, Alter in beiden Gruppen 58.8 ± 10.4 Jahre. Keine Differenzen bezüglich Gewicht, ethnischer Gruppe, Diabetes mellitus, Lipidstörungen, Raucheranamnese, Hypertonie, vorgängigem Myokardinfarkt, Lokalisation des akuten Myokardinfarktes.
Patienten
Randomisiert: 1024
- Zofenopril: 504; vorzeitiger Abbruch: 113 (22.4%)
- Lisinopril: 520; vorzeitiger Abbruch: 129 (24.8%)
Gruppenvergleich der Endpunkte
Primärer Endpunkt
Siehe Tabelle 1
Sekundärer Endpunkt
Keine statistisch relevanten Unterschiede der beiden Gruppen bezüglich Anzahl Todesfälle und schweres Herzversagen.
Diskussion durch die Autoren
Kürzlich publizierte Studien haben auf die Gefahr des Einsatzes von ACE-Hemmern in der Frühphase des akuten Myokardinfarktes hingewiesen, insbesondere auf die schwere Hypotonie va. während der ersten Behandlungswoche. Die SMILE-Studie zeigte bereits, dass die Therapie mit Zofenopril in den ersten 24 Stunden nach Vorderwandinfarkt bei vorsichtiger Dosissteigerung zu einer Reduktion der Mortalität vorerst ohne Thrombolyse führte. Die SMILE-2-Studie zeigte nun, dass auch bei thrombolysierten Infarktpatienten der Einsatz von Zofenopril und mit Lisinopril zu vergleichbaren günstigen Resultaten führt. Die Studie stützt den weiteren systematischen Einsatz von ACE-Hemmern in der Behandlung des akuten Myokardinfarktes. Die Behandlung mit Zofenopril ergab eine geringgradig verminderte Inzidenz von schweren, medikamentös bedingten hypotonen Nebenwirkungen im Vergleich mit Lisinopril. Es wird spekuliert, dass die kürzere Plasmahalbwertszeit von Zofenopril für die bessere Verträglichkeit eine Rolle spielen könnte.
Zusammenfassender Kommentar
Als Fortsetzung der SMILE-Studie, die von den Hauptautoren ebenfalls mit dem in der Schweiz nur marginal verwendeten ACE-Hemmer Zofenopril durchgeführt wurde, zeigt die SMILE-2-Studie nicht signifikante Unterschiede bei der Frühtherapie des Myokardinfarktes mit Zofenopril oder Lisinopril. In den ersten 48 Std. sowie nach 5 Tage Therapie traten unter Zofenopril signifikant (3.2% vs. 5.8% resp. 4.4% vs. 7.7%) weniger Hypotonien auf. Der Einsatz von ACE-Hemmern bei dieser Indikation ist etwas besser abgestützt. Studien müssten aber auch mit weiteren ACE-Hemmern erfolgen.
Bemerkungen zum Studiendesign und Beschreibung
Keine Angaben zum Sponsoring der Studie, welche bei der Auswahl mehrer Oststaaten als Studienzentren anzunehmen ist. Die Literaturzitate sind mehrheitlich nicht sehr aktuell.
Besprechung von Dr. med. Niklaus Egli, Hinwil
American Heart Journal, January 2003: 80-86 - C. Borghi et al
21.02.2004 - dde