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Bisphosphonate als Behandlung bei OI
Bisphosphonate sind Substanzen, die als Hemmstoffe der Kalkablagerung, z.B. im Knochen, 1966 von Fleisch und Bisaz in Lausanne entdeckt wurden. Schon bald wurde klar, dass diese Substanzen für verschiedene Knochenkrankheiten als Medikamente eingesetzt werden können. Seit Beginn der 90er-Jahre interessiert sich die medizinische Forschung für den Einsatz von Bisphosphonaten als mögliche Therapie für Säuglinge, Kinder und Erwachsene mit OI.
In der Schweiz sind folgende Bisphosphonate für die Behandlung verschiedener Formen von Osteoporose, Morbus Paget und tumoraler Hyperkalzämie zugelassen:
- Pamidronat (Aredia), Ibandronat (Bondronat) und Zoledronat (Zometa), die ausschliesslich intravenös, dafür nur etwa alle 3 bis 4 Monate gegeben werden
- Clodronat (Bonefo, Ostac), das intravenös oder in Tablettenform verabreicht wird, aber nie für die Behandlung von OI eingesetzt wird
- Risedronat (Actonel), Etidronat (Didronel), Alendronat (Fosamax), die einmal täglich oder einmal wöchentlich als Tablette geschluckt werden können.
Keines dieser Medikamente ist allerdings explizit für die Behandlung von OI zugelassen. In der EU ist ein Bisphosphonat, Neridronat (Nerixia®), für die Behandlung von OI bei Kindern zugelassen. An der Kinderklinik Bern wird dieses Medikament seit zwei Jahren regelmässig für die Behandlung von Kindern mit schwerer OI verwendet, da es den Vorteil hat, dass es nur an an einem Tag, statt an drei aufeinander folgenden wie das Pamidronat, durch eine Infusion verabreicht werden kann.
Es gibt bisher zehn kontrollierte Studien (8 mit Kindern, 2 mit Erwachsenen) über die Wirkung von Bisphosphonaten an Menschen mit OI (zwei Studien mit Neridronat, drei mit Alendronat, zwei mit Pamidronat, zwei mit Risendronat und eine mit Olpandronat), die das Qualititätskriterium der randomisierten, kontrollierten Studien erfüllen. Die meisten Studien zeigten eine klare Verbesserung der Knochendichte. In 6 Studien gab es auch eine Verminderung des Frakturrisikos um 15-35%; in den verbleibenden 4 Studien war das Frakturrisiko gleich wie in der Kontrollgruppe.
Behandlungsdauer
Es gibt keine Richtlinien über die Behandlungsdauer mit Bisphosphonaten. Neueste Untersuchungen bei Erwachsenen gehen davon aus, dass nach 5-10 Jahren eine Behandlungspause („Medi-Ferien“) gemacht werden sollte. Bei Kindern empfiehlt man, nicht länger als 5 Jahre hintereinander mit Bisphosphonaten zu behandeln. Das Problem ist, dass Bisphosphonate nicht nur den Knochenabbau hemmen, sondern auch die Knochenform im Verlauf des Wachstums beeinflussen können.
Dosierung
Die Dosis wird in Abhängigkeit von Alter und Körpergewicht des Patienten festgelegt. Die Dosierung für Pamidronat (Aredia) wurden von Glorieux und Mitarbeitern 1998 im ”Montreal Protokoll” festgelegt; Pamidronat wird seither bei Kindern in den meisten Zentren gemäss diesem Protokoll dosiert. Bei allen Bisphosphonaten sollte die gesamte Jahresdosis immer aufgerechnet werden, um einen zu hohen Medikamentenspiegel im Knochen – mit möglichen unerwünschten Nebenwirkungen – zu vermeiden.
Was passiert im Knochen?
Jeder Knochen wird dauernd umgebaut: Diesen streng regulierten Wechsel zwischen Knochenbildung und Knochenabbau bezeichnet man als Remodelling. Im wachsenden Skelett wird zudem durch
Frakturheilung
In den letzten zehn Jahren wurde eine intensive Diskussion darüber geführt, die immer noch nicht abgeschlossen ist, ob Bisphosphonate die Frakturheilung bei OI-Patienten verzögern. Generell muss dazu gesagt werden, dass bei Menschen mit OI häufiger als bei Gesunden eine Fraktur nicht zusammen wächst (sogenannte „non-union“ oder Pseudoarthrose). Untersuchungen haben gezeigt, dass etwa in 30% der Fälle Frakturen von Menschen mit OI, die mit Bisphosphonaten behandelt werden, nicht zusammen wachsen. Das Problem ist, dass man nicht richtig weiss, wie hoch die Häufigkeit bei unbehandelten Menschen ist. Man geht aber heute davon aus, dass Bisphosphonate die Frakturheilung nicht wesentlich hemmen. Im Falle einer geplanten Osteotomie (Korrekturoperation, bei der ein Knochen geschnitten wird) empfiehlt man, einen oder zwei Behandlungszyklen auszusetzen.
Schmerzen
In den oben erwähnten acht kontrollierten Studien mit Bisphophonaten wurde die Frage nach Verringerung der Schmerzen entweder nicht gestellt oder negativ beantwortet. Nur in einer Studie mit 20 Kindern fand sich eine statistische bedeutsame Verringerung der Schmerzen verglichen mit Placebo (als Placebo-Effekt bezeichnet man eine Verbesserung, die eintritt, wenn einem Patienten ein wirkungsloses Scheinmedikament verabreicht wird).
Schwangerschaft
In den sehr seltenen Fällen, in denen eine junge Frau schwanger wurde, die Bisphosphonate nahm, wurden die Bisphosphonate gestoppt, sobald die Schwangerschaft erkannt worden war. Die Bébés, die danach geboren wurden, zeigten keine Anzeichen, dass sie durch das Bisphosphonat im System ihrer Mutter benachteiligt worden wären. Die Vermutung geht dahin, dass die Gefahr für den sich entwickelnden Fötus am grössten wäre, wenn gerade eine i.v.-Behandlung stattfände. Es gibt wenige Daten über das Resultat einer Schwangerschaft nach vorheriger längerdauernder Bisphosphonatbehandlung. In Tiermodellen zeigte sich, dass hohe Bisphosphonatdosen im mütterlichen Knochen sich möglicherweise nachteilig auf die Knochen der Föten auswirkten. Daher sollte während einer Schwangerschaft eine laufende Bisphosphonatbehandlung gestoppt werden.
Schlussüberlegungen
Gegenwärtig herrscht eine gewisse Einigkeit dahin gehend, dass Bisphosphonate nur bei Kindern und Erwachsenen mit schwerer OI eingesetzt werden sollten. Die am besten wirkenden Bisphosphonate sind diejenigen, die intravenös verabreicht werden. Eine Ausnahme scheint einer 2010 veröffentlichten Arbeit zufolge das Risedronat zu sein, das oral verabreicht bei Kindern mit schwerer OI die Knochendichte erhöht und die Frakturrate verringert.
Da Bisphosphonate von der Swissmedic nicht für die Behandlung von OI zugelassen sind, sollte eine Bisphosphonatbehandlung nur in einem dafür spezialisierten Kompetenzzentrum oder im Rahmen einer wissenschaftlichen Studie durchgeführt werden.
Eine Überwachung durch Spezialisten während der Behandlung ist nötig, um die erwünschten Therapieeffekte zu messen und die unerwünschten Nebenwirkungen zu erfassen. Dazu gehörten eine genaue körperliche Untersuchung, Blut- und Urinuntersuchungen, Röntgenbilder und eine Knochendichtemessung, die vor Behandlungsbeginn, danach in jährlichen bis zweijährlichen Abständen vorgenommen wird (die Knochendichtemessung ist in der Schweiz eine Pflichtleistung der Krankenkassen und der IV).
Frauen, die schwanger werden, sollten Bisphosphonate absetzen. Frauen sollten vor Beginn einer Bisphosphonatbehandlung einen Schwangerschaftstest machen. Frauen, die an einer wissenschaftlichen Studie teilnehmen, müssen sogar vor jeder Bisphosphonatinfusion einen negativen Schwangerschaftstest haben, bevor sie die Infusion erhalten. Falls eine ungeplante Schwangerschaft entdeckt wird, sollten die Bisphosphonate gestoppt werden.
Die Eltern von OI-Kindern sollten mit dem Knochenspezialisten das Pro und Kontra der Bisphosphonatbehandlung abwägen und die Tatsachen über die OI des Kindes (klinischer Eindruck, Röntgendokumente, OI-Schweregrad, Alter, körperliche Beweglichkeit) in Betracht ziehen. Im Behandlungsplan sollte die kleinste, genügend effektive Dosis beachtet werden. Ausserdem sollte ein Endpunkt, aufgrund der Knochendichte, Behandlungszeit und der gesamthaft klinischen Verbesserungen, festgelegt werden. Erwachsene OI-Betroffene sollten mit dem Knochenspezialisten abwägen, ob sie von einem Bisphosphonat im Rahmen ihrer Gesamtsituation profitieren können, um die Nachteile der Osteoporose beim Älterwerden zu reduzieren.
Renommierte OI-Forscher
David Rowe – Vorsitz des Councils OIF in den USA, Farmington, CT, USA; Francis Glorieux, Montreal, Quebec, Canada; Frank Rauch, Montreal, Quebec, Canada; Joan Marini, Bethesda, MD; Darwin Prockop, New Orleans, LA; Michael Whyte, M.D., St. Louis, MO; Nick Bishop, Sheffield, England, UK; Franco Antoniazzi, Verona, Italien; Eckehard Schoenau, Köln, Deutschland.