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L'anticoagulation orale est fréquemment utilisée dans la pratique clinique. La complication la plus redoutée liée à l'anticoagulation orale est l'hémorragie majeure. L'incidence de cette complication est de 2-3%/an chez les patients anticoagulés dans les conditions optimales d'études cliniques. Toutefois, en dehors du cadre de ces études, l'incidence peut être considérablement plus élevée. Les facteurs qui influencent le risque hémorragique chez les patients anticoagulés, notamment les facteurs liés à l'anticoagulation orale (intensité, qualité d'anticoagulation), les facteurs liés au patient (caractéristiques démographiques et comorbidités) et à la comédication sont revus dans cet article. Les scores cliniques, outils permettant d'estimer le risque hémorragique chez le patient anticoagulé et facilitant la décision et le suivi thérapeutique, sont aussi abordés.
L'anticoagulation orale par dérivés coumariniques est de plus en plus fréquemment utilisée dans la pratique clinique pour la prévention secondaire de la maladie thrombo-embolique veineuse, pour la prophylaxie de la thrombo-embolie systémique lors d'une fibrillation auriculaire ou chez des patients avec valves prosthétiques et d'autres indications.1-3 Chez les patients ambulatoires, la prévalence de l'anticoagulation orale est l 0,1% dans le groupe d'âge l 44 ans mais augmente à 5% chez les patients M 75 ans.4
La complication la plus importante liée à l'anticoagulation orale est l'hémorragie majeure qui est définie par une hémorragie fatale, intracrânienne, rétropéritonéale ou nécessitant des transfusions ou une hospitalisation dans la majorité des études.5 L'hémorragie majeure est grevée d'une mortalité et d'une morbidité significatives. Les hémorragies fatales ou intracrâniennes représentent 22% des hémorragies majeures.6 De plus, l'hémorragie majeure a aussi un impact économique important. Selon une analyse économique américaine, les coûts moyens d'une hémorragie majeure se montent à 12 326 dollars US.7
Dans des essais cliniques randomisés (ECR), l'incidence d'hémorragie majeure est relativement basse et varie entre 2-3% par année chez des patients anticoagulés pour une fibrillation auriculaire ou une maladie thrombo-embolique.6,8 Toutefois, ces études ont tendance à exclure les patients à risque d'hémorragie élevé, par exemple ceux qui présentent des comorbidités, une adhérence thérapeutique sous-optimale ou des antécédents d'événements hémorragiques. De plus, les patients inclus dans ces études bénéficient souvent d'un suivi étroit par des services d'anticoagulation spécialisés. En dehors du cadre privilégié d'études cliniques, le contrôle de l'anticoagulation en médecine ambulatoire reste plus difficile à assurer. En effet, des études observationnelles montrent que l'incidence hémorragique annuelle chez des patients non sélectionnés, chez qui l'anticoagulation orale est prise en charge par leur médecin de famille, avoisine les 6%.9 Les facteurs qui influencent le risque hémorragique chez les patients anticoagulés peuvent être regroupés en trois catégories : les facteurs liés à l'anticoagulation orale, les facteurs liés au patient et la comédication.
De nombreuses études rapportent une association entre l'intensité de l'anticoagulation orale et le risque de développer une hémorragie majeure, en particulier, une hémorragie intracrânienne.10 Non seulement, le risque d'hémorragie intracrânienne augmente exponentiellement quand l'INR est L 4, mais les hémorragies sont aussi plus sévères.11,12 Dans plusieurs ECR, l'incidence des complications hémorragiques majeures pour un INR entre 2 et 3 (qui correspond à la plupart des indications pour une anticoagulation orale) est réduite de plus de la moitié par rapport à celle observée avec un INR supérieur à 3.10 Il est probable que le risque hémorragique soit plus élevé dans la phase d'initiation de l'anticoagulation orale. Selon une étude, il passe de 3% le premier mois de traitement, à 0,8%/mois les onze mois suivants.13
Il existe une forte association entre la qualité d'anticoagulation et le risque hémorragique.5 La qualité d'anticoagulation peut être exprimée par le pourcentage des INR qui se trouvent dans l'intervalle thérapeutique (par exemple, entre 2 et 3). De nombreux facteurs influencent la qualité de l'anticoagulation et l'incidence hémorragique, comme l'adhérence thérapeutique du patient,14 les interactions médicamenteuses et alimentaires15 et l'expérience de l'équipe médicale qui gère l'anticoagulation du patient.16 En effet, plusieurs études ont démontré qu'un suivi par des services d'anticoagulation spécialisés permet une meilleure qualité d'anticoagulation qu'un suivi par les médecins de famille, même si le bénéfice semble plutôt modeste.16 L'autosurveillance de l'anticoagulation par le patient, par exemple par le système CoaguChek, peut aussi améliorer la qualité de l'anticoagulation et diminuer les coûts de la santé.17 Malheureusement, en raison de sa complexité pratique, l'autosurveillance est seulement réalisable chez une minorité des patients anticoagulés.
La majorité des études ont trouvé une association indépendante entre l'âge et le risque hémorragique.10 Par exemple, une étude chez des patients ambulatoires a montré une augmentation significative des hémorragies selon l'âge chez des patients anticoagulés pour une fibrillation auriculaire, passant de 0,5%/an chez les patients de moins de 60 ans à 4,5%/an chez les sujets de plus de 80 ans.18 Une étude prospective incluant 433 patients anticoagulés pour une fibrillation auriculaire a montré une augmentation importante du risque d'hémorragie majeure chez des patients de plus de 75 ans (risque relatif 6,6, intervalle de confiance de 95% : 1,2-37).19 Toutefois, l'âge avancé ne représente pas une contre-indication à l'anticoagulation orale. Au vu de leur risque d'accident vasculaire cérébral ischémique élevé, le bénéfice d'une anticoagulation chez les patients âgés avec fibrillation auriculaire dépasse le risque hémorragique dans la majorité des cas.20
Des données controversées concernent l'influence du sexe sur la survenue de complications hémorragiques majeures, certaines études montrant une fréquence élevée de saignements chez des femmes, d'autres pas.10 Une étude prospective récente conduite dans le Service de médecine interne du CHUV montre un risque quatre fois plus élevé de complications hémorragiques chez les femmes et que ce risque augmenté ne s'explique pas par une différence dans les caractéristiques des patients, l'intensité d'anticoagulation ou les processus de soins reçus.21
Le risque hémorragique lié à l'anticoagulation orale est également associé à plusieurs comorbidités comme l'hypertension artérielle, le diabète, la maladie cérébrovasculaire, la cardiopathie sévère, l'insuffisance rénale, le cancer, l'anémie et les antécédents d'une hémorragie majeure. Contrairement aux croyances répandues, l'anamnèse d'ulcère peptique sans hémorragie précédente ne semble pas être associée à un risque de saignement accru.10 De même, l'association entre l'alcoolisme chronique ou l'hépatopathie et le risque hémorragique reste controversée.10 Fait intéressant, le risque d'hémorragie cérébrale ne semble pas plus élevé après une chute chez des patients anticoagulés.22 Une analyse décisionnelle a estimé qu'un patient âgé de plus de 65 ans, anticoagulé pour une fibrillation auriculaire, devrait chuter plus de 295 fois au cours d'une année pour que le bénéfice de l'anticoagulation soit inférieur au risque d'hémorragie cérébrale traumatique.23 Ainsi, les craintes de médecins sont souvent non fondées en ce qui concerne le risque hémorragique chez des patients avec une prédisposition aux chutes, et pourraient empêcher une prise en charge optimale de la fibrillation auriculaire chez ce groupe de patients.20 La littérature suggère que certains polymorphismes dans le cytochrome CYP2C9 diminuent le métabolisme des antivitamines K et augmentent le risque hémorragique.24 Cependant, la signification clinique de ces polymorphismes n'a pas encore été clarifiée.
Un traitement antiplaquettaire concomitant à une prise d'aspirine, dérivé de thiénopyridines ou les anti-inflammatoires non stéroïdiens doublent le risque hémorragique chez les patients sous anticoagulation orale.25-27 Peu de données existent sur le risque hémorragique en cas d'utilisation simultanée d'un antivitaminique K et deux antiagrégants plaquettaires (par exemple, aspirine et clopidogrel), combinaison qui est de plus en plus fréquemment utilisée chez les patients cardiologiques. Dans une étude rétrospective, le traitement concomitant par warfarine chez des patients M 65 ans avec infarctus myocardique était associé à un taux d'hémorragie majeure de 8,5%/an.25 Des études prospectives sont nécessaires pour mieux quantifier le risque et le bénéfice d'une triple combinaison, par exemple chez des patients avec une fibrillation auriculaire qui ont reçu un stent actif.
Une multitude de médicaments (autres que les antiagrégants plaquettaires, héparines et AINS) peuvent interférer avec la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique des antivitamines K, ayant comme effet une augmentation ou une diminution de l'effet anticoagulant. Les médicaments susceptibles de provoquer des interactions cliniquement significatives chez des patients sous anticoagulation orale ont été discutés dans un article récent.15
Faut-il prolonger l'anticoagulation orale au-delà de 6-12 mois après une thrombose veineuse profonde idiopathique ? Est-ce qu'un patient de 60 ans, souffrant d'une néphropathie diabétique, devrait bénéficier d'une anticoagulation orale ou d'un traitement par aspirine seul s'il développe une fibrillation auriculaire chronique ? Il existe de nombreuses situations cliniques dans lesquelles le clinicien doit peser le pour et le contre d'une anticoagulation orale. Tandis que le risque thrombo-embolique et l'efficacité d'une anticoagulation orale sont relativement bien définis pour la fibrillation auriculaire, la maladie thromboembolique et les valves cardiaques mécaniques, il est souvent difficile d'estimer le risque hémorragique chez le patient individuel. Pour aider le clinicien à déterminer le risque d'hémorragie majeure chez ses patients anticoagulés, plusieurs scores cliniques prédictifs ont été développés.28-30 Le score le mieux validé est le Outpatient Bleeding Risk Index (OBRI).28 Basé sur sept variables cliniques et de laboratoires simples (tableau 1), l'OBRI stratifie les patients sous antivitamines K en trois classes de risque (faible, intermédiaire et élevé) pour une complication hémorragique majeure, correspondant à un taux d'hémorragies annuel de 3%, 8-12% et 30-48%, respectivement.28 Le taux d'hémorragies extrêmement élevé dans les groupes à risque intermédiaire et élevé s'explique par le fait que l'OBRI a été développé il y a plus de vingt ans, période durant laquelle beaucoup de patients ont été traités par des régimes d'anticoagulation relativement agressifs. En effet, dans deux études de validation plus récentes incluant une majorité des patients avec un INR cible entre 2 et 3, les taux d'hémorragies majeures annuels étaient nettement plus bas et variaient entre 0-1% dans le groupe à faible risque, 3-4% dans le groupe à risque intermédiaire et 11% dans le groupe à risque élevé.31,32
Un autre score qui a récemment été développé par Shireman chez des patients âgés M 65 ans avec une fibrillation auriculaire a l'avantage de prendre en considération un traitement concomitant par des antiagrégants plaquettaires.30 Cependant, ce score doit d'abord être validé dans des études prospectives avant que son utilisation puisse être recommandée.
Même si des scores prédictifs comme l'OBRI peuvent offrir une aide décisionnelle au praticien, d'autres facteurs comme le risque thrombo-embolique de la maladie de base, l'adhérence thérapeutique du patient et finalement, point primordial, la préférence du patient doivent être pris en considération dans la décision médicale d'instaurer ou de poursuivre une anticoagulation orale. Finalement, des études prospectives sont nécessaires afin d'examiner l'impact de l'utilisation des scores prédictifs sur les outcomes cliniques et les coûts de soins chez des patients anticoagulés.