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L’hypoparathyroïdie désigne le manque de production de l’hormone parathormone (PTH) résultant de la destruction ou du dysfonctionnement des glandes parathyroïdes. Le diagnostic se pose sur la base d’une hypocalcémie (corrigée sur l’albumine, ou ionisée) en présence d’une PTH basse ou indétectable. L’hypoparathyroïdie peut aussi résulter d’un défaut du récepteur de la PTH avec dans ce cas une PTH élevée. La prévalence de l’hypoparathyroïdie est estimée à 37/100000 personnes-année aux Etats-Unis et 26/100000 personnes-année au Danemark.1,2 En 2016, des nouvelles recommandations ont été publiées avec comme objectif de résumer les données scientifiques et faciliter la prise en charge et le suivi à long terme de ces patients.3
Les principaux signes et symptômes de l’hypocalcémie sont neuromusculaires et le traitement standard comprend la supplémentation par voie orale en calcium, calcitriol ou d’autres analogues de la vitamine D. Bien que ce traitement améliore les symptômes de la maladie, il est associé à certains effets indésirables, en lien avec des épisodes d’hypercalcémie, d’hypercalciurie et d’hyperphosphatémie, avec un risque accru de calcifications ectopiques, principalement au niveau rénal (lithiase rénale, calcifications rénales et insuffisance rénale). Le risque de calcification des noyaux gris centraux est également augmenté. Par conséquent, un suivi clinico-biologique rapproché de ces patients est nécessaire, avec évaluation des fonctions rénale, oculaire, neurologique, neuromusculaire et osseuse, dans le but de prévenir ces complications et d’améliorer la qualité de vie.4
De nombreuses études ont démontré que les patients avec hypoparathyroïdie ont une densité minérale osseuse augmentée et un turnover osseux bas. Underbjerk et coll.1 ont retrouvé, chez les sujets avec hypoparathyroïdie postopératoire, un risque de fractures égal aux contrôles mais un risque de fractures des extrémités supérieures plus bas, alors que les mêmes auteurs avaient retrouvé auparavant un risque de fractures des bras plus élevé chez les patients avec hypoparathyroïdie non chirurgicale. L’impact à long terme sur la qualité et la résistance osseuse et le risque de fractures restent à définir devant ces résultats contradictoires.
La cause la plus fréquente d’hypoparathyroïdie est la destruction postchirurgicale des parathyroïdes; 20–30% des patients bénéficiant d’une thyroïdectomie totale vont développer une hypoparathyroïdie transitoire et 1–7% une hypoparathyroïdie définitive (tableau 1). Devant ce risque, tout patient ayant subi une chirurgie de la thyroïde doit avoir un dosage du calcium et de la PTH dans les 24 heures après l’opération. En cas de calcémie < 2 mmol/l avec PTH < 10–15 pg/ml, le risque d’hypoparathyroïdie permanente est augmenté. D’autres causes plus rares d’hypoparathyroïdie sont la destruction auto-immune des glandes, les maladies infiltratives (maladie de Wilson, hémochromatose, métastases) et le déficit sévère en magnésium. A noter également des étiologies génétiques, responsables d’une hypoparathyroïdie ou pseudo-hypoparathyroïdie isolée ou syndromique.4
Le diagnostic de l’hypoparathyroïdie est fait sur la base d’une hypocalcémie en présence d’une PTH indétectable ou basse. Les méthodes de dosage de PTH à privilégier sont celles de deuxième et troisième générations, nous permettant de différencier l’hypocalcémie due à une hypoparathyroïdie, de celle en lien avec une hyperparathyroïdie secondaire.3
La titration du traitement de calcium et vitamine D repose sur un équilibre délicat (tableau 1). Pour certains patients, la nécessité d’utiliser parfois de fortes doses augmente le risque des complications de l’hypercalciurie. Pour d’autres patients, le problème principal est un taux de calcémie fluctuant et difficilement contrôlable malgré l’utilisation de doses assez conséquentes de calcium et vitamine D. Les buts du traitement sont la prévention des symptômes et signes de l’hypocalcémie, de maintenir la calcémie dans des valeurs juste en dessous de la normale ou dans les valeurs basses de la normale, de maintenir le produit phosphocalcique en dessous de 55 mg2/dl2 (4,4 mmol2/l2), d’éviter l’hypercalciurie et l’hypercalcémie et enfin de prévenir les calcifications rénales (néphrocalcinose/néphrolithiase) et les calcifications extra-osseuses. Pendant les phases d’adaptation des doses de calcium et de vitamine D, la calcémie doit être mesurée de façon hebdomadaire ou mensuelle en fonction du contexte clinique, alors que pour les patients chez qui le traitement est bien dosé, la calcémie est à mesurer en moyenne deux fois par an (tableau 1). Pour les patients à tendance hypercalciurique, des dosages de la calciurie de 24 heures sont recommandés.5
Jusqu’à maintenant, l’hypoparathyroïdie était la seule carence endocrinienne pour laquelle l’hormone en question (manquante) n’était pas disponible pour supplémentation. Récemment, l’utilisation de la PTH recombinante humaine (rhPTH) offre des meilleures possibilités thérapeutiques, surtout pour les patients avec un contrôle difficile de la calcémie, ou nécessitant des doses trop élevées en calcium-vitamine D. La FDA a validé en 2015 l’utilisation de rhPTH pour le traitement de l’hypoparathyroïdie aux Etats-Unis. Rubin et coll. ont étudié les effets à long terme du traitement par rhPTH (1–84) chez 33 patients hypoparathyroïdiens. Sur un suivi prospectif de six ans, le traitement par rhPTH a permis une diminution significative des doses de supplémentation en calcium (de 53% avec p < 0,0001) et calcitriol (de 67% avec p < 0,0001), une stabilisation de la calcémie, une diminution de la calciurie. Chez 48% des patients, la supplémentation en calcitriol a été arrêtée.6
En conclusion, l’hypoparathyroïdie est une atteinte endocrinienne peu fréquente mais associée à une morbidité accrue, en lien avec les conséquences de la maladie elle-même ainsi que du traitement par calcium et vitamine D. Un suivi rapproché de ces patients est essentiel dans le but de prévenir les complications à long terme et d’améliorer la qualité de vie. La supplémentation en rhPTH est un traitement prometteur pour le futur, mais sa place reste à démontrer.
Les incidentalomes surrénaliens, tumeurs asymptomatiques des glandes surrénales, découvertes fortuitement au cours d’un examen radiologique qui ne leur était pas destiné, sont, dans la plupart des cas, de nature bénigne. Toutefois, l’évaluation du risque de malignité afin de définir les éventuelles indications opératoires, ainsi que le suivi des tumeurs qui ne sont pas opérées, restent controversés.
Dinnes et coll. ont publié cette année une méta-analyse avec comme objectif d’évaluer l’utilité des différentes modalités d’imagerie (CT-scan injecté ou non injecté, IRM, PET-FDG, PET-CT) et leur performance dans l’évaluation du risque de malignité des incidentalomes surrénaliens.7 Les auteurs ont analysé 37 études pour en inclure finalement 18, qui étaient, malheureusement, rétrospectives. Parmi les différents critères diagnostiques évalués, c’est la densité spontanée de ces tumeurs sur un CT-scan non injecté avec un seuil de 10 unités Hounsfield (UH) qui a démontré la meilleure performance, ayant une sensibilité de presque 100% (IC 95%: 91–100%), pour détecter le risque de malignité. Par contre, cette sensibilité chute à 93% en cas de présence de malignité extrasurrénalienne connue, ce qui signifie que chez les patients avec un cancer extrasurrénalien, 7% des métastases surrénaliennes vont avoir une densité spontanée < 10 (UH). Malheureusement, les études ayant évalué les autres critères morphologiques, à savoir, le wash-out après injection de produit de contraste sur un scanner, la chute de signal sur l’IRM et le SUVmax ou le ratio surrénale/foie sur le PET, sont des études à puissance faible et ayant inclus surtout des patients avec des cancers extrasurrénaliens (pas des incidentalomes). Cependant, la sensibilité de ces critères à détecter les tumeurs malignes semble être inférieure à celle de la densité spontanée sur un scanner non injecté.
Une autre revue systématique par Bancos et coll. s’est intéressée à la place de la biopsie dans l’évaluation de la nature des tumeurs surrénaliennes.8 Cette méta-analyse a inclus 8 études parmi les 32 identifiées, mais avec un biais de sélection évident, étant donné que la plupart de ces études avaient été effectuées dans des populations à risque accru de malignité et pas dans les populations classiques d’incidentalomes surrénaliens. La méta-analyse retrouve une sensibilité de la biopsie surrénalienne de 87% (IC 95%: 78–93%) et une spécificité de presque 100% (IC 95%: 76–100%) pour le risque de malignité. Pour le risque de carcinome surrénalien, la performance de la biopsie est moins bonne avec une sensibilité de 70% (IC 95%: 42–88%) et une spécificité de 98% (IC 95%: 86–100%). Leur conclusion est que la biopsie surrénalienne est à considérer uniquement en cas de présence de malignité extrasurrénalienne chez un patient avec une masse surrénalienne, sans argument pour une hypersécrétion hormonale, et uniquement si les résultats de la biopsie sont susceptibles d’influencer la prise en charge.
L’évaluation, la prise en charge et le suivi des incidentalomes surrénaliens, ont fait l’objet de nouvelles recommandations de la Société européenne d’endocrinologie, publiées en 2016.9 D’après ces recommandations, le risque de malignité d’un incidentalome surrénalien doit être évalué initialement par un scanner non injecté, sur la base de la densité spontanée et de sa taille. Une densité spontanée ≤ 10 UH d’une masse homogène de taille inférieure à 4 cm parle en défaveur de la malignité et aucune imagerie supplémentaire n’est proposée dans l’immédiat (tableau 2). Pour les tumeurs de nature indéterminée au scanner et sans hypersécrétion hormonale, le clinicien peut soit compléter l’évaluation par un autre examen d’imagerie, soit décider une évaluation morphologique par CT-scan ou IRM dans les 6–12 mois, soit adresser le patient en chirurgie pour ablation de la tumeur. Une évaluation hormonale est également indispensable devant tout incidentalome surrénalien. L’hypersécrétion de cortisol est évaluée principalement par le test à la dexaméthasone (dosage du cortisol plasmatique du matin après prise per os de 1 mg de dexaméthasone la veille à minuit); la cortisolurie des 24 heures et le cortisol salivaire à minuit sont des tests utiles supplémentaires. Le bilan hormonal doit être complété par le dosage des métanéphrines urinaires des 24 heures ou des métanéphrines libres plasmatiques, pour exclure le phéochromocytome. Enfin, en cas d’hypertension ou hypokaliémie, il convient de rechercher un hyperaldostéronisme primaire. Les androgènes surrénaliens et les précurseurs sont à doser en cas de suspicion de carcinome surrénalien (tableau 2).
Les auteurs des recommandations mettent l’accent sur l’évaluation et la prise en charge des patients avec une sécrétion faible de cortisol, soit des valeurs de cortisol plasmatique après un test à la dexaméthasone entre 1,9 et 5 µg/dl (51–138 nmol/l), autrefois appelé Cushing-infraclinique. Pour ces patients-là, il est important de compléter le bilan hormonal par la cortisolurie de 24 heures, le cortisol salivaire à minuit, le dosage de l’ACTH et d’évaluer également la présence de comorbidités liées à l’excès de cortisol (diabète, hypertension, ostéoporose, etc.). La prise en charge de ces patients et le choix thérapeutique (ablation chirurgicale de la tumeur surrénalienne versus suivi simple) doivent être personnalisés.
Les indications de la prise en charge chirurgicale des incidentalomes surrénaliens sont soit une hypersécrétion hormonale, soit une suspicion de malignité. La prise en charge est à individualiser dans les cas indéterminés. En cas de suspicion de malignité, l’ablation chirurgicale peut être effectuée par cœlioscopie si la tumeur est ≤ 6 cm et en l’absence de signes d’invasion locale, sinon, une laparotomie est nécessaire.
Enfin, pour le suivi à long terme des incidentalomes surrénaliens, la Société européenne d’endocrinologie ne propose aucun suivi pour les masses de < 4 cm qui sont non sécrétantes et une imagerie à 6–12 mois pour les tumeurs indéterminées, pour lesquelles un suivi était initialement décidé, avec prise en charge chirurgicale en cas d’augmentation en taille de > 20%. Pour les tumeurs autonomes à faible sécrétion cortisolique sans signes cliniques de Cushing, un suivi clinico-biologique annuel est recommandé, avec également une évaluation des comorbidités liées à l’excès de cortisol.
Les phéochromocytomes et paragangliomes (PPGL) sont des tumeurs neuroendocrines rares de la médullosurrénale (phéo-chromocytomes) ou des ganglions extrasurrénaliens du système nerveux autonome (paragangliomes). Ces tumeurs sont associées à une morbidité accrue, en lien avec les effets hypertenseurs des catécholamines et les éventuelles métastases qui concernent 10% des patients. Contrairement à ce qu’on croyait auparavant, presque 40% des patients sont porteurs de mutations germinales sur l’un des gènes prédisposants et les avancées de la génétique nous ont permis de mieux prendre en charge ces familles. Cependant, l’histoire naturelle de cette maladie reste insuffisamment connue, ce qui complique le suivi à long terme des patients opérés pour un phéochromocytome/paragangliome.
La Société européenne d’endocrinologie a publié cette année des nouvelles recommandations, en se basant sur une revue systématique de la littérature et sur l’analyse de la base de données de l’European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENS@T), qui viennent compléter les recommandations de l’Endocrine Society, publiées l’année dernière, surtout en ce qui concerne le suivi postopératoire et à long terme de ces patients.10,11 Malheureusement, les cohortes à disposition, ainsi que la base de donnés ENS@T, ne sont ni standardisées ni exhaustives, et les preuves qu’elles nous fournissent sont, par conséquent, de qualité médiocre.
Pour évaluer l’incidence et les caractéristiques d’une récidive ou d’une nouvelle tumeur qui apparaît après résection complète d’un phéochromocytome/paragangliome, Amar et coll. ont effectué une revue systématique et une méta-analyse des études publiées entre 1980 et 2012. Sur un total de 34 études incluses, le risque de récidive a été calculé à 0,98 événement/100 patients-année (IC 95%: 0,71–1,25), ce qui semble être plus bas qu’estimé jusqu’à maintenant.12 Le risque de récidive est plus important pour les paragangliomes et pour les tumeurs inscrits dans un contexte syndromique. Ce risque correspond à 5 événements par 100 patients sur 5 ans de suivi. Par conséquent, dans l’attente d’une grande étude multicentrique, une évaluation personnalisée est nécessaire pour ces patients, quant au risque de récidive, pour décider des modalités du suivi à long terme.
Le pourcentage des PPGL héréditaires était autrefois situé à 10%, mais aujourd’hui, les progrès en génétique nous ont permis de comprendre que > 40% de ces patients ont une mutation germinale, associée à ce type de tumeur (RET, NF1, VHL, SDHx, etc.). Il faut également souligner que les mutations du gène SDHB sont associées à un risque accru de malignité. Par conséquent, une analyse génétique est recommandée pour chaque cas de PPGL (tableau 3), surtout en raison des implications que ceci peut avoir pour le suivi individuel des patients et leurs familles.13,14
En postopératoire immédiat, il est recommandé d’effectuer un dosage des métanéphrines et normétanéphrines (MN) et 3-méthoxytyramine (3MT) à 2–6 semaines pour détecter la résection complète (ou de la chromogranine A chez les patients avec des MN et 3MT normales en préopératoire et une chromogranine A élevée). En cas de taux élevé de ces marqueurs, une imagerie est à effectuer (tableau 3).
Pour ce qui concerne la prise en charge à long terme (tableau 3), un suivi pour au moins dix ans est proposé pour tous les patients avec PPGL, et à vie pour les patients à haut risque de récidive (patients jeunes, mutations germinales prédisposantes, tumeur de grande taille, paragangliomes). Comme déjà mentionné, l’incidence d’un nouvel événement semble être basse (1 événement/100 patients-année), mais > 40% de ces nouveaux événements sont des récidives malignes et peuvent survenir même après un intervalle de cinq ans sans récidive.10 Le suivi à long terme des patients avec PPGL devrait tout de même être mieux déterminé. On reste dans l’attente de cohortes prospectives qui devraient nous permettre de mieux définir les caractéristiques cliniques, biologiques et morphologiques, associées à un risque accru de récidive, dans le but de personnaliser la prise en charge. Etant donné la rareté des phéochromocytomes/paragangliomes, des collaborations internationales sont nécessaires pour ce type de projet.
▪ La cause la plus fréquente d’hypoparathyroïdie est la destruction postchirurgicale des parathyroïdes
▪ Le traitement classique de l’hypoparathyroïdie par calcium et vitamine D nécessite un suivi régulier dans le but d’éviter les complications liées à l’hypercalciurie. La supplémentation par PTH-recombinante (rhPTH) est un traitement prometteur
▪ L’examen de choix pour l’évaluation du risque de malignité des incidentalomes surrénaliens est le scanner non injecté
▪ Une analyse génétique est recommandée pour chaque patient présentant un PPGL, étant donné que le pourcentage des PPGL associés à une mutation germinale prédisposant à ce type de tumeur est > 40%