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L’hyperuricémie asymptomatique affecte environ un adulte sur cinq dans la population et est associée à un risque cardiovasculaire élevé. Il n’est actuellement pas établi si l’hyperuricémie asymptomatique est une cause ou un simple marqueur de la maladie cardiovasculaire. Le sexe, l’âge, l’obésité, la fonction rénale et certains médicaments sont des déterminants majeurs de l’acide urique sérique. De plus, les récentes études sur le génome humain ont identifié de nouveaux gènes impliqués dans le contrôle des taux circulants d’acide urique, notamment SLC2A9 qui code pour un transporteur d’acide urique dans le rein, ce qui ouvre la voie vers de nouveaux traitements. Un score génétique basé sur plusieurs gènes associés à l’acide urique sérique est fortement lié au risque de développer la goutte, mais pas aux événements cardiovasculaires à ce jour.
L’acide urique est le produit du métabolisme des purines chez l’être humain et les taux circulants d’acide urique résultent d’un équilibre entre production et élimination. Contrairement aux autres mammifères, le gène codant pour l’uricase, l’enzyme qui dégrade l’acide urique en allantoïne, n’est pas exprimé chez l’être humain. Il en résulte un taux circulant d’acide urique nettement plus élevé chez l’être humain que chez les autres mammifères.1 Bien que l’acide urique soit un antioxydant puissant, cette «hyperuricémie» relative semble être associée à des effets plutôt négatifs sur la santé car l’acide urique peut aussi avoir des effets pro-oxydants en fonction des conditions chimiques environnantes.2 De plus, l’acide urique sérique est fortement associé à l’inflammation systémique dans la population générale,3 ce qui est compatible avec les données expérimentales montrant les effets pro-inflammatoires de l’acide urique. La pathologie classiquement associée à l’acide urique est la goutte. Mais l’hyperuricémie asymptomatique pourrait aussi influencer le risque cardiovasculaire.2 Il n’existe pas de seuil uniformément accepté pour définir l’hyperuricémie chez l’être humain. Parmi les seuils proposés dans la littérature médicale, on peut noter 7 mg/dl (420 μmol/l) chez les hommes et 5,7 mg/dl (340 μmol/l) chez les femmes.4 Avec ces valeurs, la prévalence de l’hyperuricémie est d’environ 20% chez les hommes et chez les femmes dans la population générale.4
Les taux circulants d’acide urique sont influencés par plusieurs facteurs dont les plus importants sont le sexe (que l’on pourrait d’ailleurs plutôt considérer comme un déterminant génétique), l’âge et la fonction rénale. Les femmes ont des taux d’acide urique sérique beaucoup plus bas que les hommes, principalement en raison de l’effet uricosurique des œstrogènes. Parmi les autres déterminants, on peut citer le surpoids et l’obésité,1 l’hyperinsulinémie, une consommation élevée d’alcool (surtout la bière) et certains médicaments (par exemple les diurétiques et les salicylates augmentent, alors que le losartan, l’atorvastatine et les œstrogènes diminuent, le taux d’acide urique sérique).1
Les taux circulants d’acide urique varient fortement d’une personne à l’autre et ces différences sont hautement héritables.5 Les récents progrès en biologie moléculaire, avec notamment les puces à ADN permettant de mesurer plusieurs millions de marqueurs génétiques, ont permis d’explorer le génome humain de façon systématique et non biaisée, c’est-à-dire sans hypothèse a priori.6-8 De telles analyses ont été réalisées dans l’étude CoLaus (cohorte lausannoise) qui participe, entre autres, à un consortium international sur la génétique de l’acide urique sérique.8 Ces analyses ont abouti à l’identification de plusieurs gènes associés à l’acide urique sérique, notamment le gène SLC2A9, qui code pour un transporteur important de l’acide urique dans le rein.6-10 Les variants génétiques avec un taux plus élevé d’acide urique sérique sont associés à une fraction d’excrétion de l’acide urique plus basse, ce qui suggère que l’hyperuricémie attribuable à SLC2A9 est due à une diminution de l’élimination rénale de l’acide urique.7 SLC2A9, aussi appelé GLUT9, a longtemps été considéré comme un transporteur du glucose. Les analyses du génome humain ont donc permis de corriger cette erreur et d’identifier SLC2A9 comme un transporteur clé de l’acide urique. Ces résultats ont profondément changé notre compréhension de la réabsorption de l’acide urique au niveau du tubule proximal du rein, y compris notre compréhension de l’action de certains médicaments utilisés actuellement.11 En effet, le probénécide et la benzbromarone, deux médicaments uricosuriques utilisés dans le traitement de la goutte, inhibent l’activité SLC2A9, ce qui entraîne une diminution de la réabsorption de l’acide urique au niveau du tubule proximal rénal et donc une augmentation de l’excrétion urinaire d’acide urique.12 Parmi les autres gènes identifiés à ce jour, on trouve notamment les gènes ABCG2, SLC17A1, SLC22A12, SLC16A9, et GCKR.8,9 L’effet de ces gènes est cependant nettement plus faible que celui du gène SLC2A9.
Les variants génétiques identifiés comme étant associés à un taux plus élevé d’acide urique sérique le sont aussi à un risque plus élevé de goutte.9,13 Un score génétique basé sur plusieurs gènes permet de former des groupes de participants avec des prévalences de goutte variant de 1% à 18% dans la population générale, selon les études.9,13 Pour les variants localisés dans les gènes SLC2A9 et ABCG2, les effets génétiques sont différents chez les hommes et chez les femmes.6,9
A l’exception des variants SLC2A9, l’effet de chaque variant génétique, pris isolément, sur le taux d’acide urique sérique est très faible, même si les variants identifiés à ce jour sont fréquents dans la population. Cependant, comme l’effet de ces variants génétiques est additif, un score génétique basé sur ces variants permet d’identifier des personnes à bas risque et à haut risque d’hyperuricémie et de goutte.13 On peut donc envisager qu’un score génétique pour la goutte permette d’identifier un sous-groupe de personnes à très haut risque de développer la goutte bien avant le début clinique de la maladie.9 L’utilité clinique d’un tel score n’a cependant pas encore été démontrée. La valeur prédictive au niveau individuel des scores génétiques pour les maladies communes est habituellement très faible.
Le rôle du taux d’acide urique sérique comme facteur de risque cardiovasculaire est controversé.2 Plusieurs études longitudinales observationnelles ont montré qu’un taux élevé d’acide urique sérique est associé à une mortalité totale14-16 et cardiovasculaire14,15,17-19 plus élevée, alors que d’autres études n’ont montré aucune association.20,21 De plus, un taux d’acide urique sérique élevé est associé à une plus grande incidence d’hypertension,22 de maladie rénale chronique,23,24 d’accidents vasculaires cérébraux,18,25 et de maladie coronarienne.19,25,26
A l’heure actuelle, il n’est cependant pas clair si l’hyperuricémie asymptomatique est une véritable cause plutôt qu’un simple marqueur de ces conditions.27 L’hyperuricémie pourrait n’être qu’un marqueur précoce d’une baisse de la fonction rénale.1 Quelques résultats parlent en faveur d’un effet causal. Un essai randomisé, contrôlé, de petite taille suggère que l’allopurinol, qui baisse l’acide urique sérique, pourrait avoir un effet protecteur sur la fonction rénale.28 De plus, il semble qu’une partie de l’effet rénoprotecteur du losartan soit attribuable à son effet uricosurique.29 Dans deux larges cohortes rétrospectives, les patients sous traitement d’allopurinol avaient un risque atténué d’événements et de mortalité cardiovasculaires.30,31 D’autres résultats suggèrent une absence d’effet causal de l’acide urique sur le risque cardiovasculaire. Notamment, un score génétique, associé fortement à l’acide urique sérique et à la goutte, n’a montré aucune association avec la pression artérielle, la fonction rénale ou la maladie coronarienne dans une méta-analyse incluant plus de 20 000 participants.13
Les récentes études sur le génome humain ont permis d’identifier de nouveaux déterminants génétiques de l’acide urique sérique. Ces découvertes ont permis d’améliorer notre compréhension du contrôle de l’acide urique sérique et de la physiopathologie de la goutte chez l’être humain et ouvrent la porte vers de nouvelles voies thérapeutiques. Ces découvertes seront particulièrement importantes si le rôle de l’hyperuricémie asymptomatique dans l’augmentation du risque cardiovasculaire est confirmé dans de larges essais randomisés, contrôlés avec des médicaments qui baissent le taux d’acide urique sérique.
> Durant les cinq dernières années, les études sur l’ensemble du génome humain ont amélioré notre compréhension de la génétique de l’acide urique sérique et de la goutte, avec notamment l’identification du gène SLC2A9, qui code pour un transporteur majeur de l’acide urique dans le rein
> Bien que chaque variant génétique, pris isolément, n’ait qu’un faible effet sur les taux sériques d’acide urique, un score de risque génétique incluant de nombreux marqueurs permet d’identifier des personnes à risque faible ou élevé de développer la goutte. L’utilisation d’un tel score génétique pour le dépistage de la goutte n’est cependant pas recommandée en pratique clinique actuellement en raison de la faible valeur prédictive au niveau individuel
> L’hyperuricémie asymptomatique est fréquente et est associée non seulement à la goutte mais aussi aux maladies cardiovasculaires. On ne sait pas encore si l’hyperuricémie est un simple marqueur de risque ou bien une véritable cause de maladie cardiovasculaire