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Bald nach seiner Rückkehr nach St. Gallen wurde Vadian, zum Stadtarzt und allgemeinen Ratgeber berufen. Seine Ehefrau wurde Martha Grebel, die aus dem Zürcher Stadtadel stammte. Heiratsvermittler war ihr Bruder, Vadians Freund Konrad Grebel, der wenige Jahre (1525 -1526) später in der täuferischen Bewegung eine führende Rolle spielte.
Nebenbei hatte Vadian noch genügend Zeit, seine Studien weiterzutreiben. Er begann, sich mit theologischen Fragen zu beschäftigen und las Lutherschriften und Bücher anderer Reformatoren. In seiner Gewissenhaftigkeit besorgte er sich aber auch Publikationen der Gegner der beginnenden Reformation. Mehrere Jahre hielt er sich nach aussen still. Eines nur lässt sich sagen: Vadian, der ja Laie (d.h. nicht Priester) war, eignete sich in diesen Jahren Kenntnisse in theologischen Fragen an, wie sie wenige zeitgenössische Kirchenmänner besassen.
Der Sachse Martin Luther veröffentlichte am 31. Okt. 1517 in Wittenberg seine 95 Thesen und löste damit in Deutschland die Reformation aus.
Joachim von Watt (geb. 1484, jetzt 34 jährig und in der Mitte seines Lebens, mit Humanistennamen Vadian, bis dahin an der Universität Wien Professor für alte Sprachen, Geograph, Mediziner, Dichter, schliesslich Rektor) kehrte im Juni 1518 zurück in seine Vaterstadt St. Gallen (Freie Reichsstadt; ca. 4’000 Einwohner, mit 25 Weltgeistlichen). Wohnte ab 1520 im eigenen Wohnhaus in der Hinterlauben. Ab 1521 sass er im Kleinen Rat, ab 1526 war er langjähriger Bürgermeister.
Im März 1522 traf der 20jährige Johannes Kessler aus St. Gallen, unterwegs zum Theologiestudium bei Luther in Wittenberg, im „Schwarzen Bären“ zu Jena zufällig auf Luther der als Junker Jörg verkleidet von der Wartburg kam.
1519 begann mit Huldrych Zwingli die Reformation in Zürich als erste Schweizer Stadt. Vadian begann als nicht Theologe in St. Gallen die Bibel zu lesen und zu erklären (Apostelgeschichte). Unter seinen Zuhörern waren auch einige Pfarrer. Der Wanderprediger Dr. B. Hubmaier war im Mai 1523 in St. Gallen und predigte das Evangelium wegen des grossen Zulaufs sogar unter freiem Himmel.
Ab 1524 übernahm Johannnes Kessler die „Lesinen“
Am 5. April 1524 verpflichtete auch der St. Galler Stadtrat seine Pfarrer auf die Bibel: so entstand die Reformation in St. Gallen als zweite Schweizer Stadt. Fortan sollen sie predigen
„das haillige evangelion hell, clar und nach rechtem christenlichen verstand, one inmischung menschlichs zuosatz, der uss biblischer geschrift nit gegründt ist“.
Diese Bibelbewegung erfasst die ganze Stadt und Umgebung. Der Grösste Saal der für 1000 Leute Platz bot, wurde gefüllt um das Wort Gottes zu hören. Dies wurde bis zum Sommer 1525 von der Staatskirche mitgetragen. Vadian wurde von Ulrich Zwingli und Konrad Grebel intensiv mit Briefen bestürmt, denn jeder suchte Vadian auf seine Ansicht über die Kirche zu überzeugen.
Am 5. Juni 1525 wurde die Reformationsbewegung durch den Stadtrat getrennt.
Diese trennte sich auf Grund des Einflusses von Ulrich Zwingli nur 4 Monate später als in Zürich, in die evangelisch reformierte Kirche und in die Evangelisch freie Kirche. Mit der neuen evangelischen Freiheit war es in St. Gallen nicht allzu weit her, die Täuferbewgegung wurde in der Stadt St. Gallen verboten und verschob sich nun ins Appenzellerland, dort lebte sie zwei Generationen bis ins Jahr 1579 weiter.