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Une séance plus longue, une ultrafiltration plus douce et de l’hémodiafiltration au lieu de l’hémodialyse classique, telles sont éventuellement les futures directions du traitement d’hémodialyse, au vu des résultats d’études observationnelles récentes. Les modalités et l’intensité du traitement de l’insuffisance rénale aiguë nécessitant une épuration extrarénale ne sont toujours pas clairement définies. Les échanges plasmatiques, le rituximab et la ciclosporine voient leurs indications mieux définies et s’affirment comme une alternative séduisante au cyclophosphamide dans le traitement des glomérulonéphrites, avec des résultats équivalents et moins d’effets secondaires.
Les études DOPPS (Dialysis outcomes and practice patterns study) sont des études observationnelles lancées à la fin des années 90 et étudiant les pratiques de soins aux Etats-Unis, en Europe et au Japon.1 Elles permettent de mettre en évidence les associations avec la morbi-mortalité des patients en dialyse.
Dans le cadre de DOPPS, une étude récente s’est intéressée à une technique d’hémodialyse, de plus en plus répandue en Europe, l’hémodiafiltration.2 Si l’hémodialyse est basée sur le principe de diffusion (le liquide de dialysat passe dans le filtre à contre-courant du sang et les solutés diffusent d’un compartiment à l’autre selon leur gradient de concentration entre le sang et le dialysat), l’hémodiafiltration combine la diffusion avec la convection, où en utilisant un gradient de pression hydrostatique et des membranes à haute perméabilité, une partie de l’eau plasmatique et les solutés l’accompagnant sont retirés et remplacés par un liquide de réinjection dont la composition va permettre de rétablir l’homéostasie du liquide extracellulaire. Cette technique est plus efficace que l’hémodialyse conventionnelle pour éliminer les molécules moyennes (poids moléculaire entre 500 et 12 500), telles que la β2-microglobuline. Comme les toxines urémiques sont souvent des molécules moyennes, cette technique a suscité depuis quelques années un intérêt croissant. Le suivi de 2165 patients traités par hémodialyse en Europe a montré que l’hémodiafiltration (HDF) à haute efficience, effectuée chez 165 d’entre eux, était associée à moins de mortalité.2 La haute efficience était définie dans cette étude par un volume de remplacement de > 15 l par séance (figure 1).
Ces résultats d’une étude observationnelle et portant sur un nombre limité de patients doivent être néanmoins confirmés par une étude randomisée, avant de conclure définitivement à la supériorité de l’hémodiafiltration sur l’hémodialyse traditionnelle.
Toujours dans le cadre de DOPPS, l’étude de 22 000 patients provenant de sept pays a essayé de déterminer s’il y avait une relation entre la mortalité et deux paramètres de la séance de dialyse : la durée de la séance et le taux d’ultrafiltration (le volume d’eau enlevé par unité de temps durant la séance de dialyse).3 En analyse multivariée et prenant en compte les principales caractéristiques démographiques et comorbidités des patients, une séance de plus de 240 minutes est associée avec une réduction de 19% de la mortalité à long terme. Une ultrafiltration trop rapide (définie par un taux > 10 ml/kg/h) prédispose aux hypotensions et est associée avec une mortalité augmentée de 9% à long terme. Une autre étude observationnelle australienne portant sur 4193 patients hémodialysés a confirmé l’importance de la durée de la séance de dialyse pour leur survie avec une diminution notable de 28% de la mortalité dès que la durée de dialyse dépasse 4,5 heures.4 Les recommandations de bonne pratique européennes (European best practice guidelines) stipulent maintenant que la durée de la séance d’hémodialyse soit au moins de 240 minutes.5
En 2005, l’étude 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie), multicentrique, randomisée et en double aveugle, qui avait inclus 1255 patients diabétiques de type II traités par hémodialyse, n’avait pas pu mettre en évidence une différence de mortalité entre les groupes placebo et atorvastatine (20 mg), malgré une baisse significative du profil lipidique dans ce groupe.6 Si une baisse d’événements cardiovasculaires de 18%, due principalement à la diminution des interventions de revascularisation coronaire, avait été constatée dans le groupe traité par atorvastatine, un surcroît de décès par AVC (surtout ischémique) avait été observé dans le groupe traité par atorvastatine (RR 2,03 ; IC 95% : 1,05-3,93, p = 0,04). Ces résultats, contredisant ceux d’études observationnelles antérieures, où les statines diminuaient la mortalité chez les hémodialysés, avaient plongé la communauté néphrologique dans le doute.
Une autre étude récemment publiée ne va pas contribuer à éclaircir ce sujet. Ses auteurs ont étudié l’hypothèse qu’un traitement de statines diminuerait l’incidence de sepsis chez les dialysés chroniques, catégorie de patients fréquemment porteurs de cathéters et donc à haut risque de bactériémie.7 Un effet préventif des statines sur la mortalité d’origine infectieuse a été constaté dans des études observationnelles de patients bactériémiques. Les effets pléiotropiques et anti-inflammatoires des statines réduiraient la sévérité de la réaction immunitaire engendrée par une bactériémie. Une cohorte de 1041 patients, débutant la dialyse entre 1995 et 1998, a été suivie prospectivement jusqu’en janvier 2005. Les patients ayant eu un traitement de statines ont été identifiés rétrospectivement par l’étude de leurs dossiers médicaux. Les 143 patients utilisateurs de statines par rapport aux 898 patients sans statines étaient plus souvent d’origine européenne (80 vs 65%), avaient plus de diabète (67 vs 52%), plus de coronaropathie (32 vs 23%), et étaient traités plus souvent en dialyse péritonéale qu’en hémodialyse (40 vs 24%). L’incidence de sepsis, après ajustement pour les valeurs démographiques, les comorbidités et le type de dialyse, est diminuée de 62% dans la cohorte de patients sous statines. La conclusion de l’étude était qu’un résultat aussi impressionnant devait déboucher rapidement sur un essai randomisé de grande ampleur. Bien sûr, cette étude observationnelle a des biais importants et nous n’avons aucune information sur l’évolution des traitements durant la période d’observation, puisque ceux-ci n’ont été relevés qu’au départ de l’étude. De plus, suite à cette étude, une analyse post-hoc de l’étude 4D a été effectuée et n’a montré aucune différence de prévalence de décès liés aux sepsis entre les deux bras placebo et atorvastatine.8
L’association de statines avec la mortalité a également été étudiée rétrospectivement dans une cohorte uniquement composée de 1053 patients débutant la dialyse péritonéale, dont 13% étaient sous statines.9 Une diminution de la mortalité globale de 26% a été trouvée dans le groupe sous statines. Evidemment, le dessein de l’étude doit nous rendre très prudents mais ces résultats renforcent le besoin de refaire un essai randomisé de grande ampleur chez les dialysés, pour mieux définir la place des statines dans cette population.
Ce débat fait rage depuis longtemps entre les intensivistes, partisans des méthodes continues d’hémofiltration, et certains néphrologues qui continuent à prôner l’hémodialyse intermittente (HDI) comme méthode de traitement de l’insuffisance rénale aiguë (IRA) aux soins intensifs.
Les méta-analyses et études observationnelles faites jusqu’alors n’avaient pas permis de mettre en évidence une supériorité nette d’une méthode particulière en termes de survie ou de durée de séjour en milieu intensif. L’hémofiltration continue ou hémodiafiltration continue (HFC/HDFC) utilise principalement la méthode de convection (voir plus haut). Une ultrafiltration continue sur 24 heures permet une meilleure stabilité hémodynamique et également une administration de produits parentéraux beaucoup plus aisée. L’utilisation de l’hémodialyse intermittente est souvent plus malaisée chez ces patients instables, ce qui explique la difficulté à organiser des études sur ce sujet avec une bonne randomisation des patients. Il faut donc saluer la publication de cette étude française, randomisée, et multicentrique, ou 360 patients en soins intensifs en IRA ont été traités, soit par HDI toutes les 48 heures ou par hémodiafiltration continue.10 Le principal critère de jugement clinique était la survie à 60 jours. Celle-ci a été comparable dans les deux groupes (HDI : 32% et HDFC : 33%). Si cette étude est bien faite au niveau de la randomisation des patients, elle souffre néanmoins d’un défaut majeur. La quantité de dialyse délivrée en HDFC est bien inférieure à celle préconisée par l’étude de Ronco et coll. qui avait étudié l’effet sur la mortalité de différentes doses d’HFC (quantifiées par le liquide de remplacement en ml/kg/h), ou une dose de 35 ml/kg/h augmentait la survie à quinze jours après l’arrêt de l’hémofiltration à 57% par rapport aux 41% obtenus avec une dose de 20 ml/kg/h.11
Dans l’étude française, la dose utilisée dans le bras HFC est d’environ 28,5 ml/kg/h et une sous-dialysance dans ce groupe n’est donc pas exclue.
Un travail mené en collaboration entre les services de néphrologie et des soins intensifs des Hôpitaux universitaires de Genève a permis de confirmer d’une manière indirecte les résultats de Ronco et coll. Entre 2000 et 2003, 206 patients aux soins intensifs avec IRA ont été randomisés à recevoir soit une hémofiltration continue (25 ml/kg/h), soit une hémodiafiltration continue (25 ml/kg/h + un compartiment dialytique de 15 ml/kg/h). La survie à 90 jours était clairement augmentée dans le groupe qui avait une dose plus importante de dialyse puisqu’elle passait de 34 à 59%.12
Les méthodes de dialyse aux soins intensifs influenceraient-elles d’autres paramètres que la mortalité, comme par exemple la récupération de la fonction rénale?
Une étude suédoise rétrospective le suggère, en ayant analysé 2202 patients traités soit par HDI, soit par HFC.13 Si la mortalité à 90 jours ne différait pas selon le traitement reçu, 16,5% des patients survivants traités par HDI finissaient en hémodialyse chronique versus 8,3% des patients traités par HFC.
En conclusion, les résultats de deux grandes études multicentriques nord-américaines et australo-néozélandaise (études ATN et RENAL) seront connus en 2008 et permettront de mieux préciser l’utilisation des différentes techniques d’épuration extrarénale chez ces patients dont le pronostic est toujours relativement sombre avec une mortalité à trois mois oscillant entre 40 et 70%. Chez les survivants, le devenir de la fonction rénale devient un sujet de préoccupation et une attention plus grande à des mesures de néphroprotection devrait être accordée chez ces patients.
Les glomérulonéphrites sont soit des maladies rénales primaires, soit secondaires à une maladie systémique (par exemple, lupus érythémateux systémique) qui se caractérisent par une inflammation glomérulaire dont l’expression histologique est variable. En raison de la nature immunologique commune à ces maladies, le traitement repose largement sur l’association stéroïdes-cytotoxiques, utilisée depuis plus de 25 ans vu son efficacité dans la plupart des situations. Néanmoins, ces traitements entraînent une morbidité et une mortalité importantes et des alternatives sont nécessaires. Malgré des progrès importants dans la compréhension de la pathogenèse des nombreuses glomérulopathies, des traitements plus spécifiques ne sont pas encore établis. Néanmoins, certains immunosuppresseurs, principalement issus de la transplantation, ont une efficacité remarquable dans le traitement des glomérulonéphrites.
Celles-ci peuvent se présenter sous différentes formes cliniques, mais lorsque nous devons considérer un traitement, nous distinguons deux groupes basés sur la rapidité de la perte de la fonction rénale : les glomérulonéphrites rapidement progressives et les glomérulonéphrites progressives.
Elles doivent être traitées agressivement avec une association de stéroïdes et de cytotoxiques afin d’éviter une évolution vers une insuffisance rénale terminale. Le diagnostic du type de glomérulonéphrite est essentiel pour définir le pronostic de la maladie, mais il n’influence que faiblement le traitement à l’exception du rôle bien documenté des échanges plasmatiques dans la glomérulonéphrite à anticorps antimembranes basales (maladie de Goodpasture).
La vasculite systémique avec anticorps antineutrophiles (ANCA) est la cause la plus fréquente de glomérulonéphrite rapidement progressive et une étude européenne a évalué le rôle des plasmaphérèses chez des patients se présentant avec une insuffisance rénale avancée (> 500 µmol/l de créatinine).14 Cent trente sept patients ont été inclus dans deux groupes randomisés, 70 patients ayant sept échanges plasmatiques au début du traitement et 67 patients recevant 1000 mg de méthylprednisolone i.v., une fois par mois pendant trois mois. Les deux groupes recevaient durant les six premiers mois le traitement classique associant le cyclophosphamide (2,5 mg/kg/j per os) et la prednisone (1 mg/kg/j initialement et progressivement diminuée jusqu’à 15 mg/j à trois mois). Le cyclophosphamide était remplacé ensuite par de l’aziathioprine (2 mg/kg/j), associée à de la prednisone (10 mg/j) durant les six mois suivants. Le critère de jugement principal était le besoin de dialyse à trois mois et les critères secondaires étaient la survie des patients, la survie rénale et l’incidence des effets secondaires à un an. A trois mois, le groupe «échanges plasmatiques» a eu significativement moins recours à la dialyse (49% vs 69% dans le groupe «méthylprednisolone»). A une année, le groupe «échanges plasmatiques» avait une réduction de 24% du risque de progression vers l’insuffisance rénale terminale. A une année, les deux groupes avaient la même survie (76 et 73%) et un taux similaire d’effets secondaires (48 et 50%). Cette étude démontre que les plasmaphérèses sont plus efficaces que le traitement mensuel de méthylprednisolone en termes de préservation ou de rétablissement de la fonction rénale chez les patients souffrant d’une vasculite à ANCA avec insuffisance rénale sévère et ce traitement devrait leur être proposé dans la mesure du possible.
Certaines études récentes ont essayé de déterminer si des traitements peuvent être aussi efficaces mais moins toxiques que l’association cyclophosphamide et hautes doses de stéroïdes dans la maladie rénale lupique. De nombreuses études ont comparé le mycophénolate mofétil (MMF) au cyclophosphamide dans cette affection. Une revue systématique du MMF en thérapie d’induction permet de le recommander comme traitement de première intention chez les patients lupiques sans atteinte sévère de la fonction rénale.15 Le schéma standard du NIH associant cyclophosphamide i.v. et stéroïdes reste indiqué chez les patients avec atteinte rénale sévère ou à haut risque de progression et chez les patients noirs qui semblent moins bien répondre au MMF.
Le rituximab est de plus en plus utilisé comme traitement de la maladie lupique et plus de 300 patients ayant eu dans cette indication du rituximab sont rapportés dans la littérature, mais dans le cadre d’études non contrôlées.16 Les principales indications sont une maladie lupique rénale réfractaire aux traitements standards ou la présence de contre-indications aux cytotoxiques, MMF ou à la ciclosporine.
Elles comprennent les glomérulonéphrites membraneuses (MGN), les glomérulonéphrites membranoprolifératives (MPGN), les hyalinoses segmentaires et focales (FSGS), les glomérulonéphrites à IgA (IgAGN), les glomérulonéphrites lupiques (LN) et les vasculites. Alors qu’une relative stabilité du nombre de MGN, de LN, de vasculites et une diminution des MPGN sont constatées, les IgAGN et les FSGS, qui sont les deux causes les plus fréquentes de glomérulonéphrites progressives, semblent être en augmentation. Une des principales difficultés chez les patients souffrant de ces affections, dont l’évolution vers l’insuffisance rénale terminale peut être longue, est de stratifier leurs risques et d’éviter des traitements inutiles avec leurs effets secondaires. Dans cette optique, une étude récente met en évidence la détermination qualitative de la protéinurie où la combinaison du dosage urinaire de la β-2microglobuline et des IgG permet de prédire la progression vers l’insuffisance rénale terminale dans les glomérulonéphrites.17
Plusieurs études rapportent que dans les FSGS et IgAGN avec protéinurie d’ordre néphrotique, l’obtention d’une rémission même partielle de la protéinurie améliore les chances de préservation de la fonction rénale.18
Selon un article de consensus sur la place de la ciclosporine dans le traitement des syndromes néphrotiques, cette molécule est le médicament en association avec les stéroïdes dont le rapport efficacité/sécurité est le meilleur.19 La ciclosporine induit une rémission de la protéinurie associée à une FSGS dans 60 à 70% des cas et permet une préservation à long terme de la fonction rénale. Néanmoins, la durée du traitement doit être longue, souvent supérieure à douze mois. La ciclosporine est également efficace pour réduire la protéinurie dans 70-80% des MGN. Dans cette glomérulopathie, le bénéfice peut apparaître seulement après douze semaines de traitement.19 Le principal reproche fait à la ciclosporine est le taux élevé de récidives à l’arrêt du traitement (40-60% dans les FSGS). Ce risque peut être diminué si, après obtention d’une rémission complète, le traitement de ciclosporine est maintenu encore pendant quatre mois au minimum dans la MGN et un à deux ans dans la FSGS. Dans le cas où la ciclosporine ne peut pas être stoppée, la dose efficace la plus basse doit être trouvée. La ciclosporine est généralement bien tolérée et sûre, mais présente néanmoins une néphrotoxicité. Un suivi régulier de la fonction rénale (avec si nécessaire des biopsies rénales de contrôle) et de la ciclosporinémie permet de diminuer sa toxicité rénale.
Plusieurs groupes ont rapporté leur expérience dans le traitement des glomérulonéphrites membraneuses (MGN) avec le rituximab. Dans une étude ouverte, quatorze patients souffrant d’une MGN idiopathique ne répondant pas au traitement antiprotéinurique standard (IEC et sartans) ont reçu 2 x 1 g de rituximab à un intervalle de quinze jours.20 Ces patients ont pu être suivis durant une année et huit d’entre eux (60%) ont présenté une rémission complète ou partielle de la protéinurie. Tous avaient initialement une bonne fonction rénale (clairance à la créatinine de 82 ml/min en moyenne) qui n’a pas baissé durant l’année suivante. Le rituximab paraît également avoir sa place dans le traitement de la FSGS résistant aux stéroïdes et à la ciclosporine. Onze succès sont rapportés à ce jour dans la littérature chez des patients avec FSGS primaire et six succès chez des patients transplantés avec récidive de leur maladie sur le rein transplanté. Nous avons rapporté le cas d’un jeune patient ayant perdu sa fonction rénale sur une FSGS et qui a eu une récidive précoce d’un syndrome néphrotique après une transplantation de rein. L’administration de rituximab 375 mg/m2 associée à des échanges plasmatiques a permis la rémission complète de son syndrome néphrotique.21
Cette revue d’actualité sur le traitement de glomérulonéphrites n’est pas exhaustive mais illustre les résultats satisfaisants obtenus avec des agents thérapeutiques ayant moins d’effets secondaires que le cyclophosphamide.