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Titel
Efficacy and tolerability of Doxazosin and Finasteride, alone or in combination, in treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia: the prospective European Doxazosin and combination therapy (PREDICT) trial.
Autoren
Kirby RS, Roehrborn C, Boyle P, Bartsch G, Jardin A, Cary MM, Sweeney M, and Grossman EB, for the PREDICT Study Investigators.
Quelle
Urology 2003;61:119-126
Abstract
Fragestellung
Beurteilung der Wirksamkeit und Verträglichkeit des selektiven a1-Blockers Doxazosin und des 5a-Reduktase-Hemmers Finasterid als Monotherapie und als Kombinationstherapie in der Behandlung der symptomatischen benignen Prostatahyperplasie (BPH).
Hintergrund
Durch selektive a1-Blocker werden die a1-Rezeptoren der Prostata und des Blasenhalses blockiert. Dies führt zur Relaxation der glatten Muskulatur der Prostata und des Blasenausganges mit konsekutiver Verstärkung des Harnflusses und Verminderung der Miktionsbeschwerden. Der 5a-Reduktase-Hemmer inhibiert die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron, reduziert das Prostatavolumen durch Induktion von Apoptose und kann die Miktionssymptome und Harnflussrate verbessern, wobei die Wirkung erst nach mehrmonatiger Einnahme auftritt. Wenig ist über die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit selektivem a1-Blocker und 5a-Reduktase-Hemmer bekannt.
Methoden
Studiendesign
Prospektive, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie.
Setting
1’095 Patienten wurden an 90 Zentren in Europa für die Studie rekrutiert.
Einschlusskriterien
- 50-80-jährige Männer mit BPH und internationalem Prostata Symptom Score (IPSS) von Ž 12
- Maximale Harnflussrate 5-15 ml/s bei Miktionsvolumen Ž 150 ml
- Digito-rektal geschätzte Prostatavergrösserung
- Bei PSA 4.1-10 ng/ml mussten mindestens 2 der folgenden Bedingungen erfüllt sein: negative digito-rektale Untersuchung, negative transrektale Ultraschalluntersuchung, negative Prostatabiopsien, wobei bei Durchführung aller
3 Untersuchungen auch alle 3 negativ sein mussten
Ausschlusskriterien
- Früherer invasiver Eingriff wegen BPH
- Prostatakarzinom
- PSA > 10 ng/ml
- Nicht BPH-bedingte Miktionsbeschwerden oder verminderte Harnflussrate
- Grosses Blasendivertikel, Blasensteine
- Rezidivierende oder aktive Harnwegsinfektion
- Katheterpflichtige akute Harnverhaltung Ž 2 x im Jahr vor Studieneinschluss
- Restharn > 200 ml
- Schwerwiegende Erkrankungen, Drogen- oder Alkoholabusus
- Überempfindlichkeit auf a-Blocker, Quinazoline oder Finasterid
- Hypotonie, orthostatische Hypotonie
Intervention
Nach einfachblinder 2-wöchiger Startphase mit ausschliesslicher Placebobehandlung wurden die Patienten einer von 4 Behandlungsgruppen nach dem Zufallsprinzip zugeordnet: Placebo, Doxazosin, Finasterid, Doxazosin kombiniert mit Finasterid. Doxazosin wurde abhängig von IPSS und maximaler Harnflussrate während 10 Wochen von initial 1 mg/T bis maximal 8 mg/T gesteigert, Finasterid konstant mit 5 mg/T verabreicht.
Primäre Endpunkte
- Maximale Harnflussrate
- Einschätzung der Miktionssymptomatik durch den IPSS
Sekundäre Endpunkte
- Blutdruck
- Herzfrequenz
- Nebenwirkungen
Beobachtungsdauer
52 Wochen.
Resultate
Basisdaten
Ausser der maximalen Harnflussrate, die in der Placebogruppe signifikant höher war, unterschieden sich die Basisdaten in den 4 Behandlungsgruppen nicht. 1’007 von den 1’095 randomisierten Patienten wurden in die intention-to-treat-Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen, von 999 konnte der IPSS und von 961 die maximale Harnflussrate ausgewertet werden. 771 Patienten (71%) vollendeten die gesamte Studiendauer.
Gruppenvergleich der Endpunkte
Eine signifikante Verbesserung des IPSS und der maximalen Harnflussrate wurde unter Doxazosin und Doxazosin kombiniert mit Finasterid im Vergleich zu Placebo und zur Finasterid-Monotherapie erreicht. Kein signifikanter Unterschied des IPSS und der maximalen Harnflussrate wurde bei Finasterid versus Placebo und bei Doxazosin versus Doxazosin-Finasterid-Kombinationstherapie nachgewiesen. Die mittlere Abnahme des IPSS, die mittlere Steigerung der maximalen Harnflussrate, die Rate an Harnverhaltungen und TUR-P sind in der Tabelle 3 dargestellt. Die Studienmedikamente wurden insgesamt gut toleriert und der vorzeitige Studienabbruch wegen Nebenwirkungen war in allen 4 Behandlungsgruppen etwa gleich häufig.
Diskussion durch die Autoren
Bei Europäern mit symptomatischer BPH verbesserte Doxazosin im Vergleich zu Finasterid oder Placebo die Miktionssymptome und die maximale Harnflussrate signifikant. Die Kombinationstherapie zeigte keinen zusätzlichen Benefit und Finasterid war statistisch nicht wirksamer als Placebo. Die Wirksamkeit von Finasterid in der Behandlung der symptomatischen BPH ist bei einer nicht nach Prostatagrösse selektierten Population fraglich und scheint auf Patienten mit grossem Prostatavolumen beschränkt zu sein.
Die aktive Studienmedikation wurde gut toleriert und der vorzeitige Studienabbruch wegen Nebenwirkungen war in den 3 aktiven Therapiegruppen gleich häufig wie in der Placebogruppe.
Die Inzidenz von akuter Harnverhaltung oder TUR-P war in allen 3 aktiven Behandlungsgruppen niedriger als in der Placebogruppe. Dabei handelte es sich jedoch um eine post-hoc-Analyse und die Studie war nicht dafür angelegt, einen Unterschied hinsichtlich akuter Harnverhaltung oder TUR-P zwischen den 4 Behandlungsgruppen nachzuweisen.
Zusammenfassender Kommentar
In der vorliegenden Studie verbesserte Doxazosin die Miktionssymptome und maximale Harnflussrate zwar signifikant, jedoch nur um 2.5 Punkte im IPSS respektive 2 ml/s in der Harnflussmessung gegenüber Placebo. Die Kombinationstherapie Doxazosin-Finasterid zeigte keinen zusätzlichen Effekt. Finasterid war nicht wirksamer als Placebo, was sich durch das kleine Prostatavolumen (mittleres Prostatavolumen < 40 ml) erklären lässt. Deshalb ist in der Praxis, sofern die Miktionsbeschwerden tatsächlich durch eine BPH und nicht durch eine Harnröhrenstriktur, Prostatitis, Blasen-Karzinom etc. bedingt sind, ein a1-Blocker die Therapie der Wahl. Bei grossem Prostatavolumen kann der Einsatz eines 5a-Reduktase-Hemmers erwogen werden, wobei die Wirkung erst nach mehrmonatiger Einnahme auftritt. Die Kombinationstherapie von a1-Blocker und 5a-Reduktase-Hemmer ist bis jetzt nicht etabliert.
Das Hauptproblem dieser und ähnlicher Studien ist die Patientenselektion: Durch die vielen Ausschlusskriterien werden die aussichtsreichsten Patienten (die «guten Risiken») in die Studie aufgenommen und die Therapieversager fallen im Verlauf weg. Dadurch bleiben die Patienten mit günstigem Verlauf in der Studie und die Ergebnisse werden unabhängig von der Therapie tendenziell immer besser. Ferner ist zu bedenken, dass durch eine langfristige medikamentöse Therapie zwar weniger Harnverhalte auftreten, dies jedoch nicht ausschliesst, dass es zu einem späteren Zeitpunkt dennoch dazu kommt und letztlich doch eine invasive Therapie nötig wird. Das bedeutet: Falls eine Operation nur herausgezögert würde, führte dies zu einer deutlichen Kostensteigerung, da nun nicht nur die Kosten der medikamentösen, sondern auch der chirurgischen Therapie anfallen würden.
Studienbesprechung von Dr. med. Thomas Kessler und Dr. med. Fiona Burkhard, Urologische
Universitätsklinik, Inselspital, 3010 Bern