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"Schon seit gut 20 Jahren weiss man, dass schwere Depressionen mit einer Erhöhung der Stresshormone einhergehen," erläutert Prof. Holsboer. "Umstritten blieb dabei allerdings, ob diese Überaktivität als Folge der Depression auftritt oder der Erkrankung vorangeht, also möglicherweise zu deren Entstehung beiträgt".
Überzeugende Hinweise, dass die fehlregulierte Sekretion von Stresshormonen schwere Depressionen oder pathologische Angstzustände auslöst, fanden Holsboer und seine Mitarbeiter zunächst in klinischen Studien an Patienten mit Depression. Weitere Belege lieferten Untersuchungen gesunder Personen, in deren Familien Depression erblich ist und daher ein hohes genetisches Risiko für diese Erkrankung vorliegt. Auch bei diesen, innerhalb der seit zehn Jahren laufenden "Münchner Vulnerabilitätsstudie" untersuchten Personen zeigten sich Veränderungen der Regulation von Stresshormonen. Fazit all dieser Analysen: Eine überschiessende Aktivität der Stresshormone ist als Risikofaktor zu betrachten, der eine erhöhte Anfälligkeit für Depressionen bedingt.
Dabei taucht die Frage auf, ob man eine Depression durch die Regulierung der Stresshormone behandeln kann. Diese Frage liegt umso näher, als die klassischen Antidepressiva letztlich auch über die Normalisierung der Stresshormone zu wirken scheinen, obwohl sie zunächst an anderer Stelle angreifen. Dazu Holsboer: "Die gängigen Antidepressiva wirken auf Neurotransmitter, auf Signalstoffe im Gehirn, und zwar innerhalb von Minuten. Dabei hat mich immer schon gewundert, dass ihre Effekte auf klinische Symptome erst nach Wochen auftreten. An die Möglichkeit eines Kausalzusammenhangs dachten wir, als wir fanden, dass die Normalisierung der Stresshormone der Linderung der depressiven Symptome vorauseilt. Umgekehrt erlitten geheilte Patienten, deren Stresshormonregulation immer noch gestört war, sehr häufig einen Rückfall. Wir begannen daher zu untersuchen, ob Antidepressiva möglicherweise eine Kaskade anstossen, die zur Normalisierung der Stresshormone führt. Der Weg dorthin erfordert eine Vielzahl komplizierter Anpassungsprozesse im Gehirn, weshalb die Medikamente zeitlich verzögert wirken."
In den letzten Jahren haben die Kenntnisse, wie der zentrale Regelkreis der Stresshormone funktioniert, erheblich zugenommen. Eine wichtige Rolle spielt dabei der Hypothalamus, ein Hirnareal, in dem unter Stressbedingungen ein sogenanntes Neuropeptid (aus Nervenzellen freigesetztes Eiweissmolekül) gebildet wird: das sogenannte Corticotropin-freisetzende Hormon, kurz CRH. Dieses CRH gelangt zur Hirnanhangdrüse, die daraufhin das Hormon Corticotropin in die Blutbahn ausschüttet. Corticotropin schliesslich regt die Nebennierenrinden zur Bildung und Freisetzung von Cortisol an, jenes Hormons, das den Organismus in den für Stress typischen "Alarmzustand" versetzt. Kurzfristig ist dieser Effekt zur Bewältigung der Stresssituation unentbehrlich, langfristig kann der erhöhte Spiegel des Stresshormons Cortisol aber auch eine Reihe negativer Veränderungen in verschiedenen Geweben hervorrufen, z.B. eine Verminderung der Knochendichte. Außerdem wirkt Cortisol auf die Stresshormonachse zurück und unterdrückt im Hypothalamus - im Sinne eines negativen Feedbacks - die Freisetzung von CRH. Dadurch wird bei Gesunden die überschiessende Stressreaktion verhindert oder eine Anpassung an chronische Stresssituationen erreicht.
Durch molekularbiologische, tierexperimentelle und klinische Untersuchungen fanden die Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Psychiatrie heraus, dass dieser Feedback-Mechanismus bei Patienten mit Depression nicht funktioniert. Bei ihnen ist Cortisol nicht in der Lage, die vermehrte Freisetzung von CRH zu drosseln.
Blieb die Kernfrage, wie und wo genau im Gehirn dieses überschüssige CRH die für eine Depression typischen Symptome hervorruft. Zunächst hat Professor Rainer Landgraf vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie mit molekularpharmakologischen Methoden herausgefunden, dass für die Entstehung von Stresshormonen und Angst ein bestimmter Rezeptor verantwortlich ist. An diesen CRH1-Rezeptor bindet sich CRH nicht nur in der Hypophyse, sondern auch im Gehirn. Um den Zusammenhang zwischen CRH, seinem Rezeptor und depressionstypischen Symptomen zu klären, wurden sogenannte "Knockout-Mäuse" erzeugt: Mäuse, bei denen mit Hilfe einer gezielten Mutation ein bestimmtes Gen ausgeschaltet wird, so dass das korrespondierende Genprodukt, ein Protein, und damit dessen biologische Funktion fehlen.
Das gentechnische Kunststück, diesen sogenannten CRH1-Rezeptor in Mäusen zu blockieren, gelang Dr. Wolfgang Wurst und den Mitarbeitern der von ihm geleiteten Gruppe "Molekulare Neurogenetik" am Max-Planck-Institut für Psychiatrie in Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen dieses Instituts und der Gesellschaft für Strahlen- und Umweltforschung in Neuherberg. Mäuse, denen durch Ausschalten des Gens dieser CRH1-Rezeptor fehlt, verhalten sich ausgesprochen "gleichmütig": Sie zeigen unter extremen Stressbedingungen eine verminderte Hormonantwort und weniger Angst als ihre "normalen" Artgenossen. Die Hypothese, daß depressionstypische Symptome über den CRH1-Rezeptor vermittelt werden, hat sich also auch in diesem Experiment bestätigt.
Nun kann man einen Rezeptor auch in seiner Funktion manipulieren, indem man ein Molekül konstruiert, das auf ihn passt, sich an ihn heftet, ohne ihn zu aktivieren und ihn damit "unempfänglich" für Signalstoffe macht. Genau das ist den Forschern am Max-Planck-Institut für Psychiatrie inzwischen gelungen: sie haben in Kooperation mit einem Industriepartner einen Blocker für den CRH1-Rezeptor charakterisiert und im Tierversuch erfolgreich getestet. So können Verhaltensveränderungen, wie sie unter stress- oder angsterzeugenden Bedingungen auftreten, mit dieser Substanz verhindert werden.