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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
Michael N. HALL est né en 1953 à Puerto Rico (Etats-Unis). Il a obtenu son PhD à l’Université de Harvard et effectué des stages postdoctoraux à l’Institut Pasteur à Paris et à l’Université de Californie à San Francisco. Il a rejoint, en 1987, le Biozentrum de l’Université de Bâle (Suisse), où il est actuellement professeur et vice-directeur. Auteur de plusieurs ouvrages scientifiques, il est également membre des comités éditoriaux de diverses revues scientifiques. Il a déjà reçu plusieurs distinctions, notamment le Prix Cloëtta en recherches biomédicales.
La vie est souvent définie comme la capacité qu’a un organisme de se reproduire. Cette réplication fait intervenir deux processus séparés, qui bien que fréquemment liés sont toutefois différents: la croissance cellulaire et la division cellulaire (en deux cellules-filles). Alors que les mécanismes moléculaires qui contrôlent la division des cellules avaient fait, depuis des années, l’objet de très nombreuses études, ceux qui président à la croissance cellulaire (soit à l’augmentation de la masse des cellules), malgré leur importance tant aux niveaux fondamental que clinique, étaient mal connus jusqu’à relativement récemment.
Michael N. HALL est devenu un leader mondial dans ce domaine en découvrant, au début des années 90, la protéine TOR, et en élucidant le rôle clé joué par cette dernière dans le contrôle de la croissance cellulaire. Cette protéine a d’ailleurs été conservée au cours de l’évolution, car on la retrouve chez tous les eukaryotes, de la levure à l’homme. Michael N. HALL a ensuite montré que TOR fonctionne dans le cadre de deux complexes protéiques qui diffèrent à la fois par leur structure et par leur fonction. Plus récemment, il a pu montrer que, dans les tissus adipeux, la voie de signalisation passant par TOR contrôle le métabolisme énergétique et la prise de poids.
Les recherches de Michael N. HALL pourraient avoir d’importantes retombées thérapeutiques, car la voie de signalisation passant par TOR constitue une cible prometteuse pour le traitement de diverses maladies. On estime en effet que 70% des cancers humains sont associés à son dysfonctionnement. La protéine TOR est par ailleurs impliquée dans les maladies cardiovasculaires, l’obésité et le diabète.
Michael N. HALL utilisera le Prix Louis-Jeantet de médecine pour renforcer son groupe en personnel et en équipement.
La vie est souvent définie par la capacité qu’a un organisme, et tout particulièrement les cellules qui le constituent, à se reproduire. Cette réplication fait intervenir deux processus séparés : la croissance des cellules (ce qui fait qu’elles grossissent) et leur division (ce qui les conduit à augmenter leur nombre). Croissance et division cellulaires sont souvent liées (de nombreuses cellules doublent leur masse avant de commencer à se diviser), mais font toutefois appel à des mécanismes très différents.
Quels sont les phénomènes qui relient les nombreux facteurs intervenant dans la croissance cellulaire ? En d’autres termes, qu’est ce qui fait qu’une cellule d’un organisme vivant se met à grossir au bon moment et à la bonne place?
Au début des années 90, Michael N. Hall et ses collègues ont découvert, dans la levure, une protéine nommée TOR (Target Of Rapamycin ou cible de la rapamycine) qui joue un rôle clé dans la croissance cellulaire. Elle sert en effet de « contrôleur central » dans le processus qui conduit la cellule à augmenter sa masse en réponse aux nutriments (comme les acides aminés), aux facteurs de croissance (comme l’insuline), à l’énergie cellulaire (ATP) et au stress.
Cette protéine a d’ailleurs été conservée au cours de l’évolution et elle est présente chez tous les eukaryotes, non seulement dans les levures (unicellulaire), mais plus généralement dans tous les organismes multicellulaires comme les vers, les mouches et tous les mammifères y compris l’homme.
La découverte de TOR a fondamentalement modifié l’idée que l’on se faisait de la croissance cellulaire. Contrairement à ce que l’on pensait, il ne s’agit pas d’une simple réponse à la présence ou à l’absence de nutriments indispensables à la vie (sucres, acides aminés, lipides). C’est au contraire une mécanique strictement régulée et flexible qui est placée sous le contrôle d’une voie de signalisation intracellulaire complexe passant par TOR.
En étudiant la protéine TOR, à la fois dans la levure Saccharomyces cerevisiae et dans des cellules de mammifères, Michael N. Hall et ses collègues ont observé que la molécule ne fonctionnait pas en solitaire, mais qu’elle était imbriquée dans un complexe protéique qui existe sous deux formes, TORC1 et TORC2 (mTORC1 et mTORC2 chez les mammifères). Ces deux complexes se distinguent par leur structure et par leur fonction. Ils déclenchent notamment des cascades de réactions biologiques différentes dans la cellule. mTORC1 est sensible à la rapamycine, une petite molécule qui le bloque, alors que mTORC2 y est insensible. En outre, mTORC1 contrôle la synthèse des protéines dans les cellules, alors que mTORC2 régule notamment la survie de la cellule elle-même (figure 1).
Grâce aux travaux de Michael N. Hall, on connaît désormais le rôle de TOR dans la croissance d’une cellule. Il reste maintenant à comprendre comment cette protéine coordonne la croissance d’un organisme multicellulaire dans son ensemble. A cette fin, il faut commencer par élucider la fonction de TOR dans les différents tissus d’un organisme vivant.
Michael N. Hall a déjà obtenu d’intéressants résultats dans ce domaine. Il a ainsi récemment observé que le complexe mTORC1 présent dans le tissu adipeux contrôle le métabolisme énergétique de l’ensemble de l’organisme et la prise de poids, alors que ce même complexe, lorsqu’il est présent dans le muscle, prévient la dystrophie musculaire.
En tant que « contrôleur central » de la croissance cellulaire et du métabolisme, la protéine TOR joue un rôle essentiel dans les processus de développement et de vieillissement. Elle est aussi impliquée dans de nombreuses maladies graves comme le cancer, les maladies cardiovasculaires et inflammatoires, ainsi que des troubles du métabolisme (figure 2).
La rapamycine, inhibiteur de mTOR, est déjà utilisée aujourd’hui dans le traitement des rejets de greffes, de cancers et de maladies cardiovasculaires. Tout indique que cette molécule, ou d’autres médicaments qui prendraient pour cible les voies de signalisation passant par mTOR, pourraient aussi être employés pour lutter contre l’obésité, le diabète ou la dystrophie musculaire.
Avant d’en arriver là, il est toutefois indispensable de mieux comprendre toute la cascade de réactions biologiques qui, dans la cellule mais aussi dans les tissus et dans un organisme multicellulaire, fait intervenir mTOR. Michael N. Hall utilisera le montant du Prix Louis-Jeantet de médecine pour poursuivre ses recherches dans cette voie.
Figure 1. Les voies de signalisation de TOR chez les mammifères. Les structures et les fonctions des voies de signalisation de TOR se retrouvent, dans leur ensemble, chez tous les eukaryotes, de la levure à l’homme.
Figure 2. Chez les mammifères, les voies de signalisation passant par le complexe mTOR, découvertes par Michael N. Hall, sont impliquées dans de nombreuses maladies. Leur dysfonctionnement peut notamment conduire au développement de cancers, du diabète, d’hypertrophie cardiaque ou de troubles inflammatoires.