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En raison de douleurs gastriques chroniques chez un homme de 69 ans, un scanner abdominal est réalisé, révélant une infiltration périrénale d’aspect « chevelu » (figure 1). Les analyses de sang montraient un syndrome inflammatoire avec une valeur de CRP à 60 mg / l sans leucocytose et une fonction rénale normale. Le taux sérique d’IgG4 était augmenté à 2,3 g / l (norme de notre laboratoire < 2). Une biopsie rénale a finalement été effectuée et a révélé un infiltrat inflammatoire avec des lymphocytes, plasmocytes et histiocytes non spumeux. Il existait une fibrose « storiforme ». A l’immunomarquage, les histiocytes exprimaient le CD68 et le CD163, et il n’y avait pas d’expression du CD1a ni de la protéine S100. Il y avait également une riche population plasmocytaire IgG4+ (> 10 cellules / champ à fort grossissement).
Initialement, en raison d’une élévation marquée des IgG4 sériques et du fort contingent plasmocytaire IgG4+ dans le tissu rénal, le diagnostic de maladie associée aux IgG4 a été retenu, motivant l’introduction d’une corticothérapie per os. Malheureusement, une année après le début du traitement, nous pouvions objectiver sur les images de la tomographie par émission de positons au (18 F)-fluorodésoxyglucose (PET-FDG) des infiltrations osseuses humérales et fémorales associées à un syndrome inflammatoire persistant (figure 2). Ces lésions étaient alors confirmées par une scintigraphie osseuse au technétium 99 m (99mTc) (figure 3). Une biopsie fémorale radioguidée a finalement été effectuée révélant une moelle hypercellulaire avec une lymphoplasmocytose interstitielle et un infiltrat d’histiocytes spumeux. Ces derniers exprimaient également le CD68 et le CD163, mais pas le CD1a ni la protéine S100 à l’immunomarquage. Cette fois-ci, il existait une minime proportion de plasmocytes IgG4+. La recherche d’anticorps anti-BRAF était négative et il n’y avait pas d’élément en faveur d’une néoplasie.
Sur la base de ces nouveaux éléments cliniques, radiologiques et anatomopathologiques, le diagnostic a été révisé et celui d’une maladie d’Erdheim-Chester (ECD) a finalement été retenu. A noter tout de même qu’un syndrome de chevauchement entre une ECD et une maladie associée aux IgG4 pourrait être évoqué sur la base de données récentes publiées par Gianfreda et coll., mais cette entité reste encore à déterminer.1 Un traitement d’interféron-α (IFNα) débuté par la suite a finalement dû être interrompu après deux injections en raison d’états pseudo-grippaux intolérables pour le patient. Actuellement, le traitement comprend de la prednisone à raison de 20 mg / jour, et étant asymptomatique, le patient ne souhaite pas d’autres traitements expérimentaux.
La maladie d’Erdheim-Chester est une maladie très rare, décrite pour la première fois en 1930 par Jakob Erdheim, élève de William Chester, anatomopathologiste autrichien, originaire de Vienne.2,3 Elle touche essentiellement les individus âgés de 40 à 70 ans avec une prédominance masculine.4 Il s’agit d’une histiocytose non langerhansienne (HNL) dérivant d’une cellule dendritique caractérisée par un immunomarquage spécifique et l’absence de granule de Birbeck visible en microscopie électronique.5 Comme l’histiocytose X, les HNL peuvent être systémiques et l’histologie nécessaire au diagnostic n’est pas spécifique. Il s’agit généralement d’un infiltrat histiocytaire à cytoplasme spumeux et parfois de cellules géantes polynucléées, chargées de lipides (cellules de Touton). Ces histiocytes expriment le CD68 et le CD163 mais pas le CD1a. L’expression de la protéine S100 et du facteur XIIIa est variable. Il peut exister un remaniement fibreux et l’analyse moléculaire peut permettre de retrouver la mutation BRAFV600E.6
Les études immunopathologiques montrent aujourd’hui qu’il s’agit d’une réponse inflammatoire Th1, avec la production IFNα, d’interleukine-6 (IL-6), d’IL-12 et de monocyte chemotattractant protein 1 (MCP-1) comme retrouvé par une étude cas-témoin française portant sur une cohorte de 37 patients.7 Les taux d’IL-4 et d’IL-7 étaient par ailleurs abaissés par rapport au groupe contrôle et, chez les patients traités initialement par IFNα, il existait une importante quantité d’IL-1 récepteur antagoniste (IL-1RA), suscitant ainsi l’enthousiasme d’un traitement d’anakinra. Ces cytokines et chémokines expliquent ainsi l’afflux d’histiocytes au sein des lésions. Egalement, la présence de grandes quantités de RANK-ligand (RANKL) pourrait jouer un rôle dans l’atteinte osseuse de la maladie, à l’origine d’une dérégulation du remaniement osseux.8,9 On sait aujourd’hui qu’il existe une dérégulation de la voie des protéines kinases (RAS-RAF-MEK-ERK) impliquée dans la prolifération cellulaire, induite par la mutation BRAFV600E. Cette mutation serait présente chez plus de la moitié des malades comme l’a démontré Emile et coll.10 avec 19 prélèvements histologiques positifs sur 37 pour cette mutation, ainsi que sur une série récente portant sur 18 patients où cette mutation a été retrouvée dans 100 % des cas à la fois sur l’ensemble des biopsies mais aussi sur les analyses sanguines périphériques, réalisées par biologie moléculaire.11 Egalement, l’expression par les histiocytes du platelet-derived growth factor receptor-beta-positive (PDGFr-β) a été étudiée avec notamment l’essai d’imatinib sur 6 cas qui semble pouvoir stabiliser la maladie dans certains situations.12 Enfin, l’activation de la voie mammalian target of rapamycin (mTOR) au sein des histiocytes semble jouer un rôle dans la physiopathologie de la maladie.13
Ceci laisse ainsi entrevoir les possibilités thérapeutiques basées sur les traitements biologiques actuels (anti-IL-6 récepteur (IL-6R), anti-IL-1RA) et les immunothérapies qui sont utilisées en oncologie, comme au cours du mélanome.
Il s’agit d’une atteinte multisystémique qui évolue dans le temps. Les principales manifestations sont rapportées dans le tableau 1.
L’atteinte osseuse métaphysodiaphysaire radiologique, l’aspect chevelu des reins et l’engainement aortique sont caractéristiques de cette maladie bien qu’ils soient inconstants. L’atteinte osseuse est caractérisée par une ostéosclérose touchant préférentiellement les membres inférieurs. Elle est associée dans 50 % des cas à des douleurs.4
La fibrose rétropéritonéale est souvent de localisation périrénale donnant cet aspect typique de « reins chevelus ». Elle peut également toucher les uretères et conduire parfois à une obstruction à l’origine d’une hydronéphrose, voire d’une insuffisance rénale. La distinction radiologique avec une fibrose rétropéritonéale idiopathique (maladie d’Ormond) ou une maladie associée aux IgG4 est parfois difficile sans une histologie complète.1 Le respect des uretères pelviens et de la veine cave inférieure serait un élément en faveur d’une ECD.4
L’atteinte cardiovasculaire est caractérisée par un engainement de l’aorte thoracique et / ou abdominale pouvant prendre dans 30 % des cas un aspect circulaire (manchon aortique). Les artères rénales peuvent être touchées et conduire ainsi à une hypertension rénovasculaire. La péricardite avec tamponnade et l’infiltration du myocarde avec notamment des formes pseudo-tumorales de l’oreillette droite sont également bien décrites, pouvant conduire à une insuffisance cardiaque, des troubles de la conduction ou une valvulopathie.14
L’atteinte cutanée est présente dans 33 % des cas et se manifeste par des dépôts lipidiques à l’origine de lésions xanthélasma-like.15 A la différence du véritable xanthélasma palpébral, les lésions d’une ECD sont composées d’une fibrose moins extensive, davantage de cellules de Touton et d’une infiltration située préférentiellement dans le derme réticulaire. Des lésions papulonodulaires sont également décrites. En l’absence d’atteinte multisystémique, il est parfois difficile de distinguer une ECD d’une histiocytose langerhansienne, raison pour laquelle certains auteurs mettent en avant la détection de la recherche de la mutation BRAF au sein de ces lésions, qui serait retrouvée dans 100 % des cas.16
Enfin, d’autres atteintes existent comme l’exophtalmie liée à une infiltration orbitaire, un diabète insipide secondaire à une infiltration de l’hypophyse ou encore des infiltrations cérébrales diverses, responsables de troubles neurologiques focaux. L’atteinte pulmonaire est souvent asymptomatique et révélée par un scanner thoracique en coupes fines.
La rareté de cette maladie rend difficile l’évaluation de la prévalence de chaque manifestation comme en témoignent les différentes valeurs rapportées par deux études récentes. Cavalli et coll.17 ont colligé 259 cas dont 10 nouveaux et 249 de la littérature avec un diagnostic conforté histologiquement et ont rapporté une atteinte osseuse dans 26 % des cas, un diabète insipide dans 22 %, une exophtalmie dans 11 %, une atteinte rétropéritonéale dans 14 % et une atteinte cardiovasculaire dans 6 % des cas. Arnaud et coll.18 ont quant à eux colligé 53 patients d’une cohorte multicentrique avec un diagnostic également conforté histologiquement, et décrivent une atteinte osseuse dans 96 % des cas, un diabète insipide dans 23 %, une exophtalmie dans 25 %, une atteinte rétropéritonéale dans 68 % et une atteinte cardiovasculaire dans 64 % des cas. On remarque ainsi une grande différence sur la prévalence des atteintes osseuse, rétropéritonéale et cardiovasculaire. Cette différence pourrait être expliquée par l’absence de recherche radiologique systématique chez des individus asymptomatiques et surtout par le caractère rétrospectif des données de Cavalli et coll. Néanmoins, ceci souligne la grande diversité de cette maladie et les difficultés diagnostiques rencontrées.
Le diagnostic d’une ECD peut être posé à partir de données cliniques, radiologiques et histologiques.
Alors que la scintigraphie osseuse au 99mTc était utilisée régulièrement pour la détection des lésions hyperfixantes, elle semble aujourd’hui détrônée par le PET-FDG qui rentre dans les dernières recommandations de grade C1 en première intention.4,19 Cette technique permet à la fois de visualiser les lésions osseuses et extra-osseuses avec une très bonne sensibilité et de suivre l’évolution des lésions sous traitement.20,21 En revanche, afin de cibler plus précisément une biopsie osseuse, la scintigraphie au 99mTc reste un examen de choix au préalable. Le consensus d’experts de 2014 recommande également de réaliser systématiquement chez tous les patients atteints d’une ECD un scanner thoraco-abdomino-pelvien, une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et une IRM cardiaque.
L’analyse anatomopathologique, désormais complétée par la recherche de la mutation BRAFV600E, reste le seul examen permettant de poser le diagnostic avec certitude et d’écarter dans la mesure du possible certains diagnostics différentiels susmentionnés. Il faut noter que différentes méthodes existent pour rechercher la mutation BRAF, notamment par biologie moléculaire ou via un anticorps spécifique, et qu’en fonction de ces méthodes les résultats peuvent changer ce qui doit rendre attentif le clinicien sur la sensibilité imparfaite de ce test.4 On ajoutera qu’il ne s’agit pas d’un test spécifique à cette maladie et qu’on retrouve cette mutation dans certains cancers comme le mélanome.22
Plusieurs traitements sont actuellement utilisés, en fonction de la sévérité de la maladie basée sur une atteinte cardiaque ou du système nerveux central (SNC). Ces traitements ont une efficacité variable et n’assurent pas une guérison de la maladie. En raison de la rareté de la maladie, aucune étude randomisée contrôlée n’a, à ce jour, été réalisée.
La corticothérapie a un bon effet sur l’œdème inflammatoire comme lors d’exophtalmie, mais ne permet pas à elle seule de contrôler la maladie, raison pour laquelle elle n’est plus proposée par les groupes d’experts.4 Cependant, chez les patients ne supportant pas les thérapies plus lourdes, une corticothérapie seule peut être envisagée. Certaines chimiothérapies comme la cladribine ou le cyclophosphamide ainsi que des transplantations de cellules souches autologues ont été utilisées mais plus dans la pratique courante.
L’IFNα et l’IFNα pégylé (PEG-IFNα) sont couramment utilisés en raison de l’activité anti-IL1.4 Les doses sont généralement de 135 à 180 µg / semaine pour le PEG-IFNα et peuvent parfois être supérieures en cas d’atteinte sévère, au détriment d’effets secondaires plus fréquents.23 Le PEG-IFNα est préféré à l’IFNα en raison de sa meilleure tolérance.
Le mésylate d’imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase qui inhibe sélectivement bcr-abl, KIT et PDGF, a été utilisé à des doses d’environ 350 mg / jour.12 L’efficacité semble à ce jour discutable et ce traitement ne fait pas partie des recommandations actuelles.
L’anakinra, un anti-IL-1RA recombinant, à la dose de 100 mg / jour semble efficace sur la stabilisation des lésions et l’amélioration des symptômes uniquement, comme l’a montré une récente étude portant sur douze malades.24
Le sirolimus, inhibiteur du mTOR, a été utilisé récemment chez dix malades à la dose de 2 mg / jour en association à la prednisone, avec une bonne efficacité sur les formes rétropéritonéale et cardiovasculaire.25
Enfin, l’avenir tend à intégrer le vémurafénib, inhibiteur de BRAF, dans l’arsenal thérapeutique du clinicien depuis les récentes publications très encourageantes chez les malades porteurs de la mutation.21 Les doses de vémurafénib étaient débutées à 1920 mg / jour puis diminuer jusqu’à 920 mg / jour en raison d’effets secondaires essentiellement cutanés.26 Une association anakinra et vémurafénib a été rapportée avec une bonne efficacité.27
L’ECD est une maladie rare et mortelle en l’absence de traitement. Les mécanismes physiopathologiques sont de mieux en mieux compris, permettant désormais l’émergence de thérapeutiques ciblées. Son expression clinique variable rend le diagnostic parfois difficile et le recours aux dernières techniques d’imagerie ainsi qu’à la biopsie avec recherche de la mutation BRAFV600E est aujourd’hui nécessaire pour conforter le clinicien et garantir une prise en charge optimale des patients. Une coopération avec des centres de référence semble donc nécessaire pour inclure les malades dans des protocoles thérapeutiques afin de mieux comprendre et guérir cette maladie.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Devant une suspicion de maladie d’Erdheim-Chester (ECD), une étude histologique doit être entreprise avec recherche de la mutation BRAF
▪ Une imagerie systématique par un TEP-FDG, une IRM cérébrale et une IRM cardiaque doivent être réalisées dans un but pronostique, thérapeutique et de suivi
▪ En l’absence de données solides concernant les inhibiteurs du BRAF, un traitement par PEG-IFN ou anakinra doit être essayé en première intention