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Zwischen dem Ende der Kindheit und dem Beginn der Adoleszenz gibt es ein kritisches Zeitfenster, das als «Peripubertät» bezeichnet wird. In dieser Übergangszeit kommt es zu entwicklungsbedingten Veränderungen sowohl im Fettgewebe als auch im Gehirn, die durch Stress neu programmiert werden können, was zu lang anhaltenden Veränderungen in der Grösse und Zusammensetzung der Fettzellen (Adipozyten) sowie im Sozialverhalten führen kann.
In einer neuen Studie haben Wissenschaftler unter der Leitung von Professor Carmen Sandi an der EPFL herausgefunden, dass Stress in der Peripubertät zu einer Zunahme des Fettgewebes im Körper des Individuums führt. Obwohl frühere Studien diesen Zusammenhang bereits gezeigt haben, konnte bislang kaum ein biologischer Zusammenhang zwischen der Zunahme des Fettgewebes in der Peripubertät und sozialen Beeinträchtigungen festgestellt werden.
«Wir wissen, dass Stress Psychopathologien, einschliesslich Depressionen, auslösen kann», sagt Sandi, «einige der charakteristischen Verhaltensänderungen, die man bei Depressionen beobachten kann, sind Veränderungen in der Kontaktfreudigkeit des Einzelnen, was bedeutet, dass einige depressive Menschen dazu neigen, sich zurückzuziehen, die Gesellschaft zu meiden; einige können sogar soziale Ängste entwickeln.
Stress, Kontaktfreudigkeit und Mäuse
In der Studie deckt Sandis Gruppe zwei Erkenntnisse auf: erstens, dass peripubertärer Stress zu einer Zunahme des Fettgewebes führt und gleichzeitig die Kontaktfreudigkeit verringert. Zweitens, wie die beiden Veränderungsphänomene biologisch zusammenhängen.
«Wir untersuchten, ob Veränderungen in der Fettzusammensetzung – ausgelöst durch Stress in der frühen Kindheit – dafür verantwortlich sein könnten, Veränderungen im Gehirn auszulösen, die letztlich zu Veränderungen im Sozialverhalten führen», sagt Sandi.
Um peripubertären Stress zu untersuchen, brauchten die Forschenden ein Modell. Sie wendeten sich Mäusen zu, die sich im peripubertären Altersfenster befinden, und setzten sie chronischem, unvorhersehbarem Stress aus. Eine Untersuchung ihrer Körperzusammensetzung ergab eine allgemeine Zunahme der Fettmasse und grössere Adipozyten.
Als die Mäuse das Erwachsenenalter erreicht hatten, wurden sie in sozialen Aufgaben getestet. Bei männlichen Mäusen nahm die Kontaktfreudigkeit mit zunehmender Fettmasse ein Leben lang ab, bei weiblichen Mäusen zeigte sich interessanterweise kein solcher Effekt. Ob es auch bei anderen psychobiologischen Anpassungen einen geschlechtsabhängigen Unterschied gibt, wird Sandis Gruppe in Zukunft untersuchen.
«Wir haben uns hier auf die Verringerung der Kontaktfreudigkeit konzentriert, die bei Depressionen auftritt», sagt Sandi, «wir wissen auch aus epidemiologischen Studien beim Menschen, dass dies mit frühem Lebensstress – peripubertärem Stress – zusammenhängen kann, der Menschen dazu bringt, weniger kontaktfreudig zu sein».
Die NAD+-Verbindung
Die Forschenden machten sich dann auf die Suche nach der zugrunde liegenden Biologie. Eine Reihe von Tests wies auf ein bestimmtes Enzym namens Adipokin-Nikotinamid-Phosphoribosyltransferase (NAMPT) hin, von dem bekannt ist, dass es an einigen der durch Fettleibigkeit verursachten pathologischen Stoffwechselprobleme beteiligt ist.
Im Körper kommt NAMPT in zwei Formen vor: eine intrazelluläre Form, die die Produktion von Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+), einem wichtigen Molekül für die Energiegewinnung in der Zelle, reguliert. In seiner extrazellulären Form (eNAMPT) ist das Enzym im Blut vorhanden.
Stress im Gehirn
Die Forscherinnen fanden heraus, dass bei Mäusen, die in der Peripubertät gestresst wurden, die Menge an NAMPT in den Fettzellen und folglich auch die Menge an eNAMPT in ihrem Blut im Erwachsenenalter im Vergleich zu nicht gestressten Mäusen abnahm.
Bei der Untersuchung des Nucleus accumbens – einer Hirnregion, die motivierte Verhaltensweisen steuert – sowohl der sozial beeinträchtigten als auch der gesunden «Kontroll»-Mäuse stellten die Forscher niedrigere NAD+-Spiegel und Probleme mit dem Enzym Sirtuin-1 fest, einem Enzym, das auf NAD+ angewiesen ist, um die Expression von Genen zu regulieren, die der Zelle helfen, sich als Reaktion auf Stressoren selbst zu regulieren.
«Da peripubertär gestresste Mäuse einen niedrigeren NAD+-Spiegel aufwiesen, haben wir untersucht, ob die Auswirkungen, die wir bei der Kontaktfreudigkeit beobachteten, mit der Wirkung von Sirtuin-1 zusammenhängen», sagt Sandi. «Mit mehreren Ansätzen haben wir gezeigt, dass dies tatsächlich der Fall ist, was bedeutet, dass peripubertärer Stress zu langwierigen Veränderungen auf mehreren Ebenen führt, die das Fett mit der Gehirnfunktion und dem Verhalten verbinden.»
NAD+-Booster: Eine Lösung?
«Peripubertärer Stress führt zu verminderten NAMPT-Spiegeln im Fettgewebe und zu eNAMPT im Blut», sagt Sandi, «Letzteres stand im Zusammenhang mit einer Verringerung von NAD+ im Nucleus accumbens, wo wir eine verringerte NAD-abhängige Aktivität von Sirtuin-1 feststellten.» Die Gruppe fand heraus, dass diese Beeinträchtigung die Funktion der mittelgrossen Stachelneuronen des Nucleus accumbens beeinträchtigt und letztlich eine Verringerung der Geselligkeit fördert.
Nachdem das Team den NAD+/Sirtuin-1-Signalweg im Nucleus accumbens nachgewiesen hatte, versuchte es, die Auswirkungen von peripubertärem Stress bei Mäusen zu verhindern. Sie taten dies auf zwei Arten: entweder brachten sie den eNAMPT-Spiegel im Blut wieder auf einen normalen Wert oder sie fütterten die Mäuse mit Nikotinamid-Mononukleotid (NMN), einem NAD+-Booster. Beide Ansätze funktionierten und verhinderten sowohl Beeinträchtigungen der Kontaktfreudigkeit als auch Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit im Nucleus accumbens.
Aber sind NAD+-Booster, die in den USA und der EU, aber nicht auf dem Schweizer Markt beliebt sind, eine Lösung für die Behandlung der sozialen Auswirkungen von Stress, die heutzutage bei Jugendlichen immer häufiger zu beobachten sind? Sandi ist vorsichtig: «Wir müssen vorsichtig sein, weil wir in unserer Studie Ernährungsbehandlungen im Erwachsenenalter angewandt haben», sagt sie. «Wir sagen nicht, dass gestresste Kinder oder Jugendliche NMN einnehmen sollten; es wird wichtig sein, zuerst zu analysieren, ob sie reduzierte Plasmaspiegel von NMN oder eNAMPT haben, und gezielte Studien durchzuführen, um die Effizienz dieses Ansatzes für jüngere Bevölkerungsgruppen zu sehen. Es ist also sinnvoll, niedrige Stoffwechselwerte wiederherzustellen und nicht alle auf die gleiche Weise zu behandeln, wenn es keinen biologischen Grund dafür gibt.»