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Les anticoagulants font partie des médicaments qui sont responsables de la plupart des hospitalisations en relation avec des effets secondaires.1 C’est sans doute pour cette raison que, depuis leur introduction sur le marché, les anticoagulants oraux directs (ACOD) ont fait l’objet d’une attention particulière quant à leur efficacité et leur sécurité d’emploi, en particulier dans la population âgée. Au cours de l’année 2016, les données de nombreux registres, mis sur pied dans plusieurs pays, ont été publiées et nous aident à apprécier l’utilisation de ces médicaments «dans la vraie vie». Deux registres parmi les plus importants concernent des patients danois et américains anticoagulés pour une fibrillation atriale (FA).
Dans le premier registre, trois bases de données nationales danoises ont permis de rassembler plus de 61000 patients chez qui une anticoagulation était initiée entre 2011 et 2015 pour une FA.2 Les patients étaient traités par AVK (57%), par dabigatran 150 mg 2 ×/jour (21%), rivaroxaban 20 mg 1 ×/jour (12%) ou apixaban 5 mg 2 ×/jour (10%). Les caractéristiques des populations étaient quelque peu différentes dans chaque groupe de traitement: les patients traités par dabigatran étaient plus jeunes avec des profils de risque ischémique (score CHA2DS2VASc) et hémorragique (score HAS-BLED) plus favorables que les patients traités avec les autres anticoagulants. Les patients traités par apixaban avaient plus d’antécédents d’AVC ischémique ou d’événements hémorragiques et les patients traités par AVK avaient plus de comorbidités comme un cancer, une maladie vasculaire, une insuffisance rénale ou une bronchopneumopathie chronique obstructive. Après ajustement pour ces différents facteurs et un suivi d’un an, le traitement par rivaroxaban était associé à une diminution du taux d’accident thromboembolique artériel par rapport au traitement d’AVK (3% vs 3,3%) alors qu’il n’y avait pas de différence significative entre les autres ACOD et les AVK. La mortalité globale était cependant plus faible chez les patients traités par dabigatran (2,7%) et apixaban (5,2%) par rapport aux patients traités par AVK (8,5%) ou rivaroxaban (7,7%). Concernant les événements hémorragiques, le taux était plus faible chez les patients traités par dabigatran (2,4%) et apixaban (3,3%) par rapport aux AVK (5%) et rivaroxaban (5,3%).
Le deuxième registre, américain, a rassemblé les données de plus de 118000 patients âgés de 65 ans ou plus chez qui une anticoagulation était initiée par dabigatran 150 mg 2 ×/jour (n = 52240) ou rivaroxaban 20 mg 1 ×/jour (n = 66651) entre 2011 et 2014 pour une FA.3 Après ajustement, le traitement par rivaroxaban était associé à plus d’événements hémorragiques par rapport au traitement par dabigatran, y compris les saignements intracérébraux (risque relatif: 1,65; IC 95%: 1,20 – 2,26), alors que le taux d’accident vasculaire cérébral d’origine thromboembolique n’était pas significativement différent.
L’analyse des données de registre est limitée entre autres par le design observationnel et souvent rétrospectif de ce genre d’étude, et les informations à disposition pour faire les ajustements nécessaires sont parcellaires. En particulier, les différences de mortalité soulignent celles substantielles entre les individus traités par ACOD ou AVK, avec un risque de biais de confusion. Ce que l’on peut en tirer globalement est que, par rapport aux AVK, les données des registres semblent concorder sur l’efficacité et la sécurité d’emploi de ces anticoagulants et ainsi confirment les résultats des études de phase 3. La comparaison de l’efficacité et de la sécurité des ACOD entre eux est plus délicate en l’absence d’étude randomisée et les données des registres ne s’accordent pas toutes avec les résultats de méta-analyses en réseaux issues des études de phase 3.4,5 Il est cependant probable que le rapport risque/bénéfice de chaque ACOD soit différent en fonction des caractéristiques de chaque patient, qu’il est encore difficile d’apprécier aujourd’hui.
La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est une pathologie fréquente, potentiellement mortelle en l’absence de traitement. La durée optimale du traitement anticoagulant est incertaine. Certains sous-groupes de patients, par exemple ceux dont la thrombose est survenue dans les suites d’un geste chirurgical, ont un risque de récidive inférieur à 1% par an et peuvent arrêter l’anticoagulation après trois mois de traitement.6 A l’inverse, les patients chez lesquels la thrombose n’est provoquée par aucune circonstance à risque particulière ont un risque élevé de récidive, jusque 27%.7,8 Ces événements thromboemboliques veineux sont dénommés «idiopathiques» ou «non provoqués». Dans ce groupe, le risque de récidive après trois à six mois de traitement anticoagulant est de 5 à 27% en fonction des études au cours de la première année,7,9-12 il décroît à 5% au cours de l’année suivante,9 puis semble se stabiliser aux environs de 2 à 3% par an.13
Le traitement anticoagulant est très efficace pour réduire le risque de récidive (réduction de risque relatif de plus de 90%),7,9 mais ce bénéfice disparaît à l’arrêt du traitement.9,10,14 Le risque d’hémorragie majeure chez les patients anticoagulés pour une MTEV est de 0,9 à 3% par an. Récemment, a émergé le concept de stratification de risque permettant d’identifier des sous-groupes de patients avec MTEV idiopathique qui pourraient interrompre de façon sûre le traitement.14,15 Le but d’une stratification ou score de ce type serait d’identifier des patients avec MTEV idiopathique dont le risque de récidive pendant la première année après l’arrêt de l’anticoagulation serait de moins de 5%.16
Une règle de prédiction clinique nommée: «Men continue and HERDOO2» a été dérivée, validée prospectivement et présentée au congrès de l’European Society of Cardiology, (Rome, 2016). Cette règle suggère que les hommes qui ont fait une MTEV idiopathique continuent l’anticoagulation au long cours, car aucune association de prédicteurs n’est suffisante chez l’homme pour détecter des patients dont le risque annuel de récidive après l’arrêt de l’anticoagulation serait inférieur à 5%. La signification de la deuxième partie de la règle est la suivante (tableau 1). HER, constitue la triade suggérant la présence d’un syndrome post-thrombotique (hyperpigmentation, œdème (edema), rougeur (redness) du membre inférieur); D: D-dimères ≥ 250 µg/l sous traitement anticoagulant; O: obésité avec IMC ≥ 30; O: (older age) âge ≥ 65 ans. Chacun de ces items reçoit un point. Les femmes qui ont ≤ 1 point peuvent arrêter l’anticoagulation et les femmes qui ont ≥ 2 points continuent l’anticoagulation, d’où le nom de la règle: «Men continue and her do too».
La validation prospective de cette règle a été effectuée dans une étude internationale multicentrique qui a inclus 2779 patients avec une MTEV idiopathique. Parmi les 1213 femmes incluses, 631 (51,3%) ont été classées comme étant à bas risque selon la règle et 591 femmes de ce groupe ont stoppé l’anticoagulation. Parmi ces dernières, 17 ont présenté un événement thromboembolique veineux dans l’année suivant l’arrêt de l’anticoagulation, ce qui correspond à un risque de récidive thromboembolique veineuse de 3% (IC 95%: 1,8 – 4,8%). Parmi les 323 patients (hommes et femmes) classés comme étant à haut risque et qui ont malgré tout arrêté l’anticoagulation, le risque de récidive une année après l’arrêt de l’anticoagulation était de 8,1% (IC 95%: 5,2 – 11,9%). Cette validation prospective montre donc que la règle Men continue and HERDOO2, identifie des femmes avec MTEV idiopathique qui peuvent arrêter l’anticoagulation avec une bonne sécurité.
Les thromboses veineuses profondes (TVP) distales, isolées, des membres inférieurs sont les TVP de localisation jambière ou infrapoplitée. Elles représentent 30 à 50% des TVP diagnostiquées. En raison d’un manque de données concernant leur signification clinique, leur prise en charge n’est pas consensuelle.17 Ceci est particulièrement vrai en ce qui concerne les TVP distales à faible risque d’extension, survenant en dehors d’un contexte de cancer, d’hospitalisation ou d’antécédent de TVP ou d’EP.
L’essai thérapeutique en double aveugle CACTUS18 dont les résultats ont été présentés récemment au congrès de l’ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) a permis d’atténuer cette incertitude thérapeutique. 259 patients présentant une TVP distale isolée à faible risque d’extension (patients ambulatoires, faible prévalence de cancer) ont bénéficié, en plus de la compression élastique, d’injections sous-cutanées de nadroparine à doses thérapeutiques ou d’un placebo pendant six semaines. Le critère de jugement principal était la survenue d’un événement thromboembolique veineux (TVP proximale et/ou EP) symptomatique au cours des six premières semaines. En analyse en intention de traiter, les taux d’extension aux veines proximales étaient faibles, de 5,4% (7/130) dans le bras placebo et 3,3% (4/122) dans le bras nadroparine (p = 0,54). Cinq hémorragies majeures ou cliniquement significatives ont été rapportées, toutes dans le bras nadroparine (p = 0,03). Les résultats de cette étude suggèrent donc qu’en cas de TVP distale à faible risque d’extension, le rapport bénéfice-risque d’une anticoagulation théra-peutique n’est pas forcément favorable. Un suivi échographique à quinze jours pour identifier les extensions proximales et une contention élastique pourraient être privilégiés dans cette situation.
En Suisse, parmi les 400000 femmes utilisant un contraceptif œstroprogestatif combiné (COC), 200-500 souffrent annuellement d’un événement thrombotique veineux. Plusieurs éléments récemment publiés méritent d’être rapportés. Une étude épidémiologique portant sur 5 millions de femmes françaises a confirmé qu’en cas de prescription de COC, les progestatifs de deuxième génération (lévonorgestrel) devaient être privilégiés et la dose d’œstrogènes devait être la plus basse possible: 20 µg d’éthinylestradiol, comparés à 30 ou 50 µg, étaient associés avec le risque d’embolie pulmonaire, d’infarctus du myocarde et d’AVC le moins élevé.19 Les contraceptifs progestatifs (sans œstrogènes), tels que la minipilule ou le dispositif intra-utérin hormonal, représentent une option neutre sur le plan thrombotique, y compris chez les femmes avec antécédents de MTEV.20 Enfin, la disponibilité d’outils de prédiction nous interroge sur la place de la médecine personnalisée dans la prescription de contraception. En particulier, le score Pill Protect, développé par une firme suisse, intègre certaines caractéristiques cliniques et la mesure de neuf polymorphismes génétiques (y compris le polymorphisme Leiden du facteur V et le polymorphisme G20210A de la prothrombine) pour prédire le risque individuel de patientes avec différents COC. Bien que cette approche soit attrayante pour promouvoir une prise de décision partagée avec les patientes, Pill Protect soulève plusieurs questions sans réponse.21 En l’absence de publication de la méthodologie de ce score, la complexité d’une telle prédiction individuelle nous laisse douter de la réelle utilité de cet outil. De manière similaire à nos prescriptions médicamenteuses, nous ne pouvons pas recommander l’utilisation de tels outils sans une démonstration préalable externe de leur validité, et idéalement de leur valeur ajoutée pour nos patientes. Pour l’instant, nous continuons ainsi de recommander aux prescripteurs de contraception de se fier aux facteurs de risque cliniques de MTEV colligées par la Société suisse de gynécologie et obstétrique, disponibles sur le site internet www.sggg.ch/fr/et de préférer dans la mesure du possible des contraceptifs à profil thrombotique faible ou nul.
Bien que l’hémophilie soit généralement une anomalie congénitale de la coagulation due à un déficit en facteur VIII (hémophilie A) ou IX (hémophilie B), l’hémophilie peut également être acquise. Elle est alors due au développement d’auto-anticorps dirigés contre le facteur VIII (FVIII) et peut causer de graves complications hémorragiques. Son traitement de base repose sur l’administration d’immunosuppresseurs, qui ne sont toutefois pas efficaces très rapidement. Le traitement actuel des complications hémorragiques est donc basé sur l’administration d’agents court-circuitant le facteur VIII, comme le facteur VII activé recombinant (NovoSeven) ou un concentré de facteurs du complexe prothrombique activé (FEIBA). L’administration du FVIII recombinant humain utilisé dans l’hémophilie A congénitale est inefficace car le facteur de coagulation perfusé est détruit par les auto-anticorps produits par le patient. L’arrivée sur le marché d’un FVIII recombinant porcin (Obizur) apporte une nouvelle option thérapeutique dans cette situation clinique difficile. En effet, les auto-anticorps anti-FVIII humain ont une réactivité plus faible contre le FVIII porcin de telle sorte que l’administration de ce FVIII porcin permet d’obtenir une activité hémostatique suffisante pour arrêter les saignements. L’expérience est toutefois encore limitée et basée sur une étude analysant 28 patients présentant une complication hémorragique sévère dans le cadre d’une hémophilie A acquise et étudiant l’administration d’une dose importante de FVIII porcin (200 UI/kg).22 Des études sont actuellement en cours concernant l’utilisation de ce FVIII recombinant porcin chez les patients avec une hémophilie A congénitale ayant développé des inhibiteurs (iso-anticorps) contre le FVIII recombinant humain et les premiers résultats semblent encourageants.23 Ce développement s’inscrit dans la recherche de nouvelles molécules thérapeutiques pour l’hémophilie A congénitale avec l’arrivée sur le marché de facteurs ayant une demi-vie prolongée et d’autres voies de recherche (administration du FVIII par voie sous-cutanée à la place de la voie intraveineuse, (développement d’anticorps monoclonaux mimant l’action du facteur VIII administrés par voie sous-cutanée, thérapie génique, etc.).
Le Pr Pierre Fontana a reçu des honoraires pour des conférences de Bayer, AstraZeneca et Daiichi-Sankyo. Les autres auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les anticoagulants oraux directs semblent efficaces et sûrs par rapport aux AVK lorsqu’on analyse les études des registres
▪ Une règle de prédiction récemment validée pour la stratification du risque de récidive après un événement thromboembolique veineux idiopathique permet d’identifier des femmes à bas risque chez lesquelles l’anticoagulation peut être stoppée
▪ Une anticoagulation thérapeutique n’est pas indispensable pour les thromboses veineuses infrapoplitées chez les patients ambulatoires sans facteurs de risque d’extension
▪ Le dépistage génétique avant la prescription d’une contraception orale œstroprogestative n’est pas recommandé dans la population générale