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3TC (Lamivudin, Epivir®, 3TC®)
Einleitung
Lamivudin (3TC, Handelsname Epivir®, in der Schweiz 3TC®, Hersteller: GlaxoSmithKline) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Nukleosid-Analoga RT-Hemmer (NRTI) genannt werden. Weitere Medikamente dieser Klasse sind ABC, AZT, ddC, ddI, d4T und FTC. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der Reversen Transkriptase. Die Blockierung dieses Enzyms führt zum Abbruch der Übersetzung der genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion geschützt und weitere Infektionszyklen verhindert werden.
In der Schweiz ist 3TC zugelassen zur Behandlung der HIV-Infektion von Erwachsenen in Kombination mit anderen Substanzen.
Nukleosidanaloga RT-Hemmer werden immer in Kombination, vorzugsweise zwei NRTI zusammen mit einem Protease-Inhibitor oder einem Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer eingesetzt. Im Idealfall handelt es sich um drei neue Substanzen, mit denen eine Person noch nie zuvor behandelt wurde. Bei vorbehandelten Personen ist dies nicht immer möglich. In diesem Fall sollte ein Therapiewechsel mindestens zwei neue Substanzen ohne Kreuzresistenz umfassen mit denen die Person noch nie zuvor behandelt wurde. Die Zugabe lediglich einer neuen Substanz zu einer unbefriedigenden Therapie führt zur Entwickung von Resistenzen und ist zum Scheitern verurteilt.
Resultate von Studien
In der CAESAR-Studie wurden 1892 mit AZT, AZT+ddI oder AZT+ddC vorbehandelte Menschen mit 25-200 CD4-Zellen/ul (durchschnittliche CD4-Zellzahl 126/ul) zusätzlich entweder mit [a] Placebo, [b] 3TC oder [c] 3TC+Loviride (ein NNRTI) behandelt.
Nach im Mittel 52 Behandlungswochen war in der Gruppe, die zusätzlich Placebo erhielt [a] bei 20% und in den Gruppen, die zusätzlich entweder mit 3TC [b] oder mit 3TC+Loviride [c] behandelt wurden bei je 9% ein Fortschreiten der Krankheit zu beobachten und 6 bzw. je 3% der Menschen waren verstorben. Dies entspricht einer Risikoreduktion um ca. 60 Prozent.
In der Studie ACTG 320 wurden 1156 AZT-vorbehandelte Menschen mit weniger als 200 CD4-Zellen (durchschnittliche CD4-Zellzahl 86/ul) zusätzlich entweder mit 3TC oder mit 3TC + Indinavir behandelt. Nach im Mittel 9 ½ Behandlungsmonaten war in der mit AZT + 3TC + Indinavir behandelten Gruppe bei 9% und in der lediglich mit AZT + 3TC behandelten Gruppe bei 18% ein Fortschreiten der Krankheit zu beobachten und 5 bzw. 2% der Menschen waren verstorben. Dies entspricht einer Risikoreduktion um ca. 50 Prozent.
Resistenz
Ähnlich wie bei den Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmern (NNRTI) genügt eine einzelne Mutation im Viruserbgut, im Falle von 3TC die Mutationen M184V oder M184I um die Viren gegen 3TC hochgradig resistent werden zu lassen. Weitere Resistenz-assoziierte Mutationen sind E44D und/oder V118I und die Multinukleosid-Resistenzmutationen Q151M und Insertionen am Codon 67-69.
Nebenwirkungen
Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Husten sowie Muskel- und und Skelettschmerzen sind die am häufigsten berichteten Symptome von Menschen unter einer Kombination AZT + 3TC. Die meisten dieser Nebenwirkungen scheinen jedoch durch den AZT-Anteil der Kombination bedingt. 3TC kann seltenerweise, vor allem bei Kindern, eine Pankreatitis verursachen.
Interaktionen
Im Gegensatz zu den Protease-Inhibitoren und den Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmern sind Wechselwirkungen zwischen Nukleosidanaloga RT-Hemmern vergleichsweise selten. Trimethoprim (ein Bestandteil von Cotrimoxazol), verabreicht in einer Dosierung von 160 mg pro Tag, führt zu einem Anstieg der 3TC-Konzentration. Eine Anpassung der 3TC-Dosis ist jedoch lediglich zu erwägen im Falle einer Niereninsuffizienz oder bei hochdosierter Verabreichung von Trimethoprim bzw. Cotrimoxazol zur Behandlung einer Pneumocystis carinii Pneumonie.
Lagerungsvorschriften
3TC ist in der Schweiz erhältlich als kassenpflichtige Tabletten à 150 mg und 300 mg sowie als Lösung. Die Tabletten sind bei Temperaturen < 30 Grad und die Lösung bei Temperaturen < 25 Grad in der Originalpackung aufzubewahren. Nach dem Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb eines Monats aufgebraucht werden.
Dosierung
3TC wird in einer Dosierung von 2 x 150 mg pro Tag (2 x 1 Tablette á 150 mg oder 2 x 15 ml Lösung) oder 1 x 300 mg pro Tag (1 x 1 Tablette à 300 mg oder 1 x 30 ml Lösung unabhängig von einer Mahlzeit. eingenommen. 3TC ist auch als Komponente von Kombinationspräparaten erhältlich: ZDV+3TC 300/150mg (Combivir®), ZDV+3TC+ABC 300/150/300mg (Trizivir®) und 3TC+ABC 300/600mg (Kivexa® bzw. Epzicom®).
Kommentar
Die Resultate des CAESAR Trails demonstrierten ohne Zweifel eindrücklich die Potenz von 3TC. Die Zugabe dieses Nukleosidanalogon-RT-Hemmers bei AZT- +/- ddC- oder ddI- vorbehandelten Patienten führte zu einer Reduktion der Krankheitsprogression in einer ähnlichen Grössenordnung, wie dies in einer anderen Studie durch die Zugabe eines Protease-Inhibitors (Ritonavir) beobachtet wurde. Ähnlich basiert aber auch der Erfolg dieser Studie auf einem Studiendesign, das darauf angelegt war, möglichst effizient zu zeigen, dass 3TC wirkt, nicht aber wie die Substanz am besten eingesetzt werden sollte.
In dieser Hinsicht aufschlusssreicher sind die Resultate der Studie ACTG 320. Diese zeigt klar, dass die Zugabe von zwei neuen Medikamenten dem Hinzufügen lediglich einer einzelnen Substanz deutlich überlegen ist.
Unter einer Behandlung mit 3TC genügt - ähnlich wie bei der Behandlung mit Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmern (NNRTI) - eine einzelne Mutation im Viruserbgut, um HIV gegen 3TC bzw. die NNRTI's hochgradig resistent werden zu lassen.
Vor allem Substanzen, bei denen eine einzelne Mutation im Viruserbgut genügt, um das Virus gegen diese hochgradig resistent werden zu lassen (3TC, NNRTI's) sollten deshalb lediglich in Kombinationen eingesetzt werden, mit denen ein weitgehender Stop der Virusreplikation möglich erscheint.
3TC wird heute kombiniert mit ABC, AZT, ddI, TDF und einem Protease-Inhibitor oder einem Nicht-nukleosidanalogen RT-Hemmer.
Literatur
Arzneimittel-Kompendium der Schweiz:Fachinformation
Last update 04.10.2007