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L’adénocarcinome canalaire représente 90% des tumeurs du pancréas et 10% des cancers digestifs.1 Il est la quatrième cause de mortalité par cancer dans les pays occidentaux et reste le plus létal des cancers digestifs.2 L’incidence annuelle, estimée en 2012, est de 5 à 8/100 000 en Europe. Près de 110 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année, avec un nombre de décès équivalent,1 et une survie à cinq ans seulement de 6%, tous stades confondus.3
L’approche thérapeutique du cancer du pancréas localisé repose sur la détermination de son caractère localisé et de sa résécabilité par IRM ou CT-scan injecté triphasique. La résécabilité fait l’objet de consensus ; ce sont les rapports de la tumeur avec les structures vasculaires principalement portales et cœlio-mésentériques qui en déterminent les limites.6,7
Les classifications s’accordent sur le caractère résécable en l’absence d’atteinte vasculaire et non résécable lorsque le contact artériel est de plus de 180° de circonférence. En revanche, la définition d’une résécabilité incertaine, dite borderline, reste sujette à des interprétations. L’atteinte de l’axe veineux porto-mésentérique peut ne pas contre-indiquer la chirurgie s’il est possible de réséquer le segment atteint avec une reconstruction (tableau 1).
Les critères radiologiques sont prédictifs d’une résection incomplète ; la valeur prédictive positive de la «non-résécabilité» est bonne, entre 89 et 100%. L’étude de l’interface des vaisseaux porte et mésentérique avec la tumeur (IVT : Interface Vaisseaux-Tumeur) est prédictive de l’envahissement des marges de résection et pronostique de la survie (tableau 2).8–10
La valeur prédictive positive reste limitée pour estimer la résécabilité effective, entre 45 et 79%.10 En fait, elle est en lien avec les données de l’évaluation histopathologique standardisée des marges de résection qui montre leur envahissement dans 50 à 85% des cas au seuil de 1 mm.11,12
L’intérêt des résections vasculaires, réalisables sans excès de mortalité, est controversé ; elles sont plus souvent associées à une résection incomplète et à un plus mauvais pronostic.13,14 Une cohorte prospective de 150 pancréatectomies pour des tumeurs résécables démontre 68% de marges positives au seuil de 1 mm. Il existe une atteinte préférentielle de la marge vasculaire, qui atteint 78% en cas de résection vasculaire, combinée à la pancréatectomie. L’impact est négatif sur la survie sans progression qui passe de 42 à 26% à deux ans.15
Les survies rapportées dans les essais randomisés de chimiothérapie et de radio-chimiothérapie après la chirurgie sont comprises entre 10 et 25% à cinq ans, avec des survies médianes de 11 à 24 mois.16–18 Le bénéfice absolu de la chimiothérapie adjuvante est de 10%,17 faisant du traitement combiné l’approche thérapeutique standard actuelle.
Le nombre de récidives dans l’année de la chirurgie reste élevé, entre 35 et 65%.19,20 Ceci renforce le sentiment que le cancer du pancréas est une maladie systémique, indépendamment des critères de résécabilité.21
La mortalité de la duodéno-pancréatectomie a diminué, entre 0,7 et 2,2% dans les séries rétrospectives de groupes experts.20,22–24 Cependant, sa morbidité reste de l’ordre de 18 à 54%,25 ce qui a un impact évident sur la possibilité de compléter le traitement par la chimiothérapie et, probablement, sur la survie.26
Pour les malades qui n’accèdent pas à la chimiothérapie, les survies médianes sont comprises entre onze et vingt mois et le taux de survie atteint 11 à 12% à cinq ans, dans les bras contrôles des études randomisées.16,17
L’impact négatif d’une chimiothérapie incomplète est suggéré par l’analyse rétrospective de la cohorte traitée dans l’essai ESPAC-3 et retrouvé dans 32% des cas.27 Les survies médianes sont de 14,6 vs 28 mois, la survie sans récidive passe de 16,5 à 8,9 mois. Les résultats restent significatifs après exclusion de patients (9,7%) qui meurent dans les huit mois suivant la chirurgie, ce qui exclut l’impact des complications ou des récidives précoces.
Ces données indiquent que la survie est déjà impactée négativement par la présence d’un seul facteur de mauvais pronostic. Les survies médianes sont comprises entre 19,5 et 10,3 mois et moins de 10% de chance de survie à cinq ans pour 70% des malades, dans un centre de référence effectuant plus de 100 pancréatectomies par an, avec 2,2% de mortalité opératoire et 83% de traitements adjuvants.
Il ne semble pas y avoir d’impact sur la survie d’une meilleure sélection des malades, de l’amélioration des techniques chirurgicales et des soins de réanimation postchirurgicaux. Dans l’analyse rétrospective de 1147 pancréatectomies consécutives sur trois décennies,23 la diminution de la mortalité, de 5 à 1,3%, ne s’accompagne pas d’un bénéfice en survie à cinq ans, qui reste comprise entre 8 et 20%. Ceci est retrouvé dans une autre cohorte, malgré seulement 1% de mortalité périopératoire, les survies médianes et à cinq ans sont de dix-neuf mois et 18%, sans amélioration durant la période contemporaine.30
La résection poussée à l’extrême, dans une cohorte de pancréatectomies totales électives, n’améliore pas les résultats.31 Les survies sont de 15,2% à cinq ans, pour une survie médiane de dix-huit mois. Les taux de résections incomplètes sont de 67%, malgré 52,5% de résections vasculaires. Ces dernières ont un impact significatif sur la survie qui chute à 3,8% à cinq ans pour 15,6 mois de survie médiane. La mortalité atteint 8,5%.
L’approche chirurgicale a atteint ses limites dans ces conditions de sélection. Elle se heurte aux difficultés de prédire la résécabilité et à la prévalence élevée des facteurs de mauvais pronostic ; l’atteinte ganglionnaire dans 70% des cas, une marge de résection envahie dans 50 à 85% des cas, le caractère indifférencié de la tumeur dans 30 à 40% des cas. Par conséquent, 70 à 85% des malades sont soumis à un traitement lourd pour un faible bénéfice, au prix d’un risque de mortalité relativement élevé, de complications atteignant 50%, de récidive métastatique précoce dans 30 à plus de 55% des cas. Par ailleurs, le taux de survie est très faible (de 0 à moins de 10% à cinq ans), d’autant plus que les patients n’accèdent pas à la chimiothérapie dans près de 50% des cas.
La chirurgie est une chance indéniable de traitement curatif. Cependant, elle n’est que rarement possible et ne concerne que 10 à 15% des patients effectivement réséqués R0 (résection complète) et sans atteinte ganglionnaire. Une survie médiane de 33 à 36 mois et des survies à cinq ans de 41 à 54% sont alors rapportées.20,22 En comparaison, en cas d’envahissement ganglionnaire ou de résection incomplète, les survies médianes et à cinq ans sont, respectivement, de quatorze mois et 7%.20
Les éléments péjoratifs sont associés à des survies médianes proches de celles publiées pour des patients présentant une maladie localisée non résécable, traités par chimiothérapie seule ou associée à de la radio-chimiothérapie. Dans l’essai LAP07, les survies médianes sont de quinze et seize mois.32
Cela souligne que tous les malades ne bénéficient pas de façon identique de la chirurgie. Il est donc important de tenir compte des limites de la résécabilité et des particularités de la maladie.
Cette nouvelle stratégie pourrait permettre de sélectionner les patients qui gardent une maladie localisée et qui pourraient, dès lors, bénéficier d’une résection, avec des survies médianes améliorées de façon significative et un espoir de survie prolongée.
Les données observationnelles et de phase 2 des traitements séquentiels par chimiothérapie et radiothérapie avant la chirurgie sont appréciables en termes de faisabilité et prometteuses en termes d’efficacité.33–35
Dans une série de 160 malades borderline résécables, soumis à un traitement néoadjuvant, Katz et coll.35 montrent que 78% des patients peuvent achever le traitement et 41% être réséqués, avec une survie médiane de 40 mois.
Les séries des années 2000 montrent des taux de résection compris entre 57 et 85%, des survies médianes de 19 à 34 mois et des survies à cinq ans comprises entre 36 et 53% pour des groupes de patients avec tumeur résécable et borderline.36
Gillen et coll.37 comparent les données des essais de traitements néoadjuvants à celles des séries de chirurgie suivie de chimiothérapie chez des malades avec tumeur résécable. Elles montrent l’absence de progression dans 80% des cas, 73% de résection et le même bénéfice en survie pour les malades réséqués, sans retrouver un excès de mortalité de l’approche préopératoire.
Une étude rétrospective d’une cohorte appariée38 évalue l’impact d’un traitement préopératoire chez des patients résécables. Ainsi, 222 malades opérés après traitement néoadjuvant ont été comparés à 85 malades opérés d’emblée. Il n’y a aucune différence significative entre les deux groupes en dehors de la séquence thérapeutique. Les malades traités en préopératoire reçoivent un traitement combiné complet dans 90% des cas, alors que la cohorte chirurgie première reçoit de la chimiothérapie dans seulement 68% des cas. Les résultats sont tous significatifs en faveur du groupe néoadjuvant ; envahissement ganglionnaire 50 vs 74%, taux de récidives locales à deux et cinq ans 26 et 29% vs 42 et 46%, respectivement, et survies à deux et cinq ans 60 et 26% vs 47 et 19%, respectivement ; la survie sans récidive est prolongée, tandis que les taux de récidives à distance ne sont pas significativement différents, 66 vs 73% à cinq ans.
Ce travail suggère un impact positif sur un facteur pronostique majeur qui semble se traduire par un bénéfice en survie chez des malades avec une tumeur d’emblée résécable.
Les stratégies préopératoires peuvent faire craindre une perte de chance d’opérer un malade à cause de la progression pendant la durée du traitement. Cette situation ne peut être exclue, mais n’est pas soutenue par la comparaison des données disponibles.
Les stratégies préopératoires constituent un modèle séduisant pour exposer tous les malades potentiellement résécables aux traitements combinés. Les maladies métastatiques méconnues se révèlent si elles sont résistantes à la chimiothérapie et on épargne ainsi une chirurgie inutile ; à l’inverse, les patients dont le pronostic est améliorable en tireront le bénéfice potentiel avec une intensité de traitement plus optimale les menant à la résection.
Le potentiel des nouvelles combinaisons Folfirinox39 et gemcitabine/Nab-paclitaxel40, avec, respectivement, 32% et 23% de réponses tumorales, permettrait d’augmenter le taux de résection R0 et de diminuer l’atteinte ganglionnaire des cancers résécables. De plus, la radiothérapie associée à de la capécitabine paraît moins toxique et aussi efficace qu’avec de la gemcitabine dans les tumeurs non résécables et peut s’intégrer dans la séquence.41 Sa place dans les tumeurs potentiellement résécables reste à préciser par rapport à la chimiothérapie seule.42
Les recommandations du NCCN44 (National comprehensive cancer network) de l’ESMO45 (European society for medical oncology) suggèrent un traitement préopératoire pour les cancers borderline, mais les données ne permettent pas de définir le meilleur schéma de chimiothérapie et la place de la radiothérapie.
Deux essais récents avec la combinaison Folfirinox chez des patients borderline ou non résécables46,47 (tableau 5) montrent la faisabilité, l’absence de morbi-mortalité accrue, des taux élevés de résections complètes et de réponses tumorales, ainsi que des survies significatives améliorées47 pour une population défavorable, non atteintes dans les essais randomisés de chirurgie suivie de chimiothérapie et les séries rétrospectives de groupes experts.
Les études translationnelles révèlent l’hétérogénéité biologique du cancer du pancréas.4,48 La recherche de témoins biologiques prédictifs de la réponse à la chimiothérapie49–51 et du caractère localisé de la maladie52,53 permettra de sélectionner les malades susceptibles de bénéficier de traitements locorégionaux, comme la radiothérapie et la résection chirurgicale. Cette approche devrait permettre de mieux évaluer l’ampleur du bénéfice en survie des malades avec une maladie localisée sans compromettre un traitement multimodal complet.
Le prérequis du traitement de l’adénocarcinome du pancréas localisé est l’estimation de ses caractéristiques de résécabilité par une imagerie dédiée.
La chirurgie est réservée aux patients avec une tumeur résécable, en tenant compte de la morbi-mortalité afin de ne pas compromettre la chimiothérapie. Plusieurs essais testent l’hypothèse néoadjuvante, évaluant le potentiel de l’approche pour sélectionner les meilleurs candidats à la résection et le bénéfice en survie.
Pour les patients borderline et ceux présentant des facteurs péjoratifs reconnus en préopératoire, les résultats, bien qu’issus d’études non randomisées, devraient conduire à une stratégie préopératoire orientée vers la résection, en tirant parti des perspectives des combinaisons de chimiothérapie plus efficaces, éventuellement associées à une radio-chimiothérapie. Cette stratégie est recommandée dans les lignes de conduite de la NCCN et de l’ESMO.
Pour les tumeurs non résécables, le traitement par chimiothérapie et/ou radio-chimiothérapie ne peut être considéré comme néoadjuvant ; il offre des chances de survie proches de celles des malades opérés avec des facteurs de mauvais pronostic et une possibilité de résection secondaire.37,47
> La chirurgie première doit être réservée aux adénocarcinomes pancréatiques clairement résécables
> Le patient borderline est défini par des critères radiologiques et/ou l’existence de facteurs de mauvais pronostic
> Les patients borderline devraient se voir proposer une stratégie néoadjuvante à base de chimiothérapie ou de radio-chimiothérapie séquentielle