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Composition
Principe actif
Ciproxine Suspension: Ciprofloxacinum (acide cyclopropyl-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 quinoléine carboxylique-3).
Ciproxine Comprimés: Ciprofloxacinum ut C. hydrochloridum.
Excipients
Ciproxine Comprimés: Cellulose microcristalline, amidon de maïs, crospovidone, dioxyde de silicium à haute dispersion, stéarate de magnésium, hypromellose (E 464), macrogol 4000; colorant dioxyde de titane (E171).
Ciproxine Suspension: Copolymère d'acrylate d'éthyle et de méthylacrylate, stéarate de magnésium, hypromellose (E 464), polyvidone, polysorbat, lécithine, saccharose, triglycérides à chaînes moyennes, eau; arômes: arôme de fraise (contient de la vanilline).
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Ciproxine Comprimés
Ciproxine 250: 1 comprimé contient 250 mg de ciprofloxacine sous forme de ciprofloxacine HCl H2O.
Ciproxine 500: 1 comprimé contient 500 mg de ciprofloxacine sous forme de ciprofloxacine HCl H2O.
Ciproxine 750: 1 comprimé contient 750 mg de ciprofloxacine sous forme de ciprofloxacine HCl H2O.
Ciproxine Suspension
Ciproxine 5 g/100 ml de suspension contient 5 g de ciprofloxacine (sous forme de granulé sec). 5 ml (1 mesurette) de solution prête à l'emploi contiennent 250 mg de ciprofloxacine et 1,4 g (= 0,056 équivalent farineux) de saccharose.
Ciproxine 10 g/100 ml de suspension contient 10 g de ciprofloxacine (sous forme de granulé sec). 5 ml (1 mesurette) de solution prête à l'emploi contiennent 500 mg de ciprofloxacine et 1,3 g (= 0,052 équivalent farineux) de saccharose.
Indications/Possibilités d’emploi
La ciprofloxacine est indiquée dans le traitement des infections suivantes. Avant le début du traitement, il faut tenir compte en particulier des informations disponibles relatives aux résistances.
Adultes
La ciprofloxacine convient au traitement des patients neutropéniques avec fièvre, si l'on soupçonne que la fièvre est causée par une infection bactérienne.
Enfants et adolescents
Chez les enfants et les adolescents, la ciprofloxacine peut également être utilisée en cas d'infections graves si ce traitement est jugé nécessaire.
Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de la mucoviscidose et/ou d'infections graves chez les enfants et les adolescents (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets, Pharmacodynamie»).
Des études cliniques portant sur les indications susmentionnées ont été réalisées. Pour d'autres indications, l'expérience clinique est limitée.
Les enfants de moins de 6 ans doivent être traités avec une forme galénique adéquate, Ciproxine Suspension ou Perfusion, cf. chapitre «Posologie/Mode d'emploi».
Charbon (adultes et enfants)
Pour la prophylaxie postexposition et pour le traitement du charbon après inhalation du germe Bacillus anthracis. L'efficacité de la ciprofloxacine dans le charbon a été démontrée par des expérimentations chez l'animal (voir chapitre «Propriétés/Effets»). Chez les enfants, les adolescents et les femmes enceintes, il faut vérifier s'il n'est pas possible de passer à un traitement par (amino‑) pénicilline lorsqu'on dispose de l'antibiogramme de la souche de Bacillus anthracis impliquée.
Il faut tenir compte des recommandations officielles pour l'emploi approprié des antibiotiques, notamment des recommandations visant à éviter l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.
Posologie/Mode d’emploi
Posologie et durée du traitement chez l'adulte
La durée du traitement est fonction de la sévérité de la maladie et de l'évolution clinique et bactériologique.
En principe, le traitement devra être poursuivi de manière conséquente pendant au moins 3 jours après l'arrêt de la fièvre ou la disparition des symptômes.
Posologie usuelle par voie orale de doses unitaires/journalières
5 g/100 ml(1 M = 250 mg de ciprofloxacine)
10 g/100 ml(1 M = 500 mg de ciprofloxacine)
2× 500 mg à 2× 750 mg
2× 2 M à2× 3 M
2× 1 M à2× 1½ M
Infections des voies respiratoires supérieures
2× 500 mg à2× 750 mg
Infections urinaires
2× 250 mg à2× 500 mg
2× 1 M à2× 2 M
2× ½ M à2× 1 M
2 à 4 semaines (phase aiguë)à 4-6 semaines (chronique)
Infections génitales
Infections gastro-intestinales et intra-abdominales
Bien que son efficacité soit confirmée dans des études cliniques, la ciprofloxacine n'est pas le médicament de première intention pour le traitement des pneumonies à Streptococcus pneumoniae, suspectées ou confirmées comme telles.
Une perfusion durant 60 minutes avec 400 mg de ciprofloxacine, toutes les 8 heures, est équivalente à une administration orale de 750 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures en ce qui concerne l'AUC.
Posologie et durée du traitement chez les enfants et les adolescents
Des expériences portant sur la posologie chez les enfants insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques ne sont pas disponibles.
Posologie chez les patients âgés
Les patients âgés devraient recevoir la dose la plus faible possible. En cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie en conséquence (cf. plus bas «Instructions spéciales de dosage»).
Posologie et durée du traitement en cas de charbon
Adultes, adolescents et enfants
Le traitement doit être initié immédiatement après une inhalation supposée ou confirmée de germes du charbon et doit être commencé tout d'abord par la ciprofloxacine intraveineuse. Chez les enfants, les adolescents et les femmes enceintes, il faut vérifier s'il n'est pas possible de passer à un traitement par (amino‑) pénicilline lorsqu'on dispose de l'antibiogramme de la souche de Bacillus anthracis impliquée.
L'efficacité thérapeutique peut être admise après l'utilisation des posologies suivantes, en raison de la sensibilité in vitro des agents infectieux et des taux plasmatiques auxquels il faut respectivement s'attendre (voir aussi «Propriétés/Effets»).
En cas de prévention post-exposition initiée par voie intraveineuse ou de traitement après inhalation d'agents de la maladie du charbon, le traitement peut être poursuivi par voie orale en fonction du tableau clinique. La durée totale du traitement (intraveineux et oral) est de 60 jours.
Instructions spéciales de dosage – adultes
Posologie en cas d'insuffisance rénale
1.4-1.9 mg/100 ml (124-168 µmol/l)
>2.0 mg/100 ml (177 µmol/l)
Posologie en cas d'insuffisance rénale et d'hémodialyse
Clairance de la créatinine 30-60 ml/min/1.73m
2
Posologie selon le schéma ci-dessus.
Clairance de la créatinine <30 ml/min/1.73m
2
Les jours de dialyse, Ciproxine doit être administré après la dialyse. Pour la dose, se référer au tableau ci-dessus pour une clairance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m².
Posologie en cas d'insuffisance rénale et de dialyse péritonéale continue en ambulatoire
Comprimé de 500 mg 1 fois par jour ou comprimé de 250 mg 2 fois par jour.
Posologie en cas d'insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination de la ciprofloxacine ne varie que légèrement, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose. En cas d'insuffisance hépatique et rénale, il faut ajuster la dose en fonction du degré de l'insuffisance rénale.
Mode d'administration
Ciproxine Comprimés et Suspension
Les comprimés doivent être avalés sans être croqués, avec un peu de liquide.
Utiliser la mesurette pour prendre la suspension prête à l'emploi. La marque «1/2» correspond à 2.5 ml de la suspension mélangée, et la marque «1/1» à 5 ml de la suspension mélangée. Pour la préparation de la suspension prête à l'emploi, veuillez tenir compte des directives figurant dans la notice d'emballage! Le granulé de la substance doit être remis en suspension uniquement avec la solution fournie. La suspension prête à l'emploi ne doit pas être diluée davantage.
Ciproxine Suspension 5 g/100 ml:
½ mesurette (2.5 ml) contient 125 mg de ciprofloxacine
1 mesurette (5 ml) contient 250 mg de ciprofloxacine
Ciproxine Suspension 10 g/100 ml:
½ mesurette (2.5 ml) contient 250 mg de ciprofloxacine
1 mesurette (5 ml) contient 500 mg de ciprofloxacine
Les comprimés et les suspensions peuvent être pris entre les repas. La prise à jeun accélère l'absorption. Les comprimés de ciprofloxacine ne doivent pas être pris en même temps que des produits laitiers (p.ex. lait, yaourt) ou des boissons riches en sels minéraux (p.ex. jus d'orange enrichi au calcium), (voir également «Interactions»).
Lors du traitement des enfants de moins de 6 ans, il faut tenir compte du fait que la mesurette fournie avec la suspension de Ciproxine ne comporte pas de dosage exact pour de faibles volumes (<2,5 ml; correspondant à 125 mg de ciprofloxacine pour Ciproxine Suspension 5 g/100 ml).
Ne pas croquer le granulé se trouvant dans la suspension, mais l'avaler d'un coup avec la solution. Boire ensuite un verre d'eau.
Agiter la suspension prête à l'emploi pendant 15 secondes avant chaque prise.
Dans les cas graves ou si le patient n'est pas capable d'ingérer des comprimés, il est recommandé d'initier le traitement par la ciprofloxacine par voie intraveineuse, jusqu'à ce que la prise orale soit possible.
Contre-indications
En cas d'hypersensibilité à la ciprofloxacine, à d'autres substances du type des quinolones ou à un excipient de la composition.
En attendant des données supplémentaires, la ciprofloxacine ne doit pas être administrée aux femmes enceintes ou celles qui allaitent. En ce qui concerne l'utilisation en cas de charbon, voir les paragraphies «Indications/Possibilités d'emploi» et «Grossesse/Allaitement».
Les enfants et les adolescents ne doivent pas être traités par la ciprofloxacine avant la fin de la période de croissance, du fait que d'après des résultats d'expérimentation animale, des lésions du cartilage articulaire ne peuvent être exclues dans l'organisme non encore adulte. Pour la mucoviscidose, le charbon, les infections urinaires compliquées, ainsi que la pyélonéphrite à E. coli, voir le paragraphe «Mises en garde et précautions».
L'association de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée, car la ciprofloxacine peut augmenter le taux sérique de tizanidine à tel point que des effets indésirables cliniquement importants de la tizanidine (hypotension, somnolence, confusion, nausée, vomissements, troubles de la fonction hépatique, miose, dépression respiratoire, coma, agitation) peuvent survenir.
Mises en garde et précautions
Cardiopathies
Chez certains patients, la ciprofloxacine provoque un allongement de l'intervalle QT sur l'ECG (voir également le paragraphe «Effets indésirables»). Les femmes présentant un taux initial d'allongement de l'intervalle QTc tendanciellement plus long que les hommes, elles sont probablement plus sensibles à des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc. De même, les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets médicamenteux sur l'intervalle QT. Chez les patients traités par des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT (p.ex. anti-arythmiques de la classe IA ou de la classe III, antidépresseurs tricycliques, macrolides ou antipsychotiques), la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine. L'administration simultanée de ciprofloxacine impose également la prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (par exemple en cas de syndrome QT congénital, de déséquilibre électrolytique non corrigé tel une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie et en cas de cardiopathies telles que l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde ou la bradycardie).
Infections graves et infections mixtes provoquées par des agents à Gram positif et des agents anaérobies
La monothérapie par la ciprofloxacine ne convient pas au traitement d'infections graves et d'infections pouvant être dues à des agents à Gram positif ou des agents anaérobies. Dans ces cas, la ciprofloxacine doit être associée à d'autres substances antibactériennes appropriées.
Infections à streptocoques (y compris à Streptococcus pneumoniae)
En raison de son efficacité insuffisante, la ciprofloxacine n'est pas recommandée pour le traitement des infections à streptocoques.
Infections génitales
Les infections génitales peuvent être provoquées par Neisseria gonorrhoeae résistant aux fluoroquinolones. Si ces infections sont provoquées par Neisseria gonorrhoeae, ou si une telle infection est suspectée, il est particulièrement important de se procurer des informations relatives à la prévalence locale des résistances à la ciprofloxacine et de les confirmer par des antibiogrammes microbiologiques.
Un traitement chez les enfants et les adolescents ne devrait être initié qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Il faut tenir compte en particulier des effets indésirables potentiels sur les articulations et/ou le tissu avoisinant. Comme cela est connu pour d'autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions au niveau des articulations porteuses chez les jeunes animaux. L'examen des données de sécurité des patients adolescents souffrant de mucoviscidose (fibrose kystique) ou d'infections urinaires compliquées, n'a fait ressortir aucun argument en faveur de lésions articulaires/cartilagineuses définitives.
L'état actuel des connaissances chez l'enfant et l'adolescent vient à l'appui de l'utilisation de la ciprofloxacine pour le traitement de poussées infectieuses aiguës à P. aeruginosa sur fond de mucoviscidose, de charbon, d'infections urinaires compliquées et de pyélonéphrite provoquée par E. coli (v. chapitres «Indications/Possibilités d'emploi» et «Posologie/Mode d'emploi»). La ciprofloxacine n'est pas recommandée dans d'autres indications.
Tube digestif
Des diarrhées graves et persistantes pendant ou après le traitement peuvent masquer une colite pseudomembraneuse, qui doit être traitée immédiatement. Cet incident impose l'arrêt immédiat de la ciprofloxacine et l'établissement d'un diagnostic et d'une thérapie adéquate (p.ex. vancomycine par voie orale, 4× 250 mg par jour). Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués.
Système hépatobiliaire
Des cas de nécrose hépatocellulaire et d'insuffisance hépatique aiguë potentiellement mortelle ont été décrits en rapport avec la ciprofloxacine (voir chapitre «Effets indésirables»). En cas d'apparition de signes et symptômes d'une hépatopathie tels qu'anorexie, ictère, coloration foncée de l'urine, prurit ou abdomen sensible à la douleur, il faut interrompre le traitement par ciprofloxacine. Lors de troubles de la fonction hépatique, il faut contrôler celle-ci. En particulier chez les patients présentant des antécédents de troubles hépatiques, une augmentation transitoire des taux de transaminases, des taux sanguins de phosphatase alcaline et un ictère cholestatique peuvent survenir.
Hypersensibilité
De rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (p.ex. oedème facial, vasculaire et laryngé; dépression respiratoire allant jusqu'au choc grave), parfois dès la première administration, ont été rapportés. Dans ces cas, il faut arrêter immédiatement la ciprofloxacine et initier un traitement médical (p.ex. thérapie du choc).
Photosensibilité
La ciprofloxacine peut déclencher des réactions de photosensibilité ou phototoxiques dans de rares situations. Les patients doivent éviter de s'exposer trop longtemps aux rayons du soleil alors qu'ils sont sous traitement de ciprofloxacine. Si cela s'avère impossible, ils doivent appliquer une crème antisolaire avec un indice de protection élevé et porter des vêtements cachant les bras et les jambes, éventuellement un chapeau pour le visage.
Système nerveux central
Les fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine peuvent déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil convulsif. Lors de l'apparition de crises convulsives, le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu. Chez les patients épileptiques ou porteurs d'autres lésions du système nerveux central (p.ex. abaissement du seuil convulsif, antécédents de crises épileptiques, diminution de la circulation cérébrale, modifications de la structure cérébrale ou ictus), la ciprofloxacine n'est à utiliser qu'après une soigneuse évaluation des risques et du bénéfice attendu, car ces patients encourent des risques par d'éventuels effets secondaires au niveau du système nerveux central. Des cas d'état de mal épileptique ont été rapportés.
Des réactions psychiatriques peuvent survenir dès la première application de ciprofloxacine. Dans de rares cas, une dépression ou une psychose peut évoluer vers un comportement dangereux pour la personne comme le suicide ou une tentative de suicide. Dans de telles situations, il faut arrêter immédiatement la ciprofloxacine, consulter un médecin et initier les mesures correspondantes.
Des cas de polyneuropathies sensitives ou sensitives motrices ayant entraîné une paresthésie, une hypesthésie ou une dysesthésie ont été rapportés chez des patients traités par des fluoroquinolones y compris par la ciprofloxacine. Les patients sous traitement par la ciprofloxacine doivent être avertis de consulter leur médecin en cas de survenue de symptômes d'une neuropathie (douleurs, sensation de brûlure, picotement, engourdissement ou faiblesse).
Système musculo-squelettique
La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie grave, car les symptômes peuvent s'aggraver (voir chapitre «Effets indésirables»).
En règle générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients avec des antécédents d'affections/de lésions tendineuses associées à une thérapie par des quinolones. Toutefois, après l'identification microbiologique de l'agent pathogène et une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, la ciprofloxacine peut, dans de très rares cas, être prescrite à ces patients pour le traitement de certaines infections graves, notamment après l'échec de la thérapie standard ou en présence d'une résistance bactérienne, qui justifient du point de vue microbiologique, l'administration de ciprofloxacine. Sous le traitement par la ciprofloxacine, une tendinite et une rupture du tendon parfois bilatérale (en particulier du tendon d'Achille) peut survenir dès les premières 48 heures après le début du traitement. Une tendinite et une rupture du tendon peuvent survenir même plusieurs mois après la fin du traitement par la ciprofloxacine. Le risque de tendinopathie peut augmenter chez les patients âgés ou chez des patients traités simultanément par des corticostéroïdes. Dès les premiers symptômes d'une tendinite (p.ex. tuméfaction douloureuse, inflammation), interrompre le traitement par la ciprofloxacine et immobiliser le membre touché.
Cytochrome 450
La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des enzymes 1A2 du cytochrome P450. La prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de médicaments, qui sont métabolisés par les mêmes enzymes (p.ex. théophylline, méthylxanthine, caféine, tizanidine, duloxétine, clozapine, ropinirol ou olanzapine). Des concentrations plasmatiques majorées et des effets secondaires spécifiques au médicament peuvent se développer par l'inhibition de la clairance de ces médicaments (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Autres mises en garde et précautions
Un emploi à long terme et à répétition peut entraîner des surinfections par des bactéries ou levures résistantes.
Attention à une résistance croisée entre la ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones.
Du fait que la ciprofloxacine est éliminée essentiellement par les urines, et moins par le système hépatobiliaire, prudence chez les patients en insuffisance rénale. Une cristallurie a été signalée (rarement), raison pour laquelle les patients doivent être avertis de boire suffisamment.
Les suspensions de Ciproxine 5 g/100 ml et 10 g/100 ml contiennent 1.4 g respectivement 1.3 g de sucre par 5 ml (1 mesurette). La prudence est donc de rigueur lors du traitement des patients diabétiques.
Les patients souffrant d'une carence en glucose-6 phosphate-déshydrogénase ou ayant des antécédents familiaux de cette carence, ont tendance à présenter des réactions hémolytiques lors de la prise de quinolones. Par conséquent, la prudence s'impose lors du traitement de ces patients par la ciprofloxacine.
Interactions
Médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT
La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et de médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT (anti-arythmiques de classe IA ou de classe III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, psychotropes), car la ciprofloxacine peut avoir un effet additif sur l'allongement de l'intervalle QT.
Interactions avec des substances métabolisées par les isoenzymes 1A2 du cytochrome P450
La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des enzymes 1A2 du cytochrome P450. La prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de médicaments, qui sont métabolisés par les mêmes enzymes, p.ex. théophylline, méthylxanthine, caféine, tizanidine, duloxétine, clozapine, ropinirol ou olanzapine (v. chapitre «Mises en garde et précautions»).
Tizanidine
Le traitement concomitant de tizanidine et de ciprofloxacine doit être évité. L'administration simultanée de ciprofloxacine et de tizanidine a augmenté les taux sériques de la tizanidine chez des volontaires. La Cmax a augmenté de 7 fois (valeurs individuelles: fourchette de 4 fois à 21 fois), l'AUC de 10 fois (valeurs individuelles: fourchette de 6 fois à 24 fois). L'augmentation des taux de tizanidine était associée à un renforcement des effets hypotoniques et sédatifs tels que nausée, vomissements, troubles de la fonction hépatique, miose, dépression respiratoire, coma ou agitation (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Duloxétine
Le traitement concomitant de duloxétine et d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme 1A2 du CYP450, p.ex. fluvoxamine, a entraîné une augmentation de la Cmax et de l'AUC de la duloxétine. Bien qu'il n'existe encore aucun rapport sur de telles interactions entre la ciprofloxacine et la duloxétine, on ne peut exclure une interaction lors du traitement simultané par la ciprofloxacine et la duloxétine.
Clozapine
L'administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine pendant 7 jours a augmenté les taux sériques de la clozapine et de son métabolite N-désméthylclozapine de 29% respectivement 31%. Une surveillance clinique et l'ajustement correspondant de la dose de clozapine pendant et immédiatement après le traitement par la ciprofloxacine sont recommandés.
Ropinirol
L'administration simultanée de ciprofloxacine et de ropinirol (un inhibiteur modéré de CYP450 1A2) dans le cadre d'une étude clinique, a conduit à une augmentation de la Cmax et de l'AUC du ropinirol de respectivement 60% et 84%. Bien que le traitement par le ropinirol ait été généralement bien toléré, quelques rapports d'effets indésirables médicamenteux parlent en faveur d'une interaction lors de la prise concomitante de ciprofloxacine et de ropinirol. Une surveillance clinique et l'ajustement correspondant de la dose de ropinirol pendant et immédiatement après le traitement par la ciprofloxacine sont recommandés.
Lidocaïne
Chez les volontaires en bonne santé, la ciprofloxacine réduit l'élimination de lidocaïne administrée par voie i.v. (un autre inhibiteur modéré de CYP450 1A2) de 22%. Bien que le traitement par la lidocaïne i.v. ait été généralement bien toléré, une interaction avec la ciprofloxacine associée aux effets indésirables correspondants ne peut être exclue.
Sildénafil
Lors de l'administration concomitante de 500 mg de ciprofloxacine et de 50 mg de sildénafil à des volontaires sains, la Cmax et l'AUC du sildénafil ont été augmentées de près de deux fois. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de la prescription simultanée de sildénafil et de ciprofloxacine.
Formation d'un complexe de chélate
La prise simultanée de ciprofloxacine (orale) et de fer, de sucralfate, d'antiacides, de spécialités fortement tamponnées (p.ex. principes actifs antirétroviraux), contenant magnésium, aluminium ou calcium, ou des polymères chélateurs de phosphate (p.ex. sevelamer ou carbonate de lanthane) diminue la résorption de la ciprofloxacine. Raison pour laquelle la ciprofloxacine doit se prendre soit 1 - 2 h avant, ou 4 h après ces médicaments. Cette restriction ne concerne pas les antiacides du type inhibiteurs des récepteurs H2.
Théophylline
La prise concomitante de ciprofloxacine et de théophylline peut induire une augmentation indésirable de la concentration sérique de théophylline (niveau toxique possible). Par ce mécanisme, des effets secondaires (dans de rares cas potentiellement mortels voire mortels) dus à la théophylline peuvent se manifester. Lorsque l'emploi simultané des deux substances est indispensable, il est nécessaire de vérifier le taux sérique de la théophylline, et d'en réduire la posologie le cas échéant.
Autres dérivés de la xanthine
Lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et de caféine ou de pentoxifylline (oxypentifylline), une augmentation des concentrations sériques de ces dérivés a été rapportée.
Phénytoïne
L'administration concomitante de ciprofloxacine et de phénytoïne peut augmenter ou diminuer les concentrations sériques de la phénytoïne, une surveillance des taux du médicament est donc recommandée.
AINS
L'expérimentation animale a révélé que l'association de très fortes doses de quinolones (inhibiteurs de la gyrase) à certains anti-inflammatoires non-stéroïdiens (p.ex. le fenbufène, mais non l'acide acétylsalicylique) pouvait occasionner des convulsions.
Ciclosporine
Lors de l'administration simultanée de ciprofloxacine et de ciclosporine, une augmentation transitoire de la concentration de la créatinine sérique a été observée dans des cas isolés. Pour cette raison, des contrôles rapprochés de la créatininémie (2× par semaine) sont recommandés chez ces patients.
Antagonistes de la vitamine K
L'administration simultanée de ciprofloxacine et d'un antagoniste de la vitamine K (p.ex. warfarine, acénocoumarol, phenprocoumone ou fluindione) peut potentialiser l'effet anticoagulant. Le risque peut varier selon l'infection primaire, l'âge et l'état général du patient, par conséquent l'effet de la ciprofloxacine sur l'INR augmenté (International Normalized Ratio) peut être difficile à évaluer. L'INR doit être contrôlé fréquemment pendant et immédiatement après l'administration concomitante de ciprofloxacine et d'un antagoniste de la vitamine K.
Antidiabétiques oraux
Des cas isolés d'hypoglycémie ont été observés lors de l'administration simultanée de ciprofloxacine et d'antidiabétiques oraux (essentiellement sulfonylurées p.ex. glibenclamide et glimépiride), probablement en raison d'une potentialisation de l'effet des antidiabétiques.
Probénécide
Le probénécide a une influence sur l'excrétion rénale de la ciprofloxacine. L'administration concomitante de probénécide (1000 mg) et de ciprofloxacine (500 mg) a fait augmenter la concentration sérique de la ciprofloxacine de quelques 50%, la demi-vie d'élimination restant inchangée, ce dont il faut tenir compte chez des patients recevant simultanément ces deux médicaments.
Métoclopramide
Le métoclopramide accélère la résorption de la ciprofloxacine, ce qui fait que les pics de concentration plasmatique sont atteints plus rapidement. La biodisponibilité de la ciprofloxacine n'en subit aucune répercussion.
Oméprazole
L'administration concomitante de ciprofloxacine et d'oméprazole provoque une légère diminution de la Cmax et de l'AUC de la ciprofloxacine.
Méthotrexate
En cas d'administration simultanée de ciprofloxacine et de méthotrexate, les concentrations plasmatiques de méthotrexate peuvent être augmentées par inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire du méthotrexate. Cette augmentation pouvant entraîner un risque accru de réactions toxiques liées au méthotrexate, les patients devront être soigneusement surveillés.
Tacrolimus
Une prudence particulière s'impose chez les patients traités simultanément par tacrolimus et ciprofloxacine, car la néphrotoxicité ou la neurotoxicité connue des deux substances risque de s'accentuer lors du traitement simultané.
Produits laitiers et aliments riches en calcium
La ciprofloxacine ne doit pas être prise en même temps que des produits laitiers ou des aliments riches en calcium (p.ex. lait, yaourt, jus de fruit enrichi au calcium), car l'absorption de la ciprofloxacine pourrait être réduite. En revanche, l'absorption de la ciprofloxacine n'est pas influencée par la teneur en calcium d'un repas normal.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
L'expérimentation animale n'a mis en évidence aucune activité tératogène, mais il existe la possibilité de lésions du cartilage articulaire pendant la période de croissance. La ciprofloxacine diffuse dans le sang du cordon et le liquide amniotique.
La ciprofloxacine ne doit pas être administrée aux femmes enceintes, sauf en cas d'indication claire. Concernant l'emploi préventif après inhalation du germe du charbon, voir «Indications/Possibilités d'emploi».
Allaitement
La ciprofloxacine a été retrouvée dans le lait maternel à des concentrations semblables aux concentrations sériques maternelles. En raison du risque de lésion du cartilage en croissance, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Sous l'effet de réactions variables d'un individu à l'autre, l'aptitude à la conduite de véhicules automobiles ou au maniement de machines peut être compromise. Ceci est particulièrement le cas en association à l'alcool.
Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés sous ciprofloxacine dans des études cliniques (n= 51'621) ainsi que dans le cadre de la surveillance du marché:
Infections
Occasionnel (0,1–1%): Surinfections fongiques
Rare (0,01–0,1%): Colite associée à des antibiotiques (une issue fatale est possible dans de très rares cas)
Troubles sanguins et lymphatiques
Occasionnel (0,1–1%): Eosinophilie
Rare (0,01–0,1%): Leucopénie, anémie, neutropénie, leucocytose, thrombopénie, thrombocytémie
Très rare (<0,01%): Anémie hémolytique, agranulocytose, pancytopénie (potentiellement mortelle), dépression médullaire (potentiellement mortelle)
Troubles du système immunitaire
Occasionnel (0,1–1%): Réactions cutanées (voir «Affections de la peau et des tissus sous-cutanés»)
Rare (0,01–0,1%): Réactions allergiques, oedème allergique/oedème de Quincke
Très rare (<0,01%): Réactions anaphylactiques, fièvre liée au médicament, choc anaphylactique (potentiellement mortel, parfois dès la première prise), réactions d'hypersensibilité de type maladie du sérum
Troubles métaboliques et nutritionnels
Rare (0,01–0,1%): Hyperglycémie, hypoglycémie
Troubles psychiatriques
Occasionnel (0,1–1%): Hyperactivité psychomotrice/excitation
Rare (0,01–0,1%): Confusion et perte du sens de l'orientation, états d'anxiété, cauchemars, dépressions (pouvant aller jusqu'à un comportement autodestructeur p.ex. idées suicidaires et suicide ou tentative de suicide), hallucinations
Très rare (<0,01%): Réactions psychotiques (pouvant aller jusqu'à un comportement autodestructeur p.ex. idées suicidaires et suicide ou tentative de suicide)
Troubles du système nerveux
Occasionnel (0,1–1%): Céphalées, confusion, troubles du sommeil, troubles gustatifs, fatigue, insomnie
Rare (0,01–0,1%): Paresthésie, dysesthésie, hypoesthésie, tremblements, convulsions y comp. état de mal épileptique, vertige
Très rare (<0,01%): Migraine, troubles de la coordination, troubles olfactifs, hyperesthésie, hypertension intracrânienne (pseudo-tumeur cérébrale)
Rapports basés sur des observations du marché: Neuropathie périphérique, polyneuropathie, anosomie (généralement réversible à l'arrêt du traitement), douleur aiguë
Troubles oculaires
Rare (0,01–0,1%): Troubles visuels
Très rare (<0,01%): Dyschromatopsie, diplopie
Troubles fonctionnels de l'oreille et de l'oreille interne
Rare (0,01–0,1%): Acouphènes, surdité
Très rare (<0,01%): Problèmes de surdité
Troubles cardiaques
Rare (0,01–0,1%): Tachycardie, syncopes
Rapports basés sur des observations du marché: Allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, torsades de pointe. Ces effets indésirables ont été observés essentiellement chez des patients présentant d'autres facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT.
Troubles vasculaires
Rare (0,01–0,1%): Vasodilatation, hypotension
Très rare (<0,01%): Vasculite, bouffée de chaleur
Rapports basés sur des observations du marché: Hypertension
Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
Rare (0,01–0,1%): Dyspnée (y compris crises d'asthme)
Très rare (<0,01%): Douleurs thoraciques
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent (1–10%): Nausée, diarrhée, troubles digestifs, inappétence
Occasionnel (0,1–1%): Vomissements, douleurs gastro-intestinales/du bas ventre, dyspepsie, flatulence
Très rare (<0,01%): Pancréatite, colite pseudomembraneuse
Troubles hépatiques et biliaires
Occasionnel (0,1–1%): Augmentation des transaminases, bilirubinémie
Rare (0,01–0,1%): Troubles de la fonction hépatique, ictère, hépatite (non infectieuse)
Très rare (<0,01%): Nécrose hépatocellulaire (pouvant évoluer jusqu'à l'insuffisance hépatique potentiellement mortelle dans des cas très rares)
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés
Occasionnel (0,1–1%): Rash, prurit, rash macropapuleux, urticaire
Rare (0,01–0,1%): Réactions de photosensibilité, formation de vésicules, hyperpigmentation
Très rare (<0,01%): Pétéchies, érythème polymorphe exsudatif mineur, bulles hémorragiques, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson (potentiellement mortel), nécrolyse épidermique toxique (potentiellement mortelle)
Rapports basés sur des observations du marché: Syndrome de Lyell, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG)
Système musculosquelettique (troubles de l'appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os)
Occasionnel (0,1–1%): Arthralgie
Rare (0,01–0,1%): Myalgie, arthrite*, augmentation du tonus musculaire, contractions
Très rare (<0,01%): Faiblesse musculaire, accentuation des symptômes chez les patients atteints de myasthénie grave, tendinite, rupture partielle ou totale d'un tendon (surtout du tendon d'Achille; voir «Mises en garde et précautions»), douleurs dans les jambes, mal de dos, ténosynovite
* Cette fréquence est basée sur des données d'étude recueillies chez les adultes. Chez les enfants, une arthropathie est fréquente (cf. «Mises en garde et précautions»)
Troubles fonctionnels des reins et des voies urinaires efférentes
Occasionnel (0,1–1%): Troubles de la fonction rénale
Rare (0,01–0,1%): Défaillance rénale, hématurie, cristallurie, néphrite interstitielle
Troubles généraux et réactions au site d'application
Occasionnel (0,1–1%): Douleurs non spécifiques, malaise, fièvre
Rare (0,01–0,1%): Oedèmes, transpiration abondante
Très rare (<0,01%): Démarche incertaine, phlébite, sensation générale de faiblesse
Analyses
Occasionnel (0,1–1%): Augmentation de la phosphatase alcaline
Rare (0,01–0,1%): Taux de prothrombine anormaux, augmentation des taux de lipase et d'amylase
Rapports basés sur des observations du marché: Augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K
Les effets indésirables suivants sont survenus avec une incidence plus élevée dans le sous-groupe des patients traités par voie parentérale ou sous traitement séquentiel:
Fréquent: Vomissements, augmentation transitoire des transaminases, rash
Occasionnel: Thrombopénie, thrombocytémie, confusion et perte du sens de l'orientation, hallucinations, paresthésie, dysesthésie, convulsions, vertiges, troubles visuels, surdité, tachycardie, vasodilatation, hypotension, troubles transitoires de la fonction hépatique, ictère, troubles de la fonction rénale, oedèmes
Rare: Pancytopénie, dépression médullaire, choc anaphylactique, réactions psychotiques, migraine, troubles olfactifs, surdité, vasculite, pancréatite, nécrose hépatocellulaire, pétéchies, rupture tendineuse.
Surdosage
Symptômes
Une toxicité rénale réversible a été observée dans quelques cas de surdosage aigu et massif.
Mesures
Mises à part les mesures d'urgence usuelles, il est recommandé de suivre la fonction rénale et le pH urinaire et, le cas échéant, une acidification afin de prévenir une cristallurie, et d'administrer des antiacides à base de magnésium ou de calcium, qui réduisent la résorption de la ciprofloxacine. Seul un faible pourcentage (<10%) de la ciprofloxacine peut être extrait de l'organisme par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Veiller à un apport liquidien suffisant, pour prévenir une cristallurie.
Propriétés/Effets
Code ATC: J01MA02
Ciproxine (ciprofloxacine) est un antibiotique synthétique qui appartient au groupe des quinolones.
Mécanisme d'action
En tant que fluoroquinolone, la ciprofloxacine possède un effet bactéricide, qui repose sur l'inhibition de la topo-isomérase II (gyrase ADN) et la topo-isomérase IV. Les deux enzymes sont impliquées dans la réplication, la transcription, la recombinaison et la réparation de l'ADN bactérien.
La ciprofloxacine empêche la lecture sur les chromosomes des informations nécessaires au métabolisme normal de la bactérie. La capacité de reproduction de la bactérie s'en trouve rapidement diminuée.
Grâce au mode d'action particulier de la ciprofloxacine, il n'existe pas de résistance parallèle généralisée entre elle et les antibiotiques, autres que ceux du groupe des quinolones. C'est ainsi que la ciprofloxacine est aussi partiellement efficace contre des bactéries résistantes p.ex. aux aminoglycosides, aux pénicillines, aux céphalosporines, aux tétracyclines et à d'autres antibiotiques.
Résistance
Une résistance à la ciprofloxacine - comme aux autres quinolones - a été constatée pour Staphylococcus spp. Ceci vaut surtout pour les souches méthicillino-résistantes de S. aureus. Une augmentation de la résistance a également été décrite pour Pseudomonas aeruginosa. L'analyse attentive de la littérature montre que sont particulièrement menacés les patients qui doivent entretenir une antibiothérapie à long terme, comme dans la mucoviscidose ou l'ostéomyélite.
La situation doit être appréciée de la même manière chez des patients présentant un risque particulier d'infection et qui, pour des raisons prophylactiques ou thérapeutiques, ont besoin d'un traitement antibiotique intensif (p.ex. leucémiques, chez lesquels est effectuée une suppression sélective de la flore intestinale; polytraumatisés, ou patients chirurgicaux nécessitant des soins intensifs prolongés).
Mécanisme de résistance
Les résistances in vitro à la ciprofloxacine peuvent se développer par un processus de mutation par étapes de la gyrase ADN et de la topo-isomérase IV. Le degré de la résistance croisée qui en résulte entre la ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones est variable. Des mutations isolées n'entraînent généralement pas de résistances cliniques, tandis que des mutations multiples sont généralement associées à des résistances cliniques à l'égard de nombreuses substances, voire toutes les substances de cette classe d'antibiotiques.
Les mécanismes de résistance qui inactivent d'autres antibiotiques, tels que les barrières de perméation (souvent pour Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d'efflux, peuvent influencer la sensibilité à la ciprofloxacine. Des résistances transmises par le plasmide, codant pour le gène qnr ont été rapportées.
Les mécanismes de résistance inactivant les pénicillines, céphalosporines, aminoglycosides, macrolides et tétracyclines, ne réduisent pas forcément aussi l'efficacité antibactérienne de la ciprofloxacine. Les micro-organismes résistants à ces antibiotiques, peuvent s'avérer sensibles à la ciprofloxacine.
La concentration bactéricide (minimal bactericidal concentration, MBC) ne dépasse généralement pas la concentration inhibitrice (minimal inhibitory concentration, MIC) de plus d'un facteur 2.
Pharmacodynamie
Données de sensibilité in vitro
Des valeurs seuils permettent de distinguer les souches sensibles des souches intermédiaires et ces dernières des souches résistantes:
Les valeurs seuils de l'EUCAST (mg/l) respectivement les valeurs du test de diffusion sur disque (mm)1 pour les CMI cliniques de la ciprofloxacine (Version 3.1, www.escmid.org)
≤0.5≥22
>1<19
≤0.5≥25
>1<22
≤1≥21
>1<21
≤1≥20
>1<20
≤0.12≥50
≥2<18
≤0.5≥26
>0.5<26
≤0.5≥23
>0.5<23
1 5 µg Ciprofloxacin Disk
2 Les valeurs seuils de Staphylococcus spp. pour la ciprofloxacine se réfèrent au traitement à doses élevées.
3 La souche sauvage de S. Pneumoniae n'est pas considérée comme sensible à la ciprofloxacine et est donc classée parmi les germes à sensibilité intermédiaire
4 Les souches avec une CMI supérieure à la valeur seuil S/I (S/I: sensible/intermédiaire) sont très rares ou n'ont pas été décrites à ce jour. L'identification et la détermination de la sensibilité antimicrobienne de tels isolats doivent être répétées; si les résultats se confirment, l'échantillon doit être envoyé au laboratoire de référence. Ces souches sont à considérer comme résistantes jusqu'à la preuve de l'efficacité antimicrobienne de CMI supérieures aux valeurs seuils susmentionnées. Une résistance «Low-level» aux fluoroquinolones (CMI de la ciprofloxacine de 0.125-0.5 mg/l) peut éventuellement survenir chez Haemophilus influenzae. Il n'existe aucun indice d'une signification clinique de cette résistance «low level» en cas d'infections respiratoires à H. influenzae.
5
Les valeurs seuils ne sont valables que pour la prévention de maladies provoquées par des méningocoques.
6 Des «Valeurs seuils non spécifiques à une espèce» ont été déterminées principalement sur la base de données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la répartition des CMI de certaines espèces. Elles ne s'appliquent qu'à des espèces, qui n'ont pas de valeurs spécifiques à l'espèce et ne concernent pas des espèces pour lesquelles les critères d'interprétation restent à définir (anaérobies à Gram négatif).
7 Les valeurs seuils sont valables pour des doses orales de 2× 500 mg (ou 2× 250 mg dans les infections urinaires simples) jusqu'à 2× 750 mg et pour les doses parentérales de 2× 400 mg à 3× 400 mg.
Sensibilité microbiologique
La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier dans l'espace et le temps. C'est pourquoi il est nécessaire de se procurer, en particulier pour le traitement d'infections graves, des informations locales sur les résistances. Si nécessaire, il faut demander l'avis d'un expert lorsque la prévalence locale de la résistance met en cause le bénéfice de la substance pour au moins quelques infections.
Ciprofloxacine dans le charbon
La dose recommandée pour le traitement du charbon est essentiellement basée sur des données de sensibilité in vitro et des données issues d'expérimentations sur l'animal ainsi que sur des données limitées recueillies chez l'homme. Un traitement de 60 jours avec une dose de 500 mg de ciprofloxacine administrée 2 fois par jour est considéré comme efficace pour prévenir une infection. Le médecin traitant est incité à se baser sur les recommandations nationales et/ou internationales consacrées au traitement du charbon.
Chez l'adulte et l'enfant, après administration des doses recommandées de ciprofloxacine, les taux plasmatiques moyens obtenus ont été équivalents ou supérieurs à ceux mesurés chez des singes Rhésus qui avaient inhalé des spores de charbon et avaient été traités ensuite par la ciprofloxacine. Concernant la mortalité des animaux, une différence statistiquement significative (p= 0.001) a été retrouvée entre le groupe traité par la ciprofloxacine et le groupe témoin non traité, plus décimé par la maladie.
La pharmacocinétique de la ciprofloxacine chez l'homme est étudiée en détail (voir aussi chapitre «Pharmacocinétique»).
Les données disponibles relatives à la tolérance après administration prolongée à des enfants, y compris les effets sur le tissu cartilagineux sont limitées (voir chapitre «Effets indésirables»).
Dans une étude contrôlée contre placebo, des singes Rhésus ont été exposés à une dose à inhaler moyenne de 11 DL50 (environ 5,5× 105, fourchette: 5-30 DL50) de spores de charbon. La concentration minimale inhibitrice (CMI90) pour la souche B. anthracis utilisée a été de 0,08 µg/ml. Après une dose orale de 125 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures pendant 30 jours, les pics sériques obtenus ont été compris entre 0,98 µg/ml et 1,69 µg/ml aussi bien à Tmax (1 heure après la prise) qu'à l'état d'équilibre. Les taux sériques moyens 12 heures après la prise, ou concentrations minimales (trough), sont compris entre 0,12 et 0,19 µg/ml. Un traitement a été instauré 24 heures après l'exposition aux spores de charbon. La mortalité a été nettement moindre (1/9 animaux) chez les animaux ayant reçu un traitement oral pendant 30 jours par la ciprofloxacine que dans le groupe placebo (9/10 animaux). La différence a été très significative (p= 0.001). Le seul animal traité par ciprofloxacine ayant succombé est mort après la fin des 30 jours de traitement.
Pharmacocinétique
Chez l'adulte, à l'état d'équilibre, les pics sériques mesurés se sont élevés à 2,97 µg/ml après une administration orale de 500 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures et à 4,56 µg/ml après une application intraveineuse de 400 mg toutes les 12 heures. Dans les deux cas, à l'état d'équilibre, les concentrations minimales (trough) ont été déterminées 12 heures après la dernière application et se sont élevées en moyenne à 0,2 µg/ml.
Chez 10 enfants âgés de 6 à 16 ans, après deux perfusions de 10 mg/kg pendant 30 minutes, espacées l'une de l'autre de 12 heures, les pics de concentrations sériques se sont élevés à 8,3 µg/ml et les concentrations minimales (trough) ont varié entre 0,09 et 0,26 µg/ml. Les enfants ont ensuite pris la ciprofloxacine à une dose de 15 mg/kg. Après la première prise orale, des pics moyens de 3,6 µg/ml ont été mesurés. On ne dispose que de données limitées sur la sécurité à long terme après l'administration de ciprofloxacine, notamment en ce qui concerne les effets sur le tissu cartilagineux et/ou le tissu avoisinant, voir également chapitre «Mises en garde et précautions».
Absorption
Après administration orale, la ciprofloxacine est résorbée rapidement et pratiquement en totalité. Sa biodisponibilité orale est de 70-80% du fait de l'effet de premier passage. Les concentrations sanguines maximales sont déjà atteintes 60 à 120 min. après une prise orale. Des prises uniques de 100 à 750 mg donnent des concentrations sériques maximales comprises entre 0,56 et 3,7 mg/l. Les concentrations sériques maximales (Cmax) et l'aire sous la courbe concentration sérique/temps (AUC) augmentent avec une dose croissante.
Il est possible que la prise concomitante de lait et de produits laitiers diminue de 30-36% la biodisponibilité de la ciprofloxacine.
La pharmacocinétique des suspensions de Ciproxine à 5% et 10% est pratiquement identique à celle des comprimés Ciproxine à 500 mg.
Distribution
Les concentrations de ciprofloxacine réalisées aux lieux d'infection, c.-à-d. dans les liquides et les tissus de l'organisme, sont plusieurs fois supérieures à celles existant dans le sérum. Le volume de distribution de la ciprofloxacine est de 2-3 l/kg à l'état d'équilibre. Comme la liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20-30%), et que la substance se trouve dans le plasma sous forme non ionisée essentiellement, pratiquement la totalité de la dose administrée peut diffuser librement dans l'espace extravasculaire. C'est comme cela que les concentrations dans certaines sérosités ou certains tissus peuvent être nettement supérieures aux concentrations sériques correspondantes.
Seules des concentrations minimes de ciprofloxacine se retrouvent dans le liquide céphalo-rachidien, le pic de concentration y étant de 6-10% du pic sérique.
Après administration i.v. ou orale, les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sont plusieurs fois supérieures à ses concentrations sériques. Même dans le tissu et le liquide prostatiques, la concentration de ciprofloxacine après administration orale est supérieure à la concentration sérique.
Métabolisme/élimination
La demi-vie sérique moyenne est d'environ 4 heures. La fraction d'élimination rénale après une dose orale unique est de l'ordre de 56%. Après une perfusion intraveineuse, 71% de la dose administrée sont éliminés par l'urine et 17.8% avec les fèces. L'excrétion non rénale de la ciprofloxacine se fait principalement par sécrétion transintestinale active et par métabolisation. Environ 10 à 20% d'une dose unique (orale ou parentérale) sont éliminés sous forme de métabolites. Les quantités retrouvées de chaque métabolite sont détaillées ci-dessous:
Un quatrième produit de dégradation (formylciprofloxacine) a été retrouvé à moins de 0.1% dans quelques échantillons.
Trois des quatre métabolites de la ciprofloxacine montrent une activité antibactérienne comparable ou inférieure à celle de l'acide nalidixique. Le métabolite quantitativement le plus faible (formylciprofloxacine) est en même temps le plus actif, et son activité correspond dans une large mesure à celle de la norfloxacine.
Plus de 90% de l'élimination rénale s'effectue dans les premières 24 heures. Une comparaison des paramètres pharmacocinétiques d'une administration intraveineuse sur deux et trois mois n'a fait ressortir aucun indice en faveur d'une accumulation de la ciprofloxacine, ni de ses métabolites.
Cinétique dans des groupes de patients particuliers
Patients âgés
Chez les malades âgés, la demi-vie d'élimination peut être prolongée: il convient donc de vérifier chez eux la clairance de la créatinine.
Cinétique en cas d'insuffisance rénale
Cinétique en cas d'insuffisance hépatique
Compte tenu du faible taux de métabolisation de la ciprofloxacine, une cumulation est improbable chez les patients insuffisants hépatiques.
Cinétique chez les enfants
Les données relatives à la pharmacocinétique chez les patients pédiatriques sont limitées. Dans une étude menée avec des enfants atteints de mucoviscidose (âgés de plus d'un an), la Cmax et l'AUC se sont avérées indépendantes de l'âge. La clairance était plus élevée que chez les adultes (sans mucoviscidose) et la dose utilisée dans l'étude était nettement plus élevée (calculée sur la base de mg/kg) que celle administrée aux adultes. Lors de doses répétées (10 mg/kg 3 fois par jour), aucune augmentation significative des paramètres Cmax et AUC n'a été constatée. Au terme d'une perfusion intraveineuse de 10 mg/kg sur 1 heure chez 10 enfants âgés de moins d'un an présentant une septicémie grave, la Cmax était de 6,1 mg/l (fourchette 4,6–8,3 mg/l) par rapport à une Cmax de 7,2 mg/l chez les enfants de 1–5 ans (fourchette 4,7–11,8 mg/l). Dans les différents groupes d'âge, les AUC étaient de 17,4 mg*h/l (fourchette 11,8–32,0 mg*h/l) et de 16,5 mg*h/l (fourchette 11,0–23,8 mg*h/l). Ces taux se situent dans la fourchette déterminée chez les adultes traités par des doses thérapeutiques correspondantes. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de la population de patients pédiatriques présentant diverses infections, une demi-vie d'env. 4–5 heures a été calculée, et la biodisponibilité de la suspension administrée par voie orale est d'env. 50 à 80%.
Données précliniques
Toxicité aiguë
La toxicité aiguë de la ciprofloxacine peut être considérée comme très faible. Après une perfusion intraveineuse, la DL50 était de 125–290 mg/kg en fonction de l'espèce animale, après administration orale de 2500–5000 mg/kg.
Toxicité chronique (études sur 6 mois)
Voie orale:
Les rats ou les singes ont bien toléré des doses allant jusqu'à 500 mg/kg ou 30 mg/kg. Chez quelques singes du groupe de dosage maximal (90 mg/kg), on a observé des altérations des tubules rénaux distaux.
Voie parentérale:
Dans le groupe de dosage maximal (20 mg/kg), les singes ont présenté une légère augmentation du taux d'urée et de créatinine, ainsi que des altérations des tubules rénaux distaux.
Etudes de carcinogénicité et de mutagénicité
Dans des études de carcinogénicité sur des souris (21 mois) et des rats (24 mois) menées avec des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg de poids corporel par jour pour les souris et à 125 mg/kg de poids corporel par jour pour les rats (augmentation après la 22e semaine à 250 mg/kg de poids corporel par jour), aucun indice d'un effet carcinogène n'a été constaté dans les groupes traités.
Les résultats des études de mutagénicité in vitro et in vivo n'ont fourni aucun signe d'un effet mutagène de la ciprofloxacine. Ce résultat concorde avec les résultats négatifs des études de carcinogénicité menées sur des rats et des souris.
Etudes sur la toxicité de reproduction
La fertilité, le développement intra-utérin et le développement postnatal des jeunes animaux (rats), ainsi que la fertilité de la génération F1 n'ont pas été affectés par la ciprofloxacine. Aucun indice en faveur d'effets embryotoxiques ou tératogènes induits par la ciprofloxacine n'a été constaté. Le développement péri- et postnatal des animaux n'a été influencé d'aucune manière. A la fin de la phase de développement, les jeunes animaux ne présentaient aucune lésion (examen histologique) au niveau des articulations.
Études spéciales de tolérance: études portant sur la tolérance articulaire
Comme cela est connu pour d'autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions au niveau des articulations porteuses chez les jeunes animaux. L'intensité des lésions cartilagineuses dépend de l'âge, de l'espèce et de la posologie, et un ménagement des articulations réduit sensiblement les lésions cartilagineuses. Les études menées avec des animaux adultes (rat, chien) n'ont fourni aucun indice en faveur de lésions cartilagineuses.
Dans une étude menée sur de jeunes chiens Beagle, un traitement de deux semaines par la ciprofloxacine administrée à des doses 1.3 à 3.5 fois supérieures à la dose thérapeutique, a provoqué des lésions articulaires significatives, qui ont été constatées encore au bout de 5 mois.
Remarques particulières
Influence sur des méthodes de diagnostic
L'activité in vitro de la ciprofloxacine contre Mycobacterium tuberculosis peut entraîner des résultats bactériologiques faussement négatifs dans des échantillons de patients sous traitement par la ciprofloxacine.
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient par la mention «EXP».
La suspension prête à l'emploi (après mélange du granulé dans le diluant) se conserve 14 jours à température ambiante (inférieure à 30 °C). Ne pas conserver au réfrigérateur! Ne plus réutiliser la suspension une fois le traitement terminé. Ne pas conserver les flacons en position inverse. Une pellicule jaune peut éventuellement se former à la surface de la suspension. Elle n'a aucune influence sur la qualité pharmaceutique du produit.
Remarques concernant le stockage
Conserver à 15–30 °C dans l'emballage d'origine.
Conserver à température ambiante (15–25 °C). La suspension prête à l'emploi se conserve 14 jours à température ambiante (inférieure à 30 °C). Ne pas conserver au réfrigérateur!
Numéro d’autorisation
47795, 53699 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.
Mise à jour de l’information
Février 2013.
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