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L’activation et l’agrégation plaquettaires jouent un rôle prépondérant dans la formation de thrombus tant lors d’un infarctus du myocarde qu’après une intervention percutanée (PCI) avec implantation de stent.1 Une double antiagrégation plaquettaire est reconnue comme le traitement de choix des patients présentant un syndrome coronarien aigu ou bénéficiant d’une PCI élective.2,3
Outre le blocage de la cyclooxygénase par l’aspirine, le récepteur P2Y12 est la cible de choix pour les nouvelles thérapies antiagrégantes. L’adénosine diphosphate (ADP) est un agoniste important qui interagit avec le récepteur P2Y12, permettant d’activer les plaquettes, de favoriser l’agrégation plaquettaire et d’amplifier la réponse aux autres agonistes plaquettaires. Il active secondairement les récepteurs de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa qui lient le fibrinogène, permettant la formation d’un thrombus riche en plaquettes (figure 1).1,4,5
A l’heure actuelle, on compte plusieurs inhibiteurs du récepteur P2Y12 : la famille des thiénopyridines (ticlopidine, clopidogrel et prasugrel – de première, deuxième et troisième générations, respectivement) et les non-thiénopyridines (ticagrélor, cangrélor, elinogrel).6 Les thiénopyridines sont des promédicaments devant être convertis en métabolites actifs par le cytochrome P450 hépatique afin d’inhiber de manière irréversible le récepteur P2Y12. Les non-thiénopyridines ont quant à elles des effets directs sur le récepteur P2Y12 et exercent une inhibition réversible.7–10
Le but de cet article est de résumer les connaissances actuelles sur les tests de réactivité plaquettaire et les tests génétiques. Cet article se focalise volontairement sur le clopidogrel étant donné que la littérature est encore émergente pour les tests plaquettaires concernant le prasugrel et le ticagrélor. Nous aborderons initialement la variabilité de réponse au clopidogrel. Nous décrirons plus en détail certains tests de réactivité plaquettaire et génétiques effectués dans le domaine des antiagrégants plaquettaires. Nous conclurons en résumant les connaissances actuelles concernant l’utilisation de ces tests et leurs indications en pratique clinique.
L’efficacité d’une double antiagrégation plaquettaire par aspirine et clopidogrel après une PCI avec stent a été largement démontrée. Néanmoins, le clopidogrel a certaines limitations significatives. Premièrement, en raison de sa métabolisation hépatique en composé actif, son délai d’action est retardé. Ce délai peut être légèrement diminué en augmentant la dose de charge (300-600 mg), mais cela reste un inconvénient conséquent, notamment lors de syndromes coronariens aigus. Deuxièmement, il existe une importante variabilité dans la réponse individuelle au clopidogrel, augmentant le risque d’événements ischémiques sous traitement, comme la thrombose de stent. Finalement, le clopidogrel inhibe de manière définitive le récepteur P2Y12, ce qui peut poser un problème important si un pontage coronarien en urgence est décidé.11,12
Une hyperréactivité plaquettaire sous traitement (inhibition plaquettaire insuffisante), dénommée en anglais high on-treatment platelet reactivity ou HPR, est retrouvée jusque chez 30-50% des patients traités par clopidogrel. Certains patients peuvent même ne pas répondre au clopidogrel et sont alors dits résistants.12,13 Cette variabilité de réponse est principalement expliquée par une diminution/absence de génération du métabolite actif du clopidogrel. Ceci s’explique principalement par des variations dans l’efficacité du cytochrome P450. Une mauvaise réponse au clopidogrel met le patient à risque d’événements cardio-vasculaires majeurs (MACE).14 Les nouveaux agents antiplaquettaires (prasugrel, ticagrélor) offrent certes une meilleure inhibition plaquettaire mais, comme corollaire, ils augmentent le risque hémorragique.15 Le concept de fenêtre thérapeutique entre efficacité (inhibition plaquettaire et prévention de MACE) et sécurité (risque hémorragique) s’applique donc ici (figure 2).10,16,17
Il est admis que la variabilité de réponse au clopidogrel est d’origine multifactorielle et qu’il faut considérer des facteurs cliniques, génétiques et, bien sûr, la compliance thérapeutique du patient.
Plusieurs comorbidités ont été décrites comme influençant la réponse au clopidogrel. Un indice de masse corporelle (IMC) élevé, le diabète et un état inflammatoire peuvent diminuer l’efficacité du clopidogrel.18,19 De même, en phase aiguë d’un syndrome coronarien, l’effet du clopidogrel peut diminuer.20 Nous citerons encore la longue controverse concernant l’interaction du clopidogrel avec l’oméprazole, également métabolite du CYP450. De nombreuses études discordantes ont été publiées à ce sujet et, à l’heure actuelle, en l’absence de preuves définitives, il est plutôt recommandé d’utiliser le pantoprazole comme inhibiteur de la pompe à protons (IPP), qui n’est pas métabolisé par le CYP450.21
La compliance du patient est évidemment un paramètre à considérer dans la réponse au traitement et doit toujours être évaluée.22
Comme mentionné plus haut, le clopidogrel (promédicament) requiert une double transformation en métabolite actif par le cytochrome P450 (CYP2C19, CYP3A4/5, CYP1A2 pour ne citer que les principaux). Le CYP2C19 est le plus important car il est impliqué dans les deux étapes de transformation du clopidogrel.23 On compte des mutations qui engendrent une perte de fonction du cytochrome (mutant CYP2C19*2, fréquent, retrouvé chez environ 20% de la population caucasienne) 24 ou des mutations qui augmentent l’effet du cytochrome comme le mutant CYP2C19*17. D’autres gènes ont été étudiés, comme le gène ABCB1 codant pour une protéine impliquée dans l’absorption digestive du clopidogrel.24,25
Un test idéal pour le monitoring des médicaments antiplaquettaires comme les inhibiteurs du récepteurs P2Y12 devrait avoir des valeurs limites bien définies et permettre d’identifier de manière fiable les patients répondeurs des non répondeurs. Il devrait être peu coûteux et pouvoir être utilisé en tout lieu, de type point of care.10,26
Durant la dernière décennie, de nombreux tests ont été commercialisés, jouant un rôle crucial dans le développement des nouvelles molécules antiagrégantes.
Nous avons choisi d’aborder dans cet article trois tests fréquemment utilisés en pratique clinique, soit l’agrégométrie optique, le VerifyNow et le VASP (cytométrie de flux ou ELISA). Les autres tests que sont notamment le PFA-100/200 (Dade Behring, Deefield, Illinois, Etats-Unis), le TEG (Thrombo-élastographie, Haemonetics, Braintree, MA, Etats-Unis) et le Multiplate analyser (Dynabite informationsysteme, Munich, Allemagne) ne seront pas traités ici en détail par souci de simplification.
Les inconvénients majeurs des tests plaquettaires résident dans la grande hétérogénéité des méthodes utilisées et dans la difficulté d’obtenir des valeurs seuils fiables. La corrélation entre les tests est souvent moyenne, voire mauvaise, dans les études publiées.12,27 Un premier consensus a néanmoins pu être atteint en 2010 pour les valeurs limites qui définissent une hyperréactivité plaquettaire au traitement (HPR).12 De nouvelles valeurs viennent d’être publiées dans un nouveau consensus.16 Les valeurs limites publiées dans ces deux consensus sont résumées dans le tableau 1. Il est intéressant de voir que les définitions proposées par deux consensus diffèrent légèrement et que le Multiplate Analyser remplace l’agrégométrie optique dans les tests proposés, notamment en raison de la faible standardisation de cette dernière.
Pour chaque test, une méthodologie préanalytique stricte doit s’appliquer. En effet, de nombreux facteurs peuvent influencer les résultats : erreur lors du prélèvement, type de tube erroné (et son anticoagulant), non-respect des délais pour la réalisation des analyses.
L’agrégométrie optique est considérée comme le gold standard «historique» pour évaluer la fonction plaquettaire dans son ensemble. L’agrégation plaquettaire est mesurée en analysant la transmission de la lumière à travers du plasma riche en plaquettes obtenu après centrifugation de sang complet citraté (ou dans l’hirudine).28 Après l’adjonction d’un agoniste plaquettaire (usuellement ADP 10-20 μmol/l), la formation d’agrégats plaquettaires diminue la turbidité de la suspension et augmente ainsi la transmission lumineuse. Les résultats sont exprimés en agrégation plaquettaire résiduelle après six minutes (en %). Le manque de standardisation de cette méthode la rend difficile d’utilisation en pratique clinique, en dehors d’études cliniques. De même, elle est onéreuse et nécessite des compétences spécifiques de techniciens spécialisés.12,29
Le VerifyNow P2Y12 assay (Accumetrics, San Diego, CA, Etats-Unis) est un test point of care développé pour l’évaluation de la fonction plaquettaire globale. Le test est effectué à partir de sang complet citraté, il est rapide (< 5 minutes) et peut être aisément réalisé au lit du patient. Il est conçu pour mesurer le blocage du récepteur plaquettaire P2Y12 par les thiénopyridines. Il se base sur la capacité des plaquettes à se lier au fibrinogène en utilisant des billes recouvertes de fibrinogène. Les mesures sont faites par analyse optique turbidimétrique. Comme réactif, deux agonistes (ADP et prostaglandine E1 – PGE1) sont incorporés dans le canal de mesure pour déclencher l’agrégation plaquettaire. La transmission lumineuse augmente lorsque les plaquettes activées agrègent les billes recouvertes de fibrinogène. Les résultats sont exprimés en fonction du changement du signal optique P2Y12 Reaction Units (PRU). Cela correspond à la mesure d’une pente de courbe d’inhibition.
Deux autres activateurs sont utilisés dans un deuxième canal de mesure (canal de référence) ; il s’agit du peptide activant le récepteur de la thrombine (Iso-TRAP, Iso-Thrombin receptor activating peptide) et du PAR4-AP (PAR4-activating peptide). Ils activent fortement les plaquettes malgré le blocage du récepteur P2Y12 par les thiénopyridines et reflètent ainsi la réactivité plaquettaire basale, en l’absence de traitement.26 L’appareil compare alors les résultats des deux canaux de mesure et donne le pourcentage d’inhibition entre les réponses à l’Iso-TRAP/PAR4 et en réponse à ADP-PGE1.
Ce test explore spécifiquement la fonction du récepteur P2Y12. Il n’évalue pas l’agrégation plaquettaire dans son ensemble.30 La vasodilator-stimulated phosphoprotein, ou VASP, est une protéine plaquettaire intracellulaire qui n’est pas phosphorylée en condition basale. La PGE1 et l’ADP ont des effets opposés sur la VASP, l’une stimulant et l’autre inhibant sa phosphorylation. La VASP n’est ainsi pas phosphorylée en cas de stimulus par l’ADP (via le récepteur PY12) et devient phosphorylée si une thiénopyridine est utilisée, via la PGE1. Le résultat est exprimé en indice de réactivité plaquettaire (PRI, en %).31 La mesure de la phosphorylation de la VASP habituellement faite par cytométrie de flux peut désormais également être réalisée par ELISA (ELISA VASP-P; Biocytex, Marseille, France). La technique ELISA présente de nombreux avantages, en étant notamment plus simple, plus rapide et moins onéreuse qu’une analyse par cytométrie de flux (possibilité notamment d’effectuer plusieurs analyses sur une même plaque ELISA). Les tests ELISA exigent une préparation des échantillons dans les 48 heures après la prise de sang, mais le test ELISA lui-même peut être réalisé ultérieurement (permettant la réalisation de nombreux tests simultanément).32,33
Le génotypage de certains allèles codant pour le cytochrome CYP2C19 est maintenant possible. De manière générale, les tests génétiques sont devenus bon marché mais nécessitent une expertise spécialisée (médecin certifié pour rendre le résultat). Le gold standard demeure un génotypage en utilisant une machine de type TaqMan avec des SNP (Single nucleotide polymorphism) spécifiques pour les allèles choisis comme les mutants CYP219*2, 17 par exemple (TaqMan, Applied Biosystems, Foster City, CA, Etats-Unis). L’ADN est extrait à partir de leucocytes de sang périphérique.
Des tests rapides de type point of care se sont développés, comme le SpartanRX (Spartan Biosciences, Ottawa, ON, Canada) ou le Verigene (Nanosphere, Northbrook, IL, Etats-Unis), permettant de réaliser un génotypage des allèles fréquents. L’un est un test salivaire permettant d’avoir un résultat en 45 minutes sur un seul allèle, l’autre est sur prélèvement sanguin, demande deux heures et permet de tester une vingtaine d’allèles en même temps.
De nombreuses études ont démontré qu’une hyperréactivité plaquettaire sous traitement de clopidogrel – voire une résistance – était associée à une augmentation du nombre d’événements cardiovasculaires incluant mortalité globale, infarctus et thrombose de stents.34–36 A l’opposé du spectre, une inhibition plaquettaire exagérée augmente le risque de saignement.37,38
Ces résultats prometteurs pouvaient faire entrevoir que les tests de réactivité plaquettaire allaient faire leur entrée en pratique clinique pour le monitoring des patients sous antiagrégants. L’enthousiasme est pourtant retombé après la publication récente de trois grandes études (GRAVITAS, TRIGGER-PCI et ARCTIC).39–41
Dans GRAVITAS, utilisant une valeur de PRU > 230 (VerifyNow) pour définir l’hyperréactivité plaquettaire sous traitement de clopidogrel, il a été démontré qu’une augmentation de la dose de clopidogrel chez les patients hyporépondeurs (75 mg) permettait d’améliorer la réponse au clopidogrel, sans toutefois diminuer le taux d’événements cardiovasculaires à six mois ni augmenter le risque de saignement.
Dans TRIGGER-PCI, comparant le clopidogrel au prasugrel chez les patients avec PRU > 208 (VerifyNow), le taux d’événements cardiovasculaires fut extrêmement faible dans les deux groupes, menant à un arrêt prématuré de l’étude. Cette étude ne permet pas de justifier l’utilisation du prasugrel chez tout patient avec une hyporéponse au clopidogrel.
Dans ces deux études, le taux d’événements cardiovasculaires fut faible chez des patients stables, à bas risque, expliquant possiblement les résultats négatifs de ces études.
La première étude randomisée, contrôlée, étudiant l’utilité du VerifyNow dans la prescription personnalisée d’un traitement antiplaquettaire (ARCTIC) en fonction de la réactivité plaquettaire s’est, elle aussi, avérée négative.40 Le taux d’événements cardiovasculaires fut identique entre les groupes traités de manière individualisée selon les résultats du VerifyNow et les patients traités de manière conventionnelle, sans monitoring. Cette étude randomisée a testé l’utilisation du test avec une mesure avant l’angioplastie et une mesure quinze jours plus tard avec à chaque fois un algorithme spécifique d’ajustement des traitements permettant de les augmenter ou de les diminuer.
Concernant les recommandations, la première publication par une société savante remonte à 2011 (avant la publication des trois études ci-dessus) où l’AHA (American Heart Association) et l’ACC (American College of Cardiology) donnaient une recommandation faible de classe IIb (niveau d’évidence C) pour l’utilisation des tests plaquettaires chez les patients à haut risque ayant une angioplastie élective. Une recommandation de classe III (absence de bénéfice) déconseillait l’utilisation de routine des tests plaquettaires.42 Une mise à jour de ces recommandations a été secondairement publiée en 2012, proposant que les tests plaquettaires soient considérés pour les patients présentant un syndrome angor instable ou un NSTEMI (non ST segment elevation myocardial infarction) (même faible niveau d’évidence, classe IIb, niveau d’évidence B).43
Du côté européen, les premières recommandations de 2011 concernant les tests plaquettaires furent globalement similaires (classe IIb, niveau d’évidence B).2 Les récentes recommandations de l’ESC (European Society of Cardiology) sur l’angor stable déconseillent les tests plaquettaires de routine avant ou après une angioplastie élective (classe III, niveau d’évidence A) (tableau 2).44 Une prise de position récente d’experts européens considère que les tests plaquettaires ont une place pour des patients choisis, à haut risque de mauvais pronostic (risque de thrombose de stents, de saignements).45
Plusieurs études ont montré qu’une perte de fonction du CYP2C19 par mutation de l’allèle CYP2C19*2 (diminution de la synthèse du métabolite actif du clopidogrel) augmente le risque d’événements thrombotiques.24,46,47 D’autres mutations ont été décrites, moins fréquentes, mais également avec perte de fonction des mutants (CYP2C19 *3,*4,*5,*6,*7,*8) semblent aussi augmenter le risque ischémique.46,48 Toutefois, en 2012, de nouvelles publications ont remis en question les études susmentionnées.49–51 De même, une sous-étude génétique de l’étude CHARISMA n’a pas démontré d’augmentation du risque d’événements cardiovasculaires en cas d’une mutation du CYP2C19.52
Une mutation engendrant une augmentation de la fonction du cytochrome – donc de la production du métabolite actif – (mutant CYP2C19*17) a été démontrée comme augmentant le risque hémorragique dans certaines études.48,53,54 Ici encore, l’étude CHARISMA est venue semer le doute, ne démontrant pas de différence de saignements en cas de mutation présente ou non.52
Il est toutefois important de rester conscient que la génétique n’explique que marginalement la variabilité (estimée à 5-12%) de la réponse au clopidogrel.58 Cette limitation importante pousserait à plus s’intéresser au phénotype qui, de plus, prend en compte de manière globale les potentiels gènes impliqués. Une étude vient à ce titre de considérer que le phénotypage serait un meilleur prédicteur que le génotypage de ces patients.59
En ce qui concerne les recommandations actuellement à disposition, la FDA (Food and Drug Administration) a publié un avertissement en 2010 concernant les polymorphismes génétiques pouvant mener à une réponse inadaptée au clopidogrel.60 Les recommandations européennes de 2011 proposent de pratiquer des tests génétiques chez des patients sélectionnés (tableau 2). Pour l’heure, il n’y a pas d’autre recommandation plus précise de prise en charge pour la pratique clinique concernant les tests génétiques.
Il est bien démontré qu’une bithérapie associant l’aspirine et le clopidogrel diminue le nombre d’événements cardiovasculaires après angioplastie. Toutefois, la réponse au clopidogrel peut être très variable entre les patients et mener soit à une réponse insuffisante (risque thrombotique) ou, beaucoup plus rarement, à une réponse exagérée au clopidogrel (risque hémorragique).
Le concept de fenêtre thérapeutique est important concernant l’inhibition du récepteur P2Y12. Les nouveaux antiagrégants plaquettaires comme le prasugrel ou le ticagrélor sont plus puissants et leur effet moins sujet à variabilité que le clopidogrel. Même si les nouveaux antiagrégants permettent de diminuer les événements cardiovasculaires, ils ne représentent pas la panacée car tous les patients n’en bénéficient pas, principalement en raison du risque accru de saignement, notamment chez des groupes à risque (> 75 ans, antécédents d’accidents vasculaires cérébraux, < 60 kg).61,62
L’individualisation thérapeutique garde ainsi tout son sens, d’un point de vue théorique au moins.
Le monitoring de l’inhibition plaquettaire (via le récepteur PY12) est une approche très séduisante pour élaborer une approche personnalisée à chaque malade. De même, une évaluation des éventuels gènes mutants du cytochrome P450 pouvant affecter la réactivité plaquettaire est très attractive.
Même s’il est démontré qu’une hyperréactivité plaquettaire au clopidogrel augmente le risque d’événements thrombotiques, l’utilisation de ces tests en pratique clinique n’est actuellement pas recommandée de routine. Ceci a encore été renforcé par les premières études randomisées, contrôlées, qui n’ont pas permis de démontrer un avantage pronostique d’une thérapie individualisée, basée sur les tests plaquettaires.
Malheureusement, pour l’heure, le traitement individualisé ne permet ainsi pas de résoudre le problème de résistance au clopidogrel. Les axes de recherche pour l’avenir sont la recherche de meilleurs facteurs prédictifs afin d’individualiser au mieux la thérapeutique et, surtout, afin d’améliorer le pronostic des patients. Il serait par exemple intéressant de proposer un traitement individualisé se basant sur l’addition de plusieurs facteurs, incluant des facteurs de risque cliniques, sur les résultats biologiques des tests plaquettaires ainsi que sur la génétique. Des recherches sont notamment en cours pour définir la complémentarité des différents tests à disposition.63
Les groupes à risque comme les personnes âgées sont probablement les meilleurs candidats à la thérapie individualisée (étude ANTARCTIC, NCT01538446, en cours d’inclusion).
Le sujet des tests plaquettaires et génétiques est donc actuellement brûlant et fascinant. Les prochaines années nous diront si une approche individualisée de la réponse au traitement permettra d’améliorer le pronostic de nos patients.
Cyril Pellaton et Eric Eeckhout ne déclarent aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Johanne Silvain est soutenu par le Fonds de recherche et/ou consulting Sanofi-Aventis, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, Brahms, Inserm, la Fédération française de cardiologie, la Société française de cardiologie, AstraZeneca et Servier.
Gilles Montalescot est soutenu par le Fonds de recherche et/ou consulting de Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Duke Institute, Europa, GSK, Iroko, Lead-Up, Novartis, Springer, TIMI group, WebMD, Wolters, AstraZeneca, Biotronik, Eli Lilly, The Medicines Company, Medtronic, Menarini, Roche, Sanofi-Aventis, Pfizer, Accumetrics, Abbott Vascular, Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, la Fédération française de cardiologie, la Fondation de France, Inserm, l’Institut de France, Nanosphere, Stentys et la Société française de cardiologie.
Jean-Philippe Collet est soutenu par le Fonds de recherche et/ou consulting de Bristol-Myers Squibb, Sanofi-Aventis, Eli Lilly, Medtronic, Boston Scientific, Cordis, Stago, la Fondation de France, Inserm, Nanospheres, la Fédération française de cardiologie, la Société française de cardiologie et AstraZeneca.
> Les tests de réactivité plaquettaires permettent de documenter une hyperréactivité plaquettaire sous traitement, retrouvée jusque chez 30-50% des patients traités par clopidogrel
> L’hyperréactivité plaquettaire sous traitement de clopidogrel est associée à une augmentation du nombre d’événements cardiovasculaires
> Les inconvénients majeurs des tests de réactivité plaquettaire actuels sont leur faible valeur prédictive, l’hétérogénéité des méthodes utilisées et la difficulté d’obtenir des valeurs seuils fiables
> L’utilisation des tests de réactivité plaquettaire pour individualiser la thérapie antiagrégante n’est actuellement pas recommandée de routine