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Seit Jahren werden Miniversionen von Organen wie Gehirn, Niere und Lunge, die als «Organoide» bezeichnet werden, aus Stammzellen gezüchtet. Organoide versprechen, die Notwendigkeit von Tierversuchen zu verringern und bessere Modelle zu bieten, um zu untersuchen, wie menschliche Organe entstehen und wie dieser Prozess bei Krankheiten schief läuft. Herkömmliche Ansätze zur Züchtung von Organoiden führen jedoch dazu, dass sich Stammzellen zu mikro- bis millimetergrossen Hohlkugeln zusammensetzen. «Das ist unphysiologisch, denn viele Organe, wie der Darm oder die Atemwege, sind röhrenförmig und viel grösser», sagt Matthias Lütolf, Professor am Institut für Bioingenieurwissenschaften der EPFL, der die heute in Nature Materials veröffentlichte Studie leitete.
Um grössere Organoide zu entwickeln, die ihren normalen Pendants ähneln, wandten sich Lütolf und sein Team dem Bioprinting zu. So wie die 3D-Drucker es den Menschen ermöglichen, Alltagsgegenstände herzustellen, kann eine ähnliche Technologie den Bioingenieurinnen und -ingenieuren helfen, lebendes Gewebe zusammenzusetzen. Doch anstelle der Kunststoffe oder Pulver, die in herkömmlichen 3D-Druckern verwendet werden, verwenden Bioprinter Bio-Tinten-Flüssigkeiten oder Gele, die lebende Zellen einkapseln. «Bioprinting ist sehr überzeugend, weil man damit Zellen an beliebiger Stelle im 3D-Raum deponieren kann. Man könnte sich also vorstellen, die Zellen in einer organähnlichen Konfiguration wie einer Röhre anzuordnen», sagt Lütolf.
Die Forschenden entwarfen einen massgeschneiderten Bioprinting-Aufbau, der aus einem Mikroskop und einem Gerät besteht, das Zellen durch eine dünne Düse, die mit einer Spritzenpumpe gekoppelt ist, ansaugen und deponieren kann. Auf dem Mikroskoptisch installierte das Team eine Platte mit einem Gel, das der komplexen extrazellulären Umgebung ähnelt, die in vielen Geweben zu finden ist. Diese Art von Gel, so Lütolf, «ist unglaublich stark, um Zellen die Bildung eines Gewebes zu ermöglichen, aber weil es schwierig zu handhaben ist, hat man es noch nicht wirklich für Bioprinting genutzt».
Indem sie den Mikroskoptisch bewegten und den Prozess ständig durch die Mikroskoplinse überwachten, konnten die Forschenden eine einige Zentimeter lange Linie von Darmstammzellen in das Gel einbringen. «Das Coole an der Verwendung eines Mikroskops ist, dass man immer sehen kann, was man tut, und dass man beobachten kann, was die Zellen tun – man ist ja nicht blind», sagt Lütolf. «Bei anderen Bioprinting-Ansätzen sieht man nicht, was vor sich geht.»
Nach der Aussaat der Stammzellen, so Lütolf, «geschah Magie»: Die Zellen begannen zu wachsen und miteinander zu interagieren und bildeten ein kontinuierliches, röhrenförmiges Gewebe, das viele der anatomischen und funktionellen Merkmale eines normalen Darms nachahmte. Die im Labor gezüchteten Därme, die bis zu drei Zentimeter gross wurden, bestanden aus kryptenförmigen Taschen mit Stammzellen und enthielten dieselben spezialisierten absorbierenden und sekretorischen Zellen, wie sie in einem normal grossen Darm vorkommen. Die sekretorischen Zellen der Minidärme waren auch in der Lage, als Reaktion auf spezifische Stimuli antimikrobielle Moleküle abzusondern.
© 2020 EPFL
Was den neu entwickelten Ansatz anders – und erfolgreicher – macht als andere Methoden zur Züchtung von Organoiden, ist, dass er die Flexibilität und Präzision des 3D-Drucks mit der Fähigkeit von Stammzellen verbindet, selbst zu wachsen und sich zu organisieren. «Wir lassen die Biologie geschehen – das ist absolut entscheidend», so Lütolf.
Durch Bioprinting organoidbildender Zellen aus dem Gastrointestinaltrakt erzeugten die Forschenden auch Teile des Magens, des Dünndarms und des Dickdarms, die dann miteinander verbundene Miniversionen ihrer Elternorgane bildeten. Mit den traditionellen Methoden zur Züchtung von Organoiden, so Lütolf, «kann man entweder Magenorganoide oder Darmorganoide züchten – beim Bioprinting kann man verschiedene Zelltypen kombinieren und auf unterschiedliche Weise anordnen.»
Während die Miniorgane die Funktionen ihrer normalen Pendants erfüllen, ist ihr Einsatz in der regenerativen Medizin, auch zum Ersatz von menschlichen Geweben und Organen, noch Jahre entfernt, sagt Lütolf. Aber er stellt fest, dass der neu entwickelte Ansatz genutzt werden könnte, um Gewebemodelle für menschliche Krankheiten, einschliesslich Krebs, zu erstellen und zu testen, wie Arzneimittelkandidaten auf bestimmte Zelltypen innerhalb eines Gewebes wirken.
Lütolfs Team hofft nun, mit Hilfe von Bioprinting Atemwegsröhrchen zu bauen, um Virusinfektionen zu untersuchen, zum Beispiel mit dem SARS-CoV-2-Virus, das COVID-19 verursacht. Die infizierten Mini-Atemwege könnten dann helfen, verschiedene Behandlungsansätze zu testen. «Ein grosser Vorteil ist, dass man mit einem Mikroskop die Entwicklung der Infektion beobachten kann, so dass man quantifizieren und untersuchen kann, was passiert», sagt Lütolf. «Das ist eine spannende Perspektive.»