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La prescription de glucocorticoïdes est courante en pratique médicale et classiquement associée à de multiples complications. Dans la mesure du possible, tout prescripteur de glucocorticoïdes devrait envisager et anticiper le sevrage de cette hormone le plus rapidement possible en fonction de la pathologie traitée. Notamment, par leurs effets sur l'axe hypothalamo-hypophysaire, les glucocorticoïdes risquent d'induire une insuffisance surrénalienne secondaire. Cette complication qui se manifeste essentiellement lors de situations de stress, peut persister encore longtemps après l'arrêt de la corticothérapie. Il n'existe pas de facteur qui permette de prédire de façon fiable la survenue d'une insuffisance surrénalienne secondaire et le sens clinique reste un élément essentiel dans son diagnostic. La suspicion d'une insuffisance surrénalienne secondaire pourra être le cas échéant confirmée par des tests dynamiques appropriés. Lors de situations de stress, une substitution en glucocorticoïdes est alors recommandée en fonction du degré de stress.Finalement, un sevrage progressif et pas trop rapide permet de diminuer le risque d'insuffisance surrénalienne secondaire.
C'est en 1952 que Fraser et co-auteurs1ont décrit pour la première fois le décès d'un patient, dont la substitution cortisolique avait été interrompue, par hypotension sévère dans les suites postopératoires. A l'autopsie, les auteurs avaient constaté la présence de glandes surrénales atrophiques et dès lors suspecté la possibilité d'une insuffisance surrénalienne aiguë chez les patients traités par glucocorticoïdes et exposés à un stress majeur. Les recommandations de substitution en glucocorticoïdes lors de situations de stress sont basées sur ces premières descriptions et les connaissances acquises depuis lors, sur la physiologie de la sécrétion et de la fonction des glucocorticoïdes, nous ont incités à rediscuter les risques d'une corticothérapie de long cours et de son sevrage.
La sécrétion de cortisol par les glandes surrénales est contrôlée par une réponse intégrée au niveau hypothalamo-hypophysaire. L'hypothalamus sécrète du CRF (corticotropin releasing factor ou corticolibérine) et de l'arginine vasopressine (AVP) qui sont de puissants stimulateurs de la sécrétion d'ACTH par l'hypophyse antérieure. L'ACTH induit la synthèse et la libération de cortisol au niveau surrénalien. L'ACTH est sécrétée de façon pulsée avec un pic matinal et possède un effet trophique sur les glandes surrénales. Le cortisol dont la sécrétion suit le rythme circadien de sécrétion d'ACTH, a un effet de rétrocontrôle négatif sur la sécrétion hypothalamique de CRF et sur la sécrétion d'ACTH par l'hypophyse antérieure (fig. 1).
Des méthodes de mesures récentes estiment que la production journalière de cortisol est de l'ordre de 5,5-5,7 mg/m2 ou 15,5-16,0 mmol/m2/24 heures,2,3 soit approximativement 10 à 15 mg/j pour un adulte. Dans une situation clinique habituelle, la dose substitutive quotidienne de 30 mg d'hydrocortisone ou de 7,5 mg de prednisone peut donc déjà être reconnue comme supraphysiologique.
Les fonctions des glucocorticoïdes sont multiples : immunomodulateur, anti-inflammatoire régulateur de l'homéostasie glucidique et hydrominérale. De manière intéressante, la réponse tissulaire aux glucocorticoïdes est sujette à de grandes variations interindividuelles. Ceci pourrait contribuer à expliquer des susceptibilités individuelles différentes quant à l'apparition des effets secondaires liés aux glucocorticoïdes. Ceci complique également l'interprétation des tests dynamiques de la mesure d'intégrité de l'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien.
L'administration de glucocorticoïdes (lors de doses supraphysiologiques) inhibe la libération de CRF et d'ACTH et par conséquent la production endogène de cortisol. Une inhibition prolongée de la sécrétion pulsatile d'ACTH peut induire une atrophie des glandes surrénales. L'atrophie surrénalienne est le substrat anatomique de la persistance, souvent prolongée, d'une insuffisance surrénalienne relative, pouvant se manifester lors de situations de stress.
Lors de l'arrêt de la corticothérapie, la cinétique de retour à la norme de l'axe HHS suit une évolution précise mais dont la durée peut varier considérablement d'un individu à un autre en fonction de la dose et de la durée de glucocorticoïdes prescrits. Habituellement, on assiste d'abord à une normalisation progressive de la sécrétion d'ACTH par l'hypophyse antérieure, puis par une sécrétion physiologique de cortisol par la glande surrénalienne. La littérature décrit des durées allant jusqu'à une année pour un retour progressif à la normale de l'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien.4
Les manifestations cliniques à l'arrêt ou à la diminution des doses de glucocorticoïdes sont variables. On peut observer trois situations :
A. Une réactivation de la maladie de base qui a nécessité la prise de glucocorticoïdes. Ceci requiert une augmentation des doses.
B. Une insuffisance surrénalienne secondaire. Cette complication rare se manifeste en principe lors de stress (chirurgie, maladie intercurrente ou autre stress majeur) pouvant aboutir à une hypotension sévère, voire un état de choc. Elle est liée à une inhibition marquée de l'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien ainsi qu'à une atrophie surrénalienne. L'incidence des cas bien documentés de cette complication est probablement faible.5
C. Un syndrome de sevrage aux glucocorticoïdes (steroid withdrawal syndrome). Le patient peut présenter une série de symptômes non spécifiques tels que léthargie, dépression, anorexie, nausées, myalgies et arthralgies qui sont parfois difficiles à distinguer de la réactivation de la maladie sous-jacente et qui peuvent être évocateurs d'une insuffisance surrénalienne. Toutefois, l'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien est non freiné dans ce tableau clinique.6 Il apparaît habituellement lorsque les doses de glucocorticoïdes sont en dessous des doses habituelles de substitution physiologiques, mais a aussi été décrit avec des doses supraphysiologiques. L'étiologie de cette entité clinique est mal comprise, mais peut éventuellement être liée à une action centrale des glucocorticoïdes, un phénomène de dépendance et/ou éventuellement une désensibilisation des récepteurs aux glucocorticoïdes. Ce diagnostic peut être retenu que si l'on a exclu une réactivation de la maladie sous-jacente et que l'on a confirmé l'intégrité de l'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien lors de tests dynamiques. Le traitement consiste en principe à augmenter transitoirement la dose de glucocorticoïdes et de procéder à un sevrage moins rapide.
L'effet majeur des glucocorticoïdes exogènes sur l'axe HHS est l'inhibition de la sécrétion d'ACTH et CRF. L'effet suppresseur des glucocorticoïdes dépend essentiellement de la dose, de la durée du traitement, du mode et de l'horaire d'administration.
I Doses : dans de nombreuses études, l'administration d'une dose élevée de glucocorticoïdes a été clairement montrée comme un facteur important de la suppression de l'axe hypothalamo-hypophysaire.7,8 Inversement, plusieurs études ont démontré que sous une dose de substitution approximative de 5 mg de prednisone par jour, presque tous les patients conservent une réponse normale de l'axe HHS aux tests dynamiques.5
I Durée du traitement : il existe peu d'études sur l'effet de l'administration de hautes doses de glucocorticoïdes pendant une courte durée sur l'axe HHS. Il est généralement admis, sur la base d'un nombre restreint d'articles, qu'une corticothérapie, même à hautes doses, pendant 5-10 jours n'entraîne pas de suppression marquée de l'axe HHS.9,10 D'autre part, lors de traitement au long cours, on n'a pas pu montrer de corrélation définitive entre la durée du traitement et la suppression de l'axe HHS.
I Puissance relative et durée d'action des glucocorticoïdes : les glucocorticoïdes de synthèse varient dans leur puissance relative ainsi que dans leur durée de demi-vie biologique (tableau 1). Certaines études semblent montrer que des glucocorticoïdes de longue durée d'action (dexaméthasone) ont une action plus marquée sur la suppression de l'axe HHS, même normalisé pour leur puissance relative.
I Fréquence et moment d'administration : l'horaire d'administration des glucocorticoïdes joue un rôle important dans leur effet suppresseur de l'axe HHS. La prise de glucocorticoïdes le matin, au moment du pic de sécrétion d'ACTH et de cortisol, a un effet moins marqué sur la sécrétion ultérieure de cortisol que lorsque la même prise se fait par exemple à minuit.11 De même, l'administration de glucocorticoïdes en plusieurs doses journalières a un effet plus marqué sur la suppression de l'axe HHS comparé à l'administration de la même dose en une seule prise quotidienne.12 Il est donc préférable d'administrer les glucocorticoïdes une fois par jour, de préférence le matin. D'autre part, la prescription de glucocorticoïdes un jour sur deux permet de diminuer leurs effets secondaires et l'effet suppresseur sur l'axe HHS.13 Mais ce régime de traitement n'est pas efficace dans le traitement de certaines maladies, en particulier de l'artérite temporale de Horton. Par contre, cette forme d'administration est efficace pour le traitement du syndrome néphrotique, de la néphrite lupique, de la colite ulcérative, de la myasthénie grave, de l'asthme et de la sarcoïdose. Il est recommandé d'utiliser des glucocorticoïdes de courte durée d'action et si nécessaire d'augmenter la dose d'anti-inflammatoires non stéroïdiens le jour où l'on ne prescrit pas de glucocorticoïdes.
I Mode d'administration : il est devenu pratique courante de prescrire des glucocorticoïdes en application topique transcutanée ou en inhalation pour contrôler de nombreuses pathologies dans le but de minimiser leurs effets secondaires. Notons néanmoins que des suppressions partielles de l'axe hypothalamo-hypophysaire ont été décrites lors de l'administration de glucocorticoïdes en inhalation, même s'il s'agit de cas rares aux doses thérapeutiques habituelles.14 Par contre, des effets systémiques secondaires marqués ainsi qu'une suppression significative de l'axe HHS ont été décrits lors de la prescription de glucocorticoïdes topiques florinés puissants.
Comme on peut donc le voir, il n'y a pas de facteur anamnestique qui permette de prédire le risque de survenue d'une insuffisance surrénalienne lors de sevrage. Une corticothérapie à hautes doses et de longue durée a le plus de chances d'induire cet effet secondaire. Si le clinicien suspecte la possibilité d'une insuffisance surrénalienne secondaire, il doit entre autres s'appuyer sur des tests dynamiques qui lui permettront de déterminer l'intégrité de l'axe HHS.
Le dosage du cortisol dans des conditions basales ou stimulées a été utilisé pour détecter la suppression de l'axe HHS. La plupart des glucocorticoïdes de synthèse (sauf la dexaméthasone) interfèrent avec le dosage plasmatique du cortisol. Il est donc important avant toute investigation biochimique de l'axe HHS de stopper la prise des glucocorticoïdes 12-24 heures avant de procéder aux examens. Les valeurs de cortisol vont aussi dépendre de la quantité de protéine vectrice du cortisol ou CBG (corticosteroid binding globulin) dont les taux sont augmentés lors de la prise d'strogènes ou diminués lors de cirrhose hépatique, de syndrome néphrotique ou d'hyperthyroïdie par exemple.15
D'autre part, il existe plusieurs méthodes de dosage (ainsi que de multiples kits différents) du cortisol avec des variations de résultats non négligeables.16,17Il est donc recommandé de pratiquer ces tests en mesurant le cortisol dans un laboratoire qui a validé ses valeurs de références dans une population contrôle locale. Il faut dans certains cas avoir accès à la mesure de certains précurseurs du métabolisme cortisolique (comme le 11S dans le test à la métyrapone) qui ne sont pas pratiqués de routine dans tous les laboratoires.
Il s'agit d'un test qui permet de vérifier l'intégrité de tout l'axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien, et considéré comme le test de référence par excellence. L'hypoglycémie induite lors du test induit la sécrétion de CRF et d'ACTH puis secondairement la libération de cortisol au niveau surrénalien. Pour ce faire, on injecte en intraveineux une dose de 0,1 à 0,15 U/kg d'insuline à courte durée d'action (on peut augmenter cette dose d'insuline chez des sujets présentant une résistance à l'insuline) pour atteindre une glycémie inférieure à 2,2 mmol/l.15 Le test est considéré comme normal si la valeur pic de cortisol dépasse les 550 nmol/l. Bien qu'il s'agisse du test de référence, il possède plusieurs défauts : la présence constante d'un médecin est requise et il est contre-indiqué chez la personne âgée, chez les patients présentant une cardiopathie ischémique ou une anamnèse d'épilepsie. Si l'ITT est contre-indiqué, on peut éventuellement pratiquer un test à la métyrapone. L'ITT devrait être pratiqué chez les patients qui ont une réponse anormale au test au Synacthen® ou dans la période postopératoire immédiate d'une intervention chirurgicale hypophysaire. Finalement, notons qu'il y a quelques cas décrits dans la littérature qui montrent la présence clinique d'une insuffisance surrénalienne malgré un ITT normal.18
La métyrapone est une agent inhibant la 11b-hydroxylase au niveau du cortex surrénalien qui catalyse l'étape finale de la synthèse du cortisol, soit la conversion de 11-desoxycortisol (compound S ou 11S) en cortisol. Le 11S n'a pas d'activité glucocorticoïde, donc n'a pas d'effet sur la sécrétion d'ACTH. L'administration de métyrapone va inhiber la sécrétion de cortisol, stimuler la sécrétion d'ACTH qui va induire l'accumulation de 11S. La dose habituelle de métyrapone est de 30 mg/kg administrée à minuit avec une collation légère puis le lendemain à 8 h 00 le cortisol plasmatique et le 11S sont mesurés. Une valeur de 11S supérieure à 200 nmol/l signe l'intégrité de l'axe HHS, quelle que soit la valeur de cortisol. Une insuffisance de l'axe HHS est présente si le dosage du 11S est inférieur à 200 nmol/l avec en parallèle une valeur basse de cortisol ( 140 nmol/l alors le test est indéterminé. Il faut noter qu'il existe un risque de précipiter une insuffisance surrénalienne aiguë lors de l'administration de métyrapone et ce test doit par conséquent se pratiquer en milieu hospitalier.
Ce test consiste à administrer du CRF (d'origine bovine ou humaine) à une dose de 1 mg/kg en intraveineux et les taux d'ACTH et de cortisol sont mesurés pendant les deux heures qui suivent (15 min, 0, 15, 30, 60, 90, 120). A ces doses, le CRF est bien toléré et seuls 20% des patients peuvent présenter un flash ou une tachypnée. On retient comme critère diagnostique d'intégrité de l'axe hypophysaire surrénalien une valeur pic de cortisol supérieure à 525 nmol/l.15 Dans une large étude de patients sous traitement de glucocorticoïdes, ce test montrait 85% de concordance avec l'ITT pour détecter une insuffisance surrénalienne secondaire.19,20
La sécrétion pulsée d'ACTH joue un rôle trophique important sur les glandes surrénales. L'administration de glucocorticoïdes va inhiber la sécrétion d'ACTH et induire une atrophie des glandes surrénales. Des études animales ont montré la présence d'une atrophie surrénalienne marquée après 10-15 jours de traitement avec des glucocorticoïdes à hautes doses. Les tests suivants explorent la capacité des glandes surrénales à sécréter du cortisol soit en basal ou lors d'administration d'ACTH, et partent du principe qu'une réponse anormale est le reflet d'une involution partielle des glandes surrénales.
Il existe un rythme circadien de sécrétion de cortisol avec un pic maximal le matin. Les valeurs de références ont été standardisées pour une prise de sang entre 6 h 00 et 8 h 00 du matin. Si le cortisol matinal est inférieur à 85 nmol/l, on est en présence d'une insuffisance surrénalienne certaine, si cette valeur est supérieure à 550 nmol/l, il n'est pas recommandé de faire des tests supplémentaires. La grande majorité des dosages va néanmoins se situer dans des valeurs intermédiaires et il sera nécessaire de procéder à des tests dynamiques.15
Il s'agit ici d'un mauvais indicateur de la présence d'une insuffisance surrénalienne avec une valeur prédictive faible. Dans une étude, le cortisol libre urinaire était normal chez 20% des patients qui avaient une insuffisance surrénalienne prouvée.15
On administre un analogue de l'ACTH de longue durée, le tétracosactide (ACTH1-24 Synacthen®) suivi de la mesure de la sécrétion de cortisol. Lors du test standard, on injecte 250 mg d'ACTH1-24 en i.v. puis le cortisol plasmatique est mesuré à 0 min, 30 et 60 min. On retient dans la plupart des études une réponse normale lorsque le pic cortisolique est supérieur à 550 nmol/l.15,17,21 L'amplitude de l'augmentation de la valeur de cortisol plasmatique n'est plus retenue comme critère, car il est un facteur prédictif peu fiable. Une revue de la littérature montre en général un taux de faux positifs pour le test court standard au Synacthen® en général inférieur à 5%.22 Il nous semble néanmoins important d'indiquer qu'un TCS normal ne permet pas d'exclure formellement une insuffisance surrénalienne secondaire ni d'exclure la survenue d'une insuffisance surrénalienne aiguë lors de stress. D'autre part, ce test n'est pas sensible lors d'insuffisance hypophysaire aiguë (après hypophysectomie par exemple) étant donné qu'il faut environ deux semaines pour induire une involution des glandes surrénales.
Récemment, la dose utilisée d'ACTH1-24 a été remise en cause. En effet, les doses de 250 mg utilisées lors du test standard sont supraphysiologiques et les pics plasmatiques d'ACTH sont environ 1000 fois plus élevés que ceux observés lors d'ITT. Il a été proposé que l'administration de doses d'ACTH1-24 plus faibles comme 1 mg ou 0,5 mg/m2 pouvait augmenter la sensibilité du test pour détecter une involution surrénalienne moins marquée comme celles rencontrées lors d'insuffisance hypophysaire partielle.23,24 Certaines études sur un petit collectif de patients semblent par ailleurs confirmer cette hypothèse, bien que d'autres ne le démontrent pas de façon si claire.25,26 De fait, il manque des grandes études qui comparent directement le test au Synacthen® à faibles doses et à hautes doses avec l'ITT.25 Bien que ce concept soit attrayant, il n'existe actuellement pas de consensus dans la littérature sur la dose à adopter (1 mg vs 0,5 mg/m2) ni sur la valeur pic de cortisol considérée comme normale pour que l'on puisse recommander de façon routinière ce test. D'autre part, le Synacthen® n'existe pour le moment qu'en ampoules de 250 mg sur le marché et la dilution du produit pour l'injection 1 mg peut introduire des erreurs de manipulation et un biais dans le test. Ces différents tests sont résumés dans le tableau 2.
Comme on peut le voir, le clinicien peut utiliser plusieurs méthodes pour tester la suppression de l'axe HHS. Lors de suspicion d'insuffisance surrénalienne, il paraît raisonnable de commencer par un test standard au Synacthen®court (ou éventuellement à faibles doses) ou un test au CRF. Si la réponse est pathologique, il faut procéder à une étude plus fine de l'axe hypothalamo-hypophysaire soit par un ITT ou un test à la métyrapone.
Lorsqu'un patient a une insuffisance surrénalienne prouvée, il n'est donc pas capable de produire une quantité suffisante de cortisol pendant un stress et risque dans cette situation des complications sérieuses comme un état de choc ou même le décès. Bien que cette complication sérieuse soit rare (l'incidence des cas rapportés dans la littérature varie entre 0,01 et 0,7%),27 il est généralement admis qu'il faut substituer le patient à risque lors de situations de stress. Lorsqu'un patient est ou a été sous corticothérapie au long cours, la pratique clinique suggère d'augmenter la dose de substitution lors de situation de stress (chirurgie par exemple). Historiquement, on administrait des doses qui représentent environ 10 fois la production journalière estimée de cortisol, soit 300 mg d'hydrocortisone par 24 heures. Des données récentes montrent que ces doses sont probablement trop élevées et qu'il est probable qu'on augmente l'incidence des complications de la corticothérapie comme une cicatrisation retardée, l'apparition d'une intolérance au glucose, voire d'un diabète secondaire et une susceptibilité accrue aux infections. De nouvelles recommandations de substitution émergent dans la littérature qui sont résumées dans le tableau 3.27
Plusieurs régimes différents de sevrage aux glucocorticoïdes ont été recommandés. Il est généralement admis qu'il faut diminuer la dose de glucocorticoïdes jusqu'à une dose de substitution physiologique, pour autant que la maladie sous-jacente le permette. Ensuite, il n'y a pas de consensus clair sur la manière de procéder. Certains auteurs recommandent le passage à des glucocorticoïdes de courte durée d'action comme l'hydrocortisone et d'autres optent pour le passage à un régime alterné, un jour sur deux. Pour le monitoring médicamenteux, on trouve les défenseurs d'une surveillance biochimique avec mesure de valeurs de cortisol matinales et test au Synacthen® à la fin du sevrage, alors que d'autres auteurs recommandent seulement un suivi clinique. Etant donné qu'il n'existe pas d'études comparant les différents régimes de sevrage ni de comparaisons publiées entre un suivi biochimique ou seulement clinique, on peut donc considérer qu'il ne s'agit que de recommandations empiriques.
En tenant compte de ces remarques, il nous paraît raisonnable d'adopter le plan de sevrage suivant : si le patient a été pendant un court moment sous glucocorticoïdes à hautes doses (pas plus de 5-10 jours), aucun sevrage n'est nécessaire (pour autant que la maladie sous-jacente le permette) et il n'est pas nécessaire de procéder à des analyses biochimiques pour évaluer le retour de la fonction de l'axe HHS.
Si le patient a suivi un traitement de glucocorticoïdes au long cours à hautes doses ou s'il a suivi plusieurs traitements dans un intervalle rapproché, il faut diminuer progressivement les glucocorticoïdes jusqu'à une dose d'entretien correspondant à un équivalent de 30 mg d'hydrocortisone par jour. Ensuite, il faut diminuer les doses progressivement par paliers de 5-10 mg d'hydrocortisone sur un mois en surveillant l'éventuelle réactivation de la maladie sous-jacente ou l'apparition de symptômes de sevrage aux glucocorticoïdes (steroid withdrawal syndrome). Après l'arrêt du traitement, les patients doivent être informés de la possibilité (même si elle est faible) de la survenue d'une insuffisance surrénalienne pendant encore plusieurs mois, jusqu'à une année lors de situations de stress ou de maladie intercurrente qui peut nécessiter la prise de glucocorticoïdes. Le clinicien peut évaluer l'intégrité de la reprise de l'axe HHS en fin de sevrage pour monitorer de plus près les patients potentiellement à risque d'une insuffisance surrénalienne. Dans ce cas, un test court au Synacthen®semble approprié. Il faut savoir que ce n'est pas une preuve formelle de réponse normale lors de stress, et que la substitution lors de stress sera jugée par la clinique, en fonction de la durée du traitement aux glucocorticoïdes précédent et le type de stress présenté par le patient.
Les recommandations cliniques pour le sevrage aux glucocorticoïdes souffrent d'un manque d'études solides permettant d'appliquer des recommandations pour la pratique clinique de type A. Le bon sens clinique prime encore sur ce thème important en endocrinologie. Comme évoqué, les risques d'un sevrage trop rapide aux glucocorticoïdes sont une source d'inquiétude justifiée pour tout praticien. Toutefois, il faut reconnaître que le risque réel vital est relativement rare et que l'on observe plus fréquemment des effets très délétères d'une corticothérapie au long cours alors que ce traitement aurait dû être stoppé plus rapidement. On peut par contre rappeler qu'une substitution en calcium et vitamine D est absolument recommandable lors de toute prise de glucocorticoïdes en prévention d'une ostéoporose secondaire et qu'une densitométrie osseuse est recommandée. L'insuffisance surrénalienne primaire et secondaire peut également être accompagnée d'un déficit en hormones minéralocorticoïdes (aldostérone) et androgènes (déhydroépiandrostérone ou DHEA). Pratiquement, le déficit en minéralocorticoïdes lors de substitution en glucocorticoïdes est rarement présent, mais peut être plus marqué, par exemple chez le patient diabétique souffrant d'un hypoaldostéronisme hyporéninémique avéré. Une substitution en minéralocorticoïdes peut alors être nécessaire. La DHEA semble jouer un rôle clé dans le maintien d'un bon état psychique, en particulier le sentiment de «bien-être» général y compris dans le maintien d'une libido et activité sexuelle adéquate. La DHEA est l'hormone androgénique la plus importante chez la femme, et une étude a montré que l'administration de DHEA chez des femmes présentant une insuffisance surrénalienne primaire était associée à une amélioration importante du sentiment de «bien-être».28 On peut donc se poser la question s'il faut substituer en DHEA les patient(e)s qui sont traité(e)s par glucocorticoïdes à hautes doses sur une longue durée.