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La stéatohépatite alcoolique associe une stéatose, une inflammation et une souffrance hépatocytaire. Dans les formes graves, ictère et insuffisance hépatique durent plusieurs semaines. Les formes plus lentes aboutissent à la constitution d'une cirrhose.
La stéatohépatite non alcoolique partage l'histologie et les mécanismes inflammatoires de la stéatohépatite alcoolique, à l'exception de la consommation d'alcool. Son évolution plus lente aboutit aussi à la constitution d'une cirrhose. Avant de réaliser la réalité de cette maladie, dont la fréquence augmente avec celle du syndrome métabolique, nous avons certainement porté abusivement le diagnostic de cirrhose alcoolique.
Le surpoids, l'insulinorésistance et le stress oxydatif, favorisé par la surcharge en fer sont en cause dans les stéatohépatites, tant alcooliques que non alcooliques.
Ludwig avait en 1980 déjà suggéré l'existence de stéatohépatites non alcooliques, associées aux Etats-Unis à l'obésité et au diabète.1 Mais très longtemps, en particulier en Europe et dans nos pays producteurs de bon vin, nous avons pensé qu'une consommation d'alcool, parfois occulte, pouvait en être la cause.
On parlait de lésions «pseudoalcooliques», jugées exceptionnelles, devant certaines stéatohépatites médicamenteuses à l'amiodarone 2 ou au tamoxifène,3 impossibles à distinguer par l'histologie, mais qu'il s'agissait de ne pas méprendre pour une hépatite alcoolique.
Puis la liste s'est allongée : bon nombre de médicaments qui interfèrent avec les fonctions mitochondriales et la bêta-oxydation des acides gras, les situations cliniques associées à une pullulation intestinale, la dénutrition et la nutrition parentérale sont des causes de stéatohépatites (revues dans 4 et dans le tableau 1). Puis l'épidémie d'obésité, de diabète et de syndrome métabolique (rappelé dans le tableau 2) a augmenté considérablement la prévalence de la stéatose hépatique et de la stéatohépatite aux Etats-Unis et bientôt en Europe.
Trois ordres de données cliniques sont alors venus bouleverser notre vision d'ensemble des stéatohépatites, alcooliques et non alcooliques :
1. Chez les patients qui boivent des quantités excessives d'alcool, l'obésité et le diabète sont des facteurs de risque de progression vers la cirrhose.5
2. Les cirrhoses dites «de cause indéterminée» surviennent chez des malades qui ont les facteurs de risque de stéatohépatite non alcoolique (les éléments du syndrome métabolique).6 On sait maintenant que la stéatose passait inaperçue parce qu'elle disparaît souvent au stade de cirrhose. Chez ces malades, la stéatohépatite non alcoolique récidive sur le greffon hépatique, indiquant bien qu'il s'agit d'une maladie de foie d'origine systémique.
3. Enfin, la stéatose est apparue comme un facteur d'accélération de plusieurs types de maladies chroniques du foie, d'étiologie virale comme l'hépatite C, ou génétique comme l'hémochromatose.
Les stéatopathies, alcooliques ou non alcooliques (Non Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD en anglais) comprennent les stéatoses simples et les stéatohépatites. Elles sont devenues la première cause de maladies chroniques du foie dans les pays industrialisés, ont la même définition histologique, des mécanismes physiopathologiques communs et sont causées en premier lieu par l'alcool et le syndrome métabolique (figure 1). Alors que leur traitement est différent selon que la cause est alcoolique ou non, il devient évident que beaucoup d'éléments de leur prise en charge sont, ou vont devenir, très proches.
La stéatose est définie par la présence de «gouttelettes» de triglycérides dans l'hépatocyte ; elle apparaît sous une forme macrovacuolaire et microvésiculaire (figure 2). Dans l'étude Dionysos fondée sur l'échographie hépatique, la prévalence de la stéatose était de 16% dans la population contrôle, de 46% chez les buveurs excessifs, de 76% chez les obèses, et de 94% chez les obèses buveurs.7 Les auteurs concluent que l'obésité est un facteur de stéatose plus important que la consommation d'alcool.
La stéatose (figure 2), qu'elle soit non alcoolique ou alcoolique, peut demeurer isolée mais peut aussi évoluer vers une stéatohépatite. Dans le cas d'une cause non alcoolique, le taux annuel de transition de la stéatose à la stéatohépatite est de l'ordre de 1%. Un âge de plus de 50 ans, un diabète, une activation des mécanismes pro-inflammatoires, par exemple lors d'une pullulation bactérienne intestinale, une variation rapide de poids ou une augmentation de la charge en fer sont souvent en cause dans cette transition. Dans le cas d'une maladie alcoolique, la transition est souvent expliquée par une augmentation récente de la consommation d'alcool. Mais en examinant les choses de plus près, il est fréquent de retrouver une des circonstances que nous venons de désigner comme cause de transition vers la stéatohépatite non alcoolique !
La stéatohépatite est définie histologiquement par l'association à la stéatose d'un infiltrat inflammatoire du lobule hépatique comportant des polynucléaires (figure 3) et d'une souffrance hépatocytaire à type de ballonisation. En revanche, la fibrose (souvent autour des sinusoïdes, voir figure 4) et les corps de Mallory peuvent être vus quelle que soit la cause de la stéatohépatite, mais ne sont pas indispensables au diagnostic.4
La stéatohépatite est associée à une fibrogenèse accrue et au risque de constitution d'une cirrhose. Dans le cas de la stéatohépatite non alcoolique, le degré de fibrose est d'autant plus grand que le nombre de critères du syndrome métabolique est plus élevé.8
Initialement décrite comme une hépatopathie chronique évoluant lentement, la stéatohépatite non alcoolique peut évoluer vers une insuffisance hépatique en moins de cinq ans.9,10
De façon générale, la stéatohépatite est cliniquement occulte, mal corrélée avec les lésions histologiques. Une asthénie, un vague inconfort de l'hypochondre droit, ou une baisse de l'état général sont parfois rapportés. Dans les formes graves de stéatohépatite alcoolique, il peut exister un ictère, un état fébrile et des signes d'insuffisance hépatique.
Il n'y a pas de test sanguin qui permette avec certitude de poser le diagnostic de stéatose, et a fortiori de stéatohépatite.11 Les transaminases parfois normales, peu élevées, excèdent rarement cinq fois la norme.4 Dans la phase initiale d'une stéatohépatite non alcoolique, on observe volontiers une élévation de l'ALAT. Un rapport ASAT/ALT supérieur à 1, souvent associé à la cause alcoolique de l'hépatopathie, se retrouve dans toute maladie chronique du foie au stade de fibrose extensive.
Une hyperferritinémie, (parfois associée à une élévation de la saturation de la transferrine) mise en évidence lors d'investigations d'une stéatohépatite, n'est habituellement pas en rapport avec une hémochromatose génétique mais traduit un état inflammatoire ou une réelle surcharge en fer (40% des cas).12 Le tableau 3 résume les anomalies biologiques observées lors de stéatohépatites.
Les méthodes d'imagerie non invasives peuvent mettre en évidence un aspect du parenchyme évoquant une stéatose, avec une sensibilité et une spécificité supérieure à 80%.4 Ces examens radiologiques ne permettent pas de détecter la présence d'une stéatose modérée (qui occupe moins de 30% du parenchyme), ni de mettre en évidence des lésions inflammatoires associées.11
La stéatose, qu'elle soit induite par l'alcool ou le syndrome métabolique, fragilise l'hépatocyte, mais n'induit qu'exceptionnellement une nécrose hépatocytaire. L'évolution vers une inflammation et une fibrose dépend de la présence de facteurs supplémentaires et de leur caractère soutenu ou non (multiple hit hypothesis). Ceux-ci sont liés à l'environnement (infections, toxiques) ou à l'hôte lui-même. Les deux principaux mécanismes communs aux stéatohépatites sont décrits ci-dessous.
Le développement d'une stéatohépatite survenant après la création d'un court-circuit digestif pour obésité est associé à une production augmentée de cytokines pro-inflammatoires dont fait partie le TNFa. Cette réaction inflammatoire fait intervenir une endotoxinémie liée à la pullulation bactérienne que favorise l'anse borgne. Le TNFa participe également à l'insulinorésistance, ce qui entretient le cercle vicieux formé par l'obésité, l'insulinorésistance et ce médiateur inflammatoire. Comme le tissu adipeux produit des cytokines, et en particulier du TNFa,13 on comprend mieux le développement possible de lésions inflammatoires et nécrotiques au sein d'un parenchyme stéatosique lors d'obésité. Dans cette situation, l'expression accrue du TNFa couplée à une diminution de la production d'adiponectine, une cytokine produite par l'adipocyte et s'opposant à l'insulinorésistance,13 accroît le risque de développer une stéatohépatite non alcoolique.
Le TNFa joue un rôle clé dans le développement de la maladie alcoolique du foie, et sa production, induite par l'excès d'alcool, fait intervenir l'endotoxine. Le taux sérique de TNFa augmente lors de stéatohépatite alcoolique, et une concentration élevée de sa forme soluble a une signification pronostique chez les patients traités par prednisone.14
L'alcool induit le cytochrome P450 qui entraîne un stress oxydatif et participe à l'atteinte hépatique. Dans la stéatohépatite non alcoolique, l'excès d'acides gras dans le foie stéatosique, l'activité accrue du CYP2E1, l'hyperglycémie, une surcharge en fer et une dysfonction mitochondriale (pouvant être majoré par une toxicité médicamenteuse) entretiennent ce stress oxydatif. L'activité du CYP2E1 (le même cytochrome induit par l'alcool !) est multipliée par trois chez les patients atteints d'obésité morbide et de stéatose. Le fer hépatique accélère la fibrogenèse lors de stéatohépatite non alcoolique 12 et affecte le pronostic vital dans la maladie alcoolique du foie.
Dans la stéatohépatite alcoolique et non alcoolique, les mitochondries hépatiques présentent des altérations morphologiques associées à un déficit énergétique pouvant favoriser une mort cellulaire dans une situation de stress.
Le diagnostic d'une stéatopathie non alcoolique nécessite l'exclusion des autres causes de maladie hépatique et en particulier l'abus d'alcool. L'interrogatoire doit permettre de chiffrer précisément la consommation d'alcool (une consommation équivaut à 10 g). Le seuil toléré pour qualifier la stéatopathie de non alcoolique est de 20 g par jour,4 mais pourrait être plus bas en raison de la vulnérabilité du foie stéatosique vis-à-vis d'un toxique comme l'alcool.
Le diagnostic du stade de fibrose repose actuellement sur la biopsie hépatique. Les tests sanguins non invasifs de fibrose manquent en général de spécificité hépatique. L'acide hyaluronique produit par les cellules de Ito augmente avec la fibrogenèse, mais peut être influencé par une infection ou un état inflammatoire extra-hépatique. Le temps de prothrombine, qui s'allonge dès l'apparition de septa fibreux dans le foie, a l'avantage d'être bon marché et facile à doser. L'acide hyaluronique et le temps de prothrombine ont une précision diagnostique qui avoisine 90% pour classer correctement le stade de fibrose dans une population de malades alcooliques.15 Dans le contexte de stéatopathie non alcoolique, un taux sanguin d'acide hyaluronique inférieur à 35 mg/l exclut une fibrose significative.16
La biopsie hépatique permet d'établir un diagnostic de certitude, sachant qu'environ 20% des patients avec ALAT anormale n'ont pas d'hépatopathie liée à la stéatose. Certains facteurs de risque de fibrose (décrits dans le tableau 4) aident à identifier les patients chez qui une biopsie de foie est indiquée. Lors de suspicion de stéatohépatite alcoolique dans une forme grave (définie par un score de Maddrey L 32), la biopsie hépatique apporte un diagnostic de certitude et évite la prescription inappropriée et dangereuse de stéroïdes chez des patients enclins à développer des infections.
Les stéatohépatites, alcooliques ou non alcooliques, sont devenues la première cause de maladies chroniques du foie dans les pays industrialisés. Elles ont pour cause l'abus d'alcool et le syndrome métabolique et partagent des mécanismes pathogéniques communs. Le caractère souvent asymptomatique de ces maladies justifie de pratiquer une biopsie hépatique, en particulier chez les patients à risque d'évoluer vers une fibrose.
Tant la prise en charge du syndrome métabolique que l'arrêt de la consommation alcoolique doivent faire partie du traitement des stéatohépatites.