Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07039.jsonl.gz/781

Le traitement actuel du carcinome hépatocellulaire (CHC) est multidisciplinaire. La transplantation hépatique confère aux patients cirrhotiques atteints d'un CHC les meilleures chances de survie, néanmoins son indication reste limitée. Pour les patients qui ne remplissent pas les critères de greffe hépatique, une chirurgie d'exérèse avec excision en marges saines ou un traitement ablatif percutané peuvent être curatifs. La survie à cinq ans atteint les 50% après un traitement à visée curative. Le choix du traitement doit prendre en considération l'état clinique du patient, la fonction hépatique et le stade clinique de son cancer. Un suivi régulier est nécessaire après traitement, car la récidive peut être traitée selon le même algorithme décisionnel. L'efficacité des traitements oncologiques adjuvants ou néo-adjuvants n'est pas prouvée.
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est souvent diagnostiqué tardivement. Les traitements pour les stades avancés sont rares et leurs résultats ne sont pas satisfaisants. Toutefois, l'amélioration des techniques permet de diagnostiquer le CHC à un stade précoce et accessible à de nouveaux traitements plus efficaces. L'attitude thérapeutique face au CHC a beaucoup évolué ces dernières années et englobe maintenant des modalités de traitement plus variées.
En Chine, en Asie du sud-est et en Afrique, l'incidence de la cirrhose hépatique avoisine les 150 pour 100 000 habitants. En Europe, l'incidence est de 1 Dans 85% à 90% des cas, le CHC se développe à partir d'un foie cirrhotique. Les facteurs principaux influençant la cirrhose hépatique et le CHC sont résumés dans la figure 1. Le CHC sur foie non cirrhotique a été mis en relation avec les adénomes hépatiques associés aux contraceptifs oraux ou aux androgènes.
Les mécanismes moléculaires de la carcinogenèse hépatique dans le cadre d'une cirrhose ne sont pas encore élucidés. Les virus de l'hépatite B et C sont impliqués de façon indirecte, par l'effet de l'inflammation chronique tissulaire 2 induite, et éventuellement directe, par les conséquences de l'infection hépatocytaire.
Actuellement, un CHC sur foie cirrhotique est rarement diagnostiqué par ses manifestations cliniques. En effet, l'existence notoire d'une cirrhose hépatique conduit le plus souvent à une surveillance par échographie et dosage d'a-fto-protéine tous les six mois. Lorsqu'ils sont présents, les symptômes les plus fréquents sont d'ordre général et aspécifiques : baisse de l'état général, pesanteur épigastrique, anorexie et/ou perte pondérale. Le développement d'une ascite, d'un ictère ou la palpation d'une masse hépatique peut trahir une maladie plus avancée. Quelquefois la présentation initiale est celle d'une rupture spontanée de la tumeur en péritoine libre avec un hémopéritoine. Plus rarement, une hémorragie digestive haute sur rupture de varices sophagiennes après thrombose portale conduit au diagnostic de CHC. Le pronostic vital étant lié à la détection précoce du CHC, les patients à risque bénéficient d'une surveillance régulière. En cas de doute sur la nature d'un nodule hépatique, la mesure de l'a-fto-protéine permet le diagnostic du CHC lorsqu'elle dépasse le seuil élevé de 400 ng/ml3. En effet, au-delà de ces valeurs, sa spécificité est de 90%. Une augmentation de la valeur basale de l'a-fto-protéine peut néanmoins être le premier indice de développement d'un CHC ou d'une récidive tumorale et mérite d'être investigué. Lorsque la lésion découverte à l'imagerie est douteuse et que le marqueur n'est que peu ou pas élevé, une ponction-biopsie de la lésion permet le diagnostic. Cette manuvre augmente cependant le risque de dissémination péritonéale.
L'ultrason hépatique est l'examen radiologique de choix pour le dépistage du CHC. L'objectif est de dépister des petites lésions (4
Le CT hélicoidal injecté triphasique permet de visualiser le parenchyme hépatique dans différentes phases de perfusion. Il ne doit pas être réalisé dans le cadre d'un dépistage mais est utile après la découverte d'une anomalie au dépistage ou dans le cadre d'un bilan pré-opératoire. Cette méthode permet la distinction entre les nodules régénératifs dont la vascularisation est plutôt portale et le CHC vascularisé primairement par un réseau artériel aux dépens de l'artère hépatique. De plus le CT-hélicoidal permet l'étude volumétrique des segments hépatiques et donc une meilleure planification opératoire 5 (figure 2).
L'IRM hépatique réalise un examen du parenchyme hépatique et des axes vasculaires en une étape. L'utilisation de chélates de gadolinium permet d'analyser la vascularisation des nodules dépistés. L'IRM est l'examen de choix pour caractériser un nodule et différencier un nodule de régénération d'un CHC 6 (figure 3).
L'évolution naturelle du CHC est mal connue et il n'existe pas de classification standardisée et internationale à valeur pronostique fiable. Il n'existe pas non plus de paramètres pronostiques standardisés autorisant une planification thérapeutique standardisée. Pourtant, l'amélioration récente des méthodes de détection du CHC sur foie cirrhotique en a amélioré significativement le pronostic. Parmi les classifications traditionnelles les plus utilisées, il existe la classification de Okuda, la classification TNM/UICC et la classification de la cirrhose hépatique selon Child-Pugh. Néanmoins, les scores CLIP ou BCLC semblent mieux appropriés.
Il s'agit d'une classification à points établie il y a plus de quinze ans. Sa valeur pronostique repose sur la fonction hépatique et la taille de la tumeur. Cette classification est utile à la stratification des patients en stade clinique avancé. Elle est moins adaptée aux patients atteints d'une petite tumeur. En général, les patients atteints d'un CHC classé Okuda III ont un très mauvais pronostic et ne sont plus inclus dans des protocoles d'étude clinique.7
Cette classification utilisée primairement par les oncologues ne considère que la morphologie tumorale. Son application en période préopératoire est imprécise en raison de la faible sensibilité des examens radiologiques à détecter une invasion lymphatique. La survie après résection est évaluée à 83% à trois ans pour les stades I, 70% à 75% pour les stades II, 45 à 50% pour les stades III et 10 à 25% pour les stades IV non-métastatiques.8
Le score CLIP a été développé dans le cadre d'études cliniques italiennes. Il inclut dans ses critères la fonction hépatique, la morphologie tumorale et la mesure de l'a-fto-protéine. Cette classification est facile à calculer et semble avoir une meilleure valeur pronostique que les scores mentionnés précédemment. La survie moyenne pour les patients classifiés CLIP 0, 1, 2, 3, 4, 5 et 6 est de 31, 27, 13, 8, 2, et 2 mois respectivement.9
La classification de Barcelone développée en 1999 par Llovet et coll. est la première classification qui permet une stratification suffisamment précise pour être utilisée dans la définition de l'attitude thérapeutique. Elle repose sur une analyse morphologique de la tumeur, sur la fonction hépatique et sur la qualité de vie du patient (PST ; performance status/ ECOG). Pour les stades O et A un traitement curatif peut être proposé, pour les stades B-D seule une attitude palliative peut être considérée.10
Dans une étude multicentrique française avec 761 patients, cinq facteurs pronostiques négatifs ont pu être identifiés, à savoir un index Karnowsky 50 mmol/l, une phosphatase alcaline à deux fois la norme, une a-foeto-protéine > 35 ng/ml et une obstruction-porte à l'imagerie radiologique.11
Cette classification ne considère que la gravité de la maladie cirrhotique sans tenir compte de la tumeur. Elle permet d'évaluer la fonction hépatocytaire de manière sommaire, mais fiable. Cette classification sert premièrement à sélectionner les patients qui ont une mauvaise réserve fonctionnelle hépatocytaire afin de les exclure d'un traitement d'exérèse. Seule la transplantation hépatique peut offrir à ces patients un traitement à visée curative. La survie à un et deux ans est de 100% et 80% respectivement pour les Child A, de 80% et 60% pour les Child B et de 45% et 35% pour les Child C.
Par traitements à visée curative, on entend une élimination complète du tissu tumoral. La transplantation hépatique offre en plus la possibilité de guérir la cirrhose hépatique dans le même temps opératoire. Grâce à l'amélioration des connaissances physiologiques et anatomiques du foie, une chirurgie d'exérèse hépatique peut également être proposée, avec une mortalité réduite et une morbidité acceptable. En outre, des traitements curatifs locaux sont disponibles. Ils reposent sur la destruction thermique ou chimique des tissus cancéreux (cryothérapie, radiofréquence, thermothérapie au laser, alcoolisation). Plus récemment, des traitements combinés sont proposés, associant résection hépatique au traitement local et éventuellement en combinaison avec une chimio-embolisation en radiologie interventionnelle. Le choix du traitement est orienté en fonction de la taille de la tumeur, de la fonction hépatique et de l'état général du patient selon un algorithme complexe. Ces décisions sont multidisciplinaires et réunissent chirurgiens, radiologues interventionnels et hépatologues. On privilégiera la transplantation, par exemple, chez le patient cirrhotique jeune et porteur d'un petit CHC découvert dans le cadre d'une surveillance. Le patient âgé porteur d'une tumeur dans un foie cirrhotique mais compensé serait en principe candidat à une exérèse chirurgicale. En revanche, le même patient porteur d'une tumeur réduite mais centrale sera traitée par ablation percutanée Les raisons du choix de ces stratégies différentes sont exposées plus loin.
La transplantation hépatique pour les petits CHCs génère d'excellents résultats avec une survie de > 70% à cinq ans et de > 60% à dix ans.12 Comme mentionné précédemment, l'intervention réalise dans le même temps l'ablation de la tumeur, même si celle-ci est multicentrique, et la guérison de la cirrhose. Elle prévient ainsi en partie la récidive tumorale. La mortalité peropératoire est de 12 Cette modalité thérapeutique se heurte également au manque d'organes disponibles et au danger d'une progression tumorale alors que le patient est sur liste d'attente. Des traitements ablatifs ou de chimio-embolisations sont actuellement en cours d'évaluation pour la période d'attente de greffe (Swiss Association for the Study of the Liver (SASL) study # 19). Le traitement immunosuppresseur majore le risque infectieux, et ses conséquences sur la dissémination et la biologie des cellules tumorales ne sont pas connues. A cela s'ajoutent des facteurs éthiques et sociaux : faut-il transplanter en priorité un patient atteint d'un CHC alors que d'autres patients sans cancer sont en attente de greffe ? Grossièrement, une transplantation hépatique sera proposée à un patient jeune avec une petite tumeur et une cirrhose avancée. La transplantation à donneur vivant pour CHC pourrait offrir un espoir au nombre élevé de patients contraints de quitter les listes de transplantation en raison d'une progression de la maladie. Les résultats sont identiques à ceux des donneurs cadavériques. Il faut néanmoins évoquer la morbidité élevée, la mortalité non nulle et la baisse de qualité de vie du donneur. Pour ces raisons, la transplantation à donneur vivant dans le traitement du CHC reste actuellement très controversée sur le plan éthique.
Pour les patients ne remplissant pas les critères de la transplantation, la chirurgie d'exérèse est une alternative possible pour autant que la taille et la localisation de la lésion le permettent. Leur prise en charge reste complexe. En effet, la résection hépatique sur foie cirrhotique peut s'avérer dangereuse. En réalité, la résection n'est proposée qu'à environ 20% des patients. En cas de cirrhose avancée, la résection de parenchyme sain doit être minimale et ne concerne habituellement que les tumeurs de taille réduite et/ou les tumeurs périphériques. La présence d'ascite ou d'invasion vasculaire représente une contre indication relative. La présence de métastases hématogènes ou lymphogènes, la présence d'ictère, d'une thrombose-porte sur infiltration tumorale ou d'une insuffisance hépatique avec atrophie parenchymateuse sont pour la plupart des cas de contre indications absolues à la chirurgie. De manière générale, deux segments d'un foie sain suffisent à assurer la fonction hépatique. Un foie cirrhotique bien compensé ne peut en revanche tolérer qu'une résection équivalente à deux segments hépatiques fonctionnels. Un patient cirrhotique avec une grosse tumeur dans le foie droit tolérera donc mieux une hépatectomie droite que celui qui a une petite tumeur nécessitant la même résection. Dans le premier cas, la résection emporte surtout de la tumeur (donc du parenchyme non fonctionnel), tandis que dans le second, la résection concerne surtout du parenchyme non tumoral (donc au moins en partie fonctionnel). L'exérèse hépatique, même en tissu tumoral, peut être combinée avec un traitement ablatif locorégional.13 Un traitement néo-adjuvant peut être nécessaire (embolisation-porte avec hypertrophie hépatique du côté préservé). Des études randomisées seront nécessaires à l'avenir pour valider un tel concept. La survie à long terme après résection d'un CHC sur foie cirrhotique est d'environ 30% à 50% après cinq ans et le risque de récidive est de 35%. La mortalité hospitalière est de moins de 8% dans les grands centres spécialisés.14,15 Néanmoins ces résultats sont les fruits d'une sélection rigoureuse des patients pour la chirurgie en fonction du nombre de lésions hépatiques, de leur taille, de leur localisation, de leur éventuelle extension à la vascularisation hépatique et du volume du foie restant. Pour les CHCs sur foie non-cirrhotique, la survie à cinq ans est actuellement proche de 40%, essentiellement en raison du diagnostic tardif, lorsque la tumeur devient symptomatique (fièvre, douleur, ou rupture spontanée). La chirurgie d'exérèse peut dans ce cas être plus généreuse puisque le parenchyme restant est sain. La mortalité postopératoire pour les exérèses majeures avoisine les 3%.
Par ablation locale, on entend la destruction thermique ou chimique du CHC par l'application d'une électrode/ aiguille sous contrôle radiologique (US, CT, US per-OP). En général, ces techniques sont réalisables sous sédation ou peuvent être combinées à une chirurgie d'exérèse en peropératoire. La plus grande expérience accumulée concerne l'injection intra-lésionelle d'éthanol (percutaneous ethanol injection, PEI) et la destruction par radiofréquence (radiofrequency thermal ablation, RFTA). Les avantages sont une intervention minimalement invasive, un coût relativement faible, et un taux réduit de complications majeures (4% par traitement). Ces complications incluent l'hémorragie, l'abcès hépatique, la dissémination tumorale. L'alcoolisation percutanée est utilisée en général pour les tumeurs de petites tailles (15 toutes techniques confondues. Dans une étude unicentrique portant sur 1238 patients, les meilleurs résultats sont obtenus sur les patients avec moins de trois nodules de moins de 3 cm traités par PEI. Les résultats de la destruction par RFTA sont similaires. La limite du traitement local est en général une taille lésionelle de plus de 5 cm.16,17
Seuls 20% des patients bénéficient d'une résection à visée curative. Pour augmenter les chances de guérison des autres patients, des combinaisons de traitements incluant embolisation-porte, chimio-embolisation, résection chirurgicale et traitements locaux sont évaluées. De manière générale, la chimio-embolisation néoadjuvante reste controversée et ne repose que sur une étude japonaise où une réduction tumorale a pu être obtenue chez la moitié des patients au prix d'un taux de complications élevé (54%) et d'une survie inchangée. L'embolisation-porte induit une hypertrophie hépatique controlatérale. Elle est proposée si la résection hépatique planifiée comporte plus de trois segments. Les résultats à long terme sont favorables. L'embolisation elle-même ne semble pas précipiter l'insuffisance hépatique.
La chimiothérapie systémique n'a pas de place dans le traitement du CHC, pour l'instant, en raison de résultats médiocres associés à une toxicité importante. En effet, les protocoles de chimiothérapie avec un taux de réponse de plus de 20% sont anecdotiques. Récemment les résultats d'une chimiothérapie palliative combinant du cisplatine, de l'interféron-a, de la doxorubicine et du 5-FU ont été publiés, avec un taux de réponse clinique de 20% sans amélioration de la survie par rapport au traitement conservateur simple.20 Le tamoxifène ne peut raisonnablement plus être recommandé dans le traitement palliatif du CHC. Une concentration plus importante d'agent chimiothérapeutique peut être obtenue par application transartérielle, combinée avec une embolisation au Lipiodol ou au Gelfoam. Ces traitements permettent occasionnellement une résection hépatique en cas de réponse favorable. Toutefois les survies à un et deux ans sont évaluées à 62% et 41% respectivement. Une méta-analyse récente des résultats de la chimioembolisation ne démontre un bénéfice de survie que pour les patients Child-Pugh A avec une infiltration tumorale inférieure à 50% du volume hépatique.18 Pour les malades Child B, le bénéfice est plus discutable et peut s'avérer dangereux. Divers protocoles évaluant de nouvelles molécules antiangiogéniques, des inhibiteurs de facteurs de croissance spécifiques ou non spécifiques sont en cours. Ces nouvelles substances amélioreront peut-être les résultats des traitements systémiques ou intra-artériels dans un futur proche. A plus long terme, la thérapie génique pourrait constituer une nouvelle voie thérapeutique dans le traitement du CHC.19
Pour le médecin, il convient donc d'identifier et de caractériser le patient et sa maladie afin de lui proposer le traitement adéquat. Les facteurs décisionnels essentiels sont : le stade tumoral, la fonction hépatique et l'état général du patient. La fonction hépatique est évaluée selon la classification de Child-Pugh. La quantité de parenchyme restant peut être évaluée par imagerie radiologique sur des reconstructions 3D. L'âge, l'état général du patient et ses comorbidités sont également pris en considération dans le choix d'une stratégie thérapeutique, curative ou palliative. Un algorithme simplifié (figure 4) peut être utile à l'orientation initiale du traitement. Hors indication à la transplantation, le traitement curatif est orienté en tenant compte de la fonction hépatique selon la classification Child-Pugh. En général, les patients atteints d'une cirrhose Child-Pugh A bénéficieront d'un traitement par résection chirurgicale et/ou par radiofréquence. Cette dernière sera favorisée pour les CHCs accessibles de
Les récidives de CHC sur foie cirrhotique ont mauvais pronostic et sont fréquentes. Pour 80% des patients avec récidive, celle-ci sera intrahépatique et pourra être traitée selon le même algorithme qu'une lésion primaire. La survie à cinq ans en cas de récidive n'excède actuellement pas les 40%.
Les traitements actuels du CHC sont multiples. Ils varient selon le stade de la maladie, l'atteinte hépatique de base et l'état du malade. La prise en charge est dans tous les cas multidisciplinaire. Pour les foies cirrhotiques, une transplantation hépatique doit être évaluée précocement. En cas de non qualification pour la transplantation, les patients seront discutés et triés en milieu multidisciplinaire selon un algorithme qui prend en considération le stade clinique du CHC, la fonction hépatocytaire actuelle et l'état général. La chirurgie d'exérèse et l'ablation thermique percutanée sont les traitements curatifs de première intention. En cas de récidive tumorale, une chirurgie d'exérèse sera également proposée en première intention si la fonction hépatique le permet. La chirurgie d'exérèse sera favorisée sur foie sain. Dans tous les cas, les patients opérés d'un CHC ou atteints d'une cirrhose hépatique doivent être suivis régulièrement avec mesure de l'a-fto-protéine et des sonographies hépatiques. En effet, plus le CHC est détecté tôt, meilleure est la survie.