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Malattia
L'aspartilglucosaminuria, spesso indicata come AGU, è una rara malattia genetica autosomica recessiva che si traduce in un'incapacità del corpo di scomporre grassi, proteine e zuccheri. Questo processo è necessario per un adeguato sviluppo mentale e fisico.
I bambini AGU nascono sani e felici. Sviluppano e apprendono le abilità normalmente. Man mano che la malattia progredisce e le scorie si accumulano nel loro corpo, tra i 2 ei 5 anni iniziano a comparire i primi segni della malattia.
L'aspettativa di vita va dai 25 ai 35 anni. I giovani adulti in genere muoiono per infezioni. Prima della morte, l'AGU causa disabilità intellettiva che peggiora progressivamente nell'adolescenza. La maggior parte delle persone con questo disturbo perde gran parte del discorso che ha imparato e gli adulti colpiti di solito hanno solo poche parole nel loro vocabolario. Gli adulti con AGU possono sviluppare convulsioni o problemi di movimento. Attualmente non esiste un trattamento approvato per AGU.
La maggior parte dei segnalati Valigie AGU si trovano in Finlandia. Nel 2012, sono stati segnalati circa 260 casi di AGU in Finlandia, dove la popolazione totale è di circa cinque milioni. Uno su 18.500 i bambini sono nati con AGU in Finlandia e 1 persona su 81 in Finlandia sono portatori di AGU.
L'incidenza di AGU al di fuori della Finlandia è sconosciuta. Le segnalazioni dei casi documentati provenivano da diversi paesi del mondo e attualmente rappresentano circa 50 casi descritti.
Fatti scientifici
L'aspartilglucosaminuria, spesso indicata come AGU, è una malattia genetica rara, autosomica recessiva, appartenente a un gruppo di malattie da accumulo lisosomiale. I lisosomi sono compartimenti cellulari che contengono enzimi responsabili della scomposizione finale (cellulare) di grassi, proteine e zuccheri. Questo processo è necessario per un adeguato sviluppo mentale e fisico.
La base per la presentazione della malattia è la mancanza di un enzima cellulare che scompone gli zuccheri a lungo attaccati alle proteine (glucoproteine). Queste proteine sono più abbondanti nei tessuti del corpo e negli organi principali, come il fegato, la milza, la tiroide e il cervello. Quando l'enzima non funziona o non funziona correttamente, gli zuccheri non vengono scomposti nelle cellule, causando il loro accumulo in eccesso nei tessuti del corpo e una maggiore escrezione nelle urine. Il processo è graduale, danneggia i tessuti e gli organi, distrugge progressivamente le cellule e porta alla morte. Con il progredire della malattia, i pazienti in genere diventano gravemente handicappati mentalmente e fisicamente prima di morire nella terza o quarta decade di vita.
L'AGU è causata dalle mutazioni del gene Aspartylglucosamidase (AGA). La maggior parte delle informazioni mediche riportate su AGU derivano dall'osservazione di pazienti finlandesi, che rappresentano una mutazione genetica. Più di 30 diverse mutazioni del gene AGA sono state segnalate in pazienti di discendenza non finlandese e ogni anno ne vengono scoperte di più. I pazienti con mutazioni diverse potrebbero avere segni diversi o più lievi / più profondi.
AGA: enzima
Funzione normale dell'enzima aspartilglucosaminidasi (AGA):
La sua funzione è proteolitica, degradando la glicoproteina tramite deglicosilazione idrolitica. Formalmente classificato come idrolasi (EC <ip-pii>), è un membro di una famiglia chiamata idrolasi Ntn (nucleofile N-terminale). Questi enzimi sono caratterizzati dalla codificazione come una grande pre-proteina e vengono scissi post-traduzionalmente dall'autoproteolisi per creare subunità α e β e un nuovo amminoacido N-terminale. L'enzima eterotetramericano AGA ha due siti attivi, costituiti da una treonina N-terminale della catena β conservata essenziale all'interno di un sito attivo di profilo conico profondo. L'enzima è nuovo in quanto richiede che sia il gruppo α-ammino che il gruppo α-carbossilico del residuo amminoacidico sostituito siano liberi. Inoltre, lo stesso residuo Thr è coinvolto sia nella genesi dell'enzima attivo, sia nella funzione catalitica del sito attivo.
Mutazione del gene AGA:
È stato scoperto che oltre 30 mutazioni nel gene AGA causano aspartilglucosaminuria.
La maggior parte di queste mutazioni modifica un amminoacido nell'aspartilglucosaminidasi. Una mutazione, trovato in 98% di persone con questa condizione in Finlandia, sostituisce l'aminoacido cisteina con l'aminoacido serina nella posizione 163 dell'enzima (scritto come Cys163Ser o C163S). Molte mutazioni, inclusa C163S, interrompono il corretto ripiegamento dell'enzima, determinando un enzima AGA che non può abbattere efficacemente le glicoproteine. Un accumulo di glicoproteine sembra influenzare particolarmente le cellule nervose nel cervello; la perdita di queste cellule provoca un progressivo declino del funzionamento mentale e degli altri segni e sintomi della malattia.