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Entsprechend der Krebslokalisation (Kolon, Rektum) wird der Tumor entsprechend dem Ausgangsstadium behandelt. Im Stadium I und II des Kolonkarzinoms wird eine Operation durchgeführt und der krebstragende Dickdarmteil vollständig entfernt. Bei fehlendem Nachweis von Lymphknotenmetastasen wird in der Regel nur in Risikofällen eine vorsorgende (adjuvante) Chemotherapie durchgeführt. Bei vorhandenen Lymphknotenablegern wird dem Patienten unabhängig vom Alter die Durchführung einer vorsorgenden Chemotherapie zur Reduktion des Rückfallrisikos empfohlen. Im Stadium IV wird der Primärtumor operiert, gelegentlich ist es möglich, einzelne Fernmetastasen in Leber oder Lunge operativ zu entfernen. Vielfach aber ist die Erkrankung in fortgeschrittenem Stadium nicht mehr heilbar. Zur Lebensqualitätserhaltung und Verlängerung des Gesamtüberlebens wird eine palliative Chemotherapie, oft in Kombination mit monoklonalen Antikörpern, durchgeführt.
Beim Mastdarmkrebs (Rektumkarzinom) werden aufgrund der anatomischen Lage des Krebses im kleinen Becken andere Therapieentscheidungen gefällt. Ist der Tumor durch die Darmwand durchgewachsen oder sind bereits Lymphknotenmetastasen um den Mastdarmvorhanden vorhanden, werden präoperativ kombinierte Behandlungen aus Bestrahlung und Chemotherapie angewandt, um das Tumorgewebe vor der geplanten Operation so weit wie möglich zu verkleinern.
Kommt es nach der Erstbehandlung trotzdem zu einem Rückfall, lokal oder zu Metastasen in anderen Organen, sind Chemotherapien oder Bestrahlungen nötig. Chemotherapien werden heute häufig mit monoklonalen Antikörpern kombiniert. Sie können die Ansprechrate erhöhen und das mittlere Überleben der Patienten bei guter Lebensqualität verlängern. Die Prognose des Dickdarm- und Enddarm-Krebses ist direkt abhängig vom Tumorstadium bei der Entdeckung. Sind anlässlich der Erstoperation Lymphknotenmetastasen nachweisbar, tragen die Patienten bereits ein deutlich erhöhtes Rückfallrisiko.