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14.08.08 Enzym einer bakteriellen Antibiotika-Synthese untersucht
Ein Sandwich zu vielfältigem Gebrauch: Thioesterase-Enzym ermöglicht reibungslose Antibiotkasynthese
Marburger Biochemiker haben gemeinsam mit Kollegen die dreidimensionale Gestalt eines Enzyms aufgeklärt, das Bakterien zur Herstellung von Antibiotika und Fungiziden benötigen. Die Thioesterase-II besitzt ein leicht zugängliches aktives Zentrum, wodurch sie mit einer Vielfalt anderer Strukturen interagieren kann.
Die Surfactin-Thioesterase-II (links oben) und ihr
Reaktionspartner, die T-Domäne (links unten) wirken zusammen (rechts).
Quelle: Philipps-Universität Marburg/AG Marahiel
Seit der Entdeckung des Penizillins in den 1920er Jahren versuchen Wissenschaftler unaufhörlich, weitere Antibiotika aus Mikroorganismen zu isolieren - zumeist aus Pilzen oder Bakterien. Da viele krankheitserregende Bakterienstämme zunehmend Resistenzen ausbilden gegen die bekannten und zugelassenen Antibiotika, kommt der Suche nach neuen, geeigneten Substanzen mit antibakterieller Wirkung heute hohe Bedeutung zu. Allerdings ist das Auffinden bisher unbekannter Mikroorganismen, die solche Substanzen synthetisieren, nur ein möglicher Weg, um neuer Antibiotika habhaft zu werden. Ein anderer Weg ist, benötigte Antibiotika direkt herzustellen. Dazu muss man allerdings wissen, wie diese molekular aufgebaut sind und wie sie funktionieren - mithin auch, wie sich ihr molekularer Aufbau verändern lässt. In der Praxis hat dieser Ansatz bisher nur sehr begrenzten Erfolg gehabt. Dies liegt daran, dass man nicht genau weiß, wie das Zusammenspiel der einzelnen Module während der Synthese funktioniert.
Bakterien nutzen spezielle Enzymkomplexe, um Peptide zu synthetisieren, das sind kurze Aminosäureketten mit mannigfaltiger biologischer Aktivität. Zu den Enzymkomplexen gehören zwei Typen von Thioesterasen, die sich strukturell ähneln, aber unterschiedliche Funktionen erfüllen. Die Thioesterase-II ist dafür verantwortlich, einen an der Synthese beteiligten Kofaktor wiederherzustellen, wenn er eine falsche Seitengruppe trägt, was vermutlich bei vier von fünf Molekülen der Fall ist. Die Bedeutung der Thioesterase-II wird deutlich, wenn man das zugrunde liegende Gen ausschaltet: Die Ausbeute der Peptidsynthese vermindert sich dadurch um 84 Prozent.
Die Wissenschaftler um Professor Dr. Mohamed A. Marahiel von der Philipps-Universität und seinen Frankfurter Kollegen Professor Dr. Volker Dötsch beschreiben nun mit Hilfe der NMR-Spektroskopie die dreidimensionale Struktur des Reparaturenzyms. Auffällig sind die markanten Unterschiede zu der ansonsten sehr ähnlichen Thioesterase vom Typ I, die sich auf die andersartigen Funktionen zurückführen lassen. Die Biochemiker zeigen, dass die von ihnen untersuchte Thioesterase-II in zwei verschiedenen Konformationen vorliegt. Nur eine davon interagiert mit derjenigen Untereinheit des Enzymkomplexes, an die der fehlerhafte Kofaktor gebunden ist, der T-Domäne.
Die Autoren vermuten, dass es sich bei den beiden Konformationen um einen offenen und einen geschlossenen Zustand der Thioesterase-II handelt. Dabei ist das aktive Zentrum des Enzyms in eine flache Grube eingebettet. Dem vorgeschlagenen Modell zufolge befindet sich der Kofaktor eingekeilt zwischen Thioesterase-II und T-Domäne, wie bei einem Sandwich. "Die Form folgt der Funktion", erläutert Mitverfasser Marahiel: Das vergleichsweise frei zugängliche aktive Zentrum "ermöglicht eine eher unspezifische, aber unverzichtbare Reparaturfunktion."
Quelle:
Structural basis for the selectivity of the external thioesterase of the surfactin synthetase
A. Koglin, et. al., Nature 2008, DOI: 10.1038/nature07161
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Enzym einer bakteriellen Antibiotika-Synthese
untersucht
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2008aug/thioesterase.shtm)
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