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Le diabète de type 2 est associé à une augmentation du risque de fracture. Les suppléments de calcium restent au centre d’une polémique «cardio-vasculaire». Des recommandations suisses, émanant de la Commission fédérale de l’alimentation, sont disponibles pour l’apport de vitamine D. Le zolédronate présente un effet rémanent prolongé d’inhibition de la résorption osseuse. A cinq ans de traitement par dénosumab, l’incidence des fractures reste basse. Les fractures fémorales atypiques, associées au traitement de bisphosphonates, ont été évaluées à l’Hôpital universitaire de Genève.
Les données épidémiologiques rapportent une augmentation du risque de fracture chez les patients âgés avec un diabète de type 2 par rapport à des patients non diabétiques de même âge. L’augmentation du risque relatif de fracture de hanche est de 1,7 (IC 95% : 1,3-2,2), plus modeste pour l’ensemble des fractures cliniques de 1,2 (IC 95% : 1,0-1,5).1 Pourtant, les valeurs de densité minérale osseuse sont en général rapportées comme plus hautes et souvent normales, chez les patients avec un diabète de type 2 que chez des non-diabétiques, l’indice de masse corporelle élevé étant considéré comme un important facteur contributif.2 Certes, le risque de chute est plus important chez le patient diabétique pour de multiples raisons (neuropathie périphérique, troubles de la vue, diminution de la force musculaire...).3 Néanmoins, même lorsque les résultats sont contrôlés pour le risque de chute, le diabète reste associé de façon indépendante à l’augmentation du risque de fracture. De ce fait, dans le diabète, la plus grande fréquence des chutes n’explique pas totalement le risque plus élevé de fracture.4 D’autre part et à l’évidence, mesurer la densité minérale osseuse ne permet pas d’évaluer de façon fiable le risque de fracture dans cette population diabétique.5 L’augmentation paradoxale du risque de fracture, en dépit de valeurs densitométriques satisfaisantes, relèverait d’une atteinte osseuse qualitative (glycosylation précoce et excessive des molécules collagéniques ?) qui pourrait compromettre la résistance mécanique des pièces squelettiques. Quoi qu’il en soit, dans ce contexte particulier et pour les raisons développées ci-dessus, l’outil FRAX est pris en défaut pour l’évaluation de la probabilité de fractures chez le diabétique et ne paraît pas, dans sa formulation actuelle, pouvoir être utilisé comme un outil de prédiction et donc de décision thérapeutique. Il conviendrait de pouvoir ajouter comme facteur de risque indépendant de fracture, le diabète à l’algorithme FRAX. Malheureusement, les données épidémiologiques nécessaires ne sont pas disponibles à ce jour.
Un apport de 800 à 1200 mg de calcium par jour (alimentaire et suppléments) est recommandé en prévention et en traitement de l’ostéoporose. Il y a une année, nous avions rapporté les résultats de la publication de la deuxième méta-analyse élargie du groupe de Bolland dans la polémique des effets cardio-vasculaires potentiellement défavorables des suppléments de calcium avec, en particulier, une augmentation du risque d’infarctus du myocarde.6 En 2012, ont été publiées les données issues d’une cohorte allemande de presque 24 000 participants, initialement sans pathologie cardio-vasculaire significative, âgés à l’entrée dans l’étude de 35 à 64 ans, puis suivis pendant en moyenne onze ans avec une évaluation des apports calciques de l’alimentation, des produits laitiers et des suppléments pharmacologiques. Pendant le suivi, 267 décès d’origine cardio-vasculaire, 354 infarctus du myocarde et 260 accidents vasculaires cérébraux (AVC) ont été recensés. Un apport alimentaire moyen de 800 mg quotidiens de calcium, dont la moitié venant des produits laitiers, est associé à une réduction du risque d’infarctus du myocarde par rapport aux individus avec l’apport calcique le plus bas (HR = 0,69 ; IC 95% : 0,5-0,94). En revanche, cette tendance favorable ne se retrouve pas chez ceux dont l’apport calcique était supérieur, de l’ordre de 1100 mg par jour, dont les deux tiers venant des produits laitiers. Aucune association entre apport calcique et mortalité cardio-vasculaire ou AVC n’a été mise en évidence. Par ailleurs, en comparaison avec les individus ne prenant aucun supplément, une augmentation significative du risque d’infarctus du myocarde (HR = 1,86 ; IC 95% : 1,17-2,96 et HR = 2,39 ; IC 95% : 1,12-5,12 respectivement) a été rapportée chez les utilisateurs de suppléments (calcium et vitamines) et, de façon encore plus marquée, chez ceux ne prenant que des suppléments de calcium. Les auteurs concluent qu’une augmentation des apports calciques alimentaires (au-delà de 800 mg par jour en moyenne) n’apporte pas de bénéfice cardio-vasculaire mais pas non plus de risque.7
L’intérêt majeur suscité récemment par la vitamine D et l’ubiquité de ses effets donnent lieu à de multiples recommandations émanant de différentes spécialités médicales. Dans une volonté d’information et de standardisation des procédures, la Commission fédérale de l’alimentation a mandaté un groupe d’experts pour faire l’état des lieux et émettre des recommandations pour la Suisse. La synthèse de ce travail, approuvée par la Commission fédérale en novembre 2011, est accessible et peut être consultée à l’adresse suivante : www.bag.admin.ch/themen/ernaehrung_bewegung/ 05207/13246/index.html?lang=fr.
Il s’agit d’un document de 95 pages qui fait le point sur les aspects suivants de la vitamine D : son métabolisme, la prophylaxie recommandée pendant la grossesse, son utilisation en pédiatrie, ses effets osseux, musculaires et les autres (cancers, immunité, maladies chroniques et mortalité), ainsi que sa synthèse cutanée sous l’effet des rayons ultra-violets du soleil.8
Une version synthétique de quatre pages a été récemment publiée dans le Swiss Medical Forum, dont nous rapportons les éléments principaux.9
En Suisse, à l’image de ce qui est rapporté dans le reste de l’Europe, environ la moitié de la population a une concentration sérique de 25-(OH)vitamine D inférieure à 50 nmol/l, et seulement 30% se situent au-dessus de 75 nmol/l. Et pourtant, il convient d’être au-dessus de 50 nmol/l pour assurer la santé osseuse des adultes et la santé musculaire des personnes âgées. Qui plus est, le groupe d’experts recommande, sur la base des données de la littérature, une valeur cible au-dessus de 75 nmol/l et l’ingestion d’au moins 800 unités de vitamine D par jour pour une réduction optimale du risque de chute (environ 20%) et de fracture du col du fémur (environ 20%) chez les patients à risque (tableau 1). En l’absence de grandes études cliniques prospectives et contrôlées, il convient néanmoins de suggérer des effets bénéfiques de la vitamine D dans des domaines aussi divers que le contrôle de la tension artérielle, la survenue d’infarctus du myocarde, le cancer colorectal, les infections des voies respiratoires hautes, la tuberculose, la sclérose en plaques ou le diabète. Entre les taux de 50 et 75 nmol/l, la mortalité et le risque de fragilité semblent même être réduits. Des taux de vitamine D < 50 nmol/l sont associés à une mortalité accrue, de même que des concentrations > 220 nmol/l. De grandes études cliniques prospectives sont en cours et devraient permettre de confirmer ou d’infirmer ces résultats issus d’études épidémiologiques (études VITAL aux Etats-Unis et DO-HEALTH en Europe).
Le dosage utile est celui de la 25-(OH)-vitamine D qui est un reflet des stocks. Le dosage de son métabolite actif, le 1,25-di-OH vitamine D ou calcitriol n’est pas approprié pour connaître le status en vitamine D. Cette évaluation doit être envisagée chez les personnes à haut risque de carence. Les facteurs associés à un risque accru de carence sont listés dans le tableau 2. Le coût d’un dosage de la 25-(OH)-vitamine D est d’environ CHF 60.– et celui d’un supplément quotidien de 800 UI est de CHF 20.– par an.
Les UVB présents dans le rayonnement solaire représentent la source prépondérante de vitamine D par synthèse cutanée. Mais d’une part, entre l’automne et le printemps, le rayonnement solaire est insuffisant pour assurer une synthèse suffisante de vitamine D et d’autre part, en été, son intensité est néfaste pour la peau (vieillissement et cancers cutanés). Par ailleurs, la demi-vie de la vitamine D est de trois à six semaines, de ce fait le pic estival de la 25-(OH)- vitamine D baisse rapidement dès le mois d’octobre. Enfin, la capacité cutanée de synthèse de la vitamine D baisse avec l’âge, et les produits solaires utilisés pour la protection de la peau en entravent la synthèse.
Les recommandations suisses d’apport oral de vitamine D sont rassemblées sur le tableau 3. Elles visent l’obtention d’une concentration sérique d’au moins 50 nmol/l. Le comité d’experts recommande un apport de 800 UI de vitamine D par jour dès 60 ans et de maintenir cet apport en continu sur toute l’année chez les personnes plus âgées, dont les performances de synthèse cutanée sont diminuées. Les formulations de vitamine D disponibles dans les pharmacies en Suisse pour les suppléments par voie orale sont présentées dans le tableau 4.
Les sources alimentaires naturelles de vitamine D sont limitées. Ce sont les poissons gras tels que le saumon, la sardine, le maquereau et la célèbre huile de foie de morue. Les apports alimentaires proviennent essentiellement d’aliments enrichis en vitamine D, mais souvent en faible quantité pour des raisons légales.
La demi-vie relativement longue de la vitamine D (trois à six semaines) permet une administration intermittente des suppléments, à des doses équivalentes aux doses quotidiennes (800 à 1000 UI), mais multipliées par 7 (5600 à 7000 UI) pour une prise hebdomadaire ou par 30 (24 000 à 30 000 UI) pour une prise mensuelle. En revanche, tant l’administration tous les quatre mois que les mégadoses annuelles de 300 000 à 500 000 UI ne sont pas recommandées. Néanmoins, une dose unique de charge de 300 000 UI, par voie orale ou intramusculaire, peut être envisagée pour corriger rapidement une carence sévère avant relais par des doses orales intermittentes quotidiennes, hebdomadaires ou mensuelles.
Les bisphosphonates restent des outils précieux car efficaces pour réduire l’incidence des fractures ostéoporotiques, entre autres. Cette famille thérapeutique pourrait s’enrichir prochainement d’une autre molécule avec prise orale mensuelle. Le risédronate (Actonel), primairement utilisé à la dose de 5 mg par jour, puis 35 mg par semaine, a donné lieu à une étude avec une prise mensuelle de 150 mg. Des femmes avec une ostéoporose postménopausique ont reçu pendant deux ans, en double aveugle, du risédronate, soit à la dose de 5 mg par jour (n = 642), soit 150 mg par mois (n = 650). Au terme de l’étude, complétée à 77,6% dans le groupe avec prise active quotidienne et à 78,9% dans celui avec prise active mensuelle, la densité minérale osseuse a augmenté, au site lombaire, respectivement de 3,9 et 4,2% dans chaque bras thérapeutique. La non-infériorité de la prise mensuelle versus quotidienne est également rapportée, aussi bien pour le gain de densité minérale osseuse de la hanche (aussi bien le col fémoral, que le grand trochanter ou la hanche totale) que pour la diminution des marqueurs biochimiques du remodelage osseux. La survenue de fractures, tant vertébrales que non vertébrales, était similaire dans les deux groupes au même titre que les autres effets secondaires, en particulier œso-gastriques. Ces résultats font conclure aux auteurs que la prise mensuelle de 150 mg de risédronate présente la même efficacité et tolérabilité que 5 mg par jour.10
Des informations d’un grand intérêt sont apportées par la publication des résultats de l’extension de trois ans de l’étude Horizon-PFT initiale, également d’une durée de trois ans (étude pivot sur l’administration du zolédronate en perfusion intraveineuse annuelle pour la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique).11 Pendant les trois premières années, les patientes avec une ostéoporose postménopausique ont reçu soit une perfusion annuelle de 5 mg de zolédronate (Aclasta), soit un placebo, permettant de rapporter une réduction significative du risque de fracture dans le groupe traité. Dans l’étude d’extension, les 1233 participantes qui avaient appartenu au groupe traité par le bisphosphonate, ont été randomisées entre deux bras, pour recevoir trois perfusions annuelles supplémentaires, soit de zolédronate, soit d’un placebo. Ainsi étaient comparées au terme de cette étude d’extension, des patientes traitées en continu pendant six ans par des perfusions annuelles de zolédronate (Z6), ou seulement pendant les trois premières années (Z3P3). Le critère de jugement primaire de l’étude d’extension était la densité minérale osseuse du col fémoral sans changement dans le groupe Z6, avec une discrète diminution au terme des trois années de placebo dans le groupe Z3P3 (1,36% de différence entre Z6 et Z3P3, p = 0,0007), restant nettement au-dessus des valeurs avant traitement. Des évolutions similaires sont constatées aux sites lombaire et de la hanche totale. Seules les fractures vertébrales morphométriques (évaluées par la mesure de la hauteur des corps vertébraux sur des radiographies du rachis de profil) étaient moins fréquentes dans le groupe Z6 par rapport à Z3P3 (OR = 0,51 ; p = 0,035), mais sans différence significative pour toutes les autres fractures. Enfin, l’évolution des marqueurs biochimiques reflétant le remodelage osseux a été similaire dans les groupes Z3P3 et Z6. La persistance d’un niveau de résorption bas, dans les trois ans qui suivent l’administration de trois perfusions annuelles de zolédronate, est illustrée par l’évolution du marqueur de résorption sérique, le télopeptide C-terminal du collagène de type I (β-CTX) dans la figure 1. Ceci suggère un effet rémanent prolongé sur le contrôle du remodelage osseux qui pourrait également être compatible avec le maintien de la diminution du risque de fracture. En termes de tolérance, la seule différence rapportée est que davantage de patientes du groupe Z6 ont présenté une augmentation transitoire de leur créatininémie (> 0,5 mg/dl, > 44 μmol) dans les suites immédiates de la perfusion par rapport au groupe Z3P3. Ainsi, les faibles différences constatées entre les groupes Z6 (six ans de traitement continu par zolédronate) et Z3P3 (trois ans de zolédronate puis trois ans de placebo), tant pour la densité minérale osseuse, que les fractures et l’évolution des marqueurs du remodelage osseux, suggèrent la possibilité d’interrompre le traitement après trois ans, compte tenu de la durée de la rémanence de l’effet osseux du zolédronate.
Sont rapportées les moyennes de changement des valeurs du marqueur de la résorption osseuse, le β-CTX, sur six ans. Toutes les patientes ont reçu trois perfusions intraveineuses annuelles de 5 mg de zolédronate à 0, 1 et 2 ans. Puis 44 (trait plein) ont reçu trois perfusions supplémentaires de 5 mg de zolédronate à 3, 4 et 5 ans (Z6), alors que 46 (trait discontinu) ont reçu, pendant l’extension de l’étude, des perfusions de placebo (Z3P3). Les lignes horizontales indiquent les limites inférieures et supérieures des valeurs des normes préménopausiques avec ce dosage du β-CTX. Les flèches correspondent aux perfusions de zolédronate dans le groupe Z6. Sont également indiqués les effectifs sur lesquels les résultats sont obtenus dans chaque bras et chaque année de suivi. L’inhibition de la résorption osseuse, évaluée par le β-CTX sérique en limite inférieure des normes préménopausiques, observée les trois premières années, se maintient pendant les trois années d’extension dans les deux bras thérapeutiques (Z6 et Z3P3).
Le dénosumab, anticorps monoclonal dirigé contre RANKL (Prolia), est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, administré par injections sous-cutanées semestrielles. Le remboursement des coûts est acquis pour la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique, et en prévention de la perte osseuse induite par les antiaromatases utilisées dans le traitement du cancer du sein, chez la femme et se limite chez l’homme au contexte de traitement hormono-ablatif des cancers de la prostate. L’étude de phase 2, qui avait permis de définir comme optimale l’administration semestrielle de 60 mg, se poursuit sous forme d’une extension ouverte, avec publication des résultats de huit années de suivi. Toutes les participantes sont traitées par dénosumab depuis au moins les quatre dernières années. L’analyse a porté sur l’évolution des valeurs de densité minérale osseuse et des marqueurs biochimiques du remodelage osseux mais pas sur les fractures, compte tenu de l’absence de groupe comparatif traité par placebo et du collectif modeste. Les 88 patientes (sur un collectif total de l’étude initiale de 262), traitées pendant huit ans en continu par le dénosumab, présentent une augmentation progressive des valeurs de densité minérale osseuse aussi bien au rachis lombaire que sur la hanche totale, le maintien de valeurs basses des marqueurs de résorption et une sécurité d’emploi inchangée.12 La grande étude de phase 3 (FREEDOM), d’une durée initiale de trois ans, est également suivie d’une extension ouverte. Toutes les participantes (4550 femmes), issues de l’étude initiale, reçoivent 60 mg de dénosumab tous les six mois pour leur ostéoporose postménopausique. Pour environ la moitié d’entre elles (2343), la durée de traitement par dénosumab est de cinq années (groupe traitement à long terme). Pour les autres (2207), ce sont les deux premières années de traitement actif après trois années de placebo (groupe cross-over). La publication des résultats des deux premières années d’extension rapporte des valeurs basses des marqueurs biochimiques du remodelage osseux (soit persistantes dans le groupe traitement à long terme, soit rapidement acquises dans le groupe cross-over), des gains de densité minérale osseuse au rachis lombaire et à la hanche totale respectivement de 13,7% et 7% pour le groupe traité depuis cinq ans, 7,7% et 4% respectivement pour le groupe cross-over avec deux ans de dénosumab. Les incidences annuelles de fractures observées dans les deux groupes (deux ou cinq ans de dénosumab) sont en dessous de celle observée pendant les trois années précédentes dans le groupe placebo (figure 2). En effet, l’absence de groupe placebo ne permet pas une analyse comparative directe entre groupe traité et non traité. Ainsi, les données publiées sont compatibles avec la persistance de l’effet d’inhibition de la résorption osseuse, mais avec la poursuite des gains densitométriques et la persistance d’une incidence basse des fractures. La sécurité d’emploi est similaire à celle rapportée dans l’étude FREEDOM. Dans les événements indésirables rares, observés dans ces deux années d’extension, il convient de mentionner quatre cas d’ostéonécrose des maxillaires (deux dans le groupe cross-over et deux dans le groupe traitement à long terme) et deux cas de fractures fémorales sous-trochantériennes atypiques (une dans le groupe cross-over après trois doses de dénosumab et l’autre dans l’autre groupe après quatorze doses).13 Sous dénosumab, la réduction de l’incidence des fractures vertébrales est plus importante chez les patientes qui, à l’entrée dans l’étude, avaient les fractures les plus nombreuses et les plus sévères. Par ailleurs, l’efficacité du traitement par dénosumab avec réduction du risque de fracture est d’autant plus marquée que la probabilité de fracture évaluée par FRAX était, à l’entrée dans l’étude FREEDOM, haute, évaluée de modérée à sévère.14 Enfin, les premiers résultats des effets du dénosumab chez l’homme, en dehors d’un contexte oncologique de cancer de prostate, ont été rapportés. Des hommes, de 65 ans d’âge moyen, avec une densité minérale osseuse basse (ostéopénie), ont reçu en double aveugle, pendant une année, soit 60 mg de dénosumab sous-cutanés tous les six mois, soit un placebo. Chez les patients sous dénosumab, une année après l’entrée dans l’étude, s’observent des gains significatifs de densité minérale osseuse de 5,7% au rachis lombaire, 2,4% pour la hanche totale, 2,1% pour le col fémoral (p ≤ 0,0144 après ajustement, pour l’ensemble des sites) par rapport aux patients sous placebo. Dans le groupe sous dénosumab, le dosage sérique du marqueur de résorption osseuse (CTX) est significativement abaissé (p > 0,0001, après ajustement) par rapport au groupe recevant le placebo. Aucune différence significative n’a été rapportée entre les deux groupes concernant les effets secondaires.15
Sont rapportées, exprimées en pourcentage, les incidences de nouvelles fractures vertébrales (A) et non vertébrales (B) survenues au cours des trois années de l’étude FREEDOM (étude «mère» comparant dénosumab 60 mg tous les six mois versus un placebo), suivies de deux années d’extension (années 4 et 5) où toutes les patientes reçoivent le dénosumab. Les barres hachurées représentent le pourcentage de fractures chez les patientes sous placebo. Les barres pleines représentent le pourcentage de fractures sous dénosumab pendant les années 1,2 et 3 de l’étude FREEDOM et pendant les années 4 et 5 de l’extension ne comportant pas de groupe sous placebo. «N» représente le nombre de patientes participant à l’analyse d’efficacité primaire à chaque étape de l’étude et «n» le nombre de patientes avec une fracture au moins. L’incidence des fractures vertébrales et non vertébrales est moindre sous dénosumab versus placebo pendant les trois premières années. En l’absence de groupe placebo, l’incidence des fractures non vertébrales pendant la 4e puis la 5e année, et l’incidence groupée des fractures vertébrales des années 4 et 5 (radiographies du rachis réalisées uniquement à la fin de la 5e année) restent basses.
Ces FFA sont caractérisées par un trait de fracture unique ou oblique, avec parfois épaississement cortical, parfois bilatéral, précédées de douleurs. Ce type de fracture est rare mais plus fréquent sous bisphosphonates.6,16 Des données genevoises ont été publiées.17 De façon rétrospective, 477 patients, âgés de 50 ans et plus, ont été hospitalisés, entre 1999 et 2010, pour une fracture sous-trochantérienne ou de la diaphyse fémorale. Les documents radiologiques et les données médicales, en particulier les traitements, ont été analysés. Une FFA a été radiologiquement diagnostiquée chez 39 patients alors que les 438 autres avaient présenté des fractures fémorales classiques. Parmi les 39 patients avec FFA, 32, soit 82,1%, avaient été traités par bisphosphonates, en contraste avec seulement 28, soit 6,4%, dans le groupe avec des fractures fémorales classiques. Le risque de présenter une FFA augmente avec la durée de prise de bisphosphonates. L’incidence des FFA reste globalement très basse, mais augmente d’environ 10% en moyenne par année d’observation. On estime qu’il survient une FFA pour 100 fractures de hanche évitée.
Enfin, les deux cas de FFA rapportés dans l’extension de l’étude FREEDOM (cf. précédemment) pourraient évoquer sur le plan physiopathologique un mécanisme d’action faisant intervenir la puissante inhibition de la résorption osseuse, point commun entre dénosumab et bisphosphonates.
La chute chez le sujet âgé est une préoccupation majeure, particulièrement dans les établissements de long séjour. Une étude très originale, dont les résultats ont été récemment rapportés, a été conduite par une équipe canadienne pour évaluer comment et pourquoi les patients tombent et ceci en analysant les enregistrements vidéo des chutes qui leur étaient signalées. La collecte des données s’est déroulée entre avril 2007 et juin 2010, dans deux établissements canadiens de long séjour. Un total de 227 chutes chez 130 individus, d’âge moyen 78 ans, a pu être analysé. La cause la plus fréquente de la chute était l’incapacité à modifier son centre de gravité (par exemple lors d’un demi-tour) dans 41%, un choc (21%), un faux pas (11%), l’absence ou la perte de support (le fauteuil roulant n’est pas bloqué…) (11%), un affaissement (11%). Les chutes surviennent de façon préférentielle lors des transferts ou des stations debout prolongées, moins fréquemment lors de la marche. La connaissance des mécanismes des chutes ainsi que des situations de survenue les plus à risque pourrait conduire à une approche validée et efficace de leur prévention dans les établissements de long séjour.18
L’année 2012 a vu la poursuite de la polémique sur l’utilisation des suppléments de calcium de même que la montée en puissance de l’intérêt pour la vitamine D. Enfin, la prise en charge thérapeutique de l’ostéoporose reste basée sur l’utilisation des inhibiteurs de la résorption osseuse, qu’il s’agisse des bisphosphonates ou du dénosumab.
> Un apport quotidien de 800 à 1000 mg de calcium (alimentaire et suppléments) est nécessaire et suffisant pour un effet osseux favorable sans effet cardio-vasculaire défavorable démontré
> Les suppléments de vitamine D sont nécessaires à tout âge et chez la plupart des individus, particulièrement pendant les périodes de faible exposition solaire
> Le bisphosphonate zolédronate possède un effet rémanent de longue durée sur le contrôle de la résorption osseuse