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«Ce n’est pas la mort qui effraie, mais la douleur qui la précède»
Moses Isagawa, 1998
Un âge supérieur à 65 ans définit arbitrairement le sujet âgé dans notre société. C’est un groupe fonctionnellement hétérogène (réserve organique et âge physiologique),1 qui croît rapidement dans les pays développés en raison de l’augmentation de l’espérance de vie. Il représentera le tiers de la population suisse en 2020.2
La douleur est une réponse physiologique à un stimulus 3,4 et se définit par : «une expérience désagréable sensorielle et émotionnelle, associée à un dommage tissulaire actuel ou potentiel».5 La douleur est souvent classée en fonction de ses caractérisations nociceptives classiques, neurogènes et psychogènes, mais est multimodale avec des composantes biopsychosociales. Selon la durée, la douleur est dite aiguë ou persistante (durée L 6 mois).5,6 La douleur persistante nociceptive est complexe, somatopsychique et sociocomportementale (baisse de la capacité fonctionnelle, chutes à répétition, dépression, anxiété, désocialisation, anorexie et insomnie). Elle entraîne une stimulation continue des cellules gliales et microgliales par la libération de médiateurs inflammatoires. La douleur est le motif de consultation le plus fréquent au cabinet et elle a engendré 68 millions de consultations médicales en 2008 aux Etats-Unis, dont 25% des consultants avaient plus de 65 ans.6,7 Une étude chez les résidents des homes a montré que 40% avaient une douleur quotidienne, aiguë ou chronique, 38-50% une douleur persistante et chez 14%, la douleur était sévère.8 La sévérité de la douleur est sous-estimée chez le sujet âgé, son traitement est sous-optimal et sa perception diminue en raison des modifications structurales et biochimiques des voies nerveuses.1,7–9 Le sujet âgé «vit avec la douleur légère»,9 mais supporte difficilement la douleur aiguë, cette différence de perception est majorée par les troubles cognitifs fréquents dans la population gériatrique.
Les étiologies des douleurs gériatriques, hormis les cancers, sont dominées par les douleurs ostéo-squelettiques.7,9 Le vieillissement physiologique est spécifique d’un individu et touche tous les systèmes.1,7,10,11 Il débute à partir de 40 ans et se caractérise par une baisse de la capacité pulmonaire, du débit de filtration glomérulaire (DFG) de 10 ml/min/1,73 m2/10 ans, de la fonction cardiaque et d’une perte des cellules hépatiques : ces modifications vont affecter la pharmacocinétique de plusieurs médicaments et de leurs métabolites qui voient leur temps de circulation prolongé et leur temps d’élimination réduit de 30-40% par rapport au sujet jeune (tableau 1).1,6–8,10,11 La pharmacocinétique des médicaments devient difficilement appréciable quand, en plus du vieillissement physiologique, une insuffisance rénale chronique (IRC) est présente ou a fortiori si le patient est dialysé. L’antalgie chez les patients gériatriques insuffisants rénaux chroniques (PGIRC) nécessite donc une approche spécifique par rapport aux différents aspects de la douleur amplement abordés dans le N° 415 de la Revue Médicale Suisse de janvier 2014. Nous tenterons d’expliquer pourquoi certains médicaments habituellement prescrits et efficaces dans le traitement de la douleur doivent l’être avec prudence ou sont à éviter chez les PGIRC et pourquoi leur posologie doit être adaptée.
La prévalence de l’insuffisance rénale chronique (IRC) (atteinte rénale ou baisse du DFG d’une durée M 3 mois) augmente avec l’âge.6,7,11 Il n’y a pas de statistique précise sur la prévalence de l’IRC en Suisse, mais les chiffres français de 200412 qui donnaient une prévalence de 3% seraient applicables à la population suisse : cela représente environ 250 000 patients, dont 4000 dialysés (source SVK). L’évaluation correcte de la fonction rénale des patients est essentielle pour une bonne adaptation de la posologie. Les formules d’estimation de la fonction rénale (Cockroft et Gault (CG), MDRD (Modification of Diet in Renal Disease study), CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)) donnent une estimation peu précise ; le CG dépend d’une triade (âge, poids, créatinine), les formules MDRD et CKD-EPI estiment directement le DFG indexé à la surface corporelle (ml/min/1,73 m2). La clairance urinaire de la créatinine sur les urines de 24 heures serait la plus proche du DFG, mais elle est souvent difficile à réaliser chez les sujets âgés (incontinence…). Le gold standard reste la mesure directe du DFG par calcul de la clairance de substances exogènes filtrées par le rein (inuline, iohexol, EDTA -Cr51), nécessitant des structures spécialisées.
En pratique, les formules MDRD et CKD-EPI sont plus fréquemment utilisées13 (cf. : www.kidney.org, calculateurs en ligne sur http://nephroblog.org/), mais sous-estiment le DFG. Pratiquement, en dosant uniquement la créatinine plasmatique, elles permettent de classifier l’IRC en cinq stades selon le DFG (tableau 2)14 et d’adapter la dose du médicament selon le stade. L’IRC influence la pharmacodynamique des médicaments et de leurs métabolites en allongeant leur demi-vie par modification de l’activité des cytochromes P450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19),13 des glucuronyl-transférases (UGT2B7 (UDP-glucuronyl transférase 2B7) : glucuronidation de la morphine)) et par une augmentation de l’expression et de l’activité géniques (25-200%) de certaines protéines de transport (P-gp, MRP2 = multidrug resistance proteine 2).13 Si le DFG est < 60 ml/min/1,73 m2, toute substance éliminée à > 30% sous forme inchangée par le rein nécessitera une adaptation des doses car le risque d’accumulation devient élevé. Les acides endogènes qui s’accumulent dans l’IR perturbent l’élimination tubulo-rénale de certains médicaments liés aux protéines, en occupant ou en déplaçant leurs sites de liaison. La demi-vie d’un médicament est proportionnelle au volume de distribution (Vd) qui augmente souvent dans l’IRC et chez la personne âgée en raison de la rétention hydrosodée, entraînant un risque de sous-dosage des substances hydrosolubles. Elle est inversement proportionnelle à la clairance rénale abaissée chez les PGIRC, entraînant alors un risque de surdosage (demi-vie = 0,963.Vd/clairance rénale). Pour les patients en hémodialyse, une élimination est dite significative si la clairance pendant la dialyse participe pour plus de 25% à la clairance totale.15 Dans ce cas, il est recommandé d’administrer le médicament après la séance. La prescription des antalgiques chez les PGIRC doit répondre à certaines règles de prudence (tableau 3)11,16 en respectant les directives des différentes sociétés savantes (tableau 4)7,11 axées sur les trois paliers de l’OMS (figure 1)11,16 et en tenant compte des comorbidités liées à l’âge. L’âge avancé (> 70 ans, le nombre de comorbidités est de cinq contre deux pour les < 70 ans)11 complique le choix des analgésiques car la polymorbidité engendre une polymédication qui augmente les risques d’effets secondaires sur interaction médicamenteuse.7,11,16–18
Nous avons résumé dans le tableau 5 les posologies recommandées par les spécialistes de la douleur : le respect de ces consignes est une condition nécessaire pour le choix du médicament, pour l’utilisation des différents analgésiques à disposition et l’efficacité du traitement. Nous disposons de trois classes de médicaments pour traiter la douleur : les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS) et non stéroïdiens (AINS), les médicaments apparentés (paracétamol, métamizole) qui agissent sur la douleur d’origine inflammatoire, et les opiacés qui interfèrent avec les voies et les centres de la douleur. Certains médicaments agissent indirectement sur le seuil de la douleur (anticonvulsivants et antidépresseurs tricycliques).
Souvent utilisés au mépris de leur risque accru de néphrotoxicité dans cette frange de la population (tableau 6),17–20 ils ne doivent être prescrits qu’exceptionnellement. Les effets rénaux des AINS sont dus à l’inhibition de la cyclooxygénase (COX)19 qui réduit la production de prostaglandines, défavorisant les capacités autorégulatrices des reins dans des conditions de baisse de perfusion rénale (figure 2). Leur effet défavorable sur la fonction rénale est particulièrement marqué chez les patients recevant en même temps des médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), sartans). En présence d’ADH (hormone antidiurétique),17 les prostaglandines modulent et limitent la réabsorption tubulaire d’eau libre et de sel dans les tubules collecteurs, les AINS inhibent cette limitation, entraînant une rétention hydrosodée (œdème, HTA, hyponatrémie).17,18,20–22 Les prostaglandines stimulent localement le système rénine-angiotensine, favorisant une excrétion potassique, les AINS inhibent cette excrétion, entraînant une hyperkaliémie. Parfois, les AINS peuvent entraîner une toxicité directe (nécrose tubulaire aiguë), ou une néphrite interstitielle aiguë, plus rarement un syndrome néphrotique par glomérulonéphrite à lésions minimes.17 L’âge, l’IRC, les comorbidités et les autres traitements sont des facteurs de risque de néphrotoxicité des AINS.10,15,17,18,21,22 Pour toutes ces raisons, les AINS sont à éviter chez les PGIRC, mais en l’absence d’alternative, les doses n’ont pas besoin d’être adaptées à la fonction rénale ; par contre, la durée du traitement sera la plus courte possible tout en surveillant la fonction rénale.7,11,20
Le paracétamol (acétaminophène) analgésique, apparenté à la phénacétine et à l’aminopyrine, est un antipyrétique-analgésique à activité anti-inflammatoire faible et dose-dépendante sur les COX (1, 2). Son mécanisme d’action est incomplètement élucidé. Il agirait sur une troisième COX22 du système nerveux central et sur des récepteurs endocannabinoïdes (CB1).7,10,11,23 Comme son action centrale est efficace sur la douleur avec effet anti-inflammatoire faible, il a supplanté les AINS dans l’antalgie des PGIRC. Il faut l’utiliser avec prudence et ne pas dépasser une dose maximale de 4 g/jour tant que la clairance est > 15 ml/min/1,73 m2. Chez les patients alcooliques et/ou dénutris, son utilisation doit être particulièrement prudente en réduisant les doses de moitié, et doit être suspendue en cas de jeûne. Il faut rappeler que des cas de néphrotoxicité sur surdosage de paracétamol prescrit à dose usuelle ont été décrits et ne répondent pas à l’acétylcystéine.6,7,11,16
Il possède les mêmes effets que le paracétamol. L’inhibition de l’effet des prostaglandines lui confère un effet AINS,24 avec en plus une action vasodilatatrice hypotensive sur inhibition des récepteurs endocannabinoïdes (CB1, CB2),24 perturbant la physiologie d’adaptation rénale. Il peut entraîner une insuffisance rénale aiguë (IRA) prérénale, une néphrite interstitielle aiguë «AINS like», ou une nécrose tubulaire aiguë, associées à une pancytopénie parfois fatale. Par conséquent, son utilisation est vivement déconseillée 24 chez les PGIRC et contre-indiquée chez ceux ayant une clairance < 30 ml/min/1,73 m2. En cas de nécessité absolue, une surveillance hémodynamique, hématologique et rénale s’impose, et une réduction de la durée du traitement est recommandée.
Leurs effets passent par des récepteurs spécifiques, présents dans les systèmes nerveux central et périphérique ainsi que dans le tractus digestif, et qui sont au nombre de trois (μ, κ, δ).7,11,25,26 La liaison morphinique au niveau des récepteurs présynaptiques μ engendre la plus puissante analgésie en inhibant la libération de la substance P qui facilite la transmission de l’influx nerveux nociceptif.7,25,26 Les agonistes morphiniques (morphine, oxycodone, fentanyl, méthadone, codéine et tramadol) entraînent une analgésie intense par fixation sur les récepteurs μ. Les agonistes et antagonistes (agonistes partiels μ, antagonistes κ, par exemple, la buprénorphine) ont une affinité plus forte que celle de la morphine, mais leur activité est plus faible ; ils possèdent un effet antalgique en l’absence de la morphine mais en présence de celle-ci, ils se comportent comme des antagonistes. Les antagonistes se fixent sur les récepteurs (μ, κ, δ) sans les activer et ils n’auront une action antagoniste qu’en présence de morphine (naloxone). Chez les PGIRC, un surdosage par accumulation d’opioïdes entraîne une bradycardie et une hypotension responsables d’IR prérénale et rénale (nécrose tubulaire aiguë) sur hypoperfusion, avec parfois une hyperalgie paradoxale. L’analgésie supraspinale produit la plus grande partie de l’effet analgésique et, lors de surdosage, l’analgésie spinale est responsable de myosis, de dépression respiratoire, d’euphorie, de dépendance physique, de constipation, de dysphorie et de psychotomimesis (désorientation ou impression de dépersonnalisation).6,7,25,26 Chez les PGIRC, la demi-vie de la morphine dégradée par l’UGT2B7 est allongée, avec une augmentation franche de ses métabolites actifs 6,11,23,25,26 qui sont habituellement excrétés par les reins. De ce fait, chez les PGIRC, on utilise de préférence les opioïdes ne s’accumulant pas en cas d’IRC : buprénorphine, hydromorphone et fentanyl (figure 2 et tableau 5). Compte tenu du risque élevé d’effets secondaires et de toxicité associée à la prescription d’AINS, les opiacés sont introduits fréquemment et souvent précocement dans la thérapie de la douleur.
> Chez les patients gériatriques insuffisants rénaux chroniques, un dosage de la créatinine plasmatique est impératif avant de commencer un traitement antalgique pour évaluer la fonction rénale. Ceci permet de déterminer le stade de l’insuffisance rénale afin de choisir le médicament le moins nocif en fonction de l’algorithme proposé et d’adapter sa dose de façon adéquate
> Importance de privilégier une titration lente avec des composés à courte demi-vie
> Sauf situation exceptionnelle, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ainsi que la métamizole ne doivent pas être prescrits
> De préférence, il est recommandé d’utiliser le paracétamol, ensuite le tramadol, puis la buprénorphine ou l’hydromorphone