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Lors d’une pandémie, les spécialistes en santé publique établissent leurs recommandations sur la base de données antérieures et de modèles épidémiologiques plus ou moins complexes. De son côté, un virus se réplique selon des propriétés biologiques et des objectifs qui lui sont propres. L’expérience vécue avec le virus A(H1N1) 2009 nous montre que les mesures de santé publique ne permettent pas à elles seules de contrôler la pandémie. En fait, c’est le virus qui nous impose ses règles.
En présence d’une pandémie, un des premiers buts de la santé publique est d’établir des mesures préventives permettant de prévenir les conséquences néfastes sur la santé de tous. A défaut de certitudes, pour établir des recommandations, les spécialistes de santé publique se reposent sur un ensemble de prédictions. Ces prédictions dans le cas de l’influenza sont guidées par des exemples historiques et des modèles épidémiologiques plus ou moins complexes. Mais, au final, un des éléments essentiels qui déterminera le comportement d’une pandémie est la biologie du virus ; cette variable biologique n’est que difficilement prise en compte par les modèles prédictifs. En effet, les règles qui régissent la biologie virale sont en flagrante opposition avec celles qui s’appliquent à la santé publique. Le but de tout virus, et le virus influenza A(H1N1) 2009 ne déroge pas à cette règle, peut être résumé en deux mots : réplication et transmission. Ce n’est qu’en assurant ces deux objectifs qu’un virus peut émerger et survivre chez son hôte. Il fait ceci sans état d’âme ni intelligence et ne se repose pas sur des exemples historiques ou des modèles épidémiologiques ; la dissémination d’un virus résulte des propriétés biologiques qui régissent la réplication et la transmission virale.
La réplication virale est dépendante d’un génome qui a la particularité de se comporter de manière imprédictible soit en accumulant des mutations, soit en intégrant des éléments géniques de plusieurs virus. Ce génome est la source d’une variabilité qui est énorme (mais non sans limites) et qui peut aisément conférer au virus de nouvelles caractéristiques phénotypiques. Ceci est souvent le fruit du hasard : une ou des mutations ont lieu au bon endroit au bon moment ; si elles confèrent un avantage dans un environnement donné, alors le virus muté s’imposera ; le scientifique ne fera que constater l’émergence d’un nouveau virus.
A ce jour, la science ne possède pas la capacité de prédire de manière fiable l’évolution virale dans son milieu naturel. Un exemple récent et frappant concernant l’influenza a été l’émergence en 2008 d’un virus H1N1 saisonnier humain résistant à l’oseltamivir ; jusqu’alors les scientifiques prédisaient qu’un virus résistant par définition était amputé de sa virulence et n’aurait donc pas l’aptitude (le terme souvent utilisé est une «fitness» virale altérée) de s’imposer. Ceci d’autant plus que l’utilisation confidentielle d’oseltamivir dans la communauté n’offrait aucun avantage sélectif. Il a suffi d’une seule mutation sur un seul des 12 000 nucléotides environ du génome viral pour imposer ce virus à l’ensemble de la planète en 2008. La complexité de l’équilibre viral et l’acquisition d’un nouveau phénotype ont balayé les prédictions biologiques.
Avec la pandémie A(H1N1) 2009, nous avons observé en temps réel les oppositions existantes entre la santé publique, qui tente de se reposer sur des prédictions fiables, et la biologie virale qui, elle, est incontrôlable et imprédictible. Les plans pandémiques adaptés à un virus H5N1 d’origine aviaire, asiatique et tueur, ont dû s’adapter à un virus d’origine porcine,1 émergeant au Mexique et se révélant finalement peu virulent. Cette difficulté à prédire toute future épidémie virale n’est pas l’apanage du virus influenza : ces dernières années, aucun scientifique épidémiologiste ou spécialiste en maladies infectieuses n’a jamais prédit l’émergence du virus West Nile, du SARS ou du Chikungunya. De même pour le virus VIH, il y a 25 ans. La communauté médicale et la communauté au sens large doivent accepter que les déterminants essentiels d’une pandémie ne soient pas contrôlés uniquement par des mesures de santé publique, mais également par la polymérase virale, la variabilité du génome et un réservoir animal le plus souvent incontrôlable. Toutes les mesures de santé publique et leurs interventions ne peuvent que s’adapter à cette situation. Dans ce sens, la biologie du virus A(H1N1) 2009 a dicté sa loi ; le virus a émergé là où personne ne l’attendait,2 a démontré une capacité soutenue de transmission interhumaine (le rendant indépendant de tout réservoir animal), particulièrement chez les populations jeunes sans immunité croisée préexistante, et de manière spectaculaire s’est affranchi de sa dépendance hivernale. Avec lui la grippe n’est plus seulement synonyme de saison hivernale. L’ensemble de ces caractéristiques lui a imposé des contraintes biologiques, la plus importante sous l’angle de la santé publique étant une virulence qui s’est révélée modeste.
Rarement un agent infectieux n’aura été surveillé d’aussi près et ausculté de manière si intime. Il est évident que les expériences récentes avec le SARS en 2003, puis le H5N1 dès 2005 ont affecté de manière majeure la perception de cette nouvelle pandémie. Nous pouvons penser qu’en l’absence de ces expériences récentes, la réponse aurait pu être différente. Un point important a été la difficulté à caractériser de manière fiable la dangerosité de ce virus. Plusieurs éléments perturbants ont participé à compliquer cette perception initiale de l’impact clinique du virus A(H1N1) 2009. Ces éléments sont tout d’abord les mortalités et morbidités significatives reportées au Mexique, puis par la suite en Argentine,3 les complications dramatiques chez les femmes enceintes et des unités de soins intensifs pédiatriques qui se sont parfois retrouvées submergées d’enfants souffrant de complications. Il a donc été très difficile dans un premier temps de mesurer si ceci correspondait à des signes d’une virulence avérée ou simplement à la résultante de plusieurs facteurs concomitants qui ont perturbé notre perception de la dangerosité réelle de cet agent. Et nous n’abordons pas ici l’influence de l’hypermédiatisation, que ce soit dans la presse laïque ou médicale.
Au fil du temps, les données cliniques revues et consolidées ont permis d’avoir une vision plus réaliste du suspect à travers le monde et de considérer A(H1N1) 2009 4-6 comme un virus grippal sans agressivité particulière. A nouveau à ce stade, la biologie a probablement été un peu oubliée : en effet, rien sur le plan des caractéristiques génomiques ou biologiques du virus ne permettait de penser qu’il s’agissait d’un terroriste biologique. Cet aspect n’est en général pas considéré lors de l’édiction des recommandations ; la crainte domine et il existe une tendance à craindre l’incertitude en mettant en avant le spectre de mutations, qui pourraient conférer une nouvelle virulence. Il est certain et évident que de nouvelles mutations apparaîtront : à coup sûr, elles permettront d’échapper au vaccin et de résister aux antiviraux existants ; mais il y a peu de raisons objectives permettant de craindre l’apparition d’un variant très virulent, du moins pas plus pour A(H1N1) 2009 que pour tout autre virus grippal ou même tout autre virus humain. Pour disséminer, un virus doit conserver son réservoir et sa transmissibilité ; ces deux paramètres essentiels sont rarement compatibles avec une virulence exacerbée qui diminuerait les opportunités de transmission. Comme énoncé ci-dessus, à ce jour donc, le génome viral ne contient pas les ingrédients connus d’un virus influenza particulièrement dangereux ; on ne retrouve pas de signature génétique similaire à celle qui est observée, par exemple, sur le gène de l’hémagglutinine ou de la polymérase respectivement du virus de 1918 ou du virus H5N1 hautement pathogénique. Il faut noter que des expériences animales suggèrent par contre une propension à infecter le tractus respiratoire inférieur comparé à un virus H1N1 saisonnier humain habituel. Dans ce sens également une mutation particulière sur le gène de la polymérase virale, localisée au niveau du codon 222, a été décrite chez certains cas humains avec de graves complications. Il s’en est suivi la médiatisation parfois excessive de cette mutation comme pouvant être une signature de souches virales dangereuses. Ces données sont convaincantes sur le plan biologique, pertinentes sur le plan scientifique, mais il reste à confirmer si le virus influenza AH1N1 2009 a un tropisme particulier pour le tractus respiratoire inférieur. En effet, toute souche virale qui infecte le tractus respiratoire doit s’adapter à son environnement grâce à l’accumulation de mutations et il est habituel chez un individu de détecter de multiples variants viraux ayant chacun des mutations différentes. En l’occurrence, nous devons garder en mémoire que cette mutation pourrait signer une adaptation au système respiratoire inférieur mais nous n’avons pas pu identifier que ces souches circulent dans la communauté et sont la cause d’une chaîne de transmission interhumaine. En conclusion, en février 2010, le virus influenza A(H1N1) 2009 est un virus qui ne possède pas les signatures classiques d’une virulence exacerbée ; mais théoriquement rien ne l’empêchera d’évoluer et les systèmes de surveillance de l’influenza seront là pour suivre toute évolution. Cette activité devra aussi cibler l’émergence de souches résistantes à l’oseltamivir ou de souches virales échappant au vaccin : l’émergence sporadique de telles souches est à considérer comme inéluctable. La dissémination à l’échelle de la planète est, elle, imprédictible.
La preuve de l’efficacité clinique des inhibiteurs de la neuraminidase repose sur des études cliniques effectuées à la fin des années 90 pour la plupart chez des sujets en bonne santé non hospitalisés. Il n’existe pas d’étude ayant testé prospectivement l’efficacité des inhibiteurs de la neuraminidase vis-à-vis d’un placebo chez les patients hospitalisés avec une maladie grippale. Plusieurs études de type cas-témoins ont cependant démontré la capacité de ces traitements à réduire les complications et la charge virale. L’utilisation des antiviraux chez les sujets hospitalisés ou admis aux soins intensifs repose donc sur un faisceau d’arguments convergents mais non sur des évidences définitives.7,8 Dans ce contexte, l’avènement de la pandémie A(H1N1) 2009 a conduit à une utilisation totalement paradoxale des traitements antiviraux comparée aux années précédentes. En Suisse par exemple, il est probable qu’il suffisait des quelques doigts de la main pour comptabiliser les prescriptions d’oseltamivir par les praticiens durant la saison 2008-2009 ; à l’inverse pour le A(H1N1) 2009 nous avons constaté un usage abondant de ce traitement. L’incertitude a guidé ces prescriptions (ainsi que l’utilisation des tests diagnostiques) et les stratégies initiales fixées par les responsables de santé publique devaient par la force des choses se reposer sur des données cliniques incomplètes. Les recommandations se sont progressivement adaptées à la situation (figure 1). Ainsi en mai 2009, tout sujet ayant un test positif était traité avec de l’oseltamivir (et le plus souvent hospitalisé à titre préventif) et, en décembre, seuls les sujets à risque de complications ou les patients hospitalisés en raison d’une évolution défavorable recevaient un traitement. Evolution comparable pour le traitement prophylactique : si l’usage des prophylaxies était fréquent en mai, seuls les cas à haut risque de complications bénéficiaient de cette stratégie en décembre. Dans la pratique médicale, rares sont les situations où la relation médicale est dépendante d’une situation épidémiologique à l’échelle de la planète et où la décision thérapeutique par le praticien est dépendante de guidelines en constante adaptation émanant d’instances de santé publique (figure 1). A ce titre, le virus influenza A(H1N1) 2009 a confronté le praticien à une situation inhabituelle pour laquelle l’incertitude était partie intégrante des décisions médicales. Cette incertitude a aussi eu une influence majeure sur la mise en place de la campagne de vaccination, clé de voûte de la réponse de santé publique, qui mériterait une analyse sereine où les passions médiatiques doivent être oubliées. Quand sera-t-il en 2010 ? Seule la biologie virale décidera et nous nous garderons de prédictions fantaisistes.
> L’imprédictibilité biologique est une caractéristique intrinsèque à tout virus qui limite la fiabilité des prédictions et complique l’évaluation du risque
> Pour cette raison, il est souhaitable d’élaborer des plans pandémiques génériques permettant aux autorités de santé publique de s’adapter rapidement à toute nouvelle condition épidémiologique
> Les plans pandémiques futurs devront tirer les enseignements de la présente pandémie et en particulier transmettre au grand public le caractère imprédictible de toute décision dans le domaine