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Le diabète sucré, surtout celui de type II, est associé à une morbidité et une mortalité cardiovasculaires importantes. Celles-ci s'expliquent par le cumul fréquent, outre l'hyperglycémie, de plusieurs facteurs de risque, dont l'hypertension artérielle et les dyslipidémies. Le traitement de l'hypertension artérielle améliore remarquablement le pronostic des patients diabétiques, de façon encore plus nette que dans la population générale, ce qui doit amener à un renforcement des objectifs thérapeutiques. L'abaissement de l'hyper-cholestérolémie par les statines réduit l'incidence des complications cardiovasculaires, apparemment de façon comparable chez les sujets diabétiques ou non. Les résultats des études en cours avec les fibrates chez des sujets diabétiques avec dyslipidémie modérée sont attendus avec intérêt.
Le diabète sucré, en particulier dans sa forme de loin la plus fréquente, le diabète de type II, est une maladie complexe où les anomalies ne se limitent pas aux seuls troubles de la régulation glycémique. A côté de l'hyperglycémie, plus ou moins sévère, coexistent souvent d'autres pathologies, dont l'hypertension artérielle et certaines dyslipidémies, aggravées par la présence d'une obésité ou d'un excès pondéral à distribution androïde. Toutes ces anomalies représentent des facteurs de risque cardiovasculaire qui expliquent, sans aucun doute, le lourd tribut payé par les patients diabétiques à la maladie athéroscléreuse, en général, et à la coronaropathie, en particulier.1 Il apparaît de plus en plus évident qu'il faut privilégier une stratégie thérapeutique intégrée visant à corriger ces différents facteurs de risque si l'on veut améliorer significativement le pronostic des patients de plus en plus nombreux atteints de diabète de type II.2
Dans cette revue succincte, nous analyserons l'impact du traitement de deux facteurs de risque bien connus, l'hypertension artérielle et les dyslipidémies, sur le pronostic cardiovasculaire de patients diabétiques, essentiellement de type II. Nous comparerons le «rendement» d'une pareille intervention thérapeutique dans la population diabétique par rapport à une population non diabétique.
De grandes études d'intervention réalisées dans les années 70-80 ont montré que l'abaissement de la pression artérielle avec des antihypertenseurs classiques (diurétiques à fortes doses ou bêta-bloquants) réduit l'incidence des événements coronariens majeurs et des accidents vasculaires cérébraux dans la population hypertendue diabétique comme dans la population non diabétique, même si les résultats ont été parfois moins favorables qu'initialement espérés.3
Plusieurs études récentes réalisées dans de larges cohortes de sujets avec une hypertension artérielle légère à modérée ont inclus un nombre non négligeable de patients diabétiques, le plus souvent de type II, ce qui a permis d'intéressantes analyses par sous-groupe (tableau 1).4 Le «Systolic Hypertension in the Elderly Program» (SHEP) a démontré que l'administration de faibles doses de chlorthalidone permet une réduction similaire du risque relatif (mais une réduction double du risque absolu en raison d'un risque de base plus élevé) d'événements cardiovasculaires dans le groupe de patients diabéti-ques par comparaison à la population non diabétique.5 Dans deux autres études, l'essai «Hypertension Optimal Treatment» (HOT)6 avec la félodipine et l'essai «Systolic Hypertension in Europe Trial» (SYST-EUR)7 avec la nitrendipine, l'influence favorable, exprimée par la réduction du risque relatif de morbidité et de mortalité cardiovasculaires, a été beaucoup plus marquée chez les patients diabétiques que chez les sujets non diabétiques. Dans l'étude HOPE publiée récemment,8,9le recrutement de plus de 9000 sujets comprenait soit des patients non diabétiques en prévention secondaire, soit des patients diabétiques (38,4% de la population étudiée) en prévention primaire à condition qu'ils aient au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (un peu moins de la moitié de la population globale présentait, en fait, une hypertension artérielle). Après cinq années de suivi, cette étude a montré : 1) que l'incidence de complications cardiovasculaires majeures (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux ou décès d'origine cardiovasculaire) dans le groupe placebo est supérieure chez les patients diabétiques que chez les sujets non diabétiques et 2) que l'effet protecteur du ramipril, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, est comparable, voire légèrement supérieur, chez les patients diabétiques à celui observé chez les sujets non diabétiques (tableau 1). Tous ces résultats sur la morbidité cardiovasculaire sont particulièrement impressionnants et méritent certainement une attention particulière à l'avenir de façon à mieux prendre en charge l'hypertension artérielle chez le patient diabétique.
La «United Kingdom Diabetes Prospective Study» (UKPDS)10 a démontré que l'intensification du traitement de l'hypertension artérielle, amenant une diminution des valeurs systolo-diastoliques de 10/5 mmHg, est associée à des effets positifs plus importants que l'intensification du contrôle glycémique, aboutissant à une réduction du taux d'HbA1c de 0,9%, en ce qui concerne la morbidité et la mortalité associées au diabète chez des patients de type II nouvellement diagnostiqués. Les réductions du risque relatif dans le groupe soumis à un contrôle strict de la pression artérielle (valeurs moyennes de 144/82 mmHg) par comparaison au groupe maintenu avec un contrôle moins strict (154/87 mmHg) ont été de 24% pour les événements liés au diabète, de 32% pour les décès en relation avec le diabète, de 44% pour les accidents vasculaires cérébraux et de 37% pour les complications micro-vasculaires. Quant aux diminutions de l'incidence des infarctus du myocarde ( 21%) ou de la mortalité globale ( 18%), elles n'atteignaient pas le seuil de la signification statistique à p < 0,05. Les patients qui bénéficiaient du meilleur contrôle de la glycémie et de la pression artérielle étaient également ceux chez lesquels le risque de complications en relation avec le diabète était le plus bas, ce qui démontre toute l'importance d'une approche intégrée.
Au vu des données épidémiologiques et des résultats des études d'intervention, les objectifs de bon contrôle de pression artérielle ont été progressivement revus à la baisse au cours des dernières années, dans la population générale, mais encore davantage dans la population diabétique.11,12 Selon les dernières recommandations, les objectifs thérapeutiques sont d'atteindre des valeurs 13,14 Il est intéressant de noter que parmi les patients diabétiques inclus dans l'étude HOT, le risque d'accidents cardiovasculaires majeurs a été réduit de moitié dans le groupe ayant comme objectif une pression diastolique < 80 mmHg par comparaison à celui du groupe où un objectif moins strict < 90 mmHg avait été fixé (tableau 1).6 Ces résultats intéressants pourraient représenter des arguments pour tenter à l'avenir d'obtenir une pression artérielle diastolique < 80 mmHg chez les patients diabétiques, pour améliorer à la fois le pronostic cardiovasculaire et rénal. Chez la plupart des patients diabétiques de type II hypertendus, cependant, atteindre cet objectif nécessitera le recours à l'administration de plusieurs médicaments hypotenseurs comme démontré dans différents essais cliniques déjà cités, dont l'étude UKPDS10 et l'étude HOT.6
Différentes recommandations ont été publiées à propos de la stratégie de traitement de l'hypertension artérielle dans la population générale ou diabétique.11-15 Les résultats de quel ques essais contrôlés prospectifs à long terme comparant l'efficacité de deux agents antihypertenseurs sur la morbidité et la mortalité ont été publiés récemment (tableau 2). Ces études ont été réalisées soit spécifiquement chez des patients diabétiques,16-18 soit dans des cohortes d'individus comprenant un nombre important de patients diabétiques autorisant une analyse par sous-groupe.19 Ainsi, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) et les antagonistes calciques ont été comparés dans deux essais contrôlés randomisés, l'étude ABCD17 et l'étude FACET :18 dans les deux cas, les IECA exercent vis-à-vis des événements cardiovasculaires une protection supérieure à celle procurée par les dérivés des dihydropyridines chez les patients diabétiques de type II. Cependant, ces résultats doivent encore être confirmés dans des études plus larges puisqu'un travail récent vient de démontrer que la nitrendipine, une autre dihydropyridine, est particulièrement efficace pour réduire le risque cardiovasculaire chez des sujets âgés avec un diabète de type II et une hypertension artérielle systolique isolée.7 Par ailleurs, les IECA et les bêta-bloquants ont été comparés dans l'étude UKPDS16 et dans l'essai CAPPP,19 également avec des résultats divergents. Dans la population de l'UKPDS, les résultats ne sont pas significativement différents dans le groupe sous captopril et celui sous aténolol.10,16 Au contraire, dans l'essai CAPPP,19 le captopril apparaît offrir une meilleure protection que les bêta-bloquants (ou les diurétiques) dans le sous-groupe diabétique (et non dans la population non diabétique). Ce type de sous-analyse a posteriori est cependant sujet à caution et ces conclusions devront être vérifiées dans des essais planifiés pour répondre spécifiquement à cette question.20
Le choix du meilleur médicament antihypertenseur pourrait cependant être une question vaine au vu du nombre élevé de patients diabétiques nécessitant une combinaison de plusieurs agents antihypertenseurs pour obtenir un con trôle optimal de leur pression artérielle. Dans l'étude HOT, à la fin des 3,8 années de suivi, 78% des patients sous félodipine comme traitement de base recevaient un autre antihypertenseur : un IECA (41%), un bêta-bloquant (28%) et/ou un diurétique (22%).6 De même, dans l'UKPDS, après neuf ans de suivi, 29% des patients diabétiques de type II ont dû recevoir au moins trois antihypertenseurs pour atteindre les objectifs thérapeutiques, pourtant moins stricts que ceux qui sont prônés actuellement.10,16 Des résultats favorables ont été rapportés dans plusieurs études préliminaires combinant un IECA et un antagoniste calcique.15 Enfin, des études sont actuellement en cours testant les effets d'un antagoniste sélectif des récepteurs AT1 de l'angiotensine 2, administré seul ou même en association avec un IECA.4
Si le taux de lipoprotéines LDL n'est pas nécessairement accru chez les patients diabétiques de type II, les caractéristiques des LDL peuvent être modifiées avec une présence accrue de LDL petites et denses ou encore de LDL glyquées et oxydées. Toutes ces formes de lipoprotéines LDL sont moins bien reconnues par les récepteurs spécifiques et jouent un rôle particulièrement néfaste dans l'athérogenèse.21
Des études épidémiologiques d'observation ont montré que la relation curvilinéaire liant le risque relatif d'accidents coronariens et la cholestérolémie totale (ou LDL) est présente chez les patients diabétiques comme dans la population normale : c'est notamment le cas dans l'étu de de Framingham et dans l'étude MRFIT.22Il est cependant important de noter qu'à cholestérolémie égale, le risque de décès coronariens est nettement accru chez les patients diabétiques par rapport aux sujets non diabétiques, d'un facteur 3 à 6 selon les études et les populations considérées.
Dans les grands essais randomisés publiés en prévention secondaire avec les statines (4S, CARE, LIPID), un certain nombre de patients diabétiques ont été inclus. Bien que l'échantillon soit assez limité et qu'il n'était pas prévu a priori de faire une sous-analyse spécifique dans cette population particulière, il apparaît que l'effet bénéfique des statines est au moins aussi important chez les patients diabétiques que chez les sujets non diabétiques : il est même meilleur dans l'étude 4S lors de l'analyse des événements cardiovasculaires majeurs23 et cet avantage a été confirmé récemment en ce qui concerne le recours à l'hospitalisation pour un problème cardiovasculaire, quel qu'il soit.24 Cette supériorité de l'effet protecteur de la statine chez le patient diabétique par rapport au sujet non diabétique n'a cependant pas été retrouvée dans les deux autres études incluant un plus grand nombre de patients diabétiques, l'étude CARE25,26 et l'étude LIPID27 ni dans une méta-analyse regroupant les trois études28 (tableau 3). Des sous-analyses récentes ont montré que les effets favorables de la prescription d'une statine sont également observés chez les sujets avec une augmentation modérée de la glycémie à jeun (110-126 mg/dl selon les nouveaux critères définissant l'hyperglycémie et le diabète), que ce soit dans l'étude 4S24,29 ou dans l'étude CARE.26
Une étude récente30 analysant la survenue de complications cardiovasculaires dans les quatre années suivant un pontage aortocoronaire a montré une réduction significative du risque chez les patients traités par lovastatine (plus éventuellement cholestyramine) par rapport à ceux recevant un placebo ;30par contre, elle n'a pas montré de différence significative dans la réduction du risque observée sous traitement hypolipidémiant agressif entre le groupe des 116 patients diabétiques et celui des 1235 patients non diabétiques inclus dans cet essai clinique d'intervention en prévention secondaire (tableau 3).
Les patients diabétiques de type II présentent souvent une dyslipidémie mixte à prédominance d'hypertriglycéridémie avec cholestérol HDL abaissé. Les fibrates peuvent donc être considérés comme étant une bonne indication dans cette population particulière.31 Malheureusement, il n'existe pas d'études de prévention démontrant leur efficacité de telle sorte que le premier choix thérapeutique reste discuté. Dans la «Helsinki Heart Study»,32 il n'y avait que 135 sujets diabétiques, ce qui est insuffisant pour tirer une quelconque conclusion. Dans l'étude australienne «Bezafibrate Infarction Prevention» (BIP), les patients diabétiques étaient largement exclus. Par contre, dans l'étude américaine VA-HIT récemment publiée,33un quart environ des 2500 sujets randomisés étaient diabétiques. Dans cette étude de prévention secondaire, le gemfibrozil, entraîne, après un suivi d'environ cinq années, une réduction significative du risque relatif d'accidents coronariens et cardiovasculaires majeurs de 20 à 25% chez des hommes dont l'anomalie lipidique primaire était un taux abaissé de cholestérol HDL. L'amélioration y apparaît comparable chez les sujets diabétiques et non diabétiques.
Les valeurs cibles du profil lipidique dans la population diabétique sont celles recommandées dans la population générale. Selon la dernière publication de la Task Force européenne contre l'athérosclérose,34le taux de cholestérol total doit être < 190 mg/dl (5 mmol/l), celui de cholestérol LDL < 115 mg/dl (3 mmol/l) et celui des triglycérides < 180 mg/dl (2 mmol/l) tandis que la concentration de cholestérol HDL doit être > 40 mg/dl (1 mmol/l). Comme pour l'hypertension artérielle, les objectifs thérapeutiques sont donc de plus en plus stricts. Il con vient, pour les atteindre, de renforcer considérablement les mesures hygiéno-diététiques et d'optimaliser le traitement pharmacologique, en sélectionnant les molécules les plus adaptées, en augmentant les doses si nécessaire et en recourant éventuellement à des associations thérapeutiques. Les combinaisons d'hypolipidémiants sont actuellement beaucoup moins fré quentes que celles des antihypertenseurs, mais pourraient être prescrites plus régulièrement à l'avenir.
Plusieurs grands essais thérapeutiques sont actuellement en cours qui devraient rapidement fournir une réponse aux questions en suspens.28,35Deux vastes études ont inclus un nombre important de patients diabétiques : l'étude MRC/BHF Heart Protection Study (29% de diabétiques par mi 20 536 sujets) avec la simvastatine et l'étude ALLHAT (35% de diabétiques parmi 10 362 sujets) avec la pravastatine. D'autres essais clini ques concernent exclusivement des patients diabétiques de type II : étude CARDS (n = 2000) et étude ASPEN (n = 2250) avec l'atorvastatine, étude DAIS (n = 418) et étude FIELD (n = 9000) avec le fénofibrate. Une étude particulièrement intéressante sera, sans aucun doute, la Lipid Diabetes Study, prolongement de l'UKPDS, puis qu'elle vise à comparer quatre stratégies thérapeutiques (1250 patients dans chaque bras) chez des patients diabétiques de type II sans complications cardiovasculaires au départ : fénofibrate seul, cérivastatine seule, combinaison des deux hypolipidémiants et placebo. Cette étude de prévention primaire devrait apporter une réponse à la question de savoir s'il vaut mieux privilégier un fibrate ou une statine (ou s'il vaut mieux d'associer les deux) chez les patients à haut risque cardiovasculaire que sont les sujets diabétiques de type II.
Alors que plusieurs grands essais viennent d'être publiés démontrant les effets positifs d'un traitement intensif de l'hypertension artérielle chez le patient diabétique, les données sont plus fragmentaires concernant le traitement des dyslipidémies ; de grands essais sont cependant en cours dont les résultats sont attendus avec intérêt.
Le patient avec diabète de type II requiert, de toute évidence, une approche multifactorielle visant à améliorer le contrôle de la glycémie, de la pression artérielle et du profil lipidique. Après échec des mesures hygiéno-diététiques, cette approche nécessite, hélas, souvent le recours à une polymédication pour contrôler de façon optimale chacune, et plus encore l'ensemble, des anomalies métaboliques. Ce constat pourrait décourager malade et médecin de poursuivre au long cours un traitement optimalisé, jugé trop lourd et pourtant seul garant d'une réduction considérable des complications vasculaires importantes liées à cette maladie.