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Zur Pharmakokinetik in der Schwangerschaft und in der Perinatalperiode
Spätestens als ca. 1960 bekannt wurde, dass die Thalidomideinnahme in der Schwangerschaft (SS) zu schweren Fehlbildungen führt, wurde man sich der äusserst komplexen Probleme bei der Arzneimitteltherapie in der SS und in der Perinatalperiode bewusst und man begann Richtlinien bzw. Empfehlungen aufzustellen. In der Schweiz haben die Guidelines Eingang in das im Jahre 2001 verabschiedete Heilmittelgesetz gefunden. Die darin enthaltenen Vorgaben zur Toxikologie, die die Embryonal-/Fetaltoxikologie (sprich Teratologie) einschliessen, sind für jedes neue Originalpräparat gefordert, ungeachtet, ob es für die Schwangerschaft indiziert ist oder nicht. Speziell für die Schwangerschaft oder Stillzeit vorgesehene Medikamente müssen sich sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien als unbedenklich erweisen. Bei Medikamenten, die nicht ausschliesslich aber auch für die Zeit der Schwangerschaft oder Stillzeit eingesetzt werden könnten, fehlen jedoch klinische Studien sehr oft. Aerzte sind dadurch verunsichert und befürchten, dass Schäden in Folge einer Arzneimitteltherapie während der Schwangerschaft und / oder in der Perinatalperiode möglicherweise auftreten könnten. Diese Unsicherheiten werden von den Patientinnen und dem breiteren Publikum geteilt. Die Lösung des Problems kann nicht in therapeutischem Nihilismus liegen, sondern muss bei entsprechender Pathologie auf sorgfältig überdachter, multidisziplinär geplanter und durchgeführter Therapie beruhen. Oftmals ist der Einsatz von off label use Medikamenten dabei unerlässlich.
Die Wirksamkeit jeder medikamentösen Behandlung hängt grundsätzlich von zwei Gesetzmässigkeiten ab, erstens von den nach einer Arzneimitteladministration resultierenden Konzentrationen am Wirkungsort (Pharmakokinetik) und zweitens von der Bindung an den Rezeptor und der dadurch ausgelösten pharmakologischen Antwort (Pharmakodynamik), die die klinischen Effekte bestimmt. Die Erfassung der klinischen Effekte ist meist schwieriger als die Messung von Konzentrationen in Körperflüssigkeiten. Es hat sich jedoch gezeigt, dass für viele Medikamente eine enge Beziehung besteht zwischen der Konzentration im Plasma (oder anderen Körperflüssigkeiten) und ihren Effekten. Dies hat zur Idee geführt, mittels einer Voraussage der Arzneimittelkonzentrationen im Plasma auf die Effekte im Organismus zu schliessen. Bei der Suche nach entsprechenden Modellen hat man realisiert, dass pharmakokinetische Daten von den physiologischen Prozessen bestimmt werden. Die vielfältigen physiologischen Veränderungen können die pharmakokinetischen Prozesse der Absorption, Verteilung und Elimination von Arzneimitteln bei der Schwangeren wesentlich beeinflussen. Daraus ergibt sich, dass eine Arzneimitteltherapie bzw. die Dosierung von Arzneimitteln bei der Schwangeren entsprechend den u.U. veränderten pharmakokinetischen Parametern adaptiert werden müssen, um optimale Konzentrationen am Wirkungsort zu erzeugen.
Die Effekte von Arzneimitteln auf den fetalen Organismus hängen von den mütterlichen Konzentrationen und ihrer transplazentaren Passage ab. Art und Methode der Arzneimitteladministration an die Mutter haben einen wesentlichen Einfluss auf die mütterlichen und fetalen Konzentrationsabläufe (1). Tierexperimentell konnte z.B. gezeigt werden, dass eine akute, hohe Konzentrationsspitze von Koffein nach einer einmaligen Injektion an die Mutter zu höherer fetaler Toxizität führt, als dieselbe auf zwei Applikationen verteilte, im Intervall von zwei Stunden applizierte Dosis (2).
Vom teratologischen Gesichtspunkt aus spielt neben der Dosis das Entwicklungs-stadium, in dem sich der embryonale bzw. fetale Organismus zum Zeitpunkt der Arzneimittelexposition gerade befindet, eine determinierende Rolle: die sich in rascher und intensiver Entwicklung befindenden embryonalen Organe sind gegenüber Medikamente und anderen Noxen extrem empfindlich.
Die direkte Messung der fetalen Arzneimittelexposition ist beim Menschen aus praktischen und ethischen Gründen oftmals schwierig, wenn nicht unmöglich. Deshalb wurden Modelle entwickelt, die sich indirekt auf die während der Gestation wandelnden maternellen und fetalen physiologischen Parameter beziehen wie z.B. die Bestimmung arzneimittelbindender Proteine bzw. des Anteils von proteingebundenem und freiem Arzneimittel in der materno-fetalen Einheit (3,4). Solche Modelle erlauben quantitative Aussagen über die fetale Arzneimittelexposition.
Alte Vorstellungen über die Plazentarpassage von Arzneimitteln und die fetale Antwort auf Arzneimittelexposition mussten revidiert werden. So ist die Plazenta keineswegs eine Barriere für den materno-fetalen und feto-maternellen Arzneimittelaustausch, und der Fetus ist kein passiver Anhang des mütterlichen Organismus. Tatsächlich können die mütterlichen und fetalen Organismen Arzneimittel in verschiedener Weise verarbeiten. Die Antwort des fetalen Organismus auf ein Medikament hängt nicht nur von seinem Gestationsalter ab (d.h. seinem morphologischen und funktionellen Entwicklungs-und Reifungszustand), sondern auch von genetischen Faktoren. Während der Gestation ist der Fetus schon im Stande eine ganze Reihe metabolischer Schritte zu vollziehen und Medikamente zu metabolisieren. Die Geschwindigkeit der Biotransformation im Fetus ist genetisch determiniert (rasche bzw. langsame Metabolisers). Weil Metabolite u.U. biologisch aktiver sind als die Muttersubstanz, wird ein schneller Metaboliser intrauterin höheren Konzentrationen – möglicherweise toxischer – Metabolite ausgesetzt sein.
Die fetale enzymatische Entwicklung erfolgt nach einem definierten Muster. Das ontogenetische Schema wird wahrscheinlich durch biologische Signale gesteuert, aber exogene Faktoren können interferieren. Eine Induktion der fetalen metabolischen Aktivität kann eine wesentliche Rolle für das Auftreten fetotoxischer Effekte spielen.
In der Perinatalperiode kann die Exposition oft hoch sein und das Neugeborene hat die intrauterin erworbene Arzneimitteldosis nach der Geburt zu eliminieren. Neben dem Ausmass und der Geschwindigkeit des transplazentaren Austausches bzw. des materno-fetalen Arzneimittel-Gleichgewichts und dem Intervall zwischen der letzten mütterlichen Arzneimitteladministration und der Entbindung spielt dabei auch die Pharmakokinetik beim Neugeborenen eine Rolle. Die Neugeborenenperiode ist von sehr raschen z.T. abrupten Adaptationsmechanismen gekennzeichnet, die mit entsprechenden pharmakokinetischen Veränderungen einhergehen. Letztere müssen bei einer allfälligen Arzneimitteltherapie des Neugeborenen in Betracht gezogen werden.
Brusternährung kann für den gestillten Säugling eine Quelle der Arzneimittelexposition sein. Stillen ist in!! Damit verbunden ist aber auch die Sorge, dass der gestillte Säugling gewisse unerwünschte Substanzen mit der Muttermilch zuführen könnte.
Tatsächlich lassen sich die meisten Medikamente in der Milch nachweisen. Somit könnte der gestillte Säugling zur ungewollten Zielscheibe werden für Medikamente, die für seine Mutter bestimmt waren. Ob Substanzen beim gestillten Säugling tatsächlich unerwünschte Wirkungen verursachen, hängt in erster Linie von der effektiven mit der Muttermilch eingenommenen Arzneimitteldosis ab. Es geht somit um die quantitativen Aspekte des Arzneimittelübergangs in die Muttermilch, dem vom Kind eingenommenen Volumen Muttermilch und den daraus resultierenden Konzentrationen der Arzneimittel am Wirkungsort im kindlichen Organismus. Die wesentlichen Faktoren, die diese Prozesse steuern, sind die physikochemischen Charakteristika der Medikamente, das pharmakokinetische Verhalten im mütterlichen Organismus, die Art und Weise des Stillens und das pharmakokinetische Verhalten (Absorption,Verteilung, Elimination) der Medikamente beim gestillten Säugling.
Der Quotient aus der Konzentration in der Milch (M) und im mütterlichen Plasma (P) gibt dabei eine Schätzung zu der möglichen kindlichen Exposition, ist aber nur aussagekräftig, wenn das Verteilungsgleichgewicht in beiden Kompartimenten erreicht ist (5).
Heute verfügen wir über eine Vielzahl neuer, potenter Medikamente von denen auch Schwangere, stillende Mütter und Neugeborene profitieren könnten. Es ist unsere Aufgabe bei Medikamenten, die nicht speziell für Schwangere oder Stillende konzipiert wurden (das sind die meisten), die sich aber aufgrund ihrer Indikation und (im Idealfall) auch bzgl. Embrytoxizität in der präklinischen Phase bereits bewährt haben, klare pharmakokinetische Daten in diesen Patientengruppen zu erheben, um auch bei ihnen eine Optimierung der Therapie inkl. Dosierung (6) zu erzielen.
Literatur
1. Krauer B, Krauer F. Drug kinetics in pregnancy. Clin Pharmacokinet 1977;2:167-81.
2. Fujii T, Sasaki H, Nishimura H. Teratogenicity of caffeine in mice related to its mode of administration. Jpn J Pharm 1969;19:134-8.
3. Krauer B, Nau H, Dayer P, Bischof P, Anner R. Serum protein binding of diazepam and propranolol in the feto-maternal unit from early to late pregnancy. BJOG 1986;93:322-8.
4. Nau H, Krauer B. Serum protein binding of valproic acid in fetus-mother pairs throughout pregnancy: Correlation with oxytocin administration and albumin and free fatty acid concentrations. J Clin Pharmacol 1986;26:215-21.
5. Krauer B. Le problème des médicaments dans le lait. Médecine et Hygiène 1983;41:928-33. pdf
6. Pariente G et al. PLoS Med 2016 Nov 1;13(11):e1002160.
PD Dr. med. Béatrice Krauer-Mayer
Petersgraben 22
4051 Basel
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