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L'indication aux corticostéroïdes inhalés (CSI), jusqu'ici réservée à l'asthme, a été récemment étendue à la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Dans cette pathologie, les avantages que le patient peut retirer d'une prescription de CSI sont beaucoup moins nets que dans l'asthme, mais méritent d'être considérés dans les formes graves de BPCO accompagnées de fréquentes exacerbations. Les effets systémiques à long terme ne peuvent pas être complètement négligés et doivent être pris en compte dans la décision thérapeutique.La thérapie de l'hypertension pulmonaire primitive ou secondaire inclut l'anticoagulation et les anticalciques. Récemment, des études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées ont démontré des effets cliniques et hémodynamiques très encourageants de la prostacycline et de ses dérivés (éporposténol, béraprost et tréprostinil) et du bosentan, un antagoniste des récepteurs de l'endothéline-1 s'administrant per os. Ces études ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement difficile de l'hypertension pulmonaire.
En 2002, l'indication des corticostéroïdes inhalés (CSI), jusque-là réservée à l'asthme, a été officiellement étendue à la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO). Avec elle également, l'indication aux préparations combinées de CSI avec bêta-2-agoniste à longue durée d'action. Ainsi, pour la préparation combinée de fluticasone et salmétérol (Seretide®), le Compendium suisse des médicaments 2003 mentionne pour la première fois la BPCO en plus de l'asthme, sous la rubrique Indications/Possibilités d'emploi.
Cet élargissement de l'indication pourrait donner l'impression que tous les patients porteurs de BPCO pourraient bénéficier de CSI ; en fait, il n'en est rien, les recommandations internationales,1 comme le Compendium d'ailleurs, sont tout à fait limitatives et proposent de ne prescrire des CSI aux BPCO que dans deux situations précises :
1. Une réponse documentée des fonctions pulmonaires aux corticostéroïdes en période stable. Le test peut avoir lieu soit par voie orale (2 semaines de prednisone à 0,5 mg/kg per os), soit par inhalation (6 semaines d'un CSI).
2. Un VEMS inférieur à 50% du prédit et la survenue d'exacerbations répétées.
Dans la première situation, il faut comprendre que le test aux corticostéroïdes sert à repérer les cas chez lesquels le diagnostic de BPCO se recouvre avec celui d'asthme. A noter que lorsque le diagnostic de BPCO est retenu sur une base anamnestique et clinique soigneuse, la littérature indique que 10 à 20% environ des patients répondent de manière significative à un test aux corticostéroïdes par voie orale et peuvent donc être considérés comme des formes à cheval entre asthme et BPCO.2,3 Par réponse «significative», on entend + 15% et + 200 ml à partir du VEMS de base, les deux critères devant être satisfaits.3 Malheureusement, il n'y a pas de données indiquant la proportion de BPCO qui répondent aux CSI selon ces mêmes critères. D'autre part, un problème pratique réside dans le choix du moment opportun pour réaliser un tel test. Souvent, le patient ne vient à la consultation que par suite d'une exacerbation. Faire un test aux corticostéroïdes peu après une exacerbation, dès que le patient est apparemment stable, peut conduire à une interprétation faussement positive, dans la mesure où le patient continue de s'améliorer naturellement pendant plusieurs semaines. A cela s'ajoute l'erreur qui consisterait à pratiquer un test de six semaines aux CSI en utilisant une préparation combinée à un bêta-2-agoniste de longue durée d'action. L'amélioration observée pourrait évidemment résulter de la prise conséquente du bronchodilatateur et non du stéroïde ! En conclusion, la mise en application de cette première indication, nécessite de la part du praticien une très bonne connaissance de son patient et ne devrait concerner qu'une minorité de BPCO.
Pour la deuxième situation, il est intéressant de revoir les arguments factuels sur lesquels se basent ces recommandations. Ils sont apportés par deux grandes études : la Lung Health Study4 et l'étude ISOLDE.5
Dans la Lung Health Study,4 des patients BPCO qui avaient entre 30 et 90% du VEMS prédit, ont été randomisés en deux groupes de 560 environ qui ont inhalés pendant trois ans soit 2 x 600 µg de triamcinolone par jour, soit du placebo (notons que la triamcinolone en inhalation n'est pas commercialisée en Suisse, mais l'étude apporte, comme on va le voir, des informations très utiles pour l'ensemble du problème des CSI inhalés). Les résultats montrent que les patients traités par CSI avaient un peu moins de symptômes et consultaient moins souvent leur médecin pour leur problème respiratoire que les patients sous placebo (1,2 consultation par 100 patients/année versus 2,1). Les patients traités avaient également une diminution de la réactivité bronchique non spécifique (test à la métacholine), ce qui explique sans doute le mécanisme par lequel le CSI diminuait les symptômes. Rappelons que le CSI n'avait aucun effet sur le déclin du VEMS avec le temps, comme d'ailleurs dans toutes les grandes études publiées sur ce sujet dans la BPCO.5,7
Dans l'étude ISOLDE,5 ce sont deux groupes d'environ 375 patients BPCO qui ont reçu soit deux fois 500 µg de fluticasone par jour (Axotide®), soit un placebo et ceci pendant trois ans également. Le nombre d'exacerbations, définies comme une augmentation des symptômes entraînant une prescription d'antibiotique et/ou de corticostéroïdes per os, était plus bas dans le groupe traité par CSI que dans le groupe placebo (0,99 exacerbation par patient par année versus 1,32). Un score de qualité de vie (questionnaire Saint-George) montrait une dégradation du score sur trois ans dans les deux groupes, mais la dégradation était légèrement plus lente dans le groupe traité par CSI.
C'est donc sur la base de ces deux études, que reposent les recommandation énoncées plus haut. A noter que deux autres grandes études de cohorte semblables, mais avec le budésonide comme CSI, n'ont pas montré ces effets bénéfiques sur les exacerbations et la qualité de vie des BPCO.6,7 Toutefois leur objectif primaire était davantage l'évolution du VEMS que l'étude de ces paramètres.
Face aux bénéfices attendus sur les symptômes de la BPCO, il faut mettre en regard les effets secondaires bien documentés du traitement par CSI. Ceux-ci sont essentiellement :
I Des candidoses buccales.5,7
I Des altérations réversibles de la voix.5,7
I Des ecchymoses dues à une fragilité cutanée augmentée.4,5,7
I Une discrète perte de la densité osseuses mesurée par minéralométrie dans la Lung Health Study.4
En revanche, la survenue de fractures, de diabète ou de cataracte rapportée par les patients n'était pas différente entre les groupes traités et non traités dans aucune des quatre grandes études de cohorte.
Si la survenue de candidoses buccales et d'une raucité de la voix sont des effets secondaires mineurs et bien connus des CSI, la fragilité cutanée augmentée et le déclin accéléré de la densité osseuse, même minime, soulignent que les CSI ont des effets systémiques aux doses prescrites dans ces études (> 800 µg/j). Faut-il en avoir peur ? La revue la plus complète sur les effets systémiques des CSI est sans doute l'excellente méta-analyse publiée par B. J. Lipworth en 1999.8 Cet auteur, revoit méthodiquement les facteurs qui déterminent les effets systémiques de chaque type de CSI : facteur lié à la puissance pharmacologique de la molécule considérée, à sa lipophilie, à l'effet de premier passage hépatique de la dose résorbée, au type d'accessoires utilisés pour l'inhalation (spray doseur, poudre, nébuliseur) et bien sûr à la dose elle-même. Le paramètre le plus représentatif de l'effet systémique est la suppression du cortisol plasmatique. Il est frappant de noter que l'inhalation quotidienne de 1000 µg de fluticasone (la dose utilisée dans l'étude ISOLDE) entraîne en moyenne une suppression de 40% du taux de cortisol plasmatique à 8 heures du matin, et correspond à une prise quotidienne de 10 mg de prednisone per os. Par comparaison, le budésonide est environ deux fois moins puissant comme agent suppresseur du cortisol plasmatique. Il n'est donc pas surprenant de trouver des effets systémiques visibles (fragilité de la peau) ou mesurables (minéralométrie) lors d'une prise à long terme de CSI.
Jusqu'ici, la question de la nocivité éventuelle des CSI a été essentiellement débattue pour les asthmatiques et s'est particulièrement focalisée sur le problème du retard de croissance qui en résulte pour les enfants atteints de cette maladie. Cependant, il ne faut pas perdre de vue qu'un asthme mal contrôlé est en soi une cause de retard de croissance et qu'il devient alors difficile de faire la part des choses entre les effets du traitement et ceux de la maladie. Les études disponibles indiquent que les CSI peuvent entraîner un retard de croissance à court terme chez l'enfant.8 Cependant, il est rassurant de constater que d'autres travaux montrent que, malgré un retard de la poussée de croissance pubertaire, les enfants asthmatiques qui utilisent des CSI arrivent, à terme, à une taille adulte normale par comparaison avec un groupe témoin d'enfants non asthmatiques.9 La question pour l'asthme, même pédiatrique, n'est donc pas de renoncer aux CSI sur le long terme, mais plutôt de déterminer la plus petite dose nécessaire pour contrôler parfaitement la maladie. A cet égard, le praticien gardera en mémoire qu'une dose inférieure à 200 µg/jour chez l'enfant et 400 µg/jour chez l'adulte n'entraîne pratiquement aucun effet suppresseur sur le cortisol plasmatique et ne devrait donc pas avoir d'effet systémique notable. Au-delà, les effets systémiques, qui restent mineurs à moins de doses extrêmes, doivent être mis en balance avec la nécessité du contrôle de l'asthme.
Pour ce qui est de la BPCO chez l'adulte, le problème n'est pas celui de la croissance, mais bien celui de l'ostéoporose, éventuellement du diabète et de la cataracte. Une étude portant sur quarante-trois femmes asthmatiques âgées de 20 à 40 ans a montré que la densité osseuse lombaire par minéralométrie est inversement proportionnelle à la dose cumulée des CSI pris sur une moyenne de huit ans. La diminution de la densité osseuse était de 0,11 déviation standard par an pour une prise de 1000 µg/jour de CSI par année.10 Il faut rappeler que l'étude ISOLDE qui, comme nous l'avons vu plus haut, met en avant les bénéfices des CSI dans le traitement au long cours de la BPCO, utilisait 2 x 500 µg de fluticasone par jour pendant trois ans. Les patients de cette étude n'étaient pas suivis par minéralométrie. Seul le nombre de fractures rapportées par le patient était protocolé et il n'apparaissait pas plus élevé dans le groupe traité que dans le groupe placebo.
Pour ce qui est de la cataracte, la problématique est assez semblable à celle de l'ostéoporose. Dans une étude transversale de population portant sur 370 patients, le risque relatif de cataracte sous-capsulaire postérieure était augmenté de cinq fois lorsque la dose cumulée totale de CSI dépassait 2000 mg (soit 1000 µg/jour pendant cinq ans et demi).11 Les données sont moins claires pour un effet éventuel des CSI sur la pression intra-oculaire.8 Il n'en reste pas moins qu'il est raisonnable de recommander à un patient sous hautes doses de CSI à long terme de se soumettre à un contrôle ophtalmologique de routine tous les deux ans au moins.
Enfin, il faut noter qu'il n'y a pas de données approfondies sur la survenue de diabète lors du traitement à long terme par CSI dans la BPCO. Dans les grandes études de cohorte citées plus haut, il était simplement demandé aux participants de rapporter si leur médecin traitant avait nouvellement diagnostiqué un diabète chez eux en cours d'étude. Aucune différence n'a été trouvée entre groupes traités et groupes placebo, mais cette manière de faire est évidemment très superficielle. Aucune étude, à notre connaissance, n'a systématiquement testé les patients par hyperglycémie provoquée orale après un traitement de CSI au long cours et comparé les résultats avec un groupe contrôle.
En conclusion, pour la BPCO, l'importance des effets systémiques des CSI à long terme (> 3 ans) reste encore inconnue. Il est probable qu'elle ne soit pas négligeable si l'on tient compte du fait qu'il est recommandé, suite à l'étude ISOLDE, d'administrer aux BPCO des hautes doses (2 x 500 µg/jour) de fluticasone, c'est-à-dire le CSI le plus puissant en terme de suppression surrénalienne. A cet égard, il est bon de garder en mémoire que ce traitement correspond à la prise de 10 mg de prednisone/jour per os pendant des années. Par analogie avec l'asthme, ces effets systémiques ne seront acceptables que s'ils sont contrebalancés par un gain substantiel sur les symptômes de la BPCO. Il apparaît donc essentiel de coller aux recommandations restrictives pour la prescription de CSI dans la BPCO et de ne pas la généraliser à tous les patients.
Plusieurs études publiées en 2002 ont porté sur le traitement de l'hypertension pulmonaire (HP) par de nouvelles molécules découlant de la compréhension de certains mécanismes cellulaires à l'origine de l'atteinte vasculaire. Ainsi, le terbogrel (inhibiteur de la thromboxane), le tréprostinil en sous-cutané, le béraprost per os et l'ilosprost en inhalation (analogues de la prostacycline) et le bosentan (antagoniste du récepteur de l'endothéline-1) ont fait l'objet d'études contrôlées portant sur un total de plus de 1100 patients. Sachant que l'hypertension artérielle pulmonaire primaire (HAPP) ou secondaire a une incidence de 2-4/million/an, il est possible de mesurer la difficulté de réaliser de telles études cliniques.
L'HP est définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne > 25 mmHg au repos et > 30 mmHg à l'effort12 et représente diverses entités réparties en cinq catégories (tableau 1).13 Les répercussions fonctionnelles de l'HP sont évaluées selon une adaptation des classes (I-IV) de la New York Heart Association par l'OMS (tableau 2).13 Les manifestations initiales de l'HP précèdent souvent le diagnostic de plusieurs années et sont relativement non spécifiques. Elles incluent : dyspnée, douleurs thoraciques, et syncopes. En dehors d'une atteinte parenchymateuse pulmonaire concomitante, la fonction pulmonaire est normale mais la diffusion du CO est diminuée. Par contre, l'ECG et la Rx du thorax sont souvent anormaux. L'échographie transthoracique permet d'objectiver une régurgitation tricuspidienne et d'évaluer ainsi le degré de l'hypertension pulmonaire qui est confirmé par le cathétérisme droit. Le pronostic vital est conditionné par l'atteinte hémodynamique, le degré d'atteinte fonctionnelle (classe NYHA/OMS), la capacité d'effort mesurée par le test de marche de 6 minutes, la réponse aux vasodilatateurs et par le diagnostic étiologique. La survie de patients souffrant d'HP non traitée est d'environ 2,8 ans après le diagnostic.12,14
Le traitement comporte l'anticoagulation à vie avec un INR de 2-3, l'oxygénothérapie ainsi que les vasodilatateurs (anticalciques, prostacycline et dérivés) après un test de vasoréactivité durant un cathétérisme droit. En dernier recours, la transplantation pulmonaire est à considérer.14
Trois éléments se combinent pour produire l'augmentation des résistances vasculaires causant l'HP, soit la vasoconstriction, la prolifération de cellules musculaires lisses et endothéliales, et les thromboses in situ. Dans l'HAPP, les interactions entre cellules endothéliales (CE) et cellules musculaires lisses (CML) semblent jouer un rôle important (fig. 1). Parmi les médiateurs impliqués, le monoxyde d'azote (NO, nitric oxide) et la prostacycline (prostanglandine, PG I2) produites par la CE ont une puissante action vasodilatatrice. Cette dernière a également une activité antiproliférative sur la CML. La thromboxane A2 (TxA2), outre son action sur les plaquettes, est vasoconstrictrice. La prostacycline et la TxA2 sont deux produits du métabolisme de l'acide arachidonique (AA), et des travaux suggèrent qu'un déséquilibre dans leur production puisse être impliqué dans la pathogenèse de l'HP.15 L'endothéline-1 (ET-1) agit, via les récepteurs ETA et ETB exprimés sur les CML, comme un mitogène pour ces cellules, et est un puissant vasoconstricteur (fig. 1). La réduction des métabolites urinaires de la prostacycline et l'augmentation de ceux de la TxA2, ainsi que l'augmentation de l'ET-1 dans le plasma et la paroi vasculaire pulmonaire dans l'HAPP, suggèrent que ces médiateurs jouent un rôle dans la pathogenèse de l'HP.15,16 Ils ont également été impliqués dans des modèles expérimentaux in vitro et in vivo.
Comme mentionné dans le tableau 1, l'HP est associée à différentes pathologies inflammatoires, toxiques ou infectieuses. Toutefois, dans 6% des HAPP, il existe une composante familiale associée à une anomalie génétique du gène BMPR2 (type II bone morphogenetic protein receptor). Le rôle du récepteur codé par BMPR2 dans le développement de l'HP pourrait être lié à une fonction de récepteur au TGF-b, un facteur de croissance pour les cellules musculaires lisses.17
Dans la plupart des études cliniques qui sont d'une durée limitée à quelques mois, le test de marche de 6 minutes (la distance parcourue en 6 minutes) est un bon indicateur de la réponse fonctionnelle qui est corrélé avec les paramètres hémodynamiques et la survie.18 Il a également l'avantage d'être non invasif raison pour laquelle il représente fréquemment le marqueur principal (end-point) observé dans les études ci-dessous.
Le terbogrel a une double action : il inhibe la synthèse de la TxA2 et est un antagoniste de son récepteur. Une étude multicentrique, randomisée et contrôlée testant l'efficacité du terbogrel, administré per os, a été interrompue prématurément en raison de douleurs des membres inférieurs dont l'étiologie est encore inconnue.19 Les douleurs ont ainsi interféré avec le test de marche de 6 minutes (end-point principal) qui n'a pu être effectué que chez un tiers des patients enrôlés.
La prostacycline a une action vasodilatatrice, inhibe l'agrégation plaquettaire et la prolifération cellulaire.20 Elle interfère ainsi avec le remodelling vasculaire. L'époprosténol (sel de prostacycline) et l'iloprost (prostacycline stabilisée) ont démontré des effets favorables dans l'HAPP en améliorant le débit cardiaque, en diminuant les résistances vasculaires pulmonaires, et en augmentant la qualité de vie, la tolérance à l'effort, et la survie dans les HP sévères. L'époprosténol et l'iloprost sont inactivés par le pH gastrique et ont été donnés par voie intraveineuse. En raison d'une demi-vie très courte (3-5 minutes pour l'époprosténol, plus de 13 minutes pour l'iloprost), ils doivent être administrés en perfusion continue par pompes portables.14
Dès le milieu des années 90, des essais thérapeutiques avec l'iloprost (Ilomedin®) en aérosol ont été tentés avec succès.21 La durée de l'effet sur la pression artérielle pulmonaire d'une inhalation n'est cependant que de 1 à 2 heures, nécessitant de multiples aérosols/jour. Olschewski et coll.22 ont publié en 2002 la première étude contrôlée, iloprost en aérosol (n = 101) [2,5-5 mg/j en 6 à 9 inhalations] versus placebo (n = 102). Il s'agit d'une étude européenne multicentrique (AIR study, Aerosolized Iloprost Randomised Study) incluant des patients avec HP primaire (54%) et secondaire, dont 28% de maladies thromboemboliques. Sur le plan fonctionnel, seuls les patients en classe NYHA III et IV étaient considérés. Au terme des trois mois de l'étude, il y avait une augmentation significative de la distance parcourue en 6 minutes dans le groupe traité (36 mètres pour l'ensemble du collectif et 57 mètres pour les HAPP), une diminution significative de l'atteinte fonctionnelle et une amélioration des paramètres hémodynamiques. Les effets secondaires principaux liés à l'iloprost en inhalation étaient des flushs cutanés (p = 0,001), des douleurs mandibulaires et, plus rarement, des syncopes.
Le tréprostinil, un analogue plus stable de l'époprosténol (Flolan®), a fait l'objet d'une importante étude sur son efficacité en administration sous-cutanée continue : 469 patients présentant une HP primaire ou secondaire, de classes II à IV, ont reçu le tréprostinil (n = 233) ou un le placebo (n = 236).23 Le test de marche de 6 minutes a été utilisé comme principal end-point. Après douze semaines d'observation, il y avait un gain significatif (p = 0,008) de la distance de marche par rapport à la valeur au temps 0 (+ 18 mètres vs 1,7 mètre) dans le groupe tréprostinil. En outre, la pression moyenne de l'artère pulmonaire et le débit cardiaque, le degré de dyspnée et la qualité de vie étaient améliorés. Toutefois, les douleurs au site de perfusion ont nécessité l'arrêt du traitement ou l'ascension des doses dans environ 16% des cas. Les sujets qui ont toléré les doses maximales (> 13,8 ng/kg/min) avaient la meilleure réponse en terme de distance de marche.
Le béraprost est le premier analogue de la prostacycline suffisamment stable pour être efficace per os et ayant montré, dans des études non contrôlées, un effet positif pour le traitement de l'HP. La première étude randomisée, béraprost contre placebo, a été conduite dans treize centres européens (ALPHABET, Arterial Pulmonary Hypertension and Béraprost European Trial) et récemment publiée.24 Elle portait sur 130 patients avec une atteinte NYHA de classes II-III et présentant différentes formes d'HP (comprenant : 48% d'HP primaires ; 21% de maladies cardiaques congénitales ; 16% d'HP sur hypertension portale ; 7% d'HP associée au VIH). Après trois mois de traitement durant lesquels le béraprost était administré quatre fois par jour à la dose maximale tolérée (médiane 80 µg 4 x/j), la différence de distance durant le test de marche de 6 minutes était de 25 mètres en faveur du groupe traité. Dans le sous-groupe des patients souffrant d'HAPP, cette différence atteignait 45 mètres (+ 23,4 mètres dans le groupe béraprost vs -22,8 mètres dans le groupe placebo). Par contre, il n'y avait pas de différence significative dans le groupe des HP secondaires. Une raison invoquée par les auteurs est que la dose maximale tolérée dans les HP secondaires était inférieure à celle dans les HP primaires. Les effets secondaires rapportés étaient surtout des flushs, des céphalées, des douleurs mandibulaires et des diarrhées qui survenaient principalement au début du traitement.
L'endotheline-1 a été impliquée dans l'HAPP et dans l'HP liée à la sclérodermie.25 Récemment, le bosentan (Tracleer®), un antagoniste des récepteurs A et B (ETA et ETB) de l'endothéline-1 et actif per os, a fait l'objet d'une première étude contrôlée chez 32 patients atteint d'HAPP ou d'HP associée à la sclérodermie et publiée dans le Lancet par Channick et coll.26 Les patients recevaient 62,5 mg de bosentan 2 x/j pendant quatre semaines puis 125 mg 2 x/j pendant au moins deux mois, versus placebo. Les patients du groupe bosentan (n = 21) avaient un gain de 70 mètres au test de marche de 6 minutes par rapport à l'état basal après trois mois de traitement, alors qu'il n'y avait pas de différence significative dans le groupe placebo (n = 11). Il y avait également une amélioration significative des paramètres hémodynamiques, de la dyspnée et de l'atteinte fonctionnelle chez les patients traités. Le gain obtenu avec le bosentan a persisté sur au moins vingt semaines.
Ces données ont été suivies par l'étude BREATHE-1 (Bosentan Randomised Trial of Endothelin Antagonist Therapy for PAH),27 étude multicentrique en double aveugle, randomisée, et qui a comparé l'effet du bosentan à un placebo. Dans cette étude, 213 patients (bosentan, n = 144 ; placebo, n = 69) souffrant d'une HP sévère (classe NYHA III et IV) ont été inclus. Comme dans l'étude précédente, le groupe investigué souffrait d'HAPP ou d'HP secondaire à une sclérodermie et dans certains cas à un lupus érythémateux disséminé. Le schéma thérapeutique était très proche de l'étude de Channick et coll.26 hormis le fait qu'après les quatre premières semaines, les sujets recevaient 125 mg (n = 74) ou 250 mg (n = 70) de bosentan 2 x/j pendant douze semaines. Cette étude a confirmé les résultats précédents et a montré, à seize semaines, un gain de plus de 44 mètres au test de marche de 6 minutes. Lorsque l'ensemble du groupe traité était comparé au groupe placebo (p
Les phosphodiestérases (PDE) sont des enzymes qui inactivent les nucléotides cycliques tels que le GMP cyclique (cGMP), un messager secondaire essentiel pour l'action du NO. La phosphodiestérase 5 est un ihnibiteur spécifique du cGMP qui est fortement exprimé dans les corps caverneux et dans les vaisseaux pulmonaires, mais peu dans les vaisseaux de la circulation systémique.28 Le sildénafil (Viagra®) est un inhibiteur de la PDE-5 qui a récemment été testé avec succès dans différents type d'HP dans le cadre de case-reports ou d'études pilotes.28,29 Il semble être bien toléré sur le plan systémique, même à hautes doses. Dans une étude sur treize patients souffrant d'HP de diverses origines, le sildénafil était aussi efficace que l'iloprost en inhalations.29 Lorsque ces deux médicaments étaient associés, l'amélioration des paramètres hémodynamiques était significativement augmentée par rapport à l'administration de l'un des deux.
L'approche thérapeutique de l'HP va dépendre du degré d'atteinte fonctionnelle et de son origine si elle connue. Une proposition d'algorithme thérapeutique proposé par le groupe de travail suisse sur l'hypertension pulmonaire (www.saph.ch) est schématisé sur la figure 2. En outre, différentes études cliniques sont actuellement en cours, notamment, l'étude BREATHE-2 qui évalue l'effet du bosentan combiné à l'époprosténol. Des travaux encourageants sur d'autres molécules comme la L-arginine,30 substrat de la NO synthase, ainsi que d'autres inhibiteurs de l'ET-1 ont lieu actuellement et devraient permettre d'élargir la palette des stratégies thérapeutiques dans l'HP.
En conclusion, l'année 2002 a été prolifique en publications d'études multicentriques, randomisées et contrôlées testant de nouvelles molécules et de nouveaux modes d'administration dans l'hypertension pulmonaire. Les résultats obtenus sont encourageants et offrent de nouvelles perspectives. Notre connaissance des mécanismes physiopathologiques conduisant à l'HP reste très lacunaire mais a tout de même permis de développer des médicaments efficaces confirmant les hypothèses mécanistiques. Leurs effets à long terme sur la mortalité et la qualité de vie restent encore incertains. Il sera également très intéressant de connaître les résultats d'études combinant différentes molécules.
En Suisse et pour l'instant, seuls l'époprosténol (Flolan®) et le bosentan (Tracleer®) sont pris en charge, respectivement pour l'HAPP et l'HP associée à la sclérodermie, et l'HAPP. Ces traitements sont très chers (environ par mois de traitement : Flolan® 5000-10 000. Frs ; Tracleer® 5000. Frs) comparé à la nifédipine (140. Frs), par exemple. Pour les autres HP secondaires, même si plusieurs études pilotes démontrent des effets probants, le remboursement de ces médicaments n'est actuellement pas pris en charge par l'assurance de base.