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Le diagnostic de syndrome d'Alport (SA) devrait être évoqué devant toute hématurie microscopique persistante de type glomérulaire, sans étiologie précise, aussi bien chez un enfant que chez un adulte. Le SA est dû à une mutation dans les gènes codant pour les chaînes a3, a4 et a5 du collagène de type IV, principal constituant de la membrane basale glomérulaire (MBG). Les différents modes de transmission de la maladie ainsi que les types de mutations impliqués rendent compte de ses présentations cliniques variées. Bien qu'il n'y ait pas actuellement de traitement spécifique du SA, une meilleure compréhension de l'ultrastructure de la MBG et, en particulier du collagène de type IV, permettra sans doute d'identifier de futures cibles thérapeutiques.
Le diagnostic différentiel de l'hématurie microscopique (HM) persistante de type glomérulaire est vaste, et inclut certaines maladies rénales génétiques (tableau 1). Le syndrome d'Alport (SA) est une affection héréditaire définie par une néphropathie hématurique évoluant vers l'insuffisance rénale chronique (IRC), et associée à une surdité de perception. La prévalence du SA est estimée à 1/50 000 naissances. Il est à l'origine de 1% environ des cas d'insuffisance rénale terminale (IRT).1-3 Les manifestations rénales sont dues à des anomalies caractéristiques de la membrane basale glomérulaire (MBG), et plus précisément des chaînes a3, a4 et a5 du collagène de type IV qui la composent. Cet article fait le point sur les différents modes de transmission du SA et les corrélations entre les génotypes et les phénotypes.
L'anomalie caractéristique du SA se situe au niveau de la MBG. En microscopie électronique, au stade débutant de la néphropathie, la MBG apparaît anormalement fine (l 100 nm d'épaisseur ; norme : 350 nm), alors qu'à un stade plus avancé de l'atteinte rénale, elle s'épaissit progressivement et peut atteindre 1200 nm, avec un aspect feuilleté et des contours irréguliers (figure 1).
Le collagène de type IV, principal composant des MBG, est composé de trois chaînes a qui s'enroulent en triple hélice (figure 2).4-7 Il en existe six isotypes différents, codés par six gènes arrangés deux par deux sur trois chromosomes : les gènes COL4A1-COL4A2 (chromosome 13) codant les chaînes a1 et a2, COL4A3-COL4A4 (chromosome 2) codant a3 et a4 et COL4A5-COL4A6 (chromosome X) codant a5 et a6. Il existe trois types majeurs de monomères : a1-a1-a2(IV), a3-a4-a5(IV) et a5-a5-a6(IV). Le monomère a1-a1-a2(IV), majoritaire dans toutes les membranes basales de l'organisme, est présent dans la MBG au stade ftal. Dans le rein mature, il est progressivement remplacé par le monomère a3-a4-a5(IV) qui est également exprimé dans la cochlée et l'il.8
Les mutations de COL4A3, COL4A4 ou COL4A5 bloquent l'assemblage normal des chaînes a3, a4 et a5(IV), et c'est le monomère a1-a1-a2(IV), moins résistant à l'action de protéases, qui persistera au niveau de la MBG, expliquant la minceur de la MBG au stade précoce de la maladie. Le remaniement progressif du monomère a1-a1-a2(IV), qui donne à la MBG un aspect épaissi et feuilleté, augmente la perméabilité de la MBG aux protéines.9,10
Dans 85% des familles atteintes, la maladie est transmise selon le mode dominant lié au chromosome X (SALX), avec des mutations portant sur le gène COL4A5.11,12 Il s'agit du SA classiquement décrit.13,14 Les garçons n'ayant qu'un chromosome X (hémizygotes), obligatoirement porteur de la mutation, sont plus sévèrement atteints que les filles qui ont deux chromosomes X, l'un muté et l'autre normal (hétérozygotes). Chez les filles, au cours de l'embryogenèse, l'un des deux chromosomes X est inactivé au hasard si bien qu'en moyenne la moitié de leurs cellules possèdent le chromosome X actif normal et l'autre, le chromosome X actif portant la mutation (mosaïque).15
L'hématurie microscopique ou macroscopique (HM) révèle habituellement la maladie dès l'enfance (tableau 2). L'apparition d'une protéinurie, IRC et HTA est plus tardive. Chez les hommes atteints, l'évolution vers l'IRT est systématique, survenant entre 20-50 ans, avec une rapidité d'évolution variable selon les familles, dépendant principalement du type de mutation en cause. Les longues délétions du gène COL4A5 sont à l'origine de la forme juvénile, caractérisée par une IRT et une hypoacousie avant l'âge de 30 ans.
Chez les femmes conductrices, une quantité suffisante de collagène type IV est généralement synthétisée au niveau de la MBG par leurs cellules ayant le chromosome X actif normal ; ceci explique que la majorité d'entre elles ne présente qu'une HM isolée. Cependant, 12% d'entre elles développeront une IRT avant l'âge de 40 ans, en raison d'une inactivation majoritaire de leurs chromosomes X normaux.14
Dans 10-15% des cas, la transmission du SA est de type autosomique récessive (SAAR), liée soit à des mutations des deux allèles de COL4A3 ou de COL4A4 (homozygote), soit de l'un des deux allèles de COL4A3 et de COL4A4 (hétérozygote composite).16 La sévérité de la néphropathie est alors comparable entre les hommes et les femmes atteints, avec une évolution vers l'IRT généralement avant l'âge de 30 ans.
Dans les très rares formes autosomiques dominantes (SAAD), une seule copie du gène COL4A3 ou COL4A4 provenant du père ou de la mère est mutée. L'atteinte clinique est alors très variable, certains n'ayant qu'une simple HM persistante isolée. Ces cas rendent compte de la moitié environ des cas d'hématurie familiale bénigne (HFB), l'autre moitié étant liée à des mutations dans des gènes non encore identifiés. Une HFB doit être suspectée si plusieurs apparentés présentent une HM glomérulaire persistante et isolée. En microscopie électronique, la MBG est anormalement mince (150-250 nm) ; il n'y a pas de zones d'épaississement contrairement au SA (figure 1). Le SAAD se distingue cliniquement de l'HFB par l'apparition d'une protéinurie avec altération de la fonction rénale et parfois d'une surdité (tableau 2). Les déterminants du phénotype HFB versus SAAD ne sont pas encore bien connus et l'évolution clinique ne pouvant être prédite, un suivi régulier de ces patients s'impose.17,18
Le protomère a3-a4-a5(IV) n'est pas seulement exprimé dans le rein mais également dans d'autres membranes basales comme le poumon, la cochlée et l'il ; le protomère a5-a5-a6(IV) est présent dans la peau, le muscle lisse, l'sophage et la capsule de Bowman. Ceci rend compte des manifestations extrarénales associées au SA.
Une surdité de type neurosensorielle, bilatérale et symétrique, apparaît chez la majorité des hémizygotes (SALX) et des patient(e)s atteints du syndrome d'Alport de forme autosomique récessive (SAAR). Elle se développe parallèlement à l'IRC et porte au début sur les fréquences aiguës. Le pronostic de sa réhabilitation est bon (appareillage stéréophonique).3,19
Le lenticône, protrusion antérieure du cristallin due au manque de résistance de la membrane basale, est pathognomonique de la forme juvénile du SALX. Au fond d'il, des taches jaunes maculaires (flecks) asymptomatiques sont observées chez 80% des patients atteints de SALX. Finalement, des érosions récidivantes de la cornée ont également été rapportées chez certains patients.20
Dans de rares familles, le SALX peut s'associer à une léiomyomatose sophagienne diffuse suite à une délétion contiguë impliquant les gènes COL4A5 et COL4A6.21,22
Le SA doit être évoqué chez tout enfant ou jeune adulte présentant une HM glomérulaire persistante, ainsi que chez tout adulte atteint d'une glomérulonéphrite sans diagnostic étiologique clair ; 10% des cas de SALX relèvent d'une néomutation. L'anamnèse familiale devra rechercher l'existence d'apparenté(s) avec HM persistante, protéinurie et/ou IRC, dialysé(s) ou transplanté(s), ou atteint(s) de surdité. Elle sera complétée d'un arbre généalogique précisant le sexe des sujets atteints, la sévérité de l'atteinte rénale, l'âge d'arrivée en IRT, une consanguinité. Dans le SALX, une femme a un risque sur deux de transmettre le gène muté à ses filles ou à ses garçons, alors qu'un homme ne le transmet qu'à ses filles (figure 3). Dans le SAAR, la sévérité de l'atteinte clinique homme versus femme est comparable. Le parent atteint d'un SAAD a un risque sur deux de transmettre la maladie à ses enfants. Un dépistage par bandelette urinaire devrait être effectué au moins une fois chez les apparentés et, en cas de positivité, une atteinte extrarénale devrait être recherchée.
Le recours à la biopsie cutanée et/ou rénale permet de confirmer le diagnostic de SALX dans 85% des cas environ, grâce à l'immunohistochimie. Chez les hémizygotes, on observe l'absence d'expression des chaînes a3, a4 et a5(IV) au niveau de la MBG, et de la chaînes a5 au niveau de la capsule de Bowman et de la membrane basale épidermique (figure 2 ; tableau 3). Dans 15% des cas de SALX, en raison d'un retentissement limité de certaines mutations, le monomère a3-a4-a5(IV) est normalement exprimé. Ainsi, une ponction biopsie du rein (PBR) ou une biopsie de peau normale n'élimine pas le diagnostic de SALX. Chez les hétérozygotes, le marquage de la chaîne a5 est habituellement irrégulier (mosaïque).
Dans la majorité des cas, le bilan clinique et l'enquête génétique, associés ou non à une PBR ou à une biopsie de peau, permettent de confirmer le diagnostic et le mode de transmission du SA (figure 4). L'étude génétique est utile surtout pour dépister avec certitude les personnes conductrices, dans l'optique d'un conseil génétique ou d'une greffe rénale intrafamiliale. Néanmoins, les tests génétiques sont indispensables dans certains cas «difficiles». La recherche directe de mutations restant laborieuse au vu de la taille des gènes impliqués, on procède généralement par analyse de liaison.23
Il n'existe pas de traitement spécifique du SA. Il est recommandé de prescrire le plus tôt possible, avant même l'apparition de la protéinurie, un traitement néphroprotecteur (IEC ou/et antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II) et de contrôler les facteurs d'aggravation de l'IRC : HTA, tabac, obésité, diabète, hypercholestérolémie, substances potentiellement néphrotoxiques. La place de la ciclosporine dans le SA restant controversée, des essais cliniques complémentaires sont indispensables avant toute conclusion.24,25
La transplantation rénale est le traitement de choix de l'IRT, à fortiori lorsqu'il s'agit de jeunes patients. Dans l'idéal, on privilégie à chaque fois que cela est possible une transplantation préemptive à donneur vivant en raison de ses meilleurs résultats.26 Cependant, il faudra préalablement préciser le mode de transmission du SA dans la famille et si le(s) donneur(s) potentiel(s) sont ou non porteur(s) de la mutation. Un parent hétérozygote pour SALX et SAAR peut être accepté pour un don vivant sous certaines conditions (ces familles peuvent être explorées à la consultation multidisciplinaire des maladies rénales génétiques du CHUV).
Après une greffe rénale, 3% environ des patients avec un SA développent une glomérulonéphrite rapidement progressive sur anticorps anti-MBG.27 Cette complication concerne surtout les patients atteints d'une forme sévère de la maladie (forme juvénile du SALX et patient(e)s atteints du SAAR) et, chez qui, il y avait une absence complète d'expression du monomère a3-a4-a5(IV). En cas de perte du greffon dans ces circonstances, une nouvelle greffe est déconseillée.
Grâce à l'identification des gènes codant pour les chaînes de collagène de type IV qui constituent la MBG et à l'examen par immunofluorescence des biopsies de rein et de peau, il est maintenant possible de diagnostiquer dans la majorité des cas le type et le mode de transmission du SA. En l'absence d'un traitement spécifique, on recourt aux mesures habituelles de néphroprotection. En cas d'IRT, la transplantation rénale préemptive à donneur vivant constitue le meilleur traitement. L'utilisation de modèles animaux permettra peut être de mieux comprendre la pathogenèse de ce syndrome et de préciser d'éventuelles nouvelles cibles thérapeutiques.28
* Spécialistes en charge de la consultation des maladies rénales génétiques au CHUV.