Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06977.jsonl.gz/808

Les infections bactériennes sont des complications fréquentes et sévères chez les patients cirrhotiques et la péritonite bactérienne spontanée (PBS) est l’infection la plus courante. Le risque de récidive à un an après un premier épisode de PBS est supérieur à 70% et sa mortalité hospitalière est estimée entre 30-50%, ce qui explique l’intérêt porté à l’antibioprophylaxie (ATBP). Les facteurs de risque de survenue de PBS sont l’ascite pauvre en protides, un antécédent de PBS et un épisode d’hémorragie digestive. Dans ces trois situations, l’indication à une ATBP est reconnue et permet d’améliorer la survie. L’ATBP repose sur l’administration de quinolones, mais le risque d’émergence de germes résistants doit être mis en balance avec le bénéfice attendu.
Les infections bactériennes sont fréquentes et bien étudiées chez les patients atteints de cirrhose. Les plus grandes séries1,2 rapportent des taux d’infections de l’ordre de 30 à 40% chez les patients hospitalisés pour une décompensation de leur cirrhose. 60% de ces infections sont acquises en milieu communautaire, alors que 40% sont de nature nosocomiale. Elles représentent un piège diagnostique, dans la mesure où elles sont souvent asymptomatiques (50%), et que, si des symptômes sont présents, ils sont très souvent aspécifiques, tels que la fièvre (14%) ou l’encéphalopathie (8%). Ces infections sont grevées d’une mortalité hospitalière importante, avec un risque de deux à cinq fois supérieur à celui des malades non infectés.3,4 Les infections bactériennes les plus courantes au cours de la cirrhose sont la péritonite bactérienne spontanée (25%), suivie des infections urinaires (20%), des pneumopathies (15%) et des bactériémies (13%). Ces infections sont plus fréquemment d’ordre communautaire et, de manière non surprenante, les germes les plus souvent retrouvés sont les bacilles Gram négatifs (BGN) avec une prédominance d’Escherichia coli. Toutefois, des données récentes révèlent de plus en plus d’infections à coques Gram positifs, reflétant l’émergence d’infections nosocomiales vraisemblablement secondaires à des gestes médicaux et donc considérées comme des bactériémies iatrogènes, comme rapportées dans une étude espagnole.5
La péritonite bactérienne spontanée (PBS) est une infection du liquide d’ascite sans perforation d’organe creux, qui se définit par un nombre de PMN (polymorphonucléaire) > 250/mm3 dans l’ascite et/ou une culture d’ascite positive. Le principal mécanisme physiopathologique de PBS est la translocation bactérienne de la flore intestinale qui est la conséquence d’une perméabilité digestive anormale, associée à une augmentation de la pullulation bactérienne.6 Les bactéries gagnent les ganglions mésentériques, puis rejoignent la circulation systémique pour ensemencer ensuite l’ascite (figure 1). Les BGN traversent la muqueuse intestinale beaucoup plus facilement que les bactéries anaérobes, probablement en raison d’une plus grande capacité d’adhésion. Les experts s’accordent sur le fait que la translocation seule n’entraîne pas d’infection, mais qu’elle doit être couplée à un déficit du système immunitaire. Une corrélation entre la sévérité de la cirrhose et le risque de développer une PBS a été par ailleurs démontrée.7,8 Par conséquent, les facteurs de risque de PBS sont représentés par tous les événements qui vont augmenter la translocation bactérienne (hémorragie digestive, malnutrition, utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons, lésion pariétale), et/ou diminuer la fonction immunitaire (hémorragie digestive, ascite pauvre en protides ou un patient aux antécédents de PBS).
BGN : bacilles Gram négatifs.
Le recours à une ATBP (antibioprophylaxie) primaire a longtemps été l’objet de controverse. D’un point de vue physiopathologique, on sait que les patients qui ont une ascite pauvre en protéines sont plus susceptibles de développer une PBS, de par leur moindre capacité d’opsonisation. La première série descriptive au début des années 1990 a démontré que l’incidence de PBS après trois ans de suivi sur 127 patients était significativement plus élevée chez les patients ayant un taux de protides dans l’ascite inférieur à 10 g/l par rapport aux autres.9 En effet, la probabilité d’infection était de 24% en cas de taux de protéines < 10 g/l contre 4% en cas de taux de protéines plus élevé.
Cette notion a conduit à l’étude de l’ATBP primaire guidée par le taux de protides dans l’ascite. Une première étude contrôlée publiée en 1998 a démontré, chez les cirrhotiques avec un taux de protides bas dans l’ascite (< 15 g/l), une diminution non significative du risque de PBS sous norfloxacine 400 mg/jour.10
Une seconde étude randomisée et contrôlée plus récente,11 menée chez 68 malades atteints de cirrhose, avec comme critères de gravité un score de CHILD Pugh ≥ 9, un taux de protides bas dans l’ascite bas (< 15 g/l), un taux de bilirubine ≥ 52 μmol/l et/ou une fonction rénale altérée et/ou une hyponatrémie (< 130 mmol/l), a montré, par rapport au placebo, que l’administration de norfloxacine à raison de 400 mg/jour permettait une diminution de l’incidence de PBS à un an (61% vs 7% ; p < 0,05), une diminution de l’incidence de syndrome hépato-rénal (41% vs 28% ; p < 0,05) et une amélioration de la survie à trois mois (94% vs 62% ; p < 0,05) et à un an (60% vs 48% ; p < 0,05). Cette étude est particulièrement intéressante, car elle propose des critères de sélection des patients les plus à même de bénéficier de l’ATBP.11
Ces résultats sont confortés par une autre étude contrôlée, parue en 2008, s’intéressant à la supériorité d’un traitement de ciprofloxacine par rapport à un placebo chez des patients cirrhotiques avec un taux de protides dans l’ascite < 15 g/l. Cette quinolone, utilisée à la dose de 500 mg par jour, améliorait significativement la survie à un an et la probabilité de ne pas développer de PBS.12
A la lumière de ces travaux, il semble qu’une prophylaxie primaire pour la PBS soit bénéfique, mais il faut réaliser que le nombre d’études est faible, que les antibiotiques étudiés étaient différents, que le seuil du taux de protéines dans l’ascite variait et que les collectifs de patients n’étaient pas semblables. De ce fait, une étude multicentrique à plus large échelle serait nécessaire pour conforter ces résultats. En attendant, les recommandations fondées sur des avis d’experts préconisent d’introduire une ATBP primaire chez des patients avec un taux de protéines dans l’ascite inférieur à 10 g/l, ou chez des patients avec un taux inférieur à 15 g/l si certains critères de gravité supplémentaires sont présents, tels un score Child Pugh ≥ 9, une bilirubinémie ≥ 52 μmol/l, une créatininémie ≥ 110 μmol/l et une natrémie < 130 mmol/l (tableau 1).13
L’étude de l’indication à une ATBP secondaire se justifie aisément tant le pronostic des patients cirrhotiques après un épisode de PBS est sombre, la mortalité étant comprise entre 50 et 70% à un an, avec un taux de récidive supérieur à 70% à une année.14 Une seule étude randomisée et contrôlée a testé l’efficacité d’une ATBP secondaire par norfloxacine, à raison de 400 mg/jour, après un premier épisode de PBS.2
Cette étude relativement ancienne a montré de manière significative qu’une ATBP secondaire par norfloxacine diminue la probabilité de récidive de PBS à un an par rapport au placebo (20% vs 68%), ainsi que la survenue de PBS liée à des BGN (3% vs 60 %). La tolérance de ce traitement est bonne, un seul patient ayant développé une œsophagite candidosique. Le bénéfice en termes de survie n’a pas pu être analysé, l’étude ayant été arrêtée après l’obtention des résultats préliminaires à six mois. Cette approche thérapeutique est également estimée coût-efficace comparée à un traitement curatif au moment de la récidive, en raison notamment de la diminution du nombre d’hospitalisations, l’économie étant estimée entre 2216 et 8545 dollars par patient et par an.15
En raison de ces résultats, on comprend qu’aucune autre étude contrôlée par placebo n’ait été entreprise par la suite. Malgré le peu d’études confirmant ces données, les experts recommandent d’instituer une prophylaxie secondaire par norfloxacine à raison de 400 mg/jour après un premier épisode de PBS et ceci au long cours, c’est-à-dire jusqu’à la transplantation. Si l’indication à la transplantation n’est pas retenue, l’ATBP est recommandée à vie, ou jusqu’à disparition complète de l’ascite.13
Les patients cirrhotiques présentant une hémorragie digestive sont à haut risque de développer une infection. Ce risque est accru par toutes les causes d’hémorragie digestive, mais la plus étudiée est l’hémorragie sur rupture de varices œsophagiennes. Il est d’autant plus important que la cirrhose est grave (CHILD Pugh élevé et insuffisance hépatocellulaire marquée). 30 à 40% des malades hospitalisés pour une hémorragie digestive haute vont développer une infection dans la semaine qui suit l’épisode hémorragique.16
Deux courants s’opposent quant à la physiopathologie de ce phénomène. Certains auteurs pensent que le saignement prédispose aux infections en entraînant une fragilité de la paroi intestinale, qui mène à une augmentation de la translocation bactérienne. D’autre part, l’hypovolémie en lien avec l’hémorragie mènerait à une perte de complément, qui pourrait rendre les patients plus sensibles aux infections.16
Inversement, certains auteurs pensent que c’est l’infection qui prédispose à l’hémorragie, en relâchant des endotoxines circulatoires. Le patient cirrhotique ayant un système réticulo-endothélial déficient, ces endotoxines seraient en mesure d’activer des médiateurs inflammatoires intravasculaires (NO, cytokines), endommageant ainsi la paroi digestive et menant au saignement.17
Plusieurs auteurs ont soutenu cette deuxième hypothèse, après avoir mis en évidence que les patients cirrhotiques infectés, en comparaison avec ceux sans infection, nécessitent un nombre significativement plus important de transfusions érythrocytaires et que ces infections sont également associées à une récidive hémorragique précoce (43,5% vs 9,8% ; p < 0,01), ainsi qu’à une plus grande mortalité à quatre mois (47,8% vs 14,6% ; p < 0,01).16-19
Tous ces résultats ont été validés dans une revue Cochrane sortie en 2010, qui rapporte en analyse multivariée que les infections bactériennes sont des facteurs prédictifs de récidive hémorragique. Une antibiothérapie prophylactique de courte durée au cours d’une hémorragie digestive haute peut diminuer significativement le taux d’infection et diminuer la mortalité (RR : 0,79 ; IC : 95% 0,63-0,98 ; NNT (number needed to treat) : 33) par rapport au placebo.19-21
L’amélioration de la survie est directement liée à la diminution du taux de récidive hémorragique précoce. Pour obtenir cette diminution de 21% de mortalité, on recommande l’utilisation d’une antibiothérapie systématique chez les patients cirrhotiques hospitalisés pour hémorragie digestive haute.21
En se fondant sur cette évidence, les experts préconisent l’administration initiale de 1 g/jour de ceftriaxone. Une fois le saignement contrôlé et le patient stabilisé, ils recommandent un relai par norfloxacine per os à raison de 400 mg deux fois par jour, et ceci pour une durée totale de sept jours. La faible absorption digestive de la norfloxacine et son action sur les BGN en font un médicament de choix.13,14,19
Des études menées à petite échelle ont proposé d’autres antibiotiques comme alternatives, tels que l’amoxicilline-acide clavulanique, l’ofloxacine ou le cotrimoxazole, dont l’hépatotoxicité est un facteur limitant chez ce type de patient. Dans une étude récente menée chez des malades ayant une cirrhose grave (Child B ou C), l’administration de ceftriaxone (1 g/jour IV pendant une semaine) était associée à un taux d’infection significativement moins élevé qu’avec un relai oral de norfloxacine. La question d’éventuelles résistances aux quinolones a été soulevée pour expliquer ces résultats.22
Cette dernière étude présente toutefois des limites, puisque la prévalence de résistance aux quinolones dans l’hôpital où elle a été réalisée n’était pas donnée. D’autre part, le taux d’infection dans le groupe de malades traités par quinolones était élevé par rapport aux données de la littérature.
En l’absence d’essai randomisé concluant concernant l’utilisation de cet antibiotique, les experts préconisent actuellement d’introduire la ceftriaxone et de passer à la voie orale dès que possible, pour une durée totale de sept jours. Toutefois, l’utilisation continue de ceftriaxone pendant sept jours pourrait être recommandée chez les malades Child B ou C dans les centres ayant une grande prévalence de BGN résistant aux quinolones.23
Selon des méta-analyses récentes, l’application des recommandations concernant l’ATBP dans les trois situations précitées est efficace, avec une réduction du risque absolu de développer une PBS de 12% correspondant à un NNT de 8.24 De même pour la mortalité, l’application de ces recommandations diminue la mortalité de 9% avec un NNT de 11.
Comme pour toute utilisation prolongée d’antibiotiques, l’émergence de germes résistant aux quinolones est à craindre. Paradoxalement, à l’heure actuelle, il n’y a que peu de données sur ce phénomène qui semble néanmoins inexorable. Tout récemment, des données limitées ont confirmé l’avènement de PBS à germes résistant aux quinolones depuis l’application de ces recommandations (environ 50% vs 16%). Fort heureusement, ces germes restent sensibles à la ceftriaxone. Dans l’attente d’études plus précises, les quinolones ne devraient pas être administrées en cas de suspicion de PBS chez un patient cirrhotique qui est déjà au bénéfice d’une prophylaxie par ce type de molécule.5
L’ATBP en cas de cirrhose concerne la prévention de la péritonite bactérienne spontanée et permet d’améliorer le pronostic des malades atteints de cirrhose. L’application de l’ensemble de ces recommandations semble rentable en termes de coût-efficacité et les données les plus solides concernent l’antibioprophylaxie lors d’un antécédent de PBS et en cas d’hémorragie digestive. Les patients cirrhotiques avec une ascite pauvre en protides devraient également bénéficier d’une ATBP primaire, bien qu’aucun consensus clair ne soit établi, notamment concernant le seuil critique exact de protéines dans l’ascite (10 ou 15 g/l), ainsi que le sous-groupe précis de patients le plus à même d’en bénéficier. Des études randomisées et contrôlées sont donc attendues dans ce domaine. Enfin, la problématique récemment soulevée des résistances aux quinolones mérite un suivi particulier.
> L’antibioprophylaxie par quinolones introduite après un épisode de péritonite bactérienne spontanée et en cas d’hémorragie digestive améliore la survie des patients souffrant de cirrhose
> Les patients cirrhotiques avec une ascite pauvre en protides devraient également bénéficier d’une antibioprophylaxie primaire, bien que les données à ce sujet soient moins bien établies
> L’apparition de résistance aux quinolones mérite une attention particulière dans des études futures