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La maladie de Wilson est une affection héréditaire de l’excrétion hépatique du cuivre, amenant à son accumulation toxique dans le foie ainsi que le cerveau, la cornée et d’autres organes. Elle est due à des mutations du gène ATP7B. Les manifestations hépatiques sont très variables et comprennent l’hépatite chronique et la cirrhose ainsi que l’insuffisance hépatique aiguë. L’anneau de Kayser-Fleischer est pathognomique mais souvent absent dans les présentations hépatiques sans atteinte neurologique ou psychiatrique manifeste. Le diagnostic est basé sur des taux sériques de céruloplasmine diminués, une cuprurie élevée ainsi que sur d’autres investigations. Le traitement consiste en chélateurs du cuivre. La transplantation hépatique constitue une approche thérapeutique en présence d’une insuffisance hépatique aiguë ou d’une cirrhose avancée.
La maladie de Wilson est une affection héréditaire, autosomale récessive de l’excrétion hépatique du cuivre, amenant à une accumulation toxique de cuivre dans le foie ainsi que le cerveau, la cornée et d’autres organes.1-3 Elle est consécutive à des mutations du gène ATP7B.4-6
Le cuivre est un métal essentiel, cofacteur de nombreuses protéines en raison de ses propriétés redox.7 Entre 0,6 et 1,6 mg par jour, soit 40% du cuivre ingéré, sont absorbés dans l’estomac et l’intestin grêle proximal. Le métal est transporté dans la circulation porte lié à l’albumine ou des acides aminés notamment l’histidine. Il est internalisé dans les hépatocytes par le transporteur CTR1 (copper transporter 1). Dans l’hépatocyte, il est lié à la chaperonne cytosolique Atox 1 qui le transmet à la protéine ATP7B, une ATPase membranaire qui permet son transport à travers la membrane du réseau trans-Golgi et ainsi dans la voie sécrétoire de l’hépatocyte où il est incorporé dans la céruloplasmine. Il est important de noter que la céruloplasmine est une ferroxidase impliquée dans l’homéostasie du fer et qu’elle n’a pas de fonction essentielle dans le métabolisme du cuivre. Lors d’une élévation du taux de cuivre dans la cellule, la protéine ATP7B est transférée aux membranes des canalicules biliaires pour une excrétion du cuivre excédentaire dans la bile, seule voie d’élimination.8 Une fois dans la bile, il n’est plus réabsorbé et est excrété dans les selles.
Plus de 300 mutations du gène ATP7B localisé sur le chromosome 13 ont été décrites en association avec la maladie de Wilson (www.wilsondisease.med.ualberta.ca). La mutation la plus fréquemment retrouvée en Europe et en Amérique du Nord est une mutation de l’histidine en glutamine en position 1069 (H1069Q) dans l’exon 14.9 L’excrétion biliaire diminuée du cuivre résulte en une accumulation toxique dans le foie. Des réactions d’oxydation secondaires avec notamment création de radicaux libres vont entraîner l’activation de voie de mort cellulaire avec libération du cuivre dans la circulation sanguine. Le cuivre va alors se distribuer dans l’organisme et notamment dans le cerveau, mais aussi dans d’autres organes comme la cornée et les reins. La perte de la fonction de la protéine ATP7B conduit également à une perte d’incorporation du cuivre dans la céruloplasmine. Elle demeure alors une apoprotéine dénuée de cuivre, enzymatiquement inefficace. Sa dégradation est ainsi rapide et ses taux circulants abaissés. Aucune corrélation ne peut être effectuée à l’heure actuelle entre le type de mutation et les modalités d’expression clinique.
La prévalence de la maladie de Wilson est de 30 :1 million, sans préférence ethnique. La maladie est diagnostiquée généralement entre 5 et 40 ans mais des nouveaux cas ont été diagnostiqués jusqu’à l’âge de 70 ans. Parmi les sept nouveaux cas adultes de maladie de Wilson avec présentation hépatique diagnostiqués au CHUV depuis 2005, l’âge variait de 18 à 56 ans. L’âge seul ne permet donc pas d’exclure un diagnostic de maladie de Wilson. La présentation clinique est protéiforme.1-3 Environ 45% des cas ont une présentation initiale avec des symptômes hépatiques, 35% ont des symptômes neurologiques et 10% des symptômes psychiatriques. Les 10% résiduels comprennent des symptômes moins spécifiques tels qu’une anémie hémolytique ou encore une cardiomyopathie. L’atteinte hépatique va précéder l’apparition des symptômes neurologiques ou psychiatriques de dix ans. Tous les patients ont une atteinte hépatique lors du diagnostic.
Les manifestations hépatiques sont très variables et comprennent une perturbation chronique et asymptomatique des transaminases, l’hépatite chronique et la cirrhose ainsi qu’à l’autre extrême l’insuffisance hépatique aiguë. Le diagnostic repose sur son évocation et elle doit être recherchée pour chaque patient présentant une hépatite chronique inexpliquée. En l’absence de reconnaissance, la maladie risque d’évoluer vers une cirrhose avec hypertension portale. La présentation initiale sous forme d’une insuffisance hépatique aiguë survient volontiers chez les adolescents, est deux fois plus fréquente chez les femmes que les hommes, et est typiquement associée à une anémie hémolytique.
A l’image de l’atteinte hépatique, la sémiologie neurologique est très variée, d’un trouble subtil à une évolution rapide progressant vers la dépendance complète. Différents syndromes cliniques sont décrits dont un syndrome akinétique rigide comparable au Parkinson, une pseudosclérose avec tremor et ataxie ou un syndrome dystonique. Les atteintes psychiatriques peuvent se manifester par des modifications subtiles du comportement ou être beaucoup plus florides allant même jusqu’à la psychose. Ces troubles peuvent précéder les manifestations neurologiques et hépatiques. Des modifications du comportement chez les enfants avec baisse des performances scolaires, labilité, impulsivité ou exhibitionnisme sont observées.
L’atteinte ophtalmique est caractérisée par l’anneau de Kayser-Fleischer, des dépôts de cuivre de couleur brune dans la membrane de Descemet de la cornée (figure 1). Bien qu’il puisse être visible à l’œil nu, il est mieux observé à la lampe à fente. Un examen ophtalmologique doit donc être demandé en cas de suspicion de maladie de Wilson. L’anneau de Kayser-Fleischer est retrouvé chez > 90% des patients avec atteinte neurologique mais seulement 50% des patients avec atteinte hépatique (tableau 1). On retrouve également des cataractes qui sont visibles à la lampe à fente uniquement (sunflower cataract).
D’autres organes peuvent être atteints, notamment les reins avec une amino-acidurie ou des néphrolithiases, le squelette avec une ostéoporose prématurée ou des arthrites, des cardiomyopathies, un hypoparathyroïdisme ou encore une infertilité. L’anémie hémolytique à test de Coombs négatif est fréquemment associée à l’insuffisance hépatique aiguë. Elle peut même constituer le seul symptôme clinique d’une maladie de Wilson et évoluer de manière aiguë, intermittente ou chronique.
Les ALAT et ASAT sont souvent anormales mais leur élévation est typiquement modérée et n’est pas corrélée à la sévérité de l’atteinte hépatique.
La céruloplasmine sérique sera typiquement abaissée à moins de 0,20 g/l. Etant une protéine de phase aiguë, elle peut être faussement normale dans les états inflammatoires. Au contraire, une céruloplasmine basse survient lors d’une insuffisance hépatique, dans les syndromes de malabsorption comme la maladie cœliaque ou lors de pertes protéiques par voie rénale ou entérique. Les patients avec une acéruloplasminémie vont se présenter avec une céruloplasmine indétectable mais un métabolisme du cuivre conservé et une surcharge en fer, des troubles neurologiques et un diabète.
Le cuivre sérique «libre», c’est-à-dire non lié à la céruloplasmine, est en général augmenté chez les patients avec une maladie de Wilson. Il est calculé sur la base du cuivre sérique total et de la céruloplasmine (cuivre en μmol/l : 0,0157 = cuivre en μg/l ; cuivre «libre» en μg/l = cuivre total en μg/l - [céruloplasmine en g/l x 3150] ; norme < 150 μg/l). Les faux positifs liés à des hépatites aiguës ou à une cholestase ainsi que les incertitudes liées aux techniques de mesure rendent ce taux moins fiable pour établir un diagnostic. Il n’en demeure pas moins très utile en tant que marqueur de suivi.
La cuprurie de 24 heures est le reflet du cuivre sérique «libre» et augmente parallèlement pour une norme < 0,6 μmol/24 h. Elle est utile dans le diagnostic et le suivi de traitement.
Le diagnostic formel repose sur l’analyse génétique avec identification de deux mutations du gène ATP7B nécessaires à l’expression de la maladie.
L’image histologique peut être très variable et peut inclure une stéatose ou stéatohépatite, une infiltration inflammatoire avec fibrose progressive et cirrhose. Les diagnostics différentiels principaux sont donc la stéatohépatite alcoolique ou non alcoolique ou une hépatite auto-immune. La mesure du taux de cuivre intrahépatique est diagnostique si le taux est > 250 μg/g. Le problème se pose pour des taux inférieurs en raison de l’hétérogénéité des dépôts de cuivre selon le stade d’évolution de la maladie. D’autre part, une surcharge hépatique en cuivre peut être présente lors de maladies hépatiques chroniques cholestatiques telles que la cirrhose biliaire primitive.
L’imagerie cérébrale par IRM peut montrer un hypersignal en T2 dans les ganglions de la base.
La conjonction d’une céruloplasmine basse et d’un anneau de Kayser-Fleischer est diagnostique de la maladie de Wilson. Il est par contre important de noter qu’aucun des tests de laboratoire n’a une sensibilité assez élevée pour exclure le diagnostic d’une maladie de Wilson.10 Une maladie de Wilson doit être recherchée chez chaque patient présentant une hépatopathie ou des troubles moteurs inexpliqués. Comme l’analyse génétique est difficile à effectuer en routine clinique, un algorithme d’investigations est présenté dans la figure 2.2
Dans l’insuffisance hépatique aiguë, la présence d’une anémie hémolytique à test de Coombs négatif, une phosphatase alcaline normale, voire inférieure à la norme et des transaminases relativement peu élevées pour le degré majeur de dysfonction hépatique (rapport ASAT : ALAT typiquement > 1) sont fortement évocatrices d’une maladie de Wilson.
Le dépistage de la maladie de Wilson est indispensable pour la parenté du premier degré, le risque de trouver un parent homozygote étant de 25%. Le bilan comprend une anamnèse approfondie et un examen clinique, un dosage des tests hépatiques, de la céruloplasmine, du cuivre sérique, une cuprurie de 24 heures et un examen ophtalmologique à la lampe à fente. Si une mutation du gène ATP7B est connue, un dépistage génétique moléculaire spécifique peut être réalisé.
Le traitement repose sur l’utilisation des chélateurs oraux du cuivre et un régime limitant certains aliments riches en cuivre comme le foie, les coquillages, les champignons, le chocolat, ou encore les noisettes. Le premier chélateur décrit est la D-pénicillamine. Sa posologie est de 750 à 1500 mg/j en 3-4 doses à prendre une heure avant ou deux heures après les repas. Il doit être associé à une prise quotidienne de 25-50 mg de vitamine B6. La tolérance à la D-pénicillamine est accrue si elle est introduite progressivement. Environ 30% des patients doivent l’interrompre pour intolérance avec notamment des réactions d’hypersensibilité, une myélotoxicité, le développement de maladies auto-immunes ou encore une néphrotoxicité. La trientine est une alternative de traitement fréquemment utilisée dans cette situation. Une adhérence thérapeutique est essentielle, étant donné le risque de développement d’une exacerbation aiguë à l’arrêt du traitement. En l’absence de tératogénicité démontrée, la D-pénicillamine est le médicament de choix pour les patientes enceintes.
Le zinc est utilisé pour ses propriétés d’activation d’une métallothionine des entérocytes, un chélateur endogène du cuivre. Le cuivre est en effet internalisé dans les entérocytes et éliminé dans les selles lors de renouvellement cellulaire. Le dosage recommandé est de 150 mg/j en trois doses 30 minutes avant les repas. L’effet secondaire le plus fréquemment rencontré est une intolérance gastrique.
L’efficacité du traitement est évaluée par la mesure périodique de la cuprurie de 24 heures et du cuivre sérique «libre». Les atteintes ophtalmologiques vont disparaître avec le traitement. Leur réapparition doit évoquer un défaut de compliance médicamenteuse.
Dans les situations d’insuffisance hépatique aiguë, le traitement médical seul ne permet pas d’éliminer suffisamment rapidement le cuivre de l’organisme et une transplantation hépatique est souvent nécessaire. Seul traitement curatif de la maladie de Wilson, la transplantation est réservée aux situations d’insuffisance hépatique aiguë ou de cirrhose décompensée réfractaire au traitement chélateur. La survie à long terme est excellente.
En l’absence de traitement, la maladie est considérée comme fatale du fait de l’atteinte hépatique ou, dans de rares situations, des complications liées à la progression neurologique. Si un traitement médical est débuté en dehors d’une insuffisance hépatique aiguë ou d’une cirrhose et dans la mesure où il est poursuivi sans interruption, on constate une normalisation de la fonction hépatique au bout d’environ un an avec un excellent pronostic à long terme. L’évolution des symptômes neurologiques sous traitement est souvent plus lente et une aggravation transitoire des symptômes est même observée dans 50% des situations. A l’inverse des patients atteints d’une hémochromatose, peu de patients cirrhotiques sur maladie de Wilson vont développer un carcinome hépatocellulaire. Nous effectuons néanmoins une surveillance régulière par ultrasonographie abdominale et détermination de l’alpha-fœtoprotéine (AFP) tous les six mois chez nos patients cirrhotiques.
La maladie de Wilson est un trouble génétique rare mais qui peut mener à une insuffisance hépatique aiguë ou à des séquelles hépatiques ou neurologiques si elle n’est pas traitée à temps. La corrélation génotype-phénotype est encore peu claire mais de grandes cohortes multinationales ont pour but d’identifier les mutations ainsi que les modificateurs génétiques associés à des formes symptomatiques plus précoces et plus sévères. Les traitements actuels, soit la D-pénicillamine, la trientine et le zinc, doivent souvent être changés en raison des effets secondaires. De grandes études cliniques sont en cours pour déterminer quelles sont les meilleures options thérapeutiques de première intention en fonction de la présentation initiale. Les perspectives futures comprennent de nouvelles stratégies thérapeutiques, telles que la thérapie génique ou la transplantation de cellules souches.
De plus amples informations destinées tant aux soignants qu’aux patients peuvent être obtenues en ligne sur les sites du groupe suisse d’entraide (www.morbus-wilson.ch) ou du réseau européen EuroWilson (www.eurowilson.org).
> La maladie de Wilson est une atteinte génétique rare mais qu’il faut détecter rapidement chez les patients ayant des troubles hépatiques ou neurologiques, ainsi que chez les parents du premier degré. Le dépistage par un dosage de la céruloplasmine et la détermination de la cuprurie de 24 heures ne permettent pas toujours d’avoir un diagnostic de certitude. Une biopsie hépatique avec dosage du cuivre et la recherche de la mutation du gène ATP7B sont souvent nécessaires
> La présentation peut être aiguë par une insuffisance hépatocellulaire ou chronique sous forme de troubles hépatiques ou neurologiques
> Le traitement doit être introduit dès que le diagnostic est retenu. Les traitements les plus souvent utilisés sont la D-pénicillamine, la trientine et le zinc. Le suivi se fait par la mesure de la cuprurie de 24 heures et du cuivre «libre», c’est-à-dire non lié à la céruloplasmine. Il est également important de rechercher les potentiels effets secondaires rénaux, médullaires et immunologiques
> En cas de cirrhose, un dépistage précoce du carcinome hépatocellulaire, un dépistage des varices digestives hautes et un suivi habituel de la cirrhose sont recommandés