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Tout au long de la pandémie, l'ivermectine, un médicament antiparasitaire, a suscité beaucoup d'attention, notamment en Amérique latine, comme moyen potentiel de traiter le COVID-19. Mais les scientifiques affirment que les récentes révélations choquantes de défauts généralisés dans les données d'une étude préimprimée rapportant que le médicament réduit considérablement les décès dus au COVID-19 atténuent la promesse de l'ivermectine - et soulignent les défis de l'étude de l'efficacité des médicaments pendant une pandémie.
"J'ai été choqué, comme l'ont probablement été tous les membres de la communauté scientifique", déclare Eduardo López-Medina, pédiatre au Centre d'étude des infections pédiatriques de Cali, en Colombie, qui n'a pas participé à l'étude et qui a cherché à savoir si l'ivermectine pouvait améliorer les symptômes du COVID-19. "C'est l'un des premiers articles qui a amené tout le monde à penser que l'ivermectine était efficace" dans le cadre d'un essai clinique, ajoute-t-il.
L'adoption par l'Amérique latine d'un traitement non éprouvé contre le COVID entrave les essais de médicaments.
L'article résumait les résultats d'un essai clinique semblant montrer que l'ivermectine peut réduire les taux de mortalité du COVID-19 de plus de 90%1 - parmi les plus grandes études sur la capacité du médicament à traiter le COVID-19 à ce jour. Mais le 14 juillet, après que des détectives sur Internet aient soulevé des inquiétudes quant au plagiat et à la manipulation des données, le serveur de préimpression Research Square a retiré l'article en raison de "préoccupations éthiques".
Ahmed Elgazzar, de l'université de Benha en Égypte, qui est l'un des auteurs de l'article, a déclaré à Nature qu'il n'avait pas eu la possibilité de défendre son travail avant qu'il ne soit retiré.
Au début de la pandémie, les scientifiques ont montré que l'ivermectine pouvait inhiber le coronavirus SRAS-CoV-2 dans des cellules lors d'études en laboratoire2. Mais les données sur l'efficacité de l'ivermectine contre le COVID-19 chez l'homme sont encore rares, et les conclusions des études sont très contradictoires, ce qui rend le retrait d'un essai majeur particulièrement notable.
Bien que l'Organisation mondiale de la santé déconseille la prise d'ivermectine comme traitement du COVID-19 en dehors des essais cliniques, ce médicament en vente libre est devenu populaire dans certaines régions du monde. Certains le considèrent comme un palliatif jusqu'à ce que les vaccins soient disponibles dans leur région, même si son efficacité n'a pas encore été prouvée ; les scientifiques craignent qu'il soit également considéré comme une alternative aux vaccins, qui sont très efficaces.
Effets d'entraînement
Les irrégularités du document ont été mises en évidence lorsque Jack Lawrence, étudiant en maîtrise à l'université de Londres, l'a lu pour un devoir de classe et a remarqué que certaines phrases étaient identiques à celles d'autres travaux publiés. Lorsqu'il a contacté des chercheurs spécialisés dans la détection des fraudes dans les publications scientifiques, le groupe a trouvé d'autres motifs d'inquiétude, notamment des dizaines de dossiers de patients qui semblaient être des doublons, des incohérences entre les données brutes et les informations contenues dans le document, des patients dont les dossiers indiquent qu'ils sont décédés avant la date de début de l'étude et des chiffres qui semblaient trop cohérents pour être le fruit du hasard.
Les rétractations de coronavirus très médiatisées soulèvent des inquiétudes quant à la surveillance des données.
Dans une note éditoriale, Research Square a déclaré qu'il avait lancé une enquête officielle sur les préoccupations soulevées par Lawrence et ses collègues. Selon le journal égyptien Al-Shorouk, le ministre égyptien de l'enseignement supérieur et de la recherche scientifique examine également les allégations.
L'article a été "retiré de la plateforme Research Square sans que j'en sois informé ni que je le demande", a écrit M. Elgazzar dans un courriel adressé à Nature. Il a défendu l'article et a déclaré, à propos des allégations de plagiat, que "souvent, des expressions ou des phrases sont couramment utilisées et référencées" lorsque les chercheurs lisent les articles des autres.
Bien que des dizaines d'essais cliniques sur l'ivermectine aient été lancés au cours de l'année écoulée3, l'article d'Elgazzar se distingue par l'annonce de l'un des premiers résultats positifs, ainsi que par sa taille - il portait sur 400 personnes présentant les symptômes du COVID-19 - et l'ampleur de l'effet du médicament. Peu de thérapies peuvent se targuer d'une réduction aussi impressionnante du taux de mortalité. "C'était une différence significative, et c'est ce qui ressortait", déclare Andrew Hill, qui étudie les médicaments réadaptés à l'université de Liverpool, au Royaume-Uni. "Cela aurait dû déclencher des signaux d'alarme dès cette époque".
Lawrence est d'accord. "J'ai été absolument choqué que personne ne l'ait découvert", dit-il.
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Avant son retrait, l'article a été consulté plus de 150 000 fois, cité plus de 30 fois et inclus dans un certain nombre de méta-analyses qui rassemblent les résultats des essais en un seul résultat statistiquement pondéré. Dans une méta-analyse récente publiée dans l'American Journal of Therapeutics, qui a révélé que l'ivermectine réduisait considérablement le nombre de décès dus au COVID-194, l'article d'Elgazzar représentait 15,5 % de l'effet.
L'un des auteurs de la méta-analyse, le statisticien Andrew Bryant de l'Université de Newcastle, au Royaume-Uni, affirme que son équipe a correspondu avec Elgazzar avant de publier les travaux pour clarifier certaines données. "Nous n'avions aucune raison de douter de l'intégrité du [professeur] Elgazzar", a-t-il déclaré dans un courriel. Il a ajouté que dans un contexte de pandémie, personne ne peut réanalyser toutes les données brutes des dossiers des patients lors de la rédaction d'une revue. Bryant a poursuivi en disant que son groupe révisera la conclusion si les investigations montrent que l'étude n'est pas fiable. Toutefois, même si l'étude est supprimée, la méta-analyse montrerait toujours que l'ivermectine entraîne une réduction importante des décès dus au COVID-19, dit-il.
Des données fiables sont nécessaires
Le retrait de l'article n'est pas le premier scandale pour les études sur l'ivermectine et le COVID-19. M. Hill pense que beaucoup d'autres articles sur les essais de l'ivermectine qu'il a examinés sont susceptibles d'être défectueux ou statistiquement biaisés. Beaucoup s'appuient sur des échantillons de petite taille ou n'ont pas été randomisés ou bien contrôlés, dit-il. Et en 2020, une étude d'observation du médicament a été retirée après que des scientifiques aient exprimé des inquiétudes à son sujet, ainsi que quelques autres articles utilisant des données de la société Surgisphere qui étudiait une gamme de médicaments repurposés contre le COVID-19. "Nous avons constaté que les gens publient régulièrement des informations qui ne sont pas fiables", déclare Hill. "Il est déjà assez difficile de travailler sur le COVID et les traitements sans que les gens déforment les bases de données".
Carlos Chaccour, chercheur en santé mondiale à l'Institut de santé mondiale de Barcelone en Espagne, affirme qu'il a été difficile de mener des études rigoureuses sur l'ivermectine. Cela s'explique en partie par le fait que les bailleurs de fonds et les universitaires des pays riches ne les ont pas soutenus et, selon lui, ont souvent rejeté les essais de l'ivermectine parce que la plupart d'entre eux ont été réalisés dans des pays à faible revenu. En outre, selon Rodrigo Zoni, cardiologue à l'Institut de cardiologie Corrientes en Argentine, il est difficile de recruter des participants parce que de nombreuses personnes - en particulier en Amérique latine - prennent déjà le médicament largement disponible pour tenter de prévenir le COVID-19.
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Pour ajouter à la difficulté, des théories du complot affirment que l'efficacité de l'ivermectine a été prouvée et que les entreprises pharmaceutiques privent le public d'un remède bon marché. M. Chaccour dit avoir été traité de "génocidaire" pour avoir fait des recherches sur le médicament au lieu de simplement l'approuver.
Bien que le jury ne se soit pas encore prononcé sur l'ivermectine, beaucoup disent que cette rétractation illustre la difficulté d'évaluer la recherche pendant une pandémie. "Personnellement, j'ai perdu toute confiance dans les résultats des essais [d'ivermectine] publiés à ce jour", déclare Gideon Meyerowitz-Katz, épidémiologiste à l'université de Wollongong en Australie, qui a aidé Lawrence à analyser l'article d'Elgazzar. Il n'est pas encore possible d'évaluer si l'ivermectine est efficace contre le COVID-19 car les données actuellement disponibles ne sont pas d'une qualité suffisante, dit-il, ajoutant qu'il lit d'autres articles sur l'ivermectine pendant son temps libre, à la recherche de signes de fraude ou d'autres problèmes.
M. Chaccour et les autres personnes qui étudient l'ivermectine affirment que la preuve de l'efficacité du médicament contre le COVID-19 repose sur une poignée de grandes études en cours, dont un essai au Brésil comptant plus de 3 500 participants. D'ici la fin de l'année 2021, selon M. Zoni, environ 33 000 personnes auront participé à un essai sur l'ivermectine.
"Je pense qu'il est de notre devoir d'épuiser tous les avantages potentiels", déclare Mme Chaccour, d'autant plus que la plupart des pays n'ont toujours pas un accès généralisé aux vaccins. "En fin de compte, si vous faites un essai et qu'il échoue, tant mieux, mais au moins nous avons essayé".
Nature 596, 173-174 (2021)
doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02081-w
------------- reference ---------
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ID - Bryant2021
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