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L’insuffisance rénale chronique (IRC) touche plus de 10 % de la population adulte occidentale et est responsable d’un excès de mortalité globale et cardiovasculaire, indépendamment des facteurs de risque traditionnels. En effet, l’anémie, l’urémie, le stress oxydatif et les troubles minéralo-osseux, présents dans l’IRC, constituent des facteurs de risque supplémentaires.1 Les perturbations du magnésium (Mg) sont peu étudiées, mais pourraient être impliquées dans l’atteinte vasculaire et la progression de l’IRC. Des données cliniques suggèrent un impact du Mg sur certains facteurs cardiovasculaires, comme une corrélation inverse avec la glycémie chez les patients diabétiques, et un effet bénéfique sur le contrôle tensionnel.2,3 Une méta-analyse récente a montré, dans la population générale, une réduction de l’incidence des maladies cardiovasculaires avec l’augmentation du Mg sérique.4 Dans leur ensemble, les données actuelles mettent en évidence une relation entre Mg, IRC, atteinte cardiovasculaire et mortalité. Nous présentons dans cet article certaines études menées chez l’homme s’intéressant au rôle du Mg dans les domaines cardiovasculaire et rénal, dans la population générale et différents stades d’IRC.
Le corps humain contient environ 24 g de Mg, dont 99 % se trouvent dans le compartiment intracellulaire (os, muscles et tissus mous) et 1 % dans l’espace extracellulaire. La forme active, libre, représente 60 % du Mg sérique. Le Mg n’est pas sous régulation hormonale : son homéostasie repose sur l’équilibre entre absorption intestinale et excrétion rénale, ainsi que le stockage osseux. Les glomérules filtrent environ 2400 mg de Mg par jour, dont 95-99 % sont réabsorbés, résultant en une excrétion urinaire de 100 mg. La réabsorption se fait majoritairement dans l’anse ascendante de Henle par voie paracellulaire grâce au gradient électrique généré, au niveau apical, par le cotransporteur NKCC2 et le canal ROMK, et au niveau basolatéral, par le canal ClC-Kb et la pompe Na/K-ATPase. Dans le tube contourné distal, elle se fait par voie transcellulaire via le canal TRPM6. En cas de faible consommation de Mg, la fraction d’excrétion urinaire peut diminuer jusqu’à < 0,5 %.5
Dans l’IRC modérée, la magnésémie est maintenue dans les limites de la norme grâce à une augmentation de la fraction excrétée. Dans les stades plus avancés, les mécanismes de compensation ne sont plus suffisants et une hypermagnésémie peut se développer. L’adaptation face aux changements d’apport en Mg est alors moins efficace. Toutefois, chez les patients en insuffisance rénale préterminale ou dialysés, il est fréquent de constater une hypomagnésémie (hypoMg), expliquée par la dénutrition, certains traitements (IPP, diurétiques, laxatifs) et la concentration en Mg du dialysat.
Le Mg participe à de nombreux processus physiologiques tels que la signalisation intracellulaire, l’excitabilité cellulaire, le tonus vasculaire et la formation osseuse. Il intervient également dans le métabolisme phosphocalcique en modulant la fonction des glandes parathyroïdes par augmentation de l’expression des récepteurs CaSR, VDR et FGFR/Klotho.6 Cet effet calcimimétique contraste avec un effet anticalcique au niveau tissulaire où le Mg agit comme antiarythmique, vasodilatateur ou bronchodilatateur. In vitro, un déficit en Mg favorise la dysfonction endothéliale en inhibant le renouvellement cellulaire et induit l’expression de plusieurs facteurs de transcription pro-inflammatoires favorisant le développement d’athérosclérose.7,8
Les patients souffrant d’IRC présentent fréquemment une atteinte vasculaire mise sur le compte notamment du métabolisme phosphocalcique altéré (calcium, phosphate et PTH). L’intérêt pour le Mg est quant à lui relativement récent et son rôle doit encore être clarifié, même s’il semble avoir un effet inhibiteur sur les calcifications par le biais de plusieurs mécanismes avec un impact vasculaire et rénal (figure 1).9
Dès 1987, Meema et coll. ont associé hypoMg et progression des calcifications artérielles périphériques estimée par radiographie standard chez des patients en dialyse péritonéale.10 Ceci est confirmé plus tard par une étude japonaise en hémodialyse (HD) comprenant un plus grand nombre de patients.11 Tzanakis et coll. ont montré que l’hypoMg prédit en HD, indépendamment d’autres facteurs, la survenue de calcifications de l’anneau mitral et qu’il existe une association négative entre Mg (intracellulaire et extracellulaire) et le degré d’athérosclérose mesuré par l’épaisseur intima-media carotidienne.12,13
Chez des patients souffrant de néphropathie diabétique en prédialyse, une association a été démontrée entre hypoMg et augmentation de la pression pulsée, calcifications de la valve mitrale et de l’épaisseur intima-media.14,15 L’hypoMg serait également associée à une augmentation de la vitesse de l’onde de pouls, utilisée comme marqueur indirect de la rigidité artérielle, dans l’IRC stade 5 et chez des patients greffés rénaux.16,17
Dans la population générale, on retrouve des résultats similaires. Dans la cohorte ARIC (Athersoclerosis Risk in Communities study) incluant plusieurs milliers de participants issus de la population générale américaine, le Mg est non seulement inversement associé avec la prévalence de maladies et facteurs de risque cardiovasculaires (diabète et hypertension), mais également à l’augmentation de l’épaisseur intima-media carotidienne.18 Cette observation est confirmée dans une étude de population japonaise.19 Une analyse prospective de la cohorte ARIC confirme du reste un rôle du Mg dans le développement de l’atteinte coronarienne.20
Le tableau 1 résume les caractéristiques des principales études montrant le lien entre Mg et atteinte vasculaire.
Peu d’études portent finalement sur la survenue d’événements solides comme la mortalité cardiovasculaire.
En HD, Ishimura et coll. ont démontré que l’hypoMg est un prédicteur indépendant de mortalité globale mais pas de la mortalité cardiovasculaire chez 515 patients suivis pendant quatre ans.21 Dans une étude de registre d’HD japonaise portant sur 142 555 patients, le taux de Mg est par contre associé à la mortalité cardiovasculaire et non cardiovasculaire à un an.22 Par ailleurs, il semble exister une courbe en J avec une nouvelle élévation de la mortalité lors d’hypermagnésémie même discrète (> 1,27 mmol). Dans une sous-analyse de la même population, les auteurs ont démontré également que le Mg modifierait l’effet du phosphate sur la mortalité cardiovasculaire. Une étude de cohorte américaine incluant 27 544 patients dialysés, suivis pendant un an, a confirmé ces résultats sur la mortalité cardiovasculaire avec toutefois une relation qui restait inversement linéaire, sans courbe en J.23
Kanbay et coll. ont suivi 283 patients souffrant d’IRC stades 3-5 pendant environ 38 mois et ont observé non seulement un effet protecteur du Mg sur la dysfonction endothéliale mais aussi dans la survenue d’événements cardiovasculaires.24 Des résultats similaires sont retrouvés chez des patients diabétiques avec atteinte rénale modérée.
Pour ce qui est de la population sans IRC, une méta-analyse récente reprend différentes études prospectives chez l’adulte sur l’effet du Mg dans les événements majeurs (accident vasculaire cérébral, cardiopathie ischémique) et la mortalité cardiovasculaire, confirmant un effet favorable de plus hautes concentrations sanguines.4
Au vu de l’étroite relation entre reins et vaisseaux, il paraît raisonnable de se demander si l’hypoMg peut également avoir un impact sur la fonction rénale. Toutefois, peu d’études se sont penchées sur la question.
Dans une population d’IRC (n = 1650) avec un suivi de cinq ans, l’hypoMg augmente non seulement la mortalité globale mais favorise également le déclin de la fonction rénale.25 Une étude plus récente restreinte aux non-diabétiques confirme un effet de l’hypoMg sur le déclin de la fonction rénale et la survenue d’insuffisance rénale terminale.26 Des résultats similaires sont retrouvés chez des diabétiques de type 2 dans deux études rétrospectives.2,27
Dans la population générale, seule la cohorte ARIC montre qu’une magnésémie inférieure à 0,7 mmol/l est associée à la survenue d’insuffisance rénale chronique et terminale après un suivi de vingt ans.28 Cette relation persiste après exclusion des patients sous diurétiques et également lors de l’analyse de sous-groupes de patients hypertendus et diabétiques.
Bien que les études observationnelles suggèrent un rôle protecteur du Mg dans le développement et/ou la progression de l’athérosclérose, seules quelques études interventionnelles de petite taille et menées en HD répondent à cette question.
En 2008, une étude randomisée contrôlée chez 47 patients a montré qu’une supplémentation en Mg citrate améliorait l’athérosclérose carotidienne estimée par l’épaisseur intima-media carotidienne après deux mois de traitement.29 En 2009, une étude pilote a examiné l’effet du carbonate de Mg sur les calcifications coronaires de sept patients ayant des scores de calcifications élevés à la tomographie et n’a pas observé de progression.30 Plus récemment, une étude pilote portant sur 72 patients a démontré une amélioration du profil de calcification vasculaire estimée par radiographie standard dans le groupe traité en plus par un chélateur à base de carbonate de Mg par rapport au groupe recevant de l’acétate de calcium seul.31
Une seule grande étude multicentrique randomisée contrôlée (n = 255) a évalué l’efficacité et la sécurité d’un traitement chélateur de carbonate de Mg et montré sa non-infériorité par rapport au sévélamer sur la phosphatémie mais, malheureusement, sans examiner les événements cardiovasculaires.32
Aucune étude toutefois ne porte sur des événements cardiovasculaires majeurs, que ce soit dans la population générale ou en IRC, ni sur l’évolution de l’atteinte rénale sous traitement de Mg.
Les patients avec IRC ont une morbidité et mortalité cardiovasculaires importantes. Le métabolisme phosphocalcique a souvent été mis au centre de cette problématique et ce n’est que récemment que le rôle du Mg a été étudié. Il ressort globalement des données scientifiques actuelles que l’hypoMg pourrait favoriser la progression de l’atteinte vasculaire, être associée à un excès de mortalité cardiovasculaire et accélérer le déclin de la fonction rénale chez les patients souffrant d’IRC mais aussi dans la population générale. Ces résultats sont expliqués par un effet du Mg sur la dysfonction endothéliale, l’inflammation, le stress oxydatif, le métabolisme phosphocalcique mais également sur les facteurs de risque traditionnels comme la résistance à l’insuline, le diabète et l’hypertension. Des taux sériques de Mg élevés pourraient ainsi s’avérer, à l’inverse, bénéfiques.
Toutefois, malgré l’ensemble des associations constatées, il est actuellement difficile de confirmer un lien de causalité directe entre hypoMg et atteinte cardiovasculaire ou rénale au vu du manque d’études prospectives et interventionnelles à large échelle. Ceci d’autant plus dans l’IRC où l’hypoMg peut être le reflet d’une dysfonction systémique globale (comme la dénutrition) inhérente aux patients présentant l’évolution la moins favorable plutôt qu’une cause. Par ailleurs, le Mg sérique reflète mal le contenu réel en Mg et un questionnaire diététique n’est souvent pas disponible. De plus, tous les facteurs confondants ne sont pas forcément pris en compte (par exemple : traitement diurétique, IPP), et il est probable que d’autres facteurs confondants résiduels encore inconnus demeurent. Finalement, des études montrant un bénéfice de l’apport en Mg au long cours sur des événements cardiovasculaires et rénaux solides et non des marqueurs indirects manquent. Il est donc actuellement trop tôt pour proposer en prévention primaire ou secondaire un traitement de Mg à la population générale ou aux patients avec IRC.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ L’hypomagnésémie est associée à une atteinte vasculaire et rénale dans la population générale et chez les patients avec insuffisance rénale chronique
▪ De rares études interventionnelles suggèrent qu’un traitement de magnésium améliorerait l’atteinte vasculaire
▪ L’utilisation de chélateurs de phosphate à base de magnésium est simple et peu coûteuse et serait bénéfique dans la prise en charge de l’insuffisance rénale chronique
▪ Des études randomisées contrôlées de grande taille manquent pour établir des recommandations claires concernant la consommation de magnésium