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Evlitegravir (enthalten in Stribild®)
Einleitung
Elvitegravir (GS 9137 [JTK-303], EVG, enthalten im Kombinationspräparat Stribild®, Hersteller: Gilead Sciences) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Integrase-Inhibitoren genannt werden. Weitere Substanzen dieser Klasse sind Dolutegravir und Raltegravir. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der HIV-Integrase - konkret des Strang-Transfers - wodurch das Virus-Erbgut nicht in die menschliche Erbinformation der Zelle eingespleisst werden kann. Ein in die menschliche Erbinformation integriertes Virus wird als Provirus bezeichnet. Als Folge davon, können keine Proviren (und damit auch keine neuen Virusproteine) gebildet werden. Integrase Inhibitoren verhindern deshalb bei HIV-infinzierten Personen neue Infektionszyklen.
Elvitegravir bzw. das Kombinationspräparat Stribild® ist in den USA seit September 2012 zugelassen zur Behandlung von Patienten ohne vorgängige antiretrovirale Therapie. In der EU ist das Präparat seit Mai 2013 zugelassen zur Behandlung von Menschen mit einer HIV-Infektion, die bisher unbehandelt waren oder eine HIV-Infektion ohne bekannte Mutationen gegen einer der drei im Präparat enthaltenen Substanzen. In der Schweiz ist das Kombinationspräparat seit November 2013 zugelassen und kassenpflichtig für PatientInnen ohne vorgängige antiretrovirale Therapie.
Resultate
von Studien
In der prospektiv randomisierten Studie 102 (Phase III, non inferiority study) wurden 700 bisher unbehandelte PatientInnen während 48 Wochen entweder mit Stribild® (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir + Emtricitabin) oder mit Atripla® (Efavirenz 600mg + Tenofovir 245 mg + Emtricitabin 200) behandelt. Nach 48 Behandlungswochen wiesen 88% der mit Stribild ® und 84% der mit Atripla® behandelten PatientInnen einen viral load von weniger als 50 RNA Kopien/ml auf. Die Verträglichkeit war nicht unterschiedlich.
In der prospektiv randomisierten Studie 103 (Phase III, non inferiority study) wurden 708 bisher unbehandelte PatientInnen während 48 Wochen entweder mit Stribild® (Elvitegravir + Cobicistat + Tenofovir + Emtricitabin) oder mit Atazanavir 300mg + Ritonavir 100mg + Tenofovir 245 mg + Emtricitabin 200) behandelt. Nach 48 Behandlungswochen wiesen 90% der mit Stribild® und 87% der mit Atazanavir/r + TDF + FTC behandelten PatientInnen einen viral load von weniger als 50 RNA Kopien/ml auf. Die Verträglichkeit war nicht unterschiedlich.
Resistenz
Zu einer verminderten Empfindlichkeit der Viren gegenüber Elvitegravir kommt es über die Mutationen T66I, E92Q, Q148R und N155H. N155H und Q148K/R/H sind beide im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert und gehen einher mit einer Kreuzresistenz gegenüber weiteren Intergrase Strang Transfer Inhibitoren. Weitere bei zuvor ART-naiven PatientInnen unter Stribild® am beobachtete Mutationen betreffen die M184V/I (Resistenz gegen Emtricitabine und alle andern NNRTI’s) sowie die K65R (Resistenz gegen Tenofovir und alle alle NRTI’s).
Nebenwirkungen
Das Kombinationspräparat ist in der Regel gut verträglich. Die häufigsten, meist milden Nebenwirkungen sind Uebelkeit und Durchfall. Der CYP3A4-Blocker Cobicistat führt zu einem apparenten Anstieg des Kreatinins; im Uebrigen sind die gleichen Nebenwirkungen wie bei den Einzelnsubstanzen zu beobachten.
Interaktionen
Elvitegravir wird über das Cytochrom P450-System verstoffwechselt. Cobicistat blockiert CYP3A4. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Substanzen, sogenannte Interaktionen, sind vor allem dann zu erwarten, wenn diese dasselbe Enzymsystem benutzen. Das Resultat dieser Wechselwirkungen sind häufig zu hohe oder zu niedrige Blutspiegel von Elvitegravir und/oder der anderen eingenommenen Substanz. Einzelne Interaktionen sind potentiell lebensbedrohlich. Zu hohe Blutspiegel führen unter Umständen zu Nebenwirkungen, zu tiefe Blutspiegel zum Verlust der Wirksamkeit.
Lagerungsvorschriften
Elvitegravir bzw. Stribild® ist nach Angaben des Herstellers aufzubewahren.
Dosierung
Elvitegravir wird in einer Dosierung von 1 x 1 Tablette/d eingenommen
Kommentar
Elvitegravir, ein Vertreter der neuesten Substanzklasse der Integraseinhibitoren, verabreicht mit noch wirksamen Medikamenten aus älteren Substanzklassen, könnte für PatientInnen mit multiplen Vorbehandlungen eine Optionen für eine Salvage-Therapie oder eine Option zur Vereinfachung einer bestehenden Therapie darstellen. Leider wurde die Substanz bisher jedoch nur als Kombinationspräparat - zusammen mit Tenofovir und Emtricitabin (und dem Booster Cobicistat) - entwickelt, was ihren Einsatz limitiert.
In der Firstline-Therapie erscheinen die Kombinationen von Elvitegravir/c, bzw. Efavirenz oder Atazanavir/r jeweils zusammen mit Truvada® bezüglich Wirksamkeit miteinander vergleichbar.
Für Efavirenz und Atazanavir sprechen die längere Erfahrung, gegen Efavirenz dessen ZNS-Nebenwirkungen und gegen Atazanavir die potentiell "gelben Augen" sowie die potentiell höhere Nephrotoxizität in Kombination mit Tenofovir.
Nicht direkt verglichen wurden die weiteren aktuell zur Firstline-Therapie empfohlenen Kombinationen Darunavir/r + Truvada® und Raltegravir + Truvada® sowie die experimentelle Kombination Dolutegravir + Abacavir + 3TC. Der Vorteil gegenüber Raltegravir besteht in der - dank dem Booster Cobicistat - einmal täglichen Dosierung; bezüglich Resistenz besteht hingegen eine praktisch vollständige Kreuzresistenz. Bezüglich Dolutegravir bestehen keine offensichtlichen Vorteile.
Elvitegravir ist wie Raltegravir ein Medikament mit einer bezüglich Resistenzentwicklung geringen genetischen Barriere. Die ANRS-Studie 138 zeigt deutlich, wie Raltegravir (und analog dazu Elvitegravir) eingesetzt werden kann und die Switchmark-Studien zeigen, wie Raltegravir (und analog dazu Elvitergravir) nicht eingesetzt werden soll. Voraussetzung für einen erfolgreichen Switch ist eine funktionierende Begleitmedikation. Ist dies nicht der Fall (archivierte Resistenzen!), soll am besten nicht gewechselt werden. Keinesfalls darf in dieser Situation, einer potentiell funktionellen Monotherapie, von einer Substanz mit einer hohen genetischen Barriere auf eine Substanz mit einer niedrigeren genetischen Barriere gewechselt werden. Bei funktionierender Begleitmedikation, und nur dann, ist ein Wechsel wegen potentieller Nebenwirkungen wie eine Hypercholesterinämie möglich.
Im Falle des Auftretens eines Hypersensitivitätssyndroms, einer schweren Hautreaktionen oder einer Hautreaktion mit systemischen Symptomen oder erhöhten Leberenzymen muss Elvitegravir unverzüglich abgesetzt werden.
Literatur
Last update 07.01.2014