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Synergieeffekte durch Kombination
Welche Kombitherapien für Morbus Crohn-Patienten geeignet sind
Es sind inzwischen zahlreiche Substanzen zur Therapie des Morbus Crohn zugelassen. Die eine Behandlung, die bei jedem Patienten wirkt, gibt es aber nicht. Dafür lässt sich die Wirksamkeit von aktuell zur Verfügung stehenden Präparate wie einigen TNF-alpha-Blockern durch eine Kombination mit anderen Wirkstoffen steigern.
Die zunehmende Vielfalt von Biologika und small molecules, die für die Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen zur Verfügung stehen, führt unweigerlich zu der Frage, ob man mit Kombinationen vielleicht noch mehr erreichen kann als mit Monotherapien.
Diese Frage zu beantworten ist wichtig, auch weil sich gezeigt hat, dass eine Therapie umso weniger effektiv ist, je mehr Vortherapien bereits stattgefunden haben, so Prof. Dr. Raja Atreya, Universität Erlangen-Nürnberg (1). Möglicherweise liesse sich dieses Problem durch Kombination verschiedener Substanzen überwinden.
Synergieeffekte von TNF-alpha-Blocker und Immunmodulatoren
Schon in der SONIC-Studie liessen sich bei Patienten mit Morbus Crohn eine steroidfreie Remission oder eine Mukosaheilung mit einer Kombination von Infliximab und Azathioprin häufiger erreichen als mit Infliximab oder Azathioprin allein. Ausserdem zeigen Untersuchungen, dass sich der Wirkverlust der TNF-alpha-Blocker Infliximab und Adalimumab über die Zeit aufhalten lässt, wenn diese mit einem Immunmodulator kombiniert werden. Dies kann u.a. damit erklärt werden, dass die Immunmodulatoren die Bildung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) supprimieren.
Warum dann nicht alle Patienten kombiniert behandeln? Dagegen spricht vor allem das unter der Kombination deutlich erhöhte Risiko für schwere und/oder opportunistische Infektionen, so Atreya.
Eine Post-hoc-Analyse der SONIC-Studie hat gezeigt, dass der Talspiegel des TNF-alpha-Blockers entscheidend für den Effekt war. Patienten mit hohem Talspiegel profitierten von einer Infliximab-Monotherapie in gleicher Weise wie von einer Kombination.
Entscheidung von klinischen Kriterien abhängig machen
Eine neuere Studie, in der Vedolizumab/Azathioprin mit Vedolizumab allein verglichen wurde, lässt aber Zweifel daran aufkommen, dass nur der Wirkspiegel zählt. Auch hier profitierten Patienten von der Kombination mehr, obwohl das Problem von ADA bei Vedolizumab eigentlich keine Rolle spielt. In Zulassungsstudien mit Vedolizumab hatte sich die Kombination nicht als effektiver erwiesen. Um zu klären, ob es nicht doch einen additiven Effekt gibt, brauchen wir weitere Studien, so Atreya.
Die Entscheidung für eine Kombinationstherapie sollte derzeit eher von klinischen Kriterien abhängig gemacht werden. Geeignete Kandidaten sind Risikopatienten, z.B. mit langstreckigem Dünndarmbefall oder perianalen Fisteln. Auch wenn sich unter einem ersten TNF-alpha-Blocker ein immunogener Wirkverlust anbahnt, kann eine Ergänzung mit einem Immunsuppressivum diesen aufhalten.
Bei Patienten in stabiler Remission sieht die Sache schon wieder anders aus
Auf jeden Fall sollte man nach einem immunogenen Wirkverlust eines ersten TNF-alpha-Blockers den zweiten von Beginn an mit Azathioprin kombinieren. Denn diese Patienten haben ein erhöhtes Risiko, auch auf die Folgesubstanz Anti-Drug-Antikörper zu entwickeln. Eine zusätzliche Therapie mit Azathioprin kann man bei Patienten in stabiler Remission auch wieder deeskalieren, ohne den Therapieerfolg zu gefährden, erklärte der Referent.
Bei Patienten, die unter einer Kombination in stabiler Remission waren, konnte das Immunsuppressivum abgesetzt werden, ohne dass die Rezidivrate im Vergleich zur fortgeführten Kombination anstieg. Den TNF-alpha-Blocker abzusetzen und das Immunsuppressivum fortzuführen, erwies sich jedoch nicht als gute Idee.
Aber auch bei idealen Voraussetzungen schafft man es nur bei jedem zweiten Patienten, eine endoskopische Remission nach einem Jahr zu halten. Lässt sich vielleicht mehr erreichen, wenn man Biologika miteinander kombiniert?
Zur Kombination von Biologika mit Biologika laufen Studien
Eine aktuelle Studie verglich bei Patienten mit Morbus Crohn die Monotherapien mit dem (in der Schweiz derzeit nicht zugelassenen) TNF-alpha-Blocker Golimumab und dem (ebenfalls nicht zugelassenen) IL-23-Antikörper Guselkumab mit der Kombination aus beidem. Die Kombination erwies sich in der Induktion einer klinischen Remission (modifizierter Mayo-Score) nach zwölf Wochen als signifikant effektiver: 46,5 Prozent der Patienten hatten diesen Endpunkt erreicht im Vergleich zu 25 Prozent mit Golimumab und 23,9 Prozent mit Guselkumab.
In einer offenen Proof-of-Concept-Studie erhielten Hochrisikopatienten mit Morbus Crohn eine Kombination aus Vedolizumab, Adalimumab und Methotrexat. Immerhin knapp zwei Drittel waren nach zehn Wochen in klinischer Remission, ein Drittel in endoskopischer.
Referenz
- Viszeralmedizin 2022, 12.-17. September 2022, Hamburg