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Le syndrome hépatopulmonaire (SHP) est caractérisé par une triade associant maladie hépatique avancée, augmentation de la D(A-a)O2 (> 20 mmHg) à l'air ambiant, et évidence de vasodilatations intrapulmonaires. Une dyspnée et une platypnée avec orthodéoxie sont fréquemment rencontrées. L'échocardiographie de contraste est l'examen diagnostique de choix pour démontrer les vasodilatations intrapulmonaires. La scintigraphie pulmonaire avec macro-agrégats d'albumine marqués au 99mTc est un examen également utile et qui permet de mesurer le shunt intrapulmonaire. Actuellement, les traitements médicaux sont décevants. La greffe hépatique est la meilleure approche en améliorant significativement les échanges gazeux.
Il n'est pas rare que les patients souffrant de maladies hépatiques chroniques présentent une symptomatologie respiratoire. Selon les séries, entre 18 et 70 % des patients cirrhotiques en liste de transplantation hépatique se plaignent de dyspnée.1,2,3
Les principales causes responsables d'une telle symptomatologie sont : 1) les maladies cardiorespiratoires sous-jacentes sans relation avec la maladie hépatique, ou 2) les complications liées à l'atteinte hépatique elle-même, incluant ascite sous tension avec surélévation des hémidiaphragmes, épanchements pleuraux uni- ou bilatéraux, pneumonies par bronchoaspiration, et atteintes vasculaires pulmonaires (tableau 1).
Dans les maladies hépatiques chroniques, il peut, en effet, se produire des altérations uniques au niveau de la micro-circulation pulmonaire pouvant conduire au syndrome hépatopulmonaire (SHP), caractérisé par des vasodilatations capillaires intrapulmonaires (VDIP), et à l'hypertension pulmonaire (hypertension porto-pulmonaire, HPP). Les mécanismes physiopathologiques de ces troubles vasculaires pulmonaires sont encore mal connus, mais il semble que l'hypertension portale y joue un rôle important.4 Le SHP, plus fréquemment rencontré dans les pathologies hépatiques chroniques que l'HPP, fait l'objet de cette revue où les critères diagnostiques seront discutés à la lumière de la littérature la plus récente.
La triade définissant le SHP inclut :4
I La présence d'une maladie hépatique chronique.
I Une différence alvéolo-artérielle d'O2
[D(A-a)O2] augmentée à l'air ambiant.
I La démonstration de vasodilatations intrapulmonaires.
En principe, le SHP est diagnostiqué en présence d'une cirrhose hépatique quelle qu'en soit l'origine, mais il peut parfois être rencontré dans des maladies hépatiques moins avancées comme l'hépatite chronique active ou l'hypertension portale non hépatique (tableau 2).5
La prévalence du SHP dépend beaucoup des critères utilisés pour le définir et peut varier entre 4% et 47% d'après les séries.3 La valeur de la D(A-a)O2, utilisée comme critère diagnostique du SHP, est un sujet de controverse. La D(A-a)O2 se définit comme suit :
D(A-a)O2 = [(Pb 47) x FiO2] PaO2 ( 1 x PaCO2)
QR
A 400 m d'altitude (Pb 715 mmHg), au repos, et si la gazométrie est effectuée à l'air ambiant, on peut simplifier :
D(A-a)O2 = 140 PaO2 (1.2 x PaCO2)
Certains auteurs utilisent une valeur de 15 mmHg comme cutoff, mais la tendance est de considérer une D(A-a)O2 > 20 mmHg pour le SHP. Une PaO2 2 3,4
Dans le SHP, une dilatation des vaisseaux pulmonaires au niveau précapillaire et capillaire est présente. Le diamètre de ces capillaires, habituellement de 8 µm, atteint alors 15-160 µm, parfois même 500 µm. Les capillaires pleuraux peuvent également être atteints et de vraies communications artério-veineuses coexister.4,6
Mécanismes de la vasodilatation de la microcirculation pulmonaire : dans les maladies hépatiques chroniques, certaines substances, normalement filtrées par la circulation hépatique, gagnent la circulation pulmonaire. Il peut en résulter un déséquilibre entre des substances vasodilatatrices et vasoconstrictrices. De plus, différents médiateurs tels que l'oxyde nitrique (NO), le vasoactive intestinal peptide, la substance P, l'IL-1 et l'IL-6, le TNF, etc.4 sécrétés par les cellules endothéliales, les macrophages, les cellules musculaires lisses et les plaquettes, jouent également un rôle certainement important. En particulier, le NO joue un rôle central dans la régulation du tonus vasculaire pulmonaire et systémique. La production de NO est augmentée dans la cirrhose hépatique avancée et l'on peut mesurer des taux élevés de NO exhalé.7 Ceci paraît en partie lié à l'augmentation de la production de la NO synthase endothéliale (eNOS) au niveau de la microcirculation pulmonaire. Des études in vitro et in vivo récentes suggèrent que l'endothéline-1 (ET-1), dont la concentration plasmatique s'élève dans la cirrhose, pourrait être responsable de l'élévation de la eNOS. En effet, bien que l'ET-1 soit un puissant vasoconstricteur lié à son activité sur le récepteur à l'endothéline A (ETA), elle a aussi une activité vasodilatatrice lorsqu'elle active le récepteur ETB sur les cellules endothéliales, et ceci par l'intermédiaire de la production de NO. Cette activité pourrait prédominer dans le SHP.8
Mécanismes de l'hypoxémie : il est vraisemblable que la vasodilatation de la microcirculation pulmonaire est la cause principale de l'hypoxémie chez les patients présentant un SHP. Trois mécanismes peuvent être impliqués et intriqués :
1. Troubles du rapport ventilation/perfusion caractérisé par une augmentation de la perfusion (état hyperdynamique) avec une ventilation intacte.9
2. Diminution de la diffusion des particules d'O2 au centre du capillaire dilaté conduisant à une hypoxémie artérielle en relation avec le diamètre du vaisseau. L'hypoxémie ne s'améliore que partiellement avec l'administration de 100% d'O2.
3. Présence de communications artério-veineuses directes (vrais shunts anatomiques), résultant en une hémoglobine très peu oxygénée et ainsi en une hypoxémie sévère. Dans ce cas, l'hypoxémie ne se corrige pas avec l'administration de 100 % d'O2.4, 6
La plupart des patients se présentent avec les signes et symptômes de la maladie hépatique de base. L'apparition d'une dyspnée progressive est fréquente et survient chez 18 à 70% des patients cirrhotiques en liste de greffe hépatique.1,2
Celle-ci peut s'aggraver en position debout (platypnée), suggérant la présence de vasodilatations intrapulmonaires. En position debout, il y a une redistribution du flux sanguin aux bases pulmonaires où prédominent les vasodilatations pulmonaires, entraînant une diminution concomitante de la PaO2 artérielle. Ainsi, l'orthodéoxie, qui est définie par une diminution de la PaO2 artérielle > 10 mmHg quand on passe de la position couchée à la position debout, est très suggestive d'un SHP.1
La présence de clubbing est retrouvée chez 80% des patients avec SHP.1 Quant aux télangiectasies cutanées (spider nevi) chez les patients cirrhotiques, celles-ci paraissent être associées à une diminution des résistances pulmonaires et à une hypoxémie plus importantes.10
La sévérité de la maladie hépatique, d'après la classification de Child-Pugh, n'est pas corrélée avec la sévérité de l'hypoxémie. On peut ainsi trouver des patients avec une cirrhose hépatique légère de classe A avec une hypoxémie sévère.11 Il est important de noter que le SHP ne se présente pas toujours comme une entité isolée, et qu'une atteinte secondaire liée à l'hépatopathie (épanchement pleural, etc.) et/ou une atteinte primairement pulmonaire (BPCO dans le cadre d'un tabagisme, par exemple) ou cardiaque peuvent aggraver la dyspnée et l'hypoxémie.2,12
Imagerie
Radiographie de thorax : elle est souvent normale mais des opacités nodulaires ou réticulo-nodulaires, prédominant aux bases pulmonaires, ont été décrites.13
Angiographie pulmonaire sélective : Krowka et coll., ont étudié angiographiquement 22 patients avec un diagnostic de SHP et ont observé deux types de patterns :1
I type 1 : «minimal» caractérisé par des dilatations vasculaires fines et diffuses situées en périphérie des poumons. Cette atteinte était corrélée avec une hypoxémie sévère et une orthodéoxie. Le type 1 «avancé» présentait des vasodilatations plus importantes prenant un aspect spongieux et associé à une moins bonne réponse à 100% d'O2.
I type 2 : caractérisé par des communications artério-veineuses directes (vrais shunts anatomiques).
L'angiographie pulmonaire n'est actuellement pas un examen de premier choix pour la recherche d'un SHP. Elle peut être utilisée pour écarter d'autres causes d'hypoxémie comme des embolies pulmonaires.
CT-scan thoracique à haute résolution : des vaisseaux pulmonaires dilatés et localisés, préférentiellement aux bases, peuvent être observés, parfois jusqu'à la plèvre. On trouve également une quantité excessive de branches vasculaires terminales et d'opacités vasculaires sous-pleurales qui peuvent mimer une fibrose. Par contre, il n'y a bien sûr pas d'image de verre dépoli ni de bronchiectasies de traction.13
Echocardiographie de contraste (test aux micro-bulles) (fig. 1) : c'est l'examen de choix pour investiguer la présence de VDIP. Ce test est qualitatif et permet de différencier un shunt intracardiaque de shunts intrapulmonaires. La technique consiste à administrer, par voie intraveineuse, une solution saline préalablement agitée, ce qui génère des micro-bulles d'environ 90 µm. Le test est positif lorsqu'on observe l'apparition de microbulles dans les chambres gauches, quatre battements cardiaques ou plus après le passage dans les chambres droites. Cela implique qu'il existe des vasodilatations intrapulmonaires avec passage de microbulles par les vaisseaux pulmonaires dilatés. Si les microbulles sont détectées plus précocement, cela signifie qu'il existe un shunt intracardiaque, un foramen ovale perméable par exemple.14 Comparée à l'échocardiographie transthoracique, l'échocardiographie transsophagienne est plus invasive mais plus sensible (moins influencée par des atteintes type BPCO) et plus spécifique pour détecter des VDIP car elle permet la visualisation directe des microbulles dans les veines pulmonaires.15
On peut occasionnellement observer, chez des patients cirrhotiques, une échocardiographie de contraste positive pour des VDIP, sans répercussions sur les échanges gazeux. Ces patients (environ 10% des cas) ne remplissent donc pas les critères de SHP.14,16
Scintigraphie pulmonaire aux macroagrégats d'albumine marqués au Technetium 99m (99m Tc-MAA) : il s'agit d'une autre méthode pour détecter des VDIP. Chez les sujets normaux, les macroagrégats d'albumine (particules > 20 µm) administrés par voie intraveineuse, restent bloqués dans le réseau vasculaire pulmonaire. En présence de vasodilatations de la microcirculation pulmonaire ou d'un shunt droit-gauche intracardiaque, il y a une captation mesurable de 99mTc-MAA au niveau du cerveau et des reins (fig. 2).17 La fraction de shunt est considérée positive si on trouve > de 6% de captation extrapulmonaire. Cet examen permet, en outre, de définir qu'elle est la contribution des vasodilatations intrapulmonaires dans le degré d'hypoxémie.17
Cet examen est particulièrement utile car il paraît plus spécifique que l'échographie transthoracique. En effet, dans la série de Abrams et coll.,17 aucun patient avec cirrhose sans SHP n'avait une scintigraphie positive. Par contre, cet examen pourrait être moins sensible car, dans la même série, seuls les patients avec hypoxémie sévère (PaO2
Arguedas et coll.18 ont récemment évalué l'utilité de la mesure du shunt intrapulmonaire par scintigraphie aux 99mTc-MAA comme prédicteur de mortalité post-greffe hépatique chez des patients avec SHP. Dans leur étude, sept patients sur 24 sont décédés à 45 jours post-greffe et avaient tous une fraction de shunt >= 20% associée à une PaO2 ¾ 50 mmHg. L'association de ces deux critères avait une valeur prédictive positive de 75% et négative de 94%.
Epreuves fonctionnelles et échanges gazeux
Sauf maladie pulmonaire sous-jacente ou présence d'une limitation restrictive par une ascite ou des épanchements pleuraux, la spirométrie et les volumes pulmonaires sont habituellement dans la norme. La mesure de la diffusion du CO (DLCO) est par contre diminuée chez plus de 80% des patients avec SHP.11,19 La cause de cette diminution est mal connue et l'abaissement de la DLCO ne semble pas être responsable de l'hypoxémie rencontrée chez ces patients.20
Une saturation transcutanée d'oxygène (SpO2) en position debout de moins de 97%, peut être le témoin d'une hypoxémie chez les patients avec SHP.21 Une SpO2 ¾ 94% chez un patient cirrhotique doit faire évoquer l'existence d'un SHP, car elle permet de détecter tous les patients hypoxémiques sévères (PO2 2 de plus de 10 mmHg en position debout par rapport à la position couchée (orthodéoxie) est suggestive du SHP.
La mesure du shunt sous 100% d'oxygène est souvent pratiquée pour évaluer l'importance du shunt intrapulmonaire. Le shunt est calculé à partir des valeurs gazométriques obtenues alors que le patient respire de l'oxygène pur, selon la formule :
(PAO2 PaO2) x 0.003
shunt (%) : x 100
[(PAO2 PaO2) x 0.003] + 5
pour un QR = 1 sous 100% d'O2 (FIO2 = 1), l'équation devient
[Pb - (47 + PaCO2 + PaO2)] x 0.003
shunt (%) : x 100
[Pb - (47 + PaCO2 + PaO2)] x 0.003 + 5
Chez les sujets normaux, la PaO2 (au niveau de la mer) est > 600 mmHg et le shunt 2 22
Les patients souffrant d'un SHP avec hypoxémie sévère doivent bénéficier d'une oxygénothérapie même si le gain sur la PaO2 n'est que partiel. Le traitement des facteurs aggravants comprenant les maladies cardiopulmonaires associées et les complications liées à la maladie hépatique (ascite, épanchements pleuraux) doit être entrepris.
Plusieurs traitements médicamenteux spécifiques ont été proposés (tableau 3) mais les résultats obtenus sont plutôt décevants. Parmi eux, le bleu de méthylène (BM) mérite un peu plus d'attention. Le BM est connu pour être un puissant inhibiteur de la vasodilatation induite par le NO, via l'inhibition de la guanylate cyclase. Une étude publiée récemment montre l'intérêt de cette substance chez sept patients cirrhotiques fortement hypoxémiques.23 Cinq heures après une seule injection intraveineuse de BM, les échanges gazeux s'étaient significativement améliorés avec une diminution de la D(A-a)O2 de
49 ± 3,1 à 30 ± 10,4 mmHg (p = 0,006) et du shunt de 41 ± 5,2 à 25 ± 4,5 % (p = 0,001). Le débit cardiaque a diminué d'environ 25% et les résistances vasculaires pulmonaires ont pratiquement doublé. Il s'agit d'une petite étude non contrôlée et portant sur l'administration d'une seule dose. Il reste beaucoup d'inconnues sur l'utilisation prolongée du BM mais cette piste mérite d'être suivie.
Si la PaO2 sous 100 % d'O2 est
Jusqu'à récemment, une hypoxémie sévère représentait une contre-indication à la greffe hépatique chez les patients cirrhotiques avec SHP. En effet, ceux-ci étaient considérés comme plus à risque de complications postopératoires. De plus, l'hypoxémie pouvait persister malgré la greffe. Toutefois, plusieurs études récentes ont bien documenté l'amélioration du SHP après la transplantation hépatique, avec amélioration des échanges gazeux et diminution du shunt intrapulmonaire.20,24,25 A noter qu'il arrive que la sévérité du SHP motive une transplantation alors que l'atteinte hépatique ne l'aurait pas nécessité. Ceci se discute de cas en cas, car le SHP associé à une PaO2 22
Le SHP est une complication bien reconnue et documentée des maladies hépatiques chroniques avec cirrhose. Dans la figure 3, nous proposons un algorithme diagnostique pour aider le clinicien confronté à un patient cirrhotique hypoxémique. Il est important de définir quelle est la contribution du SHP à l'altération des échanges gazeux chez ces patients, car la transplantation hépatique doit être considérée dans les alternatives thérapeutiques. En dehors des traitements des maladies cardiopulmonaires associées et des atteintes secondaires à l'hépatopathie sous-jacente qui peuvent contribuer à l'hypoxémie, il n'y a, pour l'instant, pas de traitement médical spécifique du SHP.