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Programme zur Steuerung der Genexpression
Ein genaues Verständnis darüber, welche Regulatoren der Genexpression für die Ausprägung und Aufrechterhaltung der Zellidentität entscheidend sind, könnte Hinweise liefern, wie sich veränderte Zellen korrigieren lassen.
Obwohl alle Zellen in unserem Körper das gleiche genetische Material besitzen, unterscheidet sich die Art und Weise, wie ihre Gene «abgelesen» und «exprimiert» werden. Dies führt zu einer Vielzahl von Zellformen, -grössen und -funktionen.
Die RNA-Verarbeitung ist mit dem Zellschicksal verknüpft
Die Genexpression ist ein komplexer Vorgang, beginnend mit Änderungen im Chromatin-Zustand, über die Herstellung und Verarbeitung von Vorläufermolekülen der Boten-RNA (prä-mRNAs), bis hin zum Export ins Zytoplasma, wo die Übersetzung in Proteine sowie deren Abbau stattfindet. Mit dem zunehmenden Einsatz von Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien ist eine Fülle von Daten in öffentlichen Portalen verfügbar. Mithilfe der von uns entwickelten Computermodelle zur Analyse grosser Datenmengen konnten wir zentrale Regulatoren aufdecken, die das Verhalten der Zelle auf unterschiedlichen Ebenen der Genexpressions-Kaskade beeinflussen, dabei insbesondere beim Spleissen von prä-mRNAs, der Spaltung und dem Anhängen einen Poly-Adenin-Schwanzes (Polydenylierung) sowie der mRNA-Translation.
Kombination von Hochdurchsatzdaten mit Computermodellen
Bei den meisten menschlichen Genen werden die prä-mRNAs auf unterschiedliche Weise verarbeitet. Dadurch entstehen von einem Gen mehrere unterschiedliche mRNA-Moleküle, sogenannten Transkript-Isoformen. Durch die Analyse einer Vielzahl von Datensätzen der mRNA-Expression, diese reichen von der Maus bis zum Menschen, konnten wir evolutionär konservierte Regulatoren des Spleissvorgangs identifizieren – ein Prozess, bei dem Teile der prä-mRNA herausgeschnitten und wieder zusammengefügt werden. Diese Regulatoren spielen deshalb eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung spezifischer Zelltypen.
Auch die Länge der mRNAs ist mit dem Zellstatus verknüpft, so besitzen stark proliferative Zellen wie aktivierte Lymphozyten oder Krebszellen eher kurze mRNAs, Nervenzellen dagegen bilden lange Transkripte. Da Veränderungen der mRNA-Länge auch Veränderungen in den mRNA-Wechselwirkungen nach sich ziehen, hat eine alternative Polyadenylierung weitreichende Konsequenzen. Wir haben mit dem «Cleavage Factor I» und dem «hetergogeneous ribonuclein C» zwei wichtige Regulatoren der mRNA-Länge entdeckt. Derzeit untersuchen wir die Bedeutung der Polyadenylierung im Zusammenhang mit Krebs. Überraschenderweise stellte sich heraus, dass sich das Muster der Genexpression einzelner Bestandteile der Ribosomen, den molekularen Fabriken zur Proteinherstellung, zwischen normalen und entarteten Zellen unterscheidet.
Neue Strategien zur Beeinflussung des Zellschicksals
Wir hoffen, dass wir mit der Beeinflussung der Expression derjenigen Faktoren, die den Zellstatus bestimmen, das Schicksal von Zellen kontrolliert verändern können.