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Le système endocannabinoïde régule notre sensation de faim à l'aide des récepteurs CB1 localisés dans l'hypothalamus et le noyau accumbens.
L'hyperactivation des récepteurs CB1 est associée à des apports alimentaires excessifs, mais également à une accélération de la lipogenèse, à une diminution de l'adiponectine et à une augmentation de la résistance à l'insuline.
Le rimonabant est le premier bloqueur des récepteurs CB1, centraux et périphériques, qui a été testé dans des études multicentriques (RIO-lipids, RIO-Europe et RIO-North America). Des résultats significatifs sur la perte de poids, sur l'augmentation de l'adiponectine et sur l'amélioration du syndrome métabolique ont pu être démontrés.
Le rimonabant est un nouveau traitement médicamenteux d'une nouvelle classe, très intéressant pour la perte de poids et le syndrome métabolique.
L'obésité représente aujourd'hui un problème de santé publique très important. Malgré l'existence et la mise en pratique de différents moyens de prise en charge, l'obésité ne cesse d'augmenter dans toutes les couches sociales.1 L'accumulation de la masse graisseuse ou, en d'autres termes, l'épargne énergétique sous forme de graisse pose le problème de l'inadéquation entre les apports et la dépense énergétique et surtout les complications néfastes à long terme.2,3
L'ampleur des apports énergétiques est très influencée non seulement par la quantité et la qualité des aliments, mais aussi par les comportements alimentaires. Ces derniers sont variés et sont dictés par plusieurs facteurs connus comme les facteurs culturels, familiaux et personnels 4 auxquels s'ajoutent l'action des différentes hormones et celle du système cannabinoïde.
L'intérêt du système cannabinoïde dans l'obésité vient des observations faites depuis des millénaires qui rapportent une augmentation de la prise alimentaire chez les consommateurs du cannabis. Dans certaines sociétés, comme en Inde, le cannabis fut utilisé comme traitement de l'inappétence. Au XIXe siècle déjà, des médecins rapportaient que les consommateurs de cannabis mangeaient plus.5
L'un des premiers protocoles pour observer l'hypothèse de cette augmentation de l'appétit par la marijuana fut conduit chez des soldats en 1933. Ceux ayant consommé la marijuana décrivaient une sensation de faim et mangeaient plus que les contrôles.6 D'autres études d'observation de cette hypothèse rapportent non seulement un appétit plus important mais aussi des accès d'hyperphagie7,8 même après disparition de la sensation de faim.
Avec l'intérêt grandissant pour ce système cannabinoïde, des études successives ont permis de mettre en évidence les dérivés actifs de la marijuana dont le plus important est le delta9-transtétrahydrocannabinol (delta9-THC)9 et deux récepteurs principaux nommés CB110 et CB211 sur lesquels agissent les THC. Finalement, des ligands endogènes de ces récepteurs produits dans l'organisme ont pu être également isolés. Les deux plus importants sont : l'anandamide et le 2-arachidonoylglycérol.12,13
Ces ligands endogènes et les récepteurs CB1 et CB2 constituent le système endocannabinoïde. L'effet produit par l'action de ces ligands endogènes est semblable à celui produit par les THC dans le rôle de ligands exogènes.
On retrouve les récepteurs CB1 dans le cerveau et dans certains tissus comme le tissu adipeux. Dans le cerveau, la stimulation des récepteurs CB1 localisés dans l'hypothalamus déclenche la sensation de faim après un jeûne. La stimulation des récepteurs localisés dans le noyau accumbens désinhibe notre comportement alimentaire tout en renforçant la dépendance à la nicotine chez les fumeurs.14
L'activation des CB1 dans le tissu adipeux se traduit par une baisse de l'adiponectine et, par conséquent, une augmentation de la lipogenèse.
En situation physiologique, le système cannabinoïde s'active transitoirement et localement en réponse au stress dans le but de rétablir une homéostase. Certains états pathologiques comme l'obésité et le tabagisme chronique engendrent une hyperactivation incessante du système endocannabinoïde, aussi bien centrale que périphérique, conduisant à une cascade d'événements illustrés dans la figure 1.
L'hyperactivation du système endocannabinoïde se manifeste aux deux niveaux : central et périphérique.
Au niveau central, l'hyperstimulation des récepteurs cannabinoïdes localisés dans l'hypothalamus induit une sensation de faim accrue ce qui se traduit par des apports alimentaires importants. De plus, l'hyperactivation des récepteurs CB1 dans le noyau accumbens accentue l'envie de manger et la dépendance au tabac.
Au niveau périphérique, particulièrement dans le tissu adipeux, l'hyperstimulation de ces récepteurs se traduit par une accumulation accélérée du tissu adipeux (lipogenèse), une augmentation de la leptine et une diminution de l'adiponectine.
La stimulation exagérée au niveau central de la sensation de faim et l'accélération de la lipogenèse au niveau périphérique contribuent non seulement à la péjoration de l'obésité mais aussi à l'augmentation de la résistance à l'insuline, à l'intolérance au glucose et à une dyslipidémie (triglycérides augmentés et HDL-cholestérol abaissés).
Ainsi donc, la régulation du système endocannabinoïde s'avère d'une grande importance pour le contrôle des apports énergétiques et l'accumulation de graisse.
Cette régulation du système peut se faire par le blocage des récepteurs CB1. Le blocage des récepteurs CB1 permet de réduire les effets de l'hyperactivation en évitant une augmentation de l'appétit et la prise alimentaire excessive.15 Le blocage des récepteurs CB1 permet ainsi de ramener le système endocannabinoïde à la norme ce qui est très important sur le plan clinique. Le blocage des CB1 ne l'abaisse pas en dessous de la norme.
Le rimonabant est le premier bloqueur synthétique des récepteurs CB1 ayant fait ses preuves dans trois études internationales multicentriques randomisées, en double aveugle (RIO-Europe, RIO-lipids et RIO-North America).
Les effets du blocage des récepteurs CB1 se manifestent au niveau central (cerveau) et au niveau périphérique (tissu adipeux, foie, muscle et tube digestif).
Le blocage central du rimonabant se traduit par une diminution des apports alimentaires chez les patients obèses.
Concernant le blocage périphérique, on constate une augmentation de l'adiponectine avec amélioration du syndrome métabolique (baisse des triglycérides, élévation du HDL-cholestérol, baisse du tour de taille).
Ce blocage provoque, au niveau musculaire, une diminution de l'oxydation des lipides, une amélioration de la résistance à l'insuline et de la tolérance au glucose. La lipogenèse est également ralentie au niveau du foie.16
Les trois études effectuées chez des patients obèses sont : RIO-Europe avec 1507 patients, Rio-lipids avec 1036 patients et RIO-North America sur 3040. Ces trois études ont permis de mettre en évidence une perte de poids significative après une année de traitement avec le rimonabant 20 mg par jour. Les pourcentages des patients ayant perdu 5% ou plus du poids de départ après une année de traitement sont les suivants : 67,4% pour RIO-Europe, 72,9% pour RIO-lipids et 65,3% pour RIO-North America. Ces résultats sont similaires et nettement significatifs (p l 0,001) dans les trois études en comparaison au placebo.16 La différence entre rimonabant 20 mg/j et placebo est tout aussi significative si l'on exprime les résultats pour une perte de poids supérieure à 10% : 39,0% pour RIO-Europe, 44,3% pour RIO-lipids et 38,2% pour RIO-North America.
La perte de poids était déjà significative dès la 2e semaine de traitement puis s'est maintenue jusqu'à la 36e semaine.16
La figure 3 nous montre la perte de plus de 8 kg en moyenne chez les patients traités avec 20 mg en une année.
Avec rimonabant 20 mg, les deux études RIO-Europe et RIO-lipids ont mis en évidence une élévation respective de 22,3% et 23,4% du HDL-cholestérol par rapport aux valeurs basales.
Les taux des triglycérides avaient baissé significativement chez les sujets traités avec 20 mg de rimonabant (baisse de 10,6% dans RIO-Europe, 16% dans RIO-lipids).
Bien que le cholestérol total et le LDL soient restés inchangés quantitativement, les particules denses de petite taille de LDL (LDL3) ont considérablement diminué laissant la place à des LDL plus larges et moins athérogènes (LDL2)17 avec une augmentation maximale de +1,1Å des particules LDL (P = 0,008 vs placebo).
La figure 5 montre les résultats concernant la diminution du syndrome métabolique dans différentes études avec un traitement de 20 mg du rimonabant en comparaison au placebo.
Dans les études RIO-Europe, RIO-lipids et RIO-North America, la réduction du syndrome métabolique a été respectivement de 53,6%, 51,2% et 39,1%, (p l 0,001).
Ainsi, l'effet du rimonabant s'est avéré bénéfique pour le syndrome métabolique, la tolérance au glucose et les dyslipidémies. L'amélioration des dyslipidémies est supérieure à celle attendue par une perte de poids seule. Cet effet surajouté est peut-être induit par l'augmentation très significative de l'adiponectine. Par contre, la diminution significative de la tension artérielle est proportionnelle à la perte de poids.
Des effets transitoires ont principalement été relevés, parmi lesquels des nausées, des diarrhées et des vertiges (tableau 1).
Les pourcentages d'effets secondaires étaient plus importants dans le groupe rimonabant 20 mg, sans toutefois atteindre des seuils significatifs.
Concernant les effets secondaires ayant conduit à l'interruption de traitement, l'étude RIO-Europe montre un taux équivalent entre les patients sous placebo et ceux traités par 20 mg de rimonabant.16
Par contre, dans l'étude RIO-lipids, au total 15% de patients sous rimonabant 20 mg (dont les plus importants 2,9% pour dépression, 1,7% pour anxiété et 1,2% de nausée) versus 7% sous placebo ont interrompu leur traitement (dont 0,6% pour dépression, 0,6% pour anxiété et 0% de nausée)17 (tableau 2). Les tests HAD et HADD qui mesurent la dépression et l'anxiété ne montrent pas de différence entre avant et après et pas de différence non plus entre placebo et rimonabant.
Ces dernières années, plusieurs études ont mis en évidence l'impact du traitement de l'obésité sur le syndrome métabolique et sur l'évolution des maladies cardiovasculaires.
Dans tous les cas, la perte de poids s'accompagne d'une amélioration du syndrome métabolique, des facteurs de risque cardiovasculaire et des autres complications de l'obésité.
Dans les études RIO-Europe, RIO-lipids et RIO-North America, le rimonabant à la dose de 20 mg induit une baisse de poids significative accompagnée d'une diminution du tour de taille et d'une amélioration du syndrome métabolique dans plus de 50%.
Par ailleurs, dans le cadre de l'obésité, le maintien de la perte de poids demeure une tâche difficile pour beaucoup de patients. Les thérapies cognitivo-comportementales peuvent être bénéfiques. Mais elles ont montré aussi leur limite et le changement de mode de vie n'est pas toujours facile à mettre en pratique. En dehors de la sibutramine et de l'orlistat, il n'existe pas d'autres produits reconnus à ce jour pour renforcer le traitement de l'obésité. Les résultats obtenus avec l'utilisation de ces deux médicaments chez les patients compliants confirment l'importance du maintien de la perte de poids et des bénéfices sur le plan métabolique à long terme.17,18,19
Le rimonabant peut être considéré comme un traitement d'appui pour la perte de poids, l'amélioration du syndrome métabolique, mais aussi pour le maintien de la perte de poids.20
La recherche dans le domaine pharmaceutique concernant l'obésité trouve sa place dans le contexte actuel de l'évolution exponentielle de cette pathologie.
L'étude RIO-lipids concernant les patients dyslipidémiques obèses a permis de mettre en évidence le rôle prédominant du rimonabant dans l'amélioration du syndrome métabolique.17
En effet, on relève dans cette étude l'amélioration des taux de triglycérides et de HDL-cholestérol, de la qualité des LDL, de la tolérance au glucose, de la proportion des patients avec syndrome métabolique. On a pu démontrer aussi, dans le cadre de cette étude,17 l'effet spécifique du rimonabant sur l'augmentation de l'adiponectine indépendamment de la perte de poids.
Finalement, les résultats de RIO-lipids nous permettent de considérer le premier bloqueur des récepteurs CB1 comme un nouveau moyen pharmacologique pour améliorer les facteurs de risque cardiovasculaires chez les patients dyslipidémiques obèses.