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L’immunodéficience commune variable (common variable immunodeficiency, CVID) est l’immunodéficience primaire la plus fréquente, et se révèle fréquemment à l’âge adulte. Elle est caractérisée par un taux d’immunoglobulines G (IgG) bas, un déficit d’un autre isotype d’immunoglobulines (IgM ou IgA) et une incapacité à développer une réponse anticorps spécifique à des antigènes exogènes, même en l’absence d’abaissement global des taux d’Ig circulants.1,2 Les critères diagnostiques de la CVID sont résumés dans le tableau 1. Il s’agit d’un syndrome clinique comportant une grande variété de manifestations, dont des infections consécutives à l’hypogammaglobulinémie, mais aussi divers phénomènes auto-immuns et certains cancers (tableau 2). Une revue sur la CVID a été publiée en 2012.3
Les poumons sont fréquemment atteints dans la CVID, principalement par des infections récidivantes à germes encapsulés (streptocoques, Haemophilus) qui entraînent la formation de bronchiectasies dans 10 à 25% des cas.4,5 La CVID peut cependant aussi se manifester par des pneumopathies inflammatoires non infectieuses. Si la substitution en immunoglobulines a permis de réduire la fréquence des infections, elle reste le plus souvent sans influence sur ces complications qui deviennent une cause croissante de morbidité et de mortalité. Cet article décrit les atteintes pulmonaires non infectieuses de la CVID, en particulier la pneumopathie interstitielle granulomato-lymphocytaire.
L’hétérogénéité clinique de la CVID traduit probablement des mécanismes pathogéniques multiples dont la compréhension est encore incomplète. Le défaut de production d’immunoglobulines résulte d’un défaut de maturation et de différenciation des cellules pré-B en cellules B «mémoire» et en plasmocytes. Les cellules B immatures ne présentent en général pas d’anomalie intrinsèque. Le phénotypage des cellules B «mémoire» du sang périphérique a permis de définir des phénotypes cliniques et fonctionnels de CVID. Ainsi, un déficit de l’isotype switched des cellules B «mémoire» (CD19+CD27+IgD- IgM-) est observé chez ces patients et est associé au développement de maladies auto-immunes et granulomateuses.6,7
Les anomalies des lymphocytes T sont fréquentes dans la CVID et une diminution de leur nombre ainsi que des anomalies de coopération entre lymphocytes B et T ont été décrites.8 Ces anomalies sont pour la plupart liées à une dysrégulation de la production de cytokines. Une altération des cellules dendritiques, présentatrices d’antigènes, a également été démontrée.9,10 Globalement, un défaut d’immunité cellulaire est présent chez un tiers des patients.
Diverses mutations monogéniques portant sur quatre gènes principaux (ICOS, TNFRSF13B, TNFRSF13C et CD19) impliqués dans les processus de maturation et de différenciation des cellules B ont été décrites dans la CVID. Par exemple, la délétion homozygote du gène ICOS (inducible CO-stimulator) entraîne la perte d’un récepteur de surface exprimé sur les cellules T activées. ICOS joue un rôle important dans la production d’interleukine-10, qui est impliquée dans la différenciation des cellules B matures en B «mémoire» et en plasmocytes.11 Ces diverses mutations ne sont toutefois associées qu’à 5-15% des cas de CVID.
La prévalence des complications pulmonaires interstitielles non infectieuses dans la CVID est de 20-30%, dont la moitié avec une atteinte cliniquement significative.12,13 Les manifestations les plus fréquentes sont une pneumopathie granulomateuse ressemblant à la sarcoïdose et des atteintes lymphoprolifératives polyclonales (non tumorales) telles que la pneumopathie interstitielle lymphoïde (lymphocytic interstitial pneumonia, LIP), la bronchite/bronchiolite folliculaire et l’hyperplasie lymphoïde. Les lésions granulomateuses et lymphoprolifératives polyclonales sont souvent présentes de façon concomitante dans les biopsies pulmonaires13 et elles ont été regroupées sous le terme collectif de pneumopathie interstitielle granulomato-lymphocytaire (granulomatous lymphocytic interstitial lung disease, GLILD), avec l’hypothèse qu’elles constituent différents aspects d’un même processus pathologique. La GLILD représente jusqu’à deux tiers des cas de pneumopathie interstitielle dans la CIVD.13 Elle est souvent associée à des lésions granulomateuses et/ou lymphoprolifératives d’autres organes, en particulier les ganglions lymphatiques et le foie.14,15
Les mécanismes de développement de la GLILD sont encore mal compris. L’atteinte granulomateuse pulmonaire présente des similitudes radiocliniques et histologiques avec la sarcoïdose, mais il existe aussi des différences phénotypiques suggérant qu’il s’agit de deux maladies distinctes (tableau 3).15
La plupart des patients avec CVID ayant des infections sino-pulmonaires récurrentes, certains auteurs ont attribué l’inflammation granulomateuse à une incapacité de l’organisme à éliminer certains agents infectieux intracellulaires, suggérant que l’infection jouait un rôle causal dans la GLILD.19 Cependant, la GLILD ne survient pas dans d’autres formes d’hypogammaglobulinémie. La GLILD et les autres manifestations inflammatoires et autoimmunes de la CVID sont donc probablement associées à la dysrégulation immune elle-même plutôt qu’aux infections qui en résultent.
Plusieurs études ont confirmé l’association entre un déficit en cellules B «mémoire» d’isotype switched et la présence de splénomégalie et de maladie granulomateuse.7,20 Les lymphocytes T jouent probablement aussi un rôle dans la pathogenèse de la GLILD.8,21 La surproduction de cytokines inflammatoires a également été impliquée. Un sous-groupe de patients avec CVID produit davantage de cytokines inflammatoires telles que l’interleukine-6 (IL-6) et le TNFα, qui contribuent à la formation et au maintien des granulomes.22 Dans une étude de 90 patients avec CVID, un sous-groupe porteur d’une granulomatose, d’une splénomégalie et d’un phénotype particulier de lymphocytes périphériques était fortement corrélé à la présence de l’allèle TNFα +488A.22
Une infection à herpes virus 8 (HHV8) a été évoquée dans la pathogenèse de la GLILD.23 HHV8 est un virus lymphotropique pour les cellules B, associé à des pathologies lymphoprolifératives chez les patients avec immunodéficience secondaire, l’agent causal du sarcome de Kaposi. Il est présent chez 0,1-3% des donneurs de sang.24 L’analyse PCR de neuf patients avec CVID et GLILD a montré une prévalence d’infection à HHV8 de 67% contre 5% chez les patients avec CVID sans GLILD, et 0% chez les patients immunocompétents traités par immunoglobulines pour une autre pathologie.23 La corrélation GLILD-HHV8 a cependant été remise en question.25
La présentation clinique de la GLILD a fait l’objet de plusieurs études,1,2,4,14,26 dont la plus récente est résumée dans le tableau 4. Il n’y a pas de différence d’incidence entre les sexes. Le diagnostic de la GLILD peut précéder celui de la CVID de plusieurs années, mais il existe toujours des antécédents d’infections respiratoires récidivantes. La présentation clinique est en général insidieuse et le symptôme prédominant est une dyspnée progressive, alors que la toux est au premier plan lors de bronchiectasies. Une splénomégalie est fréquemment associée à la GLILD.
Sur le plan fonctionnel respiratoire, le profil le plus fréquent est un syndrome restrictif associé à un trouble de la diffusion du monoxyde de carbone (tableau 4). Un syndrome obstructif peut coexister en cas de bronchiectasies. Des fonctions pulmonaires normales n’excluent cependant pas une pneumopathie interstitielle.2
Le scanner thoracique est essentiel dans l’évaluation de la maladie pulmonaire, la radiographie du thorax pouvant être normale malgré une atteinte cliniquement significative. Les signes prédominants sont les nodules d’assez grande taille, souvent entourés d’un halo (figures 1 et 22), les réticulations (souvent grossières), les consolidations et le verre dépoli (tableau 4). Une des caractéristiques des nodules pulmonaires est le fait qu’ils peuvent apparaître et disparaître spontanément au cours du temps (caractère «migratoire», figure 3). Il peut exister une distorsion architecturale du parenchyme pulmonaire, avec toutefois peu ou pas de bronchiectasies de traction ni de rayon de miel.27 A l’inverse, les patients ayant une atteinte prédominante des voies aériennes présentent surtout des bronchiectasies, des nodules centrolobulaires et des images d’arbre en bourgeons. Il existe cependant des chevauchements et le tableau radiologique n’est pas suffisamment spécifique pour poser un diagnostic de certitude.
La GLILD est souvent associée à des manifestations autoimmunes, en particulier un purpura thrombocytopénique auto-immun ou une anémie hémolytique auto-immune.7 Dans une série, 50% des patients avec CVID et GLILD présentaient également une maladie auto-immune, contre seulement 18% des patients avec CVID sans GLILD.1,15
Le diagnostic de la GLILD doit être suspecté chez un patient avec une CVID en cas de dyspnée et toux, de syndrome restrictif, d’adénopathies et d’opacités nodulaires, réticulaires ou en verre dépoli à l’imagerie. La présence d’une splénomégalie est aussi suggestive d’une GLILD. En cas de symptômes pulmonaires, un processus infectieux doit cependant toujours être envisagé en premier lieu, car il s’agit de la manifestation la plus fréquente de la CVID. Une anamnèse environnementale, professionnelle et médicamenteuse détaillée doit être effectuée dans le but d’exclure d’autres causes de pneumopathie interstitielle.
La bronchoscopie avec lavage broncho-alvéolaire (LBA) permet de rechercher une infection, notamment à mycobactéries ou agents fongiques. La répartition cellulaire du LBA dans la GLILD montre une lymphocytose en général ≥ 25% et un rapport CD4/CD8 < 3,5. La cytométrie de flux montre une population lymphocytaire polyclonale.
Le diagnostic de certitude nécessite une biopsie pulmonaire vidéochirurgicale, car les biopsies transbronchiques ne fournissent pas de prélèvements quantitativement suffisants. L’aspect histologique est variable et associe un infiltrat lymphoïde réactionnel diffus ou multifocal plus ou moins étendu où prédominent les lymphocytes T, allant de la bronchiolite folliculaire à la LIP, à des granulomes ressemblant à ceux de la sarcoïdose mais moins bien formés (figure 4). Des cas isolés de granulomes caséeux ont aussi été décrits.28 Une recherche de monoclonalité doit également être effectuée pour exclure un lymphome.
La moitié des patients avec granulomes pulmonaires ont aussi des lésions granulomateuses dans d’autres localisations. Un bilan d’extension doit donc être effectué, avec notamment recherche d’atteintes hépatique et digestive. La présence de symptômes B doit aussi faire évoquer un lymphome.
Inversement, si au moment d’un diagnostic de sarcoïdose ou de LIP il existe une anamnèse de pneumonies récidivantes ou des bronchiectasies, un diagnostic de CVID doit être envisagé.
Il n’existe pas de recommandations précises quant à la prise en charge respiratoire des patients avec une CVID. Il est à notre avis utile de réaliser des explorations fonctionnelles respiratoires et un CT-scan thoraco-abdominal au moment du diagnostic de la CVID. En cas de normalité, les explorations fonctionnelles respiratoires devraient être répétées à intervalles réguliers,29 par exemple une fois par an. Un CT-scan devrait être répété uniquement en cas de modifications cliniques, pour limiter l’irradiation chez ces patients à risque de développer des cancers (risque relatif = 1,8 par rapport à la population générale). Les risques d’installation d’une hypertension portale, voire porto-pulmonaire, sont également élevés lors d’atteinte hépatique associée avec risque consécutif d’hémorragie sur varices œsophagiennes. Un suivi hépatique par ultrasonographie et fibroscan et la répétition d’œso-gastroduodénoscopies à la recherche de varices sont recommandés.
L’indication à débuter un traitement lors d’une GLILD et les modalités de traitement ne sont pas codifiées. Dans une grande série, 42% des patients avec manifestations granulomateuses sont restés stables sans traitement.30 Un traitement ne devrait être considéré qu’en cas de symptômes ou d’altérations fonctionnelles respiratoires. Des cas isolés d’amélioration après administration d’immunoglobulines ont été décrits, mais les données sont contradictoires.10,12,17
Un traitement immunosuppresseur est généralement indiqué chez les patients présentant des symptômes persistants, ou une aggravation radiologique ou fonctionnelle respiratoire, mais doit être soigneusement évalué quant au risque d’infections sévères chez des patients déjà «naturellement» immunosupprimés. Les corticoïdes sont fréquemment utilisés, mais ne permettent une rémission complète ou partielle que dans la moitié des cas.30 Le dosage et la durée du traitement ne sont pas codifiés. Des traitements immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le mycophénolate mofétil ont été utilisés avec un bénéfice incertain. L’hydroxychloroquine a été utilisée pour son effet inhibiteur de la production de TNFα.30 D’autres agents bloquant le TNFα, tels que l’infliximab et l’étanercept, ont été utilisés dans des cas isolés. Dans une étude rétrospective récente de sept cas, une thérapie combinée de rituximab et azathioprine (dirigée à la fois contre les lymphocytes B et T) a permis une amélioration radiologique et fonctionnelle significative.31
Une transplantation pulmonaire a parfois été réalisée pour une GLILD, mais l’évolution postopératoire peut être compliquée et la maladie peut récidiver dans le poumon transplanté.32
La présence d’une ou plusieurs complications non infectieuses dans la CVID est associée à une mortalité multipliée par 11 par rapport aux patients ayant des complications infectieuses seulement.5 Il existe peu de données sur le pronostic des patients avec GLILD. Selon deux études, l’atteinte granulomateuse pulmonaire évolue vers une insuffisance respiratoire terminale dans 24% des cas.14,26 Dans une série de 69 cas de CVID dont treize avec GLILD prouvée histologiquement, les patients avec CVID et GLILD avaient une survie médiane de 13,7 ans, contre 28,8 ans pour ceux avec CVID sans GLILD.13 L’insuffisance respiratoire est la cause la plus fréquente de décès,13,20 suivie par les lymphomes, d’autres cancers et les pathologies hépatiques (tableau 5). La présence d’une maladie pulmonaire chronique constitue un facteur de risque de mortalité dans la CVID (risque relatif 2).5
Remerciements
Les auteurs remercient le Dr Stephan Schäfer, Institut de pathologie, Université de Berne, pour la figure 4.
> Un bilan fonctionnel respiratoire et un scanner thoraco-abdominal sont utiles au moment du diagnostic d’immunodéficience commune variable (CVID) pour détecter une pneumopathie interstitielle granulomato-lymphocytaire (GLILD)
> Chez un patient avec CVID, des symptômes respiratoires ou une détérioration des fonctions pulmonaires ne doivent pas être uniquement attribués à une exacerbation infectieuse de bronchiectasies et doivent faire évoquer une GLILD
> Une granulomatose pulmonaire associée à une hypogammaglobulinémie doit faire suspecter une CVID et une GLILD, surtout s’il existe des pneumonies récidivantes ou des bronchiectasies. La sarcoïdose s’accompagne classiquement d’une hypergammaglobulinémie