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Les lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) forment un groupe hétérogène de proliférations néoplasiques lymphocytaires T qui doivent être distinguées des lymphomes ganglionnaires. Il s'agit de proliférations clonales qui infiltrent primairement la peau, n'atteignent les ganglions qu'à un stade avancé et infiltrent qu'exceptionnellement la moelle osseuse. Ils sont rares, ne représentant que 2% de tous les lymphomes avec une incidence annuelle estimée à 1-2/100 000, ce qui équivaut à 60-120 nouveaux cas/année en Suisse. Ils se distinguent des lymphomes ganglionnaires par leur comportement biologique et clinique, ainsi que par leur pronostic qui est en général bien meilleur que celui des lymphomes ganglionnaires.1
Il n'y a pas de traitement du CTCL pouvant être «strictu-sensu» considéré comme curatif à l'heure actuelle. Les traitements disponibles visent à obtenir des rémissions complètes et prolongées. Ils sont nombreux, mais seule une minorité a été validée par des études contrôlées. Ceci est dû au fait que la rareté des lymphomes cutanés et leur lente évolution (années) requièrent de grandes études avec un suivi prolongé, ce qui est difficilement réalisable en pratique. Il a néanmoins été clairement démontré que la survie des malades souffrant d'un CTCL n'est pas prolongée par les polychimiothérapies.2 Des thérapies plus «douces», soit locales à visée cutanée, soit systémiques modulant la réponse biologique sont donc privilégiées, et ceci surtout aux stades précoces ou la réponse immune anti-tumorale est encore préservée.
Un lymphome est considéré comme primitivement cutané s'il remplit certains critères bien définis de diagnostic clinico-pathologique et ne présente pas de localisation extra-cutanée lors du bilan d'extension initial.
Les principaux types de CTCL sont : le mycosis fungoïde (44% des lymphomes cutanés primitifs, LCP), le syndrome de Sézary (2% des LCP), les lymphomes T cutanés à grandes cellules CD30+ (9% des LCP), et les lymphomes T cutanés à grandes cellules CD30- (6% des LCP).
Le mycosis fungoïde (MF) est le premier décrit des lymphomes cutanés. Il est caractérisé par une évolution lente en trois phases cliniques : érythème en plaques non infiltrées, plaques infiltrées, nodules et tumeurs (fig. 1). Son taux de survie à cinq ans est élevé (87%).
Le syndrome de Sézary est défini par l'association d'une érythrodermie due à une infiltration diffuse de la peau par des cellules T néoplasiques associées à un grand nombre (> 1000/
mm3) de cellules T néoplasiques circulantes et une polyadénopathie (fig. 2). Le pronostic du syndrome de Sézary est plus sévère que celui du MF, son taux de survie à cinq ans étant de 11%.
Le lymphome T cutané à grandes cellules CD30+ se présente souvent par une (des) tumeur(s) cutanée(s) rouges et infiltrée(s) d'emblée avec un aspect cytologique de lymphome de haut grade (grandes cellules anaplasiques, immunoblastiques ou pléomorphes) (fig. 3). Ces aspects clinico-pathologiques inquiétants contrastent avec son pronostic favorable (> 90% de survie à cinq ans), d'où l'importance de le reconnaître et de le distinguer d'une atteinte cutanée secondaire d'un lymphome T ganglionnaire et d'autres lymphomes cutanés T.
Les lymphomes T cutanés à grandes cellules CD30- sont des tumeurs à croissance rapide cliniquement voisines des lymphomes T cutanés à grandes cellules CD30+, mais constituées de grandes cellules T CD30-. L'absence d'expression du marqueur lymphocytaire CD30 et un pronostic nettement moins bon (15% de survie à cinq ans) distinguent ce lymphome cutané du lymphome T cutané à grandes cellules CD30+. Il démontre aussi que le CD30 est un marqueur immunophénotypique à forte valeur pronostique dans les lymphomes cutanés T.
Depuis 1997, une classification destinée exclusivement aux lymphomes cutanés a été élaborée par des experts européens des lymphomes cutanés dans le cadre de l'Organisation européenne de la recherche et du traitement des cancers (EORTC) (tableau 1).3 Cette classification EORTC, qui est très proche de la plus récente clasification de l'OMS,4 a l'avantage de distinguer les différents types de lymphomes cutanés en fonction de leurs caractéristiques histopathologiques, cliniques et leur pronostic (indolent, intermédiaire ou agressif). Cette classification clinico-pathologique permet dans la majorité des cas de rapidement établir un pronostic, et facilite donc le choix du traitement optimal.5
Comme pour les lymphomes ganglionnaires, le staging clinique se fait selon le système TMN (tableau 2). Il comprend un examen cutané et systémique, des investigations biologiques et un bilan radiologique.
Parmi l'arsenal thérapeutique actuellement disponible, on distingue les traitements locaux à visée cutanée, les traitements systémiques modulateurs de la réponse biologique, et les traitements cytotoxiques systémiques. Ceux-ci sont utilisés seuls ou parfois en combinaison, avec comme but de maximiser les chances de rémission complète tout en préservant l'immunité, car la réponse immune anti-tumorale est un facteur limitant naturellement la progression des CTCL.
Le choix du type de thérapie tient avant tout compte du type histopathologique et du stade du lymphome cutané, ce dernier intégrant à la fois l'extension cutanée et extracutanée (tableau 3). Il faut cependant savoir que le choix entre des traitements d'efficacité comparable est souvent fonction des disponibilités et habitudes locales. Ceci est particulièrement le cas pour les traitements à visée strictement cutanée aux phases de début du mycosis fungoïde.
De multiples traitements sont à disposition et peuvent être utilisés seuls ou en association :
1. Traitements locaux à visée cutanée : corticoïdes topiques, carmustine, mechloréthamine, radiothérapie, bains d'électrons, photothérapie (PUVA).
2. Modulateurs de la réponse biologique : photophérèse extracorporelle, interféron alpha, interféron gamma, rétinoïdes (acitrétine Néotigason®, bexarotène Targretin®).
3. Cytostatiques.
Traitements locaux à visée cutanée
Les corticoïdes topiques de classe III-IV peuvent être utilisés au stade IA (plaques supérieures à 10% de surface corporelle) et sont capables d'induire des rémissions complètes (RC) dans environ 60% des cas. Au-delà du stade IA, les corticoïdes topiques seuls ne sont plus suffisants et doivent être associés à d'autres traitements.6
L'application topique des cytostatiques, carmustine (BCNU®) ou mechloréthamine (Caryolysine®), est efficace aux stades I-III, permettant d'obtenir 60-80% de RC. Ceux-ci sont cependant moins efficaces (49% de RC) au stade tumoral (IIB). Le BCNU® (solution de 0,2 mg/ml) et la Caryolysine® (solution de 0,5% dans de l'eau) sont utilisés en applications topiques quotidiennes. Dès l'obtention d'une RC, on réduit la fréquence des traitements pour passer à un traitement d'entretien, habituellement pour atteindre une durée totale de six mois de traitement.
Ces deux traitements ont le désavantage d'être sensibilisants. Ils entraînent une réaction de type dermite de contact dans environ 50% des cas traités par Caryolysine® et 7% des cas traités par BCNU®. L'adjonction simultanée d'un corticoïde topique peut retarder la survenue d'une telle sensibilisation.7,8
La radiothérapie par rayons X (30-40 Gy administrée en fractions de 2-4 Gy, 3 à 4 x/semaine) est un complément thérapeutique efficace au stade tumoral (IIB), et se prête particulièrement bien aux lésions tumorales localisées.9
L'électronthérapie, classiquement corporelle totale (30 à 36 Gy en fractions de 2 Gy 2 à 3 x/
semaine), est particulièrement efficace au stade IA (RC de 90%), mais l'est aussi jusqu'au stade III où l'on peut encore obtenir 64% de RC.10 Son utilisation est cependant limitée par les effets secondaires potentiels et le fait que seuls quelques centres spécialisés pratiquent ce traitement de manière optimale avec peu d'effets secondaires cutanés.
La photothérapie par rayons ultraviolets A associés à l'ingestion du photosensibilisant
8 MOP (PUVA) est une des thérapies de choix pour les lymphomes de stade IA-IIA (RC de 80-90%). Les rémissions sont par contre généralement de durée limitée (1-4 ans) et les cycles de PUVAthérapie doivent donc parfois être répétés. Parmi les effets secondaires, on note un risque accru de carcinomes spinocellulaires et de mélanomes à hautes doses cumulatives de PUVA.11
Modulateurs de la réponse biologique
La photophérèse extracorporelle est le traitement de choix du CTCL érythrodermique (stade III) à la phase leucémique (syndrome de Sézary). Il s'agit d'une thérapie immunomodulatrice combinant une leucaphérèse à une irradiation
ex vivo des leucocytes aux UVA en présence du photosensbilisant 8MOP.12 La photophérèse permet à la fois d'induire la mort des lymphocytes tumoraux par apoptose, et d'induire une réponse immune contre les cellules tumorales. Elle se pratique classiquement à raison de deux séances tous les quinze jours pendant trois mois puis 1 x/mois pendant six mois ou jusqu'à obtention d'une RC. Cette thérapie est généralement très bien tolérée, et n'entraîne pas d'effets secondaires majeurs. En monothérapie, la photophérèse peut induire une RC dans 30% des CTCL érythrodermiques. En association avec d'autres modulateurs de la réponse biologique (interféron alpha, bexarotène), jusqu'à 80% de RC peuvent être obtenus.13 Par ailleurs, la photophorèse extracorporelle peut servir comme traitement d'entretien dans des stades IIA et IIB après radiothérapie.
L'interféron alpha est actuellement reconnu comme un bon traitement en tant qu'agent unique ou combiné pour les lymphomes cutanés T. Il s'agit d'une cytokine naturelle produite actuellement par génie génétique qui stimule l'immunité cellulaire et a un effet suppressif sur la croissance des cellules tumorales. Il est efficace dans le lymphome cutané T à des doses de 3 x 3-5 mio UI/sem soit seul ou en association avec une PUVAthérapie ou la photophérèse extracorporelle (70% de CR au stade I-IIA/III du CTCL). Il est aussi utile comme traitement d'entretien après réponse à d'autres agents thérapeutiques utilisés pour des lymphomes cutanés T avancés. Les effets secondaires aux doses utilisées sont relativement mineurs et comportent essentiellemet un syndrome grippal en début de traitement.14
Les rétinoïdes sont des analogues synthétiques de la vitamine A, qui sont, pour certains (Roaccutane®, Néotigason®), utilisés depuis le début des années 80 pour le traitement des lymphomes cutanés T. Leur effet a surtout été démontré en combinaison avec d'autres thérapeutiques (PUVA, interféron alpha), et l'effet thérapeutique serait en tout cas partiellement dû à une action immunomodulatrice comprenant une induction de la production d'interféron gamma.
Récemment un rétinoïde (bexarotène ou Targretin®) qui agit spécifiquement sur le récepteur RXR (retinoïd X receptor) a été accepté par la FDA pour le traitement du lymphome cutané. Son mécanisme d'action n'est que partiellement élucidé mais il semble contribuer à induire une mort cellulaire par apoptose des cellules tumorales. Dans des études contrôlées, le bexarotène a démontré une efficacité à tous les stades de CTCL avec des taux de réponse en monothérapie allant de 32% à 67% en fonction du stade. Ces taux pourraient être encore plus élevés en traitement combiné avec l'interféron alpha, la PUVAthérapie ou la photophérèse, mais les études y relatives ne sont pas encore disponibles. La dose journalière à laquelle son utilisation est préconisée par le fabricant est de 300 mg/m2. Cependant, dans notre expérience et celle de quelques autres groupes, elle démontre également une efficacité à doses inférieures (150 mg/j), et ceci avec moins d'effets secondaires. Les effets secondaires les plus importants sont une hyperlipidémie (chez 80% des patients aux doses préconisées) et une hypothyroïdie d'origine centrale (chez 30%). Tous deux sont réversibles à l'arrêt du traitement, mais en pratique un traitement hypolipémiant voire une substitution d'hormone thyroïdienne sont souvent requis.15
Cytostatiques
Les cytostatiques sont réservés aux stades avancés de lymphomes cutanés à cellules T en raison de : 1) leur manque de potentiel curatif supérieur aux alternatives thérapeutiques présentées ci-dessus dans les stades précoces de la maladie ; 2) leurs effets secondaires non négligeables compte tenu de la morbidité des lymphomes cutanés à cellules T et 3) notre souci de maintenir une réponse immune intacte afin de favoriser aussi longtemps que possible toute réponse immune anti-tumorale.
Les monochimiothérapies (chlorambucil 4-8 mg/j, méthotrexate 10-50 mg/sem) sont efficaces dans le MF au stade tumoral (III) et dans le syndrome de Sézary. Les lésions de MF au stade de plaques qui peuvent être associées aux tumeurs répondent par contre moins bien à une monothérapie de méthotrexate et nécessitent de ce fait un traitement combiné (mais cave : PUVA-thérapie et MTX favorisent la phototoxicité).16
L'association de chlorembucil (4-8 mg/j) et de prednisone (10-30 mg/j) était anciennement l'un des traitements de premier choix pour le CTCL érythrodermique et le syndrome de Sézary (RC dans 50-60% des cas). L'inconvénient de ce traitement était le risque de survenue de leucémies en cas d'utilisation prolongée.17 Nous lui préférons donc aujourd'hui des traitements modulant la réponse biologique (photophérèse, avec éventuellement interféron alpha et bexarotène), voire si cela ne suffit pas, une polychomiothérapie lourde.
Une polychimiothérapie lourde est aussi indiquée en cas de lymphome cutané avancé avec atteinte ganglionnaire et/ou viscérale ne répondant pas aux modulateurs de la réponse biologique, en cas de lymphome cutané à grandes cellules CD30 négatif, et dans quelques autres types rares de lymphomes cutanés T tels que les lymphomes cutanés NK ou cytotoxiques et les lymphomes cutanés pléiomorphes à petites cellules. Dans ces cas, et avec les molécules disponibles aujourd'hui, les rémissions complètes et prolongées restent cependant rares et difficiles à obtenir. Le traitement conventionnel est le CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisone : six cycles avec un «restaging» après la 3e et 6e cures), mais d'autres associations ont aussi démontré un effet thérapeutique : BAM (bléomycine, adriamycine, méthotrexate), CAVE (cyclophosphamide, adriamycine, vinctristine étoposide) CBP + Ret (cyclophosphamide, bléomycine, prednisone, rétinoïdes), COPP/MOPP (cyclophosphamide/méchloréthamine, vincristine, procarbacine, prednisone).18
Plus récemment, les analogues des purines tels que la pentostatine et la fludarabine ont démontré des résultats plus qu'encourageants.19 Il semblerait même que, dans certains cas, ils soient capables d'induire des rémissions complètes relativement prolongées.
Très récemmnent, un fruit original de la biotechnologie avec une spécificité pour le lymphocyte a été accepté par la FDA pour le traitement des lymphomes cutanés à cellules T. Il s'agit du dineleukin-diftox (Ontak®), une protéine de fusion issue du génie génétique, qui est composée d'un fragment de la toxine diphtérique associé à un fragment de l'interleukine 2 (IL-2). Le dineleukin-diftox est capable de se lier au récepteur de l'IL-2 de haute affinité, d'entrer dans la cellule possédant ce récepteur, et de tuer cette cellule grâce à l'action de la toxine diphtérique. Les récepteurs de haute affinité pour l'IL-2 étant exprimés sur des cellules tumorales de plusieurs types de CTCL, les lymphocytes T et B activés et les macrophages, cette molécule permet de détruire des cellules tumorales sans trop de dommages collatéraux. Le dineleukin-diftox a démontré dans des études cliniques un effet significatif, quoique généralement palliatif, en monothérapie dans des lymphomes cutanés avancés (tumeurs multiples avec ou sans dissémination extra-cutanée). Le taux de réponse est de l'ordre de 30-50%, et est probablement conditionné par le taux d'expression de CD25 (récepteur de IL-2) à la surface des cellules tumorales.20
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