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Depuis 2008, démontrer la sécurité cardiovasculaire (CV) des médicaments antidiabétiques est devenu un objectif prioritaire dans le domaine du diabète de type 2.1 De nombreuses études cliniques récentes ont comparé l’incidence des événements CV majeurs par rapport à un placebo chez des patients à haut risque CV.2 La sécurité CV des inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4), encore appelés gliptines, a été démontrée récemment dans de grands essais prospectifs dans lesquels une non-infériorité vis-à-vis d’un placebo a été rapportée chez des patients diabétiques de type 2 avec antécédents de maladie CV.3,4 Par contre, la sécurité CV des sulfamides hypoglycémiants (SU) reste controversée alors qu’ils sont couramment utilisés depuis plus d’un demi-siècle en clinique,5,6 et on ne dispose pas d’un grand essai contrôlé objectivant la sécurité CV des SU chez des patients à haut risque CV.7 Dès lors, les opinions varient dans la littérature internationale, certains auteurs plaidant pour l’abandon des SU, notamment au profit des gliptines dépourvues de prise de poids et de risque hypoglycémique,8 alors que d’autres considèrent que les SU gardent une place de choix en pratique clinique,9,10 en particulier dans les pays avec population à faible revenu.11
Les études comparatives directes entre les iDPP-4 et les SU sont rares et s’intéressent principalement à la qualité du contrôle glycémique, aux variations pondérales et au risque d’hypoglycémie.12 Le but de cet article est de résumer les quelques résultats ciblant la sécurité CV disponibles dans les essais cliniques randomisés et ceux, plus nombreux, récoltés dans des études observationnelles de vraie vie ayant comparé les iDPP-4 et les SU.
Quelques essais cliniques randomisés ont rapporté le nombre d’événements CV chez les patients traités par iDPP-4 ou par SU. Même si le nombre d’événements est relativement limité dans chaque essai et qu’ils n’ont pas été évalués par un comité d’experts indépendants, les méta-analyses de l’ensemble de ces essais donnent des informations potentiellement intéressantes (tableau 1).
Dans une méta-analyse de 115 essais cliniques ayant comparé les SU à d’autres agents antihyperglycémiants, sept essais se sont spécifiquement centrés sur la comparaison entre SU et iDPP-4.13 Une réduction du risque d’événements CV majeurs a été rapportée chez les patients traités par gliptine en comparaison à ceux traités par SU, une différence principalement due à la survenue de moins d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques (tableau 1). Une telle diminution significative des événements CV majeurs a été retrouvée dans deux autres méta-analyses.14,15 Une autre, de huit essais, a montré l’image en miroir, à savoir un risque accru des infarctus du myocarde et, plus encore, des AVC ischémiques chez les patients sous SU par rapport à ceux sous iDPP-4 (tableau 1).16 Dans toutes ces méta-analyses, une tendance à la réduction de la mortalité CV et de la mortalité toutes causes a été rapportée, sans atteindre la signification statistique,13-15 sauf dans l’une d’entre elles16 (tableau 1).
Une méta-analyse en réseau a évalué les effets CV d’une thérapie à base de médicaments à effet incrétine en comparaison à un traitement par SU : les iDPP-4 ont été associés à un moindre risque d’infarctus du myocarde que les SU (odds ratio (OR) : 0,48 ; intervalle de confiance (IC) 95 % : 0,27-0,91), dans une proportion comparable à celle observée avec les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) (OR : 0,41 ; IC 95 % : 0,24-0,71).17 Ces résultats ont été confirmés dans une autre méta-analyse en réseau ; bien que les réductions des événements CV majeurs aient été moins marquées aussi bien avec les iDPP-4 (OR : 0,79 ; IC 95 % : 0,62-1) qu’avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 (OR : 0,76 ; IC 95 % : 0,59-0,99) en comparaison avec les SU.18 Cependant, dans une autre méta-analyse en réseau, plus large évaluant le risque CV avec l’ensemble des médicaments antihyperglycémiants, aucune différence significative n’a été observée entre les iDPP-4 et les SU, que ce soit pour les infarctus du myocarde, la mortalité CV et la mortalité toutes causes (tableau 1).19
La majorité des études observationnelles ayant analysé l’association entre les SU et les événements CV sont entachées de différents biais. Ceux-ci doivent être pris en compte, avant de tirer des conclusions définitives, dans la comparaison entre SU et iDPP-4.20 Cette réserve étant faite, trois méta-analyses d’études de cohorte ont rapporté une moindre incidence d’événements CV, de mortalité CV et de mortalité toutes causes chez les patients (la plupart déjà sous metformine) recevant un iDPP-4 par comparaison à ceux recevant un SU, toutes les différences étant statistiquement significatives (tableau 1).15,16,21
Cet article se limitera aux études européennes, tout en sachant que les résultats ont été corroborés par d’autres obtenus dans des études asiatiques ou américaines, comme discuté dans une revue récente.22 Parmi les huit études observationnelles répertoriées, deux ont été réalisées en Allemagne, deux en Scandinavie et quatre en Grande-Bretagne (tableau 2).23-30 Les résultats sont consistants et montrent chaque fois une moindre incidence des événements CV majeurs (7 études : -17 à -42 %), de la mortalité CV (2 études : -43 à -66 %) et de la mortalité toutes causes (4 études : -21 à -47 %) chez les patients traités par iDPP-4 par rapport à ceux traités par SU. Les réductions concernent aussi bien les infarctus du myocarde (4 études : -25 à -48 %) que les AVC ischémiques (4 études : -18 à -44 %). Elles ont été observées chez des patients traités en monothérapie ou en combinaison avec d’autres agents antihyperglycémiants, le plus souvent la metformine.
Un premier essai de deux ans a démontré la non-infériorité de la linagliptine par rapport au glimépiride, pris comme SU de référence, en ce qui concerne la réduction du taux d’hémoglobine glyquée, critère de jugement principal. Dans cet essai, la linagliptine a été associée à significativement moins d’événements CV (évalués en aveugle par un comité indépendant) en comparaison avec le glimépiride, mais avec un taux d’événements relativement faible dans les deux groupes (12 vs 26 patients ; risque relatif (RR) : 0,46 ; IC 95 % : 0,23-0,91 ; p = 0,0213).31 Au vu de ces premiers résultats encourageants, un grand essai prospectif à visée CV, appelé CAROLINA (CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes ; NCT01243424), a été initié. Cet essai, toujours en cours et dont les résultats sont attendus en 2019, compare la linagliptine versus le glimépiride chez 6041 patients avec un diabète de type 2 relativement récent, mais avec un risque CV accru ou déjà avec antécédents CV.32 Il s’agit d’un essai important puisque le seul comparant un iDPP-4 et un SU dans un essai en tête à tête spécifiquement conçu pour étudier le risque CV en tant que critère d’évaluation primaire.
Les iDPP-4 actuellement commercialisés présentent des différences pharmacocinétiques, dont un métabolite actif pour la saxagliptine et une faible élimination rénale pour la linagliptine. Cependant, ces différences ne semblent pas avoir d’impact notable en ce qui concerne les effets pharmacodynamiques et l’efficacité clinique en termes de contrôle glycémique ou d’effets sur des facteurs de risque CV. Ainsi, dans les trois grands essais prospectifs à visée CV (SAVOR-TIMI 53 avec la saxagliptine, EXAMINE avec l’alogliptine et TECOS avec la sitagliptine), aucune différence significative n’a été rapportée dans l’incidence des événements CV majeurs, des infarctus du myocarde, des AVC ischémiques, de la mortalité CV et de la mortalité totale entre les groupes traités par gliptine et ceux recevant un placebo (non-infériorité démontrée, mais pas de supériorité).33 La seule différence concerne le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque qui était significativement accru dans SAVOR-TIMI 53 avec la saxagliptine, tendait à l’être, de façon non significative, avec l’alogliptine dans EXAMINE, mais était tout à fait comparable au placebo avec la sitagliptine dans TECOS. La question reste ouverte quant à savoir si cette différence est purement fortuite ou réellement due à une propriété propre à la saxagliptine.33
A l’évidence, l’hétérogénéité est plus importante dans la classe des SU qui ont d’ailleurs été classés en plusieurs générations successives. Les sulfamides se différencient par leurs structures chimiques, leurs propriétés pharmacocinétiques, leurs sélectivités tissulaires respectives, le fait d’avoir un métabolite actif ou non et leur élimination rénale. D’un point de vue clinique, la différence la plus tangible concerne le risque hypoglycémique. Comme discuté dans différentes revues, il paraît important de distinguer les SU de première génération (tolbutamide, chlorpropamide), qui sont associés à un risque CV accru, et ceux de deuxième ou troisième générations qui apparaissent bénéficier d’une plus grand sécurité d’emploi.5,6,34 Le glibenclamide est connu pour être associé à un risque accru d’hypoglycémie et pour interférer avec le préconditionnement ischémique du myocarde ; il a été incriminé pour être associé à un risque accru d’événements CV en comparaison à d’autres SU de dernière génération.35 Cependant, cette conclusion ne s’est pas vérifiée dans deux grandes études de cohorte récentes, l’une réalisée en Grande-Bretagne chez 17 604 patients chez lesquels un traitement par SU a été instauré avec un suivi moyen de 1,2 année,36 l’autre rétrospective réalisée aux Etats-Unis chez 519 272 patients diabétiques de type 2 traités par différents SU dont le glibenclamide et le glipizide.37
Plusieurs études suggèrent que le gliclazide, dont sa formulation à libération retardée, a un profil d’efficacité et de sécurité plus favorable que d’autres SU.38,39 Une revue systématique et méta-analyse des essais cliniques a comparé l’efficacité et la sécurité du gliclazide avec celles d’autres SU. La réduction du taux d’HbA1c tendait à être légèrement supérieure avec le gliclazide qu’avec les autres SU (-0,12 % ; IC 95 % : -0,25-0,01 ; p = 0,07), avec l’avantage d’un risque hypoglycémique significativement diminué (RR : 0,47 ; IC 95 % : 0,27-0,79 ; p = 0,004).40 Dans une méta-analyse en réseau de 18 études cliniques, le risque relatif de décès et de mortalité d’origine CV était significativement plus bas avec le gliclazide comparé au glibenclamide, mais non significativement différent comparé au glimépiride (tableau 3).34 D’autres articles de revue récents ont résumé les données probantes suggérant que le profil de sécurité CV du gliclazide est meilleur que celui d’autres SU.38,39 Cependant, en l’absence d’un essai clinique randomisé en double aveugle spécifiquement dédié à cette comparaison, la question reste ouverte. Les études observationnelles disponibles ont d’ailleurs donné des résultats discordants. Ainsi, une étude canadienne a montré une augmentation du risque d’accidents coronariens aigus entraînant une hospitalisation ou un décès chez les patients traités par glibenclamide par rapport à ceux sous gliclazide (tableau 3).41 Par contre, une étude observationnelle néerlandaise a rapporté que les risques de survenue d’un premier infarctus du myocarde et de décès de toutes causes n’étaient pas différents entre les patients sous gliclazide par rapport à ceux traités par un autre SU ou par le glibenclamide (tableau 3).42
Alors que la sécurité CV des iDPP-4 est de mieux en mieux connue, celle des SU reste controversée. L’analyse des données de la littérature comparant les deux classes de médicaments antihyperglycémiants plaident pour une meilleure sécurité des gliptines en comparaison à celle des SU, que ce soit dans les essais d’intervention contrôlés ou dans les études observationnelles de cohortes. Cependant, il existe une certaine hétérogénéité dans la classe des SU et le gliclazide pourrait avoir un profil de sécurité CV plus favorable. Les résultats de la seule grande étude prospective à visée CV comparant directement un SU (glimépiride) avec un iDPP-4 (linagliptine) chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque sont attendus avec intérêt et devraient être disponibles en 2019.
L’auteur n’a déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article. Il déclare avoir reçu des honoraires comme orateur, membre d’un conseil scientifique ou investigateur clinicien de la part des firmes AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novartis, NovoNordisk, Sanofi, et Servier.
▪ Les inhibiteurs de la DPP-4 (gliptines) améliorent le contrôle glycémique, sans faire prendre de poids et avec un risque minimal d’hypoglycémies, contrairement aux sulfamides
▪ L’alogliptine, la saxagliptine et la sitagliptine ont démontré leur sécurité cardiovasculaire chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque, données non disponibles pour les sulfamides
▪ Les méta-analyses des essais cliniques randomisés et des études observationnelles montrent une réduction des événements cardiovasculaires chez les patients traités par inhibiteurs de la DPP-4 versus sulfamides
▪ Chez un patient à haut risque cardiovasculaire, il est préférable de recourir à une gliptine plutôt qu’à un sulfamide
▪ Si un sulfamide doit être choisi, le gliclazide semble avoir le meilleur profil, en attendant les résultats de CAROLINA comparant le glimépiride avec la linagliptine
▪ Une recherche a été réalisée dans Medline entre janvier 2005 et juin 2018 en utilisant les termes anglais correspondant à « inhibiteur de la DPP-4 », « gliptine », « sulfamide » ou « sulfonylurée » combinés à « cardiovasculaire », « infarctus du myocarde », « accident vasculaire cérébral » ou « mortalité ». Les listes des références des études originales, des revues narratives et des revues systématiques comparant les effets des iDPP-4 et des SU ont également été consultées.