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L'innovation principale de l'année 2004 est l'arrivée d'un nouvel antipsychotique de seconde génération avec un mécanisme d'action nouveau (agoniste dopaminergique partiel), des premiers résultats cliniques encourageants et un profil de tolérance intéressant. Par ailleurs, sont présentées trois nouvelles formes galéniques : une forme orale à libération prolongée du méthylphénidate qui rendra service dans le traitement du trouble de l'hyperactivité avec déficit de l'attention ; une forme intramusculaire dépôt d'un antipsychotique de seconde génération (rispéridone) qui présente un intérêt pour améliorer l'observance ; et une forme intramusculaire d'un antipsychotique de seconde génération (olanzapine) intéressante dans les situations d'urgence. Enfin, nous faisons brièvement le point sur l'intérêt de la lamotrigine dans la dépression bipolaire.
La pathophysiologie de la schizophrénie n'est pas clairement comprise. Toutefois, on postule des dysfonctionnements au niveau des systèmes dopaminergiques. Les neuroleptiques de première génération tels que l'halopéridol et les phénothiazines se sont révélés efficaces sur les symptômes positifs (délire, hallucination, trouble de la pensée) mais entraînent, par ailleurs, des symptômes extrapyramidaux (dystonie, akathisie, dyskinésie, parkinsonisme) chez près de 70% des patients traités. Ils n'ont pas d'efficacité sur les symptômes négatifs de la schizophrénie tels que l'apathie, le retrait social, l'émoussement affectif ou l'apragmatisme. Enfin, 40% des patients n'ont qu'une réponse partielle à ce type de traitement. Les neuroleptiques de deuxième génération, tels que l'olanzapine, la rispéridone, la quétiapine entraînent quant à eux moins d'effets extrapyramidaux et améliorent les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie. Par contre, d'autres effets secondaires tels que la prise pondérale, le syndrome métabolique, l'apparition d'un diabète et la prolongation de l'espace QT peuvent être problématiques.
L'aripiprazole est un dérivé des quinolinones. Il est considéré comme étant un stabilisateur du système sérotonino-dopaminergique. L'aripiprazole est un agoniste partiel ayant une affinité importante pour les récepteurs D2 ce qui le distingue de tous les autres neuroleptiques commercialisés à ce jour, qui sont tous des antagonistes dopaminergiques.1 Les études précliniques montrent que l'aripiprazole a une activité antagoniste D2 lors d'hyperdopaminergie qui est probablement la condition associée aux symptômes positifs et une activité agoniste D2 en condition d'hypodopaminergie qui est probablement associée aux symptômes négatifs, aux troubles cognitifs, aux effets extrapyramidaux et aux modifications de la prolactine. L'activité d'agoniste partiel des récepteurs D2 stabiliserait le système dopaminergique en évitant notamment l'hypodopaminergie qui limiterait la tolérance des neuroleptiques à disposition actuellement.2,3
L'aripiprazole, comme la buspirone (Buspar®) est aussi un agoniste partiel des récepteurs 5HT1A ce qui pourrait impliquer une action anxiolytique. Comme les autres neuroleptiques, il a aussi une activité antagoniste sur les récepteurs 5HT2A ce qui pourrait être favorable pour les symptômes négatifs de la schizophrénie,4 ainsi que sur les effets extrapyramidaux.5 Par ailleurs, il a une affinité pour les récepteurs D3, D4, a-adrénergiques et histaminergiques. Il n'a pratiquement pas d'affinité pour les récepteurs muscariniques.
L'aripiprazole est bien absorbé après une administration orale. Le pic plasmatique est atteint 3 à 5 heures après l'absorption. Sa biodisponibilité est de 87% et celle-ci n'est pas modifiée par la prise d'aliments. Le steady-state des concentrations plasmatiques est atteint après 14 jours et à concentration thérapeutique, l'aripiprazole est lié à 99% aux protéines (principalement à l'albumine). La demi-vie d'élimination est d'environ 75 heures. Son métabolisme est hépatique via les cytochromes P450 3A4 et 2D6. Ceci peut donc entraîner des interactions médicamenteuses notamment avec les inhibiteurs ou les inducteurs du cytochrome P450 3A4 et/ou du cytochrome P450 2D6 (voir chapitre posologie). Finalement, il n'y a pas d'interaction cliniquement significative connue à ce jour avec le valproate, le lithium, la warfarine et le dextrométorphane. L'aripiprazole a un métabolite actif, le dehydro-aripiprazole.6
L'efficacité de l'aripiprazole (2 à 30 mg/j) a été évaluée dans plusieurs études randomisées en double aveugle à court terme (4 à 6 semaines) contre placebo,7 halopéridol8 (5-10 mg/j) et rispéridone (6 mg/j)9 chez des patients présentant une rechute de leur trouble schizophrénique ou schizo-affectif (DSM-IV). De manière générale, ces études ont toutes démontré que l'aripiprazole, à partir de 15 mg, présente une efficacité supérieure au placebo et équivalente au produit de référence.
L'efficacité de l'aripiprazole (15 à 30 mg/j) a aussi été étudiée lors d'épisodes de manie aiguë dans une étude randomisée en double aveugle contre placebo d'une durée de trois semaines.10 L'aripiprazole, à un dosage moyen de 28 mg par jour, a entraîné une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo dès le 4e jour de traitement. Par ailleurs, le pourcentage de patients ayant terminé l'étude était significativement plus élevé avec l'aripiprazole (42%) qu'avec le placebo (21%).
Deux études à long terme ont été menées afin de déterminer l'efficacité de l'aripiprazole comme traitement de maintenance11 et dans le cadre de la prévention de la rechute.12 La première étude, en double aveugle, et d'une durée de 52 semaines, a comparé l'aripiprazole 30 mg/j à l'halopéridol 10 mg/j chez 1294 patients ayant présenté une rechute aiguë d'une schizophrénie chronique et ayant répondu à un traitement neuroleptique antérieurement. L'aripiprazole a démontré une efficacité à long terme comparable ou même supérieure à l'halopéridol. Par ailleurs, cette étude a mis en évidence que l'aripiprazole est significativement plus efficace que l'halopéridol sur les symptômes négatifs et les symptômes dépressifs. Enfin, les arrêts de traitement pour toute cause sont intervenus significativement plus tard sous aripiprazole que sous halopéridol.10 Une seconde étude en double aveugle randomisée comparant l'aripiprazole 15 mg/j au placebo, d'une durée de 26 semaines, chez des patients schizophrènes a permis de mettre en évidence que les patients traités par aripiprazole présentaient une réponse significativement plus stable que ceux qui recevaient un placebo : 34% des patients sous aripiprazole avaient rechuté contre 57% sous placebo à la 26e semaine.11
Finalement, Casey et coll.13 ont investigué les stratégies de changement de neuroleptique vers l'aripiprazole avec trois techniques : 1) un arrêt complet du neuroleptique habituel et début le lendemain avec 30 mg d'aripiprazole ; 2) un arrêt progressif sur deux semaines du neuroleptique habituel et début le lendemain avec 30 mg d'aripiprazole ; 3) un arrêt progressif sur deux semaines du neuroleptique habituel et début progressif (10, 20, 30 mg/j) d'aripiprazole sur deux semaines. Les auteurs ne trouvent aucune différence entre les trois méthodes.
De manière générale, l'aripiprazole est bien toléré. Dans les études à court terme, les effets secondaires principaux ont été des céphalées, l'insomnie, l'agitation, l'anxiété et la somnolence. Les effets secondaires n'étaient pas dose-dépendants. L'aripiprazole entraîne très peu d'effets extrapyramidaux, seule l'akathisie est plus fréquente sous aripiprazole que sous placebo. Le pourcentage de patients ayant recours à l'utilisation d'anticholinergique n'est pas statistiquement différent entre les patients qui sont sous placebo et les patients sous aripiprazole.14
L'aripiprazole abaisse légèrement la prolactinémie dans les études à court terme et celle-ci reste stable dans les études à long terme. L'intervalle QT ne présente pas de modification. La prise pondérale sous aripiprazole est faible, en moyenne 1 kg sur 52 semaines, et touche particulièrement les patients avec un BMI inférieur à 23. Les patients avec un BMI supérieur à 27 perdent quant à eux légèrement du poids (1 kg en 52 semaines). Finalement, il n'a pas été noté de modification significative du métabolisme des glucides ou des lipides.
Les doses efficaces utilisées dans les essais cliniques se situent entre 10 et 30 mg/j en une prise. Bien qu'actuellement non indiquées sur le plan clinique, des posologies de 30 à 90 mg par jour ont été bien tolérées. Seule une augmentation de l'incidence de l'akathisie et de la tachycardie a été mise en évidence à des doses de 90 mg.
Une réduction de la dose doit être envisagée lorsque l'aripiprazole est pris en comédication avec des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 et 2D6, à savoir le kétoconazole, l'érythromycine, le jus de pamplemousse, la quinidine mais aussi la fluoxétine, la paroxétine et les antidépresseurs tricycliques. Par contre, les inducteurs du cytochrome P450 3A4, telle la carbamazépine ou la phénytoïne, peuvent nécessiter d'augmenter la dose d'aripiprazole lorsqu'ils sont associés à ce dernier. Il n'est pas nécessaire de faire un ajustement de la posologie chez le patient âgé, le fumeur ou chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Une formule galénique injectable existe mais n'est pas encore commercialisée.
L'aripiprazole est un nouveau neuroleptique au profil d'action original sur le plan pharmacologique. Les études cliniques à court terme ont montré son efficacité lors d'exacerbation aiguë des troubles schizophréniques et schizo-affectifs. Les études à long terme évaluant la persistance de la réponse thérapeutique et la prévention de la rechute pour le même type de patients étaient aussi positives bien que le taux d'interruption était élevé dans une étude. De manière générale, l'aripiprazole est bien toléré et présente peu d'effets secondaires. Son intérêt parmi les moyens thérapeutiques à disposition va se préciser rapidement.
Le trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) est défini par le DSM-IV comme un mode persistant (> 6 mois) d'inattention et/ou d'hyperactivité, apparu avant l'âge de 7 ans, entraînant une gêne fonctionnelle dans au moins deux types d'environnements différents (par exemple maison et école). La prévalence est de 3 à 8% chez les enfants d'âge scolaire.
La commercialisation du méthylphénidate (MPH) a considérablement contribué à la prise en charge de ces jeunes. Avec 75% de résultats positifs, il agit à la fois sur les troubles cognitifs et sur le comportement, et permet à de nombreux enfants de poursuivre une scolarité normale, de retrouver une meilleure estime d'eux-mêmes et d'éviter d'être exclus par leur groupe de pairs. Ce traitement ne se substitue toutefois pas à une prise en charge psychothérapeutique qui devrait être instaurée en parallèle.
Pour bien comprendre les avantages et les désavantages du Concerta®, il convient de faire un bref historique des progrès pharmacologiques dans le traitement du TDAH.
La première forme de MPH commercialisée en Suisse a été la Ritaline® en 1954 : elle agit rapidement, après environ une à deux heures, son effet ne dure que trois à quatre heures, ce qui implique deux à trois prises quotidiennes et des difficultés d'organisation chez les enfants ne prenant pas leurs repas à domicile. Le MPH est un stimulant du système nerveux central qui agit en bloquant la réabsorption de la noradrénaline et de la dopamine dans les neurones présynaptiques, en particulier au niveau du striatum. C'est un mélange racémique d'isomères d et l. L'isomère d est le plus actif du point de vue pharmacologique.15 Ces dernières années, l'apparition de nouvelles formes retard de MPH a marqué un nouveau progrès dans la prise en charge du TDAH.
La Ritaline SR (sustained release)® a été la première forme retard commercialisée. Mais son efficacité s'est révélée moins bonne que la forme à action immédiate, en lien avec le délai d'action plus long et un effet de tachyphylaxie (nécessité de doses progressivement croissantes pour un résultat constant).16 La durée d'action est d'environ 6-7 h. L'absorption est renforcée par la prise concomitante d'un repas riche en lipides.
Pour pallier le problème de tachyphylaxie, des préparations contenant à la fois une forme retard et une forme rapide ont été introduites avec succès (bolus initial suivi de petites doses régulières mais croissantes). Toutes ont montré une efficacité similaire à doses égales, mais leur pharmacocinétique varie, ce qui implique des modifications d'efficacité durant la journée en fonction du taux et du type de substance libérée au cours du temps. Les deux formes commercialisées en Suisse sont la Ritaline LA® et le Concerta®.
La Ritaline LA (Long Action)® agit rapidement et pour environ 8 heures. Elle utilise une technologie microbilles (50% de forme rapide et 50% de forme retard). La courbe de concentration plasmatique est bimodale : premier pic après 2 h, second pic après 5-6 h.17
Avec le Concerta® (méthylphénidate HCL, détails ci-dessous), le profil de la courbe de concentration plasmatique est différent de la Ritaline LA® : avec deux plateaux qui sont moins hauts que les deux pics atteints par la Ritaline LA®.18
La Focalin® (dexméthylphénidate) est un énantiomère d-thréo du MPH, elle n'est pas encore commercialisée en Suisse. L'Adderall XR® est composé de sels d'amphétamines, cette nouvelle molécule n'est encore commercialisée qu'aux Etats-Unis.
Comme les autres formes de MPH, le Concerta® est recommandé dès six ans comme traitement du TDAH. Son efficacité a été prouvée lors de plusieurs études cliniques chez l'enfant et l'adolescent,16,19 mais son utilisation chez l'adulte et la personne âgée n'a pas été testée.
Le comprimé contient trois compartiments : le contenu du premier compartiment est libéré immédiatement suite à la prise matinale, le MPH des deux autres compartiments est libéré progressivement, par phases, en utilisant un système de pompe osmotique. Après le pic rapide initial, il en résulte un premier plateau atteint après une à deux heures ; puis la concentration continue à augmenter légèrement jusqu'à un 2e plateau, après 6-8 h, la concentration diminue ensuite lentement. L'efficacité dure environ 12 h. La biodisponibilité est comparable à celle de 3 x 5 mg de Ritaline®, mais les fluctuations sont moindres. La disponibilité systémique varie individuellement entre 11 et 51% de par un important effet de premier passage hépatique. L'élimination est principalement rénale, mais concerne le métabolite non actif (PPA) ; la clairance rénale n'a donc qu'un effet limité sur l'élimination du MPH.
Le Concerta® est pris en une dose, le matin. La prise de nourriture n'influence pas la pharmacocinétique, mais les comprimés ne doivent être ni ouverts, ni croqués, car c'est l'enveloppe non absorbable qui permet l'effet retard et la libération contrôlée du principe actif. Quels que soient le poids et l'âge, le dosage initial sera d'un comprimé de 18 mg le matin. En cas d'efficacité insuffisante, la posologie pourra être augmentée à un comprimé de 36 mg, voire éventuellement 54 mg (dose maximale) le matin.
Les recommandations générales, interactions, effets secondaires et contre-indications sont les mêmes que pour les autres formes de MPH.
Au total, le Concerta® est une forme retardée de MPH dont les avantages sont surtout ceux de la prise quotidienne unique impliquant une meilleure observance. L'effet est comparable à celui de trois prises de Ritaline®, mais plus uniforme au cours de la journée avec un effet prolongé durant la soirée.
La Ritaline LA® est un concurrent direct du Concerta®, son effet est de 8 h mais son efficacité pourrait être supérieure le matin, au moment où le maximum de concentration est demandé à l'enfant scolarisé.17 Par contre, le Concerta® couvrirait mieux la fin de soirée de par sa durée d'action de 12 h. Rappelons enfin pour conclure ce chapitre la forte prévalence de comorbidité et de souffrance relationnelle intrafamiliale chez les enfants souffrant de TDAH, justifiant l'importance de l'évaluation pédopsychiatrique de ces sujets.
Les troubles schizophréniques nécessitent la poursuite du traitement antipsychotique à long terme. La compliance médicamenteuse est donc un aspect crucial pour le pronostic et l'évolution de ces patients.20 L'arrivée des antipsychotiques atypiques ayant moins d'effets secondaires a permis aux patients d'adhérer mieux à leur traitement21 et de diminuer ainsi le risque de rechutes. Le Risperdal Consta® est le premier antipsychotique atypique à longue durée d'action, disponible en injections intramusculaires dépôts et offre ainsi plusieurs avantages : meilleure compliance, prise facilitée du traitement pour les patients qui présentent des troubles cognitifs (oublis) ou un déni partiel de leur maladie et qui seraient tentés par moment de stopper leur médication, distinction possible entre manque d'efficacité et mauvaise observance, moindre fluctuation des concentrations plasmatiques (y compris en cas d'arrêt brutal du traitement).22
Le principe actif de cette nouvelle forme galénique est constitué par la rispéridone, de la classe des dérivés du benzisoxazole. La caractéristique du Risperdal Consta® est que le principe actif est contenu dans des microsphères constituées par un polymère biodégradable. Ces microsphères sont dans une suspension aqueuse, ce qui facilite l'administration intramusculaire et diminue la douleur au niveau du lieu d'injection.23
La rispéridone a un profil d'action simple sur les récepteurs : une forte affinité pour les récepteurs D2 dopaminergiques et 5HT2 sérotoninergiques. Elle occupe à un moindre degré les récepteurs alpha1 et alpha2 adrénergiques et les récepteurs H1 histaminiques. Grâce à ses propriétés antidopaminergiques au niveau de la voie méso-limbique, la rispéridone à un effet antipsychotique en diminuant les symptômes positifs de la schizophrénie, tandis que l'action antisérotoninergique au niveau du cortex frontal serait responsable en partie de l'efficacité contre les symptômes négatifs, cognitifs et affectifs, même si le mécanisme exact reste peu clair.24 Grâce à l'équilibre entre les antagonismes sérotoninergique et dopaminergique centraux, la rispéridone entraîne moins d'effets extrapyramidaux et de dyskinésie tardive que les antipsychotiques classiques. Toutefois, si la rispéridone est un antipsychotique atypique à des doses plus basses, elle devient plus «conventionnelle» à des dosages plus importants (plus de 6 mg/ jour) qui provoquent une occupation des récepteurs D2 à 80% (comparable aux antipsychotiques classiques), responsable de l'apparition d'effets extrapyramidaux. La rispéridone provoque une élévation du taux de prolactine comparable aux antipsychotiques classiques, même à des faibles doses.
Après l'administration intramusculaire de Risperdal Consta®, le polymère commence à être dégradé progressivement, libérant ainsi la rispéridone à un taux constant.25 La libération de la rispéridone a lieu en trois phases. La première phase, correspondant à l'hydratation du polymère, représente la phase de latence. Elle dure 2-3 semaines après une première injection et la rispéridone libérée pendant cette période ne dépasse pas 1%. Pour cette raison, durant cette période, un antipsychotique supplémentaire doit être prescrit. La deuxième phase correspond à la libération lente de la rispéridone par la biodégradation progressive du polymère. Les taux thérapeutiques sont atteints à partir de la 4e semaine et restent constants jusqu'à la 6e semaine. La troisième phase est représentée par la phase terminale de dégradation du polymère à partir de la 7e semaine après l'injection initiale et la diminution rapide du taux de la rispéridone. L'élimination est terminée 7 à 8 semaines après la dernière administration de Risperdal Consta®. L'administration d'une injection intramusculaire toutes les deux semaines permet le maintien de concentrations plasmatiques stables. La rispéridone est métabolisée dans le foie par le cytochrome P450 2D6 en un métabolite actif : 9-hydroxyrispéridone. La rispéridone et le 9-hydroxyrispéridone représentent ensemble la fraction antipsychotique active.
L'efficacité de Risperdal Consta® (25 mg à 50 mg toutes les deux semaines) dans la schizophrénie a été démontrée lors d'une étude de douze semaines, contrôlée par placebo, menée chez 280 patients :26 sous traitement actif, on observait une plus grande réduction des scores pour les symptômes positifs et négatifs et une meilleure adhésion au traitement. Une autre étude contrôlée, en double aveugle, pour comparer Risperdal Consta® et Risperdal® oral a été menée sur 541 patients27 pendant douze semaines. L'efficacité et la tolérance étaient similaires. La compliance était similaire dans les deux groupes, mais la courte durée de l'étude ne permettait pas de l'observer à plus long terme. Une autre étude ouverte, non contrôlée, conduite sur une année sur 322 patients souffrant de schizophrénie, ayant une symptomatologie stable, a montré une amélioration significative pour les symptômes positifs et négatifs,28 ainsi que pour les mesures de satisfaction et de qualité de vie.
Toutefois, selon la revue Cochrane ( revue d'analyse indépendante) basée sur les données disponibles jusqu'à septembre 2003, l'efficacité et la tolérance du Risperdal Consta® devront faire l'objet d'études contrôlées supplémentaires, étant donné le nombre restreint d'études contrôlées réalisées et surtout la durée limitée de ces études.29
La posologie recommandée est de 25 mg toutes les deux semaines, en injection intramusculaire profonde dans le muscle fessier. Cette posologie peut être augmentée progressivement à 37,5 mg ou 50 mg après 4 semaines d'intervalle minimum, car l'effet clinique de l'augmentation se manifestera à partir de la troisième semaine après la réadaptation de la posologie. Pour l'aspect pratique, le dosage de 25 mg de Risperdal Consta® correspond à une dose orale jusqu'à 4 mg de Risperdal®, alors que 50 mg de Risperdal Consta® correspond à un dosage oral supérieur à 4 mg/jour de Risperdal®.
Avant l'administration de Risperdal Consta®, chez les patients qui n'ont jamais été traités par la rispéridone, il est conseillé de tester l'efficacité clinique et la tolérance à la rispéridone, en prescrivant la forme orale. Après la première injection de Risperdal Consta®, un traitement antipsychotique supplémentaire doit être administré pendant trois semaines.
Pour les patients âgés ou souffrant des troubles hépatiques ou rénaux, la posologie recommandée est de 25 mg toutes les deux semaines.
Le Risperdal Consta® est généralement bien toléré. Les effets secondaires observés sont similaires à ceux provoqués par la forme orale. Lors des deux études évoquées déroulées sur douze semaines, les effets secondaires les plus fréquents ( incidence > 10%) étaient représentés par : insomnie, céphalées, agitation, vertiges, anxiété, rhinites, hyperkinésie. Chez les patients traités avec Risperdal Consta® sur une durée d'une année à des dosages de 25 mg à 50 mg/2 semaines, ont été enregistrés des effets extrapyramidaux sous forme d'hyperkinésie (13% des patients), de tremblements, de raideurs musculaires. Une dyskinésie tardive apparaissait avec une incidence de 0,7%. Des cas de dépression étaient relevés.
La rispéridone provoque une moindre prise de poids que d'autres antipsychotiques atypiques (Léponex®, Zyprexa®, Séroquel®) : elle était en moyenne de 2,7 kg chez les patients ayant reçu 50 mg de rispéridone/2 semaines et de 1,7 kg chez les patients ayant reçu 25 mg de rispéridone/2 semaines pendant 12 mois. Concernant le métabolisme glucidique, chez 1,5% des patients traités avec 50 mg de Risperdal Consta® durant une année, on a constaté une hyperglycémie et/ou glycosurie. Aucun cas de diabète n'a été signalé, mais une prudence accrue s'impose lorsque l'anamnèse familiale est significative dans ce sens.
Occasionnellement, la rispéridone peut provoquer une hypotension artérielle, des troubles de la vue, l'apparition d'dèmes périphériques, des symptômes liés à une hyperprolactinémie : galactorrhée, aménorrhée, troubles de la fonction sexuelle, diminution de la libido, impuissance, gynécomastie.30 Au niveau du site d'injection, il peut apparaître occasionnellement une irritation locale et une douleur légère.
Le Risperdal Consta® trouve une place de choix dans le traitement des patients souffrant des troubles schizophréniques et schizo-affectifs, étant donné son efficacité clinique et sa relativement bonne tolérance, qualités connues de la forme orale, et les avantages propres à sa forme dépôt (meilleure observance, stabilité des concentrations plasmatiques).
L'olanzapine (Zyprexa®) est un antipsychotique de seconde génération. Il associe propriétés anti-5HT2 et anti-D2 à d'autres propriétés anti-H1, anti-a1, anti-5HT3, anti-D1, D3 et D4. Son profil d'efficacité est bon et sa tolérance est bien établie.31 En 2004, a été introduit sur le marché une forme injectable en intramusculaire. Parmi les antipsychotiques de seconde génération, seule la clozapine (Léponex®) dispose d'une forme injectable et son usage est limité par les risques d'agranulocytose.
Cette nouvelle forme galénique se présente sous forme d'ampoule à 10 mg. L'absorption est rapide (pic obtenu en 15 à 45 minutes). La posologie maximale est de 20 mg par jour, qui peut s'étaler en deux à trois injections (avec un espace d'au moins 2 heures entre la première et la seconde et 4 heures entre la seconde et la troisième). La dose doit être réduite chez la personne âgée, l'insuffisant hépatique ou l'insuffisant rénal.
Comparée à l'halopéridol et au placebo dans le traitement de l'agitation aiguë du patient schizophrène, l'olanzapine s'est montrée aussi efficace que l'halopéridol avec une meilleure tolérance sur le plan extrapyramidal, particulièrement pour les manifestions de dystonie aiguë, mais avec une tendance à plus d'hypotension artérielle.32,33 Comparée au lorazépam (Témesta®) utilisé à dose plutôt faible (maximum par 24 heures : 2,5 mg), comme souligné par nos collègues de la revue Prescrire en France,34 l'olanzapine a montré une efficacité aussi importante que celle du lorazépam, avec une réponse significativement plus rapide que ce dernier (à 2 heures) et une tendance à une réponse plus prolongée (à 24 heures).35 Une même tendance à un effet plus prolongé est observée en comparant l'olanzapine au lorazépam et placebo chez les patients avec agitation aiguë dans le cadre d'une démence. On peut cependant se demander si l'un et l'autre sont les produits de premier choix dans ces indications. Une étude sur le risque d'allongement de l'intervalle QTc chez les patients traités par l'olanzapine injectable a donné des résultats rassurants.36
En France, la revue Prescrire a conclu qu'en pratique, l'halopéridol reste le traitement neuroleptique intramusculaire de choix pour le traitement des patients schizophrènes ou maniaques agités. Notre point de vue diffère. Il nous paraît important de disposer de substances avec une meilleure tolérance sur le plan extrapyramidal. Ces effets extrapyramidaux pénibles peuvent avoir un impact psychique traumatisant sur les patients et compromettre l'adhésion aux soins. Par contre, on peut regretter finalement que ce soit seulement par rapport à une substance comme l'Haldol® que les comparaisons sont faites et que l'on ne dispose pas de comparaisons avec les antipsychotiques sédatifs de première génération comme la lévomépromazine (Nozinan®), qui est encore présente sur le marché suisse, ou la promazine (Prazine®), dont la forme injectable n'est plus disponible pour des raisons commerciales sur le marché suisse. La comparaison devrait porter non seulement sur l'efficacité (la différence ne serait peut-être pas importante) mais aussi sur la tolérance cardiaque (sur la question du risque de l'allongement de l'espace QTc, la lévomépromazine pourrait être perdante et les données de pharmacovigilance suggèrent que des risques cardio-vasculaires existent probablement aussi avec la promazine) car sur le plan des coûts il y a bien une différence défavorable à l'olanzapine.
La lamotrigine est un anticonvulsivant avec de multiples cibles neuropharmacologiques et qui présente une certaine activité stabilisatrice de l'humeur37 comme nous l'avions évoqué dans ce journal et cette même rubrique il y a trois ans.38 De durée de vie moyenne (25-30 h), il expose à des risques cutanés spécifiques qui demandent une prescription à posologie lentement progressive. Si nous en reparlons cette année c'est que son profil thérapeutique s'est récemment précisé dans la prévention de la dépression bipolaire.
Lors d'une première étude, financée par l'industrie pharmaceutique,39 la lamotrigine a été prescrite (monothérapie 20% et en association 80%) à 75 patients ambulatoires résistant au traitement. Il s'agissait principalement de patients bipolaires de type I (82%) et cycleurs rapides (53%). La dose moyenne utilisée était de 287 mg/j (25-600 mg/j) et la durée moyenne de traitement était de 203 jours. Il y a eu quatre cas de virage maniaque (possiblement induit par la lamotrigine) mais seul un de ces patients a dû arrêter la lamotrigine en raison de ce changement d'humeur. Cette étude suggère une bonne efficacité de la lamotrigine avec 68% de réponse pour les phases dépressives et 54% pour les cycles rapides.
Lors d'une autre étude ouverte,40 la lamotrigine a été prescrite en association chez 22 patients bipolaires dépressifs qui n'avaient pas répondu à un traitement de valproate associé à un autre stabilisateur de l'humeur tel que le lithium ou de valproate plus un antidépresseur. Seize patients (72%) ont répondu de manière significative (M 50% de diminution avec l'échelle de Hamilton) à la fin de la 4e semaine de traitement, et 14 patients (63%) ont atteint une rémission complète (Hamilton final
Hoopes et Snow41 ont décrit l'évolution de 29 patients avec une dépression bipolaire ou unipolaire, et qui n'avaient pas répondu à un ou plusieurs essais de traitement avec un stabilisateur de l'humeur classique. Chez ces patients, la lamotrigine a été prescrite soit en association avec le traitement en cours, soit en monothérapie. Vingt et un patients (73%) se sont améliorés de manière significative, bien que les échelles utilisées pour suivre l'évolution clinique n'aient pas été décrites. Pour la plupart des répondeurs, le début de l'amélioration de l'état dépressif a été constaté après une semaine de traitement avec la lamotrigine.
Dans une grande étude multicentrique,42 195 patients bipolaires de type I avec un épisode actuel de dépression ont été randomisés pour recevoir un traitement de lamotrigine 50 ou 200 mg/j, ou un placebo pour une durée de 7 semaines. La plupart de ces patients avaient été traités jusque-là par des stabilisateurs de l'humeur «classiques» et par des antidépresseurs. Sur la base d'une diminution d'au moins 50% du score sur l'échelle MADRS, le taux de réponse au traitement de lamotrigine a été de 55%, significativement supérieur à celui sous placebo.
Dans une autre étude randomisée en double aveugle, Frye et coll.43 ont comparé l'efficacité de la lamotrigine (dose moyenne de 274 mg/j) versus gabapentine (dose moyenne de 3987 mg/j) ou placebo chez des patients avec un trouble bipolaire résistant aux traitements. Basée sur une évaluation avec une échelle d'impression clinique globale, la réponse a été de 45% chez les patients qui présentaient un épisode dépressif aigu (significativement meilleure qu'avec la gabapentine, 27% ou le placebo, 31%). Les résultats prometteurs de la lamotrigine dans le traitement de la dépression lors de trouble bipolaire doivent toutefois être relativisés par ceux de deux études (encore non publiées), financées par la compagnie qui commercialise la lamotrigine, et qui suggèrent qu'il n'y a pas de différences significatives avec le groupe placebo.44 Une de ces études (GW40910) a évalué l'effet antidépresseur de la lamotrigine 200 mg/j chez 125 patients avec un trouble bipolaire I pendant huit semaines. L'autre étude (GW603) a évalué cet effet chez des patients avec un trouble bipolaire I ou II (lamotrigine 100-400 mg/j) sur une durée de 10 semaines.44
L'efficacité de la lamotrigine comme traitement préventif des rechutes chez des patients avec un trouble bipolaire de type I a été comparée au lithium dans deux études d'une durée de 18 mois.45,46 Ces études ont concerné des patients qui présentaient ou avaient présenté un épisode maniaque ou hypomaniaque46 ou un épisode dépressif45 dans les deux mois précédant l'inclusion. De plus, les patients devaient déjà avoir présenté un épisode maniaque et un épisode dépressif durant les trois ans précédant l'inclusion. Dans les deux études, 50% des patients ont atteint les critères de stabilisation tels qu'ils étaient définis. La lamotrigine a été prescrite avec une posologie flexible de 100 à 400 mg/j dans l'étude de Bowden et coll.46 ou à dose fixe de 50, 200 ou 400 m/j dans l'étude de Calabrese et coll.45 Les résultats des deux études suggèrent que la lamotrigine et le lithium sont des traitements préventifs efficaces chez des patients avec un trouble bipolaire de type I. Dans les deux études, la lamotrigine, mais pas le lithium, a été significativement supérieure au placebo pour prolonger l'intervalle de rémission jusqu'à la prochaine intervention pour un épisode dépressif. De plus, pour les patients qui présentaient ou qui avaient présenté récemment un épisode (hypo)maniaque, 14% de ceux qui prenaient la lamotrigine (8/58) ont nécessité une intervention pour un épisode dépressif, comparé avec 23% (10/44) de ceux du groupe lithium et 30% (21/69) de ceux qui prenaient un placebo. A l'inverse, dans les deux études, le lithium, mais pas la lamotrigine s'est montré supérieur au placebo pour prolonger l'intervalle avant une rechute (hypo)maniaque.
En Suisse, la lamotrigine a reçu en 2004 l'indication officielle de Swissmedic pour la prévention des rechutes dépressives lors de trouble bipolaire, son intérêt dans le traitement de la phase aiguë de la dépression bipolaire restant à préciser.