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On décrit les caractéristiques pathophysiologiques de la crise de migraine en relation avec l'activation du système trigémino-vasculaire. On évoque les stratégies du traitement spécialement pour éviter la survenue d'une allodynie cutanée résultant d'une sensibilisation centrale des noyaux du trijumeau. On insiste sur la nécessité d'introduire un traitement de fond de la migraine. On présente la nouvelle définition de migraine chronique et le programme thérapeutique de la migraine chronique provoquée par l'abus de triptans.
La céphalée est l'un des symptômes les plus fréquents et constitue l'un des motifs de consultation les plus répandus tant chez les généralistes que chez les spécialistes.
La migraine est une céphalée primaire sans lésion sous-jacente, évoluant par crises entre lesquelles le patient est parfaitement bien.
On estime que la plupart des migraineux reçoivent un diagnostic précis et un traitement adéquat par leurs médecins. Ces patients consultent en raison des répercussions majeures de la migraine sur leur vie, leurs activités professionnelles et sociales. Ces situations amènent aussi au développement de comorbidités, voire des dépressions, des états anxieux et des troubles du sommeil.
Un nombre restreint de patients s'appuie parfois sur des traitements non spécifiques qu'on obtient facilement mais qui peuvent contribuer à transformer une migraine épisodique en une céphalée quotidienne ou augmenter le nombre des jours de migraine à la suite de modifications structurelles cérébrales
Ce traitement représente la première intervention et doit être évalué selon la fréquence, souvent irrégulière des crises au cours de la vie, l'intensité et la durée même de la crise. Il n'existe aucune corrélation entre la fréquence et la sévérité des crises.
Le critère de jugement général recommandé pour déterminer l'efficacité du médicament est la disparition de la crise deux heures après la prise du médicament choisi. On compare le passage d'une crise sévère (intensité 3) ou modérée (intensité 2) à une céphalée minime (intensité 1) ou absente (intensité 0).
Si les crises ne sont pas fréquentes, on se limite aux médicaments non spécifiques, soit les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l'aspirine. Il n'y a pas d'études comparatives permettant d'établir la supériorité d'un anti-inflammatoire non stéroïdien par rapport à l'aspirine. En cas d'inefficacité d'un anti-inflammatoire non stéroïdien, on propose d'en essayer un autre.
Pour des patients qui arrivent au service des urgences d'un hôpital uniquement parce qu'ils n'ont pas répondu aux médicaments traditionnels, on peut faire appel aux opioïdes administrés par voie parentérale ou transmuqueuse.1 Leur utilisation est exceptionnelle et toujours avec des restrictions pour éviter un abus.
La migraine est causée par l'activation du système trigémino-vasculaire. Lors de la céphalée migraineuse les terminaisons périvasculaires, présynaptiques des neurones trigéminés sont anormalement activées. Cette activation déclenche la libération de neuropeptides (substance P, Calcitonin gene related peptide (CGRP), neurokinine A), qui entraîne une libération périvasculaire de protéines plasmatiques et une vasodilatation des vaisseaux méningés (inflammation neurogène). Les protéines qui possèdent une action algogène stimulent les terminaisons nerveuses périvasculaires qui conduisent l'influx nociceptif vers les neurones trigéminaux localisés dans le ganglion de Gasser.
Le traitement de la crise de migraine a été révolutionné en 1991 par l'introduction des triptans qui sont des agonistes des récepteurs sérotoninergiques (5-hydroxytryptamine, 5-HT). Les récepteurs 5-HT1B sont localisés sur les vaisseaux méningés innervés par les fibres de la branche supérieure du trijumeau et les récepteurs 5-HT1D se trouvent sur les terminaisons présynaptiques des neurones nociceptifs localisés dans le ganglion du nerf trijumeau. Ils agissent sur la crise de migraine en induisant une vasoconstriction des vaisseaux sanguins crâniens extracérébraux dilatés, une diminution de l'inflammation neurogène méningée et une inhibition centrale de la partie caudale du noyau spinal du trijumeau.
Les études comparatives avec six triptans administrés par voie orale ont permis de réaliser une méta-analyse. Ces essais contrôlés en double aveugle 2 chez des patients de 18 à 65 ans avec un schéma identique ont donné des résultats assez similaires concernant leur efficacité et leur tolérance. Les triptans étudiés sont le sumatriptan, le zolmitriptan, le naratriptan, le rizatriptan, l'élétriptan et l'almotriptan. D'après cette analyse, les propriétés pharmacologiques des triptans sont similaires mais il y a une variation de la biodisponibilité orale, du délai d'obtention de la concentration maximale, de la demi-vie et de la durée de la fixation aux récepteurs.
Des résultats d'études récentes3 semblent favoriser les triptans introduits plus récemment (almotriptan 12,5 mg, élétriptan 40 mg et rizatriptan 10 mg), qui possèderaient une certaine supériorité par rapport aux triptans de référence.4-6
Les règles générales de l'administration sont valables pour tous les triptans donnés par voie orale :
* Ils doivent être pris très rapidement au moment de la crise migraineuse.
* Il est conseillé d'éviter de les prescrire au cours de l'aura migraineuse puisque cette phase s'accompagne d'une vasoconstriction intracérébrale.
* En cas d'échec d'une première prise de triptans, il est inutile de la renouveler au cours de la même crise.
* Par contre, en cas de succès initial puis de récurrence d'une crise, celle-ci peut être traitée efficacement par une nouvelle prise de triptans.
Les effets secondaires généraux (sensation de poids, d'oppression ou de pression à la gorge, à la nuque et au thorax) surviennent chez environ 6% des personnes. Les effets secondaires de type neurologique (paresthésies, fatigue, somnolence, difficulté de concentration) sont moins fréquents.
Les contre-indications à la prise des triptans sont les cardiopathies ischémiques, les pathologies vasculaires périphériques et cérébrales, l'hypertension artérielle mal contrôlée.
Le choix du triptan dépend en particulier de l'évaluation du patient. Il préfère le triptan qui possède une action jugée plus rapide, provoque des récurrences peu fréquentes de crises et occasionne peu d'effets secondaires. On a à disposition aussi des triptans avec désintégration linguale rapide ainsi que des sprays nasaux.
Le sumatriptan et le zolmitriptan par spray nasal possèdent une indication dans le traitement de la crise chez l'adolescent. Le délai d'action est plus rapide que par voie orale survenant après déjà 15-20 minutes et ils sont particulièrement indiqués chez ceux qui souffrent de vomissements et de nausées.7,8
Au cours d'une crise de migraine, environ 70% des patients migraineux se plaignent d'une deuxième douleur spontanée ou provoquée par des stimulations tactiles, par exemple en se brossant les cheveux, en portant un chapeau ou en s'appuyant sur un oreiller, ou des stimulations thermiques. Une sensibilisation centrale du système trigémino-vasculaire est responsable de cette hyperalgésie dénommée allodynie cutanée, qui apparaît le plus souvent à la région péri-orbitaire homolatérale à la céphalée, mais qui ensuite peut s'étendre à des territoires cutanés plus éloignés.
Plusieurs travaux chez le rat et chez l'homme confirment que la survenue et le maintien de l'allodynie cutanée s'expliquent par la sensibilisation successive des neurones trigéminaux centraux situés dans le tronc cérébral et dans le thalamus. Une irritation chimique de la dure-mère après l'application de plusieurs agents inflammatoires (histamine, sérotonine, bradykinine et prostaglandine) induit chez le rat une sensibilisation périphérique après 5 à 20 minutes,9 la sensibilisation centrale apparaît par contre seulement après 20-120 minutes et persiste pendant 120-240 minutes.10
Chez l'homme, on est confronté à des caractéristiques similaires : la douleur lancinante de la migraine s'installe après 5-20 minutes. L'allodynie cutanée caractérisée par des douleurs constantes intenses désagréables de caractère non pulsatile apparaît après la douleur de la migraine et persiste pendant 120-240 minutes.11 L'allodynie cutanée possède chez l'animal et chez l'homme une durée identique.
Des études effectuées chez le rat et chez les migraineux12,13 confirment que l'administration très précoce de triptans est efficace pour bloquer la douleur de la crise de migraine et éviter la survenue de l'allodynie cutanée, tandis que l'effet des triptans est nul lorsqu'ils sont administrés après l'apparition de l'allodynie cutanée, vu qu'ils n'agissent pas sur les mécanismes qui sont à l'origine de la sensibilisation centrale.
Avec l'administration des triptans combinée à des anti-inflammatoires non stéroïdiens par voie orale ou parentérale, on a obtenu des résultats relativement satisfaisants pour atténuer l'allodynie cutanée.14,15
Des nouvelles substances sont actuellement à l'étude pour le traitement de l'allodynie cutanée.
Il est connu que le CGRP est un des neuropeptides transmetteurs du système trigémino-vasculaire les mieux étudiés, qui possède des effets vasodilatateurs puissants et provoque une augmentation du débit sanguin cérébral régional. Chez l'homme, les taux plasmatiques du CGRP mesurés dans le sang des veines jugulaires sont élevés durant la crise de migraine.16 Le CGRP joue un rôle principal dans la sensibilisation centrale. Des inhibiteurs des récepteurs du CGRP et d'autres médiateurs chimiques17,18 qui agissent directement sur ces mécanismes vasodilatateurs devraient permettre de développer des médicaments spécifiques pour le traitement à la fois de la crise de migraine et de l'allodynie cutanée.
L'introduction des triptans avait fait passer au deuxième plan le traitement de fond de la migraine. Cette attitude a subi une modification vu le caractère progressif que peut assumer la migraine.
La thérapie prophylactique de la migraine se justifie dans plusieurs situations :
* Migraine épisodique d'au moins trois crises par mois, voire avec une augmentation constante du nombre de crises par mois.
* Crises d'une durée d'un à trois jours.
* Contre-indications, voire inefficacité ou effets secondaires désagréables des thérapies des crises.
* Formes particulières de migraine comme la migraine avec aura prolongée, la migraine hémiplégique, la migraine après infarctus migraineux.
* Le patient même est demandeur d'un traitement de fond, quand les crises sont sévères, longues, répondent mal aux traitements et que sa qualité de vie est nettement altérée.
Les médicaments à caractère préventif ont été découverts le plus souvent fortuitement. Ils présentent une pharmacologie fondamentalement différente des médicaments actifs contre la crise. Ils agissent sur plusieurs structures comme les modulateurs des récepteurs des membranes, les stabilisateurs des membranes au niveau de canaux ioniques voltage-dépendants ou sur des voies biochimiques intracellulaires capables de réduire l'excitabilité neuronale de plusieurs centres du cerveau.
On retient ici exclusivement les médicaments de fond dont l'efficacité repose sur des essais cliniques contrôlés en double aveugle contre placebo.
Les données suivantes sont considérées dans les études en double aveugle : diminution de la fréquence des crises de migraine d'au moins 50% au cours d'un mois, diminution de la durée et de l'intensité des crises, réduction du nombre des jours au cours desquels le patient est obligé de faire recours à l'emploi d'analgésiques.
Les antagonistes des bêta-adrénorécepteurs exercent leur action sur le système cholinergique en pénétrant facilement dans le système nerveux central et en réduisant ainsi l'hyperactivité cérébrale. Les plus couramment utilisés sont le propranolol et le métoprolol : ils sont efficaces contre la migraine sans aura et la migraine avec aura dans une série de 23 travaux contrôlés.19 Leur demi-vie est d'environ quatre heures d'où la nécessité de les administrer deux fois par jour. De ces deux médicaments existe une forme à action prolongée avec une efficacité et une tolérance identiques aux médicaments à effet non prolongé. Le timolol, l'aténolol et le nadolol sont aussi efficaces par rapport au placebo.
Les bêtabloquants avec activité intrinsèque sympathicomimétique ne présentent aucun effet favorable dans la prévention de la migraine. Les contre-indications des bêtabloquants sont l'asthme, l'insuffisance cardiaque, les blocs atrioventriculaires, la bradycardie. Les effets secondaires habituels sont la fatigue, la dépression, la nausée, les vertiges, l'insomnie.
Ce médicament introduit initialement comme antiépileptique possède de multiples mécanismes d'action incluant la potentialisation de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), un antagonisme sur les récepteurs au glutamate, en particulier du sous-type kainate/AMPA et le blocage des canaux sodiques et canaux calciques voltage-dépendants.
Dans trois larges études contrôlées, l'efficacité du topiramate a été testée chez des patients de 12 à 65 ans présentant une migraine épisodique, en utilisant un schéma de traitement identique.
Dans ces études, on a réduit initialement la thérapie médicamenteuse préalable au cours de deux semaines. Après quatre semaines, le topiramate a été introduit avec une dose initiale de 25 mg par jour pour atteindre à la fin de la huitième semaine la dose quotidienne de 50, voire 100 mg par jour repartis matin et soir.
Dans une première étude de 469 patients 20 la fréquence mensuelle moyenne des crises traitées a passé dans le groupe avec 100 mg de topiramate de 5,4 à 3,3 et dans le groupe placebo de 5,6 à 4,6. 54% des patients sous topiramate et 22,6% des patients sous placebo ont eu une réduction mensuelle des crises d'au moins 50%. Le nombre de jours avec migraine avec 100 mg de topiramate a diminué de 6,4 à 3,7 jours et avec le placebo de 6,4 à 5,3 jours. Enfin, le nombre de jours au cours desquels le patient a dû faire recours aux analgésiques a été réduit avec 100 mg de topiramate de 5,9 à 4 jours tandis qu'avec le placebo le nombre des jours a diminué seulement de 6,1 à 5,2.
Des résultats identiques ont été confirmés dans un deuxième travail avec 468 patients.21
Dans une troisième étude comprenant 568 patients,22 on a obtenu des résultats favorables avec 100 mg de topiramate contre placebo et des résultats égaux par rapport à un groupe contrôle de patients traités par 160 mg de propranolol.
Les résultats des trois études ont été confirmés statistiquement. Chez les patients sous topiramate, on observe une réduction consistante du nombre des crises de migraine déjà à la fin de la première semaine de traitement. Chez les adolescents et les enfants, le topiramate a donné des résultats significatifs avec diminution de la fréquence des crises en utilisant des doses quotidiennes inférieures à 100 mg de topiramate.
Les effets secondaires du topiramate ont été documentés chez 1135 patients.23 L'interruption du traitement était consécutive à des paresthésies transitoires au début de la thérapie (7%), une fatigue et des nausées (4%), des difficultés de concentration ou une insomnie (3%), une perte de poids de 1,8 kg avec 50 mg de topiramate et de 2,5 kg avec 100 mg au cours de l'étude. L'inhibition modérée du topiramate sur l'anhydrase de carbone pourrait être la cause des paresthésies et de l'augmentation modérée du chlore. La perte de poids résulterait d'une action modérée du topiramate sur les récepteurs au glutamate. Des cas exceptionnels de myopie aiguë, de glaucome à angle fermé ont été constatés. Ces manifestations disparaissaient rapidement à l'arrêt de la médication. Une néphrolithiase a été rarement décrite chez des patients prédisposés.
D'autres médicaments prophylactiques de la migraine (tricycliques, antagonistes calciques, autres antiépileptiques) ne sont pas proposés en première intention en raison particulièrement de leurs effets secondaires potentiels.
Selon la nouvelle classification adoptée en 2004 par la Headache International Society, le terme de migraine chronique remplace celui de migraine transformée.24
Le diagnostic se base sur les deux critères suivants :
A. Il s'agit d'une céphalée remplissant les critères de la migraine sans aura (céphalée unilatérale, pulsatile, modérée ou sévère aggravée par les activités physiques et avec, durant la céphalée, la présence au moins de l'un des symptômes suivants : nausées et/ou vomissements, voire photophobie et phonophobie), avec crises survenant pendant plus de quinze jours par mois sur trois mois.
B. Céphalée non attribuée à une autre affection.
La notion d'abus médicamenteux à l'origine de la migraine chronique ne figure pas dans la formulation de cette définition. Toutefois, d'après la plupart des auteurs, la migraine chronique sans abus médicamenteux est plus rare par rapport au nombre de patients avec migraine chronique combinée à un abus médicamenteux.
Dans une étude récente, seulement un tiers des patients développèrent une migraine chronique sans abus médicamenteux.25 Pour ce groupe de patients, la chronicité de la migraine est le reflet d'une fluctuation naturelle de la migraine. Les crises deviennent de plus en plus fréquentes s'associant souvent à un syndrome anxieux ou dépressif dont il est souvent difficile de préciser s'il est la cause ou la conséquence de la chronicisation.26,27
La migraine chronique par abus médicamenteux étudiée chez des femmes 28 avait été provoquée chez 40% d'entre elles par l'utilisation des triptans. Un nombre moins important de migraineuses faisaient appel aux dérivés de l'ergot. La chronicisation de la migraine survenait après une consommation de triptans d'en moyenne 1,7 an et chez certaines patientes déjà après six mois. Avec les autres traitements de la crise, la chronicisation de la céphalée apparaît habituellement après deux à trois ans. La prise de triptans variait entre dix et dix-huit doses par mois.
La céphalée chronique par abus de triptans possède les caractéristiques de la migraine chronique avec des attaques de migraines très rapprochées, mais à la différence de la céphalée par abus d'autres analgésiques, on n'observe pas la présence d'une céphalée intervallaire quotidienne de type tensionnel entre les crises de migraine.
La migraine chronique par abus de triptans est probablement induite comme pour les autres céphalées médicamenteuses par une moindre efficience des systèmes antinociceptifs endogènes centraux à médiation opioïdergique ou sérotoninergique.
L'interruption des triptans en monothérapie se fait en ambulatoire chez les patients hautement motivés. La céphalée de rebond est de relative courte durée : elle dure en moyenne quatre jours. Au quatorzième jour depuis le début du sevrage, 85% des patients ne présentaient plus de céphalées, par rapport à 47% des patients sous dérivés de l'ergot et à 23% des patients sous analgésiques.29
Le sevrage requiert de la part du patient la prise de conscience du caractère délétère de l'abus médicamenteux.
Il est ainsi conseillé de programmer après le sevrage une thérapie multimodale, qui comprend l'éducation du patient et une thérapie comportementale pour éviter une nouvelle rechute.
La thérapie préventive de la migraine doit être poursuivie sans interruption.
Le sevrage doit se faire dans le cadre d'une structure hospitalière adaptée seulement si un premier essai de sevrage en ambulatoire s'est soldé par un échec, par exemple le patient avait utilisé une association de triptans avec des opioïdes et il présentait une comorbidité anxio-dépressive sévère nécessitant l'introduction d'antidépresseurs.
La connaissance toujours plus précise de la pathophysiologie de la migraine contribue à l'introduction de traitements médicamenteux mieux ciblés.
Ces connaissances font partie de l'effort indispensable entrepris par les médecins pour obtenir la confiance des patients.
Trois constatations méritent d'être soulignées dans la prise en charge thérapeutique des patients migraineux :
* Quand la crise de migraine se complique de la survenue d'une allodynie cutanée, on est confronté à une augmentation non négligeable de l'intensité et à une prolongation de la durée de la douleur. L'allodynie cutanée est présente chez environ 70% des patients migraineux.
On souligne l'importance d'intervenir très rapidement avec les triptans bien avant la survenue potentielle de l'allodynie cutanée.
On peut espérer dans le futur que le développement d'antagonistes des récepteurs de la CGRP et d'autres neuromodulateurs puisse contribuer au développement de substances aptes à traiter l'allodynie qui accompagne la crise de migraine.
* Le traitement préventif de la migraine est une partie essentielle du traitement de la migraine épisodique. Ce traitement est indispensable chez les patients qui ont des crises fréquentes de migraine ou d'intensité excessive, donc exposés au risque de transformation de leur migraine épisodique en une migraine chronique. L'introduction d'un traitement préventif ne devrait pas être ainsi retardée. Il faut choisir les médicaments qui d'après les études en double aveugle ont donné les meilleurs résultats dans la prophylaxie précoce de la migraine épisodique.
Le traitement préventif est fondamental pour améliorer la qualité de vie du patient.
* La migraine chronique a été introduite dans la nouvelle classification internationale des céphalées comme une forme de migraine indépendante.
On décrit les caractéristiques de la migraine chronique liée à un abus de triptans et on présente les traitements à envisager pour le sevrage de cette forme spécifique de migraine chronique.