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La chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et les médicaments dits «biologiques» s'imbriquent dans le traitement du cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC). Si la chirurgie est la pièce maîtresse des stades I à II, la chimiothérapie domine le stade IV. Celle-ci intervient également de plus en plus dans les stades plus précoces. Les stades localement avancés non métastatiques sont les plus sujets à controverse, même si l'association des trois modalités thérapeutiques majeures est de mieux en mieux documentée. Nous prendrons position dans ce dernier groupe.
Le cancer du poumon est la première cause de mort par néoplasie au monde. Malgré une évolution certaine de nos connaissances dans les deux dernières décennies, son pronostic reste redoutable. Tous stades confondus, le taux de survie des patients souffrant de néoplasie pulmonaire n'excède pas 15%-18% à cinq ans.1 Le présent article est consacré au cancer pulmonaire non à petites cellules (CPNPC). Le traitement, comprenant la chirurgie, la chimiothérapie (CT), la radiothérapie (RT) et les médicaments dits «biologiques», est dirigé par la stadification qui doit être la plus précise possible.
La classification TNM, selon l'UICC 1997, est définie par les examens cliniques et paracliniques (cTNM) (tableaux 1 et 2), ou par l'analyse de la pièce opératoire (pTNM). Elle considère l'extension locale (grades T1, 2, 3 ou 4), l'atteinte des ganglions thoraciques (grades N0, 1, 2 ou 3) et la présence éventuelle de métastases (M1 ou M0). L'amalgame de ces trois secteurs détermine le stade de l'affection (tableaux 1 et 2).
Le stade I et le stade II ont été subdivisés en stade IA (T1N0M0) et IB (T2N0M0), et en stade IIA (T1N1M0) et IIB (T2N1M0) vu une différence de survie.2 La prise en charge des sous-stades est identique, même si certains essais interrogent la place de la CT postopératoire (adjuvante) (CT AD) pour le stade IB.
La chirurgie est le traitement de choix si elle conduit à une résection complète (R0 : marges saines dernier relais ganglionnaire réséqué intact) et conserve un volume pulmonaire autorisant une survie correcte.
Depuis 1960, la lobectomie avec curage ganglionnaire complet est devenue l'opération de référence dans ces stades.3 Cette approche est considérée supérieure à la résection limitée quant à la survie et au taux de rechute locale.4,5 Certaines études, peu étoffées cependant,6,7 montrent des résultats différents, particulièrement pour les carcinomes broncho-alvéolaires de petite taille.
* La RT : l'étude PORT,8 en 1998, a prouvé que la RT postopératoire était délétère dans les stades I et II (augmentation du risque relatif de décès de 21%).
* La CT : le taux postopératoire significatif de métastases extrapulmonaires pourrait être lié aux micrométastases inconnues au moment de l'intervention. La chimiothérapie adjuvante (CT AD) postopératoire, en éliminant ces métastases, pourrait augmenter la survie. Les études randomisées ALPI9, IALT10 et BLT11, comparant la CT AD au suivi simple n'ont pas montré de bénéfice de survie dans le stade IA. Pour le stade IB, l'étude CALGB12 avait montré en 2004 un bénéfice de 12% sur la survie à cinq ans pour le groupe CT AD. Mais une actualisation en 2006 n'a pas retrouvé ce bénéfice. La méta-analyse de Pignon et coll.13 conclut à l'absence d'impact de la CT AD pour le stade IA-B mais, par contre, indique clairement un impact positif sur le stade II. Cet effet positif a été démontré dans les études contrôlées randomisées JBR 1014 et ANITA15 (CT à base de platine et navelbine).
Depierre et coll.16 ont montré un impact favorable de la CT NAD dans les stades IB et II, sur un nombre restreint de patients. Les méta-analyses (Berghmans et coll.17 et Nakamura et coll.18) paraissent cependant contradictoires. Des études plus larges sont nécessaires.
Conclusions concernant le traitement
des stades I et II
La chirurgie est la base du traitement.
La RT adjuvante n'est pas indiquée.
La CT adjuvante n'est pas indiquée pour le stade I, mais elle est recommandée pour le stade II.
La place de la CT néoadjuvante reste à préciser.
Le stade IIIA est très hétérogène : T1N2M0, T2N2M0, T3N1M0 et T3N2M0. Les tumeurs de stade T3N1M0 peuvent être traitées comme le stade II ;19 par contre, il n'y a pas encore de large consensus en présence d'une atteinte N2. La chirurgie et le type de traitement d'induction ne sont pas encore standardisés.
Utilisée seule, la chirurgie donne de faibles survies à cinq ans, de 5 à 30% selon le degré d'atteinte ganglionnaire.20 Les résections des N2 étant rarement complètes, certains groupes ont proposé un traitement néoadjuvant pour faciliter la chirurgie.
En 1995, deux petites études randomisées,21,22 arrêtées précocement, ont comparé la chirurgie seule à la chirurgie précédée de chimiothérapie d'induction. Le taux de survie était bien plus important chez les patients ayant bénéficié du traitement d'induction. Une étude de phase 2 sur 90 patients de stade IIIA (pN2) proposait une induction de trois cycles (docétaxel-cisplatine) suivie de chirurgie. Le taux de réponse à l'induction fut de 66% et le taux de résection complète de 48%, avec une survie à trois ans de 33% et une survie moyenne de 26,7 mois. La régression de l'atteinte médiastinale (pN0, N1) et le caractère complet de la résection étaient deux facteurs pronostiques de survie.23
Par contre, l'étude de phase 2 de Depierre et coll.16 n'a pas montré de bénéfice de survie pour les patients porteurs d'une néoplasie de stade IIIA.
Néanmoins, l'induction par CT a été largement introduite comme traitement néoadjuvant standard des tumeurs de stade IIIA-N2.Une méta-analyse récente18 estime incertain le bénéfice de la CT NAD, particulièrement dans les stades IIIA.
L'association radiochimiothérapeutique (RTCT) est supérieure à la CT seule dans le traitement des néoplasies pulmonaires localement avancées non résécables et non métastatiques, d'où la proposition de l'appliquer en induction pour le stade IIIA (N2).
Des études de phases 1 et 2 (stades IIIA et IIIB) montrent des taux de résection complète de 34 à 93% selon les séries et une survie à cinq ans de 19 à 37%.24 La régression de l'extension ganglionnaire et le caractère complet de la résection tumorale sont retrouvés comme facteurs favorables.
Un essai de phase 3 (avec des doses de CT et RT inférieures aux doses recommandées) n'a pas montré de différence significative de survie entre une induction par RTCT et une induction par CT seule.25
Place de la chirurgie dans le traitement
des stades IIIA-N2
Deux larges études randomisées ont récemment investigué cette question.
L'essai de l'Intergroup 0139 26 a porté sur 429 patients de stade IIIA-N2 résécables, randomisés en deux groupes. Après une chimioradiothérapie d'induction, l'un bénéficiait d'un traitement chirurgical, l'autre d'une RT additionnelle jusque 61 Gy. Aucune différence de survie à cinq ans n'a été démontrée, avec un important taux de mortalité postopératoire surtout pour les pneumonectomies droites. Une analyse additionnelle a montré qu'une lobectomie, à l'opposé de la pneumectomie, apportait une amélioration de la survie.
L'essai de l'EORTC 0894127 concerne 332 patients porteurs d'une tumeur de stade IIIA-N2 non résécable d'emblée. Après une CT d'induction, les patients répondeurs ont été randomisés entre une chirurgie ou une RT. Cette étude a conclu à la non-supériorité de la chirurgie sur la radiothérapie.
Le stade T3N1 peut être traité comme un stade 2.
Les stades IIIAN2, avec un patient en bon état général, peuvent bénéficier de la chirurgie, à condition qu'une induction ait amené une régression au moins ganglionnaire, et qu'on puisse se limiter à une lobectomie.
Pour les autres cas, l'approche se confond avec les stades IIIB.
Notre préférence dans l'approche néoadjuvante va à l'induction CTRT d'efficacité supérieure à la CT seule. Une réorientation éventuelle vers une CTRT définitive est également aisément accessible.
Beaucoup d'inconnues cependant persistent sur le schéma optimal de la CT, sur le «timing des interactions». Mais la CT doit rester à un niveau d'efficacité périphérique satisfaisant.
Le stade IIIB correspond à des tumeurs localement avancées non métastatiques, le plus souvent non résécables. Les stades IIIB avec pleurésie et/ou péricardite néoplasique sont considérés dans les stades IV.
Dès 1990, la CT précédant la RT (référence à cette époque) a montré une amélioration des survies médiane et à long terme.28
En 1995, deux méta-analyses ont confirmé la supériorité de la CTRT séquentielle sur la RT seule (survie : + 4% à deux ans et + 2% à cinq ans).29,30 L'association de CT et de RT devint donc le traitement standard des stades non résécables et non métastatiques. L'utilisation concomitante de la RT et la CT a été proposée pour améliorer le contrôle local de la tumeur (effet radiosensibilisant de la CT), en gardant l'action périphérique sur les micrométastases.
Les études comparant l'association CTRT séquentielle à l'association concomitante montrent, pour la plupart, une amélioration significative de la survie à 2, 4 et 5 ans, avec durée de survie supérieure en faveur du traitement concomitant. Ce résultat est cependant grevé d'effets indésirables ajoutés, surtout d'œsophagite radique.31 Une méta-analyse de 200532 a montré un gain significatif de survie en faveur du traitement par CTRT concomitante par rapport à la RT seule (risque de décès à deux ans réduit de 7%). Elle a comparé également, sur un petit nombre de sujets, les traitements par CT et RT séquentiels ou concomitants. Une réduction de 14% du risque de décès à deux ans s'est dégagée en faveur du traitement concomitant. Cette méta-analyse concluait à la supériorité de la CTRT concomitante sur la RT seule et à la supériorité potentielle de l'association concomitante par rapport à la séquentielle. Cette stratégie doit encore être confirmée par les études à venir.
Certains auteurs ont proposé d'associer, avant ou après la phase de CTRT, une chimiothérapie cytotoxique. La validité de ces différents protocoles devra être étayée par des études à venir.
L'association de CT et de RT est à la base du traitement des néoplasies pulmonaires de stade IIIB.
La CTRT sous forme concomitante est plus toxique, mais semble plus efficace, que sous forme séquentielle. Cette donnée devra être confirmée.
L'adjonction d'une CT avant ou après cette phase associative n'est pas suffisamment documentée à l'heure actuelle.
A l'exception de situations particulières, essentiellement métastase unique au niveau cérébral ou surrénalien, le traitement est à visée palliative. Il convient de stratifier les patients en bon état général (Performance Status : PS 0-1), les patients modérément altérés (PS 2) et les patients nettement altérés (PS L 2).
1. Patient en bon état général : chimiothérapie
Le traitement de première ligne fait appel aux sels de platine, avec une petite préférence pour le cisplatine,33 comme base des associations. La préférence actuelle va aux doublets, les triplets n'ayant pas démontré une activité supérieure, mais bien une toxicité plus importante.34
Sont associées les substances de troisième génération : vinorelbine, gemcitabine, docétaxel ou paclitaxel, avec une équivalence de réponse et de survie.35,36 Elles seront sélectionnées en fonction de la pratique locale et des toxicités variables y attenant. La médiane de survie et la survie à un an sont, respectivement, de 10,5 mois et de 30%. Le nombre de cycles n'excèdera qu'exceptionnellement 3 à 4.
Le traitement de deuxième ligne doit être proposé au patient restant en bon état général et montrant des signes de progression. Si le délai entre le premier traitement et la reprise est suffisamment long (L 6 mois), il est licite, en dehors des contre-indications, de proposer le schéma initial. Souvent, cependant, il faudra sélectionner des substances différentes. Elles sont actuellement au nombre de trois :
le docétaxel (75 mg/m2/3 semaines),37 s'il a été exclu du schéma initial. Une prévention des réactions allergiques par corticoïdes s'impose ;
le pemetrexed (500 mg/m2 toutes les trois semaines) a récemment démontré une non-infériorité d'efficacité par rapport au docétaxel, avec un profil de toxicité favorable.38 L'administration préalable de vitamine B12 et d'acide folique est recommandée ;
l'erlotinib (150 mg/jour) fait partie des inhibiteurs de tyrosine kinase, bloquant le récepteur de croissance épithélial. Si son activité est plus marquée dans certaines situations particulières (sexe féminin, adénocarcinome (surtout à forme broncho-alvéolaire), individu non fumeur et surtout mutation de l'exon 19 du gène codant pour l'EGFR), globalement ce produit donne le même espoir de survie que le docétaxel.39 Son profil de tolérance particulièrement élevé et sa facilité d'utilisation (prise orale quotidienne) en font un excellent candidat également pour les troisièmes lignes ou les patients plus altérés.
2. Patient en état moyennement altéré : chimiothérapie
Le traitement de première ligne peut être basé soit sur un doublet excluant le platine (par exemple : docétaxel-gemcitabine, gemcitabine-vinorelbine) ou sur une monothérapie : gemcitabine ou navelbine sur une base hebdomadaire, docétaxel à petites doses hebdomadaires.40,41 Un doublet basé sur le carboplatine peut aussi être proposé, à condition que la résistance hématologique soit pressentie adéquate. Dans ce groupe, la survie médiane est nettement plus basse : six à neuf mois.
3. Patient nettement altéré
La chimiothérapie n'intervient habituellement pas pour ce groupe, la survie étant particulièrement courte. Les soins de confort et la prise en charge sociale, psychologique et philosophique doivent être maximalisés. La radiothérapie, comme pour tous les groupes précédents, peut être recommandée pour atténuer des symptômes douloureux ou particulièrement désagréables.
4. Le futur thérapeutique
Le futur thérapeutique s'oriente vers les substances régulatrices de dysfonction moléculaire (p53, ERCC1, MMR1, EGFR...) ou inductrices d'apoptose.
Les inhibiteurs de tyrosine kinases, premiers médicaments efficaces mis sur le marché, malgré leur impact en monothérapie,39,42 n'ont pas pu montrer d'effet ajouté aux schémas de chimiothérapie.43-46 Il a même été suggéré qu'ils pouvaient être délétères dans certaines circonstances (en entretien après une chimio-radiothérapie de stade III, par exemple).
Les anticorps monoclonaux dirigés contre le VEGFR, par contre, ont déjà montré un effet bénéfique sur la survie en association aux chimiothérapies classiques (survie majorée de deux mois).47
De nombreuse molécules sont à l'étude, comme les petites molécules inhibitrices des VEGFR, des PDGRF, du FLT3, du C-KIT, du protéasome, des histones déacétylases, du mTOR ou, au contraire, activatrices des voies de l'apoptose (Apo-Trail, anti HSP, etc.).
La CT de première ligne est un doublet basé sur le platine plus une substance de troisième génération pour le patient PS 0-1 ; le patient PS 2 recevra une monothérapie ou un doublet sans platinol. Le patient PS 3 est orienté d'emblée vers les soins de confort.
La deuxième ligne fait appel soit à une monothérapie (docétaxel ou pemetrexed) ou encore aux inhibiteurs de tyrosine kinase (erlotinib).
Une troisième ligne est possible avec le même erlotinib.