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Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Gerhard Rogler
Malignomrisiko
Der vermutete chemopräventive Effekt der Aminosalizylate wurde in einer französischen Fallkontrollstudie anhand der Daten der an der Kohortenstudie «Cancers Et Surrisque Associé aux Maladies inflammatoires intestinales En France (CESAME)» teilnehmenden 19'486 Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung bestätigt, in welcher das Risiko für ein kolorektales Karzinom unter einer Therapie mit Aminosalizylaten im Falle einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, einer Colitis ulcerosa beziehungsweise einer schweren und bereits seit längerer Zeit andauernden chronisch-entzündlichen Darmerkrankung signifikant verringert war [1]. Im Zusammenhang mit den Diskussionen um eine durch Thiopurine bedingte Zunahme der lymphoproliferativen Erkrankungen ergaben die «CESAME»-Studie und eine britische Fallkontrollstudie mit 15'471 Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, dass Lymphome bei den mit einem Thiopurin behandelten Patienten drei- bis fünfmal häufiger auftraten als bei den Patienten ohne Thiopurin-Exposition [2, 3]. Nach den Resultaten einer retrospektiven Kohortenstudie mit 26'403 Patienten mit einem Morbus Crohn und 26'974 Patienten mit einer Colitis ulcerosa ist das Risiko für ein Nicht-Melanom-Hauttumor bei Patienten mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen um 64 Prozent erhöht, wobei die Risikozunahme gemäss der anschliessenden Fallkontrollstudie aufgrund der Daten von 742 an einem Nicht-Melanom-Hauttumor erkrankten Patienten unter einer Therapie mit Thiopurinen besonders ausgeprägt ist [4].
Therapie des aktiven Morbus Crohn
Die Kombinationstherapie mit Infliximab und Azathioprin führte in einer randomisierten Doppelblindstudie, an der 508 Patienten mit einem nur ungenügend auf eine Behandlung mit 5-Aminosalizylsäure oder Budesonid ansprechenden mittelschweren bis schweren Morbus Crohn teilnahmen, nach 26 Wochen bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten zu einer steroidfreien klinischen Remission als die alleinige Behandlung mit Infliximab beziehungsweise Azathioprin [5]. Die prognostische Bedeutung der frühen Mukosaheilung unterstreicht eine belgische Multizenterstudie, in welcher die steroidfreie Remission bei den Patienten mit einem neu diagnostizierten Morbus Crohn, die unter einer immunsuppressiven Kombinationstherapie mit Infliximab und Azathioprin oder einer konventionellen Behandlung mit Kortikosteroiden nach zwei Jahren eine vollständige Mukosaheilung erfuhren, in den nächsten zwei Jahren bei einem deutlich grösseren Anteil bestehen blieb als bei den Patienten ohne Mukosaheilung [6]. Zum Einfluss der Erkrankungsdauer auf den Verlauf des Morbus Crohn zeigt eine plazebokontrollierte Studie mit 123 Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Morbus Crohn und Mukosaulzerationen, dass die Wahrscheinlichkeit, unter der Erhaltungstherapie mit Adalimumab eine Heilung der Mukosaläsionen zu erreichen, nach 12 Wochen bei einem erst seit kurzem bestehenden Morbus Crohn wesentlich höher ist als bei einer länger andauernden Erkrankung [7]. Der im frühen Verlauf des Morbus Crohn erzielbare bessere Behandlungseffekt war auch noch nach 52 Wochen erkennbar, da bei den Patienten mit einer kürzeren Erkrankungsdauer eine Tendenz zu einer höheren Ansprechrate bezüglich einer klinischen Remission mit vollständiger Mukosaheilung verzeichnet wurde als bei den Patienten mit einer länger andauernden Erkrankung [8].
Als sinnvolle Option nach Versagen der Infliximab-Therapie bietet sich die Behandlung mit subkutan verabreichtem pegyliertem Certolizumab an, die in einer US-amerikanischen Studie mit 539 Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Morbus Crohn nach 6 und 26 Wochen bei 62 beziehungsweise rund 40 Prozent der Patienten zu einem deutlichen Rückgang der Krankheitsaktivität sowie bei 39 beziehungsweise rund 30 Prozent zu einer Remission führte [9]. Ein ähnliches Resultat lieferte eine offene schweizerische Studie, in welcher unter der Therapie mit pegyliertem Certolizumab bei den 50 Patienten mit einem kompliziert verlaufenden Morbus Crohn, die bereits mit systemischen Steroiden, Immunomodulatoren, Infliximab oder Adalimumab behandelt worden waren, nach sechs Wochen eine Ansprechrate von 54 Prozent und eine Remissionsrate von 40 Prozent erreicht wurde [10]. Nach Versagen von zwei vorangegangenen Behandlungen mit einem gegen den Tumornekrosefaktor- gerichteten Antikörper konnte unter der Therapie mit pegyliertem Certolizumab oder Adalimumab als drittem Wirkstoff in einer retrospektiven Studie, an der 67 Patienten mit einem Morbus Crohn teilnahmen, nach sechs Wochen bei 61 Prozent und nach 20 Wochen bei 51 Prozent der Patienten ein deutlicher Rückgang der Krankheitsaktivität erzielt werden [11]. Den Stellenwert von Adalimumab bei der Behandlung von Patienten mit einem Morbus Crohn und Fisteln, die gegenüber Infliximab eine Resistenz oder Intoleranz entwickelt haben, wird durch eine offene US-amerikanische Studie gezeigt, in welcher die Induktions- und Erhaltungstherapie mit Adalimumab innerhalb von acht Wochen bei 39 Prozent der Patienten eine vollständige Heilung der Fisteln bewirkte [12]. Eine einfache und wirksame therapeutische Option für Patienten mit einem Morbus Crohn und perianalen Fisteln stellt die Injektion von Fibrinkleber dar, durch welche in einer offenen Multizenterstudie mit 77 Patienten im Vergleich zur alleinigen Beobachtung nach initialer Behandlung eine mehr als dreimal so hohe Ansprechrate bezüglich eines kompletten Fistelverschlusses erreicht wurde [13].
Postoperative Remissionserhaltung
Zur Wirksamkeit der Tumornekrosefaktor--Inhibitoren bei der postoperativen Remissionserhaltung ergab eine offene japanische Studie mit 27 an einem Morbus Crohn leidenden Patienten, dass 12 Monate nach der intestinalen Resektion unter der Monotherapie mit Infliximab im Vergleich zu Plazebo bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten eine klinische und endoskopische Remission verzeichnet werden konnte [14]. Für eine dauerhafte Kontrolle der Krankheitsaktivität scheint jedoch eine Langzeittherapie erforderlich zu sein, da gemäss den ersten Resultaten einer italienischen Pilotstudie nur bei einer über drei Jahre nach dem chirurgischen Eingriff fortgesetzten Erhaltungstherapie mit niedrig dosiertem Infliximab bei allen 12 Patienten eine anhaltende klinische und endoskopische Remission erzielt werden konnte [15]. Ausserdem führte die Behandlung mit Infliximab in einer japanischen Studie mit 26 Patienten mit einem Morbus Crohn, bei denen nach einer Ileozökalresektion unter der sechsmonatigen Therapie mit Mesalazin ein endoskopisches Rezidiv festgestellt wurde, im Verlauf von weiteren sechs Monaten bei einem wesentlich grösseren Anteil der Patienten zu einer Besserung der endoskopischen Läsionen sowie zum Erhalt der klinischen Remission als die Behandlung mit Azathioprin beziehungsweise Mesalazin [16]. Als weiterer Tumornekrosefaktor-α-Inhibitor zur postoperativen Rezidivprophylaxe wurde in einer offenen Pilotstudie mit 20 Patienten mit einem refraktären Morbus Crohn die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Adalimumab untersucht, die während einem Jahr nach dem chirurgischen Eingriff bei allen Patienten die klinische Remission und bei 18 Patienten die endoskopische Remission zu erhalten vermochte [17].
Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler
Leitender Arzt
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Zürich
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Literatur
1. Carrat F, Seksik P, Bouvier AM, et al. Aminosalicylates, thiopurines and the risk of colorectal cancer in inflammatory bowel diseases: a case-control study nested in the CESAME cohort. Gastroenterology 2010; 138: S47, 255.
2. Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM, et al. Lymphoproliferative disorders in patients receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009; 374: 1617–1625.
3. Armstrong RG, West J and Card TR. Risk of cancer in inflammatory bowel disease treated with azathioprine: a UK population-based case-control study. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1604–1609.
4. Long MD, Herfarth HH, Pipkin CA, et al. Increased risk for non-melanoma skin cancer in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 268–274.
5. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med 2010; 362: 1383–1395.
6. Baert F, Moortgat L, Van Assche G, et al. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn's disease. Gastroenterology 2010; 138: 463–468.
7. Sandborn WJ, Panaccione R, Thakkar R, et al. Duration of Crohn’s disease affects mucosal healing in adalimumab-treated patients: Results from EXTEND. Journal of Crohn's and Colitis 2010; 4: S36. P060.
8. Colombel JF, Schreiber S, Rutgeerts P, et al. Effect of disease duration on “deep remission”: results from the EXTEND trial. Gut 2010; 59 (Suppl III): A80, OP400.
9. Sandborn WJ, Abreu MT, D'Haens G, et al. Certolizumab pegol in patients with moderate to severe Crohn's disease and secondary failure to infliximab. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 688–695.
10. Schoepfer AM, Vavricka SR, Binek J, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol induction therapy in an unselected Crohn's disease population: results of the FACTS survey. Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 933–938.
11. Allez M, Vermeire S, Mozziconacci N, et al. The efficacy and safety of a third anti-TNF monoclonal antibody in Crohn's disease after failure of two other anti-TNF antibodies. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 92–101.
12. Lichtiger S, Binion DG, Wolf DC, et al. The CHOICE trial: adalimumab demonstrates safety, fistula healing, improved quality of life and increased work productivity in patients with Crohn's disease who failed prior infliximab therapy. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 1228–1239.
13. Grimaud JC, Munoz-Bongrand N, Siproudhis L, et al. Fibrin glue is effective healing perianal fistulas in patients with Crohn's disease. Gastroenterology 2010; 138: 2275–2281.
14. Yoshida K, Fukunaga K, Ikeuchi H, et al. Infliximab mono-therapy prevented post operative recurrence of Crohn's disease after intestinal resection: a prospective randomized open trial in Japanese population. Gastroenterology 2010; 138: S691, W1285.
15. Sorrentino D, Paviotti A, Terrosu G, et al. Low-dose maintenance therapy with infliximab prevents postsurgical recurrence of Crohn's disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 591–599.
16. Yamamoto T, Umegae S and Matsumoto K. Impact of infliximab therapy after early endoscopic recurrence following ileocolonic resection of Crohn's disease: a prospective pilot study. Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 1460–1466.
17. Fernández-Blanco I, Monturiol J, Martinez B, et al. Adalimumab in the prevention of postoperative recurrence of Crohn's disease. Gastroenterology 2010; 138: S692, W1291.