Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07275.jsonl.gz/76

Le terme cryoglobulinémie (du grec cryos : froid) définit la présence dans le sérum d'immunoglobulines qui précipitent à une température inférieure à 37°C, précipité qui se dissout au réchauffement du sérum. La propriété de certains sérums immuns de précipiter au froid est connue depuis 1929 quand Heidelberg et Kendall l'avaient décrite au cours de leurs études sur la réponse immune contre les polysaccharides de pneumocoques. En 1933 Wintrobe et Buell et en 1943 Waldenström avaient reconnu la capacité d'un certain nombre de composantes M, respectivement dans le myélome et dans la macroglobulinémie, de précipiter au froid. C'est en 1966 qu'apparaît la publication de la première série de patients touchés par une cryoglobulinémie mixte1 avec une IgM monoclonale douée d'activité facteur rhumatoïde. La classification des cryoglobulines (tableau 1)2 date de 1974 et est encore utilisée car elle permet d'associer le type de cryoglobuline à des pathologies bien distinctes.
Il faut souligner que les immunoglobulines ne sont pas les seules protéines du sang qui précipitent au froid. Le terme cryofibrinogène définit la présence d'un précipité qui se forme quand du plasma est refroidi, se dissout au réchauffement, et qui contient de la fibrine, du fibrinogène et d'autres protéines plasmatiques. La nature du matériel qui est refroidi, sérum ou plasma, détermine donc le type de précipité qui peut se former. Les indications cliniques qui font rechercher la présence de cryoglobulines ou de cryofibrinogène sont distinctes. Pour les cryoglobulines elles sont listées dans le tableau 1, et pour le cryofibrinogène, en dehors du but de cet exposé, dans une récente revue.3
Enfin, sous le terme d'agglutinines froides, on indique la présence dans le sérum d'immunoglobulines, généralement de classe IgM, spécifiques pour des antigènes polysaccharidiques de surface des globules rouges (antigène I, ou i) qui ont la capacité d'agglutiner et provoquer l'hémolyse des hématies in vivo ou in vitro à une température inférieure à 37°C. L'infection par Mycoplasma pneumoniae, VEB ou CMV est la cause la plus fréquente d'une anémie hémolytique à agglutinines froides aiguë. Par contre, une anémie hémolytique à agglutinines froides chronique doit faire rechercher une maladie lymphoproliférative maligne.
On distingue les cryoglobulines selon leur composition (tableau 1).2 Si elles sont formées par une seule immunoglobuline monoclonale (composante M), elles sont dites de type I ou cryoglobulinémie monoclonale. Les cryoglobulines de type I sont l'expression d'une maladie lymphoproliférative bénigne ou maligne souvent asymptomatique. Plus fréquemment, le cryoprécipité est composé d'un mélange d'immunoglobulines (cryoglobulinémie mixte) qui peuvent être de classe différente (IgM, IgG, IgA), monoclonales et polyclonales (type II) ou entièrement polyclonales (type III). Les cryoglobulinémies mixtes sont définies par la présence d'immunoglobulines dirigées contre la région constante des IgG, c'est-à-dire avec activité facteur rhumatoïde (FR). Le FR dans les cryoglobulines de type II est une IgM monoclonale, et dans celles de type III est une IgM ou une IgG polyclonale. Les cryoglobulinémies de types II et III sont l'expression de pathologies d'origine infectieuse, auto-immune, inflammatoire chronique, ou néoplasique (tableau 1). Parmi elles, la cryoglobulinémie mixte dite «essentielle» est une condition distincte, caractérisée par une vasculite leucocytoclasique des vaisseaux de petit et moyen calibre, touchant fréquemment plusieurs organes ou tissus.4
En 1990, des chercheurs de notre université ont pour la première fois rapporté l'association entre l'infection par le virus de l'hépatite C et la cryoglobulinémie mixte.5 Cette observation a été confirmée par d'autres et démonstration a été faite que des antigènes de VHC sont concentrés jusqu'à dix fois dans le cryoprécipité. Cette observation suggérait que, du moins en partie, les immunoglobulines formant la cryoglobulinémie mixte sont produites au cours de la réponse immunitaire contre le VHC. Grâce à l'application de techniques extrêmement sensibles de détection virale (polymerase-chain reaction, PCR quantitative), il a pu être démontré qu'environ 90% des cryoglobulinémies mixtes, dites essentielles, sont liées à l'infection par VHC (ARN viral enrichi jusqu'à 1000 fois dans le cryoprécipité). Cette association est tellement importante que les deux conditions sont considérées comme synonymes. Il faut remarquer toutefois que des cryoglobulines souvent en faibles quantités ne sont retrouvées que chez la moitié des personnes VHC positives ; d'autre part, que les manifestations cliniques de cette cryoglobulinémie mixte ne se retrouvent que chez une minorité de patients (moins de 10%). Si en présence de manifestations cliniques de cryoglobulinémie mixte, la recherche de VHC reste négative, il faut alors rechercher une autre infection virale chronique et tout particulièrement l'infection par VIH,6 et plus rarement par VHB, ou une maladie systémique auto- immune comme le syndrome de Sjögren.7 Dans ce dernier cas ainsi que chez les patients infectés par le VIH, la présence d'une cryoglobuline est un marqueur de mauvais pronostic avec évolution vers un lymphome. Actuellement, une toute petite proportion (
La cryoglobulinémie mixte de type II contient par définition une immunoglobuline monoclonale (habituellement de classe IgM), tout particulièrement lorsqu'elle est associée à l'infection par VHC. Ce virus est simultanément hépatotrope et lymphotrope et sa réplication active ou latente a été démontrée dans les lymphocytes de sang périphérique de personnes VHC positives.8 La capacité du VHC d'infecter les tissus lymphoïdes pourrait également expliquer la grande fréquence de manifestations d'allure auto-immune observée chez les personnes infectées par le VHC, ainsi que le développement de maladies lymphoprolifératives qui réalisent un spectre de conditions allant de la bénignité à la malignité. Ainsi, il est caractéristique d'observer chez des patients avec cryoglobulinémie mixte et VHC des infiltrats lymphoïdes dans la moelle ou des organes comme le foie ou le rein avec des aspects morphologiques indiscernables d'une leucémie lymphocytaire chronique/lymphome lymphocytaire à petites cellules (B-CLL) ou d'un immunocytome.9 Leur évolution est souvent indolente pendant plusieurs années, voire décennies, et ne subit que rarement une accélération vers un lymphome plus agressif avec une fréquence qui varie de 1 à 10%.10,11 Pour cette raison, le terme de monotypic lymphoproliferative disorder of undetermined significance (MLDUS) a été proposé récemment.12
Un modèle cherchant à relier l'infection à VHC à la production de cryoglobulines et par la suite à une maladie lymphoproliférative propose plusieurs étapes évolutives. D'abord, le virus induit la prolifération de cellules B spécifiques pour le virus (réponse antigène spécifique, normale et démontrée par la présence d'immunoglobulines anti-VHC dans le cryoprécipité). Par la suite, des caractéristiques propres au virus, mais indépendantes de ses propriétés antigéniques, font que les lymphocytes B VHC-spécifiques ont un avantage de survie : effectivement une augmentation de l'expression de Bcl-2 (une molécule qui prolonge la vie des lymphocytes grâce à ces propriétés antiapoptotiques) a pu être démontrée dans la cryoglobulinémie mixte.13 De plus, indépendamment de Bcl-2, la translocation t(14 ; 18) a été démontrée dans les lymphocytes de personnes avec cryoglobulinémie mixte et cela surtout en association avec le génotype VHC 2c.14 Il est probable que d'autres mutations sont ensuite nécessaires pour passer de la phase MLDUS à celle d'un lymphome cliniquement évident. L'hypothèse de cette séquence d'événements est indirectement démontrée par le fait qu'en cas d'efficacité du traitement antiviral avec éradication du virus, on assiste à la disparition des cryoglobulines et à la régression des infiltrats lymphomateux, tout au moins tant que la lymphoprolifération n'atteint pas un niveau d'agressivité trop élevé.15
La présentation la plus classique des cryoglobulines mixtes comprend la triade : «purpura, arthralgies, asthénie» à laquelle des manifestations d'organe peuvent s'ajouter (tableau 2). La fréquence des manifestations cliniques observées et les aspects épidémiologiques de la cryoglobulinémie mixte sont rapportés dans le tableau 3.
Peuvent être associés à une cryoglobulinémie mixte une hépatite chronique, une glomérulonéphrite membranoproliférative avec syndrome néphrotique, une neuropathie périphérique sensitivo-motrice, des ulcères cutanés, un phénomène de Raynaud, un syndrome sec, des manifestations gastro-intestinales, ces dernières reflet de l'atteinte vasculitique et peuvent mimer une cholécystite, provoquer une obstruction intestinale ou aboutir à une perforation. Les associations moins fréquentes sont des tumeurs lymphoïdes ou hépatiques (tableau 3). Dans les raretés, l'atteinte du système nerveux central a été rapportée mais reste une entité très discutée.16 L'atteinte interstitielle pulmonaire, bien que rare, semble être mieux définie.17 Le spectre clinique peut être ainsi extrêmement varié, allant de la présence de cryoglobulines dans le sérum sans aucune manifestation clinique, à des formes incomplètes de syndrome cryoglobulinémique à une vasculite cryoglobulinémique multisystémique floride qui s'accompagne de hauts titres de facteur rhumatoïde et d'une consommation importante de la fraction C4 du complément.
Il est impératif de conserver le sang pendant le transport à 37°C pour éviter que les cryoglobulines précipitent avant la formation du caillot. Les examens de laboratoire à pratiquer sont de trois ordres (tableau 4). Les premiers ont pour but d'établir s'il y a atteinte d'organe, les deuxièmes sont d'ordre immunologique et consistent à rechercher les cryoglobulines, à les caractériser ainsi qu'à déterminer s'il y a consommation du complément et présence de facteur rhumatoïde. Enfin, des investigations d'ordre étiologique comprennent des sérologies virales avec recherche par PCR de différents virus, la recherche de facteur antinucléaire et autres auto-anticorps, ainsi que la recherche d'une maladie lymphoproliférative. Pour le suivi de laboratoire des cryoglobulines, il suffit de doser le C4 et le FR IgM, le dosage des cryoglobulines elles-mêmes étant techniquement peu aisé. Notons finalement que les manifestations cliniques ne sont pas nécessairement corrélées à la quantité des cryoglobulines. On peut ainsi assister à des syndromes cryoglobulinémiques sévères en présence de taux faibles de cryoglobulines et inversement des taux élevés peuvent accompagner une maladie cliniquement peut active. Finalement, la disparition des cryoglobulines et la normalisation brusque du C4 peuvent signer le virage vers une maladie lymphoproliférative maligne.
Le traitement des cryoglobulinémies dépend de leur type, de leur cause et de leur stade (fig. 1). Celles de type I sont directement dépendantes de la maladie lymphoproliférative sous-jacente et celle-ci détermine l'attitude thérapeutique. Les symptômes dus à l'hyperviscosité peuvent être contrôlés par des plasmaphérèses.
En ce qui concerne les cryoglobulines mixtes, l'attitude doit tenir compte de plusieurs facteurs et peut être particulièrement difficile. Vu son étiopathogénie complexe, le traitement de la cryoglobuline mixte doit tenir compte de trois éléments : l'infection à VHC, les manifestations vasculitiques et les complications néoplasiques. Ces trois éléments s'imbriquent différemment durant l'évolution de la cryoglobulinémie mixte. A tous les stades mais particulièrement dans la phase initiale, une tentative devrait être effectuée d'éradication du VHC. Il est bien documenté que le taux de cryoglobulines et les manifestations dues à la vasculite cryoglobulinémique diminuent chez les patients qui présentent une réponse virologique au traitement d'interféron alpha (IFN-a).18 De plus, des cas certes anecdotiques de régression de MLDUS suite au traitement par IFN-a ont été rapportés.15 L'utilisation de l'IFN-a pégylé en association avec la ribavirine est le traitement de choix pour l'éradication du VHC19 et des études contrôlées devraient de ce fait être menées pour en établir également l'efficacité et la tolérance chez les patients avec cryoglobulinémie mixte. Il faut cependant reconnaître que l'utilisation de l'IFN-a est difficile chez les patients souffrant de cryoglobulinémie mixte sur VHC, car, outre ses propriétés antivirales, l'IFN-a est aussi un immunomodulateur pouvant exacerber certaines manifestations de la vasculite cryoglobulinémique, tout particulièrement la neuropathie périphérique et les manifestations ischémiques.20 Le contrôle des manifestations vasculitiques en revanche, qu'elles soient dues à la cryoglobulinémie mixte sur VHC ou à une maladie auto-immune, se base sur des traitements immunosuppresseurs dans lesquels la prednisone peut être associée à des échanges plasmatiques et du cyclophosphamide. Ce dernier médicament s'administre surtout à la suite des échanges plasmatiques afin d'éviter l'effet rebond auquel on peut assister après des séances aphérétiques. Certains auteurs préconisent aussi l'utilisation de régimes temporaires à bas contenu de viandes et produits laitiers pour diminuer la formation de complexes immuns. Plus récemment, une petite étude a montré l'efficacité du rituximab (Mabthera®, anticorps anti-CD20 qui cible les lymphocytes B) couramment employé pour traiter les lymphomes B de bas grade, sur les manifestations vasculitiques de cryoglobulinémie mixte sur VHC.21 A cela s'ajoute son utilisation théoriquement «logique» pour le traitement éventuel des MLDUS et d'autres manifestations lymphoprolifératives.
En présence d'un purpura palpable des membres inférieurs, évocateur d'une vasculite cryoglobulinémique, ou de lésions purpuriques étendues dans des régions non déclives, évocatrices d'un purpura cryoglobulinémique sur composante monoclonale (Waldenström, myélome multiple), d'un sédiment urinaire néphritique, ou encore de signes de neuropathie sensitivo-motrice, la recherche de cryoglobulines et leur typisation peuvent être très rentables. Lorsque identifiées, les cryoglobulinémies, tout en posant au praticien des difficultés d'ordre diagnostique et thérapeutique, représentent un domaine excitant permettant une collaboration étroite entre l'interniste, le virologue, l'oncologue et l'immunologue sans oublier les contributions des experts des différents organes touchés. La collaboration est donc nécessaire et caractérise la médecine actuelle qui cherche à mettre les outils développés par les récentes avancées biotechnologiques à disposition du soignant, en l'occurrence une meilleure compréhension des mécanismes reliant l'infection à VHC avec la cryoglobulinémie mixte permet ainsi d'envisager un traitement différencié selon son stade et ses complications. W