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Verwandte Reaktionen: Huisgen-Cycloaddition
Organic Chemistry Portal: Click Chemistry
Klick-Chemie
Azid-Alkin-Cycloaddition
"Klick-Chemie" wurde als Begriff von K. B. Sharpless 2001 definiert. "Klick-Chemie" umfasst Reaktionen, die hohe Ausbeuten liefern und breit angewandt werden können, die gut abtrennbare Nebenprodukte ergeben, die stereospezifisch ablaufen, einfach durchzuführen sind, und die entweder in leicht entfernbaren oder aber in umweltfreundlichen Lösungsmitteln ablaufen. Einige Reaktionen wurden identifiziert, die diese Voraussetzungen erfüllen: thermodynamisch begünstigte Reaktionen, die selektiv zu einem Produkt führen, wie z.B. nucleophile Ringöffnung von Epoxiden und Aziridinen, Reaktionen mit Carbonylen wie Bildung von Hydrazonen und Heterocyclen (aber nicht Aldol-Reaktionen), Additionen zu Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen wie oxidative Bildung von Epoxiden und Michael-Additionen, sowie Cycloadditions-Reaktionen.
Z.B. zeigt eine genauere Betrachtung einer Azid-Alkin-Cycloaddition, dass bereits einige der Vorraussetzungen erfüllt sind. Alkine und Azide können einfach synthetisiert werden und tolerieren eine Vielzahl an funktionellen Gruppen. Ihre Reaktion führt zudem selektiv zu 1,2,3-Triazolen.
Leider benötigt die klassische Huisgen-Cycloaddition von Alkinen zu Aziden erhöhte Temperaturen und ergibt oftmals Mischungen zweier Regioisomere, falls unsymmetrische Alkine benutzt werden. So fällt die klassische 1,3-dipolare Cycloaddition nicht unter "Klick-Chemie". Doch eine Kupfer-katalysierte Variante, welche einem eigenen, spezifischen Mechanismus folgt, kann sogar in Wasser bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Und wohingegen die klassische, 1,3-dipolare Cycloaddition zu Mischungen von Regioisomeren führt, ergibt die Kupfer-katalysierte Reaktion selektiv 1,4-disubstituierte 1,2,3-Triazole. Eine Ruthenium-katalysierte Reaktion ermöglicht sogar die spezifische Herstellung des 1,5-disubstituierten 1,2,3-Triazoles. Somit erfüllen die katalysierten Reaktionen die Vorraussetzungen für "Klick-Chemie" am besten und haben zu einem grossen Interesse an der Azid-Alkin-Cycloaddition als Prototyp einer Klickreaktion geführt.
Mechanismus der Huisgen-Azid-Alkin-Cycloaddition (1,3-dipolare Cycloaddition)
Für den genauen Mechanismus nehmen Sie bitte Bezug zu Huisgen-Cycloaddition. Diese Reaktion ist stark exotherm. Die hohe Aktivierungsbarriere ist aber verantwortlich, dass die Reaktionsrate auch bei hohen Temperaturen bescheiden ist. Ein weiterer Nachteil ist die Bildung zweier Regioisomeren, da die zwei möglichen HOMO-LUMO-Wechselwirkungen zwischen den Edukten energetisch ähnlich sind. Die thermische Reaktion führt also oft zu 1:1-Mischungen der beiden Regioisomeren: dem 1,4-disubstitutierten und dem 1,5-disubstituierten 1,2,3-Triazol.
Mechanismus der Kupfer-katalysierten Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC)
Als eine der bislang besten Klickreaktionen zeichnet sich die Kupfer-katalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition mit einer 107 bis 108-fachen Beschleunigung gegenüber der unkatalysierten Reaktion aus, erlaubt Umsetzungen über einen grossen Temperatur- und pH-Bereich (4-12) und toleriert eine grosse Bandbreite an funktionellen Gruppen. Reine Endprodukte können durch simple Filtration erhalten werden - Chromatographie und Umkristallisation sind oftmals unnötig.
F. Himo, T. Lovell, R. Hilgraf, V. V. Rostovtsev, L. Noodleman, K. B. Sharpless, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 210-216.
Der aktive Kupfer(I)-Katalysator kann ausgehend von Cu(I)- oder Cu(II)-Salzen generiert werden. Letztere können z.B. durch Natriumascorbat reduziert werden. Zugabe eines Überschusses an Natriumascorbat verhindert zudem die Bildung von oxidativen Homokupplungs-Produkten. Komproportionierung eines Cu(II)-Salzes in Gegenwart von Kupfer-Draht ist eine weitere Möglichkeit, die katalytisch aktive Spezies zu generieren.
DFT-Berechnungen ergaben, dass die Koordination von Kupfer zum Alkin leicht endotherm in MeCN, aber exotherm in Wasser ist, was in Einklang mit der beobachteten Reaktionsbeschleunigung in Wasser steht. Allerdings beschleunigt alleine die Koordination von Kupfer an die Dreifachbindung die Reaktion nicht. Dieser alleinige Prozess wäre sogar schlechter als eine unkatalysierte 1,3-dipolare Cycloaddition.
Stattdessen koordiniert ein σ-gebundenes Kupferacetylid mit π-koordiniertem Kupfer das Azid. Nachfolgend wird ein ungewöhnlicher sechsgliedriger Kupfer-Metallacyclus gebildet. Das zweite Kupferatom verhält sich hierbei wie ein stabilisierender Donorligand. Ringverengung zu einer Triazolyl-Kupfer-Verbindung wird von einer Protolyse gefolgt, welche das Triazol-Produkt ergibt. Hiermit schliesst sich der katalytische Zyklus.
B. T. Worell, J. A. Malik, V. V. Fokin, Science, 2013, 340, 457-460.
Mechanismus der Ruthenium-katalysierten Azid-Alkin-Cycloaddition (RuAAC)
Eine Suche nach weiteren Katalysatoren ergab, dass Pentamethylcyclopentadienylrutheniumchlorid-Komplexe auch in der Lage sind, die Azid-Alkin-Cycloaddition zu katalysieren. Mehr noch: endständige Alkine können regioselektiv zu 1,5-disubsituierten 1,2,3-Triazolen umgesetzt werden, und sogar Reaktionen von internen Alkinen sind möglich, was in Kontrast zur CuAAC steht.
B. C. Boren, S. Narayan, L. K. Rasmussen, L. Zhang, H. Zhao, Z. Lin, G. Jia, V. V. Fokin, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923-8930.
Die Ruthenium-katalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (RuAAC) scheint über eine oxidative Kupplung von Azid zum Alkin zu verlaufen, was zu einem sechsgliedrigen Ruthenazyklus führt, indem die erste Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung zwischen dem elektronegativeren Kohlenstoff des Alkins und dem endständigen, electrophilen Stickstoff gebildet wird. Die nachfolgende, reduktive Eliminierung ergibt das Triazol. DFT-Berechnungen unterstützen diesen mechanistischen Vorschlag und deuten darauf hin, dass die reduktive Eliminierung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist.
Beispiele aktueller Katalysatorsysteme finden Sie auch in der Literatursektion.