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Les banques de données médicales sont remplies d'informations sur les hommes blancs d'âge moyen, le prototype de la normalité. Même les rates femelles sont communément exclues de la recherche fondamentale. Nom-bre de traitements médicamenteux d'usage courant chez les femmes sont fondés par des études menées en totalité chez l'homme. La grossesse, le cycle menstruel, la ménopause sont des facteurs de confusion tendant à faire des femmes un groupe inhomogène pour la recherche clinique. L'analyse de la littérature médicale met en exergue un biais lié au sexe, observé pour certaines procédures diagnostiques et thérapeutiques, par exemple dans le cas des maladies cardiovasculaires, et pour la recherche dans le domaine pharmacologique. Le but de cet article est de faire le point sur le biais d'exclusion menant à une asymétrie de nos connaissances dans le diagnostic et la prise en charge de certaines pathologies propres à la femme, et d'en mesurer les implications.
L'analyse d'essais, publiés au début des années 1990, a montré que les femmes sont largement sous-représentées comme sujets d'étude dans la recherche clinique médicale, et a souligné le manque d'informations disponibles sur les effets de divers traitements médicamenteux chez les femmes. Lorsque le dessein de l'étude autorise l'inclusion des femmes, l'analyse en fonction du genre masculin ou féminin n'est souvent pas faite séparément. Les observations relevées chez l'être humain blanc de sexe masculin, soit le prototype de la normalité, sont ensuite extrapolées à l'ensemble de l'humanité. Pourtant aussi bien le sexe, soit le fait biologique d'être mâle ou femelle, que le genre, grevé du rôle culturel et de la signification attachée à la spécificité de chacun des deux sexes, sont porteurs de déterminants de santé différents. L'éducation, la recherche et la pratique médicales souffrent du manque d'attention porté au genre masculin ou féminin.1,2Dans cet article, nous explorons et faisons le constat de la cécité médicale historique à l'endroit des femmes, et nous esquissons les approches pratiques et recommandations en cours destinées à corriger ce fait.
La recherche biomédicale a été primitivement centrée sur l'expression de maladies aiguës ou chroniques propres aux deux sexes, mais avec l'individu de sexe masculin comme unique sujet d'expérience, l'étude des problèmes de santé chez des femmes étant limitée aux seuls désordres liés à leur sexe (par exemple, cancer du sein). Le biais d'inclusion lié au sexe dans la recherche biomédicale a été documenté en 1985, lors de la parution du rapport de l'US Public Health Service Task Force sur la santé des femmes. Une vraie réflexion sur les lacunes dans les connaissances que cette politique d'exclusion, sûrement involontaire, pouvait engendrer, n'a été générée qu'en 1990 par le National Institute of Health qui établit un Office of Research for Women's Health. Une étude menée sur dix ans, sur les principales causes de décès et de morbidité chez 163 000 femmes postménopausées, initiée par le Women's Health Initiative, en 1993, en a découlé.
Certaines réserves à l'inclusion systématique des femmes dans la recherche semblent justifiées, comme la protection du ftus dans le cas d'une grossesse éventuelle, et la garantie de ne pas endommager les systèmes de reproduction avec des drogues dont les effets sont méconnus. Cette exclusion comporte aussi la peur des procédures éventuelles, dans le cas d'une atteinte ftale, et elle est ainsi étendue à toutes les femmes en âge de procréer, qui sont «potentiellement toutes enceintes»,3 et considérées comme «incapables» d'assumer et assurer une contraception efficace !
Il n'empêche que des femmes de tous les âges ont été exclues de nombreux travaux, y compris les sous-groupes de population âgée de plus de 65 ans ne posant pas ce problème éthique lié à une grossesse potentielle.4 Par ailleurs, les femmes consomment de l'aspirine et d'autres médications qui n'ont pas été rigoureusement testées chez elles.
D'autres motifs sont moins défendables, et sont entachés de la complexité de domaines culturels ou politiques. Par exemple, le corps de la femme n'est pas supposé être représentatif de l'espèce humaine comme l'est le corps de l'homme.5 Les illustrations des textes anatomiques et physiologiques le prouvent, en ne faisant apparaître le corps de la femme que pour figurer le système reproducteur, insinuant implicitement l'idée que la seule différence digne d'intérêt scientifique entre les deux sexes est la variante observée au niveau des systèmes de reproduction...
Le besoin d'un recrutement facile, rapide, d'une population observante et surtout homogène pour ne pas réduire le pouvoir statistique d'une analyse, fait que les femmes sont ainsi considérées d'emblée comme de mauvais sujets d'études. En effet, on doit tenir compte de nombreuses variables qui leur sont propres, et que l'on préfère éliminer. Elles constituent un groupe inhomogène, fastidieux à étudier, avec de nombreux facteurs confondants, dont les variations cycliques ou transitoires des hormones féminines. Ainsi, les cohortes faciles d'accès comme les vétérans ou recrues d'armée sont essentiellement des hommes.
Par ailleurs, il n'y a guère que les femmes qui écrivent sur les femmes, et malheureusement, peu de femmes écrivent, ou dirigent la politique éditoriale des revues médicales.6 On observe aussi que les femmes menant une carrière académique publient moins que leurs collègues masculins. On n'a pas estimé la part du support institutionnel à ce déséquilibre, ni celles des obligations familiales, voire du harcèlement. Dans le tableau 1 figurent les particularités de la recherche publiée dans Lancet, New England Journal of Medicine et JAMA entre 1971 et 1991.7On constate que, dans cet intervalle, il n'y a pas d'augmentation significative des femmes premiers auteurs, et pas de diminution marquée du nombre d'études ne contenant que des hommes. En 1991, moins de 1% des études a trait à des questions spécifiques au genre masculin, alors que 7% ont inclus exclusivement des individus de sexe masculin. On note aussi la carence d'objectifs d'étude portant spécifiquement sur la santé de la femme. Actuellement, on ne recense pas d'analyse sur les données récentes (tableau 2).
Nombre de traitements pharmacologiques couramment prescrits chez les femmes sont fondés sur des études menées entièrement chez l'homme, alors que les données manquent pour supposer une réponse identique chez la femme, et extrapoler l'effet aux deux groupes.
Le cycle menstruel peut donner des réponses thérapeutiques différentes, faire varier l'effet des antidépresseurs par exemple, exacerber certaines pathologies comme la dépression en période prémenstruelle. Il peut influencer la réponse physiologique de nombreux systèmes. Nous avons montré, par exemple, qu'un régime riche en sel entraîne des réponses significativement différentes dans les deux phases du cycle menstruel normal, au plan de l'hémodynamique rénale, chez des jeunes femmes normotendues ne prenant pas de contraceptifs oraux. Dans la phase lutéale, la charge en sodium induit une vasodilatation rénale avec augmentation du flux sanguin rénal et diminution de la fraction de filtration, alors que ces paramètres ne sont pas influencés par les variations d'ingestion sodée dans la phase folliculaire ou première phase du cycle menstruel.8 Ceci souligne l'influence des hormones féminines, augmentées dans la phase lutéale, sur l'hémodynamique rénale. Il y a fort à parier que bien d'autres systèmes physiologiques sont marqués par ces fluctuations périodiques. Nous avons également montré que la pression artérielle est résistante au sodium dans les deux phases du cycle. Ces données sont à prendre en compte lors d'études sur l'hypertension artérielle chez la femme. De même, l'influence des contraceptifs oraux et celle du traitement de substitution hormonale sur certains paramètres de laboratoire sont mal connues et méritent des travaux supplémentaires.
Il y a très peu d'études qui analysent des différences de réponse thérapeutique avant et après la ménopause. Nous avons observé, dans un rapport préliminaire, que les femmes péri-ménopausées deviennent sensibles au sodium, c'est-à-dire qu'une charge chronique en sel augmente significativement leur pression artérielle, et qu'elles perdent la capacité d'induire une vasodilatation rénale, par rapport à des femmes ayant un cycle régulier (données personnelles).
Comme les études majeures et influentes dans le domaine des maladies cardiovasculaires ont porté et portent trop souvent encore sur le sujet de sexe masculin, cela renforce le mythe erroné que ces affections sont seulement masculines. Elles sont en effet la première cause de mortalité chez les femmes dans les pays industrialisés et ceci entraîne une asymétrie de nos connaissances dans un domaine crucial, et une absence de recommandations et de normes propres à la femme. Il subsiste des inconnues sur l'optimalisation et la sécurité d'emploi de certains médicaments. Par exemple, la clairance du propranolol est plus élevée chez les femmes, donnant des concentrations plasmatiques plus basses, mais comme elles sont aussi plus sensibles à cette médication, il peut être dangereux d'augmenter les doses. Le risque de torsades de pointes avec la terfénadine est plus grand chez la femme, ce qui n'est pas expliqué. Le test au thallium, validé initialement chez l'homme, a donné des faux positifs chez la femme, par atténuation du signal dans la région mammaire ; ainsi, on a cru à tort que cet examen n'était pas fiable chez la femme. Ceci peut éclairer sur le peu de coronarographies (dans l'étude SAVE Survival And Ventricular Enlargement : 15,4% versus 27,3% chez l'homme, p 9 Actuellement, il ne semble plus y avoir de biais pour le cathétérisme cardiaque.10 D'une façon générale, les femmes sont plus âgées, plus sévèrement atteintes au moment où elles bénéficient d'une angioplastie ou d'un pontage aorto-coronarien ; elles reçoivent moins de transplantations cardiaques. Elles souffrent plus souvent d'hypertension, de diabète et ont un plus mauvais pronostic. Elles sont prises en charge plus tard, perçoivent différemment leurs symptômes qui sont moins spécifiques et les banalisent plus facilement.11
Le National Institute of Health a réagi, en veillant à l'inclusion systématique des femmes et autres groupes minoritaires dans chaque projet de recherche clinique, de manière à obtenir une analyse valide de l'intervention ou des variables étudiées également pour les sous-groupes habituellement écartés. Les objectifs prioritaires qui nous semblent se dégager, pour pallier ce déséquilibre, sont de majorer et de développer la recherche portant sur les conditions pathologiques propres à la femme, avec des axes de recherche sous-tendus par une vraie politique qui assure une représentation adéquate des femmes dans la recherche clinique biomédicale. Cela passe aussi par le soutien des femmes qui désirent diriger leur carrière dans la recherche scientifique, dans les domaines de la reproduction, de la santé, du travail. En donnant aux femmes un rôle visible dans la supervision des projets de recherche, les études aboutissant à des recommandations portant sur des problèmes de santé qui leur sont propres seront plus à même de répondre à des questions actuellement mal éclaircies...