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Cette vignette clinique rappelle que les mastocytoses peuvent être la cause de syncopes et qu'un simple examen clinique de la peau en permet le diagnostic dans un contexte d'urgence. La pathogénie des mastocytoses est aujourd'hui mieux connue, depuis l'identification, dans certains cas, de la mutation avec gain de fonction du récepteur membranaire mastocytaire, nommé ckit, qui lie le facteur de croissance mastocytaire (Stem cell factor). Ces progrès ne permettent pourtant pas une définition pronostique précise dans chaque cas, dont le bilan d'extension à visée pronostique reste d'interprétation difficile. Les traitements restent sympto-matiques.
Lors d'un effort physique, ce patient âgé de 50 ans présente, en 1992, une sensation de rougeur diffuse (flush), des palpitations et perd connaissance. Il est hospitalisé en milieu cardiologique et bénéficie d'un bilan comprenant coronarographie, échographie, dosage urinaire du 5 HIAA, qui est normal. L'examen clinique révèle aussi des lésions urticariennes au niveau des membres.....et des macules pigmentées sur le tronc. Une mastocytose est alors suspectée.
L'anamnèse indique en fait, qu'une année auparavant, suite à l'apparition de plaques de type urticarien apparaissant à l'effort laissant en place une discrète hyperpigmentation, sans autres symptômes associés, une biopsie cutanée avait permis de porter le diagnostic de mastocytose cutanée. Un traitement par antihistaminiques oraux était alors instauré en association à une PUVAthérapie et un régime alimentaire. Devant la répétition des malaises à l'effort et de flush malgré la réduction de son activité physique, une hospitalisation est motivée en dermatologie à la recherche d'une atteinte systémique de la mastocytose.
On découvrait alors une hépatosplénomégalie modérée sans atteinte parenchymateuse. La scintigraphie osseuse et le frottis sanguin périphérique étaient normaux. La ponction médullaire colorée au bleu de Toluidine montrait une importante basophilie tissulaire. La biopsie osseuse montrait des mastocytes, une fibrose focale et la présence d'éosinophiles. Enfin le dosage urinaire de l'histamine était normal.
L'ensemble des ces éléments permettait alors de suspecter une atteinte systémique de la mastocytose, dans une forme dite indolente. La situation restait stable sous un traitement antihistaminique anti-H1 et H2 jusqu'en 1999, où le patient ressent à nouveau des flushs ainsi que l'apparition de lésions urticariennes sur les zones de frottement. Hospitalisé à nouveau pour un bilan d'extension, il se révèle superposable à celui de 1992, excepté pour l'histaminurie anormalement élevée cette fois-ci.
Cette histoire est donc celle d'une forme maculeuse de mastocytose au niveau cutané et bénigne (indolente) au niveau systémique (tableau 1). Le traitement proposé est une association d'anti-H1 et H2 et d'un stabilisateur de membrane de type cromoglycate.
Le patient a posé trois problèmes au cours de l'évolution : celui du diagnostic étiologique de malaises, celui de la classification pronostique de sa mastocytose, celui enfin du traitement.
Le premier problème nous rappelle que l'examen des téguments fait partie de l'examen clinique en médecine interne ; l'association de plaques urticariennes et de macules pigmentées est caractéristique de mastocytose, et permet d'identifier la cause du malaise.
Les deux autres impliquent une connaissance plus spécialisée de cette maladie, dont les mécanismes sont mieux connus, mais dont la prise en charge reste difficile.1,2
Du point de vue structurel, les mastocytes mesurent 8 à 15 microns de diamètre, leur cytoplasme contient des granules dans lesquelles les substances suivantes ont été identifiées : histamine, prostaglandines D2, héparine, enzymes (protéases, hydrolases, tryptase), facteurs chimiotactiques (neutrophiles, éosinophiles).
Les mastocytes dérivent d'une cellule souche médullaire pluripotente CD34 positive. Celle-ci se différencie sous l'action d'un facteur de croissance : le SCF (Stem cell factor) sécrété dans la moelle par les fibroblastes. Les corticoïdes inhibent sa synthèse. Le SCF se lie à un récepteur membranaire mastocytaire nommé ckit, codé par un proto-oncogène du même nom. Ckit est également exprimé sur certaines cellules germinales, hématopoïétiques et sur les mélanocytes, ce qui pourrait expliquer la pigmentation des lésions cutanées des mastocytoses.1,2
Les mastocytoses sont composées de mastocytes morphologiquement et fonctionnellement normaux. Deux mécanismes sont actuellement identifiés dans la genèse des mastocytoses : d'une part, une augmentation du SCF qui conduit à une hyperplasie mastocytaire, d'autre part une mutation du gène codant pour un récepteur ckit qui s'auto-active indépendamment du SCF entraînant ainsi une prolifération mastocytaire semblable à un processus tumoral. Dans l'état actuel des connaissances, on ne peut pas affirmer que les formes avec mutation «gain de fonction» du ckit ont un plus mauvais pronostic que les formes sans mutation, ce qui rend inutile, en pratique, la recherche de cette mutation dans un but pronostique.3-6
La maladie touche les deux sexes de façon semblable, les cas familiaux sont rares et l'incidence est d'environ de 1/4000. Soi-xante-cinq pour cent des cas se déclarent avant 15 ans, dont la majorité avant l'âge de 2 ans. Le deuxième pic se situe entre 30 et 40 ans. Ces chiffres sont tempérés par le fait qu'il existe des formes non symptomatiques au niveau cutané ou systémique non diagnostiquées.
Les mastocytoses sont classées en deux groupes :
I Les formes cutanées, représentant plus de 90% des cas, sont caractérisées par un important polymorphisme (urticaire pigmentaire, mastocytome solitaire, forme cutanée diffuse, forme télangiectasique, forme bulleuse), mais sont facilement reconnues par le spécialiste.
I Les formes systémiques sont le plus souvent associées à une atteinte cutanée. Elles correspondent à l'infiltration mastocytaire des organes profonds. Les flushs avec palpitations, paresthésies, des douleurs rétrosternales, dyspnée, plus rarement bronchospasme même chez les asthmati-ques, suggèrent une forme systémique. Bien que tous les organes puissent être infiltrés, l'os, (douleurs, fractures pathologiques, ostéoporose ou/et ostéocondensation), le tube digestif (douleurs abdominales, nausées, diarhées), le foie (hépatomégalie), et les organes hématopoïétiques (splénomégalie, adénopathies, infiltration médullaire, anémie, hyperéosinophilie) sont le plus souvent atteints. Des formes rares de syndrome myélodysplasique, de lymphomes non hodgkiniens, voire de leucémies à mastocytes sont décrites.1
Ainsi, devant un patient suspect de mastocytose systémique, il convient de réunir les critères permettant de le situer dans la classification actuelle qui a été établie pour les formes systémiques, mais l'atteinte cutanée coexiste le plus souvent.1(tableau 1)
Pour le bilan systémique de base, outre le frottis sanguin, les tests hépatiques, le fer, les folates, le cholestérol et les triglycérides, on propose un dosage urinaire de l'histamine sur 24 heures. Ce dosage reflète la masse mastocytaire. Les infections du tractus urinaire peuvent faussement positiver le test. Le dosage urinaire des métabolites de la prostaglandine D2 est un bon test, mais d'accès difficile.6 La biopsie médullaire systématique est controversée ; néanmoins chez les patients présentant une anomalie de l'hémogramme, cet examen pourrait permettre d'identifier une pathologie hématologique sous-jacente et fournir un indice pronostique. De même que la scintigraphie osseuse, la minéralométrie, le CT seront à discuter au cas par cas. La fréquence de répétition de ce bilan dépend du contexte.7
Le traitement a pour but de bloquer la dégranulation des mastocytes, ou l'effet des substances relâchées par les granules. Les symptômes et les signes cliniques sont essentiellement liés à la dégranulation des mastocytes, le tableau 2 indique les principales causes déclenchantes qu'il faudra éviter.1
En l'état actuel des connaissances, les traitements n'ont pas d'incidence sur la progression de la maladie. Les médicaments proposés sont les suivants :
I Les antihistaminiques anti-H1 et H2 aux doses habituelles chez l'adulte et anti-H1 seul chez l'enfant ; l'administration prolongée est souvent nécessaire.
I Le cromoglycate disodique, stabilisateur de la membrane mastocytaire, diminue les diarrhées et douleurs abdominales ainsi que les symptômes liés au système nerveux central. En raison de sa faible absorption, on préconise des doses quotidiennes pouvant aller jusqu'à 1200 mg/jour.
I Les corticoïdes par voie orale sont indiqués dans les formes cutanées bulleuses ou les formes systémiques avec ascite et/ou malabsorption. La voie topique, sous occlusion et limitée dans le temps, utilise des corticoïdes puissants classes I à II ; elle est réservée aux formes cutanées rebelles de l'adulte et ne permet qu'une amélioration passagère.
La PUVAthérapie (orale ou en bains) donne de bons résultats immédiats au niveau cutané ; néanmoins, les récidives finissent par en limiter l'utilisation ; son effet au niveau systémique n'est pas établi.
L'interféron alpha a pour principale indication la forme systémique avec atteinte hématologique ; la posologie n'est pas définie.
Paradoxalement, l'aspirine, qui est un facteur de dégranulation, peut en inhibant la production de prostaglandine D2 améliorer des symptômes digestifs et cutanés rebelles. L'administration devra en être prudente, progressive pour atteindre des doses élevées, sous couvert d'antihistaminiques.