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La polykystose rénale autosomique dominante (autosomal dominant polycystic kidney disease, le plus souvent abrégée par l’acronyme ADPKD qui sera utilisé ici) est la plus fréquente des néphropathies héréditaires : elle a une prévalence estimée entre 1 / 800 et 1 / 2500 et représente 7 % des patients dialysés en Suisse.
Trois gènes sont impliqués dans cette maladie : PKD1 (avec des mutations de ce gène retrouvées dans ~85 % des cas), PKD2 (~15 % des cas) et un gène récemment identifié, GANAB, ne représentant que quelques cas pour l’instant et qui est souvent associé à une atteinte hépatique. La maladie associée à des mutations de PKD1 est caractérisée par une apparition plus précoce des kystes et des symptômes et une péjoration de l’insuffisance rénale plus rapide qu’en cas d’atteinte du gène PKD2.
Les gènes PKD1 et PKD2 codent pour des protéines nommées polycystine-1 et polycystine-2, respectivement. Ces protéines transmembranaires sont exprimées de manière quasi ubiquitaire dans le cil primaire, une organelle unique qui permet à chaque cellule d’obtenir des informations sur son environnement externe et d’adapter son comportement en conséquence. Dans les reins, les cils primaires sont localisés du côté luminal des cellules épithéliales des tubules rénaux où ils contribuent à détecter le flux urinaire et indiquer à la cellule dans quel plan et quand se diviser. Le complexe associant les polycystines-1 et -2 module plusieurs voies de signalisation intracellulaire qui contrôlent la prolifération et la différenciation cellulaires. En cas de dysfonctionnement de ce complexe, la division cellulaire ne se fait pas dans l’axe du tubule rénal, menant à la formation de kystes. L’augmentation progressive de la taille des kystes induit une compression du parenchyme adjacent et génère une réaction inflammatoire et une fibrose, menant à l’insuffisance rénale progressive. Parallèlement, l’expansion des kystes augmente la pression intrarénale, activant le système rénine-angiotensine-aldostérone, ce qui conduit à une hypertension artérielle précoce. Le tolvaptan, un inhibiteur des récepteurs à la vasopressine V2R exclusivement exprimés dans les reins et récemment disponible en Suisse, permet de ralentir la progression des kystes rénaux et de l’insuffisance rénale.1
Les polycystines, de par leur localisation ubiquitaire, sont impliquées dans la régulation de mécanismes cellulaires dans d’autres tissus et organes, engendrant des atteintes extrarénales, mises en évidence chez les patients atteints d’ADPKD (figure 1). Celles-ci ont une grande variabilité dans leur fréquence et leur gravité et sont souvent moins connues. Des kystes peuvent se former dans le parenchyme hépatique, ainsi que dans le pancréas, les vésicules séminales et au sein de la membrane arachnoïde et des méninges. Les atteintes non kystiques, qui touchent le tissu conjonctif, se manifestent dans les vaisseaux sanguins (principalement les artères cérébrales avec la formation d’anévrismes cérébraux), le cœur (hypertension artérielle, hypertrophie ventriculaire, pathologie valvulaire, épanchement péricardique) et l’abdomen (hernies de la paroi, diverticulose). Des atteintes pulmonaires et osseuses sont également décrites. Les atteintes extrarénales de la maladie sont souvent asymptomatiques, mais mènent à une augmentation de la morbidité. Cet article est focalisé sur la prise en charge de celles-ci en fonction des recommandations actuelles.
Ils représentent la manifestation extrarénale la plus fréquente chez les patients porteurs de mutations sur les gènes PKD1, PKD2 et GANAB. Celle-ci doit toutefois être différenciée de la polykystose hépatique isolée, sans atteinte rénale ou systémique et qui est liée à des mutations des gènes PRKCSH ou SEC63.
Dans l’ADPKD, des études ont montré une corrélation entre la sévérité de l’atteinte hépatique et celle des reins en particulier chez les femmes. La prévalence des kystes hépatiques dans l’ADPKD augmente de manière importante avec l’âge, étant de 58 % chez les 15‑24 ans, 85 % chez les 24‑36 ans et 94 % chez les 35‑46 ans (dépistage par IRM).2 Les atteintes hépatiques touchent généralement la femme à un plus jeune âge que l’homme et la sévérité de l’atteinte est accentuée par les grossesses, ainsi que par la substitution hormonale en postménopause. L’effet des estrogènes et de la FSH (hormone folliculo-stimulante) semble médier l’apparition et la croissance des kystes.
Une étude récente a permis d’associer le gène GANAB avec la polykystose rénale et / ou hépatique, notamment dans des familles chez lesquelles des mutations des gènes PKD1 et PKD2 n’avaient pas été retrouvées.3 GANAB code pour la sous-unité alpha de la glucosidase II et, en cas de mutation, cause une absence de maturation des polycystines-1 et une perte de la présence des polycystines-2 sur les cils primaires des cellules. Le mécanisme précis de la régulation du complexe polycystine 1 / 2 par GANAB n’est pas connu.
Les symptômes des kystes hépatiques sont liés à l’effet de masse avec compression du parenchyme hépatique et des structures adjacentes, pouvant mener à des douleurs chroniques très invalidantes et nécessitant des opioïdes, à une dyspnée, à un sentiment de satiété précoce, à un reflux gastro-œsophagien ou à des douleurs lombaires. L’effet de masse peut également mener à une compression de la veine cave, de la veine porte ou des canaux biliaires. Le volume hépatique peut devenir, dans certains cas, très important et menacer l’alimentation de ces patients. Une dénutrition s’ensuit et prétérite la survie de ces patients souvent déjà fragilisés par l’insuffisance rénale.
Les complications aiguës des kystes hépatiques sont l’infection et l’hémorragie et sont marquées par des douleurs abdominales d’apparition brutale dans les deux cas. Les infections de kystes hépatiques associent douleurs abdominales, état fébrile, syndrome inflammatoire et cholestase. Des études récentes ont montré que cette complication est associée à une augmentation du CA-19‑9 qui peut dès lors être utilisé comme marqueur, même si sa validité n’a pas été établie par des études prospectives.4 La localisation du kyste infecté est difficile, même à l’imagerie, et la meilleure technique pour y parvenir semble être le PET-scan, mais qui est rarement nécessaire. Les germes les plus fréquemment retrouvés sont les entérobactéries et l’Haemophilus. En cas d’infections de kystes, un traitement conservateur peut être entrepris pour les kystes de taille inférieure à 5 cm. Aucune directive basée sur des preuves n’a jusqu’à présent établi la durée d’antibiothérapie nécessaire pour une infection de kyste hépatique. Les experts recommandent de poursuivre le traitement antibiotique jusqu’à normalisation de la CRP, mais en général au moins deux semaines. Les kystes infectés de taille supérieure à 5 cm doivent être évalués en vue d’un drainage percutané.
La douleur abdominale aiguë chez le patient polykystique peut également être due à un saignement intrakystique, celui-ci pouvant être différencié d’une infection par un PET-CT qui n’est toutefois que rarement indiqué. En effet, un bon facteur prédictif d’une hémorragie intrakystique plutôt qu’une infection est une CRP < 70 mg / l.5 En l’absence d’état inflammatoire majeur, seul un traitement symptomatique par analgésique de type paracétamol est indiqué.
La prise en charge globale des kystes hépatiques doit se faire à plusieurs niveaux. Les kystes hépatiques sont très sensibles aux hormones sexuelles féminines (œstrogènes et FSH en particulier), avec des récepteurs à ces hormones qui y sont fortement exprimés.6 Ainsi, les femmes sont particulièrement représentées dans les cas de complications majeures, liées au volume hépatique. De plus, une étude menée sur des femmes ménopausées sous substitution hormonale a montré une progression de l’atteinte hépatique. Il est ainsi recommandé de limiter l’exposition aux œstrogènes chez les patientes avec atteinte hépatique progressant rapidement.
En cas d’atteinte hépatique sévère, avec symptômes douloureux ou dénutrition, plusieurs options sont à disposition et doivent être évaluées par une équipe pluridisciplinaire. Elles incluent l’aspiration percutanée d’un gros kyste prédominant avec injection d’un produit sclérosant, la fenestration kystique par voie laparoscopique et, dans les cas les plus graves, une hépatectomie partielle, voire une transplantation hépatique. Ces options chirurgicales sont toutefois grevées de risques non négligeables. Alternativement, plusieurs études en cours visent à tester des substances qui peuvent retarder la progression du volume hépatique. Ces études concernent principalement des analogues stables de la somatostatine (octréotide, lanréotide). L’utilisation de ces analogues permet une diminution des volumes hépatique et rénal chez les patients souffrant de polykystose hépatique isolée ou dans le cadre d’une ADPKD, ainsi qu’une amélioration de leur qualité de vie.7,8 Le traitement est corrélé à une diminution du taux de phosphatase alcaline plasmatique, mais l’effet sur la fonction rénale à long terme n’est pas connu. Utilisés en monothérapie, les analogues de la somatostatine sont bien tolérés, mis à part des crampes abdominales et des diarrhées à l’initiation du traitement. La place de ces traitements dans la prise en charge globale de ces patients reste encore discutée et notamment la question du meilleur moment pour débuter ce traitement (initiation précoce ou seulement en cas de symptômes) reste ouverte. La mise en place d’un traitement précoce pourrait permettre de ralentir la progression de la maladie et de diminuer la morbidité de l’atteinte hépatique, voire rénale.
Des kystes peuvent apparaître dans la membrane arachnoïdienne dans 8 % des cas (contre 0,08 % dans la population générale).9 Ceux-ci ne requièrent pas de traitement particulier et sont asymptomatiques. Des kystes méningés spinaux sont observés chez 1,7 % des patients.10 Ils peuvent rarement se présenter par une hypertension intracrânienne, se manifestant par des céphalées orthostatiques, une diplopie, une perte auditive ou une ataxie. Vu leur croissance extrêmement lente, les kystes intracérébraux ne nécessitent pas de screening particulier. Seuls les kystes symptomatiques feront l’objet d’une prise en charge adéquate.
Les kystes pancréatiques sont en général décrits au cours d’un ultrason abdominal et sont retrouvés chez 9 % des patients ADPKD à l’âge de 30 ans.11 Ils sont dans la grande majorité des cas asymptomatiques et peuvent très rarement mener à des pancréatites récurrentes.
Les kystes des vésicules séminales sont retrouvés avec une prévalence estimée entre 40 et 60 % chez des hommes ADPKD, contre 2 % dans la population générale. Une étude a montré la présence d’anomalies du sperme (hypospermie, oligospermie, asthénozoospermie, tératozoospermie) chez 90 % des patients ADPKD testés, mais ces atteintes étaient indépendantes de la présence de kystes séminaux et ne semblent pas affecter la fertilité des hommes touchés par l’ADPKD.12,13 A noter que la prévalence des kystes ovariens chez les femmes atteintes d’ADPKD n’est pas différente de celle des femmes de la population générale.14
De nombreuses études ont démontré une association entre les mutations liées aux gènes PKD1 et PKD2 et l’altération de la paroi des artères. Les polycystines 1 et 2 sont également présentes dans les cellules musculaires lisses, ainsi qu’à la surface des cellules endothéliales de tous les vaisseaux majeurs. Les atteintes vasculaires associées à la polykystose comprennent les anévrismes intracrâniens, les dolichoectasies, les dissections aortiques intrathoraciques et cervico-céphaliques et les anévrismes des artères coronaires.
Les anévrismes intracrâniens sont retrouvés chez 8 % des patients ADPKD lors d’un screening systématique, contre 3‑4 % dans la population générale. La majorité des anévrismes retrouvés sont de petite taille (< 6 mm). La seule caractéristique clinique ayant pu être clairement associée au risque d’anévrisme est l’anamnèse familiale positive ou un antécédent d’hémorragie sous-arachnoïdienne dans la famille. Ces deux éléments doublent la probabilité de trouver un anévrisme chez un membre atteint de cette famille. La majorité des anévrismes restent asymptomatiques. Ils peuvent néanmoins se manifester par une compression des structures adjacentes, un AVC, ou un saignement sous-arachnoïdien. L’âge moyen de l’apparition de rupture d’anévrisme chez le patient ADPKD à risque est de 41 ans, soit 10 ans plus tôt que dans la population générale. Les hommes sont autant touchés que les femmes.15 Les symptômes liés à l’hémorragie sous-arachnoïdienne sont les mêmes que dans la population générale et sont précédés d’une céphalée sentinelle dans 38 % des cas.16 Le taux de mortalité en cas de rupture est élevé à près de 35 %.15
Au vu de l’engagement du pronostic vital immédiat en cas de rupture d’anévrisme, un dépistage systématique chez les patients polykystiques a été proposé et évalué (figure 2). Toutefois, comme la plupart des anévrismes identifiés sont de petite taille et ne présentent qu’un risque limité de rupture, les recommandations actuelles ne proposent pas de dépistage systématique. Seuls les patients : 1) présentant une anamnèse familiale positive ou chez qui une anamnèse familiale n’est pas obtenable (mutation de novo ou enfant adopté, par exemple) ; 2) qui ont des antécédents de rupture d’anévrisme ; 3) qui effectuent un travail à haut risque (pilote de ligne) ; 4) en préparation à une chirurgie majeure ; 5) ou qui manifestent une anxiété importante malgré des informations claires et complètes, devraient bénéficier d’un dépistage. Il est conseillé que celui-ci se fasse à l’aide d’une IRM cérébrale, sans injection de produit de contraste (Time-of-Flight MRI), permettant le dépistage d’anévrisme indépendamment de l’atteinte de la fonction rénale. Lorsqu’un anévrisme est identifié, sa prise en charge dépend de sa taille, de sa localisation, de sa morphologie et de la présence d’antécédent de saignement antérieur (autre anévrisme). Au vu du faible risque d’agrandissement ou de rupture d’un anévrisme lorsque sa taille initiale est inférieure à 7 mm, une surveillance active est généralement proposée.17 Les facteurs de risque cardiovasculaires (hypertension, tabac, cholestérol) doivent être strictement contrôlés. Dans le cas d’un anévrisme de taille > 7 mm, la prise en charge neurochirurgicale ou neuroradiologique doit être discutée avec le spécialiste. Quand aucun anévrisme n’est mis en évidence au cours du dépistage initial, le risque d’en développer un sur les dix années suivantes est de 3 %.18 Un nouvel examen radiologique est proposé à distance de 5 à 10 ans, dans le cas d’une anamnèse familiale positive d’anévrisme ou en cas de polykystose de novo.
Les dolichoectasies consistent en une élongation et une dilatation d’un segment artériel particulier. Elles sont retrouvées chez 2 % des patients avec ADPKD, contre 0,06 % dans la population générale.19 Elles peuvent être à l’origine d’accidents vasculaires cérébraux.
D’autres anévrismes ont été décrits sur l’aorte thoracique et abdominale, sur l’artère splénique et sur les artères coronaires. Une étude a montré une prévalence plus importante des anévrismes de l’aorte abdominale chez les patients polykystiques que dans la population générale, mais l’étude n’était pas contrôlée pour la tension artérielle. Il n’y a pas de screening spécifique recommandé actuellement pour les atteintes anévrismales en dehors des anévrismes cérébraux. Le screening des anévrismes de l’aorte abdominale est le même que celui recommandé dans la population générale.
Les atteintes cardiaques comprennent l’hypertension artérielle, l’hypertrophie ventriculaire gauche, l’épanchement péricardique et les pathologies valvulaires. A relever que la mortalité des patients ADPKD est entre 1,6 à 3,2 fois supérieure à celle de la population générale, avec une origine cardiovasculaire dans la majorité des cas.20
Elle est très fréquente chez les patients polykystiques et apparaît chez la majorité des patients très précocement. Elle est présente chez les enfants dans 20 % des cas et peut même précéder l’apparition des kystes. Une étude récente, basée sur des IRM effectuées à intervalles réguliers, a montré une corrélation entre la taille des reins, la taille des kystes et le degré d’hypertension artérielle. L’hypertension doit être traitée en priorité par un IECA ou un bloqueur des récepteurs à l’angiotensine.21,22
Les premières études ont montré une prévalence d’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) de 37 % chez les femmes et de 46 % chez les hommes avec ADPKD. Les patients avec HVG étaient plus âgés, en surpoids et avec un degré d’insuffisance rénale plus important ; peu étaient traités par des IECA.23 Toutefois, une étude plus récente, effectuée chez des patients plus jeunes et sous traitement d’IECA déjà au début de l’étude, a montré une prévalence très faible d’HVG (0,93‑3,9 %).24 Ceci suggère que le traitement de l’hypertension par un IECA est essentiel pour prévenir l’HVG.
Les recommandations actuelles sont d’effectuer un screening de l’hypertension artérielle chez les jeunes patients (y compris les enfants) atteints d’ADPKD, que ce soit par mesure de la tension artérielle au cabinet, voire d’un enregistrement du profil tensionnel sur 24 h à domicile, afin de dépister les hypertensions masquées. Si une hypertension est mise en évidence, le bilan sera complété en premier lieu par un ECG. Si celui-ci s’avère positif ou que le patient présente des signes d’insuffisance cardiaque, une échocardiographie devra être effectuée.
Une prévalence de 15 % de prolapsus mitraux, 30 % d’insuffisance mitrale, 10 à 20 % d’insuffisance aortique et 5 % de prolapsus tricuspidiens a été mesurée chez les patients atteints de polykystose, des prévalences nettement augmentées en comparaison avec les autres membres de la famille non atteints par la polykystose.25 La présence concomitante d’une hypertension artérielle et d’une hypertrophie ventriculaire gauche chez la plupart de ces patients fait toutefois douter de la causalité directe des polycystines dans ces atteintes. Néanmoins, la présence de prolapsus mitraux chez les jeunes enfants sans hypertension artérielle suggère un lien probable entre la dysfonction des polycystines et les pathologies valvulaires. Aucun screening systématique n’est proposé d’emblée pour ces pathologies valvulaires. Tout souffle cardiaque chez un patient ADPKD, qu’il soit nouveau ou non, devrait inciter à rechercher une pathologie valvulaire sous-jacente par échocardiographie.
Des études ont montré la présence plus fréquente d’épanchements péricardiques chez les patients atteints d’ADPKD par rapport aux patients insuffisants rénaux chroniques d’autres origines (35 % vs 9 %).26 Cette observation pourrait être liée à une augmentation de la compliance de la paroi péricardique.
Dans une série d’autopsies de patients ADPKD, une prévalence de diverticulose de 40 % a été relevée, similaire à celle de la population générale.27 De même, une étude a comparé la prévalence de la diverticulose chez des patients insuffisants rénaux d’origine ADPKD versus non ADPKD et n’a pas montré de différence significative.28 Toutefois, une étude rétrospective sur 12 ans a montré 20 % de diverticulites chez les patients ADPKD contrairement à 3 % chez les patients non ADPKD. En cas de diverticulite, la sévérité de l’atteinte semble également être plus importante, avec 50 % de recours à la chirurgie chez les patients atteints d’ADPKD, mais aucune sanction chirurgicale chez les contrôles.29
Actuellement, aucun screening particulier n’est recommandé pour la recherche de diverticulose chez les patients ADPKD. Il faut toutefois intégrer la diverticulite dans le diagnostic différentiel des états fébriles d’origine abdominale chez le patient ADPKD.
Les patients souffrant d’ADPKD ont une prévalence de hernie abdominale nettement augmentée. Une étude effectuée chez 85 patients avec ADPKD et insuffisance rénale terminale montre une prévalence de 45 % de hernie abdominale contre 8 % chez les insuffisants rénaux terminaux d’autres origines.30 Cette augmentation de la prévalence pourrait être liée au volume des reins et du foie dans la cavité abdominale qui mène à une distension de la paroi abdominale. Mais une atteinte directe de la structure de la paroi n’est pas exclue.
La haute prévalence des hernies abdominales a deux conséquences importantes : premièrement, un taux plus élevé de complications herniaires telles que la douleur et l’incarcération, menant à une augmentation de la morbidité. Deuxièmement, la présence de hernies influence la modalité de dialyse. En effet, une étude effectuée chez les patients en dialyse péritonéale montre que 60 % des complications de cette modalité de dialyse sont liées à des hernies.31 La dialyse péritonéale n’est toutefois pas contre-indiquée chez les patients ADPKD, mais doit être évaluée au cas par cas.
Le praticien devra être particulièrement attentif à rechercher des hernies inguinales ou de la paroi abdominale chez les patients ADPKD.
Des études rétrospectives analysant des CT thoraciques chez des patients polykystiques en comparaison avec des patients insuffisants rénaux d’autres origines ont montré une augmentation significative de la prévalence de bronchiectasies (37 % chez les ADPKD contre 13 % chez les contrôles).32 L’impact des bronchiectasies sur la morbidité globale de ces patients n’est pas connu. Toutefois, les bronchiectasies qui ont été observées sont plutôt bénignes et concernaient principalement les lobes inférieurs des poumons. Aucun screening de routine n’est actuellement proposé et il est conseillé de n’effectuer une imagerie qu’en cas de symptôme.
Des études récentes ont mis en évidence que les patients atteints d’ADPKD ont un taux plus élevé de FGF23 plasmatique par rapport à d’autres patients insuffisants rénaux.33 Le FGF23 est un facteur de croissance produit par les ostéocytes qui agit au niveau rénal en augmentant la phosphaturie et en inhibant la synthèse de la vitamine D active (1,25(OH) 2-vitamine D). Par voie de conséquence, les patients ADPKD présentent une phosphatémie significativement plus basse pour une PTH équivalente. Le mécanisme précis régissant ces observations n’est actuellement pas connu, mais un impact direct des mutations des polycystines sur la fonction des ostéocytes doit être envisagé. Le phénotype osseux associé à l’ADPKD n’est que rarement décrit dans la littérature et d’éventuelles anomalies osseuses restent donc peu connues. De plus, ces anomalies pourraient être confondues avec différents syndromes rares qui associent malformations osseuses et kystes rénaux. Une étude a montré que la suppression du gène PKD2 mène à différentes anomalies du développement cranio-facial.34 Bien que des malformations franches du visage ne soient pas décrites chez les patients ADPKD, une analyse de photographies 3D montre que leur visage présente une élongation verticale plus importante, particulièrement dans le tiers supérieur, ainsi qu’une hypoplasie de la partie médiale. De plus, les asymétries faciales, même minimes, sont significativement plus importantes chez les patients polykystiques que dans la population générale.34
La polykystose rénale est une maladie génétique fréquente, rencontrée régulièrement au cabinet de médecine générale et sa prise en charge sur le plan rénal est bien connue et effectuée en collaboration avec le néphrologue. Toutefois, les complications extrarénales qui grèvent de manière importante la morbidité et la mortalité de ces patients, sont souvent moins connues. Les indications au dépistage de ces atteintes extrarénales sont résumées dans le tableau 1. La recherche, par imagerie IRM, des anévrismes cérébraux doit être effectuée chez les patients avec une anamnèse familiale positive (ou en cas d’absence d’anamnèse familiale) ou chez ceux exerçant un métier à haut risque. Une mesure et un contrôle strict de la tension artérielle, ainsi qu’une échocardiographie à la recherche d’une HVG ou d’une valvulopathie chez tout patient ADPKD hypertendu ou présentant un souffle cardiaque doivent être effectués. Il n’y a actuellement pas d’indication au dépistage systématique des atteintes abdominales ou pulmonaires de la maladie.
A relever que les atteintes extrarénales ne sont pas influencées par le traitement de tolvaptan récemment introduit sur le marché suisse pour ralentir la progression de la croissance des kystes et de l’insuffisance rénale. En effet, le tolvaptan cible spécifiquement les récepteurs de la vasopressine V2R qui ne sont exprimés que dans les reins et pas dans les autres organes.