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L’urticaire est une réaction cutanée caractérisée par une éruption, souvent prurigineuse, de papules œdémateuses de siège variable. L’urticaire chronique (UC) qui, par définition, est présente durant plus de six semaines, est un groupe hétérogène de maladies qui présentent des lésions urticariennes mais qui peuvent avoir différents pathomécanismes sous-jacents. La prévalence de l’UC est d’environ 1%1 et une première classification se base sur l’agent déclencheur (tableau 1).2 Contrairement à l’opinion populaire qui considère l’urticaire comme une maladie allergique, on retrouve une allergie causée par des immunoglobines E (IgE) spécifiques à l’origine de l’UC dans seulement 3% des cas. L’urticaire factice (dermographisme) est la forme la plus fréquente d’urticaire physique et est souvent associée à une UC idiopathique.3,4
L’idée que certaines formes d’UC idiopathique puissent avoir une origine auto-immune n’est pas nouvelle. Déjà, en 1988, des anticorps IgG et/ou IgM dirigés contre les IgE ont été décrits 5 et quelques années plus tard la description d’anticorps dirigés contre le récepteur avec une haute affinité pour les IgE (FcεRI)6 a fourni un modèle pour ces formes d’UC. En même temps, on a pu noter que dans certains cas d’UC idiopathique, le test au sérum autologue cutané (injection intradermique du sérum du patient) était positif, avec développement d’une lésion urticarienne.7 Ce résultat est compatible avec d’autres travaux qui montraient des anomalies intrinsèques des mastocytes et des basophiles dans l’UC idiopathique.8–10 Dans environ 30% de ces cas, une thyroïdite auto-immune y est associée,11 sans que ces anticorps antithyroïdiens aient un rôle connu dans la pathogenèse de l’urticaire.12
En 2013, un groupe de travail créé parmi la section dermatologique de l’European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) a pu quantifier que parmi les cas d’UC initialement évaluée comme idiopathique, environ 25% avaient un test de libération histaminique des basophiles positif et montraient une autoréactivité au test du sérum autologue cutané, pendant que 50% étaient négatifs pour les deux tests. 15% avaient un test au sérum autologue cutané positif et un test de libération histaminique des basophiles négatif. Environ 5% avaient une constellation inverse avec un test au sérum autologue cutané négatif et un test de libération histaminique des basophiles positif.13 La première nouveauté, en 2013, est donc que l’on a pu confirmer qu’approximativement la moitié des cas d’UC idiopathique semble être auto-immune, l’autre moitié restant sans cause, donc idiopathique.14–16
La pathogenèse des urticaires physiques est moins claire. Le mécanisme qui déclenche une réaction urticarienne n’a pas pu être élucidé avec certitude.3,4 Dans un tiers des cas avec une urticaire au froid ou une urticaire solaire, un transfert passif par injection de sérum a pu être démontré, ce qui laisse présager la présence d’un facteur humoral, notamment des IgE, comme étant impliqué dans la pathogenèse.3 Une activation par les rayons UV ou de la lumière visible d’une molécule précurseur, avec développement d’un antigène, est suspectée dans certains cas d’urticaire solaire.17
Quand un agent déclencheur peut être identifié, la première mesure thérapeutique est évidemment l’éviction. Malheureusement, ceci n’est pas fréquent et les cas les plus problématiques restent ceux avec une UC idiopathique, qui persiste souvent pendant 1-5 ans, et pour 10% des cas pendant plus de cinq ans.18 Pour cette forme, des étiologies différentes ont été décrites et un examen allergologique et immunologique plus détaillé (anamnèse approfondie et examen clinique, ensuite selon le cas, recherche d’éléments en faveur par exemple d’une maladie auto-immune, d’une atopie, d’une pathologie hématologique ou encore d’une infection chronique) est nécessaire afin de définir le plan thérapeutique optimal. Indépendamment de la cause, ceci consiste en premier lieu par la prescription d’antihistaminiques H1 de deuxième génération à une dose allant de un à quatre comprimés par jour, en l’absence de contre-indications telles qu’une grossesse ou des troubles du rythme cardiaque. Pour les attaques aiguës, un traitement de courte durée avec des corticostéroïdes peut être considéré. Si ceci ne devait pas être suffisant, les autres traitements disponibles sont tous off-label et comprennent les antihistaminiques H2, les antagonistes du récepteur des leucotriènes, la ciclosporine A, l’hydroxychloroquine, la dapsone, le méthotrexate, la sulphasalazine, les immunoglobulines et l’omalizumab.3,18,19 Le choix devra être fait sur la base de l’examen allergo-immunologique, suivi par une demande de prise en charge par l’assurance. La deuxième nouveauté présentée dans cet article est celle de la nouvelle prise en charge thérapeutique de l’UC idiopathique et physique, basée sur les nouvelles données concernant l’omalizumab.
L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé fabriqué par technologie recombinante de l’ADN dans une lignée de cellules ovariennes du hamster chinois (CHO). L’anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d’une région d’origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE et provenant d’un anticorps murin. L’omalizumab se fixe aux IgE en empêchant la fixation des IgE aux FcεRI, réduisant en quelques heures après la perfusion la quantité d’IgE circulantes responsables de réactions allergiques de type immédiat. Le traitement par omalizumab est supposé déclencher un phénomène de rétrocontrôle à l’origine de la diminution des récepteurs FcεRI présents à la surface des basophiles et mastocytes.20 Cependant, la réduction des FcεRI sur les basophiles du sang périphérique nécessite deux semaines, celle sur les mastocytes cutanés, dans un modèle in vitro, 1-4 semaines.21,22
En Suisse, l’omalizumab est approuvé uniquement comme traitement additionnel de certaines formes d’asthme allergique chez les adultes et les enfants à partir de six ans.
Parmi toutes les formes d’UC, la forme idiopathique est celle où l’efficacité de l’omalizumab a été la mieux démontrée. Les études préliminaires de phase 2 avaient montré que la dose de 300 mg en sous-cutané était la plus efficace, comparée à celle de 75 mg (différence significative) et à celle de 600 mg (différence non significative),23 et ceci indépendamment des taux d’IgE.15
Une étude randomisée multicentrique de phase 3, menée par Maurer et coll. (Charité, Berlin), a pu récemment confirmer l’efficacité et la bonne tolérance de l’omalizumab dans l’UC idiopathique,18 avec environ 30% des cas qui avaient des anticorps anti-FcεRI.24 Dans cet essai en double aveugle, les auteurs ont inclus 323 patients. Tous présentaient une UC idiopathique depuis en moyenne 3,3 ans et des démangeaisons non contrôlées par l’utilisation d’antihistaminiques. Les participants ont été randomisés pour obtenir trois injections d’omalizumab (doses de 75, 150 ou 300 mg) ou un placebo. Chaque injection était espacée de quatre semaines. La période de suivi après les injections était de seize semaines.
L’efficacité du traitement se montrait le plus souvent déjà après une semaine. Sur une échelle de démangeaison de 0 à 21, à douze semaines, le score a baissé de -5,1 dans le groupe placebo (NS), de -5,9 dans le groupe 75 mg d’omalizumab (NS), de -8,1 dans le groupe 150 mg (p = 0,001) et de -9,8 dans le groupe 300 mg (p < 0,001). L’effet était donc clairement dose-dépendant et significatif pour les doses de 150 et 300 mg.
Une analyse posthoc a montré que 53% des patients qui recevaient la dose la plus forte d’omalizumab n’avaient plus d’urticaire ou d’angiœdème après les douze semaines de traitement comparés à 23% dans le groupe 150 mg, 18% dans le groupe 75 mg et 10% dans le groupe placebo. Pendant les seize semaines qui ont suivi l’arrêt du traitement, en dépit de l’utilisation des antihistaminiques, les symptômes sont réapparus progressivement et en moyenne similaires à ceux du groupe contrôle traité par placebo. Concernant les effets secondaires, leur incidence était similaire dans le groupe traité et le groupe placebo. Les effets secondaires sévères étaient peu fréquents, bien que plus élevés dans le groupe 300 mg (6%, notamment un cas de mélanome, de calcul rénal, d’urticaire idiopathique, d’amygdalectomie, et un cas de méléna). Le point faible de cette étude est que l’omalizumab a été ajouté à un traitement antihistaminique à une dose d’un comprimé par jour, ce qui n’est plus le cas pour nos patient qui sont en majorité sous traitement de quatre comprimés par jour avant d’envisager un traitement tel que l’omalizumab.
L’omalizumab a été cependant étudié aussi dans le cadre plus actuel d’une UC idiopathique résistant à un traitement par antihistaminique H1 à une dose de quatre comprimés par jour avec une comédication soit avec du montélukast ou des antihistaminiques H2, soit les deux en parallèle. L’omalizumab était donc un traitement de quatrième intention, comme préconisé par les guidelines officielles de l’EAACI.19 Dans cette étude randomisée, 252 patients traités par omalizumab à une dose de 300 mg par mois pendant six mois ont été comparés à 83 patients qui recevaient un placebo. Le taux de patients ayant une UC auto-immune parmi eux reste inconnu. Le traitement a été bien toléré ; cinq patients ont cependant développé des infections sévères, aucun dans le groupe contrôle. L’efficacité était bonne et constante pendant les six mois de traitement, mais allait se perdre après environ trois mois d’arrêt du traitement.21 Dans cette étude, les patients avec une urticaire physique étaient exclus.
Ceci n’était pas le cas dans une autre étude plus hétérogène, rétrospective, où 35% des 110 patients traités par omalizumab avaient une UC physique (la majorité une urticaire factice ou à la pression) associée à une UC idiopathique.25 Dans cette étude, 82% des patients ont montré soit une réponse complète, soit significative. 53% des cas évalués avaient eu une réponse immédiate, 9% dans le premier mois et 38% entre le deuxième et le sixième mois. Chez la moitié des patients où le traitement avait été interrompu, celui-ci a dû être repris pour une récidive des symptômes.
La durée optimale du traitement est un sujet controversé, entre autres à cause des coûts élevés de l’omalizumab. Sur la base des fréquentes rechutes après l’arrêt du traitement, comme troisième nouveauté en 2013, on considère aujourd’hui l’omalizumab comme traitement symptomatique et non thérapeutique.14,18 Cependant, on a pu observer des exceptions, notamment dans une étude rétrospective avec seize patients chez lesquels l’omalizumab avait été introduit pour une UC idiopathique. Dans cette étude, dix avaient répondu déjà après la première injection (après maximum une semaine) et quatre ont nécessité de deux à six injections (administrées toutes les 2-4 semaines) avant de répondre. Parmi ces quatorze répondeurs, quatre sont restés asymptomatiques pendant plus de neuf mois après l’arrêt du traitement. Parmi ces quatre, il y avait les seuls deux patients de l’étude qui présentaient des anticorps antithyroïdiens associés.26 D’ailleurs, l’efficacité de l’omalizumab a été analysée dans une étude randomisée en double aveugle et multicentrique chez 49 patients avec une UC idiopathique associée à la présence d’anticorps antithyroperoxydase (TPO). 70% des patients traités par omalizumab ne montraient plus de lésions urticariennes après 24 semaines de traitement, sans que les paramètres thyroïdiens (fT3, fT4, TSH, anti-TPO) aient changé pendant l’étude.27
L’omalizumab a aussi été étudié récemment dans neuf cas d’UC idiopathique non auto-immune (test de sécrétion d’histamine et d’expression du CD63 sur les basophiles négatifs). Ces patients, qui n’avaient pas répondu aux antihistaminiques, aux corticoïdes, et pour certains à la ciclosporine A, ont montré une amélioration «dramatique» après le traitement par omalizumab, administré à une dose de 300 mg indépendamment des taux des IgE totaux, mais à des intervalles variables de deux à douze semaines.28 Dans un cas similaire, une rémission avait pu être maintenue avec une dose de 150 mg à quatre semaines.29 Récemment, un cas d’angiœdème idiopathique récurrent sans urticaire a aussi pu être traité avec efficacité par 300 mg d’omalizumab toutes les quatre semaines.30
Depuis son premier usage dans le cadre d’UC idiopathique, l’omalizumab a été aussi proposé pour plusieurs formes d’UC physique. Néanmoins, on ne dispose pas de larges études comme dans l’UC idiopathique et on doit donc se baser sur des cas rapportés ou des petites séries de cas où l’omalizumab a montré une efficacité variable. Le tableau 2 résume les données publiées, classifiées selon l’agent déclencheur. Dans la plupart de ces cas, l’omalizumab a été donné à une dose indépendante des taux des IgE, chez des sujets atopiques ou non atopiques, avec une bonne tolérance. Un biais de publication pour les cas dans lesquels l’efficacité était bonne est cependant probable.
2013 a été une année avec plusieurs nouveautés dans le domaine de l’urticaire.
La première est celle de données confirmant qu’environ la moitié des cas d’UC idiopathique est d’origine auto-immune.
La deuxième nouveauté concerne la prise en charge thérapeutique de l’urticaire. L’excellente efficacité et la bonne tolérance de l’omalizumab dans l’UC idiopathique ont été montrées dans des études de phase 3. Un groupe de travail, avec 300 participants, a récemment publié des nouvelles guidelines sur le traitement de l’UC pendant le 4th International Consensus Meeting (URTICARIA 2012), en Allemagne. L’omalizumab est proposé comme traitement de troisième intention, au même niveau que le montélukast ou la ciclosporine A (figure 1).48 L’omalizumab n’est actuellement pas encore approuvé en Suisse pour le traitement de l’urticaire, mais les demandes d’homologation auprès des autorités sanitaires étaient prévues pour fin 2013 (Bâle, 26 juin 2013 : Novartis media release).
La troisième nouveauté est que l’on considère l’omalizumab, en agissant sur l’expression du FcεRI sur les cellules responsables de la libération d’histamine, comme traitement symptomatique en non thérapeutique. Sur la base des concepts actuels de la pathogenèse de l’UC, on pourrait s’attendre à ce que l’omalizumab soit plus efficace dans les formes auto-immunes de cette maladie, mais une comparaison directe de l’efficacité dans les différents groupes n’a pas encore été analysée. Néanmoins, on suppose que l’omalizumab pourrait être efficace dans toutes les formes d’urticaire, y compris les formes physiques.14,49 Cependant, des cas d’inefficacité ont aussi été décrits, notamment dans l’UC solaire, l’UC au froid et l’urticaire cholinergique. La durée optimale du traitement reste à définir.
> L’urticaire chronique (UC) est un groupe hétérogène de maladies qui présentent des lésions urticariennes et qui nécessitent une investigation allergologique et immunologique détaillée
> Les antihistaminiques H1 de deuxième génération constituent le traitement de base de l’UC
> Sur la base des données récentes, l’omalizumab est une option thérapeutique au même niveau que les antileucotriènes ou la ciclosporine A
> L’omalizumab reste cependant un traitement symptomatique et la modalité du traitement reste un sujet de discussion