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Les traitements par interféron pégylé (PEG-IFN-a), lamuvidine et adéfovir ont considérablement amélioré les perspectives des patients avec une hépatite B chronique. De nouveaux analogues nucléos(t)ides ont fait l'objet d'études positives et devraient permettre des traitements combinés plus efficaces. Dans l'hépatite auto-immune, en cas de non-réponse ou d'intolérance au traitement de prednisone et d'imurek, le mycophénolate mofétil peut être envisagé. L'acide ursodésoxycholique à la dose de 13-15 mg/kg/j reste le traitement de premier choix de la cirrhose biliaire primitive. Il doit être administré le plus précocement possible pour améliorer la survie des patients. Dans le traitement des stéatopathies non alcooliques, les thiazolidinediones apparaissent très prometteuses mais doivent encore faire l'objet d'études complémentaires.
Environ 350 millions de personnes sont infectées par le virus de l'hépatite B (VHB) à travers le monde. On définit une infection chronique comme la persistance d'HBs Ag pendant plus de six mois. Lors d'une infection chronique, les patients ont un risque augmenté de développer une cirrhose et/ou un carcinome hépato-cellulaire. La présence ou l'absence de l'antigène HBe permet de différencier deux formes distinctes d'hépatite B chronique, les hépatites chroniques HBe Ag+ et les hépatites chroniques HBe Ag-. Cette distinction est importante en terme de réponse au traitement et de durée du traitement. La réponse au traitement peut être définie en terme de réponse biologique (normalisation des transaminases), virale et histologique. Une réponse virale est définie par la perte de l'antigène HBe et l'apparition d'anticorps HBe ou par une suppression efficace du VHB-ADN.
Les facteurs prédictifs d'une réponse au traitement sont des transaminases élevées, une charge virale initiale faible, une infection acquise à l'âge adulte, une activité histologique marquée, le sexe féminin et l'absence de coinfection par les virus VHD et VIH.
A l'heure actuelle, les traitements disponibles en Suisse pour l'hépatite B chronique sont l'interféron-alpha standard ou l'interféron-alpha pégylé, la lamuvidine et l'adéfovir. Les indications, contre-indications et effets secondaires de chacun de ces traitements sont résumés dans le tableau 1.
L'interféron-alpha pégylé (Pegasys®, PegIntron®) représente à l'heure actuelle le médicament de premier choix s'il n'existe pas de contre-indication à son utilisation. La durée du traitement est de six à douze mois pour les hépatites chroniques HBe Ag+ et de douze mois pour les hépatites HBe Ag- à raison d'une injection hebdomadaire. Les avantages de l'interféron-alpha pegylé sont une durée de traitement limitée, l'absence de sélection de mutants résistants et la possibilité d'une réponse virologique durable. Les inconvénients sont représentés par ses effets secondaires, les nombreuses contre-indications, et son coût élevé. L'interféron-alpha pégylé reste contre-indiqué dans les cirrhoses décompensées, les neutropénies et thrombopénies sévères, les troubles psychiatriques graves et les maladies auto-immunes.
Plusieurs études ont utilisé l'interféron pégylé associé ou non à la lamuvidine dans le traitement de l'hépatite B chronique HBe Ag+. Lau et coll.1 ont traité 814 patients avec hépatite B chronique HBe Ag+ par l'interféron pégylé alpha-2a 180 mg/semaine, l'interféron pégylé alpha-2a + lamuvidine 100 mg/j ou la lamuvidine seule pendant 48 semaines. Six mois après l'arrêt du traitement, 32% des patients traités par l'interféron pégylé seul, 27% des patients traités par l'interféron pégylé + lamuvidine et 19% des patients traités par la lamuvidine seule avaient fait une conversion HBe Ag-anti-HBe. Une séroconversion HBe Ag-anti-HBe, une normalisation des transaminases et un VHB-ADN inférieur à 100 000 copies/ml ont été observés respectivement dans 23%, 21% et 10% des cas.
Dans une autre étude, Janssen et coll.2 ont traité 307 patients avec hépatite chronique par interféron alpha-2b pégylé (100 mg/semaine) + lamuvidine 100 mg/j ou par interféron pégylé seul pendant 52 semaines. Six mois après l'arrêt du traitement, 36% des patients ayant reçu la monothérapie et 35% des patients ayant reçu le traitement combiné avaient perdu l'HBe Ag. Une séroconversion HBe Ag-anti-HBe Ag était observée chez 29% des patients dans les deux groupes. Un VHB-ADN inférieur à 200 000 copies/ml a été observé dans 32% des cas avec le traitement combiné et dans 27% des cas avec la monothérapie.
Marcellin et coll.3 ont utilisé l'interféron pégylé alpha-2a associé ou non à la lamuvidine et la lamuvidine seule dans l'indication d'hépatite B chronique HBe Ag-. Cinq cent cinquante-deux patients avec hépatite B chronique HBe Ag- ont été traités par interféron pégylé alpha-2a seul (180 mg/semaine), interféron pégylé alpha-2a + lamuvidine (100 mg/j) ou lamuvidine seule (100 mg/j) pendant 48 semaines. Vingt-quatre semaines après l'arrêt du traitement, une normalisation des transaminases ou un taux de VHB-ADN inférieur à 20 000 copies/ ml étaient significativement plus fréquents chez les patients traités par interféron pégylé seul (59% et 43% respectivement) ou interféron pégylé + lamuvidine (60% et 44%) que chez les patients traités par lamuvidine seule (44% et 29%).
La lamuvidine (Zeffix®) est un analogue nucléoside inhibant directement la transcriptase inverse/ADN polymérase virale. Ses principaux avantages sont une excellente tolérance et un large spectre d'utilisation (cirrhose décompensée, transplantation hépatique, patients immunosupprimés). La dose recommandée chez l'adulte avec fonction rénale normale et absence de coinfection par le VIH est de 100 mg/ jour. Le principal inconvénient de la lamuvidine est représenté par l'émergence de mutants résistants (15 à 20% après une année de traitement, 60 à 70% après quatre ans) qui doit être suspectée en cas d'augmentation de l'ADN viral ou des transaminases.
L'adéfovir (Hepsera®) est un analogue nucléotidique de l'adénosine qui bloque la transcriptase inverse/ADN polymérase et inhibe la synthèse de l'ADN viral. Son efficacité a été démontrée chez les patients souffrant d'une hépatite B chronique HBe Ag+ ou HBe Ag-. Ses indications sont semblables à celles de la lamuvidine et son utilisation est possible en cas de cirrhose décompensée et de transplantation hépatique. L'adéfovir est très utile en cas de résistance à la lamuvidine. Il existe toutefois un risque d'apparition de résistance à l'adéfovir, risque qui augmente avec le temps (3% à deux ans, 6% à trois ans et enfin près de 18% après quatre ans de traitement). Les mutants résistants à l'adéfovir sont généralement sensibles à la lamuvidine et à l'entécavir. Dans une étude portant sur 185 patients HBe Ag- Hadziyannis et coll.4 ont administré 10 mg d'adéfovir dipivoxil ou un placebo pendant 48 semaines. A l'issue des 48 semaines, les patients recevant l'adéfovir ont été randomisés entre une poursuite du traitement pendant encore 48 semaines ou plus ou l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement après 48 semaines s'est accompagné d'une perte des bénéfices du traitement. Chez les patients traités au total pendant 144 semaines, les bénéfices du traitement (chute du VHB-ADN, normalisation des transaminases, amélioration de l'histologie) ont été observés dans 69% des cas. Chez 79% des patients, le VHB-ADN était inférieur à 1000 copies/ml après 144 semaines de traitement. Le principal effet secondaire de l'adéfovir est une néphrotoxicité à dose élevée. En Suisse, l'adéfovir n'est accepté que lors de résistances à la lamuvidine ou en cas de coinfection VHB-VIH.
Plusieurs antiviraux, dont certains sont déjà disponibles pour d'autres indications, sont très prometteurs. Ils ne sont pas encore reconnus en Suisse dans l'indication du traitement de l'hépatite B chronique. Ce sont le ténofovir,5 l'emtricitabine,6 l'entécavir,7,8 la clévudine,9 et enfin, la telbivudine.10,11
Lors de résistances à la lamuvidine et plus récemment, dans une moindre mesure, lors d'une réponse non satisfaisante à l'adéfovir, le ténofovir, déjà utilisé dans le traitement du VIH, s'est révélé efficace dans le traitement de l'hépatite B. Chez les patients ayant développé une résistance à la lamuvidine, un traitement de ténofovir de 48 semaines a entraîné une virémie indétectable chez 100% des patients contre 44% pour l'adéfovir.5 Le ténofovir apparaît comme une option thérapeutique prometteuse dans le traitement de l'hépatite B chronique, en particulier dans les coinfections VHB-VIH.
L'entécavir, inhibiteur sélectif de la polymérase, s'est révélé très efficace dans le traitement des hépatites HBe Ag+ et HBe Ag- chez des patients naïfs. Après 48 semaines, une disparition du VHB-ADN a été observée respectivement dans 69% et 91% des cas.7
Les traitements par interféron-alpha pégylé (PEG-IFN-alpha), lamuvidine et adéfovir ont considérablement amélioré les perspectives des patients ayant une hépatite B chronique. En l'absence de contre-indication, l'interféron pégylé reste le médicament de premier choix. La durée du traitement est de six à douze mois pour les patients HBe Ag+ et de douze mois pour les patients HBe Ag-. La lamuvidine ou l'adéfovir sont utilisés en cas d'échec ou de contre-indication à l'interféron pégylé. Plusieurs antiviraux, parfois utilisés dans d'autres indications, ont fait l'objet d'études positives (ténofovir, entécavir, etc.) mais ne sont pas encore admis en Suisse dans l'indication au traitement de l'hépatite B chronique.
Le virus de l'hépatite C affecte près de 170 millions de personnes dans le monde. Le risque de portage chronique est très élevé avec plus de 50-80% des patients infectés qui présenteront une infection chronique. Le virus de l'hépatite C comprend six génotypes (1 à 6) répartis en plus de cinquante sous-types. Le génotype 1 reste le plus fréquent (60 à 70% des cas), suivi par les génotypes 2 et 3. Bien que le génotype ne soit pas nécessaire pour poser un diagnostic d'hépatite C chronique, il reste extrêmement important pour définir la durée et la réponse au traitement antiviral.
En 2005, le traitement de l'hépatite C chronique est représenté par la bithérapie interféron-alpha pégylé + ribavirine. Cette combinaison thérapeutique permet d'obtenir une réponse virale durable, définie comme une virémie indétectable 24 semaines après l'arrêt du traitement dans 40 à 50% des cas de génotype 1 et dans environ de 80% des cas de génotype 2 ou 3.12-14 L'obtention d'une réponse virale durable dépend de plusieurs facteurs : le génotype du VHC, la virémie initiale, la compliance du patient, son origine ethnique, sa masse corporelle, le degré de fibrose et la coinfection par d'autres virus.
Pour les génotypes 1, le traitement est de 48 semaines avec une dose de ribavirine de 1000 mg/j pour les patients pesant moins de 75 kg et de 1200 mg/j pour les patients pesant plus de 75 kg. L'absence de réponse virale précoce, définie comme une réduction d'au moins deux log de la virémie après douze semaines de traitement, a une haute valeur prédictive négative et justifie l'interruption de la bithérapie. Pour les génotypes 2 et 3, plusieurs études ont démontré qu'une bithérapie d'interféron pégylé + ribavirine de 24 semaines permet d'obtenir un pourcentage de réponse virale durable identique à celle d'un traitement de 48 semaines.15,14 Après 24 semaines de traitement, une réponse virale durable d'environ 90% est obtenue pour les génotypes 2 et une réponse d'environ 80% pour le génotype 3. Le taux de réponses soutenues moins élevé observé dans le génotype 3 pourrait être en relation avec la fréquence plus élevée de stéatose hépatique observée chez les patients avec génotype 3.15
Dans une étude parue en novembre 2005, Zeuzem et coll. ont montré que les patients avec génotype 1, virémie basale peu élevée et VHC-ARN négatif après quatre semaines d'interféron pégylé + ribavirine pouvaient être traités pendant 24 semaines seulement sans que cela compromette leurs chances de guérison soutenue.16
Mangia et coll.17 ont montré également que la durée de la bithérapie interféron pégylé + ribavirine pouvait être réduite à douze semaines chez les patients infectés par le VHC génotype 2 ou 3 présentant un VHC-ARN négatif après quatre semaines de traitement. Von Wagner et coll.18 ont eux aussi analysé les effets d'un raccourcissement de la durée de la bithérapie interféron pégylé + ribavirine à seize semaines chez les patients avec génotype 2 ou 3. Ils ont pu démontrer que les patients avec génotype 2, quelle que soit la charge virale, et les patients avec génotype 3 et charge virale basse obtiennent un pourcentage de réponse virale durable identique à celui obtenu avec un traitement de 24 semaines. Pour les patients avec génotype 3 et charge virale élevée, un traitement de 24 semaines est nécessaire.18 Dans l'hépatite C chronique génotype 4, Kamal et coll.19 ont montré qu'une bithérapie de 36 semaines est aussi efficace qu'une bithérapie de 48 semaines.
Le nombre de patients n'ayant par répondu ou ayant récidivé après un traitement d'interféron standard combiné ou non à la ribavirine est en constante augmentation. Chez ces patients, la question d'un nouveau traitement se pose souvent.
Le taux de réponses soutenues après un traitement combiné d'interféron pégylé + ribavirine chez les patients n'ayant pas répondu à une monothérapie d'interféron standard est de 25 à 40% mais seulement de 10% chez les patients qui n'ont pas répondu à une bithérapie d'interféron standard + ribavirine.20 Krawitt et coll. ont également examiné les résultats d'une bithérapie d'interféron pégylé + ribavirine après échec d'un traitement d'interféron standard associé ou non à la ribavirine. Dans le groupe des non répondeurs, une réponse durable a été obtenue dans 57% des cas pour les génotypes 2 ou 3 et seulement dans 17% des cas pour le génotype 1. Dans le groupe des patients ayant récidivé après l'arrêt du traitement, 53% des patients avec génotype 1 et 59% avec génotype 2 ou 3 ont présenté une réponse virale durable.21
Plusieurs autres études abordant le problème de la non-réponse ou de la récidive après monothérapie d'interféron standard ou bithérapie d'interféron standard + ribavirine sont parues sous forme d'abstracts en 2005.22-24
Trente pour cent des patients avec infection chronique par VHC ont des transaminases normales. Il s'agit le plus souvent de patients ayant des perturbations occasionnelles qui ne sont détectées que lors d'un suivi régulier. Dans la plupart des cas les patients avec transaminases normales ont à la biopsie hépatique une fibrose modérée et connaissent une progression plus lente de la fibrose. Néanmoins, 5 à 10% ont une fibrose avancée voire une cirrhose. Deux études récentes parues en 2004 ont montré que le traitement par interféron pégylé + ribavirine permet d'obtenir des taux de réponse similaires à ceux obtenus chez les patients ayant des transaminases élevées.25,26
Avec l'avènement des traitements antirétroviraux hautement actifs (HAART), les hépatopathies chroniques et notamment l'hépatite C sont devenues une des principales causes de mortalité et de morbidité chez les patients coinfectés. En effet, chez les patients coinfectés par VHC et VIH, le temps moyen qui s'écoule avant l'apparition d'une cirrhose est de 6,9 ans contre 23,2 ans pour les patients infectés par le VHC seul 27 et après dix ans d'évolution, 14,9% des coinfectés ont déjà une cirrhose contre 2,6% pour les mono-infectés. Cette évolution rapide vers la cirrhose justifie un traitement de l'hépatite C par des équipes multidisciplinaires ou par des praticiens ayant une bonne expérience de ce type de patients. Comme pour les patients mono-infectés la combinaison interféron pégylé + ribavirine permet d'obtenir un taux de réponse durable supérieur par rapport à la combinaison interféron standard + ribavirine. Après 48 semaines de traitement, 14 à 29% des patients avec génotype 1 ont une réponse durable et 62 à 73% des patients avec génotypes 2 ou 3.28-30 Une Conférence européenne de consensus sur le traitement des hépatites C et B chroniques chez les patients coinfectés s'est tenue à Paris les 1er et 2 mars 2005. Elle a fait l'objet d'une brève publication.30
Le traitement standard de l'hépatite C est une bithérapie d'interféron pégylé et de ribavirine. L'importance du génotype viral reste prépondérante avec des taux de réponse virale durable de l'ordre de 80 à 90% pour les génotypes 2 et 3 et de 50% pour les autres génotypes. Cette bithérapie représente également le traitement de choix pour les patients avec transaminases normales, ainsi que pour les patients coinfectés par le VIH. Les études récentes montrent une tendance au raccourcissement de la durée du traitement en cas de génotype favorable, de faible charge virale initiale ou de réponse virale après quatre semaines de traitement.
Les hépatopathies auto-immunes regroupent les hépatites auto-immunes, la cirrhose biliaire primitive et la cholangite primaire sclérosante. Nous nous limiterons dans notre revue aux hépatites auto-immunes et à la cirrhose biliaire primitive.
Depuis le milieu des années 70 le traitement de premier choix de l'hépatite auto-immune est représenté par la prednisone seule ou combinée à l'azathioprine La décision de traiter doit se prendre sur une base individuelle en fonction de la sévérité des symptômes, de l'image histologique et des effets secondaires potentiels.
Deux études se sont intéressées à l'utilisation d'immunosuppresseurs chez des patients intolérants ou ne répondant pas au traitement standard par corticoïdes et/ou azathioprine. Dans une première étude, huit patients ont reçu du mycophénolate mofétil (MMF) (Cellcept®, Myfortic®) à raison de 0,5 à 3 g/j pendant une moyenne de 19 ± 7 mois en combinaison avec des corticoïdes. Les résultats ont été comparés avec ceux de patients non répondeurs recevant de très hautes doses de corticoïdes en monothérapie. Le traitement par MMF n'a permis une normalisation des paramètres de laboratoire, une prévention de la progression de la fibrose histologique ou un arrêt des corticoïdes chez aucun patient.32 Une autre étude canadienne multicentrique a étudié l'évolution de seize patients intolérants ou ne répondant pas au traitement standard. Ils ont reçu soit du MMF (onze patients), soit du tacrolimus (trois patients), soit une combinaison des deux (deux patients). Une normalisation prolongée des valeurs biologiques (réponse complète) a été observée chez 50% des patients et 64% des patients traités uniquement par MMF ont eu une réponse complète. Une réponse partielle, soit une amélioration de plus de 50% des valeurs de laboratoire était présente chez 25% des patients. Aucun patient n'a dû arrêter le traitement en raison des effets secondaires, ce qui fait du MMF un traitement efficace et bien toléré qui pourrait être proposé comme deuxième choix.33
L'hépatite auto-immune classique ne nécessite pas toujours un traitement particulièrement si elle est asymptomatique. L'utilité du mycophénolate mofétil est toujours discutée, mais ce traitement peut être envisagé en cas d'intolérance à la prednisone et/ou à l'azathioprine.
La cirrhose biliaire primitive (CBP) a fait l'objet d'un excellent article de revue dans le New England Journal of Medicine.34
La cirrhose biliaire primitive (CBP) est une maladie cholestatique chronique du foie, d'origine indéterminée, affectant surtout la femme d'âge moyen. Il est de plus en plus probable que des facteurs infectieux et environnementaux jouent un rôle dans le développement de l'affection chez des patients présentant une susceptibilité génétique. La CBP peut être asymptomatique et son diagnostic basé uniquement sur l'existence d'une perturbation des tests hépatiques, en particulier de la phosphatase alcaline, la présence d'anticorps antimitochondries présente chez 95% des patients ou de signes histologiques spécifiques. Dans la forme symptomatique de CBP, les symptômes les plus fréquents sont la fatigue et le prurit, l'ictère étant un symptôme tardif. Que les patients soient ou non symptomatiques, l'espérance de vie des patients non traités et de certains patients traités est diminuée par rapport à la population générale.
Le traitement de base de la CBP est l'acide ursodésoxycholique (AUDC) prescrit à une dose de 13 à 15 mg/kg/j au minimum. Dans une étude utilisant un modèle de Markov, l'utilisation d'AUDC quotidiennement pendant une moyenne de huit ans chez 262 patients a permis une normalisation de la survie des patients par rapport à la population générale seulement chez ceux qui avaient reçu le traitement dès les phases précoces, soit les stades I et II. Les patients chez qui le traitement avait été introduit dans les phases plus tardives avaient un risque de transplantation ou de décès significativement plus élevé.35 Une autre étude évaluant l'évolution de 209 patients traités pendant en moyenne plus de cinq ans par rapport à 140 patients non traités a retrouvé une amélioration significative des paramètres biologiques sans diminution significative des complications liées à la CBP parmi les patients traités et compliants.36
Le Cochrane Hepato-Biliary Group a revu les études sur l'utilisation de la D-pénicillamine et de la colchicine comme traitement de la CBP et leurs conclusions sont les suivantes : la D-pénicillamine provoque significativement plus d'effets secondaires sans diminuer la mortalité et ne doit donc pas être utilisée ;37 la colchicine ne permet pas non plus une diminution significative de la mortalité et les données sont insuffisantes pour montrer l'absence d'effets secondaires majeurs ; la colchicine ne devrait donc être utilisée que dans le cadre d'études cliniques randomisées.38
Chez quelques patients n'ayant pas obtenu une rémission biologique complète après un an de traitement par AUDC, l'adjonction de mycophénolate mofétil à la dose de 1-3 g/j est parue intéressante. Malheureusement, ces résultats n'ont pas été confirmés par une étude prospective conduite par la même équipe. Après un an de traitement combiné, seuls dix-neuf des vingt-cinq patients inclus avaient terminé l'étude. Treize avaient présenté des effets secondaires. La diminution de la phosphatase alcaline et des ASAT n'était pas significative.39
Une étude finlandaise prospective randomisée avec un suivi de trois ans a étudié les changements histologiques et biochimiques chez 77 patients non cirrhotiques traités soit par AUDC (15 mg/kg/j) seul ou en combinaison avec du budésonide 6 mg/j. S'il n'y avait pas de différence significative dans l'amélioration des tests de laboratoire, la progression de la fibrose et l'augmentation de la bilirubine totale étaient significativement plus faibles avec la combinaison AUDC + budésonide qu'avec l'AUDC seul. Ces résultats doivent être pondérés par les effets secondaires liés aux glucocorticoïdes et potentiellement irréversibles. Des études de plus longue durée doivent être réalisées avant de pouvoir recommander un traitement combiné contenant des corticoïdes.40
Le méthotrexate (15 mg/semaine) en combinaison avec l'AUDC (15 mg/kg/j) sur une longue période ne permet pas d'améliorer les paramètres biologiques ou de prévenir les complications d'une hépatopathie terminale par rapport à une monothérapie d'AUDC seul. En outre, l'adjonction de méthotrexate augmente les effets secondaires.41
La transplantation hépatique représente la seule possibilité de traitement en cas d'insuffisance hépatique terminale ou d'une qualité de vie extrêmement diminuée par les symptômes (fatigue, prurit ne répondant pas au traitement, ostéoporose sévère). Dans une étude rétrospective portant sur 95 patients greffés entre 1989 et 2001, la survie à cinq ans était de 92% et à dix ans de 90%. Le choix de la ciclosporine A ou du tacrolimus n'a pas d'influence sur la survie du greffon et du patient, ou sur les épisodes de rejets aigus ou chroniques.42 Si la survie à cinq ans est élevée (L 90%), la récidive de la maladie sur le greffon n'est pas rare. Dans une étude portant sur 48 patients greffés, 27 (56%) présentaient après un an une élévation de la phosphatase alcaline et 17 (35%) des signes histologiques de récidive de la CBP sur le greffon. La majorité des patients ayant une récidive ont une diminution significative de la phosphatase alcaline quand on introduit de l'AUDC (15 mg/ kg/j). Le traitement est bien toléré, mais on ne connaît pas l'efficacité à long terme du traitement, en particulier sur l'histologie.43
L'ondansetron, un antagoniste sélectif d'un sous-type des récepteurs 5-HT3, s'est révélé inefficace dans le traitement de la fatigue.44 Lors d'une utilisation de courte durée, il n'a pas entraîné une diminution du prurit lié à la cholestase.45
L'acide ursodésoxycholique (AUDC) à la dose de 13 à 15 mg/kg/j reste le traitement de premier choix dans la cirrhose biliaire primitive. Il doit être administré le plus précocement possible pour améliorer la survie des patients. Administré tardivement il n'a que peu ou pas d'effets sur la progression de la CBP. En cas de récidive sur le greffon, son efficacité persiste, sans augmenter les risques de rejet. L'avantage de la combinaison AUDC et budésonide sur une monothérapie par AUDC doit toujours être confirmé. A ce jour, aucun nouveau traitement, utilisé seul ou en combinaison, ne s'est montré efficace. En cas d'insuffisance hépatique terminale ou lorsque la qualité de vie est extrêmement diminuée, la transplantation hépatique donne d'excellents résultats.
Les stéatopathies non alcooliques ont fait récemment l'objet de plusieurs articles de revue.46
Les stéatopathies non alcooliques représentent la cause la plus fréquente de maladie chronique du foie dans les pays industrialisés.47,48 Le spectre des stéatopathies non alcooliques va de la stéatose simple à la stéatose avec évidence d'inflammation hépatocellulaire, c'est-à-dire la stéato-hépatite non alcoolique ou NASH, qui peut se compliquer d'une fibrose progressive voire d'une cirrhose et d'un carcinome hépato-cellulaire. Les stéato-hépatites non alcooliques sont très fortement associées à l'obésité et au syndrome de résistance à l'insuline ou syndrome métabolique. Wanless et coll.49 dans une étude sur du matériel d'autopsie, ont trouvé une stéatose chez 70% des obèses contre 35% pour les individus avec un poids normal et une stéato-hépatite non alcoolique chez 18,5% des obèses contre 2,4% des patients dont le poids était normal. Un certain nombre de paramètres permettent de prédire une histologie plus avancée au moment du diagnostic. Ce sont un âge supérieur à 40-50 ans, la sévérité de l'obésité, un diabète, une hyperlipidémie surtout une hypertriglycéridémie et un rapport ASAT/ALAT L 1.50-53 Si l'ultrasonographie abdominale, le CT-scan et la résonance magnétique permettent de détecter une infiltration graisseuse modérée à sévère du foie, la biopsie hépatique demeure toujours le seul moyen de poser le diagnostic de stéatopathie non alcoolique. Elle permet non seulement de confirmer une suspicion clinique mais elle permet également d'exclure d'autres affections hépatiques et de surveiller l'évolution. Le diagnostic d'une stéatopathie non alcoolique nécessite d'exclure un abus d'alcool. Le cut-off se situe à 10-20 g d'alcool/j pour les femmes et à 20-30 g d'alcool/j pour les hommes.54
Plusieurs études récentes ont montré que la stéatose simple est une affection bénigne qui n'évolue que très rarement vers la cirrhose alors que la stéato-hépatite non alcoolique est une affection progressive qui peut conduire à la cirrhose.
La stéatopathie non alcoolique est habituellement asymptomatique bien qu'un sentiment de fatigue et qu'une gène au niveau de l'hypochondre droit ont été rapportés.55 La majorité des patients (56 à 79%) ont un BMI supérieur à 25 kg/m3 et un tiers des patients présentent un syndrome métabolique.56
Une élévation des transaminases peut être observée. Cette élévation est en général modérée et le rapport ASAT/ ALAT est habituellement inférieur à 1. La ferritine est augmentée chez 20 à 50% des patients et une saturation de la transferrine supérieure à 55% se présente chez 5 à 10% d'entre eux.56
Le traitement des stéatopathies non alcooliques vise à ralentir la progression de l'affection mais, comme la progression est en général lente, il est difficile de dire quels sont les patients qui vont bénéficier du traitement. Par ailleurs, le nombre d'études contrôlées avec des collectifs importants est faible. Le but de la prise en charge des patients consiste à :
1. Exclure d'autres affections concomitantes.
2. Rechercher des facteurs de risque (diabète, hyperlipidémie).
3. Traiter les facteurs de risque.
4. Traiter l'hépatopathie elle-même.
Une perte de poids et l'exercice diminuent la résistance à l'insuline 57,58 et constituent la pierre angulaire du traitement. Dans une étude portant sur des patients recevant un régime contenant 25 calories/kg de poids idéal et faisant de l'exercice, Ueno et coll. ont observé une amélioration des tests hépatiques et de la stéatose.59 On évitera cependant une perte de poids trop rapide (régime contenant moins de 500 calories/j ou by-pass jéjuno-iléal) qui risque d'aggraver l'inflammation et la fibrose.60,61 Dixon et coll. ont publié en 2004 les résultats favorables de la chirurgie bariatrique gastrique (anneau gastrique) chez 36 patients obèses ayant subi une biopsie hépatique avant et en moyenne 25 mois après l'intervention. Une amélioration importante de la stéatose, des lésions nécro-inflammatoires et de la fibrose, a été observée lors de la deuxième biopsie.62 Les buts du traitement de l'hyperlipidémie sont de réduire le taux de triglycérides et celui des LDL. Pour cela, on utilise des statines. Les données récentes de la littérature suggèrent que les statines ne comportent pas un plus grand risque d'hépato-toxicité chez les patients avec transaminases élevées.63 Une approche médicamenteuse visant à diminuer la résistance à l'insuline, fréquente chez les patients avec stéatopathie non alcoolique, a fait l'objet de plusieurs études dont la majorité ne sont pas des études contrôlées.64 Marchesini et coll., dans une petite étude portant sur vingt patients avec NASH traités par 3 x 500 mg de metformine par jour pendant quatre mois, ont observé une diminution des transaminases voire une normalisation chez la moitié des patients ainsi qu'une diminution du volume hépatique.65 Uygun et coll., dans une étude contrôlée, ont confirmé l'effet favorable de la metformine sur les tests hépatiques mais ils n'ont pas observé d'effets significatifs sur la nécrose inflammatoire.66 L'effet favorable de la metformine sur les tests hépatiques pourrait n'être que temporaire.67
Une autre catégorie de médicaments diminuant la résistance à l'insuline, les thiazolidinediones, ont fait l'objet d'études intéressantes sur des patients avec stéato-hépatite (NASH).68,69 Une amélioration de l'histologie hépatique a pu être observée respectivement chez 45% et 66% des patients. Malheureusement, dans ces études une prise de poids a été observée chez la plupart des patients.
L'acide ursodésoxycholique (UDCA) s'est révélé inefficace dans une étude contrôlée portant sur 126 patients.70 L'efficacité d'une association des vitamines E et C n'a pas été clairement démontrée.71 Une grande étude multicentrique est actuellement en cours pour évaluer l'efficacité de la vitamine E.72
En résumé, la stéatopathie non alcoolique est une affection fréquente et il est prévisible que sa prévalence va aller en augmentant à cause de l'incidence augmentée de l'obésité et du diabète. Les bases du traitement sont la perte de poids, l'exercice et le contrôle des facteurs de risque métaboliques.
Le bénéfice à long terme de la metformine n'est pas encore clairement démontré. Les thiazolidinediones apparaissent très prometteuses mais doivent encore faire l'objet d'études complémentaires. Quant à l'acide ursodésoxycholique (UDCA), il n'a pas fait la preuve de son efficacité.
Nous nous bornerons ici à traiter l'hémochromatose, la maladie de Wilson ayant fait récemment l'objet d'une excellente revue par Chilcott-Lauber et coll.73
L'hémochromatose est une affection héréditaire du métabolisme du fer caractérisée par des lésions tissulaires (foie, pancréas, cur) dues à l'accumulation progressive de fer dans l'organisme. L'hémochromatose a fait l'objet récemment de deux articles de revue.74,75 L'hémochromatose est une affection fréquente avec une prévalence de 1/200 à 1/250. Son diagnostic repose sur la combinaison de critères génétiques et phénotypiques. L'hémochromatose héréditaire classique est une affection autosomale récessive associée à une mutation du gène HFE qui est localisé sur le chromosome 6. La mutation C282Y est la plus fréquente et est présente chez 80% des sujets atteints. Une petite partie des sujets compound hétérozygotes pour C282Y et H63D peuvent développer une surcharge en fer. Les marqueurs phénotypiques utilisés sont la saturation de la transferrine et la ferritine sérique. Une ferritine supérieure à 200 mg/ml chez la femme et supérieure à 300 mg/ml chez l'homme et une saturation de la transferrine supérieure à 55% suggèrent un risque augmenté d'hémochromatose et nécessitent des investigations complémentaires.75 Récemment, d'autres formes d'hémochromatoses héréditaires ont été décrites, non liées à des mutations du gène HFE, mais dues à des mutations des gènes codants des protéines impliquées dans l'homéostase du fer (ferroportine, TfR2, hepcidine, HAMP). Les mutations du gène codant pour le récepteur à la transferrine TfR2 réalisent un tableau très semblable à celui de l'hémochromatose liée au gène HFE. Les formes juvéniles d'hémochromatose avec début dans l'adolescence sont beaucoup plus sévères. La plupart des cas d'hémochromatose juvénile sont dus à des mutations du gène HJV situé sur le chromosome 1.74 Il existe également de rares cas d'hémochromatose juvénile liés à une mutation dans le gène HAMP.74
Une biopsie hépatique n'est pas toujours nécessaire en présence des mutations C282Y et H63D chez des patients de moins de 40 ans avec transaminases normales et ferritine inférieure à 1000 mg/ml. En revanche chez les patients avec surcharge en fer et une recherche négative de mutation du gène HFE, la biopsie hépatique est probablement nécessaire.
Le traitement de l'hémochromatose repose sur les saignées. L'efficacité des saignées sur l'amélioration de la survie des patients sans cirrhose a été démontrée en 1996 déjà par Niederau.76 Le but des saignées hebdomadaires est d'obtenir une ferritine inférieure à 50 mg/ml et une saturation de la transferrine inférieure à 30%. Deux à trois ans de saignées sont parfois nécessaires pour atteindre ce but. Une fois ce but atteint, les saignées seront espacées de manière à maintenir la ferritine entre 25 et 50 mg/ml. Le traitement de l'hémochromatose a fait l'objet d'une recommandation de la Société américaine d'hépatologie.77
L'hémochromatose héréditaire classique est une affection fréquente qui doit être recherchée en présence de signes cliniques évocateurs, d'un bilan du fer pathologique ou d'une notion de cas dans la famille. La majorité des patients souffrant d'hémochromatose sont homozygotes pour la mutation C282Y du gène HFE. La recherche de ces mutations par biologie moléculaire peut être effectuée dans les laboratoires spécialisés. Une absence de mutation du gène HFE, après exclusion des autres causes de surcharge, justifie la recherche des autres mutations non liées au gène HFE.
L'hémorragie digestive secondaire aux varices sophagiennes est la complication la plus redoutable de la cirrhose, touchant 25 à 40% des patients. Malgré les progrès réalisés ces dernières années permettant une diminution de la mortalité, cette dernière reste élevée et est de 15% dans une étude française prospective.78 Il paraît pour l'instant raisonnable d'effectuer chez tout patient cirrhotique une sogastro-duodénoscopie pour le dépistage des varices sophagiennes.
Le tiers des patients porteurs de varices sophagiennes vont présenter une hémorragie, ce risque étant corrélé avec la taille des varices et le degré d'insuffisance hépatique. Les bêta-bloquants non cardio-sélectifs (propranolol, nadolol) permettent dans un certain nombre de cas de diminuer la pression au niveau de la veine porte et par conséquent le risque hémorragique. Les bêta-bloquants sont dosés afin d'obtenir une diminution d'au moins 25% de la fréquence cardiaque au repos. Si l'efficacité des bêta-bloquants a été démontrée par de nombreuses études pour les varices de grande taille (stade II à IV), leur utilité pour prévenir la formation de varices sophagiennes n'a pas été démontrée.79 Dans une étude randomisée portant sur 161 patients cirrhotiques porteurs de varices de stade I suivis pendant cinq ans, l'administration de nadolol a ralenti de manière significative, par rapport au placebo, l'évolution vers un stade plus avancé (20% versus 50%). Le risque hémorragique était également réduit mais pas la survie.80 Plusieurs études déjà mentionnées l'année dernière ont tenté de comparer la ligature élastique aux bêta-bloquants sans pouvoir départager clairement les deux méthodes, probablement en raison de collectifs insuffisants.81 Une nouvelle étude américaine comprenant des patients à haut risque a été interrompue après qu'une analyse intermédiaire ait montré la supériorité des ligatures élastiques sur les bêta-bloquants y compris en terme de mortalité.82 Cette étude semble toutefois méthodologiquement critiquable.83 Une méta-analyse de huit études randomisées confirme une réduction de 31% du risque hémorragique par ligatures des varices par rapport aux bêta-bloquants ainsi qu'une diminution des effets secondaires, sans toutefois améliorer le taux de survie.84 Chez les patients porteurs de varices stade III et IV, l'association ligature élastique et bêta-bloquants comparée au traitement endoscopique seul ne diminue pas le risque hémorragique et n'améliore pas la survie mais permet de diminuer le taux de récidive des varices après éradication.85
La ligature élastique en association avec un vasoconstricteur représente le traitement de choix lors d'hémorragie aiguë sur rupture de varices sophagiennes. Sa mise en uvre est cependant parfois difficile lors d'hémorragie massive et l'injection d'une solution sclérosante, bien que moins efficace et grevée de plus de complications, reste une alternative. La terlipressine est le seul médicament ayant démontré une diminution de la mortalité comparée au placebo, peut-être en raison de son effet prolongé sur la pression portale.86 L'administration de somatostatine ou d'octréotide permet une diminution des risques de récidive avec un minimum d'effets secondaires sans toutefois améliorer la survie de manière significative. La perfusion de hautes doses de somatostatine a été comparée à l'administration de terlipressine chez des patients ne répondant pas à une dose standard de stomatostatine. Les deux traitements ont permis une diminution significative de la pression portale.87 L'association stomatostatine terlipressine ne permet pas de diminuer plus efficacement le flux portal mesuré par écho-Doppler que l'administration isolée de l'une ou l'autre de ces substances.88 Si l'hémostase endoscopique échoue, la mise en place d'un ballon compressif ou d'un shunt porto-systémique intrahépatique par voie transjugulaire (TIPS) doit être envisagée.
L'éradication des varices par ligatures élastiques et/ou l'administration d'un bêta-bloquant non cardio-sélectif restent les traitements de choix pour prévenir une récidive hémorragique dont la fréquence est très élevée en l'absence de traitement (70% à deux ans). Si le patient était déjà au bénéfice d'un traitement médicamenteux au moment du premier épisode hémorragique, le traitement endoscopique doit être préféré. Dans une étude multicentrique comprenant 80 patients suivis en moyenne pendant seize mois, l'association ligature-bêta-bloquants s'est révélée supérieure en terme de diminution de la récidive au traitement par bêta-bloquants seuls sans toutefois modifier la survie.89 L'association bêta-bloquant-dérivés nitrés a été comparée à la ligature élastique. Cette dernière s'est révélée plus efficace sur la récidive hémorragique au niveau des varices mais sans effet favorable sur la survie et comparable au traitement médicamenteux si l'on considère également les récidive hémorragiques secondaires à des varices sous-cardiales ou à une gastropathie congestive. Dans cette étude, la supériorité de la ligature était nettement plus marquée chez les patients souffrant d'hypertension portale d'origine non cirrhotique.90 La combinaison ligature-sclérothérapie a fait l'objet d'une méta-analyse qui ne montre pas d'avantages au traitement combiné, ce dernier entraînant plus de complications.91 Une fois les varices éradiquées, une endoscopie de contrôle doit être effectuée après un an. Les patients souffrant de cirrhose biliaire primitive doivent être tout particulièrement surveillés car sujets à une récidive précoce de leurs varices.92 L'administration d'un IPP pourrait diminuer la taille des ulcères secondaires aux ligatures sans toutefois améliorer les symptômes (douleurs rétrosternales, dysphagie, pyrosis).93 En cas d'échec des traitements médicamenteux et endoscopiques, l'indication à la mise en place d'un TIPS ou à une greffe doit être discutée. L'association TIPS et embolisation des varices versus TIPS seul a été étudiée prospectivement chez 95 patients n'ayant pas répondu au traitement habituel. Les patients traités par la combinaison des deux méthodes ont présenté moins de récidives hémorragiques après deux et quatre ans.94
Le traitement de l'ascite cirrhotique a fait récemment l'objet d'un article de revue par le groupe de Barcelone.95
Le traitement de l'ascite repose sur une restriction sodée modérée (2 à 3 g de sel/j) 95 et sur l'administration de diurétiques (spironolactone 50 à 400 mg/j éventuellement associé au furosémide 40 à 160 mg/j). En cas d'ascite réfractaire (absence de réponse aux diurétiques) ou lors d'ascite sous tension, des ponctions évacuatrices (paracentèses) sont nécessaires. La mise en place d'un TIPS est également efficace en cas d'ascite réfractaire. Une méta-analyse, portant sur cinq études et 300 patients, a comparé la paracentèse au TIPS ; elle montre un meilleur contrôle de l'ascite à quatre et douze mois par le TIPS au prix d'une augmentation du taux d'encéphalopathie et avec une survie comparable.96 Dans une étude prospective randomisée comprenant 66 patients ascitiques, la probabilité de survie sans transplantation était supérieure après mise en place d'un TIPS à la paracentèse + albumine.97 La qualité de vie est comparable pour les deux types de traitement.98
La péritonite bactérienne spontanée (PBS) est une complication redoutable de l'ascite. Elle touche 10 à 30% des patients ascitiques avec une mortalité élevée (20 à 40%). L'administration d'albumine diminue la mortalité lors de PBS alors que l'utilisation d'un substitut plasmatique, comparé à la perfusion d'albumine, ne permet pas d'améliorer les fonctions circulatoires.99 Un traitement antibiotique prophylactique a été proposé pour les patients à risques : lors d'hémorragie digestive, l'utilité d'un traitement antibiotique de courte durée a été démontrée. Après un premier épisode de péritonite bactérienne spontanée, l'administration d'une quinolone permet de diminuer le risque de récidive durant la première année. Une faible concentration de protéines dans l'ascite pourrait également être un facteur de risque mais les études parues à ce jour ne permettent pas de recommander une prophylaxie systématique chez ces patients.
Le syndrome hépato-rénal est une complication tardive de la cirrhose caractérisée par une insuffisance rénale secondaire à une vasoconstriction des artères rénales, elle-même en relation avec une vasodilatation splanchnique. On distingue deux types de syndrome hépato-rénal : le type 1 qui s'aggrave rapidement, le plus souvent en relation avec une infection, alors que le type 2 se développe insidieusement avec une lente détérioration de la fonction hépato-rénale. Une étude prospective comprenant 66 patients cirrhotiques dont 27 ont développé un syndrome hépato-rénal, en cours d'observation, montre qu'une augmentation de l'activité de la rénine et une diminution du débit cardiaque sont les deux seuls facteurs prédictifs du syndrome.100 Le traitement comprend l'utilisation de vasoconstricteurs (terlipressine, octréotide et noradrénaline) en combinaison avec la perfusion d'albumine. Bien que quelques études non contrôlées suggèrent une amélioration du pronostic après la mise en place d'un TIPS, l'impact de cette méthode sur la survie reste à démontrer. La greffe hépatique représente le meilleur traitement du syndrome hépato-rénal mais l'urgence ne permet en général pas de trouver un donneur dans les délais. Si la fonction rénale s'améliore grâce au traitement médicamenteux, le pronostic après transplantation hépatique est le même que celui des patients n'ayant pas présenté de syndrome hépato-rénal.101
Les patients présentant une cirrhose sont susceptibles de développer de nombreuses complications. Leur qualité de vie et leur survie peuvent être améliorées par la prévention et le traitement de ces complications. La présence de varices sophagiennes et d'ascite doit être recherchée chez tout patient cirrhotique. L'endoscopie reste le moyen le plus sûr de détecter les varices. En prophylaxie primaire et secondaire, la ligature élastique associée si possible aux bêta-bloquants pourrait se révéler supérieure au seul traitement médicamenteux. Le traitement de l'ascite repose toujours sur l'administration de diurétiques. Lors d'ascite réfractaire, la mise en place d'un shunt porto-systémique intrahépatique par voie transjugulaire (TIPS) pourrait être supérieure en terme de survie à la paracentèse au risque de favoriser l'encéphalopathie. Le syndrome hépato-rénal est une complication redoutable de la cirrhose et doit être diagnostiqué précocement. Son traitement repose sur l'administration de vasoconstricteurs et d'albumine, éventuellement sur la mise en place d'un shunt porto-systémique intrahépatique par voie transjugulaire, le meilleur traitement demeurant la greffe hépatique.