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Une fréquence cardiaque élevée se traduit à la fois par une augmentation de la consommation myocardique en oxygène, ainsi que par une diminution des apports en oxygène.
Il a été ainsi démontré que la probabilité de développer une ischémie myocardique est doublée chez les patients ayant une fréquence cardiaque de repos supérieure à 80 bpm comparés à ceux dont la fréquence cardiaque est inférieure à 60 bpm.1
De plus, l’angor d’effort accroît également le risque de mortalité, ce risque augmentant avec chaque degré de l’échelle de l’angor.2
Chez les patients atteints d’angine de poitrine, abaisser la fréquence cardiaque pourrait ainsi diminuer les symptômes et améliorer le pronostic cardiovasculaire.
Une analyse rétrospective récente des résultats de l’étude BEAUTIFUL apporte un élément de réponse et fait l’objet du présent article.3
L’intérêt pronostique d’une baisse ciblée de la fréquence cardiaque a été étudié pour la première fois dans le cadre de l’étude BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction) avec l’ivabradine, représentant d’une nouvelle classe thérapeutique dite des inhibiteurs du courant pacemaker If qui joue un rôle-clé dans la régulation de la fréquence cardiaque.
En agissant spécifiquement sur le courant If, cette classe de médicaments ralentit exclusivement la fréquence cardiaque, sans présenter d’autres effets sur le système cardiovasculaire, en particulier, elle préserve la contractilité myocardique, la relaxation ventriculaire ainsi que la pression artérielle.
BEAUTIFUL4 est un essai clinique randomisé en double aveugle et en groupes parallèles ayant inclus 10 917 patients de plus de 55 ans (et de plus de dix-huit ans pour les diabétiques) et présentant une maladie coronarienne stable avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40%. Les sujets de cette étude ont été randomisés en deux groupes, l’un sous placebo, l’autre sous ivabradine (5 mg deux fois par jour avec titration à la posologie recommandée de 7,5 mg deux fois par jour chez les patients dont la fréquence cardiaque restait supérieure à 60 bpm), en plus d’un traitement préventif optimisé (notamment 74% des patients sous statines, 87% sous bêtabloquants, 94% sous agents antiplaquettaires).
Publiée en 2008, l’étude BEAUTIFUL 5 a montré qu’une fréquence cardiaque de repos ≥ 70 bpm était un facteur de risque indépendant chez les patients présentant une maladie coronaire stable et une dysfonction systolique du ventricule gauche, avec notamment une augmentation significative de la mortalité cardiovasculaire, du risque d’infarctus du myocarde ou de la nécessité de devoir procéder à une revascularisation, confirmant ainsi des données rétrospectives antérieures sur l’importance pronostique de la fréquence cardiaque chez les patients atteints de maladie coronarienne.6-8
Bien que dans l’ensemble des patients inclus, l’étude n’ait pas été en mesure de mettre en évidence un effet du traitement, dans le sous-groupe prédéfini des patients avec une fréquence cardiaque élevée, à savoir ≥ 70 bpm, l’inhibition du courant If par l’ivabradine a permis de diminuer significativement de 36% (p = 0,001) le risque d’infarctus, ainsi que de 30% (p = 0,016) la nécessité d’une revascularisation coronaire.
L’ivabradine est actuellement indiquée dans la prise en charge de l’angor stable en raison de son effet bradycardisant. Au vu de ses effets bénéfiques sur les critères d’évaluation liés aux maladies coronariennes, les auteurs ont voulu évaluer, à l’aide d’une analyse post-hoc, les effets cardiovasculaires de l’ivabradine dans le sous-groupe de patients de BEAUTIFUL présentant initialement un angor limitant.3
Cet article va discuter les résultats de ce sous-groupe en détail.
Des symptômes limitants dus à l’angor ont été identifiés chez 13,8% des participants de l’étude BEAUTIFUL (1507 sur 10 917 patients, ces 1507 patients sont ceux inclus dans l’analyse post-hoc).9
Les caractéristiques à l’inclusion sont résumées dans le tableau 1.
Le critère primaire d’évaluation de cette analyse post-hoc était le même que celui utilisé pour l’étude principale BEAUTIFUL, à savoir un critère composite associant les décès cardiovasculaires, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde fatal ou non et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée. Il en allait de même pour les critères d’évaluation secondaires.
La durée médiane de suivi était de dix-huit mois. L’observance thérapeutique était comparable entre l’ivabradine et le placebo (97 et 98% respectivement des patients avaient pris au moins 70% de la dose prévue) et était similaire à celle de la population générale de l’étude BEAUTIFUL.3
Chez les patients avec angor limitant, le traitement par l’ivabradine a entraîné une diminution de la fréquence cardiaque par rapport au placebo (figure 1A). Cette baisse était encore plus prononcée chez les patients avec angor limitant dont la fréquence cardiaque de repos était ≥ 70 bpm : 15,3 bpm en moyenne à 30 jours, contre 6 bpm sous placebo, et de 13,6 bpm à dix-huit mois, contre 5,9 bpm sous placebo (figure 1B).3
A. Angor limitant ; B. Angor limitant et dont la fréquence cardiaque de repos ≥ 70 bpm.
La baisse de la fréquence cardiaque au repos s’est accompagnée de la réduction de tous les événements cardiovasculaires (tableau 2).
Chez les patients avec angor limitant, le traitement d’ivabradine a permis une réduction significative de 24% (figure 2A) du critère primaire et de 42% des hospitalisations pour infarctus du myocarde (figure 2B).
A. Critère primaire composite (mortalité cardiovasculaire, hospitalisation pour infarctus du myocarde fatal ou non et hospitalisation pour insuffisance cardiaque fatale ou non) chez les patients avec angor limitant. B. Hospitalisations pour infarctus du myocarde fatal ou non chez les patients avec angor limitant.
Cette réduction du risque d’infarctus est encore plus marquée chez les patients avec angor limitant dont la fréquence cardiaque de repos est ≥ 70 bpm (- 73%).
La sécurité d’emploi et la tolérance de l’ivabradine ont été comparables à celles observées dans l’étude principale.
Aucune différence significative entre les deux groupes n’a été observée concernant les effets secondaires sérieux. Onze pour cent des patients (dont 1,6% symptomatiques) du groupe ivabradine et 1,4% (dont 0,6% symptomatiques) du groupe placebo présentaient des symptômes de bradycardie et ont été sortis de l’étude. Quatre patients ont arrêté l’étude en raison de phosphènes, trois (0,4%) sous ivabradine et un (0,1%) sous placebo.
Dans le sous-groupe de patients avec angor limitant, le traitement d’ivabradine a entraîné une réduction significative du risque pour le critère primaire de 24%.3
Le critère primaire semble être essentiellement déterminé par les événements coronariens, puisqu’une réduction significative de 42% du risque d’hospitalisation pour infarctus du myocarde fatal ou non a été observée chez les patients sous ivabradine.
Toujours dans le groupe ivabradine, la réduction du risque cardiovasculaire était encore plus prononcée chez les patients angoreux dont la fréquence cardiaque au repos était ≥ 70 bpm, avec notamment une réduction significative de 73% du risque d’hospitalisation pour infarctus aigu du myocarde fatal ou non, et de 59% des revascularisations coronaires.3
Ces résultats sont à comparer à ceux de l’étude principale BEAUTIFUL, au cours de laquelle l’ivabradine n’a pas eu d’effet significatif sur le critère primaire d’évaluation, ce qui avait été, d’une part, attribué au fait que la posologie moyenne d’ivabradine pourrait avoir été trop faible (60% des patients ayant reçu une dose de 5 mg deux fois par jour, alors que l’efficacité maximale sur la baisse de la fréquence cardiaque est observée à la dose recommandée de 7,5 mg, deux fois par jour), avec pour conséquence une réduction non optimisée de la fréquence cardiaque, notamment lorsqu’un effet est recherché sur l’insuffisance cardiaque, et d’autre part, à la prépondérance des événements liés à l’insuffisance cardiaque.
L’observation selon laquelle l’efficacité d’une réduction de la fréquence cardiaque serait la plus marquée sur les événements coronariens sort renforcée par les résultats de cette analyse post-hoc, du fait d’une incidence plus élevée des admissions en milieu hospitalier pour infarctus aigu du myocarde chez les patients sous placebo dans la population avec angor limitant, en comparaison à la population globale de BEAUTIFUL (6,5 vs 4,2% dans la population globale de BEAUTIFUL), et du taux plus bas d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque (5,3 vs 7,9% respectivement).
Les propriétés antiangineuses et anti-ischémiques de l’inhibition du courant If ont été bien démontrées,9-12 et l’ivabradine, le premier représentant de cette nouvelle classe thérapeutique, est actuellement indiqué pour le traitement symptomatique de l’angine de poitrine. Les résultats de cette analyse suggèrent que l’effet bénéfique de l’ivabradine pourrait être lié à un effet sur l’ischémie myocardique permettant de réduire l’incidence de l’infarctus du myocarde.3
Jusqu’à la publication des résultats de l’analyse post-hoc de BEAUTIFUL, aucune étude n’avait encore démontré, chez des patients avec angor stable, qu’un traitement antiangineux était à même de diminuer le risque d’infarctus.
Deux études avaient bien évalué l’efficacité des antagonistes calciques dans cette indication, mais aucune n’avait mis en évidence une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs.13,14
Par ailleurs, si les effets bénéfiques en termes de réduction de la mortalité des bêtabloquants sont désormais bien connus, ils concernent le postinfarctus et l’insuffisance cardiaque.15-18 En outre, la plupart des grands essais sur les bêtabloquants ont été menés avant que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les statines ne soient utilisés à grande échelle,19 d’où une certaine incertitude quant à leur efficacité lorsqu’ils sont intégrés dans les stratégies de prise en charge les plus récentes. En se fondant sur les résultats obtenus chez des patients à haut risque, il a été admis que les bêtabloquants pouvaient améliorer le pronostic de l’angor sans que cela n’ait jamais été validé par une étude randomisée contrôlée.19
Enfin, une étude (Impact of nicorandil in angina (IONA)) a démontré que le nicorandil avait un impact positif sur le critère primaire combinant mortalité liée à la maladie coronarienne, infarctus du myocarde non fatal ou hospitalisation pour douleur à la poitrine, mais cet effet positif sur le critère primaire composé était lié au résultat sur l’angor, l’étude n’ayant pas permis de mettre en évidence un effet sur la réduction du risque d’infarctus du myocarde, ni sur le critère combinant mortalité coronarienne et infarctus du myocarde non fatal.20
Deux limitations, liées à la conception de l’étude,3 font qu’il n’est pas encore complètement possible d’en tirer des conclusions définitives.
Etant donné qu’il s’agit d’une analyse post-hoc, ces résultats doivent plutôt être considérés comme générateurs d’une hypothèse qui sera évaluée par l’étude en cours SIGNIFY, (Study assessInG the morbidity-mortality beNefits of the If inhibitor ivabradine in patients with coronarY artery disease).
Cependant, en dépit de la nature exploratoire de cette analyse, la taille de l’échantillon (n = 1507 ) est significative, et une réduction cohérente a été observée sur tous les critères d’évaluation.
Enfin, en raison des contraintes liées au design de l’étude BEAUTIFUL, les symptômes d’angor limitant ont été relevés selon la classification NYHA (New York heart association).
Il est donc possible que des patients souffrant d’un angor bien contrôlé par le traitement antiangineux lors de l’inclusion, ou des patients avec un angor limitant qui avaient également des symptômes plus prononcés liés à l’insuffisance cardiaque, puissent ne pas avoir été inclus dans cette analyse.
Conflit d’intérêt
L’auteur n’a pas de conflit d’intérêt à déclarer.
> Les résultats de l’analyse de l’étude BEAUTIFUL3 suggèrent chez les patients coronariens avec dysfonction systolique du ventricule gauche :
En présence de symptôme d’angor limitant : la réduction sélective de la fréquence cardiaque de repos par un inhibiteur du courant pacemaker If du type ivabradine permet de réduire la survenue d’événements cardiovasculaires majeurs. Chez ces patients, une valeur cible de la fréquence cardiaque de repos autour de 55-60 bpm peut être recommandée, en accord avec les guidelines internationales
En l’absence de symptôme d’angor, seuls les patients avec une fréquence cardiaque de repos > 70 bpm bénéficient d’une réduction de leur fréquence cardiaque