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Les peptides natriurétiques, au nombre de trois, A, B et C (ANP, BNP et CNP) sont synthétisés par les cardiomyocytes des oreillettes (atrial natriuretic peptide : ANP) et des ventricules (ANP et BNP) ainsi que par des cellules endothéliales des vaisseaux en réponse à diverses cyokines (CNP).
Le brain natriuretic peptide (BNP) est une hormone sécrétée par les oreillettes et surtout par les ventricules, en réponse à une augmentation de la pression et de la tension de la paroi ventriculaires. L’ANP est immédiatement actif sans transformation. Le BNP est une prohormone issue du clivage du proBNP en 2 fractions, le BNP et le NTproBNP. Le BNP a des effets vasodilatateurs, diurétique et natriurétique (par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) (figure 1). Les taux de BNP sont élevés en cas d’insuffisance cardiaque (IC), en relation inverse avec la fraction d’éjection. L’élévation du BNP est un mécanisme physiologique qui tend à s’opposer à la rétention hydrosaline survenant sous l’effet du SRAA lors de l’IC.1 En outre, la sécrétion d’ANP et de BNP est stimulée par l’angiotensine II, l’endothéline 1 et les agonistes bêta-adrénergiques (isoprotérénol). Il en résulte une augmentation du BNP lors de traitement avec un bêtabloquant tel que le métoprolol, mais pas avec le carvédilol qui est en outre alphabloquant.2 Les peptides natriurétiques exercent leur action en se liant à des récepteurs NPRA, NPRB et NPRC. L’ANP et le BNP agissent surtout sur les récepteurs de type A (NPRA), alors que le CNP se lie surtout aux récepteurs de type B (NPRB). Des récepteurs de clairance (NPRC) se lient à tous les peptides natriurétiques.
Plusieurs travaux ont montré, dès 2004, une relation inverse entre l’indice de masse corporelle (IMC) et les taux de BNP et de proBNP,3-5 chez les sujets normaux et ceux ayant une IC.6,7 Dans une étude de patients présentant une IC aiguë, les taux moyens de BNP chez les patients IC maigres, en surpoids et obèses étaient respectivement de 643, 462 et 247 pg/ml, et chez ceux sans IC de 52, 35 et 25 pg/ml.7 Le seuil diagnostique d’IC d’après le BNP serait > 54 pg/ml chez les obèses, pour un IMC > 35 ; > 110 pg/ml pour un IMC entre 25-35 et > 170 pg/ml chez les sujets maigres (IMC < 25).2,6 Une étude, à Boston, a démontré que si l’on choisit une valeur seuil de BNP de 100 pg/ml, on aurait 20 % de faux négatifs chez les IC chroniques en surpoids ou obèses, chez qui une valeur de BNP de 60 pg/ml serait déjà suspecte d’IC.8 Pour le proBNP, on aurait 15 % de faux négatifs chez les obèses avec une valeur seuil de 900 pg/ml. Si l’on tient compte de l’IMC, l’élévation du BNP maintient sa valeur pronostique sur le risque d’infarctus et de mortalité cardiaque chez les coronariens et les insuffisants cardiaques.9
On a observé une relation inverse entre la quantité de tissu adipeux viscéral et le taux de BNP. Il a été postulé que l’expansion du tissu adipeux viscéral augmentait la clairance du BNP par des récepteurs situés sur les adipocytes. Toutefois, cette explication ne vaut pas pour le proBNP dont la structure est distincte de celle du BNP et ne peut se lier aux récepteurs de clairance du BNP.6 Il faut relever une augmentation des taux de BNP en cas d’insuffisance rénale. Or, le taux de filtration glomérulaire est élevé chez les obèses, ce qui devrait augmenter la clairance du BNP. Par ailleurs, l’excès de tissu adipeux viscéral s’accompagne d’une hyperinsulinémie. Cela tendrait à montrer les liens (antagonistes) entre insuline et taux de BNP. En effet, le BNP a une action lipolytique et diurétique (par inhibition du SRAA)1,2 alors que l’insuline a un effet opposé, antilipolytique et antinatriurétique (figure 1).10 D’autres études ont démontré les liens entre obésité viscérale, résistance à l’insuline et diminution des taux de BNP.11-13 L’hyper-insulinémie et la baisse du BNP pourraient contribuer à l’hypertension.14 On a observé que la production cardiaque de BNP était en relation inverse avec les taux d’acides gras libres (AGL), eux-mêmes à l’origine de la résistance à l’insuline (figure 1).15 Toutefois, on ignore comment cette résistance induit ou est associée à cette baisse du BNP.
Dans une étude portant sur 131 obèses ayant un IMC moyen de 34,4, qui a baissé à 31,7 après 3 mois de régime et d’exercice physique, on a mesuré une élévation du BNP de 18 à 28 pg/ml.16 De même, dans une étude de plus de 2000 diabétiques obèses (IMC moyen de 36), on a observé une augmentation du proBNP de 21 % et une perte de poids de 8 % après un an de régime.17
Dans une étude de 70 obèses présentant une IC diastolique, on note, un an après la chirurgie bariatrique, une amélioration de la dysfonction diastolique. Parallèlement, on observe une augmentation des taux de NTproBNP de 51 ± 62 pg/ml à 143 ± 120 et une amélioration du syndrome métabolique.18 Dans une autre étude de 18 patientes ayant un IMC > 44, le proBNP a augmenté de 54 pg/ml (préopératoire) à 359 pg/ml (2 j postopératoire pour redescendre à 155 pg/ml (6 j postopératoire). Il était encore élevé à 122 pg/ml, un an postopératoire, sans relation avec la baisse de l’IMC (de 44 à 30).19
Le BNP apparaît comme un régulateur métabolique, comparable à l’adiponectine et à la ghréline, qui sont également abaissées chez les obèses et augmentent lors de perte de poids, consécutive à un régime hypocalorique. Toutefois, la ghréline étant synthétisée par l’estomac, elle diminue après un bypass gastrique.20
L’insuline, la leptine et le BNP diminuent l’appétit et ont une action opposée à la ghréline, qui est orexigène.21 L’augmentation de la ghréline et du BNP, qui stimule la sécrétion de ghréline,21 favoriserait la reprise du poids perdu lors d’un régime hypocalorique.
Vu la baisse de BNP chez les obèses, qui est associée à une augmentation de la résistance à l’insuline, on a suspecté qu’un taux abaissé de BNP et/ou d’ANP pourrait être un facteur de risque pour la survenue d’un diabète.22 Cela a été confirmé par 2 grandes études prospectives portant l’une sur 1828 sujets non diabétiques, suivis pendant 16 ans, l’autre sur 7822 sujets non diabétiques, suivis pendant 12 ans.23,24 Dans cette dernière étude, une augmentation du risque de diabète a été observée si l’on compare les valeurs de NTproBNP situées dans le quartile supérieur (> 114 pg/ml) par rapport au quartile inférieur (< 31 pg/ml). La relation inverse entre taux de BNP et risque de diabète a été confirmée par une méta-analyse de 11 études cas contrôles comparant 23 000 cas à 57 000 contrôles.25 Des facteurs génétiques associés ont été mis en évidence. Par ailleurs, des taux élevés de BNP seraient des marqueurs du risque de complications cardiaques chez les diabétiques. Le risque inverse entre BNP et diabète persiste une fois pris en compte les facteurs confondants que sont l’obésité et l’élévation des AGL, qui entraînent une résistance à l’insuline.15 En outre, il faut tenir compte des adipokines, notamment de l’omentine et de l’adiponectine, qui ont une action anti-inflammatoire et diminuent la résistance à l’insuline.26 De plus, les taux d’adiponectine s’élèvent parallèlement à ceux du BNP, en particulier chez les IC.27 Les taux d’adiponectine et d’omentine sont abaissés chez les obèses, alors que les taux d’autres adipokines (résistine, fétuine, retinolBG, etc.) sont élevés chez les obèses et augmentent la résistance à l’insuline.27 Un autre phénomène de nature biochimique est la lipotoxicité qui survient lorsque les capacités d’oxydation des AGL sont dépassées, en particulier dans les muscles des obèses et des diabétiques. Il en résulte une accumulation de lipides intermédiaires (tels que diacylglycérol, céramides) qui pourraient perturber la fonction des cellules myocardiques (lipotoxicité) et jouer un rôle dans la résistance à l’insuline.28 Normalement le cœur, qui a une grande capacité oxydative, utilise les AGL comme source d’énergie principale mais il les remplace par le glucose en cas de dysfonction ventriculaire.28
L’administration d’une surcharge orale en sucre (shake) entraîne 6 heures plus tard une baisse du proANP de 27 % sans changement du proBNP.29 Quant à une perfusion d’ANP chez des sujets normaux, elle induit, lors d’un test oral de tolérance au glucose, une légère baisse du glucose et une élévation de 30 à 60 % des taux d’insuline ainsi que des taux d’AGL.30 Une observation similaire a été faite lors d’un test de tolérance IV au glucose avec une baisse du glucose sous BNP (par rapport au placebo) mais sans modification de la résistance à l’insuline ni de sa sécrétion.31
L’ANP et le BNP sont donc à la fois des marqueurs du risque CV global dans une population donnée et du risque de diabète.9 Ils jouent le rôle de médiateur entre le métabolisme cardiaque et celui du tissu adipeux. L’ANP et le BNP sont diminués chez les obèses, les diabétiques et en cas de résistance à l’insuline (syndrome métabolique). Or, cette diminution pourrait augmenter le risque CV et favoriser l’HTA par la réduction de l’effet hypotenseur exercé par le BNP sur le SRAA.
Le BNP exerce en outre une fonction lipolytique,32 qui pourrait jouer un rôle dans la cachexie cardiaque. Les taux élevés de BNP et d’ANP sont dus à l’IC et ils pourraient constituer (de pair avec l’IC droite qui induit une malabsorption)33 une des causes de la cachexie. En outre, les peptides natriurétiques pourraient non seulement stimuler les fonctions du tissu adipeux brun mais contribuer à sa formation à partir du tissu adipeux blanc, autrement dit à son « brunissement ».34 De plus, le BNP favorise l’oxydation des lipides et la respiration mitochondriale dans les muscles.35,36
La stimulation de la lipolyse par les peptides natriurétiques (y compris le CNP) et par l’état hyperadrénergique lié à l’IC fournit, à partir des triglycérides, des AGL qui servent de source d’énergie pour le fonctionnement des muscles et du cœur.30 Enfin, on a montré que des perfusions de BNP diminuaient l’appétit peut-être via une réduction de la ghréline. Vu que les peptides natriurétiques augmentent la lipolyse et la dépense énergétique, et diminuent l’appétit (et donc le poids), leur réduction chez les obèses pourrait être au contraire un des facteurs maintenant l’obésité.20
Les peptides natriurétiques ont des impacts métaboliques multiples et leur élévation en cas d’IC implique (tableau 1) :
une action natriurétique qui peut soulager les symptômes d’IC et limiter le risque d’HTA par leur action vasodilatatrice et inhibitrice sur les systèmes RAA au niveau rénal.
Une action sur la lipolyse et l’oxydation des AGL qui pourrait contribuer, avec l’état hyperadrénergique, à la cachexie de l’IC.
Une augmentation de la résistance à l’insuline qui, s’accompagne d’une baisse des taux d’ANP et BNP favorisant l’HTA et l’IC.
Une valeur pronostique quant au risque de complications cardiaques et au risque de développer un diabète.
Enfin, des valeurs faussement normales de BNP (faux négatifs) en cas d’obésité pouvant faire écarter par erreur le diagnostic d’IC.
Ainsi, on peut concevoir que les taux sériques des PN et de BNP sont la résultante des effets opposés de l’IC d’une part, de l’obésité et de la résistance à l’insuline d’autre part. Des valeurs de référence de BNP devraient être établies chez les obèses en fonction de leur degré d’obésité et d’IC sur le modèle des données de Krauser et coll.7
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les peptides natriurétiques ANP (atrial natriuretic peptide) et BNP (brain natriuretic peptide) sont élevés en cas d’insuffisance cardiaque (IC) en relation avec la sévérité de l’IC. Leur élévation permet de s’opposer à l’activation du SRAA (système rénine-angiotensine-aldostérone) et à la rétention hydrique induite par l’IC
▪ Ils ont, en outre, un effet lipolytique et anorexigène qui pourrait favoriser la cachexie cardiaque. Cependant, les taux de BNP sont abaissés chez les obèses en relation avec le degré de surpoids, de résistance à l’insuline et de diabète. Il faut donc adapter les valeurs de BNP chez les obèses pour ne pas exclure par erreur une IC sur la base d’un résultat faussement normal