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Les nouvelles thérapies doivent prouver leur utilité par des études cliniques contrôlées ainsi que par des analyses économiques, qui visent à évaluer si le gain d'efficacité est en adéquation avec les coûts supplémentaires engendrés. L'étude CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischeamic Events) a mis en évidence la suprématie clinique du clopidogrel, un nouvel anti-agrégant plaquettaire, par rapport à l'aspirine dans la prévention secondaire des accidents cardiovasculaires. Les données de cette étude ont permis d'effectuer une analyse médico-économique, considérée du point de vue de l'assurance maladie. Le rapport coût-efficacité du clopidogrel, à savoir les frais médicamenteux supplémentaires moins les gains en dépenses de traitement divisés par le nombre d'années de vie gagnées, se monte à Fr. 24 164. en valeur nominale et à Fr. 22 837. en valeur actualisée. La valeur médiane du rapport coût-efficacité des interventions médicales cruciales se monte à Fr. 26 000.. D'un point de vue économique, il semblerait donc que le clopidogrel soit une alternative de traitement justifiée dans la prévention d'accidents cardiovasculaires graves chez les patients présentant des manifestations athérosclérotiques.
Le développement et la commercialisation de nouvelles alternatives thérapeutiques représentent la réponse à une demande réelle d'un progrès médical. Avant qu'une technologie médicale novatrice ne trouve son chemin dans la pratique clinique, il est indispensable d'en démontrer l'utilité. Premièrement, la nouvelle thérapie doit impérativement s'avérer équivalente et en règle générale même supérieure au traitement standard, pour autant qu'il en existe un, en ce qui concerne le rapport bénéfice-risque. Deuxièmement, on peut procéder à une évaluation de rentabilité (rapport coût-avantage), pour autant que les études cliniques clés aient démontré l'efficacité et la sécurité de la thérapie alternative. Il s'agit notamment d'évaluer si le bénéfice médical supplémentaire justifie les dépenses supplémentaires. Cette évaluation de la valeur globale d'un procédé médical s'appuie sur les analyses de rentabilité, qui ne fournissent qu'un chiffre objectif qu'il faut ensuite, dans une troisième étape, relativiser d'une façon subjective. Ce processus de recherche de décision se doit de prendre en considération les règles économiques fondamentales, selon lesquelles les ressources publiques sont limitées dans leur globalité et celles déjà attribuées (par exemple à la santé publique) ne sont plus disponibles pour un autre domaine d'intérêt public (par exemple l'éducation). Les ressources limitées ne permettent pas de satisfaire simultanément tous les besoins de la société, d'où la nécessité de bien les gérer. Le système suisse de l'assurance maladie est un acquis social important reposant sur le principe de solidarité. La qualification des besoins sanitaires dépend des normes établies par notre société et du positionnement sur l'échelle des valeurs personnelles. Aussi bien les unes que les autres sont sujettes à de fortes modifications dans le temps et en fonction de l'état de santé individuel.
Notre environnement socio-politique est imprégné de la conviction que l'on peut freiner efficacement l'évolution des coûts en favorisant les économies dans les domaines présumés responsables de leur augmentation. Parmi ces domaines, on compte notamment les maladies cardiovasculaires qui, bon an mal an, se placent en tête de peloton de la statistique des causes de mortalité en Suisse, responsables de 41,4% des décès.1 Seize pour cent de tous les frais médicamenteux (au prix de vente du producteur) sont occasionnés par ce groupe d'indications.2 Quelques-uns de ces médicaments sont utilisés en prévention secondaire afin d'influencer favorablement la morbidité et la mortalité des événements survenus antérieurement.
L'aspirine est l'anti-agrégant plaquettaire le plus étudié et le plus fréquemment prescrit dans la prévention de l'infarctus du myocarde, de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et d'autres événements graves d'origine vasculaire chez des patients à haut risque. L'aspirine empêche l'activation des thrombocytes en inhibant la cyclooxygénase des plaquettes et la formation de thromboxane. Elle réduit ainsi d'un quart la probabilité de la survenue d'un événement vasculaire grave. Le clopidogrel est un anti-agrégant plaquettaire de la classe des thiénopyridines qui inhibe l'activation des plaquettes, par un mécanisme différent de l'aspirine, en bloquant le récepteur de l'ADP. Disponible en Suisse depuis 1999, il est enregistré pour la prévention d'événements athérosclérotiques tels que l'infarctus du myocarde, l'AVC ou les décès d'origine vasculaire chez les patients ayant subi récemment une attaque cardiaque ou cérébrale ou qui souffrent d'artériopathie périphérique symptomatique. Une étude contrôlée (l'étude CAPRIE) a récemment démontré la supériorité significative du clopidogrel par rapport à l'aspirine pour la prévention secondaire d'événements athérosclérotiques.3Etant donné la différence considérable de coût de l'aspirine et du clopidogrel, la question se pose inévitablement de savoir si le bénéfice médical supplémentaire justifie l'augmentation des coûts du traitement. L'analyse de ces coûts par rapport à l'efficacité présentée ici, s'appuyant sur les données de l'étude CAPRIE, tentera de répondre à cette question.
Les critères d'inclusion étaient : 1) un infarctus du myocarde survenu moins de cinq semaines auparavant ; 2) un AVC datant d'entre sept jours et six mois et 3) une artériopathie périphérique symptomatique.
Les 19 135 patients inclus se sont vu prescrire, aléatoirement, un traitement de clopidogrel de 75 mg 1 x/j ou un traitement d'aspirine de 325 mg 1 x/j. Dans le cadre de cette étude, la durée d'observation moyenne était de 1,91 an. Les critères d'évaluation primaire (primary endpoints) étaient la survenue d'un AVC ischémique ou d'un infarctus du myocarde, fatals ou non, ainsi que d'un décès pour d'autres causes vasculaires. L'infarctus du myocarde et l'AVC étaient considérés comme fatals uniquement si le décès survenait dans un délai de vingt-huit jours après l'apparition des symptômes cliniques.
La réduction relative du risque annuel pour la survenue d'un événement du critère primaire était de 8,7% en faveur du clopidogrel (5,83% versus 5,32%). Sur la base de ces données et en tenant compte d'une réduction relative du risque estimée à 25% pour l'aspirine on arriverait, dans une population de patients comparable à celle de l'étude CAPRIE, à éviter dix-neuf événements de ce genre par an sous aspirine et vingt-quatre sous clopidogrel pour mille patients traités par an. L'analyse de sous-groupes des événements pour chaque critère d'inclusion a révélé un résultat surprenant : le risque de survenue d'un événement chez les patients ayant subi un infarctus du myocarde était plus élevé avec le clopidogrel qu'avec l'aspirine. Il faut cependant relativiser ce résultat puisque la différence n'était statistiquement pas significative et la puissance statistique de l'étude n'était pas suffisante. En outre, l'analyse de tous les patients avec une anamnèse d'infarctus du myocarde démontrait une réduction de risque de 7,4%, ce qui était comparable à la valeur obtenue pour le restant de la population étudiée. Cette observation renforce le soupçon que le résultat de l'analyse des sous-groupes était le fruit du hasard, découlant de la tentative de fragmenter un processus pathologique généralisé.
L'analyse des effets secondaires a révélé un taux d'incidence d'hémorragies gastro-intestinales significativement plus bas pour le clopidogrel que pour l'aspirine : vingt événements versus vingt-sept pour mille patients traités (p 9/l) par rapport à l'aspirine. Dans l'étude CAPRIE, l'incidence totale des neutropénies se chiffrait à 0,01% pour le clopidogrel et à 0,17% pour l'aspirine. Les valeurs correspondantes pour la survenue d'une chute grave des neutrophiles (9/l) se situent respectivement à 0,05% et à 0,04%.
Les frais supplémentaires par année de vie gagnée par le clopidogrel en comparaison avec l'aspirine étaient définis comme variable cible de l'analyse coût-efficacité. Pour faciliter la compréhension de l'approche, les coûts et l'efficacité ont été calculés pour une population de 1000 patients suisses, représentative de la cohorte de l'étude CAPRIE. Les effets thérapeutiques en faveur du clopidogrel constatés dans l'étude CAPRIE et servant de base aux calculs sont résumés dans le tableau 1. Les coûts étant répercutés sur les années suivantes, ils ont été actualisés avec un taux d'intérêts de 3% sur un délai de 1,91 an. L'actualisation monétaire des années de vie gagnées étant sujette à discussion, il n'en a pas été tenu compte du côté des avantages.
Les coûts ont été évalués du point de vue des assureurs maladie suisses. Le modèle tenait compte des frais de traitement des événements fatals et non fatals d'attaques cardiaques et cérébrales tels que définis dans le critère d'évaluation primaire de l'étude CAPRIE. Lors d'une issue fatale, seuls les frais du traitement en milieu hospitalier en phase aiguë ont été pris en considération. Dans ce modèle, d'autres décès d'origine vasculaire, n'émanant pas d'un AVC ou d'un infarctus du myocarde, ainsi que les décès de causes hémorragiques n'ont pas été inclus dans le calcul des coûts, vu le manque d'information les concernant dans l'étude CAPRIE. Le calcul des frais de traitement en milieu hospitalier a été effectué, de façon conservatrice, sur la base de la durée de séjour ainsi que sur les barèmes des frais quotidiens de traitement. Pour l'infarctus du myocarde, les charges ont été ajoutées de manière forfaitaire pour les dilatations coronariennes, les pontages et les thrombolyses, en respectant la répartition actuelle entre les différentes interventions. Les coûts du traitement en milieu hospitalier en phase aiguë et pour le suivi durant douze mois se chiffraient, en cas d'infarctus du myocarde, respectivement à Fr. 20 573. et à Fr. 7582.. Pour le cas de l'AVC, les frais analogues se montaient à Fr. 22 336. et Fr. 35 153.. Dans l'étude CAPRIE tous les patients du groupe comparatif recevaient, indépendamment du diagnostic, une dose journalière d'aspirine de 325 mg. En Suisse, on recommande habituellement une dose supérieure à 300 mg 1 x/j. uniquement en cas d'attaque cérébrale ischémique, tandis que pour les deux autres indications (infarctus du myocarde et artériopathie périphérique), on prescrit généralement 100 mg d'aspirine. Pour les besoins de cette étude, la dose journalière moyenne a été estimée en fonction de la répartition de l'incidence des critères d'inclusion de l'étude CAPRIE. Comme base de calcul pour les frais thérapeutiques journaliers moyens, on a retenu le prix public du plus grand emballage couvert par l'assurance maladie, déduction faite de la franchise de 10% à charge du patient, ainsi que le nombre de jours de traitement respectif. Pour l'aspirine, la préparation prescrite le plus fréquemment en Suisse a été choisie comme prix de référence. Les coûts quotidiens se chiffraient ainsi à Fr. 0.26. pour l'aspirine et à Fr. 3.54. pour le clopidogrel.
Le nombre d'années de vie gagnées sous clopidogrel en comparaison avec l'aspirine a été estimé en appliquant la méthode DEALE (Declining Exponential Approximation of Life Expectancy).4 L'âge moyen des patients inclus dans l'étude CAPRIE était de 62,5 ans et 72% des participants étaient de sexe masculin. D'après les tableaux de mortalité valables pour 1998, l'espérance de vie résiduelle d'une population suisse comparable est de quatorze ans pour les hommes et de vingt ans pour les femmes.5 Les taux de mortalité annuels correspondants sont respectivement de 7,1% et de 5%. Les données de l'étude CAPRIE révèlent un excédent de mortalité lié aux maladies incriminées de 2,1% par an sous traitement standard d'aspirine. D'après la méthode DEALE, il en résulte une espérance de vie moyenne de 11,6 ans dans un collectif de patients suisses comparable à celui de l'étude CAPRIE. Le nombre d'événements cardiovasculaires fatals évités grâce au clopidogrel multiplié par l'espérance de vie moyenne fait apparaître un gain de 39,5 années de vie (tableau 2). Chaque attaque cardiaque ou cérébrale à laquelle le patient survit engendre inévitablement une réduction supplémentaire de l'espérance de vie moyenne. Dans l'étude CAPRIE, le taux annuel de mortalité après un premier événement non fatal primaire qui, par définition, n'entraîne pas la mort dans un délai de vingt-huit jours, se montait à 6,8% dans le groupe à l'aspirine. Ce taux était accompagné d'une réduction de l'espérance de vie moyenne de 4,1 ans. Ainsi, le traitement de clopidogrel permet de conserver 23,3 années de vie supplémentaires en comparaison avec l'aspirine (tableau 2). L'influence qu'exercent les événements cardiovasculaires ultérieurs sur l'espérance de vie n'a pas été prise en considération, les données relatives n'étant pas disponibles.
Afin de vérifier la solidité des résultats issus de l'étude coût-efficacité par rapport aux paramètres individuels, les frais journaliers du traitement au clopidogrel et à l'aspirine, les frais de soins ainsi que l'espérance de vie ont été modifiés par palier de 10% entre -20% et +20%.
Environ un quart (23%) des frais médicamenteux supplémentaires était compensé par une réduction des coûts de traitement des événements cardiovasculaires. Pour un excédent de dépenses net nominal d'environ Fr. 1,5 million, on a obtenu 63 années de vie sauvées (tableau 2). Le rapport coût-efficacité correspond aux coûts nets divisés par le nombre d'années de vie sauvées. Pour des frais supplémentaires de Fr. 722. par patient et par an, on a obtenu un rapport coût-efficacité nominal de Fr. 24 164. et un rapport coût-efficacité actualisé de Fr. 22 837. par année de vie sauvée.
Les résultats de l'analyse de sensibilité (fig. 1) montrent que les coûts de traitement des événements cardiovasculaires et les frais journaliers du traitement à l'aspirine n'influencent que marginalement le rapport coût-efficacité. Bien que la diminution de l'espérance de vie au début de l'étude et l'augmentation des frais d'acquisition pour le clopidogrel modifient le rapport coût-efficacité de façon négative, ce dernier reste sensiblement en dessous de Fr. 30 000.. L'espérance de vie résiduelle moyenne faisant suite à un événement d'origine cardiovasculaire primaire auquel le patient survit pendant au moins vingt-huit jours détermine le degré moyen de perte d'années de vie. Plus le taux de mortalité est élevé, plus l'espérance de vie résiduelle est faible et plus la perte potentielle en années de survie est importante pour le patient concerné.
L'étude CAPRIE avait pour but de démontrer l'efficacité supérieure en prévention secondaire du clopidogrel en comparaison avec le traitement standard d'aspirine. Des patients avec différents diagnostics athérosclérotiques ont été inclus et les critères d'inclusion étaient peu restrictifs. Ce procédé a permis un recrutement rapide des patients et a créé les conditions requises pour un transfert aisé des connaissances acquises vers la pratique en cabinet médical. Cependant, l'hétérogénéité de la population recrutée, notamment sur le plan du risque de morbidité et de mortalité, constituait un désavantage. La supériorité du clopidogrel par rapport à l'aspirine a pu être démontrée de façon statistiquement significative en ce qui concerne le critère d'évaluation primaire, tel que spécifié au préalable dans le protocole d'étude. Ce résultat a été obtenu notamment grâce à la puissance statistique de l'étude. Il s'agit désormais de déterminer si cette supériorité du clopidogrel représente un progrès thérapeutique suffisant du point de vue clinique et économique afin de provoquer un changement d'attitude dans l'approche du traitement. Quels étaient les moyens de procéder à cette évaluation ? Quel était, dans le passé, le degré d'innovation exigé pour des thérapies qui sont aujourd'hui appliquées de manière routinière ?
Le «Number Needed to Treat» (NNT) correspond au nombre de patients à traiter avec une intervention novatrice afin d'éviter un événement par rapport au traitement habituel. Ce chiffre est défini comme la valeur réciproque de la réduction du risque absolu (NNT = 1/ARR). Le critère d'évaluation primaire de l'étude CAPRIE était défini comme la survenue d'une première attaque cardiaque ou cérébrale, ainsi que d'une autre mort d'origine vasculaire. Les décès dus à un infarctus du myocarde ou à un AVC survenant moins de quatre semaines après inclusion dans l'étude étaient considérés comme événements primaires fatals. Par rapport à ce critère primaire, le traitement devrait donc être changé (substitution de l'aspirine par le clopidogrel) chez 196 patients chaque année afin d'éviter un tel événement (1/0,0051 = 196). Pourtant, le critère primaire ne tient pas compte des patients qui ont survécu à une première attaque cardiaque ou cérébrale dans le cadre de cette étude et qui étaient décédés dans un délai supérieur à vingt-huit jours. Par rapport à un taux de mortalité d'origine cardiovasculaire de 6,8% au-delà de quatre semaines, pas moins d'un patient sur douze est décédé suite à une attaque cardiaque ou cérébrale comptabilisée comme non fatale, qui comptait néanmoins comme événement de critère primaire. De même, dans le critère primaire, on ne tenait pas compte du raccourcissement de vie moyen suite à l'un de ces deux événements, qui relèvent pourtant d'un intérêt clinique et économique certain. Pour chaque patient concerné, il faut ainsi prévoir une perte de cinq à six années de vie.
En substituant en prévention secondaire l'aspirine par le clopidogrel sur une durée de deux ans chez mille patients on évite quatre AVC, sept à huit attaques cardiaques, une hémorragie cérébrale non fatale et trois à quatre événements mortels d'origine cardiovasculaire. Le NNT requis afin d'éviter, sur une durée de deux ans, une attaque cardiaque ou cérébrale supplémentaire avec le clopidogrel par rapport à l'aspirine est de 86.
L'évaluation économique du rôle du clopidogrel en prévention secondaire des événements cardiovasculaires révèle un rapport coût-efficacité d'environ Fr. 23 000.. Cependant, dans cette évaluation, il faut tenir compte de la nature conservatrice du procédé. Le modèle économique n'intégrait en effet pas les coûts suivants, non négligeables : 1) les frais ambulatoires du suivi au-delà d'une année de traitement ; 2) les frais du traitement des effets secondaires tels que les hémorragies gastro-intestinales et les exanthèmes ; 3) les frais indirects non médicaux de prestations telles que les soins à domicile ou les transports de patients ; 4) des coûts indirects tels que la perte de productivité suite à un manque d'heures de travail et à des interventions de réhabilitation ; 5) les coûts intangibles du pretium doloris. Du côté de l'efficacité, les événements consécutifs sous forme d'un deuxième, voire troisième événement cardiaque ou cérébral et qui auraient comme conséquence une diminution supplémentaire de l'espérance de vie résiduelle n'ont pas été pris en considération.
L'évaluation économique peut se faire en comparant le rapport coût-efficacité du clopidogrel avec celui de différentes interventions médicales en se servant des tables de références. Le rapport coût-efficacité du clopidogrel, estimé à environ Fr. 23 000. par année de vie sauvée, se situe nettement en dessous de la valeur médiane du rapport coût-efficacité pour des interventions médicales cruciales qui se monte à environ Fr. 26 000..6 L'utilisation des tables de références peut induire en erreur si les données ne sont pas interprétées avec précaution. Les comparaisons indirectes exigent un minimum d'homogénéité, qui n'est en réalité pas assurée. L'année de l'analyse, l'actualisation des coûts, les différences dans le calcul des coûts et dans les stratégies du traitement entre différents pays, le risque inhérent au traitement standard, le design des études et les méthodologies choisies dans l'analyse économique sont souvent fort divergents et limitent sérieusement la valeur de telles comparaisons. Afin d'éviter ce potentiel d'abus, quelques auteurs plaident en faveur d'une évaluation informelle de la «relative value for money».7 Nonobstant, la comparaison indirecte avec d'autres interventions médicales du même domaine thérapeutique a tout à fait sa raison d'être, pour autant qu'il s'agisse d'une classification brute.
Ainsi le rapport coût-efficacité pour un pontage coronarien en cas de coronaropathie tritronculaire est estimé à Fr. 14 000. en comparaison avec une thérapie conservatrice, à Fr. 22 600. par rapport à une angioplastie percutanée et à Fr. 41 600. pour l'intégralité des interventions de pontage coronarien.6 Le rapport coût-efficacité pour une angioplastie percutanée en présence d'un angor léger est évalué à au moins Fr. 28 800. en comparaison avec un traitement purement médicamenteux.6 Les coûts d'un traitement anti-hypertenseur pour les sujets avec une tension artérielle diastolique d'au moins 105 mmHg et âgés de plus de 40 ans s'élèvent à environ Fr. 19 200. pour une année de vie sauvée.6 L'utilisation, suite à un infarctus du myocarde, du t-PA à la place de la streptokinase engendre un rapport coût-efficacité de Fr. 39 300.8 et celle d'un bêta-bloquant, traitement reconnu dans la prévention secondaire de l'infarctus du myocarde, engendre un coût variant entre Fr. 3600. et Fr. 21 000., selon le type d'analyse et le profil de risque.6,9 La prévention secondaire agressive de la coronaropathie avec les statines est considérée comme une stratégie établie et paraît appropriée du point de vue économique et clinique. Les analyses coût-efficacité pour la simvastatine, reposant sur les données de l'étude 4S et appliquées aux Etats-Unis, à la Suède et à la Suisse évaluent le coût pour une année de vie sauvée entre Fr. 8200. et Fr. 22 400., selon la méthodologie choisie (actualisation des coûts, frais d'acquisition du médicament, constellation des facteurs de risque) et le profil des patients.10-12Dans ce contexte, il faut également souligner que bon nombre d'interventions médicales étaient inscrites dans le catalogue des prestations de base sans avoir fourni la moindre preuve de leur efficacité.
Les résultats de cette analyse coût-efficacité permettent de conclure que le clopidogrel représente une alternative intéressante à l'aspirine, non seulement du point de vue clinique, mais aussi du point de vue économique, et qu'un traitement par clopidogrel paraît plus que justifiable dans le contexte de financement actuel.