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Braunes Fettgewebe und Thermogenese
Kälteexposition führt zur Aktivierung des braunen Fettgewebes. Dieses kann einerseits den Körper warmhalten, wirkte sich in Untersuchungen andererseits aber auch positiv auf metabolische Vorgänge aus. Daher soll künftig mittels pharmakologischer Aktivierung das braune Fettgewebe die Therapie diverser metabolischer Krankheitsbilder wie Diabetes Typ 2 unterstützen.
Autor | PD Dr. med. Matthias Betz
Vor knapp 500 Jahren beschrieb der Zürcher Arzt und Naturforscher Konrad Gessner beim Murmeltier erstmals ein Gewebe, das er als «weder Fett noch Fleisch» («Nec pinguitudo, nec caro») bezeichnete und das wir heute als braunes Fettgewebe bezeichnen (brown adipose tissue, BAT). Es sollte jedoch noch bis in die 1960er Jahre dauern, bis die physiologische Funktion dieses Gewebes beschrieben wurde. Bei Ratten, die über einige Tage kälteexponiert wurden, vergrösserte sich das braune Fettgewebs-depot und die Temperatur im Gewebe stieg an. Während die Tiere zu Beginn des Experiments noch Kältezittern gezeigt hatten, liess dieses während der nächsten Tage nach, obgleich die Körperkerntemperatur konstant blieb. Folgerichtig wurde geschlossen, dass das braune Fettgewebe als physiologische Heizung dient1.
Braunes Fettgewebe wird bei Kälte aktiviert
Mikroskopisch unterscheidet sich braunes deutlich von weissem Fettgewebe: Während im weissen Fettgewebe Triglyzeride in einem grossen Lipidtropfen vorliegen, sind im braunen Fettgewebe die Lipide in multiplen Tröpfchen gespeichert. Zusätzlich enthalten die braunen Adipozyten zahlreiche Mitochondrien und das Gewebe ist dicht vaskularisiert und vom sympathischen Nervensystem innerviert. Kühle Temperaturen werden über Thermosensoren in der Haut registriert und unter anderem an den Hypothalamus weitergeleitet. Von hier aus erfolgt die Aktivierung des braunen Fettgewebes über den Sympathikus. Sympathische Nervenendigungen sezernieren Noradrenalin, das in den braunen Adipozyten zur Lipolyse führt. Die freiwerdenden Fettsäuren öffnen einen Protonenkanal in der inneren Mitochondrienmembran, der spezifisch für braune Adipozyten ist: Uncoupling protein 1 (UCP1). Die Atmungskette der Mitochondrien baut einen Protonengradienten über die innere Mitochondrienmembran auf und dieser Gradient kann durch UCP1 «kurzgeschlossen» werden – sog. «futile cycling». Dies führt dazu, dass einerseits die im Gradienten gespeicherte chemische Energie als Wärme frei wird.
Andererseits wird die Regeneration von ADP zu ATP gehemmt und in der Zelle fällt mehr ADP an. Höhere ADP- Spiegel stimulieren dann die Atmungskette, erhöhen den Substrat- und Sauerstoffverbrauch und somit die Wärmeproduktion. Dies geschieht ohne, dass Muskelzittern notwendig wäre, und wird daher auch «non-shivering thermogenesis» genannt. Hierbei kann der Energieumsatz um etwa 30-50% über den Grundumsatz gesteigert werden. Muskelzittern kann den Energieumsatz wesentlich stärker erhöhen als die Aktivierung des BAT (ca. 400–500% des Grundumsatzes). Im Gegensatz zum Zittern wird das BAT bei milder Kälteexposition aktiviert. Da es aufgrund des spezifischen Mechanismus viel effizienter ist als Muskelzittern, lässt sich somit die Körperkerntemperatur mit minimalem Energieaufwand auf-rechterhalten. Bei kleinen Säugetieren und menschlichen Neugeborenen ist das braune Fettgewebe überlebensnotwendig, um die Körpertemperatur bei Kälteexposition aufrechtzuerhalten. Depots des BAT finden sich beim Menschen vor allem in der Halsregion, peri-aortal und perivertebral sowie retroperitoneal. Bei Säuglingen und Kleinkindern befindet sich ausserdem ein grosses BAT-Depot interskapulär.
Aktiviertes BAT reduziert Übergewicht bei Nagern
Bis vor wenigen Jahren war umstritten, ob erwachsene Menschen überhaupt aktives BAT besitzen. In einer Reihe von Publikationen im New England Journal of Medicine 2009 konnte jedoch eindeutig gezeigt werden, dass auch erwachsene Menschen aktives BAT haben. Bereits in diesen Studien und mehr noch in den darauffolgend publizierten weiteren Arbeiten wurde gezeigt, dass braunes Fettgewebe mit niedrigerem Körpergewicht und einer verbesserten Insulinsensitivität einhergeht. Eine Stimulation oder Expansion des BAT bei Nagern konnte Übergewicht reduzieren, die Glukosetoleranz verbessern und die Lipide im Serum senken. Diese Ergebnisse liessen sich auch in kleineren prospektiven Studien beim Menschen reproduzieren. Hieraus ergeben sich Überlegungen, das BAT auch therapeutisch zu nutzen: Übergewicht und Adipositas sowie die da-mit assoziierten Erkrankungen reduzieren die Lebensqualität der betroffenen Personen massiv und sind im klinischen Alltag grosse therapeutische Herausforderungen. Obgleich die physikalischen Grundlagen der Adipositastherapie auf den ersten Blick einfach sind – eine negative Energiebilanz führt zum Gewichtsverlust, eine positive zum Gewichtsanstieg –, ist die physiologische Wirklichkeit deutlich komplexer: Eine Reduktion des Körpergewichts durch eine kalorienreduzierte Diät oder eine bariatrische Operation reduziert den Grundumsatz der Patienten über das durch die Gewichtsreduktion direkt erklärbare Mass hinaus. Diese Gegenregulation des Stoffwechsels führt zu der im klinischen Alltag regelmässig beobachteten Resistenz gegenüber weiterem Gewichtsverlust bzw. zum raschen Wiederanstieg des Körpergewichts nach Stopp der Intervention (Jo-Jo-Effekt). Hierbei ist zu beachten, dass die gegenwärtigen Therapien der Adipositas – mit Ausnahme von Sport – primär über eine Reduktion der Energieaufnahme wirken. Eine Erhöhung des Energieumsatzes zum Beispiel durch vermehrte sportliche Aktivität scheitert aber häufig an muskuloskelettalen Problemen wie Arthrose oder an der zeitlichen Einschränkung der Betroffenen.
Suche nach Pharmaka, die das BAT ohne Kälte aktivieren
Eine interessante Möglichkeit, diese therapeutischen Hürden zu überwinden, bestünde darin, den Energieumsatz zu erhöhen, indem man das braune Fettgewebe aktiviert. Die physiologische Aktivierung des Gewebes durch «Training» mit milder Kälteexposition führte sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Adipositas bzw. Typ-2-Diabetes zu einer Erhöhung des Energieumsatzes während der Kälteexposition2. Eine japanische Untersuchung konnte zeigen, dass dieses «Training» den Körperfettanteil reduziert3. Obgleich physiologisch interessant, steht diesen Ansätzen im Wege, dass sie den Energieumsatz nur erhöhen, wenn dauerhaft eine milde Kälteexposition erfolgt. Diesen Nachteil versuchen verschiedene Forschergruppen zu umgehen, indem sie Pharmaka zur Aktivierung des Gewebes suchen. Experimente in Nagetieren zeigten, dass der Beta3-Adrenorezeptor als Hauptziel des Noradrenalins im braunen Fettgewebe die Lipolyse und damit auch die Entkopplung der Atmungskette aktiviert und somit als «Hauptschalter» die Wärmeproduktion aktiviert. Versuche mit Beta3-Adrenorezeptoragonisten in Mäusen und Ratten waren dann auch recht vielversprechend. In den letzten Jahren durchgeführte Studien beim Menschen zeigten, dass Beta3-Agonisten das Gewebe beim Menschen nur sehr schwach aktivieren und den Energieumsatz nicht nennenswert steigern. Eine mögliche Ursache hierfür wurde nun kürzlich aufgedeckt, als gezeigt wurde, dass beim Menschen wohl der Beta3-Rezeptor nur eine untergeordnete Rolle spielt und der Beta2- Rezeptor viel bedeutsamer ist4. Dies eröffnet nun theoretisch die Möglichkeit, die vielfach zugelassenen und klinisch eingesetzten Beta2-Adreno rezeptor-Agonisten anzuwenden. Wie von der systemischen Asthma-Therapie bekannt, sind die Substanzen jedoch durch die Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem und die rasch einsetzende Abschwächung der Wirkung (Tachyphylaxie) limitiert. Aus diesem Grund konzentrieren sich aktuelle Forschungsvorhaben darauf, mögliche Ko-Aktivatoren des BAT zu identifizieren und es damit zu stimulieren. Die in präklinischen Studien untersuchten Substanzen umfassen unter anderem Gallensäuren und Nucleoside.
Kälteinduzierte Thermogenese nicht zwingend an BAT gebunden
Über den eigentlichen Energieverbrauch hinaus könnte das braune Fettgewebe auch als wichtiger metabolischer Puffer für die Aufnahme von Glukose und Lipoproteinen dienen und damit die Glukosehomöostase und die Lipidwerte verbessern. Immer wieder kam in den letzten Jahren die Frage auf, ob das BAT beim erwachsenen Menschen überhaupt in ausreichen-der Menge vorhanden ist, um relevante Steigerungen des Energieumsatzes zu bewirken. Es kristallisiert sich heraus, dass vermutlich auch andere Gewebe, wie zum Beispiel die Skelettmuskulatur, «futile cycling»-Mechanismen haben, die ohne das für BAT-spezifische UCP1 auskommen. Hierbei handelt es sich beispielsweise um Zyklen, die Kalzium unter ATP-Verbrauch in das endoplasmatische Retikulum pumpen und dann wieder entweichen lassen («calcium cycling»). Das wichtige physiologische Prinzip der kälteinduzierten Thermogenese scheint also nicht unbedingt an das BAT gebunden zu sein5.
Die kälteinduzierte Thermogenese könnte ausserdem zum Teil erklären, warum Übergewicht und Adipositas in den letzten Jahrzehnten in unseren Gesellschaften zugenommen haben. Während noch vor wenigen Jahrzehnten regelmässige Kälteexposition in der kalten Jahreshälfte an der Tagesordnung waren, sind sie heute deutlich seltener geworden. Die Fortschritte in der Gebäudeisolierung so-wie in der Textiltechnologie (Funktionskleidung) haben dazu geführt, dass wir im Alltag viel seltener frieren. Forschungsarbeiten der letzten Jahre konnten zeigen, dass die kälteinduzierte Thermogenese beim erwachsenen Menschen im Jahresverlauf sehr variabel ist und sich bei kühlen Aussentemperaturen flexibel anpasst6 Ähnlich wie uns Haushaltsmaschinen und Fahrzeuge mühsame Tätigkeiten und Wege ersparen und wir so weniger Energie aufwenden müssen, sparen wir auf diese Weise einiges an Energie ein, die letztlich als weisses Fettgewebe gespeichert wird.
Bibliografie:
- Smith RE, Roberts JC: Thermogenesis of Brown Adipose Tissue in Cold-Acclimated Rats. AmJ Physiol 1964; 206: 143-148.
- Hanssen MJ, et al.: Short-term cold acclimation improves insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes mellitus. Nat Med 2015; 21: 863-865.
- Yoneshiro T, et al.: Recruited brown adipose tissue as an antiobesity agent in humans. J Clin Invest 2013; 123: 3404-3408.
- Blondin DP, et al.: Human Brown Adipocyte Thermogenesis Is Driven by β2-AR Stimulation. Cell Metab 2020; 32: 287-300.
- Betz MJ; Enerback S: Targeting thermogenesis in brown fat and muscle to treat obesity and metabolic disease. Nat Rev Endocrinol 2018; 14; 77-87.
- Senn JR; et al.: Outdoor Temperature Influences Cold Induced Thermogenesis in Humans. Front Physiol 2018; 9: 1184.