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Le choix d'un médicament antalgique dépend principalement des mécanismes pathophysiologiques à l'origine des douleurs. Ainsi, en présence de douleurs neuropathiques ou d'une composante neuropathique participant à une douleur chronique, les antidépresseurs restent à l'heure actuelle parmi les médicaments de premier choix.1,2 Lorsque le mécanisme des douleurs chroniques ne peut être défini avec certitude, l'administration d'un antidépresseur peut se justifier par son action antalgique propre, ainsi que par son action thymoanaleptique.2,3 Les antidépresseurs, et en particulier les antidépresseurs tricycliques, offrent des qualités analgésiques intrinsèques aujourd'hui démontrées par des études sur des modèles expérimentaux, chez l'animal comme chez l'homme, qui confirment un effet analgésique aigu et indépendant de l'effet antidépresseur, ainsi que par des études cliniques chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques, pour lesquelles un substrat organique avait été identifié, et chez qui un bilan psychiatrique avait permis d'écarter tout état dépressif.4,5,6 Plusieurs hypothèses tendent à expliquer les mécanismes à la base d'un effet antalgique des antidépresseurs : l'inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, l'inhibition des récepteurs cholinergiques, histaminiques, N-méthyl-aspartate ; leurs effets opioïdergiques directs ou indirects et leurs effets sur les canaux sodiques.7
Les indications reconnues pour les antidépresseurs, principalement tricycliques, se dégagent de nombreuses études cliniques contrôlées : les douleurs neurogènes (périphériques et centrales), le traitement de fond de certaines céphalées (migraines et céphalées de tension), la fibromyalgie et certaines douleurs rhumatologiques ; par contre, leur emploi lors de douleurs lombaires chroniques est plus controversé.8-11 Les tricycliques demeurent à l'heure actuelle les antidépresseurs recommandés, les inhibiteurs sélectifs de la sérotonine et la miansérine présentant une efficacité inférieure.2 Les nouvelles molécules comme la venlafaxine ou la mirtazapine ne se sont pas révélées être plus efficaces que les autres. Les recommandations concernant la durée d'un traitement antalgique par les antidépresseurs ne sont pas formellement établies, la durée étant variable suivant les essais cliniques. Quant à la posologie, quelques études ont montré une relation entre les doses ou les concentrations plasmatiques des antidépresseurs tricycliques et la réponse antalgique.12,13,14 Cependant, une grande variabilité interindividuelle de cette relation a été observée, conduisant à recommander une adaptation individuelle.
De par leurs actions sur de multiples récepteurs centraux et périphériques, les antidépresseurs provoquent de nombreux effets indésirables qui surviennent en général avant l'action thymoanaleptique ou antalgique. Selon certaines études cliniques, entre 16% à 43% des patients dépressifs stoppent les antidépresseurs en raison des effets indésirables.15
Ce que les patients reconnaissent comme effets indésirables n'est pas toujours reconnu des thérapeutes, comme l'illustrent les réactions de téléspectateurs anglais. Après une émission télévisée à la BBC Panorama traitant de la paroxétine, les téléspectateurs se sont largement exprimés au moyen de courriels envoyés à la chaîne de télévision qui a alors proposé à des professionnels de les analyser.16 Selon leur contenu, les auteurs ont classé les 1374 courriels en : positifs (17%), négatifs (48%) et inclassables (35%) s'il n'y avait pas d'évidence d'un réel emploi de paroxétine. Les utilisateurs de paroxétine évoquent les effets indésirables, telles des modifications de l'humeur, en particulier de la violence envers soi ou les autres survenant au début du traitement ou à son arrêt. De nombreux correspondants rapportent lors d'arrêt de la paroxétine des sensations «d'électricité dans la tête», de désorientation, de modification de la personnalité qui leur étaient difficiles à communiquer à leur médecin. Une femme témoigne : «lors d'un week-end, nous sommes partis et j'avais oublié mes comprimés. Je suis devenue irrationnelle, violente et j'ai demandé à mon mari de se suicider avec moi» (Courriel 819). Même les patients qui avaient une expérience tout à fait positive de la paroxétine rapportent des effets indésirables intenses à l'arrêt. Nombreux sont ceux qui relatent avoir stoppé le médicament sans en avertir le prescripteur et n'avoir pas été informés d'éviter son arrêt brusque. Malgré les biais liés au fait que ces expériences viennent des seuls téléspectateurs réagissant à une émission de télévision qui a par ailleurs été critiquée pour son peu d'objectivité et son sensationnalisme ces courriels mettent en évidence les problèmes rencontrés dans les relations sociales, familiales, professionnelles et la vie quotidienne par certains patients recevant de la paroxétine et ceci dans des conditions hors études cliniques ou enquêtes spécifiques.
Au plan pharmacologique, il a été clairement démontré que la survenue d'effets indésirables peut être influencée par les variations individuelles du métabolisme des antidépresseurs liées à un polymorphisme génétique ou des interactions médicamenteuses. Les principaux antidépresseurs commercialisés en Suisse sont métabolisés par le cytochrome CYP2D6. On a décrit à ce jour près de 80 variantes alléliques du gène CYP2D6.17 Chez les métaboliseurs lents (PM), les clairances de nombreux antidépresseurs (nortriptyline, désipramine, imipramine, clomipramine, trimipramine, amitriptyline, paroxétine, citalopram, fluvoxamine, fluoxétine et venlafaxine) sont diminuées et leurs concentrations plasmatiques augmentées.18 Une implication clinique du polymorphisme génétique a été démontrée chez les patients dépressifs, particulièrement pour la survenue d'effets indésirables sévères même aux doses habituelles.
A l'inverse, plus de 25% des patients ne répondent pas aux antidépresseurs, et le phénotype de métaboliseurs ultrarapides (UM) est maintenant reconnu comme cause potentielle d'inefficacité thérapeutique, et chez ces patients des doses beaucoup plus élevées d'antidépresseurs sont parfois nécessaires pour être efficaces.19
Récemment, une relation entre un polymorphisme génétique concernant le récepteur à la sérotonine et l'apparition d'effets indésirables entraînant l'arrêt prématuré d'un traitement de paroxétine a été observée chez quelques patients âgés souffrant de dépression majeure.20
La compliance a été définie comme «la mesure dans laquelle le comportement d'un individu (en termes de prise médicamenteuse, de suivi d'un régime ou de mise en uvre de modifications du style de vie) coïncide avec les recommandations thérapeutiques».21 Par la suite, le terme de compliance a fait place à ceux d'observance ou d'alliance thérapeutique qui s'inscrivent dans la réflexion autour de la redéfinition de la relation thérapeutique qui reconnaît aux patients une autonomie et un partage des décisions quant aux soins médicaux.22
La non-observance peut être le fait d'un oubli ou d'une mauvaise compréhension des instructions données, mais elle peut aussi fréquemment découler d'une analyse par les patients des coûts et des bénéfices du traitement proposé tels qu'ils les perçoivent en fonction de leurs représentations et expériences antérieures. La non-observance est alors un acte raisonné et actif.23 Les causes de non-observance sont nombreuses, impliquant les patients (représentations, mode de vie, soutien social, familial, situation financière, pharmacogénétique, troubles cognitifs, ...), les thérapeutes (communications, connaissances, représentations...) et les médicaments (effets indésirables, métabolisme, galénique, coût...).15,23
L'observance médicamenteuse des antidépresseurs est très problématique quelle que soit la molécule choisie. Selon les études, un quart environ des patients souffrant de dépression ont stoppé leur traitement après un mois et environ la moitié après trois mois, ceci sans que le prescripteur soit toujours au courant de la décision du patient, voire même ne soit délibérément pas mis au courant.15,24,25 Cette décision peut être prise dans l'idée de protéger la relation avec le thérapeute en évitant de le décevoir ou de le fâcher.
Diverses recherches ont montré que la manière dont les patients se représentent les effets secondaires des médicaments constitue un déterminant majeur de non-observance. Des patients dépressifs interrogés quelques mois après le début de la prise d'un antidépresseur mentionnaient que les effets indésirables qu'ils jugeaient peu dérangeants dans leur vie quotidienne (légères nausées et céphalées, constipation, bouche sèche, transpiration) ne les avaient pas conduits à arrêter le traitement. A l'inverse, les effets indésirables jugés importants (nausées importantes, fatigue, léthargie, insomnie, vertiges, problèmes sexuels, prise de poids, troubles visuels) car interférant avec les activités quotidiennes et ne pouvant être gérés par des mesures simples ont été la cause de l'arrêt de l'antidépresseur. Par ailleurs, ces patients mentionnaient aussi qu'ils se sentaient plus rassurés lorsqu'ils recevaient ce qu'ils savaient être une dose faible.26
La crainte d'une dépendance aux antidépresseurs semble être fréquente. Cette crainte était un sujet de préoccupation de nombreux téléspectateurs ayant envoyé un courriel après l'émission télévisée sur la paroxétine.16 Cette observation corrobore les résultats d'enquêtes d'opinion effectuées auprès de populations anglaise et allemande et où la crainte d'une dépendance aux psychotropes et plus particulièrement aux antidépresseurs était partagée par près de trois quarts des personnes interrogées.27,28 Cette appréhension peut aussi constituer un facteur de non-observance.
Il ressort de nombreuses études que l'observance est plus élevée chez les patients dépressifs qui ont reçu une information sur les effets indésirables, la durée du traitement et aussi bénéficié d'au moins trois visites médicales au cours des trois premiers mois suivant l'introduction de l'antidépresseur. Alors que dans une enquête, 72% des médecins disaient informer leurs patients sur la durée du traitement, plus de la moitié des patients indiquaient ne pas avoir été informés du tout sur la durée du traitement.25 Certains patients décrivent la prescription d'un antidépresseur dans des termes qui évoquent un effet pour ainsi dire traumatique, lié à une perception de stigmatisation de leur maladie, et ils précisent qu'ils n'ont pu enregistrer lors de cette première consultation toutes les informations qu'ils avaient reçues.26
Une étude qualitative effectuée auprès de patients souffrant de douleurs chroniques référés au Centre multidisciplinaire de la douleur de Genève et de sujets contrôles sains, met en évidence une image essentiellement négative de cette classe de médicaments qui est souvent associée à la folie et à un risque de dépendance. De plus, la grande majorité des personnes interrogées, y compris des patients ayant déjà reçu des antidépresseurs, ignoraient que ceux-ci peuvent être prescrits lors de douleurs chroniques.29
L'information selon laquelle un antidépresseur peut être prescrit dans un but antalgique se heurte chez bien des patients souffrant de douleurs chroniques à des représentations négatives. Et une explication, aussi détaillée soit-elle, ne suffit pas toujours à les convaincre comme en témoigne cette femme de 56 ans qui, lors de l'entretien, nous expliquait concernant la prescription d'antidépresseurs : «ah oui, alors là c'est les grandes théories, abaisser le seuil de la douleur ou des choses comme ça. J'y crois pas du tout. Bon, ça abaisse le seuil de la douleur parce que si vous dormez, vous n'avez plus mal. En tout cas je ne prendrais pas le risque de devenir dépendante et d'avoir tous ces effets secondaires uniquement pour abaisser le seuil de la douleur».
Comme les patients dépressifs, les patients souffrant de douleurs chroniques partagent d'autres facteurs de non-observance, le mode de vie par exemple, comme nous l'expliquait cet homme de 64 ans : «Le Surmontil® je le prends très régulièrement le soir vers 20 h-20 h 15 ; si je le prends plus tard, le matin j'ai la tête dans les nuages. Si je sors le soir, je ne le prends pas parce que je bois un verre de vin et je ne sais pas comment je réagirais». La majorité des patients interrogés parlaient des effets indésirables, souvent jugés gênants et expliquant parfois la difficulté «anatomique» pour avaler les antidépresseurs : un homme de 41 ans expliquait : «ça fait bailler et les maxillaires se coincent, ils sont bloqués», une femme de 51 ans rapportait «lorsque je mets le comprimé dans la bouche, j'ai l'impression que ma langue se paralyse».
Lorsque le médecin prescrit pour la première fois un antidépresseur dans un contexte de douleurs chroniques, une partie de la consultation devrait être destinée à parler avec le patient du choix de l'antidépresseur. En plus d'une information sur l'indication de ce choix, du mode d'action, de l'adaptation posologique et de la durée prévisible du traitement, une discussion au sujet des craintes éventuelles d'une dépendance, d'une association des antidépresseurs avec la folie, et des projets de vie comme une envie de grossesse, des vacances ou un voyage prévu pendant lesquels le patient ne peut pas ou ne veut pas une contrainte liée à la prise régulière de comprimés, un stress professionnel, un examen. Lors de l'information sur les effets indésirables, il convient également d'évaluer les effets indésirables qui sont acceptables et gérables pour le patient et au contraire ceux qui lui sont a priori intolérables. Une fois le traitement débuté, des consultations de contrôle devraient être prévues, incluant du temps réservé à la discussion de nouvelles questions du patient survenues en cours d'emploi de l'antidépresseur.
Au moment où la société veut limiter le coût des prestations médicales, ce temps dévolu aux antidépresseurs allonge il est vrai le temps et parfois le nombre de consultations médicales au début d'un traitement. Mais l'amélioration de l'observance médicamenteuse est à moyen terme un bénéfice pour le patient et pour la relation patient-thérapeute et à long terme aussi un bénéfice économique pour la société. W