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La maladie cardiovasculaire est la cause principale de mortalité chez le patient diabétique. Les taux de glycémie au-delà desquels le risque cardiovasculaire augmente sont inférieurs à ceux déterminant les complications micro-angiopathiques. La glycémie post-prandiale semble avoir un rôle majeur dans le développement des lésions athérosclérotiques. Dans cet article, nous décrivons la valeur pronostique de l’hyperglycémie postprandiale dans la maladie cardiovasculaire, les mécanismes physiopathologiques responsables de ses effets délétères et les bénéfices de son traitement.
La maladie cardiovasculaire est une complication fréquente du diabète et la cause principale de mortalité chez les diabétiques de type 2. De plus, le taux de survie est réduit de façon majeure chez les patients présentant à la fois, une maladie cardiovasculaire et un diabète. Alors que le contrôle de la glycémie diminue le risque de complications microvasculaires chez les personnes diabétiques de type 2, selon la valeur d’HbA1c atteinte,1 l’obtention d’une HbA1c inférieure à 7% ne réduit pas de façon significative le risque d’infarctus du myocarde ni de toute autre cause de mortalité.1 D’autres paramètres que l’HbA1c, tels que le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et la tension artérielle sont tous aussi en lien avec les maladies cardiovasculaires chez ces patients. Cet article résume le rôle particulier de la glycémie postprandiale dans le développement des maladies cardiovasculaires.
Dans l’étude Decode,2 les glycémies à jeun et deux heures après un test de tolérance au glucose (OGTT) ont été recueillies chez plus de 20000 sujets non connus pour être diabétiques. Les patients avec un nouveau diagnostic de diabète ont été suivis pendant 8,8 années. La survenue de maladies cardiovasculaires était mieux corrélée avec les glycémies deux heures après OGTT qu’avec les valeurs à jeun. Comparés aux sujets ayant une tolérance au glucose normale, les patients diabétiques (glycémie à jeun supérieure ou égale à 7 mmol/l, ou glycémie supérieure ou égale à 11,1 mmol/1 2 heures après OGTT) avaient le risque relatif (HR) de mortalité cardiovasculaire le plus élevé (1,65-1,92), alors que ce risque était de 1,4 chez les patients ayant une intolérance au glucose (OGTT 7,8-11 mmol/l) et de 1,1 chez ceux ayant une hyperglycémie à jeun entre 6 et 7 mmol/l.
En accord avec ces résultats, l’étude Framingham offspring3 a montré que chaque 2,1 mmol/l d’augmentation de la glycémie deux heures après un OGTT, augmentait le risque d’événements cardiovasculaires de 42%, alors que ni la glycémie à jeun, ni l’HbA1c était un indicateur indépendant d’accidents cardiovasculaires.
Dans l’étude RIAD,4 l’épaisseur de l’intima-média (EIM) de la carotide, indice de l’athérosclérose, a été mesurée chez 785 sujets d’âge moyen, à haut risque de diabète et d’athérosclérose. Les résultats montrent que l’EIM a une meilleure corrélation avec la glycémie deux heures après OGTT qu’avec la glycémie à jeun, soulignant l’importance de la glycémie postprandiale dans la prédiction de la maladie cardiovasculaire.
L’impact de l’hyperglycémie postprandiale dans les complications macrovasculaires du diabète se comprend mieux lorsque sa durée durant la journée est prise en compte. Après un repas, le temps nécessaire pour que la glycémie revienne au niveau préprandial est doublé chez les patients diabétiques par rapport à ceux qui n’ont pas de diabète.5
De plus, l’hyperglycémie dépend de l’importance du repas et de sa composition en hydrates de carbone. Elle peut perdurer tout au long de la journée.6 Plus le contrôle glycémique est relativement bon (HbA1c < 8%), plus la contribution de l’hyperglycémie postprandiale à l’hyperglycémie sur les 24 heures devient importante par rapport à la glycémie à jeun.7
L’hyperglycémie et l’hypertriglycéridémie postprandiales sont connues pour favoriser la dysfonction endothéliale au travers de la production du stress oxydatif. La libération d’éléments de la réaction oxydative (ROS), comme l’anion superoxyde (O2-), est connue pour inactiver l’oxyde nitré (NO), produisant le peroxynitrite. La fluctuation de la glycémie, observée surtout dans la période postprandiale, est particulièrement néfaste car elle déclenche le stress oxydatif comme l’indique la corrélation entre l’amplitude de l’excursion glycémique et l’excrétion urinaire de 8 iso-prostaglandine-F2a, indice du stress oxydatif.8 De plus, plusieurs études ont démontré une réduction de la vasodilatation dépendant du flux sanguin de l’artère humérale dans la phase postprandiale – phénomène dépendant de la bonne fonction endothéliale – qui est plus prononcée et prolongée chez les diabétiques que chez les sujets contrôles.5,8-10
Une autre conséquence du stress oxydatif est la formation de produits terminaux de glycation avancée (AGE), via la glycation non enzymatique des protéines, des lipides, et des acides nucléaires. Les AGE sont responsables d’une production excessive de liaisons croisées de la matrice collagène interférant avec les interactions matrice-matrice et matrice-cellules et contribuant ainsi à la sclérose artérielle.11 De plus, le récepteur des AGE (RAGE) est surexprimé dans les plaques d’athérosclérose chez le diabétique et son expression corrèle de façon linéaire avec la valeur de l’hémoglobine glyquée, renforçant l’hypothèse de l’implication physiopathologique des AGE dans la maladie cardiovasculaire.12
Un autre facteur impliqué dans le développement de la maladie cardiovasculaire est l’état procoagulant associé au diabète. En plus de la dysfonction endothéliale et de la rigidité artérielle, l’activation plaquettaire, l’hypercoagulation et la diminution de la fibrinolyse ont toutes été décrites dans le diabète.
L’hyperinsulinisme et la résistance à l’insuline semblent jouer un rôle majeur dans la réduction de la fibrinolyse. Une analyse chez 3000 sujets non diabétiques a montré une association étroite entre l’insulinémie et la concentration accrue de l’inhibiteur de l’activateur 1 du plaminogène (PAI-1), indépendamment de la glycémie.13 De plus, l’augmentation aiguë de l’insulinémie produit une augmentation de la synthèse et de l’activité du PAI-1, alors que l’augmentation aiguë de la glycémie induit une augmentation plasmatique des complexes thrombine-antithrombine et du facteur soluble tissulaire, tous les deux impliqués dans la cascade de la coagulation.14
Si l’hyperglycémie postprandiale est un prédicteur indépendant de la maladie cardiovasculaire, un traitement visant un bon contrôle des taux de glycémie après les repas devrait diminuer le risque des maladies cardiovasculaires (tableau 1).
Dans l’étude STOP-NIDDM,15 1360 patients intolérants au glucose ont reçu un inhibiteur de l’alpha-glucosidase, l’acarbose, ou un placebo avant chaque repas. Les résultats après les 3,3 ans de suivi montrent une diminution de 34% du risque de progression vers le diabète de type 2, de 49% du risque relatif à développer une complication cardiovasculaire, particulièrement l’infarctus du myocarde (HR 0,09,P = 0,02) et de 34% du risque d’hypertension artérielle. L’administration d’acarbose avant les repas diminue le pic hyperglycémique chez les personnes diabétiques. De plus, l’acarbose améliore la baisse de l’ hyperémie réactionnelle postprandiale, indice de résistance artérielle.9
Deux sécrétagogues d’insuline, la répaglinide, une substance de courte durée d’action donnée pour contrôler les excursions de la glycémie postprandiale, et le glibenclamide, une sulfonylurée avec un effet prolongé, ont été comparés dans une étude croisée.16 Les deux substances diminuent quantitativement l’HbA1c de manière similaire. Toutefois, la répaglinide et non le glibenclamide avait pu réduire l’élévation postprandiale des produits d’oxydation (thiobarbituric acid-reactive substances ou TBARS) et améliorer ainsi les paramètres de réactivité de l’artère humérale. Dans une autre étude,17 les effets de douze mois de traitement avec la répaglinide ont été comparés avec ceux obtenus par le glibenclamide chez les patients diabétiques de type 2. Malgré une diminution semblable de l’hémoglobine glyquée d’environ 0,9%, un pic glycémique postprandial moins élevé a été obtenu dans le groupe traité par répaglinide. Le plus remarquable est qu’une régression de l’épaisseur intima-media de la carotide a été observée chez 52% des patients recevant la répaglinide mais chez seulement 18% de ceux recevant le glibenclamide et cette régression était associée à la glycémie postprandiale.17
Les résultats préliminaires de l’étude 4-T18 ont montré que l’HbA1c chez les patients diabétiques de type 2, était statistiquement plus basse (7,2%) avec un traitement d’insuline avant chaque repas pendant un an, comparée à un traitement par deux injections d’insuline mixte par jour (7,3%), ou par une injection d’insuline de longue durée (7,6%). Curieusement les valeurs de HDL-cholestérol ont augmenté seulement dans le groupe traité par insuline avant les repas sans changement des valeurs de LDL-cholestérol.18 Une augmentation aiguë du taux de HDL a été observée après le repas, chez les patients recevant l’insuline lispro, mais pas dans le groupe traité par insuline NPH deux fois par jour.19 De plus, un abaissement plus important de l’HbA1c a été obtenu dans le groupe traité par insuline lispro par rapport au groupe NPH, après douze semaines de traitement (7,6% vs 8,2%, p < 0,01).19 Comme les glinides et l’acarbose, l’analogue de l’insuline rapide, aspart, administré avant un repas, améliore la diminution de la vasodilatation dépendante du flux sanguin de l’artère humérale induite par le repas, comparé à l’administration de l’insuline rapide, probablement par le contrôle plus efficace du pic glycémique postprandial.20
Le suivi de la glycémie à jeun est insuffisant pour orienter le traitement du diabète de type 2 particulièrement lorsque l’HbA1c est < 8%. Le contrôle de l’hyperglycémie postprandiale est essentiel pour atteindre la valeur cible d’une HbA1c < 7%. Par conséquent, le patient diabétique doit être encouragé à contrôler non seulement la glycémie à jeun mais aussi la glycémie deux heures après les repas (tableau 2). Le traitement du diabète doit viser une glycémie deux heures postprandiale la plus proche de la norme (tableau 3). Bien que la valeur seuil pour la prévention des complications macrovasculaires ne soit pas connue, les données épidémiologiques suggèrent que plus la glycémie est élevée plus le risque est important. Des études randomisées à double aveugle sont nécessaires pour prouver le bénéfice cardiovasculaire d’une intervention sur les glycémies postprandiales et donner ainsi des directives plus précises.
> Le contrôle de la glycémie diminue le risque de complications microvasculaires chez le diabétique de type 2, mais l’obtention d’une HbA1c inférieure à 7% ne réduit pas de façon significative le risque d’infarctus du myocarde ni de toute autre cause de mortalité
> La fluctuation de la glycémie, observée surtout dans la période postprandiale, est particulièrement néfaste car elle déclenche le stress oxydatif
> Le traitement du diabète doit viser une glycémie 2 heures postprandiale la plus proche de la norme