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Die Mastzellenleukämie (MZL) ist eine sehr seltene Form der systemischen Mastozytose. Patienten werden für gewöhnlich mit Symptomen einer verstärkten Mastzellaktivierung vorstellig, bei gleichzeitig bestehender Beteiligung von Leber, Milz und Lymphknoten am Krankheitsgeschehen. Die Weltgesundheitsorganisation hat diagnostische Kriterien für diese Erkrankung veröffentlicht und denen zufolge kann die Diagnose einer MZL nur dann erfolgen, wenn die allgemeinen Kriterien für die systemische Mastozytose erfüllt sind und im Ausstrich eines Knochenmarkaspirats mindestens 20% der kernhaltigen Zellen als Mastzellen identifiziert werden. Wegen der Seltenheit der Erkrankung wurden bisher keine Therapierichtlinien erarbeitet. In der Behandlung der MZL kommen Tyrosinkinaseinhibitoren und Zytostatika zum Einsatz und auch Stammzelltransplantationen werden durchgeführt. Trotz aller Bemühungen ist die Prognose jedoch weiterhin sehr schlecht.
Bilder
Symptome
Nach ihrer Aktivierung setzen Mastzellen unterschiedliche Mediatoren frei, darunter Tryptase und Histamin [1]. MZL-Patienten werden in der Regel mit Symptomen einer gesteigerten Mastzellaktivierung vorstellig, d.h. mit Symptomen, die sich aus der Wirkung der Mastzellmediatoren auf verschiedene Gewebe und Organe ergeben. Diesbezüglich wird besonders häufig über Fieber, Asthenie, allgemeines Unwohlsein, Kopfschmerz, Gesichtsrötung, Tachykardie und Diarrhoe berichtet. Darüber hinaus neigen MZL-Patienten zum Verlust des Appetits und damit zur Gewichtsabnahme. Diese Entwicklung kann gastroduodenalen Ulzera geschuldet sein oder durch eine Hepatosplenomegalie erklärt werden, die bei Betroffenen regelmäßig auszumachen ist. Eine Beteiligung von Leber und Niere am Krankheitsgeschehen ist bei etwa zwei Dritteln der Patienten im Rahmen der allgemeinen Untersuchung festzustellen [2]. Manche Patienten leiden auch an einem Aszites. Auch eine Lymphadenopathie gilt als charakteristisch für die MZL, tritt aber nur bei einem Drittel der Betroffenen auf. Zuweilen wird von einer Urtikaria pigmentosa berichtet, aber Hautveränderungen gelten eher als MZL-untypisch [3] [4]. Während andere Organsysteme, nämlich das Herz-Kreislauf-System, der Atmungs- und Urogenitaltrakt, grundsätzlich in das Krankheitsgeschehen einbezogen sein können, sind derartige Befunde doch selten. Mithilfe der bildgebenden Diagnostik und histologischer Untersuchungen von Gewebeproben lässt sich herausfinden, welche Organe im jeweiligen Fall betroffen sind [5].
Es soll daran erinnert werden, dass parallel zur MZL möglicherweise andere Erkrankungen bestehen können, z.B. eine chronische myelomonozytäre Leukämie, chronische eosinophile Leukämie und andere myeloproliferative Krankheiten sowie myelodysplastische Syndrome [6] [7]. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass solche Komorbiditäten das klinische Bild und die Laborbefunde beeinflussen.
Neurologisch
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Kopfschmerz
Daraus ergeben sich Fieber, allgemeines Unwohlsein, Kopfschmerz, Gesichtsrötung, Herzrasen und Durchfall. MZL-Patienten neigen zur Entwicklung von Magen-Darm-Geschwüren, verlieren oft ihren Appetit und an Gewicht. [symptoma.com]
Knochenschmerzen ( leichte bis schwere /Invalidität ), Juckreiz mit und ohne Hautausschläge, Brustschmerzen, Leber, Milz und anderen Organbeteiligung ; kognitiven Schwierigkeiten /Gehirn Nebel, Malabsorption, degenerativen Bandscheibenerkrankungen, Migräne-Kopfschmerzen [alskrankheit.net]
Mögliche Anzeichen dafür sind Kopfschmerzen sowie Nervenausfälle wie Sehstörungen und Lähmungen. Dann kann eine Probe der Rückenmarksflüssigkeit entnommen ( Lumbalpunktion ) und im Labor analysiert werden. [netdoktor.de]
Systemisch
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Anämie
häufigste Form der Anämie, entsteht durch Bildungsstörung des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin infolge Eisenmangels. [universal_lexikon.deacademic.com]
Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten, Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss, Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuss in Transformation, chronische myelomonozytäre Leukämie D47 Sonstige Neubildungen unsicheren oder unbekannten Verhaltens des lymphatischen [wikivisually.com]
Als Nebenwirkungen des Medikaments traten in der vom Hersteller finanzierten Studie vor allem Übelkeit und Blutbildveränderungen (Anämien, Neutropenien, Thrombozytopenien) auf. [durchblick-gesundheit.de]
[…] ohne Ringsideroblasten, so bezeichnet Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuß Refraktäre Anämie mit Blastenüberschuß in Transformation Refraktäre Anämie, nicht näher bezeichnet Sonstige myelodysplastische Syndrome [krebsregister.saarland.de]
Leber, Galle & Pankreas
Gastro-intestinal
Diagnostik
Die MZL ist eine seltene Form der systemischen Mastozytose. Deshalb müssen für eine MZL-Diagnose sowohl die allgemeinen Kriterien, die für die systemische Mastozytose gelten, als auch spezifische Kriterien, die nur auf die MZL zutreffen, erfüllt werden [8]. Was erstere anbelangt, so wird eine systemische Mastozytose in der Regel diagnostiziert, wenn in Gewebeproben, die dem Knochenmark oder anderen, extrakutanen Organen entnommen wurden, multifokal dichte Mastzellinfiltrate gefunden werden und gleichzeitig einer der folgenden Befunde erhoben wird:
- Mehr als 25% der Mastzellen, die sich während der Untersuchung eines Knochenmarkbioptats darstellen lassen, sind spindelförmig oder atypisch geformt, oder mehr als 25% der Mastzellen, die bei der Untersuchung eines Knochenmarkaspirats gefunden werden, sind unreif oder atypisch.
- Genetische Analysen von Knochenmark-, Blut- oder Gewebeproben, die aus extrakutanen Organen entnommen wurden, bestätigen das Vorliegen einer aktivierenden Mutation des KIT-Gens im Codon 816.
- Die Mastzellen des Patienten exprimieren nicht nur physiologische Mastzellmarker, sondern auch CD2 und/oder CD25.
- Die Tryptasekonzentration im Serum übersteigt dauerhaft 20 ng/ml, es sei denn, der Patient leidet an einer assoziierten klonalen myeloproliferativen Erkrankung. In diesem Fall trifft dieser Punkt nicht zu.
Mastzellinfiltrate gelten übrigens dann als dicht, wenn in einem Aggregat mindestens 15 Mastzellen zusammenkommen. Die Diagnose auf eine systemische Mastozytose kann weiterhin auch dann gestellt werden, wenn das Hauptkriterium der multifokalen Mastzellinfiltration nicht erfüllt ist, aber drei der vier genannten Nebenkriterien gegeben sind.
Darüber hinaus lässt sich in Knochenmarkbioptaten von MZL-Patienten eine diffuse Infiltration unreifer, atypischer Mastzellen nachweisen. Dementsprechend vermindert ist der Anteil normaler hämatopoetischer Stammzellen und Fettzellen am Gesamtzellpool. Häufig festzustellende Mastzellatypien sind hypogranuläres Zytoplasma und unregelmäßig geformte Zellkerne. In Ausstrichen von Knochenmarkaspiraten erweisen sich mehr als 20% aller kernhaltigen Zellen als Mastzellen. Es wird unbedingt empfohlen, zytologische Analysen von Knochenmarkaspiraten durchzuführen und sich bezüglich des Mastzellanteils nicht auf Schätzungen zu verlassen, die im Rahmen der Bioptatuntersuchung vorgenommen wurden. Liegt eine typische MZL vor, übersteigt der Anteil der Mastzellen an den Leukozyten im peripheren Blut 10%. Bei einer atypischen, aleukämischen MZL ist das nicht der Fall. Interessanterweise macht die aleukämische MZL in so mancher Studie die Mehrzahl der Fälle aus [2]. Es ist möglich, dass sich aus einer aleukämischen MZL eine typische MZL entwickelt [9].
Therapie
Eine Standardtherapie der MZL ist nicht etabliert. Wegen der Seltenheit der Erkrankung kann nur auf begrenzte Erfahrungen zurückgegriffen werden, was die Wirksamkeit verschiedener therapeutischer Ansätze, das Ansprechen der Patienten und ihr Überleben betrifft. Folgende Strategien werden in der MZL-Therapie verfolgt:
- Einige Autoren halten den Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren für das wichtigste Element der MZL-Behandlung, da mithilfe derartiger Wirkstoffe der Effekt der kausalen KIT-Mutation abgeschwächt wird [10]. Es ist wichtig, die Ergebnisse genetischer Analysen zu berücksichtigen, wenn es darum geht, sich für einen konkreten Tyrosinkinaseinhibitoren zu entscheiden, denn einige Sequenzanomalien gehen mit einer Resistenz gegenüber bestimmten Wirkstoffen einher. Bcr-Abl- Tyrosinkinaseinhibitoren beispielsweise sind bei KIT-Mutation K816V für gewöhnlich nicht wirksam. Im Gegensatz dazu können Multi-Target-Tyrosinkinaseinhibitoren unabhängig von der genauen kausalen Mutation angewandt werden [11]. In vitro-Studien haben vielversprechende Resultate bezüglich der Wirkung von Dasatinib und Nilotinib gebracht, aber es bleibt abzuwarten, ob sich diese in vivo bestätigen lassen [12]. Auch andere Wirkstoffe werden aktuell klinisch getestet.
- Einen weniger spezifischen Ansatz verfolgt man mit der zytoreduktiven Chemotherapie. Um die Belastung des Körpers durch große Mengen neoplastischer Zellen zu mindern, werden meist Behandlungsregimes, die sich in der Therapie der akuten myeloischen Leukämie bewährt haben, vorgeschlagen.
- Schließlich kommt auch eine allogene Stammzelltransplantation zur Behandlung der MZL infrage. Retrospektive Studien zur Wirkung dieser Maßnahme bei MZL-Patienten sind jedoch ernüchternd [13].
Prognose
Das Risiko für die Transformation einer systemischen Mastozytose in eine MZL wurde auf etwa 6% geschätzt. Betrachtet man die verschiedenen Formen der systemischen Mastozytose, zeigt sich, dass eine Transformation im Fall der systemischen Mastozytose mit assoziierter klonaler hämatologischer Nicht- Mastzell-Erkrankung und der aggressiven systemischen Mastozytose wesentlich wahrscheinlicher ist als bei den übrigen Varianten [14]. Unabhängig davon ist zu beachten, dass sich eine MZL auch de novo einstellen kann, d.h. bei Patienten, bei denen zuvor keine Mastozytose diagnostiziert wurde. Leider erweist sich die MZL meist als therapierefraktär. Mittlere Überlebenszeiten wurden mehrfach ermittelt und auch wenn die Ergebnisse mit sechs Monaten [2] [4] und zwei Jahren [15] doch deutlich unterschiedlich ausgefallen sind, so sind sich die Autoren doch einig, dass die Prognose insgesamt sehr schlecht ist.
Ätiologie
Die MZL steht im Zusammenhang mit erworbenen Gain-of-Function-Mutationen des KIT-Gens, das für die Rezeptor-Tyrosinkinase c-Kit codiert [10]. Das KIT-Gen ist auf Chromosom 4 lokalisiert und ist ein Protoonkogen. c-Kit findet sich in der Membran hämatopoetischer Stammzellen und funktioniert als Rezeptor für das Zytokin Mastzellwachstumsfaktor. Dieses wird auch als Stammzellfaktor bezeichnet und spielt eine Rolle in der Regulation des Zellzyklus, der Proliferation und Differenzierung. Im Fall aktivierender Mutationen kommt es zu einer verstärkten Proliferation und zu einem längeren Überleben von Mastzellen. Zusätzlich wird die Schwelle für eine Mastzellaktivierung durch andere Stimuli gesenkt.
Während die Mutation D816V bei der Mehrzahl der MZL-Patienten nachzuweisen ist, können auch andere Mutationen desselben oder weiterer Codons zur Erkrankung führen. Darüber hinaus werden oft Mutationen in anderen Genen festgestellt, wenn umfangreiche genetische Analysen realisiert werden, z.B. in den Genen SRSF2, TET2, ASXL1, N/KRAS, CBL, IDH1/2 und RUNX1. Es wurde postuliert, dass derartige Mutationen vor denen des KIT-Gens erworben werden, aber ein kausaler Zusammenhang zwischen beiden Ereignissen ließ sich noch nicht finden [10].
Es sei darauf hingewiesen, dass Gain-of-Function-Mutationen des KIT-Gens auch in der Pathogenese weiterer Erkrankungen eine Rolle spielen. So ist c-Kit an der Entstehung anderer hämatopoetischer Neoplasien beteiligt, aber auch an der von nicht- hämatopoetischen Tumoren wie dem gastrointestinalen Stromatumor und dem Melanom.
Epidemiologie
Die Inzidenz der Mastozytose wurde auf weniger als 10 pro 1.000.000 Einwohner geschätzt. Sowohl in europäischen als auch in nordamerikanischen Studien kam man zu dem Schluss, dass die Prävalenz der Mastozytose etwa 1 von 60.000 Personen beträgt [9]. Es ist davon auszugehen, dass weniger als 1% all dieser Mastozytosefälle einer MZL entsprechen [2].
Die MZL wird vor allem bei Patienten im fünften bis siebten Lebensjahrzehnt diagnostiziert, aber Einzelfallberichte zur Erkrankung von Kindern und jungen Erwachsenen sind in der Literatur durchaus zu finden [2] [16] [17]. Frauen scheinen häufiger betroffen zu sein als Männer [2] [4].
Pathophysiologie
Dem aktuellen Kenntnisstand zufolge ist das Auftreten einer Gain-of-Function-Mutation des KIT-Gens das wichtigste Ereignis in der Pathogenese der MZL. Unter physiologischen Bedingungen ist die Tyrosinkinase c-Kit nur nach Bindung ihres Liganden, dem Mastzellwachstumsfaktor oder Stammzellfaktor, aktiv. So wird die Autophosphorylierung der Tyrosinkinase eingeleitet und es werden Dimere gebildet. Die aktivierte Tyrosinkinase nimmt dann Einfluss auf unterschiedlichste Signalkaskaden, die der Regulation von Zellzyklus, Proliferation und Differenzierung dienen. Signalkaskaden, die c-Kit unterstehen, sind beispielsweise die der Phosphoinositid-3-Kinasen, die JAK/STAT-Signaltransduktion und die MAP-Kinase-Kaskade. Als Konsequenz der aktivierenden KIT-Mutation, wie sie zur MZL führt, ist c-Kit jedoch konstitutiv aktiv. Damit wird ihre regulierende Wirkung auf die Proliferation und Differenzierung von Mastzellen, auf deren Überleben oder programmierten Zelltod, aufgehoben. Diese Zellen beginnen nun, sich unkontrolliert zu vermehren, und die Apoptoserate sinkt [12].
Es ist nur wenig darüber bekannt, welche Faktoren einen Einfluss darauf haben, ob ein Individuum mit aktivierender KIT-Mutation eine MZL oder weniger schwere Form der Mastozytose entwickelt. Man könnte spekulieren, dass Mutationen in anderen Genen diesbezüglich eine zentrale Rolle spielen, aber Beweise dafür wurden noch nicht erbracht.
Prävention
Es können keine Empfehlungen zur Prophylaxe der MZL gegeben werden.
Zusammenfassung
Die MZL ist eine sehr seltene Form der systemischen Mastozytose. Weniger als 0,5% aller Mastozytosefälle entsprechen einer MZL. Die Erkrankung kann sich sekundär zu anderen Formen der Mastozytose entwickeln oder de novo entstehen. Trotz der Bezeichnung als Leukämie entspricht das klinische Bild doch eher einer systemischen Mastozytose [2]. Es ist geprägt durch Symptome einer gesteigerten Mastzellaktivierung, insbesondere durch solche, die aus einer verstärkten Freisetzung von Histamin resultieren. Leber, Milz und Lymphknoten sind meist am Krankheitsgeschehen beteiligt, aber Hautveränderungen sind nur selten festzustellen.
Die Diagnose der MZL erfolgt nach klar definierten Kriterien, die von der Weltgesundheitsorganisation veröffentlicht wurden. Da es sich bei der MZL um eine Form der systemischen Mastozytose handelt, erfordert die Diagnose der MZL zunächst die Erfüllung allgemeiner Kriterien, die für die systemische Mastozytose gelten. Darüber hinaus müssen im Ausstrich von Knochenmarkaspiraten mehr als 20% aller kernhaltigen Zellen als Mastzellen identifiziert werden. Je nach Subtyp der MZL – es werden typische, leukämische Verlaufsformen von atypischen, aleukämischen unterschieden – übersteigt der Anteil der Mastzellen an den zirkulierenden Leukozyten 10% oder nicht.
Therapeutische Richtlinien wurden bis dato nicht erarbeitet. Wegen der geringen Prävalenz der Erkrankung ist es schwierig, aussagekräftige klinische Studien zur Wirksamkeit von Therapien anzustellen. Aktuell werden zur Behandlung der MZL vor allem Tyrosinkinaseinhibitoren und Zytostatika eingesetzt, aber auch Stammzelltransplantationen werden vorgenommen. Leider ließen sich bislang mit keinem dieser Verfahren zufriedenstellende Ergebnisse erzielen und die Überlebenszeiten sind weiterhin kurz. Die meisten MZL-Patienten versterben innerhalb eines Jahres nach Diagnosestellung.
Patientenhinweise
Mastzellen sind weiße Blutzellen und Teil des Immunsystems. Sie erfüllen zahlreiche Funktionen im Organismus und setzen dabei verschiedene Mediatoren frei, z.B. Tryptase und Histamin. Mastzellen entwickeln sich im Knochenmark aus Vorläufern und werden schließlich in die Blutbahn entlassen, von wo aus sie teilweise in die Organe einwandern. Unter physiologischen Bedingungen werden Proliferation und Differenzierung der Mastzellvorläufer in engen Grenzen und die Anzahl der Mastzellen in Knochenmark und Blut werden auf niedrigem Niveau konstant gehalten. Wenn es nun aber zu einer Mutation eines Gens kommt, das für die Regulierung der beschriebenen Vorgänge erforderlich ist, kann es zu einer unkontrollierten Proliferation von Mastzellen kommen. Daraus ergeben sich unter Umständen krebsartige Erkrankungen wie die systemische Mastozytose, wobei diese gutartig oder aggressiv verlaufen kann. Die Mastzellenleukämie (MZL) ist eine Form der aggressiven systemischen Mastozytose.
Bei Patienten, die an einer systemischen Mastozytose leiden, akkumulieren Mastzellen im Knochenmark und in den inneren Organen. Im Fall einer MZL sind besonders häufig Leber, Milz und Lymphknoten am Krankheitsgeschehen beteiligt. Im Gegensatz zu weniger aggressiven Verlaufsformen der Erkrankung ist im Rahmen der MZL auch ein deutlicher Anstieg der Mastzellen im Blut zu verzeichnen. Deshalb wird von einer „Leukämie“ gesprochen. Viele Mastzellen setzen große Mengen an Mediatoren frei, die auf verschiedene Organe wirken und im Überschuss negative Effekte hervorrufen. Daraus ergeben sich Fieber, allgemeines Unwohlsein, Kopfschmerz, Gesichtsrötung, Herzrasen und Durchfall. MZL-Patienten neigen zur Entwicklung von Magen-Darm-Geschwüren, verlieren oft ihren Appetit und an Gewicht.
Unglücklicherweise gibt es kaum wirksame Therapien. Den meisten Patienten werden Tyrosinkinaseinhibitoren verabreicht, die die unkontrollierte Vermehrung der Mastzellen begrenzen sollen. Zuweilen wird auch zu einer Chemotherapie geraten, weil diese bei anderen Formen der Leukämie Wirkung zeigt. Schließlich kommen MZL-Patienten auch für eine Stammzelltransplantation infrage. Trotz aller Bemühung versterben die meisten Betroffenen jedoch innerhalb eines Jahres, nachdem sie die Diagnose erhalten.
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