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[778] Mécanismes moléculaires et génétiques du développement sexuel
Le sujet principal de nos recherches porte sur l’étude des mécanismes moléculaires impliqués dans la détermination du sexe, la différenciation des gonades et la fonction testiculaire. Plus précisément, nos travaux se développent selon 3 axes:
1) Identification de nouveaux facteurs impliqués dans les désordres du développement sexuel
Les ambiguïtés sexuelles et les désordres du développement sexuel sont des maladies congénitales rares affectant environ 1 enfant sur 4500. Très hétérogènes, ces pathologies sont associées à des organes génitaux externes ambigus et à de l'infertilité. De plus, ces pathologies sont souvent sources de complications secondaires, telles que l'augmentation du risque de cancer du testicule ou de l'ovaire.
En génétique humaine, nous employons des techniques d'analyse génomique telles que le séquençage d'exome de patients souffrant de pathologies telles que des dysgénésies testiculaires ou la présence d'ovotesticules. Le but est d'identifier de nouveaux gènes candidats impliqués dans la détermination du sexe et/ou le développement ovarien/testiculaire. La fonction de ces gènes candidats est ensuite testée in vivo dans le modèle murins en générant des souris mutantes par transgénèse dirigée avec le système Crispr/Cas9.
En parallèle, nous employons une approche type "single cell RNA sequencing" dans les gonades murines au moment de la détermination du sexe afin de reconstruire la cascade génétique mâle et femelle correspondant à leur différenciation en testicules ou ovaires.
2) Rôles et fonction des IGFs dans le développement et la physiologie du testicule.
Dans nos sociétés occidentales, les taux d'infertilité sont exceptionnellement élevés puisque environ 1 couple sur 7 a des problèmes à concevoir. Dans cette perspective, une meilleure compréhension de la fertilité masculine et de la spermatogénèse est essentielle. La production continue de spermatozoïdes est un processus biologique finement régulé, entre autres, par une multitude de facteurs locaux tels que les facteurs de croissance de la famille des IGFs.
Nous étudions le rôle clé des IGFs dans la formation, le développement et les fonctions testiculaires telles que la spermatogénèse et la synthèse d'androgènes. Cependant, l'importance du système IGF dans le testicule est fortement sous-estimée. Ceci est causé par des redondances au niveau des IGFs et de leurs récepteurs mais également dû à la mortalité précoce des souris invalidées pour ces IGFs qui empêche une étude de la fonction testiculaire réalisée chez l'animal adulte. Dans cette perspective, nous avons initié un projet employant la génétique fonctionnelle de la souris afin de contourner cette létalité et de caractériser précisément le rôle joué par les IGFs dans chaque type cellulaire du testicule. Nous planifions ainsi d'identifier la source intra-testiculaire des IGFs et de déterminer leur fonctions au niveau des cellules de Sertoli, des cellules de Leydig et des cellules péritubulaires myoides.
3) Évaluation de la toxicité de composés chimiques environnementaux sur l’intégrité et la fécondance des spermatozoïdes humains
À la sortie de la lumière des tubes séminifères, les spermatozoïdes ne sont pas fécondants. Les spermatozoïdes vont acquérir leur fécondance après une étape finale de maturation appeleée capacitation lors de leur ascension dans le tractus génital femelle.
Afin d'évaluer la toxicité potentielle de composés chimiques environnementaux (perturbateurs endocriniens, médicaments, etc.) sur la maturation et l’acquisition de l’hyperactivité flagellaire des spermatozoïdes, nous avons développé un test in vitro employant des spermatozoïdes humains et un analyseur de mobilité spermatique CASA (Computeur -Assisted Sperm Analysis). En parallèle, nous évaluons également la toxicité de ces mêmes composés sur l’intégrité de l'ADN spermatique par TUNEL et COMET. La mise en place d'un modèle in vitro de toxicité sur les spermatozoïdes humains couplé à des méthodes analytiques performantes (FACS, CASA) permet d'identifier rapidement l’effet toxique de substances polluantes sur la reproduction et d'étudier les mécanismes moléculaires liés à leur toxicité.