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Les taux plasmatiques de lipoprotéines sont en partie sous contrôle génétique. Des taux très anormaux trahissent le plus souvent une anomalie dans un gène codant pour une protéine cruciale du métabolisme lipidique. A titre d'exemple, l'hypercholestérolémie familiale est due à un déficit au niveau du gène codant pour le récepteur aux LDL. Récemment, ont été identifiées les bases moléculaires d'autres affections telles que la maladie de Tangier (absence de HDL dans le plasma) ou la sitostérolémie. Même si ces affections sont rares, ces découvertes permettent de mieux comprendre le métabolisme des lipides, et peuvent déboucher sur de nouvelles stratégies thérapeutiques. On peut se rappeler ici que les statines n'auraient pas vu le jour si tôt sans la découverte des bases moléculaires de l'hypercholestérolémie familiale.
L'efficacité remarquable des hypolipémiants (statines et fibrates) dans la prévention des maladies cardiovasculaires a apporté ces dernières années un soutien majeur à la lipidologie. Les statines n'auraient certainement pas vu le jour si vite si Brown et Goldstein n'avaient pas identifié le récepteur aux LDL et démontré que ce récepteur était surexprimé lorsque la synthèse de cholestérol était bloquée, par exemple en inhibant l'enzyme-clé 3-hydroxy-3-méthyl-CoA-reductase.1 La découverte du récepteur aux LDL a été rendue possible grâce à une «erreur» de la nature, une mutation responsable d'une maladie excessivement rare lorsqu'elle est homozygote, l'hypercholestérolémie familiale (HF).
Cette histoire illustre parfaitement combien une découverte fondamentale sur une maladie rare peut déboucher, en quelques années, sur le développement de produits qui ont un effet majeur dans la prévention et le traitement de maladies hautement prévalentes dans la population.
Récemment, d'autres maladies monogéniques qui affectent le métabolisme lipidique ont été élucidées au niveau moléculaire. Nous souhaitons présenter ici ces découvertes majeures, car nous sommes convaincus que, même si ces affections sont rares, ces découvertes pourraient avoir dans le futur proche des conséquences importantes pour la cardiologie préventive.
Les taux plasmatiques de lipoprotéines varient entre individus. Une grande partie de cette variabilité inter-individuelle est expliquée par des facteurs génétiques, et ceci a été bien documenté sur la base d'études de jumeaux (tableau 1), tant pour le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol, les triglycérides, les apolipoprotéines et la Lp(a), une particule particulièrement athérogène sur laquelle nous avons déjà eu l'occasion d'écrire dans ce même journal.2 En fait, les gènes expliquent plus de la moitié de la variance de ces particules.3
Ces observations sont importantes à plus d'un titre. Pour le clinicien, elles doivent évoquer la possibilité que d'autres personnes de la même famille sont affectées lorsqu'un patient est dyslipidémique. Pour le chercheur, ces observations signifient que l'identification des gènes qui régulent les taux plasmatiques de lipoprotéines pourrait déboucher sur un diagnostic génétique précoce et, plus prosaïquement, sur de nouvelles cibles thérapeutiques.
Le fait que les taux plasmatiques soient sous contrôle génétique ne veut pas nécessairement dire que les dyslipidémies soient dues à une mutation sur un seul gène. En fait, les données d'épidémiologie génétique montrent que les formes extrêmes de dyslipidémies (qui sont elles-mêmes associées au risque le plus important de complication), sont le plus souvent d'origine monogénique, mais plusieurs gènes peuvent conduire au même phénotype (on parle d'hétérogénéité génétique) (fig. 1). A l'inverse, les formes modérées de dyslipidémies, beaucoup plus fréquentes, résultent le plus souvent d'interactions entre un environnement donné et des variations de séquence sur plusieurs gènes. On parle de maladies oligo-polygéniques. Dans ces conditions, une variation sur un seul gène ne suffit pas à produire de dyslipidémie. Les dyslipidémies modérées surviennent lorsque plusieurs modifications génétiques sont présentes (on parle d'interactions gène-gène) ou lorsque l'environnement favorise la survenue de dyslipidémie en présence d'une prédisposition génétique. Nous avons récemment mis en évidence une telle interaction gène-environnement, en démontrant que les personnes qui portaient certains allèles particuliers du gène de l'apoE (une apoprotéine des VLDL et des chylomicrons) étaient particulièrement susceptibles de développer une hypertriglycéridémie lorsqu'elles reçoivent de l'isotrétinoïne (Roaccutane®) pour acné.4 En conséquence, une cause d'hyperlipidémie secondaire doit être suspectée et recherchée chez tout patient hyperlipidémique (tableau 2).
Une dyslipidémie monogénique survient lorsqu'un gène codant pour une étape-clé du métabolisme lipidique est muté. Cette mutation peut toucher la synthèse des lipides et des apoprotéines, l'assemblage sous forme de lipoprotéines, la sécrétion des lipoprotéines, leur transport dans le plasma, la maturation de ces lipoprotéines et leur clearance (fig. 2). En fonction du gène touché, les dyslipidémies monogéniques peuvent prendre huit formes différentes : excès ou manque de LDL-cholestérol, excès ou manque d'HDL-cholestérol, hypertriglycéridémie, excès de «remnants», de Lp(a) et sitostérolémie (tableau 3). Ces anomalies peuvent exister au sein d'un même individu, c'est le cas notamment dans l'hyperlipidémie familiale combinée. Nous allons survoler ici quatre formes de dyslipidémies monogéniques : HF, la maladie de Tangier, l'hyperlipidémie familiale combinée et la sitostérolémie. C'est en effet pour ces quatre affections que les découvertes les plus remarquables ont été faites ces dernières années.
L'hypercholestérolémie familiale (HF), dans sa forme autosomale dominante, est la dyslipidémie monogénique la plus fréquente, puisqu'elle touche une partie substantielle de la population (1/500), et est retrouvée chez environ 5% des patients coronariens jeunes. Cette affection est due à une mutation au niveau du gène codant le LDL-récepteur. Plus de 600 mutations ont été identifiées à ce jour. Des tests moléculaires sont à disposition pour le diagnostic de cette maladie, et peuvent être particulièrement utiles pour la recherche de personnes affectées dans la famille d'un patient sévèrement hypercholestérolémique. Ces tests peuvent aussi aider à distinguer l'HF de l'apoB défective familiale (FDB), une affection également fréquente due à une mutation sur le gène de l'apoB.5 HF et FDB répondent particulièrement bien aux statines, qui ont modifié de façon majeure le pronostic vital de ces patients.
Récemment, une forme récessive a été identifiée.6 Il s'agit d'une affection rare, caractérisée par le fait que les parents, par contraste à la forme dominante, sont normo-cholestérolémiques, alors que les enfants affectés sont sévèrement hypercholestérolémiques et exposés à un risque coronarien majeur. Cette maladie est due à un gène appelé ARH, qui code pour une protéine qui semble importante pour l'internalisation des LDL qui ont été captés par le LDL-récepteur. La génétique moléculaire a ainsi permis d'identifier un nouveau partenaire qui joue un rôle crucial dans le métabolisme lipidique.
Là aussi, il s'agit d'une maladie excessivement rare, mais dont l'élucidation des bases moléculaires pourrait avoir des conséquences majeures. En effet, quatre groupes ont simultanément démontré en 1999 que cette maladie était due à un gène appelé ABCA1 (pour ATP-binding cassette A1), un partenaire alors inconnu dans le métabolisme des HDL. ABCA1 transporte le cholestérol de l'intérieur à l'extérieur des cellules des tissus périphériques, et expose les molécules de cholestérol qui sont alors captées par l'apoA1 (l'apoprotéine typique des HDL) pour former des HDL, qui transportent ce cholestérol en excès vers le foie, où il sera métabolisé sous forme d'acide biliaire pour être excrété. Un déficit en ABCA1 conduit à l'accumulation de cholestérol dans les tissus périphériques et le système réticulo-endothélial, et aux manifestations cliniques de la maladie de Tangier : amygdales agrandies et orange, hépato-splénomégalie et polyneuropathie. ABCA1 constitue aujourd'hui une cible particulièrement attrayante pour l'industrie pharmaceutique.
Encore une maladie rare, caractérisée par un excès dans le plasma de sitostérols, c'est-à-dire de stérols végétaux. Dans les circonstances physiologiques, le tube digestif est capable de différencier de façon très efficace et subtile les stérols végétaux (particulièrement représentés par les sitostérols, dont l'absorption est inférieure à 5%) du cholestérol, dont l'absorption avoisine 50%. Cette différenciation se fait grâce à des cotransporteurs membranaires appelés stérolines 1 et 27,8 qui réexcrètent le sitostérol qui aurait été absorbé par l'entérocyte. Les stérolines partagent une homologie importante avec ABCA1 et utilisent aussi l'ATP pour réexcréter les sitostérols. Un déficit dans les stérolines conduit à l'accumulation dans le plasma, puis dans les tissus, de sitostérol et, cliniquement, à des manifestations très similaires à celles rencontrées dans l'HF (xanthomes, risque cardiovasculaire augmenté), avec cependant des taux plasmatiques de cholestérol (sub-)normaux.
Il s'agit vraisemblablement de la dyslipidémie d'origine génétique la plus prévalente, car elle pourrait toucher 1-5% de la population adulte (nous avions revu cette affection dans ce même journal il y a deux ans9). Pourtant, les bases moléculaires de cette affection demeurent inconnues, même si des gènes de susceptibilité ont été décrits, et cette maladie demeure un casse-tête pour les généticiens. La raison principale qui a freiné les découvertes génétiques est liée à l'hétérogénéité clinique de la maladie (c'est-à-dire le fait que le phénotype peut varier entre personnes affectées, ou même chez le même individu en fonction du temps), qui fait que certaines personnes affectées sont hypercholestérolémiques, d'autres hypertriglycéridémiques, ou les deux. Récemment, de grands espoirs ont été offerts par une étude qui a montré que le chromosome 1 semble contenir un gène responsable de cette affection.10 Cette liaison a été confirmée par d'autres investigateurs. Le gène en question, cependant, reste à identifier.