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Décrypter l'émergence de la diversité
© Dayer's Lab
Des interneurones inhibiteurs marqués par une molécule fluorescente (en vert) sont distribués dans le cortex cérébral.
Ces cellules ont été isolées individuellement et la transcriptomie unicellulaire a révélé des marqueurs (en blanc) spécifiquement exprimés dans des sous-groupes distincts d'interneurones.
Le développement du cortex cérébral joue un rôle majeur dans l'évolution des espèces et en particulier de l'homme. C'est pourquoi les scientifiques étudient l'émergence de sa microstructure cellulaire avec des définitions haute résolution. Des neuroscientifiques de l'Université de Genève (UNIGE), Suisse, ont analysé la diversité des neurones corticaux –plus précisément des interneurones inhibiteurs– pendant la période de développement proche de la naissance. Ils ont découvert l'émergence de trois sous-groupes principaux d'interneurones en décodant l'expression de gènes cellulaires spécifiques ainsi que leur localisation exacte, et souvent inattendue, dans le cortex.
Ces résultats, que l'on peut lire dans Nature Communications, ouvrent la porte à une compréhension plus précise des mécanismes complexes des cellules spécifiques qui sous-tendent les troubles neurodéveloppementaux comme l'autisme et la schizophrénie. Cela devrait aider les chercheurs à découvrir comment les troubles psychiatriques génétiques influent sur l'émergence de sous-types neuronaux et comment concevoir de nouvelles interventions sur des cellules spécifiques.
Notre cortex cérébral comprend deux types principaux de neurones : les neurones excitateurs (80%), qui génèrent une activité corticale, et les interneurones inhibiteurs (20%), qui affinent cette activité. La fonction cérébrale corticale dépend donc de cette diversité neuronale constituée de nombreux sous-groupes d'interneurones excitateurs et inhibiteurs.
L'équipe de recherche d'Alexandre Dayer, Professeur aux départements de psychiatrie et des neurosciences fondamentales de la Faculté de médecine de l'UNIGE, a étudié les neurones inhibiteurs pendant la phase embryonnaire et la phase postnatale juste après la naissance. Chez les adultes, plus de 20 sous-types d'interneuron ont été identifiés. Mais quand apparaissent-ils ? Quand se différencient-ils ? "Pour le découvrir, nous avons utilisé des souris transgéniques, où des types spécifiques d'interneurones inhibiteurs étaient marqués par des molécules fluorescentes. Ces cellules fluorescentes ont été examinées au cours du développement embryonnaire, juste avant la naissance du souriceau et quelques jours après sa naissance. À l'aide d'une technique appelée tri cellulaire activé par fluorescence, les neurones marqués ont été isolés du cortex cérébral et le code génétique de chacun de ces neurones a été analysé par transcriptomie unicellulaire ", explique Alexandre Dayer. Ainsi, la diversité moléculaire des cellules est disséquée grâce à des outils permettant d'accéder au champ d'expression génétique des cellules, individuellement, à un moment précis de leur développement.
Après le séquençage génétique de toutes ces cellules uniques, les outils bioinformatiques permettent aux scientifiques d'identifier des sous-groupes distincts d'interneurones et de suivre le moment de leur émergence pendant la période postnatale. Ils ont également découvert que l'emplacement de ces sous-types inhibiteurs d'interneuron variait en fonction de leur identité génétique. "Ce qui est surprenant, c'est qu'un des sous-groupes identifiés se trouvait dans la substance blanche corticale, et non dans la substance grise, comme c'est habituellement le cas ", ajoute le professeur Dayer. En effet, la substance blanche corticale contient de nombreuses fibres qui transmettent des informations sur l'activité neuronale d'une région corticale à l'autre. Les neuroscientifiques de l'UNIGE doivent encore découvrir le rôle que joue ce sous-groupe d'interneurones spécifiques dans la substance blanche et aussi comment la grande diversité des interneurones inhibitifs apparaît au fil du temps.
Une nouvelle base de données
La communauté scientifique a accès en ligne à l'analyse détaillée des modèles d'expression génétique cellulaire spécifique appartenant à ces trois principaux sous-groupes inhibiteurs d'interneuron. Cette recherche est importante dans l'étude des troubles neurodéveloppementaux puisque les interneurones corticaux sont une cible privilégiée dans les maladies psychiatriques comme l'autisme et la schizophrénie. "Grâce à la transcriptomie unicellulaire, nous avons pu cartographier les schémas d'expression génétique de chaque cellule à un moment précis pendant un développement normal. Par la suite, nous pourrons utiliser cette vaste base de référence de données pour déterminer comment les troubles du développement affectent les cellules spécifiques de manière individuelle au cours du développement ", explique Alexandre Dayer. Les interneurones corticaux jouent un rôle clé dans la physiopathologie des troubles psychiatriques. Il est maintenant nécessaire de déterminer quand et comment les gènes à risque associés aux troubles psychiatriques affectent les sous-types d'interneuron et tester des thérapies qui pourraient cibler directement des cellules spécifiques pendant les périodes de développement. C'est la direction que l'équipe du professeur Dayer prendra dans ses futurs travaux dans le cadre du NCCR-Synapsy.
30 janvier 2017
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