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Jede unserer Körperzellen enthält die gleiche DNA-Sequenz. Eine Hautzelle muss jedoch andere Aufgaben erfüllen können als eine Hirnzelle. Die Zellen haben daher einen Mechanismus entwickelt um genau die Gene zu aktivieren, welche sie gerade benötigen, und andere Gene, die nicht benutzt werden, stumm zu schalten. In Eukaryonten beruht diese Regulation auf dem Zusammenspiel von Transkriptionsfaktoren – Proteine, welche die Genexpression aktivieren oder verhindern – und der Struktur des Chromatins – einem Komplex aus DNA, Histonen und anderen Proteinen. Epigenetische Mechanismen wie die Methylierung der DNA oder die Veränderung der Histone beeinflussen die Struktur des Chromatins und vereinfachen oder erschweren somit den Zugang der Transkriptionsfaktoren. Epigenetische Fehlregulationen konnten mit vielen Krankheiten, unter anderem Krebs, in Verbindung gebracht werden und sind vererbbar. Dirk Schübeler und seine Gruppe nutzen Computeranalysen und molekularbiologische Methoden, um zu analysieren, wie epigenetische Prozesse Chromatin beeinflussen und somit die Expression von Genen steuern.
«Wir arbeiten mit pluripotenten Stammzellen. Diese eignen sich besonders für unsere Forschung, da sie die Möglichkeit haben, sich in viele verschiedene Zellarten zu entwickeln», erklärt Dirk Schübeler. Die epigenetischen Prozesse, die dabei im Hintergrund ablaufen, können genau analysiert werden. «Ein wichtiger Ansatz für uns ist es, das gesamte Genom und Epigenom in einem Experiment zu analysieren. So können wir Regionen identifizieren, die sich während der Zelldifferenzierung von Stammzellen verändern, um daraus Regulationsmodelle zu entwickeln», sagt Dirk Schübeler.
Die Kombination dieser Messungen mit einem von der Gruppe von Erik van Nimwegen vom Biozentrum Basel entwickelten Computermodell ermöglichte es, Transkriptionsfaktoren zu finden, die epigenetische Veränderungen des Chromatins regulieren. Dies zeigten die Gruppen von Dirk Schübeler und Erik van Nimwegen in einer gemeinsamen Publikation im Dezember 2012. «Diese Resultate sind wichtig für unser SystemsX.ch-Projekt ‹Cellplasticity›, da sie beweisen, dass ein Systemansatz die genomweiten epigenetischen und transkriptionellen Ereignisse während der Differenzierung aufklären kann», betont Dirk Schübeler. SystemX ist die grösste öffentliche Schweizer Forschungsinitiative im Bereich Systembiologie in der Grundlagenforschung.
Neben Computermodellen nutzen Dirk Schübeler und sein Team nach wie vor molekularbiologische Methoden – ein Interessengebiet sind hierbei Methylierungsmuster. «Bestimmte Methylierungsmuster der Nukleinbase Cytosin sind wichtig für die korrekte Funktion unserer Zellen während der Entwicklung und Zellerneuerung. Diese Methylierungen beeinflussen die Genexpression und bestimmen somit das Zellschicksal», erklärt Dirk Schübeler. Bei Krankheiten sind die Methylierungsmuster oftmals gestört. Obwohl diese DNA-Methylierungsmuster in Säugetieren den Anschein erwecken, als seien sie strikt reguliert, war bis im Jahr 2011 nicht klar, wie diese genau angelegt werden. «Wir konnten zeigen, dass Methylation-Determining Regions (MDRs) – kurze DNA-Fragmente – für die Methylierung der Nukleinbase Cytosin notwendig sind und dass ihre Aktivität abhängig ist vom Entwicklungszustand der Zelle, von bestimmten Motiven für DNA-bindende Faktoren sowie vom Vorhandensein eines Bereichs mit erhöhter Dichte der Nukleinbasen Cytosin und Guanin», berichtet Dirk Schübeler. Damit war bewiesen, dass MDRs notwendig und ausreichend sind, um die Methylierungsmuster der Nukleinbase Cytosin autonom zu steuern und damit die Aktivität der Gene zu regulieren. «Es ist faszinierend zu sehen, dass die DNA-Sequenz selbst diesen wichtigen Prozess steuert, da dies prognostiziert, dass Unterschiede in der DNA-Sequenz zwischen Individuen zu verschiedenen Methylierungsmustern führen und somit über Krankheit oder Gesundheit entscheiden können», erklärt Dirk Schübeler.
Prof. Dr. Dirk Schübeler wurde am 8. Mai 1969 in Helmarshausen geboren. Nach seinem Studium der Biologie an der Technischen Universität Braunschweig führte er seine Doktorarbeit im Bereich Genregulation durch. Am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle vertiefte er sein Interesse für Epigenetik während seines Postdoktorats im Labor von Mark Groudine. Im Jahr 2003 wurde er Junior- und ab 2008 Senior-Gruppenleiter am Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research in Basel. Im Jahr 2011 verlieh die Universität Basel Dirk Schübeler eine Titularprofessur für Epigenetik.