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Depuis plusieurs années l'hyperlipidémie est considérée comme l'un des plus importants facteurs de risque cardiovasculaires. De nombreuses études cliniques, impliquant plusieurs dizaines de milliers de patients ainsi que différentes statines, ont toutes démontré un bénéfice spectaculaire du traitement de statine en prévention primaire ou secondaire de maladies cardiovasculaires. Le traitement de statine permet de réduire la morbidité et la mortalité chez des personnes à haut risque. Malgré ces résultats importants, des questions cliniques essentielles restent en suspens, parmi lesquelles la possibilité que les bénéfices cardiovasculaires observés avec le traitement de statine soient, au moins en partie, non liés à l'amélioration du profil lipidique sanguin, mais à d'autres effets annexes appelés pléiotrophiques.
Depuis une quinzaine d'années, il est reconnu qu'une perturbation du profil lipidique sanguin (augmentation du cholestérol total, du LDL-cholestérol, des triglycérides, et abaissement du HDL-cholestérol) augmente significativement la morbidité et mortalité cardiovasculaire de la population adulte, dans les deux sexes.1,2 De ce fait, l'hyperlipidémie est considérée de nos jours comme un des facteurs de risque cardiovasculaires majeurs. Au début des années 80, les Drs Brown et Goldstein ont reçu le Prix Nobel de médecine pour leur découverte du récepteur aux lipoprotéines de basse densité appelées LDL. Cette découverte a permis quelques années plus tard la mise au point et le développement d'une nouvelle classe thérapeutique : les inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMG-CoA réductase), aussi dénommés «statins». Les statines sont toutes des inhibiteurs spécifiques et réversibles de cet enzyme, et leur action prédomine au niveau hépatique.3 En Suisse, quatre différentes statines sont commercialisées sous cinq noms pharmaceutiques : atorvastatine (Sortis®), fluvastatine (Lescol®), simvastatine (Zocor®), pravastatine (Mevalotin® et Selipran®).
Depuis le début des années 90, les statines se sont rapidement imposées comme les médicaments de première intention (après échec des régimes même bien conduits, effets secondaires d'autres classes thérapeutiques) dans le traitement des dyslipidémies.4 Grâce aux nombreuses études cliniques ayant montré une réduction spectaculaire et inespérée de la morbidité et mortalité cardiovasculaire en prévention primaire et secondaire, ainsi qu'une augmentation croissante de l'hyperlipidémie dans les pays occidentaux, les statines ont bénéficié d'un essor sans précédent dans le domaine de la prévention des maladies cardiovasculaires.5 De façon remarquable, l'effet des statines sur la survenue d'événements cardiovasculaires est obtenu rapidement, déjà après douze mois de traitement, et ceci avec une très bonne tolérance à court et moyen termes. De plus, de nouvelles perspectives thérapeutiques voient progressivement le jour et élargissent potentiellement de plus en plus les indications du traitement de statine. Ce succès des statines pose actuellement un réel problème de santé publique avec des questions croissantes concernant le coût d'une telle prévention, et de ce fait la nécessité de sélectionner au mieux les populations de patients qui peuvent bénéficier le plus d'un traitement de statines.
Le temps des doutes sur le rôle nocif de l'hypercholestérolémie et sur la nécessité de son traitement est maintenant bien révolu. La mise sur le marché suisse de la première statine (simvastatine) en 1989 a permis de traiter de manière plus efficace les patients atteints d'hyperlipidémie. Par le passé, il était difficile de réduire le LDL-cholestérol sanguin à l'aide des fibrates, qui de plus présentent des problèmes liés à leur tolérance. Actuellement l'arsenal thérapeutique se compose de plusieurs statines dont l'effet sur le profil lipidique est sans cesse plus important. L'inhibition spécifique de l'enzyme HMG-CoA réductase réduit la synthèse de cholestérol cellulaire, entraîne une augmentation du nombre de récepteurs aux LDL et donc une diminution des particules LDL circulantes. L'analyse des résultats de plusieurs études cliniques, impliquant plus de trente mille patients, révèle une baisse de 25 à 40% du cholestérol LDL, qui est dose-dépendante.6 L'effet le plus significatif semble obtenu avec des doses maximales d'atorvastatine, qui permettent d'abaisser le LDL-cholestérol de près de 60%. Pour l'ensemble des statines, l'effet est déjà observé pour les dosages les plus faibles, et de façon schématique, chaque doublement de la dose s'accompagne d'une réduction supplémentaire de 6% de LDL-cholestérol.
Aux doses recommandées, toutes les statines commercialisées ont une efficacité globalement similaire sur la diminution des triglycérides.7 Globalement, les différentes études cliniques ont démontré une réduction d'au moins 20% des triglycérides. Cet effet n'est pas dose-dépendant, mais en relation avec le taux initial de triglycérides sanguin. Pour les hypertriglycéridémies sans anomalie du LDL-cholestérol, le traitement à base de fibrates (30 à 50% de réduction) reste supérieur aux statines.
Par ailleurs, toutes les statines ont montré une augmentation variable, non dose-dépendante, du HDL-cholestérol, paramètre lipidique reconnu depuis peu comme facteur protecteur d'événements cardiovasculaires.8 Les fortes doses de statines, notamment d'atorvastatine, semblent toutefois entraîner une moindre élévation du HDL-cholestérol.9
Jusqu'à qu'elle valeur faut-il abaisser le LDL-cholestérol ? L'analyse d'études cliniques avec la pravastatine confirme que l'effet bénéfique des statines sur la morbidité et mortalité cardiovasculaire est loin d'être démontré au-dessous de 2,5 mmol/l de LDL-cholestérol. Récemment, l'étude HPS (Heart Protection Study) de prévention primaire et secondaire a démontré une réduction d'événements cardiovasculaires d'environ 25% avec la simvastatine, indépendamment du taux sanguin de LDL-cholestérol mesuré au début de l'étude.10 Plusieurs études sont en cours et testent l'hypothèse de la nécessité d'abaisser cette limite de LDL-cholestérol. En Suisse, les recommandations de la Société suisse de cardiologie et du Groupe suisse de lipide et d'athérosclérose pour la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires sont résumées dans le tableau 1.
L'action des statines sur le LDL-cholestérol, le HDL-cholestérol et les triglycérides est retrouvée dans toutes les populations, sans que l'on observe de différences liées au sexe, à la race ou à l'âge des personnes traitées. Les études initiales n'ont pas montré de résistance au traitement de statines, mais la notion de tachyphylaxie a récemment été évoquée.11
Avant l'ère des statines, de nombreuses études cliniques dites de régression non-progression ont été conduites. Ces résultats ont montré une diminution des lésions d'athérosclérose, une tendance à la régression et un ralentissement de la progression. Le message principal de toutes ces études, y compris certaines utilisant des statines, a été la mise en évidence d'une régression modeste comparée à un bénéfice clinique très important. De ces observations est née la notion de plaques dites instables ou vulnérables.12 Plus récemment, deux nouveaux concepts ayant des applications cliniques et thérapeutiques sont apparus. Premièrement, le fait que les plaques d'athérosclérose ne se développent pas uniquement comme une excroissance dans la lumière artérielle, mais bien plus au sein de la paroi vasculaire (remodelage), si bien que la majorité des lésions coronaires ne sont pas visibles par le simple examen de coronarographie.13 Deuxièmement, il est apparu que l'accident coronarien aigu, notamment l'infarctus du myocarde est lié, dans une grande proportion des cas, à la rupture de plaques d'athérosclérose instables. De plus, la majorité (plus des deux tiers) des plaques qui provoquent un infarctus sont de petite taille et ne sont pas visibles à la coronarographie.14
Les différents facteurs de risque de rupture de plaque comprennent sa composition et sa nature cellulaire : présence de nombreuses cellules de type macrophages ou lymphocytes, pauvreté en fibres musculaires et une richesse de la plaque en cholestérol. Le caractère inflammatoire de la plaque d'athérosclérose13,15 provoque une fragilisation puis une rupture de la capsule fibreuse, ce qui permet l'exposition du collagène et du facteur tissulaire de la plaque aux différents facteurs de la coagulation sanguine. Cette interaction aboutit à la genèse d'un thrombus artériel qui est à l'origine de l'infarctus aigu du myocarde.
La rapidité d'action des statines observée dans plusieurs études a fortement suggéré la possibilité que le bénéfice principal du traitement de statines était lié à une stabilisation des plaques d'athérosclérose.16,17 De même, un message important des récentes études cliniques avec statines a été que le bénéfice de la prévention autrefois admis pour les patients avec hyperlipidémie (études 4S et WOSCOP), a été étendu aux sujets dont les valeurs de cholestérol étaient dans la norme. Ce concept a été vérifié chez des sujets coronariens en prévention secondaire (étude CARE), ainsi que chez des sujets indemnes de pathologies cardiovasculaires en prévention primaire (étude AFCAPS/
TexCAPS). Toutefois, dans les deux cas il s'agissait de patients à très haut risque de maladie cardiovasculaire. Plus récemment, le bénéfice d'un traitement de statine débuté immédiatement (dans les trois premiers jours) après un événement coronarien aigu afin de prévenir un nouvel événement vasculaire a été démontré et ceci indépendamment du profil lipidique sanguin (étude MIRACL). En résumé, toutes les études avec statines ont révélé un bénéfice spectaculaire en terme de morbidité et mortalité cardiovasculaires, aussi bien en prévention primaire que secondaire.5 De nombreuses évidences cliniques suggèrent que ce bénéfice n'est pas uniquement lié à une amélioration du profil lipidique sanguin, mais est à mettre en relation avec d'autres effets annexes, dits pléiotrophiques (voir ci-dessous) des statines. Les résultats des grandes études cliniques ayant utilisé une statine sont présentés dans le tableau 2, avec comparaison des autres thérapeutiques modifiant le profil lipidique.
Par ailleurs, toutes les analyses rétrospectives des grandes études avec statines ont démontré une réduction des accidents vasculaires cérébraux.18 Cet effet est surprenant dans la mesure ou, contrairement à la maladie coronarienne, il n'existe pas de lien direct entre le cholestérol sanguin et le risque d'accident vasculaire cérébral.19 Récemment, l'étude HPS a confirmé, de manière prospective, l'impact d'un traitement de statine sur la survenue d'accidents vasculaires cérébraux, et ceci en prévention primaire et secondaire chez des patients à haut risque.10 Cette diminution intéresse principalement l'accident vasculaire cérébral ischémique. Il est très probable que prochainement, un traitement de statine dans le but de prévenir un accident vasculaire cérébral sera indiqué chez tous les patients à haut risque.
Pour terminer, il semble que l'arrêt d'un traitement de statine puisse avoir des conséquences délétères. En effet, en mars 2002 a été publiée une analyse rétrospective de l'étude PRISM qui a permis de démontrer que lors d'une hospitalisation pour un événement coronarien aigu, l'arrêt d'un traitement de statine (quelle que soit la statine) débuté plusieurs mois auparavant, se traduit par une augmentation très significative des événements coronariens à court terme (30 jours), comparé aux sujets qui ont poursuivi leur traitement de statine.20 Encore une fois, cet effet n'est certainement pas lié à une modification du profil lipidique sanguin, mais bien plus à mettre en relation avec des effets anti-thrombotiques liés aux statines, avec un effet rebond possible lié à l'arrêt du traitement. Plusieurs études sont en cours afin de déterminer si cet effet délétère de l'arrêt du traitement de statine s'applique aussi en dehors d'un épisode de syndrome coronarien aigu.
La diminution d'événements vasculaires par un traitement de statine existe dans une même proportion chez des sujets ayant eu une baisse plus modeste, voire même nulle, du LDL-cholestérol. Ces résultats ont été observés tout d'abord dans l'étude WOSCOP, puis confirmés dans la méta-analyse des études avec la pravastatine (études PPP). En d'autres termes, il n'y a pas de relation nette entre l'importance de la baisse du LDL-cholestérol et la diminution des événements vasculaires. Par ailleurs, comparé à d'autres stratégies thérapeutiques hypolipémiantes (par exemple bypass iléal chirurgical, ou traitement par cholestyramine),21,22 pour une même réduction du cholestérol sanguin, le traitement de statine à toujours montré un bénéfice obtenu plus rapidement, après 12 à 18 mois de traitement déjà. De plus, l'enzyme HMG-CoA réductase, outre sa participation dans la synthèse de cholestérol, contribue et participe de manière importante à la modification et à l'activation de très nombreuses classes de protéines cellulaires.17 De ce fait, il n'est pas surprenant que l'inhibition de l'HMG-CoA réductase par un traitement de statine se traduise par d'autres effets non liés à la baisse du cholestérol. Ces différentes constatations ont suggéré l'existence d'effets annexes, dits pléiotrophiques, bénéfiques des satines en dehors de leur action hypolipémiante.23-25
Les effets pléiotrophiques des statines sont nombreux. Ils intéressent des cibles aussi diverses que le tonus vasculaire, la coagulation, la fibrinolyse, les processus oxydatifs, l'inflammation et le système immunitaire. Certaines de ces propriétés ont des conséquences cliniques importantes. Avec toutes les statines il a été constaté une amélioration de la fonction endothéliale et du tonus vasculaire artériel, avec augmentation de la production locale d'oxyde nitrique (NO).26,27 Ces effets participent certainement à la diminution de la pression artérielle constatée (notamment en synergie avec les hypotenseurs) lors des grandes études avec statines.28 Les statines contribuent également au maintien d'un équilibre favorable entre mécanismes prothrombotiques et fibrinolytiques, ceci par des propriétés anti-athérothrombotiques comme la réduction de l'agrégation plaquettaire ou l'inhibition du facteur tissulaire.6 Depuis peu, il a été démontré un effet anti-inflammatoire des statines après quelques semaines de traitement, avec notamment une importante diminution de la protéine C réactive (CRP),29,30 et ceci sans relation avec la baisse du cholestérol sanguin.31 Ces effets anti-inflammatoires des statines concernent également l'inhibition des métalloprotéases et une diminution des cytokines pro-inflammatoires (interleukines et TNF) sécrétées par les cellules vasculaires, ce qui contribue certainement à une plus grande stabilité de la plaque d'athérome, et donc à une réduction des événements vasculaires.17 Outres ces effets directement vasculaires, il a été évoqué par différentes études rétrospectives que les statines pourraient avoir un effet bénéfique sur la survenue d'un diabète de type II,32 ralentiraient l'ostéoporose33 ainsi que l'évolution de la maladie d'Alzheimer,34 et finalement auraient des propriétés immunosuppressives.35,36 Le spectre des effets pléiotrophiques (non lipidiques) des statines est certainement très large et doit contribuer de manière non négligeable à leur effet de prévention des maladies cardiovasculaires.37
Pour terminer, un effet pléiotrophique délétère des statines est certainement lié à leur toxicité, qui est de deux types. L'hépatotoxicité (1% des sujets) qui se limite en général à une élévation des transaminases, et qui a tendance à se normaliser spontanément alors que le traitement est poursuivi. La toxicité musculaire est également peu fréquente (38,39 notamment avec les fibrates.
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase connus sous le nom de «statines», sont des hypolipémiants très efficaces dont la prescription dans les populations occidentales ne cesse d'augmenter. De nombreuses études cliniques ont démontré un effet spectaculaire en terme de morbidité et mortalité du traitement de statine en prévention primaire ou secondaire de maladies cardiovasculaires. Récemment, il est apparu que les bénéfices d'un traitement de statine ne sont pas uniquement liés à l'amélioration du profil lipidique sanguin, mais à d'autres effets annexes appelés «pléiotrophiques». Certaines de ces propriétés ont des conséquences cliniques importantes, parmi lesquelles une amélioration du tonus vasculaire, une action anti-athérothrombotique, des propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives. De ce fait, il est raisonnable de penser que dans un futur proche, le traitement de statines ne sera plus limité aux personnes avec hypercholestérolémie, mais plus largement prescrit aux sujets à risque de maladies cardiovasculaires. De plus, il est probable que les indications puissent s'élargir vers différentes maladies inflammatoires ou même immunologiques. Le rapport bénéfice/risque bien établi pour les statines ne doit bien sûr pas faire oublier de toujours encourager une «hygiène» de vie appropriée, notamment sans tabac ni excès pondéral, avec un régime alimentaire de type méditerranéen et une activité physique régulière afin de réduire au maximum le risque de maladies cardiovasculaires.