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Cette revue résume des études récentes choisies concernant la prise en charge des hépatites chroniques B, C et D. De nouveaux analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été récemment approuvés pour le traitement de l'hépatite B chronique. Cependant, les résistances deviennent un problème clinique toujours plus important. En ce qui concerne l'hépatite C chronique, on essaye de plus en plus d'individualiser le traitement afin d'améliorer l'efficacité et la tolérance. Enfin, de récentes études, utilisant l'interféron alpha pégylé pour le traitement de l'hépatite D chronique, montrent des résultats prometteurs.
Les hépatites virales chroniques représentent une des premières causes de morbidité et de mortalité au monde. Dans la suite de cet article, nous allons discuter quelques études récentes choisies qui traitent de la prise en charge des hépatites chroniques B, C et D. Les lecteurs intéressés pourront se référer à des articles de revue plus détaillés concernant les hépatites chroniques B,1-3 C4,5 et D.6
Une étude de cohorte prospective effectuée à Taiwan et concernant 3582 patients ayant une hépatite B chronique non traitée s'est intéressée à la relation entre le taux de VHB ADN et le développement d'une cirrhose au cours d'un suivi moyen de onze ans.7 Durant cet intervalle, 365 (10%) nouveaux cas de cirrhose ont été diagnostiqués. Après avoir ajusté pour l'âge, le sexe, le tabagisme et la consommation d'alcool, un taux de VHB ADN L 10 6 copies/ml au moment de l'inclusion était associé avec le risque le plus élevé de cirrhose et l'augmentation du VHB ADN était en lien avec un risque accru de cirrhose. L'incidence cumulative de cirrhose était respectivement de 4,5%, 5,9%, 9,8%, 23,5% et 36,2% pour des VHB ADN l 300, 300-9,9 x 10 3, 1-9,9 x 10 4, 1-9,9 x 10 5 et M 10 6 copies/ml. Ces résultats étaient indépendants du taux d'ALAT ou du statut HBeAg. Dans tous les groupes de virémie, les hommes et les personnes plus âgées avaient le plus grand risque de présenter une cirrhose.
Dans une deuxième étude, la même cohorte de patients a été suivie pour le développement d'un carcinome hépatocellulaire (CHC).8 164 CHC ont été mis en évidence au cours du suivi moyen d'onze ans. Le risque relatif de CHC (hazard ratio) était de 2,6 lors de la présence d'un HBeAg positif, de 1,1 pour des ALAT M 45 U/l et de 9,1 en cas de cirrhose. Indépendamment de ces facteurs, il y avait une relation linéaire entre le taux de VHB ADN et le risque relatif de CHC (tableau 1). Les patients cirrhotiques, HBeAg positifs avec des ALAT et un VHB ADN élevés sont donc particulièrement à risque de développer un CHC, mais dans cette étude la seule présence d'une virémie M 10 4 copies/ml représente déjà un facteur de risque.
Si confirmés par d'autres études, ces deux articles mettent en évidence l'importance du suivi de la virémie non seulement pour décider d'introduire un traitement et pour évaluer son efficacité, mais également pour dépister des patients à risque de déclarer des complications sévères.
La réactivation de la réplication du VHB est fréquente lors d'une immunosuppression. Elle a été décrite lors de chimiothérapies systémiques, sous immunosuppression après une transplantation de moelle ou d'organe solide, après des corticothérapies à hautes doses ou après traitement par infliximab.9 Elle touche entre 20 et 60% des patients et peut aller de l'hépatite asymptomatique à la décompensation hépatique fatale. Le traitement préemptif par lamivudine (LAM) de patients HBsAg positifs est recommandé mais il faut aussi y songer, chez des patients ayant des anti-HBc et même des anti-HBs car ils peuvent perdre leurs anticorps anti-HBs et faire des hépatites parfois sévères. Ces patients doivent être suivis par une détermination régulière du VHB ADN pendant la phase d'immunosuppression.
Une étude prospective randomisée coréenne s'est intéressée à 73 patients ayant une hépatite B chronique cirrhotique et nécessitant une chimio-embolisation pour un CHC.10 La moitié des patients ont reçu de la LAM 100 mg/j avant le début, pendant et douze mois après la fin des séances de chimio-embolisation. Le groupe contrôle ne recevait de la LAM qu'en cas de réactivation. Dans le groupe contrôle, 15/37 patients (40,5%) ont eu une réactivation du VHB (11/37 (29,7%) avec hépatite sur réactivation du VHB), contre seulement 1/36 patient (2,8%) dans le groupe traité préemptivement. Le meilleur marqueur prédictif de réactivation était un VHB ADN L 10 4 copies/ml dans cette étude. Bien que certains patients ayant une charge virale plus basse aient fait une réactivation, une prévention de la réactivation de l'hépatite B devrait être surtout proposée aux patients traités par chimio-embolisation ayant une virémie moyenne à élevée.
Rappelons que le standard du traitement de l'hépatite B chronique est une monothérapie par interféron-a pégylé (PEG-IFN-a) pendant douze mois ou un traitement prolongé par analogues nucléosidiques (LAM, telbivudine et entécavir approuvés en Suisse) ou nucléotidiques (ADV approuvé en Suisse en cas de résistance à la LAM ; ténofovir approuvé pour le traitement de l'infection VIH).
Dans l'hépatite C chronique, on sait que la vitesse à laquelle la virémie diminue sous traitement est déterminante pour la réponse soutenue. Est-ce semblable dans l'hépatite B chronique ?
La diminution de la charge virale sous monothérapie de PEG-IFN-a ou bithérapie de PEG-IFN-a et LAM a été analysée chez 266 patients HBeAg positifs.11 On constate qu'à 32 semaines de traitement, une diminution de la charge virale M 2 log est significativement corrélée avec une perte de l'HBeAg et que la plus forte chance de perdre l'HBsAg a lieu chez les patients qui ont eu une diminution retardée de leur VHB ADN (soit M 2 log entre la 4e et la 32e semaine de traitement). En bithérapie, la chute du VHB ADN est plus marquée, formant une courbe biphasique, mais les récidives en fin de traitement sont plus nombreuses. Les valeurs de diminution du VHB ADN de répondeurs et des non-répondeurs se chevauchant largement dans ce groupe, il est impossible d'en retirer une valeur seuil pour la poursuite ou l'arrêt du traitement. En conclusion, il n'est pas encore possible de fixer de valeur seuil pour la poursuite du traitement par PEG-IFN-a pour l'hépatite B chronique.
Le ténofovir est un analogue nucléotidique surtout étudié chez les patients VIH co-infectés par le VHB, mais quelques études ont montré son efficacité dans la mono-infection VHB, surtout chez les patients résistants à la LAM. Son utilisation à la dose de 300 mg/j permet une diminution de la charge virale supérieure à 10 mg/j d'ADV.12
Une étude concernant vingt patients, résistant à la LAM et ayant une mauvaise réponse virologique à l'adéfovir (ADV) en monothérapie, définie par une diminution du VHB ADN l 1 log après 4-28 mois, a mis en évidence une diminution moyenne de la virémie de 3,8 log après une médiane de douze mois de traitement par ténofovir et dix-neuf patients (95%) obtenant un VHB ADN indétectable.13 Le ténofovir est donc une excellente option pour les patients résistant à la LAM et ne répondant que partiellement à l'ADV.
L'entécavir (ETV) est un analogue nucléosidique récemment approuvé en Suisse en cas de résistance à la LAM. Son efficacité par rapport à la LAM a été étudiée dans des études de phase III. 715 patients HBeAg-positifs ont été randomisés pour recevoir soit 100 mg par jour de LAM, soit 0,5 mg par jour d'ETV pour une durée minimale de 52 semaines.14 Les résultats sont résumés dans le tableau 2. Comme traitement de première intention, l'entécavir offre significativement plus de diminution de la charge virale et de réponses biologique et virologique, avec une réponse sérologique équivalente à la LAM, tout en créant significativement moins de résistance au traitement. Des résultats similaires ont été obtenus pour des patients HBeAg négatifs (tableau 3).15
La LAM induit des résistances à une fréquence de 15-25% par an, qui apparaissent d'autant plus précocement que la charge virale est élevée à l'introduction du traitement. Ces résistances se traduisent par une hépatite qui peut aller de l'atteinte asymptomatique à la décompensation hépatique fatale. Dans ces cas, l'ADV permet de faire rediminuer la charge virale et l'hépatite y relative. Pour savoir quel est le meilleur moment pour introduire l'ADV, la réponse à l'adjonction d'ADV a été étudiée chez 74 patients HBeAg négatifs.16 Quarante-six patients (groupe A) ont reçu l'ADV 10 mg/j au moment de l'apparition d'une résistance dite «phénotypique» à la LAM, soit VHB ADN et des ALAT élevés, et 28 patients (groupe B) au moment de la résistance dite «génotypique», soit lors de l'élévation du VHB ADN sans augmentation des ALAT. Les résultats sont résumés dans la figure 1. En conclusion, pour optimiser le traitement, l'ADV devrait être ajoutée dès l'augmentation du VHB d'un log par rapport à la charge virale minimale obtenue sous traitement. Il est donc important de doser le VHB ADN à intervalles réguliers, sans attendre l'augmentation des ALAT.
Chez des patients naïfs, l'émergence de résistances à l'ADV est moins fréquente que celle à la LAM, soit environ 4-5% par an. Pour savoir si les patients résistant à la LAM développaient plus de résistance à l'ADV, une étude a traité 38 patients n'ayant jamais reçu de traitement avec de l'ADV 10 mg/j et le traitement de 57 patients résistant à la LAM a été modifié pour de l'ADV.17 Après 48 semaines de traitement, aucun patient naïf n'avait de résistance à l'ADV, contre 18% de ceux qui avaient une résistance à la LAM. L'apparition d'une résistance à la LAM rend donc beaucoup plus susceptible de développer une résistance à l'ADV.
Une autre étude concernant 43 patients ayant reçu 24 mois d'ADV montre également, que parmi les 22% de patients devenus résistants à l'ADV, tous étaient préalablement résistants à la LAM et recevaient une monothérapie d'ADV.18 Par opposition, aucun des patients résistant à la LAM auxquels l'ADV avait été ajoutée au traitement n'a développé de résistance. Il est donc recommandé de maintenir le traitement par LAM en cas d'apparition de résistance, en ajoutant l'ADV, particulièrement pour des patients atteints d'une cirrhose hépatique ou immunosupprimés.
Deux études récentes ont bien documenté le développement de souches VHB multirésistantes suite à des traitements séquentiels d'analogues nucléosidiques et nucléotidiques.19,20 Dans ces cas, une thérapie combinée contre les virus mutants peut s'avérer inefficace. C'est donc l'introduction dès le début d'une thérapie combinée, telle celle donnée dans le VIH, qui permettrait de prévenir l'apparition de virus mutants multirésistants.
La bithérapie par PEG-IFN-a et ribavirine (RBV) reste le standard de la prise en charge de l'hépatite C chronique et permet d'obtenir une réponse virale soutenue dans globalement 50% des cas. Les guidelines de la prise en charge de l'hépatite C chronique restent en principe inchangés comparés à ceux de 2002 et 2004.21,22 Une durée de traitement de 48 semaines est préconisée pour le génotype 1 en cas de réduction d'au moins 2 log de la virémie après douze semaines de traitement et un traitement de 24 semaines est conseillé pour les génotypes 2 et 3. Toutefois, l'algorithme de la prise en charge de l'hépatite C continue d'évoluer avec un traitement de plus en plus individualisé.
Pour les génotypes 2 et 3, il a été montré qu'une bithérapie de PEG-IFN-a avec une dose de RBV de 1000-1200 mg/j menée sur douze semaines avait des résultats similaires à un traitement standard mené sur 24 semaines chez les patients avec une virémie négative après quatre semaines de traitement.23 De manière analogue, une deuxième étude a démontré qu'un raccourcissement de la durée du traitement sur seize semaines était envisageable avec une réponse virale soutenue identique à un traitement de 24 semaines chez des patients avec un génotype 2 (quelle que soit la charge virale) ou un génotype 3 avec une charge virale basse.24 Ces deux études ouvrent la perspective d'une diminution de la durée de traitement dans les cas favorables d'hépatite C chronique et permettent d'envisager une réduction des effets secondaires et une diminution des coûts engendrés par la thérapie. Néanmoins, ces résultats doivent encore faire l'objet d'études complémentaires compte tenu du faible degré de fibrose hépatique de la majorité des patients inclus dans ces études et des doses élevées de RBV utilisées (800 à 1200 mg/j).
Le génotype 1 reste le génotype le plus répandu. Une étude non contrôlée a démontré qu'une réduction de la durée du traitement sur 24 semaines chez des patients avec une virémie basale peu élevée (m 600 000 UI/ml) et surtout avec une réponse virale rapide (VHC ARN négatif à quatre semaines) ne compromettait pas les chances de guérison virale soutenue.25 Ceci a été confirmé par une analyse rétrospective des résultats d'une autre étude.26 Ces deux études suggèrent une évolution possible vers un raccourcissement de la durée du traitement dans les cas favorables de génotype 1.
Une extension de la bithérapie sur 72 semaines a été étudiée.27 Aucune différence significative sur la réponse virale soutenue n'a été observée entre les deux groupes de patients traités pendant 48 versus 72 semaines. Néanmoins, un sous-groupe de patients correspondant aux répondeurs lents, c'est-à-dire avec une virémie diminuée de M 2 log mais toujours positive à douze semaines puis négative à 24 semaines, a profité d'une extension du traitement à 72 semaines, avec un taux de réponse virale soutenue de 29% comparé à 17% (p = 0,040) chez ceux n'ayant reçu que 48 semaines de traitement. Une deuxième étude, se basant sur la virémie précoce effectuée à quatre semaines, est arrivée à des conclusions similaires.28 Dans cette étude, les chances de réponse virale soutenue pour des patients avec génotype 1 et une virémie toujours détectable à quatre semaines passaient de 28% dans le groupe traité pour 48 semaines à 44% dans le groupe traité pour 72 semaines (p = 0,003).
Ces études montrent l'importance de la cinétique virale sous traitement, un aspect qui va vraisemblablement de plus en plus influencer les modalités de traitement de l'hépatite C.
Entre 2 et 30% des patients atteints d'une hépatite C chronique développent une cirrhose hépatique au cours de vingt ans, prouvant que la progression est très variable. Les cofacteurs bien connus, tels que l'âge au moment de l'infection, le sexe masculin, la consommation d'alcool, les co-infections par le VHB ou le VIH, la surcharge hépatique en fer, le syndrome métabolique, le tabagisme et la consommation de cannabis sont associés à une progression plus rapide de la fibrose hépatique et à une moins bonne réponse au traitement antiviral.
L'obésité, l'insulinorésistance et le syndrome métabolique sont des cofacteurs bien connus de fibrogenèse hépatique et de non-réponse au traitement de l'hépatite C.29 Dans une large méta-analyse multicentrique, il apparaît que la stéatose hépatique est associée à une hépatopathie plus prononcée avec une fibrose hépatique plus marquée chez les patients porteurs d'une hépatite C chronique.30 Un suivi et une correction des troubles métaboliques sont donc préconisés, car ils peuvent à eux seuls modifier l'évolution et la réponse virale au traitement.
Si la ponction-biopsie du foie représente le test de référence pour l'évaluation de la fibrose hépatique, elle reste désagréable pour le patient, les complications, bien que rares, peuvent être sérieuses et elle a des limites surtout liées à la taille du prélèvement. Dès lors, plusieurs tests non invasifs ont été développés. Deux principes existent actuellement, tout en étant encore en phase d'évaluation : les marqueurs sanguins et l'élastographie impulsionnelle (FibroScan®).31
Il existe plusieurs tests de laboratoire, dont certains sont commercialisés. Ils se basent sur des formules de calcul à partir de plusieurs paramètres, soit la g-GT, la bilirubine totale, l'haptoglobine, l'apoA1, l'a2-macroglobuline (FibroTest®) ou l'âge, le cholestérol, les plaquettes, la g-GT (score de Forns). Chez un pourcentage non négligeable de patients, l'estimation de la fibrose se révèle imprécise sur la base de ces tests.
L'élasticité du parenchyme hépatique est calculée en fonction de la vitesse de propagation d'une onde mécanique. Les résultats sont exprimés en kPa, avec des valeurs oscillant entre 2,5 (absence de fibrose) et 75 kPa (cirrhose sévère). Dans une étude récente, les valeurs minimales correspondant à une fibrose histologique F2, F3 et F4 selon le score METAVIR se situaient respectivement à 7,1, 9,5 et 12,5 kPa.32 Une autre étude du même groupe a mis en évidence un lien entre la valeur d'élasticité obtenue et le risque de complications d'une cirrhose (varices œsophagiennes stades 2 et 3, Child-Pugh B et C, antécédent d'ascite, CHC, hémorragie sur rupture de varices œsophagiennes).33 A noter que les valeurs seuils pour chaque degré de fibrose histologique ne sont pas encore fixées avec précision. L'élastographie impulsionnelle semble surtout être utile en cas de score bas (fibrose significative exclue) ou élevé (confirmation d'une cirrhose) ; en revanche, elle semble moins performante pour différencier les stades F2 et F3 d'un stade F1, alors que cela est particulièrement important pour la décision thérapeutique. L'élastographie impulsionnelle pourrait offrir des possibilités intéressantes pour le suivi de l'évolution de la fibrose, mais doit être validée par d'autres études.
Le virus de l'hépatite D est un virus à ARN qui nécessite le VHB pour être transmis. On estime que 15 millions de personnes sont co-infectées par les virus B et D dans le monde. La réponse à des traitements par IFN-a standard a été décevante. Les premières études utilisant le PEG-IFN-a sont maintenant publiées.
Une étude française a analysé la réponse virologique de quatorze patients à un traitement de PEG-IFN-a2b 1,5 mg/kg/sem pendant douze mois puis un suivi pendant 6 à 42 (médiane 16) mois.34 Tous les patients étaient anti-HBe positifs, dix avaient un VHB ADN indétectable, quatre étaient cirrhotiques. Le dosage du VHD ARN se faisait par RT-PCR en temps réel. Parmi les huit répondeurs à la fin du traitement, six étaient préalablement non-répondeurs à un traitement d'IFN-a standard. Sept sur les huit ont reçu la dose complète de PEG-IFN-a alors que quatre patients sur les six non-répondeurs ont dû avoir des diminutions de dose à cause de leucopénies. A noter cependant que le traitement a été bien toléré. Six patients (43%) ont eu une réponse soutenue. En moyenne, la chute du VHD ARN des répondeurs soutenus était L 2 log après trois mois de PEG-IFN-a et L 3 log après six mois, alors que les non-répondeurs avaient une chute l 1 log à trois mois et l 2 log à six mois. Ces résultats concernent un petit groupe mais sont prometteurs. Il est possible que l'on puisse déterminer précocement qui seront les répondeurs et ne proposer un traitement de longue durée qu'aux patients ayant une chance élevée de réponse soutenue. La question de la durée du traitement reste ouverte au vu des deux patients ayant récidivé, de même l'utilité d'introduire un antiviral efficace contre l'hépatite B en cas de VHB ADN élevé au début du traitement.
Un groupe italien a traité 36 patients avec du PEG-IFN-a seul ou combiné à la RBV.35 Contrairement à l'étude précédente, la majorité des patients avait une cirrhose. Neuf patients ont arrêté précocement le traitement pour des raisons personnelles. En ce qui concerne les réponses biologiques et virologiques à la fin du traitement et à la fin du suivi de six mois (= soutenues), il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre les deux bras de traitement. La prévalence d'effets secondaires était supérieure chez les patients recevant une bithérapie. Une virémie VHD indétectable a été documentée chez cinq patients en fin de traitement (13,9%) et chez huit patients six mois après la fin du traitement (22,2%). Aucun patient n'a perdu son HBsAg ou acquis des anti-HBs.
Une autre étude a inclus douze patients recevant le même traitement pendant 48 semaines puis un suivi de 24 semaines.36 A la fin du traitement, 27% avaient des ALAT normalisées (réponse biologique) et 17% un VHD ARN indétectable (réponse virologique). Ces valeurs étaient respectivement de 17% et 17% après les six mois de suivi (réponses biologique et virologique soutenues). Il s'agit à nouveau d'un petit collectif, mais donnant des résultats encourageants.