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Dans la NEM1, l'hyperparathyroïdisme (HPT) se manifeste précocement et est presque constant. A l'inverse, dans la NEM2, il est plus rare et retrouvé dans 17 à 40% des cas seulement. Dans la NEM1, l'HPT peut être sévère et stimule la sécrétion des gastrinomes associés. Les lésions sont presque constamment multiglandulaires et en cas de parathyroïdectomie moins que subtotale, le taux de récidives varie entre 20 et 40%. En conséquence, l'HPT est le premier souci du chirurgien dans le cadre des NEM1 et le dernier dans le cadre des NEM2 où il importe plutôt d'éviter l'hypoparathyroïdisme après curage extensif pour cancer médullaire de la thyroïde. En cas de NEM 1, la tactique opératoire est d'examiner toutes les glandes parathyroïdes et de réaliser une parathyroïdectomie subtotale quel que soit l'aspect macroscopique des glandes, tandis que dans la NEM2, seules les glandes augmentées de volume doivent être réséquées. Une thymectomie transcervicale bilatérale est toujours nécessaire.
L'hyperparathyroïdisme (HPT) est le premier souci du clinicien dans les NEM1 et le dernier dans les NEM2. Dans les NEM1, l'HPT est constant, rarement mais parfois sévère avec hypercalcémie aiguë, et l'hypercalcémie constitue un facteur de stimulation de la sécrétion des gastrinomes et un risque de pancréatite postopératoire, tandis qu'à l'inverse dans les NEM2, l'HPT est inconstant, asymptomatique et s'accompagne d'une hypercalcémie modérée.1,2,3
Pour être pratiquement constant dans l'histoire des NEM1 (83 à 95% des cas), l'HPT n'est pas toujours le signal symptôme index de la maladie comme on l'avait cru longtemps. Il ne l'est que dans 43% des cas, tandis que l'atteinte duodénopancréatique l'est dans 33%, et l'atteinte hypophysaire dans 23% des cas. Shepherd a insisté sur la fréquente précession des insulinomes multiples chez le sujet de moins de 20 ou 30 ans. Une telle situation doit faire rechercher un HPT. Il n'y a guère d'autre situation clinique qui puisse déterminer une hypercalcémie chez le patient atteint de NEM1 si ce n'est l'exceptionnel VIPome hypercalcémiant.
L'intervention n'est pas urgente si le sujet est asymptomatique et modérément hypercalcémique. Mais l'HPT doit être opéré de suite si le patient présente un gastrinome pour en diminuer l'hypersécrétion et quelquefois même l'abolir pour de longues années ou diminuer considérablement les doses d'inhibiteurs de la pompe à protons nécessaires pour le contrôler.4
Si l'on doit opérer les insulinomes ou si l'on a décidé d'opérer les gastrinomes, l'intervention parathyroïdienne doit toujours précéder l'intervention abdominale pour éviter une pancréatite postopératoire. Classiquement, la parathyroïdectomie (PTX) était effectuée la première, on attendait quelques jours pour avoir la certitude de guérison et l'on programmait l'intervention abdominale dans les jours suivants. Depuis l'avènement de la scintigraphie au MIBI * et surtout des dosages rapides de parathormone (PTH) peropératoires qui permettent d'avoir la certitude de guérison en cours d'intervention, les deux interventions cervicales et abdominales peuvent être effectuées successivement dans la même session opératoire. Nous recommandons la stratégie suivante (tableau 1).
Il se résume à une laryngoscopie et à une scintigraphie au MIBI cervico-thoracique, non pas pour identifier les foyers de captation cervicaux puisque, de toute façon, tous les gîtes parathyroïdiens seront à explorer, mais pour vérifier l'absence d'ectopie médiastinale ou sous-angulo-maxillaire. C'est dire qu'il faut bien vérifier sur le cliché thoracique l'absence de foyer de captation médiastinal et sur les incidences cervicales obliques hautes, l'absence de foyer de captation qui serait dissimulé de face par la captation des glandes salivaires.5 De même, la réalisation d'une échographie est souhaitable, non pas pour imager les parathyroïdes hyperplasiques orthotopiques, mais pour vérifier l'absence d'image évocatrice de parathyroïde intrathyroïdienne, toujours la parathyroïde inférieure.
En cas d'hypercalcémie sub-toxique avec impact cardiaque ou rénal, ou dépassant 3,5 mmol/l, il faut ramener la calcémie à des taux inférieurs à 3,0 mml/l par perfusion de sérum salé et prescription éventuelle de diphosphonates pour autoriser une induction anesthésique sans problème.
Il est impératif de disposer de dosages de PTH peropératoires pour s'assurer de la guérison biologique.
Il faut disposer de la possibilité de cryopréservation de tissu parathyroïdien pour réimplantation éventuelle en cas d'une hypoparathyroïdie postopératoire.
Il n'y a aucune indication à une PTX unilatérale quelles que soient les données de l'imagerie. L'exploration cervicale sera toujours bilatérale. Tous les gîtes parathyroïdiens doivent être explorés pour découvrir au moins quatre glandes, souvent cinq. Une thymectomie transcervicale bilatérale doit être toujours effectuée pour trois raisons :
I la parathyroïde inférieure est en ectopie dans le ligament thyrothymique ou le thymus dans 25% des cas ;
I les thymus contiennent une cinquième parathyroïde microscopique chez 30% des patients qui peut être source de récidive à long terme ;
I un carcinoïde thymique est présent chez 2% des patients, avec haute pénétrance chez certaines familles et peut d'ailleurs lui aussi capter le MIBI.
L'ouverture de la gaine jugulo-carotidienne pour recherche d'une cinquième glande n'est pas pratiquée en routine car cette éventualité se voit dans moins de 1% des cas.
Après réalisation de la thymectomie première, une fois les quatre glandes exposées, deux tactiques opératoires sont possibles :6
I PTX subtotale laissant en place le moignon d'une seule glande bien vascularisée de la taille de deux parathyroïdes normales, marqué par clip métallique ;
I PTX totale des quatre glandes cervicales avec réimplantation d'une dizaine de fragments d'un mm3 de côté dans une pochette musculaire antébrachiale dans le membre supérieur non dominant.7
Il ne faut jamais réimplanter ces fragments parathyroïdiens dans le muscle sterno-cléïdo-mastoïdien ou dans les muscles de l'abdomen. En cas de récidive tardive de l'hyperparathyroïdisme, il serait impossible de savoir si l'hypersécrétion provient des fragments parathyroïdiens ou d'une cinquième ou sixième glande médiastinale. Tandis que l'implantation antébrachiale permettra par la réalisation du test de Casanova (voir plus loin) de définir la topographie antébrachiale ou médiastinale de l'hypersécrétion récidivante.8
Notre préférence va nettement à la PTX subtotale avec conservation d'un moignon marqué par clip métallique qu'il sera facile de rechercher en cas de réintervention. En revanche, l'expérience a montré que l'exérèse «élective» des petits fragments parathyroïdiens implantés dans le muscle était un véritable calvaire chirurgical tant il est vrai que certains s'atrophient, d'autres s'hypertrophient, peut-être aussi certains migrent-ils par le courant sanguin pour s'implanter on ne sait où.
Lors de la PTX subtotale, c'est la glande la moins hyperplasique qui sera choisie pour être pour moitié cryopréservée, mettant ainsi à l'abri d'un risque éventuel d'HPT récidivant après réimplantation pour hypoparathyroïdisme. La glande choisie pour résection subtotale sera le plus souvent l'inférieure car facilement pédiculisable sur son pédicule du ligament thyrothymique, plus accessible en cas de réintervention, tandis que la glande supérieure est toujours beaucoup plus profonde, beaucoup plus postérieure et située beaucoup plus près du nerf récurrent, ce qui constituerait un danger en cas de réintervention.
C'est la classique cervicotomie bilatérale ou HPT primaire, arciforme, deux travers de doigt au-dessus du manubrium ou dans un pli de flexion, de 6 cm de longueur, puis décollement des deux lambeaux cutanés supérieur et inférieur doublés du peaucier.
Certains chirurgiens approchent encore les gîtes parathyroïdiens par dissociation axiale des muscles préthyroïdiens. Nous préférons aborder de chaque côté les gîtes parathyroïdiens au bord externe des muscles préthyroïdiens. On repère d'emblée l'artère thyroïdienne inférieure et le nerf récurrent de chaque côté. On évite ainsi le cheminement à la face antérieure et latérale du corps thyroïde qui peut être hémorragique, pour tomber directement sur le gîte parathyroïdien supérieur au-dessus de l'artère en arrière du nerf, puis la parathyroïde inférieure en dessous de l'artère en avant du nerf à la face postérieure du pôle inférieur du lobe thyroïdien ou à la face postérieure du ligament thyrothymique. Par cette approche latérale, il est plus facile d'extérioriser le thymus plus loin encore dans le médiastin qu'après dissociation axiale des muscles préthyroïdiens, et mieux le faire monter dans le cou, de souvent 6, 8, voire 10 cm. Son extrémité distale sera contrôlée par clip métallique qui constitue également un repère en cas de réintervention.
Sommairement, on admet qu'en cas d'HPT sporadique ou génétiquement déterminé, la taille d'une parathyroïde est le reflet de sa fonction. Ce qui importe, ce n'est pas ce que l'on enlève mais ce que l'on laisse. C'est dire qu'en cas d'hyperplasie très asymétrique des quatre glandes, ce n'est pas parce que trois glandes sont énormes, qu'il faut laisser en place la totalité de la quatrième qui n'aurait que cinq ou six fois la taille d'une parathyroïde normale. Il ne faut laisser qu'un moignon de la taille de deux parathyroïdes normales.
Le vrai problème est celui des ectopies parathyroïdiennes majeures d'où l'utilité quand même de l'imagerie préopératoire.
Si on ne trouve pas une parathyroïde supérieure dans son gîte normal, à l'impact de la branche la plus craniale de l'artère thyroïdienne inférieure sur le corps thyroïde, il faut aller la chercher là où son poids a pu l'emmener à distance mais toujours au bout de son pédicule. Ce sont des ectopies acquises latéro-sophagiennes rétro-sophagiennes surtout rétro- et sous-artérielles, rétro-récurrentielles juste en dessous du tronc de l'artère thyroïdienne inférieure, quelquefois très loin dans le médiastin postérieur. Si on ne l'a pas trouvée, il faut la chercher dans ses ectopies congénitales, intercricothyroïdiennes, latéro-pharyngées, le long du pédicule thyroïdien supérieur.
Si c'est une parathyroïde inférieure qui manque à l'appel, il faut la rechercher en interthyrotrachéal, à la face postérieure du ligament thyrothymique, et dans le thymus cervical déjà extériorisé qui sera réséqué de toute façon. Ne pas oublier que 17% des parathyroïdes inférieures sont en ectopie préthyroïdienne à la face antérieure du pôle inférieur du lobe. Si elle n'est toujours pas trouvée, et surtout si le corps thyroïde est hyperplasique, elle peut être intrathyroïdienne, quelquefois immédiatement sous la corticalité, quelquefois plus profonde dans le pôle inférieur du lobe hyperplasique. C'est là qu'on est heureux de disposer d'une échographie préopératoire. Sinon, une résection polaire inférieure du lobe sera effectuée mais non sans avoir préalablement ouvert la gaine jugulo-carotidienne pour la rechercher dans son ectopie haute non descendue tout au long de la carotide et surtout dans la bifurcation carotidienne jusqu'à hauteur de l'émergence de l'artère thyroïdienne supérieure. Si elle n'est toujours pas là, il faut explorer par voie cervicale le plus loin possible dans le médiastin l'adventice du tronc artériel brachiocéphalique où elle se trouve exceptionnellement.
Toutes ces manuvres sont faites des deux côtés, jusqu'à avoir vu quatre glandes. S'il en manque toujours une, les dosages peropératoires de PTH indiqueront la persistance de la maladie ou même exceptionnellement sa guérison (2% des patients ne sont porteurs que de trois glandes). Il faut exiger non pas une chute de 50% du taux de PTH, cinq minutes après exérèse comme dans l'HPT sporadique, mais un retour de la PTH à des taux infranormaux et même nuls ou à peine détectables. Sinon, la recherche doit être reprise selon les modalités techniques précitées. Une cinquième glande ectopique est toujours possible sur le trajet de migration des troisièmes (parathyroïde inférieure), ou quatrièmes (parathyroïde supérieure) poches branchiales.
Un prélèvement sanguin est effectué au soir de l'intervention qui sera renouvelé le lendemain matin pour dosage de PTH. Indosable le soir, la PTH redevient détectable le lendemain matin.
Il n'est pas besoin de thérapeutique calcique et moins encore vitaminique avec le volume de parenchyme parathyroïdien précité restant, sauf en cas de forme osseuse grave, auquel cas ce ne serait pas un hypoparathyroïdisme postopératoire mais l'avidité squelettique pour le calcium qui déterminerait une hypocalcémie qu'il faudrait compenser. Une telle avidité osseuse, aussi bien qu'un épisode de pancréatite subaiguë ou d'oligurie ne s'observaient que dans les formes historiques ou avec hypercalcémie majeure.
En quelques semaines, le patient est normocalcémique avec un taux de PTH normal.
Ayant récusé la PTX totale après laquelle la récupération de la fonction parathyroïdienne se fait en six semaines (au cours desquelles le patient est soumis à un traitement vitamino-calcique), il est exceptionnel après PTX subtotale que le patient soit hypoparathyroïdien. La vitalité du moignon peut être appréciée à l'il en fin d'intervention.
La chirurgie ne prétend pas guérir le trait génétique qui marque tout le tissu parathyroïdien. Rien d'étonnant donc à ce que 10 à 20% des patients au moins récidivent.9,10
Dans notre expérience personnelle de quatre-vingt-cinq HPT opérés dans le cadre des NEM1, six ont dû être réopérés et guéris, sauf deux qui ont dû être réopérés une deuxième fois et dont l'un est devenu hypoparathyroïdien.
En cas de réintervention, il faut réséquer tout le tissu parathyroïdien visible et le cryopréserver, mais ne jamais laisser un moignon in situ qui serait source d'une nouvelle récidive. Ces réinterventions sont conduites sous contrôle de PTH et, après exérèse de tout le tissu parathyroïdien visible, il ne faut jamais effectuer d'autotransplantation immédiate mais attendre quelques semaines que la guérison de l'HPT soit confirmée pour envisager une cryopréservation différée. En effet, une cinquième ou sixième glande peut toujours être en place.
Si l'exérèse du tissu parathyroïdien redevenu hyperfonctionnel est facile après PTX subtotale, guidée par le clip laissé en place, il faut quand même toujours effectuer une nouvelle scintigraphie au MIBI avant la réintervention, car un cinquième ou sixième foyer de tissu parathyroïdien peut s'être «allumé» soit dans le médiastin, soit dans un gîte ectopique.
Si l'on retrouve un opéré de jadis qui récidive après PTX totale et autotransplantation, il faut de même s'assurer que la source de l'hypersécrétion parathyroïdienne est bien le tissu autotransplanté dans l'avant-bras par la réalisation d'une scintigraphie au MIBI vérifiant l'absence de foyers cervicaux ou médiastinaux et surtout par le test de Casanova.8Un garrot pneumatique est placé à la racine du bras, gonflé pendant trente minutes tandis que l'on effectue des dosages séquentiels de la PTH dans l'avant-bras opposé. L'effondrement du taux de PTH confirme que la source d'hypersécrétion est bien antébrachiale. Il faudra alors réintervenir après scintigraphie au MIBI ayant imagé aussi l'avant-bras pour l'exérèse des fragments de tissu parathyroïdien, toujours laborieuse même avec détection isotopique peropératoire. On doit parfois effectuer de larges résections musculaires, un peu aveugles emportant toute la zone de réimplantation qui avait été balisée par clips métalliques lors de l'intervention première.
Le syndrome de Burin reproduit une NEM1 sans sa composante pancréatique : association de tumeur hypophysaire d'HPT et de carcinoïdes de l'intestin antérieur.
Dans les NEM2 de type A,11,12,13 l'HPT est le dernier souci, le premier étant le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT). L'HPT est génétiquement déterminé (codon 634, exon 11), et non réactionnelle à l'hypercalcitoninémie ; elle n'est que très occasionnelle et observée dans 17 à 40% des cas, en moyenne 22%. Il est très rare qu'elle précède la révélation clinique du CMT (8% des cas) et jamais elle ne précède sa révélation biologique ou son diagnostic génétique. Elle est rencontrée chez 73% des patients portant la mutation précitée, beaucoup moins souvent dans les autres mutations, portant sur les six autres exons. Cette HPT est souvent normocalcémique ou très discrètement hypercalcémique, sans guère d'impact clinique. Au cours de la cervicotomie pour CMT, on remarque souvent des glandes parathyroïdes augmentées de volume, et même histologiquement hyperplasiques, sans qu'il y ait d'hypercalcémie. Celle-ci, si elle existe, est découverte dans 67% des cas, lors du bilan préopératoire d'un CMT. La normocalcémie avec PTH élevée inappropriée est observée dans 15% des NEM2A. Dans ce cadre, il n'y a pas d'indication à la PTX totale ou subtotale de principe, et seules les glandes augmentées de volume doivent être réséquées. En fait, le vrai souci est de ne pas rendre le patient hypoparathyroïdien lors de la thyroïdectomie totale avec curage extensif impératif pour CMT. Il faut surtout veiller à préserver soigneusement la vascularisation des parathyroïdes supérieures normales qui restent en place et sont marquées par clips, alors que les parathyroïdes inférieures, quand elles sont normales, sont réimplantées dans le sternocléïdomastoïdien. La thymectomie bilatérale est doublement indiquée pour enlever une cinquième parathyroïde et pour effectuer un curage central complet surtout. En effet, l'atteinte n'est pas constamment multiglandulaire, et des adénomes uniques ou multiples sont parfois rencontrés.
Dans les NEM2B, l'HPT n'est pas observée bien qu'elle soit sans doute génétiquement déterminée, mais elle n'a pas le temps d'apparaître du fait de la sévérité évolutive des CMT et des phéochromocytomes associés.
L'HPT familiale non-NEM représente un cadre sans doute génétiquement hétérogène.14,15 Dans la forme la plus classique, par hyperplasie multiglandulaire bénigne, sans autre anomalie tumorale, l'hypercalcémie est souvent sévère. Les lésions multiglandulaires sont retrouvées dans 45% des cas, les glandes surnuméraires dans 25% des cas et les persistances et récidives observées dans 25% des cas.
Certains HPT familiaux non-NEM correspondent à des carcinomes parathyroïdiens multiples.16 D'autres constituent le syndrome défini par Jackson :17 HPT familial non-NEM avec tumeurs mandibulaires, non pas épulis, mais fibromes osseux. Leur expression clinique est souvent tardive après l'âge de 40 ans. Il peut y avoir association d'hyperplasie parathyroïdienne et d'adénome(s), ou de carcinome(s) ou association adénome(s) + carcinome(s). Il y a même association possible à des tumeurs pancréatiques : adénocarcinomes ou cystadénomes. Il existe des HPT familiaux non-NEM associés à des néphroblastomes.
Les règles habituelles de la chirurgie parathyroïdienne pour NEM1 s'y appliquent : PTX subtotale de principe avec recherche de la cinquième glande surnuméraire par thymectomie.
Le syndrome de Cowden ou des hamartomes multiples peut s'accompagner d'HPT par atteinte uniglandulaire dont on ne sait si elle est fortuite ou génétiquement déterminée.
L'HPT néonatal aigu et le syndrome de Marx et Aurbach (ou hypercalcémie familiale hypocalciurique, FHH) semblent être les deux expressions cliniques de la même prédisposition génétique chez des patients respectivement homozygotes et hétérozygotes. Il y a anomalie génétique à double localisation du calcium sensor, parathyroïde et tubule rénal, avec augmentation du set-point des cellules parathyroïdiennes, moins sensibles à l'hypercalcémie. Mais il y a des différences essentielles dans leur traitement chirurgical. En cas d'HPT néonatal, l'intervention chirurgicale doit être aussi précoce que possible pour réalisation d'une PTX totale avec thymectomie et cryopréservation. Toute exérèse moins que totale est inéluctablement suivie de récidive. A l'inverse, en cas de FHH chez l'adulte où l'hypercalcémie est souvent modeste et sans guère d'expression clinique, il faut éviter toute exploration cervicale à visée d'exérèse parathyroïdienne, la PTX subtotale ne mettant pas à l'abri de la persistance de l'hypercalcémie tandis que la PTX totale avec thymectomie conduit à l'hypoparathyroïdie. Dans des cas rarissimes de FHH, avec hypercalcémie sévère, on peut considérer la réalisation d'une PTX totale avec thymectomie bilatérale et autotransplantation antébrachiale selon Wells7 qui semble exceptionnellement avoir pu ramener le patient à la normocalcémie avec normoparathyroïdie.
Les tableaux 2, 3, 4 résument les caractères cliniques, la stratégie chirurgicale appliquée et les résultats de la chirurgie des diverses variétés d'HPT génétiquement déterminées.