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Derzeit gibt es für das neue Coronavirus SARS-CoV-2, das die COVID-19-Krankheit verursacht, weder einen Impfstoff noch eine Behandlung. Aber fast 130 potenzielle Impfstoffe werden derzeit im Labor, an Tieren und in einigen Fällen auch an Menschen getestet. Die Versuche dienen dazu, die Sicherheit der Impfstoffkandidaten zu beurteilen. Getestet wird auch, bei welcher Dosis die potenziellen Impfstoffe eine Immunantwort auslösen.
Antikörper, die sich an die Spikes eines Coronavirus binden.
Bild: modifiziert von HFCM Communicatie, Licence Creative Commons
Warum ist es schwierig, einen Impfstoff gegen COVID-19 zu entwickeln?
Die Entwicklung eines Impfstoffs, der sich als sicher und wirksam erweist, bevor er an Millionen oder gar Milliarden von Menschen verabreicht werden kann, ist immer komplex - und dauert daher lange. Im Zusammenhang mit COVID-19 gibt es besondere Herausforderungen :
1. Das Virus selbst
Einige Impfstoffe sind besonders schwierig zu entwickeln, so z.B. Coronavirus-Impfstoffe: Vier Stämme des Coronavirus zirkulieren beim Menschen endemisch und verursachen leichte Infektionen der Atemwege. Zwei Stämme erwiesen sich als wesentlich virulenter und verursachen Lungenentzündung und ein schweres, teilweise tödliches Atemversagen: SARS-CoV-1 in den Jahren 2002-2004 und MERS-CoV im Jahr 2012. Das für COVID-19 verantwortliche Virus (SARS-CoV-2) gehört zu dieser zweiten Gruppe.
Es gibt bisher noch keinen kommerziell erhältlichen Impfstoff gegen irgendein Coronavirus.
Eine der Besonderheiten der Coronaviren ist, dass sie zuerst die Schleimhäute von Nase und Rachen infizieren... Manchmal werden sie dort durch die angeborene Immunabwehr gestoppt. Aus diesem Grund haben die meisten COVID-19-Patienten nur - mehr oder weniger ausgeprägte - HNO-Symptome. Aber wenn Coronaviren im HNO-Bereich nicht gestoppt werden, können sie in die Lunge und das Blut gelangen - und sich auf andere Organe ausbreiten, deren Zellen Rezeptoren für Viren exprimieren: das Herz, die Nieren und die Blutgefässe im ganzen Körper, einschliesslich des Gehirns. Dies ist leider bei dem für COVID-19 verantwortlichen Virus der Fall.
Um gegen alle Formen von COVID-19 und damit auch gegen das Übertragungsrisiko zu schützen, wären Impfstoffe erforderlich, die in der Lage sind, Immunantworten zu induzieren und aufrechtzuerhalten, die stark genug sind, um die Nasen- und Rachenschleimhäute dauerhaft zu schützen. Die Induktion einer solchen totalen ("sterilisierenden") Immunität wurde bisher jedoch noch von keinem Impfstoff erreicht.
Möglicherweise müssen wir uns daher mit Impfstoffen, die in der Lage sind, vor den Komplikationen von COVID-19 zu schützen, d.h. die Vermehrung und Ausbreitung des Virus in andere Organe zu verlangsamen, zufriedengeben. Das ist zwar schon sehr wichtig, impliziert jedoch einen Impfstoff, der a priori für 8 von10 Personen ohne Komplikationen nutzlos ist - was eine ausgezeichnete Impfstoffsicherheit voraussetzt - und das Risiko, die Ansteckung nicht zu unterbrechen, wenn sich die Viren in Nase und Rachen frei vermehren können.
2. Die Auswahl der Antigene, die in Impfstoffen enthalten sein sollen
Es scheint relativ einfach zu sein: Die Spikes auf der Oberfläche von Coronaviren (S-Protein) sind die Strukturen, mit denen sich Viren an Rezeptoren anheften, den Schlüsseln, die die Tür zu den Zellen öffnen. Glücklicherweise werden diese Proteine vom menschlichen Immunsystem gut erkannt - es reagiert auf sie, indem es Antikörper-produzierende B-Zellen und T-Zellen induziert, die in der Lage sind, infizierte Zellen zu zerstören. Dies gilt für alle Coronavirus-Stämme des, einschließlich SARS-CoV-1, MERS-CoV und SARS-CoV-2.
Diese Impfstoffantigene finden sich daher auf die eine oder andere Weise in allen Impfstoff¬kandi¬da¬ten (lebend-attenuiert, inaktiviert, von viralen Vektoren getragen oder von ihrer RNA kodiert).
3. Die Wahl der zu induzierenden Immunabwehr
Tiermodelle der Impfung haben gezeigt, dass der Impfschutz nach der Impfung gegen SARS-Cov-1 am besten korrelierte mit der Menge der neutralisierenden Antikörper (die den Eintritt des Virus in die Zellen neutralisieren können) gegen das S-Protein - obwohl auch Antikörper gegen andere Antigene dies tun können. Daher scheint die Induktion hoher Konzentrationen neutralisierender Antikörper eine gute Strategie zu sein, die bei vielen Impfstoffkandidaten angestrebt wird.
Leider ist es schwierig (unmöglich?), nur neutralisierende Antikörper zu induzieren. Antikörper, die sich an Viren binden, ohne sie zu neutralisieren, können jedoch gefährlich sein (siehe unten). Das Verhältnis zwischen neutralisierenden und nicht-neutralisierenden Antikörpern könnte daher von entscheidender Bedeutung sein.
Einige Tierstudien haben gezeigt, dass ein Schutz gegen SARS-CoV-1 (COVID-19) auch durch Impfstoffe erreicht werden kann, die hauptsächlich Killer-Lymphozyten gegen die inneren Proteine des Virus induzieren. Es ist wahrscheinlich, dass diese Impfstoffe in erster Linie gegen Komplikationen wirken. So zielen einige Impfstoffkandidaten in erster Linie darauf ab, T-Zell-Reaktionen hervorzurufen... obwohl bis heute keiner der verwendeten Impfstoffe gegen Viren in erster Linie durch diese Zellreaktionen schützt.
4. Die Schwierigkeit, bei sensiblen Personen gute Impfstoffreaktionen hervorzurufen
Die Auslösung einer schützenden Impfreaktion ist bereits bei gesunden jungen Freiwilligen eine Herausforderung. Viel schwieriger ist es jedoch, diese Reaktionen bei Menschen hervorzurufen, die aufgrund von Alter, Übergewicht, Krankheiten oder die Immunität unterdrückenden Behandlungen anfällig sind. Der Grippeimpfstoff erinnert uns jedes Jahr daran... und zum Schutz dieser Bevölkerungsgruppen sind oft Impfstoffe mit besonders wirksamen Adjuvantien notwendig.
5. Das Risiko eines Impfstoffs, der den Schweregrad von COVID-19 erhöhen würde
Über COVID-19 ist immer noch zuwenig bekannt, aber ihr Schweregrad ist eindeutig auf eine unangemessene, übermäßige und/oder unzureichende Immunreaktionen zurückzuführen. Infolgedessen zielen derzeit viele Behandlungen eher darauf ab, Immun-/Entzündungsreaktionen zu bremsen als sie zu stimulieren.
Ein besonderes Risiko besteht darin, Antikörper zu induzieren, die in der Lage sind, an Coronaviren zu binden - aber nicht an der Stelle, die deren Fähigkeit, Zellen zu infizieren, blockiert (nicht-neutralisierende Antikörper). Diese Antikörper können es dem Virus erleichtern, in die Zellen einzudringen / sie zu infizieren, anstatt dies zu blockieren (antikörperabhängige Verstärkung). Dieses Phänomen wurde bei SARS-Cov-1 und MERS-CoV beobachtet. Leider muss vermutet werden, dass dies auch bei COVID-19 passieren könnte - was große Vorsicht erfordert.
Die Tiermodelle, die geeignet sind, dieses Risiko zu postulieren /zu widerlegen, sind jedoch komplex. Und die klassischen Impfstudien, in denen lediglich nachverfolgt wird, ob die Impfstoffe bei den Freiwilligen einige Wochen oder Monate lang gut vertragen werden, können diese Frage nicht beantworten: es wird notwendig sein, entweder zu warten, bis diese geimpften Freiwilligen dem SARS-CoV-2-Virus ausgesetzt wurden - oder sie freiwillig dem Virus zu exponieren - was mangels einer wirksamen Behandlung nicht möglich ist.
6. Die Notwendigkeit einer massenhaften, schnellen …und erschwinglichen Massenproduktion für die ganze Welt
Die Impfstoffproduktion im grossen Maßstab erfordert eine komplexe Technologie und erfordert oft den Bau ganzer Fabriken. Aus diesem Grund kann die Dringlichkeit von COVID-19 die Unternehmen dazu bringen, mit der Massenproduktion ihres Impfstoffkandidaten zu beginnen, bevor sie wissen, ob er wirksam und gut verträglich ist.
Wann können wir also mit einem Impfstoff gegen COVID-19 rechnen?
Sofern nicht auf Studien zum Nachweis von Sicherheit und Wirksamkeit eines Impfstoffs an einer ausreichenden Anzahl von Menschen verzichtet wird, dürfte es für einen Impfstoff minimal 12-18 Monaten dauern, bis er unter Verwendung einer Notfallklausel eingesetzt werden könnte - d.h. bevor er offiziell von den Zulassungsbehörden zugelassen wird.
Halten Sie sich vor Augen, dass diese Zeit sonst mindestens 10 Jahre beträgt, wenn nicht länger...
Aktuell werden diese Impfstoffkandidaten an Menschen getestet (Quelle: clinicaltrials.gov)
1. Abgeschwächte Lebendimpfstoffe:
Noch kein Impfstoff in klinischen Versuchen
2. Inaktivierte Impfstoffe:
Sponsor: Sinovac Research and Development
Impfstoffkategorie: inaktiviertes Virus
Beschreibung des Impfstoffs: inaktiviertes SARS-CoV-2 Virus, enthält auch Aluminiumsalz
Versuchsart: Phase I/II + Phase III
Vorgesehene Anzahl Probanden: 144 (Phase I), 600 (Phase II) und 8'870 (Phase III)
Resultate: http://www.sinovacbio.com/
Sponsor: Chinese Academy of Medical Sciences
Impfstoffkategorie: inaktiviertes Virus
Beschreibung des Impfstoffs: inaktiviertes SARS-CoV-2 Virus
Versuchsart: Phase I/II
Vorgesehene Anzahl Probanden: 942
Resultate: http://english.cas.cn/newsroom/news/
Sponsor: Henan Provincial Center for Disease Control and Prevention (Sinopharm)
Impfstoffkategorie: inaktiviertes Virus
Beschreibung des Impfstoffs: inaktiviertes SARS-CoV-2 Virus
Versuchsart: Phase I/II
Vorgesehene Anzahl Probanden: 216 (Phase I) und 876 (Phase II)
Resultate: http://www.chinacdc.cn/en/
3. Protein-basierte Impfstoffe:
Sponsor: Novavax
Impfstoffkategorie: rekombinierte Proteine
Beschreibung des Impfstoffs: Nanopartikel, die die Proteine umschliessen (mit oder ohne dem Matrix-M-Adjuvans)
Versuchsart: Phase I/II
Vorgesehene Anzahl Probanden: 131
Resultate: http://ir.novavax.com/press-releases
Sponsor: Clover Biopharmaceuticals Australia
Impfstoffkategorie: rekombinierte Proteine
Beschreibung des Impfstoffs: Spike-Protein-Untereinheit von SARS-CoV-2 als Trimer, mit oder ohne Hilfsstoffe (Hilfsstoff 1: AS03 / Hilfsstoff 2: Oligonukleotid "CpG 1018" + Aluminiumsalze)
Versuchsart: Phase I
Vorgesehene Anzahl Probanden: 150
Resultate: http://www.cloverbiopharma.com/
Sponsor: Medicago
Impfstoffkategorie: rekombinierte Proteine
Beschreibung des Impfstoffs: kugelförmige SARS-CoV-2-ähnliche Partikel, die von Pflanzen produziert werden (mit oder ohne zwei Arten von Hilfsstoffe)
Versuchsart: Phase I
Vorgesehene Anzahl Probanden: 180
Resultate: https://www.medicago.com/en/newsroom/
4. «Vektor»-Impfstoffe:
Sponsor: CanSino Biologics
Impfstoffkategorie: Impfstoff-Vektor
Beschreibung des Impfstoffs: inaktiviertes humanes Adenovirus Typ 5, das das Spike-Protein von SARS-CoV-2 ausbildet
Versuchsart: Phase I und Phase II
Vorgesehene Anzahl Probanden: 108 (Phase I) und 375 (Phase II)
+ im Kanada: Vorgesehene Anzahl Probanden: 72 (Phase I) und 500 (Phase II)
Sponsor: University of Oxford (Astra Zeneca)
Impfstoffkategorie: Impfstoff-Vektor
Beschreibung des Impfstoffs: Schimpansen-Adenovirus, das das Spike-Protein von SARS-CoV-2 ausbildet
Versuchsart: Phase I/II + Phase2b/3
Vorgesehene Anzahl Probanden: 1090 + 10'260 (Phase2b/3)
Sponsor: Gamaleya Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Health Ministry of the Russian Federation
Impfstoffkategorie: Impfstoff-Vektor
Beschreibung des Impfstoffs: inaktiviertes humanes Adenovirus Typ 5 und 26, das das Spike-Protein von SARS-CoV-2 ausbildet
Versuchsart: phase I
Vorgesehene Anzahl Probanden: 38 (phase I) und 38 (phase I für "Lyo" Variante)
Resultate: http://gamaleya.org/
5. Veränderte Zellen:
Sponsor: Shenzhen Geno-Immune Medical Institute
Impfstoffkategorie: gentechnisch veränderte Zellen
Beschreibung des Impfstoffs: mit einem Vektor (Lentivirus) veränderte dendritische Zellen. Der Vektor enthält ein synthetisches Minigen, das auf Fragmenten von viralen SARS-CoV-2-Proteinen basiert. Dieser Impfstoff wird zusammen mit gentechnisch veränderten T-Lymphozyten verabreicht, die spezifisch auf SARS-CoV-2-Antigene reagieren.
Versuchsart: Phase I/II
Vorgesehene Anzahl Probanden: 100
Resultate: http://szgimi.org/en/news.php
Sponsor: Shenzhen Geno-Immune Medical Institute
Impfstoffkategorie: gentechnisch veränderte Zellen
Beschreibung des Impfstoffs: künstliche antigenpräsentierende Zellen, die unter Verwendung eines Lentivirus hergestellt werden, das immunmodulatorische Gene und Minigenes von SARS-CoV-2 enthält.
Versuchsart: Phase I/II
Vorgesehene Anzahl Probanden: 100
Resultate: http://szgimi.org/en/news.php
Sponsor: Symvivo Corporation
Impfstoffkategorie: gentechnisch veränderte Bakterien
Beschreibung des Impfstoffs: Transfektion von Epithelzellen des Dickdarms mit einer oralen Lösung mit 1 und 10 Milliarden Bakterien der (im menschlichen Darm häufigen) Art Bifidobacterium longum. Die Bakterien sind mit einem DNA-Plasmid ausgestattet, das die DNA-Sequenz des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 enthält.
Versuchsart: Phase I
Vorgesehene Anzahl Probanden: 63
Resultate: https://www.symvivo.com/
6. Genetische Impfstoffe (DNA, RNA):
Sponsor: Inovio Pharmaceuticals
Impfstoffkategorie: DNA des SARS-CoV-2 Virus
Beschreibung des Impfstoffs: durch Elektroporation verabreichtes DNA-Plasmid, das für das Spike-Protein kodiert.
Versuchsart: Phase I
Vorgesehene Anzahl Probanden: 40
Sponsor: Genexine Inc.
Impfstoffkategorie: DNA des SARS-CoV-2 Virus
Beschreibung des Impfstoffs: durch Elektroporation verabreichtes DNA-Plasmid, das für das Spike-Protein kodiert.
Versuchsart: fase I/IIa
Vorgesehene Anzahl Probanden: 40 (Phase I) und 150 (Phase IIa)
Resultate: http://www.genexine.com/m62.php?cate=1
Sponsor: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (Moderna)
Impfstoffkategorie: mRNA des SARS-CoV-2 Virus
Beschreibung des Impfstoffs: in Lipid-Nanopartikel eingehüllte mRNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 kodiert.
Versuchsart: Phase I + Phase II
Vorgesehene Anzahl Probanden: 105 + 600 (Phase II)
Sponsor: BioNTech RNA Pharmaceuticals
Impfstoffkategorie: mRNA des SARS-CoV-2 Virus
Beschreibung des Impfstoffs: in Lipid-Nanopartikel eingehüllte mRNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 kodiert
Versuchsart: Phase I/II
Vorgesehene Anzahl Probanden: 196
Resultate: https://investors.biontech.de/press-releases
Sponsor: Imperial College London
Impfstoffkategorie: mRNA des SARS-CoV-2 Virus
Beschreibung des Impfstoffs: in Lipid-Nanopartikel eingehüllte mRNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 kodiert
Versuchsart: Phase I
Vorgesehene Anzahl Probanden: 300
Resultate: http://www.imperial.ac.uk/news
Sponsor: Curevac
Impfstoffkategorie: mRNA des SARS-CoV-2 Virus
Beschreibung des Impfstoffs: in Lipid-Nanopartikel eingehüllte mRNA, die für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 kodiert
Versuchsart: Phase I
Vorgesehene Anzahl Probanden: 168
Resultate: https://www.curevac.com/covid-19
7. Passive Impfungen (Übertragung von Antikörpern) :
Sponsor: Immunitor
Impfstoffkategorie: Antikörper
Beschreibung des Impfstoffs: Blutplasma von Personen, die nach ihrer Covid-19-Erkrankung wieder gesund geworden sind.
Versuchsart: Phase I/II
Vorgesehene Anzahl Probanden: 20
Resultate: http://www.immunitor.com/news.php
8. Weitere Ansätze:
Sponsor: Aivita Biomedical
Impfstoffkategorie: dendritische Zellen, die SARS-CoV-2-Antigene enthalten
Beschreibung des Impfstoffs: Monozyten aus dem Blut von Freiwilligen werden isoliert und in dendritische Zellen differenziert, die dann 18-24 Stunden lang mit CoV-2-SARS-Antigenen inkubiert und als Impfstoff injiziert werden.
Versuchsart: Phase I/II
Vorgesehene Anzahl Probanden: 180
Resultate: https://aivitabiomedical.com/pressmedia/