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La prise en charge d’un patient souffrant de douleurs chroniques et de troubles du sommeil se doit d’être globale, le patient pouvant rapidement être entraîné dans un cercle vicieux (relation bidirectionnelle entre ces deux entités morbides). La physiopathologie passe par un déficit chronique de sommeil, surtout en sommeil lent profond (sommeil «restaurateur») généré principalement par les régions préfrontales. Ces régions sont impliquées dans la modulation de la douleur et l’on voit «la boucle» se refermer. Ce n’est que par une approche incluant des principes d’hygiène, de thérapie cognitivo-comportementale, des médicaments ayant des propriétés antalgiques et hypnotiques, que ce cercle pourra être brisé.
La prévalence des troubles du sommeil parmi les personnes souffrant de douleurs chroniques oscille entre 50 et 70% en fonction des études et des sujets (douleur dorsale chronique, douleur neuropathique, polyarthrite rhumatoïde, etc.). Ces troubles du sommeil compliquent tant la prise en charge que l’évolution de la maladie. Une étude prospective récente,1 chez 22 femmes souffrant de douleurs chroniques diverses (douleurs dorsales, faciales, fibromyalgie) suivies par questionnaires, agenda de sommeil et actimétrie pendant deux semaines, confirme que les nuits avec mauvais sommeil sont suivies d’une augmentation de la douleur le lendemain et qu’inversement une journée douloureuse est suivie par une mauvaise nuit. L’apparition de symptôme dépressif module également cette interaction.
Concernant l’hypnogramme, les douleurs chroniques augmentent la latence d’endormissement, diminuent l’efficacité du sommeil (fragmentation du sommeil), augmentent le sommeil léger aux dépens du sommeil lent profond (généré essentiellement par les régions préfrontales).2
De même, il est actuellement bien établi par des expériences tant chez l’animal que chez l’homme, que la privation de sommeil (surtout en sommeil lent profond) abaisse le seuil de la douleur (état hyperalgésique) tant subjectivement qu’objectivement.3-6 Le groupe de Tiede,6 en utilisant des potentiels évoqués nociceptifs induits par laser, montre que la privation de sommeil en aigu (quatre heures de sommeil) diminue le contrôle de la douleur probablement en diminuant la modulation attentionnelle (dont le réseau impliquant les aires préfrontales et postérieures pariétales).
Il existe donc un risque d’entrer dans un cercle vicieux constitué par ces deux «attracteurs» interconnectés que sont les douleurs chroniques et les troubles du sommeil (figure 1).
Nous allons nous intéresser surtout à la douleur chronique et à ses implications bidirectionnelles avec les troubles du sommeil surtout l’insomnie chronique qui est une forme de privation chronique de sommeil.
La douleur chronique est définie comme une douleur durant plus de trois mois. Celle-ci concerne environ 20% de la population, surtout les femmes et les personnes âgées.7
L’insomnie est un trouble du sommeil défini comme une difficulté d’initiation, et/ou de maintien du sommeil, avec un sommeil «non réparateur» associés à des plaintes la journée (trouble de l’attention, fatigue, irritabilité, etc.). Si celle-ci se manifeste plus de trois nuits par semaine pendant plus d’un mois, elle est définie comme chronique. Sa prévalence est environ de 10% – avec une prédominance féminine – et augmente avec l’âge.
Il sera question ici des insomnies ayant comme comorbidité une pathologie médicale impliquant des douleurs chroniques.
Comme dans tout couple d’opposés, pour comprendre le sommeil, il faut comprendre la veille, et vice-versa. Concernant la veille, nous connaissions depuis l’après guerre le système réticulaire activateur. L’ARAS décrit par Morruzi et Magoun est une structure complexe comprenant un réseau local de neurones glutamatergiques mais également deux systèmes ascendants avec projection corticale, à savoir un système indirect cholinergique (Ach) issu de noyaux du tegmentum pédonculo-pontiques (PPT) et latéro-dorsaux (LDT). Ce système projette sur le cortex via le thalamus. L’autre système à projection corticale direct est monoaminergique comprenant des projections adrénergiques (NA) issues du locus coeruleus (LC), sérotininergiques (5HT) issus des noyaux du raphé médian et histaminergiques (HIST) issus des noyaux tubéro-mamillaires (TMN).8 Il existe d’autres systèmes dont le fonctionnement est un peu plus complexe, à savoir les systèmes dopaminergique, à orexine-hypocrétine et cholinergique du «basal forebrain». Concernant le sommeil, celui-ci est initié par un noyau hypothalamique, le noyau préoptique ventro-latéral (VLPO) qui a des projections inhibitrices (GABA, galanine) sur les différents noyaux activateurs. Au vu de la richesse des différents neurotransmetteurs impliqués dans le système veille-sommeil, la plupart des médicaments neurotropes auront des répercussions sur le sommeil (figure 2A).
Grâce aux études d’imageries fonctionnelles en sommeil lent (NREM), on constate une diminution du métabolisme cérébral, surtout dans les régions pontiques et thalamiques mais également les aires préfrontales et cingulaires antérieures.9 Le sommeil NREM est important car impliqué dans la fonction «restauratrice» du sommeil. Le sommeil paradoxal (avec mouvements oculaires rapides, REM) est lui plus compliqué car certaines structures sont hautement activées (projections cholinergiques) alors que d’autres sont hypoactives.
Concernant la douleur, nous connaissions de nos études de médecine les voies ascendantes nociceptives, qui via la corne dorsale projettent sur le thalamus (voies spino-thalamiques) et sur les régions ponto-mésencéphaliques (voies spino-réticulaires). Il existe également un système de contrôle descendant sur la corne dorsale (gating) issu essentiellement de la substance grise périaqueducale, impliqué dans l’analgésie aux opiacés. Ce n’est que depuis une dizaine d’années que l’on s’intéresse à un réseau nociceptif plus large impliquant le cortex et des structures sous-corticales (pain matrix). Cette matrice inclut non seulement le circuit sensoriel «primaire» (thalamus et S1-M1) et «secondaire» (insula, S2) mais également des aires impliquées dans les émotions, attention, planification (amygdales, hippocampes, aire cingulaire antérieure, préfrontale, pariétale postérieure).10 Concernant la douleur chronique et ses implications biopsychosociales, les aires préfrontales (surtout dorso-latérales et mésiales) et ses connexions avec les aires pariétales postérieures, semblent être une structure-clé (figure 2B).
La privation de sommeil est une conséquence fréquente d’une variété de pathologies dont la douleur chronique. Des études de privation de sommeil montrent chez les sujets sains que les régions qui souffrent le plus sont le thalamus et les régions fronto-pariétales,11 régions impliquées dans le pain matrix.
Le traitement idéal devra agir dans les deux directions, diminuer la douleur chronique et améliorer le sommeil. En lisant la littérature sur le sujet, on constate que les études concernant des antalgiques utilisent très rarement des critères de mesure objective du sommeil, à savoir la polysomnographie (PSG). La grande majorité utilise des mesures subjectives (et moins coûteuses), le plus souvent des questionnaires et agendas de sommeil. On constate également que l’amélioration du sommeil n’est souvent qu’un objectif secondaire de telles études dont un grand nombre concerne la fibromyalgie, qui représente un bon modèle puisqu’elle se définit par des douleurs chroniques diffuses associées à des troubles du sommeil.
• Il n’existe qu’une seule étude contre placebo, relativement ancienne, concernant l’effet bénéfique du triazolam sur le sommeil et la raideur matinale chez quinze patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde.12
• Concernant le groupe des «Z», apparenté aux benzodiazépines (zolpidem, zopiclone et zaléplone) il n’existe également qu’une seule étude randomisée en double aveugle chez 68 patients souffrant de douleurs postopératoires traitées par une association hydrocodone-paracétamol et ibuprofène avec soit du zolpidem 10 mg, soit du placebo. Après sept nuits consécutives pour le groupe zolpidem, il existait une diminution significative de la fatigue et de la douleur.13 A noter que d’autres études avec d’autres molécules (zopiclone) et d’autres pathologies douloureuses (fibromyalgie) n’ont montré aucun effet sur la douleur. Comme tout gabaergique, il y a un risque de dépendance et de tolérance avec ces médicaments.
• L’amitriptyline est un antidépresseur utilisé depuis de nombreuses années pour les douleurs chroniques (céphalées, douleurs neuropathiques, etc.) avec un bon effet sédatif déjà à faible dose (25 mg/j) via un effet antihistaminergique. Ses effets anticholinergiques rendent son utilisation parfois difficile.
• La mirtazapine est un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques (5HT2, 5HT3) et adrénergiques (alpha2). Elle est sédative déjà à faible dose (15 mg) via un effet histaminergique (H1) mais également antalgique via un effet sur les récepteurs opioïdes. Une étude, conduite par nos collègues de la SUVA à Sion, montre qu’une dose unique de 30 mg chez des volontaires sains augmente le seuil de tolérance au réflexe nociceptif de flexion induit par une stimulation électrique.14
• La trazodone bloque les récepteurs adrénergiques (alpha1, présynaptique alpha2) et sérotoninergiques (5HT2a/2c). Son effet sédatif s’effectue par augmentation du sommeil lent profond via son antagonisme 5HT2. Une étude sur onze patients souffrant de troubles douloureux somatoformes (définis selon l’ICD-10) a comparé le sommeil objectif (PSG) par rapport à un groupe contrôle, avant et après une dose unique de 100 mg de trazodone. Celle-ci a diminué le nombre d’éveils durant la nuit, augmenté le sommeil lent profond et diminué l’activité sympathique matinale (diminution de la pression diastolique).15 Une étude plus récente chez 66 patients souffrant de fibromyalgie, portant sur douze semaines avec des doses de 200 mg/jour, montre une amélioration subjective du sommeil et des scores d’anxiété et de dépression. On constate toutefois la tachycardie comme effet secondaire fréquent.16
La quétiapine est une dibenzothiazépine. Elle a une affinité pour de multiples récepteurs (sérotoninergiques, dopaminergiques, histaminergiques et adrénergiques) et un effet bénéfique sur les troubles du sommeil (déjà à une dose de 25 mg/jour) et sur des symptômes anxiodépressifs.17 Une étude, portant sur 35 patients souffrant de fibromyalgie rebelle, a testé durant douze semaines la quétiapine avec des doses moyennes de 70 mg/jour. L’effet est significatif sur des critères subjectifs de sommeil, de raideur et de fatigue mais pas sur des critères de douleurs.18
Seuls les opioïdes avec une durée d’action prolongée (sulfate de morphine en forme retard, oxycodone) améliorent le sommeil (subjectif et objectif) et la qualité de vie. Ceci a été montré chez des patients souffrant de douleurs ostéoarticulaires, rachialgies ou neuropathies diabétiques.19 Par contre, il existe un risque non négligeable de développer un syndrome d’apnées centrales avec l’usage chronique d’opioïdes20 et également une dépendance.
La prégabaline se lie à une sous-unité (alpha2-delta) du canal calcique voltage-dépendant du système nerveux central. Elle inhibe de manière présynaptique l’exocytose de neurotransmetteur excitateur types glutamate, substance P, noradrénaline. Son spectre clinique est large, agissant sur les crises d’épilepsie, les troubles anxieux et les douleurs neuropathiques et, plus récemment, sur le syndrome des jambes sans repos. Tant chez l’animal que chez l’homme, elle module le sommeil par un effet différent des benzodiazépines, à savoir une augmentation du sommeil lent profond.21 Une méta-analyse récente 22 sur neuf études randomisées, en double aveugle avec groupe contrôle, concernant un total de plus de 2300 patients avec douleurs (neuropathies diabétiques ou postherpétiques) interférant avec le sommeil, conclut à un effet tant analgésique que régulateur du sommeil à des doses entre 150 et 600 mg/jour.
C’est le sel du gamma-hydroxybutyrate (métabolite du neurotransmetteur inhibiteur gamma-aminobutyrate) dont l’indication est le traitement de la narcolepsie avec cataplexie. Il est connu depuis de nombreuses années pour augmenter le sommeil lent profond. Deux études récentes, randomisées en double-aveugle, démontrent que l’oxybate de sodium, chez un total de 700 patients soufrant de fibromyalgie, améliore après huit semaines pour une étude 23 ou après quatorze semaines pour la seconde,24 tant le sommeil (subjectif et objectif) que la fatigue chronique et les douleurs diffuses. Sa posologie est particulière car en raison de ses effets sédatifs et sa demi-vie courte, la prise s’effectue au lit avec une deuxième prise en milieu de nuit.
Depuis les années 80, l’expérimentation animale a démontré des effets antinociceptifs et antiallodyniques spectaculaires de hautes doses de mélatonine (100 mg/kg). Ces effets sont probablement en relation avec ses propriétés antioxydantes (radicaux libres) et sur le NO mais également par inhibition de canaux calciques voltage-dépendants et indirectement sur les récepteurs aux opioïdes.25 Chez l’homme, les agonistes MT1/MT2 (mélatonine, agomélatine) régulent le sommeil mais aucune étude n’a porté sur un éventuel effet antalgique. Néanmoins, son rôle comme antalgique semble prometteur.
Les endocannabinoïdes ont un rôle de modulation dans diverses fonctions neurobiologiques dont la perception de la douleur et le sommeil. De manière expérimentale chez l’animal, l’administration de THC (delta9-tétrahydrocannabinol, principe actif du cannabis) facilite le sommeil. Cet effet passe par le récepteur CB1 avec une cascade d’effets dont le blocage de canaux calciques voltage-dépendants.26 Chez l’homme, de rares études ont montré des perturbations objectives du sommeil mais uniquement chez les gros fumeurs de marijuana (50 joints/semaine pendant plus de trois ans) de même à l’arrêt de la prise de substance.27 Une méta-analyse récente, portant sur dix-huit études randomisées avec groupe contrôle, démontre un effet modeste mais réel des cannabinoïdes sur les douleurs chroniques (essentiellement neuropathiques) avec une amélioration subjective du sommeil.28
Celle-ci constitue les fondements sur lesquels on peut construire une stratégie thérapeutique des douleurs chroniques et troubles du sommeil. Elle nécessite une évaluation des rythmes veille-sommeil avec un agenda du sommeil, des périodes de douleur (rythmicité ?), style de vie, environnement professionnel et familial, hygiène alimentaire, pratique de sport… une étude, portant sur 35 patients souffrant de cancer, montre qu’une marche type «nordique» de 30 minutes en fin d’après-midi à l’extérieur, trois fois par semaine durant huit semaines améliore la qualité subjective du sommeil et diminue les douleurs. Cet effet est probablement expliqué par l’augmentation du sommeil lent profond.29
Une prise en charge par thérapie cognitivo-comportementale pour la douleur chronique existe aux HUG depuis 1997, avec une bonne satisfaction auprès des patients.30 Mais celle-ci n’aborde pas de manière spécifique les troubles du sommeil. Deux études récentes avec groupe contrôle, portant sur des sujets avec douleurs chroniques (de nuque ou de dos)31 ou sur des sujets âgés souffrant d’arthrose (moyenne d’âge 69 ans),32 ont clairement montré que huit séances hebdomadaires de TCC-I (basée essentiellement sur la restriction du temps passé au lit, le contrôle des stimuli et une «restructuration» cognitive) améliorent subjectivement le sommeil et diminuent les douleurs, et ceci persiste avec un suivi d’une année.
Cet effet, qui est considéré comme important dans le traitement de la douleur chronique, est dépendant des expériences passées, des attentes concernant l’effet du stimulus conditionnant et des capacités «d’apprentissage» du sujet. De plus, nous savons l’importance du sommeil dans la mémoire tant pour sa consolidation que pour son intégration dans le cursus du sujet afin d’une meilleure adaptation à des événements futurs. Le groupe de Gilles Lavigne à Montréal a démontré récemment l’importance du sommeil dans l’efficacité d’une analgésie par placebo.33 De plus, le groupe de Turin de Fabrizio Benedetti a démontré que lors d’une dysfonction des régions préfrontales, la réponse antalgique du placebo n’est plus efficace.34 Nous voyons donc se tisser un lien bidirectionnel entre la privation de sommeil et les douleurs chroniques, créant un déficit un sommeil lent profond, celui-ci affectant principalement les régions préfrontales, régions impliquées dans la «neuromatrice de la douleur (pain matrix)».
L’approche d’un patient souffrant de douleurs chroniques et troubles du sommeil se doit d’être multimodale combinant plusieurs types de molécules. De plus, comme il est peu probable qu’un traitement uniquement médicamenteux puisse résoudre le problème, il est également important de proposer une prise en charge globale (tant biologique, que psychosociale). Combiner une approche «hygiéniste» (reprise d’une activité physique, etc.), avec une thérapie cognitive et comportementale (incluant des techniques de relaxation, etc.), associées à un traitement médicamenteux (en fonction de la pathologie primaire et des comorbidités) (tableau 1).
Il n’est pas improbable qu’un des mécanismes-clés du succès du traitement passe par l’augmentation du sommeil lent profond qui concerne tout le cerveau mais préférentiellement les lobes préfrontaux (tant médial que dorso-latéral). Ces régions sont impliquées dans de nombreux réseaux concernant tant le sommeil (l’homéostasie et son aspect «restaurateur») que sur la douleur (via les projections modulatrices descendantes) mais également sur l’attention, l’expectative (effet placebo), l’anxiété, etc.
Rompre le cercle vicieux de ces deux attracteurs morbides constitue un beau défi à notre art médical. Une approche pluridisciplinaire est souvent nécessaire.
> La prise en charge de patients avec douleurs chroniques et troubles du sommeil est rendue compliquée par l’aspect bidirectionnel de ces entités et nos connaissances encore lacunaires sur leur physiopathologie commune. Néanmoins, cet article propose un algorithme pour les cliniciens