Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07284.jsonl.gz/445

Rétinopathie diabétique
Raphael Roduit
Pratiquement toutes les personnes souffrant d’un diabète de type I développent des troubles oculaires.
Rôle de l’hypoglycémie sur la mort des cellules rétiniennes
Les complications associées au diabète à long terme touchent un grand nombre de diabétiques, indépendamment du type de diabète. Un diabète mal contrôlé peut causer des maladies cardiovasculaires, des néphropathies, des neuropathies et des rétinopathies. Cette dernière complication est la plus fréquente : pratiquement toutes les personnes souffrant d’un diabète de type I développent des troubles oculaires, tandis que 60 % des diabétiques de type II sont affectés. De très nombreuses études ont montré que les hauts niveaux de glucose (l’hyperglycémie) jouent un rôle clef dans l’établissement de la rétinopathie, par contre il y a très peu d’évidence que le manque de glucose (l’hypoglycémie) puisse aussi avoir un rôle prépondérant dans l’induction de la maladie C’est pourquoi nous avons choisi d’étudier le rôle de l’hypoglycémie dans la rétinopathie diabétique**.
En collaboration avec la plateforme métabolique de l’université de Lausanne (MEF), nous avons pu mettre en évidence le rôle délétère de l’hypoglycémie (Emery et al. 2011). Pour ce faire, nous avons traité des souris à l’insuline, durant 5 heures afin d’induire chez l’animal de façon contrôlée une hypoglycémie de 2mM (clamp hyperinsulinémique/hypoglycémique). En parallèle, nous avons un groupe contrôle de souris traitées à l’insuline, mais avec une glycémie maintenue au niveau normal de 6mM par injection de glucose (clamp hyperinsulinémique/euglycémique). Nous avons ensuite isolé les rétines de ces différents groupes de souris et analysé la mort cellulaire par une technique de marquage fluorescent (TUNEL); nous avons pu montrer que les cellules positives sont plus nombreuses lorsque les souris ont subi une hypoglycémie aigüe en comparaison des groupes euglycémiques. Pour définir avec précision les différentes voies de signalisation induites par le manque de glucose, nous avons répété l’expérience et nous avons analysé l’expression de près de 30’000 gènes à l’aide de puces d’ADN d’Affymétrix® (Emery et al. in revision). Un grand nombre de gènes sont affectés par l’hypoglycémie aigüe ; nous avons pu mettre en évidence le rôle clef de certaines enzymes qui régulent les niveaux de γ-L-glutamyl-L-cysteinyl-glycine. Ce tri-peptide est présent en grande quantité dans la rétine où il se trouve sous forme réduite (GSH) ou oxydée (GSSG). Son rôle d’antioxydant permet d’éliminer les substances toxiques produites par le corps lors d’un stress oxydatif. Au niveau des gènes, l’hypoglycémie induit chez la souris une augmentation de deux enzymes impliquées dans l’homéostase du GSH : la glutathione S-transferase oméga 1 (Gsto1) et la glutathione peroxidase 3 (Gpx3). De plus une diminution des niveaux de GSH (inhibition avec du buthionin sulphoximine (BSO) induit la mort cellulaire induite par le taux bas de glucose (« bas glucose »), alors que lorsque le GSH est restauré les cellules sont protégées (Emery et al. 2011)
Nous avons continué notre étude et pu montrer que le bas glucose diminuait l’expression de gènes anti-apoptotiques comme BCL2 et BCL-XL provoquant l’augmentation d’une protéine apoptotitque, BAX. En parallèle, nous avons montré que le bas glucose induisait l’activation d’une autre voie de signalisation (via AMPK/RAPTOR/mTOR), l’autophagie, qui est un processus de protection pour les cellules. Par contre, ce processus semble défectueux en absence de nutriment car la diminution de LAMP2a affecte la fusion entre les autophagosomes et les lysosomes. Une inhibition spécifique de l’autophagie, soit chimique avec le 3-methyladenine (3MA), soit génétique en diminuant l’expression d’ATG5 ou ATG7, provoque une augmentation de la mort cellulaire via l’activation de Caspase 3. Nous montrons que le glucose modifie l’équilibre délicat entre la mort cellulaire (l’apoptose) et la survie (l’autophagie). La cellule lutte contre la mort cellulaire induite par le manque de nutriment (bas glucose) en activant une voie de survie (l’autophagie), qui lorsqu’elle est défectueuse induit la mort de la cellule (Balmer et al. 2013).
Nous confirmons que l’hypoglycémie induit une mort cellulaire avec un rôle prépondérant du GSH dans le processus et nous concluons que le défaut de l’autophagie est associé au phénomène et peut jouer un rôle dans la rétinopahtie diabétique (Roduit et al. 2014). La mise en évidence d’un rôle important de l’hypoglycémie, au même titre que l’hyperglycémie, dans le maintien de la fonctionnalité de l’œil, va permettre de renforcer l’idée d’un control strict et accru de la glycémie chez les patients atteints de diabète, afin de limiter les effets secondaires liés à la maladie.
** Projet soutenu par la fondation romande pour la recherche sur le diabète, la fondation « Art&Vie » et la fondation « Rouffy&Cardis »