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Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II sont aujourd'hui reconnus et acceptés comme traitements de premier choix pour la prise en charge de l'hypertension chez le patient diabétique.1 En effet, ces deux classes de médicaments ne sont pas seulement efficaces pour abaisser la pression artérielle chez ces patients diabétiques mais plusieurs grandes études récentes ont démontré l'intérêt de leur utilisation pour la prévention des complications du diabète en particulier la progression de la néphropathie.2,3,4
Dans la population des patients hypertendus, un grand pourcentage de patients présentent une résistance à l'insuline et sont hyperinsulinémiques si on les compare à une population de sujets normotendus. Cette résistance à l'insuline est au centre du syndrome métabolique, un syndrome de plus en plus fréquent qui associe une surcharge pondérale, une hypertension artérielle, une dyslipidémie et une intolérance au glucose. Depuis la fin des années 1980, plusieurs études prospectives de cohortes ont suggéré que la prescription de bêta-bloquants ou de diurétiques s'accompagne d'une augmentation du risque de développer un diabète, cette complication étant attribuée à une augmentation de la résistance à l'insuline sous traitement.5,6 Cependant, dans une évaluation plus récente, il semble que le risque de développer un diabète de type 2 est surtout associé à l'utilisation des bêta-bloquants qu'à celle des diurétiques pour autant que l'on utilise des faibles doses de diurétiques.7 Cette aggravation de la résistance à l'insuline sous traitement antihypertenseur n'est certainement pas sans danger. En effet, une étude de cohorte récente conduite chez des patients hypertendus traités, a démontré qu'une augmentation même modeste de la glycémie à l'âge de 50 ans est associée à une augmentation de plus de 30% du risque d'infarctus.8
Le but de cet article est de présenter et discuter les résultats récents qui suggèrent que le blocage du système rénine-angiotensine permet de prévenir le développement du diabète de type 2 chez les patients hypertendus ou à haut risque cardiovasculaire.
Les effets bénéfiques du blocage du système rénine-angiotensine dans la prévention du diabète de type 2 ont été rapportés pour la première fois dans l'étude CAPP (Captopril Prevention Project study), une grande étude clinique dans laquelle les effets du captopril étaient comparés à ceux d'un diurétique thiazidique et d'un bêta-bloquant chez 10 985 patients hypertendus âgés de 25 à 66 ans et suivis pendant plusieurs années.9 Dans cette étude, le risque relatif de développer un diabète de type 2 était diminué de 21% dans le groupe captopril par rapport au groupe diurétique/bêta-bloquant.
Ces résultats ont par la suite été confirmés dans l'étude HOPE, étude prospective qui a inclus 9297 patients à haut risque cardiovasculaire dont la majorité n'était pas hypertendue.10 Dans cette étude, la moitié des patients a été randomisée pour recevoir 10 mg de ramipril le soir ou un placebo pendant cinq ans. Dans le courant de cette étude, 102 patients (3,6%) ont développé un diabète de type 2 dans le groupe ramipril contre 155 patients (5,4%) dans le groupe placebo, ce qui représente une diminution du risque relatif de 34% dans cette population.
La plus grande étude ayant démontré un effet bénéfique des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine dans la prévention du diabète est certainement l'étude ALLHAT. Pour mémoire, cette énorme étude prospective avait pour objectif de comparer les effets d'un diurétique (chlorthalidone), d'un antagoniste du calcium (amlodipine), d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (lisinopril) et d'un alpha-bloquant sur l'incidence de la maladie coronarienne et des événements non coronariens chez des patients hypertendus.11 Aucune différence n'a été observée entre les traitements pour ce qui concerne l'objectif primaire de l'étude même si le contrôle de la pression artérielle était meilleur dans le groupe diurétique que dans les autres groupes. A partir des données de cette étude, un grand tapage médiatique a été réalisé pour soutenir l'utilisation des diurétiques en première intention dans le traitement de l'hypertension artérielle en argumentant que les diurétiques sont aussi efficaces que les nouvelles classes mais à un prix inférieur. Un élément important de cette étude a longtemps été passé sous silence car il allait à l'encontre du message global souhaité à savoir le développement de complications métaboliques dans le groupe diurétique. En effet, après deux ans de traitement, 295 patients normoglycémiques au départ de l'étude avaient une glycémie pathologique (> 126 mg/dl) dans le groupe diurétique, ce qui représente 9,6% de nouveaux cas de diabète. A quatre ans, ce chiffre augmentait encore à 11,6%. Dans le groupe lisinopril, le nombre de nouveaux cas de diabète était de 101 à deux ans et de 119 à quatre ans, ce qui représente 5,8 et 8,1% (p
Finalement, une dernière étude est encore venue confirmer le potentiel des inhibiteurs de l'enzyme de conversion pour la prévention du diabète de type 2. Il s'agit de l'étude INVEST dont le but était de comparer une stratégie de prise en charge de l'hypertension fondée sur l'utilisation d'un antagoniste du calcium, le vérapamil, associé ou non au trandolapril, une IEC à longue durée d'action en comparaison avec un traitement basé sur un bêta-bloquant et un diurétique.12 L'analyse du développement du diabète a montré une différence significative entre les deux approches en faveur du bras de traitement qui comprenait le trandolapril. A cinq ans, 7% des patients ont développé un diabète dans le groupe vérapamil/trandolapril contre 8,2% dans le groupe bêta-bloquant/diurétique, ce qui représente une diminution de 15% du risque relatif. Les analyses secondaires ont permis d'identifier le rôle important de la dose de trandolapril dans la prévention du diabète, le risque étant plus faible lorsque les patients recevaient la dose de 4 mg qu'avec la dose de 2 mg par jour de trandolapril.
Une question intéressante de cette étude était de savoir si les inhibiteurs de l'enzyme de conversion étaient supérieurs aux antagonistes du calcium dans la prévention du diabète. Dans l'étude ALLHAT cela ne semble pas être le cas sur le plan statistique. Dans l'étude INSIGHT qui comparait l'impact sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires de la nifédipine et du co-amilozide (une combinaison de diurétiques) aucune différence significative n'a été trouvée entre les deux groupes même si la tendance globale était en faveur de l'antagoniste du calcium.13 Toutefois, il faut relever que dans cette étude, le pourcentage de nouveaux cas de diabète était particulièrement bas à 4,3% et 5,6% avec une différence entre les groupes de 1,3% sur quatre ans.
En résumé, les données actuelles démontrent que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) permettent effectivement de réduire le nombre de nouveaux cas de diabète en particulier lorsque l'on compare cette approche thérapeutique avec un traitement par diurétique ou bêta-bloquant. Dans les études disponibles aujourd'hui, les IECA ne semblent pas être supérieurs aux antagonistes du calcium.
L'impact des antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II sur le développement a été évalué avec suffisamment de pouvoir statistique dans deux grandes études cliniques à savoir l'étude LIFE et l'étude VALUE.14,15 Dans la première, c'est le losartan (50-100 mg/j) qui a été comparé à l'aténolol dans un grand groupe de patients hypertendus avec hypertrophie ventriculaire gauche pour évaluer l'impact du losartan sur la morbidité cardiovasculaire et la mortalité. Cette étude a effectivement démontré qu'à pression égale, le losartan diminuait de manière plus efficace que l'aténolol la morbidité cardiovasculaire de ces patients et en particulier diminuait de façon très efficace la survenue d'accidents vasculaires cérébraux. Pour ce qui concerne le développement du diabète, un objectif tout à fait secondaire de l'étude, 241 cas (6%) ont été recensés dans le groupe losartan contre 319 cas (8%) dans le groupe aténolol. Cela représente une diminution du risque relatif de 25% (p
La confirmation de l'effet bénéfique des antagonistes de l'angiotensine II viendra donc de l'étude VALUE, publiée tout récemment, et qui a comparé le valsartan (80-160 mg/j) à l'amlodipine (5-10 mg/j). Cette étude a randomisé 15 313 patients hypertendus comportant un haut risque cardiovasculaire et suivis pendant 4,2 ans. L'objectif primaire de l'étude était la survenue d'un premier événement cardiaque et parmi les objectifs secondaires on retrouve la survenue de nouveaux cas de diabète. Les résultats de cette étude montrent qu'il n'y a pas de différence entre les deux approches thérapeutiques pour ce qui concerne l'objectif primaire malgré une différence significative de la pression artérielle pendant le traitement en faveur de l'amlodipine. La définition d'un nouveau cas de diabète était assez large puisque la glycémie devait être supérieure à 7,8 mmol/l ce qui est très supérieur aux définitions de diabète actuelles. Dans cette population à haut risque cardiovasculaire, le nombre de nouveaux cas de diabète était de 690 dans le groupe valsartan (13,1%) et de 845 dans le groupe amlodipine (16,4%), ce qui correspond à une diminution du risque relatif de 23% (p
Il faut encore relever que dans l'étude SCOPE dont le but était de comparer les effets du candésartan à ceux d'un placebo sur le problème de cognition, aucune différence significative n'a été observée entre le candésartan (8-16 mg) et le placebo pour ce qui concernait les nouveaux cas de diabète (respectivement 4,3% dans le groupe candésartan et 5,3% dans le groupe contrôle).16
Les mécanismes par le biais desquels le blocage du système rénine-angiotensine influence favorablement l'incidence du diabète de type 2 ne sont pas encore entièrement clairs. Au début, on pensait plutôt qu'il s'agissait d'un effet délétère des diurétiques et des bêta-bloquants mais aujourd'hui il s'avère vraiment que l'angiotensine II en soi joue un rôle important dans la physiopathologie du diabète de type 2. Parmi les mécanismes les plus souvent évoqués on retrouve avant une amélioration de la sensibilité à l'insuline comme l'avait postulé certains auteurs à la fin des années 1980. Mais on a aussi évoqué d'autres mécanismes tels qu'une diminution de la clairance hépatique de l'insuline, une amélioration du flux sanguin pancréatique ou musculaire, un effet anti-inflammatoire ou encore un effet direct sur la graisse abdominale. En dehors des modifications de la sensibilité à l'insuline, aucun de ces mécanismes n'a vraiment été confirmé chez l'homme.
En conclusion, les données actuelles de la littérature confirment que les bloqueurs du système rénine-angiotensine, qu'il s'agisse des IECA ou des antagonistes de l'angiotensine II, ont un effet favorable sur l'incidence du diabète de type (fig. 1). Ces données devraient donc nous faire reconsidérer les recommandations actuelles dans lesquelles on prône intensément l'utilisation des diurétiques en première intention chez tous les patients hypertendus. Chez les patients à haut risque de développer un diabète de type 2, comme par exemple les patients qui présentent un syndrome métabolique, les bloqueurs du système rénine-angiotensine devraient être recommandés comme premier choix si l'on tient compte de l'impact catastrophique du diabète sur la survenue de complications cardiovasculaires.
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