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Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), parmi les médicaments les plus vendus au monde, génèrent des coûts de santé importants. Face à un bénéfice thérapeutique indiscutable, les effets secondaires des IPP ont été récemment réévalués par des études de population. A côté des effets indésirables souvent bénins et fréquents comme la diarrhée, ou graves mais exceptionnels comme les réactions d'hypersensibilité, émerge une élévation du risque d'événements significatifs en termes de santé publique : 1) l'ostéoporose ; 2) la pneumonie et 3) les infections gastro-intestinales. Nous résumons ces éléments nouveaux avant de suggérer les précautions à prendre et évaluerons le rapport risque/bénéfice lors d'un projet de traitement au long cours par les IPP.
Nous consommons en Suisse plus de 100 millions de doses d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) chaque année, un marché en croissance de 17% par an (Astra-Zeneca-communication personnelle). Alors que les IPP sont commercialisés depuis 1989, la communauté médicale et scientifique prend seulement aujourd'hui la mesure des effets indésirables encore insoupçonnés ou inconnus jusqu'à ces dernières années.
La prescription médicale consiste à mettre en balance les risques et les bénéfices de l'administration d'un médicament. Dans le cas des IPP, il existe une présomption de bénignité, laissant souvent penser que la prescription de cette substance n'expose pas à des risques significatifs. Actuellement, les indications reconnues en gastroentérologie à l'administration d'un traitement par IPP sont résumées dans le tableau 1.
Les effets indésirables les plus fréquents, estimés à moins de 5% des patients ayant pris des IPP,18,19 sont, en règle générale, peu sévères et disparaissent rapidement à l'arrêt du médicament. Une grande étude de cohorte sur l'incidence des effets indésirables des IPP auprès d'une population générale en Angleterre,18 ayant inclus plus de 45 000 patients, a montré que l'effet indésirable le plus fréquent, parmi les trois substances testées (oméprazole, lansoprazole et pantoprazole), était la diarrhée (incidence : 0,18 ; 0,39 ; 0,23 pour 1000 jours d'exposition, respectivement), suivie de nausées et de vomissements (incidence : 0,16 ; 0,22 ; 0,18 pour 1000 jours d'exposition, respectivement), de douleurs abdominales (incidence : 0,17 ; 0,2 ; 0,17 pour 1000 jours d'exposition, respectivement) et de maux de tête (incidence : 0,10 ; 0,17 ; 0,15 pour 1000 jours d'exposition, respectivement). Par ailleurs, il existe un risque significativement augmenté de diarrhée associé à la prise du lansoprazole comparé à l'oméprazole et au pantoprazole, touchant en particulier les personnes âgées.
Ostéoporose
La manifestation clinique la plus fréquente de l'ostéoporose liée à l'âge est la fracture du col du fémur. Une étude cas-contrôle récente 13 a utilisé la General practice research database (GPRD) (1987-2003), représentative de la population générale du Royaume-Uni (1,6 million de patients âgés de plus de 50 ans). Ce travail a comparé 192 028 patients ayant reçu au moins une prescription d'IPP (IPP+) depuis leur inclusion dans le registre GPRD et 1,4 million n'ayant jamais utilisé d'IPP (IPP-). Ainsi, 13 556 cas de fracture du col du fémur ont été répertoriés (10 834 chez les patients IPP- et 2722 chez les patients IPP+). Après ajustement pour l'âge, le sexe, les médicaments, les comorbidités, la durée du suivi, les facteurs de risque de chute et l'ostéoporose, Yang et coll. ont pu conclure qu'un traitement d'IPP supérieur à une année était associé à un risque augmenté de fracture du col du fémur. Ce risque était en moyenne augmenté de 44% (risque relatif ajusté de 1,44 ; intervalle de confiance 1,3-1,59). Le risque augmentait en fonction de la durée du traitement (risque relatif ajusté de 1,22 à un an et 1,59 à quatre ans) et de la dose journalière médiane administrée (risque relatif ajusté de 1,4 pour une dose m 1,75 unités et 2,65 pour une dose M 1,75 unités). Un résultat semblable a été retrouvé par une autre étude menée sur une population danoise 20 où le risque d'avoir une fracture du fémur était aussi augmenté chez les patients ayant reçu un traitement au long cours d'IPP (risque relatif de 1,45 ; intervalle de confiance 1,28-1,65). Dans cette étude, cependant ni la durée du traitement, ni la dose journalière médiane n'étaient des facteurs associés à un risque de fracture plus élevé.
L'hypothèse physiopathologique suggérée par Yang et par d'autres auteurs,21 pouvant expliquer cette prédisposition accrue de fracture sous un traitement d'IPP au long cours, est celle d'une malabsorption intestinale du calcium. En effet, l'augmentation du pH gastro-intestinal induit par les IPP, empêche l'ionisation du calcium à partir des sels de calcium insolubles ingérés, étape fondamentale pour l'absorption du calcium. Cette hypothèse doit être confirmée par d'autres études.
Pneumonie
Pour analyser l'éventuelle association entre IPP et pneumonie communautaire, une étude rétrospective et cas-contrôle hollandaise14 a été effectuée sur la base des données enregistrées dans la Integrated primary care information (IPCI) (1995-2002). Cette base de données a été tenue par un groupe de 150 médecins généralistes travaillant en Hollande. Le nombre de patients inclus était de 364 683, dont 5366 cas de pneumonie chez 345 224 patients non exposés aux IPP et 131 cas de pneumonie chez 12 337 patients exposés aux IPP. Cette étude cas-contrôle était ajustée selon l'âge, le sexe, les médicaments (surtout les antibiotiques et les immunosuppresseurs), l'indication à l'utilisation d'un IPP, les comorbidités, la durée du suivi et les facteurs de risque de pneumonie. Le risque relatif ajusté de pneumonie était de 1,89 pour les patients sous un traitement d'IPP comparé à ceux ayant stoppé le traitement. Ce risque relatif augmentait à 2,3 chez les patients utilisant plus d'une dose par jour d'IPP. Ces résultats sont en accord avec deux autres études d'effectif moins important.22,23
Les hypothèses avancées pour expliquer ce risque de pneumonie communautaire chez les patients sous IPP sont :14
* une diminution de la sécrétion gastrique par les IPP, favorisant une plus grande colonisation du tractus gastro-intestinal supérieur par des agents pathogènes issus de la cavité orale. Lors d'épisodes de reflux gastro-oesophagien, ces bactéries pourraient contaminer les voies respiratoires et provoquer des infections pulmonaires ;
* un effet direct des IPP sur les leucocytes, avec altération de leur fonctionnalité.
Infections gastro-intestinales
Clostridium difficile
Le Clostridium difficile est un bacille gram positif responsable d'atteintes coliques parfois graves. Alors que le facteur de risque dominant est l'utilisation d'antibiotiques, d'autres facteurs sont maintenant reconnus :24 un âge avancé, une maladie grave intercurrente, une hospitalisation, la pose d'une sonde naso-gastrique, une chimiothérapie et un traitement immunosuppresseur. Les IPP sont reconnus comme une cause d'altération de la flore intestinale.24 Pour déterminer si ceux-ci représentent également un facteur de risque associé à une infection par C. difficile, plusieurs études rétrospectives, cas-contrôles, ont été faites chez des patients hospitalisés25-29 et ambulatoires.15,30 La plus importante, publiée dans le JAMA par Dial et coll. en 2005,15 a été basée sur le United Kingdom general practice research database (GPRD) (1994-2004). Sur une base de données de plus de 3 millions de patients, 1233 cas d'infection à C. difficile (patients de plus de 18 ans et n'ayant pas été hospitalisés dans l'année avant l'infection) ont été identifiés. Parmi ces patients, 442 avaient été exposés dans les 90 jours avant l'infection à un traitement antibiotique et 283 à un traitement IPP. Après ajustement pour l'âge, le sexe, les maladies gastro-intestinales dans les deux ans avant l'infection, les comorbidités et la consommation de médicaments (antibiotiques, aspirine et AINS), l'utilisation des IPP était un facteur de risque significatif d'infection à C. difficile (risque relatif ajusté 2,9 ; intervalle de confiance 2,4-3,4). Les autres facteurs de risque ressortant de cette étude étaient, comme attendu, les antibiotiques (risque relatif de 4,5), mais aussi l'âge, le sexe féminin, la consommation d'AINS, l'insuffisance rénale, les maladies inflammatoires de l'intestin, les cancers et le fait d'être porteur de staphylococcus aureus méthicilline résistants (MRSA).
Ces résultats n'ont pas été confirmés par une récente étude cas-contrôle,24 basée sur les registres de santé de l'Etat de l'Ontario au Canada (2002-2005), chez 1389 patients de plus de 65 ans hospitalisés pour une infection à C. difficile. En fait, dans ce travail canadien, tous les patients avaient reçu un traitement antibiotique dans les 60 jours précédant l'inclusion (contre seulement 37% des patients dans l'étude de Dial et coll. et entre 45-75% dans la littérature). Ainsi, le rôle des facteurs autres que l'antibiothérapie dans l'infection à C. difficile était difficile, voire impossible à mettre en évidence. La majeure partie des études, toutes rétrospectives, soutiennent donc l'existence d'une probable association entre l'utilisation des IPP et les infections à C. difficile (risque relatif ajusté entre 1,9 et 3,5 selon l'étude).15,25-28,30 Certes, une grande étude prospective, randomisée, en double aveugle, devrait être réalisée, avant de se prononcer définitivement.
Le mécanisme physiopathologique qui pourrait lier la consommation des IPP aux infections à C. difficile mérite d'être encore exploré : colonisation gastrique accrue en relation avec l'augmentation du pH, effet direct médié par l'élévation de la gastrine, anomalie de la fonction immunologique associée aux IPP.
Autres infections gastro-intestinales
Outre le C. difficile, d'autres infections gastro-intestinales sont probablement plus fréquentes chez les patients sous un traitement d'IPP. Une méta-analyse récente16 collige les résultats de 27 études rétrospectives et confirme l'association de la prise d'IPP à un risque augmenté d'infection à Salmonella, Campylobacter, Shigella et autres bactéries (risque relatif de 3,33 ; intervalle de confiance 1,84-6,02). Dans cet article, le risque relatif lié uniquement au C. difficile était de 2,05 (intervalle de confiance 1,47-2,85).
Néphrite tubulo-interstitielle (NTI)
La NTI est une cause importante d'insuffisance rénale aiguë (IRA) et est retrouvée entre 6 et 25% des cas des biopsies effectuées pour IRA inexpliquée. Dans 50% des cas, la cause de NTI est médicamenteuse : antibiotiques (pénicilline, céphalosporines, sulfamidé et rifampicine), AINS et plus rarement d'autres médicaments (diurétiques, 5-ASA, etc.). Concernant l'association des IPP avec la NTI, elle est rare (1/12 500 patients/année sous IPP en Australie (Auckland)),31 avec une centaine de cas rapportés dans la littérature sous forme de cas clinique ou de séries. Compte tenu de l'augmentation importante de la consommation d'IPP, cette classe médicamenteuse pourrait devenir une cause non négligeable de NTI iatrogène, comme le confirment deux études récentes de Torpey et coll. (8/14 cas (60%) des NTI iatrogène)17 et de Simpson et coll. (17% des NTI iatrogène).31
Le réseau suisse de pharmacovigilance repose pleinement sur les professionnels de la santé qui sont quotidiennement au contact des patients et par conséquent les plus à même d'identifier de nouveaux risques médicamenteux. Ce sont la qualité et la quantité des annonces envoyées qui permettent d'améliorer constamment la sécurité des médicaments tant au niveau suisse que sur le plan international. Les six centres régionaux de pharmacovigilance (figure 1), sont rattachés à un service universitaire de pharmacologie et de toxicologie clinique. Leur position indépendante et intermédiaire entre les autorités et les firmes concernées garantit l'anonymat des professionnels de la santé et des patients. Ils assurent systématiquement une analyse de l'imputabilité médicamenteuse.
Les annonces sont ensuite évaluées au centre national de pharmacovigilance de Swissmedic, afin d'identifier si un signal doit lui être associé, puis sont incluses dans la banque de données nationale et internationale Uppsala monitoring center de l'Organisation mondiale de la santé dont la base de données contient plus de trois millions d'annonces. La base de données suisse contient actuellement plus de 30 000 annonces d'effets indésirables qui ont permis d'identifier d'importants signaux et de prendre ainsi les mesures nécessaires. L'annonce d'un effet indésirable se fait au moyen du formulaire jaune encarté et disponible dans les centres régionaux de pharmacovigilance, dans le Compendium ou auprès de Swissmedic (www.swissmedic.ch).
Les effets indésirables graves liés aux IPP sont rares, faisant considérer cette famille de médicaments comme sûre. A l'échelle d'une population fortement exposée à ces médicaments, ces effets indésirables peuvent devenir significatifs en termes de santé publique. Ainsi, plusieurs études de population récentes ont mis en évidence des effets indésirables jusque-là inconnus des IPP au long cours, comme une augmentation du risque de fracture de hanche et un doublement du risque de pneumonie communautaire ou d'infection intestinale. Il est de notre responsabilité de vérifier que l'indication à un IPP au long cours est robuste. Il peut être opportun de vérifier un reflux gastro-œsophagien par endoscopie ou pH-métrie. Il peut être légitime de suspendre un traitement d'IPP dès la disparition des symptômes. Lorsque cela n'est pas possible, il faut viser la posologie la plus faible possible.