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Die 1769 in San Diego gelandeten Missionare zogen in Begleitung weniger spanischer Soldaten nordwärts und errichteten bis 1831 insgesamt 21 Missionsstandorte. Ein solcher Missionsstandort war mit lediglich 2-3 Geistlichen und ebenso wenigen Soldaten, die zum Schutze der Gestlichen abbestellt wurden, bekleidet. Die Missionen waren Selbstversorger und die Geistlichen hatten den Auftrag, die Indigenen vom Christentum zu überzeugen.
Die Missionsstandorte lagen im Durchschnitt 60 km voneinander entfernt, was in etwa einem Tagesritt entsprach.
Anfangs des19. Jahrhunderts waren es vor allem Spanier und in der Folge Mexikaner, die Kalifornien als Landwirtschaftsland nutzten.
Russische Robben- und Felljäger erreichten von ihrer Kolonie in Alaska aus seit etwa 1800 auch Kalifornien und kamen dabei bis San Diego. Sie jagten vorwiegend Seeotter und Pelzrobben für die Pelz-Märkte in China. Eine russische Handelsstation wurde 1812 bei Fort Ross und dem heutigen Bodega Bay, 145 Kilometer nordwestlich von San Francisco aufgebaut. Diese Region wurde von Mexiko und auch von Grossbritannien beansprucht, lag aber weit ausserhalb der praktischen Einflussgebiete beider Staaten. Mariano Guadalupe Vallejo, der mexikanische Commandante-General von Alta California, hat 1836 das Presidio in Sonoma aufgebaut, um die Ausbreitung der Russen in der Region aufzuhalten. Die russische Kolonie in Kalifornien blieb bis 1841 aktiv, als Fort Ross an den Schweizer Privatkolonisten Johann August Sutter verkauft wurde, der sein Territorium Neu-Helvetien so bis zur Pazifikküste erweiterte. Russisch-Amerika beschränkte sich in der Folge auf Alaska, das schliesslich 1867 an die USA verkauft wurde. So erinnert etwa der Russian River oder die Kleinstadt Sebastopol im Sonoma an die Anwesenheit der Russen in Kalifornien.
Auch wanderten Siedler vom Osten der Vereinigten Staaten an die Westküste. Eine kleine Zahl von amerikanischen Händlern und Trappern besiedelte schon seit den 1830er Jahren Kalifornien. Bis1841 war man der Meinung, dass man die Westküste des Kontinentes mit einer grösseren Anzahl Menschen nur über das Meer erreichen könne. In diesem Jahr unternahm jedoch der Bidwell-Bartleson-Treck als erster mit Mauleseln und zu Fuss den Weg entlang dem späteren California Trail durch die Rocky Mountains.
Ebenfalls 1841 folgte eine Gruppe der United States Exploring Expedition dem Siskiyou Trail vom Nordwesten hinunter nach Kalifornien. 1844 führte Caleb Greenwood den ersten Siedlertreck mit Wagen erfolgreich über die Sierra Nevada. Aus dieser Zeit ist auch die Tragödie der Donner Party (Siedlertreck) bekannt.
Nach Fehlentscheidungen wurden die Reisenden in den östlichen Bergen der Sierra Nevada vom Winter überrascht. In den folgenden vier Monaten des Winters von 1846 auf
1847 kamen von den 81 in den Bergen vom Schnee eingeschlossene Siedlern 34 ums Leben. Die Überlebenden konnten laut Tagebüchern zum Teil nur durch Kannibalismus die Reise überstehen.
Vor den ersten Goldfunden lebten ungefähr 250'000 Ureinwohner und ca. 30’000 Europäer auf dem heutigen Territorium von Kalifornen.