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En 2006, la gynécologie oncologique a bénéficié d'acquisitions thérapeutiques importantes, comme la chimiothérapie intrapéritonéale (IP) et la vaccination prophylactique contre le virus du papillome humain (VPH). Le cancer de l'ovaire reste habituellement confiné à la cavité abdominale et la chimiothérapie IP permet d'augmenter les concentrations du médicament à l'endroit où se trouve la maladie. Un bénéfice a été observé dans trois essais randomisés, raison pour laquelle il est justifié de proposer une chimiothérapie IP aux patientes avec un cancer de l'ovaire de stade III ayant bénéficié d'une réduction chirurgicale optimale. Des essais randomisés ont montré que deux vaccins contre le VPH sont efficaces pour prévenir l'infection et diminuer le risque d'anomalies cytologiques cervicales. Ils seront prochainement disponibles en Suisse.
Cette année, deux acquisitions importantes ont vu le jour en gynécologie. Le cancer de l'ovaire est difficile à dépister et est souvent diagnostiqué et traité à un stade avancé. L'administration par voie intrapéritonéale de la chimiothérapie a été évaluée dans le cadre d'essais randomisés qui ont démontré son bénéfice, mais ont aussi mis en évidence ses effets secondaires non négligeables. Deux vaccins contre certains types de virus du papillome humain responsables du cancer du col ont fait aussi récemment l'objet d'essais randomisés qui ont démontré son efficacité, en tout cas sur des issues intermédiaires (anomalies cytologiques du col utérin). Ces deux acquisitions, ainsi que leurs implications pour la prise en charge de nos patientes, sont discutées dans l'article qui suit.
En Suisse, environ 600 nouveaux cas de cancer de l'ovaire sont diagnostiqués annuellement et on estime que le nombre de décès attribuables à cette maladie s'élève à 350 cas par année. Malheureusement, dans 70% des cas, le diagnostic est porté à un stade avancé de la maladie, lorsque celle-ci est disséminée à l'ensemble de la cavité abdominale. Le pronostic est généralement sombre, avec un taux de survie inférieur à 40% à cinq ans. Le traitement repose sur une chirurgie d'exérèse suivie d'une chimiothérapie adjuvante. Dans les stades avancés, le résidu tumoral en fin d'intervention reste le facteur pronostique le plus important.
L'avantage de la chimiothérapie intrapéritonéale (IP) est de délivrer le traitement là où se trouve la maladie, c'est-à-dire dans la cavité abdominale. La tumeur est ainsi exposée au médicament de manière prolongée et à des concentrations de 10 à 250 fois supérieures à celles obtenues avec un traitement intraveineux (i.v.).
Il existe actuellement trois essais de phase III (SWOG-8501/GOG-104, GOG-114/SWOG-9227 et GOG-172) ayant montré une amélioration de la survie globale après chimiothérapie IP.1-3 Le premier a été publié en 1996 avant l'ère des taxanes avec 546 patientes présentant un résidu tumoral inférieur à 2 cm après chirurgie. Un bénéfice de survie globale en faveur du traitement IP par rapport au traitement intraveineux (i.v.) (médiane : 49 versus 41 mois, p = 0,05) a été observé.1 Néanmoins, la même année, les résultats du traitement associant taxanes et platine i.v. versus cyclophosphamide et platine i.v. ont montré un avantage pour le bras taxanes et platine. Ce dernier est devenu le nouveau standard de traitement, reléguant au deuxième plan les résultats obtenus avec la chimiothérapie IP. En 2001, le deuxième essai clinique (462 patientes, résidu après chirurgie inférieur à 1 cm) montre une amélioration de la médiane de survie pour le groupe IP de onze mois (52 versus 63 mois, p = 0,05).2 C'est la deuxième étude randomisée dans le cancer de l'ovaire montrant un bénéfice du traitement IP et la première ayant obtenu une médiane de survie supérieure à cinq ans. Toutefois, malgré ces résultats en faveur du traitement IP, la communauté oncologique affiche des réticences quant à son adoption en raison de la complexité du traitement et la présence de toxicités importantes dans le groupe IP.
En janvier 2006, les résultats de GOG-172 englobant 415 patientes montrent un bénéfice de survie globale de 16 mois (médiane : 49,7 versus 65,6 mois, p = 0,03) pour les patientes randomisées dans le bras chimiothérapie IP après chirurgie de réduction tumorale (résidu inférieur à 1 cm).3 Il s'agit d'un bénéfice important, comparable à celui obtenu avec l'introduction des taxanes. De plus, ce résultat a été obtenu alors que seuls 47% des patientes dans le bras expérimental ont reçu la totalité du traitement IP. Les complications en rapport avec le cathéter IP étaient la cause principale d'arrêt du traitement. Significativement plus de toxicités hématologiques (neutropénie, thrombopénie), digestives, rénales, neurologiques, infectieuses et de fatigue ont été rencontrées dans le bras IP comparativement au bras i.v.
En résumé, les trois essais randomisés ont démontré un allongement de durée de survie grâce à la chimiothérapie IP. Ces résultats ont été confirmés par une méta-analyse démontrant une réduction significative du risque de décès (hazard ratio, HR = 0,79 ; IC 95% 0,70-0,90) et de survie sans maladie (HR = 0,79 ; IC 95% 0,69-0,90).4 Le 5 janvier 2006, le National Cancer Institute (NCI) aux Etats-Unis a émis un avis clinique selon lequel il appuyait le recours à la chimiothérapie IP (www.nci.gov).
Compte tenu de ces résultats, il nous semble justifié de proposer ce traitement aux patientes avec cancer de l'ovaire de stade III ayant bénéficié d'une réduction chirurgicale optimale. Les candidates idéales au traitement IP sont les femmes ayant un bon index de performance et ayant accès à une équipe multidisciplinaire permettant de pratiquer une chirurgie de réduction tumorale optimale, la pose d'un cathéter, l'administration de la chimiothérapie IP, et la gestion des complications potentiellement graves à court terme (infection, obstructions digestives et douleurs abdominales). Avant de débuter une chimiothérapie IP il est important de discuter avec la patiente des bénéfices, complications et risques liés à ce traitement. Le «Gynecologic Oncology Group» (GOG) recommande que la chimiothérapie IP soit effectuée dans des centres spécialisés ayant acquis l'expertise de ce traitement. Davantage de renseignements peuvent être obtenus sur les sites Web suivants : NCI : www.nci.gov et SGO : www.sgo.org.
L'infection génitale par le virus du papillome humain (VPH) est la maladie sexuellement transmissible la plus commune. Aux Etats-Unis, 5,5 millions de personnes sont nouvellement infectées chaque année. La majorité des infections ne cause pas ou peu de symptôme et disparaît spontanément sans conséquence clinique. C'est la persistance des VPH à haut risque oncogène qui est à l'origine des dysplasies et cancer du col utérin.5
La relation entre le VPH et le cancer du col de l'utérus, d'une part, et les verrues génitales, d'autre part, est reconnue de longue date.6-8 Plus de 150 génotypes de VPH ont été décrits, dont quinze sont associés à la carcinogenèse cervicale. Parmi ces VPH, les génotypes 16 et 18 se retrouvent dans 71% des cancers du col de l'utérus et les génotypes 6 et 11 dans 90% des verrues génitales.9
L'introduction de l'examen cytologique cervical dans la routine de la consultation gynécologique a permis, depuis les années 1950, de réduire l'incidence du cancer du col à 500 000 nouveaux cas par an.10 Cette pathologie reste, chez la femme, la seconde cause de mortalité par cancer dans le monde. Plus de 40% des femmes atteintes ont moins de 45 ans et 50% d'entre elles succomberont des suites de leur pathologie.11 Le fait que 80% des décès surviennent dans les pays à ressources limitées donne à nos populations un faux sentiment de sécurité. Dans nos pays, il faut néanmoins tenir compte des répercussions médicales et financières liées au fait que des millions de femmes chaque année vont avoir une investigation par colposcopie, suivie éventuellement d'un traitement des lésions dysplasiques, qui sont les précurseurs du cancer du col.
Afin d'enrayer l'infection et la transmission du VPH, plusieurs stratégies ont été proposées : améliorer et diffuser la prévention par examens cytologiques, information et enseignement concernant le virus et les pathologies associées et finalement recherche d'un vaccin. Si le vaccin thérapeutique fait partie d'un futur proche, le vaccin prophylactique est lui déjà commercialisé dans certains pays. Les différents aspects concernant ce vaccin ont été récemment développés dans l'article de Gerber et Gremlich, publié dans cette même revue.5
Quatre études cliniques randomisées évaluant deux vaccins, l'un bivalent (Cervivax ®) dirigé contre les VPH 16 et 18 et l'autre quadrivalent (Gardasil ®) englobant en plus les VPH 6 et 11 ont été conduites. Les résultats démontrent de façon constante que l'administration intramusculaire de trois injections de particule dite virus-like du VPH confère une protection efficace contre l'infection et les lésions induites par les VPH inclus dans le vaccin.8-13 Sur un collectif de plus de 20 000 jeunes femmes (15-26 ans) suivies pour certaines jusqu'à cinq ans,12-17 les deux vaccins ont montré une efficacité de 90% et plus contre une nouvelle infection VPH 16 ou 18 et une protection de 100% dans la prévention du développement d'une dysplasie cervicale, vaginale ou vulvaire. Pour le vaccin quadrivalent la protection est étendue également aux verrues génitales.
Les résultats ont été si concluants que la FDA (Food and Drug Administration) et le CDC (US Centers for Disease Control and Prevention) recommandent l'administration du vaccin quadrivalent sous forme d'injection à J0, 2 et 6 mois chez les jeunes filles de 9 à 26 ans, n'ayant si possible pas eu de rapport ou contact sexuel préalable18 et précisent que la nécessité d'une injection de rappel n'est pas encore déterminée.19 Il est important de noter que les recommandations pour le dépistage du cancer du col par examen cytologique restent inchangées avec la vaccination, car le vaccin est une mesure préventive ne couvrant que les VPH oncogènes 16 et 18, qui représentent les types responsables de 71% des cancers du col.6 Le risque de dysplasie due à des VPH autres que le type 16 ou 18 malgré la vaccination n'est pas encore connu. Une augmentation de l'incidence des dysplasies dues à d'autres types fréquents comme les VPH 31 ou 33, non compris dans les vaccins actuellement disponibles, pourrait survenir, d'où l'importance d'une surveillance continue.
Les vaccins actuels ne sont pas recommandés chez les patientes enceintes ou allaitant. En revanche, il semble que ces vaccins pourraient être administrés aux femmes sexuellement actives ou ayant présenté des anomalies cytologiques antérieures, à condition de les informer de la moindre immunisation potentielle suite à la vaccination dans ce contexte et de la nécessité de poursuivre les examens cytologiques de dépistage.15,19 Aux Etats-Unis, ces derniers arguments sont avancés dans les recommandations afin de ne pas préconiser de dépistage VPH avant la vaccination. Cette pratique, de même que la proposition de ne pas vacciner la population masculine de même âge, permettrait de conserver un rapport coût-bénéfice acceptable.
Par analogie la vaccination de femmes ayant présenté des dysplasies cervicales pourrait être envisagée ; cependant le danger de donner un faux sentiment de sécurité, avec le risque d'interruption du suivi médical est à évaluer de cas en cas. Finalement, la nature même des vaccins étudiés ne leur confère aucun potentiel thérapeutique. Dans le contexte actuel, même si le vaccin avait une efficacité de 100%, maintenue à vie et si toute la population était vaccinée, il restera toujours dans 2-3 décennies au minimum 30% de cancers du col qui sont causés par les autres types de VPH. Il est dans ces conditions primordial d'adapter le dépistage du cancer du col à la vaccination et non de l'oublier. Par ailleurs, la vaccination à un coût actuellement non négligeable, la rendant non envisageable pour le moment dans les pays en voie de développement où surviennent 80% des cancers du col.
En conclusion, la vaccination prophylactique contre les VPH oncogènes les plus fréquemment impliqués dans le cancer du col représente une remarquable avancée médicale et technologique. Dans un futur que nous souhaitons proche, les vaccins thérapeutiques nous permettrons probablement de diminuer l'incidence de cancer du col. Pour l'instant, les modalités de cohabitation entre vaccination et dépistage du cancer du col efficace sont à établir afin que ce bénéfice technologique puisse se répercuter sur la santé de la population.