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Patient:innen mit progredientem Subtyp oder größerer Erkrankungsschwere wiesen in einer Studie auffallend niedrigere Spiegel der Zuckerverbindung GlcNAc auf, einem limitierenden Substrat für einen Vorgang, der die Immunaktivität und die Myelinisierung reguliert.
Die N-Glykanverzweigung moduliert die Verfügbarkeit von Zelloberflächenrezeptoren und aus Mausmodellen ist vorbeschrieben, dass ein Defizit entzündliche Demyelinisierung, reduzierte Myelinisierung und Neurodegeneration begünstigt. Der Einfachzucker N-Acetylglucosamin (GlcNAc) ist ein geschwindigkeitsbegrenzendes Substrat für die N-Glykanverzweigung. Frühere Studien deuteten darauf hin, dass die N-Glykosylierung bei Multipler Sklerose eine Rolle spielen könnte und dass die beiden möglicherweise aufgrund von Umweltfaktoren oder genetischen Sequenzvarianten zusammenhängen. So konnten Arbeiten am Menschen zeigen, dass eine schwere Hypomyelinisierung des Zentralnervensystems die Folge von Funktionsverlustvarianten in PGM3 sein kann, einem Gen, das für die Bildung verzweigter N-Glykane aus GlcNAc nötig ist.1
In ersten Studien dieser Art untersuchten Forschende nun etwas, worüber bislang wenig bekannt war: die endogenen Serum-GlcNAc-Spiegel bei Patient:innen mit MS.2
Sie führten hierzu zwei Querschnittstudien an zwei akademischen MS-Zentren in den USA und Deutschland durch: eine erste mit 54 MS-Patient:innen und 66 gesunden Kontrollen sowie eine Bestätigungsstudie mit 180 MS-Patient:innen. Sie bestimmten die Serumkonzentrationen von GlcNAc und seines Stereoisomers, N-Acetylhexosamin (HexNAc), mithilfe einer weiterentwickelten Form der Massenspektroskopie.
Bei Patient:innen mit schubförmiger MS lagen die GlcNAc-Serumspiegel nur minimal unter denen Gesunder, während sie bei Patient:innen mit progredienter MS deutlich reduziert waren. Erniedrigte HexNAc-Konzentrationen korrelierten zudem signifikant mit schlechterem EDSS (expanded disability status scale), kleinerem Thalamus-Volumen und dünnerer retinaler Nervenfaserschicht. Überdies verzeichneten Patient:innen mit geringeren Ausgangswerten von HexNAc nach 18 Monaten einen bedeutend größeren Verlust von Hirnvolumen.
Aus früheren Arbeiten geht hervor, dass N-Glykanverzweigungen oder GlcNAc proinflammatorische Reaktionen reduzieren, die Myelinreparatur fördern und die Neurodegeneration verringern können. Hierfür spielt eine Rolle, dass die Modifikation von Zelloberflächenrezeptoren mit verzweigten N-Glykanen das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung koordiniert, indem sie das Clustering von Glykoproteinen, die Signalübertragung und die Endozytose kontrolliert.
In einer vor wenigen Monaten erschienen Studie3 berichteten Autor:innen desselben Teams, dass GlcNAc und N-Glykanverzweigung bei Mäusen die Oligodendrogenese aus Vorläuferzellen anstoßen. Die orale Gabe von GlcNAc an laktierende Mäuse förderte die primäre Myelinisierung bei Neugeboren, während die genetische Blockierung der N-Glykanverzweigung diese deutlich hemmte. Bei erwachsenen Mäusen mit toxisch induzierter Demyelinisierung verhinderte orales GlcNAc neuroaxonale Schädigungen, indem es die Myelinreparatur antrieb. Schon in dieser Arbeit stellten sie fest, dass bei MS-Patient:innen die Serum-GlcNAc-Spiegel invers mit der Demyelinisierung und den mikrostrukturellen Schäden in der Bildgebung korrelierten.
"Unsere Daten identifizieren N-Glykanverzweigungen und GlcNAc als kritische Regulatoren der primären Myelinisierung und Myelinreparatur und legen nahe, dass orales GlcNAc bei demyelinisierenden Erkrankungen wie MS neuroprotektiv sein könnte", schlossen die Autoren.3
Zusammengenommen legen die Daten beider Arbeiten nahe, dass ein Mangel an GlcNAc (und seiner Isomere) mit Erkrankungsfortschritt und Neurodegeneration verknüpft sein könnte. Weitere Studien sind nötig, um beispielsweise den Einfluss von Faktoren wie Ernährung oder körperlicher Aktivität zu klären.
"Die Identifizierung von einfachen molekularen Biomarkern für PMS ist ein ungedeckter klinischer Bedarf und könnte eine frühzeitige Diagnose, eine Überwachung des Therapieerfolges und die Entwicklung neuer Behandlungsansätze ermöglichen", hoffen die Autor:innen.
Referenzen:
1. Study Identifies Potential Molecular Biomarker of Progressive MS. AJMC https://www.ajmc.com/view/study-identifies-potential-molecular-biomarker-of-progressive-ms.
2. Brandt, A. U. et al. Association of a Marker of N-Acetylglucosamine With Progressive Multiple Sclerosis and Neurodegeneration. JAMA Neurol (2021) doi:10.1001/jamaneurol.2021.1116.
3. Sy, M. et al. N-acetylglucosamine drives myelination by triggering oligodendrocyte precursor cell differentiation. J Biol Chem 295, 17413–17424 (2020).