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Un métabolisme défectueux des triglycérides sériques qui résulte de la résistance à l'insuline établit une situation où le métabolisme de cholestérol est aussi fortement influencé. Ceci implique des modifications quantitatives et qualitatives touchant toutes les sous-classes de lipoprotéines, dues aux liens métaboliques entre elles. Les changements induits par le métabolisme défectueux des triglycérides rendent les lipoprotéines plus athérogènes et facilitent des modifications pathologiques supplémentaires occasionnées par le milieu diabétique (oxydation, glycosylation). La majeure partie de ces modifications n'est pas révélée par les analyses de routine. La dyslipidémie diabétique représente donc une accumulation de changements pathologiques qui résulte d'un métabolisme défaillant de cholestérol et des triglycérides qui va de pair avec des modifications toxiques favorisées par le diabète.
La dyslipidémie diabétique est une anomalie métabolique qui a son origine dans l'incapacité du corps de gérer correctement le métabolisme des triglycérides. Ce défaut a de lourdes conséquences pour le cholestérol sérique dû aux liens métaboliques très étroits entre les différentes sous-classes de lipoprotéines, c'est-à-dire les lipoprotéines riches en triglycérides (les lipoprotéines de très faible densité (VLDL) et les chylomicrons), ainsi que celles plus associées au transport de cholestérol (les lipoprotéines de faible densité (LDL) et de haute densité (HDL)). Les changements qui sont provoqués aux LDL et aux HDL sont à la fois athérogènes et ils rendent ces lipoprotéines plus sensibles aux modifications toxiques additionnelles qui peuvent être induites par le milieu diabétique. En outre, ces modifications sont souvent «silencieuses» du point de vue clinique car elles ne sont pas toujours révélées par les analyses de routine. La dyslipidémie diabétique présente donc une accumulation de modifications aux lipoprotéines qui sont de nature qualitative et quantitative.
Le survol suivant soulignerait quelques-unes des anomalies lipidiques, surtout par rapport au patient diabétique de type 2.
Quantitativement, les changements des lipides sériques qui caractérisent la dyslipidémie diabétique sont une augmentation des triglycérides et une diminution du cholestérol HDL. Par contre, le cholestérol sérique, et notamment le cholestérol LDL qui est universellement accepté comme la lipoprotéine athérogène principale est souvent dans les limites de la norme. Cependant, il ne faut pas sous-estimer l'importance pathophysiologique de ce type de profil, ce qui a parfois été le cas jusqu'à récemment. Ceci provenait en partie de l'importance accordée au cholestérol LDL dans le bilan clinique, mais également à l'incertitude qui entourait le statut des triglycérides comme facteurs de risque cardiovasculaires. La dernière décennie a vu évoluer le rôle attribué aux lipoprotéines riches en triglycérides dans les maladies cardiovasculaires (MCV) et elles sont maintenant considérées comme des facteurs de risque indépendant.1,2 En fait, cela correspond à la réalité clinique, car les patients avec un profil lipémique marqué par une augmentation des triglycérides et une diminution du cholestérol HDL représentent une proportion non négligeable de la population coronarienne.3 Une étude que nous avons menée auprès des patients hospitalisés dans la Division de cardiologie de l'hôpital cantonal à Genève tend à illustrer ce point. Le tableau 1 montre les taux de lipides chez les patients (hommes) avec maladie coronarienne confirmée et les témoins. Ce qui distingue les deux populations sur le plan lipidique est surtout l'augmentation des triglycérides et la diminution de cholestérol HDL (cette analyse étant limitée aux patients coronariens sans traitement hypolipémiant). Les différences de cholestérol LDL entre les deux populations étaient moins évidentes. Cependant, il ne faut pas déduire de cette analyse que le cholestérol LDL aurait moins d'importance.
L'anomalie lipidique principale chez le patient diabétique est un métabolisme de VLDL défaillant. Il résulte essentiellement d'une surproduction de VLDL par le foie et, dans une moindre mesure, d'un catabolisme diminué des VLDL dû à une activité réduite de l'enzyme, la lipoprotéine lipase. Cette enzyme, dont la synthèse est normalement stimulée par l'insuline, est responsable de l'hydrolyse des triglycérides transportés par les VLDL et les chylomicrons, et du transfert des acides gras ainsi libérés vers le tissu adipeux et les muscles. La surproduction des VLDL est due à deux facteurs : l'incapacité de l'insuline de réduire leur synthèse hépatique et un flux accéléré d'acides gras en provenance du tissu adipeux vers le foie qui pousse la synthèse des VLDL.4 Une résistance à l'insuline est à mettre en cause dans les deux cas.
Un autre aspect de l'hypertriglycéridémie diabétique, qui n'est pas évident d'après les analyses de routine, est une augmentation de la taille (diamètre) de la particule VLDL.5 Son importance relève du fait que ce type de VLDL est particulièrement actif dans les changements pathologiques induits aux LDL et aux HDL. Le mécanisme implique un transfert de triglycérides des VLDL vers les LDL/HDL en échange de cholestérol qui prend le chemin inverse (fig. 1). L'enrichissement des LDL et des HDL en triglycérides peut modifier leur comportement. Mais, c'est surtout l'élimination des triglycérides par la lipase hépatique qui transforme les LDL et HDL en particules plus petites et plus denses (voir ci-dessous).
Les études de ces dernières années ont mieux défini la contribution des lipoprotéines riches en triglycérides au développement de la plaque athéromateuse. Elles ont notamment révélé que ces lipoprotéines sont impliquées dans la progression des sténoses, surtout d'un stade cliniquement mineur à un stade modéré (sténose d'environs 50%).6 Or ce type de plaque semble être particulièrement susceptible à une rupture, ce qui précipite des événements coronariens aigus.7
Le métabolisme postprandial des lipoprotéines riches en triglycérides est également modifié chez le patient diabétique. Il est caractérisé par une élimination retardée de lipoprotéines dites «remnants» qui résultent de l'activité de la lipoprotéine lipase sur les lipoprotéines riches en triglycérides. Ce type de particules est considéré particulièrement athérogène, mais leur présence est souvent masquée par d'autres lipoprotéines riches en triglycérides qui seraient moins toxiques sur le plan cardiovasculaire.
Les facteurs qui contribuent au métabolisme postprandial ralenti ne sont pas clairement identifiés. L'incapacité de l'insuline de réduire la synthèse des VLDL hépatiques semble jouer un rôle. Les VLDL sont lipolysées et éliminées par les mêmes voies métaboliques que les chylomicrons d'origine intestinale ; cette compétition pour les mêmes sites va ralentir le métabolisme de l'ensemble des lipoprotéines riches en triglycérides. Comme il a été noté ci-dessus, la dyslipidémie diabétique favorise l'apparition de particules VLDL de grande taille. Elles sont les plus fortes concurrentes des chylomicrons pour les voies cataboliques.
Les LDL ne sont généralement pas augmentées chez le patient diabétique. Ceci est dû à plusieurs facteurs. La source primaire des LDL est le remodelage et donc la transformation des VLDL en LDL grâce à l'activité de la lipoprotéine lipase. Si cette activité est réduite, il en résulte une production diminuée de LDL. Par contre, les traitements qui cherchent à baisser les taux sériques de triglycérides en augmentant leur métabolisme (par exemple, les fibrates) peuvent paradoxalement augmenter les taux de LDL, du moins dans un premier temps. Un deuxième facteur à prendre en considération est le fait que les taux de LDL sont exprimés à travers leur teneur en cholestérol. Un échange exagéré de triglycérides et du cholestérol entre les LDL et les lipoprotéines riches en triglycérides (voir ci-dessus) se traduit par une diminution apparente des LDL. La deuxième conséquence de cet échange est la transformation des LDL en particules plus petites, plus denses, avec des répercussions cliniques importantes.
Ce type de LDL (connu dans la littérature comme «small, dense LDL») caractérise également la dyslipidémie diabétique. Elles ont été la cible de beaucoup d'études qui suggèrent qu'elles représentent une forme de lipoprotéine particulièrement athérogène.8 Entre autres, elles se lient moins bien aux récepteurs LDL, (la voie normale de catabolisme des LDL), mais interagissent plus fortement avec les composants formant les matrices des parois des vaisseaux sanguins. Cette interaction facilite leur accumulation aux endroits-clés pour l'initiation et le développement des plaques athéromateuses. Il a également été démontré que les LDL de petite taille sont plus facilement oxydées et glycosylées, deux modifications qui accentuent davantage les propriétés pathophysiologiques des lipoprotéines.
Ces propriétés pathophysiologiques des LDL pourraient en partie expliquer les résultats du «Strong Heart Study»9 qui suggèrent que les LDL de patients diabétiques seraient plus toxiques. L'étude a démontré une augmentation de risque de maladie cardiovasculaire de 37% pour une augmentation des LDL de 1,8 à 2,5 mmol/l. Cette augmentation de risque est impressionnante pour des taux de LDL qui sont bien en dessous des valeurs recommandées à présent pour les patients non diabétiques. Les taux sériques de LDL apparemment normaux chez le patient diabétique pourraient masquer une forme de LDL avec un potentiel athérogène plus important.
Les taux abaissés de HDL sont également une caractéristique de la dyslipidémie diabétique. Ils sont en partie la conséquence des liens métaboliques entre les HDL et les lipoprotéines riches en triglycérides, avec de nouveau un rôle pour la lipoprotéine lipase. La lipolyse des triglycérides portés par les lipoprotéines libère non seulement des acides gras, mais d'autres lipides et apolipoprotéines qui sont absorbés par les HDL. Ce transfert de matériel contribue de façon importante aux taux sériques des HDL et, évidemment, il est diminué quand le métabolisme des VLDL/chylomicrons est ralenti. Le phénomène décrit ci-dessus pour les LDL, l'échange de triglycérides et cholestérol, touche également les HDL. Cette perte de cholestérol vers les VLDL mène d'une part à une diminution apparente des taux des HDL, qui sont universellement exprimés en contenu de cholestérol. Cet échange crée également les conditions où la lipase hépatique peut transformer les HDL, devenus riches en triglycérides, en particules plus petites, par élimination des triglycérides (fig. 1). Ce changement qualitatif des HDL a des conséquences pour le catabolisme où les reins jouent un rôle important. Le catabolisme des HDL est inversement proportionnel à leur taille et la perte rénale de HDL augmente au fur et à mesure que les HDL deviennent plus petites.
Plus récemment, d'autres changements fonctionnels des HDL ont été révélés chez le patient diabétique. De nombreuses études ont démontré le rôle anti-oxydant des HDL, même si son importance clinique n'a pas encore été clairement définie. Cependant, la capacité anti-oxydante des HDL diabétiques et notamment la protection des LDL contre l'oxydation, est diminuée.10 Les causes de cette déficience ne sont pas encore établies, mais elles pourraient être liées en partie à une réduction de l'enzyme anti-oxydante, la paraoxonase.11
Si la dyslipidémie diabétique a été reconnue depuis longtemps, on a moins souvent pris en considération le contexte dans lequel cette dyslipidémie se situe. Les modifications oxydatives des lipoprotéines sont maintenant considérées comme les changements principaux qui les transforment en particules athérogènes.12 Ces modifications chimiques donnent également les propriétés inflammatoires aux LDL. Le patient diabétique semble soumis à un stress oxydatif plus important.13 Ceci implique non seulement une production plus importante de molécules ou de dérivés pro-oxydants, mais également une diminution ou une défaillance des mécanismes anti-oxydants (par exemple, la paraoxonase). Plusieurs études ont ainsi trouvé un taux de LDL oxydées plus élevé chez le patient diabétique.14
Le deuxième contexte particulier du patient diabétique est le taux élevé de glucose. Ceci provoque la glycosylation des protéines, et les lipoprotéines n'y échappent pas. La glycosylation des LDL et des HDL peut modifier leurs comportements et leurs fonctions. En outre, il peut y avoir une certaine synergie entre la glycosylation et l'oxydation car des mécanismes ont été démontrés par lesquels la glycosylation peut promouvoir l'oxydation.15
Ces modifications chimiques sont elles-mêmes suffisantes pour rendre les lipoprotéines plus athérogènes. Cependant, les changements structurels typiques des LDL et des HDL diabétiques semblent faciliter ces modifications. Cette synergie potentielle pourrait être un exemple de la façon par laquelle le diabète accentue l'athérogénicité des lipoprotéines et le risque de maladies cardiovasculaires.
La majorité des patients diabétiques de type 2 sont obèses. Les effets des cytokines inflammatoires sur le tissu adipeux sont connus depuis plus d'une décennie. Ils influencent fortement le métabolisme du tissu adipeux. Le «tumour necrosis factor-a» (TNFa) et l'interleukine 6 diminuent l'activité de la lipoprotéine lipase. D'autres facteurs augmentent la mobilisation des stocks de triglycérides. Cette tendance à promouvoir l'hypertriglycéridémie va évidemment accentuer les modifications des lipoprotéines détaillées ci-dessus.
Les études de ces dernières années ont aussi révélé que le tissu adipeux n'est pas métaboliquement neutre comme on l'avait pensé. Il produit toute une gamme de molécules très actives, et notamment des cytokines telles que le «TNFa» et l'interleukine 6. Même si la possibilité reste spéculative à présent, le tissu adipeux pourrait donc influencer ou perturber les processus inflammatoires. Cette considération devient intéressante quand on pense que l'athérosclérose est maintenant associée à un processus inflammatoire.16 Un excès de tissu adipeux est déjà fortement impliqué dans la dyslipidémie diabétique, d'une part en favorisant la résistance à l'insuline et d'autre part en fournissant des acides gras qui poussent la synthèse des VLDL. Devrait-on peut-être réfléchir à d'autres voies de nature inflammatoire par lesquelles le tissu adipeux pourrait accentuer la dyslipidémie et le risque de maladies cardiovasculaires ?
Pour le médecin praticien, même si la dyslipidémie diabétique est un profil reconnu et bien défini, la question essentielle demeure l'importance clinique de la dyslipidémie, c'est-à-dire de savoir si elle influence le risque de maladie cardiovasculaire et, parallèlement, si une intervention peut diminuer le risque. Qu'avons-nous donc appris des études cliniques ? Il faut souligner que de telles études visant spécifiquement le patient diabétique ont été mises en route seulement ces quatre à cinq dernières années. Cependant, d'autres grandes études ont inclus un certain nombre de patients diabétiques et celles-ci nous fournissent déjà des indications fort intéressantes.
L'étude VA-HIT17 est importante car elle a visé une population avec un profil lipémique semblable à celui de la dyslipidémie diabétique. Même si l'étude ne ciblait pas les patients diabétiques, environs 25% des participants (627 patients) étaient diabétiques. Une analyse de ce sous-groupe a montré une réduction significative des événements cardiovasculaires qui était semblable à celle observée chez les participants non diabétiques (24% vs 22%). L'étude a donc fourni l'indication prometteuse que chez le patient diabétique un abaissement des triglycérides et une augmentation du cholestérol HDL, sans changement significatif du cholestérol LDL, pourrait améliorer le statut cardiovasculaire. D'autres études avec une puissance statistique suffisante pour tester l'hypothèse spécifiquement chez le patient diabétique sont en cours.
Il y a eu des études plus nombreuses avec l'inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (les statines), même si aucune n'a pour le moment visé la population diabétique. Cependant, les analyses de sous-groupes de patients diabétiques inclus dans les études déjà terminées montrent régulièrement un effet bénéfique des statines. Ils diminuent le nombre d'événements cardiovasculaires chez le patient diabétique, peut-être de façon plus importante que chez le patient non diabétique. Evidemment, l'effet est attribué à la réduction de cholestérol LDL, qui est le lipide principalement modulé par le traitement. On devrait peut-être s'attendre à un bénéfice cardiovasculaire plus important si les LDL de patients diabétiques sont plus toxiques. Ceci reste à confirmer, mais il ne faut pas négliger les effets positifs des statines sur les triglycérides et le cholestérol HDL, même s'ils sont plutôt mineurs.
Finalement, il est intéressant de considérer les effets non lipidiques des statines, et notamment leur capacité anti-inflammatoire.18 L'expression de certaines cytokines inflammatoires (telles que le TNFa ou l'interleukine 6) est réduite par les statines. Comme ces cytokines peuvent influencer le métabolisme des triglycérides, et qu'elles sont en partie produites par le tissu adipeux, ceci offre une voie supplémentaire par laquelle le patient diabétique pourrait bénéficier d'un traitement par statines. Evidemment cette possibilité reste purement spéculative pour l'instant.
La dyslipidémie diabétique n'a reçu que récemment l'attention clinique qu'elle méritait. Ceci était peut-être une conséquence de l'importance accordée au cholestérol LDL comme facteur de risque lipidique primaire, et le fait que le cholestérol LDL n'était pas particulièrement anormal chez le patient diabétique. Cependant, comme ce bref survol est censé le souligner, la dyslipidémie diabétique représente une série de changements pathologiques, qualitatifs et quantitatifs, du profil lipémique. En outre, le milieu diabétique crée des conditions qui sont favorables à des modifications pathologiques supplémentaires des lipoprotéines (oxydation, glycosylation) et, en même temps, facilite ces modifications par les changements structurels occasionnés aux lipoprotéines. Il est parfois remarqué que de telles modifications peuvent être observées chez d'autres patients non diabétiques, sans que le risque de maladie cardiovasculaire soit aussi fortement augmenté. Mais le diabète est une maladie qui favorise, voire facilite, la présence de toutes ces modifications. Il a été démontré de nombreuses fois dans la littérature, de l'étude de Framingham aux préoccupations récentes du syndrome métabolique, que l'accumulation d'un nombre croissant de facteurs de risque multiplie fortement le risque de maladie cardiovasculaire. La dyslipidémie diabétique représente une telle accumulation de modifications pathologiques du profil lipémique qui, de plus, sont reflétées de façon inadéquate par les analyses cliniques courantes.