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Depuis plusieurs décennies, on sait que le métabolisme hépatique (clairance) des médicaments dépend de nombreuses variables telles que l'âge, le sexe, l'ethnie, la consommation parallèle de plusieurs médicaments ou d'autres substances notamment. En comparant deux patients sous le même psychotrope à la même dose, il est fréquent que la concentration plasmatique chez l'un soit nettement plus élevée que chez l'autre, par exemple de l'ordre de vingt-cinq fois pour l'olanzapine.1,2 Les techniques de biologie moléculaire ont permis d'explorer la génétique des enzymes du métabolisme hépatique des médicaments (génotypage) indépendamment ou en association avec les études de pharmacocinétique des médicaments (phénotypage). On sait également que ces différences sont liées au métabolisme et sont héréditaires. Le domaine de la surveillance plasmatique porte sur la mesure de la concentration plasmatique des médicaments selon des conditions standardisées de récolte des échantillons de sang.3
Un taux plasmatique inhabituel (trop élevé ou trop bas par rapport aux valeurs usuelles) peut s'expliquer par une particularité génétique des enzymes hépatiques ou par une interaction concernant ces enzymes, ou encore par une compliance inadéquate. La surveillance plasmatique représente une mesure à la fois du phénotype, du génotype et des influences environnementales. Cet article compare la place respective de la surveillance plasmatique, du phénotypage et du génotypage en pratique clinique.
Le tableau 1 comporte la définition de quelques concepts de pharmacologie clinique mentionnés dans cet article.
La surveillance plasmatique désigne la mesure des concentrations de médicaments dans le plasma, rarement le sérum ou le sang total. Les anglicismes tels therapeutic drug monitoring ou drug monitoring ou monitoring therapeutic sont souvent utilisés, à la place du terme de monitorage proposé officiellement en français. Pour un médicament donné, la surveillance plasmatique se justifie par l'existence d'une zone de concentrations plasmatiques où l'efficacité du traitement est la meilleure et l'incidence des effets indésirables faible. Une zone thérapeutique optimale des concentrations est établie pour une partie des médicaments psychotropes, par exemple le lithium, le valproate, la carbamazépine, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques comme l'halopéridol et la clozapine. Pour ces médicaments, la connaissance des résultats de la surveillance plasmatique permet au prescripteur d'améliorer l'efficacité du traitement et de diminuer la survenue d'effets indésirables faibles. Pour d'autres médicaments psychotropes, notamment les antidépresseurs et les antipsychotiques récents, le lien entre le taux plasmatique et la réponse clinique est moins bien connu et l'on parle alors de concentrations plasmatiques usuelles, plutôt que d'une zone thérapeutique optimale. La surveillance plasmatique a des indications spécifiques, par exemple lors de traitement inefficace ou lors d'effets indésirables marqués ou persistants.
Pour certaines classes de médicaments comme les benzodiazépines, la surveillance plasmatique est quasiment inutile en psychiatrie. Pour la suspicion de surdosage, l'appréciation de la compliance ou les situations médico-légales, la surveillance plasmatique est utile quel que soit le médicament psychotrope prescrit. Pour les autres indications, son utilité varie en fonction des médicaments psychotropes. Le tableau 2 donne la liste des principales indications à la surveillance plasmatique.
Il faut préciser qu'il n'est pas possible de mesurer en routine la concentration plasmatique de tous les médicaments psychotropes. Le tableau 3 rappelle les modalités pratiques à respecter pour le prélèvement sanguin en vue de la mesure du taux plasmatique d'un médicament, ainsi que les informations nécessaires à une interprétation utile pour le patient concerné.
La pharmacogénétique se définit par l'étude des variations de séquence des gènes pouvant intervenir dans la réponse ou la toxicité aux médicaments psychotropes. Plusieurs polymorphismes des isoenzymes du cytochrome hépatique P450 (CYP) ont été identifiés. Le génotypage consiste à identifier, le cas échéant, un polymorphisme des enzymes de la clairance des médicaments, ce qui devrait permettre une individualisation de la posologie. En pratique, le génotypage, qui est un marqueur de trait, ne nécessite qu'une prise de sang et peut être réalisé à n'importe quel moment de la journée, que le patient prenne ou non des médicaments.
Le phénotypage est un test permettant de quantifier l'activité des enzymes hépatiques. Le plus souvent, le phénotypage se fait en administrant un marqueur dont les voies métaboliques sont bien connues. Le CYP2D6 peut être étudié par administration de débrisoquine, de dextrométhorphane, ou de spartéine, le CYP1A2 par la caféine, le CYP3A4 par le midazolam et le CYP2C19 par la méphénytoïne ou l'oméprazole. Ainsi, les métaboliseurs lents du dextrométhorphane, de la débrisoquine ou de la spartéine sont aussi des métaboliseurs lents des antidépresseurs tricycliques amines secondaires tels que la nortriptyline et de nombreuses autres substances qui empruntent la voie métabolique du CYP2D6.
En pratique, le phénotypage se fait par la prise d'un comprimé des substances ci-dessus, suivie d'une collecte d'urine ou du prélèvement d'un échantillon de sang. L'analyse du rapport entre les métabolites et la molécule-mère donne des indices de l'activité métabolique in vivo des enzymes concernées. Idéalement, ces tests devraient être effectués à la faveur d'une fenêtre thérapeutique (arrêt du traitement médicamenteux). Le phénotypage rend compte du polymorphisme des gènes des enzymes du métabolisme médicamenteux, ainsi que des facteurs qui modulent l'expression de ces gènes. Il comporte une dimension fonctionnelle absente du génotypage.
La surveillance plasmatique est utile pour les indications citées dans le tableau 2. Ces indications sont étayées par des études publiées dès les années 1950, par exemple pour ce qui est du lithium.4 Les connaissances acquises durant ces décennies et les développements des techniques de biologie moléculaire mènent à se poser la question des avantages comparatifs du phénotypage ou du génotypage5 par rapport à la surveillance plasmatique.
Un avantage commun et évident du phénotypage et du génotypage réside dans le fait que ces tests peuvent être effectués chez un patient qui n'est pas encore ou qui n'est plus sous traitement médicamenteux ; la dose initiale d'un psychotrope pourra alors être d'emblée adaptée à l'individu.6 Un avantage évident du génotypage est que cet examen n'a besoin d'être réalisé qu'une seule fois au cours de la vie, puisqu'il s'agit d'un marqueur de trait. Un avantage du phénotypage est qu'il est possible d'étudier plusieurs enzymes à la fois en administrant les substances tests simultanément.7 Avec le phénotypage et le génotypage, un seul échantillon biologique permet d'obtenir des informations qui s'avèrent utiles pour de très nombreux médicaments.8 Une limite du phénotypage est que ces tests devraient être en principe réalisés en l'absence de toute prise médicamenteuse susceptible d'interférer avec les enzymes hépatiques concernées.9 Une autre limite commune au phénotypage et au génotypage est que ces investigations exigent une technologie assez spécialisée, de même que la surveillance plasmatique d'ailleurs, qu'elles sont donc relativement coûteuses et par conséquent pas encore disponibles en routine. Par ailleurs, il existe une controverse dans la littérature sur l'utilité du phénotypage et du génotypage des enzymes du métabolisme des médicaments pour la prédiction des effets cliniques des médicaments psychotropes, controverse due en grande partie par le manque d'études à ce sujet.10
Le tableau 4 reprend la liste des indications de la surveillance plasmatique signalées au tableau 1 en comparant l'utilité de cette dernière à celle du phénotypage et du génotypage des enzymes du métabolisme hépatique.
La construction du tableau 4 est empirique dans la mesure où nous ne disposons pas d'études cliniques qui comparent l'utilité de la surveillance plasmatique, du phénotypage et du génotypage en fonction des indications mentionnées. C'est en particulier par rapport au choix de la posologie initiale et aux médicaments ayant un index thérapeutique étroit que la comparaison des trois méthodes d'individualisation du traitement médicamenteux serait souhaitable.
Les situations signalées au tableau 4 suggèrent les commentaires suivants. Lors de suspicion de surdosage, il faut impérativement connaître la valeur de la concentration du médicament, une information que n'apporte ni le phénotypage ni le génotypage. Pour les médicaments ayant un index thérapeutique étroit, le phénotypage et le génotypage peuvent même être considérés plus utiles que la surveillance plasmatique si les tests sont réalisés avant l'introduction du traitement, pour des médicaments pour lesquels il existe une grande variabilité de clairance. Pour l'étude des interactions, le génotypage est a priori inutile ; le phénotypage peut être utile à condition qu'un examen antérieur existe, permettant ainsi de constater un changement du rapport métabolique ; toutefois, le génotypage couplé au phénotypage peut permettre l'interprétation d'une interaction médicamenteuse pharmacocinétique. La prise antérieure d'un échantillon, le cas échéant, est importante pour la détection d'une interaction médicamenteuse par la surveillance plasmatique : cela permet une comparaison avant/après. Le phénotypage ou le génotypage n'ont bien entendu pas d'utilité lors de la vérification d'une mauvaise compliance, vu qu'ils ne portent pas sur la présence ou non du médicament dans l'organisme. Pour le choix de la posologie initiale, la surveillance plasmatique a été étudiée selon le protocole suivant : mesurer la concentration du médicament 24 ou 48 heures après l'administration d'une dose unique initiale. Ces protocoles de recherche ont porté sur le lithium et les antidépresseurs tricycliques, mais ils n'ont quasiment jamais été utilisés en clinique. L'utilité du génotypage pour prédire la posologie initiale est reconnue. Elle n'a fait l'objet que de rares travaux portant sur les médicaments prescrits en psychiatrie. A titre d'illustration de l'intérêt du génotypage dans le domaine de la gastroentérologie, citons une étude qui a montré qu'un traitement d'oméprazole 20 mg/j et d'amoxicilline amenait l'éradication de l'Helicobacter pylori chez 28,6% des métaboliseurs extensifs homozygotes, chez 60% des métaboliseurs extensifs hétérozygotes et chez 100% des métaboliseurs lents du CYP2C19.11
Le phénotypage ou le génotypage en psychopharmacologie peuvent actuellement être recommandés lorsqu'un profil de métaboliseur lent ou ultrarapide du CYP2D6 est suspecté pour un médicament psychotrope.12
Ce patient de 50 ans, qui souffrait d'un état dépressif majeur sévère avec caractéristiques psychotiques depuis des mois, a présenté des effets indésirables marqués sous amitriptyline 100 mg/j, halopéridol 1,5 mg/j, et par la suite sous paroxétine, sans amélioration clinique. Le taux plasmatique de paroxétine a été mesuré à 323 ng/ml sous 40 mg/j, alors que les valeurs usuelles pour cette posologie se situent entre 40 et 120 ng/ ml. Un génotypage du CYP2D6, impliqué dans le métabolisme de ces trois psychotropes, a mis en évidence une modification du gène de cet isoenzyme, allant dans le sens d'un métabolisme lent. Sous 10 mg/j de paroxétine, le taux plasmatique de paroxétine a été mesuré à 91 ng/ml. L'efficacité et la tolérance étaient alors bonnes. La surveillance plasmatique et le génotypage ont été utiles et auraient pu être réalisés plus tôt chez ce patient.
En pratique clinique, le phénotypage et le génotypage sont à ce jour à considérer comme complémentaires à la surveillance plasmatique, qui reste un examen déterminant pour orienter en cours de traitement l'adaptation posologique d'un médicament psychotrope.
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