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Mesomelische Dysplasien sind eine Gruppe seltener genetischer Erkrankungen, die sich durch eine extreme Verkürzung der langen Knochen in Armen und Beinen manifestiert. Trotz jahrzehntelanger Forschung blieb die genaue Ursache der mesomelischen Dysplasie unklar: «Es war ein ungeklärter Fall», sagt Denis Duboule, Professor für Entwicklungsgenetik und Genomik an der EPFL. Nun haben die Forschenden in Duboules Labor das Rätsel um die Entstehung der mesomelischen Dysplasie vielleicht endlich gelöst.
Genetische Analysen von Menschen mit mesomelischer Dysplasie haben ergeben, dass viele Personen mit kurzen und gekrümmten Unterarmknochen eine chromosomale Umlagerung aufweisen, die eine Region betrifft, die das HOXD-Gencluster enthält – eine Sammlung von Genen, die während der Embryonalentwicklung in verschiedenen Teilen des Körpers aktiviert wird und Zellen und Geweben sagt, was sie werden sollen. Keine der untersuchten Personen wies jedoch Mutationen auf, die die HOXD-Gene selbst betrafen, so Duboule, was darauf hindeutet, dass die Missbildungen der Gliedmassen das Ergebnis von Mutationen sind, die die Regulierung der HOXD-Genexpression während der frühen Gliedmassenentwicklung stören.
© 2021 EPFL
Über die Mechanismen, die der fehlerhaften Regulierung der HOXD-Gene zugrunde liegen, blieb jedoch vieles unbekannt. Da es schwierig ist, solche Dinge an Menschen zu untersuchen, wandte sich Christopher Chase Bolt, ein Postdoc in Duboules Labor, an Mäuse.
In der DNA reihen sich die HOX-Gene in der gleichen Reihenfolge aneinander, wie sie in einem sich entwickelnden Embryo exprimiert werden: zuerst die Gene, die die Bildung der Schulter regulieren, dann diejenigen, die die Entwicklung des Arms steuern, und schliesslich diejenigen, die das Entstehen von Hand und Fingern steuern. Bei Mäusen erzeugte Bolt eine chromosomale Umordnung, die die Ausrichtung des HOXD-Clusters umkehrt.
Infolge dieser Umkehrung befindet sich das letzte Gen des Clusters, HOX13, das die Bildung der Hand und der Zehen steuert, dort, wo sich normalerweise das Gen befindet, das die Entwicklung des Unterarms steuert. Mäuse mit dieser Chromosomenumlagerung exprimieren HOX13 während der Entwicklung früher als Kontrollmäuse, und sie zeigen eine milde Form der mesomelischen Dysplasie, so die Forschenden. Das liegt daran, dass HOX13 signalisiert, dass das Glied sein Ende erreicht hat und aufhören muss zu wachsen, sagt Bolt, so dass eine zu frühe Expression des Gens zu extrem kurzen Extremitäten führt.
Als Nächstes verwendeten Bolt und seine Kollegen die CRISPR-Cas9-Geneditierungstechnik, um Mäuse zu erzeugen, die einen umgekehrten HOXD-Cluster hatten, denen aber das HOX13-Gen fehlte. Diese Tiere wiesen keine Missbildungen an den Gliedmassen auf, was darauf hindeutet, dass die fehlerhafte Regulierung der HOX13-Expression der Hauptgrund für die mesomelische Dysplasie ist: «Wenn man den Cluster umdreht, wird HOX13 im Unterarm exprimiert, und das führt zu mesomelischer Dysplasie», sagt Duboule. «Die Studie, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, ist die erste, die direkt die Rolle der HOX13-Fehlregulierung bei der mesomelischen Dysplasie zeigt.»
Da HOX-Gene bei verschiedenen Tieren – von der Fruchtfliege über die Maus bis zum Menschen – bemerkenswert ähnlich sind, sind die Ergebnisse für viele Menschen mit mesomelischer Dysplasie von Bedeutung. Tatsächlich bietet der identifizierte Mechanismus eine molekulare Erklärung für alle Fälle von mesomelischen Dysplasien beim Menschen, die bisher mit HOX-Genen in Verbindung gebracht wurden, so Duboule: «Jedes Mal, wenn ein Humangenetiker über diese Art von mesomelischen Dysplasien beim Menschen berichtet, können wir sie mit diesem konzeptionellen Rahmen erklären», sagt er. «Für uns ist der Fall abgeschlossen.»
Doch Duboules Arbeit geht weiter: Das Team will herausfinden, wie HOX-Gene kontrolliert werden und wie ihre Aktivitäten bestimmen, wo ein Glied beginnt und wo es endet – mit anderen Worten, wie diese «Architekten»-Gene den Körper formen.