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Genetische Grundlagen
Bei Menschen mit OI (Glasknochen) weist die Erbinformation, welche für die Bildung von Kollagen 1 verantwortlich ist, einen Fehler (Mutation) auf.
Kollagene sind mitunter die wichtigsten nichtlöslichen Bestandteile unseres Bindegewebes, welches sich in der Haut, im Knorpel, in Knochen, Herz und Gefäss sowie im Auge findet. Das Bindegewebe gibt massgeblich dem Gewebe Halt und Struktur. Bis heute kennen wir mindestens 19 verschiedene Kollagene. Sind die Kollagene nicht richtig aufgebaut oder modifiziert, kann eine Bindegewebskrankheit resultierten; in Abhängigkeit von betroffenem Gewebe und Kollagentyp entsteht eine andere Bindegewebskrankheit. Da das Kollagen 1 vor allem im Knochen vorkommt, verursacht primär ein Defekt an ihm OI.
Die Art und Weise, wie Kollagene zusammengesetzt sind und wie diese gebaut werden, ist in der Erbinformation (Gene) welche auf den so genannten Chromosomen liegt, gespeichert (kodiert). Normales Kollagen 1 wird aus einem Vorläufer, dem Prokollagen Typ 1, das aus drei langen Aminosäureketten besteht, die ineinander verdreht (Helix) sind, gebildet. Zwei dieser drei Ketten haben dieselbe Struktur und werden COL1A1 genannt, die dritte COL1A2. COL1A1 wird von einem Gen auf dem Chromosom 17 kodiert und COL1A2 von einem Gen auf Chromosom 7. Ca. 90% aller Patienten mit OI haben eine Mutation entweder im COL1A1 oder COL1A2 Gen. Je nach Ort und Auswirkung dieser Mutation ergeben sich leichtere oder schwerere OI-Formen.
Die restlichen 10% der OI werden verursacht durch Veränderungen in Genen, welche die Reifung oder die Helixbildung des Kollagens beeinflussen. Diese Formen der OI sind noch nicht so lange bekannt, unterscheiden sich jedoch klinisch von der OI, die durch Kollagendefekte verursacht ist, nur wenig. Diese Gene heissen CRTAP, SERPINH1, LEPRE1 und PPIB. Laufend werden neue Gene, die OI verursachen, identifiziert.
Autosomal dominante Vererbung
Jedes Gen liegt in doppelter Menge in all unseren Körperzellen vor. Eine Kopie jedes Gens haben wir dabei jeweils von der Mutter vererbt bekommen, die andere Kopie vom Vater. Beim dominanten Erbgang ist eine Kopie des Gens fehlerhaft und dies kann nicht durch die normale Kopie kompensiert werden, d.h. die Kollagene werden nicht richtig gebildet. OI, verursacht durch Mutationen in COL1A1 oder COL1A2 wird autosomal dominant vererbt, d.h von einem betroffenen Elternteil wird die Krankheit mit 50% Risiko an die Nachkommen weitervererbt, da ein Betroffener entweder das gesunde oder das fehlerhafte Gen weitergibt.
Ist ein Nachkomme allerdings nicht betroffen, so besteht auch keine Gefahr mehr, dass er seinerseits seinen Kindern einmal OI vererben könnte.
Häufig ist allerdings die Situation in der in einer Familie plötzlich ein Kind mit OI, verursacht durch COL1A1 oder COL1A2, Mutationen, geboren wird; hierbei handelt es sich in den meisten Fällen um eine so genannte Neumutationen, also eine plötzliche und unvorhersehbare Veränderung in den Erbanlagen. Kein Elternteil trägt in diesem Fall eine Mutation. Dieses Kind wird später, wie oben beschrieben, mit 50% Wahrscheinlichkeit die OI weitervererben und die Krankheit kann so über viele Generationen weiter bestehen. Neumutationen sind eine Laune der Natur und werden nicht von äußeren Einflüssen oder bestimmten Aktivitäten während der Schwangerschaft verursacht.
Autosomal rezessive Vererbung
Seit kurzen sind auch Formen der OI bekannt die autosomal rezessiv vererbt werden. Dabei tragen beide gesunde Elternteile ein fehlerhaftes Gen, welches aber im Gegensatz zur autosomal dominanten Vererbung, vom gesunden Gen kompensiert wird, respektive die Kollagenbildung ist nicht beeinträchtigt. Nur wenn ein Nachkommen vom Vater und von der Mutter die fehlerhafte Genkopie vererbt bekommt und somit 2 nicht funktionierende Gene trägt, kann die Krankheit entstehen. Das Wiederholungsrisiko liegt hier bei 25%. Die gesunde Trägerschaft wir hierbei häufig über viele Generationen weitergegeben ohne dass man dies weiß.
Auf den ersten Blick kann also bei einem erstmals aufgetretenem Falles einer OI in einer Familie, nicht unterschieden werden ob es sich um eine Neumutation (autosomal dominant) oder aber um die autosomal rezessive Form handelt. Dies kann nur durch die Untersuchung der Kollagene oder durch molekulargenetische Analysen beantwortet werden. Die Beantwortung dieser Frage ist für die weitere genetische Beratung der Familie, resp. Wiederholungsrisiko jedoch von großer Wichtigkeit.