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Les réponses immunitaires innées contre les virus reposent en bonne partie sur le système interféron (IFN). Lors d’une infection virale, la présence d’acides nucléiques différents des acides nucléiques cellulaires (par ex. ARN double brin) est reconnue par des molécules senseurs (par ex. RIG-I et MDA5) qui favorisent la translocation nucléaire du facteur de transcription IRF3, conduisant à la sécrétion d’IFN alpha et bêta par la cellule infectée. Par la suite, la liaison des IFN à leurs récepteurs sur des cellules non infectées induit l’expression de centaines de gènes à fonction antivirale les rendant réfractaires à une infection. Les fonctions anti-IFN existent chez de nombreux virus et expliquent leur capacité à se répliquer chez leur hôte malgré les IFN.
Dans le présent travail, les auteurs ont cloné et exprimé les séquences codant pour les 27 protéines produites par SARS-CoV-2 dans des cellules humaines, qu’ils ont traitées de manière à identifier à quels ARN ces protéines se lient dans la cellule. Parmi les 26 protéines virales purifiées avec succès, 10 (NSP1, NSP4, NSP8, NSP9, NSP12, NSP15, NSP16, ORF3b, N, et E) ont été trouvées liées à des ARN spécifiques humains dont 6 structuraux, non codants, et 142 messagers. Ces liaisons étaient hautement spécifiques des protéines virales et d’une région précise du ARN cellulaire.
Sans rentrer dans trop de détails, on peut dire que NSP16 se lie à des ARN du spliceosome pour inhiber fortement le splicing des ARNm cellulaires, prévenant ainsi l’expression des gènes antiviraux induits par les IFN.
NSP1, elle, se lie à l’ARN 18S de la petite (40S) sous-unité ribosomique et inhibe la traduction des ARNm en protéines, prévenant à nouveau la production de protéines antivirales induites par les IFN, mais non celle des ARNm viraux, qui, grâce à une séquence particulière dans leur extrémité amont, ne sont pas sensibles à cette inhibition.
Enfin, NSP8 et NSP9 se lient à un ARN faisant partie d’un complexe SRP impliqué dans le tri des peptides naissant des ribosomes en direction du cytoplasme ou alors des membranes du réticulum endoplasmique. Cette voie est nécessaire pour sécréter une protéine. Ce faisant, elles réduisent l’incorporation aux membranes et la sécrétion de protéines cellulaires, en particulier des IFN, et probablement de beaucoup d’autres protéines impliquées dans les défenses antivirales.
Les auteurs démontrent par une approche systématique l’impact de l’expression de protéines virales sur le métabolisme des ARN cellulaires, qui se traduit entre autres par une forte inhibition de la production d’IFN par la cellule infectée, et de la réponse de la cellule non infectée aux IFN. Le papier est remarquablement bien écrit et illustré de figures comprenant, à côté des résultats, des schémas explicatifs des approches expérimentales. Malgré la complexité du sujet, il me semble qu’il est lisible au prix d’une certaine culture en biologie moléculaire et cellulaire.
De manière remarquable, ces protéines (NSP1, NSP8, NSP9, and NSP16) sont produites tôt dans le cycle de réplication virale, avant que les intermédiaires de réplication du génome viral, des ARN à double brin inducteurs d’IFN, ne puissent induire cette réponse.
Chacun des trois mécanismes identifiés ci-dessus inhibe la réponse IFN de 5 à 10 fois. Ensemble, ils ont le potentiel d’inhiber cette réponse jusqu’à 1000 fois, un effet très puissant qui joue très probablement un rôle dans la pathogenèse, en particulier des formes graves, de Covid-19. Chacun identifie également des cibles possibles d’interventions antivirales, et donc de développement de médicaments.
Cette étude s’est concentrée sur un impact des protéines virales sur le système IFN. Elle a aussi détecté des interactions entre les protéines virales et des ARN impliquées dans d’autres fonctions. Il est probable par exemple qu’elles perturbent aussi la production de messagers tels que les cytokines, voire de nombreux autres systèmes cellulaires.
Par nécessité, les protéines virales doivent dans le cadre de la réplication virale interagir avec les ARN viraux. Il n’est pas étonnant qu’elles puissent aussi le faire avec des ARN cellulaires. Selon le résultat fonctionnel, une telle interaction peut résulter en un avantage sélectif (darwinien). La présence de tels mécanismes n’a donc rien d’étonnant et est très répandue parmi les virus. C’est un thème constant dans la biologie des virus, parasites obligatoires de nos cellules, d’avoir développé des mécanismes de subversion par lesquels ils s’approprient les systèmes de biosynthèse de la cellule, à son détriment et à leur avantage.
Il faut d’ailleurs s’imaginer que dans la pléiade de souches de coronavirus animaux, en particulier chez les chauves-souris, la plupart encore inconnus, il y en a dotés d’autres moyens de désarmer le système immunitaire ou encore d’autres mécanismes pathogènes, capables de causer des maladies aussi ou plus sévères que le Covid-19. Il est donc important de limiter le risque de zoonoses, par exemple en interdisant l’élevage, et surtout la commercialisation dans le cadre de marchés vivants, d’animaux sauvages susceptibles de servir d’hôtes intermédiaires.
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