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Im Rahmen der prospektiven EPIC-Studie (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) wurden mehr als 500.000 Teilnehmer aus 10 europäischen Ländern nach ihrem Kaffeekonsum befragt. Die Nachbeobachtungszeit betrug 16,4 Jahre, etwa 41.000 Menschen verstarben in diesem Zeitraum. Männer in dem Viertel der Probanden mit dem höchsten Kaffeekonsum hatten ein 12% niedrigeres Sterberisiko, bei Frauen mit dem höchsten Kaffeekonsum war das Risiko um 7% reduziert.
Die geringere Sterblichkeit war bei beiden Geschlechtern vor allem durch weniger gastrointestinale Todesfälle bedingt (HR 0,41 bei Männern und 0,60 bei Frauen). Bei Frauen zeigte sich zudem eine geringere Rate an kardiovaskulären und cerebrovasculären Todesfällen (HR 0,78 bzw. 0,70). Die Assoziationen waren sowohl in den Ländern mit dem höchsten (Dänemark) als auch mit dem niedrigsten Kaffeekonsum (Italien) nachweisbar. In einer Subgruppe von 14.000 Teilnehmern war ein hoher Kaffeekonsum auch mit besseren Leberwerten und bei Frauen mit niedrigeren Werten für CRP, Lipoprotein (a) und HbA1c assoziiert.
Eine reverse Kausalität lässt sich jedoch in dieser prospektiven Beobachtungsstudie nicht ganz ausschließen. So ist es denkbar, dass kränkere Menschen Kaffee einfach schlechter vertragen, und aus diesem Grund weniger davon trinken.
Dies gilt auch für die in den USA durchgeführte MEC-Studie (Multiethnic Cohort), die 185.855 Amerikaner mit fünf unterschiedlichen Ethnien (Afroamerikaner, gebürtige Hawaiianer, japanische Amerikaner, Latinos und Weiße) untersuchte. Hier wurde errechnet, dass unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit ein Becher Kaffee am Tag das Sterberisiko um 12%, zwei bis drei oder mehr als vier Becher am Tag die Sterblichkeit um 18% senkt. Kaffeetrinker starben seltener an Herzerkrankungen, Krebs, Atemwegserkrankungen, Schlaganfall, Diabetes und Nierenerkrankungen. Die Assoziationen waren unabhängig davon, ob der Kaffee Koffein enthielt oder nicht.