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Le diabète de type 2 a une physiopathologie complexe, combinant un défaut de sécrétion d'insuline par le pancréas, une hyperproduction de glucose par le foie et une résistance à l'utilisation du glucose par le muscle squelettique. Chacune de ces anomalies peut être partiellement corrigée par un médicament spécifique, respectivement un insulinosécrétagogue (sulfamide ou glinide), la metformine et une thiazolidinedione (glitazone). Dès lors, une triple thérapie orale, ciblant simultanément les trois principales anomalies métaboliques du diabète de type 2, mérite une attention particulière. Des études récentes ont montré l'efficacité et la bonne tolérance de cette triple association. Sa place exacte doit cependant encore être précisée dans la prise en charge globale du diabète de type 2.
Le diabète de type 2 est une maladie dont la physiopathologie est particulièrement complexe faisant intervenir des anomalies au niveau de la cellule B du pancréas, du foie, du muscle squelettique et du tissu adipeux. Il en résulte une hyperglycémie qui s'aggrave progressivement au cours du temps.1,2 Classiquement, le traitement du diabète de type 2 comporte une escalade thérapeutique, partant des simples mesures hygiéno-diététiques, en passant par une monothérapie puis une bithérapie médicamenteuse, pour se terminer par une insulinothérapie, seule ou en association avec au moins un antidiabétique oral.3-5 Depuis la diversification des approches pharmacologiques, avec notamment la commercialisation des thiazolidinediones (TZD ou glitazones), il est théoriquement possible de combiner trois types d'agents antidiabétiques oraux ayant des mécanismes d'action différents et synergiques, dans le but de mieux contrôler la glycémie et de ralentir la détérioration métabolique progressive classiquement observée dans cette maladie.6
Le but de cet article est d'analyser les effets d'une triple thérapie, combinant une TZD avec un insulinosécrétagogue (sulfamide) et un biguanide (metformine), et de discuter la place éventuelle de cette triple association dans la prise en charge du diabète de type 2.7
Les trois principales classes d'antidiabétiques oraux offrent l'avantage d'exercer des actions spécifiques sur les principaux organes cibles impliqués dans la physiopathologie du diabète de type 2.3-5 Les sulfamides hypoglycémiants ou sulphonylurées (tout comme les glinides commercialisés plus récemment) stimulent la sécrétion d'insuline par les cellules B des îlots de Langerhans du pancréas, en particulier en réponse au glucose. La metformine, en activant une enzyme appelée AMP-kinase, inhibe principalement la production hépatique du glucose. Enfin, les TZD, agonistes des récepteurs «Peroxisome Proliferator Activated Receptor» ou PPAR-gamma, stimulent la sensibilité à l'insuline dans le muscle squelettique, principalement par un effet indirect via une action sur le tissu adipeux 8 (figure 1). Divers travaux réalisés dans des modèles animaux de diabète plaident également pour un effet protecteur des TZD sur la cellule B (action anti-apoptotique).9
Bien qu'une triple thérapie pharmacologique repose sur un rationnel scientifique incontestable puisqu'elle vise à corriger simultanément les trois principaux déficits reconnus dans le diabète de type 2,10 elle ne fait pas encore partie des recommandations officielles.5 Cette situation devrait évoluer dans un avenir proche au vu des études récentes démontrant l'efficacité et la sécurité de cette triple combinaison orale.11
Le traitement oral classique combine la metformine et un sulfamide. Plusieurs études ont analysé les effets de l'ajout d'une glitazone à cette bithérapie de base. La triple thérapie metformine-sulfamide-glitazone a démontré sa sécurité et sa bonne tolérance dans plusieurs études cliniques d'une durée de 16 à 26 semaines12-17 (tableau 1). Les diminutions des taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) observées avec l'addition d'une TZD chez des patients imparfaitement contrôlés avec une bithérapie classique sont le plus souvent comprises entre 1 et 2%, par rapport au placebo dans les études contrôlées ou par rapport à l'entrée dans l'étude dans les essais ouverts. Après un premier essai testant la troglitazone,12 la plupart des études ont concerné la rosiglitazone. La première étude d'envergure a inclus un total de 837 patients sous l'association metformine-glibenclamide à doses maximales tolérées qui ont été randomisés en trois groupes (placebo, rosiglitazone 4 mg/jour et rosiglitazone 8 mg/jour) ; elle montre une diminution des taux d'HbA1c de 0,58% et de 1,09% avec l'addition de 4 et 8 mg de rosiglitazone, respectivement, par comparaison à celle d'un placebo.13 Une autre grande étude randomisée a démontré que l'addition de rosiglitazone 4 mg/jour à une combinaison optimalisée de glyburide/ metformine abaisse le taux d'HbA1c de 1,0% par comparaison à l'ajout d'un placebo après vingt-quatre semaines de suivi.16 Ces résultats ont été retrouvés dans plusieurs études ouvertes comprenant un plus petit nombre de patients recevant comme traitement de base une association metformine-sulfamide à laquelle a été ajoutée une dose de 4 ou 8 mg de rosiglitazone.14,15,17
L'efficacité de cette triple thérapie a été confirmée dans des études ouvertes à long terme.18 Dans une étude avec la troglitazone,12 l'efficacité observée à six mois (43% des patients avec une HbA1C 17 60% des patients bons répondeurs à quatre mois avec l'addition de rosiglitazone à un traitement comprenant déjà des doses maximales tolérées de sulfamides (glibenclamide ou glipizide) et de metformine, gardaient un très bon contrôle métabolique à un an, les autres ayant dû être passés à l'insuline.
Les résultats positifs rapportés avec la triple thérapie offrent une alternative intéressante au passage à l'insuline classiquement proposé après l'échec d'une bithérapie orale.11 Trois études récentes ont comparé l'efficacité et la sécurité de l'ajout d'une insulinothérapie ou d'une TZD chez des patients diabétiques de type 2 restant imparfaitement équilibrés sous une combinaison classique de metformine et d'un sulfamide.19-21 Les bénéfices sur le contrôle glycémique ont été comparables avec les deux approches thérapeutiques et ce, quelles que soient les modalités d'administration de l'insuline, à savoir une seule injection d'insuline NPH au coucher en comparaison avec l'addition de 30-45 mg de pioglitazone 20 ou une injection par jour d'insuline glargine en comparaison avec l'addition de 4-8 mg de rosiglitazone 21 ou encore un mélange d'insuline 70/30 matin et soir en comparaison avec une triple thérapie orale comprenant de la rosiglitazone ou de la pioglitazone.19 Ces études ont cependant été limitées à une période d'observation relativement courte (respectivement seize et vingt-quatre semaines). Il apparaît que chacune des deux stratégies, à savoir le recours à une triple thérapie orale incluant une TZD ou le passage à l'insuline en combinaison avec des antidiabétiques oraux classiques, offre des avantages et des inconvénients.
L'introduction des TZD dans l'arsenal thérapeutique, quelque cinquante années après la commercialisation des premiers antidiabétiques oraux de type sulfamides ou biguanides (metformine), a ouvert de nouveaux horizons dans l'approche du diabète de type 2 en offrant la possibilité de nouvelles combinaisons thérapeutiques.5,8,22 La metformine s'impose de plus en plus comme l'antidiabétique oral de premier choix chez le sujet diabétique de type 2 en surpoids,23 même si, en pratique courante, de nombreux patients sont encore traités initialement par un sulfamide. De toute façon, quel que soit le premier antidiabétique oral utilisé, une bithérapie s'impose plus ou moins rapidement en raison de la progression, jusqu'ici apparemment inéluctable, de la maladie. La combinaison classique associe metformine et sulfamide, mais cette approche est concurrencée, depuis peu, par une solution alternative associant la metformine et une TZD, voire un sulfamide et une TZD.22 Si l'association d'un insulinosécrétagogue (sulfamide) et d'un insulinosensibilisateur paraît d'emblée logique au vu de la physiopathologie de la maladie,1,2 un remarquable effet synergique antihyperglycémiant a également été décrit avec la combinaison metformine-TZD.24,25
La triple thérapie sulphonylurée-metformine-glitazone s'appuie solidement sur la physiopathologie du diabète de type 2, donne des résultats favorables en termes de contrôle glycémique et est bien tolérée si l'on respecte les contre-indications spécifiques de chacune des trois classes médicamenteuses utilisées.6 Rappelons le risque hypoglycémique sous sulfamides, le risque d'acidose lactique sous metformine et le risque d'dème et, exceptionnellement, de décompensation cardiaque sous glitazones.6 Il n'a pas été démontré que la triple thérapie augmente le risque de ces effets indésirables, si ce n'est, peut-être, un risque accru d'hypoglycémie à mettre en relation avec un meilleur contrôle glycémique, ce qui peut nécessiter une réduction de la dose de sulfamide. Les sulfamides et les TZD ont tendance à faire prendre un peu de poids tandis que la metformine tend plutôt à limiter la prise pondérale, voire à favoriser un léger amaigrissement.6
Il reste à savoir quelle place réserver à cette triple thérapie orale dans la prise en charge générale du patient diabétique de type 2, en fonction du stade de l'histoire naturelle de la maladie. Elle peut, en effet, s'envisager à un stade relativement tardif avant de considérer l'insulinothérapie comme cela a été validé récemment dans plusieurs études.19-21 Il ne faudrait cependant pas que cette nouvelle possibilité thérapeutique retarde davantage un éventuel passage à l'insuline chez les patients diabétiques qui, à l'évidence, évoluent vers l'insulinorequérance, phénomène déjà trop souvent déploré dans la prise en charge de ces patients au quotidien.5 La triple thérapie orale peut également être considérée beaucoup plus tôt dans l'histoire naturelle de la maladie, pour tenter de juguler la progression de celle-ci (essentiellement liée à un effondrement progressif et apparemment inéluctable de la fonction de la cellule B) et contrer l'échec thérapeutique souvent observé en pratique clinique. La stratégie antihyperglycémiante prônée jusqu'à présent a été une stratégie par étape (stepwise des auteurs anglo-saxons), dans laquelle une intensification du traitement n'était proposée qu'après la constatation d'un échappement de la glycémie (figure 2). Force est de constater que cette politique du «remède à l'échec» n'a pas été couronnée de succès.3,4 Aussi, de plus en plus de voies s'élèvent pour prôner une thérapeutique beaucoup plus agressive,7,10,11 visant plutôt à prévenir l'échec. Elle devrait cibler d'emblée, ou en tout cas beaucoup plus tôt dans l'histoire naturelle de la maladie, les trois déficits quasi systématiquement rencontrés, la défaillance de la cellule B, la production excessive de glucose par le foie et la captation insuffisante de glucose par le muscle.1,2 De plus, les TZD pourraient s'avérer d'un appoint intéressant si leur action de prévention de la défaillance de la cellule B, grâce à leurs effets anti-apoptotiques démontrés chez l'animal, se confirmaient chez l'homme.9 Il reste cependant à prouver que cette nouvelle stratégie, anticipant l'échec plutôt que tentant d'y remédier, permettra de mieux obtenir et maintenir un bon équilibre glycémique au long cours. Enfin, compte tenu des effets pléiotropes favorables en terme de protection vasculaire des TZD,26 il serait intéressant de savoir si semblable triple thérapie orale précoce est susceptible, non seulement de ralentir l'évolution inéluctable bien connue du diabète de type 2, mais aussi de réduire l'incidence des complications vasculaires affectant les patients diabétiques de type 2.
Le diabète de type 2 est une maladie qui implique plusieurs déficits fonctionnels pour lesquels une solution pharmacologique peut être apportée de façon spécifique : les sulfamides stimulent la défaillance de la cellule B, la metformine freine la production excessive de glucose par le foie et les glitazones augmentent la captation insuffisante de glucose par le muscle squelettique. La triple thérapie «sulfamide-metformine-glitazone» a démontré son efficacité et sa bonne tolérance dans des essais cliniques contrôlés récents et pourrait constituer une alternative intéressante avant d'envisager le passage à l'insuline chez certains patients, voire même à un stade plus précoce de l'histoire naturelle de la maladie, pour freiner la progression de celle-ci et assurer une meilleure protection de la cellule B. Au vu des résultats rapportés, les recommandations de bonne pratique clinique ne pourront sans doute plus longtemps ignorer cette approche thérapeutique combinée aux effets synergiques chez le patient diabétique de type 2. Cependant, le traitement du diabète de type 2 est, après plusieurs décennies d'inertie, en pleine mutation et cette combinaison thérapeutique devra sans doute bientôt être comparée aux nouvelles approches actuellement en phase finale de développement, dont les stratégies visant à augmenter les concentrations de glucagon-like peptide-1 (GLP-1).