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Les hormones sexuelles
P. Bischof
1. INTRODUCTION
Les hormones sexuelles sont de deux types: protéines ou stéroïdes. Les stéroïdes ont un poids moléculaire aux environ de 300 daltons; ils ont donc une petite taille. Vu leur taille et leur liposulubilité ils peuvent diffuser librement dans les cellules cibles. Par conséquent leur récepteurs sont intra-cellulaires. Par opposition, les protéines, avec un poids moléculaire supérieur à 5000, ne peuvent pas pénétrer dans les cellules et leur récepteurs sont donc des récepteurs membranaires. Puisque les stéroïdes sont liposolubles il ne peuvent circuler dans le sang que liés à des protéines non spécifiques comme l’albumine ou à des protéines spécifiques comme la SHBG (sex hormone binding globulin). Les hormones protéiques, en revanche, sont hydrosolubles et circulent librement dans le sang.
2. LES HORMONES PROTEIQUES
2.1 Les Gonadotrophines
Ce sont des hormones produites par différents tissus (hypophyse et placenta) dont la fonction principale est la régulation des gonades (ovaire et testicules). Les gonadotrophines comprennent la FSH (folliculostimulating hormone), la LH (luteinizing hormone) et l’hCG (human chorionic gonadotropin).
2.1.1 L'Hormone Folliculostimulante, FSH
La FSH est une glycoprotéine d’un poids moléculaire d’environ 30 000 daltons produite par l’hypophyse. C’est une hétérodimère car elle est composée de deux sous-unités différentes: a et ß. La sous-unité a (89 acides aminés) est commune à toutes les gonadotrophines et à l’hormone thyréotrope. La sous-unité ß (118 acides aminés), en revanche, est spécifique de l’hormone. La fonction principale de la FSH est de promouvoir et de soutenir la croissance des follicules ovariens chez la femme et la spermatogenèse chez l’homme. La FSH stimule la synthèse de son propre récepteur dans les cellules de la granulosa et les cellules de Sertoli. Elle stimule également l’activité de l’aromatase dans les cellules de la granulosa (enzyme qui permet la conversion des androgènes en œstrogènes). La FSH est donc aussi responsable du « choix du follicule dominant ». La synthèse et la sécrétion de la FSH par l’hypophyse est sous le contrôle de différents régulateurs tels que la GnRH (gonadotropin releasing hormone d’origine hypothalamique), les œstrogènes ovariens, l’activine et l’inhibine (tous deux d’origine gonadique).
2.1.2 L’Hormone Lutéinisante, LH
La LH est une glycoprotéine d’un poids moléculaire d’environ 30 000 daltons produite par l’hypophyse. C’est une hétérodimère car elle est composée de deux sous-unités différentes: a et ß. La sous-unité a (89 acides aminés) est commune à toutes les gonadotrophines et à l’hormone thyréotrope. La sous-unité ß (115 acides aminés), en revanche, est spécifique de l’hormone. Les fonctions principales de la LH sont de promouvoir la synthèse des androgènes par les cellules thécales de l’ovaire et les cellules interstitielles du testicule, de déclencher l’ovulation (par stimulation d’une cascade d’enzymes protéolytiques conduisant à la rupture de la membrane basale du follicule) et au maintient du corps jaune au cours du cycle menstruel. La synthèse et la sécrétion de LH par l’hypophyse est sous le contrôle de différents régulateurs tels que la GnRH (gonadotropin releasing hormone d’origine hypothalamique) et les œstrogènes ovariens.
2.1.3 L’Hormone Chorionique gonadotrophine, hCG
La LH est une glycoprotéine d’un poids moléculaire d’environ 43 000 daltons produite par le syncytiotrophoblaste. C’est une hétérodimère car elle est composée de deux sous-unités différentes: a et ß. La sous-unité a (89 acides aminés) est commune à toutes les gonadotrophines et à l’hormone thyréotrope. La sous-unité ß (145 acides aminés), est spécifique de l’hormone et ne se distingue de la sous-unité ß de la LH que par 30 acides aminés dans la partie C terminale de la molécule. L’hCG molécule entière est également appelée holo hCG pour la distinguer de l’hCG couramment mesurée dans les laboratoires qui est l’hCG totale (holo hCG + sous-unité ß libre), la sous-unité ß libre circulant également dans le sang. Une forme particulière d’hCG, appelée nick hCG, est une holo hCG ou une sous-unité ß libre dont la liaison entre l’acide aminé 46 et 47 de la sous-unité ß a été rompue. Ceci confère aux molécules une forme tridimensionnelle particulière qui n’est pas forcément reconnue par tous les anticorps utilisés pour le dosage. La reconnaissance de la forme « nick » est particulièrement importante lors des dosages d’hCG effectués en vue de déterminer le risque de trisomie 21 (connu aussi sous les noms de What if, double test ou triple test) car dans ce cas la forme « nick » est fortement augmentée. La fonction de l’hCG est essentiellement le maintien du corps jaune de la grossesse et de sa sécrétion de progestérone. Mais elle a aussi un effet anti-gonadotrope puisqu’elle inhibe la sécrétion de la LH et de la FSH. L’hCG est dite stéroïdogène puisqu’elle favorise la sécrétion de progestérone du corps jaune mais aussi parce qu’elle stimule la sécrétion des stéroïdes des gonades fœtales. La régulation de la synthèse et de la sécrétion d’hCG est assurée par une GnRH trophoblastique.
2.2 La Prolactine, Prl
La prolactine humaine est une protéine non glycosylée qui consiste en une chaîne polypeptidique simple de 198 acides aminés. La Prl est structurellement similaire à l’hPL (human placental lactogen) et à l’hormone de croissance GH (growth hormone). Dans la circulation, la Prl apparaît sous forme monomérique (little prolactin) ou sous forme polymérique (big ou big-big prolactin). La relation quantitative entre ces différentes formes varie selon les conditions physiologiques et pathologiques et selon la nature des anticorps utilisés pour leur dosage. La Prl est essentiellement d’origine hypophysaire mais les cellules stromales de l’endomètre en phase sécrétoire produisent également la Prl; c’est même un marqueur de la décidualisation. La principale fonction biologique de la Prl chez la femme est de contrôler le développement mammaire et la lactation. Le rôle de la Prl chez l’homme et celui de la Prl endométriale chez la femme reste encore inconnu. Si la progestérone est le principal régulateur de la Prl endométriale c’est essentiellement la dopamine (autrefois appelée PIF ou prolactin inhibiting factor) qui régule la Prl hypophysaire. Toutefois la TRH (thyroid stimulating hormone releasing hormone) et le VIP (vasoactive intestinal peptide) ont la propriété de stimuler la décharge de Prl hypophysaire.
3. LES HORMONES STEROIDIENNES
3.1 Les Œstrogènes
Les œstrogènes sont au nombre de trois: estrone (E1), estradiol (E2) et estriol (E3). A concentration égale, l’E2 exerce un effet biologique plus puissant que l’E1 qui lui est plus puissant que l’E3. L’E2 peut être converti réversiblement en E1 et en E1-sulfate. Ce sulfate est le métabolite quantitativement le plus important dans la circulation; cette conversion enzymatique a lieu dans le foie. Les œstrogènes sont excrétés dans l’urine sous forme de glucuronides ou de sulfates.
3.1.1 L’Estradiol, E2
Chez la femme en âge de reproduction, l’E2 est produit essentiellement par conversion enzymatique des androgènes (androstènedione et testostérone). Les androgènes sont produits sous l’influence de la LH par les cellules thécales entourant le follicule et leur conversion en E2 a lieu dans les cellules de la granulosa du follicule grâce à l’aromatase. L’activité de l’aromatase dépend de la FSH. Ainsi une sécrétion harmonieuse de l’E2 dépend-elle des deux gonadotrophines hypophysaire. Chez la femme post-ménopausée les taux bas d’E2 proviennent de la conversion (aromatisation) périphérique (foie, tissus adipeux et muscles) des androgènes sécrétés par les surrénales. Chez l’homme l’E2 circulant provient à 20% d’une production testiculaire par les cellules de Sertoli et à 80% de la conversion périphérique des androgènes. Les fonctions principales de l’E2 chez la femme sont l’ effet mitotique sur la muqueuse utérine et le sein, le rétrocontrôle (positif et négatif) sur la sécrétion des gonadotrophines hypophysaires et son effet sur la minéralisation de l’os.
3.1.2 L’Estrone, E1
Chez la femme en âge de reproduction, l’E1 est produit essentiellement par conversion enzymatique de l’androstènedione produite sous l’influence de la LH par les cellules thécales. Sa conversion en E1 a lieu dans les cellules de la granulosa grâce à l’aromatase. L’activité de l’aromatase dépend de la FSH. Chez la femme ménopausée et chez l’homme, l’E1 et son sulfate sont le principal œstrogène circulant. La fonction biologique de l’E1 n’est que spéculative mais elle pourrait être en rapport avec un effet régulateur qu’exercerait la conversion de l’E1 en E2 pour ajuster le degré d’estrogénisation.
3.1.3 L’Estriol, E3
Chez la femme en âge de reproduction, les très faibles concentrations d’E3 sont produites par hydroxylation hépatique de l’E1 et de l’E2. Au cours de la grossesse, l’E3 est produit en quantité massive par l’unité foeto-placentaire. Vu l’absence de 17 hydroxylase dans le placenta et l’absence de 3ßhydoxydeshydrogénase chez le fœtus la production d’E3 dépend d’une collaboration foeto-placentaire. Ainsi, la prégnénolone placentaire est réduite en dehydroepiandrostérone sulfate (DHAS) dans la surrénale fœtale. La DHAS retourne au placenta où elle est transformée en androstènedione puis en E3. Les concentrations d’E3 augmentent fortement au cours de la grossesse et sont donc le reflet de la coopération foeto-placentaire. C’est la raison pour laquelle le dosage de l’E3 a pendant longtemps été utilisé pour suivre les grossesses à risque. Le rôle biologique de l’E3 est inconnu.
3.2 La Progestérone, P4
Chez la femme non enceinte mais en âge de reproduction, la P4 est essentiellement d’origine ovarienne, la participation du cortex surrénalien étant négligeable. C’est le pic de LH à mi-cycle qui, en plus d’induire l’ovulation, provoque des changements biochimiques et phénotypiques des cellules de la granulosa, connus sous le nom de lutéinisation. La lutéinisation des cellules de la granulosa les rend capables de produire de la P4. Ainsi, la P4 n’est-elle mesurable qu’à partir du pic de LH, elle est donc produite essentiellement par le corps jaune. Chez la femme enceinte mais au début de la grossesse (> 12 semaines) la P4 est produite également par le corps jaune; après 12-14 semaines la synthèse et la sécrétion de P4 est exclusivement d’origine placentaire. Chez l’homme ou la femme ménopausée, la P4 provient exclusivement du cortex surrénalien. Le rôle biologique de la P4 est de transformer la muqueuse utérine préstimulée par l’E2 en une muqueuse sécrétoire capable d’accueillir un œuf fécondé. En outre la progestérone inhibe les contractions utérines. La synthèse de P4 par le corps jaune est stimulée par la LH et l’hCG. La régulation de la production placentaire de P4 est encore mal connue mais semble également dépendre, en partie du moins de l’hCG.
3.3 La Testostérone, T
Chez la femme en âge de reproduction, la T est produite par les cellules thécales qui entourent le follicule. Cet androgène sert de substrat à la synthèse d’E2 mais apparaît également dans la circulation à des taux très bas. Chez l’homme, la T est produite par les cellules de Leydig. La contribution des androgènes surrénaliens peut être non négligeable dans certaines pathologies. Le rôle biologique de la T chez la femme est de favoriser l’atrésie folliculaire (un follicule dont la capacité d’aromatisation est diminuée et qui donc n’arrive pas à aromatiser tous les androgène évolue vers l’atrésie). Chez l’homme la testostérone règle l’apparition des caractères sexuels secondaires (voix, pilosité) et contrôle la sécrétion des gonadotrophines .