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Chez le prématuré, le nombre de néphrons est réduit. A cette condition s’ajoute, à la naissance, une fonction rénale immature qui augmente sa vulnérabilité aux modifications hémodynamiques, à la toxicité médicamenteuse et à la néphrocalcinose. L’oligonéphronie va augmenter le risque d’hypertension et d’insuffisance rénale à l’âge adulte. La néphrocalcinose correspond au développement, en période postnatale, de calcifications rénales. Elle est à risque d’aggraver le pronostic rénal. La néphrocalcinose est indissociable de l’ostéopénie du prématuré, puisqu’un excès d’apports en vitamine D et en calcium en augmente le risque. L’identification précoce de marqueurs, tels que la micro-albuminurie, l’hypertension et l’hypercalciurie, va permettre d’instaurer des mesures de prévention ciblées pour ralentir l’évolution vers les complications rénales adultes.
Ces dernières décennies, les progrès de la médecine intensive néonatale ont permis la survie d’enfants de plus en plus prématurés. C’est le néphrologue Barker qui, le premier, en 1986, a émis l’hypothèse de l’implication des conditions utérines sur le développement des pathologies adultes, appelées aussi «fetal programming ou concept de programmation fœtale». Cette observation est importante puisque le développement rénal, la néphrogenèse, n’a lieu que durant la vie utérine et qu’aucun néphron n’est formé après la naissance. La néphrogenèse, qui commence à la huitième semaine de gestation, se termine à la trente-sixième semaine et 60% des néphrons sont formés lors du troisième trimestre. Rodriguez et coll. ont montré que les quelques néphrons formés durant les premiers 40 jours après la naissance sont anormaux.1 Le prématuré va donc naître avec un capital néphronique réduit.
La fonction rénale est immature à la naissance chez tous les nouveau-nés, à cette immaturité s’ajoute chez le prématuré, la diminution du capital néphronique. A la naissance, ces conditions le rendent plus vulnérable, en particulier aux modifications hémodynamiques, à la toxicité médicamenteuse et à la néphrocalcinose. De plus, sur le long terme, on observe une augmentation du risque d’hypertension et d’insuffisance rénale (IR) à l’âge adulte. La connaissance des facteurs de risque conduisant à l’insuffisance rénale chronique (IRC) et à l’hypertension est capitale pour la mise en place de stratégies de prévention dès la naissance.
Cet article va aborder les conséquences à long terme de l’oligonéphronie, puis, plus spécifiquement, l’étiologie et les conséquences de la néphrocalcinose sur l’immaturité rénale et les implications pour le praticien.
L’oligonéphronie est définie par une diminution de la masse néphronique. Elle est présente chez tous les enfants nés avec un petit poids de naissance, défini par un poids < 2500 g, qu’ils soient nés prématurément, ou en raison d’un retard de croissance intra-utérin (RCIU). Chez ces derniers, la diminution du nombre de néphrons est secondaire aux mauvaises conditions utérines, en particulier une malnutrition maternelle.
En raison du nombre diminué de néphrons, la sollicitation des néphrons restants est plus importante et entraîne une hyperfiltration glomérulaire avec le développement à long terme d’une sclérose glomérulaire (figure 1). Le néphrologue Barry Brenner fut le premier à appliquer la théorie de Barker dans le développement de l’IR. Dans un premier temps, l’adaptation à une diminution du nombre de néphrons se fait par une augmentation de la filtration, qui devient délétère à long terme, car elle entraîne une rétention sodée et une hypertension systémique. A cela s’ajoute la perte de l’autorégulation glomérulaire, entraînant une hypertension glomérulaire et l’apparition d’une albuminurie/protéinurie qui va s’avérer lésionnelle pour les néphrons et favoriser l’apparition d’une sclérose des glomérules.
Les études sur les risques d’hypertension et d’insuffisance rénale terminale (IRT) ont permis de mieux apprécier l’impact à long terme de l’oligonéphronie chez ces enfants.
Une augmentation de la sensibilité au sel est décrite chez ces enfants, comme rapportée par Simonetti et coll. Dans cette étude, 50 enfants nés avec un poids de naissance < 2500 g ont été soumis à un régime riche en sel et ont montré une augmentation significative des tensions artérielles (TA) humérales ambulatoires de 24 heures.3
Dans une étude effectuée chez 143 enfants nés prématurés (< 30 semaines d’aménorrhée (SA) et/ou < 1000 g) d’âge moyen de 7,6 ans), 50 enfants ont eu une exploration rénale et une mesure de la TA (> 97,5 p). Dans cette population, la moyenne de la TA diastolique était significativement plus élevée que la valeur théorique attendue.4
Une large étude norvégienne portant sur 2 183 317 enfants a montré que ceux nés avec un petit poids de naissance comparés à des enfants nés avec un poids de naissance entre > 10e percentile et < 90e percentile avaient un risque plus élevé de présenter une IRT (RR : 1,7). Un petit poids de naissance était associé de manière plus importante avec l’apparition d’une IRT pendant les quatorze premières années de vie (RR : 2,5), montrant l’importance d’un suivi rénal de ces enfants déjà en âge pédiatrique.5
Une méta-analyse de 31 études suggère fortement une relation causale entre un petit poids de naissance et une augmentation du risque de 70% de présenter une IR définie par la présence d’une albuminurie et une diminution de la filtration glomérulaire (< 60 ml/min/1,73 m2).
Enfin, Hodgin et coll. décrivent la première série de scléroses glomérulaires segmentaires et focales secondaires, dans une population jeune, avec comme seul facteur de risque la prématurité (22-30 semaines).6
Le risque d’IRC n’a pas été quantifié avec précision et c’est pourquoi, il n’y a pas de recommandation evidence based pour le dépistage et le suivi chez ces enfants. A ce jour, il n’y a pas de mécanisme permettant d’identifier les enfants les plus à risque de développer une IRC ni de protocole de suivi en place pour ces patients. S’il n’existe pas de thérapie spécifique pour ralentir la progression vers l’IRC, il en existe des non spécifiques telles que le traitement de l’hypertension, la micro-albuminurie et la dyslipidémie. En particulier, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion par leur inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) ont démontré le ralentissement de la progression de l’IR chez l’adulte mais ont été aussi étudiés, chez certaines populations pédiatriques par exemple, dans la maladie d’Alport ou les malformations congénitales. Cependant, chez l’enfant, leur introduction doit être bien pesée en raison des effets secondaires potentiels de ces médicaments puisqu’ils peuvent augmenter le risque d’insuffisance rénale aiguë (IRA) lors d’une déplétion volémique.
Même en l’absence de thérapie ciblée à ce jour, nous recommandons une évaluation personnalisée du risque pour chaque patient qui, par une identification précoce, permet d’améliorer le pronostic rénal à long terme (tableau 1).
A la naissance, le rein de l’enfant prématuré est particulièrement vulnérable et susceptible en période postnatale de présenter une IRA, augmentant le risque à moyen ou à long terme d’une IRC.
Le suivi personnalisé implique une surveillance régulière de la pression artérielle, le dépistage d’une albuminurie et d’une protéinurie et, dans certains cas, la mesure de la fonction rénale.
L’Académie américaine de pédiatrie recommande une mesure de la TA chez l’enfant dès trois ans et dès la naissance pour les populations à risque. Comme 50% des prématurés ont une TA > 90e percentile dès l’âge de deux ans et demi, ils doivent être considérés comme une population à risque et la prise de la TA doit se mesurer plus précocement.7
La créatinine n’est pas un bon marqueur du risque d’IRT à long terme. La cystatine C, une protéine, produite de manière constante par toutes les cellules est plus facilement interprétable et dès un an, il n’y a qu’une seule valeur de référence. La cystatine C est un marqueur plus sensible que la créatinine et détecte plus précocement les modifications de la fonction rénale.
C’est un bon marqueur de progression de l’IR et elle représente une cible thérapeutique. Il faut cependant exclure une protéinurie orthostatique ou secondaire à l’exercice. Chez l’enfant, après deux ans, le rapport albumine/créatinine urinaire doit être inférieur à 2 mg/mmol de créatinine. Une albuminurie pathologique peut représenter l’indication à une introduction d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion et il sera également nécessaire d’optimaliser le suivi de la tension artérielle.
Il est aussi indispensable d’optimiser la nutrition postnatale. La malnutrition peut aggraver l’atteinte rénale ; des apports nutritionnels excessifs peuvent engendrer un surpoids et favoriser l’apparition d’une hypertension. Dans l’étude scandinave, les patients avec un poids de naissance < 2,5 kg et un IMC augmenté à sept ans présentaient une augmentation de risque de 44% pour les maladies cardiovasculaires.8 La maladie rénale progresse plus vite chez le prématuré qui devient obèse.
En conclusion, un petit poids de naissance ou une naissance prématurée associée ou non à une prise de poids rapide doit alerter le clinicien sur le risque augmenté à long terme d’hypertension et d’IR. Une prévention et la prise de conscience précoces des principaux facteurs aggravants tels que la dyslipidémie, le surpoids, le tabagisme, les erreurs diététiques, en particulier la surcharge hydrosodée, sont au centre de cette prise en charge. Une attention particulière doit être portée à l’utilisation de certains médicaments néphrotoxiques tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les aminoglycosides.
Une fois adolescent et particulièrement lors de la transition vers une prise en charge par un clinicien adulte, le praticien doit rendre attentif l’adolescent à son histoire de prématurité, aux facteurs de risque tels que le tabac, l’hypertension et le surpoids.
La néphrocalcinose du prématuré est une pathologie fréquente qui se manifeste six à douze semaines après la naissance, principalement chez les nouveau-nés de < 32 semaines et d’un poids de naissance < 1500 g. Il existe une forte corrélation entre l’âge gestationnel et la survenue de la néphrocalcinose.
La néphrocalcinose correspond au développement, en période postnatale, de calcifications rénales secondaires à un déséquilibre entre les facteurs promoteurs et inhibiteurs de cristallisation. Sur le plan histologique, les lésions montrent principalement des dépôts d’oxalates de calcium intratubulaires et interstitiels, avec de rares dépôts de phosphates de calcium.9
Les lésions rénales secondaires à une atteinte précoce altèrent la croissance rénale. Dans ce contexte, la néphrocalcinose est à risque d’aggraver le pronostic rénal.9
L’effet à long terme de la néphrocalcinose sur la fonction rénale n’est pas encore clairement déterminé mais un nombre restreint d’études semble décrire un effet défavorable sur la fonction glomérulaire, tubulaire et sur la croissance rénale.91011
En néonatologie, la néphrocalcinose est indissociable de l’ostéopénie du prématuré. En effet, les moyens mis en place pour lutter contre le développement du rachitisme peuvent contribuer à aggraver la néphrocalcinose. Une connaissance des mécanismes physiopathologiques de ces deux pathologies et leurs effets sur le long terme est donc primordiale pour la prise en charge.
A l’heure actuelle, il n’existe pas de consensus clair sur la prise en charge et le suivi des prématurés présentant une néphrocalcinose. Un suivi de ces nourrissons semble toutefois recommandé.9
La néphrocalcinose du prématuré a été initialement décrite par Hufnagle en 1982. Elle est diagnostiquée par ultra-sonographie rénale, avec une prévalence qui varie de 7 à 64% des prématurés.9 L’échographie rénale est l’examen de référence pour le dépistage mais également pour la gradation de la sévérité des lésions.12
Chez plus de 85% des enfants, la néphrocalcinose se résout spontanément. Dans la cohorte décrite par Kist-van Holthe et coll., elle disparaît dans 66% des cas à quinze mois, 85% des cas à trente mois et 90% des cas à 7,5 ans.9
Les manifestations cliniques de la néphrocalcinose en période néonatale sont frustres (rarement HTA). Dans la très grande majorité des cas, la néphrocalcinose est asymptomatique et c’est l’échographie rénale de suivi qui va permettre de la diagnostiquer.
La néphrocalcinose du prématuré est d’origine plurifactorielle. Toutes les situations, qui vont favoriser une hypercalcémie (apports élevés en calcium, vitamine D, acidose), une hypercalciurie et une hyperoxalurie (malabsorption des graisses, nutrition parentérale, etc.), vont entraîner un risque plus important de développer une néphrocalcinose.
Les facteurs de risque pour la formation des dépôts calciques sont décrits dans le tableau 2.
Le syndrome de détresse respiratoire du prématuré est clairement corrélé à la survenue de la néphrocalcinose sans que le mécanisme étiologique soit clairement défini. Il est vraisemblable qu’il s’agit d’une association entre l’acidose respiratoire et l’utilisation des diurétiques de l’anse.
L’acidose va aggraver la néphrocalcinose, premièrement en mobilisant le calcium et le phosphate osseux comme tampon et deuxièmement, en provoquant une hypocitraturie par réabsorption du citrate.
Finalement, en ce qui concerne les apports phosphocalciques, on peut retenir plusieurs points :
La majorité des apports phosphocalciques du fœtus s’effectue au court du dernier trimestre de la grossesse. Il a été établi que pendant ce dernier trimestre les apports du fœtus in utéro sont de 20 g de calcium et de 10 g de phosphate.13
En 2007, l’European Society for Peadiatric Gastroentorology Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) a proposé de nouvelles recommandations pour les apports en minéraux des prématurés jusqu’à un poids de 1800 g, et qui sont présentées dans le tableau 3.14
Chez le prématuré, les stocks en calcium et phosphates sont drastiquement déplétés à la naissance et ses besoins en minéraux sont plus importants. Le lait maternel est favorisé par rapport au lait de formule, mais avec un enrichissement en minéraux et en vitamine D comparable aux recommandations de l’ESPGHAN.
Les apports riches en calcium et en vitamine D mis en place pour lutter contre le développement du rachitisme du prématuré contribuent souvent à augmenter la néphrocalcinose. Ainsi, un équilibre entre des apports riches en calcium, en phosphates et en protéines pour assurer une minéralisation optimale est à mettre en balance avec le risque d’endommager les reins du prématuré.
L’ostéopénie du prématuré se manifeste principalement dans les six à douze semaines postnatales.15
Chez le fœtus, la densité osseuse s’accroît de manière importante au dernier trimestre de la grossesse parallèlement aux apports en minéraux. Après la naissance, de manière physiologique chez tous les nouveau-nés, la densité osseuse diminue. Cette résorption osseuse est plus importante chez le prématuré.13
En période aiguë, le rachitisme du prématuré se manifeste par des fractures dans 10% des cas. L’effet à long terme sur la santé osseuse est difficile à estimer. Une association à une taille finale diminuée et à l’ostéoporose est de plus en plus souvent rapportée dans la littérature.
Dans ce sens, Zamora et coll. ont comparé 25 anciens prématurés de sexe féminin, à un âge prépubertaire (7-9 ans), à un groupe contrôle. La densité osseuse par minéralométrie (mesurée par DEXA) était plus faible dans le groupe des prématurées au niveau de la métaphyse du radius, de la colonne et de la tête fémoral mais était similaire au niveau du fémur.15
Le pronostic de la néphrocalcinose du prématuré apparaît comme favorable étant donné que 75 à 90% des cas ont une résolution spontanée à long terme.16 Dans un collectif de 74 anciens prématurés (42 avec et 32 sans néphrocalcinose), Kist-van Holthe et coll. ont mis en évidence une augmentation du nombre de patients avec néphrocalcinose présentant un débit de filtration glomérulaire < 85 ml/min/ 1,73 m2 par rapport à un collectif d’enfants sains. Cependant, le débit de filtration glomérulaire était identique chez les patients avec et sans néphrocalcinose.9 De même, il n’y avait pas de différence significative entre le nombre de patients présentant une hypertension artérielle et/ou une protéinurie dans les deux groupes. Ces résultats sont soutenus par plusieurs autres études qui rapportent un débit de filtration glomérulaire identique entre les patients avec et sans néphrocalcinose.17–19
En ce qui concerne la croissance rénale, Giapros et coll. ont mis en évidence une diminution de la taille des reins de 63 prématurés ayant présenté une néphrocalcinose par rapport à 44 prématurés sans néphrocalcinose durant la première année de vie.10
En résumé, bien que la néphrocalcinose se résolve spontanément dans la majorité des cas, il est probable qu’un certain nombre de patients soient à risque de développer une atteinte rénale à long terme.
Etant donné les recommandations actuelles concernant les apports en calcium et phosphates et les mesures de prévention de l’ostéopénie du prématuré, une surveillance de la calciurie est souhaitable chez tous les prématurés. Le rapport calcium sur créatinine sur un spot urinaire est la méthode de choix pour détecter une hypercalciurie. Chez le prématuré et l’enfant à terme, l’hypercalciurie se définit par un rapport calcium/créatinine supérieur à 2,2 mmol/mmol.14 En présence d’une hypercalciurie et/ou de facteurs de risque supplémentaires pour une néphrocalcinose, une échographie rénale de dépistage est indiquée. Dans les cas de néphrocalcinose avérée ou d’hypercalciurie, une consultation de néphrologie pédiatrique est justifiée. Un ajustement des suppléments en calcium, phosphate et vitamine D se fera au cas par cas ainsi qu’une surveillance de la calciurie et de l’évolution de la néphrocalcinose par échographie.
Le prématuré, de par l’oligonéphronie, présente un risque plus important de présenter une IR et une HTA, et nécessite un suivi régulier et rapproché avec dépistage précoce des signes d’atteinte rénale. Une attention toute particulière doit être donnée au prématuré ayant également présenté une néphrocalcinose, et ceci en raison de la possibilité d’un effet délétère additionnel sur la fonction rénale. D’autres études sont encore nécessaires pour valider le suivi de ces enfants et les conséquences de la néphrocalcinose à long terme.