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Les vasculites associées aux ANCA (anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles) (ANCA-associated vasculitis, AAV) sont des maladies hétérogènes, caractérisées par une atteinte inflammatoire prédominante des petits vaisseaux. Leur incidence annuelle est d’environ vingt cas par million. Elles sont fréquemment associées à une atteinte rénale sévère. Durant les dernières années, de nombreux progrès ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes à l’origine de ces maladies. L’utilisation de nouveaux protocoles de traitement a permis de modifier leur pronostic traditionnellement sombre. Cet article revient sur les principaux aspects de l’atteinte rénale en insistant sur les développements récents. Les atteintes systémiques sont résumées dans le tableau 1.
La classification de Chapel Hill, actualisée en 2012, définit les AAV dans la catégorie des vasculites des petits vaisseaux, touchant avec prédominance les petites artères intraparenchymateuses, les artérioles, les capillaires ou les veinules.1 Elles sont caractérisées par une nécrose de la paroi vasculaire, l’absence de dépôts de complexes immuns et la présence fréquente d’anticorps dirigés contre deux antigènes du cytoplasme des neutrophiles (ANCA), les antiprotéinases 3 (PR3-ANCA) ou les antimyéloperoxydases (MPO-ANCA). On en distingue trois sous-types : la polyangéite microscopique (MPA), dans laquelle l’atteinte rénale est très fréquente et l’inflammation granulomateuse absente ; la granulomatose avec polyangéite (GPA), anciennement maladie de Wegener, à laquelle s’associe une inflammation granulomateuse des voies aériennes supérieures et inférieures ; la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (EGPA), anciennement Churg-Strauss, caractérisée par une inflammation granulomateuse riche en éosinophiles, associée à un asthme et à une éosinophilie.
Les AAV résultent d’une interaction complexe entre gènes et environnement. Une étude récente retrouve des associations avec des variantes alléliques de gènes HLA et non-HLA.2 Le terrain génétique semble plus associé au développement d’un type d’anticorps (anti-PR3 ou anti-MPO) qu’à l’expression clinique sous forme de GPA ou de MPA.
Classiquement, certaines infections sont associées aux AAV. Le portage nasal du staphylocoque doré est un facteur de risque bien identifié pour la récidive de GPA.3 Des analogies structurelles entre certaines séquences peptidiques de la bactérie et la protéine PR3 conduisent par des mécanismes complexes à la production d’anti-PR3.4 De même, certains médicaments peuvent favoriser la production d’ANCA.5
Plusieurs modèles expérimentaux ont démontré le rôle pathogène direct des ANCA.6 La protéinase 3 (PR3) et la myéloperoxydase (MPO) sont des enzymes contenus dans les granules cytoplasmiques, qui peuvent être exprimés à la surface des neutrophiles lorsque ceux-ci sont activés (priming). Leur reconnaissance par les ANCA provoque une activation des neutrophiles, initiant une cascade d’événements complexes menant aux dommages tissulaires (figure 1).7 Certains anti-MPO sont directement impliqués dans les dommages vasculaires, en se liant à une protéine de surface des cellules endothéliales.8 Paradoxalement, le taux d’ANCA n’est pas toujours corrélé à l’activité de la maladie et ils sont même absents dans 10% des cas de GPA et 30% des cas de MPA. Ceci démontre le caractère hétérogène de ces maladies et l’existence probable d’autres anticorps pathogéniques ou d’épitopes cryptiques contenus dans la MPO.
L’atteinte rénale est commune aux trois sous-types de vasculite. Elle se manifeste le plus souvent par une glomérulonéphrite (GN) rapidement progressive, associant une insuffisance rénale évoluant en quelques jours ou semaines, un sédiment actif (présence d’érythrocytes glomérulaires ou de cylindres érythrocytaires et/ou de leucocytes) et une protéinurie composée essentiellement d’albumine. Elle est souvent accompagnée de symptômes généraux de types fièvre et arthralgies.
La lésion histologique caractéristique est une atteinte glomérulaire sévère extra-capillaire, avec nécrose fibrinoïde des anses capillaires menant à la rupture de la membrane basale et permettant une prolifération épithéliale et une accumulation de macrophages dans la capsule de Bowman caractérisant le croissant cellulaire. On distingue les atteintes focales (plus de 50% de glomérules normaux) ; à croissants (plus de 50% de glomérules avec croissants) ; mixtes ; scléreuses (plus de 50% de glomérules avec des lésions cicatricielles).9 Cette classification est corrélée au pronostic, avec une survie rénale à un an de 93, 84, 69 et 50% respectivement.
La prise en charge des AAV nécessite un traitement d’induction dont le but est d’induire la rémission, suivi d’une phase d’entretien pour prévenir la récidive. Quelques essais thérapeutiques sont résumés dans le tableau 2.
Depuis les premières publications dans les années septante10 et jusqu’à nos jours, l’induction consiste en une combinaison de corticoïdes et cyclophosphamide en général administrés per os. Afin de diminuer les effets secondaires liés au cyclophosphamide, plusieurs groupes ont étudié son administration intraveineuse au lieu de per os. L’étude CYCLOPS a confirmé que cette approche réduisait de moitié la dose cumulée de cyclophosphamide, avec moins de leucopénies et des taux de rémission similaires à neuf mois.11 Le suivi à quatre ans montre un taux de rechutes un peu plus élevé dans le groupe IV, sans différence sur la fonction rénale et la survie.12 Ces approches ont considérablement modifié le pronostic de la maladie. Une revue systématique retrouvait des taux de rémission très variables en fonction des définitions, de 30 à 93% pour la GPA, de 75 à 89% pour la MPA et de 81 à 91% pour la EGPA.13 La survie à cinq ans était de l’ordre 74-91%, 45-76% et 60-97% respectivement. Ce traitement reste d’actualité dans les six premiers mois suivant la poussée de la maladie.
L’évolution naturelle, caractérisée par des rechutes fréquentes, nécessite un traitement de maintenance. Dans cette indication, l’azathioprine a démontré son équivalence par rapport au cyclophosphamide, avec des effets secondaires moins fréquents.14 Elle s’est révélée supérieure au mycophénolate mofétil pour la prévention des récidives, et reste l’agent thérapeutique de choix.15 Elle est prescrite à une dose de 2 à 2,5 mg/kg après la rémission et maintenue pour une durée de 24 mois au minimum.
Cette prise en charge classique est grevée d’effets secondaires non négligeables. Le cyclophosphamide est associé à des complications infectieuses, hématologiques, des risques d’infertilité et une augmentation des cancers, notamment de la vessie. La difficulté est donc de traiter suffisamment sans induire trop d’effets secondaires. Le protocole CORTAGE, en attente de publication, a utilisé des doses plus modérées de cyclophosphamide et corticoïdes chez des patients de plus de 65 ans.
Le rituximab est un anticorps chimérique dirigé contre l’antigène CD20 des lymphocytes B, dont il induit la lyse et une déplétion prolongée, avec baisse de la production d’anticorps, en l’occurrence des ANCA. Depuis quelques années, ce traitement était déjà utilisé avec succès dans les cas d’AAV résistantes.16 En 2010, deux études ont confirmé qu’il est un agent sûr et efficace, et une bonne alternative au traitement d’induction par cyclophosphamide en première intention.
L’étude RITUXVAS a comparé, chez 44 patients avec un premier épisode de GN sévère, une induction classique par cyclophosphamide IV sur six mois à quatre doses hebdomadaires de rituximab 375 mg/m2, associées à deux doses uniques de cyclophosphamide.17 Les deux groupes recevaient un schéma dégressif de corticoïdes. L’étude a montré l’équivalence du rituximab, avec des taux de rémission à douze mois de 76% contre 82% dans le groupe cyclophosphamide. Les effets secondaires, notamment les infections, ont été nombreux et similaires dans les deux bras de l’étude.
L’étude RAVE a enrôlé 197 patients avec un premier épisode ou une récidive de AAV avec ou sans GN.18 Un bras recevait du cyclophosphamide per os jusqu’à la rémission, relayé par de l’azathioprine. Le deuxième bras recevait quatre doses hebdomadaires uniques de rituximab 375 mg/m2. Les deux groupes recevaient des corticoïdes avec un schéma rapidement dégressif. La force de cette étude est un critère de jugement primaire ambitieux, qui définit la rémission complète comme l’absence totale de signes d’activités de la maladie, la normalisation du sédiment urinaire et de la protéinurie, et l’arrêt complet des corticoïdes. A six mois, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes. Le suivi à dix-huit mois vient d’être publié et confirme des taux de rémission similaires de 39% dans le groupe rituximab et de 33% dans le groupe cyclophosphamide.19 Par ailleurs, 83% des patients sous rituximab et 86% sous cyclophosphamide ont présenté à un moment une rémission complète sous faible dose de corticoïdes. Les effets secondaires étaient comparables, avec cependant plus de pneumonies dans le groupe cyclophosphamide.
L’étude MEPEX, publiée en 2007, avait randomisé les patients avec créatininémie supérieure à 500 μmol/l au diagnostic, en deux groupes, l’un recevant trois pulses de solumédrol et l’autre des plasmaphérèses, en plus d’une induction classique par cyclophosphamide et corticoïdes.20 A un an, la survenue d’une insuffisance rénale terminale était diminuée de manière significative, passant de 43% dans le groupe solumédrol à 19% dans le groupe plasmaphérèses, ce qui a motivé leur large acceptation dans les atteintes rénales graves liées aux ANCA.
Le suivi de l’étude montre que la différence n’est plus significative à quatre ans et met en lumière le pronostic particulièrement sombre de ces patients, puisque plus de 50% d’entre eux sont décédés, le plus souvent de causes infectieuses, et qu’un tiers des survivants sont en insuffisance rénale terminale.21 Cette étude confirme l’importance d’un diagnostic précoce et démontre que, chez ces patients avec atteinte rénale avancée, le risque de surtraitement et de complications infectieuses est majeur. D’autres études seront nécessaires pour améliorer ce pronostic catastrophique.
Les AAV sont caractérisées par des rechutes fréquentes. Dans l’étude RAVE, 30% des patients en rémission complète récidivaient dans les dix-huit premiers mois. Les facteurs de risque les plus importants étaient la présence d’ANCA de type PR3 plutôt que MPO, un diagnostic de GPA plutôt que de MPA, et une récidive antérieure. Pour ce dernier groupe de patients, le traitement de rituximab était clairement supérieur au traitement de cyclophosphamide/azathioprine dans la prévention de la récidive.
Dans l’étude RAVE, la majorité des rechutes, chez les patients traités par rituximab, survenait après la reconstitution lymphocytaire B. Plusieurs études rétrospectives montrent que la réadministration du rituximab permet de maintenir la rémission.22 Cette stratégie n’est cependant pas anodine puisqu’elle est associée à une fréquence augmentée d’infections bactériennes, dont certaines fatales.23
L’étude RAVE montre également qu’on ne peut pas se fier à la seule augmentation du titre des ANCA pour prédire la récidive. Par contre, indépendamment du traitement d’induction, moins de 7% des rechutes sont survenues alors que les lymphocytes B et les ANCA étaient tous deux indétectables.
Si les AAV restent des maladies rares, elles constituent au niveau rénal la cause la plus fréquente de glomérulonéphrite rapidement progressive du sujet âgé. Leur pronostic traditionnellement sombre a été considérablement amélioré par les traitements immunosuppresseurs qui sont cependant associés à un taux de complications non négligeable. Les progrès dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques devraient permettre d’optimiser encore la prise en charge, particulièrement pour les atteintes sévères, tout en diminuant les conséquences de l’exposition aux agents immunosuppresseurs.
Le Pr C. Chizzolini a reçu des honoraires de la part de Roche comme orateur et des soutiens financiers pour participer à des congrès.
> Les vasculites associées aux ANCA (anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles) sont définies par une inflammation nécrosante des petits vaisseaux, avec peu ou pas de dépôts de complexes immuns, et la présence fréquente d’anticorps circulants dirigés contre la PR3 ou la MPO des neutrophiles
> L’atteinte rénale se manifeste comme une glomérulonéphrite rapidement progressive avec, au niveau histologique, la présence de nécrose fibrinoïde des capillaires glomérulaires associée à des croissants
> Elles résultent d’une interaction complexe entre gènes et environnement, dans laquelle les ANCA ont probablement un rôle pathogène
> Dans une étude récente, quatre doses uniques de rituximab sur un mois sont aussi efficaces sur les taux de rémission qu’un traitement classique de dix-huit mois par cyclophosphamide et azathioprine
> Les rechutes fréquentes restent un défi thérapeutique