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L'insuffisance cardiaque sévère décompensée est une situation clinique qui peut rapidement devenir complexe si elle ne répond pas aux traitements médicamenteux simples comme les diurétiques et les vasodilatateurs. Une nouvelle molécule, le nésiritide, ou BNP humain recombinant, a été commercialisée ces dernières années avec un très grand succès aux Etats-Unis, en raison d'effets physiologiques très attrayants. Deux méta-analyses récentes ont remis en question la sécurité d'emploi du nésiritide et laissent suspecter un effet défavorable sur la fonction rénale et une possible augmentation de la mortalité. En l'absence d'étude à large échelle avec des critères de jugement pertinents, dont la réalisation est de plus en plus hypothétique, le nésiritide est en voie de disparition de l'arsenal thérapeutique.
De nombreux traitements sont disponibles et indiqués dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. On pourrait donc croire qu'il n'y a pas de place pour de nouvelles classes thérapeutiques. Pourtant, il est encore des situations difficiles où le clinicien hospitalier se trouve dans une impasse thérapeutique. Prenons l'exemple d'une patiente de 78 ans qui se plaint d'une augmentation de sa dyspnée qui, devenue de repos, motive l'hospitalisation. A l'admission, on diagnostique une décompensation cardiaque globale précipitée par une infection urinaire. Elle est connue pour une insuffisance cardiaque sévère avec une fraction d'éjection à 30% suite à un infarctus du myocarde il y a cinq ans. Elle a déjà comme traitement à domicile un bêtabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion, de la spironolactone ainsi qu'un diurétique de l'anse. L'évolution sur le plan infectieux est rapidement favorable mais la situation ne s'améliore pas sur le plan cardiaque, malgré une intensification du traitement diurétique par voie intraveineuse. Au contraire, la patiente continue à être dyspnéique et les dèmes périphériques ne diminuent pas. Face à une aggravation journalière de la fonction rénale et l'absence de réponse au traitement diurétique, un nouveau palier thérapeutique s'impose. L'étape suivante serait classiquement, outre un monitoring plus invasif, la prescription d'amines, mais une nouvelle option est maintenant à notre disposition : le nésiritide, ou Brain Natriuretic Peptide (BNP) recombinant humain.
Le nésiritide est un peptide de synthèse, commercialisé sous le nom de Noratak® en Suisse, dont l'indication est le traitement de l'insuffisance cardiaque décompensée. Sa structure et sa fonction sont identiques à celles du BNP endogène. Le BNP fait partie de la famille des peptides natriurétiques et est sécrété par les myocytes cardiaques ventriculaires, en réponse à un étirement du myocarde.1 Son taux s'élève en cas de dysfonction ventriculaire gauche et/ou droite. Ses effets physiologiques sont une inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) et du système sympathique, une augmentation de la filtration glomérulaire et de la natriurèse, et un effet myorelaxant sur la musculature lisse entraînant une vasodilatation artérielle et veineuse. Il semblerait aussi que cette hormone ait des effets lusiotropiques (relaxants) sur le myocarde de même qu'antiprolifératifs et antifibrotiques sur le cur et les vaisseaux (figure 1).2
Lors d'une détérioration de la fonction cardiaque, le BNP agit comme une hormone de contre-régulation face à la suractivation du système RAA, de l'endothéline et du système sympathique, afin de maintenir la fonction rénale et éviter une trop grande rétention hydrosodée (figure 2).3 Toutefois, dans les situations d'insuffisance cardiaque décompensée, il semble que cette production endogène de BNP ne soit pas suffisante, d'où l'intérêt du nésiritide. En effet, l'administration de BNP exogène permet une augmentation des concentrations en BNP circulant et donc de ses effets de 2 à 6 fois.4 Un des grands avantages du nésiritide est qu'il est dépourvu d'effet inotrope et pro-arythmogène, contrairement aux amines.
L'utilisation du nésiritide à but thérapeutique a été validée aux Etats-Unis par la FDA (Food and Drug Administration) sur la base de deux études. La première, celle de Colucci et coll.,5 consistait en un essai clinique randomisé en double aveugle avec placebo chez 127 patients, combinée à une étude de comparaison ouverte (open label) chez 305 patients. Le recrutement s'est effectué auprès des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive décompensée et nécessitant un traitement intraveineux. Il s'agissait donc de patients sévèrement atteints et 90% d'entre eux avaient une dyspnée de stade NYHA III à IV et une fraction d'éjection du ventricule gauche mesurée autour de 22%. Les causes de l'insuffisance cardiaque congestive étaient pour la moitié des cas une cardiopathie ischémique. Ces patients devaient aussi être équipés d'un cathéter de Swan-Ganz et avoir des valeurs de pression pulmonaire capillaire bloquée (Pwedge) supérieures à 18 mmHg ou un index cardiaque inférieur à 2,7 l/min/m2 et une pression artérielle systolique de 90 mmHg ou plus. Les patients ont alors reçu, de manière aléatoire, soit un placebo, soit le nésiritide à la dose de 0,015 mg/kg/min ou à la dose de 0,03 mg/kg/min. Le critère de jugement primaire était la modification de la Pwedge, 6 heures après le début du traitement. Les critères de jugement secondaires étaient l'état clinique global, les symptômes cliniques et les autres valeurs hémodynamiques. Pour l'étude comparative, ouverte, les patients ont été randomisés en trois groupes : 1) traitement standard consistant en la perfusion de dobutamine, de nitroglycérine ou de nitroprusside ; 2) nésiritide à la dose de 0,015 mg/kg/ min ; et 3) nésiritide à 0,03 mg/kg/min. Les critères de jugement primaires étaient exclusivement cliniques.
Les résultats ont montré que le nésiritide avait une efficacité supérieure au placebo pour ce qui est de la diminution de la Pwedge (tableau 1) et permettait une amélioration significative de l'état clinique global et des symptômes par rapport au placebo. Il n'y avait en revanche pas de différence significative entre nésiritide et traitements standards. Un suivi à 30 jours a montré une tendance non significative à une augmentation de la mortalité dans le groupe nésiritide (7,1%) en comparaison à celle du groupe placebo (4,8%, p = 0,62).
La FDA a jugé que ces données étaient insuffisantes et une deuxième étude a été conduite, l'étude VMAC (Vasodilator in the Management of Acute Congestive Heart Failure).6 Cet essai randomisé contrôlé en double aveugle avec placebo a inclus 489 patients. Les critères de recrutement étaient des patients qui présentaient une dyspnée de repos (NYHA classe IV) due à une décompensation aiguë d'une insuffisance cardiaque. De tels patients pouvaient être inclus même en présence d'une insuffisance rénale terminale, un syndrome coronarien aigu, une arythmie sévère ou une dysfonction diastolique. La moitié des patients (n = 246) a été équipée d'un cathéter de Swan-Ganz qui était laissé à la décision des investigateurs. Durant toute la durée de l'étude, les patients pouvaient recevoir les traitements jugés cliniquement nécessaires, y compris des diurétiques, de la dopamine et de la dobutamine par voie intraveineuse. Durant les trois premières heures de l'étude, les patients ont été randomisés en trois groupes (nitroglycérine, nésiritide et placebo), puis en deux groupes (nésiritide et nitroglycérine) (figure 3). Les critères de jugement primaires étaient la modification de la Pwedge et l'évolution de la dyspnée auto-évaluée par les patients après les trois premières heures de traitement. Les critères de jugement secondaires incluaient entre autres des comparaisons entre le nésiritide et la nitroglycérine sur la Pwedge après 24 h de traitement, une auto-évaluation de la dyspnée, une évaluation de l'état clinique global à 24 h ainsi que des effets secondaires graves telles l'aggravation de la fonction rénale (évaluée jusqu'à 30 jours après) et la mortalité (évaluée jusqu'à 6 mois après).
Par rapport au placebo et à la nitroglycérine, le nésiritide a amélioré de façon significative la Pwedge (figure 3) et la dyspnée par rapport au placebo seulement. L'étude a également démontré une tendance non significative à une augmentation de la mortalité et du taux de créatinine sérique par le nésiritide. Sur la base de ces deux études, la FDA a approuvé le nésiritide en 2001 pour le traitement intraveineux des patients avec une insuffisance cardiaque congestive décompensée de façon aiguë et qui présentent une dyspnée de stade NYHA III à IV.
Le nésiritide a dès lors été distribué très largement aux Etats-Unis et est devenu rapidement un médicament incontournable dans la décompensation cardiaque aiguë, à tel point que son emploi a même été élargi à des indications off-label, par exemple en traitement ambulatoire au cabinet médical ou même à domicile.7 Cette utilisation a été soutenue activement par le fabricant qui donnait les conseils nécessaires aux praticiens pour la facturation des cures de nésiritide en ambulatoire, afin d'être remboursés par les assurances, même en dehors de l'indication reconnue. Rappelons que l'emploi du nésiritide n'a été validé que pour la décompensation cardiaque nécessitant une prise en charge hospitalière et que, même dans cette indication, il ne s'est pas montré supérieur à des traitements moins coûteux comme la nitroglycérine, combinée ou non à des amines.
Cet enthousiasme a cependant été fortement nuancé, suite à la publication de deux méta-analyses dans le premier semestre 2005 par Sackner-Bernstein et coll.,8,9 qui ont soulevé une importante polémique concernant la sécurité d'emploi du nésiritide.10 En effet, une première méta-analyse a montré que le nésiritide augmentait davantage le taux de créatinine plasmatique que les traitements standards. L'interprétation de cette analyse est toutefois limitée par le manque d'information sur la prise en charge des patients après la période d'administration du nésiritide alors que l'augmentation de la créatinémie n'est survenue souvent que plusieurs jours après la fin du traitement. Il n'y a pas non plus de données concernant le devenir clinique ou rénal à plus long terme des patients dont la fonction rénale s'était aggravée.8 Peu après, une deuxième méta-analyse 9 a évalué le risque de décès après traitement par nésiritide. En comparaison à des thérapies non inotropes, le nésiritide augmente le risque de décès (risque relatif de 1,81, 95%, IC : 1,02-3,27) et pourrait être responsable d'une mortalité accrue à court terme (30 jours). Là encore, les données manquent concernant les traitements que les patients ont eu durant les 30 jours suivant la perfusion des traitements administrés et la mortalité n'était pas un critère de jugement primaire des études incluses dans la méta-analyse. Ces méta-analyses ont soulevé un large débat aux Etats-Unis sur la commercialisation du nésiritide, qui était déjà en ligne de mire en raison des implications financières en termes de coût de la santé suite à son utilisation off-label remboursée par les assurances.11
Ceci pose le problème des médicaments mis sur le marché, sans qu'une supériorité thérapeutique par rapport aux médicaments déjà employés et moins chers n'ait pu être démontrée et qui, de plus, pourraient avoir des effets secondaires importants. Tout le monde garde en effet un souvenir amer de l'aventure du rofécoxibe. Il est vraiment surprenant que les critères de jugement choisis pour les deux études clés de validation du nésiritide aient été des variations de valeurs hémodynamiques et des évaluations de l'état clinique, au lieu de la mortalité, par exemple. Il est encore plus surprenant de constater que la mise sur le marché a été autorisée sans études complémentaires, en particulier au vu du petit nombre de patients recrutés dans les études et de la tendance observée à une aggravation de la fonction rénale et une augmentation de la mortalité. En Europe, contrairement aux Etats-Unis et à la Suisse où le nésiritide est autorisé, la mise sur le marché est encore en suspens, dans l'attente d'études complémentaires.
Le nésiritide fait couler beaucoup d'encre et a actuellement plutôt mauvaise presse. Est-ce purement un hasard que GlaxoSmithKline©, qui détenait les droits du nésiritide en Suisse, les ait revendus récemment à une autre compagnie ? Le nésiritide est à la frontière entre les médicaments vasodilatateurs non inotropes comme la nitroglycérine et les inotropes comme la dobutamine. Ses effets physiologiques sont très attrayants sur le plan physiopathologique et il est possible qu'il puisse être utile à certains patients bien sélectionnés. En effet, aucune des alternatives médicamenteuses au nésiritide n'a jamais été démontrée formellement comme améliorant la survie des patients. Le débat actuel est limité par l'absence de nouvelles données et s'enlise dans l'interprétation statistique des deux seules études à disposition, qui sont insuffisantes pour amener à une conclusion définitive. Malheureusement, il est peu probable que des études à large échelle soient désormais réalisées, compte tenu de la publicité négative faite autour du nésiritide. Il est regrettable que l'aventure du nésiritide paraisse si proche de la fin, conditionnée par des études de départ manquant de pertinence. En effet, face à la situation clinique si difficile et de plus en plus fréquente de l'insuffisance cardiaque sévère décompensée, une nouvelle arme thérapeutique aurait été bien utile.