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L'année 2006 enregistre moins de grands bouleversements que les précédentes en matière d'effets indésirables médicamenteux. Plusieurs données viennent cependant moduler le profil de sécurité de divers médicaments : événements cardiovasculaires sous érythropoïétine, œdèmes maculaires sous rosiglitazone, risques vasculaires et rénaux de l'aprotinine, inconvénients de l'utilisation au long cours du linézolide, hémorragies intracrâniennes sous tipranavir, anaphylaxie avec le pégaptanib, cardiototoxicité de l'imatinib, lymphomes avec l'infliximab, douleurs osseuses sous bisphosphonates, accidents cardiovasculaires liés au méthylphénidate, malformations congénitales attribuées à la paroxétine et à la lamotrigine, hypertension pulmonaire néonatale liée aux antidépresseurs sérotoninergiques, dépression respiratoire infantile sous prométhazine.
Il peut sembler trivial de rappeler que toute prescription implique d'évaluer le rapport bénéfice/risque de chacun des médicaments administrés, ce qui nécessite évidemment de connaître leur profil de sécurité. Or, le profil de sécurité des médicaments n'est jamais complet ni définitif, comme doivent nous le rappeler les milliers de victimes évitables du Vioxx®. La revue de quelques faits marquants de l'année en termes de pharmacovigilance et de tératovigilance permettra de s'en convaincre.
L'anémie représente une complication classique de l'insuffisance rénale chronique et constitue une indication au traitement substitutif d'érythropoïétine recombinante ; si l'amélioration de la qualité de vie des patients est établie, le taux d'hémoglobine à cibler n'est en revanche pas clairement défini.
Une étude randomisée portant sur 1432 insuffisants rénaux chroniques non dialysés traités par époïétine alpha a montré que le nombre d'événements cardiovasculaires combinés (décès, infarctus du myocarde, hospitalisation pour décompensation cardiaque, accident vasculaire cérébral) était supérieur lorsqu'un taux d'hémoglobine de 135 g/l était visé, par rapport au taux de 113 g/l (RR 1,34 ; IC 95% 1,03-1,74, p = 0,03). Il n'y avait en revanche pas de différence en termes de qualité de vie.1 Une autre étude randomisée chez 603 patients avec une filtration glomérulaire comprise entre 15 et 35 ml/min a montré qu'une correction complète de l'anémie par époïétine alpha (taux d'hémoglobine 130-150 g/l) ne diminuait pas l'incidence d'événements cardiovasculaires par rapport à une correction partielle (taux 105-115 g/l).2
D'autres travaux en cours permettront de vérifier si ces résultats s'extrapolent à d'autres populations à risque telles que les hémodialysés ou les patients oncologiques. Pour l'instant, il paraît prudent de ne pas viser une correction complète de l'anémie chez les patients insuffisants rénaux.
La rosiglitazone (Avandia®), antidiabétique oral de la classe des thiazolidinédiones, agit en augmentant la sensibilité à l'insuline. Elle a été incriminée dans des cas de décompensation cardiaque, d'œdème pulmonaire et d'œdème périphérique, plus particulièrement chez des sujets présentant une insuffisance cardiaque et/ou rénale préexistante. Des œdèmes maculaires, le plus souvent associés à des œdèmes périphériques ou à une prise pondérale, ont été récemment imputés à ce médicament.3-5 Cet effet indésirable paraît dose-dépendant, bien que le mécanisme en cause demeure inconnu. L'arrêt du traitement ou une réduction posologique a permis, dans un certain nombre de cas, la correction du trouble. L'œdème maculaire se manifeste par une vision floue ou déformée, une diminution de la perception des couleurs et de l'adaptation à l'obscurité. Chez les diabétiques et les hypertendus de longue date, il peut accompagner une rétinopathie diabétique en dehors de toute prise de rosiglitazone.
Un patient traité par rosiglitazone présentant des troubles visuels devrait être référé rapidement à un ophtalmologue. Si le diagnostic d'œdème maculaire est confirmé, la rosiglitazone devrait être interrompue, ou au moins sa posologie réduite.
L'aprotinine (Trasylol®) est utilisée en chirurgie depuis plus de 20 ans. Cet inhibiteur des sérines-protéases s'emploie en particulier pour réduire les hémorragies lors de pontage aorto-coronarien sous circulation extracorporelle. Or, deux études observationnelles ont récemment suggéré une augmentation du risque d'événements cardiovasculaires, cérébrovasculaires et d'insuffisance rénale chez les patients traités par aprotinine par rapport à ceux traités par un antifibrinolytique (acide tranexamique, acide aminocaproïque) ou un placebo.6,7
Les éléments pharmacologiques qui permettent de comprendre le mécanisme de ces effets indésirables étaient certes déjà connus lors de la commercialisation du produit. Il est tragique de constater que des décennies plus tard, leur impact clinique reste incertain, la nature observationnelle des études précitées ne permettant pas de conclure définitivement sur l'importance du risque vasculaire et rénal lié à la prise d'aprotinine. La polémique récente 8-10 sur le manque de transparence du fabricant, qui possédait des données sur le profil sécuritaire de son produit mais qui avait omis de les présenter aux autorités sanitaires, n'est pas de nature à rehausser la confiance des patients et des médecins en cette industrie, confiance bien mise à mal ces dernières années.
Le linézolide (Zyvoxid®) appartient à une nouvelle classe d'antibiotiques, les oxazolidinones. Son action repose sur le blocage de la synthèse protéique bactérienne. Il est utilisable dans les pneumonies nosocomiales, les pneumonies communautaires, les infections compliquées de la peau et des tissus mous, lorsqu'elles sont documentées ou suspectées être dues à des germes Gram positif sensibles.
Ce traitement ne devrait être introduit qu'en milieu hospitalier et après avis d'un spécialiste. La durée du traitement varie selon les indications, mais ne doit pas dépasser 28 jours, la sécurité d'emploi et l'efficacité du linézolide n'ayant pas été établies pour une durée d'utilisation supérieure.
Divers effets indésirables ont été observés sous linézolide, le plus souvent lorsque la durée du traitement dépassait 28 jours. Il s'agit de neuropathies périphériques, de neuropathies optiques, d'anémies sévères et d'acidoses lactiques. Les troubles neurologiques n'ont pas toujours été réversibles. Les patients traités sur plusieurs semaines doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout symptôme neuromusculaire évocateur. La confirmation du diagnostic d'effets indésirables impose l'arrêt du traitement.
Le tipranavir (Aptivus®) est un antiprotéase non peptidique destiné au traitement de sauvetage des patients porteurs de VIH résistants. Il doit être prescrit avec d'autres antirétroviraux, notamment du ritonavir en booster. Les effets indésirables les plus fréquents sont digestifs et métaboliques, plus rarement hépatiques. Le tipranavir a été mis sur le marché en 2005 après un processus d'enregistrement accéléré ; de ce fait, son profil d'effets indésirables est mal connu.
Quatorze cas d'hémorragie intracrânienne, dont huit avec issue fatale, ont été observés dans des essais cliniques menés sur un collectif de 6840 patients VIH positifs traités par tipranavir associé à d'autres antirétroviraux.11 Certains patients présentaient des facteurs favorisants (traumatisme crânien, hypertension artérielle, antécédent neurochirurgical, éthylisme, traitement anticoagulant ou antiagrégant). L'étude RESIST a montré une incidence supérieure d'hémorragies cérébrales dans le groupe tipranavir par rapport au groupe de comparaison, cette différence atteignant à peine le seuil de signification (RR 1,98, IC 1-3,8 ; puissance insuffisante ?).12 Ces sujets ne présentaient pas de troubles de la coagulation, raison pour laquelle il n'est actuellement pas recommandé de procéder à des contrôles de la crase chez les patients traités par tipranavir. Ce médicament est cependant un antiagrégant plaquettaire in vitro et il a entraîné, en expérimentation animale, des troubles de la coagulation ainsi que des hémorragies fatales à dose élevée.
Sur cette base, un lien de causalité entre le tipranavir et la survenue d'hémorragies intracrâniennes peut être suspecté. Les données actuelles sont toutefois insuffisantes pour affirmer ce lien ; d'autres facteurs, tels que la maladie VIH à un stade avancé ou des comorbidités, pourraient être impliqués dans la survenue de ces accidents.
Le pégaptanib (Macugen®) est un inhibiteur du facteur de croissance vasculaire endothélial enregistré pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) de type néovasculaire. Il est prévu pour être administré par voie intravitréenne toutes les six semaines.
Deux essais comparatifs en double aveugle versus placebo cumulant 1208 patients ont montré un certain bénéfice après une année de traitement.13 Des études compa-ratives avec le laser ou la thérapie photodynamique n'ont toutefois pas été réalisées, de même que des études associant le pégaptanib aux autres traitements.
Les principaux effets indésirables observés au cours de ces essais étaient oculaires. Après la mise sur le marché, des cas de réaction anaphylactique ou anaphylactoïde parfois compliqués d'œdème de Quincke ont été rapportés. La fréquence de ces réactions n'est pas connue. Une relation de cause à effet est fortement suspectée, bien que non formellement démontrée, l'implication des substances coadministrées (anesthésiques locaux, antibiotiques) ne pouvant être exclue actuellement.14
L'imatinib (Glivec®) est un inhibiteur de la tyrosine kinase indiqué pour la prise en charge des leucémies myéloïdes chroniques et des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST).
Une publication récente15 rapporte dix cas d'insuffisance cardiaque sévère avec dysfonction ventriculaire gauche chez des patients traités par imatinib depuis quelques mois (intervalle 1-14) et ne présentant pas d'insuffisance cardiaque préexistante. Cet effet indésirable a également été observé en expérimentation animale et l'imatinib est cardiotoxique in vitro. Selon les auteurs, le développement d'une insuffisance cardiaque pourrait être lié à l'inhibition de la tyrosine kinase Abl et, de ce fait, être un effet de classe à attendre avec tous les inhibiteurs de cette tyrosine kinase. Rappelons que le trastuzumab (Herceptin®) occasionne aussi ce type de complication.
L'infliximab (Remicade®) est un anticorps anti-TNFalfa enregistré pour le traitement des maladies inflammatoires du tube digestif et certaines affections rhumatologiques. Six cas de lymphome hépatosplénique à cellules T ont été rapportés chez des adolescents et jeunes adultes (12 à 31 ans) traités pour une maladie de Crohn par infliximab et azathioprine ou 6-mercaptopurine.16,17 L'issue a été fatale dans cinq cas. Ces lymphomes sont survenus après une ou deux perfusions et jusqu'à quatre ans après l'introduction d'infliximab. L'immunosuppression, y compris celle induite par les traitements, est associée à une augmentation du risque de lymphome. L'association de plusieurs cas d'une même pathologie rare ainsi qu'un rationnel pharmacologique suggèrent donc fortement un lien de causalité.
D'autres types de lymphome ont également été rapportés sous infliximab. Des évolutions «spontanément» favorables sont survenues après arrêt de l'infliximab.
Du fait que ces observations découlent de notifications spontanées (sous-notification importante) et de l'absence de données sur la population exposée à l'infliximab, la fréquence de cet effet indésirable n'est pas connue.
En dehors de l'«épidémie» d'ostéonécroses de la mâchoire, les bisphosphonates, notamment l'alendronate administré par voie orale dans l'indication ostéoporose, ont récemment aussi été impliqués dans des douleurs osseuses, articulaires et musculaires sévères, parfois invalidantes.18,19
Le mécanisme causal n'est pas identifié ; un effet de classe n'est toutefois pas exclu. A nouveau, la fréquence de cet effet indésirable n'est pas connue, mais probablement sous-estimée en raison d'une sous-notification liée au caractère subjectif de la douleur et à la difficulté à faire la distinction entre douleur ostéoporotique et douleur induite par les bisphosphonates.
Le méthylphénidate (Ritaline®, Concerta®) est un psychostimulant amphétaminique employé dans le syndrome d'hyperactivité avec déficit d'attention et dans la narcolepsie. Son action repose sur l'inhibition de la recapture dopaminergique et noradrénergique au niveau présynaptique. Il est très largement prescrit chez les enfants.
Ses effets indésirables les plus graves sont cardiovasculaires ; des décès ont été rapportés chez des enfants, chez certains desquels on a retrouvé des cardiopathies non préalablement diagnostiquées (cardiomyopathie, arythmie).20 Le méthylphénidate a également été associé à des symptômes psychotiques, notamment à des hallucinations visuelles et tactiles, chez des enfants sans psychose préexistante, y compris à doses thérapeutiques. Ces troubles sont réversibles à l'arrêt du médicament. Des exacerbations de psychose préexistante ont aussi été observées. La fréquence de ces tableaux est difficile à préciser.21
Si ces effets indésirables sont connus, le nombre de cas observés pourrait significativement augmenter en considérant le nombre croissant d'enfants actuellement exposés au méthylphénidate.
Deux études rétrospectives non publiées ont mis en évidence une augmentation du risque de malformations cardiovasculaires, essentiellement des défauts de fermeture du septum interventriculaire et interauriculaire, chez des nouveau-nés ayant été exposés à la paroxétine (Deroxat® et génériques) durant le premier trimestre de la grossesse. Dans ces études, le risque de base de malformation cardiaque (1%) est pratiquement doublé sous paroxétine (1,5-2%).
Ce risque malformatif n'a pour l'instant pas été observé avec les autres antidépresseurs de la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.
Les défauts de fermeture de septum ne sont pas considérés comme des malformations cardiaques majeures (des fermetures spontanées ne sont d'ailleurs pas rares) et l'augmentation du risque est faible. La prise de paroxétine durant le premier trimestre de grossesse ne constitue dès lors pas une indication à une interruption médicale de grossesse.
Ces observations justifient les recommandations suivantes :22
* Un traitement de paroxétine ne doit pas être initié chez une femme enceinte au premier trimestre ou chez une femme souhaitant une grossesse.
* Chez les femmes enceintes traitées par paroxétine, il est recommandé, après réévaluation de l'indication au traitement, de remplacer la paroxétine par une alternative thérapeutique plus sûre.
* L'interruption de l'antidépresseur ne doit pas être brutale mais progressive, afin d'éviter l'apparition d'un syndrome de sevrage désagréable (vertige, agitation, insomnie, anxiété, syndrome pseudogrippal).
L'exposition aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine en fin de grossesse a été associée chez le nouveau-né à des troubles de l'adaptation à la vie extrautérine.23
Récemment, une étude cas-contrôle de nouveau-nés présentant ou non une hypertension pulmonaire a montré une exposition plus fréquente aux ISRS en fin de grossesse chez ceux présentant une telle pathologie (14/377) que chez les contrôles (6/836), suggérant une augmentation du risque lié à cette exposition.24
Le risque absolu de cette complication découlant de l'exposition aux ISRS apparaît néanmoins faible. La majorité des hypertensions pulmonaires néonatales restent non liées à une telle exposition et 99% des nouveau-nés exposés in utero aux ISRS naissent sans hypertension pulmonaire.
Il faut relever qu'un faible poids de naissance et une détresse respiratoire ont été associés plus fréquemment à l'utilisation de ISRS durant la grossesse.25 En attendant que des études complémentaires confirment ou infirment cette association, le rapport bénéfice/risque des ISRS en fin de grossesse doit être soigneusement évalué sur une base individuelle.
Une augmentation du risque de fentes labio-palatines chez les nouveau-nés de mères exposées à la lamotrigine (Lamictal®) au premier trimestre est suggérée par une analyse des données extraites du North american antiepileptic drug pregnancy registry. Selon cette source,26 trois cas de fissure palatine et deux cas de fissures labiales isolées ont été observés chez des nouveau-nés de 564 femmes exposées à la lamotrigine en monothérapie au premier trimestre de grossesse, ce qui représente une fréquence de 8,9 pour mille pour une fréquence «spontanée» de ces malformations de l'ordre de 0,5 à 2,2 pour mille selon les registres. Cette augmentation du risque n'a cependant pas été mise en évidence dans six autres registres incluant au total plus de 2000 grossesses exposées à la lamotrigine durant le premier trimestre de grossesse.
Des données supplémentaires sont donc requises pour confirmer ou infirmer ce signal. Si l'augmentation du risque devait se confirmer, il restera à préciser s'il s'agit d'un effet dose-dépendant.
Le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires en début de grossesse reste problématique. La majorité des traitements médicamenteux disponibles (valproate, carbamazépine, ...) ont été associés à une augmentation du risque malformatif. Il est faux de penser que la rareté des observations sur les nouvelles molécules permet d'affirmer leur innocuité au cours de la grossesse.
La prométhazine est un antihistaminique possédant des effets sédatifs et anticholinergiques marqués. Actuellement, il est essentiellement utilisé comme sédatif, antiémétique et antitussif. En Suisse, il est commercialisé en association avec d'autres substances, notamment sous forme de sirop à usage pédiatrique : Lysedil® (prométhazine, belladone), Nardyl® (prométhazine, atropine, scopolamine, hyoscyamine), Rinathiol Prométhazine® (prométhazine, carbocystéine).
La prométhazine a été associée à des effets indésirables graves, tels que dépression respiratoire, excès de sédation, agitation, hallucinations, convulsions, survenant chez les enfants comme chez les personnes âgées.
L'autorité sanitaire américaine (FDA) a reçu vingt-deux notifications de dépression respiratoire, dont sept avec issue fatale, survenue chez des enfants de moins de deux ans. Certains de ces enfants ont reçu des posologies considérées comme basses (0,45 mg/kg), la posologie maximale était de 6,4 mg/kg. La FDA contre-indique dorénavant l'utilisation de médicaments contenant de la prométhazine, y compris les sirops, chez les moins de deux ans. La prudence est de mise chez les enfants plus âgés.27
Dans une majorité de situations cliniques mettant en jeu l'administration de médicaments, on peut penser que le risque d'effets indésirables n'outrepasse pas le bénéfice attendu chez le patient, même si quelques-unes aboutissent inévitablement à la réalisation de ce risque. Une inversion du rapport bénéfice/risque est cependant susceptible de se produire à la faveur d'un «perfectionnisme thérapeutique» inapproprié, quand des traitements sont donnés à doses inutilement élevées (par exemple : érythropoïétine), sur des durées trop longues (par exemple : linézolide), ou dans des indications incertaines (par exemple : aprotinine). Cela d'autant plus lorsque le profil de sécurité du médicament est mal connu du prescripteur, comme c'est souvent le cas pour les produits récemment commercialisés. L'annonce des cas suspects d'effets indésirables à un centre de pharmacovigilance vise à pallier ce manque de connaissances, et représente la meilleure source de signaux d'alarme aboutissant à préciser, année après année, les éléments autorisant une prescription rationnelle et sûre. A travers les réseaux de pharmacovigilance et de tératovigilance, ce sont finalement les prescripteurs qui parlent aux prescripteurs de leur activité à haut risque... pour les patients.