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L’hypertension artérielle pulmonaire est une maladie orpheline sévère qui a une prévalence d’environ quatre enfants par million. Les symptômes de cette pathologie en pédiatrie sont souvent peu spécifiques, et le diagnostic peut s’en trouver retardé. La prise en charge actuelle de l’hypertension artérielle pulmonaire pédiatrique se base sur les recommandations adultes, avec l’utilisation des nouvelles thérapies ciblées, qui comprennent trois classes principales : les antagonistes des récepteurs à l’endothéline, les analogues de la prostacycline et les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5. Ces traitements améliorent la survie et les symptômes de la maladie, mais aucun n’est encore curatif. Les nombreuses molécules actuellement en phase de développement ou à l’étude chez l’enfant laissent cependant espérer de nouveaux progrès dans la prise en charge de cette maladie.
L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie grave, dont le pronostic a néanmoins changé au cours de la dernière décennie depuis l’introduction de nouveaux agents thérapeutiques et l’application hors indication (off-label) chez les enfants des thérapies contre l’hypertension pulmonaire disponibles pour les adultes.1 Cependant, si les nouveaux traitements semblent prolonger la survie et améliorer la qualité de vie, les symptômes, la capacité d’effort et les paramètres hémodynamiques, aucun n’est actuellement curatif. Le choix du traitement de l’hypertension pulmonaire est complexe, et il est dicté par l’étiologie et par la vasoréactivité pulmonaire.2 Les récents progrès dans les connaissances pathobiologiques du développement de la maladie vasculaire pulmonaire permettent d’espérer l’avènement de nouveaux agents thérapeutiques capables d’améliorer encore le pronostic de l’HTAP.
L’HTAP est définie par une pression moyenne dans l’artère pulmonaire (PAPm) ≥ 25 mmHg mesurée lors d’un cathétérisme cardiaque,3 avec une pression capillaire pulmonaire bloquée située dans des valeurs normales (≤ 15 mmHg). Une révision de la classification de l’hypertension pulmonaire a été proposée lors du 4e Symposium mondial sur l’hypertension pulmonaire (Dana Point, Etats-Unis, 2008) (tableau 1).4 L’hypertension artérielle pulmonaire constitue le premier groupe de la classification, et comprend l’HTAP idiopathique et héréditaire, l’HTAP induite par des médicaments et des toxines, et l’HTAP associée à différentes conditions, notamment les cardiopathies congénitales.3 Cette classification n’est pas toujours d’un usage adéquat chez les enfants, raison pour laquelle une réflexion est en cours pour éventuellement améliorer la classification avec une vision plus pédiatrique.
La prévalence exacte de l’hypertension pulmonaire dans la population pédiatrique est difficile à chiffrer. En effet, cette condition est rare et a longtemps été mal connue, et donc probablement sous-diagnostiquée. L’émergence de nombreux registres nationaux permettra d’apporter des informations épidémiologiques précieuses. Dans le registre français, la prévalence de l’HTAP chez les enfants est estimée à 3,7 cas/million, avec 60% d’HTAP idiopathique, 10% d’HTAP familiale et 24% d’HTAP associée à une cardiopathie congénitale.5 Un registre international, appelé TOPP (Tracking outcomes and practice in pediatric pulmonary hypertension), a également été créé afin de collecter des informations sur la présentation clinique, les mesures diagnostiques et les approches thérapeutiques des enfants atteints d’hypertension pulmonaire, dans le but d’améliorer la prise en charge et le pronostic de cette maladie.
Les symptômes de l’hypertension pulmonaire chez les enfants sont souvent peu spécifiques et le diagnostic peut s’en trouver retardé. Le diagnostic d’hypertension pulmonaire devrait donc être envisagé devant tout enfant présentant une dyspnée, une intolérance à l’effort ou des syncopes. Même si la majorité des hypertensions pulmonaires chez l’enfant sont idiopathiques ou associées à une cardiopathie congénitale, toutes les autres étiologies potentielles devraient être écartées lors de l’évaluation diagnostique. L’HTAP doit être confirmée par cathétérisme, avec un test de vasoréactivité pulmonaire à l’aide d’oxyde nitrique (NO) inhalé si disponible. Une baisse de ≥ 10 mmHg pour la PAPm, avec une valeur de PAPm ≤ 40 mmHg en présence d’un débit cardiaque inchangé ou amélioré définissent un «répondeur» chez les adultes. L’application des mêmes critères chez les enfants est sujette à controverse et a fait récemment l’objet d’une étude intéressante.6
Il n’existe pas encore de recommandations thérapeutiques basées sur l’évidence pour les enfants atteints d’HTAP, principalement dû au manque d’essais cliniques randomisés et contrôlés incluant des patients pédiatriques. L’objectif du traitement médical actuel est de dilater et d’inverser le remodelage anormal du lit vasculaire pulmonaire, ainsi que de restaurer la fonction endothéliale, en agissant sur les voies de la prostacycline, de l’endothéline et du NO. En pratique, un algorithme de traitement similaire à celui développé pour les adultes atteints d’HTAP est utilisé chez les enfants (figure 1).7 Il y a cependant des difficultés dans l’application des critères adultes aux enfants, ainsi que dans le dosage des médicaments. Chez les patients répondant au test de vasoréactivité atteints d’une HTAP idiopathique, un traitement par bloqueurs des canaux calciques peut être considéré. Chez les «non-répondeurs» avec une insuffisance cardiaque droite, la prostacycline intraveineuse en continu est le traitement de premier choix, alors qu’en l’absence d’insuffisance cardiaque droite, d’autres thérapies ciblées orales et donc d’administration plus aisée (antagonistes des récepteurs à l’endothéline, inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 ou analogues de la prostacycline) peuvent être préalablement envisagées. En l’absence de thérapie ciblée, les «non-répondeurs» ont un taux de survie très faible, de l’ordre de 50% à dix mois.
PO : per os ; SC : sous-cutané ; IV : intraveineux.
(Reproduite et traduite avec l’autorisation de C. Tissot7).
L’endothéline est une molécule ayant des propriétés vasoconstrictrices, pro-inflammatoires et promitotiques qui joue un rôle dans la pathogénèse de la maladie vasculaire pulmonaire de l’HTAP. Le bosentan est un double antagoniste des récepteurs à l’endothéline (ETA et ETB) et s’administre par voie orale.
Dans des études pédiatriques récentes (essais cliniques non contrôlés), le bosentan permettait de diminuer la PAPm et la résistance vasculaire pulmonaire (RVP),8 et d’améliorer la classe fonctionnelle et le taux de survie à un an et deux ans (respectivement 98% et 91%).9 Il manque des données robustes concernant le maintien des bénéfices de ce traitement à long terme. Le bosentan a été étudié chez des patients adultes atteints du syndrome d’Eisenmenger dans un essai randomisé et contrôlé en double aveugle, l’étude BREATHE-5. Le médicament était bien toléré et permettait une amélioration de l’hémodynamique et de la capacité d’effort sans compromettre la saturation périphérique en oxygène.10 A noter qu’une formulation pédiatrique spécifique du bosentan a récemment été approuvée en Europe. Plusieurs études sont encore en cours chez l’enfant pour évaluer l’efficacité du bosentan dans une population pédiatrique.
La prostacycline est un métabolite de l’acide arachidonique produit de manière endogène par l’endothélium vasculaire. C’est un vasodilatateur pulmonaire et systémique puissant avec un effet antiplaquettaire. L’administration intraveineuse (IV) continue d’époprosténol, une prostacycline synthétique, a permis d’améliorer l’hémodynamique, la qualité de vie, la tolérance à l’effort et la survie d’adultes et d’enfants avec une HTAP idiopathique ou associée à une autre condition.11 L’époprosténol diminue la PAPm, et améliore le débit cardiaque et le transport en oxygène. Barst et coll. ont rapporté une amélioration de la survie chez des enfants traités par époprosténol IV à long terme, avec un taux de survie à quatre ans de 94 % chez les enfants traités comparé à 38% chez les enfants non traités.11 La courte demi-vie de la molécule (1-2 minutes) requiert une perfusion continue d’époprosténol via un cathéter veineux central et l’interruption abrupte du médicament (par dysfonction de la pompe par exemple) peut provoquer une HTAP rebond.
D’autres analogues des prostacyclines tels que l’iloprost (en aérosol) et le tréprostinil (sous forme inhalée ou en infusion continue sous-cutanée ou intraveineuse) sont des alternatives ayant montré de bons résultats en termes d’efficacité chez les adultes, mais qui ont encore été peu étudiées en pédiatrie. Une étude d’Ivy et coll. montre une amélioration de la classe fonctionnelle de l’OMS chez 35% d’enfants traités par iloprost, une stabilisation chez 50% et une péjoration chez 15% d’entre eux.12 La nécessité d’administration fréquente (6-8 aérosols par jour) pose un problème de compliance chez les enfants. Le tréprostinil en infusion sous-cutanée pourrait représenter un traitement de secours en cas d’HTAP réfractaire, comme le suggèrent Levy et coll.13
Le sildénafil, un inhibiteur spécifique de la phosphodiestérase de type 5, potentialise la capacité vasodilatatrice du NO endogène et exogène. Le sildénafil par voie orale est approuvé pour le traitement des patients HTAP adultes en classe fonctionnelle de l’OMS II à IV, mais les données quant à son utilisation chez les enfants restent limitées. Dans une étude pilote de quatorze enfants avec HTAP, l’administration orale de sildénafil permettait de diminuer la PAPm et la RVP et d’améliorer la capacité d’effort, mais un plateau était atteint après six à douze mois de traitement.14 Ces résultats encourageants nécessitent une validation par des essais randomisés, dont l’un est terminé et dont les résultats vont être publiés très prochainement. Le sildénafil a par ailleurs été approuvé par les autorités européennes à la dose de 10 mg trois fois par jour pour les enfants pesant de 1 à 20 kg et 20 mg trois fois par jour pour les enfants de plus de 20 kg. Une formulation pédiatrique est à l’étude.
Différentes combinaisons des nouvelles thérapies pour le traitement des patients avec HTAP ont montré des résultats prometteurs. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque droite, la combinaison de nouvelles thérapies est une option séduisante, afin d’agir de manière simultanée sur les différentes voies pathophysiologiques de l’HTAP et d’obtenir ainsi un effet synergique. Plusieurs questions restent ouvertes concernant la combinaison de ces nouvelles thérapies, notamment celles concernant le choix des agents médicamenteux, le timing optimal de l’association et la stratégie thérapeutique préférentielle (bi- ou trithérapie d’emblée versus combinaison séquentielle selon la réponse au premier médicament).3 Néanmoins, dans la pratique, la combinaison de médicaments oraux est très courante dans cette maladie au pronostic toujours réservé.
Les enfants qui ne s’améliorent pas sous traitement médical conventionnel sont des candidats potentiels à l’atrioseptostomie ou à la transplantation. L’atrioseptostomie crée un shunt droite-gauche au niveau des oreillettes, permettant le maintien du débit cardiaque au prix d’une augmentation de l’hypoxémie et une amélioration des signes d’insuffisance cardiaque droite en décomprimant le cœur droit.15 La transplantation devrait être réservée aux enfants avec une HTAP se péjorant malgré un traitement médical optimal, et la mise en liste de greffe devrait être envisagée lorsque leur probabilité de survie sans transplantation à deux ans est ≤ 50%.
Bien que le traitement de l’hypertension pulmonaire pédiatrique ait fait de nombreux progrès comme mentionné précédemment, il n’existe actuellement, en dehors de la transplantation pulmonaire, pas de traitement curatif. Dès lors, de nombreux traitements appliqués ou en cours d’investigation chez l’adulte font l’effet d’études chez l’enfant.
Parmi les médicaments approuvés chez l’adulte, on peut citer deux molécules :
l’ambrisentan, un inhibiteur sélectif des récepteurs ETA, est actuellement à l’étude chez l’enfant, dans le but d’évaluer la dose à administrer ainsi que son efficacité et sa tolérance.16
Le sildénafil a récemment été approuvé par l’autorité médicamenteuse européenne pour le traitement de l’HTAP pédiatrique.17 Dans la même famille de molécules, le tadalafil fait aussi l’objet d’une évaluation en pédiatrie et les études doivent débuter fin 2011.
Il existe aussi des molécules actuellement en investigation chez l’adulte qui font l’objet de programmes pédiatriques, programmes qui sont actuellement obligatoires en raison de la demande des autorités européennes (EMA, European Medical Agency) dans le cadre des PIP (Pediatric investigational program).
On peut distinguer deux types de traitement : d’une part ceux qui ont déjà un programme de phase 3 en cours chez l’adulte et qui sont proches d’une demande d’homologation et avec une étude pédiatrique sur le point de commencer, et d’autre part ceux qui sont en phase 3 précoce chez l’adulte.
Dans la première catégorie, on peut citer l’imatinib. Cette molécule est actuellement disponible pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique chez l’adulte et l’enfant. Elle fait partie de la famille des tyrosine kinases et son effet dans le cadre de l’HTAP est plus destiné à un pur effet remodeleur et non vasodilatateur/remodeleur comme la majorité des autres thérapies actuellement disponibles. Une étude phase 2 chez l’adulte a montré un potentiel et l’étude phase 3 est pratiquement terminée.18 Les résultats sont positifs et une demande de mise sur le marché est en cours pour l’adulte. L’étude chez les enfants devrait commencer prochainement.
Le macitentan, un bloqueur des récepteurs de l’endothéline avec un effet plus marqué au niveau tissulaire, est actuellement en phase 3 chez l’adulte et les résultats sont attendus en 2012.19 Selon ces résultats une étude pédiatrique est envisagée.
Le selexipag est un agoniste oral, non prostanoïde, des récepteurs I2 de la prostaglandine.20 Cette molécule est aussi en phase 3 chez l’adulte.
Le riociguat est une molécule qui agit sur la voie du monoxyde d’azote. C’est un agoniste de la guanylate cyclase qui permet de produire du GMP cyclique, la molécule effectrice, sans avoir besoin de présence de monoxyde d’azote.21 Actuellement, deux études de phase 3 sont en cours chez l’adulte.
On peut encore citer des molécules en phase préclinique : les inhibiteurs de la rhokinase et les inhibiteurs de l’élastase ou de l’epidermal growth factor.22
L’HTAP est une maladie grave, dont la faible prévalence et la méconnaissance provoquent souvent une errance diagnostique. Malgré les progrès dans le traitement de l’HTAP, la limitation fonctionnelle et la survie des patients restent insatisfaisantes. Il est cependant encourageant de constater que pour une maladie orpheline plusieurs études avec des médicaments ont des programmes spécifiques pour la pédiatrie en cours. On peut donc espérer une amélioration de la prise en charge dans un futur proche.
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt.
> Les nombreuses molécules, actuellement en phase de développement ou à l’étude chez l’enfant, laissent espérer de nouveaux progrès dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire