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Le cancer du rein au stade métastatique est un des plus grands défis thérapeutiques de la cancérologie. Pendant des décennies, l'interféron-a et l'interleukine-2 furent les seuls médicaments disponibles, avec une efficacité modeste. L'allogreffe de moelle osseuse est une approche thérapeutique intéressante mais expérimentale. La compréhension moléculaire d'une maladie rare, la maladie de Von Hippel-Lindau, qui prédispose au développement de cancers du rein, ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques basées principalement mais pas exclusivement sur l'inhibition de l'angiogenèse.
Les cancers du rein représentent environ 2% des tumeurs malignes chez l'être humain. Au cours des dernières décennies, l'incidence de ce cancer a progressivement augmenté principalement en raison des progrès de l'imagerie et de son utilisation plus précoce dans les investigations.1 Le taux de mortalité annuelle reste cependant relativement stable, principalement parce que les tumeurs détectées lors de ces examens radiologiques sont traitées avec succès par une néphrectomie. Le cancer du rein touche davantage les hommes que les femmes (rapport 1,5/1), il est diagnostiqué principalement entre 60 et 70 ans mais peut survenir à tout âge. Les facteurs de risque principaux sont le tabagisme et l'obésité. Le potentiel métastatique de ces cancers est important : un quart des patients vont se présenter d'emblée avec des métastases, plus d'un tiers des patients traités par néphrectomie pour une maladie localisée vont développer des métastases au cours de leur évolution. Au total, plus de la moitié des patients vont souffrir des conséquences du processus métastatique. La survie médiane à ce stade n'est que de treize mois, le défi thérapeutique est donc immense.
Sur le plan histologique, on distingue trois types principaux de carcinome rénal : à cellules claires, papillaire et chromophobe (figure 1). Au cours des dix dernières années, il a été clairement établi que ces différents aspects histologiques correspondent à des anomalies génétiques spécifiques tant dans les formes sporadiques que dans les formes héréditaires de cancer du rein. Dans cet article, nous nous concentrons sur le cancer à cellules claires, de loin le plus fréquent (environ 80%), et sur lequel le développement thérapeutique s'est focalisé.
Comme l'illustre la figure 2, les principaux composants cellulaires d'un cancer rénal sont la cellule tumorale, les cellules de vaisseaux sanguins et les lymphocytes infiltrant la tumeur. On peut donc envisager des stratégies destinées à détruire la cellule tumorale (chimiothérapie classique), ou les cellules endothéliales et les péricytes des vaisseaux sanguins (traitement antiangiogénique) dans le but de limiter l'apport nutritionnel et en oxygène, ou encore à stimuler les lymphocytes afin qu'ils puissent exercer leurs effets cytolytiques (immunothérapies). En raison de la chimio-résistance intrinsèque des cellules tumorales du cancer du rein, l'axe de l'immunothérapie a été privilégié pendant plusieurs décennies.2
Il existe plusieurs observations suggérant que le système immunitaire peut, dans certaines conditions, contrôler la croissance des cancers du rein. Notons, par exemple, les rares cas de régression de métastases, observés spontanément ou après néphrectomie, ou encore la forte augmentation du risque de développer un cancer du rein en cas d'immunosuppression, par exemple après transplantation rénale.3 Il était donc logique de tenter de stimuler cette propriété naturelle à des fins thérapeutiques. Deux cytokines, l'interféron-a et l'interleukine-2, ont été particulièrement testées dans cet objectif. Le taux de réponses objectives obtenu avec ces cytokines est modeste, compris entre 5 et 20%. Le bénéfice potentiel sur la survie est très discutable. Pour l'interféron-a, même si une étude randomisée4 a démontré un léger bénéfice par rapport à un placebo, 30 ans d'utilisation de cette cytokine démontrent que cet avantage est marginal et probablement limité à des patients de bon pronostic.2 Il faut cependant se souvenir que l'interféron-a a été le seul médicament remboursé en Suisse jusqu'en 2006 pour le traitement du cancer rénal métastatique ! Le potentiel de l'interleukine-2, véritable «dopant» du système immunitaire, est assez paradoxal. En effet, les études randomisées n'ont pas permis de montrer un avantage de survie par rapport à l'interféron ou au placebo, mais ce traitement est pour l'instant le seul avec lequel on puisse espérer obtenir des rémissions complètes de longue durée (figure 3) ou des guérisons (l 5% des cas).
L'utilisation de ces cytokines est limitée par leur toxicité. De plus, il est maintenant établi que la croissance d'un cancer s'accompagne du développement de mécanismes permettant à la cellule tumorale d'échapper au contrôle du système immunitaire. Plutôt que de tenter de stimuler par des cytokines un système immunitaire «endormi ou défectueux», l'idée est donc venue de tenter de le remplacer. Grâce à l'expertise acquise dans le traitement des hémopathies malignes, il était donc attractif de tenter de réaliser des allogreffes de moelle osseuse pour le traitement du cancer du rein. Dans ce cas bien précis, l'allogreffe de moelle osseuse est une immunothérapie exclusive. En effet, on se sert de la chimiothérapie d'induction uniquement à but immunosuppresseur, permettant la prise de greffe et l'établissement d'un nouveau système immunitaire. Le potentiel antitumoral des lymphocytes T compris dans le greffon médullaire a été démontré par les hématologues qui utilisent cette propriété en routine dans le traitement de certaines formes de leucémie. L'extrapolation de cette procédure est en plein développement dans le traitement du cancer du rein métastatique. Plusieurs équipes de recherche ont rapporté des taux de réponses impressionnants,5 proches ou supérieurs à 50%. Cependant, il est important de souligner les limites et les contraintes de cette modalité thérapeutique :
* Traitement lourd, complexe, s'accompagnant d'une mortalité liée à la procédure comprise entre 5 et 20%.
* Traitement limité par la disponibilité d'un donneur (environ 25% de la population).
* Traitement limité aux patients avec une maladie lentement évolutive : l'effet antitumoral ne s'observe qu'après la mise en route des mécanismes immunitaires, soit plusieurs semaines après l'allogreffe.
* Efficacité fréquente sur les métastases pulmonaires ou ganglionnaires, mais malheureusement exceptionnelle en cas d'atteinte osseuse ou hépatique.
* Le bénéfice clinique d'une régression tumorale s'accompagne presque toujours du développement d'une maladie du greffon contre l'hôte, réaction immunologique également médiée par les lymphocytes T du greffon, et s'accompagnant d'une morbidité aiguë et chronique très importante.
Par conséquent, cette modalité thérapeutique, malgré son intérêt, doit encore être considérée comme un traitement expérimental, par ailleurs disponible à Genève.
Alors qu'aucune chimiothérapie classique n'a démontré une quelconque efficacité contre le cancer du rein, plusieurs médicaments agissant principalement, mais pas exclusivement, par inhibition de l'angiogenèse, sont disponibles depuis quelques mois ou le seront très prochainement. Leur développement est la conséquence directe de la compréhension des bases moléculaires d'une maladie génétique rare, la maladie de Von Hippel-Lindau.6 Les patients souffrant de cette maladie ont un risque augmenté de développer au cours de leur vie des hémangioblastomes du cervelet ou de la rétine, un phéochromocytome, diverses tumeurs pancréatiques ou encore un cancer du rein, toujours à cellules claires. Cette prédisposition est liée à la mutation d'un gène appelé VHL, gène qui est également muté ou inactif dans près de 100% des cancers sporadiques à cellules claires.
L'intérêt de cette observation repose sur la compréhension de la fonction de la protéine codée par le gène VHL normal. Cette protéine joue un rôle fondamental dans la régulation de l'activité d'un facteur de transcription appelé HIF (Hypoxia-inducible factor). Comme son nom l'indique, ce facteur permet à la cellule de réagir à des conditions d'hypoxie, principalement en favorisant la transcription de molécules impliquées dans le phénomène d'angiogenèse comme le VEGF (Vascular endothelial growth factor) et le PDGF (Platelet derived growth factor). En conditions normales (normoxie, protéine VHL fonctionnelle), l'HIF est détruit dans le protéasome, limitant la production de VEGF et de PDGF. L'absence d'une protéine VHL fonctionnelle a les mêmes conséquences que l'hypoxie : l'HIF n'est plus détruit dans le protéasome, il migre dans le noyau, aboutissant à la production non contrôlée des facteurs proangiogéniques (figure 4).
Sur la base de ces fondements biologiques et de la forte vascularisation des tumeurs rénales (figure 2), il est apparu très attractif de développer des médicaments interférant avec le phénomène d'angiogenèse. Certains peuvent agir à l'extérieur de la cellule, comme les anticorps monoclonaux dirigés contre le VEGF (bévacizumab), d'autres à l'intérieur de la cellule ; il s'agit principalement des inhibiteurs de tyrosine kinase. En effet, lorsqu'un récepteur membranaire (par exemple le récepteur du VEGF) reçoit une information de son ligand (le VEGF), il va transmettre l'information d'activation au noyau en transférant un groupe phosphate d'une protéine à l'autre, principalement sur les acides aminés de type tyrosine (activité tyrosine kinase). Il s'agit en sorte d'une course de relais de la surface de la cellule au noyau, où les coureurs seraient les protéines, se passant comme témoin des ions phosphates (figure 4).
Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui lie et neutralise le VEGF. En Suisse, il est utilisé et remboursé comme traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique, en association avec la chimiothérapie. Son intérêt potentiel dans le traitement du cancer du rein métastatique a été suggéré par une étude phase II randomisée, le comparant à un placebo.7 Ce traitement a été administré en deuxième ligne après traitement d'interleukine-2, ou lorsque l'interleukine-2 était contre-indiquée. Cette étude a montré une amélioration de la durée sans progression de la maladie (time to disease progression), 4,8 mois pour le groupe de patients traités avec le bévacizumab, contre 2,5 mois pour le groupe recevant le placebo. Le nombre de patients inclus était cependant extrêmement limité, et il s'agissait d'une phase II randomisée ne permettant pas de comparaison directe des résultats. Deux grandes études randomisées comparant l'interféron-a seul à l'association interféron-a bévacizumab ont été réalisées. Les résultats de ces études sont en attente, ils seront probablement communiqués au prochain congrès de l'ASCO (American society of clinical oncology). Si ces résultats sont positifs, il est probable que le bévacizumab entre dans l'arsenal thérapeutique du cancer du rein dans un avenir proche.
Le sunitinib est un inhibiteur de tyrosine kinase, principalement au niveau du VEGFR et du PDGFR, mais également au niveau de c-KIT et Flt3. Il s'agit d'un traitement oral, s'administrant le plus souvent à la dose de 50 mg/ jour, quatre semaines sur six. Les études de phase II montraient des taux de réponses entre 30 et 50%. Ces résultats prometteurs ont été récemment confirmés dans une étude de phase III randomisée, comparant le sunitinib à l'interféron-a en première ligne de traitement chez 750 patients.8 La capacité du sunitinib à induire des régressions tumorales a été confirmée, avec un taux de réponses objectives de 31% (contre 6% pour l'interféron). L'objectif principal de cette étude était une amélioration de la survie sans progression, ce qui a effectivement été observé avec onze mois pour le sunitinib contre cinq mois pour l'interféron-a (p l 0,0001). Il devrait en découler un effet sur la survie globale, qui sera cependant difficile à mettre en évidence, car les patients traités par l'interféron-a au cours de l'étude ont pu recevoir du sunitinib ou du sorafenib à la progression. Sur la base de ces résultats, le sunitinib a été accepté par Swissmedic dans cette indication, son remboursement devant intervenir prochainement. Bien que son administration soit d'une apparente facilité, il faut rappeler que les effets secondaires sont non négligeables, comportant principalement de la fatigue, des diarrhées, une HTA, des toxicités hématologiques, pancréatiques et cutanées. Si ce type de toxicité est en général bien accepté sur de courtes périodes, l'administration à plus long terme (plusieurs mois) est parfois complexe, entraînant des problèmes de compliance.
Tout comme le sunitinib, le sorafenib est une molécule inhibant la transduction du signal des VEGFR et PDGFR, en inhibant leur activité tyrosine kinase. De plus, le sorafenib a un autre substrat, la protéine RAF-1, une sérine thréonine kinase.9 Sans pouvoir entrer dans les détails, cette kinase est un maillon essentiel d'une voie de signalisation d'activation cellulaire, tant au niveau de la cellule endothéliale qu'au niveau de la cellule tumorale. L'inhibition de cette protéine par le sorafenib a donc le potentiel d'inhiber la prolifération de la cellule tumorale, l'angiogenèse et le processus d'invasion et de métastatisation. Le sorafenib est également un médicament oral administré habituellement à la dose de 2 x 400 mg/jour. Les effets secondaires sont non négligeables, avec principalement une atteinte cutanée sous forme d'un syndrome pieds/ mains très caractéristique, une HTA, des diarrhées et de la fatigue. Quelques cas d'alopécie réversibles ont également été observés. L'efficacité de cette substance a été récemment confirmée dans une étude de phase III randomisée comportant plus de 900 patients progressant après un traitement par cytokine (interleukine-2 ou interféron). Les patients recevaient soit un traitement de sorafenib (2 x 400 mg), soit un placebo.10 La survie médiane sans progression a été de 2,8 mois dans le groupe placebo, contre 5,5 mois dans le groupe sorafenib (p l 0,01). L'avantage sur la survie reste modeste (quelques mois), probablement en grande partie par le fait que les patients du groupe placebo ont pu recevoir du sorafenib ou du sunitinib au moment de la sortie de l'étude. Sur la base de ces résultats, le sorafenib est reconnu et remboursé en Suisse, en deuxième ligne après l'interféron-a.
Le développement de ce médicament est moins avancé, du moins en Europe.11 Il s'agit d'une molécule inhibant m-TOR (mammalian target of rapamycine), une kinase impliquée dans la transduction du signal de la voie Akt, voie activée dans la cellule tumorale et dans la cellule endothéliale après un contact entre des récepteurs transmembranaires et leur ligand. Il a d'autre part été démontré que m-TOR est également un activateur de HIF (figure 4), renforçant le potentiel antiangiogénique du temsirolimus. L'intérêt de cette molécule a été révélé par une étude de phase III réalisée chez des patients de mauvais pronostic en première ligne, comparant le temsirolimus à l'interféron-a ou l'association des deux médicaments. Cette étude a démontré un avantage en survie globale de quelques semaines dans le groupe recevant le temsirolimus en monothérapie. De futures études doivent encore préciser la place de cette molécule dans l'arsenal thérapeutique actuel.
Le sorafenib et le sunitinib sont maintenant disponibles en Suisse pour le traitement du cancer du rein métastatique, le bévacizumab et le temsirolimus le seront peut-être bientôt. Il s'agit là d'un progrès indiscutable et enthousiasmant pour les patients souffrant de cette affection. La stratégie thérapeutique et l'utilisation à bon escient de ces médicaments restent cependant complexes et doivent tenir compte de deux facteurs importants. Le premier est que nous ne disposons pas encore de suivi à long terme avec ces nouveaux médicaments, et que la durée d'efficacité semble limitée dans le temps. Le deuxième élément est l'extraordinaire hétérogénéité du comportement naturel de ce cancer au stade métastatique. L'espérance de vie peut être estimée en fonction d'un certain nombre de facteurs de mauvais pronostic (index de performance de Karnofsky l 80%, taux de LDH élevé, anémie, hypercalcémie, intervalle entre néphrectomie et apparition de métastases l 1 an).12 En présence de trois à cinq de ces facteurs de mauvais pronostic, la survie médiane n'est que de cinq mois, alors qu'elle est supérieure à trente mois en l'absence de ces facteurs. Ce type d'index pronostique est extrêmement utile pour inclure une population relativement homogène dans les études cliniques, il faut cependant se souvenir qu'il ne fournit que des médianes de survie, avec de très fortes variabilités. La prédiction du pronostic à titre individuel reste donc très aléatoire. Cette observation est particulièrement importante pour les patients de bon pronostic, qui peuvent présenter des survies L 10 ans au stade métastatique, sans aucun traitement. Pour ces patients, l'utilisation immédiate des nouveaux médicaments les priverait de ressources thérapeutiques au moment où ils en auraient besoin. Il paraît donc plus logique de considérer l'arsenal thérapeutique actuel en cas de symptômes ou de progression évidente.
Malgré ce caveat, il faut souligner la révolution thérapeutique que représentent ces nouveaux médicaments pour la prise en charge des patients souffrant du cancer du rein métastatique. Un enthousiasme bien compréhensible fait donc suite au nihilisme de plusieurs décennies. Ces progrès remarquables ouvrent de très nombreuses questions.
* Quant faut-il commencer le traitement ?
* Y a-t-il un avantage à combiner ces médicaments ? Ou faut-il favoriser une utilisation séquentielle ?
* Y a-t-il une résistance croisée entre le sorafenib et le sunitinib ? Des observations préliminaires suggèrent que les patients progressant sous sorafenib ou sunitinib peuvent bénéficier de l'alternative.
* Quelle est l'efficacité de ces nouveaux médicaments dans les cancers rénaux de type papillaire ou chromophobes ?
* Quelle place reste-t-il pour les immunothérapies, et en particulier l'interleukine-2 ? Il ne faut en effet pas perdre de vue que seule l'interleukine-2 à haute dose a pour l'instant permis d'obtenir des rémissions de très longue durée, voire des guérisons.
* Quelle est la place de la néphrectomie au stade métastatique ? Jusqu'à présent, la néphrectomie était en effet presque systématiquement proposée aux patients métastatiques de bon pronostic, sur la base de deux études randomisées démontrant un avantage de survie pour ce groupe de patients.13,14 Contrairement aux immunothérapies qui entraînent principalement des régressions au niveau des métastases pulmonaires et ganglionnaires, l'effet antitumoral du sorafenib et du sunitinib s'étend aux métastases hépatiques et osseuses, ainsi qu'à la tumeur primaire. Il n'est donc pas exclu que l'utilisation de ces nouveaux médicaments remette en cause le paradoxe de la néphrectomie au stade métastatique.
La compréhension moléculaire de la maladie de Von Hippel-Lindau a permis le développement de plusieurs médicaments efficaces pour le traitement du cancer du rein. Leur intégration progressive et rationnelle dans une stratégie thérapeutique globale nécessite encore de nombreuses années de recherche clinique, mais le chemin est ouvert, le nihilisme laissant place à l'optimisme.