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L'arsenal thérapeutique contre le cancer s'est fortement enrichi ces dernières décennies. Une meilleure compréhension des processus du développement tumoral a conduit à l'apparition des thérapies ciblées. Ces traitements, visant la cellule tumorale, son tissu de soutien ou les facteurs de croissance, s'attaquent spécifiquement à certains mécanismes jouant un rôle critique dans la progression tumorale. Parallèlement, la chimiothérapie conventionnelle a gagné en efficacité et en tolérance grâce au développement de nouvelles substances thérapeutiques, de nouveaux modes d'administration et à une amélioration des traitements de soutien.
Cet article donne un aperçu des changements thérapeutiques survenus ces dernières années et de plus en plus utilisés dans la pratique clinique.
Le cancer, deuxième cause de mortalité en Suisse,1 compte pour environ 30% des décès. La fatalité liée au cancer est généralement secondaire à une atteinte étendue et métastatique nécessitant un traitement systémique. Une guérison est possible, malgré un stade avancé, dans certaines maladies tumorales comme les leucémie aiguës, les lymphomes, les tumeurs germinales ou encore certains sarcomes. En ce qui concerne les cancers les plus fréquents par contre, une guérison à un stade avancé est plutôt l'exception. Dans ce contexte, les traitements modernes de chimiothérapie permettent principalement de ralentir l'évolution de la maladie, avec pour impératif la conservation de la qualité de la vie.
Le développement des agents thérapeutiques contre le cancer colorectal illustre bien les changements fondamentaux au niveau des approches thérapeutiques en oncologie (figure 1). Tout d'abord, le mode d'administration d'une chimiothérapie connue depuis plus de trente ans, le fluorouracil (5-FU) a évolué en une perfusion continue. Puis, l'adjonction de l'acide folinique (leucovorin) à ce traitement a permis d'en augmenter l'efficacité et d'en diminuer les effets secondaires. Par la suite, l'association de cytotoxiques nouveaux, tels que l'irinotecan et l'oxaliplatine, a conduit à une augmentation substantielle des taux de réponse anti-tumoraux (plus de 50%). En situation métastatique, la médiane de survie a passé de moins de douze mois à plus de vingt-quatre mois. Une proportion significative des malades survit au moins cinq ans avec une bonne qualité de vie. Finalement, une nouvelle ère en oncologie a récemment débuté avec le développement d'une nouvelle génération de molécules ciblées, les anticorps monoclonaux, tels que le cetuximab 2 et le bevacizumab,3 qui ont montré une activité anti-tumorale importante dans le cancer colorectal.
Sous chimiothérapie conventionnelle, une résistance tumorale se manifestant d'emblée ou après une certaine période d'exposition au traitement est régulièrement observée. Dans la majorité des tumeurs solides, la chimiothérapie, même à doses intensives, ne permet pas, à elle seule, l'éradication des cellules tumorales et la guérison. Ceci reflète donc bien que le mécanisme d'action de la chimiothérapie, qui consiste principalement en une détérioration de l'ADN et/ou de l'ARN, est parfois insuffisant.4
Le recherche fondamentale et translationnelle de ces dernières décennies a permis de mieux distinguer les différences entre le fonctionnement des cellules saines et malignes. De nouvelles cibles thérapeutiques ont alors été mises en évidence. Ainsi est née la notion de traitements ciblés, au cours desquels des médicaments interfèrent avec des molécules spécifiques semblant avoir un rôle critique dans la croissance ou la progression tumorale.
Différentes approches sont actuellement utilisées (figure 2) :
a) Certaines molécules relativement caractéristiques à la tumeur sont exprimées à la surface cellulaire ; l'administration d'anticorps spécifiques contre ces molécules favorise la destruction tumorale.
b) Différents facteurs modulent le comportement des cellules tumorales par l'intermédiaire de récepteurs membranaires ; le facteur lui-même ou son récepteur peuvent être inhibés.
c) De petites molécules peuvent gagner l'intérieur de la cellule et bloquer différentes voies intracellulaires de signalisation, jouant un rôle clé dans le développement tumoral.
d) L'expression des gènes peut également être modulée au niveau du noyau, par exemple dans les traitements hormonaux.
e) Toute masse tumorale ne peut excéder une taille supérieure à 100-200 mm sans développer un réseau vasculaire lui permettant d'obtenir de l'oxygène ainsi que des nutriments et d'évacuer ses déchets. Cette vascularisation, nommée néo-angiogénèse, favorise non seulement la croissance locale, mais également le passage des cellules malignes dans la circulation sanguine ou lymphatique et donc le développement de métastases à distance. Les facteurs impliqués dans ces phénomènes sont également la cible des nouvelles thérapies.
f) Outre les vaisseaux, la matrice extracellulaire comprend de nombreux autres éléments impliqués dans la croissance et le comportement tumoral. La modulation de ces éléments pourrait permettre de mieux contrôler la tumeur.
De nombreuses substances visant ces différentes cibles ont été développées ou sont en cours de développement. Celles ayant montré les résultats les plus marquant en clinique sont brièvement mentionnées ci-dessous :
Le gefitinib5 (Iressa ®) et l'erlotinib 6 (Tarceva ®) sont des antagonistes compétitifs de l'ATP au niveau de la tyrosine-kinase liée au récepteur EGFR-1. Ces traitements n'ont pas induit une réponse chez la totalité des patients souffrant du NSCLC et l'association du gefitinib à la chimiothérapie a été décevante puisque aucun gain supplémentaire n'a été démontré. Cependant, une portion minoritaire des patients en tire un bénéfice clair. Il s'agit plutôt des patients non-fumeurs, de sexe féminin et ayant une histologie d'adénocarcinome ou carcinome bronchioloalvéolaire 7 (rôle d'une mutation hétérozygote dans le domaine tyrosine-kinase de l'EGFR-1).8
Les patientes souffrant de cancer du sein et dont la tumeur exprime des récepteurs hormonaux ont été parmi les premières à bénéficier d'un traitement ciblé. En effet, l'hormonothérapie est administrée avec succès depuis de nombreuses années. Après le tamoxifène (Nolvadex ®), antagoniste compétitif de l'strogène, les inhibiteurs de l'aromatase de troisième génération (létrozole, Femara ® ; anastrozole, Arimidex ® ; exemestane, Aromasin ®) ont montré une plus grande efficacité tant en situation métastatique qu'en adjuvant chez les patientes post-ménopausiques.9 D'autres antagonistes partiels de l'strogène comme le raloxifène,10 ou antagonistes irréversibles tels le fulvestrant,11 sont également évalués.
Le trastuzumab (Herceptin ®), un anticorps contre le récepteur Her2/neu (EGFR-2) fortement sur-exprimé à la surface des cellules malignes mammaires chez 20-30% des patientes, permet une potentialisation de la chimiothérapie menant à un gain en taux de réponse et en survie.12 En monothérapie, des taux de réponse durables au-delà de 30% peuvent être obtenus.13
Deux substances présentées ci-dessous ont été récemment commercialisées en Suisse. Le cetuximab (Erbitux ®), un anticorps ciblant le récepteur EGFR-1 surexprimé à la surface des cellules tumorales, peut rendre à nouveau sensibles certaines tumeurs devenues résistantes à la chimiothérapie.2 Par ailleurs, le bevacizumab (Avastin ®), un anticorps contre le facteur pro-angiogénique, VEGF, a montré lorsqu'il est associé à la chimiothérapie une amélioration de la réponse tumorale et de la survie en comparaison à la chimiothérapie seule.3
L'hypernéphrome est un cancer connu pour sa résistance à la chimiothérapie et la radiothérapie. Il s'agit d'une tumeur fortement vascularisée. Dans certaines études préliminaires, l'inhibiteur de l'angiogénèse, le bevacizumab (Avastin ®), a permis d'améliorer le pronostic des patients au stade métastatique de la maladie.14 D'autre part, l'agent intitulé SU11248, membre des inhibiteurs de la tyrosine-kinase agissant sur deux voies de signalisation, VEGF (angiogénèse) et PDGF (prolifération et développement tumoral), a montré un taux de réponse de 33% plus une stabilisation de plus de trois mois chez 40% des patients en étude de phase II.15
Jusqu'à récemment, à l'exception de la chirurgie itérative, peu d'options thérapeutiques pouvaient être offertes aux patients atteints d'un GIST, un type de sarcome qui se développe à partir des cellules mesenchymateuses intestinales. L'imatinib (Glivec ®), un inhibiteur de la tyrosine-kinase liée au c-kit (récepteur du stem cell factor, SCF) exprimé par ces cellules tumorales, s'est révélé être un traitement hautement efficace avec un taux de réponse d'environ 50% et une stabilisation de 30%.16 La durée de la réponse peut atteindre plusieurs années. La mise sur le marché du SU11248, une molécule qui a fait ses preuves chez les patients qui progressent après un traitement par imatinib, devrait avoir lieu en 2005.
Le CD20 est un antigène présent sur des cellules malignes d'environ 80% des patients souffrant de LNH de type B. Le rituximab (Mabthera ®), un anticorps anti-CD20, a montré une efficacité déterminante contre les différents sous-types de LNH avec des taux de réponse conséquents. Son association à la chimiothérapie permet une amélioration de la réponse lymphomateuse et du pronostic des patients.17
L'anti-CD20 peut être administré seul ou lié à un isotope radioactif (90Yttrium pour le Zevalin ® ou 131Iode pour le Bexxar ®) permettant une radiothérapie métabolique ciblée dont l'indication est reconnue dans les lymphomes B de bas grade de malignité.
L'alemtuzumab (MabCampath ®), anticorps contre le CD52, marqueur présent principalement dans les leucémies lymphatiques chroniques18 et dans certains lymphomes T,19 s'est révélé être efficace dans ces indications.
La preuve de l'efficacité de la chimiothérapie intensive avec autogreffe a été apportée ces dernières années.20 Parallèlement, on a pu voir l'apparition d'une nouvelle classe d'agents thérapeutiques avec le bortezomib21 (Velcade ®), inhibiteur du protéosome (centrale de recyclage des protéines dans la cellule). Cette substance permet un taux de réponse de 35% et une stabilisation supplémentaire chez 24% des patients et ceci même chez les patients récidivant après de multiples traitements préalables et indépendamment de certains facteurs pronostiques habituels (délétion du chromosome 13, statut de performance, taux d'albumine, béta-2-microglobuline, traitements préalables).
L'arrivée de l'imatinib (Glivec ®), inhibiteur de la tyrosine-kinase liée à la translocation bcr-abl, a révolutionné le traitement de la LMC. L'imatinib permet d'induire un taux de réponse hématologique chez 95% des patients avec un taux de réponse cytogénétique de 73%. En comparaison, l'interféron, le traitement standard préalable, offrait respectivement 55% et 9% de réponse. Il s'agit donc d'un gain tant en efficacité qu'en tolérance.22
90% des blastes leucémiques myéloïdes expriment le marqueur CD33. Le gemtuzumab (Mylotarg®) est un anticorps anti-CD33 lié à la calicheamicine, une toxine inhibant la synthèse de l'ADN. Son efficacité a été démontrée en monothérapie ou en association aux chimiothérapies dans les LMA exprimant ce marqueur.23
Parallèlement à l'arrivée des thérapies ciblées, de nombreux progrès ont également été observés au niveau des chimiothérapies conventionnelles.
Le développement de nouvelles substances chimiothérapeutiques (tableau 1) a conduit à un élargissement des alternatives thérapeutiques efficaces offrant souvent une meilleure tolérance et un index thérapeutique plus favorable.
D'autre part, une simplification du mode d'administration de certaines substances, disponibles dorénavant sous forme orale, permet une réduction du nombre de visites médicales et une diminution des coûts du traitement. Le développement de nouveaux schémas d'administration hebdomadaires, plutôt que l'administration des mêmes agents à des doses plus importantes toutes les trois à quatre semaines, procure l'avantage d'améliorer la tolérance clinique et hématologique en permettant d'adapter la fréquence des administrations à la tolérance du patient. Finalement, dans l'optique d'exploiter l'effet dose-réponse influant sur l'efficacité du traitement, des chimiothérapies intensives avec autogreffe ont été mises au point. Cette modalité thérapeutique a fait ses preuves dans le traitement des lymphomes,25 myélomes multiples,20 leucémies,26 tumeurs germinales27 et certains sarcomes.28
En ce qui concerne la tolérance à la chimiothérapie, un des progrès les plus importants a eu lieu dans les années 80 au niveau des antiémétiques, avec l'adjonction des antagonistes de la sérotonine (Kytril ®, Navoban ®, Zofran ®) aux antiémétiques utilisés jusqu'alors (antidopaminergiques, anticholinergiques, benzodiazépines et corticoïdes). Un contrôle majeur des nausées et/ou vomissements est désormais obtenu chez environ 75% des patients. Dernièrement, l'aprepitant (Emend ®), un inhibiteur du récepteur de la Neurokinie-1, a été commercialisé. Son association aux autres anti-émétiques permet d'atteindre un taux de contrôle des symptômes chez plus de 90% des patients dans les cas de chimiothérapies fortement émétisantes.24
La chimiothérapie reste actuellement la pierre d'angle de la thérapie systémique en oncologie. Les efforts ne cessent pas pour l'obtention de substances nouvelles et pour une optimalisation de leur utilisation tant du point de vue de l'efficacité que de la tolérance.
Une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires permet l'émergence de thérapies ciblées qui offrent une attaque plus spécifique du tissu tumoral et par conséquent également un meilleur profil de toxicité. La spécificité de ces thérapies permet de personnaliser le traitement selon les caractéristiques de la tumeur et du patient concernés.
Le traitement des cancers a pris dernièrement un essor formidable. Grâce aux progrès réalisés et à venir, tout comme l'infection HIV, la maladie tumorale devrait évoluer de plus en plus d'une forme rapidement mortelle vers une maladie chronique nécessitant des traitements au long cours.