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Au cours de la progression d'une insuffisance rénale vers la chronicité (IRC), des modifications importantes de l'homéostasie phosphocalcique se développent, pouvant conduire à des altérations osseuses que l'on nomme ostéodystrophie rénale. Ces altérations de l'homéostasie phosphocalcique ainsi que l'ostéodystrophie rénale entraînent des complications significatives pour l'insuffisant rénal, parmi lesquelles des douleurs ostéo-articulaires, des fractures, et une morbi-mortalité cardiovasculaire.
L'hyperparathyroïdie secondaire (HPTS) est une des manifestations les plus fréquentes de l'IRC et joue un rôle primordial dans l'apparition de ces complications. La parathormone (PTH) contrôle l'homéostasie phosphocalcique, et, en particulier, règle la calcémie. Elle est sécrétée en réponse à une baisse de la calcémie, qu'elle rétablit à un niveau normal par des effets rénaux (en augmentant la réabsorption tubulaire distale de calcium), osseux (stimulation de la résorption osseuse) et, de manière indirecte, sur l'intestin (élévation de la production de 1,25 (OH)2 vitamine D3 par le rein). Le taux sérique de la PTH augmente très tôt dans l'évolution de l'IRC, dès que la filtration glomérulaire est réduite à 60-80 ml/min.1
A ce jour, le contrôle de la parathormonémie repose sur les mesures visant à réduire la rétention phosphorée (restriction alimentaire en phosphate, chélateurs du phosphate) et sur
l'utilisation de vitamine D native ou active (calcitriol, 1,25(OH)2 vitamine D3). Les effets hypercalcémiants et hyperphosphatémiants des dérivés de la vitamine D, sont cependant un obstacle majeur, limitant la dose nécessaire au contrôle de l'HPTS. Par ailleurs, de trop fortes doses de chélateurs du phosphate à base de calcium pourraient être impliquées dans le développement de calcifications vasculaires, associées à une morbi-mortalité élevée.2-4 Il y a donc un réel besoin de trouver des alternatives thérapeutiques capables de contrôler de manière efficace l'HPTS, sans élever la calcémie ou la phosphatémie. Une approche consiste à utiliser des analogues de la vitamine D, moins hypercalcémiants et hyperphosphatémiants (paricalcitol, doxercalciférol). Ces analogues sont déjà utilisés depuis quatre ans outre-Atlantique. Les calcimimétiques constituent une autre approche thérapeutique originale et pleine d'avenir.
Le CasR appartient à la famille des récepteurs membranaires de classe C qui comprend les récepteurs au glutamate, aux phéromones, et plusieurs types de récepteurs couplés aux protéines G. La structure de ce récepteur est parfaitement connue et comprend un domaine extracellulaire, sept domaines transmembranaires et une queue cytoplasmique
C-terminale. Plusieurs ligands peuvent l'activer : le calcium, le magnésium, le strontium, le gadolinium, la néomycine, certains amino-acides et les calcimimétiques dérivés de la phénylalkylamine. Alors que les ligands cationiques se lient à la portion extramembranaire, les calcimimétiques semblent interagir avec la région transmembranaire et modulent (en l'augmentant) la sensibilité du récepteur au calcium en changeant sa conformation. La fonction de ce récepteur est de percevoir les modifications de concentration extracellulaire de calcium et d'induire les réponses nécessaires au maintien de l'homéostasie.
L'importance de ce système est reflétée par les maladies générées par une mutation du récepteur : hypercalcémie familiale avec hypocalciurie et hyperparathyroïdie sévère néonatale liées à une mutation inactivante du CasR, hypoparathyroïdie autosomique dominante en cas de mutation activante du CasR.
Le CasR est localisé à la surface des cellules principales des glandes parathyroïdes. Une réduction de la calcémie stimule la sécrétion de PTH, la transcription du gène de la PTH et la prolifération des cellules parathyroïdiennes. L'augmentation de la calcémie a un effet inverse (fig. 2). Les messagers intracellulaires responsables de la transduction du signal sont imparfaitement connus. Les modifications modulées par le CasR se produisent rapidement dans des délais de l'ordre de secondes ou minutes. Le calcitriol, en revanche, interagit avec un récepteur nucléaire et influence la fonction des parathyroïdes par inhibition de la transcription du gène du précurseur de la PTH, la pré-pro-PTH. Cet effet survient dans des délais plus longs (quelques heures à plusieurs jours).6
L'expression du CasR est significativement diminuée dans le tissu parathyroïdien provenant de patients urémiques, le rendant moins sensible à la régulation par la calcémie. Cette diminution de la densité en récepteurs est cependant un phénomène tardif, et prédomine dans les zones d'hyperplasie nodulaire.7
Le CasR est aussi présent dans le tubule rénal : à la surface des cellules tubulaires proximales et distales (leur fonction est peu connue), sur la membrane basolatérale de la cellule tubulaire de la branche ascendante large de l'anse de Henle. A ce niveau, le CasR inhibe la recirculation du potassium de la cellule tubulaire vers la lumière tubulaire, diminuant ainsi le gradient électrogénique et la réabsorption de NaCl, permettant la réabsorption passive paracellulaire du calcium et du magnésium. L'effet est donc d'augmenter la calciurie et la magnésurie. La stimulation du CasR réduit l'action de la vasopressine. Le but final est d'augmenter conjointement à la calciurie, l'excrétion d'eau libre, limitant le risque de précipitation calcique intratubulaire. Ce CasR est aussi présent à la surface des cellules C de la thyroïde, où il pourrait contrôler la sécrétion de calcitonine, et dans bien d'autres organes où sa fonction reste actuellement non élucidée (tableau 1). Il existe également d'autres récepteurs au calcium, dont la fonction n'est pas établie.
Dans des études chez l'animal, l'administration de calcimimétiques prévient l'apparition de l'hyperplasie des parathyroïdes et induit une rémission des lésions d'ostéite fibreuse.8,9 Deux calcimimétiques ont été évalués chez l'homme jusqu'à présent : le NPS
R-568 et l'AMG-073 (cinacalcet), dont la structure générale est représentée sur la figure 3.
Calcimimétiques de première génération
Les premières études de courte durée avec le NPS R-568 donné à des patients hémodialysés chroniques présentant une hyperparathyroïdie secondaire ont montré une réduction rapide, persistante et dose-dépendante des taux de PTH ainsi qu'une baisse de la calcémie, sans modification de la phosphatémie. En raison de la mauvaise biodisponibilité de ce composé, ainsi que d'une pharmacocinétique variable, son développement a été interrompu.10,11
Calcimimétiques de deuxième génération : AMG-073 ou cinacalcet
Les études de phase II ont été poursuivies avec le cinacalcet, qui présente un profil pharmacocinétique plus favorable en IRC et permet une administration orale.
Dans une étude multicentrique, contrôlée et randomisée en double aveugle chez 52 patients hémodialysés avec hyperparathyroïdie secondaire, les effets de l'administration d'une seule dose orale de cinacalcet à une posologie comprise entre 5 et 100 mg ont été analysés. A une dose supérieure à 25 mg, il induit une diminution dose-dépendante des taux des PTH de 43 à 55% en moyenne. L'effet maximal est atteint après 2 à 4 heures. Pour les doses de 75 et 100 mg, on note également une baisse modeste de la calcémie (0,25 mmol/l en moyenne), maximale, 8 à 12 heures après la prise, qui revient au niveau avant traitement vers la 48e heure.12 Une autre étude contrôlée et randomisée en double aveugle ayant inclus 78 patients hémodialysés avec HPTS modérée (PTH moyenne : 70 mmol/l) a confirmé l'efficacité et la sûreté d'emploi du cinacalcet. Après une phase préliminaire d'adaptation des doses, une réduction moyenne de la PTH de 26% a été obtenue à dix-huit semaines, alors que dans le groupe contrôle placebo la PTH avait augmenté de 22%. Par ailleurs, on notait une diminution significative (12%) du produit phosphocalcique dans le groupe cinacalcet, comparée à une augmentation du même ordre dans le groupe placebo.13
Ces résultats encourageants ont récemment été confirmés par l'équipe de Quarles et coll.14 dans une étude randomisée et contrôlée ayant inclus 71 patients hémodialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire non contrôlée par le traitement classique. Dans les premières douze semaines, la dose de cinacalcet pouvait être augmentée progressivement jusqu'à 100 mg par jour selon un algorithme qui tenait compte de la calcémie et du taux de PTH. Le traitement par dérivés de la vitamine D et chélateurs du phosphate était poursuivi. A la fin des dix-huit semaines d'observation la PTH moyenne avait baissé de 33% dans le groupe cinacalcet et augmenté de 3% dans le groupe placebo (p = 0,001). Le produit phosphocalcique avait diminué de 8% dans le groupe cinacalcet et augmenté de 11% dans le groupe contrôle. La diminution du produit phosphocalcique pourrait être en relation avec la diminution du niveau de PTH (dont on connaît les effets sur la résorption osseuse). Une autre possibilité serait un effet direct du calcimimétique sur la cellule ostéoblastique qui possède des CasR. Il n'y a pas de différence significative entre les deux groupes concernant l'incidence des effets indésirables.
Les résultats de ces études sont très encourageants, les calcimimétiques pouvant constituer un outil précieux dans le traitement de l'HPTS. Ils présentent l'avantage, par rapport aux dérivés de la vitamine D, de non seulement diminuer le niveau de PTH, mais aussi la calcémie et la phosphatémie. Ils seront donc utilisés préférentiellement en première intention, lorsque ces deux paramètres sont élevés, contre-indiquant le recours à des dérivés de la vitamine D. Plus probablement, ils seront associés aux dérivés de la vitamine D, comme dans toutes les études de phase III qui ont été publiées. Leur action conjointe pourrait permettre de limiter les doses de chacun des composés et donc leurs effets indésirables. Utilisés tôt, éventuellement en prédialyse, ils pourraient, comme chez le rat,8 prévenir le développement de l'hyperplasie des glandes parathyroïdes. Des études sont actuellement en cours en prédialyse chez l'homme.
Les calcimimétiques permettront probablement de pouvoir atteindre plus aisément les nouveaux objectifs récemment publiés (K/DOQI, guidelines for bone and mineral metabolism),16 qu'il est illusoire de pouvoir appliquer dans notre pratique actuelle avec les moyens dont nous disposons.
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