Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07080.jsonl.gz/1094

Le cancer ovarien a malheureusement la particularité d’être très souvent diagnostiqué à un stade avancé (70% à 75% des cas aux stades III ou IV). A ce stade, le pronostic demeure catastrophique malgré les progrès de la chimiothérapie.1,2 Il semble donc logique et intéressant d’essayer de le dépister pour en diminuer la mortalité et éventuellement l’incidence. Il a été estimé que la mise en place d’un dépistage permettrait d’améliorer la détection de ce cancer en augmentant le pourcentage de stades I de 25% à 75% et en réduisant de moitié le nombre de décès.3 Cependant, comme tout programme de dépistage, un certain nombre d’impératifs et de contraintes sont incontournables pour en assurer l’efficacité et la rentabilité.
La pathologie à dépister doit être assez fréquente et sévère pour que le dépistage soit rentable pour la société et permette, à l’échelon individuel, d’améliorer la qualité de vie des patientes. On touche là une des limites du dépistage du cancer ovarien, dont la fréquence est relativement faible (1/71 femmes dans la population générale). On risque donc de mobiliser des moyens financiers importants pour un bénéfice absolu faible. De plus, il est nécessaire que le test de dépistage ait une sensibilité et une spécificité élevées. Pour les tumeurs ovariennes, un test dont la sensibilité est de 75% et la spécificité de 99,6% permet d’obtenir une valeur prédictive positive (VPP) de 10% (ce qui représente une femme dépistée pour dix opérées).4
Les deux principales méthodes étudiées sont le dosage du CA-125 et l’échographie pelvienne (de préférence endovaginale).5 Les performances de ces tests étant limitées font préconiser leur utilisation conjointe selon un mode simultané ou séquentiel.
Deux études relativement anciennes, l’une suédoise et l’autre américaine, se sont intéressées au taux du CA-125 chez des patientes présentant un cancer ovarien et ce, à partir de banques de sang.6,7 Dans l’étude suédoise, six des douze patientes (50%) avec cancer ovarien avaient un CA-125 augmenté dix-huit mois plus tôt. Cinq ans avant l’apparition du cancer, quatorze patientes sur 59 (25%) avaient un dosage anormal.6 Dans l’étude américaine, le CA-125 était anormal trois ans avant l’apparition du cancer ovarien chez 21 des 37 patientes (57%).7
Le dosage isolé du CA-125 présente de nombreuses limites. De nombreux faux positifs s’observent plus particulièrement en préménopause, notamment en cas d’endométriose ou de règles.8 De plus, un CA-125 normal est source de faux négatifs dans près de deux tiers des cancers ovariens au stade I.9 On ne peut donc espérer obtenir une diminution efficace du stade des cancers ovariens dépistés par le dosage isolé du CA-125.
Ces notions ont amené des auteurs à évaluer les variations séquentielles plutôt que des valeurs isolées du dosage du CA-125. Skates10 a ainsi construit un algorithme dénommé ROCA (Risk of Ovarian Cancer Algorithm), qui permet d’améliorer grandement la valeur prédictive du CA-125. Le principe de cet algorithme est qu’en cas de pathologie ovarienne cancéreuse, le taux du CA-125 a tendance à augmenter, alors qu’en l’absence de cancer et/ou en présence d’une pathologie bénigne, le taux du CA-125 reste stable ou diminue. L’algorithme tient compte du taux basal du CA-125 et de la pente de la courbe d’évolution ; il permet de classer comme patientes à risque, celles qui présentent un taux basal de CA-125 élevé ou une pente ascendante de la courbe d’évolution. Avec cet algorithme, Skates obtient une sensibilité de 86% pour le dépistage du cancer ovarien et une spécificité de 99,7%. Cependant, les résultats publiés par Skates n’ont pas encore été validés.10
L’approche échographique a d’abord été faite par voie abdominale ; elle est aujourd’hui endovaginale. Van Nagell a étudié 14 469 femmes âgées de plus de 50 ans (n = 11 370) ou présentant une histoire familiale de cancer ovarien (n = 3299).11 Le dépistage était considéré comme positif lorsque le volume ovarien était augmenté (L 10 cm3 après la ménopause et L 20 cm3 avant la ménopause). En cas de dépistage positif, une nouvelle échographie était réalisée quatre à six semaines plus tard, éventuellement complétée par un écho-Doppler et une exploration chirurgicale. Les résultats de cette étude sont relativement décevants puisque sur les onze cancers ovariens détectés au stade I (pour un total de dix-sept), six correspondaient à des lésions borderline ou à des tumeurs de la granulosa. Ces données sont à mettre en balance avec quatre cancers ovariens d’intervalle (apparus entre deux vagues de dépistage) et trois cancers ovariens de stade III, apparus quatorze à vingt mois après un dépistage négatif. Les données sont d’autant plus médiocres qu’il s’agissait globalement de patientes sélectionnées. Se basant sur une VPP de l’échographie inférieure à 10% et sur une valeur prédictive négative (VPN) moyenne, les auteurs reconnaissent que l’utilisation de l’échographie endovaginale seule est insuffisante pour le dépistage et ils proposent de la combiner au dosage des marqueurs tumoraux.
La deuxième étude importante est celle réalisée par l’équipe japonaise de Sato chez 51 550 femmes de plus de 30 ans, à qui il fut proposé une échographie pelvienne annuelle (initialement par voie abdominale, puis par voie endovaginale).12 En cas de découverte d’une masse ovarienne supérieure à 30 mm, une démarche similaire à l’étude américaine était réalisée. 24 tumeurs ovariennes ont été détectées, dont dix-huit au stade I. En excluant les tumeurs borderline et les tumeurs de la granulosa, seuls treize cancers ovariens véritables ont été dépistés au stade I. Aucun faux négatif du dépistage échographique n’a été rapporté.12
Les principaux résultats de ces deux études ont été confirmés par d’autres études dont les effectifs étaient plus petits.13–19 Il ressort que l’échographie endovaginale permet de découvrir des cancers ovariens à des stades plus précoces, améliorant ainsi le pronostic de ces cancers, mais au prix d’un taux élevé de faux positifs (environ douze femmes opérées de lésions bénignes pour un cancer ovarien dépisté).6
Afin de réduire le taux de faux positifs et d’augmenter la spécificité du dépistage échographique, plusieurs auteurs ont créé des index morphologiques pour différencier les tumeurs bénignes des malignes.20–24 D’autres y ont ajouté l’écho-Doppler couleur,25–35 voire l’échographie 3D.36 Les index morphologiques prennent en compte l’existence de cloisons intrakystiques, de végétations, d’un contenu ovarien échogène, de parois épaisses et irrégulières ; ils améliorent ainsi la spécificité et la VPP.20,23,24 Cependant, cette amélioration se fait au détriment d’une baisse notable de la VPN.
Le Doppler couleur améliore l’analyse des tumeurs malignes, qui se caractérisent par une néo-vascularisation, dont la résistance est abaissée par rapport aux vaisseaux normaux et à ceux des tumeurs bénignes. Plusieurs auteurs ont proposé d’intégrer les résultats de l’évaluation Doppler aux données d’un score échographique, afin d’améliorer la spécificité et la sensibilité.30,34-37 C’est heureusement le cas, mais des faux négatifs persistent.
Afin d’essayer de différencier les masses ovariennes bénignes des masses tumorales malignes en fonction des caractéristiques cliniques et échographiques, des outils de plus en plus sophistiqués ont été créés (modèles de régression logistique, réseaux neuronaux, modèles vectoriels) et même des sites internet dédiés.39–41 Dans une étude comparative de ces différents outils, Van Holsbeke pour le groupe IOTA a montré que les scores échographiques les plus performants étaient ceux qui intégraient en plus le dosage du CA-125.42
C’est un peu artificiellement qu’ont été opposés le dépistage échographique et le dosage du CA-125. En proposant d’utiliser le dosage du CA-125 comme premier test de dépistage et en pratiquant une échographie pelvienne en cas de résultat anormal, Jacobs a défini une stratégie de dépistage à deux niveaux, appelée «dépistage multimodal».43 Cet auteur a conduit une étude chez 22 000 femmes ménopausées de plus de 45 ans et a découvert onze cancers ovariens chez 41 femmes opérées sur la base de tests positifs. Dans le même temps, huit cancers ovariens ont été diagnostiqués chez les femmes dont le CA-125 était normal. La sensibilité du dépistage a été de 79% et sa spécificité de 99,9%.44 Cette étude a eu le mérite de montrer que le dépistage du cancer ovarien est réalisable et que les résultats sont encourageants.
Pour mieux déterminer l’impact du dépistage, Jacobs a réalisé une étude randomisée chez des femmes ménopausées de plus de 45 ans en comparant un groupe dépisté selon les modalités précitées (n = 10 997) à un groupe sans dépistage (n = 10 958). Après un suivi de sept ans, six cancers ovariens ont été trouvés chez 29 femmes opérées dans le groupe dépistage (VPP = 21%), alors que dix cancers n’ont pas été détectés. Dans le groupe sans dépistage, vingt cancers ovariens ont été observés. Une amélioration significative de la survie a été constatée dans le groupe dépistage par rapport aux cancers du groupe sans dépistage (73 mois versus 42 mois), le grade tumoral étant plus faible dans le premier groupe.44,45
L’efficacité du dépistage multimodal peut être optimisée a posteriori par l’utilisation de l’algorithme de Skates qui réduit le nombre de faux négatifs et permet d’obtenir une sensibilité de 86%, bien supérieure à celle du dosage du CA-125 isolé.10,46
La confirmation du bénéfice du dépistage multimodal passant par la réalisation d’études de plus grande envergure, Jacobs a mis en place, en Angleterre, une étude randomisée, appelée UKCTOCS, dans laquelle ont été incluses 202 638 femmes de 50 à 68 ans.45 Cette étude randomisée comportait trois bras : un bras sans dépistage correspondant à un groupe contrôle (n = 101 359), un bras avec dépistage par un dosage annuel du CA-125, l’application de l’algorithme de Skates et la réalisation d’une échographie endovaginale en cas d’anomalie du test, et un troisième bras utilisant l’échographie endovaginale comme méthode de dépistage (n = 48 230). Les résultats du premier tour de dépistage ont été publiés récemment. En excluant les tumeurs borderline, 48% des tumeurs ovariennes malignes dépistées l’ont été aux stades I ou II. La VPP n’est que de 2,8% pour l’échographie seule (845 femmes opérées pour 45 cancers dépistés), de 35% pour le CA-125 complété par une échographie et de 19% pour l’utilisation de l’algorithme de Skates.47 Les résultats définitifs ne seront cependant pas connus avant environ deux ans.
Une autre étude de grande envergure, appelée PLCO (Prostate Lung Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial), a été initiée aux Etats-Unis. Conduite par le National Cancer Institute (NCI), cette étude a randomisé 74 000 femmes âgées de 55 à 74 ans entre un groupe contrôle et un groupe avec dépistage (comportant un dosage du CA-125 et une échographie annuelle pendant trois ans, puis uniquement un dosage du CA-125 annuel pendant deux ans).48 Les résultats intermédiaires de cet essai ont été publiés après quatre ans de dépistage.49,50 Ils portent sur 34 265 femmes dépistées. Sur 89 cancers ovariens observés (dix-sept tumeurs borderline n’ayant pas été prises en compte), 60 tumeurs (67%) ont été diagnostiquées, la majorité (72%) l’étant aux stades III ou IV. Le dosage du CA-125 semble plus rentable (VPP 3,7%) que l’échographie (VPP 1%) ; les cancers dépistés par le CA-125 l’ont été à un stade plus avancé (76%) qu’avec l’échographie (45%). L’association CA-125 et échographie (si les deux tests sont positifs) offre la meilleure VPP (23%) mais aurait raté 70% des cancers ovariens ! De plus, dans le groupe dépisté, la mortalité par cancer ovarien n’a pas été abaissée, alors qu’une morbidité importante a été constatée (163 complications sérieuses pour 1080 opérations réalisées). Les résultats de l’étude PLCO, revus en utilisant l’algorithme développé par Skates, montrent une amélioration nette de l’efficacité du dépistage et une diminution de la mortalité dans le bras dépistage.51
Les premières études du dépistage du cancer ovarien dans la population générale donnent des résultats médiocres. Il faudra attendre plusieurs années avant que le dépistage multimodal se révèle probant.
Skates a proposé d’associer au CA-125, le CA 15-3, le CA 72-4 et le MCSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor) dans une première étude, puis HE4, ACE et VCAM-1 dans une étude récente.52,53 Il a pu montrer qu’on pouvait faire passer la sensibilité de 45% (correspondant au dosage du CA-125 seul) à 86%, tout en maintenant une spécificité de plus de 98%, le but étant de pouvoir détecter des cancers de l’ovaire à un stade précoce. Skates propose de recourir à une échographie endovaginale en cas de positivité des marqueurs.
Deux autres marqueurs ont été étudiés par Saito chez 21 374 sujets asymptomatiques : le CA-602 et le CA-546, dont la combinaison paraît procurer une excellente sensibilité.54
D’autres marqueurs, tels le YKL-40, l’ostéopontine, les calgranulines, l’acide lysophosphatidique, sont en cours d’évaluation et pourraient donner des taux de positivité plus élevés que le CA-125 seul,55–60 quoique tous les résultats ne soient pas aussi favorables.61,62
La recherche la plus prometteuse fait intervenir les techniques de biologie cellulaire, la protéomique et la génomique.
La protéomique consiste à évaluer le contenu en protéines du sérum (ou de tout autre liquide biologique) de patientes porteuses ou non de cancer ovarien. Grâce à une spectroscopie laser, il est possible d’évaluer le contenu protéomique du sérum, la différenciation des protéines se faisant par leur poids moléculaire et par leur charge électrique. On obtient ainsi un profil sérique de protéine et on compare le profil des patientes souffrant d’une tumeur de l’ovaire à des femmes témoins (normales ou présentant une pathologie ovarienne bénigne ou tout autre pathologie gynécologique). Selon ce principe, Petricoin a élaboré un profil protéomique, appelé OvaCheck, dont la sensibilité est de 94% et la spécificité de 100%.63 Evalué dans des effectifs de population plus importants, ce test a donné des résultats beaucoup moins favorables que lors de l’étude initiale. Il est très peu probable qu’il soit assez efficace et rentable pour être commercialisé.
Deux autres tests de dépistage ont été élaborés à partir des techniques de protéomique. Il s’agit des tests Ovasure et OVA1. Ovasure est basé sur la détermination du CA-125, de la leptine, de la prolactine, de l’ostéopontine, de l’IGF II et du Macrophage Inhibitory Factor.64 Cependant, il est peu probable que ce test soit commercialisé en raison d’une VPP trop basse (6,5%). OVA1 est basé sur le CA-125, la transthyrétine (TTR), l’ApoA1, la β2-microglobuline et le Trefoil factor family (TFF). Il est agréé par la Food and Drug Administration (FDA) pour l’évaluation des masses pelviennes, mais son utilisation pour le dépistage du cancer ovarien n’a jamais été validée.65
Plusieurs études récentes ont utilisé des techniques de biologie moléculaire pour évaluer la présence d’anomalies génétiques dans le sérum de patientes présentant un cancer ovarien débutant.65–67 Les auteurs ont retrouvé des anomalies discriminantes : un déséquilibre allélique (qui serait plus fiable que le dosage du CA-125), une anomalie de méthylation de certains promoteurs de cellules libres circulantes, des acides ribonucléiques (ARN) messagers spécifiques. Mais aucun test n’a été étudié à grande échelle et leur validité doit donc être démontrée.
Les bénéfices du dépistage d’une pathologie cancéreuse se font habituellement dans le sens d’une diminution du stade. La détection de la maladie à un stade plus précoce doit permettre d’améliorer la survie et la qualité de vie de la population dépistée. Cependant, il est nécessaire que l’histoire naturelle de la pathologie permette de détecter celle-ci à un stade précoce (voire précancéreux), qui favorise la guérison de la patiente par un traitement facilement accessible. Les données relatives à l’histoire naturelle du cancer de l’ovaire sont relativement limitées.68 Or, elles sont importantes pour déterminer les caractéristiques optimales du dépistage, telles que la tranche d’âge des patientes à dépister, le rythme des explorations, etc. Une controverse existe, qui concerne l’histoire naturelle des tumeurs ovariennes malignes. Certains auteurs supposent qu’il en existerait deux modèles biologiques. Ces deux modèles seraient basés sur les données histologiques récentes des tumeurs ovariennes, correspondant à une forme tumorale très agressive avec extension péritonéale majeure dès les stades initiaux de la maladie (correspondant aux types histologiques II de l’OMS) et à une forme faiblement agressive se maintenant à un stade I, même pour des lésions ovariennes très volumineuses (types I de l’OMS).65 Si cette hypothèse était confirmée, elle annihilerait toute tentative de dépistage.4,69 Et si elle ne l’était pas, il existe, pour certaines formes de cancer ovarien, un temps de progression rapide, imposant donc un intervalle de dépistage raccourci.4,68
Un dépistage de masse efficace doit se traduire par une amélioration de la survie spécifique dans la population dépistée. Cet objectif n’est pas encore clairement atteint.
De plus, les données relatives à l’histoire naturelle des cancers ovariens confirment une incidence non négligeable du cancer ovarien chez la femme avant la ménopause (environ un tiers des cas sont observés dans cette fraction de population) et ne permettent donc pas de restreindre le dépistage aux patientes de plus de 50 ans. Il est d’ailleurs important de préciser qu’aucune société savante ne recommande le dépistage des cancers ovariens dans la population générale (y compris après 50 ans).
Le dépistage du cancer ovarien doit être proposé aux patientes présentant un risque héréditaire de cancer ovarien, donc aux patientes porteuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2. Il repose sur l’échographie endovaginale et sur le dosage du CA-125.