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Il est possible d'éviter la néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine, problème non négligeable en transplantation rénale. Le sirolimus est un immunosuppresseur efficace qui a très peu de néphrotoxicité. Le mycophénolate sodique représente une alternative efficace et sûre au mycophénolate mofétil. En dialyse péritonéale (DP), le dosage de l'antigène du cancer 125 (Ca 125) dans le dialysat est un marqueur de la masse des cellules mésothéliales et de la biocompatibilité in vivo des nouvelles solutions de dialyse. Au cours de la DP, et en cas de sclérose péritonéale, les valeurs de Ca 125 diminuent, reflétant une baisse du nombre des cellules mésothéliales. Le glucose et ses produits de dégradation sont toxiques pour les cellules mésothéliales. Les résultats à court terme des solutions contenant moins de GDP sont favorables (augmentation du Ca 125). Dans le futur, l'exposition au glucose pourra être diminuée en utilisant une combinaison de différents agents osmotiques (solution peu concentrée de glycérol et d'acides aminés).
En 2004, nous avions refait le point sur l'insuffisance rénale aiguë, sur les nouveaux traitements des glomérulonéphrites auto-immunes et sur les nouvelles techniques d'hémodialyse. Cette année, nous allons concentrer ces actualités en néphrologie sur la transplantation rénale et la dialyse péritonéale.
Les inhibiteurs de la calcineurine (IC) (ciclosporine et tacrolimus) ont joué un rôle central dans les traitements immunosuppresseurs en transplantation rénale depuis leur introduction dans les années 80. Ils ont permis de diminuer notablement le taux de rejets aigus et d'améliorer ainsi la survie des greffons à court terme et à moyen termes. Cependant, à plus long terme, leur néphrotoxicité peut induire des atteintes rénales susceptibles de contrebalancer le bénéfice obtenu par rapport aux anciens traitements immunosuppresseurs. Cette néphrotoxicité se différencie du rejet chronique puisqu'elle peut affecter également les reins natifs. En effet, 5-10% des patients transplantés d'un autre organe solide que le rein et qui sont traités par un IC développent une insuffisance rénale nécessitant un traitement de suppléance rénale. Si l'atrophie tubulaire et la fibrose qui constituent les signes d'une néphropathie chronique ne sont pas ou peu réversibles, une composante aiguë, constituée par une vasoconstriction préglomérulaire avec réduction de 15-25% du taux de filtration glomérulaire paraît, elle, réversible même après plusieurs années de traitement.1
Les traitements immunosuppresseurs de maintien consistent généralement en une double ou triple association comprenant un IC, un antiprolifératif et des stéroïdes, mais depuis quelques années, des associations sans IC sont possibles,2 en particulier après l'utilisation d'un traitement inducteur à base d'anticorps (ces derniers feront l'objet d'une prochaine discussion). Parmi les alternatives aux IC, outre le déjà bien connu mycophénolate mofétil (MMF), on trouve également le sirolimus et le mycophénolate sodique (MPS), apparus plus récemment et qui se sont fait désormais une place en transplantation.
Le sirolimus (Rapamune®) est un macrolide possédant une puissante action antilymphocytaire. Il se fixe à un récepteur intracellulaire, bloquant la progression de la phase G1 vers la phase S du cycle cellulaire des lymphocytes T et B. Il est métabolisé par le cytochrome P4503A4 et sa demi-vie est d'environ 60 heures. Il ne semble pas avoir de métabolite actif. Les effets secondaires possibles incluent une hypertriglycéridémie, une hypercholestérolémie, une myélosuppression (thrombocytopénie, leucopénie, lymphopénie et anémie), des diarrhées, des complications infectieuses, des pneumonies interstitielles, des problèmes de cicatrisation (probablement liés à son effet antiprolifératif) et de lymphocèle ainsi que la survenue d'un syndrome hémolytique et urémique (SHU). Une interaction pharmacocinétique semble exister avec la ciclosporine, élevant les taux plasmatiques et intrarénaux de cette dernière.3 Des interactions existent également avec d'autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450, notamment les statines.
Le sirolimus fait désormais partie de l'arsenal thérapeutique en transplantation rénale. Son efficacité est bien documentée4-5 et plusieurs protocoles d'immunosuppression l'ont utilisé afin de se passer d'IC. Il a permis par exemple d'éliminer la ciclosporine à trois mois d'une transplantation rénale en poursuivant un traitement de maintien associant sirolimus et stéroïdes. Après un an de suivi de plus de 400 patients randomisés, la survie des greffons était la même dans le groupe ayant interrompu la ciclosporine que dans celui l'ayant maintenu. La fonction rénale était par contre nettement meilleure dans le groupe sans IC avec un taux de filtration glomérulaire à 63 ml/min contre 57 ml/ min pour le groupe avec IC, au prix cependant d'un taux légèrement plus élevé de rejets aigus (9,8% contre 4,2%).6 Cette possibilité est intéressante pour tous les patients qui présentent après la transplantation rénale des signes de toxicité aux IC documentée par biopsie rénale relativement tôt. En effet, un switch trop tardif (créatinine > 200 mmol/l) n'est probablement pas accompagné du même effet bénéfique sur la fonction rénale et dans certains cas, une toxicité tubulaire proximale a été observée. La présence d'une protéinurie significative (> 1 g/ 24 h) n'est également pas de bon pronostic et un switch dans ces cas-là doit se faire avec grande prudence. Le sirolimus a également été utilisé d'emblée sans IC soit en monothérapie après un traitement d'induction par des anticorps polyclonaux7 ou monoclonaux,8 soit en association avec du MMF et des stéroïdes.5 La fonction rénale était à chaque fois nettement meilleure dans les groupes sans IC, mais à chaque fois également au prix d'un taux plus élevé de rejets n'affectant cependant pas la survie des greffons. Les meilleurs résultats ont été obtenus dans le protocole associant une induction par des anticorps monoclonaux (basiliximab) à une triple thérapie à base de sirolimus, MMF et stéroïdes.8 Ce protocole a été comparé à un même régime comprenant de la ciclosporine à la place du sirolimus. A un an de la transplantation, la survie des patients était de 100% contre 96,7% respectivement dans les groupes avec IC et sans IC, la survie des greffons de 95,4% contre 96,7%, le taux de rejets aigus de 16,6% contre 6,4% et le taux de rejets vasculaires de 6,7% contre 0%. Il y a eu un décès d'origine cardiovasculaire dans le groupe sirolimus et la perte d'un greffon par rejet dans le groupe ciclosporine.
La fonction rénale (créatinémie en mmol/l) était nettement meilleure dans le groupe sirolimus tant à six mois (114 contre 154), qu'à une année (117 contre 157) et dix-huit mois (115 contre 159).
Il reste à déterminer si l'avantage en termes de fonction rénale observé à court terme dans les traitements sans IC se maintiendra à long terme ou si un taux plus élevé de rejets contrebalancera ce bénéfice. Quoi qu'il en soit, l'amélioration de la fonction rénale observée à court terme n'est pas négligeable en soi car il semble exister une corrélation entre la fonction rénale à six et douze mois et la survie des greffons à long terme.9
Finalement, le sirolimus a été utilisé pour remplacer les IC en cas de SHU attribué aux IC. Ce traitement est habituellement efficace mais pas à 100% car plusieurs cas de SHU induits par sirolimus ont été décrits.
L'acide mycophénolique (MPA) est un inhibiteur sélectif et réversible, non compétitif de l'inosine monophosphate déshydrogénase responsable de la voie de synthèse de novo des purines, particulièrement active au niveau lymphocytaire. Il inhibe donc la prolifération lymphocytaire en bloquant le cycle cellulaire et donc la réponse immunitaire induite par un organe transplanté.
Le mycophénolate mofétil (CellCept®) ou MMF a été la première préparation de MPA utilisée en transplantation. Son efficacité est bien établie et elle est généralement bien tolérée. On peut cependant noter chez certains patients une intolérance digestive sous forme essentiellement de nausées et de diarrhées. Ceci peut conduire le praticien à diminuer les doses de MMF ou à interrompre transitoirement le traitement au détriment bien sûr de l'immunosuppression. L'impact de ces modifications de traitement a été étudié durant la première année après transplantation chez 721 transplantés rénaux.10 Pas moins de 70% (507 patients) des patients ont eu au moins un changement de traitement durant cette période. Septante-cinq pour cent des modifications (378 patients) ont consisté en une réduction de la dose et 21% ont été attribués à une intolérance digestive. Les patients ayant nécessité ces modifications de traitement ont présenté une incidence plus élevée de rejets aigus (p 11
Le mycophénolate sodique (Myfortic®) ou MPS est une formulation à relargage entérique de MPA mise au point afin d'essayer de diminuer les effets secondaires digestifs. Son plus faible poids moléculaire explique que la dose équivalente à 1000 mg de MMF soit 720 mg de MPS. Au niveau pharmacocinétique, on observe un pic plasmatique retardé correspondant bien à un relargage entérique. Son efficacité et sa tolérance ont été établies lors de son utilisation de novo dans une étude comprenant 423 greffés rénaux.12 Les patients ont reçu un traitement consistant soit en 2 x 1000 mg/j de MMF, soit en 2 x 720 mg/j de MPS associés à de la ciclosporine et des stéroïdes. L'efficacité ou plutôt l'inefficacité était la première variable étudiée et était définie par le taux de rejets aigus (confirmés par biopsie), de perte du greffon, de décès du patient et de perte de suivi. Respectivement, 75,2% et 70,9% des patients ont pu être suivis à douze mois dans les groupe MMF et MPS. L'inefficacité a été équivalente dans les deux groupes tant à six mois (26,2% pour le groupe MMF et 25,8% dans le groupe MPS) qu'à douze mois (28,1% dans le groupe MMF et 28,6% dans le groupe MPS). De manière intéressante, tant l'incidence que le type d'effets secondaires rapportés, en particulier gastro-intestinaux, étaient tout à fait comparables dans les deux groupes.
Une autre étude s'est quant à elle penchée sur le remplacement du MMF par du MPS dans le traitement de maintien de 322 patients transplantés rénaux.13 Les patients qui étaient sous un traitement associant ciclosporine, MMF et stéroïdes ont été randomisés pour soit recevoir du MPS (2 x 720 mg/j) à la place du MMF, soit poursuivre le MMF (2 x 1000 mg/j). L'incidence rapportée d'effets secondaires gastro-intestinaux dans les deux groupes était tout à fait comparable tant à six mois (28,9% pour le groupe MPS contre 27,6% pour le groupe MMF) qu'à douze mois (29,6% pour le groupe MPS contre 24,5% pour le groupe MMF). Les paramètres d'efficacité (ou plutôt d'inefficacité) du traitement étaient les mêmes que dans l'étude précédemment citée et là encore on ne note pas de différence significative dans les deux groupes. Les auteurs concluent donc que le MPS présente une efficacité et un profil de tolérance similaires au MMF et peut constituer une alternative pour le praticien.14
Un traitement de dialyse péritonéale (DP) peut s'accompagner à long terme d'importantes altérations morphologiques (diminution du nombre des cellules mésothéliales, fibrose interstitielle, atteinte vasculaire avec néoangiogenèse, hyalinose sous-endothéliale des artérioles et veinules).15 Ces lésions peuvent progresser vers une sclérose péritonéale et leur détection précoce permet une modification du traitement (mise au repos du péritoine, utilisation de solutions biocompatibles ou transfert en hémodialyse). Des biopsies itératives n'étant pas envisageables, il faut trouver d'autres moyens de suivi de l'état de la membrane péritonéale. Le dosage de certains marqueurs biologiques dans le dialysat est un moyen simple pour déterminer la masse des cellules mésothéliales et son évolution au cours du temps.
De nombreux facteurs peuvent être mis en évidence dans le dialysat des patients en DP, provenant de la circulation (protéines plasmatiques), de la matrice extracellulaire (hyaluronan, métalloprotéinases) ou produits localement (cytokines, facteurs de croissance, antigène du cancer 125 ou Ca 125).
Le Ca 125 représente le marqueur le plus utile pour le suivi des patients en DP. Il s'agit d'une glycoprotéine dont le dosage sérique est utilisé en pratique courante comme marqueur tumoral des néoplasies ovariennes. On retrouve également du Ca 125 au niveau des cellules mésothéliales du péritoine où son rôle exact est encore méconnu. Les cellules mésothéliales représentent la seule source de Ca 125 au niveau du péritoine et le dosage du Ca 125 dans le dialysat reflète la masse mésothéliale chez un patient sans péritonite.16 En effet, le Ca 125 s'élève au cours des péritonites en raison de la lyse des cellules mésothéliales. Un pic du Ca 125 est observé à J2, suivi par une diminution des valeurs puis une réaugmentation entre J4 et J6. La première élévation est secondaire au relâchement du Ca 125 par les cellules mésothéliales nécrosées et la deuxième reflète le plus probablement une remésothélialisation. Ce dernier point reste toutefois à prouver.
Lors d'un traitement de DP, le Ca 125 diminue au cours du temps17 et sa concentration est basse en cas de sclérose péritonéale ce qui traduit une diminution de la masse des cellules mésothéliales. C'est également un excellent marqueur de la biocompatibilité in vivo des nouvelles (voir plus bas) solutions de dialyse.18-20 Le Ca 125 augmente de façon linéaire dans le dialysat au cours d'un échange de quatre heures. Une teneur élevée de glucose dans le dialysat peut provoquer une plus grande ultrafiltration et diminuer la concentration du Ca 125 par dilution. Il est donc important de suivre un protocole pour son dosage. L'échantillon doit être prélevé après un échange de quatre heures. Un premier dosage peut être fait un mois après le début de la DP puis deux fois par année, par exemple en même temps que le PET test. Les valeurs de Ca 125 sont très variables d'un patient à l'autre, probablement parce que le nombre de cellules exprimant le Ca 125 et la quantité de Ca 125 par cellule sont différents. On ne peut donc pas comparer les valeurs entre les patients ni se baser sur une seule valeur pour un patient donné, surtout si elle est basse. C'est l'évolution des valeurs de Ca 125 d'un patient au cours du temps qui apporte une information sur la masse de ses cellules mésothéliales. En conclusion, le Ca 125 doit être envisagé comme examen de routine dans le suivi des patients en DP.
La membrane péritonéale d'un patient adulte est exposée à environ 3000 litres de dialysat par année en dialyse péritonéale continue ambulatoire et jusqu'à 7000 litres en dialyse péritonéale automatisée. La composition du dialysat joue un rôle important pour la préservation des différentes fonctions du péritoine. Cependant, jusqu'à récemment, le dialysat utilisé en routine était non physiologique (pH acide : 5,2-5,5, concentration élevée en glucose : 13,6-42,6 g/l, hyperosmolarité, concentration élevée en lactate : 35-40 mmol/l, quantité importante de produits de dégradation du glucose ou GDP).21 Ces solutions sont toxiques pour les cellules mésothéliales en diminuant leur viabilité, en induisant une apoptose et en inhibant la synthèse de l'IL-6 et des prostaglandines.
La recherche s'est portée ces dernières années sur l'amélioration de la biocompatibilité des solutions de dialyse. Actuellement, l'utilisation de sacs de dialyse à 2 ou 3 compartiments permet l'obtention d'un dialysat avec un tampon bicarbonate/lactate ou bicarbonate, un pH plus élevé ou physiologique et une diminution marquée de la teneur des produits de dégradation du glucose (GDP). Les principales solutions à disposition sont les suivantes : Physioneal (Baxter, pH 7,4, tampon de lactate et bicarbonate), Gambro trio (Gambro, pH 6,3, tampon de lactate) et Balance (Fresenius, pH 7,4, tampon de lactate). Leur utilisation diminue les douleurs lors de l'introduction du dialysat,22 diminue le hyaluronan (marqueur de l'inflammation) et augmente le Ca 125 dans le dialysat.19 L'effet à long terme de ces solutions reste à démontrer chez les patients en DP mais les premiers résultats (augmentation du Ca 125, diminution du hyluronan, diminution des douleurs lors de l'introduction du dialysat, effets bénéfiques sur l'ultrafiltration et l'incidence des péritonites) sont favorables.20
Les solutions avec une meilleure biocompatibilité permettent de contrer certains effets secondaires du glucose, en particulier la formation locale des GDP. Toutefois, le glucose, utilisé comme agent osmotique pour obtenir une ultrafiltration, a de nombreux effets secondaires systémiques (hyperinsulinisme, perturbation du métabolisme lipidique). De plus, la charge calorique apportée par le glucose peut aggraver une malnutrition, fréquente chez les patients en DP en raison de la perte d'acides aminés (2 g/j) et de protéines (5-15 g/j) dans le dialysat.
Le développement de solutions contenant d'autres agents osmotiques est donc logique. L'icodextrine (Extraneal®), un polymère du glucose permettant une ultrafiltration prolongée et une solution à base d'acides aminés (Nutrineal®, 1,1% a.a, pouvoir osmotique identique à celui d'une solution de glucose à 1,36%) sont utilisables en pratique courante. Une concentration élevée d'acides aminés est nécessaire pour obtenir une ultrafiltration suffisante. Par conséquent, les solutions d'acides aminés peuvent s'accompagner d'effets secondaires indésirables (aggravation de l'acidose, augmentation de l'urée).23
Pour éviter l'utilisation de glucose et ajouter une supplémentation en acides aminés sans effets secondaires, une nouvelle solution a été développée. Il s'agit d'un mélange de 0,6% d'acides aminés et de 1,4% de glycérol (stérilisation à pH normal sans formation de GDP). Une étude randomisée a montré que cette solution est bien tolérée, permet une diminution importante de l'utilisation de glucose, augmente les valeurs de Ca 125 dans le dialysat et permet une ultrafiltration identique à celle d'une solution de glucose à 2,27%.24
En raison des concentrations peu élevées de chaque agent osmotique, il est possible de pratiquer deux échanges par jour, ce qui réduit considérablement l'exposition au glucose. Ces premiers résultats sont très intéressants mais des études à plus long terme sont nécessaires pour évaluer les effets de cette nouvelle solution et son bénéfice potentiel sur le plan nutritionnel.