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Le DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) est un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse qui se caractérise par une triade : éruption cutanée, éosinophilie circulante et symptômes systémiques (syndrome grippal et atteinte uni- ou multiviscérale). Le diagnostic est parfois difficile à poser et un sepsis doit être exclu dans tous les cas. Il s'agit d'une réaction médicamenteuse sévère dont l'atteinte systémique en fait toute la gravité. La mortalité est d'environ 10% et les médicaments les plus fréquemment incriminés sont les antiépileptiques. Ils doivent être arrêtés le plus rapidement possible. Le traitement par stéroïdes systémiques à hautes doses (1 mg/kg) est celui qui semble le plus efficace mais aucune étude contrôlée ne l'a prouvé à ce jour. Si l'évolution immédiate est plus rapidement favorable sous traitement stéroïdien, des récidives sont toutefois fréquentes au cours du sevrage. Il faut donc réserver ce traitement aux cas avec atteinte systémique grave. La pathogenèse n'est pas complètement élucidée, mais un défaut de détoxification des métabolites réactifs et une co-infection par herpesvirus 6 et possiblement 7 semblent impliqués dans la pathogenèse du DRESS.
Le terme de «syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse» se réfère à une réaction médicamenteuse spécifique grave et idiosyncrasique, c'est-à-dire imprédictible.1 Ce syndrome est caractérisé par une éruption cutanée généralisée, un état fébrile, des polyadénopathies et une atteinte uni- ou multiviscérale (hépatique, rénale, pulmonaire, cardiaque). Une hyperéosinophilie, des lymphocytes circulants atypiques, une cytolyse hépatique et une cholestase ainsi qu'une protéinurie sont le plus souvent rencontrés. Les atteintes systémiques graves sont responsables d'une mortalité de 10%. Le syndrome d'hypersensibilité, comportant une histologie voisine de celle du mycosis fongoïde (lymphome cutané), associé à la présence de lymphocytes circulants atypiques, était considéré jusqu'à récemment comme un pseudolymphome médicamenteux. Or, le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse et le pseudolymphome médicamenteux ne doivent pas être confondus. La clinique, l'évolution et surtout le pronostic des deux affections sont très différents. Pour éviter toute confusion avec le pseudolymphome médicamenteux, Revuz2 et Roujeau3 ont proposé en 1996 de remplacer «syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse» par l'acronyme DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Ce terme s'est imposé dans la littérature. La contre-proposition DIDMOHS4 (Drug-induced delayed multi-organ hypersensitivity syndrome) a eu beaucoup moins de succès. Ainsi, disons-nous aujourd'hui DRESS.
L'incidence du DRESS induite par les antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine et valproate) est estimée à environ une réaction pour 5000-10 000 expositions.5
Les médicaments principalement impliqués dans le DRESS sont les anticonvulsivants, les sulfonamides, la dapsone, l'allopurinol, la minocycline et les sels d'or (tableau 1).
Il existe des réactions croisées entre les trois anticonvulsivants aromatiques (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) et en cas de DRESS, aucun de ces trois médicaments ne peut être administré au patient en substitution de l'autre. On préférera alors, si un antiépileptique est indispensable, utiliser par exemple le Rivotril®. Une diminution de l'activité de la N-acétyltransférase entravant la détoxification des métabolites réactifs de certains médicaments (sulfonamides) est un facteur favorisant. Ce phénotype appelé aussi «acétyleur lent» a été mis en évidence chez 90% des patients souffrant d'un DRESS attribué à la prise de sulfonamides.6 Des parents de premier degré ont également un risque élevé de développer un DRESS dans ce contexte.
Plus récemment, la réactivation d'une primo-infection à herpesvirus 6 a été mise en évidence chez sept patients consécutifs souffrant d'un DRESS. Son rôle comme cofacteur dans la pathogenèse du DRESS semble probable.7
Après une période d'une à huit semaines d'exposition à l'un des médicaments cités ci-dessus, donc plus tardivement que pour une toxidermie «classique» (7 à 10 jours), apparaît une éruption cutanée relativement peu spécifique en soi car variable d'un patient à l'autre (soit morbilliforme, scarlatiniforme, urticarienne, eczématiforme, parfois pustuleuse, ou même avec des pseudococardes) (fig. 1), réalisant rapidement une érythrodermie desquamative. Un aspect photodistribué peut être présent sans qu'il y ait eu d'exposition solaire auparavant. Un dème important prédominant dans la région cervico-faciale est fréquemment observé et assez spécifique du DRESS (fig. 2). Un énanthème avec ulcérations aphtoïdes peut occasionnellement être présent. Le signe de Nikolski (induction d'un décollement cutané par la friction tel qu'observé dans la nécrolyse épidermique toxique) est toujours négatif. L'éruption ne guérit que très lentement et peut durer plusieurs semaines, voire plusieurs mois, et est caractérisée par une tendance à la récidive.
L'état général du patient est toujours altéré. Un état fébrile entre 38 et 40 °C, avec arthralgies et myalgies est présent dans 87% des cas. Des adénopathies multiples, parfois volumineuses, imitent un syndrome mononucléosique. Cet état «grippal» précède l'éruption cutanée de quelques jours.
L'atteinte viscérale fait toute la gravité du DRESS. Elle n'est pas corrélée à la sévérité de l'atteinte cutanée.8
Le foie, le rein et le système hématopoïétique sont les plus fréquemment touchés. Un important syndrome inflammatoire est également présent.
L'atteinte hépatique comporte une cytolyse et une cholestase pouvant entraîner une insuffisance hépatique. Les anomalies hématologiques comprennent une éosinophilie dans 90% des cas, une lymphocytose avec lymphocytes atypiques, parfois la présence transitoire d'un clone T circulant9 et une monocytose. L'atteinte rénale est celle d'une néphrite tubulo-interstitielle s'accompagnant d'une élévation de la créatininémie, d'une oligoanurie et d'une protéinurie. Plus rarement, on note un syndrome interstitiel pulmonaire avec hypoxie et/ou une atteinte cardiaque due à la toxicité que les éosinophiles exercent sur le myocarde ou à la défaillance cardiaque engendrée par l'érythrodermie chez la personne âgée. Des colites, pancréatites, méningites, parotidites, orchites et thyroïdites ont également été observées.10
Dans l'ensemble, le diagnostic de DRESS est souvent difficile à poser puisque ce syndrome peut ressembler à une mononucléose infectieuse ou en cas d'atteinte viscérale grave à un sepsis. Il est impératif d'exclure une infection bactérienne ou virale. Un sepsis secondaire peut survenir aisément car la peau érythrodermique a perdu sa fonction de barrière. On passera systématiquement en revue la date d'introduction de tous les médicaments et le début du DRESS pour identifier le médicament coupable afin de l'arrêter dans les délais les plus brefs. Des tests épicutanés et des tests de transformation lymphocytaire ont été utilisés pour aider à l'identification du médicament imputable dans des cas complexes, mais ils sont seulement utiles quand ils donnent des résultats positifs en raison des faux négatifs.
L'éviction du médicament responsable permet dans la grande majorité des cas une guérison spontanée en une à six semaines. Le traitement de corticoïdes par voie générale ne fait pas l'unanimité en l'absence d'étude contrôlée prouvant leur efficacité. Une amélioration des symptômes initiaux est généralement observée avec ce traitement, mais des rechutes à l'arrêt du traitement stéroïdien sont relativement fréquentes,11 et des pulses de méthylprednisolone ont entraîné des complications et des décès.12 Certains réservent donc les corticoïdes (0,5-1 mg/kg) aux formes graves de DRESS.13 Des applications de corticoïdes topiques suffisent dans des cas moins sévères.