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Einleitung
Osteoartikuläre Infektionen (OAI) sind ernsthafte pädiatrische Erkrankungen, die mit hoher Morbidität einhergehen können, insbesondere was die weitere Knochenentwicklung sowie die Zerstörung des Gelenkknorpels betrifft(1). Um diese Komplikationen zu vermeiden, müssen Kliniker:innen über einen systematischen klinischen und paraklinischen Ansatz sowie ein definiertes Schema zur optimalen Behandlung verfügen.
Der Nachweis des für die OAI ursächlichen Erregers ist entscheidend für die Bestätigung der Diagnose, die Verordnung einer angepassten Antibiotikatherapie und die Verbesserung des Krankheitsausgangs(2,3). Viele Jahrzehnte lang wurde S. aureus als häufigster Erreger von OAI in der pädiatrischen Population angesehen(4,5). Einige Erreger, die in der Vergangenheit häufig osteoartikuläre Infektionen bei Kindern verursacht haben, wie z. B. Haemophilus influenzae und Streptococcus pneumoniae, kommen dank der Impfung mittlerweile selten vor(6). Zudem haben sich die mikrobiologischen Nachweismethoden von OAI in den letzten Jahren mit Hilfe der Anwendung von Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAT) stark weiterentwickelt. Mittlerweile ist allgemein anerkannt, dass die für die pädiatrische OAI verantwortlichen Krankheitserreger in Bezug auf das Alter des Kindes, das Vorhandensein von Komorbiditäten, den Immun- und Impfstatus, sozioökonomische Faktoren sowie das Auftreten von resistenten Bakterien variieren(3).
Heute ist das Bakterium Kingella kingae (Kk) mit einer Prävalenz zwischen 52 und 93,8 % Hauptverursacher von OAI bei Kindern im Vorschulalter(2,3,7,8). Das klinische Bild von durch Kk verursachten OAI weist eine geringe Symptomatik auf, was diese Infektionen von denjenigen unterscheidet, die mit anderen Pathogenen in Zusammenhang stehen. Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung einer OAI bei jüngeren Kindern zu vermeiden, muss diese Besonderheit unter Pädiater:innen und Kinderorthopäd:innen bekannt sein(2,3,9,10), ohne jedoch bei der Differentialdiagnose die anderen möglichen Krankheitserreger ausser Acht zu lassen.
Ziel dieses Artikels ist es, eine diagnostische und therapeutische Strategie zur Behandlung von osteoartikulären Infektionen bei Kindern im Vorschulalter aufzuzeigen, die auf bestehender klinischer Evidenz basiert. Die Therapie von chronischen osteoartikulären Infektionen, einschliesslich Tuberkulose, Lyme-Borreliose und entzündlichen Erkrankungen wird in diesem Artikel nicht behandelt.
Pathogenese
Bei der überwiegenden Mehrheit der osteoartikulären Infektionen im Kindesalter findet die Dissemination auf hämatogenem Weg statt. Das Auftreten einer primären Bakteriämie aufgrund einer anatomisch bedingten Anfälligkeit für eine bakterielle Invasion ist der wahrscheinliche Weg der Krankheitsentstehung bei der OAI(6).
Kingella kingae
Kk ist ein gramnegatives kokkoides Stäbchen, das häufig den Oropharynx von Kindern im Alter von 6 bis 29 Monaten kolonisiert. Die Besiedlung ist im Alter von unter 6 Monaten sehr gering und nimmt ab dem Alter von 30 Monaten wieder rapide ab(19-21). Eine Schädigung des respiratorischen Epithels, meist in Zusammenhang mit viralen Infektionen, begünstigt die lokale Invasion durch das Bakterium, die dann in das Gefässsystem eindringen mit Infektion von entfernten anatomischen Stellen(11). Arthritis und akute hämatogene Osteomyelitis stellen die häufigsten Schädigungen dar. In 15-50 % der Fälle sind Knochen und Gelenk gleichzeitig betroffen(12,13). Transphysäre Gefässe können die direkte Invasion in das Gelenk ermöglichen oder das Gelenk kann sich infolge einer Infektion der angrenzenden Metaphyse, die bei jüngeren Kindern innerhalb des Gelenks liegt, infizieren. Über 80 % der Kk-bedingten OAI betreffen die unteren Extremitäten(6). Kk kann, in selteneren Fällen, auch die Ursache einer subakuten Osteomyelitis, einer septischen Chondritis, einer Spondylodiszitis oder einer Tendosynovitis sein, aber auch die einer isolierten primären Bakteriämie oder Endokarditis(14).
Klinisches Bild
In Anbetracht der mikrobiologischen Ursachen der OAI kann sich das klinische Bild sehr unterschiedlich darstellen, von einem septischen Kind bis hin zu einem kaum symptomatischen Kind in ausgezeichnetem Allgemeinzustand. Bei Fieber und einem hinkenden Gangbild oder Funktionseinschränkung einer Extremität bei einem jüngeren Kind muss bis zum Beweis des Gegenteils von einer bakteriellen osteoartikulären Infektion ausgegangen werden.
Allerdings ist Fieber kein sicheres Anzeichen bei Kindern im Vorschulalter, da diese in einem Drittel der Fälle zum Zeitpunkt der Bestätigung der OAI-Diagnose fieberfrei sind(15,16). Bei ca. 20 % der Kinder liegt in der Anamnese eine Verletzung der betroffenen Extremität vor oder es wird ein unklarer Sturz Tage oder Wochen vor der Vorstellung angegeben.
Lokale Entzündungszeichen, wie z. B. Schwellung, Rötung, Überwärmung und/oder Gelenkerguss werden in ungefähr 70 % der Fälle beobachtet, und häufiger bei durch Kk-bedingten Arthritiden als bei Osteomyelitiden(17). In der klinischen Untersuchung muss systematisch auf eine verminderte passive Gelenkbeweglichkeit, Druckempfindlichkeit der Metaphysen der langen Röhrenknochen und Weinen im Liegen oder beim Wickeln geachtet werden, was dann auf eine Spondylodiszitis hinweisen könnte. Nach diesen klinischen Zeichen muss systematisch gesucht werden, um die paraklinischen Untersuchungen festzulegen. Hierbei muss die Tatsache berücksichtigt werden, dass die klassischen Symptome und klinischen Anzeichen einer septischen Arthritis bei einer Infektion mit Kk möglicherweise nicht vorhanden sind.
Gemäss dem Vorschlag von Yagupsky et al. sollen die Kocher-Kriterien nicht bei Kindern im Vorschulalter angewendet werden, da laut ihrer Studie drei Viertel aller Kinder mit einer septischen Arthritis des Hüftgelenks, bei der Kk als Erreger kulturell nachgewiesen wurde, die Diagnose einer Coxitis fugax erhalten hätten(18).
Diagnostik
In Tabelle 1 ist das Diagnoseverfahren zusammengefasst.
1) Radiologie
Ein Röntgenbild ist grundsätzlich indiziert. Es dient vor allem dem Ausschluss anderer Pathologien (Fraktur, onkologischer Prozess etc.). Die radiologischen Zeichen einer osteoartikulären Infektion hingegen sind spät sichtbar und eine Röntgenaufnahme ist wenig hilfreich, wenn die Symptomatik seit weniger als zwei Wochen besteht. Auch nach diesem Zeitraum bleibt die Sensitivität gering.
2) Labordiagnostik
Eine Labordiagnostik ist bei jedem Kind im Vorschulalter mit Fieber und einer osteoartikulären Symptomatik indiziert, sowie bei Kindern ohne Fieber und mit einer Symptomatik, die 48 Stunden nach Beginn der Symptome nicht abgeklungen ist und bei denen ein unauffälliges Röntgenbild vorliegt. Die Untersuchung muss Entzündungsparameter (grosses Blutbild, CRP) und Blutkulturen umfassen sowie auch Aufbewahrung in der Serothek.
Das Blutbild spielt bei der Diagnostik von osteoartikulären Infektionen eine untergeordnete Rolle, da eine Leukozytose häufig fehlt. Nichtsdestotrotz ist es unverzichtbar für differentialdiagnostische Zwecke (z. B. Ausschluss einer Leukämie).
Das CRP ist ein wichtiger Entzündungsmarker im Rahmen der Diagnostik und Betreuung der Patient:innen. Coulin et al. haben gezeigt, dass ein CRP-Wert < 32 mg/l und eine Thrombozytenzahl > 400 000/mm3 stark auf eine OAI durch Kk bei Kindern im Vorschulalter hindeuten(14).
Blutkulturen sind in 40 % der Fälle positiv und müssen grundsätzlich abgenommen werden, auch wenn kein Fieber vorliegt(19).
3) Rachenabstrich mit PCR-Nachweis des repeat-in-toxin (RTX) Gen
Ein negatives Ergebnis der PCR schliesst im Allgemeinen Kk als mögliche Ursache einer OAI aus. Im Gegensatz dazu ist ein positives Testergebnis kein klarer kausaler Beweis für die Ätiologie, zumal ein signifikanter Anteil der jüngeren Kinder Träger ist (in der Regel 9-12 % im Alter von 12-24 Monaten, jedoch bis zu über 70 % bei Kindern in Tagesbetreuung)(20,21).
4) Sonografie
Bei Verdacht auf eine septische Arthritis ist die Sonografie unverzichtbar. Sie ermöglicht die Erkennung eines Gelenkergusses (wenn nicht in der klinischen Untersuchung erkennbar), einer subkutanen, intramuskulären oder subperiostalen Flüssigkeitsansammlung.
5) MRT
Die MRT ist das Verfahren der Wahl zur Untersuchung und Versorgung von osteoartikulären Infektionen. Sie sollte wenn möglich innerhalb von 48 Stunden durchgeführt werden. Mittels MRT kann zuverlässig die Vitalität und Durchblutung des infizierten Knochens beurteilt werden; es können Knochen- oder Weichteilabszesse identifiziert werden, die eine chirurgische Drainage benötigen, sowie ein Gelenkerguss oder eine Kapseldistension nachgewiesen und Biopsien gesteuert werden(22). Kanavaki et al. haben MRT-Kriterien genannt, die auf eine höhere Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit Kk im Vergleich zu anderen Pathogenen hindeuten: geringe Reaktion am Weichteilgewebe, geringe oder fehlende Reaktion am Knochen sowie Schädigung des Epiphysenknorpels(23).
Mikrobiologische Diagnostik
Der Nachweis des für die Infektion verantwortlichen Krankheitserregers ist äusserst hilfreich für die Anpassung der Behandlung in folgenden Punkten: Notwendigkeit einer operativen Behandlung, definitive Wahl des Antibiotikums, Verabreichungsweg und Dauer der antibiotischen Behandlung.
Blutkulturen und Kk-PCR aus dem Rachenabstrich sind nicht invasiv und hochspezifisch. Im Allgemeinen ist – wenn das klinische Krankheitsbild, die Ergebnisse der Labordiagnostik und die Bildgebung mit einer Kk-bedingten OAI (septische Arthritis, Osteomyelitis, Osteoarthritis, Spondylodiszitis, Tendosynovitis) vereinbar sind und zudem ein positives PCR-Ergebnis aus dem Rachenabstrich vorliegt – kein chirurgischer Eingriff zur Erregersicherung erforderlich(24). Dennoch muss berücksichtigt werden, dass ein positiver Test keinen unwiderlegbaren Beweis für die Ätiologie der Erkrankung darstellt, und beim geringsten Zweifel der mikrobiologische Nachweis zu ergänzen ist.
Bei einem Gelenkerguss, einem schweren Krankheitsbild und einer ausgeprägten Entzündungskonstellation, die auf eine Infektion durch andere Bakterien als Kk hindeutet, müssen notfallmässig eine Punktion und eine Spülung des Gelenks zu therapeutischen und diagnostischen Zwecken durchgeführt werden. Bei einer Osteomyelitis muss die Indikation zu einer Punktion (üblicherweise zu therapeutischen Zwecken) im Falle von einem Abszess (subperiostal, intramuskulär) oder Nichtansprechen auf die Behandlung diskutiert werden.
Eine zytologische Untersuchung, eine kulturelle Bakteriendiagnostik und ggf. spezifische oder Breitspektrum-PCRs werden bei der Probenentnahme angefordert.
Therapie
Antibiotikatherapie
Mit der empirischen Antibiotikatherapie sollen die wahrscheinlichsten Erreger abgedeckt werden. Wir schlagen vor, die Schweizer Empfehlungen zur Behandlung von OAI zu befolgen, sowie für eine adäquate Dosierung die Website swisspeddose.ch zu Rate zu ziehen. Bei Kindern im Vorschulalter deckt Co-Amoxicillin (Amoxicillin + Clavulansäure 50 mg/kg/Dosis Amoxicillin 3 x tägl.) die häufigsten Keime (Kk, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Streptococcus pneumoniae) ab. Das Antibiotikum der zweiten Wahl ist Cefuroxim. Bei einem Aufenthalt in Regionen, in denen für Staphylococcus aureus ein erhöhtes Risiko für eine Resistenz gegen Methicillin (MRSA) besteht, ist Vancomycin dem üblichen empirischen Behandlungsschema hinzuzufügen(25). Bei Vorliegen einer Penicillinallergie, Immunsuppression, Vorerkrankungen (u. a. Sichelzellanämie), einem Risiko für Infektionen mit multiresistenten Keimen oder dem Nachweis von ungewöhnlichen Bakterien (z. B. gramnegativen Stäbchen), sollten pädiatrische Infektiolog:innen hinzugezogen werden. Die Auswahl der gezielten Antibiotikatherapie erfolgt in Abhängigkeit vom nachgewiesenen Keim und dessen Empfindlichkeit sowie den Eigenschaften des Antibiotikums (Knochengängigkeit). Flucloxacillin 50 mg/kg/Dosis 3 x tägl. ist die intravenöse Behandlung der Wahl, wenn eine osteoartikuläre Infektion durch einen Methicillin-sensiblen Staphylococcus aureus (MSSA) vorliegt. Bei Kk kann Co-Amoxicillin fortgeführt werden. Die Produktion einer Beta-Lactamase ist selten, und wenn diese nicht nachgewiesen werden kann, ist die Gabe von Amoxicillin allein möglich, allerdings ist ein Antibiogramm sehr selten verfügbar, da dieser Keim in den meisten Fällen mittels PCR nachgewiesen wird. Bei einem klinisch und laborchemisch günstigen Verlauf beträgt die Gesamtdauer der Antibiotikatherapie bei septischer Arthritis und Osteomyelitis 10-14 Tage bzw. 3-4 Wochen(26,27). Bei Spondylodiszitis liegt die Behandlungsdauer ebenfalls bei 3-4 Wochen, in der Literatur wird sogar von Zeiträumen berichtet, die zwischen 3 und 12 Wochen variieren(28).
Die Gabe per os ist im Allgemeinen nach einer i. v. Behandlungsdauer von 3-5 Tagen möglich, wenn das Kind eine klinische und laborchemische Verbesserung zeigt (Schmerzreduktion und bessere Gelenkbeweglichkeit, Fieberfreiheit und Rückgang des CRP-Werts auf < 50 % des Ausgangswerts) und eine orale Aufnahme möglich ist. Für Kingella-kingae-bedingte OAI tendieren viele Autor:innen gleichermassen zu einer ausschliesslich oralen und kürzeren Antibiotikatherapie(29). Bei positiven Blutkulturen wird die intravenöse Behandlung in Abhängigkeit von der Schwere des Krankheitsbildes und dem nachgewiesenen Bakterium in der Regel länger fortgeführt.
Chirurgische Therapie, Indikationen
Im Allgemeinen verfolgt die chirurgische Therapie drei Ziele: mikrobiologische Diagnostik, Kontrolle des Entzündungsherds und Erhalt der maximalen Gelenkfunktion.
Die Indikationen für eine mikrobiologische Diagnostik wurden bereits weiter oben besprochen.
Um die maximale Gelenkfunktion zu erhalten, wird in zahlreichen Kontexten immer noch die sofortige Spülung aller grossen Gelenke (z. B. Hüft- und Schultergelenke), bei denen der Verdacht auf eine bakterielle Infektion durch andere Erreger als Kk besteht, als Behandlungsstandard angesehen(6). Eine chirurgische Behandlung wird auch erwogen, wenn es sich um eine aggressive Kk-bedingte Infektion handelt.
Die Kontrolle des Entzündungsherds ist wahrscheinlich einer der Hauptgründe für einen chirurgischen Eingriff. Im Falle einer persistierenden Bakteriämie ist die Drainage des Herds wichtig. Darüber hinaus ist die Wirksamkeit des antimikrobiellen Wirkstoffs bei subperiostalen Abszessen begrenzt.
Der Erfolg der frühzeitigen Therapie hängt weitgehend von der Entfernung des eitrigen Sekrets, vom Debridement des nekrotischen Gewebes und der Wiederherstellung der Durchblutung an der Infektionsstelle ab.
Nachbetreuung
Stationäre Verlaufskontrolle
Bei Kk-bedingten Infektionen wird eine klinische und Laborkontrolle (kleines Blutbild, CRP) 48 Stunden nach Beginn der Antibiotikatherapie empfohlen.
Bei einer Bakteriämie müssen die Blutkulturen kontrolliert werden, bis ein negatives Ergebnis vorliegt. Wenn ≥ 24 Stunden nach Beginn der antibiotischen Behandlung die Blutkulturen weiterhin positiv sind, weist dies auf einen Abszess oder Sequester hin, was eine (erneute) chirurgische Behandlung erforderlich machen kann. Bei einer trotz Antibiotikatherapie und erneuter chirurgischer Behandlung persistierenden Bakteriämie müssen auch eine Echokardiographie und eine Doppleruntersuchung der grossen Gefässachsen diskutiert werden, um eine Endokarditis oder septische Thrombose auszuschliessen. Auch müssen andere septische embolische Läsionen bedacht werden.
Ambulante Nachbetreuung
Eine klinische Verlaufskontrolle wird 5-7 Tage nach Beendigung der Behandlung empfohlen. Bei transphysären Osteomyelitiden oder OAI durch pyogene Erreger ist die orthopädische Verlaufskontrolle in Abhängigkeit von der Art der Schädigung im Einzelfall festzulegen und muss vor der Entlassung des Kindes aus dem Spital besprochen und veranlasst werden.
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