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Update palliative Chemotherapien beim Mammakarzinom
Trotz der zunehmenden Zahl von wirksamen Zytostatika in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms bleibt die mediane Lebenserwartung stark reduziert und beträgt zwischen 15 und 30 Monaten. Primäres Ziel einer palliativen Chemotherapie ist es daher in den Krankheitsverlauf verzögernd einzuwirken, sowie bestehende Tumorsymptome zu lindern und das Auftreten von Tumorkomplikationen zu verhindern, ohne die Lebensqualität durch Nebenwirkungen relevant zu verschlechtern. Diese Übersicht fokussiert auf die relevanten Studienresultate der letzten 2 Jahre und bemüht sich um eine aktuelle Bestandesaufnahme der heute zur Verfügung stehenden palliativen Chemotherapien.
Monochemotherapie
Neben den Anthrazyklinen bilden die Taxane einen wichtigen therapeutischen Eckpfeiler. In einer randomisierten Studie wurde bei Patientinnen, welche entweder binnen 12 Monaten nach adjuvanter Anthrazyklintherapie ein Tumorrezidiv erlitten haben, oder ein Anthrayzklin-haltiges Regime als palliative Erstlinientherapie erhielten, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Paclitaxel 175 mg/m2 (Taxol®) mit Docetaxel 100 mg/m2 (Taxotere®) verglichen. Obwohl betreffend Tumoransprechrate und Lebensqualitätsvergleich in der Intention-to-Treat Population kein signifikanter Unterschied aufgezeigt wurde, fand sich unter Docetaxel eine verlängerte Zeit bis zur Progression, als auch ein leicht verlängertes Überleben. Diesem Vorteil steht jedoch eine deutlich höhere hämatologische, als auch subjektive Toxizität von Docetaxel gegenüber.
Gemäss einer jüngst vorgestellten Phase-III-Studie stellt eine wöchentlicher Paclitaxelgabe (80 mg/m2) eine mindestens gleichwertige Alternative zu einer dreiwöchigen Gabe (175 mg/m2) dar. Eine vergleichbare Wirksamkeit zwischen wöchentlicher (40 mg/m2/Woche) und 3-wöchentlicher Docetaxeltherapie (100 mg/m2) konnte ebenfalls nachgewiesen werden. Zahlreiche Phase II Studien mit Paclitaxel (80 bis 100 mg/m2) und Docetaxel (36 bis 40 mg/m2/Woche) untermauern eine hohe Tumorwirksamkeit, sowie eine gute Steuerbarkeit hinsichtlich der Nebenwirkungen (v.a. Myelosuppression, Asthenie, bei Paclitaxel auch verstärkte Neurotoxizität). Diese Therapieform hat zudem den Vorteil, dass durch Skalp-Hypothermie eine komplette Alopezie in vielen Fällen verhindert werden kann.
Die bestehenden Phase-II-Ergebnisse mit Capecitabin (Xeloda®) nach Vorbehandlung mit Anthrazyklinen und Taxanen wurden durch eine grössere Patientenserie aus Frankreich ergänzt. Capecitabin besitzt in diesem breit vorbehandelndem Patientenkollektiv eine, verglichen mit anderen nicht-kreuzresistenten Zytostatika, hohe Tumorwirksamkeit (in dieser Studie betrug die Remissionsrate 28% und die Zeit bis zur Progression 5 Monate), weswegen Capecitabin von vielen Onkologen als Referenzbehandlung in dieser Situation angesehen wird.
Polychemotherapie
Am ASCO-Meeting 2004 wurden interessante Zwischenergebnisse einer randomisierten Studie vorgestellt, in der eine Kombination von Paclitaxel (175 mg/m2) und Gemcitabin (1250 mg/m2 Tag 1+8) einer dreiwöchigen Paclitaxelbehandlung (175 mg/m2) gegenübergestellt wurde. Unter Kombinationschemotherapie konnte sowohl eine signifikant höhere Tumoransprechrate, als auch eine verlängerte Ansprechdauer erzielt werden, ohne den Nachteil einer überproportionalen Toxizität. Zudem zeichnet sich ein möglicher Überlebensvorteil zugunsten dieser Kombinationschemotherapie ab.
Als Therapiealternative hierzu sind Kombinationen von Anthrazyklinen und Docetaxel zu nennen. In 4 randomisierten Studien konnte in der Erstlinienbehandlung verglichen mit verschiedenen normal-dosierten Anthrazyklin-basierten Polychemotherapien eine verbesserte Tumorwirkung, in 3 Studien auch eine verlängerte Ansprechdauer nachgewiesen werden. Weniger klare Vorteile sind für Kombinationen von Anthrazyklinen mit Paclitaxel evident.
Kombinations- vs. sequenzielle Chemotherapien
Obwohl durch Kombinationschemotherapien in der Regel hohe Tumoransprechraten erreicht werden können, wovon Patientinnen mit lebensbedrohlicher Erkrankung, rasch progredienter multiviszeraler Metastasierung oder starken Tumorsymptomen profitieren, muss dieser Vorteil auch mit den potenziellen Nachteilen einer erhöhten Toxizität und einer Resistenzentwicklung abgewogen werden. Zudem sind die Remissionen von begrenzter Dauer. Alternativ zur Verwendung einer Kombinationschemotherapie wurde in Studien die sequentielle Gabe von Zytostatika untersucht. Unter Therapiesequenz versteht man sowohl die Gabe von Medikament A gefolgt von B als ein Behandlungsregime, als auch die Gabe von Medikament A gefolgt von B nach Tumorprogression unter/nach Behandlung mit Medikament A. Letzteres Vorgehen wurde bei der bis dato wichtigsten Studie zu diesem Thema angewendet.
In einer grossen dreiarmigen Behandlungsstudie wurden zwei Monochemotherapien (Doxorubicin 60 mg/m2, respektive Paclitaxel 175 mg/m2) gegeneinander, sowie gegen eine Kombination beider Medikamente (Doxorubicin 50 mg/m2 und Paclitaxel 150 mg/m2) untersucht. Beide Monotherapeutika waren in dieser Erstlinienstudie hinsichtlich Ansprechrate und Ansprechdauer gleich wirksam, zeigten sich jedoch der Kombination klar unterlegen. Im Protokoll wurde ein cross-over der Monotherapeutika nach Tumorprogression vordefiniert. Patientinnen, welche in der Erstlinie mit Doxorubicin behandelt wurden, erhielten in der Zweitlinie Paclitaxel und umgekehrt. Diese Therapiesequenzen erfolgte bei 57% aller Patientinnen und zeigten eine abermals vergleichbare Wirksamkeit in der Zweitlinienbehandlung. Der Vorteil der erhöhten Tumoransprechrate und eines um 2 Monate verlängerten Ansprechens mit der Kombinationschemotherapie setzte sich jedoch weder in eine Verbesserung der Lebensqualität, noch in einer Lebenszeitverlängerung um.
Diese Studie, wie auch andere kamen zum Schluss, dass hinsichtlich des Überlebens die sequenzielle Gabe von Zytostatika einer Kombinationschemotherapie nicht unterlegen ist. Durch sequenzielle Verwendung gesteigerter Einzeldosen kann zudem eine vergleichbare Tumorwirkung, wie mit einer Kombinationschemotherapie erreicht werden.
Chemotherapie von HER-2 positivem Mammakarzinom
Eine randomisierte Phase-II-Studie verglich 6 Zyklen Docetaxel 100 mg/m2 mit der gleichen Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab (Herceptin®). Trastuzumab wurde bis zur Tumorprogression verabreicht. In dieser Studie führte die Kombinationstherapie zu einer deutlich höheren Ansprechrate (61% vs. 34%) und zu einer verlängerten Zeit bis zur Progression (10.7 vs. 5.7 Monate). Zudem konnte auch eine Überlebensverlängerung (33.5 vs. 22.1 Monate) erreicht werden. Der remissionsverlängernde Effekt der Chemoimmunotherapie ist zum einen Folge einer therapeutischen Synergie, wird aber auch beeinflusst durch die Erhaltungstherapie mit Trastuzumab, welche grundsätzlich nach Abschluss der Chemotherapie bis zur Progression beibehalten werden sollte. Die Resultate dieser Studie stützen die Erkenntnisse der Pivotal-Studie mit Paclitaxel ± Trastuzumab, welche erstmals einen klaren Therapievorteil einer Kombination von Chemotherapie und Antiköpergabe aufzeigen konnte.
Neben der Taxan-Trastuzumab-Kombination gibt es weitere Chemotherapeutika, welche in Phase-II-Studien einen hohen therapeutischen Index aufweisen. Am besten untersucht ist die Kombination von Trastuzumab mit Vinorelbine, es gibt jedoch auch Studien mit Gemcitabin, liposomalem Doxorubicin, Capecitabin und mit Platinsalzen. Bei Einsatz dieser Kombinationen im klinischen Alltag muss berücksichtigt werden, dass bislang nur die Kombination von Trastuzumab mit Paclitaxel oder Docetaxel kassenzulässig ist. Die Zugabe von Carboplatin zu einer Paclitaxel-Trastuzumab-Kombination führt zu einer erhöhten Tumoransprechrate und auch zu einer längeren Ansprechdauer, verlängert das Überleben aber nicht. Diese Kombinations-Chemoimmunobehandlung kann als eine Therapievariante in Situationen wertvoll sein, in denen eine höhere Ansprechrate notwendig erscheint.
Resumé für die Praxis
Die zunehmende Zahl an Behandlungsmöglichkeiten ermöglichen eine bedürfnisorientierte, evidenzbasierte Therapie. Zielgerichtete Moleküle (z. B. Herceptin®) erweitern das therapeutische Spektrum. Die klinische Forschung wird in den kommenden Jahren weitere «targeted drugs» auf ihren Stellenwert in der Palliation von Patientinnen mit Mammakarzinom untersuchen. Zwischenzeitlich bilden weiterhin konventionelle Zytostatika (-regime), neben den endokrinen Behandlungsmöglichkeiten das Fundament jeder Tumortherapie.
Dr. med. Dieter Köberle, Oberarzt mbF, Fachbereich Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen.

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|04.04.2005 - dde|