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In che modo si verifica la debolezza muscolare?
Nella SMA le cellule nervose del midollo spinale, note come motoneuroni, si ammalano (cfr. Fig. 1). Queste cellule nervose trasmettono segnali ai muscoli che sono responsabili dei diversi movimenti, tra i quali sedersi, stare in piedi, camminare, afferrare, scrivere o controllare i movimenti del capo, nonché respirare e deglutire. Se queste cellule muoiono, questi segnali vengono a mancare. Questo causa debolezza muscolare (atrofia muscolare) e di conseguenza una limitazione dei movimenti. Inoltre, provoca anche altri effetti collaterali, tra cui ad esempio le cosiddette contratture (irrigidimento e movimento limitato delle articolazioni) o la scoliosi (curvatura della colonna vertebrale).
Fig. 1: l'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare. Nella SMA il danno ai motoneuroni si verifica perché un importante fattore di protezione dei nervi (la proteina SMN) non viene prodotto affatto o non viene prodotto a sufficienza. I motoneuroni sono cellule nervose che tramite le fibre nervose raggiungono i muscoli di tutto il corpo e trasmettono gli impulsi di movimento dal cervello ai muscoli. Il 1° motoneurone si trova nel cervello ed è collegato con le sue fibre nervose al 2° motoneurone. Il 2° motoneurone (cellula del corno anteriore) si trova nel midollo spinale ed è il vero generatore di impulsi per i muscoli: le sue fibre nervose arrivano, ad esempio, al muscolo bicipite nella parte superiore del braccio, innescando movimenti. Poiché nella SMA i motoneuroni sono danneggiati e muoiono, sempre meno segnali nervosi raggiungono i muscoli. Questo causa debolezza muscolare e limitazione dei movimenti. Non è possibile apprendere movimenti come afferrare qualcosa o camminare oppure questi stessi movimenti diventano sempre più difficili.
Qual è la causa della SMA?
La SMA è una malattia ereditaria. La causa risiede in una mancanza o un’alterazione del cosiddetto gene SMN1 nel patrimonio genetico (mutazione) sul cromosoma 5. Questo gene è responsabile per la produzione di un'importante proteina, la proteina «Survival of Motor Neuron» (SMN).
La proteina SMN è prodotta ovunque nel corpo ed è necessaria in diverse cellule del corpo. Tuttavia, la proteina SMN è particolarmente importante per la funzione e la sopravvivenza dei motoneuroni e, per questo motivo, è conosciuta anche come fattore di protezione dei nervi. In caso di carenza di SMN, i motoneuroni si «ammalano» e alla fine muoiono. I muscoli ricevono sempre meno impulsi nervosi e non possono più funzionare correttamente, si indeboliscono e regrediscono.
La SMA è causata da una carenza della proteina SMN. Questo si verifica a causa di un'assenza (delezione) o di un’alterazione (mutazione) del gene SMN1.
Cosa sono i cromosomi e il DNA?
I cromosomi sono portatori di materiale genetico situato nel nucleo della cellula umana. Sono lunghi filamenti di DNA (in inglese «desoxyribonucleic acid», in italiano «acido desossiribonucleico») che contengono numerosi geni.
Cosa sono i geni?
Un gene è un vettore di informazioni genetiche (una sezione di DNA) che contiene, ad esempio, il progetto di una proteina.
Cos'è una mutazione?
Una mutazione è un’alterazione spontanea e permanente nel materiale genetico. La mutazione può avvenire in cellule somatiche singole o multiple o in ovuli o spermatozoi e di conseguenza può essere trasmessa alla prole.
Cos'è una delezione?
Una delezione è una mutazione genetica o cromosomica, in cui manca un pezzo di DNA. Una delezione è sempre una perdita di materiale genetico.
Come si formano le proteine? Cos'è lo splicing? Cos'è la biosintesi delle proteine?
La maggior parte dei geni è letta da una specie di «macchina di lettura» (la RNA polimerasi, essa stessa una proteina) e dopo la presentazione di questo gene si forma un pezzo di RNA (in inglese «ribonucleic acid», in italiano «acido ribonucleico»). Questo pezzo di RNA viene poi elaborato, per cui singole sezioni, i cosiddetti introni, vengono tagliati. Così, alla fine del processo di taglio, rimangono solo i segmenti di RNA, che sono chiamati esoni. Questo processo è chiamato «splicing». Alla fine del processo di splicing si ottiene un intero pezzo di RNA che consiste solo di esoni. L'RNA appena tagliato viene poi portato in una sorta di «fabbrica», il cosiddetto ribosoma, dove una proteina viene prodotta dal modello di RNA. Questo processo di produzione di proteine è chiamato «biosintesi proteica».
Qual è il compito delle proteine?
Le proteine svolgono numerosi compiti nel corpo: tra le altre cose, servono come materiali per la costruzione e il funzionamento, regolano diverse reazioni metaboliche, combattono le infezioni o trasportano nutrienti e ossigeno. La proteina SMN è un fattore protettivo per i motoneuroni.
Il ruolo del gene SMN1 e del gene SMN2
Oltre al gene SMN1, la maggior parte dei soggetti ha anche il gene SMN2, che produce anche la proteina SMN. Se il gene SMN1 è mancante (deleto) o è alterato (mutato), può intervenire il gene SMN2. Tuttavia, il gene SMN2 produce per lo più una proteina tronca e incompleta e solo una piccola quantità di proteina SMN funzionale.
Poiché il gene SMN1 non può produrre la proteina SMN nei soggetti affetti da SMA, la quantità di proteina SMN presente dipende in parte da quante copie funzionali del gene SMN2 sono presenti: più sono le copie del gene SMN2 nei soggetti affetti da SMA, maggiore è la proteina SMN funzionale che può essere prodotta.
Anche se con un numero di copie più alto del gene SMN2, la malattia generalmente progredisce più lentamente o è meno grave, al giorno d'oggi non è raccomandata una previsione dell'effettiva gravità della SMA puramente sulla base del numero di copie SMN2, poiché ci possono essere differenze di gravità anche con lo stesso numero di copie.
Fig. 2: i soggetti non affetti (a sinistra) oltre al gene SMN1 hanno di solito anche il gene SMN2, che produce anche la proteina SMN. Tuttavia, il gene SMN2 produce per lo più una proteina tronca e incompleta e solo una piccola quantità di proteina SMN funzionale. Nei soggetti affetti da SMA (a destra), il gene SMN1 non è in grado di produrre proteine. Pertanto, i soggetti affetti da SMA hanno solo la proteina prodotta dal loro gene SMN2: la maggior parte di questa proteina non è funzionale. Avviso: il passaggio all'RNA che include lo splicing è omesso dal grafico per semplicità.
Di regola, ogni gene del genoma umano esiste in due copie: una viene dalla madre, l'altra dal padre. Tuttavia, alcuni geni non esistono doppi, ma sono presenti in più copie (duplicazionegenica).
Può essere vantaggioso avere più copie del gene: i soggetti affetti da SMA che hanno copie multiple e funzionanti del gene SMN2 producono una maggiore quantità di proteina SMN protettiva e spesso hanno una malattia meno grave.
In che modo si eredita la SMA?
La SMA è una malattia autosomica recessiva. Questo significa che solo le persone che non hanno ereditato alcun gene SMN1 o un gene SMN1 difettoso dalla madre e dal padre svilupperanno la SMA. Se due genitori sono entrambi portatori di una copia intatta e di una difettosa del gene SMN1, non soffrono essi stessi della malattia, ma sono portatori della disposizione ereditaria per l'atrofia muscolare spinale.
- Se un uomo e una donna che sono portatori del gene SMN1 difettoso concepiscono insieme dei figli, sussiste un rischio statistico del 25 % per ciascuna gravidanza che il bambino sviluppi la SMA. Quindi, indipendentemente dal fatto che i genitori abbiano già un figlio affetto, la probabilità rimane del 25 % per ogni gravidanza successiva. (Cfr. Fig. 2a).
- Se un genitore è portatore del gene mutato ma l'altro no, sussiste un rischio statistico del 50 % che il bambino erediti un gene SMN1 alterato in ogni gravidanza. Il bambino non svilupperà la SMA ma sarà portatore del gene mutato (Fig. 2b).
- Se un genitore è affetto da SMA ma l'altro non ha il gene SMN1 difettoso, tutti i figli erediteranno un gene difettoso e quindi saranno portatori del gene difettoso, ma non svilupperanno la SMA (Fig. 2c).
- Se un genitore è affetto da SMA e l’altro è portatore, sussiste un rischio statistico del 50 % che il bambino abbia la SMA. Anche la probabilità statistica che abbia solo un gene SMN1 difettoso e che sia portatore è del 50 % (Fig. 2d).
- Se entrambi i genitori sono affetti da SMA, anche tutti i figli ne saranno affetti (Fig. 2e).
Gli studi dimostrano che circa una persona su 50 è portatrice del tratto ereditario SMA (difetto del gene SMN1). I portatori di solito non sono consapevoli di avere il gene alterato e possono trasmetterlo ai loro figli.
Se i genitori di un bambino affetto da SMA desiderano avere un altro figlio, possono ricorrere alla consulenza genetica umana. I genitori saranno informati sulle possibilità (tra cui la diagnostica prenatale) e sui possibili rischi.
Fig. 2a: ereditarietà dei geni autosomici recessivi dai genitori ai figli (la SMA è ereditata in modo autosomico recessivo). Entrambi i genitori sono portatori del gene alterato ma sono affetti dalla malattia. Statisticamente, anche il 50 % dei loro figli sarà portatore del difetto ma non sarà affetto dalla malattia; il 25 % dei figli erediterà il gene alterato sia dal padre sia dalla madre e sarà affetto dalla malattia, mentre il 25 % dei figli erediterà il gene inalterato sia dal padre sia dalla madre e non sarà affetto dalla malattia né sarà portatore del difetto. Per ogni gravidanza la probabilità che il bambino sviluppi la SMA rimane sempre del 25 %, indipendentemente dal fatto che i genitori abbiano già un figlio con la SMA.
Fig. 2b: un genitore è portatore del gene difettoso, l'altro ha due geni sani. Statisticamente, il 50 % dei bambini erediterà il gene alterato e sarà portatore del difetto, ma non svilupperà la SMA.
Fig. 2c: un genitore è affetto da SMA, l'altro ha due geni sani. Tutti i figli saranno portatori del difetto ma non saranno affetti da SMA.
Fig. 2d: un genitore è portatore del difetto, l'altro è affetto da SMA. Sussiste un rischio statistico che il 50 % dei figli sia affetto da SMA e che il 50 % diventi portatore del difetto.
Fig. 2e: entrambi i genitori sono affetti da SMA. In questo caso tutti i figli saranno affetti da SMA.
Diverse forme di SMA
Il decorso dell'atrofia muscolare spinale varia molto da soggetto a soggetto. Pertanto, la SMA è una cosiddetta «malattia a spettro» (dall’inglese «Spectrum Disease»), in cui i soggetti affetti mostrano un ampio spettro di sintomi e manifestazioni e il decorso della malattia è molto diverso da soggetto a soggetto. I passaggi tra i diversi tipi di SMA sono fluidi, e una previsione del decorso della malattia (prognosi) non è possibile nei singoli casi solo dalla classificazione del tipo. Alcuni soggetti affetti mostrano anche sintomi che si collocano tra i tipi descritti. Pertanto, il trattamento dei soggetti affetti da SMA si adatta al rispettivo stato funzionale e ai sintomi. La classificazione avviene quindi in base alle attuali e reali capacità motorie in non-sitter (non in grado di stare seduti in modo autonomo), sitter (in grado di stare seduti in modo autonomo ma non di deambulare) e walker (in grado di deambulare) (cfr. Tab. 1). Diagnosi precoce e rispetto degli «International Standards of Care for SMA» (SOC, in italiano «Standard internazionali di cura per la SMA») - et versione web: https://smacare.guide/ (ultima visita: 26.5.2021) sono auspicabili per poter curare e sostenere in modo ottimale i soggetti affetti. Gli «International Standards of Care for SMA» sono linee guida ed elencano e spiegano le opzioni e le misure di terapia di supporto (fisioterapia, riabilitazione, ecc.) per la SMA. Le copie stampate in lingua tedesca possono essere ordinate presso SMA Svizzera
Abilità motorie attuali
Spiegazione
Non-sitter
Non in grado di stare
|seduti in modo autonomo|
Sitter
In grado di stare seduti in modo autonomo
(ma non di sedersi autonomamente!); non sono in grado di deambulare senza aiuto
Walker
(deambulanti)
In grado di deambulare e stare in piedi
Tab. 1: classificazione dell'atrofia muscolare spinale (basata sugli «International Standards of Care for SMA»)
La SMA è una cosiddetta «malattia a spettro». La gravità e il decorso della malattia variano molto da un individuo all'altro; i bambini sono colpiti in modo molto grave e spesso raggiungono a malapena i due anni senza terapie. All'altra estremità dello spettro ci sono coloro ai quali non viene diagnosticata la malattia fino all'età adulta.
Tradizionalmente, la SMA è stata classificata in tre o quattro tipi, a seconda dell'età di insorgenza della malattia e delle funzioni motorie raggiunte al momento della diagnosi (cfr. Tab. 2). Tuttavia, questa classificazione non fornisce alcuna informazione sulle attuali e reali capacità motorie e sulle possibili limitazioni associate del soggetto affetto. In circa il 60 % dei casi è presente la SMA di tipo I. L'insorgenza della SMA in età adulta (tipo IV) è molto più rara delle altre forme (non descritta nella Tab. 2). Inoltre, esiste un'altra forma di SMA (tipo 0), che ha inizio nell'utero, è molto grave e di solito è fatale prima del sesto mese di vita, a volte già nell'utero.
SMA
Migliore risultato raggiunto
Età all'esordio
Risultati clinici tipici
Tipo I
Werdnig-Hoffmann
Stare seduti
non è mai
possibile
0-6 mesi
Ipotensione grave e
debolezza muscolare, pianto
debole e tosse,
difficoltà di deglutizione, anche
della propria saliva, morte
precoce per insufficienza respiratoria e
polmonite da aspirazione
Tipo II
SMA intermedio
stare seduti è possibile, stare in piedi
non è mai
possibile
7-18 mesi
Sviluppo motorio
ritardato, tremore
fine della mano, deboli
colpi di tosse, contratture articolari
e scoliosi
Tipo III
Kugelberg-Welander
Stare in piedi
e camminare
possibile
>18 mesi
Debolezza muscolare di gravità
variabile, spesso
crampi della muscolatura,
sovraffaticamento
delle articolazioni, perdita della
capacità di camminare nel corso della
malattia
Tab. 2: classificazione dell'atrofia muscolare spinale in 3 tipi (le SMA di tipo 0 e IV più rare non sono descritte), decorso naturale, senza terapie
Quali muscoli sono interessati?
La SMA colpisce diversi muscoli in misura diversa. Generalmente, la debolezza muscolare è simmetrica (ossia, i lati destro e sinistro del corpo sono colpiti allo stesso modo), con i muscoli vicini al tronco (prossimali) più colpiti, in particolare i muscoli dell'anca, della schiena e della spalla. Nella maggior parte dei casi la debolezza muscolare è più pronunciata nelle gambe che nelle braccia. Anche i muscoli della masticazione e della deglutizione possono essere colpiti. Molto spesso anche i muscoli respiratori sono indeboliti.
Nel decorso della malattia la forza muscolare diminuisce costantemente. Questo può accadere abbastanza rapidamente nei bambini, ad esempio, in uno scatto di crescita, o può svilupparsi lentamente.
La SMA interessa tutto il corpo
La SMA non colpisce solo la muscolatura scheletrica. Oltre a una mobilità sempre più limitata, le persone affette da SMA possono sviluppare altri sintomi associati, tra cui i seguenti.
- Problemi a deglutire e mangiare
- Debolezza dei muscoli respiratori e difficoltà a espettorare, che può portare a una maggiore suscettibilità alla polmonite e a ulteriori problemi respiratori. Semplici infezioni respiratorie possono portare rapidamente a situazioni di emergenza.
- Scoliosi (curvatura della colonna vertebrale) e deformità delle ossa
- Instabilità dell’anca
- Contratture (irrigidimento e restrizione dei movimenti) di articolazioni e muscoli
- Problemi gastrointestinali, tra cui reflusso (risalita del contenuto acido dello stomaco nell'esofago), costipazione dovuta alla mancanza di peristalsi
- Affaticamento, aumento della stanchezza
- Diminuzione della densità ossea, tendenza alle fratture ossee
L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia genetica rara che può causare debolezza muscolare e, a seconda della sua gravità, altri sintomi tra cui problemi di respirazione o addirittura insufficienza respiratoria. A seconda del soggetto affetto da SMA, la capacità di sedersi, stare in piedi o camminare può essere gravemente limitata, non essere mai acquisita o addirittura essere nuovamente persa con il progredire della SMA. Questo ha diverse conseguenze sull'indipendenza e sulla mobilità nella vita quotidiana delle persone affette da SMA, fino a una vita su una sedia a rotelle con ulteriori sintomi di accompagnamento (tra cui difficoltà respiratoria, scoliosi (curvatura spinale), contratture (rigidità articolare), ecc.).