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Le concept de la Polypill a été développé à partir d'analyses de modélisation dont les données ont été extraites d'études randomisées-contrôlées et d'études épidémiologiques. Cette Polypill serait théoriquement composée de trois antihypertenseurs associés à de l'aspirine, une statine et de l'acide folique. Elle permettrait de réduire de plus de 80% les accidents cardiovasculaires. La publication originale suggère que tous les patients de plus de 55 ans pourraient bénéficier de cette pilule miracle. De nombreuses réactions positives et négatives se sont manifestées suite à cette publication. D'autres approches basées sur le changement de style de vie semblent tout aussi efficaces. Néanmoins, pour avoir une approche réellement efficace, la dimension d'éducation thérapeutique devrait elle aussi faire partie de la stratégie de base.
Le diabète sucré est actuellement reconnu comme un facteur de risque majeur de complications cardiovasculaires. Le dogme de ce début de troisième millénaire est que le patient diabétique peut être considéré comme ayant le même risque cardiovasculaire qu'un sujet avec antécédents de maladie coronarienne.1 Bien que ce point de vue ne soit pas partagé par l'ensemble de la communauté scientifique, il n'en demeure pas moins que la présence d'une hyperglycémie, même modérée, accélère le processus d'athérosclérose. Malgré ces données, la prise en charge actuelle n'est pas optimale. En effet, une étude récente montre des progrès importants dans la prévention de la mortalité cardiovasculaire avec une réduction aux Etats-Unis chez les patients non diabétiques de respectivement - 36% pour les hommes et - 27% chez les femmes. Cette réduction du risque est nettement moins favorable chez les patients diabétiques, avec une réduction de - 13% pour les hommes et même une augmentation de + 23% chez les femmes.2 Ce défaut de bénéfice thérapeutique chez le patient diabétique associé à l'augmentation importante de la prévalence de diabète dans le monde est alarmant. Il s'agit donc de revoir nos stratégies de prévention des affections cardiovasculaires chez les patients diabétiques. Le diabète sucré est en effet très souvent associé à un ensemble de facteurs de risque cardiovasculaire, regroupé dans le cadre du syndrome métabolique. La prévention des complications cardiovasculaires va donc viser le contrôle simultané de l'ensemble des facteurs de risque. L'étude UKPDS suggère que chez les patients diabétiques de type 2 une réduction de 1 mmol/l du LDL-cholestérol réduit de 30% le risque d'infarctus du myocarde.3 Le contrôle des autres facteurs de risque classiques amène aussi un bénéfice significatif chez ces patients. L'étude prospective Steno-2 a confirmé les bénéfices du traitement de l'ensemble des facteurs de risque chez ces patients avec une réduction de 53% des événements cardiovasculaires par rapport au groupe contrôle.4 Il est important de relever que l'importance du bénéfice obtenu avec cette intervention multifactorielle est supérieure à celle obtenue dans les grandes études centrées sur un seul facteur de risque cardiovasculaire. Cette étude a aussi démontré une réduction de plus de 60% des complications microvasculaires telles que la néphropathie et la rétinopathie diabétique. L'âge moyen des sujets dans l'étude Steno-2 était de 55 ans. Les traitements combinés visant la prévention des complications micro- et macrovasculaires ont donc prouvé leur efficacité chez les diabétiques de type 2. Dans un article relativement récent du BMJ, il est suggéré qu'une Polypill pourrait réduire de plus de 80% les affections cardiovasculaires chez les patients de plus de 55 ans 5 quel que soit le niveau des facteurs de risque. Cette démarche est-elle autant indiquée pour les patients diabétiques que chez les sujets non diabétiques ?
L'édition du British Medical Journal du 28 juin 2003 fut débordante d'enthousiasme pour l'article de Nick Wald et Malcolm Law. L'éditeur du BMJ étonna certainement plus d'un lecteur par la ferveur de son commentaire. Le flegme britannique n'était visiblement plus à l'ordre du jour. L'éditeur Richard Smith affirmait qu'il s'agissait probablement de l'article le plus important, publié dans le BMJ depuis ces 50 dernières années ! Cet article affirmait qu'une pilule contenant trois antihypertenseurs (un diurétique, un bêtabloqueur et un inhibiteur de l'enzyme de conversion), une statine, de l'aspirine et de l'acide folique pourrait réduire de 88% les accidents ischémiques coronariens et de 80% le risque d'accident vasculaire cérébral. Par ailleurs, cet article affirmait que cette Polypill, prescrite systématiquement aux patients de plus de 55 ans, permettrait chez un tiers des patients d'avoir onze ans supplémentaires sans maladie cardiovasculaire. Du coté des effets secondaires, les résultats étaient aussi très intéressants puisque seuls 8 à 15% des sujets auraient des effets indésirables. Les conclusions de cette étude étaient que tous les patients avec antécédent d'atteinte cardiovasculaire ou tous les sujets de plus de 55 ans pourraient bénéficier de cette Polypill. Par ailleurs, il ne serait plus nécessaire de mesurer les facteurs de risque cardiovasculaire classiques (lipides, pression artérielle, homocystéine et la fonction plaquettaire), avant d'introduire ce type de traitement avec des bénéfices dignes de la potion magique de Panomarix. Les auteurs basent leur raisonnement en particulier sur l'absence de seuil de risque pour ces facteurs de risque. Le traitement serait donc efficace quel que soit le niveau des facteurs de risque. Enfin, l'utilisation de formes génériques des différents composants de la Polypill permettrait d'avoir un rapport coûts-efficacité particulièrement performant.
L'enthousiasme de l'éditeur du BMJ n'a pas fait l'unanimité. Très rapidement après la publication de cet article, de nombreux articles et commentaires sont apparus dans la presse médicale internationale avec des arguments pour et des arguments contre (figure 1).6-9 Du coté des partisans, les arguments avancés sont la simplicité du traitement : une seule pilule avec un bénéfice majeur. D'autres arguments favorables sont : la réduction du nombre de comprimés pouvant favoriser l'adhérence thérapeutique, l'absence de titration de la thérapie avec une pilule à seul dosage, une stratégie applicable même dans les pays en voie de développement et enfin la disparition du dépistage systématique des facteurs de risque cardiovasculaire puisque l'ensemble des sujets de plus de 55 ans devrait bénéficier de la Polypill.
Du coté des opposants, les arguments sont plus nombreux. L'étude de Wald et Law a été effectuée à l'aide d'un modèle de Markov impliquant un certain nombre de postulats prérequis : le taux de mortalité attendu, les effets secondaires, etc. Ces différentes données ont été extrapolées à partir d'études d'intervention (notamment pour les statines, les antihypertenseurs) et d'études d'observation (pour l'homocystéine). Il s'agit donc d'une étude «virtuelle» qui repose sur un certain nombre d'hypothèses hétérogènes, nécessitant d'être vérifiées prospectivement dans le cadre d'une étude randomisée contrôlée. La Polypill a été comparée au groupe placebo. Ceci ne correspond cependant plus à la réalité actuelle, puisqu'un nombre important de patients randomisés dans le groupe contrôle seraient déjà au bénéfice d'un traitement contre les facteurs de risque cardiovasculaire. Les données tirées des études d'intervention peuvent être biaisées, puisqu'on aura tendance à ne publier que les études positives favorables au sponsor de l'étude. Le modèle de Markov présente donc de nombreuses sources de biais. Comme autre défaut méthodologique, cette stratégie regroupe indistinctement des situations de prévention primaire et de prévention secondaire, avec certainement des NNT (number needed to treat) très différents. Les effets secondaires sont probablement sous-estimés, car tirés des études d'intervention soutenues par l'industrie pharmaceutique. Certaines critiques sont émises sur le choix du bêtabloqueur, le métoprolol semblant moins favorable que d'autres médicaments de cette classe. Un autre argument important contre la stratégie de la Polypill est l'oubli de deux facteurs de risque majeur : le tabagisme et le diabète sucré. Par ailleurs, le coût estimé dans la publication originale pourrait être sous-estimé et devenir un obstacle pour l'utilisation à large échelle.10
Enfin, un certain nombre d'arguments relevant plus de la philosophie thérapeutique des facteurs de risque cardiovasculaire ont été proposés. Le passage à la stratégie de la Polypill chez tous les patients de plus de 55 ans ne vise pas à traiter la cause mais les conséquences de notre style de vie. Elle ignore totalement les mesures préventives non médicamenteuses, dont l'impact préventif en termes de risque cardiovasculaire est pourtant bien établi (figure 2), et ce particulièrement en prévention primaire. Il s'agirait de remplacer notre environnement Mc Donald, Coca-Cola, Philip Morris, Marlboro et sédentarité par un milieu Pfizer, Novartis, Sanofi-Aventis, Glaxo-SmithKline and Co. Comparé au traitement du VIH, cela correspondrait à abandonner la prévention primaire et l'usage du préservatif et de passer à la tri, voire quadrithérapie. L'étude de Wald et Law ne tient pas compte de l'épidémie actuelle d'obésité qui apparaît chez les adolescents. Dans les dix à vingt prochaines années, la barre des 55 ans des patients à risque sera certainement ramenée à 40-45 ans. L'approche proposée avec la Polypill serait un changement majeur de paradigme où le dépistage des facteurs de risque serait remplacé par le traitement généralisé à l'aveugle de ces mêmes facteurs.
L'étude Steno-2, effectuée chez des patients diabétiques de type 2 avec micro-albuminurie, incluait quatre des composantes de la Polypill : une statine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion, de l'acide folique et une aspirine, mais aussi des recommandations pour le changement de style de vie : réduction des graisses animales, stimulation de l'activité physique et arrêt du tabac. Cette approche faite avec l'aide de groupes de motivation a permis de réduire de 53% les événements cardiovasculaires.4
Chez le patient diabétique de type 2, le cumul de facteurs de risque cardiovasculaire nécessite très souvent la prescription de nombreux médicaments. Or le taux d'adhérence aux traitements médicamenteux est en moyenne notoirement bas dans la population générale. Les difficultés liées à l'adhérence thérapeutique existent aussi chez les patients diabétiques, ce qui n'est guère étonnant compte tenu du caractère chronique et silencieux de cette maladie. Par exemple dans l'étude UKPDS après trois ans de traitement, environ 20 à 30% des sujets ne prenaient plus le sulfamide hypoglycémiant, la metformine ou l'insuline.11 Cette étude est probablement l'essai clinique avec la plus longue durée d'observation : une durée de vingt ans et un suivi médian de dix ans. Une étude qualitative de patients ayant participé à l'étude UKPDS a révélé des résultats tout à fait contraires aux suggestions de l'article sur la Polypill.12 La motivation à suivre les traitements prescrits sur plusieurs années était clairement renforcée par le maintien d'un suivi médical comprenant des bilans périodiques et une gestion individualisée des traitements. Les changements de style de vie étaient souvent initiés lors d'événements importants de la vie personnelle des sujets tels que la naissance d'un enfant, la survenue d'une complication liée à la maladie ou de symptômes en lien subjectif direct avec un facteur de risque, tel que la toux du fumeur. Comparativement, les arguments médicaux avaient un impact relativement mineur. Une autre étude anglaise a étudié la perception du risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 et comment cette perception motive pour un changement de style de vie.13 La plupart des patients catégorisaient les facteurs de risque en deux classes : des facteurs modifiables comme le style de vie et des facteurs échappant à leur contrôle comme le stress et les risques génétiques. La confiance en leur capacité à modifier le facteur de risque était en lien direct avec leur adhérence au traitement et réciproquement. Tous ces facteurs importants pour la prise en charge efficace du diabète dans sa chronicité sont court-circuités, ni plus, ni moins, si l'intervention se limite à la prescription indifférenciée d'un traitement censé offrir «réponse à tout». La relation entre adhérence thérapeutique et simplification de la posologie n'est donc pas si simple.
Un autre argument concernant spécifiquement le traitement de l'hyperglycémie est qu'une simplification du schéma posologique avec diminution du nombre de comprimés paraît donc hautement souhaitable de prime abord. Cet objectif est cependant difficilement réalisable dans le domaine des traitements antidiabétiques. En effet, ces traitements demandent à être titrés en fonction de l'impact hypoglycémiant recherché, puis adaptés en fonction de la nature évolutive du diabète de type 2.
A la suite de la publication sur la Polypill, d'autres auteurs ont entrepris la même démarche de modélisation statistique en s'attaquant directement au style de vie. L'étude sur le Polymeal (consommation de vin, poissons, chocolat noir, fruits, légumes, d'ail et d'amandes) a révélé une réduction théorique de 76% des maladies cardiovasculaires avec une augmentation de l'espérance de vie de 9 ans dont 6,6 sans atteinte cardiovasculaire.14 Cette approche nettement plus agréable paraît aussi clairement plus rentable sur le plan économique. Enfin, d'autres chercheurs ont évalué une approche intitulée «Poly-Portfolio» dans la prévention secondaire des événements cardiovasculaires.15 Cette approche qui visait la prévention secondaire combine une polymédication (une statine à haute dose, trois antihypertenseurs faiblement dosés (ACE ou anticalcique, diurétique et bêtabloqueur, de l'aspirine)) et une modification des habitudes de vie avec activité physique aérobique modérée et diète méditerranéenne. Cette approche permettrait de réduire théoriquement de 97% le risque d'un nouvel événement cardiovasculaire avec un NNT de 15 sur cinq ans. Visiblement, le papier sur la Polypill a ouvert de nouvelles idées qu'il faut encore évaluer prospectivement dans le cadre d'études randomisées contrôlées.
Même en tant que résultat d'une modélisation théorique, le concept de la Polypill a eu le grand mérite de nous faire réfléchir sur la prévention des affections cardiovasculaires. La stratégie basée sur le traitement d'un ou deux facteurs de risque semble dépassée. Les avantages théoriques d'une approche combinée multi-cibles avec un seul comprimé paraissent très prometteurs. Cependant, cette approche centrée sur les facteurs de risque cardiovasculaire classiques néglige complètement les causes potentiellement modifiables de leur développement. D'autres modèles qui incluent le traitement de celles-ci, semblent tout aussi performants, voire même plus efficients. Les études qualitatives nous révèlent surtout que les perceptions du patient face à la maladie et au traitement ont un impact majeur sur l'adhérence thérapeutique.16 La dimension éducative doit donc faire partie intégrante de la démarche thérapeutique. Les facteurs de risque restent souvent un concept vague pour les patients, avec l'impression de s'attaquer à une maladie «virtuelle». Nos patients ont besoin d'être entendus par rapport à leurs craintes, espérances et besoins personnels. Les facteurs stimulant une meilleure adhérence thérapeutique sont souvent d'abord du domaine de la biographie personnelle telle que la naissance d'un enfant ou le décès d'un proche. Les bénéfices de l'éducation thérapeutique ont été évalués dans une étude randomisée-contrôlée chez des diabétiques de type 2, cette approche éducative a été comparée à un suivi classique.17 Eduquer les patients diabétiques a permis d'obtenir une réduction significative de 35% des complications cardiovasculaires sur une durée moyenne de huit ans par rapport au groupe contrôle.
La Polypill pourrait donc être un outil utile parmi d'autres dans une approche basée sur les principes de l'éducation thérapeutique plutôt qu'une arme de destruction massive de la maladie cardiovasculaire oubliée au fond d'un tiroir de la pharmacie domestique du patient.