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10.03.11 Struktur des aktivierten Rhodopsins aufgeklärt
Grundstrukturen des Sehens entschlüsselt
Was in der Netzhaut am Anfang des Sehvorgangs geschieht
Am Anfang des Sehvorgangs steht die Wechselwirkung des Lichts mit dem Proteid Rhodopsin. Dieses enthält den eigentlichen Lichtsensor, der angeregt wird, seine Form zu verändern und so den Sehvorgang anzustossen. Forscher des Paul Scherrer Instituts haben zusammen mit Kollegen aus Grossbritannien und den USA die Rhodopsinstruktur im kurzlebigen, angeregten Zustand bestimmt und so ein genaues Bild der ersten Stufe des Sehvorgangs geliefert.
Abb. 1: Schematisch dargestellte Struktur des Proteids Rhodopsin,
das sich aus einem Protein (Opsin) und 11-cis-Retinal (im Innern zu sehen)
zusammensetzt. Retinal wird mit Opsin als Imin verbunden. Der grau unterlegte
Streifen deutet die Zellmembran an. Der Teil im Bild oben ist innerhalb der
Zelle, der Teil unten ist ausserhalb. Links: passiver Zustand ohne Licht,
rechts: vom Licht aktivierter Zustand – das Retinal ist gestreckt (all-trans),
die Anordnung der sieben stabförmigen Teile des Moleküls so verändert, dass ein
G-Protein (braun dargestellt) Platz findet.
Quelle: Jörg Standfuss, Paul-Scherrer-Institut
Forschern des Paul Scherrer Instituts ist es zusammen mit Kollegen aus Grossbritannien und den USA gelungen, die genaue Struktur des Rhodopsins in seinem kurzlebigen, angeregten Zustand zu bestimmen und so ein genaues Bild der ersten Stufe des Sehvorgangs zu liefern. Dieses Ergebnis dürfte zum besseren Verständnis der erblichen Augenkrankheit Retinitis Pigmentosa beitragen und möglicherweise Wege für deren Behandlung oder Verlangsamung aufzeigen. Gleichzeitig liefert das Ergebnis die Basis für das Verständnis vieler weiterer Vorgänge im Organismus, die auf einem ähnlichen Mechanismus beruhen – etwa die Wahrnehmung von Gerüchen oder die Steuerung von Abläufen über Hormone.
Sehen ist ein hochkomplexer Vorgang - eine Vielzahl von chemischen Reaktionen muss ablaufen, bevor das Gesehene unser Bewusstsein erreicht. Ganz am Anfang dieses Vorgangs trifft das Licht auf die Sehsinneszellen in der Netzhaut des Auges: die Zapfen oder Stäbchen. In den Zellmembranen der Stäbchen, die für das Sehen bei schlechten Lichtverhältnissen zuständig sind, sitzen Rhodopsin-Moleküle - die eigentlichen Lichtsensoren. Sie bestehen aus jeweils insgesamt sieben stabförmigen Molekülteilen, die von aussen ins Innere der Zelle hineinreichen. Fällt Licht von aussen auf das Rhodopsin, verändert sich die Anordnung der stabförmigen Teile so, dass im Inneren der Zelle ein G-Protein Platz findet, das für die Signalweiterleitung zuständig ist. Das Andocken des G-Proteins stösst eine Kaskade von Vorgängen an, an deren Ende ein Nervenimpuls ausgelöst wird.
Das eigentlich lichtempfindliche Teil des Rhodopsins ist das gebundene Retinal - ein Aldehyd, dessen alkoholische Vorstufe übrigens Vitamin A ist. Der geknickte Molekülteil (11-cis) befindet sich im Innern des Rhodopsins. Sobald Licht darauf fällt, wandelt es sich in die all-trans-Form um und drückt Teile des Rhodopsins auseinander, so dass Platz für ein G-Protein entsteht. Nun ist es Forschern des Paul Scherrer Instituts gelungen, die Struktur des Rhodopsins im aktivierten Zustand zu bestimmen - also in der durch das Licht veränderten Form mit dem all-trans-Retinal. Dieser Zustand ist eigentlich sehr kurzlebig, da das Rhodopsin ja möglichst schnell in den Grundzustand zurückkehren muss, um wieder für Licht empfänglich zu sein. Die PSI-Forscher haben aber einen Weg gefunden, das Retinal chemisch geringfügig so zu verändern, dass es die aktivierte Form länger beibehält und konnten damit die Struktur des aktiven Rhodopsins bestimmen. Die Struktur der inaktiven Form war schon vorher bekannt. Mit der Kenntnis beider Strukturen kann man jetzt genau nachvollziehen, wie der Sehvorgang im Auge auf molekularer Ebene beginnt.
Für die Untersuchungen wurden die entsprechenden Moleküle in grosser Menge erzeugt und in einer Kristallstruktur regelmässig angeordnet. Dabei ist Rhodopsin eines der sehr wenigen Membranproteine dieser Klasse, die sich kristallisieren lassen. Die Kristalle wurden mit Synchrotronlicht durchleuchtet und aus der Ablenkung des Lichts auf dem Weg durch den Kristall können die Forschenden auf die Struktur der untersuchten Moleküle schliessen.
Universelle Mechanismen des Lebens verstehen
„Die Untersuchung des Rhodopsins hilft uns, eine grosse Klasse von ähnlichen Molekülen zu verstehen - es gibt mehr als 800 davon im Menschen.“ Erklärt Jörg Standfuss, Leiter des Forschungsprojekts „Die meisten reagieren nicht auf Licht, sondern auf andere Reize und erfüllen so die unterschiedlichsten Aufgaben: Im Geruchssinn reagieren sie auf Substanzen aus der Atemluft. Oder sie dienen als Rezeptoren für Hormone innerhalb des Körpers – wie etwa die Beta-Rezeptoren, die am Herzen für Steuerung des Blutdrucks mitverantwortlich sind“. Diese dienen als Andockstelle für die als Betablocker bekannten Mittel gegen Bluthochdruck. Insgesamt sind diese Moleküle von grossem Interesse für die pharmazeutische Forschung, weil man über sie Vorgänge im Körper sehr gezielt steuern oder blockieren kann. So wechselwirken etwa Medikamente, die bei Herzrhythmusstörungen, Migräne oder Allergien eingesetzt werden, mit diesen Rezeptoren.
Optimierte Therapien für Augenkrankheit
„Unsere Erfahrung mit der Strukturuntersuchung an veränderten Rhodopsin-Molekülen wenden wir derzeit auch zur Erforschung einer verbreiteten Augenkrankheit an – der Retinitis Pigmentosa“, erklärt Standfuss. Bei dieser ererbten Krankheit ist oftmals das Rhodopsin in den Zapfen des Auges verändert So wird es nicht wie im gesunden Auge regelmässig vollständig erneuert – es verbleiben stets Teile der „alten“ Moleküle, die allmählich die Sehzellen vergiften. Das führt anfangs zu Nachtblindheit und über längere Zeit zu einem deutlich eingeschränkten Gesichtsfeld. Standfuss dazu: „In Zukunft werden wir genau bestimmen können, in welcher Weise das Rhodopsin bei der Erkrankung verändert ist, und dann auch untersuchen, wie kleine Moleküle, die als Medikamente die Erkrankung aufhalten, in das Rhodopsin eingebaut werden.“ Mit diesem Wissen könnte man dann am Computer die Struktur der Medikamente gezielt optimieren..
Quelle:
The structural basis of agonist induced activation in constitutively active Rhodopsin
Jörg Standfuss, et. al., Nature 2011. DOI: 10.1038/nature09795
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Struktur des aktivierten Rhodopsins aufgeklärt
(URL: http://www.organische-chemie.ch/chemie/2011/mae/sehen.shtm)
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