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Parmi les vascularites touchant les petits vaisseaux, le terme «vascularite ANCA-positive» (positive pour les anticorps anticytoplasmiques des neutrophiles) reprend en fait trois entités cliniques distinctes.1,2 Toutes sont des maladies systémiques rares (20 cas/million d'habitants) dont l'expression clinique est variable. Cependant, certains organes sont plus fréquemment la cible de ces phénomènes inflammatoires.
Ainsi, dans la maladie de Wegener, le rein et le poumon sont le plus souvent atteints. Dans la polyangéite microscopique (PAM), le rein est quasi systématiquement touché, le poumon n'étant lésé qu'une fois sur deux. Enfin, dans la maladie de Churg-Strauss, l'atteinte pulmonaire prédomine (lésions granulomateuses, asthme, taux d'éosinophilie plasmatique supérieur à 10%) (tableau 1). Dans la maladie de Wegener et la PAM, l'atteinte rénale se caractérise par une glomérulonéphrite à croissants (avec hématurie et protéinurie), nécrosante et rapidement progressive. L'atteinte pulmonaire, qui conditionne la survie du patient, se caractérise par une alvéolite hémorragique dans la PAM, complétée par une granulomatose inflammatoire dans la maladie de Wegener.1,2,3
La présence d'ANCA et leurs caractérisations (cytoplasmique ou périnucléaire, protéinase 3 (PR3) positif ou myéloperoxydase (MPO) positif) sont une aide importante pour le diagnostic de ces maladies (tableau 2).1 Leur sensibilité et leur spécificité ne sont cependant pas absolues (10 à 20% des glomérulonéphrites nécrosantes sur vascularites sont ANCA-négatives alors que 20% des maladies de Goodpasture, certaines infections et un certain pourcentage de rectocolite ulcéro-hémorragique sont ANCA-positives).1,2 Signalons également que, pour la plupart des auteurs, la positivité pour les ANCA constitue un signe important de l'activité de la maladie et leur détection serait, par exemple, utile pour anticiper les récidives cliniques (le traitement anticipé d'une récidive sur base d'ANCA qui se positivisent sans atteinte clinique reste cependant discuté).4 La physiopathologie de ces affections est complexe et sa description sort du cadre de cet article (rôle des ANCA, de la cellule endothéliale, du TNF-a, du lymphocyte, etc.).
Notre propos est l'étude des différents traitements existant pour ces vascularites. Avant d'aborder le traitement d'induction, le traitement d'entretien et les traitements «alternatifs», quelques statistiques nous convaincront de l'utilité d'initier le plus tôt possible un traitement lourd dans ce type de pathologie : sans traitement, la survie moyenne est, en effet, de cinq mois pour une mortalité de 90% à deux ans ; avec traitement, la survie à un an atteint 80%.3
Comme dans d'autres maladies systémiques inflammatoires (par exemple le lupus), le traitement d'induction doit être puissant et le plus précoce possible, la survie globale et rénale étant corrélée à la fonction rénale au début du traitement.1 Ainsi, la distinction entre Wegener et PAM ne doit nullement retarder la mise en route d'un traitement qui sera, de toute façon, identique pour les deux maladies. Deux molécules ont fait leur preuve en combinaison dans le traitement d'induction des vascularites ANCA-positives : les corticoïdes et le cyclophosphamide.1,3 La dose de départ des corticoïdes sera de 1 mg/kg/jour (max. 80 mg/jour) que l'on diminuera progressivement pour atteindre la dose de 10 mg/jour après trois mois.2 Certains auteurs préconisent des bolus de méthylprednisolone (1 g/jour pendant trois jours) en cas d'insuffisance rénale déjà avancée (créatinine > 5,7 mg/dl ou 500 mmol/l) ou d'atteinte pulmonaire sévère. Si le traitement par cyclophosphamide ne se discute plus (sauf dans la maladie de Churg-Strauss où les corticoïdes seuls peuvent suffire), le mode d'administration reste un sujet de débat. La dose per os est de 2 mg/kg/jour pendant trois à six mois que l'on diminuera de 25% chez le patient âgé de plus de 60 ans ou présentant une insuffisance rénale sévère. La dose intraveineuse est de 0,5 à 0,8 g/m2/mois également pendant trois à six mois.2,3 Il n'existe pas de différence entre ces modes d'administration en terme de résultat (même mortalité et taux de rémission), mais les partisans de la voie intraveineuse invoquent une diminution des effets secondaires, et ceux pronant la voie per os un taux de récidive moindre.3,5 Pour rappel, les effets secondaires du cyclophosphamide sont détaillés dans le tableau 3 (le traitement doit notamment être stoppé si les globules blancs passent en dessous de 4000/mm3 puis repris après normalisation à une dose 25% moins élevée). Ce traitement lourd est cependant très efficace avec un taux de rémission partielle de 90% et un taux de rémission complète de 75% à trois mois. Signalons enfin que ce traitement sera répété en cas de rechute clinique.1,2
La survenue de récidives cliniques (25 à 50% des cas dans les trois à cinq ans) impose la mise en route d'un traitement d'entretien. Bien que la durée idéale de ce traitement d'entretien soit encore débattue (de douze mois à un traitement à vie), une période thérapeutique de minimum un an semble indispensable. Pour certains auteurs, la durée peut varier selon l'affection (un an pour la PAM versus deux ans pour le Wegener où les récidives semblent plus fréquentes). La seule certitude est que l'arrêt du traitement doit se faire sous contrôle clinique et biologique strict.
Le choix du traitement d'entretien doit être le résultat d'une balance entre son efficacité et ses effets secondaires potentiels à court et à long terme.3 Les corticoïdes à faible dose (10 à 20 mg/jour) restent indiqués durant toute la durée du traitement.1,2,3 Une étude européenne récente a montré que l'usage de l'azathioprine à la dose de 2 mg/kg/jour pendant douze mois (chez des patients traités pour Wegener ou PAM avec une créatininémie 2,6
Plusieurs études ont démontré l'efficacité du sulfaméthoxazole/triméthoprime dans les maladies de Wegener limitées à la sphère ORL, basées sur la présence fréquente de staphylocoques dorés au niveau ORL et leur éventuel rôle dans la pathogénie de la maladie de Wegener. Par exemple, une autre étude a montré à un an un taux de récidive clinique inférieur à 20% (vs placebo) avec une prophylaxie à base de sulfaméthoxazole/triméthoprime (800/160 mg/jour en deux prises). Il faut cependant noter que dans cette étude plus de 20% des patients ont dû stopper le traitement suite aux effets secondaires de l'antibiotique. Ce traitement n'est donc pas systématique dans la maladie de Wegener systémique, mais certains auteurs argumentent aussi de l'effet positif du sulfaméthoxazole dans la prévention de la pneumocystose chez les patients sous cyclophosphamide en leucopénie (CD4 inférieures à 300/mm3).3,7
Sous ce terme, nous reprendrons les traitements anciens ou nouveaux, qui n'ont pas fait l'objet d'études importantes ou qui sont en cours d'évaluation. On les considérera comme des traitements d'induction, d'entretien ou comme «rescue therapy» en cas de non-tolérance ou d'échec du traitement «classique».
Traitement d'induction
Plasmaphérèse
L'indication de plasmaphérèse (60 ml/kg/j, maximum 4 l/j, pendant sept à dix jours) est retenue par la majorité des spécialistes en cas d'insuffisance rénale sévère (créatininémie > 5,7 mg/dl), en cas d'atteinte pulmonaire grave ou encore en cas d'échec ou de non-tolérance au traitement classique.1,3,8,9 Le bénéfice des plasmaphérèses a été comparé aux bolus de corticoïdes comme traitement d'induction chez des patients avec une insuffisance rénale sévère. Les résultats définitifs ne sont pas encore publiés, mais les données préliminaires à trois mois, qui semblent se confirmer à douze mois, montrent un pourcentage significativement moindre de patients toujours en dialyse dans le groupe plasmaphérèse (pas de différence au niveau de la mortalité). Cependant, il faut souligner que ces deux types de traitement ne s'excluent pas mutuellement en cas d'atteinte organique sévère.10,11
Immunoglobulines
Le traitement par immunoglobulines reste fort discuté et peu d'études prospectives sont disponibles. Une étude sur trente-quatre patients en échec thérapeutique suggère une amélioration clinique malheureusement transitoire. Les résultats d'autres travaux sont fort contradictoires et difficilement comparables. La dose habituellement utilisée est de 2 g/kg/mois à perfuser sur deux à quatre jours, en veillant à assurer une hydratation correcte surtout en cas d'insuffisance rénale.3,12,13
ATG (pour «antithymocyte globulin»)
Le traitement par ATG est proposé dans les maladies de Wegener réfractaires. Il ne peut évidemment pas être administré en cas d'infection concomitante. Les premiers résultats favorables (quatre patients sur cinq arrivés en rémission) ont été récemment confirmés dans une étude prospective ouverte sur quinze patients souffrant de Wegener en échec thérapeutique. La dose est adaptée en fonction du taux de lymphocytes (dose totale moyenne de 300 mg sur, en moyenne, 2,2 cures). Les résultats sont de neuf rémissions partielles et quatre complètes avec absence de récidives chez six patients (sur une durée moyenne de 22 mois). Le principal effet secondaire est le risque infectieux (un décès sur sepsis est rapporté).3,14
Anticorps anti-TNF-a (infliximab et étanercept)
Plusieurs petites séries cliniques suggèrent que les anticorps anti-TNF-a pourraient être utiles dans le traitement de maladies de Wegener résistantes au traitement d'induction classique. L'étanercept en combinaison avec les corticoïdes a été évalué chez vingt patients en échec thérapeutique et les auteurs décrivent une amélioration clinique chez dix-neuf d'entre eux avec une bonne tolérance au traitement.3,15 Plus récemment, l'effet de l'infliximab (5 mg/kg à 0, 2, 6 et 10 semaines) a été testé sur seize patients présentant une première poussée ou une première récidive et déjà traités par cyclosphosphamide et corticoïdes et sur seize patients présentant toujours une maladie active malgré le traitement d'induction classique. Le taux de réussite atteint près de 90%, ce qui est très encourageant (principalement dans le groupe des patients résistants au traitement classique d'induction). Le taux de récidive est de 20% et le taux d'infection grave est également de 20%. Une étude américaine plus importante est actuellement en cours.3,16
Méthotrexate
Le méthotrexate a été étudié avec des résultats favorables en association avec les corticoïdes, mais les patients présentaient pour la plupart une maladie de Wegener peu active (notamment au niveau rénal) par le fait même que le traitement est contre-indiqué en cas de créatininémie > 2 mg/dl (voir ci-dessous).
Déoxyspergualine
La déoxyspergualine est un nouvel immunosuppresseur étudié en transplantation et dans les maladies auto-immunes. Une étude ouverte sur vingt patients suggère l'efficacité de la déoxyspergualine en association avec les corticoïdes dans les maladies de Wegener réfractaires (avec un taux de réussite allant jusqu'à 70% dans cette population). La dose utilisée est de 0,5 mg/kg/j en sous-cutané pendant deux à trois semaines jusqu'à atteindre une leucopénie de 3000/mm3 (six cycles en tout). Ce résultat préliminaire encourageant mérite cependant confirmation dans des études prospectives randomisées plus importantes. Le principal effet secondaire reste la survenue d'infections.3,17
Divers
Nous ne ferons ici que citer les thérapeutiques qui n'ont fait l'objet que de travaux préliminaires sur quelques patients : anticorps anti-CD20 (rituximab), autogreffe de moelle, leflunomide.18,19,20
Traitement d'entretien
Deux molécules ont été et sont encore en cours d'évaluation comme alternative au cyclophosphamide ou à l'azathioprine dans le traitement d'entretien des vascularites ANCA-positives. Tout d'abord, nous évoquerons brièvement le méthotrexate qui peut être utilisé à la dose de 20 mg/semaine. Plusieurs publications sur de petites populations sont disponibles, mais les résultats sont contradictoires. Les effets secondaires ne sont pas négligeables et le médicament est pratiquement inutilisable lorsqu'une atteinte rénale est existante, ce qui est fréquemment le cas dans la maladie de Wegener et dans la polyangéite (méthotrexate contre-indiqué si créatinine > 2 mg/dl).3 Une grande étude européenne sur des patients sans insuffisance rénale (activité de la maladie donc limitée) compare douze mois de cyclophosphamide à douze mois de méthotrexate. Les résultats préliminaires montrent un même taux de rémission à six mois, mais un taux de rechute à dix-huit mois significativement plus élevé dans le groupe méthotrexate.11,21
Une autre molécule actuellement en cours d'évaluation est le mycophénolate mofétil (MMF). Rappelons que, très récemment, le MMF a prouvé son efficacité et surtout son bon profil de tolérance dans le traitement d'entretien de la maladie lupique (versus cyclophosphamide ou azathioprine).22 Si de tels résultats se confirmaient dans les vascularites ANCA-positives comme le suggèrent de petites séries, le MMF pourrait remplacer avantageusement le cyclophosphamide dont les effets secondaires à long terme sont importants. De même, le choix entre le MMF et l'azathioprine se ferait en fonction de la tolérance du patient.3,23,24
On a également évoqué dans le traitement d'entretien des vascularites le rôle de la ciclosporine. L'efficacité de ce médicament dans le traitement des vascularites ANCA-positives semble limitée. Les patients traités par cyclophosphamide que l'on mettait sous ciclosporine présentaient un taux de récidive plus élevé que ceux qui continuaient à prendre du cyclophosphamide. Par ailleurs, la néphrotoxicité de la ciclosporine rend son utilisation difficile en pratique clinique. Enfin, rappelons que la greffe rénale peut être proposée à un patient présentant une insuffisance rénale terminale sur vascularite ANCA-positive, le taux de récidive sur le greffon étant faible.3,25
Le traitement des vascularites ANCA-positives est indispensable au vu de l'histoire naturelle catastrophique de ces maladies. L'efficacité des associations corticoïdes/cyclophosphamide en traitement d'induction (trois mois) et des associations corticoïdes/cyclophosphamide ou azathioprine en traitement d'entretien est bien démontrée. Ces traitements sont lourds. Les effets secondaires graves à court et à long terme ne sont pas négligeables. Ces effets secondaires participent d'ailleurs pour une bonne part au taux de mortalité de ces affections qui reste de 20% à un an.
La recherche fondamentale et clinique reste très active dans le domaine des vascularites ANCA-positives, notamment grâce aux études menées par le «European Vasculitis Study Group». Ces études nous permettront de compléter nos connaissances sur le mode d'administration et le rôle d'anciennes thérapeutiques (cyclophosphamide intraveineux versus per os, azathioprine deux ans versus quatre ans, plasmaphérèse versus bolus de corticoïdes, méthotrexate versus cyclophosphamide) ainsi que de préciser la place de nouveaux médicaments dans l'arsenal thérapeutique actuel de lutte contre ces vascularites ANCA-positives (MMF en traitement d'entretien et déoxyspergualine, anti-TNF-a, ATG, etc. en «rescue therapy»).11
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