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Les recommandations nationales et internationales suggèrent un contrôle strict du taux de low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) à moins de 1,8 mmol/l pour les patients en prévention secondaire à très haut risque. L’atteinte de ces cibles est souvent difficile avec les traitements actuels. Des études observationnelles génétiques ont montré que la mutation avec perte de fonction de la protéine PCSK9 était associée avec une diminution des taux de LDL-C et du risque d’événement cardiovasculaire. Des anticorps monoclonaux contre la PCSK9 ont été testés dans des études cliniques de phases I et II (REGN727 et AMG 145) et ont montré une réduction du LDL-C de 60-70% avec une bonne tolérance. Les inhibiteurs de PSCK9 sont actuellement testés dans des études de phase III pour évaluer l’impact sur le pronostic clinique et sa place dans le traitement des dyslipidémies.
Les statines (inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase) font partie du traitement de base des dyslipidémies et de la prévention cardiovasculaire secondaire depuis plus de deux décennies. La baisse du taux de low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) associée avec les statines diminue la progression de la maladie coronarienne et les récidives de syndrome coronarien aigu. En prévention secondaire, l’adage «the lower the better» est la conclusion de nombreuses méta-analyses.1 Les directives cliniques actuelles recommandent un contrôle strict du taux de LDL-C à moins de 1,8 mmol/l chez les patients à très haut risque cardiovasculaire en prévention secondaire.2,3 Cependant, 70-80% des patients n’arrivent pas atteindre les taux recommandés même avec de hautes doses de statines.4 Chez certains patients, le risque d’événement coronarien persiste même avec des hautes doses de statines et les effets secondaires musculaires potentiels limitent le bénéfice du traitement.5 L’action des statines sur l’expression des récepteurs de LDL-C est bien connue, mais son effet est limité par l’augmentation du taux de proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9).6,7 Le rôle de la PCSK9 dans la régulation du profil lipidique a été récemment décrit dans des études d’observation génétiques, et son inhibition a été associée avec une baisse significative du taux de LDL-C.8 Plusieurs essais cliniques de phases I et II testant deux anticorps anti-PCSK9 ont été publiés dans les grands journaux.9–16 Des études cliniques de phase III de grande envergure sont actuellement en cours de réalisation. Dans cet article, nous allons passer en revue les mécanismes d’action des inhibiteurs de PCSK9, les premiers résultats publiés et les perspectives futures d’un potentiel nouvel agent pharmacologique. Nous soulignons que l’approche pharmacologique ne représente qu’un élément de la prévention cardiovasculaire qui inclut plusieurs aspects, tels que des mesures de style de vie, de santé publique, un personnel de santé formé aux principes de l’éducation et de l’entretien motivationnel et un système de soins assurant une équité, une accessibilité et une qualité identiques pour tous.
La PSCK9 est secrétée principalement par le tissu hépatique.6 Son implication dans la régulation du taux sérique de LDL-C a été identifiée lors de la mise en évidence de mutation associée avec l’hypercholestérolémie familiale. Le gène de la PCSK9 est le troisième associé avec l’hypercholestérolémie familiale en plus des gènes codant pour le récepteur du LDL-C et de l’apolipoprotéine B (apoB).8,17,18 La mutation inactivant la fonction de la PCSK9 a été associée avec une baisse du taux de LDL-C et une réduction du risque de maladie coronarienne.17 La liaison de la PCSK9 au récepteur du LDL-C modifie la configuration du récepteur et diminue sa dégradation par les lysosomes. Il en résulte une augmentation de l’expression des récepteurs du LDL-C au niveau hépatique et une diminution du taux sérique de LDL-C (figure 1). Les statines augmentent également l’expression des récepteurs du LDL-C, mais aussi l’expression de la PSCK9, limitant ainsi l’efficacité pour abaisser le taux de LDL-C. L’inhibition de la PSCK9 résulte donc en une baisse du taux sérique de LDL-C et présente une action additive à celle des statines. Les anticorps anti-PCSK9 produisent une diminution importante du taux sérique de LDL-C et l’impact sur les récepteurs du LDL-C semble être plus important que les statines.
Deux études de phase I utilisant deux différentes préparations ont été publiées : REGN727 (Regeneron Pharmaceuticals and Sanofi) et AMG 145 (Amgen). Les études de phase II ont montré une réduction de 40-60% des taux de LDL-C, similaire ou même supérieure à l’efficacité des statines les plus puissantes. Le degré et la durée de l’effet étant dose-dépendants, des doses plus élevées montrent une diminution plus efficace et prolongée du taux de LDL-C. Voici un résumé des deux molécules ayant fait l’objet de publications importantes dans les grands journaux.
La molécule REGN727 a été reportée comme efficace et sûre dans une étude randomisée contrôlée par placebo en double aveugle d’une durée de douze semaines en traitement adjuvant des statines dans une population avec hyper-cholestérolémie familiale hétérozygote ou avec hypercholestérolémie polygénique traitée ou non par statines. Chez les patients avec hypercholestérolémie familiale, 150 mg de REGN727 administrés toutes les deux semaines en plus d’une statine ont réduit le taux de LDL-C de 67,9% en comparaison du placebo (10,7%). Cette molécule a également diminué l’ApoB de 50,2% en comparaison de 6,4% pour le placebo. Le tableau 1 résume en détail les études randomisées contrôlées de phases I et II publiées toutes en 2012 avec la molécule REGN727. Les études effectuées ont combiné plusieurs doses (100-300 mg) et différents intervalles d’injection sous-cutanée (deux à quatre semaines).
La molécule AMG 145, administrée à des doses de 350 et 420 mg toutes les quatre semaines en sous-cutané, a également montré une baisse du taux de LDL-C de 44 et 56% respectivement en comparaison du placebo chez des patients avec hyper-cholestérolémie familiale sous traitement de statines. Les taux de HDL et ApoA1 étaient également augmentés de 7 et 2% respectivement. Une étude de phase II avec différentes doses d’AMG 145 chez des patients avec hypercholestérolémie et traités par des doses stables de statines a également montré une baisse significative du taux de LDL-C (42-66%), des triglycérides (13-34%) et de l’ApoB (35-56%) en comparaison du placebo, ainsi qu’une augmentation du HDL-C (2-7%) et de l’Apo1 (0,6-5%).
Une autre étude de phase II testant les différentes doses d’AMG 145 en monothérapie chez des patients avec hypercholestérolémie a également montré un effet dose-dépendant et significatif en comparaison du placebo : LDL-C (37-53%), des triglycérides (2-12%) et de l’ApoB (32-44%). Le tableau 2 résume les études randomisées contrôlées placebo de phase II publiées toutes également en 2012. Plusieurs doses ont été testées (70-420 mg) à des intervalles réguliers de deux à quatre semaines, la durée maximale du traitement étant de douze semaines.
Actuellement, des études de phase III de grande envergure (22 000 patients) sont en cours avec les molécules AMG 145 et REGN727 pour étudier l’impact sur les événements cardiovasculaires et la progression de l’athérosclérose, particulièrement en prévention secondaire ou chez des patients à très haut risque (clinicaltrials.gov : NCT-01764633 et NCT01663402). Les inhibiteurs de PCSK9 seront étudiés chez des patients présentant une intolérance aux statines ou en adjonction à un traitement de statines à dose optimale chez des patients avec un taux de LDL-C qui n’a pas atteint les valeurs cibles recommandées. Ces études permettront de savoir si les inhibiteurs de PCSK9 auront leur place dans le traitement des maladies cardiovasculaires, ce seront alors les premiers anticorps en injection sous-cutanée pour diminuer l’hypercholestérolémie. L’effet à long terme d’une baisse importante du LDL-C sur l’organisme reste peu étudié et ces études à large échelle permettront également d’obtenir des données sur la tolérance et la sécurité de ces agents. L’aspect immunologique avec le développement d’auto-anti-corps contre les anticorps humains PCSK9 pourrait jouer un rôle critique dans la résistance aux traitements. Les réactions locales au site d’injection et la faisabilité par les patients restent d’autres points importants, surtout pour l’adhésion au traitement. D’autres études seront nécessaires également pour évaluer l’effet sur le métabolisme des triglycérides, chez les patients avec un syndrome métabolique ou un diabète, ou l’effet sur la stéatose hépatique, une des causes évitables de cirrhose hépatique. De plus, est-ce que l’effet anti-inflammatoire et la stabilisation des plaques d’athérosclérose observés avec les statines ou l’effet bénéfique sur la fonction endothéliale seront présents avec les inhibiteurs de PCSK9 ? Cet aspect sera particulièrement important chez les patients avec maladie coronarienne ou vasculaire confirmée. Les réponses à ces questions ne sont pas attendues avant 2015.
La baisse de taux de LDL-C est un objectif thérapeutique bien établi chez des patients à haut risque cardiovasculaire comme ceux avec hypercholestérolémie familiale ou atteints de maladie cardiovasculaire. Bien que les statines soient efficaces pour baisser le LDL-C, leur puissance pour atteindre les cibles est parfois insuffisante, en particulier si le LDL-C de base est très élevé (par exemple, chez les patients avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou en prévention secondaire après un événement cardiovasculaire. De plus, les effets secondaires de type musculaire ou hépatique peuvent être une raison d’arrêt du traitement par le patient ou le médecin. Un nouveau traitement alternatif pour les cas de dyslipidémies non contrôlées est nécessaire. Les recommandations actuelles en cardiologie sont de plus en plus exigeantes concernant les cibles de LDL-C à atteindre en prévention secondaire chez les patients à très haut risque (<1,8 mmol/l). Les inhibiteurs de PCSK9 ont montré leur efficacité pour abaisser le LDL-C dans de nombreuses études cliniques randomisées contrôlées par placebo publiées en 2012 dans les plus grands journaux. En particulier, la réponse a été positive chez des patients avec une hypercholestérolémie familiale non contrôlée sous un traitement maximal de statines (baisse de 70%), suggérant que les inhibiteurs de PCSK9 pourraient être combinés avec les statines ou prescrits en monothérapie pour les patients intolérants aux statines. L’administration sous-cutanée d’anticorps anti-PCSK9 à intervalles réguliers pourrait aussi offrir une solution complémentaire en cas d’observance thérapeutique non optimale.19
Les résultats des grandes études de phase III actuellement en cours permettront d’évaluer l’impact sur les événements cliniques et la sécurité. Les prochaines années nous diront si les inhibiteurs de PCSK9 seront les «nouvelles statines», comme suggéré par un éditorial du Journal of American College of Cardiology.20 La découverte de nouveaux traitements reste l’un des facteurs essentiels dans le progrès des traitements cardiovasculaires, tout comme la qualité des soins et de l’application des recommandations dans la pratique quotidienne. Néanmoins, le débat devra persister dans le monde médical au sujet des priorités dans le domaine de la prévention cardiovasculaire, tout comme les considérations au niveau coût-efficacité de ces potentiels nouveaux agents pharmacologiques.
>Les traitements actuels pour baisser le cholestérol chez des patients avec hypercholestérolémie familiale ou maladie cardiovasculaire sont d’une efficacité limitée pour atteindre les cibles recommandées
>La PCSK9 est une protéine secrétée par le foie et sa mutation a été associée avec une baisse du LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) et des événements cardiovasculaires dans des études observationnelles
>Les anticorps monoclonaux contre la PCSK9 inhibent son activité et baissent le taux plasmatique de LDL-C avec une réduction de 40-60%, similaire ou même supérieure à l’efficacité des statines les plus puissantes
>Deux molécules ont été testées dans des études de phases I et II et sont actuellement étudiées dans des études de phase III
>Ces études nous montreront si un traitement par anticorps en injection sous-cutanée pourra faire partie du traitement des maladies cardiovasculaires