Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06874.jsonl.gz/804

Beaucoup des pratiques médicales, diagnostiques ou thérapeutiques, sont basées sur le raisonnement physiopathologique. Le raisonnement physiopathologique consiste à envisager, puis à réaliser une intervention médicale sur la base du mécanisme d'action identifié sous-jacent au problème clinique.1 A partir de la connaissance de la physiopathologie de la maladie et de celle des actions pharmacologiques du traitement, il est possible d'élaborer un raisonnement de type mécaniste qui laisse présager d'un bénéfice médical.1 Ce type de démarche se fonde sur des résultats expérimentaux documentant chaque étape du raisonnement dans des études physiopathologiques.1 Le bénéfice de certaines interventions médicales basées sur le raisonnement physiopathologique, telles que l'insulinothérapie pour le traitement du diabète de type 1, est tellement évident qu'une confirmation formelle de leur efficacité et de leur sûreté par des études cliniques ne serait éthiquement pas recevable. Cependant, dans les situations où le bénéfice d'une intervention est moins clair ou dans les situations où plusieurs interventions coexistent (par exemple, quel type d'insuline choisir en cas de diabète), le rationnel physiopathologique ne permet souvent pas de trouver la meilleure solution dans la prise en charge d'un patient.2 Dans ce cas, le recours aux résultats d'essais cliniques examinant l'efficacité et la sûreté d'une intervention médicale est primordial.2
Le concept de médecine factuelle ou médecine fondée sur les preuves (connu sous le terme anglo-saxon d'evidence-based medicine ou EBM) désigne l'intégration des connaissances issues de la littérature médicale consacrée à la recherche clinique orientée vers le patient dans la prise de décision clinique.3 L'EBM est une approche destinée à permettre la prise en charge optimale d'un patient dans une situation donnée, en exigeant des interventions qu'elles apportent la preuve scientifique de leur efficacité. Elle est complémentaire de l'expérience du clinicien, mais elle ne la remplace pas. L'EBM s'appuie sur l'évaluation du niveau de preuve scientifique des études publiées ou non dans la littérature médicale.2,3 Différentes échelles de hiérarchisation des types d'études selon leur niveau de preuve ont été proposées. L'échelle proposée par Guyatt (tableau 1) est applicable à des interventions médicales thérapeutiques.2 Les essais cliniques randomisés (ECR) et les revues systématiques d'ECR sont les études de niveau de preuve scientifique le plus élevé. Ils sont suivis par les études d'observation (ou les revues systématiques des études d'observation). Si les ECR sont considérés actuellement comme le gold standard, en particulier pour l'évaluation des interventions thérapeutiques, c'est essentiellement par leur potentialité à ne pas générer des biais ou des erreurs systématiques, c'est-à-dire à assurer une très bonne validité interne. La validité interne désigne l'absence de biais et la réalité statistique du résultat. L'absence de biais, notamment de confusion, est rendue possible grâce à l'allocation aléatoire du traitement (randomisation) qui assure la comparabilité initiale des deux groupes et au suivi en double insu qui assure le maintien de la comparabilité des deux groupes pendant toute la durée de l'essai. La réalité statistique du résultat repose sur la mise en évidence d'une différence statistiquement significative du critère de jugement entre les deux groupes comparés. Le défaut de puissance lié à un effectif insuffisant de patients pour objectiver une différence statistiquement significative est un problème fréquent.4 Ces essais dits négatifs ne doivent cependant pas être interprétés abusivement comme une preuve de l'absence d'efficacité de l'intervention.
Les ECR connaissent cependant plusieurs limites potentielles quant à leur validité externe et leur pertinence clinique. La validité externe d'un ECR est son niveau de généralisation pour la population-source visée par l'étude, c'est-à-dire par exemple la possibilité pour un médecin d'utiliser les résultats en pratique clinique. Il est ainsi justement reproché aux essais cliniques de porter sur des échantillons de patients sélectionnés qui ne sont pas représentatifs des patients issus de la pratique médicale «normale» et de réaliser un suivi d'une intensité non réalisable en pratique clinique. Cependant, de manière pragmatique, il est important de montrer, dans un premier temps, l'efficacité d'une intervention médicale dans le cadre d'une étude dont la validité interne est assurée, en l'occurrence par un design expérimental de type essai clinique contrôlé et randomisé, puis, dans un second temps, de confirmer son efficacité, ou son absence d'effets secondaires majeurs, dans le cadre d'études observationnelles de type études de cohorte. Alors que les ECR sont souvent initiés puis valorisés par l'industrie pharmaceutique, peu de partenaires sont malheureusement prêts, disponibles à soutenir financièrement des études de phase IV. Plusieurs revues médicales comme ACP Journal Club, Evidence-based medicine ou Clinical Evidence résument les résultats des ECR les plus importants en discutant leur qualité méthodologique et validité externe. La Cochrane Library offre des revues systématiques de bonne qualité dans de nombreux domaines de la médecine.
Le niveau de preuve scientifique des observations cliniques non systématiques (par exemple, une étude de cas) ou des études physiopathologiques n'est pas jugé élevé, car ce type d'étude est sujet à de nombreux biais de sélection et d'information. De plus, la pertinence clinique des résultats des études physiopathologiques est souvent limitée par le faible nombre de patients inclus et par la nature des critères de jugement parfois considérés comme non pertinents sur le plan clinique. Par exemple, alors qu'une étude physiopathologique démontrant l'efficacité d'un médicament sur le débit cardiaque est une étape initiale importante dans le développement d'un nouveau traitement pour l'insuffisance cardiaque, des études cliniques examinant la mortalité, la fréquence d'hospitalisation, la qualité de vie et, idéalement, le rapport coût-efficacité sont impératives avant que ce médicament soit utilisé en pratique médicale.
En général, les résultats des études physiopathologiques sont confirmés dans des ECR subséquents. Ceci n'est cependant pas toujours le cas. C'est ainsi qu'un traitement, considéré sur la base d'un raisonnement physiopathologique comme efficace, peut s'avérer, dans un essai clinique, sans effet, et même parfois, chose plus gênante, délétère.1 L'ECR est donc une confrontation des hypothèses du raisonnement physiopathologique à la réalité clinique. Son résultat, lorsque l'essai est correctement conçu et réalisé, permet de mesurer en conditions réelles le bénéfice apporté par l'intervention médicale. Il permet de démontrer que l'utilisation d'une intervention médicale s'accompagne bien d'un bénéfice réel.1 Les exemples suivants présentent des situations cliniques où les résultats des études physiopathologiques préalables ont été réfutés par les résultats des ECR (tableau 2).5
Exemple 1. Traitement antiarythmique après infarctus du myocarde
La survenue d'une mort subite postinfarctus était objectivée, et crainte, depuis plusieurs années lorsque l'introduction du monitoring cardiaque et des soins intensifs ont permis de mettre en évidence des troubles du rythme cardiaque dans les heures et les jours suivant l'infarctus. La prescription d'antiarythmique a dès lors été envisagée sur la base du raisonnement relativement mécanistique suivant «les arythmies ventriculaires apparaissent après un infarctus, la mort subite, souvent générée par ces arythmies, devrait être prévenue par des médicaments antiarythmiques». Une étude observationnelle de type «avant/après» incluant trente-huit patients avec une tachyarythmie ventriculaire symptomatique réfractaire a donc été mise sur pied et réalisée. Elle a montré qu'un traitement quotidien par encaïnide était suivi d'une disparition des récurrences de tachycardies ventriculaires chez 54% des patients après une durée de traitement de six mois et chez 29% des patients après une durée de traitement de 18 à 30 mois. Les investigateurs ont dès lors conclu que «l'encaïnide est un antiarythmique sûr et bien toléré».6 Un ECR évaluant les effets de l'encaïnide et flécaïnide chez 1498 patients au décours d'un infarctus du myocarde compliqué d'une ectopie ventriculaire a objectivé un risque accru de décès de cause cardiaque et des arrêts cardiaques (risque relatif = 2,64, intervalle de confiance (IC) à 95%, 1,6-4,36) comparativement aux patients recevant un placebo.7 Le résultat de cette fameuse étude CAST a sonné le glas d'une intervention pharmacologique jusqu'alors basée sur l'observation et le raisonnement physiopathologique.
Exemple 2. Traitement par bêtabloquant en cas d'insuffisance cardiaque
Dans une étude avant/après, huit patients prévus pour un cathétérisme cardiaque ont reçu un traitement de propranolol par un cathéter pulmonaire.8 Une diminution de la fraction d'éjection (étendue, 0,05-0,22) et une augmentation du volume télédiastolique (étendue, 30-135 ml) ont été observées chez quatre patients aux antécédents de maladie coronarienne sévère ou d'infarctus du myocarde. De plus, deux de ces quatre patients ont développé une dyskinésie de la paroi myocardique. Les auteurs ont conclu que «les résultats sont compatibles avec l'hypothèse que les bêtabloquants inhibent potentiellement les mécanismes de compensation sympathiques». Les auteurs d'une revue systématique de 18 ECR examinant les effets des bêtabloquants chez 3023 patients avec une insuffisance cardiaque ont montré une réduction du risque relatif de mortalité de 32% (IC à 95%, 12-47% ; p = 0,003) et une réduction du risque relatif d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 41% (IC à 95%, 28-52% ; p 9 De plus, la classe NYHA s'est améliorée chez 32% (IC à 95%, 1-74%) des patients traités par bêtabloquants comparativement aux patients du groupe placebo.
Exemple 3. Traitement par milrinone en cas d'insuffisance cardiaque
Une étude avant/après a examiné l'effet d'un traitement par milrinone admininistré par voie orale pour une durée de quatre semaines chez douze patients avec une insuffisance cardiaque.10 Cette étude a démontré un effet bénéfique sur le plan hémodynamique durant l'exercice (amélioration significative de l'index cardiaque et de la pression artérielle pulmonaire d'occlusion ; p 11
Exemple 4. Traitement immunosuppressif en cas de myocardite
Une étude avant/après portant sur seize patients traités par azathioprine et prednisolone en raison d'une myocardite confirmée par histologie a montré une augmentation significative de la fraction d'éjection du ventricule gauche de 24,3 ± 8,4% à 49,8 ± 18,2% après une durée de traitement de six à douze mois (p 12 Un ECR incluant 111 patients avec une myocardite confirmée par histologie a démontré qu'un traitement par prednisolone et azathioprine pour une durée de vingt-quatre semaines n'améliorait pas la fraction d'éjection ni la durée de survie d'une manière significative par rapport au groupe placebo.13
Exemple 5. Rôle des antioxydants dans la prévention du cancer pulmonaire chez les fumeurs
Plusieurs études observationnelles ont laissé suggérer que les fumeurs qui absorbaient régulièrement des antioxydants, en particulier la vitamine E ou des b-carotènes, avaient un risque de développer un cancer pulmonaire inférieur à ceux qui ne rapportaient pas un tel comportement alimentaire. Cependant, un essai clonique randomisé européen incluant plus de 30 000 fumeurs a révélé une augmentation d'incidence du cancer chez les fumeurs qui avaient été randomisés vers un groupe recevant la substance active.14
Exemple 6. Women's Health Initiative
La Women's Health Initiative (WHI) est un exemple plus récent d'ECR à large échelle qui n'a pas confirmé les résultats des études expérimentales physiopathologiques ou cliniques d'un niveau de preuve scientifique inférieur.15 La WHI est un essai portant sur 16 608 femmes ménopausées qui a démontré que la substitution hormonale par voie orale était associée à une augmentation significative de l'incidence de la maladie coronarienne (risque relatif = 1,29 ; IC à 95%, 1,02-1,63) et des accidents vasculaires cérébraux (risque relatif = 1,41 ; IC à 95%, 1,07-1,85). Ces résultats n'ont donc pas confirmé les espoirs de prévention basés sur des études de physiologie vasculaire et des études d'observation suggérant qu'un traitement hormonal de substitution était associé à une réduction significative de l'incidence de cardiopathie ischémique chez la femme ménopausée.
Ainsi, l'effet supposé bénéfique de l'hormonothérapie substitutive sur la survenue de maladies cardiovasculaires était une conclusion prématurée de résultats de certaines études d'observation qui n'avaient pas suffisamment pris en compte l'association sélective entre l'utilisation de l'hormonothérapie substitutive et la catégorie socio-économique et éducative, en soi un facteur de protection envers les maladies chroniques. Les études d'observation qui ont pu corriger cette erreur systématique ont fourni des résultats similaires à ceux des essais cliniques, le type d'étude le plus fiable pour démontrer l'efficacité d'une intervention sanitaire thérapeutique ou préventive. Tout autre ou nouveau traitement substitutif après la ménopause devrait être évalué par un essai randomisé bien conduit.
Relevons que les recommandations de pratique clinique basées sur une approche de type «EBM», comme le sont celles des groupes de prévention canadiens et américains, n'ont jamais recommandé la substitution hormonale, contrairement à d'autres sociétés médicales qui n'ont, malheureusement, pas pondéré leurs recommandations en tenant compte du niveau de preuves.
Au vu de ses limites, est-ce que le raisonnement physiopathologique est devenu obsolète dans la pratique médicale ? La réponse est clairement non. Les études physiopathologiques constituent un préalable incontournable à la réalisation des études de niveau de preuve scientifique élevé et leurs résultats demeurent la seule source de connaissances scientifiques dans les situations où les ECR ne sont pas réalisables (l'absence de preuve d'efficacité n'est pas synonyme de preuve d'absence d'efficacité !). Cependant, il faut souligner que si les décisions médicales sont basées sur un niveau de preuve scientifique relativement faible, le risque d'administrer des interventions inutiles, voire dangereuses, existe. Idéalement, la prise en charge médicale devrait être basée sur les résultats des études cliniques d'un haut niveau de preuve scientifique et de qualité méthodologique indiscutable, l'expérience du clinicien et la préférence du patient.
En conclusion, le raisonnement physiopathologique est toujours nécessaire, mais parfois pas suffisant pour la prise en charge clinique de patients. W