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04.12.08 Dipeptid inibiert Aggregation von Amyloid-β-Peptid
Hoffnung für Alzheimer-Patienten?
Dipeptid blockiert die Bildung toxischer Aggregate des Amyloid-β-Peptids in Mäusen
Abb. 1: Ein gezielt entworfener Oligomerisierungshemmer
wechselwirkt mit frühen intermediären Aβ-Aggregaten (Aβ=Amyloid-β-Polypeptid)
und inhibiert so die Bildung der toxischen Oligomere, die die
Alzheimer-Krankheit verursachen. Das Bild zeigt das elektrostatische Potential
der niederenergetischen Konformation des Dipeptid-Inhibitors im Komplex mit Aβ.
Quelle: Angewandte Chemie
Die Alzheimer-Krankheit ist die Hauptursache altersbedingter Demenz. Weltweit sind ca. 15 Millionen Menschen von dieser neurodegenerativen Erkrankung betroffen. Bisher lassen sich die Ursachen der Alzheimer-Krankheit noch nicht wirksam bekämpfen. Israelische Forscher haben nun einen neuartigen Ansatz für eine Therapie entwickelt. Wie sie in der Zeitschrift Angewandte Chemie berichten, verbessert der neue Wirkstoff, ein Molekül aus zwei nichtphysiologischen Aminosäuren, die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Mäusen und reduziert die Amyloid-Plaques in ihren Hirnen.
Bereits viele Jahre bevor erste klinische Symptome sichtbar werden, bilden sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten als Plaques bezeichnete faserartige Ablagerungen aus vielen fehlerhaft gefalteten Amyloid-β-Peptiden. Ging man bisher davon aus, dass diese Plaques die Degeneration der Nervenzellen auslösen, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass kleinere, lösliche Aggregate des amyloidbildenden Peptids die eigentliche Ursache für die gestörten Lern- und Erinnerungsfunktionen darstellen. Diese Oligomere aus etwa zwölf Peptideinheiten wirken stark toxisch auf Nervenzellen. Der neue Therapieansatz der Forscher um Ehud Gazit von der Universität Tel Aviv soll die Bildung dieser toxischen Oligomere blockieren.
Ein Wirkstoff-Molekül wurde gezielt so entworfen, dass es zum einen eine aromatische Aminosäure, zum anderen einen so genannten β-Brecher enthält. Bei der der Zusammenlagerung amyloidbildender Peptide spielen aromatische Seitengruppen eine Schlüsselrolle. Der Wirkstoff sollte daher mit seinem aromatischen Baustein an den aromatischen Kern des β-Amyloid-Peptids binden können. In Amyloidaggregaten liegen Proteine als ziehharmonikaartig geriffelte β-Faltblätter vor. Der Wirkstoff sollte deshalb als β-Brecher wirken, also verhindern, dass Proteine sich zum β-Faltblatt falten. Das Molekül sollte zudem klein sein, damit es bei oraler Einnahme über den Verdauungstrakt aufgenommen werden kann. Dabei darf es vom Organismus nicht so schnell wieder abgebaut werden und darf nicht toxisch sein.
Alle diese Anforderungen erfüllt das kleine Dipeptid, ein Molekül aus zwei Aminosäuren, das die Forscher entworfen haben: Als β-Brecher dient die nicht physiologische Aminosäure α-Aminoisobuttersäure. Die zweite Aminosäure ist D-Tryptophan. Sie enthält eine Indol-Gruppe, die ein wirkungsvoller Aromatenbinder ist. Gleichzeitig stabilisiert sie das Dipeptid, denn D-Aminosäuren werden vom Körper wesentlich langsamer abgebaut als die physiologischen L-Aminosäuren.
Werden genetisch veränderte Mäuse, die Alzheimer entwickeln, mit dem Dipeptid behandelt, normalisieren sich deren gestörte kognitive Leistungen wieder. In ihren Hirnen konnte eine deutliche Abnahme der Konzentration der amyloidbildenden β-Peptide und der Größe der Plaques festgestellt werden.
Quelle
Cognitive-Performance Recovery of Alzheimer's Disease Model Mice by Modulation of Early Soluble Amyloidal Assemblies
A. Frydman-Marom, et. al., Angew. Chem. 2008, DOI: 10.1002/ange.200802123
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Dipeptid inibiert Aggregation von Amyloid-β-Peptid
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2008dez/alzheimer.shtm)
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