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Stratégies pour ralentir la progression de l'insuffisance rénale chronique
Les stratégies pour retarder la progression de l'insuffisance rénale chronique reposent sur un contrôle parfait de la TA et une correction optimale des conséquences de l'insuffisance rénale chronique (anémie, perturbations du bilan phosphocalcique, etc.).
Parmi les traitements antihypertenseurs, le blocage du système RAA est essentiel, mais la façon idéale de le bloquer reste sujette à discussion (inhibiteurs de l'enzyme de conversion ; IEC versus antagonistes du récepteur de l'angiotensine 2 ; ARA 2 versus combinaison). Une publication japonaise (COOPERATE) incluant 263 patients a étudié l'impact d'une combinaison IEC et ARA 2 par rapport à des monothérapies.1 Elle démontre que la combinaison de 100 mg de losartan et 3 mg de trandolapril est plus efficace que l'administration d'un seul médicament (soit 3 mg de trandolapril, soit 100 mg de losartan) pour ralentir la progression de l'IRC chez des patients non diabétiques. Cette combinaison était aussi bien tolérée que la monothérapie, sans augmentation des effets secondaires notamment l'hyperkaliémie. Sur un suivi médian de 2,9 ans, 11% des patients ont présenté des critères d'aggravation de l'insuffisance rénale chronique (IRC) représentés par doublement de la créatinine ou IRC terminale avec un débit de filtration glomérulaire inférieur à 7 ml/min en comparaison avec 23% dans le groupe losartan et 23% dans le groupe trandolapril, la différence étant tout à fait significative. L'avantage de la combinaison IEC et ARA 2 sur une monothérapie reste difficile à expliquer sur le plan physiopathologique et réside probablement dans un meilleur blocage du SRAA en agissant sur les deux voies possibles.
Hémodialyse chronique intermittente
Les techniques d'épuration extrarénales permettent de maintenir en vie les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. En hémodialyse chronique intermittente, pratiquée à raison de trois séances/semaine, la quantité de dialyse optimale délivrée lors d'une séance n'avait pas été déterminée jusqu'à récemment.
La quantité de dialyse est exprimée par le Kt/V, index qui quantifie la réduction des taux d'urée dans le sang lors d'une séance de dialyse, avec K représentant la clearance de l'urée par le filtre de dialyse, V le volume de distribution du patient et t la durée en minutes de la séance.
En 1981, une étude nord-américaine avait mis en évidence une diminution de la mortalité chez les patients dialysés plus intensément et suite à d'autres études la plupart observationnelles, le Kt/V désiré avait été fixé à 1,2 (ce qui correspond à une diminution du taux d'urée plasmatique de 65% lors d'une séance d'hémodialyse).2 Néanmoins, la question restait ouverte si un Kt/V supérieur à 1,2 s'accompagnait d'une meilleure survie chez les patients hémodialysés. Un autre débat qui agitait la communauté néphrologique était l'influence de la qualité des membranes de dialyses ou filtres sur les morbidité et mortalité des patients hémodialysés. Les filtres «haut flux» caractérisés par une plus grande perméabilité permettant une meilleure épuration des moyennes molécules (PM entre 150 et 12 000 D), censées être responsables des symptômes du syndrome urémique, n'avaient jamais fait l'effet d'un essai randomisé prospectif afin d'établir leur impact sur la survie à long terme.
Le NIH (National Institute of Health) nord-américain a soutenu une étude clinique randomisée multicentrique prospective de grande ampleur (étude HEMO) afin de déterminer si l'augmentation de la dose de dialyse et l'emploi de membranes «haut flux» seraient associés avec une diminution de la mortalité globale chez les hémodialysés.3 L'étude HEMO a consisté à suivre durant mars 1995 et octobre 2002, 1846 patients dialysés dans 72 centres nord-américains qui étaient randomisés à un Kt/V supérieur à 1,65 versus 1,25. Le dessein de l'étude était factoriel (2 x 2) et avait donc également une randomisation entre membranes à haut flux (permettant une clearance de la b2-microglobuline supérieure à 20 ml/min) et bas flux (permettant une clearance de la b2-microglobuline inférieure à 10 ml/min). Cette étude a mis en évidence l'absence de différences au niveau de la mortalité globale («outcome» primaire) entre les groupes dialysés à différente intensité et également entre les différents types de membranes. Aucun impact sur les «outcomes» secondaires (mortalité cardiovasculaire ou infectieuse ou hospitalisations pour ces mêmes causes) n'a pu être décelé, hormis un discret bénéfice de l'intensification de la dialyse chez les femmes et une réduction de la mortalité cardiovasculaire dans le groupe avec membranes haut flux. Actuellement, il n'y aurait donc aucune indication à intensifier la quantité de dialyse lors des traitement intermittents d'hémodialyse trois fois par semaine. Néanmoins, certaines particularités de l'étude rendent sa généralisation malaisée à la population européenne hémodialysée. Soixante-trois pour cent des patients nord-américains étaient noirs, ils étaient prévalents avec une durée moyenne de dialyse de 3,7 ans et ceux avec une albuminémie inférieure à 26 g/l (donc les plus malades ou dénutris) étaient exclus de l'étude. Concernant les membranes, il faut souligner que les conclusions de l'étude paraissent encore moins solides au vu des pratiques américaines de réutilisation des filtres, pratiques abandonnées en Europe. Il faudra donc attendre les résultats de l'étude européenne multicentrique MPO (Membrane Permeability Outcome) qui n'inclut que des patients débutant la dialyse pour déterminer avec certitude l'influence de la perméabilité des membranes sur la survie des patients.4
Paricalcitol
Les patients souffrant d'insuffisance rénale terminale ont une mortalité cardiovasculaire particulièrement élevée. Ils présentent entre autres une prévalence accrue de calcifications dans l'intima et la média des parois vasculaires. Un produit phosphocalcique élevé y contribue, souvent induit par l'emploi des sels de calcium, chélateurs du phosphate alimentaire ainsi que l'emploi de vitamine D, nécessaire pour freiner l'hyperparathyroïdisme secondaire, mais qui augmente l'absorption du calcium et du phosphate d'origine intestinale. L'année 2002 a été caractérisée par l'arrivée du sevelamer, polymère non absorbé, liant le phosphate et ne contenant pas de calcium. L'année 2003 a vu plusieurs publications sur des nouveaux analogues de la vitamine D, molécules «calcimimétiques», dérivés de synthèse, agissant plus sélectivement au niveau parathyroïdien, et censés provoquer donc moins d'hypercalcémie et d'hyperphosphatémie. Ces produits sont actuellement au nombre de trois (doxécalciférol, 22-oxacalcitriol et paricalcitol). Cette dernière molécule a fait l'objet de deux études importantes durant l'année 2003.
Le paricalcitol intraveineux a été comparé au calcitriol intraveineux dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, chez 263 patients présentant un hyperparathyroïdisme secondaire (PTH > 300 pg/ml ou 32 pmol/l) et un produit phosphocalcique inférieur à
5,5 mmol2/dl2.5 L'étude consistait à maîtriser l'hyperparathyroïdisme secondaire (but : valeurs de PTH inférieures de 50% à celles présentes au début de l'étude) en augmentant les doses de ces deux molécules sur une période de 12-32 semaines. Les «endpoints» secondaires étaient la survenue d'une hypercalcémie et d'un produit phosphocalcique élevé (> 6 mmol2/dl2). Le paricalcitol s'est montré plus rapidement efficace pour atteindre les 50% de la valeur de PTH de base (médiane : 87 jours versus 108 jours pour le groupe traité avec du calcitriol, p
Ces données doivent être mises en relation avec celles d'une grande étude rétrospective, étudiant la mortalité à trois ans chez des patients hémodialysés traités soit par calcitriol intraveineux (n = 29 021), soit par paricalcitol (n = 38 378).6 Malgré le dessein rétrospectif et non randomisé de cette étude, les résultats de cette grande base de données favorisent clairement l'emploi du paricalcitol, au vu de la baisse de mortalité globale de 16% (95% CI : 10-21%), constatée dans le groupe traité par du paricalcitol. De plus, la survie à deux ans des patients ayant remplacé le calcitriol par du paricalcitol (n = 14 862) comparée à celle de ceux ayant remplacé le paricalcitol par du calcitriol ( n = 1621) était de 74% versus 64% (p = 0,04) (fig. 1). Ces résultats étaient consistants dans tous les quintiles de valeurs sériques de phosphate, calcium et PTH sanguin suggérant un effet indépendant propre à l'action du paricalcitol sur les récepteurs de la vitamine D. Il est clair que ces résultats doivent être confirmés par un essai clinique randomisé et prospectif avec comme «outcome» primaire la mortalité globale. A l'heure actuelle, il faut néanmoins déplorer que le paricalcitol, disponible aux Etats-Unis depuis de nombreuses années, n'est toujours pas admis en Suisse.
Néphropathie aux produits
de contraste
L'année 2003 aura vu plusieurs publications importantes sur la prévention de la néphropathie aux produits de contraste (PC). Celle-ci survient chez 8-28 % des patients après procédure impliquant l'administration intraveineuse de produits de contraste et même si la survenue d'une atteinte sévère nécessitant une épuration extrarénale est rare (0,7% des patients), elle entraîne une augmentation notable de la morbidité et de la mortalité des patients.7 Les patients à risque sont principalement ceux avec insuffisance rénale préexistante, en particulier quand celle-ci est due à une néphropathie diabétique.
Une possibilité de diminuer l'incidence d'une IRA post-PC serait l'emploi de produits de contraste iso-osmolaires, réputés moins néphrotoxiques.
Les produits de contraste sont en effet définis par leur osmolalité et peuvent être classés en trois catégories : hyperosmolaires (exemple : ioxitalamate, Telebrix 30 méglumine®, osmolalité 1500 mosm/kg H2O), à basse osmolalité (misnomère car cette définition s'applique par rapport aux produits hyperosmolaires et leur osmolalité est supérieure à celle du plasma (exemple : iohexol, Omnipaque® 770 mosm/kg H2O) et iso-osmolaire (iodixanol, Visipaque®, osmolalité 290 mosm/kg H2O). Une étude randomisée, en double aveugle a comparé ce dernier produit à l'iohexol chez 129 patients diabétiques et insuffisants rénaux chroniques (créatinémie moyenne : 137 ± 46 mmol/l) devant se soumettre à une coronarographie (n = 126) ou une artériographie des membres inférieurs (n = 3).8 Les patients étaient préalablement hydratés (1000 ml Nacl 0,9% ou solution équivalente 12 heures avant et 12 heures après la procédure). Le groupe ayant reçu de l'iodixanol l a eu significativement à trois jours postprocédure moins d'augmentation de la créatinine (augmentation moyenne dans le groupe iodixanol : 11 versus 49 µmol/l dans le groupe iohexol, p = 0,001) et moins d'insuffisance rénale aiguë (définie par une augmentation de 44 µmol /l) dans le groupe iodixanol (2/64 patients versus 17/65 dans le groupe iohexol, p = 0,002). Aucun cas d'IRA sévère (augmentation de 88,4 µmol/l/ de la créatinémie plasmatique) fut déploré dans le groupe iodixanol contre dix cas dans le groupe iohexol. D'après les auteurs, les produits de contraste iso-osmolaires sont donc moins à même de développer une néphropathie aux produits de contraste que les produits à basse osmolalité. Deux caveats s'imposent cependant : le coût du produit (environ 30% plus onéreux) et les patients étudiés ne présentaient qu'une insuffisance rénale modérée.
Suite à la publication de Tepel et coll. sur l'utilisation de la n-acétylcystéine en prévention de la néphropathie de contraste,9 plusieurs essais randomisés ont apporté des résultats contradictoires. Une méta-analyse incluant tous ces essais randomisés contrôlés (n = 7) et englobant donc 805 patients, a été publiée récemment et a conclu que l'administration d'acétylcystéine en sus de l'hydratation périprocédurale permet de diminuer de plus de moitié (56%) la survenue d'une aggravation de la créatinémie.7 Il faut aussi relever que cette méta-analyse n'a pas mis en évidence de relation nette entre la survenue d'une néphropathie de contraste et la quantité de produit de contraste ou l'importance de la dysfonction rénale préexistante. La limitation la plus importante de cette étude, justement rapportée par les auteurs dans leur discussion, est qu'ils ne peuvent exclure statistiquement un biais de sélection des études, surestimant la valeur néphro-protectrice de l'acétylcystéine.
Contrairement à l'hémodialyse prophylactique qui n'avait pas diminué la survenue d'une IRA postproduit de contraste,10 l'hémofiltration effectuée avant et juste après l'administration de produit de contraste serait bénéfique pour prévenir la survenue d'une insuffisance rénale aiguë chez les patients à haut risque. L'hémofiltration sans soustraction de volume (qui agit par le principe de convection avec ultrafiltration du liquide plasmatique et de ses solutés suivie ou précédée par un liquide de réinjection) permet de maintenir une stabilité hémodynamique plus importante que l'hémodialyse. L'hémodialyse induit des baisses rapides de la concentration de solutés osmotiquement actifs pouvant créer une hypovolémie relative, délétère pour l'hémodynamique rénale. Dans le cadre d'un essai clinique randomisé, l'hémofiltration à raison de 1000 ml/heure et une hydratation débutées 4-8 heures avant l'intervention et 18-24 heures après ont été comparées avec une hydratation seule chez 114 patients avec IRC sévère (créatinémie moyenne 265 ± 88,4 µmol/l).11 Une augmentation de plus de 25% de la créatinémie de base n'est survenue que chez 5% des patients hémofiltrés versus 50% des patients ayant eu une hydratation seule (p
Néanmoins il n'y avait pas de prévention avec de l'acétylcystéine et le produit de contraste employé dans cette étude n'était pas iso-osmolaire. Au vu de la lourdeur de la procédure, de sa morbidité potentielle et de son prix, il convient de s'interroger si chez ces patients avec IRC sévère, l'hémofiltration périprocédurale est plus avantageuse qu'une prévention associant hydratation, acétylcystéine et utilisation d'un produit de contraste iso-osmolaire.
Diurétiques et insuffisance rénale aiguë
Fin 2002 une étude a remis en question l'utilisation des diurétiques chez les patients avec insuffisance rénale aiguë aux soins intensifs.12 Elle démontre dans une étude observationnelle d'un groupe de 552 patients traités dans quatre centres californiens que les risques de mortalité et de non-récupération de la fonction rénale augmentent chez les 326 patients ayant reçu des diurétiques OR : 1,77). Ce risque augmenté était principalement associé aux patients relativement résistants aux diurétiques. Le message de cette étude doit être interprété avec prudence car elle ne démontre pas un lien direct entre les diurétiques et la mortalité ou la non-récupération de l'insuffisance rénale aiguë chez ces patients. Dans les causes indirectes, les auteurs suggèrent que l'utilisation des diurétiques pourrait masquer la sévérité de l'insuffisance rénale aiguë et retarder l'intervention dialytique. Finalement, malgré les nombreuses mesures statistiques prises par les auteurs pour éliminer tous les biais possibles, cette étude n'exclut pas la conclusion simple que lorsqu'une IRA est suffisamment sévère pour que l'intensiviste décide de donner des diurétiques, c'est un facteur de mauvais pronostic. Néanmoins, nous devons retenir que l'usage des diurétiques n'apporte probablement aucun bénéfice dans l'IRA et que son usage doit être restreint.
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