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Dieser Artikel enthält:
Einleitung
Auslösende Mutationen für Prostatakrebs
Wann haben manche Männer ein hohes DHT in ihrer Prostata?
Der Mann, sein Prostatakrebsrisiko, sein Erbe und seine Hormone
Literaturverzeichnis
Einleitung
Prostata Krebs (PK) ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes (Makridakis et. al Lancet 1999 Sep 18;354(9183):975-8), ähnlich wie beim Brustkrebs der Frau, besteht eine deutliche hormonale Abhängigkeit des PK von den Sexualhormonen.
Ob Östrogene bei der Frau und Androgene beim Mann Brust- respektive Prostatakrebs auslösen ist unklar; generell gilt, daß Hormone Tumore nicht entstehen lassen können, daß Tumore vorzugsweise durch begünstigende genetische Polymorphismen (Krankheitsrisiko) oder krankheitsauslösende Mutationen (direkte Erbschäden, die zum Tumor führen) ausgelöst werden können. Neben diesen angeborenen (genomischen) Tumorauslösern, gibt es noch erworbene Genschäden, die man im Laufe des Lebens erwirbt (somatische Mutationen) (Kinzler KW, Vogelstein B.. Nature 1997; 386: 761-763; und Hesch RD, Kenemans P. Br J Obst Gynaecol 1999 Oct, 106:1006-1018.). Eine bestimmte Zahl von ererbten und erworbenen Genschäden kann an sich Krebs entstehen lassen, wenn man lange genug lebt.
Neben dem Erbgut spielt aber auch das Leben selbst, die Biographie, der Lebensstil, ein Rolle.
Ob ein ererbtes Tumorrrisiko zum Tumor führt oder nicht, ist nicht nur Schicksal, sondern auch abhängig vom Leben eines Menschen; Gene, normale, aber auch tumorauslösende, Risikogene müssen an- und abgeschaltet werden (Genexpression); über diesen Schaltprozessor entscheidet jeder Mensch mit, sein Lebensstil beeinflußt die Steuerung (Regulation der Genexpression).
- Kann man tatsächlich sein Turmorrisiko beeinflußen? Die Antwort ist: ja.
- Kann man tatsächlich Tumor durch sein Verhalten auslösen? Die Antwort ist: ja.
- Kann man tatsächlich Krebs durch Verhalten, durch Lebensstil verhindern: Die Antwort ist: ja.
Auslösende Mutationen für Prostatakrebs
Vor kurzem konnte gezeigt werden, daß eine Mutation im Gen der alpha-Reduktase zu erhöhtem Prostatakrebsrisiko führt (mehr als 39000 Männer starben 1998 in den USA, 50100 in den EG-Ländern im Jahre 1990 und diese Zahl ist ansteigend). Wie geht das?
Das Hodenhormon Testosteron (T) ist das wichtigste männliche Hormon allgemein. Für spezifische Wirkungen wird es aber im Körper weiter verarbeitet und chemisch modifiziert. T ist also im "Rohling", der den "Mann" überhaupt ausmacht. Die Feinwirkung wird aber oft dadurch erreicht, daß in bestimmten Organen aus dem Rohling spezielle Botenstoffe gezimmert werden; dies geschieht durch Enzyme; das sind Eiweißstoffe, die unsere körpereigenen Informationsboten durch chemische Änderung mit bestimmten Eigen- und Botschaften aussstatten. In der Prostata macht das Enzym 5-alpha-Reduktase 5A2 (SRD5A2) aus T den Hormonboten Dihydrotestosteron (DHT). Nun hat sich gezeigt, daß in Prostatagewebe, in welchem viel DHT gebildet wird, häufig PK entsteht. DHT ist also in der Lage, eine "Veranlagung" zu PK so zu beschleunigen, daß dieser früh beim Risikoträger auftritt, DHT "dreht" also Krebsrisikogene an, die sonst "schlummern" würden.
Wann haben manche Männer ein hohes DHT in ihrer Prostata?
Das Gen, welches seinerseits das Enzym SRD5A2, also das Enzym, welches aus T das DHT entstehen läßt, reguliert, kommt mit unterschiedlichen Geneigenschaften. An bestimmten Stellen der Abfolge des Erbmaterials (DNS) treten bestimmte Genbausteine auf, welche die Aktivität des Enzyms steigern. Eine solche Mutation wurde von Makridakis et. al (Lancet 1999 Sep 18;354(9183):975-8) beschrieben. An der Stelle 49 in der DNS-Sequenz des Gens findet sich ein Threonin anstatt Alanin (A49T). Die Aktivität ist gesteigert, in der Prostata entsteht mehr DHT, Prostatakrebs entsteht häufiger (etwa 5xhäufiger) als bei Männern, welche diese Genausstattung nicht haben.
Daß dies Sinn macht, zeigt eine weitere Untersuchung von Makridakis et. al. (Cancer Res 1997 Mar 15;57(6):1020-2), in welcher gezeigt wurde, daß eine Genänderung an einer anderen Stelle (V89L) zu einer verminderten Aktivität der Reduktase führt, aus T entsteht weniger DHT und – so hätte man es erwartet, - bei diesen Genträgern findet sich weniger Prostatakrebs.
Halten wir also fest:
DHT kann das Risiko für Prostatakrebs erhöhen, wenn seine Konzentration in der Prostata erhöht ist und es dadurch Krebsgene anschalten kann, niedriges DHT schützt vor PK.
DHT entsteht aus T in der Prostata durch das Enzym 5-alpha Reduktase (SRD5A2), Untertyp 2
SRD5A2 kommt in mehreren Formen vor, eine bestimmte Gensequenz (A49T) führt zu hohem DHT und (V89L) zu niedrigem DHT.
Der Mann, sein Prostatakrebsrisiko, sein Erbe und seine Hormone
Beim älter werdenden Mann läßt die T-Produktion des Hodens immer mehr nach (siehe www.zfbm – Androgemangel: Mann oh Mann). Man würde gerne und großzügig – wie bei der Frau mit weiblichen Hormonen, - beim Mann einen T-Mangel mit T substituieren, d.h. den Hormonmangel ersetzen. Alle Experten sind sich einig, daß dies nützlich ist, es geht dem Mann besser, er hat eine höhere Lebensqualität, fühlt sich stärker, hat mehr Muskel, weniger Fett, ein gesundes Gefäßsystem und eine befriedigende Sexualität. Aber: alle haben Angst vor Prostatakrebs, so wie alle Angst bei Östrogenen vor Brustkrebs haben: zu Recht! Wie können wir dieses Problem anfangen zu lösen?
- Wir müssten bei jedem Mann feststellen, ob er vermehrt aus T das gefährliche DHT macht:
- Hierzu stimulieren wir die T-Produktion und messen wieviel DHT entsteht, nebenbei kann man durch Messung von Estradiol gleich die Aktivität der Aromatase bestimmen und damit beide Umwandlungswege von T feststellen.
- Wir bestimmen bei jedem Mann, der T als Hormonersatz bekommen soll, die Mutation im SDR5A2-Gen (A49T) als Risiko und (V89L) als Schutz.
Bei Männern mit einer Risikomutation, die aber Testosteron für ihr Wohlbefinden, ihre Organgesundheit und ihre Sexualität benötigen, kann mit dem SDA5A2-Hemmer, Finasterid- der ja schon im Alltag gegen Haarausfall benutzt wird: Propecia, - die Umwandlung von T zu DHT gehemmt werden. Diese Strategie ist Gegenstand des "Prostata Cancer Prevention Proposal" (Eur. Urol. 1999, 35 (5-6): 544-7).
Bei Männern mit niedrigem DHt und der Mutation (V89L) nehmen wir kein vermehrtes Risiko für Prostatakrebs an, ihnen kann T substituiert werden, ohne weitere Vorkehrung, außer daß PSA regelmäßig bestimmt werden soll, um PK aus anderer Ursache zu erkennen. Auch sollte man bei ihnen nach Mutationen im Androgenrezeptor fahnden, da es Polymorphismen gibt, die auch hier risikoerhöhend sind. Hier müßen aber weitere Untersuchungen noch erweisen, nach welchen Polymorphismen und Mutationen wir suchen müssen.
Prof. Dr. med. R.D. Hesch
Literatur:
Association of mis-sense substitution in SRD5A2 gene with prostate cancer in African-American and Hispanic men in Los Angeles, USA.
Makridakis NM, Ross RK, Pike MC, Crocitto LE, Kolonel LN, Pearce CL, Henderson BE, Reichardt JK. Lancet 1999 Sep 18;354(9183):975-8.
A prevalent missense substitution that modulates activity of prostatic steroid 5alpha-reductase.
Makridakis N, Ross RK, Pike MC, Chang L, Stanczyk FZ, Kolonel LN, Shi CY, Yu MC, Henderson BE, Reichardt JK. Cancer Res 1997 Mar 15;57(6):1020-2.
Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) update.
Coltman CA Jr, Thompson IM Jr, Feigl P. Eur Urol 1999:35(5-6):544-7.
Kinzler KW, Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers. Nature 1997; 386: 761-763.
Hormonal prevention of breast cancer: proposal for a change in paradigm.
KOGNITION, MENTALES TRAINING UND
GEHIRNSCHUTZ
Prof. Dr. Dr. h. c. Konrad Beyreuther
Direktor, ZMBH, Universität Heidelberg
Für die Lebenserwartung des menschlichen Individuums wird der Funktionsverlust des Gehirns als limitierender Faktor angesehen (David Mahoney, Richard Restak, THE LONGEVITY STRATEGY - How to Live to 100 Using the Brain-Body Connection, John Wiley & Sons, New York, 1998). Der Verlust an Nervenverbindungen und Nervenzellen ist das dramatischste Merkmal des Alterns unseres Gehirns, des pathologischen Alterns und der neurodegenerativen Erkrankungen. Allein die häufigste alterns-assoziierte neurodegenerative Erkrankung, die Alzheimer Krankheit, wird laut Statistik bei jedem Fünften über 80 Jahre, jedem Zweiten über 95 Jahre und bei 88-100 Prozent der über 100Jährigen diagnostiziert.
Wie können wir unser Altern so kontrollieren, dass Gehirnschutz resultiert? Der Begriff des Alterns wird von Biogerontologen (Richard A Miller, 1999. Kleemeier Award Lecture: Are There Genes for Aging? J Gerontology 54A: B297-307) auf zweierlei Weise gedeutet. Das eine Lager ist der Ansicht, dass der Begriff Altern überhaupt keine Bedeutung habe. Die andere Gruppe, zu der der Referent sich zugehörig betrachtet, schlägt folgende Definition vor: Altern ist der Prozess, der gesunde, d.h. im biologischen Sinn fitte Erwachsene in gebrechliche Erwachsene verwandelt, deren Risiko für alterns-assoziierte Krankheiten, Verletzungen und Tod stetig ansteigt. Der Übergang vom gesunden zum alternden Menschen wird von Gerontogenen kontrolliert. Diese Gene zu identifizieren stellte sich als eine große Herausforderung für die Wissenschaftler heraus, denn Altern kann derzeit nicht gemessen werden. Was jedoch gemessen werden kann, ist die Lebenserwartung, wie lang eine Spezies durchschnittlich lebt. Es ist daher verständlich, dass ein solcher Parameter wie Lebenserwartung und damit die diese kontrollierenden Gerontogene hauptsächlich in kurzlebigen Spezies, wie der Fruchtfliege Drosophila melanogaster (80 Tage Lebenserwartung), dem Rundwurm Caenorhabditis elegans (21 Tage Lebenserwartung) oder der Maus mus musculus (850 Tage Lebenserwartung) untersucht wurden. Das Ergebnis ist überraschend. Es gibt nur drei Gruppen von Genen, die offensichtlich lebensverlängernd wirken und alle Drei stehen unter unserer Kontrolle:
1. Gene, die direkt oxidativen Stress reduzieren (SOD, Katalase).
Extra Kopien dieser Gene führen bei Drosophila zur 1,5fach erhöhten Lebenserwartung von 120 Tagen. Werden diese Gene inaktiviert, wird die Lebenserwartung z.B. von Rundwürmern drastisch verkürzt. Die Mimikry dieser Gene wird Antioxidantien wie u. a. Vitamin C (200 mg/Tag), Vitamin E (400 mg/Tag) und dem Spurenmetall Selen (0,1 mg/Tag) zugeschrieben (http://www.beeson.org/livingto100/).
2. Gene, die den Energieverbrauch regulieren (von Insulin regulierte Gene).
Reduzierter Energieverbrauch durch Ausschalten von age Genen beim Rundwurm verdoppelt deren Lebenserwartung. Kalorische Restriktion, d.h. die Reduktion der Kalorienaufnahme um 30-40 Prozent führt zu einer Verlängerung der Lebensspanne bei der Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae, dem Rundwurm C. elegans, der Fruchtfliege D. melanogaster und bei fast allen Mäuse- und Rattenstämmen. Auch bei Primaten (Rhesusaffen) werden die Charakteristika der Kalorienreduktion, wie reduzierte Blutglukose und Insulinspiegel, erhöhte Insulinempfindlichkeit und erniedrigte Körpertemperaturen, beobachtet. Ob Rhesusaffen durch kalorische Restriktion auch eine höhere Lebenserwartung als die von 40 Jahren zeigen, wird 40 Jahre nach Beginn der Experimente, d. h. nach dem Jahr 2020 zu erfahren sein. Langlebigkeit, Metabolismus, Fertilität und möglicherweise die Antwort auf Kalorienreduktion scheinen über einen Insulin-ähnlichen Regulationsweg vom Rundwurm bis zum Säuger verbunden zu sein.
Optimaler Energieverbrauch kann mit dem BMI (Body Mass Index: kg/m2 = Körpergewicht in kg geteilt durch Größe in Metern im Quadrat), dessen Idealwert bei 25 liegt (underweight: 10-18,5; healthy: 18,5-25; overweight: 25-30; obese:>30; very obese: 40-60)entlichte Studie zeigte, dass von 17 Menschen, die 100 Jahre überschritten hatten, fünfzehn die Kriterien für die Diagnose Alzheimer Krankheit erfüllten. Die übrig gebliebenen zwei Zentenarien konnten aus physischen Gründen nicht der Diagnoseprozedur unterzogen werden. Dass die Alzheimer Krankheit prinzipiell besiegbar sein und eine wirkungsvolle Therapie, ja sogar Heilung möglich sein könnte, haben kürzlich Impfstudien an Mäusen, die Alzheimer Plaques bilden, gezeigt. Denn wurden junge Mäuse gegen die zerstörerischen Amyloid Plaques geimpft, konnte deren Bildung verhindert werden. Bei Mäusen mit Amyloid Plaques im Gehirn verschwanden die meisten Plaques nach mehrfacher Impfung. Gelänge beides beim Menschen, käme dies theoretisch einer Heilung gleich, vorausgesetzt, die Behandlung erfolgte vor Ausbruch oder in frühen Stadien der Krankheit. Heilung deshalb, weil die Bildung neuer Plaques etwa dreißig Jahre dauern würde. Der bei den Mäusen so erfolgreiche Impfstoff wurde bereits einer kleinen Zahl von mild bis moderat Erkrankten einmalig verabreicht, um mögliche Nebenwirkungen feststellen zu können. Da diese ausblieben, werden noch in diesem Jahr Mehrfachimpfungen an mehr Patienten in England durchgeführt, um Fragen nach der Sicherheit der Vakzine auszuloten, bevor weitere Untersuchungen möglich sind. Es wird jedoch noch mehrere Jahre dauern, bis gezeigt werden kann, ob der vielversprechende neue Ansatz der Impfung sicher ist, die Ergebnisse der Tierexperimente auf den Menschen übertragbar sind und ob tatsächlich die Eiweißverklumpungen die Probleme in den Gehirnen der Alzheimer Patienten produzieren.
Für die Therapie der Zukunft stelle ich mir daher die Kombination der heute bereits möglichen Substitution von Nervenzell-Botenstoffen (Neurotransmittern) mit weiteren Medikamenten oder einer Impfung vor, die die Amyloidproduktion betreffen. Für Therapie und Prävention gleichermaßen geeignet wäre eine Kombination von spezifischer Diät mit einem Cholesterinsynthesehemmer, mit dem bereits erwähnten Hormon Estrogen oder Estrogenagonisten, Antioxidantien, Entzündungshemmern und Anti-Amyloid-Medikamenten bzw. Impfung. Welche Änderung der Lebensgewohnheiten (Diät) und welche medikamentösen Strategien zum Einsatz kommen, hängt vom individuellen genetischen Profil ab, das zu bestimmen wäre.
Altern ohne Alzheimer, ein realistischer Traum im kommenden Jahrtausend, ein Prinzip Hoffnung für unsere alternde Gesellschaft mit heute bereits 1,2 Millionen Alzheimer Kranken? Ist dies ohne prädiktive Genetik denkbar, ohne den Blick in die eigene Zukunft, ein Fenster, das in diesem Jahrtausend erstmalig in der Geschichte der Menschheit geöffnet werden könnte? Fragen, von deren Beantwortung die Perspektiven für eine Gesellschaft abhängen könnte, deren Bürger in wenigen Jahrzehnten eine Lebenserwartung von 100 Jahren erreichen könnten, ein Alter, bei dem heute das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, nahezu die 100 Prozent Marke erreicht.