Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06865.jsonl.gz/270

Les analogues du GLP-1 et inhibiteurs de la DPP-4 sont deux nouvelles classes de médicaments pour le diabète de type 2. Ils stimulent la sécrétion d'insuline et inhibent la sécrétion du glucagon sans risque d'hypoglycémie. Une diminution du taux d'hémoglobine glyquée d'environ 1% peut être attendue en monothérapie et en cas d'association aux antidiabétiques oraux usuels. Les analogues du GLP-1 ont de plus un effet favorable sur le poids, au prix d'effets secondaires digestifs et d'une administration sous-cutanée. Les inhibiteurs de la DPP-4 se prennent p.o., sont très bien tolérés, mais leur effet sur le poids est neutre. Faute d'étude de durée suffisante, leur efficacité à long terme est actuellement inconnue, tout comme la portée clinique d'autres effets favorables potentiels tels la protection de la cellule b.
Lors d'un repas, de nombreuses hormones sont sécrétées par les cellules endocrines de la paroi du tractus gastro-intestinal. Parmi les effets digestifs et métaboliques de celles-ci, on a appelé effet incrétine la stimulation de la sécrétion d'insuline en réponse à l'ingestion d'aliments. Ainsi, après une charge orale en glucose, une sécrétion d'insuline nettement plus importante qu'après la même charge par voie intraveineuse a été démontrée chez le sujet sain.1 Cette démonstration expérimentale effectuée au début des années 60 a été suivie par l'identification de deux peptides responsables de l'effet incrétine, le GIP (Gastric inhibitory polypeptide) et le GLP-1 (Glucagon-like peptide 1), qui sont sécrétés par des cellules endocrines intestinales appelées cellules K (GIP) et cellules L (GLP-1). On a calculé que 50 à 70% de la réponse insulinique à une charge orale en glucose sont imputables à l'effet incrétine.2
Pour une présentation détaillée de la compréhension actuelle de la physiologie des incrétines, on peut se référer à des articles de revue récents.3,4 Les principaux effets du GIP et du GLP-1 sont représentés dans la figure 1. L'intérêt potentiel de l'axe des incrétines dans le traitement du diabète de type 2 (diab2) s'explique ainsi non seulement par leur capacité à stimuler la sécrétion d'insuline, mais aussi par une série d'effets pléiotropes sur la motilité gastrique, l'appétit, l'inhibition de la sécrétion de glucagon, la survie et la prolifération des cellules bêta. La relevance clinique de ces observations est soulignée par la nette diminution de l'effet incrétine constatée chez le sujet diabétique de type 2 par rapport au sujet sain.5 Sans discuter plus en détail les propriétés communes et distinctes du GIP et du GLP-1,4 on peut retenir dans une perspective clinique, que contrairement au GLP-1, l'augmentation de l'effet GIP seul semble offrir un potentiel thérapeutique insuffisant dans le diab2 selon les données actuelles. Quant au GLP-1, il s'est révélé avoir un effet rapide et puissant sur la sécrétion d'insuline et la glycémie chez le patient diabétique.6 Cette stimulation de la sécrétion d'insuline est directement corrélée au niveau glycémique. De plus, la stimulation des récepteurs du GLP-1 en présence d'une glycémie normale ou basse n'induit pas de réponse insulinique accrue, donc pas de risque d'hypoglycémie. La sécrétion de glucagon en cas d'hypoglycémie dans le cadre de la contre-régulation n'est quant à elle pas affectée par le GLP-1. L'utilisation thérapeutique du GLP-1 natif est cependant limitée par une demi-vie extrêmement courte, inférieure à deux minutes, nécessitant une administration en perfusion continue. Le GLP-1 circulant est soumis (tout comme le GIP) à une dégradation enzymatique rapide par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).7 Deux options ont donc été prises dans le développement d'agents thérapeutiques efficaces : la mise au point de peptides analogues du GLP-1 résistants à la DPP-4 et d'inhibiteurs de la DPP-4. Certains, parmi les premiers représentants de ces deux classes thérapeutiques (tableau 1), sont déjà admis dans quelques pays, dont les Etats-Unis. Leur admission en Suisse, cette année, est probable.
Comme pour toute nouvelle classe thérapeutique, les données publiées jusqu'à la période qui précède immédiatement sa commercialisation ne permettent pas de se faire une idée définitive quant à la place de ces nouveaux médicaments dans le répertoire des traitements du diab2. Il faut donc distinguer entre les caractéristiques bien établies du point de vue clinique et les données dont la portée clinique est plus incertaine et sujette à interprétation. Le tableau 2 donne un aperçu pondéré des données concernant les diverses propriétés des deux classes thérapeutiques. Des articles de revue récents offrent une synthèse des études publiées.8-10 Leur impact sur le contrôle glycémique apparaît globalement comparable à celui des antidiabétiques oraux (ADO) existants en monothérapie dans les études randomisées disponibles, dont les durées s'échelonnent entre quelques semaines et une année. Un peu plus puissants que les inhibiteurs de la DPP-4, les analogues du GLP-1 (AGLP-1) ont un effet agoniste direct sur les récepteurs du GLP-1 des îlots de Langerhans et des autres organes sensibles (figure 1).
S'agissant de peptides, une administration par voie sous-cutanée est nécessaire. Les deux représentants actuellement proches de la mise sur le marché, l'exénatide et le liraglutide, sont des molécules de première génération de courte durée d'action, nécessitant une à deux injections sous-cutanées quotidiennes (tableau 1). Des formes de longue à très longue durée d'action (Long-acting release LAR) sont cependant en cours d'étude, permettant d'envisager à terme une fréquence hebdomadaire, voire mensuelle des injections. Il faut noter que les taux circulants d'exénatide et de liraglutide aux doses efficaces correspondent à des taux supraphysiologiques de GLP-1. La stimulation de la sécrétion d'insuline étant dépendante de la glycémie, cela n'entraîne pas de risque d'hypoglycémie. Par contre, cela permet d'expliquer à la fois les effets favorables sur la vidange gastrique, la satiété, la perte de poids et l'effet secondaire le plus fréquent, les nausées, présentes au début du traitement chez 15 à 30% des patients (qui diminuent avec la durée du traitement).
Les inhibiteurs de la DPP-4 (IDPP-4) augmentent de manière indirecte les taux de GLP-1 et de GIP endogènes en inhibant leur dégradation enzymatique. Ce sont de petites molécules qui peuvent être prises par voie orale avec une excellente biodisponibilité. Les deux médicaments en cours de lancement à l'heure actuelle, la vildagliptine et la sitagliptine, peuvent être pris en une à deux doses quotidiennes (tableau 1). De nombreuses autres firmes développent actuellement des IDPP-4. Les concentrations de GLP-1 et de GIP obtenues restent dans des limites physiologiques, ce qui explique à la fois un impact légèrement moindre que celui des AGLP-1 sur l'équilibre glycémique, l'absence d'intolérance digestive et un effet neutre sur le poids. Il n'y a pas d'interactions médicamenteuses significatives ou contre-indications à relever hormis une adaptation de dose en cas d'insuffisance rénale.
En l'absence d'études comparatives entre les différents représentants des AGLP-1 et IDPP-4, il serait prématuré de vouloir les différencier sous l'angle de leur efficacité thérapeutique à l'heure actuelle.
Evaluer les indications potentielles des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4 dans le traitement du diabète de type 2 revient à se poser la question de leurs avantages particuliers par rapport aux traitements existants. Or, les éléments de réponse sont encore incomplets à l'heure actuelle par rapport à de nombreux aspects cliniquement importants (tableau 2). L'effet des AGLP-1 et IDPP-4 sur l'HbA1c n'est pas supérieur à celui des ADO existants sur le court terme. Les arguments qui semblent le plus clairement plaider en faveur des IDPP-4 sont leur bonne tolérance, l'absence d'hypoglycémies, de contre-indications ou interactions médicamenteuses significatives.8 Ces considérations sont également applicables aux AGLP-1 qui présentent de plus un effet favorable sur le poids au prix, cependant, d'une administration par voie sous-cutanée et d'effets secondaires digestifs.
Sur la base de ces éléments, on peut envisager, dans la première phase de leur lancement, l'emploi des AGLP-1 et IDPP-4 comme traitement de deuxième choix, soit comme alternative en cas de contre-indication ou intolérance aux ADO usuels, soit en complément en cas de contrôle glycémique insuffisant. Compte tenu du coût plus élevé attendu pour ces nouveaux médicaments, il est d'ailleurs probable que ce type de limitation à la prescription soit appliqué par les autorités sanitaires.
La question de l'efficacité à long terme des AGLP-1 et IDPP-4 demeure quant à elle complètement ouverte à ce stade, alors qu'elle est cruciale vu le caractère chronique et évolutif du diab2. Il est indispensable de disposer de résultats d'études de longue durée pour évaluer l'intérêt d'une utilisation précoce dans l'évolution du diabète. Elle pourrait s'envisager, pour autant que ces traitements permettent effectivement de freiner ou stabiliser le déclin de la capacité de sécrétion d'insuline, avec les années, et de maintenir durablement un contrôle glycémique efficace. Dans les études de longue durée (jusqu'à quinze ans) sur les ADO usuels,11,12 il faut se souvenir qu'un suivi au-delà de la deuxième année de traitement a été nécessaire pour mettre en évidence une tendance à une nouvelle augmentation progressive de l'HbA1c sous traitement. L'indication en cas d'échappement ou de contre-indication aux ADO évoquée plus haut correspond, quant à elle, souvent à des stades tardifs de l'évolution du diab2, avec une capacité de sécrétion d'insuline fortement réduite. Or, on ne sait pas actuellement dans quelle mesure les AGLP-1 et IDPP-4 pourraient restaurer suffisamment et longtemps cette capacité de sécrétion d'insuline pour être efficaces en cas de diabète de stade avancé (et par là-même une alternative envisageable à l'insulinothérapie).
Sur le long terme, on peut également se demander quel rôle pourrait jouer l'inhibition de la sécrétion du glucagon par les AGLP-1 et IDPP-4 dans cette situation.
Une remise en perspective s'impose d'autre part en ce qui concerne la perte d'efficacité des ADO sur le long terme. Si elle est effectivement bien documentée en cas de monothérapie, en particulier pour les sulfonylurées,12 il n'existe pas d'étude publiée qui aurait eu pour objectif le maintien durable d'un contrôle glycémique optimal par l'intensification précoce du traitement et le recours à des combinaisons thérapeutiques. Il serait donc prématuré de tirer des conclusions définitives dans ce domaine.
Le suivi du patient diabétique, bien plus qu'une question de choix des «meilleurs médicaments»
Se limiter à la question des avantages comparés des différents traitements médicamenteux dans le diab2 reviendrait à méconnaître les enjeux essentiels du suivi à long terme de cette maladie chronique. Le faible taux d'adhérence thérapeutique bien connu dans la maladie chronique est un facteur limitant majeur à l'efficacité des traitements. La notion même d'adhérence thérapeutique est cependant un concept trompeur, voire utopique en cas de diabète. Pour le patient, le seul fait de suivre les prescriptions médicales n'est pas du tout suffisant pour gérer efficacement sa vie avec le diabète. Dès lors qu'on réalise que la plupart des activités de la vie quotidienne (alimentation, activité physique, stress, rythme des horaires) ont des répercussions directes sur l'équilibre glycémique, on mesure mieux l'ampleur de la tâche pour le patient. Il s'agit en fait pour lui d'être capable de comprendre et d'évaluer les nombreux facteurs qui contribuent à l'équilibre glycémique au quotidien, c'est-à-dire non seulement le traitement, mais aussi son mode de vie, pour pouvoir prendre des décisions adéquates dans la gestion active de ces divers facteurs évoluant au gré des évènements de la vie ordinaire.
L'enjeu pour le patient est de pallier efficacement la perte de la capacité d'autorégulation de la glycémie propre au diabète tout en gardant sa capacité à mener une vie normale. Il s'agit d'une tâche complexe, de plus avec une efficacité forcément limitée par les outils de surveillance glycémique et de traitement beaucoup plus grossiers que l'autorégulation glycémique chez le sujet sain.
Cela implique non seulement des besoins d'apprentissage des aptitudes nécessaires à la gestion pratique du diabète mais aussi le développement de ressources personnelles et relationnelles pour faire face au poids du vécu de la maladie dans la durée. Il n'est donc guère étonnant que cette pénibilité, particulière et inévitable de la maladie pour le patient, induise en retour un inconfort certain chez les soignants. Cet inconfort contribue sans doute à une grande attente de nouveautés dans les moyens thérapeutiques, ne serait-ce que «pour pouvoir enfin proposer autre chose» au patient. En l'absence de traitement curatif du diabète, il faut cependant prendre les innovations thérapeutiques telles les AGLP-1 et IDPP-4 pour ce qu'elles sont, à savoir des outils supplémentaires dont l'efficacité est d'abord conditionnée par l'habileté et la motivation du patient à s'en servir.13 Ils ne dispenseront donc pas les soignants d'une démarche psycho-socio-pédagogique adaptée dans le suivi à long terme du patient diabétique.