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Le groupe de recherche pluridisciplinaire Human Integrated Tumor Immunology Discovery Engine (hi-TIDe), que le Prof. Coukos a créé au sein du Département d’oncologie UNIL CHUV et de l’Institut Ludwig Lausanne, s’applique désormais à développer et à tester des approches nouvelles et rationnelles de thérapie par cellules T. Un programme actif est engagé pour appliquer les concepts à base de cellules T à la phase clinique. Une étude de phase I administrant des lymphocytes infiltrant les tumeurs vient d’être achevée et une nouvelle étude administrant des TIL enrichis en néoantigènes a été lancée ce printemps.
Bouleversement majeur
La première contribution décisive de George Coukos en immunothérapie a été la découverte d'une réponse immunitaire antitumorale spontanée dans le cancer de l'ovaire, bouleversant le dogme en vigueur selon lequel seuls quelques types de tumeurs (par exemple, le mélanome ou le cancer des reins) sont immunogènes. Cette observation a relancé l'étude de l'immunité antitumorale, avec la validation ultérieure des résultats du Prof. Coukos non seulement pour le cancer de l'ovaire, mais aussi pour toutes les tumeurs solides, aboutissant à la poursuite agressive du blocage des immune checkpoints comme moyen de revigorer l'immunité antitumorale endogène. Depuis, le laboratoire a décrit les mécanismes de reconnaissance immunitaire, notamment les néoantigènes, mais aussi les dysfonctionnements du microenvironnement tumoral – notamment, parmi ceux-ci, la fonction régulatrice de la vascularisation des tumeurs sur l'attaque immunitaire.
Alors qu'il était à Penn (Université de Pennsylvanie), George Coukos a été le premier à envisager la tolérance immunitaire et l'angiogenèse tumorales comme deux facettes du même programme biologique dans le microenvironnement tumoral, visant conjointement à promouvoir la progression de la tumeur. Ce programme est exécuté par les mêmes types de cellules immunitaires, qui accomplissent simultanément les deux tâches, et peuvent être reprogrammées et engagées vers des phénotypes soit tolérogènes/proangiogéniques, soit angiostatiques/de rejet immunitaire, en fonction des signaux globaux du microenvironnement tumoral. Le laboratoire a décrit le rôle proangiogénique des cellules régulatrices T (Treg) et des monocytes tumoraux spécialisés. Le Prof. Coukos a également été le premier à proposer la notion nouvelle de barrière endothéliale tumorale, c'est-à-dire que le système vasculaire contrôle activement la localisation des lymphocytes T dans les tumeurs par des mécanismes moléculaires précisément régulés, en grande partie sous l'effet de médiateurs proangiogéniques et inflammatoires paracrines.
Succès pour plusieurs types de cancer
Là aussi, cette découverte a bouleversé le dogme établi selon lequel les cellules T se diffusent dans les tumeurs de manière passive en raison des fuites capillaires. Différents mécanismes moléculaires ont été identifiés, offrant de nouvelles cibles thérapeutiques pour l'immunothérapie du cancer. Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours, par les équipes du Prof. Coukos et d'autres chercheurs, pour tester la combinaison de médicaments anti-angiogénèse avec l'immunothérapie. Aujourd’hui, les combinaisons thérapeutiques qui ciblent à la fois l'angiogenèse et les cellules immunitaires proposées par le Prof. Coukos ont été testées avec succès et ont été approuvées par les organismes de régulation médicale pour les cancers du foie, des poumons et des reins.
George Coukos a également joué un rôle actif dans le transfert des résultats de laboratoire à la clinique par le biais d'essais cliniques de phase précoce. Des efforts notables ont également été déployés par ses équipes pour développer un vaccin autologue à base de cellules dendritiques ainsi qu'une thérapie adoptive par cellules T avec des cellules T autologues amorcées par un vaccin pour mobiliser l'immunité antitumorale dans le cancer de l'ovaire.