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Une densité minérale osseuse abaissée permet le diagnostic de l'ostéoporose. La prise en charge des patients ostéoporotiques est modulée par des facteurs de risque clinique. Le dénosumab, anticorps anti-RANK-Ligand, est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse. Des effets antifracturaires sont documentés pour 800 UI de vitamine D et 1g de calcium par jour. La tibolone (Livial®) réduit l'incidence des fractures vertébrales mais augmente celle des AVC. Le ranélate de strontium (Protélos®) prévient les fractures sur cinq ans, aussi chez les patientes de plus de 80 ans. L'hormone parathyroïdienne native (84AA), Préotac®, réduit les fractures vertébrales. Le Fosavance®, le Bonviva® oral mensuel et i.v. trimestriel sont les nouvelles formulations disponibles des bisphosphonates. Le zolédronate en injection i.v. annuelle prévient toutes les fractures ostéoporotiques.
Le diagnostic de l'ostéoporose est basé sur la mesure de la densité minérale osseuse (DMO) par absorptiométrie à rayons X, au niveau de la colonne et/ou du fémur proximal. Les fractures en sont les complications redoutées. Nous avons été éduqués, afin de prévenir la survenue de fractures, à proposer un traitement basé sur la présence d'une ostéoporose densitométrique. Dans la réalité, deux facteurs viennent contrarier cette stratégie. Le premier est l'accessibilité à la mesure et/ou ses conditions de remboursement.1,2 Le deuxième facteur est bien illustré par deux grandes études épidémiologiques prospectives américaines qui ont mesuré par différentes méthodes la DMO périphérique chez 149 524 patientes avec enregistrement des nouvelles fractures survenues dans les douze mois suivants ou la DMO du fémur proximal chez 8065 femmes avec enregistrement des fractures du col dans les cinq ans suivants. Si les fractures étaient plus fréquentes chez les femmes avec une ostéoporose avérée (T-score l -2,5 DS), le nombre absolu de fractures survenant chez des patientes ostéopéniques (T-score entre -1 et -2,5 DS) était bien plus élevé que chez les ostéoporotiques. Cette constatation suggère de définir une stratégie permettant d'identifier les patientes à risque important de fractures avec d'autres critères que la seule évaluation quantitative de la DMO. Ainsi se profile la notion de facteurs de risque permettant d'affiner l'évaluation du risque fracturaire.3 Un groupe d'experts mandaté par l'OMS, en travaillant sur les données des grandes études épidémiologiques disponibles, a établi la liste de ces facteurs de risque clinique (figure 1). Leur utilisation pourrait s'inscrire dans l'algorithme proposé sur la figure 2, permettant de définir un niveau de risque fracturaire, qui relèverait d'une mesure de DMO pour aider au choix de la prise en charge seulement en cas de risque intermédiaire. Des tables permettant de calculer le risque fracturaire devraient être prochainement mises à disposition des praticiens.
Son développement découle de la mise en évidence d'une régulation sophistiquée entre l'ostéoblaste et l'ostéoclaste faisant intervenir trois protagonistes RANK (Receptor activator nuclear kappa B), RANK-Ligand et OPG (ostéoprotégérine) (figure 3). Le dénosumab est un anticorps monoclonal dirigé contre RANK-Ligand. Une étude de phase 1, publiée en 2004, avait rapporté une diminution marquée et prolongée du remodelage osseux chez des femmes ménopausées, après une seule injection sous-cutanée.4 Les résultats de l'étude de phase 2, randomisée, en double aveugle, rapportent les effets à une année, sur la DMO et sur les marqueurs du remodelage, de différentes doses sous-cutanées de dénosumab, administrées au début puis à six mois à 412 femmes ménopausées recevant du calcium et de la vitamine D. La diminution du CTX sérique, marqueur de résorption osseuse est précoce, durable et intense (- 80%). Celle de la phosphatase alcaline osseuse, marqueur de formation, est plus progressive (- 60% à trois mois). Les gains de DMO sont, de 3 à 5% et de 2 à 3% respectivement au rachis et à la hanche. Il n'y a pas de différence en termes de pourcentage de patients avec des effets secondaires entre groupes traités et placebo en dépit d'épisodes infectieux (grippe, tractus urinaire) plus fréquents sous dénosumab. La publication des effets à plus long terme sont attendus avec intérêt pour évaluer un possible «échappement» au traitement au-delà d'une année de traitement, et l'étude de phase 3, avec comme objectif la réduction des fractures ostéoporotiques, est en cours.
Notre principale source de vitamine D (80%) est la synthèse cutanée sous l'effet des rayons ultraviolets du soleil. Le stockage du cholécalciférol est hépatique après une première hydroxylation en position 25. Une deuxième hydroxylation au niveau rénal conduit au métabolite actif, le calcitriol qui permet l'absorption intestinale de calcium et phosphate. L'insuffisance, voire la carence en vitamine D est fréquente aussi bien chez les personnes âgées sortant peu de chez elles, que chez l'adulte sain mais vivant dans des régions dites tempérées ou l'exposition solaire significative est limitée à trois ou quatre mois par année, que malheureusement chez les patientes ostéoporotiques et ce, quelle que soit la localisation géographique.5 Plus de la moitié des patientes ostéoporotiques aurait de par le monde une insuffisance en vitamine D, néfaste par l'hyperparathyroïdie secondaire générée.6 L'importance de la dose de vitamine D a été soulignée par une méta-analyse mettant en évidence qu'un apport de 800 unités quotidiennes réduit significativement la fracture de hanche, mais pas 400.7 Quelques rares études cliniques, dont l'étude «RECORD», n'ont pas pu confirmer la réduction du risque fracturaire associée à une supplémentation en calcium et en vitamine D.8 Leurs analyses détaillées font apparaître des biais méthodologiques et une revue objective, complète de ce sujet, retrouve l'effet antifracturaire de la supplémentation en calcium (apport optimal 1000 et 1200 mg/jour) et en vitamine D et ceci d'autant plus que les patients sont ostéoporotiques, qu'ils reçoivent un traitement osseux anabolique ou antirésorbeur, qu'ils sont traités par glucocorticoïdes ou qu'ils sont à titre individuel à haut risque de carence (âge, résection intestinale, intolérance aux produits laitiers, etc.).
Chez la femme ménopausée, la tibolone (Livial®) réduit les bouffées de chaleur, augmente la libido et améliore la densité minérale osseuse.9 Pour répondre à la question souvent posée de l'efficacité antifracturaire en particulier vertébral de la tibolone, une étude (Lift trial) randomisée, en double aveugle, a été initiée chez 4538 femmes ménopausées avec ostéoporose, d'âge moyen 68 ans, recevant soit 1,25 mg de tibolone, soit un placebo. L'étude a été interrompue peu avant son terme à 2,75 années au lieu des trois prévues, par décision du comité en charge de vérifier la sécurité d'emploi. Si l'incidence des fractures vertébrales est effectivement réduite de façon significative dans le groupe traité par tibolone par rapport au groupe placebo (risque relatif = 0,5, p = 0,0003) c'est au prix d'une augmentation également significative (risque relatif = 2,3, p = 0,02) des accidents vasculaires cérébraux. Les auteurs relèvent qu'un tiers de leurs patientes avaient plus de 70 ans.
Le mécanisme d'action du ranélate de strontium (Protélos®) n'est pas complètement élucidé mais comporte entre autre un effet de découplage du remodelage osseux (diminution de la résorption et augmentation de la formation). Les résultats sur la réduction significative des fractures ostéoporotiques à trois ans de traitement par Protélos®, des études SOTI (fractures vertébrales) et TROPOS (fractures périphériques) ont été publiées respectivement en 2004 et 2005. Si le Protélos® est déjà disponible dans de nombreux pays ce n'est pas encore le cas en Suisse. En 2006, des communications orales rapportent des résultats complémentaires prometteurs.10 Dans l'étude TROPOS, la diminution du risque fracturaire tant vertébral que non vertébral se maintient au-delà des trois années de l'analyse statistique principale et reste significative après cinq ans de prise entre le groupe sous Protélos®/placebo.11 Chez les 1488 patientes âgées de plus de 80 ans de TROPOS et SOTI, l'efficacité antifracturaire est précoce et maintenue, avec une différence significative entre le groupe sous Protélos® et le placebo dès la première année, mais également à trois, puis à cinq ans, et ceci aussi bien pour les fractures vertébrales que non vertébrales.
Le premier analogue de la parathormone utilisé en routine clinique est le tériparatide ou Forstéo®. D'autres candidats, capables de stimuler le remodelage osseux, dont la molécule intacte 1-84 ou Préotac® sont en cours d'évaluation.12 L'étude «TOP», randomisée, contrôlée par placebo, comporte l'administration sous-cutanée quotidienne de 100 mg d'hormone parathyroïdienne recombinante humaine 1-84, pendant dix-huit mois, chez des patientes avec une ostéoporose postménopausique. Les gains de DMO après dix-huit mois de traitement sont plus marqués au niveau lombaire (+ 6,5%) qu'au niveau de la hanche totale (+ 2%) avec une diminution de 4% au radius distal. Les valeurs des marqueurs du remodelage osseux, PAL osseuse pour la formation et NTX urinaire pour la résorption, sont doublées à six mois de traitement par Préotac® par rapport au placebo. La réduction de l'incidence des nouvelles fractures vertébrales est de 61% en «intention de traiter», de 53% et de 68% respectivement chez les patientes avec ou sans fractures vertébrales prévalentes, en analyse «per protocol». L'incidence des fractures non vertébrales n'était pas un objectif de l'étude mais ces fractures étaient enregistrées comme effet indésirable. Aucune différence significative n'a été retenue pour ces fractures non vertébrales entre groupes traité/placebo. Les effets secondaires significativement plus fréquents dans les groupes traité/placebo sont : hypercalcémie (+ 25,3%), hypercalciurie (+ 39,3%), nausées (13,5%), céphalées (9,3%) et vertiges (3,9%).
L'alendronate ou Fosamax® a enrichi sa nouvelle formulation, le Fosavance® par l'addition de 2700 unités de cholécalciférol, apportant ainsi la moitié de la dose recommandée quotidienne, ce qui paraît bénéfique dans le contexte de la fréquence de l'insuffisance d'apport de vitamine D chez les patientes ostéoporotiques.
Comme toutes les maladies chroniques silencieuses, l'ostéoporose est grevée d'une médiocre adhérence des patients à leur traitement. La réduction de la fréquence des prises pourrait être une aide. L'ibandronate ou Bonviva® à la dose de 2,5 mg par jour contre placebo, pendant trois années, diminue le nombre de fractures vertébrales chez des femmes ostéoporotiques. Le Bonviva® oral mensuel de 150 mg a des effets de même ampleur, voire supérieurs, que 2,5 mg par jour, sur l'augmentation des DMO lombaire et de hanche et sur la diminution des marqueurs du remodelage osseux conférant à ce régime la reconnaissance de son efficacité antifracturaire par analogie d'effets.13 La même démarche a été utilisée pour la validation de l'ibandronate en administration intraveineuse directe trimestrielle de 3 mg sur une période de deux ans. Ainsi le Bonviva® i.v. est le premier bisphosphonate injectable officiellement reconnu et remboursé dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique vertébrale.
Le zolédronate (Zometa®) est un puissant bisphosphonate injectable à ce jour utilisé dans des indications oncologiques.14 Son développement dans le traitement de l'ostéoporose est en cours et l'une des grandes études de phase 3, l'étude «HORIZON» est terminée. Les premiers résultats ont été présentés à l'automne 2006 au cours de la réunion de l'«ASBMR» (American society of bone and mineral research). Il s'agit d'une étude randomisée, contrôlée par placebo, d'une durée de trois ans, évaluant chez des femmes ménopausées (âge moyen 73 ans), ostéoporotiques, l'effet d'une injection annuelle d'une durée de quinze minutes de 5 mg de zolédronate (Aclasta®) sur la survenue de fractures vertébrales et de hanche. Les résultats à trois ans dans le groupe zolédronate par rapport au placebo objectivent une réduction de 70% des nouvelles fractures vertébrales morphométriques, de 75% des fractures vertébrales cliniques, de 40% les fractures de hanche (avec une différence significative atteinte dès dix-huit mois), de 25% des fractures non vertébrales pour une réduction globale de toutes fractures cliniques de 33%. L'effet secondaire principal enregistré est le classique «syndrome grippal» présent chez environ 40% des patientes dans les suites de la première injection. Sur le collectif des 7736 participantes, trois cas d'ostéonécrose des maxillaires ont été rapportés : deux dans le groupe placebo et un sous zolédronate.
L'ostéonécrose des maxillaires associée au traitement de bisphosphonates reste une préoccupation comme l'illustre le nombre de publications relatives au sujet. Néanmoins, la survenue de cette pathologie reste anecdotique dans l'ostéoporose traitée par bisphosphonates. En revanche, sa survenue est évaluée entre 6 et 10% de la population de patients traités pour des indications oncologiques. Ceci est probablement lié aux doses prescrites, à la fréquence d'administration et à l'utilisation de molécules particulièrement puissantes par voie injectable et probablement aussi à la présence de facteurs additionnels non élucidés. Le pamidronate et de façon encore plus marquée le zolédronate sont les bisphosphonates injectables les plus souvent associés (mais aussi les plus utilisés !) à l'ostéonécrose des maxillaires. A ce jour, les recommandations sont de vérifier l'état dentaire avant d'initier un traitement de bisphosphonates puisque les extractions et les implants sont des facteurs favorisants et/ou révélateurs.
La panoplie des outils de traitement de l'ostéoporose s'élargit tant de part les mécanismes d'action des différentes molécules que par leurs voies d'administration. La décision de traitement d'une ostéoporose postménopausique n'est plus exclusivement basée sur la valeur de DMO mais relève de l'évaluation globale du risque fracturaire qui prend en compte des facteurs de risque clinique. Enfin les praticiens peuvent demeurer confiants dans la sécurité d'emploi des différents traitements qu'ils prescrivent pour la prise en charge de l'ostéoporose.