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Traitement de la phase aiguë
L'effet bénéfique du traitement thrombolytique intraveineux (i.v.) de rt-PA (Alteplase®) avait été démontré pour la première fois en 1995, sur le pronostic fonctionnel à 3 mois.1 Les études ATLANTIS et ECASS-II ont depuis lors confirmé l'efficacité de ce traitement dans les trois premières heures.2,3
Fenêtre de temps
Les résultats de l'étude AbESTT, présentés à la 12e Conférence européenne des maladies cérébrovasculaires (Valence, mai 2003), suggèrent une efficacité de l'abciximab (ReoPro®) dans une fenêtre de 3 à 5 heures.4 Dans cette étude, réalisée avec 400 patients, plus de la moitié des sujets traités dans les 5 heures avaient un score de Rankin modifié (sRm) de 0 ou de 1 à 3 mois, contre seulement un tiers dans le groupe placebo. La fenêtre de temps est un facteur limitant pour la généralisation du traitement thrombolytique. Rappelons que la méta-analyse des principales études de thrombolyse i.v. suggère un effet bénéfique jusqu'à 4,5 heures.5 Ainsi, certains auteurs recommandent de ne pas limiter ce type de traitement aux seuls patients admis dans les 3 heures.6
Autres traitements et facteurs prédictifs
Dans l'étude ACCESS, l'administration de candésartan (Atacand®) en phase aiguë de l'AVC n'a pas entraîné de risque significatif, peut-être parce qu'elle ne s'est pas accompagnée d'une baisse de la TA.7 L'effet bénéfique notamment sur la mortalité et sur le risque de récidive d'événements vasculaires à 12 mois pourrait être dû non pas au traitement en phase aiguë, mais à une différence du traitement en phase chronique.8
La taille de l'infarctus à trois mois est corrélée d'une part à l'étendue de la lésion en diffusion au jour 0, et d'autre part à la recanalisation de l'artère au jour 1.9 La technique du CT de perfusion, développée à Lausanne, permet de différencier en urgence le parenchyme infarci d'une zone dite de pénombre ischémique, potentiellement accessible au traitement thrombolytique.10 Sur la base de cartes de perfusion, un index de récupération potentielle peut être calculé (LSI, Lausanne Stroke Index), qui est corrélé à l'amélioration clinique chez les patients avec recanalisation post-traitement.
L'hyperglycémie en phase aiguë diminue sensiblement le bénéfice du traitement thrombolytique, et doit donc être identifiée et combattue.11,12
Pour les patients non thrombolysés et non anticoagulés, il est recommandé d'administrer de l'acide acétylsalicylique (AAS) dans les 48 heures, ce qui réduit la mortalité et le risque de récidive.13 Les patients avec infarctus massif bénéficient d'une décompression neurochirurgicale, notamment en termes de mortalité.14
Thrombolyse intra-artérielle
Les résultats publiés par l'équipe de Berne sur 100 patients consécutifs traités par thrombolyse locale avec urokinase en confirment l'efficacité et la bonne tolérance, avec un pronostic à 3 mois excellent chez 47% des patients (sRm 0 ou 1), et un taux d'hémorragies symptomatiques de 7%.15
Prévention
Le traitement antiplaquettaire d'AAS reste fondamental dans la prévention de nouveaux événements cérébrovasculaires ischémiques, chez les patients qui n'ont pas d'indication à une anticoagulation. Une méta-analyse récente confirme qu'il n'y a aucun bénéfice supplémentaire de l'anticoagulation chez ces patients, traitement qui comporte un risque de complications hémorragiques majeures si l'INR se situe au-delà de 3,0.16,17 L'association de dipyridamole (Asasantine®) avait montré une réduction du risque d'AVC de 37% contre 18% pour l'AAS seul.18 Le clopidogrel (Plavix®) constitue une alternative pour les patients qui ne tolèrent pas l'AAS, avec une efficacité comparable mais à un prix élevé. Suite aux résultats positifs dans la prévention du risque coronarien après mise en place de stents, plusieurs études se sont intéressées à l'association AAS-clopidogrel dans la prévention secondaire après AVC ou AIT, dont la principale est toujours en cours (étude MATCH).
Chez les patients avec une fibrillation auriculaire (FA), le traitement de choix est une anti-coagulation orale, avec un INR cible de 2,5, qui réduit le risque de récidive d'environ 70%, avec un faible taux de complication hémorragique sévère.19
L'étude PROGRESS avait montré une réduction du risque de récidive d'AVC de 43% chez les patients traités par association de périndopril et d'indapamide (Coversum Combi®), qu'ils soient hypertendus ou non.20 L'effet bénéfique du traitement antihypertenseur a également été rapporté en prévention primaire de l'AVC.21,22
Les traitements hypolipémiants réduisent le risque d'AVC chez les patients coronariens, avec un risque relatif diminué de 26% pour les statines.23
Pour les sténoses carotidiennes symptomatiques, une analyse récente des résultats de l'étude européenne ECST confirme un bénéfice important de l'endartériectomie pour les sténoses de 70 à 99% (réduction du risque d'AVC à 5 ans de 21,2%), et un gain plus modeste pour les sténoses de 50 à 69% (réduction de 5,7%).24
Perspectives d'avenir
Une étude pilote suggère que l'efficacité du traitement thrombolytique pourrait être augmentée par des ultrasons,25 et cette hypothèse est en train d'être testée par plusieurs études (CLOTBUST, PULSE, IMS-II). L'amélioration de la sélection des patients pour la thrombolyse après trois heures fait l'objet de nombreuses études à l'aide de l'IRM (EPITHET, DEFUSE) ou du CT de perfusion (CHUV, Lausanne). De nouvelles molécules thrombolytiques (desmotéplase, ténectéplase) ainsi que la combinaison de la thrombolyse avec l'abciximab sont en cours d'évaluation (ROSIE, CLEAR). Certaines études de thrombolyse s'intéressent à la neuroprotection (ARTIST) ou à l'hypothermie (NOCSS, SOOLAID-D).
Maladie de Parkinson
Les médicaments principaux sont toujours la lévodopa avec inhibiteur de la dopa-décarboxylase (Madopar®, Sinemet®), et les agonistes dopaminergiques ergolides (pergolide = Permax®, bromocriptine = Parlodel®, lisuride = Dopergine®, cabergoline = Cabaser®) et non ergolides (pramipexole = Sifrol®, ropinirol = Requip®). Les recommandations sont de commencer le traitement avec un agoniste dopaminergique, afin de diminuer les risques de complications à long terme. Chez les patients âgés ou qui présentent des hallucinations, on préfèrera la lévodopa d'entrée.
Pour les fluctuations motrices, les stratégies visent à privilégier les agonistes dopaminergiques à longue durée d'action, ou à administrer des formes retard de lévodopa, un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase, de hautes doses d'amantadine, voire un traitement continu d'apomorphine ou de lévodopa.26 L'entacapone (Comtan®) et la tolcapone (Tasmar®) augmentent la durée d'action de la lévodopa de façon significative, permettant d'en réduire la posologie.27
Pour la psychose dopamino-induite, la clozapine (Leponex®) reste le traitement le plus efficace,28 bien que la quétiapine (Seroquel®) constitue une alternative permettant de se passer de contrôles sanguins réguliers. Tous les autres neuroleptiques sont grevés d'effets secondaires extrapyramidaux ne permettant pas de les recommander chez les patients parkinsoniens. Le donépézil (Aricept®) a montré des résultats prometteurs dans les troubles cognitifs associés à la maladie de Parkinson (MP).29
Bien que divers traitements aient suscité des espoirs importants ces dernières années, aucune substance n'a à ce jour montré de véritable effet neuroprotecteur dans la MP, notamment ni la sélégiline (Jumexal®) ni les agonistes dopaminergiques.30
Chirurgie
Elle s'est imposée ces dernières années comme un traitement sûr et efficace dans la MP.31 Parmi les deux cibles les plus utilisées, le noyau sous-thalamique permet une amélioration significative en particulier sur les fluctuations motrices, avec une réduction substantielle et parfois complète du traitement médicamenteux.32 La stimulation du pallidum interne a un très bon effet notamment sur les dyskinésies. L'ablation de ces noyaux réduit aussi les symptômes parkinsoniens.33,34
Perspectives d'avenir
Les transplantations de cellules ftales ou de cellules souches ont montré des résultats encourageants dans plusieurs études préliminaires.35,36 Malheureusement, l'apparition de dyskinésies sévères non dépendantes de la médication et de mécanisme non élucidé a mené récemment à un moratoire du fait de ce type d'implantations. L'administration in situ de facteurs de croissance tels que du GDNF présente également un intérêt certain.37
Tremblement essentiel
Les médicaments de première intention sont le propranolol (Inderal®) et la primidone (Mysoline®), dont le choix est déterminé par la réponse thérapeutique et par le profil d'effets indésirables. Les alternatives sont la gabapentine (Neurontin®), l'alprazolam (Xanax®) ou le clonazépam (Rivotril®). Plusieurs travaux récents ont montré des résultats encourageants avec l'administration de topiramate (Topamax®).38 En cas d'échec thérapeutique, il faut envisager la stimulation du noyau Vim du thalamus au moyen d'électrodes implantées.39
Les médicaments antiépileptiques recommandés en première intention sont toujours le valproate (Dépakine®, VPA) pour les crises généralisées (CGTC) ou partielles secondairement généralisées et la carbamazépine (Tégrétol®, CBZ) pour les crises partielles (CP).
Nouveaux antiépileptiques
La gabapentine (Neurontin®) a montré une efficacité en monothérapie dans les CP, à des posologies de 900 ou 1800 mg/j.40 Elle a récemment été évaluée par rapport à la lamotrigine (Lamictal®, LTG) dans les CP avec ou sans généralisations secondaires et son efficacité s'est révélée comparable (posologie de 1200 à 3600 mg/j).41 Les résultats d'un travail publié l'année dernière suggèrent une efficacité dans les crises tardives après AVC.42 Cette substance est généralement très bien tolérée, en particulier chez les patients âgés, et souffrant de néoplasie (peu ou pas d'interactions médicamenteuses). La LTG a montré son efficacité dans les CP et les CGTC, comme add-on et en première intention.43 Elle est dénuée d'interactions notables, mais doit être titrée progressivement, et peut s'accompagner d'une réaction cutanée parfois sévère. Un travail récent réalisé sur douze femmes enceintes a montré une augmentation de la clairance apparente de la LTG durant la grossesse, en particulier aux 2e et 3e trimestres, qui a nécessité une augmentation de la posologie pour maintenir des taux sanguins thérapeutiques chez onze patientes.44 Les auteurs suggèrent de procéder à des contrôles réguliers des taux sanguins durant la grossesse. L'oxcarbazépine (Trileptal®) a montré une efficacité dans les CP et les CPSG comparable à celle de la CBZ. Elle présente l'avantage de pouvoir être titrée rapidement, mais n'est pas dénuée d'effets secondaires, en particulier l'hyponatrémie. Le topiramate (Topamax®, TRM) a montré une efficacité dans les CP ainsi que dans les CGTC. Outre une perte pondérale fréquemment rapportée et parfois désirée, ce médicament est clairement associé à l'apparition de troubles phasiques. Un travail récent a retrouvé un taux de 7,2% de patients avec difficultés à trouver les mots, en particulier dans les épilepsies temporales gauches.45 Cette étude invite à la prudence lors de la prescription de topiramate à ces patients. Le vigabatrin (Sabril®) et le felbamate (Taloxa®), bien que tous deux efficaces, ne sont presque plus utilisés en raison d'effets secondaires graves. Les indications sont le syndrome de West (vigabatrin) et le syndrome de Lennox-Gastaut (felbamate). Le lévétiracétam (Keppra®), dont le mécanisme d'action reste encore spéculatif, est un médicament bien toléré, qui a montré son efficacité en monothérapie chez des patients ayant répondu en add-on,46 ainsi que dans les myoclonies, particulièrement post-anoxiques.
Crises après traumatisme crânien
Une méta-analyse récente a permis de faire des recommandations quant au traitement prophylactique des crises après TCC.47 L'administration de phénytoïne (Epanutin®) est efficace pour prévenir les crises précoces, c'est-à-dire dans les sept jours, dans les cas de TCC sévères (perte de connaissance prolongée, hématome intracrânien, contusion cérébrale, fracture embarrée), mais elle n'influence guère la fréquence des crises tardives.
Forme poussées-rémissions
Pour le traitement de fond de la sclérose en plaques (SEP) évoluant par poussées-rémissions, les traitements qui ont démontré leur efficacité et qui sont reconnus sont les interférons bêta 1a (IFNb-1a) (Avonex®, Rebif®) et 1b (IFNb-1b) (Betaferon®), ainsi que l'acétate de glatiramère (AG) (Copaxone®).
L'étude BENEFIT actuellement en cours s'intéresse à l'administration de doses croissantes d'IFNb-1b après une première poussée, et permettra peut-être de mieux préciser la posologie optimale au stade précoce de la maladie.
L'efficacité de ces différents traitements est probablement comparable48, bien que l'analyse de l'étude EVIDENCE49 à 16 mois et après crossover ait montré un meilleur effet de l'IFNb-1a à la posologie de 3 x 44 mg/semaine par rapport à 1 x 30 mg/semaine, tant sur le risque de nouvelles poussées que sur l'activité à l'IRM (résultats présentés au 13e meeting de la Société européenne de neurologie en juin 2003, à Istanbul).
Avec un recul d'environ huit ans, les problèmes principaux avec ce type de traitement sont l'inobservance thérapeutique, qui est liée au mode d'administration (intramusculaire et intra-veineux) et les effets secondaires. Ces derniers comprennent essentiellement des réactions locales au site d'injection et un état grippal avec fièvre, fatigue, myalgies et frissons. Une des priorités pour l'avenir sera donc le développement d'autres formes galéniques permettant des modes d'administration plus aisés.
Formes secondairement progressives
Dans les formes secondairement progressives, seul l'IFNb-1b avait montré un effet sur la progression du handicap neurologique mesuré par l'échelle EDSS.50 Depuis, un effet bénéfique a été montré avec l'IFNb-1a, mais uniquement en utilisant une nouvelle échelle d'évaluation composite (MSFC, Multiple Sclerosis Functional Composite).51
Une étude européenne récente réalisée sur 194 patients souffrant d'une forme secondairement progressive ou évoluant par poussées-rémissions avec déficit résiduel a montré un effet favorable de la mitoxantrone (Novantron®).52 Ce médicament, initialement développé comme anticancéreux, a été homologué par Swissmedic au printemps 2003 pour les formes très actives de SEP, secondairement progressives ou évoluant par poussées-rémissions avec progression du déficit. Il constitue une alternative en cas de non-réponse aux IFN et à l'AG. Les effets indésirables de la mitoxantrone comprennent notamment des nausées, une alopécie, des leucopénies, de rares leucémies, une aménorrhée, et surtout une toxicité cardiaque dose-dépendante, qui limite la quantité totale administrable. L'usage de cette substance est réservé aux cas graves, doit être pour l'instant limité aux centres spécialisés, et doit s'accompagner d'une surveillance étroite.
Perspectives d'avenir
Une approche prometteuse est celle d'anticorps monoclonaux dirigés contre les intégrines. Ainsi, le natalizumab empêche l'interaction entre les lymphocytes et certaines molécules d'adhésion cellulaires (VCAM-1), nécessaires au passage de la barrière hémato-encéphalique par les cellules inflammatoires. Un essai thérapeutique récent réalisé en double aveugle sur un collectif de 213 patients a montré un effet encourageant du natalizumab notamment sur l'activité IRM de la maladie et sur le risque de nouvelles poussées,53 et une large étude multicentrique contre placebo de phase III est actuellement en cours.
Le xaliproden est un composant non peptidique qui a montré des propriétés anti-inflammatoires, neurotrophiques et neuroprotectrices chez l'animal, pour lequel une étude multicentrique de phase II est en cours.
L'étude PROGRESS, réalisée avec 6105 patients ayant présenté un AVC ou un AIT, a montré que l'association périndopril-indapamide (Coversum Combi®) diminue le risque de développer une démence ou un déclin cognitif avec un nouvel événement cérébrovasculaire. La réduction du risque était de 34% et de 21%, respectivement.54 Les traitements hypolipémiants et tout particulièrement les statines pourraient également être associés à un risque moindre de développer une maladie d'Alzheimer (MA) chez les patients de moins de 80 ans, alors que les AINS sont l'objet de résultats contradictoires.55
Le traitement de la MA est toujours dominé par les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (donépézil = Aricept®, rivastigmine = Exelon®, galantamine = Reminyl®).56 Ils diffèrent surtout par leurs propriétés pharmacocinétiques et leurs effets secondaires et ont également montré une efficacité dans la démence vasculaire et dans la démence à corps de Lewy. A noter qu'une forme retard de galantamine, permettant une prise unique quotidienne, sera prochainement mise sur le marché.
La mémantine, un antagoniste du récepteur au glutamate de type NMDA, a montré un effet favorable dans les formes modérées à sévères de MA (MMS 57
Un travail récent a induit la production d'anticorps dirigés contre l'amyloïde bêta 42 (Ab42) chez vingt patients et montré que la progression de l'atteinte cognitive était moins rapide dans ce groupe comparé à dix patients sans ces anticorps.58 Ces résultats concernaient également deux des trois patients ayant présenté une méningo-encéphalite aseptique, et ils relancent l'intérêt de l'immunothérapie pour les traitements futurs de la MA, à la fois pour ralentir l'évolution et à titre de vaccin.
Une autre cible intéressante pour les traitements préventifs futurs de la MA se situe au niveau du clivage de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) en Ab40 ou Ab42, notamment par les sécrétases a, b et g. La g-sécrétase produit ainsi le «mauvais» amyloïde (Ab42), et son inhibition pourrait prévenir la genèse des plaques séniles.59
Au cours de l'année écoulée, plusieurs travaux ont été publiés qui confirment l'efficacité du topiramate (Topamax®) dans le traitement chronique de la migraine.60,61 Un essai thérapeutique randomisé en double aveugle a montré un effet favorable de la forme retard du VPA, avec une réduction significative de la fréquence des accès.62
Dans les céphalées en grappes (cluster headache), des études d'imagerie par émission de positrons ont montré une activation de la région hypothalamique postérieure ipsi-latérale. Certains travaux sur un petit nombre de patients suggèrent que la stimulation de cette région au moyen d'électrodes implantables est efficace et pourrait constituer une alternative pour les patients résistant aux traitements conservateurs.63,64
Neuropathies inflammatoires
I Syndrome de Guillain-Barré : une méta-analyse basée sur l'évidence a permis récemment de clarifier les données de la littérature.65 Les échanges plasmatiques (EP) et les immunoglobulines par voie intraveineuse (Ig i.v.) accélèrent tous deux la récupération et sont recommandés chez les patients ne pouvant plus marcher, au plus tard un mois (EP) respectivement deux semaines (Ig i.v.) après le début des symptômes. Leur efficacité est comparable, et il n'y a pas d'évidence pour un bénéfice supplémentaire par l'administration séquentielle des deux traitements. Les corticostéroïdes (CS) sont inefficaces. L'immuno-absorption, qui extrait les immunoglobulines sans nécessiter de réinjection de produits sanguins, n'a pas encore été étudiée de façon suffisante pour formuler des recommandations.
I Polyradiculonévrite chronique : trois types de traitements sont reconnus pour leur efficacité, les CS, les Ig i.v. et les EP. Les CS sont administrés per os, souvent pendant plusieurs mois, avec un hypercorticisme redouté, raison de l'utilisation de cures d'Ig i.v. répétées. Les EP ont également un effet bénéfique transitoire, mais avec les inconvénients connus liés aux aspects pratiques des échanges liquidiens.66 Une étude visant à connaître l'efficacité d'une immunosuppression par la prise orale d'azathioprine n'a pas pu être financée ; basé sur la pratique, il est cependant proposé de débuter le traitement initial par une première cure d'Ig i.v. ; à la récidive des symptômes, d'introduire un immunosuppresseur comme le mycophénolate mofétil (CellCept®) et de garder en réserve les EP.
Mononeuropathies focales
I Dans la paralysie faciale périphérique idiopathique, un traitement associant des CS per os (Prednisone®) à un antiherpétique (aciclovir = Zovirax®, valaciclovir = Valtrex®) est généralement recommandé, qui améliore sensiblement la récupération.67
I Le syndrome du tunnel carpien se traite d'abord par des méthodes conservatrices, qui ont montré une efficacité à court terme, telles que le port d'attelles, la prise de CS per os ou en infiltrations, ainsi que les ultrasons.68 En cas d'échec, il faut envisager une décompression chirurgicale.69
Neuropathies diabétiques
I Le traitement fait appel à un contrôle strict des glycémies. La prise en charge des symptômes douloureux est la même que dans les autres types de neuropathies (cf. infra).70
Douleurs neuropathiques
I Elles se traitent localement (mononeuropathies) par des infiltrations paranerveuses de CS ou par l'application de patchs de lidocaïne (Neurodol® Tissugel), ou par la prise orale d'anti-épileptiques (par exemple carbamazépine = Tégrétol®, gabapentine = Neurontin®, lamotrigine = Lamictal®), d'antidépresseurs (par exemple, amitriptyline =Tryptizol® ou Sarotène®, fluoxétine = Fluctine®), de benzodiazépines (par exemple, clonazépam = Rivotril®), ou de morphiniques (par exemple tramadol = Tramal®, morphine). Aucun de ces médicaments ne se distingue véritablement des autres en termes d'efficacité, mais ils doivent être introduits initialement à faibles doses, avec une augmentation progressive par paliers selon le principe de l'échelle et de l'association de différentes molécules.71
Myopathies et myasthénie
I Myasthénie grave : le traitement est toujours principalement basé sur les inhibiteurs de la cholinestérase (pyridostigmine = Mestinon®), les CS, et plusieurs immunosuppresseurs dont notamment l'azathioprine (Imurek®), le mycophénolate mofétil (CellCept®) et la ciclosporine (Sandimmun®). Les décompensations sont traitées par Ig i.v. ou EP.72 Une étude randomisée récente suggère une efficacité du cyclophosphamide (Endoxan®) en injections mensuelles, permettant parfois d'arrêter les CS.73 La thymectomie est recommandée chez tous les patients avec thymome et pourrait apporter un bénéfice même dans des cas de myasthénie auto-immune sans tumeur thymique démontrable.74
I Dans la dermatomyosite et la polymyosite, les traitements traditionnels font appel aux CS et à différents immunosuppresseurs. Des travaux récents ouvrent des perspectives thérapeutiques avec le facteur antitumoral TNF-a.75
Dystrophies musculaires
I Dystrophie de Duchenne : plusieurs mesures thérapeutiques ont montré un effet bénéfique, notamment les CS, la créatine et la ventilation assistée nocturne, et d'importants progrès sont réalisés dans l'élaboration d'une thérapie génique.76,77
I Dystrophie myotonique : certains travaux récents ont rapporté une réduction significative de la somnolence diurne et une amélioration thymique par un traitement de modafinil.78
Maladies de la corne antérieure
I Amyotrophies spinales : un essai thérapeutique a montré des résultats encourageants dans les types I et II avec un agoniste adrénergique b2, l'albuterol.79
I Sclérose latérale amyotrophique : les résultats positifs chez l'animal par l'administration de minocycline ne se sont à ce jour pas confirmés chez l'homme. W