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Das musst du wissen
- In den 1960er-Jahren wiesen Forschende die Existenz von mRNA nach.
- In den 1980er-Jahren fanden Forschende heraus, wie sich RNAs spezialisieren, um verschiedenste Proteine zu bilden.
- Therapien basierend auf RNA-Basis gab es bis Ende der 1980er-Jahre aber keine, da RNA dafür als zu instabil galt.
Als Prolog biete ich dir eine historische Zusammenfassung dieser Pionierzeit an, die noch gar nicht so lange zurückliegt: 1960 bis 1990. Denn sie bildet den Boden, der die nächste Phase des Technologietransfers in die medizinische Anwendung ermöglichte. Wie einer der Protagonisten, Tom Cech, Nobelpreisträger für Chemie von 1989, mir sagte: «Was uns anfangs motivierte, waren nicht medizinische Anwendungen. Es ging darum, die Mechanismen des Lebens zu verstehen.» Keine neue Technologie ohne freie und unbefangene Neugierde!
Dieses Unterfangen wird von einem, der es miterlebt hat, dem Biologen James Darnell, in seinem 2011 erschienenen Buch «RNA: Life’s Indispensable Molecule» ausführlich geschildert. Im Wesentlichen beginnt es mit einer Frage, die von britischen Forschenden der Universität Cambridge aufgeworfen wurde. Einerseits hat Fred Sanger, zweifacher Nobelpreisträger von 1958 und 1980, durch die Sequenzierung von Insulin im Jahr 1951 gezeigt, dass Proteine, die Moleküle, die so ziemlich alles in unserem Körper bewirken, in molekularen Bausteinen organisiert und in einer bestimmten Reihenfolge angeordnet sind. Andererseits haben James Watson und Francis Crick, die 1962 den Nobelpreis erhielten, 1953 mit der Beschreibung der Struktur der DNA und ihrer Doppelhelix gezeigt, dass auch die Information, die dem Leben zugrunde liegt, auf eine spezifische Organisation zurückgeht.
Nachweis der Existenz von Boten-RNA
Die erste Frage war, wie man von einer Sequenz zur anderen kommt, also wie die genetische Information übertragen wird, um die Form der unzähligen Proteine anzunehmen, aus denen Zellen bestehen und die Tausende von Funktionen ausführen, die für das Leben essenziell sind?
In den 1950er-Jahren wurden erstmals sogenannte Transfer-RNAs entdeckt. Diese transportieren Aminosäuren, damit diese von kleinen Synthesefabriken, den Ribosomen, in Proteine eingebaut werden. Aber erst die Veröffentlichung der Boten-RNA-Hypothese im Jahr 1961 und der Nachweis ihrer Existenz durch François Jacob, Jacques Monod und Sydney Brenner im darauffolgenden Jahr brachten dieses Forschungsgebiet so richtig in Schwung. Denn wir hatten nun das Molekül, das DNA und Proteine verbindet. Aber das erklärte immer noch nicht, warum eine Zelle ein bestimmtes Protein auswählt, noch wie sie es herstellt.
In den 1960er-Jahren erklärten amerikanische Biochemiker wie Marshall Nirenberg, Severo Ochoa und Gobind Khorana erstmals, wie Information in der RNA organisiert ist. Halten Sie sich fest: Ihre Arbeit wird zeigen, wie sich die vier Basen der RNA zu Sequenzen von Tripletts verbinden. Die vier Basen der RNA (A,C,G,U) sind das Äquivalent der vier Basen der DNA (A,C,G,T). Die Organisation der Tripletts – AUA, GCC und so weiter – bildet die Worte des RNA-Codes. Insgesamt gibt es 64 mögliche Abfolgen dieses genetischen Codes. Dieser diktiert so die Organisation der zwanzig Säuren und verleiht den verschiedenen Proteinen ihre Spezifität. Das Wissen über dieser Organisation ist stetig gewachsen, bis schliesslich klar wurde, wie wir von der DNA, die den Code des Lebens enthält, zu den Proteinen kommen, die das Leben machen. Über Boten-RNA, auch mRNA genannt.
Eine Flut grundlegender Entdeckungen
Diese Entdeckungen führten zum Start einer Reihe von Forschungsprojekten. Die erste, gegen Ende der 1960er-Jahre, betraf Bakterien. Warum? Bakterien enthalten «nur» zweitausend bis dreitausend verschiedene Proteine, während es im menschlichen Körper Zehn- oder gar Hunderttausende verschiedener Proteine gibt. Damit waren Bakterien einfacher zu untersuchen als menschliche Zellen. In den 1970er-Jahren begann dann die RNA-Forschung, sich auf ihre Besonderheiten in komplexeren Organismen zu konzentrieren. Wieder gab es eine Flut von grundlegenden Entdeckungen.
Die Biologen Mary Edmonds von der University of Pittsburgh und Aaron Shaktin von der Rutgers University in New Jersey entdeckten die Strukturen, die Boten-RNAs fertig stellen und bedecken. Diese spielen eine wesentliche Rolle beim Schutz und bei der Verbindung mit den Ribosomen und unterscheiden sie von anderen RNA-Typen. Zu Beginn der 1980er-Jahre zeigten Phillip Sharp am Massachusetts Institute of Technology (MIT) und Tom Cech an der University of Colorado, wie sich RNAs, die von der DNA abgeleitet sind, spezialisieren und eine unglaubliche Vielfalt an Proteinen hervorbringen. Für ihre Arbeit erhielt Sharp 1993 und Cech 1989 den Nobelpreis.
Die Magie des Moleküls
«Das ist die Magie des RNA-Moleküls», erzählt mir Tom Cech in seinem Büro mit Blick auf die Rocky Mountains. «Es ist sowohl Vektor für Informationen als auch für Funktionen und chemischer Katalyse.» In einer weiteren Videokonferenz aus seinem viel schlichterem Büro am MIT merkt Phillip Sharp an, dass diese Entdeckungen zwar nicht direkt in den heutigen Impfstoffen angewendet werden, aber sie ermöglicht haben. «Mit diesem Wissen wird es zum Beispiel möglich sein, die optimale Organisation der Codons zu bestimmen, um das spezifische Coronavirus-Protein zu produzieren, das das Immunsystem nach der Impfung erkennt.» Sein Kollege Tom Cech fährt fort: «Dieses Streben nach Wissen hat auch die Entwicklung von Technologien zur künstlichen RNA-Synthese vorangetrieben, die die Grundlage für die heute in Impfstoffen verwendeten RNAs sind.»
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Diese Forschung wird auch dazu beitragen, die etwa dreihundert Arten von Wachhunden, also Enzymen, zu identifizieren, die RNA in unserem Körper zerstören. Entweder, weil sie nicht mehr nützlich ist oder weil sie – im Falle eines Virus – als fremd erkannt wird. Es sind diese Enzyme, die dem RNA-Molekül seinen «fast mythologischen Ruf der unkontrollierbaren Instabilität» verleihen, wie es der spanische Biologe und ehemalige Präsident der RNA Society Juan Valcarcel Juarez ausdrückt.
Die skeptischen und spöttischen Blicke der anderen Forscher
Diese Reputation wird denn auch das Schicksal der RNA-Forschung prägen. Denn seine Cousine DNA gilt als stabil, was die Forschung auf diesem Gebiet förderte und den Weg für die Produktion rekombinanter, also gentechnisch hergestellter Moleküle ab 1975 ebnete. Bis Ende der 1980er-Jahre hatte noch kein Labor auf der Welt eine Therapie auf RNA-Basis produziert.
Dreissig Jahre lang mussten die Pioniere der RNA-Technologie ihren Ruf der Instabilität unter den skeptischen und manchmal spöttischen Blicken der Kollegen im weissen Kittel dementieren. Bis die medizinische Revolution, ausgelöst durch mRNA-Impfstoffe, ihnen Recht gab.
Alle Folgen: