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Die weltweite Veröffentlichung durch Rockstar Games für PlayStation 3 und Xbox 360 fand am 17. September 2013 statt. Es ist der insgesamt elfte Teil der Videospielserie Grand Theft Auto (GTA) und der fünfte „Hauptteil“.
Erstmals in der Seriengeschichte steuert der Spieler drei unterschiedliche Protagonisten.
Alle Schauplätze befinden sich in fiktiven US-Bundesstaaten und -Städten, die aber an reale Orte angelehnt sind. Reale US-Behörden werden ebenfalls nur in fiktiver Form dargestellt.
Im Jahr 2004 raubten Michael Townley (gespielt von Ned Luke) und Trevor Philips (gespielt von Steven Ogg) zusammen mit ihrem Komplizen Brad eine Bank in Ludendorff im fiktiven US-Bundesstaat North Yankton aus.
Michael, der ein großer Fan von Hollywoodfilmen ist und Zitate diverser Filmhelden liebt, wurde während des Überfalls von einem Polizisten demaskiert und konterte mit einem Zitat auf einem fiktiven, im Spiel vorkommenden Film: „Du vergisst jeden Tag tausend Dinge. Also vergisst du das hier auch gleich wieder, klar?“. Trevor hörte dieses Zitat und konnte Michael aus der Gewalt des Polizisten befreien. Bei der Flucht wurden Brad und scheinbar auch Michael getötet, während Trevor noch flüchten konnte.
Die Geschichte setzt sich neun Jahre später im Jahr 2013 fort. Michael, der den damaligen Schusswechsel mit der Polizei tatsächlich überlebt hat, lebt mit seiner Familie unter Zeugenschutz und dem Namen de Santa in wohlhabenden Verhältnissen in Los Santos, San Andreas. Franklin Clinton (gespielt von Shawn Fonteno), ein mittelloser junger Afroamerikaner aus einem heruntergekommenen Viertel der Stadt, arbeitet mit seinem besten Freund Lamar Davis für einen zwielichtigen Autohändler. Für diesen sollen sie wegen nicht bezahlter Raten das Auto von Michaels Sohn Jimmy zurückbeschaffen. Doch beim Diebstahl des Wagens versteckt sich Michael auf dem Rücksitz, bedroht Franklin mit einer Waffe und zwingt ihn dazu, mit dem Wagen durch das Schaufenster des Autohauses zu rasen. Franklin wird deshalb gefeuert, freundet sich aber mit Michael an.
Als Michael seine Frau Amanda in flagranti mit ihrem Tennislehrer erwischt, verfolgt er diesen zusammen mit Franklin bis hin zu dessen vermeintlicher Villa, die sie schließlich zerstören. Doch das Gebäude gehört dem mexikanischen Drogenbaron Martin Madrazo, der Michael bedroht und nun Schadensersatz fordert.
Um das Geld für die Reparatur aufzubringen, sieht sich Michael gezwungen, erneut eine kriminelle Laufbahn einzuschlagen. Mit Hilfe seines alten Komplizen und Freundes, Lester Crest, der inzwischen ebenfalls in Los Santos lebt, beschließen die beiden, einen Juwelier auszurauben. Der Raub gelingt und bringt genug Geld ein, um die Schulden bei Madrazo zu begleichen.
Trevor, der inzwischen in einem Wohnwagen in Sandy Shores, einem heruntergekommenen Ort in der Wüste der nördlich von Los Santos gelegenen Region Blaine County lebt, erfährt durch die Berichterstattung in den Medien von dem Raub und erkennt durch die Schilderung eines Zeugen, zu welchem Michael jenes Filmzitat von vor neun Jahren aus Ludendorff sagt, dass hinter dem Raub sein früherer Komplize steckt, den er bis dahin für tot gehalten hat. Nachdem er Michael, an dem er sich zunächst rächen will, in Los Santos ausfindig gemacht hat, schließt er sich doch wieder mit diesem zusammen