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Le SRAS-CoV-2 est en constante mutation et chaque nouvelle variante prend souvent le monde par surprise. Prenons l'exemple de la variante Omicron hautement mutée qui est apparue en novembre dernier et qui a obligé les autorités sanitaires à élaborer une stratégie de réponse rapide, même si, au départ, il n'y avait pas de réponse à des questions importantes: Dans quelle mesure les personnes vaccinées et les personnes précédemment infectées sont-elles protégées contre la nouvelle variante? Et les thérapies par anticorps sont-elles encore efficaces contre cette nouvelle version du virus?
Un équipe de recherche dirigéepar le professeur Sai Reddy du département de science et d'ingénierie des biosystèmes de l'ETH Zurich à Bâle a maintenant mis au point un moyen d'utiliser l'intelligence artificielle pour répondre à ces questions, potentiellement même en temps réel, immédiatement après l'apparition d'une nouvelle variante.
Explorer la multitude de variantes potentielles
Comme les virus mutent de manière aléatoire, personne ne peut savoir exactement comment le SRAS-CoV-2 évoluera dans les mois et les années à venir et quelles variantes domineront à l'avenir. En théorie, il n'y a pratiquement aucune limite aux mutations possibles d'un virus. Et c'est le cas même si l'on considère une petite région du virus: la protéine spike du SRAS-CoV-2, qui est importante pour l'infection et la détection par le système immunitaire. Dans cette seule région, il existe des dizaines de milliards de mutations théoriques possibles.
C'est pourquoi la nouvelle méthode adopte une approche globale: pour chaque variante de cette multitude de variantes virales potentielles, elle prédit si elle est capable ou non d'infecter les cellules humaines et si elle sera neutralisée par les anticorps produits par le système immunitaire présents chez les personnes vaccinées et guéries. Il est fort probable que, parmi tous ces variants potentiels, se cache celui qui dominera la prochaine étape de la pandémie de COVID-19.
Évolution synthétique et apprentissage automatique
Pour établir leur méthode, Sai Reddy et son équipe ont utilisé des expériences de laboratoire pour générer une grande collection de variantes mutées de la protéine spike du SRAS-CoV-2. Les scientifiques n'ont pas produit ni travaillé avec des virus vivants, mais seulement avec une partie de la protéine spike, ce qui exclut tout risque de fuite en laboratoire.
La protéine spike interagit avec la protéine ACE2 des cellules humaines pour l'infection, et les anticorps issus de la vaccination, de l'infection ou de la thérapie par anticorps agissent en bloquant ce mécanisme. Bon nombre des mutations des variantes du SRAS-CoV-2 se produisent dans cette région, ce qui permet au virus d'échapper au système immunitaire et de continuer à se propager.
Bien que la collection de variants mutés que les scientifiques ont analysée ne comprenne qu'une petite fraction des plusieurs milliards de variantes théoriquement possibles - qu'il serait impossible de tester en laboratoire - elle contient un million de ces variants. Ceux-ci sont porteurs de différentes mutations ou combinaisons de mutations.
En réalisant des expériences à haut débit et en séquençant l'ADN de ces millions de variants, les chercheurs et chercheuses ont déterminé dans quelle mesure ces variants interagissent avec la protéine ACE2 et avec les thérapies par anticorps existantes. Cela indique dans quelle mesure les différents variants potentiels pourraient infecter les cellules humaines et comment ils pourraient échapper aux anticorps.
Les chercheurs ont utilisé les données collectées pour former des modèles d'apprentissage automatique, capables d'identifier des modèles complexes. Lorsqu'on leur donne uniquement la séquence d'ADN d'une nouvelle variante, ils peuvent prédire avec précision si elle peut se lier à ACE2 pour l'infection et échapper aux anticorps neutralisants. Les modèles finaux d'apprentissage automatique peuvent maintenant être utilisés pour faire ces prédictions pour des dizaines de milliards de variantes théoriquement possibles avec des mutations uniques et combinatoires et allant bien au-delà du million qui a été testé en laboratoire.
Thérapie par anticorps de nouvelle génération
La nouvelle méthode permettra de développer la prochaine génération de thérapies par anticorps. Plusieurs de ces médicaments à base d'anticorps ont été développés pour traiter le virus original du SRAS-CoV-2 et leur utilisation a été approuvée aux États-Unis et en Europe. Parmi ceux-ci, cinq médicaments à base d'anticorps ont été retirés de l'utilisation clinique et de nombreux autres en cours de développement clinique ont été abandonnés parce qu'ils ne pouvaient plus neutraliser la variante Omicron. Pour relever ce défi, la nouvelle méthode peut être appliquée pour identifier les anticorps ayant l'activité la plus large.
«L'apprentissage automatique pourrait soutenir le développement de médicaments à base d'anticorps en permettant aux chercheuses et chercheurs de déterminer quels anticorps ont le potentiel d'être les plus efficaces contre les variantes actuelles et futures», explique Sai Reddy. Les scientifiques travaillent déjà avec des sociétés de biotechnologie qui développent des thérapies par anticorps COVID-19 de nouvelle génération.
Identifier les variants capables d'échapper à l'immunité
En outre, la méthode développée à l'ETH Zurich pourrait être appliquée pour soutenir le développement de la prochaine génération de vaccins COVID-19. L'accent est mis ici sur l'identification de variants du virus qui se lient encore à la protéine ACE2 - et peuvent donc infecter les cellules humaines - mais ne peuvent pas être neutralisées par les anticorps présents chez les personnes vaccinées et guéries. En d'autres termes, les variantes qui peuvent échapper à la réponse immunitaire humaine. C'est effectivement le cas du variant Omicron qui a échappé à la plupart des anticorps et qui, cet hiver, a entraîné de nombreuses percées infectieuses chez les personnes vaccinées et précédemment infectées. Par conséquent, à l'instar des thérapies par anticorps, c'est un avantage majeur si les vaccins peuvent induire des anticorps qui assurent une protection contre les futurs variants viraux potentiels.
«Bien sûr, personne ne sait quelle sera la prochaine variante du SRAS-CoV-2», déclare Sai Reddy. «Mais ce que nous pouvons faire, c'est identifier les principales mutations susceptibles d'être présentes dans les futurs variants, puis travailler à la mise au point préalable de vaccins offrant un éventail plus large de protection contre ces futurs variants potentiels.»
Une prise de décision plus rapide pour la santé publique
Enfin, cette méthode d'apprentissage automatique peut également soutenir la santé publique, car lorsqu'une nouvelle variante émerge, elle peut rapidement faire des prédictions sur l'efficacité des anticorps produits par les vaccins existants. De cette façon, elle peut accélérer le processus de prise de décision lié aux vaccinations. Par exemple, il se peut que les personnes ayant reçu un vaccin particulier produisent des anticorps qui ne sont pas efficaces contre une nouvelle variante et qu'elles doivent donc recevoir des vaccins de rappel dès que possible.
Sai Reddy souligne que la technologie pourrait également être adaptée à d'autres virus en circulation, comme la grippe, car la prévision des futurs variants de la grippe pourrait favoriser le développement de vaccins contre la grippe saisonnière.