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Richard Robinson n'est pas chercheur lui-même. Ce rédacteur scientifique signe pourtant l'un des éclairages parmi les plus pertinents du dernier numéro de PLoS Biology, nouvelle revue scientifique vouée à la libre diffusion du savoir scientifique (PLoS Biology 2004 ; 2 : 18-20). La question que Robinson se pose comme beaucoup de ses lecteurs est toute simple : quels sont les espoirs raisonnables d'utiliser l'interférence ARN en médecine ? L'exercice est d'autant plus intéressant que cette interférence, nommée «avancée de l'année» par la revue Science en 2002, constitue un exemple typique de découverte hypermédiatisée et investie d'immenses espoirs collectifs.L'enquête de Robinson montre d'abord qu'il est possible de recueillir des éléments de réponse rationnels, malgré l'enthousiasme des uns, malgré l'intérêt des autres, le scepticisme envieux des troisièmes, ou la prudence extrême des derniers. Elle permet également, dans le cas précis de l'interférence ARN, de porter un regard plus critique sur les espoirs thérapeutiques qui sont si souvent invoqués comme des justifications de la recherche.Le journaliste commence par prendre des points de comparaison. Il rappelle que deux mécanismes d'inhibition comparables ont déjà été découverts par le passé : les ribozymes, des acides nucléiques à activité enzymatique capables de reconnaître et de cliver des ARN spécifiques dans le cytoplasme, ainsi que les ARN antisens, des séquences d'ARN complémentaires pouvant se lier à un ARN messager et empêcher sa traduction. Fait intéressant : la découverte de chacun de ces deux mécanismes a déclenché des espoirs importants pour la médecine, avant une certaine désillusion.Aujourd'hui, malgré des années de recherche, aucun médicament à base de ribozyme n'est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis. Un essai clinique a montré une certaine efficacité contre le virus de l'hépatite d'une préparation contenant des ribozymes. Mais plutôt qu'une inhibition spécifique de l'ARN viral, le médicament semble avoir provoqué avant tout une réaction immunitaire non spécifique due aux doses massives nécessaires. Quant à l'ARN antisens, il n'est à la base que d'un seul médicament approuvé par la FDA, contre les infections oculaires à cytomégalovirus chez les patients VIH positifs. Il n'est pas même établi que l'efficacité de ce médicament soit réellement due à la spécificité de l'antisens.Certes, les ARN interférents sont beaucoup plus efficaces que les antisens ou les ribozymes pour inhiber spécifiquement un gène in vitro. Car un seul fragment d'ARN interférent, en se liant avec un complexe d'inhibition, semble capable de catalyser la dégradation de très nombreux ARN correspondants. Pourtant, le vecteur de cette inhibition est un ARN, exactement comme les antisens ou les ribozymes. Or dans les deux cas, la difficulté d'introduire de l'ARN dans les cellules cibles constitue encore le principal obstacle à une utilisation thérapeutique, malgré quinze ans de recherches. Les quelques traitements à l'ARN interférent réussis chez les rongeurs ont nécessité l'injection de doses massives. Un exemple : pour protéger des souris contre l'hépatite, une équipe a dû faire des injections correspondant au cinquième du volume sanguin total.Seule certitude : si des ARN interférents pouvaient un jour être efficacement introduits dans les cellules cibles, ils seraient des inhibiteurs à la fois très spécifiques et très puissants. Ce qui ne garantit encore pas le succès. Pour un scientifique interrogé, l'hyperspécificité a rarement été un gage d'efficacité. Autrement dit, l'action rationnelle sur les mécanismes de la maladie, dans l'état lacunaire de nos connaissances, serait un mythe scientifique. Autre objection, moins conceptuelle : l'interférence ARN est manifestement utilisée par la cellule eucaryote pour réguler ses propres gènes. Or dans l'état des connaissances, il est impossible de dire si le détournement de ce mécanisme ne risque pas d'altérer le fonctionnement cellulaire dans d'autres domaines.Ainsi, si l'interférence ARN fait déjà partie des outils les plus importants de la panoplie de la recherche en biologie moléculaire, il est trop tôt pour évaluer son éventuel potentiel thérapeutique. Dans la phase de surprise, d'enthousiasme et de médiatisation qui accompagne aujourd'hui les découvertes, l'information critique comme celle que propose Robinson se révèle essentielle.