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HDL-C: Ein neues Therapieziel?
Einleitung
Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen auch heutzutage noch die Haupttodesursache in der westlichen Welt dar. Die Arteriosklerose ist eine Erkrankung, die durch genetische wie Umweltfaktoren bestimmt wird. Unabhängige Risikofaktoren umfassen neben Alter, Geschlecht, Bluthochdruck, Rauchen, Diabetes mellitus, positiver Familienanamnese auch erhöhte LDL-Cholesterinwerte (low-density lipoprotein) und tiefe HDL-Cholesterinwerte (high-density lipoprotein).
Guidelines
Die aktuellen Richtlinien zielen vor allem auf die Senkung der LDL-Cholesterinwerte ab und empfehlen HMG-Co-A-Reduktase-Hemmer (Statine) als Therapie der ersten Wahl. Die amerikanischen und europäischen Gesellschaften empfehlen folgendes: Im Rahmen der Primärprävention ist für das Gesamtcholesterin eine Obergrenze von 5.0 mmol/l (190 mg/dl) einzuhalten und für das LDL-Cholesterin max. 3 mmol/l (115 mg/dl).
Bei Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung und Patienten mit Diabetes mellitus gelten tiefere Grenzwerte: Die Gesamtcholesterinwerte sollten ≤4.5 mmol/l (≤175 mg/dl) und die LDL-Cholesterinwerte ≤2.5 mmol/l (≤100 mg/dl) betragen.
Für die HDL-Cholesterinwerte sind bis dato keine Mindestwerte festgelegt worden. Tiefe HDL-Cholesterinwerte von ≤1.0 mmol/l (≤40 mg/dl) bei Männern und ≤ 1.3 mmol/l (≤46 mg/dl) bei Frauen gelten als unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen.
Epidemiologie
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass ein HDL-Anstieg um nur 10 mg/dl (0.26 mmol/l) das Myokardinfarktrisiko um 30% senkt. Eine ähnliche inverse Korrelation zwischen dem Risiko eines Herzinfarkts und hohen Serumspiegel wurde für Apolipoprotein A-1, dem wichtigsten Strukturprotein von HDL, gezeigt.
Bei ca. 40% der Patienten mit manifester KHK, insbesonders den jungen Patienten, finden sich tiefe HDL-Werte, jedoch normale Gesamt- und LDL-Cholesterinwerte. Tiefe HDL-Werte finden sich oft in Kombination mit familiärer Hyperlipidämie wie auch in Verbindung mit einer Insulinresistenz, Fettleibigkeit und arterieller Hypertonie respektive einem metabolischen Syndrom.
Entzündliche Mechanismen gewinnen bei der Entstehung der Arteriosklerose zunehmend an Bedeutung – entzündliche Marker wie das hochsensitive CRP (hs-CRP) und Interleukin 6 (IL-6) haben bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit prognostische Aussagekraft. Durch die Entzündungskaskade wird die normale Fähigkeit des Endothels, Stickstoffmonooxid (NO) zu bilden, vermindert. Es kommt zur Leukocytenadhäsion, und -migration in die Gefässwand. Die Thrombozyten können nicht mehr am Aggregieren an der Gefässwand gehindert werden.
Wirkung von HDL
HDL-Cholesterin spielt eine zentrale Rolle im reversen Cholesterintransport; es transportiert dabei das Cholesterin von den peripheren Geweben zurück zur Leber, wodurch die periphere Gewebsaufnahme von Cholesterin vermindert wird. Die Wirkmechanismen von HDL gehen jedoch weit über den blossen reversen Cholesterintransport hinaus. HDL-Partikel verfügen über eine Vielzahl an Wirkungen: Sie können oxidative Schäden an LDL-Partikeln in der Gefässwand verhindern. Des Weiteren kann HDL und sein Apolipoprotein A-1 verschiedene Lipopolysaccharide und Endotoxin binden und diese neutralisieren. HDL-Cholesterin kann die Komplementaktivierung hemmen und die Infiltration der Makrophagen in die Gefässwand verhindern.
Gesamthaft gesehen kann man HDL-Cholesterin eine anti-inflammatorische, anti-thrombotische, anti-apoptotische wie auch antioxidative Wirkung zuschreiben. Diese pleiotropen Effekte machen HDL zum idealen Ziel für neue therapeutische Ansätze zur Prävention und Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen.
Studienresultate
Die ersten Hinweise für die positiven Wirkungen von HDL im Menschen erbrachte die «Helsinki Heart Study». Bei 4’000 Männern mit erhöhten Cholesterinwerten konnte mit Gemfibrozil ein 11%iger Anstieg an HDL-Cholesterin-Werten festgestellt werden. Die statistische Analyse ergab, dass HDL ein unabhängiger Prädiktor für die Abnahme an kardiovaskulären Ereignissen war.
Es folgten mehrere Populationsstudien, die ebenfalls zeigten, dass HDL einer der stärksten unabhängigen Indikatoren für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt.
Konventionelle Ansätze, HDL-Cholesterin zu erhöhen, zeigen nur geringe Erfolge. Durch die gemässigte Einnahme von Alkohol, vermehrter körperlicher Aktivität und einem Sistieren des Nikotinkonsums lassen sich Verbesserungen der HDL-Plasmaspiegel von max. 10% erzielen.
Nikotinsäurepräparate vermögen HDL-Spiegel um bis zu 30% anzuheben.
Wie wir zeigen konnten, normalisiert die intravenöse Infusion mit rekonstituiertem HDL die gestörte Endothelfunktion bei Patienten mit Hypercholesterinämie indem die NO-Bioverfügbarkeit gesteigert wird.
Weitere präklinische Studien demonstrierten, dass die intravenöse Gabe von homologem, mittels Plasmapherese gewonnenem HDL, die Progression der Arteriosklerose verhindern und sogar den Rückgang der früher Anzeichen der Arterioskleriose, den sog. «fatty streaks» bewirken kann.
Auch eine spezielle Variante des HDL-Cholesterins, das ApoA-1 Milano, könnte zu einer Therapieoption heranreifen. In den 1980er-Jahren entdeckten italienische Forscher diese besondere HDL-Cholesterin-Variante bei Bewohnern eines kleinen Ortes am Gardasee. Es entfernt besonders effektiv das Cholesterin von der Arterienwand. In einer kleinen doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studie erhielten 47 Patienten mit akutem Koronarsyndrom 5-wöchentliche Infusionen mit ApoA-1-Milano, einer Variante des Apolipoproteins A-1. Mittels intravaskulärer Ultraschalluntersuchung liess sich das Atheromvolumen der betroffenen Koronararterie vor und nach dieser Therapie abschätzen. Die statistische Auswertung konnte eine signifikante Abnahme des Atheromvolumens um 1 bis 4 Prozent nachweisen. Diese Anwendungen bedingen jedoch eine intravenöse Infusion und eignen sich daher nicht für eine Dauerbehandlung.
Eine ähnliche Wirkung auf den Serumspiegel von HDL wurde bei transgenen Mäusen und Hasen bei einer Überexprimierung des menschlichen Apolipoprotein A-1 Genes beobachtet.
Wie kann der HDL-Spiegel erhöht werden?
Eine substantielle HDL-Erhöhung kann mit Fibraten erreicht werden. Bald schon sollen neue Substanzklassen zu Verfügung stehen. Eine besonders erfolgsversprechende Gruppe stellen die Cholesteryl-Ester-Transfer-Protein- Inhibitoren (CETP) dar.
Diese Substanzklasse hemmt den Transfer von Cholesterylestern hin zu Apolipoprotein-B-haltigen Fettbestandteilen, was zu einem Anstieg der HDL-Fraktion führt. Zwei erfolgsversprechende Substanzen, Torcetrapib und JTT-705 konnten dabei in ersten klinischen Studien einen Anstieg von HDL-Cholesterin auf 34%-91% erzielen. Auch in der Kombination mit Statinen wurden beträchtliche Erhöhungen der HDL-Werte von bis zu 106% der Ausgangswerte gemessen.
In einer nächsten Phase muss jedoch gezeigt werden, dass die Zunahme an HDL-Werten auch prospektiv eine klinische Verbesserung bewirken kann.
Wir konnten dahingehend erste klinische Daten liefern. Patienten mit einer Hyperlipidämie wiesen 4 Wochen nach Einnahme des CETP-Inhibitors JTT-705 eine Verbesserung der Gefässfunktion auf. Dies gilt insbesondere für Patienten mit tiefen HDL-Werten.
Die Substanzklasse der CETP-Inhibitoren hat bisher eine erfolgreiche und nebenwirkungsarme Erhöhung der HDL-Werte gezeigt. Nun müssen grosse klinische Studien folgen, die den Benefit auf zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse bestätigen.
Abbildung 1: HDL weist neben der zentralen Rolle im reversen Lipidtransport anti-entzündliche, pro-fibrinoloytische und anti-oxidative Eigenschaften auf. Diese pleiotropen Effekte machen HDL-Cholesterin zum idealen Ziel für neue therapeutische Ansätze zur Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Abbildung 2: Die verschiedenen Lipoproteine besitzen unterschiedliche Aufgaben. Nachdem Cholesterin von den HDL-Partikeln aufgenommen wurde, führt die Veresterung mittels LCAT (Lecithin: Cholesterin Acyltransferase) zur Bildung von sphärischen β3-HDL-Partikeln, welche wiederum mehr Cholesterin aufnehmen können. Das Enyzm-Cholesterin-Ester-Transfer-Protein (CETP) tauscht die Cholesterylester mit Triglyzeriden aus. Die Cholesterylester werden anschliessend über einen LDL-Rezeptor aus der Blutzirkulation entfernt. Die HDL-Partikel werden von der Leber über den «scavenger receptor» SR-BI aufgenommen.
Dr. med. Frank Hermann
Klinik für Kardiologie, UniversitätsSpital Zürich

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|25.09.2006 - ssc|