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Le traitement de bêta-bloqueurs a été préconisé depuis plus de deux décennies pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, avec le postulat qu'en bloquant les effets délétères induits par l'activation du système adrénergique la progression de la dysfonction myocardique sera retardée. De multiples petites études cliniques ont démontré l'effet bénéfique de ces médicaments dans ce contexte avec amélioration au long cours de la contractilité, des symptômes et de la survie. Toutefois, ce n'est que depuis l'avènement des trois grandes études, à savoir l'étude américaine avec le carvédilol, l'étude Merit-HF avec le métoprolol et l'étude Cibis-II avec le bisoprolol, qu'il a été démontré de manière convaincante que cette thérapeutique a une place prépondérante dans l'insuffisance cardiaque.
Il y a vingt ans, la prescription de bêta-bloqueurs à un patient souffrant d'insuffisance cardiaque aurait été comprise comme une faute médicale. Depuis lors, ce paradigme a complètement changé, mettant sur pied d'égalité les bêta-bloqueurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion1 et la spironolactone.2 Tous ces médicaments ont clairement démontré une amélioration de la survie, alors que d'autres médicaments tels la digoxine,3 les diurétiques et d'autres vasodilatateurs n'ont au plus qu'un effet symptomatique. Le premier rapport4 concernant l'effet bénéfique des bêta-bloqueurs dans l'insuffisance cardiaque sur cardiomyopathie dilatée a été publié en 1975, par le même groupe scandinave qui a démontré l'utilité de cette thérapeutique en tant que prévention secondaire dans l'infarctus du myocarde. Toutefois, il n'est devenu évident que durant ces cinq dernières années que le traitement de l'insuffisance cardiaque5 doit être approché d'une manière différente du traitement traditionnel, traitement qui incluait notamment des tentatives d'améliorer la fonction systolique en utilisant des drogues inotropes positives. Ces approches, malgré une amélioration symptomatique claire à la fois de la fonction systolique et de la diminution des symptômes, ont toutes clairement montré à court et moyen terme un effet délétère en terme de mortalité.6
L'amélioration des performances mécaniques obtenue par le biais de la diminution de la post-charge et de la pré-charge, ainsi que l'amélioration métabolique, sont plus efficaces5pour trai-ter l'insuffisance cardiaque sévère parce qu'elles contre-régulent les multiples mécanismes mis en branle lors de ce syndrome. Toutefois, une approche telle que l'emploi des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les bêta-bloqueurs peut causer des effets hémodynamiques délétères, du moins au début du traitement. Ceci explique la résistance de la communauté médicale quant à l'utilisation de ces agents thérapeutiques et la nécessité de démontrer clairement par des études randomisées l'efficacité de ces régimes.
Avant l'introduction des vasodilatateurs type inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'insuffisance cardiaque sévère était grevée d'une mortalité à un an approchant 50% avec une thérapeutique classique. Malgré l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion telle que dans l'étude Con-sensus I,1 la mortalité à six mois et un an des patients avec une insuffisance cardiaque sévère était respectivement de 26 et 36%. Dans le Veteran Administration Heart Failure Trial I (VHEFT I),7 la mortalité cumulative à quatre ans des patients avec une insuffisance cardiaque légère à modérée était de 49,7% malgré le traitement avec hydralazine et isosorbide dinitrate. Dans la deuxième étude (VHEFT II), cette mortalité cumulative à quatre ans était de 47% avec un traitement d'hydralazine/isosorbide dinitrate8 et de 41% avec un traitement d'énalapril. Ces études prospectives randomisées et contrôlées, même si elles démontraient la supériorité des vasodilatateurs artériels tels l'hydralazine ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion démontrent le mauvais pronostic rattaché à ce diagnostic. Ainsi, de nouvelles approches thérapeutiques sont impérieusement nécessaires.9La prévalence de l'insuffisance cardiaque est estimée approximativement à 4,6 millions de personnes par an-née avec un nombre de décès annuel de 40 000 patients aux Etats-Unis (1999 Heart and Stroke Statistical Update, AHA). De plus, la prévalence de l'insuffisance cardiaque augmente avec l'âge, étant de 5% dans la classe d'âge 65-75 ans et de 10% au-dessus de cet âge.
De multiples facteurs neuro-humoraux sont activés dans l'insuffisance cardiaque (tableau 1). Le prototype de ceci est l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. Comme l'insuffisance cardiaque progresse, le système adrénergique est progressivement activé et est un marqueur de la sévérité du syndrome. Ainsi, chez 47 patients10 avec une insuffisance cardiaque due à une cardiomyopathie dilatée, les dosages de la noradrénaline dans le sinus coronarien montrent une augmentation de cette valeur en fonction de la sévérité de l'insuffisance cardiaque. Ceci indique que le cur défaillant est exposé à des taux élevés de catécholamines. Dans un cur sain, l'augmentation de l'ambiance adrénergique est accompagnée d'une augmentation des performances cardiaques. Néanmoins, une stimulation chronique de ce système a des effets cardiotoxiques même dans un cur normal,11 que ce soit in vitro ou dans un modèle animal.12 Cet effet résulte non seulement de l'activation du système adrénergique, mais également du système rénine-angiotensine. Ainsi dans le cur défaillant, l'angiotensine II apparaît comme un puissant facteur facilitant le relâchage de la noradrénaline. Comme l'adrénaline est extrêmement toxique pour le cur isolé,11 il est probable que l'augmentation de cette catécholamine dans l'insuffisance cardiaque est cytotoxique non seulement au niveau des cellules myocardiques, mais également pour les autres cellules du stroma cardiaque. Ainsi, un nouveau concept s'est développé au fil des années (tableau 2), où l'activation de ces facteurs neuro-humoraux semble être négative au long cours. Du point de vue métabolique, il existe une déplétion en phosphate à haute énergie ainsi que d'autres substrats et l'utilisation efficace/normale est altérée dans le cur défaillant. Ce phénomène a été récemment décrit par Katz,13 représentant ainsi le cur défaillant comme un organe déplété en énergie. Ces différents processus ont été décrits en détail dans un récent article de revue.5
Les mécanismes par lesquels le système adré-nergique est toxique au niveau de la cellule myocardique, outre l'anomalie du métabolisme, sont une profonde altération du système adrénergique myocardique. De multiples travaux expérimentaux in vitro et in vivo ont en effet clairement démontré14 une diminution d'un nombre des récepteurs à la surface cellulaire, notamment du récepteur b-1 adrénergique (b-1AR). Ces données obtenues par biopsies myocardiques montrent une diminution importante des b-1AR dans la cardiomyopathie dilatée d'une manière prédominante au niveau des couches sous-endocardi-ques ventriculaires.10 Cette diminution des b-1AR apparaît comme un phénomène adaptatif secondaire à la tachycardie et à l'augmentation du wall-stress, qui diminuent la réserve énergétique. Curieusement, cette diminution est moins marquée dans la cardiomyopathie ischémique.14 Un autre récepteur, le b-2AR, est diminué dans une moindre étendue et ceci uniquement au niveau sous-endocardique. Cette diminution du nombre des b-1AR n'est toutefois responsable que partiellement (environ 50%) de la diminution de la sensibilité des cardiomyocytes aux catécholamines. Ainsi, le b-1AR semble être physiologiquement découplé10 («b-1AR uncoupling»). De multiples travaux15 au cours de ces dernières années ont démontré que cette désensibilisation résulte d'un découplage du récepteur aux protéines Gs par phosphorylation du récepteur. La phosphorylation des b-1AR par un mécanisme AMP cyclique dépendant est effectuée par une kinase. Elle phosphoryle la troisième boucle (loop) intracytoplasmique du récepteur b. Ceci peut résulter de l'activation d'une proportion triviale b-1AR par le biais de l'augmentation en cascade de l'AMP-cyclique qui active le PKA.16 Le PKA lui-même phosphoryle les protéines sarcoplasmiques entraînant l'influx dans le système réticulo-endothélial du calcium avec pour effet net une augmentation de la contractilité myocardique. Ce phénomène de phosphorylation au niveau de la troisième loop intracellulaire existe donc physiologiquement. La phosphorylation des b-1AR au niveau du C-terminus est explorée depuis quelques années avec un intérêt croissant. En effet, la phosphorylation à ce niveau est effectuée par une autre protéine kinase appelée bARK. Le substrat de bARK est un récepteur occupé par son agoniste. La phosphorylation à ce niveau du récepteur entraîne l'association de ce dernier avec une autre protéine appelée b-arrestin qui provoque une hyperphosphorylation. Ceci aggrave les phénomènes de découplage avec les protéines G. De plus, des études in vitro ont montré que l'interaction de la b-arrestin avec les récepteurs b induit une endocytose de ces derniers.
Un autre mécanisme expliquant la désensibilisation des récepteurs b est l'anomalie au niveau des protéines G dont certaines ont une activité facilitatrice (Gs pour stimulatory) ou inhibitrice (Gi pour inhibitory).17 Ainsi, la surexpression de la protéine Gi a des conséquences similaires à la phosphorylation du récepteur. En résumé, toutes ces données suggèrent que les phosphorylations du récepteur, notamment par bARK et l'anomalie des G protéines, fonctionnent comme un frein sur la contractilité myocardique. Ceci ouvre des approches thérapeutiques nouvelles dans le futur.
Différents animaux transgéniques ont confir-mé l'effet toxique de l'activation du système adrénergique au niveau myocardique. Ainsi, la surexpression myocardique des b-1AR dans un modèle de souris transgénique démontre qu'à partir de la quinzième semaine, une diminution de la contractilité myocardique s'installe chez les souris surexprimant ce récepteur.18 A l'âge de 35 semaines, la fraction d'éjection de ces souris n'est plus que de 20%. L'analyse histologique de ces curs montre une histologie identique à celle retrouvée dans le cur humain défaillant avec fibrose, raréfaction des cellules myocardiques et anomalie de la densité capillaire. Sur la base de ces données, on comprend l'effet bénéfique apporté par les bêta-bloqueurs au long cours. En effet, un traitement de métoprolol dans l'insuffisance cardiaque amène à une augmentation significative des b-1AR exprimée au niveau de la surface cellulaire avec amélioration de la fraction d'éjection et par conséquent clinique.19
Dans le US carvedilol trial, Packer et coll.20 ont enrôlé 1094 patients en insuffisance cardiaque et les ont traités en double aveugle avec du carvédilol. L'âge moyen était de 58 ans, et la fraction d'éjection en moyenne de 22%. Approximativement, 40% des cardiomyopathies étaient d'origine ischémique dans les deux bras. Tous les patients inclus dans l'étude devaient avoir des symptômes d'insuffisance cardiaque depuis au moins trois mois et être au bénéfice d'un traitement optimal avec diurétiques et inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Un traitement avec digoxine, hydralazine ou dérivés nitrés était autorisé mais non obligatoire. Les patients étaient exclus du protocole s'ils avaient subi des événements cardiovasculaires majeurs aigus ou une chirurgie de revascularisation trois mois auparavant ou moins. Les autres critères d'exclusion étaient une maladie valvulaire, une myocardite active, des arythmies ventriculaires, des blocs atrio-ventriculaires avancés ou toute autre comorbidité augmentant la morbidité telle une insuffisance rénale ou hépatique. Après une évaluation de base, tous les patients ont reçu 6,25 mg de carvédilol (Dilatrend ®) deux fois par jour pendant deux semaines. Si cette dose n'était pas tolérée, elle pouvait être temporairement diminuée de moitié puis par la suite augmentée à nouveau. Les patients qui pouvaient tolérer 6,25 mg 2 fois par jour en plus de leur médication usuelle étaient inclus dans l'étude. Par la suite, le placebo ou le médicament actif était augmenté jusqu'à 12,5 mg deux fois par jour, puis deux fois 25 deux fois par jour et finalement jusqu'à 50 mg deux fois par jour.
Les résultats de cette étude démontrent une mortalité globale de 7,8% dans le groupe placebo et de 3,2% dans le groupe carvédilol. La diminution du risque était ainsi de 65% (95 % CI, 39-80 % , p run-in avec exclusion de patients ne tolérant pas les bêta-bloqueurs et surtout le fait que l'étude était composée de trois autres,23-25 avec des populations d'insuffisance cardiaque différentes. Néanmoins, une de ces études, l'étude MOCHA25a démontré que l'accroissement du dosage du carvédilol était accompagné d'une augmentation de la fraction d'éjection parallèle à la diminution de la mortalité. Toutefois, en raison des problématiques décrites auparavant, la communauté médicale n'a pas unanimement embrassé l'utilisation du carvédilol dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Les deux études suivantes ont toutefois balayé les doutes concernant l'utilité des bêta-bloqueurs.
L'étude CIBIS II
Utilisant le bisoprolol (Concor ®),22 cette étude a permis clairement de démontrer qu'un bêta-bloqueur b-1 sélectif avait un effet favorable dans l'insuffisance cardiaque sur un collectif de 2647 patients. La première étude CIBIS26 avait déjà par ailleurs démontré une nette amélioration de la fraction d'éjection et des symptômes ainsi qu'une diminution des nombres d'hospitalisations avec ce traitement, mais toutefois n'avait pas pu démontré une diminution de la mortalité en raison de la taille réduite du collectif. Les critères d'inclusion de l'étude CIBIS II étaient une insuffisance cardiaque diagnostiquée plus de trois mois auparavant, avec stabilité clinique depuis six semaines ; tous les patients étant au bénéfice d'un traitement optimal incluant un diurétique, un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou autre vasodilatateur artériel si présence d'une intolérance à ce médicament. Le traitement digitalique n'était pas nécessaire. Les critères d'exclusion étaient un syndrome coronarien aigu moins de trois mois auparavant, des troubles de la conduction atrio-ventriculaires avancés (excluant le BAV du premier degré), une bradycardie symptomatique ou toute autre comorbidité avancée telle une insuffisance pulmonaire, rénale ou hépatique. Les caractéristiques démographiques étaient de 61 ans d'âge moyen, 33% des patients étaient en stade III d'insuffisance cardiaque selon le NYHA, 17% au stade IV et 50% avaient une cardiopathie ischémique versus 12% d'origine non ischémique et le reste d'étiologie indéterminée. Le protocole médicamenteux était l'administration du bisoprolol ou de son placebo en double aveugle, avec les paliers suivants : bisoprolol ou placebo 1,25 mg, puis 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg et 10 mg par jour. Les patients recevaient les trois premiers dosages pour une période d'une semaine puis par la suite pour les doses plus importantes, l'augmentation n'avait lieu que toutes les quatre semaines en fonction de la tolérance clinique. Le but final était d'atteindre la plus haute dose. En contradiction par rapport à l'étude du carvédilol, il n'y avait pas de période de run-in.
Résultats : 10 mg/j de bisoprolol ont pu être administrés à 564 des 1327 patients du groupe bêta-bloqueurs, 7,5 à 152 patients, 5 mg chez 176. Seulement 15% des patients (192) ont dû arrêter ce médicament sur un suivi de 1,3 an en moyenne. Comme l'étude avec le carvédilol, cette étude était fortement favorable, avec 228 personnes (17%) décédées pendant la période d'étude dans le bras placebo versus 156 (12%) dans le bras bisoprolol (hazard ratio 0,66, , p < 0,001, 95% CI). Ainsi, il existait une diminution de 34% du taux de mortalité toutes causes confondues. Ceci a amené le Data and Safety Board à arrêter l'étude prématurément. Les autres endpoints de l'étude, à savoir l'hospitalisation, toutes causes de mort cardiovasculaire ou les end-points composites étaient aussi tous statistiquement significatifs. Une contribution importante de cette étude était de démontrer que seulement 15% des patients devaient arrêter le bisoprolol, chiffre qui n'était pas différent avec le groupe placebo (192 et 194 personnes respectivement).
Etude MERIT HF
Cette étude était également une étude en double aveugle randomisée21 et a également été terminée prématurément après un suivi moyen d'un an, incluant 3991 patients. Ainsi que les deux études précédentes, les patients étaient traités optimalement avec des diurétiques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou autre vasodilatateur artériel. L'âge moyen était de 64 ans, 77% étant des hommes. Le pourcentage des insuffisances cardiaques selon la NYHA était de 41% en classe II, 56% en classe III et seulement 3,5% en classe IV. La fraction d'éjection moyenne était de 28%. L'étiologie était de 65% ischémique et 35% non ischémique. Les patients recevaient le métoprolol CR/XL (Beloc Zoc ® en Suisse) avec une dose débutant à 25 mg une fois par jour ou le placebo au dosage correspondant. Il était autorisé pour les patients au stade IV de débuter par la moitié de la dose. Toutes les deux semaines, cette dose était doublée, à savoir 50 mg/j pendant deux semaines puis 100 mg/j pendant deux semaines pour en arriver au but fixé à 200 mg/j. Les dosages pouvaient être modifiés en fonction du contexte clinique. Si le patient ne tolérait pas l'augmentation de la dose, on revenait à la dose initiale, avec ou sans augmentation de la dose des diurétiques.
Résultats :87 % des patients sous bêta-bloqueurs ont toléré 100 mg et 64% 200 mg. D'une manière identique que dans l'étude CIBIS II, le nombre des patients intolérants aux bêta-bloqueurs n'était pas statistiquement différent dans les deux bras par rapport au placebo (13,9% versus 15,3% dans le bras placebo, RR 0,99, 95% CI, 0,7-1,06). A noter que sur l'ensemble du collectif traité avec des bêta-bloqueurs, la dose moyenne était de 159 mg/j alors qu'elle était de 179/j dans le groupe placebo. Les résultats en terme de mortalité étaient également hautement significatifs, avec une diminution du risque de mortalité totale de 34% (p = 0,006). Une analyse plus détaillée a démontré que la mortalité cardiovasculaire diminuait de 38%, les risques de mort soudaine de 41% et le risque de détérioration de l'insuffisance cardiaque de 49%, effet également retrouvé dans l'étude CIBIS II.
Sur la base des études exposées ci-dessus, le traitement par bêta-bloqueurs a été clairement démontré comme étant efficace en terme de mortalité, morbidité et du point de vue symptomatique. Avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et de la spironolactone (étude RALES), les bêta-bloqueurs constituent donc l'une des branches du trépied du traitement moderne de cette affection qui est toujours grevée d'une haute mortalité et morbidité.
Toutefois, certaines questions restent non résolues. En effet, l'âge moyen dans la plupart de ces études est inférieur à 70 ans. Or, la plupart des syndromes d'insuffisance cardiaque surviennent à des âges de plus en plus avancés, grâce notamment entre autres aux progrès techniques dans le domaine cardiovasculaire (revascularisation, prévention secondaire, traitement des arythmies malignes, etc.). Par conséquent, l'efficacité de ce traitement dans cette classe d'âge reste ouverte. De plus, les bêta-bloqueurs sont-ils aussi efficaces dans la cardiomyopathie dilatée ou ischémique ? Sur la base des connaissances phy-siopathologiques de la diminution différente des b-1AR dans la cardiomyopathie ischémique versus non ischémique, on peut légitimement soulever cette question. La validité de ce traitement pour des stades avancés d'insuffisance cardiaque tel le stade IV reste en suspens. En effet, dans la plupart des études, il existe une aggravation temporaire de la fonction systolique et du tableau clinique lors du début du traitement.19 Cette réponse sera certainement donnée par l'étude COPERNICUS dans laquelle des patients en stade avancé d'insuffisance cardiaque ont été traités par du carvédilol. Cette étude a été interrompue prématurément, mais les résultats définitifs non encore communiqués. Par ailleurs, faut-il utiliser des bêta-bloqueurs uniquement b-1 sélectifs ou non sélectifs, c'est-à-dire avec également une action b-2 ? Les études animales dans un modèle de souris transgénique démontrent que la surexpression approximativement de 100 fois la norme des b-2AR au niveau myocardique27 a un effet cardioprotecteur. Ceci n'est guère surprenant vu la biologie différente de ce récepteur. Au niveau cellulaire, son activation résulte en une action anti-apoptotique, une activation des protéines Gi ainsi que d'au-tres médiateurs tels les MAP kinases en contraste avec les b-AR. Ceci a pour conséquence un effet totalement différent en terme de cardioprotection. L'étude COMET en cours comparant le carvédilol, un bêta-bloqueur non sélectif avec des propriétés alpha-1 bloqueur, avec le métoprolol, bêta-bloqueur b-1 sélectif, permettra de répondre à ces questions. De plus, il n'est pas certain que les propriétés alpha-1 bloqueur du carvédilol soient un effet désirable. Dans l'étude ALLHAT28 (étude comparant l'efficacité de la doxazosine, la chlortalidone, l'amlodipine et le lisinopril dans la survenue d'accidents cardiovasculaires chez des personnes hypertendues de plus de 55 ans), la doxazosine est associée à un doublement de la survenue d'insuffisance cardiaque comparativement aux autres traitements. Ceci a conduit le National, Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) à interrompre ce bras médicamenteux pour le reste de l'étude. D'autres facteurs, telle la liposolubilité différente des bêtabloqueurs, restent à déterminer, sachant que les bêta-bloqueurs liposolubles, en pénétrant dans le système nerveux, augmentent l'activité parasympathique qui est considérée comme cardioprotectrice.
En résumé, les bêta-bloqueurs s'avèrent être un traitement de choix dans l'insuffisance cardiaque avec une amélioration des symptômes, augmentation de la fraction d'éjection et diminution de la mortalité et morbidité.