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Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont principalement constituées par deux entités : la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH) et la maladie de Crohn (MC).1 Elles sont caractérisées par une inflammation chronique du tube digestif. Ces deux maladies ont des points communs, mais également des différences cliniques et physiopathologiques. Leurs mécanismes pathogéniques impliquent, entre autres, une prédisposition génétique, une altération du microbiote intestinal et des anomalies de régulation et d’activation du système immunitaire. Ces maladies peuvent affecter les deux sexes et toutes les tranches d’âge, mais le pic d’incidence survient chez les adultes jeunes. Cette incidence n’a cessé de croître au cours des 50 dernières années et leur prévalence annuelle dans le monde occidental est estimée entre 0,3 et 0,8 %.
Les manifestations cliniques de la MC sont plus nombreuses et plus variées que celles de la RCUH et peuvent être présentes depuis plusieurs années avant le diagnostic. Dans la MC, elles sont constituées de fièvre, fatigue, diarrhées, douleurs abdominales, perte de poids et, plus rarement, de rectorragies.1 Dans la RCUH, on retrouve principalement des diarrhées sanglantes, des douleurs abdominales et un syndrome rectal.2 Au-delà des manifestations cliniques, l’inflammation induit aussi un remodelage tissulaire intestinal. Celui-ci se caractérise par des lésions pénétrantes (MC) et fibrosantes (MC et RCUH), pouvant générer des complications telles que des abcès et fistules (MC), des sténoses occlusives (MC) et une perte de compliance rectale et colique (RCUH).3 En outre, l’inflammation chronique favorise l’émergence de dysplasies épithéliales et de cancers (MC et RCUH). Pour toutes ces raisons, les MICI sont associées à une altération nette de la qualité de vie. Dans les sociétés occidentales, les coûts directs et indirects liés à ces maladies sont élevés si bien que ces MICI représentent un problème de santé publique.
A côté des symptômes mis en avant par le patient et liés à l’activité inflammatoire, la reconnaissance du caractère progressif de ces maladies et du dommage tissulaire intestinal cumulé a entraîné une révision des objectifs du traitement. Ceux-ci qui, initialement, étaient de soulager les symptômes des patients, se sont modifiés au cours du temps pour viser actuellement une cicatrisation du tube digestif en plus du contrôle des symptômes. En parallèle, des outils d’évaluation de la cicatrisation intestinale, du dommage tissulaire intestinal cumulé et du handicap fonctionnel ont été développés ou adaptés à la pratique courante (CDEIS-SESCD). Récemment, le concept de treat to target a été instauré dans la prise en charge des MICI.4 Il s’agit d’un concept de stratégie thérapeutique dont le principe est d’atteindre l’objectif optimal prédéfini. Cet objectif est actuellement une fusion entre le contrôle des symptômes du patient, évalué par les patients reported outcomes (PROs), et la cicatrisation tissulaire intestinale.
Le degré de cicatrisation à atteindre n’est cependant pas établi. Actuellement, ce paramètre est déterminé soit par un examen endoscopique, soit par une analyse histologique. Dans la RCUH, même si les recommandations actuelles sont d’obtenir une cicatrisation endoscopique au moins partielle (score endoscopique de Mayo ≤ 1),3 plusieurs études rétrospectives et des études prospectives préliminaires suggèrent une meilleure évolution des patients présentant une cicatrisation histologique par rapport à ceux présentant une simple cicatrisation endoscopique.5 Dans la MC, la situation est moins claire encore. Même si, par défaut, les recommandations actuelles préconisent une disparition complète des ulcères, les données disponibles sont contradictoires, montrant tantôt un bénéfice de cette cicatrisation complète,6 tantôt un bénéfice équivalent d’une cicatrisation complète ou seulement partielle, définie par une amélioration des lésions endoscopiques présentes avant le traitement.7 Il n’y a, par ailleurs, pas de données convaincantes sur l’intérêt d’une cicatrisation histologique et les critères de cicatrisation, définis par l’imagerie en coupe (entéro-IRM notamment), fréquemment utilisée dans les atteintes de l’intestin grêle ne sont pas définis.8
Il est donc important de développer de nouveaux modes d’évaluation de la cicatrisation muqueuse du tube digestif. Idéalement, le niveau de cicatrisation à atteindre devrait être associé à un contrôle des symptômes du patient et à une absence de progression du dommage tissulaire intestinal, tel que défini plus haut.
L’endomicroscopie confocale laser (ECL) est une modalité endoscopique permettant d’obtenir une image microscopique de la muqueuse digestive in vivo, grâce à une illumination par un laser faible énergie dont la partie réfléchie par les tissus est analysée au travers d’une lentille punctiforme. Il s’agit soit d’un endoscope dédié spécifiquement à cette technique, soit d’une sonde que l’on insère au travers du canal opérateur de l’endoscope pour la placer au contact de la paroi digestive (figure 1). L’utilisation de l’ECL nécessite l’injection d’un produit de contraste, la fluorescéine, dont l’utilisation est courante dans d’autres indications médicales telles que l’examen du fond d’œil et l’évaluation de la rétinopathie diabétique. L’utilisation de l’ECL, dans le cadre des MICI, est une technique facile à apprendre. La concordance inter-observateur est excellente et la courbe d’apprentissage est très rapide. Il existe une bonne corrélation entre les lésions décrites à l’ECL et celles décrites en histologie standard.9,10
La première application de l’ECL a été la détection des lésions dysplasiques coliques lors du dépistage endoscopique du cancer colorectal chez les patients présentant des MICI de longue durée d’évolution. Dans cette indication, l’ECL a montré son excellente corrélation à l’histologie qui servait de gold standard.11 Plus récemment, des études préliminaires ont été faites sur les paramètres de structure tissulaire intestinale, identifiables et évaluables par l’ECL et pas en histologie classique. L’ECL permet, en effet, de visualiser des caractéristiques tissulaires intestinales invisibles en histologie classique, notamment en raison des processus de fixation inhérents à cette dernière. L’ECL permet, par exemple, de visualiser la présence de trous épithéliaux (epithelial gaps), d’anomalies vasculaires de structure et de débit, de fuite de fluorescéine au niveau de l’épithélium, ou encore de bactéries intraépithéliales.9,12,13 Ce sont ces anomalies et lésions spécifiquement décelées à l’ECL qui pourraient constituer une véritable valeur ajoutée dans la prise en charge des MICI (figure 2). Leur signification doit donc être étudiée en relation avec des paramètres importants et pertinents d’évaluation de ces maladies.
Les lésions décrites dans le cadre de l’évaluation de l’activité des MICI ont été classées en différents types : trous épithéliaux, fuite de fluorescéine, augmentation de la trame vasculaire, changement de structure et dilatation des cryptes intestinales.14 Ce sont principalement ces lésions qui ont été évaluées dans différentes situations cliniques rencontrées dans les MICI. Cependant, à l’heure actuelle, aucune échelle standardisée n’a été validée. La seule échelle présentant une corrélation avec les scores de gravité histologique est l’échelle de Chang-Qing (tableau 1).15 Le nombre de trous épithéliaux au niveau de l’iléon objectivé par l’ECL a également été corrélé à l’activité biologique de la maladie, mesurée par le taux de la C-réactive protéine (CRP), à l’expression par les cellules épithéliales des caspases activées, et à la persistance de symptômes, notamment la diarrhée, chez des patients ayant atteint une cicatrisation endoscopique du côlon. 9,16,17
Plusieurs études ont évalué si l’ECL pouvait prédire le risque de rechute dans les MICI. Elles ont été réalisées en analysant par ECL des zones intestinales qui paraissaient endoscopiquement normales.
Dans l’étude de Buda et coll.18 les patients porteurs d’une RCUH en rémission clinique et endoscopique ont été répartis en trois groupes en fonction de la présence et du nombre de fuites de fluorescéine et du diamètre des cryptes coliques. Dans ces trois groupes de sévérité décroissante, on retrouvait respectivement 7 / 7, 1 / 6 et 0 / 6 patients ayant présenté une rechute de RCUH à 12 mois de l’examen par ECL.
Lors de la validation de l’échelle de Chang-Qing, les données histologiques et par ECL ont été utilisées séparément pour prédire la rechute.15 Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans la capacité de prévoir une rechute par analyse histologique selon les critères de Geboes et par la répartition des patients selon les quatre stades de l’échelle de Chang-Qing. Par les critères histologiques d’inflammation, on retrouvait une prédiction de la rechute avec une sensibilité de 71 %, une spécificité de 90 % pour, respectivement, 64 % et 89 % par ECL.
Le nombre de trous épithéliaux a été étudié comme facteur prédictif d’hospitalisation, ou de chirurgie dans le décours d’une MICI. Le nombre de trous épithéliaux pour 100 cellules était compté dans l’iléon. Un nombre plus grand que 6 était statistiquement corrélé à un risque d’hospitalisation ou de chirurgie dans l’année (p = 0,02). Les analyses statistiques plaidaient pour une augmentation de 10 % du risque d’hospitalisation ou de chirurgie par augmentation de 1 trou pour 100 cellules.14
L’échelle de Watson (tableau 2) a également été étudiée comme facteur pronostique d’une rechute de la MC. Elle prédisait une rechute de la maladie à 12 mois pour un score de 2 ou 3, avec une sensibilité de 63 % et une spécificité de 91 %.12
Dans une autre étude prospective monocentrique dans la MC, la valeur prédictive sur la rechute des trous épithéliaux et des fuites de fluorescéine a été confirmée. Cette étude montrait aussi une bonne reproductibilité de l’évaluation de ces paramètres entre les observateurs.9
Les paramètres associés à un risque accru de rechute ou de progression de la maladie chez des patients présentant une MICI en rémission sont particulièrement importants à identifier. Comme discuté plus haut, il n’existe pas actuellement de consensus sur le degré de rémission à atteindre dans les MICI, particulièrement dans la MC. Néanmoins, il est logique de penser que le degré optimal de cicatrisation minimale à atteindre est celui qui est associé, non seulement à une absence de rechute clinique, mais aussi à une absence de progression lésionnelle de la maladie (et donc de progression du dommage tissulaire). Ce degré de rémission devrait logiquement constituer la cible du traitement dans le cadre du concept de treat to target. Le corollaire de cela est, d’une part, que lorsque cette cible n’est pas atteinte, une optimisation thérapeutique devrait être envisagée et, d’autre part, que lorsque cette cible est atteinte, une décroissance thérapeutique pourrait éventuellement être envisagée afin d’optimiser le rapport bénéfice-risque du traitement et d’en réduire le coût.
Une étude a testé si la réponse thérapeutique à l’adalimumab, un anticorps anti-facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), chez les patients atteints de MC pouvait être prédite par ECL. Une semaine avant le début du traitement, de l’adalimumab marqué à la fluorescéine (FITC) a été pulvérisé sur la muqueuse intestinale. Dans une proportion significativement plus élevée, davantage de patients chez lesquels un signal fort était capté par ECL, suggérant une forte expression du TNF membranaire au niveau des cellules immuno-inflammatoires de la muqueuse, ont répondu au traitement par rapport à ceux avec un faible signal (92 vs 15 %).19 S’ils étaient confirmés dans d’autres études, ces résultats pourraient avoir des implications majeures pour le traitement des MICI avec des anti-TNF et éventuellement d’autres médicaments biologiques. On pourrait ainsi réaliser un bilan préthérapeutique et sélectionner pour chaque patient le traitement le plus adapté.
L’utilisation de l’ECL permet de décrire des lésions microscopiques in vivo corrélées à l’activité des maladies inflammatoires intestinales. Elle permet également de prédire le risque de rechute de la maladie et ainsi d’adapter la thérapeutique pour éviter le développement de complications liées à une nouvelle poussée ou une activité persistante des MICI. Dans le futur, on pourra probablement se servir de l’ECL pour évaluer l’affinité des molécules biologiques à la muqueuse colique malade et ainsi prédire la réponse thérapeutique aux différents agents biologiques. Cette avancée devrait ainsi favoriser un choix rationnel entre les différentes molécules à notre disposition dans le cadre du traitement des MICI.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ La recherche réalisée portait sur tous les articles en anglais et en francais référencés dans medline. Les articles utilisés étaient ceux portant sur l’utilisation de l’endoscopie confocale dans le cadre des maladies inflammatoires intestinales. Les mots-clés principaux étaient « pCLE », « confocal endomicroscopy » et « inflammatory bowel disease ».
▪ D’autres critères ont été utilisés successivement tels que « mucosal healing », « treat-to-target » « disease relapse », « therapeutic response », « intestinal permeability »
▪ L’évaluation de la rémission dans les maladies inflammatoires intestinales est difficile, mais peut être optimisée par l’endomicroscopie confocale laser (ECL)
▪ L’ECL permet de définir des critères associés à l’activité de la maladie et au risque de rechute, ce qui permet d’adapter la thérapeutique pour viser une rémission profonde
▪ L’ECL semble également prédire la réponse au traitement par un agent biologique, ce qui permettrait de modifier la thérapeutique avant la rechute ou de réaliser un choix rationnel entre les différents agents biologiques