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Il existe une grande variabilité phénotypique dans le syndrome de Turner, avec seulement 25% des patientes qui présentent le phénotype caractéristique complet incluant une dysgénésie gonadique. Cette variabilité se retrouve non seulement au niveau cytogénétique, la moitié seulement des patientes ayant un caryotype 45,X homogène, mais également au niveau des fonctions gonadiques. Des cas de grossesses chez des patientes avec un syndrome de Turner ont été rapportés, mais certains auteurs soutiennent qu'une grossesse ne pourrait survenir que chez des patientes portant une monosomie de l'X en mosaïque. Nous avons récemment décrit le cas d'une jeune femme de 26 ans ayant un diagnostic de syndrome de Turner avec un caryotype homogène 45,X qui présentait des ovulations spontanées.IntroductionLe syndrome de TurnerC'est en 1938 que Turner rapporte la première description d'un syndrome associant un infantilisme sexuel à de multiples anomalies somatiques dont la petite taille.1 Par la suite, ce phénotype est associé à une monosomie du chromosome X, donc au caryotype 45,X.2 Diverses délétions partielles du chromosome X et mosaïques avec une lignée monosomique ont ensuite été rapportées comme pouvant être associées au phénotype complet ou partiel du syndrome de Turner.L'incidence du syndrome de Turner est d'environ 1/2500 nouveau-nés de sexe féminin, et celle du syndrome de Turner associé à un caryotype 45,X de 1/10 000 environ.3 Il existe une grande variabilité phénotypique dans ce syndrome, avec seulement 25% des patientes présentant le phénotype caractéristique complet, incluant une petite taille et une dysgénésie gonadique, cette dernière résultant en une déficience d'hormones sexuelles, un développement pubertaire incomplet ou absent, une infertilité ou une fertilité diminuée.4 Les autres signes ne sont pas retrouvés de manière constante : lymphdème des mains et pieds à la naissance, ptérygium colli, implantation basse des cheveux, nævi, implantation antimongoloïde des yeux, micrognathie, malformation cardiaque, malformation rénale. De même une variabilité importante existe au niveau cytogénétique : 51% des patientes avec un syndrome de Turner ont un caryotype 45,X, 12% une monosomie de l'X en mosaïque et 37% une anomalie structurelle de l'X.5 Cette variabilité se retrouve encore au niveau des fonctions gonadiques, certaines patientes pouvant présenter des fonctions gonadiques normales.Le diagnostic de syndrome de Turner est généralement fait, en l'absence de diagnostic prénatal, durant l'enfance ou l'adolescence, lors d'un retard de croissance ou d'un développement pubertaire anormal.A propos d'un casNous avons récemment rapporté dans la littérature, le cas d'une jeune femme de 26 ans ayant un diagnostic de syndrome de Turner avec un caryotype homogène 45,X,6 qui présentait des ovulations spontanées.La patiente a consulté pour la première fois à onze ans en raison d'un retard de croissance (123 cm : - 3DS) et d'un phénotype particulier : face triangulaire, orientation antimongoloïde des yeux, implantation basse des cheveux, multiples nævi et taches café au lait sur les bras et le thorax, cubitus valgus bilatéral. Son âge osseux à ce moment-là était de 10 ans 1/2 et aucun signe de puberté n'était présent. Le dosage des gonadotrophines plasmatiques était dans les normes. A 13 ans et 10 mois la patiente avait une taille de 140 cm (- 3DS), un âge osseux de 13 ans et un stade pubertaire Tanner III-IV. A l'âge de 14 ans elle a eu une ménarche spontanée puis des cycles menstruels réguliers, avec un profil hormonal menstruel qui a alors été démontré comme normal. A 18 ans, elle avait un développement Tanner V et des cycles menstruels toujours réguliers. Une laparoscopie exploratrice a alors été effectuée, montrant un utérus et des trompes de Fallopes normaux, un ovaire droit légèrement cérébriforme et un ovaire gauche légèrement agrandi en raison d'un kyste bénin. La patiente a pris dès lors une pilule contraceptive. A l'âge de 26 ans, elle a demandé une évaluation de fertilité et a accepté d'interrompre sa contraception pour cette évaluation. Des échographies pelviennes ont alors été pratiquées aux jours 13, 15 et 18 d'un cycle menstruel, montrant un diamètre folliculaire augmentant jusqu'à 17 mm au 15e jour et ayant disparu au 18e jour. L'épaisseur de l'endomètre était de 6, 7 et 10 mm aux jours 13, 15 et 18. Durant ce même cycle, des mesures hormonales sanguines ont été effectuées aux jours 21, 22 et 23 (progestérone plasmatique : 7,2, 9,7 et 9,5 ng/ml et stradiol plasmatique 128, 174 et 148,9 pg/ml, valeurs normales de phase lutéale). Une ovulation spontanée a ainsi été mise en évidence, avec une rupture folliculaire survenant entre le 15e et le 18e jour.Une analyse cytogénétique classique (bandes GTG) sur 172 noyaux cellulaires de lymphocytes et fibroblastes cutanés a été effectuée, montrant un caryotype 45,X homogène. De plus, 200 noyaux cellulaires ont été analysés par Fluorescence in situ hybridization (FISH), en utilisant une sonde centromérique du chromosome X, et cette analyse a montré la présence d'un seul signal pour la région du centromère, ne donnant pas d'évidence de la présence d'une lignée cellulaire avec deux chromosomes X. Nous avons donc conclu que le caryotype 45,X n'était pas en mosaïque.Développement gonadiqueChez les femmes ayant un caryotype 46,XX, le nombre d'oocytes décline rapidement dès le 5e mois de la vie intra-utérine, ceci étant dû à une atrésie des cellules germinales et remplacement par du tissu fibreux. Dans le cas du syndrome de Turner, il semble que les ovaires du ftus aient un développement normal jusqu'à approximativement le 3e mois de vie intra-utérine, suivi par une accélération du processus d'atrésie des cellules germinales avec une accélération concomitante de la fibrose stromale aboutissant à la formation d'ovaires en bandelettes fibreuses.7 Cette atrésie surviendrait lors d'un stade précoce de la prophase méiotique.8 Ainsi, si l'ovaire ftal contient environ 7 millions d'oocytes, il n'en reste plus que 3 millions à la naissance et 400 000 à la ménarche. Environ 400 follicules subiront une rupture avec ovulation pendant la période normale de procréation de la femme. En l'absence de l'un des chromosomes X, pratiquement tous les oocytes ont disparu aux environs de 4 ans.9 Parfois cependant un certain nombre d'oocytes peuvent survivre jusqu'à l'âge de la fertilité.10Wray et coll.11 ont émis l'hypothèse que, chez les femmes de constitution 45,X, la non-disjonction des chromosomes X durant la prolifération des cellules germinales pouvait aboutir à des oocytes primaires 46,XX puis des gamètes 23,X. Par ce biais, un nombre significatif de cellules germinales normales pourrait être formé et donner une fonction ovarienne quasi normale. Par ailleurs Speed et coll.8 ont examiné le développement des oocytes chez trois ftus 45,X de 15, 17 et 24 semaines de gestation et suggéré que la survie d'une population de cellules germinales jusqu'à la vie adulte pourrait être due à la capacité du chromosome X de s'apparier de manière hétérologue à la prophase méiotique.Développement pubertairePlusieurs cas de développement pubertaire spontané ont été décrits chez des patientes avec un syndrome de Turner, présentant un caryotype de monosomie homogène de l'X ou de monosomie en mosaïque de l'X.5,12,13 Une étude récente a rapporté que des signes de développement pubertaire se trouvaient chez environ 14% des patientes avec une monosomie homogène de l'X mais chez 32% de celles ayant une monosomie de l'X en mosaïque.14 Ceci suggère fortement que la présence du second chromosome X a une influence cardinale sur le développement pubertaire. Ces mêmes auteurs démontrent que dans leur cohorte de patientes, le traitement par l'hormone de croissance n'a pas entraîné de modifications de l'âge d'apparition et de la prévalence du développement pubertaire spontané. Chez les patientes ayant une monosomie en mosaïque de l'X les premiers signes pubertaires apparaissent à un âge similaire à celui de sujets de constitution 46,XX.5 Mazzanti et coll.15 ont suivi longitudinalement durant la puberté une cohorte de trente-huit patientes atteintes du syndrome de Turner, associé à différents caryotypes. Les jeunes filles avec un mosaïcisme de l'X ont un pourcentage plus élevé d'ovaires bilatéralement détectables et un plus grand volume ovarien que celles avec une monosomie homogène de l'X. Par ailleurs, 50% d'entre elles ont un développement mammaire spontané et 38,5% une ménarche spontanée. Ces mêmes auteurs proposent qu'un protocole comprenant un caryotype, une échographie pelvienne et une analyse du profil hormonal soit proposé aux jeunes patientes atteintes d'un syndrome de Turner en vue de prédire leur futur développement pubertaire.15 Toutefois, la constatation d'une puberté spontanée et des cycles menstruels réguliers n'est pas une garantie que ces cycles soient ovulatoires ou que l'équilibre hormonal soit optimal pour assurer une fonction endométriale normale.3 Des études ont comparé le taux de grossesses après don d'oocytes chez des patientes avec ou sans syndrome de Turner et ont rapporté que les premières avaient un taux de grossesses cliniques inférieur aux secondes, et suggérant la possibilité d'une anomalie de la réceptivité endométriale.16FertilitéLa grossesse chez des femmes ayant un syndrome de Turner est considérée comme exceptionnelle, mais surviendrait dans environ 2% des cas.17 Le rapport le plus ancien faisant état de fertilité chez une patiente atteinte du syndrome de Turner remonte à 1960.18 Ces auteurs décrivent deux patientes ayant des cycles menstruels spontanés, l'une d'entre elles ayant donné naissance à un garçon en bonne santé. Kaneko et coll.19 ont recensé treize patientes avec un syndrome de Turner lié à un caryotype 45,X qui ont eu des grossesses. Varela et coll.,20 Palka et coll.21 et Magee et coll.22 rapportent également des cas de grossesses chez ces patientes. Tarani et coll.10 a rassemblé les cas retrouvés dans la littérature avec ses propres cas, totalisant 160 grossesses chez 74 patientes atteintes du syndrome de Turner, avec les issues suivantes : 29% d'avortements spontanés, 7% d'enfants morts-nés, 58% de nouveau-nés vivants, et pas d'informations pour les 6% restants. Parmi les nouveau-nés vivants, 34% présentaient des malformations, 66% de ces malformations étant associées à un syndrome de Turner ou à un syndrome de Down. Ce taux de 34% de malformations est considérablement plus élevé que celui retrouvé dans la population générale. La présence d'un Turner en mosaïque chez la mère ne réduit pas le risque de malformation dans la descendance, 25% des nouveau-nés malformés naissant de femmes avec un caryotype mosaïque 45,X/46,XX.10 Si certains auteurs prennent le parti de décourager la procréation non assistée pour femmes atteintes d'un syndrome de Turner et recommander le don d'oocytes,14,23 il semble en tout cas très important de recommander un diagnostic prénatal à ces patientes lors d'une grossesse spontanée.MosaïcismeCertains auteurs soutiennent qu'une grossesse ne pourrait survenir que chez des patientes portant une monosomie de l'X en mosaïque.14,23 Swapp et coll.13 ont décrit le cas d'une patiente fertile atteinte du syndrome de Turner, chez laquelle un mosaïcisme a été exclu par un caryotype effectué sur 392 cellules provenant de huit tissus différents. Toutefois, seuls deux types cellulaires (lymphocytes et fibroblastes), provenant de ces tissus ont été analysés. Le mosaicïsme dans d'autres tissus et types cellulaires n'est donc pas totalement exclu. Par ailleurs, Magee et coll.22 ont rapporté le cas d'une patiente de petite taille chez qui le diagnostic de syndrome de Turner a été posé après un caryotype effectué sur les lymphocytes à la suite d'une interruption médicale de sa 7e grossesse. Cette patiente a subi ultérieurement une hystérectomie et ovariectomie. L'analyse moléculaire de microsatellites du chromosome X effectuée en plusieurs sites de l'utérus, des ovaires et sur des fibroblastes cutanés a révélé que seul le tissu ovarien était porteur de deux allèles différents pour ce microsatellite, donc porteur d'un mosaïcisme. Ces auteurs ont conclu qu'une analyse moléculaire non seulement des lymphocytes mais également d'autres types cellulaires provenant de tissus différents est nécessaire pour exclure ou déterminer un éventuel mosaïcisme. L'analyse par FISH permet de détecter des lignées cellulaires peu fréquentes, qui, pour être mises en évidence, nécessiteraient l'analyse d'un grand nombre de métaphases par l'approche cytogénétique classique. Ainsi, pour des lignées cellulaires dont la fréquence est inférieure à 10%, l'approche FISH est un complément indispensable au caryotypage.24 C'est cette méthode d'analyse qui a été utilisée dans le cas que nous avons rapporté.6La question d'un éventuel mosaïcisme est un point important et délicat pour le conseil génétique, notamment en ce qui concerne la question de la fertilité. Le prélèvement et l'analyse de différents tissus d'une patiente peuvent se justifier dans un bilan de fertilité, mais restent discutables, notamment dans le cas de la biopsie ovarienne. Cette dernière peut éventuellement être envisagée lors de la ponction d'oocytes lors d'une fertilisation in vitro.25Dans le cadre d'un bilan de fertilité, certains auteurs proposent que les patientes avec syndrome de Turner, présentant des cycles menstruels réguliers, bénéficient d'investigations échographiques. La constatation d'ovaires et d'un endomètre normaux à l'échographie suggère fortement une fonction ovulatoire normale.3Locus du syndrome de TurnerUne étude récente a examiné vingt-huit sujets présentant un syndrome de Turner associé a des délétions partielles du bras court de l'X (Xp) avec un caryotype apparemment homogène.26 L'idée des auteurs était de cartographier différents loci responsables des traits phénotypiques de ce syndrome. Au moyen d'une méthode statistique pour examiner les corrélations génotype-phénotype, ils ont localisé certains des traits phénotypiques du syndrome de Turner dans la région Xp11.2-p22.1. Parmi ces traits, on retrouvait notament la petite taille et l'insuffisance ovarienne. Par l'utilisation de cette même approche, les déficits neurocognitifs associés au syndrome de Turner ont été cartographiés à la région distale Xp22.33.27 Ce type d'étude est donc un instrument utile pour le conseil génétique de patientes avec monosomie partielle du chromosome X, en particulier dans le cadre de la fonction ovarienne et de son pronostic à long terme.ConclusionsNous avons rapporté une ovulation spontanée chez une patiente avec un syndrome de Turner par l'analyse du profil hormonal et pour la première fois par une démonstration échographique d'une rupture folliculaire spontanée. Nous avons analysé 372 noyaux cellulaires provenant de deux tissus différents par l'approche cytogénétique classique et par FISH, sans évidence d'un mosaïcisme. Toutefois un mosaïcisme au niveau du tissu ovarien n'a pas été formellement exclu. Dans le cadre de son bilan de fertilité, nous n'avons pas proposé à notre patiente, après démonstration d'une ovulation spontanée, l'analyse cytogénétique d'un prélèvement biopsique ovarien.Il nous a semblé important de démontrer qu'une patiente atteinte du syndrome de Turner pouvait bénéficier de cette approche simple et peu invasive dans le cadre d'un bilan de fertilité.La question du mosaïcisme est un point délicat, dans la mesure où il est difficile à déterminer, et qu'il peut être un facteur de pronostic pour le développement sexuel et la fertilité ultérieure. La technique de FISH, qui permet de mettre en évidence des lignées cellulaires rares, est un complément nécessaire à l'analyse cytogénétique classique lorsqu'on veut déterminer ou tenter d'exclure ce mosaïcisme.Par ailleurs, dans le cas de monosomie partielle du chromosome X, des corrélations génotype-phénotype dans le syndrome de Turner seront bientôt possibles grâce à la cartographie de certains des traits phénotypiques qui permettront également de trouver les gènes candidats pour la dysgénésie gonadique. La pathogenèse du syndrome de Turner était traditionnellement attribuée à la monosomie du chromosome X, mais ces études moléculaires récentes permettent maintenant de formuler une hypothèse «génique».28Bibliographie :1 Turner HH. A syndrom of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus. Endocrinology 1938 ; 23 : 566-8.2 Ford CE, Jones KW, Polani PE, et al. A sex chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis. Lancet 1959 ; 1 : 711-3.3 Boechat MI, Westra SJ, Lippe B. 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