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Dès l’âge de 45 ans, plus de 50% de la population souffre d’hypertension artérielle (HTA). L’étiologie la plus fréquente d’HTA est l’HTA essentielle. Cependant dans certaines situations, par exemple en présence d’une HTA sévère ou réfractaire, ou d’une hypokaliémie, il faut rechercher une origine secondaire. L’hyperaldostéronisme primaire en est la cause la plus fréquente. Cet article a pour but de revoir les causes d’hyperaldostéronisme, la démarche diagnostique et le traitement.
L’hyperaldostéronisme primaire est un syndrome décrit par Conn en 1955, qui est caractérisé par une hypertension (HTA) associée ou non à une hypokaliémie, causé par une sécrétion autonome inappropriée d’aldostérone avec suppression du taux de rénine. Il s’agit d’une maladie dont la prévalence a été sous-estimée par le passé (environ 1%), mais qui concerne près de 10% des patients hypertendus1 et qui augmente la morbidité cardiovasculaire indépendamment de l’hypertension artérielle.
L’hyperaldostéronisme est causé par un adénome (30%) uni ou bilatéral (figures 1A et B), ou une hyperplasie surrénalienne (70%) qui est souvent bilatérale, mais qui peut être unilatérale.2 D’autres causes plus rares peuvent entraîner une hypersécrétion d’aldostérone telles que l’hyperaldostéronisme familial (glucocorticoid remediable aldosteronism, GRA), qui comprend trois variantes et qui est transmis par voie autosomale dominante (< 1%). A noter que le type le plus fréquent d’hyperaldostéronisme primaire familial se traite avec des glucocorticoïdes, contrairement aux autres types et aux autres formes d’hyperaldostéronisme. Il existe également des tumeurs de l’ovaire ou des carcinomes surrénaliens qui sécrètent de l’aldostérone. Il est important de définir l’étiologie de l’hyperaldostéronisme, car les atteintes unilatérales peuvent être traitées par chirurgie avec succès, tandis que les atteintes bilatérales sont traitées par médicaments.
Status après surrénalectomie avec mise en évidence d’un nodule de 1,2 × 0,8 × 1,1 cm correspondant à un adénome de Conn (flèches rouges).
Coupe histologique avec cellules de grande taille au cytoplasme éosinophile, avec un noyau régulier à chromatine finement granulaire. Nombreuses inclusions éosinophiliques intracytoplasmiques entourées par un halo clair correspondant à des corps de spironolactone (flèches noires), observés typiquement dans les adénomes produisant de l’aldostérone après traitement par spironolactone.
Ces différentes étiologies vont entraîner une sécrétion autonome d’aldostérone, inhibant la rénine, et activant la réabsorption de sodium par la pompe NaK-ATPase du côté basolatéral de la cellule principale du canal collecteur rénal, et réabsorption du sodium par le canal sodique ENaC du côté apical. Ceci génère une hypernatrémie modérée, avec une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une alcalose métabolique. L’aldostérone se fixe sur un récepteur nucléaire minéralocorticoïde régulant la transcription génique et l’excrétion sodique au niveau des cellules épithéliales du néphron distal. Cependant, des récepteurs minéralocorticoïdes ont été également identifiés au niveau des fibroblastes, des cardiomyocytes, des cellules musculaires lisses et squelettiques, des adipocytes, ainsi qu’au niveau du foie, du rein et des intestins. L’aldostérone induit sur ces cellules des effets non génomiques dont les implications physiologiques et physiopathologiques ne sont pas encore connues. L’aldostérone en excès induit des dommages cardiovasculaires indépendants de la pression artérielle. Des études ont démontré notamment une augmentation de l’épaisseur intima-média des vaisseaux,3 une diminution de la fonction endothéliale,4 une augmentation de l’épaisseur du ventricule gauche,5 une diminution de la fonction diastolique, des taux élevés en IL-6,6 une fibrose augmentée de certains tissus, ainsi qu’une excrétion d’albumine urinaire plus élevée.1 De plus, il y aurait une relation entre la toxicité de l’aldostérone et un régime riche en sel. Dans une étude récente de du Cailar et coll.,7 il a été démontré que l’aldostérone requiert la présence de sel pour exprimer son effet délétère sur le cœur. Au total, la morbidité cardiovasculaire est augmentée chez les patients souffrant d’hyperaldostéronisme par rapport aux patients ayant une HTA essentielle, avec une prévalence pour les événements cardiovasculaires plus importante (35% versus 11% chez les patients avec une HTA essentielle).8 Il est donc primordial d’identifier les patients ayant un hyperaldostéronisme primaire afin de leur proposer un traitement spécifique et intervenir avant l’apparition des complications.
Les éléments qui doivent alerter le clinicien sont énumérés dans le tableau 1. A noter que l’hypokaliémie ne survient que chez 9-37% des hyperaldostéronismes primaires, et n’est donc pas un prérequis au diagnostic. La probabilité d’avoir un hyperaldostéronisme primaire lorsqu’on est face à une hypertension résistant au traitement, est de l’ordre de 20%. Une hypertension apparaissant chez le jeune adulte et/ou la survenue d’un accident vasculaire cérébral (AVC) avant l’âge de 50 ans, une anamnèse familiale positive pour un hyperaldostéronisme primaire sont des éléments pour une atteinte génétique. Des études récentes ont également montré que le fait d’avoir des atteintes cardiovasculaires précoces, un syndrome d’apnée du sommeil, une obésité, augmente le risque de retrouver un hyperaldostéronisme, possiblement en lien avec une augmentation de la résistance à l’insuline.9 L’aldostérone augmenterait la production de médiateurs de l’inflammation, de ROS (reactive oxygen species) entraînant un stress oxydatif, la production de sérines kinases qui vont altérer le signal par le récepteur de l’insuline, le transport et l’utilisation de glucose.10 L’aldostérone aurait également un effet délétère sur la cellule bêta10 et augmenterait la production de glucose au niveau du foie.11 Cependant, ces diverses observations ont été démontrées principalement sur des études in vitro et animales, il manque encore de larges essais cliniques, randomisés sur le sujet.
Devant un ou plusieurs de ces éléments, il faut alors réaliser un dosage de l’aldostérone et de l’activité de la rénine plasmatique (utilisée dans la plupart des études contrairement à la rénine directe) et calculer le rapport aldostérone/rénine. En présence d’un taux d’aldostérone élevé (normes utilisées aux HUG (Hôpitaux universitaires de Genève) : > 18 ng/dl ou 0,5 nmol/l), et un rapport aldostérone/rénine élevé (normes utilisées aux HUG > 34 ng/dl ou > 0,95 nmol/l), il faut suspecter un hyperaldostéronisme primaire. A noter que les valeurs de référence varient selon les laboratoires et les techniques utilisées. Ces mesures sont fiables si elles sont réalisées dans des conditions optimales, de nombreux médicaments et situations modifient les résultats (tableau 2). Il est recommandé de corriger la kaliémie, d’avoir des apports sodiques suffisants et d’interrompre au moins deux semaines avant ces médicaments, et six semaines pour la spironolactone. Les traitements antihypertenseurs qui interfèrent le moins avec ces dosages sont les α2-bloqueurs comme la doxazosine (Cardura). La collecte de sang doit être réalisée à jeun, si possible à huit heures. Une natriurèse et une kaliurèse de 24 heures précédant la collecte de sang facilitent l’interprétation des résultats, de même que l’aldostéronurie sur 24 heures et sont donc recommandées.
Si le rapport aldostérone/rénine est pathologique, on réalise ensuite un test de confirmation, qui permet d’éliminer les faux positifs liés à une rénine basse. Plusieurs tests sont proposés dans la littérature, le test à la fludrocortisone étant le plus performant mais également le plus cher et nécessitant une hospitalisation. A Genève, comme dans de nombreux centres, nous réalisons le test de surcharge saline, qui consiste à injecter deux litres de NaCl 0,9% en quatre heures et qui devrait freiner la sécrétion d’aldostérone. Si le taux d’aldostérone reste > 0,25 nmol/l, cela confirme la présence d’un hyperaldostéronisme primaire, avec une sensibilité de l’ordre de 90% et une spécificité de 84%.12
Dans la suite des investigations, l’imagerie (CT-scan coupes fines, IRM) permet de visualiser la ou les lésions. Les adénomes surrénaliens sont caractérisés par leur composition riche en graisse, ils ont une densité inférieure à dix unités Hounsfield (UH) sur une séquence réalisée avant injection de produit de contraste au scanner. A l’IRM, on peut également relever la composante lipidique sur les séquences en T1. L’autre caractéristique des adénomes est leur wash out. Après injection de contraste, le produit est éliminé à plus de 50% à dix minutes, tandis que pour une métastase ou un phéochromocytome il le sera moins. Un nodule de taille > 2,5 cm est potentiellement malin. L’imagerie ne différencie en aucun cas un adénome d’une hyperplasie des surrénales, qui peut avoir un aspect nodulaire également.13,14 A l’heure de la découverte de plus en plus fréquente d’incidentalomes surrénaliens, le fait de visualiser un nodule ne signe pas forcément une sécrétion unilatérale, même en présence d’une biochimie positive. C’est pourquoi, il est recommandé de poursuivre la démarche diagnostique.
L’examen de référence, qui permet d’affirmer qu’un nodule surrénalien est sécrétant, ou d’établir une asymétrie de sécrétion dans le cas de glandes surrénales hyperplasiques, est le cathétérisme des veines surrénaliennes, qui démontre la sécrétion latéralisée ou non d’aldostérone. La sensibilité et la spécificité du test sont excellentes, 95 et 100% respectivement. Cependant, il s’agit d’un examen techniquement difficile, nécessitant une bonne expertise, avec un risque de rupture de la veine surrénalienne (< 2,5%). Il est par conséquent réservé uniquement aux patients avec un diagnostic confirmé d’hyperaldostéronisme primaire biologique, et candidats à la chirurgie. Les résultats doivent être ensuite interprétés avec minutie, en y intégrant le taux de cortisol qui permet de corriger la dilution qui peut survenir en présence de sang de veines adjacentes, et également de confirmer l’emplacement du cathéter. Si le rapport aldostérone/cortisol entre la droite et la gauche (ou vice versa) est égal ou supérieur à 2, la sécrétion est latéralisée.
En cas de sécrétion latéralisée, le traitement de choix consiste en une surrénalectomie par voie laparoscopique. Il s’agit d’une opération à faible risque, nécessitant une hospitalisation de quelques jours seulement. Si l’indication est bien posée, l’hypertension est guérie dans un à deux tiers des cas, et améliorée dans 100% des cas. L’hypokaliémie est également corrigée dans 100% des cas.
Par contre, les résultats sont moins favorables s’il existe une anamnèse familiale pour une HTA, si la tension artérielle est traitée au préalable par plus de deux médicaments, si l’HTA est présente de longue date, et s’il y a déjà un remodelage vasculaire.15 Plus le diagnostic est précoce, meilleurs sont les résultats attendus, et par conséquent ces éléments doivent être intégrés pour poser l’indication chirurgicale.
Si l’indication opératoire n’est pas retenue en présence d’un hyperaldostéronisme primaire confirmé, le traitement de choix est la spironolactone, inhibiteur des récepteurs minéralocorticoïdes. Son action n’est pas sélective et elle entraîne de nombreux effets secondaires, tels qu’une gynécomastie, une dysfonction érectile, des irrégularités menstruelles limitant son utilisation. L’éplérénone bloque le récepteur de l’aldostérone de façon sélective, avec absence des effets secondaires susnommés, par contre elle a une action moins longue, elle est moins puissante et plus chère. En deuxième ligne, l’amiloride peut être proposée, tout comme les autres antihypertenseurs classiques si le contrôle de la tension artérielle n’est pas encore atteint.
L’hyperaldostéronisme primaire est probablement sous-diagnostiqué et concerne environ 10% des patients hypertendus. Plus le diagnostic est précoce, plus il permet d’éviter des complications cardiovasculaires et rénales. Le dépistage (figure 2) se base sur le rapport aldostérone/rénine, réalisé dans des conditions optimales afin d’éviter les faux positifs et les faux négatifs, suivi par un test de confirmation. Le gold standard consiste en un cathétérisme des veines surrénaliennes qui met en évidence la sécrétion latéralisée d’aldostérone ou non. Il est primordial de bien poser l’indication opératoire, sur la base des examens paracliniques, mais également de prendre en compte l’âge du patient, son histoire personnelle et familiale ainsi que l’évolution de son HTA. Le taux de succès de la chirurgie dépendant de ces divers éléments, le traitement médicamenteux par spironolactone peut être une alternative tout aussi efficace.8
Monsieur B. (tableau 3) a bénéficié de toutes les étapes diagnostiques qui ont permis de confirmer un hyperaldostéronisme primaire sur un adénome. La surrénalectomie a permis de corriger l’hypokaliémie, et de contrôler la tension artérielle, mais il nécessite encore une trithérapie antihypertensive, probablement en lien avec l’histoire familiale d’hypertension artérielle, la durée d’hypertension et la présence d’une atteinte cardiovasculaire.
Monsieur N. (tableau 3) a également eu tous les examens qui ont mené au diagnostic d’hyperaldostéronisme. Malgré un cathétérisme latéralisé, il n’y a pas de substrat anatomique visualisé à l’IRM, motivant un traitement par spironolactone qui a permis de corriger l’hypokaliémie et contrôler la tension artérielle.
Le cas de Madame B. (tableau 3) montre un hyperaldostéronisme, cependant avec un rapport A/R encore normal et l’absence de substrat anatomique. Nous avons tout de même introduit un traitement à base de spironolactone au vu de la forte suspicion d’hyperaldostéronisme en présence d’une HTA de grade 3, une hypokaliémie et un taux élevé d’aldostérone.
Chaque cas doit donc être analysé soigneusement. Les examens sont fastidieux à réaliser et peuvent être discordants, mais le traitement spécifique de l’hyperaldostéronisme permet de corriger l’hypokaliémie, contrôler la tension artérielle et diminuer la morbidité cardiovasculaire, avec de bien meilleurs résultats que les autres antihypertenseurs, valant tous les efforts fournis pour arriver au diagnostic.
> L’hyperaldostéronisme primaire est la cause la plus fréquente d’hypertension artérielle (HTA) secondaire, après les atteintes rénales
> L’hyperaldostéronisme entraîne une morbidité cardiovasculaire augmentée indépendamment de l’HTA
> Le rapport aldostérone/rénine permet de dépister un hyperaldostéronisme, mais doit être réalisé en évitant les médicaments qui interfèrent avec les dosages
> Le gold standard pour mettre en évidence une sécrétion latéralisée est le cathétérisme des veines surrénaliennes
> Le traitement de l’hyperaldostéronisme est spécifique, soit par chirurgie par surrénalectomie, soit par inhibiteur des récepteurs minéralocorticoïdes