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Deux anti-inflammatoires non stéroïdiens à action spécifique anti-COX-2 ont été introduitssur le marché en 1999 : le célé-coxibe et le rofécoxibe. Ces deux substances sont dépourvues d'effets nocifs gastro-duodénaux et elles n'inhibent pas l'agrégation plaquettaire. Dans le domaine de la thérapie de la polyarthrite rhumatoïde, le léflunomide a été commercialisé ; son effet secondaire le plus commun est la diarrhée. Il est dorénavant possible d'administrer aux patients avec polyarthrite rhumatoïde ne répondant pas aux thérapies de base conventionnelles ni à la cortico-thérapie, une immunothérapie anti-cytokines anti-TNFa (éta-nercept). Son coût est très élevé, ce qui limite son emploi. Les bis-phosphonates permettent un gain osseux dans l'ostéoporose cortico-induite.
L'effet des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est dû principalement à l'inhibition qu'ils exercent sur l'enzyme appelée cyclo-oxygénase (COX) nécessaire à la synthèse des prostaglandines et des thromboxanes. Deux isoformes de la COX ont été identifiées : COX-1 et COX-2. COX-1 est une enzyme constitutive ubiquitaire responsable de la synthèse des prostaglandines participant aux processus physiologiques, notamment au niveau du tube digestif et du rein. Son inhibition par les AINS peut avoir un effet néfaste sur ces deux systèmes. En revanche, COX-2 est une enzyme principalement induite au foyer de l'inflammation. Les AINS classiques bloquent les deux isoformes de la COX. En revanche, certains AINS récents ont une action davantage ou spécifiquement dirigée contre COX-2. Ceux qui ont une action préférentielle anti-COX-2 sont déjà sur le marché depuis plusieurs années ; il s'agit de la nabumétone, du méloxicam, du nimésulide et de l'étodolac. Ayant une certaine activité anti-COX-1, ces AINS ne sont donc pas totalement dépourvus d'effets toxiques sur le tube digestif et ils inhibent l'agrégation plaquettaire.
En 1999, deux médicaments anti-COX-2 spécifiques ont été commercialisés en Suisse, le célécoxibe (Celebrex ®) et le rofécoxibe (Vioxx ®). La formule chimique de ces substances comporte un atome de soufre.1 Dans les études sur des cellules «in vitro», la sélectivité anti-COX-2 par rapport à anti-COX-1 est énorme et dépasse 300 pour chacun des deux produits.
L'emploi du célécoxibe est indiqué pour le traitement des douleurs liées à l'arthrose et à celles de la polyarthrite rhumatoïde. Rofécoxibe a comme indication le traitement des douleurs et de l'inflammation liées à l'arthrose. La demi-vie biologique du célécoxibe (Celebrex ®) est d'environ douze heures ; deux prises quotidiennes sont donc en général recommandées. Les comprimés sont dosés à 100 et à 200 mg. Pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, une dose de 400 mg pourrait correspondre, en ce qui concerne l'action anti-inflammatoire, à 150 mg de diclofenac. Pour l'arthrose du genou, une dose de 200 mg équivaudrait à 1 gramme de naproxen.
Le rofécoxibe (Vioxx ®) est disponible sous forme de comprimés à 12,5 mg et 25 mg et sous forme liquide. Sa demi-vie effective est d'environ 17 heures. On peut donc recommander une seule administration quotidienne du médicament. Dans l'arthrose, la dose de 25 mg de rofécoxibe équivaudrait pour l'efficacité à 2400 mg de Brufen ® ou 150 mg de Voltarène ®.2
Célécoxibe et rofécoxibe sont dépourvus d'action sur l'agrégation plaquettaire. Par rapport à des sujets recevant un placebo, la fréquence de survenue d'ulcères gastro-duodénaux ne paraît pas être augmentée.3
Comme d'autres AINS les anti-COX-2 spécifiques sont susceptibles de diminuer la fonction rénale, principalement chez les sujets âgés, les patients déshydratés ou recevant des diurétiques et ils peuvent provoquer une rétention de sel et d'eau.4 L'hypertension artérielle est une contre-indication relative. L'insuffisance hépatique contre-indique l'emploi de ces substances. Une élévation des transaminases peut survenir avec n'importe quel AINS et on a décrit récemment un cas d'insuffisance hépatique fulminante avec le nimésulide, un AINS inhibiteur préférentiel de la COX-2.5
L'expérience clinique avec les anti-COX-2 spécifiques est encore limitée puisque leur usage en Suisse remonte à quelques mois seulement. Ces médicaments ont-ils un effet négatif sur le système vasculaire (par inhibition de la production de prostacyclines) ? Retardent-ils la guérison d'un ulcère gastrique préalable ? Ont-ils un effet protecteur dans le développement du cancer colique ? Ces diverses questions se posent à l'heure actuelle et seront peut-être résolues au cours des prochaines années.1
En ce qui concerne les coûts, le rofécoxibe, à la dose de 12,5 ou 25 mg par jour pendant un mois, coûte FS 83.40. Le coût du célécoxibe prescrit à la dose de 200 mg ou 400 mg par jour pendant 30 jours est de FS 42.50 et de FS 85. respectivement.2 Dans la perspective d'un rapport coût/bénéfice favorable, il paraît judicieux d'utiliser dans un premier temps chez des patients où la douleur domine, un analgésique (acétaminophen ou tramadol, notamment).
Les patients présentant un risque accru de complications digestives avec les AINS entrent dans les catégories suivantes :
1. Usage concomitant de corticostéroïdes.
2. Anamnèse positive pour un ulcère préalable
ou pour une hémorragie digestive.
3. Anamnèse de maladie cardiovasculaire.
4. Age supérieur à 60 ans.
5. Usage simultané de plusieurs AINS.6
Si les analgésiques sont chez eux insuffisamment efficaces, l'emploi d'un anti-COX-2 spécifique doit être envisagé. L'alternative consiste à prescrire un AINS habituel associé à du misoprostol.6,7 Chez un sujet sans facteurs de risque, les AINS classiques (diclofénac, propionates, fénamates, acémétacine, etc.) peuvent être donnés sans autre.
Dans le traitement de la spondarthrite ankylosante, les AINS sont la solution la plus efficace. La place des anti-COX-2 reste à définir dans ce type d'affection rhumatismale. Le rôle du méloxicam (anti-COX-2 préférentiel) dans des études évaluées après six semaines et un an est favorable en ce qui concerne l'efficacité et la tolérance gastrique.8
Ces médicaments sont aptes à modifier l'évolution et le cours de la PR. L'installation de leur action et de leur bénéfice se fait lentement. Pendant ces vingt dernières années, le délai observé entre le début des manifestations de la PR et la prescription d'un traitement de base a régulièrement diminué. Avant 1994, seuls 44% des patients recevaient une thérapie de base dans les six premiers mois ; depuis lors 73% en reçoivent, selon une étude écossaise.9 Un traitement de base commencé tôt semble diminuer les atteintes fonctionnelles et la progression radiologique.9 Les sels d'or, la D-pénicillamine et les anti-malariques de synthèse sont moins utilisés que par le passé. Ils ont peu à peu fait place au méthotrexate. L'efficacité de ce dernier est rapide et son action bénéfique peut se prolonger sur plus de dix ans, sans que ce médicament ne puisse être rendu responsable d'effets secondaires importants.10 La place de la Salazopyrin® est bien définie actuellement et ce médicament est largement utilisé au cours de la PR. Il est rare que la dose nécessaire doive excéder 2 grammes par jour. Les effets secondaires les plus habituels se présentent sous forme de nausées ; on a rapporté de rares cas d'agranulocytose et on a suspecté que la Salazopyrin® puisse induire un lupus érythémateux médicamenteux ; toutefois, ce médicament n'a jamais dû être retiré pour ce motif sur un ensemble de 200 patients avec une PR suivis durant cinq ans.11 Les résultats d'une association du méthotrexate et de la Salazopyrin® sont présentés dans une étude multicentrique européenne comparant 69 patients traités par le méthotrexate seul, 68 par la Salazopyrin® seule et 68 par une combinaison de Salazopyrin® et de méthotrexate. Le résultat après 52 semaines ne mon-tre pas davantage de bénéfices chez les patients ayant reçu la combinaison des deux médicaments. En revanche, la tolérance des deux médicaments associés est acceptable, les nausées étant l'effet secondaire le plus fréquemment mentionné.12 La ciclosporine A est réservée aux patients ayant subi un échec avec d'autres traitements conventionnels de base, en particulier dans les cas de PR de caractère progressif et sévère. Les risques liés à la toxicité de la ciclosporine doivent pouvoir être évalués et prévenus : l'hypertension artérielle et l'atteinte rénale, se traduisant par une élévation de la créatinine, sont les effets secondaires les plus habituels. Une augmentation irréversible de la créatinine a été détectée si les patients avaient des valeurs de créatinine sérique durant plus de deux mois à un taux supérieur de 30% par rapport aux valeurs normales, dans une étude au long cours englobant 83 patients traités par la ciclosporine.13
C'est un nouveau médicament de base de la PR commercialisé en Suisse en 1999. Il s'agit d'un isoxazol empêchant la synthèse des bases pyrimidiques par action inhibitrice sur l'enzyme déhydrogénase du dihydroorotate.14 Le médicament sous forme de comprimés est à prendre une fois par jour avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption du léflunomide n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments. On recommande une dose de charge de 100 mg durant les trois premiers jours et une poursuite du traitement avec un comprimé de 20 mg par jour. D'après une étude européenne multicentrique,14 le bénéfice du médicament est comparable à celui de la Salazopyrin® après des périodes d'observation de 4, 12 et 24 semaines. L'effet secondaire principal est la diarrhée (16 cas sur 133) suivie par les nausées (9 cas) et les rash (8 cas). D'autres effets plus rares sont signalés comme de la dyspepsie, du prurit ou une perturbation réversible des tests hépatiques. Quelques cas de dyscrasie sanguine ont été signalés par la firme pharmaceutique ainsi que quel-ques cas de syndrome de Stevens Johnson. Les contrôles biologiques recommandés se limitent pour l'instant aux paramètres de l'inflammation, à la formule sanguine et à un dosage des transaminases à intervalles réguliers. On ne sait pas pour l'instant si le léflunomide exerce une action inhibitrice sur la progression des destructions articulaires. Des études sont en cours pour savoir s'il est favorable de l'associer à d'autres médicaments de base. Un travail américain montre une action synergique du léflunomide associé au méthotrexate.15
Le coût du produit s'élève à FS 205. pour trois comprimés de 100 mg (dose initiale), et à FS 253. pour 30 comprimés de 20 mg. Aucun argument clinique ne permet actuellement de recommander de prescrire en première intention ce médicament dont les avantages restent encore à prouver et dont le coût est élevé par rapport à d'autres produits de base.
L'étanercept (Enbrel ®) a été récemment commercialisé aux Etats-Unis et en Suisse. Il s'agit d'une forme soluble du récepteur TNFp75. La substance est obtenue en créant un anticorps «humanisé» à partir de technologies portant sur les acides nucléiques. La tolérance est décrite comme excellente. Il ne se forme pas d'anticorps et, dans les études cliniques effectuées jusqu'à ce jour, aucun effet secondaire notable n'a été mentionné, en dehors de rares céphalées, de nausées, de rash et d'infections mineures.16 Enbrel® se présente sous forme d'une poudre lyophilisée qu'il y a lieu de dissoudre avant l'injection qui doit se faire par voie sous-cutanée. En moyenne deux injections de 25 mg par semaine sont nécessaires. Utilisé chez des patients avec une PR de longue durée, encore active et réfractaire aux thérapies conventionnelles, il peut amener une amélioration rapide se traduisant par une baisse de l'activité inflammatoire.17 L'étanercept peut être associé à d'autres médicaments de base de la PR. L'indication pour ce traitement est encore fort restreinte, car le prix de huit ampoules de 25 mg (traitement nécessaire pour quatre semaines) s'élève à FS 1657.. Dans le futur, il est probable que d'autres substances biologiques pourront aussi trouver une application clinique : des inhibiteurs de IL-2 et IL-1 ou IL-10 recombinant, IL-10 étant en soi-même une cytokine anti-inflammatoire.17
Les corticostéroïdes par voie générale sont réservés aux PR résistant aux traitements par les AINS et les médicaments de base conventionnels (Salazopyrin®, méthotrexate, anti-malariques de synthèse en particulier). Une dose quotidienne de prednisone de 7,5 mg est en général susceptible d'améliorer les manifestations inflammatoires. Des doses plus élevées peuvent être nécessaires transitoirement. Parfois la voie d'administration consiste en injections intra-veineuses de méthylprednisolone (250 à 1000 mg sous forme d'une ou deux perfusions). Il est possible que l'utilisation concomitante des corticostéroïdes avec des AINS et des thérapies de base de la PR puisse retarder le développement d'érosions osseuses.18 L'association d'AINS augmente les risques d'ulcère gastrique. Les autres complications pouvant survenir chez le sujet âgé sont notamment un glaucome, une cataracte, un diabète cortisonique et une tendance accrue aux infections (surtout si les patients reçoivent simultanément un agent immuno-suppresseur). Il faut donc recourir aux corticostéroïdes après mûres réflexions et éviter dans la mesure du possible ce médicament pour le traitement précoce de la PR.19
Les solutions de corticostéroïdes pour des injections locales par voie péri- ou intra-articulaire sont une arme de choix contre la poussée inflammatoire localisée après avoir écarté préalablement un diagnostic d'arthrite septique, de fracture articulaire ou de métastase. En dehors de la polyarthrite rhumatoïde, les corticostéroïdes injectables trouvent un large champ d'emploi dans les rhumatismes abarticulaires. Les corticostéroïdes permettent en particulier d'abréger les symptômes d'une périarthrite aiguë Toutefois l'injection locale n'empêche pas toujours les récidives.20
L'augmentation de la résorption osseuse, la diminution de la prolifération et de l'activité des ostéoblastes, le déficit en hormones sexuelles, l'hyperparathyroïdisme résultant de la diminution de l'absorption digestive de calcium et de l'hypercalciurie sont autant de mécanismes évoqués dans la perte osseuse résultant d'un excès de glucocorticoïdes. Si chacun de ces mécanismes donne lieu à des controverses, de plus en plus de travaux montrent que l'inhibition de la formation osseuse en est la principale cause. En effet les glucocorticoïdes induisent une diminution de la prolifération des ostéoblastes, une diminution de la synthèse du collagène et accélèrent l'apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes. De façon intéressante, il a été démontré in vitro que les bisphosphonates ainsi que la PTH préviennent l'apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes induite par les glucocorticoïdes.21
Une excellente revue sur l'ostéoporose cortico-induite, parue fin 1998, fait le point sur l'état actuel des connaissances.22 Les travaux originaux et les méta-analyses publiés en 1999 sont à l'évidence en faveur de l'utilisation de la supplémentation vitaminocalcique et des bisphosphonates. En raison de la perte osseuse rapide (environ 10%) observée dans les premiers mois suivant l'introduction d'une corticothérapie au long cours, la prévention est un point cardinal. Celle-ci est toutefois rarement réalisée. En 1995 et 1996, seulement 6 à 14% des patients sous corticothérapie au long cours recevaient, en Grande-Bretagne et aux Etats-Unis, une médication adjuvante ayant un effet osseux bénéfique. En 1999, 29% recevaient une supplémentation calcique et 45% une supplémentation vitaminique D.23 Une supplémentation calcique (2 x 500 mg/j) et vitaminique D (1000 UI/j), ainsi qu'une substitution hormonale en postménopause sont à commencer dès le début de la corticothérapie. Il ressort d'une méta-analyse que l'effet conjugué du calcium et de la vitamine D est de façon statistiquement significative supérieur au calcium seul ou au placebo.24 Parmi les autres médicaments à disposition, les bisphosphonates sont ceux qui ont démontré le plus d'efficacité. Une méta-analyse a été effectuée sur quinze études portant sur la prévention primaire et secondaire de l'ostéoporose cortisonique par les bisphosphonates.25 Par rapport au placebo les bisphosphonates augmentent de façon significative la densité osseuse lombaire (4,0% ; 95% CI 2,5-5,5). Leur effet sur la densité osseuse fémorale (2,1% ; 95% CI 0,2-4,0) et la diminution des fractures vertébrales (- 24%) n'atteint pas le seuil statistique. Des études récentes avec l'étidronate viennent s'ajouter à cette liste avec les mêmes résultats.26,27,28 Les bisphosphonates à disposition en Suisse pour ce traitement sont l'alendronate (Fosamax ®), le pamidronate (Aredia ®) et l'étidronate (Didronel ®).