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Les acquisitions thérapeutiques dermatologiques de 2005 sont parcourues sous la forme d'un journal club avec une sélection de publications importantes concernant les mécanismes d'actions, les nouvelles perspectives thérapeutiques et les effets indésirables.
Cette étude repose sur l'hypothèse selon laquelle la vaccination contre le Varicella Zona Virus (VZV) pourrait diminuer l'incidence et/ou la sévérité du zona et des douleurs post-zostériennes chez les personnes âgées dont le déclin de l'immunité cellulaire spécifique contre le VZV les prédispose à ces affections.1 Cette analyse prospective en double aveugle versus placebo a recruté 38 546 patients non immunodéprimés de plus de 60 ans. Le vaccin utilisé est la souche Oka, un vaccin vivant atténué, administré à une dose au moins quatorze fois supérieure à celle utilisée pour immuniser les enfants contre la varicelle. Le principal critère de jugement consistait en une sorte de «charge morbidité» liée au zona (incidence, sévérité, durée, douleur). Le critère de jugement secondaire était l'incidence des douleurs post-zostériennes. Sur une durée de suivie de plus de trois ans après la vaccination, 957 cas de zona ont été confirmés durant cette période (315 chez les patients vaccinés et 642 dans le groupe placebo) et 107 cas de douleurs post-zostériennes (27 dans le groupe vaccin et 80 dans le groupe placebo). Ainsi, l'utilisation du vaccin a réduit la «charge morbidité» liée au VZV de 61% et d'au moins deux fois l'incidence du zona et de trois fois l'incidence des névralgies post-zostériennes. L'efficacité du vaccin restait significative chez les plus de 80 ans, bien qu'elle ait été meilleure sur la réduction de l'incidence et de la sévérité des névralgies que sur l'incidence du zona. Une étude sur l'ADN viral a permis d'exclure une atteinte de souche vaccinale. Le vaccin a été dans l'ensemble bien toléré. Il convient de préciser que l'utilisation d'un vaccin vivant atténué implique d'exclure une immunodépression. Avant d'appliquer cette stratégie à plus large échelle, une étude coût/efficacité/ bénéfice serait souhaitable.
L'exérèse chirurgicale est le traitement de choix du lentigo malin de Dubreuihl (mélanome malin in situ). Or, dans certains cas, la chirurgie est impossible en raison de l'étendue de la lésion, de la topographie ou des comorbidités du patient. En plus des alternatives classiques (cryothérapie, radiothérapie, voire laser), une nouvelle option se profile avec l'imiquimod (Aldara ®), un immunomodulateur topique. Dans une étude pilote précédente, 26 (93%) sur 28 patients traités par l'imiquimod à raison d'une application quotidienne pendant trois mois ont obtenu une réponse complète.2 Dans une nouvelle étude portant sur six mélanomes in situ (cinq patients dont un présentant deux lésions) une réponse complète tant clinique qu'histologique a été obtenue dans tous les cas après cinq à treize semaines d'applications quotidiennes sous occlusion.3 Dans tous les cas, des érosions sont survenues entre deux à quatre semaines suivant l'initiation du traitement. Le profil immunohistologique évalué sur deux patients a mis en évidence le développement d'une réaction inflammatoire lymphocytaire T cytotoxique. L'application topique d'imiquimod semble une alternative séduisante pour le mélanome malin de Dubreuihl où l'exérèse chirurgicale est contre-indiquée, cependant le recul de cette étude ne porte que sur trois à dix-huit mois.
Deux observations font état de névralgies chroniques après l'application d'imiquimod (Aldara ®) qui pourraient résulter d'un mécanisme auto-immun.4 Le premier cas est survenu dans le cadre de condylomes du gland où l'imiquimod a causé d'importantes érosions douloureuses après trois applications en une semaine. Après cicatrisation, les condylomes ont complètement disparu, mais les douleurs ont persisté pendant plus de deux ans. La nortriptyline a finalement apporté un léger soulagement. Le deuxième cas traité par imiquimod sous occlusion pour des verrues plantaires a présenté au bout de cinq mois de traitement des douleurs des orteils et du tiers antérieur des pieds associées à un engourdissement et des troubles de la sensibilité. L'électromyogramme était sans particularité. Cette symptomatologie ne s'est améliorée qu'au bout de deux ans. L'imiquimod est un immunomodulateur qui peut stimuler tant l'immunité innée que l'immunité spécifique. Il est capable d'activer une nouvelle famille de récepteurs, les Toll-like récepteurs, ce qui conduit à la production de cytokines comme l'interféron, des interleukines et des facteurs de croissance. L'imiquimod ne peut être formellement incriminé dans ces deux cas. Il pourrait s'agir d'une réaction immunitaire à rapprocher des cas de neuropathies induits par l'interféron alpha qui augmente l'expression du HLA-DR sur les cellules de Schwann pour en faire une cible autoimmune. L'imiquimod, dont la pénétration a pu être augmentée par les érosions et l'occlusion, en stimulant la production de cytokines proinflammatoires dont l'INF alpha pourrait agir par un mécanisme similaire.
La terbinafine systémique (Lamisil ®) à la dose de 250 mg/j sur trois à six mois est le traitement classique des onychomycoses. Malheureusement, ce traitement est très onéreux. Divers protocoles d'administration intermittente (pulsée) ont été évalués pour limiter les coûts du traitement. Cependant, ces études portaient sur un nombre trop restreint de patients pour conclure que le régime intermittent est aussi efficace que le régime continu. Ce travail a randomisé 306 patients présentant une onychomycose confirmée par la culture atteignant au moins un quart de l'ongle.5 Le traitement continu de 250 mg/j pendant trois mois a été comparé au traitement intermittent consistant à une semaine de traitement par mois pendant trois mois à la dose journalière de 2 x 250 mg. Le traitement pulsé s'est clairement montré moins efficace que le traitement continu : guérison clinique 29,3% versus 44,6%, guérison mycologique 58,7% versus 70,9%, guérison complète (clinique et mycologique) 28% versus 45%. La tolérance a été bonne et similaire dans les deux groupes. La guérison complète sur les dix ongles des pieds a été de 25,2% dans le groupe «traitement continu» contre 14,7% dans le groupe «traitement pulsé». Ce taux de réponse est étonnamment bas... par rapport à nos expectatives.
Des cas de trouble de l'humeur, voire de suicide, ont été relatés ces dernières années sous isotrétinoïne, conduisant les fabricants et les médecins à informer les patients de cet effet secondaire potentiel. Pourtant, aucune étude contrôlée n'a pu montrer une augmentation significative de ce risque et les cas isolés rapportés résultent probablement d'une coïncidence. Le lien de causalité n'a pu être établi que dans de très rares cas où la réintroduction du médicament a amené à une rechute des troubles dépressifs. Ce nouveau travail prospectif inclut 132 patients âgés de douze à dix-neuf ans traités librement, soit par un traitement standard, soit par l'isotrétinoïne 1 mg/kg.6 Des antécédents notoires de troubles dépressifs ou psychiatriques étaient un facteur d'exclusion. Les symptômes dépressifs ont été autoévalués par un questionnaire CES-D (Center for Epidemiologic Studies Depression Scale) avant l'initiation du traitement et à quatre mois. L'analyse de 101 dossiers interprétables montre au contraire une amélioration du score de dépression tant dans le groupe «isotrétinoïne» que dans le groupe «traitement standard», sans différence significative entre les deux groupes. Cette étude vient confirmer les précédentes, il semble donc que le risque de dépression ou de suicide ne soit pas augmenté sous isotrétinoïne. Il reste cependant important d'en informer les patients et de bien évaluer l'indication de l'isotrétinoïne chez des sujets à risques.
L'étude de 25 400 dossiers de pharmacovigilance de la FDA concernant l'isotrétinoïne depuis 1982 a permis de montrer une corrélation positive entre dépression et céphalées.7 En effet, le risque relatif de dépression en cas de céphalées est de 1,69 (IC 95% : 1,45-1,99). Les céphalées étaient mentionnées dans 5,9%, alors que la dépression dans 8,3% des dossiers. Cette corrélation est difficilement interprétable, puisque d'une part les céphalées sont fréquentes et probablement sous-déclarées dans les dossiers de pharmacovigilance et d'autre part, les dépressions, quelle qu'en soit l'étiologie, sont souvent accompagnées de céphalées. De plus, cette étude n'a pas analysé la corrélation temporelle entre céphalées et dépressions. Toutefois, ce travail doit inciter à rechercher systématiquement des signes de dépression si des céphalées se manifestent sous isotrétinoïne.
Parallèlement au tissu de granulation ou granulome pyogénique que l'on peut observer au cours du traitement par isotrétinoïne dans les sillons latéraux des ongles et des kystes d'acné, un tissu de granulation peut aussi se localiser sur les cordes vocales. Cet effet secondaire, jamais décrit jusqu'alors, est survenu trois semaines après l'initiation du traitement.8 L'examen laryngoscopique a montré deux nodules sur chacune des cordes vocales, un second examen pratiqué à six semaines montrait un tissu granulomateux prenant la totalité des cordes vocales. En l'absence d'amélioration après cinq mois, un traitement chirurgical a été programmé. Fort heureusement, le traitement d'isotrétinoïne a été interrompu à ce moment-là et la voix s'est améliorée en deux semaines. La voix a retrouvé son aspect normal après six semaines avec disparition du tissu de granulation confirmée par laryngoscopie. Cet effet secondaire semble exceptionnel, mais il est à garder à l'esprit avant de débuter un traitement d'isotrétinoïne dans certains groupes à risques (chanteurs, orateurs, enseignants...) et surtout avant de se lancer dans un acte chirurgical.
Trois enfants atteints de dermatite atopique ont développé de multiples lentigines suite à l'application de tacrolimus (Protopic ®) pendant plusieurs mois sur de grandes surfaces.9 Ces lentigines prédominaient dans les sites rebelles où des quantités importantes de tacrolimus ont été appliquées, mais n'étaient pas photodistribuées. L'action du tacrolimus topique sur les mélanocytes n'est pas clairement établie, cependant une immunosuppression systémique est associée à l'augmentation des lésions mélanocytaires. La question de savoir si l'immunosuppression locale est un facteur de risque pour le développement de lésion mélanocytaire maligne reste ouverte. Toujours est-il qu'il convient de surveiller les atopiques traités par des immunosuppresseurs locaux au long cours et de conseiller une photoprotection accrue.
Une pigmentation des muqueuses après tacrolimus a également été observée après traitement d'un lichen plan oral érosif.10 La pommade de tacrolimus 0,1% appliquée 2 x/j a permis une disparition des érosions en deux semaines. Après un mois, l'amélioration persiste, mais une coloration brune des muqueuses apparaît et augmente encore pendant les deux mois suivants. L'examen anatomopathologique montre une hyperpigmentation basale melan A +. La pigmentation a régressé totalement suite à l'arrêt du tacrolimus en quatre semaines. Le lichen plan a récidivé et la réintroduction du Protopic ® a à nouveau provoqué une hyperpigmentation. A noter qu'une pigmentation des muqueuses avait été observée suite à la prise de tacrolimus systémique dans le cadre d'une transplantation hépatique.11
Le méthotrexate (MTX) est un antagoniste de l'acide folique qui est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le psoriasis. Il s'agit de deux maladies inflammatoires chroniques qui augmentent la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Le MTX a une action opposée sur deux facteurs de risque cardiovasculaire indépendants : d'une part, il réduit la réaction inflammatoire et d'autre part, il augmente les taux circulants d'homocystéine. Sur la base du registre américain des Anciens Combattants, une étude rétrospective portant sur 7615 dossiers de psoriasis et 6707 de PR montre que le MTX pourrait diminuer l'incidence des accidents cardiovasculaires.12 Dans cette étude multivariée analysant les facteurs de risque cardiovasculaire à l'exception du tabagisme, les patients souffrant de psoriasis traités par MTX présentaient un risque relatif (RR) de 0,73 pour la maladie coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux et les artérites des membres inférieurs. L'effet protecteur était encore plus marqué pour les patients ayant reçu des doses cumulées faibles de MTX ainsi que pour ceux qui avaient reçu en association du MTX des folates avec un RR de 0,50 et 0,56 respectivement. Un effet similaire, bien que dans une moindre mesure, a aussi été mis en évidence pour les patients souffrant de PR. L'action anti-inflammatoire du MTX semble ainsi avoir un impact protecteur sur les maladies cardiovasculaires.
Cette étude prospective comprenant 47 femmes enceintes et 27 femmes contrôlées non ménopausées évalue la fluctuation du psoriasis pendant la grossesse et le post-partum ainsi que la corrélation des taux hormonaux avec les modifications du psoriasis.13 Les patientes ont été évaluées cinq fois pendant un an : estimation de la surface corporelle atteinte et dosage des hormones sexuelles. Pendant la grossesse, 55% des psoriasis se sont améliorés, 21% sont restés stationnaires et 23% se sont péjorés. En post-partum, 65% se sont aggravés alors que seulement 9% se sont améliorés et 26% sont restés stables. L'amélioration observée entre les dixième et vingtième semaines de grossesse et l'aggravation au cours des six semaines post-partum étaient significatives par rapport au groupe contrôle. Les auteurs ont aussi pu montrer une corrélation significative entre une augmentation du taux d'strogène et la diminution de la surface corporelle atteinte. Le taux d'strogène pourrait avoir un effet direct sur le psoriasis et ainsi ouvrir une nouvelle voie de recherche thérapeutique.
Les inhibiteurs de l'Epithelial Growth Factor Receptor (EGFR) et des kinases peuvent être responsables de nombreux effets secondaires cutanés tels que folliculite, modifications des poils, paronychie, xérose et hémorragie sous-unguéale en flammèche.14 De façon très intéressante, certains de ces effets, notamment les folliculites, corrèlent avec la réponse thérapeutique. Le cétuximab est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur à l'EGF dont l'indication est le cancer colorectal métastatique. Près de 70% des patients présentent dans la semaine qui suit une éruption folliculaire sans comédons ni microkystes sur le visage, les zones séborrhéiques et les membres supérieurs. Le frottis microbiologique est stérile. Cette éruption dure entre deux et trois semaines. Les traitements standards antibactériens se sont montrés très peu efficaces sur cette affection. Micantonio et coll. ont traité de façon prophylactique par une tétracycline orale de J1 à J21 un patient qui avait développé une éruption profuse lors de la première cure de cétuximab.15 Ce traitement a permis une nette atténuation des poussées lors des deux cures successives se limitant à des macules érythémateuses non purulentes. Il s'agit, bien entendu, d'un cas isolé qui demande confirmation et il faut garder à l'esprit que dans une minorité de cas, on peut observer une amélioration spontanée au fur et à mesure des cures successives.
Les immunosuppresseurs par voie systémique (ciclosporine, azathioprine, méthotrexate) peuvent être utilisés à court et moyen terme pour contrôler les poussées de dermatite atopique échappant aux traitements locaux et le psoriasis modéré à sévère. Par analogie à la ciclosporine, le pimécrolimus est un inhibiteur des calcineurines. Il est efficace en utilisation locale pour la dermatite atopique (Elidel ®), par contre, dans le cas du psoriasis, il s'avère efficace uniquement sous occlusion ou dans certaines localisations (visage, plis). Une étude comprenant 143 patients atteints de psoriasis a évalué des posologies quotidiennes de 2 x 10 mg, 2 x 20 mg, 2 x 30 mg pendant douze semaines contre placebo.16 L'efficacité est proportionnelle à la dose avec une diminution moyenne du PASI à la semaine 7 de 3,1%, 22,3% pour 2 x 10 mg/j, 51,3% pour 2 x 20 mg/j, 53% pour 2 x 30 mg/j. Cette efficacité est comparable à celle de la ciclosporine.
Dans une seconde étude, le pimécrolimus a été administré selon le même protocole à 103 patients atteints de dermatite atopique. Son efficacité, comparable à la ciclosporine, est dose-dépendante dès la deuxième semaine et culmine à la septième semaine.17 Dans le bras recevant 2 x 30 mg/j, une diminution de 66,6% de EASI (Eczema Area and Severity Index) a été observée. Dans les deux études, la tolérance a été globalement bonne, les principaux effets secondaires ont été des sensations de chaleur, des nausées et des folliculites. Et surtout, aucun cas de néphrotoxicité ni d'hypertension artérielle n'a été constaté. Il reste à voir si cette excellente tolérance se maintient sur le long terme, ce qui ferait du pimécrolimus oral un équivalent de la ciclosporine en termes d'efficacité mais sans ses principaux effets secondaires.
Le méthotrexate (MTX) au long cours est responsable de fibrose hépatique dont la fréquence en dermatologie varie beaucoup : de 25-50% à 0-4% selon les publications. Comme une hépatite fibrosante peut se développer en l'absence de perturbation des transaminases, les ponctions-biopsies du foie (PBF) répétées sont encore recommandées par l'Académie américaine de dermatologie (AAD). Cependant, cette technique présente plusieurs défauts : elle tire à l'aveugle avec environ 35% d'erreurs, elle donne un résultat focal et statique, de plus ce geste n'est pas dénué de complications. Le peptide aminoterminal du procollagène III (PIIINP) se forme au cours de la synthèse du collagène de type III et peut être dosé dans le sérum. On a proposé de le doser pour surveiller la tolérance au MTX au long cours afin d'éviter le recours systématique au PBF. Une étude dans quatre centres britanniques ont comparé le dosage du PIIINP et les recommandations américaines.18 Dans le protocole dit de Manchester (deux centres), le dosage du PIIINP était effectué tous les deux à trois mois alors que la biopsie était réalisée si le PIIINP était anormal avant le traitement, un taux élevé était constaté parmi trois échantillons ou le taux de PIIINP était très élevé (L 8 mg/l). Dans les deux autres centres, on a suivi l'approche de l'AAD : biopsie initiale pour les patients présentant un ou des facteurs d'hépatite fibrosante et biopsie systématique à la dose cumulée de 1,5 g puis lors de chaque dose cumulée de 1-1,5 g. Dans le groupe Manchester, sur 139 patients inclus, 1'indication à la PBF a été posée pour dix-neuf d'entre eux, mais dix patients ont effectivement subi ce geste (chez les neuf autres, la PBF n'a pas été effectuée en raison de traitement concomitant d'antivitamine K (3), d'âge de plus de 75 ans (5) et refus (1). Sur ces dix PBF, huit ont montré des anomalies mineures (Roenigk grade 2) et deux des anomalies majeures (Roenigk grade 3). Le MTX n'a été interrompu que dans l'un de ces deux cas. Dans le groupe AAD, sur 87 patients, 47 ont subi une PBF mais dans seulement trois cas, celle-ci a modifié l'attitude thérapeutique. En conclusion, le nombre de PBF a été réduit de sept fois grâce au dosage du PIIINP par rapport aux recommandations américaines. A noter que le PIIINP n'est pas spécifique d'organes, il peut être augmenté chez les enfants, en cas d'arthrite, d'hyperthyroïdie et de sclérodermie.
L'adjonction de folates au cours du traitement du psoriasis est peu répandue parmi les dermatologues. Il existe à ce jour une seule étude ayant comparé la tolérance du MTX avec ou sans adjonction en folates parmi une population de psoriasiques.19 Une revue systémique de la littérature conclut que l'administration de folates lors des traitements au long cours de MTX pour la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis permet de diminuer les effets secondaires sans altérer l'efficacité du médicament.20 Cet effet est clairement marqué pour l'élévation des transaminases, les troubles gastro-intestinaux et les ulcérations orales. Par contre, l'effet protecteur des folates sur la toxicité médullaire n'est pas encore établi. Une étude en double aveugle dans la polyarthrite rhumatoïde a montré une efficacité semblable pour l'acide folique et l'acide folinique pour diminuer les effets secondaires du MTX et ainsi permettre des traitements sur des durées plus longues. Le mécanisme d'action des folates pour diminuer la toxicité du MTX n'est pas bien connu. L'effet bénéfique de l'acide folique n'est pas altéré par sa posologie et sa chronologie d'administration, par conséquent il peut également être administré le jour de la prise du MTX. Par contre, l'acide folinique peut réduire l'action du MTX et doit être prescrit 24 heures après la prise du MTX. Les auteurs recommandent d'utiliser l'acide folique, en première intention, à la dose 1 mg/j per os tous les jours, y compris le jour de la prise du MTX. L'acide folinique, dont le coût est aussi plus élevé, doit être réservé dans les circonstances où l'acide folique ne permet pas de diminuer la toxicité symptomatiques et biologique du MTX. Il doit être prescrit 24 heures après la prise du MTX à la dose 3 x 5 mg per os à 12 heures d'intervalle. Il est en outre intéressant de noter que les folates réduisent le taux sérique d'homocystéine et par conséquent le risque d'accident vasculaire.
Le sildénafil, plus connu sous le nom de Viagra ®, est utilisé pour traiter les dysfonctions érectiles et, de manière moins officielle, pour doper les performances sportives. Il s'agit d'un inhibiteur de la guanosine-monophosphate (GMP)-phosphodiestérase de type 5, ce qui augmente la production de protoxyde d'azote (NO), un puissant vasodilatateur. Le métabolisme du NO est perturbé dans le phénomène de Raynaud et un polymorphisme génétique des NO-synthétases endothéliales prédispose au phénomène de Raynaud et à la sclérodermie. Dans une série de dix patients atteints de connectivites associées au phénomène de Raynaud ne répondant pas aux anticalciques, Lichtenstein avait déjà observé chez un patient une amélioration du phénomène de Raynaud avec accélération de la cicatrisation des ulcérations digitales.21 Plus récemment, Yung et coll. ont rapporté une réduction des poussées du phénomène de Raynaud, une augmentation de la mobilité des mains et de l'ouverture buccale chez un patient atteint de sclérodermie systémique qui nécessitait deux perfusions de prostacycline par année.22 En réponse au médicament prescrit pour des troubles érectiles, le patient observait une diminution de la raideur des doigts et de l'ouverture buccale 2 heures après chaque prise du sildénafil et pour une durée de trois jours. Cet effet rapide et transitoire ne saurait s'expliquer par une réduction de la fibrose. Les auteurs suggèrent une modification des propriétés viscoélastiques de la peau suite au réchauffement cutané induit par la vasodilatation. Les inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase, notamment la nouvelle génération de plus longue durée d'action, pourraient constituer une nouvelle option thérapeutique dans le phénomène de Raynaud.