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Il existe une association entre des événements pathologiques apparus pendant la période fœtale/périnatale et le développement de maladies cardiovasculaires à l’âge adulte. Par exemple, une hypoxémie transitoire après la naissance prédispose à une hypertension artérielle pulmonaire hypoxique exagérée, et la prééclampsie prédispose la descendance à une dysfonction endothéliale pulmonaire et systémique plus tard dans la vie. Plus récemment, nous avons démontré que des adolescents nés de procréation médicalement assistée présentent aussi une dysfonction vasculaire généralisée et des signes d’artériosclérose précoce.
Des modèles animaux suggèrent qu’un stress oxydatif et/ou des modifications épigénétiques pourraient jouer un rôle important dans la pathogenèse de cette programmation fœtale des maladies cardiovasculaires.
Des observations de Barker et coll.,1 montrant que des individus nés avec un bas poids de naissance présentent une mortalité cardiovasculaire augmentée à l’âge adulte, ont donné naissance à l’«Hypothèse de Barker». Cette hypothèse postule que des facteurs environnementaux agissant durant la période fœtale et périnatale peuvent induire des altérations prédisposant au développement souvent précoce de maladies métaboliques et/ou cardiovasculaires plus tard dans la vie adulte. Depuis lors, beaucoup d’études épidémiologiques ont confirmé cette association et les termes de «programmation fœtale» ou d’«origine développementale des maladies de l’adulte» ont été formulés pour décrire ce problème.
Alors que ce concept est bien accepté pour les maladies relatives à la circulation systémique (hypertension artérielle, maladie coronarienne…), ce n’est que récemment que nous avons pu démontrer, tant chez l’animal que chez l’homme, que la circulation pulmonaire est aussi une cible de cette programmation fœtale.
Durant la période périnatale, la circulation pulmonaire est particulièrement vulnérable aux stimuli nocifs car elle subit des changements structurels et fonctionnels importants afin de permettre la transition soudaine de l’échange de gaz par le placenta vers l’échange de gaz par les poumons.2 En accord avec ce concept, chez le rat, l’exposition à l’hypoxie durant les premiers jours de la vie induit une hypertension artérielle pulmonaire transitoire3 et prédispose à une vasoconstriction pulmonaire exagérée dans la vie adulte.4
Afin d’investiguer si une prédisposition similaire existe chez l’humain, nous avons comparé la pression artérielle pulmonaire en haute altitude (4559 m) entre un groupe de jeunes adultes, par ailleurs en bonne santé, qui avaient souffert d’hypertension pulmonaire hypoxique transitoire durant la période périnatale et un groupe de sujets contrôles qui n’avaient pas eu de complications à la naissance. En accord avec les données animales, nous avons observé que l’augmentation de la pression artérielle pulmonaire induite par l’altitude était environ 50% plus importante chez les sujets avec antécédents d’hypoxie périnatale que chez les sujets contrôles, et ceci malgré que la diminution de la saturation artérielle en oxygène induite par l’altitude était comparable dans les deux groupes.5
Ces données représentent la première démonstration directe chez l’humain qu’une atteinte périnatale peut induire un défaut de la régulation vasculaire pulmonaire et prédisposer à une réponse pathologique plus tard dans la vie.
Lors d’une étude sur la pathogenèse de l’œdème pulmonaire de réentrée (re-entry HAPE)6 à La Paz (3600-4000 m) en Bolivie, nous avons été surpris de rencontrer un très grand nombre d’enfants nés de grossesse compliquée de prééclampsie dans le groupe de sujets ayant souffert de ce problème.
Nous avons alors émis l’hypothèse que, comme dans la forme classique d’œdème pulmonaire de haute altitude (HAPE),7 le re-entry HAPE est également associé à une dysfonction vasculaire pulmonaire et systémique. De plus, nous avons spéculé que chez les enfants nés de grossesse compliquée de prééclampsie, ce problème pourrait être en relation avec une dysfonction de la circulation fœtale induite pendant la grossesse par des molécules vasculo-toxiques produites par le placenta malade et ayant traversé la barrière placentaire.
Pour tester cette hypothèse, nous avons mesuré la pression artérielle pulmonaire et la vasodilatation induite par le flux sanguin (FMD : flow-mediated dilation, le gold standard pour la mesure non invasive de la fonction endothéliale systémique)8 de l’artère brachiale chez les enfants nés de grossesse prééclamptique et chez des sujets contrôles vivant de façon permanente en haute altitude.
Nous avons démontré que les jeunes descendants de mères avec prééclampsie présentaient une dysfonction vasculaire marquée tant au niveau pulmonaire que systémique. Ceci est illustré dans la figure 1, qui montre une pression artérielle pulmonaire 30% plus élevée (figure 1A) et une FMD 30% plus petite (figure 1B) chez les enfants nés de grossesse prééclamptique comparés aux sujets contrôles.9
Pression artérielle pulmonaire (A) et vasodilatation induite par le flux sanguin (FMD) (B) de l’artère brachiale chez de jeunes enfants nés après une grossesse compliquée de prééclampsie, chez leurs frères et sœurs nés après une grossesse normale ainsi que chez des sujets contrôles.9
Théoriquement, cette dysfonction vasculaire chez les descendants de mères avec prééclampsie pourrait être due à la prééclampsie elle-même ou à une anomalie génétique qui prédispose la mère à la prééclampsie et ses descendants à la dysfonction vasculaire.
Pour distinguer entre ces deux possibilités, nous avons évalué la fonction vasculaire chez des frères et sœurs de descendants de mères avec prééclampsie qui étaient nés après une grossesse normale (sans prééclampsie). Ces frères et sœurs présentaient une fonction vasculaire normale (figures 1A et B).9 Ces observations indiquent que c’est la prééclampsie en soi qui induit la dysfonction vasculaire chez les descendants.
La dysfonction vasculaire induite par la prééclampsie peut avoir des conséquences cliniques.
Du point de vue de la circulation pulmonaire, cette dysfonction est associée à une hypertension artérielle pulmonaire exagérée et un risque augmenté de re-entry HAPE chez les habitants de haute altitude. Chez les habitants de la plaine souffrant de maladies associées à une hypoxie chronique, un risque similaire pourrait exister.
La dysfonction vasculaire systémique fournit la base scientifique pour les observations épidémiologiques démontrant un risque augmenté d’hypertension artérielle10,11 et d’accident cérébrovasculaire12 chez les descendants de mères avec prééclampsie. Les mécanismes par lesquels la prééclampsie induit la dysfonction vasculaire chez le descendant ne sont pas connus, mais des études animales suggèrent que le stress oxydatif augmenté chez la mère et des mécanismes épigénétiques jouent un rôle (voir ci-après).
Des mécanismes épigénétiques jouent un rôle important dans l’expression des gènes non seulement vers la fin de la grossesse (prééclampsie) et pendant la transition de la vie intra- à la vie extra-utérine (hypoxémie périnatale), mais aussi au moment de la conception et de la gamétogenèse. Nous nous sommes demandé si des atteintes environnementales survenant pendant cette période pouvaient avoir des effets à long terme chez les enfants conçus par procréation médicalement assistée (PMA).
La PMA a permis à des millions de couples infertiles d’avoir des enfants. Elle implique la manipulation d’embryons pendant une période où ces derniers sont potentiellement vulnérables à toutes sortes de perturbations externes. Nous avons spéculé que les perturbations environnementales liées à la technique de la PMA pourraient altérer la régulation cardiovasculaire chez les enfants procréés par cette technique.
Nous avons confirmé notre hypothèse en démontrant que des enfants apparemment sains conçus par PMA sont caractérisés par une dysfonction vasculaire pulmonaire et systémique et marquée ainsi que par des signes d’athérosclérose précoce (figure 2).13
Vasodilatation endothélium-dépendante (A) et -indépendante (B) de l’artère brachiale, vitesse de l’onde de pouls (C) et épaisseur intima-média de la carotide (D) chez des enfants conçus par PMA et des enfants conçus naturellement (contrôles).13
Dans une série d’études complémentaires, nous avons montré que ces altérations de la fonction vasculaire ne sont pas liées à des facteurs parentaux (stérilité, âge de la mère, stimulation hormonale de l’ovulation) mais à la procédure de la fertilisation in vitro per se. Vu le jeune âge de cette population (le premier enfant né par PMA n’a que 34 ans), il est encore impossible d’en déterminer son risque cardiovasculaire futur. Par contre, la dysfonction vasculaire mesurée chez les enfants conçus par PMA est comparable à celle que nous avions observée chez les descendants de mères avec prééclampsie9 (figures 1 et 2), dysfonction connue pour être associée à un risque augmenté de morbidité cardiovasculaire précoce.14
Chez l’homme, la prééclampsie est associée à une augmentation du stress oxydatif dans le système circulatoire de la mère.15 Il est bien établi que le stress oxydatif peut induire une dysfonction vasculaire,16 mais son rôle pathogénique potentiel dans la dysfonction vasculaire observée chez les descendants nés d’une grossesse compliquée par une prééclampsie n’est pas connu.
Afin d’investiguer ce problème, nous avons utilisé un modèle murin de stress oxydatif augmenté pendant la grossesse (restriction calorique pendant la grossesse). Nous avons trouvé que les souris nées après une telle grossesse souffraient d’une dysfonction endothéliale pulmonaire in vitro ainsi que d’une hypertension pulmonaire hypoxique et une hypertrophie du ventricule droit exagérées in vivo (figure 3).17
Vasodilatation endothélium-dépendante (acétylcholine), (A) et -indépendante (nitroprussiate de sodium), (B) de l’artère pulmonaire in vitro, pression artérielle pulmonaire (C) et hypertrophie du ventricule droit (D) chez des souris issues d’une grossesse avec restriction calorique (diet) ou d’une grossesse normale (control).17
p = 0,002 vs control ; ** p = 0,013 vs control.
L’augmentation des radicaux libres, conséquence d’un stress oxydatif augmenté, peut induire des altérations épigénétiques.18,19 C’est pourquoi, nous avons spéculé que des altérations épigénétiques jouent un rôle dans la pathogenèse de la dysfonction vasculaire pulmonaire observée dans ce modèle expérimental.
Les principales modifications épigénétiques connues sont des altérations de la méthylation de l’ADN sur la cytosine des nucléotides CpG et des modifications de la configuration des histones (figure 4).20
Une atteinte fœtale/périnatale entraîne l’ajout de groupes méthyles (jaune) au brin d’ADN (bleu) et une condensation de la chromatine. Cela induit le passage d’une configuration où la transcription de l’ARNm (rose) par l’ARN polymérase est possible, à une configuration où la transcription est réprimée. Ces modifications peuvent être inversées par un traitement pharmacologique.
Afin de tester notre hypothèse, nous avons tout d’abord examiné la méthylation globale de l’ADN dans le poumon et nous avons trouvé qu’elle était altérée chez les descendants d’une grossesse avec diète restrictive (figure 5A).
Des altérations de la méthylation de l’ADN peuvent être normalisées par l’administration de certains médicaments comme par exemple les inhibiteurs de la désacétylase des histones. L’administration de tels inhibiteurs aux descendants de grossesse avec diète restrictive a non seulement permis de normaliser la méthylation de l’ADN du poumon, mais a aussi normalisé la fonction vasculaire pulmonaire de ces animaux (figure 5).
Effets de deux inhibiteurs de la désacétylation des histones (trichostatine et butyrate) sur la méthylation globale de l’ADN pulmonaire (A), la pression artérielle pulmonaire (B) et la vasodilatation de l’artère pulmonaire induite par l’acétylcholine (C) chez des souris descendant d’une grossesse avec restriction calorique ou d’une grossesse normale.17
p = 0,02 vs control plus vehicle ; a p = 0,046 vs diet plus vehicle ; β p = 0,012 vs diet plus vehicle ; # p = 0,002 vs control plus vehicle ; γ p = 0,01 vs diet plus vehicle ; δ p = 0,03 vs diet plus vehicle.
Une autre caractéristique des altérations induites par des mécanismes épigénétiques est que ces altérations peuvent être transmises aux prochaines générations.21 En accord avec ce concept, nous avons trouvé que des souris, issues de grossesse avec diète restrictive, transmettent la dysfonction vasculaire pulmonaire à la prochaine génération. La transmission de ce problème est empêchée par l’administration d’un inhibiteur de la désacétylase des histones avant l’accouplement (figure 6).
Vasodilatation de l’artère pulmonaire induite par l’acétylcholine chez la première (diet) et la deuxième génération (progeny diet) de souris descendant d’une grossesse avec restriction calorique ou d’une grossesse normale (control).17
L’ensemble de ces données démontre clairement que la dysfonction vasculaire observée chez la souris issue de grossesse avec diète restrictive est induite par un mécanisme épigénétique.
Il nous restait encore à tester le rôle potentiel du stress oxydatif excessif chez la mère soumise à une diète restrictive comme facteur responsable des altérations épigénétiques chez les descendants. Dans ce but, nous avons examiné l’effet d’une administration d’un antioxydant pendant la grossesse avec diète restrictive sur la méthylation de l’ADN pulmonaire chez les descendants. L’administration d’un antioxydant (Tempol) a prévenu les altérations de la méthylation chez les descendants de même que la dysfonction vasculaire pulmonaire (figure 7).
Effet de l’administration de Tempol pendant la grossesse sur la méthylation globale de l’ADN (A), la vasodilatation induite par l’acétylcholine de l’artère pulmonaire (B), la pression artérielle pulmonaire (C) et l’hypertrophie du ventricule droit (D) chez des souris issues d’une grossesse avec restriction calorique.17
p = 0,02 vs controls ; 2 p = 0,002 vs controls ; 3 p = 0,009 vs diet 4 vehicle ; 5 p = 0,013 vs controls ; 6 p = 0,037 vs diet 7 vehicle.
Ces données animales sont compatibles avec des observations chez l’homme, montrant qu’une période de famine durant la grossesse, une condition connue pour prédisposer les descendants à des maladies cardiovasculaires précoces, est associée avec une dysméthylation du gène de l’insulin-like growth factor-2 chez les descendants.22 De même, la prééclampsie est associée avec une dysméthylation de multiples gènes dans le placenta.23
Prises dans leur ensemble, ces observations suggèrent que des mécanismes épigénétiques contribuent à la dysfonction vasculaire observée chez les descendants de mères enceintes pendant une période de famine et chez les descendants de mères ayant souffert d’une prééclampsie. Nos données animales suggèrent également que des interventions pharmacologiques durant la grossesse pourraient prévenir ces altérations épigénétiques et éviter le développement d’une dysfonction vasculaire chez le descendant.
Comme décrit précédemment, la PMA représente un autre événement fœtal associé avec une dysfonction vasculaire généralisée précoce chez l’homme. En raison de la difficulté à étudier des mécanismes physiopathologiques chez des enfants apparemment en bonne santé, nous avons généré des souris par fertilisation in vitro. Des données préliminaires indiquent que, comme chez l’humain, la PMA chez la souris induit une dysfonction endothéliale systémique qui s’accompagne d’une hypertension artérielle. Nous sommes actuellement en train d’examiner les mécanismes sous-jacents ainsi que les conséquences sur la survie.
Jusqu’à il y a peu, on pensait que les maladies cardiovasculaires et métaboliques étaient le résultat de l’interaction entre le comportement d’un individu et son patrimoine génétique. Des études récentes indiquent que la programmation fœtale joue un rôle important dans la pathogenèse de ces affections chez l’homme.
Des données expérimentales chez l’animal indiquent qu’une augmentation du stress oxydatif pendant la grossesse et des altérations épigénétiques jouent un rôle pathogénique important. La programmation fœtale peut être modifiée à différents moments du développement et il a été démontré que les altérations induites par la programmation fœtale sont transmissibles de cellule à cellule tout au long de la vie et de génération en génération. D’un point de vue thérapeutique, il est important de noter que des interventions pharmacologiques permettent de normaliser ces altérations épigénétiques, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives pour la prévention et le traitement de maladies cardiovasculaires et métaboliques, induites par une programmation fœtale délétère.
Pour le praticien, ces observations montrent l’importance de l’anamnèse fœtale et périnatale pour l’évaluation des risques cardiovasculaire et métabolique de son patient. Ceci d’autant plus que l’on peut espérer l’apparition, dans un futur proche, de médicaments permettant de diminuer/éliminer les effets délétères de la programmation fœtale sur le risque cardiovasculaire du patient.