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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
Austin SMITH est né en 1960 à Merseyside (Grande-Bretagne). Biochimiste et titulaire d’un doctorat de génétique du développement, il a travaillé au département de zoologie de l’Université d’Oxford, avant d’être nommé, en 1996, directeur de l’Institut de recherches sur les cellules souches de l’Université d’Edimbourg. Il est actuellement professeur MRC au département de biochimie et directeur du Wellcome Trust Centre for Stem Cell Research à l’Université de Cambridge. Coordinateur de vastes projets européens, il est membre des sociétés royales d’Edimbourg et de Londres ainsi que de l’EMBO (Organisation Européenne de Biologie Moléculaire). Il a reçu en 2000 le Pfizer Academic Award pour ses travaux de pionnier dans le domaine des cellules souches.
Les cellules souches embryonnaires sont pluripotentes, c’est-à-dire capables de se différencier pour donner naissance à des cellules spécialisées du coeur, de la peau, des nerfs ou de tout autre organe ou tissu.
Austin SMITH a centré ses travaux sur la description, la compréhension et le contrôle de cette étonnante faculté des cellules souches embryonnaires et contribué à mettre en évidence un réseau moléculaire qui est au centre de la pluripotence. Cela l’a conduit à émettre l’hypothèse qu’il existe un » état fondamental » de la pluripotence constitué par une cellule naïve dépendant très peu de ses voisines pour croître et survivre, mais se révélant en revanche très sensible aux perturbations provoquées par des stimuli externes. Il en a déduit que la déstabilisation de cet état fondamental, déclenchée par une cascade de réactions impliquant des enzymes particulières (des kinases), était à l’origine de l’engagement des cellules souches dans le processus de différenciation.
Ces études constituent une étape indispensable au développement de la thérapie cellulaire. Cette médecine régénératrice, comme on l’appelle aussi, pourrait permettre, dans le futur, d’utiliser des cellules souches pour régénérer des tissus ou organes endommagés et traiter ainsi diverses maladies.
Aux premiers stades de sa formation, un embryon renferme des cellules dites «pluripotentes». Car elles ont la capacité de générer, sous l’effet de stimuli externes, toutes les cellules «spécialisées» qui constituent l’organisme, qu’elles soient somatiques (comme celles du cœur, de la peau, des muscles, des os etc.), ou germinales (spermatozoïdes et ovocytes). En ce sens, ces cellules peuvent être considérées comme des canevas sur lesquels se construiront les différents organes et tissus. Austin Smith a cherché à comprendre comment ces cellules – qui évoquent, selon lui, une tabula rasa – se créent, maintiennent leur pluripotence et se différencient.
Au tout début de sa croissance (5 à 7 jours après la fécondation, chez l’homme), un embryon de mammifère passe par un stade de développement nommé blastocyste. Il est alors formé de deux types de cellules: les cellules périphériques – les trophoblastes, qui sont à l’origine des structures extra-embryonnaires comme le placenta et le cordon ombilical – et les cellules de la masse interne (CMI) qui donnent naissance à l’embryon proprement dit. C’est là, dans ces CMI du blastocyste non encore implanté dans l’utérus, que se développe la pluripotence. L’équipe d’Austin Smith a contribué à montrer que l’émergence de cette aptitude est orchestrée par deux facteurs de transcription, Oct4 et Nanog, qui confèrent à une sous-population de CMI, l’épiblaste, la potentialité de générer les cellules de l’embryon. Les cellules naïves de l’épiblaste ne persistent que très brièvement in vivo; en revanche, elles peuvent être immortalisées in vitro sous la forme de cellules souches embryonnaires.
Il est, en effet, possible de cultiver ces cellules souches embryonnaires. Mais le processus utilisé était complexe et Austin Smith a entrepris de le simplifier, afin de définir les conditions essentielles au maintien de la pluripotence. Il est parvenu à ses fins en montrant que la cytokine LIF (leukaemia inhibitory factor) et le facteur de transcription Stat3 qu’elle active, suffisaient à l’auto-renouvellement des cellules, sans qu’il soit nécessaire d’y ajouter d’autres facteurs employés auparavant. Plus récemment, il a constaté que l’engagement des cellules souches embryonnaires dans le processus de différenciation était déclenché par la cascade de signalisation MAPK (mitogen activated protein kinase) et que la suppression de cette dernière maximisait l’auto-renouvellement des cellules souches en présence de LIF. Ces observations ont permis de remplacer le sérum, utilisé précédemment pour empêcher cette différenciation, par des petites molécules inhibitrices hautement sélectives.
La faculté de résister à l’inhibition de la cascade de signalisation MAPK est inhabituelle pour les cellules non transformées. Cette constatation a conduit Austin Smith à proposer l’idée que les cellules souches embryonnaires représentaient un «état fondamental» pour les cellules de mammifères. En d’autres termes, un stade de base de l’autoréplication qui, sur le plan du développement et de l’épigénétique, n’est pas programmé et n’a besoin que de peu de stimuli extérieurs pour survivre et proliférer, mais qui se révèle être en revanche très sensible aux perturbations de la cascade MAPK.
Austin Smith a en effet montré que l’inhibition de MAPK permettait la dérivation de cellules souches à partir non seulement de toutes les souches de souris testées, mais aussi de rats – ce qui n’était pas possible auparavant. Mieux encore, le blocage de MAPK dans l’embryon de souris a révélé que l’ensemble des cellules de la masse interne (CMI) avait la potentialité d’acquérir la pluripotence. Ces découvertes l’ont conduit à réinterpréter la nature des cellules souches embryonnaires et à suggérer qu’on pouvait considérer ces dernières plutôt comme des cellules identiques à celles de l’épiblaste précoce que comme un artéfact de la manipulation in vitro. Le prochain défi à relever sera de comprendre comment ces cellules pluripotentes existent dans cet état fondamental et comment elles sélectionnent les voies qui les conduisent ensuite à se différencier en cellules somatiques ou germinales.
Austin Smith a aussi émis l’hypothèse que le réseau moléculaire qui est la base de la pluripotence avait été conservé chez les mammifères placentaires (chez lesquels, comme chez l’homme, l’embryon se développe entièrement dans le corps de sa mère et est alimenté durant toute la gestation par le placenta). Toutefois, contrairement à celles des souris, les cellules souches humaines dépendent de la voie de signalisation MAPK pour continuer à proliférer. Austin Smith estime que cette différence s’explique probablement par le fait que les cellules souches humaines actuellement disponibles proviennent d’un stade plus avancé de développement. Il compte donc travailler sur des cellules surnuméraires d’embryons humains pour élucider ce point. Cette recherche est toutefois difficile, compte tenu de la qualité variable du matériel disponible et du manque d’outils permettant de mesurer l’état de maturation du blastocyste. C’est pourquoi le biologiste britannique va aussi examiner le développement de la pluripotence et la création des cellules souches embryonnaires dans des embryons d’autres mammifères.
Les travaux d’Austin Smith et de son équipe ont un caractère très fondamental. Toutefois, en contribuant à la compréhension des mécanismes qui conduisent à l’auto-renouvellement des cellules souches embryonnaires et en définissant les procédés de culture de ces cellules, ils ouvrent la voie au développement de la thérapie cellulaire. Ces études constituent une étape indispensable au développement de la médecine régénératrice qui pourrait permettre, dans le futur, d’utiliser des cellules souches pour régénérer des tissus ou organes endommagés et traiter ainsi diverses maladies.
Figure 1 :
Les circuits des facteurs de transcription qui sont au cœur de la pluripotence
Lorsque les stimuli conduisant à la différenciation sont inhibés, les circuits mettant en jeu des facteurs de transcription intrinsèques à la cellule suffisent à maintenir l’auto-renouvellement des cellules souches sans l’intervention de la cytokine LIF (leukaemia inhibitory factor) et du facteur de transcription Stat3 qu’elle active. Des facteurs de type Krüppel, en particulier Klf2 qui est une cible directe pour Oct4, peuvent être des composants clés de ce réseau. Si la différenciation est engagée, l’activation de Stat3 devient essentielle. L’hypothèse d’Austin Smith est que Stat3 agit en renforçant les circuits qui sont au cœur du processus, notamment en induisant la formation de facteurs de type Krüppel Klf4 et Klf5, ce qui accroît le nombre total de Klf au-dessus des niveaux de base ciblés par Oct4/Sox2.
Figure 2 :
Transition entre la cellule souche embryonnaire et sa différenciation en lignées cellulaires somatiques
Les cellules souches embryonnaires se renouvellent en présence de LIF ou sont poussées à s’engager dans le processus de différenciation par l’activation de la cascade de signalisation MAPK (mitogen activated protein kinase). Austin Smith suppose que lorsque rien ne s’y oppose, MAPK provoque des changements dans l’activité des protéines et l’expression des gènes, qui déstabilisent les circuits de la pluripotence. Le gène Nanog peut résister à une telle perturbation ou la contrecarrer; sinon, les cellules atteignent un état critique qui trouve sa résolution via leur engagement dans le processus de différenciation et la limitation de la lignée cellulaire.
Professeur Austin Smith
Medical Research Council Professor &
Director of the Wellcome Trust Centre for Stem Cell Research
University of Cambridge
Tennis Court Road
UK-CAMBRIDGE, CB2 1QR
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