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Un remodelage osseux exagéré diminue la masse et détériore la microstructure osseuses, conduisant à l’ostéoporose. Les bisphosphonates et les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes diminuent le remodelage osseux en inhibant la résorption ostéoclastique, alors que l’hormone parathyroïdienne et le tériparatide augmentent de préférence la formation osseuse. L’élucidation des mécanismes moléculaires du remodelage osseux a conduit au développement d’agents inhibant le remodelage, tels que l’anticorps monoclonal humain dénosumab, antagoniste d’un facteur indispensable à l’ostéoclastogenèse (RANK ligand), et l’odanacatib, antagoniste d’une enzyme de dégradation du collagène (cathepsine K). Un antagoniste de la sclérostine, molécule inhibitrice de l’activité ostéoblastique, pourra offrir de nouvelles perspectives pour le traitement anabolique de l’ostéoporose.
Le remodelage osseux est un processus dynamique et cellulaire par lequel la matrice osseuse minéralisée est constamment résorbée et reformée, de sorte à assurer tout au long de la vie trois fonctions majeures : l’adaptation de la géométrie et de la masse osseuses aux contraintes de la croissance, de la locomotion et de l’exercice ; la réparation des micro-dommages intra-osseux ainsi que l’homéostasie calcique pour laquelle le squelette sert de réservoir. Dans les conditions normales, le remodelage osseux maintient un bilan minéral neutre, à savoir que la quantité d’os reformé équivaut à la quantité d’os soustrait par résorption. Néanmoins, cet équilibre peut être modifié à la faveur d’un gain net de masse osseuse, par exemple durant la croissance, ou d’une perte nette, en particulier après la ménopause.
Plusieurs études ont démontré la capacité des œstrogènes à diminuer les marqueurs biochimiques de la résorption (par exemple CTX) ainsi que de la formation (par exemple la phosphatase alcaline osseuse ou le P1NP), témoins de l’inhibition du remodelage osseux. Ceci s’est traduit par une prévention de la perte osseuse à la ménopause ainsi que par une diminution du risque de fracture de hanche de 30 à 40% (étude WHI).1 Les modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM), tel le raloxifène,2 et plus récemment le bazedoxifène et le laso-foxifène, diminuent également le remodelage osseux tout en prévenant le risque de cancer du sein. Les bisphosphonates quant à eux ont une affinité exquise pour la matrice osseuse minéralisée où ils se concentrent aux sites de remodelage actif, d’où ils sont absorbés par les ostéoclastes, dont ils inhibent la capacité de résorption sans nécessairement en diminuer le nombre.3,4 A noter qu’à l’arrêt d’un traitement par œstrogènes ou SERM, survient un rebond rapide du remodelage avec une perte de densité minérale osseuse (DMO), alors qu’à l’arrêt des bisphosphonates, un effet rémanent (mois à années) sur le remodelage peut être observé.
A l’inverse des inhibiteurs de la résorption, l’hormone parathyroïdienne (PTH) et son dérivé court (tériparatide) stimulent le remodelage osseux en faveur de la formation par des effets directs sur l’ostéoblaste, ce qui restaure la microarchitecture osseuse, notamment trabéculaire. En raison toutefois du couplage entre ostéoblastes et ostéoclastes, l’activité de résorption finit également par être stimulée, ce qui peut conduire à une augmentation de la porosité corticale, et plus généralement à une perte osseuse rapide à l’arrêt du traitement (à moins d’un relais par anti-résorbeurs).5 Enfin le ranélate de strontium, un cation apparenté au calcium, module le remodelage osseux en diminuant faiblement la résorption tout en stimulant les ostéoblastes,6 notamment via le récepteur sensible au calcium (CaSR).
Le remodelage osseux est régulé à la fois par des facteurs systémiques, tels les œstrogènes et la PTH, par la stimulation mécanique du squelette lors de la marche et de l’exercice, ainsi que par de nombreux facteurs de croissance et cytokines produits localement.7 Le déficit œstrogénique est associé à une production augmentée de cytokines proinflammatoires, en particulier l’interleukine-1, l’interleukine-6 et le TNF-α, dont le rôle dans l’activation de la résorption osseuse est bien connu. L’activation des ostéoclastes à partir de précurseurs hématopoïétiques présents dans la moelle osseuse 8 dépend toutefois essentiellement d’un récepteur de la famille du TNF, RANK et de son activateur RANK ligand produit par les ostéoblastes et/ou par les lymphocytes-T activés (figure 1).9 A l’inverse, les ostéoblastes ainsi que d’autres cellules sont capables de synthétiser un antagoniste de RANK ligand, l’ostéoprotégérine (OPG). Le niveau de remodelage osseux dépendra donc in fine du rapport entre RANK ligand et OPG, ce rapport étant augmenté chez des femmes ménopausées dans les maladies inflammatoires chroniques, dont l’arthrite rhumatoïde, ainsi qu’en cas d’hyperparathyroïdie. Une fois activés, les ostéoclastes vont digérer la matrice osseuse minéralisée par la sécrétion d’acide et d’enzymes protéolytiques, à l’instar des métalloprotéases et de la cathepsine K.10
Parmi les facteurs systémiques et locaux stimulant le remodelage du côté de la formation se trouve l’IGF-I, induit par l’hormone de croissance (GH) mais également par la PTH (dans l’os). Une autre voie d’activation de la formation osseuse a été récemment découverte, comportant un récepteur de surface des ostéoblastes apparenté aux récepteurs des lipoprotéines LDL (LRP5), une famille de molécules activatrices (Wnt), ainsi qu’un antagoniste de ce système, dickkopf (DKK1 ). Les sujets porteurs de mutations inactivatrices de LRP5 souffrent d’une ostéoporose congénitale sévère (ostéoporose-pseudogliome – OPPG), alors que les mutations activatrices de LRP5 conduisent à une masse osseuse très élevée et/ou une ostéosclérose.11 Dans la population générale, les porteurs de certains polymorphismes du gène LRP5 ont une diminution de la DMO ainsi qu’un risque accru de fractures de fragilité.12 Par ailleurs des mutations du gène SOST codant pour la sclérostine induisent une augmentation considérable de la formation osseuse, conduisant également à des syndromes avec masse osseuse exagérément élevée (ostéoscléroses). La sclérostine est une molécule produite par les ostéoblastes isolés au sein des lacunes intra-osseuses (ostéocytes) et dont le rôle est d’inhiber la formation osseuse par les ostéoblastes de surface (figure 1).
Un anticorps monoclonal humain IgG2 anti-RANK ligand, baptisé dénosumab, a été développé afin d’antagoniser RANK ligand, à l’instar de l’OPG (figure 2). Les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dénosumab indiquent une longue demi-vie d’élimination ainsi qu’une inhibition profonde et prolongée du développement ainsi que de l’activation des ostéoclastes. Les essais cliniques chez les femmes ménopausées avec une diminution de DMO ont montré que le dénosumab (60 mg/6 mois par voie s.c.) inhibait jusqu’à 84% les marqueurs de résorption (CTX) et augmentait la DMO au niveau lombaire, du col fémoral et du radius distal, avec des effets même supérieurs à ceux de l’alendronate.13,14 Témoignant de leur mode d’action différent (figure 2), on observe toutefois un rebond du remodelage osseux à l’arrêt du dénosumab que l’on n’observe pas après les bisphosphonates.15
Par la suite, une étude de phase III randomisée contrôlée contre placebo a été menée chez près de 8000 femmes ménopausées souffrant d’une ostéoporose densitométrique et/ou d’une fracture vertébrale prévalente (24% des sujets à l’entrée) afin d’évaluer les effets du dénosumab sur l’incidence des fractures. Les résultats préliminaires confirment la forte diminution du remodelage osseux (-72%) ainsi que l’augmentation de la DMO (lombaire +9,2%) sous dénosumab à trois ans, et montrent une diminution de 61% des fractures vertébrales dès la première année de traitement, 68% à trois ans, ainsi qu’une diminution significative des fractures de hanche de 40% et des fractures non vertébrales de 20%.
Notons que cette efficacité antifracturaire est équivalente à celle de nombreux bisphosphonates, dont l’alendronate et le zolédronate. Néanmoins, il faut souligner que les patientes incluses dans cette étude de phase III avaient un risque de fracture relativement modéré, soit une incidence de 8,5% de fractures vertébrales dans le groupe placebo, et qu’il demeure donc possible que le dénosumab exerce une efficacité encore supérieure dans des groupes de patient(e)s à plus haut risque. De plus chez des hommes souffrant de cancer de la prostate non métastatique et soumis à une déprivation androgénique, le dénosumab a réduit de 62% l’incidence des fractures vertébrales à trois ans. La sécurité d’emploi est bonne pour les études de phases II et III dans l’ostéoporose, ainsi qu’une étude de phase II dans l’arthrite rhumatoïde ayant par ailleurs montré une diminution des érosions articulaires ainsi qu’une amélioration de la DMO dans le groupe dénosumab.16 Etant donné le rôle de RANK ligand dans l’immunité innée et/ou acquise,17 les effets à long terme et à large échelle du dénosumab sur les réactions immunes et le contrôle des infections, en particulier cutanées et respiratoires, resteront à surveiller. Le tableau 1 résume les différences fondamentales dans le mode d’action et les effets du dénosumab et des bisphosphonates.
Le développement d’inhibiteurs de la cathepsine K vise à inhiber spécifiquement la résorption osseuse, sans nécessairement altérer les ostéoclastes ni diminuer la formation osseuse. La difficulté de cette approche réside dans le fait qu’il existe une famille nombreuse de cathepsines exprimées dans divers tissus, nécessitant d’inhiber sélectivement la cathepsine K osseuse afin d’éviter les effets secondaires indésirables.10 Ainsi, un inhibiteur de la cathepsine K a été abandonné suite à l’apparition de morphées (sclérodermie) lors des premiers essais cliniques. Plus récemment, un inhibiteur apparemment très sélectif, l’odanacatib, a été testé dans une étude randomisée contrôlée contre placebo chez des femmes ménopausées avec une DMO inférieure à -2 T-score. Cette étude de phase II, qui a comparé des doses hebdomadaires d’odanacatib de 3 à 50 mg, a montré une augmentation continue de DMO à la colonne lombaire et la hanche sans inhibition marquée des marqueurs de formation osseuse (contrairement aux bisphosphonates). Une étude de phase III sur la prévention des fractures chez les femmes ménopausées ostéoporotiques est en cours.
Outre les nouveaux inhibiteurs de la résorption, il existe un réel besoin et de nouvelles possibilités pour développer des agents ostéoformateurs, en particulier activant la voie Wnt/LRP5 et/ou inhibant la sclérostine (cf. plus haut). Un essai clinique de phase I chez un petit nombre de femmes ménopausées en bonne santé a montré qu’après l’injection d’une seule dose d’anticorps anti-sclérostine, le marqueur de formation osseuse P1NP augmentait de 150% après deux à trois semaines déjà, puis persistait pendant six à sept semaines, sans changement du marqueur de résorption CTX. Bien que ces résultats préliminaires soient très prometteurs, une publication récente est venue souligner le risque d’induire des ostéosarcomes lors d’une stimulation continue de la voie Wnt chez les rongeurs, in citant à la plus grande prudence concernant les essais thérapeutiques de phase II en cours.
Au-delà des traitements classiques de l’ostéoporose qui, soit inhibent le remodelage osseux (bisphosphonates, SERM), soit le stimulent en faveur de la formation (PTH, tériparatide), les découvertes récentes de la biologie ont permis le développement de nouveaux inhibiteurs de la résorption dirigés contre RANK ligand et la cathepsine K. Plus loin, le développement d’anticorps contre la sclérostine, et peut-être DKK1, permettra potentiellement de stimuler la formation osseuse sans nécessairement augmenter le remodelage osseux dans son ensemble. Reste à savoir si non seulement l’efficacité antifracturaire, mais aussi la sécurité d’emploi et le coût/bénéfice de ces agents biologiques justifieront leur large emploi clinique dans le futur. Pour conclure, il est peut-être bon de rappeler que le moyen le plus simple de stimuler positivement le remodelage osseux reste l’exercice physique, comme le jogging ou le saut à la corde.
> L’augmentation du remodelage osseux peut être évaluée par la mesure des marqueurs biochimiques dans le sang, tels le CTX (résorption) et le P1NP (formation). La mesure des marqueurs biochimiques est utile au suivi thérapeutique
> Chez la femme ménopausée, une élévation des marqueurs biochimiques (CTX, P1NP) est un facteur additionnel de risque fracturaire, en sus de la densité minérale osseuse (DMO) et des facteurs de risque clinique (FRAX)
> Dans le traitement de l’ostéoporose et la prévention des fractures de fragilité, les bisphosphonates ou les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM), tel le raloxifène, sont utiles pour freiner le remodelage osseux. L’injection quotidienne d’hormone parathyroïdienne ou le tériparatide augmente au contraire le remodelage osseux en faveur de la formation et peut être administrée en cas d’ostéoporose sévère résistant aux bisphosphonates
> Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre une molécule indispensable au développement et à l’activation des ostéoclastes. Les effets antifracturaires de cette nouvelle approche biologique sont démontrés et l’enregistrement est en cours pour le traitement de l’ostéoporose