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Seltene Erkrankungen: Eine Frage des Geschlechts?
Das biologische Geschlecht des Menschen beeinflusst mitunter, wie stark eine seltene Erkrankung ausgeprägt ist. Wir stellen einige Indikationen vor.
"Diagnose-Odyssee" betrifft Frauen stärker als Männer
Die geschlechtsspezifische Benachteiligung beginnt bereits im Prozess der Diagnosestellung. Dieser ist ohnehin oft komplex und langwierig. Frauen werden tendenziell später als Männer diagnostiziert. Ein Grund dafür könnte eine verzögerte Überweisung der Frauen an Fachärzte und Krankenhäuser sein. Ein Bericht der Alliance Maladies Rare bestätigt dies. Diesem Bericht zufolge werden Männer bereits vor Bestätigung der Diagnose behandelt. Frauen mit derselben Symptomatik hingegen erhalten ihre Behandlung erst nach Bestätigung der Diagnose.
Die EURORDIS (Rare Disease Europe) hat vor kurzem zu dieser Thematik eine europaweite Erhebung durchgeführt. Sie kam zu folgendem Ergebnis: Die geschlechtsspezifischen Diskrepanzen auf dem Weg zur Diagnosestellung hatten einen negativen Einfluss auf die Gesundheit der betroffenen Frauen. Durch die verzögerte Diagnosestellung kam es auch zu einer verspäteten Behandlung und Pflege. In vielen Fällen führte dies zu einem raschen Fortschreiten der Krankheit und einer Reduktion der Lebensqualität. Hinzu kamen eine daraus folgende Beeinträchtigung des sozioökonomischen Status und der psychischen Gesundheit der Patientinnen.1
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei seltenen Erkrankungen
VEXAS-Syndrom
Im Jahr 2020 wurde eine neue seltene Erkrankung an der University of Leeds entdeckt, die hauptsächlich das männliche Geschlecht betrifft. Die Rede ist vom VEXAS-Syndrom. Das Akronym VEXAS steht für Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic. Hierbei handelt es sich um eine Autoimmunerkrankung, die meist Männer über 50 betrifft. Der geschlechtsspezifische Unterschied bei dieser Erkrankung liegt in der Genetik: Eine genetische Mutation auf dem X-Chromosom – genauer gesagt eine somatische Mutation des UBA1-Gens – verursacht das VEXAS-Syndrom. Das UBA1-Gen kodiert für das E1-Enzym. Als Folge der Genmutation kommt es zu einer fehlerhaften Ubiquitinierung von Proteinen durch das E1-Enzym. Das Resultat hieraus ist eine Überregulierung proinflammatorischer Zytokine. Charakteristisch für das VEXAS-Syndrom sind zytoplasmatische Vakuolen im Bereich des Knochenmarks. Der Symptomenkomplex setzt sich zusammen aus rheumatologischen, hämatologischen und auch dermatologischen Krankheitsbildern.2-4
Turner-Syndrom
Das Turner-Syndrom ist eine seltene genetische Störung, die nur beim weiblichen Geschlecht auftritt. Die vom Turner-Syndrom betroffenen Mädchen besitzen statt 2 nur 1 normales X-Geschlechtschromosom. Das X-Chromosom kann nur teilweise oder auch vollständig fehlen. Die klinischen Manifestationen sowie Komplikationen des Turner-Syndroms variieren daher. Bei rund 50% der betroffenen Mädchen liegt eine Monosomie X (45,XO) vor. Die anderen 50% haben eine chromosomale Mosaikkomponente (45,X mit Mosaizismus). Zur Symptomatik des Turner-Syndroms zählen Kleinwuchs, Herzfehler, Nierenprobleme, eine ausbleibende Pubertät, Unfruchtbarkeit, Osteoporose, häufige Otitiden bis hin zum Hörverlust sowie leicht rissige Gefäße.5,6
Die X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH)
Die XLH ist eine lebenslang fortschreitende Krankheit und liegt einem Defekt im PHEX-Gen zugrunde. Das Resultat ist eine überhöhte Konzentration von zirkulierendem FGF23. Dies führt zu einer Hypophosphatämie sowie zu einer gestörten Mineralisierung von Knochen und Zähnen. Diese bereits im Kindesalter auftretende seltene Erkrankung manifestiert sich als Vitamin-D-resistente Rachitis mit krummen Beinen, weiteren Skelettdeformitäten und Mikrosomie.7
Bereits 1996 wurde ein wissenschaftlicher Artikel publiziert, der die X-chromosomale Hypophosphatämie (XLH) als geschlechtsgebundene dominante Störung betitelte. Damals wurde vermutet, dass das weibliche – im Gegensatz zum männlichen – Geschlecht in einem geringeren Maße von der Erkrankung betroffen sei. Damals wurden insgesamt 116 pädiatrische Patienten auf geschlechtsspezifische Unterschiede der XLH hin untersucht. Das Forschungsteam konnte zum damaligen Zeitpunkt keine Hinweise auf genetische Heterogenität oder auf Auswirkungen von Geschlecht, Race, Antizipation oder Herkunft der Eltern auf die XLH-Expression bei Kindern finden.8
Anders sieht es bei der Vererbung der XLH aus. Hier spielt das Geschlecht durchaus eine Rolle. Bei der Vererbung der XLH durch einen betroffenen Elternteil gibt es ganz eindeutige geschlechtsspezifische Unterschiede. Ist der Vater von XLH betroffen, so erkranken alle seine Töchter, jedoch keiner der Söhne. Ist die Mutter hingegen an XLH erkrankt, so hat jedes Kind eine 50%-ige Chance, XLH zu bekommen. In diesem Fall besteht das XLH-Risiko unabhängig vom Geschlecht der Kinder.9
SWYER-Syndrom
Das Swyer-Syndrom zählt zu den seltenen Erkrankungen und wird als Störung der Geschlechtsentwicklung (DSD) eingestuft. Es handelt sich hierbei um eine reine Gonadendysgenesie. Personen mit Swyer-Syndrom besitzen ein XY-Chromosom anstelle eines XX-Chromosoms: Sie weisen einen weiblichen Phänotyp und weibliche äußere Geschlechtsorgane sowie einen Karyotyp von 46 XY und Streak-Gonaden auf. Bei den Streak-Gonaden handelt es sich um fibröse Stränge ohne Hormonproduktion. Aufgrund eines hohen Malignisierungspotenzials müssen die Streak-Gonaden chirurgisch entfernt werden.10,11
- https://epha.org/gender-inequalities-and-discrimination-in-rare-diseases-a-double-threat-to-womens-health-and-wellbeing/
- https://www.webmd.com/men/what-is-vexas
- https://www.yorkshirepost.co.uk/education/how-leeds-university-discovered-a-rare-disease-affecting-only-men-has-mutated-3162931
- Krusche M. et al. (2022). Das VEXAS-Syndrom. Arthritis und Rheuma 2022; 42(04):247-250.
- Nidhi Shankar Kikkeri; Shivaraj Nagalli (2022). Turner Syndrome. StatPearls.
- https://www.nhs.uk/conditions/turner-syndrome/
- Lo, S.H., Lachmann, R., Williams, A. et al. Exploring the burden of X-linked hypophosphatemia: a European multi-country qualitative study. Qual Life Res 29, 1883–1893 (2020).
- Whyte MP. et al. (1996). X-linked hypophosphatemia: a search for gender, race, anticipation, or parent of origin effects on disease expression in children. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Nov;81(11):4075-80.
- https://www.xlhlink.com/hcp/diagnostic-process/
- https://rarediseases.org/rare-diseases/swyer-syndrome/
- Meyer KF. et al. (2019). The XY female and SWYER syndrome. Urol Case Rep. 2019 Jun 7;26:100939.
Rare Disease Day
Seit 2008 findet jedes Jahr Ende Februar der weltweite Tag der seltenen Erkrankungen statt. esanum begleitet den Tag und berichtet nicht nur über aktuelle Themen, sondern auch über mögliche Symptomkomplexe, Diagnostik, Therapieansätze und Orphan Drugs zur Behandlung von seltenen Krankheiten. Weitere Beiträge finden Sie im Themenspecial zum Rare Disease Day.