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L'excès pondéral est devenu un problème majeur de santé publique, touchant en Suisse plus d'un tiers de la population. Plusieurs études ont examiné les répercussions de l'obésité per se sur le rein, indépendamment d'une hypertension ou d'un diabète. L'obésité est corrélée positivement à la survenue d'une protéinurie et au développement d'une glomérulopathie. La physiopathologie de cette atteinte rénale est complexe, faisant intervenir des facteurs hémodynamiques, des forces physiques et des substances vasoactives et profibrosantes. Le traitement des maladies rénales associées à l'obésité consiste en priorité en une réduction du poids corporel. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou les antagonistes du récepteur de l'angiotensine semblent prometteurs dans cette indication mais leur efficacité à long terme reste à évaluer.
L'obésité est devenue un problème majeur de santé publique dans tous les pays industrialisés. La Commission d'experts de l'OMS met en garde devant l'émergence d'une véritable pandémie pénétrant progressivement dans les pays en voie de développement.1,2 Les données américaines du National health and nutrition examination survey (NHANES) montrent une progression constante de la prévalence de l'excès de poids, définie par un index de masse corporelle (IMC) L 25 kg/m2 et de l'obésité (IMC L 30 kg/m2), ces 40 dernières années. Dans les années soixante, la prévalence de l'excès de poids était de 43,4% dans la population adulte (NHANES I, 1960-1962), tandis que les données de NHANES 1999 ont montré une prévalence de 61%.3 La prévalence de l'obésité a même doublé pendant cette même période, progressant de 12,8% à 26%.3,4 En Suisse, selon les chiffres publiés par l'Office fédéral de la santé publique en 2002, 1,8 millions (29,1%) de personnes âgées de plus de quinze ans avaient un excès de poids et 500 000 personnes (7,7%) étaient obèses,5 ce qui représente un total de 2,2 millions de personnes souffrant d'une surcharge pondérale, soit plus d'un tiers de la population adulte (37,1%).
Les répercussions de l'obésité sur les maladies cardiovasculaires, métaboliques, ostéo-articulaires et pulmonaires sont bien connues. En revanche, les conséquences rénales sont rarement mises en exergue, hormis de façon indirecte par l'intermédiaire de l'hypertension ou du diabète de type II. Or, l'obésité per se est de plus en plus reconnue comme facteur de risque rénal. Bien que la prévalence des maladies rénales en relation avec l'obésité ne soit pas clairement définie, plusieurs études récentes ont montré une corrélation significative entre l'IMC d'une part, et la survenue d'une protéinurie ou/et d'une insuffisance rénale d'autre part.
Le présent article est une mise au point des connaissances actuelles dans ce domaine émergent.
Weisinger et coll. ont rapporté, pour la première fois en 1974, l'association entre obésité massive et syndrome néphrotique chez quatre patients obèses, dont deux seulement étaient hypertendus.6 La présence d'une protéinurie n'est pas seulement un facteur de risque pour les maladies cardiovasculaires et la mortalité globale,7,8 mais aussi un facteur prédictif positif pour le développement d'une insuffisance rénale terminale.9,10 Or, une protéinurie est fréquente chez des patients obèses, comme l'ont montré Dornfeld et coll. qui ont mis en évidence 410 cas de protéinurie dans un collectif de 1000 patients obèses.11 L'IMC a été fortement corrélé à la microalbuminurie dans une large étude englobant des patients d'âge moyen non diabétiques, non hypertendus et non protéinuriques.12 Praga et coll. ont montré le bénéfice d'un régime hypocalorique aussi bien sur la diminution du poids corporel que sur la protéinurie.13 Une étude japonaise récente a identifié l'obésité comme un facteur de risque indépendant dans le développement d'une protéinurie, uniquement chez les hommes.14
La corrélation entre IMC et développement d'une insuffisance rénale terminale a été examinée dans un collectif de 100 753 sujets, suivi pendant dix-sept ans. Il est démontré que l'IMC est positivement corrélé au risque de développer une insuffisance rénale terminale chez les hommes, ceci après ajustement de la tension artérielle et de la protéinurie.10 Il est supposé que les hormones sexuelles sont à l'origine des différences entre hommes et femmes dans le développement d'une protéinurie et d'une glomérulosclérose.15 De plus, les patients obèses avec une masse néphronique réduite ont un risque clairement accru de développer une protéinurie et une insuffisance rénale comme ont pu le démontrer Praga et coll. chez quatorze patients avec un IMC L 30 kg/m2 qui ont subi une néphrectomie.16
Depuis la première description de Weisinger en 1974,6 plusieurs études (série de cas ou petites séries d'autopsies) ont confirmé la relation entre le développement d'une glomérulopathie et l'obésité massive.17-19 Ce n'est qu'en 2001 que Kambham et coll.20 ont défini morphologiquement la glomérulopathie liée à l'obésité dans une grande étude anatomo-clinique basée sur une revue de 6818 biopsies rénales effectuées entre 1986 et 2000. Les auteurs décrivent une nouvelle forme de glomérulosclérose segmentaire et focale (FSGS) associée à une glomérulomégalie (GM) (figure 1). L'étude révèle 103 cas de glomérulopathie liée à l'obésité (GPO), soit une incidence de 2% de toutes les biopsies rénales revues. Deux cas seulement ont été notés entre 1986 et 1990 alors que 77 cas sont rapportés entre 1996 et 2000, ce qui correspond à une augmentation de l'incidence de dix fois en quinze ans. Cliniquement, les patients présentant une glomérulopathie liée à l'obésité avaient une protéinurie non néphrotique (52%) ou d'ordre néphrotique (48%), associée dans 44% des cas à une insuffisance rénale. L'analyse histologique a révélé une glomérulosclérose segmentaire et focale associée à une glomérulomégalie dans 80% des cas et une glomérulomégalie isolée dans 20% des cas. On a aussi décrit des lésions «diabètoïdes», tels qu'une discrète sclérose mésangiale focale ou un épaississement focal de la membrane basale glomérulaire ou tubulaire.
Cette même étude a comparé 71 cas de glomérulopathie liée à l'obésité à un groupe contrôle de 50 patients présentant une glomérulosclérose segmentaire et focale idiopathique (I-FSGS). Cette comparaison a révélé plusieurs différences significatives entre les deux groupes qui sont résumées dans le tableau 1.
Ces différences cliniques et histopathologiques sont comparables à celles confirmées dans les travaux de Praga et coll.21,22 et reflètent probablement une physiopathologie distincte de la glomérulopathie liée à l'obésité par rapport à celle de la glomérulosclérose focale et segmentaire idiopathique (I-FSGS).
Le suivi de 56 patients avec GPO sur 27 mois (78% traité par IEC) et de 50 patients-contrôle sur 38 mois (78% traités par immunosuppression) montre une évolution clairement plus favorable des patients présentant une GPO : 14,3% des patients versus 50% des contrôles doublent leur créatinine et 3,6% versus 42% évoluent vers une insuffisance rénale terminale.
Praga et coll. ont comparé quinze patients obèses avec FSGS liée à l'obésité à quinze patients de poids normal avec une FSGS idiopathique. Les caractéristiques cliniques et paracliniques des patients avec GPO étaient similaires à celles de l'étude de Kambham, mais l'évolution des patients présentant une GPO a été plus défavorable dans l'étude de Praga avec 50% des patients développant une insuffisance rénale avancée ou terminale.23 Douze des quinze patients ont été traités par un IEC, avec diminution seulement transitoire de la protéinurie.
Le groupe de Bonnet à St-Etienne 24 a examiné l'effet de l'obésité sur la progression de 162 patients connus pour une néphropathie à IgA. Les patients avec un IMC L 25 kg/m2 avaient davantage de protéinurie, d'hypertension et des lésions histologiques plus avancées que les patients avec un IMC l 25 kg/m2. La survie globale à 48 mois a été moins bonne pour les patients obèses que les non obèses. Un IMC L 25 kg/m2 a été un facteur de risque pour la progression de la néphropathie à IgA, au même titre que l'hypertension et le score histologique initial.
Praga et coll.16 ont également démontré que les patients obèses ont un risque accru de développer une protéinurie et une insuffisance rénale après néphrectomie unilatérale ou après réduction de la masse néphronique.
Les patients transplantés rénaux avec un excès de poids développent plus fréquemment une néphropathie du greffon et ont une mortalité accrue.25
Deux grandes études confirment l'association entre obésité et cancer rénal. Dans leur revue de vingt-deux études de 1966-1998, Bergstrom et coll. ont trouvé un risque accru de développer un cancer rénal chez les obèses et ceci aussi bien chez les hommes que les femmes.26 Un groupe suédois a montré qu'un IMC L 27,7 kg/m2 comparé à un IMC l 20,7 kg/m2 double le risque de développer un cancer rénal.27
On ne peut pas entièrement dissocier les mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement d'une hypertension chez le sujet obèse, de ceux responsables d'une glomérulopathie liée à l'obésité. Ces mécanismes sont complexes, comme le montre la figure 2, et seulement partiellement élucidés à l'heure actuelle. Les éléments-clés de la survenue de l'hypertension dans l'obésité sont l'augmentation de la réabsorption du sodium et la diminution de la natriurèse avec l'élévation de la tension artérielle. Trois systèmes au moins sont responsables des ces altérations : premièrement l'activité du système nerveux sympathique, deuxièmement le système rénine-angiotensine (RAS), et troisièmement des forces physiques intrarénales.28 Dans la physiopathologie de la glomérulopathie liée à l'obésité, par contre, interviennent des facteurs hémodynamiques, physiques et la synthèse accrue de substances vasoactives, proinflammatoires et profibrosantes, produites en partie par le tissu adipeux, véritable organe endocrine.
Chagnac et coll.29 ont étudié l'hémodynamique glomérulaire chez des patients obèses. La filtration glomérulaire et le flux plasmatique rénal sont augmentés de 51%, respectivement 31% chez les patients obèses par rapport à des sujets contrôles de poids normal. Les auteurs suggèrent une augmentation de la pression hydrostatique transcapillaire due à une pression intraglomérulaire anormalement élevée via une artériole afférente dilatée par différentes substances vasoactives. L'hypertension intraglomérulaire pourrait aussi être due en partie à une vasoconstriction de l'artériole efférente, favorisée notamment par une résistance à l'insuline.30 L'hypertension intraglomérulaire provoque des lésions glomérulaires par une série de médiateurs, dont la rétention sodée et l'hypertension associée à l'obésité, comme démontré par Bickel et coll. dans les Zucker rats obèses.31
Plusieurs observations suggèrent que l'obésité induit une compression rénale extrinsèque, notamment par l'augmentation de la pression intra-abdominale, mais aussi intrinsèque. En effet, la capsule rénale étant peu compliante, l'augmentation de la matrice extracellulaire, notamment dans la médullaire, pourrait comprimer l'anse de Henlé et les vasa recta, et ainsi augmenter la réabsorption tubulaire de sodium.28
Une série de substances vasoactives, proinflammatoires et profibrosantes intervient dans la physiopathologie de la glomérulosclérose segmentaire et focale associée à l'obésité (tableau 2). Nous mentionnons ci-après uniquement les mieux étudiées.
1. Angiotensine II : dans un modèle animal, Noda et coll.32 ont pu démontrer que l'angiotensine II joue un rôle important dans le développement et la progression de la néphropathie, possiblement par un effet sur l'hypertension intraglomérulaire et la perméabilité sélective de la membrane basale glomérulaire. L'angiotensine II, surtout quand elle est associée à l'insuline, aurait aussi un effet sur l'hypertrophie des cellules mésangiales et l'accumulation de la matrice mésangiale.33
2. Insuline : l'insuline stimule la synthèse de facteurs de croissance, tels que insulin-like growth factor (IGF)-1 et IGF-2, promoteurs probables d'hypertrophie glomérulaire.30,34 Dans des modèles animaux, la vasodilatation de l'artériole afférente, provoquée par l'insuline, pourrait jouer un rôle dans l'augmentation de la pression intraglomérulaire et de l'hyperfiltration glomérulaire.35
3. Leptine : La leptine est une hormone produite par les adipocytes, agissant comme facteur de satiété sur des récepteurs spécifiques localisés dans l'hypothalamus. Les patients obèses ont un taux sérique élevé de leptine, mais une résistance centrale relative à cette hormone. Récemment, divers travaux ont démontré que la leptine possédait en outre des actions pro-inflammatoires et profibrotiques, médiées par d'autres récepteurs en périphérie. Notamment, Wolf et Han 36,37 ont montré que la leptine injectée expérimentalement chez le rat avait un effet prolifératif sur les cellules endothéliales glomérulaires et induisait une expression accrue de transforming growth factor (TGF)-b1, un modulateur majeur de la fibrose rénale, et de collagène type IV dans les glomérules. Ces altérations étaient associées à la survenue d'une protéinurie et à une glomérulosclérose focale. Enfin, la leptine joue probablement aussi un rôle dans la survenue de l'hypertension chez le sujet obèse.38
La plupart des patients qui présentent une glomérulosclérose segmentaire et focale associée à l'obésité ont un taux de cholestérol normal ou légèrement élevé, contrairement à la FSGS idiopathique. L'hyperlipidémie, par contre, pourrait favoriser la survenue d'une glomérulosclérose, notamment par l'intermédiaire de LDL-récepteurs au niveau des cellules mésangiales, par des lésions cellulaires oxidatives, par une production accrue de cytokines profibrosantes et par une toxicité directe sur les podocytes.39,40
Le traitement de premier choix des néphropathies associées à l'obésité est la réduction du poids corporel. L'étude de Chagnac et coll. a clairement montré l'effet bénéfique de la perte de poids sur la fonction rénale et la protéinurie.29
L'administration d'un IEC est également efficace sur la diminution de la protéinurie, bien que l'effet à moyen et long terme doive encore être confirmé.20,21 Des hypolipémiants de type HMG-CoA reductase inhibiteurs diminuent la protéinurie et la sclérose glomérulaire dans un modèle animal,41 mais leur rôle dans le traitement de la néphropathie des patients obèses reste à vérifier. La correction d'un syndrome d'apnée du sommeil concomitant permet de diminuer la protéinurie chez les patients obèses.42 Un traitement immunosuppresseur n'est en principe pas indiqué dans les gloméruloscléroses segmentaires et focales liées à l'obésité. La survenue brutale d'un syndrome néphrotique ou d'une protéinurie de fort débit, avec des caractéristiques cellulaires à l'histologie et une fusion podocytaire marquée doit faire évoquer une FSGS idiopathique. Cette forme primaire de FSGS peut, dans de rares cas, survenir chez les obèses, et serait alors une indication à un traitement spécifique.
La prévalence des glomérulopathies liées à l'obésité a augmenté de dix fois ces quinze dernières années. L'obésité n'est pas seulement un facteur de risque cardiovasculaire, mais aussi rénal. Le nombre de patients nécessitant un traitement de suppléance rénale étant en constante augmentation, il est essentiel de détecter et traiter les patients à haut risque. Ainsi, la recherche d'une protéinurie et la mesure de la fonction rénale sont indiquées chez tous les patients obèses. En cas de glomérulopathie liée à l'obésité, une prise en charge précoce et intensive, notamment par une réduction du poids et par des modulateurs du système rénine-angiotensine, permettra probablement d'améliorer le pronostic global et rénal.