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Les patients insuffisants rénaux chroniques présentent une mortalité qui dépasse largement le taux prédit par les facteurs de risque cardio-vasculaire classiques. Un déficit en vitamine D, hautement prévalent dans cette population, est également associé de manière indépendante à la mortalité. Une meilleure compréhension de la physiologie de la vitamine D a permis de mettre en évidence les fonctions dites «extrarénales» de cette vitamine. Par ses effets cardio-vasculaires par exemple, la substitution en vitamine D pourrait fonctionnellement participer à la réduction de la mortalité dans l’insuffisance rénale. Cet article fait la synthèse des connaissances sur la vitamine D dans l’insuffisance rénale chronique et propose des recommandations sur le dépistage et la substitution en vitamine D dans cette population à risque.
Les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique (IRC) présentent une mortalité qui dépasse largement le taux prédit par les facteurs de risque cardio-vasculaire «classiques». La mortalité des patients dialysés est ainsi de l’ordre de 10% par année dans notre service. La cause de cet excès de mortalité est un sujet de recherche actif. Le déséquilibre de l’homéostasie phosphocalcique, conséquence inévitable de la perte de fonction rénale, est un candidat désigné. Plusieurs études ont notamment démontré une association indépendante et forte entre hyperphosphatémie et mortalité chez les patients en IRC.1 De nombreuses études observationnelles ont également rapporté un lien indépendant entre déficit en vitamine D et mortalité dans l’IRC.2,3 Dans une récente méta-analyse, le risque relatif de mortalité était de 0,86 par augmentation de 25 nmol/l de 25-hydroxy-vitamine D3 (25(OH)D3).4 De plus, une amélioration de la survie a été observée chez des patients dialysés recevant un traitement de vitamine D active.5,6 Cet effet ne s’expliquait pas uniquement par l’effet suppressif sur la sécrétion de PTH (hormone parathyroïdienne). La vitamine D est un élément central de l’hémostasie phosphocalcique et sa biosynthèse est directement altérée dans l’IRC. La vitamine D pourrait ainsi constituer le chaînon manquant entre IRC, hyperphosphatémie et excès de mortalité.
Le rôle essentiel du rein dans la production de la forme active de la vitamine D, la 1,25-hydroxy-vitamine D3 (1,25(OH)D3), est un concept ancien. La perte d’activité de la 1-α-hydroxylase rénale dans l’IRC avancée est un élément central de la physiopathologie de l’hyperparathyroïdie secondaire et des désordres métaboliques osseux en relation avec l’insuffisance rénale (abrégés ensuite «maladie osseuse rénale»). Ces quinze dernières années, de nombreux progrès scientifiques ont cependant profondément changé la compréhension de la physiologie de la vitamine D. Notamment, il est apparu que le récepteur de la vitamine D (VDR) était exprimé de manière beaucoup plus large que les effets osseux «traditionnels» de la vitamine D ne le prédisaient. De plus, la coexpression du VDR avec la 1-α-hydroxylase, l’enzyme activateur de la vitamine D, dans de nombreux tissus périphériques, a fait émerger un nouveau concept : la forme active de la vitamine D, la 1,25(OH)D3, peut être synthétisée dans des sites extrarénaux et générer des effets locaux autocrines.7 La vitamine D joue ainsi un rôle physiologique dans de nombreux tissus tels que le myocarde, les muscles, le pancréas, l’endothélium, le cerveau ou encore les cellules immunitaires.8,9
La vitamine D est ainsi devenue un sujet incontournable déjà discuté dans deux excellentes revues publiées dans ce journal.10,11 Cet article de synthèse tente de décrire plus spécifiquement l’état des connaissances sur les rôles de la vitamine D dans l’IRC, tant en rapport avec le métabolisme phosphocalcique que de ses effets extra-osseux. Une première partie décrit la biosynthèse de la vitamine D et revoit brièvement son rôle dans la physiopathologie du métabolisme phosphocalcique dans l’IRC. Une seconde partie s’intéresse aux fonctions extra-osseuses de la vitamine D impliquées dans la maladie rénale. Enfin, une dernière partie pratique propose des recommandations sur le dépistage et la substitution d’un déficit en vitamine D native chez les patients présentant une maladie rénale.
Les termes «vitamine D native», vitamine D ou cholécalciférol seront utilisés de manière synonyme et se référeront au cholécalciférol. Le terme «vitamine D active» se référera au calcitriol (1,25(OH)D3). Le calcidiol ou calcifédiol est la forme intermédiaire de la vitamine D après la 25-hydroxylation hépatique (25(OH)D3).
L’appellation «vitamine D» n’est pas correcte car il s’agit d’une hormone. En effet, contrairement aux autres vitamines, la vitamine D peut être synthétisée par l’organisme au niveau de la peau. L’origine de la vitamine D circulante est double : exogène, alimentaire (ergocalciférol, cholécalciférol, présents par exemple dans certains végétaux ou les poissons gras) et endogène (par synthèse cutanée). La vitamine D d’origine alimentaire représente 10 à 20% de la forme circulante, la majorité provenant de la synthèse cutanée. Lors de l’exposition solaire de la peau, le 7-déhydrocholestérol est transformé par les rayons UVB en prévitamine D3 puis isomérisé en vitamine D3 dite «native» (cholécalciférol) (figure 1).12 Une première hydroxylation se fait au niveau hépatique (25-hydroxy-vitamine D3, 25(OH)D3, calcidiol ou calcifédiol) et une seconde a lieu dans le rein (1,25-hydroxy-vitamine D3, 1,25(OH)D3, vitamine D «active» ou calcitriol). L’enzyme responsable de cette deuxième hydroxylation (1-alpha-hydroxylase) s’exprime principalement au niveau des cellules tubulaires rénales proximales qui constituent la source principale de la fraction circulante de 1,25(OH)D3. Cet enzyme est également exprimé dans un grand nombre d’autres tissus périphériques (voir paragraphe effets «extra-osseux» de la vitamine D). La 25(OH)D3 a une longue demi-vie (deux à trois semaines) et représente la forme circulante principale de la vitamine D. Son dosage est ainsi le meilleur reflet du stock vitaminique de l’organisme.13 La 1,25(OH)D3 est la forme activée de la vitamine D3, responsable des effets biologiques de la vitamine. Elle a en revanche une demi-vie plus courte de quatre à six heures.
La vitamine D3 est connue de longue date pour ses effets osseux et son rôle dans la maladie osseuse rénale est clairement établi. La vitamine D active agit directement sur l’augmentation de l’absorption intestinale et la réabsorption tubulaire rénale de calcium, augmente la résorption osseuse et inhibe la sécrétion de PTH. Un déficit prolongé en vitamine D est la cause du rachitisme chez l’enfant et de l’ostéomalacie chez l’adulte. Dans l’IRC, la perte de masse néphronique est associée à une diminution de l’activité rénale de la 1-α-hydroxylase et donc du taux circulant de 1,25(OH)D3. Il en résulte une balance calcique négative et une élévation secondaire de la PTH (hyperparathyroïdie secondaire), responsables de la maladie osseuse rénale. Cet effet apparaît tardivement et est classiquement décrit au cours du stade 3 de l’IRC (taux de filtration glomérulaire < 30 ml/min).
La diminution de la fonction rénale est également associée à une rétention de phosphate survenant précocement (dès les stades 1-2). Des mécanismes adaptatifs se mettent en place influençant également le métabolisme de la vitamine D (figure 2). En particulier, FGF23 et Klotho sont deux protéines dont le rôle phosphaturique central vient d’être récemment décrit dans l’IRC. FGF23 et son corécepteur Klotho augmentent l’excrétion rénale de phosphate en inhibant l’expression du cotransporteur du phosphate (NaPi) dans les cellules tubulaires proximales. Dès le stade 1 de l’IRC, une diminution de l’expression de Klotho est observée et pourrait participer à la rétention de phosphate.14 Parallèlement, l’expression de FGF23 augmente dès le stade 2 de l’IRC, favorisant l’élimination rénale de phosphate. Ce mécanisme adaptatif précoce préserve l’homéostasie phosphocalcique en prévenant l’élévation plasmatique de phosphate dans les premiers stades d’IRC. Dans les stades avancés de l’IRC, la concentration très élevée de FGF23 pourrait être délétère agissant comme une toxine urémique.15
Par ailleurs, FGF23 inhibe la 1-α-hydroxylase et la sécrétion de PTH.14 Réciproquement, l’élévation de la 1,25(OH)D3 a possiblement un effet inducteur sur l’expression de Klotho.14 Et bouclant la boucle, la 1,25(OH)D3 a un effet inhibiteur bien décrit sur la sécrétion de PTH. Enfin, la PTH stimule la production de 1,25(OH)D3 et de FGF23. L’urémie pourrait également inhiber l’hydroxylation hépatique de la vitamine D diminuant la production de 25(OH)D3.16 Klotho, FGF23, la PTH et l’activité de la 1-α-hydroxylase interagissent ainsi de manière complexe pour maintenir une calcémie normale et limiter l’élévation plasmatique de phosphate (figure 2). Ils influencent ainsi précocement le métabolisme de la vitamine D dans l’IRC. Lorsque l’insuffisance rénale progresse, ces mécanismes sont néanmoins dépassés et la phosphatémie s’élève (figure 3). L’hyperparathyroïdie persistante est responsable des conséquences négatives de l’IRC sur la minéralisation osseuse. Hyperphosphatémie et déficit en vitamine D sont deux candidats susceptibles d’expliquer l’excès de mortalité des patients en IRC.1,4
L’IRC dès ses premiers stades est également un facteur de risque important de déficit en 25(OH)D3. La prévalence d’insuffisance et de déficit en vitamine D est ainsi de l’ordre de 75% et 30% respectivement dans l’insuffisance rénale chronique,7 mais peut être largement supérieure dans certaines séries.17 La prévalence d’un déficit en vitamine D augmente avec l’aggravation de la fonction rénale de manière indépendante de l’âge, du sexe, du poids et de la race.18 La diminution de la 25(OH)D3 corrèle par ailleurs à la baisse de la 1,25(OH)D3 indépendamment du stade de l’insuffisance rénale.19 La baisse de la 25(OH)D3 pourrait participer à la diminution de la 1,25(OH)D3 observée dans les stades avancés de l’insuffisance rénale, non pas en raison de la baisse de l’activité de la 1-α-hydroxylase, mais simplement par une diminution du substrat de cet enzyme.12,19
Les causes évoquées sont une exposition au soleil plus courte d’une population malade, un régime alimentaire appauvri en vitamine D, ou encore une production de vitamine D3 par la peau moins efficace à l’instar des personnes âgées de plus de 70 ans.20 Récemment, une étude suggère également une diminution de l’activité de la 25-hydroxylase hépatique liée à l’urémie.16 Le syndrome néphrotique est également une situation à haut risque de déficit en vitamine D3, indépendamment de la perte de fonction rénale. La protéinurie élevée chez ces patients est en effet accompagnée d’une fuite urinaire de 25(OH)D3 liée à la vitamine D binding protein (DBP). Un déficit sévère en vitamine D peut alors se développer.21 Ce mécanisme intervient vraisemblablement chez tout patient présentant une protéinurie importante, par exemple secondairement à une néphropathie diabétique.
Les conséquences d’un déficit en 25(OH)D3 ne sont encore que partiellement comprises dans la maladie rénale. Le déficit en 25(OH)D3 pourrait participer aux complications osseuses de l’IRC. Mais ce sont sans doute ses effets extra-osseux qui sont susceptibles d’expliquer une partie de l’excès de mortalité des patients en IRC.2-4
L’activation locale de la vitamine D dans une grande variété de tissus périphériques est responsable de ses nombreux effets extrarénaux largement rapportés dans la littérature.8,10 Sans vouloir être exhaustif, nous revoyons ici les effets non osseux les plus significatifs dans l’IRC.
Le VDR est exprimé par les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses et les cardiomyocytes.22 La vitamine D semble ainsi également jouer un rôle dans la régulation de la pression artérielle et la littérature sur ce sujet a récemment été revue dans ce journal.23 Néanmoins, bien que certains essais cliniques randomisés aient démontré un effet bénéfique encourageant de la substitution en vitamine D sur le contrôle tensionnel, d’autres études font état de résultats contradictoires, ne permettant pas de conclusion définitive.23 Un effet bénéfique de la vitamine D sur la fonction cardiaque est également évoqué et un essai clinique a montré une diminution de l’hypertrophie ventriculaire gauche chez des patients dialysés après six mois de traitement par le cholécalciférol.24 Par ailleurs, un essai clinique multicentrique randomisé et contrôlé (étude PRIMO) est actuellement en cours pour évaluer les effets du paricalcitol (un agoniste du VDR) sur l’hypertrophie ventriculaire gauche chez les patients en IRC non dialysés.25 La fonction de l’endothélium semble être aussi directement altérée par un déficit en vitamine D dans l’IRC.22,26
Parmi les effets non osseux de la vitamine D, l’effet antiprotéinurique des agonistes de la vitamine D (calcitriol, paricalcitol) a fait récemment couler beaucoup d’encre. Un possible effet néphroprotecteur de la vitamine D3 a suscité un certain enthousiasme. Une étude randomisée et contrôlée (VITAL) a suggéré un effet antiprotéinurique additionnel du paricalcitol associé à un bloqueur du système RAA (rénine-angiotensine-aldostérone).27 Il faut néanmoins relever qu’aucun bénéfice à l’échelle du patient n’a été évalué, tel que la prévention de la progression de l’IRC ou la diminution de la mortalité. De surcroît, la population observée présentait un déficit significatif en vitamine D3 native. Il reste ainsi à définir si l’effet antiprotéinurique observé est spécifique du paricalcitol ou si une correction du déficit initial en 25(OH)D3 produirait le même effet.
Le VDR et la 1-α-hydroxylase sont exprimés par la plupart des cellules du système immunitaire. L’activation locale de la vitamine D peut ainsi réguler la fonction immune en amplifiant par exemple la réponse immunitaire innée antimicrobienne.9,28 La vitamine D pourrait également avoir un effet anti-inflammatoire ou immunomodulateur.28 Les patients en IRC présentent un risque élevé d’infections et fréquemment une micro-inflammation chronique. L’association de ces complications avec un déficit en vitamine D et le bénéfice d’une substitution n’est toutefois pas établie.
Le VDR est présent dans les cellules β du pancréas et la vitamine D pourrait ainsi participer à la sécrétion d’insuline mais également agir sur la sensibilité à l’insuline.9 A l’instar de patients sans IRC,29,30 le taux de 25(OH)D3 corrèle inversement à l’augmentation de la résistance à l’insuline observée dans l’IRC.18 Un essai clinique suggère par ailleurs un effet bénéfique de la prescription de vitamine D active sur la résistance à l’insuline chez des patients en IRC non diabétiques.31 Le bénéfice d’une substitution en vitamine D native sur la résistance à l’insuline dans l’IRC reste cependant inconnu.
Les cellules musculaires squelettiques possèdent le VDR et un taux suffisant de vitamine D est nécessaire pour leur fonction optimale. La substitution en vitamine D3 diminue ainsi directement l’incidence des chutes.32 Les patients en IRC sont une population particulièrement à risque de chute et pourraient également bénéficier à cet égard d’une substitution vitaminique. Un essai clinique est cependant encore nécessaire pour confirmer un tel bénéfice. La vitamine D pourrait également avoir un effet antitumoral fréquemment décrit mais controversé.9,10 L’IRC est aussi associée à une augmentation du risque de cancer,33 mais aucune donnée ne permet cependant d’établir un lien entre déficit en vitamine D et augmentation de l’incidence de cancer dans cette population.
Il n’existe pas de consensus établi définissant le taux optimal de 25(OH)D3. Pour la plupart des experts, une valeur de 25(OH)D3 < 50 nmol/l correspond à un déficit et un taux entre 50 et 75 nmol/l à une insuffisance vitaminique (tableau 1).8,10
Les données cliniques actuelles sont insuffisantes pour établir des recommandations formelles pour la substitution de la vitamine D dans l’IRC. Elles sont dès lors principalement basées sur des avis d’experts et restent évasives. Par exemple, les recommandations internationales KDIGO (Kidney disease improving global outcomes) suggèrent de mesurer la 25(OH)D3 dans les IRC de stades 3-5 et de corriger le déficit ou l’insuffisance vitaminique de façon similaire à ce qui est préconisé dans la population générale.34 Le but est de maintenir un taux plasmatique ≥ 75 nmol/l. En l’absence d’exposition solaire importante, les besoins journaliers en vitamine D recommandés sont de 800-1000 UI, correspondant à l’administration de 100 000 UI tous les trois mois. Cette posologie ne permet cependant pas de corriger un déficit qui nécessite des doses plus importantes.8,35
Au vu de la prévalence élevée de déficit en vitamine D, nous proposons de dépister annuellement une insuffisance ou un déficit vitaminique chez tous les patients en IRC, des stades 1 à 5. Une substitution de vitamine D native (cholécalciférol) (tableau 2) est instaurée en cas d’insuffisance ou de déficit.
Nous proposons le schéma thérapeutique suivant :
déficit sévère (25(OH)D3 < 25 nmol/l) : une ampoule buvable per os de 300 000 UI de Vitamine D3 Streuli, suivie de l’administration de 50 000 UI par semaine, soit par une administration hebdomadaire ou en traitement journalier (par exemple : dix gouttes de Vitamine D3 Wild 1 x/jour). Après trois mois, un nouveau dosage de la vitamine D doit être effectué. Le schéma de correction sera ensuite adapté en fonction du nouveau taux.
Déficit modéré (25(OH)D3 > 25 nmol/l et < 50 nmol/l) : 50 000 UI hebdomadaires ou équivalent en doses journalières fractionnées pendant trois mois.
Insuffisance (25(OH)D3 > 50 nmol/l et < 75 nmol/l) : 1000 UI à 3000 UI par jour, par exemple 10 à 30 gouttes de Vi-De3 (ou équivalent en vitamine D3 Wild) pendant trois mois.
Une fois le déficit corrigé, la substitution vitaminique doit être diminuée mais rester suffisante pour couvrir les besoins quotidiens en vitamine D de l’ordre de 800-1000 UI par jour.10
Le cas particulier du syndrome néphrotique peut nécessiter des doses correctrices deux fois plus importantes (100 000 UI par semaine) et le taux de 25(OH)D3 devrait alors être suivi de manière plus rapprochée (tous les deux mois).8
En suivant l’évolution du taux de vitamine D, le risque d’intoxication (25(OH)D3 > 375 nmol/l) reste faible en appliquant ces recommandations. Par ailleurs, il n’y a actuellement pas d’indication à l’administration intramusculaire de vitamine D3 dans la correction du déficit vitaminique. La voie parentérale est réservée à des situations particulières (malabsorption sévère, hypoparathyroïdie postopératoire aiguë).
Le rôle de la vitamine D est clairement établi dans les complications osseuses de l’IRC. La prévalence du déficit en vitamine D est par ailleurs particulièrement élevée dans cette population. Ces dernières années, la compréhension de la physiologie de la vitamine D s’est complexifiée et de nombreuses fonctions extrarénales ont été mises en évidence. L’effet le plus important est sans doute une diminution de la mortalité dans la population générale mais également chez les patients en IRC. Les effets cardio-vasculaires pourraient notamment expliquer une partie de cet excès de mortalité. La littérature actuelle manque néanmoins d’essais cliniques de bonne qualité pour instaurer des recommandations formelles de dépistage et de substitution vitaminique dans l’IRC. Il y a cependant des arguments physiopathologiques forts pour rechercher et corriger un déficit en vitamine D dans cette population à risque élevé. Malgré l’absence de consensus sur ce sujet très débattu, nous rejoignons l’avis de nombreux experts12 qui proposent de corriger un déficit en vitamine D précocement dans l’IRC. La prescription de vitamine D native est sûre et bon marché. La mesure du taux plasmatique de 25(OH)D3 est fiable et peut être facilement répétée. La réalisation d’essais cliniques de bonne qualité est néanmoins nécessaire pour confirmer le bénéfice de cette prise en charge dans l’IRC.