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La prééclampsie, première cause de maladie maternelle et périnatale, est une complication hypertensive de la grossesse accompagnée par une protéinurie. Les données récentes de la littérature démontrent qu’il ne s’agit pas uniquement d’une pathologie obstétricale se terminant lors de l’accouchement. La prééclampsie est en effet reconnue actuellement comme un facteur de risque de maladies cardiovasculaire et rénale à long terme. Le mécanisme de cette association n’est pas clair. Les femmes avec une prééclampsie sévère ou précoce, récurrente ou qui apparaît lors d’une multiparité, ont un risque plus important de développer une maladie cardiovasculaire ou rénale à distance, et ce risque pourrait se manifester déjà en préménopause.
Les maladies cardiovasculaires demeurent la principale cause de décès dans le monde,1 et sont une cause importante d’invalidité au sein de notre population vieillissante, en particulier chez la femme. Malgré une diminution de l’incidence chez l’homme, la situation est différente chez la femme. Les complications hypertensives de la grossesse, la ménopause et l’usage des traitements hormonaux semblent contribuer à des différences entre les sexes dans le développement et l’évolution clinique des maladies cardiovasculaires.2,3
La prééclampsie (PE), première cause de maladie maternelle et périnatale à l’échelle mondiale, est actuellement reconnue comme facteur pronostique de maladies cardiovasculaire et rénale ultérieures chez la mère comme chez l’enfant.4-6
Son incidence pendant la grossesse est de 5-8% et elle se définit par l’apparition d’une hypertension artérielle et d’une protéinurie (0,3 g/24 h) après vingt semaines de gestation. Le seul traitement curatif demeure à ce jour l’arrêt de la grossesse et la délivrance du placenta.7 Auparavant, on croyait à la résolution de la maladie après l’accouchement, or il est actuellement reconnu que des marqueurs de risque cardiovasculaire peuvent se manifester cinq ans après une PE, et une atteinte cardiovasculaire quinze à vingt-cinq ans plus tard.5,6
La relation de cause à effet entre la prééclampsie et la maladie cardiovasculaire n’est pas complètement définie ; on pense que l’atteinte endothéliale en lien avec la prééclampsie est à l’origine du processus, mais les mêmes facteurs de risque comme l’obésité, le diabète sucré, la dyslipidémie seraient aussi partagés. En ce qui concerne la maladie rénale à long terme, l’étiologie n’est pas claire non plus. La prééclampsie provoquerait-elle seule une atteinte rénale induisant des altérations vasculaires et métaboliques progressives ? Existe-t-il des facteurs de risques sous-jacents ou une maladie rénale préexistante négligée prédisposant autant à la prééclampsie qu’à la maladie rénale à distance ? Les deux mécanismes sont vraisemblablement liés.6,8
L’hypothèse du rôle primordial de la réponse inflammatoire dans la prééclampsie, comme dans la maladie cardiovasculaire, semble maintenant établie et met en évidence un dysfonctionnement de cette réponse avec libération de différents médiateurs dans la circulation maternelle. L’augmentation de production de vasoconstricteurs (endothéline, thromboxane), de la réactivité vasculaire à l’angiotensine II, de la sécrétion de cytokines (TNF-α, IL-6) et une diminution de la sécrétion de vasodilatateurs endogènes (prostacyclines, oxyde nitrique) altéreraient le tonus vasculaire et seraient responsables d’une vasoconstriction systémique. L’ischémie résultante constituerait le substrat pour l’hypertension et d’autres atteintes organiques. Cette dysfonction endothéliale, avec augmentation du stress oxydatif et réaction inflammatoire excessive, entraînerait un cercle vicieux responsable du développement de lésions vasculaires à long terme.9-11
Prééclampsie et maladie cardiovasculaire partageraient les mêmes facteurs de risque : obésité, résistance à l’insuline, dyslipidémie, hypertension (syndrome métabolique). Alors qu’un certain nombre de femmes sont atteintes du syndrome métabolique avant la grossesse, la grossesse elle-même crée un environnement similaire à ce syndrome métabolique, notamment par le développement d’une insensibilité à l’insuline, une augmentation de la glycémie et des triglycérides chez certaines femmes. Chez les femmes atteintes du syndrome métabolique ou de l’une des ses composantes, une grossesse peut aggraver la situation en accentuant hyperglycémie, dyslipidémie et hypertension, avec un risque accru de prééclampsie. Des troubles métaboliques et des facteurs de risque cardiovasculaire pourraient par la suite se manifester à distance.9-12
En présence de syndromes placentaires maternels, notamment le décollement placentaire, le retard de croissance fœtale intra-utérin (RCIU) et la mort in utero (MIU) du fœtus, le risque de maladie cardiovasculaire est encore plus important et pourrait se manifester plus précocement.13
Plusieurs travaux ont mis en évidence dans la prééclampsie, comme dans l’athérosclérose, un phénomène de stress oxydatif, avec la libération de taux élevés de radicaux libres et de peroxylipides. Les dérivés oxygénés et en particulier les anions superoxydes participent à l’activation de l’endothélium, des neutrophiles et des macrophages. De plus, l’augmentation des peroxylipides conduit à la libération de radicaux libres qui inactivent les fonctions de l’oxyde nitrique (N0), particulièrement son action vasodilatatrice. Parallèlement, une diminution plasmatique des antioxydants, comme la vitamine E et C, a été observée. Ces modifications semblent extrêmement importantes non seulement dans la physiopathologie de la prééclampsie mais également dans la genèse de l’athérosclérose. En particulier, l’hypertriglycéridémie peut provoquer un dysfonctionnement endothélial. Or dans la prééclampsie, il existe des taux élevés d’acides gras libres (LDL-VLDL-1). Ainsi la présence de lésions d’athérosclérose aiguë et le défaut de croissance initial au niveau des artères spiralées utérines étayent l’hypothèse d’un dysfonctionnement endothélial similaire dans ces deux pathologies.9,14
Le consensus actuel est qu’il n’existe pas de «gène de la prééclampsie», et que de nombreux loci polymorphiques sur le génome doivent contribuer à créer un profil génétique à risque. Le modèle le plus plausible est celui d’une susceptibilité génétique conférée tant par la mère que par le fœtus (profil génétique paternel). La liste des gènes candidats potentiels est longue, et ils sont généralement impliqués dans le contrôle de la tension artérielle, le stress oxydatif, la cascade de coagulation et les facteurs immunologiques (récepteur à l’angiotensine II types 1 et 2, TNF-α, gène de la forme endothéliale de l’oxyde nitrique synthétase «eNOS», radicaux libres, et le facteur V de Leiden).14 De nombreuses études contradictoires ont été publiées à ce sujet et l’existence d’une importante variabilité génétique interethnique explique peut-être cette discordance de résultats.15 Il est également possible que les gènes associés avec la prééclampsie ne prédisposent pas au «syndrome prééclampsie» dans son ensemble, mais augmentent seulement le risque de développer une hypertension artérielle (HTA), élément clinique qui va ensuite orienter vers le diagnostic de prééclampsie et favoriser le développement ultérieur d’une maladie cardiovasculaire.14 Ceci explique peut-être pourquoi les gènes candidats dont l’association semble la plus significative, l’angiotensinogène, l’eNOS, sont des gènes impliqués également dans le développement d’une HTA. Ces gènes semblent influencer la pression artérielle par l’intermédiaire du système rénineangiotensine-aldostérone via la réabsorption rénale du sodium. 16,17 Cette hypothèse pourrait ouvrir une porte dans le domaine de la pharmacogénétique et permettre une meilleure prise en charge de cette affection.17
La recherche actuelle est orientée sur le dépistage de marqueurs biologiques précoces, témoins des modifications de la réactivité vasculaire, qui précéderaient la survenue des symptômes de la prééclampsie. Ces marqueurs seraient aussi l’expression d’un risque cardiovasculaire augmenté, car on a vu que les maladies cardiovasculaires et la prééclampsie se manifestaient secondairement à une dysfonction endothéliale. Récemment, un facteur angiogénique circulant, le soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1), qui lie le facteur de croissance placentaire (PlGF) et le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), a été identifié comme un facteur potentiellement causal dans la prééclampsie. L’hypothèse est que cette protéine pourrait servir de test prédictif dès le premier trimestre de grossesse. La leptine, une hormone dérivée des adipocytes, responsable de la satiété, est aussi actuellement reconnue comme un marqueur du risque augmenté de maladie cardiovasculaire. Chez les patientes prééclamptiques, on trouve également des concentrations significatives de cette hormone. Des taux élevés de leptine seraient suggestifs d’une résistance à ces effets métaboliques et favoriseraient l’agrégation plaquettaire.9
Le risque absolu qu’une femme développe, à l’âge de 50-59 ans, une pathologie cardiovasculaire est de 17,8% chez les femmes avec un antécédent de prééclampsie, et de 8,3% chez les femmes sans cet antécédent.4,5 Deux revues systématiques ont analysé l’association entre prééclampsie et risque à long terme de maladie cardiovasculaire.
Dans les treize études analysées portant sur 21 030 femmes, 3658 ont développé une prééclampsie, parmi lesquelles 1885 ont développé par la suite une HTA. Le risque d’HTA chronique après une prééclampsie est de 50% dans les premiers quinze ans de suivi avec un risque relatif (RR) de 3,7 (intervalle de confiance (IC) 95% : 2,7-5,5). Après ajustement de l’analyse pour la parité, un risque relatif (RR) plus important d’hypertension est mis en évidence chez les multipares (quatre études, RR : 5,96 ; IC 95% : 3,42-10,38) par rapport aux primipares (neuf études RR : 3,23 ; IC 95% : 2,32-4,52).4
Huit études ont participé à l’analyse du risque fatal ou non fatal d’infarctus du myocarde. Le suivi était conduit sur 11,7 ans. Le RR était plus que doublé par rapport aux femmes sans complications hypertensives pendant la grossesse. Le risque de maladie cardiaque ischémique était comparable dans le groupe primipare versus multipare. Dans quatre études ayant comme issue les accidents cardiaques fatals et non fatals, un RR de 2,60 a été retrouvé. Toutefois ce risque est augmenté en cas de prééclampsie d’apparition précoce ou sévère (TAS ≥ 160 et/ou TAD ≥ 110 mmHg) et protéinurie (> 5 g/24 h) accompagnée par un ou plusieurs signes d’atteinte multisystémique. En effet le risque de développer un infarctus du myocarde après une prééclampsie sévère est de 5,6 (3,96-7,27) par rapport à 2,99 (2,51-3,58) en cas de prééclampsie modérée. Enfin, en cas d’apparition précoce de la prééclampsie, avant 37 semaines de grossesse ou en présence de complications placentaires (décollement placentaire, mort in utero (MIU) ou retard de croissance intra-utérin (RCIU)), ce risque est encore plus important à 7,71 (4,40-13,52).4
On dénombre quatre études portant sur 1 671 578 femmes, dont 64 551 prééclamptiques, 907 femmes ayant développé des accidents vasculaires cérébraux (AVC). Le suivi était conduit sur 10,4 ans. Le RR d’un AVC fatal ou non était de 0,2%, avec un RR de 1,81 (1,45-2,27), par rapport aux femmes sans antécédent de complications hypertensives de la grossesse. Le risque d’AVC fatal était plus important (RR : 2,98 ; IC 95% : 1,11-7,96) par rapport à l’AVC non fatal (RR : 1,76 ; IC 95% : 1,40-2,22). L’apparition plus précoce de la prééclampsie, avant 37 semaines d’aménorrhée est également associée à un risque augmenté d’AVC avec un RR de 5,08 et un IC 95% de 2,09-12,35.4
Quatre études ont porté sur 794 462 femmes, dont 49 049 prééclamptiques et 7537 femmes décédées des années après leur accouchement. Le suivi de la mortalité liée à l’hypertension et aux maladies cardiovasculaires était conduit sur 14,5 ans avec un RR de 1,5 (IC 95% : 1,1-2,1), et ce risque était plus important en cas de prééclampsie sévère ou d’apparition précoce (RR : 2,71 ; IC 95% : 1,99-3,68).5,18,19
Dans une récente publication des résultats d’une grande cohorte norvégienne, Vikse et coll. ont mis en évidence un risque augmenté de développer une insuffisance rénale terminale (figure 1 ). Le risque absolu est faible (inférieur à 1% sur vingt ans), mais il est augmenté si l’enfant est prématuré ou a un petit poids de naissance, et si la prééclampsie est survenue lors du deuxième accouchement (RR : 6,7) ou bien si elle est récidivante (figure 2). D’autres études soulignent l’apparition d’une atteinte rénale déjà à partir de cinq ans post-partum, expression d’une maladie rénale préexistante et méconnue ou d’une atteinte rénale négligée.
Les femmes avec antécédent de prééclampsie présentent un risque quatre fois plus important d’HTA et deux fois plus important de maladie cardiaque ischémique et d’AVC comparées aux femmes sans antécédent de complications hypertensives pendant la grossesse. Le profil de risque de maladie cardiovasculaire devrait être activement évalué chez ces femmes trois à six mois post-partum. Les femmes chez qui la prééclampsie était sévère, d’apparition précoce ou récidivante ou associée à des syndromes placentaires (décollement placentaire, RCIU et MIU du fœtus), méritent une attention particulière. Leur risque de maladie cardiovasculaire peut se manifester précocement, avec un risque de décès majoré déjà quatorze ans après leur accouchement, en âge de préménopause. Une hypertension latente méconnue, une thrombophilie, des facteurs génétiques ou environnementaux sont à évoquer dans ce contexte et un bilan élargi devrait être effectué en post-partum. En l’absence d’études cliniques randomisées pouvant démontrer l’efficacité d’un suivi chez ces patientes, une politique de prévention primaire par la modification du style de vie (arrêt du tabac, alimentation saine, activité physique et perte pondérale) pourrait être envisagée. L’amélioration du dépistage, de la prévention et du traitement de l’hypertension pendant et après la grossesse devrait avoir un bénéfice à long terme sur les risques cardiovasculaires des femmes.9,20
Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en anglais depuis 1999 dans le domaine de la prééclampsie et les maladies cardiovasculaires à long terme. Les articles ont été inclus dans la liste des références s’il s’agissait de méta-analyses ou couvraient les sujets suivants : physiopathologie de la prééclampsie et des maladies cardiovasculaires, aspect génétiques de la prééclampsie et risque de maladie cardiovasculaire à distance.
Les trois mots clés principaux utilisés pour la recherche étaient : «prééclampsie», «cardiovascular disease» et «follow-up». Autres critères simultanément utilisés : endothelial function and dysfunction, risks factors, genetic factors.
> Après une prééclampsie, un contrôle à trois mois post-partum est souhaitable pour établir le profil de risque cardiovasculaire et rénal
> Traiter efficacement l’hypertension du post-partum
> Bilan de thrombophilie en cas de :
– Prééclampsie précoce
– Prééclampsie associée à un retard de croissance intra-utérin, à un décollement placentaire ou à une mort fœtale in utero
> Les femmes avec un antécédent de prééclampsie sévère, précoce, récidivante ou associée à des syndromes placentaires, méritent un suivi régulier à long terme
> Des conseils hygiéno-diététiques seraient certainement bénéfiques après une prééclampsie