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Organic Chemistry Portal: Kulinkovich-de Meijere Reaction
Kulinkovich-de Meijere-Reaktion
Die Kulinkovich-de Meijere-Reaktion ist eine Modifikation der Kulinkovich-Reaktion, welche die Synthese von Cyclopropylaminen durch Reaktion von Grignard-Verbindungen (substituierte Ethylmagnesiumhalogenide) mit N,N-Dialkylamiden und Dialkylformamiden in der Gegenwart einer stöchiometrischen Menge von Titan(IV)isopropoxid oder - sogar besser - von Methyltitantriisopropoxid ermöglicht.
Mechanismus
Die Bildung der Titanacyclopropan-Derivate aus der Grignard-Verbindung und Titan(IV)isopropoxid wird bei der Kulinkovich-Reaktion beschrieben.
Durch Insertion der Carbonyl-Gruppe des Amides in die Titan-Kohlenstoff-Bindung erfolgt zuerst die Ausbildung einer Oxatitanacyclopentan-Zwischenstufe. Da die Dialkylamin-Gruppe eine schlechte Abgangsgruppe ist, vollführt das Oxatitanacyclopentan keine Ring-Verengung wie die entsprechende Verbindung, die aus einem Ester gebildet wird (siehe Kulinkovich-Reaktion). Stattdessen erfolgt eine Ringöffnung zu einem Iminium-Titan-Oxid-Zwitterion, das zum Cyclopropylamin cyclisiert:
Auch wenn der Gebrauch von substöchiometrischen Mengen des Titan-Reagenzes möglich wäre, so sind die Ausbeuten mit einer stöchiometrischen Menge besser. Sehr gute Ergebnisse werden mit N,N-Dialkylformamiden erzielt, wohingegen Amide mit sterisch gehinderten Gruppen niedrige Ausbeuten ergeben. Bessere Ausbeuten werden bei Verwendung von Methyltitantriisopropoxid erhalten und wenn das Grignard-Reagenz bei Raumtemperatur zur Mischung aus Amid und Titan-Reagenz zugegeben wird.
Bei wertvollen Grignard-Verbindungen kann durch Einsatz von Methyltitantriisopropoxid ein Äquivalent eingespart werden. Zusätzlich, wenn Cyclohexyl- oder Cyclopentylmagnesiumhalogenide verwendet werden, ist ein Ligandenaustausch mit unterschiedlichen Alkenen (mono-, disubstituierte und cyclische) möglich, was die Bandbreite an Produkten erweitert. Die Kombination beider Methoden bietet ein grosses Potential zur Synthese neuer Cyclopropylamine:
Eine Modifizierung von Szymoniak erlaubt die direkte Umsetzung von Nitrilen zu primären Cyclopropylaminen.
Eine Übersicht Titan-vermittelter Synthesen von Cyclopropylaminen bietet de Meijere in einer aktuellen Veröffentlichung (J. Organomet. Chem. 2004, 689, 2033. DOI).