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Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie autoimmune caractérisée par la destruction des cellules β du pancréas, qui entraîne la dépendance à l’insuline. Les dernières données épidémiologiques révèlent une augmentation de l’incidence du DT1 de 3,9% par an. L’enfant avec un DT1 se présente typiquement avec une polyurie, une polydipsie et une perte de poids. A ce jour, il n’existe pas de traitement curatif pour le DT1. Par contre, de nombreux agents immunomodulateurs sont en cours d’évaluation. Le contrôle de la glycémie par insulinothérapie reste pour l’instant le pilier principal du traitement. Le diabète monogénique reste rare chez l’enfant, mais nécessite des approches diagnostiques et thérapeutiques différentes. La période de transition de la prise en charge pédiatrique vers le diabétologue d’adultes nécessite une attention toute particulière.
Le diabète chez l’enfant, comme chez l’adulte, est défini par une glycémie à jeun ≥ 7 mmol/l ou ≥ 11,1 mmol/l à n’importe quel moment de la journée, à au moins deux reprises. Le diabète le plus fréquemment rencontré chez l’enfant est le diabète de type 1 (DT1). Le DT1 est une maladie autoimmune caractérisée par une destruction des cellules β du pancréas. L’enfant atteint d’un DT1 se présente généralement avec une polyurie, une polydipsie, une énurésie secondaire, une perte de poids et des douleurs abdominales (figure 1). On note une augmentation de l’incidence du DT1 en Europe et dans le monde durant les deux dernières décennies. Si cette tendance se poursuit, le nombre de cas de DT1 va doubler entre 2005 et 2020 chez les enfants de moins de cinq ans.1 Des infections virales, une diminution de la stimulation antigénique précoce, l’obésité maternelle ou encore le lait de vache2 et le déficit en vitamine D3 ont été suspectés d’influencer la genèse de la maladie, cependant aucun facteur environnemental majeur n’a été identifié jusqu’ici. Dans le futur, il sera primordial d’élucider les interactions complexes qui existent entre les facteurs génétiques et environnementaux entraînant un DT1 afin d’essayer de le prévenir, le traiter, voire même de le guérir. Actuellement, de nombreux essais thérapeutiques immunomodulateurs sont en cours d’évaluation.4
L’hyperglycémie chronique, chez le patient avec un diabète, résulte d’un déficit en sécrétion d’insuline, d’un défaut de l’action de l’insuline ou d’une combinaison des deux mécanismes pathophysiologiques, qui sont à la base de la classification par l’ISPAD (International society for pediatric and adolescent diabetes, tableau 1). Il est important de différencier le DT1 du diabète de type 2 (DT2) et des formes monogéniques comme les diabètes néonataux (DN) ou les MODY (Maturity onset of the young).5 Sur le plan pratique, une analyse génétique peut être demandée auprès de l’Unité d’endocrinologie et diabétologie pédiatriques à Genève (<email-pii>).
Pour le DT1, on distingue deux formes. Le DT1A est la forme autoimmune associée à la présence d’autoanticorps pancréatiques. En revanche, une présentation clinique classique en absence d’anticorps (AC) décelables, est appelée DT1B. Le DT2 se manifeste très rarement avant la puberté et représente moins de 10% des diabètes chez l’enfant. Les diabètes monogéniques comptent pour environs 3 à 5% des cas.
Les DN sont définis par une hyperglycémie nécessitant un traitement d’insuline avant l’âge de six mois et surviennent dans environ 1/400 000 naissances. Près de la moitié des cas sont transitoires (TNDM, Transient neonatal diabetes mellitus), les autres sont permanents (PNDM, Permanent neonatal diabetes mellitus). Environ 40% des DN sont secondaires à des mutations activatrices des gènes KCNJ11 et ABCC8 codant respectivement pour les sous-unités Kir 6.2 et SUR1, du canal potassique de la cellule β régulant la sécrétion d’insuline. Dans le TNDM, on retrouve le plus souvent une anomalie de gènes liés à l’empreinte paternelle se situant sur le chromosome 6q. Pour le PNDM, la deuxième cause la plus fréquente est une mutation du gène de l’insuline (INS) lui-même. Ces mutations semblent entraîner des anomalies de la plicature de la pro-insuline entraînant un stress réticulaire suivi d’une apoptose des cellules β. Récemment, il a également été montré que des mutations du gène FOXP3, un facteur de transcription, qui contrôle le développement des cellules lymphocytes T et joue un rôle primordial dans le maintien de la self-tolérance, pouvaient être responsables de PNDM chez le garçon sans autre anomalie.6 Ce gène est impliqué dans le syndrome IPEX, Immune dysregulation, polyendocrinopathie, enteropathy, X-linked (Xp11.23).
Les MODY sont secondaires à une mutation entraînant un déficit génétique de la fonction de la cellule β, ils se présentent généralement avant l’âge de 25 ans et la transmission se fait sur un mode autosomal dominant.
Des étiologies plus rares comme un déficit de l’action de l’insuline ou un diabète induit par une endocrinopathie comme la maladie de Cushing, le phéochromocytome ou l’hypersécrétion d’hormones de croissance nécessitent des investigations spécifiques.
Dans les pays occidentaux, le DT1 compte pour plus de 90% des diabètes de l’enfant, mais on note une émergence des cas de DT2, surtout dans certaines populations à risque. L’incidence du DT1 varie selon les pays et les ethnies. L’incidence annuelle la plus importante est en Finlande avec 52,6/100 000/an. Selon les registres EURODIAB de 1989 à 2003, l’augmentation moyenne de l’incidence annuelle est de 3,9%. Elle est la plus élevée chez l’enfant jeune entre 0-4 ans (5,4%) et dans les pays de l’Est comme la Pologne (9,3%).1 A l’inverse, on observe pour la première fois une stabilisation du nombre de nouveaux cas en Suède. Une anamnèse familiale positive est retrouvée dans environs 10% des cas de DT1. Chez des jumeaux identiques, le risque de développer un DT1 est d’environ 36%, dans la fratrie le risque est de 4% à l’âge de vingt ans, chez l’enfant d’un père diabétique il est de 3,6-8,5% et chez l’enfant d’une mère diabétique de 1,3-3,6%, contre environ 0,5% dans la population générale.
L’hypothèse actuelle prédominante postule que le DT1 survient chez des sujets génétiquement prédisposés, chez qui, sous l’influence de facteurs environnementaux, une destruction progressive de la masse cellulaire β a lieu. Lors du diagnostic, 80-90% de la masse des cellules β sont déjà détruits (figure 2). D’autres maladies autoimmunes comme la thyroïdite, la cœliakie, la maladie d’Addison, le vitiligo, l’anémie pernicieuse ou une gastrite atrophique, sont associées.
Le DT1 possède une forte association avec les gènes HLA (Human leukocyte antigen), qui codent pour les protéines du MHC (Major histocompatibility complex), dont la fonction est de présenter les antigènes aux lymphocytes T. Les allèles HLA-DR/DQ ont un rôle prédisposant ou protecteur. Certains des allèles représentent également un risque plus élevé de développer d’autres maladies autoimmunes (tableau 2).7 Dans la population générale caucasienne, 40-50% héritent une copie du gène DR à risque, soit DR3 ou DR4. Moins de 3% ont les deux allèles. Chez 95% des DT1 caucasiens, au moins un des allèles DR3 ou DR4 est retrouvé. Lorsque le diagnostic de DT1 est précoce, on retrouve chez 50% des enfants les deux allèles, DR3 et DR4. Au contraire l’allèle DQ6 est protecteur (tableau 2).
Le groupage HLA n’est pas fait de routine, mais se réalise dans des centres de recherche dans le but d’identifier les personnes à risque qui pourraient bénéficier d’une immunothérapie dans le futur.
Dans 85-90% des enfants diabétiques, des AC dirigés contre les cellules β sont détectés : AC anti-insuline (IAA), AC anti-GAD65 (glutamine acide décarboxylase, une enzyme de la cellule β), AC anti-IA2 (tyrosine phosphatase), AC anti-îlots de Langerhans (ICA). Les meilleurs marqueurs chez l’enfant sont les IAA, chez l’adulte ce sont les AC anti-GAD65.
Récemment des nouveaux AC comme l’AC contre le transporteur du zinc ZnT8 (Slc30A8) de la cellule β ont pu être mis en évidence. En ajoutant ce nouvel AC aux autres AC anti-GAD65, -IA2 et -IAA, le seuil de détection de la maladie augmente à 98%.
Lors du diagnostic de DT1A, une fonction résiduelle des cellules β est encore présente. Le but des traitements immunomodulateurs est de la préserver et si possible de prévenir le diabète chez des patients génétiquement prédisposés.4
La plasmaphérèse a déjà été utilisée dès 1970 et permettait la préservation partielle de la sécrétion de l’insuline. Puis les essais par des traitements immunosuppresseurs comme la ciclosporine, la prednisone ou le méthotrexate se sont montrés que peu efficaces, avec des effets secondaires importants. Récemment, un vaste essai portant sur l’utilisation d’AC anti-CD3 a montré à cinq ans une diminution des besoins d’insuline et une amélioration du contrôle glycémique.8 Ce traitement est associé à quelques effets secondaires liés à la libération des cytokines et à un risque de réactivation d’infection à virus EBV. D’autres interventions à antigènes non spécifiques (DiaPep 277, AC anti-CD20, AC anti-thymocyte globuline, inhibiteurs de la thyrosine kinase) sont en cours et montrent des résultats prometteurs (tableau 3).
Comme autre approche, le concept que l’exposition à une petite quantité d’antigènes pourrait moduler le système immunitaire et retarder la maladie a fait émerger l’idée d’utiliser un vaccin immunologique. Ces vaccins devraient influencer la différenciation des cellules Th0 vers les cellules Th2 aux dépens des cellules Th1 et donc modifier la survie des cellules β (figure 3). Chez l’humain, le traitement par insuline a permis la prolongation de la rémission partielle, mais elle ne suffit pas à prévenir le diabète chez des patients prédisposés. Le vaccin anti-GAD65 a démontré chez un petit nombre d’adultes, avec un diabète lentement progressif (LADA), un C-peptide conservé après cinq ans de suivi en 2008.
Induction de l’expression des antigènes (Ag) HLA MHC de la classe II à la surface des cellules présentatrices d’antigènes permettant de présenter l’antigène spécifique de la cellule β.
Les cellules T auxiliaires (Th0, CD4+) se transforment en cellules T auxiliaires activées et sécrètent des cytokines comme l’IL-2 ou IFN-γ. Ces cytokines vont stimuler les cellules cytotoxiques CD8 et des macrophages qui secrètent IL-1β, TNFα, des radicaux libres, la perforin, granzyme et stimulent l’apoptose Fas dépendante qui va mener à la mort cellulaire et l’apoptose de la cellule β.
De l’autre côté les cellules β sont protégées par les cytokines sécrétées par les cellules NKT (natural killer cells) qui secrètent l’IL-4 et provoquent la formation des cellules Th2 qui elles-mêmes sécrètent des cytokines qui inhibent l’inflammation et conduisent à la survie cellulaire.
En 2006, un projet multicentrique de transplantation d’îlots a été établi,9 mais le manque de donneurs et l’immunosuppression sont de sévères limitations et contre-indiquent son application aux enfants. Par ailleurs, à cinq ans postgreffe, environ 60% des sujets ont dû reprendre l’insulinothérapie.
Depuis 2003, des traitements par transplantation autologue de cellules souches hématopoïétiques ont été effectués chez des patients âgés de 12-35 ans, mais ce traitement nécessite un conditionnement avec des agents alkylants.
Une thérapie unique avec une efficacité à long terme n’a pas encore été identifiée et il est probable que dans la plupart des cas, un design avec une approche combinée utilisant des méthodes d’immunothérapie couplées à une régénération ou replacement des cellules β s’avéreront les plus efficaces.
Malgré toutes ces avancées scientifiques, le traitement actuel reste l’insulinothérapie, assistée par des technologies avancées. Ainsi par exemple, une nouvelle pompe, Insulet OmniPod distribuée par Ypsomed (tableau 4) sera commercialisée en Suisse en 2011. Sa particularité est l’application directe d’un réservoir et de son cathéter sous-cutané par patch sur la peau, avec contrôle de l’administration d’insuline effectué par une télécommande.
Durant l’année 2010, de multiples études évaluant l’utilisation d’une pompe à insuline conjointement avec un système de mesures du glucose interstitiel en continu (continuous glucose measurement = CGM) appelé «sensor-augmented insulin pump therapy» ont été publiées. Ce système a permis une amélioration significative de l’HbA1c en comparaison au groupe traité par multi-injections.10 A noter cependant que ce système, utilisé à but diagnostique, n’est pas inclus dans la liste des moyens et appareils (LiMA) remboursés par les assurances maladie en utilisation continue. Dans un futur proche, des systèmes fermés «Closed loop» dans lesquels la pompe à insuline sera gérée par le rétrocontrôle du système CGM, seront probablement introduits.
On note aussi d’importantes avancées dans la prise en charge des DN, dont la cause la plus fréquente est une mutation touchant le canal potassique régulant la sécrétion d’insuline. Dès 2004, il a été montré que ce canal contenait deux sous-unités (Kir 6.2 et SUR 1) sensibles aux antidiabétiques oraux sulfonylurés (SU).11 Des protocoles de recherche ont montré l’efficacité du transfert du traitement de l’insuline vers les SU chez certains DN.
La transition décrit le passage d’une gestion de la maladie par un tiers à une gestion autonome et responsable (figure 4). Elle se déroule pour la plupart des cas entre seize et vingt ans, mais demande une préparation déjà bien avant. Il est inquiétant de constater que 33% des enfants suivis dans un centre pédiatrique ne sont plus suivis par un centre spécialisé cinq ans après leur départ. Plusieurs modèles de transition ont été décrits afin d’améliorer les résultats au long court (consultations le soir, rappels, support téléphonique, possibilités d’échanges via internet, par exemple : www.sweet.org.au).12-15 Ces programmes ont montré une amélioration du suivi médical, mais pas d’influence sur les résultats métaboliques à court terme.
Des projets ayant pour but le développement d’un programme structuré de transition sont actuellement en place aussi bien à l’Hôpital des Enfants à Genève qu’à l’Hôpital de l’Enfance à Lausanne (tableau 5). Une personne de l’équipe pédiatrique, connue de l’adolescent et de sa famille, le «guide», assurera le lien. Cette personne, une infirmière ou une personne formée dans le domaine social accompagnera l’adolescent chez le diabétologue adulte de son réseau de soins de proximité. Un document, le «passeport de transition» contenant toutes les informations médicales, diététiques et techniques transmises devrait garantir un accueil informé du jeune patient en milieu adulte.
Depuis les années 70, l’idée qu’un traitement par immunomodulation du DT1 pourrait être la clé du traitement a émergé. Des essais par immunothérapie, ainsi que les transplantations d’îlots ou de cellules souches prennent un grand essor et apportent un grand espoir de pouvoir guérir du diabète un jour. En attendant ces résultats prometteurs, il reste indispensable d’optimaliser le traitement par insuline. L’évaluation psychosociale et l’accompagnement sont primordiaux pour assurer un bon suivi médical et pour minimiser les complications à long terme. La période cruciale est le passage du monde des enfants au monde adulte et l’application d’un programme de transition aura pour cible d’éviter la rupture avec le système de santé.