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L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) définit un ensemble de maladies des petites artères pulmonaires caractérisées par une prolifération des cellules musculaires lisses et un épaississement de l'intima, auxquels s'associent des phénomènes de thrombose. La classification des HTAP établie en 1998 et remise à jour en 2003 permet d'identifier clairement les HTAP au cours desquelles les phénomènes de prolifération vasculaire sont prédominants : HTAP idiopathique (anciennement appelée «primitive»), HTAP familiale, HTAP associées à un facteur de risque comme la prise d'anorexigènes, les connectivites, l'hypertension portale, l'infection par VIH, ou les cardiopathies congénitales.1 Les causes de ces HTAP restant inconnues, leur approche thérapeutique ne peut être qu'empirique, basée sur les connaissances physiopathologiques. Ainsi, il est actuellement bien établi que la principale anomalie observée dans l'HTAP est une dysfonction endothéliale s'accompagnant d'une diminution de la production de substances vasodilatatrices (NO, prostacycline), et d'une augmentation de la production de vasoconstricteurs (endothéline-1, thromboxane).1 Le fait essentiel est que ces substances vasoconstrictrices stimulent également la prolifération vasculaire pulmonaire. Cette meilleure compréhension de la physiopathologie de l'HTAP a permis au fil du temps d'en modifier l'approche thérapeutique en passant progressivement de traitements purement vasodilatateurs (inhibiteurs calciques) à l'évaluation de médicaments inhibant la prolifération des cellules vasculaires pulmonaires dans le but de faire régresser les lésions d'hypertrophie et de remodelage vasculaire (dérivés de la prostacycline, antagonistes des récepteurs de l'endothéline).2
Il associe des mesures préventives (limitation des efforts, interdiction des séjours en altitude, grossesse contre-indiquée, etc.), une anticoagulation au long cours (anti-vitamine K) qui améliore significativement le pronostic de la maladie,3,4 et éventuellement un traitement diurétique ou une oxygénothérapie en cas de surcharge hydrosodée ou d'hypoxémie significative. Les digitaliques n'ont pas fait la preuve de leur efficacité. Sous traitement conventionnel seul, le pronostic de l'HTAP est médiocre avec une médiane de survie de 2,8 ans.5
La vasoconstriction joue un rôle certain mais mineur dans la physiopathologie de l'HTAP où les phénomènes de prolifération vasculaire sont prédominants.2 Des études non contrôlées ont néanmoins montré que l'administration au long cours d'inhibiteurs calciques, médicaments essentiellement vasodilatateurs, pouvait améliorer significativement la survie des patients «répondeurs».4 Ces patients pouvant bénéficier d'un traitement par inhibiteurs calciques doivent être identifiés par un test de vasoréactivité pulmonaire (par NO inhalé ou prostacycline i.v.) réalisé lors de l'évaluation initiale par cathétérisme cardiaque droit.6 Récemment, l'analyse rétrospective de 557 patients consécutifs présentant une HTAP idiopathique a montré que seuls 6,6% d'entre eux tiraient un bénéfice réel d'un traitement au long cours par inhibiteurs calciques.7 Ces vrais répondeurs aux inhibiteurs calciques au long cours avaient au cours du test de vasoréactivité une quasi-normalisation hémodynamique avec une baisse de leur pression artérielle pulmonaire moyenne à moins de 40 mmHg et un débit cardiaque normal ou élevé.7
Chez les patients les plus sévères, en classe fonctionnelle III ou IV de la classification de la New York Heart Association (NYHA), non vasoréactifs en aigu ou échappant au traitement vasodilatateur oral, le traitement par injection intraveineuse continue de prostacycline (époprosténol, Flolan®) permet d'améliorer significativement les capacités fonctionnelles à l'effort, la qualité de vie, l'hémodynamique et surtout la survie.8-10 Ainsi, le pronostic de l'HTAP sévère a été considérablement amélioré par l'époprosténol avec une survie globale à 1, 2, 3 et 5 ans de 85%, 70%, 63% et 55%, bien supérieure à la survie d'un groupe historique de patients de même sévérité.9 Initialement présentée comme une solution d'attente à la transplantation pulmonaire, elle représente maintenant une alternative à celle-ci. Néanmoins, s'il s'agit d'un traitement très efficace, sa prise en charge est contraignante et les effets secondaires fréquents (diarrhées, céphalées, bouffées de chaleur, douleurs des mâchoires, etc.).8-10 De plus, les risques infectieux liés au système d'administration (cathéter central à demeure) ne sont pas négligeables (0,25 infection par année-patient), et le coût du traitement est très élevé (150 000 à 300 000 euros par patient et par an).
Au cours des dernières années, les efforts de la recherche ont porté sur des voies d'administration plus simples des dérivés de la prostacycline et sur des alternatives à celle-ci comme les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (bosentan) ou les inhibiteurs des phosphodiestérases (sildénafil), utilisables par voie orale. Plus de 1100 patients ont ainsi été inclus dans des essais thérapeutiques contrôlés contre placebo (tableau 1)
Les analogues stables de la prostacycline
La complexité et les contraintes du traitement par injection continue d'époprosténol ont conduit au développement d'analogues plus stables de la prostacycline utilisables par voie sous-cutanée (tréprostinil), orale (béraprost), ou inhalée (iloprost).
Le tréprostinil par voie sous-cutanée continue
Le tréprostinil a des propriétés pharmacologiques et des effets hémodynamiques comparables à ceux de l'époprosténol, mais sa demi-vie plus longue permet son administration par voie sous-cutanée continue à l'aide d'une très petite pompe de perfusion. Au cours d'une étude multicentrique internationale, le tréprostinil a été comparé à un placebo chez 470 patients présentant une HTAP sévère (tableau 1).11 Après douze semaines, le test de marche de six minutes (TM6) s'était amélioré sous traitement (+ 16 mètres) alors qu'il était inchangé sous placebo. Cette amélioration était plus importante chez les patients recevant une dose plus importante (relation dose-effet). Parallèlement à cette amélioration fonctionnelle, il était observé une amélioration des indices de dyspnée et des symptômes d'HTAP, ainsi qu'une amélioration hémodynamique modeste mais significative. Aucune différence en terme de survie n'a pu être mise en évidence dans cet essai à court terme. Les principaux effets secondaires étaient des douleurs et des réactions inflammatoires au site de perfusion sous-cutanée survenant chez 85% des patients sous tréprostinil et nécessitant son interruption définitive chez 8% des patients. Cette étude a permis au médicament d'obtenir une autorisation de mise sur le marché aux Etats-Unis où il est commercialisé sous le nom de Remodulin®.
Le béraprost par voie orale
Le béraprost est utilisé depuis plusieurs années au Japon et en Corée du Sud où ce traitement est approuvé pour l'HTAP. Plusieurs études à court terme et une étude rétrospective avec des résultats encourageants ont conduit à la réalisation d'une étude multicentrique européenne (étude ALPHABET) évaluant l'efficacité du béraprost chez 130 patients souffrant d'HTAP sévère (tableau 1).12 Le béraprost administré à une dose médiane de 80 µg quatre fois par jour pendant douze semaines a permis une amélioration significative de la distance parcourue au TM6 (+ 25 mètres par rapport au groupe placebo) avec parallèlement une amélioration significative du score de dyspnée de Borg. Il était cependant noté des différences importantes entre les HTAP idiopathiques (amélioration plus nette : + 46 mètres) et les HTAP associées à un facteur de risque (aucune amélioration). De plus, aucune amélioration hémodynamique et aucun effet sur la survie n'ont pu être mis en évidence dans cette étude à court terme. Les effets indésirables imputables au béraprost étaient fréquents, essentiellement liés à la vasodilatation systémique (céphalées, bouffées de chaleur, douleurs des membres inférieurs, troubles du transit, etc.). De plus, les phénomènes de tolérance semblent pouvoir affecter l'efficacité du béraprost au long cours. Ainsi, lors d'une deuxième étude contre placebo, l'efficacité à court terme du béraprost a été confirmée chez des patients présentant une HTAP en classe fonctionnelle II ou III, mais le bénéfice obtenu après trois et six mois de traitement avait disparu après neuf et douze mois.13 Du fait de ces résultats contradictoires, ce médicament n'a pas obtenu d'agrément de la part des autorités de santé européenne et nord- américaine.
Les aérosols d'iloprost
Plusieurs études non contrôlées ont suggéré que l'iloprost administré en aérosols entraînait une vasodilatation pulmonaire sélective, ainsi qu'une amélioration de l'hémodynamique et des capacités fonctionnelles à l'effort de patients présentant une HTAP sévère.14 Dans un essai en double aveugle contre placebo, Olschewski et coll.15 ont évalué les effets de six à neuf inhalations par jour de 2,5 ou 5 µg d'iloprost pendant douze semaines chez 203 patients présentant une HTAP sévère (tableau 1). Après douze semaines, il a été observé une amélioration significative de la classe fonctionnelle NYHA, du score de dyspnée, de la qualité de vie et du TM6 sous iloprost, avec une différence de 36,4 mètres par rapport au groupe placebo. Par contre l'amélioration des paramètres hémodynamiques n'était que très modeste, et aucun gain en terme de survie n'a pu être démontré. Le problème principal du traitement par iloprost est représenté par les modalités pratiques d'administration imposant des contraintes majeures aux patients, puisque avec le type d'aérosols utilisés dans cette étude, trente minutes sont nécessaires pour préparer le médicament, l'inhaler, et nettoyer l'appareil, et ce toutes les deux à trois heures. Le médicament, commercialisé sous le nom Ventavis® vient d'obtenir son autorisation de mise sur le marché en Europe, dans l'indication limitée : HTAP idiopathique en classe fonctionnelle III de la NYHA.
Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline
L'endothéline 1 (ET-1) joue un rôle important dans la pathogénie de l'HTAP : c'est un puissant vasoconstricteur, et un facteur favorisant la prolifération des cellules musculaires lisses, contribuant ainsi à l'augmentation du tonus vasculaire pulmonaire et à l'hypertrophie des parois artérielles pulmonaires. Chez les patients souffrant d'HTAP, on retrouve des taux plasmatiques élevés d'ET-1, ces taux étant inversement corrélés au pronostic. De plus, des concentrations importantes d'ET-1 ont été mises en évidence dans le tissu pulmonaire de ces patients. Le bosentan est un antagoniste des récepteurs A et B de l'ET-1, ayant des propriétés vasodilatatrices et antiproliférantes, et utilisable par voie orale. Dans une étude pilote incluant trente-deux patients présentant une HTAP idiopathique en classe III de la NYHA, une amélioration de 70 mètres du TM6, ainsi qu'une amélioration hémodynamique significative ont été observées chez les patients recevant le bosentan.16 Ces résultats encourageants ont été confirmés par une étude multicentrique incluant 213 patients ayant une HTAP idiopathique ou associée à une connectivite (tableau 1).17 Après seize semaines de traitement, les patients recevant le bosentan étaient significativement améliorés au plan fonctionnel (amélioration du TM6 de 44 mètres). De plus, chez les patients recevant le placebo, un plus grand nombre de détériorations cliniques (décès, transplantation, aggravation de l'HTAP, recours à l'époprosténol) étaient notées. Les effets à plus long terme restent encore mal connus, mais on peut signaler que les effets favorables du bosentan observés dans la première étude en double aveugle ont pu être maintenus chez la plupart des patients avec un recul d'un an.18 De plus, il a récemment été démontré que le traitement par bosentan améliorait significativement la survie des patients par rapport à leur survie théorique (équation de D'Alonzo).5,19 La tolérance clinique du bosentan est en général excellente (les effets secondaires liés à la vasodilatation systémique sont mineurs et rares), son inconvénient principal étant représenté par le risque de cytolyse hépatique : une élévation des transaminases à plus de trois fois la limite supérieure de la normale est ainsi observée dans 5% des cas environ quand le bosentan est utilisé aux doses recommandées (125 mg deux fois par jour). Ces cytolyses hépatiques sont habituellement transitoires mais peuvent nécessiter une adaptation, voire une interruption du traitement. Si à ce jour, aucun cas d'hépatite chronique ou d'hépatite fulminante n'a été rapporté, la surveillance mensuelle des enzymes hépatiques reste cependant impérative. Le bosentan étant un inducteur enzymatique, l'activité des stro-progestatifs peut être réduite, ce qui justifie une contraception mécanique associée. Le bosentan est commercialisé en Europe et en Amérique du Nord depuis 2002 sous le nom de Tracleer®. Si son indication est large aux Etats-Unis, elle est limitée en Europe aux HTAP idiopathiques et associées à la sclérodermie, en classe III de la NYHA.
Les inhibiteurs des phosphodiestérases
Quelques cas anecdotiques ont rapporté des effets bénéfiques de l'administration orale au long cours de sildénafil (Viagra®), inhibiteur des phosphodiestérases 5, chez des patients souffrant d'HTAP sévère. D'autres ont montré que l'association du sildénafil à l'iloprost inhalé entraînait une vasodilatation artérielle pulmonaire additionnelle et surtout un effet vasodilatateur prolongé.20 Ces résultats sont pour l'instant préliminaires et des études contrôlées sont actuellement en cours pour déterminer l'efficacité et la tolérance du sildénafil dans le traitement de l'HTAP.
Actuellement, trois médicaments sont agréés par les autorités de santé européennes : l'époprosténol (Flolan®) par voie intraveineuse continue, le bosentan (Tracleer®) par voie orale, et l'iloprost (Ventavis®) en aérosols. Les autres médicaments sont en cours d'évaluation par les autorités de santé (tréprostinil, béraprost) ou testés dans des essais thérapeutiques (sildénafil ; antagonistes sélectifs des récepteurs A de l'ET-1 : sitaxsentan, ambrisentan). Ces nouveaux traitements viendront peut-être enrichir dans les prochains mois ou années l'arsenal thérapeutique dans l'HTAP.
S'il est pour l'instant indiscutable que les patients les plus sévères (classe IV de la NYHA) doivent bénéficier d'un traitement par époprosténol, la prise en charge actuelle des patients en classe III est très différente (fig. 1).1 Dans cette situation, plusieurs études ont démontré l'efficacité de traitements alternatifs par voie orale, sous-cutanée, ou inhalée, par rapport au traitement conventionnel. Le choix dépend essentiellement de l'expérience du prescripteur, de la demande du patient, et surtout des données disponibles sur l'efficacité au long cours. Actuellement, la majorité des experts reconnaissent la place prépondérante du bosentan dans cette situation. L'absence d'amélioration clinique et/ou hémodynamique après trois mois de traitement doit cependant conduire à la mise en route d'un traitement par époprosténol qui reste le traitement de référence des formes les plus sévères.
Enfin, concernant ces nouvelles thérapeutiques, trois points méritent d'être soulignés :
I leur efficacité n'a été évaluée qu'à moyen terme (3 à 4 mois), des données à long terme étant indispensables pour préciser leur effet sur la survie ;
I ces nouvelles molécules agissant sur des mécanismes physiopathologiques différents, il est logique d'envisager un possible effet additif de leur association afin d'augmenter leur efficacité. En ce sens, les premiers résultats d'études d'association époprosténol + bosentan1 ou iloprost + sildenafil20 sont encourageants ;
I enfin, il sera important d'évaluer l'efficacité de ces nouveaux traitements à des stades beaucoup plus précoces de la maladie, stades où les lésions histologiques pourraient être réversibles. Ceci souligne l'intérêt de la détection et d'un diagnostic précoce de la maladie.
Les progrès réalisés ces dernières années ont marqué un réel tournant dans la prise en charge thérapeutique de l'HTAP, passant d'une époque sans espoir thérapeutique avec un pronostic médiocre à court terme (médiane de survie de 2,8 ans avec un traitement conventionnel) à la période actuelle où, grâce aux nouvelles modalités de traitement, il est possible d'améliorer les symptômes de la maladie, la capacité à l'effort, l'hémodynamique, le confort de vie, mais aussi la survie. Cependant, malgré tous ces progrès, il n'existe actuellement aucun traitement curatif de la maladie et on doit considérer l'approche thérapeutique actuelle dans le but de contrôler la maladie sans la guérir. La découverte récente dans les formes familiales et sporadiques de la maladie d'anomalies génétiques intéressant des récepteurs d'un facteur de croissance de la famille du TGF-b pourrait constituer dans l'avenir une nouvelle cible privilégiée pour le développement de nouvelles thérapeutiques.
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