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Les 5-aminosalicylates ne sont pas supérieurs à un placebo dans le maintien de la rémission médicalement induite de la maladie de Crohn.
Toute approche thérapeutique visant à inhiber la circulation lymphocytaire devrait être reconsidérée car elle peut s'accompagner d'infections graves conduisant au décès du patient.L'infliximab est efficace dans la colite ulcéreuse active.
La prise en charge du traitement aigu et d'entretien de la maladie de Crohn est résumée dans les tableaux 1 et 2.
Le rôle des 5-ASA dans le traitement de la maladie de Crohn est resté controversé du fait de résultats divergents dans les études. Dans ce contexte, la collaboration Cochrane a entrepris une revue systématique de toutes les études ayant évalué l'efficacité des 5-ASA dans le maintien de la rémission médicalement induite de la maladie de Crohn.1 Les conclusions de cette revue sont qu'il n'y a aucune évidence que les 5-ASA soient supérieurs à un placebo dans le maintien de la rémission médicalement induite de la maladie de Crohn. Nous avons donc cette année modifié notre tableau concernant le traitement d'entretien. Notre avis est que dans une maladie légère on peut donner une chance aux 5-ASA tout en ayant à l'esprit que ce traitement est au mieux peu efficace et qu'il faudra s'assurer de la réponse et introduire un immunomodulateur si nécessaire.
Nous avons mentionné ces dernières années le rôle du budésonide dans le traitement de la maladie de Crohn légère à modérée en disant que, s'il est efficace dans le traitement de la phase aiguë, ce médicament n'a pas de place dans le traitement d'entretien car à un an il n'est pas supérieur à un placebo. Les résultats de quatre études randomisées contrôlées évaluant le rôle du budénoside dans le maintien de la rémission médicalement induite d'une maladie de Crohn ont maintenant été combinés.2 Cette analyse confirme que le budésonide diminue le risque de récidive de la maladie à trois et six mois mais que cet effet est perdu à douze mois.
Infliximab
L'approche thérapeutique de la maladie de Crohn fistulisante est particulièrement difficile et ces patients nécessitent souvent une hospitalisation ou une intervention chirurgicale. Nous avons déjà présenté les résultats favorables de l'étude ACCENT II (A Crohn's Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long-term Treatment Regimen in Patients with Fisutlizing Crohn's Disease) dans cette indication.3 Dans ce collectif de patients on a maintenant évalué l'impact d'un traitement d'entretien par l'infliximab.4 Les conclusions de l'étude étaient que, dans la maladie de Crohn fistulisante, un traitement d'infliximab 5 mg/kg toutes les huit semaines diminue de manière significative le nombre d'hospitalisations, d'interventions chirurgicales ou d'autres interventions. Il reste à déterminer si ces bénéfices sont supérieurs au coût du médicament et à ses potentiels effets secondaires.
Le traitement de choix dans la maladie de Crohn modérée à sévère est la prescription de corticostéroïdes et d'azathioprine (tableau 1). Il reste à démontrer qu'une association d'infliximab et d'azathioprine est supérieure ou non à l'association de corticostéroïdes et d'azathioprine. Nous réservons pour l'instant l'infliximab à des patients qui n'ont pas répondu à l'association corticostéroïdes et azathioprine. Nous administrons trois doses d'induction d'infliximab, si possible à des patients déjà sous azathioprine ou méthotrexate depuis douze ou huit semaines, respectivement, et poursuivons en général le traitement d'infliximab chez ces patients toutes les huit semaines en entretien.
Autres agents anti-TNF-a
Nous avons mentionné l'année dernière le rôle de l'adalimubab, un anticorps monoclonal IgG1 humain dirigé contre le TNF-a, chez vingt-quatre patients qui avaient perdu leur réponse ou étaient devenus intolérants à l'infliximab.5 La sécurité et l'efficacité de ce médicament ont été testées chez quinze adultes qui avaient développé une réponse atténuée à l'infliximab.6 Sur treize patients évaluables, sept ont complètement répondu, quatre partiellement et deux n'ont pas répondu au traitement. Ces résultats préliminaires favorables doivent être confirmés dans des études prospectives contrôlées. Par ailleurs, bien que cet anticorps soit complètement humain, il semble qu'il puisse aussi induire la formation d'anticorps anti-adalimubab avec développement d'une réponse atténuée. Il n'est pas encore disponible sur le marché pour l'indication maladie de Crohn.
Une étude de phase II randomisée contrôlée avec placebo a également évalué le rôle du certolizumab (CDP870) dans la maladie de Crohn modérée à sévère.7 Il s'agit d'un anticorps anti-TNF-a humanisé et pégylé afin d'augmenter sa durée de vie dans le plasma (t1/2 environ deux semaines). Deux cent nonante-deux patients ont reçu en sous-cutané une dose de 100, 200 ou 400 mg ou un placebo aux semaines 0, 4 et 8. Le critère de succès du médicament était la réponse (chute du CDAI M 100) ou la rémission (CDAI m 150) à la semaine 12 dans une analyse de type intention de traiter. La meilleure réponse a été obtenue avec 400 mg mais cette réponse à douze semaines n'était pas significative due à un haut taux de réponse dans le groupe placebo (35,6% !) versus 44,4% dans le groupe certolizumab. Dans une analyse secondaire ne considérant que les patients avec protéine C réactive L 10 mg/l (n = 119), la réponse était significative (53,1% dans le groupe certoluzimab versus 17,9% dans le groupe placebo, p = 0,05). Les effets secondaires ont été similaires dans tous les groupes. Des études de phase III sont maintenant nécessaires afin de clairement démontrer l'efficacité de ce médicament. Rappelons que plusieurs études évaluant des traitements biologiques dans la maladie de Crohn ces dernières années n'ont pas rempli le critère primaire d'efficacité en raison d'un haut taux de réponse dans les groupes placebo.8,9 Des analyses secondaires ont démontré que si l'on ne considérait que les patients avec CRP élevée, le critère primaire était rempli. D'autre part, dans ces études aux temps précoces on observait un effet significatif du traitement qui était perdu à la fin. Cela est probablement dû au fait que ces anticorps ont une durée de vie limitée dans le sang et que si le critère d'efficacité choisi est trop tardif les patients ont possiblement récidivé du fait de la disparition de l'anticorps thérapeutique dans le sang.
Nous avons mentionné l'an dernier l'intérêt du sargramostim, un facteur de stimulation des granulocytes et des macrophages (GM-CSF). La première étude complète randomisée contrôlée sur cette substance dans la maladie de Crohn modérée à sévère est maintenant disponible.10 Cent vingt-quatre patients ont reçu pendant 56 jours soit du sargramostim 6 mg/kg/j soit un placebo en administration sous-cutanée. Bien que le critère de réponse primaire (diminution du CDAI de 70 points ou plus au jour 57) n'était pas réalisé dû à un haut taux de réponse dans le groupe placebo (44%), les autres critères d'efficacité étaient significatifs en faveur du sargramostim (diminution du CDAI de 100 points ou plus et rémission (CDAI m 150). Les seuls effets secondaires significativement plus élevés par rapport au placebo étaient des réactions sur le site d'injection et des douleurs osseuses. Une grande étude multicentrique internationale de phase 3 incluant des centres en Suisse teste actuellement ce produit à plus large échelle.
Nous avons mentionné ces dernières années le rôle prometteur d'une stratégie visant à empêcher l'extravasation et la domiciliation des lymphocytes stimulés vers la muqueuse intestinale. Dans ce but on peut bloquer les intégrines qui sont des glycoprotéines de surface responsables de l'adhésion et de la migration des lymphocytes dans la lamina propria de l'épithélium intestinal. Le natalizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanisé dirigé contre l'intégrine alpha 4 exprimée à la surface des lymphocytes activés. Cet anticorps va donc bloquer les récepteurs de domiciliation des lymphocytes. Plusieurs études de phase 2 et 3 ont démontré l'efficacité de ce produit dans la maladie de Crohn modérée à sévère. Toutefois ce traitement a entraîné chez au moins trois patients publiés une leucoencéphalopathie multifocale progressive léthale dont un patient traité par natalizumab pour une maladie de Crohn.11 Cette maladie est due à une infection du système nerveux central par le JC polyoma virus qui infecte et détruit les oligodendrocytes. Cette infection ne survient que chez des patients profondément immunosupprimés (sida, leucémie ou transplantation d'organes). L'hypothèse est que le natalizumab, en empêchant le recrutement physiologique des lymphocytes, a permis une multiplication effrénée du virus. Dès le 1er mars 2005 les laboratoires Elan et Biogen ont cessé le développement de ce produit. Ces complications graves doivent nous faire reconsidérer toute approche thérapeutique visant à inhiber la circulation lymphocytaire.
Il a été suggéré par le Pr Modigliani et ses collaborateurs à Paris dans une étude ouverte que l'azathioprine peut être interrompue dans le traitement d'entretien de la maladie de Crohn après trois ans et demi de traitement car le risque de récidive est faible après l'arrêt du traitement.12 Afin de confirmer ces résultats, une étude randomisée multicentrique a été réalisée par le même groupe (40 patients poursuivant l'azathioprine et 43 patients recevant un placebo).13 Les conclusions de l'étude sont qu'il faut maintenir un traitement d'azathioprine au-delà de trois ans et demi car le risque de récidive à dix-huit mois est de 8% sous azathioprine et de 21% sous placebo.
Une étude pilote, chez dix patients réfractaires aux antibiotiques, à l'azathioprine/6-mercaptopurine et à l'infliximab, suggère que la prescription orale de tacrolimus à long terme pourrait être bénéfique chez de tels patients.14 Des études randomisées contrôlées sont nécessaires afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de ce médicament dans la maladie de Crohn fistulisante.
Les 5-aminosalicylates (mésalazine) et l'azathioprine dans les formes les plus sévères sont les traitements de choix dans la prévention de la récidive postopératoire de la maladie de Crohn. Les antibiotiques sont peu utilisés car le métronidazole à long terme entraîne des effets secondaires, en particulier neurologiques, handicapants. L'équipe de Louvain du Pr Rutgeerts a testé l'ornidazole 1 g/j dans cette indication dans l'espoir qu'il soit mieux toléré que le métronidazole.15 Dans une étude randomisée contrôlée avec placebo, quatre-vingts patients ont débuté le traitement une semaine après résection iléo-colique jugée curative et l'ont poursuivi pendant un an. Au terme de l'étude, il y avait une diminution significative des récidives dans le groupe ornidazole par rapport au placebo (7,9% versus 37,5%). Toutefois il y avait un nombre de retraits de l'étude dû aux effets secondaires plus importants dans le groupe ornidazole que dans le groupe placebo. Une dose plus faible (500 mg/j) serait potentiellement mieux tolérée mais possiblement pas efficace.
Parmi les perspectives thérapeutiques les plus prometteuses, on citera l'administration orale de parasites du porc (Trichuris suis). Ce parasite a l'avantage de ne pas se développer chez l'être humain et donc après administration orale on ne le retrouve pas dans les selles. Une étude ouverte a maintenant été publiée chez vingt-neuf patients souffrant d'une maladie de Crohn active (CDAI M 220).16 Tous les patients ont ingéré 2500 ufs vivants de Trichuris suis toutes les trois semaines pendant vingt-quatre semaines. La majorité des patients prenaient soit de la mésalazine, soit de la prednisone, soit de l'azathioprine et n'avaient pas répondu à ces traitements. Dix-sept pour cent du collectif n'avaient pas de médication concomitante. Après vingt-quatre semaines, vingt-trois patients (79%) avaient répondu (chute du CDAI L 100 points) et vingt et un (72%) étaient en rémission (CDAI l 150). On n'a constaté aucun effet secondaire ou complication du traitement même chez les patients sous immunosuppresseurs. Ces résultats prometteurs doivent être tempérés par le fait qu'il est possiblement pas si anodin de faire ingérer un parasite à l'homme et qu'avec le temps il est possible que ce parasite puisse apprendre à survivre chez l'être humain avec les conséquences que cela impliquerait.
Nous avons déjà mentionné ces dernières années la greffe de moelle osseuse autologue comme un espoir pour quelques cas gravissimes de maladie de Crohn. Une étude de phase 1 a inclus douze patients souffrant d'une maladie de Crohn active (CDAI 250-400) réfractaire aux traitements conventionnels y compris l'infliximab.17 Onze des douze patients sont entrés en rémission soutenue (CDAI m 150) Après un suivi médian de 18,5 mois, un seul patient a développé une récidive de la maladie de Crohn, quinze mois après la transplantation de moelle osseuse. Il est nécessaire de confirmer ces résultats encourageants dans une étude randomisée. Il reste également à déterminer si le traitement inducteur de cyclophosmamide seul serait suffisant.
Parmi les nouveaux traitements biologiques, un anticorps complètement humain contre l'interleukine 12 (IL-12) a été testé chez 79 patients avec maladie de Crohn modérée à sévère.18 Les patients étaient randomisés pour recevoir sept injections hebdomadaires avec soit 1 mg soit 3 mg/kg d'anti-IL-12 soit un placebo. Sept semaines de traitement ininterrompu avec 3 mg/kg d'anti-IL-12 donnaient les meilleurs résultats (réponse de 75% versus 25% dans le groupe placebo p = 0,03). Toutefois après dix-huit semaines de suivi la différence n'était plus significative (69% versus 25% p = 0,08). Cet anticorps était bien toléré et ce traitement s'accompagnait d'une diminution significative des cytokines pro-inflammatoires que sont l'IL-12, l'interféron gamma et le TNF-a.
Les attitudes recommandées dans la pratique dans le traitement et la prévention de la colite ulcéreuse sont résumées dans les tableaux 1 et 2. Cette année les études Act-1 et Act-2, dont la publication était très attendue, confirment l'efficacité de l'infliximab dans la colite ulcéreuse, et représentent l'acquisition majeure de ce chapitre.
Pour le reste, peu de changements dans la pratique. La mésalazine et les substances comparables demeurent dans les colites légères et modérées le traitement de première intention, en application locale et orale. Dans les formes sévères et les formes ne répondant pas à la mésalazine les corticoïdes demeurent le traitement de choix. Dans la forme fulminante l'administration de ciclosporine permet d'éviter chez une majorité de patients une colectomie en urgence ; dans la même situation l'infliximab se profile comme une alternative thérapeutique. Les immunosuppresseurs doivent être proposés rapidement en cas de colite réfractaire aux corticoïdes, cortico-dépendante, ou à récidives fréquentes malgré l'administration préventive de mésalazine.
Plusieurs revues font le point : sur le traitement de la colite ulcéreuse,19 sur l'évaluation de l'efficacité des différents traitements,20 sur le traitement des pancolites et des colites sévères,21 sur l'utilisation des immunosuppresseurs,22 et enfin sur le rôle du stress, toujours discuté, dans l'évolution de la colite ulcéreuse.23
Malgré toute la littérature à disposition, les patients semblent souvent sous-traités, comme le montre une étude originale ayant soumis des patients à un second avis ; sous-utilisation des traitements locaux, sous-utilisation et sous-dosage des immunosuppresseurs, traitement préventif insuffisant de l'ostéoporose cortisonique, fréquence insuffisante des coloscopies de contrôle.24 Une information détaillée du patient sur sa maladie et ses traitements améliore le suivi et diminue le nombre de consultations (étude randomisée).25
La place de la mésalazine demeure bien établie dans la prise en charge de la colite ulcéreuse, contrairement à la maladie de Crohn, pour laquelle elle fait toujours l'objet de débat.26,27 La mésalazine est en effet efficace dans le traitement de la colite ulcéreuse active et dans la prévention des rechutes, et de plus son effet oncoprotecteur est maintenant admis.
Dans la colite active les débats continuent de porter sur la posologie optimale et les modes d'application. Une relation dose-réponse a été observée pour la majorité de ces dérivés 5-ASA. Une étude montre que 4,8 g de mésalazine sont plus efficaces que 2,4 g dans la colite modérée, mais pas dans la colite légère.28 Un traitement oral et local associé est supérieur au traitement oral seul, du moins durant les quatre premières semaines.29 La simplification posologique peut améliorer la compliance. Les micropellets sont tout aussi efficaces que les tablettes de mésalazine et permettent plus aisément l'augmentation des doses.30-31 Les suppositoires à 1 g en usage vespéral unique sont aussi efficaces qu'en deux administrations à 500 mg.32 Les différentes formes galéniques actuelles de mésalazine semblent d'efficacité identique,33 mais la recherche dans ce domaine reste active avec pour but l'amélioration du colonic targeting.34 Un nouveau système de délivrance à prédominance colique gauche semble particulièrement prometteur, avec une efficacité comparable à un traitement par voie rectale dans la colite gauche.35 L'association de la balsalazide au VSL3, efficace dans la pouchitis, est supérieure à la balsalazide ou à la mésalazine seule.36
Dans la prévention de la récidive des observations comparables quant à l'effet dose-réponse sont faites : plus grande efficacité des doses supérieures de mésalazine orale (2,4 g L 1,2 g) 37 et de l'association orale et locale dans les formes à récidives fréquentes.38 De plus, l'association orale et locale pourrait (étude non contrôlée) diminuer le risque d'extension proximale de la rectite.39
«Will a 5-ASA a day keep the cancer and dysplasia away ?» Telle est la question qui émerge dans plusieurs revues soulignant le rôle oncoprotecteur de la mésalazine.40,41 Une méta-analyse des neufs plus importantes études conclut positivement malgré l'absence d'études contrôlées à larges effectifs.42 Ce sont essentiellement des données épidémiologiques 43 et théoriques qui soutiennent l'argument. Des études contrôlées sont peu probables car éthiquement inacceptables au vu de l'effet préventif prouvé sur la récidive.44
Si la place des corticoïdes est bien admise dans la colite active, leur utilisation prolongée est défavorable ; ils n'ont pas de place dans la prévention. Les patients le savent autant que nous... : selon une étude originale, la quantité de corticoïdes administrés (et le souci de les éviter) est en nette corrélation avec l'utilisation de médecines alternatives et complémentaires chez les patients avec colite ulcéreuse et maladie de Crohn.45 Les études avec des formes alternatives de stéroïdes, le budésonide 46,47,48 la béclaméthazone 49 n'apportent pas d'éléments nouveaux.
La place de l'azathioprine dans la colite ulcéreuse est actuellement bien définie notamment en cas de cortico-dépendance ou cortico-résistance. La dose d'azathioprine habituellement recommandée est de 2-2,5 mg/kg/j. Il faut se rappeler que son efficacité n'est pas immédiate : en général il faut entre trois et six mois pour que le traitement développe son effet. Le dosage des 6-thioguanine nucléotides (qui sont les métabolites actifs de l'azathioprine) dans le suivi thérapeutique peut être utile dans ce contexte, notamment en cas de non-réponse ou avant de baisser les traitements de phase aiguë (stéroïdes, ciclosporine). Un taux L 250 pmol/8 x 10 8 érythrocytes doit être obtenu avant de considérer le traitement comme inefficace.50 De fait, 20-40% des patients nécessitent des doses d'azathioprine L 2,5 mg/kg/j pour obtenir un tel taux thérapeutique.
En cas d'intolérance digestive à l'azathioprine, une alternative est l'usage du 6-mercaptopurine.51
Le rôle du méthotrexate associé à l'acide folique dans la colite ulcéreuse reste peu clair. Il n'y a pas de bonnes études qui permettent de conclure à son efficacité ou non. Une étude rétrospective montre que le méthotrexate per os à une dose de 20 mg/j est bien toléré mais modérément efficace dans les colites ulcéreuses peu sévères ayant une intolérance à l'azathioprine.52 Une étude randomisée est en cours au CHUV, comparant le méthotrexate à l'aphérèse leucocytaire, à laquelle des patients peuvent être référés.
L'utilisation des anticorps anti-TNF-a (infliximab) a suscité un intérêt croissant au cours des dernières années dans le domaine des maladies inflammatoires. Contrairement à la maladie de Crohn, des résultats controversés avaient été obtenus lors des premières études contrôlées dans la colite ulcéreuse,53,54 ne permettant pas d'émettre des recommandations pour cette thérapie dans la colite ulcéreuse. La situation s'est radicalement clarifiée en 2005 avec la présentation des résultats de deux grandes études internationales contrôlées par placebo, qui ont évalué l'infliximab dans la colite ulcéreuse résistante aux corticoïdes et/ou aux immunomodulateurs (Act-1) et/ou à la mésalazine (Act-2) lors du congrès de l'American Gastroenterological Association en mai à Chicago.55,56 Ces études démontrent clairement l'efficacité de l'infliximab dans la colite ulcéreuse active et on peut considérer que ce nouveau traitement constitue l'acquisition thérapeutique majeure en gastro-entérologie en 2005.57 Ces deux études méritent d'être détaillées. Sept cent vingt-huit patients ayant une colite ulcéreuse active et traitée (corticoïdes 52%, 6-MP/azathioprine 46%, 5-ASA 72%, 5-ASA seul 17%) ont été inclus à partir de 117 centres et ont été randomisés en trois groupes (244 placebo, 242 infliximab 5 mg/kg et 242 infliximab 10 mg/kg). Le traitement a été administré aux semaines 0-2-6-14-22 et 30. Après huit semaines, une guérison endoscopique a été obtenue chez 60% des patients sous infliximab contre 32% sous placebo, et maintenue chez 50% des patients sous infliximab contre 27,5% dans le groupe placebo à la semaine 30. En parallèle, le nombre de patients en rémission clinique à huit et trente semaines a été respectivement de 36% et 29% dans le groupe infliximab contre 10% et 13% dans le groupe placebo. Parmi les patients en rémission clinique après trente semaines sous infliximab, 48% avaient une guérison endoscopique après huit semaines et seulement 9,5% sans guérison endoscopique sont en rémission après trente semaines. L'ensemble de ces résultats a été maintenu après 54 semaines (communication personnelle P. Rutgeerts). Il n'y a pas de différence significative entre les deux groupes sous infliximab et, comme dans la maladie de Crohn, la dose recommandée est donc de 5 mg/kg en perfusion.
On a également constaté une réduction de 50% du nombre d'hospitalisations et une réduction du nombre de patients hospitalisés dans le groupe infliximab (8%) par rapport au groupe placebo (13%) pendant la durée de ces études.
Une autre constatation importante est l'amélioration significative de la qualité de vie dans le groupe traité, qui redevient identique à celle de la population générale américaine lorsque la rémission se maintient à trente semaines.
Les effets secondaires significatifs ont été rares : un cas de névrite optique, un cas de neuropathie motrice multifocale, cinq pneumonies et une tuberculose ainsi qu'un syndrome lupique ont été rapportés dans le groupe infliximab.
Ces deux études permettent donc de conclure que :
L'infliximab permet également de différer le recours à la colectomie en cas de colite ulcéreuse fulminante.58 Ce traitement s'avère également très efficace chez les enfants où la corticothérapie reste problématique en raison de ses effets néfastes sur la croissance. Une petite étude portant sur douze enfants démontre une réponse au long cours chez huit d'entre eux.59
Il n'y a pas de doute que ce nouveau traitement va enrichir l'arsenal thérapeutique à notre disposition pour le traitement des formes sévères de colite ulcéreuse, notamment en cas de corticodépendance, ou d'intolérance aux immunomodulateurs. Il faut cependant garder à l'esprit que de nombreuses questions restent ouvertes, notamment le risque au long cours de développement d'affections démyélinisantes, dont l'incidence semble accrue dans les maladies inflammatoires intestinales 60 ou de néoplasies. L'infliximab semble modifier la morphologie des spermatozoïdes et réduire leur motilité ce qui soulève une interrogation sur le risque de réduction de la fertilité chez l'homme de ce traitement.61 Finalement on doit considérer que ce traitement reste très coûteux (20 000-30 000 CHF/an) et qu'il n'est pas encore remboursé en Suisse dans cette indication. Toutefois un protocole compassionnel a été mis en place par le fournisseur suisse du produit.
Les intégrines sont des protéines impliquées dans la migration des lymphocytes hors des vaisseaux, dans leur tissu cible. L'intégrine a4b7 est présente principalement sur des lymphocytes T, ses ligands principaux étant exprimés sur l'endothélium de la vascularisation intestinale et exprimés en quantité accrue dans les tissus enflammés. Un blocage sélectif des interactions entre les leucocytes et l'endothélium vasculaire intestinal par des anticorps anti-intégrines représente une nouvelle stratégie thérapeutique dans le traitement de plusieurs maladies auto-immunes ou inflammatoires, dont la colite ulcéreuse. Une telle approche a été montrée prometteuse dans la maladie de Crohn, avec le natalizumab, un anticorps dirigé contre l'intégrine a4 seule.
Une étude multicentrique, en double aveugle avec contrôle placebo incluant 181 patients à démontré que des perfusions intraveineuses d'un anticorps humanisé contre le complexe d'intégrines a4b7 (MLN02, Millennium) dans la colite ulcéreuse modérée traitée par mésalazine seule était plus efficace que le placebo pour l'obtention d'une rémission clinique à six semaines (33% groupe traité versus 12% groupe placebo). La rémission endoscopique, l'amélioration histologique ainsi que la qualité de vie des patients étaient également plus marquées dans le groupe traité activement.62
Cette nouvelle stratégie apparaît donc prometteuse ; des études plus prolongées, incluant des patients ayant une atteinte plus sévère et sous corticothérapie seront nécessaires pour déterminer la place de ce traitement dans l'arsenal thérapeutique de la colite ulcéreuse.
La principale indication de la ciclosporine dans la colite ulcéreuse demeure la colite sévère résistante à la corticothérapie intraveineuse en milieu hospitalier.63 Elle permet d'éviter une colectomie en urgence chez 50-70% des patients selon les études. L'effet à long terme est moins bien défini et surtout son utilisation est souvent problématique au vu des effets secondaires et du risque de rechute élevé.64 Le taux de rechute se situe à 65% à un an et à 90% à trois ans avec 60% des patients ayant nécessité une colectomie après sept ans d'évolution dans l'étude ayant le plus grand collectif de patients (n = 76) publiée jusqu'à présent.65 L'expérience de plusieurs centres à été publiée mais n'apporte pas d'éléments vraiment nouveaux.66-68 Une étude dans des colites ulcéreuses modérées cortico-résistantes a montré que la ciclosporine associée à l'azathioprine pourrait servir de «pont» en attendant l'efficacité de l'azathioprine et permet une réduction du taux de colectomies.69 Ces résultats mériteraient d'être confirmés par une étude contrôlée. L'emploi de la ciclosporine devrait être restrictive, chez des patients ayant une bonne fonction rénale et à même de tolérer ses effets secondaires, et ayant encore la perspective d'un traitement d'entretien ultérieur, notamment par l'azathioprine. Il n'est pas exclu que l'infliximab prenne la relève dans les situations critiques que sont les colites fulminantes, les colites cortico-résistantes ou résistantes aux immunosuppresseurs.
L'aphérèse leucocytaire, déjà mentionnée ces dernières années, représente une nouvelle alternative non pharmacologique dans le traitement de la colite ulcéreuse. Elle est maintenant utilisée dans notre service, pour l'instant dans le cadre d'une étude contrôlée.
La méthode (colonne d'aphérèse Adacolumn®) s'avère d'application simple et est pratiquement dépourvue d'effets secondaires. Le principe repose sur une circulation véno-veineuse du sang périphérique avec retrait de granulocytes et monocytes principalement, qui diminue ainsi la production des cytokines inflammatoires.70 Son efficacité a été prouvée dans une étude contrôlée avec une amélioration de 80% des scores cliniques dans le groupe traité, versus 33% (sham aphérèse comme placebo).71 D'autres études, ouvertes, soulignent son utilité comme traitement alternatif.72-76 Il est cependant possible qu'elle soit plus efficace chez les patients en début l'évolution, qu'après l'échec de multiples traitements.77,78 Dans une étude pilote chez des patients avec mégacôlon toxique, l'aphérèse s'est révélée un traitement d'appoint utile chez 4/6 patients.79 Ce traitement n'est pas encore remboursé en Suisse.
Nous mentionnons chaque année quelques observations thérapeutiques ou diagnostiques qui méritent un certain intérêt bien qu'elles ne représentent pas des acquisitions définitives.
L'étude contrôlée sur l'administration d'ufs de Trichuris suis, basée sur une possible contre-régulation immunitaire induite par la parasitose, qui avait permis un taux de rémission de 56%, est maintenant publiée.80 Dans son éditorial, L. Mayer, du Mount Sinai Hospital, félicite les auteurs pour l'originalité de leur travail (de plus avec humour : is it Kosher ?) mais doute pour l'instant de la relevance clinique de cette approche.81
De multiples autres études ont été publiées sur le bénéfice potentiel des Bifidus.82,83 de l'huile de poissons,84 du VSL3,85 mais sans apporter de nouveautés directement applicables dans la pratique.
Une conférence de consensus fait utilement le point sur les recommandations de surveillance de la colite ulcéreuse après sept ans d'évolution et l'attitude face aux dysplasies de bas et de haut degrés.86 Les auteurs rappellent deux éléments souvent négligés : la nécessité de prélever un minimum de trente-trois biopsies, et de biopsier la muqueuse saine autour du site d'une polypectomie.
Le risque de développer un cancer colorectal dans la colite ulcéreuse aussi bien que dans la maladie de Crohn augmente en fonction de la durée (dès 8-10ans d'évolution), de l'extension (pancolite versus colique gauche), de l'âge de début de la maladie,87 de la sévérité de la colite,88 ainsi qu'en présence d'une cholangite sclérosante primaire (CSP) associée.89
Une surveillance endoscopique permet la détection de cancers colorectaux à des stades plus précoces.90
Les recommandations d'experts concernant la surveillance oncologique restent inchangées.91 Les bénéfices escomptés, les incertitudes et les complications potentielles de la surveillance endoscopique avec prise de biopsies multiples ou polypectomies ainsi que l'option de la colectomie en fonction des résultats histologiques devraient être discutés avec le patient avant l'examen.
La surveillance endoscopique annuelle est à commencer dès la 8-10e année chez les patients avec pancolite et dès la 15e année chez les patients avec une colite limitée à gauche avec des intervalles de deux ans dans la 2e décennie de la maladie, puis annuel au-delà de vingt ans d'évolution. La surveillance doit être débutée plus précocement et l'intervalle des contrôles rapproché en cas d'association avec une CSP. Du cæcum au rectum, quatre biopsies devraient être obtenues tous les dix centimètres en plus des biopsies de toutes les lésions suspectes surélevées, abaissées, sténosées ou ulcérées. La muqueuse au pourtour et à distance de lésions suspectes et de polypes doit aussi être biopsiée minutieusement. De plus en plus d'experts recommandent l'emploi de la chromo-endoscopie au bleu de méthylène, examen pris en charge par l'assurance maladie de base, avec prise de biopsies de toutes les lésions suspectes car cette coloration semble permettre de détecter plus de lésions plus précocement.92,93
Le diagnostic histologique d'une dysplasie de haut grade, ou de dysplasies de bas grade multifocales dans une muqueuse plate, devrait être confirmé par un second pathologiste expérimenté. Un avis définitif concernant une dysplasie de bas grade est notoirement difficile, voire parfois impossible en présence d'une inflammation concomitante. Si la dysplasie de haut grade est confirmée par un second expert une colectomie doit être clairement recommandée au patient. Le débat d'expert concernant l'attitude thérapeutique (colectomie versus surveillance rapprochée) en présence d'une dysplasie de bas grade unifocale qui a suivi la publication de Winawer 94 montrant que la dysplasie de bas grade prédit fortement la progression vers une néoplasie colique (53% à cinq ans !) ne s'est pas résolu car aucune nouvelle étude n'a été publiée depuis lors.
Un polype adénomateux réséqué dans une muqueuse de pourtour calme (absence de colite active) et en l'absence de dysplasie à proximité pose le diagnostic d'adénome sporadique ne nécessitant pas de mesure thérapeutique supplémentaire si ce n'est la poursuite des contrôles endoscopiques habituels.
La présence d'une DALM (Dysplasia-Associated Mass or Lesion), c'est-à-dire d'une dysplasie dans le cadre d'une surélevation (masse, polype) ou d'une dépression de la muqueuse, avec une muqueuse de pourtour inflammatoire (colite active), est généralement 95 considérée comme une indication à la colectomie.96 Cependant le groupe du Brigham and Women's Hospital de l'Harvard Medical School à Boston 97-100 propose la prise en charge thérapeutique différenciée suivante : une coloscopie de contrôle dans les trois mois avec multiples biopsies et polypectomies des lésions suspectes. En l'absence de toute dysplasie une surveillance rapprochée avec coloscopies et biopsies tous les six mois est recommandée. En présence d'une nouvelle dysplasie ou de facteurs de risque (âge l 50 ans, colite de L 10 ans, mutation P53 ou négativité b-catenin sur les biopsies) il s'agit très vraisemblablement d'une DALM et non d'un adénome sporadique et la colectomie est recommandée en raison de la forte probabilité du développent rapide d'un cancer ou d'un cancer concomitant manqué.
En présence d'un status postcolectomie totale avec une poche iléo-anale avec manchon de muqueuse colique restante, des endoscopies de contrôle sont recommandées. Le risque de transformation maligne de la muqueuse de la poche iléo-anale101 ou du moignon de muqueuse colique restante102 est cependant très rare.
Des données prometteuses sur la chimioprévention du cancer colorectal dans le cadre de maladies inflammatoires cryptogéniques de l'intestin (MICI) ont été récemment publiées. Une métanalyse prenant en compte les différences de design, de durée et de doses prescrites, des end-points tels que dysplasie ou cancer ainsi que du nombre de patients inclus dans chacune des neuf études prises en compte a montré une diminution significative des cancers colorectaux avec un effet dose-réponse.103 Des données solides provenant d'une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, ne seront pourtant jamais disponibles en raison de considérations éthiques, de la taille et de la durée de l'étude nécessaire.104 Au vu des données déjà accumulées et de la méta-analyse positive, il nous semble maintenant possible de recommander comme chimioprévention du cancer colique dans les MICI du 5-ASA à une dose d'au moins 2 g/j. En présence d'une CSP concomitante, la prise d'acide désoxycholique réduit le risque de développer une dysplasie ou un cancer colorectal.105,106
Nous ne préconisons pas l'emploi de sulindac ou de statines dans cette indication. En effet bien qu'une étude cas-témoin de cancers colorectaux dans la population du nord d'Israël, récemment publiée dans le New England Journal of Medecine, ait montré que la prise d'une statine pendant cinq ans était associée à une réduction de 47% du risque relatif de développer un cancer après ajustement des autres facteurs de risque connus, l'utilisation de statine a été associée au développement de colites.107 De même, bien que le sulindac se soit révélé efficace comme chimioprévention du cancer dans le cadre d'une polypose adénomateuse familiale,108,109 les anti-inflammatoires non stéroïdiens COX-2 sélectifs110 ou non111,112 ont été clairement associés à des exacerbations de maladie de Crohn et RCUH.
Les colites microscopiques sont classées en colite lymphocytaire et colite collagène sur la base de critères histologiques précis.135,136 Les deux types de colites représentent probablement la même entité.140
Trois revues sur les colites microscopiques ont été publiées récemment.133,138,139 Les colites microscopiques sont une étiologie fréquente de diarrhées.131
Les patients présentent des diarrhées d'importance variable et parfois des douleurs abdominales en crampes.116 Il s'agit habituellement de diarrhées chroniques, mais il peut exister des phases de rémission spontanée ou des évolutions cliniques fluctuantes.119,132
La coloscopie ne démontre pas d'anomalie endoscopique. Les biopsies étagées du cadre colique (y compris du côlon droit) permettent de poser le diagnostic.135,141 Elles devraient être réalisées lors de chaque coloscopie pour diarrhées.124
L'étiologie est inconnue. La maladie est parfois déclenchée par un épisode de gastro-entérite, par la prise d'AINS, d'aspirine ou d'autres médicaments.115,142
La prévalence de la cliakie est nettement plus importante chez les patients souffrant de colites microscopiques que dans la population générale.122,123,125,127 Un dépistage sérologique avec dosage des anticorps antitransglutaminase et antigliadine devrait être réalisé chez tous les patients souffrant de colites microscopiques.
Les mesures thérapeutiques non spécifiques comprennent l'élimination des procinétiques et des sécrétagogues (caféine, alcool, édulcorants, lactose). Les AINS, l'aspirine et les inhibiteurs de la pompe à protons devraient également être interrompus, puisqu'il existe une possible association.115,134
Le budésonide est confirmé comme traitement de référence dans les colites microscopiques.113,117,118,120,126,128 Une rémission clinique est observée dans 57-87% des cas,113,128 avec une amélioration de la qualité de vie.126 La rémission clinique survient habituellement en deux semaines.129 La prednisone devrait être évitée en raison d'une réponse clinique partielle et des effets secondaires.130
Dans les formes cliniques peu sévères, d'autres traitements peuvent être tentés. Le lopéramide peut être administré comme antidiarrhéique non spécifique. La cholestyramine semble efficace et présente que très peu d'effets secondaires.114,119,143,144 Le subsalycilate de bismuth représente également une alternative thérapeutique,121,137 mais il existe des craintes de toxicité neurologique à long terme.
Dans les rares formes cortico-dépendantes, l'azathioprine ou la 6-mercaptopurine devraient être envisagées.145