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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
Citoyen britannique, né en 1945, Philip COHEN est professeur à l’Université de Dundee où il dirige l’Unité de phosphorylation des protéines du Medical Research Council.
Les travaux de Philip COHEN concernent les mécanismes de régulation cellulaire fondés sur la phosphorylation réversible des protéines. Un très grand nombre de régulations biochimiques normales ou pathologiques reposent, en effet, sur l’ajout ou la soustraction d’un groupe phosphate à certaines protéines. Les enzymes responsables de ces réactions (respectivement les kinases et les phosphatases) sont extrêmement diverses, puisque les gènes qui les spécifient représentent à eux seuls cinq pour cent du génome humain. Philip COHEN a découvert et caractérisé certaines d’entre elles, impliquées par exemple dans le métabolisme du glycogène et l’action de l’insuline, ainsi que dans les réactions de la cellule au stress. Il a également établi les bases de la spécificité de nombreuses kinases et phosphatases en montrant qu’elles sont dirigées vers leur cible propre par des sous-unités spécialisées.
Les travaux actuels de Philip COHEN visent à identifier les kinases et les phosphatases impliquées dans la transmission de signaux biochimiques dans les cellules et spécialement dans celles susceptibles d’être la cible de nouveaux médicaments à la spécificité très précise.
Le Prix Louis-Jeantet de médecine permettra à Philip COHEN d’acquérir un nouvel équipement de spectrographie de masse et de s’adjoindre un collaborateur supplémentaire.
Travaux de recherche
Pour que chaque cellule de notre corps puisse jouer son rôle, d’innombrables fonctions cellulaires doivent s’exercer au bon endroit, au bon moment, au coût énergétique minimum et en étroite coordination avec les fonction d’autres cellules et d’autres tissus. Un des mécanismes de contrôle les plus importants est la phosphorylation réversible, par laquelle un groupe phosphate, est attaché ou soustrait à certaines protéines régulatrices. Les protéine-kinases sont les enzymes responsables de l’ajout d’un groupe phosphate, tandis que ce dernier est enlevé par des protéine-phosphatases. Près d’un tiers des protéines de la cellule contiennent de phosphate et les gènes spécifiant les protéine-kinases et phosphatases représentent à eux seuls près de 5% du patrimoine génétique humain.
La phosphorylation réversible intervient dans les fonctions biologiques suivantes :
transmission de signaux entre cellules,
métabolisme
transcription et traduction du message génétique,
réponse immune,
différenciation cellulaire,
transformation en cellule cancéreuse,
sécrétion,
réarrangement du cytosquelette,
transport de substances,
cycle cellulaire,
mort cellulaire.
Elle concerne donc presque tous les aspects de la vie de la cellule. Elle peut être affectée par des infections virales ou bactériennes, des agents cancérigènes ou des toxines environnementales, qui par ce biais désorganisent les mécanismes régulateurs du corps et sont à l’origine de nombreuses maladies et de leurs manifestation. C’est par exemple le cas du diabète, du cancer et des réactions inflammatoires. Par ailleurs, des mutations génétiques peuvent modifier certaines protéine-kinases et causer ainsi des maladies génétiques telles que certaines dystrophies musculaires, retards mentaux ou anomalies du système immunitaire. Les toxines responsables d’intoxications alimentaires dues aux fruits de mer agissent en détruisant certaines protéine-phosphatases. C’est aussi le cas de toxines produites par les algues qui, dans certains pays, menacent la fourniture d’eau potable. Enfin, c’est parce qu’elles possèdent des protéine-phosphatases particulières que les bactéries de la pseudo-tuberculose ou de la peste bubonique (qui élimina un tiers de la population européenne au XIVè siècle) manifestent leur virulence, car ces phosphatases provoquent la perte de phosphate de nombreuses protéines et donc la mort de la cellule.
Philip Cohen a montré l’importance de la phosphorylation réversible dans la réaction des cellules à l’adrénaline, à l’insuline, aux facteurs de croissance et aux signaux de stress. Il a isolé et caractérisé de nombreuses protéine-phosphatases et protéine-kinases, en particulier celles impliquées dans l’action de l’insuline. Le diabète, une maladie très fréquente puisqu’elle affecte 100 millions d’individus dans le monde, survient lorsque l’organisme est, soit incapable de produire de l’insuline, soit incapable de réagir à sa sécrétion. Pour comprendre le diabète et mieux le traiter, il faut donc comprendre le mode d’action de l’insuline. Cette hormone a entre autres pour effet de stimuler l’entrée du glucose sanguin dans les cellules musculaires et d’accélérer la conversion du glucose englycogène, une forme de ” stockage ” du glucose. Le mécanisme moléculaire par lequel l’insuline provoque ces deux effets est complexe et implique une première étape qui se déroule au niveau de la membrane de la cellule (voir schéma). L’insuline s’attache à un récepteur qui est lui-même une protéine-kinase et qui ajoute un phosphate à une protéine appelée IRS. Cette modification de l’IRS entraîne plusieurs réactions impliquant d’autres molécules membranaires (PI3K, PIP2 et PIP3). La seconde étape se déroule à l’intérieur de la cellule, où une ” cascade ” de réactions de phosphorylation débouche sur l’activation de la glycogène-synthase et l’accélération de la synthèse de glycogène. Cette cascade a été élucidée par Philip Cohen en remontant chacune des étapes depuis la dernière.
L’idée que les protéine-kinases et protéine-phosphatases puissent être des cibles d’action de substances médicamenteuses n’était pas considérée comme réaliste avant 1991. Or cette année-là, on découvrit que la cyclosporine, le médicament immunosuppresseur qui a révolutionné la greffe d’organes, agissait en inhibant une protéine-phosphatase (appelée PP2B ou calcineurine), identifiée par Philip Cohen dix ans auparavant. Plus récemment, en collaboration avec des laboratoires industriels, Philip Cohen montra que deux médicaments prometteurs dans le traitement du cancer et de l’arthrite sont en fait des inhibiteurs spécifiques de certaines protéine-kinases qu’il avait identifiées dans son travail sur les facteurs de croissance et les stimulus de stress. C’est dans cette optique qu’il est en train de mettre sur pied une nouvelle division dans son Unité du Medical Research Council, division vouée au développement, en partenariat avec l’industrie pharmaceutique, de médicaments inhibant les protéine-kinases et protéine-phosphatases. De telles molécules pourraient jouer un rôle important dans le traitement de maladies, mais aussi comme réactifs de laboratoire, pour élucider les réseaux complexes de régulations à l’oeuvre dans la cellule.
Prof. Sir Philip Cohen
Director
MRC Protein Phophorylation Unit
Department of Biochemistry
University of Dundee
MSI/WTB Complex
Dow Street
GB – Dundee DD1 5EH Scotland
Tél. : +44 1382 344 241
Fax : +44 1382 223 778
E-mail: <email-pii>
Site Internet:
University of Dundee, MRC Protein Phophorylation Unit