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HIV-Gentherapie – eine kleine Sensation?
Die Idee entstand aufgrund der wissenschaftlichen Dokumentation („Berlin Patient“) einer „HIV-Heilung“ durch die Transplantation von Knochenmark mit einer genetischen Veränderung des CCR5-Korezeptors (CCR5 delta 32). Gut bekannt ist auch, dass die Blockierung des CCR5-Rezeptors durch Medikamente (z.B. Maraviroc) zu einer Viruskontrolle führt. Es stellte sich daher die Frage nach der Möglichkeit, CCR5 gentechnisch in den CD4+ T-Lymphozyten (Helferzellen). Unter Zuhilfenahme von Zinkfinger-Nukleasen ist dies möglich. Zinkfinger-Nukleasen sind Restriktionsenzyme, die DNA-Sequenzen spezifisch entfernen können. Die Studie dieses Ansatzes aus San Franciso ist eine Proof-of-concept Phase I Studie an 9 Patienten (vollständig supprimierte Viruslast unter cART), die einmalig eine Transfusion mit gentechnisch veränderten, autologen Helferzellen erhielten. Die „Exzision“ der genetischen Information für CCR5 erfolgte ex-vivo über einen Adenovirus-Vektor.
Das ganze Prozedere ist ein vielerprobter Standard in der Gentherapie allgemein (siehe Graphik Prozessierung) und wurde durch die Firma Sangamo Biosciences durchgeführt. Die Helferzellen wurden vorgängig noch in einer Kultur (WAVE Bioreactor ™) vermehrt. 25% der transfundierten Zellen mit dieser Technik veränderten Zellen trugen die Veränderung. Der Erfolg war sensationell! Die Auswertung von 6 dieser Patienten die 10 Mio (cohort 1) bzw. 20 Mio (cohort 2) erhielten ergab eine bei ausgezeichnetem Sicherheitsprofil. Und der Erfolg war anhaltend. Nach 90 Tagen waren 60-70% der CD4-Zellen im peripheren Blut (siehe Graphik unten) und in der intestinalen Mukosa (!) CCR5 veränderte Zellen. D.h. es kommt verständlicherweise zu einer Selektion dieser HIV-resistenten CD4-Zellen. Ein Ansatz, auch den 2. Co-Rezeptor von HIV (CRCR4) zu entfernen – allerdings bisher erst im Tiermodell – zeigte ein weiterer Beitrag (siehe Abstract). Bereits im vergangenen Jahr erschienen ist ein Beitrag zur Entfernung von Vorläuferzellen des Knochenmarks, ebenfalls im Mausmodell (siehe Holt et al, 2010, Nature Biotechnology) . Dieser neue Ansatz ist insgesamt sicherlich einer der sensationellsten Beiträge am diesjährigen CROI. Allerdings ist die Begeisterung noch vorsichtig, da die Patientengruppe eine unter cART supprimierte Viruslast hatte. Der grosse Durchbruch wäre der Therapieerfolg bei Patienten mit replizierendem Virus. Denn die grosse Unbekannte bleibt: mit welche Strategie wird HIV dieser Therapie entkommen? Sollte die Therapie tatsächlich eine HIV-Eradikation erlauben, wäre dies der bisher grösste Erfolg in der Geschichte der Gentherapie.