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Eine pathologische Erhöhung des Blutdruckes und des Widerstands in der Pulmonalarterie wird als pulmonalarterielle Hypertonie (PHT) bezeichnet und geht mit einer erhöhten Belastung des rechten Ventrikels, der rechten Vorkammer und den vorgelagerten Venen einher. Falls keine Ursache für PHT identifiziert werden kann, spricht man von idiopathischer oder primärer PHT. Im Gegensatz dazu führen verschiedene Lungenerkrankungen zu sekundärer PHT. In schwerwiegenden Fällen kann es zum Tod durch Rechtsherzversagen kommen.
PHT-Patienten sind über lange Zeit asymptomatisch. Eine familiäre Häufung von PHT-Fällen deutet auf eine erbliche Komponente hin und die entsprechenden anamnestischen Daten sind unter Umständen die einzigen frühen Hinweise auf eine bestehende PHT [1]. Eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Lungenfibrose, angeborene Herzfehler und Bindegewebserkrankungen, eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus und eine Reihe weiterer Krankheiten prädisponiert für PHT. Das klinische Bild wird in diesen Fällen gewöhnlich von der Primärerkrankung dominiert, während die noch asymptomatische PHT fortschreitet, bis die im Folgenden beschriebenen Symptome auftreten.
Patienten, die an symptomatischer PHT leiden, werden mit Rechtsherzinsuffizienz vorstellig. Sie klagen über Atemnot, die zu Beginn nur unter Belastung auftritt, schließlich aber auch in Ruhe festgestellt werden kann. Betroffene fühlen sich schlapp und ermüden schnell. Über Schwindel wird gelegentlich berichtet, und seine Intensität nimmt mit steigendem pulmonalarteriellen Blutdruck zu. In schweren Fällen kann es aufgrund einer eingeschränkten Sauerstoffversorgung des Gehirns zu Synkopen kommen. Ein Engegefühl und Schmerzen in der Brust treten regelmäßig auf und bei Auskultation können sowohl systolische als auch diastolische Herzgeräusche gehört werden. Erstere resultieren aus einer Trikuspidalinsuffizienz, letztere aus einer Pulmonalklappeninsuffizienz.
Um eine Verdachtsdiagnose auf PHT zu bestätigen, muss der Blutdruck in der Lungenarterie gemessen werden. Im Ruhezustand sollte dieser maximal 20 mmHg betragen. Bei einer Erhöhung von bis zu 24 mmHg kann die Diagnose latente PHT gestellt werden, und bei diesen Patienten ist bei körperlicher Belastung mit hämodynamischen Anomalien zu rechnen [2]. Ein mittlerer pulmonararterieller Blutdruck von 25 mmHg und mehr entspricht einer manifesten PHT [1]. Zuverlässigste Messergebnisse werden mit Hilfe eines Rechtsherzkatheters erzielt; aufgrund der Invasivität dieser Untersuchung wird ihr jedoch folgender diagnostischer Algorithmus vorangestellt [3]:
In der Forschung zur Rolle von Zytokinen und andere Mediatoren in der Pathogenese der PHT wurden bedeutende Fortschritte erreicht. Deshalb konnten in den letzten Jahren verschiedene Substanzen auf ihre Wirksamkeit bei dieser Form der Hypertonie getestet werden und sind nun entsprechend zugelassen. Pharmaka, die zur Behandlung der PHT eingesetzt werden, erzielen ihre Effekte vor allem durch die Kompensation des Mangels an Prostazyklin (PGI2) und des Überschusses an Endothelin-1 (ET1); sie vermitteln eine Vasodilatation. Konkret kommen Phosphodiesterase-5-Hemmer, Prostazyklin-Analoga und Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Anwendung:
In der Regel werden Substanzen aus verschiedenen Wirkstoffgruppen so miteinander kombiniert, dass eine ausreichende Linderung der Beschwerden erreicht wird, ohne dass eine zu große Belastung durch Nebenwirkungen entsteht. Therapieschema der ersten Wahl ist meist Tadalafil plus ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist. Nur wenn so keine zufriedenstellende Besserung erzielt werden kann, finden Prostazyklin-Analoga Anwendung.
Patienten, bei denen ein Test auf Vasoreaktivität positive Ergebnisse liefert, sprechen unter Umständen auf keine der vorgenannten Therapien an. Hier kann allerdings die orale Verabreichung von Kalziumkanalblockern wirksam sein [13]. Es sei darauf hingewiesen, dass nur ein geringer Anteil der Betroffenen in diese Gruppe fällt.
Sollte der Patient auf eine medikamentöse Therapie nur unzureichend ansprechen, sind chirurgische Interventionen in Betracht zu ziehen. Als kurzfristige Lösung kommt die atriale Septostomie infrage. Sie dient damit der Überbrückung der Zeit, bis eine Lungentransplantation ausgeführt werden kann.
Die PHT verläuft progressiv und führt in der Regel zum Tod des Patienten. Eine kausale Therapie steht insbesondere für die primäre Form der Erkrankung nicht zur Verfügung und die mittleren Ein-, Zwei- und Drei-Jahres-Überlebensraten wurden auf 85%, 70% und 55% geschätzt [14]. Als günstige prognostische Faktoren wurden in der zuvor zitierten Studie das weibliche Geschlecht, ein geringerer Druck im rechten Atrium, ein hohes Herzminutenvolumen und das Vermögen, innerhalb einer definierten Zeit, eine größere Distanz zu gehen, identifiziert. Im Gegensatz dazu korrelieren das männliche Geschlecht, hohes Alter, ein massiv erhöhter Widerstand in den Lungengefäßen und das Auftreten von Symptomen einer Herzinsuffizienz unter Ruhebedingungen negativ mit dem Überleben [15].
Die Prognose für einen Patienten mit sekundärer PHT hängt von der Grunderkrankung ab, die möglicherweise heilbar ist. Sehr kurze Überlebenszeiten sind bei PHT aufgrund von Bindegewebeserkrankungen und portaler Hypertension zu erwarten.
Aus ätiologischer Sicht - und natürlich auch in Bezug auf die Behandlung - müssen primäre und sekundäre Formen der PHT unterschieden werden.
Die primäre PHT wird auch idiopathische PHT genannt, aber alternative Bezeichnungen wie familiäre oder hereditäre PHT weisen auf eine genetische Komponente hin. Nach einer kürzlich veröffentlichten Studie lassen sich bei etwa 75% der Patienten mit primärer PHT und bekannter familiärer Vorbelastung Mutationen im Gen BMPR2, das für den Knochen-morphogenetisches Protein-Rezeptor Typ 2 codiert, nachweisen. Etwa 300 verschiedene Mutationen dieses Gens wurden bisher identifiziert [16]. Bei den verbleibenden 25% der betroffenen Individuen, d.h. bei jenen mit negativer familiärer Anamnese, ist es wahrscheinlich zur de novo Mutation des Gens BMPR2 gekommen.
Der Knochen-morphogenetisches Protein-Rezeptor Typ 2 bindet das Knochen-morphogenetische Protein und den Transforming Growth Factor-β (TGF-β), weshalb eine Dysfunktion dieses Rezeptors zu Alterationen in den durch diese Mediatoren ausgelösten Signalkaskaden und zugehörigen Feedbackmechanismen führt. Die Bedeutung des TGF-β-Signalings in der Pathogenese der PHT wird durch die Tatsache, dass Sequenzanomalien in den Genen ACVR1 und ENG/Endoglin ebenfalls mit der primären Form der Erkrankung in Verbindung gebracht wurden, noch unterstrichen. Diese Gene codieren für Typ 1 und Typ 3 Rezeptoren für TGF-β und ähnliche Liganden.
Da BMPR2-Genvarianten, die für die PHT prädisponieren, zwar autosomal dominant vererbt werden, aber eine niedrige Penetranz haben, ist es wahrscheinlich, dass die Manifestation von Symptomen das Resultat multipler genetischer Einflüsse und Umweltfaktoren ist [17].
Die sekundäre PHT kann sich als Komplikation folgender Erkrankungen entwickeln:
Sie kann auch durch bestimmte Pharmaka hervorrufen werden, wie es beispielsweise für Appetitzügler, die serotinerge Signalkaskaden modulieren, gezeigt wurde [18].
Die Gesamtprävalenz der PHT wurde auf circa 50 pro 1.000.000 Einwohner geschätzt, wobei primäre Formen der Erkrankung häufiger diagnostiziert werden als sekundäre [19]. Andere Experten gehen jedoch davon aus, dass die Krankheit stark unterdiagnostiziert ist und bis zu 1% der Weltbevölkerung an einer PHT leiden [20]. Frauen sind häufiger betroffen als Männer, wobei das Verhältnis weiblicher zu männlichen Patienten über 2:1 liegt. Bis heute konnte keine Erklärung für die geschlechtsabhängig unterschiedliche Prävalenz gefunden werden.
Was jene Erkrankung betrifft, die zu einer sekundären PHT führen können, so hängen Inzidenz und Prävalenz von der untersuchten geographischen Region und deren Entwicklungsstand ab. Die häufigsten Ursachen der sekundären PHT sind Lungen- und Herzerkrankungen, aber vor allem in weniger entwickelten Ländern sind auch virale Infektionserkrankungen und Parasitosen von epidemiologischer Relevanz [20].
Die PHT ergibt sich aus einem erhöhten Widerstand in der Pulmonalarterie, und diese Kondition wird wiederum durch eine chronische Vasokonstriktion, eine übermäßige Proliferation von glatten Muskelzellen und Fibroblasten und die Bildung von Thromben begünstigt. Die genannten Prozesse laufen dabei nicht unabhängig voneinander ab, aber ein präziser Trigger, der diesen Kreislauf anregt, kann nicht in jedem Fall identifiziert werden.
Dem aktuellen Kenntnisstand zufolge ist die chronische Vasokonstriktion das Ergebnis einer verminderten Sekretion von Vasodilatatoren wie Stickstoffmonoxid (NO) und PGI2, während gleichzeitig die Konzentration von Vasokonstriktoren wie ET1 und Thromboxan A2 (TXA2) erhöht ist [21]. Zudem hemmen die genannten Vasodilatatoren die Proliferation von glatten Muskelzellen und Fibroblasten, während ET1 und TXA2 einen gegenteiligen Effekt vermitteln. Daher kommt es bei Prädominanz der Vasokonstriktoren zu einer übermäßigen Proliferation dieser Zellen. Es sei an dieser Stelle erwähnt, dass bei Patienten mit primärer oder Medikamenten-induzierter sekundärer PHT weiterhin erhöhte Serumsspiegel an Serotonin gemessen wurden und dass dieser Mediator ebenfalls die Proliferation der genannten Zellen stimuliert [22]. Ein Mangel an NO, PGI2 und Antikoagulanzien wie Thrombomodulin trägt zu einer prothrombotischen, antifibrinolytischen Umgebung in den Lungengefäßen bei. Zugleich begünstigen TXA2 und Serotonin die Aggregation der Blutplättchen [23]. Endothelzellen sezernieren beachtliche Mengen an Vasodilatatoren, Wachstumshemmern und Antikoagulanzien, aber auch an Vasokonstriktoren, Mitogenen und prothrombotischen Faktoren, weshalb die beschriebenen Imbalanzen möglicherweise aus einer endothelialen Dysfunktion resultieren.
Die primäre PHT wurde auch mit einer klonalen Expansion von Endothelzellen in Verbindung gebracht [24], und falls sich diese Hypothese bestätigt, muss über eine Neuklassifizierung dieser Erkrankung als neoplastisches Geschehen nachgedacht werden. Obwohl zwischen der Pathogenese der PHT und der Karzinogenese wesentliche Unterschiede bestehen, so könnte doch die Hemmung der klonalen Zellproliferation ein neues therapeutisches Target darstellen.
Es können keine spezifischen Maßnahmen zur Prophylaxe der PHT empfohlen werden, aber die Wahl eines Lebensstils, der die kardiovaskuläre Gesundheit fördert, kann nur positive Auswirkungen auf die Anomalien im Lungenkreislauf haben.
Als PHT wird ein Zustand bezeichnet, bei dem der Widerstand in den großen Gefäßen, die sauerstoffarmes Blut vom rechten Ventrikel in die Lunge befördern, erhöht ist. Hierbei handelt es sich um den Truncus pulmonalis und die aus ihm hervorgehenden Arteriae pulmonales, die Teile des Lungenkreislauf sind, dessen Zweck eine Oxygenierung des Blutes ist. Die Arteriae pulmonales entsprechen nicht jenen Gefäßen, die die Lunge mit Sauerstoff versorgen.
Unter physiologischen und Ruhebedingungen beträgt der mittlere Druck in der Pulmonalarterie (mPAP) zwischen 8 und 20 mmHg [1]. Eine geringgradige Erhöhung des mPAP auf 21 bis 24 mmHg wird als grenzwertig betrachtet und betroffene Personen werden mit einer latenten PHT diagnostiziert. Eine manifeste PHT besteht bei mPAP >25 mmHg. Anstiege des mPAP belasten vor allem das rechte Herz, das stärker arbeiten muss, um das Blut gegen den hohen Widerstand in den Lungenkreislauf zu pumpen. Eine chronische PHT prädisponiert daher zur Rechtsherzinsuffizienz und möglicherweise zum Rechtsherzversagen. Leitsymptome der PHT sind Dyspnoe, Husten und Synkopen. Die Erkrankung nimmt einen progressiven Verlauf.
Es werden grundsätzlich zwei Formen der PHT unterschieden, nämlich die primäre und sekundäre PHT. Erstere wird auch als idiopathische PHT bezeichnet, konnte aber in jüngster Zeit mit bestimmten Sequenzanomalien korreliert werden, die Alterationen der Konzentrationen von Zytokinen und anderen Mediatoren bedingen [16]. Die sekundäre PHT stellt sich als Komplikation von Grunderkrankungen wie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, der Lungenfibrose oder Herzerkrankungen ein.
Die Diagnose pulmonalarterielle Hypertonie (PHT) wird gestellt, wenn der Druck und damit der Widerstand in dem großen Gefäß, das von der rechten Herzkammer zur Lunge führt, pathologisch erhöht ist. Dieses Gefäß ist die Pulmonalarterie. Sie transportiert sauerstoffarmes Blut zur Lunge, wo der Gasaustausch und die Anreicherung des Blutes mit Sauerstoff stattfindet. Von der Lunge gelangt das Blut dann in das linke Herz, das es schließlich in die Peripherie pumpt.
Wenn der Widerstand in der Pulmonalarterie erhöht ist, wird das rechte Herz überlastet. Je stärker diese Kondition ausgeprägt ist, umso eher kommt es zur Rechtsherzinsuffizienz und zum Rechtsherzversagen. Unglücklicherweise manifestieren sich Symptome einer PHT oft erst dann, wenn das rechte Herz die Überlastung nicht mehr kompensieren kann. PHT-Patienten bemerken dann Leistungseinbußen, leiden unter Atemnot, Schwindel und Synkopen. Die Erkrankung nimmt einen progressiven Verlauf und während die soeben genannten Beschwerden initial nur unter Belastung auftreten, bereiten sie in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung auch unter Ruhebedingungen Probleme.
Die Therapie erfolgt medikamentös, chirurgisch oder über eine Lungentransplantation, aber in den meisten Fällen ist die PHT nicht heilbar. Die mittlere Überlebenszeit nach der Diagnosestellung beträgt etwa drei Jahre.