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Warum Männer oft den aggressiveren Darmkrebs haben
Eine neue Studie hilft, die geschlechtsspezifischen Unterschiede beim kolorektalen Karzinom zu erklären. Wissenschaftler konnten dabei zeigen, dass eine Mutation im KRAS-Gen die Expression der Histondemethylase KDM5D auf dem männlichen Y-Chromosom aktiviert. Diese unterdrückt epigenetisch unter anderem die Krebserkennung durch das Immunsystem.
Amerikanische Forscher haben das Gen KDM5D auf dem Y-Chromosom entdeckt, das bei KRAS-mutiertem kolorektalen Karzinom hochreguliert wird. Die erhöhte Aktivität von KDM5D befeuert dabei bei männlichen Patienten die Invasivität der Tumorzellen, und verringert gleichzeitig die Anti-Tumor-Immunität. Die Studie wurde Ende Juni 2023 in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht (1).
KRAS-Mutationen bedingen Expressionsveränderungen auf dem Y-Chromosom
Männer mit Darmkrebs weisen eine verstärkte Metastasierung und eine generell schlechtere Prognose auf, schreiben die Autoren vom texanischen MD Anderson Center. Die Ursachen dafür sind noch kaum bekannt.
Für ihre Forschungsarbeit zogen die Studienautoren mehrere weit verbreitete Mausmodelle für Darmkrebs heran. Doch nur Tumormäuse, die eine mutierte Version des Onkogens KRAS ausprägen, zeigten eine erhöhte Metastasierung und kürzeres Überleben bei männlichen Tieren. In Transkriptom-Analysen dieser Mausmodelle stach dann das Produkt des Gens KDM5D heraus, das für eine Histondemethylase codiert, und das auf dem Y-Chromosom angesiedelt ist.
KDM5D erhöht die Darmkrebs-Invasivität, reduziert die Immunogenität
Einer der frühesten Schritte bei der Metastasierung ist der Verlust von Zell-Zell-Kontakten, was den Krebszellen erlaubt, zu migrieren. In weiteren Versuchen zeigte sich, dass KDM5D die Expression das Gens AMOT unterdrückt, das für die Ausbildung von Zell-Zell-Kontakten verantwortlich sind. Das könnte für die erhöhte Metastasierung und Invasivität von Tumoren mit KRAS-Mutationen sorgen.
Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass spezifische genomische Elemente namens Super-Enhancer in den metastasierten Krebszellen in verringerte Aktivität vorlagen. Diese sind für die Expression von Genclustern verantwortlich. Zu den Genclustern, deren Expression von KDM5D gestört wird, gehört der MHC-I-Komplex, der für die Präsentation von veränderten Zellen an CD8-positive T-Zellen verantwortlich ist. Die Autoren fanden, dass die TAP1- und TAP2-Gene im MHC-I-Komplex in metastasierten Tumorzellen in verringerter Menge produziert wurden. Die Konsequenz ist, dass Tumorzellen dadurch weniger MHC-I-Moleküle produzieren. Das könnte die Tumorabwehr durch das Immunsystem empfindlich stören.