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Hintergrund
Die Homöostase von Geweben wird durch ein gut koordiniertes Zusammenspiel interagierender Moleküle, die den Zelltod regulieren, gesichert. Störungen dieses komplexen Netzwerks können zu einer Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen, unter anderem auch zur Krebsentwicklung führen. MCL-1, ein Protein, das in Zellen vieler Gewebe exprimiert wird, hat eine stark wirksame vor dem Zelltod schützende Eigenschaft. Eine vermehrte Expression von MCL-1 ist ein Kennzeichen vieler Krebsarten. Da diese vermehrte Expression Krebszellen offenbar wirksam vor dem Zelltod schützt, entwickelte sich in den letzten Jahren ein starkes Interesse an der pharmakologischen Hemmung von MCL-1. In anderen Arbeiten wurde am Beispiel der Leber aber auch das genaue Gegenteil gezeigt, nämlich, dass ein Mangel an MCL-1 zu Störungen der Homöostase und in der Folge zur Entwicklung von Leberkrebs führt. Bisher ungeklärt sind die genauen molekularen Mechanismen, über die MCL-1 gleichzeitig sowohl tumorbegünstigende (onkogene) als auch tumorunterdrückende Eigenschaften vermittelt.
Das Ziel
Mittels zell- und molekularbiologischer Untersuchungen an in vivo-Modellen (genetisch modifizierten Mäusen), in vitro-Modellen (Zellkultursystemen) und korrelativ an menschlichen Geweben (Operationspräparate) sollen die Mechanismen aufgeklärt werden, über die das MCL-1 Protein seine homöostatische und tumorunterdrückende Funktion steuert. Insbesondere sollen dabei Signalmoleküle identifiziert werden, welche die infolge eines MCL-1-Verlusts in der Leber beobachtete (kompensatorische) Zellverteilung vermitteln, und herausgefunden werden, ob MCL-1 eine direkte Rolle bei der Steuerung von Stammzellen spielt.
Bedeutung
Die Ergebnisse des Forschungsvorhabens können dazu beitragen, die Mechanismen aufzuklären, über die MCL-1 in Abhängigkeit vom zellulären und molekularen Kontext seine homöostatische und tumorunterdrückende Funktion ausübt. Es wird erwartet, dass sich dadurch unser Verständnis häufiger Krankheiten wie der chronischen Leberentzündung, chronisch entzündlicher Darmerkrankungen und insbesondere der Entwicklung von Leber- und Darmkrebs verbessert. Schliesslich können die Ergebnisse des Forschungsvorhabens auf bisher unvorhergesehene, potentiell schwerwiegende Konsequenzen hindeuten, die eine pharmakologische Hemmung von MCL-1 in normalen Zellen haben könnte.