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Survenue d'une grossesse chez une patiente de 21 ans connue pour lèpre lépromateuse et traitée dès l'âge de 12 ans par trithérapie intermittente. L'utilisation de la polychimiothérapie antilépreuse au cours de la grossesse a permis de stabiliser l'évolution de la maladie. L'évolution de la grossesse a été harmonieuse avec naissance à terme d'un nouveau-né cliniquement normal. La grossesse semble favoriser l'évolution de la lèpre. L'utilisation de la polychimiothérapie permet d'en stabiliser l'évolution. Le traitement d'une patiente enceinte est possible et sans risque majeur.
La lèpre est une maladie infectieuse endémique, strictement humaine, due au Mycobacterium leprae, appelé «bacille de Hansen». Elle est caractérisée par une atteinte de la peau et des nerfs périphériques et par une évolution très lente aboutissant à des déformations et à des mutilations. Cette affection, connue depuis l'Antiquité, est encore très répandue actuellement dans les pays tropicaux et subtropicaux.1 Alors qu'au milieu des années 80 on enregistrait 10 à 12 millions de cas, les estimations pour 1997 font apparaître un total d'environ 1,15 million de cas pour l'ensemble du monde, dont le tiers est représenté par des femmes en âge de procréer.2 Les femmes atteintes de lèpre, même en rémission apparente, courent un risque d'altérations des fonctions nerveuses en cours de grossesse. Ces dernières années, l'utilisation de la polychimiothérapie antilépreuse au cours de la grossesse a permis de stabiliser l'évolution de la maladie chez les femmes enceintes.
Cette patiente de 21 ans, d'origine brésilienne, gestité 2, nullipare, est connue pour lèpre lépromateuse avec neuropathies depuis 1989. Elle avait été traitée dès l'âge de 12 ans par trithérapie intermittente pour cause de mauvaise compliance. Une trithérapie régulière faite de clofazimine (Lamprène®) 100 mg/j, sulfone (Dapsone®) 75 mg/j et rifampicine (Rimactan®) 400 mg une fois par mois était en cours depuis deux ans quand elle a présenté une aménorrhée gravidique. Les dernières scarifications effectuées en octobre 1997 étaient négatives ; le conjoint est séropositif pour le VIH. Ce traitement a été poursuivi jusqu'à l'accouchement après avis multidisciplinaire. Les sérologies pour la syphilis et le VIH étaient négatives. L'évolution de la grossesse a été harmonieuse, sans aggravation de la symptomatologie relative à la lèpre. A terme, une échographie a fait suspecter la présence d'un retard de croissance intra-utérin. La patiente a accouché spontanément par voie basse d'un enfant de sexe féminin pesant 2450 g mesurant 44 cm (Apgar 9-9-10 ; pHa 7,17 et pHv 7,28). L'examen clinique du nouveau-né était normal.
Mycobacterium leprae est un bacille intracellulaire, acido-alcoolo-résistant. L'homme est le seul réservoir connu. La maladie est transmise par contact direct et prolongé avec un malade pendant la période d'élimination de germes vivants dans les sécrétions nasales ou les ulcérations cutanées. Le bacille pénètre probablement à travers la peau ou les muqueuses lésées et la morbidité dépend davantage de la réaction immunitaire du sujet que de la virulence du germe. En effet, la lèpre a au moins trois propriétés lui conférant un intérêt immunologique.3 Tout d'abord, c'est une maladie chronique. La période d'incubation est en moyenne de deux à dix ans, mais peut atteindre vingt-sept ans.4 Ensuite, Mycobacterium leprae n'est pas toxique. Les malades peuvent présenter une bactériémie à 105/ml et être en bon état général. Les manifestations cliniques de la maladie causées par l'immunité à médiation cellulaire et humorale, appelées réactions, sont largement le reflet de la réponse de l'individu à l'infection. Enfin, ces réactions ne sont pas directement en rapport avec la progression ou la rémission de la maladie mais en rapport avec les modifications du status immunitaire du patient ; la grossesse en est un exemple. La réaction du type 1 est liée à l'altération de l'immunité à médiation cellulaire alors que la réaction de type 2 à celle de l'immunité humorale. Lorsque l'immunité à médiation cellulaire est forte et la bactériémie basse, cela correspond à la forme tuberculoïde ou paucicellulaire. Par contre, si l'immunité est faible, le bacille de Hansen se multiplie et le malade présente les signes de la forme lépromateuse ou multicellulaire. C'est la situation qui prévaut pendant la grossesse en raison de l'augmentation du taux d'strogènes.3,5
En effet, la grossesse semble favoriser l'évolution de la maladie. En règle générale, les réactions de type 1 de la lèpre peuvent être améliorées pendant la grossesse alors que les réactions de type 2 seront exacerbées. Au cours de ces soixante dernières années, il a été rapporté des cas de lèpre découverte en début de grossesse ou d'aggravation des signes de lèpre chez des femmes enceintes lépreuses connues.3,5,6-8 Après l'accouchement, la femme retrouve son immunité à médiation cellulaire l'exposant alors au risque de développer des complications jusqu'à 6-9 mois plus tard. Le post-partum est reconnu comme une période à risque de survenue de complications aiguës, mais ce n'est qu'en 1975 que Rose et coll.9 ont rapporté la première série de réactions associées à la grossesse.
Il est fondé sur les données cliniques et sur l'examen bactériologique d'un frottis prélevé au niveau de la lésion.
Le diagnostic clinique repose sur quatre paramètres : les lésions cutanées, les troubles sensitifs, les troubles moteurs et l'induration des nerfs superficiels. Il existe deux types de classification couramment utilisés (tableaux 1 et 2). Ainsi, il ne faut pas poser le diagnostic si l'on observe uniquement un épaississement des nerfs, sans aucun des autres symptômes ou signes habituels. En effet, l'infection touche d'abord la peau et les nerfs périphériques, mais le larynx, le nez et le pharynx peuvent également être atteints. Les complications sont à type de déformations des mains et des pieds, d'amylose, d'ulcération de la peau, de perforation de la cloison nasale, de cécité, d'obstruction laryngée.10
Le diagnostic bactériologique repose sur les scarifications permettant le diagnostic de la lèpre multibacillaire et qui servait à l'origine à la distinguer de la lèpre paucibacillaire. Les scarifications sont des incisions cutanées pratiquées jusqu'au derme avec frottis et coloration selon Ziehl Nielsen. On compte le nombre de bacilles par champ et l'on note leur aspect pour établir un indice bacillaire et un indice morphologique. La réaction à la lépromine ou réaction de Mitsuda ne se fait que rarement en pratique. Cette réaction n'a d'ailleurs pas beaucoup d'intérêt pour établir le diagnostic.
L'aggravation ou l'exacerbation de cette affection pendant la grossesse peut être mise en évidence par l'augmentation du nombre de bacilles au niveau de la peau, l'augmentation de la vitalité de ces bacilles au niveau de la peau, l'inversion d'un index bacillaire négatif qui se positive, l'apparition de nouvelles lésions cutanées, l'extension de lésions préexistantes ou l'apparition d'un érythème sur les lésions tuberculoïdes.3 Il peut également exister des réactions de réversion ou de transformation en une forme lépromateuse.11
Avant l'ère de la sulfone, la femme atteinte de lèpre était considérée comme stérile.12 La stérilité, autrefois fréquente, est maintenant loin d'être la règle. En effet, le traitement a permis de diminuer d'une part les conséquences de la maladie, d'autre part le risque d'exclusion. La fécondité reste cependant diminuée par rapport aux femmes non atteintes, et les études s'accordent sur le chiffre de 65% de couples stériles par atteinte endocrinienne (surtout masculine). King et coll.7 en 1958 et Maurus13 en 1978 ont rapporté des taux de grossesse à 35% et 8% respectivement dans des populations de femmes atteintes de la lèpre.
Peu de travaux ont été consacrés à l'influence de la grossesse sur la lèpre. La coïncidence de la grossesse avec le début des symptômes a cependant été largement rapportée dans la littérature.3,5,6-9 Tajiri8 en 1936 au Japon et King et coll.7 en 1958 aux Etats-Unis rapportent respectivement des taux de 20,5% et 34,6% de découverte de signes de lèpre en début de grossesse. Même lors de rémission complète, une rechute peut survenir à l'occasion d'une grossesse.5,14 Duncan et coll.5 en 1981 ont rapporté un taux de 48% de récurrence après rémission complète d'un à quatre ans sous monothérapie. Ces données semblent suggérer que la grossesse réactive la lèpre. Une accentuation possible des symptômes de la lèpre a été observée.3,5,6-9 King et coll.7 rapportent qu'une aggravation est observée chez 78% des femmes non traitées contre 22% chez celles qui sont traitées par sulfone. Cette différence justifie le traitement de la femme enceinte.
La transmission de la lèpre se fait essentiellement par des gouttelettes. La transmission à l'enfant peut avoir lieu par voie transplacentaire, peut survenir lors de l'allaitement ou de contacts avec d'autres membres de la famille. L'évolution de la grossesse chez la femme traitée ne présente pas de différence sensible par rapport à la population générale. L'accouchement s'effectue sans difficulté particulière. L'enfant naît indemne de symptôme de lèpre, mais la mortalité néonatale est importante. Celle-ci semble liée essentiellement aux conditions socio-économiques. Maurus13 a rapporté un taux de prématurité de 22% avec 17% de mortalité néonatale. Ducan et coll.3,5 n'ont observé aucune complication dans leur étude prospective menée en Ethiopie en 1981. Néanmoins, ils trouvent que le poids de naissance des enfants nés de mères atteintes est toujours inférieur à celui des enfants de mères non atteintes.15 En raison de la longue période d'incubation et de l'apparition tardive des symptômes, il est impossible d'affirmer que la contamination in utero n'existe pas. Dans l'étude prospective de Melsom et coll.,16 le taux des IgA était significativement élevé dans le sang du cordon chez 38,5% des nouveau-nés de mères atteintes de lèpre lépromateuse. Dans une autre étude, l'anticorps IgA anti-M. leprae était présent chez 30% des enfants de mères atteintes de cette forme.17 Il a été également rapporté une évidence de production active d'anticorps spécifiques IgA et IgM anti-M. leprae durant les six premiers mois de vie.18 Dans une étude de 1983, Duncan et coll.19 avaient décrit une prévalence de la lèpre de 5% chez les enfants de moins de 2 ans nés de mères malades. En revanche, l'hypothèse d'une contagion familiale ayant lieu après la naissance semble confirmée. Une prise en charge particulière n'est pas nécessaire pour un nouveau-né dont la mère a été correctement traitée, en dehors de la vaccination par le BCG recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS).2 Il n'y a aucune raison de séparer le nouveau-né de sa mère, même si le diagnostic de lèpre maternelle n'est posé qu'au moment de l'accouchement.
Traitements utilisables pendant la grossesse
Il existe à l'heure actuelle six médicaments actifs dans le traitement de la lèpre utilisables pour une polychimiothérapie (PCT) de durée limitée, mais dont aucun ne convient pour une monothérapie.2 Ce sont : la clofazimine, la dapsone, la rifampicine, la minocycline, l'ofloxacine et la clarithromycine. Les deux dernières étant d'introduction récente, aucune expérience de leur utilisation chez la femme enceinte n'est disponible. Elles sont donc, avec la minocycline, contre- indiquées chez la femme enceinte.
La clofazimine exerce chez l'homme un effet bactériostatique et faiblement bactéricide sur M. leprae. Il semble qu'elle se lie préférentiellement à l'ADN des mycobactéries et qu'elle inhibe leur réplication et leur croissance. Il n'y a pas de résistance croisée avec la dapsone et la rifampicine, probablement parce que le mode d'action de la clofazimine est différent. On ne connaît que des cas isolés de résistance de M. leprae à la clofazimine. L'activité antimicrobienne de la clofazimine est lente à s'instaurer et ne peut être mise en évidence qu'après environ cinquante jours de traitement. La clofazimine traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel en quantités suffisantes pour colorer le lait. L'utilisation de la clofazimine est largement rapportée dans la littérature.20-26 Des études effectuées chez l'animal ont montré des effets indésirables sur le ftus.27 Il n'existe aucune étude contrôlée chez la femme enceinte et seuls quelques cas isolés ont été rapportés dans la littérature. En 1976, Plock et coll.22 ont rapporté qu'aucune anomalie congénitale n'a été observée sur treize patientes enceintes traitées. Il y a eu trois décès néonatals précoces qu'ils attribuent à la prématurité et à une hémorragie anténatale. Duncan et coll.,11 dans une revue de la littérature en 1984, décrivaient la possibilité de prévenir les rechutes en administrant la clofazimine, meilleur médicament disponible à l'époque, au deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Karat,25 en 1975, a rapporté une coloration de la peau chez des nouveau-nés dont les mères avaient été traitées pendant la grossesse par la clofazimine. Ce trouble de pigmentation avait spontanément disparu à l'âge d'un an. Cette coloration cutanée a été également observée chez des enfants de nourrices soumises à ce traitement.20 Ce traitement par clofazimine seule n'est pas adéquat : la polychimiothérapie par une association à la rifampicine ou à la dapsone est nécessaire pour prévenir l'apparition de souches résistantes de M. leprae.
La dapsone est bactériostatique. Elle traverse la barrière placentaire28 et passe dans le lait maternel29,30 chez l'être humain. Un certain nombre de travaux ont décrit l'utilisation de la dapsone durant la grossesse. Peu d'effets secondaires ftaux et néonatals ont été attribués à la dapsone. Maurus13 en 1978, dans sa série portant sur l'évolution de 62 grossesses chez 26 femmes atteintes de lèpre traitées par dapsone, a décrit 3,6% d'anomalies congénitales. Bhargava et coll.31 en 1996 et Lyde32 en 1997 ont rapporté l'issue favorable de quinze femmes traitées durant toute leur grossesse par respectivement dapsone (100 mg/jour) et rifampicine (600 mg une fois par mois) (n = 13) et dapsone seule (n = 2). Thornton et coll.33 ont attribué dans un cas une hyperbilirubinémie néonatale à l'utilisation de la dapsone pendant la grossesse. Enfin, l'allaitement n'est pas contre-indiqué en cas de traitement par dapsone.34
La rifampicine est un antibiotique qui exerce un effet bactéricide sur le M. leprae. Elle inhibe l'ARN polymérase (ADN-dépendante) des souches bactériennes sensibles. Elle traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel chez l'être humain. Elle est utilisée en association avec la dapsone et la clofazimine. Des effets tératogènes sont apparus chez les rongeurs lors d'administration de doses élevées de rifampicine.35 Dans l'espèce humaine, Steen et coll.36 en 1977 ont rapporté neuf cas de malformations sur 204 femmes enceintes qui ont mené leur grossesse à terme (pas de différence significative par rapport à la population non exposée à ce type de traitement). Shneerson et coll.37 et Kingdon et coll.38 n'ont rapporté aucun effet délétère de ce médicament sur le ftus lors de son utilisation pendant la grossesse. Son administration pendant les dernières semaines de la grossesse peut néanmoins augmenter le risque d'hémorragies postnatales chez la mère et le nouveau-né39 pouvant nécessiter un traitement à la vitamine K. Aucun effet secondaire de ce traitement pendant l'allaitement n'a été rapporté dans la littérature.34
Avec l'apparition de la résistance à la dapsone, la PCT actuellement recommandée par l'OMS2 est applicable sans modification en cours de grossesse. Le type de PCT dépend du type de lèpre. Le schéma standardisé recommandé par le Comité OMS d'Experts de la lèpre2 est le suivant :
I Pour la lèpre multibacillaire : rifampicine 600 mg une fois par mois sous surveillance ; dapsone 100 mg une fois par jour en auto-administration ; clofazimine 300 mg une fois par mois sous surveillance et 50 mg une fois par jour en auto-administration.
I Pour la lèpre paucibacillaire : rifampicine 600 mg une fois par mois sous surveillance ; dapsone 100 mg une fois par jour en auto-administration.
Le traitement sera d'au moins vingt-quatre mois et doit être poursuivi si possible jusqu'à négativation des frottis cutanés pour la lèpre multibacillaire ; six mois de traitement suffisent pour la lèpre paucibacillaire.
La lèpre reste une maladie rare sous nos latitudes. Néanmoins, il n'est pas exclu d'être occasionnellement confronté à cette affection. Le traitement d'une patiente enceinte est possible et sans risque majeur. Il est donc essentiel d'instituer un traitement adéquat par polychimiothérapie en cours de grossesse afin d'améliorer le pronostic.