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Monsieur T. A., âgé de 63 ans, est hospitalisé pour la prise en charge d’une embolie pulmonaire. En cours d’hospitalisation, la lecture attentive de son ECG dévoile un QT à 580 ms (norme < 470 ms). Un traitement ambulatoire d’itraconazole per os pour une mycose unguéale a contribué à cet allongement critique de l’intervalle QT. Un ECG, effectué quelques années auparavant, dévoilait la présence d’un QT allongé à 480 ms. Dans ce contexte, une analyse génétique fut effectuée et a révélé une mutation sur le gène KCNQ1 (mutation R259C) responsable d’un long QT familial. Un dépistage de la mutation et d’un éventuel QT long fut initié au sein de la famille. Enjeu: l’anamnèse familiale de mort subite est parfois évocatrice d’un long QT congénital mais pas nécessairement. Le risque de mort subite, induit parfois par des médicaments, est classiquement associé à cette prédisposition et susceptible d’être détecté par un séquençage de plusieurs gènes connus pour être associés à ces anomalies cardiaques. Des mesures de prévention (exclusion de toute activité physique intense et de la prise de médicaments susceptibles d’allonger le QT) peuvent être instaurées dès l’enfance.1
Monsieur D. H., âgé de 48 ans, est inclus dans le cadre d’un protocole de recherche dans l’étude de cohorte populationnelle CoLaus. Ce participant est père de 3 enfants, d’origine yougoslave et n’avait jamais consulté de médecin jusqu’à ce jour. Dans le cadre du bilan de recherche de l’étude, un taux plasmatique de cholestérol total à 11 mmol / l, dont 6 mmol/l associés aux particules de LDL. L’anamnèse familiale est négative pour une affection cardiovasculaire. L’anamnèse révèle des douleurs rétrosternales à l’effort et l’examen clinique la présence de xanthomes. Un bilan cardiologique met en évidence une maladie coronarienne bitronculaire, qui a justifié la pose de stents intracoronariens. Les 3 enfants ont dès lors bénéficié d’un dépistage d’une hypercholestérolémie familiale (critères de la « Dutch Lipid Clinic Network »).Enjeu: le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale est malheureusement souvent manqué en clinique. L’affection touche entre 1 / 200 à 1/500 personnes. Ce diagnostic est associé à un risque très élevé d’affections cardiovasculaires puisque les patients sont exposés dès l’enfance à une hypercholestérolémie sévère. Un dépistage génétique permet de détecter ces personnes qui requièrent un traitement hypolipémiant dès l’enfance.1
Les termes « médecine prédictive », « médecine personnalisée », « médecine individualisée » ou « médecine de précision » sont souvent utilisés dans la littérature médicale de manière similaire pour caractériser cette évolution de la médecine, qui tient compte de nouveaux paramètres individuels pour améliorer la prévention et viser un traitement plus ciblé d’un patient. Il s’agit d’une approche qui vise à prendre en charge un patient sur la base des données non seulement « classiques » (anamnèse biopsychosociale, examens cliniques et paracliniques), mais également celles de nouvelles connaissances, en particulier suite à l’analyse du génome. De manière implicite, toutes ces définitions visent à améliorer les aspects prédictifs ou l’évolution clinique en intégrant les réponses thérapeutiques et les potentiels effets secondaires des différents traitements.2-4
Nous avons choisi le terme de médecine de précision, plutôt que médecine personnalisée ou individualisée, considérant le fait que le médecin applique au quotidien une approche individualisée pour ces patients, basée sur une connaissance de la situation de ces derniers, aussi bien anamnestique que clinique et biologique. Prenons l’exemple d’une transfusion sanguine qui ne saurait avoir lieu sans établir au préalable une évaluation du besoin éventuel de cette prescription, de la mesure du groupe sanguin du patient et du donneur, d’une analyse détaillée du produit de transfusion pour éviter toute contamination et de l’assurance d’une surveillance clinique adéquate lors de la transfusion. Ce processus est évidemment issu d’une réflexion où chaque conseil, chaque évaluation de risque ou initiation d’un traitement se fait de manière personnalisée.
La médecine dite de précision vise, comme mentionnée, à inclure l’ensemble des informations médicales utilisées à ce jour, associée à la connaissance du génome et possiblement d’autres données individuelles telles que la protéomique (ensemble du répertoire des protéines dans un liquide biologique donné), la métabolomique (profil des molécules de petite taille dans un échantillon), l’épigénome (ensemble des modifications induites par l’environnement sur notre génome) ou encore le microbiome (expression complexe de l’ensemble des germes qui constituent ou sont présents dans notre organisme dans différents tissus tels que le poumon, la peau ou l’intestin).2,5,6 Ces données peuvent être considérées comme des signatures individuelles complexes, sortes d’empreinte unique qui vont caractériser notre organisme dans son unicité intrinsèque, ainsi que dans sa relation à l’environnement (exposome).
Depuis le séquençage du premier génome humain en 2001, l’explosion des technologies de séquençage et celles de l’information ont rendu possible le séquençage des 3 milliards de paires de bases d’un génome individuel pour un prix inférieur à CHF 1000.-. La question actuelle n’est donc pas seulement de savoir si l’accès aux données génomiques sera un jour disponible pour chacun d’entre nous mais également de réfléchir sur le rôle du médecin dans l’utilisation et le partage avec ses patients de ces données complexes.
Comme mentionné, l’explosion technologique a motivé le monde occidental à déployer des stratégies nationales et internationales de séquençage et traitement des données à large échelle, chacun voulant rester à la pointe des recherches génomiques dans le monde.
Annoncé en 2012, le projet gouvernemental britannique « 100000 GENOME Project », avec un budget de plus de 300 millions de livres anglaises prévoit le séquençage du génome de quelque 100 000 patients britanniques avec comme objectif initial de concentrer les recherches sur le cancer, les maladies rares et les maladies infectieuses (www.phgfoundation.org/news/13721/). En 2015, le président américain Barack Obama, lance le programme intitulé « médecine de précision » (www.whitehouse.gov/precision-medicine), qui vise à optimaliser les stratégies de prévention et de traitement sur le plan individuel. Ce projet ambitieux et onéreux (215 millions de dollars!) a comme premier but d’établir une cohorte d’un million de volontaires américains, dont les données vont inclure non seulement les données génomiques personnelles, mais également une foule d’indicateurs de l’environnement et nécessiteront un soutien d’analyse et bio-informatique hors du commun. En 2015 encore, le plan français « France-médecine génomique 2025 » soutenu et piloté par l’Etat, vise à positionner d’ici 10 ans, la France dans le peloton de tête des pays engagés dans la médecine génomique (www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-evenements/plan-france-medecine-genomique-2025). En plus de répondre à un enjeu de santé publique en termes pronostiques, diagnostiques et thérapeutiques, ce plan ambitionne de faire émerger une filière médicale et industrielle nationale en médecine génomique et d’exporter son savoir-faire (communiqué de presse du 22 juin 2016 de l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé).
En résumé, de nombreux pays et gouvernements cherchent à développer la médecine génomique en souhaitant la mettre au service de leur population, en fixant parfois des objectifs à relativement court terme. Il apparaît donc intéressant, voire primordial, de ne pas ignorer ces développements et d’entamer une réflexion sur ce thème. A titre d’exemple, une simple demande sur Google avec le terme « médecine de précision » identifie déjà 53 millions de pages sur Google. Sur le site de PubMed, ce même terme identifie 21 000 articles indexés dans les journaux à politique éditoriale. Si on parle de prévention ou de restitution d’informations complexes, il est évident que le médecin est au cœur de ces enjeux.
En 2015, suite aux premières réflexions menées au niveau national pour la création d’un réseau suisse visant à intégrer la médecine de précision dans notre environnement et à optimaliser la recherche dans ce domaine, le « Swiss Personalized Health Network » fut créé. Soutenu par le Secrétariat d’Etat à la formation, la recherche et l’innovation, l’Académie suisse des sciences médicales (ASSM), sous la direction du Pr Peter Meier-Abt, a aujourd’hui la mission d’élaborer un concept pour le développement, la structure et l’implémentation de cette initiative (www.samw.ch/fr/Projets/Personalized-Health.html). Ce projet national complexe implique de multiples intervenants, dont tous les partenaires universitaires, l’EPFL, l’EPFZ et le SIB (Swiss Institute of Bioinformatics) et se doit aussi d’intégrer de nombreux aspects aussi bien technologiques et sécuritaires que sociétaux, juridiques et éthiques. L’organisation de ce réseau national fait appel à des compétences multiples encadrées par des comités d’experts. En juillet 2016, cette première étape d’organisation fut cristallisée avec maintenant l’objectif d’assurer la création d’infrastructures permettant de soutenir ce projet de recherche de grande taille. Le Conseil fédéral et le Parlement envisagent un budget de quelques 70 millions pour ces infrastructures et quelque 20 millions supplémentaires seront prévus par le Fonds national suisse de la recherche scientifique pour le soutien de projets dans le périmètre de cette médecine de précision.
Dans un éditorial du New England Journal of Medecine en 2015,7 les Prs Ronald Bayer et Sandro Galea, membres de l’Ecole de santé publique des Universités de Columbia et de Boston, expriment un doute sur l’adéquation du programme proposé par Barack Obama: la priorité leur semble mal choisie considérant que plus de la moitié des investissements en recherche du NIH (Institut National de Santé Américain) en 2014 touchent déjà des projets de recherche qui font appel au génome et à la génétique et que les programmes de recherche engagés dans des aspects de prévention sont encore trop peu soutenus. Au moment où certains Américains voient leur espérance de vie se réduire et les iniquités sociales s’accentuer, ces auteurs considèrent que l’engagement financier dans cette médecine de précision est inadéquat lorsqu’on vise une certaine équité d’accès aux soins.
Les enjeux sociétaux, juridiques et éthiques liés à ce choix de société ne sont pas simples à aborder. Il existe en effet une focalisation des ressources humaines, scientifiques et financières dans un défi extraordinaire à savoir saisir la complexité de l’individu pour améliorer les stratégies de prévention ou thérapeutique individuelles (sans compter les enjeux d’informations partagées avec nos patients).
Il n’est donc pas surprenant que ces aspects soient abordés dans toutes ces initiatives par des feuilles de route accompagnant le développement de ces projets, qu’ils soient anglais, américains ou européens. Le « Swiss Personalized Health Network » a bien anticipé des axes d’investigations et de recherches dans ce domaine (www.samw.ch/fr/Projets/Personalized-Health.html). Par exemple, l’obtention d’un consentement généralisé dans l’ensemble de nos hôpitaux, consentement du patient qui autorise la réutilisation de ses données de santé à des fins de recherche représente un défi éthique particulier. Ce consentement comprend, par exemple, l’autorisation éventuelle de recontacter les participants pour les informer du contenu des recherches et / ou des données génétiques. La question de fond soulevée par ce consentement généralisé est de savoir si les patients deviennent des partenaires avec un droit entier d’être informés des résultats de leurs données génétiques (respect du principe d’autonomie) ou si les chercheurs cliniciens restituent une information au patient uniquement si une intervention d’ordre préventive ou thérapeutique est accessible et a une influence sur son devenir (respect du principe de nonmalfaisance).
Prenons l’exemple de l’identification d’un gène de susceptibilité à la survenue d’une maladie neurodégénérative de type maladie d’Alzheimer. Est-ce que l’éventuelle identification de ce variant doit être restituée au patient? S’il semble raisonnable, à première vue, de ne pas restituer cette lourde information puisqu’aucune intervention thérapeutique ou de prévention peut être instaurée par respect du principe de non-malfaisance, cette donnée n’appartient-elle pas finalement au patient-citoyen au nom du principe de l’autonomie? Question délicate et difficile qui soulève le rôle clé de l’information fournie à nos patients qui se doit d’être complète et compréhensible sur les bénéfices et risques de ces mesures. L’identification d’un gène de susceptibilité à la survenue d’une maladie oncologique, telle que le BRCA1, est probablement plus facile à gérer. Il existe des stratégies de restitution d’informations pour le patient porteur de ce genre de mutations et ses proches, ainsi que des stratégies d’intervention proposées dans les différentes sociétés savantes d’oncologie ou de génétique.
C’est probablement dans ce contexte que le rédacteur en chef de ce journal, le Dr Bertrand Kiefer, a écrit quelques lignes au sein de celui-ci sur le thème médecine de précision qu’il considère comme un nouveau mythe (www.revmed.ch/RMS/2015/RMS-N-464/Medecine-de-precision-le-nouveaumythe). Les mots sont durs « les techniques qui permettent de mieux comprendre les humains et leurs maladies sont identiques à celles qui favorisent leurs manipulations. A cause de cela, la médecine se trouve à l’avant-garde des grandes questions sur l’avenir de l’humanité. Et il lui revient la responsabilité de sans cesse débusquer les nombreux mythes qu’elle produit ». En d’autres termes, la médecine de précision représente un nouveau mythe ou une quête du Graal qui distrait le médecin de son rôle de thérapeute.
Il semble également difficile de concilier l’enthousiasme extraordinaire de la médecine de précision avec l’énergie déployée par toutes les sociétés médicales pour améliorer, optimaliser et réduire l’utilisation de certaines mesures ou de traitements jugés déjà aujourd’hui futiles dans notre activité médicale. Les initiatives comme « Smarter Medicine » ou « Less is more » visent à réduire ou supprimer certaines pratiques médicales inutiles ou même dangereuses dans tous les domaines de médecine. La Société suisse de médecine interne générale (SSMIG) vient ainsi de publier cinq actions concernant la médecine interne hospitalière que nous pratiquons parfois en excès. Viser des seuils transfusionnels bas, ne pas effectuer de prise de sang dont les résultats n’auront pas d’impact thérapeutique immédiat, retirer au plus vite les sondes urinaires, mobiliser les patients en milieu hospitalier et limiter nos prescriptions de benzodiazépines sont, par exemple, des objectifs proposés par la SSMIG. Difficile pour l’interniste praticien d’intégrer les deux extrêmes de cette médecine qui vise à être raisonnable, basée sur des preuves scientifiques et d’introduire une nouvelle forme de complexité encore mal comprise, à savoir cette médecine de précision.
Malgré les incertitudes, doutes et enjeux d’iniquité esquissés dans le paragraphe précédent, il nous paraît faux d’esquiver notre devoir de réflexion et d’intégration des concepts de médecine de précision à notre consultation. L’interniste généraliste ne peut pas être un spectateur passif du bouleversement amené par cette médecine génomique. Il est un acteur incontournable et doit s’y préparer. Sans implication forte du médecin praticien, l’interface médecine de précision et « patient-citoyen », risque d’être occupée sans scrupule par des acteurs non médicaux, sans expertise dans les domaines dont le médecin praticien est un expert, à savoir la relation médecin-malade et le partage de décisions.
Beaucoup d’entre nous avons vécu deux périodes successives et passionnantes de l’évolution des connaissances médicales: une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques des différentes maladies pour mieux traiter nos patients puis, l’importance des essais cliniques pour évaluer nos interventions. Favoriser le développement de la médecine de précision s’intègre dans ce processus historique. Intégrer la signature génomique et les nouvelles données environnementales pourrait permettre des approches novatrices tant dans le domaine de la prévention que ceux du diagnostic et du traitement. Certaines institutions ont d’ailleurs pris les devants et ont créé des consultations dédiées à cette médecine de précision. Ainsi, la Mayo Clinic a créé un centre de médecine personnalisée qui a pour but de promouvoir une recherche translationnelle et d’identifier la plus-value potentielle des données issues de la génétique.8,9 Cette consultation intègre des connaissances issues des biobanques comme les métabolomes, les épigénomes et la génétique avec évidemment le phénotype évalué par les cliniciens. Ainsi, chaque patient a un répondant clinique en charge de la restitution de toute donnée génétique.
Il existe possiblement une attente de la population à cet égard. Aux Etats-Unis, parmi 4777 participants sondés, 79 % d’entre eux soutenaient fortement le projet « precision medicine » proposé par Barack Obama et le NIH et 54 % acceptaient d’y participer s’ils venaient à être sélectionnés.10
La nouvelle génération pourrait être particulièrement intéressée, comme l’illustre une récente étude de l’Université de Stanford. Les chercheurs ont proposé à des étudiants en sciences d’assurer une analyse de leurs génomes entiers dans un but pédagogique.11 Comparés à ceux qui n’avaient pas eu de bilan, les étudiants ayant accepté une analyse personnelle avaient une meilleure compréhension de la génétique humaine et qui plus est, ont amélioré leur score de réussite de plus de 31 % lors des examens génétiques! Ce point peut faire sourire mais, de manière plus pertinente, 100 % d’entre eux étaient prêts à partager ces données avec leur médecin traitant et les résultats issus de leur analyse n’ont pas suscité d’anxiété particulière. Une autre application, certes particulière, montre également le potentiel d’utilisation de la médecine de précision. Une équipe de chercheurs impliqués dans la gestion des problèmes médicaux durant les expéditions spatiales ont écrit un article dont le titre est percutant: « Where failure is not an option: personalized medicine in astronauts ».12 Ces experts ont travaillé sur les quelque 78 médicaments potentiellement requis dans nos stations orbitales et ont relevé que 30 % de ces médicaments (métoprolol, hydrocodone, zolpidem, etc.) requièrent des ajustements de dose et / ou d’administration sur la base d’une pharmacogénétique établie au préalable. En d’autres termes, la survenue d’une réaction allergique ou d’une hépatite chez un astronaute dans une station orbitale serait une catastrophe si l’origine était médicamenteuse. Si l’anticipation de ce risque pouvait être optimalisée, il s’agirait d’une médecine de précision à haute valeur ajoutée.
Fort de ce constat et de ces potentialités, quelle place devrait jouer le médecin interniste généraliste dans la gestion de données complexes issues de l’analyse génomique?13,14 Ces données visent en particulier à améliorer la prédiction de développer une affection ou non. En cas de mise en évidence d’un risque augmenté d’une affection ou d’une maladie suite à la décision d’effectuer un profil génétique, cette information doit aussi intégrer le parcours du patient, son vécu, ses représentations, ses émotions et naturellement sa famille. Il nous semble que l’interniste généraliste est particulièrement bien placé pour transmettre de telles informations à la lumière de l’ensemble des connaissances de son patient et de son environnement familial et psychosocial. En amont, il est également le mieux placé pour discuter des avantages et des inconvénients de rechercher des données pour une maladie sans traitement possible au moment du diagnostic.
La médecine de précision ne se limite pas aux gènes et médicaments. C’est une perspective largement simplifiée et les perspectives d’intégration de toutes les informations environnementales et individuelles, d’une vision holistique, seront les vrais enjeux de santé publique.15
Le médecin interniste généraliste ne sera bien sûr pas l’unique répondant de la restitution d’informations génétiques au patient. Il sera par contre un coordinateur qui devra travailler en étroite interface avec les généticiens et évidemment toutes les disciplines spécifiques, telles que l’oncologie, la cardiologie, etc. C’est dans ce contexte que se cristallise une plateforme intitulée MEDOMICS qui vise à définir avec précision le contenu d’une éventuelle restitution d’informations génétiques aux participants d’études cliniques (COLAUS, BIL, Bus Santé etc.) en intégrant tous les enjeux, notamment éthiques et éducationnels pour notre communauté médicale.16
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.