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Da geht noch mehr
CAR-T-Zellen beim Multiplen Myelom
Gegen BCMA gerichtete CAR-T-Zellen sind in der Therapie von Patienten mit Multiplem Myelom effektiv. Die Wirksamkeit kann aber noch gesteigert werden, zum Beispiel durch die zusätzliche Gabe eines Phosphoinositid-3-Kinase- oder Histondeacetylase-Inhibitors, erklärte Professor Dr. Hermann Einsele, Universitätsklinikum Würzburg. am 3rd European CAR T-Cell Meeting (virtual).
Mit den zurzeit verfügbaren Strategien leben Menschen mit Multiplem Myelom median zwölf Jahre, wenn sie einer Stammzelltransplantation zugeführt werden und sieben Jahre, wenn sie sich für den Eingriff nicht eignen. Eine wesentlich schlechtere Prognose haben u.a. Patienten mit einem frühen Rezidiv oder einer mindestens dreifachen Refraktärität, sagte Prof. Einsele.
Diese und weitere Gruppen können von einer Infusion mit gegen BCMA* gerichteten CAR-T-Zellen profitieren. In mehreren Studien wurde bereits die hohe Wirksamkeit bei Myelompatienten demonstriert. Eine Heilung liesse sich aber, gerade bei stark vorbehandelten Personen, nach wie vor nicht erzielen, bedauerte der Experte.
Prof. Einsele erläuterte die verschiedenen Strategien, mit denen man die Effektivität der zellulären Therapie weiter erhöhen könnte. Ein Problem stellt nach wie vor die geringe Persistenz dar. Wissenschaftler beobachteten in einer Studie, dass die CAR-T-Zellen nach einem Jahr nur in rund 20 % der 33 Teilnehmer noch detektierbar waren.1 Um den Umstand zu umgehen, müsse man T-Zellen mit einem gedächtnisähnlichen Phänotyp anreichern, etwa durch die Addition eines PI3K**-Inhibitors.
Noch zwei Jahre später waren CAR-T-Zellen im Blut
US-Amerikanische Forscher nutzten dazu das Konstrukt bb21217, das dasselbe CAR-Molekül wie Idecabtagen Vicleucel enthält und ex vivo zusammen mit dem PI3K-Hemmer bb007 kultiviert wird.2 In der CRB-402-Studie wurden Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Multiplem Myelom eingeschlossen.
Zum Zeitpunkt der Datenanalyse hatten 46 Erkrankte eine Infusion erhalten. Tatsächlich fanden sich in ihrem Blut vermehrt Zellen mit einem Gedächtnisphänotyp, während höher differenzierte oder seneszente CD57-positive T-Zellen dezimiert waren. Selbst nach zwei Jahren wiesen die meisten Patienten noch CAR-T-Zellen im peripheren Blut auf, so Prof. Einsele.
Massnahmen, die das Zielantigen auf den Myelomzellen ins Visier nehmen, können ebenfalls die Wirksamkeit fördern. Als Beispiele nannte der Kollege Inhibitoren der Histondeacetylase, welche die Expression bestimmter Gene steigern sowie γ-Sekretase-Hemmer. In einer Studie erhöhte sich die BCMA-Oberflächendichte durch Letztere um das median 20-Fache, wodurch wiederum BCMA-gerichtete CAR-T-Zellen leichteres Spiel hatten.
Was aber tun, wenn BCMA als Zielantigen verloren geht und es trotz hoher Persistenz der CAR-T-Zellen zu einem Rezidiv kommt? Dann müssen andere Targets her, sagte Prof. Einsele. Dazu gehöre SLAMF7, welches eine Arbeitsgruppe um den Referenten in der Phase-I/IIa-Studie CARAMBA adressiert.3 Bisher wurden vier Patienten eingeschlossen.
KarMMA auch für Ältere
CAR-T-Zellen bringen sogar älteren Personen und solchen mit einem hohen Risiko einen klinischen Vorteil, wie zwei neue Analysen der KarMMA-Studie demonstrieren. An der Untersuchung nahmen Erkrankte mit Multiplem Myelom teil, die mindestens drei vorangegangene Therapien erhalten hatten und die gegenüber der letzten refraktär geworden waren. Das Ansprechen in den betagteren und jüngeren Patienten ähnelte sich, ebenso die Sicherheit. Gleiches galt für Erkrankte mit hohem Risiko, beispielsweise solchen mit hoher Tumorlast. Die Ausnahme bildeten Patienten im R-ISS*-Stadium 3: Hier fiel die Ansprechrate niedriger aus als bei denjenigen mit Stadium 2.
* Revised International Staging System
Quellen:
Munshi NC et al. N Engl J Med 2021; 384: 705-716; doi: 10.1056/NEJMoa2024850
Berdeja JG et al. 62nd ASH Annual Meeting 2020 (virtual); Abstract 1367
Auch die Veränderung der Tumormikroumgebung könne die Effektivität steigern, berichtete der Kollege. So beeinflusse z.B. eine erhöhte PD-L1-Expression die Erkennung durch CAR-T-Zellen. Um dieses Problem zu überwinden, müsse man MYC – das CD47 und PD-L1 reguliert – pharmakologisch oder via einer shRNA herunterfahren. Zudem wäre es möglicherweise sinnvoll, CAR-T-Zellen schon in früheren Behandlungslinien einzusetzen. Die T-Zellen sind dann «noch fitter» als in rezidivierten Krebszellen.
* B-Zell-Reifungsantigen
** Phosphoinositid-3-Kinase
Referenzen:
- Raje N et al. New Eng J Med 2019; 380: 1726–1737; doi: 10.1056/NEJMoa1817226-
- Alsina M et al. 62nd ASH Annual Meeting 2020 (virtual); Abstract 130.
- www.caramba-cart.eu
Einsele H. 3rd European CAR T-Cell Meeting (virtual); Session II