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Pour le calcul du risque de fractures, l’outil FRAX présente des limitations qui sont modulables. Les suppléments de calcium restent au centre d’une polémique «cardiaque». Les effets favorables de la vitamine D s’enrichissent de propriétés immunologiques. Le dénosumab est efficace pour la prévention de toutes les fractures sans limitation rénale d’utilisation. Les fractures atypiques sous-trochantériennes sont plus fréquentes sous bisphosphonates. Le tériparatide se révèle efficace dans de multiples maladies osseuses. Un nouveau SERM, le bazédoxifène est maintenant disponible. Une méta-analyse sur l’effet antalgique de la vertébroplastie révèle les limites de cette procédure.
La probabilité de fracture sur dix ans par l’outil FRAX apporte une contribution utile à l’évaluation du risque fracturaire et, partant à la décision thérapeutique. L’algorithme FRAX tient compte de l’âge, du sexe, du poids et de la taille, de fractures prévalentes, de fracture de la hanche chez les ascendants directs, de la consommation de tabac et d’alcool, d’une corticothérapie ou d’une arthrite rhumatoïde. Une valeur de densité minérale osseuse (DMO) est optionnelle, mais seulement au niveau du col du fémur.
Parmi les limites relevées par l’outil FRAX, il faut relever, entre autres, l’absence de prise en compte du nombre de fractures prévalentes, de la dose de corticostéroïdes, ou d’un site squelettique tel que la colonne lombaire, pourtant communément utilisée pour le diagnostic d’ostéoporose. Pour pallier ces limites, diverses modulations ont été proposées, suggérant de rajouter ou de retrancher un certain nombre de pour cents à la valeur de probabilité fournie par FRAX, en fonction du nombre de fractures, de la dose de corticostéroïdes ou de la valeur de DMO lombaire. Ces différentes modulations sont revues dans «Interpretation and use of FRAX in clinical practice».1 Par exemple, pour les fractures principales, il est proposé de retrancher 15 à 20% et de rajouter 10 à 20% (en fonction de l’âge) de la valeur FRAX pour de faibles doses ou des doses supérieures à 7,5 mg d’équivalent prednisone par jour, respectivement.
Ces corrections montrent bien que le système est modulable, mais elles ne sont pas immédiatement appréciables et sauraient remplacer le jugement clinique face à une large différence entre la valeur de FRAX et une de ses composantes très anormale.
Un apport de 1000 mg de calcium par jour (alimentaire et suppléments) est recommandé en prévention et en traitement de l’ostéoporose. La polémique sur les effets potentiellement défavorables des suppléments de calcium sur le plan cardiovasculaire se poursuit. Nous avions rapporté les résultats d’une méta-analyse publiée par Bolland dans le BMJ en 2010, associant la prise de suppléments de calcium et le risque d’infarctus du myocarde.2 Les mêmes auteurs confirment leur position en publiant une augmentation de 27-31% (figure 1) du risque d’infarctus du myocarde chez les patients avec suppléments pharmacologiques de calcium.3 Ils incitent à privilégier les apports calciques d’origine alimentaire. Nous recommandons la lecture de l’éditorial du Pr Burckhardt qui critique les aspects méthodologiques : significativité statistique/significativité clinique, absence dans la méta-analyse d’études de suppléments calciques avec l’infarctus du myocarde comme «cible» primaire, l’inadéquation d’un supplément isolé de calcium, sans vitamine D et/ou traitement de fond à visée osseuse, les imprécisions des apports alimentaires des patients de ces études soumis néanmoins à des suppléments de 1000 mg ou plus. Il conclut à l’insuffisance actuelle de preuves épidémiologiques, cliniques ou biologiques pour condamner les suppléments pharmacologiques de calcium.4
Sont rapportés (A) les effets de suppléments de calcium sur le risque d’infarctus du myocarde dans une méta-analyse à partir des données individuelles provenant de cinq études (8151 participants) et une analyse (B) sur les données de onze études (11 921 participants). Dans les deux analyses, le risque de présenter un infarctus du myocarde est significativement augmenté.
(Tirée de réf.3).
Ces dernières années, la vitamine D est passée d’un statut où son utilisation se limitait à la prévention du rachitisme pendant la première année de vie à celui d’un traitement efficace pour la prévention des fractures, puis des chutes, particulièrement chez la personne âgée, pour arriver au rôle de «bonne à tout faire» avec des effets multiples, non limités aux tissus osseux et musculaire, dont la liste s’allonge régulièrement.
Nous avions rapporté les résultats de la revue systématique de dix-sept études prospectives et essais randomisés, publiée par Wang en 2010, montrant une tendance favorable mais non significative pour la réduction des événements cardiovasculaires avec 1000 U de vitamine D par jour par rapport à un supplément de calcium seul ou couplé à la vitamine D.2 Depuis, et en l’absence de résultats d’études randomisées et contrôlées par placebo avec comme but primaire les événements cardiovasculaires, les experts expriment, à travers des lettres ou des commentaires, des avis contrastés : les tenants d’effets cardiovasculaires favorables d’ores et déjà suffisamment documentés, ou d’autres estimant que les données sont à ce jour insuffisantes pour statuer.5,6
Les effets immunologiques de la vitamine D sont le fait de son métabolite activé au niveau du rein, la 1,25 OH2 vitamine D, véritable hormone stéroïdienne qui va se lier à son récepteur nucléaire, le VDR, puis agir comme régulateur de transcription.7 Le calcitriol (1,25-OH2D) interfère avec l’immunité innée et acquise. La première démonstration de la relation vitamine D-immunité innée est le traitement de la tuberculose par la prise d’huile de foie de morue et/ou l’exposition au soleil (sanatorium). Plus récemment, des effets directs du calcitriol diminuant la prolifération de Mycobacterium tuberculosis et modulant les cellules «tueuses» d’origine macrophagique et monocytaire ont été rapportés. Par ailleurs, les cellules lymphocytaires B et T expriment le VDR et le calcitriol semble moduler leur expression. C’est par ce mécanisme que la vitamine D aurait des effets sur l’immunité acquise, à l’origine en cas de déficit, d’une prédisposition à développer des maladies comme le diabète de type 1 ou la sclérose en plaques.8 Ainsi, la vitamine D semble-t-elle jouer un rôle d’immuno-modulation. En cas de déficit, l’individu est plus sensible aux infections, particulièrement à la tuberculose, et pourrait plus facilement développer des maladies auto-immunes comme le diabète.
La source principale de synthèse de la vitamine D est l’exposition cutanée aux rayons du soleil. Si cette vitamine, comme rapportée ci-dessus, possède des propriétés de régulation immunitaire, il est aussi discuté un effet d’immuno-modulation lié aux rayons ultraviolets eux-mêmes qui pourraient induire, en plus de la synthèse de la vitamine D, celle d’autres médiateurs. Si l’effet de protection contre les infections relève plutôt de l’effet des UV via la synthèse de vitamine D, l’effet «non-vitamine D» des UV serait davantage impliqué dans la protection contre les affections dysimmunitaires comme la sclérose en plaques ou même l’asthme allergique. Ces éléments pourraient être à l’origine de la répartition géographique de certaines maladies.9
Des arguments épidémiologiques sur des données animales et humaines suggèrent une association entre des niveaux bas de vitamine D et l’augmentation de l’incidence de la sclérose en plaques. De même, l’administration de suppléments de vitamine D, dont la dose idéale reste à définir, permettrait de protéger contre l’apparition ou les rechutes de cette maladie.10
La prise de conscience dans la population de la fréquence de l’insuffisance d’apport en vitamine D et de ses conséquences pour la santé est à l’origine d’une augmentation de l’utilisation de suppléments. Ses prises, considérées comme des «suppléments nutritionnels», ne sont pas toujours signalées aux praticiens et le risque de développer une hypercalcémie sévère et durable pouvant conduire à une insuffisance rénale par intoxication à la vitamine D, bien que rare, est possible. Neuf cas d’hypercalcémie par intoxication vitaminique D ont été rapportés chez des patients américains qui consommaient des préparations produites en République Dominicaine comportant des doses massives de vitamines A, E et D (600 000 U de vitamine D annoncées par flacon, 864 000 U dosées par HPLC).11 L’accès libre aux achats de vitamines aux Etats-Unis et peut-être la moindre grande rigueur des contrôles pour ce type de produits sont à l’origine de deux autres cas d’hypercalcémie par intoxication liés à une erreur de fabrication et d’étiquetage qui ont conduit à des doses 1000 fois supérieures à celles annoncées.12
Le terme de «vitamine D» désigne le 25-hydroxy-cholécalciférol qui est la forme de stockage hépatique dont le dosage sérique est le reflet (figure 2). La forme active, le calcitriol ou 1,25-dihydroxycholécalciférol, disponible sous le nom de Rocaltrol, qui bénéficie en Suisse de l’indication controversée de traitement de l’ostéoporose postménopausique, a des effets directs sur l’absorption intestinale du calcium mais également du phosphate, beaucoup plus puissants que son précurseur. De même, des analogues du calcitriol tels que l’eldécalcitol, qui est un candidat pour le traitement de l’ostéoporose, se révèlent être encore plus puissants pour stimuler l’absorption intestinale du calcium et du phosphate.13
Ce sont les rayons ultraviolets B (UVB) qui ont la longueur d’onde efficace pour la synthèse cutanée de la vitamine D. La relation entre dose d’exposition aux UVB et quantité de vitamine D synthétisée n’est pas linéaire et l’on ne sait pas avec précision quelle surface de peau et combien de temps doit durer l’exposition pour obtenir un taux adéquat de vitamine D. Le stockage de la vitamine D, d’origine cutanée ou alimentaire, est le foie. Elle est activée en 1,25-dihydroxy-vitamine D par la 1-hydroxylase essentiellement d’origine rénale. En tant qu’hormone stéroïdienne, son action est nucléaire via le récepteur de la vitamine D (VDR) avec des effets cellulaires et systémiques.
(Tirée de réf.9).
Le dénosumab, un anticorps monoclonal dirigé contre RANKL (Prolia), est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse efficace pour réduire l’incidence de toutes les fractures de l’ostéoporose postménopausique, pour prévenir la perte osseuse induite d’une part par les antiaromatases dans le cancer du sein chez la femme et, d’autre part, par les traitements hormono-ablatifs des cancers de prostate.2 L’étude de phase 2, qui avait permis de définir comme optimale l’administration semestrielle de 60 mg, a donné lieu à une extension «ouverte» de six années. Les patientes traitées pendant six ans en continu par le dénosumab présentent une augmentation progressive des valeurs de densité minérale osseuse, le maintien de valeurs basses des marqueurs de résorption et une sécurité d’emploi inchangée. Il n’y a pas de résultat sur les fractures compte tenu de l’absence de groupe comparatif traité par placebo.14 Sous dénosumab, la réduction de l’incidence des fractures vertébrales est plus importante chez les patientes qui à l’entrée dans l’étude avaient les fractures les plus nombreuses et les plus sévères. Par ailleurs, le nombre de fractures non vertébrales et en particulier de hanche est, sous dénosumab, d’autant plus réduit que les patientes sont plus âgées ou avec des valeurs de densité minérale osseuse du col fémoral plus basses.15,16 A l’arrêt de deux ans de traitement par dénosumab de femmes ménopausées avec une masse osseuse basse, les valeurs de densité minérale osseuse baissent pour rejoindre les valeurs initiales en deux ans. Cette évolution est liée à un «effet rebond» du remodelage osseux à l’arrêt du traitement de dénosumab.17 Cette réversibilité des effets du dénosumab a aussi été montrée au niveau tissulaire par des biopsies osseuses transiliaques avec analyse histomorphométriques.18 Cet élément est le reflet d’une différence fondamentale du mécanisme d’inhibition de la résorption osseuse entre le dénosumab et un bisphosphonate. Dans l’étude majeure (FREEDOM), l’efficacité sur la réduction des fractures du dénosumab ne dépend pas du niveau fonctionnel rénal et n’a pas été suivie de péjoration de cette fonction rénale.19 Enfin, dans cette même étude FREEDOM, étaient rapportés comme significativement plus fréquents, bien que rares dans l’absolu, sous dénosumab par rapport au placebo, des cas d’érysipèles et autres infections cutanées. L’analyse détaillée de ces cas qui paraissent hétérogènes ne suggère pas de relation causale formelle avec le dénosumab.20
Enfin, nous avions rapporté la supériorité du dénosumab pour le délai d’apparition du premier événement osseux par rapport au bisphosphonate zolédronate en cas de cancer du sein à un stade avancé.2 Le dénosumab confirme cette supériorité sur le même critère, en cas de métastases osseuses de cancer de prostate hormono-résistant.21 Enfin, il n’est pas inférieur au zolédronate pour prévenir ou retarder le premier événement osseux dans des cancers avec métastases osseuses, exclusion faite des cancers du sein et de la prostate, ainsi que dans les myélomes.22
L’ostéonécrose des maxillaires est un effet secondaire que le dénosumab partage avec les bisphosphonates. Evaluée dans trois études réalisées chez des patients avec des métastases osseuses, la fréquence des ostéonécroses était faible, un peu plus fréquente sous dénosumab (1,2% sous zolédronate et 1,8% sous dénosumab).23
Nous nous référons à notre article précédent sur ce thème.2 Ces FFA (fractures fémorales atypiques) sont caractérisées par un trait de fracture unique ou oblique, avec parfois épaississement cortical, parfois bilatéral, précédées de douleurs. Ce type de fracture est rare mais plus fréquent sous bisphosphonates. La FDA rappelle l’efficacité démontrée des BP (bisphosphonates) sur la diminution du risque de fractures, suggère de poursuivre l’enregistrement analytique des nouveaux cas, d’informer les patients et les médecins de l’existence des FFA et de les sensibiliser à cette éventualité en cas de douleurs. La relation causale entre ces fractures fémorales dites «atypiques» et l’utilisation des bisphosphonates pour le traitement de l’ostéoporose est pour l’heure de l’ordre de l’association mais la responsabilité n’est pas prouvée.24,25 Le tériparatide, seul ou avec le ranélate de strontium, a permis une guérison médicale rapide de cas de fissures atypiques.28,29
Le fragment 1-34 de l’hormone parathyroïdienne humaine ou tériparatide (Forstéo) stimule globalement le remodelage osseux mais avec une balance positive pour la formation, le faisant considérer comme un traitement osseux anabolique. Son indication en Suisse est : fracture survenant sous un traitement antirésorbeur d’au moins six mois. Il a été utilisé hors indication officielle dans la prise en charge de cas d’ostéonécrose aseptique des maxillaires associée à un traitement de bisphosphonates.26,27 De même, en cas de fractures atypiques sous-trochantériennes, observées lors de traitements prolongés par bisphosphonates et qui s’apparentent à des fractures lentes qui n’arrivent pas à consolider, le tériparatide a permis d’obtenir leur guérison en quelques semaines.28,29 Le syndrome ostéoporose-pseudogliome (OPPG) est une maladie génétique rare, à transmission autosomique récessive, caractérisée par une ostéoporose sévère à début juvénile et une cécité congénitale ou précoce. Cette maladie grave est due à des mutations du gène low density lipoprotein receptor-related protein (LRP5) qui joue un rôle majeur dans les voies impliquées dans le remodelage osseux. Un patient de dix-neuf ans atteint de cette affection a été traité pendant deux ans par tériparatide avec une excellente réponse osseuse (+ 9,7% de densité minérale osseuse au rachis, + 10,2% à la hanche).30
Dans la prise en charge de l’ostéoporose postménopausique, la question se pose de savoir si un traitement préalable par un inhibiteur de la résorption osseuse tel qu’un bisphosphonate prive les patients d’une partie de la réponse métabolique au tériparatide. Une étude prospective, sans placebo, d’une durée de quatorze mois a été menée chez 758 femmes avec une ostéoporose postménopausique. A un mois de tériparatide, les marqueurs sériques de formation osseuse augmentent chez toutes les patientes, de façon moindre chez celles traitées au préalable par bisphosphonates mais cette différence n’est plus présente à six mois.31 Par ailleurs, il a été rapporté que sous tériparatide, l’augmentation des marqueurs qui reflètent le remodelage osseux est «exubérante» au cours des six premiers mois de traitement puis s’estompe. Une étude met en évidence que le déclin des marqueurs de formation osseuse sous traitement de tériparatide est associé à une augmentation des valeurs sériques de DKK1 (Dicckopf-related protein 1) qui est avec la sclérostine, l’un des inhibiteurs physiologiques de la formation ostéoblastique.32 Enfin, le ronacaleret, qui est un antagoniste du récepteur au calcium, est un candidat potentiel pour un effet anabolique osseux par la stimulation de la synthèse de la parathormone qu’il induit, simulant les effets du tériparatide. Une étude randomisée, comparant entre autres le tériparatide et différentes doses de ronacaleret chez 569 femmes postménopausiques, le positionne plutôt comme inducteur d’une hyperparathyroïdie modérée, sans probablement d’effet antiostéoporotique.33
Les modulateurs sélectifs du récepteur aux estrogènes (SERM) sont des molécules qui allient certains bénéfices des estrogènes sans la totalité de leurs inconvénients. Depuis plus de dix ans, le raloxifène (Evista) est utilisé chez les femmes ménopausées pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose, avec une réduction des fractures vertébrales à laquelle s’associe une diminution des cancers du sein hormono-dépendants. Le bazédoxifène (Conbriza) est maintenant disponible en Suisse et remboursé par les assurances également pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose postménopausique à partir d’un T-score < -1DS à l’un des sites, lombaire ou fémoral. L’étude pivot a permis de suivre pendant trois ans 7492 femmes ménopausées avec ostéoporose, âgées de 55 à 85 ans, comparant les effets du bazédoxifène 20 ou 40 mg/jour, au raloxifène ou à un placebo.34 Par rapport au groupe placebo, tous les groupes traités ont une diminution de risque de nouvelles fractures vertébrales de l’ordre de 40%, sans réduction significative du risque de fractures non vertébrales. Une extension de deux ans a prolongé l’étude pivot, pendant laquelle toutes les patientes ont reçu 20 mg de bazédoxifène. L’efficacité à réduire les fractures vertébrales s’est maintenue à cinq ans de traitement dans un collectif de 2503 femmes.35 Par rapport au raloxifène, le bazédoxiféne ne diminue pas le risque de cancer du sein mais présente une sécurité d’emploi similaire pour l’endomètre. Enfin, une formulation associant le bazédoxifène et un estrogène conjugué d’origine équine a été testée contre placebo dans une étude randomisée en double aveugle pendant trois ans, permettant d’observer une préservation osseuse avec amélioration de symptômes climatériques tels que les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale avec un profil satisfaisant de tolérance et de sécurité d’emploi.36
Il existe un engouement certain pour proposer aux patients douloureux après fractures vertébrales, l’injection à titre antalgique d’un ciment, le méthylmétacrylate, dans le corps vertébral. En 2009, nous avions rapporté les résultats de deux études randomisées comparant l’injection ou la non-injection de ciment et dans des conditions méthodologiques scrupuleusement identiques.2 Ces deux études, réalisées, aux Etats-Unis et en Australie–Nouvelle-Zélande, ont des résultats concordants, avec diminution des douleurs après le geste mais sans différence significative entre les deux groupes «ciment» ou «sans ciment». Pour augmenter la puissance statistique, les données individuelles des deux études ont été rassemblées dans une méta-analyse qui ne montre pas d’avantage à l’injection de ciment.37 La question qui reste ouverte est de savoir si la cyphoplastie, qui fait précéder l’injection de ciment du gonflement d’un ballonnet dans le corps vertébral fracturé, génèrerait les mêmes résultats.
L’année 2011 a vu la poursuite de la polémique sur les suppléments de calcium attisée par une équipe de détracteurs à laquelle s’opposent des données solides, connues de longue date et abondantes, soutenues par la grande majorité des experts du domaine osseux. Une vitamine aussi anciennement connue que la vitamine D continue d’intriguer en étoffant régulièrement ses champs d’activité physiopathologique. Enfin, l’ostéoporose est entrée dans l’aire des traitements biologiques avec l’avènement du dénosumab.
> Un apport quotidien de 1000 mg de calcium est nécessaire et suffisant pour un effet osseux favorable sans effet cardiovasculaire néfaste démontré à cette dose
> La vitamine D, via son métabolite actif, possède des propriétés immunologiques favorables
> Le dénosumab est un puissant agent inhibiteur de la résorption osseuse qui, contrairement aux bisphosphonates, n’a pas d’effet rémanent à l’arrêt du traitement