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Le handicap intellectuel (HI), dont la terminologie a évolué au cours du temps, se définit par un déficit de l’intelligence et une limitation du comportement adaptatif, apparus au cours du développement. La Classification internationale des maladies, CIM-10,1 utilise le terme de « retard mental » (F70-F79) pour nommer le handicap intellectuel. Elle fonde la classification de la sévérité du trouble sur l’évaluation du niveau intellectuel en termes de Quotient intellectuel (QI), distinguant les formes légères (QI de 50 à 69), moyennes (QI de 35 à 49), graves (QI de 20 à 34) et profondes (QI < 20).
Si la prévalence du HI à travers le monde est estimée à 1 % environ,2 elle varie en fonction de la sévérité du trouble. Pour les formes les plus sévères (QI < 50), les études s’accordent sur une prévalence de 0,3–0,4 %.3 En revanche pour les formes légères (QI = 50–69), les estimations de fréquence diffèrent selon les études, se situant globalement entre 1 % et 2 % dans les pays développés.4 La proportion de garçons est supérieure à celle des filles, pour l’ensemble des HI, le sexe-ratio diminuant avec la sévérité de la maladie.5
Pathologies de gravité variable, d’une grande diversité dans leur présentation clinique, les HI se caractérisent également par une hétérogénéité étiologique importante qui vient compliquer considérablement leur prise en charge.
Si le diagnostic clinique de HI est le plus souvent posé au cours de la période développementale, il n’en est pas de même du diagnostic étiologique.
Or l’identification de la cause d’un HI constitue une étape fondamentale de sa prise en charge. Pour le patient, elle permet de préciser la trajectoire développementale attendue, de mettre en place un suivi médical avec anticipation d’éventuels problèmes somatiques associés, de proposer un encadrement socio-éducatif approprié et d’accéder à d’éventuels protocoles thérapeutiques. Pour les apparentés, elle permet de préciser le conseil génétique, avec une évaluation des risques dans la descendance et la possibilité parfois de proposer un diagnostic prénatal.
Les parts respectives des étiologies génétiques identifiées, au regard des étiologies environnementales et du groupe des HI dits « idiopathiques » se sont modifiées au cours des années avec la mise à disposition d’outils d’analyse génétique de plus en plus performants.6 Au total, les HI de cause indéterminée resteraient toutefois encore majoritaires (60 % environ),7 les étiologies identifiées se partageant entre les facteurs environnementaux (infectieux, traumatiques, toxiques, carentiels, psychosociaux) et les causes génétiques.
Les recommandations de stratégie d’exploration étiologique paraclinique des HI, publiées à partir de 1997, ont considérablement évolué au cours des deux dernières décennies en lien avec les avancées technologiques. Intrinsèquement dépendantes des systèmes de soins locaux, elles sont cependant consensuelles pour souligner l’importance, en leur sein, des analyses génétiques. Considérant dès 2010 l’analyse utilisant le microarray par hybridation génomique comparative (CGH-array : Comparative Genomic Hybridization array) comme une méthode diagnostique de choix,8,9 elles ont intégré plus récemment le séquençage à haut débit.10
Les outils d’analyse génétique permettent d’identifier principalement deux types d’anomalies : les aberrations chromosomiques et les mutations géniques.
Le caryotype standard, examen pan-génomique permettant la mise en évidence d’anomalies chromosomiques de nombre et de structure, est encore utilisé mais a perdu aujourd’hui une grande partie de ses indications. Bien entendu, les aneuploïdies, comme la trisomie 21, les trisomies ou monosomies partielles et les variations du nombre des chromosomes sexuels peuvent encore être diagnostiquées de cette manière. Ce sont alors fréquemment des diagnostics posés en période prénatale ou dans la petite enfance, devant un phénotype évocateur d’un syndrome chromosomique connu.
Le développement de la cytogénétique moléculaire, avec la mise à disposition de l’analyse par CGH-array, a amélioré de 500 à 1000 fois le niveau de résolution de l’analyse du matériel chromosomique, permettant la détection de microduplications ou microdélétions non accessibles au diagnostic par caryotype standard. Cette technique permet de quantifier des variations du nombre de copies de portions d’ADN appelées Copy Number Variations (CNV) qui peuvent contenir plusieurs gènes. Les modifications quantitatives ainsi détectées peuvent participer, en fonction des gènes concernés par la CNV, à la constitution du phénotype pathologique observé.
L’analyse par CGH-array est en principe recommandée comme analyse de première intention,12 en l’absence d’hypothèse diagnostique précise.
La technique de séquençage de choix a longtemps été le séquençage par la méthode de Sanger qui consiste à amplifier par réaction en chaîne par polymérase une portion d’ADN, d’environ 1000 paires de bases, puis à lire la séquence. Cette approche, ciblée, relativement rapide et peu coûteuse, nécessite toutefois une forte suspicion quant au gène en cause.
Si l’hypothèse diagnostique n’est pas suffisamment précise pour permettre de cibler un seul gène, l’analyse de toute la portion codante du génome, appelée exome, est possible par la technique de séquençage à haut débit. Cette méthode peut également être utilisée de façon plus ciblée en faisant porter l’analyse sur des groupes de gènes (panels), identifiés et connus pour leurs implications dans le phénotype pathologique étudié.6 Comparativement à l’analyse d’un gène par séquençage Sanger, le séquençage à haut débit permet d’analyser quelques centaines de gènes, pour un coût bien moindre que si chacun des gènes devait être analysé séparément.13 A ce jour plus de 700 gènes10 sont considérés comme impliqués dans le HI, avec pour la plupart d’entre eux, des anomalies de très faible fréquence.
Il n’est pas rare que le séquençage de l’exome montre un ou plusieurs variants géniques catégorisés comme « de signification clinique inconnue » (Variant of Unknown significance : VUS) dans des gènes pouvant être en cause dans le HI. Il s’agit de variants qui, selon les bases de données recensant les variants géniques et leur possible association à des signes cliniques, ont pu être déjà trouvés chez d’autres patients, sans que le lien causatif avec la pathologie présentée soit clairement établi. Au fil des années, et de l’accumulation des données génétiques permettant des corrélations génotype-phénotype, il sera possible de préciser le lien causatif ou non de telles variations à la pathogénicité encore incertaine.
Parmi les mutations géniques, celle du gène FMR1 responsable du syndrome du X fragile représente la cause la plus fréquente de HI héréditaire (1 garçon/4000 et 1 fille/8000 environ). Si le diagnostic est souvent posé dans l’enfance, du fait des éléments phénotypiques caractéristiques associés et des troubles du comportement, cette anomalie reste parfois non identifiée chez l’adulte. Son diagnostic se faisant par une analyse spécifique de la taille d’une répétition de trois nucléotides en amont du gène FMR1, et non par une analyse cytogénétique ou un séquençage de l’exome, il doit impérativement être évoqué, en première intention, devant un HI inexpliqué chez une personne de sexe masculin.
Des mutations géniques pathogènes autres pourraient être identifiées chez environ 25%14 des personnes atteintes de HI. Leur mise en évidence s’effectue à l’heure actuelle préférentiellement par séquençage à haut débit.
Dans ce contexte d’évolution des connaissances et des techniques, le Département de santé mentale et de psychiatrie des Hôpitaux universitaires de Genève a ouvert en 2015, en lien avec le Service de médecine génétique, une consultation intégrée génétique-psychiatrique à destination de personnes adultes souffrant d’un trouble du développement mental, n’ayant pas pu bénéficier jusqu’ici d’une exploration étiologique génétique conclusive de leur trouble. Les patients bénéficient, dans le cadre de cette consultation, d’une démarche diagnostique étiologique systématique, suivant l’arbre décisionnel décrit en figure 1.
De 2015 à 2017, 25 analyses génétiques diagnostiques ont été conduites à leur terme, en accord avec la démarche proposée et dans le respect de la Loi fédérale sur l’analyse génétique humaine (LAGH).
Une anomalie génétique causative a ainsi été identifiée dans environ 1 cas sur 4 (tableau 1), permettant un accès au conseil génétique et la mise en œuvre d’une approche multidisciplinaire intégrative prenant en compte les aspects somatiques, psychiatriques et environnementaux de la pathologie dans sa globalité.
Il est à noter que, pour plusieurs malades, la démarche proposée suivant l’arbre décisionnel n’a pas pu être réalisée, les demandes de prise en charge par les assurances ayant été refusées, soit dès la première analyse, en l’absence supposée de bénéfice direct pour le patient, soit pour la deuxième analyse, de façon presque systématique.
La réalisation de tests génétiques diagnostiques constitue une étape importante dans la démarche de recherche étiologique d’un HI.
Son intérêt est fonction, pour le patient et ses apparentés, des anomalies identifiées. Dans la plupart des cas le bénéfice attendu réside aujourd’hui encore dans l’amélioration d’une prise en charge non curative mais symptomatique et environnementale, avec pour objectif un traitement des comorbidités et un accompagnement socio-éducatif approprié. Cependant, l’amélioration de la compréhension des mécanismes physiopathologiques génétiques et cellulaires en cause dans la genèse d’un HI permet d’envisager, dans des cas de plus en plus nombreux, des options thérapeutiques ciblées sur le gène lésé ou ses produits, avec un objectif curatif en termes de déficit intellectuel.15
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Une consultation génétique doit être proposée à tous les patients présentant un handicap intellectuel d’étiologie inconnue
▪ Un diagnostic génétique peut avoir des répercussions importantes sur la prise en charge du patient et le conseil génétique des apparentés
▪ Les analyses génétiques diagnostiques par CGH-array et séquençage de l’exome figurent dans la liste OPAS (Ordonnance sur les prestations de l’assurance des soins) des analyses, révision 2015