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Les inhibiteurs de la pompe à protons
Dans le traitement de la phase aiguë
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) constituent le traitement de choix de l'sophagite peptique. A doses équivalentes (oméprazole 40 mg, lansoprazole 30 mg, pantoprazole 40 mg, rabéprazole 20 mg et ésoméprazole 40 mg), les IPP ont une efficacité similaire pour une faible toxicité.1,2,3
Dans le traitement de maintien ou traitement à long terme
La maladie par reflux gastro-sophagien (RGO) est une affection chronique et récidivante nécessitant souvent plusieurs cures d'IPP. Il n'y a pas de nouvelles acquisitions thérapeutiques cette année sur ce sujet. Le traitement d'entretien est indiqué en présence d'une récidive rapide de la symptomatologie à l'arrêt du traitement. Un IPP prescrit à demi-dose standard (oméprazole 20 mg, lansoprazole 15 mg, pantoprazole 20 mg, rabéprazole 10 mg, ou ésoméprazole 20 mg,) permet de contrôler les symptômes dans la majorité des cas.
Les procinétiques
Le baclofène, agoniste des récepteurs GABA, dans le RGO : des symptômes de reflux peuvent persister chez une minorité de patients, ceci malgré l'utilisation de haute dose d'IPP. On met en évidence un reflux (acide ou duodéno-gastrique) chez près de la moitié des patients qui soit restent symptomatiques ou chez qui persiste une sophagite peptique malgré le traitement IPP. Le baclofène, inhibe la relaxation du sphincter sophagien, la sécrétion gastrique et le reflux gastro-sophagien. Deux études randomisées confirment son efficacité dans la maladie de reflux gastro-sophagien. La première compare l'utilisation de baclofène pendant quatre semaines à un groupe placebo.4 Le baclofène permet de diminuer de façon significative le reflux acide et les symptômes chez des patients sans sophagite peptique ou porteurs d'sophagite peptique légère. Dans la deuxième étude, le baclofène réduit les symptômes et le reflux duodénal chez les patients dont les symptômes persistent sous IPP.5 Avant de proposer le baclofène dans la prise en charge du reflux gastro-sophagien, d'autres études sont attendues pour l'évaluation de son efficacité et de ses effets secondaires (hypotension, faiblesse, anxiété et nausée) lors de son utilisation à long terme.
Le mosapride : il s'agit d'un agent procinétique développé pour le traitement des patients souffrant de reflux gastro-sophagien. Il diminue le reflux acide, stimule la vidange gastrique chez les volontaires sains et les patients souffrant de gastroparésie diabétique. Le mosapride diminue le reflux acide et améliore la clearance sophagienne de façon plus modeste que le cisapride mais sans avoir les effets secondaires cardiologiques de ce dernier.6
Helicobacter pylori et maladie par reflux gastro-sophagien
Il n'y a pas de nouvelle étude sur l'impact de Hp et respectivement sur celui de son éradication dans l'histoire naturelle de la maladie par reflux gastro-sophagien. Chez les porteurs de Hp souffrant de maladie de reflux, nous proposons l'attitude suivante : pas d'éradication systématique, sauf en présence d'une indication à l'éradication (ulcère, lymphome MALT, ou autre indication reconnue).
Maladie par reflux gastro-sophagien : attitude proposée
Traitement à court terme
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) constituent le traitement de choix. A doses équivalentes (oméprazole 40 mg, lansoprazole 30 mg, pantoprazole 40 mg, ésoméprazole 40 mg et rabéprazole 20 mg) les IPP on une efficacité similaire. La durée du traitement est de quatre semaines pour la maladie de reflux légère et de huit semaines pour les cas sévères (stade Los Angeles C et D).
Traitement long terme
La maladie par reflux gastro-sophagien est une maladie chronique. Le traitement d'entretien est indiqué en cas de récidive rapide de la symptomatologie. Un traitement à la demande (oméprazole 40 mg, lansoprazole 30 mg, pantoprazole 40 mg, ésoméprazole 40 mg et rabéprazole 20 mg) est souvent suffisant dans les cas de maladie de reflux légère. En cas de maladie de reflux sévère, un traitement en continu à la dose standard ou à moitié dose est indiqué.
Traitement chirurgical de la maladie de reflux
Le traitement chirurgical de la maladie de reflux fournit de meilleurs résultats que le traitement médical concernant le contrôle des symptômes de reflux.7,8 Toutefois, Spechler et coll. ont constaté qu'après un suivi moyen de dix ans jusqu'à 60% des patients opérés avaient de nouveau recours à un traitement médical continu.9 Une étude prospective plus récente ne confirme pas ces données et fait état d'un contrôle des symptômes chez 90% des 110 patients avec un suivi moyen de 11,5 ans.10 La récidive d'une symptomatologie digestive haute motivant un traitement médicamenteux après fundoplicature correspond d'ailleurs dans moins de la moitié des cas à un reflux acide objectivable par pH-métrie.11
Concernant la technique opératoire, les résultats avec une approche laparoscopique sont aussi bons qu'avec la technique ouverte. L'hospitalisation est souvent plus courte et les complications notamment infectieuses et respiratoires sont plus rares.12 On doit cependant tenir compte de l'expérience de l'équipe chirurgicale locale. En comparant la fundoplicature totale selon Nissen (360°) à la fundoplicature partielle postérieure selon Toupet (270°) on constate une efficacité similaire à court et à long terme avec moins de dysphagie et de lourdeurs postprandiales après fundoplicature partielle.10,13 La présence de troubles moteurs de l'sophage n'intervient pas dans le choix de la technique chirurgicale.13
Plusieurs groupes ont étudié le rôle de la fundoplicature chez les patients avec un sophage de Barrett. Dans ce collectif, le traitement chirurgical permet un bon contrôle de la symptomatologie de reflux. La plupart des études montrent la persistance de la métaplasie intestinale après la fundoplicature. Une diminution de l'incidence de la dysplasie de haut degré ou de l'adénocarcinome n'a pas pu être démontrée dans des études prospectives puisqu'il faudrait un très grand collectif et un suivi de plusieurs années pour détecter un impact sur ces end-points relativement rares.14 Une méta-analyse récente portant sur 4678 patients-années de suivi a montré une faible incidence d'adénocarcinome chez les patients avec un sophage de Barrett (5 cas/1000 patients-années) sans différence significative entre le groupe sous traitement médical et le groupe ayant subi une fundoplicature.15 Ce résultat va dans le sens d'une très grande étude suédoise (cas-contrôle) publiée il y deux ans.16
Le traitement chirurgical de la maladie de reflux est une alternative valable au traitement médicamenteux chez les patients qui nécessitent des doses de plus en plus importantes d'inhibiteurs de la pompe à protons ou qui présentent une intolérance à ces médicaments. Plus rarement, l'indication opératoire peut être posée si un volume important de reflux est à l'origine d'un inconfort qui n'est que partiellement amélioré par un traitement antisécrétoire. Nous proposons d'informer les patients désireux de subir une fundoplicature qu'une récidive de la symptomatologie n'est pas inhabituelle et que l'intervention ne permettra peut-être pas l'arrêt complet du traitement médicamenteux au long cours. La chirurgie peut aussi être proposée pour certains symptômes extradigestifs, surtout ceux qui répondent à des hautes doses d'IPP et pour lesquels le rapport avec la maladie de reflux est bien documenté. Avant de proposer un traitement chirurgical en raison de l'échec du traitement médicamenteux, le diagnostic de maladie de reflux doit être réévalué ; la non-réponse aux
IPP prédit aussi un résultat peu satisfaisant d'une fundoplicature. Le traitement chirurgical ne diminue pas l'incidence de l'adénocarcinome du bas sophage.
Ulcère gastro-duodénal et Helicobacter pylori (Hp)
En cas d'ulcère duodénal Hp+, un traitement éradicateur durant une semaine est suffisant pour obtenir la guérison. En cas d'ulcère gastrique nous proposons de poursuivre le traitement par IPP jusqu'à guérison de l'ulcère et de vérifier sa cicatrisation ainsi que sa bénignité par une gastroscopie à huit semaines de traitement.
L'infection à Hp constitue la principale cause d'ulcère gastro-duodénal. Dans une étude randomisée portant sur un collectif de 519 patients souffrant d'un ulcère gastrique Hp+, les auteurs ont comparé trois traitements éradicateurs utilisant le pantoprazole (40 mg) et deux parmi trois antibiotiques : clarithromycine (500 mg) (C), métronidazole (500 mg) (M) ou amoxicilline (1000 mg) (A). La trithérapie (PAC ; PCM ; PAM) a été prescrite durant une semaine à une posologie journalière de 2 x 1 cp pour les trois médicaments. Le pantoprazole a été poursuivi à une posologie de 40 mg/j jusqu'à guérison. Le taux d'éradication a été de 89% pour PAC, 83% pour PCM et 76% pour PAM. Le taux de guérison à un mois a été de 91% versus 90% et 88%.17 En cas d'ulcère duodénal, une trithérapie basée sur oméprazole (2 x 20 mg/j), amoxicilline (2 x 1 g/j) et clarithromycine (2 x 500 mg/j) pendant dix jours est aussi efficace qu'une quadri-thérapie utilisant oméprazole (2 x 20 mg/j), citrate de bismuth (4 x 120 mg/j), métronidazole (3 x 500 mg/j) et tétracycline (4 x 500 mg/j) avec un taux d'éradication de 88 versus 78% et un taux de guérison de 97 versus 98%. La trithérapie est mieux tolérée.18 Une trithérapie durant une semaine (oméprazole 2 x 20 mg/j + clarithromycine 2 x 500 g/j et tinidazole 2 x 500 mg/j) est généralement suffisante pour guérir la plupart des ulcères duodénaux non compliqués par rapport à une trithérapie suivie de la poursuite du traitement par IPP pour une durée globale d'un mois : 95 versus 96%. Le taux d'éradication a été de 84%.19 Pour les ulcères gastriques, la trithérapie seule est suffisante pour guérir la plupart des ulcères de petite taille (20 Une quadri-thérapie composée d'oméprazole (2 x 20 mg/j) et 4 x/j une capsule contenant 140 mg de citrate de bismuth, 125 mg de métronidazole et 125 mg de tétracycline pendant dix jours permet d'obtenir une éradication chez 95% des patients présentant une souche résistante au métronidazole versus 99% lors de souches sensibles.21 Une autre étude comparant la même quadri-thérapie à une trithérapie (oméprazole, clarithromycine et amoxicilline) pendant dix jours révèle un taux d'éradication de 88 versus 83%.22 Une étude chinoise a comparé l'efficacité d'une thérapie composée de ranitidine citrate de bismuth (2 x 400 mg), amoxicilline (2 x 1000 mg/j) et métronidazole (2 x 400 mg/j) à une trithérapie incluant oméprazole (2 x 20 mg/j), amoxicilline (2 x 1000 mg/j) et métronidazole (2 x 400 mg/j) pendant une semaine. Le taux d'éradication a été de 79 versus 82%.23 Dans le but de réduire les coûts inhérents au traitement éradicateur, une étude italienne a comparé l'efficacité d'un traitement associant rabéprazole (2 x 20 mg/j) + amoxicilline (2 x 1000 mg/j) pendant cinq jours puis rabéprazole (2 x 20 mg/j), clarithromycine (2 x 500 mg/j) et tinidazole (2 x 500 mg/j) pendant cinq jours à un traitement similaire avec une dose de clarithromycine réduite de moitié chez des patients souffrant d'un ulcère duodénal. Les taux de guérison (93%) et d'éradication sont identiques : 98 versus 96%.24 Une trithérapie composée de rabéprazole (2 x mg/j) + amoxicilline (2 x 750 mg/j) et métronidazole (2 x 250 mg/j) pendant une semaine a permis d'obtenir un taux d'éradication de 91% chez 92 patients pour qui un premier traitement comprenant un IPP, de la clarithromycine et de l'amoxicilline avait échoué.25 La lévofloxacine est une alternative intéressante notamment en cas d'allergie ou de résistance à l'amoxicilline ou à la clarithromycine.26 Le rebamipide, qui est un agent gastro-protecteur largement utilisé en Asie, n'influence pas le taux d'éradication.27
Ulcère peptique hémorragique
Bien que l'hémorragie se tarisse spontanément dans 70 à 80% des cas, elle peut constituer un risque vital pour les autres patients. Plusieurs techniques d'hémostase endoscopique ont été développées. L'injection de colle de fibrine (4 ml) s'avère plus efficace que l'injection d'épinéphrine 1 : 10 000 (5-10 ml) avec un taux de récidive de 15 versus 56%.28 Un traitement associant l'application d'une sonde chaude plus injection de thrombine est aussi efficace que la thermo-coagulation seule avec, dans les deux cas, un taux de récidive de 15%.29 L'injection d'épinéphrine associée à une thermo-coagulation par sonde chaude est aussi efficace que lorsqu'elle est associée à une coagulation par application d'argon en termes d'hémostase (96 versus 98%), de fréquences de récidive (22 versus 17%), d'opération (9 versus 5%), de flacons de sang transfusés (2,4 versus 1,7 unités), de durée d'hospitalisation (8,2 versus 7,0 jours) et de mortalité (6,2 versus 5,7%).30 La thermo-coagulation par sonde chaude est plus efficace que la mise en place d'hémoclips avec une hémostase primaire obtenue dans 100% des cas versus 85%. Cette différence s'explique uniquement par des raisons techniques.31 La mise en place d'hémoclips est plus efficace que l'injection d'eau distillée en termes d'hémostase (100 versus 98%) et de récidive (10 versus 28%).32 Pour les ulcères de type IIa et IIb selon Forrest, l'injection prophylactique d'aetoxisclérol 1% est moins efficace qu'un traitement médicamenteux seul associant oméprazole (2 x 40 mg/i.v.) et perfusion de somatostatine (6 mg/jour pendant trois jours) avec un taux de récidive de 28 versus 15%.33 Pour les patients à haut risque de récidive (vaisseau visible, caillot adhérent), l'injection d'épinéphrine couplée à une thermo-coagulation par sonde chaude plus oméprazole (80 mg bolus i.v. suivi d'une perfusion de 8 mg/h pendant trois jours) est plus efficace que le traitement médicamenteux seul.34,35 Après injection d'épinéphrine, un traitement d'oméprazole (4 x 20 mg/j) per os pendant six jours permet de réduire le risque de récidive de 12 versus 26%.36
Les techniques endoscopiques d'hémostase constituent le traitement de premier choix. Leur efficacité est renforcée par l'administration d'inhibiteurs de la pompe à protons par voie intraveineuse.
Rôle d'Helicobacter pylori
Le rôle d'H. pylori dans le développement d'ulcères sur AINS n'a pas pu être clairement établi, mais il est probablement important.37 Dans une étude, l'éradication de H. pylori avant le début d'un traitement de diclofénac a permis de réduire significativement l'incidence d'ulcère chez des patients à haut risque d'ulcères.38 Chez des patients prenant chroniquement des AINS, le bénéfice de l'éradication de H. pylori est moins net.39,40
Si l'on se base sur les évidences cliniques actuelles, les patients ayant une histoire d'ulcère peptique devraient être testés pour H. pylori avant de débuter un traitement d'AINS ou d'aspirine. La bactérie devrait être éradiquée en cas d'infection, même si l'ulcère était survenu sous un traitement d'AINS. Aucune recherche de H. pylori n'est recommandée avant le début d'un traitement d'AINS chez des patients sans histoire d'ulcère.
Inhibiteurs sélectifs de la COX-2
L'effet principal des AINS est d'inhiber la cyclooxygénase (COX) et d'empêcher ainsi la transformation d'acide arachidonique en prostaglandines, en prostacyclines et en thromboxanes. Deux isoenzymes de la COX ont été décrites, la COX-1 et la COX-2. La COX-1 est exprimée de manière variable dans la plupart des tissus et joue un rôle important dans les défenses cellulaires. La COX-2 est une enzyme habituellement indétectable dans la plupart des tissus et est induite en présence d'une inflammation par exemple. L'efficacité et la toxicité d'un AINS dépendent donc du degré d'inhibition des deux isoenzymes de la COX. Il a été suggéré que l'AINS parfait devrait inhiber l'isoenzyme inductible COX-2 (en diminuant donc l'inflammation), sans inhiber la COX-1 (en minimisant donc la toxicité). Un tel agent permettrait donc d'avoir une activité anti-inflammatoire maximale sans toxicité, particulièrement gastro-duodénale. Les AINS traditionnels inhibent la COX-1 et la COX-2.
Plusieurs inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont été approuvés en Suisse, le célécoxibe (Celebrex®), le rofecoxibe (Vioxx®) et dernièrement le valdecoxibe (Bextra®). Ces médicaments ont une sélectivité pour la COX-2 200 à 300 fois supérieure que pour la COX-1. Leur efficacité analgésique et anti-inflammatoire est comparable à celle des AINS non sélectifs chez des patients souffrant d'une arthrite rhumatoïde ou d'une ostéoarthrite, mais avec une toxicité gastro-duodénale nettement moindre.41-45
L'étude CLASS, qui incluait 8059 patients, a montré que durant les six premiers mois de l'étude, le célécoxibe entraînait significativement moins d'ulcères symptomatiques et d'ulcère compliqués que l'ibuprofène ou le diclofénac.46 Toutefois, après une nouvelle analyse des données de cette étude, des auteurs ont souligné que durant la deuxième période de six mois de traitement (une période qui n'était pas incluse dans la publication initiale), l'incidence d'ulcères compliqués était supérieure dans le groupe de patients recevant du célécoxibe que dans celui recevant de l'ibuprofène ou du diclofénac. A la fin de l'année d'observation, il n'y avait pas de différence significative d'ulcères compliqués entre les trois groupes.47 Il y a plusieurs explications possibles à l'échec apparent du célécoxibe pour diminuer le risque de complications : 1) l'utilisation concomitante d'aspirine chez environ 20% des patients ; 2) l'utilisation de hautes doses de célécoxibe (800 mg/j) et 3) la comparaison avec des AINS relativement peu toxiques.
Inhibiteurs de la COX-2 et aspirine
Le risque de complications digestive des inhibiteurs sélectifs COX-2 administrés avec de l'aspirine à faible dose est comparable à celui des AINS non sélectifs avec de l'aspirine. Le bénéfice des COX-2 peut donc disparaître lors de prise concomitante d'aspirine à faible dose, par exemple pour la prévention primaire ou secondaire d'accidents cardiovasculaires ou cérébraux. Les patients sous inhibiteurs sélectifs de la COX-2 et aspirine à faible dose devraient donc également recevoir une prophylaxie anti-ulcéreuse s'ils ont des facteurs de risque d'ulcère.
Prévention primaire des ulcères sur AINS
Misoprostol
Le risque d'ulcères sur AINS peut être diminué lors d'association avec du misoprostol. Dans une étude effectuée chez plus de 8000 patients sous traitement d'AINS pour une arthrite rhumatoïde, une diminution de 40% de l'incidence d'ulcères compliqués (hémorragie, perforation et sténose) a été observée lors d'association avec du misoprostol 800 mg/j.48 Toutefois, dans cette étude, 20% des patients ont dû stopper le misoprostol en raison de diarrhées (15% dans le groupe placebo).
Anti-H2
Des doses standard d'anti-H2 ne sont pas efficaces pour prévenir des ulcères sur AINS.
IPP
Les IPP sont utiles pour prévenir la survenue d'ulcères sur AINS.49,50 Des études cliniques récentes suggèrent que les IPP sont mieux tolérés que le misoprostol, mais que leur efficacité est en revanche légèrement moindre.
L'efficacité du lanzoprazole (15 et 30 mg/j) et du misoprostol (4 x 200 mg/j) a été comparée au placebo chez 537 patients sous AINS. Après douze semaines, l'incidence d'ulcérations endoscopiques gastro-duodénales était de 49% sous placebo, de 7% seulement sous misoprostol et de 20 et 18% sous respectivement 15 et 30 mg/j de lanzoprazole.51 Cependant, si l'on considère comme échec de traitement les patients qui ont arrêté le médicament en raison d'effets indésirables, l'efficacité du lanzoprazole ou du misoprostol était similaire.
Prévention secondaire et traitement des ulcères sur AINS
Si un patient développe un ulcère sur AINS, le médicament devrait si possible être arrêté. Comme traitement de l'ulcère, il est recommandé de traiter l'ulcère à l'aide d'un IPP, de rechercher et d'éradiquer H. pylori en cas de test positif. Si la poursuite de l'AINS est nécessaire, l'IPP devra être continué.52-54 Depuis le développement des inhibiteurs sélectifs de la COX-2, il est difficile de justifier la poursuite d'un AINS non sélectif chez des sujets à haut risque souffrant d'un ulcère sur AINS. Toutefois, chez des patients prenant de l'aspirine à faible dose comme prévention d'un accident cardiovasculaire, l'association avec un inhibiteur de la COX-2 ne peut pas être envisagée. Dans cette situation, il est recommandé d'effectuer une prévention secondaire avec un IPP, ou éventuellement de remplacer l'aspirine par du clopidogrel (Plavix®).
IPP versus inhibiteurs sélectifs de la COX-2
Peu d'études ont comparé l'efficacité d'une association d'un AINS et d'un IPP versus un inhibiteurs sélectif de la COX-2. L'une des études les plus importantes a comparé le célécoxibe et l'association de diclofénac et d'oméprazole chez 287 patients présentant une histoire d'hémorragie sur ulcère gastro-duodénal (H. pylori négatif).55 L'incidence de récidive d'hémorragie était similaire dans les deux groupes.
AINS et aspirine : interférence avec l'effet antiagrégant plaquettaire
L'effet antiagrégant plaquettaire de l'aspirine pourrait être diminué lors de prises concomitantes d'un AINS non sélectif, tel que l'ibuprofène.56 Il a été démontré que cette interférence avec l'effet antiagrégant plaquettaire de l'aspirine affectait l'agrégation plaquettaire in vitro. Etant donné que les conséquences cliniques de cette interférence sont actuellement peu claires, la combinaison d'AINS et d'aspirine devrait si possible être évitée. Un inhibiteur sélectif de la COX-2 devrait être préféré lorsqu'un AINS et de l'aspirine doivent être associés. Toutefois, cette combinaison augmente le risque d'ulcérations et de complications au niveau gastro-duodénal, et nécessite donc une prophylaxie anti-ulcéreuse lorsque le patient est à haut risque d'ulcère.
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