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28.03.08 Funktion einer Peptid-Deformylase aufgeklärt
Vermittler am Ende des Tunnels
Bearbeitung neuer Proteine
Die Peptid-Deformylase ist das erste Enzym, das neu synthetisierte Proteine direkt am Ribosom bearbeitet. ETH-Forschern um Professor Nenad Ban ist es nun gelungen, die Wechselwirkung zwischen diesem Enzym und dem Ribosom aufzuklären.
Abb. 1: Modell des Ribosoms (in grau und hellorange), an das die
Peptid-Deformylase (blau) und der Trigger-Faktor (rot) gebunden sind. Der Weg
des neuen Proteins vom Tunnelausgang zum aktiven Zentrum der Peptid-Deformylase
(gelbe Kugeln), wo der Anfangsbaustein Formyl-Methionin bearbeitet wird, ist als
Pfeil dargestellt. Die schematische Darstellung links oben zeigt die Sicht einer
Proteinkette, die gerade den Tunnel (Exit) verlässt.
Quelle: ETHZ
Die Übersetzung von genetischer Information in das entsprechende Protein ist ein komplexer und genau regulierter Vorgang, der unzählige Arbeitsschritte benötigt. Ein wichtiger Schritt hierbei ist die Synthese des neuen Proteins am Ribosom, der zellulären Übersetzungsmaschinerie. Dort werden die einzelnen Bausteine, die Aminosäuren, gemäss des genetischen Bauplans in einer genau festgelegten Reihenfolge zu Ketten von unterschiedlicher Länge - den Proteinen - zusammengesetzt.
Angriffspunkt für Antibiotika
Damit zu Beginn der Proteinherstellung keine Nebenreaktionen auftreten, wird bei deren Synthese in Bakterien die veränderte Aminosäure Formyl-Methionin als Anfangsbaustein verwendet. Bevor das Protein schliesslich seine funktionstüchtige Form einnimmt, muss diese zusätzliche Aminosäure in den meisten Fällen wieder abgespalten werden. Zuerst trennt das Enzym Peptid-Deformylase die Formyl-Gruppe des Formyl-Methionins ab, danach entfernt ein weiteres Enzym das verbliebene Methionin.
Biologen haben in den vergangenen vier Jahrzehnten die Funktionsweise der Peptid-Deformylase als isoliertes Enzym intensiv erforscht. Für Bakterien ist dieses überlebenswichtig, weshalb es seit rund 15 Jahren als vielversprechendes Zielobjekt für neu zu entwickelnde Antibiotika gilt. Die bisherige Forschung zeigte zudem, dass dieses Enzym neue Proteine bereits während ihres Enstehungsprozesses bearbeitet. Dennoch blieb der Mechanismus, der es der Peptid-Deformylase erlaubt, neue Proteinketten effizient zu modifizieren, lange unverstanden.
Atomare Details aufgedeckt
ETH-Forschern ist nun der Nachweis gelungen, dass die Peptid-Deformylase direkt an das Ribosom bindet. Dadurch wird die Bearbeitung neuer Proteinketten räumlich und zeitlich an ihre Synthese gekoppelt. Eine besondere, basische Ankerregion der Peptid-Deformylase ermöglicht die Wechselwirkung zwischen Peptid-Deformylase und Ribosom. Diese Andockstelle ist in den Peptid-Deformylasen vieler Bakterien vorhanden und während der Entwicklungsgeschichte erhalten geblieben. Mit einer Kombination von biochemischen und biophysikalischen Experimenten, insbesondere kristallografischen Studien, haben die Forschenden die Interaktion zwischen Peptid-Deformylase und bakteriellem Ribosom in atomarem Detail aufdecken können.
Die Peptid-Deformylase bindet an die sogenannte grosse Untereinheit des Ribosoms, in direkter Nachbarschaft zum ribosomalen Tunnel, aus dem neu entstehende Proteinketten austreten. Das aktive Zentrum der Peptid-Deformylase, in dem die Formylgruppe vom Anfang neuer Proteinketten abgespalten wird, ist auf den Tunnelausgang und damit auch optimal auf den Anfangsbaustein der neuen Proteinkette ausgerichtet. Zudem zeigen die Forscher, dass das Andocken der Peptid-Deformylase an das Ribosom wichtig für die Lebensfähigkeit der Zelle ist.
Biologischer "Router"
Frühere Forschungsergebnisse, die im Labor von Nenad Ban, Professor für Molekulare Strukturbiologie, erzielt wurden, zeigten, wie neu synthetisierte Proteinketten, die gerade den Ribosomentunnel verlassen, von dem, einem Drachen ähnelnden Chaperon Trigger-Faktor geschützt werden, bis sie ihre endgültige Form einnehmen. Die neuen Resultate erweitern und ergänzen nun das Verständnis über die funktionalen und strukturellen Verbindungen zwischen Proteinsynthese, weiterer enzymatischer Bearbeitung der Proteinketten sowie der Faltung von entstehenden Proteinen. Trigger-Faktor und Peptid-Deformylase könnten zeitgleich an das Ribosom binden. Die neu entstehende Proteinkette wird zuerst vom Chaperon Trigger-Faktor in Empfang genommen, sobald sie den schützenden Tunnel verlässt. Anschliessend führt das Chaperon die noch wachsende Proteinkette der Peptid-Deformylase und anderen modifizierenden Faktoren gleichsam einem "Router" in einem Computernetzwerk zur Bearbeitung zu.
Quelle:
A peptide deformylase-ribosome complex reveals mechanism of nascent chain processing
R. Bingel-Erlenmeyer et al., Nature 2008, 452, 108. DOI: 10.1038/nature06683
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Funktion einer Peptid-Deformylase aufgeklärt
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