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Introduction
Les anomalies du développement sexuel sont multifactorielles.
Elles peuvent être liées:
- à des facteurs environnementaux (l'incidence de la cryptorchidie a doublé au cours de 30-50 dernières années et celle du cancer testiculaire a même augmenté d'avantage)
- à des facteurs d'origine génétique (absence de disjonction des chromosomes sexuels)
- à des facteurs d'origine hormonale
Pathologies de la différenciation sexuelle d'origine génétique et hormonale
Si à un stade embryonnaire précoce l'évolution vers le phénotype masculin ou féminin se fait de manière incomplète, il en résulte un «état intersexué» dans lequel l'histologie des gonades et l'anatomie des organes génitaux externes sera ambiguë.
Ovotesticular DSD
L'ovotesticular DSD est très rare. Il s'agit d'individus possédant à la fois un tissu testiculaire et un tissu ovarien.
Etiologie:
Le caryotype des personnes concernées résulte d'altérations au niveau des gonosomes (chromosomes sexuels) pouvant donner des mosaïques (environ 30%) à deux populations cellulaires (XX et XY) résultant de la fusion de deux zygotes de sexe différent. Environ 60% des patients ont un caryotype 46, XX, alors que 10% ont un caryotype 46, XY. Pour les caryotypes 46, XX l'analyse moléculaire montre la présence du SRY dans une minorité des cas ce qui laisse supposer l'existence d'une mutation liée à l'X qui serait responsable du développement testiculaire.
Plusieurs mécanismes sont probablement impliqués dans cette pathologie et restent encore mal compris à l'heure actuelle.
Caractéristiques physiques
Le phénotype est dépendant de l'importance de l'impact du chromosome Y qui déterminera l'imprégnation androgénique ultérieure et donc le degré de différenciation des organes génitaux externes dans le sens masculin ou féminin.
Ainsi chaque personne est un cas particulier. Les gonades présentent en général un ovotestis où cohabitent les tubules séminifères et les follicules. Il est également possible d'observer un ovaire ou ovotestis d'un côté et un testicule de l'autre.
46, XY DSD
Les personnes concernées ont des gonades et un caryotype masculin (46, XY) associés à des voies génitales ainsi que des organes génitaux externes ambigus.
Etiologie
La différenciation masculine des organes génitaux externes est sous la dépendance de la dihydrotestostérone DHT. Cette hormone se forme à partir de la testostérone et peut manquer en cas de carence en 5 α-réductase en raison d'une mutation.
Si, en revanche, la mutation affecte les enzymes requises pour la synthèse de la testostérone, les conséquences vont affecter la différenciation de toutes les structures dépendantes des androgènes, notamment les canaux de Wolff et de Müller.
Caractéristiques physiques lors de déficience isolée en 5 α-réductase
L'absence en DHT résulte en une fusion incomplète des plis labio-scrotaux avec hypospadias scrotal (ouverture de l'urètre à la face inférieure du pénis au niveau du scrotum).
Les testicules ectopiques sont généralement normalemen développés et produisent de l'AMH (donc les canaux de Müller dégénèrent). La production de testostérone à la puberté peut faire évoluer les organes génitaux externes vers une différenciation masculine. La majorité des patients est infertile. Le développement psychique est masculin.
Caractéristiques physiques lors de déficience en testostérone
Toutes les structures dépendantes des androgènes pour leur différenciation sont affectées: absence de différenciation des canaux de Wolff (Mesonephros), les testicules ne descendent pas, les organes génitaux externes et comportement sont féminins.
Du fait qu'il n'y aura pas de production de testostérone à la puberté, il n'y aura pas de développement des organes génitaux externes secondaire vers un phénotype masculin. Toutefois, les canaux de Müller dégénèrent en raison de la présence d'AMH.
Récepteurs aux androgènes anormaux ou testicule féminisant
Maladie récessive liée au chromosome X caractérisée par une anomalie des récepteurs aux androgènes. En effet, le taux des hormones androgènes est normal mais les cellules cibles sont résistantes et le développement se fait comme si leurs récepteurs étaient absents. Les testicules sont présents et produisent de l'AMH => les canaux de Müller (Ductus paramesonephricus) régressent.
La conséquence du manque de sensibilité aux androgènes des tissus cibles sera une dégénérescence des tubules mésonéphrotiques . Il existe parfois un vagin rudimentaire. Les organes génitaux externes sont féminins ainsi que le développement psychique.
Les testicules ectopiques (intra-abdominaux, inguinaux ou dans les grandes lèvres) sécrètent des oestrogènes qui induisent un développement mammaire à la puberté.
Le risque de cancer testiculaire est accru en raison notamment de leur localisation ectopique. Une résection précoce résulte en une ménopause précoce et en l'absence de développement mammaire. Cette mesure reste donc controversée.
46, XX DSD
Les personnes concernées ont des ovaires et un caryotype 46, XX avec des organes génitaux externes ambigus.
Etiologie
La cause est une exposition précoce du foetus aux androgènes pendant le 1er trimestre due notamment à une hyperplasie congénitale des surrénales (maladie autosomique récessive), à une tumeur des surrénales de la mère ou encore à un traitement hormonal inapproprié aux androgènes chez la femme enceinte.
Caractéristiques physiques
Les organes génitaux externes sont virilisés à des degrés variables: clitoris peniforme avec hypospadias, scrotum vide et parfois oblitération vaginale. Les organes génitaux internes (ovaires, trompes, utérus et vagin) sont normaux et une grossesse est possible ! Il peut y avoir une virilisation complète des organes génitaux externes avec un aspect masculin normal à la naissance mais les testicules dans le scrotum sont absents.
Sex Chromosome DSD
Syndrome de Turner
Il s'agit d'une dysgénésie ovarienne avec phénotype féminin et caryotype 45, X0, mais aussi dans quelques rares cas de mosaïques 45, X0 / 46, XX ou 45, X0 / 46, XY qui présentent alors un phénotype masculin.
Les organes génitaux externes féminins sont normaux, mais le système génital interne est inachevé et les ovaires sont atrophiés. A l'âge de la puberté, il y a une absence de développement des seins et une aménorrhée primaire. Ces femmes ont une petite taille (pas de poussée de croissance à la puberté) et présentent de manière caractéristique un cou palmé (Pterygium colli). La stérilité est définitive mais l'appareil génital externe est normal et permet une vie sexuelle. Un traitement substitutif hormonal est indispensable dès l'enfance.
Syndrome de Klinefelter
Dysgénésie testiculaire avec phénotype masculin et caryotype 47, XXY dans 80% des cas- Dans les 20% restants, on observe un mosaïcisme (46, XY / 47, XXY). Certains gènes influençant le développement des testicules, la production d'hormones sexuelles, le développement de la croissance en taille sont situés sur le chromosome X. Le syndrome ne sera donc pas homogène, mais fonction du caryotype de l'individu.
Le syndrome de Klinefelter se caractérise notamment par l'association des symptômes suivants: stérilité (les tubes séminifères sont hyalinisés), virilisation incomplète avec hypoplasie testiculaire, petit pénis, grande taille, parfois ébauches de seins à la puberté, pilosité féminine, ostéoporose, retards psychoaffectifs et psychomoteurs.