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Au vu des difficultés d'interprétation du test tuberculinique et dans la mesure où le bénéfice d'un traitement dépend de l'interprétation correcte de chaque situation, on attend beaucoup des nouveaux tests sanguins interféron gamma dans le diagnostic et le dépistage de la tuberculose chez l'enfant. Le but de cet article est de rappeler les principes de ces tests diagnostiques et de revoir les preuves concernant leur utilité en pédiatrie. Chez l'enfant, malgré les preuves encore limitées, les nouveaux tests peuvent être utiles en combinaison avec le test tuberculinique comme aide au diagnostic dans certaines situations particulières.
Avec plus d'un tiers de la population mondiale atteinte d'une infection tuberculeuse latente,1 il est évident que cette maladie représente un problème de santé préoccupant. En dépit du fait qu'il est impossible d'obtenir des chiffres précis concernant l'importance du problème chez l'enfant, en particulier dans les pays en voie de développement,2 l'OMS faisait état, en 1991, d'un réservoir de 180 millions d'enfants présentant une infection tuberculeuse latente, de 1,3 million de cas de tuberculose et de 450 000 décès dus à la tuberculose chez l'enfant.3 L'énorme majorité de ces cas concernent évidemment les pays en voie de développement mais les pays industrialisés, par des phénomènes de migration sans précédent, sont également concernés.
Les enfants souffrant d'une infection tuberculeuse sont dans plus de 95% des cas non contagieux et ne contribuent pas immédiatement à l'évolution de l'épidémie, ce qui explique qu'ils ne sont que rarement la cible des stratégies de santé publique pour la lutte contre la maladie. Cependant, une proportion importante des personnes qui développent une tuberculose bacillaire ont acquis l'infection durant l'enfance, justifiant le fait que dans les pays où les ressources le permettent, il est recommandé de dépister l'infection latente et de la traiter, ce qui permet de réduire considérablement ce risque.
En Suisse, le nombre de cas de tuberculose déclarés entre 2001 et 2004 est le plus bas depuis l'entrée en vigueur de l'obligation de déclarer. En 2004, 593 cas ont été comptabilisés, correspondant à une incidence annuelle de 8/100 000 habitants. Soixante-quatre pour cent des cas touchaient des étrangers, en particulier de jeunes adultes. De 2001 à 2004, 42 cas de tuberculose ont été déclarés chez des enfants de moins de cinq ans.4 Les cas d'infection tuberculeuse latente ne sont ni dépistés de manière systématique ni soumis à la déclaration obligatoire. Leur nombre est donc largement inconnu. Dans une étude réalisée à l'Hôpital de l'enfance de Lausanne entre novembre 2002 et avril 2004 parmi 234 enfants à risque, 31 (13%) ont été considérés comme souffrant d'une infection tuberculeuse latente et ont bénéficié d'un traitement préventif.5 Cette proportion est comparable à ce qui a été rapporté dans d'autres études suisses.
Le diagnostic de l'infection tuberculeuse latente repose actuellement essentiellement sur la notion de contage et le test cutané tuberculinique (tuberculin skin test TST). En Suisse, l'indication, l'utilisation et la lecture du TST répondent à des lignes directrices définies par la Ligue pulmonaire suisse.6 Des recommandations définissant la positivité du TST chez l'enfant existent. Son interprétation reste cependant toujours délicate, plusieurs facteurs comme l'âge, l'âge de l'administration d'un éventuel vaccin au bacille Calmette-Guérin (BCG), l'origine du sujet et le risque d'infection tuberculeuse au cours des années précédentes, la présence d'une immunodéficience, l'exposition à des mycobactéries non tuberculeuses (MNT) environnementales, influençant la réponse du sujet.
Une méta-analyse synthétise les différents travaux en lien avec l'influence du BCG sur la taille du TST.7 Selon cet article, le risque relatif (RR) d'une réponse positive à la tuberculine est de 3,56 si le TST est pratiqué moins de quinze ans après le BCG, alors que le RR n'est que de 1,45 avec un TST réalisé plus de quinze ans après le vaccin. La vaccination pratiquée directement à la naissance ne contribue pas à la positivité durable de la réaction au TST, alors que le BCG effectué pendant l'enfance influence positivement la réaction. Ces observations sont importantes pour les TST de moins de 15 mm. Une réaction de plus de 15 mm est en effet fortement suspecte d'infection tuberculeuse, tous facteurs confondus.
En dehors des facteurs biologiques qui influencent la taille du TST, le rendant peu sensible dans certaines situations et peu spécifique dans d'autres, il existe une variabilité interindividuelle bien démontrée dans la lecture du test, même lorsque celui-ci est fait par une injection intradermique correcte. Les facteurs techniques et pratiques rendent le TST encore plus difficile d'utilisation au quotidien.
Au vu des difficultés d'interprétation du TST et dans la mesure où le bénéfice d'un traitement préventif dépend de l'interprétation correcte de la situation, on attend beaucoup des nouveaux tests diagnostiques sanguins. Le but de cet article est de rappeler les principes de ces tests diagnostiques et de revoir les preuves concernant leur utilité en pédiatrie.
Le TST est le plus ancien test diagnostique encore utilisé de nos jours. Il mesure l'immunité cellulaire par la réaction d'hypersensibilité retardée induite par l'injection intradermique d'une quantité standardisée d'un extrait purifié de protéines dérivé (PPD) de M. Tuberculosis. Le PPD contient plus de 200 antigènes communs avec le BCG et les autres MNT. Cela explique que sa sensibilité soit moins bonne dans les populations avec haute couverture vaccinale au BCG et exposition élevée aux MNT environnementales.
Ces tests sont basés sur la réponse prédominante de l'hôte à l'infection tuberculeuse qui consiste en libération d'interféron gamma (IFN-g) par les cellules T mémoire qui ont précédemment été en contact avec des antigènes de M. Tuberculosis. La libération d'IFN-g par les cellules T «sensibilisées», lorsqu'elles sont à nouveau stimulées par les antigènes de M. Tuberculosis, est détectée par des méthodes ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) ou ELISPOT (enzyme-linked immunospot).
Il existe plusieurs tests exploitant cette même réponse. Le test de première génération (QuantiFERON-TB) est un test effectué sur du sang natif, qui mesure par ELISA la réponse IFN-g à la stimulation par PPD. Ce test a été remplacé par le test QuantiFERON-TB Gold qui mesure également la réponse aux antigènes ESAT6 (early secretory antigenic target protein 6) et CFP10 (culture filtrate protein 10) par ELISA dans le sang natif. ESAT6 et CEFP10 sont deux protéines codées par des gènes se trouvant sur une région unique du génome de M. Tuberculosis, nommée Region of difference 1 (RD1). Ces protéines (antigènes) sont beaucoup plus spécifiques de M. Tuberculosis car la RD1 est absente du génome de M. Bovis et de la majorité des MNT environnementales, à l'exception de M. Kansasii, M. Marinum et M. Szulgai. Récemment, une troisième version du test a été développée (QuantiFERON-TB GOLD In tube), qui utilise des tubes préremplis avec les antigènes ESAT6 et CFP10 afin de simplifier les procédures de laboratoire et de faciliter le travail sur le terrain.
Un autre test (T-SPOT-TB), fait sur des cellules mononucléées du sang périphérique, utilise les antigènes ESAT6 et CFP10 et détecte par une méthode ELISPOT le nombre de cellules qui produisent de l'IFN-g.
Deux tests commerciaux sont actuellement enregistrés en Suisse (Swissmedic) :
La prise de sang est remboursée par l'assurance maladie, mais pour l'instant pas l'analyse.8
Les principales caractéristiques des différents tests diagnostiques de la tuberculose sont résumées dans le tableau 1. De ces caractéristiques découlent des avantages et des inconvénients, sans que soient pour l'instant abordés les aspects de validation. Chez l'enfant, les avantages se présentent essentiellement sous forme de résultats rapides, quantitatifs et objectifs qui ne dépendent pas d'un observateur. Ils ne nécessitent pas de seconde visite pour réévaluation du patient, sauf en cas de positivité. Les désavantages sont la nécessité d'une prise de sang (minimum 3 à 4 ml) prélevé dans un tube spécial (Vacutainer pour le T-SPOT-TB), un délai d'acheminement de six à douze heures, et des coûts d'analyse plus élevés que ceux du TST. Dans le contexte suisse, les coûts directs du dépistage de l'infection tuberculeuse latente chez l'adulte sont inférieurs avec les tests sanguins qu'avec le TST,9 mais cela reste à confirmer en ce qui concerne le dépistage chez l'enfant.
En cas de positivité et à l'instar du TST, les tests sanguins ne différencient pas la tuberculose d'une infection tuberculeuse latente.
L'évaluation de la performance des nouveaux tests IFN-g est extrêmement difficile, sans même parler de la situation particulière des enfants. En effet, l'absence d'un gold standard représente le problème majeur qui doit être déjoué par différentes astuces. La majorité des études ont évalué les caractéristiques des tests dans des populations bien définies telles que celles souffrant d'une tuberculose active, sans tuberculose, avec BCG ou sans, immunocompétentes, immunodéficientes, etc. Une récente revue systématique de 2004 résume les 75 études ayant répondu aux critères d'éligibilité sur les 1882 retrouvées par le biais d'une stratégie de recherche large dans plusieurs bases de données.10 Les résultats peuvent être synthétisés de la manière suivante.
* Dans les populations avec tuberculose active (confirmée par la culture ou l'examen direct des expectorations). La sensibilité est définie comme étant la capacité du test à identifier correctement les sujets qui ont la maladie (vrais positifs/(vrais positifs + les faux négatifs)). Dans une population de patients avec une tuberculose active, la sensibilité peut être estimée par la proportion de patients avec un test positif (vrai positif). La sensibilité des nouveaux tests ainsi estimée était la meilleure (entre 78% et 100%) pour les tests utilisant un mélange d'antigènes de la région RD1 (ESAT6 et CFP10). En comparaison avec le TST, plusieurs études rapportent des sensibilités supérieures pour le TST (entre 65% et 95%). Les tests étaient moins bons chez les patients déjà traités où beaucoup d'études rapportent des résultats meilleurs pour le TST. La sensibilité des nouveaux tests dans les populations souffrant d'infection VIH était meilleure que celle du TST. Il est à relever que peu d'enfants ont participé à ces études.
* Dans les populations sans tuberculose (vivant dans des zones à faible endémie, sans antécédent, sans notion de contage). La spécificité est définie comme la capacité du test à identifier correctement ceux qui n'ont pas la maladie (vrais négatifs/ (vrais négatifs + faux positifs)). Dans une population sans tuberculose, la spécificité peut être estimée par la proportion de personnes qui ont un test négatif (vrais négatifs). La plupart des études rapportent des spécificités comparables pour les nouveaux tests et pour le TST (89% à 100%). Quelques études montrent que la spécificité des tests utilisant les antigènes ESAT6 et CFP10 était meilleure. Là aussi, la population d'enfants était très limitée.
* Dans les populations avec une probable infection tuberculeuse latente (personnes avec contage avéré, sans signe clinique, avec un TST positif et une RX normale) : en l'absence de gold standard, la meilleure estimation de la sensibilité est la proportion de personnes avec un test positif. La sensibilité variait entre 76% et 85%. Dans ce groupe d'étude, il y avait plus d'enfants parmi les contacts sains. Une étude, en particulier, concernait une enquête d'entourage avec 128 enfants. La sensibilité rapportée était de 76%.11 Parmi toutes ces études, il est toutefois impossible de connaître la proportion des sujets avec des TST faussement positifs (par exemple liés à un BCG).
* La concordance entre les nouveaux tests et le TST est en général modeste (coefficient kappa = 0,6). Les études qui ont cherché à analyser les raisons de cette mauvaise concordance ont mis en évidence que le facteur principal était la vaccination par le BCG. Dans toutes les études qui ont étudié la spécificité selon le status vaccinal, celle-ci était bien meilleure pour les tests IFN-g qui utilisent les antigènes RD1.
* La corrélation avec le niveau d'exposition. Une autre approche exploite le fait que la transmission de M. Tuberculosis est favorisée par un contact prolongé et rapproché avec le cas source. On peut ainsi faire l'hypothèse que les meilleurs tests ont la meilleure corrélation avec l'intensité (durée et proximité) d'exposition. Pratiquement toutes les études ont montré une bien meilleure corrélation avec le niveau d'exposition pour les nouveaux tests IFN-g que pour le TST. La première étude a déjà été citée plus haut.11 Dans l'enquête d'entourage faite par Ewer, la probabilité d'avoir un test positif augmentait avec le niveau d'exposition. La corrélation était significativement meilleure que pour le TST. Une autre enquête d'entourage, concernant 41 nouveau-nés et 47 adultes dans une maternité, a également démontré une corrélation positive entre la probabilité d'avoir un test positif et le nombre d'heures d'exposition.12 Les résultats du TST n'étaient cependant pas corrélés à l'exposition.
Sans entrer davantage dans les détails, les résultats de cette revue systématique suggèrent un équilibre entre la sensibilité et la spécificité. Les tests utilisant un antigène RD1 avaient une spécificité élevée mais une sensibilité plus faible. Ceux utilisant le PPD avaient une meilleure sensibilité mais une moins bonne spécificité. La combinaison optimale de sensibilité et spécificité se retrouvait pour les tests utilisant un mélange d'antigènes RD1. Les auteurs concluaient que les tests sanguins à l'IFN-g avaient le potentiel de devenir des outils diagnostiques utiles mais que des études prospectives bien planifiées étaient encore nécessaires.
Depuis la publication de cette revue systématique en 2004, de multiples études ont été conduites dont plusieurs qui intéressent des populations d'enfants. Une revue récente de Richeldi13 souligne les progrès importants réalisés dans ce domaine de recherche. Selon cette revue, le T-SPOT-TB serait meilleur que le TST dans quasiment tous les cas de figure (sensibilité chez les patients immunocompétents avec tuberculose active, sensibilité chez les patients adultes et enfants immunodéficients avec tuberculose active, corrélation avec l'intensité de l'exposition à M. Tuberculosis chez l'enfant et l'adulte, spécificité chez des sujets vaccinés avec BCG, qu'ils soient exposés ou non). Une étude de cohorte prospective chez 293 enfants suspects de tuberculose en Afrique du Sud (population avec prévalence élevée d'infection VIH et de malnutrition deux situations connues pour influencer négativement le TST) a démontré une meilleure valeur prédictive positive et négative de l'ELISPOT par rapport au TST pour le diagnostic de tuberculose maladie.14 En revanche, une étude avec 1132 enfants en contact avec 287 cas de tuberculose bacillaire a montré une sensibilité du TST légèrement meilleure que celle de l'ELISPOT (ESAT6, CFP10) pour le diagnostic d'infection tuberculeuse récente. La concordance globale entre les deux tests était bonne (83%).15 Dans ces deux études, les auteurs proposent l'utilisation combinée des deux tests lorsqu'une sensibilité maximale est recherchée. Une troisième étude spécifiquement pédiatrique, effectuée chez 106 enfants à risque de tuberculose et tuberculose latente, a encore une fois montré une mauvaise concordance entre l'ELISPOT (ESAT6, CFP10) et le TST (coefficient kappa 0,3). 70% des enfants définis comme souffrant de tuberculose latente selon le TST avaient des ELISPOTs négatifs. Dans cette étude, la proportion de résultats indéterminés était de 17%, ce qui remet en question l'utilisation courante du test chez l'enfant.16
Par ailleurs, certains résultats suggèrent que le T-SPOT-TB pourrait être plus sensible pour l'infection tuberculeuse latente et active que le QuantiFERON-TB Gold. En l'absence d'un gold standard, aucune conclusion définitive ne peut cependant être retenue.13
Un test avec une meilleure spécificité permet d'éliminer les faux positifs parmi les personnes avec un TST positif, évitant ainsi les traitements préventifs inutiles. Un test avec une meilleure sensibilité permet d'identifier les personnes infectées avec TST faussement négatif, qui pourraient bénéficier d'un traitement préventif. Chez l'adulte, la sensibilité des tests sanguins se situe entre 78% et 100% pour le diagnostic de la tuberculose maladie. La sensibilité se situe entre 76% et 85% pour le diagnostic de l'infection tuberculeuse latente. La spécificité chez les sujets sans infection ni tuberculose se situe entre 89% et 100%. Chez l'enfant, même si les résultats sont prometteurs, il existe encore relativement peu d'études sur la valeur prédictive des tests sanguins.
En 2005, la commission «Interféron gamma pour le diagnostic de l'infection tuberculeuse» de la Ligue pulmonaire suisse a fait des recommandations concernant l'utilisation des tests sanguins pour le dépistage de l'infection tuberculeuse.8 La commission recommande de confirmer les TST positifs par un test sanguin ou d'effectuer d'emblée un test sanguin chez les patients immunodéprimés. Ces recommandations ne font pas de distinction entre adultes et enfants. Cela a entraîné une prise de position du Groupe d'infectiologie pédiatrique suisse (PIGS) et de la Société suisse de pneumologie pédiatrique (SSPP)17,18 qui n'ont pas approuvé ces recommandations, surtout en raison des données à leur avis insuffisantes chez l'enfant, et du fait que le Center for disease control, dans ses recommandations sur l'utilisation du QuantiFERON-TB GOLD, attire l'attention sur cette limitation du test chez l'enfant. Selon ces experts, il y a peu d'avantages à utiliser le test sanguin chez les enfants non vaccinés en Suisse.
Cependant, il pourrait exister une utilité à pratiquer le test sanguin en combinaison avec le TST afin d'augmenter la sensibilité chez certains patients à risque d'anergie du TST, ou pour améliorer la spécificité chez les enfants vaccinés. La majorité des enfants concernés par le problème de la tuberculose dans notre pays sont issus de populations migrantes et ont très souvent été vaccinés. Dans certaines situations douteuses (TST limite avec ou sans notion de contage), nous utilisons le T-SPOT-TB à l'Hôpital de l'enfance de Lausanne depuis deux ans, comme complément au TST. Son résultat est intégré aux éléments de l'anamnèse et du status clinique, du résultat du TST et éventuellement des autres examens (radiologiques et microbiologiques) pour poser un diagnostic précis et choisir le traitement le plus adéquat. Une étude est en préparation, qui permettra d'analyser rétrospectivement cette petite série de patients.
Finalement, dans le contexte sanitaire actuel de la Suisse et avec les nouvelles directives du service sanitaire de frontières, entrées en vigueur depuis le 1er janvier 2006, le plus important est de réaliser que le dépistage de la tuberculose chez les enfants provenant de pays à haute endémie n'est plus assuré. En effet, ces directives ne font plus mention de test tuberculinique, mais seulement d'une appréciation de l'état général de santé, faite par le personnel soignant sous forme d'un entretien et d'une évaluation des personnes relevant du domaine de l'asile, en ce qui concerne la tuberculose. La personne ne sera dirigée vers un médecin du centre qu'en cas de suspicion de tuberculose sur un score établi à partir des réponses données par le requérant et sur évaluation de son état général.19 Le score sur lequel se base cette stratégie n'a pas été validé et il est évident que certaines questions ne sont pas adaptées à l'enfant, qu'il soit d'ailleurs porteur d'une tuberculose maladie ou d'une infection tuberculeuse latente. Il est clair que les enfants porteurs d'une infection tuberculeuse latente ne sont plus dépistés par cette stratégie lors de leur passage à la frontière et ne bénéficieront donc plus du traitement préventif dont ils auraient besoin.
Les «nouveaux» tests sanguins IFN-g sont actuellement recommandés par la Ligue pulmonaire suisse pour confirmer un TST positif, ou d'emblée chez le sujet immunodéprimé. Leurs supériorité et économicité pour le dépistage de l'infection tuberculeuse dans les populations adultes sont actuellement clairement documentées. Bien que ces recommandations concernent aussi la population pédiatrique, certaines réserves existent en raison du nombre encore relativement faible d'études à propos des valeurs prédictives de ces tests chez l'enfant. Les nouveaux tests IFN-g peuvent cependant être utiles en combinaison avec le TST comme aide au diagnostic dans certaines situations particulières.