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Foto update: Frage – Antwort von Prof. Bhakdi
Wie die Impfmafia, anstelle üblicher Entwicklung, die Genmanipulation zu legitimieren sucht. (via Prof.Homburg)
Hier die Deutsche Übersetzung einer Studie aus dem „The New Engalnd Journal of Medicine“.
Accelerating Development of SARS-CoV-2 Vaccines — The Role for Controlled Human Infection Models
Titel: Beschleunigung der Entwicklung von SARS-CoV-2-Impfstoffen: Die Rolle für kontrollierte menschliche Infektionsmodelle…
Der dritte Ausbruch des Coronavirus in den letzten 20 Jahren, die SARS-CoV-2-Pandemie, hat eine beispiellose Morbidität, Mortalität und einen wirtschaftlichen Zusammenbruch verursacht. Sichere, wirksame und einsetzbare SARS-CoV-2-Impfstoffe werden dringend benötigt, um die Folgen der Pandemie zu mildern und vor künftigen Ausbrüchen zu schützen. Die beschleunigte Reaktion auf Covid-19 umfasst Investitionen in die präklinische und klinische Erprobung und Herstellung mehrerer Impfstoffkandidaten, wobei die Wirksamkeitsstudien in den Vereinigten Staaten voraussichtlich im Juli 2020 beginnen werden.
Als Strategie zur Beschleunigung der Entwicklung von SARS-CoV-2-Impfstoffen wurden Modelle für kontrollierte Humaninfektionen (CHIMs) vorgeschlagen. Die Kommentare haben sich auf die ethischen Erwägungen konzentriert, die durch solche Modelle aufgeworfen werden, ihren gesellschaftlichen Nutzen angemerkt und eine Reihe von Meinungen darüber geäußert, ob das Risiko gerechtfertigt ist.1-3 Die Kontroverse, die sie betrachten, hängt von Annahmen über das Risiko ab, das von einer gezielten Infektion (Herausforderung) von Menschen mit SARS-CoV-2 in einer Welt ausgeht, in der es keine zuverlässige Behandlung für Covid-19 gibt. Sowohl der gesundheitspolitische Imperativ, der den Anstoß zu einem SARS-CoV-2-CHIM gibt, als auch die Forderung, dass das Risiko vertretbar sein muss, erfordern ein Modell, das in der Lage ist, verdienstvolle Fragen zu beantworten und wissenschaftlich fundierte Antworten zu liefern. Im Namen der Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines (ACTIV) Vaccines Working Group haben wir uns auf die praktischen Überlegungen zur Entwicklung eines SARS-CoV-2-CHIM und die Voraussetzungen für die Anwendung eines solchen Modells konzentriert.
Die traditionelle Impfstoffentwicklung schreitet von der präklinischen zur klinischen Phase und dann zur Impfstoffzulassung und Produktion im großen Maßstab voran. Die derzeitigen Bemühungen verkürzen die Entwicklungszeiten, indem sie die Phasen komprimieren und überlappen, den Übergang zwischen den klinischen Phasen beschleunigen, die Wirksamkeitsstudien so vorantreiben, dass in kurzer Zeit Ergebnisse erzielt werden, und die Herstellung von Impfstoffen im großen Maßstab vor der behördlichen Zulassung verfolgen (siehe Diagramm). Obwohl die damit verbundenen großen Feldversuche ressourcenintensiv sind, stellen sie den Standard für die Bewertung der Wirksamkeit von Impfstoffen dar. Die Teilnehmer sind dem Erreger in einer natürlichen Umgebung ausgesetzt, und heterogene Populationen mit dem größten Risiko für den Krankheitserwerb oder schwerwiegende Folgen können einbezogen werden.
Im Gegensatz dazu ist es bei CHIMs erforderlich, gesunde Personen mit einem gut charakterisierten Mikroorganismus zu infizieren, um die Pathogenese zu untersuchen, die Immunantwort zu charakterisieren und die Wirksamkeit von Impfstoffen oder Therapeutika aufzuklären. CHIMs können die Unsicherheit bezüglich der Exposition oder des Krankheitserwerbs, die mit Feldversuchen verbunden ist, minimieren und dadurch die Anzahl der Teilnehmer verringern, die zur Festlegung des gewünschten Endpunkts (z.B. Sterilisierung der Immunität, verringerte Infektionsanfälligkeit oder abgeschwächte Krankheit) erforderlich ist. Forscher in diesen Studien müssen sicherstellen, dass Verfahren zur Minimierung des Teilnehmer-, Personal- und Gemeinschaftsrisikos strikt durchgesetzt werden und dass die CHIMs streng darauf ausgelegt sind, wissenschaftlich fundierte Daten zu liefern. Eine Schlüsselanforderung ist die Erstellung eines GMP-Herausforderungsvorrats (Good Manufacturing Practice) mit nachgewiesener Stabilität und konsistenter Infektiosität. Dieser Prozess kann bei einem gut charakterisierten Erreger nur einen Monat, bei attenuierenden Mutationen zur Minimierung des Teilnehmerrisikos bis zu einem Jahr dauern. Die präzise Vorbereitung und Verabreichung des GMP-Inokulums, strenge Verfahren zur Infektionskontrolle, sorgfältige Auswahl der Teilnehmer, Einhaltung der gesetzlichen, gesundheitspolitischen und ethischen Richtlinien sowie eine genaue Sicherheitsüberwachung sind entscheidende Bestandteile der Forschungsanstrengungen. Selbst bei strengen Kontrollen der Anlagentechnik, strengen Entlassungskriterien und erfahrenem Personal besteht ein potenzielles Risiko der Verbreitung des Challenge-Virus in der Gemeinschaft. Daher erfordern CHIMs ein aktives Engagement der Gemeinschaft während des gesamten Projekts.3
Die kontrollierte Natur der CHIMs schränkt ihre Verallgemeinerbarkeit für die Vorhersage der Wirksamkeit eines Impfstoffkandidaten gegen natürliche Exposition ein. Bedenken hinsichtlich der Verallgemeinerbarkeit und des Nutzens von CHIMs werden verstärkt, wenn die Krankheitsmanifestationen mit dem Alter der Patienten oder gleichzeitig bestehenden Erkrankungen variieren. Ein Krankheitsmodell bei gesunden jungen Freiwilligen kann eine fragwürdige wissenschaftliche Gültigkeit haben, wenn es auf ältere oder andere Risikopopopulationen mit unverhältnismäßig hoher Morbidität extrapoliert wird. Darüber hinaus sind die Korrelationen des Schutzes vor SARS-CoV-2 schlecht verstanden und können mit der Bevölkerung oder dem Impfstoffkonstrukt variieren.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat wesentliche Kriterien für die Durchführung von Studien zur SARS-CoV-2-Herausforderung festgelegt.4 Die Minimierung des Risikos für die Teilnehmer, das Personal und die Gemeinschaft sowie die Gewährleistung solider wissenschaftlicher und klinischer Standards sind entscheidende Überlegungen. Praktisch alle in jüngster Zeit durchgeführten CHIMs betrafen Mikroorganismen, die entweder ein minimales Risiko für die Verursachung schwerer Krankheiten in der eingeschriebenen Bevölkerung darstellen, wirksame orale Behandlungen haben oder beides. Gegenwärtig fehlt es uns an ausreichenden Kenntnissen über die Pathogenese von SARS-CoV-2, um Einschluss- und Ausschlusskriterien für einen SARS-CoV-2-CHIM aufzustellen. Ein einziger Tod oder eine schwere Krankheit bei einem ansonsten gesunden Freiwilligen wäre unzumutbar und würde den Fortschritt aufhalten. Ein Challenge-Virus mit potenziell abschwächenden Mutationen kann dieses Risiko mindern, obwohl eine solche Modifikation (z.B. durch ortsgerichtete Mutagenese, Codon-Deoptimierung oder serielle Passage) die Entwicklungszeit verlängern würde. Entscheidend ist, dass eine Rettungstherapie zur Verfügung steht, da selbst gut etablierte CHIMs zu unerwarteten schweren Erkrankungen geführt haben.
Einrichtungen, die CHIM-Studien durchführen, sollten über Labors der Biosicherheitsstufe 3 für den Umgang mit dem Virus, geeignete Isolationsräume für luftübertragene Infektionen und Zugang zu Intensivpflegeeinrichtungen verfügen. Zur Bestimmung der besten Impfroute, der geeigneten Impfdosis und der klinischen und virologischen Merkmale sind mehrere Versuchsreihen erforderlich. Bevor eine Impfstoffintervention getestet werden kann, muss eine Dosierungsstrategie gefunden werden, die eine vorhersehbare Infektion mit minimaler Krankheitsschwere verursacht. Da jede Impfrunde schätzungsweise 3 Wochen für die Infektion und die Genesung der Teilnehmer und eine zusätzliche Woche für die Dekontamination und Analyse der Einrichtung erfordern würde, ist die Dosis-Eskalationsperiode langwierig. Daher kann die Entwicklung eines robusten Challenge-Modells für die Prüfung von SARS-CoV-2-Impfstoffen 1 bis 2 Jahre dauern. Angesichts der Tatsache, dass SARS-CoV-2-Impfstoffe in Kürze in die Phase 3 der Erprobung eintreten werden, ist es allein aufgrund dieser wissenschaftlichen und technischen Faktoren unwahrscheinlich, dass die CHIMs die Feststellung der Impfstoffwirksamkeit beschleunigen werden.
Obwohl die Entwicklung von SARS-CoV-2 CHIMs mühsam sein wird, würde es das Risiko mindern, wenn die Impfstoff-Wirksamkeitsstudien länger dauern als erwartet – zum Beispiel wegen niedrigerer als erwarteter Krankheitsfälle. Die experimentelle Kontrolle durch CHIMs hat im Vergleich zu Feldstudien deutliche Vorteile bei der Erkennung von Schutzkorrelaten, da sie den genauen Zeitpunkt der Infektion und die Fähigkeit zur Messung von Immunreaktionen zu frühen und vorher festgelegten Zeitpunkten berücksichtigt. Darüber hinaus könnte mit SARS-CoV-2 CHIMs die Dauer der Immunität bestimmt werden, die durch Impfstoffe in Feldversuchen verliehen wird. Die Entwicklung eines SARS-CoV-2-GMP-Bestands, vorzugsweise mit vorhergesagten attenuierenden Mutationen, könnte fortgesetzt werden, während geeignete Einrichtungen und Standardarbeitsanweisungen für SARS-CoV-2-CHIMs vorbereitet werden. Die Forscher an potentiellen Standorten sollten bald damit beginnen, Interessenvertreter aus Wissenschaft, Behörden, Gesundheitswesen und lokalen Gemeinschaften einzubeziehen.
Parallel dazu sollte die Entwicklung saisonaler Coronavirus-CHIMs vorangetrieben werden. Obwohl Coronavirus-229E-CHIMs ab 1967 entwickelt wurden, beschränkte sich die immunologische Charakterisierung auf die Charakterisierung des Vorhandenseins und der Kinetik neutralisierender Antikörper.5 Es könnten umfassendere Modelle entwickelt werden. Keines der saisonalen Coronaviren verursacht eine so schwere Erkrankung wie die durch SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 verursachte, so dass Challenge-Studien auch dann ein günstiges Risikoprofil aufweisen, wenn keine Rettungstherapie zur Verfügung steht. Die Entwicklung eines Proof-of-Concept für ein saisonales Coronavirus CHIM würde die Grundlage für die Charakterisierung von Schutzkorrelaten, Wirtsmediatoren der Suszeptibilität, der Dauerhaftigkeit der Immunität und aller schützenden oder verstärkenden Folgen aufeinander folgender heterologer Coronavirus-Infektionen liefern. Diese detaillierten Charakterisierungen könnten wesentliche Erkenntnisse über SARS-CoV-2-Infektionen liefern, und die Entwicklung des saisonalen Coronavirus CHIM würde die Verabreichung des Challenge-Virus, den Zeitpunkt der Probensammlung und die Analysestrategien während der Vorbereitung eines SARS-CoV-2-Challenge-Stamms optimieren.
Große, randomisierte, kontrollierte Versuche mit SARS-CoV-2-Impfstoffen sind derzeit der effizienteste, verallgemeinerbarste und wissenschaftlich robusteste Weg zur Feststellung der Impfstoffwirksamkeit. Die Entwicklung von SARS-CoV-2 CHIM könnte in der Lage sein, die Entwicklung späterer Runden von Impfstoffkandidaten zu beschleunigen. Ein SARS-CoV-2-CHIM könnte aber auch wesentliche Fragen der SARS-CoV-2-Immunpathogenese, der Dauer der impfstoffinduzierten Immunität und der Korrelationen des Schutzes in gesunden Populationen behandeln. Die parallele Entwicklung eines potenziell abgeschwächten SARS-CoV-2 GMP-Virus, die Entwicklung eines saisonalen Coronavirus-CHIM und die Vorbereitung auf ein SARS-CoV-2-CHIM würden eine breit angelegte und nachhaltige Forschungsanstrengung zum Verständnis der Coronavirus-Biologie und zur Eindämmung der aktuellen und zukünftigen Pandemien darstellen.