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L'année 1999 a été jalonnée par la publication de trois essais majeurs. Ils confirment le rôle prépondérant dans le contrôle local et l'amélioration de la survie de l'association d'une radiothérapie à une chimiothérapie concomitante à base de cisplatine dans le traitement curatif du cancer du col utérin. Une méta-analyse montre l'apport significatif de l'irradiation cérébrale prophylactique à la survie globale et sans rechute cérébrale pour les carcinomes à petites cellules du poumon en rémission complète. Par ailleurs, sur le plan des toxicités liées à la radiothérapie, on relève d'une part, une étude danoise qui infirme l'absence de surmorbidité ou de surmortalité cardiovasculaire chez les patientes mastectomisées et irradiées pour un cancer du sein et d'autre part, une étude genevoise et tessinoise qui souligne l'efficacité et la bonne tolérance du sildénafil dans le traitement des troubles de la fonction érectile après radiothérapie d'un cancer de la prostate.
Le traitement curatif du cancer du col utérin repose depuis des décennies sur la chirurgie radicale et/ou la radiothérapie. Si le pronostic des formes précoces est assez favorable, en revanche les échecs thérapeutiques dans les cas localement avancés sont fréquents, surtout en raison des rechutes loco-régionales. L'adjonction d'une chimiothérapie selon différents schémas (séquentiels, concomitants, pré-, péri-ou postopératoires) avait déjà été tentée dans le passé, mais son efficacité laissait sceptique. Seuls les dérivés du platine et une administration concomitante paraissaient garder un intérêt mais cela restait à démontrer. C'est ce qui a été fait cette année avec la publication en avril dans le New England Journal of Medicine de trois essais randomisés multicentriques américains menés par le RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) et le GOG (Gynecologic Oncology Group) entre 1990 et 1997.
Le premier essai par le RTOG s'adressait à 403 patientes atteintes d'un cancer du col soit localement avancé, de stade IIB à IVA, soit de stade IB ou IIA d'un diamètre supérieur à 5 cm ou associé à des adénopathies pelviennes, l'atteinte des ganglions lombo-aortiques étant exclue par lymphangiographie ou par exploration chirurgicale.1 Toutes recevaient une irradiation externe du pelvis de 45 Gy suivie d'une curiethérapie portant la dose au Point A selon le système de Manchester à 85 Gy au moins. La moitié des patientes ont été tirées au sort pour recevoir également une irradiation lombo-aortique, l'autre moitié pour une chimiothérapie concomitante de trois cycles par cisplatine (75 mg/m2 en perfusion de 4 h au J1 et J22 ainsi qu'au début de la curiethérapie) et 5-fluorouracile (4 g/m2 en perfusion de 96 h de J1 à J5 et de J22 à J26 ainsi qu'au début de la curiethérapie). La durée du traitement était de huit semaines au plus et la médiane de la surveillance de 43 mois.
Le taux de survie à cinq ans était de 73% avec chimiothérapie et de 58% sans chimiothérapie (p = 0,004). Les taux de survie sans rechute étaient de 67% et 40% (pp < 0,001). Les ris-ques de métastases à distance et de récidive loco-régionale étaient aussi significativement abaissés, d'un facteur deux environ, à 14% plutôt que 33% (p < 0,001), et à 19% plutôt que 35% (p < 0,001). Hormis la toxicité hématologique liée à la chimiothérapie, les effets secondaires étaient similaires et acceptables.
Le second essai, mené par le GOG chez 526 patientes, de stade IIB à IVA, sans extension lombo-aortique (vérifiée par exploration chirurgicale), comparait les effets de trois régimes différents de chimiothérapie concomitante à une irradiation pelvienne externe.2 Le groupe 1 recevait 40 mg/m2/semaine de cisplatine pendant six semaines, le groupe 2, 50 mg/m2 de cisplatine au J1 et au J29, 4 g/m2 de 5-fluorouracile en perfusion continue de 96 heures au J1 et au J29 et 2 g/m2 d'hydroxyurée per os trois fois par semaine pendant six semaines et le groupe 3, 3 g/m2
d'hydroxyurée deux fois par semaine pendant six semaines. La dose de radiothérapie externe au pelvis était de 40,8 Gy ou de 50 Gy et celle de curiethérapie de 40 ou de 30 Gy en une ou deux applications, en fonction du stade (40,8 + 40 Gy pour les stades IIB et 50 + 30 Gy pour les stades III-IV), la dose totale atteignant 80,8 à 81 Gy au point A, délivrée en neuf semaines pour le groupe 1, 9,3 pour le groupe 2 et 8,9 pour le groupe 3. Le suivi médian était de 35 mois.
La survie globale était meilleure chez les patientes ayant reçu du cisplatine (p = 0,004 et p = 0,002) : le risque relatif de décès était de 0,61 (0,44-0,85) pour le groupe 1 et 0,58 (0,41-0,81) pour le groupe 2 par rapport aux patientes du groupe 3 ayant reçu de l'hydroxyurée seule combinée à la radiothérapie. La survie globale à quatre ans était de 66%, 62% et de 40%. La survie sans progression à 24 mois était de 67%, 64% et 47%, le taux de rechutes locales de 19%, 20% et 30% et le taux de métastases pulmonaires de 3%, 4% et 10%. La toxicité la plus fréquente était hématologique et associée plus souvent à la chimiothérapie combinée : par exemple, une leucopénie de grade 3-4 était retrouvée chez 46% des patientes du groupe 2, 23% du groupe 1 et 21% du groupe 3.
La troisième étude, du GOG elle aussi, évaluait l'apport d'une chimiothérapie (cisplatine 40 mg/m2/semaine pendant six semaines) lorsqu'elle était combinée à une radiothérapie pelvienne externe de 45 Gy et à une curiethérapie intracavitaire de 30 Gy (dose totale au point A de 75 Gy), suivies trois à six semaines plus tard d'une hystérectomie extrafasciale adjuvante.3 Trois cent soixante-neuf patientes atteintes d'un cancer du col stade IB2 N0, dit «en barillet» avec un diamètre tumoral supérieur ou égal à 4 cm, ont été retenues, 183 pour recevoir du cisplatine combiné avec leur traitement ra-dio-chirurgical et 186 pour n'en point recevoir. Il faut relever que l'absence d'atteinte ganglionnaire n'a été vérifiée histologiquement que dans moins de 10% des cas. La durée médiane de la radiothérapie était de 50 jours dans les deux groupes et le suivi médian de 36 mois.
La survie sans progression était meilleure après chimioradiothérapie (p< 0,001) : 82 versus 68% à 24 mois. Au moment de l'évaluation, 21% des patientes avaient rechuté localement après radiothérapie seule, 9% après chimioradiothérapie. La survie globale à trois ans était de 74% et 83% respectivement (p = 0,008), le ris-que relatif de décès de 0,51 (0,34-0,86) en faveur du traitement combiné. L'adjonction du cisplatine a entraîné plus d'effets secondaires hématologiques de grade 3-4 (21% versus 2%) et gastro-intestinaux (14% versus 5%).
Ces trois essais se complètent puisque en-semble ils incluent des patientes de stades différents. Bien que le suivi soit encore relativement court avec une médiane d'environ trois ans, la concordance de leurs résultats et de ceux d'autres groupes, ainsi que la méthodo-logie rigoureuse mise en uvre qui en assied la crédibilité, ont poussé le National Cancer Institute à émettre la recommandation suivante : «strong consideration should be given to the incorporation of concurrent cisplatin-ba-sed chemotherapy with radiation therapy in women who require radiation therapy for the treatment of cervical cancer».4-7
Ce premier message est clair : il faut asso-cier une chimiothérapie à base de cisplatine à la radiothérapie du cancer du col. A l'heure actuelle, en l'absence de définition d'une combinaison optimale, une monochimiothérapie hebdomadaire de cisplatine concomitante à la radiothérapie est suggérée.
Le second message est qu'une nouvelle fois l'inefficacité de l'hydroxyurée par rapport au cisplatine est démontrée et qu'elle ne devrait plus être prescrite dans cette indication.
Bien des questions restent cependant sans réponse encore : quelle est, par exemple, l'utilité de l'hystérectomie adjuvante ? Pour le GOG, elle est discutable : dans l'expérience des investigateurs, bien qu'elle soit associée à une diminution du taux de rechute locale, au prix d'une morbidité non négligeable, elle n'apporte ni une modification du risque global de rechute ni une amélioration significative de la survie.3
D'autre part, la radiothérapie délivrée est classique puisqu'elle constituait le traitement de référence. Afin d'améliorer encore les résultats du traitement du cancer du col, il faudra explorer l'apport de technologies plus récentes : radiothérapie conformationnelle afin de pouvoir augmenter la dose à la tumeur en minimisant le risque de toxicité sur les tissus sains, curiethérapie intersticielle en sus de la curiethérapie endocavitaire avec évaluation de débits de dose pulsés et de hauts débits de dose, imagerie par résonance magnétique
ouverte pour délimiter le volume tumoral, effectuer la dosimétrie prévisionnelle et placer les aiguilles avec une meilleure visualisation en temps réel.
La chimiothérapie combinée à une radiothérapie thoracique induit un taux de réponse en cas de carcinome pulmonaire à petites cellules de 50 à 85% avec une survie à cinq ans qui excède 20% chez les patients qui ont fait une réponse complète initialement. Le cerveau est alors un site privilégié de rechute, l'incidence cumulative de métastases cérébrales à deux ans atteignant 50%. On postule que la barrière hémato-encéphalique en fait un sanctuaire pharmacologique pour des métastases infraclini-ques en empêchant la pénétration des produits cytotoxiques et qu'une irradiation encéphalique détruirait ces cellules tumorales résiduelles.
La méta-analyse parue en août dans le New England Journal of Medicine, entreprise par le Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group, a réanalysé les données provenant de 987 patients inclus dans sept études comparant les effets d'une irradiation encéphalique prophylactique à l'absence de radiothérapie cérébrale après mise en rémission complète.8 Huit cent quarante sept patients avaient une maladie d'extension limitée et 140 patients une maladie extensive. Toutes ces études, prises séparément, avaient montré une réduction significative du risque de métastases cérébrales sans augmentation du risque d'altération fonctionnelle neuropsychologique (recherchée dans deux des études, comprenant 614 patients) mais ne permettaient pas de conclusions quant à une amélioration de la survie globale.
La méta-analyse a démontré un bénéfice de survie globale : le groupe traité avait un risque relatif de décès de 0,84 (0,73-0,97, p = 0,01) par rapport au groupe-contrôle, correspondant à une augmentation de 5,4% de la survie à trois ans (de 15,3% à 20,7%). Le risque relatif de rechute ou de décès était diminué à 0,75 (0,65-0,86, p de métastases cérébrales était divisée par un facteur 2 avec un risque relatif de 0,46 (0,38-0,57,p = 0,02), sans effet par contre sur la survie globale. De même, un délai d'irradiation cérébrale de moins de quatre mois plutôt que de plus de six mois tendait à diminuer le risque relatif de métastases cérébrales (0,27 versus 0,69, p for trend = 0,02) mais ne modifiait pas la survie globale.
L'irradiation prophylactique de l'encépha-le chez les patients traités pour carcinome à petites cellules du poumon, tout particulièrement en ce qui concerne la survie globale, est bénéfique. Même si le gain en survie de 5,4% à trois ans en valeur absolue peut paraître dérisoire au premier abord, il est à replacer dans le contexte de cette maladie dont le pronostic est longtemps resté catastrophique, et il est du même ordre que le gain de survie apporté par l'intégration d'une irradiation thoracique dans la stratégie thérapeutique du carcinome à petites cellules d'extension limitée.9 Il est dommage que des données complètes sur l'évaluation neuropsychologique n'aient pu être réunies pour tous les patients, car c'est bien la crainte d'une détérioration des fonctions supérieures qui retient encore quelques cliniciens. Relevons tout de même que cette détérioration, lorsqu'elle est retrouvée, préexiste à la thérapie, au moment du diagnostic, et qu'il n'y a pas de péjoration après l'irradiation.10,11
Comme l'éditorialiste du New England Journal of Medicine, on peut conclure que l'irra-diation prophylactique de l'encéphale est maintenant le standard à offrir aux patients en rémission complète.12Il reste à déterminer la dose et le fractionnement optimaux, ainsi que le meilleur moment où l'intégrer.
L'équipe qui avait publié en 1997 et en 1998 les deux grandes études randomisées établissant un bénéfice de survie globale chez les patientes pré- et postménopausées (Danish Breast Cancer Group 82b and c trials) après irradiation adjuvante moderne a maintenant établi, après un suivi médian de 122 mois, que les 1525 patientes tirées au sort pour être irradiées que ce soit du côté gauche ou du côté droit n'ont pas présenté plus d'infarctus aigus, d'admission à l'hôpital ou de décès pour une cardiopathie ischémique que les 1521 patientes qui n'ont pas eu de radiothérapie.13-15
Une méta-analyse des études cliniques dans lesquelles des patientes avaient été ran-domisées pour recevoir ou non une radio-thérapie loco-régionale après mastectomie montre clairement une réduction significa-tive de la mortalité due au cancer du sein chez des patientes irradiées. Mais cette méta-analyse met également en évidence une aug-mentation du même ordre de grandeur de la mortalité à long terme due aux maladies vas-culaires au détriment des patientes traitées (R. Peto, First European Breast Cancer Con-gress, Florence, 1998). L'étude de Hojris et coll. montre pour la première fois dans un collectif de 3000 cas qu'une technique d'irra-diation soigneuse améliore très significative-ment la survie des patientes atteintes d'un cancer du sein à haut risque de rechute loco-régionale, sans augmenter le risque cardio-vasculaire. Ces résultats confirment le con-cept qu'une planification technique moderne de la radiothérapie, visant à épargner de façon optimale les organes critiques, apporte des bénéfices réels aux patients.
Cette étude prospective a inclus 35 patients, sans troubles érectiles avant la radiothérapie prostatique mais ayant développé une impuissance suite à l'irradiation, et exempts de comorbidités (traitement par dérivés nitrés, diabète mal contrôlé, maladie ulcéreuse en cours de traitement, antécédents d'infarctus du myocarde ou d'acci-dent vasculaire cérébral). Une hormonothérapie avant radiothérapie (néoadjuvante) ou au moment de l'essai, ne constituait pas un critère d'exclusion. La fonction érectile était évaluée toutes les semaines par le questionnaire abrégé de l'Indice International de la Fonction Erectile (IIEF)17 et une réponse au sildénafil était dé-finie par la capacité d'entretenir un rapport sexuel complet hebdomadaire. Les patients recevaient un comprimé de sildénafil 100 mg cha-que semaine durant six semaines.
Parmi les trente patients (86%) qui ont participé à la durée complète de l'étude, 77% ont décrit une amélioration de leur fonction érectile. Quatre des 27 patients (15%) sans manipulation hormonale n'ont pas présenté d'amélioration de leur fonction érectile, par rapport à quatre des huit patients (50%) sous hormonothérapie pendant l'essai. Il faut noter que la réponse est graduelle, le taux cumulatif étant de 40%, 57%, 66%, 69% puis 74% de la première à la cinquième semaine, respectivement. Une augmentation de la libido a été observée chez 26% (7/27) des répondeurs. Le traitement était bien toléré, 37% des patients signalant des bouffées de chaleur (flushing), 17% des céphalées transitoires et 9% une gêne épigastrique. Aucun cas de priapisme n'a été observé et aucun événement cardiovasculaire n'a été rapporté.
Cette étude suggère que le sildénafil est bien toléré et permet de corriger les troubles érectiles après radiothérapie pour un cancer de la prostate. D'autres études sont venues confirmer cette étude pilote prospective.18-20
Considérant les résultats oncologiques similaires de la radiothérapie et de la chirurgie pour les cancers précoces de la prostate, la réversibilité des effets secondaires est un argument important dans le choix d'une stratégie thérapeutique. A cet égard, l'administration de sildénafil après prostatectomie radi-cale sans épargne du faisceau neuro-vasculai-re érectile, ou avec épargne unilatérale, semble inefficace.21