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Les propriétés cliniques du premier antidépresseur, l'imipramine, ont été décrites il y a 50 ans déjà. Pratiquement tous les antidépresseurs agissent sur les neurotransmetteurs noradrénaline, sérotonine et/ou dopamine. L'industrie pharmaceutique rencontre des difficultés dans le développement de médicaments qui agissent sur d'autres systèmes neuronaux. Parmi les développements récents pour l'indication dépression figurent la duloxétine, l'antipsychotique quétiapine, la desvenlafaxine (un métabolite de la venlafaxine). L'antidépresseur noradrénergique et dopaminergique bupropion, en comédication avec d'autres antidépresseurs, s'avère prometteur pour le traitement de la dépression résistante. Enfin, l'agomélatine, par son effet sur les récepteurs de la mélatonine et sur le récepteur 5-HT2c présente un mécanisme d'action vraiment original.
La première publication décrivant l'effet antidépresseur de l'imipramine (Tofranil), il y a 50 ans cette année, représente un événement historique.1 L'étude de son influence et celle d'autres antidépresseurs tricycliques sur différents neurotransmetteurs a donné naissance à l'hypothèse biologique d'une dysfonction noradrénergique et/ou sérotoninergique (et éventuellement dopaminergique) dans la dépression,2-5 mais sa vérification chez le patient souffrant de dépression n'a pas livré de résultats concluants. Ainsi, l'analyse de neurotransmetteurs ou de leurs métabolites chez le patient ne constitue ni un outil diagnostique de la maladie ni un instrument permettant de sélectionner le médicament le mieux adapté au patient. Le choix d'une médication individuelle reste donc un exercice difficile, basé essentiellement sur des critères cliniques. Grâce à l'amélioration des connaissances sur les propriétés et fonctions des récepteurs et transporteurs des amines biogènes, de nouveaux médicaments agissant d'une manière sélective sur ces protéines, et donc sur les fonctions des amines ont été récemment introduits. Cependant, s'ils ne sont pas plus efficaces que les anciens, ils sont en général moins toxiques et mieux tolérés.
La classification des médicaments psychotropes a subi de grands changements. En effet, beaucoup de médicaments se sont avérés polyvalents en clinique. La plupart des antidépresseurs possèdent maintenant aussi l'indication pour le traitement de troubles anxieux, et les antidépresseurs sérotoninergiques s'avèrent précieux pour le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.6,7 Les antidépresseurs tricycliques en particulier sont efficaces dans le traitement de la douleur, notamment d'origine neuropathique. Dans les cas des antipsychotiques, la quétiapine a été le premier médicament introduit pour le traitement de la dépression bipolaire. La lamotrigine, un antiépileptique, est disponible pour la prévention d'épisodes dépressifs chez des patients souffrant de troubles bipolaires.8,9 Cette situation présente un avantage pour le clinicien, du fait que de nombreux patients ne répondent pas à un premier traitement conventionnel et de pouvoir passer d'une classe de médicaments à une autre représente donc une chance réelle pour le clinicien. Cependant, cette situation augmente aussi le risque de prescrire une médication hors indication officiellement reconnue (off label).
Malgré l'existence de nombreuses autres hypothèses biologiques de la dépression, l'introduction sur le marché de médicaments pourvus d'un mécanisme d'action effectivement original est extrêmement rare. Des médicaments présentés ici, seulement la duloxétine et la quétiapine sont déjà disponibles dans les indications mentionnées, contrairement à la desvenlafaxine, le bupropion et l'agomélatine.
Au seul inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (dual reuptake inhibiting antidepressant, SNRI) disponible comme antidépresseur, la venlafaxine (Efexor), s'est joint un autre représentant de cette classe, la duloxétine (Cymbalta). Elle avait d'abord été introduite aux Etats-Unis pour le traitement de la douleur. Bien entendu, différents antidépresseurs tricycliques comme l'amitriptyline, la clomipramine et l'imipramine sont aussi des inhibiteurs «doubles». Cependant, la venlafaxine et la duloxétine, contrairement aux tricycliques, présentent une affinité négligeable pour les récepteurs cholinergiques, histaminergiques ou a1-adrénergiques, ce qui diminue le risque d'effets secondaires. Comme la venlafaxine, la duloxétine à dose basse est plutôt un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et la composante noradrénergique augmente avec la dose. Cependant, cet effet biphasique est moins prononcé avec la duloxétine. Des études cliniques ont montré que la duloxétine (60 mg/j) est plus efficace que le placebo dans le traitement de la dépression,10,11 mais le manque d'études comparatives avec d'autres antidépresseurs est hautement regrettable.12,13 La duloxétine est un substrat de CYP1A2 et de CYP2D6, et un inhibiteur de CYP2D6.11,14
La quétiapine a été introduite comme un antipsychotique atypique doté d'une faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques D2 et sérotoninergiques 5-HT2.15 De ce point de vue-là, des études confirmant son efficacité thérapeutique chez des patients bipolaires I et II souffrant de dépression sont plutôt surprenantes. Les études Bolder I et II suggèrent que des doses journalières de 300 mg sont suffisantes, la dose plus élevée examinée, 600 mg/j, n'étant pas plus efficace mais présentant un peu plus de risques pour des effets secondaires et pour un passage en phase maniaque des patients.15,16 Des études cliniques sont en cours afin d'examiner l'efficacité de la quétiapine dans d'autres formes de dépression, mais la question sur son mécanisme d'action reste ouverte. Pour d'autres antipsychotiques, le manque d'études suffisantes ne permet pas encore de tirer des conclusions définitives quant à leur efficacité dans la dépression bipolaire.17,18
Un premier essai clinique sur huit semaines vient d'être publié, qui suggère la supériorité d'un nouvel antidépresseur, la desvenlafaxine (aux doses de 100 mg/j et 400 mg/j, mais pas avec 200 mg/j), dans le traitement de patients souffrant de dépression majeure, par rapport au placebo.19 Il s'agit en fait de la O-desméthylvenlafaxine, un métabolite actif de la venlafaxine. Les deux composés présentent un profil pharmacologique similaire,20 et cet exemple illustre la situation où une firme prolonge indirectement la durée d'une patente d'un produit par la commercialisation du métabolite (me-too drug).
La mélatonine est une hormone synthétisée dans l'épiphyse à partir de la sérotonine, en l'absence de lumière. Selon une hypothèse chronobiologique, elle pourrait non seulement être dysfonctionnelle dans des troubles du sommeil, mais aussi dans d'autres «affections chronobiologiques», ce qui est apparemment le cas dans la dépression. Administrée à des patients, la mélatonine est dépourvue d'effet antidépresseur. L'agomélatine, un analogue de la mélatonine, mais bien distincte de celle-ci par sa formule chimique, est à la fois un agoniste des récepteurs MT1 et MT2 et un antagoniste des récepteurs 5-HT2c, mais elle ne semble pas agir par l'intermédiaire des récepteurs 5-HT1a comme la plupart des médicaments sérotoninergiques.21 L'inhibition des récepteurs 5-HT2c a pour conséquence de stimuler les voies noradrénergiques et dopaminergiques frontocorticales et de nombreuses études suggèrent que des antagonistes des récepteurs 5-HT2c pourraient être antidépresseurs.22-24 L'agomélatine, qui avait d'abord été développée comme somnifère, exercerait donc un effet antidépresseur par l'effet combiné sur ces récepteurs de la mélatonine et de la sérotonine. Plusieurs études confirment l'effet antidépresseur de l'agomélatine.25-28 On attend donc avec impatience la mise sur le marché de ce médicament doté d'un mécanisme d'action original.
En l'absence de molécules présentant un spectre d'activité pharmacologique fondamentalement innovateur et plus efficace, deux formes de traitements combinés ont pris une place privilégiée,29 lorsqu'un patient s'avère être un non-répondeur à un traitement conventionnel. L'une des combinaisons consiste à associer deux médicaments ayant été introduits pour la même indication, mais différant par leur profil pharmacologique (par exemple : venlafaxine mirtazapine). Dans l'autre situation, le premier médicament a été prescrit pour l'indication correspondant au diagnostic du patient, et il est combiné (augmentation) avec un médicament pour lequel l'indication n'est pas donnée (par exemple : fluoxétine + olanzapine pour le traitement de la dépression bipolaire ; antidépresseur + lithium pour une dépression résistante ; fluoxétine + lamotrigine).30,31
Le bupropion (Zyban) est disponible dans notre pays uniquement pour le sevrage tabagique, bien qu'aux Etats-Unis, il ait déjà été introduit en 1989 comme antidépresseur. Son profil pharmacologique est unique en ce sens qu'il est à la fois un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine. Par contre, il n'influence pas la recapture de la sérotonine et il n'a pas d'effet sur les récepteurs postsynaptiques sérotoninergiques et noradrénergiques.32 Le 4-OH-bupropion est un métabolite actif, formé par une isoforme du cytochrome P-450 relativement peu connue, le CYP2B6. Le bupropion est un inhibiteur de CYP2D6 qui métabolise un grand nombre d'autres médicaments psychotropes et somatiques.33 Vu son absence d'effet sérotoninergique, l'effet clinique d'une association de bupropion avec des antidépresseurs sérotoninergiques a été étudié pour deux raisons principales et les résultats sont prometteurs : 1) diminution des dysfonctions sexuelles après administration de SSRI et 2) «augmentation» dans des situations de dépression résistante.33-36 Le bupropion est généralement bien toléré, son profil pharmacologique catécholaminergique explique l'absence d'effet sédatif, mais on a observé l'apparition d'effets secondaires du type agitation, insomnie, perte de poids et de sentiment de disconfort. Les doses recommandées ne doivent pas être dépassées afin de ne pas favoriser l'apparition de convulsions. Par contre, et cela est probablement expliqué par son action dopaminergique et l'absence d'effet sérotoninergique, on observe une incidence faible de dysfonctions sexuelles sous bupropion.37
La proposition de combiner le bupropion, un antidépresseur noradrénergique et dopaminergique, avec des antidépresseurs sérotoninergiques est intéressante par un autre aspect : certaines firmes sont en train de développer des inhibiteurs triples de la recapture (donc de la noradrénaline, sérotonine et dopamine). Leur carrière semble être prometteuse, ce qui est affirmé par le périodique Psychiatric News,38 qui d'ailleurs a intitulé son article : les firmes cherchent désespérément des antidépresseurs !
Tous les antidépresseurs introduits depuis environ 50 ans agissent directement sur les neurotransmetteurs sérotoninergiques, noradrénergiques et/ou dopaminergiques. L'implication de monoamines dans la régulation de l'humeur est évidente, mais heureusement, la recherche actuelle comprend aussi l'étude d'autres médiateurs ou systèmes de neurotransmetteurs, comme le BDNF (brain-derived neurotrophic factor), CRF (corticotrophin-releasing factor), NK (neurokinine ; substance P), le système glutaminergique (récepteurs NMDA (N-methyl-D-aspartate)) et les récepteurs sigma. Les résultats d'études précliniques, voire cliniques sont attendus avec impatience,39-43 mais l'histoire récente montre que malheureusement des médicaments qui s'avèrent prometteurs doivent être retirés avant leur enregistrement pour des raisons de toxicité, comme c'était le cas pour un antagoniste de la substance P.44 En l'absence d'une véritable révolution dans les traitements psychopharmacologiques de la dépression, on ne peut que recommander une optimisation des traitements existants, par exemple par une combinaison plus systématique de pharmacothérapie et de psychothérapie, en réponse à la suggestion de Kandel d'un rapprochement entre psychothérapeutes et neuroscientistes favorables à une approche biologique en psychiatrie.45,46 En effet, des observations comme celles d'une influence de la thérapie comportementale cognitive sur les fonctions cérébrales47 chez le patient dépressif sont encourageantes.