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Le diabète de type 2 est une maladie aux proportions épidémiques. Les complications à long terme sont encore à l'heure actuelle dans les pays occidentaux, l'une des premières causes de cécité, d'insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse et d'atteinte cardiovasculaire. Par ailleurs, les coûts du diabète sont étroitement liés à ces complications tardives et dépassent 10% du budget de la santé.
Il est important de se souvenir que le diabète de type 2 est une maladie chronique et évolutive dont la physiopathologie est une insulinorésistance variable, toujours associée à un déficit sécrétoire de la cellule b pancréatique. Ce déficit sécrétoire est l'atteinte clé dans l'apparition et l'évolution du diabète de type 2 et constitue un phénomène évolutif qui est déjà présent en moyenne sept à dix ans avant l'apparition des premières altérations glycémiques, et qui se poursuit à un rythme variable en fonction des individus tout au long de l'évolution de la maladie. On estime qu'au moment du diagnostic de diabète de type 2, la sécrétion d'insuline est réduite de 50% et que six à huit ans plus tard, ce déficit atteint 75%.1 Plusieurs paramètres aggravent l'altération des cellules b pancréatiques. L'hyperglycémie chronique et l'augmentation des acides gras libres, la gluco-lipotoxicité, constituent des situations fréquemment rencontrées à l'origine d'une exacerbation du processus d'insulinopénie. En revanche, une diminution de la résistance à l'insuline (par une activité physique régulière, une perte pondérale, ou des traitements insulinosensibilisateurs) et le maintien des glycémies dans un objectif strict préservent les cellules b pancréatiques.2
La perte progressive de l'insulinosécrétion explique les échecs primaires et secondaires au traitement antidiabétique oral (ADO).
Pour la majorité des patients, il est dans la nature évolutive de leur diabète d'avoir recours, tôt ou tard, à un traitement insulinique pour maintenir un équilibre glycémique dans les objectifs définis. Il est donc indispensable que le thérapeute prenne conscience de cette cinétique évolutive, et inclut précocement dans sa prise en charge la notion d'insulinothérapie. De même, il est capital que le patient comprenne cette évolution naturelle, afin d'éviter qu'il ne perçoive les altérations du contrôle glycémique sous ADO comme un échec personnel dont il se sentirait responsable.
Traditionnellement, les stratégies thérapeutiques dans le diabète de type 2 consistent à introduire d'une manière progressive un premier ADO puis lorsque les objectifs ne sont pas atteints, d'en ajouter un deuxième puis, éventuellement un troisième avant d'envisager l'insulinothérapie. Cette attitude place soignant et patient dans une dynamique d'échecs répétés avec l'impression de «courir après» l'objectif. L'insulinothérapie, en association ou non avec les ADO, doit être introduite plus précocement afin de maintenir les objectifs de traitement, pour préserver les cellules b pancréatiques et réduire les risques de complications à long terme.3,4
L'insulinothérapie dans le diabète de type 2 est indiquée lorsque les objectifs glycémiques et/ou d'hémoglobine glyquée ne sont pas atteints sous traitement oral bien conduit. Les objectifs glycémiques et d'hémoglobine glyquée édictés par les différentes sociétés concernées (tableau 2). doivent être utilisés comme références pour l'adaptation du traitement du diabétique de type 2. Ces objectifs doivent cependant être adaptés au cas par cas en fonction de l'âge et des comorbidités.
De nouvelles insulines analogues sont venues enrichir le nombre des insulines disponibles sur le marché. La figure 1 résume les principales insulines basales et prandiales disponibles et leur profil d'action.
Les schémas d'insulinothérapie dans le diabète de type 2 sont nombreux et varient en fonction des objectifs, de la faisabilité et de l'indication du traitement. A l'aide de cas pratiques, nous allons passer en revue quelques situations.
Monsieur C., 59 ans, a un diabète de type 2 connu depuis huit ans. Son traitement antidiabétique oral a été progressivement augmenté au cours des années et consiste actuellement en gliben-
clamide 5 mg deux fois par jour, et metformine 1000 mg deux fois par jour.
Les glycémies à jeun varient entre 8 et 10 mmol/l et les HbA1c mesurées ces deux dernières années entre 8,2 et 8,9%. Il a un BMI à 26 kg/m2 après avoir laborieusement perdu 5 kg, et il pratique régulièrement la marche.
Le cas de Monsieur C. illustre un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé sous traitement ADO maximal. Il se trouve en échec secondaire au traitement ADO comme 5 à 10% des diabétiques de type 2 annuellement. L'hyperglycémie à jeun rencontrée chez ce patient est typique du phénomène d'insulinorésistance et est expliquée par l'inhibition insuffisante de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse hépatique par l'insuline endogène. Seule une insulinothérapie permettra à Monsieur C. d'atteindre les objectifs glycémiques visés et une HbA1c
Lorsqu'il y a une sécrétion insulinique résiduelle, il est possible de maintenir le traitement ADO en ajoutant une insuline basale. Ce schéma thérapeutique présente l'avantage de permettre aux patients réticents d'initier l'insulinothérapie sans trop de contraintes, tout en sachant qu'avec l'évolution de l'atteinte b pancréatique le passage ultérieur à une insulinothérapie plus intensifiée sera probablement nécessaire pour maintenir l'HbA1c dans les objectifs.
De nombreuses études ont évalué l'association insuline basale et ADO. Classiquement, l'ajout au traitement diurne par ADO d'une insuline basale se faisait au coucher sous forme d'une injection de NPH. Depuis peu, on dispose de nouvelles insulines analogues de longue durée d'action. La glargine (Lantus®, Aventis) est une insuline analogue humaine à pH acide qui, une fois injectée dans le tissu sous-cutané, voit son pH augmenter permettant de former des microprécipitats qui sont à l'origine de la stabilité de la solution et de son action prolongée. C'est une insuline claire qui contrairement aux NPH n'a pas besoin d'être remise en suspension avant l'injection. Elle ne peut pas être mélangée à d'autres insulines dans la même seringue. Elle est intéressante par son profil plat sans pic d'action maximal et par sa longue durée d'action (20 à 24 heures) permettant dans 70 à 80% des cas de l'utiliser en une seule injection quotidienne. Cette insuline a été évaluée en comparaison avec la NPH et en association avec des ADO. Qu'elle soit administrée le matin ou le soir en une seule injection, elle permet d'obtenir des glycémies à jeun dans la cible visée et une HbA1c 5,6,7 et une prise pondérale moindre en comparaison aux insulines NPH.
La Levemir® est une nouvelle insuline analogue de longue durée d'action développée par Novo Nordisk, depuis peu disponible en Suisse. Il s'agit également d'une insuline claire dont l'action prolongée est due à sa liaison avec l'albumine. Sa durée d'action est légèrement plus longue que les insulines NPH atteignant en moyenne 20 heures, et son profil est plus plat. Elle s'administre une à deux fois par jour en fonction du schéma thérapeutique (en association avec un traitement ADO ou non). Il a été démontré qu'elle procure une réponse glycémique plus stable et plus prédictible qu'avec les autres insulines basales, avec une nette diminution de la variabilité intrapersonnelle, une diminution des épisodes hypoglycémiques nocturnes et l'absence de prise pondérale.8,9,10 Par ailleurs, son profil pharmacocinétique n'est pas altéré par l'insuffisance rénale ou hépatique. Ces deux nouvelles insulines analogues à action prolongée ont une pharmacocinétique permettant de substituer la sécrétion insulinique de base de manière plus physiologique que les insulines NPH, et se placent comme les insulines basales de premier choix.
Dans le cas de Monsieur C., une injection d'insuline glargine 14 U a été introduite au coucher, tout en poursuivant son traitement de glibenclamide et metformine le jour. Cette insuline glargine a été titrée par le patient qui a augmenté son insuline de quatre unités tous les quatre jours en fonction de la glycémie matinale. Une dose de 36 U, atteinte en un mois a permis d'avoir la majorité des glycémies entre 4 et 6 mmol/l. L'HbA1c trois mois plus tard s'élève à 6,9%. On note dans ce cas que l'ajout d'une insuline basale aurait dû être plus précoce, vu les HbA1c des deux dernières années.
Il est doublement intéressant de demander au patient de titrer lui-même son insuline basale (NPH, Lantus® ou Levemir®) jusqu'à obtention des glycémies à jeun dans les objectifs, sous réserve de l'absence d'hypoglycémies nocturnes. Premièrement, la quantité d'insuline nécessaire étant hautement variable entre les individus, même de poids identique, cette méthode permet d'atteindre beaucoup plus vite les objectifs glycémiques. Deuxièmement, cela implique le patient dans son traitement, lui permettant d'être acteur dans le traitement de sa maladie et favorise par là l'adhérence thérapeutique.
Implications pratiques
Initiation d'une insulinothérapie en cas d'échec secondaire au traitement ADO
I NPH ou Levemir® au coucher, en commençant par de petites doses, 10 à 14 U. Titration (par le patient si possible) en augmentant de 2 à 4 U tous les trois jours en fonction des objectifs glycémiques à jeun
I Dix à quatorze unités de Lantus® le matin ou au coucher. Titration (par le patient si possible) en augmentant de 2 à 4 U tous les quatre jours en fonction des objectifs glycémiques à jeun et avant les repas de midi et du soir
I Maintien du traitement ADO le jour
Madame G. est une patiente sri-lankaise de 61 ans qui a un diabète de type 2 traité par deux injections d'une insuline prémélangée NPH et normale (Mixtard 30HM®) avant les repas du matin et du soir. Les injections sont effectuées par son fils avec lequel elle vit. Ses repas sont riches en hydrates de carbone, réguliers, trois fois par jour avec des collations. Son profil glycémique révèle des glycémies à jeun et avant le repas du soir dans les objectifs, et des glycémies avant midi entre 10 et 12 mmol/l. Elle a tenté de sauter sa collation du matin pour contrôler sa glycémie de midi, mais a alors fait des hypoglycémies en cours de matinée.
Une bonne option thérapeutique chez cette patiente serait de remplacer la Mixtard 30 HM® par une injection de Lantus® avec de l'insuline ultrarapide aux repas. Le tableau 3 montre les recommandations de dosage lors du passage sous Lantus® d'un patient préalablement sous insuline NPH. Cette option thérapeutique ne convient pas à notre patiente en raison des injections supplémentaires qu'elle refuse pour l'instant d'effectuer. Une insuline prémélangée associant NPH à 70% et ultrarapide à 30% (Novomix 30®) lui est alors proposée et permet d'améliorer le profil glycémique. Ce cas illustre l'avantage des insulines ultrarapides sur les insulines normales type Actrapid®. En effet, les insulines ultrarapides actuelles (lispro-Humalog® et aspart-Novorapid®) sont des insulines analogues dont la période d'activité maximale d'une à deux heures et la cinétique incisive conviennent particulièrement bien à juguler l'hyperglycémie postprandiale, particulièrement lors des repas riches en hydrates de carbone tout en réduisant la fréquence des hypoglycémies plus tardives. Il a été démontré qu'en comparaison avec les insulines normales type Actrapid®, ces insulines ultrarapides analogues permettent un contrôle du profil glycémique et l'atteinte de l'HbA1c visée avec significativement moins d'épisodes hypoglycémiques.11,12 Elles existent également sous formes prémélangées avec une insuline basale type NPH (Novomix 30®, HumalogMix 25® et HumalogMix 50®). Elles sont les insulines de premier choix à l'heure actuelle pour le contrôle de la glycémie postprandiale en raison de leur cinétique incisive et de leur courte durée d'action,13,14 mimant plus physiologiquement la sécrétion d'insuline lors des repas.
L'hyperglycémie postprandiale, mesurée deux heures après le début du repas, est la caractéristique du diabète de type 2 en raison de la perte du pic précoce de sécrétion d'insuline en réponse à un repas, reflet de l'atteinte de la fonction b pancréatique. Cette hyperglycémie postprandiale est responsable de 30 à 40% de la valeur de l'HbA1c et a été corrélée avec la morbidité et la mortalité cardiovasculaire par le désordre métabolique global, hyperglycémie et hyperlipémie postprandiale, qu'elle reflète. 15,16,17
Lorsque les insulinosécrétagogues (sulfonylurées et glinides) ne sont plus capables de garder les glycémies postprandiales dans les objectifs définis, une injection préprandiale par insuline ultrarapide peut être introduite.
Bien souvent, l'introduction d'une insuline prandiale se fait lorsque l'insulinothérapie avec une insuline basale avec ou sans ADO ne permet plus de contrôler les glycémies postprandiales. Une étude récente par Poulsen et coll.18 a cependant montré l'intérêt dans le diabète de type 2 à introduire précocement des injections d'une insuline ultrarapide (aspart) pour les repas en association à un traitement insulinosensibilisateur. Cette étude compare des diabétiques obèses traités, soit par une triple thérapie associant rosiglitazone, metformine et injections prandiales d'insuline aspart (Novorapid®), soit par deux injections quotidiennes de NPH ou d'une insuline prémélangée (Mixtard®). Le groupe traité par la triple thérapie a vu son HbA1c passer de 8,8% à 6,8% en six mois sans épisodes hypoglycémiques sévères. Les hyperglycémies postprandiales ont pu être évitées et la sensibilité à l'insuline augmentée par rapport au groupe contrôle permettant des doses totales d'insuline significativement moindres. Cette alternative thérapeutique est particulièrement intéressante car elle vise à pallier les deux traits physiopathologiques du diabète de type 2, l'insulinorésistance et la perte du pic précoce d'insulinosécrétion. Elle est cependant plus contraignante par la nécessité d'effectuer des injections multiples.
Implications pratiques
Introduction d'une insuline ultrarapide pour le contrôle de la glycémie postprandiale
I Introduire de petites doses d'une insuline ultrarapide avant les repas (4 à 6 U), et titrer en augmentant de 2 U à la fois en fonction des glycémies postprandiales, mesurées deux heures après le début du repas
I Si désir ou nécessité de simplifier le traitement, insulines prémélangées NPH + ultrarapide
I Conseils diététiques pour une régularité dans la quantité d'hydrates de carbone consommés
Monsieur M. est un patient de 72 ans, de 74 kg (BMI 24 kg/m2), socialement actif et sportif, chez lequel un check-up effectué en vue d'une intervention de prothèse totale de hanche permet de mettre en évidence une glycémie à jeun à 14,4 mmol/l. Le bilan est complété par une HbA1c à 10,1% reflétant le déséquilibre glycémique majeur des trois derniers mois. Le patient apprend le jour même à effectuer les autocontrôles par glycémies capillaires et revient 48 heures plus tard avec un profil montrant des glycémies très irrégulières entre 13 et 20 mmol/l en pré et postprandial.
Dans ce cas, outre l'intervention chirurgicale prévue qui représente une indication formelle à une mise sous insuline, le patient aura besoin d'emblée d'une insulinothérapie, associée aux recommandations diététiques d'usage, pour atteindre les objectifs glycémiques et d'HbA1c.
Il y a plusieurs options thérapeutiques. En fonction du profil glycémique, du mode de vie et des habitudes alimentaires, on décidera avec le patient du schéma insulinique le plus commode. Si un traitement intensifié par injections multiples est difficilement envisageable, on préférera introduire deux injections, matin et au coucher de NPH (Insulatard®, Huminsulin Basal®) dans l'idée de pouvoir ultérieurement introduire une insuline prandiale et, une fois les doses «de croisière» trouvées, avoir recours à un mélange prédosé (Novomix 30®, Humalog Mix25®, HumalogMix 50®). La contrainte du nombre d'injections imposera cependant des repas et des collations à heures fixes, le risque accru d'hypoglycémies nocturnes en raison du profil d'action de la part NPH de l'insuline prémélangée (fig. 2) et l'impossibilité à titrer séparément insuline basale et insuline prandiale, empêchant souvent d'équilibrer de manière optimale le diabète. Si un schéma insulinique plus intensifié et plus souple est souhaitable, on introduira une injection de Lantus® ou deux injections de NPH ou de Levemir® avec de l'insuline ultrarapide pour les repas, schéma connu sous le terme basal bolus.
Lorsqu'il n'y a pas de contre-indications, il y a toujours un bénéfice dans le diabète de type 2 à associer à l'insulinothérapie un traitement insulinosensibilisateur par metformine ou glitazones (pioglitazone ou rosiglitazone) ou les deux. En effet, la metformine a montré, dans l'étude UKPDS, une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire chez les diabétiques de type 2 obèses, et l'absence de prise pondérale.19 Plusieurs études ont montré qu'en associant la metformine à l'insuline, les objectifs glycémiques étaient atteints avec des doses moindres d'insuline et moins de prise pondérale que dans les groupes contrôles respectifs.20,21,22 Les contre-indications principales aux biguanides sont l'insuffisance rénale, les dysfonctions aiguës d'organes (insuffisance cardiaque, respiratoire, hépatique) et la période péri-opératoire immédiate. Les contre-indications principales aux glitazones sont l'insuffisance hépatique et rénale. En raison d'un risque de rétention hydro-sodée provoquée par les glitazones, leur association à l'insuline chez les insuffisants cardiaques est déconseillée.
Après discussion, Monsieur M. préfère nettement l'option des injections multiples plutôt que de devoir changer radicalement son mode de vie. Il est mis au bénéfice d'un schéma basal bolus, et apprend lors de consultations diététiques à doser son insuline rapide en fonction du contenu en hydrates de carbone de ses repas. Son HbA1c s'élève à 8,2% un mois et demi après le diagnostic inaugural.
Implications pratiques
Initiation d'une insulinothérapie associant insuline basale et prandiale dans le diabète de type 2
I NPH ou Levemir® en fonction du poids (0,3 à 0,5 U/kg), doses totales par 24 heures à diviser en 2/3 le matin et 1/3 au coucher. Titrer en augmentant tous les trois jours de deux à quatre unités la dose du coucher en fonction des objectifs glycémiques à jeun, et de deux à quatre unités la dose du matin en fonction des objectifs glycémiques avant les repas de midi et du soir
I Lantus® (0,3 à 0,5 U/kg), doses totales à administrer en une seule injection le matin ou au coucher. Titrer en fonction des glycémies avant les repas
I Insuline ultrarapide aux trois repas principaux, commencer par quatre unités et titrer en augmentant de deux unités en fonction des glycémies postprandiales
I Une fois les doses d'insuline NPH et ultrarapide déterminées, passage possible à une insuline prémélangée avant les repas du matin et du soir
I En l'absence de contre-indications, intérêt à associer un traitement insulinosensibilisateur (metformine et/ou glitazones)
Madame F. est une patiente de 55 ans chez laquelle un bilan biologique révèle une glycémie en milieu de journée à 14,4 mmol/l. Elle est au bénéfice d'un traitement de prednisone 20 mg/j depuis douze jours pour une polymyalgia rheumatica. Elle n'était pas connue pour un diabète, une glycémie à jeun effectuée il y a un mois s'élevait à 5,4 mmol/l. Elle présente toutefois une anamnèse familiale positive avec un père et un oncle paternel qui ont un diabète de type 2.
Ce cas illustre le diabète cortico-induit ou cortico-révélé. L'hyperglycémie induite par les corticostéroïdes est principalement postprandiale. En effet, les corticostéroïdes augmentent la néoglucogenèse, diminuent l'insulinosécrétion et l'utilisation périphérique de glucose par les tissus périphériques. Le profil glycémique montre typiquement des hyperglycémies postprandiales avec une glycémie à jeun normale à basse. Les insulinosécrétagogues oraux (glinides, sulfonylurées) peuvent être essayés chez les patients non préalablement diabétiques et avec des glycémies postprandiales modérément élevées (ne dépassant pas 15 mmol/l). Dans la majorité des cas, la résistance à l'insuline induite impose d'emblée une insulinothérapie.
Ces patients n'ont en général pas besoin d'une insuline basale au coucher pour rester dans les cibles glycémiques à jeun. Avec le sevrage en corticostéroïdes, la résistance à l'insuline va diminuer et les doses d'insuline devront être titrées à la baisse. Il est difficile de prévoir la magnitude et le timing de cette diminution des besoins en insuline et il est donc recommandé d'augmenter la fréquence des autocontrôles glycémiques dans la période de réduction des stéroïdes afin d'éviter les hypoglycémies. Un certain nombre de patients présentant un diabète cortico-induit resteront diabétiques après l'arrêt du traitement par corticostéroïdes, ce dernier représentant en fait une «épreuve de stress» d'insulinosécrétion révélant des personnes prédisposées, probablement génétiquement, à développer un diabète de type 2.
Implications pratiques
Initiation d'une insulinothérapie en cas de diabète cortico-induit
I Introduction de quatre à six unités d'insuline ultrarapide avant les repas
I Ajout de huit à dix unités d'une insuline NPH ou Levemir® le matin si les objectifs glycémiques préprandiaux ne sont pas atteints
I Lors du sevrage en corticostéroïdes, augmenter la fréquence des autocontrôles glycémiques
Le diabète de type 2 est une maladie évolutive. L'introduction précoce d'une insulinothérapie permet le maintien des glycémies et de l'HbA1c dans les objectifs définis et donc la réduction du risque de survenue des complications vasculaires à long terme. Il y a actuellement sur le marché un éventail d'insulines prandiales et basales disponibles, dont de nouvelles insulines analogues de longue durée d'action particulièrement intéressantes par leur meilleure reproductibilité sur les glycémies, leur profil d'action prolongé sans pic, et leur effet favorable sur la prévention des hypoglycémies. Elles permettent de mettre en place des schémas thérapeutiques variés visant à reproduire plus physiologiquement la sécrétion d'insuline, et à couvrir les besoins de situations très diverses rencontrées chez les patients diabétiques de type 2. W