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Les compléments alimentaires (CA) sont définis comme des produits destinés à compléter le régime alimentaire qui contiennent un ou plusieurs des composés suivants : minéraux, oligo-éléments, vitamines, protéines, acides aminés et dérivés de la phytothérapie. Beaucoup d’individus consomment des CA tels que des vitamines, minéraux et élixirs de jouvence pour renforcer leur état de santé, traiter ou prévenir des maladies. D’autres utilisent la créatine, les suppléments hyperprotéinés ou encore des gélules amaigrissantes pour modeler leur silhouette corporelle. Selon CoLaus, une étude lausannoise portant sur plus de 6000 individus, 26% de la population âgée de 35 à 75 ans consomme un CA.1 Le sexe féminin, l’activité physique et un haut niveau d’éducation ont été associés à un risque plus élevé pour une prise de CA. Aux Etats-Unis, 56,5% de la population générale de treize Etats ont admis l’utilisation d’un CA en 2001.2 Le désir de maîtriser sa propre santé, un manque de confiance dans les prescriptions médicales, voire une rupture de communication médecin-patient pourraient expliquer la forte attirance envers les CA. Plus de la moitié des consommateurs n’en ont pas parlé à leur médecin.1 Les CA sont délivrés hors prescription médicale, ce qui favorise l’automédication, empêche l’identification d’une éventuelle contre-indication et complique la détection d’éventuels effets indésirables. La commercialisation des CA échappe aux autorités régulatrices des médicaments telles que SwissMedic en Suisse ou la Food and Drug Administration (FDA) aux Etats-Unis. Ainsi, leur efficacité, et surtout leur sécurité, ne peuvent pas être évaluées. Cependant, la publication de nombreux cas de toxicité suggère que les CA peuvent être nocifs. La néphrotoxicité des CA est peu connue. Les informations à disposition proviennent souvent de cas spectaculaires rapportés, ou de séries de cas, à partir desquels une relation de cause à effet a pu être établie ou fortement suggérée. La toxicité rénale se manifeste par des signes peu spécifiques, liés à une insuffisance rénale et des anomalies sanguines et urinaires témoignant d’une atteinte tubulaire, interstitielle, plus rarement vasculaire ou glomérulaire, dépendant de l’agent toxique. Certains cas sont emblématiques, par exemple la néphropathie aux «herbes chinoises» qui peut évoluer vers une insuffisance rénale terminale irréversible.
Bien que nous ne possédions pas de données épidémiologiques précises, la consommation de CA est probablement aussi fréquente dans la maladie rénale chronique (MRC) que dans la population générale. Hors, environ 10% de la population souffre d’une MRC,3 définie comme une diminution permanente de filtration glomérulaire en dessous de 60 ml/min/1,73 m2, ou une protéinurie, le plus souvent silencieuse. Il est hautement probable que les CA soient davantage néphrotoxiques dans cette population. C’est pourquoi nous aimerions sensibiliser les médecins et les consommateurs de CA aux risques potentiels de cette consommation, y inclus la néphrotoxicité, en particulier chez les patients qui ont une MRC établie. Cette revue a pour but de discuter les risques rénaux de quelques CA fréquemment utilisés, pour lesquels des données de la littérature sont suffisamment pertinentes.
A des fins de structure, nous avons classé les CA délibérément en trois catégories selon leur indication. Les CA destinés à modifier la silhouette corporelle, ceux pour améliorer la santé à but préventif ou thérapeutique, et enfin les contaminants des CA qui ne seront que brièvement abordés.
La créatine monohydrate est un oligopeptide synthétisé de façon endogène dans le foie, les reins et le pancréas à partir des acides aminés glycine, arginine et méthionine. Elle provient également des aliments ingérés (viande, poisson). Disponible en Suisse en tant que CA depuis 1995, mais pas considérée comme un produit dopant, la créatine est populaire dans le milieu sportif amateur et professionnel, grâce à sa capacité de mobiliser l’énergie maximale en vue d’un effort physique de courte durée, ainsi que son potentiel musculaire trophique. Les effets délétères de la créatine sur les reins sont connus mais peu fréquents. En 1998, un article décrivait un patient de 25 ans souffrant d’une hyalinose focale et segmentaire, en rémission sous ciclosporine, qui aggravait sa fonction rénale sous créatine.4 Un cas de néphrite interstitielle réversible a été rapporté chez un patient sans pathologie rénale ayant consommé 20 g de créatine pendant quatre semaines.5 Cinq cas de rhabdomyolyse avec myoglobinurie et insuffisance rénale aiguë secondaire ont été publiés chez des jeunes sportifs qui consommaient des suppléments contenant de la créatine.6 Dans un modèle animal de rats avec MRC kystique, la créatine a entraîné une progression plus rapide des kystes et une aggravation plus marquée de la fonction rénale.7 A l’opposé, une étude randomisée en double aveugle, menée sur 26 sujets diabétiques sans atteinte rénale, a comparé l’effet de l’utilisation de créatine pendant douze semaines à un placebo, dans un programme pour augmenter la résistance musculaire. La créatine n’a pas montré d’impact négatif sur la filtration glomérulaire, mesurée par la clairance au chrome-EDTA, une méthode de référence isotopique.8 L’albuminurie était inchangée. Une autre étude de Poortmans a confirmé l’absence de toxicité rénale de la créatine chez des athlètes.9 A noter que nous ne disposons pas d’études incluant de grands collectifs qui ont consommé de la créatine. D’autre part, aucune étude n’a testé l’utilisation de créatine chez des patients avec MRC. Au total, on peut conclure que l’utilisation de créatine ne semble que rarement néphrotoxique chez les sujets sans atteinte rénale. Par contre, une observation chez le rongeur et quelques cas chez l’homme suggèrent une néphrotoxicité en cas d’atteinte rénale chronique, ce qui devrait décourager son utilisation en cas de MRC.
De nombreux essais cliniques randomisés ainsi que diverses méta-analyses ont démontré qu’une diète optimale en protéines à 0,6 g/kg/jour diminue la progression de la MRC et réduit de 30% la nécessité de débuter un programme de dialyse.10 Cet effet bénéfique est obtenu via une diminution de la pression intraglomérulaire qui prévient la glomérulosclérose à long terme, et une diminution de la protéinurie connue pour activer l’inflammation et la fibrose interstitielle. Chez le sujet sain, la consommation spontanée en protéines varie entre 1 et 1,5 g/kg/jour, ce qui dépasse le besoin minimal suffisant pour maintenir une balance azotée neutre qui est de 0,8 g/kg/jour. On note une réduction spontanée de l’apport protéique en cas de MRC avancée.11 A part l’apport protéique spontané souvent élevé, une consommation surajoutée de CA hyperprotéinés est fréquente dans le monde sportif. Les CA hyperprotéinés peuvent représenter entre 15 et 100 grammes de protéines par jour, provoquant un apport quotidien en protéines pouvant atteindre 2, voire 3 g/kg/jour. Chez le sujet sain, obèse ou diabétique mais sans MRC, un apport élevé en protéines ne semble pas néphrotoxique, au moins à court et moyen termes. Par exemple, une étude menée chez 307 sujets obèses, sans néphropathie, a démontré qu’un régime hypocalorique hyperprotéiné (1,5 à 2 g/kg/jour) pendant deux ans entraînait une hyperfiltration glomérulaire, sans albuminurie, par rapport à un régime hypocalorique normoprotéiné, ce qui témoigne d’une adaptation rénale physiologique.12 De même, chez des patients obèses et diabétiques de type 2, indemnes d’une atteinte rénale, un tel régime pendant huit semaines n’a pas entraîné d’augmentation de la créatininémie ni de l’albuminurie.13 Par contre, une étude prospective qui a suivi 1624 infirmières de 30 à 55 ans, pendant onze ans, et collecté des données concernant leur diète, a montré des résultats différents en cas de MRC. Au début de l’étude, 489 participantes présentaient une insuffisance rénale moyenne (filtration glomérulaire entre 55 et 80 ml/min/1,73 m2) et 1135 une fonction rénale normale. Celles qui consommaient davantage de protéines, soit environ 90 g/jour, ont montré un risque trois fois plus élevé de déclin de la filtration glomérulaire dans le groupe avec insuffisance rénale moyenne, par rapport aux participantes dont la fonction rénale était normale au départ.14 C’est pourquoi, un régime riche en protéines et une consommation de CA hyperprotéinés sont contre-indiqués en cas de MRC.
La néphropathie aux acides aristolochiques (NAA) a été décrite il y a plus de vingt ans. Neuf femmes de la région de Bruxelles, sans antécédent néphrologique, ont présenté une insuffisance rénale rapidement progressive évoluant vers une insuffisance rénale chronique terminale irréversible en quelques mois. Ces femmes avaient consommé des gélules à base d’extraits de racines de plantes chinoises, à visée amaigrissante.15 L’analyse de ces gélules révélait des extraits d’Aristolochia fangchi, une plante médicinale utilisée en médecine traditionnelle chinoise, qui avait été incluse par erreur dans la manufacture de ces gélules. Initialement appelée «néphropathie aux herbes chinoises», la NAA a touché plus de 100 patients en 1998, malgré le retrait du marché belge de la substance incriminée. D’autres cas de NAA ont été rapportés dans le monde entier. Leur nombre est cependant probablement sous-estimé, surtout en Asie du Sud-Est, compte tenu de l’existence de multiples préparations contenant des AA ou contaminées par ceux-ci, largement utilisées en médecine traditionnelle chinoise, japonaise ou indienne et disponibles via les sites Web, malgré un avertissement de la FDA.16
Au plan sémiologique, la NAA est caractérisée par une insuffisance rénale chronique qui évolue rapidement, en deux à quelques mois, vers une insuffisance rénale terminale (70% des cas), malgré l’arrêt de la prise d’AA.17 Le sédiment urinaire est inactif et il n’y a pas d’albuminurie. Les reins sont de petite taille, souvent asymétriques et aux contours irréguliers dans un tiers des cas. La biopsie rénale confirme le diagnostic démontrant une fibrose interstitielle étendue respectant les glomérules, associée à une atrophie ou même à une disparition des tubules (figure 1).17 Des cas de syndrome de Fanconi avec amino-acidurie suggèrent que la cellule tubulaire proximale est une cible privilégiée de la toxicité des AA. Un traitement par des stéroïdes est proposé si la filtration glomérulaire est supérieure à 20 ml/min/1,73 m2, en particulier si l’histologie rénale montre une inflammation péritubulaire.17 Les AA ont également un potentiel hautement cancérigène au niveau de l’urothélium. Sur 39 patients atteints d’une néphropathie aux AA, Nortier a rapporté que dix-huit cas (48%) présentaient aussi un carcinome urothélial.18 Une augmentation dose-dépendante du risque oncogène est suggérée. Au plan de la pathogenèse, l’exposition aux AA aboutit à une formation d’adduits d’ADN aux aristolactames, prédominant au sein des tissus rénaux et urothéliaux cibles, constituant une lésion mutagène responsable d’une transversion au niveau des bases puriques AT → TA. Chez les patients atteints d’une NAA, une mutation spécifique AAG-TAG (Lys → Stop) a été retrouvée sur l’exon 5 du gène p53 (gène suppresseur de tumeurs). La protéine p53 est surexprimée au niveau des atypies et carcinomes urothéliaux de ces patients. Les critères diagnostiques de la NAA sont résumés dans le tableau 1.17
Chez tout patient connu ou suspect d’une NAA, une surveillance oncologique est proposée.17 Une cytologie des urines tous les six mois est souhaitable, bien que peu sensible. Un scanner des voies urinaires (Uro-CT) avec injection d’un produit de contraste et une cysto-urétéroscopie sont proposés une fois par an. Chez les patients candidats à une transplantation rénale, une cysto-urétérectomie bilatérale est conseillée avant la transplantation.17
La néphropathie endémique des Balkans (NEB) semble partager la même pathogenèse que la NAA. Décrite depuis les années 1950, la NEB toucherait au moins 25 000 personnes établies de longue date dans certains villages situés au bord du Danube et de ses affluents (Bulgarie, Bosnie, Croatie, Roumanie et Serbie). Elle est caractérisée par une histologie similaire à la NAA mais la progression de la maladie vers l’urémie terminale est plus lente. La NEB se complique également de tumeurs urothéliales. Au sein du cortex rénal et des urothéliomes des patients atteints de NEB, on retrouve la présence d’adduits d’ADN aux aristolactames et la même mutation spécifique au niveau du gène p53 que celle décrite dans la NAA, ce qui démontre une pathogenèse commune aux deux néphropathies.
Les suppléments d’acide ascorbique, ou vitamine C, sont fréquemment utilisés pour la prévention de la grippe et des maladies cardiovasculaires, en raison de leur action anti-oxydante. L’apport quotidien recommandé, de 75 mg pour les femmes et de 90 mg pour les hommes, est généralement couvert par une alimentation équilibrée. Bien que des carences en vitamine C puissent provoquer des maladies telles que le scorbut, une surconsommation peut aussi s’avérer dangereuse. La vitamine C est en effet métabolisée en oxalate. Des cas d’insuffisance rénale aiguë, secondaire à la précipitation des cristaux d’oxalate de calcium dans les tubules rénaux, ont été décrits chez des patients consommant entre 500 mg et 2 g par jour de façon prolongée.19,20 Un cas de néphrite tubulo-interstitielle chronique irréversible, associée à la présence de granules d’oxalate dans l’interstice, a été rapporté chez une femme ayant consommé des comprimés de vitamine C pendant dix ans.21 Une étude observationnelle suédoise a prouvé que les hommes qui consomment des suppléments de vitamine C (dose quotidienne estimée à 1000 mg) encouraient un risque accru de développer des calculs rénaux par rapport aux non-consommateurs.22 L’examen du sédiment urinaire peut montrer des cristaux d’oxalate de calcium, évocateurs d’une néphropathie liée à l’abus de vitamine C (figure 2). Cependant, une biopsie rénale démontrant les cristaux d’oxalate intratubulaires, notamment en lumière polarisée, est souvent nécessaire pour établir le diagnostic (figure 3). La néphropathie aux oxalates peut également être observée en dehors d’une intoxication par la vitamine C, notamment en cas d’hyperoxalurie primaire ou secondaire, par exemple lors d’absorption accrue d’oxalates par l’intestin, dans la maladie cœliaque, la maladie de Crohn, lors d’un traitement par orlistat, après bypass gastrique, ou dans les intoxications à l’éthylène glycol, au méthoxyflurane (produit anesthésique ancien) et au xylitol, un édulcorant à visée rafraîchissante. La vitamine C doit donc être considérée comme un CA potentiellement néphrotoxique, si consommée à hautes doses et de façon prolongée, indépendamment de la présence ou non d’une MRC préexistante.
La racine de la réglisse contient de la glycyrrhizine, connue pour ses effets thérapeutiques contre les ulcères gastriques, les hyperlipidémies, les allergies, son action anti-inflammatoire et immuno-stimulante. La réglisse, souvent présente dans des bonbons, induit un pseudo-aldostéronisme hyporéninémique avec une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une alcalose métabolique (effet minéralocorticoïde). Des cas de myopathies secondaires à l’hypokaliémie induite par la réglisse ont été rapportés. De rares cas d’insuffisance rénale aiguë anurique et de tubulopathie, secondaires à une rhabdomyolyse hypokaliémique, ont été décrits.23,24
Des CA à base de germanium ont été utilisés, initialement au Japon, puis dans les pays occidentaux, comme élixir contre des maladies telles que le cancer. Plus de 30 cas d’insuffisance rénale secondaires au germanium ont été décrits depuis 1980.25 Les patients se présentent avec une fatigue, une perte pondérale, des troubles gastro-intestinaux, une anémie et une insuffisance rénale chronique caractérisée, à la biopsie, par une dégénérescence tubulaire sans lésion glomérulaire. L’analyse urinaire ne montre pas de protéinurie ni d’hématurie. Une récupération de la fonction rénale, lente et souvent incomplète, est possible, même à distance de l’arrêt du produit. La majorité des cas étaient liés à la prise de composés de germanium dits non organiques, tels que le GeO2 (dioxyde de germanium).26
D’autres CA ont très occasionnellement été associés à une néphrotoxicité. Il s’agit de CA contenant de l’éphédra, du cranberry (canneberge), de la yohimbine, de la L-lysine, de l’artemisia absinthium (absinthe), de la larrea tridentate et du chrome. Pour une description détaillée avec les références correspondantes, le lecteur est renvoyé à l’article de revue de Gabardi.27 Les indications de chacun de ces agents et la description clinique toxique correspondante sont résumées dans le tableau 2.
La pureté des CA peut être altérée par l’introduction accidentelle ou non de substances non déclarées ou par une contamination par des métaux lourds, ou encore des microorganismes. Une recherche, menée sur 121 substances, montre que les contaminations sont fréquentes et peuvent survenir dans plusieurs étapes, dès la production, surtout dans des pays ayant des contrôles moins rigoureux.28 La néphrotoxicité aux métaux lourds (tableau 3) est caractérisée par une néphrite tubulo-interstitielle chronique évoluant vers l’IRC, une tubulopathie proximale (glycosurie, aminoacidurie, hyperphosphaturie, hypercalciurie) ou une atteinte glomérulaire, souvent dans le cadre d’une exposition professionnelle.
La consommation de CA est prévalente dans notre société. Ceux-ci ne sont pas soumis aux mêmes contrôles d’efficacité, de toxicité et de conformité que les médicaments de la chaîne pharmaceutique. Une éventuelle consommation de CA doit être recherchée chez des patients qui présentent une maladie rénale aiguë ou chronique d’origine peu claire. Le cas échéant, la composition des CA doit être identifiée. Avant toute consommation prolongée de CA potentiellement néphrotoxique, les patients devraient se soumettre à un dépistage d’une éventuelle MRC sous-jacente, souvent asymptomatique, par des analyses de sang (créatininémie) et d’urine (sédiment urinaire, recherche d’une protéinurie) chez leur médecin.
> Vingt-six pour cent de la population lausannoise consomme des compléments alimentaires (CA). Dans le milieu sportif, cette pratique semble encore plus fréquente
> Bien que les CA ne soient pas dénués d’effets secondaires, aucun contrôle pharmacologique et très peu d’études scientifiques ont été effectués sur les CA
> Le rein, souvent exposé à de fortes concentrations lors de consommation de substances exogènes, est fréquemment affecté. Tous ses constituants peuvent être touchés (glomérulopathie, tubulopathie ou néphrite interstitielle)
> La créatine, les compléments hyperprotéinés, les dérivés de l’acide aristolochique et la vitamine C à hautes doses peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë ou chronique
> Une mesure de la filtration glomérulaire dérivée de la créatininémie, ainsi qu’un stix urinaire devraient être effectués chez tout consommateur de CA ayant des facteurs de risque de présenter une maladie rénale chronique