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Hydroxyurea (Litalir®)
Einleitung
Hydroxyurea (HU, Hydroxycarbamid, Handelsname Litalir®, Hersteller Bristol-Myers Squibb) ist eine Substanz die seit über 30 Jahren zur Behandlung bestimmter Arten von Leukämie eingesetzt wird. Hydroxyurea hemmt die DNA-Synthese (den Aufbau von Erbsubstanz in Form von DNA) durch Hemmung des zellulären Enzyms Ribonukleotid-Reduktase. Dieses Enzym ist notwendig zur Bereitstellung von Nukelotiden, den Bausteinen, aus denen die die DNA zusammengesetzt ist. Bedeutendste Nebenwirkung ist eine Dosis-abhängige Knochenmarksdepression; d.h. dass weniger rote und weisse Blutzellen und Blutplättchen gebildet werden.
Theoretisch hemmt Hydroxyurea die Vermehrung von HIV direkt, indem es die Bildung von HIV-DNA - gemäss der Vorlage in RNA - ebenso hemmt wie die Bildung menschlicher DNA. Praktisch ensteht die antiretrovirale Wirkung von Hydroxyurea jedoch indirekt, wenn die Substanz zusammen mit Nukleosid-Analoga RT-Hemmer (NRTI), vor allem ddI, (bzw. nicht AZT oder ddC) eingesetzt wird: Die Wirkungsweise nukleosidanaloger RT-Hemmer besteht in der Blockierung des viruseigenen Enzyms Reverse Transkriptase indem sie als falsche Bausteine in die wachsende HIV-DNA-Kette eingebaut werden. Dies führt zum Abbruch der Übersetzung der genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Wenn Hydroxyurea nun die Bildung der echten Bausteine hemmt (und dadurch die falschen in grosser Überzahl vorliegen) werden vermehrt falsche Bausteine eingebaut. Dies bedeutet, dass die Wirkung der nukleosidanalogen RT-Hemmer verstärkt wird1. Hydroxyurea funktioniert demzufolge - bildlich gesprochen - ähnlich wie ein Turbolader beim Verbrennungsmotor.
Hydroxyurea wird vorzugsweise zusammen mit ddI, einem weiteren Nukleosid-Analoga RT-Hemmer (NRTI), konkret d4T oder AZT und entweder einem Protease-Inhibitor oder einem Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer eingesetzt. Im Idealfall handelt es sich um neue Substanzen, mit denen eine Person noch nie zuvor behandelt wurde. Bei vorbehandelten Personen ist dies nicht immer möglich. In diesem Fall sollte ein Therapiewechsel nebst Hydroxyurea mindestens zwei neue Substanzen ohne Kreuzresistenz umfassen mit denen die Person noch nie zuvor behandelt wurde. Die Zugabe von Hydroxyurea zu einer unbefriedigenden Therapie ist zum Scheitern verurteilt.
Resultate von Studien
In der von der Schweizerischen Kohortenstudie durchgeführten randomisierten Placebo-kontrollierten "HU-Studie"2 wurden 144, davon 75 % zuvor unbehandelte - Menschen mit durchschnittlich 32'000 HIV RNA Kopien/ml und 370 CD4-Zellen/ul während 12 Wochen entweder mit ddI (2 x 200 mg/d) + d4T (2 x 30-40 mg/d) oder mit ddI + d4T + Hydroxyurea (2 x 500 mg/d) behandelt. In der Hydroxyurea-Gruppe hatten zu diesem 54% der Patienten einen viral load von <200 RNA Kopien/ml und 19% einen viral load von < 20 Kopien/ml und der Anstieg der CD4-Zellen betrug 28 Zellen/ul. Im Gegensatz dazu hatten von den Patienten die nur mit ddI und d4T behandelt wurden lediglich 19% bzw. 8% einen nicht mehr nachweisbaren viral load; der Anstieg der CD4-Zellen betrug jedoch 107 Zellen/ul.
Resistenz
Im Gegensatz zu den "allen anderen" antiretroviral aktiven Substanzen ist der Angriffspunkt von Hydroxyurea nicht ein virales sondern ein zelluläres Enzym. Zelluläre Enzyme bleiben in der Regel stabil, auch wenn sie durch Medikamente gehemmt werden. Eine Resistenzentwicklung wie sie bei den anderen Substanzen bei unvollständiger Unterdrückung der Virusvermehrung beobachtet wird ist deshalb bei Hydroxyurea nicht zu befürchten.
Nebenwirkungen
Die bedeutendste Nebenwirkung ist eine Lymphopenie. Dies bedeutet, dass trotz steigendendem Prozentsatz die absolute Zahl der CD4-Zellen im Mittel nicht oder nur wenig ansteigt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen wie Durchfall und Übelkeit sind in der Regel auf die gleichzeitige Einnahme von ddI (bzw. den in Videx enthaltenen Puffer) zurückzuführen.
Interaktionen
Über das Interaktionspotential von Hydroxyurea ist wenig bekannt.
Lagerungsvorschriften
Hydroxyurea ist erhältlich alsTabletten und sollte gemäss den Angaben des Herstellers aufbewahrt werden.
Dosierung
Hydroxyurea - zur Behandlung der HIV-Infektion - wird zur Zeit in einer Dosierung von 2 x 500 mg pro Tag (2 Tabletten à 500 mg) unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen.
Kommentar
Hydroxyurea verstärt die antivirale Wirkung von nukleosidanalogen RT-Hemmern, zumindest diejenige von ddI. Bei einer Behandlung mit zwei Nukleosidanalogen RT-Hemmern + Hydroxyurea von einer "Dreierkombinationstherapie" zu sprechen ist jedoch nicht gerechtfertigt. Weder entspricht die erreichbare Reduktion dies viral loads Werten wie sie mit zwei Nukleosidanalogen RT-Hemmern + einem Protease-Hemmer oder einem Nicht-Nukleosidanalogen RT-Hemmern erzielt werden, noch zeigt sich ein vergleichbarer Anstieg der CD4-Zellen. Im Gegenteil: Wahrscheinlich aufgrund der zytostatischen Wirkung von Hydroxyurea waren die CD4-Werte bisher noch in jeder Hydroxyureastudie - bei niedrigerem viral load - tiefer als im Vergleichsarm ohne die Substanz.
Einerseits ist die die Knochenmarksdepression Dosis-abhängig und andererseits ist die niedrigste Dosis, die notwendig ist, um den "Turboeffekt" zu erzielen nicht bekannt. Studien mit niedrigeren Hydroxyureadosen sind deshalb dringend notwendig.
Ist man gezwungen Nukleosidanaloga RT-Hemmer einzusetzen, mit denen ein Patient bereits früher einmal behandelt worden ist, würde man gerne ddI + Hydroxyurea einsetzen, da - zumindest gemäss gewisser in vitro Untersuchungen - damit auch noch ein virologischer Effekt erzielt wird, wenn eine ddI-Resistenzmutation an Postion 74 vorliegt. Patienten in dieser Situation haben jedoch erfahrungsgemäss häufig sehr niedrige CD4-Werte.
Literatur
Arzneimittel-Kompendium der Schweiz:Fachinformation
F. Lori, et al. Hydroxyurea as an inhibitor of human immunodeficiency virus-type I replication. Science 1994;266: 801-805. OT. Rutschmann, M. Opravil, A. Iten, et. al. A placebo-controlled trial of didanosine plus stavudine, with and without hydroxyurea, for HIV infection. AIDS 1998;12:F71-77.
Last update 08.08.98