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La stéatohépatite non alcoolique (non alcoholic steatohepatitis ou NASH) est une entité histologique définie, en l'absence de consommation alcoolique, par l'association d'une stéatose macro-vésiculaire, de ballonisation et de nécrose hépatocytaire, et d'un infiltrat inflammatoire lobulaire avec présence ou non de corps de Mallory ou de fibrose sinusoïdale.1 Son diagnostic ne peut se faire que par biopsie, l'imagerie médicale ne pouvant détecter la présence d'inflammation ou de souffrance hépatocellulaire, éléments qui permettent de distinguer le NASH d'une stéatose simple dont l'évolution, contrairement à celle du NASH est souvent bénigne.
La prévalence du NASH varie entre 2 et 3% dans la population générale mais augmente en cas de diabète de type II et d'obésité.2 Un NASH a ainsi été diagnostiqué à l'autopsie chez 18,5% des patients obèses3 et chez 25 à 69,5% de patients bénéficiant d'une gastroplastie chirurgicale.4,5 A Genève, l'analyse rétrospective des biopsies hépatiques de patients obèses opérés de by-pass gastrique montre une prévalence de NASH de 7% (Giostra et coll., manuscrit en préparation). Les études les plus récentes ont par ailleurs démontré que la résistance à l'insuline, présente aussi bien en cas de diabète de type II qu'en cas de surcharge pondérale, joue un rôle central dans la physiopathologie du NASH et de la stéatose non alcoolique.6,7
Alors que la stéatose non alcoolique, définie histologiquement par une stéatose macro-vacuolaire avec ou sans inflammation mais sans signe de souffrance hépatocytaire, est fréquente (20% environ de la population générale8) et bénigne, le NASH, plus rare, peut évoluer dans 21 à 28% des cas vers la cirrhose, l'insuffisance hépatique et le carcinome hépatocellulaire avec une mortalité à dix ans de 13%.9,10 Une prise en charge efficace des patients avec NASH prouvé histologiquement est donc justifiée et nécessaire. Elle doit se baser aussi bien sur la compréhension physiopathologique de cette maladie que sur des études expérimentale et clinique prouvant l'efficacité et la tolérance de traitements médicamenteux ou comportementaux.
I l est admis que le NASH résulte de la succession de deux «événements». Le premier est la formation d'une stéatose11 qui peut résulter de différentes conditions telles que la résistance à l'insuline, un excès d'apport énergétique ou un jeûne prolongé.12 Des acides gras libres s'accumulent alors dans les hépatocytes, provenant soit de :
l'hydrolyse des réserves adipeuses périphériques ou des triglycérides alimentaires ;
de la synthèse de novo à partir d'apports caloriques excédentaires ;
ou de conditions métaboliques ou génétiques affectant leur oxydation mitochondriale ou peroxisomale.
La progression de la stéatose non alcoolique, fréquente dans la population générale et plus encore dans les populations diabétiques et obèses, à la stéatohépatite non alcoolique (NASH) qui ne touche que 1 à 3% de la population générale, doit dépendre d'un facteur additionnel. Ce deuxième «événement» consiste probablement en un stress oxydatif des cellules hépatiques causé par l'émission de radicaux libres. Les cellules aérobies sont continuellement exposées à des dérivés réactifs de l'oxygène (DRO) contre lesquels elles se défendent par la production d'anti-oxydants. Un état de stress oxydatif existe lorsque s'instaure un déséquilibre entre dérivés pro-oxydants et anti-oxydants en défaveur de ces derniers. Il en résulte une peroxydation des lipides de l'hépatocyte avec formation de malondialdehyde et de 4-hydroxynonenal. Ces produits altèrent l'ADN mitochondrial, réagissent avec les protéines mitochondriales, inhibent le transfert d'électrons le long de la chaîne respiratoire et augmentent ainsi la formation de DRO initiant un cercle vicieux de stress oxydatif et de peroxydation lipidique.13 Les produits de la peroxydation lipidique sont également des activateurs des cellules étoilées responsables de la fibrogenèse.
Les sources potentielles de pro-oxydants dans l'hépatocyte comprennent :
des apports accrus d'acides gras libres entraînant l'augmentation compensatrice de leur oxydation mitochondriale ;
un excès de fer ;
l'expression accrue de CYP2E1 et CYP4A ;
une augmentation de la production de cytokines (TNF-a, IFN-a, IL-6, leptine, etc.) due soit à une fonction anormale des macrophages, soit à une pullulation bactérienne intestinale ou encore à une sécrétion directe par le tissu adipeux périphérique.14,15
La déplétion ou le manque relatif d'anti-oxydant est également une hypothèse physiopathologique du NASH. Les sources connues d'anti-oxydant au niveau hépato-cellulaire sont :
le glutathion, dont les stocks sont diminués dans un modèle murin de NASH ;16
l'interleukine 10 (IL-10) qui protège les hépatocytes des effets du TNF-a et qui est inhibée dans un autre modèle animal de souris obèses déficientes en leptine ;17
les vitamines C et E.
Le but du traitement du NASH est de réduire l'inflammation chronique et d'empêcher l'évolution vers la cirrhose. La seule façon de mesurer la réponse à un traitement est de vérifier la disparition des lésions histologiques qui définissent le NASH. Les études menées chez l'homme sont souvent limitées par un nombre restreint de patients, l'absence de randomisation ou de contrôle par placebo et, pour certaines d'entre elles, par l'absence de biopsie en fin de traitement. L'efficacité du traitement est alors jugée sur la base de la normalisation de paramètres biologiques ou radiologiques, qui ne sont qu'un reflet imparfait des lésions histologiques. En pratique, le traitement du NASH relève encore de l'expérimentation et il n'existe pas, à l'heure actuelle, de consensus en ce qui concerne sa prise en charge (tableau 1).
Le NASH touchant préférentiellement les populations obèse et diabétique présentant une résistance à l'insuline, il est logique de tenter d'améliorer la sensibilité à l'insuline, soit par mesures diététiques, soit par traitements médicamenteux.
Perte de poids et exercice
La perte de poids et l'exercice diminuent la résistance à l'insuline et de ce fait devraient être préconisés à tout patient présentant un NASH. L'exercice physique en aérobie augmente l'oxydation des acides gras libres par les myocytes, diminue l'accumulation des triglycérides et des acides gras intracellulaires et augmente la sensibilité à l'insuline. Une diète pauvre en graisses saturées et riche en fibres menant à une perte pondérale entre 5 à 10% du poids corporel et ne dépassant pas 1,5 kg/semaine est en général recommandée. Un régime plus restrictif ou plus rapide présente deux risques : celui de la formation de calculs biliaires et celui de l'aggravation des lésions de stéatohépatite.18 En effet, le jeûne ou la malnutrition sévère entraîne une adaptation au cours de laquelle la sécrétion d'insuline diminue et celle de glucagon, de corticoïdes et de norépinéphrine augmente. Il en résulte une hydrolyse de la graisse périphérique avec augmentation de la concentration des acides gras libres au niveau plasmatique et hépatique. Dans l'hépatocyte, l'oxydation au niveau des peroxysomes des acides gras libres en excès entraîne une production accrue de dérivés réactifs de l'oxygène à l'origine de la cascade inflammatoire et des lésions de stéatohépatite et de fibrose.
Connaissant les difficultés des patients souffrant d'obésité morbide à perdre du poids, il leur est proposé à Genève, dans le cadre d'une prise en charge multidisciplinaire, une aide pharmacologique et/ou une intervention chirurgicale en cas d'IMC > 40 kg/m2 (> 35 kg/m2 en présence de comorbidités liées à l'obésité). Les conséquences de tels traitements sur les lésions de stéatohépatite sont encore mal connues. Une perte de poids rapide secondaire à un by-pass gastrique est, en théorie délétère à court terme pour les raisons énoncées plus haut. Cependant, en pratique, il arrive que le diagnostic de NASH, ignoré jusqu'alors, soit posé sur la base d'une biopsie peropératoire lors de la confection du by-pass. Seule une biopsie hépatique de contrôle permettra d'analyser l'évolution des lésions histologiques après perte pondérale.
L'orlistat (Xenical®), inhibiteur de la lipase provoquant une malabsorption des graisses et reconnu dans le traitement de l'obésité, est associé non seulement à une normalisation des tests hépatiques mais surtout à une amélioration des lésions histologiques avec diminution de la stéatose, de l'activité inflammatoire et de la fibrose.19,20 Ce médicament administré à raison de 3 x 120 mg/j pendant six à douze mois n'étant que très faiblement absorbé, son action sur les lésions de NASH est sans doute secondaire à la diminution de la quantité de graisses absorbées et à la diminution de l'IMC (9,6% en moyenne).
Antidiabétiques oraux
La résistance à l'insuline est le facteur physiopathologique primaire dans la formation des lésions de NASH. Deux classes d'antidiabétiques oraux améliorent la sensibilité à l'insuline : les thiazolidinediones (troglitazone, rosiglitazone et pioglitazone) et les biguanides (metformine). Les thiazolidinediones agissent par l'intermédiaire de PPARg, un facteur de transcription nucléaire. Leur effet prometteur sur les lésions de NASH avait été évoqué dans une étude sur la troglitazone21 qui montrait une normalisation des transaminases chez 70% des patients traités et une tendance à l'amélioration des lésions de nécrose et d'inflammation. Cet agent a dû être retiré du marché en raison de son association possible avec des cas d'hépatites graves. L'effet bénéfique d'autres thiazolidinediones dans le NASH est également prouvé biologiquement22 et histologiquement23,24 dans plusieurs études dont l'une24 comparant l'administration de vitamine E seule ou avec pioglitazone : les auteurs relatent dans le groupe pioglitazone une amélioration de la stéatose, de l'inflammation et une diminution des corps de Mallory et de la ballonisation hépatocytaire. Une étude récente25 conduite chez trente patients avec IMC > 25 kg/m2 dont 50% présentaient une intolérance au glucose ou un diabète avéré et tous un NASH prouvé histologiquement, montre que l'administration de 8 mg/j de rosiglitazone pendant quarante-huit semaines entraîne une régression des lésions de NASH chez 45% des patients ainsi qu'une amélioration de la sensibilité à l'insuline et une diminution des transaminases chez 100% des patients traités. Six mois après l'arrêt du traitement, on observe un retour des transaminases à leur valeur de départ. Les bénéfices de la rosiglitazone et des autres thiazolidinediones sont cependant pondérés d'un effet secondaire, «de taille» dans ce contexte, puisque ces patients (67%) présentent une prise de poids significative (environ 7,3%) sous traitement. Cet aspect jouera sans doute un rôle limitatif dans l'emploi à large échelle d'un tel traitement en raison des comorbidités psychiques et physiques liées à l'aggravation de la surcharge pondérale. L'action de la metformine, antidiabétique oral couramment utilisé et plutôt accompagné d'une perte pondérale, a été étudiée dans un modèle animal de souris obèse26 présentant une résistance à l'insuline, une déficience en leptine et une stéatose. Ce paramètre était diminué de façon significative sous metformine et indépendamment de la perte pondérale. Le mécanisme thérapeutique évoqué par les auteurs est l'inhibition par la metformine de l'expression hépatique du TNF-a agent connu pour promouvoir l'accumulation de graisse dans le foie.
Chez l'homme une petite étude27 portant sur deux patients seulement montrait une amélioration histologique et biologique sous ce traitement alors qu'une autre étude28 mettait en évidence une amélioration des tests hépatiques et une diminution de la taille du foie sous régime et metformine (3 x 500 mg/j pendant quatre mois) comparé au régime seul. L'absence d'analyse histologique à plus grande échelle empêche de porter des conclusions quant au bénéfice de cet antidiabétique dans le traitement du NASH mais il est à noter que la meilleure compréhension de ses mécanismes thérapeutiques et l'absence d'effet secondaire sérieux devraient encourager son emploi dans le contexte d'études.
Cytoprotecteurs et anti-oxydants
Les lésions de stéatohépatite sont la conséquence de deux mécanismes successifs, le premier étant la formation de la stéatose due à la résistance à l'insuline alors que le second consiste en un stress oxydatif. Une option thérapeutique consiste donc soit à diminuer la production d'agents oxydants soit à administrer des agents cytoprotecteurs ou anti-oxydants.
En 1996, l'acide ursodésoxycholique28 a été associé à une amélioration des transaminases et à une diminution de la stéatose sans effet cependant sur l'inflammation. L'efficacité de ce traitement au long cours n'est pas connue et aucune étude récente n'est parue sur le sujet.
La vitamine E est reconnue pour ses propriétés anti-oxydantes et a été utilisée en pédiatrie29 chez des enfants obèses atteints de «NASH» avec diminution significative des transaminases. Cependant aucune conclusion ne peut être tirée de cette étude en l'absence de diagnostic histologique du NASH avant traitement et en l'absence de biopsie après traitement. L'usage de la vitamine E associée à des mesures diététiques a été étudié chez l'adulte.30 Seize patients avec NASH prouvé histologiquement ont été soumis pendant douze semaines à un régime pauvre en calories associé à trente minutes de marche ou de course par jour. Après randomisation, huit d'entre eux recevaient 800 UI de vitamine E. Les tests hépatiques, le profil lipidique, l'index de masse corporelle (IMC) et la concentration plasmatique d'acide hyaluronique (considéré comme marqueur de la fibrose hépatique et indicateur de la dysfonction des cellules endothéliales sinusoïdales) s'améliorèrent avec ou sans vitamine E pendant les six premières semaines de traitement pour se stabiliser par la suite. Alors qu'avant tout traitement ces patients présentaient une augmentation des concentrations plasmatiques et intra-monocytaires de TNF-a, d'IL-6 et d'IL-8, seul le taux d'IL-6 plasmatique montrait une diminution significative après traitement sans bénéfice démontré de la vitamine E. Cette étude met en évidence l'effet bénéfique d'une perte pondérale modérée (environ 5% du poids corporel en six semaines) sur l'évolution des tests hépatiques mais non pas sur les marqueurs de l'inflammation et, en l'absence de biopsie de contrôle, l'effet de ce régime sur le NASH n'est pas prouvé. Par ailleurs cette étude ne montre pas d'effet bénéfique de la vitamine E. Cette conclusion est confirmée par une autre étude24 comparant l'administration de vitamine E seule ou en association avec de la pioglitazone sans effet bénéfique imputable à la vitamine E alors qu'est notée une amélioration histologique sous pioglitazone. Une étude plus récente31 qui présente le mérite d'être randomisée, contrôlée et vérifiée par biopsie en fin de traitement montre, sous 1000 UI/j de vitamine C et 1000 UI /j de vitamine E pendant six mois une amélioration des transaminases et de la fibrose sans modification de l'inflammation. L'usage de la vitamine E n'a certes pas encore fait ses preuves dans le NASH mais ce traitement a cependant l'avantage d'être bien toléré et de n'être accompagné d'aucun effet secondaire.
La bétaïne32 déjà utilisée dans le traitement de l'homocystéinurie, a montré une diminution de la stéatose, de la fibrose et de l'inflammation dans le NASH. Cet agent est un «donneur de méthyl» dans la reméthylation de l'homocystéine en méthionine. La méthionine et sa forme activée jouent un rôle essentiel dans le métabolisme des phospholipides et des lipoprotéines impliquées dans le transport des graisses hors du foie prévenant ainsi l'accumulation de graisse dans le foie et les lésions qui s'ensuivent.
Enfin, parmi les anti-oxydants connus, le probucol a démontré des effets bénéfiques sur la normalisation des transaminases cependant sans confirmation histologique.33
En expérimentation animale,34 l'administration de probiotiques à des souris obèses avec stéatose a un effet bénéfique sur les transaminases et la diminution de l'inflammation hépatique. Il est probable que les probiotiques permettent de réguler la flore intestinale, de diminuer les souches bactériennes susceptibles de libérer des endotoxines qui provoquent la production de TNF-a, puissant agent oxydant de la cellule hépatique, impliqué dans la pathogenèse de l'hépatite alcoolique ainsi que la genèse de la résistance à l'insuline. Cette alternative thérapeutique est intéressante, sans danger, et mérite d'être explorée en thérapeutique humaine (tableau 2).
Malgré l'absence de recommandation concernant la prise en charge thérapeutique des patients présentant un NASH, il est justifié, dans un premier temps, de les astreindre à des modifications d'hygiène de vie : la pratique quotidienne d'exercice physique de type aérobie (un minimum de trente minutes par jour de marche est un objectif réalisable) associé à un régime alimentaire riche en fibre, pauvre en calorie et en graisses saturées doit avoir pour but une perte de 5 à 10% du poids corporel à une vitesse ne dépassant pas 1,5 kg/semaine. L'administration d'orlistat peut être une aide efficace non seulement dans la perte pondérale mais également dans la résolution des lésions histologiques de stéatohépatite. Un régime plus sévère ou une perte de poids plus rapide peut, en théorie, aggraver les lésions inflammatoires de stéatohépatite. Cependant, en l'absence de suivi histologique, il est difficile de condamner une méthode qui est l'une des rares à débarrasser sur le long cours le patient de l'obésité et de la résistance à l'insuline qui sont à l'origine des lésions de NASH. La prise en charge chirurgicale de l'obésité en présence de NASH doit donc être considérée de cas en cas. Les antidiabétiques oraux de type thiazolidinediones semblent jouer un rôle important dans la résolution des lésions histologiques du NASH associé ou non à un diabète de type II. Cependant la prise de poids qui les accompagne rend leur usage difficile chez les patients présentant déjà une surcharge pondérale significative. La metformine est sans doute un agent de choix, du moins chez le diabétique mais n'a pas fait encore ses preuves en thérapeutique humaine dans le cadre du NASH. Il n'existe actuellement que peu d'arguments pour recommander l'administration de vitamine E. Son association avec la vitamine C semble cependant bénéfique en terme de transaminases et de fibrose. L'usage de bétaïne présente des perspectives intéressantes.
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