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Das Ziel dieses Forschungsantrags ist die Entwicklung einer effizienten Ligand-gesteuerten Palladium-katalysierten Methode zur Methylen C-H Carbonylierung von freien Aminen. Dies wird den Zugang zu synthetisch vielseitig einsetzbaren disubstituierten ß-Lactamen erleichtern. Im Bereich der C-H Aktivierung bleibt die Methylen C-H Funktionalisierung eine grosse Herausforderung. In den letzten Jahren wurden mehrere effiziente Methoden für die C-H Funktionalisierung von primären C-H Bindungen entwickelt, jedoch gibt es nur wenige Berichte über sekundäre C-H Funktionalisierungsreaktionen.
Unser Ansatz besteht aus der Überlegung, dass ein Acyl-Palladium-Komplex (gemeinsames Zwischenprodukt bei der Palladium-katalysierten CO-Insertionsreaktion) in der Lage sein könnte, die Methylen-CH-Bindung bei sorgfältiger Auswahl eines Betrachter-Liganden, wie z. B. Phosphin, zu aktivieren. Ausgehend von einem Modellsubstrat werden wir die Reaktionsbedigungen durch Screening von verschiedenen Phosphinliganden, mit unterschiedlichen sterischen und elektronischen Eigenschaften, optimieren. Zusätzlich werden wir den Effekt von Konzentration und Druck von CO auf die Reaktion untersuchen. Nach erfolgreicher Optimierung der Reaktionsbedingungen, wird der Umfang der Reaktion für verschiedene Aminsubstrate ermittelt werden. Untersucht werden Amine mit unterschiedlichen Eigenschaften, wie z. B. symmetrisch, unsymmetrisch, sterisch anspruchsvoll usw., die alle jedoch in einem Schritt aus einfachen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können. Ausserdem werden wir den Anwedungsbereich der neuen Methode ausdehnen, um ein neues Gerüst von Cephalosporin (ein ß-Lactam-Antibiotikum) zu synthetisieren. Die Aktivität des Antibiotikum wird in einer Kollaboration ausgewertet. Zusätzlich werden wir untersuchen, ob es mit der neuen Methode möglich ist eine entfernte C-H Aktivierung in cyclischen Aminen durchzuführen, welches zu interessanten Bausteinen für die medizinische Chemie führen kann. Schließlich werden wir die Funktionalisierung einiger ausgewählter bioaktiver Amine im späten Stadium durchführen, wie z. B. ein Fingolimod-Derivat, mithilfe von Semi-High-Throughput-Techniken, die im Labor von Prof. Gaunt für C-H Aktivierungsreaktionen entwickelt wurden.
Der vorgeschlagene SNSF Forschungsplan wird für Chemiker in der akademischen Welt und in der Pharmaindustrie transformativ sein, da die Reaktionsplattform einen neuen Weg bietet, um komplexe Varianten von etablierten aliphatischen Aminen, ohne Verwendung eines Hilfsstoffs, herzustellen.