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L'étude cas-témoins occupe une place importante en épidémiologie clinique, en particulier pour évaluer le rôle de facteurs ayant un effet délétère sur le pronostic de la maladie. Les hypothèses de recherche clinique ont souvent pour origine la prise en charge de patients souffrant d'une affection donnée, donc de «cas». L'étude cas-témoins consiste alors à trouver un groupe de témoins comparables aux cas et exempts de l'affection étudiée. A partir d'un exemple, nous montrons comme il peut être utile pour la sélection d'un groupe de témoins de se représenter ce qu'aurait été l'étude de cohorte correspondante, destinée à tester la même hypothèse que celle pour laquelle nous voulons effectuer l'étude cas-témoins.
L'étude clinique d'observation est un plan d'étude dans lequel l'exposition ou le traitement n'ont pas été attribués par tirage au sort. Elle occupe une place importante en épidémiologie clinique, en particulier pour évaluer le rôle de facteurs ayant un effet délétère sur le pronostic de la maladie. Imaginons que nous souhaitions établir si l'hypocalcémie est un facteur de risque des fractures du col de la hanche, il n'est pas concevable de produire une hypocalcémie dans un groupe de sujets sélectionnés de façon aléatoire. On peut imaginer identifier des sujets hypocalcémiques, et attribuer par tirage au sort un traitement correcteur de l'hypocalcémie à une partie des sujets afin de déterminer si le risque de fracture est moindre dans le groupe traité. Mais avant d'entreprendre un tel essai clinique, on peut procéder à des études cliniques d'observation, dans lesquelles la présence de l'hypocalcémie chez les sujets de l'étude est indépendante de toute intervention.
Les études cliniques d'observation peuvent être prospectives ou rétrospectives. Le plan de l'étude prospective consiste à suivre dans le temps deux groupes d'individus, l'un exposé, l'autre non exposé à une cause postulée et de comparer leurs risques. Un groupe d'individus suivis dans le temps est une cohorte. Si bien que le terme «étude de cohorte» est un synonyme d'étude prospective.
Une étude rétrospective consiste à comparer la fréquence de l'exposition passée à la cause étudiée d'un groupe d'individus ayant développé la maladie (les cas) à celle d'un groupe d'individus n'ayant pas développé la maladie (les témoins). Les études rétrospectives sont le plus souvent identifiées sous le terme synonyme d'«étude cas-témoins». Les sujets sont recrutés sur la base du fait qu'ils ont ou non la maladie étudiée. La variable mesurée est l'exposition à un facteur qui a précédé et si possible causé le développement de la maladie.
Ces deux plans d'études sont souvent présentés comme étant indépendants l'un de l'autre, ou tout au moins, ceux qui les utilisent ne perçoivent encore que trop rarement qu'étude de cohorte et étude cas-témoins sont indissociablement liées et constituent deux perspectives complémentaires d'une même relation causale. Nous verrons dans cet article que l'étude de cohorte examine la relation causale telle qu'elle se produit dans le temps, en partant de la cause et en mesurant l'effet. L'étude cas-témoins, en revanche, essaye de reconstituer, après coup, la relation causale en partant de l'effet (soit la présence ou non de la maladie) et mesurant l'exposition antérieure à la cause.
La validité de l'étude cas-témoins provient de ce que ce plan d'étude est emboîté dans celui de l'étude de cohorte. Les deux plans d'étude sont très liés, au point qu'il est difficile de concevoir un plan d'étude cas-témoins valide sans essayer de se représenter ce qu'aurait été l'étude de cohorte correspondante. Les relations causales que nous étudions ne surviennent dans la réalité que de façon prospective. L'exposition à la cause précède la survenue de la maladie. Classiquement, l'exposition à la fumée de tabac précède le cancer du poumon. Il n'existe donc naturellement que des études de cohorte. L'étude cas-témoins est une construction artificielle qui tire sa validité du fait que les cas et les témoins sont des échantillons des individus qui dans les cohortes initiales, exposées et non exposées, ont développé ou non la maladie.
Les études cas-témoins s'appliquent bien à la recherche clinique étiologique, s'intéressant aux causes potentiellement modifiables de maladies. Les hypothèses de recherche clinique ont souvent pour origine la prise en charge de patients souffrant d'une affection donnée, donc de «cas». L'étude cas-témoins consiste alors à trouver un groupe de témoins comparables aux cas et exempts de l'affection étudiée.
Reprenons notre exemple : l'hypocalcémie est-elle un facteur de risque des fractures du col de la hanche ? Supposons que nous ayons identifié un groupe de cas de fracture du col de la hanche, chez qui nous disposons d'un dosage de la calcémie avant la fracture. Le choix des témoins constitue ici l'étape cruciale de l'étude cas-témoins (fig. 1). Comment déterminer quel serait un bon groupe de témoins ? Supposons que nous décidions de recruter les témoins parmi d'autres patients d'une clinique d'orthopédie, hospitalisés pour d'autres raisons que la fracture du col. Parmi ces témoins potentiels, il y a des patients souffrant d'ostéomalacie, une affection parfois associée à une hypocalcémie et, radiologiquement, avec des images de pseudo-fractures, entre autres du col fémoral. Ces patients ostéomalaciques sont-ils éligibles comme témoins ou vaudrait-il mieux les laisser à l'écart de l'échantillon ?
La réponse à cette question passe par un petit exercice intellectuel. Il nous faut nous représenter une étude de cohorte dont l'objectif aurait été de déterminer si l'hypocalcémie augmente le risque de fracture du col. En pratique, nous ne ferons pas l'étude de cohorte, parce qu'elle requerrait un investissement en temps et en nombre de sujets considérables, mais il est utile de nous imaginer ce qu'auraient été ses caractéristiques. En effet, l'étude cas-témoins que nous allons effectuer doit nous permettre d'en connaître le résultat plus rapidement et avec moins de sujets qu'avec une étude de cohorte. Le tableau 1 et la figure 2 décrivent une telle étude, dans laquelle deux cohortes, une de 10 000 sujets hypocalcémiques et une autre de 10 000 sujets normocalcémiques sont suivis dans le temps. On observe 500 cas de fracture du col dans chaque groupe. Le risque de fracture du col est donc de 5% (500/10 000) dans chaque cohorte. Le risque relatif est de 1 (5%/5%). On conclut que l'hypocalcémie n'augmente pas le risque de fracture du col dans la population étudiée. A noter que l'odds ratio de la maladie, calculable dans l'étude de cohorte, a la même valeur que le risque relatif (500/9500 divisé par 500/9500 égale 1).
Essayons à présent de nous représenter la distribution des patients ostéomalaciques dans l'étude de cohorte en faisant l'hypothèse que ceux-ci sont plus fréquemment hypocalcémiques que les patients non ostéomalaciques, mais pour simplifier, que l'ostéomalacie n'accroît pas le risque de fracture vraie du col. Ces données sont également représentées dans la figure 2. On peut constater que le risque de fracture est de 5% chez les ostéomalaciques ainsi que chez les non-ostéomalaciques (tableau 2). On peut aussi constater que le risque relatif de fracture associé à une calcémie basse est de 1,0 chez les patients ostéomalaciques et non ostéomalaciques.
Le lien entre cette étude de cohorte hypothétique et l'étude cas-témoins que nous souhaitons réaliser est illustré par la figure 3, qui intègre la figure 2 (étude de cohorte, partie supérieure) et la met en rapport avec la figure 1 (étude cas-témoins, partie inférieure). Les deux plans d'étude sont connectés par des flèches représentant les fractions échantillonnées (Fn) des sujets de l'étude de cohorte dans l'étude cas-témoins.
Une façon d'évaluer si le plan de l'étude cas-témoins est valide est de comparer l'odds ratio de l'exposition, calculable dans l'étude cas-témoins, à l'odds ratio de la maladie, que nous pouvons calculer dans l'étude de cohorte. Ces deux odds ratios doivent être identiques.
Nous avons vu que dans l'étude de cohorte (fig. 2) 19 000 des 20 000 personnes des cohortes initiales n'ont pas fait de fracture. Le suivi de ces 19 000 personnes a requis beaucoup de temps et d'énergie, sans pour autant apporter une information indispensable. On peut établir avec une grande précision la prévalence des sujets hypocalcémiques à partir d'un échantillon aléatoire de 10% des sujets qui dans les cohortes initiales n'ont pas fait de fracture. C'est là l'avantage de l'étude cas-témoins. En général, on essaye de recruter 100% des sujets chez qui la maladie est apparue (les cas) et une petite fraction des sujets qui ne sont pas tombés malades (les témoins). Ceci tient au fait que les cas sont en général plutôt rares et que la puissance statistique de notre étude sera d'autant plus grande que le nombre de cas est élevé. Envisageons plusieurs scénarios d'étude cas-témoins.
I Etude cas-témoins n°1 : les cas sont les 100% des sujets ayant eu une fracture du col et les témoins sont les 10% des sujets qui n'ont pas fait de fracture du col durant la période de suivi. Comme le montre le tableau 3, l'odds ratio est de 1,0, en accord avec ce que nous avions trouvé dans l'étude de cohorte. L'association entre hypocalcémie et fracture du col de la hanche est donc correctement estimée.
I Etude cas-témoins n° 2 : supposons à présent, pour répondre à notre question initiale, que nous excluions les sujets ostéomalaciques des personnes éligibles comme témoins. La situation serait celle du tableau 4, qui montre que l'étude cas-témoins produirait un odds ratio d'hypocalcémie 2,25 fois plus élevé parmi les cas que parmi les témoins. L'exclusion d'une partie des témoins potentiels a donc introduit un biais de sélection. L'OR de 2,25 indique à tort une association entre hypocalcémie et fracture du col, que nous savons ne pas exister en réalité puisque l'odds ratio de l'étude de cohorte était de 1.
I Etude cas-témoins n° 3 : appliquons à présent aux cas de fracture du col la même restriction que celle que nous avons imposée aux témoins. Nous allons exclure tous les sujets ostéomalaciques, qu'ils aient développé ou non une fracture. Les résultats sont dans le tableau 5, qui montre que si nous excluons tous les sujets ostéomalaciques de l'étude, l'odds ratio vaut 1, comme dans l'étude de cohorte.
L'exemple ci-dessus indique que l'étude cas-témoins n'est valide que si les mêmes contraintes sont appliquées à la sélection des cas et des témoins. Si nous excluons les personnes souffrant d'ostéomalacie du groupe témoins mais pas du groupe de cas, le résultat de l'étude cas-témoins ne sera pas valide. C'est une erreur commune de considérer que les témoins doivent être des sujets en bonne santé servant de référence à un groupe de malades. Le véritable critère est que les témoins doivent provenir de la même population que les cas. Si les cas sont sélectionnés dans une population au sein de laquelle l'ostéomalacie est prévalente, il faut s'attendre à retrouver des sujets ostéomalaciques parmi les cas et les témoins. Inversement, si les sujets à la fois ostéomalaciques et souffrant de fracture ne sont pas éligibles comme cas, les sujets ostéomalaciques ne doivent pas être éligibles comme témoins.
L'identification des témoins est une des étapes les plus difficiles de l'étude cas-témoins. Si les cas sont représentatifs de tous les cas diagnostiqués dans une région géographique bien déterminée, on choisira logiquement comme témoins un échantillon représentatif de la population de cette région. En revanche, lorsque les cas sont identifiés dans un hôpital, une ou plusieurs cliniques, etc. qui ne drainent pas la population d'une région géographique, le choix optimal de témoins est moins évident. Il peut alors être d'une très grande aide de raisonner non pas en termes de l'étude cas-témoins que nous voulons effectuer mais de l'étude de cohorte correspondante, comme nous l'avons fait dans l'exemple ci-dessus.