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Les raisons de l'efficacité analgésique des antidépresseurs restent mal connues : l'inhibition du recaptage des monoamines sérotonine et noradrénaline est systématiquement évoquée, mais d'autres propriétés susceptibles d'interférer avec les modifications neuroplastiques qui accompagnent la chronicité de la douleur pourraient intervenir.
Des études sont nécessaires pour confirmer la priorité des mécanismes monoaminergiques, pour comprendre l'efficacité limitée des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et pour mieux définir les critères de choix des antidépresseurs. Cette recherche peut aboutir à de nouvelles stratégies thérapeutiques, par exemple des associations.
Etudiés pour la première fois en 19601 dans les douleurs neuropathiques, les antidépresseurs imipraminiques sont depuis plusieurs années considérés comme des produits de référence dans cette indication.2,3 Cependant leur place a été remise en cause par l'avènement de certains antiépileptiques (la gabapentine et maintenant la prégabaline) et pourrait l'être encore avec celui de la venlafaxine et plus récemment de la duloxétine, premier antidépresseur à disposer simultanément d'une autorisation de mise sur le marché dans la dépression et les douleurs neuropathiques des patients diabétiques. Cette évolution ne remet pas en cause l'efficacité thérapeutique des imipraminiques au moins comparable à celle des produits cités ci-dessus.4,5 Leur relatif déclin est dû essentiellement à leur profil d'effets indésirables défavorable (effets anticholinergiques et alphabloquants en particulier) et, dans un moindre degré, à leur toxicité cardiaque.
L'objectif de cet article sera : 1) de rappeler l'intérêt thérapeutique des antidépresseurs (intégrant le ratio bénéfice/risque) ; 2) de s'interroger sur les raisons de leur efficacité mais aussi des variations d'efficacité entre les différentes familles et 3) de proposer des pistes de progrès possibles.
Une étude récente réalisée dans quinze pays européens a montré que les antidépresseurs représentaient 3% de toutes les prescriptions analgésiques pour les douleurs chroniques, un pourcentage égal à celui des triptans.6 Morphiniques, paracétamol et anti-inflammatoires non stéroïdiens représentent une proportion bien supérieure (90%). Selon une autre étude, les antidépresseurs correspondraient à 29% des prescriptions dans les douleurs neuropathiques.7 Cette utilisation classique dans les douleurs neuropathiques relève prioritairement de la capacité de ces molécules à moduler le message douloureux sans qu'intervienne leur composante thymoanaleptique.8,9 Onghena et Van Houdenhove (1992)10 ont bien présenté les arguments cliniques de cet effet spécifique : efficacité chez des patients douloureux non déprimés ; efficacité antalgique chez des patients douloureux déprimés alors que le noyau dépressif n'est pas significativement amélioré ; effet analgésique se manifestant à des doses en général plus faibles que les doses antidépressives ; délai d'action dans la douleur plus bref que dans la dépression. Mais ici les avis sont partagés et les données d'études cliniques non univoques. Au-delà de ces arguments habituels, trois autres peuvent être avancés. L'hétérogénéité dans l'efficacité analgésique des différents antidépresseurs (tableau 1) (modeste efficacité (voire, pour certaines études, inefficacité) des inhibiteurs spécifiques du recaptage de la sérotonine (IRS) par rapport aux imipraminiques) qui n'existe pas pour leur effet psychotrope est une preuve forte de la dissociation entre les deux propriétés, bien établie par plusieurs méta-analyses successives,4,10-12 Une preuve supplémentaire de la capacité des antidépresseurs imipraminiques à interférer avec le message douloureux est apportée par la démonstration d'un effet périphérique chez l'animal13 et l'homme.14,15 Enfin, l'existence d'une efficacité antihyperalgique dans des modèles animaux de douleur neuropathique constitue un argument en faveur d'une action spécifique sur la composante sensori-discriminative.
Malgré tous ces arguments pertinents en faveur d'un effet antalgique intrinsèque, on ne peut exclure, chez certains patients, un bénéfice thérapeutique issu de la capacité thymoanaleptique des antidépresseurs. La comorbidité douleur (chronique)-dépression est relativement fréquente (30 à 54%),16 plusieurs symptômes de dépression peuvent être retrouvés chez des sujets douloureux (tristesse, perte d'intérêt, fatigabilité, troubles de l'attention, insomnie). La douleur est une plainte fréquente, retrouvée chez 55% des sujets déprimés ;17 la douleur est un symptôme de dépression disait Henri Ey ; les rechutes dépressives seraient plus fréquentes chez les sujets déprimés présentant une plainte douloureuse. Un sujet douloureux chronique et déprimé pourra, en fonction du degré de son état dépressif et des doses d'antidépresseur utilisées, bénéficier de cette double polarité d'action.
Mais, quel que soit le mécanisme impliqué, l'ensemble des études cliniques et des méta-analyses réalisées sur le sujet aboutissent à la même conclusion d'une efficacité partielle des antidépresseurs. Selon la dernière méta-analyse de Finnerup et coll.4 le meilleur niveau d'efficacité dans les douleurs neuropathiques est obtenu avec les imipraminiques et est au mieux de 50% ; à peine un patient sur deux peut donc espérer être amélioré par les antidépresseurs. Hélas, les produits les plus efficaces sont les moins bien tolérés. Les données plus récentes obtenues avec les inhibiteurs mixtes du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) autorisent cependant quelques espoirs : ils démontrent une efficacité antalgique supérieure au placebo pour la venlafaxine18 et la duloxétine.19,20 La même analyse de Finnerup et coll.4 offre une comparaison d'efficacité avec les antiépileptiques, favorable aux imipraminiques sur la base du seul NNT (number needed to treat, c'est-à-dire le nombre de patients qu'il est nécessaire de traiter pour avoir un patient amélioré d'au moins 50%). Il est de 2 à 3 pour les imipraminiques à effet monoaminergique mixte, aux environs de 4 pour la venlafaxine (IRSN), de 7 pour les IRS et de 5,1 pour la gabapentine (sachant qu'il passe à 3,8 si l'on ne considère que la dose de 2400 mg). Cependant, la prise en compte de l'efficacité antalgique et de la qualité de vie (que les effets indésirables des imipraminiques sont de nature à perturber) conduit à privilégier les antiépileptiques (gabapentine, voire prégabaline) par rapport aux imipraminiques.
Il convient enfin de signaler que les valeurs issues de ces méta-analyses sont des valeurs populationnelles. Elles n'excluent pas une efficacité importante des imipraminiques ou tout autre produit chez tel ou tel patient. Et plutôt que de parler d'efficacité partielle il serait plus légitime de parler d'efficacité inégale, ce qui démontre l'intérêt de disposer de critères de choix des traitements des douleurs neuropathiques.
Les indications des antidépresseurs ne se limitent pas aux douleurs neuropathiques. Ils peuvent être utilisés dans les lombalgies avec un niveau d'efficacité moindre, ils ont une place dans le traitement des patients fibromyalgiques21,22 et dans le traitement de fond de la migraine.23
Il est habituel de considérer que la capacité des antidépresseurs à inhiber le recaptage des monoamines, initialement démontrée in vitro, sous-tend leurs effets thymoanaleptique et antalgique.24 Le fait que tous les antidépresseurs efficaces dans les syndromes dépressifs partagent, plus ou moins spécifiquement, cette propriété plaide pour l'implication de ce mécanisme, dans cette indication. Mais, à l'inverse, on pourrait considérer que la quasi-absence d'efficacité des IRS dans les douleurs neuropathiques exclut ce mécanisme neurochimique comme fondement de l'action antalgique. Cependant, les inhibiteurs mixtes du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (venlafaxine, duloxétine, voire milnacipran) ont démontré leur efficacité dans quelques études cliniques réalisées chez les patients douloureux chroniques. Dans la mesure où ce sont des produits pharmacologiquement plus propres que les imipraminiques, il est légitime de penser que leur capacité à inhiber le recaptage des monoamines puisse expliquer leur efficacité antalgique. Dès lors, ce raisonnement nous amène à considérer que la double inhibition du recaptage des deux monoamines (propriété partagée par les imipraminiques et les inhibiteurs mixtes) est nécessaire à l'efficacité antalgique des antidépresseurs. La moindre efficacité des inhibiteurs spécifiques du recaptage de la noradrénaline (par exemple désipramine)10 plaide pour cette nécessaire mixité. Tout se passerait donc comme si une interaction entre ces deux monoamines était nécessaire pour réduire efficacement les symptômes des douleurs neuropathiques. Cependant, l'efficacité seulement partielle des molécules les plus actives de cette famille suggère soit que cette double stimulation monoaminergique ne conduit pas de façon univoque à une modulation inhibitrice des influx douloureux (on reconnaît par exemple à la sérotonine des effets pro et antinociceptifs25), soit qu'elle est insuffisante et que d'autres mécanismes doivent intervenir (l'impact des imipraminiques sur des cibles neurochimiques multiples plaide pour cette hypothèse moins compatible avec le caractère plus «propre» des inhibiteurs mixtes de nouvelle génération). Enfin, il convient d'intégrer le fait que les antidépresseurs ne manifestent leur efficacité antalgique que dans des situations de douleur chronique. Etudiés dans la douleur postopératoire, ils n'ont pas démontré d'efficacité.26 Cela suggère que les modifications neuroplastiques qui accompagnent la chronicité de la douleur sont essentielles à la manifestation de l'efficacité des antidépresseurs.
Si l'on retient l'inhibition du recaptage des monoamines comme mécanisme d'action prioritaire des antidépresseurs, il est habituel de considérer que c'est l'augmentation des taux médullaires des amines libérées par les fibres bulbospinales qui explique leur effet antalgique.24 Néanmoins, cette hypothèse n'a été qu'indirectement démontrée : inhibition de l'effet des antidépresseurs par la lésion des voies bulbospinales ou par l'administration soit d'inhibiteurs de synthèse de ces monoamines, soit d'antagonistes des récepteurs monoaminergiques spinaux. La mise en évidence dans un modèle animal de douleur neuropathique d'une augmentation des taux médullaires de monoamines suite à une administration répétée d'antidépresseurs n'a pas, à notre connaissance, été faite, tout comme la démonstration de l'implication de cette augmentation dans l'effet antihyperalgésique des antidépresseurs. Des travaux fondamentaux bien menés sont donc nécessaires. Par ailleurs, il conviendra d'apprécier si ce mécanisme est de nature à expliquer à lui seul l'effet des antidépresseurs et, en fonction des données obtenues, de vérifier l'implication éventuelle d'autres mécanismes neurochimiques.
Deux points essentiels peuvent être, sans prétendre être exhaustifs, source de progrès : la définition de critères de choix des antidépresseurs, la compréhension de l'inefficacité des IRS.
Le constat évoqué plus haut d'une efficacité partielle des antidépresseurs mais surtout d'une efficacité variable en fonction des sujets, associé à la diversité suspectée des mécanismes physiopathologiques des douleurs neuropathiques conduisent tout naturellement à considérer l'intérêt de définir des critères de choix de ces thérapeutiques. Ces critères n'existent pas aujourd'hui ni pour les antidépresseurs eux-mêmes ni entre antidépresseurs et anti-épileptiques. Or l'existence de différences de mécanisme d'action entre antidépresseurs et antiépileptiques, voire parmi les antidépresseurs eux-mêmes (par exemple implication d'un mécanisme opioïdergique pour les imipraminiques mais pas pour la venlafaxine27) suggère celle de répondeurs spécifiques à certains de ces produits. Il est donc important de réaliser des études comparatives du mécanisme d'action des antidépresseurs. Elles sont possibles chez l'animal modèle à condition de réaliser des études qui aient une pertinence clinique optimisée. Mais des études comparatives «face à face», entre produits de référence, sont possibles et nécessaires chez l'homme. Elles peuvent permettre de mieux caractériser leur spectre d'activité et d'identifier des critères de choix.
Une autre source de progrès possible nous paraît être l'identification des mécanismes de «résistance» des douleurs neuropathiques aux IRS. La sérotonine est connue pour participer à la modulation de la douleur, or le renforcement de ses taux par ces produits est sans effet. Les raisons tiennent sans doute au fait que l'action modulatrice de cette amine n'est pas univoque. Elle peut, nous l'avons dit, exercer des effets pro et antinociceptifs.25 On peut donc émettre l'hypothèse que la composante pronociceptive soit accrue dans les douleurs neuropathiques. Cette hypothèse mérite d'être étudiée en explorant les mécanismes susceptibles d'y participer. Cette recherche peut aboutir à des ouvertures pharmacologiques originales qui pourraient passer par des associations avec les IRS ou les autres antidépresseurs. Notre groupe a, par exemple, montré que l'association d'un antagoniste des récepteurs 5-HT1A à la clomipramine ou à la venlafaxine en augmentait l'efficacité.27-29
Malgré un ratio bénéfice/risque insatisfaisant, les antidépresseurs imipraminiques sont depuis plus de 45 ans les traitements de référence des douleurs neuropathiques. De nouveaux antidépresseurs, mieux tolérés, peuvent être utilisés. Cependant, l'efficacité thérapeutique reconnue aux imipraminiques doit inciter à développer des recherches pour mieux définir leur contexte d'utilisation et explorer leur mécanisme d'action afin de proposer de nouvelles voies pharmacologiques nécessaires à une bonne prise en charge des douleurs neuropathiques.