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M. D. 78 ans, connu pour un diabète de type 2 non insulino-requérant, une hypertension et une insuffisance rénale chronique stade II, a été hospitalisé trois mois auparavant pour un STEMI (infarctus du myocarde avec élévation du segment ST) antérieur, avec mise en place d’un stent actif sur l’interventriculaire antérieure (IVA). Il est réadmis à l’hôpital en raison d’une dyspnée d’aggravation progressive depuis trois semaines, avec des signes de décompensation cardiaque et une fibrillation auriculaire nouvelle. Le patient étant déjà sous double antiagrégation par aspirine et clopidogrel, et n’ayant pas d’antécédents hémorragiques, la question se pose du rapport bénéfice/risque de l’adjonction d’un traitement anticoagulant par antivitamine K.
Pour répondre à ce problème clinique fréquent, nous allons passer en revue le risque hémorragique individuel de chaque molécule impliquée dans la prise en charge de ce patient et de leurs associations. Nous ne considérerons que le risque d’hémorragie majeure, dont il est malheureusement difficile de ne retenir qu’une seule définition, car les critères répertoriés dans les études sont relativement hétérogènes et comprennent par exemple une baisse d’hémoglobine de plus de deux points, la nécessité de transfusions érythrocytaires, une hémorragie intracrânienne, une instabilité hémodynamique ou une hospitalisation secondaire au saignement.
Le bénéfice de l’AAS en prévention secondaire d’événements cardiovasculaires a été démontré dans de nombreuses études qui rapportent une diminution du risque relatif d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral (AVC) d’environ 18 à 23% à deux ans1 (risque absolu passant de 16 à 13%), et une diminution de la mortalité de cause cardiovasculaire de 10%2 (risque absolu passant de 10,3 à 9,2%). Aux doses communément utilisées, l’incidence annuelle des saignements majeurs est estimée entre 1 et 1,5%, avec un risque relatif de 1,7 par rapport à un placebo, voire de 2 pour les saignements gastro-intestinaux.3 L’intérêt de l’AAS en prévention primaire est débattu,4 et peut être discuté lorsque le risque à dix ans d’événements coronariens pour les hommes de 45 à 79 ans et d’événements cérébrovasculaires pour les femmes de 55 à 79 ans est de plus de 10% ou s’avère supérieur au risque estimé de complications hémorragiques.5
Le bénéfice de cette molécule a été démontré dès 1996 dans l’étude CAPRIE (Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischeamic events)6 rapportant une diminution du risque relatif d’AVC ischémique, infarctus du myocarde et décès d’origine vasculaire de l’ordre de 8,7% en comparaison avec l’AAS chez des patients athérothrombotiques en prévention secondaire cardiovasculaire. La diminution de risque absolu est toutefois moins impressionnante avec une diminution nette de l’incidence annuelle de 0,51% (risque passant de 5,83 à 5,32%). L’incidence des hémorragies majeures dans cette étude est globalement similaire entre le clopidogrel et l’AAS (1,38 vs 1,55% sur les trois ans de suivi) avec toutefois une diminution significative des saignements d’origine digestive. Il n’y a pas d’étude disponible comparant l’incidence de saignements sous clopidogrel versus placebo.
Dans la prévention cardiovasculaire, une indication majeure de prescription d’AVK est la fibrillation auriculaire (FA). Avec un INR (International normalized ratio) cible entre 2 et 3, ces derniers permettent une réduction relative du risque d’AVC de 64%, contre 22% pour l’AAS seul.7 L’incidence annuelle moyenne de saignements majeurs sous AVK est de 2,2% dans les grands essais cliniques sur la FA,8 allant jusqu’à 7% dans d’autres essais comprenant un grand nombre de patients après remplacement valvulaire dont l’INR cible était plus élevé.9 Certaines études rétrospectives, ayant suivi des patients anticoagulés pour des indications diverses, avec majoritairement un INR entre 2 et 3, retrouvent néanmoins une incidence de saignements atteignant également 7% par an.10
Le clopidogrel et l’AAS inhibent l’agrégation plaquettaire par des voies différentes (figure 1) et leur association dans l’étude CURE (Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent ischemic events),11 chez des patients hospitalisés pour un syndrome coronarien aigu sans surélévation du segment ST, a permis une réduction relative du risque de décès d’origine vasculaire, d’infarctus du myocarde et d’AVC de 20% (risque passant de 11,4 à 9,3%). Dans un sous-groupe de patients ayant bénéficié d’une revascularisation percutanée (PCI-CURE),12 la réduction du risque était même de 31% (risque passant de 6,4 à 4,5%). Leur combinaison en prévention secondaire dans la survenue d’événements cardiovasculaires chez des sujets à haut risque vasculaire en dehors d’une situation aiguë (étude CHARISMA : Clopidogrel for high atherothrombotic risk and ischemic stabilization, management and avoidance)13 ou après AVC/AIT (accident ischémique transitoire) (étude MATCH : Management of atherothrombosis with clopidogrel in high risk patients)14 n’a pas montré de bénéfice significatif. On a par ailleurs observé un risque relatif de saignement de 2, voire 3, dans ces différentes études par rapport à une monothérapie, avec une incidence annuelle de 3,7% dans l’étude CURE par exemple, et 5% en dix-huit mois dans l’étude MATCH. L’association de ces deux antiagrégants a également été étudiée dans la FA, en comparaison avec la warfarine (ACTIVE W : Atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events)15 et avec l’AAS (ACTIVE A).16 Ces deux essais retrouvaient une incidence d’hémorragies majeures à un an pour la double antiagrégation de 2,4 et 2% respectivement comparée à 2,2% pour la warfarine seule et 1,3% pour l’AAS seul.
L’association d’une antiagrégation et d’une anticoagulation orale est potentiellement bénéfique chez des patients porteurs d’une valve mécanique par rapport à une anticoagulation seule.17 Si l’ajout d’une héparine de bas poids moléculaire à un traitement antiagrégant dans la phase aiguë d’un infarctus du myocarde sans surélévation du segment ST (non-STEMI) peut avoir un effet bénéfique en termes de récidive d’infarctus et de mortalité au cours de la première semaine, le bénéfice d’un relais avec un AVK à plus long terme est moins évident et se traduit par une augmentation des saignements majeurs.18,19 Finalement l’association d’AAS à un AVK dans la FA n’a pas démontré d’avantages significatifs par rapport à une anticoagulation seule, que ce soit avec un intervalle d’INR thérapeutique entre 2 et 320 ou inférieur à 2.21 Jusqu’à 20% des patients anticoagulés pour une FA reçoivent cependant également une antiagrégation,22 généralement pour une coronaropathie associée. L’incidence annuelle de saignements dans ces différents essais de bithérapie est significativement plus élevée qu’en monothérapie et va de 2,1% dans des études postinfarctus du myocarde à 2,6% dans les essais sur la FA, et jusqu’à 13% chez les porteurs de valve cardiaque, ce qui représente un risque relatif doublé en comparaison avec une monothérapie.17
Association peu fréquente en Europe, souvent limitée à des patients intolérants à l’AAS pour des complications digestives, on ne dispose pas de données d’essais cliniques randomisés et contrôlés. Il semble cependant que l’efficacité serait la même que pour la combinaison AAS-AVK en termes de mortalité et récidive d’infarctus du myocarde après angioplastie coronarienne chez des patients anticoagulés pour des raisons diverses, avec un taux d’hémorragies majeures à six mois à 4,6%.23
Ce traitement est régulièrement rencontré dans la pratique en présence de deux pathologies distinctes, généralement pour une coronaropathie associée,22 malgré un manque d’évidence concernant l’efficacité et la sécurité de cette triple association.24 Quelques auteurs ont analysé spécifiquement les patients sous triple traitement avec des collectifs de quelques dizaines de patients, avec un taux d’hémorragies allant de 4,7%, essentiellement dans le premier mois postprocédure,25 à 14% à six mois.26 Une seule étude évalue actuellement de manière prospective l’incidence d’événements après mise en place d’un stent, mais les résultats n’en sont pas encore disponibles.27
En dehors de quelques études, les essais cliniques mentionnés ci-dessus rapportent une incidence d’événements hémorragiques relativement faible. Il s’agit toutefois généralement de patients sélectionnés bénéficiant d’un suivi optimal, ceux à haut risque d’hémorragie étant exclus d’emblée. De plus, les critères définissant une hémorragie majeure sont variables et parfois définis de manière arbitraire :28 par exemple, certains événements définis comme «modérés» dans les études GUSTO (Global use of strategies to open occluded coronary arteries in acute coronary syndromes) ou TIMI (Thrombolysis in myocardial infarction), portant sur les syndromes coronariens aigus, seraient considérés comme majeurs dans d’autres études.29
Ces limitations ont amené certains auteurs à se pencher sur le risque hémorragique en environnement naturel, en conduisant des études rétrospectives ayant essentiellement suivi des patients après infarctus du myocarde traités avec une double antiagrégation ou une association d’anticoagulants et d’antiagrégants en cas de FA associée. La majorité des événements hémorragiques semblent survenir deux à trente jours après un infarctus.24,30 Les patients avec un saignement majeur présentaient par ailleurs une récidive plus fréquente d’événements vasculaires31 grevée d’une mortalité dans cette période de 12,8%,30 soit un risque relatif de 5 par rapport à ceux qui n’avaient pas saigné.
Le tableau 1 résume les divers risques observés. Au total, on constate que l’incidence de ces hémorragies est assez variable selon les études, le type d’étude (essais cliniques ou études en environnement naturel) ou selon les différentes associations de traitements.32 On retrouve parfois en situation réelle une incidence de saignements majeurs jusqu’à quatre fois supérieure à celle que l’on retrouve dans les essais cliniques (17,6% vs 3,7%), même chez des patients qui auraient respecté les critères d’inclusion dans un essai clinique comme par exemple CURE.33
Le bénéfice attendu des différents traitements nécessite de mettre en balance les risques de la pathologie à traiter et ceux des effets secondaires du traitement. Les études rapportent la plupart du temps des risques moyens, difficilement applicables à un patient individuel. L’utilisation des scores cliniques peut soutenir la démarche du clinicien en individualisant de façon plus explicite ces risques.
L’estimation du risque d’événements cardiovasculaires peut se faire via plusieurs scores (Framingham, SCORE – Systematic coronary risk evaluation, PROCAM – Prospective cardiovascular Münster study), qui ne sont pas détaillés ici. Pour la fibrillation auriculaire, on dispose d’une règle de prédiction résumée dans le tableau 2 (CHADS2 – Congestive heart failure, hypertension, age, stroke)34 évaluant le risque d’événement cardioembolique.
On ne dispose pas d’outils prédictifs validés pour estimer les risques hémorragiques sous antiagrégants au long cours. Par contre, plusieurs scores ont été établis pour les AVK, notamment OBRI (Outpatient bleeding risk index),35 HEMORR2HAGES (Hepatic disease, ethanol use, malignancy, older (age > 75), reduced platelet count or function, re-bleeding, hypertension, anemia, genetic factors, elevated risk of fall, stroke)36 et plus récemment HAS-BLED (Hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile INR, elderly (> 65), drugs/alcohol).37
Le score OBRI a été dérivé d’un premier score établi par Landefeld en 19899 sur un collectif de 562 patients (tableau 3), puis repris de manière prospective par Beyth en 199835 avec une validation sur un nouveau collectif de 264 patients. Bien que revue à la baisse, on retrouve une incidence d’événements hémorragiques très importante, probablement en lien avec la présence d’un grand nombre de porteurs de valves cardiaques pour lesquels un INR plus haut est visé (INR médian à 3). Ce score a été appliqué par la suite par Gage36 à une population de patients souffrant de FA, dont les risques, plus réalistes, sont rapportés dans le tableau 3.
HEMORR2HAGES (tableau 4) est un score dérivé par Gage en 200636 spécifiquement sur une population de patients anticoagulés pour une FA et incluant également des patients de plus de 75 ans. Ce score présente notamment l’avantage de tenir compte d’une anomalie de la fonction plaquettaire par exemple par le biais d’un traitement antiagrégant et a fait l’objet d’une validation externe par Pisters37 en 2010 sur une cohorte de 3000 patients (capacité de discrimination C-stat de 0,66). En revanche, une limite pratique de ce score pour son application clinique est la proposition de rechercher la présence d’un polymorphisme sur le gène 2C9 qui est impliqué dans le métabolisme des AVK.
Le score HAS-BLED (tableau 5) est le plus récent et cible également spécifiquement l’incidence de saignements majeurs chez des patients anticoagulés pour une FA.37 Les auteurs ont par ailleurs appliqué sur leur cohorte le score HEMORR2HAGES afin de comparer leur valeur discriminante respective. Cette dernière semble supérieure pour HAS-BLED, que ce soit pour prédire le risque hémorragique sous AVK seul ou en cas de combinaison avec un antiagrégant (C-stat global de 0,72). Par ailleurs, il a l’avantage d’être plus facilement utilisable en pratique au vu d’un nombre réduit d’items comprenant des valeurs paracliniques aisément disponibles. Cependant, si une validation interne dans des sous-groupes a été effectuée, il n’a pas encore fait l’objet d’une validation externe.
Ducrocq38 a dérivé en 2010 un score de risque hémorragique (tableau 6) chez des patients du registre REACH (The Reduction of atherothrombosis for continued health)39 ayant une pathologie athérothrombotique active ou au moins trois facteurs de risque cardiovasculaire, avec un taux global de saignements de 1,42% sur deux ans (804/56 616). Les patients n’avaient pas tous un traitement antithrombotique et le score a identifié neuf facteurs prédictifs. Parmi ces facteurs, un âge supérieur à 75 ans et la présence de deux antiplaquettaires ou un traitement par AVK présentaient les poids les plus importants dans le calcul du risque. Ce score a été validé dans la population de l’étude CHARISMA. Il diffère des précédents car il permet d’évaluer le risque global de saignement même chez des patients non anticoagulés, mais semble peu discriminant pour les patients présentant plusieurs facteurs de risque majeurs et est de ce fait moins utile comme aide à la décision d’anticoaguler un patient particulier.
Si les bénéfices d’une monothérapie antiagrégante ou anticoagulante, ou de certaines associations sont bien établis dans quelques situations cliniques aiguës, ils sont moins clairs s’agissant d’associations à long terme. Quant aux risques de ces traitements, ils sont rapportés avec des valeurs moyennes difficilement individualisables et probablement sous-estimées étant donné les critères stricts de sélection et d’exclusion des patients de la majorité de ces études. Des scores de risque hémorragiques validés pour utilisation au niveau individuel existent pour la prise d’AVK et permettent de mettre en balance les risques de la pathologie à traiter avec ceux du traitement envisagé et de mieux évaluer le bénéfice net escompté.
Dans le cas de notre patient, le score de CHADS2 nous aide à déterminer un risque d’AVC à 8,5%/an (si on ne tient pas compte de l’antiagrégation). Une anticoagulation orale permettrait alors de baisser ce risque de 64% (risque absolu de 3,9%). Toutefois, le patient étant déjà sous un traitement d’AAS et de clopidogrel, dont le bénéfice d’une association avec l’acénocoumarol n’a pas été démontré pour la FA, on court un risque hémorragique majeur si une triple association est introduite, estimé par les scores à 8-10%, remettant fortement en question l’adjonction d’un traitement anticoagulant dans ce cas particulier où la double antiagrégation reste indispensable. Cette estimation de risque est encore à moduler avec le patient en fonction de l’issue d’un AVC hémorragique ou ischémique, en termes de mortalité et de morbidité.
La durée de l’association AAS-clopidogrel dépend du type de stent utilisé. Un groupe de travail sur les événements thrombotiques de la Société européenne de cardiologie propose,40 chez des patients présentant une indication préalable à une anticoagulation au long cours, des recommandations qui accordent un poids important aux complications hémorragiques, au point de sacrifier les antiagrégants au-delà d’une année chez des patients présentant une coronaropathie stable. L’arrêt de tout traitement antiplaquettaire chez un patient porteur de stents coronaires en présence d’une anticoagulation seule ne fait pas l’unanimité et une modulation de ces recommandations est à anticiper avant de pouvoir les appliquer telles quelles actuellement.
Comme pour tout acte médical, une estimation du bénéfice attendu et des risques encourus doit être effectuée lors de la prescription d’antiagrégants, d’anticoagulants ou de leur association. La présente revue met en évidence que pour les maladies cardiovasculaires et la FA, certaines données d’efficacité ou de risque sont manquantes, surtout pour les diverses associations médicamenteuses. L’établissement des risques peut être rendu explicite par l’utilisation de certains scores de prédiction dont il convient de vérifier la validation. La mise sur le marché de nouveaux traitements antiagrégants (par exemple prasugrel) ou anticoagulants (par exemple dabigatran) peut moduler la valeur de ces risques, mais n’enlèvera pas au clinicien le devoir de traverser la même démarche d’estimation des risques et des bénéfices en incluant les préférences du patient dans la décision finale.
> Un grand nombre de patients reçoivent une association d’antiagrégant et d’anticoagulant sans que le bénéfice ne soit démontré dans la plupart des cas
> L’incidence des complications hémorragiques dans les essais cliniques est généralement sous-estimée en raison de l’exclusion des patients à haut risque, et ne reflète pas les taux observés en environnement naturel
> Il existe des scores prédictifs permettant d’individualiser les risques et de soutenir la démarche décisionnelle du clinicien