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Les antagonistes des leucotriènes (ALT) représentent une nouvelle classe de médicaments destinés au contrôle au long cours de l'asthme chronique. Les récentes données de la littérature suggèrent également une place de ces substances dans des maladies inflammatoires des voies aériennes supérieures (rhinite allergique et polypose naso-sinusienne) ainsi que dans l'urticaire chronique et la dermatite atopique. Le mécanisme d'action de ces substances associe un effet anti-inflammatoire et bronchodilatateur.Si l'on tient compte de leur coût et efficacité, leur place dans l'asthme chronique se situe après les stéroïdes inhalés ; les ALT pourraient cependant servir comme médicaments d'épargne de ceux-ci. En première intention, ils ont une place dans certaines formes d'asthme d'effort. Dans les autres indications, ils pourraient être utiles en seconde intention.
Ces dernières décennies les cystéinyl leucotriènes, auparavant connus sous le terme de «slow-reacting substance of anaphylaxis» (SRS-A), ont été reconnus comme d'importants médiateurs de l'inflammation des voies aériennes inférieures. Ils représentent une famille d'acides gras issue du métabolisme de l'acide arachidonique dans de nombreuses cellules (éosinophiles, mastocytes, macrophages et fibroblastes). Leurs effets biologiques sont bien connus dans l'asthme aigu et chronique où ils sont synthétisés en quantité augmentée. Quelques-uns de ces effets sont énumérés dans le tableau 1. Il existe deux classes de médicaments modifiant les propriétés des leucotriènes : 1) les antagonistes des récepteurs des leucotriènes (ALT) comme le montélukast et le zafirlukast (tableau 2), les seuls à disposition sur le marché suisse, ont pour effet de bloquer les leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sur leur récepteur ; 2) les inhibiteurs de la 5-lipooxygénase, comme le zileuton, médicament commercialié aux Etats-Unis, bloquent la synthèse des leucotriènes mais aussi du LTB4 (fig. 1). Dans cet article nous reverrons les indications reconnues et émergentes des ALT d'une part et discuterons brièvement de l'association ALT et syndrome de Churg-Strauss.
Le zileuton, le zafirlukast et le montélukast ont tous montré une efficacité supérieure pour l'amélioration du VEMS par rapport au placebo dans l'asthme léger à modéré. Les autres effets observés étaient la diminution de la nécessité de b2-agonistes et l'amélioration des symptômes nocturnes.1,2,3,4
Des résultats similaires ont été retrouvés dans des études pédiatriques avec le montélukast à 5 mg par jour.5,6
Une étude multicentrique, publiée en 2002, en double aveugle contrôlée versus placebo en groupes parallèles a comparé la béclométhasone inhalée 200 µg 2 x/j au montélukast 10 mg/j sur les fonctions pulmonaires et le contrôle clinique de l'asthme.7 Sur les 782 patients randomisés, tous avec un asthme léger à modéré (VEMS 50-85% de la valeur prédite), l'effet du montélukast était superposable à celui des stéroïdes dans le contrôle de l'asthme et les deux étaient supérieurs au placebo sur la diminution du nombre d'exacerbations et de recours à des corticostéroïdes systémiques. L'effet de la béclométhasone était toutefois significativement supérieur au montélukast sur l'amélioration du VEMS. Ces résultats divergent de ceux d'une étude comparant la fluticasone inhalée à petite dose (88 µg 2 x/j) avec le montélukast 10 mg/j.8 Dans cette étude la fluticasone était plus efficace pour diminuer la nécessité de recourir aux b2-agonistes et sur les symptômes. Toutefois ces deux études concordent sur l'amélioration significative du VEMS aussi bien sous corticostéroïdes inhalés que sous ALT.
Une étude de la Cochrane Library a récemment comparé selon des critères d'«evidence based medicine» l'effet des corticoïdes inhalés et des antileucotriènes dans l'asthme chronique.9 Cette revue de la littérature (1966 à février 2000) a évalué 137 études dont dix ont comparé au moins pendant trente jours les deux types de traitement avec évaluation de l'efficacité objective et subjective. Deux de ces études ont été publiées. Les résultats ne faisaient pas état de différence significative en terme d'exacerbations nécessitant une corticothérapie orale. Les corticoïdes étaient plus efficaces pour améliorer les fonctions respiratoires, la qualité de vie, pour diminuer les réveils nocturnes et la fréquence d'utilisation de b2-agonistes de courte durée d'action. Il était noté d'importants taux d'abandon avec les antileucotriènes.
Une revue systématique de treize études contrôlées chez l'adulte et l'enfant comparant l'association d'ALT ou de placebo à un traitement de corticostéroïdes inhalés a récemment été publiée.10 On peut en retirer les conclusions suivantes :
I L'ajout d'ALT aux doses recommandées n'aboutit pas à une réduction significative du risque de décompensation asthmatique nécessitant des corticoïdes systémiques.
I Les ALT n'ont pas permis une différence d'utilisation des corticoïdes inhalés par rapport au groupe placebo ; dans les groupes sous montélukast le nombre de malades avec un mauvais contrôle de leur asthme, et donc sortis de l'étude, était moindre.
I L'intérêt de l'association du montélukast (10 mg/j) à un traitement de fond par béclométhasone (200 µg 2 x/j) a été étudié par Laviolette et coll.11 Dans une étude sur seize semaines quatre groupes ont été comparés : un en bithérapie (n = 193), deux en monothérapie (n = 201 et 200) et un placebo (n = 48). Une amélioration significative du VEMS était vue dans le groupe bithérapie par rapport aux deux groupes en monothérapie. Une diminution du VEMS était observée dans le groupe montélukast par rapport au groupe béclométhasone.
L'intérêt éventuel du montélukast résiderait dans l'association aux corticoïdes inhalés mais pas dans leur substitution.
Le refroidissement des voies aériennes ou le contact avec de l'air sec peut aboutir à la libération de médiateurs mastocytaires dont l'histamine et la formation de leucotriènes. Ces derniers, puissants bronchoconstricteurs ont été trouvés à des taux augmentés dans les urines après l'exercice. Les patients avec un asthme léger n'ont le plus souvent qu'une bronchoconstriction induite par l'effort, marqueur d'un contrôle inadéquat de leur asthme. Des études chez l'enfant et l'adulte ont montré le bénéfice des ALT dans la bronchoconstriction induite par l'effort.12,13 A l'arrêt du traitement, si l'on ne constate pas d'effet protecteur résiduel il n'y a toutefois pas d'effet rebond.12 L'intérêt des ALT par rapport aux b2-agonistes de longue durée d'action a été démontré dans deux études.14,15 Celles-ci soulignent l'absence d'induction de tolérance avec le montélukast per os 10 mg/j à huit semaines de traitement alors que dans le groupe salmétérol 2 x 50 µg/j on observait une tolérance et une diminution de la durée de bronchoprotection dans le temps. Cette dernière passait de 12 heures en début de traitement16 à 6-9 heures à quatre semaines. Une tolérance aux b2-agonistes de courte durée d'action à l'effort s'observe déjà après une semaine d'utilisation régulière.17 Le bénéfice des ALT dans l'asthme d'effort a pu être observé déjà deux heures après une première prise orale.14 La bronchoprotection avec le telukast tout comme avec le salmétérol n'est toutefois pas maximale et une adjonction prophylactique de b2-agonistes de courte durée d'action, avant un effort, s'avère parfois nécessaire.14 Ainsi les ALT ont un intérêt dans la prévention à long terme de la bronchoconstriction induite par l'effort. En cas de traitement intermittent, selon la fréquence d'utilisation, on préférera un b2-agoniste de longue ou de courte durée d'action.
L'asthme induit par l'aspirine affecte environs 10% des adultes avec un asthme.18 Il s'intègre le plus souvent dans une triade connue sous le nom de syndrome de Widal qui associe un asthme, une hypersensibilité à l'aspirine et une polypose naso-sinusienne. L'exposition de ces patients à l'aspirine ou un autre AINS inhibant la cyclooxygénase 1 serait associée à un relargage excessif de leucotriènes. Une surexpression de LTC4 synthétase (fig. 1) dans les éosinophiles et les mastocytes bronchiques de même qu'une excrétion urinaire de LTE4 nettement augmentée chez les asthmatiques intolérants à l'aspirine ont pu être démontrées.18,19 La fréquence avec laquelle les inhibiteurs de la cyclooxygénase 1 provoquent des crises d'asthme dépend de la dose administrée, la puissance du médicament et la sensibilité individuelle.18 Ces observations, qui suggéraient un rôle crucial des leucotriènes dans l'asthme induit par l'aspirine, n'ont pas amené à des résultats cliniques probants. Si les études contrôlées révèlent effectivement une efficacité clinique,20 la protection est dans de nombreux cas incomplète et des réactions anaphylactoïdes graves avec bronchospasme restent possibles.21 On retrouve par ailleurs, dans un nombre significatif de cas, une augmentation des réactions au niveau des voies aériennes supérieures après test de provocation sous ALT.20 Néanmoins, chez des patients avec une intolérance à l'aspirine qui ont un asthme seulement partiellement contrôlé sous corticostéroïdes, Dahlen et coll. ont démontré un bénéfice significatif sur les symptômes pulmonaires, le VEMS et le peak flow avec l'adjonction d'ALT.22
On estime que 20% de la population mondiale souffre de rhinite allergique. Elle se manifeste classiquement par une congestion nasale, des éternuements, une rhinorrhée et/ou un prurit nasal saisonniers. Elle peut considérablement réduire la qualité de vie des malades. Le profil inflammatoire de la rhinite allergique est relativement proche de celui de l'asthme.23 On a ainsi observé la présence de LTC4 dans les sécrétions nasales de sujets atopiques après des tests de provocation nasale allergénique.24 De plus l'instillation de leucotriènes dans le nez produit une obstruction nasale et une rhinorrhée.
Ces constatations qui montrent le rôle potentiel des leucotriènes dans la pathogenèse de la rhinite allergique ont donc donné lieu à plusieurs études randomisées contrôlées versus placebo, en majorité dans des populations souffrant de rhinite allergique saisonnière. Les résultats de ces études dans la rhino-conjonctivite saisonnière allergique semblent peu probants avec peut-être un intérêt en complément des traitements classiques.
Donnelly et coll.25 ont conduit une étude en double aveugle chez 164 malades avec rhino-conjonctivite saisonnière à l'ambroisie comparant le zafirlukast à un placebo. Une amélioration significative était notée sur l'obstruction, la rhinorrhée et les éternuements.
Pullerits et coll.26 ont fait une étude randomisée contre placebo sur trente malades comparant zafirlukast et béclométhasone en spray nasal dans la rhino-conjonctivite printanière. La béclométhasone était plus efficace pour contrôler tous les symptômes. Il n'y avait pas de différence significative entre zafirlukast et placebo pour les scores nasaux.
Wilson et coll.27 ont étudié trente-huit adultes avec rhinite saisonnière sans asthme. L'étude randomisée en simple aveugle comparait trois groupes parallèles prenant tous de la cétirizine avec ajout soit de mométasone intranasal, montélukast ou placebo. Une efficacité significative par rapport au placebo était retrouvée pour tous les groupes traités par rapport aux scores cliniques et aux peak flow nasaux. Il n'y avait pas de différence entre les groupes avec traitement.
Meltzer et coll.28 ont comparé chez 460 malades avec rhino-conjonctivite printanière plusieurs traitements soit montélukast (10 mg/jour) et loratadine (10 mg/jour) soit montélukast à double dose (20 mg/jour), soit loratadine (10 mg /jour), soit placebo. La bithérapie était plus efficace que le placebo et les monothérapies sur les signes nasaux et conjonctivaux.
Une autre étude29 en simple aveugle avec cross-over a comparé, chez trente-sept malades avec une rhino-conjonctivite saisonnière aux pollens de graminées, l'association montélukast (10 mg/ jour) et loratadine (10 mg/jour) à un autre antihistaminique seul, la fexofénadine (120 mg), par périodes de deux semaines et à un placebo. Les malades étaient comparés selon une échelle clinique quotidienne nasale et oculaire et le PIF (Peak flow nasal inspiratoire). Les périodes avec les deux traitements étaient plus efficaces que les périodes de placebo. Une efficacité comparable était trouvée pour les deux schémas thérapeutiques. Dans une étude multicentrique effectuée sur 1302 patients avec une rhinite allergique saisonnière,30 Philip et coll. observaient une baisse significative des éosinophiles dans le sang périphérique sous montélukast 10 mg/j. A noter que la loratadine, anti-histaminique non sédatif, permettait aussi d'améliorer les différentes données mesurées à la fin de l'étude.
Une seule étude31 non contrôlée a comparé un ALT (pranlukast) à un antihistaminique (méquitazine) chez seize malades souffrant d'une rhinite allergique perannuelle aux acariens. Une amélioration significative du blocage mesuré à la rhino-manométrie était observée avec le pranlukast.
Dans la polypose naso-sinusienne il n'y a pas d'étude contrôlée versus placebo en double aveugle. Une étude compare les ALT avec les corticostéroïdes intra-nasaux associés aux antihistaminiques, après ablation des polypes chez des patients présentant un syndrome de Widal.32 Les résultats montrent un bénéfice identique dans les deux groupes par rapport au score clinique, et d'obstruction nasale avec une absence de récidive des polypes au CT après sept mois de traitement. Les patients sous montelukast relevaient en plus une diminution de l'usage des corticostéroïdes et brochondilatateurs inhalés pour leur asthme.
Pour des malades avec une urticaire chronique résistant aux anti-histaminiques, certains auteurs préconisent l'utilisation de traitements moins classiques comme des immunosuppresseurs (corticostéroïdes, ciclosporine) ou des perfusions d'immunoglobulines voire des plasmaphérèses. Les causes et la pathogenèse de l'urticaire chronique sont encore mal comprises. Il a été postulé que des médiateurs différents de l'histamine (kinines, prostaglandines, leucotriènes) pouvaient jouer un rôle non négligeable dans ces cas résistant aux anti-histaminiques. Ces dernières années, quelques études ouvertes et cas isolés de traitement de l'urticaire chronique ont été rapportés avec le zafirlukast, le montélukast et le zileuton. Toutes ont révélé des cas d'amélioration ou de guérison de l'urticaire chronique. Certaines montraient un taux de réponse dans plus de 50% des cas résistant aux anti-histaminiques.33 Plus récemment des études contrôlées en simple ou double aveugle ont été publiées34,35,36 mais les résultats sont divergents. Deux de ces études montrent, sous montélukast, une amélioration significative des scores cliniques dans l'urticaire chronique idiopathique35 et dans l'urticaire chronique avec intolérance aux additifs alimentaires et/ou l'aspirine.34 Une autre étude qui a comparé chez quarante-six patients le zafirlukast 20 mg 2 x/j au placebo sur six semaines puis en cross-over36 concluait à l'absence de bénéfice de cet ALT sur la base d'un score clinique de symptômes, du status, et de la nécessité à recourir à un anti-histaminique en supplément. Ici, on observait des rémissions dans le groupe placebo et zafirlukast dans 40% des cas. Cette divergence entre les études contrôlées fait surgir la question de l'évolution naturelle hautement variable de l'urticaire chronique. Une rémission spontanée pourrait en effet expliquer l'efficacité relative des ALT dans certaines de ces études. On remarque également dans la plupart des cas l'utilisation concomitante d'un anti-histaminique avec les ALT. Un éventuel effet synergique en prise simultanée pourrait également expliquer ce bénéfice.
Sur la base d'observations d'augmentation prolongée de LTE4 dans les urines de patients avec une DA et d'infiltration d'éosinophile dans les lésions de DA, plusieurs études tentent de montrer une efficacité des ALT dans cette indication. Les résultats de deux études contrôlées versus placebo en double aveugle avec des collectifs de huit22 et vingt21 patients ont été rapportés. Ils montrent une diminution modeste mais significative des scores cliniques subjectifs et objectifs (SCORAD) sous montélukast 10 mg/j par rapport au placebo dans la DA légère ou modérée37 à sévère38 après environ un mois de traitement. Comparé à un traitement associant un anti-histaminique oral, un macrolide oral, des émollients et corticostéroïdes topiques, le montélukast 10 mg/j était aussi efficace dans la DA chez l'adulte.39
Chez l'enfant, une étude placebo contrôlée en cross-over démontre également une efficacité des ALT par rapport au placebo.40 Bien qu'encourageants, ces résultats nécessitent d'être confirmés dans des études à plus large échelle.
Plusieurs cas d'utilisation anecdotique d'ALT méritent également d'être mentionnés.
Ainsi, on rapporte la disparition sous montélukast 10 mg/j de symptômes digestifs liés à une gastroentérite à éosinophiles.41 Le mécanisme d'action présumé est l'inhibition du LTD4, puissant facteur chimiotactique des éosinophiles.
Les malades souffrant du syndrome de Sjögren-Larson (ichtyose congénitale avec retard mental et spasticité) pourraient également bénéficier des ALT. Le zileuton permettrait en effet une diminution significative du prurit, particulièrement invalidant, dans cette maladie.42 En effet, elle est liée à un déficit de l'alcool NADH oxydoréductase qui intervient dans la dégradation du LTB4.
L'association de syndrome de Churg-Strauss à l'usage d'ALT a été décrite dans la littérature dans un nombre important de cas. La signification de cette association reste cependant peu claire. Certains auteurs sont d'avis que les ALT permettent de diminuer les corticostéroïdes et démasquent ainsi un syndrome de Churg-Strauss latent.43 D'autres auteurs soutiennent un rapport de causalité en se référant à l'absence de cas rapportés avec le zileuton, inhibiteur de la 5-lipooxygénase, qui permet également d'inhiber la formation de LTB4, puissant facteur chimiotactique des éosinophiles (fig. 1).44 Pour ajouter à la controverse, très peu de cas ont été décrits en absence de diminution des corticostéroïdes et certains se sont déclarés lors de la diminution des corticostéroïdes en absence d'ALT. Dans plusieurs cas on relève que l'apparition de la phase vasculitique pourrait coïncider avec l'évolution naturelle de la maladie, indépendamment de la présence d'ALT.45
Dans l'asthme chronique, l'effet bénéfique des ALT par rapport aux corticostéroïdes est moindre sur les paramètres de contrôle clinique de l'asthme en première intention.7,8 En seconde intention, les ALT associés aux corticostéroïdes inhalés pourraient améliorer de manière modeste le contrôle de l'asthme par rapport aux corticostéroïdes seuls.10 L'adjonction d'ALT ne devrait ainsi pas être recommandée comme substitut à une augmentation des stéroïdes inhalés. Si l'adjonction d'ALT entraîne potentiellement un meilleur contrôle clinique de l'asthme, l'effet sur l'épargne des corticostéroïdes n'est pas quantifiable pour l'instant.10,46
Si dans l'asthme d'effort, les ALT se différencient des autres traitements (b2-agonistes de longue ou courte durée d'action, chromones) par l'absence de diminution du degré de bronchoprotection à long terme, ils n'ont pas une efficacité optimale dans la protection de la bronchoconstriction induite par l'aspirine et il est donc préférable d'éviter les AINS plutôt que de prescrire des ALT. Toutefois, en cas d'asthme mal contrôlé, l'adjonction d'ALT au traitement stéroïdien inhalé peut apporter un bénéfice dans le contrôle d'asthmes associés à une hypersensibilité à l'aspirine.
Concernant l'urticaire chronique, les ALT seuls ne semblent pas représenter de bénéfice aux doses usuelles par rapport aux anti-histaminiques. En revanche en association, un effet synergétique est possible.
Dans la dermatite atopique, les études ont été conduites avec des collectifs de patients réduits ne permettant pas pour l'instant de conclure quant à l'utilité en première intention des ALT dans cette indication.
Dans le syndrome de Churg-Strauss, l'implication des ALT reste controversée, mais la tendance va plutôt vers l'absence de causalité. Une attitude prudente reste cependant de règle.
En résumé, ce rapide survol des ALT permet de se rendre compte qu'il s'agit d'une classe de médicaments dont le premier avantage est son profil pharmacologique et sa bonne tolérance. Que ce soit dans l'asthme chronique, l'urticaire chronique idiopathique, la rhinite allergique, la polypose naso-sinusienne ou la dermatite atopique, les ALT peuvent être utiles en seconde intention en association avec un autre traitement. En première intention, il n'y a pas d'équivalence avec les traitements de fond habituellement prescrits dans les pathologies qui ont été énumérées à l'exception de l'asthme d'effort.