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Anlass für diese Studie ist die weltweit rasant fortschreitende Entwicklung der Resistenz von Bakterien gegenüber Antibiotika. Die schnelle Resistenzentwicklung von (Darm-) Bakterien hat mehrere Ursachen, darunter einen hohen Selektionsdruck, der Bakterien zur schnellen Entwicklung von Resistenzmechanismen zwingt. Darüber hinaus stellen dicht im Darm gepackte Bakterien eine Umgebung dar, in der Resistenzgene relativ einfach von einem Bakterium auf ein anderes übertragen werden können.
Forscher am Salk Institute in den Vereinigten Staaten haben herausgefunden, dass Eisenergänzung die Überlebensrate von Mäusen stark erhöhte, nachdem ihnen eine potenziell letale Injektion mit pathogenen Bakterien verabreicht worden war. Außerdem erwiesen sich die nach einiger Zeit noch übriggebliebenen Bakterien als weniger virulent (pathogen). Zur Verdeutlichung: Eine Infektion liegt nur dann vor, wenn ein Mikroorganismus in einen Wirt eingedrungen ist, sich vermehrt und Schaden verursacht. Die Studie deutet nun darauf hin, dass die Gesundheit des Wirtes verbessert werden kann, indem man die krankmachenden Bakterien mit einem Nährstoff manipuliert. Dies hat vorteilhafte Wirkungen auf die Bakterienpopulation und den Wirt und gleichermaßen auf die Interaktion zwischen Bakterien und Wirt.
Die Forscher, deren Interesse insbesondere der Interaktion zwischen Mikroorganismen und Wirt gilt, ziehen aus der Studie Schluss, dass das Immunsystem nicht nur darauf abzielt, Krankheitserreger abzutöten und zu beseitigen. Das Immunsystem besitzt darüber hinaus auch eine Komponente, die auf eine Zusammenarbeit zwischen Mikroorganismen und Wirt aus ist. Bereits im Jahr 2017 hatte dasselbe Forschungsteam herausgefunden, dass ein Befall von Nahrung durch Salmonellen und/oder eine Salmonelleninfektion nicht immer Grund für eine Ekelreaktion gegenüber dieser Nahrung und/oder Übelkeit führen müssen. Weiterhin hatte man im selben Labor bereits im Jahre 2015 einen E.-coli-Stamm bei Mäusen entdeckt, der die Krankheitstoleranz verbessert. Dies konnte unter anderem daran gezeigt werden, dass ein geringerer Verlust an Muskelkraft auftrat.
Die aktuelle Forschung verwendete ein Citrobacter-rodentium (C.-rodentium)-Mausmodell. Die Injektion dieser Krankheitserreger bei Mäuse führt zu verschiedenen Darmerkrankungen wie infektiöser Diarrhöe, Hyperplasie, Kolitis und im Extremfall zum Tode. Um neuen kooperativen Abwehrmechanismen auf die Spur zu kommen, wurden Mäusen auch pathogene Bakterien in der letalen Dosis 50 (LD50) injiziert. Diese Dosis bedeutet, dass statistisch gesehen eine Hälfte der Tiere stirbt und die andere Hälfte überlebt. Anschließend wurde die Genexpression bei drei Untergruppen der Mauspopulationen untersucht: infizierte gesunde, infizierte kranke und nicht infizierte Mäuse. Diese Systemanalyse zeigte, dass sich der Eisenstoffwechsel von infizierten gesunden Mäusen intensiviert hatte.
Anschließend wurde untersucht, wie der Eisenstoffwechsel das kooperative Immunsystem während einer Infektion fördert. Diesmal wurde die Dosis von C. rodentium auf LD100 erhöht. Eine Hälfte der Tiergruppe erhielt normales Futter, während die andere Hälfte 14 Tage lang eine eisenhaltige Diät aufnahm. Nach diesen 14 Tagen erhielten alle Tiere wieder normales Futter.
Nach 20 Tagen waren alle infizierten Mäuse, die eine normale Ernährung erhalten hatten, der Infektion erlegen. Diejenigen, die 14 Tage lang Eisenpräparate erhalten hatten, überlebten allesamt die Infektion. Selbst nach nochmaliger Erhöhung über LD100 hinaus hatten Tiere, die (vorübergehend) verstärkt Eisen aufnahmen, eine viel bessere Überlebenschance.
abgeschaltetWie kommt es, dass eine kurzfristige Eisenergänzung Mäuse vor einer lebensbedrohlichen Infektion schützt? Es scheint, dass die vorübergehende Eisenergänzung bei den Mäusen einen akuten Zustand von Insulinresistenz verursacht hatte. Infolgedessen blieb eine höhere Konzentration an Glucose im Magen-Darm-Trakt der Tiere zurück. Daraufhin fielen die Bakterien vermehrt über diese Glucose her. Das bedeutet, dass die Bakterien damit begannen, die verfügbare Glucose zu verarbeiten und in Zwischenprodukte umzuwandeln, dazu aber krankmachende Gene, die zum Beispiel Toxine bilden, abschalteten. Bezeichnend ist hier, dass die Forscher ähnliche Effekte auch nach der Verabreichung von Glucose anstelle von Eisen beobachteten.
Bemerkenswert ist weiterhin, dass die mit C. rodentium infizierten Tiere, die während dieser Zeit eine kurzfristig erhöhte Eisenaufnahme hatten, auch nach einem Jahr noch lebten. Im Magen-Darm-Trakt dieser Tiere befanden sich nämlich noch immer „krankheitserregende“ Pathogene. Überraschenderweise zeigte sich, dass offenbar die Evolution abgeschwächter Bakterienstämme gefördert worden war. Das bedeutet, dass die Population von Pathogenen im Magen-Darm-Trakt der Mäuse insgesamt abgeschwächt wurde und nicht, wie es Folge eines Antibiotika-Einsatzes ist, eine kleine Anzahl der stärksten Bakterien überlebt, die sich nach dem Ende der Behandlung erfolgreich wieder vermehren kann.
Um die evolutionären Veränderungen zu verifizieren, wurde die DNA-Sequenz von C. rodentium analysiert. Dabei zeigte sich, dass die Bakterien Veränderungen in der DNA (Mutationen) erfahren hatten, die dazu führten, dass pathogene Gene abgeschaltet wurden. Die Erhöhung der für die Bakterien verfügbaren Glucosemenge hatte dazu geführt, dass sich die Pathogene auf diese Glucose konzentriert hatten. Daher wurden zunächst die Gene für die Umwandlung dieser Glucose gebildet, sodass anschließend nicht mehr genügend Raum zur Verfügung stand, um auch pathogene Gene zu aktivieren. Außerdem scheinen die Bakterien nach einer guten Mahlzeit in Form von Glucose viel mehr zu Kooperation als zu konfliktivem Verhalten zu neigen.
Dies alles deutet darauf hin, dass mit der Nahrung zugeführtes Eisen bei infektiösem Durchfall wirksam ist. Zugleich bietet dies jedoch keine Lösung für alle Infektionskrankheiten. Es gibt Infektionen wie Malaria, bei denen die Parasiten gerade Eisen für ihre Vermehrung im Körper benötigen. Fest steht jedoch, dass der Stoffwechsel von Pathogenen effektiv manipuliert werden kann. Eine indirekte Beruhigungspille für den Erreger in Form einer Eisenergänzung oder einer direkten Verabreichung von Glucose erhöht die Überlebensrate bei schweren Infektionen mit C. rodentium bei Mäusen. Klinische und großangelegte Folgeforschung ist notwendig, um dieses brillante Resultat erfolgreich auf den Menschen und möglicherweise weitere Infektionen und Nährstoffkombinationen zu übertragen.
Karina K. Sanchez, Grischa Y. Chen, Alexandria M. Palaferri Schieber, Samuel E. Redford, Maxim N. Shokhirev, Mathias Leblanc, Yujung M. Lee, Janelle S. Ayres. Cooperative Metabolic Adaptations in the Host Can Favor Asymptomatic Infection and Select for Attenuated Virulence in an Enteric Pathogen. Cell, 2018; DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.016