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Brève énumération, module par module, des objectifs poursuivis par ce cours. Autrement dit, des connaissances que l'étudiant devrait avoir assimilées au terme de l'étude du module en question. (Les exigences peuvent néanmoins varier sensiblement d'une université à une autre.)
Introduction au cours à l'aide des résumés des différents modules.
Les gamètes et leurs précurseurs (cellules germinales primordiales) se séparent très tôt des cellules somatiques et migrent depuis l'épiblaste (3e semaine), en passant par l'entoblaste extraembryonnaire (5e semaine), dans l'ébauche des futures gonades, la crête génitale. Suite à son interaction avec les cellules de l'épithélium coelomique, l'ébauche testiculaire se développera dès la septième semaine en présence du chromosome Y, ou à défaut l'ébauche ovarienne dès la huitième semaine.
La testostérone joue un rôle clé dans le développement testiculaire. Elle est sécrétée par les cellules interstitielles de Leydig, issues du mésenchyme de la crête génitale, au cours de leur première poussée proliférative (début de la 7e semaine). La seconde poussée proliférative des cellules de Leydig a lieu au moment de la puberté (période durant laquelle se fait la maturation de l'épithélium germinal) avec la croissance, suivie de la perméabilisation des tubes séminifères contournés.
Le cycle de la spermatogenèse (de la spermatogonie à la maturation du spermatozoïde) a lieu dès la puberté et dure 64 jours. Trois mitoses ont lieu au début de la spermatogenèse jusqu'à ce que le spermatocyte primaire entre en méiose.
La première division méiotique dure 24 jours. Sa prophase avec ses quatre phases histologiques caractéristiques est la phase la plus longue. Les spermatocytes secondaires sont formés à l'issu de la première division méiotique. Ils entrent alors immédiatement dans la deuxième division méiotique. Cette phase est très courte car il n'y a pas de synthèse d'ADN ni de nouvelle répartition des chromosomes. Les spermatides haploïdes sont formées à l'issu de la deuxième division méiotique. Elles se différencient en spermatozoïdes qui vont migrer dans la lumière tubulaire. La synthèse des spermatozoïdes se déroule sur toute la longueur des tubes contournés, où d'innombrables générations de spermatogenèse s'enchevêtrent de manière spiralée. La production de spermatozoïdes subit de grandes fluctuations et atteint une valeur moyenne de 100 millions par jour.
L' ovogenèse débute approximativement au cours de la 7e semaine (stade 20). Les cordons sexuels corticaux invaginés se disloquent en clones cellulaires isolés. Il s'en suit une prolifération active. Les ovogonies restent, comme les spermatogonies, reliées par des ponts cytoplasmiques. Cela permettra la synchronisation de la mitose et des étapes subséquentes de la méiose (prophase). Dès que les ovogonies entrent en méiose, on les appelle ovocytes primaires. Cette méiose est possible au plus tôt au cours de la 12e semaines.
Tous les ovocytes sont bloqués à la fin de la prophase de la première division meiotique. Cette phase de repos est appelée dictyotène et peut durer jusqu'à l'âge adulte. A ce stade les ovocytes primaires se libèrent de leur réseau clonal. Ils sont entourés de cellules épithéliales somatiques aplaties (cellules folliculaires ou de la granulosa) et sont appelés follicules primordiaux. Au cours de la 20e semaines il y a environ 7 millions d'ovocytes et la totalité du cortex ovarien contient des follicules primordiaux. Puisque les follicules primordiaux humains peuvent rester dormants jusqu'à 50 ans, ce temps n'est pas inclus dans la durée du cycle ovarien. L'offre de follicules diminue légèrement avant la naissance (1-2 millions ). Après la puberté, on compte encore environ 500'000 par ovaire (la population à la puberté varie de 25 000 à 1,5 million).
Pour une fécondation couronnée de succès il faut un spermatozoïde mature qui contient un jeu de chromosomes haploïde et un ovocyte mature type II arrêté en métaphase de la deuxième division de maturation de la méiose. La fusion a lieu dans la partie ampoulaire de la trompe utérine. Le processus de pénétration du spermatozoïde dans l'ovule est appelé imprégnation. L'ovocyte est alors amené à achever sa deuxième division de maturatione et ainsi finit également par contenir un jeu de chromosomes haploïde. La fertilisation complète jusqu'à la formation du zygote (état d'union des jeux chromosomiques des deux pronuclei sur la plaque métaphasique de la première division mitotique) dure environ 24 heures et correspond au stade 1 selon Carnegie. Le but en est la restauration d'un jeu de chromosomes diploïde et la détermination du sexe chromosomique.
Le spermatozoïde mature est constitué de la tête qui contient la chape acrosomique et le noyau, du collet contenant les 2 centrioles, de la pièce intermédiaire contenant des mitochondries, de la pièce principale et de la pièce terminale. Les spermatozoïdes subissent une série de processus d'activation lors de leur ascension à travers le col, la cavité utérine et la trompe. L'ensemble de ces processus est désigné sous le nom de: capacitation. Certaines macromolécules qui proviennent du liquide séminal sont éliminées de la surface des spermatozoïdes. C'est ainsi que par la suite les spermatozoïdes deviennent plus mobiles et préparés à la réaction acrosomique.
La réaction corticale a lieu après le succès de l'imprégnation de l'ovule par un spermatozoïde et conduit au blocage de la polyspermie. Elle déclenche également par la suite l'achèvement de la deuxième division de maturation (méiose II). Ce processus conduit à l'expulsion du deuxième globule polaire. Le matériel nucléaire haploïde (contenu dans le spermatozoïde et l'ovocyte) se dilate et forme les pronuclei mâle et femelle. Ceux-ci se rapprochent lentement. Le zygote se forme environ 22 h après l'imprégnation de l'ovule. Les deux jeux chromosomiques se trouvent arrangés sur une plaque métaphasique commune. La première division de segmentation est accomplie par l'appareil microtubulaire de division qui provient du centrosome proximal du spermatozoïde. La fertilisation s'achève avec la formation des deux cellules filles. La phase de préimplantation commence.
Si la fécondation (qui a lieu dans la partie ampoulaire de la trompe) est réussie, l'ovule migre le long de la trompe jusqu'à la cavité utérine. Cette migration dure six jours et elle comprend les stades 2 à 4 selon Carnegie. Simultanément, le zygote se divise plusieurs fois sans augmentation du volume total dans un premier temps car il est encore enveloppé par la zone pellucide. Des cellules filles naissent de ces division et on parle désormais du stade des blastomères. La compaction a lieu dès 16 cellules environ (la morula); durant ce processus, les cellules externes (les trophoblastes) forment une paroi épithéliale compacte. Elles sont liées entres elles par des complexes de liaison et des microvillosités croissent sur leur surface externe. Les cellules internes sont ainsi abritées de l'influence du milieu externe et peuvent ainsi se différencier indépendamment. L'embryoblaste se forme à l'intérieur. Simultanément, une cavité remplie de liquide se constitue également, le blastocoele. On parle désormais de blastocyste. A la fin du stade 3 selon Carnegie, le blastocyste s'extrait de la zone pellucide (hatching) et il se trouve désormais à l'entrée de la cavité utérine en tant que blastocyste libre. On peut dès lors distinguer deux couches cellulaires chez l'embryoblaste: l'épiblaste et l'hypoblaste. Par la suite, le blastocyste libre se fixe à la muqueuse de l'utérus par le pôle où se trouve l'embryoblaste; ce processus est appelé adplantation. Le blastocyste dégrade la muqueuse utérine à l'aide de ses enzymes et il y pénètre progressivement. Ainsi débute l'implantation.
Ce module décrit les étapes de l'implantation du blastocyste dans la paroi de l'endomètre. Ce processus s'étend de la fin de la première semaine de développement embryonnaire c.a.d. depuis l'éclosion du blastocyste (hatching) jusqu'au milieu de la seconde semaine de développement c.a.d. jusqu'à l'ébauche de la circulation placentaire primitive.
L'endomètre (6.1) a une structure adaptée à l'implantation du blastocyste. Il subit, lors de la période génitale active, des modifications structurelles régulées par le cycle des hormones sexuelles. Ce cycle se divise en trois phases (menstruelle, folliculaire et lutéinique), chacune caractérisée par une structure histologique de l'endomètre et en particulier de l'épithélium glandulaire bien définie.
Les étapes de l'implantation (6.2) commencent par une apposition du blastocyste à la muqueuse utérine ce produisant dans une partie spécifique de la paroi utérine. Une implantation du blastocyste hors de cette zone donne lieu à une grossesse extra-utérine, avec des conséquences graves pour la santé. Les étapes de l'implantation du blastocyste dans l'endomètre utérin se divisent en trois phases: l'apposition, l'adhésion, et l'enfouissement.
L'apposition ne peut se réaliser que dans une fenêtre temporelle précise au cours du cycle en rapport avec la maturation de la muqueuse utérine.
Lorsque l'adhésion à la muqueuse est réalisée, les cellules périphériques du blastocyste, le trophophoblaste, se différencient en deux populations: le syncytiotrophoblaste (ST, externe) et le cytotrophoblaste (CT, interne). Par leur action lytique, les cellules du ST érodent plusieurs structures de la muqueuse utérine et induisent la réaction déciduale de cette muqueuse. Ce processus conduit à l'enfouissement du blastocyste dans la muqueuse qui est alors entièrement entouré par les cellules du ST. Au cours de la deuxième semaine, des vacuoles extra-cytoplasmiques apparaissent dans le ST. Elles confluent ensuite pour former des lacunes qui seront ultérieurement remplies par le sang maternel provenant des vaisseaux érodés par l'activité lytique du ST. La mise en place de la circulation utéro-placentaire primitive est ainsi achevée.
Les étapes de l'implantation résultent d'une cascade de mécanismes moléculaires (6.3) d'interactions entre les cellules trophoblastiques d'une part et les cellules et la matrice extracellulaire de la muqueuse utérine d'autre part. Ces interactions commencent déjà au moment de l'éclosion du blastocyste (signaux pré-implantatoires) pour modifier les propriétés structurelles et fonctionnelles de l'utérus qui favorisent le déplacement du blastocyste vers le site d'implantation et la modification de ce dernier pour favoriser l'adhésion du blastocyste. Les interactions entre blastocyste et épithélium utérin assurent l'orientation de l'embryon et son adhésion à la paroi utérine. Celles entre le blastocyste et l'endomètre régulent l'invasion trophoblastique et l'enfouissement dans la muqueuse.
Plusieurs facteurs peuvent provoquer des anomalies de l'implantation (6.4). Il existe plusieurs sites, hors de la zone normale d'implantation, au niveau du corps de l'utérus ou même à l'extérieur de l'utérus où le blastocyste (grossesse extra-utérine) peut se fixer et ultérieurement se développer. Dans la cavité utérine, une implantation dans la partie inférieure (placenta praevia) provoque une obstruction du col utérin et empêche un accouchement normal. Cela peut également entraîner de graves complications cliniques (hémorragies) lors d'un décollement.
Les méthodes contraceptives antinidatoires (6.5) visent le blocage de l'implantation du blastocyste. Il faut distinguer les méthodes mécaniques des méthodes chimiques.
Les méthodes mécaniques (stérilet) ont une fonction double: anti-nidatoire et immobilisatrice sur les spermatozoïdes.
Les méthodes chimiques empêchent l'implantation ou le développement précoce de l'embryon et consistent à administrer de fortes doses hormonales (pilule du lendemain) ou des antagonistes des récepteurs à la progestérone (mifépristone - RU486).
Ce module décrit les étapes de la différenciation du disque embryonnaire de la 2ème à la 4ème semaine de développement.
Au cours de la 2ème semaine (7.1), l'embryoblaste se différencie en deux feuillets: l'épiblaste qui est à l'origine des tissus embryonnaires et de l'enveloppe amniotique, et l'hypoblaste qui formera la membrane de Heusser et le sac vitellin primitif.
Durant la troisième semaine du développement, l'épiblaste va subir des transformations complexes qui amènent à la différenciation des trois feuillets embryonnaires. Cette transformation commence par l'apparition de la ligne primitive (7.2), un épaississement cellulaire le long de la ligne médiane. Cette ligne est le lieu de passage des cellules en migration qui formeront les couches profondes du mésoblaste et de l'entoblaste pour constituer le disque embryonnaire tridermique par le processus de gastrulation (7.2).
Le mésoblaste se subdivise en 3 parties:
- le mésoblaste para-axiale
- le mésoblaste intermédiaire
- le mésoblaste latéral
Le mésoblaste para-axial, voisin de la notochorde, subit une division segmentaire pour former les somites.
Pendant ce temps sur la ligne médiane dorsalement à la notochorde, un amas cellulaire cylindrique induit la différenciation du neuroblaste à partir de la portion dorsale sus-jacente de l'épiblaste. C'est le processus de la neurulation (7.2).
La partie médiane de l'épiblaste s'épaissit, forme une gouttière, puis un tube (le tube neural) qui est la première ébauche du système nerveux central (7.2). Les cellules de la crête neurale se détachent des bords de la gouttière neurale et seront à l'origine de la majeure partie du système nerveux périphérique.
Deux structures embryonnaires transitoires, la ligne primitive et la notochorde, peuvent provoquer des anomalies de développement lorsqu'elles ne se résorbent pas complètement (7.3).
Le tératome sacro-coccygien se développe à partir des reliquats de la ligne primitive, le chordome à partir de la notochorde. La dysplasie caudale regroupe un ensemble de syndromes touchant la partie inférieure du système locomoteur et les viscères. Finalement une fermeture incomplète de l'extrémité rostrale ou caudale du tube neural résulte en une anencéphalie ou une spina bifida, respectivement.
La période embryonnaire correspond aux huit premières semaines de la grossesse.
Elle est divisée en une période pré-embryonnaire (de la 1e à la 3e semaine), occupée par la mise en place des trois feuillets embryonnaires au cours de la gastrulation, suivie de la période embryonnaire proprement dite (4e à la 8e semaine) pendant laquelle se développement les différentes ébauches embryonnaires des organes. Cette mise en place s'effectue grâce à l'interaction de facteurs génétiques et environnementaux, coordonnés avec précision dans l'espace et dans le temps qui permettent d'établir des champs d'induction tissulaire.
C'est pendant la période embryonnaire que les risques de malformations congénitales sont les plus grands. Avant, les malformations conduisent le plus souvent à un avortement prématuré alors qu'après l'incidence des malformations et leur gravité sont plus réduites.
Les facteurs tératogènes principaux sont les maladies infectieuses, les substances chimiques et médicamenteuses et les radiations ionisantes.
Durant cette période, la femme subit un monitorage pour pouvoir rapidement saisir des anamolies de la grossesse. Il existe aujourd'hui à cet effet diverses possibilités de thérapie prénatale et de diagnostic prénatal non-invasives et invasives en fonction du résultat escompté.
Le foetus, et encore d'avantage l'embryon, sont très sensibles à des substances tératogènes. Ces dernières peuvent provoquer des malformations des systèmes d'organes en formation.
La possibilité d'un diagnostic prénatal amène naturellement à la question d'une interruption volontaire de la grossesse dans le cas où une maladie grave a été décelée.
En Suisse, la loi des délais (Art. 118 - 120 StGB, SR 311.0) est entré en vigueur depuis le 1er octobre 2002. Dans les douze premières semaines la femme décide seule de l'interruption de sa grossesse. Une certain nombre de conditions légales doivent toutefois être remplies: la femme enceinte doit demander l'interruption par écrit et faire valoir qu'elle ne se trouve pas dans une situation de détresse. Le médecin doit avoir préalablement un entretien exhaustif avec la patiente et lui transmettre l'information nécessaire.
Ce module décrit la structure et la différenciation des tissus qui constituent les membranes foetales et le placenta, depuis l'implantation du blastocyste dans la paroi utérine jusqu'à la fin du développement intrautérin.
Le développement (10.1) des enveloppes extra-embryonnaires commence au moment de la différenciation des cellules du blastocyste en embryoblaste et trophoblaste.
La formation du placenta (10.2) est induite par le blastocyste logé dans l'endomètre qui provoque la réaction déciduale de la paroi utérine. Cette transformation de la muqueuse utérine est dépendante de la stimulation d'hormones sécrétées par le placenta et l'ovaire. La différenciation du placenta commence par la formation de lacunes vasculaires qui sont alimentées par le sang maternel déversé par les artères spiralées. Les parois des lacunes vasculaires sont constituées par le chorion (origine embryonnaire) et l'endomètre (origine maternelle). La circulation foeto-placentaire commence a être fonctionnelle vers la 3ème semaine de gestation lorsque les vaisseaux foetaux font communiquer le placenta avec les tissus du corps de l'embryon. Le développement du placenta continue pendant toute la gestation pour s'adapter aux besoins métaboliques de l'embryon en croissance (évolution des villosités).
Chez l'homme le placenta est hémo-chorial, discoïde, pseudo-cotylédoné décidual et chorio-allantoïdien.
La circulation placentaire (10.3) se divise en deux circulations distinctes, la circulation foetale et la circulation maternelle, qui sont séparées par la barrière placentaire. Cette barrière contrôle les échanges métaboliques entre l'embryon et la mère (10.4). De plus le placenta remplit d'autres fonctions physiologiques (p.ex. endocrine) importantes pour un développement normal de la gestation.
Le développement des membranes foetales subit des modifications lors des grossesses multiples (différence entre jumeaux dizygotes et monozygotes) (10.5).
Le cordon ombilical (10.6) se développe à partir du pédicule embryonnaire. Avec l'évolution de la cavité amniotique, le cordon est entouré de l'épithélium de cette cavité et à terme ne contient plus que les artères et la veine ombilicale enrobées dans le tissu conjonctif dérivé du mésoblaste extra-embryonnaire. Le cordon ombilical s'allonge avec le développement de l'embryon qui flotte dans la cavité amniotique. Cette dernière est remplie par le liquide amniotique (10.8) qui remplit des fonctions mécaniques et d'échanges entre le foetus et la circulation maternelle. Des brides de la membrane amniotique peuvent provoquer des malformations foetales.
Parmi les pathologies variées qui affectent le développement du placenta, quelques-unes sont décrites car elles sont directement en relation avec des anomalies de structure ou de fonction décrites dans ce module (10.9). Ce sont des complications soit d'origine foetale (érythroblastose foetale, choriocarcinome, môle hydatiforme) ou maternelle (toxémie gravidique, éclampsie, diabete). D'autre part, certaines anomalies sont liées à des localisations anormales du site de nidation (grossesses ectopiques), du développement du placenta (placenta praevia) ou de l'insertion du cordon ombilical sur le placenta (insertion marginale ou excentrique). Toutes ces anomalies conduisent soit à un développement anormal du foetus, soit à une fausse couche.
Les mutations pathogènes sont des modifications du matériel génétique provoquant une maladie.
Fondamentalement un «plus» ou un «moins» au niveau du matériel génétique conduit à un dysfonctionnement. Le matériel n'est plus équilibré. La plupart des mutations conduisent à une modification du produit du gène. Ceci peut conduire à une perturbation d'une seule fonction métabolique ou à un changement complet du phénotype.
On distingue 2 types de mutations:
Dans le cas de mutations génique, les troubles surviennent au sein d'un seul gène. Si le défaut touche une partie du chromosome, on parle alors d'anomalie de structure du chromosome et si le nombre de chromosomes est modifié, on parlera alors de trisomie, monosomie ou plus généralement d'aneuploïdie ou d'anomalie du nombre de chromosomes.
Il est important de noter que la plupart des anomalies chromosomiques surviennent accidentellement durant la formation des gamètes à cause d'une non-disjunction ou d'une cassure des chromosomes. Soit ces anomalies (délétion, duplication, isochromosomie d'un seul chromosome = anomalie de la structure du chromosome; trisomie, monosomie = anomalie du nombre de chromosomes) ont des conséquences cliniques immédiates soit elles ne sont pas détectables à cette génération, parce que le matériel génétique, quoi qu'il ait été réarrangé, est complet et donc équilibré. Cependant, des aberrations chromosomiques équilibrées entraînent une formation de gamètes défectueuse. Ainsi l'anomalie apparaîtra phénotypiquement à la génération suivante, voir à la génération d'après. Par exemple, la fusion acrocentrique des chromosomes 14/21 (translocation robertsonienne) peut conduire à une forme héréditaire de trisomie 21 ou syndrome de Down.
Un plus petit nombre d'anomalies chromosomiques peuvent survenir après la fécondation dans une lignée cellulaire, ce qui entraîne un mosaïcisme.
On a souvent observé, dans les cas de malformations et de maladies, qu'il y avait une prédisposition génétique (fréquence élevée d'une maladie dans une famille). Soit plusieurs gènes sont responsables pour l'expression du caractère (maladie ou malformation) ==> polygénie, soit d'autres facteurs jouent aussi un rôle pour que la maladie se déclare ou que les malformations apparaissent ==> hérédité multifactorielle. À cela s'ajoute que, pour certaines mutations, l'empreinte génomique parentale (genomic imprinting) a une grande influence sur le phénotype.
Cliniquement, les enfants qui ont des anomalies du nombre ou de la structure des chromosomes présentent souvent de multiples malformations souvent associées à un retard mental. Si des plus petits domaines d'un gène sont touchés, les dysfonctionnements peuvent aussi se manifester plus tard suivant le degré de sévérité. Les critères cliniques suivants indiquent une anomalie chromosomique:
- Croissance pré- et postnatale perturbée
- Retard mental
- Malformation
- Signes dysmorphiques
Si l'anamnèse comprend des indications de risque accru de malformations congénitales, de maladies héréditaires monogéniques ou d'avortements répétés, une consultation génétiques s'impose alors.