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Es war eine wissenschaftliche Sensation. Der Genfer Forscher Christopher Mueller entdeckte in der Leber von Ratten das wichtige Protein DBP. Seine Arbeit wurde im renommierten Fachblatt «Cell» veröffentlicht, und Mueller erhielt eine Assistenzprofessur in Kanada.
Sein Nachfolger in Genf, Jérôme Wuarin, sollte diese Arbeit fortsetzen. Er entnahm den Ratten Tag für Tag Proben, aber: In keiner einzigen fand er das Protein. «Er kam zu mir und sagte, alles sei erstunken und erlogen, wir müssten das Paper zurückziehen», erinnert sich sein damaliger Chef Ueli Schibler.
«Diesen Fehler einzugestehen wäre natürlich sehr peinlich gewesen. Und ich konnte mir auch nicht vorstellen, dass Chris ein Bschiisser war», sagt Schibler. Deshalb sei er ins Labor gegangen und habe selber Leberkernextrakte hergestellt. Und er fand das gesuchte Protein. «Wir haben lange überlegt, woran das liegt. Irgendwann merkten wir, dass es zwischen Chris und Jérôme einen Unterschied gab: Chris war eine Nachteule, kam erst gegen Mittag ins Labor, arbeitete bis spät. Jérôme dagegen war Bauernsohn, stand früh auf und war jeden Morgen vor acht Uhr im Labor.» Die beiden hatten ihre Proben zu ganz unterschiedlichen Tageszeiten entnommen.
Die innere Uhr der Ratte
Die Entdeckung war ein Durchbruch. Wuarin und Schibler konnten in der Folge nachweisen, dass die Konzentration des Kontrollproteins DBP im Tagesverlauf stark schwankt. Am Morgen ist es nicht nachweisbar, nachmittags steigt der Wert stark an und erreicht etwa um 20 Uhr mehr als das Hundertfache der kleinsten messbaren Konzentration. Das wichtige Leber-Kontrollprotein unterliegt also einem 24-Stunden-Rhythmus. Damit war Schiblers Interesse an der Chronobiologie geweckt – der Disziplin, die die innere Uhr erforscht.
Schibler wusste schon damals, dass es neben dem Schlaf-wach-Rhythmus weitere Zyklen gibt, die ungefähr 24 Stunden lang dauern. Zum Beispiel, dass der Pegel des Stresshormons Cortisol
nachts absinkt und am Morgen stark ansteigt. Oder dass der
Blutdruck frühmorgens stark steigt und Herzinfarkte und Hirnschläge dann vermehrt auftreten. Oder dass die Leber Giftstoffe und Medikamente nicht zu jeder Tageszeit gleich effizient abbaut – und die Nieren nachts weniger Urin produzieren und so Durchschlafen erst möglich machen. Oder dass sich Asthma-Symptome nachts verstärken.
«Viele denken noch immer, die innere Uhr sei etwas Esoterisches.»
Ueli Schibler, emeritierter Professor für Molekularbiologie der Universität Genf
«Diese zirkadianen Rhythmen sind wohl das robusteste Verhalten, das wir Menschen haben. Wenn nur ein einziges der ungefähr 20 bekannten Uhren-Gene beschädigt ist, ist unser Rhythmus entweder verändert oder kaputt», sagt Schibler. Das erste dieser Gene nachgewiesen haben die Chronobiologen Jeffrey Hall, Michael Rosbash und Michael Young in den achtziger Jahren bei Fruchtfliegen. Sie konnten auch ein dazugehöriges Protein isolieren. 2017 erhielten sie dafür den Nobelpreis. «Trotz dieser Anerkennung denken bis heute viele, die innere Uhr sei etwas Esoterisches», sagt Schibler. Ein Fehler.
Unregelmässig essen bringt innere Uhr durcheinander
Unsere «Hauptuhr» sitzt im suprachiasmatischen Kern, einem winzigen Teil des Hypothalamus, im Zwischenhirn. Er steuert den inneren Rhythmus – über die Körpertemperatur, Impulse an das Nervensystem, Hormone und andere Botenstoffe. Der innere Rhythmus dauert im Schnitt 24,2 Stunden. Mit der «äusseren» Zeit synchronisiert wird diese innere Uhr durch das Tageslicht, das auf das Auge trifft. (mehr dazu in der Infografik «So tickt unsere innere Uhr» am Artikelende)
In den neunziger Jahren forschten Schibler und sein Team weiter. Sie konnten nachweisen, dass es neben der Hauptuhr im Gehirn auch periphere innere Uhren in den Körperzellen gibt. Sie werden zwar von der Hauptuhr synchronisiert, können aber auch unabhängig von ihr ticken. Selbst wenn die Hauptuhr defekt ist, funktioniert deshalb die Leber weiter in einem Rhythmus, der ungefähr einen Tag dauert.
Schibler konnte auch zeigen, dass sich die innere Uhr von Leber, Nieren, Herz und Bauchspeicheldrüse bei Mäusen um genau zwölf Stunden verschiebt, wenn man die nachtaktiven Tiere regelmässig tagsüber füttert. «Nach zehn Tagen waren alle peripheren Uhren umgestellt und nicht mehr im Einklang mit der Hauptuhr im Gehirn», erzählt Schibler. «Für die peripheren inneren Uhren scheint die Nahrungsaufnahme der wichtigste Taktgeber zu sein.» Die Entdeckung zeigte: Wenn wir unregelmässig oder mitten in der Nacht essen, kann das unsere innere Uhr durcheinanderbringen.
Krebs, Asthma, Arthritis
Eigentlich müsste das Wissen über die Rhythmen unseres Körpers längst bei der Medizin angekommen sein und für Therapien genutzt werden. Inzwischen wurde in über 100 klinischen Studien untersucht, wie 70 Medikamente und Eingriffe zu unterschiedlichen Tageszeiten wirken. Drei Viertel der Studien ergaben, dass die Wirksamkeit auch vom Zeitpunkt der Behandlung abhängt. Das zeigt das Fachmagazin «Science» in einem Übersichtsartikel vom letzten Sommer. Die Zeit sei bei Krankheiten wie Krebs, Bluthochdruck, Asthma oder Arthritis ein zentraler Faktor.
Schlaf, zirkadiane Rhythmen und das Immunsystem beeinflussen sich stark. Wunden verheilen zum Beispiel schneller, wenn man sich tagsüber verletzt. Impfungen schützen unterschiedlich stark je nach der Tageszeit, zu der sie verabreicht werden. Und wenn man in der Nacht nach einer Impfung nicht schläft, ist die Immunisierung nur halb so stark.
«Das Immunsystem zeigt einen deutlichen zirkadianen Rhythmus», so Luciana Besedovsky. Sie forscht am Uniklinikum Tübingen über die Wechselwirkung von Schlaf und Immunsystem. «Die Zahl der Immunzellen im Blut ändert sich im Tagesverlauf sehr stark.» So gebe es tagsüber mehr Zellen, die Viren unschädlich machen können. Im Gegenzug nimmt morgens die Zahl anderer Immunzellen ab, die noch keinen Kontakt mit dem Krankheitserreger hatten, den sie erkennen und unschädlich machen sollen.
«Wo genau diese Immunzellen tagsüber hingehen, wissen wir noch nicht», sagt Besedovsky. Es gebe Hinweise, dass sie sich ins Knochenmark zurückziehen. «Vieles ist derzeit noch unbekannt. Aber unser Immunsystem arbeitet je nach Tageszeit unterschiedlich effizient und reagiert auch unterschiedlich auf medizinische Behandlungen.» Doch die Chronotherapie stecke trotz vielversprechenden Ergebnissen noch in den Kinderschuhen.
Eine zeitgesteuerte Pumpe
Die meisten klinischen Studien zur Chronotherapie stammen vom französischen Krebsspezialisten Francis Lévi, der seit mehr als 20 Jahren am Thema arbeitet. Um seinen Patienten die Chemotherapie zum besten Zeitpunkt verabreichen zu können, entwickelte er spezielle Pumpen, die man mit der Uhr einstellen kann.
In seiner bisher grössten Studie untersuchte Lévi an 564 Patienten, wie eine zeitgesteuerte und eine herkömmliche Chemotherapie bei Darmkrebs mit Ablegern wirkt. Die Überlebenszeit war zwar bei beiden Gruppen etwa gleich. Als Lévi die Daten aber nach Geschlecht aufschlüsselte, entdeckte er: Die Chronotherapie wirkte vor allem bei Männern. Ihr Risiko, früh zu sterben, sank um 25 Prozent, die durchschnittliche Überlebenszeit nach der Diagnose erhöhte sich von 18,3 auf 21,4 Monate. Bei Frauen bewirkte sie hingegen das Gegenteil: Ihr Risiko, früh zu sterben, erhöhte sich mit zeitgesteuerter Therapie um 38 Prozent, die durchschnittliche Überlebenszeit war mit 16,3 Monaten deutlich kürzer als die 19,1 Monate der Kontrollgruppe.
Nebenwirkungen abschwächen
«Das Ganze ist unglaublich komplex», sagt die Molekularbiologin Angela Relógio. Inspiriert von Lévis Studien, forscht sie an der Berliner Charité darüber, wie sich der zirkadiane Rhythmus auf Krebs auswirkt. Sie ist vom Potenzial der Chronotherapie überzeugt.
«Bei Krebsmedikamenten sind die toxischen Effekte brutal. Es wäre ein grosser Vorteil, wenn wir genau wüssten, wann ein Medikament am besten wirkt. So könnten wir die Dosis reduzieren – oder mit der gleichen Dosis eine viel grössere Wirkung erzielen. Wenn wir damit nur schon die Nebenwirkungen einer Chemotherapie verringern könnten, bei gleichbleibender Wirksamkeit, wäre das für Krebspatienten ein grosser Gewinn.»
Zumindest im Labor sei der Effekt beeindruckend, sagt Relógio. «Bei der gleichen Dosis eines Krebsmedikaments sterben unterschiedlich viele Zellen – je nachdem, zu welchem Zeitpunkt man das Mittel verabreicht.»
Auch bei der Entstehung von Krankheiten scheint die innere Uhr eine grosse Rolle zu spielen. «Viele Krebszellen haben keinen Rhythmus – oder einen anderen als gesunde Zellen», sagt Relógio. Wenn man bei einer gesunden Zelle die Uhren-Gene verändere, ändere sie ihr Verhalten. Sie teile sich seltener oder häufiger, entwickle also möglicherweise eher Krebs. Hinweise aus Tierstudien deuten an, dass die innere Uhr auch bis zu einem gewissen Mass vor Krebs schützen kann. «Ob aber allein eine Veränderung der inneren Uhr ausreicht, um einen Krebs zu verursachen, wissen wir nicht abschliessend», sagt Angela Relógio.
Die Hinweise aber sind stark. Die Internationale Agentur für Krebsforschung stuft nächtliche Schichtarbeit als wahrscheinlich krebserregend ein. Und bei langjähriger Schichtarbeit kommt es gehäuft zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen , Diabetes und Depressionen. «Selbst wenn wir die Zusammenhänge noch nicht im Detail verstehen, ist es daher sinnvoll, unseren Rhythmus zu schützen», sagt Relógio.
Warum nicht wie in der Theorie?
Fundamentale Fragen stellte sich vor ein paar Jahren Achim Kramer, der die Chronobiologie am Institut für Medizinische Immunologie der Charité Berlin leitet: «Wenn es doch so offensichtlich ist, dass die Zeit die Wirkung von Medikamenten und Behandlungen beeinflusst: Warum wird dieses Wissen nicht breiter eingesetzt? Und warum fallen die Resultate von klinischen Studien oft nicht so deutlich aus wie in der Theorie?»
Ein möglicher Grund dafür sei: Die innere Uhr tickt nicht bei jedem Menschen gleich. Es gebe Eulen und Lerchen – und viele Leute irgendwo dazwischen. «Für manche beginnt der Morgen um sieben Uhr, für andere erst um elf. Vielleicht gibt es bei der Medikamentengabe jeweils nicht eine einzige Zeit, die für alle gut ist. Möglicherweise muss man das bei jeder einzelnen Person zuerst herausfinden.»Kramer und sein Team haben darum einen Test entwickelt, um per Blutprobe die innere Uhr ablesen zu können.
Bei Studien zu Medikamenten wurde das neue Verfahren noch nicht eingesetzt. Doch Kramer untersucht nun in einem Spital in Bayern, ob man dank dem Test die Schichtarbeit besser verteilen kann.
Dazu hat die Hälfte der Belegschaft – Pflegepersonal, Ärzte, Verwaltung, Reinigung – den Bluttest gemacht und Fragen rund um Schlafverhalten , Gesundheitszustand, Konzentrationsfähigkeit und Zufriedenheit am Arbeitsplatz beantwortet. Auf dieser Basis hat die Spitalleitung die Schichtpläne umgestellt und die Leute so eingeteilt, dass ihre Schicht möglichst ihrer inneren Uhr entspricht. Seither machen Eulen eher Abendschichten und Lerchen eher Morgenschichten.
Weniger Unfälle, mehr Wohlbefinden?
In einem halben Jahr will Kramer untersuchen, ob dank der neuen Schichteinteilung weniger Fehler und Unfälle passieren und sich Schichtarbeitende besser fühlen, wenn ihre Arbeitszeiten an ihren inneren Rhythmus angepasst werden.
Trotzdem gibt es wenig Hoffnung, dass die Pharmaindustrie diese Ergebnisse nutzt. «Leider ist die Chronotherapie für sie nicht wahnsinnig interessant», sagt der Genfer Forscher Ueli Schibler. «Wenn man ein Medikament genau dann verabreicht, wenn es am besten wirkt, braucht es weniger davon.» Zugleich würde es deutlich schwieriger und teurer, wenn man in klinischen Studien Wirkung und Nebenwirkungen eines Medikaments nicht nur für einen Zeitpunkt, sondern zu ganz unterschiedlichen Tageszeiten testen müsste. Schibler fordert daher, dass das Wissen über die innere Uhr wenigstens angehenden Ärzten besser vermittelt wird.
Viele Ärzte wissen von nichts
«Chronobiologie ist in den meisten europäischen Ländern nicht Teil des medizinischen Lehrplans. Folglich fliesst dieses Wissen kaum je in die medizinische Praxis von Ärzten ein», sagt auch Sara Montagnese. Sie arbeitet als Ärztin am Universitätsspital Padua und lehrt an der Universität.
Die Leberspezialistin hat die Bedeutung von biologischen Rhythmen früh erkannt. Sie stellte fest, dass bei vielen Patienten mit schweren Leberkrankheiten wie Zirrhose der Schlaf-wach-Rhythmus gestört ist – und die Lebensqualität damit stark beeinträchtigt. Was die Sache noch schwieriger macht: Man kann diesen Patienten keine herkömmlichen Schlafmittel geben, weil der Leberstoffwechsel beeinträchtigt ist.
Sara Montagnese experimentiert deshalb schon seit längerer Zeit mit Licht, um so den inneren Rhythmus ihrer Patientinnen und Patienten zu stärken und ihren Schlaf zu verbessern. So setzt sie ihnen spezielle Brillen auf: am Morgen solche, die intensives, blau angereichertes Licht abgeben; am Abend solche, die den blauen Anteil aus dem Licht herausfiltern, bevor es ins Auge eintritt.
«Fast täglich gibt es neue Hinweise, dass eine gestörte innere Uhr medizinische Folgen hat.»
Sara Montagnese, Leberspezialistin am Unispital Padua und ausserordentliche Professorin für Medizin
Nicht nur bei Patienten mit Leberkrankheiten soll das Wissen um die innere Uhr berücksichtigt werden. Deshalb hat Montagnese an der Uni Padua durchgesetzt, dass alle Studierenden der Medizin einen Kurs belegen müssen zum Thema «Schlaf und zirkadiane Rhythmen bei medizinischen Störungen». So soll dieses wichtige Wissen in den ärztlichen Alltag einfliessen.
«Fast täglich gibt es neue Hinweise darauf, dass Störungen der inneren Uhr und unserer Rhythmen schwerwiegende medizinische Folgen haben», sagt Montagnese. «Und dass es gute Gründe gibt, den zirkadianen Rhythmus von Patienten zu stärken.»
Schon kleine Änderungen haben Auswirkungen. Gemäss ihren Daten führt die Umstellung auf Sommerzeit dazu, dass mehr Leute wegen kleinerer medizinischer Probleme die Notfallstation aufsuchen. Und sie konnte aufzeigen, dass die Schlafqualität von Patienten besser war, wenn sie näher am Fenster schliefen.
Montagnese hat an der Klinik in Padua bereits einige Neuerungen durchgesetzt. Etwa dass das Personal am Morgen die Jalousien in den Zimmern hochzieht und sie nach dem Abendessen wieder herunterlässt. Der Grund: So schlafen die Patienten besser. «Es gibt zahlreiche Dinge, die wir tun können, um die Rhythmen von Patienten zu stärken», sagt Sara Montagnese. «Das einzig wirklich Schwierige ist, die Leute davon zu überzeugen, dass das wirklich wichtig ist.»