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Les crises épileptiques chez les patients oncologiques représentent un problème relativement fréquent, impliquant une prise en charge multidisciplinaire comprenant le médecin de premier recours, l’oncologue et (au moins au début) le neurologue.1,2 L’épilepsie est définie par la survenue d’au moins une crise épileptique, liée à une haute probabilité de récurrence (> 60 % à dix ans),3 indépendamment de facteurs favorisants réversibles, ce qui justifie très souvent l’instauration d’un traitement antiépileptique à visée prophylactique secondaire. En dépit d’un niveau d’évidence malheureusement bas dans ce domaine,4 le but de cet article est de passer brièvement en revue les aspects épidémiologiques et pathophysiologiques, avant de proposer le rationnel pour une prise en charge médicamenteuse de l’épilepsie symptomatique de tumeurs intracrâniennes.
Globalement, même si seulement 4 % des patients avec une épilepsie souffrent d’une cause tumorale,1,5 plus d’un tiers des malades avec une tumeur cérébrale primaire ou secondaire vont développer une épilepsie ;1,2 dans beaucoup de cas, une première crise amène à la découverte d’un gliome ou d’une métastase cérébrale. Le risque de présenter une crise épileptique dépend du type de pathologie sous-jacente, comme illustré dans le tableau 1. Les tumeurs d’origine neuronale sont clairement davantage épileptogènes que les néoplasies gliales ; pourtant, ces dernières sont nettement plus fréquentes. Une étude allemande récente a identifié un âge < 60 ans, un volume tumoral < 64 ml, une histologie de bas grade (OMS I-II) ainsi qu’une localisation frontale comme des facteurs indépendants, directement liés à la survenue de crises épileptiques, qui permettent de prédire le risque : à titre d’exemple, une patiente avec trois ou quatre de ces facteurs présente un risque préopératoire de 58 %, contre 17 % si seulement un seul est présent.6 Ces estimations s’appliquent aussi bien aux néoplasies primaires qu’aux métastases.
Les crises d’épilepsie en relation avec les tumeurs intracrâniennes sont symptomatiques et se présentent surtout sous forme de crises focales, avec un risque de généralisation variable.7 En outre, jusqu’à 15 % des patients avec un état de mal épileptique ont une étiologie tumorale.8
L’épileptogenèse liée aux tumeurs cérébrales est multifactorielle, et chaque situation peut évoluer chez un même patient, selon le type de pathologie sous-jacente, de traitement, et de comorbidités, sans oublier le stress et les facteurs « externes » (tels que consommation d’alcool, déficit de sommeil, etc.).
Si la tumeur elle-même est souvent inerte au niveau électrique,9 les modifications mécaniques induites par la croissance, surtout au niveau cortical, peuvent générer des altérations de l’équilibre électrique. Le milieu environnant de la lésion tumorale est également caractérisé par des modifications chimiques, telles qu’une réduction de la glutamine synthétase (pouvant induire une diminution du catabolisme du glutamate vers la glutamine et donc une excitation neuronale accrue),10 ou une hypoxie tissulaire,11 pouvant générer une acidose, des radicaux libres, une inflammation, et d’autres cascades biochimiques délétères.
La cisplatine, l’étoposide, l’ifosfamide, les antidépresseurs tricycliques et le bupropion, les neuroleptiques (particulièrement clozapine, thioridazine, lévomépromazine), et les antibiotiques avec anneau bêtalactame peuvent contribuer à faciliter des crises épileptiques,1,11 sans oublier les effets systémiques de la tumeur ou des traitements, comme des altérations électrolytiques, une malnutrition avec impact sur la glycémie, ou encore des insuffisances d’organes-clés (reins, foie), pouvant baisser le seuil épileptogène. Le rôle de la génétique paraît très intéressant aussi sur ce versant : un exemple illustratif est représenté par les mutations d’isocitrate déshydrogénase, enzyme responsable de l’augmentation de l’hydroxyglutarate et donc de l’activation de récepteurs excitateurs tels que N-méthyl-D-aspartate (NMDA) ; ces mutations se retrouvent dans 80 % des gliomes de bas grade, et sont statistiquement liées à la survenue de crises épileptiques ainsi qu’à un meilleur pronostic oncologique.12,13
Comme indiqué dans l’introduction, lorsqu’une crise épileptique se manifeste chez un patient avec néoplasie intracrânienne, le risque de récidive se réalise dans presque la totalité des cas, ce qui justifie la mise en route d’un traitement pharmacologique antiépileptique, dont le but est d’améliorer la qualité de vie du malade et de prévenir les crises convulsives généralisées, qui baissent d’une proportion de 50 à 19 % après le début du traitement.14 Il est utile de rappeler qu’un traitement antiépileptique sans aucune histoire de crise épileptique (prophylaxie primaire) n’est indiqué que pendant sept jours suite à une craniotomie15 (mais pas après !),16 les études récentes favorisent clairement le lévétiracétam par rapport à la phénytoïne en termes d’effets indésirables et probablement aussi d’efficacité.17–19 De même, le contrôle des crises peut être amélioré par le traitement oncologique : la cortisone et le témozolomide peuvent avoir des propriétés antiépileptiques directes ou indirectes (à travers la réduction de la masse tumorale),20 de même qu’une résection chirurgicale21 et la radiothérapie.22 Ceci souligne ultérieurement l’importance d’une approche interdisciplinaire dans ce domaine.
Les médicaments antiépileptiques (MAE) se divisent en substances « classiques », mises sur le marché avant 1990 et comprenant, entre autres, le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine et le valproate, et « nouvelles », dont font partie, à ce jour, au moins quatorze principes actifs. Si l’efficacité des différentes substances sur les crises paraît globalement comparable, comme indiqué dans un article paru il y a quelques années dans cette revue,23 leur profil au niveau des effets indésirables et des interactions pharmacologiques présente des différences marquées. En effet, sauf le valproate, les médicaments « classiques » sont des inducteurs plus ou moins puissants des cytochromes hépatiques, ce qui peut mener à une diminution de la biodisponibilité des substances antitumorales (mis à part le témozolomide).11,24,25 Rappelons que, chez les enfants souffrant de leucémie, l’utilisation d’inducteurs enzymatiques s’accompagne d’un mauvais pronostic.26 Les MAE idéaux dans ce contexte clinique répondent aux critères de bonne tolérance globale, risque minime d’interaction médicamenteuse et facilité d’administration et titration. Si une telle substance n’existe malheureusement pas, le lévétiracétam, la prégabaline et le valproate présentent plusieurs caractéristiques favorables ; la lamotrigine et le lacosamide sont d’autres options. Leur utilisation pratique est résumée dans le tableau 2.
Le lévétiracétam est probablement un des MAE les plus utilisés ces dernières années :24,25,27 on peut débuter avec un dosage efficace par administration orale ou intraveineuse (même biodisponibilité), il n’a pas d’interaction notable (sauf avec les changements hormonaux liés à la grossesse, qui en diminuent la biodisponibilité),28 et une relativement bonne tolérance, avec néanmoins des réactions psychiatriques ou comportementales, telle une irritabilité, chez environ 15 % des sujets.29
Une alternative ayant un profil plus anxiolytique est la prégabaline, médicament qui n’est cependant pas admis en Suisse en monothérapie. Ce MAE a une excrétion uniquement rénale, et du fait qu’il n’a aucun métabolisme hépatique, il est dépourvu de tout potentiel d’interaction ;30,31 on peut facilement adapter la dose32 et il est bien toléré, mais il est associé à un risque modeste de prise pondérale. Un autre de ses désavantages, relatif, est l’absence de forme intraveineuse.
Le lévétiracétam et la prégabaline ont fait récemment l’objet d’une étude suisse de phase II randomisée, et ont montré des profils favorables, avec un taux de rétention d’environ 50 % à un an.33
Il y a eu un regain d’intérêt pour le valproate par rapport aux inducteurs enzymatiques au niveau de la survie ;34 ceci pourrait être la conséquence d’une action antitumorale exercée à travers l’inhibition de l’histone désacétylase. Cependant, à ce stade, cet aspect n’a pas été confirmé par des études prospectives randomisées. Les propriétés stabilisatrices de l’humeur du valproate représentent un atout intéressant et, d’autre part, l’inhibition enzymatique pourrait théoriquement favoriser des manifestations indésirables chez certains médicaments antitumoraux.
La lamotrigine et le lacosamide représentent deux alternatives de seconde ligne. La lamotrigine, de par ses propriétés thymo-régulatrices et son excellente tolérance, notamment au niveau de l’absence de sédation, est un MAE très utile ; cependant, le besoin d’adapter la dose lentement (pendant plusieurs semaines) à cause du risque de réaction cutanée en limite son utilisation dans une situation d’urgence. En ce qui concerne le lacosamide, la littérature dans le contexte neuro-oncologique est essentiellement limitée à une utilisation en complément thérapeutique35 (il a cependant été récemment admis en monothérapie en Suisse) ; son profil favorable au niveau des interactions et la disponibilité d’une forme intraveineuse représentent des aspects intéressants.
En cas de résistance au traitement, il est conseillé de combiner deux, voire trois substances en prêtant attention à la tolérance ; l’adjonction ponctuelle de benzodiazépines (clonazépam, clobazam) peut se révéler utile dans certains cas. Il est important de souligner que d’une part, toute perte de contrôle des crises doit motiver une recherche rapide d’une croissance tumorale et que d’autre part, chez certains patients, il ne faut pas perdre de vue des objectifs raisonnables, c’est-à-dire, idéalement, le contrôle des crises avec perte de contact, et en tout cas des crises convulsives généralisées, qui sont les plus dangereuses pour le patient. Par contre, la persistance de crises focales « simples » (sans perturbation du contact) peut se révéler très difficile à contrôler, et chez ces patients il est souvent plus adéquat d’éviter une escalade thérapeutique illimitée, grevée d’effets secondaires aux niveaux cognitif et de la vigilance.
Le contrôle sanguin des effets secondaires biologiques (formule sanguine, électrolytes, fonction rénale, hépatique) est conseillé quelques semaines après le début du traitement, en considérant surtout la situation « oncologique », puis à des intervalles définis par les comorbidités. Rappelons que les substances décrites précédemment ne causent qu’extrêmement rarement des modifications biologiques, et que le contrôle de leurs taux plasmatiques n’est pas nécessaire de routine, car la tolérance et l’efficacité sont très individuelles et peuvent varier bien au-delà des marges thérapeutiques habituellement fournies. Un tel contrôle est surtout recommandé lorsqu’un manque de compliance thérapeutique ou une intoxication médicamenteuse sont suspectés.
En cas de survenue d’une crise épileptique inaugurale chez un patient avec une lésion tumorale intracrânienne, il est fortement recommandé de débuter un traitement médicamenteux avec une substance dépourvue d’effets inducteurs enzymatiques au niveau hépatique (par exemple, lévétiracétam, lamotrigine). Etant donné le profil variable des effets indésirables et des modalités de titration, la collaboration avec un neurologue est fortement souhaitable, au moins au début. Il n’y a pas de directives concernant l’arrêt du traitement. Les répercussions d’une récidive comitiale sur le moral du malade et sur la conduite de véhicules doivent être balancées par rapport aux effets indésirables et au désir du patient de se sentir « sain », donc sans traitement médicamenteux. Concernant la conduite, rappelons qu’une crise épileptique en présence d’une pathologie intracrânienne définit une épilepsie, donc une interdiction de conduire un véhicule en principe pour une année ; ce délai peut être modifié par le neurologue selon la situation clinique. Si un méningiome de grade I, des métastases uniques ou des tumeurs d’origine neuronale ont été extraits, un sevrage progressif sur 2-6 mois peut être envisagé en l’absence de séquelles cérébrales permanentes, au mieux sous contrôle électroencéphalographique. Au vu du caractère récidivant des tumeurs gliales, au contraire, une attitude plus conservatrice est souvent observée : notre approche est de continuer avec une couverture par MAE tant qu’une tumeur est présente, au dosage minimal efficace ;25 selon notre expérience, la plupart des patients préfèrent cette option plutôt qu’un arrêt complet de la médication.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.