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Royal Brompton and Harefield Hospital, Heart Division and Imperial College, National Heart and Lung Institute, London, United Kingdom; and Center for Molecular Cardiology, University of Zurich, Zurich Heart House-Foundation for Cardiovascular Research, Zurich, Switzerland
Angina pectoris
Als William Heberden 1772 in seinem Vortrag in der Royal Society in London die Angina pectoris beschrieb, wusste er nicht, was ihr zugrunde lag. Aber mit dem Auge des genialen Klinikers beschrieb er sie in einer Weise, die bis heute Gültigkeit hat: «Those who are afflicted with it, are seized while they are walking, (more especially if it be up hill, and soon after eating) with a painful and most disagreeable sensation in the breast, which seems as if it would extinguish life…; but the moment they stand still, all this uneasiness vanishes. .. The pain is sometimes situated in the upper part, sometimes in the middle, sometimes at the bottom of the os sterni, and often more inclined to the left than to the right side. It likewise very frequently extends from the breast to the middle of the left arm.» [1] Als nächster beschrieb Thomas Lauder Brunton vom Saint Bartholomes Hospital in London 1863 im «Lancet» die lindernden Eigenschaften von Amylnitrit bei Angina pectoris [2] und 1879 William Murell die antianginösen Wirkungen von Nitroglycerin [3]. Der Entdecker des Nitroglycerins Alfred Nobel wollte es nicht glauben, als er Angina pectoris entwickelte und ihm sein Arzt Nitroglycerin verschrieb. Er schrieb am 25. Oktober 1896 an seinen Freund Ragnar Sohlman: «Es erscheint wie eine Ironie des Schicksals, dass man mir Nitroglycerin gegen meine Herzschmerzen verschreibt. Man nennt es Trinitrin, um Apotheker und Öffentlichkeit nicht zu verunsichern.» Heute wissen wir, dass Nitroglycerin die epikardialen Koronargefässe und grossen Venen erweitert, so die myokardiale Durchblutung verbessert und den Füllungsdruck der Ventrikel und damit den myokardialen Sauerstoffverbrauch senkt und in der Folge die Brustschmerzen lindert.
Angina pectoris und Ischämie
Diese Beobachtungen liegen dem Konzept zu Grunde, dass eine Einengung und/oder Vasokonstriktion epikardialer Koronararterien zu einer Durchblutungsstörung des Herzmuskels (d.h. zu einer Ischämie), danach zu Angina pectoris und im schlimmsten Fall zu Rhythmusstörungen und Herztod führt. Umgekehrt gehen wir davon aus, dass eine Wiedereröffnung verengter oder verschlossener Koronargefässe die Durchblutungsstörung behebt, die Beschwerden lindert und Myokardinfarkt und Tod verhindert. Dazu sind in den letzten drei Dekaden zahllose Untersuchungen publiziert worden, die dieses Konzept belegen. Entsprechend werden Patienten mit Angina pectoris und/oder nachgewiesener Ischämie diagnostisch weiter abgeklärt und bei Vorliegen von Koronarstenosen und/oder Verschlüssen entweder einer perkutanen koronaren Intervention (PCI) mit Stenting oder einer Bypass-Operation zugeführt [4].
Akute Ischämie
Bei Patienten mit Ruheschmerzen und Verdacht auf ein akutes koronares Syndrom (ACS) mit EKG-Veränderungen und Biomarkern sowie Angina pectoris ist meist ein Verschluss oder eine kritische Einengung einer Koronararterie die Ursache. Langzeituntersuchungen, nun über 15 Jahre, haben überzeugend nachgewiesen, dass bei Patienten mit ACS eine Wiedereröffnung der Koronararterien mit Ballooning und Stenting Tod und Myokardinfarkt im akuten und auch im weiteren Verlauf deutlich reduziert und nicht nur der medikamentösen Therapie, sondern auch der Thrombolyse überlegen ist (Abb. 1) [5].
Entsprechend ist bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom die lebensrettende Behandlung mit einer umgehenden primären PCI heute unumstritten, von allen internationalen Guidelines, darunter diejenigen der European Society of Cardiology, mit Level-I-A-Evidenz empfohlen [6, 7] und eine eindrückliche Erfolgsgeschichte (Abb. 2).
Stabile Angina
Wie steht es bei Patienten mit chronisch koronarem Syndrom? Dieser neue Begriff umschreibt stabile Patienten mit Veränderungen der Koronararterien, die entweder Ischämie verursachen, zu Angina pectoris führen oder bereits mit einem Stent oder einem Bypass behandelt wurden oder in der Vergangenheit einen Herzinfarkt verursacht haben [9]. Somit weist der Begriff darauf hin, dass die koronare Herzkrankheit nicht geheilt werden kann, sondern ein lebenslanges Problem darstellt, das beschwerdefrei verlaufen oder Episoden von Angina pectoris oder sogar einen Herzinfarkt mit sich bringen und dann wieder stumm verlaufen kann.
Patienten mit einer Angina pectoris unter Belastung werden nach der Canadian Cardiovascular Society in 4 Klassen eingeteilt, entsprechend der Häufigkeit und der Stärke des Auftretens von Thoraxschmerzen unter Belastung (Klasse I‒III) oder sogar in Ruhe [7]. Da Angina pectoris in ihrer typischen Form immer mit einer Ischämie des Myokards einhergeht, gehen wir aufgrund vieler Studien davon aus, dass vor allem eine moderate bis schwere Durchblutungsstörung in einem bildgebenden Verfahren mit einer schlechten Prognose assoziiert ist und dass ein Widereröffnen verengter koronarer Gefässe nicht nur die Symptome verbessert, sondern auch zu einer besseren Prognose führt.
Von COURAGE zu ISCHEMIA
Die erste Enttäuschung über dieses Konzept kam mit der COURAGE-Studie, die 2007 Patienten mit stabiler Angina einer primären Therapie mit PCI oder einer initial medikamentösen Therapie unterzog [8]. Dabei zeigte die PCI keinen Vorteil gegenüber der medikamentösen Therapie. Die Studie wurde in der Folge heftig kritisiert aufgrund der geringen Repräsentanz der eingeschlossenen Patienten (so wurden nur wenige Prozent der Patienten, die einer Koronarangiographie in den involvierten Zentren unterzogen wurden, auch randomisiert), sowie der Tatsache, dass nicht modernes Material Verwendung fand. Die klinische Praxis wurde daher nur geringgradig durch COURAGE beeinflusst.
Die nächste Enttäuschung waren die Ergebnisse der ORBITA-Studie, die eine allerdings nur geringe Zahl von 100 Patienten randomisierte und dann entweder einer PCI oder einer «sham procedure» unterzog [9]. Obgleich Patienten der PCI-Gruppe eine Verbesserung des Stressecho-Befundes gegenüber einer «sham procedure» zeigten, war die etwas längere Belastungszeit nicht signifikant. Offensichtlich handelte es sich hier um eine kleine Studie mit recht geringem statistischem Gewicht, und entsprechend war ORBITA nicht konklusiv [10].
Am 14. November 2019 wurde schliesslich in der Late Breaking Clinical Trial Session der American Heart Association in Philadelphia der ISCHEMIA-Trial vorgestellt und nun im New England Journal of Medicine publiziert [11]. Der mit grosser Spannung erwartete Trial randomisierte 5’179 Patienten mit stabiler Angina pectoris zu einer primär konservativen Strategie mit den heute verfügbaren Antianginosa und sekundärpräventiven Medikamenten oder einer invasiven Therapie mit PCI plus Medikamenten. Bei der Beurteilung der Ergebnisse ist von grosser Wichtigkeit, dass Patienten mit ACS, mit Hauptstammstenose (meist aufgrund einer koronaren Computertomographie) und solche mit ausgeprägter Angina pectoris trotz Antianginosa, eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) und/oder Herzinsuffizienz ausgeschlossen wurden. Somit beziehen sich die Ergebnisse ausschliesslich auf Patienten mit stabiler Angina oder moderater bis schwerer Ischämie in einem bildgebenden Verfahren ohne Hauptstammstenose (Tab. 1).
|Patientenkollektiv ISCHAEMIA-Trial||ausgeschlossene Patientenkollektive|
|Stabile Angina Pectoris mit:|
‒ nachgewiesener moderater oder schwerer myokardialer Ischämie (Imaging-Test)
‒ ausgeprägter Ischämie beim Belastungstest
|‒ akute Koronarsyndrome (ACS)|
‒ Hauptstammstenose (50% Einengung oder mehr im koronaren CT)
‒ LVEF <35%
‒ schwere Angina pectors trotz Antianginosa
‒ Herzinsuffizienz NYHA II-IV
‒ ausgeprägte Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1.73m2)
Insgesamt zeigten die Ergebnisse über 3.2 Jahre ein vergleichbares Überleben der Patienten in der invasiven im Vergleich zu der konservativen Gruppe und eine nur geringgradige, statisch nicht signifikante relative Reduktion klinischer Ereignisse von 3.4% bzw. 5.3% mit den beiden Strategien (Abb. 3) [11]. Somit lässt sich bei Patienten mit den Einschlusskriterien des ISCHEMIA-Trial offensichtlich mit der heutigen medikamentösen Therapie (d.h. Antianginosa, Antihypertensiva, Lipidsenker, Aspirin und ggf. Antdiabetika) durch einen Katheter-Eingriff mit Stenting das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse kaum verbessern, jedenfalls nicht über die 3.2 Jahre, die der Trial dauerte. In der Tat erlitten von den 5’179 randomsierten Patienten 318 in der invasiven und 352 in der konservativen Gruppe ein kardiovaskuläres Ereignis, und die Mortalität war mit 145 und 144 Todesfällen mit einer invasiven oder konservativen Strategie identisch (Abb. 3).
Allerdings war die invasive gegenüber der konservativen Strategie bezüglich Lebensqualität, Häufigkeit von Angina-pectoris-Anfällen, Tablettenverbrauch von Antianginosa, physischer Belastbarkeit und Lebensqualität etwas überlegen. Insbesondere waren mehr Patienten der invasiven Therapiegruppe frei von Angina pectoris als Patienten, die ausschliesslich konservativ behandelt wurden (Abb. 4) [12].
The bottom line
Wie sind die Ergebnisse des ISCHEMIA-Trial zu beurteilen? Der ISCHEMIA-Trial zeigt, dass eine PCI im Vergleich zu einer medikamentösen Therapie bei Patienten mit moderater bis schwerer Ischämie in einem Imaging-Test oder schwerer Ischämie in einem Belastungstest (Laufband), die weder über Ruheschmerzen noch schwerste Angina trotz Antianginosa klagen und weder ein kürzliches ACS noch eine Hauptstammstenose aufweisen (Tab. 1), bezüglich Prognose nicht von Vorteil ist (Abb. 3). Somit kann bei solchen Patienten mit einem Eingriff ohne weiteres zugewartet werden, denn bezüglich kardialer Ereignisse ist hier nichts zu gewinnen – wie die Amerikaner schon immer sagten: Don’t fix what ain’t broken!
Besteht allerdings trotz hochdosierten Antianginosa weiterhin eine ausgeprägte Angina oder werden die Antianginosa nicht vertragen, so sollte die Indikation zur PCI aus symptomatischer Sicht gestellt werden. Weiter ist zu berücksichtigen, dass gewisse Patienten eine PCI einer lebenslangen medikamentösen antianginösen Therapie vorziehen (Patient Choice). Je grösser der Leidensdruck trotz Antianginosa, je grösser das Risiko (Hauptstammstenose, ACS, eingeschränkte LVEF u.a.m.), desto eher lohnt sich eine PCI oder eine Bypassoperation, und gewiss rettet sie Leben bei Patienten mit Myokardinfarkt.
Disclosure statement
No financial support and no other potential conflict of interest relevant to this article was reported.
Correspondence
Thomas F. Lüscher, MD, FRCP, National Heart & Lung Institute, Imperial College, Scadding House, Dovehouse Street, London, SW3 6LY, United Kingdom, cardio[at]tomluescher.ch
Referenzen
1 Heberden W. Some account of a disorder of the breast. Medical Transactions of the Royal College of Physicians of London. 1772;2:59–67.
2 Brunton TL. On the use of nitrite of amyl in angina pectoris. Lancet. 1867;90(2291):97–8. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(02)51392-1
3 Murrell W. Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet. 1879;113(2894):225–7. doi:. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(02)42404-X
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