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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
Iain W. MATTAJ travaille au Laboratoire Européen de Biologie Moléculaire (EMBL) à Heidelberg, dont il est le coordinateur scientifique. Il y dirige également son équipe de recherche sur l’expression génétique. Iain W. MATAJ est de nationalité britannique, originaire d’Écosse. Il est né en 1952.
Le noyau et le cytoplasme de la cellule étant séparés par une membrane, les protéines et acides nucléiques (ARN) sont échangés entre les deux compartiments à travers des pores nucléaires. Ce trafic est essentiel au bon fonctionnement de la cellule, et notamment au contrôle des gènes. L’entrée et la sortie du noyau sont également empruntées par les acides nucléiques de virus, dont le HIV, pour leur reproduction. Iain W. MATTAJ a découvert que l’exportation du noyau est gouvernée par la reconnaissance entre macromolécules transportées et récepteurs. Il a isolé et caractérisé plusieurs de ces récepteurs d’exportation et montré que leur fonctionnement ressemble aux récepteurs d’importation, qui ont besoin d’une petite enzyme, la Ran GTPase. Ainsi, pour la première fois, Iain W. MATTAJ a élucidé comment Ran agit en cycle à la fois dans le noyau et le cytoplasme. Il a récemment découvert que la Ran GTPase joue également un rôle dans le positionnement des chromosomes lors de la division cellulaire et de l’assemblage de la membrane nucléaire après la division.
A part l’aspect fondamental de ces connaissances, des applications en virologie peuvent être envisagées. Une fois le mécanisme du transport connu, on peut imaginer des agents qui empêcheraient les acides nucléiques de virus de pénétrer dans le noyau ou d’en ressortir après leur multiplication.
Iain W. MATTAJ utilisera le Prix Louis-Jeantet de médecine pour étudier la Ran GTPase, ainsi que d’autres protéines qui dirigent l’assemblage de la membrane nucléaire après la division cellulaire. Il prévoit d’engager deux collaborateurs et de financer des expériences coûteuses destinées à la découverte de nouvelles protéines dans les membranes nucléaires.
Notice biographique
Iain W. MATTAJ est né en 1952. Il est de nationalité britannique, originaire d’Ecosse. Suite à ses études de biochimie à l’Université d’Edinbourg, il a reçu, en 1978, un doctorat de l’Université de Leeds, Angleterre. Il a ensuite travaillé comme postdoctorant à l `Institut Friedrich-Miescher de Bâle, Suisse, et au Biocentre de l’Université de Bâle. En 1985, il a rejoint le Laboratoire de Biologie Moléculaire Européen (EMBL) à Heidelberg (Allemagne) comme directeur d’une équipe de recherche. De 1990 à 1999 il était le coordinateur du programme d’expression génétique et est à présent le Coordinateur Scientifique de l’EMBL. Iain W. MATTAJ est un membre élu de l’EMBO, de l’Academia Europaea et Fellow de la Royal Society. Il a reçu le Prix d’Anniversaire de la FEBS en 1990.
Mécanismes moléculaires du transport entre noyau et cytoplasme
Il y a trois groupes d’êtres vivants, les procaryotes, les archéobactéries et les eucaryotes. Parmi eux, seuls les eucaryotes ont donné naissance à des organismes multicellulaires dotés d’une structure complexe. La caractéristique des cellules eucaryotes est leur division en sous-compartiments délimités par une membrane. Cette forme d’organisation cellulaire était apparemment une condition préalable pour l’augmentation de la taille du génome et pour la complexité régulatrice qui permit l’évolution vers la multicellularité.
Les deux compartiments principaux des eucaryotes sont le noyau et le cytoplasme. Ces compartiments sont des sites spécialisés de synthèses macromoléculaires spécifiques. La synthèse de l’ADN et de l’ARN a lieu dans le noyau et la synthèse des protéines dans le cytoplasme. Etant donné que la plupart des ARN fonctionnent dans le cytoplasme et beaucoup de protéines dans le noyau, la compartimentalisation de la synthèse se traduit par un énorme besoin de transport macromoléculaire entre le noyau et le cytoplasme. Dans une cellule de mammifère en rapide croissance plusieurs millions de macromolécules sont transportés chaque minute.
Iain W. Mattaj et son laboratoire ont travaillé sur le mécanisme de ce transport entre le noyau et le cytoplasme, en se concentrant plus particulièrement sur la manière dont certains ARN sont transportés depuis le site de leur synthèse jusqu’à l’endroit de la cellule où ils sont actifs. Ils ont identifié et caractérisé les “récepteurs d’exportation”, des protéines qui servent de médiateurs dans le mouvement des cargos macromoléculaires spécifiques allant du noyau au cytoplasme. Alors que certains récepteurs reconnaissent directement leur cargo, d’autres utilisent des adaptateurs pour la liaison avec le cargo.
Il est intéressant de noter que les récepteurs nucléaires d’exportation se sont révélés être apparentés aux récepteurs nucléaires d’importation, les protéines servant de médiateurs pour le captage des macromolécules dans les noyaux, et pour pouvoir fonctionner, les deux catégories de récepteurs dépendent d’une interaction avec une petite enzyme, la Ran GTPase.
Des études ultérieures sur Ran, y compris celles qui ont été réalisées dans le laboratoire de Iain W. Mattaj, ont montré que Ran avait deux fonctions dans le transport nucléaire. La première consiste à fournir de l’énergie. L’hydrolyse par Ran du GTP en GDP dégage de l’énergie qui aide à promouvoir le transport nucléaire. Deuxièmement, l’interaction de Ran avec les récepteurs de transport l’incite à capter et à déposer le cargo dans le compartiment cellulaire approprié, imposant ainsi la direction correcte au transport nucléaire (voir figure).
La Ran GTPase crée des interactions fermes avec les récepteurs seulement quand elle est lié au GTP, ce qui est le cas dans le noyau. En revanche, dans le cytoplasme, Ran hydrolyse le GTP et est donc liée au GDP. Comme l’effet de Ran liée au GTP est de désintégrer les complexes d’importation et d’assembler les complexes d’exportation (voir figure), on peut simplifier le mécanisme – décrit ci-dessus – en disant que le noyau se caractérise par une forte concentration de RanGTP et le cytoplasme par une faible concentration de RanGTP. Les récepteurs nucléaires interprètent ces informations et veillent à ce que les macromolécules, qu’ils transportent, arrivent à bon port.
Les études les plus récentes sur Ran portent sur la fonction de cette protéine durant la division cellulaire ou mitose. Dans les cellules mitotiques animales, la membrane nucléaire se rompt permettant ainsi aux composantes du noyau et du cytoplasme de se mélanger. On aurait pu croire que Ran n’aurait aucun rôle en l’absence du noyau. Or, Iain W. Mattaj et ses collègues ont montré l’importance du RanGTP durant la division cellulaire. Il sert à marquer la position des chromosomes et à assurer que la ségrégation chromosomique vers les deux cellules filles et la reconstitution de la membrane nucléaire à la fin de la mitose se produisent au bon moment et au bon endroit dans les cellules animales mitotiques.
Bien que le travail de Iain W. Mattaj consiste de recherches fondamentales, on peut s’attendre à des applications médicales à long terme. Les virus, par exemple, utilisent souvent des récepteurs d’importation et d’exportation spécifiques durant leur cycle de vie, si bien que l’identification des récepteurs fournit de nouvelles cibles potentielles pour les antiviraux. De plus, le fait que Ran a d’autres fonctions importantes pour la division cellulaire fournit une deuxième cible possible pour le développement de médicaments. Le blocage des fonctions mitotiques de Ran pourrait permettre de tuer spécifiquement des cellules qui se multiplient de manière anarchique et servir à prévenir le développement de tumeurs.