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07.04.11 Hemmung von PTR1 erlaubt nebenwirkungsarme Therapie von parasitären Erkrankungen
Neue Verbindungen zur Bekämpfung der Leishmaniose
Forscher haben neue antiparasitäre Wirkstoffe identifiziert
Die Familie der Trypanosomatida-Parasiten ist ursächlich für eine Reihe schwerer Erkrankungen, unter denen Millionen Menschen leiden. Forscher aus Italien, Belgien und Deutschland haben in einer wissenschaftlichen Studie neue antiparasitäre Verbindungen identifiziert, die ein wichtiges Enzym des Parasiten und damit dessen Wachstum hemmen. Diese Verbindungen sind ein vielversprechender Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Medikamente, die weniger Nebenwirkungen als bisherige Heilverfahren haben.
Abb. 1: Durch eine virtuelle Suche wurden Verbindungen
identifiziert, die ein wichtiges Enzym, des Leishmanioseerregers - eine
Pteridinreduktase - hemmen.
Quelle: Journal of Medicinal Chemistry
Trypanosomatida sind intrazellulär lebende Parasiten, die beim Menschen schwerwiegende Krankheiten wie die afrikanische Schlafkrankheit, die Chagas-Krankheit oder Leishmaniose verursachen. Mit der Leishmaniose sind weltweit ungefähr zwölf Millionen Menschen infiziert, wovon die meisten in Entwicklungsländern leben. Mit gegenwärtigen Medikamenten kann die Krankheit nur unzureichend behandelt werden, da einerseits eine hohe Toxizität und damit starke Nebenwirkungen auftreten und andererseits die Parasiten schnell resistent werden. Bisherige Wirkstoff-basierte Therapien setzten auf die Hemmung einer Dihydrofolatreduktase (DHFR). Wird das Enzym DHFR blockiert, wird die Replikation der DNS beeinträchtigt und die Parasiten sterben ab. Zwei Probleme treten dabei auf: Folat-ähnliche Hemmstoffe können im Prinzip auch mit humanen DHFR-Enzymen wechselwirken - dabei treten toxische Nebenwirkungen auf - und problematisch ist auch, dass in Trypanosomatida ein weiteres Enzym die Verarbeitung von Folat übernehmen kann. Somit wird das Überleben des Parasiten gewährleistet und es können sich Resistenzen ausbilden.
Dieses Enzym ist die Pteridinreductase (PTR1), die normalerweise das
Stoffwechselprodukt Biopterin verarbeitet. Da PTR1 nicht im Menschen vorkommt,
können spezielle PTR1-Hemmstoffe entwickelt werden, die gezielt nur die
Parasiten bekämpfen.
Abb. 2: Unter insgesamt 18 getesteten Verbindungen ist mit Riluzol auch
ein bereits bekanntes Medikament zur Behandlung von Krankheiten des zentralen
Nervensystems.
Quelle: Journal of Medicinal Chemistry
Die Wissenschaftler haben in diesem Projekt einen virtuellen mit einem experimentellen Suchansatz kombiniert, um spezifische Hemmstoffe gegen PTR1 des Leishmanioseerregers zu identifizieren, die nicht dem Stoffwechselprodukt Folat ähnlich sind. Hierzu wurde durch strukturbasiertes Wirkstoffdesign zunächst die Spezifität der Hemmstoffe gegen das Enzym PTR1 und danach die Selektivität auf PTR1 gegenüber menschlichem DHFR verbessert. Ergebnis dieser Analyse waren 18 medikamentenartige Moleküle, die im Reagenzglas eine Wirkung im niedrigen mikromolaren Bereich sowie eine hohe Spezifität zeigten. Experimente zur Wirksamkeit gegenüber kultivierten Zellen des Erregers der Leishmaniose ergaben, dass sechs Verbindungen in Kombination mit DHFR-Hemmstoffen aktiv waren, wobei eine davon auch alleine wirksam war. Zudem wiesen einige dieser Verbindungen eine niedrige Toxizität auf - eine davon ist mit Riluzol ein bekanntes Medikament für die Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems. Dieses bereits bekannte Medikament könnte ein guter Ausgangspunkt für die effektivere Behandlung parasitärer Erkrankungen werden, da ein Grossteil der Entwicklungskosten sozusagen vorfinanziert ist.
Quelle:
Virtual Screening Identification of Nonfolate Compounds, Including a CNS
Drug, as Antiparasitic Agents Inhibiting Pteridine Reductase
S. Ferrari, et. al., J. Med. Chem. 2011. DOI: 10.1021/jm1010572
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Hemmung von PTR1 erlaubt nebenwirkungsarme
Therapie von parasitären Erkrankungen
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2011/apr/leishmaniose.shtm)
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