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Le thalidomide a plusieurs mécanismes d'action : un effet hypnosedatif, des propriétés immunomodulatrices et une action anti-angiogénique. Le thalidomide est employé dans plusieurs pathologies cutanées inflammatoires, comme l'érythème noueux lépreux, le lupus cutané ou les aphtoses sévères. Il est également utilisé dans d'autres pathologies inflammatoires, mais aussi en oncologie dans la prise en charge du myélome résistant ou récidivant.
Le thalidomide a plusieurs effets secondaires : un effet tératogène, une neuropathie et un risque de thrombose veineuse profonde ; d'autres sont mineurs, comme une somnolence, des douleurs abdominales, des réactions cutanées ou des perturbations endocriniennes.
La prescription du thalidomide est strictement contrôlée avec une surveillance neurologique et un programme de contrôle des naissances.
Le thalidomide est synthétisé en 1954 et commercialisé en Europe en 1957 comme sédatif non barbiturique.1 Son action rapide et sa faible toxicité dans les études pharmacologiques, réalisées chez le rat, en font la molécule sédative de choix pour les femmes enceintes. L'effet tératogène majeur du thalidomide est rapporté en 1961 devant la survenue d'environ 6000 cas d'une malformation congénitale exceptionnelle jusqu'alors, la phocomélie, dénommée ainsi car les membres des enfants malformés ressemblent à des nageoires de phoque. La molécule est alors retirée du marché. En 1965, l'efficacité spectaculaire du thalidomide dans l'érythème noueux lépreux (ENL) est découverte par Sheskin, ce qui entraîne une utilisation de plus en plus large. Deux principales voies de recherche sont actuellement explorées : une action immunomodulatrice par inhibition du Tumor Necrosis Factor a (TNF a) dans certaines pathologies inflammatoires, une action antiangiogène dans la lutte anticancéreuse.
L'absorption orale est rapide, avec un pic plasmatique à quatre heures et une élimination par voie urinaire avec une demi-vie d'élimination plasmatique de neuf heures. L'excrétion du thalidomide est retrouvée dans le sperme, avec une corrélation aux taux plasmatiques. Il n'existe pas de forme à usage parentéral, l'absorbtion cutanée est très basse et cette molécule n'est pas adaptée à un usage topique. Le thalidomide augmente l'action des barbituriques et de l'alcool, mais n'affecte pas le métabolisme des contraceptifs oraux.
Le thalidomide possède différents modes d'action distincts et dont le mécanisme n'est pas toujours élucidé.
Action hypnosédative : l'effet est différent des barbituriques, peut-être par une activation directe des centres du sommeil.
Action immunomodulatrice : le thalidomide module l'équilibre entre les différentes classes de lymphocytes, mais il entraîne surtout la diminution de synthèse du TNF a par les monocytes humains stimulés en augmentant la dégradation de son ARN messager.
Action antiangiogène : cette propriété est médiée par l'inhibition de facteurs angiogènes dont le VEGF. Cet effet est dû à l'un des métabolites du thalidomide, dont la formation est variable en fonction des espèces ; elle est impossible chez certaines souches de rat et de souris, espèces pour lesquelles le thalidomide n'aurait ni effet anti-angiogène ni effet tératogène. Cette activité semble intéressante dans le traitement des néoplasies, pour lesquelles l'angiogenèse joue un rôle important.
Plusieurs analogues ont été développés avec les propriétés immunomodulatrices du thalidomide, sans ses effets secondaires. Des résultats préliminaires semblent intéressants mais sont encore en investigation.3
Le thalidomide est utilisé dans différentes pathologies, essentiellement cutanées. Il n'est pas contre-indiqué chez l'enfant où il est utilisé pour des indications similaires à celles de l'adulte.
Elles sont résumées dans le tableau 1. L'action du thalidomide étant généralement purement suspensive, une récidive est fréquement constatée à l'arrêt.
1. Erythème noueux lépreux : l'ENL survient dans le cadre de lèpres multibacillaires (lépromateuses et borderline). Le thalidomide en est le traitement le plus efficace.4 Il agit par une diminution du TNF a, dont l'élévation est corrélée à l'intensité des symptômes de l'ENL.
2. Aphtoses et ulcérations muqueuses sévères : le thalidomide est efficace dans le traitement d'aphtoses majeures récidivantes isolées ou associées à la maladie de Behçet,5,6 mais reste inactif sur son atteinte systémique ou oculaire. Le thalidomide est également efficace dans les aphtoses et ulcérations digestives hautes au cours de l'infection par le VIH.7
3. Lupus érythémateux cutané : le thalidomide est actif dans le lupus érythémateux chronique, subaigu 8,9 et les manifestations cutanées du lupus érythémateux systémique, sans effet sur les lésions viscérales. Il doit être réservé aux lésions résistantes à trois mois de traitement par antipaludéens de synthèse, ou en cas de leur contre-indication absolue.
4. Infiltrat lymphocytaire cutané de Jessner et Kanoff : dans cette pathologie, une rémission complète est obtenue dans 75% des cas après deux mois de traitement.10
5. Réactions du greffon contre l'hôte chronique (GvHc) : le thalidomide est indiqué en seconde intention dans les GvHc à prédominance cutanée ou pauciviscérale résistantes aux traitements immunosuppresseurs,11,12 mais pas en prévention de la GvHc ou dans le traitement de la GvH aiguë.
1. Prurigo : le prurigo nodulaire et le prurigo du dialysé sont sensibles au thalidomide, soit en monothérapie, soit associé à une photothérapie.13
2. Sarcoïdose cutanée : l'absence de bon traitement de l'atteinte cutanée de la sarcoïdose rend cette approche thérapeutique intéressante. Dans la sarcoïdose cutanée, les patients traités par 100 à 200 mg ont une réponse complète ou partielle dans 70 à 90% des cas, en quatre à six mois.14,15
L'efficacité du thalidomide est rapportée de façon anecdotique dans des affections souvent inflammatoires.8,16 Les plus fréquemment rapportées sont : érythème polymorphe chronique ou récidivant, pseudolymphome, histiocytose langerhansienne, pyoderma gangrenosum, pemphigoïdes bulleuse et cicatricielle, porphyrie cutanée tardive, lichen plan, lichen érosif buccal, maladie de Weber Christian, syndrome de Melkersson-Rosenthal.
1. Autres pathologies inflammatoires : plusieurs études rapportent l'efficacité du thalidomide dans 70% des cas de maladie de Crohn corticodépendante.17 Des résultats encourageants ont été obtenus dans la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante. Cependant, étant donnés les bons résultats obtenus dans ces pathologies avec les nouveaux traitements biologiques anti-TNFa, la place du thalidomide reste à préciser.18
2. Cancérologie : le thalidomide est prometteur dans des pathologies hématologiques (myélome récidivant ou réfractaire, syndrome myélodysplasique),19,20 mais aussi dans différentes polychimiothérapies de tumeurs solides (gliome, adénocarcinomes prostatique, colorectal ou rénal).20 Les meilleurs résultats ont été observés dans le myélome, avec des taux de réponse 25 à 69% 19 pour des doses de 400 à 800 mg/j. Une approche intéressante consiste en son utilisation palliative dans les signes généraux liés au cancer avec une disparition des sueurs nocturnes, une reprise de poids et un meilleur sommeil.21
Certains effets secondaires sont considérés comme majeurs avec des conséquences graves, d'autres sont considérés comme mineurs, car ils apparaissent au début du traitement et ont tendance à disparaître généralement après diminution des doses.
La toxicité aiguë du thalidomide est très faible, des surdosages n'ont eu aucune conséquence grave, même pour des doses de 14 grammes.16
La découverte des propriétés tératogènes du thalidomide a été une surprise, puisque les études réalisées chez le rat avant commercialisation ne les avaient pas détectées ; il a été démontré que le thalidomide n'était pas tératogène dans cette espèce. La période dangereuse se situe entre le 27e et le 55e jour suivant les règles, une seule dose de 100 mg pouvant déjà être nocive. La fréquence des malformations après une prise pendant cette période est estimée de 15 à 100% ; dans environ 75% des cas, seuls les membres sont touchés.22
Si l'effet tératogène est actuellement maîtrisé dans les pays à système sanitaire contrôlé, la prescription étant restreinte à l'existence d'une contraception efficace et à l'absence de grossese, ce n'est pas le cas partout dans le monde, puisqu'en Amérique du sud, au moins 34 cas d'embryopathie au thalidomide ont été signalés depuis 1965 en zone d'endémie lépreuse.23 Le thalidomide n'est pas mutagène,24 ce qui lève les craintes de malformation congénitale à distance de prise de la molécule.
Si l'on considère que la tératogénicité peut être contrôlée par la contraception, la neuropathie périphérique constitue le principal problème du thalidomide, pouvant limiter son utilisation sur une période prolongée.
Il s'agit d'une neuropathie axonale, sensitive bilatérale et symétrique à début distal. Les signes cliniques et électriques apparaissent initialement aux membres inférieurs.2 L'électromyogramme (EMG) révèle une diminution de l'amplitude des potentiels d'action des nerfs sensitifs périphériques, sans diminution des vitesses de conduction. Les signes moteurs sont tardifs.
La fréquence de la neuropathie est difficile à estimer, allant de 0,5% à 70%,2 mais en moyenne on la retrouve dans 10 à 30% des cas.25,26 Le mécanisme exact de cette neuropathie est inconnu. Elle ne semble pas liée à la dose totale cumulée, mais plutôt à la dose journalière.26 Le taux est maximal pendant la première année de traitement (20%), et le risque semble être négligeable pour les doses inférieures à 25 mg par jour, quelle que soit la durée du traitement.
Si le traitement est arrêté dès les premiers symptômes, l'atteinte est lentement réversible, mais en cas d'atteinte sévère, elle est en général partielle.26 Un EMG de base doit être réalisé au début du traitement, et répété tous les six mois.26 La diminution de 50% de l'amplitude initiale du potentiel sensitif doit faire interrompre le traitement. Lors d'une diminution de l'ordre de 30%, il faut surveiller de près, ou diminuer les doses.27
Une incidence élevée (jusqu'à 43%) de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire a été récemment rapportée, en moyenne deux mois après l'introduction du traitement, chez les patients traités par thalidomide en oncologie.28 Les TVP ont été traitées par une anticoagulation et le thalidomide a pu être poursuivi.28 D'autre part, des cas ont été rapportés dans le cadre de lupus ou d'aphthose sévère.29 Tous les patients avaient des facteurs de risques de thrombose (syndrome des antiphospholipides, trauma ou maladie de Behçet). Les événements thromboemboliques étaient particulièrement graves et étendus malgré l'anticoagulation, et le thalidomide a dû être interrompu. Il n'y a aucune explication claire concernant cet effet thrombogène, mais on considère qu'il existe pour des doses supérieures à 100 mg/j, pour des patients présentant des facteurs de risques de thrombose, et en association avec des stéroïdes ou une polychimiothérapie.
1. Fréquents : ces effets apparaissent en début de traitement, cèdent lors d'une diminution des doses, et sont résolutifs à l'arrêt.30 Ils sont de deux ordres : neuropsychiques dans 33 à 100% des cas avec une somnolence ; digestifs : constipation (15 à 50%), prise de poids (30%), douleurs abdominales.
2. Plus rares :
Le thalidomide est produit par les laboratoires Pharmion, sous forme de capsules à 50 mg qui sont délivrées par le biais d'un programme européen de contrôle des prescriptions extrêmement strict, le Pharmion Risk Management Program (PRMP). Le PRMP, mis en place depuis 2004 en Suisse et calqué sur le programme américain (le STEPS), a pour but de prévenir toute grossesse sous thalidomide. Le médecin prescripteur, le patient et le pharmacien distributeur doivent s'inscrire au PRMP, répondre à une enquète téléphonique, et le thalidomide est alors délivré pour un mois, l'enquête téléphonique devant être réalisée pour chaque nouvelle ordonnance (soit tout les mois). Les formulaires et la procédure détaillée sont disponibles sur le site Internet http://www.prmp.com. Il est de plus nécessaire d'effectuer une demande d'autorisation spéciale auprès de Swissmedic pour un compassionate use, ainsi qu'une demande de prise en charge du traitement auprès de la caisse-maladie du patient. Ce programme nécessitant une importante infrastructure est probablement à l'origine de l'augmentation massive des coûts du thalidomide : délivré auparavant gratuitement par le biais de Swissmedic, il est actuellement facturé environ CHF 500 pour 28 capsules.
Ce lourd programme de surveillance et les coûts générés sont vraisemblablement associés à l'histoire tumultueuse du thalidomide. Il est cependant possible pour les pharmaciens de se procurer la molécule chimique de base directement auprès d'une entreprise de chimie allemande, et de le délivrer sous forme de préparation magistrale, avec des coûts sept à huit fois moins importants et un important allègement administratif. On peut également remarquer que l'utilisation de certains médicaments tout aussi tératogènes, comme par exemple l'isotrétinoïne prescrit en pratique courante pour l'acné, ne s'accompagne pas de la lourdeur administrative générée par le PRMP.
La conduite du traitement est clairement définie :