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Contexte
La maladie de Gaucher est une maladie héréditaire et l'une des maladies de surcharge lysosomale les plus fréquentes. D'après des évaluations, 1 personne sur 50 000 est touchée en Europe centrale. Cette maladie porte le nom de Philippe Gaucher (1854–1918), un dermatologue français qui a décrit pour la première fois la maladie chez une femme en 1882. Auparavant, on classait la maladie de Gaucher dans les types 1 à 3, le type 1 étant la forme la plus fréquente. Mais aujourd'hui, on abandonne de plus en plus ce classement et on le remplace par la division en une forme «non neuropathique» (anciennement type 1) et «neuropathique» (anciennement types 2 et 3).
Causes
Dans le cas de la maladie de Gaucher, le corps produit une quantité insuffisante d'une enzyme, la β-glucocérébrosidase. Cette enzyme divise normalement le dérivé métabolique glucocérébroside en ses composants: le glucose, c'est-à-dire le sucre de raisin, et le lipide nommé céramide. Si l'enzyme β-glucocérébrosidase manque ou est défectueuse, le glucocérébroside ne peut plus être suffisamment décomposé. Le dérivé s'accumule alors dans les lysosomes cellulaires. Cela touche principalement un type de cellule particulier du système immunitaire, les macrophages ou «cellules mangeuses». L'excès de glucocérébroside «non digéré» est stocké dans les cellules. Cela entraîne une augmentation du volume des macrophages, que l'on nomme aussi cellules de Gaucher dans ce cas. On trouve des accumulations importantes de cellules de Gaucher principalement dans le foie, la rate et la moelle osseuse. D'autres tissus sont parfois aussi touchés, tels que le système nerveux, les poumons, le cœur et les reins. Avec le temps, l'accumulation de cellules de Gaucher peut provoquer des troubles du fonctionnement plus ou moins sévères des organes cités, ou de systèmes d'organes complets.
Symptômes caractéristiques
La rate, le foie et la moelle osseuse sont principalement touchés par l'infiltration de cellules de Gaucher dans les organes. Cela entraîne chez les patients une augmentation du volume de la rate et du foie, ainsi qu'une anémie, un nombre réduit de globules blancs et un nombre réduit de plaquettes.
Chez les patients, l'infiltration de la moelle osseuse est accompagnée de troubles du système squelettique tels que des fractures, des déformations et des troubles de la croissance chez les enfants. Dans de rares cas, la maladie se manifeste également au niveau du système nerveux central; dans ce cas, on parle de la forme neuropathique.
L'atteinte des organes internes et la sévérité de l'évolution de la maladie sont très variables dans le cas de la maladie de Gaucher. Dans la forme non neuropathique nettement plus fréquente, qui touche 95% des patients, les symptômes tels qu'une augmentation du volume du foie et de la rate, l'anémie ainsi qu'un nombre réduit de plaquettes n'apparaissent souvent qu'à l'âge adulte. En cas d'atteinte très rare du système nerveux, des lésions cérébrales sévères peuvent se produire, provoquant la mort dès les premières années de vie. Dans la forme neuropathique légère, les patients atteignent souvent l'adolescence et l'âge adulte.
Les modifications du squelette sont fréquentes
Dans la maladie de Gaucher, les symptômes squelettiques contribuent considérablement à la pénibilité de la maladie pour les patients. La sévérité de ces symptômes squelettiques chez les personnes touchées ne dépend pas forcément de l'ampleur de l'atteinte des organes internes. Les modifications squelettiques ne peuvent être expliquées que partiellement par l'atteinte de la moelle osseuse par des cellules de Gaucher. On suppose que d'autres mécanismes sont impliqués, par exemple un nombre et une activité réduits des cellules progénitrices de la moelle osseuse, une baisse de la densité osseuse avec un risque de fracture accru, ainsi qu'une activité réduite des cellules qui dirigent la dégradation des tissus osseux (activité des ostéoclastes). On suppose également qu'une consolidation insuffisante de fracture ainsi que des modifications vasculaires avec perte provisoire ou permanente de l'apport sanguin dans les os jouent un rôle. En outre, des crises osseuses aiguës et des infarctus osseux ainsi qu'un risque accru d'infections articulaires affectent aussi les fonctions corporelles modifiées par la maladie.
L'imagerie par résonance magnétique nucléaire utilisée chez les personnes touchées permet de constater les modifications osseuses. La baisse de la densité osseuse provoque généralement des fractures au niveau de la zone vertébrale et des extrémités. Des infarctus osseux se produisent souvent suite à une circulation sanguine réduite, et sont associés à de fortes douleurs, principalement dans la zone de la tête fémorale. Une complication possible pourrait entraîner des lésions articulaires, nécessitant l'utilisation d'implants. Chez les patients, les crises osseuses sont accompagnées de fièvre, de frissons et d'un nombre accru de globules blancs, les symptômes durent de quelques jours à plusieurs semaines.
Caractéristiques typiques: anémie, fatigue et tendance au saignement
Environ 95% des patients atteints de la maladie de Gaucher présentent une augmentation du volume de la rate, qui peut atteindre vingt fois sa taille normale. Cette augmentation du volume de la rate entraîne une surcapacité de l'organe, ce qui peut avoir des effets graves sur les personnes touchées. Outre une anémie accompagnée d'une fatigue des patients, des tendances au saignement accrues et des hématomes fréquents apparaissent, plus rarement aussi une sensibilité accrue aux infections. Des infarctus spléniques peuvent aussi se produire. En outre, une forte augmentation du volume de la rate peut exercer une pression sur les organes voisins tels que l'estomac, ce qui peut provoquer des troubles de l'abdomen supérieur, des nausées et une sensation de lourdeur.
La plupart des patients présentent une augmentation du volume du foie
Environ 80% des patients atteints de la maladie de Gaucher présentent des troubles de la fonction hépatique. En outre, une cirrhose hépatique ou une insuffisance hépatique peuvent se produire – mais elles sont nettement plus rares chez les personnes touchées.
Diagnostic
Une augmentation du volume du foie et de la rate accompagnée de modifications de la formule sanguine et symptômes osseux correspondants peuvent indiquer une maladie de Gaucher. Le diagnostic peut être confirmé par la mesure de certaines valeurs sanguines, une analyse de la moelle osseuse, la mesure de l'activité de l'enzyme β-glucocérébrosidase ou la détection directe de l'anomalie génétique dans le cadre d'une analyse ADN à partir d'un échantillon sanguin ou d'une carte de sang sec. Une analyse du placenta ou du liquide amniotique peut permettre aux femmes enceintes de savoir si le fœtus est atteint de cette maladie.
Traitement
Autrefois, on pouvait seulement essayer de soulager les troubles liés à la maladie de Gaucher. Il s’agissait donc de traiter les conséquences de l’affection; par ex. par un traitement antidouleur, par une transfusion sanguine ou, dans les cas graves, par l’ablation de la rate. Des greffes de moelle osseuse ou des interventions de chirurgie orthopédique étaient d’autres solutions pour atténuer les troubles provoqués par des altérations du squelette ou remplacer des articulations détruites par une prothèse.
Deux options thérapeutiques sont disponibles pour le traitement de la maladie de Gaucher: le traitement de substitution enzymatique (TSE ou TRE) et le traitement par inhibition de substrat ou de réduction de substrat.
Le traitement de substitution enzymatique consiste à remplacer l’enzyme absente ou défectueuse β-glucocérébrosidase en administrant le médicament aux patients sous forme de perfusions toutes les deux semaines. Ainsi, les glucocérébrosides stockés dans les macrophages, les «cellules mangeuses», peuvent être décomposés.
Actuellement, on dispose de deux substances différentes pour le traitement de substitution enzymatique (TSE ou TRE).
Le traitement par inhibition de substrat ou de réduction de substrat consiste en administrant une substance qui permet d’inhiber la formation de glucocérébrosides et de diminuer ainsi leur accumulation dans le dérivé métabolique. Cette option thérapeutique n'est pas autorisée en Suisse.