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Ces dernières années, il est devenu de plus en plus évident que la maladie thrombo-embolique veineuse (thrombose veineuse pro-fonde, embolie pulmonaire et phlébite superficielle) était secondaire à des facteurs génétiques et/ou d'environnement. De très nombreuses anomalies détectables par un bilan biologique ont été identifiées. Ce bilan doit être orienté et seuls les examens ayant un impact thérapeutique pour le patient et/ou sa famille devraient être effectués. Il n'y a pas de consensus sur ce sujet et, dans cet article, nous présentons l'attitude actuelle et sujette à révision périodique de la Division d'angiologie et d'hémostase de Genève.
Une thrombose veineuse profonde (TVP) ou une embolie pulmonaire (EP), ne se déclarent pas par hasard chez un patient. On parle de plus en plus de thrombophilie, qui peut être définie sur le plan biologique comme une «anomalie familiale ou acquise de l'hémostase prédisposant à une complication thrombo-embolique».1 En termes de laboratoire, les principales anomalies associées à la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) sont la mutation du facteur V Leiden, la mutation G20210A du gène de la prothrombine, le déficit en antithrombine, en protéine C ou en protéine S, une hyperhomocystéinémie ainsi que la présence d'anticorps antiphospholipides.2Dans cet article, nous discuterons brièvement ces anomalies, puis nous essayerons d'identifier les patients à même de bénéficier d'un bilan d'hémostase.
Le tableau 1 indique les tests qui devraient être effectués par un laboratoire spécialisé lors d'un bilan à la recherche d'une explication d'une MTEV. On peut distinguer les anomalies constitutionnelles et les anomalies acquises.
Comme étape préliminaire, un temps de prothrombine (Quick), un temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), un temps de thrombine et la mesure du fibrinogène devraient être effectués, en particulier à la recherche d'un anticoagulant de type lupique et d'un fibrinogène anormal qui peuvent être associés à un risque de MTEV.2
Au niveau de la surface endothéliale, la thrombine, en présence de thrombomoduline, active la protéine C en protéine C activée (PCa). La PCa inactive les facteurs Va et VIIIa (fig. 1). En 1993, des patients ont été décrits comme ayant une résistance à l'action de la PCa3 et cette résistance est la cause héréditaire la plus fréquente de thrombophilie découverte jusqu'à présent.2,4,5 On retrouve cette anomalie chez 20% des patients admis consécutivement pour un premier épisode de TVP (tableau 1) et chez 50% des cas sélectionnés (anamnèse familiale, thromboses récidivantes, âge moins de 45 ans). Dans la plupart des cas, cette résistance à la PCa (r-PCa) est due à une mutation unique du facteur V (FV R506Q), appelée encore facteur V Leiden. Les états hétérozygotes et homozygotes pour l'allèle mutant sont associés à un risque de MTEV augmenté de 5 à 10 fois et de 50-100 fois respectivement. La mutation du facteur V Leiden est aussi associée à un risque accru de phlébites superficielles.6
Du fait de sa prévalence très élevée chez les Caucasiens (environ 5% en Suisse), le facteur V Leiden est également présent dans une proportion relativement importante de patients ayant d'autres anomalies génétiques prédisposant à une MTEV. Ceci renforce la notion que la thrombophilie dépend de facteurs liés à l'environnement, mais qu'elle est aussi une maladie multigénique. Il est donc important de rechercher la présence de différentes anomalies pour apprécier le risque réel d'un patient puisque la co-hérédité de plus d'un facteur de risque mo-déré peut aboutir à une expression clinique sévère.7,8
Un nouveau facteur de risque héréditaire de MTEV a été décrit en 1996.9 Une mutation d'un nucléotide G à A à la position 20210 dans le gène de la prothrombine a été trouvée comme étant associée à un risque accru de MTEV et à des taux élevés de prothrombine. Dans une étude cas-contrôle de patients non sélectionnés,9 6,3% des patients avec un premier épisode de TVP versus 2,3% des contrôles avaient l'allèle 20210 A. Ces chiffres ont été confirmés dans d'autres études. Cette anomalie est fréquemment observée en cas de thrombose veineuse cérébrale ; en effet une étude récente10a trouvé cette mutation chez 20% des patients par rapport à 3% chez les contrôles (odds ratio 10,2, 95% CI 2,3-10), le risque étant particulièrement élevé chez les femmes ayant cette mutation et prenant la pilule (odds ratio 149, 95% IC 31-711). La prévalence des porteurs de cette mutation de la prothrombine est, après celle du facteur V Leiden, la seconde cause d'anomalies héréditaires prédisposant à un risque de MTEV. Cette découverte récente souligne que tous les facteurs génétiques et leurs interactions ne sont pas connus et qu'il est vraisemblable que de nouvelles anomalies seront trouvées.
Ces déficits en inibiteurs de la coagulation sont rares (tableau 1), mais bien connus. La structure, la fonction (fig. 1) et les anomalies de l'antithrombine (AT), de la protéine C (PC) et de la protéine S (PS) ont été détaillées dans des revues récentes.4,11,12 Une déficience en AT confère un risque thrombotique plus élevé que les déficits en PC ou PS.13 Les homozygotes (ou les doubles hétérozygotes) déficients en PC peuvent souffrir de purpura fulminans néonatal et les patients avec une déficience en PC peuvent développer des thromboses lors du début d'un traitement anticoagulant oral avec des antagonistes de la vitamine K (nécrose cutanée aux coumarines). L'analyse récente de l'étude LETS soulève des questions sur l'importance réelle de l'association du déficit en PS et MTEV.14 Pour certaines familles avec un taux bas de PS, la relation avec ce déficit et le risque de MTEV semble bien établie. Dans d'autres cas, c'est l'association d'un déficit en PS et d'une autre anomalie héréditaire qui explique le risque thrombotique accru.2,4
Les thromboses veineuses et/ou artérielles sont, avec les avortements spontanés, les caractéristiques cliniques principales du syndrome antiphospholipide. Actuellement, les anticorps antiphospholipides (aPL) sont les principaux marqueurs des anomalies acquises de l'hémostase liées à une MTEV. Pour le dépistage des aPL, il est nécessaire de faire des tests de coagulation (recherche d'un lupus anticoagulant ou LA) et des tests immunologiques (anticorps anticardiolipines et anti-b2GP1 en particulier).15
Les nombreux travaux étudiant l'association entre une hyperhomocystéinémie et des complications thrombotiques veineuses ont été revus récemment.5 Une méta-analyse de dix études cas-contrôles a montré un odds ratio de 2,5 (95% CI 1,8-3,5) en cas d'hyperhomocystéinémie modérée.16Cependant il existe encore des doutes sur l'association hyperhomocystéinémie et MTEV et il est possible qu'il y ait des facteurs confondants qui influencent cette association. L'hyperhomocystéinémie peut être causée par des facteurs héréditaires ou liés à l'environnement. Cela signifie qu'il faut être attentif aux nombreux facteurs influençant les taux d'homocystéine et qu'en cas d'hyperhomocystéinémie, il faut mesurer en particulier la créatinine et l'acide folique qui affectent les taux d'homocystéine.
Beaucoup d'autres anomalies de l'hémostase ont été décrites comme étant associées à un risque thrombo-embolique accru.2,4 Pour l'instant, ces examens ne devraient pas être inclus dans le bilan initial d'une thrombophilie, bien que certains proposent que le dosage du facteur VIII fasse maintenant partie du bilan.4Il est possible que l'association de deux facteurs considérés comme mineurs puisse prédisposer un patient à des complications thrombotiques.
On peut envisager deux positions extrêmes, l'une étant de dire qu'un bilan coûte cher et ne sert à rien, l'autre étant de faire un bilan d'hémostase pour toutes les MTEV. Avant de proposer une attitude pratique, nous allons envisager les arguments des partisans de ces deux approches.
Pour un patient qui a eu un épisode thrombo-embolique veineux, l'identification d'une anomalie peut avoir une implication thérapeutique directe, avec une prise en charge particulière en présence de certaines anomalies. Par exemple, en cas d'hyperhomocystéinémie, on proposera un traitement vitaminique, bien qu'aucune étude n'ait encore démontré le bénéfice de ce traitement en cas de MTEV. La découverte d'anticorps antiphospholipides incitera à rechercher une pathologie sous-jacente (en particulier auto-immune) et justifiera un traitement anticoagulant relativement agressif.17 La découverte d'un déficit en AT fera proposer une anticoagulation thérapeutique en cas de grossesse. Vu le risque d'une nécrose cutanée aux coumarines, la découverte d'un déficit en PC ou en PS incitera à introduire une anticoagulation aux antivitamines K uniquement après une héparinisation efficace de quelques jours. L'administration de concentrés de PC est critique chez les enfants PC déficients homozygotes nés avec un purpura fulminans et peut également être envisagée chez des patients ayant une nécrose cutanée aux coumarines.
La présence d'une anomalie fait en général proposer un traitement de plus longue durée.17 Cette attitude est fondée en particulier sur des études ayant montré un risque de récidive plus élevé en présence d'une anomalie. Par exemple, Simioni et coll.18 ont suivi 251 patients après un premier épisode de TVP : le risque de récidive était de 39,7% chez les patients avec le facteur V Leiden contre 18,3% chez les patients sans anomalie génétique (odds ratio 2,4, 95% CI 1,3-4,5). Ridker et coll.19 ont suivi 77 patients avec une MTEV idiopathique : le risque de récidive était de 28,6% chez les patients avec le facteur V Leiden contre 11% chez les patients sans anomalie génétique. Cependant, toutes les études ne retrouvent pas cette augmentation et, par exemple, une étude récente20 n'a pas montré que la présence du facteur V Leiden ou de la mutation de la prothrombine étaient associées à des taux de récidive plus élevés. On ne sait donc pas à l'heure actuelle si la présence isolée d'une mutation type facteur V Leiden à l'état hétérozygote ou d'une mutation isolée de la prothrombine justifie un traitement de plus longue durée (et de ce fait une recherche de ces anomalies). Par contre, il y a un certain accord pour dire qu'une mutation homozygote du facteur V Leiden ou l'association de deux anomalies, comme par exemple la mutation du facteur V Leiden et la mutation G20210A de la prothrombine, incitera à proposer un traitement anticoagulant plus prolongé.8,17
D'une manière générale, quand l'anticoagulation thérapeutique est stoppée, on sera attentif à prescrire une prophylaxie chaque fois que cela s'avère nécessaire. Mais ceci est vrai aussi pour les patients ayant thrombosé et n'ayant pas d'anomalies. La prise de contraceptifs oraux ou une substitution hormonale de la ménopause seront en principe contre-indiqués. Cette recommandation semble être plus forte chez des patientes avec une anomalie que chez celles ayant thrombosé et n'ayant pas d'anomalie.
Le but du bilan est également de proposer, en cas de découverte d'une anomalie héréditaire, un dépistage familial. En effet, le risque d'une première thrombose pour les patients hétérozygotes en AT, PC, PS ou facteur V Leiden est d'environ 1 à 2% par année par comparaison à un risque d'environ 0,1% dans une population d'individus non atteints appareillés pour l'âge. Le risque est plus élevé pour les patients déficients en AT, pour les patients homozygotes en PC, PS, facteur V Leiden et mutation de la prothrombine et pour les patients avec des anomalies multiples. Les mesures prophylactiques et thérapeutiques devraient donc être ajustées selon l'importance du facteur de risque et le nombre de facteurs de risque présents chez un individu donné. Par
exemple, la découverte d'un déficit en AT chez une adolescente encore asymptomatique est une contre-indication à la prise d'une pilule contraceptive. Chez une femme homozygote pour le facteur V Leiden, une prophylaxie sera discutée pendant la grossesse et une prophylaxie dans le mois qui suit l'accouchement sera prescrite. Les personnes asymptomatiques devraient également recevoir des conseils au sujet des symptômes de TVP ou EP qui nécessitent une attention médicale.
Outre les aspects scientifiques, certains patients désirent comprendre pourquoi ils ont cette propension à faire des thromboses et, ce qui peut paraître paradoxal, la découverte d'une anomalie les rassure. De plus, le fait de savoir qu'ils ont un risque génétique ou acquis les motivent pour bien suivre l'anticoagulation qui leur est proposée.
Ils sont également nombreux et parfois les mêmes arguments pouvant justifier un bilan peuvent être pris pour démontrer l'inutilité d'un tel bilan.
Un bilan coûte cher et à l'heure des restrictions budgétaires, il faut pouvoir montrer que les mesures préventives découlant de ce bilan justifient le coût des analyses. Par exemple, il n'est pas raisonnable d'entreprendre un bilan d'hémostase chez un patient âgé qui a déjà eu trois épisodes de MTEV, qui n'a pas de descendants et pour lequel une anticoagulation prolongée sera de toute manière proposée.
La découverte d'une anomalie change-t-elle donc vraiment la prise en charge d'un patient ? Comme nous l'avons déjà mentionné, certains8,20 ont par exemple démontré que la présence isolée du facteur V Leiden à l'état hétérozygote n'impliquait pas un risque augmenté de récidive par rapport à un autre patient sans cette anomalie. De plus le risque d'embolie pulmonaire ne semble que très faiblement majoré chez ces patients.21 Pour les deux anomalies les plus fréquemment rencontrées, à savoir la mutation facteur V Leiden à l'état hétérozygote et la mutation de la prothrombine, une prolongation de l'anticoagulation n'est probablement pas justifiée,22 le risque de saignement l'emportant sur le bénéfice du traitement.23 Dans le cas particulier du facteur V Leiden à l'état hétérozygote, une analyse décisionnelle a suggéré l'absence de bénéfice net d'une anticoagulation de plus d'une année après un premier épisode de TVP, le nombre d'hémorragies majeures excédant le nombre d'EP prévenues.24 Cependant, comme déjà mentionné précédemment, la présence de deux anomalies augmente le risque de récidive.8
Les études de mortalité parlent plutôt contre un bilan puisqu'elles ne montrent en général pas une mortalité accrue chez les patients avec une anomalie par rapport à ceux n'en ayant pas.25-27 Cet argument doit cependant être nuancé car : a) si la mortalité n'est pas changée, la morbidité est en général plus élevée, et b) il est possible que d'autres anomalies héréditaires, encore inconnues jusqu'ici, soient présentes chez les membres de ces familles qui ne montrent pas de différence en présence ou en absence d'une anomalie héréditaire donnée.
Un autre argument plaidant contre un bilan est son caractère partiel et de ce fait trompeur. A l'heure actuelle, un bilan permet d'expliquer environ 50% des thromboses, ce qui signifie que dans l'autre moitié des cas, soit les anomalies sont encore inconnues, soit d'autres facteurs (environnement par exemple) jouent un rôle. Dans ce cas, la découverte d'une anomalie chez un individu n'est qu'une explication très partielle à un événement thrombo-embolique et il serait erroné d'envisager une attitude thérapeutique particulière.
L'intérêt du dépistage familial est controversé. A cause du caractère partiel du bilan, certains pensent en particulier qu'on risque d'engendrer une anxiété injustifiée (ou d'être faussement rassurant) et de proposer des traitements de prévention primaire inutiles alors qu'on est incapable de mesurer tous les facteurs délétères ou protecteurs chez un individu donné.28 De plus, même si le risque relatif de faire une MTEV chez les membres des familles avec anomalies mais encore asymptomatiques est augmenté, le risque absolu reste en général faible.29
Avant d'envisager un bilan, il faut rechercher les différentes conditions cliniques listées dans le tableau 2. L'existence d'une de ces conditions n'exclut cependant pas forcément la nécessité de faire un bilan d'hémostase. En effet, comme nous l'avons déjà souligné, les anomalies héréditaires prédisposant à un risque de MTEV s'expriment souvent lorsqu'un facteur déclenchant additionnel est présent.11
Il ne nous semble pas possible de définir une attitude valable pour tous les patients car nous pensons que seule une approche individuelle intégrant l'anamnèse familiale, l'anamnèse personnelle, le status (présence d'un syndrome post-thrombotique, obésité, varices, etc.) et les souhaits du patient permet de préciser qui est à même de bénéficier le plus d'un bilan. De plus, nous manquons d'études prospectives et randomisées comparant le devenir et l'efficacité d'une prophylaxie ou d'un traitement antithrombotique chez les patients avec MTEV et une ou des anomalies de l'hémostase par rapport à des patients avec MTEV mais sans anomalie découverte lors d'un bilan. Nous n'avons pas non plus d'étude comparant la durée ou l'intensité du traitement chez les patients avec une histoire de MTEV et une anomalie héréditaire. Finalement nous ne disposons pas d'études prospectives établissant l'incidence de MTEV chez des patients asymptomatiques, mais porteurs d'une anomalie et appartenant à des familles thrombophiles. Des études sont en cours30 pour répondre à ces questions essentielles et préciser qui est à même de bénéficier d'un bilan.
En attendant, on peut considérer que les patients ayant les critères mentionnés dans le tableau 3 sont susceptibles de bénéficier d'un bi-lan. On considère qu'une anamnèse familiale est positive quand il y a au moins un parent du premier degré ou deux parents du second degré atteints. Il nous semble important de souligner que le fait d'avoir des TVP-EP séparées par de lon-gues périodes asymptomatiques n'est pas un argument contre un facteur de risque génétique. En effet, chez la plupart des patients, une thrombose se manifeste lorsqu'un facteur déclenchant additionnel est présent.11 Le critère de l'âge fait l'objet de controverses. La tendance est de limiter le bilan aux gens de moins de 45 ans, mais il a été montré que, chez les patients âgés avec une première MTEV, la prévalence de r-PCa est augmentée. Une thrombose dans un site inhabituel (veine mésentérique par exemple) devrait également faire songer à un bilan de thrombophilie, mais aussi à rechercher d'autres affections com-me une polycythemia vera ou une hémoglobinurie paroxystique nocturne.
L'anamnèse devra orienter si le bilan peut être partiel ou non. Par exemple, si l'anamnèse familiale révèle une thrombophilie marquée, on recherchera principalement les mutations des facteurs V et II ainsi que les déficits en inhibiteurs. Si le bilan ne révèle rien, on pourra le compléter par la recherche d'une hyperhomocystéinémie, bien qu'il existe encore certains doutes sur l'opportunité d'effectuer ce dosage (raison pour laquelle nous avons mis un point d'interrogation dans le tableau 1). L'association de thromboses (veineuse et/ou artérielle) et d'avortements spontanés devrait faire évoquer un possible syndrome aPL. Dans ce cas-là, il n'est pas utile de faire tout le bilan, une demande sélective d'aPL étant probablement suffisante.
En raison de la sélection nécessaire des patients et des difficultés de faire et d'interpréter certains tests, un bilan devrait être confié à une structure spécialisée dans ce domaine. Lorsqu'une anomalie est détectée, il est important de refaire l'examen pour confirmer le diagnostic et, en cas de possible déficit héréditaire, une enquête familiale peut être discutée.
Une approche combinée clinique et biologique tenant compte de l'histoire du patient et de sa famille, de la prévalence des anomalies, de la sensibilité et de la spécificité des tests devrait permettre de décider quels sont les examens les plus appropriés pour un patient donné. Les recommandations actuelles ont besoin d'être continuellement adaptées puisque nous manquons d'études de prophylaxie primaire et secondaire et que tous les facteurs génétiques (délétères ou protecteurs) et leurs interactions ne sont pas encore connus.