Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06898.jsonl.gz/1000

L’insuffisance rénale chronique (IRC) contre-indiquant l’emploi des nouveaux anticoagulants, les AVK (antivitamines K) restent toujours d’actualité chez les patients en IRC, mais leur emploi n’est pas anodin. Lors d’anticoagulation suprathérapeutique, certains patients présentent des insuffisances rénales aiguës par obstruction hématique des tubules rénaux et des espaces de Bowman. Les AVK augmenteraient l’athérogenèse par le déficit induit en vitamine K, nécessaire à la carboxylation de protéines inhibant la calcification des vaisseaux. Les patients en hémodialyse sous AVK auraient un risque augmenté d’AVC, surtout ceux de plus de 75 ans. Par conséquent, une anticoagulation par AVK chez un patient en IRC doit être bien indiquée et le degré d’anticoagulation devrait être contrôlé à des intervalles plus fréquents que dans la population générale.
Aux Etats-Unis, plus de 530 000 patients souffrent d’une insuffisance rénale terminale (IRT), dont plus de 370 000 sont en dialyse chronique.1 Or, il est actuellement bien démontré que les patients en insuffisance rénale chronique (IRC) ont un risque augmenté de diathèse hémorragique, principalement due à une dysfonction intrinsèque des plaquettes, une diminution de la production endothéliale d’oxyde nitrique et à une interaction anormale entre les plaquettes et l’endothélium des vaisseaux. De plus, lors d’une hémodialyse (HD), les patients sont anticoagulés (liquémine ou héparine de bas poids moléculaire, (HBPM)) et les plaquettes peuvent être activées par le contact du sang avec les matériaux synthétiques de la dialyse, entraînant donc un risque hémorragique augmenté. Paradoxalement, les patients en HD souffrent aussi d’un risque thrombotique augmenté dû à un déséquilibre de la balance entre la coagulation et la fibrinolyse, rendant ainsi difficile la prise en charge d’une maladie nécessitant une anticoagulation.
Actuellement, les anticoagulants utilisés chez les patients avec IRC sont des dérivés coumariniques synthétiques, à savoir l’acénocoumarol (Sintrom) et la phenprocoumone (Marcoumar). En effet, les HBPM (à savoir Clexane, Fraxiparine, Fraxiforte et Fragmin en Suisse), le fondaparinux (Arixtra), les inhibiteurs directs du facteur Xa (rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis)) et les inhibiteurs directs du facteur IIa – soit de la thrombine – (dabigatran, pas encore commercialisé en Suisse, Pradaxa en France), sont excrétés en partie, voire exclusivement, par voie rénale et donc contre-indiqués chez les patients en IRT. Le seul nouvel anticoagulant à pouvoir être utilisé serait le betrixaban (non disponible en Suisse), un inhibiteur direct du facteur Xa, avec faible excrétion rénale, mais des études supplémentaires chez des patients avec IRC doivent encore montrer l’efficacité et la sûreté d’emploi.2,3
Toutefois, les antivitamines K (AVK) ne sont pas dénués de risque et pourraient provoquer des inconvénients potentiels, à savoir une accélération de l’IRC, concept découvert récemment (warfarin-related nephropathy), une augmentation de l’athérogenèse et un risque accru d’hémorragies cérébrales chez les patients en hémodialyse.
Dans cet article, nous discuterons des effets potentiellement délétères des antivitamines K chez les patients en IRC et nous émettrons des recommandations quant à la bonne utilisation des anticoagulants chez ces patients.
La vitamine K fait partie du groupe des vitamines liposolubles et l’apport principal vient de l’alimentation, en grande partie par les légumes verts. Elle participe, entre autres, à la maturation des facteurs de la coagulation II, VII, IX, X, mais aussi des protéines C et S, inhibant la coagulation. De plus, la vitamine K aurait d’autres effets sur les vaisseaux, les os et dans les processus d’apoptose par exemple.
Les dérivés coumariniques synthétiques (Sintrom, Marcoumar, warfarine) inhibent donc la production de ces facteurs de coagulation et des protéines C et S, rendant le patient paradoxalement hypercoagulable à l’initiation du traitement, la protéine C diminuant très rapidement dû à sa courte demi-vie.
Chez les patients en IRC, le métabolisme étant hépatique avec une excrétion rénale et au niveau des selles de formes inactives, il n’y a pas de contre-indication à les prescrire. Toutefois, la prudence est de rigueur. En effet, les patients en IRC ou hémodialysés ont très souvent une hypoalbuminémie et les AVK étant fortement liés aux protéines plasmatiques, la fraction libre des AVK est donc augmentée. Par conséquent, de plus faibles doses sont nécessaires pour parvenir à l’intervalle thérapeutique. Il convient donc d’effectuer de plus fréquents contrôles de l’INR (international normalized ratio), ces patients étant plus à risque d’épisodes hémorragiques majeurs et seraient plus fréquemment suranticoagulés que la population générale.3
Différents effets secondaires sur la fonction rénale dus à une anticoagulation suprathérapeutique par warfarine ont été décrits ces dernières années tels qu’une hématurie massive, une vasculite ou une néphrite interstitielle.4,5
Durant cette dernière décennie, des cas d’IRA (insuffisance rénale aiguë) survenus chez des patients avec glomérulonéphrite et suranticoagulés, dont les biopsies rénales avaient mis en évidence des capsules de Bowman remplies de globules rouges et des tubules rénaux occlus par des cylindres d’hématies, ont été rapportés.6,7
En 2009, une série de neuf cas de patients traités par warfarine et suranticoagulés, présentant une hématurie et une IRA, est rapportée dans la littérature.8 Les biopsies rénales montrent des lésions tubulaires aiguës, des globules rouges dans les espaces de Bowman et de nombreux cylindres d’hématies obstruant les tubules. Toutefois, toutes les biopsies montraient également des signes d’atteinte chronique.
Les mêmes auteurs effectuent une étude rétrospective sur 103 patients en IRC et mettent en évidence que, sur les 49 patients avec un épisode ou plus d’INR supérieur à 3, dix-huit (soit 37%) ont développé une IRA.9 Par la suite, la progression de l’IRC était accélérée, comparée au groupe n’ayant pas présenté d’IRA. Ils dénomment alors cette entité néphropathie liée à la warfarine (warfarin-related nephropathy (WRN)), qu’ils définissent comme un épisode d’IRA inexpliquée avec augmentation de la créatinine de 26,5 ìmol/l (0,3 mg/dl) durant la semaine où l’INR est supérieur à 3, sans épisode d’hypovolémie liée à une spoliation sanguine.
A l’époque, ce type d’IRA liée à la warfarine était supposé ne concerner que les patients en IRC. Une étude de plus grande ampleur, portant sur 15 258 patients anticoagulés entre janvier 2005 et décembre 2009 (4006 patients analysés après exclusion de patients qui ne remplissaient pas tous les critères), a démontré que cette complication touche aussi les patients sans IRC (WRN probable ou présomptive, car les patients n’ont pas eu de biopsie).10 Un cinquième des patients, de la cohorte des 4006 patients avec INR L 3, a développé une IRA présumée de type WRN, dont 33% dans la cohorte des patients avec IRC (comparable aux 37% cités auparavant) et 26,5% dans celle des patients sans IRC. Une nouvelle complication des AVK donc…
Par ailleurs, le risque de développer cette IRA est augmenté dans certains groupes de patients : IRC, diabète, néphropathie diabétique, HTA et insuffisance cardiaque.
Cette étude présente cependant des limitations. Premièrement, l’étude est rétrospective. Deuxièmement, le dosage de la créatinine survenant une semaine après une mesure d’INR supérieure à 3 pourrait avoir sélectionné des patients plus malades, la créatinémie étant dosée plus fréquemment chez les patients plus atteints. De plus, la protéinurie n’a pas été dosée, alors qu’elle pourrait être un facteur de risque spécifique pour ce type d’IRA. En effet, une protéinurie élevée pourrait provoquer une anticoagulation suprathérapeutique, car elle est associée à une perte de facteurs procoagulants dans les urines.
Les AVK dans la population générale, et plus spécialement chez les insuffisants rénaux chroniques, semblent augmenter le risque d’IRA et d’accélération de l’IRC, mais aussi la mortalité. Ce nouveau concept nous incite donc à la plus grande prudence lors de la prescription d’AVK, mais ouvre aussi de nouvelles interrogations. Une étude prospective observationnelle devrait être entreprise afin d’évaluer les facteurs de risque pour mieux définir cette entité et une question reste en suspens : qu’en est-il des patients nécessitant une anticoagulation avec INR cible de 3, comme ceux porteurs d’une valve mécanique ?
Les complications cardiovasculaires sont les principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients en insuffisance rénale terminale.1 Leurs prévalences sont augmentées par rapport à la population générale et s’élèvent à mesure que le taux de filtration glomérulaire (GFR : Glomerular filtration rate) baisse. L’athérosclérose ne serait pas induite par l’insuffisance rénale, mais sa progression pourrait être accélérée. En plus des facteurs de risque traditionnels pour l’athérosclérose, d’autres sont spécifiques à l’IRC (anémie, activation du système nerveux sympathique, augmentation du stress oxydatif, de l’inflammation, des glycations et carbamylations de protéines, dysfonction endothéliale, troubles de la coagulation, dérèglement du métabolisme minéral, toxines urémiques et pertes protéino-énergiques).11 D’un point de vue morphologique, l’athérosclérose est caractérisée par une augmentation marquée du contenu calcique de la plaque, particulièrement chez les patients en IRT et cette atteinte pourrait être encore augmentée par la prise d’AVK.11 En effet, la vitamine K est un micronutriment essentiel, servant comme cofacteur à la formation de la matrix-gamma-carboxyglutamic acid (Gla) protein (matrix-Gla-protein, (MGP)), produite par les cellules musculaires lisses des vaisseaux et de chondrocytes. La MGP est un des plus puissants inhibiteurs de la calcification des tissus mous. Il a par ailleurs été démontré que les souris MGP-déficientes développaient des calcifications extensives de la média des artères. Dans d’autres études animales, l’utilisation de warfarine induisait l’inactivation de la MGP et donc des calcifications vasculaires.12,13 Dans une étude observationnelle sur 157 patients en FA (fibrillation auriculaire) à faible risque cardiovasculaire, la prise d’AVK semble augmenter les niveaux de calcifications coronariennes,14 et donc par extrapolation, pourrait avoir un effet délétère chez les patients en IRC et sous anticoagulation par AVK. Cependant, il n’y a pas, à l’heure actuelle, d’études interventionnelles étayant ce risque.
L’athérogenèse pourrait être un nouvel effet secondaire des AVK, par diminution de la MGP, inhibiteur de la calcification. De surcroît, les patients en hémodialyse semblent déjà présenter un déficit en vitamine K.15 Les patients en HD ont des taux de MGP déphosphorylée non carboxylée 4,5 fois plus élevés que le groupe contrôle, mais ces taux diminuent par une substitution en vitamine K.15 Des études futures devront démontrer si les calcifications vasculaires peuvent diminuer chez les patients en hémodialyse sous substitution en vitamine K.
L’indication la plus fréquente des AVK est la fibrillation auriculaire. Dans la population générale, la prévalence de la FA (figure 1) augmente avec l’âge, à plus de 5% chez les personnes de plus de 65 ans. Les facteurs de risque indépendants pour développer une fibrillation auriculaire incluent le sexe masculin, l’hypertension, le diabète, l’insuffisance cardiaque, et la cardiopathie valvulaire.16 A cause de sa haute prévalence, l’hypertension est le facteur de risque le plus fréquemment mis en cause. De plus, chez les patients en IRC qui débutent les dialyses, 36% ont une insuffisance cardiaque, et 7%, en plus, développeront une insuffisance cardiaque pendant qu’ils bénéficieront de dialyse.17 Par conséquent, il n’est donc pas étonnant que les patients en IRT ont un risque augmenté de présenter une FA comparés à la population générale, d’où une prévalence de 13 à 27% chez les patients en hémodialyse comparé au 1% dans la population de moins de 60 ans, et 8% chez les plus de 80 ans.18
Pour la population générale présentant une FA, nous utilisons des scores cliniques afin de déterminer quels patients nécessitent une anticoagulation ou un traitement par aspirine seule. Les scores sont le CHADS2 qui a été remplacé par le CHAD2DS2-VASc (tableau 1), et son opposé le HAS-BLED (tableau 2), afin d’évaluer les risques hémorragiques d’une anticoagulation.
Ces scores sont-ils utilisables chez les patients avec IRC ? Dans une étude rétrospective sur une cohorte de 1671 patients hémodialysés avec une FA pré-existante et sous AVK (comparaison avec des patients en HD et non anticoagulés), une augmentation du risque d’AVC a été retrouvée.19 Toutefois, cette étude comporte certaines limitations, notamment son dessein rétrospectif, le type d’AVC n’était pas connu, à savoir ischémique ou hémorragique, et les valeurs des INR n’étaient pas précisées lors de l’AVC.
Une autre étude, plus récente, retrouve cet effet délétère. Dans l’étude prospective interventionnelle portant sur 2188 patients avec une FA, du registre DOPPS (Dialysis outcomes and practice patterns study), une augmentation du risque d’AVC chez les patients dialysés sous AVK est également présente.20 De plus, cette augmentation est plus importante chez les patients de plus de 75 ans (figure 2).
Par catégories d’âge chez les patients sous warfarine avec diagnostic de fibrilliation auriculaire à l’inclusion de DOPPS (Dialysis outcomes and practice patterns study).
Par conséquent, les méthodes de stratification du risque thromboembolique de la FA et hémorragique d’une anticoagulation dans la population générale ne peuvent être appliquées à la lettre dans la population des patients en IRC. Elles peuvent être utiles mais pour le moment des études manquent pour déterminer leur validité. Ainsi, à l’heure actuelle, nous ne recommandons pas d’anticoaguler un patient hémodialysé en FA de plus de 75 ans, contrairement à ceux de moins de 75 ans pour qui l’anticoagulation devra être évaluée selon les scores décrits précédemment.
Malgré l’avènement futur des nouveaux anticoagulants oraux ne nécessitant pas de suivi thérapeutique, les dérivés coumariniques synthétiques ou antivitamines K font encore partie de l’arsenal thérapeutique chez les patients en IRC. En effet, les nouveaux anticoagulants sont pour la plupart métabolisés par les reins et sont donc proscrits chez les patients avec GFR abaissé. Toutefois, les AVK présentent de nombreux effets secondaires, dont trois concernant plus spécifiquement les patients avec IRC, à savoir la progression accélérée de l’insuffisance rénale liée à des épisodes d’IRA de type WRN, l’athérogenèse augmentée par déficit en vitamine K et le risque accru d’AVC chez les patients en hémodialyse, principalement ceux de plus de 75 ans. Par conséquent, la prudence est de rigueur lorsque l’indication à une anticoagulation par AVK est posée chez ces patients et il est impératif de procéder à des contrôles réguliers de l’INR.
> Lorsque l’indication à une anticoagulation par AVK (antivitamines K) est posée chez les patients en IRC (insuffisance rénale chronique), il est impératif de procéder à des contrôles réguliers de l’INR (International normalized ratio)
> Celle-ci est plutôt déconseillée chez les patients en hémodialyse âgés de plus de 75 ans