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Né en 1567 au château de Sales, près de Thorens (Haute Savoie) d'une famille de noblesse rurale, il est donc citoyen du duché de Savoie. François est envoyé à Paris pour faire ses études de droit. Il en profite pour suivre des cours de théologie. Licencié en droit, il va poursuivre sa formation à Padoue, où il passe brillamment son doctorat. Il s'inscrit au barreau de Chambéry comme avocat.
C'est l'époque où l'Église romaine, face au protestantisme et à la doctrine de la prédestination, reprend courage et se lance dans le grand mouvement de la Contre-Réforme. Après une crise religieuse personnelle, François décide de devenir prêtre. Il renonce à tous ses titres de noblesse, et à sa nomination comme sénateur du duché de Savoie.
Mgr Granier, l'évêque de Genève, réfugié à Annecy, lui confie l'évangélisation du Chablais, presque entièrement passé au calvinisme. François se rend à la forteresse des Allinges qui domine Thonon, et se lance avec ardeur dans la prédication. Il parcourt tout le territoire, à cheval, à pied dans la neige, parfois cerné par les loups...
Il entreprend d'écrire des lettres personnelles aux gens qu'il ne peut atteindre. Puis il fait appel à l'imprimerie pour éditer des textes qu'il placarde dans les endroits publics et distribue sous les portes. Ces publications périodiques imprimées sont considérées comme le premier "journal " catholique du monde, et c'est pourquoi François de Sales est le patron des journalistes. Furent ainsi publiés les "Méditations", les "Épîtres à Messieurs de Thonon", et les "Controverses". Et pour toucher les illettrés, il se met à prêcher sur les places, au milieu des marchés.
Après des mois d'insuccès, il peut célébrer Noël 1596 à Thonon. Soutenu enfin par le duc de Savoie, sa mission devient alors un succès et en deux ans le Chablais redevient catholique.
Parmi ses dirigées, la Baronne Jeanne-Françoise de Chantal est appelée à une mission spéciale. Veuve avec quatre enfants, elle se sent appelée par Dieu. François de Sales lui confiera en 1610, la fondation d'une nouvelle congrégation: l'ordre de la Visitation.
François mène de front la direction spirituelle de sa congrégation et celle de nombreuses personnes. Les notes prises par les Visitandines seront publiées après sa mort sous le titre "Entretiens spirituels". Il veille sur son diocèse où il accomplit toutes les fonctions de sa charge.
Fatigué après tous les offices de Noël 1622, qu'il a célébrés à Lyon, il est frappé d'apoplexie le 27 décembre, et meurt le lendemain. Il fut proclamé saint en 1665, et docteur de l'Église en 1877. Son corps repose à Annecy, dans le nouveau monastère de la Visitation construit en 1911.