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Résumé
La recherche pharmacologique vise à développer de nouveaux médicaments susceptibles d'agir spécifiquement sur une cible cellulaire précise responsable d'un trouble de fonctionnement à l'origine de la pathologie que le médicament est censé traiter. Cette cible peut être, selon les cas, un récepteur membranaire ou nucléaire, un canal ionique, une enzyme, une protéine intracellulaire, un transporteur, etc. L'action du médicament sur sa cible entraîne alors l'effet thérapeutique recherché, tout en minimisant, idéalement grâce à une grande sélectivité, le risque d'effets indésirables dus à des effets non spécifiques.Certaines pathologies résultent de mécanismes complexes et ont probablement une origine ou, à tout le moins, une composante multifactorielle. C'est sans doute le cas de la maladie première cause de décès dans les pays industrialisés, à savoir l'athérosclérose. Plusieurs hypothèses étiopathogéniques ont été avancées au cours des dernières décennies et de multiples facteurs de risque ont été identifiés. Leur correction permet d'améliorer le pronostic cardiovasculaire des patients, que ce soit en prévention primaire ou secondaire. C'est notamment le cas des dyslipidémies, de l'hypertension artérielle, voire du diabète sucré.Plusieurs grandes classes de médicaments sont couramment utilisées par les cliniciens pour corriger ces facteurs de risque, dans l'optique de réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. Citons, notamment, les statines et les fibrates pour le traitement des dyslipidémies, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou les antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II pour la prise en charge de l'hypertension artérielle ou encore, depuis peu, les thiazolidinédiones, appelées aussi glitazones, pour le traitement du diabète de type 2 insulinorésistant. Ces médicaments agissent de deux grandes manières. Certains ont une action ciblée en inhibant une enzyme précisément identifiée : c'est le cas des statines qui bloquent l'HMG-CoA réductase, enzyme-clé de la synthèse du cholestérol par l'hépatocyte, ou des IEC qui inhibent l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II. D'autres agissent sur des récepteurs nucléaires appelés «PPAR» (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) qui agissent comme facteurs de transcription et modifient l'expression de divers gènes impliqués dans le métabolisme : c'est le cas des fibrates, agonistes de la sous-famille des récepteurs PPAR-alpha, présents surtout dans le foie, et des glitazones, agonistes des récepteurs PPAR-gamma, présents essentiellement dans le tissu adipeux.Il est remarquable de constater que ces différentes classes de médicaments ont été créditées ces dernières années, au-delà de leur action princeps, de multiples effets positifs, dits pléiotropes. C'est particulièrement le cas des statines, dont l'effet remarquable de prévention des complications cardiovasculaires s'expliquerait, outre par la diminution du taux de cholestérol LDL, objectif initial et sans doute primordial, par de multiples effets pléiotropes, comme un effet de stabilisation de la plaque, une amélioration de la fonction endothéliale, un effet anti-inflammatoire ou une activité antioxydante. En plus de leur action composite sur le métabolisme lipidique et leurs répercussions multiples sur les paramètres sanguins, les fibrates ont également apporté la preuve d'une action anti-inflammatoire dans la paroi artérielle. Les effets pléiotropes des IEC sont, eux aussi, de plus en plus mis en évidence, en particulier leur action favorable sur la dysfonction endothéliale. Enfin, les thiazolidinédiones semblent également dotées de telles propriétés, ce qui ouvre des perspectives prometteuses pour la protection cardiovasculaire, hypothèse actuellement soumise à l'expérimentation clinique dans de grandes études prospectives. C'est le cas alors même que la place exacte de ces glitazones dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 fait encore l'objet de discussion. De plus, leur action anti-inflammatoire, mise en évidence récemment, ouvre déjà de nouvelles perspectives, avec un élargissement vers des indications thérapeutiques a priori non suspectées.Cette dynamique, commune à toutes ces molécules, amène quelques réflexions. L'observateur neutre pourrait se réjouir de la chance des médecins, et donc des patients, que ces médicaments, dont les actions princeps sont pour le moins très disparates, exercent finalement tous des effets dits pléiotropes particulièrement importants dans une perspective de prévention des complications vasculaires. A contrario, il ne peut s'empêcher de penser que cette mise en exergue des effets pléiotropes est peut-être un phénomène de mode auquel il est de bon ton d'adhérer pour positionner favorablement un nouveau médicament. En effet, compte tenu de la complexité de la problématique de l'athérosclérose, une recherche soigneuse d'éventuels effets vasculaires pléiotropes pourrait aboutir à leur mise en évidence, et ce un peu quel que soit le mécanisme moléculaire pris pour cible pharmacologique. Quoi qu'il en soit, le rôle exact des effets dits pléiotropes de ces médicaments dans leur activité globale de protection cardiovasculaire reste encore mal précisé et des études complémentaires devraient être réalisées pour une meilleure compréhension de cette problématique complexe.