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Les spondylarthropathies (ou spondylarthrites) sont un groupe de maladies étroitement liées par une association avec l’antigène HLA-B27 et des manifestations articulaires et extra-articulaires. Ce groupe de maladies partage plusieurs manifestations cliniques en commun comme les rachialgies inflammatoires, une arthrite périphérique (souvent une oligoarthrite des membres inférieurs), une enthésite et une dactylite, ainsi que des manifestations extra-articulaires comme une uvéite, un psoriasis cutané et une inflammation de l’intestin.
Précédemment, les spondylarthropathies étaient définies plus spécifiquement par la spondylarthrite ankylosante ou maladie de Bechterew, avec la présence de plusieurs « sous-types » comme l’arthrite psoriasique (PsA), l’arthrite réactionnelle (ReA), la spondylarthrite (SpA) associée à une maladie inflammatoire de l’intestin (MICI), la spondylarthrite juvénile et finalement une spondylarthrite indifférenciée (figure 1). De nombreux experts considèrent la PsA comme une entité différente qui ne devrait pas être vue comme une SpA, mais cette question n’a toutefois pas encore fait l’objet d’une décision définitive.
Une nouvelle approche de la spondylarthrite a divisé cette maladie en deux groupes distincts : 1) une spondylarthrite à prédominance axiale (SpA axiale) et 2) une spondylarthrite à prédominance périphérique (pSpA). Le premier groupe comprend la spondylarthrite ankylosante (SA) et « la spondylarthrite axiale non radiographique » (nr-axSpA). Cette dernière est définie chez un patient avec des lombalgies inflammatoires et des signes typiques d’une sacro-iliite à l’IRM, mais sans les signes typiques de la SA à la radiographie standard selon les critères modifiés de New-York (MNYC). Le deuxième sous-groupe, pSpA, comprend les autres formes de spondylarthrites.
Le fait qu’il existe de nombreux exemples de critères de classification témoigne de la difficulté à en établir de bons cliniquement utiles. Les premiers critères pour la SA dits de « Rome » sont apparus en 1961, suivis par ceux de Moll et Wright en 1973, puis ceux de New-York modifiés en 1984, et ensuite deux séries de critères dits « Amor » et « ESSG » dans les années 90. Plus récemment, les critères de l’« ASAS » (Assessment of SpondyloArthritis international Society) ont été publiés en 2009 pour la SpA axiale, et en 2011 pour la spondylarthrite périphérique. Concernant la PsA, les critères de « Moll et Wright », publiés en 1973, ont été récemment remplacés par ceux de « CASPAR » en 2006.
Il est important de souligner le fait que ces critères sont de « classification », et, qu’il ne s’agit pas de critères « diagnostiques ». Ils ont été établis dans le but de standardiser la population des patients inclus dans les études cliniques. Néanmoins, ils pourraient être utiles pour rappeler au clinicien les manifestations cliniques typiques de la maladie afin d’aider le diagnostic chez un patient donné. Comme exemple, les critères de classification ASAS (figure 2) ont une sensibilité de 82,9 % est une spécificité de 84,4 %. Autrement dit, environ 17 % des patients avec une « vraie » SpA axiale seront considérés négatifs selon les critères ASAS.
L’autre raison, pour laquelle ces critères de classification ont été établis, est de permettre un diagnostic plus précoce et en conséquence l’introduction plus rapide d’un traitement approprié. Jusqu’à récemment, le délai moyen de diagnostic (le temps entre le début des symptômes et le diagnostic par le médecin) d’une spondylarthrite axiale était de neuf ans. Les chiffres actuels de la base de données suisse « SCQM » suggèrent que ce délai diagnostique a diminué à 5,4 ans chez l’homme et à 6,1 ans chez la femme.1 Le concept de nr-axSpA et l’augmentation de l’accessibilité à l’IRM ont certainement contribué à cette réduction. Bien que cette amélioration soit significative, le délai reste toujours insatisfaisant.
Les données des registres et des études randomisées contrôlées ont montré que chaque année environ 5 % des patients avec un diagnostic de nr-axSpA vont évoluer vers une forme « radiographique » (c’est-à-dire une SA, selon la classification de New-York) (figure 3). Néanmoins, il existe une proportion significative de patients avec une nr-axSpA qui ne vont probablement jamais développer une forme ankylosante. Dans une étude, 30 % des patients avec une nr-axSpA étaient toujours négatifs pour les critères de New-York après douze ans de suivi.2 Tandis qu’il existe des facteurs de risque bien établis pour la progression vers une SA (comme une CRP élevée, ou, une importante atteinte inflammatoire des articulations sacro-iliaques à l’IRM) au niveau de la population ; pour un patient précis, la capacité de prédire la progression vers une forme ankylosante reste très difficile.
La pathogenèse de la SpA reste un sujet à débat malgré des progrès scientifiques considérables cette dernière décennie. Plusieurs observations-clés ont révélé une série d’événements ou de circonstances qui, lorsqu’ils sont combinés, expliquent, au moins en partie, la pathogenèse de la SA et qui correspondent probablement à d’autres formes de SpA.
Le principal gène de prédisposition associé avec la SpA est l’antigène d’histocompatibilité humain (HLA)-B27, même si la proportion de patients porteurs de ce gène varie considérablement selon le sous-type de SpA. Tandis qu’il existe sans aucun doute un rôle pour l’antigène HLA-B27 dans la pathogenèse de la SpA, il y a certainement beaucoup d’autres facteurs en jeu, car seulement 5 % de la population positive pour le HLA-B27 vont finalement développer une SA. Actuellement, il existe trois hypothèses principales pour expliquer la contribution du HLA-B27 dans la pathogenèse de la SA.
La première hypothèse dite des « peptides arthritogènes » postule que certains peptides microbiens ressemblent aux peptides du soi du point de vue du récepteur T (TCR) de certains lymphocytes-T (LT) CD8+ (cytotoxiques) spécifiques pour le HLA-B27. La réactivité de ces LT avec le complexe peptide-HLA-B27 aurait pour conséquences une autoréactivité et une maladie autoimmune.4 L’association de la SA avec des polymorphismes du gène RUNX3, qui est impliqué dans la différenciation des LT CD8+, souligne en outre le rôle de ces LT dans la SA. Néanmoins, la découverte que les rats HLA-B27 positifs peuvent développer une arthrite en l’absence totale des LT CD8+, fait que cette hypothèse reste controversée.
La deuxième théorie est l’hypothèse de « mauvaise conformation des protéines ». Les protéines dépliées sont généralement retenues dans le réticulum endoplasmique (RE). Les protéines HLA-B27 dépliées (c’est-à-dire celles qui ne sont pas encore dans la conformation de classe I) s’accumulent dans le RE. La réponse de la protéine dépliée dans le RE (ERUPR) survient du fait d’une surcharge des voies d’élimination préétablies. L’interleukine (IL)-23, une cytokine inflammatoire, est sécrétée sous l’effet de l’ERUPR.
La troisième hypothèse est celle de « l’homodimère de la chaîne lourde », qui est fondée sur l’observation que les chaînes lourdes du HLA-B27 sont capables de former des dimères stables sans la β2-microglobuline. Il a été suggéré que ces dimères peuvent se lier aux récepteurs de plusieurs types de cellules.5 Les ligands de ces homodimères sont les récepteurs NK (Natural Killers). Normalement, l’activation des LT par la conformation du HLA-B27 aurait pour conséquence la production d’IL-2 et d’interféron (IFN)-gamma. Néanmoins, chez les sujets HLA-B27+, ce processus est inhibé, induisant une suppression de l’IFN-gamma et une augmentation de la production du récepteur de l’IL-23 et de l’IL-17. Il n’existe toutefois aucune évidence directe chez l’homme.
Les aminopeptidases dans le RE sont responsables du découpage et de l’élimination des peptides afin d’obtenir la longueur correcte pour permettre leur liaison aux molécules HLA de classe I, comme le HLA-B27, pour la présentation des antigènes.6 Des polymorphismes d’ERAP-1 (endoplasmic reticulum aminopeptidase 1) auraient pour conséquence une augmentation d’expression des homodimères de la chaîne lourde libre du HLA-B27 à la surface de la cellule, ce qui pourrait indirectement stimuler la réponse Th17.7 Il a été démontré que les polymorphismes du gène d’ERAP1 sont associés avec la SA, mais exclusivement chez les patients HLA-B27+.7 Inversement, l’inhibition de l’activité de l’ERAP1 aurait pour conséquence une réduction d’expression de la chaîne lourde libre des molécules HLA de classe I à la surface de la cellule et pourrait en conséquence diminuer l’activité de Th17.8 Par conséquent, l’ERAP1 présente un intérêt comme cible thérapeutique potentielle.
Les cytokines pro-inflammatoires IL-17A et IL-23 semblent être impliquées dans la pathogenèse de la SA et de l’arthrite psoriasique.9 L’IL-23 stimule la production de l’IL-17 par l’intermédiaire du récepteur de l’IL-23 (IL-23R). Chez les patients avec une SA, une inflammation subclinique de l’intestin est souvent présente et constitue une source abondante d’IL-23. Les polymorphismes, avec une perte de fonction du IL-23R, sont associés à une sensibilité réduite de développer une SpA ou une MICI.10
Dans une publication récente basée sur un modèle murin, les auteurs ont démontré que l’enthèse contient une population unique de cellules T résidentes (CD3+, CD4-, CD8-, ROR-γt+). A la suite d’une activation par l’IL-23 (indépendamment des cellules Th17 CD4+), ces cellules T vont entraîner une inflammation locale et une prolifération osseuse via divers médiateurs effecteurs comme les cytokines IL-17 et IL-22. C’est ainsi que les caractéristiques cliniques typiques de la SpA apparaissent (figure 4).11
Ces cellules T résidentes de l’enthèse possèdent le facteur de transcription « promyelocytic leukemia zinc finger » qui permet l’induction rapide des cytokines à la suite d’une activation cellulaire. Il est très possible que ces cellules fonctionnent comme les cellules T innées avec un rôle dans la détection d’un stress environnemental. L’article de Sherlock et coll.11 propose un lien cellulaire intrigant entre une pathologie tissu-spécifique et les cytokines systémiques.
L’histopathologie d’une synovite de la SA ressemble à une réponse immune innée exagérée, dont la principale caractéristique est une augmentation des macrophages activés de type CD163+. Cela est très différent de ce qui se passe dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), qui semble être un processus principalement piloté par des antigènes.
L’hypothèse de stress de l’enthèse (entheseal stress hypothesis) suggère que l’inflammation de l’enthèse et de l’os sous-jacent entraîne un processus érosif local, suivi d’une réparation, puis d’une néoformation osseuse. Le TNF (facteur de nécrose tumorale) est une cytokine-clé entraînant l’inflammation dans la SA, d’une manière similaire à la PR. Néanmoins, dans la SA et à la différence d’une PR, il existe une augmentation de l’activation des protéines Wnt (Wingless), du BMP (bone morphogenetic protein) et de la TGFβ (transforming growth factor beta) qui mène à une néoformation osseuse dirigée par les ostéoblastes. De plus, l’activation de Wnt inhibe la différenciation des ostéoclastes grâce à une augmentation de la production de l’ostéoprotégérine (OPG). Les protéines DKK (Dickkopf) comme DKK-1 se lient au complexe récepteur de Wnt et inhibent la signalisation de Wnt, ce qui entraîne une inhibition de la prolifération des ostéoblastes et de leur différenciation.
Il existe un lien clairement établi entre l’atteinte inflammatoire de l’intestin et de la SpA, avec environ 50 à 60 % des patients présentant une SpA ayant une colite, souvent subclinique. En conséquence, les MICI font partie des critères de la classification ASAS. La surexpression d’IL-23 est associée avec une colite subclinique dans la SA.13 De plus, les rats transgéniques pour l’HLA-B27, élevés dans un environnement stérile, sont exempts de l’atteinte inflammatoire des articulations et de l’intestin.14 Néanmoins, dès qu’ils sont exposés aux bactéries généralement retrouvées dans l’intestin, ces rats développent des signes inflammatoires typiques d’une SA.
Les polymorphismes de l’HLA-B27 peuvent engendrer une modification de la reconnaissance et de la manipulation des antigènes bactériens au niveau de l’épithélium de l’intestin et de la lamina propria. Ensuite, l’infection bactérienne induit les réponses Th1 et Th17. Les variantes de sensibilité des IL-23R, exprimées à la surface des macrophages et d’autres types de cellules présentatrices de l’antigène, peuvent moduler la réponse Th17. Des LT activés et des macrophages qui portent des éléments bactériens vont ensuite migrer dans les vaisseaux sanguins jusqu’à l’enthèse et l’articulation. Puis, ces LT activés et les macrophages recrutent d’autres cellules immunes induisant une activation des cellules mésenchymateuses, qui vont stimuler et maintenir cette inflammation.
Une étude du microbiome, avec biopsies de l’iléum terminal, a identifié cinq familles de bactéries plus abondantes chez les patients avec une SA précoce en comparaison de contrôles sains.15 L’une de ces familles, l’espèce Prevotella, a également été identifiée à un niveau élevé dans la microflore des rats transgéniques pour le HLA-B27.
Au total, chez ces patients avec une SpA, il semble qu’il existe une modification du microbiome avec une rupture de l’équilibre entre les bactéries pro-inflammatoires et anti-inflammatoires, avec comme conséquence une orientation vers la voie Th17. Néanmoins, malgré des décennies de recherche, aucune espèce bactérienne n’a été identifiée formellement comme déclencheur ou cause des SpA. Par ailleurs, une étude randomisée contrôlée utilisant des probiotiques chez les patients avec une SA n’a démontré aucune efficacité.16
Il semble qu’il existe différentes étapes d’évolution de la SpA en fonction de la participation de différents types de cellules aux phases chronologiques de la maladie (figure 5). Les cellules dendritiques sont primordiales dans la phase d’initiation, les LT sont fondamentaux pendant la phase inflammatoire et finalement la stimulation des ostéoclastes aboutit à une prolifération osseuse. Ce concept évoque la possibilité d’aborder la prise en charge d’une SpA différemment, avec un choix du type de traitement qui varie en fonction du stade de la maladie. Dans un avenir proche, il pourrait être possible de modifier le microbiome des individus génétiquement prédisposés à développer une SpA avec pour conséquence une diminution du risque de la maladie. De plus, le choix de la cytokine à inhiber (TNFα, IL-17, IL-22 ou IL-23) va probablement déboucher sur une efficacité variable en fonction du moment choisi selon le stade de la maladie. Finalement, dans une phase plus tardive, les médicaments qui ciblent la néoformation osseuse pourraient potentiellement diminuer le processus d’ankylose.
Les spondylarthropathies représentent un groupe de maladies qui ont en commun la présence d’HLA-B27 et des manifestations articulaires et extra-articulaires. Tandis que la pathogenèse exacte de ces maladies n’est pas clairement élucidée, il apparaît actuellement qu’il existe une combinaison de facteurs déclenchants, tels que la réponse de la protéine dépliée du HLA-B27, des modifications du microbiome et des stress biomécaniques, engendrant une hausse de l’IL-23 puis l’activation des cellules T résidentes de l’enthèse. Ceci provoque la production d’autres cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-17 et l’IL-22 avec une inflammation supplémentaire, l’activation du TNFα et une néoformation osseuse.
L’auteur n’a déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les spondylarthropathies sont un groupe de maladies qui ont en commun la présence d’HLA-B27 et des manifestations articulaires et extra-articulaires
▪ La pathogenèse des spondylarthropathies implique l’antigène HLA-B27, des modifications du microbiome, des stress biomécaniques et des cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-17, l’IL-22, l’IL-23 et le TNFα