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Kongenitale vaskuläre Malformationen (CVM) sind seltene strukturelle Anomalien von Blut- und Lymphgefässen. Die meisten CVM sind genetisch durch somatische hotspot Mosaik- und seltener durch Keimbahnmutationen charakterisiert. Somatische Mutationen in CVM-erkrankten Geweben können Patienten für gezielte Therapieoptionen empfänglich machen. Mehrere Mutationsvarianten in Genen, die üblicherweise auch bei Krebserkrankungen aktiviert werden, wurden auch in CVM-Geweben nachgewiesen. Diese Tatsache eröffnet Optionen einer gezielten Behandlung, bei denen Medikamente, die ursprünglich für die molekular-genetische Krebstherapie entwickelt wurden, neu eingesetzt werden.Die klinische Forschung wird auf der Grundlage der VAscular COngenital Malformation (VASCOM-Kohorte; 2017-01960) beginnen, die am Universitätsspital Bern initiiert und genehmigt wurde. Erster Schritt ist die Implementierung eines standardisierten Prozesses der Gewebeentnahme und Bildgebung in Bern. Krankheitsrelevante Gene und Transkripte mit ausreichender wissenschaftlicher Evidenz für eine ursächliche Rolle bei CVM werden in den Forschungsplan für NGS aufgenommen. Die Fokussierung auf eine begrenzte Anzahl von Genen ermöglicht eine grössere Tiefe der Abdeckung für eine erhöhte analytische Sensitivität und Spezifität. Die Protokolle für die Datenerfassung, Probenahme und Verarbeitung werden zwischen Bern und Brüssel harmonisiert. Parallel dazu werden die Bildgebungsprotokolle entsprechend der Beschreibung im Forschungsantrag standardisiert. Ziel ist es, die Akquisitions- und Rekonstruktionsparameter zu optimieren und die GRASP-Akquisition auf MR-Protokolle in einem größeren europäischen Kontext (Europäisches Referenznetzwerk; VASCERN) anzuwenden.
Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts
Durch zukünftige Studien werden die Best Practices für die Diagnose und Behandlung von somatischen Mosaikmutationen kontinuierlich angepasst. Die Identifizierung spezifischer Varianten des PI3K / AKT / mTOR- und RAS-Signalwegs bei Personen mit somatischem Überwuchssyndrom, arterio-venöser oder hämolymphatischer Fehlbildung hat potenzielle diagnostische und therapeutische Auswirkungen. Eine genaue genotypbasierte Analyse betroffener Patienten hat begonnen, die Vorhersage zu verbessern, und zu frühen klinischen Studien mit zielgerichteten Therapien geführt. Wir werden NGS verwenden, um ein gut beschriebenes krankheitsorientiertes Gen-Panel (VASCSequ) in frisch gewonnenen Biopsien aus von CVM betroffenen Körperregionen und Blut von Patienten zu sequenzieren, und die Anwendbarkeit von krankheitsorientierten Gen-Panel (VASCSequ) für zukünftige Proof-of-Concept-Studien (VASCOM-orphan studies) zu testen.