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La plupart des douleurs cancéreuses sont soulagées par une prise en charge combinant des mesures pharmacologiques à d'autres modalités thérapeutiques. L'approche pharmacologique repose sur les trois paliers antalgiques de l'OMS. Le premier palier (paracétamol, AINS) s'applique aux douleurs faibles et le second (opioïdes faibles) aux douleurs modérées. Le troisième, impliquant les opioïdes forts, est indiqué lors de douleurs modérées à fortes. Si la morphine reste communément utilisée en première intention, le recours à d'autres opioïdes est utile lors d'effets secondaires inacceptables, d'antalgie insuffisante ou d'atteinte rénale. L'utilisation de coanalgésiques permet d'optimaliser l'analgésie dans certaines situations. Leur indication doit être soigneusement pesée, vu les effets secondaires et le risque accru d'interactions médicamenteuses.
La douleur due au cancer est un problème majeur de santé publique. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) estime à 15 millions le nombre de personnes touchées par le cancer d'ici 2021. Plus de 85% d'entre elles présenteront des douleurs, qualifiées de modérées à sévères dans 50% des cas et de sévères à intolérables dans 30% des cas.
Aujourd'hui, nous sommes en mesure de soulager efficacement ces douleurs chez 85 à 95% des patients par une approche multidisciplinaire associant des mesures pharmacologiques et diverses autres modalités thérapeutiques. En optimalisant l'antalgie de ces malades, nous contribuons non seulement à réduire durablement leur souffrance mais également à améliorer leur qualité de vie.
Le préalable indispensable d'une antalgie efficace est la recherche de douleurs chez tout patient atteint d'un cancer et leur évaluation (tableau 1).1 Cette dernière vise à clarifier leurs mécanismes physiopathologiques et leurs causes (tableau 2). Elle permet d'orienter le diagnostic, de juger de l'indication à un traitement spécifique et de choisir les modalités antalgiques les plus appropriées. L'évaluation est répétée régulièrement afin d'apprécier l'efficacité des traitements instaurés, la survenue d'effets secondaires ou d'autres douleurs et symptômes.
La qualité de la communication entre patient et médecin est un second élément clé. Des informations claires sur la nature des douleurs et les options thérapeutiques ainsi que l'implication active du patient dans sa prise en charge sont de nature à favoriser sa collaboration et son adhésion au traitement.
Enfin, le traitement de la douleur est une part seulement de la prise en charge globale. Un patient atteint de cancer souffre d'autres symptômes et se trouve généralement confronté à des difficultés psychosociales et existentielles susceptibles d'aggraver les douleurs physiques. L'approche multidisciplinaire est là une nécessité clinique.
Nous disposons d'une grande variété de traitements des douleurs cancéreuses. Si l'approche pharmacologique préconisée par l'OMS2 en est la pierre angulaire, l'importance des autres approches n'est pas à minimiser. Un traitement dirigé contre le cancer, lorsqu'il est réalisable et approprié, peut améliorer le contrôle des douleurs et certaines douleurs présentent une meilleure réponse à des traitements particuliers (radiothérapie des métastases osseuses). De ce fait, l'approche de la douleur cancéreuse combine le plus souvent différentes modalités thérapeutiques (tableau 3).
Le choix des analgésiques dépend du type de douleurs et de leur sévérité. Les analgésiques non opioïdes et opioïdes sont efficaces sur les douleurs par excès de nociception. Les douleurs neurogènes peuvent être soulagées par ces derniers mais il est admis qu'elles y sont moins sensibles et que leur soulagement requiert fréquemment des doses élevées à l'origine d'effets secondaires inacceptables.3 Les médications adjuvantes ou coanalgésiques ont là toute leur place. L'OMS recommande trois paliers analgésiques, déterminés par l'intensité des douleurs :
1. Les analgésiques non opioïdes lors de douleurs légères à modérées.
2. Les opioïdes faibles associés aux analgésiques non opioïdes, lors de douleurs modérées ou de réponse insuffisante au premier palier.
3. Les opioïdes forts associés aux analgésiques non opioïdes, lors de douleurs modérées à sévères ou de réponse insuffisante au second palier.2
Le ou les médicaments choisis sont prescrits à une dose suffisante pour soulager la douleur. Il n'existe pas de dose efficace standard pour les opioïdes. Celle-ci est propre à chaque patient. Les médicaments sont donnés à horaires fixes, déterminés par leur durée d'action, afin de prévenir le retour des douleurs. Des doses de réserve (entredoses) sont mises à disposition en prévention des douleurs incidentes.
Si l'association de deux médicaments aux mécanismes d'action différents est utile, il n'y a pas de bénéfice à prescrire des analgésiques aux mécanismes similaires. La voie orale est utilisée chaque fois que possible, la voie parentérale étant réservée aux patients incapables d'avaler leurs médicaments ou lors de pathologies digestives hypothéquant leur absorption (tableau 4).
Le paracétamol est analgésique et antipyrétique. Les doses standards se situent entre 500 et 1000 mg aux 4 à 6 heures, avec une dose quotidienne maximale de 4 g. Son adjonction à un opioïde potentialise l'effet antalgique.4 Les patients alcooliques, malnutris ou recevant des médicaments inducteurs des cytochromes P450 peuvent développer une atteinte hépatique après un surdosage modéré ou même aux doses thérapeutiques élevées.
Ils ont une action analgésique, antipyrétique et anti-inflammatoire. Ils présentent un effet analgésique plafond à partir d'une certaine dose. A doses équivalentes, leur efficacité est semblable5 mais il existe de grandes variations interindividuelles. Associés aux opioïdes forts, ils induisent un effet analgésique additif.
L'utilisation des AINS non sélectifs est limitée par leurs effets secondaires digestifs et rénaux et leurs interactions médicamenteuses. Dans le cancer avancé, il est préférable de prévenir leur toxicité digestive par la prescription d'un inhibiteur de la pompe à protons. Ils ne doivent pas être associés aux chimiothérapies néphrotoxiques et la prise concomitante de corticoïdes, d'anticoagulants ou d'antiagrégants augmente respectivement la toxicité digestive et le risque hémorragique.
Le rôle des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 dans les douleurs cancéreuses n'est pas défini et il est recommandé de ne les utiliser qu'en l'absence d'autre alternative, vu les discussions en cours sur une toxicité cardiovasculaire plus élevée que celle des autres AINS.
Il tient compte de la sévérité de la douleur, de sa souplesse d'utilisation et de sa commodité d'administration. Il repose également sur ses propriétés pharmacologiques, les comorbidités du patient et les comédications (tableau 5). Les opioïdes agonistes-antagonistes mixtes et ceux possédant des métabolites toxiques (dextropropoxyphène, péthidine) sont contre-indiqués.
Il n'existe pas de dose standard, celle-ci pouvant varier d'un facteur de 1 à 1000. Elle est recherchée individuellement au cours d'une titration de l'opioïde, en augmentant par palier sa posologie jusqu'à obtention de l'effet recherché. Pendant cette phase, on utilise chaque fois que possible une forme galénique de brève durée d'action. On associe à ce traitement de fond des entredoses en cas d'antalgie insuffisante ou d'exacerbations douloureuses, équivalentes au sixième de la dose quotidienne. La dose initiale tient compte de l'âge du patient, des comorbidités et du traitement antalgique antérieur. La dose quotidienne est ensuite ajustée toutes les 12 à 72 heures, sur la base des entredoses utilisées ou par palier de 20 à 30%. Celles-ci sont adaptées de manière similaire. Une fois l'effet recherché obtenu, il est possible de passer à une forme à libération prolongée, tout en maintenant les entredoses.6
L'insuffisance rénale induit l'accumulation de plusieurs opioïdes et de leurs métabolites actifs ou toxiques. Il convient alors d'opter pour des opioïdes excrétés par les selles (buprénorphine) ou dont les métabolites sont peu actifs (fentanyl).7 Avec le fentanyl, il convient néanmoins d'adapter la posologie compte tenu d'une augmentation de sa demi-vie chez certains patients. L'insuffisance hépatique et cardiaque sévère peut également favoriser un cumul médicamenteux. Enfin, chez les patients âgés,8 cachectiques et les insuffisants respiratoires, le traitement est initié à faibles doses et titré lentement.
Tout médicament dépresseur du système nerveux central renforce l'effet sédatif des opioïdes. L'association d'opioïdes activant les systèmes monoaminergiques (tramadol, méthadone) aux IMAO et aux médicaments sérotoninergiques est déconseillée.9 Enfin, la métabolisation de plusieurs opioïdes est influencée par les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4 (tableau 5).
Les principaux effets secondaires et leurs traitements sont résumés dans le tableau 6. S'il n'y a pas d'évidence substantielle en faveur d'un meilleur profil d'effets secondaires pour un agoniste donné, il existe par contre de grandes variations interindividuelles et, chez un même individu, entre divers opioïdes.10
Plusieurs stratégies thérapeutiques sont possibles : 1) une réduction des doses de l'opioïde en introduisant une autre modalité thérapeutique (coanalgésique, par exemple) ; 2) l'adjonction d'un traitement symptomatique ; 3) un changement de la voie d'administration ou enfin 4) la substitution de l'opioïde incriminé par un autre.10 Cette dernière pratique, communément appelée «rotation d'opioïdes», implique une bonne connaissance des doses équi-analgésiques.10-12 Le tableau 7 donne un exemple de rotation.
Les opioïdes faibles couramment utilisés sont la codéine, la dihydrocodéine et le tramadol. La buprénorphine est considérée dans la hiérarchie analgésique intermédiaire entre les opioïdes faibles et forts. L'intérêt des opioïdes faibles dans les douleurs cancéreuses est remis en cause par certains auteurs.13
L'effet antalgique de la codéine réside dans sa bio-transformation hépatique en morphine par le cytochrome 2D6. Si celui-ci est inhibé par d'autres médicaments ou génétiquement absent (7% de la population caucasienne), la codéine est inefficace. Au-delà d'une dose quotidienne de 360 mg, les effets secondaires l'emportent sur les bénéfices antalgiques.
Le tramadol présente une activité opioïde agoniste associée à un effet monoaminergique central. Cet effet limite l'accroissement des posologies au-delà de 400 mg/j. Il peut induire un syndrome sérotoninergique lors de prescription simultanée d'IMAO ou de médicaments anti-sérotoninergiques.9
La buprénorphine est un agoniste partiel, dont l'association avec un autre opioïde est à proscrire.14 Son élimination par les selles en fait un analgésique de choix dans l'insuffisance rénale. Elle existe en comprimé sublingual (ne pas croquer ni avaler) et en application transdermique. Cette dernière forme est réservée aux douleurs stabilisées. Lors de l'application du premier patch, l'efficacité ne se fait pas sentir avant 12 à 24 heures. La résorption de buprénorphine par voie transdermique est augmentée lors de lésions cutanées, de fièvre ou d'application exogène de chaleur. Les variations dues à l'âge de la composition du tissu sous-cutané l'influencent également. Des réactions d'hypersensibilité aux adhésifs du patch surviennent fréquemment.15
Ils regroupent la morphine, l'hydromorphone, l'oxycodone, le fentanyl et la méthadone. Tous sont des agonistes purs, se caractérisant par l'absence d'effet plafond. Leur efficacité est proportionnelle à la dose, l'augmentation de celle-ci n'étant limitée que par la survenue d'effets secondaires.
La morphine reste considérée comme l'opioïde fort de référence et est généralement prescrite en première intention sauf lors d'insuffisance rénale sévère. L'hydromorphone est très proche de la morphine mais plus hydrosoluble et cinq à sept fois plus puissante que cette dernière. Ces caractéristiques font qu'elle est volontiers utilisée lorsqu'une titration rapide est nécessaire ou que de hautes doses doivent être administrées en sous-cutané.
La méthadone a une action antagoniste sur les récepteurs N-méthyl-D-aspartate, laquelle lui conférerait une efficacité accrue lors de douleurs neurogènes. L'absence de métabolites actifs, l'excellente absorption orale et rectale, le faible degré de tolérance induite et son coût avantageux en font une alternative intéressante, particulièrement dans les douleurs neurogènes et l'insuffisance rénale. Son utilisation est néanmoins réservée à des mains expertes en raison de la grande variabilité de sa demi-vie, d'une équi-analgésie changeant selon les doses d'opioïde utilisées antérieurement et de ses interactions médicamenteuses.16
Le fentanyl est un opioïde synthétique puissant, utilisé en sous-cutané continu et par voie transdermique. La commercialisation depuis peu d'un patch de fentanyl 12 mg/h, correspondant selon le fabricant à une dose journalière de 45 mg de morphine, facilite l'utilisation de cette forme galénique chez la personne âgée. Le fentanyl transdermique est réservé aux douleurs stabilisées et son absorption est soumise aux mêmes variations que la buprénorphine transdermique.15
L'indication première de ces médicaments est autre que l'analgésie, mais ils peuvent avoir une action analgésique dans une situation donnée. Bien qu'ils puissent être administrés isolément, ils sont généralement associés à un analgésique dans la douleur cancéreuse. Ils sont notamment utilisés dans les douleurs neurogènes, osseuses et viscérales.17 Le tableau 8 présente les adjuvants les plus courants dans ces deux dernières indications. Leur utilisation doit être soigneusement pesée, vu les effets secondaires et le risque accru d'interactions médicamenteuses. Les coanalgésiques des douleurs neurogènes font l'objet d'un autre article.
Nous disposons d'un large éventail de traitements de la douleur cancéreuse, dont l'approche pharmacologique est la pierre angulaire. Une grande variété d'opioïdes et de formes galéniques sont aujourd'hui disponibles, qui concourent à améliorer le profil de tolérance de ces médicaments et la simplicité du traitement. Il n'existe pas d'opioïde «idéal» et le choix de ce dernier doit être individualisé, en prenant en compte l'intensité et le type des douleurs, les comorbidités du patient et ses comédications. Enfin, une prise en charge optimale de la douleur implique non seulement la bonne utilisation des analgésiques mais également la reconnaissance des autres dimensions de la souffrance.