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Le streptocoque bêta-hémolytique du groupe A (Streptococcus pyogenes) est, avec le staphylocoque doré, une des principales bactéries responsables d'infections chez les humains. Tout comme Staphylococcus aureus, S. pyogenes est capable de produire de nombreuses toxines qui contribuent à son pouvoir pathogène. Il peut aussi être à l'origine d'un large spectre de maladies allant d'infections superficielles bénignes à des infections invasives fulminantes et souvent mortelles (tableau 1). Alors que les complications non suppuratives classiques des infections dues au streptocoque du groupe A sont devenues exceptionnelles dans les pays industrialisés, il est possible que la fréquence des infections invasives sévères, dont la présentation la plus grave est le syndrome de choc toxique, y ait augmenté depuis deux décennies.
Le syndrome de choc toxique fut décrit pour la première fois en 1978 par Todd et collaborateurs chez sept enfants.1 Tout d'abord associé à des infections muqueuses ou focales dues à S. aureus et à l'effet d'une nouvelle toxine ultérieurement dénommée toxic shock syndrome toxin-1 (TSST-1), il fut ensuite mis en relation avec l'utilisation durant les menstrues de tampons hygiéniques à haute capacité d'absorption, avant d'être reconnu dans des situations cliniques variées touchant les deux sexes et tous les âges.2 Après un pic d'incidence aux Etats-Unis au début des années 80, le syndrome de choc toxique à S. aureus est devenu rare.2 Par contre, le syndrome de choc toxique dû au streptocoque du groupe A, qui fut reconnu plus tard,3 a été de plus en plus signalé à partir de la fin des années 80, y compris en Suisse, suggérant la résurgence des maladies graves dues à cette bactérie.2,4,5
Une définition de consensus du syndrome de choc toxique à S. pyogenes fut publiée en 1993 (tableau 2).6 Tout comme le choc toxique à S. aureus, celui à S. pyogenes peut se présenter initialement de façon insidieuse évoquant un syndrome grippal banal, avant l'apparition rapide d'une fièvre élevée avec hypotension, insuffisance rénale aiguë et état confusionnel.2 Cependant, alors que le premier est exceptionnellement associé à une bactériémie, 60% des personnes souffrant du second ont des hémocultures positives et 56% d'entre elles présentent également une fasciite nécrosante ou une myosite. Un rash cutané est parfois observé, de même que des symptômes gastro-intestinaux. L'évaluation biologique à l'admission à l'hôpital révèle souvent une importante déviation gauche à la formule sanguine (bien qu'une leucocytose puisse être absente), une insuffisance rénale aiguë qui apparaît typiquement avant l'hypotension, une hypoabuminémie, une hypocalcémie et une élévation de la créatinine kinase (CK) et des transaminases. La mortalité du syndrome de choc toxique à S. pyogenes est évaluée à 30-70% et est plus de dix fois supérieure à celle du syndrome de choc toxique à S. aureus.2,7
Les deux cas décrits ci-dessous, observés dans des hôpitaux valaisans, illustrent bien les caractéristiques impressionnantes de cette maladie.
Cas 1
Un homme de 41 ans, sans antécédents médicaux notoires, consulte en soirée un centre d'urgences pour état fébrile, odinophagie, toux et myalgies évoluant depuis trois jours et évoquant un syndrome grippal. Il regagne son domicile avec un traitement symptomatique et la consigne de voir son médecin traitant le lendemain. Cinq heures plus tard il est hospitalisé avec un état confusionnel, un purpura, des dèmes généralisés, une hypothermie à 36ºC, une polypnée à 40/minute, une tachycardie à 120/ minute et une hypotension à 70/30 mmHg. La formule sanguine met en évidence des leucocytes à 8,3 G/l (dont 60% de neutrophiles non segmentés) et des thrombocytes à 130 G/l. La CRP est mesurée à 308 mg/l, la créatinine à 155 mmol/l, les transaminases à deux et quatre fois la valeur supérieure de la norme et la CK à douze fois la valeur supérieure de la norme. La gazométrie artérielle révèle une acidose métabolique avec un pH à 7,16. La radiographie du thorax met en évidence un foyer excavé du lobe supérieur droit. Malgré une réanimation intensive et l'administration intraveineuse d'amoxicilline + acide clavulanique et de nétilmicine, le choc persiste tandis que l'insuffisance rénale, l'hépatolyse et la coagulopathie s'aggravent. Le patient décède douze heures après son admission. Les hémocultures, le frottis de gorge et l'aspiration bronchique sont tous positifs pour S. pyogenes.
Cas 2
Une jeune mère de famille de 32 ans, en bonne santé habituelle, consulte son médecin pour un état fébrile, des myalgies, des lombalgies et des douleurs abdominales apparus 24 heures plus tôt. Un de ses enfants a été traité pour une angine à streptocoque du groupe A dix jours auparavant. Elle regagne son domicile avec un traitement symptomatique. Au vu de la persistance des plaintes elle est hospitalisée 24 heures plus tard avec une température à 39,5ºC, un pouls à 84/minute et une tension artérielle à 110/70 mmHg. Les leucocytes sont à 11,2 G/l (dont 54% de neutrophiles non segmentés), la CRP à 96 mg/l, la créatinine à 139 mmol/l et les transaminases à deux fois la limite supérieure de la norme. L'examen des urines révèle une leuco-érythrocyturie qui fait évoquer une infection urinaire à l'origine du tableau clinique et qui motive la prescription de ciprofloxacine par voie intraveineuse. Douze heures après l'admission, la fièvre est mesurée à 41ºC, un rash cutané est noté, la tension artérielle chute transitoirement à 80/50 mmHg, une dyspnée et des diarrhées apparaissent, tandis que la créatinine passe à 200 mmol/l et que les transaminases augmentent. Suite à la mise en évidence le lendemain de coques à Gram positif, qui s'avèreront ensuite être des S. pyogenes, dans les hémocultures prélevées à l'admission, la ciprofloxacine est remplacée par de l'amoxicilline + acide clavulanique. La situation s'améliore et la patiente guérit.
Le syndrome de choc toxique est considéré comme un syndrome de fuite capillaire (capillary leak syndrome) induit par des peptides agissant comme des super-antigènes, tels que certaines toxines du streptocoque du groupe A (les exotoxines streptococciques pyrogéniques) ou du staphylocoque doré (TSST-1). Ces antigènes particuliers furent ainsi dénommés en raison de leur capacité à induire une réponse immunitaire beaucoup plus importante que celle observée habituellement lors d'une infection. Ces molécules court-circuitent la voie normale de traitement et de présentation des antigènes aux lymphocytes T par les macrophages. Elles activent ainsi plus d'un lymphocyte T sur 50 tandis qu'un antigène conventionnel n'en active que 1 sur 10 000 ou 100 000. La réaction inflammatoire qui s'ensuit et en particulier les grandes quantités de cytokines relâchées dans la circulation sanguine peuvent provoquer le choc, la dysfonction d'organes multiples et la mort.8,9
D'autres facteurs de virulence et des facteurs liés à l'hôte jouent également un rôle dans la pathogenèse des infections dues à S. pyogenes. Parmi ceux-ci, la présence ou non d'une immunité naturelle contre le type de protéine M présente à la surface de la bactérie est très importante. En effet, cette protéine qui se décline en plus de 100 génotypes a des propriétés anti-phagocytaires et interfère ainsi avec un mécanisme de défense essentiel contre les infections invasives dues à S. pyogenes.10
Selon Stevens,11 les facteurs immunitaires jouent en effet un rôle essentiel dans le développement d'une infection invasive plus ou moins grave, voire d'un syndrome de choc toxique. Le passage d'une simple colonisation ou portage à une infection focale ou invasive serait ainsi contrôlé par la présence ou l'absence d'anticorps dirigés contre la protéine M propre à la souche du S. pyogenes avec lequel une personne entre en contact ; absence d'anticorps signifiant possibilité d'invasion. Si la souche bactérienne en question produit une toxine pyrogénique capable d'agir comme un super-antigène, la présence ou l'absence d'anticorps dirigés contre cette toxine va ensuite rendre plus ou moins probable une évolution clinique caractéristique d'un syndrome de choc toxique.
Deux études de populations, réalisées en Amérique du Nord dans les années 90, ont évalué l'incidence des infections invasives dues au streptocoque du groupe A. Celle-ci était de 1,5 /100 000 habitants/an en Ontario de 1992 à 1993 et de 3,5/100 000 habitants/an dans cinq Etats des Etats-Unis de 1995 à 1999.12,13 L'incidence de ces infections est inconnue en Suisse. Les taux rapportés ci-dessus sont voisins de ceux des infections invasives à méningocoque, permettant de dire que ces maladies sont relativement rares, mais qu'elles pourraient tout de même concerner 100 à 250 personnes par an dans notre pays. Dans les deux études, les taux étaient plus élevés chez les enfants et les personnes âgées. Quatorze pour cent des cas de l'Ontario et 5,4% de ceux des Etats-Unis étaient nosocomiaux (essentiellement des sepsis puerpérales et des infections de plaies chirurgicales). La proportion de syndromes de choc toxique parmi les cas détectés était respectivement de 13% et 6%. La mortalité globale était de 13% dans l'étude canadienne et de 12,5% dans l'étude américaine (respectivement de 65% et 44,5% en cas de syndrome de choc toxique). Les taux de mortalité culminaient chez les personnes âgées de 65 ans ou plus.
Ces deux études ont également révélé les pathologies les plus souvent associées à une infection invasive à S. pyogenes : immunosuppression due à un traitement, un cancer ou une infection VIH ; utilisation de drogues par voie veineuse ; abus d'alcool et maladies cardiaques ou pulmonaires chroniques. En raison des portes d'entrée cutanées qu'elle crée, une varicelle récente constitue un risque spécifique chez les enfants de moins de 10 ans (RR = 39, IC 95% : 16-90).12 Une étude publiée en 2003 compare 139 adultes ayant présenté une maladie invasive à S. pyogenes entre 1997 et 1999 à Atlanta, Baltimore ou Toronto à 311 contrôles appariés pour l'âge et le domicile.14 L'analyse multivariée confirme les facteurs de risque précités et met de plus en évidence, pour les 18-44 ans, l'exposition dans les deux semaines précédentes à un enfant ayant souffert d'angine (OR = 4,93, IC 95% : 1,24-19,68) et, pour les 45 ans et plus, le fait de vivre dans une famille de trois membres ou plus (OR = 2,68, IC 95% : 1,37-5,28).
Le taux d'attaque de ces maladies parmi les contacts familiaux des cas index a été investigué dans le cadre des études canadienne et américaine rapportées ci-dessus.12,13 Il a fait l'objet de publications complémentaires dont les principaux résultats sont présentés dans le tableau 3.15,16
Hormis le soutien hémodynamique, l'assistance ventilatoire et la chirurgie de débridement et drainage, qui est indispensable en cas de fasciite ou de myosite, la prévention et le traitement des infections invasives dues à S. pyogenes s'adressent aux différents stades physio- pathologiques de la maladie. Selon Norrby-Teglund et Stevens,17 trois types d'intervention sont envisageables :
1. Prévention de l'infection par la vaccination ou l'antibioprophylaxie, mais aucun vaccin n'est encore disponible bien que plusieurs candidats soient en phase d'investigation, certains par administration intranasale.18 Les arguments actuellement à disposition pour justifier une prophylaxie antibiotique sont insuffisants pour la généraliser à tout contact familial d'un cas index.15 Elle pourrait toutefois être utile pour certains contacts présentant des risques de complications (immunodéficience, maladie cardiaque ou pulmonaire chronique, âge avancé, histoire de varicelle récente) ou en cas d'épidémies, notamment dans un home pour personnes âgées.15,19 Dans ces cas, il est recommandé de choisir une des solutions proposées dans le tableau 4, sans procéder à des frottis de dépistage préalables. Les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) stipulent toutefois que, s'il ne doivent pas tous recevoir une prophylaxie antibiotique, les contacts proches d'un cas index devraient être informés des prodromes d'une infection invasive à S. pyogenes (par exemple : fièvre, odinophagie, myalgies focales) et être incités à rapidement consulter si ceux-ci survenaient dans le mois qui suit le diagnostic chez le cas index.15
2. Inhibition de la croissance bactérienne et suppression de la production de facteurs de virulence par des antibiotiques bactéricides comme la pénicilline, efficace surtout en début d'infection, et la clindamycine (Dalacin®), dont l'efficacité est meilleure après la phase initiale de croissance bactérienne rapide. Cette supériorité de la clindamycine, attribuée au fait qu'elle inhibe la production de toxines par son action au niveau ribosomal, fut démontrée par expérimentation animale et confirmée par une étude clinique rétrospective portant sur 57 enfants.20,21 L'administration combinée des deux substances est souvent utilisée. Alors que le streptocoque du groupe A est toujours universellement sensible à la pénicilline, il convient cependant d'être conscient de sa possible résistance à la clindamycine qui peut atteindre plus de 25% des souches isolées dans certaines régions, notamment en Italie.22 En Suisse, cela fut le cas pour environ 10% des souches isolées en 2002 dans cinq laboratoires hospitaliers de divers cantons (communications personnelles).
3. Diminution de la synthèse des cytokines. Lorsqu'un choc toxique ou des phénomènes de défaillance d'organes sont apparus, une immunothérapie adjuvante devrait pouvoir atténuer les effets inflammatoires de la cascade des cytokines et neutraliser l'activité des toxines agissant comme des super-antigènes. Bien qu'aucune étude n'ait encore pu le prouver de façon irréfutable et bien que ce traitement fasse encore l'objet de controverses, des arguments expérimentaux, des case reports et deux études cliniques parlent en faveur de l'administration intraveineuse d'immunoglobulines non spécifiques à ce stade de la maladie.23 Kaul et coll. ont montré, dans une étude observationnelle utilisant des contrôles historiques, que les immunoglobulines (0,4 g/kg/j pendant 1 à 5 jours ou 2 g/kg/j pendant 1 à 2 jours) amélioraient les chances de survie à trente jours de 8,1 fois (IC 95% : 6-45).24 Au vu de l'enrôlement insuffisant des patients, Darenberg et coll. ont récemment dû renoncer, après l'inclusion de vingt et un sujets, à terminer une étude clinique randomisée, contrôlée par placebo et effectuée en double aveugle.25 Cette étude a tout de même montré qu'une dose de 1 g/kg d'immunoglobulines i.v. le premier jour, suivie d'une dose de 0,5 g/kg les deux jours suivants, semblait améliorer (absence de signification statistique) la survie à vingt-huit jours et améliorait (de façon significative) les paramètres de dysfonction d'organes.
Etant donnée la probable résurgence des infections invasives graves dues au streptocoque du groupe A, la reconnaissance et le traitement rapide d'infections bénignes dues à cette bactérie revêt une importance particulière, non seulement pour diminuer le risque de complications non suppuratives devenues exceptionnelles en Europe.
En cas d'infection invasive avec syndrome de choc toxique ou dysfonction d'organes, la clindamycine devrait faire partie du traitement antibiotique, pour autant que la souche de S. pyogenes en cause n'y soit pas résistante. De plus, l'administration intraveineuse d'immunoglobulines non spécifiques semble être favorable dans de telles circonstances et doit être envisagée.
Malgré la gravité de la maladie et le fait qu'elle soit plus fréquente parmi les contacts familiaux d'un cas index que dans la population générale, sa relative rareté et l'absence de données certaines sur l'efficacité d'un traitement prophylactique font que ce dernier ne peut pas être proposé de routine, mais réservé à certaines personnes présentant des risques particuliers. Selon les CDC, les contacts proches devraient néanmoins être informés de la nécessité de consulter rapidement en cas d'apparition de symptômes compatibles avec une infection invasive débutante. W