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Die Stadt Apameia liegt in der Ebene des Orontes in Nordsyrien und wurde von Seleukos I. gegründet. Seleukos, ehemaliger Reitergeneral und Verwalter von Syrien und Mesopotamien im Reich Alexanders des Grossen, war einer der Generäle, die nach dessen Tod im Jahre 323 v. Chr. das Reich unter sich aufgeteilt haben. Er beanspruchte das Gebiet Syrien, nahm 306 v. Chr. den Königstitel an und begründete die Dynastie der Seleukiden.
Zur Zeit der Eroberung der Region durch Alexander den Grossen hatte sich an der Stelle von Apameia eine Stadt namens Pharnake befunden, die Alexander jedoch nach seiner Geburtsstadt in Pella hatte umbenennen lassen. Seleukos liess bei seinem Herrschaftsantritt die Stadt abermals umbenennen, sie erhielt nun den Namen Apameia nach dem Namen von Seleukos’ Ehefrau Apama, einer baktrischen Prinzessin, die Seleukos auf Geheiss Alexanders des Grossen geheiratet hatte. Nach alter, griechischer Tradition gründete Seleukos als Zeichen der Landnahme hier eine Polis.
Als Militärzentrum und Münzstätte gewann Apameia rasch grosse Bedeutung, die die Stadt auch nicht verlor, als sie im Jahre 64 v. Chr. vom römischen Feldherrn Pompeius erobert und dem Römischen Reich als Teil der Provinz Syria einverleibt wurde. Man schätzt, dass sich die Einwohnerzahl damals auf 500000 Personen belief. Im Jahr 7 v. Chr. war Apameia die drittgrösste Stadt des Römischen Reiches, nur Rom und Byzanz zählten mehr Einwohner.
Der antike Geschichtsschreiber Strabo erwähnt in einem Bericht, dass hier 500 indische Elefanten stationiert waren und dass 30000 Stuten und 300 Hengste in einem Staatsgestüt untergebracht waren. Hier wurde auch die seleukidische Kavallerie ausgebildet. Der Ort war in der Antike wichtiger Durchgangsort für Reisende: auch Kleopatra hatte hier Station gemacht.
Seit 413 n. Chr. war Apameia Bischofssitz und wurde Zentrum der monophysitischen Kirche, deren Lehrmeinung jedoch 415 auf dem Konzil von Konstantinopel verurteilt wurde, aber in Apameia weiterhin massgebend blieb. Als Hort einer kostbaren Reliquie, eines Splitters des Christuskreuzes, war Apameia auch Pilgerort, allerdings wurde die Reliquie unter Kaiser Justinian nach Konstantinopel überführt.
526 und 528 wurde Apameia durch ein schweres Erdbeben verwüstet, 613 und 618 fielen die Perser ein und 636 eroberten die Araber das Gebiet. 1106 bemächtigten sich die Kreuzritter unter Tankred von Antiochien der Stadt, und erst 1149 gelang Kalif Nur ad-Din die Rückeroberung. 1152 wurde Apameia nochmals von einem Erdbeben heimgesucht und so schwer zerstört, dass die Bevölkerung wegzog und die Stadt verfiel.
Von der einst blühenden Stadt aus hellenistischer Zeit ist eine circa 1,8 km lange Säulenstrasse erhalten, die ein eindrucksvolles Zeugnis für den Reichtum und die Macht dieser antiken Stadt ablegt.