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Titel
The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment.
Autoren
Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, Sharp J, Perez JL, Spencer-Green GT.
Quelle
Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):26-37
Abstract
Fragestellung
Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombinationstherapie mit Adalimumab und Methotrexat (MTX) verglichen mit Adalimumab und MTX Monotherapien bei Patienten mit einem Frühstadium einer Rheumatoiden Arthritis.
Hintergrund
Die Verhütung von erosiv-destruktiven Gelenkveränderungen ist ein primäres Ziel der Behandlung der RA. In Frühinterventionsstudien wurde gezeigt, dass ein früher Therapiebeginn bei aggressiven Formen einer RA die Prognose verbessert. Ebenso haben Studien gezeigt, dass Kombinations-Basistherapien bessere Langzeitresultate erzielen als Monotherapien. Der Einsatz einer Kombinationsbasistherapie mit einem TNFα-Inhibitor und MTX als primäre Therapie einer frühen RA wurde bisher noch nicht mit den jeweiligen Monotherapien verglichen.
Methoden
Studiendesign
Randomisierte kontrollierte doppelblinde Studie der Phase III. Nach einer Screening-Phase und erfolgter Randomisierung betrug der verblindete Follow-up 2 Jahre.
Setting
Multizentrische Studie in 133 Zentren (11 in Australien, 85 in Europa, 37 in Nordamerika).
Einschlusskriterien
Patienten mit RA gemäss Kriterien des American College of Rheumatology, 18 Jahre oder älter. Die Krankheitsdauer durfte höchstens 3 Jahre betragen. Weiter wurde eine hohe Krankheitsaktivität gefordert: Die Patienten mussten für den Einschluss mindestens 8 geschwollene und 10 oder mehr schmerzhafte Gelenke sowie eine BSR von mindestens 28 mm/h und ein CRP von mindestens 1.5 mg/dl bei Einschluss aufweisen. Zudem war ein positiver Rheumafaktor-Test oder alternativ mindestens 1 Gelenkserosion gefordert.
Ausschlusskriterien
Patienten die früher mit MTX, Azathioprin, Cyclophosphamid, Cyclosporin oder mehr als 2 anderen Basistherapeutika behandelt worden waren wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Patienten mit einem positiven Tuberkulose-Screening (pos. PPD-Test oder Tbc-Residuen im Thorax-Röntgenbild) wurden in die Studie aufgenommen jedoch zusätzlich mit Isoniazid behandelt.
Intervention
Alle Patienten wurden in 3 Therapiegruppen randomisiert. Gruppe 1: Adalimumab 40 mg s.c alle 2 Wochen plus MTX oral 1x/Woche. Gruppe 2: Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen plus Placebo oral 1x/Woche. Gruppe 3: Placebo alle 2 Wochen s.c. plus MTX oral 1x/Woche. MTX wurde jeweils in einer Dosis von 7.5 mg/Woche begonnen und nach 4 Wochen bei guter Verträglichkeit und Persistenz von geschwollenen oder schmerzhaften Gelenken schrittweise auf eine Dosis von 20 mg/Woche gesteigert bis zur 9. Woche. Bei Nebenwirkungen wurde die MTX-Dosis auf minimal 7.5 mg gesenkt. Patienten bei denen die MTX-Dosis unter 7.5 mg/Woche gesenkt werden musste wurden aus der Studie ausgeschlossen.
Primäre Endpunkte
Der erste primäre Endpunkt war das Erreichen des ACR50 nach 1 Jahr Therapie (ACR50 = mindestens 50% Verbesserung in der Anzahl geschwollener Gelenke, mindestens 50% Verbesserung in der Anzahl schmerzhafter Gelenke und mindestens 50% Verbesserung in 3 von 5 definierten Parametern [z.B. Schmerz, Krankheitsaktivität etc]). Die Berechnungen der ACR-Responses erfolgten nach dem Prinzip «intention to treat». Der zweite primäre Endpunkt war der Mittelwert der Veränderung des modifizierten Sharp Scores, welcher ein Mass für Erosionen und Gelenkspaltverschmälerung in Händen und Füssen bei Patienten mit RA ist.
Die Sicherheit der Behandlung wurde in regelmässigen Abständen durch klinische und Laboruntersuchungen monitorisiert. Als «serious adverse event» wurden Nebenwirkungen erfasst, die eine Hospitalisierung erforderten, lebensbedrohlich waren, zum Tod oder Invalidität führten oder vom Studienarzt als signifikantes medizinisches Ereignis klassifiziert wurden.
Sekundäre Endpunkte
Sekundäre Endpunkte umfassten den Prozentsatz der Patienten, die eine Remission erreichten, definiert durch den 28-Gelenk Disease Activity Score (DAS28) von weniger als 2.6. Eine Verbesserung in der physischen Funktion gemäss Selbsteinschätzung. Der Prozentsatz von Patienten mit ACR20, ACR50, ACR70, ACR90 nach 2 Jahren. Der Sharp Score nach 2 Jahren.
Beobachtungsdauer
Nach der Screening-Phase betrug die Therapiedauer 2 Jahre. Bei Patienten
mit einer Basistherapie vor Therapiebeginn wurde vor Randomisierung eine 4-wöchige Auswaschphase durchgeführt.
Resultate
799 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen, davon blieben 539 Patienten über die ganze Therapiedauer in der Studie. Nach 1 Jahr wurde der ACR50 bei 62% der Patienten mit Kombinationstherapie jedoch nur bei 41% der Patienten mit Adalimumab und 46% mit MTX-Monotherapie erreicht. Auch nach 2 Jahren war die ACR50 Ansprechsrate in der Kombinationsgruppe signifikant höher als in den jeweiligen Monotherapie-Gruppen. Das gleiche galt für die sekundären Endpunkte ACR20, 70, 90 nach 2 Jahren. Die radiologische Progression war in der Kombinationsgruppe nach 1 und 2 Jahren signifikant tiefer als in den Monotherapiegruppen: Sharp Score von 1.3 versus 3.0 mit Adalimumab und 5.7 mit MTX. Der Vergleich der Monotherapiegruppen nach 1 und 2 Jahren ergab einen signifikant niedrigeren Sharp Score in der Gruppe mit Adalimumab versus MTX, trotz vergleichbarer ACR-Response. Der Prozentsatz der Patienten die eine klinische Remission erreichten war in der Kombinationstherapiegruppe mit 43% signifikant höher als in den Monotherapiegruppen mit jeweils 25%.
Die mittlere MTX-Dosis betrug 16.9 mg/Woche in der Monotherapiegruppe und 16.3 mg/Woche in der Kombinationstherapiegruppe.
Die totale Anzahl von gemeldeten Nebenwirkungen war in allen 3 Gruppen vergleichbar. Keine statistisch signifikanten Unterschiede bestanden bei den schweren Nebenwirkungen zwischen den Gruppen. Schwere Infektionen traten bei 9 Patienten in der Kombinationsgruppe (davon 1 Tuberkulosefall), 3 Patienten in der Adalimumab-Monotherapiegruppe und bei 7 Patienten in der MTX-Gruppe auf.
Diskussion durch die Autoren
Die Autoren betonen, dass ihre Studienergebnisse die Überlegenheit einer Kombinationstherapie gegenüber Monotherapien bestätigt. Das besondere an der Studie ist nach Meinung der Autoren, dass hier eine Population von RA-Patienten mit kurzer Krankheitsdauer und mittelschwerer bis schwerer Krankheitsaktivität untersucht wurde, die nicht schon mit MTX vorbehandelt war. Aufgrund der Wahl der Einschlusskriterien wurde eine Population mit sehr aggressiver Erkrankung untersucht. Trotzdem wurde in der Kombinationstherapiegruppe eine klinische Remission in fast der Hälfte der Patienten erreicht. Die Tatsache dass das klinische Ansprechen in der Adalimumab-Monotherapiegruppe vergleichbar war mit der MTX-Gruppe, jedoch die radiologische Progression bei Adalimumab signifikant geringer war als bei MTX wurde dahingehend interpretiert, dass verschiedene Mechanismen für die Krankheitssymptome und die Gelenkzerstörung verantwortlich sein könnten.
Alle Therapien wurden generell als sicher und gut verträglich eingestuft. Verglichen mit früheren Studien mit Patienten mit langjähriger RA war die Infektrate in allen Gruppen vermindert.
Zusammenfassender Kommentar
Die Studie ist die erste, die zeigt, dass bei Patienten in einem frühen Stadium einer RA ohne vorherige Behandlung mit MTX eine Kombinationstherapie mit einem TNFα-Inhibitor ein signifikant besseres klinisches Ansprechen ergibt. Zudem wird die radiologische Progression gegenüber konventionell mit MTX allein behandelten Patienten deutlich gesenkt. Eindrucksvoll ist die Rate von fast 50% der Patienten die eine klinische Remission erreichen, zumal es sich um eine Population von Patienten mit sehr aggressiver Erkrankung mit frühen erosiv-destruktiven Veränderungen handelt.
Obwohl eine Kombinationstherapie mit einem TNFα-Inhibitor als erste Basistherapie bei Patienten mit aggressiver RA somit überlegen erscheint, kann eine solche Therapie nicht generell bei allen RA-Patienten im Frühstadium empfohlen werden. Hier müssen weitere Studien die Frage klären wie Patienten identifiziert werden können die eine besonders aggressive Form der RA entwickeln werden und dementsprechend von einer Kombinationstherapie profitieren können.
PD Dr. med. Diego Kyburz, Oberarzt, Rheumaklinik, UniversitätsSpital Zürich