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Organic Chemistry Portal: Bergman Cyclization
Bergman-Cyclisierung
Bergman-Cycloaromatisierung
Die Bergman-Cyclisierung ermöglicht die Konstruktion substituierter Arene mittels thermaler oder photochemischer Cycloaromatisierung von Endiynen in Gegenwart eines H•-Donors wie 1,4-Cyclohexadien.
Mechanismus
Die Cyclisierung wird thermisch oder photochemisch hervorgerufen. Die meisten Cyclisierungen haben eine hohe Aktivierungsenergie und benötigen Temperaturen um 200°C für die Cycloaromatisierung. Zuerst wird ein Diradikal gebildet - eine hochreaktive Zwischenstufe, die mit dem H•-Donor zu dem korrespondierenden Aren abreagiert.
Das Interesse an der Bergman-Cyclisierung war wegen ihrer limitierten Substrat-Bandbreite und der unzähligen Alternativen zum Aufbau substituierter Arene niedrig. Vor einigen Jahren wurden allerdings Naturstoffe entdeckt, die den Endiyn-Grundkörper enthielten, und welche cytotoxische Eigenschaften aufwiesen.
Ein Beispiel ist Calicheamicin, welches das Diradikal sogar unter physiologischen Bedingungen ausbilden kann. Hier wird die Bergman-Cyclisierung durch eine Nucleophile Addition gestartet. Das Diradikal ist dann fähig, die DNA zu spalten.
Mit der Entdeckung von Calicheamicin und ähnlichen Naturstoffen ist auch das Interesse an der Bergman-Cyclisierung gestiegen. Einige Endiyne werden nun als potentielle Antikrebs-Wirkstoffe gesehen. Die Entwicklung von Vorstufen, welche die Bergman-Cyclisierung bei Raumtemperatur eingehen, hat viel Beachtung bekommen. Die meisten Pulikationen beschäftigen sich mit den Parametern, mit denen die Kinetik der Bergman-Cyclisierung beeinflusst werden kann.
Zum Beispiel, wie aus Calicheamicin ersichtlich, besitzen cyclische Endiyne eine geringere Aktivierungsenergie als acyclische. Nicolaou hat 1988 vorgeschlagen, dass der Abstand zwischen den Kohlenstoffzentren, welche die kovalente Bindung ausbilden, entscheidend für die Rate der Cyclisierung ist. Eine andere Theorie wurde von Magnus und Snyder entwickelt, in der die Spannung des Moleküls im Grundzustand mit dem Übergangszustand verglichen wird. Diese Theorie funktioniert insbesondere für cyclische Endiyne gut. Aber oftmals kann sowohl Abstand als auch Spannung eines Moleküls nicht exakt vorrausgesagt werden, so dass die Entwicklung geeigneter Edukte schwierig bleibt. Im folgenden Beispiel führt bereits eine kleine Änderung am Gerüst zur Cycloaromatisierung:
Im Gegensatz zur Bergman-Cyclisierung benötigt die Myers-Saito-Cyclisierung eine weitaus geringere Aktivierungs-Temperatur, wenngleich sie einem ähnlichen Reaktionsverlauf folgt:
Auch hier sind cyclische Enyn-Allene besonders reaktiv. Neocarzinostatin ist ein bakterielles Antibiotika, das auch antitumorale Aktivität zeigt. Hier wird DNA gespalten, nachdem das Molekül eine Myers-Saito-Cyclisierung durchlaufen hat:
Für synthetische Zwecke kann durch Einsatz von Organometallen bessere Startverbindungen für die Bergman-Cyclisierung generiert werden. Das Metall-Atom ist Teil eines kumulierten Systems, und es stabilisiert das entstehende Radikal besser. Solche Cyclisierungen können schon bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden, wie von Finn gezeigt (J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8045). Hier kann die eigentliche Cyclisierung als Myers-Saito-Cyclisierung angeschaut werden:
Eine genauere Betrachtung des Themas, weitere Naturstoffe, Kontrolle der Cyclisierung durch Chelation und aktuelle Entwicklungen im Bezug auf katalysierte Bergman-Cyclisierungen können Sie in einem Review von Basak finden (Chem. Rev. 2003, 103, 4077. DOI).