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Lead
Pneumocystis jirovecii est un champignon qui provoque une pneumonie mortelle chez les patients immunodéprimés en raison du sida, d'une transplantation d'organe ou d'un cancer. Nous avons récemment réussi à assembler les sous-télomères de cet agent pathogène et à identifier six familles de gènes hypervariables qui codent les principales glycoprotéines de surface (MSG). Ces protéines constituent un facteur potentiel de virulence et/ou de colonisation car elles génèrent une variation antigénique de surface permettant vraisemblablement d'échapper au système immunitaire humain, tout en assurant l'adhésion aux cellules hôtes. Dans le présent projet, nous étudierons l'expression de ces protéines aux niveaux de l'ADN et de l'ARN, ainsi que leurs fonctions.
Lay summary
Dans une première partie, nous caractériserons les répertoires exprimés et non exprimés de la famille I des MSG de P. jirovecii chez les patients utilisant le séquençage circulaire de consensus à haut débit. Nous comparerons la composition des répertoires entre des patients de différentes localisations géographiques et avec diverses conditions sous-jacentes.
Dans une deuxième partie, nous détecterons le MSG de la famille I exposéà la surface des sous-populations de P. jirovecii in vivo en utilisant des anticorps polyclonaux. Ces expériences permettront de tester l'hypothèse de l'existence de sous-populations cellulaires exprimant chacune une isoforme spécifique de MSG-I.
Dans une troisième partie, nous étudierons l'expression des MSG de P. jirovecii chez les patients au niveau de l'ARN en utilisant un enrichissement des séquences de P. jirovecii par hybridation avec des oligonucléotides couvrant l'ORFeome. Cela permettra de comprendre le mode et le niveau d'expression des six familles de MSGs.
Dans une quatrième partie, nous allons étudier la fonction adhésive des MSG de P. jirovecii par expression hétérogène dans Saccharomyces cerevisiae. Ces cellules seront testées dans des tests d'adhérence sur cellules entières. Ces expériences permettront de détermined à quelles molécules adhèrent les MSG des différentes familles.
Importance et impact :
Les résultats permettront de comprendre l'interaction entre le champignon et les cellules hôtes, et éventuellement d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Le caractère unique du système étudié pourrait également permettre de mieux comprendre l'immunité humaine contre les pathogènes fongiques.