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Les cancers de la sphère digestive comprennent les cancers du côlon et du rectum, de l’estomac, du foie et des voies biliaires ainsi que du pancréas. Si les cancers du côlon et du rectum sont les plus fréquents, le cancer du pancréas est celui au pronostic le plus sombre, quelle que soit la région du monde avec 330300 décès par année pour une prévalence et une incidence mondiales estimées de 211500 cas et 337900 cas respectivement en 2012.1 Aux Etats-Unis, le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès par cancer.2 En Europe, en 2012, l’incidence du cancer du pancréas pour les deux sexes était de 10,1/100000 habitants, avec une mortalité attribuable de 9,9/100 000 décès (figure 1).
En Suisse, les derniers chiffres publiés par la Ligue suisse contre le cancer faisaient état en juin 2012 de 1055 nouveaux cas avérés, représentant 2,9% de tous les cas de nouveaux cancers et responsables de 6,4% de tous les décès par cancer en Suisse entre juillet 2011 et juin 2012. Les femmes étaient les plus touchées avec 52,2% des nouveaux cas,3 ce qui va à l’encontre des observations faites jusqu’alors considérant le sexe masculin comme un facteur de risque.
Ils peuvent être classés en deux groupes: modifiables et non modifiables (tableau 1).
Parmi les facteurs de risque modifiables, le tabac est le plus important. En effet, il est estimé que 20% des tumeurs pancréatiques sont dues à la consommation de tabac.4 Les autres facteurs de risque modifiables sont le diabète, l’obésité, une alimentation riche en graisses, en viandes et pauvre en légumes et folates.5
Le diabète de type 2 peut être contrôlé (mesures hy-giénico-diététiques, traitement médicamenteux) et éventuellement prévenu (campagnes de prévention alimentaire et d’hygiène de vie), voire guéri (régime, chirurgie bariatrique), en en faisant un facteur de risque potentiellement modifiable. Il a été extensivement étudié compte tenu du rôle central que joue le pancréas dans le développement du diabète et de son rôle admis comme facteur de risque de développement de cancer en général. Une méta-analyse, parue en 2005,6 a compilé les données de 36 études publiées entre 1976 et 2004 s’étant intéressées à un éventuel lien de causalité entre un diabète de type 2 et un cancer du pancréas. Les patients ayant développé un diabète dans les quatre ans précédant l’inclusion avaient 50% de risques de plus de développer un cancer du pancréas que ceux dont le diagnostic datait de plus de cinq ans (RR 2,1 vs 1,5; p<0,005). Ces résultats suggèrent une association importante entre un diabète de novo et un cancer du pancréas, qu’il faut néanmoins relativiser compte tenu de la prévalence mondiale très élevée de diabète de type 2 et la faible incidence du cancer du pancréas. Par ailleurs, ce constat suggère que le diabète en soi n’est pas un facteur de risque de développement du cancer, mais plutôt un révélateur de la maladie, compte tenu du risque relatif de cancer du pancréas plus faible au-delà de cinq ans de durée du diabète par rapport aux cas de diabète récemment diagnostiqués.
Les facteurs de risque non modifiables sont l’anamnèse familiale de cancer du pancréas et de pancréatite chronique, l’âge, le sexe masculin, les groupes sanguins «non O», et l’éthnie afro-américaine.
Sept à dix pour cent des personnes atteintes de cancer du pancréas ont un proche apparenté au premier degré qui était malade également en en faisant un facteur de risque prépondérant.2 Des études prospectives ont suivi des familles au sein desquelles un cas de cancer du pancréas a été diagnostiqué6 et ont démontré que les membres de la famille apparentés au premier degré avaient un risque augmenté de neuf fois de développer une tumeur pancréatique par rapport à la population générale. Ce risque est augmenté à 32 fois si trois ou plus des membres de la famille apparentés au premier degré étaient atteints de la maladie. Ce risque est d’autant plus grand que le cancer est survenu avant 50 ans.7 Ces cas groupés de cancer des membres d’une même famille ont abouti au concept de Cancer Pancréatique Familial, ou Familial Pancreatic Cancer (FPC) en anglais, défini comme ≥ 2 cas d’adénocarcinome du pancréas au sein des membres apparentés au premier degré d’une famille.
Plusieurs mutations ont pu être identifiées et associées à une augmentation du risque de cancer du pancréas.8 La plus fréquemment retrouvée est la mutation du gène BRCA2, identifiée dans 5 à 17% des cas familiaux de cancer du pancréas.9 D’autres mutations ont été identifiées, telles que PALB2, CDKN2A, STK11, PRSS1, BRCA2 et PALB2 codent pour une protéine impliquée dans la réparation de l’ADN. L’identification d’une telle mutation chez un patient atteint de cancer du pancréas a une implication importante puisque ce type de cancer est hautement sensible aux inhibiteurs de la protéine PARP et aux agents alkylants.10–13
De plus, plusieurs syndromes héréditaires sont associés au cancer du pancréas.
La pancréatite héréditaire, associée à la mutation PRSS1, est caractérisée par des poussées récurrentes de pancréatite aiguë dès l’enfance. Ce syndrome s’accompagne d’un risque cumulé sur la vie de développer un cancer du pancréas de 40%. Dans ce groupe de patients, la consommation de tabac multiplie ce risque par deux et raccourcit le délai d’apparition du cancer de vingt ans.14
Le syndrome de Peutz-Jeghers, associé à la mutation STK11, est une polypose rare à transmission autosomique dominante, à haute pénétrance. Les patients atteints sont à risque de développement de cancer dans plusieurs sites de la sphère digestive et extradigestive. Le risque cumulé au long de la vie d’avoir un cancer du pancréas est de 36%, ce qui représente un risque 132 fois plus important que la population générale.15
Le syndrome familial du cancer sein-ovaire a permis de comprendre le rôle des mutations touchant les gènes BRCA1 et BRCA2. La mutation du gène BRCA1 augmente le risque de développement de cancer du pancréas de 2,3 à 3,6 fois, alors que la mutation du BRCA2 l’augmente de trois à dix fois.16,17
Deux autres syndromes ont été décrits et associés à une forte augmentation du risque de cancer du pancréas. Il s’agit des syndromes de Lynch et du mélanome molaire multiple atypique familial.
Le premier est caractérisé par le développement précoce de cancers colorectaux chez les patients porteurs des mutations génétiques (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2). Ces patients sont sujets au développement d’autres cancers, dont celui du pancréas avec un risque relatif de 3,7% jusqu’à 70 ans, ce qui représente 8,6 fois le risque de la population générale.18
Le mélanome molaire multiple atypique familial est un syndrome caractérisé par la présence de multiples naevi bénins, dysplasiques et de mélanomes et est associé à une mutation du gène p16/CDKN2A. Le risque de cancer du pancréas est 13 à 22 fois plus important que dans la population générale.19
Finalement, la mutation du gène CFTR, dont l’expression phénotypique la plus répandue est la mucoviscidose, entraîne un risque accru de pancréatite récidivante souvent considérée comme idiopathique, et donc de cancer. Les patients souffrant de mucoviscidose ont rarement l’espérance de vie nécessaire au développement d’une telle néoplasie. Dans une revue récente belge,20 dans laquelle les auteurs ont recherché des mutations associées aux pancréatites récidivantes dans une cohorte de 351 patients avec pancréatite idiopathique, 17,4% étaient porteurs de mutations responsables de la pancréatite, dont 9,4% de CFTR. Cinq patients porteurs de mutation ont développé un cancer du pancréas dont quatre étaient CFTR positif.
Le pronostic de survie des patients atteints d’un cancer du pancréas ne s’est pas amélioré malgré les progrès effectués dans la compréhension de la maladie. En effet, il était encore en 2012 de 6% à cinq ans, tous stades confondus.21 Ce mauvais résultat s’explique entre autres par un diagnostic tardif à un stade avancé de la maladie. C’est de ce constat qu’est né l’intérêt du dépistage.
Il se heurte à plusieurs obstacles. D’une part, la relativement faible incidence du cancer du pancréas rend le rapport coût-efficacité d’un programme de dépistage inefficient. D’autre part, l’absence de test performant, peu coûteux et non invasif, complique l’éventuelle mise en place d’un tel programme.
Néanmoins, si l’on sélectionne une population à haut risque de cancer du pancréas, le dépistage pourrait être coût-efficace, en dépit de modalités diagnostiques coûteuses et invasives et pour autant que le risque individuel actuariel soit >10-15%.
Les transformations précancéreuses du pancréas sont bien connues. Les néoplasies pancréatiques intra-épithéliales (PanINs) ainsi que les néoplasies intraductales papillaires mucineuses (IPMNs) représentent les deux types de transformations précurseurs de malignité. Alors que les IPMNs peuvent occasionnellement être détectées sous la forme de lésions kystiques du pancréas ou entraîner une dilatation du canal de Wirsung, les PanINs sont des lésions se développant au sein des petites ramifications des canaux pancréatiques de taille < 5 mm, ne permettant pas leur détection par les modalités radiologiques actuelles. Ces modalités d’imagerie incluent le CT-scan, l’IRM et possiblement l’échoendoscopie.
Le CT-scan a une sensibilité pour la détection des lésions de moins de 2 cm qui ne dépasse pas 80%.22 Par ailleurs, l’irradiation inhérente à la technique soulève des préoccupations légitimes en cas d’utilisation à large échelle dans le cadre d’un programme de dépistage.
L’IRM présente l’avantage d’être non irradiante et fournit des images de qualité du pancréas et de ses canaux. Plusieurs études ont analysé la performance de l’IRM pour la détection de lésions précancéreuses et cancéreuses du pancréas dans les populations à risque. Ainsi, Vasen et coll. ont publié, en 2011, les résultats d’une étude prospective de dépistage reposant sur l’IRM dans une population de 79 patients connus pour une mutation du gène p16-Leiden associé au syndrome du mélanome molaire multiple atypique familial23 précédemment décrit dans cet article. Sur les sept patients présentant un cancer du pancréas, deux avaient déjà des métastases ganglionnaires.
L’échoendoscopie a été utilisée dans de nombreux essais de programme de dépistage. C’est une technique opérateur-dépendant avec la particularité de nécessiter une sédation profonde rendant son utilisation compliquée dans un programme de dépistage. Néanmoins, elle offre des images d’excellente qualité sans irradiation et les premières analyses, effectuées dans des populations à haut risque ayant bénéficié de chirurgie, suggèrent que l’échoendoscopie est capable de détecter deux fois plus de lésions néoplasiques que le CT ou l’IRM.24 Une étude hollandaise, parue en 2009, avait étudié la performance de l’échoendoscopie chez des patients à haut risque de cancer du pancréas. La prévalence d’adénocarcinome pancréatique dans cette population était de 6,8% (3/44 patients). Deux avaient déjà des métas-tases ganglionnaires.25
L’imagerie n’est donc pas suffisante, raison pour laquelle des marqueurs sériques ont été étudiés.
Les deux marqueurs du cancer du pancréas les plus utilisés sont sans doute le CA 19-9 et le CEA (carcinoembryonic antigen).
Le CA 19-9 est une glycoprotéine de surface exprimée par les cellules pancréatiques cancéreuses, mais également au niveau de l’épithélium de tissus variés, tels que celui des canaux pancréatiques normaux, des voies biliaires, de l’estomac, du côlon, de l’endomètre et des glandes salivaires. Ce constat explique la sensibilité et la spécificité très variables dans la littérature, quel que soit le seuil utilisé. Le taux de faux-négatifs élevé rend son utilisation dans le cadre d’un dépistage inacceptable. Cette faible sensibilité est, entre autres, expliquée par l’absence d’expression de la glycoprotéine CA 19-9 chez 4 à 15% de la population générale. Même au sein d’une population sélectionnée, le CA 19-9 n’a pas fait ses preuves. Une étude récente de faisabilité a recruté 546 patients à haut risque de développement de cancer du pancréas, c’est-à-dire avec M 1 membre de la famille apparenté au premier degré ayant eu un cancer du pancréas. Vingt-sept patients avaient un CA 19-9 élevé et avaient donc bénéficié d’une échoendoscopie qui avait révélé un seul cas d’adénocarcinome pancréatique canalaire.26
Le CEA est retrouvé en forte concentration dans les sécrétions pancréatiques des patients avec cancers pancréatiques par rapport aux patients avec maladies pancréatiques bénignes.27 Sa spécificité pour différencier des lésions malignes d’autres types de lésions est donc bonne, variant de 82 à 100% selon les études. Malheureusement, sa sensibilité de 25 à 56% est largement insuffisante pour l’utiliser dans un programme de dépistage.28
D’autres marqueurs sériques prometteurs sont en cours d’étude et ne sont donc pas encore validés.
Le cancer du pancréas entraîne une mortalité qui en fait un problème de santé publique important en dépit de son incidence relativement faible comparé aux autres cancers. Malgré des progrès importants dans la compréhension de la pathogenèse du développement des lésions cancéreuses, le pronostic des patients atteints ne s’est pas amélioré. Outre le tabac clairement identifié comme un facteur de risque contre lequel de multiples mesures de prévention efficaces sont déjà en place, la lutte contre les autres facteurs de risque modifiables tels que l’obésité et le mode d’alimentation sous nos latitudes n’a pour le moment pas porté ses fruits. L’impact sur l’incidence du cancer du pancréas n’est donc pas garanti ces prochaines décennies.
Comme dans la majorité des pathologies oncologiques, plus précoce est le diagnostic, meilleure est la survie, motivant la poursuite de la recherche en matière de dépistage du cancer du pancréas. Les techniques d’imagerie et les marqueurs sérologiques permettent aujourd’hui, dans des populations à risque sélectionnées, de détecter des cancers du pancréas à un stade précoce asymptomatiques et chirurgicalement réséquables. Il n’est actuellement pas établi si ces programmes de dépistage, appartenant au domaine de la recherche clinique, modifient le pronostic des patients atteints d’un cancer du pancréas.
> Le cancer du pancréas reste en 2014 le cancer avec le pronostic le plus mauvais avec une survie à cinq ans estimée à 6%
> Le tabac est le seul facteur de risque modifiable ayant un impact sur l’incidence du développement du cancer du pancréas
> Malgré le bénéfice d’un diagnostic précoce, il n’existe à l’heure actuelle aucune stratégie de dépistage du cancer du pancréas ayant permis de modifier le pronostic des patients atteints, même dans des populations à haut risque sélectionnées