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L'année 2005 aura été ponctuée en néphrologie générale de plusieurs publications sur l'emploi de molécules plus spécifiques pour traiter les glomérulonéphrites. Au niveau néphroprotection, si le dogme «néphroprotection optimale = tension artérielle la plus basse possible» est remis en cause, les sartans à hautes doses semblent avoir une action antiprotéinurique indépendante de l'effet hypotenseur. Chez les patients en IRA oligo-anurique, les diurétiques de l'anse n'aggravent pas la mortalité. Une étude randomisée chez les diabétiques de type II en hémodialyse ne trouve pas de bénéfice à utiliser des statines chez ces patients. Le cinacalcet confirme en revanche son rôle fondamental dans le traitement de l'hyperparathyroïdisme secondaire des insuffisants rénaux terminaux.
Les glomérulonéphrites (GN) sont dues soit à une atteinte rénale primaire soit à une maladie systémique. Elles se caractérisent par une inflammation glomérulaire dont l'expression histologique est variable. En raison de la nature immunologique commune à ces maladies, le traitement repose largement sur une association stéroïdes-cytotoxiques qui est utilisée depuis plus de vingt-cinq ans et dont l'efficacité est variable, mais en général satisfaisante dans la plupart des glomérulonéphrites. Néanmoins, ces traitements entraînent une morbidité et une mortalité importantes et des alternatives à cette association sont nécessaires. Malgré des progrès importants dans la compréhension de la pathogenèse de nombreuses maladies glomérulaires, des traitements plus spécifiques que l'association stéroïdes-cytotoxiques ne sont pas encore en vigueur. Ce retard s'explique, en grande partie, par la relative rareté des GN et leur évolutivité variable, rendant les études thérapeutiques interventionnelles difficiles et chères. Les compagnies pharmaceutiques sont donc peu intéressées à entreprendre des études et celles soutenues par des fonds publics sont en nombre limité. La plupart des essais cliniques consacrés au traitement des GN sont donc des études de petite taille ou sans groupes contrôles. Les néphrologues ont donc «détourné» certains médicaments de leurs indications enregistrées pour les utiliser dans le traitement des GN. Par exemple, sur la base de l'expérience acquise principalement en transplantation, la ciclosporine a été essayée avec des fortunes diverses dans de nombreuses GN, comme la GN membraneuse, celle à lésions minimes, ou la hyalinose segmentaire et focale. L'avènement du mycophénolate mofétil en transplantation et la mise en évidence de son efficacité dans le traitement de la glomérulonéphrite lupique a soulevé beaucoup d'espoir pour le traitement d'autres GN, notamment la glomérulonéphrite à IgA. Ces espoirs ont été sérieusement modérés par deux études publiées en 2005 qui ne montrent aucune efficacité par rapport au placebo tant sur la protéinurie que sur la progression de l'insuffisance rénale.1,2
Cependant, des traitements approuvés dans d'autres indications, ciblant plus spécifiquement des cytokines impliquées dans les atteintes glomérulaires, comme les anti-TNF (Infliximab ®, Etarnecept ®, etc.) largement utilisés en rhumatologie, l'anti-Il1 (Sraninka ®) approuvé pour le traitement de la PR ou l'anti-PDGF (Gleevec ®), qui est utilisé dans la leucémie myélogénique chronique,3 ont fait récemment l'objet de cases reports ou de petites études non contrôlées dans le traitement des GN. On doit cependant disposer encore de plus d'études pour confirmer le potentiel de ces molécules dans le traitement des GN.
Parmi ces nouvelles molécules, le rituximab (Mabthera ®), un anti-CD20 qui entraîne une déplétion des lymphocytes B circulants, a fait l'objet de trois études particulièrement encourageantes. Ce médicament développé initialement pour traiter les lymphomes non hodgkiniens s'est avéré efficace dans les atteintes rénales du lupus érythémateux disséminé (LED) et de la maladie de Wegener. Deux séries (une de onze patients et l'autre de neuf patients) rapportent l'utilisation du rituximab dans des maladies de Wegener réfractaires au traitement classique (cyclophosphamide-stéroïdes) avec un succès significatif.4,5 En moyenne, quatre perfusions de rituximab, entraînant une inhibition des lymphocytes B qui durait en moyenne sept mois, ont permis une rémission, complète ou partielle de la maladie. La disparition des anticorps antineutrophiles (ANCA), marqueurs classiques de la maladie de Wegener, était bien corrélée avec l'efficacité du traitement. De manière intéressante, toutes les rechutes cliniques étaient précédées d'une nouvelle augmentation des ANCA, confirmant le rôle pathogénique de ces anticorps dans l'expression de cette maladie.
Des patients avec une maladie lupique résistante ont également été traités avec du rituximab.6 L'administration de rituximab chez dix patients atteints de LED avec néphrite lupique a permis d'atteindre une rémission complète dans cinq cas et une rémission partielle chez trois autres patients. Les effets secondaires du rituximab sont peu nombreux et se caractérisent principalement par une augmentation des infections bactériennes.
Un contrôle strict de la tension artérielle est le moyen le plus efficace de freiner la progression de l'insuffisance rénale chronique (IRC). Hormis l'effet hémodynamique lié à la baisse de la pression intraglomérulaire, consécutive à celle de la pression artérielle systémique, le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA) semble entraîner une protection supplémentaire, en contrecarrant l'action délétère d'une activation de l'angiotensine II ou de l'aldostérone sur les structures tissulaires du parenchyme rénal. L'utilisation de médicaments bloquant le système RAA, à savoir les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou les antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II (sartans) est donc privilégiée pour ralentir la progression de l'IRC. Trois études récentes apportent des informations utiles sur ces classes de médicaments. L'étude REIN 2 a étudié l'effet de deux régimes antihypertenseurs sur la progression vers l'insuffisance rénale terminale chez 338 patients non diabétiques avec néphropathie chronique protéinurique.7 Après une période d'observation, les patients étaient randomisés en deux groupes. Le premier, nommé conventionnel, était traité par un IEC, le ramipril, avec comme but une diastolique inférieure à 90 mmHg sans tenir compte de la systolique et un second groupe, nommé intensif, recevait le ramipril auquel on ajoutait un anticalcique, la félodipine, pour atteindre une TA inférieure à 130/80 mmHg. Le suivi moyen de cette étude fut de dix-neuf mois. Les deux traitements ont baissé significativement la TA moyenne par rapport à la période d'observation, mais avec une réduction plus efficace durant toute l'étude dans le groupe «intensif» (TAM : 96,2 versus 99,5 mmHg pour le groupe conventionnel). Cependant, ce contrôle plus efficace de la tension artérielle par l'adjonction d'un anticalcique n'améliore pas le critère d'efficacité principal de l'étude qui est le taux de progression vers l'insuffisance rénale terminale. De surcroît, l'addition de félodipine n'amène pas de baisse supplémentaire de la protéinurie. Plusieurs conclusions sont soulignées dans l'éditorial accompagnant cette étude. Le concept de l'effet néphroprotecteur proportionnel à la baisse de la tension artérielle, est remis en question. Selon cette étude, il n'y aurait pas d'avantage à aller plus bas que les 99,5 mmHg de tension artérielle moyenne (correspondant aux valeurs systoliques et diastoliques de 134/82 mmHg obtenues dans le groupe conventionnel) et donc ces valeurs cibles de TA, se rapprochant des objectifs de recommandations actuelles chez les néphropathies sans protéinurie néphrotique (l 130/80), sont satisfaisantes. L'absence d'efficacité de l'intensification du traitement hypotenseur par les dihydropyridines n'exclut naturellement pas un effet néphroprotecteur additionnel d'une autre classe d'antihypertenseurs. Cette étude suggère également qu'une baisse de tension artérielle sans diminution de la protéinurie n'amène pas d'avantages en terme de néphroprotection. Cette hypothèse est renforcée par deux études publiées sur l'intensification d'un traitement bloquant le système RAA par des sartans. L'irbésartan (Aprovel ®) et le candésartan (Atacand ®), à doses bien plus élevées qu'aux posologies usuelles, ont été utilisés respectivement chez des patients diabétiques de type 2 avec microalbuminurie et chez des patients avec néphropathie protéinurique.8,9 La première étude est une étude sur cinquante-deux patients en cross-over ou trois posologies d'irbésartan sont comparées, soit 300 mg (dose maximale journalière habituelle) puis 600 mg et finalement 900 mg/jour. De manière intéressante, l'effet antihypertenseur significatif obtenu par 300 mg d'irbésartan (132/71 versus 140/77 mmHg en mesure de base avant l'introduction du traitement) n'est pas augmenté de manière significative par les doublement et triplement des doses. En revanche, un effet additionnel sur la microalbuminurie (réduction supplémentaire de 15%) est observé avec la dose de 900 mg/jour.
La deuxième étude est une étude comparant trente-deux patients traités pendant quatre semaines par 16 mg de candésartan qui sont ensuite répartis de manière aveugle et randomisés en deux groupes. L'un était traité avec 32 mg et l'autre avec 64 mg par jour pendant douze semaines, puis s'ensuivait un retour au traitement de 16 mg pendant quatre semaines. L'objectif principal était la modification de la protéinurie. Le traitement de 64 mg par jour entraîne une diminution significative d'environ 30% de la protéinurie par rapport aux traitements de 16 ou de 32 mg par jour. Ces résultats sont obtenus sans baisse supplémentaire de la tension artérielle (en moyenne déjà dans les valeurs recommandées) ou de la clairance à la créatinine. Plusieurs conclusions intéressantes émergent des résultats de ces études. L'augmentation des doses d'un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II ne semble pas avoir d'effet majeur sur la tension artérielle. En revanche, des effets intrarénaux sont encore observés, illustrés par une baisse de la microalbuminurie ou de la protéinurie. La baisse de la protéinurie étant corrélée avec le degré de néphroprotection, le suivi de la protéinurie est essentiel pour évaluer l'effet néphroprotecteur d'un médicament antihypertenseur. Ces études suggèrent donc qu'au-delà des objectifs tensionnels en matière de néphroprotection, la diminution de la protéinurie doit être visée et qu'elle peut être atteinte par l'emploi de hautes doses quotidiennes de sartans.
Chez des patients avec insuffisance rénale aiguë (IRA) oligo-anurique, les diurétiques sont utilisés pour rétablir une diurèse qui facilite l'obtention d'un bilan hydro-électrolytique équilibré. En théorie, ils permettraient également de diminuer la consommation d'oxygène au niveau du segment épais de l'anse de Henle en inhibant la pompe Na-K-2 CL et par conséquent limiter l'ischémie tubulaire. Malgré le pronostic meilleur des IRA à diurèse conservée, des études randomisées (mais cependant avec un faible pouvoir statistique) n'ont pu démontrer que l'administration de diurétiques améliore la survie ou diminue la durée d'épuration extrarénale. Une étude rétrospective, ayant analysé le devenir de 552 patients en soins intensifs souffrant d'IRA, a même conclu à un risque augmenté de 77% de décès ou de non-récupération de la fonction rénale lors de l'utilisation de diurétiques.10 Un essai randomisé prospectif multicentrique a étudié quelle est l'influence de l'administration de hautes doses de furosémide (Lasix ®) sur la survie et la récupération de la fonction rénale chez des patients avec IRA nécessitant une épuration extrarénale.11 Vingt-trois unités de soins intensifs généraux (n = 13) et de néphrologie (n = 10) ont enrôlé 338 patients avec IRA entre novembre 1992 et décembre 1998, qui avaient soit une oligo-anurie depuis 48 heures, soit une urée supérieure à 30 mmol/l ou des symptômes compatibles avec un syndrome urémique. Le dessein de l'étude était relativement complexe. Après une période de quatre heures durant laquelle tous les patients étaient traités avec une perfusion de furosémide à raison de 15 mg/kg/h, ceux-ci étaient randomisés à recevoir sur six heures soit du furosémide parentéral à raison de 25 mg/kg/jour ou un placebo. Les patients étaient ensuite en phase d'observation pendant 48 heures, et l'épuration extrarénale débutait selon l'urgence clinique. Les méthodes de dialyse (hémofiltration continue, hémodialyse quotidienne ou intermittente) étaient laissées à la discrétion des unités de soins. Le critère de jugement principal était la survie à trente jours chez les patients toujours en épuration extrarénale ou la survie à une semaine après l'arrêt de l'épuration extrarénale. Le critère de jugement secondaire était le nombre de jours en hémofiltration continue ou le nombre de sessions d'hémodialyse intermittente. L'analyse finale en intent-to-treat a porté sur 330 patients. Malgré la randomisation, le groupe furosémide au début de l'étude a eu des valeurs d'urée légèrement plus élevées ainsi qu'une plus grande proportion statistiquement significative de patients avec choc, sepsis et diabète. Au niveau de la survie, aucune différence (survie : 64 et 70% respectivement dans les groupes furosémide et placebo) ne fut constatée entre les deux groupes. La récupération de la fonction rénale fut identique également entre les deux groupes (quoique le nombre de patients n'ayant pas récupéré une fonction rénale suffisante pour se passer de dialyse ne soit pas mentionné). Le groupe furosémide a en revanche atteint plus rapidement un débit urinaire d'au moins deux litres/jour (5,7 w 5,8 versus 7,8 w 6,8 jours, p = 0,004), sans que le nombre de sessions d'hémodialyse soit différent entre les deux groupes. Les effets secondaires ne furent pas différents entre les deux groupes avec en particulier une incidence faible d'ototoxicité, de 2 et 1% respectivement dans les groupes furosémide et placebo.
En conclusion, la prévalence plus élevée au départ de l'étude dans le groupe furosémide de certaines comorbidités a éventuellement masqué un effet bénéfique du diurétique. Cependant, cette étude a démontré l'efficacité du furosémide pour rétablir plus rapidement une diurèse (quoique inefficace au niveau épuration) et a démontré que le furosémide à hautes doses chez des patients de soins intensifs en IRA n'est pas associé avec un excès de mortalité.
L'effet cardio-protecteur des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase devrait diminuer la morbi-mortalité cardiovasculaire particulièrement élevée des patients en insuffisance rénale terminale. L'analyse d'une cohorte de patients du registre nord-américain (USRDS) ayant débuté la dialyse en 1996 avait démontré une mortalité cardiovasculaire diminuée de 38% (RR 0,62, IC 0,45-0,91) chez les patients sous statines.12
Ces résultats ont été confirmés par ceux de l'étude DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study), une grande étude multicentrique, observationnelle et longitudinale, portant sur environ 17 000 patients.13 Les 12% de patients dans ce collectif qui étaient sous statines ont eu des mortalités cardiovasculaires et non vasculaires diminuées de 23% et 44%. Les résultats de l'essai randomisé contrôlé portant sur des patients allemands diabétiques en hémodialyse étaient donc attendus avec impatience. L'étude 4D (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie), multicentrique, randomisée et en double aveugle a inclus 1255 patients diabétiques de type II traités par hémodialyse qui ont reçu soit un placebo, soit 20 mg d'atorvastatine.14 Le critère de jugement principal était composite englobant les décès de cause cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux. La médiane de suivi a été de quatre ans. Le profil lipidique n'a pas changé dans le groupe placebo, mais a été amélioré dans le groupe atorvastatine avec une baisse significative du LDL-cholestérol de 42%. Trente-sept pour cent des patients ont atteint le critère de jugement principal. Comme le montre la figure 1, aucune différence n'a été constatée entre les deux groupes ( RR 0,92 ; 95% IC 0,77-1,10, p = 0,37). Contre toute attente, un surcroît de décès par AVC, surtout ischémique a été constaté dans le groupe traité par atorvastatine (RR 2,03 ; 95% IC 1,05-3,93, p = 0,04). Une baisse d'événements cardiovasculaires de 18%, surtout due à la diminution des interventions de revascularisation coronaire a été constatée dans le groupe traité par atorvastatine. Comment interpréter ces résultats qui contredisent ceux des études d'observation précédentes ?
Au niveau de la population étudiée, ces patients présentaient des comorbidités importantes. Quarante-cinq pour cent avaient une maladie vasculaire périphérique et près d'un tiers une coronaropathie avérée. L'hypothèse retenue par les auteurs est qu'au stade de l'IRT, l'introduction d'un traitement de statines est trop tardive pour avoir une action préventive au niveau cardiovasculaire. La dose de 20 mg utilisée dans cette étude était peut-être trop faible pour exercer un effet chez ces patients avec des comorbidités sévères. De surcroît, l'action protectrice des statines s'exerce également par leur activité anti-inflammatoire, et les patients en hémodialyse ont fréquemment un état inflammatoire chronique persistant. L'absence de valeurs de C-réactive protéine ne permet pas de déterminer si cette caractéristique était présente dans la population de cette étude.
Dans le contrôle de l'hyperparathyroïdie secondaire, l'introduction des calcimimétiques est une percée thérapeutique puisque contrairement aux analogues de la vitamine D, ils réduisent le taux de parathormone (PTH) sans induire d'hypercalcémie ou d'hyperphosphorémie. Le cinacalcet (Mimpara ®) diminue non seulement la PTH, mais également le produit phosphocalcique chez des patients avec hyperparathyroïdie secondaire réfractaire au traitement classique.15 Basées sur les résultats de 1136 patients inclus dans ces différentes études multicentriques, les valeurs cibles de PTH et du produit phosphocalcique d'après les directives nord-américaines de bonnes pratiques sont atteintes respectivement chez 56 et 65% des patients traités par cinacalcet et seulement chez 24 et 36% des patients sous placebo.16
Cet effet semble persister à long terme. Les données de cinquante-neuf patients traités par cinacalcet avec cent semaines de suivi, montrent une persistance de l'effet thérapeutique avec une baisse de 30% du produit phosphocalcique par rapport aux valeurs de base et 55% des patients avec une PTH dans les valeurs cibles.17 Enfin, les premières données de morbidité, portant sur 1184 patients (dont 697 sous cinacalcet) avec un suivi de six mois à trente-six mois, viennent d'être publiées et démontrent une diminution nette des parathyroïdectomies (- 93%), des fractures (- 54%) et des hospitalisations pour affections cardiovasculaires (- 39%) chez les patients traités par cinacalcet.18
Les insuffisants rénaux présentent fréquemment une anémie par déficit d'érythropoïétine et l'introduction de l'érythropoïétine recombinante dans notre arsenal thérapeutique il y a quinze ans a été un bienfait majeur pour ces patients. Les recommandations de bonne pratique des sociétés de néphrologie nord-américaine et européenne précisent qu'un traitement avec l'érythropoïétine (Epo) doit permettre d'atteindre une hémoglobine seuil à 110 g/l, mais qu'il faut éviter de dépasser 120 g/l chez les patients dialysés avec cardiopathie et/ou diabète. En effet, la normalisation de l'hémoglobine chez les hémodialysés est un sujet de débat dans la communauté néphrologique depuis qu'une étude randomisée avait montré qu'une valeur cible d'hématocrite à 42% chez des hémodialysés avait été associée avec un surcroît de mortalité, en particulier chez les patients coronariens ou avec insuffisance cardiaque sévère.19 Mais les données manquaient chez les patients en prédialyse, ou dialysés mais sans atteinte cardiaque préalable. Une étude randomisée canadienne et européenne, a analysé l'effet d'une correction totale de l'hémoglobine sur la progression de l'hypertrophie ventriculaire gauche chez des patients traités depuis peu par hémodialyse.20 Cinq cent nonante-six patients sans symptômes cardiaques ont été randomisés dans deux bras : le premier où une hémoglobine entre 135 et 145 g/l était visée et le deuxième où le but était une hémoglobine entre 95 et 115 g/l. Le principal critère de jugement était l'index de volume ventriculaire gauche (LVVI) et les critères secondaires étaient l'index de masse ventriculaire gauche (LVMI), l'incidence d'insuffisance cardiaque gauche de novo, la performance physique quantifiée par un test de marche de six minutes et la qualité de vie mesurée par différents questionnaires. Les hémoglobinémies moyennes obtenues furent pour les deux bras 133 et 109 g/l respectivement. Les résultats des différents critères de jugement cardiaques n'ont pas été différents entre les deux groupes et seul le score de vitalité mesuré par le questionnaire SF-36 semble être amélioré significativement par la tentative de normalisation de l'hémoglobine, et ceci aux dépens d'une prévalence accrue de céphalées, d'atteintes cérébro-vasculaires et de douleurs osseuses. La normalisation de l'hémoglobine chez ces patients par rapport à une correction partielle ne semble donc pas apporter d'amélioration de la fonction cardiaque. Au vu du surcoût important engendré par l'augmentation des doses d'Epo nécessaires à la correction totale de l'anémie et l'incidence accrue d'effets secondaires, la normalisation de l'hémoglobine n'est donc pas à conseiller chez nos patients en dialyse.