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L’hépatotoxicité médicamenteuse est la cause la plus fréquente de retrait des médicaments du marché. Elle reste cependant sous-diagnostiquée et relativement rare. En effet, son incidence atteint environ 1 cas /100 000 prescriptions. Les antibiotiques sont les substances les plus fréquemment impliquées : trois vignettes cliniques illustrent ceci. La clinique apparaît 5 à 90 jours après l’introduction d’un traitement, allant d’une atteinte asymptomatique à une insuffisance hépatique aiguë. Ce diagnostic nécessite d’exclure rapidement un obstacle biliaire et une cholangite septique, puis d’écarter de nombreuses étiologies, pouvant entraîner des coûts considérables. L’anamnèse médicamenteuse, souvent négligée, est l’élément indispensable de l’approche diagnostique. Un algorithme décisionnel est proposé afin d’éviter de se perdre dans de multiples examens.
L’atteinte hépatique médicamenteuse idiosyncrasique (en anglais : drug-induced liver injury ou DILI) est un problème majeur de l’hépatologie moderne, qui est souvent sous-diagnostiquée. Pourtant, elle est la cause la plus répandue d’insuffisance hépatique aiguë aux Etats-Unis1 et la raison la plus fréquente de retrait de vente des médicaments du marché.2 Les médicaments hépatotoxiques les plus fréquemment retrouvés dans la littérature sont, après le paracétamol, les antibiotiques, les AINS et les antiépileptiques.3 Durant l’année écoulée, nous avons observé trois cas d’hépatopathie médicamenteuse due à des antibiotiques, brièvement exposés ici.
Une patiente de 72 ans présente, en novembre 2004, un ictère accompagné d’un prurit sans autre symptôme. Au laboratoire, une altération des tests hépatiques est notée, sans autre anomalie (figure 1). Les investigations s’orientent vers la recherche d’une hépatite virale : les sérologies virales VAH et VHB reviennent positives pour une infection ancienne, celles de l’hépatite C, E, CMV et VEB sont négatives. Une hépatite d’origine auto-immune est également exclue. L’ultrason abdominal est sans particularité. Le CT abdomino-pelvien met en évidence une discrète dilatation des voies biliaires intra- et extrahépatiques et la cholangio-IRM permet l’exclusion d’une tumeur des voies biliaires et pancréatiques. Au décours de l’hospitalisation, il persiste une altération des tests de cholestase. Après trois semaines d’hospitalisation, ceux-ci ont une cinétique à la baisse et la patiente quitte l’hôpital avec le diagnostic d’hépatite d’origine indéterminée. Une suspicion d’hépatite A au décours n’est pas écartée, en raison d’un voyage en Turquie il y a deux mois. Une notion de traitement par co-amoxicilline d’une durée de dix jours un mois auparavant, en raison d’une angine, est pourtant relevée.
Fin octobre 2009, la patiente est traitée à nouveau par co-amoxicilline en raison d’un abcès périanal. Après la prise de trois comprimés débutent le prurit, puis l’ictère. Le laboratoire montre une nouvelle altération des tests hépatiques. Un CT abdomino-pelvien ne montre aucune anomalie au niveau des voies biliaires, du foie ou du pancréas. La biopsie hépatique de novembre 2009 est compatible avec une DILI. Les tests hépatiques se corrigent progressivement. Nous concluons finalement à une hépatite médicamenteuse sur co-amoxicilline, les événements de 2004 appuyant fortement ce diagnostic.
Un patient, de 67 ans, aux antécédents de leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec status postchimiothérapie et transplantation de cellules souches autologues en 2008, présente un rash cutané maculo-papulaire et des douleurs abdominales diffuses au retour d’un voyage au Moyen-Orient. Une altération des tests hépatiques (figure 2) ainsi qu’une thrombopénie sont mises en évidence avec, à l’ultrason, la présence d’une hépatomégalie. Le premier diagnostic évoqué est une atteinte virale. Toutefois, les sérologies virales (VHA, VHB, VHC, VHE, CMV, VEB) se révèlent négatives. En raison des antécédents d’hémopathie maligne, une ponction-biopsie de moëlle osseuse est effectuée, infirmant la récidive de LMA. Une première amélioration transitoire et spontanée des tests hépatiques est notée. Un état fébrile apparaît ensuite avec des douleurs abdominales dans l’hypochondre droit, ainsi qu’un syndrome inflammatoire et péjoration des tests de cholestase. Un scanner abdominal indique la présence d’une vésicule lithiasique. Un traitement de ceftriaxone IV est introduit de J9 à J18 dans ce contexte de cholangite. La cholangiographie pancréatique rétrograde (ERCP) permet le retrait d’un calcul et une cholécystectomie par laparoscopie est effectuée à J14. Toutefois, à J18, après l’ERCP, on constate une péjoration des tests de cholestase sans symptôme associé, avec suspicion d’une récidive de lithiase cholédocienne. Un nouvel ultrason abdominal et une cholangio-IRM permettent d’écarter cette hypothèse. Les hépatites auto-immunes, héréditaires et infectieuses par Parvovirus B19 et Coxiella burnetti sont exclues par analyses sanguines. La biopsie hépatique peropératoire est compatible avec une toxicité alcoolique ou une stéatohépatite non alcoolique (NASH). En analysant la cinétique de l’augmentation des tests de cholestase, une corrélation avec l’introduction de la ceftriaxone à J9 paraît la cause la plus plausible et permet le diagnostic d’une DILI sur ceftriaxone, déjà décrite dans la littérature.4
Un patient, de 59 ans, est hospitalisé en avril 2010 pour l’apparition d’un ictère sans autre symptôme. Le bilan de laboratoire révèle une altération des valeurs hépatiques avec élévation des transaminases et de la gamma-GT (figure 3). Les sérologies virales sont négatives. L’ultrason, le CT-abdominal et la cholangio-IRM sont sans particularité, hormis la présence d’une vésicule lithiasique. L’amélioration spontanée des tests hépatiques et la diminution de l’ictère permettent son retour à domicile. Deux semaines plus tard (J16), le patient est réhospitalisé en raison de la recrudescence de l’ictère et d’une asthénie. Les tests de cholestase sont cette fois augmentés avec un pic à J29. Des dosages sanguins infirment une maladie de Wilson, une hépatite auto-immune, de même qu’une cirrhose biliaire primitive. Une ERCP est effectuée sans nouvel élément diagnostique. La biopsie hépatique est compatible avec une DILI.
L’anamnèse médicamenteuse est refaite avec soins et plusieurs substances sont incriminées, à savoir des gouttes «chinoises» phytothérapeutiques (substances inertes), la co-amoxicilline (traitement durant trois semaines en mars 2010), des comprimés de testostérone, ainsi que l’énalapril. En raison de la cholestase, du type de lésions histologiques et de l’anamnèse médicamenteuse, l’hypothèse la plus probable est une hépatotoxicité médicamenteuse sur co-amoxicilline.
L’incidence de la DILI reste largement sous-estimée, car tous les cas ne sont pas rapportés, et le diagnostic n’est pas aisé, à cause de la variabilité des manifestations cliniques, paracliniques et de l’absence de critères gold standard bien établis.
L’hépatotoxicité médicamenteuse, toutes substances confondues (médicaments, phytothérapies), oscille entre 1 cas/10 000 et 1 cas/100 000 personnes exposées.
Une grande étude prospective française sur trois ans a rapporté une incidence de 14 cas/100 000 personnes traitées.5 Pourtant, une étude récente rapporte qu’un pour cent des patients hospitalisés développent une telle pathologie durant leur séjour.6 Les antibiotiques sont clairement le plus souvent incriminés, représentant jusqu’à 45,5% des cas.3 Parmi ceux-ci, la co-amoxiciline est la substance la plus fréquemment hépatotoxique avec une incidence de 1 à 17 cas/100 000 prescriptions. Une étude rétrospective anglaise donne plus de précisions avec 9,9 cas/100 000 traitements.7 La substance hépatotoxique est l’acide clavulanique ; en effet, lors d’une étude rétrospective de cohorte au Royaume-Uni, l’incidence de la DILI associée à l’amoxicilline-acide clavulanique était 1,7/100 000, contre 0,3/100 000 pour l’amoxicilline seule.8
Les métabolites des médicaments subissent et engendrent une foule de réactions biochimiques, selon le polymorphisme génétique propre à chaque patient.
De nombreux mécanismes sont impliqués, comme la déplétion en ATP ou en glutathion, les liaisons covalentes avec des protéines, lipides ou acides nucléiques.9 Dans les études animales, les deux mécanismes initiaux de l’atteinte hépatique médicamenteuse seraient l’apoptose cellulaire activée par les TNF-α 10 et/ou l’inhibition de la fonction mitochondriale, produisant un excès de radicaux libres entraînant une péroxydation lipidique, des lésions de la membrane cellulaire, puis la mort cellulaire.11 Dans les atteintes hépatiques d’origine immune, l’événement initiateur est la formation d’un métabolite réactif, qui, lié au cytochrome produit un néoantigène. Celui-ci, lorsqu’il est présenté au système immun, déclenche la synthèse d’anticorps dirigés soit contre le cytochrome, soit contre le néoantigène.12
Les facteurs de risque d’une DILI se divisent en deux sous-groupes distincts, à savoir les facteurs non génétiques et génétiques.
Les facteurs non génétiques comprennent âge, sexe, doses journalières, interactions médicamenteuses et maladies sous-jacentes telles que VIH ou VHC. La consommation d’alcool n’a pas encore pu être impliquée de manière certaine comme facteur de risque dans les réactions médicamenteuses de type idiosyncrasique.13
Suivant l’âge et le sexe, il existe des susceptibilités variables aux médicaments. Par exemple, dans une étude espagnole avec la co-amoxicilline, le profil «cholestatique/mixte» apparaît plutôt chez les personnes de plus de 55 ans, tandis que le profil «hépatocellulaire» prédomine chez les plus jeunes.7 Ce phénomène reste encore incompris. Les femmes seraient quant à elles plus susceptibles de souffrir de lésions de type hépatocellulaire.3
Bien qu’une réaction idiosyncrasique soit par définition indépendante de la dose administrée, il semblerait quand même que des doses élevées augmenteraient le risque d’atteinte hépatique. Deux études, américaine et espagnole, arrivent à cette conclusion, particulièrement lorsque le dosage d’une substance dépasse 50 mg par jour.14 La voie de métabolisation des médicaments est également incriminée : une substance métabolisée à plus de 50% par le foie risque plus d’être hépatotoxique et les substances à excrétion biliaire prédominante provoquent plus facilement un ictère.15
Dans le groupe des facteurs de risque dus à une susceptibilité génétique, plusieurs mécanismes sont responsables. En effet, le métabolisme hépatique des médicaments comporte trois phases connues pour une grande variabilité interindividuelle suivant le polymorphisme enzymatique de chacun :11
phase I : formation de métabolites toxiques réactifs via les enzymes des cytochromes P450 ;
phase II : conjugaison des métabolites qui sont rendus hydrosolubles pour être excrétés avec la bile ;
phase III : transport des métabolites hors de l’hépatocyte dans les canalicules biliaires.16
Le rôle du système immunitaire inné et acquis dans la toxicité médicamenteuse reste encore à éclaircir. Il existerait une relation entre certains haplotypes HLA spécifiques et l’apparition d’une DILI. L’équipe de Chalasani et coll. a mis en évidence la relation avec un haplotype HLA de la classe II (HLAB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602) présent chez 57% des patients souffrant d’une DILI sur co-amoxicilline.15
Les premières manifestations apparaissent entre 5 et 90 jours après le début du traitement. Elles vont de l’absence de symptômes à l’insuffisance hépatique aiguë, passant par l’ictère.5
Les cas infra-cliniques sont caractérisés par une élévation des enzymes hépatiques sans manifestation clinique apparente, avec généralement des valeurs d’ALAT < 3 x la valeur supérieure de la norme. Toutefois, tant qu’il n’y a pas d’ictère ou de prurit, il est fort possible que des perturbations bien plus élevées des tests hépatiques puissent passer complètement inaperçues aussi longtemps qu’une prise de sang n’est pas faite.
Les différentes atteintes peuvent être classées de la manière suivante (tableau 1) :17
type hépatocellulaire : ALAT > 2 x la limite supérieure de la norme ou rapport ALAT/PA (phosphatase alcaline) > 5 ;
type cholestatique : PA > 2 x la limite supérieure de la norme ou ALAT/PA < 2 ;
type mixte : ALAT/PA entre 2 et 5.
Le type hépatocellulaire se caractérise plus fréquemment par un malaise généralisé, de la fièvre, une inappétence ou des nausées.
Le type cholestatique peut se présenter par un ictère avec ou sans prurit, une fièvre ou des douleurs abdominales.
Le type mixte regroupe des symptômes appartenant à l’une ou l’autre catégorie.
La sévérité de l’atteinte hépatique est définie par une élévation des ALAT > 3 x la limite supérieure de la norme avec l’augmentation concomitante de la bilirubine à > 2 x la limite supérieure de la norme.18 L’incidence d’une atteinte sévère atteindrait 0,7-1,3/100 000 prescriptions médicamenteuses.19
Une étude suédoise 20 évalue la mortalité associée aux trois types de lésions cités plus haut : mortalité de 12,7% dans le type hépatocellulaire, de 7,8% dans le type cholestatique et de 2,4% dans le type mixte. Les patients avec une atteinte cholestatique ou mixte développent plus souvent une hépatopathie chronique que ceux avec une atteinte hépatocellulaire.8
La plupart du temps cependant, ces atteintes ont un décours bénin sans lésion hépatique résiduelle et se résolvent en quelques semaines à quelques mois après le retrait de l’agent causal.21
En ce qui concerne les deux antibiotiques cités dans les vignettes cliniques (co-amoxicilline et ceftriaxone), leur manifestation hépatotoxique la plus fréquente est une hépatite cholestatique.4,22
Le diagnostic d’hépatopathie médicamenteuse est difficile, car la relation entre l’exposition au médicament et l’atteinte hépatique n’est pas toujours évidente. En effet, les polymédications et les maladies hépatiques concomitantes (alcoolisme, NASH, hépatite C…), peuvent rendre difficile l’identification de l’agent responsable.
Actuellement, il n’existe pas de marqueur sérique indiquant une DILI. La ponction-biopsie du foie, bien que non spécifique, est incontournable en cas de difficulté diagnostique, car elle nous oriente fortement vers une atteinte médicamenteuse et exclut une étiologie virale ou auto-immune (notamment cholangite sclérosante et cirrhose biliaire primitive).
Malgré l’absence de critères spécifiques, il existe plusieurs scores permettant d’imputer la toxicité à un médicament avec des critères objectifs. Le score RUCAM23 est celui qui est le plus sensible et spécifique (tableau 2).
Néanmoins, le diagnostic d’atteinte hépatique médicamenteuse reste avant tout un diagnostic d’exclusion et il est nécessaire d’écarter les autres causes d’hépatopathie (tableau 3).
En pratique, chez tout patient atteint d’un ictère, il faut exclure le plus rapidement possible un obstacle sur les voies biliaires par un ultrason hépatobiliaire, voire un CT-scan (patients obèses). En cas de douleurs épigastriques ou de l’hypochondre droit, d’état fébrile ou de signes infectieux, ces examens doivent être demandés en urgence, à moins que l’on ne décide d’hospitaliser le patient. Après avoir exclu un obstacle et une cholangite infectieuse et si le patient ne présente pas de signes d’une insuffisance hépatocellulaire (TP > 70%, facteur V normal…), il n’y a plus d’urgence à poser le diagnostic et l’on peut envisager la suite des investigations en toute tranquillité (hépatite virale, médicamenteuse, auto-immune…) (figure 4).
Une hépatotoxicité médicamenteuse doit être suspectée chez tout patient avec une perturbation des tests hépatiques, sous traitement médicamenteux récent ou durant les douze derniers mois. Les études montrent la responsabilité prépondérante des antibiotiques, AINS, antiépileptiques et de certaines phytothérapies. Il est par conséquent primordial d’effectuer une anamnèse médicamenteuse soigneuse et détaillée, afin d’éviter des investigations coûteuses, inutiles et invasives (tableau 4). En cas d’ictère, de douleurs biliaires ou d’état infectieux, un obstacle biliaire et une cholangite septique doivent être exclus en urgence avant toute autre investigation. ■
> Penser à une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse devant tout patient avec cytolyse et/ou cholestase hépatique sous traitement médicamenteux, sans évidence pour une autre cause
> Se rappeler que cette réaction peut être tardive et sa résolution lente (jusqu’à une année)
> Les médicaments le plus souvent incriminés sont, après le paracétamol, les antibiotiques, les AINS et les antiépileptiques
> L’anamnèse médicamenteuse consciencieuse doit impérativement être conduite avant d’entreprendre une série d’examens coûteux et/ou invasifs (sérologies rares, ERCP, cholangio-IRM, biopsie hépatique)
> En cas d’ictère douloureux ou accompagné de fièvre ou de signes infectieux, il faut exclure en urgence un obstacle biliaire et une cholangite septique (US/CT) avant toute autre investigation