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Mikrovaskulopathie in systemischer Sklerose – das Angiopoietin/Tie-2-System
Mikrovaskuläre Verletzungen aufgrund von Sauerstoffmangel (Hypoxie) und einer fehlgeleiteten Regulation von pro-angiogenen Faktoren wie z. B. VEGF gehören zu den sehr frühen pathologischen Ereignissen in systemischer Sklerose (SSc).
Das Angiopoietin/Tie2-System gehört zu den wichtigsten Regulatoren von Angiogenese. Tie2 ist ein Tyrosin-Kinase Rezeptor auf Endothelzellen, dessen wichtigste Liganden Ang-1/2 sind. Die stabile Expression von membrangebundenem Tie2 und Ang-1 ist wichtig für die Stabilität der Blutgefässe. Ang-2 kann durch VEGF, Hypoxie und proinflammatorische Stimuli induziert werden und wirkt (vor allem autokrin) antagonistisch um Ang-1/Tie2 Signalweg. Das Verhältnis von Ang1/-2 definiert den funktionellen Status des lokalen Blutgefässsystems. Beide Liganden binden mit gleich grosser Affinität an Tie2. Da normalerweise eine höhere Konzentration an Ang-1 vorliegt, hat Ang-2 unter physiologischen Bedingungen praktisch keinen Effekt. Ein Ungleichgewicht in Richtung Ang-2 führt zur Instabilität der Blutgefässe. Im Gegensatz zum membrangebundenen Tie2 ist über das lösliche Tie2 wenig bekannt. Dieses wird durch proteolytische Enzymaktivität nach Stimulation durch z. B. VEGF oder Hypoxie freigesetzt. Da es kompetitiv Liganden binden kann, ohne jedoch eine Signalkaskade auszulösen, hat lösliches Tie2 hauptsächlich anti-angiogene Effekte. Lösliches Tie2 kann im Serum von Gesunden festgestellt werden und erhöhte Konzentrationen wurden im Serum von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, diabetischer Retinopathie und neuerdings auch SSc gefunden.
Da in den vorhergegangenen Studien nur Serum analysiert wurde, werden wir jetzt die Rolle des Angiopoietin/Tie2-Systems in mit SSc assoziierter Mikrovaskulopathie in der Haut sowohl ex vivo als auch in vier verschiedenen Mausmodellen, die die Hautveränderungen, die in SSc zu finden sind, wiederspiegeln, untersuchen.
Quelle: Saharinen P, Alitalo K. J Clin Invest. 2011 Jun;121(6):2157-9