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IntroductionLes années 90 ont été appelées la «décennie des antidépresseurs»,1 car un nouveau médicament a été commercialisé pratiquement chaque année. Ces molécules représentent de nouvelles classes d'agents, dans la lignée des antidépresseurs tricycliques découverts par le psychiatre suisse Kuhn au début des années 50. Parmi les nouveaux produits commercialisés, certains ont été appelés «sérotoninergiques» (fluoxétine : Fluctine® et génériques ; paroxétine : Déroxat® ; citalopram : Seropram® ; fluvoxamine : Floxyfral® ; sertraline : Zoloft®), car ils inhibent avant tout la recapture de la sérotonine ; leurs structures chimiques ne permettent pas de les classer dans un seul groupe homogène, comme c'était le cas pour les «tricycliques». Certains agents de la première génération, comme la clomipramine (Anafranil®), inhibent également la recapture de la sérotonine.De nouvelles molécules ont fait leur apparition ces dernières années ; ces nouveaux agents sont les premiers médicaments appartenant à de nouvelles classes d'antidépresseurs (tableau 1).La venlafaxineLa venlafaxine a été commercialisée en 1997 en Suisse sous le nom d'Efexor®. Elle inhibe la recapture de la sérotonine, et à plus hautes doses, celle de la noradrénaline. Son mécanisme d'action se rapproche donc de celui des antidépresseurs tricycliques. Ce double mécanisme d'action a pu être mis en évidence également in vivo :2 lorsque la posologie de venlafaxine est faible (75 mg/jour), seule une action au niveau de la recapture de la sérotonine plaquettaire peut être mise en évidence. A haute dose (375 mg/j), un effet sur la réponse hypertensive à la tyramine, un sympathomimétique indirect utilisé comme marqueur de la recapture de la noradrénaline, est également observé. La venlafaxine inhibe également la recapture de la dopamine, mais il n'est pas certain que cela contribue à son efficacité thérapeutique. Contrairement aux antidépresseurs tricycliques, la venlafaxine n'interagit que peu avec les récepteurs aux neurotransmetteurs (récepteurs a-adrénergiques, muscariniques, histaminergiques), si bien que son profil d'effets indésirables est totalement différent. La venlafaxine à concentration élevée se lie et inactive le canal sodique des myocytes cardiaques,3 ce qui peut se manifester par une tachycardie sinusale lors de surdosage. La toxicité cardiaque de la venlafaxine est toutefois moindre que celle des antidépresseurs tricycliques.Pour les patients ambulatoires, l'efficacité de la venlafaxine est comparable à celle d'autres antidépresseurs. Par contre, chez les patients hospitalisés sévèrement déprimés, l'efficacité de la venlafaxine à la dose quotidienne de 225 mg s'accompagne d'un taux de réponse supérieur à celui observé avec la fluoxétine.4,5D'une manière générale, l'efficacité des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) n'est pas dose-dépendante ; il n'y a que peu de bénéfice thérapeutique à attendre de l'augmentation de doses standards d'ISRS (sertraline 50 mg, fluoxétine 20 mg, paroxétine 20 mg, citalopram 20 mg), alors que la tolérance à ces agents est moindre à haute dose. En ce qui concerne la venlafaxine, des doses élevées ont permis d'obtenir de meilleurs résultats que des doses faibles chez les patients hospitalisés. Cet effet dose-dépendant pourrait refléter le double mode d'action de la venlafaxine évoqué plus haut.Le profil d'effets indésirables de la venlafaxine est voisin de celui des ISRS. En comparaison avec la fluoxétine, la paroxétine et la sertraline, elle induit une fréquence plus élevée de nausées/vomissements (26% des patients traités). Les patients rapportent également plus de nervosité (12%), d'étourdissement (12%), de sécheresse buccale (11%) et de fatigue (14%). Par contre, la fréquence de diarrhées semble être plus basse qu'avec les ISRS.6 Une élévation de la pression artérielle systolique de 10 à 15 mmHg, mesurée en position verticale, est notée chez 3% des patients traités avec des doses de venlafaxine inférieures à 100 mg (placebo 2%), chez 5% pour des doses comprises entre 101-200 mg et 7% pour des doses allant jusqu'à 300 mg.7 Cet effet indésirable semble affecter particulièrement les patients âgés.8 La venlafaxine élève en moyenne la fréquence cardiaque de trois pulsations par minute. Notons encore une fréquence dose-dépendante de bâillements, qui affecte jusqu'à 8% des patients traités.7Délai d'action de la venlafaxineIl n'y a pas de méthode reconnue universellement pour établir la vitesse d'action d'un antidépresseur,9 et une réponse rapide au traitement est un argument de marketing souvent employé lors du lancement d'un nouvel agent. Une baisse de 20% dans l'échelle de Hamilton (HAD-M) a parfois été utilisée comme une mesure du début de l'activité antidépressive,10 mais cet indice a été critiqué. En effet, un antidépresseur possédant des propriétés sédatives peut dès les premiers jours de traitement influencer l'échelle HAD-M, qui quantifie plusieurs aspects du sommeil, sans que l'effet antidépresseur ne se soit manifesté. L'association de désipramine, un antidépresseur tricyclique inhibant la recapture de la noradrénaline et de fluoxétine s'accompagne d'une rapide réduction de la densité de récepteurs b-adrénergiques dans le cortex cérébral de rongeur.11 La réduction de la densité des récepteurs adrénergiques est un marqueur biochimique de l'activité antidépressive. Sachant que la venlafaxine inhibe la recapture de ces deux monoamines, un délai d'action plus court pourrait théoriquement être observé. Cliniquement, lorsque la venlafaxine est administrée à hautes doses (375 mg/j), un effet antidépresseur rapide12 a pu être mis en évidence. Il n'est toutefois pas encore formellement établi si cet antidépresseur possède réellement un délai d'action plus court que les autres agents actuellement à disposition des prescripteurs,13 mais la venlafaxine est peut-être l'agent qui accumule le plus d'indices allant dans ce sens.La réboxétineLa réboxétine est le premier représentant de la classe des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la noradrénaline. De par sa pharmacologie, il se rapproche des antidépresseurs plus anciens comme la dibenzépine (Novéril®), la nortriptyline (Nortrilen®) et la doxépine (Sinquane®) qui ont une certaine sélectivité pour le transporteur à la noradrénaline. Contrairement à ces antidépresseurs, la réboxétine ne bloque pas les récepteurs a-adrénergiques, muscariniques ou histaminergiques,14 ce qui se traduit par un profil d'effets indésirables différent. La posologie usuelle est de 4 mg 2 x/jour, ce dosage pouvant éventuellement être augmenté à 10 mg/jour. Lors d'insuffisance rénale, la posologie usuelle est de 2 mg 2 x/j.15 Chez la personne âgée, une réduction de la dose est également recommandée, car une plus grande variabilité des taux plasmatiques est observée chez les patients de plus de 65 ans.16 Dans une étude pilote n'incluant qu'un nombre réduit de patients âgés, la réboxétine a induit une fréquence élevée de tachycardie, ce qui conduit les auteurs à suggérer que la dose gériatrique de réboxétine ne devrait pas excéder 6 mg par jour.17L'efficacité antidépressive de la réboxétine (8-10 mg) a été démontrée dans quelques études menées à court terme versus placebo ou antidépresseurs tricycliques, mais peu de travaux ont été publiés à ce jour. Globalement, les résultats thérapeutiques obtenus avec cet agent sont comparables à ceux de la fluoxétine,18 et le délai d'action de la réboxétine n'est pas plus court que celui des autres antidépresseurs.En comparaison avec les ISRS, la réboxétine pourrait être responsable de plus de cas d'hypotension orthostatique, de transpiration, de sécheresse buccale et de constipation ; mais la fréquence de nausées et de diarrhées est moindre.18 Parmi les autres effets indésirables, mentionnons encore la survenue d'insomnies, de maux de tête et de tachycardie. Une rétention urinaire est également fréquente, particulièrement chez l'homme. Cet effet indésirable pourrait être consécutif à une augmentation de l'activité sphinctérienne, comme cela a été démontré avec la duloxétine, un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine, proposé dans l'incontinence urinaire.19 Le profil d'effets indésirables de la réboxétine inclut donc un syndrome «pseudo-anticholinergique», qui n'est pas dû à un antagonisme des récepteurs muscariniques, mais à un déséquilibre de la balance sympathique/parasympathique.20La mirtazapineLa mirtazapine (6-azo-miansérine) est dérivée de la miansérine (Tolvon®), commercialisée depuis de nombreuses années en Suisse. En comparaison avec les antidépresseurs tricycliques, la miansérine est légèrement moins efficace.12 Son mécanisme d'action est différent de celui des ISRS, puisqu'il résulte du blocage des récepteurs à la sérotonine de type 5-HT2A et 5-HT2C, ainsi que des récepteurs a2-adrénergiques. En bloquant les récepteurs a2, la mirtazapine diminue le rétrocontrôle négatif de la libération de noradrénaline. Il contribue donc à en augmenter la concentration dans l'espace synaptique. L'effet sur la libération de sérotonine est encore sujet à controverses.21,22 Contrairement à la miansérine, la mirtazapine n'influence que peu la recapture des monoamines.23 Le blocage des récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C expliquerait son effet anxiolytique. Globalement, son efficacité est comparable à celle des antidépresseurs tricycliques.24,25 Dans une étude ouverte, la mirtazapine a été efficace chez des patients qui n'avaient pas répondu ou avaient mal toléré un ISRS.26 Le profil d'effets indésirables de cet antidépresseur est également différent de celui des ISRS. On relève fréquemment une sécheresse buccale, une constipation, une sédation diurne, ainsi qu'une augmentation de l'appétit, source d'une prise de poids. Une neutropénie transitoire et une élévation des taux d'enzymes hépatiques peuvent survenir durant les six premières semaines de traitement. La fréquence de nausées induites par la mirtazapine est faible, cet effet pouvant résulter du blocage des récepteurs à la sérotonine de type 5-HT3, dont l'antagoniste de référence est l'ondansétron (Zofran®). L'ondansétron est un antiémétique puissant utilisé dans la prévention des nausées induites par des agents chimiothérapeutiques.La rapidité d'action de la mirtazapine est encore un sujet de discussions.27 Durant les première et deuxième semaines de traitement, elle serait plus efficace que la paroxétine ou le citalopram,9 mais ceci résulterait d'une amélioration du sommeil et des symptômes anxieux quantifiés dans les échelles de dépression. Ces effets sont attribués à un blocage des récepteurs histaminergiques.La dose initiale de mirtazapine est de 15 mg, à administrer de préférence le soir en raison de son effet sédatif. Elle pourra être augmentée à 30 ou 45 mg selon la réponse thérapeutique. Une prudence particulière est à respecter chez les hommes âgés, chez qui la clairance est plus fortement réduite que chez les femmes. La mirtazapine a également été utilisée pour le traitement des patients dépressifs anxieux,28 chez qui la réponse pourrait être meilleure qu'avec la paroxétine.29ConclusionsLa venlafaxine, la réboxétine et la mirtazapine représentent des alternatives intéressantes aux antidépresseurs actuellement sur le marché, mais ils ne sont pas plus efficaces, ni mieux tolérés que les «anciens» ISRS. De par leur profil d'effets indésirables, ils peuvent représenter de bonnes options thérapeutiques pour les patients ne supportant pas les ISRS. Il faut toutefois garder à l'esprit que, comme avec les antidépresseurs plus anciens, un tiers des malades réagira au placebo, un tiers de plus répondra à la molécule active et un dernier tiers des patients ne sera pas amélioré par le traitement antidépresseur.