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In den vergangenen Jahren haben sich die Todesursachen von SSc-Patienten geändert, so dass nun die entzündliche dilative Kardiomyopathie (iDCM) als eine der Hauptursachen für den Tod dieser Patienten gilt. Allerdings ist zurzeit noch wenig über die Entstehung der iDCM und die molekularen Mechanismen, die zu einer Fehlfunktion des Herzens in SSc-Patienten führen, bekannt.
Wir interessieren uns für die aus dem Knochenmark stammenden myeloiden Zellen, die funktional dem Immunsystem angehören und deren Rolle in der Entstehung von Fibrose im Herzmuskel und dem pathologischen Umbau von funktionalem Gewebe zu Bindegewebe. Dafür werden wir untersuchen, aus welchen Zellen die pathologischen Myofibroblasten im Herzen entstehen. Wir konzentrieren uns vor allem auf die Interaktion zwischen verschiedenen Zelltypen im Verlauf von Entzündung und Entstehung von Fibrose im Herzmuskel und insbesondere auf die molekularen Grundlagen dieses komplexen Signal-Netzwerks.
Zu diesem Zweck benutzen wir Blutproben von SSc-Patienten, mit denen wir erste In-vitro-Studien in Bezug auf Zelldifferenzierung und -funktion durchführen. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse werden wir dann in der Forschung an Fra-2-transgenen Mäusen anwenden. Dabei handelt es sich um ein Mausmodell für SSc, dass am besten geeignet ist, um die Gefässveränderungen und den entzündlichen Phänotyp der Erkrankung darzustellen.
Die Bilder zeigen histologische Veränderungen einer entzündlichen dilatativen Kardiomyopathie.
(Quelle: Kania et al., 2009 Cir Res., Blyszczuk et al., 2013, Cardiov Res.)
Autophagie wurde ursprünglich nur als evolutionär konservierter Mechanismus um Abbau überschüssiger Zellbestandteile betrachtet. Mittlerweile geht man jedoch davon aus, dass Autophagie eine zentrale Rolle in einer Vielzahl von immunologischen Funktionen spielt, was darauf hindeutet, dass Autophagie auch in der Pathogenese der entzündungsvermittelten Fibrose der inneren Organe beteiligt sein könnte.
Zum einen werden wir die Aktivierung des kanonischem und nicht-kanonischem TGF-β-Signalwegs in Vorläuferzellen von Myofibroblasten untersuchen. Zum anderen werden wir die Rolle von TGF-β, Angiotensin II und Wnt-Signalwegen während der Differenzierung zum Myofibroblasten sowohl in vitro als auch in vivo genauer unter die Lupe nehmen. Wir hoffen, somit die Herkunft von pathologischen Myofibroblasten festzustellen und deren zellulären Ursprung im Fra-2 Mausmodell sowie in Endomyokard-Biopsien (EMBs) von SSc-Patienten genauer zu untersuchen.
Ausserdem nehmen wir an, dass Autophagie (unter anderem) einer der Hauptvorgänge bei dem pathologischen Umbau von funktionalem Herzgewebe zu Bindegewebe ist. Deshalb werden wir das Vorhandensein von Autophagie im Herz von Fra-2 transgenen Mäusen und in verschiedenen Vorläufern von Myofibroblasten (zum Beispiel Herzfibroblasten, entzündliche Vorläuferzellen im Herzen oder Vorläuferzellen die aus dem Knochenmark stammen) nach Stimulation mit TGF-β untersuchen. Des Weiteren werden wir das Vorhandensein von Autophagie in EMBs sowie in aus dem peripheren Blut von SSc-Patienten gewonnenen Myofibroblast-Vorläuferzellen studieren. Wir erhoffen uns, daraus eine Verbindung zwischen Autophagie und dem TGF-β/Wnt Signalweg zu finden.

Schema zur Entstehung der entzündlichen dilatativen Kardiomyopathie.
(Quelle: Kania et al., 2013 Swiss Med Wkly)