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L'aldostérone joue un rôle très important dans l'homéostase du sodium et de l'eau, notamment en cas d'insuffisance cardiaque ou d'hypertension artérielle. Les antagonistes de l'aldostérone administrés en plus d'un traitement standard ont un effet positif sur le devenir des insuffisants cardiaques. Ils sont également efficaces pour abaisser la pression artérielle chez les malades hypertendus. Le risque majeur lié à l'emploi de ces substances est l'hyperkaliémie, qui peut être évitée en ne prescrivant pas ces substances lorsque la filtration glomérulaire est diminuée. L'éplérénone a l'avantage, par rapport à la spironolactone, d'être mieux tolérée en ce qui concerne les effets «hormonaux» indésirables.
L'aldostérone joue un rôle primordial dans la régulation du capital sodique de l'organisme et, en conséquence, de la pression artérielle. Sécrétée par les cellules de la zone glomérulée de la glande surrénalienne, cette hormone stimule un récepteur cytosolique (récepteur aux minéralocorticoïdes) au niveau des cellules épithéliales du tube collecteur rénal, formant avec lui un complexe qui migre dans le noyau pour moduler l'expression de gènes et stimuler la synthèse de protéines spécifiques.1 Il s'ensuit une réabsorption accrue de sodium par un canal à sodium (ENaC, de l'anglais Epithelial Sodium (Na) Channel) et une fuite urinaire de potassium via un canal à potassium. La rétention de sodium induite par l'aldostérone s'accompagne d'une réabsorption hydrique augmentée qui tend à provoquer une hypervolémie. Ces effets classiques de l'aldostérone peuvent conduire à une élévation anormale de la pression artérielle, par exemple en cas d'hyperaldostéronisme primaire, ou contribuer à la pathogenèse de l'hypertension essentielle, une affection multifactorielle, où des facteurs génétiques jouent un rôle important. Des données récentes ont montré que des taux d'aldostérone à la limite supérieure de la norme peuvent prédisposer des sujets normotendus à devenir hypertendus.2 Peut-être qu'une mutation du gène codant pour le canal ENaC sensibilise certains malades à l'aldostérone.3,4 Il s'agit là d'une hypothèse très attrayante mettant en relation une prédisposition génétique et environnementale à l'hypertension.
A relever encore qu'il n'est pas exclu que l'aldostérone ait un impact sur le système cardiovasculaire indépendant de son action sur l'homéostasie hydroélectrolytique.1 Il semble notamment que ce minéralocorticoïde favorise la fibrose du myocarde.5
La spironolactone (Aldactone ®, Primacton ®, Xénalon ®), le premier antagoniste compétitif de l'aldostérone utilisé en clinique, a été découverte il y a une cinquantaine d'années.6 Des décennies d'expérience avec cette molécule ont confirmé l'efficacité de cette approche thérapeutique chez les malades souffrant d'une insuffisance cardiaque ou d'une hypertension artérielle.7 La spironolactone a malheureusement des effets secondaires gênants liés à une activité inhérente progestative et antiandrogénique (gynécomastie, impuissance sexuelle, règles irrégulières ou aménorrhée, saignements postménopausiques).7 Est disponible aujourd'hui en Suisse un nouvel antagoniste compétitif de l'aldostérone hautement sélectif, l'éplérénone (Inspra ®). Cette substance paraît particulièrement intéressante du fait qu'elle est mieux tolérée que la spironolactone sur le plan des effets «hormonaux» indésirables.8
La détérioration de la fonction cardiaque active chez l'homme des systèmes neuro-hormonaux afin de maintenir le plus longtemps possible un débit cardiaque suffisant pour répondre aux besoins de l'organisme. Ainsi en va-t-il de la stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone. A partir d'un certain point cependant, l'augmentation des résistances périphériques occasionnées par l'angiotensine II et la rétention hydrosodée exagérée induite par l'aldostérone constituent une surcharge de travail pour le cœur, d'où une péjoration de performance résiduelle du myocarde. Pas étonnant dès lors que le blocage chronique du système rénine-angiotensine, que ce soit par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste de l'angiotensine II, prolonge la vie des malades présentant une insuffisance cardiaque, symptomatique ou non.9
En plus de bloquer le système rénine-angiotensine, il paraît judicieux chez l'insuffisant cardiaque d'administrer un antagoniste de l'aldostérone afin d'augmenter l'élimination hydrosodée urinaire. Une autre raison parlant en faveur de l'emploi de ce diurétique est qu'il semble exister une production d'aldostérone par les cardiomyocytes humains, et que cette production soit excessive en cas de dysfonction cardiaque,10 favorisant ainsi le développement de la fibrose.11 A relever aussi que le taux d'aldostérone a une valeur pronostique chez l'insuffisant cardiaque sévère, donnant à penser qu'elle a un impact négatif sur la progression de la maladie.12
Le premier grand essai clinique réalisé pour évaluer l'éventuel bénéfice d'un antagoniste de l'aldostérone a utilisé la spironolactone.13 Ont été inclus 1663 patients avec insuffisance cardiaque sévère (classe III ou IV de la NYHA, fraction d'éjection l 35%) et recevant comme traitement un inhibiteur de l'ECA, un diurétique de l'anse et, dans beaucoup de cas, de la digitale. Ces malades ont été alloués au hasard pour recevoir soit de la spironolactone, 25-50 mg/ jour, ou un placebo, ceci en plus du traitement de fond. L'étude a dû être interrompue après un suivi moyen de deux ans en raison d'une diminution du risque de décès sous spironolactone (risque relatif = 0,70, intervalle de confiance à 95% : 0,60-0,82, p l 0,001). Il y a eu également significativement moins d'hospitalisations pour décompensation cardiaque dans le groupe recevant le traitement actif (risque relatif = 0,65, intervalle de confiance à 95% : 0,54-0,77). A noter qu'une hyperkaliémie sévère (M 6,0 mmol/l) n'est pas survenue plus souvent dans le groupe «spironolactone» que dans le groupe placebo. Cette étude est connue sous le nom de RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study). Observation intéressante, les taux circulants d'un marqueur de la synthèse de collagène se sont avérés plus bas sous spironolactone par rapport au placebo.14
Plus récemment l'emploi de l'éplérénone a été évalué dans le postinfarctus du myocarde chez 6632 malades présentant une dysfonction systolique (fraction d'éjection m 40%) et des signes cliniques d'insuffisance cardiaque.15 Dans cet essai clinique (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study, ou EPHESUS), les malades ont été alloués au hasard, dans les trois à quatorze jours après un infarctus aigu du myocarde, à un traitement par soit de l'éplérénone, à raison de 25 mg/jour, ou un placebo, ceci en plus de leur traitement standard. A la fin du premier mois, le risque de mortalité cardiovasculaire était diminué de 32% (p = 0,003) grâce à l'éplérénone. A noter qu'il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne le développement d'hyperkaliémie (chez 15 malades sous placebo versus 23 malades sous éplérénone).
L'hyperkaliémie est une complication aux conséquences potentiellement graves pouvant survenir pendant l'administration de diurétiques d'épargne du potassium. Un tel problème est à craindre en cas d'insuffisance rénale, une affection qui représente une contre-indication aux antagonistes de l'aldostérone. En fait, l'hyperkaliémie n'a pas été un problème dans les études RALES et EPHESUS. La raison en est peut-être que les malades avec une créatininémie L 220 mmol/l et/ou une kaliémie L 5 mmol/l lors du recrutement dans les études en ont été exclus. Il faut se souvenir que les malades avec insuffisance cardiaque sévère ont souvent une pression systémique basse et une diminution de la perfusion rénale. Ces malades peuvent avoir besoin d'angiotensine II pour induire une vasoconstriction de l'artériole efférente et par ce biais maintenir une pression intraglomérulaire suffisante pour assumer une filtration glomérulaire plus ou moins normale. Il se trouve que ces malades tirent un grand bénéfice en termes de qualité de vie et de survie lorsqu'ils prennent un bloqueur du système rénine-angiotensine, même si cela est aux dépens d'un certain degré de péjoration de la fonction rénale. Que le risque d'hyperkaliémie existe bel et bien pendant l'administration d'antagonistes de l'aldostérone est illustré par les résultats d'une analyse de prescriptions effectuée en 1994 et 2001 à l'occasion de l'hospitalisation d'insuffisants cardiaques. En 1994, parmi les malades recevant un inhibiteur de l'ECA, seuls 3,4% recevaient de la spironolactone, contre 14,9% en 2001 (p l 0,001), une fois connus les résultats de l'étude RALES.16 En 1994, une hyperkaliémie avait motivé l'hospitalisation dans 0,24% des cas, en comparaison avec 1,1% (p l 0,001) en 2001.
Selon le Compendium suisse des médicaments, «l'éplérénone est indiquée en complément à un traitement standard incluant les bêtabloquants, pour réduire le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires chez le patient stable présentant une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d'éjection m 40%) et de signes cliniques d'insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde». Les données existent pour justifier cette indication. Toutefois, étant donné le coût élevé de l'éplérénone, il peut être judicieux de lui préférer la spironolactone, du moins tant que cette dernière est bien tolérée. Quant à la spironolactone, elle a sa place dans la prise en charge du malade avec insuffisance cardiaque sévère, en sus du traitement conventionnel. A souligner encore qu'un contrôle régulier de la créatininémie et de la kaliémie est requis chez ces malades quel que soit l'antagoniste de l'aldostérone utilisé. Concrètement la stratégie suivante est proposée sur la base des études RALES et EPHESUS :17 la kaliémie et la créatininémie (pour calcul de la clairance de la créatinine) doivent être mesurées avant de prescrire un antagoniste de l'aldostérone chez tout insuffisant cardiaque. Il est recommandé de renoncer à un tel traitement si la kaliémie est L 5 mmol/l ou la filtration glomérulaire m 30 ml/min. Après instauration du traitement, la kaliémie devrait être mesurée à nouveau après une semaine, quatre semaines, puis tous les trois à six mois. En cas de filtration glomérulaire abaissée, entre 60 et 30 ml/min, il est prudent de doser la kaliémie chaque semaine pendant un mois, puis chaque mois pendant les premiers mois de traitement. Ce processus doit être repris en cas d'augmentation de la dose de l'antagoniste de l'aldostérone, d'un risque de déshydratation (vomissements, diarrhées) ou de péjoration de la fonction rénale du fait de l'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien. La mise en évidence d'une kaliémie M 5,5 mmol/l impose la réduction de la dose de l'antagoniste par moitié, avec un contrôle hebdomadaire de la kaliémie jusqu'à ce qu'elle atteigne une valeur l 5,5 mmol/l. Une kaliémie M 6,0 mmol/l requiert l'arrêt du traitement et la recherche d'un facteur précipitant. La reprise éventuelle du traitement (si jugé absolument nécessaire) ne doit pas être envisagée tant que la kaliémie n'est pas l 5 mmol/l. A noter que chez le malade âgé il peut être judicieux de commencer le traitement avec 12,5 plutôt que 25 mg de spironolactone ou d'éplérénone (sous forme d'un comprimé de 25 mg tous les deux jours).
La spironolactone abaisse efficacement la pression artérielle non seulement chez les malades avec hyperaldostéronisme primaire, mais également chez ceux avec hypertension essentielle.7 Chez ces derniers, des doses quotidiennes de 25 à 50 mg ne sont généralement pas dépassées, ceci afin d'éviter les effets secondaires «hormonaux», à caractère clairement dose-dépendant, de ce médicament. La spironolactone est souvent coadministrée avec un diurétique de type thiazidique, permettant à la fois un gain sur le plan tensionnel et l'évitement d'une déplétion potassique. Au cours des dernières années, la spironolactone s'est avérée particulièrement utile chez les malades présentant une hypertension réfractaire à l'administration de trois antihypertenseurs agissant par des mécanismes différents.18
L'éplérénone n'est pas encore approuvée dans notre pays dans l'indication «hypertension artérielle». Ce médicament diminue la pression artérielle de manière dose-dépendante, sur tout le nycthémère, lorsque administré en une prise quotidienne allant de 50 à 400 mg/jour.8 L'éplérénone est plus efficace chez les noirs que chez les blancs, et chez les malades ayant une sécrétion de rénine basse par rapport à ceux ayant une sécrétion de rénine élevée.19 Pendant un suivi de quatorze mois de malades hypertendus (n = 586), l'éplérénone a été interrompue dans 16,7% des cas pour contrôle insatisfaisant de la pression artérielle et dans 6,8% des cas pour effets secondaires. Une impuissance et une gynécomastie ont été observées chez respectivement 3,0% et 0,7% des hommes, une douleur au niveau des seins et des troubles des règles chez respectivement 0,7 et 2,5% des femmes.20 Une hyperkaliémie a été relevée chez 2,4% des malades (motif d'arrêt de traitement dans la moitié des cas).
Certains malades ont besoin d'un antagoniste de l'aldostérone pour normaliser leur pression artérielle. La spironolactone est alors l'antagoniste de premier choix. En cas d'intolérance à ce médicament le recours à l'éplérénone est possible, mais mieux vaut prendre contact au préalable avec l'assurance-maladie du patient afin de s'assurer que le médicament sera remboursé.
Les antagonistes de l'aldostérone sont des médicaments très utiles pour traiter les malades présentant une insuffisance cardiaque ou une hypertension artérielle. Le risque est de provoquer une hyperkaliémie grave lorsque ces médicaments sont administrés chez des malades ayant une fonction rénale diminuée. L'éplérénone a l'avantage d'être mieux tolérée que la spironolactone en ce qui concerne les effets «hormonaux» indésirables, mais son coût élevé doit être pris en compte lors du choix thérapeutique.