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Les immunoglobulines humaines à usage thérapeutique par voie intraveineuse (IVIG) sont de plus en plus utilisées pour le traitement d'une série de maladies auto-immunes et inflammatoires faisant partie de la pratique dermatologique. A l'heure actuelle, seule une minorité de ces indications (dermatomyosite, maladie de Kawasaki) sont homologuées ou basées sur des études contrôlées, la majorité étant encore basée sur des rapports de cas ou des études non contrôlées. Nous faisons ici le point sur le mode d'action des IVIG, leur utilisation en dermatologie, ainsi que leurs effets secondaires.
Les IVIG sont préparées à partir d'un pool de plasma humain selon un procédé qui varie en fonction du fabricant, mais résulte dans tous les cas en l'obtention d'un concentré d'immunoglobulines G à fonction intacte (lyophylisées ou non), pures (> 99,9%), et non agrégées. Plusieurs techniques sont utilisées pour garantir une sécurité optimale du produit : 1) une sélection attentive des donneurs, qui sont pour la plupart volontaires ; 2) un «screening» préventif du sang pour l'ensemble des agents infectieux transmissibles connus à ce jour et 3) l'utilisation de techniques modernes d'inactivation virale. Actuellement, grâce à ces procédés de préparation et aux critères de l'OMS, l'utilisation d'IVIG est devenue un geste thérapeutique comportant très peu de risques ou d'effets secondaires. Ceci contribue certainement à l'augmentation de son utilisation malgré le nombre encore limité d'indications reposant sur des études contrôlées.
Les IVIG ont une action immunomodulatrice qui est basée sur une modulation, par des mécanismes moléculaires sélectifs et souvent distincts, de processus biologiques impliqués dans la réponse immune innée ou acquise. Ceux-ci comprennent :
Les récepteurs Fc sont impliqués dans la clearance par le système phagocytaire de particules ou cellules recouvertes par des anticorps. Ceci a une importance physiologique majeure, par exemple dans le processus de défense contre certains agents infectieux, mais peut aussi contribuer à la pathogenèse de certains états pathologiques dus à des auto-anticorps. C'est notamment le cas dans les cytopénies auto-immunes périphériques (par exemple : purpura thrombocytopénique idiopathique). La saturation des récepteurs Fc par les IVIG permet dans ce type de cytopénies de diminuer la destruction cellulaire liée à la phagocytose Fc-médiée de cellules recouvertes par des auto-anticorps.1
Les IVIG contiennent des anticorps anti-idiotypiques, c'est-à-dire des anticorps ayant la capacité d'interagir avec la région variable (site de reconnaissance d'antigène) d'auto-anticorps. Cette interaction peut potentiellement neutraliser un auto-anticorps et aussi freiner sa production par liaison aux lymphocytes B autoréactifs. Une telle activité neutralisante ou inhibitrice a été démontrée par exemple pour des auto-anticorps contre le facteur VIII, l'ADN, le facteur intrinsèque, la thyréoglobuline et les ANCA (Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies).1,2
La portion Fc des IVIG peut se lier aux fragments C3b et C4b du complément, inhiber leur déposition tissulaire et ainsi la genèse de la C5 convertase (C4b2a3b), l'enzyme requise pour la formation du complexe membranaire d'attaque.3-5Cette cascade d'événements a pu être démontrée dans la dermatomyosite après traitement par IVIG, et contribue à l'effet thérapeutique des IVIG dans cette maladie.
Des travaux expérimentaux montrent que les IVIG modifient significativement la production de diverses cytokines (dont l'IL-1, -2, -3, -4, -5, -10, le TNF-a, et le GM-CSF) ou antagonistes (IL-1 RA) par les monocytes-macrophages, lymphocytes T ou B.6Bien que complexe, il apparaît que la résultante biologique nette est une activité anti-inflammatoire conséquente comprenant notamment un élément anti-prolifératif sur les lymphocytes.
Il a récemment été démontré que les IVIG pouvaient soit inhiber soit activer la mort cellulaire en se liant au récepteur de mort cellulaire Fas.7,8 Bien que la cause de ces effets biologiques contradictoires ne soit pas encore connue, il est probable que ceci soit dû à l'existence dans les IVIG d'anticorps dirigés contre des parties fonctionnellement distinctes de la molécule Fas, et que l'effet biologique soit aussi dépendant du type cellulaire concerné.
La demi-vie des IVIG après injection intraveineuse ou intramusculaire est de l'ordre de trois semaines. Celle-ci peut néanmoins varier en fonction de l'état immunitaire du patient.
De manière générale les indications reconnues comprennent : le traitement substitutif des carences primitives ou secondaires en anticorps, le purpura thrombocytopénique idiopathique, l'infection VIH de l'enfant, le syndrome de Guillain-Barré et le syndrome de Kawasaki.
Plus de 60% des ventes d'IVIG dans le monde proviennent cependant de l'utilisation pour des indications non reconnues, basées pour la plupart sur des études non contrôlées ou rapports de cas. Il s'agit d'ailleurs souvent de pathologies rares, rendant la réalisation d'études cliniques de haute qualité particulièrement difficile.
Les affections dermatologiques pour lesquelles un effet bénéfique des IVIG a été rapporté, ainsi que la nature de l'étude (contrôlée, non-contrôlée, cas isolés) y relative sont illustrées dans le tableau 1. Les données les plus convaincantes concernent une utilisation comme adjuvant dans le traitement de la dermatomyosite, soit pour induire une rémission, soit pour permettre l'épargne d'immunosuppresseurs tels que les stéroïdes et la ciclosporine. Les autres indications dermatologiques potentielles, qui méritent toute confirmation par d'autres études sont : le pemphigus vulgaire et foliacé, la pemphigoïde bulleuse, la pemphigoïde gestationnelle, l'épidermolyse bulleuse acquise, la dermatose à IgA linéaire, la nécrolyse épidermique toxique (maladie de Lyell), la dermatite atopique, et le Pyoderma gangrenosum.
L'administration par voie intraveineuse est la plus courante dans le traitement des affections dermatologiques décrites ci-dessus. Pratiquement, la préparation injectable est préparée quelques minutes avant l'utilisation en resuspendant le lyophylisat d'immunoglobulines dans un volume de soluté défini par le fournisseur, afin d'obtenir une solution d'IVIG dont la concentration finale est en général de 0,05 g/ml (soit 5% ou 1g pour 20 ml). La solution d'IVIG, qui doit être limpide, est alors prête à être administrée à l'aide d'un matériel simple de perfusion, muni d'un filtre (le plus souvent fourni avec les IVIG). La vitesse de perfusion peut être modulée en fonction des besoins, mais nous proposons le protocole suivant : initier la perfusion à une vitesse de 0,45 g/h (9 ml/h) pendant les quinze premières minutes, puis doubler la vitesse d'infusion toutes les quinze minutes en l'absence de problèmes cardiovasculaires ou autres (voir surveillance du traitement), afin d'atteindre une «vitesse de croisière» de 9 g/h (180 ml/h). Dans ce cas de figure une perfusion de 1g/kg chez un patient de 70 kg dure environ neuf heures. Selon la littérature cependant, et en fonction de la tolérance du patient, la vitesse d'infusion peut être montée jusqu'à un maximum de 400 mg/kg/h si nécessaire, soit 28 g/h pour un patient de 70 kg.
Aucune interaction médicamenteuse n'est rapportée pour les IVIG, sauf potentiellement un retard ou une inhibition de la réaction immunitaire recherchée lors d'immunisations actives prophylactiques (par exemple : rougeole, oreillons, rubéole). En cas de traitement avec de hautes doses d'IVIG, l'on conseille donc d'attendre au moins six mois après la dernière infusion d'IVIG avant d'entreprendre ce type de vaccinations.
Les effets secondaires dus au traitement par les IVIG sont devenus rares (< 1%) et mineurs actuellement grâce à l'amélioration constante de la qualité de ces produits. Ceci en fait une thérapeutique très attractive et fiable à l'heure actuelle.
La plupart des effets secondaires de nature mineure et transitoire surviennent dans la première heure de perfusion. Myalgies, céphalées, bouffées de chaleur, sensations d'oppression, dorsalgies, nausées, vomissements, bronchospasmes, et changement de pouls et/ou tension artérielle peuvent survenir. Ils sont vraisemblablement la conséquence d'une certaine agrégation des immunoglobulines, de la formation de complexes antigène-anticorps et l'activation du complément, ou de sucres présents dans les IVIG dans le but de prévenir leur agrégation. Ces effets secondaires sont en général facilement jugulés en diminuant la vitesse de perfusion ou en administrant rapidement des stéroïdes ou antihistaminiques voire des sympathicomimétiques.
Dans certains cas, une insuffisance rénale aiguë survient, due à la charge élevée de soluté responsable d'une dysfonction tubulaire proximale.9 Celle-ci est réversible dans la grande majorité des cas. Dans la plupart de ces cas, il a été observé une simple élévation du taux de la créatinémie les jours suivant l'instauration de la perfusion d'IVIG. Cependant, un certain nombre de patients ont développé une oligurie, voire une anurie, nécessitant alors le recours à une hémodialyse. Néanmoins, le retour à une fonction rénale normale se réalise, dans la très grande majorité des cas, quelques jours à quelques semaines après l'arrêt de la perfusion. La survenue d'une insuffisance rénale chronique nécessitant le maintien d'une dialyse reste extrêmement rare.
La plupart des auteurs considèrent que l'IRA est due à la surcharge osmotique réalisée par la présence d'agents stabilisateurs dans les préparations (albumine, sucrose, glucose, maltose, sorbitol, ou glycine). La surcharge osmotique crée une néphrose osmotique conduisant à une IRA, voire une IRC. Par conséquent, lors de ce type de thérapie, un monitorage de la fonction rénale est impératif. D'autant plus si le patient présente des facteurs de risque tels que le sexe masculin, l'âge au-delà de 65 ans, une affection rénale préexistante, un diabète, une hypertension artérielle, une hypovolémie, ou une obésité. Par ailleurs, le risque est accru lorsque la vitesse de perfusion des IVIG est élevée. Dans ce cas, il est prudent de prendre quelques précautions supplémentaires, telles que diluer la préparation à perfuser, ralentir sa vitesse de perfusion, choisir une préparation dont l'agent stabilisateur possède une charge osmotique faible (par exemple la glycine par rapport au sucrose) (tableau 2).
Dans de rares cas, une réaction anaphylactique peut survenir, et ceci particulièrement chez des patients ayant une déficience en IgA sériques (voir surveillance du traitement). Occasionnellement des complications hématologiques ont été constatées : anémie hémolytique, Coombs positif et neutropénie transitoire, ce dernier survenant en général au 4e ou 5e jour de perfusion successive.
Dernièrement, et comme pour tous les produits obtenus à partir du plasma humain, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut être entièrement exclu. Celui-ci est cependant très faible de nos jours du fait des procédés modernes de screening et de production.
Avant d'initier un traitement par IVIG, il est prudent de :
1. Contrôler la formule sanguine, la fonction rénale et hépatique (voir effets secondaires).
2. Doser les immunoglobulines sériques afin d'exclure un déficit en IgA (voir effets secondaires).
Pendant la perfusion d'IVIG, il convient de surveiller attentivement le pouls et la pression artérielle de la manière suivante : avant le début de l'infusion, toutes les cinq minutes pendant la première demi-heure, toutes les demi-heures pendant les deux heures suivantes, puis chaque heure par la suite.
Les IVIG sont coûteuses, et leur prix varie en fonction du producteur-fournisseur et de l'existence ou non de contrats entre le producteur-fournisseur et l'institution médicale prestataire du traitement. La couverture de ces coûts varie aussi considérablement de pays à pays, mais est en général meilleure lorsque l'indication thérapeutique est reconnue, ce qui n'est malheureusement encore que rarement le cas en pratique dermatologique.