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La pancréatite autoimmune représente une forme distincte de pancréatite chronique. Elle se présente souvent par un ictère et une masse du pancréas, associés à une insuffisance pancréatique exocrine et endocrine. Sur le plan histologique, on note un infiltrat lymphoplasmocytaire et une fibrose. Dans le sérum, on constate l’élévation des IgG4 et de certains auto-anticorps. La maladie répond rapidement à une corticothérapie dans 70-80% des cas.
En l’absence de critères diagnostiques unifiés, le diagnostic de la pancréatite autoimmune reste difficile. En particulier, le diagnostic différentiel avec le cancer du pancréas ou des voies biliaires constitue un réel défi. Afin d’éviter des résections pancréatiques inutiles pour une maladie bénigne facilement traitable, il est urgent d’obtenir des critères diagnostiques plus précis faisant l’objet d’un consensus international.
Alors que des premiers cas de pancréatite chronique compatibles avec le diagnostic de pancréatite autoimmune ont été décrits par Ball1 en 1950 et Sarles2 en 1961 déjà, le concept de pancréatite autoimmune a été formellement établi en 1995 au Japon.3 Il s’agit d’une pancréatite chronique distincte de l’atteinte alcoolique, génétique ou idiopathique et qui implique de possibles mécanismes autoimmuns. Cela est suggéré par la présence de taux sériques élevés d’IgG4, la présence (inconstante) de différents auto-anticorps, la réponse à un traitement de stéroïdes et l’atteinte d’autres organes tels que les glandes salivaires, la thyroïde ou le rein. Le défi majeur est la distinction avec le cancer du pancréas ou des voies biliaires. Plus récemment, une deuxième forme de la maladie a été proposée dont l’étiologie autoimmune reste cependant très controversée.4 Il s’agit de la forme à lésions granulocytaires épithéliales (GEL-positive). Elle se distingue de la forme classique sur le plan clinique, histologique, immunologique et épidémiologique. Absente en Asie, elle représenterait jusqu’à 50% des cas en Europe et aux Etats-Unis. Dans cette revue, nous décrirons principalement la forme classique de la maladie. Un paragraphe sera consacré à la nouvelle forme GEL-positive.
La prévalence et l’incidence de la pancréatite autoimmune dans la population générale ne sont pas connues. Ceci est lié au fait qu’il s’agit d’une maladie rare de description récente, dont les critères diagnostiques ne font pas encore l’objet d’un consensus international. La majorité des cas de pancréatite autoimmune nous sont rapportés d’Extrême-Orient (Japon, Corée). En Occident, la maladie est trop souvent encore découverte sur une pièce de résection pour suspicion d’adénocarcinome de pancréas. Dans une série italienne notamment, ce serait le cas pour plus de 26% des résections.5 Dans des collectifs japonais, coréens et italiens de pancréatite chronique, la pancréatite autoimmune représenterait 5-10% des cas. 27 sur 254 patients (11%) d’une série américaine de patients au diagnostic de pancréatite chronique souffraient de fait d’une pancréatite autoimmune.6 Enfin, jusqu’à 40% des pancréatites idiopathiques présenteraient des signes cliniques ou biochimiques compatibles avec une pancréatite autoimmune.7 La maladie atteint, dans plus des deux tiers des cas, des sujets mâles dans la septième décennie. Des cas pédiatriques ont également été décrits.8
Les symptômes de la pancréatite autoimmune ne sont pas spécifiques. Au Japon, la présentation clinique la plus courante est un ictère (> 80%) sans douleurs, causé par une masse de la tête du pancréas obstruant le cholédoque.9 Souvent, la cholangite est au premier plan. 30-50% des patients présentent des douleurs abdominales. La symptomatologie peut être plus bâtarde avec asthénie, fièvre, perte pondérale (35% des cas) ou douleurs lombaires. 15% des patients sont asymptomatiques. Les symptômes dépendent de la localisation de la maladie qui peut être focale ou diffuse. Une insuffisance pancréatique exocrine est souvent présente et jusqu’à 80% des patients sont diabétiques à un moment donné de la maladie.10
La pancréatite autoimmune dans sa forme classique est souvent associée à une cholangite, une tuméfaction (bilatérale) des glandes sous-mandibulaires, une xérostomie ou une xérophtalmie.11 L’atteinte histologique de ces manifestations est similaire à celle du pancréas. La pancréatite autoimmune serait ainsi un élément d’une maladie systémique à IgG4.12 Enfin, des cas de pancréatite autoimmune associés à un adénocarcinome du pancréas sont rapportés dans la littérature.13-15 Pour l’instant, cependant, il n’y a pas d’arguments suffisants permettant d’affirmer que la pancréatite autoimmune augmente le risque d’adénocarcinome du pancréas.
La pancréatite autoimmune peut intéresser tout l’organe ou alors se présenter comme une masse solitaire, le plus fréquemment de la tête du pancréas, mimant ainsi une néoplasie. Des lésions du corps, de la queue ou des lésions multiples ont également été décrites.
Sur le plan histologique, on note un infiltrat lympho-plasmocytaire interstitiel et périductal, une fibrose (fibrose en spirales irrégulières – storiform fibrosis) et une périphlébite oblitérante. Les plasmocytes à IgG4 sont abondants.
L’élévation des enzymes pancréatiques est inconstante et n’a pas sa place dans le diagnostic de la maladie. Il peut y avoir une cholestase – liée soit à l’atteinte pancréatique ou à une atteinte biliaire. Les patients souffrant de pancréatite autoimmune ont fréquemment une élévation des IgG4 sériques. En appliquant une limite (cut-off) de 135 mg/dl, Hamano et coll. ont rapporté une sensibilité de 95% et une spécificité de 97%.16 Les études européennes et américaines font état d’une sensibilité plus basse (54-71%) avec une spécificité toujours élevée.17,18 Le rôle des IgG4 dans la pathogenèse et la physiopathologie de la maladie n’est pas clair.
Parmi les auto-anticorps pouvant être présents, il faut citer les anticorps anti-nucléaires (40-64% des cas), le facteur rhumatoïde (25% des cas), les anticorps anti-lactoferrine (75%) et les anticorps anti-anhydrase carbonique de type II (55%). Aucun de ces anticorps n’est spécifique de la maladie.
L’image la plus fréquemment décrite en cas de pancréatite autoimmune est le «pancréas saucisse», un agrandissement diffus de toute la glande avec, au CT injecté, un liseré périphérique hypointense (50% des cas). Un certain nombre de patients ont une masse pancréatique unique, iso- ou hypointense qui en impose pour un cancer du pancréas (forme «pseudotumorale»).
L’échoendoscopie permet une visualisation détaillée du parenchyme et des canaux pancréatiques ainsi que des voies biliaires extrahépatiques (figure 1). Elle peut être combinée avec une ponction-aspiration à l’aiguille fine ou une biopsie. La cytologie/l’histologie de routine s’avèrent aspécifiques, mais le rendement diagnostique de la biopsie est considérablement augmenté s’il est couplé à un immunomarquage aux IgG4. La biopsie (aiguille 19G) permet d’apprécier l’architecture tissulaire mais présente un nombre élevé de complications (hémorragie, pancréatite). Elle ne s’applique pas aux lésions de la tête du pancréas (ponction transduodénale difficilement réalisable). Les biopsies de l’ampoule de Vater avec immunostaining pour IgG4 représentent une alternative intéressante en cas d’inaccessibilité du pancréas à la ponction. La spécificité est excellente (100%), la sensibilité est cependant basse (53%).19
La cholangio-IRM permet de visualiser les modifications typiques d’une pancréatite autoimmune, à savoir des sténoses focales ou diffuses du canal de Wirsung ainsi qu’une disparition des branches secondaires. Elle révèle des sténoses des voies biliaires. L’ERCP (cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique) est préconisée par les guidelines asiatiques comme méthode de choix pour la visualisation de l’arbre bilio-pancréatique.20,21 Son utilisation en tant qu’outil diagnostique devrait cependant être limitée au cas où une IRM est contre-indiquée ou dans les cas où une intervention à but thérapeutique (drainage biliaire par stent) est envisagée.
Les critères diagnostiques diffèrent en Orient et en Occident et font l’objet d’adaptations et d’efforts de consensus réguliers. Les principaux points de discorde concernent l’importance de la réponse aux stéroïdes, de l’atteinte extrapancréatique et de l’ERCP en tant qu’outils diagnostiques. L’enjeu majeur est de ne pas retarder la découverte d’une pathologie maligne pancréatique ou biliaire.
La Société japonaise du pancréas a été la première à proposer des critères diagnostiques en 2002, révisés en 2006 et en 2009 (tableau 1).20,22 Ils sont basés sur des modifications spécifiques à l’imagerie, l’évidence sérologique et histologique. La présence de lésions extrapancréatiques ou la réponse aux stéroïdes ne font pas partie des critères.
La Mayo Clinic a établi ses propres guidelines diagnostiques en 2006, connus sous le nom de critères HISORt (Histology, imaging, serology, other organ involvement, and response to therapy) (tableau 2).18 Ces critères incluent notamment la présence d’une atteinte extrapancréatique ainsi que la réponse aux stéroïdes.
Enfin, les critères diagnostiques asiatiques, proches des critères japonais, proposés conjointement par des experts coréens et japonais admettent prudemment la réponse aux stéroïdes comme critère diagnostique après exclusion d’un cancer du pancréas (tableau 3).21
Alors que les séries japonaises décrivent une pancréatite autoimmune homogène avec des changements histologiques uniformes (Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis – LPSP), deux formes sont décrites en Europe et aux Etats-Unis. La première est identique à la forme orientale, tant sur le plan histologique que sérologique. La deuxième, dite GEL-positive (Idiopathic duct centric pancreatitis – IDCP) diffère de la première avant tout par l’histologie ou par la présence d’un infiltrat à polymorphonucléaires neutrophiles (PMN) autour des canaux pancréatiques et des acini.5 On ne détecte pas les auto-anticorps fréquemment associés à la forme classique. Les manifestations extrapancréatiques de la maladie à IgG4 sont très rares. Une maladie inflammatoire chronique, en particulier la colite ulcéreuse, est par contre plus fréquemment observée (16% à 30% des cas).4,23 Alors que la maladie classique touche principalement les sujets de sexe masculin, la forme GEL-positive atteint les deux sexes de façon équivalente. Elle touche des sujets plus jeunes. Les manifestations cliniques sont similaires pour les deux formes, mais une présentation par une pancréatite aiguë est plus courante dans le cas de la pancréatite autoimmune GEL-positive. La réponse aux stéroïdes est excellente et les récidives sont rares.23
La conférence de consensus de Honolulu (novembre 2009) rassemblant des experts japonais, coréens, européens et Nord-américains a tenté d’uniformiser la nomenclature de la maladie.24 Les experts occidentaux ont ainsi proposé de nommer la forme classique (LPSP) : pancréatite autoimmune de type 1, et la forme GEL-positive (IDCP) : pancréatite autoimmune de type 2. L’étiologie autoimmune de la forme GEL-positive a été remise en question par les experts japonais (absence d’atteinte extra-organique, absence d’auto-anticorps, histologie peu évocatrice avec présence de neutrophiles) qui estiment qu’il pourrait s’agir d’une maladie distincte. Un consensus n’a ainsi pas pu être obtenu.
Les stéroïdes systémiques représentent le traitement de choix de la pancréatite autoimmune. La dose initiale de prednisone est de 30-40 mg pendant quatre semaines, suivie d’une réduction de 5 mg toutes les semaines. La réponse est souvent spectaculaire avec résolution des signes cliniques, des paramètres immunologiques et des modifications à l’imagerie en un laps de temps très court (environ deux semaines). Des cas de régression de la fibrose25 et de correction d’une insuffisance endocrine26 ont été décrits.
Il est recommandé d’effectuer une imagerie dans les deux à quatre semaines après initiation du traitement.27 L’absence de réponse aux stéroïdes doit faire suspecter un cancer du pancréas ou une autre forme de pancréatite chronique.
20-30% des patients présentent une rechute de la maladie lors du sevrage ou de l’arrêt des stéroïdes. Pour ces patients, un traitement d’entretien aux stéroïdes a été proposé.28 Le rôle des immunomodulateurs (azathioprine, mycophénolate mofétil) dans les cas dépendants aux stéroïdes n’a pas encore fait l’objet d’études randomisées et contrôlées, mais leur utilisation est actuellement recommandée.27
La pancréatite autoimmune est une forme de pancréatite chronique encore trop souvent méconnue en Occident. Son diagnostic est difficile, en particulier pour les formes localisées qui miment une néoplasie pancréatique ou biliaire. La maladie répond très bien aux stéroïdes.
A ce jour, il n’existe pas de critères diagnostiques faisant l’unanimité. De plus, en Europe et aux Etats-Unis, on décrit une variante de pancréatite autoimmune distincte (pancréatite autoimmune GEL-positive) de la forme classique orientale et dont l’origine autoimmune est mise en doute. Quelle que soit la pathogenèse de la forme GEL-positive, elle doit être prise en considération dans le diagnostic différentiel.
Une meilleure description des deux formes de la maladie, la découverte de nouveaux marqueurs sériques ainsi que l’évolution des techniques d’imagerie permettront sans doute d’obtenir des critères diagnostiques plus fins et d’aboutir à un consensus international. ■
> La pancréatite autoimmune doit faire partie du diagnostic différentiel d’une pancréatite chronique d’origine peu claire ou d’une masse du pancréas
> Le diagnostic est basé sur des éléments cliniques et d’imagerie, sérologiques et histologiques
> L’échoendoscopie représente une technique d’imagerie de choix pour le diagnostic de la maladie. Elle permet le prélèvement de matériel cytologique/histologique
> La maladie répond aux stéroïdes dans la majorité des cas