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L'année 2000 n'a été marquée par aucune révolution dans le champ de la thérapeutique psychiatrique. Selon la formule utilisée les années précédentes, nous vous présentons deux nouvelles substances, un antipsychotique atypique, la quétiapine et un hypnotique non benzodiazépinique, la zaléplone. Nous avons choisi aussi d'évoquer la place de la phytothérapie dans le traitement de la dépression avec le millepertuis qui ouvre des perspectives thérapeutiques.
La quétiapine est un dérivé dibenzothiazépinique, appartenant à la classe des antipsy-
chotiques atypiques et commercialisé en Suisse sous le nom de Seroquel®.
Pharmacodynamique
Comme la clozapine (Léponex®), la quétiapine a une affinité plus élevée pour les récepteurs sérotoninergiques centraux 5HT2A que pour les récepteurs dopaminergiques D2.1 De plus, il a été récemment montré par tomographie par émission de positrons (PET-scan) que la prise de quétiapine ne s'accompagne que d'une liaison transitoire aux récepteurs dopaminergiques D2, atteignant un maximum environ 2-3 heures après la dose administrée, pour en-
suite diminuer rapidement.2 Ceci expliquerait, au moins partiellement, son profil favorable au plan des effets secondaires extrapyramidaux. La quétiapine a également une affinité élevée pour les récepteurs a1-adrénergique et histaminergique H1.
Pharmacocinétique
Après administration orale, la quétiapine est rapidement absorbée avec un pic plasmatique atteint une heure et demie après la prise. La quétiapine est largement métabolisée dans le foie et ses principaux métabolites n'exercent pas d'effets pharmacologiques significatifs. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée
(~ 80%) et la demi-vie d'élimination est de 7 heu-
res environ. Aux doses usuelles recommandées, la quétiapine n'a pas d'action inhibitrice notable sur les cytochromes P 450. L'isoenzyme principal impliqué dans le métabolisme de la quétiapine est le CYP3A4. La coadministration avec des inhibiteurs du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine) peut nécessiter une réduction de la posologie de la quétiapine. Chez le sujet âgé et chez le patient souffrant d'insuffisance hépatique, la clairance de la quétiapine est réduite et nécessite un ajustement de la posologie.
Posologie
Pour le traitement des schizophrénies chroniques, la posologie conseillée est de 300-400 mg/j en deux prises.1 Lors d'un épisode aigu, ou en cas de résistance au traitement, la dose peut être augmentée jusqu'à 750 mg/j.1,3
Efficacité
Dans une étude randomisée, en double aveugle, durant six semaines, l'efficacité de la quétiapine a été évaluée avec cinq doses différentes (75-750 mg/j) chez 361 patients schizophrènes qui présentaient un épisode aigu, en comparaison avec un traitement d'halopéridol 12 mg/j ou un placebo.3 A la sixième semaine de traitement, la quétiapine était significativement plus efficace que le placebo et aussi efficace que l'halopéridol (pour les doses de 150, 300, 600 et 750 mg/j) pour les symptômes positifs. Dans cette étude, la quétiapine n'était pas plus efficace que l'halopéridol sur les symptômes négatifs. D'après une méta-analyse sur les essais contrôlés concernant la quétiapine, l'olanzapine (Zyprexa®), la rispéridone (Risperdal®), et le ser-
tindole (Serdolect®), la quétiapine est aussi efficace que l'halopéridol pour le traitement de l'ensemble de la symptomatologie schizophrénique, alors que l'olanzapine et la rispéridone sont légèrement plus efficaces que l'halopéridol.4
Effets secondaires et tolérance
Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés lors d'un traitement avec la quétiapine sont : une somnolence, une prise pondérale, une sécheresse de la bouche, de la constipation et parfois une hypotension ortho-
statique.5 D'après les données disponibles à ce jour, l'incidence d'effets extrapyramidaux n'est pas significativement différente de celle rapportée avec un traitement placebo (pour une posologie comprise entre 75 et 750 mg/j).1 Quelques cas de dyskinésie tardive ont été rapportés chez des patients prenant de la quétiapine, mais tous avaient aussi pris d'autres antipsychotiques. Contrairement à d'autres antipsychotiques atypiques comme l'olanzapine ou la rispéridone, la quétiapine n'est pas associée à une augmentation de prolactine circulante.5 L'apparition de cataractes a été constatée lors d'études canines mais cet effet se-
condaire n'a pas été retrouvé lors d'études chez le singe ou chez l'homme.5
Conclusion
La quétiapine, dont l'efficacité est comparable à celle de l'halopéridol, est généralement bien tolérée et s'accompagne d'une incidence d'effets extrapyramidaux similaire à celle observée avec placebo. Si ses effets sur les symptômes positifs ont été bien démontrés, son efficacité sur les symptômes négatifs semble comparable à celle de l'halopéridol. Des études sont nécessaires pour évaluer son efficacité dans la schizophrénie résistante.
Les troubles du sommeil sont une des plaintes les plus fréquentes que l'on peut rencontrer en médecine, puisque plus d'un tiers de la population générale présente de telles difficultés pouvant entraîner des conséquences non négligeables. Le traitement initial des troubles du sommeil repose tout d'abord sur une recherche du diagnostic et sur des mesures éducationnelles d'hygiène du sommeil et de modification du comportement.
Cependant, un traitement psychopharmacologique peut être nécessaire lorsque ces mesures se révèlent insuffisantes ou lorsque les pa-
tients présentent une insomnie transitoire se-
condaire à des facteurs de stress psychosociaux (examen, surcharge de travail, nouveau travail, déménagement, jet-lag, travail posté, chômage). La zaléplone représente a priori une nouvelle possibilité intéressante de traitement au sein de l'arsenal thérapeutique.
Pharmacodynamique
La zaléplone est la première molécule d'une nouvelle classe chimique, non benzodiazépinique, les pyrazolopyrimidines. Elle se lie sélectivement, mais avec une faible affinité, au complexe du récepteur GABAA sur le récepteur 1 de la sous-unité alpha (w1).6 La zaléplone est par ailleurs antagonisée par le flumazénil.
Pharmacocinétique
La zaléplone est rapidement absorbée par voie orale. Le pic plasmatique de concentration maximal (Tmax) est d'environ une heure. La prise d'aliment peut retarder le Tmax de deux heures et diminuer la concentration plasmatique maximale de moitié. La zaléplone présente un taux de liaison aux protéines de 60%. Elle est métabolisée par le foie, extensivement en deux métabolites inactifs, et est éliminée principalement par voie urinaire. La zaléplone ne semble pas être un inducteur ou un inhibiteur du cytochrome P450 ou d'autres enzymes hépatiques. La demi-vie d'élimination (T1/2) est d'environ une heure.7 Des interactions pharmacodynamiques de courte durée (deux à qua-
tre heures) ont été observées avec l'alcool,
l'imipramine et la thioridazine. Enfin, la cimétidine inhibe les voies métaboliques principales et secondaires de la zaléplone et peut induire une augmentation de 80% de la concentration de celle-ci.
Efficacité
L'efficacité de la zaléplone a été évaluée par des études en double aveugle contre placebo et molécules de référence (zopiclone, zolpidem, triazolam, flurazépam) chez des patients adultes et chez la personne âgée et présentant des in-
somnies chroniques ou transitoires. De ces différentes études à court terme (jusqu'à quatre semaines), il ressort que la zaléplone 10 mg diminue le délai d'endormissement de manière statistiquement significative par rapport au placebo, que ce soit dans le cas de l'insomnie chronique ou transitoire.8,9
La zaléplone n'est pas une substance pouvant maintenir le sommeil. Les études ouvertes à long terme (six à douze mois) chez l'adulte et chez la personne âgée, effectuées au moyen de questionnaires remplis par les patients, suggèrent que l'efficacité de cette substance sur la diminution du délai d'endormissement se maintient, et qu'il n'y a pas d'insomnie de rebond ni de syndrome de sevrage, à l'arrêt du traitement.10,11 Enfin, la zaléplone ne semble pas modifier l'architecture du sommeil.
Posologie
La prise du médicament doit se faire au moment de se mettre au lit. Chez l'adulte, la dose recommandée est de 10 mg. Elle est de
5 mg chez la personne âgée et chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La zaléplone est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie lors d'insuffisance rénale légère à modérée.
Effets secondaires et tolérance
Les effets secondaires les plus communément rapportés sous traitement de zaléplone sont les céphalées, l'asthénie, la somnolence et les étourdissements. A la dose de 10 mg de zaléplone, plusieurs études suggèrent qu'il n'y a pas d'altération des fonctions psychomotrices (performance mnésique, temps moyen de réaction)12 deux heures après la prise du médicament. Cinq heures après la prise du médicament, la capacité à conduire un véhicule n'est pas différente par rapport au placebo. Enfin, le niveau de vigilance diurne n'est pas altéré. Par ailleurs, on ne retrouve qu'une très petite quantité de zaléplone dans le lait maternel.
Conclusion
La zaléplone est une molécule non benzodiazépinique qui, grâce à ses propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques est un hypnotique intéressant lors de difficulté d'endormissement ou de réendormissement, puisqu'elle peut être prise encore quatre à cinq heures avant le moment du lever. A doses thérapeutiques, elle est bien tolérée n'entraînant pas d'altération des fonctions psychomotrices, de sédation le lendemain de la prise, d'insomnie de rebond ou de syndrome de sevrage. Tou-
tefois, la plupart des études sont rapportées sous forme d'abstracts et ne permettent pas d'apprécier celles-ci dans les détails. Les données subjectives par questionnaire sont prédominantes par rapport aux données polysomnographiques et invitent à d'autres études complémentaires. Enfin, l'équivalence des posologies des molécules de référence avec les posologies de zaléplone n'est pas démontrée.12
Le millepertuis (St John's Wort en anglais) est le nom scientifique de la plante Hyperi-
cum perforatum dont les extraits appartiennent de longue date à la médecine phytothérapique. Des propriétés antidépressives lui ont été prêtées. Des essais cliniques ont été réalisés depuis une dizaine d'années particulièrement en Allemagne où les dérivés du millepertuis occupent maintenant une place particulièrement importante dans les prescriptions d'antidépresseurs. Ils sont présents aussi sur le marché suisse depuis plusieurs années et le Compendium suisse des médicaments (R) mentionne pas moins de neuf spécialités : Felis®, Hyperiforce®, HyperiMed®, Hyperi-
plant®, Hyperval®, Jarsin 300®, Lucilium250/
425®, Mandal® et ReBalance®.
Pharmacodynamique
Les composants actifs des extraits de millepertuis n'ont pas été identifiés et il y a de nombreux candidats potentiels. L'hypéricine est le produit de référence pour la standardisation des extraits végétaux mais n'est probablement pas la substance active.13 Jarsin 300® qui a beaucoup été utilisé pour les essais cliniques contient par exemple 300 mg d'extraits secs standardisés pour contenir 900 mg d'hypéricine.
Le mécanisme d'action n'est donc pas con-
nu mais les travaux disponibles suggèrent une action sur les systèmes monoaminergiques centraux, y compris peut-être une action sur le système dopaminergique. Dans les modèles animaux de la dépression, le millepertuis démontre en tout cas des effets similaires à ceux des autres antidépresseurs.13
Pharmacocinétique
Les données pharmacocinétiques sont forcément limitées par l'absence d'identification du ou des principes actifs. A titre indicatif, la demi-vie de l'hypéricine pourrait être aux alentours de 40 heures à l'état d'équilibre.
Ceci n'empêche qu'un autre domaine de la pharmacocinétique du millepertuis doit faire l'objet d'une grande attention : celui du risque d'interaction médicamenteuse lié à une accélération du métabolisme par induction enzymatique des substrats du cytochrome P4503A4.14 Le premier risque est celui d'une perte d'efficacité du médicament concerné en cas d'introduction de l'hypericum ; des cas dramatiques ont été récemment publiés concernant la ci-
closporine chez des patients greffés ;15,16 l'indinavir ou les contraceptifs oraux pourraient aussi être concernés. Le second risque est celui d'un surdosage et d'une toxicité lorsqu'un traitement est mis en place chez un patient qui prend déjà du millepertuis et que ce dernier est secondairement arrêté. Des cas de réduction d'activité thérapeutique ont également été décrits avec la digoxine, cas pour lesquels un mécanisme d'induction de la glycoprotéine P a été évoqué.17
Efficacité
Même s'il est possible qu'il y ait un biais de publications jouant dans le sens d'une non-publication de certains résultats moins favorables au millepertuis18 et que tous les essais ne sont pas exempts de critiques sur le plan méthodologique, le consensus13,18,19 existe maintenant pour reconnaître une efficacité supérieure à cel-
le du placebo et comparable à celle obtenue avec des doses moyennes de tricycliques ou, comme le suggèrent des travaux récents, avec des in-
hibiteurs de la recapture de la sérotonine.20 L'ensemble de ces travaux porte toutefois sur des dépressions légères ou modérées et ne peut pas être extrapolé à des dépressions sévères.
Posologie
La posologie utilisée dans les essais thérapeutiques varie entre 300 et 1800 mg par jour, la posologie moyenne de 900 mg par jour étant la plus fréquemment retenue.18 Il n'est pas con-
seillé de recourir à une posologie progressive à titre systématique.
Effets secondaires Tolérance
Le risque toxique en cas de surdosage vo-
lontaire chez l'humain est encore mal documenté mais il est probablement très faible si l'on s'en tient aux travaux chez l'animal où aucune toxicité n'a été observée même pour de très fortes doses.13 Les effets secondaires sont très peu nombreux en dehors de troubles gastro-in-
testinaux modérés (nausées surtout), souvent peu différents de ceux du placebo.13,19,20
Conclusion
Des travaux sont nécessaires pour évaluer si le millepertuis a un intérêt en dehors de la dépression modérée car il n'y a plus guère de doute que dans cette dernière indication il a une certaine efficacité. Des travaux sont nécessaires aussi pour apprécier son intérêt dans la prévention des récurrences dépressives. Il est bien sûr souhaitable que l'on finisse par identifier le ou les principes actifs. La dimension phytothérapique séduit probablement les patients mais ne doit pas nous faire oublier que cela ne garantit pas une innocuité comme le montre bien la question des interactions médicamenteuses. Le fait que ces substances soient en vente libre en pharmacie, en Suisse, pose d'ailleurs certainement un problème de ce point de vue. Il en est un autre qui mériterait un long développement : les patients peuvent s'automédiquer pour traiter leurs états dépressifs. On ne mesure probablement pas encore l'impact à long terme de cette situation. Cela facilitera-t-il la démarche de recherche d'aide pour les patients dépressifs et favorisera-t-il l'observance des traitements ? Cela provoquera-t-il une consommation abusive d'antidépresseurs dans un monde où les individus n'ont plus le temps ou le goût d'amortir autrement les aléas de l'existence ? Affaire à suivre. W