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Les profanes la décrivent comme un symptôme, les médecins la considèrent comme le signe d’une infection ou d’une maladie sous-jacente. Dans tous les cas, la fièvre est un mot qui alarme. Dans 12 à 30 % des cas, elle reflète une infection bactérienne ou virale.1-3 Néanmoins, les causes non infectieuses d’un état fébrile sont multiples (tableau 1) ; les fièvres médicamenteuses (FM) en font partie.
L’hypothèse d’une fièvre médicamenteuse est souvent avancée après l’exclusion de causes plus communes de fièvre. Sareconnaissance précoce est pourtant importante, car cela permettrait d’éviter des examens complémentaires, des thérapies et des séjours hospitaliers inappropriés.
Cet article a pour but de guider le praticien dans l’évaluation d’une fièvre, en lui fournissant des outils pour reconnaître une cause médicamenteuse plus rapidement.
Une FM est un effet indésirable d’un médicament, définie notamment par l’apparition d’un état fébrile coïncidant temporellement avec l’administration et l’arrêt du médicament, après exclusion d’autres étiologies, notamment infectieuses.
Les critères diagnostiques retenus dans les études les plus récentes sont ceux de Young et coll. modifiés par Pleasants et coll. et Johnson et coll. (tableau 2). Ces critères sont pour la plupart consensuels, hormis la présence ou non de signe cutané, qui fait encore parfois débat.4-6
C’est le mécanisme le plus fréquent. La réaction d’hypersensibilité est associée à un rash cutané et d’autres manifestations (éosinophilie, lupus médicamenteux, etc.) et se présente majoritairement chez des patients atopiques. La réadministration d’une substance en cause provoquera une réaction accélérée. Les substances les plus connues dans ce type de réaction sont les antibiotiques, l’allopurinol, la phénytoïne, les antiarythmiques, etc.
Il s’agit d’un effet direct de la substance sur le système nerveux central (par exemple, amphétamine, cocaïne…) ou périphérique, en diminuant la sudation ou stimulant la vasoconstriction (par exemple atropine).
Dans cette catégorie sont classifiés les médicaments qui, de par leur mécanisme d’action, provoquent le relâchement de substances pyrogènes. Nous citons comme exemple la réaction d’Herxheimer secondaire à la libération d’endotoxines pyrogènes par le germe attaqué par un antibiotique (par exemple traitement d’une syphilis secondaire). Il s’agit aussi fréquemment du mécanisme lié aux FM des chimiothérapies qui provoquent la libération de pyrogènes endogènes lors de la mort de cellules cancéreuses.
Il s’agit d’une intolérance à un médicament due à une susceptibilité individuelle aux substances (déficit biochimique ou génétique).
Afin de refléter au mieux la pratique extrahospitalière, nous nous sommes intéressés aux médicaments les plus vendus en ambulatoire en Suisse de 2008 à 2016, selon une liste fournie par Interpharma. Ce document comprend des médicaments vendus sous ordonnance ou librement dans les pharmacies (pharmacies des hôpitaux exclues), les drogueries et par les médecins dispensants ; elle contient 100 médicaments selon leur nom de marque. Après classement en fonction de l’agent actif et retrait des doublons, nous avons obtenu une liste de 70 substances.
Les données utilisées pour cette synthèse ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en anglais, allemand ou français depuis 1986. Les deux mots-clés principaux utilisés pour la recherche étaient « le nom de la substance » et « drug fever ». De plus, chaque médicament a fait l’objet d’une recherche complémentaire sur www.compendium.ch avec les termes « fièvre » ou « état fébrile » ou « élévation de la température corporelle » listés dans les effets indésirables/remarques.
Nous avons exclu toutes les fièvres associées à des syndromes connus (syndromes sérotoninergique, anticholinergique, crise thyréotoxique, etc.) ou à des réactions allergiques.
Parmi les 70 substances retenues, 8 ont été associées à une FM dans la littérature ou dans le Compendium suisse des médicaments : amoxicilline, atorvastatine, esoméprazole, pantoprazole, rivaroxaban, rosuvastatine, salbutamol et trazodone (tableau 3).
Un rapport de cas a été publié en 2014 concernant une FM suspectée chez une femme de 74 ans, suite à la prise d’une dose de 40 mg de pantoprazole et qui avait des réactions similaires à chaque ingestion de cette substance.8 Les symptômes sont apparus environ 10-18 heures après la prise du médicament et se manifestaient par un état fébrile à 38,9°C, une tachycardie sinusale, une leucocytose ainsi qu’une légère augmentation de la CRP, sans manifestation cutanée. D’autres examens de laboratoire et radiographiques ont exclu une source infectieuse. La clinique s’est normalisée 3 jours après l’arrêt du pantoprazole. Le diagnostic a pu être confirmé par un test de réexposition positif (nouvelle administration de la substance par voie orale ou intraveineuse). A noter que la patiente n’a pas présenté de fièvre après ingestion d’esoméprazole, excluant une réaction croisée avec le pantoprazole.
Un autre rapport de cas mentionne une fièvre générée par l’esoméprazole.9 Il est stipulé que l’esoméprazole génèrerait de la fièvre via une stimulation centrale du thalamus. Néanmoins, cette fièvre était associée à des céphalées et myalgies importantes. Il n’est nullement mentionné une éventuelle rhabdomyolyse comme diagnostic.
Une réaction de classe n’est pas exclue mais n’est pas rapportée dans la littérature à notre connaissance.
Certains antibiotiques sont responsables de FM. En 2016, Mori et coll. ont publié le cas d’une patiente de 14 ans ayant développé un état fébrile associé à un exanthème maculo papulaire après l’administration d’une dose d’amoxicilline-acide clavulanique.10 Le laboratoire montrait une élévation de la CRP ainsi qu’une leucocytose, sans éosinophilie. Les tests allergologiques cutanés et in vitro étaient négatifs. Un test de rechallenge a cependant généré une fièvre (39,4°C), associée à des céphalées, des vomissements et un exanthème maculopapulaire qui disparaîtront dans les 48 heures. Plusieurs cas ont aussi été répertoriés pour l’amoxicilline seule.11
A noter que d’autres antibiotiques sont à l’origine de FM, en particulier les bêtalactames. Sans être exhaustif, nous pouvons citer deux rapports de cas incriminant la combinaison pipéracilline-tazobactam12, 13 ainsi qu’un rapport de cas de fièvre induite par l’ertapénem.14
Un rapport de cas mentionne une possible FM pour la rosuvastatine.15 Cependant, ce cas est complexe, car le patient présentait d’autres symptômes (rash, perturbation des tests hépatiques, lymphopénie) et a consommé pendant la même période des hautes doses de carbamazépine, ce qui ne permet pas de conclure que la fièvre soit liée à la rosuvastatine. En effet, ces symptômes peuvent aussi être imputés à une intoxication à la carbamazépine ou alors à un syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
Concernant l’atorvastatine, la fièvre est mentionnée comme effet secondaire occasionnel dans le Compendium sans qu’il soit spécifié s’il s’agit d’un effet indésirable isolé ou associé à un syndrome. Les seuls rapports publiés concernant l’atorvastatine relatent des cas où la fièvre se déclare lors d’un syndrome de DRESS16 ou lors d’une myopathie autoimmune,17 mais pas comme une réaction isolée.
Le Compendium mentionne de la fièvre comme effet secondaire fréquent du rivaroxaban (1-10 %). Selon une fiche de renseignement pour le consommateur éditée par « l’Agence européenne des médicaments-(EMA) », la fièvre seule est notée tant de manière isolée qu’associée à une agranulocytose ou un syndrome de Steven-Johnson.18 Néanmoins, aucun rapport de cas n’a été publié sur une FM isolée. Seules des réactions d’hypersensibilité cutanée ou des syndromes de DRESS sont mentionnés.19 Les entreprises pharmaceutiques se basent sur les effets secondaires rapportés pendant les phases 2 et 3 d’essais cliniques avant la mise sur le marché de la substance et sont donc non publiés, ce qui expliquerait qu’aucune littérature à ce sujet n’ait été trouvée.
Le cas d’une intoxication au salbutamol chez une enfant de 4 ans a été rapporté par Yilmaz et coll.20 La patiente a développé une tachycardie, de la fièvre à 38°C, un tremor et une hypokaliémie. Aucun foyer infectieux n’a pu être mis en évidence. Les auteurs mettent en garde quant à la cause de cette fièvre, la plus probable étant la cause médicamenteuse secondaire au salbutamol, sans pouvoir exclure formellement d’autres origines. Un autre rapport d’intoxication à l’albutérol21 (autre nom utilisé pour le salbutamol, principalement par les Anglo-Saxons)22 chez un enfant de 3 ans a décrit les mêmes symptômes.
Le Compendium mentionne de la fièvre comme effet secondaire occasionnel de la trazodone. La recherche de littérature à ce sujet ne révèle aucune publication. Après avoir contacté l’une des entreprises pharmaceutiques (Viforpharma), il nous a été précisé que la fièvre est effectivement mentionnée, mais n’a jamais été prouvée comme étant directement reliée à cette molécule. Les cas rapportés dans la littérature sont survenus dans le cadre d’une prise simultanée d’autres médicaments antidépresseurs ou antipsychotiques,23, 24 mais laissent suspecter que la trazodone puisse induire une fièvre.
Plusieurs autres médicaments peuvent être impliqués dans une FM, comme l’illustre une étude française qui a retracé sur 20 ans 115 molécules responsables de FM.11 En annexe I, une liste exhaustive répertorie les molécules actuellement reconnues comme étant responsable de FM. Il en ressort que les médicaments les plus fréquemment incriminés sont les antibiotiques, ainsi que les antiépileptiques, immunomodulateurs et antinéoplasiques, allopurinol, héparine et diurétiques pour n’en citer que certains. Excepté certains antibiotiques, ces médicaments ne se retrouvent pas dans notre liste (tableau 3), car ils ne figurent pas parmi les 70 molécules les plus vendues.
Parmi les 70 médicaments les plus prescrits en ambulatoire en Suisse, seuls 8 sont mentionnés dans la littérature comme responsables de FM. Les FM représentent 0,05 % des effets secondaires rapportés11 et 2 % des causes de fièvre en général.1-3
Le sujet est jusqu’ici peu connu. Il n’y a que peu de rapports de cas signalant cet effet secondaire, la plupart ayant été probablement rapportés aux entreprises pharmaceutiques sans avoir été publiés. Hormis la présence ou non d’un rash cutané, les critères diagnostiques sont maintenant univoques parmi la communauté scientifique5, 11 et facilitent alors sa reconnaissance.
Les FM ont en commun les aspects suivants : la fièvre est en général élevée, entre 38,8 et 40°C, sans critère spécifique. La période médiane avant l’apparition des symptômes est de 7 à 11 jours,11 mais peut aller d’un jour à plusieurs mois6, 11 et ils disparaissent dans les 72 heures après l’arrêt du traitement.4-6 Une fièvre peut survenir suite à une dose unique du médicament incriminé. L’état général du patient est habituellement conservé bien que certains puissent avoir un état général fortement altéré.25
La présentation des FM diffère cependant sur plusieurs aspects : d’un point de vue clinique, un rash cutané peut, mais ne doit pas forcément accompagner la fièvre, et une élévation des paramètres inflammatoires ou une éosinophilie sont possibles.
La probabilité d’une FM peut être estimée à l’aide des critères de Naranjo, un questionnaire permettant d’évaluer la probabilité qu’une réaction indésirable à un médicament soit réellement due à la substance plutôt qu’à un autre facteur.26 Néanmoins, seul un test de réexposition positif permet de confirmer le diagnostic. Ce test pouvant générer la réapparition d’effets secondaires graves, il doit être évalué au cas par cas et réalisé en milieu sécurisé. Dans tous les cas, si une FM est suspectée, l’administration de la substance doit être arrêtée. Le remplacement par une molécule de la même classe est également déconseillé.
La fièvre comme effet secondaire d’un médicament doit toujours faire partie du diagnostic différentiel. Sa reconnaissance reste difficile, au vu de la rareté du diagnostic, l’absencede marqueur spécifique et les multiples diagnostics différentiels. Néanmoins, la connaissance de ses caractéristiques (médicaments les plus fréquemment concernés, critères diagnostiques, manifestations cliniques, etc.) est importante afin d’éviter des investigations inutiles.
Ce travail s’est limité aux 70 médicaments les plus vendus en ambulatoire en Suisse. Cependant, de nombreuses autres molécules, plus rarement prescrites ou administrées par d’autres voies, notamment intraveineuse, sont responsables de FM. La plupart des effets secondaires survenus pendant les études de phases 2 et 3 avant la mise sur le marché d’un médicament ne sont pas publiés, mais répertoriés dans le Compendium. Ceci limite la recherche et donne une fausse impression de rareté. De plus, le contexte d’apparition de la fièvre n’est pas mentionné dans le Compendium, ne permettant pas de définir si elle était isolée ou le reflet d’une autre réaction.
Parmi les médicaments les plus prescrit en Suisse, 8 ont été associés à des fièvres médicamenteuses: l’amoxicilline, l’atorvastatine, l’esoméprazole, le pantoprazole, le rivaroxaban, la rosuvastatine, le salbutamol et la trazodone. Par cette synthèse, nous souhaitons sensibiliser le médecin de premier recours aux fièvres médicamenteuses, un effet secondaire rare mais non nègligeable.
Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. La liste des médicaments a été obtenue grâce à la collaboration non rémunérée avec Interpharma qui est une association d’entreprises pharmaceutiques suisse, comprenant Actelion, Novartis, Roche, AbbVie,Amgen, AstraZeneca, Bayer, Biogen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Lilly, Lundbeck, Merck, Merck Sharp & Dohme (MSD), Pfizer, Sanofi, Shire, Takeda, UCB et Vifor.
▪ Huit substances parmi les plus fréquemment vendues en ambulatoire en Suisse sont responsables de fièvres médicamenteuses
▪ D’autres médicaments moins fréquemment prescrits peuvent aussi provoquer de la fièvre ; il s’agit essentiellement des antibiotiques, ainsi que de certains antiépileptiques, d’immunomodulateurs et antinéoplasiques, de diurétiques, de l’allopurinol et de l’héparine pour n’en citer que quelques-uns
▪ Il n’existe pas de marqueur spécifique des fièvres médicamenteuses, mais un test de réexposition permet de confirmer le diagnostic
▪ La suspicion précoce d’une fièvre médicamenteuse permettrait d’éviter des investigations et coûts inutiles