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STING-Inhibitoren gegen SARS-CoV2-Immunerkrankung
Eine Infektion mit SARS-CoV2 kann systemisch und in der Lunge zur Virusverbreitung führen und als verzögerte Reaktion eine schädigende Hyperinflammation unbekannten Ursprungs auslösen. Mit diesem Projekt wird diese Reaktion und die Wirksamkeit von STING-Inhibitoren zur Behandlung schwerer Verläufe von SARS-CoV2 in präklinischen Modellen untersucht.
Hintergrund
Die zentrale Hypothese ist, dass eine durch SARS-CoV2 verursachte schädigende Hyperinflammation nicht durch das Virus selber ausgelöst wird, sondern durch virusinduzierte Gewebeveränderungen über cGAS-STING, einen Mechanismus, den Zellen verwenden, um zellfremde DNA als Gefahrensignal zu erkennen und eine Immunantwort auszulösen. Diese Hypothese beruht auf mehreren Beobachtungen: Erstens zeigt das Krankheitsbild bei SARS-CoV2 ein ausgedehntes Absterben von Epithel- und Endothel-Zellen, und zweitens haben Fledermäuse ein nicht-funktionelles STING-Gen, was es ihnen ermöglicht, beim Schlagflug Gewebestress auszuhalten und Wirt von Coronaviren zu sein, ohne die Krankheit zu entwickeln. Drittens gleichen durch SARS-CoV2 ausgelöste Hautveränderungen den Hautläsionen der seltenen monogenetischen Krankheit SAVI (STING-Associated Vasculopathy with onset in Infancy), bei der eine aktivierende Mutation im STING-Gen auftritt.
Forschungsziele
Zur Analyse der cGAS-STING-Aktivierung bei einer SARS-CoV-Erkrankung werden wir Hautveränderungen und Material aus bronchoalveolärer Lavage (BAL) bei SARS-CoV2-Patienten untersuchen. Beide zeigen schwere Schädigungen von Epithel- und Endothelgewebe mit Aktivierung der Makrophagen und Typ-I-IFN-Expression. Mechanistische Studien werden in vitro bei SARS-CoV2-infizierten Kulturen von Epithelzellen, Endothelzellen und Makrophagen durchgeführt. Schliesslich wird das therapeutische Potenzial einer STING-Hemmung untersucht: in vivo mit einem Mausmodell bei einer SARS-CoV2-induzierten Pneumonie und ex vivo an Kulturen mit Hautläsionen von Patienten.
Erwartete Ergebnisse und Produkte
Wir erwarten, dass SARS-CoV2-induzierte Schädigungen von Endothel- und Epithelzellen eine offene Makrophagenaktivierung über den durch körpereigene DNA aktivierten cGAS-STING-Mechanismus auslösen. Aktivierte Makrophagen schütten grosse Mengen von Typ-I-IFN aus, was zum tödlichen Zytokinsturm in den Lungen führt. Bei einer Blockierung des durch Eigen-DNA ausgelösten cGAS/STING-Mechanismus durch einen kleinen STING-Inhibitor wird die Entzündung im Hautkulturen-Modell gedämpft und die Krankheit im SARS-CoV2-Pneumonie-Mausmodell gehemmt, ohne dass die durch Fremd-RNA ausgelöste antivirale Immunantwort abgeschwächt wird.
Beitrag zur Bewältigung der aktuellen Pandemie
Es fehlt noch an grundlegendem Wissen über die Mechanismen, die bei SARS-CoV2-Infektionen die schädigenden Immunantworten antreiben. Ausserdem fehlt es bei den aktuellen immunmodulierenden Medikamenten zur Behandlung von SARS-CoV2-Immunpathologien an klaren Konzepten, und sie scheinen von beschränktem klinischem Nutzen. Durch die Kombination von klinischer und Grundlagenforschung soll dieses Projekt die Rolle der angeborenen DNA-Immunität bei SARS-CoV2-Erkrankung klären und neuartige Zielmoleküle vorschlagen. Der Zeitpunkt des Projekts ist gut, da die klinische Entwicklung von STING-Inhibitoren durch weltweit führende Pharmaunternehmen zur Behandlung von SAVI vorangetrieben wird. Die genannten Studien haben deshalb das Potenzial, rasch vom Labor in die Klinik zu gelangen und so das Outcome von Patienten mit schwerer SARS-CoV2-Erkrankung zu verändern.
Originaltitel
cGAS-STING-mediated self-DNA sensing in COVID-19 immunopathology