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2022
Neurowissenschaften und Erkrankungen des Nervensystems
Mit Antikörper-Zytokin-Fusionsproteinen gegen den aggressivsten Hirntumor
Dr. Dr. Tobias Weiss
Universitätsspital Zürich
Universität Zürich
Dr. Emanuele Puca
ETH Zürich
Das Glioblastom ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen und bisher unheilbar. So sprechen Glioblastome kaum auf Immuntherapien an, weil die Mikroumgebung des Karzinoms immunologisch «kalt» ist und eine wirksame Immunantwort unterdrückt. Wie kann man wirkungsvolle Medikamente zu den Tumoren bringen und eine «kalte» Mikroumgebung in eine «heisse» verwandeln? Existieren Moleküle, die als Transportvehikel für bioaktive Substanzen dienen könnten, welche dann entartete Zellen «finden» und eine wirksame Immunantwort gegen den Tumor induzieren?
Die Forschungsgruppe mit Tobias Weiss und Emanuele Puca wusste, dass L-19-Antikörper an spezifische Tumorproteine binden, die nicht in gesunden Geweben vorkommen, in Glioblastomen jedoch stark exprimiert werden. Allerdings reicht ein solcher Antikörper alleine nicht aus, um die Krankheit wirkungsvoll zu bekämpfen. Also fusionierten sie den L-19-Antikörper mit einem entzündungsfördernden Zytokin zu einem Immunzytokin (L-19-TNF) mit potenzieller Antitumoraktivität. Diese «bewaffnete Fähre» schickten sie über die Blutbahn zum Tumor, wo sie sich selektiv konzentrierte und eine lokale Immunantwort auslöste.
Tatsächlich konnten die Zürcher Wissenschaftler eine selektive Anreicherung von L-19-Fusionsproteinen im Hirntumor erzielen, was bei Mäusen mit Gliom zur erfolgversprechenden, langfristigen Tumorzerstörung führte. Ebenso zeigten sie, dass diese Strategie eine signifikante Zunahme von Immunzellen in der Tumormasse fördert und somit einen «kalten» Tumor in einen «heissen» verwandelt. Auf der Grundlage der vielversprechenden präklinischen Erkenntnisse begannen sie eine klinische Phase-I/II-Studie, die vom schweizerisch-italienischen Biotech-Unternehmen Philogen gesponsert wurde. In dieser Studie wird bei Patient:innen mit rezidivierendem WHO-Grad-III/IV-Gliom mit IDH-Wildtyp (IDH = Isozitratdehydrogenase) die Sicherheit und die vorläufige Wirksamkeit der L-19-TNF-Monotherapie untersucht.
Bei den ersten Patient:innen der klinischen Studie bestätigte sich das Ergebnis des Tiermodells: L-19-TNF löste eine lokale Antitumor-Immunantwort aus und in bestimmten Tumorbereichen starben die Krebszellen ab. Dies bildete die Grundlage für mehrere präklinische Folgeprojekte und weitere klinische Studien mit Immunzytokinen in Kombination mit konventionellen Krebstherapien gegen Glioblastom.
Immunocytokines are a promising immunotherapeutic approach against glioblastoma. Tobias Weiss*, Emanuele Puca*, Manuela Silginer, Teresa Hemmerle, Shila Pazahr, Andrea Bink, Michael Weller, Dario Neri, Patrick Roth.
Sci Transl Med. 2020 Oct 7;12(564):eabb2311. doi: 10.1126/scitranslmed.abb2311.
*These authors contributed equally to this work.