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La neurologie est une discipline avec plusieurs facettes, correspondant aux différentes sous-spécialités. L'année 2006, comme les précédentes, a vu l'apparition d'innombrables publications neurologiques centrées sur les traitements. Cependant, de façon générale, on n'a pas assisté à des révolutions concernant les thérapies affirmées ; il y a eu plutôt un bénéfice au niveau de différentes informations «complémentaires». Du moment que cette connaissance permet de considérer de plus en plus de facteurs lors du traitement, dans chaque branche un pas plus ou moins long a été franchi dans la direction d'une meilleure prise en charge des malades. Les acquisitions de la dernière année sont analysées et interprétées dans cet article par les spécialistes des différents domaines neurologiques.
A. Carota
Le déséquilibre entre production et élimination de l'amyloïde b est considéré comme l'un des mécanismes pathogéniques clé de la maladie d'Alzheimer (MA).1 Un médicament qui se lie à l'amyloïde, le tramiprosate, capable de réduire la polymérisation in vitro et la déposition de plaques d'amyloïde dans le cerveau des souris par le blocage des interactions des protéoglicanes et des fibrilles d'amyloïde, est actuellement dans la phase III d'expérimentation clinique.2 Un agent réduisant l'Ab42 par la modulation allostérique des g secretas (enzyme impliquée dans le clivage de la protéine Ab amyloïde de l'APP avec les sécrétases a et b) a montré son efficacité et sa tolérabilité dans une étude en phase II à une année de follow-up.3 Au vu de ces données il y a donc un plausible optimisme pour la disponibilité dans les prochaines années d'une thérapie antiamyloïde efficace.
Il est démontré que les neurones cholinergiques du noyau basal de Meynert sont particulièrement vulnérables à la dégénérescence neuronale qui a lieu dans la MA. Une scrupuleuse méta-analyse 4 des treize études prospectives randomisées en double aveugle effectuées sur le traitement de la MA par les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (IACE), montre que ces médicaments (donézépil, rivastigmine, galantamine), réduisent, au cours d'une période de six mois à une année, la progression du déficit cognitif dans les cas de MA de sévérité légère et modérée (définie par un score au MMSE (Mini Mental State Examination) compris entre 24 et 10). Ces études mènent à trois considérations principales : 1) les bénéfices majeurs des IACE se produisent aux doses les plus élevées. Pourtant, si le patient ne tolère pas l'augmentation des doses, le médicament doit être remplacé par un autre de la même classe ; 2) l'effet thérapeutique des IACE a été relevé seulement dans la population de patients à un stade précoce de la maladie et 3) à l'état actuel, il n'est pas possible d'utiliser des critères cliniques pour identifier les patients qui ne répondent pas au traitement (environ 30-50%). Les raisons de cette faillite demeurent inconnues, mais des facteurs pharmaco-génétiques sont probablement impliqués.5
La prolongation de plusieurs essais randomisés devenus «open-label» a suggéré un effet bénéfique des IACE durant cinq ans sur l'évolution naturelle de la maladie. Ces observations ont conduit à l'hypothèse que les IACE ont un effet neuroprotecteur, hypothèse actuellement investiguée également in vitro. Donézépil, rivastigmine et galantamine ont montré une efficacité presque superposable dans les différentes études randomisées. Le donézépil est plus facile à administrer (une seule dose/jour) et a une meilleure tolérance, mais une formulation similaire de galantamine à été récemment proposée.6 Par contre, la seule substance qui a montré un effet thérapeutique significatif dans le stade modéré-sévère, est la mémantine (antagoniste non compétitif du glutamate par blocage du récepteur NMDA (N-méthyl-D-aspartate)).7 Toutefois son effet n'a pas été encore suffisamment testé sur les patients atteints d'un stade léger-modéré de MA. D'autres recherches récentes, mais non indépendantes des maisons pharmaceutiques,8 suggèrent qu'un traitement combiné (IACE + mémantine) puisse être plus efficace à tout stade de la MA. Dans ce contexte il faut noter que les IACE et la mémantine (en monothérapie ou thérapie combinée) ont montré une bonne efficacité sur les troubles du comportement (agressivité, dépression, psychose, troubles du sommeil),10 qui conditionnent la qualité de vie des patients et des soignants encore davantage que les troubles cognitifs.
Finalement, la MA doit être considérée comme une maladie multifactorielle. Les mutations des gènes qui codent la protéine précurseur de l'amyloïde b (APP) et la préséniline 1 et 2 (PS1 et PS2) sont à l'origine des formes familiales de la MA. L'âge, les facteurs de risque vasculaires,11 l'athérosclérose, l'allèle e4 de l'apolipoprotéine E (apoE), l'alpha-2-macroglobuline et le polymorphisme des gènes des cytokines ont été reconnus comme facteurs de risque de la MA. Des investigations préliminaires ont montré que les médicaments «vasculaires» comme les hypolipémiants12 et ceux réduisant la résistance à l'insuline13 peuvent réduire la progression des déficits cognitifs. Par contre, les études randomisées publiées au cours des années 2005-2006 sur des thérapies moins spécifiques (vitamine B12, folate, inhibiteurs de la COX-2, œstrogènes, Ginko biloba) ont donné des résultats négatifs, conflictuels ou à confirmer ultérieurement. L'utilisation de vitamines anti-oxydantes (E et C) n'est plus recommandée en raison d'un risque accru de mortalité pour toutes causes.14
Plusieurs données indiquent que le déficit d'acétylcholine, même en absence de MA, est un mécanisme clé de la pathogenèse de la démence vasculaire (DV). Une méta-analyse récente de deux études randomisées en double aveugle a montré un bénéfice du donézépil sur les activités de la vie quotidienne et sur la progression du déficit cognitif dans la DV.15 Le moyen le plus efficace de prévenir la DV et la démence mixte (DM) reste, au stade actuel de la recherche, la prévention de nouveaux accidents vasculaires et des dommages au système vasculaire en général.
Le déficit en acétylcholine est très sévère dans la démence à cors de Lewy (DCL) (encore plus que dans la MA) et il n'est pas surprenant que plusieurs études ont démontré l'efficacité des IACE dans cette forme de démence. Ces médicaments améliorent les scores cognitifs et diminuent significativement les troubles du comportement. Une étude récente16 montre un effet similaire pour la mémantine, bien que la condition de quelques patients se soit dramatiquement aggravée.
L'adoption de la rivastigmine comme traitement de la démence associée à la maladie de Parkinson (DP) en Europe est supportée par une grande étude.17
Aucune étude clinique prospective randomisée sur de larges populations n'a été réalisée à cause de sa nosologie hétérogène. En raison des altérations retrouvées dans le système sérotoninergique des patients avec la démence fronto-temporale (DFT)18 des études récentes ont investigué, sur un nombre restreint de patients, certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (paroxétine, trazodone) avec des effets partagés. L'utilisation des IACE reste controversée car les symptômes et les études pathologiques ne suggèrent pas de modifications majeures de l'acétylcholine dans le système nerveux central des patients avec DFT.18 Par contre, il y a des données indiquant une superposition pathologique entre la démence sémantique et la MA,19 ce qui doit amener à des études cliniques communes pour les deux maladies.
S. Botez
Les recommandations de la Société suisse de neurologie 20 posent l'indication à traiter la maladie de Parkinson en cas de handicap fonctionnel significatif, ce qui survient généralement lors d'un score UPDRS (Unified Parkinson's disease rating scale) supérieur à 12. Au début de la maladie, un patient jeune (âgé de moins de 65 ans) sera préférentiellement traité par un agoniste dopaminergique afin de retarder l'apparition des dyskinésies, et un patient âgé plutôt par, soit une forme simple, soit une forme retard de la lévodopa associée à un inhibiteur de la décarboxylase, selon le modèle start slow, go slow. Un traitement de dompéridone peut être associé transitoirement pour diminuer certains effets secondaires (gastro-intestinaux, hypotension orthostatique). En cas de symptômes OFF, on peut aussi augmenter la fréquence d'administration de lévodopa, avoir recours à un inhibiteur de la catéchométhyl-transférase (COMT), à une forme combinée de lévodopa et d'inhibiteur de la COMT (Stalevo®),21 utiliser une forme retard d'administration de la lévodopa, ou introduire, respectivement augmenter le traitement d'agoniste dopaminergique. Tous les agonistes dopaminergiques ont une efficacité superposable. Il faut toutefois veiller à ce que le patient conducteur d'automobile soit averti du risque de somnolence en cas de traitement avec les agonistes dopaminergiques et il faut garder en mémoire le risque de valvulopathie cardiaque avec le pergolide.22
Une nouvelle arme thérapeutique est apparue sur le marché cette année, il s'agit de la rasagiline,23,24 un inhibiteur de la monoamine oxydase B, sans les effets secondaires liés aux métabolites de la noradrénaline (comme cela était reproché à son cousin, la sélégiline), qui permet de diminuer le temps OFF. La rasagiline fait désormais partie des recommandations de l'Académie américaine de neurologie 25 comme traitement de première ligne ou en association avec la lévodopa.24 La physiothérapie (exercices d'équilibre, indices visuels) peut améliorer les patients sur le plan fonctionnel, avec notamment amélioration du freezing et réduction du risque de chute, mais l'effet est transitoire et les séances doivent être répétées.25
Les dyskinésies seront traitées en diminuant, en fractionnant les doses de lévodopa, et en introduisant de façon concomitante des agonistes dopaminergiques. L'amantadine peut être utilisée pour ses propriétés antidyskinétiques. Certains auteurs 26 ont soulevé l'hypothèse qu'en favorisant un taux stable de lévodopa plasmatique au moyen d'un inhibiteur de la COMT, et en évitant ainsi une stimulation pulsatile des noyaux gris, on pourrait prévenir les fluctuations motrices, mais cela reste encore à démontrer. En ce sens, une étude double-blind randomisée multicentrique stalevo versus lévodopa est actuellement en cours.
Rappelons que lorsque des patients parkinsoniens développent une psychose, ou un état confusionnel, le plus souvent dans un contexte de démence, il faut d'abord cesser l'amantadine, les anticholinergiques, la sélégiline, et si nécessaire les agonistes dopaminergiques. Par contre, il faut essayer de maintenir le traitement de lévodopa et d'inhibiteur de la décarboxylase qui font moins d'effets secondaires neuropsychiatriques. En dernière instance on peut introduire des neuroleptiques qui ne font pas ou peu d'effets secondaires extrapyramidaux (clozapine, quétiapine). En cas de dépression chez le malade parkinsonien, l'amytriptiline est le médicament le mieux étudié pour cette indication, mais les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SSRI) sont aussi bien tolérés.
Lorsque les ajustements médicamenteux ne permettent plus de traiter les fluctuations motrices et qu'elles ont un impact fonctionnel considérable, la chirurgie stéréoataxique avec stimulation du noyau sous-thalamique peut être envisagée.27,28 La décision d'opérer est prise par une équipe multidisciplinaire. Les autres conditions à remplir sont une maladie de Parkinson avec un score UPDRS amélioré d'au moins 25% avec de la lévodopa (la réponse à la lévodopa est prédictive des bénéfices escomptés de l'intervention chirurgicale), être âgé de moins de 70 ans, et l'absence de maladie psychiatrique grave ou de démence. La stimulation du noyau sous-thalamique permet d'améliorer tous les symptômes liés à la maladie de Parkinson, et même de réduire la médication, mais elle ne permet pas de ralentir l'évolution de la maladie. D'ailleurs, jusqu'à ce jour, aucun traitement n'a démontré d'effet neuroprotecteur.
Les dystonies focales (cervicale phasique, blépharospasme) ont comme traitement de choix la toxine botulique, efficace dans 70 à 90% des cas. Les dystonies généralisées primaires, qui ne répondent pas au traitement médicamenteux anticholinergique (efficace dans environ 40% des cas) peuvent être traitées par stimulation du pallidum interne avec une amélioration observée dans environ 60% des cas.29,30 Les dystonies secondaires peuvent être améliorées par la chirurgie, mais dans une proportion moindre (environ 30% des cas). Enfin, tous les cas chirurgicaux, tant pour la maladie de Parkinson que les dystonies, doivent être pondérés au vu d'un risque de séquelles neurologiques graves postopératoires de l'ordre de 2%.
P. Michel
La perte rapide de la pénombre et l'instabilité neurologique et systémique des patients avec un AVC justifient leur admission immédiate dans un hôpital de proximité ou avec unité cérébrovasculaire. La même attitude est aussi recommandée pour les patients avec une attaque ischémique transitoire (AIT), selon les nouvelles recommandations suisses.31
Pour la première fois en vingt ans de recherche clinique, un médicament neuroprotecteur a pu démontrer un bénéfice pour l'AVC ischémique aigu. Le capteur de radicaux libres NXY-059 diminue le handicap s'il est administré dans les premières cinq heures après le début des symptômes.32 De surcroît, si ce médicament est ajouté à une thrombolyse par rtPA effectuée dans les trois heures, il diminue de moitié le taux d'hémorragies post-thrombolyse. Si ces résultats sont confirmés par la deuxième étude en cours, on espère avoir une nouvelle arme contre l'AVC aigu d'ici un à deux ans.
Les recommandations suisses pour la thrombolyse intraveineuse jusqu'à trois heures, et intra-artérielle jusqu'à six heures après le début des symptômes ont été actualisées en 2006.33 Dans le cadre de recherches visant à trouver des traitements intraveineux applicables au-delà de la limite des trois heures, une thrombolyse dans les 3-9 heures par desmoteplase semble efficace si la pénombre persiste (DEDAS).34 Par contre, une étude qui aurait dû confirmer l'effet bénéfique de l'abciximab dans les six heures sans tenir compte de la présence ou non d'une pénombre a dû être arrêtée en raison de son inefficacité et de son taux d'hémorragie augmenté (AbESST-II, Adams HP, European Stroke Conference 2006). Ainsi, la démonstration d'une pénombre semble un moyen utile de sélectionner des patients candidats à une recanalisation aiguë, surtout au-delà des premières heures après le début des symptômes.
Une étude comparant la combinaison acide acétyl-salicylique (AAS)-dipyridamole avec l'AAS seul après un AVC ou AIT montre une réduction relative de 17% d'autres événements vasculaires (ESPRIT).35 Comme ces résultats sont identiques à ceux d'une première étude de 1996, ils justifient un essai avec ce traitement combiné débutant quelques jours après un AVC ou AIT. Une maladie coronarienne instable ou l'apparition de céphalées contre-indiquent ce traitement.
Un léger avantage de la monothérapie par clopidogrel sur la monothérapie par l'AAS (CAPRIE), surtout chez les patients avec une artériopathie occlusive des extrémités, font du clopidogrel un bon choix pour les patients avec une atteinte de plusieurs lits vasculaires, ou avec une intolérance à l'AAS. Il a été confirmé qu'une combinaison d'AAS et clopidogrel n'est généralement pas recommandée chez des patients avec athérosclérose (CHARISMA),36 notamment pas chez des patients cérébrovasculaires (MATCH). Une comparaison directe du clopidogrel avec la combinaison AAS-dipyridamole pour la prévention cérébrovasculaire secondaire est en cours (PRoFESS). Il est confirmé, par ailleurs, qu'une anticoagulation chez des patients cérébrovasculaires n'ayant pas de source cardio-embolique n'apporte pas d'avantages par rapport à l'aspirine (WARSS, WASID).
Une première étude a ciblé spécifiquement le choléstérol LDL chez des patients avec AVC ou AIT, en utilisant une haute dose d'atorvastatine (SPARCL).37 Elle a montré une réduction relative de 16% d'AVC et de 20% pour tous les événements vasculaires confondus. Des taux de LDL supérieurs à 2,6 mmol/l justifient ainsi un traitement par statine chez les patients avec des antécédents d'événement cérébrovasculaire.
Même si un foramen ovale perméable (FOP) augmente légèrement le risque d'AVC surtout chez le patient jeune (l 55 ans), le risque d'une récidive d'AVC due au FOP reste tellement faible qu'une fermeture n'est pas proposée chez la majorité des patients. Le contrôle des facteurs de risque traditionnels reste primordial. Une fermeture peut être discutée surtout dans une situation de risque de récidive élevé, telle qu'en présence d'un anévrisme du septum interauriculaire (ASIA), d'une récidive ischémique, ou d'un shunt droite-gauche massif. L'indication à une éventuelle fermeture devrait seulement être posée après un bilan étiologique approfondi par un neurologue et en collaboration avec un cardiologue et un neuroradiologue.
Les mesures préventives les plus efficaces contre l'AVC restent la baisse de la tension artérielle et l'anticoagulation chez des patients avec une fibrillation auriculaire transitoire ou chronique. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II, et les diurétiques ont fait preuve de leur efficacité et sûreté en prévention secondaire après un événement cérébrovasculaire, mais le degré de réduction de la tension artérielle reste plus important que le type d'antihypertenseur utilisé.
M. Dunant et T. Kuntzer
Une thérapie enzymatique par perfusison intraveineuse d'alpha-glucosidase humaine recombinante est en cours d'investigation, mais son utilisation dans les formes infantiles vient d'ores et déjà d'être approuvée en 2006, un gain de fonction motrice ayant été prouvé avec amélioration de la parésie, réduction de l'hypertrophie cardiaque et amélioration du taux de survie. Une étude multicentrique en double aveugle est en cours chez les patients présentant la forme adulte pour permettre d'évaluer son efficacité.38
Une thérapie cellulaire est en cours d'évaluation chez l'homme après avoir démontré sa faisabilité chez l'animal. Il s'agit de greffes autologues de myoblastes prélevés du muscle quadriceps et injectés dans le muscle jambier antérieur ; en effet, il s'agit d'une des maladies musculaires les plus asymétriques qui soit et la faisabilité de ces greffes permettrait d'envisager un traitement des muscles les plus déficitaires, notamment périscapulaire.39
Thérapie génique : la dystrophie musculaire de Duchenne/Becker (DMD) est une maladie neuromusculaire due à des mutations dans le gène de la dystrophine. Dans environ 65% des cas, la mutation entraîne un décalage du cadre de lecture aboutissant à la synthèse d'une protéine non fonctionnelle. Le saut d'exon a pour objectif de supprimer la partie du gène portant la mutation afin de rétablir le cadre de lecture et de permettre à la cellule musculaire de fabriquer la dystrophine manquante. Pour induire un saut d'exon, les chercheurs utilisent des petites molécules d'ARN appelées «oligonucléotides antisens» (OA). Une des limites de cette méthode est liée à sa possible toxicité et à l'apparition d'une réaction immunitaire (en particulier si l'on utilise un vecteur viral). Pour contrer cela, certaines équipes testent l'utilisation des vecteurs non viraux pour transporter ces OA, tels que des copolymères. Dans une étude publiée en juillet 2006, une équipe américaine a utilisé des copolymères d'un type particulier pour accompagner l'injection intramusculaire d'OA chez la souris mdx. Les résultats ont montré qu'une injection unique a permis la restauration de l'expression de la dystrophine dans de nombreuses fibres musculaires réparties dans l'ensemble du muscle traité. Comparée à une injection isolée d'OA, l'injection d'OA associée aux copolymères a permis l'expression de la dystrophine dans six fois plus de fibres musculaires. En outre, aucune toxicité tissulaire n'a été observée. Cette étude confirme le potentiel intéressant des copolymères dans la thérapie moléculaire de la DMD.40
Thérapie pharmacologique : il a été démontré que l'absence de la protéine musculaire dystrophine entraîne une élévation de la calcémie intracellulaire. L'enzyme protéolytique calpaïne calcium-dépendante est par conséquent fortement activée dans le muscle dystrohique ; son activité protéolytique s'en trouve potentialisée ; il en va de même de la suite de la protéolyse par la protéasome qui contribue également à la dégradation et à la perte du tissu musculaire. Dans le modèle animal de dystrophinopathie souris mdx traité sélectivement par inhibiteurs de calpaïne/protéasome, il a été démontré une amélioration de l'atteinte musculaire. Cette piste thérapeutique pourrait s'appliquer non seulement aux patients DMD, mais également à d'autres types de dystrophies musculaires avec atteinte secondaire de l'homéostase calcique.41
Dans l'amyotrophie spinale (SMA) le gène SMN1 est incapable de coder la protéine SMN. L'expression de la protéine SMN est alors fortement réduite dans tous les tissus, en particulier dans les motoneurones de la moelle épinière et le muscle squelettique. Chez 95% de la population, il existe une copie presque identique du gène SMN1 : le gène SMN2. Celui-ci donne naissance à deux types de protéines SMN : une protéine SMN tronquée de l'exon 7 (SMNdelta7) non fonctionnelle et une protéine SMN fonctionnelle mais en quantité insuffisante pour protéger de la maladie. Une des stratégies thérapeutiques consiste donc à renforcer l'expression du gène SMN2 pour augmenter le taux de la protéine SMN. Plusieurs études récentes ont montré que des composés particuliers comme le valproate pouvaient favoriser in vitro la production de la protéine SMN en augmentant l'expression du gène SMN2. Dans une étude publiée en août 2006, une équipe américaine a réalisé une étude pilote avec du valproate de sodium chez sept patients adultes atteints de SMA de type III ou IV. Le traitement a duré entre un et quinze mois. Le valproate était donné dans un premier temps à la dose journalière de 250 mg puis, si aucun effet secondaire n'était noté, à la dose de 500 mg. Six mois après le début du traitement, la force musculaire avait augmenté chez tous les patients. Une amélioration fonctionnelle a également été rapportée par les patients. D'autres essais à plus grande échelle et contrôlés sont prévus.42
La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est la forme la plus fréquente de neuropathie périphérique démyélinisante se caractérisant par une atrophie progressive des muscles distaux. Cette maladie est génétiquement hétérogène, mais la moitié des patients sont atteints de la forme 1A de la maladie. Elle est due à une trisomie partielle d'une petite région du bras court du chromosome 17, incluant le gène PMP22 impliqué dans les processus de myélinisation du nerf périphérique. Il a été montré que l'acide ascorbique (AA) à forte dose était capable de corriger le phénotype d'animaux atteints d'une maladie voisine du CMT1A humain, l'AA entre en compétition avec la stimulation de l'expression de PMP22 par l'AMPc. Des essais cliniques humains ont débuté avec le traitement de 3 g/j d'acide ascorbique contre placebo.43
A. O. Rossetti
Si la deuxième moitié de l'année 2005 a été caractérisée par l'introduction de la prégabaline, l'année suivante a permis d'en évaluer les différents aspects en pratique clinique. En dépit du fait que l'industrie accentue le marketing sur les indications neuropathiques, cette molécule présente des avantages potentiellement intéressants pour les patients avec épilepsie. En effet, l'absorption est linéaire par rapport au dosage (ce qui n'est pas le cas pour la gabapentine), au vu de l'élimination entièrement rénale il n'y a pas d'interaction hépatique,44 et il est possible de titrer rapidement le dosage. La tolérance paraît très bonne, mais une somnolence, des céphalées, des œdèmes et une prise de poids sont parfois observés.
Fin 2006, le zonisamide a été lancé sur le marché suisse et européen. Ce médicament, dérivé des sulfamides, a été utilisé au Japon depuis les années 80, et est disponible aux Etats-Unis depuis 2001. Il a un large spectre d'action,45 et il représente un des médicaments de choix pour les épilepsies myocloniques progressives.46 Sa longue demi-vie en permet l'administration en dose unique journalière. Au niveau des effets indésirables, somnolence et ataxie sont généralement transitoires et dose- ou titration-dépendants ; l'induction d'une irritabilité est possible.47 L'inhibition de l'anhydrase carbonique peut rarement provoquer, en analogie au topiramate, une néphrolithiase, une anhidrose, ou une perte de poids. Il y a la possibilité d'une réaction allergique croisée avec les sulfamides. L'efficacité de la pilule anticonceptionnelle pourrait être réduite.
L'importance de la tolérance lors d'un traitement médicamenteux est illustrée par l'étude sur une population de vétérans âgés, qui a démontré une efficacité comparable de lamotrigine, gabapentine et carbamazépine en monothérapie, mais au niveau des effets secondaires un profil clairement plus défavorable pour ce dernier.48 Quant à la lamotrigine, celle-ci avait jusqu'à présent une réputation très bonne par rapport au risque de malformation fœtale. Le registre britannique publié en janvier 2006,49 a confirmé la notion que le valproate est le médicament le plus délétère à cet égard en compagnie du phénobarbital 50 et montre que la lamotrigine n'est pas anodine. En effet, le taux de malformation en monothérapie atteint 3,2%, ce qui est comparable à d'autres substances (phénytoïne, carbamazépine), et il existe un rapport dose-risque avec un seuil au-dessus de 200 mg/jour. Compte tenu du fait que la lamotrigine est éliminée par une glucuronisation induite par les hormones sexuels, et que son taux sanguin se réduit lors de la grossesse et de la prise d'anticonceptionnels oraux,51 il est possible de postuler que les données (faussement) rassurantes étaient le produit d'une «protection naturelle» pharmacocinétique. En résumant, la lamotrigine ne paraît plus, à ce stade, être mieux (ni pire) que les autres antiépileptiques en monothérapie lors d'une grossesse (exception faite pour le valproate et les barbituriques).
Dans le même ordre d'idées, il est intéressant de relever que l'oxcarbazépine présente une cinétique similaire à la lamotrigine lors de la grossesse, avec une diminution de jusqu'à 50% de la biodisponibilité de son métabolite actif.52 Ceci est la conséquence de son catabolisme, qui est dû également à une glucuronisation. Il faut également se souvenir, que, au contraire de la lamotrigine, l'oxcarbazépine peut réduire l'efficacité de la pilule anticonceptionnelle. Une élégante petite étude a également confirmé que les patients sous oxcarbazépine présentent un risque plus haut d'hyponatrémie sévère (l 128 mmol/l) par rapport à la carbamazépine (12% des sujets traités avec le premier contre 3% avec le deuxième).53
Une intéressante étude bernoise a réactivé la notion que les patients avec épilepsie souffrent plus fréquemment d'apnées du sommeil que la population générale, et que le traitement de l'aspect respiratoire peut influencer favorablement le contrôle des crises,54 probablement en améliorant la qualité du sommeil.
Cette année, les nouvelles recommandations suisses pour l'interdiction de la conduite automobile ont été publiées.55 Le tableau 1 résume ces recommandations. Au vu de la complexité des diagnostics et des implications, il convient discuter ces aspects avec le spécialiste.
J. Morier
Les triptans demeurent le meilleur traitement de la phase aiguë malgré une réponse absolue de m 70%, et une efficacité réduite si pris durant l'aura ou après l'installation de l'hyperexcitabilité du système trigéminovasculaire.56 L'administration concomitante de métoclopramide (Primpéran®) et de sumatriptan (Imigran®) semble être bénéfique quand le second seul est inefficace.57
Les contre-indications à l'usage des triptans restent identiques (entre autres cardiopathie ischémique, migraine hémiplégique ou de type basilaire, antécédents d'AVC ou AIT, hypertension artérielle mal équilibrée, patient sous IMAO, lithium ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine) et, lorsque celles-ci sont respectées, les triptans n'augmentent pas le risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale.58
Chez les adolescents et les enfants, seul le spray nasal de sumatriptan (Imigran®) a montré une efficacité contre placebo.59
Une nouveauté prometteuse concernant la galénique est en cours d'évaluation.60 Il a été mis au point un aérosol thermique (Staccato system) chauffant un composé permettant son absorption alvéolaire en phase gazeuse et par conséquent une action très rapide.
Dans la majorité des essais thérapeutiques dits efficaces, il faut savoir que seulement 50% des patients obtiennent une réduction de la fréquence de leurs symptômes de plus de 50% à trois mois. Il reste donc une place pour de nouvelles molécules.
Le topiramate (Topamax®) demeure d'une efficacité équivalente à celle du propranolol dans plusieurs études contrôlées à une dose de 100-200 mg/j. Malgré l'étude en double aveugle contre placebo utilisant le candésartan (Atacand®, Blopress®),61 il n'est toujours pas possible de le recommander comme traitement prophylactique en l'absence d'autres données confirmant cette observation. Les autres traitements (antagoniste du récepteur aux leucotriènes, phytothérapie) n'ont pas démontré d'efficacité hormis des préparations de grande pétasite, habituellement utilisée en homéopathie pour des douleurs articulaires.62
L'utilité de la toxine botulinique est encore chaudement discutée et étudiée.63 Jusqu'à ce jour, seulement des sous-groupes de population non traités par d'autres prophylaxies bénéficient de ces injections.64
L'association entre le foramen ovale perméable (FOP) et la migraine avec aura a été démontrée dans des études contrôlées et rétrospectives, toutefois la pertinence de sa fermeture dans le contrôle ou la prévention du phénomène migraineux reste ouverte à la discussion.65 Il n'existe actuellement aucune recommandation internationale malgré des études comme MIST (Migraine Intervention with STARFlex® Technology), car aucune n'est parvenue à démontrer un bénéfice de manière univoque.
La stimulation du grand nerf occipital (nerf d'Arnold) ou son infiltration par des anesthésiques locaux a permis de réduire la fréquence des crises migraineuses par un mécanisme de réduction de la tension musculaire du scalp. Il manque toutefois des études contre placebo pour confirmer l'adéquation d'un tel traitement.
L'acupuncture quant à elle reste controversée avec des résultats contradictoires.66
Au cours des dernières années, de nombreuses recherches ont été consacrées à l'antagoniste du CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), le BIBN4096BS,67 qui pourrait entrer dans l'arsenal thérapeutique des crises migraineuses. Une forme orale doit toutefois encore être développée. En parallèle d'autres substances sont en cours d'études dont notamment des antagonistes du récepteur du glutamate. Un autre antagoniste spécifique pour le récepteur 5HT1F offre un moyen de bloquer l'extravasation neurogène de protéines plasmatiques durant le développement de l'hypersensibilité du système trigéminovasculaire. Certaines molécules agissant sur le métabolisme du NO ou encore de l'adénosine pourraient inhiber l'activation trigéminovasculaire et le relâchement de CGRP dans la circulation cérébrale.
R. Du Pasquier
A l'occasion d'une baisse de l'immunité cellulaire telle qu'on peut l'observer avec l'âge, le virus de la varicelle zoster (VZV), qui séjourne dans les ganglions sensitifs, va se réactiver et provoquer un zona dans les dermatomes correspondants. La plupart du temps, le zona se développe après 60 ans et près de la moitié des patients touchés vont souffrir de névralgies postzostériennes. Il s'agit d'un syndrome douloureux neuropathique localisé dans le même dermatome que celui où sévissait le zona et qui persiste après la disparition de ce dernier. En effet, si les antiviraux réduisent la sévérité et la durée du zona, ils ne préviennent pas la survenue des névralgies postzostériennes. Le suivi de tels patients est souvent frustrant car ces douleurs chroniques sont difficiles à soulager. Celles-ci peuvent d'ailleurs se répercuter sur la qualité de vie autant qu'une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, un diabète de type II ou encore une dépression majeure.68 Pour cette raison, un vaccin visant à restaurer l'immunité cellulaire contre le VZV a été développé et s'est révélé efficace pour diminuer la fréquence et la sévérité de zona chez les patients ayant reçu une greffe de moelle. Dans une très grande étude portant sur 38 546 sujets âgés de plus de 60 ans et suivis pendant plus de trois ans, des chercheurs ont cherché à savoir si un vaccin vivant atténué stimulant la réponse immune cellulaire anti-VZV permettait de diminuer la fréquence du zona et des névralgies postzostériennes. Les résultats sont impressionnants : par rapport à un placebo, l'incidence du zona a diminué de 51% après vaccination (p l 0,001). La fréquence des névralgies post-zostériennes quant à elle est réduite de 67% (p l 0,001).69 La question est maintenant de savoir si, en termes de santé publique, un programme de vaccination systématique de toutes les personnes de plus de 60 ans serait «rentable». Des auteurs penchent pour un rapport coût-efficacité favorable, néanmoins il y a des données manquantes pour répondre précisément à cette question, à savoir entre autres le prix final du vaccin et son efficacité au-delà de trois ans.70 Ce vaccin devrait être bientôt disponible en Suisse.
Dans l'ère des trithérapies, la polyneuropathie distale sensitive (PNDS) reste la complication neurologique la plus fréquente de l'infection au virus d'immunodéficience acquise (VIH), touchant jusqu'à 30% des patients. Les paresthésies à type de fourmillements et engourdissements des pieds, plaintes initiales, peuvent évoluer vers des douleurs intolérables. L'examen clinique révélera des signes typiques de polyneuropathie affectant plus volontiers la sensibilité tacto-algique que profonde. Une perte des réflexes, d'abord achilléens, puis rotuliens, sera aussi notée. La pathogenèse exacte de cette affection n'est pas parfaitement connue. On sait néanmoins qu'il ne s'agit pas d'une infection directe des fibres nerveuses par le VIH mais plutôt d'un mécanisme indirect de toxicité neuronale, dans lequel une hyperactivation anormale des récepteurs au N-méthyl-D-aspartate (NMDA) est en cause. C'est sur cette base physiopathologique que la mémantine, un inhibiteur des récepteurs NMDA, a été proposée comme traitement. Ainsi, une étude multicentrique portant sur 45 patients avec PNDS dont 24 ont reçu de la mémantine et 21 un placebo a été entreprise. Les résultats sont malheureusement décevants, puisqu'on n'a pas observé d'amélioration ni en termes de douleurs ni en termes de paresthésies dans le groupe traité par rapport au groupe placebo.71 Dès lors, le traitement de la PNDS demeure : 1) la trithérapie anti-VIH qui visera une virémie indétectable, avec pour corollaire une amélioration fréquente de la posologie et 2) des antiépileptiques de type gabapentine, prégabaline, ou encore lamotrigine. Ces substances seront préférées aux antidépresseurs tricycliques, car ayant moins d'interactions avec les médicaments anti-VIH.
M. Schluep et R. Du Pasquier
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie hétérogène, avec une diversité dans les types de présentation clinique, les risques de progression des déficits neurologiques et dans la réponse aux différents traitements de fond. Cette hétérogénéité s'explique par les mécanismes responsables des lésions de SEP, variables selon les formes de SEP et les étapes de la maladie et qui se caractérisent par une atteinte de la myéline et des axones du système nerveux central (SNC). La SEP rémittente se caractérise par le développement de lésions inflammatoires intermittentes dans le SNC, alors que la SEP de forme progressive ou la progression des déficits neurologiques en dehors des poussées résulte plus d'un phénomène neurodégénératif. Le traitement de la SEP doit ainsi viser deux problèmes importants : la prévention de lésions démyélinisantes aiguës et la prévention d'une transformation de la forme rémittente vers une forme chronique progressive qui cause les handicaps les plus sérieux.72
Les traitements utilisés en première intention sont toujours les immunomodulateurs (interféron(IFN)-b 1a (Avonex®, Rebif ®) et 1b (Bétaféron®), acétate de glatiramère (Copaxone®)), qui ont surtout un effet sur les mécanismes inflammatoires de la SEP. Des résultats récents73 ont conforté l'intérêt d'instaurer un traitement d'IFN-b précocement. En effet, l'administration sur deux ans de hautes doses d'IFN-b 1b (Bétaféron®) après une première poussée réduit le risque de confirmer le diagnostic de SEP par une deuxième poussée clinique de 47% et de 43% en utilisant les critères de McDonald qui s'appuient sur l'activité inflammatoire infraclinique détectée par IRM.74,75 Ces données confirment des résultats précédents obtenus en utilisant des IFN-b 1a (Avonex®, Rebif ®) à faible dose, mais la question quant à l'importance du bénéfice réel sur l'évolution de la SEP lorsque l'IFN-b est introduit très précocement demeure ouverte.
Le blocage de la migration des cellules pathologiques à travers la barrière hémato-encéphalique dans le SNC est une approche thérapeutique attractive dans la SEP. Le natalizumab (Tysabri®) en est un premier exemple prometteur. Il s'agit d'un anticorps humanisé dirigé contre les a4 intégrines (a4b1 et a4b7). Testé dans la SEP rémittente sur une période de deux ans, il réduit le taux annuel de poussées de 68% comparé à un placebo, le nombre de lésions détectées par IRM cérébrale de 83%, et a un effet sur la progression du handicap neurologique (17% des patients sous natalizumab ont progressé contre 29% sous placebo). Le natalizumab représente un pas en avant sur les traitements immunomodulateurs disponibles mais, malgré ces résultats encourageants, leur projection à long terme reste une inconnue.76
Le natalizumab a également été testé en ajout à IFN-b 1a (Avonex®), prouvant que cette combinaison était plus efficace que l'IFN-b 1a seul dans la SEP rémittente à la fois sur la réduction du taux annuel de poussées et sur le risque de progression du handicap, sur une période de deux ans.77 Mais ce type de combinaison a malheureusement été associé avec le développement chez deux patients (en plus d'un patient avec une maladie de Crohn traité par natalizumab et ayant reçu des immunosuppresseurs) d'une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), soit une maladie démyélinisante du SNC causée par une réactivation du polyomavirus JC en cas d'immunosuppression. Plusieurs hypothèses ont été formulées pour tenter d'expliquer les mécanismes par lesquels le natalizumab augmenterait le risque de LEMP. Ces hypothèses impliquent une baisse de la surveillance immune du SNC78,79 ou encore la réactivation du virus JC en périphérie.80 Une revue détaillée de plus de 3000 patients inclus dans les études susmentionnées à la recherche de possibles cas de LEMP n'a pas détecté de nouveau cas et suggère qu'il existe un risque d'environ 1 sur 1000 patients lorsque le natalizumab est associé avec un immunomodulateur ou un immunosuppresseur, sur une période moyenne de 17,9 mois.81 Des guidelines pour les praticiens prescrivant ce médicament seront bientôt publiés. Le natalizumab, en monothérapie, a récemment été accepté comme traitement de deuxième intention dans la SEP rémittente par la Food and Drug Administration et les autorités européennes, et est en évaluation auprès de Swissmedic. Son application demande une surveillance très stricte et le suivi des recommandations édictées dans les différents pays.
Un nouvel immunomodulateur, le FTY720 (fingolimod) oral, qui agit en séquestrant une majorité de lymphocytes circulants dans les nodules lymphatiques et donc réduisant leur recirculation vers le SNC, a été testé dans la SEP rémittente.82 Ayant montré un effet anti-inflammatoire clinique et en IRM convaincant, un test thérapeutique plus large (phase III) est actuellement en cours de développement.