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20.01.09 Prionen-Krankheit in Mäusen durch Elch/Maus-Hybrid-Prionprotein ausgelöst
Eine Schlaufe weist den Weg
Ein internationales Forscher-Team mit ETH-Beteiligung hat bei Mäusen eine neue Krankheit erzeugt, die mit BSE vergleichbar ist
Fazit: Der Austausch von nur zwei Aminosäuren in der Struktur des Prion-Proteins genügt, um eine Krankheit auszulösen. Ausgangspunkt des Projekts war die Entdeckung einer Besonderheit im Prionprotein von Elch und Hirsch durch ETH-Nobelpreisträger Kurt Wüthrich.
Norbert Staub (ETHZ)
Abb. 1: Faltung der Prionproteine von Elch (a), Maus (b), und dem in den transgenen RL-Mäusen exprimierten Elch/Maus-Hybrid-Prionprotein (c). Die im Text erwähnte Schlaufe ist farbig hervorgehoben.
Quelle: ETHZ
Alles begann mit der Aufklärung der Struktur des Prion-Proteins bei Säugetieren: "Eine kleine Region dieses Proteins, der Bereich zwischen der 166. und der 175. Aminosäure, bildet eine Schlaufe nahe der Proteinoberfläche“, sagt Kurt Wüthrich. Der ETH-Biophysikprofessor wurde für seine grundlegenden Erkenntnisse im Bereich der Strukturanalyse von Proteinen im Jahr 2002 mit dem Chemie-Nobelpreis ausgezeichnet. „Unsere Analysen mit Hilfe der magnetischen Kernresonanz-Spektroskopie (NMR)haben ergeben, dass diese Schlaufe in den Prionproteinen von Mensch, Rind, Schaf und weiteren Säugern eine unregelmässige Form aufweist, erstaunlicherweise aber bei Elch und Hirsch präzis definiert ist."
Prionenkrankheit bei Hirschen und Elchen nicht im Griff
In Europa ist wenig bekannt, dass in den USA und Kanada bis zu 20 Prozent aller wild lebenden Hirsche und Elche von einer mit Rinderwahnsinn (BSE) vergleichbaren infektiösen Prionenkrankheit befallen sind, der Chronic Wasting Disease (CWD). Wie bei BSE und der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit bei Menschen führen auch bei dieser Krankheit falsch gefaltete Versionen eines körpereigenen Eiweisses zu Ablagerungen und schliesslich zum Tod von Nervenzellen . Es wird angenommen, dass bei der Übertragung der Krankheit auch Vererbung mitspielt. Die für Elche charakteristische Form des Prionproteins könnte nun den Bemühungen zur Aufklärung von CWD und anderen Prionenkrankheiten neuen Schub verleihen.
Mäuse mit neuem Gen erkranken zu 100 Prozent
Es lag nahe, das auffällige Elch-Prionprotein für weitere Studien von Prionenkrankheiten zu nutzen. Vorerst hat Kurt Wüthrich’s Team gezeigt, dass die Art der Aminosäuren in den Positionen 170 und 174 entscheidenden Einfluss darauf hat, ob die fragliche Schlaufe im Prionprotein eine steife Form oder eine flexible Form annimmt. Dies machten sich nun die Forscherinnen und Forscher zunutze, um mögliche Auswirkungen der steifen Schlaufe im Tierversuch zu testen. Die Resultate dieser Studie wurden am 6. Januar 2009 in der Zeitschrift PNAS veröffentlicht.
Im Labor von Adriano Aguzzi am Zürcher Universitätsspital hat Christina Sigurdson mit zwei sogenannten Punktmutationen bei Mäusen ein Prion-Gen erzeugt, das im lebenden Tier die vom Wüthrich-Team erforschte mutante Form des Mausprionproteins herstellt, welche statt einer flexiblen Schlaufe die steife Schlaufe des Elchprionproteins enthält. Was die Forscher überraschte war, dass alle transgenen Mäuse, die dieses künstliche Prionprotein in sich trugen, im Laufe der Zeit eine neue, übertragbare und tödliche Prionenkrankheit entwickelten. In ihren Hirnen sammelten sich die für diese Krankheiten typischen Ablagerungen an, die das Organ sukzessive schädigen und schliesslich zerstören, und die Mäuse zeigten die entsprechenden Symptome von neurologischen Defekten.
Erkenntnisse zu Beginn der Forschung noch undenkbar
"Wir haben zudem festgestellt, dass der Transfer von Hirngewebe von Mäusen mit dem veränderten Protein in normale Mäuse die Prionenkrankheit ebenfalls auslöst", sagte Christina Sigurdson gegenüber dem Wissenschaftsportal "Science Daily". Dass eine infektiöse Krankheit durch zwei planmässig ins Prionprotein der Maus eingeführte Mutationen im Prion-Gen erzeugt werden kann, sei wissenschaftlich von besonderem Interesse. "Dieses neue Mausmodell der Krankheit kann uns helfen zu verstehen, wie das falsch gefaltete Protein zur Degeneration von Nervenzellen führt – und es unterstützt die Suche nach wirkungsvollen Therapien gegen Prionenkrankheiten", so Sigurdson.
„Für uns ist dies eine fabelhafte Geschichte“, ergänzt Kurt Wüthrich. Sie unterstreiche wieder einmal die herausragende Bedeutung von Grundlagenforschung, die ohne kurzfristiges Profitdenken in Angriff genommen wird. „Vor zwölf Jahren haben wir erstmals die NMR-Struktur eines Prionproteins, desjenigen der Maus, ermittelt. Vor 25 Jahren haben wir die NMR-Methode zur Strukturaufklärung von Proteinen eingeführt und vor über 60 Jahren führten der Schweizer Physiker Felix Bloch und der Amerikaner Edward Purcell erstmals NMR-Experimente durch“, so Wüthrich. „Bei keinem dieser Meilensteine hätten sich die Forscher träumen lassen, dass subtile NMR-Beobachtungen an einem Proteinmolekül uns auf direktem Weg zu einer neuen Form einer bisher noch unvollständig charakterisierten, ansteckenden und tödlichen Krankheit führen würden."
Quelle
De novo generation of transmissible spongiform encephalopathy by mouse transgenesis
C. J. Sigurdson, et. al., PNAS 2008, DOI: 10.1073/pnas.0810680105
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Prionen-Krankheit in Mäusen durch Elch/Maus-Hybrid-Prionprotein
ausgelöst
(URL: https://www.organische-chemie.ch/chemie/2009jan/prionprotein.shtm)
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