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Ivan ĐIKIĆ, de nationalité croate, et Brenda SCHULMAN, de nationalité américaine, reçoivent le Prix Louis-Jeantet de médecine 2023 pour leur contribution à la compréhension des fonctions de l’ubiquitine et des mécanismes d’ubiquitination.
Née en 1967, Brenda Schulman obtient son bachelor à l’Université Johns Hopkins et son doctorat au MIT, États-Unis. Elle effectue son travail postdoctoral au Massachusetts General Hospital et au Memorial Sloan-Kettering avant de commencer sa carrière indépendante au St. Jude Children’s Research Hospital. De 2005 à 2017, elle est nommée au Howard Hughes Medical Institute. En 2016, elle quitte les États-Unis pour l’Europe où elle rejoint le Max Planck Institute of Biochemistry de Martinsried en Allemagne pour diriger le département de Molecular Machines and Signaling. Elle est également professeure honoraire à la Technical University de Munich.
Né en 1966, Ivan Đikić étudie la médecine à Zagreb avant d’obtenir un doctorat à l’Université de New York. Il crée son premier groupe indépendant au Ludwig Institute for Cancer Research à Uppsala, avant de rejoindre la Goethe University de Francfort comme professeur de biochimie. Depuis 2009, Đikić dirige le Institute of Biochemistry II de la Goethe University. De 2009 à 2013, il a été l’un des directeurs fondateurs du Buchmann Institute for Molecular Life Sciences. En 2018, Đikić est nommé Fellow du Max Planck Institute of Biophysics à Francfort.
Ivan Đikić et Brenda Schulman sont tous deux membres élus de l’Académie nationale allemande des sciences Leopoldina, de l’organisation européenne de biologie moléculaire (EMBO) et de l’Académie américaine des arts et des sciences. Brenda Schulman a en outre été élue à l’Académie nationale des sciences (États-Unis). Les deux chercheurs ont reçu de nombreuses distinctions, dont, pour Đikić, le Prix Sir Hans Krebs, le Prix allemand du cancer et le Prix William C. Rose, et pour Schulman, le US Presidential Early Career Award for Scientists and Engineers. Ils sont également tous deux lauréats du Prix Gottfried Wilhelm Leibniz et du Prix Ernst Jung de médecine.
L’ubiquitine : une protéine aux multiples visages et fonctions
Pour fonctionner correctement, les cellules s’appuient sur des milliers de protéines différentes, qui doivent être dégradées et recyclées une fois leur tâche accomplie. Les protéines sont étiquetées pour la dégradation par la fixation d’ubiquitine dans un processus connu sous le nom d’ubiquitination, réalisé par une famille de protéines appelées ligases E3. Il existe des centaines de ligases E3 différentes, ce qui offre une diversité et une spécificité de substrat considérables. La dérégulation de ce processus est fréquemment associée au développement et à la progression de pathologies et de maladies humaines, en particulier les maladies neurodégénératives. Ces dernières années, l’intérêt scientifique pour l’ubiquitine a connu un essor considérable, ce qui a ouvert de nombreuses voies pour le développement de nouvelles thérapies.
Les recherches complémentaires de Brenda Schulman et d’Ivan Đikić mettent en exergue l’importance de la coopération scientifique dans l’appréhension des processus biologiques complexes. Schulman étudie la manière dont les ligases E3 sont structurées, exploitées et contrôlées. Elle cherche à comprendre comment l’ubiquitination est effectuée et régulée pour s’assurer que le recyclage se limite exclusivement aux protéines qui sont toxiques ou inutiles pour les tâches cellulaires en cours. Un défi posé par l’ubiquitination est qu’elle se produit rapidement, en quelques millisecondes seulement. Schulman et son équipe ont donc conçu des méthodes permettant d’obtenir une imagerie structurelle 3D des ligases E3 « gelées » au cours des différentes étapes du processus d’ubiquitination. La connexion de la suite de structures, semblable au montage d’un film, a permis de visualiser le processus cinétique d’ubiquitination. L’équipe de Schulman a également visualisé comment les ligases E3 sont maintenues à l’écart jusqu’à ce qu’elles soient nécessaires, et comment elles sont activées par l’ajustement des structures des protéines destinées au recyclage et par des signaux leur indiquant que ces protéines doivent être ubiquitinées.
Ivan Đikić est à l’origine du concept selon lequel l’ubiquitination affecte les protéines de nombreuses façons, pas seulement en les marquant pour la dégradation. S’il était connu que la fonction de certains types de chaînes d’ubiquitine est associée au protéasome, la machine à broyer des cellules, Ivan Đikić a découvert que des types alternatifs de chaînes d’ubiquitine régulent d’autres processus, révélant ainsi l’ubiquitine comme l’un des signaux cellulaires les plus polyvalents, contrôlant pratiquement toutes les fonctions cellulaires. Il a apporté une contribution majeure à la découverte du spectre des « lecteurs » d’ubiquitine, lesquels permettent la réalisation de ses diverses fonctions. L’une de ces fonctions est la régulation d’un processus central de protection dans nos cellules : l’autophagie. Les signaux d’ubiquitine déterminent quels composants cellulaires (par exemple, les mitochondries, les bactéries, les agrégats de protéines) doivent être détruits via l’autophagie. Grâce à ces études, Ivan Đikić a ouvert la porte à une meilleure compréhension des fonctions des systèmes d’ubiquitine et d’autophagie et a mis à jour leurs relations avec les processus physiopathologiques à l’origine du cancer, de la neurodégénérescence et de l’infection.
Pris dans leur ensemble, les travaux de Brenda Schulman et d’Ivan Đikić nous permettent de mieux comprendre des maladies telles que la neurodégénérescence et le cancer. Récemment, les deux groupes ont également montré comment les bactéries et les virus ont évolué vers de nouveaux types de signaux d’ubiquitine et ont développé la capacité de détourner le système d’ubiquitine de l’hôte pour favoriser leur prolifération et propagation. De nombreux composés affectant l’ubiquitination et présentant une forte activité pharmacologique ont ainsi été identifiés, laissant entrevoir un grand potentiel clinique.
Institute of Biochemistry II
Goethe University Medical Faculty
University Hospital Building 75
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Germany
Max Planck Institute of Biochemistry
Am Klopferspitz 18
82152 Martinsried