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Xolos wurden bereits von den ersten Hochkulturen Mittelamerikas als Haushunde gehalten. In Tlatilco wurde eine Tonfigur gefunden, die eine sitzende Frau beim Säugen eines Hundes darstellt. Dieser Fund wurde auf 1700 v. Chr. datiert und ist wohl die älteste, prähistorische Hundedarstellung aus Amerika. In einem weiteren Grab wurde ein Hundeskelett mit fehlenden Zähnen gefunden, was auf einen Xolo hindeutet.
Der Spanier Francisco Hernandez hat in seinem Reisebericht aus Mexiko um 1500 n. Chr. zahlreiche, haarlose Hunde beschrieben. Von den Einheimischen wurden sie Gästen als Wärmespender für die Nacht angeboten. Ihnen wurden Heilkräfte gegen diverse Krankheiten zugeschrieben, und ihr Fleisch war als Delikatesse hochgeschätzt.
Mit der spanischen Eroberung ging die Azteken-Kultur unter und die Xolos wurden als Fleischquelle fast ganz ausgerottet. Das mexikanische Künstlerpaar Diego Rivera und Frida Kahlo bemühte sich ab 1925 um die Erhaltung dieser faszinierenden Rasse. Im Jahre 1954 wurde durch den mexikanischen Kennel Club eine internationale Expedition zur Rettung der Xolos organisiert. Aus einem Dutzend schöner Exemplare wurden neue Zuchtlinien aufgebaut und eine internationale Anerkennung der Rasse erwirkt.