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Lors de la lecture d'un article, certains pièges peuvent fausser l'interprétation des résultats d'une étude. Parmi les pièges fréquents, les odds ratios sont souvent interprétés à tort comme des risques relatifs ce qui surévalue l'impact d'un facteur de risque. Les études randomisées évaluant l'efficacité d'un nouveau médicament ou d'une nouvelle indication mesurent parfois l'impact sur un facteur intermédiaire au lieu de mesurer l'impact sur des événements cliniques. Les résultats de ces études devraient être considérés avec grande prudence, particulièrement avant leur application dans la pratique clinique. Concernant le dépistage, les résultats d'études d'observation peuvent montrer des pistes intéressantes mais elles peuvent donner des résultats peu valides. Dans ce contexte, les médecins devraient avoir un esprit critique et attendre les résultats d'études randomisées sur des événements cliniques avant d'effectuer des changements majeurs dans leur pratique.
Les médecins sont souvent confrontés à de nouvelles données de la littérature, que ce soit lors de formations continues, de contacts avec des délégués médicaux ou lors de lectures d'articles médicaux. Il existe un certain nombre de pièges dont il est utile d'être conscient, particulièrement dans l'interprétation des résultats de ces études. Le processus de peer-review (revue par les pairs) devrait permettre d'identifier ces pièges et d'ajouter des notes de prudence dans l'interprétation des résultats, que ce soit dans le résumé de l'étude ou dans la discussion des résultats. Cependant, même dans les revues les plus «prestigieuses», il n'y a parfois aucune note de prudence dans les conclusions ou le résumé des articles.1
Dans une série de deux articles, nous souhaitons mettre en évidence quelques pièges apparaissant lors de l'interprétation des résultats de la littérature, en utilisant des exemples récemment publiés dans des journaux réputés. Dans ce premier papier, nous abordons la différence entre risque relatif et odds ratio (OR), la limite des critères biologiques pour apprécier l'efficacité d'une intervention et le piège des études observationnelles pour l'évaluation d'un dépistage. Dans un second article, à paraître en 2008, nous aborderons notamment le problème des analyses intermédiaires et des résultats basés sur de multiples outcomes (marqueurs ou événements dans une étude).
Récemment, l'étude Interheart 2 a réévalué les facteurs de risque pour la survenue d'un infarctus aigu dans 52 pays. Cette étude est très souvent citée. Il s'agit d'une étude cas-témoin ayant comparé 15 152 patients avec un infarctus aigu à 14 820 sujets témoins et qui s'est intéressée à l'association entre l'infarctus du myocarde et plusieurs variables prises individuellement ou en combinaison. Cette étude a montré que la combinaison «tabac, diabète et hypertension» était associée à un odds ratio (OR) pour un infarctus du myocarde de 13 (figure 1), que l'adjonction du rapport ApoB/A1 (comparant le taux de particules d'apolipoprotéines ApoB favorisant l'athérosclérose et de particules ApoA anti-athérogènes) augmentait l'odds ratio à 42,3 ; et celle d'une obésité abdominale (index taille sur hanches), entraînait un odds ratio à... 68,5 !
La combinaison de ces facteurs de risque correspondant à une situation proche de celle du syndrome métabolique, une interprétation rapide de cette figure pourrait laisser suggérer que le syndrome métabolique entraîne un risque d'infarctus aigu 68,5 fois plus élevé, constituant dès lors une situation à très haut risque de problèmes cardiovasculaires, bien au-delà de la simple somme des facteurs de risque individuels. Cependant, ces odds ratios ne sont pas équivalents à des risques relatifs et un odds ratio de 68 n'équivaut pas à une augmentation du risque de 68 fois. Pourquoi cela ? Tout simplement parce qu'un odd (cote) n'est pas synonyme de risque. Il est donc important de différencier le concept de risque de celui d'odd, traduit en langue française par le terme cote. La cote, bien connue des parieurs des pays anglo-saxons et des bookmakers, se définit comme le rapport de survenue d'un événement/ non-survenue d'un événement. On peut illustrer la différence de ces deux concepts à la fois en parlant de la prévalence et de l'incidence d'une maladie.
1. Si la prévalence d'une maladie M est égale à 0,20 cela signifie que tout sujet de cette population a, en moyenne, un risque sur cinq d'être porteur de la maladie M (donc un risque de 1/5, soit 20%) et, par conséquent, quatre chances sur cinq de ne pas être porteur de cette même maladie (donc une chance de 4/5, soit de 80%). Cela signifie aussi que chaque personne de cette population étudiée a une probabilité d'être atteinte de la maladie contre quatre de ne pas avoir cette maladie. Qu'en est-il de la cote ou de l'odd ? On peut également raisonner en disant que chaque personne de cette population étudiée a une probabilité d'être atteinte de la maladie contre quatre de ne pas avoir cette maladie. Pour chacune des personnes, la cote en faveur de la maladie M est de un contre quatre ou 1/4 soit 0,25. Le risque, lui, est, rappelons-le, de 1/5 soit 0,20. L'odd est donc supérieur au risque.
Le recours à la cote est fréquent dans les pays anglo-saxons, en particulier pour les paris sur les courses de chevaux ou d'événements sportifs : lorsqu'un cheval est coté à quatre contre un, cela signifie que parmi cinq parieurs, quatre l'ont joué perdant contre un gagnant ; lors de la dernière coupe du monde de football, l'équipe brésilienne était cotée à six contre un, alors que l'équipe suisse l'était à... trente contre un !
2. En termes d'incidence, on retrouve également une différence notable entre ces deux concepts, comme l'illustre la figure 2. Le risque relatif permet d'exprimer facilement l'association entre l'exposition à un facteur (par exemple un traitement ou un facteur de risque) et la survenue d'une maladie (cancer) ou d'un événement clinique (infarctus). C'est le chiffre par lequel le risque de maladie ou d'événement est multiplié en présence de l'exposition au facteur. Ainsi donc, un risque relatif de quinze de cancer du poumon chez le fumeur actif de 50 ans, fumant depuis une trentaine d'années, signifie que le risque de cancer chez cette personne est multiplié par quinze en comparaison à celles et ceux qui n'ont pas ce facteur. Un rapport de cote n'est pas un rapport de risque. Il n'apporte une information similaire à celle du risque relatif que si le risque est très faible, inférieur à 10%.
Les odds ratios et les risques relatifs peuvent se calculer à partir des données initiales et donc des mêmes chiffres, les odds ratios surestiment de façon systématique le risque relatif. Cette surestimation est d'autant plus grande que la fréquence (incidence ou prévalence) de l'événement considéré dans l'étude est grande (figure 3). C'est seulement lorsque l'événement est rare, c'est-à-dire survenant chez moins de 10% de la population étudiée, que les valeurs des odds ratios correspondent aux valeurs des risques relatifs, et plus la fréquence de l'événement augmente, plus les odds ratios surestiment les risques relatifs.
Vu que l'étude Interheart est une étude cas-témoin, elle ne permet de calculer que des odds ratios et non des risques relatifs. Sans expliquer tous les détails méthodologiques, l'incidence ou la prévalence des infarctus n'est pas estimable dans le cadre d'une étude cas-témoin car, en raison de la forme idéale de ce type d'étude, la moitié des personnes ont eu un infarctus, et la moitié n'en ont pas eu. Les résultats publiés sont donc corrects, mais c'est leur interprétation qui doit être faite avec prudence ; la figure 1 ne devrait pas parler de risque (comme malheureusement c'est le cas dans l'article original publié dans The Lancet), mais seulement d'odds pour éviter la confusion chez le lecteur. Les études de cohortes prospectives ont d'ailleurs montré que le syndrome métabolique augmentait le risque d'infarctus aigu, mais de façon plus modérée, (par un risque relatif de 1,51 avec un intervalle de confiance à 95% de 1,12-2,05),3 bien plus modeste et moins spectaculaire que ne le laissent supposer les résultats de l'étude Interheart.
Interprétation des odds ratios 1,0
Concernant les odds ratios inférieurs à 1,0 l'effet est contraire. Une étude aux Etats-Unis avait montré qu'en cas de douleurs thoraciques aiguës, les médecins avaient tendance à moins référer les patients de race noire et les femmes pour une revascularisation coronarienne. Pour ces deux groupes, les odds ratios étaient de 0,60 (intervalle de confiance à 95% de 0,40-0,90) par rapport aux hommes de race blanche.4 Cinq journaux de la presse américaine «grand public» en avaient fait de gros titres en écrivant que les patients de race noire et les femmes avaient 40% moins de chance que les patients de race blanche d'être référés pour une revascularisation coronarienne !5 En comparant les pourcentages des différents groupes, il y avait en réalité une différence nettement plus faible entre ces groupes, avec un risque relatif calculé à 0,93 (0,89-0,99), c'est-à-dire 7% moins de chance d'être référés pour une revascularisation.6 Quand les odds ratios sont inférieurs à 1,0 ils tendent donc à surestimer l'impact «négatif» du facteur incriminé (l'odds ratio s'éloigne de 1,0 et devient plus proche de 0).
Comment éviter que les odds ratios ne soient interprétés comme des risques relatifs ? Au-delà de la connaissance de leur signification objective, deux options sont possibles : soit rapporter les risques absolus des événements,7 soit convertir les odds ratios en risques relatifs ou en pourcentages ajustés8 si les odds ratios ne peuvent pas être évités, comme dans le cas d'une étude cas-contrôle.
Les études randomisées évaluant l'impact d'un nouveau traitement ou d'une nouvelle indication à un traitement peuvent évaluer deux types de bénéfices, comme :
* des événements cliniques tels que la survenue d'une maladie, d'une hospitalisation ou la mortalité. Ce sont les mesures pour le patient, car elles ont un impact direct sur la vie du patient ;
* des marqueurs intermédiaires ou surrogate markers : il s'agit de variables qui augmentent ou diminuent le risque de survenue d'un événement clinique, comme le taux de cholestérol pour le risque de maladie coronarienne ou la mesure de la densité osseuse pour évaluer le risque de fracture. La modification de ces marqueurs n'est pas directement en soi importante pour le patient qui n'en ressent pas directement les bénéfices. Ces marqueurs intermédiaires sont utilisés lors de l'évaluation du développement d'un nouveau traitement (études de phase II) ou si les ressources sont trop limitées pour permettre de faire une étude avec un nombre suffisant de patients9,10 pour évaluer l'impact clinique. Certains médicaments sont toutefois mis sur le marché avec des résultats sur ces seuls marqueurs intermédiaires avant que les études avec des événements cliniques soient disponibles, comme l'ont accepté plusieurs organismes d'enregistrement des nouveaux médicaments, en particulier la Food and drug administration (FDA) dès 1992.11
Dans le traitement de la démence, plusieurs études ont montré que les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase influencent de façon favorable différentes échelles de cognition avec un effet statistiquement significatif. Malheureusement, une amélioration des marqueurs intermédiaires n'a, à ce jour, pas montré de bénéfice sur les événements cliniques. Une étude randomisée chez des patients avec une maladie d'Alzheimer de stade modéré a, par exemple, montré qu'un traitement de galantamine permettait une augmentation de la fonction cognitive de 1,4 point sur une échelle de 11, alors que le groupe placebo perdait deux points sur cette échelle après six mois de traitement.12 Des études avec d'autres substances ont montré des résultats similaires.13,14 Cependant, aucune de ces études n'incluait d'événement clinique. Pour répondre à ce problème, le National health service (NHS) en Angleterre a financé une grande étude randomisée incluant des événements cliniques.15 Cette étude a inclus 565 patients avec une maladie d'Alzheimer légère à modérée et sans maladie cérébro-vasculaire. Quatre cent quatre-vingt-six patients ont été randomisés entre le groupe donépézil ou le groupe placebo en double aveugle. Après deux ans de suivi, le MMS (Mini-mental-state) avait augmenté de façon statistiquement significative dans le groupe donépézil, mais d'une valeur seulement de 0,8 unité sur trente par rapport au groupe placebo (P
Un autre exemple similaire est le récent échec du développement du torcetrapib, un inhibiteur de la cholesteryl ester transfer protein (CETP). Ce nouvel hypolipémiant prometteur entraîne une augmentation du cholestérol HDL de 60% et une baisse du cholestérol LDL de 20%, en addition à un traitement d'atorvastatine.16 Cependant, la première étude clinique qui incluait 15 000 patients à haut risque de maladie coronarienne a du être stoppée prématurément après moins d'une année à cause d'un excès d'infarctus du myocarde, d'angines de poitrine, de décès et d'insuffisances cardiaques dans le groupe traité par torcetrapib. Une augmentation majeure du cholestérol HDL, un marqueur de risque intermédiaire, ne s'est donc pas traduite par un impact positif sur les événements cliniques, possiblement en partie à cause d'un effet défavorable sur la tension artérielle systolique qui avait augmenté dans le groupe traité par torcetrapib.17
Comment expliquer que l'amélioration d'un marqueur intermédiaire, qui prédit bien un risque, ne se traduise pas toujours par une baisse des événements cliniques ? Trois explications peuvent être avancées : premièrement la survenue d'une maladie dépend souvent de la conjonction de plusieurs facteurs de risque et non d'un seul ; deuxièmement l'effet du traitement peut ne pas être similaire sur chacun de ces facteurs de risque, comme démontré par l'exemple du torcetrapib ; troisièmement l'effet du traitement sur les événements cliniques peut être influencé par des mécanismes non anticipés, agissant de façon indépendante du facteur de risque traité.10
Il faut donc être prudent dans l'interprétation des résultats des études randomisées qui montrent des résultats sur un facteur de risque intermédiaire, mais pas sur des événements cliniques, particulièrement quand il s'agit de démontrer l'efficacité d'un nouveau médicament ou d'une nouvelle indication. De plus, il y a un certain nombre de critères à remplir avant de valider un marqueur intermédiaire pour démontrer qu'il est un excellent prédicteur d'événement clinique, y compris la démonstration que l'abaissement de ce marqueur intermédiaire par un traitement entraîne un impact positif sur les événements cliniques.9 De nombreux marqueurs intermédiaires ne répondent pas à tous ces critères et ne peuvent donc pas être utilisés à la place des événements cliniques pour valider des nouveaux traitements, sans risque d'obtenir des effets différents ou moindres sur les événements cliniques.10 C'est notamment le cas de la plupart des facteurs de risque cardiovasculaire dits «émergents», comme la protéine C-réactive (CRP). Parmi les marqueurs de risque intermédiaires validés, on peut citer la virémie pour le VIH ou la densité osseuse pour l'ostéoporose, même si certains auteurs recommandent d'être prudent avec leur utilisation pour valider de nouveaux médicaments.10
Comme nous l'avons récemment revu dans ce journal,18 le choix des examens de dépistage dont l'efficacité préventive est clairement démontrée reste un sujet controversé. Les essais randomisés contrôlés sont la forme idéale pour évaluer l'efficacité d'un test de dépistage. Pour de nombreuses maladies, mêmes fréquentes, ce type d'étude n'est pas encore disponible, à l'instar du dépistage du cancer de la prostate ou le dépistage du cancer du poumon par scanner.
Récemment, deux grandes études d'observation sur le dépistage du cancer du poumon ont été publiées, mais avec des résultats contradictoires.1,19 La première est une grande étude multicentrique publiée dans le New England Journal of Medicine et qui a inclus 31 567 personnes asymptomatiques mais à risque de cancer du poumon en raison d'une histoire de tabagisme, une exposition à un tabagisme passif ou à certaines expositions professionnelles (amiante, radon, etc.).1 Les participants ont eu un dépistage par scanner pulmonaire environ une fois par année. Durant le suivi d'une dizaine d'années, 484 participants ont développé un cancer dont 412 (85%) présentaient un stade I et un taux de survie à dix ans de 88%. Les auteurs ont conclu que le dépistage par scanner pourrait prévenir jusqu'à 80% des morts par cancer du poumon.
Quelques mois plus tard, une autre grande étude, publiée dans JAMA, présentait des résultats opposés.19 Il s'agissait d'une étude ayant inclus 3246 fumeurs ou anciens fumeurs asymptomatiques bénéficiant d'un dépistage par scanner pulmonaire annuel et un suivi d'une durée médiane d'environ quatre ans. Le nombre de cas de cancer durant ce suivi a été de 144, dont 109 (78%) ont bénéficié d'une résection pulmonaire. Les auteurs ont alors utilisé un modèle validé de prédiction du cancer du poumon pour estimer les nombres attendus de cas et le pronostic de ces cancers du poumon. Avec ce modèle, ils ont trouvé que le dépistage permettait d'augmenter de trois fois le nombre de nouveaux cas de cancer diagnostiqués et de dix fois le nombre de résections de cancer, mais qu'il n'y avait cependant aucune diminution du nombre de cas de cancer avancé ou de morts par cancer du poumon.20 Les auteurs ont conclu que le dépistage par scanner augmentait le nombre de cas de cancers diagnostiqués, mais ne diminuait pas le risque de cancer avancé ou de morts par cancer du poumon.
Comment expliquer des résultats si contradictoires de deux études publiées dans des très bons journaux ? Il y a plusieurs explications. En premier lieu, il faut se rappeler qu'il s'agit d'études d'observation qui n'incluent pas de groupe contrôle déterminé par une procédure de randomisation. Une faiblesse fréquemment rencontrée dans ces études purement observationnelles est le biais du temps de devancement (lead-time bias), comme l'illustre la figure 4. Un dépistage peut être inefficace en augmentant la durée de survie entre le moment où le cancer est diagnostiqué et la mort, uniquement en avançant la date du diagnostic, c'est-à-dire en augmentant la durée du cancer pendant la phase asymptomatique, sans avoir d'impact sur le pronostic. Le patient est alors plus longtemps «malade» en étant conscient d'avoir un cancer qu'il n'aurait ressenti que plus tard, mais sans aucun changement de son pronostic. Ce même biais a fait croire initialement que le dépistage par radiographie du thorax chez les fumeurs permettait de diminuer le cancer du poumon, ce qui n'a pas été confirmé dans les études randomisées par la suite.21 Il s'agit probablement de l'explication principale pour la différence de résultats entre ces deux études, vu que la première ne montre qu'une augmentation de la durée de survie entre le moment où le cancer est détecté et la mort chez les sujets dépistés, ce qui ne prouve pas que leur pronostic serait amélioré par rapport à une absence de dépistage.20 Il est probable que cette étude a dépisté un certain nombre de cancers du poumon de faible taille, dont l'histoire naturelle est mal connue. La seconde étude n'est pas non plus une étude randomisée contrôlée, mais elle a l'avantage d'avoir inclus un groupe contrôle simulé ; une telle modélisation a certes des limites, mais elle permet au moins d'avoir un groupe de comparaison pour comparer la mortalité et le devenir des patients dépistés. Les autres explications potentielles 20 étaient la chance, la différence entre les populations dépistées et la différence de la qualité du suivi de la mortalité chez l'ensemble des patients qui était meilleure dans la deuxième étude.
Ces études de dépistage apportent donc des pistes intéressantes, mais ces études d'observation ne remplacent pas l'évaluation formelle par des essais cliniques randomisés qui sont d'ailleurs en cours pour le dépistage du cancer du poumon,18 contrairement à la proposition de certains groupes argumentant l'arrêt de ces essais cliniques randomisés au vu des excellents résultats publiés dans l'article du New England Journal of Medicine.22
A l'aide de ces quelques exemples publiés dans des journaux réputés, nous avons essayé de montrer qu'il existe un certain nombre de pièges classiques dans l'interprétation des résultats d'une étude. Comme illustré par les exemples ci-dessus, certaines études pourraient suggérer à tort qu'il est urgent d'effectuer un changement radical d'une pratique clinique ou d'un choix d'un examen de dépistage, sans attendre des études complémentaires confirmant les résultats de ces dernières. De plus, le retrait de plusieurs nouveaux médicaments récemment mis sur le marché pousse à la prudence ; il est important de bien évaluer la qualité et la validité des données avant d'utiliser de nouveaux traitements en pratique clinique.
Idéalement, les nouveaux traitements devraient avoir prouvé leur impact sur les événements cliniques avant leur utilisation à large échelle.23,24 Avant d'effectuer des changements majeurs dans leur pratique, les médecins devraient rester vigilants et avoir un esprit critique face à certaines recommandations d'experts ou de sociétés qui se modifient parfois rapidement, sans attendre les résultats d'études randomisées ou d'études de confirmation.