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Mechanismen der peripheren Toleranz gegenüber Allergenen
Der nachfolgende Artikel wurde im September 2012 in «Allergy - European Journal of Allergy and Clinical Immunologie» publiziert.
Die Regulation des Immunsystems dient dem Zweck, den Körper vor übermässigen stimulierenden Signalen zu schützen, wobei bei gesunden Menschen ein Zustand der Toleranz aufgebaut wird. Das Ungleichgewicht zwischen regulatorischen und Effektormechanismen des Immunsystems führt bei genetisch entsprechend prädisponierten Personen unter bestimmten Umweltbedingungen zu allergischen oder Autoimmunkrankheiten.
Wie in der allergenspezifischen Immuntherapie und in der gesunden Immunreaktion auf hochdosierte Allergen-Expositionsmodelle beim Menschen nachgewiesen ist, besitzen regulatorische T-Zellen eine wesentliche Funktion für die Unterdrückung von Th2-vermittelten Entzündungen, dem Erhalt der Immuntoleranz, der Induktion der beiden suppressiven Cytokine Interleukin-10 und transformierender Wachstumsfaktor-B, die Hemmung von allergenspezifischem IgE und die Steigerung von IgG4 und IgA. Darüber hinaus trägt auch die Suppression von dendritischen Zellen, Mastzellen und Eosinophilen zum Aufbau der peripheren Toleranz gegenüber Allergenen bei.
Die vorliegende Übersicht konzentriert sich auf Mechanismen der peripheren Toleranz gegenüber Allergenen unter besonderer Berücksichtigung von neueren Entwicklungen im Bereich der Immunregulation. Immunantworten unterliegen einer strengen Regulation, um den Körper vor übermässig starken Signalen zu schützen, die durch den Aufbau eines Immuntoleranzzustands Gewebeverletzungen hervorrufen können.
Bestimmte Umwelt- und genetische Faktoren stören dieses empfindliche Gleichgewicht der Immunregulation, was zu allergischen oder Autoimmunstörungen führen kann. Obwohl Allergene überall in der Umwelt auftreten, erfolgt beim Gesunden normalerweise entweder keine Antwort auf Allergene oder die Antwort führt zur Ausbildung einer antigenspezifischen Immuntoleranz. Das Immunsystem muss pathogene Reize erkennen und entsprechend reagieren können. Unter nicht-allergischen Bedingungen induzieren lösliche Proteine keine starke Immunantwort. Eine Sensibilisierung gegenüber einem speziellen Antigen ist eine Voraussetzung für das Einsetzen von atopischen Erkrankungen bei diesbezüglich prädisponierten Personen, was von der Fähigkeit des Allergens zur Auslösung der Th2-Zellantwort abhängig ist, in deren Verlauf Interleukin (IL-4) und IL-3 den Wechsel des Immunglobulin E-Typs (IgE) in B-Zellen antreiben. Ein Allergen sollte klinische Reaktionen sowohl der frühen als auch der späten Phase induzieren. Allergene besitzen einzigartige funktionelle und strukturelle Eigenschaften. Aufgrund von gemeinsamen IgE- und T-Zell-Epitopen bestehen jedoch mehrere Kreuzreaktivitäten zwischen Familien von Allergenen. Insbesondere Lebensmittelallergene besitzen strukturelle Höhlungen und Tunnel, in denen Liganden für eine Widerstandsfähigkeit gegenüber Hitze und Proteolyse gebunden werden. Auch repetitive Strukturen, Aggregate und Glykierung verstärken die Immunogenizität. Es wurde eine grosse Anzahl von Disulfidbindungen und gelegentlich ungeordneten Strukturen beobachtet, die der Proteinstabilität und der Mobilität dienen. Die im Extrakt vorhandene Allergenmenge, der gesteigerte transepitheliale Allergentransport, die Aktivierung von Epithelzellen der Atemwege und die Unterdrückung von lokalen Verteidungsmechanismen durch das Allergen oder andere Substanzen, die von dem Allergenträger freigesetzt werden, tragen zur Allergenizität des Proteins bei.
«Davoser Mäss 2012» – Allergieabklärung für die Davoser
Vom 16. bis 18. November 2012 fand im Kongresszentrum Davos die «9. Davoser Mäss» statt.
Unter der Schirmherrschaft von Academia Raetica haben sich die Partnerinstitutionen in der Öffentlichkeit präsentiert. In bestimmten Zeitfenstern konnten 150 Davoser einen Hautpricktest machen lassen und erhielten eine persönliche Beratung zu den Reaktionen auf die 5 üblichsten Allergene. Die Hochgebirgsklinik Davos und CK-CARE haben interessierte Besucher darüber informiert, wie vorteilhaft eine Zusammenarbeit zwischen Forschung und Spezialklinik, gerade auf dem Gebiet der Allergien, ist.
28. Fortbildungskongress Allergologie, Dermatologie, Pneumologie und Immunologie
Vom 12. bis 15. September 2012 fand der 28. Fortbildungskongress Allergologie, Dermatologie, Pneumologie und Immunologie unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Dr. med. Johannes Ring in Davos statt.
In einer Zusammenarbeit zwischen der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie am Biederstein, Technische Universität München, der Hochgebirgsklinik Davos Wolfgang und CK-CARE wurde den 140 deutschsprachigen Teilnehmenden ein breites und vielseitiges Programm geboten. Die täglichen Fallvorstellungen sowie die frei zu wählenden parallelen Workshops und Seminare ermöglichten einen regen Austausch zwischen den verschiedenen Fachgruppen und eine Vermittlung der neusten Erkenntnisse aus der Forschung in idealem Rahmen. Das interdisziplinäre Symposium «Zauberberg 2012» widmete sich der modernen Diagnostik bei Allergien und Atemwegserkrankungen sowie der Rehabilitation und bildete einen Höhepunkt im Tagungsprogramm.
New therapeutic approaches to allergic inflammation
Asthma und allergies affect around a billion people and are among the most common chronic illnesses worldwide, ,becoming more and more widespread in developing countries. There is a rising mortality rate, especially from food-related anaphylaxis and severe asthma. The treatment options currently available are relatively safe and effective in terms of symptom control, but they do not alter the chronic course of the disease.
Unfortunately, there are not yet any established preventive therapies and there is considerable need for improved control of severe asthma and for curative treatments. Major advances in our understanding of mechanisms of immune regulation of allergies, asthma, autoimmune diseases, cancers, organ transplantations and chronic infections have led to various new therapeutic approaches. The use of these therapies against allergies and asthma might signify a new future for treatment modalities.
In research area D, under the direction of Prof. Akdis, two major treatment options for asthma and allergies are currently being developed by CK-CARE and new advances in these two areas are discussed in the article. The first approach, allergen-specific immunotherapy, is intended to induce a certain immune tolerance and has a positive long-term disease-modifying effect. By contrast, the second approach using biomodulators aims to reduce the immune system attacks by blocking the cytokines, chemokines and cell surface molecules that play a role in the pathophysiology of allergies and asthma. It is now expected that a combination of these two approaches will address the clinical needs of these medical conditions.
The full article can be obtained via the following link.
Neue Therapieansätze für allergische Entzündungen
Asthma und Allergien betreffen rund eine Milliarde Menschen und gehören mit zunehmender Verbreitung in den Entwicklungsländern mittlerweile zu den häufigsten chronischen Erkrankungen weltweit. Es besteht eine steigende Mortalität insbesondere durch lebensmittelbedingte Anaphylaxie und schweres Asthma. Die derzeit bestehenden Behandlungsmöglichkeiten sind relativ sicher und wirksam in Bezug auf Symptomkontrolle, ändern den chronischen Verlauf der Krankheit jedoch nicht.
Leider gibt es noch keine festgelegten Prophylaxetherapien und es besteht ein grosser Bedarf für eine verbesserte Kontrolle von schwerem Asthma und für kurative Therapien. Wesentliche Fortschritte im Verständnis von Mechanismen der Immunregulation von Allergien, Asthma, Autoimmunerkrankungen, Tumoren, Organtransplantationen und chronischen Infektionen haben zu verschiedenen neuen Therapieansätzen geführt. Die Anwendung dieser Therapien gegen Allergien und Asthma könnte eine neue Zukunft für Behandlungsansätze bedeuten.
Gegenwärtig werden auch im Forschungsbereich D, unter der Leitung von Prof. Akdis, zwei Hauptbehandlungsmöglichkeiten gegen Asthma und Allergien entwickelt und in dem Artikel werden neue Fortschritte dieser zwei Bereiche diskutiert: Der erste Ansatz, die allergenspezifische Immunotherapie, soll eine bestimmte Immuntoleranz induzieren und hat auf lange Sicht eine positive krankheitsmodifizierende Wirkung. Der zweite Ansatz der Biomodulatoren hat hingegen die Abnahme der Angriffe des Immunsystems zum Ziel, indem die Zytokine, Chemokine und Zelloberflächenmoleküle blockiert werden, welche eine Rolle in der Pathophysiologie von Allergien und Asthma spielen. Es wird nun erwartet, dass eine Kombination dieser zwei Ansätze die klinischen Bedürfnisse dieser Krankheitsbilder abdeckt.
Verbesserte Diagnostik bei Insektengift-Allergie
Bis zu 3,5 % der Bevölkerung reagieren auf Stiche von Bienen oder Wespen mit akuten Symptomen des Immunsystems (Anaphylaxie). Insbesondere schwere anaphylaktische Reaktionen können zu bleibenden Körperschäden oder zum Tod führen. Eine allergen-spezifische Immuntherapie, auch Hyposensibilisierung genannt, kann heute über 90 % der Betroffenen vor weiteren systemischen Reaktionen auf erneute Stiche schützen.
Um eine Insektengift-Allergie zu diagnostizieren, wenden die Allergologen neben der Anamnese Routine-Tests wie Haut- oder Bluttests zur Bestimmung spezifischer Immunglobulin E (IgE)-Antiköper auf Gesamtinsektengifte an. Diese Untersuchungen können manchmal bei Bienen- und Wespengift ein positives Resultat hervorrufen, obwohl nur eines der beiden Insekten bei den Betroffenen die gefährliche Reaktion auslöst. Damit wissen die Ärzte oft nicht, gegen welches Insektengift sie eine Hyposensibilisierung durchführen sollen.
Um die Entscheidung zu erleichtern und unnötige Immuntherapien mit beiden Insektengiften zu vermeiden, entwickelten die Forscher um Prof. Bernadette Eberlein, Prof. Markus Ollert, Prof. Ulf Darsow und Prof. Dr. med. Dr. phil. Johannes Ring von der Klinik für Dermatologie und Allergologie am Biederstein der TU München vom Forschungsbereich C von CK-CARE neue Testverfahren. Zum einen verwendeten die Wissenschaftler einen zellulären Test mit basophilen Granulozyten (eine Untergruppe der Leukozyten). Mit diesem Test konnten sie über Dosis-Wirkungskurven und mit der Berechnung eines speziellen Verhältnisses zwischen Giftmenge und Ausmass der Zellaktivierung die Reagibilität gegen Bienen- bzw. Wespengift in Bezug auf die klinische Reaktion besser beurteilen. Des weiteren setzten sie bei der Bestimmung der spezifischen IgE-Antikörper neue rekombinante Allergene ein. Die verbesserten Tests erleichtern die Identifizierung des allergieauslösenden Insektengifts und stellen einen grossen Fortschritt für die erfolgreiche Immuntherapie dieser lebensbedrohlichen Allergie dar. Die Tests werden an der Klinik für Dermatologie und Allergologie am Biederstein bei Patienten mit Verdacht auf Insektengiftallergie bereits standardmässig eingesetzt.
Elektronisches Symptomtagebuch
In Zusammenarbeit mit aha! Allergiezentrum Schweiz, dem Bundesamt für Meteorologie und Klimatologie MeteoSchweiz und der Schweizerischen Gesellschaft für Aerobiologie SGA enstand eine App zur Diagnosestellung für Allergikern und Betreuende.
Die App «e-symptoms» unterstützt als elektronisches Tagebuch Allergie- und Asthmabetroffene dabei, Symptome zu beobachten, zu quantifizieren und einfach zu dokumentieren. In einem täglichen Testdurchlauf werden die relevanten Symptome notiert sowie allfällige Medikamenteneinnahmen und Angaben zu Lebensgewohnheiten festgehalten. Zusätzlich zu den Testfragen können Fotoaufnahmen der Haut, beispielsweise bei Neurodermitis, dokumentiert werden.
Die Daten stehen den Betroffenen als zweckmässige Grafik zur Verfügung. Vor einer Konsultation kann dem behandelnden Arzt auf Knopfdruck eine Zusammenstellung der Symptomdaten übermittelt werden. Diese Übersicht wird durch aufgezeichnete Daten von Pollenflug, Luftschadstoffen und Regen ergänzt, um dem Arzt damit einen Informationsmehrwert zu bieten. Die App unterstützt die Diagnosestellung und die Kommunikation zwischen Betroffenen und der Ärzteschaft optimal.
Besonderheiten:
- Testfragen für die tägliche Symptomaufzeichnung
- Fotofunktion für Aufnahmen von Hautveränderungen
- Statistikfunktionen
- Journalübermittlung an Ärztin/Arzt
- Ratgeber zum Umgang mit Allergien
- Erfassen der Kontaktdaten der behandelnden Ärztin/Arzt
- Schutzfunktion der Daten durch persönlichen PIN
- Sprachen: Deutsch, Französisch, Italienisch, Englisch
Beispiel eines Journals aus dem e-symptoms-Test, das der User seinem Arzt zukommen lässt.
Die kostenlose App «e-symptoms» für iPhones erhalten Sie im iTunes Store
Die kostenlose App «e-symptoms» für Android Phones erhalten Sie im Google Play Store
Interleukin-17 ein entscheidender Botenstoff bei verschiedenen entzündlichen Hauterkrankungen
Im Forschungsbereich C wurden in der Arbeitsgruppe von Herrn PD Dr. med. Kilian Eyerich Untersuchungen zu Expression des Zytokins Interleukin-17 bei verschiedenen entzündlichen Hauterkrankungen durchgeführt. Interleukin-17 gehört zu Klasse der «Gewebesignalgebenden Zytokine» (tissue signaling cytocines) das von zentraler Bedeutung für die Immunität der epithelialen Oberfläche ist. Bei entsprechenden Defekten kommt es zu schweren chronischen Infektionen wie z.B. der chronischen mukokutanen Candidose wie von Mitarbeitern der Forschungsbereiche A und C bereits früher gefunden wurde.
Nun untersuchte die Arbeitsgruppe an 298 Hautproben, die von Patienten mit über 30 verschiedenen häufigen entzündlichen Hauterkrankungen entnommen wurden, mit modernen immunhisto- chemischen Methoden. Dabei zeigten sich charakteristische Muster der in situ IL-17 Expression für verschiedene entzündliche Hauterkrankungen, insbesondere auch im Hinblick auf die Art der positiv markierten Zellen, nämlich ob es sich vorwiegend um T-Lymphozyten oder neutrophile Granulozyten oder beide handelte. Akute bakterielle und fungale Infektionen (Pilzerkrankungen) zeigten starke Markierungen sowohl für Interleukin-17-positive Lymphozyten und Granulozyten. Bei granulomatösen Erkrankungen (wie z.B. Sarkoidose oder Granulomaanulare) handelte es sich vorwiegend um Lymphozyten. Bei Lichenruber fanden sich sehr wenig Interleukin-17-positive Zellen, während sich Psoriasis (Schuppenflechte) sowohl durch die Anwesenheit von Interleukin-17-positiven Lymphozyten und Granulozyten auszeichnete. Beim Ekzem wiederum waren lediglich die Lymphozyten positiv.
Diese unterschiedlichen Expressions-Muster des so wichtigen Entzündungs- Zytokins könnten in der Diagnostik aber auch für die Therapie unterschiedliche entzündliche Hauterkrankungen grosse Bedeutung erlangen.
Projekt - Ambrosia in Klimakammern
Die Pollen des beifussblättrigen Traubenkrauts (Beifuss-Ambrosia; Ambrosia artemisiifolia) zählen zu den bislang stärksten Allergieauslösern und können sehr schnell zu allergischen Reaktionen wie Asthma führen. Dieser aggressive Neophyt aus Nordamerika breitet sich zunehmend in Europa aus und wird auch in Deutschland immer häufiger gesichtet. Ambrosia wächst überwiegend auf Ruderal- und Brachflächen, sowie auf gestörten Böden. Ziel ist es, den Einfluss von verschiedenen natürlichen und anthropogenen Umwelt- und Klimafaktoren (CO2, Ozon, NO2, Luft- und Bodenverschmutzung) auf Induktion von potentiell allergenen Komponenten im Ambrosia- Pollen zu untersuchen.
In unseren Klimakammern haben wir die Möglichkeit die Ambrosia kontrolliert unter klima- bzw. umwelt- relevanten Bedingungen anzuziehen, das heisst es werden alle Parameter wie Temperatur, Licht, Luftfeuchte und Bewässerung kontrolliert und wir können zusätzlich verschiedene Schadgase einfliessen lassen. Unsere bisherigen Untersuchungen auf Transkript- und Proteinebene konnten zeigen, dass eine Erhöhung von NO2 genauso wie von CO2 und Trockenstress zu einem Anstieg an Amb a 1 (dem Hauptallergen) führt. Ebenso werden verschiede Stressproteine aktiviert, die z.T. auch als Allergen bekannt sind. Eine Erhöhung der Ozonkonzentration wirkt sich wiederum kaum auf die Allergenmenge von Amb a 1 aus, hat aber eine Aktivierung von Stressproteinen zur Folge. Ein weiterer Faktor, der zu einer erhöhten Allergenität führen kann, ist die potentielle Nitrosylierung von Allergenen, die wir nachweisen konnten. Nach unseren jetzigen Kenntnissen ist bei einer erhöhten Umweltbelastung auch mit «aggressiveren» Ambrosia Pollen zu rechnen.
Frau Dr. med. Ulrike Kanter und Herr Dr. med. Dietrich Ernst, Institute für Biochemische Pflanzenpathologie, Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt
Pollen im Winter
Eine vom Schweizer Arzt Dr. Markus Gassner durchgeführte Studie findet grosses Interesse im «New England Journal of Medicine». Die Studie zeigt, dass eine nicht-einheimische Erle (Alnus spaethii), die bekanntermassen Immunreaktionen bei Kindern hervorruft, in den vergangenen drei Jahren verfrüht geblüht hat, u.a. schon an Weihnachten. Durchgeführt wurde die Studie in Zusammenarbeit mit MeteoSchweiz (Regula Gehrig) und der Allergiestation des Universitätsspitals Zürich (Herr Prof. Dr. med. Peter Schmid-Grendelmeier).
Veränderungen in den Mustern der allergischen Sensibilisierung gegenüber Pollen bei Schulkindern werden in der ganzen Welt festgestellt. Die Arbeitsgruppe berichtet über einen solchen Fall in der Schweiz im Zusammenhang mit ungewöhnlichen winterlichen Allergiesymptome. Dazu wurden Informationen über allergische Symptome und serologische Befunde bei 15-Jährigen, die in Grabs, einem Dorf in der Ostschweiz, zur Schule gehen, für den Zeitraum von 1983 bis 2007 erfasst.
Die Arbeitsgruppe führte Messungen von IgE-Antikörpern gegen 103 molekulare Antigene (mit Hilfe von ImmunoCAP ISAC) in Serumproben durch, die im Jahr 1986 bei 54 Schülern und im Jahr2006 bei 46 Schülern entnommen wurden. Im Jahr 2010 wurden 12 einstige Schüler (inzwischen im Alter von 39 Jahren), bei denen im Jahr 1986 ein Positivbefund auf IgE-Antikörper gegen inhalierte Antigene von Birken, Gras, Hausstaubmilben oder Katzen vorlag, erneut getestet. Dabei wurden bei 10,9% der in keiner Weise ausgewählten gesunden Schulkinder IgE-Antikörper gegen das Hauptallergen von Erlen (Aln g 1) gefunden, während dies im Jahr 1986 bei keinem Kind der Fall gewesen war. Diese erhöhte Prävalenz der Sensibilisierung war bei Pollen anderer Bäume, wie Birke, Haselnuss, Esche und Platane, nicht festzustellen. Unter den 12 einstigen Schülern, die im Alter von 15 und 39 Jahren getestet wurden, wurde bei 3 (25%) in 2010 ein Neubefund von IgE- Antikörpern gegen Erlenpollen ermittelt.
Während von 1983 bis 1986 bei keinem der Schulkinder Meldungen über allergische Symptome im Dezember vorlagen, bestand eine solche Symptomatik im Jahr 2006 bei 6 Schülern, die allesamt gegenüber Erlenpollen sensibilisiert waren. Da allergische Symptome im Winter als ungewöhnlich angesehen werden, erscheint es wahrscheinlich, dass die Rhinokonjunktivitis bei diesen Kindern auf eine Erkältung zurückgeführt worden sein könnte. Vor etwas mehr als einem Jahrzehnt wurden 96 Hybridbäume mit hoher Winterhärte (Alnus x spaethii: A. japonica x A. subcordata ) an einer Hauptstrasse in Buchs gepflanzt wurden, an der die Kinder auf dem Schulweg nach Grabs vorbeilaufen oder im Bus vorbeifahren. Dies führt zu einer fast täglichen Pollenexposition während der Baumblüte, die bei Erlen in diesem Teil der Schweiz im Dezember stattfindet. In der Weihnachtszeit 2011 wurden in der Sammelstation grosse Mengen Erlenpollen festgestellt. Wahrscheinlich hat diese neu eingeführte Pflanzenart zusammen mit Temperaturveränderungen und Strassenbeleuchtung einen Einfluss auf die Freisetzung von Pollen im Winter gehabt, die zu der allergischen Sensibilisierung gegenüber Erlen geführt und vielen Kindern eine laufende Nase als Weihnachtsgeschenk beschert hat.
Eine Zusammenfassung der Befunde dieser Studie wurde in der Ausgabe vom 23. Januar 2013 des «New England Journal of Medicine» veröffentlicht.