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La traduction des résultats de la recherche fondamentale en des applications cliniques est imprévisible et les facteurs dont elle dépend nous sont généralement inconnus. Dans de nombreux cas, le facteur chance semble jouer un rôle important. Récemment, une équipe de chercheurs s'est penchée sur cette question, ou plus précisément sur la traduction en applications cliniques, essentiellement des «acquisitions thérapeutiques», des résultats d'une recherche de base orientée d'emblée dans un sens clinique.1 A cet effet, ils ont analysé systématiquement six journaux scientifiques, considérés comme leaders sur la base de leur «impact factor» (Science, Nature, Cell, Journal of Experimental Medicine et Journal of Clinical Investigation) et du nombre de citations (Journal of Biological Chemistry) et ils ont répertorié tous les articles comportant les mots therapy, therapies, therapeutic, therapeutical, prevention, preventive, vaccine, vaccines et clinical publiés entre 1979 et 1983. Parmi les 25 190 articles ainsi trouvés, ils ont retenu les articles originaux qui annonçaient clairement l'intention d'étudier des technologies pouvant avoir une application future clinique, thérapeutique ou préventive et se trouvant à un stade expérimental (moléculaire, cellulaire, animal ou des études humaines préliminaires non randomisées). Cette approche leur a permis de définir 101 «technologies prometteuses» sur le plan clinique (aucune n'apparaissait dans Cell et seulement quatre dans Journal of Biological Chemistry). Par la suite, ils ont suivi le devenir de ces techniques par une recherche très complète dans PubMed, dans des livres scientifiques incluant ceux disponibles en format électronique dans le National Center for Biotechnology Information (National Library of Medicine, Bethesda, Maryland) et dans des guides de médicaments, afin de retrouver les travaux ayant abouti à un essai clinique randomisé au cours des plus de vingt années écoulées. En étudiant ainsi 183 articles par technique (médiane), ils ont observé que vingt-sept de ces «technologies prometteuses» avaient fait l'objet de tests cliniques randomisés. Dix-neuf de ces tests étaient considérés comme positifs, parmi lesquels il y en avait deux de nature endocrinienne : un médicament dopaminergique pour le traitement de l'hyperprolactinémie et un antagoniste de la GnRH pour la contraception masculine. On n'est pas surpris d'apprendre que, le principal facteur prédictif de la publication de tests cliniques randomisés et de tests positifs, était l'existence d'une implication de l'industrie. Une étude rétrospective de cette envergure ne pouvait pas ne pas avoir de failles et, effectivement, l'algorithme utilisé semble avoir manqué des cibles importantes car certains développements thérapeutiques effectifs n'ont pas été détectés.2 Néanmoins, il s'agit d'une étude exemplaire, qui apporte de la matière à réflexion lorsqu'il s'agit de définir les «acquisitions thérapeutiques» du moment.
Il est relativement bien établi que la tendance à l'obésité est un phénomène polygénique. Cependant, il existe un certain nombre de gènes dont la mutation suffit à induire un syndrome combinant hyperphagie de type boulimique et obésité sévère.3 La description de patients présentant de telles mutations, ainsi que la comparaison avec les phénotypes observés après inactivation (knockout) des homologues de ces gènes chez le rongeur, ont permis d'approfondir notre connaissance des circuits métaboliques complexes impliqués dans la régulation de la prise alimentaire et de la dépense énergétique. D'une manière générale, la masse grasse d'un individu reflète la balance entre les dépenses et les apports énergétiques, et le contrôle de ces apports (via la prise alimentaire) joue un rôle prédominant dans son équilibre. Ces nouvelles données sont en train d'affiner notre compréhension de la physiopathologie de l'obésité.
L'insuline et la leptine représentent deux prototypes de facteurs métaboliques périphériques influençant les mécanismes centraux dirigeant la prise alimentaire et la dépense énergétique.4 La leptine est une hormone décrite relativement récemment, mais les mécanismes centraux dirigeant la prise alimentaire impliquent également des peptides connus depuis longtemps et pour lesquels de nouvelles fonctions sont révélées. C'est notamment le cas de l'insuline, mais également celui de l'alpha-MSH (hormone mélanostimulante), une hormone dérivée de la pro-opio-mélanocortine. Le rôle de l'alpha-MSH dans la pigmentation cutanée, via le récepteur MC1R aux mélanocortines, est connu depuis des dizaines d'années. Récemment, il a été montré que l'alpha-MSH, en activant un récepteur différent (le MC4R) exprimé dans l'hypothalamus, est un fort inducteur du sentiment de satiété.5
Une compréhension détaillée des mécanismes contrôlant la prise alimentaire est justifiée par la nécessité d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans la prise en charge de l'obésité humaine, dont la prévalence augmente de manière inquiétante. Il n'est ainsi pas anodin que la leptine à peine clonée, et avant même tout essai clinique, une firme pharmaceutique ait offert vingt millions de dollars pour sa licence d'utilisation dans le traitement de l'obésité humaine. Ces essais se sont révélés décevants lorsqu'on observe la perte pondérale obtenue par l'administration de leptine à des patients obèses.6 En effet, seules de très hautes doses de leptine administrée par voie sous-cutanée peuvent induire une perte de poids modeste et très variable d'un individu à l'autre.6 Ces résultats marginaux contrastent avec les effets spectaculaires de la leptine administrée à des patients qui en sont dépourvus,7 démontrant bien par là son importance en physiologie humaine. On peut probablement en déduire que la résistance à la leptine caractérisant l'obésité humaine va demeurer le facteur limitant son utilisation à large échelle pour induire la perte de poids. Il est toutefois encore permis de spéculer que la leptine pourrait avoir un rôle à jouer à l'avenir, en association avec d'autres mesures thérapeutiques, dans le maintien d'un poids stabilisé chez des patients ayant pu perdre du poids par d'autres moyens.
Le fragment peptidique YY3-36, appelé également PYY, est une autre hormone anorexigène. Son origine est intestinale, et ses taux circulants augmentent après la prise alimentaire. Chez le sujet normal, une infusion de PYY induisant une concentration postprandiale de peptide diminue la prise alimentaire sur 24 heures.8 Cet effet est probablement obtenu par deux mécanismes différents : d'une part, le PYY diminue la motilité intestinale, favorisant ainsi le sentiment de satiété ; d'autre part, il stimule certains centres hypothalamiques diminuant la prise de nourriture, probablement via des afférences vagales. Une étude encourageante a récemment été publiée sur les effets du PYY chez des volontaires sains sveltes ou obèses.9 Cette étude crossover, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a étudié la consommation calorique spontanée mesurée deux heures après la fin de l'infusion de PYY ou de solution saline, en offrant à chaque participant un buffet à volonté et en leur permettant de manger à satiété. Les résultats ont démontré que le PYY induit une diminution moyenne de 31% de la prise alimentaire chez les sujets sveltes, et de 29% chez les obèses.9 De plus, l'évaluation de l'apport calorique au moyen d'un carnet alimentaire sur une période de douze heures le jour de l'infusion a également démontré une diminution induite par le PYY chez les sujets sveltes comme chez les obèses. Par contre, sur la période de douze heures à vingt-quatre heures suivant la fin de la perfusion, cet effet du PYY avait disparu.
Ces résultats sont encourageants à plusieurs titres. D'une part, ils démontrent que l'administration périphérique d'une hormone de satiété peut moduler la prise alimentaire, et ce probablement via une modulation de la fonction hypothalamique. D'autre part, et contrairement aux études pratiquées avec la leptine, ils démontrent un effet identique chez les patients sveltes et obèses. Dès lors, cette étude représente les prémisses d'une nouvelle approche thérapeutique de l'obésité. Il faut toutefois pondérer cet optimisme : il a été nécessaire d'administrer le PYY par voie intraveineuse sur 90 minutes pour obtenir un effet relativement limité dans le temps. Une telle alternative thérapeutique n'est certainement pas applicable telle quelle en clinique. D'autre part, rien n'indique qu'on n'observerait pas une désensibilisation en cas d'administration répétée quotidienne de PYY. Finalement, il existe une très grande redondance dans les mécanismes stimulant la prise alimentaire, redondance reflétant le caractère absolument vital de ce phénomène. Cette redondance est censée permettre l'installation de phénomènes de contre-régulation en cas de dysfonctionnement de l'un des systèmes impliqués, et il est probablement naïf de penser qu'une molécule ciblant l'une des voies de la satiété puisse maîtriser la prise alimentaire d'un individu sur le long terme.
En conclusion, la preuve est probablement faite qu'il est possible de moduler le sentiment de satiété chez les sujets humains obèses, mais il reste de nombreuses étapes qui seront probablement difficiles à franchir avant que ce type d'approche puisse être appliqué chroniquement, à grande échelle et sous une forme praticable cliniquement.
L'augmentation importante de la prévalence de l'obésité et l'inefficacité des traitements conservateurs (diététiques, pharmacologiques et/ou approches comportementales) sur le long terme ont donné à la chirurgie un rôle de plus en plus important dans la prise en charge de l'obésité.10 En effet, le traitement chirurgical de l'obésité morbide a connu une nette progression depuis le début des années 1990, spécialement en raison de l'introduction des techniques laparoscopiques. Le cerclage gastrique a été la première intervention effectuée par clioscopie. Cependant, le cerclage gastrique, avec un recul d'environ dix ans, et malgré une morbidité opératoire très faible, présente, à long terme, un taux de complications majeures nécessitant une réintervention dans 10% des cas. En outre, les résultats en termes de perte pondérale ne sont satisfaisants que chez 50-60% des patients opérés.11 Le by-pass gastrique, depuis sa réalisation par laparoscopie, est devenu la technique de choix pour le traitement chirurgical de l'obésité morbide. Le taux des complications postopératoires précoces est supérieur à celui du cerclage gastrique (toutes complications 19%, complications majeures 5%), mais les complications tardives sont largement inférieures (réintervention 5%), et la perte pondérale est plus importante, se maintenant bien à long terme chez 75% des patients.12
Le by-pass gastrique est une intervention mixte, qui combine la restriction alimentaire, liée au volume de la néo-poche gastrique (20 ml), et la malabsorption, liée au court-circuit de la partie distale de l'estomac, du duodénum et du grêle proximal. Ce type de montage permet la diminution de l'absorption des glucides, des lipides et des protéines, et donc de l'apport énergétique, sans cependant provoquer une dénutrition sévère, car la partie terminale du grêle et le côlon sont en mesure de compenser partiellement l'absorption de la partie court-circuitée. Au contraire, l'absorption de certains nutriments (vitamine B12, acide folique, fer et calcium), qui se fait d'une manière élective au niveau gastrique et/ou duodénal, ne sera malheureusement pas compensée au niveau intestinal.
Une carence en vitamine B12 est mise en évidence chez environ 70% des patients opérés pendant la première année postopératoire.13 La supplémentation est donc indispensable et, en règle générale, doit être effectuée par voie intramusculaire (injection de 1000 µg), à fréquence mensuelle ou bimensuelle, en fonction de la réponse du patient. La voie orale, vu le court-circuit gastrique, n'est pas efficace, sauf pour des cas rarissimes, lorsque l'absorption passive de la B12, non liée au facteur intrinsèque gastrique, est supérieure aux 10% habituels. Un manque de fer est diagnostiqué chez 50%14 des patients et une anémie dans environ 10-15% de cas.15 La substitution proposée, en fonction également des pertes physiologiques liées au cycle chez la femme préménopausée, est de 600-900 mg par jour de sulfate de fer per os. Quand le patient ne tolère pas la substitution par voie orale (effets secondaires gastro-intestinaux), des perfusions peuvent être justifiées et nécessaires. Le déficit en acide folique concerne environ 40% des sujets16 et est souvent associé à une macrocytose. Une dose de 1 mg/jour est habituellement suffisante pour corriger cette carence. A signaler, qu'en cas de désir de grossesse ou absence de contraception efficace, une supplémentation préventive est conseillée même en l'absence de déficit. L'absorption de calcium et vitamine D est réduite après le by-pass.17 Cependant, on observe rarement une hypocalcémie, et peu souvent une diminution du taux de vitamine D. En effet, l'organisme compense la réduction d'absorption par une augmentation de la production de la parathormone. Déjà 3-4 mois après l'intervention, la PTH commence à augmenter et à exercer son action au niveau rénal, stimulant la conversion de la 25(OH) vitamine D en 1-25(OH)2 vitamine D et augmentant la réabsorption du calcium. Au niveau de l'os, il y a une augmentation de la réabsorption du calcium. Dans ce contexte, malgré des valeurs plasmatiques normales en calcium et vitamine D, le métabolisme phos-phocalcique est fortement perturbé et caractérisé par un bilan négatif du remodelage osseux, qui est un risque de développement d'une ostéopénie ou/et ostéoporose.18 Le dosage de la parathormone constitue donc le paramètre le plus fiable pour évaluer l'évolution du métabolisme phosphocalcique. En présence d'une élévation progressive de la PTH, une supplémentation appropriée est nécessaire, malgré la présence de valeurs normales en calcium et vitamine D. On propose une dose de 1000-1500 mg/jour de citrate de calcium, associée à 800-1000 UI de cholécalciférol. Dans les cas rares où la PTH reste élevée, malgré la substitution orale, on peut envisager des injections intramusculaires «dépôt» (300 000 UI) tous les six mois.
Les risques de développement de carences en vitamines et/ou minéraux sont donc plus élevés après le by-pass que le cerclage gastrique. Ces risques demandent un suivi médical très régulier et sur le long terme, afin de prévenir l'apparition de signes et/ou symptômes de déficits nutritionnels.
L'étude UKPDS nous a démontré que le traitement de l'hyperglycémie et de l'hypertension artérielle réduit les complications micro- et macrovasculaires du diabète de type 2. Cette étude présente cependant une grande limite : une approche mono-factorielle.19,20 En effet, dans notre pratique clinique quotidienne nos patients diabétiques de type 2 sont porteurs de trois à quatre facteurs de risque cardiovasculaires simultanément. Faut-il tous les traiter ? Quels sont les cibles glycémiques, tensionnelles, lipidiques à atteindre ? L'arrêt du tabac et une alimentation équilibrée sont-ils efficaces ? Quels sont les facteurs de risque cardiovasculaires les plus importants à traiter ? Tels sont les thèmes abordés dans Steno 2. Cette étude a été conduite pendant environ huit ans chez 160 des diabétiques de type 2 présentant une microalbuminurie. Après randomisation, la moitié des sujets a bénéficié d'un traitement intensif de l'ensemble des facteurs de risque et l'autre moitié un traitement conventionnel par son médecin généraliste. Les objectifs thérapeutiques des deux groupes sont définis selon le tableau 1.
Les résultats principaux21 en sont une réduction de plus 50% des complications microvasculaires (rétinopathie, néphropathie et neuropathie) à quatre ans qui persistent à huit ans et une réduction de 53% des événements cardiovasculaires majeurs (NNT = 4). Ces résultats ont été obtenus malgré le fait que les cibles thérapeutiques n'ont pas toujours été atteintes. En effet, seulement 15% des sujets ont obtenu un taux d'HbA1c ¾ 6,5%. Les résultats les plus significatifs étaient au niveau des taux de cholestérol total avec environ 70% des sujets en dessous des valeurs cibles et de la pression artérielle systoliques pour environ 50% des patients du groupe intensifié. Cette étude nous transmet plusieurs messages pour la pratique quotidienne. Le premier et peut-être le plus évident est qu'il est extrêmement difficile d'atteindre tous les objectifs chez nos patients diabétiques de type 2. Le deuxième message, qui est sans doute le plus réconfortant, est qu'il ne faut pas nous acharner pour atteindre certains objectifs parfois irréalistes mais tendre vers cet «idéal thérapeutique». En effet, l'évaluation du risque cardiovasculaire absolu selon Framingham ou UKPDS nous a révélé que le risque absolu d'événement cardiovasculaire est plus élevé chez un patient qui présente plusieurs facteurs de risque modérément élevés que l'accroissement important d'un seul facteur de risque chez ce même sujet. L'étude Steno 2 nous révèle la trajectoire inverse : mieux vaut réduire un peu l'ensemble des facteurs de risque chez un patient que s'acharner à normaliser un seul facteur de risque cardiovasculaire. Les résultats de cette étude clinique nous confirment aussi l'importance de définir des objectifs individualisés et un suivi à long terme. Pour atteindre de tels résultats, l'équipe du centre Steno a aussi utilisé des méthodes de motivation des patients englobant la famille et une approche multidisciplinaire avec une philosophie de soins partagée par l'ensemble de l'équipe. La mise en place de «réseau diabète» permettrait sans doute d'améliorer notre efficience dans le traitement à long terme des patients diabétiques. La stratégie du médecin de famille seul face à la maladie chronique s'est révélée moins performante qu'une approche de réseau, par un groupe de soignants partageant les mêmes objectifs, la même philosophie et les mêmes méthodes pédagogiques auprès de nos patients souffrant d'une maladie chronique.
La synthèse de l'aldostérone a classiquement lieu dans le cortex surrénalien. Des sites de production extrasurrénaliens ont toutefois été identifiés. Il s'agit du cur, de l'aorte, de l'artère pulmonaire et du cerveau. Un système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) complet a été mis en évidence au niveau du cur,23 qui possède ainsi l'ensemble de l'équipement enzymatique nécessaire à la production d'aldostérone.24 Le cur est également un organe cible pour les effets de l'aldostérone, puisque le messager du récepteur minéralocorticoïde (MR) est abondant dans les cardiomyocytes et la paroi endothéliale des artères principales.22 La concentration tissulaire cardiaque d'aldostérone qui est déjà quinze fois supérieure à celle du plasma peut encore augmenter de 2-3 fois dans la situation postinfarctus après ligature coronaire dans le modèle du rat.25 Toutefois, la production d'aldostérone sécrétée par le cur dans le sang est faible par comparaison à celle produite par le cortex surrénalien. Elle ne contribue probablement pas de manière significative aux taux circulants de cette hormone, mais elle joue certainement un rôle paracrine et autocrine important au niveau cardiaque. Il est intéressant de noter que le sel a un rôle régulateur différent sur l'aldostérone plasmatique et sur l'aldostérone du cur. En effet, un régime hypersodé chez le rat normotendu induit une diminution de l'aldostérone plasmatique, alors qu'il induit une stimulation de synthèse de l'aldostérone cardiaque ainsi qu'une hypertrophie cardiaque.26 Cette observation suggère donc qu'un régime hypersodé augmente la synthèse d'aldostérone du cur contribuant ainsi à l'hypertrophie cardiaque de manière indépendante du système rénine-angiotensine-aldostérone circulant.
Effets de l'aldostérone
Les effets classiques des minéralocorticoïdes sont la rétention du sodium et de l'eau et l'excrétion du potassium et du magnésium, mais de nouveaux effets ont été récemment découverts. Ces nouveaux effets s'exercent particulièrement au niveau du cur et des vaisseaux et sont plutôt considérés comme des effets indésirables. Ils sont responsables de l'induction d'une fibrose cardiaque importante, d'une fibrose/rigidité vasculaire, d'une diminution de la capture myocardique de norépinéphrine, d'une augmentation de la production de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène type 1 (PAI-1), de l'induction d'une dysfonction endothéliale et d'une diminution de l'HDL-cholestérol. Tous ces effets ont des conséquences délétères.
Effets délétères de l'aldostérone
Chez l'homme sain, un phénomène d'échappement à l'effet de l'aldostérone empêche qu'une administration continue d'aldostérone ne produise une réabsorption sodique au-delà d'environ cinq jours. En cas d'insuffisance cardiaque congestive, ce phénomène est inopérant, ce qui a pour conséquence que même de petites quantités d'aldostérone vont provoquer une rétention sodique et une expansion du volume. En outre, des travaux27 ont démontré que dans l'insuffisance cardiaque humaine, la production cardiaque d'aldostérone est augmentée en relation avec le niveau de dysfonction ventriculaire. La production de l'enzyme de conversion ainsi que celle du peptide natriurétique de type B sont également activées dans les ventricules d'un cur défaillant. Il est donc probable que l'augmentation de la tension de paroi ou la distension d'un ventricule dilaté observées lors d'une dysfonction systolique soient des stimuli pour la production d'aldostérone, d'enzyme de conversion et de peptide natriurétique type B au niveau des ventricules.
Fibrose myocardique due à l'aldostérone
L'augmentation de l'aldostérone cardiaque est responsable d'une fibrose myocardique et vasculaire. En effet, l'aldostérone stimule la synthèse du collagène par les fibroblastes cardiaques, induisant une fibrose cardiaque avec des conséquences défavorables sur la fonction de la pompe ainsi que sur le rythme cardiaque (effet arythmogène). Ce sont les travaux de K. Weber qui ont, les premiers, mis en évidence que l'aldostérone associée au NaCl induisait une fibrose cardiaque majeure chez le rat.28 Cette fibrose résulte d'un effet direct de l'aldostérone, elle est indépendante des facteurs hémodynamiques comme l'hypertension. L'effet spécifique de l'aldostérone est confirmé par les observations suivantes : le blocage de l'aldostérone par la spironolactone prévient la fibrose même à des doses qui n'influencent ni l'hypertension, ni l'hypertrophie ventriculaire gauche, et la fibrose cardiaque induite par une infusion systémique d'aldostérone et de NaCl n'est pas prévenue par l'administration intracérébroventriculaire de spironolactone, bien que ce traitement empêche l'hypertension. La fibrose cardiaque et le remodelage coronarien résultent donc bien d'un effet direct de l'aldostérone sur le tissu cardiaque. Cet effet trophique de l'aldostérone est dépendant du sodium, suggérant que l'aldostérone induit une entrée de sodium dans les fibroblastes.28 La synthèse d'aldostérone cardiaque est augmentée dans la zone non infarcie du cur du rat un mois après la ligature coronaire, parallèlement à la synthèse locale d'angiotensine II.25 Ainsi l'aldostérone et l'angiotensine II sont impliquées dans la régulation des processus inflammatoires et de réparation qui surviennent après lésion tissulaire.29,30 A cet effet, l'aldostérone et l'angiotensine II stimulent la production des cytokines et la chimiotaxie ; ils activent les macrophages aux sites de réparation31 et ils stimulent la croissance des fibroblastes et la synthèse du collagène de type I et III qui gouvernent la formation du tissu cicatriciel.32 L'importance physiologique de la production locale d'aldostérone pourrait donc être un rôle de réparation tissulaire après infarctus du myocarde.25
Effet arythmogène de l'aldostérone
Le rôle pro-arythmique de l'aldostérone pourrait dépendre partiellement de la fibrose myocardique qui perturbe la fonction électrique du cur, de l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie dues à la perte de potassium et de magnésium au niveau des tubules rénaux, ainsi que de l'effet de l'aldostérone sur la capture myocardique des catécholamines.33,34 Tous ces effets de l'aldostérone prédisposent aux arythmies ventriculaires, à la toxicité digitalique et donc à l'arrêt cardiaque.
Aldostérone et dysfonction endothéliale
L'aldostérone augmente la résistance périphérique et coronarienne en réponse à l'angiotensine II, à la sérotonine et à la norépinéphrine. Elle induit la sécrétion d'endothéline qui est un puissant stimulus de facteurs de croissance35 et qui favorise donc le développement de l'athérosclérose. L'aldostérone inhibe en outre la synthèse de NO des cellules vasculaires.36 Finalement, l'aldostérone diminue le HDL-cholestérol prédisposant ainsi à l'athérosclérose,37 et contribue avec l'angiotensine II à la coagulation par augmentation de la production du PAI-1 et de l'agrégation plaquettaire aux sites de saignement.38
Angiotensine et aldostérone : facteurs de risque cardiovasculaires
Tous ces effets délétères de l'aldostérone font de ce minéralocorticoïde un facteur de risque cardiovasculaire, indépendant de l'angiotensine II. De nombreux travaux ont montré une relation entre les concentrations plasmatiques d'aldostérone et la mortalité chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont efficaces pour diminuer la morbidité et la mortalité des patients en insuffisance cardiaque et dysfonction ventriculaire gauche. Comme l'angiotensine II est un stimulus important de l'aldostérone, il était raisonnable et logique de penser que l'inhibition de l'enzyme de conversion (IEC) aurait la double conséquence de supprimer les effets indésirables aussi bien de l'angiotensine II que de l'aldostérone. Les résultats obtenus avec les IEC n'ont cependant pas tout à fait répondu à l'attente et la raison pourrait être l'échappement du blocage de l'aldostérone sous IEC. En effet, des observations cliniques ont mis en évidence un tel échappement, se traduisant par une remontée des concentrations plasmatiques d'aldostérone après trois mois de traitement sous IEC.12
Effets cardiovasculaires bénéfiques résultant du blocage des actions de l'aldostérone
L'échappement de l'aldostérone observé sous IEC associé aux travaux démontrant les effets délétères de l'aldostérone ont suscité l'étude multicentrique RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) dont le but consistait à évaluer, chez des patients avec une insuffisance cardiaque sévère, l'effet sur la morbidité et mortalité cardiovasculaire d'une addition de spironolactone au traitement standard39 afin de bloquer les récepteurs de l'aldostérone. Les résultats provenant de l'addition de la spironolactone ont été tellement favorables que l'étude a été arrêtée à vingt-quatre mois, soit plus d'un an avant le terme prévu, l'objectif primaire de diminution de mortalité ayant été atteint. En effet, l'addition d'une dose moyenne de 26 mg/j de spironolactone au traitement standard de l'insuffisance cardiaque (IEC, diurétiques et digoxine) a diminué le risque de décès toutes causes confondues de 31%, de décès d'origine cardiaque de 31% et les hospitalisations d'origine cardiaque de 30%. De plus, la spironolactone a exercé un effet bénéfique sur la fonction cardiaque puisque des patients sont passés de la NYHA classe IV à III au terme de l'étude. Le blocage de l'action de l'aldostérone par une faible dose de spironolactone ajouté au traitement conventionnel de l'insuffisance cardiaque produit donc un bénéfice assez spectaculaire. La faible dose de spironolactone utilisée n'ayant pas d'effets hémodynamiques, il est donc fort probable que le bénéfice observé résulte d'une inhibition des effets directs de l'aldostérone au niveau cardiaque.
Ainsi une réduction de la fibrose a certainement joué un rôle dans la diminution de la morbidité et mortalité de ces patients comme le démontre le travail de Zannad et coll.40 Utilisant le dosage plasmatique d'un fragment du collagène III comme mesure de la fibrose cardiaque, ces auteurs observent d'une part, une relation entre le taux de fibrose cardiaque et la mortalité et d'autre part, ils démontrent que la spironolactone diminue la fibrose cardiaque, avec l'effet le plus important chez les patients présentant au début de l'étude la fibrose la plus élevée.
La spironolactone est également capable de réduire les arythmies ventriculaires observées en cas d'insuffisance cardiaque congestive ou ischémique. En effet, dans une étude récente, Ramires et coll.34 décrivent, chez 35 patients avec insuffisance cardiaque, une réduction de 74% des extrasystoles ventriculaires, de 80% des épisodes de tachycardie ventriculaire non soutenue et de 100% des épisodes de tachycardie ventriculaire à l'effort sous spironalactone (25-50 mg/j). Le blocage du récepteur minéralocorticoïde diminue donc l'effet arythmogène de l'aldostérone probablement grâce à la diminution de la fibrose cardiaque, à la normalisation des électrolytiques (hypokaliémie et hypomagnésémie) et/ou à la capture des catécholamines par les cardiomyocytes induits par la spironolactone.
Une étude très récente42 l'étude EPHESUS où la spironolactone a été remplacée par l'éplérénone, un antagoniste plus spécifique du récepteur de l'aldostérone, confirme les effets bénéfiques au niveau de l'étude RALES.
Sécurité et effets indésirables de la spironolactone
Un des risques potentiels lors du blocage des récepteurs de l'aldostérone est le développement d'une hyperkaliémie. Toutefois, ce risque est significativement diminué si les doses de spironolactone associées aux IEC ne dépassent pas les 25 mg/j. Dans l'étude RALES, la survenue d'une hyperkaliémie sérieuse était rare puisque observée chez 1% des patients sous placebo et 2% des patients sous spironolactone. Il faut cependant insister sur le fait qu'une créatininémie de plus de 25 mg/dl et qu'une kaliémie de plus de 5 mmol/l constituaient des critères d'exclusion. Il est évident que les mesures de la créatinine circulante et de la kaliémie font partie des contrôles nécessaires lors d'un traitement associant IEC et spironolactone. Comme la spironolactone se lie non seulement au récepteur des minéralocorticoïdes, mais également aux récepteurs des androgènes, une gynécomastie et une impuissance peuvent survenir sous ce traitement. Ainsi dans l'étude RALES une gynécomastie et/ou des douleurs au niveau des seins ont été reportées chez 10% des hommes sous spironolactone contre 1% dans le groupe placebo. Le risque de gynécomastie ne devrait cependant pas être un argument contre l'emploi de la spironolactone chez les hommes avec insuffisance cardiaque sévère, cela en raison des importants effets bénéfiques de la spironolactone sur la morbidité et mortalité cardiovasculaires. L'arrivée sur le marché de l'éplérénone, un nouvel antagoniste plus sélectif du récepteur de l'aldostérone devrait significativement diminuer cet effet indésirable. L'éplérénone bloque sélectivement le récepteur minéralocorticoïde et n'a pas d'effet sur les récepteurs glucocorticoïde, androgène et progestérone.41 Ainsi, dans l'étude EPHESUS42 qui démontre que l'éplérénone ajouté au traitement conventionnel, diminue la morbidité et la mortalité de patients en insuffisance cardiaque et dysfonction ventriculaire gauche après infarctus du myocarde, l'incidence de la gynécomastie et de l'impuissance parmi les hommes du groupe éplérénone n'était pas supérieure à celle du groupe placebo. Ces observations diffèrent donc des résultats obtenus dans l'étude RALES et résultent de la plus grande sélectivité de l'éplérénone pour le MR que celle de la spironolactone qui se lie aussi aux récepteurs des androgènes.
Le cancer thyroïdien demeure une tumeur rare, atteignant environ 10/100 000 individus par année. Dans la majorité des cas les patients, souffrant de cancers bien différenciés, ont une espérance de vie proche de celle de la population générale. Ceci est en rapport à la conservation, par les cellules thyroïdiennes tumorales, de nombreuses caractéristiques physiologiques : un récepteur de la TSH fonctionnel et une captation de l'iode notamment. Ces propriétés sont couramment utilisées aussi bien pour la thérapeutique que pour la surveillance de telles tumeurs.
Les traitements classiques sont bien connus : la chirurgie, l'administration d'iode radioactif et la radiothérapie externe. L'absence de captation de l'iode radioactif ou d'élévation de la thyroglobuline représente une situation difficile, car elle caractérise les tumeurs dont l'activité de la maladie est souvent difficile à mettre en évidence et échappant ainsi à un traitement efficace. Dans ces situations la tumeur est le plus souvent peu différenciée, soit d'emblée, soit en cours d'évolution.43
De nouveaux schémas de traitements doivent être ainsi envisagés devant l'échec de l'approche classique habituelle dans ces situations.
Plusieurs agents potentiels ont été développés en oncologie,43 dont certains évalués dans des modèles uniquement expérimentaux généraux, d'autres en utilisant la cellule thyroïdienne in vitro ou in vivo. L'article de revue de Braga-Basaria en représente une excellente illustration.44
L'acide rétinoïque, dérivé biologiquement actif de la vitamine A, joue un rôle important dans la différenciation de plusieurs types cellulaires, en se fixant sur des récepteurs nucléaires de la superfamille des récepteurs aux hormones stéroïdiennes (RAR, RXR). Depuis 2000, plusieurs études sur cette thérapeutique ont rapporté un certain effet. L'étude prospective et multicentrique de 75 patients de Simon et coll.45 a montré une réponse thérapeutique chez 38% des patients. En 2003, Grüning46 et coll. ont décrit un collectif de 25 patients, étudiés rétrospectivement pendant deux ans, mettant en évidence une réponse dans 20% des cas. L'étude de Tang et coll.47 illustre un aspect de physiopathologie oncologique vu la perte progressive de l'expression des récepteurs des rétinoïques lors de la dédifférenciation ou de la progression des carcinomes papillaires. Ainsi l'effet antitumoral synergistique de l'association de phénylacétate et d'acide rétinoïque, démontré in vitro par Eigelberger et coll.48 en 2001, pourrait représenter une thérapeutique utile dans les cancers avancés notamment. Par ailleurs la description d'un nouveau récepteur de l'acide rétinoïque (RAR-b) par sa modulation de l'action des PPAR-g ouvre de nouvelles perspectives de recherche.49 Finalement la lovastatine, membre de la famille des HMG-CoA réductase, a démontré in vitro un effet sur les cellules du carcinome anaplasique en augmentant l'apoptose ainsi que la différenciation.50
Ainsi, bien que les applications pratiques immédiates ne sont que peu nombreuses, des perspectives de recherche et d'espoirs thérapeutiques sont bien présentes dans le contexte difficile du carcinome thyroïdien peu différencié ou répondant que peu aux traitements classiques.
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