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Entwicklung eines Radioliganden für die ACE2-/PET-Bildgebung
Covid-19 zeigt eine grosse Variabilität in Bezug auf Anfälligkeit, Verlauf und Schweregrad der Symptome. Diese Heterogenität könnte mit den Unterschieden in der Expression von Proteinen zusammenhängen, die für die SARS-CoV-2-Infektion von Wirtszellen verantwortlich sind, wie zum Beispiel das Enzym ACE2.
Hintergrund
Eine frühzeitige Risikostratifizierung ist wichtig, um eine Überlastung der Spitäler und Intensivstationen im Hinblick auf künftige Generationen von SARS-CoV-2 zu vermeiden. Die Bildgebung mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) kann zur Risikostratifizierung dienen, indem sie die Expression und Regulierung wichtiger Krankheitsfaktoren wie ACE2 - dem Eintrittsrezeptor von SARS-CoV-2 - bewertet und so Behandlungsmöglichkeiten bietet.
Ziel
Es wurde vermutet, dass ACE2 für die Anfälligkeit für Infektionen und das Fortschreiten der Krankheit verantwortlich ist. Ziel dieses Projekts war die Entwicklung eines Radioliganden für die nicht-invasive Bildgebung und Quantifizierung von ACE2 mittels PET. Wir wollten Klinikern ein Instrument geben, mit dem sie die Dynamik der ACE2-Expression in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Morbidität, Medikation und Umweltfaktoren untersuchen können, um so eine Risikostratifizierung zu ermöglichen.
Resultate
ACE2-spezifische Peptide wurden auf der Grundlage der Struktur von DX600 entwickelt, die mit einem Chelator zur Komplexierung eines Radionuklids (68Ga/67Ga) modifiziert wurden, um die nukleare Bildgebung mittels PET oder Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) zu ermöglichen. Unter diesen Radiopeptiden zeigte 67Ga-HBED-CC-DX600 die vielversprechendsten Eigenschaften hinsichtlich der Aufnahme in ACE2-exprimierenden Zellen und Xenotransplantaten. Da das Radiopeptid keine unerwünschte Aufnahme in nicht zielgerichteten Geweben zeigte, könnte es für die nicht-invasive Bildgebung von ACE2 nützlich sein. Obwohl dieses Radiopeptid dazu diente, präklinische Zell- und Tiermodelle zu etablieren und potenziell kritische Aspekte im Zusammenhang mit der ACE2-Bildgebung zu verstehen, würde es nicht die Anforderungen für eine klinische Umsetzung erfüllen. Parallel dazu entwickelten wir einen 18F-basierten niedermolekularen Radioliganden für die nicht-invasive Visualisierung von ACE2 mittels PET. Ein solcher Radioligand könnte möglicherweise unter Einhaltung der Guten Herstellungspraxis (GMP) mit einem automatischen Synthesemodul hergestellt werden, wie es für die Produktion von Radiopharmazeutika zur Anwendung am Menschen erforderlich ist. Obwohl der Radioligand vielversprechende Eigenschaften aufweist, ist eine weitere Optimierung der chemischen Struktur erforderlich, um seine Pharmakokinetik zu verbessern und eine unerwünschte Anreicherung im Darmtrakt zu verhindern. Obwohl der endgültige Radioligand noch nicht identifiziert werden konnte, sind wir überzeugt, dieses Ziel in einem Folgeprojekt zu erreichen, das sich auf die Optimierung der Leitstruktur konzentrieren wird. Letztendlich könnten Kliniker von einem solchen PET-Mittel profitieren, nicht nur zur Beurteilung von Personen mit Covid-19, sondern auch von Patientinnen und Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, um ihnen individuellere Behandlungsmöglichkeiten zu bieten.
Beitrag zur Bewältigung der aktuellen Pandemie
Nur wenn wir die Rolle der Hauptakteure bei einer SARS-CoV-2-Infektion verstehen, wird es möglich sein, ungünstige Bedingungen in bestimmten Bevölkerungsgruppen durch Interventionen anzugehen und individualisierte Behandlungen für bestimmte Risikopatientinnen und -patienten anzubieten. Das Verständnis dieser Mechanismen kann auch für die Bekämpfung künftiger Coronaviren und Herz-Kreislauf-Erkrankungen von Nutzen sein.
Originaltitel
Entwicklung eines Radioliganden für die ACE2-/PET-Bildgebung – ein Instrument zur Untersuchung der Expression und Regulierung der molekularen Eintrittspforte für SARS-CoV-2