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Les benzodiazépines et les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) sont les traitements pharmacologiques les plus reconnus pour les troubles anxieux généralisés (TAG) et les plus souvent prescrits. En effet, les antidépresseurs ISRS et IRSN, ainsi que la prégabaline qui est un nouveau produit, sont aujourd’hui recommandés comme le traitement de premier choix pour les TAG. Les désavantages des antidépresseurs (installation lente de l’effet thérapeutique, effets secondaires et interactions multiples) ne doivent pas être sous-estimés. La prégabaline est un produit avec un nouveau mécanisme d’action. Les essais cliniques réalisés à ce jour indiquent un effet rapide et une efficacité comparable aux benzodiazépines, sans risque d’abus. Elle a récemment été introduite en Suisse comme anxiolytique.
Il y a plus d’un demi-siècle que Sigmund Freud a décrit deux formes de troubles anxieux sous le concept de «névrose d’angoisse». Il a supposé que cette dernière était non seulement due à des conflits intrapsychiques, mais qu’elle reposait également sur des fondements biologiques. Il a émis une première hypothèse sur la genèse des troubles anxieux1 qui a, à l’époque, ouvert la voie à des approches thérapeutiques. Mais il a fallu attendre l’apparition des concepts neurobiologiques de l’anxiété pour permettre le développement des anxiolytiques modernes. Le nombre croissant de résultats en matière de physiologie et de physiopathologie des fonctions du système nerveux central, en particulier la connaissance approfondie concernant les processus neuronaux moléculaires, ainsi que les expériences cliniques réalisées parallèlement ont contribué de manière déterminante au développement des stratégies thérapeutiques modernes des troubles anxieux.
Avec la dépression, les troubles anxieux font partie des troubles psychiatriques les plus fréquents. Les troubles anxieux généralisés (TAG), avec une prévalence sur la vie entière de 4 à 7%, et les troubles mixtes anxiodépressifs (mixed anxiety-depressive disorder) sont les formes qui prédominent dans la pratique médicale quotidienne. Il s’agit souvent de patients en situation d’urgence médicale, surreprésentés dans les cabinets de médecine générale et exposés à un risque élevé de présenter également d’autres troubles psychiatriques. En plus des aspects médicaux, il faut aussi tenir compte des aspects sociaux et des coûts thérapeutiques élevés 2 des troubles anxieux non identifiés et non traités.
L’identification précoce ainsi qu’un traitement instauré suffisamment tôt, permettent non seulement de diminuer le coût global du traitement, mais également de réduire la chronicisation de la maladie avec ses conséquences et surtout la souffrance des patients.
Il est aujourd’hui reconnu que l’apparition de troubles anxieux est étroitement liée à des perturbations fonctionnelles survenant en premier lieu dans trois systèmes de neurotransmetteurs : les systèmes GABA-ergique, noradrénergique (NA) et sérotoninergique (5-HT). Le GABA est le principal inhibiteur de toutes les réactions excessives des systèmes neuronaux. La noradrénaline et la sérotonine sont des modulateurs d’activités neuronales plus subtils. Ils contrôlent et canalisent les informations reçues de manière à permettre à l’organisme un comportement entièrement adapté aux circonstances et à l’environnement. De nos jours encore, l’hypothèse selon laquelle une insuffisance fonctionnelle de ces deux systèmes contribuerait de manière significative à la survenue de la dépression a conservé toute sa validité.
L’implication de la NA et de la 5-HT dans la genèse de l’anxiété, aussi bien que de la dépression, suggère l’existence d’un continuum des processus neurobiologiques et explique le recoupement des symptômes issus de groupes de maladies appartenant à des entités nosologiques différentes (tableau 1). Un continuum entre le spectre de l’anxiété et d’autres troubles psychiques a été, entre autres, suggéré par des observations cliniques de Angst 3 et de Cassano.4
Ces hypothèses permettent de comprendre pourquoi des substances qui diffèrent par leurs mécanismes d’action (antidépresseurs, benzodiazépines) peuvent produire un effet thérapeutique commun.
Le tableau 2 présente les classes de substances utilisées dans le traitement des troubles anxieux. Contrairement aux présentations plus courantes, cette classification ne s’appuie pas sur un dénominateur commun tel que la structure chimique ou le mécanisme d’action. A l’exception des benzodiazépines, elle repose plutôt sur le développement de concepts neurobiologiques et sur les expériences cliniques faites avec diverses classes de substances.
Actuellement et selon les recommandations actuelles de la Fédération mondiale des sociétés de psychiatrie biologique (WFSBP),5 les antidépresseurs et la prégabaline figurent comme les traitements de première intention dans le trouble d’anxiété généralisé (TAG). Les benzodiazépines sont recommandées en deuxième intention et surtout en cas d’urgence lors d’un traitement aigu ou de courte durée.
L’effet anxiolytique d’installation rapide et efficace des benzodiazépines, qui est indépendant de la nature du trouble, est incontesté. Les principaux avantages des benzodiazépines sont leurs effets anxiolytiques et relaxants rapides et immédiats et l’absence de toxicité systémique. C’est pourquoi, elles sont toujours prescrites en traitement de première intention dans les situations d’urgence. Le diazépam (16 à 30 mg/j) et le lorazépam (2 à 6 mg/j) sont actuellement les benzodiazépines les plus utilisées. En raison de sa composante antidépressive, on recourt à l’alprazolam dans le traitement des troubles anxieux accompagnés de dépression. Les inconvénients des benzodiazépines sont bien connus et en limitent par conséquent l’emploi. Mais c’est principalement en raison de leur potentiel d’emploi abusif et de dépendance que leur prescription doit être restreinte. C’est la raison pour laquelle il faut aussi renoncer à proposer des benzodiazépines pour des traitements de longues durées chez les jeunes patients. Il est par ailleurs recommandé d’adopter une certaine prudence lors de la prescription de ces substances.
Les propriétés cliniques anxiolytiques et les profils d’effets secondaires des antidépresseurs sont variables et propres à la classe de substances à laquelle ils appartiennent. Ces éléments sont importants dans le choix de la stratégie thérapeutique.
Selon les critères actuels de la médecine basée sur les preuves, la plupart des antidépresseurs tricycliques (ATC) n’ont pas démontré leur efficacité dans le contexte des troubles anxieux. Leur utilisation repose majoritairement sur des bases empiriques, à l’exception de la clomipramine, longtemps utilisée comme substance standard dans les indications de troubles obsessionnels-compulsifs, des troubles paniques et des troubles anxieux,6 de l’imipramine et de l’opipramol.7,8 L’opipramol, en tant qu’anxiolytique, n’a été testé qu’en Allemagne et il y est autorisé dans l’indication de la «dysphorie anxieuse».
Aujourd’hui, les ATC ne font plus partie de l’arsenal des anxiolytiques modernes de première intention. Ils induisent de nombreux effets secondaires et ont des interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques avec bon nombre de psychotropes et d’autres substances.
Actuellement, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), et surtout la paroxétine, sont les substances les plus largement et les mieux étudiées lors de différents troubles anxieux. Ils font partie de la prise en charge thérapeutique moderne et sont recommandés en traitement de première intention lors de troubles paniques, de troubles anxieux généralisés et de troubles obsessionnels compulsifs.9,10 Toutefois, malgré leur popularité, les ISRS ont des inconvénients. Les effets secondaires typiques des ISRS tels que nausées, troubles gastro-intestinaux, céphalées, troubles du sommeil, perte d’appétit et troubles sexuels, se manifestent en particulier au début du traitement. L’effet s’installe lentement (entre deux à six semaines) et l’arrêt du traitement est associé à un risque de survenue de symptômes de sevrage, en particulier dans le cas de la paroxétine.10 Sous ISRS, la survenue de la rémission complète est plus longue lors de troubles anxieux qu’en cas de dépression11 (> 6 mois). Les ISRS interagissent avec de nombreuses autres substances. Leur administration en association avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiquée, car elle peut entraîner un syndrome sérotoninergique grave. Des élévations de la concentration sanguine et une toxicité accrue peuvent notamment survenir en association avec la warfarine, la digoxine, les bêtabloquants, les ATC, les benzodiazépines (alprazolam, diazépam), la carbamazépine, la clozapine et la ciclosporine.
Dans la thérapie moderne, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) (les antidépresseurs à «double action») sont de plus en plus prescrits. Leur profil d’action clinique, qui comprend des propriétés antidépressives, antalgiques et anxiolytiques, parallèlement associé à une tolérance relativement bonne, en fait une alternative intéressante aux ISRS. La venlafaxine12 et la duloxétine, un autre IRSN,13 ont été évalués dans le cadre d’études à court et à long termes. Leur efficacité anxiolytique respective semble comparable. Les inconvénients des IRSN, surtout de la venlafaxine, sont le risque d’une élévation de la tension artérielle. Les troubles sexuels, les nausées, des vertiges, sueurs (souvent très désagréables pour les patients), vomissements, manque d’appétit, constipation, nervosité et insomnie figurent parmi les effets secondaires des IRSN mais leur fréquence varie d’un produit à l’autre. La venlafaxine présente elle aussi un risque élevé de survenue de symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement.
L’efficacité des inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la monoamine oxydase (MAO) (phénelzine) lors de troubles anxieux est décrite et connue depuis longtemps. Bien qu’ayant un profil d’effets secondaires très avantageux et un effet potentiellement anxiolytique, le moclobémide, le représentant des inhibiteurs sélectifs et réversibles de la MAO-A, n’est autorisé en Suisse que dans l’indication de phobie sociale.
Parmi les autres antidépresseurs, il faut mentionner la mirtazapine en raison de sa prescription fréquente (off label) dans la pratique, du fait de ses importantes propriétés sédatives-anxiolytiques et inductrices de sommeil. Ses propriétés anxiolytiques ont été vérifiées et documentées dans l’indication du trouble panique, du trouble anxieux généralisé et du trouble obsessionnel-compulsif, mais la substance n’est toutefois pas autorisée pour ces indications. La prise de poids est probablement l’effet secondaire le plus gênant de la mirtazapine.
En résumé, on peut dire que l’efficacité des antidépresseurs sur les troubles anxieux (trouble panique, trouble anxieux généralisé, trouble obsessionnel-compulsif et phobie sociale) est bien établie sur le plan clinique pour plusieurs substances issues de différentes classes. Indépendamment de leur mécanisme d’action, elles ont toutes le même inconvénient, à savoir la lenteur d’installation de l’effet thérapeutique. Leurs effets secondaires sont variables, mais pas négligeables, et ce tant en termes de leur fréquence que de leur nature. De plus, la plupart des antidépresseurs interagissent avec de multiples cytochromes P450 oxydases hépatiques, influençant ainsi le métabolisme d’un grand nombre de substances. Ils présentent toutefois l’avantage d’être largement dépourvus de risque potentiel d’emploi abusif et de dépendance.
La prégabaline, acide (S)-3-(aminométhyl)-5-méthylhexanoïque, constitue actuellement une alternative pharmacologique novatrice aux médicaments anxiolytiques actuellement disponibles sur le marché.14 Son mécanisme d’action est complexe et n’est pas entièrement élucidé. A ce jour, un tel mécanisme n’a été identifié chez aucune autre substance psychotrope. La prégabaline possède un large spectre d’effets thérapeutiques qui repose sur ses propriétés anxiolytiques, analgésiques et anticonvulsivantes.
L’effet anxiolytique de la prégabaline a été comparé avec celui d’un placebo, des benzodiazépines (lorazépam, alprazolam) et de la venlafaxine. L’effet était comparable à celui des substances actives de contrôle, mais il était supérieur à celui des benzodiazépines en raison d’effets constants, tant sur les symptômes psychiques que somatiques de l’anxiété. Parmi les avantages de la prégabaline figurent son effet anxiolytique rapide (en l’espace d’une semaine), une pharmacocinétique simple sans interférence avec des enzymes hépatiques et sa relative non-toxicité systémique. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont les étourdissements (sédation) et les vertiges. Les études conduites jusqu’à présent n’ont révélé aucun risque potentiel d’emploi abusif ou de dépendance. Depuis 2009, la prégabaline est autorisée pour le traitement du trouble d’anxiété généralisé. En Suisse, elle est également autorisée comme antiépileptique et antalgique dans différents syndromes douloureux. Actuellement, la prégabaline est recommandée comme traitement de premier choix dans le trouble d’anxiété généralisé. Elle est le premier produit récemment autorisé par la Food and drug administration (FDA) pour le traitement de la fibromyalgie.
Le tableau 3 résume les plus importantes caractéristiques cliniques des différentes classes des anxiolytiques.
Malgré les nombreux produits anxiolytiques actuellement sur le marché aucun d’eux ne satisfait encore complètement les critères d’un médicament idéal sans aucun inconvénient. Les nouveaux développements, comme par exemple la prégabaline, promettent l’avantage de rapidité et d’efficacité d’effets anxiolytiques, mais l’expérience clinique dans les troubles d’anxiété est encore limitée pour en juger toute sa valeur thérapeutique. Pour le choix du traitement en pratique, les recommandations actuelles des groupes d’experts présentent une orientation utile, mais la décision doit être guidée surtout par la relation entre le risque et le bénéfice d’un traitement pour le patient en cause.
> Avec une prévalence sur la vie entière de 4 à 7%, le trouble d’anxiété généralisé (TAG) est, conjointement aux troubles mixtes anxiodépressifs, le trouble anxieux qui prédomine au cabinet du médecin de premier recours
> Les antidépresseurs ISRS et IRSN ainsi que la prégabaline, qui est un nouveau produit, sont les traitements de première intention du TAG
> Les benzodiazépines sont recommandées en deuxième intention et surtout en cas d’urgence lors d’un traitement aigu ou de courte durée
Les auteurs déclarent qu’il n’y a aucun conflit d’intérêt en relation avec l’article publié et que sa préparation n’a pas été financée par l’industrie pharmaceutique. Un modeste support pour la rédaction technique de l’article a été offert à la Pr A. Delini-Stula par Pfizer AG.
Les Pr E. Holsboer-Trachsler et A. Delini-Stula sont membres des Advisory Boards d’Eli Lilly SA et Pfizer AG.
Le Dr G. Bondolfi est membre de l’Advisory Board de Pfizer.
Les auteurs ne possèdent pas des valeurs boursières en relation avec un traitement mentionné dans l’article.