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Le diagnostic de l'hyperparathyroïdie primaire est évoqué devant l'association d'une hypercalcémie et d'un taux élevé ou normal mais dès lors inapproprié de parathormone (PTH). Les formes les plus fréquentes sont asymptomatiques. L'adénome parathyroïdien sporadique est de loin la cause la plus fréquente. La prise de traitements par diurétiques thiazidiques ou par lithium doit être recherchée. L'existence d'antécédents personnels ou familiaux d'endocrinopathies orientera vers une des formes familiales d'hyperparathyroïdie. Si une chirurgie conventionnelle avec exploration cervicale bilatérale est envisagée, aucun examen complémentaire n'est nécessaire en préopératoire. Les patients non opérés doivent avoir une surveillance régulière de la calcémie, de la calciurie, de la clairance de la créatinine et de la densité osseuse.
L'hyperparathyroïdie primaire (HPT1) dont la prévalence est de 1 pour 1000, regroupe plusieurs affections à l'origine d'une production excessive de parathormone (PTH), elle-même responsable d'altérations du métabolisme phosphocalcique aboutissant à une hypercalcémie caractéristique. Le diagnostic biologique de l'HPT1 est en général simple. Le diagnostic de gravité et le diagnostic étiologique permettent de poser à bon escient les indications et les modalités du traitement chirurgical, seul traitement curatif.
Le diagnostic positif de l'HPT1 est biologique et repose sur l'association d'une élévation de la calcémie et d'un taux élevé ou inadapté de la PTH. L'hypercalcémie peut être inconstante et doit être confirmée lors de mesures répétées notamment devant une forme frustre ou débutante. En cas d'HPT1, la calcémie peut être normale s'il existe une hypovitaminose D, une hypoalbuminémie ou une acidose. C'est dans ces cas que le dosage du calcium ionisé plasmatique peut aider au diagnostic.
Le dosage plasmatique de la PTH est la pierre angulaire du diagnostic positif. Depuis 1987, les méthodes de dosage utilisant deux anticorps, l'un dirigé vers la partie C-terminale et l'autre vers la partie N-terminale de la PTH 1-84, permettent de doser la PTH intacte. Ces méthodes immunométriques, dites sandwich, utilisent comme marqueur, soit un isotope (dosage IRMA), soit une réaction de chémoluminescence (méthode ELISA). La PTH 1-84 est retrouvée élevée dans 80 à 90% des cas d'HPT1 (valeurs normales habituelles comprises entre 10 et 60 pg/ml). Dans les autres cas, la PTH 1-84 peut n'être pas augmentée, mais le taux est inadapté en présence d'une hypercalcémie. Les sujets normaux recevant du calcium par voie intraveineuse ont des taux de PTH inférieurs à 10 pg/ml et les patients ayant une hypercalcémie d'origine non parathyroïdienne ont théoriquement des taux de PTH inférieurs à 25 pg/ml.1,2 Dans certains cas douteux, encore que cela n'ait pas de réel impact sur la décision thérapeutique, on peut s'aider en réalisant un test de surcharge calcique.3 Indépendamment du désir de traiter ou non une HPT1, il peut être intéressant de reconnaître une HPT1, fût-elle frustre, pour rapporter telle ou telle autre endocrinopathie associée à une polyendocrinopathie.4
Dès lors qu'est observée l'association hypercalcémie et taux élevé ou inadapté de PTH 1-84, les diagnostics différentiels sont peu nombreux. Le principal diagnostic différentiel est l'hypercalcémie hypocalciurique familiale (HHF), affection héréditaire transmise sur un mode autosomique dominant en rapport avec des mutations du récepteur du calcium.5Le diagnostic est évoqué devant une hypercalcémie asymptomatique généralement modérée, un taux de PTH peu élevé ou normal mais inadapté, et une hypocalciurie. La mesure de l'excrétion urinaire du calcium doit donc être systématique devant toute suspicion d'HPT1 : environ 40% des patients avec HPT1 sont hypercalciuriques ; une calciurie basse doit faire évoquer une carence simultanée en vitamine D ou une HHF lors de laquelle 75% des cas excrètent moins de 100 mg/j. C'est dire l'intérêt de la mesure du rapport clairance du calcium/clairance de la créatinine qui est inférieure à 0,01 dans 80% des cas d'HFF. Le diagnostic d'HHF est de plus aidé par l'enquête familiale. Pour mémoire, rappelons qu'un traitement par diurétiques thiazidiques peut aggraver une HPT1 en réduisant l'excrétion urinaire du calcium et qu'un traitement par lithium augmente la sécrétion de PTH et réduit l'excrétion urinaire du calcium. Une hypercalcémie associée à des taux bas de PTH fait évoquer une étiologie indépendante d'une HPT, telle que les hypercalcémies d'origine néoplasique (sécrétion de parathyroid hormone-related protein, PTHrP) et d'autres causes plus rares.
La présentation clinique de l'HPT1 s'est totalement modifiée ces dernières décennies, tant et si bien que les classiques formes symptomatiques ne sont plus présentes que chez 20% des patients.6 À titre d'exemple, les signes osseux classiques qui étaient présents dans 23% des cas avant 1965 ne le sont plus que dans 2% des cas après 1986. De même, la fréquence de la lithiase rénale qui était de 57% avant 1965 est passée à 19,5% après 1986. Toute forme symptomatique (signes osseux, rénaux ou en rapport avec l'hypercalcémie) constitue une indication opératoire.
De nos jours, plus de 80% des patients sont asymptomatiques au moment du diagnostic. La fréquence de ces formes asymptomatiques a motivé une conférence de consensus du National Institute of Health.7 Dans ces formes, il a été proposé de poser l'indication du traitement chirurgical si la calcémie s'élève de 10 à 16 mg/l (0,25 à 0,4 mmol/l) au-dessus des valeurs normales, si la calciurie est supérieure à 400 mg/24 h, si la clairance de la créatinine est en l'absence de toute autre cause abaissée de 30%, si la densité de l'os cortical est nettement diminuée (Z score inférieur à - 2) ou si l'âge est inférieur à 50 ans du fait des difficultés d'un suivi au long cours.
Récemment, trois études de cohorte ont permis d'apprécier le devenir de ces patients asymptomatiques. Une étude portant sur 407 patients asymptomatiques a montré que le risque de fracture secondaire à l'HPT1 était associé en analyse multivariée avec l'âge et le sexe féminin et que le risque relatif de fracture était respectivement de 3,2 au niveau vertébral, de 2,2 au niveau de l'extrémité distale de l'avant-bras et de 1,4 au niveau fémoral.8 Cette augmentation du risque de fracture chez des patients asymptomatiques a été confirmée lors d'une deuxième étude de cohorte.9 Enfin, une étude prospective de suivi sur dix ans a donné les résultats suivants : 49 patients asymptomatiques ont été opérés et tous ont normalisé leurs anomalies biochimiques et ont augmenté leur masse osseuse ; 52 patients asymptomatiques n'ont pas été opérés et chez 27% d'entre eux, une progression de la maladie a été observée (calcémie supérieure à 3 mmol/l et/ou calciurie supérieure à 400 mg/24 h et détérioration de la densité minérale osseuse) ; les facteurs associés au risque de perte de masse osseuse étaient la ménopause et l'élévation de la calcémie de base.10Ces données incitent au suivi attentif et rapproché des patients asymptomatiques n'ayant pas les critères d'opérabilité définis lors de la conférence de consensus du NIH de 1990, suivi assez lourd puisque devant comprendre une surveillance de la calcémie, de la calciurie, de la fonction rénale mais également de la densité osseuse. C'est dire que les indications opératoires vont sans doute s'élargir dans l'avenir et ce d'autant que se développent des techniques opératoires peu invasives.
L'HPT1 est avant tout en rapport avec une HPT1 isolée sporadique qui représente 98% des causes. Il s'agit dans 80 à 90% des cas d'un adénome unique. Une hyperplasie parathyroïdienne est présente dans environ 15% des cas. Les cas d'adénomes multiples sont rares de même que les cas de cancers parathyroïdiens, ces derniers étant suspectés devant une hypercalcémie marquée associée à une tumeur cervicale palpable. Le diagnostic d'adénome parathyroïdien est systématiquement évoqué par argument d'extrême fréquence chez un sujet ne rapportant aucun antécédent personnel ou familial d'endocrinopathie. Le diagnostic de localisation n'a d'intérêt que s'il est envisagé une intervention unilatérale sous anesthésie locale avec dès lors dosages peropératoires de la PTH.11 Dans ce cas, la stratégie de localisation fait appel à des investigations non invasives dont l'échographie cervicale et la scintigraphie au technétium 99-sestamibi.12 Si une chirurgie conventionnelle est envisagée, aucun examen complémentaire n'est nécessaire, un chirurgien expérimenté explorant les quatre sites habituels des parathyroïdes et si nécessaire explorant les sites les plus fréquents d'ectopie et éventuellement recherchant une glande surnuméraire obtenant une guérison dans 95 à 99% des cas. Dans les très rares cas d'échec de cette chirurgie première, les examens de localisation trouvent alors leur place (échographie, scintigraphie au technétium 99-sestamibi, IRM cervico-médiastinale, voire prélèvements veineux étagés).
Dans environ 2% des cas, l'HPT1 s'intègre dans le cadre de l'une des trois formes d'HPT familiales et est alors le plus souvent en rapport avec une hyperplasie parathyroïdienne multifocale. Le diagnostic doit systématiquement être évoqué chez un sujet jeune, en cas d'antécédents personnels ou familiaux d'endocrinopathie. Une telle suspicion impose une cervicotomie classique pour explorer l'ensemble des parathyroïdes, l'atteinte étant pluriglandulaire.
La forme familiale la plus fréquente est l'HPT associée aux néoplasies endocriniennes multiples (NEM).13,14 Dans la NEM de type 1, l'HPT est présente dans 80 à 98% des cas et est la première manifestation de la maladie chez une majorité des patients. L'âge d'apparition de l'HPT se situe à la fin de la deuxième décennie de la vie. L'HPT d'installation insidieuse évolue de façon lentement progressive, les atteintes parathyroïdiennes étant multifocales asynchrones. A l'HPT peuvent s'associer potentiellement des adénomes anté-hypophysaires (le plus souvent un prolactinome ou un somatotropinome), des tumeurs endocrines pancréatiques (les plus fréquentes étant les gastrinomes et les insulinomes) et parfois des tumeurs corticosurrénaliennes, des tumeurs neuroendocrines bronchiques, thymiques ou de l'estomac, des lipomes ou d'autres lésions plus rares. Cette affection est en rapport avec des mutations germinales d'un gène suppresseur de tumeurs, le gène MEN1, localisé en 11q13. Dans la NEM de type 2A, l'HPT est présente dans 5 à 20% des cas, se traduisant par une hypercalcémie généralement modérée et peu évolutive. Elle apparaît presque toujours après le cancer médullaire de la thyroïde qui est l'élément constant de la maladie, tandis qu'un phéochromocytome est présent dans plus de 50% des cas. Cette affection est en rapport avec des mutations germinales du proto-oncogène RET situé dans la région péricentromérique du chromosome 10 et codant pour un récepteur membranaire à activité tyrosine-kinase.
La seconde forme d'HPT familiale est l'HPT familiale avec tumeur osseuse de la mâchoire (HPT Jaw Tumor syndrome) qui associe des adénomes ou des carcinomes parathyroïdiens, des kystes maxillaires fibro-osseux et plus rarement des atteintes rénales (tumeur de Wilms, polykystose, hamartomes). Cette affection, transmise sur un mode autosomique dominant, est liée à des gènes non encore identifiés. Des études de liaison dans quelques familles plaident en faveur d'une localisation en 1q21q32.
La dernière forme familiale est l'HPT familiale isolée. Si dans quelques rares familles, il a pu être prouvé par analyse génétique qu'il s'agissait d'un variant syndromique de la NEM1, dans les autres cas cette forme d'HPT n'a pas encore de support génétique clair.
En conclusion, le diagnostic positif de l'HPT1 ne pose guère de problème devant l'association d'une hypercalcémie et d'un taux élevé ou normal mais dès lors inapproprié de PTH. Les formes les plus fréquentes sont asymptomatiques. Dans ces cas, certains critères de gravité font proposer un traitement chirurgical, traitement qui sera dans l'avenir proposé d'autant plus tôt que se développeront des techniques chirurgicales peu invasives. Même si dans la très grande majorité des cas, l'HPT1 est en rapport avec un adénome sporadique, il est important de reconnaître les différentes formes d'HPT1 d'origine familiale afin de rechercher d'éventuelles lésions associées et de proposer alors un traitement approprié.