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Le développement de nouvelles méthodes d'in-vestigations médicales basées sur le métabolisme cellulaire laisse penser qu'il sera plus facile d'affirmer ou d'écarter le diagnostic de cancer pulmonaire de manière non invasive. Le PET-scan (tomographie par émission de positons), basé sur la consommation cellulaire de glucose, a déjà trouvé sa place dans le diagnostic du nodule pulmonaire isolé ainsi que dans le bilan d'extension des cancers pulmonaires non-petites-cellules au niveau ganglionnaire (N) et métastatique extra-thoracique (M). Malgré le coût relativement élevé de cet examen, son emploi lors d'investigation pneumologique pourrait être médicalement et financièrement avantageux, notamment par la réduction du nombre de procédures diagnostiques invasives devenues inutiles.
Depuis quelques années, le PET-scan est apparu comme un instrument d'investigation du nodule pulmonaire isolé, ainsi que dans le bilan d'extension métastatique des cancers pulmonaires non-petites-cellules (fig. 1). Une substance marquée par un isotope du fluor (le 18-fluoro-désoxyglucose ou FDG) est injectée en intraveineux et captée préférentiellement par les cellules à haute activité métabolique, principalement les cellules néoplasiques. La substance est phosphorylée au niveau intracellulaire et, suite à cela, reste emprisonnée dans la cellule sans être immédiatement dégradée. Le rayonnement marque ainsi l'activité métabolique de la cellule en question. La quantité de rayonnement est normalisée en fonction de la dose de radioactivité injectée, du poids du sujet et de la taille de la lésion. Un rapport de captation standard (standardized uptake value ou SUV) est défini comme la quantité d'événements radioactifs détectée dans une région d'intérêt, divisée par la dose de radioactivité injectée par kilogramme de poids corporel.1 Lors de l'investigation d'un nodule pulmonaire isolé, un indice SUV supérieur à 2,5 permet de poser un diagnostic de lésion maligne avec une valeur prédictive positive de 90% (le tableau 1 rappelle les définitions de sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive et négative). La taille de la lésion investiguée doit être égale ou supérieure à 8 mm pour que le PET permette la détection de la malignité ; si la taille est inférieure, la captation du produit radio-marqué peut être insuffisante et l'examen risque d'être faussement négatif.
La découverte d'un nodule pulmonaire isolé nécessite la mise en route de diverses investigations. La plus simple consiste à retrouver un ancien cliché du thorax afin de déterminer la vitesse de croissance du nodule : une stabilité de taille de la lésion sur deux ans ou plus permet raisonnablement d'écarter le diagnostic de malignité. En l'absence d'examen comparatif, la décision du clinicien est plus difficile.
Avant de déterminer la stratégie diagnostique, il faut estimer la probabilité clinique ou probabilité a priori que la lésion soit maligne. Elle va déterminer l'ordre des examens à effectuer, de la manière la plus favorable pour le patient et les coûts de la médecine. Cette probabilité a été bien étudiée par les travaux de Cummings6 et dépend de quatre facteurs principaux : l'anamnèse de tabagisme, l'âge du sujet, la taille du nodule et les circonstances de sa découverte. Le tableau 2 donne quelques exemples de probabilités de malignité en fonction de ces paramètres.
Le CT-scan thoracique, avec extension au niveau hépatique et surrénalien, fait partie du bilan obligatoire d'un nodule pulmonaire isolé suspect. L'aspect du nodule, avec réalisation de coupes fines, permet dans une petite minorité de cas, de reconnaître des signes très spécifiques pour une lésion bénigne : présence de tissu graisseux ou de calcifications en «pop corn» dans les hamartomes, calcification diffuse sur une coupe passant au centre de la lésion et associée à des contours lisses pour certains nodules d'origine granulomateuse.2 Ces situations radiologiques favorables sont malheureusement rares et, dans la grande majorité des cas, le nodule ne présente pas de tels aspects qui permettent d'exclure une tumeur maligne. Récemment, un groupe de la Mayo Clinic a initié une grande étude multicentrique3,4 dans laquelle l'absence de réhaussement du nodule après injection de produit de contraste apparaît comme un fort argument contre la malignité. La présence d'un réhaussement, en revanche, ne permet pas de conclure. Cette étude apparaît très intéressante, particulièrement au vu du grand nombre de cas investigués (356 cas). Elle nécessite toutefois l'application d'un protocole très strict à l'injection du produit de contraste et n'est pratiquée actuellement que par quelques centres d'excellence. La biopsie transthoracique sous contrôle CT est une technique plus ancienne : elle ne permet pas d'exclure la malignité et elle s'accompagne, comme la chirurgie, d'un certain taux de morbidité (25% de pneumothorax, 5% d'hémoptysie) avec un risque de faux négatifs de l'ordre de 5% et de faux positifs de 1%, dans les meilleures séries.5
Une étude prospective s'est intéressée à quatre-vingt-neuf sujets présentant un nodule pulmonaire isolé de 0,7 à 4 cm de diamètre dont la nature n'avait pas pu être déterminée après radiographie et CT-scan du thorax.1 Dans cette série de cas, la prévalence de malignité était de 67%. Choisissant un indice SUV à 2,5, la sensibilité et la spécificité du PET étaient de 92% et 90% respectivement. Pour les lésions inférieures à 1,5 cm, la sensibilité était légèrement moindre (80%) mais la spécificité restait très bonne (95%). Les faux positifs étaient constitués par des lésions granulomateuses inflammatoires et les faux négatifs par trois cancers épidermoïdes de petites tailles, un cancer bronchiolo-alvéolaire ainsi qu'une métastase de mélanome malin. Les tumeurs carcinoïdes occasionnent également des résultats faussement négatifs lors de l'étude par PET-scan.7 Ces chiffres sont semblables à ceux de quatre études antérieures portant sur un total de 93 nodules malins et 47 nodules bénins, avec une sensibilité moyenne de 92,5% et une spécificité de 83%.8,9 Si la lésion est inférieure à 1 cm, la sensibilité du PET-scan diminue et cet examen ne devrait pas être utilisé pour investiguer des tumeurs inférieures à 8 mm de diamètre. Quant à la spécificité, il faut relever qu'avec 47 nodules bénins, elle est établie sur un nombre encore relativement modeste de cas.
Le travail le plus intéressant est celui de Gambhir qui a intégré le PET-scan dans l'étude du nodule pulmonaire isolé, associé aux méthodes plus classiques d'investigation.9 Basée sur une analyse coût/efficacité, cette étude montre que le choix et l'ordre des examens à effectuer dépendent de la probabilité a priori de malignité de la lésion pulmonaire. Basées sur un modèle d'analyse décisionnelle, quatre stratégies d'investigation ont été retenues : 1) l'observation avec suivi radiologique régulier pendant deux ans : 2) la chirurgie d'emblée sans autre examen ; 3) le CT-scan thoracique suivi de biopsie et chirurgie et 4) le CT-scan thoracique associé à un examen par PET-scan thoracique suivi de biopsie et de chirurgie. Dans cette dernière situation, le PET-scan n'est effectué que lorsque le CT-scan ne permet pas d'affirmer la bénignité de la lésion. Le résultat de cette analyse coût/efficacité est résumé dans le tableau 3. Si la probabilité de tumeur est très faible (< 12%), il est préférable d'observer. Si la probabilité de tumeur est très élevée, il faut opérer d'emblée. L'apport du CT-scan est utile dans la situation intermédiaire, lorsque la probabilité de malignité est située entre 12% et 69%, soit sur une large fourchette de probabilité ; l'apport du PET-scan est alors primordial, puisque grâce à sa valeur prédictive négative élevée, il permet d'interrompre les investigations lorsque le nodule est «froid». Il est entendu que si les examens parlent en faveur d'une lésion bénigne, le patient est tout de même suivi radiologiquement pendant deux ans, afin de s'assurer qu'il n'y a pas de croissance de taille du nodule isolé. En appliquant cette stratégie, l'emploi du PET-scan permettrait de réduire de 15% le nombre total d'interventions chirurgicales. De plus, dans cette étude américaine, l'emploi du PET-scan diminue de 1200 dollars en moyenne le coût des investigations par nodule pulmonaire découvert.
Lors de la découverte d'une néoplasie pulmonaire, le bilan des métastases ganglionnaires (stade N) est primordial, car en cas de découverte d'adénopathies pulmonaires contro-latérales ou d'adénopathies scalènes et supra-claviculaires (N3), le sujet est réputé inopérable. Il faut, si possible, détecter ces adénopathies avant l'intervention, afin de ne pas faire courir au patient le risque d'une opération non justifiée. Jusqu'à récemment, le CT thoracique était l'examen non invasif de choix pour mettre en évidence ces adénopathies, parfois suivi de médiastinoscopie pour en préciser définitivement la nature.
Plusieurs études récentes montrent un apport important du PET-scan lors du bilan métastatique ganglionnaire.10-13 Lors d'une étude effectuée sur cent deux patients avec un cancer pulmonaire non-petites-cellules résécable, la sensibilité et la spécificité du PET-scan pour la détection de métastases ganglionnaires médiastinales étaient de 91% et 86%, respectivement.10 Une autre étude, portant sur soixante-huit patients, a montré que le stade N n'était correct que dans 59% des cas par examen CT-scan, alors qu'il était correct dans 87% des cas si un PET-scan était pratiqué en plus du CT-scan ; l'apport du PET-scan permettait donc de réduire de 24% à 6% le nombre de faux-positifs et de 17% à 7% le nombre de faux-négatifs.11 Les valeurs prédictives positive et négative pour le bilan métastatique médiastinal étaient de 86% et 98% respectivement pour le PET-scan, alors qu'elles n'étaient que de 47% et 82% au CT-scan.14 De plus, le PET-scan gardait de bonnes performances pour les ganglions infra-centimétriques (sensibilité 97%, spécificité 82%). Il faut toutefois reconnaître que ces chiffres proviennent de centres très spécialisés et que l'emploi plus généralisé de ces méthodes d'investigation pourrait aboutir à une performance globale inférieure. De plus, lors du bilan métastatique ganglionnaire médiastinal, la valeur de référence de l'indice de captation n'est pas uniforme dans la littérature (indice SUV supérieur à 4,4 pour certains, impression visuelle globale pour d'autres, etc.). Une analyse coût/ efficacité a montré que l'emploi du PET-scan dans le bilan d'extention ganglionnaire permettrait de gagner environ 1100 dollars par sujet exploré, en évitant des interventions chirurgicales non justifiées ;15 l'effet sur l'espérance de vie est par contre négligeable. Au vu des bonnes performances du PET, il semble raisonnable, lorsqu'un PET-scan est négatif et que le patient est opérable, de pratiquer la chirurgie d'emblée, sans médiastinoscopie. Si le PET-scan est positif pour un stade N3, il reste prudent de confirmer ce résultat par médiastinoscopie pour être sûr de l'inopérabilité du patient.
Les principaux sites de métastases des néoplasies pulmonaires sont le foie, les surrénales, l'os et le cerveau. Pour les trois premières localisations, le PET-scan semble supérieur aux examens conventionnels en terme de sensibilité et de spécificité. Les études sont toutefois encore peu nombreuses et une validation des résultats à plus grande échelle est souhaitable. Une étude zurichoise comptant 94 patients avec tumeur pulmonaire non-petites-cellules, en principe opérable (stades I à IIIa), a montré que l'emploi du PET-scan «corps entier» faisait apparaître chez 20% des sujets des métastases insoupçonnées, les classant en stades IIIb ou IV (non opérable) ; 6% ont été découvertes sur la base d'un N3 et 14% sur la base d'un M1.16 Une étude hollandaise confirme ces résultats, mettant en évidence, par PET-scan, des sites métastatiques non détectés par les examens conventionnels chez onze patients sur cent deux.10 Toute fois, cette même étude détecte des lésions «chaudes» extra-thoraciques chez neuf autres patients qui se sont révélées être des faux positifs lors du suivi clinique ! Il est donc essentiel de vérifier la nature métastatique des foyers chauds découverts de manière inattendue lors du PET-scan du corps entier. Le tableau 4 montre les résultats d'une étude du bilan métastatique de néoplasie pulmonaire non-petites-cellules, par examens conventionnels et PET-scan, sur un collectif de cent patients ; dans une partie des cas, une confirmation histologique a été obtenue au site supposé métastatique, dans l'autre, c'est le suivi clinique qui est retenu comme «gold standard».12 Ces chiffres semblent particulièrement bons, et sont probablement le reflet de la grande expérience du groupe en la matière.
Même si une étude semble montrer que le PET-scan est utile dans la détection et l'exclusion de métastases hépatiques,12 quatre des cinq faux-positifs d'une autre étude sont constitués par des points «chauds» hépatiques.13 Il est donc probable que les examens conventionnels (US, CT) gardent toute leur place dans la détection des métastases hépatiques.
Le PET-scan semble très bon dans la détection et l'exclusion de métastases surrénaliennes, même si le «gold standard» est rarement histologique, mais plutôt basé sur la comparaison avec les images du CT ou le suivi clinique.12,13,17 Un PET-scan négatif, effectué après un CT montrant un agrandissement des surrénales, permet probablement d'éviter la biopsie de la glande (sensibilité 100%, VPN 100%).
Le PET-scan semble plus sensible que la scintigraphie osseuse dans la détection des métastases, tout en gardant une spécificité équivalente.12 Si un examen PET-scan «corps entier» est prévu, il n'est certainement pas nécessaire d'effectuer une scintigraphie osseuse.
L'activité corticale cérébrale physiologique importante peut masquer la présence de lésions métastatiques. Le PET-scan n'est donc pas un examen de choix pour l'étude des métastases cérébrales ; sa sensibilité et sa spécificité sont inférieures à celles des examens conventionnels.12
L'utilisation du PET-scan pour le diagnostic du nodule pulmonaire isolé s'ajoute aux autres moyens d'investigations conventionnels. Sa sensibilité et sa spécificité en font un instrument de travail très performant lorsque la probabilité a priori de lésion maligne est intermédiaire (entre 10% et 70%). Dans cette fourchette de probabilité, l'utilisation du PET-scan peut diminuer les coûts de la médecine en évitant d'autres investigations plus invasives.
L'emploi du PET-scan pour le bilan d'extension intra-thoracique et extra-thoracique du cancer pulmonaire non-petites-cellules est encore sujet à validation. L'absence de critères uniformes pour l'intensité normale et pathologique de radio-émission rend la comparaison des études difficile. Il semble toutefois que l'examen soit globalement plus performant que le CT pour découvrir la présence d'éventuelles métastases N3.
Les études portant sur le bilan métastatique extra-thoracique par PET-scan des cancers pulmonaires non-petites-cellules montre que cet examen est très sensible et peut mettre en évidence des lésions non détectées par les examens conventionnels. Cependant, cette sensibilité élevée s'associe à un pourcentage relativement élevé de faux positifs (environ 30%). Ceci justifie une confirmation histologique lorsque l'examen est positif, avant de décider que le sujet n'est pas opérable.