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Dans l'immense majorité des cas, la pathologie artérielle est caractérisée par un phénomène thrombotique ayant pour conséquence une ischémie d'organe ou de membre. Les antithrombotiques ont une place essentielle dans l'approche de ces maladies. Les traitements actuels comprennent les anticoagulants et surtout quatre classes d'agents antiplaquettaires : l'aspirine, les thiénopyridines, le dipyridamole et les inhibiteurs du récepteur au fibrinogène (GPIIbIIIa). Des questions restent cependant en suspens, en particulier concernant l'individualisation du traitement selon la présentation clinique ainsi que sa durée dans certaines situations. Cet article fait le point sur les indications des antithrombotiques actuellement sur le marché en pathologie artérielle.
La thrombose artérielle est la résultante d'événements comprenant l'adhésion, l'activation et finalement l'agrégation plaquettaires initiées par le contact des plaquettes avec les structures sous-endothéliales du vaisseau lésé. L'activation de la coagulation est également un facteur important de par les liens étroits qui existent entre plaquettes activées et génération de thrombine.1 Le but des agents antithrombotiques est donc d'interférer avec cette cascade d'événements prothrombotiques. Au-delà de leur rôle majeur dans la formation du thrombus artériel, les plaquettes sont également une source importante de protéines inflammatoires ; ces protéines sont des facteurs prépondérants dans la genèse de la maladie athéroscléreuse. Les agents antiplaquettaires (AAP) ont donc un double effet : prévenir l'occlusion des vaisseaux et inhiber la progression de la maladie athéroscléreuse via la diminution de la production de facteurs plaquettaires pro-athérogéniques.2
L'activation plaquettaire est dépendante de nombreux mécanismes (figure 1). Parmi les AAP, les inhibiteurs de la fonction plaquettaire ciblent ces mécanismes d'amplification de l'activation. L'aspirine inhibe la cyclooxygénase 1 (COX-1) et donc la production de thromboxane A2 (TxA2). Les thiénopyridines empêchent la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) à l'un de ses deux récepteurs à la surface des plaquettes, le P2Y12. Bien que l'aspirine et les thiénopyridines aient une demi-vie courte, leur action est irréversible et persiste durant toute la vie de la plaquette (environ dix jours). Finalement, le dipyridamole agit en inhibant une phosphodiestérase et ainsi maintient les taux d'adénosine (AMPc) et de guanosine (GMPc) monophosphates cycliques, ce qui inhibe l'activation plaquettaire (tableau 1).
Passé un certain seuil, l'activation plaquettaire provoque un changement de conformation du récepteur au fibrinogène (GPIIbIIIa), induisant l'agrégation plaquettaire proprement dite. Les antiagrégants plaquettaires ont pour cible ce récepteur.
L'aspirine est le premier des AAP ayant prouvé son efficacité dans la prévention des morts vasculaires et reste le plus utilisé à ce jour. L'étude ISIS-2 est la première à avoir montré que l'aspirine réduisait la mortalité liée à l'infarctus aigu du myocarde de manière similaire à la streptokinase.3 De nombreux autres essais ont été conduits depuis et deux méta-analyses ont démontré que l'aspirine ainsi que d'autres AAP entraînaient une réduction relative d'environ 25% du risque combiné d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique cérébral (AVC) et de décès de cause vasculaire.4,5 Concernant le risque hémorragique, des études observationnelles ont confirmé le résultat des méta-analyses en démontrant que l'utilisation d'aspirine double ce risque (des saignements gastro-intestinaux dans la plupart des cas) avec un excès de un à deux événements majeurs pour 1000 patients traités par année. Par conséquent, pour l'immense majorité des patients à haut risque cardiovasculaire, l'aspirine a un rapport bénéfice/risque très favorable. Malgré cela, ce médicament reste sous-utilisé, en particulier chez les femmes, avec une prescription de cet AAP chez seulement 45% des patientes à haut risque.6
Les thiénopyridines sont les inhibiteurs de la fonction plaquettaire les plus prescrits après l'aspirine. Ces molécules sont des promédicaments qui nécessitent une métabolisation hépatique via plusieurs cytochromes P450 pour générer le métabolite actif. La ticlopidine est actuellement largement remplacée par le clopidogrel qui produit moins d'effets secondaires hématologiques. L'étude CAPRIE est la seule qui ait comparé l'efficacité du clopidogrel (Plavix®) à celle de l'aspirine en prévention secondaire.7 Elle a montré un discret bénéfice du clopidogrel avec une diminution du risque absolu de 0,51% (nombre de patients à traiter pendant une année pour éviter un événement : 196). Etant donné son prix actuel, le clopidogrel n'est probablement pas coût-efficace dans les conditions de l'étude CAPRIE (tableau 2).8 L'analyse de l'efficacité de ces AAP dans certains sous-groupes suggère un bénéfice accru du clopidogrel chez des patients avec un risque particulièrement élevé ou avec une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) ;7,9 des études prospectives adéquates sont cependant nécessaires pour tirer des conclusions définitives quant à l'impact du bénéfice du clopidogrel chez ces patients.10
Le fait que l'aspirine et les thiénopyridines agissent sur deux voies différentes d'amplification de l'activation plaquettaire a généré beaucoup d'espoir quant à l'augmentation de l'efficacité antithrombotique de l'association aspirine et clopidogrel. Cette bithérapie a récemment été évaluée dans l'étude MATCH chez 7599 patients ayant présenté un AVC ischémique permanent ou transitoire.11 Dans cette étude, un traitement de clopidogrel seul a été comparé à l'association aspirine/clopidogrel en termes d'efficacité et de sécurité dans la prévention de récidives thrombotiques durant une période de dix-huit mois. La bithérapie n'a pas montré d'effet bénéfique mais a été associée à une augmentation des complications hémorragiques (0,6% vs 1,9%, P l 0,001). Il est cependant dommage que cette étude n'ait pas inclus un bras aspirine seule, le bénéfice du clopidogrel par rapport à l'aspirine n'étant pas clair chez ce type de patients.12
L'étude CHARISMA a été conduite pour répondre à la question «est-ce que le traitement au long cours avec une association aspirine/clopidogrel confère une meilleure protection des événements cardiovasculaires par rapport à un traitement d'aspirine seule dans une population à haut risque ?».13 Après la randomisation de 15 603 patients et un suivi de 28 mois, la distribution des 1107 patients ayant présenté un événement n'était pas significativement différente dans les deux groupes de traitement (6,8% dans le bras aspirine/clopidogrel et 7,3% dans le bras aspirine/placebo, P = 0,22). L'analyse des sous-groupes prédéterminés avait pour but de déterminer la catégorie de patients qui pouvaient bénéficier de la bithérapie. Les patients définis comme «symptomatiques» paraissent retirer un léger avantage clinique de cette approche thérapeutique par rapport aux patients asymptomatiques avec facteurs de risque. Les biais inhérents à cette analyse doivent cependant nous inciter à prendre ces résultats comme générateurs d'hypothèses mais en aucun cas comme preuves.14,15 La bithérapie ne peut donc être recommandée avec un niveau de preuve suffisante dans cette indication.
Le bénéfice de l'association aspirine et clopidogrel est par contre bien établi lors de lésions aiguës du vaisseau, que cela soit dans le cadre d'un infarctus du myocarde16 ou de la mise en place d'une endoprothèse vasculaire (stent).17 La généralisation de l'implantation de stents pharmaco-actifs pose cependant la question de la durée de la bithérapie antiplaquettaire. Ces stents, de par leurs propriétés pharmacologiques, réduisent la prolifération néo-intimale et l'incidence de la resténose locale mais inhibent également l'endothélialisation protectrice et ainsi prolongent la période prothrombogène de la surface du vaisseau stenté.18 La durée de la bithérapie après l'implantation de stents pharmaco-actifs a été déterminée de manière empirique sur la base des principales études publiées sur ces types de stents.19 Selon les recommandations américaines et européennes actuelles, une durée de six à douze mois est proposée, idéalement une année pour les patients qui ne sont pas à haut risque hémorragique. La poursuite de la bithérapie au-delà de douze mois est débattue, en particulier depuis que des cas de thromboses de stents tardives ont été rapportés et que l'arrêt de la bithérapie est un facteur majeur contribuant à la récidive d'événements.20,21
L'effet du dipyridamole seul pour la prévention secondaire d'événements cardiovasculaires chez les patients à risque s'est montré décevant. Chez les patients coronariens, la combinaison aspirine et dipyridamole ne s'est pas montrée supérieure à l'aspirine seule.22 Le dipyridamole n'est donc en général pas utilisé chez les patients pour lesquels la cardiopathie ischémique est au premier plan. De plus, cet inhibiteur de la fonction plaquettaire a des effets sur la vasomotricité artérielle en augmentant le flux sanguin myocardique dans les zones saines et en diminuant par conséquent la perfusion relative des zones ischémiques.23
L'association dipyridamole et aspirine a cependant été particulièrement évaluée dans l'AVC. Les résultats de l'étude ESPS-2, dont la méthodologie a longtemps été critiquée, se sont vus récemment confirmés par l'étude ESPRIT.24 Cette étude randomisée ouverte a évalué l'efficacité d'un traitement par aspirine seule vs aspirine et dipyridamole chez 2739 patients après un AVC peu handicapant (score modifié de Rankin m 3) ou un accident vasculaire ischémique transitoire pendant un suivi moyen de 3,5 ans. Les patients avec des sténoses carotidiennes nécessitant un geste chirurgical ou endovasculaire ont été exclus, probablement en raison de la vasodilatation induite par le dipyridamole. La méta-analyse des deux études montre une réduction relative du risque composé de mort d'origine vasculaire, d'AVC non fatal et d'infarctus du myocarde non fatal de 18% (intervalle de confiance allant de 9% à 26%) chez les patients traités par aspirine et dipyridamole par rapport à ceux traités par aspirine seule. Cette étude montre cependant que l'association du dipyridamole (donné deux fois par jour de surcroît) avec l'aspirine est assez difficile à maintenir au long cours puisque près d'un tiers des patients ont dû arrêter l'association à cause d'effets secondaires, en particulier des céphalées. Une attention particulière a été apportée aux événements coronariens étant donné l'effet potentiel du dipyridamole évoqué plus haut sur ces vaisseaux. Aucune tendance sur les événements ischémiques coronariens n'a été mise en évidence.
Il n'y a pas encore de recommandations officielles d'experts, mais il semble justifié de prescrire une combinaison de dipyridamole et d'aspirine en prévention secondaire chez des patients ayant présenté un événement ischémique cérébral d'origine athérothrombotique, sans sténose carotidienne importante, sous réserve que le patient supporte le traitement, et qu'il ait une espérance de vie supérieure à deux ans, les courbes de survie se séparant seulement après ce délai dans l'étude ESPRIT (tableau 2).
Les médicaments anti-GPIIbIIIa ont pour cible la voie finale commune de l'agrégation plaquettaire et sont des antiagrégants à proprement parler. Il existe trois classes d'anti-GPIIbIIIa : l'abciximab est le fragment Fab d'un anticorps monoclonal murin humanisé, l'eptifibatide est un héxapeptide synthétique et le tirofiban est une molécule non peptidique. Toutes ces molécules doivent être administrées par voie intraveineuse, les préparations orales s'étant soldées par des échecs pour le moment. Les anti-GPIIbIIIa sont par conséquent utilisés dans les situations aiguës et leur efficacité est bien établie lorsque le risque ischémique artériel est élevé, comme durant certaines situations de mise en place d'un stent coronarien ou lors de syndromes coronariens aigus (tableau 2).25 Les anti-GPIIbIIIa, en particulier l'abciximab sont également étudiés dans le traitement de l'AVC aigu avec des résultats prometteurs ;26 des études à large échelle sont cependant encore nécessaires avant que leur utilisation dans cette indication soit définitivement établie.
Les patients avec un syndrome coronarien aigu, qu'ils soient traités par une procédure de revascularisation ou non, bénéficient d'une inhibition de la génération de thrombine par les héparines de bas poids moléculaire (HBPM).27 Cette classe de médicaments inhibe le facteur Xa et la thrombine. Le fondaparinux est un pentasaccharide synthétique qui agit préférentiellement sur l'inhibition du facteur Xa. Il en résulte un profil pharmacocinétique encore plus prévisible qu'avec les HBPM. Cette molécule, utilisée pour l'instant en Suisse dans la prévention des événements thrombotiques après une chirurgie orthopédique lourde, a probablement un avenir prometteur dans le traitement du syndrome coronarien aigu. Une étude récente montre qu'un traitement de fondaparinux, pendant huit jours, est associé à une réduction de la mortalité et de la récidive d'infarctus, sans augmenter le risque hémorragique, par rapport à un traitement classique d'HBPM chez des patients avec un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST.28
Le traitement chronique des patients artériels par anticoagulants oraux (antivitamine K (AVK)) se heurte au fait que la réponse au traitement est influencée par de nombreux facteurs environnementaux, de sorte que plus de la moitié des patients traités ont en général un INR en dehors de l'intervalle thérapeutique.29 Une méta-analyse a récemment rassemblé la plupart des travaux étudiant le bénéfice et la sécurité de l'ajout d'un AVK au traitement classique d'aspirine après infarctus du myocarde ou syndrome coronarien aigu.30 La combinaison AVK et aspirine diminue de moitié les récidives d'infarctus et d'AVC ischémiques tout en multipliant les événements hémorragiques majeurs par 2,5. Il est probable que des sous-groupes de patients particulièrement à risque pourraient bénéficier de cette bithérapie mais des études adéquates sont nécessaires pour répondre à cette question.
Les antithrombotiques actuellement sur le marché jouent un rôle primordial dans l'arsenal thérapeutique de la pathologie artérielle. Ces molécules ont leurs avantages, leurs limitations, et ne préviennent que 25% des événements cardiovasculaires. Dans un proche avenir, des inhibiteurs de la fonction plaquettaire plus puissants devraient être disponibles. De nouvelles cibles identifiées grâce à une meilleure compréhension du fonctionnement de la plaquette pourraient être à l'origine de nouveaux antiplaquettaires, de même que la reconnaissance du rôle des plaquettes dans le processus inflammatoire, ainsi que de leurs interactions avec les leucocytes, permet d'espérer la mise au point de nouvelles classes d'antithrombotiques.