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Hintergrund:
Patienten mit arterieller Hypertonie erleiden häufiger osteoporotische Frakturen als Patienten ohne arterielle Hypertonie. Von den Autoren mehrerer Beobachtungsstudien wurde ein Zusammenhang zwischen Thiaziddiuretika und einer erhöhten Knochendichte mit vermindertem Frakturrisiko postuliert. Auch für Betablocker, ACE-Hemmer und Kalziumkanalblocker wurde vereinzelt ein positiver Effekt auf den Knochenmetabolismus beschrieben. Die Daten hierzu sind jedoch spärlich und teils widersprüchlich.
Die ALLHAT-Studie aus den 90er-Jahren (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) untersuchte den Effekt einer Ersttherapie mit verschiedenen Antihypertensiva im Hinblick auf kardiovaskuläre Endpunkte. Diese grosse Studie mit ausgesprochen langem follow-up und randomisiertem Design wurde in der vorliegenden Arbeit als Grundlage für eine post-hoc Analyse hinsichtlich der Inzidenz von Hüft- und Beckenfrakturen verwendet.
Einschlusskriterien:
- Alter 55 Jahre oder älter
- Blutdruck von mindestens 140 mmHg systolisch oder 90 mmHg diastolisch oder Einnahme eines Antihypertensivums mit einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor
Ausschlusskriterien:
- Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Angina pectoris innerhalb von sechs Monaten vor Einschluss
- Symptomatische Herzinsuffizienz, Auswurffraktion unter 35%, Kreatinin über 176 mcmol/L oder Blutdruck über 180/110 mmHg systolisch bzw. diastolisch
Studiendesign und Methode:
Post-hoc-Analyse einer randomisierten, doppelt-verblindeten, Studie
Studienort:
Multizentrische Studie in Nordamerika
Interventionen:
- Gruppe 1: Chlorthalidon 12.5-25 mg gemäss Blutdruck
- Gruppe 2: Amlodipin 2.5-10 mg oder Lisinopril 10-40 mg gemäss Blutdruck
- Wurde das Blutdruckziel von 140/90 mmHg verfehlt, konnte die Therapie mit Reserpin, Clonidin oder Atenolol (Stufe 2) oder Hydralazin (Stufe 3) eskaliert werden
Outcome:
Primärer Outcome
- Hüft- oder Beckenfraktur gemäss ICD-10 Codes im Hospitalisationsregister von Medicare, Medicaid und dem Veteranenministerium im Zeitraum von 1994-2006
Sekundäre Outcomes
- Frakturinzidenz gerechnet ab einem Jahr nach Studieneinschluss (zum Ausschluss von allfälligen Sturzfrakturen durch Neubeginn der antihypertensiven Therapie)
Resultat:
- 22’180 Teilnehmer wurden bis zu 8 Jahre beobachtet, im Mittel 4.9 Jahre
- 16’622 Teilnehmer konnten – je nach Register - über die ursprüngliche Studiendauer hinaus im Mittel für insgesamt 7.8 Jahre beobachtet werden
- Während der ursprünglichen Studiendauer erlitten 34 Personen eine Beckenfraktur, 307 erlitten eine Hüftfraktur.
- Patienten die Chlorthalidon erhielten, wiesen signifikant weniger Frakturen auf als solche die Amlodipin oder Lisinopril erhielten, mit und ohne Adjustierung (Hazard Ratio adjustiert 0.79; 95% CI, 0.63-0.98) und auch gemäss sekundärem Outcome
- Wurde Chlorthalidon den beiden anderen Substanzen je einzeln gegenübergestellt, ergab sich nur für Lisinopril ein signifikant erhöhtes Frakturrisiko; 1.39 (1.05 - 1.84), P = 0.02. Amlodipin; 1.21 (0.91 - 1.62), P = 0.19
- Im Falle einer Eskalationstherapie mit Atenolol wurde das beobachtete Frakturrisiko leicht erhöht, das Ergebnis war jedoch nicht signifikant
- Im Zeitraum nach der offiziellen Studienzeit (mit nicht mehr gewährleisteter Randomisierung) hielt der Unterschied zu Gunsten von Chlorthalidon nominal an, war aber nicht mehr signifikant
Kommentar:
- Ältere Patienten die in dieser grossen, randomisierten post-hoc-Analyse mit langem follow-up mit dem Thiaziddiuretikum Chlorthalidon behandelt wurden, zeigten gegenüber solchen die Amlodipin oder Lisinopril erhielten ein rund 20% tieferes Risiko für Becken- oder Hüftfrakturen. Dieser Effekt hielt sämtlichen Sensitivitäts- und Subgruppenanalysen stand.
- Auch in der Beobachtungszeit nach Studienende kam es in der ursprünglich mit Thiaziddiuretika behandelten Gruppe zu weniger Frakturen. Dies lässt vermuten – ohne dies jedoch zu beweisen, dass der günstige Effekt auf den Knochenmetabolismus langfristig anhält.
- In der separaten Betrachtung der Vergleichswirkstoffe ergab sich gegenüber der mit Chlorthalidon behandelten Gruppe nur noch für den ACE-Hemmer Lisinopril ein signifikant höheres Frakturrisiko. Dies scheint diejenigen Studien zu stützen, die ACE-Hemmern eine (leichte) Minderung der Knochendichte zuschreiben.
- Die Zugabe von Atenolol zu Chlorthalidon erhöhte das Frakturrisiko, aber dieses Ergebnis war statistisch nicht signifikant. Dass Betablocker die Knochendichte ebenfalls erhöhen können, scheint damit zumindest unwahrscheinlich.
Literatur:
Puttnam R et al., Association of 3 Different Antihypertensive Medications with Hip and Pelvic Fracture Risk in Older Adults: Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine 2016. DOI: 10.1001/jamainternmed.2016.6821