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Le traitement de l'ostéoporose par les inhibiteurs de la résorption, tels les bisphosphonates ou les dérivés sélectifs des estrogènes, diminue le remodelage osseux, augmentant ainsi la masse minérale et limitant les détériorations de la microarchitecture trabéculaire et corticale. L'injection sous-cutanée quotidienne d'hormone parathyroïdienne (et de son dérivé PTH(1-34), tériparatide) quant à elle stimule le remodelage osseux par son action directe sur les ostéoblastes, conduisant à la formation d'os nouveau qui augmente la densité minérale osseuse et rétablit la microarchitecture du squelette, réduisant ainsi le risque fracturaire. Certaines questions relatives à l'emploi de ce traitement demeurent toutefois, eu égard à ses effets complexes sur l'os cortical et à son efficacité dans le contexte d'autres traitements anti-ostéoporotiques.
L'hormone parathyroïdienne (PTH) est le régulateur principal de l'homéostasie du calcium et du phosphore et joue un rôle majeur dans le remodelage osseux. Ainsi, toute élévation durable des niveaux de PTH circulante, soit secondaire à une baisse de la calcémie (hyperparathyroïdie secondaire), soit primaire (hyperparathyroïdie primitive) s'accompagne d'une augmentation de la résorption osseuse augmentant l'afflux de calcium vers le milieu extracellulaire. La PTH a donc longtemps été considérée comme un facteur négatif sur la densité minérale osseuse, et l'hyperparathyroïdie est reconnue comme un facteur de risque d'ostéoporose et de fractures.1 Les effets d'une élévation continue des taux de PTH sur l'os ne sont toutefois pas uniformément délétères : bien que l'hyperrésorption endocorticale soit constante, des effets anaboliques prédominants ont été constatés au niveau périosté et trabéculaire.2,3
La PTH est donc susceptible d'exercer des actions complexes sur le squelette, actions parfois jugées «paradoxales», qui dépendent largement du mode d'exposition à l'hormone. D'une part, une stimulation intermittente des ostéoblastes par la PTH stimule l'activité ostéoformatrice via le récepteur PTH/PTHrP (figure 1). D'autre part, l'hormone module la production par l'ostéoblaste de cytokines activatrices (RANKL) et inhibitrices (ostéoprotégérine, OPG) de l'activité ostéoclastique. Ainsi l'équilibre entre formation et résorption sera déplacé en faveur du premier lors d'expositions brèves à la PTH, alors qu'une élévation durable des taux d'hormone circulante va favoriser la résorption sur la formation (figure 1). Ces effets cellulaires et moléculaires complexes expliquent également pourquoi un traitement intermittent par dérivés de la PTH, tel que le teriparatide, (PTH (1-34)), augmente tous les marqueurs du remodelage osseux, ceux de la formation (ostéocalcine, phosphatase alcaline osseuse spécifique, par exemple) comme ceux de la résorption (pyridinolines urinaires, molécules de partage du collagène, CTx, par exemple), avec un léger décalage temporel de quelques semaines pour le second.4
A l'heure actuelle, le traitement de l'ostéoporose repose sur une série de molécules qui toutes ont pour cible l'ostéoclaste, dont elles diminuent le recrutement et l'activation (cf. l'article «Bisphosphonates et traitements combinés» dans ce journal). Ces traitements antirésorbants (plus récemment renommés «anticataboliques») diminuent le remodelage osseux, favorisant de manière transitoire une activité de formation supérieure à l'activité de résorption (balance positive) au sein des unités de remodelage existantes, puis dans un deuxième temps diminuant le recrutement de nouvelles unités de remodelage (balance neutre) et augmentant (passivement) la minéralisation osseuse, au moins pour les bisphosphonates.5 Ceci s'accompagne d'une augmentation de la densité minérale osseuse mesurable de quelques pour cent, et d'une réduction de la dégradation de la microarchitecture trabéculaire (nombre et volume des trabécules) et corticale (diminution de la porosité). Ces effets sur la microarchitecture expliquent une grande proportion de l'efficacité antifracturaire des agents anticataboliques.5 Toutefois, deux propriétés de la micro-architecture osseuse essentielles pour la résistance mécanique du squelette ne sont que peu ou pas améliorées par les agents anticataboliques : la connexion entre les trabécules et le diamètre cortical. En effet, l'amélioration de ces paramètres ne peut être obtenue qu'en créant de nouveaux ponts entre les trabécules disjointes dans le cadre de l'ostéoporose, ou en stimulant directement l'apposition périostée. Ces effets dépendent de l'activité des ostéoblastes résidant sur les surfaces osseuses. C'est sur ce point précis que les agents anticataboliques atteignent leur limite, et que les agents anaboliques susceptibles d'induire un remodelage de novo trouvent leur justification (tableau 1).
L'analyse histomorphométrique d'os traités par injections intermittentes de PTH, que ce soit chez les modèles animaux ou chez l'humain, montre une «floraison printanière» des ostéoblastes résultant en de vastes zones d'os nouvellement formé à la surface des trabécules ainsi que sur la face interne du cortex.6 De plus, des trabécules très épaissies sous l'effet de la PTH pourraient ensuite être divisées longitudinalement par des travées de résorption (elles aussi stimulées par la PTH, cf. ci-dessus), augmentant ainsi le nombre de trabécules. Enfin, la PTH pourrait induire des ponts d'os nouveau entre trabécules distantes, renforçant ainsi la connexion entre les travées osseuses. En revanche, on peut noter une augmentation de la porosité corticale sous l'effet de la PTH, même intermittente,6 qui a amené certains à se demander si l'hormone «volait Pierre pour donner à Paul». Ce phénomène semble toutefois localisé et sans conséquences sur la résistance mécanique corticale. Au contraire, dans certaines conditions, le traitement par PTH intermittente pourrait favoriser la formation d'os nouveau également sur les surfaces externes du cortex.7
La traduction structurelle de ces changements histomorphométriques a été analysée par microtomographie computérisée soit sur des os excisés de rongeurs (figure 2), soit sur des biopsies transiliaques chez l'humain recevant la PTH (PTH(1-34), teriparatide, 20-40 mg/j).6 L'augmentation du volume trabéculaire ainsi que de l'épaisseur corticale ont ainsi pu être démontrés ex vivo. D'autres analyses in vivo utilisant la tomographie computérisée quantitative (QCT) ont montré une augmentation jusqu'à 25% en moyenne de la densité volumétrique vertébrale (trabéculaire) chez des femmes ostéoporotiques traitées par PTH(1-84) intermittente durant un an.8 Il est intéressant de noter que dans cette étude, l'augmentation de densité volumétrique vertébrale dans le groupe comparatif de patientes qui recevait l'alendronate (10 mg/j) a été d'environ 10%. Une étude transversale en fin de traitement suggère également une augmentation dose-dépendante du diamètre radial en réponse au teriparatide comparé au placebo.9
L'histoire des essais cliniques randomisés et contrôlés, de la PTH intermittente est déjà vieille de 25 ans et inclut près de vingt études.10 L'acceptation du concept que la PTH peut efficacement diminuer le risque de fractures chez les patients souffrant d'ostéoporose est néanmoins assez récente. Ainsi, l'administration quotidienne de PTH(1-34) (teriparatide), chez des femmes ménopausées (âge moyen, 70 ans) souffrant d'au moins une fracture vertébrale, a réduit l'incidence de nouvelles fractures vertébrales de 65 et 69% aux doses de 20 ou 40 mg/jour, respectivement, après 18 mois.4 L'incidence des fractures non vertébrales a été réduite de 53%. Dans le même temps, la densité minérale osseuse (DMO) a augmenté de 9,7% et 13,7 % (selon la dose de PTH) au niveau lombaire, de 2,8% et 5,1% au col du fémur. Un gain de DMO lombaire supérieur à 5% a été constaté chez 72% des patientes traitées avec la dose de 20 mg/j.11 Les effets de la PTH sur la DMO paraissent donc plus rapides qu'avec les bisphosphonates (gains équivalents obtenus généralement après 3-5 ans), ce que confirme d'ailleurs une étude comparative «face-à-face» (PATH,8), et la réduction relative du risque de fractures peut être légèrement supérieure. Dans cette étude où l'incidence cumulative de fractures vertébrales et non vertébrales a été de 14% et 6%, respectivement, dans le groupe placebo, le nombre de patientes à traiter par la PTH afin de prévenir une fracture vertébrale (NNT) est donc de 11, et de 34 afin de prévenir une fracture non vertébrale.11 Il faudra néanmoins se méfier de l'évolution de la DMO au niveau de l'extrémité distale du radius, qui semble diminuer de 1-2% sous traitement, effets liés au remodelage osseux cortical induit par la PTH (cf. ci-dessus) et qui ne reflètent pas la réduction constatée de 50% du nombre de fractures du poignet grâce au teriparatide.4 En revanche, la réduction spécifique de l'incidence des fractures du col du fémur n'a pas pu être évaluée dans ces études et reste inconnue pour la PTH.
Une élévation transitoire de la calcémie > 2,6 mmol/l est survenue chez 11% des patientes recevant 20 mg/jour de teriparatide (dose commercialisée pour le traitement), dépassant 2,8 mmol/l chez moins de 1% des patientes.4 Des nausées et des maux de tête ont également été rapportés, mais n'étaient pas plus fréquents dans le groupe PTH 20 mg/jour que dans le groupe placebo. Bien que les patientes dans cette étude aient été caractérisées par une ostéoporose sévère (T-score moyen lombaire, - 2,6, et présence de fractures vertébrales dans plus de 90% des cas), des analyses a posteriori ont montré une efficacité du traitement similaire quel que soit le niveau de DMO au départ, le nombre de fractures prévalentes, l'âge des patientes,12 ou le niveau de remodelage osseux. Ces observations contrastent avec l'efficacité antifracturaire des bisphosphonates, qui pourrait dépendre de la présence d'une ostéoporose.
Deux études récentes chez des hommes souffrant d'ostéoporose, dont l'une utilisant 40 mg/jour de teriparatide durant trente mois, ont rapporté des effets similaires sur la DMO à ceux précédemment notés chez les femmes postménopausiques.13,14 Dans ce cas toutefois, les effets sur l'incidence des fractures n'ont pas été étudiés. Par ailleurs, la PTH intermittente pourrait être un traitement de choix contre l'ostéoporose cortisonique, puisqu'en particulier l'hormone peut restaurer la fonction ostéoblastique déprimée par les stéroïdes.15 Avant de généraliser cette pratique toutefois, une étude à plus large échelle serait nécessaire.
On aura donc compris que les effets anaboliques de la PTH, à la fois rapides et susceptibles de restaurer la structure osseuse trabéculaire et corticale, ainsi que la nécessité d'administrer quotidiennement ce traitement par voie sous-cutanée, destinent ce traitement en tout premier lieu à des patients souffrant d'ostéoporose sévère. Celle-ci peut être définie par la présence d'au moins une fracture, une DMO basse et d'autres facteurs de risque indépendants de fracture, alors même que l'efficacité de ce traitement a été démontrée indépendamment du nombre de fractures et de la DMO initiale (cf. plus haut). Une approche très conservatrice quant au coût-bénéfice d'un traitement par PTH a été proposée par le National Institute for Clinical Excellence (NICE) du Royaume-Uni, dans laquelle sont requis soit la présence de deux ou plus fractures, soit une DMO inférieure à - 3 T-score plus d'autres facteurs de risque indépendants de fracture, soit une DMO seule inférieure à - 4 T-score.16 Rappelons que face à ces cas «extrêmes», il conviendra d'écarter préalablement d'autres causes d'ostéopathie fragilisante, telles qu'une ostéomalacie, avant d'initier le traitement par la PTH. De plus, ce traitement reste contre-indiqué pour les sujets en croissance ainsi que pour les patients à risque d'ostéosarcome, tels ceux souffrant de maladie de Paget ou dont le squelette a été exposé à la radiothérapie.
En pratique, la question du traitement par la PTH se posera souvent face à une patiente préalablement traitée par des agents anticataboliques, et dont l'évolution densitométrique ou fracturaire resterait insatisfaisante. La PTH reste-t-elle donc efficace face à des agents qui diminuent le remodelage osseux ? Deux études associant alendronate et PTH, l'une chez des femmes ménopausées (PATH,8) l'autre chez des hommes,14 ont clairement montré une réduction des effets sur la DMO de la PTH en association avec ce bisphosphonate au niveau des effets obtenus par alendronate seul. A l'heure actuelle, il n'y a donc pas de bénéfice démontré à une telle association. A l'inverse, la PTH intermittente semble garder toute son efficacité chez des patientes recevant des estrogènes17 ou le raloxifène. En attendant les résultats définitifs d'une étude en cours, l'emploi de PTH semble donc bénéfique chez des patientes dont le remodelage osseux est atténué par ce dérivé sélectif des estrogènes. En revanche, il est préférable d'interrompre un traitement par bisphosphonates avant de commencer une thérapie de l'ostéoporose par PTH. La réponse à l'hormone sera alors d'autant plus rapide que la diminution du remodelage aura été moindre auparavant, comme démontré chez des patientes préalablement sous raloxifène par rapport à des patientes d'abord traitées par alendronate.18 Enfin se posera la question de savoir que faire après 18-24 mois de traitement par PTH ? Une extension de l'étude PATH (ci-dessus) montre une diminution d'environ 50% du gain osseux initial au niveau lombaire un an après l'arrêt de la PTH (seule). Au contraire, le gain est continu pour les patientes chez qui un bisphosphonate (dans ce cas alendronate) a été administré suivant la PTH.19 L'ensemble des recommandations concernant le traitement de l'ostéoporose avec la PTH avec leur degré d'évidence est résumé au tableau 2.
La PTH et son dérivé (PTH(1-34), teriparatide) représentent une nouvelle option dans le traitement de l'ostéoporose avérée. En augmentant le remodelage osseux en faveur de la formation, cette hormone a la capacité de restaurer non seulement la masse osseuse, mais également certains aspects de la microarchitecture trabéculaire et corticale, composants essentiels de la résistance aux fractures. On réservera néanmoins pour l'heure ce traitement aux patients les plus sévèrement atteints et/ou ceux qui auront fait la preuve d'un échec aux traitements anticataboliques.