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Die Alzheimersche-Krankheit (AD) ist die häufigste, altersabhängige Demenzerkrankung, gekennzeichnet von schweren Gedächtnisstörungen und kognitive Beeinträchtigung. AD und Epilepsien werden meistens als getrennte klinische Entitäten betrachtet, mit eigenartiger Ätiologie, Pathophysiologie, und Behandlung. Es gibt aber klinische Berichte, dass AD und andere altersabhängige Demenzen mit einem hohen Risiko von spontanen epileptischen Anfällen verbunden sind, insbesondere in den frühen Krankheitsstadien. Nicht-detektiere Anfälle könnten also bei AD-Patienten häufiger vorkommen als bis anhin angenommen, und sie könnten kognitive Fähigkeiten beeinflussen. Insbesondere könnten die oft-beobachteten Fluktuationen der kognitiven Leistungen bei Krankheitsbeginn durch epileptische Anfälle verursacht sein.
Experimentelle und klinische Forschung in den letzten Jahren haben gezeigt, dass Entzündungen und immunabhängige Vorgänge eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von sporadischer, nicht-familiärer Form der AD spielen. Insbesondere wurde gezeigt, dass wiederholte systemische Entzündungen, provoziert durch Virus-ähnliche Infektionen, die Erscheinung von AD-like Pathologie (Entstehung von Ab Plaques und Tau Hyperphosphorylierung) im Gehirn von adulten Mäusen stark begünstigen. Gleicherweise wurde gezeigt, dass die Pathophysiologie von verschiedenen Epilepsien, wie zum Beispiel, der Schlafenlappenepilepsie (TLE), stark von Immunreaktionen beeinflusst wird. Diese Mechanismen beinhalten direkte Interaktionen zwischen Zellen des Immun- und des Nervensystems, sowie die Aktion von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen, welche die Erregbarkeit von Neuronen stark beeinflussen.
In unseren Labor, haben wir zu diesen Resultaten beigetragen (Kristic et al., 2012, J Neuroinflammation 9:151; Zattoni et al., 2011, J Neurosci 31, 4037) und wir haben Maus-Modellen der Schlafenlappenepilepsie und der sporadischen AD entwickelt. Wir schlagen hier vor, diese Modelle zu kombinieren, um die Interaktionen zwischen AD und Epilepsie zu untersuchen. Spezifisch werden wir folgenden Fragen nachgehen:
• Erstens werden wir bestimmen, ob Immunstimulationen durch Virus-ähnliche Substanzen, welche Symptome der AD auslösen, ebenfalls epileptische Anfälle provozieren. Diese Untersuchungen werden wir in Modellen von sporadischer und familiärer AD durchführen.
• Zweitens werden wir untersuchen, ob Anfälle die AD-like Pathologie verschlimmern, und ob die AD die Prädisposition für epileptische Anfälle erhöht.
• Drittens werden wir untersuchen, welche Komponente des Immunsystems zur Pathologie von beiden Krankheiten beitragen. Dafür werden wir den Einfluss von Immundefiziens in Mäusen, und nach pharmakologischer Behandlung testen.
Bedeutung: Dieses Projekt wird eine Problematik erforschen, die bisher nur wenig Aufmerksamkeit bekommen hat, aber die für die Pathophysiologie der AD hochrelevant sein könnte. Spezifisch erwarten wir, Mechanismen zu identifizieren, welche die Anfälligkeit von Anfällen erhöhen, und, umgekehrt zu erläutern, wie lokale Entzündungen und wiederholte epileptische Aktivität die Evolution der AD-Pathologie begünstigen könnten. Die erfolgreiche Vollendung dieses Projekt soll neue Kenntnisse liefern zu Gunsten der klinischen Behandlung von AD-Patienten, insbesondere ob anti-inflammatorische und anti-epileptische Medikamente beitragen können, ihre kognitive Beeinträchtigungen zu mindern.