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Cinquante ans après la description des premiers cas par Conrad Gasser et Emile Gautier à Zurich, les syndromes hémolytiques urémiques restent des maladies pas si rares et graves du petit enfant qu'il faut évoquer devant toute évolution «inhabituelle» d'une diarrhée sanglante (syndrome hémolytique urémique postentéritique ; 90% des cas enregistrés en Suisse) ou d'une maladie invasive à pneumocoques (5% des cas enregistrés en Suisse), devant une anémie (ou une thrombocytopénie) initialement inclassable et devant un examen urinaire «glomérulonéphritique».
Il y a deux raisons particulières de présenter à nouveau les syndromes hémolytiques urémiques de l'enfant. En effet, les premiers cas ont été décrits en Suisse il y a 50 ans par Conrad Gasser et Émile Gautier, deux remarquables pédiatres.1,2 De plus, une enquête récente indique que les syndromes hémolytiques urémiques ne sont pas si rares : l'Unité suisse de surveillance épidémiologique en pédiatrie (Swiss Paediatric Surveillance Unit) a en effet enregistré 114 cas pédiatriques pendant la période du 1.4.1997 au 31.3.2003, ce qui correspond à 19 cas par an (dans 85% des cas des enfants de cinq ans ou moins). Cet article simple se propose, après une présentation de cas, de traiter les aspects pathogéniques et cliniques essentiels des syndromes hémolytiques urémiques chez l'enfant en Suisse.
A l'âge de 15 mois, M. et J., jumelles identiques, visitent pour la première fois de leur vie l'écurie de leur père où elles ont un contact direct avec du fumier animal. Trois jours plus tard, les enfants développent des diarrhées sévères, initialement aqueuses, puis sanglantes. Vu l'importance des diarrhées, le degré de déshydratation et l'apparition d'un prolapsus rectal chez M., les deux enfants sont hospitalisés et réhydratés par voie parentérale. L'évolution initiale est bonne, mais, trois jours plus tard, les deux enfants présentent une pâleur, un ictère, une hypertension artérielle ainsi que des urines foncées. Les examens de laboratoire, similaires chez les deux enfants, montrent une anémie sévère et une thrombocytopénie. Le frottis sanguin montre de nombreux schizocytes (figure 1) et une polychromasie modérée. La chimie sanguine révèle une légère hyperbilirubinémie et signes d'une insuffisance rénale avec une créatinine ainsi qu'une urée nettement augmentées. Dans les urines, on note la présence d'une hématurie, de cylindres érythrocytaires et d'une protéinurie significative. L'examen des selles des deux enfants et du fumier met en évidence des Escherichia coli producteurs de shigatoxine. Sous traitement symptomatique (dialyse pour cause d'anurie, traitement antihypertenseur et transfusion de culot érythrocytaire), l'évolution est favorable après deux semaines. Malheureusement au suivi, on constate la persistance d'une hypertension artérielle et d'une protéinurie pathologique qui répondent à un traitement avec un antagoniste de l'angiotensine.
L'incident primordial des syndromes hémolytiques urémiques est une lésion des cellules endothéliales rénales (artériolaires ou glomérulaires) entraînant la formation d'agrégats plaquettaires et de thromboses (ceci a été dénommé angiopathie thrombotique). Les conséquences cliniques de l'angiopathie thrombotique rénale sont :
1. L'anémie angiopathique : c'est-à-dire l'association a) d'une anémie hémolytique (souvent sévère), avec b) schizocytes et c) une thrombocytopénie. L'anémie angiopathique est secondaire à la fragmentation et à la destruction des globules rouges et des thrombocytes sur les parois des petits vaisseaux lésés.3
2. Une maladie rénale d'importance variable, allant du simple sédiment urinaire glomérulonéphritique (hématurie, cylindres érythrocytaires, protéinurie significative) à l'insuffisance rénale aiguë souvent oligo-anurique avec ou sans hypertension artérielle.
Suite à des lésions endothéliales ultérieures, certains patients présentent des signes cliniques extrarénaux, le plus souvent cérébraux (céphalées, convulsions, confusion jusqu'au coma et paralysies).4-6
Plusieurs mécanismes peuvent déclencher la lésion endothéliale des syndromes hémolytiques urémiques, y compris des maladies héréditaires (par exemple des anomalies constitutionnelles du facteur H et l'absence de la protéase clivant le facteur de von Willebrand), des médicaments (par exemple la mitomycine et la ciclosporine) et surtout des agents infectieux.
* Escherichia coli sécrétant la shigatoxine
L'enquête prospective menée par l'Unité suisse de surveillance épidémiologique en pédiatrie indique que 95% des syndromes hémolytiques urémiques diagnostiqués en Suisse (figure 2) sont causés par des agents infectieux spécifiques : 90 cas au moins (c'est-à-dire 79% des cas) étaient très probablement secondaires à une infection intestinale à Escherichia coli (très rarement Shigella dysenteriae type 1) sécrétant la shigatoxine.6-9 Cette toxine altère l'endothélium vasculaire rénal soit directement, soit indirectement par l'accumulation de polynucléaires neutrophiles. Les Escherichia coli producteurs de shigatoxine, qui font partie de la flore intestinale des bovins sains, sont d'habitude transmis par contact direct (viande souillée pendant ou après l'abattage et insuffisamment cuite ; d'où le nom de «maladie du hamburger»), des produits laitiers non pasteurisés, et par des sources d'eau contaminées. Chez l'enfant, ces germes provoquent généralement une diarrhée, très souvent sanglante. Dans 5 à 15% des cas, l'infection intestinale se complique par la survenue d'un syndrome hémolytique urémique, les enfants de moins de cinq ans étant les plus exposés. Il est donc possible 9 de prévenir un certain nombre de cas de diarrhée à Escherichia coli sécrétant la shigatoxine et de syndromes hémolytiques urémiques postentéritiques sur la base des mesures préventives indiquées au tableau 1.
À noter que trois cas supplémentaires de SHU, observés pendant la même période, étaient secondaires non pas à des infections entériques, mais urinaires, causées par E. coli sécrétant la shigatoxine.10,11
* Maladies invasives à pneumocoques
Les infections invasives à Streptococcus pneumoniae sont une autre cause des syndromes hémolytiques urémiques, probablement responsables de 6 des 114 cas (c'est-à-dire 5,3% des cas) observés pendant l'enquête suisse. À notre avis, cette forme de syndrome hémolytique urémique, considérée dans le passé très rare, devient plus fréquente (ceci probablement suite à l'apparition de souches pneumococciques de plus en plus résistantes). Dans la pathogénie de cette forme de syndrome hémolytique urémique, les neuraminidases pneumococciques circulantes favorisent l'exposition du cryptantigène de Thomsen-Friedenreich (ou antigène T), normalement couvert par une matrice sur les cellules endothéliales rénales, les globules rouges et les plaquettes. Dans ces cas, le syndrome hémolytique urémique est la conséquence de l'action des anticorps circulants IgM anti Thomsen-Friedenreich avec l'antigène mis en évidence par les neuraminidases (figure 3). Ceci se traduit par un test direct à l'antiglobuline de Coombs positif.12,13
En général, les syndromes hémolytiques urémiques à Escherichia coli sécrétant la shigatoxine sont des maladies graves qui s'associent à une insuffisance rénale oligo-anurique et à une hypertension artérielle souvent sévère.
En plus, les Escherichia coli sécrétant la shigatoxine provoquent parfois des syndromes hémolytiques urémiques oligosymptomatiques, allant de la forme avec insuffisance rénale modérée à diurèse conservée jusqu'au tableau de la glomérulonéphrite aiguë, voire du syndrome (glomérulo)-néphritique-néphrotique sans insuffisance rénale.
Tout récemment, nous avons même noté des enfants atteints de maladies à Escherichia coli sécrétant la shigatoxine pour lesquels le terme «syndrome hémolytique urémique oligosymptomatique» paraît inapproprié. Il s'agissait d'une part d'enfants avec une glomérulonéphrite aiguë sans insuffisance rénale, sans anémie hémolytique et sans thrombocytopénie,14-16 d'autre part d'enfants avec anémie hémolytique et schizocytose, toutefois sans thrombocytopénie et sans atteinte rénale (créatinine et urée sanguines normales, examen des urines normal).17
Nous pensons qu'il faut suspecter des syndromes hémolytiques urémiques dans quatre conditions :
1. chez tout enfant avec une évolution «inhabituelle» d'une diarrhée (ceci surtout en cas de diarrhée sanglante) ou d'infection sévère des voies urinaires à Escherichia coli ;
2. chez tout enfant avec maladie invasive à pneumocoques, ceci surtout lorsque l'évolution est inhabituelle (le test de Coombs direct est très utile dans ce contexte) ;
3. chez tout enfant avec une anémie (ou une thrombocytopénie) initialement inclassable (dans ce cas la recherche manuelle de schizocytes et de polychromasie dans le frottis est très utile) ;
4. chez tout enfant avec un examen urinaire «glomérulonéphritique» (protéinurie, hématurie, et cylindres érythrocytaires ou protéinurie et hématurie glomérulaire).
L'enfant atteint de syndrome hémolytique urémique est généralement irritable, extrêmement fatigué, pâle, légèrement ictérique et souvent hypertendu.
L'examen simple des urines et la formule sanguine complète (avec l'examen morphologique manuel du frottis) sont essentiels. À l'examen des urines, on note un «sédiment» glomérulonéphritique avec protéines, hématies et cylindres érythrocytaires. La formule montre une anémie, souvent sévère, des schizocytes, une polychromasie (signe de réticulocytose) et une thrombocytopénie. La chimie sanguine montre toujours une augmentation de la lacticodéshydrogénase (signe non seulement de l'hémolyse mais aussi de la nécrose tissulaire secondaire à l'angiopathie thrombotique) 3 et souvent une légère hyperbilirubinémie non conjuguée. Comme dans toute anémie hémolytique, on s'attend à une chute de l'haptoglobine libre, une protéine qui se lie à l'hémoglobine libérée lors d'une hémolyse pathologiquement élevée. Nous ne préconisons pas la détermination de ce paramètre dans le contexte des syndromes hémolytiques urémiques de l'enfant pour trois raisons : 1) les valeurs de référence corrigées pour l'âge du patient ne sont souvent pas mises à disposition ; 2) l'haptoglobine étant aussi une protéine de la phase aiguë, son taux est potentiellement élevé lors des maladies inflammatoires telles que les syndromes hémolytiques urémiques ; 3) la quantité de sang nécessaire pour sa détermination est souvent importante.18 Nous préconisons par contre le test direct de Coombs par une antiglobuline humaine polyspécifique, un examen complémentaire simple possible dans tout laboratoire. Ce test permet de mettre en évidence (vide supra) l'origine pneumococcique d'un syndrome hémolytique urémique (certains livres suggèrent malheureusement qu'un Coombs positif entraîne l'exclusion du diagnostic syndrome hémolytique urémique).12,13 Une atteinte rénale étant pratiquement toujours présente, des examens sanguins permettant d'apprécier la fonction rénale s'imposent : sodium, potassium, chlorure, calcium, équilibre acido-basique, phosphore, albumine (ou protéines totales), créatinine et urée.
Les syndromes hémolytiques urémiques de l'enfant représentent une urgence médicale et ne peuvent être pris en charge que par des centres de référence.19 La mortalité aiguë de cette maladie est non négligeable (dans les pays développés environ 5% des cas ; dans la récente enquête suisse 6 cas sur 114) et parfois liée au fait que le diagnostic n'a été suspecté que relativement tard. Il est en effet sage d'hydrater généreusement par voie veineuse un enfant déshydraté suite à une diarrhée aiguë. Toutefois, ce traitement (surtout l'hydratation les liquides hypotoniques) peut s'avérer dangereux lorsque la diarrhée est suivie par un syndrome hémolytique urémique oligo-anurique. De même, il est correct de transfuser du culot érythrocytaire en cas d'anémie importante, mais cela peut être fort dangereux lorsqu'il s'agit d'un enfant avec un syndrome hémolytique urémique : dans ce cas, la transfusion peut induire ou aggraver une hypertension artérielle ; de plus, le contenu de potassium du culot érythrocytaire peut accentuer la tendance à l'hyperkaliémie.
Le traitement de la plupart de ces enfants est symptomatique. Le contrôle hydro-électrolytique, la dialyse, le traitement pharmacologique de l'hypertension artérielle et la transfusion sanguine (uniquement si l'anémie est importante ; dans notre expérience si l'hémoglobine est inférieure à 50 g/l), ont considérablement amélioré le pronostic vital. Le traitement par antibiotiques est très controversé : dans les infections intestinales à Escherichia coli sécrétant la shigatoxine ils augmenteraient le risque de syndrome hémolytique urémique en favorisant, par leur action sur la membrane de la bactérie, la libération de toxines bactériennes (une sorte de réaction d'Herxheimer). Par contre, lorsque la diarrhée est due à Shigella dysenteriae type 1 et chez l'enfant avec syndrome hémolytique urémique compliquant une infection urinaire ou une maladie à pneumocoques, l'utilisation des antibiotiques est recommandée. La perfusion de plasma frais congelé (20 à 30 ml/kg) et l'échange plasmatique sont à discuter dans les formes sans origine infectieuse.
Malgré la sévérité initiale, la maladie guérit souvent en une quinzaine de jours : les reins reprennnent un fonctionnement satisfaisant et le nombre des plaquettes et des globules rouges se normalise. Parfois il y a des lésions rénales très importantes expliquant l'anurie persistante ou une reprise incomplète de la fonction rénale. Il est important de savoir qu'il n'y a parfois qu'une reprise de la fonction rénale apparemment complète, cependant il peut survenir une péjoration secondaire, même après des années : c'est pour cela qu'un suivi régulier de la tension artérielle, du taux sanguin de la créatinine et de l'urée, et l'examen des urines s'imposent. Ce dernier doit inclure le dosage quantitatif de la protéinurie (selon les recommandations les plus récentes20,21 le rapport protéines/créatinine dans un échantillon des urines du matin).4-9,19
Cinquante ans après la description des premiers cas par Conrad Gasser et Emile Gautier à Zurich, les syndromes hémolytiques urémiques restent des maladies pas si rares et graves du petit enfant qu'il faut évoquer devant toute évolution «inhabituelle» d'une diarrhée sanglante (syndrome hémolytique urémique postentéritique ; 90% des cas enregistrés en Suisse) ou d'une maladie invasive à pneumocoques (5% des cas enregistrés en Suisse), devant une anémie (ou une thrombocytopénie) initialement inclassable et devant un examen urinaire «glomérulonéphritique».