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Une jeune patiente de 35 ans, sans antécédents, présente un état fébrile depuis trois semaines. On note des adénopathies sous-mandibulaires bilatérales, sans hépato-splénomégalie. Les analyses biologiques montrent une leucopénie à 1,5 G/l (N = 4-11), une neutropénie à 0,6 G/l (N = 1,5-8) un syndrome inflammatoire (CRP 14 mg/l, (N < 5)), une perturbation des tests hépatiques (ASAT 152 UI/l (N = 11-42), ALAT 117 UI/l (N = 9-42), LDH 778 U/l (N = 87-210)) et une hyperferritinémie à 6551 µg/l (N = 7-171). La fièvre persiste à > 39°C, associée à une péjoration de l’état général et des perturbations biologiques. Un PET-CT montre un hypermétabolisme de toutes les chaînes ganglionnaires, de la rate et de la moelle osseuse. Une ponction-biopsie ostéomédullaire (PBM) ne révèle pas d’hémopathie. L’exérèse d’un ganglion hypermétabolique révèle des images d’hémophagocytose. Un traitement de dexaméthasone (10 mg/m2/jour) et d’étoposide (150 mg/m2/semaine) est débuté et l’évolution est rapidement favorable. La patiente est régulièrement suivie, sans récidive depuis cinq mois. Aucune origine infectieuse, auto-immune ou oncologique n’est retrouvée.
Le syndrome hémophagocytaire réactionnel (SHR) survient suite à l’activation incontrôlée du système immunitaire provoquant une tempête cytokinique, associée à une destruction tissulaire et une atteinte multiviscérale. Cette pathologie rare peut rapidement mettre en jeu le pronostic vital. Sa reconnaissance précoce par l’interniste généraliste est primordiale et certaines spécificités permettent d’en faciliter le diagnostic. Le SHR reste méconnu en médecine adulte avec une prise en charge extrapolée des données pédiatriques. Depuis peu, on assiste à des avancées majeures dans la compréhension de sa physiopathologie et l’établissement du diagnostic. Après une brève revue de la littérature, cet article vise à présenter les éléments diagnostiques du SHR accessibles à l’interniste généraliste ainsi que les red flags qui en découlent. Nous ne décrivons que brièvement les options thérapeutiques du domaine du spécialiste.
Le syndrome hémophagocytaire (SH) est divisé en deux entités. Le syndrome hémophagocytaire primaire (SHP), à transmission autosomique récessive, retrouvé dans la population pédiatrique, avec rarement une expression tardive à l’âge adulte,1-3 et le syndrome hémophagocytaire réactionnel (SHR), non génétique, survenant à tout âge. Cet article est consacré au SHR qui touche généralement les adultes (figure 1). Le terme « syndrome d’activation macrophagique », synonyme du SHR dans la littérature francophone, correspond chez les Anglo-Saxons à un SHR d’origine rhumatologique.4 Toutefois, la distinction entre un SHP et un SHR ne reflète pas forcément la réalité. Le SHP fait souvent suite à un élément déclenchant et une mutation génétique hétérozygote est parfois mise en évidence dans le SHR.1,2 Enfin, leur expression clinique est similaire.
Le SH est la conséquence d’une dysfonction des cellules cytotoxiques (Cctx), les cellules NK et les lymphocytes T CD8+, responsables d’une réaction cytokinique incontrôlée. La réponse immunitaire physiologique a pour objectif une destruction des cellules cibles (infectieuses ou cancéreuses) par les Cctx et les macrophages. Les Cctx ont également un rôle régulateur du système immunitaire : en détruisant les cellules cibles, elles suppriment la stimulation antigénique et mettent fin à la réaction immunitaire. Au cours du SH, les Cctx perdent la fonction de lyse cellulaire. Dans le SHP, les mutations touchent les gènes impliqués dans la synthèse des granules cytotoxiques ou leur exocytose.7 Les Cctx prolifèrent et produisent des quantités supra-physiologiques de cytokines activatrices des macrophages (IFN). Ces derniers phagocytent également les éléments figurés du sang (hémophagocytose) sans parvenir à détruire les cellules cibles et sécrètent des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF). La stimulation antigénique persiste et le phénomène s’auto-entretient (figure 2). Cette tempête cytokinique provoque l’état fébrile et participe à l’atteinte multiviscérale de ce syndrome.8 L’hypertriglycéridémie provient de la stimulation par le TNF et l’hyperferritinémie de la stimulation macrophagique. L’hémophagocytose est à l’origine des cytopénies et de l’augmentation de volume des organes hématopoïétiques.7,9
Le modèle physiopathologique actuel comprend un facteur prédisposant et un facteur déclenchant. Le facteur prédisposant est une cause d’immunosuppression acquise ou non, responsable de la dysfonction des cellules cytotoxiques, comme une hémopathie maligne, une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), les traitements immunosuppresseurs, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, etc. Sur ce terrain prédisposant, une infection, parfois l’introduction d’un traitement de la maladie connue, ou son évolution naturelle, déclenche le SHR.
En 2014, Ramos-Casals et coll. relèvent trois types de pathologies, seules ou associées, à l’origine du SHR chez 2197 patients : les infections (50 %), les cancers (47 %) et les maladies auto-immunes (13 %) (tableau 1).6 Depuis, trois séries rapportent des résultats similaires avec une prépondérance de néoplasies (48-60 %) par rapport aux infections (23-34 %).10-12 Les virus sont les principaux agents infectieux, en particulier le virus d’Epstein Barr (EBV), avec 66-69 % des infections.6,11 Le bacille de Koch est la principale bactérie.10 Certaines parasitoses comme la leishmaniose ou la toxoplasmose sont parfois impliquées.6 Parmi les néoplasies, 94-100 % sont des hémopathies, principalement des lymphomes non hodgkiniens T. Les maladies systémiques comme le lupus érythémateux systémique (LES) sont responsables de 3-13 % des SHR.6 Les transplantations, le rejet de greffe ou les traitements immunosuppresseurs sont des étiologies reconnues.13 Certains SHR surviennent après chirurgie, vaccination ou avec le diabète, l’insuffisance rénale, la cirrhose ou la grossesse.6,14 Parfois, aucun facteur prédisposant/déclenchant n’est mis en évidence, le syndrome est dit alors idiopathique.
Le SH se caractérise par un état fébrile prolongé, une hépato-splénomégalie associée ou non à des adénopathies, une cytopénie touchant de manière variable les trois lignées, ainsi qu’une atteinte multiviscérale. Dans la série de Ramos-Casals et coll.,6 la fièvre est universelle (96 %), fréquemment au-dessus de 39°C. On note une hypertrophie des organes hématopoïétiques dans deux tiers des cas. Une atteinte pulmonaire est fréquente, un déficit focal, un état confusionnel aigu, des convulsions, voire un coma sont décrits. L’atteinte rénale est terminale dans 50 % des cas lorsqu’elle est présente (figure 3).6 La cytopénie est un point cardinal du syndrome, retrouvée dans 80-98 % des cas selon les séries, avec un quart d’agranulocytose.6,11,15 L’hyperferritinémie est quasi systématique (95 %), avec des taux à plus de 50 000 µg/l, sans toutefois de seuil au-dessus duquel la spécificité (Sp) et la sensibilité (Sn) diagnostique soient bonnes.6,16 La quasi-totalité des patients a une perturbation des tests hépatiques et l’hypertriglycéridémie est fréquente (69 %).6 40 % des malades présentent des troubles de la crase, parfois une coagulation intravasculaire disséminée. Une baisse paradoxale de la fibrinogénémie est observée dans 48 % des cas.6 Ainsi, l’hypofibrinogénémie associée à un syndrome inflammatoire et une hyperferritinémie peuvent mettre sur la voie du diagnostic. Le récepteur soluble de l’IL-2 (sCD25) est habituellement élevé et son taux est en corrélation avec l’activité de la maladie (figure 4). La recherche d’hémophagocytose médullaire fait partie du bilan (figure 5), mais ce n’est ni un examen sensible (70-83 %) ni spécifique (60 %).10,18 Sa présence n’est donc ni suffisante ni nécessaire au diagnostic de SH. La prévalence d’hémophagocytose varie entre 25-100 % des SH selon les études.17 Parfois retardée, elle peut apparaître jusqu’après l’initiation du traitement, justifiant de répéter les médullogrammes. Des faux positifs sont fréquents, particulièrement en cas de polytransfusions ou aux soins intensifs où une étude a montré de l’hémophagocytose chez 64 % des patients décédés, sans autre élément en faveur d’un SH.19 Il faut se rappeler qu’il s’agit d’une situation hématologique instable et rapidement évolutive, amenant plus de la moitié des patients de la série de Rivière aux soins intensifs.10
Le diagnostic est souvent retardé en raison de la variabilité de la symptomatologie et de l’absence d’examen gold standard. Différencier un SHR d’autres pathologies provoquant une réponse inflammatoire systémique est difficile, raison pour laquelle il convient de garder un index de suspicion élevé devant une cytopénie fébrile. Le tableau 2 résume le bilan initial permettant d’estimer la probabilité clinique de SHR. Il comprend la recherche d’organomégalie, de cytopénie et d’atteinte d’organe ainsi que le dosage de la ferritinémie, de la triglycéridémie, de la fibrinogénémie et des LDH. Selon ces premiers résultats, un avis spécialisé permet de compléter les investigations avec une PBM. La présence d’hémophagocytose dans les autres organes lymphoïdes est plus rare et à rechercher selon la clinique. Une analyse des mutations génétiques paraît utile en cas d’anamnèse familiale positive, d’épisodes récurrents ou d’absence de facteur déclenchant. Parallèlement, un bilan étiologique est entrepris à la recherche des causes sous-jacentes précédemment décrites, et le PET-CT pourrait faciliter leur mise en évidence.20
Les premiers critères diagnostiques de l’Histiocyte Society datant de 2004 et résumés dans le tableau 3 sont fondés sur les données pédiatriques où le SHP est majoritaire.21 Le diagnostic est établi en présence de 5/8 critères, ou si une mutation génétique est retrouvée. Bien que ces critères soient très spécifiques (96 %),22 leur sensibilité est basse, estimée à 56,6 %.23 Ils ne tiennent pas compte de plusieurs manifestations cliniques ou biologiques présentes chez l’adulte et le déficit d’activité des cellules NK est surtout retrouvé dans le SHP.24 Ainsi, le diagnostic de SH est parfois retenu et un traitement initié sans que ces critères ne soient remplis, comme chez notre patiente. De nouveaux critères diagnostiques spécifiques au SHR apparaissent donc nécessaires.
Dans une première étude, neuf variables d’importance dans le diagnostic du SH de l’adulte ont été retenues par un consensus d’experts.25 Le rôle d’une maladie prédisposante est relevé. Par contre, la mesure de l’activité des cellules NK et le dosage du sCD25 ne sont pas considérés comme utiles, car peu disponibles en routine (tableau 4). Plus récemment, Fardet et coll. développent le HScore, pour estimer la probabilité clinique de SHR à partir d’une étude rétrospective multicentrique portant sur 312 patients.26 Le HScore est composé de neuf variables pondérées par régression logistique avec un cut-off clair (tableau 4). Le score varie de 0 et 337 points. Les Sp et Sn sont bonnes avec une probabilité de SH < 1 % si le HScore est de ≤ 90 points et > 99 % s’il est à ≥ 250 points. Un cut-off à 169 points correspond à une Sn de 93 % et une Sp de 86 % avec une excellente discrimination (aire sous la courbe ROC de 0,95-0,97). Un calculateur est disponible en ligne (http://saintantoine.aphp.fr/score/). Le HScore, validé de manière interne et externe, a une meilleure performance diagnostique que les critères de 2004, notamment dans deux études rétrospectives.22,23 Notre patiente n’a jamais rempli les critères de 2004 (4/8) et avait un HScore à 162 points, soit une probabilité de SHR à 41 % à son admission, puis à 212 points soit une probabilité de 94 % à J4 d’évolution. Notre exemple illustre l’importance de répéter les dosages et souligne le caractère instable et rapidement évolutif du SHR. La principale limitation du HScore pour l’interniste-généraliste est l’accès à l’analyse médullaire. Toutefois, l’évaluation des données cliniques et biologiques simples qui constituent le HScore est une première approche permettant de se souvenir des particularités du SH comme l’hyperferritinémie associée à l’hypertriglycéridémie dans un contexte de cytopénie fébrile et ainsi de recourir au spécialiste sans délai.
La décision d’effectuer ou non un bilan médullaire dans le contexte d’état fébrile sans foyer chez l’adulte immunocompétent est utilement guidée par les travaux de Wang et coll., en utilisant le Bone Marrow score (BM score),27 composé de variables similaires au HScore (tableau 5). Ici, un score ≥ 6 points fait suspecter une hémopathie maligne (Sn 93 %, Sp 58 %). Un score ≥ 10 points à l’admission a une Sn de 95 % et une Sp de 75 % pour un SHR et nécessite une PBM.28
Nous avons résumé dans le tableau 6 les red flags pour l’interniste-généraliste. L’objectif est d’évoquer précocement le diagnostic de SHR, de compléter le bilan sans délai et de référer de manière appropriée au spécialiste hématologue.
Le traitement du SHR, de l’ordre du spécialiste, comprend trois principaux volets. Premièrement, un traitement de soutien, avec transfusions selon la gravité des cytopénies, prise en charge des troubles de l’hémostase et soutien d’organes. Deuxièmement, un traitement du facteur déclenchant comme une infection, un cancer sous-jacent ou une maladie autoimmune. Troisièmement, la prise en charge spécifique du SHR pour contrôler l’emballement cytokinique. L’indication à celui-ci est l’absence de facteur déclenchant, l’atteinte sévère ou la péjoration clinique malgré le traitement étiologique.17 Plusieurs traitements du SHR ont été testés.24 C’est finalement l’étoposide qui a été validé, pour son action antilymphocytes T cytotoxiques.29 Ce traitement montre une amélioration impressionnante de la survie passant de < 5 % à > 50 % à 5 ans chez l’enfant.30,31 La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques est la seule option curative en cas de maladie persistante/récurrente et fréquemment dans les hémopathies malignes.8,17 Une première étude prospective menée chez l’adulte apporte des perspectives thérapeutiques intéressantes.32
La mortalité du SHR est élevée, variant entre 20 et 88 % selon les études.6,24 Dans une série américaine, la mortalité à 30 jours est de 44 % et la survie médiane de 2 mois.12 Une thrombopénie, un âge avancé (> 50 ans) et surtout un cancer ou lymphome sous-jacent sont des facteurs de mauvais pronostic.12,33,34 La survie médiane d’un SH associé à un cancer est de 1,4 mois comparée à 22,8 mois pour une autre étiologie.12,15,33 L’étoposide semble en améliorer le pronostic.33
Le SHR est une cytopénie fébrile avec organomégalie et atteinte multiviscérale. Syndrome rare, il peut être rapidement évolutif avec un pronostic sombre et justifie un traitement agressif, sans délai. L’interniste-généraliste doit évoquer rapidement le diagnostic en s’aidant de tests simples (ferritinémie, triglycéridémie, fibrinogénémie, LDH) et de scores cliniques afin de référer rapidement le patient au spécialiste hématologue. L’étiologie sous-jacente à ce syndrome est à rechercher parallèlement.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Nous avons effectué une recherche Medline des articles publiés en anglais ou en français depuis l’an 2000 avec les termes : « reactive hemophagocytic syndrome OR hemophagocytic lymphohistiocytosis OR macrophage activation syndrome ». Les articles portant sur la pédiatrie, la recherche fondamentale, le syndrome hémophagocytaire primaire ou les « case report » ont été exclus. Tous les autres articles ont été lus et ceux qui ont été retenus sont ceux qui traitaient de manière originale les différents chapitres de cette revue. Par la suite, la recherche a été étendue aux articles cités par les références retenues. Nous avons également procédé à une recherche spécifique concernant le diagnostic ainsi que l’élaboration et la validation du HScore.
▪ Devant une cytopénie fébrile, il faut envisager l’hypothèse d’un syndrome hémophagocytaire. Dans ce contexte, l’association d’une hyperferritinémie et d’une hypertriglycéridémie est hautement évocatrice
▪ Le syndrome hémophagocytaire est une pathologie rare mais rapidement évolutive et au pronostic sombre, raison pour laquelle son diagnostic ne doit pas être retardé
▪ Le calcul du HScore est une aide au diagnostic clinique et permet de référer rapidement le patient au spécialiste hématologue. Il est disponible en ligne : http://saintantoine.aphp.fr/score/
▪ Une image d’hémophagocytose tissulaire n’est ni suffisante ni nécessaire pour poser le diagnostic de syndrome hémophagocytaire
▪ En cas de suspicion de syndrome hémophagocytaire, il convient de rechercher parallèlement une étiologie sous-jacente, principalement infectieuse, néoplasique ou autoimmune