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Restaurer la sensibilité à la leptine par inhibition génique devient une nouvelle perspective dans le traitement de l’obésité. La leptine est une hormone protéique produite par les adipocytes. Elle est impliquée dans plusieurs fonctions physiologiques, notamment la signalisation de la satiété au niveau de l’hypothalamus. En agissant sur les récepteurs OB-R, localisés dans le système nerveux central et les tissus périphériques, un taux sanguin élevé de leptine conduit à la diminution de la prise alimentaire et de la masse adipeuse, par augmentation de la dépense énergétique. Plus un individu possède de masse graisseuse, plus sa leptinémie est élevée.
Mais chez les patients obèses, la leptine circulante, pourtant présente en excès, ne remplit pas son rôle; c’est ce que l’on appelle la «résistance à la leptine». Ce phénomène est dû au fait que les récepteurs OB-R se retrouvent principalement à l’intérieur des membranes cellulaires et non plus à leur surface, devenant inaccessibles à la leptine circulante. Une équipe de l’Inserm avait découvert l’existence d’OB-RGRP, une protéine systématiquement cotranscrite en même temps qu’OB-R. Les mêmes chercheurs, en collaboration avec trois équipes du CNRS, viennent d’établir sa fonction : réguler le nombre de récepteurs à la leptine à la surface des cellules. Inhiber l’expression d’OB-RGRP pourrait-il être un moyen de rétablir le nombre de récepteurs OB-R à la leptine?
In vitro, la surexpression d’OB-RGP inhibe par régulation négative l’expression des récepteurs OB-R à la surface des cellules ; à l’inverse, inhiber l’expression d’OB-RGP augmente l’expression du récepteur à la leptine. Mais in vivo? Les chercheurs ont utilisé des souris mutantes, programmées pour développer, avec un régime riche en graisses, une résistance progressive à la leptine, une hyperleptinémie et une obésité. Ils ont injecté dans les noyaux arqués de l’hypothalamus de ces souris, sites spécifiques de l’action de la leptine sur l’homéostasie énergétique, des ARN interférants inhibant spécifiquement l’expression du gène codant pour OB-RGP. Soumises à un régime riche en graisses, les souris qui auraient normalement dû devenir obèses gardent un poids normal; ni leur masse graisseuse ni leur leptinémie n’augmentent, contrairement aux souris non traitées. OR-RGRP pourrait ainsi être une nouvelle cible pour le traitement de l’obésité.