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La bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO) est une maladie fréquente, principalement liée au tabagisme. Les sujets qui en sont atteints présentent souvent des cardiopathies associées, qui peuvent bénéficier d'un traitement par b-bloquants. La crainte d'engendrer une décompensation ou une aggravation d'un bronchospasme latent entraîne une sous-prescription de ces agents. La sélection des patients s'avère donc cruciale. L'administration d'un b-bloquant cardiosélectif est, d'une part, raisonnablement sûre en cas de BPCO non décompensée et, d'autre part, bénéfique en termes de mortalité chez les patients avec comorbidités cardiaques. En revanche, leur utilisation est contre-indiquée lors d'une exacerbation sévère bronchospastique ou d'un asthme mal contrôlé. Dans tous les cas, une surveillance clinique, voire fonctionnelle, s'impose.
La réticence à prescrire des b-bloquants chez les patients avec syndrome pulmonaire obstructif trouve son origine dans des descriptions de bronchospasmes sévères survenus après administration de b-bloquants chez des patients asthmatiques dans les années 60.1-3 De nos jours encore, les patients souffrant d'une maladie pulmonaire obstructive reçoivent moins souvent que d'autres des b-bloquants, à indications équivalentes.4 Le but de cet article est de revisiter cette problématique.
Notre organisme possède deux types de récepteurs adrénergiques b : les récepteurs b-1, essentiellement présents dans le cur, où ils produisent une augmentation de la fréquence et de la force de contraction cardiaques ; les récepteurs b-2, essentiellement présents dans les bronches et les artères, où ils produisent une bronchodilatation ou une vasodilatation.
Les b-bloquants inhibent ainsi la bronchodilatation secondaire à la stimulation des récepteurs b-2 adrénergiques. Leur sélectivité vis-à-vis des récepteurs b joue un rôle important : non sélectifs, ils exercent leur action indifféremment sur les récepteurs b-1 et b-2 ; cardiosélectifs, ils ont une affinité pour les récepteurs b-1 vingt fois plus importante que pour les b-2, ceci réduisant leur potentiel bronchoconstricteur (tableau 1). Ces considérations demeurent théoriques et des évidences provenant d'études cliniques sont nécessaires. Toutefois, la littérature est pauvre à ce sujet, notamment du fait de l'exclusion fréquente des patients avec maladie pulmonaire obstructive des grandes études évaluant les effets des b-bloquants.5-8
La fin du XX e siècle a vu s'élargir le champ des indications aux b-bloquants, du fait d'une réduction significative de la mortalité en cas de maladie coronarienne aiguë ou chronique, ainsi que lors d'insuffisance cardiaque.9-12 L'addition de ces dernières indications aux plus anciennes (hypertension artérielle, arythmie cardiaque, tachyarythmie lors d'hyperthyroïdie, tremblements essentiels, migraine) a ainsi produit une forte augmentation du nombre de sujets candidats à ce traitement.
Parmi ces candidats, la proportion de ceux présentant un syndrome pulmonaire obstructif est difficile à évaluer, d'une part du fait de leur sous-représentation dans les études et d'autre part, du fait de la variété des diagnostics devenus indications aux b-bloquants. Dans une grande étude récente analysant la mortalité après infarctus du myocarde, environ 20% de patients avaient une bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO).13 Dans une autre étude sur la prise en charge de malades avec hypertension artérielle et «maladie pulmonaire» conjointes, la prévalence de BPCO ou d'asthme était de 7,4%,14 chiffre correspondant à leur prévalence dans la population générale (5-10%). L'obstruction fonctionnelle des voies respiratoires peut être asymptomatique et donc sous-diagnostiquée ; du fait de facteurs de risque identiques et courants, en particulier le tabagisme, la coexistence d'une cardiopathie justifiant un traitement de b-bloquants et d'un syndrome pulmonaire obstructif est sans doute fréquente.
La première méta-analyse sur le sujet publiée en 200215 inclut des études randomisées parues entre 1966 et 2001, avec b-bloquants et contrôle placebo (ou avec cross-over), en simple ou double aveugle, comprenant des patients avec BPCO stable. Dans cette méta-analyse, la BPCO était définie, soit par un Volume Expiratoire Maximum Seconde (VEMS) inférieur à 80% de la valeur prédite, soit par les critères de l'American Thoracic Society (ATS).16 L'analyse des dix-neuf études retenues (parmi les 200 sélectionnées) évalue la sécurité d'emploi des b-bloquants cardiosélectifs, au moyen de tests fonctionnels : variation du VEMS après exposition aux b-bloquants en dose unique ou sur une durée de deux jours à trois mois, et variation de la réponse (en termes de VEMS) aux agents bronchodilatateurs. La survenue d'une aggravation clinique (symptômes respiratoires + hospitalisation) est aussi relevée. Les résultats des six études incluant un placebo sont concordants et n'objectivent, sous b-bloquants, ni aggravation du VEMS de base, ni modification de la réponse aux b-agonistes (tableau 2). Aucun cas de décompensation respiratoire clinique n'est observé. Les mêmes constatations sont faites dans le sous-groupe de patients avec BPCO sévère (VEMS inférieur à 1,4 l et/ou l 50% de la valeur prédite) et dans celui avec obstruction bronchique partiellement réversible (M 15% du VEMS après b-agonistes).
Une deuxième méta-analyse,17 par les mêmes auteurs et une méthodologie identique, explore l'influence des b-bloquants chez des patients avec syndrome pulmonaire obstructif réversible, défini par une amélioration du VEMS L 15% après bronchodilatateurs ou par un diagnostic d'asthme non décompensé.16 Dans dix-neuf études, une réduction moyenne de 7,5% du VEMS de base est constatée chez les sujets sous b-bloquants cardiosélectifs administrés en dose unique par rapport au placebo. Cette diminution n'est pas retrouvée dans les études avec administration prolongée de b-bloquants (n = 6), suggérant une atténuation de cet effet avec le temps. La réponse aux b-agonistes semble même améliorée par les b-bloquants cardiosélectifs (amélioration significative du VEMS de 4,6% pour les études en dose unique et 8,7% en administration prolongée). L'hypothèse évoquée est celle d'une augmentation de la sensibilité, voire d'une up-regulation des récepteurs b-2 sous b-bloquants (tableau 2). Dans cette même étude, une réduction de 13% du VEMS de base est relevée chez les patients traités par b-bloquants non sélectifs, ainsi qu'une diminution importante (22%) de la réponse aux b-agonistes ; l'évolution clinique de ces patients n'est pas mentionnée.
L'apport de ces deux méta-analyses est limité par la taille des effectifs des études analysées (environ quatorze patients/étude), la prépondérance d'hommes (L 75%), l'ancienneté des publications (de 1966 à 2001), l'inclusion majoritaire de patients avec BPCO modérée et les différences de méthodologie. De plus, la durée des observations était modeste, au maximum de trois mois.
Une autre étude parue en 200418 analyse de manière spécifique la mortalité. Cette étude prospective (cohorte de 1966 patients) analyse l'association entre le type de médicament hypotenseur utilisé en monothérapie pendant deux ans et la mortalité toutes causes confondues, chez des patients avec BPCO et hypertension artérielle. Après ajustement pour l'âge, les comorbidités, la fréquence des exacerbations de BPCO avant l'inclusion et sa sévérité, la mortalité des patients est significativement diminuée (OR = 0,51, IC 0,30-0,88) chez les patients sous b-bloquants cardiosélectifs par rapport aux anticalciques. En analyse de sous-groupe, ce gain concerne essentiellement les patients avec cardiopathie ; chez les patients sans cardiopathie, l'utilisation des b-bloquants ne diminue ni n'augmente la mortalité (tableau 3).
Plusieurs questions restent en suspens. D'abord, l'administration de b-bloquants au cours de décompensations aiguës de maladies pulmonaires obstructives n'a pas été évaluée. Ce point est important en cas de maladie coronarienne aiguë ou chronique. Lors d'un événement coronarien aigu, en présence d'une BPCO qui n'est que légèrement ou modérément décompensée (absence de bronchospasme et/ou d'hypoxémie), les bénéfices des b-bloquants cardiosélectifs dépassent leurs risques. Cependant, une surveillance clinique rapprochée s'impose. Par contre, en cas de décompensation respiratoire aiguë sévère (bronchospasme avec insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique et hypercapnique), l'usage de b-bloquants paraît imprudent. Dans ce cas, l'introduction ou la reprise de b-bloquants doit attendre la résolution de la phase aiguë de la décompensation respiratoire. Ce traitement doit s'effectuer en milieu hospitalier.
La démonstration récente d'une diminution de la mortalité des patients insuffisants cardiaques traités par carvédilol, un agent a- et b-bloquant, ravive ce débat. La non-sélectivité du carvédilol permet de craindre des conséquences respiratoires plus importantes qu'avec les agents cardiosélectifs. La littérature ne contient que des données concernant le labétalol, un ancien agent a- et b-bloquant non sélectif : quatre études des années 80,19-23 de petite taille, incluant des patients avec asthme non décompensé ou BPCO modérée partiellement réversible, ont observé une diminution significative du VEMS de base d'environ 10% sous labétalol.20
Qu'en est-il d'autres b-bloquants non sélectifs ? Une étude récente 24 randomisée, en double aveugle, incluant quinze patients avec une BPCO stable modérée ( VEMS m 1,5 l) et non réversible compare les effets spirométriques de b-bloquants non sélectifs ou cardiosélectifs, avec un placebo : le propranolol (non sélectif) entraîne une baisse du VEMS, une augmentation de l'hyperréactivité bronchique (test de provocation par la métacholine) et une diminution de l'effet bronchodilatateur du formotérol administré après ce test ; le métoprolol (cardiosélectif) augmente également l'hyperréactivité bronchique mais pas le céliprolol (cardiosélectif avec activité b-2 sympathicomimétique) ; sous ces deux b-bloquants cardiosélectifs, les patients restent sensibles à l'effet des b-2 agonistes. L'étude n'évalue pas les répercussions cliniques de ces effets.
Chez les sujets avec BPCO stable, partiellement ou non réversible sous b-agonistes, la tolérance respiratoire d'un traitement de b-bloquants cardiosélectifs est bonne. La surveillance est basée principalement sur la clinique. En cas d'apparition ou d'aggravation de la dyspnée, notamment dans la période suivant l'initiation du traitement de b-bloquants, et en l'absence d'autres étiologies possibles de l'exacerbation, la prescription de b-bloquants devrait être reconsidérée. L'arrêt temporaire de ces molécules peut constituer un «test» thérapeutique. Dans cette situation, une exploration fonctionnelle respiratoire s'avère utile afin de s'assurer de l'absence d'aggravation du bronchospasme sous b-bloquants et de la conservation d'une bronchodilatation après exposition aux b-agonistes.
Pour l'asthme, l'anamnèse est cruciale : antécédents et sévérité des crises ; terrain allergique ; caractère saisonnier ; fréquence des crises. La grande variabilité du risque bronchospastique chez le sujet asthmatique rend difficile une «sécurité» absolue. En cas de maladie asthmatique mal contrôlée et lors de crises d'asthme, la prescription de b-bloquants reste contre-indiquée. En tout état de cause, l'introduction de ce traitement chez un patient connu pour asthme nécessite une surveillance attentive.
Malgré l'élargissement des indications aux b-bloquants, ces agents restent peu prescrits chez les patients avec maladie pulmonaire obstructive, par peur d'induire un bronchospasme. Cette attitude repose sur d'anciennes données. La prescription des b-bloquants n'est pas contre-indiquée chez les patients avec maladie pulmonaire obstructive, hormis dans l'asthme non contrôlé ou en crise, et dans la décompensation aiguë d'une BPCO ; ils s'avèrent raisonnablement sûrs et bénéfiques en termes de mortalité lors de comorbidités cardiaques. Les b-bloquants cardiosélectifs doivent être privilégiés. L'entretien et l'examen médical attentifs permettront de mettre en balance les bénéfices attendus avec les risques potentiels. Le suivi est primordial, particulièrement à l'initiation du traitement. En dehors de situations telles que le syndrome coronarien aigu, ou en postinfarctus du myocarde, il faut garder en mémoire les alternatives aux b-bloquants (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, anticalciques, etc.) lorsque la prescription de ces derniers s'avère contre-indiquée.