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Des sybodies neutralisent des variants du SARS-CoV-2
L'objectif était de générer des anticorps de nouvelle génération composés de points d'ancrage multiples pour bloquer l'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules. La petite taille des anticorps peut permettre une meilleure pénétration dans les tissus, une meilleure gestion des mécanismes de résistance virale et la production de nouveaux médicaments.
Contexte
La pandémie de Covid-19 a provoqué une crise sanitaire et économique mondiale sans précédent. Étant donné qu'aucun vaccin ou thérapie n'était disponible au début du projet, il était urgent de développer de nouveaux traitements. L'entrée du SARS-CoV-2 dans la cellule est contrôlée par la protéine spike (S) ancrée dans l'enveloppe virale. La protéine S se lie à un récepteur situé sur la cellule cible, ce qui entraîne l'injection de matériel génétique du virus dans la cellule. Cette protéine S est une cible majeure pour la production d'anticorps par le système immunitaire en réponse à l'infection.
Objectifs
Notre projet se concentrait sur le développement d'une "nouvelle génération" d'anticorps neutralisants qui bloquent l'entrée du virus dans la cellule. Les anticorps générés dans le cadre de ce projet sont conçus pour contenir plusieurs mini-domaines dérivés d'anticorps produits par des lamas. Ces anticorps sont fusionnés et ciblent simultanément plusieurs régions fonctionnelles de la protéine S.
Résultats
Nous avons rapporté l'identification d'une paire de nanocorps synthétiques (sybody), Sb#15 et Sb#68, qui peuvent se lier simultanément au RBD de la pointe du SARS-CoV-2 et neutraliser efficacement les virus pseudo-typés et vivants en interférant avec l'interaction de l'ACE2. La cryo-EM confirme que Sb#15 et Sb#68 engagent deux épitopes spatialement distincts, ce qui influence la conception rationnelle de constructions de fusion bispécifiques et tri-bispécifiques qui présentent une puissance de neutralisation jusqu'à 100 et 1 000 fois plus élevée, respectivement. La cryo-EM du complexe sybody-spike révèle en outre une nouvelle conformation RBD vers le haut. Alors que des virus résistants émergent rapidement en présence d'un seul liant, aucune variante d'échappement n'est observée en présence du sybody bispécifique. Les constructions bispécifiques multivalentes augmentent encore le pouvoir de neutralisation contre les variantes du SARS-CoV-2 qui circulent dans le monde entier et qui posent problème. Notre étude a illustré la puissance des fusions de nanocorps multivalents et biparatopiques pour le développement potentiel de stratégies thérapeutiques qui atténuent l'émergence de nouveaux mutants d'échappement du SARS-CoV-2.
Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle
Ces anticorps multidomaines peuvent présenter une efficacité thérapeutique inégalée en raison de plusieurs facteurs : une activité neutralisante supérieure aux anticorps conventionnels grâce à leurs multiples points d'ancrage sur la protéine S, une réduction du risque de développement de virus résistants grâce à l'attaque multidirectionnelle, la possibilité prometteuse de développer un médicament qui pourrait être directement inhalé, et une approche technologique pour produire des anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 d'autres coronavirus.
Titre original
Neutralizing multivalent antibodies against coronaviruses