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Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Gerhard Rogler
Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und Schwangerschaft
Nach den Resultaten von zwei Studien zur Sicherheit der medikamentösen Behandlung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen während der Schwangerschaft führt die Therapie mit Aminosalizylaten, Kortikosteroiden, Thiopurinen oder anti-Tumornekrosefaktor--Wirkstoffen zu keinem Anstieg des Risikos für Fehlgeburten oder kongenitale Mussbildungen, wobei aber bei den während der Schwangerschaft mit einem Thiopurin behandelten Frauen die Wahrscheinlichkeit für eine Frühgeburt erhöht war [1, 2]. Darüber hinaus geht aus einer spanischen Studie hervor, dass die Therapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin bei Männern mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung weder eine Verringerung der Fertilität bewirkte noch negative Auswirkungen auf die Schwangerschaft hatte [3].
Verträglichkeit von Thiopurinen
Eine alternative Behandlungsoption bei der relativ häufig vorkommenden Unverträglichkeit von Azathioprin zeigt eine englische Studie, wonach über die Hälfte der 61 Patienten, die unter der Therapie mit Azathioprin an Übelkeit, Erbrechen oder grippeartigen Symptomen litten, erfolgreich auf 6-Mercaptopurin umgestellt werden konnte [4]. Die mit einem hohen Risiko für eine noduläre regenerative Hyperplasie der Leber assoziierte Behandlung mit 6-Thioguanin wurde in einer niederländischen Studie in einer Dosierung von täglich 0,3 mg/kg Körpergewicht von 82 der 113 Patienten, die gegenüber Azathioprin oder 6-Mercaptopurin eine Intoleranz entwickelt oder auf diese Wirkstoffe nicht angesprochen hatten, während einer medianen Behandlungsdauer von 26 Monaten gut vertragen. Die bei 42 der 82 Patienten mit guter 6-Thioguanin-Verträglichkeit entnommene Leberbiopsie ergab in keinem einzigen Fall eine noduläre regenerative Hyperplasie, weshalb nach Versagen der Azathioprin- oder 6-Mercaptopurin-Therapie die Behandlung mit 6-Thioguanin in adäquater Dosierung durchaus in Erwägung gezogen werden kann [5].
Anti-Tumornekrosefaktor-a-Therapie
Die Induktionstherapie mit Infliximab in Kombination mit Azathioprin führte in der randomisierten Doppelblindstudie «Study of Biologic and Immunomodulator Naive Patients in Crohn’s disease (SONIC)» mit 508 Patienten mit einem mittelschweren bis schweren Morbus Crohn nach einer medianen Behandlungsdauer von 26 Wochen bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten zu einer steroidfreien klinischen Remission als die alleinige Behandlung mit Infliximab beziehungsweise Azathioprin, wobei vor allem die Patienten mit einer hohen anfänglichen Entzündungsaktivität einen grossen Nutzen aus der Kombinationstherapie zogen. Bei den 280 Patienten, welche die Option der verblindeten Studienweiterführung annahmen, blieb die steroidfreie klinische Remission nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 50 Wochen bei einem signifikant grösseren Anteil der mit Infliximab in Kombination mit Azathioprin behandelten Patienten erhalten als bei den Patienten der Infliximab- und Azathioprin-Gruppen [6–8]. Im Einklang mit diesen Ergebnissen zeigte eine französische plazebokontrollierte Studie mit 113 Patienten mit einem steroidabhängigen aktiven Morbus Crohn, dass durch die zusätzlich zu Azathioprin oder 6-Mercaptopurin erfolgende Verabreichung von Infliximab im Vergleich zu einer Monotherapie mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin nach 12, 24 und 52 Wochen jeweils bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten eine steroidfreie Remission erzielt wurde [9]. Diese Resultate weisen darauf hin, dass durch eine bereits in einem frühen Stadium der Erkrankung erfolgende intensive Therapie die Wahrscheinlichkeit für eine langanhaltende steroidfreie klinische Remission erhöht wird.
Im Hinblick auf eine optimale Erhaltungstherapie beim Morbus Crohn wurden anhand der vorläufigen Daten einer noch laufenden prospektiven Kohortenstudie bei den Patienten, die unter der Behandlung mit Infliximab in Kombination mit einem Immunsuppressivum eine mindestens einjährige Remission erreicht hatten, die Risikofaktoren für ein Rezidiv nach der Beendigung der Infliximab-Verabreichung ermittelt. Dabei zeigte sich, dass das Rezidivrisiko bei einer stabilen Remission relativ gering ist und aufgrund des Hämoglobinwertes, des Infliximab-Talspiegels, des Spiegels des C-reaktiven Proteins und des «CDEIS»-Indexes relativ zuverlässig abgeschätzt werden kann. Bei den Patienten, die ein Rezidiv erlitten hatten, wurde unter der erneuten Kombinationstherapie mit Infliximab und einem Immunsuppressivum in über 90 Prozent der Fälle innerhalb von vier Wochen wieder eine Remission erzielt [10].
Calcineurinantagonisten
Die Calcineurinantagonisten stellen gemäss einer japanischen Studie mit 27 Patienten mit einer refraktären Colitis ulcerosa, in welcher die Verabreichung von Tacrolimus nach einer Behandlungsdauer von 30 Tagen bei zwei Dritteln der Patienten zu einer steroidfreien Remission führte, eine sinnvolle Option für die Erhaltungstherapie dar [11]. Im Gegensatz zu den ermutigenden Ergebnissen mit den Calcineurinantagonisten bei der Behandlung der Colitis ulcerosa ergab eine Zwischenanalyse einer doppelblinden Multizenterstudie, dass die Erhaltungstherapie mit Everolimus bei Patienten mit einer steroidinduzierten Remission eines mittelschweren bis schweren Morbus Crohn gegenüber der Behandlung mit Azathioprin keine therapeutische Überlegenheit besitzt [12].
Varia
Ein interessantes Resultat zeigt eine retrospektive US-amerikanische Studie, in welcher die Hormonersatztherapie bei 65 Frauen mit einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung eine signifikante Reduktion des Risikos für ein Rezidiv um 82 Prozent bewirkte [13]. Demgegenüber konnte durch die diätetische Supplementation mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren im Rahmen von zwei plazebokontrollierten Doppelblindstudien, an denen 753 Patienten mit einem Morbus Crohn in Remission teilnahmen, keine Verringerung der Rezidivhäufigkeit erreicht werden [14].
Prof. Dr. med. Dr. phil. Gerhard Rogler
Leitender Arzt
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Zürich
<email-pii>
1. Mahadevan U, Martin CF, Sandler RS, et al. A multi-center national prospective study of pregnancy and neonatal outcomes in women with inflammatory bowel disease exposed to immunomodulators and biologic therapy. Gastroenterology 2009; 136 (Suppl 1): 562.
2. Coelho J, Beaugerie L, Colombel JF, et al. Pregnancy outcome in inflammatory bowel disease for women treated with thiopurine: cohort from the CESAME study. Gastroenterology 2009; 136 (Suppl 1): 141.
3. Teruel C, Román ALS, Taxonera C, et al. Fertility and outcomes of pregnancies fathered by male patients exposed to thiopurines. Gastroenterology 2009; 136 (Suppl 1): 559.
4. Lees CW, Maan AK, Hansoti B, et al. Tolerability and safety of mercaptopurine in azathioprine-intolerant patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 220–227.
5. van Asseldonk DP, Jharap B, Boer N, et al. Adequately dosed 6-thioguanine is a well tolerated and safe rescue drug in azathioprine or 6-mercaptopurine intolerant IBD patients. Gastroenterology 2009; 136 (Suppl 1): W1099.
6. Sandborn W, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. Sonic: a randomized, double-blind, controlled trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn’s disease naive to immunomodulators and biologic therapy. Gastroenterology 2008; 103 (Suppl 1): 1117.
7. Colombell JF, Rutgeerts P, Reinisch W, et al. SONIC: a randomized, double-blind, controlled trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn’s disease naive to immunomodulators and biologic therapy. Journal of Crohn's and Colitis 2009; 3: S45–S46.
8. Sandborn WJ, Rutgeerts PJ, Reinisch W, et al. One year data from the Sonic study: a randomized, double-blind trial comparing infliximab and infliximab plus azathioprine to azathioprine in patients with Crohn's disease naive to immunomodulators and biologic therapy. Gastroenterology 2009; 136 (Suppl 1): 751f.
9. Lémann M, Mary JY, Duclos B, et al. Infliximab plus azathioprine for steroid-dependent Crohn's disease patients: a randomized placebo-controlled trial. Gastroenterology 2006; 130: 1054–1061.
10. Louis E, Vernier-Massouille G, Grimaud JC, et al. Infliximab discontinuation in Crohn's disease patients in stable remission on combined therapy with immunosuppressors: a prospective ongoing cohort study. Gastroenterology 2009; 136 (Suppl 1): 961.
11. Yamamoto S, Nakase H, Mikami S, et al. Long-term effect of tacrolimus therapy in patients with refractory ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 589–597.
12. Reinisch W, Panés J, Lémann M, et al. A multicenter, randomized, double-blind trial of everolimus versus azathioprine and placebo to maintain steroid-induced remission in patients with moderate-to-severe active Crohn's disease. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2284–2292.
13. Kane SV and Reddy D. Hormonal replacement therapy after menopause is protective of disease activity in women with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1193–1196.
14. Feagan BG, Sandborn WJ, Mittmann U, et al. Omega-3 free fatty acids for the maintenance of remission in Crohn disease: the EPIC randomized controlled trials. JAMA 2008; 299: 1690–1697.