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L'implantation d'une prothèse totale de hanche (PTH) est le traitement de choix de la coxarthrose sévère. Malheureusement, la PTH est associée à long terme à un risque de descellement, nécessitant son remplacement, qui comporte un taux de complications et de mortalité élevé. Les connaissances récentes dans la biologie de l'ostéolyse ouvrent de nouvelles perspectives : le descellement est initié par une réaction inflammatoire chronique, avec production de RANK-L par les ostéoblastes. RANK-L est une cytokine centrale dans le contrôle de l'ostéolyse, qui stimule les ostéoclastes à résorber l'os autour de la PTH, aboutissant au descellement. Les inhibiteurs de RANK-L sont en cours d'essai clinique auprès de patients souffrant de destruction osseuse d'origine tumorale et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de la lyse périprothétique semble possible.
Chaque année, les orthopédistes implantent 400 000 prothèses totales de hanche (PTH) dans le monde.1 Cette intervention est actuellement le gold standard du traitement de l'arthrose sévère de la hanche, car elle améliore de manière significative la qualité de vie des patients, soulage leurs douleurs et restitue une autonomie précieuse.
Néanmoins, avec le temps, certains patients développent, en l'absence totale d'infection, des foyers d'ostéolyse au contact de la prothèse, aboutissant progressivement au descellement d'un ou de plusieurs composants de celle-ci. En dépit des progrès réalisés dans les techniques opératoires et le design des prothèses, le descellement reste la complication la plus fréquente associée à l'implantation d'une PTH,2 puisque l'on estime que 10-18% des arthroplasties sont des révisions.3,4 Actuellement, cette complication douloureuse et invalidante nécessite le remplacement partiel ou complet de la PTH. Malheureusement, à moyen terme, les résultats fonctionnels de cette deuxième intervention sont inférieurs à ceux de la première arthroplastie.5-7 De plus, le taux de complications ainsi que la mortalité sont plus élevés.3,6,8,9 Cet état de fait n'est pas satisfaisant, mais de nouvelles perspectives semblent se dessiner. En effet, la recherche en orthopédie connaît un développement sans précédent : notre compréhension du fonctionnement des cellules souches générant le tissu osseux, des facteurs moléculaires contrôlant leur croissance et leur différenciation ne cesse de progresser, et notre connaissance des biomatériaux et des techniques de tissue engineering 10-12 s'est largement étendue. En particulier, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le descellement des PTH sont maintenant connus et il est probable que ces nouvelles connaissances permettent de développer des médicaments efficaces contre l'ostéolyse associée aux arthroplasties de hanche.
Lors d'une révision chirurgicale consécutive au descellement aseptique d'une PTH, on observe une pseudomembrane fibreuse entre l'os et la prothèse, que l'on appelle «granulome».13-15 A l'examen histologique, cette pseudomembrane est le théâtre d'une réaction inflammatoire intense16 impliquant des granulocytes, des macrophages, des lymphocytes T, ainsi que des ostéoblastes et des ostéoclastes. Les ostéoclastes jouent un rôle déterminant dans ce processus, car ce sont les effecteurs cellulaires ultimes provoquant la destruction osseuse périprothétique aboutissant au descellement de la PTH.17-22 Toutes ces interactions cellulaires sont contrôlées par des médiateurs moléculaires : les cytokines.
Le processus de descellement aseptique de PTH se déroule de la manière suivante (fig. 1) : suite aux mouvements et aux contraintes mécaniques, le frottement entre la tête et la cupule prothétiques génère des micro-particules non biodégradables qui se dispersent dans les tissus mous avoisinants.23-25 Ces particules sont phagocytées par les macrophages, et ce processus les active et les fait synthétiser des cytokines inflammatoires telles que l'interleukine-(IL-)1, IL-6 et le tumor necrosis factor (TNF)a.22,26-28 Ces médiateurs solubles produits par les macrophages activés stimulent alors les ostéoblastes. En réponse à ce stimulus, les ostéoblastes produisent du ligand to receptor activator of NFkB ligand ou RANK-L, une molécule extrêmement importante dans le contrôle du métabolisme osseux. En effet, RANK-L, lorsqu'il se lie à son récepteur RANK exprimé sur les monocytes induit la différenciation de ces derniers en ostéoclastes activés.29,30 En conséquence, les ostéoclastes activés provoquent la déminéralisation puis la résorption osseuse31 qui aboutit au descellement de la prothèse.
RANK-L32 est un médiateur majeur du métabolisme osseux, dont la structure moléculaire est apparentée au TNFa. Il s'agit d'une molécule soit soluble, soit membranaire, exprimée à la surface des ostéoblastes, des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse (MSC) et des lymphocytes T activés. Son récepteur, RANK, est localisé à la surface des monocytes, des ostéoclastes, des chondrocytes et des cellules dendritiques myéloïdes. Le système RANK-L/RANK comporte une troisième molécule, OPG (osteoprotegerin), qui est un inhibiteur soluble de RANK-L, produit par plusieurs types de cellules.33
RANK-L et OPG produits par les MSC contrôlent la lyse et la formation osseuses, respectivement. En effet, les souris génétiquement déficientes en RANK-L souffrent d'ostéopétrose, bien que possédant des précurseurs d'ostéoclastes fonctionnels. La fonction des ostéoclastes peut être restaurée et l'ostéopétrose corrigée en administrant à ces souris des cellules modifiées génétiquement et surexprimant RANK-L. En plus de l'implication de RANK-L dans les ostéolyses associées aux PTH, il existe des évidences de son implication dans les destructions osseuses d'origine tumorale. Par exemple, les MSC de patients atteints de myélome multiple synthétisent un excès de RANK-L et de faibles quantités d'OPG.34 Ce déséquilibre entre la production de RANK-L et d'OPG se traduit par une ostéolyse favorisant la croissance des tumeurs dans l'os. Ces observations démontrent l'importance de RANK-L et de l'OPG dans l'homéostase osseuse.10
La clinique d'orthopédie de Genève s'intéresse à ces nouvelles approches, et un groupe poursuit un projet visant à mieux comprendre les interactions entre MSC, ostéoblastes et ostéoclastes chez l'homme. L'obtention de cellules ostéoblastiques se fait généralement par une ponction de moelle osseuse au niveau de la crête iliaque, mettant à disposition une quantité très limitée de matériel biologique. Par contre, la moelle osseuse des têtes et des condyles de fémur récupérés après arthroplastie représente une quantité nettement plus importante de matériel et pourrait être utilisée à des fins investigatrices ou dans des protocoles cliniques.
Un premier travail35 a montré que les MSC isolées à partir de cette source démontraient des propriétés biologiques prolifération, croissance clonale, capacités de différenciation en adipocytes et chondrocytes identiques à celles des MSC obtenues par ponction iliaque, et représentaient un outil de choix pour conduire des projets impliquant les cellules souches.
Le second volet de ce projet, dont le but est de déterminer si les MSC provenant de têtes fémorales modulent le métabolisme osseux comme le font les cellules provenant de moelle osseuse de la crête iliaque, est en cours.
Au cours des années, l'ostéolyse induite par les prothèses de hanche a pu être considérablement diminuée en jouant sur la géométrie et les composants des prothèses.36 En revanche, les traitements pharmacologiques visant à inhiber l'ostéolyse n'ont pas progressé37 et il n'existe pas, à l'heure actuelle, de médicament approuvé pour le traitement de l'ostéolyse péri-prothétique, capable d'inhiber la lyse osseuse avant le stade du descellement.10,38 Cette situation risque néanmoins d'évoluer, grâce aux connaissances obtenues en laboratoire. Trois catégories de substances sont actuellement à l'étude : les bisphosphonates, dont le mode d'action n'est pas complètement élucidé,39 les inhibiteurs de TNF40 et les inhibiteurs de RANK-L. Ces deux dernières familles de molécules s'intègrent dans la cascade décrite plus haut (fig. 1).
Selon ce schéma, les inhibiteurs de TNFa empêcheraient l'activation des ostéoblastes et donc la synthèse de RANK-L par ces cellules, alors que les inhibiteurs de RANK-L agiraient plus en aval, en bloquant l'interaction de RANK-L avec son récepteur RANK exprimé sur les précurseurs d'ostéoclastes. Les inhibiteurs de RANK-L sont très prometteurs, car ils bloquent l'étape ultime précédant la différenciation et l'activation des ostéoclastes : ce scénario moléculaire a été validé tout d'abord in vitro, puis in vivo dans des modèles murins, en montrant que l'ostéolyse induite par des micro-particules comparables à celles produites par l'usure d'une PTH pouvait être bloquée par l'ajout d'OPG, ou d'un analogue soluble synthétique de RANK.19,21 Actuellement, les inhibiteurs de RANK-L sont sur le point de devenir des médicaments à part entière. En effet, l'OPG est évaluée dans des protocoles cliniques visant à bloquer l'ostéolyse de patients souffrant de myélome multiple, et les résultats préliminaires sont encourageants.41,42 De plus, RANK soluble synthétique démontre lui aussi des effets encourageants en étude clinique de phase I chez des patients atteints de métastases osseuses.43
Comme les effecteurs moléculaires et cellulaires impliqués dans ces pathologies sont identiques à ceux identifiés dans l'ostéolyse générée par les PTH, il est possible que les inhibiteurs de RANK-L permettent de réduire la fréquence du descellement aseptique de ces dernières.
Les études cliniques en cours illustrent les apports de la recherche face à certains problèmes cliniques fréquents. Par exemple, l'utilisation in situ de recombinant bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2), une protéine ostéo-inductrice, améliore de manière significative le pronostic de guérison des fractures ouvertes du tibia.44 De même, la transplantation autologue de chondrocytes a permis de traiter de manière efficace certaines lésions cartilagineuses profondes du genou.45
L'utilisation clinique des nouvelles découvertes ne se produit malheureusement que plusieurs années après l'achèvement des travaux de laboratoire. La ciclosporine, par exemple, isolée en 1970, n'a été administrée à des patients qu'à partir de 1978.46-48 Les inhibiteurs de RANK-L suivent une cinétique semblable : aujourd'hui, cinq ans après sa découverte, la trilogie RANK, RANK-L et OPG est testée en phase clinique.49,50 Dans quelques années peut-être, son utilisation sera considérée comme un traitement de routine.
Ce regard à travers une échelle de temps plus longue met en évidence le lien existant entre la clinique et la recherche. Il souligne que ces deux activités sont complémentaires et permet d'éviter que la recherche n'évoque uniquement le «laboratoire» dans l'esprit d'un clinicien. En effet, les résultats des projets de recherche passés fournissent au clinicien d'aujourd'hui des outils supplémentaires permettant de mieux soulager les souffrances des patients.
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