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Les bêtalactamines sont sans doute l’une des classes de médicaments les plus prescrites en pédiatrie, mais également le plus souvent responsables de réaction d’hypersensibilité. Le diagnostic de ces allergies est difficile et souvent retenu par excès de prudence en raison de la crainte d’une anaphylaxie. En effet, entre 80 et 90% des patients qui se disent «allergique aux pénicillines», pourraient bénéficier à nouveau de ce traitement sans réaction clinique. L’impact économique et sur la santé des patients est très important. Avant de retenir ce diagnostic, un bilan allergologique complet est donc indispensable. Il sera basé principalement sur l’anamnèse, les tests cutanés et sanguins. Lorsqu’il est nécessaire, le test de provocation orale considéré comme gold standard, complète le bilan.
Les bêtalactamines (BL) sont sans doute la classe d’antibiotiques la plus largement prescrite dans la population pédiatrique, mais également la plus souvent responsable de réactions d’hypersensibilité. Le terme d’«allergie médicamenteuse» ne devrait être utilisé que lorsqu’un mécanisme immunologique défini est avéré. La plupart des réactions allergiques sont médiées par les IgE ou les cellules T. Toutes les BL peuvent être responsables de ce type de réactions, que ce soit les benzylpénicillines utilisées depuis de nombreuses années ou les BL introduites plus récemment comme l’aztréonam. Actuellement, on constate une nette augmentation des réactions à l’amoxicilline (AMX), probablement liée au fait que cet antibiotique est devenu l’une des BL les plus prescrites en Suisse. L’incidence réelle de l’allergie aux BL est difficile à évaluer. On estime que le risque de développer une réaction lors d’un traitement avec une pénicilline est de 0,7 à 0,8%.1 Ces réactions sont généralement bénignes, se limitant à une atteinte cutanée. Cependant, plus rarement, des manifestations anaphylactiques, beaucoup plus sévères (0,01%), allant jusqu’au décès (0,001%) ont été rapportées.2
D’un point de vue clinique, on différencie les réactions immédiates qui surviennent dans l’heure qui suit la prise du médicament, et les réactions non immédiates dont le délai d’apparition se situe entre une heure et plusieurs jours. Lors d’une réaction immédiate, on retrouve les manifestations classiques de l’anaphylaxie (urticaire, angiœdème, rhinite, asthme et pour les plus graves, choc anaphylactique). S’agissant de réactions non immédiates, les manifestations se traduisent dans la majorité des cas par une éruption maculopapuleuse (EMP). Certains patients peuvent également développer une urticaire/angiœdème d’apparition tardive. Dans cette revue, nous nous focaliserons sur ces réactions, les plus fréquentes chez l’enfant, excluant ainsi les autres réactions qui peuvent survenir lors d’un traitement par BL (Steven-Johnsons, nécrose épidermique toxique, pustulose exanthématique généralisée, néphrite interstitielle, pneumonie, hépatite, etc.)
Environ 10% des patients rapportent des réactions présumées allergiques aux BL, principalement des EMP. Or, une réelle allergie aux BL n’est diagnostiquée que chez environ 15% de ces patients.3 Cette discordance est principalement liée aux difficultés diagnostiques majeures de ces allergies. Dans la pratique, une des principales difficultés est la distinction entre une réelle allergie médicamenteuse et une éruption d’une autre origine, en particulier infectieuse. En effet, de nombreux virus peuvent être responsables d’EMP ou d’urticaire. De plus, la réaction allergique pourrait être facilitée par une maladie concomitante, en particulier une infection virale (EBV, CMV, VIH). Aucun outil diagnostique actuel ne permet de faire cette distinction au moment de l’événement.
Le diagnostic d’allergie est alors souvent retenu par excès, essentiellement en raison de la crainte d’une anaphylaxie sévère. Ce diagnostic, posé dans l’enfance, est la plupart du temps conservé jusqu’à l’âge adulte sans investigation complémentaire. Les conséquences sont importantes, puisque ces patients sont souvent privés de l’ensemble des BL, laissant un choix très restreint au médecin traitant en cas de besoin. Cela conduit à une utilisation excessive d’antibiotiques à large spectre, souvent plus coûteux, avec comme conséquence l’apparition de bactéries multirésistantes.
La confirmation du diagnostic d’allergie aux BL doit donc être rigoureuse, basée sur un bilan complet chez l’allergologue.
Le diagnostic d’allergie médicamenteuse repose principalement sur l’anamnèse, les tests in vivo, les tests in vitro et, lorsqu’il est nécessaire, le test de provocation orale.
L’histoire clinique est une étape essentielle de la démarche diagnostique. Elle doit permettre d’identifier le médicament responsable et caractériser au mieux la réaction. Il est important de déterminer à l’anamnèse le caractère immédiat ou non immédiat de la réaction, puisqu’il suggère les mécanismes immunologiques en cause et oriente donc la prise en charge diagnostique. Afin d’améliorer l’interrogatoire, un questionnaire a été développé par l’ENDA (European network for drug allergy).4 Il s’avère très utile pour la récolte de toutes les données permettant de clarifier les différents aspects de la réaction médicamenteuse.
Cependant, bien qu’apportant beaucoup d’informations, l’histoire clinique ne permet pas de prédire l’allergie.5
Les tests cutanés peuvent alors aider au diagnostic. Leur but essentiel est de détecter les patients qui présentent un risque de développer des réactions immédiates, potentiellement graves, en cas de réintroduction de l’antibiotique. Ces tests peuvent être faits à tout âge et doivent être réalisés lorsque l’enfant est en bonne santé, idéalement en dehors d’un besoin urgent d’antibiotiques.
Les tests peuvent se faire par la méthode du prick (ponction superficielle du derme à l’aide d’une lancette à travers une goutte d’allergène déposée sur la peau) ou en intradermique (IDR). Ces derniers tests sont capables de détecter aussi bien des réactions liées à une hypersensibilité immédiate que des réactions en rapport avec une hypersensibilité retardée.
Pour les pénicillines, les tests cutanés sont bien standardisés. Les déterminants majeurs (PPL) et mineurs (MDM) de la pénicilline sont utilisés. Il est également admis de tester d’emblée l’AMX pour augmenter la sensibilité.3 S’agissant d’autres pénicillines ou céphalosporines, les tests cutanés peuvent également être faits avec l’antibiotique incriminé sous forme injectable, à une concentration définie.6 Les patchs tests sont considérés comme une technique utile pour explorer les réactions non immédiates.7 Ces tests consistent à appliquer, sur un tégument intact, divers allergènes, de manière occlusive.
Concernant les tests in vitro, les indications sont limitées. Le dosage sanguin des IgE spécifiques pour les pénicillines (par RAST ou ELISA), bien que moins sensible que les tests cutanés,8 peut cependant être une aide importante dans la démarche diagnostique. Il existe par ailleurs plusieurs autres tests in vitro en cours de validation (test de transformation lymphocytaire, test d’activation des basophiles en cytométrie de flux, etc.).
A noter que la sensibilité et la spécificité exactes des tests cutanés et sanguins ne sont pas connues, puisque dans la plupart des études, le test de provocation considéré comme gold standard n’est souvent pas réalisé, pour des raisons d’éthique.7
Il consiste en l’administration prudente du médicament incriminé et permet ainsi de confirmer ou d’infirmer une allergie médicamenteuse avec la meilleure sensibilité. Il doit être effectué en milieu hospitalier sous surveillance médicale. L’indication est posée par le spécialiste en tenant compte du risque de réaction sévère et de l’utilité diagnostique du test.
Un garçon de deux ans est amené aux urgences par ses parents, en raison d’une éruption cutanée découverte au réveil. Une antibiothérapie par amoxicilline a été instaurée sept jours auparavant, pour une otite moyenne aiguë gauche. A noter qu’il n’avait jamais reçu d’antibiotiques dans le passé.
A l’examen clinique, on note une éruption maculopapuleuse érythémateuse généralisée sans atteinte des muqueuses. Le patient est par ailleurs en bon état général et le reste du status est dans la norme.
L’antibiothérapie par amoxicilline est interrompue et le traitement est modifié pour un macrolide (clarithromycine). Un traitement antihistaminique est introduit en raison du prurit important. L’évolution est rapidement favorable avec une disparition des lésions en cinq jours.
Par la suite, il sera traité à plusieurs reprises par de la clarithromycine pour des otites récidivantes, en raison d’une suspicion d’«allergie aux pénicillines».
Sur conseil de leur pédiatre, une consultation chez un allergologue est organisée. Après une anamnèse détaillée, des tests cutanés sont réalisés. Les tests intradermiques (PPL, MDM, amoxicilline) se révèlent négatifs. Le patient reçoit alors une dose d’amoxicilline sous surveillance médicale. Il ne présente pas de réaction. Une allergie est alors raisonnablement exclue. Le patient recevra par la suite un traitement de dix jours d’amoxicilline sans problème.
Les EMP représentent les principales manifestations cliniques de ces réactions, suivies des urticaires/angiœdèmes. A noter que ces manifestations peuvent survenir lors du premier traitement antibiotique. La nature immunologique des EMP a été confirmée par la mise en évidence du rôle prépondérant des cellules T lors de ces réactions chez certains sujets allergiques à la pénicilline.9 Cliniquement, le patient se présente typiquement avec des macules érythémateuses, qui évoluent vers un rash maculopapuleux, progressivement confluent. Cependant, ces manifestations cliniques sont variables et les lésions peuvent être urticariennes, morbilliformes, rubelliformes ou scarlatiniformes, ressemblant ainsi aux exanthèmes viraux ou bactériens. Dans ce contexte, un bilan allergologique complet à distance est donc indiqué (figure 1).
Le diagnostic de ces réactions est fondé sur des tests cutanés à lectures non immédiates (IDR et patchs tests), dont l’interprétation est effectuée à 48-72 heures (retardée). En outre, la lecture immédiate (après 20 minutes) des IDR permet d’exclure une hypersensibilité immédiate avec une bonne probabilité. Pour les patchs tests et les IDR en lecture retardée, la spécificité est excellente, atteignant 100% dans une étude.10 Dans cette étude, ces tests sont positifs chez plus de 50% des patients ayant développé des EMP. A noter que les IDR semblent plus sensibles, mais moins spécifiques que les patchs tests.7 Il convient toutefois de préciser à nouveau que ces valeurs ne sont que des estimations et que ces résultats varient beaucoup d’une étude à l’autre.7
Les tests cutanés ne permettent donc pas d’exclure formellement une hypersensibilité retardée. Le test de réintroduction, considéré comme gold standard, est ainsi proposé aux patients avec des tests cutanés négatifs. En l’absence de réaction, une allergie peut alors être écartée.
Lorsqu’une hypersensibilité retardée est retenue sur la base des tests cutanés et/ou du test de provocation orale, l’attitude consiste souvent en l’éviction de l’ensemble des BL. Toutefois, lorsqu’une réaction IgE médiée a été écartée par les tests cutanés, les céphalosporines peuvent être utilisées chez ces patients avec peu de risques.11
Une fillette de quatre ans est hospitalisée pour une pneumonie sévère nécessitant une antibiothérapie intraveineuse. Un traitement d’amoxicilline/acide clavulanique est instauré aux urgences.
Lors de la troisième dose d’antibiotique, elle développe, dans l’heure suivant l’injection, un choc anaphylactique (urticaire diffuse, angiœdème du visage, dysphagie, dyspnée, augmentation des besoins en oxygène et chute de la tension artérielle). La patiente reçoit de l’adrénaline i.m., de la clémastine, du NaCl et des corticostéroïdes intraveineux. L’évolution est rapidement favorable. L’antibiothérapie est changée pour de la clarithromycine et la patiente peut rentrer à domicile après cinq jours d’hospitalisation.
Quelques mois plus tard, elle bénéficie d’un bilan allergologique complet. Les prick tests se révèlent positifs pour l’amoxicilline. Les IDR ne sont donc pas réalisés. Les tests sont par ailleurs négatifs pour PPL et MDM en prick et en IDR. Une allergie à l’amoxicilline est retenue. Une éviction de l’ensemble des bêtalactamines est recommandée par l’allergologue.
Ce type de réactions est rare, en particulier chez l’enfant. Bien qu’il s’agisse de réactions IgE médiées, le terrain atopique ne prédispose pas au développement d’une hypersensibilité aux pénicillines.12 Cependant, une fois sensibilisés, les patients atopiques auraient un risque plus élevé de faire une réaction anaphylactique sévère.13
Après une anamnèse détaillée, l’évaluation d’une réaction immédiate (figure 2) est basée principalement sur les tests cutanés à lecture immédiate (prick et IDR). Ils doivent être réalisés avec prudence en particulier chez les sujets dont l’histoire clinique est immédiate et grave. Malgré leur faible sensibilité, les prick tests s’avèrent indispensables car ils permettent d’identifier les sujets hyperréactifs et d’éviter des réactions secondaires sévères aux tests cutanés. En cas de négativité, le bilan sera poursuivi avec les IDR, plus sensibles.6
Le dosage sanguin des IgE spécifiques offre l’avantage de n’avoir aucun risque pour le patient, cependant ce test est moins sensible que les tests cutanés et beaucoup plus coûteux.
Lorsque les tests cutanés sont négatifs, il est recommandé de faire un test de provocation orale, considéré comme gold standard, afin d’éliminer définitivement une allergie. L’indication au test de provocation doit néanmoins être posée au cas par cas en tenant compte du risque de tests cutanés faussement positifs et de réaction possible à la réexposition.
En cas de tests cutanés positifs pour PPL, MDM et/ou AMX, l’attitude classique consiste à éviter l’ensemble des BL. Cependant, il semble que certains patients allergiques à l’AMX aient une bonne tolérance vis-à-vis de la benzylpénicilline.3 De même, quelques-uns de ces patients tolèrent les céphalosporines, notamment celles avec la même chaîne latérale.3 Dans les rares cas où ces molécules sont nécessaires, un test de provocation est donc utile pour évaluer la réactivité des patients. Ce test devrait être précédé par des tests cutanés, notamment pour les céphalosporines de première et deuxième générations. En cas de besoin, il est également possible de proposer au patient une induction de tolérance, qui consiste en l’administration de l’antibiotique à dose progressivement croissante pour atteindre une dose cumulée thérapeutique. Elle doit bien entendu être réalisée dans un milieu adapté et sous surveillance médicale.
Le diagnostic d’allergie aux BL est souvent retenu par excès, la plupart du temps par crainte d’une réaction anaphylactique sévère. Le diagnostic, lors de la phase aiguë, est souvent difficile, en particulier dans la population pédiatrique. Lors d’une suspicion d’allergie immédiate ou non immédiate aux BL, un bilan allergologique complet doit donc être réalisé. Ce bilan doit être fait dans un délai raisonnable afin de clarifier la situation rapidement et d’éviter une utilisation excessive d’antibiotiques à large spectre.
> Lors d’une suspicion d’allergie immédiate ou non immédiate aux bêtalactamines, un bilan chez un allergologue est indiqué, dans un délai raisonnable
> Des algorithmes diagnostiques basés sur l’anamnèse, les tests in vivo et in vitro, permettent alors de confirmer ou d’infirmer le diagnostic d’allergie aux bêtalactamines
> Si le diagnostic d’allergie immédiate aux bêtalactamines est confirmé par des tests cutanés, l’attitude actuelle est d’éviter l’ensemble des bêtalactamines
> Lorsqu’une réaction IgE médiée aux pénicillines est écartée, une céphalosporine peut être prescrite en cas de nécessité