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Les liens entre les maladies neurodégénératives et cérébrovasculaires sont discutés depuis plus d'un siècle. D'une part, les données épidémiologiques et fondamentales montrent que de nombreux facteurs de risque vasculaire sont des facteurs de risque de la maladie d'Alzheimer et influencent la cascade amyloïde, accélérant ainsi la pathologie Alzheimer. D'autre part, la compréhension des mécanismes génétiques et physiopathologiques du CADASIL ou des angiopathies amyloïdes familiales permet d'avancer que certaines démences vasculaires sont de véritables maladies dégénératives du vaisseau cérébral. Les nouveaux développements de la neuroimagerie permettront de mieux cerner les relations entre AVC symptomatiques, AVC silencieux, leucoaraïose, microhémorragies et la pathologie dégénérative à un stade prédémentiel.
Neurodégénérescence et maladie cérébrovasculaire ont-elles des liens de coïncidence ou de causalité ? Pendant des décennies, la principale maladie neurodégénérative et première cause de démence, la maladie d'Alzheimer (MA), a été attribuée à l'artériosclérose des vaisseaux. Dans les années 1970, des efforts ont été faits pour séparer la MA des démences vasculaires (DV), avec le concept de démence dérivant d'infarctus multiples. Par la suite, les liens entre MA et DV se sont à nouveau resserrés, notamment grâce au développement de la neuroimagerie (tableau 1) et de la biologie moléculaire.
Pour mieux aborder la question, nous allons passer en revue les pathologies neurologiques où ces liens sont le plus discutés.
La compréhension de la forme sporadique de la maladie a considérablement évolué depuis la mise en évidence des formes génétiques. En bref, des mutations géniques favorisent le clivage du précurseur de l'amyloïde (APP ou amyloïd precursor protein) par des enzymes protéolytiques (présénilines 1 et 2, respectivement PS1 et PS2), conduisant à une accumulation intra et extracellulaire anormale du peptide amyloïde bêta (Abêta) et avant tout de la forme Abêta42 (contrairement à la forme circulante qui est surtout Abêta40 et reliée aux dépôts dans les vaisseaux). Ce peptide Abêta42, qui est le constituant principal de la plaque sénile, entraîne secondairement une activation de la microglie et des astrocytes, puis une augmentation du stress oxydatif et des mécanismes de dysfonction synaptique et neuronale, enfin la mort cellulaire et la démentification. Des lésions neurofibrillaires composées de protéine tau hyperphosphorylée se surajoutent à cette cascade amyloïde, avec laquelle elles interagissent et favorisent l'expression de la maladie par des mécanismes encore débattus. Dans la forme sporadique de MA, qui est aussi la plus fréquente (90-95% des cas), les mécanismes physiopathogéniques et son expression clinique sont hétérogènes. De plus en plus de données épidémiologiques, neuroradiologiques et expérimentales montrant des liens entre la forme sporadique de la MA et les maladies cérébrovasculaires, et surtout les facteurs de risque vasculaire s'accumulent.
Les maladies cérébrovasculaires d'origine ischémique et la MA ont une haute prévalence dans la population âgée, par conséquent, il n'est pas surprenant que ces pathologies coexistent dans une proportion substantielle de patients souffrant d'une démence d'apparition tardive, ce qui donne une importance clinique forte au concept de démence mixte.1 De nombreuses données rendent moins probable l'existence d'un lien causal entre les deux pathologies. Dans certaines séries avec autopsie, il existe une relation inverse entre pathologie vasculaire et Alzheimer.2 D'autre part, des formes de démence vasculaire pure et des formes d'Alzheimer pures sont décrites. Ensuite, les signes d'une pathologie vasculaire ne sont pas retrouvés à l'autopsie dans les formes génétiques de la MA. Finalement, dans une forme génétique de DV, le CADASIL (artériopathie cérébrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie ou cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) les stigmates pathologiques de la MA sont absents.
Dans la forme de MA sporadique, les lésions typiques de la maladie débutent dans les régions du système limbique et selon une cinétique relativement bien définie tant pour les plaques séniles que pour les dégénérescences neurofibrillaires.3 L'atteinte du noyau basal de Meynert, principal noyau cholinergique, et des cortex enthorhinal et transentorhinal débute avant la cinquantaine, bien avant les signes d'une éventuelle maladie vasculaire associée, pour se propager à l'hippocampe, l'amygdale puis au cortex associatif pariétotemporal et frontal.3 Aucune pathologie vasculaire ou endothéliale connue ne peut expliquer, à ce jour, ni cette atteinte sélective ni cette progression. Les atteintes cognitives sont d'ailleurs différentes dans les deux maladies, du moins dans leur expression initiale. Il est par contre bien établi que la présence d'altérations des vaisseaux cérébraux joue un rôle dans l'expression clinique de la MA. Des lésions cérébrovasculaires sont trouvées à l'autopsie chez bon nombre de patients diagnostiqués cliniquement avec une MA, en dépit de lésions Alzheimer quantitativement moindres.2,4 Dans une étude anatomoclinique transversale, les lésions vasculaires de la substance blanche étaient aussi prévalentes (environ 10%) chez des patients avec MA débutante que dans un groupe contrôle sans démence. Logiquement, elles influençaient, négativement et en fonction de leur nombre, les performances cognitives des patients avec MA débutante.5
Les nombreuses données épidémiologiques 6,7 qui montrent des associations entre facteurs de risque vasculaire et MA sont des arguments indirects en faveur d'un lien de cause à effet (tableau 2). Tous ces facteurs de risque se développent des années avant les manifestations cognitives de la MA. Les facteurs de risque les plus importants sont l'artériosclérose, l'hypertension artérielle (HTA), le diabète, la maladie coronarienne, la cardiopathie ischémique et l'accident vasculaire cérébral (AVC).
Comme nous l'avons dit plus haut, la survenue d'AVC est une comorbidité incidente pour certains auteurs, causale pour d'autres. Certaines études neuropathologiques montrent que les cerveaux de patients avec MA comprennent aussi des lésions d'angiopathie amyloïde, des atteintes microvasculaires touchant l'endothélium capillaire, les cellules musculaires lisses et la membrane basale.8 D'autres encore révèlent des lésions microvasculaires aussi fréquentes que la pathologie Alzheimer ou encore une haute association entre les micro-infarctus corticaux et la pathologie Alzheimer (32,4% contre 2,5% pour les contrôles).9 Dans une étude clinicopathologique prospective de sujets âgés entre 60 et 90 ans, sans démence initialement, la présence d'un AVC silencieux fait plus que doubler le risque de MA.10 De plus, la démence vasculaire pure est rare tant sur le plan épidémiologique que neuropathologique.11
Les cardiopathies, en particulier l'infarctus du myocarde, la fibrillation auriculaire, l'insuffisance cardiaque et la chirurgie par pontage aorto-coronarien sont des facteurs de risque de la MA.
L'artériosclérose sévère augmente substantiellement le risque de MA.12 Des altérations du flux en doppler transcrânien ont été décrites des années avant les manifestations cliniques de patients avec MA 13 mais restent à confirmer et les données neuropathologiques manquent. Ces données plaident pour le rôle de l'hypoperfusion cérébrale favorisant la neurodégénérescence.
En plus des données épidémiologiques, l'étude Syt-Eur a montré que le traitement de l'HTA sur presque quatre ans par nitrendipine, énalapril et/ou hydrochlorothiazide diminuait de 55% le risque de démence (MA et DV), conférant ainsi une protection, par des mécanismes possiblement autres que sur l'abaissement de la pression artérielle.14
Sur le plan expérimental, de nombreuses données tendent à renforcer les liens de causalité entre la MA et les facteurs de risque vasculaire plutôt qu'avec les maladies cérébrovasculaires per se :15
* l'augmentation ou la diminution de la concentration en cholestérol accélère, ou respectivement, diminue la formation de dépôts Abêta à partir de l'APP dans les cellules en culture. Les dépôts amyloïdes des rats recevant une diète riche en cholestérol sont augmentés et l'administration d'atorvastatine sur le rat mutant diminue de façon spectaculaire ces lésions.16
* Des anomalies de la réponse inflammatoire jouent un rôle dans la pathogenèse de la MA comme celui de la maladie athéromateuse. Une activation des macrophages, peut être mise en évidence in vitro et in vivo en neuroimagerie fonctionnelle dans la maladie d'Alzheimer, où ils sont colocalisés avec les lésions amyloïdes.17 Ces macrophages se trouvent aussi dans l'intima des vaisseaux atteints par la pathologie athéromateuse. Une élévation de la protéine C-réactive à l'âge moyen est associée à une augmentation de l'incidence de la MA indépendamment des facteurs de risque vasculaire.
* L'allèle E4 du gène de l'apolipoprotéine E (ApoE) est un facteur de risque, bien établi dans la MA et modeste dans la maladie athéromateuse. Son effet est imparfaitement élucidé : in vitro, l'ApoE4 interagit avec le métabolisme du cholestérol en favorisant la formation de l'amyloïde et diminue les mécanismes antioxydants.
* Les autres anomalies communes à la MA et à la maladie athéromateuse sont une activation anormale du système rénine-angiotensine, une activation de plaquettes contenant de l'amyloïde et son précurseur, des anomalies de récepteurs hépatiques, des récepteurs RAGE (Receptor for advanced glycation end-product) ou encore de l'angiogenèse.
Soulignons encore le rôle de certains de ces facteurs de risque sur les lésions vasculaires. Une relation fortement significative entre le taux d'Abêta40 circulant et la présence de lésions hyperintenses de type lacunaire à l'IRM ont été mises en évidence chez des patients avec MA et des patients avec angiopathie amyloïde.18 De plus, dans une étude (cohorte de Rotterdam) portant sur plus de 1000 sujets sains initialement, une association entre concentration plasmatique d'Abêta et lésions vasculaires (infarctus lacunaires et atteinte de la substance blanche) était surtout manifeste chez les sujets porteurs de l'allèle ApoE4.19
Dans cette affection d'origine génétique, des mutations sur le chromosome 19 provoquent des modifications de la protéine Notch3 causant une artériopathie des petits vaisseaux cérébraux puis des AVC responsables peu à peu de la démence.20 Le diagnostic clinique, neuroradiologique et neuropathologique, révélant des granulations osmiophiles dans les parois vasculaires également extracrâniennes, peut être confirmé par l'analyse génétique. La pathogénie est ici totalement dissociée de la pathologie Alzheimer.
Cette autre maladie cérébrovasculaire d'origine sporadique ou génétique est liée à une accumulation de dépôts amyloïdes dans les vaisseaux cérébraux qui, fragilisés, induisent des AVC ischémiques ou surtout des hémorragies cérébrales. En ce sens, il s'agit véritablement de maladie dégénérative de la paroi vasculaire des petits vaisseaux intracérébraux. Plus de vingt protéines sont, à ce jour, impliquées dans la pathologie de l'angiopathie amyloïde dont la protéine précurseur de l'amyloïde, la transthyrétine, la cystatine ou encore la protéine du prion.21 Récemment, une duplication du gène APP a été montrée comme étant à l'origine d'une forme familiale de MA à début précoce avec angiopathie amyloïde.22 Le diagnostic est avant tout clinique (avec une expression différente de la MA) et neuroradiologique, la recherche des mutations étant principalement du domaine de la recherche.
Coïncidence pour les uns, causalité pour les autres, les liens entre maladies neurodégénératives et cérébrovasculaires sont évidents mais il est bien difficile de répondre de manière univoque à la question de la direction de ces liens, en raison de l'hétérogénéité de ces affections et des données de la littérature parfois contradictoires. Le modèle proposé (figure 1) montre les interactions complexes entre la MA et les maladies cérébrovasculaires, en soulignant le rôle causal des facteurs de risque vasculaire sur le vaisseau et la maladie d'Alzheimer de forme sporadique. Dans d'autre situations, par exemple, les infarctus sur fibrillation auriculaire, une coïncidence parait plus évidente. Une façon d'unifier cette dichotomie est de voir d'une part certaines maladies cérébrovasculaires (CADASIL ou angiopathie amyloïde) comme de véritables dégénérescences microvasculaires responsables secondairement de DV. D'autre part, bon nombre de facteurs de risque vasculaire, principalement les facteurs athérogènes, sont non seulement impliqués dans la maladie athéromateuse et la survenue de pathologie cérébrovasculaire mais accélèrent la cascade amyloïde.
Bon nombre de ces questions pourront être étudiées in vivo dans un avenir proche. L'IRM permet déjà de mettre en évidence des lésions vasculaires infracliniques (infarctus silencieux), des microsaignements ou lacunes hémorragiques (microbleeds), ou encore la leucoaraïose (tableau 1). Ces anomalies jouent un rôle de plus en plus reconnu dans l'expression de nombreux troubles cognitifs prédémentiels d'où le terme de plus en plus admis de trouble cognitif d'origine vasculaire sans démence (vascular cognitive impairment-no dementia). Couplés au PET à l'amyloïde ou au SPECT marquant la microglie en rapport avec les lésions fondamentales de la MA, ces outils permettront de mieux cerner les liens entre cette dernière et les maladies cérébrovasculaires, afin de mieux traiter nos patients à un stade précoce, bien avant que les manifestations cognitives et comportementales n'entraînent un impact fonctionnel significatif.