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Une nouvelle et a priori importante étape vient d’être franchie dans le domaine de la thérapie génétique. Cette étape a été largement médiatisée dans les heures qui ont suivi la publication faite dimanche 27 avril sur le site du New England Journal of Medicine, des résultats obtenus par deux équipes concurrentes, l’une américano-italienne, l’autre anglaise dans la lutte contre l’amaurose congénitale de Leber.
«L’amaurose congénitale de Leber est une dystrophie et/ou une dysplasie rétinienne congénitale précoce, résume le Dr Bart Leroy sur le site d’Orphanet. Elle constitue l’une des principales causes de cécité chez l’enfant puisqu’elle est retrouvée chez environ 10 à 20% des enfants aveugles. Elle représenterait 5% des dystrophies rétiniennes. Les enfants atteints présentent des difficultés à fixer et à suivre du regard car ils n’ont pas ou très peu de sensibilité rétinienne aux stimuli visuels. L’activité électrorétinographique est profondément altérée ou inexistante. L’aspect du fond d’œil est souvent normal dans les premiers mois de la vie mais évolue vers une atrophie choriorétinienne avec des remaniements pigmentaires. On trouve parfois dans la région maculaire une lésion à l’emporte-pièce. Les patients présentent un nystagmus et enfoncent souvent les doigts dans leurs yeux.»
On sait d’autre part que c’est aussi une maladie héréditaire transmise sur le mode autosomique récessif chez la plupart des patients tandis que quelques cas d’hérédité autosomique dominante ont été rapportés. Il existe une hétérogénéité génétique et des mutations ont été identifiées dans six gènes associés à la maladie : AIPL1, CRB1, CRX, GUCY2D, RPE65 et RPGRIP1. Les symptômes observés sont la conséquence d’une série de dysfonctionnements dans les communications entre les cellules photoréceptrices de la rétine et celles de l’épithélium rétinien, la couche la plus profonde de la rétine, où le signal lumineux est converti en signal électrique interprétable par le cerveau. On estime que l’amaurose congénitale de Leber touche 1000 à 2000 enfants en France et que 10% d’entre eux sont porteurs d’une mutation du gène RPE65.
En octobre 2006, une équipe de biologistes français dirigée par Guylène Le Meur et Fabienne Rolling (Inserm – CHU de Nantes) annonçait sur le site internet de la revue Gene Therapy, qu’elle avait obtenu dans ce domaine des résultats prometteurs chez des chiens aveugles grâce à un protocole expérimental de thérapie génique.
Ce travail avait été mené sur un groupe de huit briards porteurs d’une double anomalie génétique affectant spécifiquement certaines cellules de la rétine via la mutation du gène RPE65. L’expérience des chercheurs français avait consisté à transmettre aux cellules de l’épithélium rétinien un promoteur de ce gène déficient, intégré dans un vecteur viral. Ce virus transformé a été injecté via l’humeur vitrée au sein même de l’épithélium rétinien sans toucher les photorécepteurs. En pratique, ce traitement expérimental n’a été appliqué qu’à un seul œil pour chaque chien.
Chez sept des huit chiens traités à un âge compris entre huit et onze mois, les chercheurs ont pu, quinze jours après l’injection, observer le retour d’une activité électrique au niveau de la rétine, témoin de la restauration de la fonction des photorécepteurs. Les chercheurs avaient également soumis les chiens à un parcours d’obstacles, ce qui a permis d’évaluer leur capacité à les éviter. Quant au huitième animal, qui avait été traité après l’âge de 30 mois, il n’avait pas recouvré la vue, ce qui laissa penser qu’un nombre suffisant de photorécepteurs doit être encore présent dans la rétine pour que le traitement soit efficace. On expliquait alors, côté français, que le premier essai chez l’homme était à l’étude mais qu’il ne devrait toutefois pas être mené avant plusieurs années.
Les choses devaient toutefois aller plus vite que prévu. Il y a un an, on apprenait ainsi qu’un malade britannique âgé de 23 ans venait de se prêter à la première thérapie génique mise en œuvre chez l’homme par l’équipe dirigée par le Pr Robin Ali à Londres (University College, Hôpital ophtalmologique Moorfields). Cet essai reprenait la méthodologie développée en France, le gène RPE65 étant ici associé à un virus vecteur membre de la famille des adeno-associated virus (Revue médicale suisse du 16 mai 2007).
«Nos collègues anglais ont choisi d’agir au plus vite et de le faire savoir. Ils travaillent avec un adeno-associated virus de type 2 alors que nous envisageons d’utiliser un de type 4, qui nous semble plus spécifique, avait alors expliqué au Monde Fabienne Rolling. Nous sommes d’autre part, en France, soumis à des contraintes réglementaires nettement plus strictes concernant notamment l’étude de la toxicité. C’est pourquoi nous ne pensons pas pouvoir commencer des essais sur l’homme avant 2009.»
Les deux essais publiés aujourd’hui par le New England Journal of Medicine ont été menés chacun sur trois jeunes adultes, l’un aux Etats-Unis à l’Hôpital des enfants de Philadelphie (Pr Jean Bennett) et l’autre à Londres (Pr Robin Ali). Plusieurs indices témoignent d’une certaine précipitation dans la publication, le premier étant le faible recul dont disposent les auteurs. Quoi qu’il en soit ces derniers estiment que les résultats obtenus – qu’ils qualifient de modestes – sont d’ores et déjà hautement encourageants. Dans l’essai américain, les trois malades ont retrouvé une partie de leur fonction rétinienne et de leur acuité visuelle. En pratique, quelques semaines après l’intervention, ils parviennent à percevoir les lignes du tableau utilisé par les ophtalmologues pour tester la vision ce qui leur était impossible auparavant; ils ne pouvaient que détecter les mouvements de la main. « Les résultats de cet essai clinique sont importants pour l’ensemble du champ de recherche de la thérapie génétique, a souligné le Dr Katherine High (Hôpital des enfants de Philadelphie) lors de la présentation de ses résultats à l’occasion d’une conférence organisée le 27 avril en Floride. Ils apportent des preuves objectives d’une amélioration de la capacité de la rétine à capter la lumière. » Des résultats positifs n’ont été obtenus que chez l’un des trois malades pris en charge par l’équipe londonienne.
«L’essai clinique en cours va se poursuivre avec un plus grand nombre de patients, a annoncé le Pr Jean Bennett, spécialiste d’ophtalmologie à l’Université de Pennsylvanie et une des coauteurs de ces travaux. Nous pensons que les améliorations de la vision seraient encore plus prononcées si ce traitement était entrepris dans l’enfance, avant que la maladie ne progresse.»
(A suivre)