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Résumé
La thérapeutique rationnelle doit reposer sur un concept physiopathologique précis, bien étayé par des modèles animaux extrapolables à l'homme. Le médicament, en corrigeant un élément-clé du processus physiopathologique sous-jacent à la maladie, est sensé améliorer le pronostic du patient. Encore faut-il en apporter la preuve en se fondant sur les critères définis par la médecine factuelle (Evidence-based medicine), si possible dans des essais thérapeutiques contrôlés. Nous illustrerons cette problématique au travers de la diabétologie où trois grands concepts physiopathologiques ont dominé la dernière décennie. Ainsi que nous le verrons, ils n'ont pas encore tous atteints le même niveau de preuve.Le premier concept physiopathologique, le plus ancien et devenu incontournable, réside dans le rôle délétère de l'hyperglycémie chronique sur le développement des complications de microangiopathie. Suspecté de longue date à partir d'arguments biochimiques et épidémiologiques, ce rôle a été remarquablement confirmé dans deux grands essais cliniques prospectifs de longue durée, le «Diabetes Control and Complications Trial» (DCCT, 1993) et la «United Kingdom Prospective Diabetes Study» (UKPDS, 1998). Tous deux ont démontré une réduction de l'incidence de la rétinopathie et de la néphropathie grâce à une intensification du traitement antidiabétique capable d'améliorer le contrôle glycémique apprécié par la diminution du taux de l'hémoglobine glyquée : le DCCT a apporté la preuve de l'efficacité de la multiplication des administrations d'insuline couplée à un autocontrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 1 tandis que l'UKPDS a prouvé l'efficacité d'un traitement par insuline ou par sulfamides par comparaison au régime seul chez les patients diabétiques de type 2 nouvellement diagnostiqués.Le deuxième concept physiopathologique, popularisé par Reaven en 1988, est représenté par l'insulinorésistance. Cette dernière exercerait un rôle néfaste, non seulement dans la physiopathologie de l'hyperglycémie du diabète de type 2 mais aussi, et peut-être surtout, dans la survenue de complications de macroangiopathie, en particulier la coronaropathie. Si de nombreux arguments physiopathologiques et épidémiologiques sous-tendent cette hypothèse, celle-ci n'a encore été que très partiellement validée dans un essai d'intervention thérapeutique : l'étude UKPDS a, en effet, montré une réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire dans un sous-groupe de patients diabétiques de type 2 obèses traités par metformine, un antidiabétique oral sensibilisant le foie à l'action de l'insuline, par comparaison aux sujets traités par régime seul, sulfamides ou insuline exogène. Le développement récent des thiazolidinediones (encore appelées glitazones), médicaments améliorant spécifiquement l'action de l'insuline dans le muscle squelettique, devrait permettre de vérifier l'importance du concept de l'insulinorésistance en clinique : deux grandes études multicentriques d'intervention avec la pioglitazone et la rosiglitazone viennent de démarrer pour répondre à cette question capitale.Le troisième concept physiopathologique, le plus récent, est centré sur la problématique de l'hyperglycémie post-prandiale et son rôle délétère potentiel à la fois sur l'équilibre glycémique global et sur le profil de risque d'athérosclérose du patient diabétique. Ici aussi des arguments physiopathologiques et épidémiologiques, de plus en plus nombreux, plaident en faveur de cette hypothèse, mais aucune étude d'intervention n'est actuellement disponible susceptible d'apporter la preuve ultime de son bien-fondé. Compte tenu de la diversité des moyens pharmacologiques mis récemment à la disposition du corps médical pour mieux contrôler l'élévation glycémique suivant un repas (voir article consacré à ce thème dans le présent numéro), il paraît important que des études pharmacothérapeutiques prospectives soient menées pour confirmer, de façon définitive, l'importance réelle de l'hyperglycémie post-prandiale et de sa correction spécifique.Du concept physiopathologique au traitement pharmacologique, voilà bien le cheminement normal de la recherche scientifique et, idéalement, de la démarche clinique. Il n'est cependant pas exclu que la séquence puisse être inversée. L'arrivée d'un nouvel outil thérapeutique n'est-il pas à même de créer un concept physiopathologique nouveau ? Ce n'est sans doute pas une coïncidence si le concept du rôle délétère de l'hyperglycémie post-prandiale a été mis en exergue au moment même où de nouvelles approches pharmacologiques capables de mieux maîtriser l'élévation glycémique en réponse à un repas étaient mises au point et bientôt commercialisées. A cet égard, la stratégie de communication menée par l'industrie pharmaceutique mérite certainement quelques réflexions. Il est, en effet, intéressant de constater que les compagnies pharmaceutiques impliquées ont organisé plusieurs symposia centrés sur la thématique de l'hyperglycémie post-prandiale en y invitant des «leaders» d'opinion renommés ; l'information a, par ailleurs, été largement diffusée sous la forme de numéros spéciaux dans divers journaux scientifiques réputés en diabétologie et relayée dans la grande presse médicale. D'une façon générale, semblable stratégie, bien menée, finit par emporter la conviction de l'absolue nécessité de s'intéresser à ce problème présenté comme essentiel alors même que les preuves ultimes ne sont pas encore disponibles. S'il est classique de dire en biologie que la fonction crée l'organe, n'est-il pas concevable que le médicament crée, révèle ou, à tout le moins, amplifie le concept physiopathologique sous-jacent ? Si cette séquence, inverse de la démarche classique, ne doit sans doute pas être systématiquement rejetée, elle est a priori plus suspecte. Aussi faut-il être d'autant plus exigeant en demandant que les preuves incontournables sous-tendant le concept soient apportées au travers d'essais cliniques contrôlés en accord avec les principes mêmes de la médecine factuelle.