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Le recours à une préparation d'anticorps monoclonaux humanisés dirigés contre l'immunoglobuline E (omalizumab) est indiqué comme traitement additionnel pour améliorer le contrôle de la maladie chez les patients adultes et adolescents souffrant d'asthme allergique sévère. Les candidats à ce traitement devraient avoir des tests cutanés ou marqueurs in vitro d'allergies, une fonction respiratoire altérée, des symptômes diurnes fréquents ou des réveils nocturnes, et ceci en dépit d'un traitement conventionnel adéquat de corticostéroïdes inhalés et de bêta-2-adrénergiques à longue durée d'action.
La Global Initiative for Asthma (GINA) recommande dans l'asthme une approche visant au meilleur résultat possible sur le plan des symptômes, de la fonction pulmonaire, et du recours à la médication de sauvetage (www.ginasthma.org). Cependant, malgré l'application d'un traitement selon les règles de l'art, un patient asthmatique sur vingt souffre d'une forme sévère, contrôlée de façon inadéquate par des corticostéroïdes en inhalation et des bêta-2 agonistes à longue durée d'action. Ces patients sont à haut risque d'exacerbation sévère et de mort, et n'autorisent que très peu d'option thérapeutique.1,2 A titre de rappel, les médicaments tels que le méthotrexate, la ciclosporine, les sels d'or ou la troléandomycine n'ont pas réussi à démontrer un rapport risque/bénéfice acceptable.3,4 Ces malades qui souffrent d'asthme sévère, autrement dit encore symptomatique à l'échelon 4 de la thérapie en escaliers proposée par GINA, représentent la catégorie des asthmatiques qui nécessitent le plus d'attention médicale et entraînent le coût économique le plus grand, dépassant 50% du coût total du traitement des asthmatiques.5
C'est dans ce contexte qu'intervient en novembre 2006 la mise sur le marché suisse de l'omalizumab (Xolair®), un anticorps spécifique anti-IgE, pour le traitement de l'asthme. Ce nouveau médicament est destiné, comme on va le voir, aux patients qui souffrent d'un asthme allergique, persistant et sévère.
Les immunoglobulines E sont impliquées dans l'immunopathologie de l'asthme et constituent donc des cibles thérapeutiques potentielles.6 L'omalizumab (Xolair®) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre la chaîne lourde des immunoglobulines IgE. Son action consiste à inhiber la liaison des IgE à leur récepteur situé sur des cellules effectrices principales de l'asthme (mastocytes, basophiles, éosinophiles).6,7
Le fait que l'anticorps monoclonal est humanisé à 95% réduit le risque de développement de réactions immunitaires vis-à-vis d'une substance d'origine murine. Cet anticorps forme un complexe avec des IgE libres. Injecté par voie sous-cutanée, à une dose qui doit être calculée en fonction de la concentration sérique d'IgE et du poids du patient, l'anticorps se lie aux IgE libres circulantes, empêchant ainsi la liaison des IgE à leurs récepteurs cellulaires. Un autre effet intéressant du traitement est que la diminution des IgE circulantes qu'il entraîne, cause à son tour une diminution des récepteurs aux IgE par un phénomène de down regulation.6,7 Ainsi, l'omalizumab diminue la dégranulation des mastocytes et des basophiles, ainsi que la libération de cytokines que l'on situe classiquement au départ de la cascade inflammatoire de la réaction asthmatique. De plus, il faut relever, plus en amont encore dans la pathophysiologie de l'asthme, que les cellules présentatrices d'antigènes (les cellules dendritiques de la muqueuse bronchique) possèdent également des récepteurs aux IgE. En diminuant les IgE circulantes et en induisant une down regulation de leurs récepteurs, l'omalizumab freine aussi l'activation des lymphocytes T lors de la présentation d'antigène. C'est probablement cette multiplicité d'actions qui explique les effets cliniques favorables observés avec ce nouveau médicament.
Comme l'omalizumab ne peut pas se lier aux IgE lorsque celles-ci sont déjà fixées à leurs récepteurs cellulaires, il ne peut pas induire, comme le ferait un antigène, de phénomène de dégranulation ou de libération de cytokines. Enfin, les études cliniques ont démontré qu'avec des doses appropriées, on assiste à une chute du taux sérique des IgE libres, avec élévation en miroir des taux de complexes immuns circulants IgE-anti-IgE. Il ne semble pas que ceux-ci aient un effet délétère quelconque. Il ne semble pas non plus que la production d'IgE diminue sous traitement ni qu'il y ait de phénomène de rebond à l'arrêt du traitement.
Une des premières études, sponsorisée par la maison Genentech Inc., qui a mis au point le produit, a consisté à démontrer que l'omalizumab atténue de manière significative la chute du VEMS après inhalation d'allergène spécifique, aussi bien pour ce qui est de la réaction immédiate que de la réaction tardive.8
De 2001 à 2005 paraissent six grandes études cliniques portant chacune sur des groupes de 250 à 550 patients environ, toutes multicentriques, randomisées, contrôlées, contre placebo et à double insu. Elles sont sponsorisées par Novartis, qui assure la commercialisation du produit. Leur dessin est chaque fois assez semblable, avec quelques nuances, et leurs résultats concordants. Tous les participants doivent avoir un test cutané pour au moins un pneumo-allergène perannuel (par exemple, acarien, chat, blatte, etc.) et souffrir de symptômes d'asthme persistant malgré une prise quotidienne et prolongée de corticostéroïdes inhalés (CSI), généralement associée à des bêta-2-adrénergiques à longue durée d'action. Les objectifs ou endpoints sont généralement les exacerbations asthmatiques, définies comme une hospitalisation ou consultation d'urgence entraînant la prescription de corticostéroïdes systémiques ou l'augmentation des CSI. Un autre endpoint est représenté par la possibilité de diminuer ou non les CSI après les quatre premiers mois de traitement continu par omalizumab. Un troisième endpoint est constitué par le monitorage de paramètres tels que le peak flow matinal. Enfin, un quatrième est représenté par les index de qualité de vie
Les deux premières études menées l'une par M. Soler et coll.9 et l'autre par W. Busse et coll.,10 identiques dans leur dessin, portent chacune sur plus de 500 patients âgés de 12 à 75 ans, qui prennent régulièrement 500-1000 mg de béclométhasone par jour. Elles démontrent que le nombre d'exacerbations diminue de 40% environ dans le groupe qui reçoit de l'omalizumab. Après quatre mois de traitement, les auteurs parviennent à diminuer les CSI de manière plus fréquente dans le groupe traité et ceci de manière significative. Sur le plan des paramètres fonctionnels, on assiste à une légère amélioration du peak flow matinal et du VEMS lors des consultations dans le groupe traité, mais bien que l'amélioration soit significative du point de vue statistique, elle est trop faible pour être pertinente du point de vue clinique. Enfin, les index de qualité de vie (essentiellement le questionnaire dit de «Juniper» ou Asthma Quality of Life Questionnaire) démontrent une amélioration significative dans pratiquement tous les domaines explorés par le questionnaire.
Une troisième étude menée par S. T. Holgate et coll.,11 de dessin presque semblable aux deux précédentes, porte sur des patients qui prenaient tous au moins 1000 mg de fluticasone inhalés par jour. Les auteurs montrent qu'ils parviennent mieux à réduire la quantité de CSI inhalés dans le groupe traité. En revanche, la différence n'atteint pas de seuil de significativité statistique pour ce qui est du sevrage complet des CSI pour la minorité de patients où cela a été possible (15 à 20%). De même, la différence pour ce qui est du nombre d'exacerbations ne montre ici qu'une tendance favorable, mais non significative, pour le groupe omalizumab.
Une quatrième étude par H. Milgrom et coll.,12 toujours de conception semblable aux précédentes (tentative de réduire les CSI entre le cinquième et le septième mois de traitement par omalizumab), porte sur des enfants âgés de six à douze ans. Les auteurs parviennent effectivement a réduire davantage les CSI dans le groupe traité par omalizumab et notent moins d'exacerbations dans le groupe traité lors de la phase de diminution des CSI.
Une cinquième étude,13 la plus récente, sous l'acronyme de «INNOVATE», porte sur 419 sujets âgés de 12 à 75 ans, qui souffrent d'un asthme problématique : outre le fait qu'ils restent symptomatiques sous un traitement prolongé de CSI (L 1000 mg d'équivalent béclométhasone), associé dans tous les cas à des bêta-2-adrénergiques à longue durée d'action, une bonne partie d'entre eux (22%) prend aussi des corticoïdes par voie générale (maximum 20 mg/j de prednisone) et éventuellement des antileucotriènes. Les auteurs démontrent ici une diminution significative du nombre d'exacerbations sévères et de consultations/admissions en urgence. Le NNT pour éviter une exacerbation sévère sur un an est de 2,2. Les scores de symptômes sont meilleurs dans le groupe traité, ainsi que les index de qualité de vie. En revanche, on ne parle pas de réduction des CSI ni des corticoïdes par voie systémique dans cette étude.
Il faut ajouter enfin à ces cinq études une sixième,14 sous l'acronyme «SOLAR», qui s'est attachée à démontrer l'effet du traitement sur la rhinite allergique persistante concomitante à l'asthme. Ici 405 patients âgés de 12 à 74 ans ont été évalués pendant six mois de traitement par omalizumab ou placebo, au moyen du score de Juniper pour l'asthme, mais aussi au moyen de deux scores spécifiquement axés sur les symptômes de rhinite chronique. Les auteurs démontrent une amélioration cliniquement pertinente et significative des scores aussi bien pour l'asthme que pour la rhinite. Il faut relever que cette amélioration n'apparaît clairement qu'après vingt semaines de traitement.
En résumé, ces études démontrent dans l'asthme allergique, persistant et symptomatique, une diminution des exacerbations sous traitement de longue durée par omalizumab (six mois au moins). A cela s'ajoute une diminution des besoins en CSI et une amélioration des index de qualité de vie chez une partie de ces patients. En revanche, l'amélioration de paramètres tels que peak flow et VEMS est très modeste.
En rassemblant les résultats des deux premières études randomisées, placebo-contrôlées qui portent sur 1061 patients,9,10 Bousquet et coll.15 ont cherché à établir les facteurs prédictifs d'une amélioration clinique lors de traitement par omalizumab. L'amélioration était définie par l'absence d'exacerbation pendant les vingt-huit semaines de traitement associée à l'un au moins des quatre éléments suivants : diminution du score de symptômes, diminution des doses de broncho-dilatateur à la demande, amélioration du PF et/ou VEMS, amélioration du score de Juniper (M 1 point). Partant de cette définition, ils trouvent que les sujets qui sont les plus susceptibles de s'améliorer sous traitement sont ceux qui ont une anamnèse de consultation/admission en urgence au cours de l'année précédente, qui prennent 800 mg et plus de béclométhasone par jour en inhalation (ou un équivalent) et qui ont un VEMS l 65% du prédit. Ceux qui cumulent ces trois facteurs ont environ quatre fois plus de chance que les autres de profiter du traitement d'omalizumab.15
La survenue d'une infection des voies aériennes supérieures n'est pas plus fréquente chez les patients sous traitement d'omalizumab. Les réactions au site des injections sont fréquentes, de l'ordre de 5% chez les sujets traités par omalizumab, contre environ 1% dans le groupe placebo, et se manifestent souvent par des douleurs ou de l'inflammation locale. Dans les études contrôlées, il a été observé une différence non significative du nombre de néoplasies sous omalizumab. Après analyse, ces néoplasies ne sont pas attribuables au traitement par omalizumab.16 De rares cas de réaction anaphylactique ont été rapportés après injection, justifiant son administration par un spécialiste. Il n'y a pas d'argument convaincant pour attribuer une induction de thrombopénie par l'omalizumab.16
L'omalizumab s'adresse à une sous-population d'asthmatiques persistants sévères ayant des facteurs d'entretien allergiques, dont le taux d'immunoglobulines totales est compris entre 30 et 700 Ul/ml et les tests allergiques positifs pour un des pneumallergènes. Des tabelles fournies par le producteur permettent de calculer les doses à injecter à un rythme de toutes les deux ou quatre semaines selon l'élévation du taux sérique. Au-delà de 700 UI/ml, les quantités d'anticorps à injecter deviennent prohibitives pour une application réaliste. A noter qu'une indication de l'omalizumab, parfois évoquée dans l'aspergillose bronchopulmonaire allergique, n'a pas été confirmée, probablement en raison des taux très élevés d'IgE que l'on rencontre en phase de décompensation de la maladie. Enfin, il faut noter que malgré l'étude citée plus haut chez les enfants âgés de 6 à 12 ans,12 l'agence Swissmedic a estimé que les données étaient encore insuffisantes pour reconnaître l'administration de l'omazilumab en dessous de l'âge de douze ans.
La durée de la prescription est difficile à préciser. L'efficacité du traitement doit être jugée après les six premiers mois. Parallèlement, les doses de médicaments associées à des effets secondaires préalables devraient être diminuées, en privilégiant la réduction des corticostéroïdes.
La toxicité à très long terme (par exemple au-delà de dix-huit mois) n'est pas encore bien documentée. D'autre part, compte tenu du prix très élevé du médicament (environ CHF 1400. à 5600. par mois selon le dosage), il n'y a pas encore eu d'analyse coût-bénéfice en termes économiques. C'est sans doute pour cette raison qu'en Suisse l'Office fédéral de la santé publique n'a admis son remboursement qu'à condition que son administration soit faite par un spécialiste pneumologue ou allergologue. Une inconnue passionnante reste la réponse potentielle des asthmes sévères non allergiques ou intrinsèques à ce type de traitement. On sait en effet que même en absence d'atopie, il existe chez ces asthmatiques une production anormale d'IgE dont le rôle pathogénétique est encore obscur. De manière générale, la définition du phénotype d'asthme qui répondra le mieux à ce traitement doit être encore améliorée. De telles études ne sont pas encore disponibles actuellement pour répondre à ces questions.
L'omalizumab est une forme novatrice de traitement, reconnue dans les cas d'asthme allergique mal contrôlé, malgré une corticothérapie inhalée à hautes doses, éventuellement associée à une corticothérapie orale au long cours. L'action de l'omalizumab semble additive par rapport aux autres traitements et son profil de sécurité à moyen terme est bien documenté.