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Le syndrome des antisynthétases est représenté par l'association d'une myopathie inflammatoire, d'une pneumopathie interstitielle, d'une polyarthrite, d'un syndrome de Raynaud et d'anomalies cutanées caractéristiques à type de mains de mécaniciens. Sur le plan biologique, on retrouve le plus souvent des autoanticorps anti-Jo1. L'atteinte pulmonaire interstitielle est la plus importante car elle conditionne le pronostic vital et l'agressivité thérapeutique. Nous rapportons ici deux cas de syndrome des antisynthétases dont l'atteinte pulmonaire s'est révélée d'emblée sévère sous forme d'une insuffisance respiratoire aiguë. L'évolution sous traitement immunosuppresseur associant corticoïdes et ciclosporine a été marquée par une amélioration de la symptomatologie, des anomalies radiologiques et des paramètres fonctionnels.
Les myopathies idiopathiques inflammatoires sont des pathologies rares. Parmi elles, le syndrome des antisynthétases est constitué d'une myopathie inflammatoire, d'anomalies cutanées des mains à type de «mains de mécaniciens» (hyperkératose fissuraire des pulpes et des bords latéraux des doigts), d'un syndrome de Raynaud, d'une pneumopathie interstitielle et d'une polyarthrite non érosive.1 Sur le plan biologique, on retrouve des autoanticorps spécifiques appelés «antisynthétases» qui ont pour cible antigénique des enzymes intervenant dans la traduction de l'ARN en protéines. Ils sont retrouvés dans 20-25% des myopathies idiopathiques inflammatoires et dans 30-60% s'il y a une atteinte pulmonaire associée.1 Il existe sept types d'anticorps antisynthétases dont le principal et le seul dosable en Suisse est le Jo1 (tableau 1). De nombreux laboratoires effectuent ce dosage sous la rubrique «dépistage des antinucléoprotéines».
Nous rapportons ici deux cas dont la maladie s'est présentée d'emblée avec une atteinte pulmonaire interstitielle rapidement progressive ayant évolué vers une insuffisance respiratoire aiguë alors que l'atteinte musculaire n'avait pas été préalablement diagnostiquée.
cas n° 1
Une femme de 59 ans est hospitalisée pour toux sèche avec dyspnée d'aggravation rapide. Elle se plaint d'une asthénie récente et depuis plusieurs années de myalgies, d'arthralgies et d'un phénomène de Raynaud à la main gauche. L'auscultation pulmonaire révèle des râles crépitants aux deux bases ; il n'y a pas de signes d'atteinte cutanée, musculaire ou articulaire. La VS est à 28 mm/h et le reste du bilan sanguin est normal. La gazométrie montre une hypoxémie sévère avec une PaO2 à 6,3 kPa. Les fonctions pulmonaires révèlent un syndrome restrictif avec une capacité pulmonaire totale à 70% de la valeur prédite et un test de diffusion du CO (DLCO) abaissé à 68% de la valeur attendue. Le scanner thoracique révèle des plages de condensation parenchymateuse bilatérales, de multiples zones en verre dépoli aux deux bases et des infiltrats nodulaires périphériques dans les régions pulmonaires moyennes et inférieures (figure 1).
Les biopsies transbronchiques effectuées lors d'une bronchoscopie montrent une histologie compatible avec une image de «pneumopathie interstitielle non spécifique» (non-specific interstitial pneumonia ou NSIP) ; le lavage broncho-alvéolaire montre une alvéolite lymphocytaire CD8+. On note des anticorps antisynthétase Jo1 à 10 x la norme (193 kU/l) ; les CK sont à 431 U/l et l'IRM des cuisses montre des hyper-intensités T2, correspondant à des zones de myosite.
La patiente reçoit de la méthylprednisolone i.v. pendant cinq jours, puis de la prednisone 1 mg/kg/j et de la ciclosporine (CsA) à la dose de 3 mg/kg/j. Après quatre mois, on note une amélioration clinique (diminution de la dyspnée et disparition de la toux), des échanges gazeux (disparition de l'hypoxémie à la marche), des fonctions pulmonaires (gain de 1 litre sur la capacité vitale et le VEMS) et radiologique avec disparition des infiltrats en verre dépoli. Pour raisons assécurologiques, la CsA est remplacée par de l'azathioprine à dose de 2 mg/kg, associée à la prednisone. Après deux ans d'évolution, la patiente présente sous ce traitement un ictère sévère attribué à l'azathioprine et nécessitant son arrêt. La patiente est actuellement sous un régime unique de prednisone 10 mg/j avec une maladie cliniquement, fonctionnellement et radiologiquement stable. Le titre d'anti-Jo1 reste élevé à 10 x la norme.
cas n° 2
Une femme de 57 ans, non fumeuse, présente une asthénie, une dyspnée rapidement progressive avec toux sèche et état fébrile. Des myalgies et arthralgies diffuses sont présentes depuis six mois. Un traitement de clarithromycine ne permettant pas d'amélioration, la patiente est hospitalisée. A l'entrée, elle est fébrile à 38,5°, tachypnéique à 30 par minute et l'auscultation pulmonaire révèle des râles crépitants fins aux deux bases. On note une CRP à 193 mg/l et une leucocytose à 21 G/l sans déviation gauche. A la gazométrie à l'air ambiant, on note une hypoxémie sévère avec une PaO2 à 5,6 kPa. La clarithromycine est remplacée par une antibiothérapie à plus large spectre (ceftriaxone puis lévofloxacine). L'évolution clinique, biologique et radiologique reste défavorable, avec au scanner thoracique, de multiples zones d'infiltrats de type alvéolaire, périphériques et prédominant aux bases (figure 2).
La patiente est intubée. Les biopsies transbronchiques montrent une image histologique compatible avec une pneumopathie organisée cryptogénique (cryptogenic organising pneumonia ou COP). Le lavage broncho-alvéolaire montre une alvéolite avec 51% de neutrophiles. Une corticothérapie est introduite : doses pulsées de méthylprednisolone 500 mg/j pendant cinq jours puis prednisone 1 mg/kg/j. On retrouve des anticorps antisynthétase anti-Jo1 à 8 x la norme (160 kU/l). L'IRM des cuisses révèle des plages d'hyperintensité évoquant une myosite, confirmée par la biopsie où l'on retrouve une atrophie sélective des fibres de type II avec signes de nécrose. L'échographie cardiaque est dans les normes. Un traitement de CsA à 3 mg/kg/j est institué. Les premières fonctions pulmonaires, effectuées à trois mois du début de la maladie, montrent un syndrome mixte, restrictif et obstructif (capacité pulmonaire totale et VEMS à respectivement 67 et 74% des valeurs prédites), ainsi qu'un coefficient de diffusion du CO (DLCO rapportée à la ventilation alvéolaire) à 51% de la valeur attendue. La gazométrie à l'air ambiant montre toujours une hypoxémie avec une PaO2 à 8,1 kPa. La CsA est stoppée à six mois du début du traitement en raison d'effets secondaires et remplacée par de l'azathioprine 150 mg/j. Actuellement, la patiente reçoit 100 mg/j d'azathioprine et 5 mg/j de prednisone et n'a pas de symptômes respiratoires. Les images radiologiques sont stables ainsi que ses fonctions pulmonaires mais l'hypoxémie de repos persiste. Le titre d'anti-Jo1 reste élevé à 7 x la norme (tableau 2).
Dans le syndrome des antisynthétases, l'atteinte d'organe la plus fréquente est l'atteinte pulmonaire avec une prévalence de 45% à 66% selon les auteurs.1,2 Outre la pneumopathie interstitielle, il faut inclure des atteintes secondaires : pneumonie d'aspiration due aux troubles moteurs pharyngo-sophagiens, hypoventilation alvéolaire consécutive à l'atteinte des muscles respiratoires ou plus rarement hypertension artérielle pulmonaire, pneumothorax spontané ou pneumomédiastin.3
La clinique de la pneumopathie interstitielle est variable : aiguë avec fièvre, toux sèche, dyspnée et décès en 4-6 semaines (15-25% des cas), insidieuse avec toux sèche et dyspnée d'effort progressive (60% de cas) ou même asymptomatique.3 Le syndrome des antisynthétases est une entité rare 2,4 et, devant une pneumopathie interstitielle, d'autres causes doivent aussi être recherchées.5 Le tableau 3 indique les divers types de pneumopathies interstitielles idiopathiques et leur substrat histologique. Ces mêmes modèles histologiques se retrouvent dans diverses collagénoses, dont le syndrome des antisynthétases, ou même dans des pneumopathies d'origine médicamenteuse, et ne sont plus dans ce cas des affections idiopathiques.
Souvent, les manifestations extra-articulaires sont frustes (phénomène de Raynaud, arthralgies, myalgies fugaces dans les cas présentés ici). Nos deux cas avaient des CK élevées au début de la maladie, suggérant que celle-ci était active au niveau musculaire mais pauci-symptomatique ; cette atteinte a toutefois été documentée par l'image de myosite à l'IRM des cuisses. Dans nos deux cas, la pneumopathie interstitielle était concomitante à la myopathie (20-60% des cas). Celle-ci peut aussi précéder le diagnostic de myopathie, dans 20-46% des cas, ou la suivre dans 18-40% des cas.3
Au plan immunologique, on retrouve, dans nos deux cas, des anticorps anti-Jo1 significativement élevés (8-10 x la norme). La prévalence des anti-Jo1est de 10-40% dans les polymyosites, 2-10% dans les dermatomyosites et 3-8% dans les myopathies associées aux autres maladies du collagène. Les anti-Jo1 n'ont pas de valeurs pronostiques. Ils peuvent disparaître avant l'apparition des premiers symptômes ou persister alors que la maladie est en rémission clinique.6 Ils peuvent donc être présents des mois avant que l'atteinte pulmonaire ne soit manifeste et doivent donc être recherchés dans toutes les myopathies inflammatoires idiopathiques.1 L'atteinte pulmonaire pouvant précéder l'atteinte musculaire ou cutanée, les anti-Jo1 devraient être aussi recherchés dans toutes les pneumopathies interstitielles d'origine immune ou «idiopathique».1,3 Au scanner à haute résolution (HRCT), les images de la pneumopathie interstitielle dans le syndrome des antisynthétases sont surtout des infiltrats nodulaires et des opacités en verre dépoli dans les parties inféro-postérieures pulmonaires.5,7,8 L'atteinte fonctionnelle la plus précoce est la chute de la diffusion du CO, puis apparaît un syndrome restrictif et parfois même obstructif dans 16-25% des cas.3,5
Les biopsies pulmonaires sont essentielles pour poser le diagnostic de la pneumopathie interstitielle. Il est recommandé de pratiquer des biopsies chirurgicales (en générale par thoracoscopie). Les biopsies transbronchiques obtenues par bronchoscopie sont généralement insuffisantes pour une bonne évaluation histologique et les deux cas présentés ici sont des exceptions à la règle. Quatre types d'images histologiques ont été décrits : la pneumopathie interstitielle non spécifique (NSIP), la pneumopathie organisée cryptogénique (COP), la pneumopathie interstitielle commune (UIP pour usual interstitial pneumonia) et le dommage alvéolaire diffus (DAD pour diffuse alveolar damage). Les types NSIP (cas 1) et COP (cas 2) sont les plus fréquents. L'aspect histologique est le facteur pronostique le plus important avec une survie en diminution dans l'ordre suivant : COP, NSIP, UIP et DAD.1-3,5,6,9 Le LBA, au stade aigu, montre, soit une lymphocytose10 avec une prédominance de lymphocytes CD8 (cas 1) ; soit une neutrophilie, typiquement au stade de fibrose, mais aussi au stade aigu de la maladie (cas 2), cette neutrophilie s'avérant un facteur de mauvais pronostic.2,3,8 Le premier choix de traitement des pneumopathies interstitielles est le traitement corticoïde, avec une meilleure réponse pour les types NSIP et COP que l'UIP ou la DAD qui nécessitent un traitement immunosuppresseur plus agressif.1-4,6,9 Souvent d'autres immunosuppresseurs doivent être ajoutés.11 Il n'y a aucun consensus réel sur les régimes administrés car les seules études à disposition sont rétrospectives et sur des petits collectifs.
L'azathioprine ou le méthotrexate, agents d'épargne stéroïdienne dans les myopathies inflammatoires, sont efficaces pour l'atteinte musculaire et articulaire. Lors d'atteinte pulmonaire, l'azathioprine est plus fréquemment utilisé que le méthotrexate. Plusieurs études11,12 ont rapporté l'utilisation du cyclophosphamide en doses pulsées intraveineuses, une fois par mois pour un minimum de six mois. Ce traitement a permis dans les cas rapportés une amélioration clinique, fonctionnelle et radiologique. Vu la latence de ce traitement immunosuppresseur (7-10 jours), il est difficile de l'utiliser seul dans la phase aiguë sévère de la pneumopathie interstitielle. Associer la CsA au cyclophosphamide a été rapporté par certains comme encourageant sur le long terme et sur la mortalité.12 La CsA est utilisée pour différentes maladies auto-immunes, en raison de son action inhibitrice des lymphocytes T. La rapidité d'action de la CsA, moins de 48 h, est un argument en faveur de son utilisation dans les atteintes aiguës.12-14 Pour la patiente 1, la CsA a permis une rapide évolution clinique, fonctionnelle et radiologique mais a dû être stoppée après quatre mois. Pour la patiente 2, l'évolution a été plus lente sous CsA, stoppée en raison d'effets secondaires, mais la présentation initiale était plus sévère. Dans les thérapies ciblées sur les cellules T, citons aussi le tacrolimus, avec une action similaire à la CsA mais qui pourrait avoir des avantages pour ce qui est de l'efficacité et de la sécurité.9,15