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D'origine surrénalienne, la DHEA exerce d'une part une action indirecte, après sa métabolisation en androgènes et strogènes, et d'autre part un effet direct via une fonction de neurostéroïde. Les études contre placebo montrent un bénéfice d'un traitement de DHEA sur la qualité de vie et la fatigue de patients souffrant d'insuffisance surrénalienne ainsi qu'une diminution de l'activité de la maladie chez des femmes avec un lupus érythémateux disséminé. Des résultats préliminaires intéressants ont également été observés dans le traitement des états dépressifs. Il n'y a par contre pas d'indication à substituer des sujets âgés en bonne santé, ni de bénéfice établi de la DHEA sur l'os ou la cognition. Enfin, on ne dispose pas de garanties quant à la qualité du produit et à sa sécurité en cas d'administration sur un long terme.
Source de jouvence ou produit de marketing, la déhydroépiandrostérone (DHEA), molécule-phare de la médecine anti-âge, fait l'objet de nombreuses controverses. Cet article a pour but de faire le point sur l'état actuel des connaissances concernant la DHEA, ses potentielles indications et les effets bénéfiques ou délétères liés à son utilisation.
La DHEA et son ester sulfaté (DHEA-S) sont produits majoritairement dans la zone réticulaire des glandes surrénales. Cependant, contrairement au cortisol et à l'aldostérone qui sont des produits terminaux, tous deux jouent un rôle de pro-hormones à partir desquelles sont synthétisés, dans les tissus périphériques, les androgènes et les strogènes (figure 1). La DHEA circule à 95% sous sa forme sulfatée, mais toutes deux sont interconvertibles.
La DHEA(-S) est sécrétée en abondance durant la vie ftale puis en quantité négligeable après la naissance. Ce n'est qu'entre la cinquième et la dixième année de vie, à l'occasion de l'adrénarche, que la sécrétion reprend. La production de DHEA(-S) est maximale durant la troisième décennie, suite à quoi on assiste à un déclin progressif de l'ordre de 2% par année jusqu'à atteindre, à l'âge de 70 ans, des taux circulants de l'ordre de 10-20% du pic maximal. La concentration sanguine de DHEA(-S) montre de grandes variations entre individus ou groupes ethniques. Il existe également une différence liée au sexe, les hommes ayant des taux circulants supérieurs aux femmes.
La DHEA(-S) agit de manière indirecte sur différents tissus de l'organisme par l'intermédiaire de ses métabolites que sont les androgènes et les strogènes. D'autre part, elle exerce une action directe via une fonction de neurostéroïde puisqu'elle est également produite au niveau cérébral et a la capacité d'influencer l'activité neuronale par un effet sur certains neurorécepteurs (GABAA, NMDA, sigma).
Les premières études épidémiologiques faites chez l'homme mettent en évidence une corrélation entre des taux sanguins de DHEA bas et la survenue d'un certain nombre de pathologies. Cependant, la relation de cause à effet n'est pas si évidente à démontrer. En effet, il se pourrait que la DHEA ne soit qu'un marqueur non spécifique d'un état de santé précaire. De cette façon, elle serait associée à une morbidité et une mortalité augmentées, mais sans en être l'agent causal. Des études d'intervention, randomisées et contrôlées, étaient donc nécessaires. En voici les principales conclusions (tableau 1).
L'insuffisance surrénalienne représente le meilleur modèle physiopathologique sur lequel mesurer l'impact d'une substitution en DHEA dans la mesure où la production de DHEA(-S) n'est pas seulement abaissée, mais complètement abolie. Or, on a pu observer qu'en dépit d'une substitution adéquate en glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes, la perception de l'état de santé de certains patients souffrant de maladie d'Addison est moins bonne que celle de la population générale avec, en particulier, une baisse de la vitalité, une augmentation des scores de fatigue et des incapacités de travail. Certes, on ne sait pas si ces observations sont réellement spécifiques à la maladie en question, mais on peut spéculer sur le fait que la déficience en DHEA y contribue. Les diverses études randomisées DHEA contre placebo1-3 concernent des collectifs de patients peu importants vingt à quarante sujets en majorité de sexe féminin souffrant d'insuffisance surrénalienne primaire ou secondaire. Toutes s'accordent sur le fait que 25-50 mg/j de DHEA est une dose substitutive adéquate permettant de restaurer des taux circulants de DHEA(-S) comparables à ceux de jeunes individus en bonne santé. L'analyse des résultats montre une tendance à l'amélioration du bien-être sous 50 mg/j de DHEA par rapport au placebo, en particulier concernant l'anxiété, la dépression et l'estime de soi. Un effet positif sur l'humeur et la fatigue est également retrouvé alors que l'impact sur la sexualité est plus controversé. On remarque toutefois que l'une des publications ne confirme pas ces bénéfices avec 25 mg/j de DHEA, mais rapporte par contre un taux élevé d'effets secondaires (prurit, transpiration malodorante).3 A noter enfin que la durée maximale de ces études ne dépasse pas un an et qu'on dispose de peu de données concernant les hommes.
La majorité des études évaluant l'effet de la DHEA dans le cadre de maladies auto-immunes a été réalisée chez des femmes souffrant de lupus érythémateux disséminé (LED) après qu'on a pu observer une baisse des taux de DHEA proportionnelle au degré d'activité de la maladie. Les trois principales études randomisées4-6 ont été réalisées chez des femmes avec un LED à qui l'on a administré 100-200 mg/j de DHEA ou un placebo durant un maximum de neuf mois. Les résultats démontrent une amélioration des scores d'activité de la maladie, une diminution du nombre de poussées ainsi qu'une baisse des besoins en stéroïdes.
Par son action antagoniste sur les récepteurs GABAA et agoniste indirecte sur les récepteurs NMDA, la DHEA pourrait exercer un effet anxiolytique et antidépresseur. Deux études randomisées DHEA contre placebo7,8 ont été réalisées chez des patients dépressifs. Peu de sujets, soit vingt-deux et quinze, participaient à ces études dont la durée n'excédait pas six semaines. Les résultats mettent en évidence une amélioration des scores de dépression, quelle que soit la dose de DHEA administrée (30 à 450 mg/j). Des résultats comparables ont été obtenus chez des patients schizophrènes avec une amélioration des symptômes négatifs de la schizophrénie ainsi que des scores d'anxiété et de dépression. Ces conclusions plutôt optimistes doivent cependant faire face à certains cas rapportés de patients ayant présenté des épisodes de manie en cours de traitement de DHEA, bien qu'un rôle causal direct soit difficile à établir.
Finalement, la majorité des études s'accorde à penser que la DHEA n'a pas d'effet sur la mémoire ou la cognition.
Qu'il s'agisse de patients souffrant d'insuffisance surrénalienne ou de sujets âgés en bonne santé, les études randomisées DHEA (50-100 mg/j) contre placebo n'ont pas mis en évidence de différences en terme de sensibilité à l'insuline ou de glycémie.2,9-11
Concernant le métabolisme lipidique, certaines études montrent qu'une administration de DHEA (25-100 mg/j) entraîne une diminution du HDL-cholestérol,9,11 parfois accompagnée d'une baisse du cholestérol total.1 Cet effet sur les lipides, plus souvent retrouvé chez les femmes, n'est cependant pas toujours significatif, voire même absent selon d'autres publications.2,3,10,12
Une augmentation de l'IGF-1 consécutive à l'administration orale de DHEA a été rapportée par certaines études1,9,10 alors que d'autres n'ont pas mis en évidence d'effet significatif sur l'axe somatotrope.2,3,11,13,14 Cette controverse se retrouve également au sujet des modifications de la composition corporelle. En effet, si celle-ci n'a pas été modifiée après traitement à la DHEA dans la plupart des études contre placebo,2,9 quelques travaux mettent toutefois en évidence une réduction de la masse grasse chez les hommes ou une augmentation du BMI chez les femmes.10
La principale étude randomisée14 évaluant la fonction musculaire de sujets âgés après un an de traitement (DHEA 50 mg/j contre placebo) n'a pas révélé de modification de la force. Cette conclusion ne confirme donc pas des résultats plus anciens ayant montré un bénéfice sur la force musculaire de sujets de sexe masculin, mais ceux-ci étaient plus jeunes et recevaient une dose plus importante de DHEA (100 mg/j).10
Compte tenu des effets bénéfiques des stéroïdes sexuels sur le remodelage osseux et la prévention de l'ostéoporose, de multiples travaux randomisés contrôlés se sont intéressés à l'impact de la DHEA sur l'os, avec des résultats peu encourageants. En effet, on ne retrouve aucun effet sur les marqueurs du turn-over osseux chez des hommes recevant 90 mg/j de DHEA durant six mois15 ni de changement de la densité minérale osseuse chez des sujets des deux sexes recevant 100 mg/j de DHEA durant six mois.10 Dans la grande étude DHEAge du Pr E. E. Baulieu,13 seul le sous-groupe des femmes de moins de 70 ans ayant reçu 50 mg/j de DHEA durant un an présente une densité minérale osseuse augmentée, et cela au niveau du col du fémur uniquement. Aucun effet n'est par contre rapporté au niveau fémoral chez les femmes de plus de 70 ans ou les hommes. Finalement, les conclusions des études faites chez des sujets insuffisants surrénaliens2,3,11 ne révèlent aucun bénéfice d'une substitution en DHEA sur le métabolisme osseux ou la densité minérale osseuse.
A noter à nouveau que la durée maximale de ces études ne dépasse pas un an et qu'aucune n'évalue l'impact du traitement sur la prévention des fractures. On ne peut donc pas se prononcer quant à un éventuel bénéfice osseux significatif d'une administration de DHEA sur un plus long terme.
Le concept de la médecine anti-âge consiste à proposer à des sujets d'âge avancé, par ailleurs en bonne santé, une substitution de certaines hormones dont la production naturelle décline avec le temps. La DHEA a ainsi fait l'objet de multiples études randomisées dont les résultats ne montrent que des effets limités par rapport au placebo. Si l'impact sur l'os, les paramètres métaboliques ou la composition corporelle ont déjà été discutés précédemment, qu'en est-il des éventuels bénéfices sur la qualité de vie, le bien-être, la sexualité ou l'humeur ?
Dans l'étude DHEAge13 qui mesurait l'impact sur différents paramètres d'une dose physiologique de DHEA (50 mg/j) administrée contre placebo chez 280 sujets âgés durant un an, les résultats ne montrent qu'une augmentation de la libido et de l'activité sexuelle dans le sous-groupe des femmes de plus de 70 ans. Aucune différence en terme de fonction sexuelle n'est retrouvée chez les hommes ou les femmes plus jeunes alors que les résultats sur la qualité de vie, le bien-être et les fonctions cognitives, probablement négatifs, n'ont pas été publiés. D'autres études randomisées DHEA contre placebo, de moins grande envergure, se sont également intéressées à ce sujet avec des résultats plutôt décevants. En effet, la majorité de celles-ci n'a pas permis de mettre en évidence d'effet de la DHEA (50-100 mg/j) sur l'humeur, le bien-être, la sexualité ou les activités de la vie quotidienne.12
Il est important de relever que toutes ces études incluent des sujets certes d'âge avancé, mais en bonne santé dont les différents scores de qualité de vie ou de performances cognitives sont généralement excellents à la base. De ce fait, un bénéfice supplémentaire significatif d'un quelconque traitement est difficile à mettre en évidence.
En Suisse, bien que la DHEA ne se trouve pas en vente libre comme aux Etats-Unis, il n'existe pas de contrôle officiel de la qualité du produit. On ne dispose donc d'aucune garantie quant au contenu exact en DHEA d'un comprimé ou à l'absence de produits contaminants susceptibles de rendre la préparation de DHEA dangereuse. Pour rappel, il y a quelques années, plusieurs dizaines de décès ont été attribués à un agent contaminant retrouvé dans des préparations de tryptophane, produit à visée somnifère que l'on trouvait alors en vente libre. Le médecin endosse donc la responsabilité de sa prescription de DHEA, raison pour laquelle l'indication au traitement doit être justifiée et reconnue.
Outre les risques liés à la production non contrôlée de la DHEA, il est important de rester prudent face à de possibles effets secondaires. En effet, bien que la majorité des études n'ait fait mention que d'effets secondaires de type androgénique (acné, développement de la pilosité, etc.), généralement modérés et réversibles à l'arrêt du traitement, aucune d'entre elles n'a duré plus de douze mois. On ignore ainsi les risques d'une administration prolongée de DHEA sur les tissus hormono-dépendants, en particulier les seins ou la prostate.
A la lumière de ces résultats, force est de constater que la DHEA n'est pas la source de jouvence espérée, mais qu'il existe des pistes intéressantes à investiguer de manière plus approfondie. En pratique, il n'y a actuellement pas d'indication à introduire une substitution en DHEA à des sujets en bonne santé sur la base d'une concentration plasmatique abaissée. Le traitement (50 mg/j de DHEA) mérite par contre d'être proposé aux patients souffrant d'insuffisance surrénalienne lorsque, malgré une substitution adéquate en glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes, ceux-ci présentent une asthénie persistante ou se plaignent d'une diminution de la vitalité ou du bien-être. Il semble également que la DHEA puisse être bénéfique chez des patientes souffrant de LED en freinant l'activité de la maladie et en réduisant les besoins en stéroïdes. A noter toutefois que, dans ce cas, les études ont été menées avec des doses supraphysiologiques de DHEA (100-200 mg/j). D'autre part, des résultats encourageants ont été mis en évidence dans le traitement des dépressions, mais des études complémentaires de plus grande envergure sont encore nécessaires. Enfin, il faut garder à l'esprit qu'on ne dispose, à l'heure actuelle, ni de données suffisantes concernant la sécurité d'une administration de DHEA sur un long terme, ni de garanties officielles quant à la qualité du produit.