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Dans le carcinome hépatocellulaire, un seul traitement médical est démontré actif : le sorafénib, dont le mode d’action est celui d’une thérapie ciblée bloquant principalement la vascularisation tumorale. Le sorafénib est actuellement utilisé uniquement aux stades avancés inopérables ou en récidive lorsque la maladie est multifocale ou diffuse. Les essais actuels ont pour but d’identifier de nouvelles molécules antitumorales efficaces dans le carcinome hépatocellulaire qui pourraient compléter le sorafénib dans l’arsenal thérapeutique.
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le sixième cancer le plus fréquent dans le monde avec 749 000 nouveaux cas par an. Il est responsable de 700 000 décès chaque année, ce qui le place comme troisième cause de décès par cancer dans le monde. Le CHC est l’un des cancers dont l’incidence augmente le plus en Europe et aux Etats-Unis, en raison de son lien avec l’hépatite C chronique et la stéatohépatite non alcoolique (NASH) induite par l’obésité et/ou le diabète de type 2. En effet, si le CHC peut très rarement se développer sur un foie sain, il survient dans 90% des cas dans un contexte de cirrhose hépatique. Environ un tiers des patients atteints de cirrhose hépatique développeront un CHC, en particulier lorsque celle-ci est d’origine virale. L’hépatite C chronique est responsable de près de 70% des cas de CHC en Europe, l’hépatite B chronique est quant à elle la cause principale de CHC en Afrique. Enfin, les autres cas sont en lien avec une cirrhose hépatique d’origine éthylique ou secondaire à une NASH.
La prise en charge du CHC, développé sur un foie cirrhotique, est une situation médicale complexe. Le stade tumoral, la fonction hépatique (évaluée par le score de Child-Pugh) et l’état général du patient doivent être pris en compte pour décider de la meilleure stratégie thérapeutique à adopter.1
Dans tous les cas de CHC, la prise en charge des facteurs étiologiques sous-jacents (en particulier le traitement d’une hépatite virale ou un sevrage éthylique) constitue les éléments importants car leur traitement permet d’améliorer la fonction hépatique ainsi que le pronostic du patient.
La classification la plus fréquemment utilisée pour définir le stade du CHC est celle du Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (tableau 1).
Les patients présentant un CHC de stade précoce BCLC 0 (lésion unique de moins de 2 cm) ou BCLC A (un à trois nodules tumoraux de moins de 3 cm) avec une cirrhose Child-Pugh A ou B et indice de performance OMS à 0, peuvent bénéficier de traitements locaux à visée curative (résection chirurgicale, ou ablation percutanée par radiofréquence, et/ou transplantation hépatique). Néanmoins, la majorité de ces patients présentent une récidive précoce ou l’apparition tardive d’une nouvelle lésion de CHC.
Malheureusement, plus de 70% des patients se présentent, au moment du diagnostic, avec un CHC non opérable de stade intermédiaire BCLC B (lésions multiples sans invasion vasculaire ou extrahépatique) ou avancé BCLC C (avec invasion vasculaire notamment portale, ou avec atteinte ganglionnaire ou métastases à distance) lors du diagnostic initial.
Les CHC de stade intermédiaire dans un contexte de cirrhose équilibrée (Child-Pugh A, voire B) peuvent bénéficier de traitements intra-artériels (chimioembolisation ou radioembolisation).
La survie des patients présentant un CHC de stade avancé BCLC C se situe entre six et onze mois. Si leur état général et leur fonction hépatique le permettent, un traitement médical systémique doit être proposé.
La chimiothérapie est peu utilisée dans le traitement du CHC avancé en raison de taux de réponse objective faibles (souvent < 10%), de l’absence de bénéfice de survie prouvée et d’une tolérance souvent mauvaise chez ces patients porteurs d’une cirrhose hépatique, avec des cytopénies préexistantes et des modifications du métabolisme hépatique des médicaments.
Depuis 2007, le sorafénib (Nexavar), un inhibiteur de multiples tyrosines kinases, possédant une activité antiproliférative et antiangiogénique, est le seul traitement ayant démontré un bénéfice de survie pour les patients avec un CHC avancé et une fonction hépatique conservée (score de Child-Pugh A), et un profil de toxicité acceptable. Ce bénéfice a été démontré dans deux études de phase 3 (étude SHARP avec des patients occidentaux et étude Asian-Pacific), contrôlées par placebo.2,3
Néanmoins, ce traitement ne contrôle pas longtemps le CHC et la progression oncologique survient le plus souvent moins de cinq mois après l’initiation du traitement. Seuls 30% des patients reçoivent le traitement au-delà de six mois et 14% au-delà d’une année.
Des projets sont actuellement en cours, tels que l’étude OpTAT qui débutera bientôt au CHUV, pour essayer d’optimiser l’utilisation du sorafénib par une amélioration des connaissances des données pharmacocinétiques associées à l’efficacité et à la toxicité du traitement. En effet, des études récentes ont démontré une corrélation entre les taux plasmatiques de l’imatinib et du sunitinib et le bénéfice clinique obtenu chez les patients atteints d’un cancer. Pour cette raison, le monitoring des concentrations des inhibiteurs de tyrosine kinase comme le sorafénib pourrait permettre d’améliorer le contrôle des toxicités, d’ajuster les doses en cas d’interaction avec d’autres médicaments, et de surveiller les patients en cas de suspicion de non-compliance, en les motivant à une meilleure observance afin d’optimiser l’exposition au traitement.
Il n’y a actuellement pas de traitement de seconde ligne ayant démontré un bénéfice dans des études cliniques, raison pour laquelle de nouvelles stratégies doivent être développées.
Ces dernières années, de nombreux essais randomisés ayant évalué le sunitinib, le linifanib et le brivanib en première ligne n’ont pas démontré de bénéfice sur la survie globale en comparaison au sorafénib pour les patients atteints d’un CHC avancé, avec parfois même des effets nocifs accrus. Le brivanib et l’évérolimus ont aussi échoué à améliorer la survie en seconde ligne en comparaison au placebo dans le CHC. L’ensemble de ces essais négatifs a renforcé la place du sorafénib comme traitement de choix des patients avec CHC avancé, de plus il est aussi le traitement le mieux toléré.
Plusieurs explications à ces échecs répétés ont été avancées. Un élément important est l’amélioration progressive au cours du temps de la survie des patients sous sorafénib dans les études les plus récentes, par rapport aux études historiques initiales. En effet, la survie médiane dans les études menées entre 2008 et 2011 se situe entre 11,8 et 15,1 mois alors qu’elle était restreinte à 10,7 mois dans l’étude SHARP conduite en 2007. Ceci reflète certainement que la communauté médicale a appris à mieux sélectionner les patients candidats et à mieux gérer l’administration et les effets secondaires du sorafénib. Ainsi, dans les essais les plus récents, on note une incidence plus marquée des effets secondaires, témoignant sans doute d’une exposition plus importante au traitement, ces effets indésirables pouvant être gérés de manière satisfaisante dans la majorité des cas par des mesures préventives ou symptomatiques. Cette meilleure gestion permet ainsi au patient de maintenir son traitement de manière optimale, tout en évitant des diminutions de posologie ou des arrêts de traitement inappropriés, conduisant ainsi à un bénéfice clinique maximal.
De plus, le sorafénib apporte d’autres bénéfices non observés avec les autres molécules: un bénéfice de survie chez les patients développant un CHC dans le contexte d’une hépatite C, et une diminution de l’hypertension portale qui pourrait contribuer à prévenir ou retarder la décompensation cirrhotique. Enfin, une des explications de ces échecs est également le manque de biomarqueurs prédictifs, ce qui souligne la nécessité d’intégrer des facteurs moléculaires oncologiques pour pouvoir sélectionner les patients à un traitement donné.
Des recherches sont actuellement en cours pour améliorer la connaissance des profils biologiques différentiels de CHC avancés ; chacun de ces sous-groupes pourrait à l’avenir faire l’objet de traitements différents. Ainsi, établir une classification moléculaire (basée sur l’analyse protéique ou génomique des cellules du CHC) pourrait aider à différencier les sous-types biologiques du CHC, conduisant à améliorer les bénéfices des thérapies ciblées. A ce jour, des sous-types biologiques de CHC ont été identifiés, mais aucun n’a encore été rapporté comme répondant à une thérapie ciblée en particulier. Des efforts sont faits actuellement pour mettre en place des essais cliniques pour tester certaines molécules dans des sous-groupes de patients caractérisés par des anomalies protéiques (surexpression de certains récepteurs situés à la surface des cellules tumorales par exemple) ou des mutations spécifiques, qui pourraient être prédictives d’une efficacité du traitement.
L’expression du récepteur MET est associée à la progression tumorale et à la dissémination métastatique du CHC. Des études cliniques sont actuellement en cours avec des inhibiteurs du récepteur MET, en sélectionnant les patients atteints de CHC avancés qui présentent une surexpression de MET au sein de leur tumeur. Ce test est simple, réalisé par immunohistochimie par les anatomopathologistes, et pourrait représenter un facteur prédictif de l’efficacité des inhibiteurs de MET. Le Service d’oncologie médicale du CHUV est coordonnateur de l’essai international de phase I/II EMR005, évaluant le tépotinib en traitement de seconde ligne chez les patients présentant un CHC avancé, progressant sous traitement par sorafénib. Le tépotinib, qui présente un profil de tolérance très satisfaisant, a démontré une efficacité importante dans certains cas de CHC résistant au sorafénib, et pourrait à terme enrichir l’arsenal thérapeutique médical, en intégrant une meilleure sélection des patients candidats à cette option thérapeutique.
Le CHC est une tumeur maligne pour laquelle les options thérapeutiques sont limitées lorsque la maladie est diagnostiquée à un stade avancé. L’unique traitement ayant démontré un bénéfice de survie chez ces patients est le sorafénib. Pour cette raison, et compte tenu des nombreux essais négatifs récents, il est indispensable de continuer à rechercher activement de nouveaux traitements. Dans ce cadre, la détermination des caractéristiques biologiques de la tumeur pourrait contribuer à l’efficacité de certains traitements, et devrait être systématiquement considérée lors des nouveaux essais cliniques, afin d’améliorer les chances de bénéfice d’un traitement donné.
> Le choix du traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) repose sur la détermination du stade tumoral, de la fonction hépatique (évaluée par le score de Child-Pugh) et de l’état général du patient
> L’unique traitement médicamenteux validé pour le traitement du CHC avancé est le sorafénib
> Proposer la participation à des essais thérapeutiques est une démarche active pour améliorer les futures options médicales des patients atteints de CHC avancé