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Une évaluation osseuse quantitative par minéralométrie donne le diagnostic d'ostéoporose, mais les propriétés architecturales conditionnent la qualité osseuse. Les facteurs de risque (âge, fractures prévalentes, remodelage osseux) modulent le seuil diagnostique en seuil thérapeutique. L'utilisation préalable ou simultanée d'un inhibiteur de la résorption osseuse, avec l'hormone recombinante humaine (tériparatide) diminue l'amplitude de ses effets biochimiques et densitométriques. L'effet antifracturaire du ranélate de strontium est confirmé sur les vertèbres et annoncé sur les fractures périphériques. Les bisphosphonates sont rapidement efficaces pour prévenir les fractures et leurs effets sont prolongés et rémanents. Enfin, un traitement aussi simple que la vitamine D permet une réduction des chutes.
Plus que par de véritables nouveautés thérapeutiques, l'année 2004 a été marquée dans le domaine de l'ostéoporose par la prise de conscience de l'importance d'autres facteurs que la seule densité minérale osseuse pour l'évaluation du risque fracturaire et pour décider de l'introduction d'un traitement à visée antiostéoporotique. Ces éléments sont présentés ci-dessous, de même que les nouvelles connaissances à l'égard des substances à disposition pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose postménopausique.
La quantité de tissu minéralisé est un élément important qui intervient dans la solidité osseuse. La densité minérale osseuse (DMO) surfacique exprimée en g/cm2, telle que mesurée par les techniques d'absorptiométrie à rayons-X d'abord mono- puis biphotonique en est l'appréciation. Les index de DMO sont de bons indicateurs pour la prédiction du risque fracturaire et l'on sait qu'une diminution d'environ une déviation standard de cette DMO multiplie par deux le risque de fractures vertébrales. Cette DMO de «surface» explique les deux tiers de la variance de la résistance mécanique.1 Néanmoins les changements de la DMO ne contribuent que modestement à l'explication de la réduction des fractures vertébrales observée sous traitements antirésorbeurs ; ainsi l'augmentation de la DMO observée sous traitement par le bisphosphonate, risédronate (Actonel®) expliquerait 28% de la réduction des fractures, avec l'alendronate (Fosamax®), 16% et avec le SERM, raloxifène (Evista®), seulement 4%. De ce fait, d'autres mécanismes d'effets des traitements antirésorbeurs à l'origine de leur résultat antifracturaire sont évoquer.
Le remodelage osseux qui voit se succéder les phases de résorption puis de formation de ce tissu participe à sa qualité. Un excès de résorption expose à une augmentation de la fréquence de perforations des travées osseuses. L'optimum de la réduction de l'incidence des fractures vertébrales chez des femmes ménopausées en réponse à un traitement par le bisphosphonate risédronate (Actonel®) est obtenu pour une diminution du marqueur de résorption osseuse de 25 à 35% entre trois et six mois de prise, sans réduction supplémentaire des fractures si le remodelage osseux est davantage contrôlé.2 Ceci suggère, sous traitement antirésorbeur, l'existence de seuil d'efficacité permettant d'obtenir l'effet antifracturaire maximal.
Si l'évaluation osseuse quantitative relève d'examen de routine, apprécier la qualité osseuse est beaucoup plus difficile et relève de techniques d'analyse plus sophistiquées et parfois invasives. Les éléments suivants sont inclus dans le concept de «qualité osseuse» :
* La macro-architecture, c'est-à-dire la forme de l'os, conséquence adaptative à sa fonction.
* La micro-architecture analyse les travées osseuses en terme de nombre, d'épaisseur et d'organisation architecturales entre elles pour laquelle on utilise le terme de «connectivité». En effet, les processus de perte osseuse s'accompagnent d'abord d'un amincissement de l'épaisseur des travées puis conduisent à des perforations qui compromettent la solidité globale de ce tissu de soutien. Les traitements par glucocorticoïdes favoriseraient préférentiellement et précocement la survenue de ces perforations trabéculaires conduisant à des manifestations fracturaires en particulier vertébrales pour des valeurs de densité minérale osseuse moins abaissées que celles attendues. L'épaisseur des corticales ainsi que leur degré de porosité jouent aussi un rôle important.
* Enfin, d'autres propriétés tissulaires semblent également participer à la qualité osseuse. Il s'agit du degré de minéralisation de l'os, de certaines caractéristiques des molécules de pontage du collagène et de micro-fissures osseuses de survenue «physiologique» et de leur rôle dans les processus de renouvellement tissulaire.
Il existe un «seuil diagnostique» de l'ostéoporose basé sur la mesure de la densité minérale osseuse et interprété selon la définition de l'OMS (DMO inférieure ou égale à 2,5 déviations standards au-dessous du pic de masse osseuse établi chez la femme) et un «seuil thérapeutique» qui déclenchera, compte tenu d'un risque fracturaire inacceptable, l'introduction d'un traitement antiostéoporotique spécifique (figure 1).
Les éléments qui vont venir moduler la décision thérapeutique associés à la valeur de DMO sont les suivants :
* L'âge. A DMO identique, le risque de présenter une fracture augmente avec l'âge. Pour une femme dont le T-score fémoral est de - 3 déviations standards la probabilité de présenter une fracture de hanche dans les dix prochaines années est de 3% à 50 ans et de 20%, à 80 ans.
* Les antécédents de fractures sont de puissants prédicteurs des fractures futures. Le risque relatif de refaire une fracture vertébrale est multiplié par 4,4, de faire une fracture de hanche par 2,3 ou de faire une fracture à n'importe quel site par 1,8 si l'on a déjà présenté une fracture vertébrale.
* Le remodelage osseux. Des valeurs élevées des marqueurs biochimiques du remodelage, reflétant une accélération de la résorption osseuse, améliorent significativement la prédiction de la fracture de hanche chez des femmes non traitées par rapport à la prédiction donnée par le seul abaissement de la densité minérale osseuse.
* La présence de facteurs de risque tels qu'un traitement par glucocorticoïdes, la maigreur, le tabagisme, des maladies endocriniennes ou digestives avec malabsorption.
Un groupe de travail est en train de calculer le risque absolu d'encourir une fracture en fonction d'une batterie de facteurs de risque parmi ceux mentionnés ci-dessus. Les travaux de ce groupe se basent sur l'analyse de nombreuses études longitudinales prospectives représentant près d'un quart de million de patients-année. La connaissance de tels risques absolus de fractures permettra la définition de seuils d'intervention thérapeutique, de manière analogue à ce qui se fait dans le domaine cardiovasculaire, où l'on se base sur la pression artérielle, le diabète, le tabagisme et l'hypercholestérolémie.
Les effets antifracturaires de ce puissant facteur anabolique osseux ont été rapportés dans notre version «2003» des acquisitions thérapeutiques sur l'ostéoporose. Bien que commercialisé depuis le 1er novembre 2003 sous le nom de Forstéo®, avec l'indication de traitement de l'ostéoporose masculine et postménopausique, son utilisation reste limitée par le retard à son remboursement qui était attendu pour le printemps 2004 et qui reste au moment de notre rédaction à soumettre à l'accord préalable du médecin-conseil de l'assurance du patient.
A l'arrêt prématuré à dix-huit mois au lieu de trois ans de traitement par tériparatide chez des femmes postménopausiques avec ostéoporose, 90% des patientes ont été suivies sans que le double aveugle (tériparatide sous-cutané 20 mg ou 40 mg ou placebo) de la première étude ne soit levé. La majorité des patientes ont reçu à l'arrêt du traitement de tériparatide, des traitements inhibiteurs de la résorption osseuse. A dix-huit mois de suivi, quel que soit le traitement pris en relais, le risque fracturaire vertébral reste significativement en faveur du tériparatide avec une réduction, par rapport au placebo, de 41% (p = 0,004) et 45% (p = 0,001) pour les doses de 20 mg et 40 mg respectivement.3 Conceptuellement, il paraissait très prometteur de pouvoir contrôler la résorption osseuse au décours d'un traitement par le tériparatide qui stimule l'ensemble du remodelage afin d'essayer de potentialiser encore davantage la stimulation de la formation osseuse. Pour ce faire, 83 hommes avec une masse osseuse basse, ont été traités pendant vingt-quatre mois soit par tériparatide seul, ou par alendronate seul, ou par tériparatide débuté après six mois d'alendronate. Les résultats, évalués pour le remodelage osseux par le marqueur de formation, la phosphatase alcaline et pour la densité minérale osseuse par QCT lombaire, rapportent une diminution d'amplitude des réponses au tériparatide de près de 50% en cas de prétraitement par le bisphosphonate.4 En pratique, la plupart de nos patients ostéoporotiques ont déjà un long passé de traitement par des inhibiteurs de la résorption osseuse et le praticien s'interroge sur l'efficacité du traitement par tériparatide dans ce contexte. Un collectif de 59 femmes avec une ostéoporose postménopausique traitées pendant 18 à 36 mois par le bisphosphonate alendronate (Fosamax®) ou par le SERM raloxifène (Evista®) ont bénéficié d'un traitement par tériparatide 20 mg/jour pendant 18 mois. La réponse en terme de marqueurs biochimiques de la formation osseuse (PINP et la phosphatase alcaline osseuse spécifique) est atténuée chez les patientes sous alendronate par rapport à celles sous raloxifène. L'augmentation de la densité minérale osseuse est de + 10,2% et + 4,1% au niveau lombaire respectivement sous raloxifène et alendronate. Ces résultats suggèrent que le plus puissant des deux inhibiteurs de la résorption osseuse, l'alendronate, atténue davantage l'effet anabolique du tériparatide que le raloxifène. Aucune donnée antifracturaire n'est disponible.5
Le ranélate de strontium est une substance au mécanisme d'action original puisque capable de stimuler la formation, d'une part, et de diminuer la résorption, d'autre part. La première des deux grandes études de phase III utilisant la dose de 2 g quotidiens de ranélate de strontium afin d'établir l'efficacité de ce composé dans le traitement de l'ostéoporose chez la femme postménopausique, vient d'être publiée.6 Il s'agit de l'étude SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention study) qui rapporte une réduction significative de l'incidence des fractures vertébrales de 49% dès la première année de traitement et de 41% au terme des trois ans de l'étude. On pourrait penser que le suivi des patientes traitées par ranélate de strontium s'avère délicat car la substance augmente artificiellement la densité minérale osseuse mesurée. Cependant, la tolérance clinique et en particulier digestive s'avère excellente. Le ranélate de strontium devrait être disponible dans les officines au décours de l'année 2005 sous le nom de Protelos®. Les résultats non encore publiés de la deuxième étude de phase III sur l'effet du ranélate de strontium sur les fractures périphériques sont en faveur d'une réduction significative des fractures non vertébrales. Pour les fractures de hanche, la réduction est significative chez les patientes parfaitement compliantes au traitement ou âgées de plus de 74 ans et ayant une DMO du col fémoral inférieure à - 2,4 déviations standards, en utilisant l'intervalle de référence fourni par la vaste étude NHANES III aux Etats-Unis.7
C'est un puissant bisphosphonate qui est disponible en administration hebdomadaire de 35 mg, reconnu en Suisse pour la prise en charge de l'ostéoporose postménopausique, aussi bien en prévention à partir d'un T-score de - 2 déviations standards qu'en traitement, ainsi que pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose cortisonique chez l'homme et chez la femme. Dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique, son efficacité antifracturaire est rapide au niveau vertébral, significativement différente du groupe traité par seulement calcium et vitamine D (groupe placebo) dès le sixième mois de traitement.8 Cette observation d'un effet antifracturaire précoce renforce la conviction qu'il n'est jamais trop tard pour entreprendre un traitement anti-ostéoporotique, puisque l'on peut compter sur un bénéfice dès la première année de traitement. La même substance exerce également un effet antifracturaire sur les événements non vertébraux (humérus, poignet, côtes, bassin et membres inférieurs).9 Enfin, cette efficacité antifracturaire se maintient dans le temps comme le montre la prolongation de l'administration de risédronate pendant cinq ans dans une étude randomisée contrôlée par placebo (49% de réduction des fractures vertébrales à trois ans, 59% à cinq ans ; 33% de réduction des fractures non vertébrales à trois ans, 41% à cinq ans).10
A la question «Combien de temps faut-il traiter une patiente avec une ostéoporose ?», il est généralement répondu que la durée maximale pour laquelle on dispose d'études contrôlées par placebo est de cinq ans. Il existe, avec l'alendronate, des données sur des patientes traitées, avec un suivi jusqu'à dix ans, néanmoins, seules les cinq premières années sont contrôlées par placebo.11 Ce qu'il faut retirer de ce genre d'études, ce sont des informations sur la sécurité d'emploi de la substance plutôt que sur son efficacité antifracturaire. En effet, sur l'ensemble des dix ans de traitement par 10 mg/jour d'alendronate, on assiste à un gain de densité minérale osseuse modeste mais progressif, alors qu'au niveau du col du fémur les valeurs restent stables. En terme de remodelage osseux, une fois l'inhibition maximale obtenue au cours des six premiers mois, les marqueurs de formation et de résorption demeurent constants au cours des dix ans de traitement, en faveur d'absence d'effets «cumulatifs» de la substance. En revanche, à l'arrêt du traitement, le remodelage reste à un niveau inférieur et la DMO à un niveau supérieur par rapport aux valeurs avant traitement. Le rôle sur la résistance mécanique de l'os de cet effet rémanent prolongé n'est pas connu.
Un supplément de 800 unités de vitamine D par jour fait partie du traitement de base de tout patient avec une ostéoporose au même titre qu'il appartient aux mesures préventives de la maladie. L'effet recherché est la correction et/ou la prévention de la carence en vitamine D, si fréquente, particulièrement chez l'individu âgé, dans le but d'assurer une minéralisation appropriée du tissu osseux et d'empêcher l'accélération du remodelage osseux consécutive à un certain degré d'hyperparathyroïdie secondaire. Un effet bénéfique de la vitamine D, de relevance clinique évidente, a été démontré par la réduction du risque de chutes, mis en évidence lors de plusieurs essais thérapeutiques contrôlés bien conduits.12,13 Même lorsqu'elles ne sont pas associées à une fracture (moins de 3% des chutes occasionnent une fracture), les chutes sont une cause de morbidité évidente et d'altération majeure de la qualité de vie. Une prévention par un moyen aussi simple qu'un supplément de vitamine D est à considérer avec beaucoup d'intérêt. L'efficacité d'une telle prévention, dans la pratique quotidienne, reste encore à préciser.
Nous devrions dans un proche avenir pouvoir disposer d'outils nous permettant pour un patient donné d'établir son risque fracturaire en prenant en compte ses valeurs de densité minérale osseuse et en les modulant par toute une série de facteurs de risque afin de pouvoir en temps opportun décider d'introduire un traitement antiostéoporotique. Nous avons à disposition de plus en plus de substances efficaces pour réduire l'incidence des fractures. Néanmoins leur gestion optimale reste à définir.