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Les lymphocytes B pourraient avoir un rôle clé dans les maladies autoimmunes comme le lupus érythémateux disséminé (LED) et le syndrome de Sjögren (1˚SS), car ils sont responsables de la production des anticorps (AC) (y compris les auto-AC) et de la présentation d’antigène. Les antigènes de surface sur les lymphocytes B et les récepteurs qui transmettent des signaux d’activation sont des cibles thérapeutiques potentielles. Dans le LED et le 1˚SS, le rituximab (anti-CD20) a montré une certaine efficacité dans une série d’études ouvertes. Le bélimumab (anti-BAFF) semble efficace dans le LED, surtout dans le groupe qui possède des taux élevés d’auto-AC. Par contre, les anti-TNF chez les patients avec LED ou polyarthrite rhumatoïde (PR) conduisent à une hausse des taux d’auto-AC. La place des biothérapies antilymphocyte B nécessite des études cliniques comparant leur efficacité aux traitements standards.
La formation des autoanticorps est un élément clé dans la physiopathologie des connectivites, tant au plan diagnostique qu’au plan thérapeutique. Les connectivites les plus étudiées dans ce contexte sont le lupus érythémateux disséminé (LED) et le syndrome de Sjögren primaire (1˚SS), où l’on reconnaît les anticorps typiques comme les anti-ADN, les anti-RNP et dans le cas de 1˚SS, les anti-SSA (syndrome anti-Ro) et SSB (syndrome anti-La). La présence d’une hypergammaglobulinémie, parfois des cryoglobulines, avec une baisse des taux de complément témoigne que l’immunité humorale est activée et cette interprétation se renforce par la présence de dépôts des complexes immuns dans le rein ou la peau. Ces éléments bien connus justifient notre approche actuelle, c’est-à-dire une immunosuppression, dans le LED et le 1˚SS. La corticothérapie, les immunosuppresseurs comme l’azathioprine ou le cyclophosphamide agissent sur le système immunitaire à plusieurs niveaux, tant sur le plan cellulaire que sur la régulation de l’inflammation, et constituent la base de notre thérapie à ce jour. Néanmoins, les nouvelles données sur le développement des lymphocytes B et les avances dans la production des traitements qui ciblent les processus biologiques (les biothérapies) ouvrent des perspectives nouvelles sur le traitement des maladies auto-immunes.
Durant la maturation des lymphocytes B, qui se développent du stade pré-B au stade de maturité et éventuellement en plasmocytes, les antigènes exprimés sur la surface se modifient. Le CD20, exprimé entre le stade pré-B jusqu’au stade de B-mémoire, est un marqueur qui se trouve uniquement sur les lymphocytes B et a servi comme cible pour les traitements qui visent à supprimer les lymphocytes B tout en épargnant les plasmocytes, qui sont responsables de la production des anticorps. Le rituximab (anticorps anti-CD20, MabThera) a fait ses preuves dans le traitement du lymphome, de la polyarthrite rhumatoïde et dans des études d’échelles modestes, le LED et le 1˚SS. Les autres anticorps monoclonaux qui ciblent les antigènes de lymphocyte B (anti-CD19, anti-CD20, anti-CD22) sont aussi en investigation dans ces maladies.
La formation des anticorps (y compris des autoanticorps) est un processus bien étudié. L’élément nouveau est représenté par les signaux d’activation qui sont responsables de la prolifération et de la survie des lymphocytes B (figure 1). Le mieux connu est le récepteur d’antigène, exprimé sur la surface des lymphocytes B, qui est en effet l’immunoglobuline liée à un complexe transmembranaire qui transmet les signaux d’activation à l’intérieur de la cellule. Les autres voies de signalisation passent par les récepteurs CD40, BAFF-R (CD 268) (B cell-activating factor of the TNF family receptor), BCMA (CD 269) (B cell maturation antigen) et TACI (CD267) (Transmembrane activator and calcium-modulator and cytophilin ligand interactor), tous les quatre se trouvent dans la famille des «récepteurs TNF» au plan structurel. Les ligands qui interagissent avec eux sont le CD40L, BAFF (B cell-activating factor of the TNF family) et APRIL (a proliferation-inducing ligand). Les ligands BAFF et APRIL se lient à BAFF-R, BCMA et TACI avec une certaine redondance et les fonctions de chaque paire d’interactions ne sont pas totalement élucidées. La liaison de BAFF avec son récepteur BAFF-R induit une prolifération des lymphocytes B et une augmentation de la production des immunoglobulines1 et une surexpression de BAFF chez la souris est capable de provoquer une forme expérimentale de lupus.2 APRIL se fixe à BCMA ou à TACI et est capable de livrer un signal aux lymphocytes B pour déclencher le class-switch dans la synthèse des immunoglobulines.
Le CD40, par sa liaison avec CD40L, induit un signal qui est important dans le développement des réponses immunes T-dépendant. Son rôle primordial dans l’immunité humorale est souligné par les conséquences d’une déficience en CD40L, responsable du syndrome d’immunodéficience (X-linked hyper IgM syndrome).3 BAFF et CD40L sont exprimés par des cellules présentatrices d’antigène et les lymphocytes T et servent comme signaux de costimulation pour les lymphocytes B.
Depuis la première publication du résultat d’un traitement par rituximab chez six patients avec un LED réfractaire au traitement standard, il existe sept publications qui témoignent de son efficacité dans différentes manifestations de LED.4-10 Les régimes employés ne sont pas uniformes, mais ils suivent soit l’approche oncologique (375 mg/m2 par semaine i.v. pendant quatre semaines), soit l’approche qu’on a employée dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) (1000 mg/m2 i.v., deux perfusions dans un intervalle de 3-4 semaines). Toutes les études sont des essais cliniques ouverts, sans groupe placebo. Les indications cliniques sont variées, comme la néphrite lupique réfractaire, la thrombocytopénie idiopathique et l’atteinte neuropsychiatrique. Dans tous les cas, la réponse clinique est jugée comme positive ou très positive et a permis une baisse de la corticothérapie. Cependant, le suivi dans la plupart des études était court et ne permet pas de tirer des conclusions sur l’efficacité à long terme. Une étude sur onze patients néphritiques a rapporté un taux de rechute de 64% durant la période de suivi de 24 mois, malgré un résultat initial très prometteur (100% de réponse au traitement).4 Finalement, il n’existe pas pour l’instant de consensus pour savoir si le rituximab doit être employé en association ou non avec un immunosuppresseur. Dans trois des sept études, un traitement de cyclophosphamide a été administré avec le rituximab.
Dans le cadre du syndrome de Sjögren primaire, où les manifestations cliniques sont très variables d’un cas à l’autre, trois études ouvertes ont rapporté des expériences cliniques assez positives.11-13 Les études ont inclus des patients atteints d’un lymphome qui se développe dans cette maladie, des cas avec une cryoglobulinémie et des cas avec une polyarthrite. La réponse globale était positive dans les trois études et deux études ont rapporté un effet sur le syndrome sec. Chez les patients avec un lymphome, une rémission complète a été rapportée chez 3/7 cas.13
Une inhibition de la voie de signalisation de BAFF par un anticorps qui reconnaît BAFF (le bélimumab) a été testée dans le cadre du LED. Une grande étude randomisée contrôlée incluant plus de 400 patients traités en moyenne durant deux ans et demi a été réalisée et les résultats présentés.14 Les patients inclus dans l’étude présentaient un LED sans atteinte rénale ou du SNC. Le bélimumab à diverses doses a été comparé avec un placebo, et son efficacité a été évaluée par des analyses cliniques et biologiques. Les cas avec une activité sérologique plus sévère ont répondu plus favorablement par rapport au placebo. Ces résultats étant préliminaires, ce médicament reste dans un stade expérimental et n’est pas encore arrivé sur le marché.
Avec le succès des anti-TNF dans la PR et l’arthrite psoriasique, ce traitement a aussi été tenté chez les patients LED. Trois case-reports ont rapporté un bon résultat chez des patients avec une atteinte rénale ou articulaire qui ont reçu l’infliximab, tant au plan des signes d’arthrite que des signes de néphrite.15-17 Néanmoins, l’anti-TNF est reconnu comme une cytokine qui stimule la formation d’autoanticorps, en particulier des anticorps lupiques. En effet, environ un tiers des patients qui ont reçu un anti-TNF développe les anticorps antinucléaires,18 mais les cas qui développent un LED sont rares. Durant le suivi des patients lupiques traités par l’infliximab, le taux d’anti-ADN augmente mais sans signes cliniques d’un accès de LED.19 Cet effet d’anti-TNF ne se limite pas à l’infliximab et inclut l’étanercept et l’Humira. Dans une revue de tous les cas dans la littérature médicale qui ont développé une connectivite ou une vasculite suite à un traitement par anti-TNF, les auteurs ont répertorié plus de 200 cas. Un lupus «induit» est diagnostiqué dans 92 cas, et les trois anti-TNF sur le marché ont tous connu cet effet secondaire.20 Pour ces raisons, l’emploi d’anti-TNF dans le LED reste un traitement exceptionnel.
Le traitement classique du LED, par les antimalariques, les corticostéroïdes et les immunosuppresseurs (azathioprine, cyclophosphamide et mycophénolate mofétil) demeure le traitement de référence dans la plupart des cas. Les études du développement des lymphocytes B nous ont donné de nouvelles cibles thérapeutiques qui visent soit les cellules B elles-mêmes ou les voies de signalisation dans ces cellules. Cette approche a montré une certaine efficacité qui nous permet de cibler nos thérapies aux cellules pathogéniques et offre une nouvelle thérapie dans les cas réfractaires.
> Le rôle des lymphocytes B dans la production des anticorps les implique directement dans la physiopathologie des maladies auto-immunes comme le LED et le syndrome de Sjögren primaire
> Plusieurs voies d’activation sont décrites, notamment le système impliquant les molécules de la famille «TNF» et le récepteur d’immunoglobuline (IgR)
> Les biothérapies qui ciblent le lymphocyte B ou les voies d’activation sont actuellement disponibles et les premières expériences dans les connectivites sont prometteuses