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L’amylose ou amyloïdose est un groupe de maladies conformationnelles des protéines provenant d’une anomalie de leur repliement. Parmi les amyloses, celle de type AL se caractérise par le repliement anormal de la chaîne légère des immunoglobulines dans l’organisme. Cette maladie chronique rare et grave est la forme la plus fréquente d’amylose dans les pays industrialisés. Les chaînes légères font partie de la structure des anticorps et forment donc l’une des composantes des défenses immunitaires. Dans l’amylose, ces chaînes légères forment des fibrilles insolubles, appelées fibrilles amyloïdes, qui s’agrègent et se déposent dans certains organes vitaux. Pour les malades, les conséquences sont souvent dramatiques. La symptomatologie de l’amylose AL étant très variable et peu spécifique, cette maladie n’est pas toujours facile à diagnostiquer et à traiter.
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L’amylose AL est difficile à diagnostiquer du fait de la diversité de ses symptômes. Le diagnostic peut intervenir un an ou plus après l’apparition des premiers signes de la maladie. Dans près d’un tiers des cas, les patients ont déjà consulté plusieurs médecins avant que l’amylose AL ne soit diagnostiquée, et des études montrent que chez 20% environ des patient-e-s ce diagnostic est posé après plus de deux ans. Le pronostic dépend pourtant pour beaucoup du diagnostic précoce, et le retard au traitement est souvent associé à de moins bons résultats thérapeutiques. Le diagnostic précoce nécessite d’avoir une vision globale du patient qui prenne en compte l’intégralité de ses symptômes. Ainsi, de nombreuses situations cliniques peuvent amener à suspecter une amylose AL, notamment une insuffisance cardiaque inexpliquée, un syndrome néphrotique inexpliqué, une perte de poids involontaire, une neuropathie périphérique ou dysautonomique, un déficit en facteur X, etc.
Les principaux symptômes de l’amylose AL sont les suivants :
La grande majorité des patients (90%) développent une amylose AL provenant d’une gammapathie monoclonale secondaire à une maladie plasmocytaire. Seuls 10% des patients environ présente une amylose AL secondaire à un myélome multiple ou à un lymphome à cellules B.
On parle de gammapathie monoclonale lorsque des immunoglobines complètes ou non sont détectées en laboratoire en l’absence de symptômes cliniques. Le fait que le patient soit asymptomatique peut indiquer que cette détection intervient à un stade qui précède le développement d’une amylose (ou d’un myélome multiple ou encore d’une maladie de Waldenström) à un stade dans lequel des cellules cancéreuses sont déjà présentes dans la moelle osseuse, mais en nombre encore très limité.
Lorsqu’une gammapathie monoclonale vient d’être diagnostiquée, il est recommandé de procéder au dépistage d’une amylose systémique par dosage du taux de NT-proBNP et de l’albuminurie/protéinurie, et d’interroger activement le patient sur la présence éventuelle de symptômes B et de troubles polyneuropathiques/dysautonomiques.
Par ailleurs, en présence de symptômes évocateurs d’une amylose, on procèdera à la recherche d’un pic monoclonal à l’électrophorèse ou l’immunofixation sérique et urinaire avec mesure des chaînes légères libres sériques. En présence d’une gammapathie et d’une suspicion d’amylose systémique, celle-ci devra être confirmée par biopsie.
En tant que branche de la médecine interne, et plus précisément de l'oncologie interne, l'hémato-oncologie s'occupe des maladies malignes du sang, des ganglions lymphatiques et du système lymphatique, telles que les leucémies (par ex. la leucémie lymphatique chronique (LLC)) et les lymphomes (myélome multiple et autres lymphomes).
Le diagnostic de l’amylose AL est confirmé par la mise en évidence au microscope de dépôts amyloïdes sur biopsie. La biopsie du tissu adipeux sous-cutané ou abdominal convient bien à cette fin, puisqu’elle est généralement simple à réaliser et que sa sensibilité pour l’amylose AL est de 80% environ. On peut également utiliser des prélèvements effectués et stockés dans un autre contexte d’examens.
En cas de confirmation du diagnostic d’amylose AL systémique, on procédera au bilan des organes cibles et à une ponction de moelle osseuse avant d’instaurer le traitement. Les examens incluront également une échocardiographie, un dépistage des lésions rénales par dosage de l’albuminurie/protéinurie et des tests neurologiques – en général un électroneuromyogramme (ENMG) réalisé par un neurologue.
Le diagnostic ne s’arrête pas à la détection des amyloïdes, mais doit s’étendre au type d’amylose pour connaître le type de protéine qui constitue les dépôts. Le traitement s’orientera ensuite sur ces éléments.Par conséquent, les examens suivants s’avèrent souvent nécessaires :
Les formes les plus répandues de l’amylose ATTR sont les suivantes :
Il existe plusieurs formes d’amyloses en plus de l’amylose AL. Elles ont toutes en commun la formation de dépôts amyloïdes dans le corps. Dans l’amylose AL, ces dépôts sont constitués de chaînes légères d’immunoglobines, dont l’origine n’est pas héréditaire. L’amylose AL est due à une anomalie se produisant dans la moelle osseuse ou les ganglions lymphatiques. L’amylose AA, en revanche, se caractérise par l’accumulation de protéine amyloïde A. Cette forme d’amylose est souvent associée à des inflammations chroniques articulaires comme la polyarthrite rhumatoïde ou intestinales comme la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse. L’amylose ATTR est encore une autre forme d’amylose due à une mutation monogénique qui peut se transmettre de manière familiale. Dans cette forme d’amylose, c’est l’accumulation de transthyrétine (TTR) normale ou mutée qui provoque les dépôts amyloïdes. L’amylose ATTR se transmet de manière autosomique dominante. C’est une maladie qui concerne seulement 5’000 à 10’000 personnes dans le monde et qui se classe donc dans la catégorie des maladies orphelines. On la retrouve plus fréquemment dans certains pays comme le Japon, la Suède et le Portugal, mais pas en Suisse.
On connaît plus de 100 mutations différentes du gène de la transthyrétine. Ells entraînent la production d’une transthyrétine anormale dans le foie essentiellement. Le rôle physiologique de la transthyrétine est d’assurer le transport de la thyroxine, une hormone thyroïdienne, et du rétinol.
Janssen propose sur le marché suisse différentes thérapies dans les domaines de l'hématologie et des tumeurs solides.
On peut se réjouir de ce que le pronostic de l’amylose systémique se soit amélioré au cours des dernières années, cela grâce à de meilleurs traitements et à un diagnostic plus précoce.
Actuellement, le consensus est de traiter les patients en ciblant les plasmocytes. L’objectif du traitement est de réduire la production de chaînes légères pathologiques afin de faciliter le fonctionnement des organes cibles et, en fin de compte, améliorer le pronostic. Malgré cela, le défi pour les équipes soignantes reste, dans les stades avancés, la mauvaise tolérance à la chimiothérapie et à l’immunothérapie, ainsi qu’une survie médiane dans l’ensemble médiocre.
Le traitement de l’amylose AL dérive de celui du myélome multiple. La chimiothérapie est le seul traitement qui permette d’obtenir une diminution des chaînes légères libres dans le sérum, voire une rémission. Selon l’âge et l’état général du patient, il s’agira d’une chimiothérapie à dose normale ou d’une chimiothérapie à haute dose avec greffe de ses propres cellules souches (greffe autologue). Les doses de chimiothérapie et de cortisone administrées dans le cadre de l’amylose AL sont généralement inférieures à celles administrées dans le cadre du myélome, car le traitement provoque plus d’effets indésirables chez les patients atteints d’amylose AL en raison de leurs lésions organiques.
Le niveau de l’atteinte cardiaque est un facteur déterminant dans le pronostic de l’amylose AL, avec également le stade de la maladie au moment du diagnostic, les modifications cytogénétiques des plasmocytes clonaux et le taux de chaînes légères pathologiques. Le pronostic sera d’autant moins favorable que le nombre d’organes touchés sera élevé. Il existe différents scores pronostiques validés, qui aident à l’évaluation du risque individuel. Le score révisé de la Mayo Clinic s’appuie sur le NT-proBNP, la troponine et la différence entre les taux de chaîne légère pathologique et normale. Ce score donne une estimation de la probabilité médiane de survie (de 5,8 à 94,1 mois). Dans le système de staging européen, la stratification du risque s’appuie sur la troponine T et le NT-proBNP.
Ces dernières années, les options thérapeutiques de l’amylose AL se sont encore diversifiées avec la multiplication des traitements du myélome multiple. Diagnostiquer précocement l’amylose reste la condition la base pour donner toutes ses chances au traitement. Ce sont les patientes et patients atteints de gammapathie monoclonale déjà connue qui ont le plus de chances de bénéficier d’un dépistage précoce puisqu’ils sont suivis régulièrement par un hématologue.