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Le traitement de la DMLA (dégénérescence maculaire liée à l’âge) exsudative a connu récemment une importante avancée avec le développement des agents anti-VEGF qui agissent par inhibition de la croissance néovasculaire et la réduction de la perméabilité vasculaire. Deux agents anti-VEGF sont actuellement enregistrés par Swissmedic dans cette indication, le ranibizumab (Lucentis) et le pegaptanib sodium (Macugen). Un troisième agent, le bévacizumab (Avastin) est aussi largement utilisé hors indication. D’autres stratégies visant le VEGF ont été développées dont, par exemple, les agents de petits ARN interférents et la protéine de fusion piège de VEGF. Le succès de ces agents est tel que des études randomisées sont en cours, et qu’ils sont déjà utilisés hors indication pour des atteintes oculaires néovasculaires ou exsudatives courantes autres que la DMLA.
Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), rétinopathie et œdème maculaire diabétique (figure 1), occlusions vasculaires veineuses et rétinopathie de la prématurité sont autant de pathologies ophtalmologiques, potentiellement cécitantes, liées à la présence de néovascularisation et/ou d’exsudation. La DMLA exsudative est caractérisée par la présence de néovaisseaux d’origine choroïdienne, qui s’étendent sous la macula à travers la membrane de Bruch dans un espace sous l’épithélium pigmentaire ou sous la rétine, causant une exsudation sous- ou/et intrarétinienne responsable de l’atteinte visuelle.1 En se basant sur la pathogenèse de l’angiogenèse, l’inhibition d’un important facteur de régulation positif, le facteur de croissance vasculaire endothélial-A (VEGF-A) a été utilisé comme cible thérapeutique.2 Se basant sur le même concept, d’autres molécules ont été développées et sont pour la plupart en cours d’études.
La surexpression du VEGF-A a été démontrée comme induisant la prolifération des cellules endothéliales, leur migration et leur survie.3
Le VEGF-A est un des membres de la famille des facteurs de croissance endothéliale. Son action s’exprime via une liaison à un récepteur au VEGF. Plusieurs isoformes majeures et mineures sont connues. Les isoformes du VEGF 165 et VEGF 121 sont reconnues comme ayant le plus fort potentiel mitotique (angio-genèse) et l’action la plus importante sur la perméabilité vasculaire en induisant la formation de pores dans les cellules endothéliales et par désorganisation de leurs jonctions intercellullaires.4 Le taux de VEGF-A est augmenté lors d’inflammation chronique sous l’influence de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, interleukines). Plusieurs études précliniques et cliniques ont démontré avec évidence que le VEGF-A est impliqué dans la pathogenèse des maladies néovasculaires oculaires. Une surexpression du VEGF-A a été retrouvée chez des patients souffrant de DMLA exsudative dans les cellules de l’épithélium pigmentaire, les fibroblastes sous-fovéaux et les membranes néovasculaires excisées chirurgicalement.5 De même, le VEGF-A a été mis en évidence dans l’humeur aqueuse et le corps vitré des patients avec néovaisseaux sous-rétiniens, rétinopathie diabétique, occlusion vasculaire veineuse, néovaisseaux iriens et rétinopathie de la prématurité.6
L’angiogenèse est un mécanisme physiologique complexe régi par un équilibre de facteurs régulateurs positifs ou négatifs. Le VEGF stimule la croissance néovasculaire et la perméabilité vasculaire. Le ranibizumab (Lucentis) est un fragment d’anticorps anti-VEGF se liant à toutes les isoformes. Il est l’agent thérapeutique actuellement labellisé pour l’usage ophtalmologique dans le cadre de la DMLA exsudative.7,8 Le bévacizumab (Avastin) est un anticorps complet contre toutes les isoformes du VEGF. Il est utilisé hors indication off label use en Suisse, et largement aux Etats-Unis ainsi que dans d’autres pays d’Europe, dans la DMLA exsudative et dans certaines pathologies ophtalmologiques liées à la présence des néovaisseaux ou d’exsudation. Le pegaptanib sodium (Macugen)9 est un aptamère sélectif contre le VEGF 165 qui est actuellement très peu utilisé en raison de la supériorité du Lucentis dans la même indication.
Le ranibizumab est un fragment d’anticorps humanisé qui se lie à tous les isoformes du VEGF. Il est approuvé par Swissmedic et remboursé par l’assurance de base pour le traitement de la DMLA exsudative depuis 2007. Dans les études de référence (études MARINA et ANCHOR),7,8 les patients souffrant de DMLA exsudative se présentant avec des sous-types de néovaisseaux différents, appelés classiques ou occultes selon leur présentation angiographique, ont été traités par une injection intravitréenne mensuelle pendant 24 mois. Ceci a démontré une absence de perte supplémentaire de l’acuité visuelle sur 24 mois chez environ 90% des patients, et environ 30% ont même bénéficié d’un gain visuel. Ceci a été une réelle révolution dans le traitement de ces patients qui étaient souvent destinés à une perte visuelle progressive conduisant à terme à la cécité légale. Les limites de ce traitement sont clairement la nécessité d’injection répétée et le fait que les néovaisseaux ne régressent pas et soient inactivés souvent de façon temporaire. La difficulté dans la pratique quotidienne à injecter ces patients de façon continue pendant deux ans au minimum a incité de nombreux centres à développer des critères de retraitement après un cycle initial de trois injections reconnues utiles comme dose de charge. L’étude PrONTO10 sert de modèle à ce type d’études et a démontré des résultats visuels similaires avec une moyenne de dix injections (entre 3-25) sur 24 mois. Le degré d’évidence de cette étude est néanmoins inférieur aux études de référence. Dans la pratique quotidienne, un grand nombre d’ophtalmologistes pratiquent ce traitement « à la demande » mais un certain nombre de praticiens optent pour le schéma fixe d’injections mensuelles. Les effets secondaires locaux ou systémiques sont rares. L’endophtalmie est l’effet secondaire local le plus néfaste, et le risque potentiellement augmenté de récidive d’accident vasculaire cérébral (AVC) chez les patients avec antécédents est sujet à discussion.11
Le bévacizumab est un anticorps humanisé entier dérivé du même anticorps murin que le ranibizumab. Enregistré dans le traitement systémique des tumeurs métastatiques coliques, pulmonaires et du sein, il est largement utilisé en préparation intravitréeenne hors indication off label use. De ce fait son coût est nettement inférieur au ranibizumab, ce qui le rend attractif dans bien des pays. De très nombreuses études de niveaux d’évidence variables ont été publiées sur l’utilisation de cette molécule dans cette indication. Toutes semblent démontrer le bénéfice visuel avec des effets secondaires systémiques ou oculaires rares mais comparables au ranibizumab.12 Des études randomisées comparatives directes entre le ranibizumab et le bévacizumab sont en cours dans divers pays.
Le VEGF trap est une protéine de fusion d’un récepteur au VEGF et du fragment Fc d’une immunoglobuline G type 1 agissant comme un récepteur soluble avec haute affinité pour la VEGF-A. Il est actuellement en étude de phase 3 chez les patients souffrant de DMLA exsudative, le comparant à l’effet du ranibizumab. L’étude de phase 2 d’injections intravitréennes fixes mensuelles, à des dosages de 0,5 et 2 mg, a démontré une amélioration visuelle et une diminution de l’épaisseur rétinienne encourageant l’étude de phase 3 (VIEW-1, VIEW-2).
Les siRNA sont des agents destinés à inactiver le gène VEGF ou respectivement le gène du récepteur au VEGF par mécanisme endogène de fragmentation ciblée du mRNA. Le bévasiranib est actuellement en étude de phase 3 en injection intravitréenne toutes les huit ou douze semaines en combinaison avec le ranibizumab (COBALT study). Bien que les résultats de phase 2 soient encourageants, la phase 3 est actuellement stoppée en raison de doutes sur l’action spécifique et ciblée de cet siRNA.13
Le VEGF stimule une cascade de réaction intracellulaire dans laquelle la protéine kinase C (isoforme PKCβ) joue un rôle déterminant. Quatre molécules sont actuellement en cours d’études de phase 1 ou 2 en administration orale, sous-ténonienne ou même en gouttes oculaires.
Le PEDF (Pigment epithelium derived factor) est un inhibiteur naturel de l’angiogenèse. L’étude de phase 2 en cours teste l’introduction par thérapie génique d’un adénovirus modifié produisant cette molécule au long cours dans les tissus cible par administration intravitréenne ou sous-ténonienne. Cette même voie d’administration a été testée chez la souris avec expression intrinsèque de bévacizumab qui a pu être démontrée sur douze semaines, ouvrant la porte à une action thérapeutique sur le plus long terme.
De nombreuses études ont démontré un lien entre certains polymorphismes dans des gènes du complément et la susceptibilité de développer une DMLA.14 Pour cette raison, des agents visant cette cascade sont actuellement en cours d’étude en phase 1 (figure 2 A-B). POT-4 est un peptide synthétique se liant à C3. L’aptamère ARC1905 et l’anticorps éculizumab sont des inhibiteurs de C5 situés plus en aval de la cascade du complément. L’inactivation de la cascade du complément inhibe son action qui à terme résulte en inflammation locale, dommage tissulaire et activation de la production de facteurs angiogéniques.
Le Patelet derived growth factor (PDGF) est un facteur de croissance stimulateur de l’angiogenèse dont l’action est indépendante du VEGF. Les études précliniques associant E10030 (Ophthotec Corp, Princeton, NJ, Etats-Unis), un aptamère anti-PDGF, ont montré des résultats anti-angiogéniques supérieurs au traitement par anti-VEGF seul. Une régression des néovaisseaux a pu être observée. Une étude de phase 1 combinant E 10030 avec le ranibizumab ou le bévacizumab est en cours.
La combrestatine A4P affecte les microtubules du cytosquelette des cellules endothéliales induisant un changement de leur forme, micro-occlusion capillaire puis mort cellulaire. Son action est testée dans les membranes néo-vasculaires liées à la myopie (phase 2) et une étude dans le cadre de la DMLA exsudative est attendue très prochainement.
Les inhibiteurs des intégrines sont une voie de recherche préclinique. Les intégrines favorisent la migration des cellules endothéliales dans la matrice extracellulaire et sont exprimées au sein des membranes néovasculaires.
Les inhibiteurs de métalloprotéinases, en phase préclinique, empêchent l’action physiologique des métalloprotéinases de dégradation de la matrice extracellulaire, nécessaire au processus de l’angiogenèse.
Le succès de la thérapie angiogénique dans la DMLA exsudative a poussé à investiguer leur utilisation dans des atteintes néovasculaires et exsudatives oculaires d’autres origines. Ceci inclut principalement la rétinopathie et maculopathie diabétiques, les occlusions vasculaires veineuses et la rétinopathie de la prématurité. Les traitements actuels standards pour ce type d’atteintes sont le laser ou la chirurgie. L’utilisation des thérapies anti-vasoprolifératives sont dans ces indications toujours faites hors indication ou off label.
Le tableau 1 résume les atteintes néovasculaires et exsudatives principales pouvant probablement bénéficier d’un traitement anti-angiogénique.
De nombreuses études non randomisées ont déjà montré le bénéfice des agents tels le bévacizumab et ranibizumab, et les résultats préliminaires des études à large échelle semblent confirmer leur sécurité et leur efficacité dans certaines de ces indications comme l’œdème maculaire diabétique et les occlusions vasculaires veineuses rétiniennes.
Les thérapies anti-angiogéniques, actuellement limitées aux injections intravitréennes répétées d’anticorps anti-VEGF-A dans la pratique courante, montrent un incroyable dynamisme de recherche. De nouvelles voies d’administration par gouttes, sous-ténoniennes ou thérapie génique sont testées, une inhibition de l’action du VEGF de façon plus permanente est recherchée par l’action par exemple du VEGF trap ou des siRNA ou par thérapie génique, de nouvelles cibles tels le PDGF, le complément et la matrice extracellulaire sont explorées. Dans un futur proche, une meilleure compréhension de l’action d’autres facteurs de croissance ainsi que du rôle de cellules rétiniennes gliales ouvrira certainement une nouvelle fenêtre de recherche luttant contre l’angiogenèse.
> La dégénérescence maculaire liée à l’âge exsudative, la rétinopathie diabétique et les occlusions vasculaires veineuses sont les causes primaires de perte de vision sévère dans les pays industrialisés particulièrement dans la population professionnellement active et vieillissante
> Les traitements anti-angiogéniques, labellisés ou hors indication actuellement disponibles, impliquent une répétition mensuelle des examens ophtalmologiques et/ou des traitements