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Les complications cutanées des traitements anti-hypertenseurs sont fréquentes et les traitements anti-hypertenseurs fréquemment prescrits. Cette revue permet de revoir les différentes pathologies cutanées pouvant être liées à ces traitements, avec une analyse par classe médicamenteuse d'anti-hypertenseurs. Elle a pour but également de rendre attentif aux complications cutanées graves et potentiellement létales.
Les médicaments anti-hypertenseurs sont prescrits fréquemment et peuvent entraîner des effets secondaires cutanés. La prévalence de ce problème est probablement sous-estimée. Dans la littérature, des effets secondaires aux traitements anti-hypertenseurs, portant sur différents systèmes sont rapportés dans 10 à 60% des cas.1 La probable sous-estimation de ces complications cutanées est liée à plusieurs facteurs, dont la non-reconnaissance des lésions cutanées pouvant être dues au traitement, au fait que ces complications peuvent imiter d'autres maladies cutanées ou au caractère bénin de certaines lésions qui passent ainsi inaperçues. Par ailleurs, la détermination de la responsabilité d'un médicament peut être difficile chez les patients sous thérapie multiple.2
Le tableau 1 résume les différentes manifestations cutanées identifiées selon les classes médicamenteuses.
Le plus fréquemment, les bêta-bloquants peuvent induire une éruption psoriasiforme, un psoriasis de novo ou aggraver un psoriasis préexistant 4 (psoriasis vulgaire, palmo-plantaire, voire psoriasis pustuleux généralisé) (figure 1). Chez les patients connus pour un psoriasis, celui-ci peut être aggravé jusque dans 72% des cas par l'administration d'un bêta-bloquant et évoluer en une forme plus sévère telle que le psoriasis pustuleux généralisé. La physiopathologie de cette complication est liée à la présence de récepteurs bêta-2 dans la peau, induisant lors de leur blocage par le bêta-bloquant, une baisse du calcium intracellulaire, générant une prolifération des kératinocytes et une diminution de leur différentiation. Les bloqueurs bêta-1 sélectifs peuvent cependant également entraîner cette complication.
Un autre effet fréquent des bêta-bloquants est l'apparition d'extrémités froides par un phénomène vasospastique avec une incidence allant jusqu'à 50%.5 Moins fréquemment, il peut également exister un phénomène de Raynaud, par prédominance de l'effet alpha sur la circulation.
Dans de rares cas mais qui sont graves, citons le développement de dermatite exfoliative, d'un syndrome de DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), d'un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), voire d'une nécrolyse épidermique toxique (NET). Les bêta-bloquants peuvent également déclencher des maladies auto-immunes comme par exemple un lupus érythémateux ou une vasculite leucocytoclasique.
Le spectre des atteintes cutanées liées aux anticalciques s'étend de l'exanthème aux réactions cutanées sévères, et peut atteindre jusqu'à 48% des patients traités.6 Le diltiazem provoque plus de réactions cutanées que la nifédipine et le vérapamil.7 L'effet le plus communément observé (jusqu'à 30%) est l'dème des chevilles inhérent à l'action vasodilatatrice des anticalciques avec altération du réflexe vasoconstricteur cutané en position orthostatique. Ceci favorise la survenue d'ulcérations traumatiques qui peuvent devenir chroniques et nécessitent parfois l'arrêt de l'anticalcique. Chez la personne âgée, la nifédipine peut entraîner un eczéma généralisé.8
L'hypertrophie gingivale est également rapportée, avec une prévalence dans la littérature très variable, pouvant aller de 20 à 83%, et semble plus fréquente avec la nifédipine (figure 2). Cette pathologie touche davantage les hommes que les femmes (3:1).9 L'inflammation gingivale est un facteur prédisposant important à l'apparition de cette complication ainsi qu'à sa sévérité. Les patients transplantés traités par anticalciques semblent particulièrement vulnérables.
Le flush atteint environ 10% des patients traités et peut imposer l'arrêt du traitement.
Les réactions cutanées sévères telles que les SSJ et NET sont rares et apparaissent en général au cours des deux premières semaines de traitement. Dans la littérature, l'incidence d'un rash est d'environ 1,3% mais pourrait être plus fréquente. Les anticalciques sont aussi responsables, comme les bêta-bloquants, du déclenchement ou de l'aggravation d'un psoriasis.
Ces drogues peuvent générer ou aggraver des maladies bulleuses (par ex. pemphigoïde bulleuse ou pemphigus) par un mécanisme agissant sur les molécules d'adhésion comme les desmogléines qui sont dépendantes du calcium pour être efficaces.10 La baisse de calcium disponible pourrait donc mener à des changements biochimiques avec altérations ultra-structurelles dans l'épiderme.
Les anticalciques ont un effet immunosuppresseur sur les cellules de Langerhans, et perturbent également la fonction lymphocytaire. Cela pourrait conduire à une forme de purpura pigmentaire atypique ou pseudolymphome qui ne doit pas être confondu avec un lymphome cutané. Le diagnostic différentiel se fait sur la base de l'anamnèse, la prise d'anticalciques mais aussi de bêta-bloquants, d'IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) ou de statines, qui peuvent induire cette pathologie. Le diagnostic est posé par la biopsie cutanée.11
Les thiazides, ainsi que les diurétiques de l'anse sont connus pour provoquer des réactions de photosensibilité, soit de type phototoxique, soit allergique12 (figure 3). Le mécanisme d'action est lié à leur appartenance au groupe des sulfamidés.13 La réaction phototoxique est probablement due au groupement chloré qui se dissocie sous l'effet des UV et engendre des radicaux libres, réagissant avec les constituants lipidiques, protéiques et l'ADN. Il peut également y avoir la production de particules d'oxygène réactives. La réaction photoallergique est liée à l'interaction entre le médicament, les UV et le système immunologique. A noter que dans une série portant sur 33 patients, il n'y a pas eu de photosensibilisation à long terme à l'arrêt des diurétiques thiazidiques.14
Les thiazides peuvent également provoquer des éruptions cutanées de type lupique, particulièrement dans les zones photoexposées, avec présence d'anticorps anti-Ro, et parfois antinucléaires.15 Les réactions lichénoïdes peuvent également survenir dans les zones photoexposées.
Les diurétiques de l'anse peuvent rarement déclencher des réactions cutanées sévères, telles qu'un SSJ, une NET ou des réactions anaphylactiques par un mécanisme de réaction allergique de type I, médiées par des IgE.
Ils provoquent également différents types d'éruptions bulleuses : pemphigoïde bulleuse, dermatose bulleuse linéaire à IgA ou autres dermatoses bulleuses dans les zones photoexposées.
Ces médicaments sulfamides (thiazides, diurétiques de l'anse) peuvent engendrer des réactions croisées entre eux ou avec d'autres sulfamides, bien que les données à ce propos dans la littérature soient contradictoires. Le cas échéant, il est recommandé toutefois de remplacer le médicament sulfamide incriminé par un autre anti-hypertenseur et de bannir tout autre sulfamide.
La spironolactone provoque essentiellement des réactions cutanées en rapport avec le blocage des récepteurs aux androgènes. Une sécheresse cutanée est observée dans 39% des cas 16 ainsi qu'une alopécie ce qui rend ce traitement parfois utile dans l'hirsutisme. D'autres effets indésirables cutanés sont observés plus rarement (environ 0,5%). Il est décrit des éruptions maculopapulaires, des troubles de la pigmentation (chloasma), l'apparition d'une pemphigoïde bulleuse, de pseudo-lupus ou encore une éruption de type GVH-like aiguë (GVH : graft versus host disease).
L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une zinc-métallopeptidase, présente dans de nombreux types cellulaires (cellules endothéliales, épithéliales, fibroblastes, monocytes, lymphocytes T, etc.). Elle hydrolyse l'angiotensine I, les bradykinines ainsi que la substance P, les neurotensines et encéphalines.
Le captopril provoque plus d'effets indésirables cutanés que les autres IEC en raison de sa composante sulfonamide.
L'effet secondaire cutané le plus fréquent est le prurit, survenant chez 15% des patients.17
L'angioedème est une des complications les plus sévères des IEC et même de tous les anti-hypertenseurs, pouvant aboutir à une obstruction des voies aériennes supérieures (figure 4). Son incidence est de 0,1 à 0,2% ; elle survient principalement lors des quatre premières semaines de traitement, mais peut également apparaître des mois, voire des années après le début de la thérapie.18 Souvent précédé d'un prurit, il touche préférentiellement la population noire. La réintroduction du traitement après cette complication est formellement contre-indiquée. Le mécanisme est lié au blocage de la formation de l'angiotensine II, avec accumulation de bradykinines et substance P.19 Les bradykinines causent une vasodilatation avec augmentation de la perméabilité vasculaire et extravasation plasmatique, pouvant être responsable de l'angioedème. La substance P peut induire une réponse inflammatoire importante avec extravasation plasmatique, activation leucocytaire, augmentation de l'expression des molécules d'adhésion cellulaires endothéliales, augmentation de la production de cytokines et une activation mastocytaire. L'histamine et les prostaglandines participent également à cette inflammation. L'enzyme de conversion de l'angiotensine joue donc un rôle important dans le contrôle local (par ex. cutané) et systémique de la réponse inflammatoire.20 Un déséquilibre engendré par sa diminution favorise également l'aggravation du psoriasis ou d'une dermite de contact allergique.
Les différentes sortes d'éruptions bulleuses provoquées par les IEC (tableau 1) sont liées à des déficits d'adhésion cellulaire (acantholyse) ou de la jonction dermo-épidermique provoquant respectivement un pemphigus ou des maladies bulleuses sous-épidermiques (dermatose à IgA linéaire, pemphigoïde bulleuse). Les dermatoses bulleuses sur médicaments ne sont en général pas provoquées par un mécanisme immun, même si quelques cas ont été décrits avec présence d'auto-anticorps. En général, l'acantholyse est principalement liée à un défaut de synthèse des molécules d'adhésion telle qu'ICAM-1 (sa synthèse étant favorisée par l'angiotensine II) 21 ou par blocage des molécules d'adhésion par le groupe sulfhydryl du captopril ou encore l'inhibition de l'activité transglutaminase de l'énalapril.
Le SSJ ou la NET, très rares mais comportant un risque vital important (10 et 30% respectivement), peuvent être secondaires à la prise de captopril associé à d'autres médicaments sulfamides (furosémide, allopurinol).
Exceptionnellement, il a été décrit l'apparition de sarcome de Kaposi sous captopril (deux cas) et sous lisinopril (un cas). Cette pathologie se développe principalement dans un contexte d'immunosuppression et en présence du HHV8 (HIV, cyclosporine). Les IEC ont un effet immunosuppresseur au niveau cutané pouvant faciliter l'apparition d'un sarcome de Kaposi. Cette immunosuppression est liée à la diminution de la prolifération lymphocytaire par augmentation de la production des prostaglandines dont PGE2, au blocage de la formation d'angiotensine II (connue pour être un mitogène en régulant et facilitant l'activité de plusieurs facteurs de croissance : TGF-béta, smooth muscle actin), à la diminution de la synthèse d'IL12 par l'IEC (contrôle de l'immunité cellulaire).22 Il y a cependant un autre cas décrit dans la littérature, présentant un sarcome de Kaposi dans un contexte de traitement par cyclosporine pour une transplantation rénale, ayant eu une évolution favorable seulement après introduction d'un traitement de captopril (effet inhibiteur sur l'angiogenèse). Ces données contradictoires montrent qu'il existe probablement un équilibre entre les différentes «cytokines» pouvant faire basculer l'évolution d'un côté ou d'un autre.
Les ARA ont un spectre d'effets secondaires cutanés varié dont certains ressemblent aux effets secondaires des IEC (tableau 1).
Les ARA peuvent se compliquer d'un angioedème, et plusieurs cas ont été décrits de patients ayant eu un angioedème sous IEC puis sous ARA.23 Le mécanisme d'action est lié à l'histamine, contrairement à ceux sous IEC qui sont médiés par la bradykinine. Cependant, plusieurs groupes ne recommandent actuellement plus de débuter un traitement d'ARA chez un patient ayant fait un angioedème sous IEC voire ayant un antécédent d'angioedème d'autre origine, en raison du risque de récidive de cette complication.24
Il est également signalé avec les ARA : des ulcérations buccales et des dysgueusies (bouche en feu-éprosartan).25 L'aggravation d'un psoriasis serait due à la prolifération kératinocytaire induite par l'angiotensine II.26
La clonidine peut provoquer des éruptions cutanées, un prurit et plus rarement un angioedème ou une urticaire. La monoxidine se complique de sécheresse buccale dans 8-9% des cas et occasionne également fréquemment des exanthèmes ou du prurit. L'alpha-méthyl-dopa provoque des éruptions cutanées eczématiformes ou lichénoïdes.
Le minoxidil, qui est une classe à part, entraîne jusque dans 80% des cas une hypertrichose et peut également provoquer une éruption cutanée.
Les anti-hypertenseurs sont des médicaments fréquemment prescrits et peuvent provoquer des complications cutanées variées, mais heureusement rarement graves.
Retenons particulièrement l'induction ou aggravation d'un psoriasis existant avec les bêta-bloquants, mais aussi avec les IEC, les ARA et les anticalciques. L'angioedème, bien connu sous IEC, est rencontré également avec les ARA, et plusieurs groupes recommandent de ne pas prescrire d'ARA en cas d'antécédent d'angioedème soit sur IEC soit d'une autre origine.