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L’anémie survient fréquemment chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale chronique (IRC), surtout dans les stades les plus avancés ; les étiologies principales sont une production diminuée d’érythropoïétine (EPO) endogène et un déficit en fer. D’autres étiologies sont possibles, comme les carences vitaminiques. Pour ces raisons, il est indispensable de dépister l’anémie chez le patient avec une IRC et d’en rechercher l’étiologie. Si l’anémie (Hb
L’anémie chez les patients avec une insuffisance rénale chronique (IRC) est multifactorielle, due à un déficit en EPO, à une inhibition de l’érythropoïèse induite par l’urémie, à une diminution de la durée de vie des globules rouges et à un déséquilibre de l’homéostasie du fer.1
L’EPO est une glycoprotéine produite au niveau des cellules interstitielles péritubulaires rénales, en réponse à l’hypoxie tissulaire. Une chute de la pO2 tissulaire rénale stimule la production d’EPO afin d’augmenter la masse érythrocytaire et ainsi la capacité de transport de l’oxygène. L’hypothèse physiopathologique actuelle explique la diminution de la synthèse de l’EPO dans l’insuffisance rénale par l’installation progressive d’une fibrose interstitielle et une apoptose des cellules myofibroblastiques à l’origine de la synthèse de l’EPO. Le déclin du débit de filtration glomérulaire corrèle vraisemblablement à celui de la synthèse d’EPO.2 Néanmoins, en 2010, un groupe de recherche californien a émis l’hypothèse qu’en cas d’insuffisance rénale, la production d’EPO est réduite en raison d’une mauvaise sensibilité à l’oxygène.3
Les patients en hémodialyse, et de manière plus générale les patients insuffisants rénaux, ont fréquemment un déficit martial réel dû aux pertes sanguines dans les circuits d’hémodialyse, aux nombreuses prises de sang et aux fréquentes procédures chirurgicales auxquelles ils sont soumis (par exemple mise en place d’abords vasculaires). L’absorption intestinale de fer se retrouve également perturbée par plusieurs traitements souvent administrés en cas d’insuffisance rénale (inhibiteurs de la pompe à protons, chélateurs du phosphate...).4
Ajoutée à ces différents facteurs, l’hepcidine, élevée en cas d’insuffisance rénale, est actuellement identifiée comme un facteur important contribuant à la diminution de l’absorption de fer intestinal. Essentiellement produite par le foie, l’hepcidine est le principal peptide régulateur du métabolisme du fer. En induisant la dégradation de la ferroportine, elle empêche la sortie du fer des entérocytes duodénaux ainsi que sa libération par le système réticulo-endothélial (cellules de Kupffer et macrophages spléniques, entre autres), diminuant ainsi sa disponibilité plasmatique. Les stocks de fer restent ainsi piégés au niveau du système réticulo-endothélial et ne peuvent pas être utilisés pour l’érythropoïèse.1
Les principaux régulateurs de la production d’hepcidine sont l’état inflammatoire, le fer et l’insuffisance rénale qui en augmentent le taux, tandis que l’anémie, l’hypoxie et l’EPO ont tendance à en réduire la production.5 Chez les patients insuffisants rénaux ou en dialyse, on retrouve des taux élevés d’hepcidine en raison de cette balance où les facteurs stimulateurs sont prédominants.6,7 Dès lors, on peut dire que l’IRC entraîne un état de résistance au fer.
Un dépistage systématique de l’anémie chez les patients avec une IRC semble raisonnable au vu de la pathophysiologie de la maladie rénale et des fréquentes carences nutritionnelles retrouvées dans ce contexte.8 Quant à la fréquence à laquelle il faut le réaliser, les recommandations d’experts préconisent un contrôle d’hémoglobine et d’hématocrite 1 x/an en cas d’IRC stade CKD III (GFR 30-59 ml/min/1,73m2), 2 x/an en cas de stade CKD IV-V (GFR < 30 ml/min/1,73m2) et 4 x/an chez les patients en dialyse. On considère le seuil d’anémie pour ces patients à < 130 g/l pour les hommes et < 120 g/l pour les femmes.9 Dès l’apparition d’une anémie, il est recommandé d’intensifier ces contrôles.
L’anémie due à une carence en EPO est arégénérative et typiquement normochrome (MCH 26-34 pg) et normocytaire (MCV 80-100 fL). La démarche diagnostique doit écarter un saignement, une hémolyse ou une carence vitaminique par le dosage des réticulocytes, de la cyanocobalamine (vitamine B12) et de l’acide folique. Un dosage de la CRP (protéine C réactive) est aussi recommandé pour évaluer l’état inflammatoire.
La carence en fer joue un rôle très important dans la physiopathologie de l’anémie rénale. La correction d’un déficit martial chez les patients en IRC est capitale afin de corriger l’anémie et d’optimiser le traitement par érythropoïétine recombinante humaine (rHuEPO). La ferritine et le taux de saturation de la transferrine (TSat) sont les meilleurs marqueurs des réserves de fer. Pour rappel, la TSat est la mesure de la capacité du sang à lier le fer à la transferrine et la valeur de la TSat est obtenue grâce à une formule basée sur le fer et la transferrine plasmatique (TSat = fer x 3,98/transferrine). Chez les patients avec une IRC, avoir des réserves de fer dans la norme ne signifie pas qu’elles sont adéquates et les valeurs de référence des laboratoires ne sont pas applicables chez eux.
En effet, chez près de 50% des patients avec une IRC et un bilan martial jugé comme satisfaisant (ferritine > 100 μg/l et TSat > 20%), une augmentation de l’érythropoïèse a été observée après l’administration d’une supplémentation en fer.10 Cette stimulation de l’érythropoïèse après l’administration de fer a été constatée jusqu’à des valeurs de ferritine de 500 μg/l et de TSat à 30%. Au-delà de ces chiffres, aucun patient ne répond au traitement martial.11
La ferritine et la TSat sont les examens les plus performants en termes de valeurs prédictives positive et négative à la réponse fonctionnelle à une dose de fer en IV et les recommandations KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) suggèrent donc d’administrer du fer jusqu’à obtenir une ferritine ≥ 500 μg/l et TSat ≥ 30% si l’on souhaite augmenter la concentration en hémoglobine pour une cible entre 100-120 g/l ou réduire les apports en rHuEPO (2C, niveau d’évidence bas).
Quant à la fréquence à laquelle on doit réaliser un bilan martial, les recommandations d’experts (KDIGO 2012) préconisent un contrôle de la ferritine et de la TSat 4 x/an ainsi qu’à chaque changement des apports martiaux et en cas de saignement.
Si les critères de déficit en fer sont remplis, il est recommandé de commencer un traitement de fer avant de débuter un traitement de rHuEPO. En cas de déficit, il est habituellement nécessaire de donner environ 1000 mg de fer pour obtenir un résultat. Chez les patients avec une IRC, la voie IV est plus efficace et elle est recommandée chez tous les patients en hémodialyse. Les nouvelles préparations de fer injectables permettent l’administration de 500 jusqu’à 1000 mg en perfusion pour Ferinject et 510 mg en IV direct pour le Rienso, ce qui est particulièrement pratique pour les patients ambulatoires. Chez les patients avec une IRC non hémodialysés, la voie orale peut être envisagée mais il faut des doses suffisantes pour donner environ 200 mg de fer élément par jour (c’est-à-dire trois comprimés par jour de sulfates de fer) sur une durée minimum de trois mois pour espérer un résultat.
Il est conseillé de suivre la ferritine et la TSat pour en évaluer l’effet, en sachant qu’il faut attendre au minimum une semaine avant de refaire les dosages.
Si le traitement est efficace pour corriger l’anémie, il faut le répéter de manière régulière chez les patients en hémodialyse car on estime qu’il y a une perte de 1 à 2 g de fer par an. La pratique la plus courante est l’administration mensuelle IV de petites doses de fer (100-200 mg). Un besoin en fer plus important doit faire rechercher une source de spoliation.
L’administration de fer parentérale comporte le risque de réaction anaphylactique. Ce risque est très faible avec les nouvelles préparations (0,6-0,7% des patients traités). On recommande néanmoins d’administrer le fer IV en ayant de quoi traiter un choc anaphylactique et de surveiller le patient 60 minutes avant de le laisser partir s’il est en ambulatoire.
En raison d’un probable effet potentiateur du fer sur la croissance bactérienne et parasitaire, il est déconseillé de l’administrer durant une infection active.
Depuis une dizaine d’années, plusieurs études nous alertent quant aux possibles effets néfastes des administrations réitérées de fer en IV. En effet, des surcharges hépatiques en fer sont fréquemment retrouvées chez les patients hémodialysés lorsqu’elles sont systématiquement dépistées par une IRM.12 Les taux de ferritine et TSat ne sont par ailleurs pas de bons prédicteurs de la surcharge en fer à ce niveau.13 Une augmentation des signes d’athérosclérose liée au stress oxydatif, corrélée à la charge ferrique, a aussi été observée chez des patients insuffisants rénaux terminaux sous substitution martiale parentérale.14 Finalement, l’administration d’importantes doses de fer en IV (> 400 mg/ mois) augmenterait de manière statistiquement significative la mortalité et le nombre d’hospitalisations chez les patients dialysés. Ces données étant issues d’une étude non randomisée, il existe toutefois de nombreux facteurs confondants dans leur analyse.15
Toutefois, à l’heure actuelle, il n’existe pas de données prospectives solides corrélant cette surcharge en fer à un impact clinique négatif.
De plus, l’administration de fer à des doses modérées (200-400 mg/mois) semble apporter un bénéfice en termes de mortalité15 probablement par un effet modulateur sur les cytokines inflammatoires (TNF).16
Dans l’état actuel des connaissances, il semble donc raisonnable de recommander la correction d’un déficit en fer selon les critères cités auparavant. Néanmoins, il faut rester prudent et être conscient que des questions restent non résolues et ne pas dépasser les doses maxima recommandées de plus de 400 mg/mois chez les patients dialysés.
Suite à la mise sur le marché des rHuEPO à la fin des années 80, nous avons assisté à une révolution thérapeutique dans la prise en charge de l’anémie rénale. En effet, les agents stimulant l’érythropoïèse ont pris la place des transfusions sanguines répétées avec de nombreux avantages, tout d’abord en termes d’immunisation chez les patients candidats à une greffe rénale. La surcharge en fer due à l’administration des culots érythrocytaires constituait aussi un problème majeur ainsi que d’autres complications telles que les réactions transfusionnelles et les infections (VIH, VHC, VHB).
Les objectifs de concentration en hémoglobine à atteindre avec un traitement par rHuEPO et les effets secondaires liés à leur prescription ont fait toutefois l’objet d’une importante controverse.
La définition de l’anémie étant la même chez les patients avec IRC que chez les patients sans IRC, il semblait logique de viser une normalisation de l’hémoglobine pour optimiser la prise en charge des patients avec une IRC. Cette hypothèse était renforcée par l’importante baisse de la qualité de vie associée à l’IRC et l’augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire. Néanmoins, plusieurs essais randomisés d’envergure, à partir de la fin des années 90 jusqu’en 2006, n’ont pas pu montrer de bénéfices en termes de mortalité, d’événements cardio-vasculaires ou de progression de l’IRC suite à la normalisation de l’hématocrite ou de la concentration en hémoglobine à l’aide de rHuEPO chez des patients en dialyse17 ou avec une IRC.18,19 Un de ceux-ci a même dû être interrompu prématurément suite à une analyse intermédiaire en raison de la suspicion d’un risque de mortalité accru chez les patients chez qui on cherchait à normaliser l’hématocrite.17 Même les résultats en termes de qualité de vie ont été en général négatifs, les études démontrant un plafond d’amélioration avec une hémoglobine atteinte entre 100 et 120 g/l.
Jusqu’à l’arrivée de l’étude TREAT, en 2009, on ne savait pas si ces effets délétères sur le plan cardio-vasculaire étaient liés aux rHuEPO de première génération ou secondaires à un effet de classe. L’étude TREAT montra, grâce à la randomisation de plus que 4000 patients diabétiques avec une insuffisance rénale stade CKD III-IV, un risque accru d’AVC lors de l’administration de darbépoétine alpha (Aranesp) pour obtenir une concentration d’hémoglobine de 130 g/l versus l’administration de rHuEPO seulement si l’hémoglobine était < 90 g/l.20
Au vu de ces résultats, les recommandations KDIGO 2012 suggèrent, une fois les stocks en fer réplétés et les carences vitaminiques traitées :
d’éviter une hémoglobine < 90 g/l et donc de débuter un traitement avec des rHuEPO quand l’hémoglobine se trouve entre 90 et 100 g/l chez les patients en dialyse (2B, niveau d’évidence modéré).
De considérer un traitement par rHuEPO chez certains patients avec une Hb > 100 g/l si la qualité de vie est améliorée par une Hb plus élevée.
De débuter un traitement par rHuEPO chez les patients IRC non dialysés avec une Hb < 100 g/l seulement si l’on veut éviter une transfusion et en cas de symptômes attribuables à l’anémie (2C, niveau d’évidence bas).
D’être particulièrement prudent avec les patients ayant un cancer actif traitable et ceux avec des antécédents de cancer ou d’accident vasculaire cérébral.
Ne pas commencer un traitement de rHuEPO chez les patients IRC non dialysés si la concentration en hémoglobine est > 100 g/l (2D, niveau d’évidence très bas).
De débuter avec les doses de rHuEPO recommandées par le fabricant en tenant compte du poids et de la concentration d’Hb de départ.
Les différentes rHuEPO sur le marché ont démontré une efficacité similaire pour corriger l’anémie rénale et le choix doit se baser sur leur demi-vie, ainsi que leur mode et intervalle d’administration.
Pour les patients en hémodialyse, les deux voies d’administration (IV et SC) sont recommandées de manière équivalente.
Pour les patients avec IRC non dialysés, la voie sous-cutanée est recommandée.
Lorsque le traitement par rHuEPO est débuté, il faut le continuer sur un rythme qui dépend du type de rHuEPO choisie. Il est recommandé de contrôler l’hémoglobine mensuellement en début de traitement. Il ne faut pas viser une hémoglobine > 115 g/l. Des exceptions, avec une cible entre 115 et 130 g/l, peuvent se discuter chez des patients à risque élevé de saignements ou ne pouvant pas recevoir de transfusions car cette cible a démontré diminuer de manière significative les besoins en transfusions. Il ne faut en aucun cas viser une hémoglobine > 130 g/l. Il faut modifier le traitement en tenant compte des variations de l’hémoglobine selon les algorithmes proposés par les fabricants. Ces algorithmes permettent de minimiser les fluctuations liées aux «sur- ou sous-corrections» par des doses inadéquates de rHuEPO.
L’EPO active son récepteur (EPOr) exprimé à la surface des précurseurs érythroïdes. Le débat quant à l’expression d’un EPOr fonctionnel à la surface des cellules tumorales impose une certaine prudence quant à l’utilisation des rHuEPO chez les patients oncologiques.21 Dans l’étude TREAT, une analyse de sous-groupe montre une augmentation de la mortalité pour cause oncologique (14/188 versus 1/160 ; p = 0,002) chez les patients ayant des antécédents de cancer traités par darbépoétine alpha (Aranesp).20
Les risques de thromboses, de convulsions et d’hypertension sont augmentés par les traitements par rHuEPO, principalement en relation avec l’augmentation de l’hémoglobine. Il est difficile d’estimer le rôle propre de l’EPO exogène dans l’augmentation des effets secondaires cardio-vasculaires rapportés dans les études citées auparavant. Il ne semble pas que l’hémoglobine élevée per se confère ce risque mais plutôt les doses élevées de rHuEPO ou l’état de résistance aux rHuEPO.
En guise de résumé de la prise en charge de l’anémie chez le patient avec une IRC, nous vous proposons un algorithme (figure 1).
A côté des nouvelles érythropoïétines à longue durée d’action, telles que la darbépoétine alpha (Aranesp) et l’époétine pégylée (Mircera), plusieurs nouvelles molécules qui pourraient être une alternative aux rHuEPO sont actuellement en cours d’étude.
La plus proche à paraître sur le marché européen est le peginesatide, qui a déjà été approuvé aux Etats-Unis par la FDA chez les patients ayant développé une aplasie érythrocytaire pure suite à l’administration de rHuEPO. En effet, il s’agit d’un peptide agoniste du rEPO sans analogie structurelle avec l’EPO, propriété qui lui permet d’éviter l’apparition de réactions croisées chez les patients capables de développer des anticorps contre les rHuEPO.
Les régulateurs de l’hepcidine constituent aussi une classe thérapeutique d’avenir. Inhiber la production d’hepcidine, en antagoniser l’action directement,23 interférer dans l’interaction hepcidine/ferroportine ou encore stabiliser la ferroportine afin d’augmenter la quantité de fer disponible pour l’érythropoïèse, sont les principaux domaines de recherche à ce jour.
Une troisième classe thérapeutique est constituée par les inhibiteurs de la prolyl hydroxilase (FG-2216 et FG-4592), enzyme qui, en présence d’oxygène, inactive un facteur appelé HIF (Hypoxia Inducible Factor), nécessaire à l’activation du promoteur génique de l’EPO. Une fois l’enzyme bloqué, HIF permet la transcription du gène de l’EPO dans des conditions physiologiques similaires à celles retrouvées lors d’une hypoxie. Une récente étude a pu montrer que l’administration per os de ce médicament (FG-2216) permettait à des patients dialysés de produire davantage d’EPO. Une augmentation de la production d’EPO a été également constatée chez des patients néphrectomisés, évoquant une production extrarénale de l’hormone, notamment au niveau hépatique.3 Il faut aussi noter que parmi les dix-huit patients ayant reçu ce médicament, un décès sur nécrose hépatique a été enregistré. Une nouvelle formulation a donc été mise au point et est actuellement en cours d’étude (figure 2).
L’objectif de corriger complètement l’anémie rénale s’avère plus délétère que bénéfique pour les patients avec une IRC. Les nouvelles recommandations KDIGO proposent un changement de paradigme dans la prise en charge de l’anémie chez le patient avec une insuffisance rénale. Les objectifs de concentration d’hémoglobine sont revus à la baisse dans le but de diminuer le recours aux rHuEPO et d’en limiter les doses. Les objectifs de réserve en fer sont eux revus à la hausse afin d’optimaliser l’effet de la rHuEPO. Ceci implique une individualisation plus importante du traitement de rHuEPO afin d’évaluer pour chaque patient les risques et les bénéfices de ce traitement.
Toutefois, les possibles effets néfastes du fer sur l’athérosclérose, le stress oxydatif et la croissance bactérienne incitent à une approche vigilante.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
> Dépister l’anémie chez le patient avec une insuffisance rénale chronique (IRC)
> Corriger le bilan martial pour obtenir une ferritine > 500 μg/l et saturation transferrine > 0,3
> Introduire un traitement par érythropoïétine recombinante humaine (rHuEPO) si la concentration en hémoglobine est < 90 g/l après un traitement suffisant de fer ou entre 90 et 100 g/l et associé à des symptômes évocateurs d’une anémie symptomatique
> La cible de la concentration d’hémoglobine chez le patient en IRC non dialysé, sous traitement de rHuEPO, est de 100-115 g/l. Les doses doivent être ajustées pour cet objectif
> Une cible plus élevée est associée à des effets secondaires négatifs, particulièrement si la cible est de plus de 130 g/l, raison pour laquelle il ne faut pas dépasser cette valeur