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Cet article résume les avancées thérapeutiques concernant les traitements médicamenteux ou chirurgicaux neurologiques tels que l'AVC ischémique aigu, la maladie de Parkinson, les tremblements, la sclérose en plaques, l'épilepsie, les démences et les neuropathies inflammatoires périphériques.
Jusqu'à présent, dix-sept études randomisées et contrôlées sur la thrombolyse comme traitement de l'AVC aigu comprenant 5216 patients ont été publiées. L'analyse de ces données démontre une diminution significative du nombre de patients avec une mauvaise récupération fonctionnelle, y compris décès ou dépendance physique à la fin du follow-up (OR 0,83, IC 95% 0,73-0,94). Par contre, il y a eu une augmentation des hémorragies intracrâniennes symptomatiques avec la thrombolyse (OR 3,53, IC 95% 2,79-4,45) ainsi que des décès pendant les dix premiers jours après la thrombolyse (OR 1,85, IC 95% 1,48-2,32). Il faut tenir compte des résultats discrètement meilleurs pour les 2889 patients (56%) traités avec rt-PA.1
Chaque patient avec la suspicion d'un AVC hyper-aigu nécessite un transfert le plus rapidement possible dans un centre spécialisé, au moins dans les trois heures après l'événement, pour l'évaluation clinique (NIHSS 7-20) et radiologique ;2,3 le CT de perfusion4 et l'angio-CT ou l'IRM cérébrale de diffusion et de perfusion jouant un rôle important dans le processus de décision. En tenant compte des facteurs de mauvais pronostic connus2,3 comme l'âge élevé (> 75 ans), la baisse de la vigilance, la déviation du regard et radiologiquement un infarcissement de plus que 50% du territoire de l'artère cérébrale moyenne, une thrombolyse intraveineuse par rt-PA (Alteplase) peut être effectuée dans les trois premières heures et une thrombolyse intra-artérielle (pro-urokinase) dans les six premières heures après une occlusion aiguë de l'ACM5 en tenant en compte d'un risque d'hémorragie avec une mortalité élevée.6 Dans les cas d'atteinte du tronc cérébral, une thrombolyse intraveineuse ou intra-artérielle doit être rediscutée même après un délai plus long, de façon individuelle.
L'association du rt-PA au neuroprotecteur clométhiazole,7,8 appliquée dans la phase aiguë, démontre un certain bénéfice pour des patients avec un AVC majeur dans le territoire de la circulation antérieure en tenant compte d'effets secondaires majeurs, sous forme de sédation.
L'application intraveineuse de l'antiplaquettaire abciximab lors d'une thrombolyse intra- artérielle par l'urokinase a démontré un taux de recanalisation significativement plus haut (90%) pour le groupe urokinase + abciximab comparé au groupe traité par l'urokinase seule (43,8%).9
L'anticoagulation par héparine non fractionnée, héparines à bas poids moléculaire ou héparinoïdes n'a pas prouvé une réduction de la mortalité ou de la morbidité dans les premières 48 heures après l'AVC aigu sans différence concernant les mécanismes d'AVC (cardio-embolique, maladie des gros vaisseaux, atteinte vertébro-basilaire ou progressive) en raison de données insuffisantes.10 L'anticoagulation est réservée à des situations spécifiques comme la dissection d'artère carotidienne ou vertébrale, le thrombus cardiaque ou intra-artériel flottant, la fibrillation auriculaire, en absence des contre-indications (AVC étendu, AVC cérébelleux, hémorragie).
L'héparine non fractionnée, sous-cutanée, les héparines à bas poids moléculaire et les héparinoïdes sont considérés comme une prophylaxie contre la thrombose veineuse profonde.
Le traitement antiplaquettaire par aspirine (160 mg ou 325 mg/j) a démontré une réduction discrète mais significative de la mortalité et de la morbidité pendant les premières 48 heures après l'AVC ischémique, sans différence significative entre les différents sous-types d'AVC.11
Ce traitement est contre-indiqué avant l'exclusion d'une hémorragie cérébrale, par l'imagerie, dans les premières 24 heures après une thrombolyse.
Une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle avec augmentation progressive des doses d'abciximab pendant les premières 24 heures après l'AVC a démontré une tendance vers une réduction de la morbidité (Rankin 98 : 50% vs 40%) mais l'étude n'était pas validée afin de détecter des différences entre les scores fonctionnels.11,12
Dans une étude pilote ouverte, il a été démontré que l'antagoniste GP IIb/IIIa tirofiban, un bloqueur sélectif de l'agrégation plaquettaire, empêche la transformation de la pénombre dans l'infarctus, avec un volume d'infarctus plus petit chez des patients traités que chez des patients non traités, mais avec un déficit de perfusion initialement de taille similaire.13
La microplasmine, un nouveau thrombolytique, a été étudiée à l'aide des modèles de l'AVC embolique chez les animaux, où il produit du rt-PA. Les résultats démontrent une amélioration des scores de comportement si le produit est injecté pendant les 60 minutes après l'AVC.14 Les gangliosides sous forme de monosialoganglioside GM1 ont été étudiés chez 2265 patients avec un AVC aigu mais avec seulement trois études randomisées. Les données n'ont pas montré une amélioration claire pour le traitement dans la phase aiguë (48 heures), ni dans les premiers quinze jours après l'événement, alors que des cas sporadiques de syndrome de Guillain-Barré étaient rapportés.15
L'aspirine à 300 mg /j reste la base de la prévention primaire ou secondaire de l'AVC ischémique ou de l'AIT chez le patient sans indication pour une anticoagulation.
Reconnu pour les étiologies suivantes : micro-angiopathie, athérosclérose intracrânienne, athéromatose aortique, embolies paradoxales.
La combinaison de faibles doses d'aspirine (50 mg/j) et de dipyridamole s'est montrée efficace dans la prévention secondaire de l'AVC par des mécanismes d'actions différents.16,17 L'étude CAPRIE a pu démontrer un avantage du clopidogrel sur l'aspirine pour des patients avec des facteurs de risque cardiovasculaires (diabète, hypercholestérolémie, athérosclérose symptomatique).18
Le bénéfice de l'endartérectomie carotidienne a été prouvé chez des patients avec une sténose carotidienne symptomatique à partir de 60%.19-21
Ceux-ci consistent en un traitement alternatif à l'endartérectomie carotidienne ainsi que comme nouvelle approche thérapeutique pour des patients avec des sténoses intracrâniennes et des lésions vertébro-basilaires. Les indications potentielles sont la sténose carotidienne sévère avec des comorbidités médicales, la sténose intracrânienne sévère résistant au traitement médicamenteux, l'artériopathie post-radique et la sténose carotidienne sévère après endartérectomie carotidienne. Cependant le bénéfice n'a pas été démontré, avec des résultats similaires pour l'AVC ou le décès péri-opératoire (endartérectomie carotidienne : 9,9% vs carotide angioplastie et stenting 9,9%). Le pourcentage des patients présentant une resténose (> 70%) est significativement plus haut après une angioplastie (14%) qu'une endartérectomie carotidienne (4%).22
Il s'agit d'un traitement expérimental d'injection i.v. de cellules souches stromales (hMSC) qui a montré une amélioration significative de la récupération fonctionnelle chez des rats avec des occlusions de l'artère sylvienne, dues à une augmentation des facteurs de croissance, à la réduction de l'apoptose dans la zone de pénombre et à la prolifération des cellules endogènes dans la zone sous-ventriculaire.23 Une relation avec ce type de récupération fonctionnelle et la localisation de l'injection (intraparenchymateuse ou intraventriculaire) a été démontrée avec amélioration de la dysfonction sensori-motrice par des transplantations intraparenchymateuses et amélioration de l'orientation spatiale par des transplantations intraventriculaires chez des rats avec une occlusion de l'artère sylvienne.24
La spasticité est une complication de l'AVC avec un handicap fonctionnel pour des activités de la vie quotidienne (hygiène, habillage, positionnement des membres, douleur).
Dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo, l'injection de Botulinum toxine A s'est montrée efficace pour une amélioration du tonus des muscles fléchisseurs du poignet et des doigts pendant une période de follow-up de douze semaines.25
La lévodopa est le médicament le plus efficace dans la maladie de Parkinson, spécialement pour la rigidité et la bradykinésie. Associée à un inhibiteur de la décarboxylase afin d'empêcher la conversion de la lévodopa versus la dopamine, elle est débutée habituellement avec la dose la plus basse cliniquement efficace, au mieux l'estomac vide afin d'éviter la compétition des protéines alimentaires. Les effets secondaires sont végétatifs sous forme de nausées, vomissements, hypotension, et peuvent être prévenus par l'association de dompéridone une demi-heure avant chaque prise de médicament. Les complications du traitement au long terme incluent des dyskinésies, des fluctuations motrices, des fluctuations des symptômes non moteurs comme l'humeur, les capacités cognitives, des douleurs et des troubles sensitifs ainsi qu'une aggravation d'effets secondaires neuropsychiatriques, comme un état confusionnel ou psychotique.26
Le traitement initial de la maladie de Parkinson par de la lévodopa ayant été longtemps le gold standard, trois études ont différencié les possibilités de débuter le traitement par un agoniste à la lévodopa.27 Bien que le traitement par lévodopa soit prouvé comme plus efficace que le ropinirole, le pramipexole ou la cabergoline, ces trois agonistes dopaminergiques améliorent aussi le fonctionnement moteur. Un follow-up de 2,5 ans a montré moins de complications motrices sous forme de fluctuations motrices avec phénomènes de wearing off, dyskinésies et freezing chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques (pramipexole, ropinirole, cabergoline) que chez les patients traités par de la lévodopa. Les effets secondaires les plus importants sont les nausées (cabergoline), les hallucinations (ropinirole), et la somnolence (pramipexole), sans oublier les effets secondaires décrits pour des dérivés d'ergot comme la fibrose pulmonaire et rétro-péritonéale, le phénomène de Raynaud et l'érythromélalgie. D'autres agonistes du groupe des ergolides sont le permax, le lisuride et, dans le groupe des non-ergolides, il faut mentionner l'apomorphine.
Une comparaison entre des formes «immediate-release» ou «sustained-release» de la lévodopa montre une discrète différence d'amélioration des activités de la vie quotidienne en faveur de la forme de «sustained release».28
Le rôle de la sélégiline comme monothérapie initiale a été redéfini ; un effet neuroprotecteur est proposé mais pas prouvé de façon convaincante29 mais un bénéfice symptomatique par rapport au placebo de 17,2 de réduction absolue du risque de nécessiter de la lévodopa,30 ainsi qu'un délai de quatre mois jusqu'au moment de la nécessité d'introduire de la lévodopa.31 Les inhibiteurs de la catéchol-oxyméthyltransférase (COMT) ont été introduits afin de limiter le métabolisme périphérique de la lévodopa réduisant la dose disponible dans le cerveau à 1% de la dose initiale.32 Par extension de la demi-vie plasmatique et de l'AUC ainsi qu'un effet sur la concentration maximale de la lévodopa, les doses de lévodopa peuvent être réduites, avec une augmentation des temps «on» et réduction des temps «off» chez des patients parkinsoniens fluctuants. Les inhibiteurs de la COMT présentent une alternative à l'augmentation des doses de la lévodopa ou à l'introduction d'un agoniste à la dopamine.33 L'application est de deux fois par jour pour le tolcapone et avec chaque dose de lévodopa pour l'entacapone. Les effets secondaires sont les effets secondaires dopaminergiques connus ainsi que des effets secondaires gastro-intestinaux, diarrhée et constipation avec l'entacapone, diarrhée et hépato-toxicité avec le tolcapone.
La stimulation cérébrale profonde par l'implantation des stimulateurs sous-thalamiques est une solution thérapeutique pour des patients avec une maladie de Parkinson avancée, qui présentent des fluctuations motrices invalidantes, après exploitation des possibilités de traitements médicamenteux. La possibilité d'un arrêt complet de la médication dopaminergique dans 50% des cas de la série lausannoise et une réduction importante chez les autres 50% amènent à une réduction non pas seulement des effets secondaires de la médication anti-parkinsonienne mais également à une réduction des complications du traitement dopaminergique au long terme.34
Le traitement par implantation des cellules mésencéphaliques ftales, neurorégénérateur par des facteurs de croissance (GDNF), la thérapie génétique ainsi que des cellules encapsulées sont en cours de mise au point.
La base du traitement médicamenteux reste l'Indéral ® (bêta-bloquant) en s'assurant de l'absence des contre-indications comme l'asthme ou les problèmes cardiaques, avec une augmentation des doses lentement progressive de 3 x 10 mg/j versus la forme retard de 160 ou 320 mg/j. L'alternative est la Mysoline ® (phénobarbital) à débuter par 62,5 mg/j jusqu'à 250 mg/j, le Neurontin ® (gabapentine) ou le Rivotril ®.
La cible du traitement chirurgical est le Vim35 ou le Vop,36 avec une efficacité rétrospectivement en général semblable pour la stimulation cérébrale profonde ainsi que la coagulation, cependant la première méthode est préférée en raison de sa réversibilité. Les résultats du traitement sont mieux décrits pour le tremblement distal que proximal.37
Le tremblement d'action secondaire aux lésions cérébello-rubro-thalamiques d'origine traumatique, inflammatoire, vasculaire
Le traitement de ce type de tremblement généralement pharmacorésistant reste difficile en raison d'interférences des commandes corticales associées au mouvement et des décharges neuronales liées au tremblement, empêchant l'activité neuronale nécessaire au maintien d'une posture ou la poursuite d'une action. Seulement un tiers des patients avec ce type de tremblement d'action secondaire profite de l'intervention avec le risque de tolérance.37-39
Le diagnostic reste clinique avec un besoin de bouger les jambes avec sensation de paresthésies et de dysesthésies, une inquiétude motrice avec aggravation des symptômes au repos et pendant la nuit. L'amélioration marquée des agonistes dopaminergiques et l'aggravation avec des antagonistes dopaminergiques impliquent un rôle important du système dopaminergique dans la pathophysiologie autrement peu connue. Les possibilités du traitement pharmacologique consistent en lévodopa/carbidopa 200/50 à une seule dose pour la nuit. Cependant, des effets de rebond ont été rapportés après traitement au long terme. L'alternative est un agoniste dopaminergique comme le pergolide (0,5 mg/j).40
Le déclin cognitif est lié à un déficit cholinergique,41 c'est pourquoi les inhibiteurs de la cholinestérase restent le traitement standard de la maladie d'Alzheimer avec des arguments cliniques pour une prolongation de la progression vers une démence chez des patients avec une maladie d'Alzheimer débutante ou modérée.42,43 Le tacrine, donépézil (Aricept ®) et galantamine (Reminyl ®) sont des inhibiteurs réversibles, la rivastigmine (Exelon ®) comme inhibiteur lentement réversible et le métrifonate comme inhibiteur irréversible. Cependant une up-regulation de 50% (tacrine) ou plus (galantamine, donépézil) a été rapportée chez des patients recevant ces médicaments.
Le seuil épileptogène est abaissé chez ces médicaments anticholinergiques, d'autres effets secondaires étant des troubles végétatifs, l'état confusionnel, et la perturbation des fonctions hépatiques.
Le sélégénine et la vitamine E peuvent ralentir la progression vers la dépendance fonctionnelle/l'institutionnalisation des patients.44 Une stabilisation des fonctions cognitives par certains NSAID a été observée en cas d'exposition de plus de deux ans avant le début de la démence, cependant au début des symptômes l'incidence de la maladie est peu réduite.45 Le mécanisme proposé est une suppression de la formation de la plaque amyloïde par diminution de Ab intracérébrale. Des études randomisées de prévention doivent encore être effectuées.
Une diminution des peptides b-amyloïdes dans le LCR a été observée chez seize patients sans démence sous traitement de prednisolone 30-60 mg/j, un effet bénéfique sur des patients avec une maladie d'Alzheimer ou une angiopathie amyloïde est encore du domaine de la recherche.46 Le rôle du métabolisme cérébral du cholestérol dans la production du peptide amyloïde et le développement de la maladie d'Alzheimer est établi, mais l'effet des statines (HMG-CoA) sur le métabolisme cérébral de cholestérol n'a pas montré d'altérations de la concentration de Ab dans le LCR comme mécanisme de prévention à la progression de la maladie.47
En dehors des dérivés de l'acridine et de la phénothiazine comme inhibiteurs de la formation de la protéine prion, le traitement expérimental est basé sur la prolongation de l'incubation et l'élimination de la protéine pathologique, sur la base des substances antinéoplasiques, des antibiotiques polyènes, des polypeptides altérés synthétiquement ainsi que des anticorps.48
La décision pour un traitement antiépileptique se fait d'habitude au moment de la survenue de plus d'une crise sans facteur déclenchant, ou d'une première crise symptomatique (avec des signes radiologiques ou un EEG évocateur d'un départ focal).
Dans une étude rétrospective49 environ 60% des patients répondirent à une première (47%), deuxième (13%) ou troisième (1%) tentative de monothérapie, la réponse au premier traitement antiépileptique étant un fort facteur prédictif du pronostic à long terme, avec les crises symptomatiques et cryptogéniques répondant moins bien au traitement que les crises idiopathiques. Chez seulement 3% des patients, les crises sont contrôlées avec une bithérapie antiépileptique. L'efficacité des antiépileptiques avec un effet inhibiteur sur les voltage-gated canaux de sodium concerne les crises partielles et généralisées en tenant en compte de certaines limitations dans le spectre d'action (tableaux 1 et 2), en général la carbamazépine reste le traitement de choix pour des crises à départ focal, partielles simples et complexes ou secondairement généralisées et le valproate est utilisé pour des crises généralisées (tonico-cloniques, absence, épilepsie myoclonique). Cependant une méta-analyse récente sur 1225 patients confirme la supériorité de la carbamazépine pour des crises à départ partiel, sans évidence pour soutenir la préférence du valproate pour les crises généralisées.50
Concernant les nouvelles molécules, une étude randomisée récente compare la lamotrigine (150 mg/j) et la gabapentine (1800 mg/j) comme monothérapie introduite chez des patients avec des crises partielles avec/sans généralisation secondaire ou des crises primairement généralisées tonico-cloniques avec une efficacité similaire (LTG : 75,5% des patients restants sans crise, GBP 76% des patients restants sans crise) et une bonne tolérance.49
Le topiramate (200-400 mg/j) offre un large spectre d'efficacité pour des crises partielles et généralisées51 avec un pourcentage de patients avec réduction des crises de plus de 50% (mieux que pour les autres nouvelles molécules évaluées dans la même méta-analyse52 mais une moins bonne tolérance (troubles neuropsychologiques, néphrolithiase)).
La polyradiculonévrite inflammatoire aiguë présente une urgence neurologique avec une mortalité de 10%, les mesures générales de la prise en charge comprennent la surveillance de la respiration, de l'homéostase, la prophylaxie contre des thromboses veineuses profondes ainsi que la prise en charge d'éventuels troubles dysautonomiques.53
Le traitement devrait commencer dans les deux semaines après l'apparition des premiers symptômes et consiste en des échanges plasmatiques ou les IgIV, avec une réponse clinique similaire (70%),54 sans avantage en combinant les deux traitements. Cependant un taux plus élevé d'effets secondaires existe avec les échanges plasmatiques. Concernant les échanges plasmatiques, une efficacité est démontrée après déjà deux séances pour des patients avec des déficits modérés, avec une capacité à marcher et à se mettre debout qui est préservée, mais une incapacité à courir. Les patients avec des déficits plus sévères nécessitent au moins quatre séances. Les contre-indications relatives sont une dysautonomie et la difficulté aux veinoponctions.
Concernant les IgIV, il s'agit d'une application simple explorée chez des patients présentant des déficits plus sévères (troubles de déambulation). Récemment, un effet bénéfique a été démontré pour une double dose d'IgIV (0,4 mg/
kg/j pendant six jours contre trois jours) chez des patients pour lesquels un échange plasmatique était contre-indiqué.55 Des études explorant une efficacité synergique de l'association IgIV et méthylprednisolone ainsi que des interférons (bêta-1a) sont en cours.
Les piliers du traitement médicamenteux restent les inhibiteurs de la cholinestérase (pyridostygmine) entre 120 mg/j et 450 mg/j en trois prises, un traitement immunosuppresseur sous forme d'azathioprine 1-2 mg/j/kg et les corticostéroïdes (1 mg/kg/j) avec un effet immunosuppresseur et facilitateur présynaptique à la jonction neuromusculaire.56 Les échanges plasmatiques et les IgIV sont réservés aux cas d'urgence avec des signes bulbaires et des troubles respiratoires.
Dans une étude randomisée en double aveugle récente, l'efficacité de l'immunosuppresseur cyclophosphamide a été démontrée chez des patients corticodépendants en permettant une réduction de cortisone significativement plus importante que dans le groupe placebo avec un arrêt complet chez cinq de douze patients au cours de trente-six mois. Les effets secondaires comprenaient des troubles végétatifs et des fasciculations.57
Ce type de myosite est une myopathie inflammatoire acquise fréquente chez l'adulte de plus de 50 ans, et est considérée comme résistante aux corticostéroïdes et autres traitements immunosuppresseurs. Une étude randomisée, en double aveugle avec l'androgène oxandrolone (20 mg/j) a montré un effet à la limite du significatif concernant la force musculaire globale et une amélioration significative de la force musculaire des membres supérieurs.58
La dystrophie scapulo-humérale
Une étude randomisée utilisant un agoniste bêta-adrénergique (Albutérol ®) en double aveugle sur une année avec 90 patients montre un certain effet anabolique avec amélioration de quelques paramètres de la force musculaire et augmentation de la masse musculaire, cependant sans amélioration de la force musculaire globale.59
Quatre différentes formes d'évolution clinique ont été décrites, la première étant caractérisée par des poussées avec des rémissions et une récupération fonctionnelle souvent complète, la deuxième par une évolution secondairement progressive avec un nombre de poussées réduites, la troisième forme par une évolution primairement progressive, et la quatrième forme par un cours primairement progressif avec des poussées occasionnelles.
Dans les recommandations générales pour le traitement de la poussée, la méthylprednisolone i.v. à 500-1000 mg/j pendant trois à cinq jours, suivie d'un schéma dégressif per os, est toujours le traitement de choix afin de raccourcir la poussée.2,60
Ces recommandations sont superposables pour la névrite optique où la méthylprednisolone i.v. à haute dose (500 mg/j à 1g/j) est reconnue augmenter la vitesse et le degré de récupération chez des patients avec une névrite optique monosymptomatique, sans qu'il y ait une preuve d'un effet bénéfique sur l'acuité visuelle à long terme.61
Les traitements immunomodulateurs consistent en IFN-b-1b (Bétaseron ®, Bétaferon ®) et l'IFN-b-1a (Avonex ®, Rebif ®) connus pour induire l'expression des produits génétiques multiples et des marqueurs spécifiques pour l'interféron relevant l'activité biologique de l'IFN-b sous forme d'expression des gènes MCH Class-I, des actions antivirales et antiprolifératives ainsi que de l'activation des monocytes. Les études randomisées en double aveugle ont démontré une diminution de la fréquence des poussées (Bétaseron ®, Avonex ®, Rebif ® + études voir l'article), une réduction de la progression de l'invalidité fonctionnelle mesurée par l'EDSS (Avonex ®,23 Bétaféron ®)29 ainsi qu'une diminution de l'extension d'atteinte de la substance blanche visible à l'IRM cérébrale pour les différentes IFN-b-1a et IFN-b-1b dues à une diminution de l'activité biologique des formes récidivantes-rémittentes et secondairement progressives. (IFN-b-1a, Avonex ® ; 62 IFN-b-1b).63
L'acétate de glatiramer (Copaxone ®) est connu comme activateur d'un nombre des mécanismes immunologiques comme l'induction des cellules T-suppressor, l'inhibition de la présentation de l'antigène, le déplacement de la protéine basique de la myéline ou d'une modification dans les cellules CD4 de Th1 à Th2 avec passage de la barrière hémato-encéphalique et libération des cytokines anti-inflammatoires (IL-4, IL-5, IL-10) et production de BDNF.64 Les études montrent une diminution des poussées cliniques pendant une période de traitement de deux ans,17,49 ainsi qu'une réduction de la progression de l'invalidité fonctionnelle.51 Une étude récente démontre une réduction des poussées cliniques ainsi que l'extension des lésions à l'IRM 65 pendant un suivi de neuf mois, ce qui était reproductible et maintenu lors de l'extension de cette étude vers une étude ouverte, incluant le bras placebo et traité par Copaxone® pendant une autre période de neuf mois.66
Une étude récente, prospective, non randomisée, démontre une diminution des poussées chez des patients avec une forme récidivante-rémittente, significative pour l'IFN-b-1b et l'acétate de glatiramer mais de façon non significative aussi pour IFN-b-1a, bien que de façon moins nette.