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Les biothérapies sont des traitements récents qui ont pour cible des molécules impliquées dans la pathogénie des maladies inflammatoires. En rhumatologie pédiatrique, nous utilisons les anti-TNF-α (tumor necrosis factor) et l’abatacept dans les atteintes polyarticulaires d’AJI (arthrite juvénile idiopathique), ainsi que les anti-IL-6 (interleukine) et anti-IL-1 qui sont efficaces dans la forme systémique et les autres maladies auto-inflammatoires. Ces nouveaux traitements ont considérablement amélioré le contrôle de l’inflammation articulaire et systémique et le pronostic de ces maladies. Leur effet et leur tolérance à long terme restent encore à déterminer, ce qui nécessite un suivi au moyen de larges cohortes de patients. En raison du poids de ces maladies chroniques sur le jeune patient et ses proches et des connaissances spécifiques requises, la prise en charge devrait se faire par une équipe multidisciplinaire en lien avec un centre de compétence.
Les rhumatismes inflammatoires sont l’une des causes majeures de maladie chronique à l’âge pédiatrique avec une prévalence d’au moins un cas pour 1000 enfants. Ils sont constitués d’un nombre important de maladies rares. Le principal groupe diagnostique est l’arthrite juvénile idiopathique (AJI), qui est définie par l’apparition d’une arthrite avant l’âge de seize ans, durant au moins six semaines, après exclusion d’autres étiologies (tableau 1).1 Chez l’enfant et l’adolescent, on rencontre également d’autres maladies auto-immunes, comme le lupus érythémateux disséminé (LED), la dermatomyosite, les vasculites et les uvéites idiopathiques, ainsi que des maladies auto-inflammatoires monogéniques (fièvre méditerranéenne familiale, cryopyrin associated periodic syndrome (CAPS), autres) et polygéniques (maladie de Behçet, sarcoïdose infantile).
Il y a une vingtaine d’années, les moyens thérapeutiques à disposition étaient limités : ils ne permettaient pas un bon contrôle de l’inflammation articulaire et étaient grevés d’effets secondaires importants, notamment à cause de la corticothérapie prolongée. L’utilisation en routine du méthotrexate, pour les formes d’AJI avec atteinte polyarticulaire, avait déjà permis d’améliorer le pronostic par un meilleur contrôle de l’inflammation articulaire. L’introduction des biothérapies au début des années 2000 a révolutionné la prise en charge des rhumatismes pédiatriques avec une augmentation du taux de rémission, et une baisse de l’atteinte fonctionnelle et du risque de séquelles articulaires. Pour certaines maladies rares, comme le CAPS, les biothérapies sont le seul traitement efficace et le devenir de ces malades a été transformé par ces médicaments.
Dans l’AJI, les anti-inflammatoires non stéroïdiens à fortes doses sont utilisés en première ligne, comme la corticothérapie par injection intra-articulaire qui reste le traitement de premier choix en cas d’atteinte oligoarticulaire. La corticothérapie par voie générale est utilisée dans la forme systémique d’AJI (sAJI), en brèves cures en attendant l’efficacité du traitement de fond lors d’atteinte polyarticulaire et dans d’autres maladies auto-immunes (LED, Behçet, uvéite idiopathique sévère). Son utilisation doit être limitée au maximum en raison des effets indésirables importants : Cushing, retard de croissance, ostéoporose.
Le méthotrexate, par voie orale ou sous-cutanée (10-15 mg/m2/semaine), est le traitement de fond pour les atteintes polyarticulaires. Il est en général bien toléré, mais nécessite des contrôles biologiques réguliers (formule sanguine complète, transaminases). Cependant, chez un nombre significatif de patients apparaît une intolérance digestive avec un dégoût progressif qui rend l’administration du médicament impossible. Un passage à la voie sous-cutanée permet parfois de rétablir la tolérance au médicament. Le léflunomide a montré une efficacité comparable au méthotrexate dans l’AJI, mais son indication en pédiatrie n’est pas reconnue dans la liste des spécialités.
D’autres immunomodulateurs comme l’hydroxychloroquine, la ciclosporine, le cyclophosphamide, le mycophénolate et la thalidomide sont utilisés, par exemple dans le LED ou le Behçet.
A la différence des médicaments comme le méthotrexate, qui ont une action peu spécifique, les biothérapies ciblent directement des molécules reconnues comme pivots centraux dans la pathogénie de la maladie. Leur développement a été possible grâce à la compréhension des mécanismes moléculaires à la base des processus inflammatoires. Leur introduction a permis une amélioration significative du contrôle de la maladie inflammatoire et du pronostic des rhumatismes inflammatoires (tableau 2). Elles agissent sur l’inflammation articulaire et systémique, mais probablement aussi sur le processus de la destruction articulaire et elles ont donc également un effet favorable sur la croissance et la minéralisation osseuse (figure 1) ; et en général, elles ont moins d’effets collatéraux. Le principal problème en lien avec les biothérapies est le fait que, malheureusement, seules certaines d’entre elles sont dans la liste des spécialités pour une indication chez l’enfant : encore une fois, la pédiatrie est défavorisée par rapport à la médecine adulte. Un autre élément important est leur prix, plus élevé que pour un traitement classique. Par contre, il n’y a aucun doute qu’à l’avenir, ce sont les biothérapies qui vont être reconnues comme traitement standard.
Il y a deux types d’anti-TNF-α : le récepteur soluble du TNF (étanercept) et les anticorps anti-TNF-α (infliximab, adalimumab, golimumab). Seul l’étanercept est indiqué (depuis 2000) en Suisse chez l’enfant avec atteinte polyarticulaire de l’AJI en échec du méthotrexate. Son efficacité avait été démontrée dans un essai clinique randomisé contre placebo chez 69 patients avec AJI. Les patients avaient d’abord tous été traités par étanercept et les répondeurs (51/69) avaient été inclus dans la phase contre placebo, où le taux de rechute a été évalué. Ce dessin de l’étude a permis de limiter l’exposition au placebo des enfants avec arthrite active.2 Des études ultérieures ont confirmé l’efficacité de l’étanercept dans l’AJI oligoarticulaire étendue et polyarticulaire, mais pas dans la sAJI pour laquelle la réponse est modeste. Des études randomisées ont montré une bonne efficacité et une bonne tolérance pour l’adalimumab,3 mais seulement un effet modéré pour l’infliximab.4 Une efficacité supérieure a été démontrée pour l’adalimumab dans le traitement de l’uvéite en comparaison avec l’étanercept.
L’abatacept est une molécule qui interfère avec le second signal entre la cellule présentatrice de l’antigène et le lymphocyte T et qui bloque l’activation de ce dernier. Il est indiqué pour l’AJI depuis 2010 dans les atteintes polyarticulaires résistantes au méthotrexate.5
L’anticorps antirécepteur de l’IL-6, tocilizumab, a montré une bonne efficacité sur l’inflammation articulaire et systémique et représente ainsi un meilleur choix que les anti-TNF-α pour la sAJI.6 Il en est de même pour les anti-IL-1 (anakinra et canakinumab).7,8 L’efficacité de l’anakinra avait été montrée, en 2005, parallèlement à la mise en évidence de l’importance de l’IL-1 dans la pathogénie de cette forme d’AJI. Son principal inconvénient est la nécessité d’injections sous-cutanées quotidiennes, souvent douloureuses. Le canakinumab, en injections mensuelles, permet de contrôler l’inflammation systémique et articulaire dans la sAJI,8 et est aussi indiqué dans un syndrome monogénique auto-inflammatoire (CAPS). Son remboursement est accordé pour le CAPS en cas de diagnostic confirmé par une mutation dans le gène NLRP3.
Les biothérapies sont utilisées en pédiatrie depuis 2000 et ce bref recul ne permet pas d’évaluer la tolérance à long terme. Les publications actuelles permettent de conclure à une bonne tolérance à moyen terme.9 Les effets indésirables les plus souvent rapportés sont d’origine infectieuse et plus rarement des réactions allergiques ou des manifestations auto-immunes (LED, maladies intestinales inflammatoires ou atteintes neurologiques démyélinisantes10-12). Avant le début du traitement, une tuberculose latente doit être exclue de même qu’une hépatite virale (tableau 3).13 Selon des données non publiées une augmentation de réactivation de tuberculose ne semble pas confirmée.12 L’augmentation du risque infectieux doit inciter à la prudence : consultation rapide en cas de signes suggestifs d’une infection, interruption du traitement en cas d’infection, complément vaccinal (grippe, pneumocoques), prophylaxie anti-infectieuse en cas d’exposition à la varicelle ou à la rougeole en l’absence d’immunité avérée.
Parmi les risques à long terme, l’augmentation de la prévalence des tumeurs, en particulier des lymphomes, se pose et a motivé la FDA (Food and Drug Administration) à faire figurer une alerte spécifique pour ce risque.11 Parmi les publications sur ce sujet, une étude suédoise a évalué la prévalence des cancers chez les patients avec AJI en comparaison à celle de la population pédiatrique sur environ 40 ans.14 Une augmentation des tumeurs lympho-prolifératives a été montrée entre 1987 et 2007, mais pas entre 1969 et 1986. Le début de la période concernée correspond à l’introduction du méthotrexate et précède donc celle des biothérapies. Ces études nous incitent à une surveillance attentive du devenir des patients pédiatriques sous traitements immuno-modulateurs et biothérapies. Un registre pour les patients avec rhumatismes pédiatriques est en cours de constitution en collaboration avec nos collègues d’autres pays européens, dans le but de suivre l’efficacité et la tolérance des traitements sur le long terme.
Les biothérapies sont largement prescrites chez l’adulte et une abondante littérature est à disposition. Leur utilisation en pédiatrie doit être adaptée aux spécificités de l’enfant et de l’adolescent.
1. Les rhumatismes de l’enfant sont des maladies orphelines : le nombre limité de patients et des aspects éthiques rendent l’évaluation de l’efficacité et de la tolérance des traitements plus difficile. En conséquence, seules trois biothérapies ont actuellement une indication pour les rhumatismes juvéniles en Suisse et le rhumatologue pédiatre doit souvent prescrire ces médicaments off-label. Ce problème a été reconnu par la FDA qui accorde une prolongation de brevet de six mois pour les médicaments également étudiés chez l’enfant.
2. Le dosage du traitement doit être adapté au poids de l’enfant et pour certaines biothérapies, les doses ajustées au poids sont plus élevées chez le petit enfant (anakinra, tocilizumab). Comme le conditionnement des médicaments est adapté à l’adulte, un dosage précis peut être difficile à effectuer et la portion non utilisée du médicament sera jetée ; ce qui est regrettable au vu du prix élevé de ces médicaments. Par ailleurs, l’administration parentérale de médicaments est plus difficile en pédiatrie et nécessite que l’on prenne du temps avec l’enfant et sa famille. Il faut s’assurer de la bonne compréhension par l’enfant et la famille de la conduite du traitement et des modalités en cas d’événement indésirable.
3. Les vaccinations sont une partie importante de la prise en charge pédiatrique et des études récentes nous montrent une bonne tolérance et une bonne réponse vaccinale pour la grippe, le tétanos et le pneumocoque avec la plupart des traitements (tableau 4).15 Les limitations concernant les vaccins issus d’agents vivants atténués sont précisées dans les recommandations internationales (tableau 5).15
4. Les rhumatismes pédiatriques et leurs traitements représentent un poids important pour le jeune patient et sa famille. Ainsi, une bonne prise en charge est essentielle afin de garantir le meilleur pronostic possible et éviter des séquelles qui pourraient avoir des conséquences pendant des décennies. Cette prise en charge doit inclure des centres de compétence pédiatrique puis leurs correspondants d’adultes, en lien avec les professionnels de santé à proximité (pédiatres, infirmières en santé communautaire, physiothérapeutes, ergothérapeutes, etc.). Une excellente connaissance du rhumatisme chez l’enfant, de la maladie chronique et du réseau sanitaire et social est primordiale pour permettre aux jeunes d’avoir une vie sociale et familiale harmonieuse. C’est grâce à un suivi et à une communication efficiente entre professionnels que nous pouvons améliorer le quotidien de nos patients.
L’introduction des biothérapies en pédiatrie a considérablement amélioré la prise en charge des maladies rhumatismales inflammatoires et a transformé le pronostic de ces maladies chroniques. Le maintien de la bonne réponse au traitement et la bonne tolérance des biothérapies doivent être évalués de manière prospective sur le long terme. L’établissement d’un registre en collaboration avec les rhumatologues adultes (SCQM) et nos collègues européens devrait nous donner des réponses à ces interrogations. La gestion de ces nouveaux traitements nécessite une expertise spécifique pour les pathologies rhumatismales et leurs traitements et une collaboration étroite entre la consultation spécialisée et le pédiatre de l’enfant. La révolution thérapeutique de ces dernières années a mis en évidence l’importance d’une prise en charge globale et multidisciplinaire de l’enfant avec rhumatisme et de ses proches.
> Les biothérapies permettent de contrôler l’inflammation des rhumatismes pédiatriques résistant aux traitements classiques
> Les enfants et adolescents sous biothérapie nécessitent un suivi régulier dans un centre de référence
> En cas d’état fébrile, le médecin traitant doit être plus vigilant afin d’exclure une infection sévère
> Une mise à jour des vaccinations avant le début et lors du traitement est essentielle