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L’amyloïdose est un terme générique désignant des fibrilles formant des dépôts extracellulaires. Plus d’une quinzaine de types d’amyloïdose ont été décrits. Les formes systémiques primaires (AL) ou secondaires (AA) sont de loin les plus fréquentes. Dans l’amyloïdose systémique primaire, les reins, le cœur et le tube digestif sont les organes les plus souvent touchés. Dans la forme secondaire, l’atteinte rénale prédomine. Seule la biopsie permet d’établir le diagnostic. Le traitement de l’amyloïdose primaire est basé sur l’élimination des chaînes légères et l’arrêt de leur production par destruction du clone lymphocytaire responsable. Dans les formes secondaires, le traitement est dirigé contre l’inflammation chronique à l’origine du processus. Globalement, le pronostic est très sombre et dépend de la sévérité de l’atteinte des organes cibles. Chez les patients arrivés au stade de la dialyse, le pronostic est encore plus sombre.
Le terme «amyloïdose» est introduit dans la littérature médicale en 1845 par Rudolph Virchow lorsqu’il décrit des dépôts se colorant de la même manière que la cellulose avec l’iode. Nous devons ensuite à Samuel Wilks la première description d’amyloïdose primaire.1 Il décrit, en 1856, un patient avec atteinte viscérale, ne souffrant ni de tuberculose ni de syphilis. En 1867, Weber établit le lien entre l’amyloïdose et le myélome multiple.2 Le rouge Congo – une teinture qui a longtemps servi à la coloration des textiles – est utilisé dès 1920 par Bennhold.3 En 1992, Solomon et coll. démontrent chez la souris que des perfusions de protéines de Bence Jones, extraites de deux patients, provoquent une atteinte rénale avec dépôts d’amyloïde.4
L’amyloïdose est un terme générique désignant des dépôts extracellulaires de fibrilles dont la caractéristique principale est la structure en feuillet bêta plissé qui les rend insolubles et résistantes à la protéolyse.5 Plusieurs facteurs contribuent à leur agrégation. La protéine peut avoir une tendance naturelle à l’agrégation, apparente dès que sa concentration augmente. La composition des fibrilles dépend de la maladie associée ou de l’atteinte clinique (tableau 1). Dans la forme primaire (AL), il s’agit de chaînes légères (entières ou uniquement les fragments N terminaux) alors que dans la forme secondaire, il s’agit de la serum amyloid associated protein (SAA), une protéine de la phase aiguë inflammatoire. Indépendamment de leur composition, ces fibrilles sont invariablement associées à une protéine plasmatique : la serum amyloid protein (SAP).
L’amyloïdose AL peut être isolée (forme AL dite primaire) ou associée à une hémopathie à lymphocytes B (myélome, MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée), maladie de Waldenström, lymphome B secrétant). Concernant les patients atteints d’un myélome multiple, une étude portant sur 4319 patients a montré que seuls 47 d’entre eux (1,1%) ont développé une amyloïdose.6 Les auteurs ont remarqué que tous ceux qui ont développé une amyloïdose avaient un rapport kappa/lambda < 1:2, ce qui suggère que les chaînes lambda sont associées à un risque accru de développer cette complication.
De même, seul un petit nombre des patients atteints d’amyloïdose AL évoluent vers un myélome multiple. Ce fait est illustré par l’observation d’une série de 1596 patients. Parmi eux, seuls six ont développé cette complication (0,4%), dans un délai de 10 à 81 mois après le diagnostic d’amyloïdose.7 Il est intéressant de noter que l’amyloïdose de ces patients touchait principalement la peau, le système nerveux ou les reins. Les patients présentant une atteinte cardiaque ne survivent généralement pas assez longtemps pour progresser vers un myélome.
Pour les patients atteints d’une MGUS, le risque relatif de développer à terme une amyloïdose AL ou un myélome est de 8,4 et 25 respectivement. Ceci équivaut à un risque de progression d’environ 1% par année, comme démontré dans une cohorte de 1384 patients suivis pendant quinze ans en moyenne (de 0 à 35 ans).8 Durant l’étude, dix patients ont développé une amyloïdose AL et 75 un myélome multiple. La probabilité cumulée de progression d’une MGUS vers une de ces pathologies était de 10% à dix ans, 21% à vingt ans et 26% à 25 ans. Les patients avec une protéine monoclonale à IgM ou IgA avaient le risque le plus grand.
L’amyloïdose secondaire (AA) est une complication de certaines maladies inflammatoires chroniques. Historiquement, les infections chroniques (tuberculose, bronchiectasies, syphilis, ostéomyélite) étaient courantes. Avec l’avènement des antibiotiques, les maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, maladie de Bechterew, rectocolite ulcéro-hémorragique, maladie de Crohn) sont devenues proportionnellement plus fréquentes. Une nouvelle forme d’amyloïdose AA a été décrite en 1985 chez des héroïnomanes.9 Elle est secondaire aux multiples abcès que développent souvent ces patients aux sites d’injection. Dans cette forme, l’atteinte rénale est précoce et évolue vers un syndrome néphrotique et une insuffisance rénale rapidement progressive.9
L’amyloïdose est une maladie rare. Aux Etats-Unis, il y a entre 1275 et 3200 nouveaux cas par an.10 On la rencontre sur 2% des biopsies rénales. La prévalence des différents types d’amyloïdose varie de manière géographique. Dans les pays dits développés, le type AL est le plus courant alors que, dans les pays en voie de développement et ceux du pourtour méditerranéen, on observe une prédominance du type AA.
Un patient de 71 ans est connu pour une insuffisance rénale chronique (IRC) (eGFR (estimated Glomerular Filtration Rate) de l’époque 44 ml/min) et des diarrhées chroniques dont l’origine reste inexpliquée malgré de multiples investigations (trois œsophago-gastro-duodénoscopies (OGD), deux colonoscopies, deux CT-abdominaux, IRM abdomino-pelviens et capsulographie du grêle) et biopsies (duodénum, estomac, côlon, rectum). On lui connaît également une paraprotéinémie à IgG lambda stable, de même qu’une dysesthésie aux membres inférieurs dont l’origine est également indéterminée. Ce patient est hospitalisé pour aggravation de diarrhées chroniques et de l’IRC. A l’entrée, le patient est hypertendu à 200/112 mmHg et présente des œdèmes très marqués des membres inférieurs et supérieurs.
Le bilan néphrologique met en évidence une clairance de la créatinine à 15 ml/min ainsi qu’une protéinurie de 8 g/24 heures, essentiellement constituée d’albumine. L’ultrason des voies urinaires montre des reins de taille et de morphologie normales. La recherche d’une paraprotéine ne montre que la gammapathie monoclonale à IgG lambda déjà connue. La biopsie rénale, en revanche, révèle une amyloïdose avec d’abondants dépôts glomérulaires, interstitiels et vasculaires (figures 1 et 2). L’immunofluorescence ne révèle pas de dépôt de chaînes légères kappa ou lambda dans ces dépôts d’amyloïde. Une ponction biopsie de moelle démontre une très faible population de plasmocytes atypiques évalués à 0,5% de la cellularité totale, dont l’analyse suggère une monoclonalité lambda. Nous retenons le diagnostic d’amyloïdose secondaire à une MGUS. Nous complétons le bilan par un ultrason cardiaque qui ne montre pas de signe de dépôt amyloïde à ce niveau.
Les dépôts d’amyloïde sont colorés en bleu pâle au trichrome FAOG. Ces dépôts sont positifs pour le rouge Congo (B). Ils sont présents dans le mésangium et la paroi des capillaires glomérulaires, dans l’interstice et dans la paroi des artérioles.
La microscopie électronique met en évidence les caractéristiques micro-fibrillaires (par opposition à micro-tubulaires), l’aspect aléatoire de l’organisation de ces dépôts et permet de mesurer le diamètre de ces dépôts (7-10 nm).
Une chimiothérapie par bortézomib, melphalan et prednisone est débutée, mais malheureusement très mal supportée, elle est rapidement abandonnée. La fonction rénale se maintient aux environ de 15 ml/min de clairance avec une protéinurie massive. Le patient est sévèrement dénutri et souffre d’une acidose métabolique probablement mixte, sur diarrhées, tubulopathie et insuffisance rénale, non corrigée malgré 6 g/jours de bicarbonate (Néphrotrans). Dans ce contexte, un traitement par hémodialyse chronique est instauré. Le patient bénéficie également d’une nutrition perdialytique. Après avoir «cassé» la fonction rénale par soustraction volémique, le bilan à six mois est satisfaisant avec diminution de la protéinurie, disparition des œdèmes périphériques et amélioration de l’état général.
Les manifestations cliniques dépendent de la nature des précurseurs protéiques ainsi que de la quantité de dépôts d’amyloïde. Dans les formes les plus courantes (AL et AA), les organes les plus touchés sont les reins, le cœur et le tube digestif (60% des patients).
Dans le rein, l’amyloïde se dépose aux niveaux glomérulaire, vasculaire et tubulaire. A noter que les chaînes légères lambda sont plus néphrotoxiques que les chaînes kappa pour une raison inconnue et sont associées à un moins bon pronostic.11 75% des patients avec amyloïdose AL présentent une protéinurie asymptomatique12 ou un syndrome néphrotique franc.13 Les dépôts vasculaires et tubulaires peuvent aboutir à une insuffisance rénale lentement progressive sans protéinurie.14 Au niveau tubulaire, on peut parfois observer une acidose tubulaire de type I ou un diabète insipide néphrogénique.9
Chez un tiers des patients, les manifestations cardiaques sont au premier plan.15 L’anomalie la plus courante sur l’ECG est un bas voltage (50% des patients), un bloc atrioventriculaire de deuxième ou troisième degré, une fibrillation auriculaire ou des patterns de pseudo-infarctus.16 On observe souvent des signes d’insuffisance cardiaque droite. A l’échocardiographie, on peut mettre en évidence un épaississement de la paroi du ventricule gauche, accompagné de dysfonction diastolique, qui progresse vers une cardiopathie restrictive, avec petites cavités ventriculaires et une apparence typiquement «scintillante» du myocarde. Les atteintes restrictives sévères se manifestent par des syncopes et sont associées à une mortalité augmentée à trois mois.17 La présence d’un thrombus intracardiaque est très fréquente, notamment si le patient est en fibrillation auriculaire ou souffre d’une dysfonction diastolique.10 Le risque de thrombus est deux fois plus élevé lors d’amyloïdose AL (35% versus 18% dans les autres types d’amyloïdose).10 L’anticoagulation prévient la formation du thrombus cardiaque mais augmente aussi nettement le risque hémorragique chez ces patients à haut risque ;10 de ce fait, la décision d’anticoaguler doit être prise au cas par cas.
Au niveau du tube digestif, l’infiltration de la muqueuse est très fréquente, le duodénum est touché dans 100% des cas, l’estomac et le côlon dans 90%, et l’œsophage dans 70%. Les manifestations cliniques peuvent inclure des saignements gastro-intestinaux favorisés par la friabilité de la muqueuse,18 des vomissements, ou une malabsorption (due soit à l’atrophie de la muqueuse infiltrée, soit à une colonisation bactérienne). L’infiltration neuromusculaire du tube digestif est plus rare et se caractérise, dans un premier temps, par des contractions péristaltiques d’amplitude normale, mais avec des troubles de la coordination. Avec le temps, l’amplitude du péristaltisme diminue, entraînant un transit ralenti avec constipation et gastroparésie. Dans d’autres cas, on observe, au contraire, une dysmotilité avec accélération du transit intestinal et diarrhées qui sont expliquées par une neuropathie autonomique favorisant une progression rapide du chyme et des sécrétions digestives.19 L’hépatomégalie avec ou sans splénomégalie est très fréquente.
L’atteinte neurologique est presque la règle avec des neuropathies mixtes sensorielles, motrices et/ou autonomiques, se manifestant par une hypotension orthostatique.20 Un syndrome du tunnel carpien peut être le premier signe clinique d’une amyloïdose.
Sur le plan hématologique, une tendance accrue aux saignements est souvent constatée. Elle s’explique par le déficit de facteur de coagulation (notamment le facteur X qui est lié par l’amyloïde), une hyperfibrinolyse et une dysfonction plaquettaire.21
Parmi les autres manifestations de l’amyloïde, on notera encore l’infiltration de la langue et, au niveau cutané, un purpura péri-orbitaire déclenché à la manœuvre de Valsalva, rare mais très caractéristique.
Lorsque le diagnostic d’amyloïdose AL est suspecté, on recherchera dans un premier temps une gammapathie monoclonale. L’électrophorèse des protéines plasmatiques ou le dosage des chaînes légères libres dans les urines de 24 heures ou dans le sérum permettent aisément de détecter un pic monoclonal. A cet égard, il est important de noter d’une part que la valeur normale augmente dans l’insuffisance rénale en raison de la baisse de filtration des chaînes légères et que, d’autre part, le rapport kappa/lambda, dont la valeur normale est comprise entre 0,26 et 1,65, augmente avec la progression d’une insuffisance rénale et peut atteindre 3,1 lors d’insuffisance rénale sévère. De fait, un rapport normal bas, lors d’une insuffisance rénale où la valeur attendue est plutôt élevée, doit faire suspecter une production monoclonale. La ponction biopsie de moelle permettra, le cas échéant, de poser le diagnostic de myélome multiple.
Le diagnostic définitif ne peut être établi que par biopsie. Afin de réduire le risque hémorragique, il est recommandé de débuter par l’aspiration de tissu adipeux sous-cutané. Cette technique peu invasive et facilement réalisable a une sensibilité de 57-85% et une spécificité de 92-100%.22 Les biopsies rénales et hépatiques ont une meilleure sensibilité (84 et 90% respectivement), mais sont plus invasives et requièrent un personnel spécialisé.
A l’examen histologique, les dépôts d’amyloïde partagent les mêmes caractéristiques, quelle que soit leur composition. Les dépôts d’amyloïde se colorent au rouge Congo et prennent une couleur rouge ocre ; ils apparaissent en vert pomme à la lumière polarisée. Cette réaction est produite par la structure en feuillet bêta plissé des fibrilles d’amyloïdes. Au microscope électronique, apparaissent des fibrilles d’environ 7 à 10 nm non orientées, dites «en tas d’aiguilles». Un examen immunohistochimique sur du tissu fixé en formol tamponné peut également se faire pour confirmer la nature amyloïde des dépôts en utilisant des anticorps marqués et dirigés contre un épitope commun à tous les types d’amyloïde. Une fois le diagnostic d’amyloïdose posé par les pathologistes, une typisation de ces dépôts doit être effectuée. Cette typisation se fait par un deuxième examen immunohistochimique ou par immunofluorescence. Ces deux techniques utilisent des anticorps marqués et dirigés contre un épitope des chaînes légères (AL-amyloïdose primaire) ou contre un épitope de la protéine SAA (AA-amyloïdose secondaire), ou contre la transthyrétine (TTR-amyloïdose familiale) ou encore contre une protéine amyloïde de la maladie d’Alzheimer (APP).
Les critères suivants, définis par l’International Myeloma Working Group, doivent tous être remplis pour poser le diagnostic d’amyloïdose AL :
présentation clinique évocatrice ;
plasmocytose médullaire, rapport anormal entre les chaînes légères kappa et lambda ou mise en évidence d’un pic monoclonal sur l’électrophorèse ou l’immunofixation ;
coloration au rouge Congo positive dans un tissu atteint ;
mise en évidence de chaînes légères dans les dépôts (immunohistochimie ou cytométrie de flux).
Malheureusement, 2 à 3% des cas ne remplissent pas les critères ci-dessus. Le diagnostic d’amyloïdose AL doit alors être posé avec précaution. En effet, des cas sporadiques d’amyloïdose héréditaire peuvent être confondus avec une amyloïdose AL, comme l’a montré une étude sur 350 patients. Celle-ci a mis en évidence 34 patients (10%) porteurs d’un gène muté, avec, en fin de compte, une amyloïdose héréditaire. Il est intéressant de noter que huit de ces patients avaient également une discrète gammapathie monoclonale responsable de l’erreur diagnostique.23 Les mutations sur les gènes, gènes responsables d’amyloïdose héréditaire, ont souvent une pénétrance variable, ce qui explique que la plupart des anamnèses familiales sont négatives.23 Les gènes impliqués dans les amyloïdoses familiales sont multiples ; on mentionnera l’amyloïdose familiale neuropathique secondaire à l’accumulation de transthyrétine (TTR). Cette protéine, servant à transporter la tyroxine et le rétinol, est produite par le foie.
En Angleterre, afin de réduire le risque d’erreur, tous les patients avec un diagnostic d’amyloïdose AL bénéficient d’une analyse d’ADN. Ceci évite l’administration inappropriée de chimiothérapie et permet d’envisager une transplantation hépatique, comme par exemple dans l’amyloïdose familiale neuropathique.23
Le traitement dépend bien entendu du type d’amyloïdose. L’amyloïdose AA est en priorité traitée en diminuant l’inflammation sous-jacente alors que le traitement de l’amyloïdose AL est dirigé contre le clone responsable. Le traitement de choix pour l’amyloïdose héréditaire, dans laquelle la protéine mutante est produite par le foie, est une transplantation hépatique.
Les agents chimiothérapeutiques les plus souvent utilisés pour traiter l’amyloïdose AL sont les stéroïdes, la thalidomide et le melphalan ou le bortézomib (Velcade), selon que l’amyloïdose est associée ou non au myélome multiple. Malheureusement, la chimiothérapie est très toxique chez ces patients fragiles et la mortalité induite est de 11 à 27% selon les études.12 Ceci a entraîné une sélection plus rigoureuse des patients, excluant notamment tous ceux avec atteinte cardiaque.
Une deuxième option consiste en une myélosuppression, suivie d’une transplantation de cellules souches autologues ou allogéniques. Cette méthode permet d’induire une rémission à long terme mais est grevée d’une très haute mortalité allant de 20 à 40%.24
En dehors du blocage de la production des chaînes légères, il n’y a malheureusement aucun traitement spécifique pour l’atteinte gastro-intestinale, rénale ou cardiaque. L’usage de laxatifs et d’agents prokinétiques est recommandé pour la constipation, alors que les diarrhées répondent bien aux corticostéroïdes et à l’octréotide, dont il existe une forme dépôt injectable.25 Concernant l’atteinte rénale, arrivé au stade de l’insuffisance rénale terminale, le traitement consiste en dialyses ou à une transplantation rénale. Bien que le pronostic des patients parvenus au stade de la dialyse soit réservé, une transplantation rénale reste possible et la survie du greffon est bonne. Un groupe de 23 patients, atteints d’amyloïdose AL ou secondaire à la fièvre méditerranéenne, ont été greffés et suivis pendant dix ans. Leur évolution a été comparée à celle d’un groupe de patients greffés pour une autre raison que l’amyloïdose. La survie du greffon était de 80% dans le groupe amyloïdose contre 94% à cinq ans dans l’autre groupe et de 66% contre 87% à dix ans.26
Il est très difficile de freiner la progression de cette maladie. Le temps moyen entre le diagnostic et le début de la dialyse est de 29,5 mois et le temps de survie en dialyse est de 10,4 mois.11 La survie médiane est de quatre à six mois en présence d’une insuffisance cardiaque ou hépatique et de 1,1 an avec un quelconque signe d’atteinte cardiaque autre que l’insuffisance cardiaque. L’insuffisance cardiaque cause 51% des décès, alors que l’insuffisance rénale et les infections sont responsables, chacune, de 15% des décès.
De nouvelles molécules empêcheraient la formation de fibrilles en inhibant de manière compétitive la liaison de la SAP. L’une d’elles porte le doux nom de R-1-(6-(R-2-carboxy-pyrrolidin-1-yl)-6-oxo-hexanoyl) pyrrolidine-2-carboxylic acid. Elle permettrait également de rompre les liens entre les différentes molécules de SAP, accélérant leur élimination par le foie, et serait donc susceptible de faire fondre les dépôts d’amyloïde.27 Cette nouvelle substance n’est pas encore disponible sur le marché.
Les facteurs pronostiques sont au nombre de trois : coexistence d’un myélome multiple, atteinte cardiaque et réponse au traitement. Les patients atteints d’amyloïdose avec un myélome multiple répondent rarement à la chimiothérapie (réponse complète chez 18% des patients) et cette réponse peut être très lente (temps moyen : un an).28 De plus, leur survie moyenne est plus courte que celle des patients atteints uniquement d’amyloïdose : 14 et 32 mois respectivement.28 Le pronostic s’assombrit encore si le pourcentage de plasmocytes circulant est de plus de 1% (la survie chute alors de 31 à 13 mois) ou si la moelle contient plus de 10% de plasmocytes (la survie passe de 33 à 14 mois).28
Bien qu’une atteinte cardiaque ne soit diagnostiquée que chez la moitié des patients atteints d’amyloïdose, elle est souvent la cause du décès. La sévérité de l’atteinte cardiaque est corrélée à la concentration sérique de N-terminal brain nutriuretic peptide (NT-pro-BNP). Le NT-pro-BNP a une sensibilité de 93% et une spécificité de 90%, et une valeur prédictive positive et négative de 93,3% et 90,3% respectivement.29 Une valeur seuil de 152 pmol/l permet de distinguer deux groupes avec une survie très différente : neuf mois versus plus de deux ans. La mortalité est de 7,6 par 100 patients-année pour le groupe en dessous de 152 pmol/l et de 72,2 par 100 patients-année pour le groupe en dessus. Le NT-pro-BNP peut également être utilisé pour suivre la réponse à la chimiothérapie.
La réponse au traitement constitue le troisième facteur pronostique. Une diminution de la protéinurie de plus de 50% ou l’amélioration de la fonction rénale de 25% permettent d’objectiver la réponse rénale à la chimiothérapie, tandis qu’une diminution de 50% des immunoglobulines reflète la réponse hématologique.24 La survie moyenne des patients ayant atteint une réponse hématologique est de 66 mois et celle des patients ayant une double réponse (rénale et hématologique) est de 95 mois (l’étude est encore en cours).24
Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en français ou en anglais depuis 1995 dans le domaine de l’amyloïdose. Les mots-clés utilisés pour la recherche ont été : amyloidosis et kidney. La recherche de littérature a été effectuée entre avril et septembre 2011. Les articles ont été inclus dans la liste des références s’ils étaient jugés pertinents et étaient mentionnés dans le texte.
> Le diagnostic d’amyloïdose primaire est souvent difficile au début de la maladie, lorsqu’un seul organe est atteint
> Le diagnostic ne peut être confirmé que par une biopsie
> La prise en charge des patients atteints d’amyloïdose primaire est multidisciplinaire et implique généralement l’interniste, l’oncologue, le néphrologue et le cardiologue
> Dans les formes secondaires, le traitement dépend de la cause
> Le pronostic dépend de l’atteinte des organes cibles et, en particulier, de l’atteinte cardiaque dans la forme systémique primaire (AL). Le N-terminal brain nutriuretic peptide (NT-pro-BNP) a une valeur pronostique