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Lead
Die N-Glykosylierung beschreibt die "Dekoration" von Proteinen mit komplexen Kohlenhydraten, was für eukaryotische Zellen essentiell wichtig ist. Der Prozess beginnt im endoplasmatischen Retikulum (ER), wo zunächst Zuckereinheiten zu komplexen Glycanen zusammengesetzt und anschliessend auf Proteine übertragen werden. In diesem Projekt sollen mittels einer Kombination von synthetischer Chemie und Strukturbiologie Einblicke in die Funktionsweise der Enzyme geliefert werden, die für diese Prozesse verantwortlich sind.
Lay summary
Die N-Glykosylierung ist eine post-translationale Modifikation von sekretorischen Proteinen, die insbesondere in Eukaryoten essentiell wichtig ist. Die gebundenen Glykane haben viele und unterschiedliche physiologischeFunktionen und sind auch an Krankheitsprozessen oder zellulären Wechselwirkungen mit Krankheitserregern beteiligt. Die Protein-N-Glykosylierung beginnt im endoplasmatischen Retikulum (ER), wo ein Glykan mit hohem Mannosegehalt zunächst zusammengebaut und anschliessend auf Asparaginreste von Akzeptorproteinen übertragen wird.
In diesem Projekt werden sowohl die Biosynthese des Glycans als auch dessen Transfer auf Proteine untersucht. Mittels chemisch-synthetischer Methoden werden Trägermoleküle hergestellt, die dem zellulären Dolichol ähneln und mit deren Hilfe die beteiligten Glykoysltranferasen das erwünschte Glycan zusammenbauen. Mittels Cryo-Elektronenmikroskopie werden hochaufgelöste Strukturen bestimmt, mit deren Hilfe der Mechanismus der beteiligten Enzyme entschlüsselt werden kann. Die gleiche Methodik wird verwendet werden, um den Transfer des Glycans auf Proteine zu untersuchen. Diese Reaktion wird von einem Enzym katalysiert, das Oligosaccharyltransferase heisst. Es soll der präzise Mechanismus charakterisiert werden, der dies ermöglicht.
Die Kombination von synthetischer Chemie mit Membranproteinbiochemie und Strukturbiologie ist für diese Forschung von wesentlicher Bedeutung. Sie erleichtert die chemo-enzymatische Synthese komplexer Substrat-Analoga, die nicht kommerziell erhältlich sind und nicht in sinnvollen Mengen aus natürlichen Quellen gereinigt werden können. Angesichts der Bedeutung von N-Glykanen in therapeutischen Produkten (z. B. Antikörpern) kann die Grundlagenforschung der Maschinerie, die diese Glykane zusammensetzt und auf Akzeptorproteine überträgt, zu neuen biotechnologischen Anwendungen führen, indem verbesserte Methoden zur Herstellung eukaryotischer Glykoproteine entwickelt werden.