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Le cancer du sein métastatique demeure une maladie incurable. Les polychimiothérapies comportant une anthracycline semblent améliorer la qualité de vie de ces patientes, voire la survie. Le développement de nouvelles molécules, notamment le docétaxel et la vinorelbine, donne des résultats très encourageants. Des modèles précliniques démontrent que la combinaison de ces deux agents est synergique et que les toxicités ne s'additionnent pas. Ces données sont confirmées par des données cliniques. Ainsi, chez les patientes en échec après anthracyclines, cette association est efficace et de plus l'adjonction du trastuzumab, chez les patientes surexprimant l'oncogène c-ErbB-2, demanderait à être évaluée.
Le cancer du sein métastatique reste encore de nos jours une maladie incurable. Le but des traitements, notamment de la chimiothérapie, est d'améliorer la qualité de vie et parfois la survie.1 Les anthracyclines sont considérées comme les agents les plus actifs avec un taux de réponse de 50%.2 Les combinaisons contenant des anthracyclines telles que le FAC (fluorouracil, adriamycine, cyclophosphamide) ou le FEC (fluorouracil, epirubicine, cyclophosphamide) ont montré une activité supérieure aux combinaisons sans anthracyclines CMF (cyclophosphamide, méthotrexate, fluorouracil) avec un taux de réponse de 50 à 75%.3,4 Avant le développement de nouveaux agents cytotoxiques tels que les taxanes (dont tout particulièrement le docétaxel) et la vinorelbine (nouveau membre de la famille des vinca-alcaloïdes), chez les patientes résistantes ou réfractaires aux anthracyclines, les résultats des protocoles dits de rattrapage étaient très décevants, même chez le sous-groupe des patientes dites chimiosensibles. Les données précliniques démontrent que la combinaison du docétaxel et de la vinorelbine est synergique.5Il paraissait alors logique d'étudier cette association chez les patientes en échec après anthracyclines.
La vinorelbine est un dérivé semi-synthétique de la vinblastine, qui diffère des autres membres de la famille par une modification du noyau catharantine, qui comporte huit atomes de carbone au lieu de neuf présents dans les dérivées naturels. Il agit comme tout agent vinca-alcaloïde, en inhibant la polymérisation des microtubules du fuseau mitotique, lors de la métaphase, induisant la mort cellulaire de la cellule. La vinorelbine peut agir au niveau d'autres cibles cellulaires, telles que le transport des acides aminés, la synthèse des purines, le métabolisme des lipides, l'inhibition de la glycolyse, du relargage de l'histamine, de la synthèse de l'ADN, et/ou de l'ARN.
La vinorelbine possède une plus grande affinité pour les microtubules mitotiques que pour les microtubules axiaux expliquant en grande partie, une neurotoxicité moindre que les autres membres de cette famille.6
L'étude de phase I menée par Mathé et coll.,7 administration hebdomadaire de la vinorelbine en une perfusion courte, a permis de définir la dose recommandée pour les phases II ainsi que les toxicités limitantes. La toxicité limitante principale est représentée par la leucopénie. Au palier 27,5 mg/m2, sur les 65 injections administrées, on constate 14% de neutropénie de grade 3 et 3% de grade 4. Au palier 35,4 mg/m2, en outre la leucopénie, deux patientes ont présenté une neuropathie périphérique de grade 1. Le schéma retenu, à partir des résultats de cette étude, est une injection hebdomadaire à la dose de 30 mg/m2.
En monothérapie, en première ligne de chimiothérapie, dans les études de phase II (tableau 1), le taux de réponse est compris entre 35 et 53%8-14 et en deuxième ligne de chimiothérapie15-22 entre 15 et 47% (tableau 2). En deuxième ligne, ces résultats dépendent essentiellement du régime de chimiothérapie reçu précédemment. Chez les patientes réfractaires aux anthracyclines, le taux de réponse est compris entre 15 et 16% et chez les patientes n'ayant pas reçu d'anthracyclines, il est de 32%. Le faible taux de réponse après échec des anthracyclines s'explique probablement, par le fait qu'il existe des mécanismes de résistance croisée notamment par acquisition d'un phénotype MDR (multi-drug-resistance) par surexpression de la protéine P-gp170.
On citera l'étude de Toussaint17 qui se différencie des autres études par le fait que le schéma d'administration a consisté en une perfusion continue de vinorelbine (après une dose de charge de 8 mg/m2, perfusion continue pendant 4 jours à la dose 8 mg/m2/j) ; le taux de réponse est de 40% avec une dose inférieure de moitié à la dose du schéma d'administration classique. La cohérence relative des résultats obtenus dans les essais de phase II indique que cet agent peut être considéré aussi efficace que le paclitaxel toutes les trois semaines en une perfusion de 3 heures.
Le profil de tolérance est tout à fait acceptable. Les toxicités digestives sont rarement décrites, les toxicités neurologiques qui se rencontrent généralement avec les autres agents de la pervenche sont beaucoup moins importantes (constipation et neuropathie).
La toxicité limitante demeure la neutropénie. Il ressort nettement de toutes ces études de phase II que la dose de 30 mg/m2/semaine n'est probablement pas la dose recommandée puisque l'intensité de dose délivrée est comprise entre 20 et 23 mg/m2/semaine.
Un essai randomisé de phase III montre que la vinorelbine est significativement supérieure au melphalan IV en termes de temps jusqu'à progression, de médiane de survie et de pourcentage de survie à un an.23
Il s'agit d'une taxane, dérivé semi-synthétique à partir d'un noyau de la 10-désacétylbaccatine III, présent dans les aiguilles de l'if européen Taxus baccata.25 Le docétaxel se différencie du paclitaxel par la présence d'un radical tert-butoxycarbonylamine en position 3' de la chaîne latérale à la place d'un radical benzoylamine et par la présence d'acétyl en position 10 de la molécule. Comme son homologue le paclitaxel et à l'inverse des vinca-alcaloïdes, le docétaxel agit en induisant la polymérisation des microtubules et en inhibant leur dépolymérisation (sous-unité alpha et bêta) au décours de la mitose. Ce mécanisme d'action aboutit à un arrêt de la mitose au stade métaphase-anaphase, inhibant la prolifération et favorisant la mort cellulaire. Sur les données précliniques, le docétaxel a démontré un index thérapeutique plus important que le paclitaxel.
Six études de phase I ont été menées selon des schémas d'administration différents ; perfusion d'une heure, de 1 à 2 heures, de 2 à 6 heures, de 24 heures, jour 1, jour 1 et jour 8, du jour 1 au jour 5, toutes les 3 semaines.26-31 Le schéma retenu est celui d'une perfusion d'une heure toutes les 3 semaines à la dose de 100 mg/m2. Ce choix est basé sur la dose d'intensité la plus élevée avec un profil de toxicité acceptable.
La principale toxicité limitante est la neutropénie. Elle dépend de la dose et non du schéma thérapeutique. Les neutropénies de grade 4, rencontrées dans 71% des cas, sont de courte durée (durée médiane de 8 jours). Les autres toxicités sont les suivantes : réactions anaphylactoïdes (résolutives par une prémédication adaptée par corticostéroïdes), unguéales (onycholyse), cutanée, digestive (stomatite, diarrhée), dèmes périphériques parfois associés à des épanchements (pleuraux, péricardiques, ascitiques).
La perfusion d'une heure toutes les 3 semaines à la dose de 100 mg/m2 fait l'objet de peu de controverse. Le taux de réponse en première ligne de chimiothérapie32-38 en maladie métastatique est compris entre 38 et 68% (tableau 3) et en seconde ligne39-50 entre 34 et 58% (tableau 4).
Chez les patientes exposées au préalable aux anthracyclines (réfractaires et résistantes), ce taux de réponse est compris entre 29 et 50%.
Avec le même schéma d'administration, perfusion d'une heure toutes les trois semaines, mais en diminuant la dose à 70 mg/m2, les résultats sont légèrement inférieurs, taux de réponse de 40 à 52% en première ligne et de 44 à 48% en seconde ligne.
Des études japonaises48,50 ont été menées avec un schéma de perfusion d'une heure, toutes les trois semaines, à la dose de 60 mg/m2, avec un taux de réponse compris entre 40 à 56%. En termes de durée de réponse, la médiane est de 44 semaines à la dose de 100 mg/m2 et de 34 semaines à la dose de 75 mg/m2.
Le profil de toxicité du docétaxel est tout à fait acceptable. Le problème essentiel demeurant le syndrome de rétention hydrique qui se manifeste essentiellement après une dose cumulative de 400 mg/m2, prévenu par une prophylaxie par corticostéroïdes seule.
Le docétaxel est l'un des médicaments majeurs dans la prise en charge thérapeutique des patientes présentant un cancer du sein métastatique. Ces données sont confirmées par quatre études de phase III (tableau 5). Une étude en première ligne,51 docétaxel (100 mg/m2) versus doxorubicine (75 mg/m2) et les trois autres chez des patients en échec après anthracyclines52,53,54 docétaxel 100 mg/m2 versus une association mitomycine (MM) 12 mg/m2, et vinblastine (VBN) 6 mg/m2 ; docétaxel 100 mg/m2 versus méthotrexate (MTX) 200 mg/m2 et 5-fluorouracile (5-FU) 600 mg/m2 ; docétaxel 100 mg/m2 versus vinorelbine 25 mg/m2 et 5-fluorouracile 750 mg/m2 en perfusion continue. Les résultats de ces études démontrent qu'en termes de réponse objective, le docétaxel est supérieur de manière significative à la doxorubicine (p
Dans l'étude de Bonneterre, aucune différence en termes de réponse, de survie globale et de survie sans rechute n'est retrouvée entre le docétaxel seul à une association de 5-FU en perfusion continue et la vinorelbine.
L'étude de Nabholtz de phase III52 a démontré que, chez les patientes en première ligne de chimiothérapie en situation métastatique, l'association doxorubicine 50 mg/m2, docétaxel 75 mg/m2 est supérieure à l'association cyclophosphamide 600 mg/m2, doxorubicine 60 mg/m2, en termes de réponse objective p< 0,012 et de survie sans rechute p < 0,01 mais pas en termes de survie globale. Cette association s'est accompagnée d'une neutropénie de grade 3/4 dans 96% des cas, dont 33% de neutropénie fébrile (versus 10% dans le bras AC).
Le docétaxel et la vinorelbine sont deux médicaments majeurs dans la prise en charge thérapeutique des patientes présentant un cancer du sein en évolution, après échec des anthracyclines (adjuvant et/ou première ligne métastatique). Lors du développement du docétaxel, les données précliniques menées in vivo démontraient une synergie d'action avec la vinorelbine.5,25 Cette association a été étudiée sur deux lignées cellulaires de cancer du sein et tout particulièrement sur la lignée MA16/C transplantées sur des souris.
Différents paramètres ont été étudiés après administration des drogues dont l'index de prolifération cellulaire, le logarithme des cellules tuées (log cel), le pourcentage de cellules néoplasiques viables ainsi que l'index combiné de toxicité (combination toxicity index, CTI). L'administration du docétaxel 24 heures avant la vinorelbine permet d'obtenir un meilleur index thérapeutique, (le log cel est de 5,1 et il ne persiste que 20% de cellules néoplasiques), que l'inverse, c'est-à-dire administration de la vinorelbine 24 heures avant le docétaxel (le log cel est de 4,7 et le pourcentage de cellules néoplasiques viables est de 40%). Ces résultats démontrent bien l'importance d'administrer dans un premier temps le docétaxel avant la vinorelbine. Le CTI est compris entre 1,6 et 2,0. Cela signifie que l'on peut, en association, utiliser entre 80 et 100% de la dose administrée en monothérapie sans augmenter la toxicité. La prémédication par corticostéroïdes ne modifie en aucune manière les paramètres pharmacologiques de cette association.
Sur ces bases, il a été mené deux études de phase I chez des patientes présentant un cancer du sein en évolution métastatique pour déterminer la dose maximale tolérée et les doses limitantes toxiques.
La première étude rapportée par Fumoleau et coll.53 a porté sur 34 patientes en première ligne, traitées selon le schéma d'administration d'une perfusion d'une heure de docétaxel, 60-100 mg/m2, au jour 1 puis une perfusion de courte durée de vinorelbine, 22-22,5 mg/m2, aux jours 1 et 5, toutes les trois semaines. Les doses recommandées pour les études de phase II sont docétaxel 75 mg/m2 au jour 1 et la vinorelbine 20 mg/m2, aux jours 1 et 5, toutes les trois semaines.
Les doses limitantes toxiques sont représentées par une neutropénie de grade 4 chez toutes les patientes, neutropénie fébrile (neutropénie grade 4 ayant nécessité la mise en route d'une antibiothérapie) dans 26% des cas et notamment au palier 75/22,5 mg/m2 (3 patientes sur 4), stomatite de grade 3 dans 29% des cas, syndrome de rétention hydrosodée dans 41% des cas, mais aucune neurotoxicité de grade 3/4.
Bien qu'il s'agisse d'une étude de phase I, il est intéressant de constater, que, quel que soit le palier de dose, il a été constaté des réponses cliniques. Le taux de réponse objectif est de 71%. Le temps médian de survie sans rechute est de 31,4 semaines avec une médiane de survie de 15,6 mois.
La deuxième étude rapportée par Frasci et coll.54 propose un schéma d'administration différent. Le docétaxel, 30-40 mg/m2, est administré aux jours 1 et 8 en perfusion d'une heure et la vinorelbine, 25 mg/m2, en une perfusion courte aux jours 1 et 8, toutes les trois semaines chez des patientes en rechute après une première ligne de chimiothérapie par anthracycline. Les doses limitantes rencontrées sont essentiellement une neutropénie de grade 3/4 dans 53% des cas avec deux épisodes de neutropénie fébrile (paliers 40/25 mg/m2), et une thrombopénie de grade 3 dans 26% des cas. Les doses recommandées par ces auteurs sont de 35 mg/m2 pour le docétaxel et 25 mg/m2 pour la vinorelbine aux jours 1 et 8.
A notre connaissance, il n'est actuellement publié dans la littérature qu'une seule étude de phase II , rapportée par Kormek et coll.55. Cette étude a porté sur 57 patientes dont 27 avaient bénéficié d'un traitement adjuvant par chimiothérapie et 15 d'une première ligne de chimiothérapie pour maladie évoluée.
Le docétaxel est administré à la dose de 30 mg/m2 aux jours 1, 8, 15 et la vinorelbine à la dose de 30 mg/m2, aux jours 1 et 15, toutes les quatre semaines. Le taux de réponse objectif est de 64,4% en première ligne dont 8 réponses complètes et 19 réponses partielles. En deuxième ligne, le taux de réponse objectif est de 53,3% (aucune réponse complète). La médiane de survie sans rechute en première ligne est de 12 mois et en deuxième ligne de 9,8 mois. Avec un recul médian de 18 mois, 65% des patientes sont vivantes. Les principales toxicités de grade 3/4 rencontrées sont une neutropénie dans 32% des cas, une thrombopénie dans 4%, une stomatite dans 2% et une neurotoxicité dans 2%. La dose d'intensité moyenne est de 12 mg/m2/semaine pour la vinorelbine et de 19,5 mg/m2/semaine pour le docétaxel. Les auteurs concluent que cette combinaison est efficace et devrait faire l'objet d'une étude de phase III randomisée en première ligne pour comparer cette association au protocole FAC ou CMF en incluant comme critère d'efficacité en autre, la qualité de vie.
La deuxième étude a été rapportée à l'ASCO 2000 par Gralow et coll.56 Elle a porté sur 36 patientes en situation métastatique dont 32 étaient évaluables pour la réponse. Parmi ces patientes, 41% avaient bénéficié d'un traitement par taxanes en première ligne. Le docétaxel est délivré à la dose de 60 mg/m2, au jour 1 et la vinorelbine à la dose de 27,5 mg/m2 aux jours 8 et 15, toutes les trois semaines. Pour les patientes c-ErbB-2 positives en immunohistochimie (31%), le trastuzumab est associé (dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg en dose d'entretien hebdomadaire). Le taux de réponse objectif est de 59% dont 31% de réponse complète avec une durée médiane de survie sans progression de 11,7 mois.
Peu d'information sur le taux de réponse de la combinaison docétaxel, vinorelbine et trastuzumab chez les patientes surexprimant l'oncogène c-ErbB-2.
Avant toute chose, il conviendrait de définir deux populations selon la présence ou non d'une surexpression de l'oncogène c-ErbB-2. Cette protéine est surexprimée dans 25 à 30% des cas, à la surface des cellules néoplasiques. Cette surexpression induit une prolifération anarchique des cellules. Nous disposons actuellement pour cette population de patientes d'un anticorps monoclonal recombinant de type IgG1 humanisé, le trastuzumab, dirigé contre ce récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase.
Les modèles d'études précliniques démontrent que cet anticorps possède des propriétés cytostatiques et, en association avec certains agents cytotoxiques, une action synergique (sels de platine, taxanes et poisons du fuseau) ou additive.57 Les mécanismes d'action des agents agissant sur le fuseau mitotique sont actuellement bien connus.58 Ils agissent en inhibant la polymérisation (vinorelbine) et/ou leur dépolymérisation (docétaxel) des microtubules par activation de la voie MAP kinase/p34cdc2 aboutissant à un arrêt du cycle cellulaire en G2/M par inhibition de la cycline A et B (accumulation de la cycline B1).
Mais d'autres voies de transduction du signal sont impliquées, voie médiée par Ras/Raf qui induit une phosphorylation de la protéine bcl-2, inhibant l'action antiapoptotique de cette dernière ; par la voie médiée par p53/p21WAF1 qui bloque le cycle cellulaire en G1/S en inhibant l'action des cyclines CDK 4 et CDK 2. La surexpression de c-erbB-2 bloque l'action des agents cytotoxiques en agissant sur le fuseau mitotique en surexprimant p34cdc2. Une des hypothèses pouvant expliquer l'efficacité de cette association vinorelbine/trastuzumab comme d'ailleurs paclitaxel/trastuzumab ou docétaxel/trastuzumab est une levée de résistance à l'action de ces agents cytotoxiques en enclenchant le programme proapoptotique des cellules néoplasiques via la phosphorylation de bcl-2. Cette action in vitro est confirmée par des études cliniques de phase II en monothérapie59,60 et en association avec les agents cytotoxiques.61 Une étude multicentrique de phase III internationale62 a porté sur 469 patientes surexprimant l'oncogène c-ErbB-2 (2+ ou 3+ en immunohistochimie) en première ligne métastatique, et a démontré que l'adjonction du trastuzumab à une chimiothérapie (adriamycine et endoxan ou paclitaxel chez les patientes ayant bénéficié en adjuvant d'un traitement à base d'anthracycline) améliore la survie globale, la survie sans rechute et le taux de réponse par rapport à cette même chimiothérapie donnée seule. Nous disposons actuellement des données relatives à l'association trastuzumab, vinorelbine et trastuzumab, docétaxel. Burstein et coll.63 rapportent un taux de réponse objectif de 84% en première ligne et de 64% en deuxième ligne métastatique avec l'association vinorelbine 25 mg/m2/semaine, et trastuzumab 4 mg/kg puis 2 mg/kg/semaine.
Kuzur et coll.64 avec la combinaison docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines et trastuzumab 4 mg/kg puis 2 mg/kg/semaine rapporte un taux de réponse de 44%. Il sera très intéressant de connaître les résultats définitifs de l'essai de Gralow.56
Pour la deuxième population de patientes, c-ErbB-2 négative, l'association docétaxel et vinorelbine semblerait indiquée en rechute après anthracyclines.
Le traitement chimiothérapique après échec des anthracyclines reste un problème d'actualité. Les taxanes sont actuellement le traitement de choix. De nouvelles alternatives s'offrent aux cliniciens dont la combinaison docétaxel et vinorelbine. Les résultats des essais de phase II sont encourageants. Ils devraient faire l'objet d'étude de phase III visant à comparer cette combinaison à la vinorelbine seule et au docétaxel seul, chez les patientes c-ErbB-2 négatives. Pour les patientes c-ErbB-2 positives, les essais thérapeutiques devront définir si la combinaison trastuzumab à un seul agent cytotoxique est supérieure ou non à une association avec plusieurs agents cytotoxiques.