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Le congrès annuel de la Société européenne de pneumologie (ERS) qui vient de se tenir à Berlin a été marqué par une publication a priori importante faite par des chercheurs allemands et italiens concernant l’usage qui pourrait être fait du linézolide chez les personnes souffrant d’une tuberculose ultrarésistante.
On se souvient que tous les cas de tuberculose ou presque ont longtemps pu être traités avec des associations de médicaments antituberculeux de première ligne. Telle n’est plus la règle absolue. Pour reprendre la formulation de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) «si ces médicaments sont mal utilisés ou mal administrés une tuberculose polypharmacorésistante peut se développer» ; tuberculose polypharmacorésistante qui réclame d’avoir recours à des antituberculeux de deuxième ligne, plus onéreux et non dénués d’effets secondaires. «La tuberculose ultrarésistante peut se développer quand ces médicaments de deuxième ligne sont aussi mal utilisés ou mal administrés et deviennent donc aussi inefficaces, précise l’OMS. Parce que la tuberculose ultrarésistante est résistante aux médicaments de première ligne et de deuxième ligne, les options de traitement sont sérieusement limitées, ainsi d’ailleurs que les chances de guérison.»
En pratique, la tuberculose polypharmacorésistante (multirésistante) voit l’isoniazide et la rifampicine inefficaces. La tuberculose ultrarésistante est quant à elle résistante à n’importe quelle fluoroquinolone ainsi, au moins, qu’à un des trois médicaments injectables de deuxième ligne (capréomycine, kanamycine et ami-kacine), en plus de l’isoniazide et de la rifampicine. Cette définition révisée de la tuberculose a été agréée par un groupe de spécialistes réunis sous l’égide de l’OMS en octobre 2006.
Aujourd’hui le schéma thérapeutique classique de la tuberculose ne permet, du moins en théorie, de traiter efficacement qu’environ 80% des personnes infectées.
«Les tuberculoses ultrarésistantes correspondent à des durées d’hospitalisation environ 2,5 fois plus longues, à des périodes de traitement doublées ainsi qu’à un risque de décès cinq fois plus élevé que pour les cas de tuberculose multirésistantes elles-mêmes difficiles à soigner» rappelle-t-on auprès de l’ERS. En février dernier, l’OMS signalait que 45 pays avaient déjà rapporté au moins un cas de tuberculose ultrarésistante diagnostiqué sur leur territoire depuis 2002. Dans dix cas, il s’agissait de pays situés en Europe, ou jouxtant directement l’une des frontières européennes. Toujours selon les statistiques de l’OMS sur un total annuel de neuf millions de cas de tuberculose diagnostiqués, on compterait 500 000 formes multirésistantes et 40 000 cas de tuberculose ultrarésistante. Pour des raisons qu’il serait intéressant d’élucider pleinement ce sont les pays de l’ancien bloc soviétique, de même que le Japon, la République de Corée et l’Afrique du Sud, qui enregistrent les taux les plus élevés de cas multi- et ultrarésistants.
C’est dans ce contexte qu’une équipe de chercheurs allemands et italiens, dirigée par Christoph Lange (Research Center Borstel) et Giovanni Battista Migliore (Fondation Salvatore Maugeri, Tradate), a décidé d’expérimenter l’intérêt que pouvait avoir un antibiotique du type oxazolidinone – le linézolide – chez des malades atteints de tuberculose multirésistante et ultrarésistante. «Cette expérience constituait un réel défi, dans la mesure où le linézolide n’est pas destiné à ce genre de traitement et que les données de sécurité et d’efficacité dans cette indication faisaient grandement défaut, souligne l’ERS. Ces chercheurs ont tout d’abord analysé 7026 cas diagnostiqués en Allemagne et en Italie entre 2004 et 2007. Ils ont ainsi pu identifier 265 cas de tuberculose multirésistante et 17 cas de tuberculose ultrarésistante. Le linézolide a, respectivement, été utilisé chez 82 et 7 patients.»
Toujours selon l’ERS «le traitement au linézolide a, dans 67 cas sur 89, permis d’obtenir la disparition des bacilles tuberculeux dans les crachats ainsi qu’une stérilisation des cultures. Il faut ajouter que sur 38 de ces 67 patients pour lesquels les chercheurs disposaient du résultat final du traitement, 31 correspondent à un succès clinique total.» Les auteurs de ce travail ont toutefois précisé à Berlin que ce traitement expérimental était grevé d’un taux élevé d’effets secondaires chez un tiers des patients au premier rang desquels une anémie sévère ou une polyneuropathie. Cette situation a imposé une cessation du traitement chez 25 malades. «Ces cas ont tous été réversibles, et n’ont entraîné aucun décès dû au linézolide» a tenu à souligner, à Berlin, Christoph Lange.
«Cette annonce va certainement faire date, puisque l’efficacité des traitements comportant du linézolide est donc désormais prouvée dans les cas de tuberculoses multi- et surtout ultrarésistantes, ont déclaré à la presse les responsables de l’ERS. Il reste maintenant à déterminer le meilleur schéma d’administration, pour minimiser le plus possible l’apparition d’effets secondaires nécessitant l’arrêt du traitement, et compromettre ainsi le moins possible le succès de ce nouveau protocole.»
Dans l’attente précisons que le linézolide est un nouvel antibiotique actif contre des Gram positifs résistants. Il s’agit d’une oxazolidinone substituée, obtenue par synthèse chimique en 1987 et non par extraction à partir d’un microorganisme. Il est notamment actif contre Streptococcus pneumoniae, des staphylocoques et des entérocoques résistant à la plupart des antibiotiques dont on dispose actuellement. Il est également actif contre certains anaérobies comme Clostridium perfringens. Son action est due à une inhibition de la synthèse des protéines chez les microorganismes dans lesquels il pénètre bien, en perturbant la traduction de l’ARN messager en protéines au niveau des ribosomes qui sont situés dans le cytoplasme. Il est proposé sous forme injectable et buccale. Sa demi-vie plasmatique est de cinq à sept heures, ce qui permet de se limiter à deux administrations par jour. Pour éviter le développement de germes résistant au linézolide, son utilisation est actuellement réservée au milieu hospitalier.