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Le syndrome du X fragile est la deuxième cause de retard mental génétique après la trisomie 21. Il toucherait un garçon sur 1200 et une fille sur 2500.1 Il associe une déficience mentale sévère surtout chez les garçons (QI < 50), à une macro-orchidie et une dysmorphie faciale avec un visage allongé, un prognathisme et un front haut. Du point de vue du comportement, les garçons présentent souvent une hyperactivité et parfois un autisme.2 Ce syndrome est dû à une mutation du gène FMR1 (fragile mental retardation 1) localisé sur la région chromosomique Xq27.3 (locus FRAXA). Lors de la culture des lymphocytes, on constate un aspect de cassure de cette région dans 5 à 40% des mitoses, d’où le nom de X fragile. Le gène FMR1 comporte, sur le premier des dix-sept exons qui le composent, une répétition d’un trinucléotide CGC, partie non codante, jouxtant le gène promoteur. Normalement, on observe chez les sujets normaux entre 5 et 58 répétitions de ce triplet (en moyenne 29 à 30) et chez les malades plus de 200 répétitions. On parle alors de mutation complète. Elles entraînent une méthylation anormale de la région promotrice du gène FMR1 et une absence de synthèse de la protéine FMR par ce gène. Au niveau des neurones de l’hippocampe, on a montré que cette protéine modifiait l’activité d’un récepteur, le GluR1 qui joue un rôle dans la plasticité des dendrites nécessaire pour la mémoire et l’apprentissage. Des antagonistes du récepteur GluR pourraient corriger l’excès d’activité du récepteur GluR.3 En cas d’expansion moins importante des triplets CGC (entre 50 et 200 répétitions), il n’y a pas de méthylation du gène promoteur et l’on parle de prémutation. Chez les filles, on observe un risque de 15% en moyenne d’avoir une ménopause précoce.4 Curieusement, ce risque semble maximum en présence de 59 à 99 répétitions, puis semble diminuer avec > 100 répétitions après une phase en plateau.4 Du point de vue de la transmission génétique, elle se fait surtout par les mères prémutées avec 75% de fœtus mâles atteints et 50% de fœtus féminins. Lors de la méiose maternelle, il peut y avoir une extension du nombre de triplets avec le risque d’une mutation complète (déjà présente à partir d’une prémutation comportant 59 triplets). On a également mis en évidence chez des hommes porteurs de prémutation un risque de développer une maladie neurodégénérative débutant après 50 ans, appelée FXTAS (fragile X tremor ataxis syndrome).
Plusieurs maladies neurodégénératives sont également dues à une instabilité du génome. Elles sont dominantes à part l’ataxie de Friedreich. Dans ces maladies, parmi lesquelles il y a la chorée de Huntington, la maladie de Steinert, l’ataxie de Friedreich, les ataxies spinocérébelleuses (de type 1 à 3 et 6) et la maladie de Kennedy, on observe une extension du nombre de triplets (le plus souvent CAG). Ces extensions de triplets se font au niveau de différents chromosomes (19 p13,12p13,9q 13) et altèrent la synthèse ou la conformation de protéines jouant un rôle dans la physiologie neuromusculaire. Ces maladies sont caractérisées par le phénomène d’anticipation (augmentation de la sévérité ou apparition plus précoce au fil des générations) et par une corrélation inverse entre l’extension des triplets et la sévérité de la maladie ou la précocité de sa manifestation. Dans la maladie de Kennedy, ou atrophie musculaire spinobulbaire, le gène muté ( par la prolifération de triplets CAG > 40) est localisé au niveau du récepteur pour les androgènes (dans le chromosome X). Outre une faiblesse musculaire, ce syndrome s’accompagne d’une atrophie testiculaire avec oligospermie.6
Le gène codant pour le récepteur des androgènes, situé dans le chromosome X q 11-12, renferme huit exons. Des mutations au niveau de l’un ou l’autre de ces exons induisent une résistance aux androgènes et, dans sa forme extrême, le syndrome du testicule féminisant ou encore le syndrome de Reifenstein. Au niveau de l’exon N˚ 1, on note une répétition du triplet (CAG) en moyenne entre 9 et 37 fois. Il semble y avoir une relation inverse entre le nombre de triplets et l’activation des récepteurs par la testostérone au niveau des tissus cibles (moelle, os, prostate, etc.). Une augmentation du nombre de triplets > 40 est à l’origine du syndrome de Kennedy. Une augmentation plus modérée (> 24) pourrait être associée à une diminution de la fertilité, de la masse osseuse et du risque de cancer prostatique.5 A l’inverse, le risque d’hyperplasie de la prostate (> 30 ml) lors de traitement androgénique substitutif est augmenté de huit fois en présence de < 20 triplets.7
En conclusion, en cas de déficit intellectuel chez un garçon, on devrait rechercher un X fragile. En présence d’un garçon porteur d’une mutation du gène FRM1 dans une famille, il faut rechercher chez les filles une prémutation de ce gène vu le risque qu’elles encourent de ménopause précoce. La présence d’un nombre augmenté de triplets peut expliquer certaines maladies neuromusculaires. L’extension des triplets pourrait perturber le message génétique (le bégaiement de l’ADN !) en modifiant la synthèse ou la configuration de protéines essentielles pour l’activité neuromusculaire. Enfin, l’action de la testostérone sur le récepteur aux androgènes peut être modulée par la répétition de triplets sur l’exon 1 de ce gène mais l’importance de cet effet modulateur notamment dans la dépression, l’ostéoporose, l’oligospermie et le cancer prostatique est encore controversée.