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Le but du traitement du diabète de type 2 est essentiellement d’améliorer l’impact glycémique. Cependant, le traitement du diabète ne devrait pas se limiter à traiter un chiffre, la glycémie, mais devrait aussi idéalement diminuer les complications du diabète. Sachant qu’avec un contrôle glycémique optimal, les patients ont déjà un risque 2 à 3 fois plus élevé d’infarctus ou d’accident vasculaire cérébral que la population normale, il est important d’assurer la sécurité cardiovasculaire de tout nouveau traitement mis sur le marché.
Depuis 2008, la Food and drug administration (FDA) exige une étude d’innocuité cardiovasculaire de deux ans minimum pour tout nouveau traitement mis sur le marché. L’Agence européenne du médicament (EMA) a aussi exigé de telles études dès 2010, pour une durée minimale de trois ans. Les demandes de la FDA et de l’EMA font suite à la controverse sur l’élévation des événements cardiovasculaires par la rosiglitazone, qui a été retirée du marché dans de nombreux pays.
Elle est l’agent oral de première intention dans le traitement pharmacologique du diabète de type 2. Elle diminue la résistance à l’insuline, la production hépatique de glucose et augmente l’utilisation de celui-ci dans les tissus périphériques.
Dans l’étude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, étude prospective au Royaume-Uni sur les diabétiques de type 2), avec dix ans de suivi et 342 patients, le groupe traité par metformine a montré une réduction de 39 % des infarctus du myocarde et des décès de toute cause. Toutefois, le nombre de sujets était restreint, et les patients tous obèses, limitant les conclusions de l’étude. Cependant, de nombreuses analyses rétrospectives avec de grandes cohortes de patients ont conclu que la metformine réduisait l’incidence des événements cardiovasculaires et améliorait la survie indépendamment du contrôle glycémique chez des patients avec une maladie coronarienne. Malheureusement, ces études ont souvent comparé la metformine à une sulfonylurée et il reste difficile de savoir si la metformine diminue les événements cardiovasculaires ou si les sulfonylurées les augmentent. Dans une revue systématique1 portant sur 34 000 patients, les auteurs concluent que la metformine peut être administrée sans risque chez des patients avec une insuffisance cardiaque congestive, même avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche abaissée ou avec une atteinte rénale, sous réserve de l’adaptation des doses. Finalement, deux études en cours randomisées, contrôlées et en double aveugle, vont aider à élucider la question de savoir si la metformine peut réduire la taille d’un infarctus et améliorer la fonction ventriculaire après une lésion de type ischémie-reperfusion.
En résumé, l’évidence disponible montre que la metformine est sûre sur le plan cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 et pourrait même réduire la mortalité et la morbidité cardiovasculaires.
Les sulfonylurées augmentent la sécrétion d’insuline. Comme effets secondaires indésirables, on connaît bien la prise pondérale et les hypoglycémies.
Dans l’étude ADVANCE, les hypoglycémies sévères étaient associées à une augmentation significative des événements cardiovasculaires et des décès de cause cardiovasculaire. De nombreuses études rétrospectives, ainsi que quelques-unes prospectives, ont montré une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 traités par sulfonylurées, surtout chez ceux traités par glibenclamide (glyburide : Daonil, Gluovance). Toutefois, ceci n’a pas été démontré dans les études UKPDS, ADVANCE et ACCORD. A noter que le gliclazide (Diamicron) semble le plus sûr en termes cardiovasculaires, bien que les études bien conduites fassent défaut. En résumé, les études actuelles ne permettent pas de certifier l’innocuité cardiovasculaire des sulfonylurées. A noter qu’une étude est en cours (CAROLINA : glimépiride vs linagliptine) et permettra possiblement de préciser ce point.
Ces molécules augmentent la sécrétion d’insuline et sont généralement de courte durée d’action, avec une administration juste avant les repas, réduisant le pic de glycémie postprandiale. En raison de leur courte durée d’action, elles sont associées à une prise pondérale moindre que les sulfonylurées et à un risque abaissé d’hypoglycémies. Les plus utilisées sont le répaglinide (Novonorm) et le natéglinide (Starlix). Sur un suivi de 30 jours de 740 patients sous répaglinide, hospitalisés pour une maladie coronarienne ischémique, comparés à 5543 patients diabétiques de type 2 sous glibenclamide ou gliclazide, il n’a pas été observé d’augmentation de la mortalité ou des événements cardiovasculaires. Mais au vu du doute sur la sécurité cardiovasculaire des sulfonylurées, il reste difficile de conclure sur l’impact cardiovasculaire des glinides.
Elles augmentent la sensibilité à l’insuline par activation du facteur de transcription nucléaire PPARy. Comme mentionné plus haut, la rosiglitazone (Avandia) a été retirée du marché dans plusieurs pays, dont la Suisse, en raison d’une augmentation du risque d’infarctus myocardique. Après réexamen de l’étude RECORD, la FDA ne retrouve pas cette augmentation du risque cardiovasculaire, expliquant pourquoi ce médicament est toujours disponible sur le marché américain. La pioglitazone (Actos) abaisse la pression artérielle, augmente le cholestérol HDL, réduit les triglycérides et les acides gras libres et est neutre sur le cholestérol LDL, contrairement à la rosiglitazone (Avandia) qui augmente les LDL et les triglycérides. Ces deux glitazones peuvent causer une décompensation cardiaque chez les insuffisants cardiaques par réabsorption du sodium rénal et de l’eau.
Dans l’étude PROACTIVE, incluant 5238 patients diabétiques de type 2 avec un antécédent d’événement cardiovasculaire et de multiples facteurs de risque associés, la pioglitazone a réduit la mortalité cardiovasculaire, les attaques cérébrales et les infarctus du myocarde (MACE, major adverse cardiovascular events) de 16 %. Il faut toutefois relever que le critère de jugement primaire incluant aussi les revascularisations des membres inférieurs n’était pas statistiquement significatif, confirmant au passage que la pioglitazone n’a pas de bénéfice sur la maladie vasculaire périphérique. Dans un sous-groupe de l’étude PROACTIVE de 2445 patients avec un ancien infarctus, la pioglitazone a réduit le risque d’un nouvel infarctus de 16 % et chez 984 patients avec une ancienne attaque cérébrale. Finalement, une méta-analyse a confirmé une diminution de 25 % des événements cardiovasculaires dans les groupes traités par pioglitazone.
Ces molécules bloquent la dégradation du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) avec un effet modeste sur l’HbA1c. Les inhibiteurs DPP4 sont neutres sur le plan pondéral et ne causent pas d’hypoglycémies. Des méta-analyses ont démontré une réduction significative des événements cardiovasculaires pour les inhibiteurs DPP4. Toutefois, à ce jour, aucune étude prospective n’a confirmé ce bénéfice. Notamment, dans l’étude SAVOR-TIMI, la saxagliptine (Onglyza) a révélé une neutralité sur le plan cardiovasculaire. Cependant, une augmentation des cas d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée dans le groupe saxagliptine. Il ne s’agit donc vraisemblablement pas de l’inhibiteur DPP4 de premier choix pour un patient diabétique de type 2 connu pour insuffisance cardiaque. Dans l’étude EXAMINE, alogliptine (Vipidia) vs placebo, les résultats étaient neutres également sur le plan cardiovasculaire. Finalement, la sitagliptine (Januvia, Xelevia) (étude TECOS) a aussi montré une neutralité cardiovasculaire. A noter que ni l’alogliptine ni la sitagliptine n’ont montré d’augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Une autre étude est encore attendue (CAROLINA) pour clarifier l’effet de la linagliptine (Trajenta) sur les événements cardiovasculaires. A noter finalement que la vildaglitpine (Galvus) n’a pas fait l’objet d’une étude de sécurité cardiovasculaire.
Ils imitent l’effet du GLP-1 endogène et stimulent la sécrétion d’insuline, retardent la vidange gastrique, inhibent la sécrétion du glucagon et augmentent le sentiment de satiété. Les récepteurs du GLP-1 se situent notamment dans les reins, l’endothélium vasculaire, les cellules musculaires lisses et les cardiomyocytes, suggérant la possibilité d’effets cardiovasculaires bénéfiques. Tous les analogues du GLP-1 sont associés avec un certain degré de perte pondérale. Ils ne causent pas d’hypoglycémie.
Plusieurs études ont démontré un effet bénéfique d’une perfusion de GLP-1 chez les humains sur la maladie cardiaque ischémique, améliorant la fraction d’éjection ventriculaire gauche et les mouvements de la zone infarcie. Ces traitements ont donc un effet potentiellement bénéfique sur le plan métabolique et sur les facteurs de risque cardiovasculaires.
L’étude prospective ELIXA, qui a comparé le lixisénatide (Lyxumia ; pas encore disponible sur le marché suisse) vs placebo chez 6000 patients, a montré une neutralité sur le plan cardiovasculaire. A noter que l’étude LEADER, comparant la liraglutide (Victoza) au placebo chez 8754 patients, sera présentée en juin 2016 au congrès de l’American Diabetes Association (ADA), mais Novo Nordisk a déjà annoncé dans un communiqué que le liraglutide montrait une réduction significative du risque cardiovasculaire. A venir également les études EXSCEL (exénatide LR, Bydureon), et REWIND (dulaglutide, Trulicity). Au final, au vu des actions bénéfiques sur certains facteurs de risque cardiovasculaires, on peut s’attendre à un potentiel bénéfice pour les analogues du GLP-1, mais il faut attendre les études à venir pour le savoir.
Les inhibiteurs SGLT2 représentent la classe d’antidiabétiques la plus récente. Ils provoquent une glucosurie et améliorent l’équilibre glycémique sans causer d’hypoglycémie et en favorisant la perte pondérale. De plus, ils abaissent la pression artérielle. Ils peuvent être combinés avec les autres molécules antidiabétiques orales et l’insuline, mais pas avec des analogues du GLP-1 (pas admis par Swissmedic à l’heure actuelle, études en cours). Ils sont associés à un risque d’infection génitale et urinaire, surtout chez la femme.
L’étude EMPA-REG OUTCOME,2 publiée fin 2015, a comparé l’empagliflozine (Jardiance) au placebo chez plus de 7000 patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire (environ trois quarts des patients avec maladie coronarienne connue, longue durée de diabète, la plupart traités pour hypertension artérielle, ainsi que par statine et aspirine cardio). Cette étude a montré une réduction significative du risque de décès de cause cardiovasculaire de 38 % et de toute autre cause de 32 %. Par ailleurs, le nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque était significativement diminué pour le groupe empagliflozine. Il s’agit donc à ce jour du seul antidiabétique révélant un bénéfice (et pas une neutralité) cardiovasculaire chez des patients diabétiques de type 2.3 Il reste à savoir cependant s’il s’agit d’un effet molécule propre à l’empagliflozine ou à un effet classe. Des études sont en cours pour la canagliflozine (Invokana ; étude CANVAS) et la dapagliflozine (Forxiga ; étude DECLARE).
L’étude ORIGIN a été menée chez 12 537 participants à haut risque cardiovasculaire avec prédiabète ou diabète de type 2 et a comparé l’insuline glargine à une prise en charge standard. Il n’y a eu aucune différence sur la mortalité d’origine cardiovasculaire entre la glargine et les autres traitements.
A noter que l’insuline glargine biosimilaire (Abasaglar) et l’insuline glargine U300 (Toujeo) sont toutes deux des insulines glargines et sont donc considérées comme neutres sur le plan cardiovasculaire par extension de l’étude ORIGIN.
Cette insuline est en cours d’étude sur le plan de sa sécurité cardiovasculaire. Le Compendium suisse des médicaments stipule actuellement que « les patients présentant des risques cardiovasculaires particuliers, soit des patients ayant subi, au cours des six derniers mois, un infarctus du myocarde aigu, une angine de poitrine instable, un pontage aorto-coronarien, une angioplastie coronaire, une insuffisance cardiaque des classes NYHA III ou IV ou avec une pression artérielle systolique ≥ 180 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg n’ont pas été étudiés dans le cadre des études cliniques. Chez de tels patients, le traitement à l’insuline dégludec devrait être administré avec une prudence particulière jusqu’à l’obtention de données supplémentaires sur le risque cardiovasculaire ». En résumé, il serait prudent d’attendre l’étude de sécurité cardiovasculaire de cette insuline avant de l’administrer chez certains patients à risque.
Les maladies cardiovasculaires sont la cause numéro une de décès des patients diabétiques. Un traitement antidiabétique devrait donc idéalement fournir un bénéfice cardiovasculaire et pas seulement une amélioration de la glycémie. A ce titre, l’empagliflozine est le seul traitement ayant à ce jour clairement démontré une baisse de la mortalité cardiovasculaire dans une étude dédiée et apparaît donc comme le traitement idéal chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire ou en prévention secondaire, bien que les guidelines n’aient à ce jour pas favorisé cette approche. Il convient donc de rester attentifs à de nouvelles données concernant la classe des inhibiteurs SGLT2, mais aussi de suivre les études de sécurité cardiovasculaire des autres antidiabétiques récemment apparus sur le marché4 (tableau 2).
Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ La metformine reste le traitement pharmacologique de première intention pour les patients diabétiques de type 2. Sur le plan cardiovasculaire, elle présente un effet neutre, voire potentiellement favourable
▪ Les sulfonylurées sont à éviter, sauf peut-être le gliclazide
▪ Parmi les nouvelles molécules, certaines ont un effet cardiovasculaire neutre et d’autres ont des études en cours
▪ A ce jour, le seul antidiabétique ayant démontré une baisse de la mortalité cardiovasculaire est l’empagliflozine