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Le glucagon-like peptide1 (GLP-1) et le glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) font partie des hormones dites incrétines. Le gène du proglucagon qui code pour le glucagon (pancréas) et le GLP-1 (intestin) a été cloné en 1983 et une vingtaine d’années plus tard, soit en 2005, cette protéine a été approuvée comme agent thérapeutique pour le traitement du diabète de type 2 (DT2).1,2 L’effet incrétine déjà décrit en 1964 se définit par une augmentation plus importante de sécrétion d’insuline lors d’une prise de glucose sous forme orale par rapport à une prise iso-glycémique par voie intra-veineuse.3,4 Au niveau physiologique, les incrétines agissent à la fois sur la sécrétion d’hormones pancréatiques au niveau des îlots de Langerhans pour réguler la concentration de glucose, mais également sur d’autres paramètres tels que la motilité gastrique, l’appétit, la prise de poids et le métabolisme des lipides.5 Une fois sécrétées, les incrétines sont rapidement dégradées par l’action de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), ce qui diminue leurs effets insulinotropes. La demi-vie du GLP-1 et du GIP est respectivement de 2 et 5 minutes.6,7 Il a été observé que la sécrétion de GLP-1 est nettement diminuée chez les patients avec un DT2, mais l’effet insulinotrophique du GLP-1 reste préservé, suggérant que la fonction ou la sécrétion de ces hormones jouent un rôle important dans la physiopathologie du DT2.8,9 Le GLP-1 est sécrété par les cellules L, qui se situent principalement au niveau de l’iléon, en réponse à une prise en hydrates de carbone. Il est relâché de manière biphasique avec un premier pic rapide environ 15 à 30 minutes après l’ingestion de nourriture, suivi d’un deuxième pic plus faible survenant 90 à 120 minutes après la prise alimentaire. Les actions principales du GLP-1 sont une stimulation de la sécrétion d’insuline par les cellules β au niveau pancréatique, une inhibition de la sécrétion de glucagon par les cellules α pancréatiques, un ralentissement de la vidange gastrique et l’induction d’une sensation de satiété par une action au niveau de l’hypothalamus.5 Le GIP est sécrété par les cellules K au niveau du duodénum. Bien que le GIP possède un fort effet insulinotrope chez les sujets sains, la nette réduction de son effet chez les diabétiques de type 2 n’a pas stimulé le développement d’une thérapie pour le DT2.10,11
Toutes les formes actuelles présentes sur le marché sont administrées par voie sous-cutanée. Les analogues du GLP-1 notamment en raison de la perte de poids qu’ils peuvent induire sont indiqués chez les patients en surpoids ou obèses (IMC > 28 kg/m2). Le coût du traitement par analogues du GLP-1 varie selon les molécules et se situe pour la majorité des formes à disposition entre 35 et 60 CHF par semaine. Les analogues du GLP-1 sont habituellement catégorisés en fonction de leur demi-vie et de leur homologie avec le GLP-1 humain. Les analogues du GLP-1 à courte durée d’action comprennent l’exénatide (Byetta) et le lixisénatide (Lyxumia). Les analogues du GLP-1 à durée d’action prolongée sont le liraglutide (Victoza), le sémaglutide (Ozempic), le dulaglutide (Trulicity) et une forme à action prolongée de l’exénatide (Bydureon). De manière générale, les analogues du GLP-1 à courte durée d’action ont un avantage bénéfique sur les glycémies postprandiales tandis que les analogues du GLP-1 à longue durée d’action ont un effet plus prononcé sur les glycémies préprandiales. Le tableau 1 résume les caractéristiques des analogues du GLP-1 actuellement à disposition sur le marché en Suisse. Les analogues du GLP-1 considérés à courte durée d’action sont actuellement peu prescrits en Suisse hormis sous forme combinée à l’insuline pour le lixisénatide.
Concernant les analogues du GLP-1 à longue durée d’action, le liraglutide (Victoza) est un analogue du GLP-1 humain avec 97 % de séquences homologues et a été approuvé en Europe en 2009. L’ajout d’un acide palmitoyl entraîne une liaison irréversible à l’albumine et permet la formation de dépôts au niveau des sites d’injection induisant une dissolution lente avec une durée d’action d’environ 24 heures et une efficacité sur le contrôle glycémique supérieure à l’exénatide.12,13 Le programme d’études LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) a notamment mis en évidence une supériorité du liraglutide par rapport à une sulfonylurée (glimépiride) en termes de perte de poids et une réduction significativement plus importante de l’Hb1Ac par rapport au traitement par insuline glargine prescrite à une dose moyenne de 24 UI/j, -1,3 vs 1,1 % Hb1Ac).14
Pour rappel, le liraglutide doit être initié à une dose quotidienne de 0,6 mg en sous-cutané, puis augmenté en principe chaque semaine, selon la tolérance du patient, d’abord à 1,2 mg puis à 1,8 mg, si nécessaire. Il est utile de rappeler au patient que la dose initiale de 0,6 mg est généralement peu ou pas efficace sur la glycémie mais qu’il convient de débuter à une faible dose pour maximiser au mieux la tolérance gastro-intestinale.
Le dulaglutide (Trulicity) présente l’avantage de s’administrer une seule fois par semaine. Plusieurs travaux ont démontré son efficacité, notamment les études AWARD. Dans ce programme d’études, le dulaglutide 1x/semaine permettait une réduction pondérale plus importante que l’exénatide administré 2x/j (-1,3 kg vs -0,99 kg),15 une plus grande réduction de l’Hb1Ac qu’un traitement par insuline glargine (Lantus). Enfin, l’étude AWARD-6 comparaît le dulaglutide 1,5 mg 1x/semaine au liraglutide 1,8 mg 1x/jour ; le dulaglutide était plus efficace sur l’Hb1Ac (-1,42 % vs -1,26 %), mais moins sur la baisse de poids que le liraglutide (-2,9 kg vs - 3,61 kg). A noter l’absence de différence sur les effets secondaires rapportés entre les deux traitements.16
Le traitement de dulaglutide doit être débuté à une dose hebdomadaire de 0,75 mg, puis il peut être augmenté à 1,5 mg en cas de bonne tolérance si nécessaire.
Le sémaglutide (Ozempic) possède > 90 % d’homologie avec le GLP-1 humain. En raison de modifications structurelles au niveau du site de clivage par le DPP-4 et d’autres modifications permettant une plus grande affinité pour l’albumine, le sémaglutide possède une demi-vie d’environ 7 jours.17 De ce fait, le sémaglutide, tout comme le Trulicity, ne s’administre qu’une seule fois par semaine. Le programme d’essais cliniques SUSTAIN a permis de démontrer son efficacité pour le contrôle glycémique tout comme sa sécurité d’utilisation. Les différents essais SUSTAIN ont montré une supériorité du sémaglutide pour la réduction de l’Hb1Ac par rapport à un placebo, à un inhibiteur DPP-4 (sitagliptine) ou un traitement par insuline glargine. Les résultats de SUSTAIN-7 semblent montrer que le sémaglutide est supérieur au dulaglutide tant pour la réduction de l’Hb1Ac que pour la perte pondérale.18
Le sémaglutide doit être débuté à une dose de 0,25 mg 1x/semaine pendant 4 semaines puis augmenté à 0,5 mg 1x/semaine. Après 4 semaines supplémentaires, il peut être augmenté et poursuivi au long cours à une dose de 1 mg/j en cas de bonne tolérance et d’absence de cible glycémique atteinte à une dose de 0,5 mg. Il convient également de rappeler au patient l’absence d’effet bénéfique attendu à la dose de 0,25 mg, mais la nécessité de débuter à cette dose pour favoriser une tolérance principalement digestive.
L’exénatide existe également sous une forme administrable 1x/semaine (Bydureon) grâce à une libération prolongée (encapsulation dans des microsphères à résorption longue). Cette molécule a été introduite en Europe en 2011. Le programme d’étude clinique DURATION a permis de démontrer son efficacité avec notamment une baisse de l’Hb1Ac d’environ 1,5 %. Toutefois, cette molécule est actuellement peu prescrite en Suisse et a notamment montré une infériorité par rapport au liraglutide en termes de baisse de l’Hb1Ac et du poids.19
Les effets secondaires des analogues du GLP-1 sont bien décrits et sont essentiellement digestifs sous forme de nausées, vomissements ou diarrhées. Ils sont communs à tous les différents analogues du GLP-1. Concernant le risque d’hypoglycémies, l’effet de stimulation du GLP-1 sur la sécrétion d’insuline est dépendant de la glycémie et disparaît en cas de glycémie normale permettant ainsi de prévenir les hypoglycémies. D’ailleurs, diverses études ont montré que les patients sous analogues du GLP-1 ne semblent pas présenter davantage d’épisodes d’hypoglycémie par rapport à un traitement par placebo.20-22
Des analyses rétrospectives avaient suggéré une possible association entre la prise d’analogues de GLP-1 et la survenue de pancréatite ou de cancer du pancréas.23 Toutefois, ces études comportaient de nombreux biais inhérents à leur nature rétrospective. Les études prospectives de sécurité cardiovasculaire (LEADER, ELIXA, EXCEL, SUSTAIN-6) se sont montrées rassurantes avec l’absence d’association entre la prise d’analogues du GLP-1 et les événements pancréatiques.20-22,24 Toutefois, il convient de rester prudent en évitant la prescription de GLP-1 chez les patients à risque de pancréatites.
Des données chez les rongeurs ont suggéré un risque augmenté de carcinome médullaire de la thyroïde. Toutefois, ces observations n’ont pas été retrouvées dans les essais cliniques chez l’humain. Il convient d’éviter un traitement par analogues du GLP-1 chez les personnes à risque de carcinome médullaire thyroïdien telles que les patients présentant une néoplasie endocrinienne de type 2 (MEN2).
Depuis 2008, la FDA (Food and Drug Administration) exige de l’industrie pharmaceutique des études de sécurité cardiovasculaire pour toute nouvelle thérapie antidiabétique. Cette demande a été motivée d’une part en raison de la forte prévalence des maladies cardiovasculaires chez les diabétiques, mais également à cause d’un risque cardiovasculaire augmenté sous traitement de rosiglitazone (classe des thiazolidinediones). Ces études ont permis non seulement d’établir la sécurité cardiovasculaire des analogues du GLP-1, mais également leur potentiel bénéfice en termes de protection cardiovasculaire.
Une récente méta-analyse publiée a inclus un total de 4 études randomisées contrôlées évaluant l’effet des analogues GLP-1 sur les événements cardiovasculaires. Les études incluses sont ELIXA (lixisenatide), LEADER (liraglutide), SUSTAIN 6 (semaglutide) et EXSCEL (extended-release exenatide).20-22,24,25 Par rapport à un traitement placebo, les analogues du GLP-1 ont montré une réduction significative de 10 % du risque relatif pour les événements cardiovasculaires majeurs à savoir la mortalité cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals et les accidents vasculaires cérébraux (AVC) non fatals. Il n’y avait par ailleurs pas d’effets significatifs observés sous traitement de GLP-1 pour les admissions hospitalières pour angor instable ou insuffisance cardiaque.25 Les effets bénéfiques cardiovasculaires observés sous traitement de GLP-1 sont potentiellement attribuables à un meilleur contrôle glycémique, une perte pondérale, un abaissement du cholestérol LDL, mais également à une possible réduction de l’inflammation à bas bruit, une augmentation de la natriurèse et une vasodilatation (tableau 2).
La protection rénale est aussi un enjeu majeur dans la prise en charge du diabète, car le développement et la progression de la maladie rénale chronique sont des facteurs de risque majeurs en termes de morbidité et mortalité. Le récepteur GLP-1 est présent au niveau du tube proximal et de l’artériole afférente.26 Les effets bénéfiques sur le plan rénal des analogues du GLP-1 ont notamment été mis en évidence dans les grands essais randomisés LEADER (liraglutide, Victoza) et SUSTAIN-6 (sémaglutide, Ozempic).21,24 Les points communs qui ressortent de ces études sont une réduction de l’apparition de micro-albuminurie sous analogues du GLP-1. L’impact positif rénal des analogues de GLP-1 est possiblement médié par une action directe au niveau rénal, mais également par des effets indirects tels que l’amélioration du contrôle glycémique, la réduction de l’insulinémie, la baisse de la tension artérielle ou la perte de poids (tableau 3).
L’efficacité ou non des analogues du GLP-1 sur des événements rénaux plus sévères tels que l’apparition d’une insuffisance rénale terminale ou un décès d’origine rénale est pour l’instant plus difficile à établir en raison du faible nombre de patients inclus présentant une insuffisance rénale avancée (insuffisance rénale chronique de stade G4 (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) dans les grandes études.21,24 De ce fait, il est actuellement recommandé d’éviter cette classe thérapeutique en cas de clairance à la créatinine < 30 ml/min/1,73 m2. Egalement, en raison de la très faible quantité de données à disposition quant à l’utilisation des analogues du GLP-1 chez les patients dialysés, ce traitement est généralement contre-indiqué pour ces derniers.
Les recommandations actuelles de la Société suisse d’endocrinologie et diabétologie (SSED/SGED) placent les analogues du GLP-1 au même titre que les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2) en association précoce avec la metformine et les mesures hygiéno-diététiques (MHD) qui gardent encore la première place de la prise en charge du DT2. Toutefois, les analogues du GLP-1 peuvent être envisagés en monothérapie notamment en cas de mauvaise tolérance de la metformine ou éventuellement lorsqu’il est principalement souhaité une perte de poids avec un diabète relativement facile à contrôler (figure 2).
Il existe actuellement sur le marché suisse deux formules associant un analogue du GLP-1 avec de l’insuline. Il s’agit du Xultophy composé de liraglutide (Victoza) et d’une insuline ultralente de type degludec (Tresiba) et du Suliqua combinant le lixisénatide (Lyxumia) et une insuline lente de type glargine. Ce type de combinaison présente un certain avantage sur le plan physiologique pour le contrôle glycémique avec un effet bénéfique de l’insuline basale sur la glycémie à jeun et un meilleur contrôle des glycémies postprandiales par l’analogue du GLP-1. De plus, l’ajout du GLP-1 à un traitement d’insuline peut permettre de minimiser la prise de poids en lien avec l’insulinothérapie.
La stratégie d’intensification par la combinaison d’une insuline basale avec un analogue du GLP-1 présente comme avantage sa simplicité, son efficacité et une bonne tolérance par les patients et paraît bien indiquée chez des patients diabétiques en surpoids ou obèses présentant une résistance à l’insuline. Toutefois une des limitations de ce mode d’administration est le ratio fixe entre la quantité d’insuline basale et celle d’analogue de GLP-1 (par exemple pour atteindre une dose de liraglutide de 1,8 mg/j, il faudra administrer 50 U d’insuline degludec sous forme de Xultophy).
Une autre association attractive est celle entre un analogue du GLP-1 et un inhibiteur du SGLT-2. Sur le plan physiologique, elle représente une complémentarité intéressante, notamment par une réduction de l’élévation du glucagon induite par les inhibiteurs SGLT2 par l’analogue du GLP-1. Dans l’étude randomisée contrôlée SUSTAIN-9, il a été mis en évidence que l’ajout d’un analogue du GLP-1 de type sémaglutide chez un patient diabétique déjà sous inhibiteur du SGLT-2 permettait une réduction supplémentaire de l’Hb1Ac d’environ 1,4 %, associée à une perte de poids d’environ 3,8 kg après 30 semaines.27 En Suisse, l’association de cette combinaison n’étant pas actuellement remboursée de manière obligatoire par les caisses maladie, il convient avant toute prescription de cette combinaison de faire une demande motivée auprès de la caisse maladie afin d’en garantir le remboursement.
Les analogues du GLP-1 étant, tout comme l’insuline, des peptides, leur administration orale s’avère limitée en raison d’une dégradation rapide par les enzymes du tractus digestif et une faible pénétration intestinale. L’administration d’un traitement sous forme d’injection peut représenter une barrière pour certains patients tout comme pour les médecins prescripteurs et de nombreux efforts ont été accomplis afin de développer une forme orale des analogues du GLP-1. L’étude PIONNER teste l’efficacité d’une forme orale du sémaglutide par rapport à un placebo. Les résultats de l’étude de phase II sont très prometteurs avec une baisse de l’Hb1Ac d’environ -1,6 % et une perte de poids de 6,9 kg après 26 semaines de traitement pour une dose quotidienne de 40 mg par rapport à un placebo.28 Selon les résultats définitifs de cette étude, une possible mise sur le marché d’une forme orale des analogues du GLP-1 pourrait être attendue ces prochaines années.
Les analogues du GLP-1 exercent un contrôle glycémique aux travers de nombreux mécanismes dont les principaux sont une simulation de la sécrétion de l’insuline, une inhibition de la sécrétion du glucagon et un ralentissement de la vidange gastrique. De par ces effets positifs, les analogues du GLP-1 sont maintenant approuvés en routine pour le traitement du diabète de type 2 depuis plus de dix ans. Cette classe thérapeutique est en train de modifier le paradigme de la prise en charge traditionnelle du diabète qui était basée dans le passé sur la combinaison de metformine et sulfonylurées ou inhibiteurs DPP4 avec comme avantages importants pour les analogues du GLP-1 par rapport aux sulfonylurées l’absence d’hypoglycémie et l’effet bénéfique sur le plan pondéral. L’introduction d’un analogue GLP-1 ou d’un inhibiteur SGLT-2 doit être rapidement envisagée en cas de mauvais contrôle glycémique sous metformine et mesures hygiéno-diététiques.
Karim Gariani n’a aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article. Jacques Philippe a reçu des honoraires pour conférences ou Advisory Bord de NovoNordisk, Boehringer, AstraZeneca et un soutien à la recherche de NovoNordisk.
▪ Les analogues du GLP-1 ont démontré au travers de nombreuses études leurs effets bénéfiques dans la prise en charge du diabète de type 2
▪ Ils présentent l’avantage d’une amélioration du contrôle glycémique associé à une perte de poids, une potentielle protection cardiovasculaire et l’absence de risque d’hypoglycémie
▪ Ils sont à considérer rapidement au même titre que les inhibiteurs du SGLT-2 en cas d’absence de contrôle glycémique sous metformine et mesures hygiéno-diététiques
▪ Les analogues du GLP-1 nécessitent une administration sous-cutanée mais une forme orale pourrait voir le jour sur le marché ces prochaines années