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L'importance du contrôle de la glycémie a été récemment soulignée par la description de réductions significatives de la mortalité et de la morbidité chez le patient en état critique soumis à une insulinothérapie ajustée en vue du maintien de la glycémie entre 4,4 et 6,1 mmol/l. Des études plus anciennes ont démontré une corrélation entre la présence d'une hyperglycémie à l'admission et une évolution péjorative après infarctus myocardique ou cérébral et une susceptibilité accrue aux infections. Même si les mécanismes impliqués dans l'hyperglycémie et la résistance à l'insuline ne sont que partiellement élucidés, un contrôle strict de la glycémie est probablement souhaitable chez la majorité des patients en état critique.
L'hyperglycémie aiguë est fréquemment rencontrée chez les patients de soins intensifs dans le cadre de la réaction dite «de stress». Cette hyperglycémie n'était pas considérée comme un facteur de gravité significatif et la pratique habituelle visait le maintien de la glycémie sous un seuil de 11,1 mmol/l (200 mg/dl). L'attention a été récemment attirée vers un contrôle strict de la glycémie chez le patient de soins intensifs par une étude réalisée par Van den Berghe et collaborateurs,1 qui a comparé un traitement insulinique conventionnel ayant pour objectif une glycémie entre 10 et 11,1 mmol/l à un traitement intensif visant une glycémie entre 4,4 et 6,1 mmol/l. Les résultats sont remarquables : la mortalité et la morbidité du groupe «insulinothérapie intensive» ont été réduites dans des proportions impressionnantes : 34% pour la mortalité intrahospitalière, 46% pour les septicémies, 41% pour les insuffisances rénales aiguës nécessitant une hémofiltration, 44% pour les polyneuropathies des soins intensifs, 50% pour le nombre moyen de transfusions érythrocytaires !
Plusieurs études antérieures, pratiquées chez des patients de soins intensifs, ont permis de démontrer une corrélation entre glycémie d'admission et pronostic défavorable dans les suites de chirurgie, d'un infarctus du myocarde, d'un accident vasculaire cérébral ou d'un traumatisme crânien. Certains éléments d'explication à ces résultats ont été apportés par des études in vivo et in vitro. Nous aborderons successivement les mécanismes de l'hyperglycémie de stress, puis les différentes études portant sur les implications de l'hyperglycémie aux soins intensifs.
L'hyperglycémie de stress survient au cours de nombreuses situations pathologiques (tableau 1). Elle est la conséquence d'un excès d'hormones de la contre-régulation (glucagon, hormone de croissance (GH), catécholamines, glucocorticoïdes) et de médiateurs inflammatoires. Ces hormones et médiateurs ont une action synergique entraînant un déséquilibre entre production et utilisation du glucose et inhibent les effets de l'insuline sur la néoglucogenèse hépatique et l'absorption de glucose au niveau des tissus insulino-dépendants.2,3 Le glucagon est le stimulant principal de l'accroissement de la production de glucose, mais les autres hormones de la contre-régulation exercent un effet synergique non négligeable. Les médiateurs dont l'effet a été démontré sont le facteur de nécrose tumorale (TNF) et les interleukines (IL) 1 et 6. Ces médiateurs influencent le métabolisme glucidique de façon directe et indirecte en stimulant la sécrétion des hormones de la contre-régulation.2,3
Le glucose est produit par le foie à partir des réserves de glycogène des hépatocytes, de l'alanine issue de la protéolyse des fibres musculaires striées, du lactate provenant des tissus périphériques (cycle de Cori) et du glycérol et des acides gras libres issus de la lipolyse dans les adipocytes.4
Dans l'hyperglycémie de stress, la production hépatique de glucose est augmentée de 50 à 200%, malgré la présence d'une hyperinsulinémie. L'alanine et le lactate semblent être les précurseurs les plus importants,2,3 et la production de glucose par les reins est également augmentée.
L'oxydation du glucose est augmentée dans les situations de stress.3,4 Cependant, les mécanismes impliqués diffèrent selon le type de tissu. Schématiquement, les tissus peuvent être scindés en deux groupes :
Les tissus insulino-indépendants comprennent le système nerveux, les leucocytes, les érythrocytes et le système réticulo-endothélial. La capture du glucose, médiée par la protéine GLUT-1, elle-même activée entre autres par le TNF et l'IL-1 et son utilisation y sont majorées.3,5
Les tissus insulino-dépendants (principalement cur, muscles, foie, adipocytes) dans lesquels l'utilisation du glucose est contrôlée par l'insuline. La stimulation insulinique entraîne par une série de phosphorylations l'activation du transporteur de glucose GLUT-4, qui n'est présent que dans ce type de tissus.2,3 Une fois le glucose entré dans la cellule, son oxydation par la glycolyse aérobie et le cycle de Krebs sont inhibés dans certaines situations de stress métabolique intense.5 De même, l'activation du transporteur GLUT-4 semble altérée au cours d'états infectieux sévères,6 comme les mécanismes de stockage du glucose sous forme de glycogène.7
L'augmentation du risque infectieux au cours d'un épisode d'hyperglycémie est connue depuis longtemps chez le patient diabétique.2,3 Dans l'étude de Van den Berghe et collaborateurs,1 la morbidité infectieuse a été réduite indépendamment de la présence d'un diabète. Chez le brûlé, l'incidence des septicémies, des infections de plaie et de la mortalité a été diminuée suite à une insulinothérapie visant à maintenir la glycémie inférieure à 7,8 mmol/l.8 De même, d'autres études récentes après chirurgie cardiaque chez le diabétique ont montré que, comparé à un traitement insulinique standard, l'ajustement de l'insulinothérapie pour le maintien de la glycémie entre 8 et 11 mmol/l était associé à une réduction significative du taux d'infection des cicatrices de sternotomie, peut-être via la prévention de la dysfonction postopératoire des polynucléaires.9,10 Les effets de l'hyperglycémie aiguë sur les leucocytes comportent la réduction de leur réserve oxydative des leucocytes et de leur activité bactéricide en proportion du degré d'hyperglycémie.2,3 L'activité bactéricide peut être restaurée après intensification de l'insulinothérapie.10
D'autres mécanismes potentiels d'immunodépression comportent la glycosylation non enzymatique des immunoglobulines humaines, qui réduit leur capacité de liaison aux antigènes, et une croissance facilitée des bactéries et de Candida albicans.
L'inhibition de la cicatrisation habituellement rencontrée chez le diabétique est également liée à une glycosylation accélérée du collagène nouvellement synthétisé, associée à une augmentation d'activité des collagénases entraînant une diminution du contenu cicatriciel en collagène.9 L'insuline augmente la synthèse des protéines et du collagène grâce à ses propriétés anaboliques.
L'hyperglycémie de stress est associée à un pronostic défavorable au cours de l'infarctus du myocarde. La glycémie d'admission est même un facteur prédictif indépendant des dommages cardiaques et de mortalité à long terme, y compris chez le non-diabétique.11 Réciproquement, chez le diabétique, l'administration d'insuline titrée pour atteindre une glycémie inférieure à 11 mmol/l est associée à des réductions significatives de la mortalité à long terme,12 du taux de récidive d'infarctus, de l'incidence de défaillance cardiaque et de troubles cardiovasculaires majeurs.13
Les mécanismes impliqués sont partiellement élucidés. Ils comprennent l'altération par l'hyperglycémie de la contractilité cardiaque, de la vasodilatation endothéliale coronaire et un état prothrombotique lié à une altération de la fonction plaquettaire (normalisée par une insulinothérapie) et à une réduction des activités du Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI 1) et du thromboxane A2.11
De plus, l'augmentation de la concentration plasmatique des acides gras libres, fréquente au cours des situations de stress ajoute à la toxicité myocardique par le truchement de destruction des membranes cellulaires, d'une surcharge calcique.11
Comme chez les patients qui ont présenté un infarctus du myocarde, l'hyperglycémie d'admission dans le décours d'une ischémie cérébrale focale ou globale est associée à une mortalité accrue et à une moindre récupération fonctionnelle.14,15 Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral non lacunaire, l'hyperglycémie d'admission est un facteur prédictif indépendant de mauvais pronostic.16
De même, dans le décours d'un traumatisme crânien sévère, la glycémie d'admission ou postopératoire est corrélée à la sévérité des lésions et peut servir de facteur pronostique précoce : une glycémie de 11,1 mmol/l ou plus au cours des 24 premières heures est associée à un pronostic sombre.17
La vasodilatation endothélium-dépendante, normalement active aux stades précoces de l'ischémie cérébrale, semble altérée dans différents modèles animaux,14,15 et a pour conséquence une augmentation de la zone infarcie et de la perte neuronale.
L'hyperglycémie entraîne également un dème cérébral, peut mener à la rupture de la barrière hémato-encéphalique et finalement à la transformation hémorragique de l'infarctus. De plus, l'hyperglycémie provoque une augmentation de concentration tissulaire en lactate qui mène à une majoration de l'acidose métabolique. Cette acidose aggrave les lésions ischémiques par formation de radicaux libres. Des études récentes ont aussi montré que l'hyperglycémie est associée à la libération de glutamate, un acide aminé excitateur pouvant se révéler neurotoxique, surtout en cas d'ischémie.
Des améliorations dans le taux de survie et dans le pronostic neurologique ont été rapportées suite à l'utilisation d'insuline sur différents modèles animaux, mais pas encore chez l'homme. Quant à savoir si les effets de l'insulinothérapie sont consécutifs à un effet neuroprotecteur direct de l'insuline ou simplement à son effet sur la glycémie, la question reste ouverte. Quoi qu'il en soit, l'effet d'une insulinothérapie intensive sur le pronostic des accidents vasculaires cérébraux mérite d'autres études cliniques.15
L'hyperglycémie, fréquemment rencontrée chez le patient de soins intensifs est la conséquence des nombreuses modifications humorales liées à la réaction de stress. Une insulinothérapie intensive est recommandable, pour tout patient en état critique, en vue du contrôle strict de la glycémie. En attendant les résultats d'études multicentriques sur des populations plus hétérogènes que dans l'étude de Van den Berghe,1 la glycémie-cible recommandable n'est pas formellement établie à l'heure actuelle. Le risque d'hypoglycémie est minime, si les contrôles sanguins sont réalisés au moins une fois toutes les quatre heures. En termes de rapport coût-efficacité, par comparaison avec le coût engendré par les complications septiques, l'insulinothérapie intensive est certainement avantageuse, vu la modicité du prix de l'insuline et l'existence de glucomètres dans la plupart des unités de soins intensifs modernes. Il est également important de souligner que la charge de travail infirmier requise pour l'application des contrôles glycémiques réguliers est minime (généralement moins d'une minute/échantillon).