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En 2018, des nitrosamines (N-nitrosodiéthylamine (NDEA) et N-nitrosodiméthylamine (NDMA)) ont été détectées dans plusieurs principes actifs servant à traiter l’hypertension artérielle et dans des médicaments apparentés à ces derniers. Les N-nitrosamines étant classées comme carcinogènes probables pour l’homme, leur présence dans les médicaments à base de sartans est à éviter ou à restreindre autant que possible.
La présence de nitrosamines dans des principes actifs peut être due à plusieurs facteurs : elles peuvent se former dans certaines conditions de synthèse, résulter d’une contamination croisée accidentelle (due à des fabrications parallèles sur les mêmes lignes de production), être dues aux pratiques de recyclage des solvants, ou encore être des produits de dégradation de la substance active.
Compte tenu de la décision prise par la Commission européenne en 2019, des valeurs limites provisoires ont été fixées pour les impuretés NDMA et NDEA dans les monographies concernées. Les monographies remaniées ont été publiées dans la 10e édition de la Ph. Eur. en juin 2019 et sont entrées en vigueur le 1er janvier 2020. Ces valeurs limites provisoires étaient d’application pour une période transitoire de deux ans, période pendant laquelle les lots dont la teneur en NDMA ou en NDEA était supérieure aux valeurs limites provisoires ou qui contenaient ces deux nitrosamines, quelle que soit la quantité détectable, ne pouvaient pas être mis sur le marché.
Le 13 novembre 2020, l’EMA a publié un communiqué, dans lequel l’agence indique que le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) a aligné ses recommandations concernant la limitation des impuretés nitrosamines dans les médicaments à base de sartans sur les recommandations émises précédemment pour d’autres classes de médicaments.
Le changement principal concerne les valeurs limites pour les nitrosamines qui s'appliquaient jusqu’à présent aux principes actifs, mais qui, désormais, vaudront pour les produits finis (comprimés par exemple).
La commission de la Ph. Eur. a dès lors remanié les monographies des cinq principes actifs concernés (candésartan, irbésartan, losartan, olmésartan et valsartan):
- La rubrique « Production » a été reformulée. Les N-nitrosamines étant classées comme carcinogènes probables, leur présence dans des médicaments à base de sartans est à éviter ou à restreindre autant que possible. Pour cette raison, les fabricants sont censés procéder à une évaluation du risque de formation de N-nitrosamines et de contamination par des N-nitrosamines pendant leur procédé de fabrication ; si un risque potentiel est ainsi identifié, il convient de modifier le procédé de fabrication pour réduire la contamination et de mettre en œuvre une stratégie de contrôle pour détecter et contrôler les impuretés N-nitrosamines.
Le chapitre général « 2.5.42 N-nitrosamines dans les substances actives » est disponible dès à présent pour aider les fabricants.
- L’essai « Nitrosamines » a été supprimé dans la section « Essai de pureté ».
Ces textes révisés n’ont pas été publiés dans Pharmeuropa pour enquête publique car les changements apportés sont le reflet des dernières recommandations du CHMP.
Afin de s’assurer que le moment de la mise en application de ces nouvelles exigences dans la Ph. Eur. coïncide le plus possible avec les recommandations réglementaires du CHMP, les monographies dûment adaptées et remaniées entreront en vigueur en tant que révision rapide le 1er avril 2021.
Vous trouverez de plus amples informations au sujet de la Pharmacopée Européenne sur www.edqm.eu