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La cholestase est une situation clinique fréquente. Le diagnostic peut être fait devant des signes cliniques (prurit, ictère) et/ou biologiques (élévation des valeurs sériques de la phosphatase alcaline (P. Alc.), de la gammaglutamyl transpeptidase (GGT) ou de la bilirubine). Cette courte synthèse s'attachera à la prise en charge des manifestations cliniques et extrahépatiques de la cholestase, indépendamment de l'étiologie. Cette dernière est traitée dans un article séparé.
Le traitement d'une cholestase est d'abord le traitement de la cause. Mais il existe des situations où la cause n'est pas curable et où le clinicien doit prendre en charge une cholestase chronique. Il est donc important de connaître les principaux signes cliniques, leurs mécanismes, et les traitements utiles dans cette situation.1-3
C'est un symptôme qui, au moins transitoirement, touche la majorité des patients présentant une cholestase ; il peut affecter considérablement la qualité de vie en provoquant des troubles du sommeil et des problèmes psychiques (agressivité, dépression, etc.).
Le prurit n'est pas directement corrélé à la sévérité de la cholestase. La perception individuelle en est très variable. Il se localise habituellement au niveau des paumes des mains et des plantes des pieds avec des nadirs de grattage l'après-midi, la nuit et lors de la saison hivernale.
La pathogenèse du prurit est probablement multifactorielle. Sa compréhension a fait des progrès importants ces dernières années, permettant de conclure que les sels biliaires n'ont pas un rôle certain dans la genèse du prurit. En revanche, sur la base des études démontrant l'amélioration du prurit après traitement par des antagonistes opioïdes (par exemple le nalmefene),4,5 il existe des forts arguments pour impliquer les récepteurs opioïdes centraux dans la médiation du prurit.6,7
Ce symptôme, bien peu spécifique, est cependant souvent au premier plan chez les malades souffrant d'une cholestase chronique (par exemple 86% des patients avec une cirrhose biliaire primitive).
La fatigue n'est pas directement liée à l'âge, à la durée de la maladie hépatique, au degré de l'insuffisance hépato-cellulaire ou aux altérations histologiques du foie.
La pathogenèse de la fatigue dans la cholestase chronique a été étudiée principalement chez le rat. Son origine siège principalement au niveau du système nerveux central avec les acteurs présumés suivants :
1. Le CRH (corticotropin releasing hormone), dont la sécrétion est diminuée chez les rats cholestatiques.8,9
2. Les cytokines (surtout IL-1b et IL-6), dont le taux sérique est élevé chez les patients cholestatiques.
3. La voie de neurotransmission sérotoninergique centrale, qui est altérée à plusieurs niveaux chez les patients cholestatiques. L'atteinte de cette voie expliquerait la corrélation étroite entre cholestase et état dépressif.
Lors d'une cholestase chronique, on assiste à un remodelage osseux sous forme d'une diminution de la formation osseuse et une augmentation de sa réabsorption.10 L'ostéoporose est particulièrement fréquente chez les patients atteints de cholestase chronique. Chez ces patients, les facteurs de risque indépendants favorisant l'ostéoporose sont l'âge avancé, la sévérité de la maladie hépatique (Mayo risk score), le stade histologique du foie, un BMI bas, mais non la ménopause.11
Les mécanismes pathophysiologiques présumés pouvant conduire à un changement du remodelage osseux lors d'une cholestase sont :3
A signaler que la malabsorption du calcium et de la vitamine D, lors d'une cholestase, ne semblent pas jouer un rôle direct important dans le remodelage osseux.
La cholestase chronique est aussi responsable de troubles du métabolisme des lipides. Biologiquement, les anomalies pouvant être objectivées (par exemple dans plus de 85% des patients avec cirrhose biliaire primitive)13 sont une hypercholestérolémie accompagnée d'une augmentation des lipoprotéines LDL et HDL. Lors de la progression de la maladie cholestatique, les LDL restent élevées avec une diminution des HDL et l'apparition des lipoprotéines-X (une particule LDL riche en phospholipides et cholestérol libre mais pauvre en triglycérides) dont le rôle est pour le moment inconnu. Cliniquement, on peut objectiver, si l'hypercholestérolémie est importante et de longue durée, des xanthélasmas et des xanthomes, signes cliniques devenus rares en raison d'une prise en charge précoce de la cholestase.
Les études effectuées sur les troubles du métabolisme lipidique n'ont pas montré un risque augmenté de morbidité ou de mortalité cardiovasculaires,14-16 probablement dû à l'augmentation sérique concomitante des LDL et HDL. On pense qu'il existe chez les patients cholestatiques deux types d'hypercholestérolémie : 1) l'une, parfois majeure, directement liée à la cholestase avec une augmentation des LDL, des HDL et des lipoprotéines-X ; 2) l'autre, le plus souvent légère (entre 5,2 et 6,5 mmol/l), due à une origine familiale ou alimentaire avec une augmentation prédominante des LDL. Dans ce dernier cas, les patients sont exposés aux mêmes risques cardiovasculaires que la population générale.
Les patients présentant une cholestase ont un déficit en acides biliaires au niveau intestinal, ce qui conduit très logiquement à une malabsorption des graisses (stéatorrhée et amaigrissement), des vitamines liposolubles A (héméralopie), D (rare ostéomalacie), K (syndrome hémorragique), E (neuromyélopathie).
Parmi les marqueurs sanguins d'une cholestase, les acides biliaires sériques sont de loin les plus spécifiques ; ce dosage n'est pas effectué en pratique courante.
Les phosphatases alcalines (P. Alc.) sont un groupe de métallo-protéines qui nécessitent du zinc pour leur activité. Elles se localisent au niveau de la membrane cytoplasmique de l'hépatocyte, des cholangiocytes, mais aussi de l'os, du placenta, de l'intestin, du rein, de la rate, du cerveau, du cœur, des poumons, des leucocytes et certaines cellules cancéreuses. Leur demi-vie est de sept jours mais le mécanisme de leur clairance n'est pas connu. Les P. Alc. mesurées dans le sérum représentent en fait quatre iso-enzymes dérivées de l'os (58-67%), du foie (25-33,5%), de l'intestin (8-8,5%) et, pendant la grossesse, du placenta.
L'analyse des différentes iso-enzymes est coûteuse et n'est pas disponible dans tous les laboratoires. Ainsi, d'autres enzymes comme la gammaglutamyl transpeptidase (GGT) peuvent aider à confirmer l'origine hépatique d'une élévation des P. Alc. La sensibilité et la spécificité des P. Alc. sont loin d'être absolues : il existe des maladies cholestatiques chroniques à P. Alc. normales (comme souvent la maladie de Wilson) ; il existe aussi des situations où les P. Alc. peuvent être augmentées en l'absence d'une cholestase : dans la grossesse (surtout dès le 6e mois), dans certaines maladies (lymphome d'Hodgkin, maladies inflammatoires intestinales) et au cours de certains traitements antiépileptiques.
La GGT est une sialoglycoprotéine et, comme la P. Alc., se retrouve au niveau des membranes cytoplasmiques ayant une fonction sécrétoire ou absorptive. Même si l'activité des GGT au niveau des reins est dix fois supérieure à celle du foie, la GGT sérique provient surtout du système hépato-biliaire. La GGT sanguine peut être augmentée en dehors d'une atteinte hépato-biliaire (un infarctus myocardique, une pancréatite, une maladie neurologique, rhumatologique ou pulmonaire,...). Par ailleurs, l'activité de la GGT hépatique peut être induite (en dehors d'une maladie du foie) par l'alcool et certains médicaments (anticonvulsivants, antidépresseurs, contraceptifs oraux). Il existe enfin des maladies cholestatiques à GGT normale comme la cirrhose à un stade avancé (Child C).
Le traitement de choix est une résine échangeuse d'anions comme la cholestyramine ou le colestipol. Son action antipruritogène serait médiée par la cholécystokinine, une hormone anti-opioïde. Il est indiqué de commencer par 4 g (= 1 sachet) 20-30 min avant le petit déjeuner et d'ajouter si nécessaire 1 sachet 20-30 min avant les autres repas (dose max. 16 g/j). Ce médicament peut être accompagné d'un antihistaminique, par exemple hydroxyzine 25 mg 1-2x/j, qui serait efficace via son action sédative.
En l'absence d'une réponse à la cholestyramine ou en raison d'une intolérance, on peut essayer un antagoniste opioïde : naloxone, administration i.v. continue à débuter à très petite dose (0,02 mg/kg/min) afin d'éviter le syndrome de sevrage aux opiacés. La dose peut être augmentée selon son efficacité jusqu'à 0,8 mg/kg/min. Si on observe une bonne réponse, on peut envisager de passer après 24-48 h de perfusion i.v. à un traitement p.o. de naltrexone à 12,5 mg 2 x/j à augmenter sur 2-3 j jusqu'à 50 mg 1 x/j. Si aucun bénéfice n'est observé, d'autres médicaments peuvent être essayés empiriquement : phénobarbital, sertraline, ondansétron, gabapentine.
Si aucun de ces médicaments ne fait la preuve d'une efficacité, on peut utiliser la rifampicine sous stricte surveillance des tests hépatiques (avis hépatologique requis en raison du risque d'hépatotoxicité) ; la dose recommandée est de 3 x 150 mg/j à baisser à 2 x 150 mg/j si la bilirubine est L 51 mmol/l.
Pour les patients présentant un prurit intraitable, des procédures invasives comme la plasmaphérèse ou le système MARS (molecular absorption and recirculating system) ont pu être utilisés. La transplantation hépatique doit être réservée à des cas bien précis après discussion multidisciplinaire.
Il n'existe pas de traitement spécifique de la fatigue liée à la cholestase. Une autre origine de la fatigue comme une anémie, une hypothyroïdie, une insuffisance rénale, un diabète ou une origine médicamenteuse (antihistaminiques, bêtabloquants, etc.) doit être exclue. Il n'est pas rare que le prurit entraîne un authentique syndrome dépressif, pour lequel un traitement antidépresseur peut s'avérer nécessaire.
Il est recommandé un exercice régulier (marche, natation, vélo, etc.), une alimentation équilibrée, une substitution en calcium p.o. (1 à 1,5 g/j p.o.) et l'administration de 25-OH vitamine D entre 400-1000 UI /j p.o. ou 100 000 UI i.m. 1 x/mois. Une minéralométrie doit être effectuée tous les 2-3 ans. Si une ostéoporose est objectivée, un traitement par les bisphosphonates doit être discuté. Chez les patientes ménopausées, un traitement substitutif hormonal doit être également discuté.
En cas de stéatorrhée invalidante, une restriction alimentaire en graisses (30-40 g/j) est à envisager avec l'apport de triglycérides à chaîne moyenne si une perte de poids est associée.
Concernant le déficit en vitamines liposolubles, leur dosage et leur voie d'administration dépendront du déficit initial, de la compliance du patient, de la sévérité de la cholestase et de la stéatorrhée. On préconise : 25 000-50 000 UI p.o. trois fois par semaine pendant six mois ou 100 000 UI i.m. trois fois par mois de vitamine A, avec un dosage sanguin régulier afin d'éviter une hypervitaminose A (toxicité hépatique) ; 100-400 UI/j p.o. de vitamine E si présence de symptôme neurologique ; 5-10 mg/j p.o. ou 10 mg i.v. 1x/mois de vitamine K si TP prolongé ; pour la vitamine D se référer au paragraphe concernant le traitement du trouble du métabolisme osseux.
Lorsque sa prescription est justifiée, le traitement par l'acide ursodésoxycholique (UDCA) et la cholestyramine entraîne une diminution du cholestérol sérique. Seulement, s'il persiste une élévation isolée des LDL, surtout en présence d'autres facteurs de risque, une statine devrait être administrée. Sachant le risque d'hépatotoxicité de ce médicament, une surveillance régulière des tests hépatiques est à prévoir.
L'UDCA est un acide biliaire hydrophile de plus en plus utilisé dans le traitement des maladies cholestatiques. Cet acide biliaire se trouve spontanément dans la bile humaine, mais à des basses concentrations (3% des acides biliaires totaux). Des évidences expérimentales suggèrent que l'UDCA agit via trois mécanismes différents :
* une protection des cholangiocytes contre la toxicité cellulaire des acides biliaires hydrophobes ;
* une stimulation de la sécrétion des acides biliaires et d'autres composants toxiques dans la bile ;
* une protection des hépatocytes contre l'effet apoptotique induit par les acides biliaires hydrophobes.
La seule maladie cholestatique où l'UDCA a fait preuve d'une amélioration du pronostic vital et du recours à la transplantation, est la cirrhose biliaire primitive. Dans d'autres maladies où l'UDCA est prescrit (la cholangite sclérosante, la cholestase gravidique intrahépatique, la cholestase familiale intrahépatique progressive, le syndrome LPAC (low phospholipid associated cholelithiasis) et la paucité biliaire acquise, il permet une amélioration des tests hépatiques mais sans preuve d'une efficacité sur la survenue de complications.
La posologie recommandée de l'UDCA varie entre 13 et 20 mg/kg/j p.o. Les effets secondaires provoqués par ce médicament sont surtout gastro-intestinaux (douleurs, diarrhées,...). Pour prévenir ces effets désagréables, la dose thérapeutique doit être atteinte de façon progressive.
Les maladies qui peuvent bénéficier de ce traitement sont : la cirrhose biliaire primitive (seul traitement reconnu de nos jours).
La cholestase est une situation médicale fréquente. Alors que le meilleur traitement de la cholestase est celui de la cause, il existe des situations cliniques où la cholestase persiste pendant des mois ou des années parce que la cause n'est pas accessible à un traitement. Les principaux traitements symptomatiques de la cholestase chronique visent alors à améliorer la qualité de vie, diminuer l'incidence des complications osseuses et peut-être réduire le risque de progression vers une cirrhose biliaire.