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Introduite cette année sur le marché suisse, la duloxétine (Cymbalta ®) est un nouvel antidépresseur inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine. Les recherches cliniques ont démontré son efficacité thérapeutique dans la dépression ainsi que lors de douleurs neuropathiques (60-120 mg par jour) avec une bonne tolérance. L'article présente également des mises au point sur les résultats de deux grandes études américaines développées par le National institute of mental health dans les domaines du traitement de la dépression (étude STAR-D) et des traitements antipsychotiques dans la schizophrénie (étude CATIE). Il fait aussi le point sur l'utilisation des antipsychotiques de seconde génération dans le traitement de la dépression bipolaire et sur le concept de troubles bipolaires chez l'enfant.
Depuis quelques années, le rôle de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA) dans la physiopathologie de la dépression, ainsi que l'impact des symptômes somatiques sur la réussite du traitement pharmacologique sont de plus en plus reconnus.1 Actuellement, trois antidépresseurs avec un effet sélectif sur la 5-HT aussi bien que la NA (effet dual) sont connus : la venlafaxine (Efexor ®), le milnacipran (pas introduit en Suisse) et la duloxétine (Cymbalta ®) qui a été récemment commercialisée en Suisse. Comme pour chaque nouveau médicament, l'introduction de la duloxétine soulève la question de l'innovation et des bénéfices que l'on peut attendre de ce traitement. Les propriétés de cet antidépresseur sont résumées ci-dessous.
La duloxétine est le chlorhydrate de propanamine (S-) [(+)-N-methyle-3(1-naphtalenyloxy)-3-(2-thiophène)] et se distingue dans sa structure de la venlafaxine et du milnacipran.
Comme la venlafaxine (et l'imipramine), la duloxétine exerce une inhibition sur la recapture neuronale de NA et 5-HT dans les différents modèles biochimiques in vitro ou in vivo. Cette inhibition conduit à une augmentation prolongée et dose-dépendante de la disponibilité synaptique de ces deux neurotransmetteurs.2 Comparée à la venlafaxine et à l'imipramine, la duloxétine exerce une inhibition plus puissante de la recapture de NA et de 5-HT, mais elle se distingue aussi par un effet plus équilibré sur les deux neurotransmetteurs.
La duloxétine a par contre une très faible affinité pour les récepteurs muscariniques, histaminiques et a-adrénergiques,3,4 ce qui limite les risques d'effets secondaires anticholinergiques, sédatifs et hypotenseurs.5 Parmi les propriétés de la duloxétine qui la distinguent des SSRI, on peut mentionner les effets antinociceptifs démontrés dans plusieurs modèles d'analgésie aux doses exerçant une activité noradrénergique et sérotoninergique.4,6,7 Contrairement aux opiacés, ses effets antinociceptifs comprennent non seulement une augmentation du seuil douloureux, mais aussi une suppression significative des réactions comportementales causées par les douleurs chroniques.6 Ces résultats ont permis de spéculer que la duloxétine combine un effet antidépresseur avec une composante analgésique.
La résorption de duloxétine (20-120 mg) est relativement lente. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte après 6 heures (Tmax) si le produit est administré à jeun. Une prise après le repas prolonge le temps de la résorption. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles aux doses administrées. La liaison de la duloxétine aux protéines plasmatiques est très forte (environ 96%) et ne subit aucune diminution en cas d'insuffisance hépatique ou rénale. Le métabolisme est extensif et suit plusieurs voies : une décomposition oxydative et enzymatique par les enzymes P450, un processus de méthylation dans le foie et/ou une élimination sous forme de glucuronides (L 50%). Les métabolites de la duloxétine paraissent être sans effet pharmacologique. La duloxétine est éliminée de l'organisme principalement sous forme de ses métabolites dans l'urine (L 70%). A peu près 20% sont éliminés par voie intestinale. La demi-vie d'élimination (t 1/2h) est d'environ 12 heures (8-17 heures). L'état d'équilibre de la concentration plasmatique est atteint après trois jours de traitement. Les essais chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de créatinine l 30 ml/min ou ceux qui suivent une dialyse) montrent une élévation significative des taux plasmatiques de la duloxétine (Cmax et AUC élevés). Chez ces patients un traitement avec la duloxétine n'est pas indiqué. De même, chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave, le traitement avec la duloxétine est contre-indiqué. Par contre, l'âge, la race et le tabac ne semblent pas avoir une influence marquée sur la pharmacocinétique.8 Il faut noter que la duloxétine est un substrat pour les enzymes hépatiques CYP2D6 et CYP1A2 et en même temps un inhibiteur de CYP2D6. On peut donc s'attendre à une interaction avec certains médicaments (parmi eux surtout antidépresseurs) qui sont soit des substrats, soit des inhibiteurs des mêmes enzymes (comme la fluvoxamine qui est un inhibiteur des deux).
La duloxétine a été testée cliniquement avec des bons résultats dans la dépression et chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques. A part une étude ouverte de longue durée (52 semaines) avec des patients ambulatoires ayant reçus de 80 à 120 mg/j de duloxétine 9 et une autre étude de trente-huit semaines sur la prévention des rechutes, le dossier de la duloxétine concernant son efficacité dans la dépression («Dépression majeure» d'après les critères diagnostiques du DSM-IV) comprend les résultats d'études de courte durée (6-9 semaines) chez plus de 3500 patients dépressifs,10 avec plusieurs études en double aveugle, en comparaison avec un placebo ou versus différents ISRS. Il faut relever que nous n'avons malheureusement pas trouvé de donnée comparant directement la duloxétine avec la venlafaxine. Les patients inclus dans les études souffraient dans la majorité des cas d'une dépression de gravité moyenne ou sévère (HAMD score L 15). Dans certaines études les symptômes somatiques douloureux ont été spécifiquement enregistrés.
Les résultats à ce jour confirment l'efficacité antidépressive de la duloxétine comparée au placebo. Après 6-9 semaines de traitement aux doses de 60 mg-120 mg/par jour, la duloxétine se montre significativement plus efficace que le placebo.11,12 Le succès du traitement à court terme (le pourcentage de patients avec une amélioration, définie comme diminution du HAMD-score de M 50%) était en général de 45 à 50% ce qui est du même ordre que les résultats obtenus avec d'autres antidépresseurs. Le pourcentage des rémissions (définies comme score HAMD m 7) est plus élevé (45%) que, par exemple, avec les ISRS (30%), et comparable aux taux de rémissions obtenus avec la venlafaxine.13 Par contre, dans une méta-analyse comparant des études randomisées réalisées avec la venlafaxine-XR ou la duloxétine,14 les auteurs trouvent une tendance favorable (bien que non statistiquement significative) pour la venlafaxine en ce qui concerne les taux de réponses et de rémissions. Il n'y avait pas de différence significative entre les 2 AD au niveau des effets secondaires. Dans une autre méta-analyse récente utilisant la méthodologie de comparaison indirecte, Eckert et Lançon15 rapportent une efficacité comparable entre la fluoxétine et la duloxétine. Leurs résultats d'analyses suggèrent également que la venlafaxine est plus efficace que la duloxétine.
En résumé, les résultats d'études cliniques publiés à ce jour suggèrent une efficacité antidépressive de la duloxétine ainsi que dans la prévention des rechutes. Toutefois, des études comparant directement la duloxétine avec la venlafaxine sont nécessaires pour mieux préciser son intérêt thérapeutique.
Les résultats publiés révèlent que la duloxétine est un antidépresseur bien toléré. Les effets secondaires les plus fréquents sont la nausée (L 20%), les vertiges (L 10%) et la sécheresse de la bouche (L 16%). La nausée et les vertiges seraient la cause la plus fréquente de l'arrêt du traitement. Une augmentation de la tension artérielle (systolique et diastolique) souvent transitoire a été notée chez 6,9% contre 3,9% des patients sous placebo.16,17 A ce jour, on n'a pas observé d'effet cardiotoxique. Les analyses de laboratoire n'ont montré aucun indice de toxicité hématologique ou rénale. Par contre, une augmentation transitoire des enzymes hépatiques (transaminases) a été occasionnellement observée sans qu'on ait pu lui attribuer une incidence clinique. L'influence de la duloxétine sur les fonctions sexuelles semble faible : les troubles de la sexualité enregistrés au cours des études n'excèdent pas 5%. Globalement, le profil des effets secondaires de la duloxétine ressemble à celui de la venlafaxine.
Depuis quelques années, le National institute of mental health (NIMH) a décidé de lancer un ensemble d'essais thérapeutiques d'efficacité (effectiveness trial) afin de rapprocher la recherche de la pratique clinique quotidienne.18 C'est dans ce contexte que l'étude CATIE dont il sera question plus loin et l'étude STAR-D ont été initiées. L'étude STAR-D (Sequenced treatment alternatives to relieve depression) est une étude menée sans l'appui financier de l'industrie pharmaceutique dont l'issue primaire est la rémission complète de l'état dépressif sans caractéristique psychotique en ambulatoire.19,20 A cet effet, des patients ont été recrutés dans vingt-trois centres de consultation psychiatrique et dix-huit centres de médecine de premier recours aux Etats-Unis. La population est composée de patients âgés de 18 à 75 ans présentant un épisode dépressif majeur avec un score à l'échelle de Hamilton de 17 items M 14.21 Les critères d'exclusion sont un trouble bipolaire, un trouble psychotique, un trouble obsessionnel-compulsif, un trouble du comportement alimentaire ou une maladie somatique contre-indiquant l'utilisation d'un des traitements pharmacologiques proposés ainsi qu'une problématique de dépendance nécessitant un sevrage hospitalier. On voit donc que les patients présentant les comorbidités psychiatriques les plus fréquentes en cas de dépression (troubles anxieux, troubles de personnalité, problématiques de dépendance) ont pu y être inclus. Le recrutement a permis d'obtenir une population éligible pour les analyses statistiques de 2876 patients. Comme éléments importants des caractéristiques générales, on note que 38% des patients proviennent de centres de médecine générale, le score d'Hamilton moyen est de 21,8 w 5,2 ce qui correspond à un épisode dépressif moyen à sévère et plus de 75% ont les critères DSM-IV TR pour une dépression chronique ou récurrente. Cette population diffère sensiblement du type de population inclus dans les essais pharmacologiques randomisés classiques qui présente généralement moins de comorbidités et moins d'éléments de chronicité ou de récurrence.
Les auteurs ont insisté sur l'importance de la rémission complète de l'état dépressif définie comme la disparition complète des symptômes dépressifs (HAM-D m 7) car on sait que la persistance de symptômes dépressifs même a minima favorise le risque de rechute.22
Dans cette perspective, ils ont mis un soin particulier au self monitoring des symptômes dépressifs, élément important du suivi des patients présentant une pathologie chronique.23 Les échelles d'hétéro-évaluation (HAM-D, MADRS) sont peu pratiques dans une utilisation courante et ciblent souvent des symptômes psychiatriques hétérogènes. Ils ont donc mis au point une échelle de suivi centrée exclusivement sur les neuf items du diagnostic de dépression reconnu dans le DSM-IV TR. Elle est disponible en version française sur un site Internet (www.ids-qids.org). A ce jour, il n'y a pas de validation scientifique publiée de cette traduction.
L'étude 24 proposait comme première prise en charge pharmacologique au maximum douze semaines d'un traitement par ISRS (citalopram (Séropram ®)) dont les doses pouvaient être augmentées jusqu'à 60 mg/j. Le taux de rémissions obtenu est d'environ 30% avec une dose moyenne de citalopram (41,8 w 16,8 mg/jour) et une durée de traitement jusqu'à la rémission (12 w 2,6 semaines) plus élevées qu'attendu. Les caractéristiques des patients susceptibles de répondre le mieux à ce traitement de première intention ont un syndrome de gravité moindre. Ce sont prioritairement des femmes avec un emploi et un bon niveau de formation et peu de comorbidités somatiques et psychiatriques.
Actuellement, les traitements de première intention sont souvent proposés à une dose moyenne plus basse.25 De plus la durée jusqu'à la rémission semblait plus courte dans les études pharmacologiques randomisées contrôlées. Ces données ouvrent clairement de nouvelles questions pour les traitements des épisodes dépressifs : devrions-nous être plus agressifs en termes de dosages des antidépresseurs ou de combinaisons pharmacologiques dès le premier traitement proposé puisqu'il est clairement établi que l'objectif thérapeutique à atteindre est la rémission complète des symptômes ? Serait-il nécessaire d'identifier, dès la première prise en charge, les patients dont certaines caractéristiques permettent de prédire une mauvaise réponse ou l'absence de rémission afin de leur proposer d'emblée un traitement plus agressif ? L'étude pose aussi clairement la question de la nécessité d'un monitoring plus rigoureux des symptômes dépressifs à l'aide d'échelles qui les ciblent spécifiquement. Seules des études randomisées à large échelle pourraient dans le futur répondre à ces premières questions soulevées par STAR-D. Les séquences suivantes de l'algorithme pharmacologique dont les premiers résultats ont été publiés dans le courant de cette année feront l'objet d'une mise au point ultérieure (pour les lecteurs impatients, l'adresse du site internet : www.star-d.org).
Le traitement psychopharmacologique de la dépression bipolaire, affection grevée d'une importante morbidité et mortalité, est complexe, difficile et ne fait pas l'objet à l'heure actuelle, d'un consensus clairement établi. Dans ce contexte, les antipsychotiques de deuxième génération et notamment la quétiapine représentent une alternative intéressante dont certains patients pourront sans doute bénéficier.
Tout d'abord, l'olanzapine en monothérapie 5 à 20 mg/j démontre, dans une étude en double aveugle contre placebo portant sur 833 patients présentant une dépression lors d'un trouble bipolaire, qu'elle peut entraîner une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo (évaluation avec l'échelle MADRS). Cependant, cette amélioration touche de manière prédominante le sommeil et l'appétit, suggérant ainsi que la différence statistique est essentiellement due aux effets secondaires de l'olanzapine (sédation et augmentation de l'appétit). Par ailleurs, dans cette même étude, lorsque l'olanzapine (6 à 12 mg/j) est associée à de la fluoxétine (25 à 50 mg/j), ce traitement combiné se montre plus efficace que l'olanzapine seule ou le placebo, agissant non seulement sur l'appétit, le sommeil, mais aussi sur la tristesse apparente et exprimée ainsi que sur les pensées pessimistes, la lassitude et l'incapacité à ressentir des émotions.26 Toutefois, dans cette étude et devant l'absence d'un groupe comparatif sous fluoxétine en monothérapie, il n'est pas possible d'exclure la possibilité que l'efficacité supérieure de la combinaison soit due à la seule présence de la fluoxétine.
Concernant la quétiapine, les données récentes issues de deux études semblent plus convaincantes. La première étude randomisée en double aveugle, d'une durée de huit semaines, compare la quétiapine 300 mg/j et 600 mg/j au placebo chez 542 patients souffrant d'un épisode dépressif dans le cadre d'un trouble bipolaire.27 Trois cent soixante patients présentent un trouble bipolaire I et 182 un trouble bipolaire II. Le score initial à la MADRS est de 20 et à l'échelle de Hamilton de 25. Le taux de réponses pour les patients recevant 300 mg ou 600 mg de quétiapine est respectivement de 57,6% et 58,2% significativement supérieur aux 36,1% des patients sous placebo. De manière similaire, le taux de rémissions est significativement supérieur chez les patients traités par la quétiapine (52,9% comparé au placebo 28,4%). Finalement, il est important de signaler que huit symptômes sur les dix que comporte la MADRS ont été améliorés de manière statistiquement significative avec la dose de 300 mg. Avec 600 mg, ce chiffre s'élève même à neuf symptômes sur dix. L'amélioration apparaît de manière statistiquement significative déjà après une semaine et se maintient tout au long des huit semaines de l'étude. Ce travail vient d'être confirmé dans une autre étude portant sur 509 patients souffrant de dépression bipolaire qui ont reçu, en double aveugle, soit un placebo, soit de la quétiapine à 300 ou 600 mg/j durant huit semaines.28 L'amélioration sous quétiapine 300 mg ou 600 mg/j est statistiquement significative à la MADRS et à l'échelle de Hamilton par rapport au placebo dès la première semaine et ceci jusqu'à la fin de l'étude. Le taux de réponses pour les patients recevant 300 mg/j ou 600 mg/j de quétiapine est respectivement de 60% et 58,3% significativement supérieur aux 44,7% des patients sous placebo. Le taux de rémissions à huit semaines pour les patients recevant 300 mg/j ou 600 mg/j de quétiapine est respectivement de 51,6% et 52,3% significativement supérieur aux 37,3% des patients sous placebo. Les effets secondaires les plus communs sous quétiapine sont la sécheresse de bouche, la sédation, la somnolence, les vertiges et la constipation. Quant à la prise pondérale, sur huit semaines, elle est en moyenne de 1,350 kg sous quétiapine et de 300 g sous placebo.
Ces dernières années, un nombre de plus en plus important d'études et de publications sur les troubles bipolaires pédiatriques indique l'intérêt sans précédent du monde clinique et académique pour ce trouble. Particulièrement, l'année qui vient de s'écouler a vu la publication de trois revues de tout premier ordre 29-31 et des premiers résultats de la plus grande étude, à ce jour, sur les troubles bipolaires pédiatriques décrivant les caractéristiques de la maladie et des résultats à court terme.32-36 Ces différents travaux soulignent la continuité des troubles avec les troubles bipolaires chez l'adulte, mais aussi les similitudes et la différence symptomatique par rapport aux troubles chez l'adulte. La prévalence varie selon les estimations de 0,2-0,4% chez l'enfant à 1-1,5% chez l'adolescent. Cependant, le fait d'avoir un parent présentant un trouble bipolaire augmente considérablement la probabilité de présenter un trouble bipolaire (14-50%) ou n'importe quel trouble psychiatrique (50%) ; ces résultats sont en faveur d'une agrégation familiale et d'une prédisposition génétique.
Si l'existence d'une forme de trouble bipolaire chez les jeunes semblait acquise, de nombreuses questions restent encore ouvertes. Le consensus sur la définition du trouble n'est pas établi, les études sur l'origine neurobiologique en sont à leur phase initiale et restent à développer.
Il existe cependant certains aspects cliniques reconnus par tous : 1) la forme pédiatrique de troubles bipolaires se différencie de la forme adulte notamment par la chronicité et la longue durée des épisodes, la présence fréquente d'une irritabilité et la plus grande fréquence de cycles rapides (85%), mais aussi d'épisodes mixtes (87%) ; 2) à l'intérieur des troubles bipolaires pédiatriques, il existe des formes cliniques différentes en fonction de l'âge : la clinique postpubertaire étant la plus proche de la clinique adulte et celle prépubertaire s'approchant de celle du Trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). La comorbidité avec ce trouble est extrêmement fréquente (jusqu'à 90%), mais aussi avec les troubles oppositionnels (50-80%). L'origine de la fréquence de l'association du trouble bipolaire avec le TDAH reste une question ouverte. Des cas sont décrits de précipitation de troubles bipolaires chez des enfants traités par un stimulant pour un TDAH,37 mais aussi au cours de traitements antidépresseurs.
Devant la difficulté diagnostique de ce trouble, des instruments ont été récemment développés ou sont en cours de développement.38
Le traitement pharmacologique de ces troubles est encore à l'étude et il y a encore peu d'études contrôlées randomisées. L'association de plusieurs stabilisateurs est fréquemment proposée parfois en association avec un antipsychotique atypique ou un antidépresseur. Le lithium semble plus efficace chez les patients présentant un état euphorique, maniaque alors que le valproate est plus efficace chez les patients présentant un état mixte. Afin d'être complet sur cet intérêt grandissant autour des troubles bipolaires, il est nécessaire de mentionner l'article critique du psychopharmacologue britannique David Healy qui fait le lien entre cet intérêt grandissant et l'émergence du concept de médicament stabilisateur de l'humeur.39 Enfin, il faut garder à l'esprit qu'une des manières possibles de rendre compte de la complexité de la symptomatologie maniaque et de la comorbidité qui y est associée est celle de l'approche structurelle qui envisage les symptômes comme l'expression de la personnalité sous-jacente.40
Au total, les troubles bipolaires pédiatriques sont dans une ère de recherche relativement nouvelle avec des éléments en faveur d'un trouble spécifique ayant une continuité à l'âge adulte. Cependant, plus de recherches sur l'origine du trouble, en particulier neurobiologique et psychopathologique, sont nécessaires pour mieux comprendre la variabilité de la présentation clinique, l'importance de la comorbidité et mieux définir les options thérapeutiques.
En 1999, le National institute of mental health (NIMH) a accordé des fonds importants pour soutenir une recherche pharmacologique plus proche de la pratique clinique et pour éviter l'influence directe de l'industrie pharmaceutique. Dans ce cadre, une étude, «Clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness (CATIE)» pour le traitement de patients schizophrènes chroniques, a comparé l'efficience thérapeutique (effectiveness) ainsi que l'efficacité et la tolérance d'un antipsychotique de première génération (la perphénazine) et quatre antipsychotiques de seconde génération (l'olanzapine, la quétiapine, la rispéridone et la ziprasidone, ainsi que la clozapine pour un sous-groupe). Entre la présentation du plan d'étude et les premiers résultats et commentaires, cette grande étude a déjà fait l'objet d'environ 70 publications. Dans ce résumé, les plus importantes sont citées.
Entre 1999 et 2004, 57 centres cliniques ont recruté 1432 patients (âge moyen : 40,6 ans ; 74% d'hommes ; sous traitement antipsychotique en moyenne depuis 14,4 ans) avec un diagnostic DSM-IV de schizophrénie, le plan d'étude comprenant trois phases d'une durée de suivi de dix-huit mois (tableau 1).41,42 La première phase a consisté en une randomisation en double aveugle avec des doses flexibles : perphénazine (8-32 mg/j) ; olanzapine (7,5-30 mg/j) ; rispéridone (1,5- 6 mg/j) ; quétiapine (200-800 mg/j) ; ziprasidone (40-160 mg/j). Le critère principal pour l'efficience a été défini par la «suspension du traitement toutes causes confondues». Cette mesure a été différenciée de trois façons : suspension à cause : a) de l'inefficacité ; b) de l'intolérance ; c) de la décision prise par le patient. Parallèlement, on a évalué la psychopathologie (PANSS, Positive and negative syndrome scale), CGI (Clinical global impressions), les effets indésirables (EPS, Extrapyramidal syndrome), syndrome métabolique, prolactine), la neuropsychologie, le fonctionnement social, la qualité de vie et les coûts. Les premières publications se sont concentrées sur la suspension du traitement 41,43,44 et les effets indésirables 45 des phases I et II.
Les résultats de la première phase ont montré une suspension du traitement antipsychotique pour environ 75% des patients, à savoir pour 64% des patients traités avec l'olanzapine, 74% avec la rispéridone, 75% avec la perphénazine, 79% avec la ziprasidone et 82% avec la quétiapine ; les raisons de la suspension du traitement étant : 30% la décision du patient ; 24% l'inefficacité ; 15% l'intolérance. Les analyses de survie (hazard ratios) ont indiqué que la durée était significativement plus longue pour l'olanzapine en comparaison avec la quétiapine (p l 0,001) ou la rispéridone (p = 0,002), mais pas avec la perphénazine (p = 0,021) ou la ziprasidone (p = 0,028) en tenant compte de la correction du niveau de significativité pour des tests multiples. Les patients avec olanzapine ont eu également moins d'hospitalisations dues à une rechute en comparaison avec les autres antipsychotiques (11% vs 15 à 20% ; p l 0,001). La suspension à cause de l'intolérance a été moins élevée pour la rispéridone (10%) et plus haute pour l'olanzapine (18%). Les effets indésirables plus importants ont été la prise de poids et le syndrome métabolique pour l'olanzapine, les symptômes extrapyramidaux pour la perphénazine et l'hyperprolactinémie pour la rispéridone. Dans une première évaluation de ces résultats, les investigateurs ont conclu que de nombreux patients n'ont pas d'insight pour leur maladie, que l'olanzapine assure davantage la continuité du traitement et que la perphénazine a une efficacité similaire aux antipsychotiques atypiques.
Les résultats de la deuxième phase (tableau 1, IIa) ont montré, pour toutes causes de suspension confondues, un avantage pour la rispéridone (médiane : 7 mois) et pour l'olanzapine (médiane : 6,3 mois) en comparaison avec la quétiapine (médiane : 4 mois) et la ziprasidone (médiane : 2,8 mois). Pour le critère de suspension à cause de l'inefficacité, l'olanzapine a été plus efficace que la quétiapine et la ziprasidone ; par ailleurs la rispéridone a été plus efficace que la quétiapine. Dans la phase IIa il n'y a pas eu de différence significative entre les quatre antipsychotiques pour la suspension liée à une intolérance. Les résultats de la randomisation de l'olanzapine, de la quétiapine et de la rispéridone (tableau 1, IIb) ont montré un avantage pour la clozapine (médiane : 10,5 mois) contre la quétiapine (médiane : 3,3 mois) et la rispéridone (médiane : 2,8 mois). La comparaison entre la clozapine et l'olanzapine (médiane : 2,7 mois) n'a pas donné de différence significative. La suspension à cause de l'inefficacité a été favorable pour la clozapine seulement.
Les premières publications des résultats de l'étude CATIE ont fait l'objet de plusieurs réactions critiques de différents spécialistes du traitement des patients schizophrènes. Dans le cadre de cet article, on ne peut que résumer les critiques les plus importantes. Meltzer et Bobo 46 ont mis en discussion le plan d'étude, à savoir les critères de choix des patients avec inclusion de patients avec une schizophrénie résistante, les doses appliquées (tableau 2), l'exclusion des patients avec une dyskinésie tardive du groupe des patients attribués à la perphénazine, ainsi que le critère principal de l'efficience défini par une «suspension du traitement toutes causes confondues». Plus spécialement, la possibilité d'utiliser l'olanzapine à des dosages plus hauts que ceux accordés par la FDA complique une comparaison entre les antipsychotiques (fourchette : 7,5 à 30 mg/j) et l'égalité de «l'efficience» de la perphénazine en comparaison avec les antipsychotiques de la deuxième génération suscite beaucoup de controverses.46-48 La majorité des spécialistes propose d'attendre les résultats concernant la neurocognition, les fonctions sociales et la qualité de vie avant de confirmer qu'il n'y a pas d'avantage à prescrire les nouveaux antipsychotiques.
Un message sûr pour le praticien est que le concept d'«efficience» est utile et nécessaire pour une recherche proche de la pratique clinique, mais pour le traitement des patients schizophrènes il faut plus qu'une adhésion à un médicament. Le patient a besoin d'une approche individualisée qui intègre la pharmacothérapie, ainsi que la psychothérapie et la réhabilitation psychosociale, une approche intégrée qui fait déjà partie de la tradition de la psychiatrie suisse.