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Le nucléosome, composé d'un octamère d'histones autour duquel s'enroule une spire d'ADN double-brin, constitue l'unité fondamentale de la chromatine. Ces nucléosomes jouent un rôle très important dans la pathophysiologie du lupus érythémateux disséminé (LED), particulièrement en ce qui concerne la formation des auto-anticorps caractéristiques de cette maladie. Les auto-anticorps dirigés contre des épitopes restreints aux nucléosomes sont des marqueurs très sensibles du LED, plus que les classiques anti-ADN natif et en sont très spécifiques. Outre le LED, ils ne sont en effet retrouvés que dans quelques cas de sclérodermie diffuse et de maladie mixte du conjonctif. Enfin, ils semblent aussi être corrélés à l'activité de la maladie lupique.
Ces dernières années, des auto-anticorps apparaissant avant ceux dirigés contre l'ADN natif et les histones ont été décrits dans le lupus érythémateux disséminé (LED), d'abord chez la souris, puis chez l'homme. Ces auto-anticorps, dirigés contre les nucléosomes, prennent de plus en plus d'importance pour le diagnostic et le suivi de la maladie lupique ainsi que pour la compréhension de sa physiopathologie.
Les nucléosomes sont les unités de base de la chromatine et sont constitués d'un cur protéique composé par un octamère d'histones comprenant deux dimères (H2A-H2B) et un tétramère (H3-H4)2 autour duquel s'enroule une spire d'ADN double-brin d'une longueur de 146 paires de bases. Ces nucléosomes sont reliés entre eux par une courte séquence d'ADN d'environ 60 paires de bases et une molécule d'histone H1, constituant ainsi une structure en «collier de perles» (fig. 1). Cette organisation est extrêmement conservée et se retrouve dans tout le génome des eucaryotes.1
Les études récentes suggèrent que ces nucléosomes jouent un rôle-clé dans la formation des multiples auto-anticorps qui caractérisent le LED. En effet, leur structure complexe engendre la formation de nombreux déterminants antigéniques, et les interactions entre les histones et l'ADN constituent des motifs conformationnels qui n'existent pas sur les histones et l'ADN isolés. L'analyse de la spécificité à l'aide d'anticorps monoclonaux a permis d'élucider la composition des déterminants antigéniques sur les nucléosomes. Les extrémités N-terminales des histones du «cur», riches en lysine et donc chargées positivement, affleurent à la surface des nucléosomes et sont donc accessibles aux anticorps, surtout sur les mononucléosomes formés après déplétion de l'histone H1.2,3
Des analyses de la cinétique d'apparition des auto-anticorps chez les souris lupiques ont montré que les auto-anticorps les plus précoces sont dirigés contre des épitopes des mononucléosomes et ne reconnaissent pas ses constituants individuels, l'ADN ou les histones.4,5 Par la suite seulement apparaissent les anti-ADN et anti-histones, probablement par un mécanisme de diversification de la réponse envers les épitopes cibles (epitope spreading).
La cinétique d'apparition de ces auto-anticorps, l'existence de mutations somatiques et la commutation des différentes sous-classes d'immunoglobulines les constituant sont similaires à celles des anticorps dépendant des lymphocytes T et suggèrent que les nucléosomes sont à l'origine d'une immunisation responsable de la formation de ces auto-anticorps. Cette hypothèse est corroborée par la détection chez les souris lupiques de lymphocytes T CD4+ spécifiques pour les nucléosomes bien avant que les auto-anticorps ne soient apparus.6
D'autre part, les nucléosomes stimulent aussi directement la production d'interleukine 6 et la synthèse d'immunoglobulines G par les cellules spléniques. Il est donc possible que les nucléosomes déclenchent à la fois une réponse immune spécifique, dépendante des lymphocytes T, et une activation polyclonale non spécifique.
Des quantités augmentées de mono- ou d'oligonucléosomes ont d'ailleurs été observées dans le sérum de patients atteints de LED.7 Ces observations sont en accord avec la notion que le taux d'apoptose est accéléré au cours de la maladie lupique,8 puisque les nucléosomes libres sont générés in vivo au cours de la mort cellulaire programmée par l'action d'endonucléases qui clivent la chomatine inter-nucléosomique.3 Toutefois, une augmentation de l'apoptose n'est pas spécifique de LED puisqu'elle a aussi été observée dans d'autres maladies inflammatoires chroniques au cours desquelles il n'y a pas de production d'auto-anticorps anti-nucléosome, tels que la granulomatose de Wegener ou l'artérite de Takayasu.9 Une hypothèse complémentaire serait que la phagocytose des cellules apoptotiques soit insuffisante dans le LED. En effet, chez la souris, les nucléosomes sont capables d'inhiber l'élimination par les macrophages des cellules apoptotiques10 et, chez l'homme atteint de LED, les cellules apoptotiques circulent plus longtemps que dans les cas normaux.11 Enfin, les infections virales pourraient contribuer à l'immunogénicité des nucléosomes et déclencher une réponse auto-immune puisque certaines particules virales sont co-localisées avec les nucléosomes dans les corps apoptotiques.12
L'analyse de la réactivité des sérums lupiques, tant humains que murins, a montré que les anticorps «classiques» dirigés contre l'ADN ou les histones reconnaissent également souvent les épitopes d'ADN ou d'histones présents dans les nucléosomes.4,5,13Ils ne peuvent cependant pas être considérés comme de «vrais» auto-anticorps anti-nucléosome. Ce terme est en effet réservé aux auto-anticorps qui sont dirigés uniquement contre les épitopes conformationnels des nucléosomes et ne réagissent ni avec l'ADN libre, ni avec les histones individuelles. Ce sont les auto-anticorps restreints aux nucléosomes. Ces auto-anticorps sont d'ailleurs parfois aussi appelés anticorps anti-chromatine.
Les auto-anticorps anti-ADN et, plus récemment, les anti-nucléosomes ont un effet pathogène reconnu dans la glomérulonéphrite lupique. Celui-ci s'exerce essentiellement par l'intermédiaire de la formation de complexes immuns, particulièrement au niveau rénal. Les mécanismes physiopathologiques évoqués pour les anticorps anti-nucléosome sont analogues à ceux mis en jeu pour les autoanticorps anti-ADN. En effet, des anticorps anti-nucléosome, anti-ADN et anti-histones sont concentrés dans les éluats de glomérules de souris lupiques.5,14 Le dépôt de ces auto-anticorps dans les glomérules peut se produire soit par un mécanisme de formation locale de complexes immuns, soit par dépôts de complexes circulants et il n'y a pas d'arguments expérimentaux permettant de trancher avec certitude entre ces deux mécanismes, qui peuvent d'ailleurs coexister. Des complexes immuns circulants constitués d'IgG et de nucléosomes ont été identifiés chez les souris lupiques au moment où les lésions rénales progressent rapidement15 et la fixation de complexes du même type à la membrane basale glomérulaire a été mise en évidence chez le rat.16 Ces observations ont été partiellement confirmées chez l'homme par la détection de dépôts de nucléosome dans les glomérules rénaux.17L'activation du complément par ces complexes immuns, et plus particulièrement par ceux constitués d'IgG3, serait alors responsable des lésions tissulaires.
Bien que l'existence des auto-anticorps anti-nucléosome et leur implication dans la pathogénie du LED aient été identifiées depuis le début des années 90, ce n'est qu'assez récemment que leur signification clinique a été établie. Tout d'abord, le nucléosome apparaît comme l'antigène cible le plus fréquent parmi les anticorps anti-nucléaires puisque 70 à 80% des sérums provenant de patients atteints de LED reconnaissent des épitopes des nucléosomes.13,18,19 D'autre part, environ un tiers de ces sérums de LED ont une réactivité envers des épitopes restreints aux nucléosomes et ne reconnaissent pas l'ADN natif ou les histones isolés.13,19,20 Les tests utilisés jusqu'à présent pour le diagnostic de LED et qui ne recherchent que les auto-anticorps dirigés contre l'ADN natif sont donc moins sensibles que ceux qui permettent d'identifier la présence d'anti-nucléosome (tableau 1). En outre, les anti-nucléosome sont présents non seulement dans les LED actifs, comme les anti-ADN, mais aussi au cours des phases inactives de la maladie, au cours desquelles les anti-ADN sont le plus souvent indétectables.21 Ils apparaissent aussi plus précocement que ces derniers.
La spécificité des auto-anticorps anti-nucléosome n'est pas strictement restreinte au LED. Ces auto-anticorps sont en effet également présents dans un certain pourcentage de cas, 10 à 50% selon les études, de sclérodermie diffuse et de maladie mixte du conjonctif.21,22 En revanche, ils n'ont jusqu'à présent jamais été retrouvés au cours d'autres maladies immuno-inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde, les vasculites, la sarcoïdose, les colites ulcéreuses, ni au cours des infections par les virus de l'hépatite B, de l'hépatite C ou de l'immunodéficience acquise.
L'importance clinique des anticorps anti-nucléosome est d'autant plus grande que deux études indépendantes montrent que leur présence et leur titre sont corrélés à l'activité de la maladie lupique évaluée par des scores cliniques reconnus (SLEDAI et ECLAM) et plus particulièrement à l'atteinte rénale.21,22,23 Ceci est d'autant plus marqué pour les auto-anticorps appartenant à la sous-classe d'immuglobulines IgG3. Ceux-ci sont en effet sélectivement augmentés par rapport à ceux appartenant aux autres sous-classes au cours du LED et leurs taux augmentent significativement au cours des poussées de la maladie.21Ces derniers résultats doivent toutefois être confirmés par d'autres études avant de pouvoir réellement considérer les anti-nucléosome comme des marqueurs prédictifs.
L'identification des nucléosomes en tant que cible essentielle de la réponse immune et de la production d'auto-anticorps au cours du LED a ouvert un nouveau champ pour la compréhension de la physiopathologie de cette maladie et débouchera peut-être sur de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Les auto-anticorps anti-nucléosome vont prendre une part croissante dans le diagnostic et le suivi du LED et, même si des études complémentaires sont nécessaires, ils ont dès à présent un réel intérêt en pratique médicale. Ils doivent être recherchés en cas de suspicion clinique de LED, en particulier si les anticorps anti-nucléaires sont positifs par immunofluorescence sans positivité des anticorps anti-ADN natif.