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En 1999 de nombreuses proposi-tions thérapeutiques ont été faites pour le traitement du diabète de type II. En particulier et sur-tout de nouvelles substances hypoglycémiantes sont ou vont prochainement être mises à disposition des diabétiques, à savoir deux glitazones (aussi appelés thiazolinédiones) : le pioglitazone et le rosiglitazone et un premier métiglinide : le répaglinide. La place des glitazo-nes (des potentiateurs de l'action de l'insuline, ou médicament anti-résistance à l'insuline) dans l'arsenal thérapeutique du diabète de type II est encore à définir. Un autre antidiabétique oral est aussi présenté : le répaglinide. Ses caractéristiques, les analogies avec d'autres substances et ses indications sont passées en revue. A côté de l'approche traditionnelle par un anti-diabétique oral d'autres approches sont possibles aujourd'hui qu'elles soient pharmacologiques ou même chirurgicales. Enfin les résultats d'une importante étude sur la prévention des complications cardiovasculaires et diabétiques et dont les résultats sont en phase de publication sont brièvement résumés (étude HOPE).
En 1999 de nombreuses nouvelles propositions thérapeutiques ont été faites pour le traitement du diabète de type II. En particulier et surtout de nouvelles substances hypoglycémiantes sont ou vont prochainement être mises à disposition des diabétiques. En outre une recherche continuelle de méthodes de traitement moins classiques s'est poursuivie.
Il s'agit d'une nouvelle famille d'antidiabétiques oraux1qui diffèrent complètement des antidiabétiques oraux existants à savoir : les sulfamidés hypoglycémiants, les biguanides et les inhibiteurs de l'alpha réductase. Les glitazones appelées aussi thiazolinédiones sont des subs-tances qui favorisent, voire amplifient l'action de l'insuline et, par cette action, permettent d'améliorer l'équilibre glycémique chez le diabétique. Ce mécanisme d'action est très intéressant chez le diabétique de type II qui, la plupart du temps, présente un degré important de résistance à l'insuline.
Le premier glitazone utilisé en clinique a été le troglitazone, Rézuline ®approuvé par la Food and Drug Administration en janvier 1997 et utilisé depuis lors sur le marché américain. L'efficacité de cette substance a été démontrée dans de nombreuses études cliniques. Le troglitazone a connu, dès son lancement, un succès important et a été largement prescrit aux Etats-Unis. Parmi les très nombreux patients mis sous troglitazone quelques rares cas de problèmes hépatiques gra-ves, dont certains mortels, ont été recensés, ce qui a mis un frein à la prescription de ce médicament prometteur. En raison de cette toxicité hépatique la maison Glaxo Wellcome qui avait obtenu la licence pour la vente en Europe a renoncé à toute demande dans ce sens. A côté du troglitazone, deux autres membres de la famille des glitazones étaient en développement, le pioglitazone et le rosiglitazone (tableau 1). Ce dernier est déjà vendu aux Etats-Unis et en Suisse. Au niveau européen une demande a été faite au Comité européen pour l'évaluation des médicaments prioritaires et la réponse n'a pas été favorable pour l'instant pour des raisons à définir qui ne semblent pas liées à des craintes d'une toxicité hépatique (à ce jour rien ne laisse à penser que ces deux substances puissent en avoir une). En ce qui concerne la Suisse, le rosiglitazone est disponible en pharmacie mais il n'est pas remboursé. Comme pour d'autres substances nouvellement développées son prix est important. En ce qui concerne le pioglitazone son introduction sur le marché semble très proche.
Les premiers travaux sur les glitazones remontent à 1975, avec le développement du ciglitazone qui, pour diverses raisons, n'a pas été utilisé en clinique. Les glitazones traversent la membrane cellulaire et au niveau du noyau se lient au récepteur PPAR-gamma (pour Peroxysome proliferator activated receptor gamma, en français récepteur activé proliférateur du peroxysome gamma). Cette liaison se fait au niveau du tissu adipeux surtout mais aussi au niveau du muscle, du foie, de l'endothélium et du côlon. Les glitazones activent l'expression de nombreux gènes impliqués dans le métabolisme du glucose et des lipides. Au niveau du tissus adipeux, les glitazones stimulent la captation des graisses circulantes et inhibent la lipolyse et par ce biais améliorent la sensibilité à l'insuline. Au niveau du muscle, les glitazones stimulent la captation du glucose par un effet sur les transporteurs du glucose et la synthèse du glycogène. Au niveau hépatique, les glitazones inhibent la production de glucose et des triglycérides.
Une analogie existe entre les biguanides et les glitazones puisque toutes deux améliorent la sensibilité à l'insuline. Les mécanismes d'action de l'une comme de l'autre de ces familles d'antidiabétiques oraux ne sont pas entièrement élucidés. Une abondante littérature existe à ce sujet, qu'il est impossible de résumer ici. Les travaux expérimentaux sont intéressants mais il est souvent difficile de savoir si tel ou tel mécanisme est vraiment important pour le patient traité avec l'une ou l'autre de ces substances. On sait des biguanides qu'ils ont un effet favorable non seulement sur la glycémie mais aussi sur les lipides et sur les facteurs de coagulation. Ceci explique peut-être l'effet significatif sur les complications cardiovasculaires chez les patients diabétiques obèses dans l'étude UKPDS. On attribue également aux glitazones différents effets favorables sur les risques cardiovasculaires en plus de leur effet hypoglycémiant. Pour les glitazones, par contre, on ne possède pas d'étude à long terme prouvant leur efficacité dans la prévention des complications liées au diabète et des complications cardiovasculaires dans une population de diabétiques. Nous n'aurons pas de telles données avant longtemps, si encore nous les aurons un jour.
De ce qui précède, il est difficile, sur la base de nos connaissances actuelles, de proposer en présence d'un diabète de type II avec une importante résistance à l'insuline, un glitazone comme thérapie de premier choix en substitution du biguanide (metformine, Glucophage ®). On serait peut-être tenté de le faire en argumentant que les glitazones sont des substances encore plus spécifiques en présence d'une résistance à l'insuline. Ceci ne sera peut-être plus vrai dans quelques années lorsque nous aurons une plus grande expérience avec ces substances.
L'étude UKPDS2 a confirmé ce que plusieurs études épidémiologiques avaient déjà démontré, à savoir qu'il existe une relation linéaire entre le contrôle glycémique du diabétique de type II
et les complications liées à la maladie. L'étude UKPDS a en outre et pour la première fois démontré qu'il était possible de réduire les complications liées au diabète en améliorant l'équilibre glycémique par les thérapies classiques : sulfamidés, biguanides ou insuline. Ce bénéfice est proportionnel au degré d'amélioration de la glycémie. Or, les différents antidiabétiques oraux actuellement à disposition ont tous, sans exception, un pouvoir hypoglycémiant limité (au ma-ximum il abaissent l'HbA1c de 2%). Pour cette raison il est nécessaire chez la plupart des diabétiques au cours du temps d'introduire une thérapie avec deux ou plus antidiabétiques oraux. Cette façon de procéder est d'ailleurs très bien illustrée dans l'étude UKPDS. Dans cette «escalade» thérapeutique, les glitazones ont sans dou-te une place et ils devraient nous permettre de maintenir plus longtemps les patients avec un équilibre métabolique acceptable en évitant la mise sous insuline.
Les études démontrent un bénéfice sur la glycémie lorsque l'on associe les glitazones avec des sulfamidés ou avec un biguanide. Dans toutes ces combinaisons un effet synergique sur la glycémie est obtenu.
L'obésité est à la fois un facteur de risque cardiovasculaire et un facteur de risque pour le développement du diabète. Les glitazones sont connus pour leurs effets sur les tissus adipeux, leur développement et leur métabolisme. Une étude utilisant le troglytazone pendant douze semaines dans un groupe de patients diabétiques de type II a démontré un effet favorable sur la masse adipeuse intra-abdominale sans effet sur la masse adipeuse totale.3Sachant que le risque de maladie cardiovasculaire est lié à l'obésité tronculaire cet effet spécifique du glitazone pourrait, si elle se confirme, avoir des implications dans nos choix thérapeutiques futurs. Cette étude confirme en outre que chez l'homme les différents tissus adipeux réagissent différemment à une altération de la sensibilité à l'insuline.
Il s'agit là d'une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux qui font ou qui feront partie de notre arsenal thérapeutique ces prochaines années. Nous parlerons ici du premier représentant de cette classe utilisé en clinique : le répaglinide4 (Prandin ®, Etats-Unis, Novonorm ®, Europe).
Le répaglinide (Novonorm ®, Prandin ®) est un nouvel antidiabétique oral qui est déjà commercialisé aux Etats-Unis et qui va être introduit au cours de l'année 2000 dans la plupart des pays européens. Comme on peut le voir dans la figure 1, une certaine analogie existe entre le glibenclamide (Euglucon ®, Daonil ®) et le répaglinide dans la partie «non sulfamidé» de la molécule.4
Le répaglinide ne peut donc être considéré comme un sulfamidé quoique de nombreuses analogies existent entre son mode d'action et celui du glibenclamide. En particulier, ces deux subs-tances se partagent certains récepteurs au niveau de la cellule bêta du pancréas. Le glibenclamide et le répaglinide sont tous deux de puissants bloqueurs des canaux potassiques ATP-dépendants.
Le répaglinide est rapidement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal et surtout il est rapidement éliminé avec une demi-vie d'une heu-re environ. Ces caractéristiques font que le répaglinide doit être administré plusieurs fois par jour, avant chaque repas. En raison de cette action courte le risque d'hypoglycémie est réduit.5 Alors que pour les sulfamidés en général il est déconseillé de sauter un repas, ceci ne semble pas poser de problème avec le répaglinide dans la mesure où il n'est pris que si le diabétique décide de manger. En ce qui concerne l'effet de ce nouvel antidiabétique oral sur les complications du diabète, est-on en droit d'extrapoler à partir des résultats obtenus pour les sulfamidés hypoglycémiants dans l'étude UKPDS ? Peut-on assumer qu'il ne présente aucun des désavantages liés à ces derniers ? Avant de proposer le répaglinide comme premier choix dans le traitement du diabète, une certaine prudence est à conseil-ler et des études à long terme seraient souhaitables.6 En ce qui concerne la puissance hypoglycémiante de ce nouvel antidiabétique oral, elle devrait être à peu près équivalente à celle des sulfamidés et des biguanides.4Le répaglinide peut être associé aux biguanides et aux glitazo-nes. Son association avec un sulfamidé n'est pas recommandée en raison de la similitude entre les deux substances.
Les nouveaux antidiabétiques oraux glitazo-nes ou repaglinide sont plus chers que les anciennes molécules (sulfamidés, biguanides) et il faut se demander si les avantages qu'ils apportent (qui restent encore à définir) sont en rapport avec leur prix plus élevé.
A côté des antidiabétiques oraux classiques ou des nouveaux antidiabétiques, d'autres modes de traitement peuvent être proposés pour améliorer le contrôle glycémique. Parmi ceux-ci, citons les différentes mesures thérapeutiques pour réduire le poids corporel soit par prescription diététique, soit par prescription de médicaments (orlistat, Xénical ® ; sibutramine, Réductil ®), soit par chirurgie. Dans ces trois situations des rémissions complètes du diabète peuvent être obtenues dans la mesure où une réduction suffisante du poids corporel est atteinte. Un abaissement de l'Hba1c de 4-5% n'est pas rare chez des gros obèses après «gastric banding», avec une perte de 40% de l'excès pondéral (n = 3, observation personnelle). En ce qui concerne les anti-adipeux, une réduction de 8% du poids corporel ou de 16% de l'excès de poids peut être obtenue au mieux. Pour certains diabétiques, surtout au début de la maladie, une perte de poids de cet ordre peut normaliser les profils glycémiques (observations personnelles avec 120 mg d'orlis-tat pendant trois mois, n = 4). La littérature à ce sujet n'est pas unanime. Le succès d'une telle thérapie dépend beaucoup du choix des sujets à traiter.
L'importance de l'hyperlipidémie et de l'hypertriglycéridémie qui en résulte est de plus en plus appréciée. L'abaissement de l'hypertriglycéridémie et son effet sur l'équilibre glycémique est illustré par deux études : l'une utilisant une approche médicamenteuse, l'autre par une appro-che chirurgicale.
L'acide nicotinique6 est un hypolipémiant qui s'est montré efficace non seulement sur les paramètres lipidiques mais aussi dans des étu-des randomisées contrôlées sur le risque cardiovasculaire. Son utilisation est actuellement très limitée en raison des effets secondaires de cette substance. Chez le diabétique, l'acide nicotinique avait en outre la réputation d'influencer négativement l'équilibre glycémique. Il y a un peu plus de dix ans a été développé
un dérivé de l'acide nicotinique, l'acipimox (Olbetam ®) qui, tout en gardant les propriétés de la substance de départ, a moins d'effets secondaires. En utilisant cette substance on a voulu voir s'il était possible d'influencer la sensibilité à l'insuline le matin suivant l'administration d'une dose unique. Les résultats confirment l'hypothèse et démontrent que l'acipimox est capable d'abaisser significativement l'hypertriglycéridémie et par là même, d'influencer la sensibilité à l'insuline.7L'effet à long terme de ce médicament sur l'équilibre glycémique reste cependant à démontrer. Cette étude a le mérite de souligner que la correction du défaut métabolique du diabète peut se faire de multiples façons non classiques.
Nous avons vu plus haut qu'une intervention de «gastric banding» avec une perte de poids significative pouvait «guérir» le diabète. D'autres interventions chirurgicales sont à même d'influencer l'équilibre glycémique. La première est expérimentale chez l'animal et consiste simplement à débarrasser l'animal d'une partie de son tissus adipeux, la deuxième s'adresse à l'homme atteint d'un défaut métabolique congénital en partie compensé par la chirurgie.
Par ce geste chirurgical simple chez des rats obèses, ont a obtenu une nette amélioration de l'équilibre glycémique.8
Il s'agit là de deux surs atteintes d'un défaut de la lipoprotéine lipase avec comme conséquence une importante dyslipidémie avec élévation massive des triglycérides. Avec les années les deux surs ont développé un diabète. Avec l'intervention chirurgicale (bypass pancréatico-duodénal) on a obtenu une réduction drastique de la dyslipidémie avec correction presque complète du diabète.9
Ces quelques exemples illustrent des approches nouvelles dans la thérapie du diabète et permettent de mieux comprendre la pathogenèse de cette maladie.
HOPE pour Heart outcome prevention evaluation est une étude internationale multicentrique dans laquelle ont été enrôlés plus de 9000 patients et dont les résultats viennent d'être présentés cet au-tomne à divers congrès de diabétologie et de cardiologie en Europe et aux Etats-Unis. L'étude HOPE a démontré qu'un traitement d'un peu plus de trois ans avec un ACE-inhibiteur, le ramipril (Triatec ®) a permis de réduire significativement les complications cardiovasculaires et les complications liées au diabète. Dans cette étude, près de la moitié des sujets étaient des diabétiques avec un autre facteur de risque cardiovasculaire associé. Les diverses complications cardiovasculaires et celles liées au diabète ainsi que la mortalité ont été réduites d'environ 25%. En outre, parmi les sujets non diabétiques participant à l'étude, il y a eu une réduction d'environ 30% des nouveaux cas de diabète. Cette dernière découverte, un peu inattendue, demande à être confirmée, mais elle est suffisamment intéressante pour être soulignée. Il est important de relever que la plupart des patients enrôlés dans l'étude HOPE n'étaient pas hypertendus, ce qui nous laisse hypothéquer un effet spécifique du ramipril ou des ACE-inibiteurs en général sur les complications étudiées. Il est également intéressant de relever que dans ce collectif la plupart des patients avaient une fraction d'éjection conservée et ce, malgré le traitement par un ACE-inhibiteur, a été bénéfique. Les premiers résultats définitifs d'HOPE paraîtront en janvier 2000 dans le New England Journal of Medicine. La participation d'un fort contingent de diabétiques donne à cette étude une importance particulière. En effet, dans la plupart des études récentes dans le domaine cardiovasculaire les diabétiques étaient soit très minoritaires soit complètement exclus.
En conclusion, la thérapie du diabète de type II, après des décennies de quasi immobilisme, semble vouloir prendre un nouvel élan avec l'apparition de plusieurs nouvelles molécules qui vont peut-être révolutionner notre approche du diabète dans le futur. En outre, notre compréhension de la pathogenèse du diabète s'élargie et nous permet d'entrevoir de nouvelles possibilités thérapeutiques qui s'éloignent du simple contrôle de la glycémie par les antidiabétiques traditionnels.