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Depuis le début de la pandémie de Covid-19, les dermatologues du monde entier ont signalé des cas inexpliqués de pseudo-engelures, surnommées « orteils Covid » (COVID-toes). Cette recrudescence inhabituelle de pseudo-engelures est d’autant plus intrigante que la majorité des cas ne présentent pas de symptômes de Covid-19 ni de PCR ou de sérologie positive, malgré une exposition probable au SARS-CoV-2. Les données actuelles suggèrent que ces personnes sont prédisposées à induire une immunité innée robuste contre le SARS-CoV-2, ce qui les rend résistantes à l’infection. Une forte réponse interféron de type I, dont les pseudo-engelures sont l’expression clinique, pourrait favoriser une clairance rapide du virus, évitant à la fois la maladie et la séroconversion. Les mécanismes génétiques et moléculaires qui sous-tendent cette résistance naturelle au SARS-CoV-2 restent cependant à élucider.
Les manifestations cliniques de la maladie causée par le SARS-CoV-2 sont d’une gravité très variable, allant d’une infection silencieuse à une maladie mortelle. La plupart des personnes infectées par le virus présentent des symptômes légers à modérés liés à l’infection des voies respiratoires supérieures, alors qu’environ 19 % des cas confirmés évoluent vers une pneumonie et une insuffisance respiratoire potentiellement létale.1 Il existe également un grand nombre de personnes infectées (jusqu’à 50 %) qui restent asymptomatiques.2,3 Les études épidémiologiques ont identifié l’âge comme principal facteur de risque de formes graves de Covid-19,4 bien que la variabilité interindividuelle reste considérable dans toutes les tranches d’âge. D’un point de vue moléculaire, des études récentes indiquent qu’une expression insuffisante d’interférons (IFN) de type I chez certains individus serait un élément déterminant de l’évolution de la maladie vers une forme mortelle.5-9
Les IFN de type I (IFNa et IFNb) sont un groupe de cytokines antivirales qui jouent un rôle crucial dans le contrôle précoce de la réplication virale. Produits par les cellules infectées, les IFN de type I se fixent à la surface des cellules avoisinantes et déclenchent chez celles-ci l’expression de gènes possédant des activités antivirales, limitant ainsi la propagation du virus. Le coranavirus SARS-CoV-2 dispose de différents mécanismes lui permettant de limiter l’induction des IFN de type I.1°-12 Le contournement des IFN de type I par SARS-CoV-2 est partiel, mais suffisant pour permettre une réplication du virus chez la plupart des individus. Chez certains patients, un défaut de l’immunité liée à l’IFN de type I serait à l’origine d’une progression de la maladie vers une forme sévère. D’une part, des mutations inactivatrices au niveau des loci contrôlant la détection de l’ARN viral et les réponses IFN de type I provoquent des formes potentiellement mortelles de Covid-19 chez des personnes en bonne santé et relativement jeunes.6 D’autre part, des autoanticorps préexistants capables de neutraliser les IFN de type I expliquent le tableau sévère chez plus de 10 % des patients âgés avec comorbidités.5 Ainsi, l’absence de contrôle précoce et efficace du SARS-CoV-2 par les IFN de type I est un risque majeur de maladie grave chez les patients Covid-19.
À l’autre bout du spectre de la maladie, l’étude de populations résistantes à l’infection devrait contribuer à une meilleure compréhension des interactions entre SARS-CoV-2 et la machinerie cellulaire et/ou l’immunité innée ; bien qu’aucune résistance naturelle à l’infection par SARS-CoV-2 n’ait encore été signalée. Étant donné le rôle essentiel des IFN de type I dans la prévention des formes graves de Covid-19, on peut raisonnablement supposer que certains individus présentent un certain degré de résistance à l’infection par SARS-CoV-2 en raison de réponse IFN particulièrement robustes. Il serait cependant difficile d’identifier ces individus puisque, par définition, ils ne présentent aucun signe d’infection ; à moins qu’une fraction d’entre eux ne développent des manifestations cliniques liées à cette forte réponse IFN, comme les engelures.
Les engelures, aussi appelées « pernioses », sont des lésions inflammatoires rouges à violacées qui apparaissent sur la peau des extrémités (orteils, doigts et, en moindre mesure, nez et oreilles). Il s’agit d’un signe caractéristique des maladies associées à une dérégulation des IFN de type I. Celles-ci incluent notamment certaines maladies autoimmunes comme le lupus érythémateux, ainsi que les interféronopathies héréditaires comme le lupus engelure familial, le syndrome d’Aicardi-Goutières ou la vasculopathie de l’enfant associée à STING (SAVI). Les interféronopathies congénitales sont causées par des mutations de nucléases (TREX1, RNASEH, SAMHD1) ou de « senseurs » d’acides nucléiques (STING, MDA5, RIGI) impliqués dans la défense innée contre les virus. Les engelures chroniques ou récurrentes associées aux interféronopathies sont la conséquence d’une forte libération d’IFN de type I.13 Il existe également des formes aiguës d’engelures, le plus souvent non récidivantes, qui touchent des personnes par ailleurs en bonne santé. Si un certain nombre se produit dans un contexte d’exposition au froid, d’autres ne rapportent aucune exposition au froid et sont désignées comme « idiopathiques ». Tout comme le lupus engelure et les engelures associées aux interféronopathies, les formes idiopathiques présentent une forte expression des gènes stimulés par l’IFN ;14 ce qui suggère une pathogenèse commune aux engelures impliquant une suractivation de la voie IFN de type I.
Depuis le début de la pandémie de Covid-19, un nombre inhabituel de lésions acrales ressemblant à des engelures (figure 1), appelées pseudo-engelures ou « orteils Covid » (COVID-toes), a été signalé : au moins 1348 cas sont rapportés dans 24 séries provenant de plus de 8 pays (tableau 1). Elles surviennent principalement chez des adolescents et des jeunes adultes sans antécédents médicaux et sans exposition au froid. Les engelures liées au SARS-CoV-2 sont des lésions bénignes qui guérissent spontanément en quelques semaines. Il n’a pas été constaté d’association à des anomalies de l’hémostase ; il convient donc de les distinguer des lésions ischémiques acrales rapportées dans certains cas graves de Covid-19 avec coagulopathie systémique.
L’apparition d’un nombre inhabituellement élevé de cas d’engelures pendant la pandémie Covid-19 suggère un lien avec l’infection par SARS-CoV-2. Si les premiers cas ont bien été rapportés chez des patients Covid-19 confirmés avec une présentation très légère de la maladie, l’inclusion de cas consécutifs pendant les vagues locales d’épidémie n’a pas permis de documenter une infection par SARS-CoV-2 dans cette population. Cela a conduit de nombreux dermatologues à remettre en question le lien avec le virus.15-19 Certains auteurs ont suggéré que cette flambée de pseudo-engelures pourrait être provoquée par le confinement et la sédentarité qu’il implique.16,2°,21 Cependant, la majorité des individus concernés ne semblent pas avoir significativement modifié leur mode de vie, ni réduit leurs activités physiques. Une hypothèse alternative est avancée pour expliquer à la fois l’apparition d’engelures et l’absence de marqueur d’infection dans cette population : de fortes réponses innées contre le SARS-CoV-2 pourraient rendre ces personnes résistantes à l’infection.22-24
Une résistance naturelle est attestée par l’absence de marqueurs d’infection (tels que des preuves de la réplication de l’agent pathogène, des signes de maladie ou de séroconversion) malgré une exposition à l’agent infectieux. L’exemple le plus marquant est la protection contre l’infection par le VIH par la délétion homozygote dans son corécepteur d’entrée CCR5,25 ainsi que par des autoanticorps préexistants dirigés contre CCR5.26
Plusieurs observations confortent l’hypothèse d’une résistance naturelle au SARS-CoV-2 chez les patients qui présentent des pseudo-engelures :
Bien que l’épidémiologie et les caractéristiques cliniques des pseudo-engelures associées au Covid-19 aient fait l’objet de nombreuses études, leur physiopathologie reste peu claire. Certains auteurs affirment que ces lésions seraient la conséquence d’une réplication du virus dans la peau. La présence de particules virales dans les cellules endothéliales du derme a été suggérée par immunohistochimie à l’aide d’anticorps dirigés contre la protéine S (Spike) du virus.28,29 Cependant, en accord avec les résultats de nombreux autres groupes,17,3°-33 nous n’avons pas réussi à détecter du virus dans la peau par de multiples approches (PCR, Nanostring et microscopie électronique), et nous avons constaté que les anticorps contre la protéine S n’étaient pas spécifiques. De plus, il est très peu probable qu’une propagation aussi distale du virus et sa réplication persistante durant plusieurs semaines restent indétectables par le système immunitaire adaptatif.
Les pseudo-engelures rapportées durant la pandémie de Covid-19 présentent des similitudes cliniques et histologiques frappantes avec celles du lupus engelure et des interféronopathies,23,34 ce qui suggère un rôle des IFN de type I. Pour tester cette hypothèse, nous avons analysé le profil transcriptionnel sur biopsie de peau et avons mis en évidence une forte signature IFN de type I dans les pseudo-engelures, similaire à la signature transcriptionnelle du lupus. De plus, la plupart des cas présentent un score de l’IFN élevé dans le sang, indiquant une forte activité IFN de type I dans cette population. Conformément à ces observations, Lesort et coll. ont rapporté une augmentation du score de l’IFN dans des échantillons de sang provenant de cas de pseudo-engelures,17 et Aschoff et coll. ont mis en évidence une expression élevée de MxA, un gène inductible par l’IFN de type I, et une phosphorylation accrue de JAK1 dans les pseudo-engelures,35 indiquant une activation de la voie de l’IFN de type I. De façon intéressante, Hubiche et coll. ont montré que les cellules de ces patients produisaient davantage d’IFN de type I après stimulation in vitro en comparaison à celles de patients Covid-19,23 ce qui suggère une prédisposition à induire des réponses innées robustes chez ces individus.
Au total, l’ensemble de ces observations suggère que les personnes avec pseudo-engelures représentent une population résistante à l’infection par SARS-CoV-2, et que le mécanisme de cette résistance impliquerait une défense innée antivirale robuste.
Alors qu’un mauvais contrôle précoce du SARS-CoV-2 par les IFN de type I constitue un risque majeur de progression du Covid-19 vers une forme grave, une réponse innée très efficace contre le virus, dont les pseudo-engelures sont l’expression clinique, pourrait rendre certains individus prédisposés résistants à l’infection (figure 3). Dans les formes sévères de la maladie, un modèle d’immunopathologie en deux étapes est en train d’émerger,7-9,36 caractérisé par une réponse immune déséquilibrée : dans un premier temps, une faible production d’IFN de type I pendant les premiers jours de l’infection entraînerait une dissémination virale et des dommages tissulaires ; et dans un deuxième temps, une libération exacerbée de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux dégâts tissulaires provoquerait un choc cytokinique. À l’autre extrémité du spectre de la maladie, une forte réponse IFN de type I favoriserait une clairance rapide du virus, prévenant ainsi la maladie et évitant la séroconversion. Les pseudo-engelures représentent donc un dommage collatéral d’une immunité innée antivirale hors norme. L’étude des patients avec pseudo-engelures offre une opportunité unique d’élucider les mécanismes génétiques et moléculaires qui sous-tendent une résistance naturelle au SARS-CoV-2. En identifiant les corrélats d’une immunité innée protectrice contre le SARS-CoV-2, ces travaux pourraient stimuler le développement de nouvelles stratégies antivirales.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
• Les pseudo-engelures liées au SARS-CoV-2 sont des lésions bénignes qui guérissent spontanément en quelques semaines. Elles ne nécessitent pas de traitements spécifiques
• En cas de symptômes locaux associés (démangeaisons, sensation de brûlure, douleurs), un traitement par dermocorticoïdes s’avère efficace et suffisant
• Le bilan minimum chez un patient présentant des engelures en période de pandémie Covid-19 devra comporter une PCR SARS-CoV-2 sur frottis nasopharyngé, une sérologie SARS-CoV-2 et une recherche d’anticorps antinucléaire (ANA). Le bilan complémentaire sera orienté par la clinique
• Il faut rassurer les patients concernés : ces lésions signent un contact avec SARS-CoV-2 et, dans la grande majorité des cas, le virus a été éliminé efficacement et rapidement. Ces patients n’ont cependant pas développé de réponses adaptatives (anticorps) et peuvent donc présenter des lésions similaires en cas de nouveau contact