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Ce patient de 51 ans, sans antécédents médico-chirurgicaux notoires, originaire des Balkans, marié, père de 5 enfants, au bénéfice d’une formation universitaire, a émigré en Suisse, dont il a acquis la nationalité, pour y trouver du travail. Depuis son arrivée en Suisse, il y a une vingtaine d’années, il a occupé plusieurs emplois et gagnait plutôt bien sa vie jusqu’à ce qu’il se retrouve au chômage, soit confronté à des difficultés financières et développe un état dépressif.
L’histoire actuelle commence il y a environ deux ans, lorsque le patient se présente aux urgences de l’hôpital régional en raison de douleurs abdominales épigastriques d’intensité 5 / 10, sans irradiation ni remontées acides, qui l’ont brusquement réveillé en fin de nuit. Lors de l’examen clinique aux urgences, les douleurs ont augmenté à 8 / 10 et se sont déplacées vers l’hypochondre droit. Les douleurs sont reproduites à la palpation de la région épigastrique et de l’hypochondre droit, le signe de Murphy est positif, on ne note en revanche pas de défense ni de détente et le reste de l’examen clinique est sans particularité. L’échographie abdominale montre une hyperéchogénicité hépatique traduisant vraisemblablement une stéatose, ainsi que des calculs vésiculaires sans signe de cholécystite, le reste de l’ultrasonographie est normal. Les examens sanguins révèlent des tests hépatiques perturbés (tableau 1), les sérologies à la recherche d’une hépatite B ou C sont négatives (anticorps anti-HAV + témoignant d’une ancienne hépatite A), de même que la recherche d’une infection par le VIH. Les douleurs sont soulagées par l’administration de 2 mg de morphine et le patient rentre à domicile avec une prescription de sucralfate, de paracétamol, de dompéridone et de pantoprazole.
La semaine suivante, il se rend chez son médecin traitant pour un bilan d’évolution. Depuis la consultation en urgence, le patient dit avoir eu une franche jaunisse qui a quasiment disparu au moment de la consultation. Les sclérotiques ne sont plus ictériques, et le patient ne se plaint plus de douleurs abdominales.
En raison de la persistance de l’élévation des transaminases et des gamma-GT, le médecin traitant approfondit l’anamnèse à la recherche d’une possible cause à l’atteinte hépatique (consommation d’alcool, de champignons, de médicaments, de plantes médicinales et de tout autre toxique) et finit par découvrir, à force de persévérance et après une très longue consultation, qu’en raison de sa situation financière précaire, le patient avait, depuis quelques semaines, remplacé la crème adhésive pour sa prothèse dentaire supérieure (figure 1) par du silicone industriel (figure 2) acheté dans un supermarché. Après arrêt de l’utilisation de cette substance comme adhésif dentaire, les valeurs hépatiques sont rapidement revenues à la normale.
Les composants principaux de ce produit sont le triméthoxyvinylsilane et la 3 (triméthoxylil) propylamine. Les fiches de sécurité de ces produits recommandent des mesures de protection et une durée quotidienne maximale d’exposition pour éviter les irritations cutanées et des voies respiratoires, ainsi que les lésions oculaires, qui peuvent être graves. Ces documents précisent également que ces substances sont nocives par inhalation et ingestion et qu’elles peuvent induire des lésions hépatiques.
Les silicones (polysiloxanes) sont des composés inorganiques composés de chaîne(s) silicium-oxygène, produisant des matériaux de consistance variable et notamment des fluides, des résines et des élastomères. Omniprésents dans notre quotidien, ils sont utilisés dans l’industrie, la construction, les textiles, les revêtements et adhésifs, les sciences de la vie (agrochimie, agroalimentaire, produits pharmaceutiques, tubes de transfusion / perfusion et dialyse, prothèses, soufflets de respirateurs, composés d’empreintes dentaires) et dans les soins d’hygiène et cosmétiques (soins capillaires, déodorants, maquillage, hygiène buccale).
L’usage de silicones pour des applications médicales est soumis à des régulations strictes et normes de sécurité spécifiques (ISO 10993) qui évaluent la biocompatibilité et la biosécurité des matériaux entrant en contact avec le corps humain. En fonction de la durée d’exposition dans l’organisme, on distingue trois catégories de risque et des tests spécifiques doivent être réalisés avant la mise sur le marché. Si l’exposition est limitée (contact < 24 heures), l’évaluation comprend des tests de cytotoxicité, de sensibilisation et de réactivité intradermique. Lors d’exposition prolongée (< 30 jours), des tests de génotoxicité, toxicité subchronique, hémolyse et implantation intramusculaire avec histopathologie sont de surcroît réalisés. Enfin en cas de contact permanent (> 30 jours), s’y ajoutent les tests de carcinogénicité, toxicité chronique et toxicité développementale. La toxicité des silicones médicaux implantables sur le long terme est donc évaluée de manière approfondie avant commercialisation.
Les silicones industriels ne sont pas soumis aux mêmes normes que les silicones médicaux, et le mésusage ou contact prolongé avec l’organisme est associé à des risques non négligeables entraînant des toxicités spécifiques, mais imparfaitement évalués par des tests toxicologiques appropriés. Le produit appliqué par le patient contenait du triméthoxyvinylsilane, un silicone dont la majorité des applications sont industrielles, mais pouvant aussi être utilisé par les consommateurs. Ce silane organo-fonctionnel est ainsi utilisé dans des mastics et revêtements pour améliorer l’adhérence entre polymères organiques et supports minéraux (peintures, amorces, sous-couches, vernis). Il est classé comme liquide inflammable, et nocif en cas d’inhalation ou d’ingestion. Dans les études animales, il a été associé à une somnolence, une ataxie et des dermatites après application cutanée chez le lapin, ainsi qu’à une hématurie et une prise de poids après inhalation durant 9 jours chez le rat. Les données humaines à notre disposition indiquent une toxicité aiguë de ce silicone principalement cutanée, respiratoire et oculaire (irritations), mais nous ne disposons pas de données sur sa toxicité chronique.
Les consignes de sécurité dans l’étiquetage du produit (numéro CAS 2768-02-7) sont ainsi d’éviter le contact avec la peau (S24), de consulter immédiatement un médecin en cas d’ingestion (S46) et de l’utiliser seulement dans des zones bien ventilées (S51). Il est par ailleurs recommandé d’utiliser des mesures de protection (gants, ventilation) lorsque la concentration de la substance est supérieure à 0,1 %. La concentration dans les produits d’étanchéité pour usage professionnel ne doit pas dépasser 2,5 %. Dans certaines applications, il est nécessaire d’utiliser une protection respiratoire, des lunettes de protection et / ou de limiter la durée d’exposition quotidienne.
En toxicovigilance, l’imputabilité d’une substance toxique repose sur l’évaluation clinique systématisée du lien causal, susceptible d’exister entre un événement indésirable et l’administration d’un agent toxique ou d’un médicament. Le diagnostic repose sur l’anamnèse de l’exposition à l’agent toxique, les données de la littérature, le lien chronologique et l’exclusion d’autres diagnostics étiologiques. Le diagnostic d’effet indésirable, lié à toute substance toxique, est par principe un diagnostic d’exclusion.1
Les autres causes d’hépatites non médicamenteuses ont été exclues chez ce patient. De plus, les données de la littérature indiquent que des lésions hépatiques peuvent être associées à l’utilisation de silicones industriels tels que le vinyltriméthoxysilane. Chez ce patient, l’application muqueuse répétée, ajoutée à la possible ingestion accidentelle du produit, a vraisemblablement été associée à un passage systémique conséquent du silicone. Ainsi, compte tenu des données de la littérature, du lien chronologique, du dechallenge positif (amélioration à l’arrêt de l’application de la substance) et de l’absence d’autre étiologie, l’imputabilité du silicone dans la survenue de cette hépatite est dans ce contexte de l’ordre du probable selon la classification méthodologique de l’OMS.
Plus de 100 produits chimiques industriels et domestiques ont été associés à une toxicité hépatique. A quelques exceptions près, les atteintes hépatiques liées à une exposition aux produits chimiques ne diffèrent pas cliniquement et morphologiquement des atteintes hépatiques médicamenteuses. L’exposition peut être le fait d’une ingestion intentionnelle ou accidentelle via l’alimentation, d’une absorption de contaminants toxiques par voie cutanée ou d’une inhalation (notamment lors de la volatilisation de solvants). Les atteintes hépatiques peuvent être intrinsèques (dose dépendantes) ou idiosyncrasiques. La présentation clinique peut être aiguë, subaiguë ou chronique. Certains agents sont par ailleurs cancérigènes. Les maladies du foie d’origine occupationnelle sont toutefois rarement suspectées ou diagnostiquées.
Les principaux agents hépatotoxiques à usage professionnel ou domestique décrits dans la littérature2–4 sont les solvants, notamment les hydrocarbures halogénés, les composés nitrés en particulier aromatiques, certains pesticides, fongicides et herbicides, des métaux lourds et des monomères (tableau 2).
Les solvants sont les hépatotoxines les mieux décrites et sont utilisés dans divers procédés industriels (peinture, dégraissage, traitement des métaux, aéronautique, industrie automobile et chimique). Les travailleurs à risque d’exposition aux solvants sont notamment les chimistes, les nettoyeurs à sec, les ouvriers agricoles, les peintres, les professionnels de la santé et les imprimeurs.
Les solvants ayant été associés à des maladies hépatiques occupationnelles sont en particulier :
le diméthylformamide : solvant utilisé dans la production de produits chimiques organiques, résines, fibres, peintures, encres et adhésifs, l’industrie du cuir synthétique et la réparation des aéronefs ;
le diméthylacétamide : utilisé dans le filage des fibres en acrylique et élasthanne, la fabrication des résines, la production de polyuréthane et de tissu synthétique élastique, et utilisé comme solvant dans la production de rayons X de contraste et de certains antibiotiques comme les céphalosporines ;
le trichloroéthylène : solvant pour une grande variété de matières organiques, mais également utilisé dans l’industrie alimentaire pour la décaféination du café et la préparation des extraits de houblon aromatisant et des épices ;
le tétrachloroéthylène : utilisé dans le nettoyage à sec et le nettoyage des métaux, comme antihelminthique vétérinaire, dans l’industrie textile, comme solvant d’extraction, grain fumigène, fluide caloporteur et dans la fabrication d’hydrocarbures fluorés ;
enfin, on peut citer aussi le tétrachlorure de carbone, le xylène, le toluène et le chloroforme.
Des hépatites granulomateuses ont par ailleurs été associées à l’exposition professionnelle à la silice, au sulfate de cuivre et au béryllium, ainsi qu’à des matières particulaires utilisées dans diverses procédures thérapeutiques ou diagnostiques (par exemple les réactions à l’amidon, au talc, au matériel de suture, au silicone, au sulfate de baryum, au dioxyde de thorium).5
L’exposition occupationnelle peut théoriquement affecter tous les organes et mimer diverses pathologies. A l’anamnèse, certains éléments doivent être recherchés tels que le type de métier, les tâches effectuées, l’aggravation des symptômes sur le lieu de travail, l’exposition à des composés chimiques / toxiques, à des fumées et poussières, les risques biologiques, l’utilisation d’équipement de protection ou les symptômes similaires chez d’autres employés. Des indices orientant vers une atteinte toxique professionnelle doivent par ailleurs être connus tels que les agents toxiques régionaux les plus fréquents, la présence de foyers de contagion, l’exposition passée à des agents de longue latence, une combinaison inhabituelle de signes et symptômes touchant différents organes, une distribution inhabituelle de maladies au sein d’un organe ou des organes particulièrement susceptibles, un patient dont les caractéristiques démographiques sont inhabituelles, une maladie idiopathique ou alors ne répondant pas au traitement standard.6
La base de données Haz-Map® (http://hazmap.nlm.nih.gov/jobs-symptoms), régulièrement mise à jour, regroupe les maladies occupationnelles pour les professionnels de la santé et les consommateurs recherchant des informations sur les effets indésirables lors d’exposition professionnelle à des agents chimiques ou biologiques. Une recherche peut par ailleurs être faite par métiers, symptômes et maladies occupationnelles chroniques.
D’autres informations toxicologiques et bases de données gratuites sont disponibles en ligne (tableau 3) notamment via TOXNET, un système intégré de bases de données en toxicologie et santé environnementale.
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comité de lecture
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Dr Ivan Nemitz, Estavayer-le-Lac ;
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