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Les trois quarts des enfants d'âge préscolaire en Afrique de l'est souffrent d'anémie, pour une part liée à une carence en fer, pour une autre part liée à la forte infestation palustre. La carence martiale concerne environ la moitié des enfants des pays défavorisés du sud de la planète et près d'un enfant sur dix aux Etats-Unis. Faut-il, comme le préconise l'OMS, recommander des suppléments de fer (et de folates) chez tous les enfants de moins de deux ans qui vivent en Afrique et dans les régions où l'anémie est prévalente ?
Pour répondre à cette question, une étude qui a concerné 24 000 enfants (pour une population de 350 000 habitants) a été entreprise en 2002 dans la plus petite des deux îles de Zanzibar, l'île de Pemba. Ces enfants ont reçu, selon un tirage au sort, du fer et de l'acide folique, ou un placebo. Mais l'étude a été interrompue avant le terme prévu, en raison d'une surmortalité dans le groupe recevant du fer. L'incidence d'infections, d'hospitalisations et la mortalité étaient plus élevées de 10 à 15% chez les enfants qui recevaient du fer et de l'acide folique, comparés à ceux qui recevaient un placebo.1 La conclusion de cette étude est que l'apport de fer est sans doute bénéfique quand il existe une carence martiale avérée, mais toxique sinon. Chez les enfants de Zanzibar qui ont une anémie en relation avec le paludisme et l'hémolyse, il est probable qu'il existe non une carence mais bien un risque de surcharge en fer c'est ici qu'entre en scène l'hepcidine.
L'hepcidine a été découverte en 2001 dans l'urine pour ses propriétés anti-infectieuses. L'hepcidine est en fait une protéine produite par le foie en réponse à la charge en fer ou à l'inflammation. A l'inverse, la production d'hepcidine diminue en cas de carence en fer, d'anémie, d'hypoxie ou de stress oxydatif. L'hepcidine produite inhibe ensuite la sortie du fer depuis la cellule duodénale qui l'a absorbé, le macrophage qui l'a recyclé, ou l'hépatocyte qui l'a stocké.2 L'hepcidine est donc bien le «palpeur» hépatique (sensor en anglais) du stock de fer, qui aboutit à en diminuer l'absorption intestinale. Le problème est que le même «palpeur» est sensible non seulement au stock martial, mais aussi à l'inflammation, au stress oxydatif, à l'anémie, probablement à d'autres facteurs encore.
Double clé de compréhension de ce qui s'est passé à Zanzibar. Premièrement, le fer est un facteur nécessaire à la croissance de la majorité des bactéries. Nous savions le risque d'infection au cours de l'hémochromatose. Chez les enfants de Zanzibar, on peut comprendre que la surcharge en fer ait été associée à une incidence accrue d'infections. Séquestrer le fer du sérum dans les macrophages, sous l'effet de l'hepcidine, elle-même produite en réponse à l'inflammation, est aussi un mécanisme de défense contre l'infection. Deuxièmement, l'hepcidine est le lien entre l'anémie chronique et l'augmentation de l'absorption intestinale de fer : l'anémie inhibe la production hépatique d'hepcidine, plus puissamment que l'élévation du stock de fer ne la stimule.2 Le résultat est une accumulation tissulaire de fer et ses effets toxiques.
Parlons de ces effets toxiques. Outre le risque infectieux, nous connaissions dans l'hémochromatose génétique les effets de l'accumulation de fer sur les îlots de Langerhans et les tissus endocriniens, le cartilage, la fibrogenèse hépatique et le risque de cancer. Mais en dehors même de la surcharge majeure que représente l'hémochromatose génétique, une surcharge en fer modérée est maintenant décrite dans beaucoup d'autres maladies chroniques du foie. Et nous commençons seulement à voir combien une surcharge, même minime en fer, représente un cofacteur majeur du risque de progression de ces maladies, au premier rang desquelles, la stéatohépatite (alcoolique ou non alcoolique) et l'hépatite C.
Au cours de la stéatohépatite alcoolique, l'accumulation hépatique de fer ne tient pas à la richesse en fer du vin rouge ! C'est sans doute le stress oxydatif, généré par l'alcool, qui inhibe la production hépatique d'hepcidine, d'où l'élévation de l'absorption intestinale du fer.3 Et le cercle vicieux est engagé, puisque la surcharge en fer augmente le risque de stress oxydatif. Il est probable que des mécanismes similaires soient en cause dans la stéatohépatite non alcoolique (ou NASH).
Dans l'hépatite C, une surcharge martiale même minime est associée à une fibrogenèse accélérée. A l'inverse, la pratique de saignées réduit l'activité des transaminases et l'inflammation hépatique chez les patients atteints d'hépatite C.4 Une équipe texane et japonaise vient de confirmer que la surcharge en fer peut induire la survenue de carcinome hépatocellulaire dans un modèle animal d'expression des protéines du virus de l'hépatite C. Faut-il saigner, dans la mesure d'une tolérance raisonnable, les patients atteints de maladies chroniques du foie ?
Cette prise de conscience des effets toxiques de l'accumulation de fer concerne beaucoup d'autres domaines de la médecine... Un stock en fer élevé (reflété par le rapport récepteur à la transferrine/ferritine) apparaît comme un facteur de risque indépendant pour l'infarctus du myocarde,5 le diabète chez la femme jeune,6 l'apparition d'un cancer (toutes localisations confondues),7 et finalement la mortalité générale.8 Au sein de certains sous-groupes de malades où le bénéfice de l'administration de fer est reconnu, comme les hémodialysés chez qui il est démontré que la perfusion de fer économise l'érythropoïétine et les transfusions, ce bénéfice est actuellement discuté. Ainsi, dès 2002 dans la communauté néphrologique, lance-t-on un cri d'alarme sur le risque associé à un surdosage en fer : «Fer intraveineux : le coup de pied iatrogène qui fait perdre le contrôle de l'oxygène».9
Le fer est un métal indispensable, mais dangereux. En 2005, nous perfusions dans cet hôpital 10 000 ampoules de 100 mg de fer intraveineux. Nous disons bien dix mille, pour un prix public de l'ordre de 300 000 francs suisses. Ne parlons pas des prescriptions de fer par voie orale Au regard des effets toxiques de la surcharge en fer, continuons à veiller à ce que chacune de ces prescriptions soit pleinement justifiée.