Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06966.jsonl.gz/1461

La transcription du gène de l'Epo est facilitée par le facteur induit par l'hypoxie (HIF-1). L'Epo agit via son récepteur pour exercer ses effets différenciateurs, anti-apoptotiques et prolifératifs au niveau des précurseurs érythroïdes. L'interféron g ainsi que les cytokines inflammatoires IL-1 et TNF-a inhibent l'expression du gène d'Epo, la formation des colonies érythroïdes et la fonction (IFN-g) du récepteur d'Epo. Ces effets justifient l'utilisation de l'Epo et éventuellement du fer dans l'anémie du cancer, de l'arthrite rhumatoïde et du sida. Comme autres indications cliniques à l'administration de l'Epo, il y a l'anémie de la grossesse et du post-partum, l'anémie post-transplantation de moelle osseuse, l'anémie postnatale du prématuré et l'anémie des syndromes myélodysplasiques sans excès de blastes. Enfin, des études récentes ont montré le rôle de l'Epo dans l'épargne en transfusion homologue en cas de chirurgie élective.
L'érythropoïétine est une glycoprotéine composée de 165 acides aminés. Elle est produite au niveau des cellules interstitielles péritubulaires rénales chez l'adulte et dans les hépatocytes chez le ftus.1,2 Le passage de la production hépatique à la production rénale commence à partir du 120-140e jour de la grossesse et est terminé 40 jours environ après la naissance.3 Toutefois, pendant une hypoxie sévère chez l'adulte, le foie participe jusqu'à 33% de la production endogène d'érythropoïétine (Epo).4
L'Epo agit par l'intermédiaire de son récepteur afin de protéger les précurseurs érythroïdes de l'apoptose et d'accroître leur prolifération et leur différenciation vers des globules rouges fonctionnels.
Le tableau 1 recense les cellules qui expriment les récepteurs d'Epo.5
Le rôle des récepteurs d'Epo au niveau des mégacaryocytes, des cellules endothéliales et du SNC n'est pas connu. Toutefois, il importe de mentionner ici que des patients avec une érythrocytose familiale secondaire à une mutation du récepteur d'Epo présentent fréquemment des phénomènes thrombo-emboliques, et ceci sans relation avec le traitement de la polycythémie.6 Il a été démontré récemment que l'interféron g inhibe le récepteur d'Epo des cellules humaines CFU-E. Ceci expliquerait en partie la dépression de l'érythropoïétine observée en cas d'état inflammatoire et justifie l'administration de l'érythropoïétine humaine recombinante (r-HuEpo) pour corriger l'anémie associée à un état inflammatoire chronique (voir plus loin).7
Le gène de l'Epo est caractérisé par la présence dans sa partie 3' d'un segment d'environ 70 paires de bases contenant trois séquences hautement conservées qui facilitent sa transcription en cas d'hypoxie. C'est à cette région que le facteur induit par l'hypoxie HIF-1 se lie pour activer le gène d'Epo (fig. 1).8
Des mutations au niveau de cette région 3' du gène d'Epo empêchent sa liaison avec le HIF-1, diminuant considérablement la transcription du gène d'Epo.
La production de l'HIF-1 dans les cellules productrices de l'Epo est induite par l'hypoxie. Plusieurs évidences cliniques et expérimentales indiquent que le détecteur d'oxygène est une protéine qui contient l'hème, laquelle change de structure tertiaire en fonction de la liaison de l'oxygène à la partie hème.9
En dehors de l'effet de l'hypoxie sur l'activation du gène d'Epo, l'interféron g ainsi que les cytokines inflammatoires IL-1 et TNF-a inhibent l'expression du gène d'Epo, et ceci explique en partie le faible taux sanguin d'Epo retrouvé chez des patients anémiques suite à un état inflammatoire chronique.10,11
Il a été démontré récemment le rôle central de l'Epo comme régulateur du métabolisme du fer cellulaire. En effet, l'Epo renforce l'affinité de l'IRP-1 (protéine régulatrice du fer = Iron Regulatory Protein) vis-à-vis de l'IREs (éléments répondant au fer = Iron Responsive Elements) au niveau de l'ARNm du récepteur de la transferrine et de l'ALA-S2 avec comme conséquence l'augmentation de l'entrée du fer dans la cellule et l'augmentation de la synthèse de l'hème. Ces données expérimentales expliquent les données cliniques selon lesquelles l'administration simultanée de fer et de l'Epo améliore le traitement de l'anémie par rapport à l'administration de l'Epo seule, surtout en cas de déficit fonctionnel en fer.12
Avec un pourcentage de 27,5%, l'anémie inflammatoire est la cause d'anémie la plus fréquente après l'anémie ferriprive dans la population d'Europe occidentale.13
Nous avons déjà vu l'effet nocif de l'IFN-g, de l'IL-1 et du TNF-a sur la production de l'Epo, ainsi que l'effet de l'IFN-g sur la fonction du récepteur d'Epo.
En outre, des travaux récents ont démontré que les mêmes cytokines inhibent la formation des colonies érythroïdes humaines in vitro et que l' IFN-g, l'IL-1 et le TNF-a se comportent de façon synergique concernant leurs effets sur la production d'Epo et d'érythropoïétine.10
Enfin, une autre cytokine produite dans certains états inflammatoires, l'IL-6, intervient au niveau du métabolisme du fer conduisant à un véritable état ferriprive par le biais du blocage du fer dans les macrophages du système réticulo-endothélial.14
Tous ces mécanismes ont constitué le rationnel pour l'utilisation de l'Epo avec ou sans fer en cas d'anémie inflammatoire.
Le tableau 2 résume les résultats de l'utilisation de l'Epo pour le traitement de l'anémie des patients atteints d'arthrite rhumatoïde.
Il importe de signaler que la troisième étude a démontré une réduction de l'activité de la maladie rhumatismale. Il est possible que ceci soit dû à la réduction du dépôt de fer dans le tissu synovial suite à sa mobilisation pour la fabrication de l'hémoglobine.
Nous pouvons donc parvenir aux conclusions suivantes :
1. La r-HuEpo est efficace pour corriger l'anémie chez des patients souffrant d'arthrite rhumatoïde active.
2. L'administration du fer est surtout nécessaire à l'induction de la réponse hématopoïétique (premières 6-8 semaines) ou en cas de maladie inflammatoire avec un taux très élevé d'IL-6, un fer sérique très bas ou une ferritine
3. Une fois l'anémie corrigée, le taux d'hémoglobine peut être conservé à des valeurs normales avec une dose réduite (un tiers) d'Epo.
4. L'Epo peut réduire l'activité rhumatismale et améliorer ainsi la symptomatologie de la maladie.
L'anémie suite à une infection par le VIH est multifactorielle. La composante inflammatoire joue certainement un rôle prépondérant. Toutefois, il ne faut pas oublier les autres mécanismes conduisant à une anémie en cas d'infection par le VIH (tableau 3).18
Il paraît donc évident que l'établissement de la cause exacte constitue la pierre angulaire du traitement de l'anémie en cas d'infection par le VIH. A notre avis, le dosage de l'Epo doit faire partie du processus diagnostique. L'administration de l'Epo réside dans l'exclusion de causes traitables telles que les points 3, 4, 5 et 6 du tableau 3 et la présence d'un déficit en sécrétion endogène de l'Epo chez un patient avec des réserves en fer normales ou augmentées.19
Chez le patient cancéreux, la prévalence de l'anémie est de 10 à 40% en fonction des types de néoplasie et de chimiothérapie. Les causes sont plurifactorielles. Toutefois, dans la majorité des cas, les mécanismes physiopathologiques sont ceux de l'anémie inflammatoire.20 En oncologie, diverses études de phases II et III ont démontré l'efficacité de la r-HuEpo pour le traitement de l'anémie chez environ 50% des patients cancéreux. Le tableau 4 résume les résultats des principales études où le traitement de l'anémie accompagnant une néoplasie a consisté principalement en l'administration de r-HuEpo.21,22,23
Selon ces études, la réponse survient après un à deux mois de traitement de r-HuEpo par voie sous-cutanée à des doses relativement élevées (150 U/kg 3x/semaine). La réticulocytose et le taux initial d'Epo constituent les seuls facteurs pronostiques valables de la réponse au traitement.24 La correction ou amélioration de l'anémie chez les cancéreux (environ 40 à 60% des patients) se traduit par une amélioration de la qualité de vie plutôt que par une diminution des besoins transfusionnels.25 Enfin, certains auteurs suggèrent qu'un traitement précoce de r-HuEpo peut prévenir l'apparition de l'anémie sous chimiothérapie. Parmi les différents patients anémiques souffrant d'un cancer, ce sont surtout les patients atteints d'un lymphome (en particulier de type LLC) et de myélomes multiples qui bénéficient le plus d'un traitement par l'érythropoïétine.20
Parmi les anémies hémolytiques immunes, l'incompatibilité Rhésus comme d'ailleurs l'incompatibilité ABO demeurent en tête de liste.26 Alors que le traitement périnatal continue à se centrer sur la photothérapie avec ou sans exsanguino-transfusion et la transfusion intra-utérine, l'anémie tardive peut être gérée par un traitement judicieux d'érythropoïétine, si l'on veut tenter d'éviter une transfusion. Le but du traitement est de traiter le nouveau-né à terme dès que l'hémoglobine descend en dessous de 100 g/l par des doses d'Epo initiales d'au moins 200 U/kg/jour par voie sous-cutanée. Une fois que la valeur d'hémoglobine atteint 120 g/l, on peut réduire rapidement le nombre d'injections à trois par semaine, puis les interrompre. L'apport en fer est essentiel, ainsi qu'un complément en acide folique durant le traitement par l'Epo.26
Le mécanisme principal dans la genèse de l'anémie post-natale du prématuré est la croissance rapide du compartiment vasculaire, en parallèle direct avec la croissance pondérale, alors que l'érythropoïèse n'arrive pas à assurer de façon adéquate le remplissage de ce compartiment. Il existe aussi une réponse inappropriée de la production de l'Epo, accompagnée fréquemment d'un épuisement rapide des réserves en fer. Plusieurs grandes études cliniques ont documenté le bien-fondé du traitement d'Epo pour éviter les transfusions chez le prématuré anémique.27,28 La plupart des centres de néonatologie proposent un traitement quotidien initial de 200 U/kg/jour par voie sous-cutanée débutant quelques jours après la naissance avec pour objectif le maintien de l'hémoglobine entre 100 et 120 g/l jusqu'à l'âge gestationnel de 38 semaines. Il est utile de rappeler la nécessité d'adjoindre un traitement martial approprié (6 à 10 mg/kg/jour de fer élémentaire), auquel il faut ajouter 1 mg/jour d'acide folique.26
Pendant la grossesse, c'est l'anémie ferriprive secondaire à une carence alimentaire qui prédomine. Celle-ci peut s'aggraver durant la phase du post-partum suite à d'importantes hémorragies. Les effets nocifs de cette anémie sont bien connus, tant pour la mère que pour le ftus. L'importance du diagnostic de certitude paraît donc plus qu'évidente. Sur le plan thérapeutique, l'administration du fer et de l'acide folique à titre préventif se révèle très efficace. Toutefois, en cas d'anémie ferriprive manifeste, les injections de fer par voie intraveineuse permettent une correction rapide de l'anémie. L'efficacité thérapeutique, surtout en cas d'anémie sévère sur hémorragie aiguë pendant l'accouchement, peut être accrue par l'association au fer intraveineux de la r-HuEpo qui permet dans la majorité des cas d'éviter la transfusion.29
Des études préliminaires montrent également que l'Epo peut être administrée pendant la grossesse afin d'induire une correction rapide de l'anémie sévère, et ceci sans risque pour le ftus vu qu'elle ne traverse pas la barrière placentaire.30
L'anémie dans la période immédiate après la transplantation de moelle osseuse est principalement due aux lésions de la moelle suite au traitement de conditionnement. Durant cette période, la sécrétion endogène de l'Epo est adéquate et l'administration de l'Epo ne modifie en rien les besoins transfusionnels. Toutefois, certains patients restent anémiques (hémoglobine 31 Des études ont démontré un taux d'Epo endogène inadéquat par rapport au degré d'anémie. Dans ces cas, l'administration de l'Epo diminue les besoins transfusionnels et corrige l'anémie de façon significative (tableau 5).32
Un pourcentage variable de patients avec une anémie secondaire à une myélodysplasie (anémie réfractaire, anémie sidéroblastique, anémie réfractaire avec excès de blastes, mais blastes médullaires 33 ou au CM-CSF.34Le régime proposé est de 150 U/kg par voie sous-cutanée d'Epo 2 x/semaine (dosage à augmenter éventuellement jusqu'à 300 U/kg 2 x/semaine). Ce dosage est associé à 300 µg de G-CSF par voie sous-cutanée 2 x/semaine. Si après deux mois, aucune augmentation du taux d'hémoglobine n'est observée ou s'il y a un accroissement significatif des blastes en périphérie, ce traitement doit être interrompu. Le mécanisme exact par lequel cette association semble fonctionner n'est pas connu. Il est possible que pour que l'Epo soit efficace, on ait besoin d'utiliser simultanément une cytokine ayant à la fois des propriétés différenciatrices et agissant au niveau des précurseurs plus immatures que l'Epo. Une étude prospective randomisée Epo/G-CSF versus placebo est actuellement en cours en Europe par le Groupe français des myélodysplasies.
Dans cette indication, l'Epo a fait ses preuves pour : 1) améliorer le rendement de sang autologue par prédonation préopératoire programmée,35,36 2) accroître l'efficacité de l'hémodilution normovolémique aiguë tout en diminuant les risques de cette technique37 et 3) très récemment pour stimuler l'érythropoïèse dans la période périopératoire de sorte que le patient supporte des pertes sanguines d'environ deux litres sans transfusion homologue.38
En règle générale, dans ces situations, l'Epo est surtout utile chez des patients légèrement anémiques (Ht entre 30 et 35%) et son efficacité est augmentée de façon significative par un apport martial adéquat (nécessité d'administrer du fer par voie intraveineuse), et ceci afin d'éviter la création d'une carence relative en fer.
Il y a peu, nous avons vécu l'histoire clinique de deux patients atteints d'hémochromatose familiale (homozygotes pour la mutation C282Y au niveau du gène HFE) avec une importante surcharge martiale. Un traitement par des saignées était impossible à cause du développement d'une anémie. L'Epoétine a a été administrée à ces deux patients à de faibles doses à raison de 4000 U 2 x/semaine. Ceci a permis de pratiquer une saignée de 400 cc par semaine jusqu'à la correction de la ferritine (< 100 mg/l) alors que le taux d'hémoglobine s'était maintenu en permanence à des valeurs > 12 g/dl.39
Il y a douze ans, la r-HuEpo a été introduite dans notre arsenal thérapeutique avec comme principale indication l'anémie de l'insuffisance rénale. En effet, grâce à ce produit de la biotechnologie, la qualité de vie des patients insuffisants rénaux a radicalement changé. L'étude systématique des propriétés de l'érythropoïétine ainsi que la compréhension du mécanisme des anémies ont permis l'utilisation de l'Epo dans d'autres situations, telles que nous les avons décrites dans cet article. Ainsi, un très grand nombre de patients souffrant de différentes pathologies tirent un grand bénéfice de cette substance qui améliore de façon considérable leur qualité de vie et joue un rôle prépondérant dans la diminution des transfusions homologues. Si nous connaissons aujourd'hui les principales indications quant à l'utilisation de l'Epo, le dosage optimal et l'association éventuelle de l'Epo à d'autres cytokines sont toujours l'objet essentiel des études cliniques.