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geb. --.--.----
Forene®
AbbVie AG
Composition
Principe actif: Isofluranum.
Excipient: aucun.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Liquide limpide et incolore, composé d'isoflurane pur.
Indications/Possibilités d’emploi
Forene (isoflurane) convient à l'induction et à l'entretien d'une anesthésie générale.
Posologie/Mode d’emploi
Prémédication
Ajuster la prémédication cas par cas, en tenant compte de l'effet dépresseur respiratoire de l'isoflurane. Au besoin, on peut utiliser des anticholinergiques.
Induction
L'induction d'une anesthésie par l'isoflurane en association à l'oxygène ou à des mélanges oxygène-protoxyde d'azote peut provoquer une toux, une apnée ou un spasme laryngé. Ces réactions peuvent être prévenues par l'administration préalable d'une dose hypnotique d'un barbiturique à action ultra-brève. Pour l'induction, il est recommandé d'utiliser initialement une concentration d'isoflurane de 0,5%. Des concentrations de 1,5-3% en isoflurane dans l'air inspiré suscitent en 7-10 minutes une profondeur d'anesthésie suffisante pour l'intervention chirurgicale.
Entretien
Pour entretenir une anesthésie chirurgicale, on utilise l'isoflurane à une concentration de 1,0-2,5% en association avec le protoxyde d'azote. Lorsque l'isoflurane est administré exclusivement avec de l'oxygène, sa concentration doit être augmentée de 0,5-1%. Lorsqu'une relaxation musculaire additionnelle est nécessaire, on administrera des myorésolutifs.
En phase d'entretien – dans la mesure où il n'y a pas de complications – la tension artérielle est inversement proportionnelle à la concentration de l'isoflurane dans l'air inspiré. Une chute tensionnelle inhabituelle peut être liée à une profondeur d'anesthésie excessive et sera corrigée par la réduction de cette dernière.
Enfants et adolescents
L'isoflurane, chez le nouveau-né, l'enfant et l'adolescent peut être utilisé dans des conditions d'efficacité et de tolérance acceptables. L'isoflurane est compatible avec toutes les substances habituellement utilisées pour l'anesthésie. Chez l'enfant, l'isoflurane est utilisé à des doses plus élevées du fait des valeurs augmentées de CAM (voir aussi valeurs de CAM chez l'enfant et l'adolescent au paragraphe «Propriétés/Effets»).
Patients ®gés
Pour entretenir une anesthésie de profondeur appropriée en chirurgie, les concentrations d'isoflurane requises sont généralement plus faibles chez les malades ®gés, comme cela est le cas avec les autres anesthésiques (voir aussi les CAM à la rubrique «Propriétés/Effets»).
Equipement technique
Comme de minimes variations de la concentration en isoflurane dans le mélange gazeux inspiré peuvent entraîner de fortes variations de la profondeur d'anesthésie, l'isoflurane ne devra être administré qu'à l'aide de vaporisateurs spécialement calibrés. L'isoflurane ne contient pas d'additifs stabilisants susceptibles de modifier l'étalonnage du vaporisateur en cours d'utilisation.
Contre-indications
Il ne faut pas utiliser Forene chez des patients avec hypersensibilité connue à l'égard de l'isoflurane ou d'autres anesthésiques halogénés pour inhalation, p.ex. des patients dont l'historique médical indique la survenue, après anesthésie par l'une de ces substances, de troubles de la fonction hépatique, d'un ictère, de fièvre, de leucocytose (augmentation du nombre de globules blancs) ou d'éosinophilie d'origine incertaine.
Prédisposition génétique connue ou supposée à l'hyperthermie maligne.
Mises en garde et précautions
Forene ne doit être employé que par du personnel compétent, disposant de l'outillage approprié pour l'anesthésie. En particulier, il faut exclusivement utiliser des vaporisateurs étalonnés.
On a rapporté que l'isoflurane pouvait provoquer des lésions hépatiques, telles que augmentations légères et réversibles du taux des enzymes hépatiques mais, aussi, très rarement nécrose hépatique d'évolution mortelle. Des rapports indiquent qu'une exposition précédente à des anesthésiques à base d'hydrocarbures halogénés pourrait entraîner une survenue accrue de lésions hépatiques, surtout si cette exposition a eu lieu en l'espace d'un intervalle de ≤3 mois.
La prudence est de rigueur chez les patients déjà atteints d'une affection du foie ou qui prennent des médicaments connus pour porter préjudice à la fonction hépatique.
Forene n'est à utiliser qu'avec prudence chez des patients atteints de maladies cardiaque et rénales.
Il existe des rapports signalant un allongement de l'intervalle QT en association avec des torsades de pointes (à issue fatale dans des cas exceptionnels). L'isoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT.
Les anesthésiques généraux, dont l'isoflurane, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une mitochondropathie.
L'isoflurane doit être utilisé avec prudence en cas d'hypertension intracr®nienne (voir «Propriétés/Effets»). Dans ces cas, une hyperventilation peut être nécessaire.
En raison du risque de bronchospasmes, l'isoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients susceptibles de développer une bronchoconstriction.
L'isoflurane peut déclencher une dépression respiratoire éventuellement renforcée par une prémédication aux effets narcotiques ou par d'autres agents capables de déclencher une dépression respiratoire. La ventilation doit être surveillée et éventuellement assistée.
Tout comme d'autres anesthésiques administrés par inhalation, l'isoflurane rel®che la musculature utérine chez les femmes enceintes et non enceintes et accroît ainsi le risque d'hémorragies utérines, p.ex. après un curetage de la cavité utérine.
L'utilisation d'isoflurane lors d'interventions chirurgicales en obstétrique dépendra de l'appréciation clinique, avec prise en considération de la plus faible concentration possible d'isoflurane.
L'isoflurane peut provoquer, pendant 2 à 4 jours après l'anesthésie, une légère diminution des fonctions intellectuelles. Comme avec les autres anesthésiques généraux, de légers changements d'humeur et de symptômes peuvent persister, jusqu'à 6 jours après l'anesthésie.
Si Forene est utilisé dans un système de respiration en circuit fermé avec un absorbeur de dioxyde de carbone, on peut constater, comme avec d'autres anesthésiques halogénés, dans des situations d'exception la formation de monoxyde de carbone par interaction avec un absorbeur de dioxyde de carbone sec. La production de carboxyhémoglobine et la réduction de la capacité de transport de l'oxygène par le sang ne sont pas décelées par le monitoring de routine, comme par ex. l'oxymétrie non invasive. Afin de maintenir le risque de formation de monoxyde de carbone aussi faible que possible, on ne doit utiliser que des absorbeurs de dioxyde de carbone humides. Pour éviter leur dessèchement, il ne faut pas exposer la chaux absorbante après l'emploi de l'appareil d'anesthésie à un «rinçage» prolongé effectué avec un grand flux d'O 2 ou d'air sous pression. On peut faire appel à leur place à l'air ambiant.
En de rares occasions, des augmentations extrêmes de température, des dégagements de fumée et/ou des inflammations spontanées de l'appareil d'anesthésie ont été notés lors de l'utilisation d'anesthésiants de cette classe (anesthésiants halogénés) en association avec des absorbeurs de dioxyde de carbone sec (en particuliers ceux contenant de l'hydroxyde de potassium comme par ex. le Baralyme®). Lorsque l'on pense que l'absorbeur de dioxyde de carbone est sec, on doit le remplacer avant l'utilisation d'isoflurane.
L'indicateur coloré de la majorité des absorbeurs de dioxyde de carbone ne change pas forcément de couleur un fois asséché. L'absence d'une modification de couleur significative ne doit par conséquent pas être considérée comme la garantie d'une hydratation suffisante de l'absorbeur de dioxyde de carbone. Les absorbeurs de dioxyde de carbone devraient être changés régulièrement, indépendamment de l'état de l'indicateur coloré.
Hyperthermie maligne
Chez des patients prédisposés, l'isoflurane peut provoquer une hyperactivité métabolique de la musculature squelettique, entraînant un besoin accru en oxygène et éventuellement les manifestations cliniques d'une hyperthermie maligne. Ce syndrome clinique englobe des symptômes non spécifiques tels que rigidité musculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmie et/ou instabilité tensionnelle. Certains de ces signes non spécifiques peuvent également se produire dans le cas d'une anesthésie légère, d'une hypoxie aiguë, etc.
L'hyperthermie maligne – dans certains cas avec une issue fatale – a été mentionnée dans des rapports post-commercialisation.
L'hyperthermie maligne est traitée par interruption de l'exposition au facteur déclencheur (p.ex. isoflurane), par une administration intraveineuse de dantrolène sodique (voir l'information professionnelle du dantrolène sodique pour des informations complémentaires sur le traitement des patients) et par des mesures de soutien. Celles-ci englobent des mesures destinées à normaliser la température corporelle, des mesures d'assistance respiratoire et circulatoire et des mesures rétablissant l'équilibre hydro-électrolytique et acido-basique. Vu qu'une insuffisance rénale peut éventuellement apparaître par la suite, il faut contrôler – et si possible assurer – l'évacuation d'urine.
Hyperkaliémie périopératoire
Dans des cas rares, l'utilisation d'anesthésiques d'inhalation a été associée à une augmentation du taux de potassium sérique ayant entraîné des troubles du rythme cardiaque et la mort dans la phase post-opératoire chez les patients pédiatriques. Les patients atteints de maladies neuromusculaires latentes ou manifestes, en particulier de dystrophie musculaire de Duchenne, semblent être particulièrement menacés. Dans la majorité des cas, on a administré en plus de la succinylcholine. Les patients ont subi par ailleurs les mêmes augmentations significatives des taux de créatine kinase et dans certains cas d'une modification des urines accompagnée d'une myoglobinurie. Malgré des similitudes avec une hyperthermie maligne, aucun des patients n'a montré de signes ou de symptômes de rigidité musculaire ou d'état hypermétabolique. Des mesures précoces et efficaces doivent être prises afin de traiter l'hyperkaliémie et l'arythmie résistante. De même il est recommandé de s'assurer ensuite de la présence d'une maladie neuromusculaire latente.
Neurotoxicité pédiatrique
Dans les expérimentations animales publiées, l'administration pendant plus de trois heures d'anesthésiques et de sédatifs bloquant les récepteurs NMDA et/ou potentialisant l'activité du GABA augmente de manière avérée l'apoptose neuronale dans le cerveau en développement et provoque des déficits cognitifs à long terme. La signification clinique de cette observation n'est pas claire. D'après des comparaisons entre plusieurs espèces, il semblerait que la période de vulnérabilité à ces modifications corresponde à des expositions durant le troisième trimestre de la grossesse et les premiers mois de la vie, mais puisse aussi s'étendre jusqu'à l'®ge de trois ans révolus chez l'être humain (voir «Propriétés/Effets», «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
Diabétiques: Chez les diabétiques, surtout ceux dont l'état est très instable, il peut être nécessaire d'ajuster le régime alimentaire ou le traitement avant l'anesthésie.
Hypertendus: Chez les personnes qui prennent des antihypertenseurs, il faut éventuellement modifier le traitement pour garantir un meilleur contrôle de la pression artérielle pendant l'anesthésie.
Il faut impérativement maintenir une situation hémodynamique normale afin d'éviter une ischémie myocardique en cas de maladie coronarienne.
Myasthénie: Les patients atteints de myasthénie sont particulièrement sensibles aux produits qui induisent une dépression respiratoire. Il faut donc utiliser l'isoflurane avec prudence chez ces patients.
Voir aussi «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines» et «Remarques particulières: influence sur les méthodes de diagnostic».
Interactions
L'administration concomitante de succinylcholine et d’anesthésiques inhalés a été associée à des augmentations inhabituelles du taux sérique de potassium, conduisant à des arythmies cardiaques et au décès postopératoire chez des patients pédiatriques.
L'isoflurane potentialise fortement l'effet de tous les myorelaxants courants. Cet effet est particulièrement marqué pour les myorelaxants non dépolarisants.
L'administration concomitante de protoxyde d'azote diminue la concentration alvéolaire minimale (CAM); voir «Propriétés/Effets».
Les inhibiteurs non sélectifs de la MAO peuvent renforcer l'effet hypotenseur et l'effet dépresseur sur le SNC des anesthésiques, y compris l'isoflurane. Un tel traitement doit être arrêté 15 jours avant l'intervention chirurgicale.
Inducteurs du CYP2E1: les médicaments et préparations provoquant une activité accrue de l’isoenzyme CYP2E1 du cytochrome P450 peuvent accroître le métabolisme de l’isoflurane et conduire ainsi à des augmentations significatives du taux plasmatique de fluorure.
L'administration concomitante d'isoflurane et des produits suivants exige une surveillance stricte des fonctions cliniques et biologiques du patient:
Bêtabloquants: risque de blocage du mécanisme compensateur cardio-vasculaire et, par là, renforcement des effets inotropes négatifs. On peut inhiber l'effet des bêtabloquants pendant l'opération en administrant des bêta-sympathomimétiques. En règle générale, il n'est pas nécessaire d'arrêter le traitement bêtabloquant et il faut éviter une diminution brutale de la posologie.
Sympathomimétiques alpha et bêta: en raison du risque potentiel d'arythmies ventriculaires pendant l'anesthésie, les sympathomimétiques bêta (isoprénaline) et les sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline et noradrénaline) doivent être utilisés avec prudence avant une anesthésie.
Myorelaxants: risque d'accentuation de l'effet des myorelaxants dépolarisants et surtout des myorelaxants non dépolarisants. Il est donc recommandé d'administrer environ un tiers à la moitié de la dose usuelle de ces substances. Sous isoflurane, l'effet neuromusculaire disparaît plus lentement qu'avec les autres anesthésiques classiques. La néostigmine neutralise l'effet des myorelaxants non dépolarisants, mais non l'effet myorelaxant intrinsèque de l'isoflurane lui-même.
Analgésiques morphiniques, benzodiazépines et autres médicaments à effets sédatifs: ces produits potentialisent l'effet dépresseur respiratoire de l'isoflurane et doivent donc être utilisés avec prudence lors d'une association avec l'isoflurane.
Antagonistes du calcium: Chez les patients traités par des antagonistes du calcium, surtout les dérivés de la dihydropyridine, l'isoflurane peut induire une nette hypotension.
À cause du risque d'addition des effets inotropes négatifs, la prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante d'antagonistes calciques et d'isoflurane.
Utilisation d'adrénaline en injections sous-cutanées ou injections dans les gencives, en raison de son effet hémostatique local: Risque d'arythmies ventriculaires graves par suite d'une augmentation de la fréquence cardiaque, bien que le myocarde soit moins sensible à l'association adrénaline + isoflurane qu'à l'association adrénaline + autres anesthésiques halogénés. C'est pourquoi, chez l'adulte, il faut limiter la dose par exemple à 0,1 mg d'adrénaline en l'espace de 10 minutes ou à 0,3 mg en l'espace d'une heure.
Isoniazide: une administration concomitante d'isoflurane et d'isoniazide peut accroître le risque de potentialisation des effets hépatotoxiques.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Chez l'animal, l'isoflurane, utilisé à des concentrations anesthésiques, n'a eu aucun effet néfaste sur la fertilité, le déroulement de la gestation, la mise bas ou les foetus. Cependant, en l'absence d'études cliniques contrôlées menées chez des femmes enceintes, l'innocuité de ce médicament chez la femme enceinte n'est pas démontrée.
Tout comme d'autres anesthésiques administrés par inhalation, l'isoflurane relaxe la musculature utérine et peut ainsi accroître le risque d'hémorragies utérines.
L'utilisation d'isoflurane lors d'interventions chirurgicales en obstétrique dépendra de l'appréciation clinique, avec prise en considération de la plus faible concentration possible d'isoflurane.
Des expérimentations animales publiées portant sur des anesthésiques/médicaments sédatifs rendent compte d'effets indésirables sur le développement du cerveau à un stade précoce (voir la rubrique «Données précliniques»).
Il faut éviter d'utiliser Forene pendant la grossesse, sauf en cas de césarienne.
L'isoflurane franchit la barrière placentaire et peut, selon le gradient de concentration, induire une dépression foetale et une diminution temporaire de la vigilance chez le nouveau-né.
Allaitement
Comme on ignore si l'isoflurane est excrété dans le lait maternel, il ne faut l'utiliser qu'avec prudence pendant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Forene a un effet marqué sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Les patients doivent être instruits que l'exercice d'activités exigeant une certaine vigilance, comme par exemple la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, peut être altéré pendant 2 à 4 jours après une anesthésie par isoflurane.
Effets indésirables
Les effets indésirables survenus lors de l'utilisation de Forene – tels que dépression respiratoire, hypotension ou arythmies cardiaques – sont généralement des intensifications dose-dépendantes des effets pharmacologiques.
Les effets indésirables potentiellement sérieux englobent l'hyperthermie maligne, les réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et les effets indésirables hépatiques (nécrose hépatique à issue fatale, voir «Mises en garde et précautions»). Des tremblements, des nausées et des occlusions intestinales ont été observés en phase postopératoire.
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques ou dans le cadre de la surveillance post-commercialisation sont indiqués ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par systèmes d'organes. Les données disponibles ne permettent pas d'en estimer la fréquence.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Carboxyhémoglobinémie1.
Affections du système immunitaire
Réactions anaphylactiques, hypersensibilité.
Il existe de rares rapports d’hypersensibilité (y compris dermatite de contact, rougeurs/éruption cutanée, détresse respiratoire, halètement, douleurs thoraciques, gonflements du visage ou réaction anaphylactique/anaphylactoïde pouvant parfois aller jusqu’au choc) dans le cadre d’expositions professionnelles à long terme aux anesthésiques inhalés, y compris isoflurane. De telles réactions ont aussi été confirmées par des tests cliniques (p.ex. test à la métacholine).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperkaliémie1, glycémie accrue.
Affections psychiatriques
Agitation, délire, fluctuations d’humeur2.
Affections du système nerveux
Crises convulsives, altérations mentales3.
Affections cardiaques
Arythmies cardiaques, bradycardie, tachycardie, arrêt cardiaque, allongement du QT (à issue fatale dans des cas exceptionnels).
Affections vasculaires
Hypotension, hémorragie4.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme, dyspnée, respiration bruyante, dépression respiratoire, spasme laryngé.
Affections gastro-intestinales
Vomissements, nausées, iléus.
Affections hépatobiliaires
Nécrose hépatocellulaire1, lésions hépatocellulaires1, taux accrus d’enzymes hépatiques 1, taux sanguin accru de bilirubine.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Gonflements du visage, dermatite de contact, éruption cutanée.
Affections du rein et des voies urinaires
Taux sanguin accru de créatinine, taux sanguin réduit d’urée.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Frissons, hyperthermie maligne5, douleurs thoraciques.
Investigations
Nombre accru de leucocytes, taux accru de fluorure, anomalies à l'électroencéphalogramme, taux sanguins réduits de cholestérol, taux sanguins réduits de phosphatase alcaline.
1 Voir «Mises en garde et précautions»
2 De légers changements de l'humeur et de légers symptômes peuvent persister jusqu'à six jours (voir «Mises en garde et précautions»)
3 Peut causer une légère réduction des fonctions intellectuelles pendant 2 à 4 jours après l'anesthésie (voir «Mises en garde et précautions»).
4 Chez les patientes à la suite d'un avortement (voir «Mises en garde et précautions»)
5 Voir «Contre-indications»
Surdosage
En cas de surdosage, qui se manifeste par l'apparition d'une anesthésie trop profonde, il faut immédiatement arrêter l'administration d'isoflurane et mettre en oeuvre une ventilation assistée ou contrôlée avec de l'oxygène pur.
Une hypotension et une dépression respiratoire ont été observées. Une surveillance étroite de la tension artérielle et de la respiration est donc recommandée. Des mesures de soutien peuvent être nécessaires pour corriger l'hypotension et la dépression respiratoire dues à une profondeur excessive de l'anesthésie.
Propriétés/Effets
Code ATC: N01AB06
Groupe pharmaco-thérapeutique: Anesthésique par inhalation
Propriétés physiques et chimiques
Forene est un liquide limpide, incolore, stable et ne contient ni additifs ni stabilisateurs chimiques. Il a une odeur caractéristique, légèrement piquante, éthérée.
Poids moléculaire: 184,5.
Point d'ébullition à 760 mmHg: 48,5 °C.
Indice de réfraction n 20/D: 1,2990-1,3005.
Densité relative à H2O d25/ 25: 1,496.
Pression de vapeur en mmHg*:
18 °C: 218
20 °C: 238
25 °C: 295
30 °C: 367
35 °C: 450
*) Equation pour le calcul de la pression de vapeur:
log10 Pvap = A + (B/T), dans laquelle:
A = 8,056
B = -1664,58
T = °C + 273,16 (Kelvin)
Coefficient de distribution à 37 °C
Eau/gaz: 0,61
Sang/gaz: 1,43
Huile/gaz: 90,8
Coefficient de distribution à 25 °C – caoutchoucs et matières plastiques
Caoutchouc conducteur/gaz: 62,0
Butyl-caoutchouc/gaz: 75,0
Chlorure de polyvinyle/gaz: 110,0
Polyéthylène/gaz: ~2,0
Polyuréthane/gaz: ~1,4
Polyoléfine/gaz: ~1,1
Butylacétate/gaz: ~2,5
Pureté:
En chromatographie en phase gazeuse: >99,9%.
Inflammabilité:
Limite inférieure dans de l’oxygène ou du protoxyde d’azote à 9 W et 23 °C: aucune.
Limite inférieure dans de l’oxygène ou du protoxyde d’azote à 900 W et 23 °C: supérieure aux concentrations usuelles en anesthésie.
Mécanisme d'action et Pharmacodynamique
Forene (isoflurane) est un anesthésique volatil. L'induction et particulièrement le réveil sont rapides. Son odeur légèrement piquante limite la vitesse d'induction mais la salivation et les sécrétions trachéo-bronchiques ne sont pas stimulées de façon excessive. Les réflexes pharyngés et laryngés sont inhibés rapidement.
Les concentrations alvéolaires minimum (CAM) chez l'homme sont les suivantes:

Age

100% d'oxygène

N2O (60%) + O2

N2O (70%) + O2

0-1 mois (prématurés)

1,60%

-

-

1-6 mois

1,87%

-

-

7-11 mois

1,80%

-

-

1-2 ans

1,60%

-

-

3-5 ans

1,62%

-

-

6-10 ans

1,40%

0,58%

-

10-15 ans

1,16%

0,53%

-

26 ± 4 ans

1,28%

-

0,56%

44 ± 7 ans

1,15%

-

0,50%

64 ± 5 ans

1,05%

-

0,37%
Avec l'isoflurane, la profondeur d'anesthésie peut être modifiée rapidement. L'isoflurane a un effet de dépression respiratoire marqué. La respiration doit donc être surveillée avec soin et si possible, assistée. A mesure que la profondeur de l'anesthésie augmente, le volume respiratoire diminue, la fréquence respiratoire demeurant cependant inchangée. Même à une grande profondeur d'anesthésie, la dépression respiratoire est partiellement éliminée par la stimulation chirurgicale. L'isoflurane provoque une réaction de soupir, semblable à celle observée avec le diéthyléther et l'enflurane, bien que sa fréquence sous isoflurane soit plus faible que sous enflurane (n'est plus commercialisé en Suisse).
Sur le plan circulatoire l'isoflurane a surtout un effet vasodilatateur périphérique, ce en quoi cet anesthésique se distingue de l'halothane et de l'enflurane (n'est plus commercialisé en Suisse). C'est pourquoi la pression artérielle diminue avec l'induction de l'anesthésie, revenant cependant à la normale pendant l'intervention chirurgicale. A mesure que la profondeur de l'anesthésie augmente, la pression artérielle diminue par suite de la baisse de la résistance périphérique totale. Lorsque l'isoflurane est associé au protoxyde d'azote, on peut diminuer la concentration d'isoflurane dans l'air inspiré. Cette association entraîne en général une baisse tensionnelle plus faible. Sous isoflurane, le rythme cardiaque demeure stable. En respiration contrôlée et avec une P aCO2 normale, le débit cardiaque demeure stable même lorsque la profondeur de l'anesthésie augmente, en raison principalement d'une augmentation de la fréquence cardiaque, qui compense la diminution du débit systolique. L'hypercapnie accompagnant la respiration spontanée pendant l'anesthésie à l'isoflurane fait augmenter de surcroît la fréquence cardiaque et amène le débit cardiaque à des valeurs dépassant celles de l'état vigile.
Pendant une anesthésie légère par Forene, le débit sanguin cérébral reste inchangé; en revanche, il a tendance à diminuer lors des anesthésies plus profondes. Une hyperventilation avant ou pendant l'anesthésie permet d'inhiber ou de corriger une augmentation de la pression du liquide céphalo-rachidien. Avec Forene, les anomalies EEG ou convulsions sont extrêmement rares. D'une manière générale, l'effet de Forene sur l'EEG est comparable à celui des autres anesthésiques volatils.
L'isoflurane semble sensibiliser le myocarde à l'effet de l'adrénaline administrée par voie exogène. Les observations cliniques recueillies pour le moment suggèrent que l'injection sous-cutanée de 0,25 mg d'adrénaline (50 ml d'une solution au 1:200'000 e) ne provoque pas d'augmentation des arythmies ventriculaires.
La relaxation musculaire obtenue par l'isoflurane seul est souvent suffisante pour des interventions intra-abdominales effectuées à une profondeur d'anesthésie normale. Une paralysie musculaire totale peut être obtenue par de petites doses de myorelaxants. L'isoflurane potentialise fortement l'effet de tous les myorelaxants courants. Cet effet est particulièrement marqué pour les myorelaxants non dépolarisants.
La néostigmine neutralise l'effet des myorelaxants non dépolarisants pendant une anesthésie à l'isoflurane mais non l'effet myorelaxant intrinsèque de l'isoflurane. Tous les myorelaxants usuels sont compatibles avec l'isoflurane (voir «Interactions»).
Données d’études pédiatriques
Dans plusieurs études publiées réalisées chez l'enfant, des déficits cognitifs ont été observés à un stade précoce suite à une exposition répétée ou prolongée à des anesthésiques. Ces études présentent des limites majeures, et on ne sait pas en particulier si les répercussions observées sont dues à l’utilisation d’anesthésiques/de médicaments sédatifs ou si elles sont imputables à d’autres causes comme des interventions chirurgicales ou la maladie sous-jacente. En outre, des études de registre récemment publiées n’ont pas confirmé ces observations.
Des expérimentations animales publiées portant sur des anesthésiques/médicaments sédatifs rendent compte d’effets indésirables sur le développement du cerveau à un stade précoce (voir la rubrique «Données précliniques»).
Pharmacocinétique
Absorption
Comme l'isoflurane est relativement peu soluble dans le sang (coefficient de partage sang/gaz: 1,43), ses délais d'afflux et d'efflux sont courts. La vitesse de l'afflux et de l'efflux dépend également de la ventilation alvéolaire, du débit cardiaque et de la concentration inspiratoire. Le quotient concentration alvéolaire/concentration inspiratoire augmente plus vite avec l'isoflurane (0,5 en 4-8 minutes) qu'avec l'halothane ou l'enflurane (n'est plus commercialisé en Suisse). L'augmentation de ce quotient est accélérée chez l'enfant. C'est pourquoi la pression partielle alvéolaire augmente plus vite chez les malades jeunes que chez les malades plus ®gés.
Distribution
La distribution de l'isoflurane dans les tissus de l'organisme dépend de la perfusion de ceux-ci et du coefficient de distribution correspondant. Les organes bien perfusés tels que l'encéphale, le foie, le coeur et les reins sont saturés au cours d'une anesthésie prolongée, alors que les tissus moins bien perfusés tels que le tissu adipeux et les muscles ne le sont pas. Ainsi, après une exposition d'une heure à une concentration de 1,5 vol.%, la capacité d'absorption de l'ensemble de l'organisme n'est pas encore saturée, loin s'en faut.
Métabolisme
Forene (isoflurane) n'est que faiblement métabolisé. Le principal métabolite est l'acide trifluoro-acétique. Les dosages de la concentration urinaire en ions-fluorures ont montré que 0,17% seulement d'une dose anesthésique d'isoflurane étaient métabolisés.
La concentration sérique maximale en fluorures anorganiques généralement atteinte en l'espace de 4 heures est de 5 µmol/ml; elle se normalise ensuite en l'espace de 24 heures.
Elimination
Après arrêt de l'administration d'isoflurane, les taux diminuent nettement plus vite dans le sang artériel que dans le sang veineux central. L'élimination à partir des tissus dépend essentiellement de la perfusion et de la différence de pression partielle entre le tissu considéré et le sang artériel. L'élimination peut être décrite par un modèle à trois compartiments, l'espace alvéolaire étant déterminant pour la phase alpha, tandis que les processus de redistribution dans les tissus bien et mal vascularisés sont déterminants pour la phase bêta et la phase gamma, respectivement.
Données précliniques
Les études de génotoxicité ont montré qu'isoflurane n'a aucun potentiel mutagène. Un test portant sur des souris a également permis de montrer qu'isoflurane n'a pas de potentiel carcinogène.
Des études publiées portant sur des animaux en gestation et jeunes suggèrent qu’une durée d’utilisation prolongée (plus de 3 heures) d’anesthésiques et de médicaments sédatifs bloquant les récepteurs NMDA et/ou potentialisant l’activité du GABA pendant la période de forte croissance du cerveau ou la synaptogenèse peut entraîner une perte de cellules dans les tissus neuronaux et oligodendrocytaires du cerveau en développement, ainsi que des changements dans la morphologie synaptique et la neurogenèse. Ces études ont inclus des anesthésiques de différents groupes d’agents actifs. La signification clinique de ces observations précliniques reste à déterminer (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Des études portant sur des animaux juvéniles suggèrent que la neuro-apoptose est corrélée à des déficits cognitifs à long terme.
Remarques particulières
Influence sur les méthodes de diagnostic
Des élévations transitoires de la rétention de la BSP, de la glycémie et de la créatinine sérique, avec diminution de l'azote uréique du sang, du cholestérol et de la phosphatase alcaline ont été observées.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Conserver Forene à température ambiante (15-25 °C).
Remarques concernant la manipulation
Il faut toujours utiliser Forene avec un vaporisateur spécialement conçu pour l'isoflurane.
Numéro d’autorisation
44756 (Swissmedic).
Présentation
Flacon de 250 ml (B).
Titulaire de l’autorisation
AbbVie AG, 6341 Baar.
Mise à jour de l’information
Juin 2018.
|Kat.||Bzeichnung||Exf||Pub||SL|
|B||Forene, Inhalationsanästhetikum 250 ml||0.00||0.00||Nein|