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Pharma-Kritik

Diabetes insipidus
|Alex Flückiger|
|Reviewer: Primus-Eugen Mullis|
|pharma-kritik Jahrgang 21 , Nummer 03, PK299

Redaktionsschluss: 16. November 1999
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Übersicht
Klagt ein Patient über Zunahme der Harnausscheidung und vermehrten Durst, so denken wir eher an einen Diabetes mellitus als an einen Diabetes insipidus. Tatsächlich ist der Diabetes insipidus mit einer Prävalenz von 3/100'000 eine seltene Erkrankung, seine Leitsymptome Polyurie (Urinvolumen von über 3 Litern oder 50 ml/kg Körpergewicht pro 24 Stunden), Polydipsie (Trinkmenge von über 3,5 Litern pro 24 Stunden), Nykturie und - bei Kindern - Enuresis nocturna können jedoch die Lebensqualität stark beeinträchtigen. Es ist äusserst unangenehm, die Arbeit und den Schlaf mit Gängen auf die Toilette immer wieder unterbrechen zu müssen.
Bei Diabetes insipidus besteht ein Missverhältnis zwischen hoher Serum-Osmolalität und niedriger Urin-Osmolalität, weil die Nieren nicht oder nur in ungenügendem Masse fähig sind, den Urin durch Wasserrückresorption zu konzentrieren. Die Osmolalität, definiert als molare Menge aller osmotisch wirksamen Teilchen pro Kilogramm Wasser, ist der beste Parameter zur Beurteilung des Wasserhaushaltes. Wenn keine signifikante Hyperglykämie oder Azotämie vorliegt, so besteht ein direkt proportionales Verhältnis zwischen der Serum-Osmolalität und der Serum-Natriumkonzentration. Diese ist somit in den meisten Fällen ebenfalls aussagekräftig.
Physiologie
Als wichtigste Regulatoren des Wasserhaushaltes sind das Durstgefühl und das antidiuretische Hormon (ADH, Vasopressin) dafür besorgt, dass die Serum-Osmolalität im Bereich von 285 bis 295 mmol/kg geringen Schwankungen unterworfen ist.(1) Ein Anstieg der Serum-Osmolalität wird von zwei verschiedenartigen hypothalamischen Osmorezeptoren wahrgenommen. Die einen vermitteln die ADH-Sekretion, die anderen das Durstgefühl, wobei die ADH-Sekretionsschwelle unter physiologischen Bedingungen niedriger ist als die Durstschwelle. Das Nonapeptid ADH wird von Nervenzellen in den supraoptischen und paraventrikulären Kerngebieten des Hypothalamus produziert, über Nervenfasern in den Hypophysen-Hinterlappen befördert, dort in den Nervenendigungen gespeichert und bei Bedarf ins Blut ausgeschüttet.
Normalerweise findet sich eine direkt proportionale Beziehung zwischen Serum-Osmolalität, ADH-Konzentration im Serum und Urin-Osmolalität. Die ADH-Sekretion wird ausserdem von weiteren Stimuli wie eine Hypovolämie und Brechreiz beeinflusst.
Das ADH geht eine reversible Verbindung mit vaskulären Vasopressin-V1-Rezeptoren und renalen Vasopressin-V2-Rezeptoren ein. Die Verbindung mit den V2-Rezeptoren führt über mehrere biochemische Schritte zur Öffnung von Wasserkanälen, sogenannten Aquaporinen, und damit zu einer Zunahme der Wasserpermeabilität des Sammelrohres.(2) Die Wassermoleküle gelangen passiv, entlang einem osmotischen Gradienten aus dem Tubuluslumen in das Niereninterstitium und werden danach in die Blutbahn resorbiert. In geringerem Masse trägt die Interaktion des ADH mit den V1-Rezeptoren über eine Konstriktion medullärer Nierenarterien zur antidiuretischen Wirkung bei.
Pathophysiologie & Ätiologie
Vier pathophysiologisch unterschiedliche Formen des Polydipsie-Polyurie-Syndroms lassen sich voneinander unterscheiden. Der zentrale Diabetes insipidus (ZDI) ist gekennzeichnet durch die Insuffizienz ADH-produzierender Neuronen, auf einen Anstieg der Serum-Osmolalität mit adäquater Sekretion zu reagieren. Gutartige Tumoren im Bereich der Hypothalamus-Hypophysen-Region, namentlich Kraniopharyngeome, stellen die häufigste Ursache des ZDI dar. Weitere Ursachen sind Schädel-Hirn-Traumen, neurochirurgische Eingriffe, die Histiozytose X, die Sarkoidose und die Autoimmun-Endokrinopathie. Neben weiteren, durch seltene Ursachen hervorgerufenen Formen bleibt etwa ein Viertel der Fälle unerklärt (idiopathischer ZDI). Die Diagnose eines idiopathischen ZDI ist jedoch grundsätzlich unsicher, da zum Teil im weiteren Verlauf doch noch ein Hirntumor gefunden wird.
Der langsam fortschreitende Untergang der für die ADH-Synthese zuständigen Nervenzellen bleibt in frühen Stadien dank kompensatorischer Überfunktion intakter Nervenzellen unbemerkt, da noch keine Polyurie auftritt. Symptome treten erst dann auf, wenn mindestens 80% der Sekretionskapazität weggefallen sind. Ein kompletter ZDI mit vollständig versiegter ADH-Produktion wird kaum je beobachtet. Anderseits können traumatische Hirnverletzungen oder Operationen im Bereich von Hypothalamus und Hypophyse einen akuten, oft passageren Diabetes insipidus auslösen. Generell ist bei einem ZDI mit der Möglichkeit einer Unterfunktion des Hypophysen-Vorderlappens zu rechnen. Eine Hypophysenfunktionsstörung sollte deshalb anamnestisch, klinisch und mittels Laboruntersuchungen (siehe unten) ausgeschlossen werden.
Beim nephrogenen Diabetes insipidus (NDI) sprechen die Nieren nur teilweise oder gar nicht auf ADH an, man spricht von ADH-Resistenz. Die ADH-Sekretion nimmt reaktiv zu, sodass der Urinfluss bei leichten Formen normal bleibt.
Die häufigsten Ursachen des NDI bei Erwachsenen sind metabolische Störungen (Hyperkalzämie, Hypokaliämie), chronische tubuläre Nierenkrankheiten (z.B. Pyelonephritis, interstitielle Nephritis, polyzystische Nieren), obstruktive Harnwegsleiden und Medikamente. Unter Lithium entwickeln 10 bis 20% der Behandelten eine mehrheitlich leichte, nach Absetzen des Medikamentes fast immer reversible Polyurie.
In der Pädiatrie werden hauptsächlich kongenitale Formen beobachtet, am häufigsten eine x-chromosomal rezessiv vererbte Funktionsstörung des Vasopressin-V2-Rezeptors. Viel seltener sind autosomal rezessiv übertragene Aquaporin-Defekte.
Eine spezielle Form des Diabetes insipidus kann in der Schwangerschaft auftreten.(3)
Sie beruht auf einer vermehrten Freisetzung des Enzymes Vasopressinase aus der Plazenta, was einen beschleunigten Abbau von ADH zur Folge hat. Zudem reagieren die Nieren während der Schwangerschaft in vermindertem Masse auf ADH im Sinne einer partiellen ADH-Resistenz. Der Wasserhaushalt normalisiert sich nach der Geburt innerhalb von ein bis zwei Wochen.
Bei der primären Polydipsie ist die Polyurie nicht Ursache, sondern Folge des gesteigerten Flüssigkeitskonsums. Exzessive Wasserzufuhr führt über eine Abnahme der Serum-Osmolalität zu einer physiologischen Hemmung der ADH-Sekretion und damit zu einer vermehrten Wasserausscheidung mit dem Urin. Im Kleinkindesalter ist die primäre Polydipsie eine häufige Ursache der Polyurie. Als Differentialdiagnose steht dann immer ein Diabetes insipidus im Raum.
Beim Erwachsenen kann die primäre Polydipsie psychische Ursachen haben (z.B. Schizophrenie, manische Phase einer bipolaren Psychose, Anorexia nervosa), medikamentös bedingt sein (Mundtrockenheit durch anticholinerg wirkende Substanzen, z.B. Psychopharmaka) oder in seltenen Fällen auf organischen Läsionen beruhen. In mehr als 50% der Fälle lässt sich keine Ursache eruieren.
Diagnostik
Die Anamnese liefert oft wichtige Informationen: Besteht wirklich eine Polyurie oder eher eine Pollakisurie? Wieviel, wann und was trinkt der oder die Betroffene? Sind zerebrale, renale oder psychische Erkrankungen bekannt? Besteht eine medikamentöse Therapie, die den Wasserhaushalt stören kann? Gibt es Fälle von Diabetes insipidus in der Familie? Selbstverständlich ist auch eine vollständige klinische Untersuchung durchzuführen.
Bevor man aufwendige diagnostische Massnahmen in Angriff nimmt, sollten metabolische Störungen durch Bestimmung der Glukose und der Elektrolyte (Natrium, Kalium, Magnesium, Kalzium) im Blut ausgeschlossen werden. Auch eine einfache Beurteilung der Harnwege (Urinstatus, Proteinurie, Serum-Kreatinin, Sonographie) ist im allgemeinen indiziert. Bei Personen mit einer Hyponatriämie erscheint eine primäre Polydipsie wahrscheinlicher. Bei Personen mit Hypernatriämie (und Polyurie) besteht dagegen eine hohe Wahrscheinlichkeit eines (meistens partiellen) ZDI.
Die Diagnose des Diabetes insipidus basiert im wesentlichen auf dem Nachweis eines Missverhältnisses zwischen Serum- und Urin-Osmolalität und auf der Beobachtung des Wassermetabolismus nach Verabreichung von Desmopressin.
Ein Diabetes insipidus gilt als erwiesen, wenn bei einer Serum-Natriumkonzentration von über 150 mmol/l und/oder einer Serum-Osmolalität von über 290 mmol/kg ein wasserreicher Urin mit einer Osmolalität von weniger als 200 mmol/kg ausgeschieden wird. Die Durchführung eines Durstversuches ist in diesem Falle unnötig und gefährlich.
Bei Personen mit einer Polyurie-Anamnese, die einen niedrigen oder normalen Natriumspiegel haben und wenig Verdachtsmomente auf einen ADH-Mangel aufweisen, kann ambulant ein relativ einfacher Test durchgeführt werden: Bis am Abend um 22 Uhr ist normales Trinken erlaubt, gleich anschliessend und am folgenden Morgen soll das Körpergewicht bestimmt werden. In der Arztpraxis erfolgt um 8 Uhr morgens die Bestimmung von Natrium und Osmolalität im Serum und im Nüchtern-Zweiturin. Oft ergibt sich dann, dass das Körpergewicht nicht wesentlich abnimmt, der Natrium-Serumspiegel nicht ansteigt und der Urin konzentrierter ist, was für eine endogene ADH-Produktion spricht. Bleiben die Serumwerte am Morgen normal, der Urin ist aber weiterhin "verdünnt", so bleibt die Differentialdiagnose zwischen partiellem Diabetes insipidus und Polydipsie offen. In diesen letzteren Fällen kann ein eigentlicher Durstversuch indiziert sein.
Der Durstversuch ist vor allem im Kindesalter mit erheblichen Risiken verbunden und muss deshalb obligat im Spital streng standardisiert und kontrolliert durchgeführt werden. Er ist nur bei einem Serumnatrium unter 150 mmol/l zulässig. Der Urin wird gesammelt, das Gewicht und die Osmolalität in Urin und Serum genau kontrolliert. Ein Anstieg der Urin-Osmolalität auf mehr als 800 mmol/kg spricht für eine primäre Polydipsie. Diese ist anderseits wenig wahrscheinlich, wenn die Urin-Osmolalität weniger als 200 mmol/kg und gleichzeitig die Serum-Osmolalität mehr als 295 mmol/kg beträgt. In diesem Fall erfolgt anschliessend ein Desmopressin-Test. Bei der primären Polydipsie steigt die Osmolalität des Urins nach Desmopressin zusätzlich um weniger als 10%, bei partiellem Diabetes inspidius dagegen in der Regel um deutlich über 10% an. In einigen Fällen kann es schliesslich notwendig sein, die Serum-Osmolalität mittels hypertoner Kochsalzlösung zu steigern.(4) Liegt die Urin-Osmolalität am Ende des Durstversuches im differentialdiagnostisch heiklen Bereich von 200 bis 800 mmol/kg, so kann eventuell zusätzlich die ADH-Konzentration im Serum gemessen werden.(4)
Bei primärer Polydipsie ist die physiologische Beziehung zwischen Serum-Osmolalität, ADH-Konzentration und Urin-Osmolalität weitgehend erhalten, bei Diabetes insipidus hingegen deutlich gestört.
In den seltenen Fällen, die auch dann noch unklar sind, ist die probatorische Verabreichung von Desmopressin während ein bis zwei Wochen unter sorgfältiger Überwachung von Körpergewicht und Serumnatrium hilfreich. Dabei ist zu beachten, dass bei primärer Polydipsie eine gefährliche Hyponatriämie entstehen kann.
Kann ein zentraler Diabetes insipidus nachgewiesen werden, ist eine weitere ursächliche Klärung indiziert. Seitens der Hypophysenfunktion sind besonders die Gonadenachse und das Wachstumshormon zu testen, eventuell auch das freie Thyroxin und ein Cortisol-Morgenwert. Mittels Kernspintomographie der Hypothalamus-Hypophysen-Region kann ein allfälliger Tumor in dieser Region festgestellt werden. Bei idiopathischem ZDI wird empfohlen, diese Untersuchung regelmässig nach einigen Jahren zu wiederholen, da Jahre später noch ein Tumor gefunden werden kann.
Therapie
Wenn möglich sollte primär eine Therapie der Grundkrankheit erfolgen. Allerdings ist die Polyurie bei zentralem Diabetes insipidus in der Regel irreversibel, da zum Zeitpunkt der Diagnose die Mehrzahl der Nervenzellen bereits definitiv zerstört ist.
Beträgt das tägliche Urinvolumen weniger als 4 Liter, so genügt in der Regel eine ausreichende Wasserzufuhr. Auch bei schwereren Formen stellt die Flüssigkeitssubstitution einen wichtigen Bestandteil der Behandlung dar. Diesem ist besonders auf Reisen Rechnung zu tragen.
Patienten mit Diabetes insipidus sind vital gefährdet, wenn keine orale Flüssigkeitszufuhr möglich ist.(5) Sie sollten immer einen Krankheitspass oder eine SOS-Kapsel (Diabetes-Gesellschaft) auf sich tragen, damit in Notfallsituationen (Unfall, Operation, Bewusstseinsverlust) adäquate Massnahmen getroffen werden können. Besonders guter Überwachung bedürfen Kleinkinder, die ihren Durst noch nicht äussern können, ältere Personen mit vermindertem Durstgefühl und jene Kranken, bei welchen infolge einer hypothalamischen Dysfunktion sowohl das Durstgefühl als auch die ADH-Synthese beeinträchtigt sind.

|Zentraler Diabetes insipidus|
Für symptomatische Kranke ist die Verabreichung des synthetischen ADH-Derivates Desmopressin (Minirin®, Nocutil®) die Therapie der Wahl. Desmopressin unterscheidet sich vom ADH durch seine stärkere antidiuretische Wirkung, die vergleichsweise geringe vasomotorische Aktivität aufgrund einer selektiveren Interaktion mit den Vasopressin-V2-Rezeptoren und - dank seiner grösseren chemischen Stabilität - durch die wesentlich längere Wirkungsdauer. Desmopressin ist als Ampullen zu 4 µg für die intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, als Nasalspray mit 50 Dosen zu 10 µg, als Nasaltropfen (Flasche mit 2,5 ml, 100 µg/ml) und als teilbare Tabletten zu 100 oder 200 µg verfügbar.
Desmopressin wird bei intranasaler Verabreichung zu 3 bis 5% biologisch verfügbar. Bei oraler Verabreichung beträgt die systemische Verfügbarkeit weniger als 1%, da Desmopressin im Darm durch Trypsin teilweise zerstört wird. Generell sind grosse individuelle Resorptionsunterschiede zu beachten. Bei chronischen Rhinopathien ist die Aufnahme über die Nasenschleimhaut vermindert. Die Wirkung setzt bei intravenöser Gabe nach 15 Minuten, bei intranasaler und oraler Verabreichung nach 1 bis 2 Stunden ein. Sie dauert je nach Dosis und Applikationsform 6 bis 24 Stunden, am kürzesten bei oraler Verabreichung.(5) Desmopressin wird hauptsächlich in der Leber und den Nieren durch Peptidasen inaktiviert und dosisabhängig mit einer Halbwertszeit von 30 Minuten bis 2 Stunden ausgeschieden.
Unerwünschte Wirkungen werden bei korrekter Dosierung selten beobachtet. Sie beruhen mehrheitlich auf einer Aktivierung der Vasopressin-V1-Rezeptoren. Am häufigsten sind Kopfschmerzen, Flush, Nausea und abdominale Krämpfe. Bei Überdosierung von Desmopressin kann es durch die Wasserretention zu einer gefährlichen Hyponatriämie mit zerebralen Symptomen, selten auch zu einem Blutdruckanstieg oder einer Angina pectoris kommen. Wenige Fälle von systemischen allergischen Reaktionen (Exanthem, Bronchospasmus, anaphylaktischer Schock) wurden beschrieben. Sie erfordern ein definitives Absetzen von Desmopressin. Die intranasale Applikation kann allergische oder entzündliche Reaktionen der Nasenschleimhaut hervorrufen. In diesen Fällen wird man auf eine andere Darreichungsform wechseln.
Bei einzelnen Personen ist die subjektiv spürbare Besserung des Wohlbefindens unter Desmopressin ausgeprägt. Eine Gewöhnung mit suchtähnlicher Dosissteigerung ist möglich. Gerade diese Kranken nehmen auch eine Hyponatriämie in Kauf, was von ärztlicher Seite nicht unterstützt werden sollte, auch wenn nach einer Dosisreduktion eine Zunahme der Miktionsfrequenz beobachtet wird.
Desmopressin sollte einschleichend und individuell dosiert werden unter regelmässiger Kontrolle des Körpergewichts, des Urinvolumens, der Serum-Natriumkonzentration und der Urin-Osmolalität.(5,6) Für die Langzeittherapie ist es wichtig, die kleinste wirksame Dosis zu ermitteln. Auch sollten regelmässig kurze polyurische Phasen zugelassen werden, beispielsweise durch wöchentliches Auslassen einer Morgendosis. Auf diese Weise lassen sich das Risiko einer Hyponatriämie gering halten und die gelegentlich vorkommenden Remissionen des Diabetes insipidus rechtzeitig erkennen.(7)
Zunächst sollte die Nykturie mit einer abendlichen Gabe von Desmopressin beseitigt werden. Initial werden intranasal 2,5 bis 10 µg oder per os 50 bis 100 µg verabreicht. Die anschliessende Titration erfolgt individuell. Durchschnittliche Dosen für Kinder und Erwachsene betragen 2mal 10 bis 20 µg pro Tag bei intranasaler, 3mal 100 bis 200 µg pro Tag bei oraler Applikation.(5)
Die intranasale und die orale Therapie ist jedoch nicht in jeder Hinsicht vergleichbar oder austauschbar. Aufgrund von pharmakokinetischen und preislichen Vorteilen sind im allgemeinen die intranasalen Applikationsformen vorzuziehen. Eine orale Behandlung ist hingegen vorteilhaft, wenn Schwierigkeiten mit dem korrekten Gebrauch des Nasalsprays zu erwarten sind oder wenn Erkrankungen der Nasenschleimhaut vorliegen.(8)
Im Gegensatz zum Nasalspray und zu den Tabletten ermöglicht die Nasallösung eine niedrige, fein abgestimmte Dosierung von Desmopressin. Die Lösung muss mit dem Mund über einen Katheter in die Nase geblasen werden, was einige Schulung erfordert. Manche Patienten finden es am praktischsten, tagsüber die orale, abends die länger wirkende intranasale Form zu verwenden. Bei Säuglingen wird Desmopressin am besten subkutan appliziert. Empfohlen wird eine Initialdosis von 0,1 µg, bei der anschliessenden Dosistitration ist besonders grosse Vorsicht geboten.
Desmopressin ist das Medikament der Wahl bei Diabetes insipidus in der Schwangerschaft, muss aber etwas höher dosiert werden als bei zentralem Diabetes insipidus.(9)
In Notfallsituationen, z.B. nach Schädel-Hirn-Trauma oder neurochirurgischen Eingriffen, wird Desmopressin unter Berücksichtigung des Natriumspiegels parenteral - am besten intravenös - verabreicht. Gleichzeitig sollte das Wasserdefizit, das mehrere Liter betragen kann, mittels entsprechender Infusion korrigiert werden. Wichtig ist die tägliche Bestimmung der Serum-Natriumkonzentration.
Desmopressin ist ein verhältnismässig teures Medikament, das nicht selten auch ohne klare Indikation oder in zu hoher Dosis verschrieben wird. Die Monatskosten bei intranasaler Verabreichung von 2mal 10 µg/Tag betragen CHF 87.90 (Nocutil®) bis 116.15 (Minirin®). Die orale Verabreichung ist viel teurer: 3mal 100 µg/Tag kosten monatlich CHF 247.95 (Minirin®).
Andere antidiuretisch wirksame Substanzen sind zwar billiger als Desmopressin, gelten jedoch wegen des Nebenwirkungspotentials und der geringeren Wirksamkeit als Reservemedikamente für Kranke, die Desmopressin nicht vertragen. In Frage kommt namentlich Chlorpropamid (Diabinese®) in einer Dosis von 100 bis 500 mg/Tag, eventuell kombiniert mit einem Thiaziddiuretikum, z.B. Hydrochlorothiazid (Esidrex®, 50-100 mg/Tag).

|Nephrogener Diabetes insipidus|
Zur Behandlung des nephrogenen Diabetes insipidus, die oft unbefriedigend ist, liegen nur wenige Daten vor. Realistischerweise kann eine Reduktion des Urinvolumens um etwa 50% erwartet werden.
Neben der Einschränkung der Kochsalzzufuhr sind die Thiaziddiuretika am wichtigsten. Die paradoxe antidiuretische Wirkung der Thiazide bei Diabetes insipidus beruht in erster Linie auf einer Verminderung des extrazellulären Volumens. Empfohlen wird eine Tagesdosis von 50 bis 100 mg bei Erwachsenen und von 2 bis 5 mg/kg bei Kindern. Die relativ hohe Dosis macht oft eine Kaliumsubstitution notwendig. Da Thiazide die Lithium-Toxizität verstärken können, sollten sie bei lithiuminduzierter Polyurie besser nicht verwendet werden.
Wenn die Wirkung der Thiaziddiuretika nicht ausreicht, so empfiehlt sich eine Kombination mit Indometacin (z.B. Indocid®) oder mit Amilorid (Midamor®).
Mit der Kombination von Indometacin (150 mg/Tag, bei Kindern 2 mg/kg/Tag, verteilt auf drei Dosen) und einem Thiazid gelingt es in den meisten Fällen, den Urinfluss um rund 50% zu vermindern.(10,11)
Indometacin ist auch bei lithiumbedingter Polyurie wirksam. In Notfallsituationen mit ausgeprägtem Wasserdefizit und entsprechender Hypernatriämie ist Indometacin aufgrund des deutlich schnelleren Wirkungseintrittes den Diuretika vorzuziehen.(12) Hingegen sollte die Indikation für eine Langzeittherapie mit Indometacin wegen des Risikos gastrointestinaler und renaler Nebenwirkungen zurückhaltend gestellt werden.
Das kaliumsparende Diuretikum Amilorid (10 bis 20 mg/Tag, bei Kindern 0,1 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Tagesdosen) ist nach einzelnen Studien in Kombination mit einem Thiazid ebenso wirksam wie die Kombination Hydrochlorothiazid/Indometacin und in der Regel wesentlich besser verträglich.(13) Amilorid gilt als Mittel der Wahl bei lithiuminduziertem Diabetes insipidus, hemmt es doch die Lithiumwirkung auf die Wasserrückresorption.(14) Unter Amilorid ist oft eine Weiterführung der Lithiumtherapie möglich.
Literatur
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- Lee MD et al. Medicine 1997; 76: 141-56
- Durr JA et al. N Engl J Med 1987; 316: 1070-4
- Robertson GL. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 549-72
- Robinson AG, Verbalis JG. Curr Ther Endocrinol Metab 1997; 6: 1-7
- Singer I et al. Arch Intern Med 1997; 157: 1293-1301
- Seckl JR, Dunger DB. Drugs 1992; 44: 216-24
- Lam K et al. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 379-85
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- Batlle DC et al. N Engl J Med 1985; 312: 408-14
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Diabetes insipidus (16. November 1999)
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