Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06890.jsonl.gz/598

La fibrose pulmonaire idiopathique est une maladie de mauvais pronostic. Le traitement classique consiste en une combinaison de prednisone et d'un cytotoxique. L'interféron gamma in vitro inhibe la prolifération des fibroblastes. Malgré les résultats positifs d'une étude pilote, une étude randomisée à double insu n'est pas parvenue à démontrer un effet bénéfique chez ces patients. Par ailleurs, de nombreux arguments militent pour un déséquilibre de la balance oxydant-antioxydant dans cette maladie. Dans une autre étude randomisée, la N-acétylcystéine (NAC), administrée par voie orale à doses élevées (1800 mg/j), en complément à un traitement de prednisone et d'azathioprine, augmente la capacité vitale de 8% et la capacité de diffusion du CO de 24% par rapport aux contrôles. La NAC apparaît donc ici comme un appoint thérapeutique utile.
Le terme de maladies interstitielles pulmonaires, en anglais Interstitial Lung Diseases regroupe de nombreuses pathologies aiguës et chroniques du poumon caractérisées par des degrés variables d'inflammation et de fibrose. Parmi celles-ci, la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), en anglais Idiopathic Pulmonary Fibrosis, également appelée alvéolite fibrosante cryptogénique, est actuellement reconnue comme une entité nosologique distincte. Malgré les nombreux progrès dans la compréhension des mécanismes pathogéniques de ces maladies, le diagnostic et la prise en charge des patients atteints de FPI continuent de poser des problèmes majeurs. La FPI est une maladie de mauvais pronostic avec une médiane de survie de 2-3 ans à dater du moment du diagnostic. La FPI se présente au début sous forme insidieuse et connaît une évolution chronique progressive, sans rémission spontanée.1 Sa prévalence est de 13 à 20 pour 100 000 habitants. En 2002, les deux plus grandes sociétés de pneumologie (American Thoracic Society/European Respiratory Society) ont publié un consensus 2 qui définit précisément la FPI par rapport aux autres pneumopathies interstitielles idiopathiques.
La FPI a la particularité d'être limitée aux poumons et est caractérisée histologiquement par une image de pneumonie interstitielle usuelle (Usual Interstitial Pneumonia, UIP). Le diagnostic est confirmé par biopsie chirurgicale et repose sur les critères suivants :
1. exclusion d'autres causes de pathologie interstitielle (toxicité médicamenteuse, exposition environnementale, maladies vasculaires du collagène) ;
2. atteinte fonctionnelle pulmonaire avec restriction des volumes et réduction des transferts des gaz ;
3. anomalies radiologiques compatibles sur la tomographie computérisée à haute résolution.
Les biopsies transbronchiques obtenues par bronchofibroscopie sont trop petites pour permettre le diagnostic avec suffisamment de fiabilité. Le consensus 2 admet toutefois qu'un diagnostic de FPI probable peut être retenu face à une image caractéristique au CT-scan à haute résolution associée à une répartition cellulaire suggestive lors de l'analyse du lavage broncho-pulmonaire. Il est très important de respecter strictement ces critères diagnostiques car les pneumopathies interstitielles idiopathiques autres que la FPI ont un pronostic différent et répondent souvent mieux au traitement immunosuppresseur.
La fibrose pulmonaire idiopathique se traduit par un processus inflammatoire progressif avec accumulation de cellules inflammatoires (principalement macrophages et neutrophiles), remaniements structuraux, réparations postlésionnelles et fibrose.3
Le traitement de la FPI repose sur le concept que les lésions du parenchyme pulmonaire sont causées par une inflammation suivie d'un processus de fibrose anormal.1 Quand bien même les mécanismes pathogéniques inventoriés suggèrent de nombreux points théoriques d'interventions thérapeutiques, la panoplie pratiquement à disposition est restreinte aux médications anti-inflammatoires.4 On ne dispose en effet pas de données permettant d'affirmer que les médicaments à disposition actuellement sont en mesure de faire régresser la fibrose.5
Les options thérapeutiques, le plus volontiers en combinaison, incluent les corticostéroïdes,6 les agents immuno-suppresseurs/cytotoxiques (tels que l'azathioprine et le cyclophosphamide)7 et, éventuellement, des agents considérés comme antifibrotiques tels que la colchicine8 ou la D-pénicillamine.9 Il convient de noter que les populations de patients soumises à des essais cliniques sont souvent hétérogènes ou simplement différentes les unes des autres, rendant difficiles les comparaisons entre elles.10 Globalement, il ressort des essais cliniques qu'une approche unilatérale ne s'attaquant qu'au processus inflammatoire n'améliore pas le pronostic de FPI.
C'est donc dans un contexte plutôt déprimant du point de vue thérapeutique qu'est parue en 1999 dans le New England Journal of Medicine une «étude préliminaire» suggérant qu'un traitement par interféron gamma pouvait conduire à une amélioration substantielle des fonctions pulmonaires chez les patients atteints de FPI.11 L'étude, effectuée dans un service de pneumologie autrichien, à Vienne, portait sur dix-huit patients dont la moitié avait été randomisée pour recevoir 3 x 200 mg d'interféron gamma s.c. par semaine associé à 7,5 mg de prednisolone par jour, alors que l'autre moitié avait reçu de la prednisolone seule à des doses ajustées selon l'évolution de la maladie. Après un an de traitement, le groupe interféron montrait en moyenne une amélioration de plus de 10 mmHg de la PaO2 (1,3 kPa) ainsi qu'une amélioration nette des volumes pulmonaires, alors que le groupe contrôle ne montrait aucun changement, voire une légère détérioration.
Le choix de l'interféron gamma était absolument rationnel : de nombreux travaux ont montré sa capacité in vitro d'inhiber la prolifération des fibroblastes et leur capacité de synthétiser du collagène. L'interféron gamma déploie cette action en inhibant en particulier le TGF-bêta (transforming growth factor beta) qui apparaît comme une cytokine importante dans les phénomènes de fibrose. Du point de vue pathophysiologique, la FPI apparaît actuellement davantage comme une réponse inadéquate de l'organisme à une lésion d'origine indéterminée, réponse caractérisée par un remodelage et une cicatrisation excessifs, plutôt que comme un phénomène inflammatoire ordinaire. Ainsi, l'afflux de macrophages, neutrophiles et éosinophiles dans le poumon touché par la FPI ne serait plus qu'un épiphénomène, ce qui expliquerait l'incapacité des corticoïdes à influencer le cours de la maladie.
Basée sur d'aussi bonnes prémisses, une étude multicentrique randomisée, mais cette fois-ci placebo contrôlée, a été réalisée avec un régime d'interféron identique à celle de l'étude viennoise. Les résultats ont été publiés dans le même journal, au début de l'année 2004.4 Trois cent trente patients ont été suivis pendant une médiane de 383 jours, 162 recevant l'interféron gamma et 168 le placebo. L'objectif premier était de montrer une différence dans la durée de survie exempte d'aggravation de la maladie. L'aggravation était définie comme une chute de plus de 10% de la valeur prédite de la capacité vitale ou une augmentation de plus de 5 mmHg du gradient alvéolo-artériel d'oxygène (0,7 kPa). Les résultats n'ont pas montré de différence significative : la médiane jusqu'au décès et/ou à l'aggravation comme définie ci-dessus était de 439 jours pour le groupe interféron contre 344 jours pour le groupe placebo, une différence statistiquement non significative. De même à 48 semaines, on ne note pas de différence de PaO2, volume pulmonaire ni diffusion du CO entre les deux groupes. Toutefois, une analyse après coup (post hoc) portant uniquement sur la moitié des patients qui avaient au départ la meilleure capacité vitale (> 62% du prédit) montre une différence de mortalité entre les deux groupes : 4% de 86 patients sous interféron contre 12% de 88 patients sous placebo, une différence statistiquement significative (p = 0,04) En l'absence d'une amélioration des fonctions pulmonaires, le mécanisme à l'origine de cette différence de survie n'apparaît pas clairement.12
Parallèlement à cette étude, un groupe de 32 patients randomisés en 17 sous interféron et 15 sous placebo ont subi des biopsies transbronchiques avant et après six mois de traitement.13 La mesure de l'ARN messager sur le tissu pulmonaire ainsi obtenue par ces biopsies n'a pas permis de mettre en évidence une diminution de la transcription du TGF-bêta dans le groupe interféron, comme on aurait souhaité le voir selon le concept pathogénique exposé plus haut. L'expression d'autres cytokines apparaît toutefois modifiée par le traitement, dans ces biopsies. L'interféron gamma étant avant tout un facteur de défense contre les infections, on pourrait imaginer que l'effet possible sur la survie relèverait d'une prévention de certaines infections plutôt que d'une inhibition du processus de fibrose.
Au vu de ces résultats, on est en droit de se demander comment l'étude viennoise a pu trouver une amélioration aussi nette des fonctions pulmonaires dans le groupe interféron, alors que l'étude multicentrique ne montre pas cet effet. Il se peut que le petit nombre de patients de la première étude ait conduit à un biais de sélection vers un sous-groupe de fibroses particulièrement sensibles au traitement. Ce serait une bonne nouvelle pour peu que l'on parvienne à identifier les critères prédictifs de cette bonne réponse. Une autre explication, plus pessimiste, est que la première étude était ouverte, sans placebo dans le groupe contrôle, et qu'elle n'avait de valeur que préliminaire. Les auteurs avaient eu d'ailleurs grand soin de le préciser.
Finalement, il est important de relever qu'un traitement par interféron gamma n'est pas anodin. Une publication récente rapporte quatre cas de FPI qui ont développé, sous un tel traitement, une accélération de leur atteinte pulmonaire qui les a conduits au décès en l'espace d'une à douze semaines.14 Ces cas présentaient tous une forme plus avancée de FPI, par comparaison avec six autres cas de la même institution qui n'ont pas présenté cette complication. Les auteurs rappellent que de tels phénomènes ont déjà été rapportés lors d'utilisation d'interféron gamma comme adjuvant à des traitements oncologiques de carcinome bronchique.
En conclusion, l'interféron gamma apparaissait théoriquement comme un agent thérapeutique de choix dans la FPI. Une étude préliminaire semblait prometteuse 11 mais une étude à grande échelle, placebo contrôlée, n'a pas détecté l'effet bénéfique escompté.12 Il se peut qu'un sous-groupe puisse bénéficier d'une amélioration de la survie grâce à ce médicament, mais ceci doit encore être confirmé par une étude appropriée.12 Enfin, l'interféron gamma peut entraîner dans de rares cas une pneumopathie aiguë létale, particulièrement semble-t-il quand la fibrose est déjà très avancée.14 Il faut donc se garder d'appliquer ce traitement tardivement, comme traitement de la dernière chance par exemple.
De nombreux arguments militent en faveur d'un déséquilibre de la balance oxydants/antioxydants dans la pathogenèse de l'alvéolite fibrosante.15 Les cellules inflammatoires récoltées par lavage broncho-alvéolaire montrent en effet des signes d'activation et libèrent spontanément de grandes quantités de radicaux réactifs de l'oxygène.16,17 Ces oxydants contribuent à altérer le parenchyme pulmonaire et à favoriser le développement ultérieur de remaniements de l'architecture interstitielle à l'origine d'altérations fonctionnelles.18 Les atteintes du parenchyme sont encore amplifiées par la raréfaction du glutathion dans le liquide de surface épithélial, condition favorisant la prolifération des fibroblastes.18,19
Par conséquent, il paraît naturel que le traitement des FPI repose sur une stratégie d'augmentation du taux de glutathion de façon à renforcer les défenses antioxydantes et contrôler la prolifération fibroblastique. Les études par aérosol chez l'animal 20 et l'homme 21 ont montré que le glutathion déposé directement dans le poumon augmentait l'écran antioxydant présent dans le liquide de surface alvéolaire. Des effets similaires peuvent être obtenus en utilisant par voie orale 22,23 ou intraveineuse 24 un précurseur du glutathion, la N-acétylcystéine (NAC).
La N-acétylcystéine (NAC) est une substance chimique contenant un groupe thiol et est utilisée en clinique depuis le milieu des années 50. Historiquement, la NAC fut introduite dans le traitement des bronchopneumonies chroniques obstructives, principalement celles associées à un état d'hypersécrétion muqueuse, ainsi que plus tardivement dans la mucoviscidose. Depuis les années 70, la NAC s'est avérée la médication de choix dans l'intoxication au paracétamol. Plus récemment, cette substance a connu un regain d'intérêt à cause de nouvelles indications reconnues telles que syndrome de détresse respiratoire de l'adulte et la toxicité pulmonaire de l'oxygène. Des essais cliniques sont actuellement réalisés dans divers états d'inflammations aiguës ou chroniques et dans nombre de dysfonctions du système immunitaire telles que le syndrome de déficience immunitaire acquise (sida) Enfin, cette substance est de plus en plus utilisée en recherche fondamentale dans l'étude des mécanismes moléculaires de régulation de l'apoptose et de la transcription des gènes.25
La diversité des emplois pharmacologiques de la NAC est un phénomène relativement unique. Elle est due aux propriétés chimiques multiples du radical cystéine de la molécule, que ce soit son affinité pour le noyau cellulaire ou son activité réductrice dans le système redox où elle agit en tant qu'antioxydant.25
Les effets observés après administration de NAC sont la conséquence des effets antioxydants de cette molécule. In vitro, l'enrichissement en glutathion du milieu extracellulaire inhibe la prolifération des fibroblastes pulmonaires d'origine humaine.26 L'addition de NAC, précurseur du glutathion, produit des effets similaires.
In vivo, la NAC exerce sa fonction antioxydante grâce à la cystéine qui est le précurseur majeur de la biosynthèse du glutathion.25 Cependant, tandis que la relation chronologique entre administration de NAC et élévation du taux plasmatique de glutathion est bien documentée, on ne connaît que très peu les rapports qualitatifs entre posologie de NAC et concentration pulmonaire de glutathion.25
En expérimentation animale, il a été démontré que la NAC est capable de réduire les phénomènes inflammatoires primaires et de prévenir les dommages cellulaires initiaux avant le développement ultérieur de la fibrose pulmonaire dans divers modèles de fibrose pulmonaire induite par la bléomycine.27-29
Chez l'homme on a tenté, depuis longtemps, de renforcer l'écran antioxydant pulmonaire. L'administration de hautes doses de NAC permet de compenser partiellement la déplétion extracellulaire de glutathion par l'administration de NAC qui en stimule la synthèse.
Dans une étude ouverte, dix-huit patients atteints de FPI ont été traités pendant douze semaines à l'aide de 600 mg de NAC par jour.30 Cette étude a montré que l'apport de NAC augmente les taux pulmonaires de glutathion dans le compartiment extracellulaire des patients atteints de fibrose. Dans une étude portant sur huit patients et six contrôles, les taux pulmonaires de glutathion ont augmenté après administration intraveineuse de NAC. L'augmentation totale du glutathion ainsi obtenue était pratiquement entièrement due à la forme réduite, fonctionnellement douée d'une action antioxydante.22 Ces bouleversements biochimiques étant accompagnés d'une amélioration des tests de fonctions pulmonaires.31
Dans un collectif de 155 patients de six pays européens, un essai clinique randomisé et contrôlé par placebo vient de livrer ses résultats préliminaires (étude IFIGENIA, Idiopathic Pulmonar Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual). Le diagnostic de fibrose pulmonaire idiopathique a été confirmé à l'aveugle par des comités indépendants d'histologistes et de radiologues. Le traitement a consisté en l'administration de 3 x 600 mg de NAC par jour en complément d'un traitement habituel 1 de corticostéroïdes et d'immunosuppresseurs (prednisone et azathioprine).
L'évaluation du traitement s'est faite après un an, les variables primaires analysées étant la capacité vitale (CV) et la capacité de diffusion pour le CO (DLCO). Au plan fonctionnel, on a observé une augmentation de la CV et du DLCO déjà significative après six mois. Après un an, le NAC était associé à une élévation de la CV de 8% (p
En conclusion, l'étude IFIGENIA a montré que la NAC, administrée par voie orale à doses élevées, améliore le pronostic de la fibrose pulmonaire interstitielle idiopathique en diminuant significativement la détérioration des propriétés mécaniques et des échanges gazeux lorsqu'elle est administrée en complément à un traitement classique de corticostéroïdes et d'immunosuppresseurs. Cet essai clinique confirme que la NAC, très probablement de par son activité antioxydante, entraîne un effet cliniquement bénéfique. D'autres affections respiratoires dans la pathogenèse desquelles un stress oxydatif est impliqué, comme par exemple la BPCO, seraient justiciables d'un traitement d'appoint à base de NAC.
Sur la base des observations expérimentales et des essais cliniques, il apparaît souhaitable de disposer d'un outil diagnostique qui puisse mesurer le stress oxydant et les réserves en radicaux thiol au sein des prélèvements in vivo. L'échantillon devrait être facile à récolter et son analyse d'un coût modeste. Il serait ainsi possible d'ajuster la posologie des antioxydants de façon à rééquilibrer la balance redox tout en évitant d'administrer de trop hautes doses, sachant que ces substances peuvent paradoxalement agir comme pro-oxydants.