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Cet article consiste en une revue critique des mesures de prévention secondaire à appliquer après un événement cardiovasculaire. L'accent est mis sur la prévention suite aux accidents coronariens, mais la plupart des recommandations sont également applicables après d'autres présentations cliniques telles qu'accident vasculaire cérébral, claudication intermittente, etc. L'importance de l'activité physique, de la nutrition et du tabagisme est discutée. Les grands axes de la thérapie médicamenteuse sont également abordés : antiagrégants, anticoagulants, hypolipémiants, bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion et substitution hormonale.
Cette revue se propose de revoir et de commenter les recommandations généralement admises en matière de prévention secondaire après un accident coronarien aigu.1 Certaines sont plus particulièrement adaptées à une problématique cardiaque, mais la plupart visent la maladie systémique qui est en cause, à savoir l'athérothrombose vasculaire avec ses différents organes cibles : SNC, cur, aorte, viscères et membres inférieurs. Ce concept central est d'une grande importance, car il devient de plus en plus apparent que, non seulement les instruments d'estimation du risque, mais aussi les mesures de prévention secondaire à appliquer sont très similaires, voire identiques, pour une grande variété de présentations cliniques initiales. Ces dernières prennent souvent la forme d'un angor, d'un infarctus ou d'une mort subite avortée, mais peuvent aussi correspondre à un accident vasculaire cérébral ou une claudication intermittente. A noter que les patients diabétiques, en raison de leur risque vasculaire très élevé, sont généralement considérés comme des candidats aux mesures de prévention secondaire, qu'ils aient ou non déjà souffert d'un événement clinique.
Les principaux buts de la prévention secondaire sont de diminuer la mortalité, d'améliorer la qualité de vie et la capacité fonctionnelle, et de prévenir les récidives dans tous les territoires vasculaires. Ces intentions ambitieuses n'impliquent toutefois pas que les mesures énumérées ci-dessous puissent ou doivent être toutes appliquées à tous les patients. En fonction de chaque situation, de l'âge, du tableau clinique et d'éventuelles pathologies associées, une adaptation individuelle sera nécessaire. A l'ère des «guidelines» que nous vivons actuellement, il existe encore heureusement une place de choix pour le jugement du clinicien dans sa pratique quotidienne.
Une réadaptation cardiovasculaire avec un programme ambulatoire ou stationnaire est généralement indiquée après un infarctus, une intervention de revascularisation coronaire ou pour les patients angineux et/ou en insuffisance cardiaque.2,3 Ce type d'approche permet de combiner la reprise graduelle d'une activité physique appropriée à un enseignement individualisé concernant les facteurs de risque et l'hygiène de vie. La mobilisation en elle-même est bénéfique et la pratique de la marche 4 h/semaine par exemple, est associée à une mortalité diminuée chez les hommes de plus de 65 ans avec une maladie coronaire.4 De même, pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, plusieurs études ont également démontré que l'effort physique est associé à une amélioration des symptômes et de la capacité fonctionnelle, et à une diminution de la mortalité.5 L'exercice physique fait augmenter le cholestérol HDL et diminuer les triglycérides plasmatiques, mais a peu d'effet sur le cholestérol LDL. A ce titre, il sert généralement de complément au traitement hypolipémiant médicamenteux. Il agit également favorablement sur la tension artérielle et le diabète de type 2, surtout en combinaison avec une perte de poids et des ajustements de régime alimentaire.6
En prévention secondaire après un accident coronarien, on prescrit généralement 3-4 sessions d'exercice/semaine, durant 30-45 minutes (marche, course à pied, vélo, etc.) en visant une fréquence cardiaque de 65-85% de la fréquence théorique maximale (estimée en soustrayant 220 l'âge du patient).2 Ces recommandations sont ajustées en fonction de l'âge, des pathologies associées et de la fonction ventriculaire.
1. Une modification des habitudes alimentaires, avec une diminution des apports en graisses saturées et en cholestérol, est presque toujours souhaitable pour contribuer à la normalisation des lipides plasmatiques. Il ne faut cependant pas attendre un impact majeur du régime sur les valeurs de cholestérol total et de cholestérol LDL, et le régime seul n'entraîne le plus souvent qu'une baisse de 10% environ. Il ne faudra pas négliger la recherche d'une possible cause primaire (hypothyroïdie en particulier) pour toute hyperlipémie sévère. Indépendamment de ses effets sur le profil lipidique, les bénéfices d'une alimentation riche en pain, fruits, légumes, poisson et huile végétale, et plus pauvre en viande, beurre et crème ont également été bien documentés. Ce type d'alimentation constitue le régime «méditerranéen».7
2. La consommation de poisson, et plus particulièrement de poisson gras (thon ou saumon par exemple) semble associée avec un pronostic cardiovasculaire amélioré en postinfarctus (mortalité significativement abaissée, avec un NNT (number needed to treat) de 29 dans une étude randomisée.8 La mort subite, en particulier, est moins fréquente, suggérant plus spécifiquement un effet antiarythmique des acides n-3 polyinsaturés contenus dans le poisson.
3. Un grand nombre de patients, souffrant d'un accident cardiovasculaire, a un excès pondéral. La combinaison d'un programme d'exercice physique avec un régime hypocalorique est à même d'améliorer ce problème. Le but sera généralement une perte de poids «raisonnable» plutôt que de nécessairement retrouver le poids idéal. Une perte de poids de 5-10% par exemple est associée à un profil lipidique et une réponse à l'insuline améliorés de manière significative.
4. Un effet cardiovasculaire protecteur de doses modérées d'alcool semble actuellement vraisemblable, sur la base de nombreuses études épidémiologiques.9 Soulignons qu'il n'existe toutefois aucune étude randomisée prospective pour confirmer cette hypothèse de façon définitive. La relation est probablement celle d'une courbe en J, avec un bénéfice maximum pour une consommation modérée (1-3 verres de vin/ jour par exemple) et un risque cardiovasculaire accru pour des doses élevées. Pour certains, cet effet protecteur est particulièrement associé à la consommation de vin rouge. Il a été proposé comme explication au French Paradox (incidence relativement basse de maladies cardiovasculaires en France malgré un régime assez riche en graisses et en cholestérol). En pratique, on pourra donc généralement encourager la poursuite d'une consommation modérée à titre de prévention secondaire, mais l'absence de données définitives ne permet pas de prescrire systématiquement la consommation d'alcool à un patient jusqu'alors abstinent.
L'arrêt du tabagisme est certainement l'intervention de prévention secondaire qui possède le meilleur rapport coût/efficacité et la motivation des patients est souvent nettement améliorée dans les suites immédiates d'un accident vasculaire aigu. L'arrêt du tabac est associé à une diminution marquée de la mortalité dans les suites.10 Les meilleurs résultats sont généralement obtenus en combinant un suivi médical approprié pour tous, avec une substitution nicotinique et/ou un traitement de bupropion11 pendant quelques semaines pour certains patients.
Une revue des traitements à appliquer pour ces deux facteurs de risque dépasserait largement le cadre de cet article. A souligner, pour l'hypertension chez les patients coronariens, que l'on devrait généralement préférer les médicaments dont l'efficacité a été également documentée en prévention secondaire générale (bêtabloquants ou IEC par exemple). Quant au diabète, il est désormais établi qu'un contrôle amélioré de la glycémie est associé à une diminution significative des événements cardiovasculaires, même si celle-ci n'est qu'assez modeste.12 Comme déjà mentionné plus haut, en termes de risque, la présence d'un diabète est équivalente à l'existence d'antécédents vasculaires cliniques. Toutes les mesures de prévention chez le diabétique devront dès lors être ajustées en fonction des normes «secondaires» qui font l'objet de cette revue.
En l'absence d'allergie ou d'intolérance, l'aspirine doit faire partie de la prévention secondaire pour tous les patients ayant eu un événement vasculaire, coronarien ou non coronarien. Sous traitement, le risque d'événement vasculaire passe de 16,0% à 12,9%, soit une réduction du risque relatif de 23,0% et absolu de 3,1%, correspondant à un NNT de trente-deux patients qui devraient être traités pendant environ deux ans pour éviter un événement.13 La dose quotidienne généralement recommandée est 75-325 mg/j et une dose de 100 mg/j est le plus souvent utilisée en Suisse.
Pour la prévention secondaire au long cours, une grande étude14 a démontré un bénéfice modeste du clopidogrel par rapport à l'aspirine dans la prévention des événements cardiovasculaires, avec une réduction absolue de 0,5% par an, soit un NNT de 200 patients/an. En pratique, on retiendra pour le moment qu'une monothérapie antiagrégante au clopidogrel constitue l'alternative de choix lorsqu'il existe une intolérance ou une allergie à l'aspirine. Elle peut aussi être une option si l'on suspecte une résistance à l'aspirine,15 c'est-à-dire lorsque survient une récidive clinique malgré un contrôle approprié des facteurs de risque et une bonne compliance à un traitement d'aspirine.
Dans le traitement immédiat et durant les mois qui suivent un épisode coronarien aigu (angor instable ou infarctus non-Q) ayant nécessité une hospitalisation, il a été bien démontré16,17 qu'une dose de charge précoce de 300 mg de clopidogrel à l'admission, suivie par 75 mg/j en combinaison avec un traitement d'aspirine avait un effet protecteur marqué. Durant un suivi moyen de 9-12 mois, on observe 9,3% d'événements vasculaires (décès, infarctus ou accident vasculaire cérébral) avec clopidogrel + aspirine et 11,4% pour l'aspirine seule. Ce bénéfice relatif de 20,0% et absolu de 2,1% correspond à un NNT de moins de 50. Il est présent non seulement pour les patients traités médicalement, mais aussi pour ceux qui sont revascularisés par angioplastie coronaire. Le prix à payer est un risque de saignement : 1% d'augmentation pour les saignements qualifiés de majeurs (mais pas de différence pour les hémorragies menaçant le pronostic vital). Les patients avec antécédents de pontage aorto-coronarien semblent bénéficier de manière particulièrement marquée de l'association aspirine + clopidogrel. Il paraît raisonnable pour eux de recommander ce traitement combiné à vie.
Après la pose d'un stent coronaire, la combinaison aspirine + thiénopyridine (clopidogrel ou ticlopidine) est désormais considérée universellement comme le traitement de référence pour la prévention de complications thrombotiques dans le segment vasculaire stenté.18 La durée minimale de cette association est de quatre semaines après l'intervention pour les stents métalliques «nus». Pour les stents «actifs», qui libèrent par exemple de la rapamycine ou du paclitaxel localement dans la paroi artérielle et modulent ainsi le processus de cicatrisation, il est généralement recommandé de prolonger le traitement combiné pendant deux à six mois. Très récemment, l'étude CREDO19 a conclu que l'association aspirine + clopidogrel était plus efficace lorsque : 1) la dose de charge de clopidogrel (300 mg) était administrée au moins six heures avant l'implantation du stent (plutôt qu'immédiatement après) et 2) le traitement combiné était ensuite poursuivi pendant un an (plutôt qu'un mois seulement). Cette nouvelle approche est associée à une réduction des événements cardiovasculaires majeurs de 11,5% à 8,5%, soit une réduction de risque relative de 27% et absolue de 3%, avec un NNT de 33 sur un an.
Plusieurs autres grandes études sont en cours pour évaluer l'impact de la combinaison aspirine + clopidogrel dans d'autres indications : infarctus transmural traité par thrombolyse (COMMIT-2) ou par angioplastie (CLARITY), fibrillation auriculaire (ACTIVE), insuffisance cardiaque (WATCH), accident vasculaire cérébral (MATCH). Nous devrions donc disposer de beaucoup d'informations supplémentaires dans un avenir proche.
L'utilisation des anticoagulants oraux en prévention secondaire a longtemps été basée sur des éléments très empiriques. Plusieurs évaluations plus rigoureuses permettent maintenant de faire des recommandations plus définitives. Après une chirurgie de revascularisation coronaire,20 l'aspirine est à la fois plus efficace et moins susceptible de causer des accidents hémorragiques, et les coumariniques n'ont pas de place dans cette indication, sauf s'il existe une pathologie associée (fibrillation auriculaire, anévrisme du VG, antécédent d'accident embolique, etc.). Après un syndrome coronarien instable (infarctus ou angor instable), plusieurs études ont documenté un bénéfice des coumariniques, soit seuls,21,22 soit en association avec l'aspirine23,24,25 à condition que l'anticoagulation soit suffisamment énergique (INR > 2-4). Toutefois, la relative complexité du suivi et les risques hémorragiques non négligeables (8 à 15% de saignements mineurs pour les patients anticoagulés dans l'étude ASPECT-2 comparés à 5% pour ceux traités par aspirine seule) font que l'aspirine seule ou en association avec le clopidogrel sera généralement préférée en prévention secondaire au long cours.
En pratique, on réservera généralement l'utilisation d'un coumarinique aux premiers trois à six mois après un infarctus transmural antérieur, pour prévenir la formation de thrombi intraventriculaires durant la phase de cicatrisation de la nécrose. Une anticoagulation plus prolongée sera prescrite uniquement si un accident embolique est survenu ou s'il existe une fibrillation auriculaire associée, un important anévrisme antérieur ou un thrombus d'allure instable persistant à l'échocardiographie. Lorsqu'il existe une indication théorique à associer aspirine, clopidogrel et coumariniques (par exemple : implantation d'un stent chez un patient avec une fibrillation auriculaire chronique), chaque situation individuelle devra être soigneusement évaluée en termes de bénéfices et de risques hémorragiques avant d'ajuster la durée et le type de traitement combiné.
En prévention secondaire, les recommandations récentes en Suisse du Groupe de travail Lipides et Athérosclérose de la Société suisse de cardiologie (voir www.cardiologyupdate.ch) sont de débuter un traitement médicamenteux lorsque le LDL-cholestérol est supérieur à 2,6 mmol/l. Le traitement devrait débuter sans délai, avant la sortie de l'hôpital.26 On choisira généralement une statine comme thérapie de départ, car la documentation de leur bénéfice sur la mortalité des patients vasculaires est très solidement établie.27,28,29,30 La réduction relative du risque de décès cardiaque ou d'infarctus sur cinq ans varie entre 23 et 34%, et la réduction absolue entre 3,0 et 8,5%, soit un NNT entre 12 et 30 pour cinq ans. Les fibrates ont surtout leur place lors d'élévation importante des triglycérides. Il conviendra cependant de n'associer qu'exceptionnellement les fibrates avec une statine à faible dose, en raison des risques de toxicité que peut présenter le traitement combiné. Une grande étude récente31 suggère qu'il existe un bénéfice des statines en prévention secondaire, quels que soient les taux de lipides plasmatiques, avec une réduction d'un quart du risque de décès, d'infarctus ou de revascularisation myocardique. Paradoxalement, il n'existe pas aujourd'hui de cible bien définie quant au niveau de cholestérol total et de LDL que l'on cherche à obtenir par traitement. En pratique, on essayera généralement d'atteindre au moins les valeurs-seuil précédemment mentionnées.
Un impact favorable des bêtabloquants en prévention secondaire a été bien documenté dans de nombreuses études déjà anciennes.32 En principe, on débutera un traitement bêtabloquant dès les premières heures qui suivent l'admission pour syndrome coronarien instable et on le poursuivra pendant environ 12-24 mois après la sortie de l'hôpital. La réduction relative de la mortalité est de l'ordre de 23% sur deux ans. Un traitement plus prolongé sera justifié pour les patients avec une insuffisance cardiaque ou une dysfonction ventriculaire gauche marquée,33 une hypertension artérielle ou un angor persistant. L'indication systématique à un bêtabloquant pour tous les «nouveaux» patients coronariens est toutefois à nuancer : lorsque la fonction systolique du ventricule gauche est bonne et qu'il n'y a plus d'angor, ni d'ischémie démontrable après revascularisation, le bénéfice du traitement est probablement faible. Comme pour la plupart des mesures de prévention secondaire, ce sont les patients à plus haut risque (maladie coronarienne diffuse, mauvaise fonction ventriculaire) qui bénéficient le plus du traitement.
Depuis une douzaine d'années, il est établi34 que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) sont capables de diminuer la mortalité et d'améliorer les symptômes après un infarctus lors d'insuffisance cardiaque ou si la fraction d'éjection ventriculaire gauche est inférieure à 40%.35,36 Dans ces situations, le traitement doit débuter tôt (premières 48 heures après un infarctus) et être maintenu au long cours. Pour 2-4 ans de traitement, la réduction de mortalité absolue est de l'ordre de 5% et la réduction relative de 21%. Les agents bloquants des récepteurs à l'angiotensine II semblent avoir une efficacité presque comparable37,38 et causent moins fréquemment une toux comme effet secondaire. Ils constituent donc une alternative raisonnable lorsque les IEC ne sont pas tolérés.
L'étude HOPE39 a été la première grande évaluation d'un IEC en prévention secondaire chez des patients sans insuffisance cardiaque, ni abaissement de la fonction ventriculaire. Elle suggère qu'il existe un bénéfice significatif d'un traitement prolongé durant cinq ans avec cette classe de médicaments pour des indications beaucoup plus larges que celles actuellement admises (les patients inclus étaient soit vasculaires avérés, soit diabétiques avec un second facteur de risque, mais n'avaient ni insuffisance cardiaque, ni dysfonction ventriculaire gauche). Un doute persiste toutefois sur la part de ce bénéfice qui serait attribuable à une amélioration de la tension artérielle (près de 50% des patients inclus avaient une anamnèse d'hypertension). D'autres évaluations similaires sont en cours (études PEACE et EUROPA) et il faudra attendre leurs résultats pour savoir si une telle extension des indications pour cette classe de médicaments est nécessaire et justifiée.
De nombreuses études épidémiologiques40 avaient suggéré la possibilité d'un bénéfice cardiovasculaire associé à la prise d'une substitution hormonale lors de la ménopause. Ces espoirs ont toutefois été déçus par les évaluations randomisées prospectives41 dont la plus récente42 a documenté un risque cardiovasculaire augmenté par la prise d'une substitution (0,625 mg d'strogène + 2,5 mg de médroxyprogestérone). Dans cette étude, l'augmentation relative du risque est statistiquement significative (+ 29%), mais reste faible en chiffres absolus (quatre événements coronariens supplémentaires pour 1000 patientes traitées pendant 5,2 ans). En pratique, si l'on doit donc complètement renoncer à prescrire une thérapie hormonale à titre de prévention cardiovasculaire, les risques d'un traitement symptomatique de la ménopause durant quelques années paraissent faibles. Il va de soi que les autres effets de la substitution hormonale, positifs et délétères, devront être pris en considération pour chaque patiente individuelle. L'impact cardiovasculaire d'une substitution par strogènes seuls chez les patientes hystérectomisées est en cours d'évaluation dans un sous-groupe de l'étude WHI.
Il est établi que les enfants souffrant d'une homocystinurie homozygote (élévation très importante du taux sanguin d'homocystéine et d'homocystine) ont un risque cardiovasculaire très accru du fait d'une athéromatose précoce. Cette association persiste, mais paraît beaucoup moins évidente, lorsque des valeurs moins extrêmes sont considérées.43 Nygard et coll.44 ont également rapporté une nette association entre mortalité à moyen terme et homocystéine plasmatique pour des patients avec coronaropathie avérée. Enfin, on sait que l'acide folique à 1-5 mg/jour, combiné ou non avec la vitamine B6 ou B12, est capable d'abaisser rapidement les taux sanguins d'homocystéine.
Une étude suisse45 a récemment suggéré que la prescription d'acide folique (1 mg), de vitamine B12 (400 mg) et de vitamine B6 (10 mg) pendant six mois abaissait le risque de resténose de moitié après pose de stent coronaire (19,6 vs 37,6%). Ces données sont très encourageantes mais méritent d'être confirmées avant de passer à des recommandations définitives. Plusieurs grandes évaluations randomisées46 sont en cours pour déterminer l'impact clinique d'une thérapie de prévention secondaire par acide folique.
L'une des difficultés majeures que rencontre le praticien dans la mise en application des mesures de prévention secondaire est celle de la polypharmacie qui est parfois induite, avec les problèmes de compliance,47 de coût, ainsi que les possibles interactions médicamenteuses qui en découlent. A titre d'exemple, on a décrit une possible interaction entre aspirine et IEC,48 entre clopidogrel et atorvastatine,49 entre statines et fibrates,50 et bien sûr entre les coumariniques et un grand nombre d'autres médicaments. Bien que certaines de ces interactions soient d'une importance clinique douteuse, il faudra essayer en pratique de limiter au maximum le nombre de médicaments simultanément prescrits :
1. en supprimant ceux dont l'efficacité n'est pas prouvée (antioxydants, nitrés à longue durée d'action ou anticalciques en l'absence d'angor ou d'hypertension artérielle, etc.) ;
2. en limitant de manière adéquate la durée de prescription (par exemple, sept semaines pour le bupropion, douze mois pour les bêtabloquants en l'absence d'angor, d'hypertension ou d'insuffisance cardiaque, 9-12 mois pour le clopidogrel après un épisode d'angor instable, 3-6 mois pour les coumariniques après un infarctus antérieur non compliqué, etc.) ;
3. en faisant un choix de priorités adaptées à un patient individuel (par exemple prescrire au long cours seulement aspirine + clopidogrel + statine pour un patient normotendu et peu compliant avec une fraction d'éjection du VG de 50%, dont l'angor instable a nécessité la pose d'un stent dans un pontage veineux coronaire, en renonçant entre autres à un bêtabloquant et à un IEC) ;
4. en prescrivant de manière prioritaire les préparations qui ne nécessitent qu'une seule prise journalière et celles qui sont combinées (par exemple : IEC + bêtabloquant) lorsque les deux principes actifs sont indiqués, afin d'améliorer la compliance.
L'approche classique contemporaine en matière de prévention secondaire est donc peu à peu devenue très large, et consiste à définir de très grands groupes de patients susceptibles de bénéficier «en bloc» de certaines interventions pharmacologiques. Malgré des résultats souvent spectaculaires, nous atteignons peu à peu les limites de cette façon de faire et il est à espérer que des techniques plus sophistiquées nous permettront dans un avenir assez proche de mieux définir les priorités individuelles. La pharmacogénomique51 en particulier devrait servir bientôt de base rationnelle à toute une série de décisions thérapeutiques, permettant pour un patient individuel de mieux sélectionner les médicaments susceptibles d'être les plus bénéfiques et de définir leur dose optimale, de renoncer à certaines substances inefficaces et de prédire les interactions médicamenteuses et donc les ajustements nécessaires du traitement.