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La perte de masse musculaire lors de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est fréquente. Elle est associée à une mauvaise tolérance à l’effort et à une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Une des causes serait la diminution de la testostérone. L’administration de testostérone seule ou intégrée à une intervention multimodale, comprenant une réhabilitation respiratoire et une prise en charge nutritionnelle, a été étudiée chez des patients avec une BPCO. Les résultats sont positifs sur la masse et la force musculaires, mais moins importants sur l’endurance physique et les paramètres respiratoires. En attendant des études à plus grande échelle permettant de mieux préciser la dose et la durée optimales, ce traitement devrait être initié et suivi soit chez des patients avec un hypogonadisme avéré, soit par des équipes multidisciplinaires spécialisées.
Les taux de testostérone diminuent avec l’âge, tant chez l’homme que chez la femme. Certaines habitudes de vie (exercice physique, tabagisme) et le surpoids influencent aussi les taux circulants de testostérone.1 La testostérone semble particulièrement abaissée au cours de certaines maladies chroniques, dont la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).2 Au cours des dix dernières années, l’intérêt d’un traitement hormonal par testostérone (THT) a été étudié dans la prise en charge de la BPCO. Le but de cet article est de revoir la relation entre testostérone et BPCO, ainsi que les risques et bénéfices d’un THT dans ce contexte.
Une étude, portant sur des patients avec une BPCO à domicile, a montré que 20% d’entre eux avaient un poids inférieur à la norme ; 47% présentaient une perte de poids involontaire au cours des six mois précédents.3 Une autre étude a montré que 40 à 50% des patients atteints d’une BPCO très sévère (volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) < 30%), dans un centre de réhabilitation respiratoire, avaient surtout une masse musculaire (MM) basse, mesurée par bioimpédance électrique.4 En effet, la perte de poids associée à la progression d’une BPCO concerne surtout la MM.5 Des biopsies musculaires chez des patients atteints d’une BPCO ont montré des anomalies des enzymes de la glycolyse aérobie,6 une diminution de la densité capillaire, de la fraction de fibres I et de l’épaisseur des fibres musculaires.7 Le déconditionnement physique, la malnutrition, le catabolisme protéique accru lors des exacerbations et l’inflammation systémique, avec augmentation des cytokines inflammatoires, participent à la survenue de ces altérations structurelles et biochimiques du tissu musculaire. Notamment, l’augmentation des cytokines inflammatoires (facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α), interleukine 1, interleukine 6, interleukine 8, interféron γ) s’accompagne d’une induction de la voie ubiquitine-protéasome, ainsi que d’une augmentation du stress oxydatif participant à cet état catabolique.5,8
A part cet état d’hypercatabolisme, on note aussi une baisse des hormones anabolisantes, telles que l’hormone de croissance et la testostérone, pouvant participer à la perte de MM.8 Dans la population générale, des niveaux bas de testostérone ont été corrélés à une baisse de la masse et de la force musculaires.1 La testostérone augmente la synthèse protéique musculaire, inhibe la prolifération des adipocytes et stimule celle des cellules musculaires satellites. Par ailleurs, elle inhibe la production de leptine et stimule celle de la ghreline, qui stimule elle-même la production de l’hormone de croissance, ce qui peut aussi participer à l’effet de la testostérone sur le muscle.5
Jusqu’à 50% des hommes atteints d’une BPCO ont des taux de testostérone en dessous de la norme.2 Cette diminution est plutôt à prédominance centrale (hypothalamo-hypophysaire).9 Elle semble corrélée à la sévérité de l’atteinte pulmonaire et à l’hypoxie, elle-même associée à des niveaux bas d’hormone lutéinisante (LH) et d’hormone folliculo-stimulante (FSH).10 Une étude a même montré une amélioration des taux de testostérone suite à une oxygénothérapie continue pendant un mois.11 Par ailleurs, un traitement prolongé par corticoïdes systémiques diminue la synthèse de testostérone et provoque des altérations de la réponse hypophysaire à la gonadotrophine, avec comme conséquence sa diminution ainsi que celle de la LH.10 Finalement, la relation entre BPCO et testostérone basse pourrait être médiée par les effets du TNF-α sur l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire.10
Le rationnel d’un THT dans le contexte de la BPCO repose sur son bénéfice potentiel au niveau de la MM ; la baisse de la MM lors de BPCO est en effet corrélée à une mauvaise tolérance à l’effort et à une mortalité élevée.12
Des études effectuées au sein de la population générale montrent une diminution de la masse grasse et une augmentation de la MM suite à un THT. De nombreux travaux montrent aussi des effets positifs d’un THT sur la force musculaire et le niveau fonctionnel (marche, activités de la vie quotidienne), mais les résultats sont moins uniformes.13 Chez des patients atteints de BPCO, des études avec des analogues de la testostérone (nandrolone ou stanozole) ont montré une augmentation de la MM, mais peu d’effets sur la pression inspiratoire maximale ou sur les tests de marche de six et douze minutes (tableau 1).14-16 Une autre étude a montré que l’administration de testostérone en intramusculaire (IM), durant 26 semaines sans réhabilitation respiratoire associée, augmentait la MM. Cependant, aucune amélioration n’a été notée lors d’un test de marche de six minutes ou sur indices de qualité de vie (tableau 1).17
Casaburi et coll. ont administré, dans le cadre d’un essai randomisé à trois bras (THT/exercice ; THT seul, exercice seul), de la testostérone en IM chez des hommes avec une BPCO et des taux inférieurs à 400 ng/dl dans le contexte d’un programme de réhabilitation respiratoire (tableau 1). Les patients sous testostérone, avec ou sans programme d’exercice physique de résistance concomitant, ont présenté une augmentation significative de leur MM. La force musculaire a le plus augmenté dans le groupe «testostérone + exercice». L’augmentation de la force musculaire était identique dans les groupes «testostérone seule» et «placebo + exercice». Finalement, la tolérance à l’effort a été améliorée seulement dans le groupe «testostérone + exercice».12
Une seule étude multicentrique randomisée a appliqué une intervention multimodale, comprenant un programme de physiothérapie avec des exercices d’endurance et résistance, une prise en charge nutritionnelle et une administration orale de testostérone undécanoate (2 x 80 mg/jour pour les hommes et 2 x 40 mg/jour pour les femmes) contre un groupe contrôle avec éducation thérapeutique seule (tableau 1). Cette triple intervention a été appliquée pendant trois mois chez 122 patients insuffisants respiratoires chroniques dénutris, dont la majorité souffrait d’une BPCO. Les auteurs ont rapporté un bénéfice sur la masse et la force musculaires ainsi que sur les épreuves d’endurance, mais pas sur le test de six minutes, qui était l’issue première de l’étude. Une amélioration significative de la qualité de vie a été observée seulement chez les femmes. Finalement, même si le risque d’être hospitalisé était similaire dans les deux groupes, la mortalité au terme d’un suivi de 450 jours était significativement plus basse dans le groupe avec intervention, dans l’analyse per protocole. Le profil de sécurité du traitement de testostérone a été systématiquement évalué et n’a révélé aucun effet secondaire significatif.18
En conclusion, les études actuelles montrent que le THT chez les patients présentant une BPCO a un effet similaire à celui d’exercices de résistance (augmentation de la masse et de la force musculaires), avec une moindre influence sur l’endurance physique et les paramètres respiratoires. Il est pourtant admis que les effets musculaires de l’entraînement physique en résistance sont aussi bénéfiques pour des patients souffrant d’une BPCO.12 Par ailleurs, des tests respiratoires, tels que la mesure de la pression inspiratoire maximale par la bouche ou par voie nasale, sont fortement liés à la collaboration du patient et difficiles à standardiser. Finalement, l’absence d’uniformité des études rend actuellement impossible de se prononcer sur le profil du patient avec une BPCO qui va mieux répondre au traitement anabolisant, ainsi que sur les indices de suivi et la durée optimale du traitement. Des études prospectives, plus longues et dans des populations plus importantes, sont nécessaires afin de répondre à ces questions.
Peu de données sont disponibles sur la sécurité d’un THT dans le contexte spécifique d’une BPCO. Il est difficile d’extrapoler les données obtenues chez des patients hypogonadiques sous THT aux patients atteints d’une BPCO. En fait, la plupart des travaux sur la BPCO ont étudié la testostérone comme traitement pharmacologique plutôt que substitutif (la plupart des patients inclus dans ces études ne présentait pas d’hypogonadisme), et ceci pour des durées relativement courtes. Toutefois, les médecins voulant prescrire un THT devraient connaître les contre-indications à un tel traitement (tableau 2), les risques (hématologique, cardiovasculaire, prostate, apnées du sommeil) et les modalités de suivi (tableau 3). Le risque de toxicité hépatique avec certaines formulations comme la floxymestérone, la méthyl-testostérone orale (non commercialisées en Suisse) et la testostérone undécanoate IM (Nebido) impose un suivi des enzymes hépatiques (tableau 3).
Le THT induit une augmentation dose-dépendante de l’hémoglobine. L’âge semble être le facteur de risque le plus important. Une administration IM est aussi corrélée à des niveaux d’hémoglobine supérieurs. Le risque dans le contexte spécifique de la BPCO n’a pas été suffisamment étudié. Il est connu que les patients avec des comorbidités elles-mêmes associées à une élévation de l’hématocrite, telle l’insuffisance respiratoire chronique, ont un risque plus élevé de développer une polycythémie. Un suivi régulier de l’hémoglobine est donc indispensable chez ces patients (tableau 3).19
Des études plus anciennes évoquaient une augmentation du risque de cancer de la prostate chez des patients sous THT.20 Depuis, la grande majorité des études, y compris une méta-analyse récente, n’ont montré aucune relation entre les niveaux plasmatiques de testostérone ou un THT et la survenue d’un cancer de la prostate.19,21 Ceci était le cas, même chez des patients avec des antécédents de cancer, traités par prostatectomie radicale, radiothérapie ou curiethérapie.1
Le risque de développer un cancer de la prostate n’a jamais été étudié spécifiquement pour des patients avec une BPCO. En fonction du stade de la maladie respiratoire et de l’espérance de vie du patient, un suivi systématique clinique et de l’antigène prostatique spécifique (PSA) est préconisé (tableau 3).
La relation entre le THT et une augmentation du risque cardiovasculaire n’est pas claire. Une étude récente, chez des hommes âgés et fragiles, a montré plus d’événements cardiovasculaires dans le groupe sous testostérone que sous placebo.22 Pour d’autres, des taux bas de testostérone ont été corrélés à une augmentation des marqueurs d’athérosclérose (rigidité artérielle et épaisseur d’intima-média), à un risque plus élevé de survenue d’un anévrisme aortique, d’une coronaropathie et d’un accident vasculaire cérébral ischémique. De plus, quelques études attribuent des propriétés antiangineuses directes à la testostérone. Finalement, une testostérone basse a été corrélée avec un risque plus élevé de développer un syndrome métabolique.1,19 Nous ne disposons pas de données spécifiques pour les patients atteints d’une BPCO, certains ayant déjà un risque cardiovasculaire plus élevé que la population générale.
L’administration de testostérone dans le contexte d’une BPCO est une option attractive. Les données actuelles soutiennent l’utilisation de la testostérone soit dans le cadre d’une intervention multimodale (THT-réhabilitation-prise en charge nutritionnelle), soit lors d’un hypogonadisme avéré. Pourtant, les modalités thérapeutiques (indications, suivi, durée du traitement) ainsi que le risque thérapeutique spécifique chez ces patients demeurent insuffisamment explorés.
Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en anglais ou en français sans limitation de temps. Les deux mots-clés principaux utilisés pour la recherche étaient «testosterone» et «pulmonary disease». Ils ont été appliqués à la recherche avec une limitation d’abord au «titre» de l’article, puis au «titre/abstract».
> La diminution de la testostérone est fréquente chez des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère et doit être recherchée, notamment en cas de sarcopénie ou de signes d’hypogonadisme
> L’administration de testostérone aux patients atteints d’une BPCO est recommandée lors d’un hypogonadisme avéré
> L’administration de testostérone aux patients atteints d’une BPCO a été étudiée dans le cadre d’interventions spécialisées multimodales, avec des résultats positifs. Une fois les modalités mieux définies, elle pourrait faire partie du traitement de la BPCO dans l’avenir