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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
Alfred WITTINGHOFER est professeur de biochimie et directeur à l’Institut Max-Planck de physiologie moléculaire à Dortmund. De nationalité allemande, Alfred WITTINGHOFER est né en 1943.
Une des premières protéines connues qui transforme une cellule normale en une cellule cancéreuse est la protéine Ras. C’est une petite enzyme, une GTPase, qui fonctionne comme un interrupteur: liée au GTP elle est sous sa forme active et liée au GDP sous sa forme inactive. La cellule l’utilise pour transmettre des messages suite à certains stimuli. Lorsque Ras comporte des mutations, elle reste bloquée dans sa forme active et transmet le message sans interruption. Ceci contribue au développement du cancer. Alfred WITTINGHOFER est connu pour avoir élucidé le premier la structure tridimensionnelle correcte de Ras et analysé l’effet de mutations sur son mode d’action. Sa recherche est accompagnée d’importantes innovations techniques pour l’analyse des protéines. Alfred WITTINGHOFER a également étudié la structure de protéines qui interagissent avec Ras pour faciliter son fonctionnement. Il a ensuite analysé la structure et la fonction de plusieurs familles de protéines apparentées à Ras, dont certaines transmettent des messages, d’autres gouvernent le transport de macromolécules, dont Ran.
Ce travail, très systématique, permet aujourd’hui d’avoir une idée précise des causes de la transformation cellulaire, et de comprendre plus généralement la transmission de signaux hormonaux et de maladies qui y sont associées. Il permet de concevoir des agents chimiques qui bloquent de façon sélective l’une ou l’autre de ces protéines de signalisation.
Avec le Prix Louis-Jeantet de médecine, Alfred WITTINGHOFER projette d’étudier une nouvelle famille de protéines liées au GTP, les septines. On connaît peu la fonction de ces protéines, mais des mutations dans certaines septines de la levure et de la drosophile bloquent la division cellulaire. Il prévoit d’engager trois nouveaux collaborateurs.
Notice biographique
Alfred WITTINGHOFER est né en 1943. Il est de nationalité allemande. Il a fait des études de chimie à l’Université technique d’Aachen (Allemagne) et a reçu son doctorat en 1971 à l’Institut allemand de recherches sur la laine, Aachen. Après un séjour post-doctoral à l’Université de Caroline du Nord (Etats-Unis), il rejoint en 1974 l’Institut Max-Planck de recherche médicale à Heidelberg, d’abord comme assistant scientifique et depuis 1980 comme responsable d’une équipe de recherche. En 1992, il fut promu professeur de biochimie par la Faculté de médecine de l’Université de Heidelberg. Depuis 1993 il est directeur du Département de Biologie Structurale à l’Institut Max-Planck de Physiologie moléculaire à Dortmund (Allemagne) et depuis 1997 un des directeurs de cet institut. Alfred WITTINGHOFER fut élu membre de l’EMBO.
Transmission de signaux et protéines liées au GTP
La plus petite unité des organismes vivants est la cellule. Alors que les organismes simples, comme la levure du boulanger Saccharomyces cerevisiae, consistent d’une seule cellule, des organismes plus complexes tel que l’homme contiennent jusqu’à 10 billions (1013) de cellules. Ils sont organisés en unités de plus en plus grandes qui forment les organes, les os ou des tissus dotés de fonctions spécialisées. Bien qu’en principe chaque cellule soit une unité indépendante pouvant subvenir à ses propres besoins, l’organisme complet doit contrôler les fonctions de tous ses éléments pour garantir sa survie. Pour ce faire, les cellules communiquent entre elles.
Cette communication a lieu par l’intermédiaire de molécules de signalisation spécialisées qui indiquent à la cellule qu’elle doit se spécialiser, se diviser ou changer d’activité métabolique. Le processus le mieux contrôlé, dans les cellules des organismes supérieurs, est la division cellulaire afin de s’assurer que les cellules ne se divisent pas si les conditions ne sont pas favorables et si ce n’est pas bon pour l’organisme dans son entier. Un grand nombre de gènes d’animaux supérieurs sont chargés de contrôler la division cellulaire. Le mauvais fonctionnement de ce contrôle aura des conséquences importantes, dont la principale est le cancer. Dans sa forme maligne, une cellule a acquis la propriété de se multiplier à l’infini, elle se divise donc aux dépens de l’organisme et entraîne sa mort.
Le processus de communication entre les cellules est appelé transmission de signaux. Dans sa forme générale, un signal de l’extérieur est fixé à la surface des cellules (Fig. 1). Cela entraîne une série de réactions entre les protéines, une protéine activant son partenaire suivant en ligne, ce qui communique le signal qui arrive en fin de compte jusqu’au noyau, où il active les gènes nécessaires à la division cellulaire. Le développement de tumeurs est étroitement lié à des défauts dans ces cascades de transmission de signaux, et les protéines de ces cascades sont directement impliquées dans le développement de tumeurs.
Ras, l’une des principales protéines impliquées dans la transmission de signaux joue un rôle clé dans la formation de tumeurs chez l’homme. Elle agit en tant qu’interrupteur moléculaire entre une forme INACTIVE liée au GDP et un forme ACTIVE liée au GTP, la différence tenant uniquement à une seule molécule de phosphate sur la protéine. Quand Ras est activée, elle fixe le GTP et transmet le signal par son interaction avec d’autres protéines. Pour s’interrompre et cesser de signaler, la protéine détache l’un de ses phosphates du GTP qui devient GDP, une réaction appelée GTPase (Fig. 2). La forme oncogénique de Ras dans les tumeurs humaines ne peut plus être interrompue, ce qui conduit à une croissance cellulaire anarchique.
Alfred WITTINGHOFER et ses collaborateurs ont travaillé sur la structure et la fonction de diverses protéines fixant le GTP, dont une est l’oncoprotéine Ras. Ils ont utilisé l’analyse structurelle biochimique et aux rayons X afin d’élucider les principes communs de la fonction de cette transformation moléculaire, la façon dont elle est activée et dont elle communique le signal de croissance à d’autres composants de la cascade de transmission de signaux. L’une de leurs principales contributions a été d’élucider les mécanismes de la réaction GTPase par Ras. Ils ont montré que seule, Ras est une protéine GTPase incomplète et qu’elle s’engage dans une interaction avec une autre protéine, GAP, en vue de détacher le troisième phosphate. Cette formation d’un site actif par deux protéines indépendantes constitue un nouveau principe dans la catalyse enzymatique. Ces études ont en outre résolu le problème de longue date visant à savoir pourquoi Ras porteuse de certaines mutations, même en présence de GAP, ne peut plus hydrolyser le GTP et devient cancérigène. Ces études ont également établi l’idée que la réaction GTPase pouvait être considérée comme une cible intéressante pour développer des médicaments antitumoraux.