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AnwendungssicherheitÜber die Toxizität des CAM beim Menschen wurde sehr viel diskutiert. Bei den adulten Haustieren scheint der Wirkstoff bei adäquater Anwendung jedoch eine geringe Toxizität aufzuweisen (Plumb 2002); diese ist abhängig von der Dosis und Behandlungsdauer, wie Watson in einer Studie bei Katzen zeigte (Watson 1980b).
KatzenDer toxische CAM-Spiegel ist bei Katzen tiefer als bei Hunden (Clark 1978b; Watson 1978; Watson 1980b), da Katzen eine reduzierte Fähigkeit, CAM zu metabolisieren, aufweisen (Sisodia 1980). Schon nach der p.o. Verabreichung von 25 mg/kg CAM oder Chloramphenicolpalmitat 2-mal täglich für 21 Tage sind klinische Manifestationen der Toxizität feststellbar (Watson 1980b). CAM sollte, wegen des Risikos einer dosisabhängigen Blutdyskrasie, nicht länger als 14 Tage an Katzen verabreicht werden (Anonymous 2003b). Um im Allgemeinen toxische Effekte zu verhindern, sollte eine Dosis von 50 mg/kg/Tag CAM für 7 Tage nicht überschritten werden (Clark 1978b).
HundBei Hunden ist die Toxizität bei Dosierungen von 50 - 100 mg/kg/Tag für maximal 7 Tage nicht problematisch (Watson 1977c).
PferdCAM ist, wegen seiner geringen Toxizität, ein nützliches Antibiotikum beim Pferd (Clark 1978b).
Akute ToxizitätWird eine Einzeldosis von 150 mg/kg Chloramphenicolnatriumsuccinat an Hunde i.v. verabreicht, so kann dies einen Atemstillstand, Hypotension und den Tod verursachen. Eine Dosis von 300 mg/kg CAM ist bei Hunden beinahe in allen Fällen toxisch und verursacht schwere Depression und Appetitverlust innert 1 bis 6 Tagen (Clark 1978b).
Chronische Toxizität
AugenEine übermässige CAM-Anwendung kann Veränderungen der Konjunktiven verursachen. In einer Studie wurde der Wirkstoff in Rattenaugen instilliert und 5 Tage später die Korneaoberfläche mit dem Elektronenmikroskop untersucht. Sie war aufgerauht und eine Desquamation der oberflächlichen Zellen auf der ganzen Korneaoberfläche war zu sehen. Ablagerungen von Mukosubstanzen auf der Kornea, welche die Pathogenität von Bakterien steigern können, wurden beobachtet; dies könnte die Entwicklung einer Pseudomonaden-Keratitis beschleunigen (Mitsui 1976).
In einer Studie über die CAM-Toxizität wurde gezeigt, dass eine intraokkuläre Injektion von 5 bis 10 mg CAM bei Ratten eine nahezu totale Destruktion der Retina verursacht. Hingegen war eine Dosis von 2 mg pro Auge relativ untoxisch (Koziol 1974).
Blut und hämatopoetisches SystemDas Auftreten einer aplastischen Anämie, wie dies beim Menschen der Fall ist, scheint bei den Tieren kein relevantes Problem darzustellen. Hingegen wird, primär nach einer Langzeittherapie, eine dosisabhängige reversible Knochenmarksuppression bei allen Spezies beobachtet. Frühe Zeichen der Knochenmarktoxizität sind die Vakuolisierung von vielen myeloiden und erythroiden Zellvorläufern, Lymphozytopenie und Neutropenie (Plumb 2002). Obwohl hohe Dosen CAM, welche über mehrere Wochen verabreicht werden, Inappetenz, schwere Depression und Suppression der Hämatopoese verursachen können, ist der Wirkstoff relativ untoxisch für Tiere, da die Effekte nach Therapieende reversibel sind (Clark 1978a). Bis jetzt fehlen Hinweise für eine irreversible Knochenmarkaplasie bei Kleintieren, welche durch das CAM verursacht wird. Möglicherweise sind Hunde und Katzen resistent gegen diesen Typ der Toxizität (Watson 1977c).
In einer Studie von Penny et al. wurden an 4 Katzen 50 mg/kg/Tag CAM i.m. für 21 Tage verabreicht und die Veränderungen im peripheren Blut und im Knochenmark untersucht. Am 14. Tag war eine Vakuolisierung des Zytoplasmas und seltener des Nukleolus bei vielen jungen Zellen der erythroiden und myeloiden Zellreihe sichtbar; gewisse Lymphozyten waren auch vakuolisiert. Die Anzahl an weissen Blutzellen und Erythroblasten nahm ab. Heinz-Körperchen wurden nicht beobachtet. Diese Blutbildveränderungen sind möglicherweise durch einen Folsäure-Mangel verursacht, wie dies beim Menschen der Fall ist, da Katzen von einer endogenen Quelle abhängig sind (Penny 1967b). Watson verabreichte an Katzen p.o. 50 mg CAM alle 12 Stunden für 21 Tage. Die klinischen Symptome der Toxizität waren ZNS-Depression, reduzierte Nahrungsaufnahme und Gewichtsverlust. Veränderungen im peripheren Blutbild beinhalteten: eine reduzierte Anzahl Plättchen 1 Woche nach der Behandlung und eine reduzierte Anzahl Neutrophile nach 3 Wochen. Veränderungen im Knochenmark am Ende des Experimentes waren: Vakuolisierung der frühen myeloiden Zellen und Lymphozyten, sowie eine reduzierte Reifung der myeloiden Zellreihen. Gewisse Katzen wiesen eine reduzierte Anzahl an Markzellen und/oder ein erhöhtes myeloides/erythroides Zellverhältnis auf (Watson 1980b). Katzen, welche p.o. 60 mg/kg/Tag CAM für 21 Tage erhielten, zeigten Zeichen von Depression und Dehydratation, eine reversible Knochenmarkhypoplasie und eine reduzierte Anzahl von Neutrophilen, Lymphozyten, Retikulozyten und Blutplättchen. Bei der Gabe von p.o. 40 mg/kg 3-mal täglich für 14 Tage kam es zu einer reversiblen Knochenmarksuppression mit Markhypoplasie, Reifungsstopp der erythroiden Zellreihen und Hemmung der mitotischen Aktivität. Eine Vakuolisierung der Lymphozyten sowie frühen myeloiden und erythroiden Zellstadien wurde auch beobachtet. Signifikante Knochenmarkveränderungen waren nach der ersten Behandlungswoche sichtbar und Veränderungen im peripheren Blut am Ende der zweiten Woche (Watson 1978).
Die toxischen Wirkungen des CAM bei Hunden wurden in einer Studie mit Dosierungen von p.o. 75 - 275 mg/kg/Tag für 14 Tage untersucht. Nach der Verabreichung von 75 mg/kg nahm die Futteraufnahme zu, hingegen war sie bei Dosierungen von 175, 225 und 275 mg/kg reduziert und die Tiere nahmen an Gewicht ab. Bei einigen Hunden, welche 225 oder 275 mg/kg/Tag erhielten, war bei der Untersuchung des Knochenmarks eine Suppression der Erythropoese zu beobachten. Tiere, welche 275 mg/kg/Tag erhielten, wiesen eine herabgesetzte mitotische Aktivität und eine reduzierte Granulozytopoese auf. In den Markzellen wurde keine Vakuolisierung beobachtet; Heinz-Körperchen traten nicht auf. Watson kam zur Schlussfolgerung, dass CAM eine direkte toxische Wirkung auf das Knochenmark ausübt (Watson 1977c).
Die Ferrochelatase ist ein Enzym, welches den letzten Schritt der Hämsynthese katalysiert und an die innere Mitochondrienmembran gebunden ist (McKay 1969). Manyan et al. haben in einer Studie die Ferrochelatase-Aktivität in Knochenmarkmitochondrien von Hunden, welche 100 mg/kg/Tag CAM erhielten, sowie bei einer Kontrollgruppe, untersucht. Tiere, welche das CAM für 3 Wochen erhielten, zeigten eine Abnahme der Ferrochelatase-Aktivität um 65 - 90%, verglichen mit der Kontrollgruppe. Die Enzymaktivität erreichte 8 Wochen nach Therapieende wieder normale Werte. Zusätzlich zu dieser Wirkung wurde auch eine Zunahme des freien Protoporphyrins der Erythrozyten und des färbbaren Eisens im Knochenmark beobachtet. Das Ganze führte zu einer Hemmung des letzten Schrittes der Hämsynthese. 2 von 3 Hunden zeigten eine signifikante Retikulozytopenie; die Retikulozytenzahl war 2 Wochen nach Therapieende wieder in der Norm. Bei den Leukozyten- und Plättchen-Werten wurden keine relevanten Änderungen beobachtet. Die Suppression der Ferrochelatase-Aktivität durch CAM, gefolgt von der Hemmung des letzten Schrittes der Hämsynthese, ergeben eine mögliche Erklärung für die apparente Vulnerabilität der erythroiden Zellen bei Hunden (Manyan 1972).
GastrointestinaltraktKatzen, welche p.o. 40 mg/kg CAM für 14 Tage 3-mal täglich erhielten, entwickelten: ZNS-Depression, Dehydratation, reduzierte Futteraufnahme, Gewichtsverlust, sporadischer Durchfall und Erbrechen (Watson 1978; Watson 1991b); die Symptome waren in der ersten Behandlungswoche erkennbar (Watson 1991b).
Hunde, die mit p.o. 175 mg/kg/Tag CAM für 14 Tage (oder mit höheren Dosierungen) therapiert wurden, zeigten Anzeichen von Depression, Apathie, Dysphagie und schwere Hypophagie. Die Ursache für die Hypophagie könnte auf Schmerzen im Maulbereich zurückzuführen sein, weshalb die Tiere das Futter ungern aufnehmen und kauen. 300 mg/kg CAM p.o. ist für viele Hunde toxisch und bewirkt eine schwere Depression und Appetitverlust innert 1 bis 6 Tagen (Clark 1978b; Penny 1973).
In einem Experiment wurden gesunde Kälber mit p.o. 50 mg/kg CAM alle 12 Stunden behandelt. Das Ziel war herauszufinden, ob u.a. hohe CAM-Dosen zu Malabsorptions-Durchfall bei gesunden Kälbern führen kann. 4 von 6 Kälbern entwickelten Durchfall und die restlichen 2 wiesen einen erhöhten Mukusgehalt im Kot auf; CAM verursacht eine intestinale Malabsorption und Durchfall. Die mit CAM behandelten Kälber entwickelten einen stärkeren Durchfall als Kälber, welche Neomycin, Ampicillin oder Tetracyclin erhielten (Rollin 1986).
Beim Menschen kommen bei der oralen Verabreichung von CAM über 1 Woche Schmerzen im Bereich des Mundes oft vor. Dieser Effekt wird entweder einer direkten toxischen Einwirkung auf das Epithel, einer Hypovitaminose B, oder einer Suppression der normalen Mundflora mit Überwucherung durch Candida albicans zugeschrieben (Watson 1977c).
GenotoxizitätCAM und Thiamphenicol sind gleich potente Hemmer der mitochondrialen Proteinsynthese. In therapeutischen Konzentrationen beeinträchtigt CAM die DNA-Synthese nicht wesentlich, aber bei Konzentrationen über 10-4M kommt es zu einer progressiven Hemmung; diese beträgt annährend 65% bei einer Konzentration von 10-3M (Yunis 1973a).
Die aplastische Anämie hängt mit der Nitro-Gruppe (oder der nitro-aromatischen Funktion) von CAM zusammen. Die Reduktion der CAM-Nitrogruppe in der Leber, oder als Folge der mikrobiellen Aktivität im Gastrointestinaltrakt, führt zur Bildung eines Nitroradikal-Anions. Dies bewirkt eine Instabilisierung der DNA und schliesslich einen Strangbruch (Skolimowski 1983). Es wird angenommen, dass der DNA-Strangbruch für das Auftreten der aplastischen Anämie verantwortlich ist. Im Zusammenhang mit der Verwendung von Thiamphenciol und Florfenicol gab es noch keinen Fall von aplastischer Anämie; beide Verbindungen besitzen keine Nitro-Gruppe (Sams 1995b). Bezüglich aplastischer Anämie siehe auch unerwünschte Wirkungen.
Therapie bei UeberdosierungBei einer oralen CAM-Überdosierung sollte, wegen der potentiellen schweren Knochenmarktoxizität, eine Entleerung des Darmes vorgenommen werden (Plumb 2002).