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Il y a 30 ans, le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) était illusoire et basé sur la prescription d'antitussifs et d'expectorants associés avec des bronchodilatateurs peu performants comme l'aminophylline. Ce n'est qu'assez récemment que l'arrêt du tabagisme a été placé à la première place du traitement comme seule mesure capable d'enrayer le déclin accéléré de la fonction pulmonaire. Les Gold Guidelines situent par ailleurs les bronchodilatateurs bêta-mimétiques et/ou anticholinergiques au cur du traitement symptomatique.Ce bref article de synthèse rappelle la place très particulière du nouvel anticholinergique à longue action actif sur le récepteur muscarinique M3, le tiotropium.L'action très prolongée de ce nouveau médicament suscite, dans la littérature récente, beaucoup d'intérêt. Par ailleurs, l'impression clinique recueillie auprès des patients après plusieurs mois d'utilisation est brièvement rapportée.
L'époque où les bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) étaient traitées sans conviction par une potion antitussive et expectorante à l'acétate d'ammonium associée à des gélules d'aminophylline, papavérine et phénobarbital est révolue depuis trois décennies au moins.
C'est cependant depuis peu de temps qu'on a démontré clairement que la seule manière d'enrayer le déclin accéléré de la fonction pulmonaire et singulièrement du VEMS dans ces maladies était la cessation tabagique.1
Sur le plan symptomatique, les Gold Guidelines2 recommandent en première intention les bronchodilatateurs sans se prononcer en faveur des sympathicomimétiques ou des anticholinergiques mais en évoquant l'intérêt possible de leur association.
Pour les formes modérément sévères et très sévères (VEMS ¾ 50% des valeurs prédites et 30% respectivement), l'introduction des corticoïdes inhalés, même si ces derniers ne modifient pas l'évolution défavorable de la fonction pulmonaire,3 est recommandée en raison des résultats positifs observés :
1. Sur la qualité de vie.
2. Sur la fréquence et la durée des exacerbations.4
3. Sur la survie, même si cette dernière observation n'est pas strictement basée sur la littérature reprise par la médecine basée sur les preuves, mais plutôt sur des études épidémiologiques.5
Dans ces dernières études, il n'est pas exclu que des formes moins sévères puissent éventuellement bénéficier également de ce traitement anti-inflammatoire.
Les bronchodilatateurs restent bien entendu au centre du traitement même quand la sévérité de l'obstruction requiert de manière incontestée l'addition des corticoïdes inhalés.
En raison du caractère non paroxystique de l'obstruction, les bronchodilatateurs à action prolongée devraient être préférés.
En dehors de la pharmacothérapie, un intérêt certain a été soulevé par l'efficacité des programmes de revalidation, par la chirurgie de réduction pulmonaire ou encore par la greffe pulmonaire, même si les greffons sont de préférence réservés à des pathologies dont l'évolution est plus rapidement fatale que celle de la BPCO sévère.
En matière de BPCO sévère, une préférence se dessine traditionnellement dans diverses recommandations internationales6,7 en faveur des bronchodilatateurs anticholinergiques, ou au moins de leur présence en association.
Dans cette famille, les plus largement utilisés sont l'ipratropium et l'oxitropium en aérosols doseurs ou en aérosols. Diverses comparaisons entre ces anticholinergiques et un bêta2 mimétique à longue durée d'action, administré à des patients atteints de BPCO, montrent une légère différence en faveur des bêta2 mimétiques à longue durée d'action, essentiellement par une plus grande surface sous la courbe (AUC) entre 0 et 12 heures.8,9 La différence est cependant seulement significative pour les points d'observation en rapport avec la plus longue durée d'action du bêta2 mimétique utilisé, en l'occurrence le salmétérol.
L'intérêt pour un nouvel anticholinergique à longue action, le tiotropium, remonte à 1995.10 Ce dernier, utilisé à la dose de 18 µg une fois par jour, démontre une activité bronchodilatatrice maintenue au moins pendant 24 heures.11 Cette longue durée d'action est liée à une liaison prolongée du bromure de tiotropium aux récepteurs muscariniques de type M3. La demi-vie d'élimination terminale de ce composé est de cinq à six jours après inhalation d'une dose. Après inhalation chronique une fois par jour chez des patients souffrant de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint en deux à trois semaines sans accumulation ultérieure. L'élimination du produit est très largement rénale et pourrait donc être ralentie en cas d'insuffisance rénale mais ne s'accompagne d'une hausse nette de la concentration plasmatique qu'en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance rénale
Il ne semble pas que l'efficacité de ce bronchodilatateur soit affectée par un phénomène de tachyphylaxie ou de tolérance puisque la bronchodilatation observée se maintient inchangée lors d'une étude portant sur trois mois d'observation.12
Une étude plus récente a comparé le tiotropium et le salmétérol chez des patients atteints de BPCO sur une période de six mois.13
Les paramètres observés ont été les suivants :
1. VEMS du matin avant la première administration des médications.
2. Index de dyspnée (Transition dyspnea index, TDI).
3. Un questionnaire de qualité de vie spécifique des pathologies respiratoires, le SGRQ (St George's Respiratory Questionnaire).
4. Le recours à un bronchodilatateur à action courte (albutérol).
Les deux drogues ont confirmé une activité supérieure au placebo.
La bronchodilatation moyenne a été de 90 ml pour le salmétérol deux fois par jour et de 140 ml pour le tiotropium une fois par jour (différence statistiquement significative).
Le score SGRQ a été de - 5,14 U pour le tiotropium et de - 3,54 U pour le salmétérol.
On sait que dans ce questionnaire, les valeurs négatives représentent un bénéfice et la valeur de 4 représente le seuil de perceptibilité clinique.
Le score de dyspnée a été également significativement en faveur du tiotropium.
Enfin, une étude portant sur un an d'observation14 confirme l'efficacité de ce bronchodilatateur à longue durée d'action qui, par ailleurs, réduit de 30 à 40% les exacerbations requérant un séjour hospitalier.
Le tiotropium n'est pas simplement un ipratropium à vie prolongée. Il diffère fondamentalement de l'atropine ou de l'ipratropium qui sont des antagonistes non sélectifs des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine.
Ces récepteurs sont de trois types principaux : M1, M2 et M3.
Les récepteurs M1 représentent plus de 50% des récepteurs isolés d'homogénats de poumons humains.15 Ils semblent constituer l'essentiel des récepteurs muscariniques présents dans les ganglions du système parasympathique où ils facilitent la neurotransmission ganglionnaire, elle-même sous contrôle des récepteurs nicotiniques. Ils représentent 30% des récepteurs muscariniques de l'appareil glandulaire bronchique.16
Les récepteurs M2 contrôlent en fait la libération d'acétylcholine à partir des nerfs cholinergiques. Leur stimulation limite l'activité cholinergique et complète donc l'activité de l'acétylcholinestérase pour maintenir le contrôle des effets périphériques de l'acétylcholine.
Leur blocage, par l'ipratropium par exemple, pourrait contrarier l'effet de cet atropinique sur le blocage des récepteurs muscariniques du muscle lisse des bronches, en participant à une concentration accrue locale d'acétylcholine.17
Un anticholinergique idéal devrait donc n'avoir aucun effet M2.
Les récepteurs M3 sont caractéristiques des muscles lisses des bronches. Ils ont été démontrés chez l'homme ;18 leur stimulation entraîne une bronchoconstriction. Elle entraîne aussi une sécrétion de mucus par les glandes de la sous-muqueuse bronchique.
Le tiotropium, qui se fixe sur les récepteurs M3 pour les inhiber, se dissocie très lentement des récepteurs muscariniques humains et manifeste donc une «sélectivité» pharmacocinétique pour les récepteurs M1 et M3 en comparaison avec les récepteurs M2.
Le bromure de tiotropium est conditionné en gélules à inhaler de 22,5 µg de bromure de tiotropium monohydraté correspondant à 18 µg de tiotropium. Cette gélule est administrée par inhalation au moyen d'un dispositif spécifique (Handi-haler) dont le déclenchement est initié par l'inspiration. La dose délivrée, qui correspond à ce qui sort de l'inhalateur, est de 10 µg.
Il n'y a pas actuellement de forme pédiatrique, le médicament n'ayant pas été testé à notre connaissance en dessous de 18 ans. On peut toutefois imaginer que l'intérêt des anticholinergiques comme bronchodilatateurs non sélectifs pour les jeunes enfants stimule rapidement des publications sur ce thème à propos du tiotropium.
Comme mentionné ci-dessus, en cas d'insuffisance rénale, la prudence s'impose comme d'ailleurs en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie prostatique ou d'obstruction du col vésical.
Il faut éviter le contact de la poudre avec le globe oculaire, ce qui est déjà connu pour les anciens anticholinergiques, surtout quand ils sont administrés au moyen d'un aérosoliseur, où il existe un risque de fuite autour du masque d'inhalation.
Les effets du tiotropium sur la grossesse et l'allaitement ne sont pas connus.
Effets secondaires
Le principal effet indésirable est la sécheresse buccale rencontrée dans 14% des cas. Viennent ensuite la constipation, une candidose buccale, une irritation pharyngée ou sinusale (entre 1 et 10% des cas). La rétention urinaire est peu fréquente (
Le tiotropium n'est pas un anticholinergique parmi d'autres, sa supériorité par rapport aux anciens anticholinergiques, et particulièrement l'ipratropium, dans le traitement symptomatique de la BPCO est évidente.19
Notre expérience clinique suggère que chez des BPCO sévères déjà traitées par l'association d'un corticoïde inhalé avec un bêta2 mimétique à longue durée d'action, un bénéfice subjectif complémentaire est souvent rapporté.
Cette impression clinique doit bien entendu être confirmée par des études rigoureuses, mais on peut déjà imaginer que l'association d'un bêta2 mimétique à longue durée d'action avec un anticholinergique à longue durée d'action ne restera pas longtemps du domaine de la fiction pharmacologique. W