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Chapitre 4 Spécificités de l'anesthésie pour la chirurgie cardiaque
©Septembre 2010 CHASSOT PG
Mise à jour Janvier 2011 texte, Mars 2011 vidéos, Février 2012, Septembre 2013, Mars 2015

Rappel pharmacocinétique
Le volume de distribution (Vd) est un volume virtuel sans corrélation avec les volumes anatomiques de l’organisme; il représente le volume apparent nécessaire pour expliquer la concentration plasmatique d’une substance. Un produit très liposoluble aura une faible concentration plasmatique et un très grand volume de distribution; ce grand Vd est le reflet d’une importante absorption tissulaire, qui laisse peu de produit en circulation à disposition des mécanismes d’élimination. Un produit maintenu dans le liquide extracellulaire par une forte liaison protéique ou une ionisation importante aura un faible Vd. La baisse des protéines de fixation a pour effet apparent d’augmenter le volume de distribution.
La demi-vie d’une substance est le temps nécessaire pour que la concentration de celle-ci diminue de moitié. On estime que les concentrations plasmatiques sont négligeables après 3 demi-vies diminution du taux plasmatique à 12.5% de sa valeur de départ) et nulles après 5 demi-vies (diminution à 3.15%).
Le modèle pharmacocinétique le plus simple est un modèle à deux compartiments, qui est utilisable pour la majeure partie des médicaments d’anesthésie (Figure 4.8A). Après une injection intraveineuse, l’équilibre de la substance entre le compartiment central (1) et le compartiment périphérique (2) commence immédiatement; sa rapidité est fonction des constantes de diffusion K 1 → 2 et K 2 → 1. La substance est éliminée depuis le compartiment central (Ke). La décroissance de la concentration plasmatique suit deux phases (Figure 4.8B) [1,15].
La clairance est le volume plasmatique totalement épuré de la substance par unité de temps, ou le rapport entre la quantité de médicament éliminée par unité de temps et sa concentration plasmatique. C’est la somme des éliminations rénale et hépatique (Tableau 4.2).
Les concepts de demi-vie d’élimination et de volume de distribution ne permettent pas de rendre compte efficacement de tous les effets cliniques d’une substance, notamment à cause des transferts entre les compartiments périphériques et le compartiment central. La notion de demi-vie contextuelle (context sensitive half-times : CST1/2 ) est plus adaptée, puisqu’elle décrit le temps nécessaire à la diminution de 50% de la concentration d’une substance perfusée en continu pour maintenir un taux circulant constant (Figure 4.9) [146].
La vitesse de distribution d’un médicament entre les différents compartiments dépend de plusieurs phénomènes.
L’effet anesthésique est déterminé par la concentration cérébrale de la substance. Pour un agent intraveineux, il est proportionnel à la concentration plasmatique et pour un agent par inhalation à la concentration alvéolaire. La vitesse d’induction et de réveil avec un gaz halogéné dépend de plusieurs éléments.
Effets de la vieillesse
Le remaniement physique lié à l’âge est caractérisé par une série de phénomènes qui sont bien évidents dès 75 ans, mais qui apparaissent progressivement dès 65 ans. Ces modifications ont des conséquences pharmacocinétiques importantes [234].
En pharmacodynamique, on voit que la MAC des halogénés baisse de 0.6% par année d'âge; elle est diminuée de 35% à 75 ans [86] :
Pour maintenir l’équilibre hémodynamique, il est donc capital de réduire les doses d’environ 50% chez la personne âgée (> 75 ans), et de ralentir l’administration intraveineuse à l’induction.
Effets de l’insuffisance cardiaque
Il n’est pas rare que l’on doive endormir un malade en insuffisance cardiaque. Dans cette situation, la baisse du débit et la rétention hydro-sodée conduisent à une augmentation du volume sanguin et du volume extracellulaire, à une baisse du volume intracellulaire (perte de masse musculaire), et à une hypoalbuminémie relative. La pharmacocinétique est donc modifiée chez les patients en insuffisance ventriculaire [253].
Lorsqu’on administre une dose conventionnelle d’une substance, les taux plasmatiques sont plus élevés que chez un individu normal (diminution du volume de distribution effectif et de la clairance), et les effets centraux cérébraux et cardiaques sont amplifiés. De plus, la baisse du débit sanguin pulmonaire influence la pharmacocinétique des gaz: elle accélère l’induction et en augmente les effets cardiocirculatoires.
Effets de la CEC
L’hémodilution qui s’installe en début de CEC diminue brusquement la concentration des substances en solution dans le compartiment central. Ceci entraîne deux phénomènes:
Ces deux effets peuvent se compenser partiellement; ils n’ont pas la même cinétique et sont transitoires, car ils durent le temps nécessaire à une rééquilibration à partir du réservoir représenté par les tissus périphériques [144]. Le Vd des agents d’anesthésie, qui sont des substances lipophiles, est beaucoup plus grand que le volume de la CEC. Pour les curares, qui sont des substances hydrophiles, le Vd est moins grand, la liaison protéique plus faible, et la dilution soudaine plus importante; le risque de décurarisation est d’autant plus significatif que le volume circulant du patient est plus petit.
L’hypothermie ralentit la distribution des substances entre les différents compartiments, inhibe leur biotransformation, et réduit leur clairance par le foie et par les reins; à 27°C, cette réduction est de 50%. Par exemple, l’inhibition des rhodanases hépatiques retarde la métabolisation du nitroprussiate. L’affinité pour les récepteurs est diminuée lorsque la température baisse. La vasoconstriction induite par le froid détourne le flux sanguin vers les organes à haut débit (cerveau, foie, rein) et réduit le volume de distribution des substances qui ont un faible Vd; c’est le cas pour les curares, dont le taux augmente en CEC hypothermique. De plus, l’hypothermie augmente graduellement l’eau intracellulaire et diminue le volume plasmatique. La solubilité des gaz augmentant à basse température, l’hypothermie accroît la dilution des halogénés dans le sang et baisse leur pression partielle tissulaire; il faut donc en augmenter la concentration pour obtenir le même effet (augmentation de la MAC apparente). Toutefois, les besoins en agents d’anesthésie sont réduits par l’hypothermie, puisqu’il n’y a plus d’activité consciente en dessous d’une température cérébrale de 32°C. La MAC réelle des halogénés diminue linéairement entre 37°C et 20°C, où elle devient nulle [3].
Les poumons servent de réservoir aux substances liposolubles basiques comme le fentanyl, le sufentanil, le propofol ou la lidocaïne; elles y restent stockées pendant la CEC puisqu’il n’y a plus de circulation pulmonaire. Elles seront relarguées au moment du déclampage et de la reventilation, ce qui cause une augmentation du taux plasmatique et un approfondissement momentané de l’anesthésie (Figure 4.11) [259]. La captation de la dopamine et de la nor-adrénaline par les poumons cesse lorsque ces derniers sont exclus; leurs taux sériques augmentent pendant la période de clampage. Le flux hépatique diminue en CEC à cause de l’hypothermie et de la dépulsation. Ceci a un effet significatif sur la métabolisation des substances qui ont un coefficient d’extraction hépatique important (fentanyl, vecuronium) ou moyen (alfentanil). La clairance du lactate est diminuée de 30% par la CEC [242].
Les composants des circuits de CEC, particulièrement les oxygénateurs, absorbent certaines substances lipophiles comme le fentanyl, l’alfentanil, le midazolam ou le propofol [147,151]. Toutefois, cet effet est d’une portée réduite à cause du grand volume de distribution de ces substances et de la rééquilibration entre les compartiments. L’hémofiltration, par contre, est efficace pour soustraire un grand nombre de substances du compartiment central de la circulation, puisqu’elle extrait toutes les molécules jusqu’à 20’000 Dalton, ce qui inclut l'eau, les électrolytes, la quasi-totalité des agents pharmacologiques et la plupart des déclencheurs inflammatoires.
L’héparine en forte concentration (300 UI/kg) induit une libération de lipoprotéine-lipase et de lipase hépatique, ce qui hydrolyse les triglycérides plasmatiques en acides gras non-estérifiés (FFA: free fatty acids) qui augmentent de 15-20% [125]. Ces acides gras libres se lient aux protéines plasmatiques et déplacent les substances qui y sont fixées, ce qui en augmente la concentration libre; ce processus a lieu en quelques minutes.
Après la CEC, il persiste une augmentation du volume de distribution due à la surcharge liquidienne et une diminution des clairances hépatiques et rénales dues à la dysfonction postopératoire de ces organes; l’effet de substances comme les fentanils ou le propofol est prolongé [17]. Pour le propofol, par exemple, on relève les valeurs suivantes [105] :
Toutes ces modifications ont relativement peu d'impact dans les situations habituelles, mais prennent de l'importance chez les personnes de faible poids (< 50 kg, enfants), chez les personnes âgées (masse cellulaire et taux de protéines plasmatiques diminués), et chez les malades débilités (insuffisance cardiaque chronique).
Pharmacodynamique
Du point de vue pharmacodynamique, un patient pâtira de la modification iatrogène d’une composante hémodynamique d’autant plus qu’il utilisait cette dernière comme mode de compensation pour sa cardiopathie. La baisse de précharge due au midazolam ou au propofol, bien tolérée par un coeur normal, induit une chute du débit cardiaque et une hypotension sévères lorsque le ventricule dépend de cette précharge pour maintenir sa fonction (hypertrophie concentrique, insuffisance diastolique, etc) [279]. Le fait qu’une substance ait peu d’effet inotrope négatif ne garantit nullement la stabilité circulatoire, car la performance cardiaque dépend étroitement de la précharge, de la postcharge, de la fréquence, du tonus sympathique et des réflexes vasoactifs autonomes. En clinique, la contractilité n’est guère dissociable de ces éléments, qui peuvent chacun être perturbés par les substances administrées, par la ventilation et par les conditions opératoires. Le retentissement d’un médicament ou d’une manoeuvre d’anesthésie sur la perfusion des organes dépend essentiellement de son impact sur le couplage ventriculo-vasculaire. Enfin, la curarisation et la ventilation en pression positive (IPPV) modifient significativement les conditions de charge du ventricule droit et du ventricule gauche.