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La polymédication est pratique courante en gériatrie et doit susciter une grande vigilance quant aux interactions médicamenteuses pouvant causer une intoxication ou au contraire une inefficacité thérapeutique.
Ainsi, le cas exposé illustre l'importance d'évoquer une telle interaction chaque fois que l'effet thérapeutique escompté d'un médicament n'est pas obtenu. Il s'agit, en effet, d'une hypertension artérielle résistant à une pentathérapie, chez une patiente bénéficiant par ailleurs d'un traitement de carbamazépine pour une névralgie du trijumeau. Cette dernière molécule est un inducteur enzymatique des cytochromes P450 qui comptent parmi leurs substrats bon nombre des antihypertenseurs prescrits. Après l'arrêt de la carbamazépine et sous simple trithérapie, une nette amélioration du profil tensionnel a pu être observée.
La pratique médicale quotidienne est confrontée à une population toujours plus âgée, sujette à de multiples comorbidités qui engendrent bien souvent une polymédication. Une étude réalisée en 2003 à l'Hôpital de gériatrie des HUG, portant sur 173 patients très âgés (âge moyen de 84 ans), montre qu'ils rentrent à domicile avec environ huit comprimés à avaler par jour.1 Le risque d'interactions médicamenteuses s'accroît en proportion, avec comme conséquence possible une intoxication du patient ou au contraire l'inefficacité d'un traitement. Ce dernier cas de figure est illustré par la présentation ci-après qui rappelle l'importance d'une grande vigilance dans la prescription simultanée de plusieurs substances pouvant interférer entre elles.
Agée de 90 ans, une patiente, polyvasculaire, bénéficie d'une bioprothèse valvulaire aortique depuis janvier 2000 et souffre d'une névralgie du trijumeau gauche depuis 1998 soulagée par la carbamazépine (Tégrétol ®) à raison de 200 mg 2x/jour.
Son hypertension artérielle (HTA), connue et traitée de longue date, s'aggrave et nécessite une hospitalisation de trois mois en 2002. Une sténose des artères rénales et un phéochromocytome sont alors exclus.
Une décompensation cardiaque motive un second séjour en 2004. Des valeurs tensionnelles alarmantes avec plusieurs pics hypertensifs systoliques journaliers à 240-260 mmHg malgré une pentathérapie (anticalcique, diurétique de l'anse, thiazidique, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, b-bloquant) imposent le passage dans l'Unité de soins intermédiaires de l'Hôpital de gériatrie. Une échocardiographie montre l'apparition d'une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique, absente en 2002.
Durant les deux séjours hospitaliers, des changements thérapeutiques itératifs sont pratiqués sans effet satisfaisant au niveau tensionnel. Cet échec thérapeutique contraste toutefois avec l'efficacité de certaines substances (dont la nitroglycérine et la moxonidine (Physiotens ®)) prescrites lors des crises hypertensives et qui provoquent à plusieurs reprises une hypotension symptomatique. La constatation que les médicaments efficaces partagent la particularité de n'être pas métabolisés par le foie conduit à l'hypothèse d'une résistance au traitement antihypertenseur due à une interaction médicamenteuse ; l'attention se porte alors sur la carbamazépine, ce que paraît appuyer la littérature. Cette dernière substance est remplacée par la gabapentine (Neurontin ®). Un médicament est éliminé cinq à sept demi-vies après son arrêt ; celle de la carbamazépine est de 24 h. Après sept jours d'interruption, on observe une nette amélioration du profil tensionnel : la valeur moyenne des tensions artérielles passe de 177/64 mmHg (38 mesures sur 24 h) à 157/65 mmHg (17 mesures sur 24 h). De plus, les pics hypertensifs systoliques au-dessus de 200 mmHg disparaissent alors que sous carbamazépine, la patiente présentait plus de dix pics quotidiens. La patiente quitte l'hôpital avec une trithérapie efficace sur le contrôle tensionnel (anticalcique, spironolactone et dérivés nitrés).
En 2005, la réintroduction de la carbamazépine pour une récidive des névralgies du trijumeau coïncide avec la réapparition d'une hypertension artérielle mal contrôlée qui aboutit à une nouvelle hospitalisation.
Cet épisode confirme notre hypothèse initiale d'une interaction médicamenteuse entre la carbamazépine et des médicaments hypotenseurs métabolisés par les cytochromes P450.
Depuis un peu plus de dix ans, quelques études rapportent des cas d'hypertension artérielle associée à la carbamazépine, la plupart des patients étant hypertendus de longue date et cette molécule ne faisant qu'aggraver le phénomène malgré l'intensification de la thérapie antihypertensive.2,3 Dans ces cas comme dans celui de notre patiente, une hypertension secondaire a été exclue (hypertension réno-vasculaire, hyperaldostéronisme, phéochromocytome) avant que soit évoquée une interaction médicamenteuse.2,4
Un patient hypertendu épileptique, traité par la carbamazépine arrêtée pour une hépatite médicamenteuse, a vu son HTA s'améliorer.2 Des interactions médicamenteuses entre la carbamazépine et certains anticalciques de la classe des dihydropyridines (amlodipine, nifédipine, nilvadipine) ont été rapportées.2,3
Un grand nombre de médicaments sont métabolisés par le foie, notamment par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) qui est «une véritable plaque tournante» du métabolisme hépatique. Ces médicaments en constituent alors les substrats ou les cibles. Certaines substances interférant avec le métabolisme hépatique sont soit des inducteurs, soit des inhibiteurs des enzymes catalysant la biotransformation de ces substrats. Les inducteurs vont diminuer la concentration plasmatique du substrat en accélérant sa métabolisation, alors que les inhibiteurs vont au contraire augmenter le taux plasmatique du substrat. Si le principe actif du médicament est la molécule-mère, l'induction enzymatique conduit à une activité pharmacologique amoindrie. Si, au contraire, l'activité du médicament repose sur le taux des métabolites actifs (cas des prodrogues), l'induction enzymatique conduira à une activité pharmacologique plus importante que celle habituellement attendue à cette posologie.
Le phénomène pharmacologique à l'origine de l'interaction médicamenteuse de notre patiente est une induction enzymatique par la carbamazépine du cytochrome P450, au niveau du 3A4 (4e isoforme de la sous-famille A de la 3e famille), du 2C9 et du 1A2. Cette induction a pour conséquence un métabolisme accéléré du substrat avec une diminution de l'effet du médicament.
Parmi les antihypertenseurs pouvant servir de cible, on retrouve les anticalciques, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, certains diurétiques de l'anse (torasémide) et certains ab-bloquants.
En revanche, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les diurétiques thiazidiques et d'épargne potassique, les agonistes des récepteurs a-2 centraux, les dérivés nitrés et certains b-bloquants (aténolol) n'utilisent pas cette voie de métabolisation et ne sont pas modifiés par la coprescription de carbamazépine.
La carbamazépine n'est pas la seule à pouvoir modifier les effets d'autres traitements par le biais d'une induction enzymatique. La rifampicine, la déxaméthasone, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis auraient pu provoquer la même interaction.
Quant aux substrats de l'enzyme, ils sont eux aussi très nombreux et regroupent des molécules comme le paracétamol, le clopidogrel, l'oméprazole, le zolpidem et la miansérine, tous coprescrits chez notre patiente. Le clopidogrel étant une prodrogue, l'induction de son métabolisme peut conduire à une activité médicamenteuse plus importante.
Par son effet inducteur du CYP, la carbamazépine diminue l'effet de beaucoup d'antihypertenseurs et peut ainsi majorer une hypertension connue. Ce n'est cependant pas son seul mécanisme d'action : de rares cas d'hypertension artérielle survenant de novo et faisant suite à l'introduction de carbamazépine 5-7 sont rapportés dans la littérature, laissant supposer que l'induction du CYP n'est pas le seul mécanisme physiopathologique en jeu. Une interaction avec l'hormone antidiurétique (ADH) à l'origine d'une rétention hydrique ou un antagonisme au niveau du système noradrénergique central ont aussi été évoqués ; ainsi, la carbamazépine inhibe l'effet hypotenseur de la clonidine qui n'est pas métabolisée par le cytochrome P450.8
L'effet hypertenseur de la carbamazépine apparaît dose-dépendant :2,3 la diminution de la posologie permet un meilleur contrôle de la tension artérielle si celle-ci est préexistante.9
Bien que le phénomène d'hypertension induite ou majorée par la carbamazépine soit connu, il n'est que peu évoqué, probablement parce que l'indication principale de ce traitement reste l'épilepsie et que celle-ci survient assez tôt dans la vie, à un âge où l'HTA demeure exceptionnelle.9 En gériatrie, le recours à la carbamazépine devrait être évité chez le patient polymorbide ayant de nombreuses comédications, d'une part en raison du risque élevé d'interactions médicamenteuses, d'autre part en raison de sa toxicité hépatique, cutanée et hématologique, plus fréquente chez le sujet âgé. En cas de douleurs neurogènes, la gabapentine (Neurontin ®), si nécessaire en association avec du clonazépam (Rivotril ®) le soir, sont des alternatives thérapeutiques aux traitements plus classiques de carbamazépine ou de tricycliques.
Chaque fois que l'effet thérapeutique escompté d'un médicament n'est pas obtenu, il faut évoquer une interaction médicamenteuse. La carbamazépine, comme bon nombre d'autres médicaments, est un important inducteur enzymatique qui peut modifier l'efficacité de beaucoup d'autres traitements. Ses indications étant multiples (épilepsie, trouble bipolaire, sevrage, névralgies), son usage devient plus fréquent même en gériatrie et son effet hypertenseur doit être connu car à l'avenir, le praticien risque d'y être confronté plus souvent.