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Après celle aux bêtalactames, l’allergie aux sulfamides est la plus fréquente parmi les allergies aux antibiotiques. L’hypersensibilité aux sulfamides, y compris les réactions IgE-médiées, les réactions tardives qui sont médiées par les cellules, et les réactions potentiellement mortelles sont encore incomplètement comprises. Des craintes non fondées de réactivité croisée entre les antibiotiques sulfamides et une variété de sulfamides non antibiotiques rendent la pharmacothérapie inutilement difficile. Nous allons brièvement résumer l’histoire, les manifestations cliniques, le diagnostic et le traitement de l’allergie aux sulfamides.
Un effet indésirable est une réaction nocive ou non voulue à un médicament administré à des doses standards dans le but d’une prophylaxie, de diagnostic ou de traitement. Une allergie médicamenteuse est un effet indésirable qui induit une réponse immunologique spécifique au médicament.1 Même si une «allergie» aux médicaments est rapportée par 15% de la population générale, un vrai diagnostic ne se pose que chez environ 5%.2 Parmi les antibiotiques, les réactions allergiques aux bêtalactames (pénicillines et céphalosporines) et aux antibiotiques contenant un groupe de sulfamides (SO2-NH2) sont les plus fréquentes.
Un certain nombre de médicaments possèdent des atomes de soufre dans leur structure chimique, mais sans les portions spécifiques de sulfamides ou sulfones (par exemple : amoxicilline, captopril, oméprazole, ranitidine). D’autres médicaments contiennent également des ions de sulfate (SO42-), tels que le sulfate d’albutérol, qui contribuent à l’équilibre pH du médicament. Par contre, les sulfites (SO32-) sont souvent utilisés comme conservateurs pour certains aliments et médicaments et sont parfois associés à une constellation distincte de symptômes appelée sensibilité aux sulfites, qui est principalement médiée par des mécanismes non immunologiques.
Les sulfamides peuvent être divisés en trois groupes distincts selon Johnson (figure 1).3 Le groupement des sulfonylarylamines est fixé sur un cycle benzène comportant une fonction amine (NH2) à la position N4 (arylamines), dont font partie les sulfamides antibactériens (figure 2). Le deuxième groupe a une portion de sulfamide reliée à un anneau de benzène ou de toute autre structure cyclique sans le groupement amine à la position N4 (non sulfonylarylamine) qu’on peut retrouver par exemple dans les diurétiques (figure 2), les antidiabétiques oraux ou les inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Le troisième groupe a une portion de sulfamide pas directement reliée à l’anneau de benzène (par exemple : triptans).
IAC : inhibiteurs anhydrase carbonique.
A. Sulfanilamide, parfois dénommé sulfonylarylamine. B. Sulfaméthoxazole. C. Furosémide. D. Hydrochlorothiazide. E. Clivage de sulfasalazine en sulfapyridine et acide 5-aminosalicyclique.
Les sulfamides, qui empêchent la synthèse de l’acide folique, substance nécessaire au métabolisme des bactéries, ont un rôle important dans l’histoire de la médecine comme les premiers médicaments antibiotiques (synthétiques) utilisés en clinique. Dans les années 1930, le futur lauréat du prix Nobel, Gerhard Domagk, a découvert que le Prontosil Rubrum du colorant rouge a été efficace dans le traitement des infections bactériennes à staphylocoques et streptocoques.4 Un autre lauréat du prix Nobel, Alexander Fleming, avait déjà découvert quelques années plus tôt les propriétés antimicrobiennes d’une substance naturelle contenant du soufre, qui n’appartient pas aux sulfamides, la pénicilline. Actuellement, le sulfamide antibactérien le plus fréquemment utilisé est le sulfaméthoxazole en combinaison avec le bactériostatique triméthoprime (co-trimoxazole).
L’épidémiologie des réactions allergiques aux sulfamides a beaucoup évolué avec l’émergence de l’infection à virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Avant l’épidémie du sida, les effets indésirables liés au triméthoprime-sulfaméthoxazole étaient mal connus. Une grande étude multicentrique publiée en 1982 avait montré que 8% des patients hospitalisés avaient présenté une réaction après l’administration orale ou parentérale de co-trimoxazole.5 La plupart de ces réactions étaient gastro-intestinales (3,7%) ou cutanées (3,3%). En particulier, aucun cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) n’a été signalé.
Le co-trimoxazole est utilisé dans la prévention des infections à Pneumocystis carinii (jiroveci) chez des patients infectés par le VIH et jusqu’à 50% d’entre eux ont présenté une réaction sous forme de fièvre et d’éruption cutanée entraînant l’arrêt du traitement.6 Bien que peu de publications se soient intéressées à l’évolution de l’épidémiologie des réactions aux sulfamides depuis l’avènement du traitement antirétroviral hautement actif (HAART), il semble que l’incidence de ces réactions a diminué. On suspecte que cette haute prévalence d’hypersensibilité est associée à un métabolisme altéré7 ou par une hyperactivation du système immunitaire avec expression de «signaux de costimulation» par le VIH résultant en une réponse immunitaire aux médicaments.8
Des registres nationaux sur les effets indésirables aux sulfamides au Royaume-Uni et en Suède ont documenté plus de 8000 réactions sur une période de vingt ans, le co-trimoxazole a été le plus souvent impliqué.9 La plupart étaient au niveau cutané (45%) et étaient considérées comme sévères (42%), environ 7% des réactions graves étaient mortelles.
Une allergie est un effet indésirable associé à une réaction immunologique. Toutes les variétés de manifestation allergique ont été décrites lors d’administration des antibiotiques de la famille des sulfamides : les manifestations immédiates de type anaphylactique IgE-médiées de survenue très précoce (30 minutes à quelques heures) sont assez rares,10 le plus souvent présentes après une administration parentérale. Des réactions tardives, survenant une à deux semaines après le début du traitement avec une urticaire morbiliforme ou fébrile, ont été rapportées. Les exanthèmes maculo-papuleux sont les réactions les plus fréquentes. Ils apparaissent entre la première et la troisième semaine de traitement10 et évoluent le plus souvent vers la disparition spontanée en quelques jours.11 En plus de ce qu’on peut observer lors d’un déficit de glucose-6-phosphate déshydrogénase, on peut retrouver des hémolyses qui sont médiées par une réaction immunologique IgG. Les réactions plus sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (TEN)12 ou le DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)13 ont aussi été décrites. Les sulfamides sont les premiers médicaments en cause dans les érythèmes pigmentés fixes.
De plus, il a été démontré qu’au cours du métabolisme hépatique par le cytochrome P-450, la fonction amine du sulfaméthoxazole subit une oxydation qui aboutit à la formation du sulfaméthoxazole hydroxylamine, puis par une nouvelle oxydation à du nitroso sulfaméthoxazole. Ces intermédiaires peuvent entraîner des réactions indésirables qui sont potentiellement sévères, indépendamment de la sensibilisation ou de la reconnaissance immunitaire de la molécule de base.14
L’obtention d’une anamnèse minutieuse, approfondie et détaillée, est l’étape la plus importante dans l’évaluation d’un patient avec suspicion d’une allergie aux sulfamides et elle devrait être effectuée par un médecin expérimenté. En général, la fiabilité varie de la sévérité et du type de la réaction allergique. Il faut tenir compte de la source de cette information, car les patients sont souvent vagues ou incertains au sujet d’un médicament pris auparavant.
Jusqu’à présent, aucun test diagnostique in vivo (cutané) ou in vitro (tests de transformation lymphocytaires, IgG ou IgE spécifiques) ne s’est avéré fiable et valide pour une utilisation clinique. On risque des réactions irritatives et non spécifiques avec les tests cutanés intradermiques à une dilution inférieure à 1/100 de la solution reconstituée pour l’administration thérapeutique du co-trimoxazole.15 Chez les patients qui présentent une anémie hémolytique sous sulfamides ou dapsone, il faut exclure un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. En plus, il n’y a pas à ce jour de méthode développée pour élucider le mécanisme des métabolites allergéniques. Pour toutes ces raisons, l’allergie aux sulfamides demeure avant tout un diagnostic clinique.16
Chez un patient ayant des antécédents de réaction non sévère aux sulfamides et cliniquement peu convaincante pour une réaction allergique, avec des tests cutanés et/ou in vitro négatifs, on peut envisager une administration prudente de petites doses croissantes sous observation médicale minutieuse (test de provocation). Cela devrait être fait uniquement s’il n’existe pas d’autre alternative acceptable. L’administration est faite sans prémédication et après une discussion approfondie des avantages et des risques de la procédure, avec un consentement éclairé du patient.
Les protocoles de désensibilisation se réfèrent généralement aux patients ayant des antécédents d’allergies médicamenteuses de type I (IgE médiées, hypersensibilité immédiate) visant à permettre de tolérer en toute sécurité la réadministration de cette molécule en cas d’absence d’alternatives thérapeutiques. Une réaction de type I est confirmée par une clinique évocatrice et par des tests allergologiques (prick-test ou test intradermique ou/et test d’activation des basophiles) positifs en réaction immédiate. Cette procédure est strictement contre-indiquée s’il existe des antécédents de réactions desquamative, exfoliative, bulleuse (SJS, TEN, DRESS) ou vasculite. Il existe des schémas de désensibilisation per os ou intraveineuse qui durent selon le protocole entre quelques jours jusqu’à quelques semaines.17
Les antibiotiques de la famille des sulfamides contiennent un groupe amine en position N4 du cycle benzène (figure 2). L’absence de ce groupe dans les sulfamides non antibiotiques et dans les amines non aromatiques tels que le furosémide, les diurétiques thiazidiques, les antidiabétiques ou le célécoxib devrait réduire la probabilité de réactions croisées. Toutefois, certains patients ont tout de même développé des réactions à la fois aux sulfamides antibiotiques et aux sulfamides non antibiotiques.18
Johnson a repris la littérature de 1966 à 2004 de tous les articles faisant état d’une allergie croisée entre sulfonylarylamines et non-sulfonylarylamines. Sur les 32 médicaments étudiés, plus de la moitié des informations rédigées par les fabricants affichaient une mise en garde concernant l’utilisation chez les patients allergiques aux sulfamides. Or, il apparaît à l’issue de ce travail que cette notion d’allergie croisée ne repose sur aucune donnée valable.3 Storm et coll. ont comparé les réactions chez plus de huit millions de patients issus de la base de données des médecins britanniques sur une période de douze ans (General Practice Reasearch Database). Il en ressort que les patients aux antécédents d’allergie aux sulfamides antibactériens ont un risque six fois plus élevé de réactions aux sulfamides non antibactériens (9,9%) que les sujets sans antécédents allergiques (1,6%). Par contre, les mêmes sujets ont réagi plus fréquemment à la pénicilline (14%).19 Selon les auteurs, cette association semble être liée à une prédisposition à des réactions allergiques plutôt qu’à une réactivité croisée avec les sulfamides.
La sulfasalazine est un promédicament qui est activé dans le tube digestif par clivage en 5-aminosalicyclic acide, le composé anti-inflammatoire, et la sulfapyridine, le composé allergénique qui figure comme molécule porteuse (figure 2). Cette similarité structurelle entre l’antibiotique sulfaméthoxazole et la sulfapyridine, qui peut être l’origine d’une réaction croisée, n’est pas aussi évidente pour la plupart des cliniciens.20
La dapsone est un médicament contenant du soufre qui fait partie des sulfones (diamino-diphényl-sulfone) et qui n’est pas un sulfamide. L’hypersensibilité à la dapsone (ou le syndrome du sulfone) est caractérisée par des symptômes similaires que l’on observe dans les réactions aux sulfamides (fièvre, éruption cutanée, hépatite, lymphadénopathie, anémie hémolytique) et qui peuvent être encore plus sévères.21 Dans un essai croisé randomisé, les patients atteints du VIH sous prophylaxie, qui réagissaient au co-trimoxazole, ont reçu la dapsone et inversement. Seulement la moitié de chaque groupe était en mesure de tolérer l’autre médicament, même si la définition d’effet indésirable aux médicaments n’était pas spécifiquement liée à une hypersensibilité.22
Malgré le succès des méthodes in vitro dans la recherche fondamentale, l’allergie aux sulfamides demeure avant tout un diagnostic clinique. L’obtention d’une anamnèse minutieuse, approfondie et détaillée, est le moyen le plus utile dans l’évaluation d’un patient avec suspicion d’une allergie aux sulfamides. Il y a peu de risques pour une réaction croisée entre les sulfonylarylamines (par exemple : sulfaméthoxazole) et non-sulfonylarylamines (par exemple : furosémide, diurétiques thiazidiques, antidiabétiques et les coxibes). Nous recommandons cependant par prudence d’ajouter toutefois la sulfasalazine, la mésalazine et la dapsone dans le passeport d’allergie pour les patients allergiques au sulfaméthoxazole et vice versa. Bien que l’évidence pour une réactivité croisée entre les sulfonylarylamines et les inhibiteurs de protéase fosamprénavir/amprénavir soit faible, nous recommandons en cas d’une allergie aux sulfonylarylamines d’éviter ces deux derniers en raison de leur similarité structurelle qui a été décrite récemment.23
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
> Parmi les antibiotiques, l’allergie aux sulfamides est après celle aux bêtalactames la plus fréquente
> Les sulfamides peuvent être divisés en trois groupes distincts. Les antibiotiques de la famille des sulfamides font partie du groupe des sulfonylarylamines
> Les réactions croisées avec les non-sulfonylarylamines (furosémide, diurétiques thiazidiques, antidiabétiques et le célécoxib) ne reposent sur aucune donnée valable
> Les patients avec une réaction aux antibiotiques de la famille des sulfamides doivent éviter par prudence la sulfasalazine, la mésalazine, la dapsone, l’amprénavir et le fosamprénavir et vice versa