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Il ciclo cellulare e la regolazione della divisione cellulare
Il ciclo cellulare e la regolazione della divisione cellulare
Questi eventi sono controllati da due tipi di meccanismi molecolari:
1. una cascata di fosforilazione proteica che coinvolge un gruppo di proteine chiamate cicline.
2. un insieme di punti di controllo che verificano la completezza degli eventi molecolari precedenti e, se necessario, ritardano la progressione alla fase successiva del ciclo cellulare.
Cicline e chinasi cicline-dipendenti
Le cicline svolgono le loro funzioni formando complessi con un gruppo di chinasi, espresse costitutivamente, chiamti chinasi ciclina-dipendenti (cyclin-dependent kinases, CDK); ognuna delle transazioni tra le fasi del ciclo cellulare è associata alla presenza di diverse combinazioni di cicline e di CDK.
Il ruolo del complesso ciclina B/CDK1, che controlla la trascrizione tra la fase G2 e la fase M, è analizzato nella figura sotto riportata.
Nell’esempio è illustrata la regolazione delle chinasi CDK1 da parte della ciclina B; il legame, all’inizio della fase G2 della ciclina B è neosintetizzata con la chinasi CDK1 in forma inattiva, crea un complesso che può essere attivato per fosforilazione. Questo complesso chinasico attivo fosforila poi diverse proteine importanti per regolare la trascrizione dalla fase G2 alla fase M. Dopo la mitosi, la ciclina B si dissocia dal complesso e va incontro a degradazione, lasciando CSK1 in forma inattiva. Questa chinasi può rientrare nel ciclo alla successiva fase G2 .
Quando la cellula entra nella fase G2 viene sintetizzata la ciclina B che si lega alla CDK1, presente costitutivamente.
Il complesso ciclina B/CDK1
Il complesso viene attivato per fosforilazione, dopo di che fosforila a sua volta diverse proteine coinvolte nella mitosi, nella replicazione del DNA, nella depolarizzazione della membrana nucleare e nella formazione del fuso mitotico e dopo la divisione mitotica, le cicline (in questo caso la B) vengono degradate dal sistema ubiquitina-proteosoma. In questo sistema le proteine vengono prima coniugate a un piccolo cofattore proteico, l’ubiquitina, successivamente la proteina modificata è riconosciuta in modo specifico e demolita all’interno del proteosoma. L’attività dei complessi ciclina/CDK, è regolata da inibitori della CDK, come p21 e p27, da altre chinasi e fosfatasi; gli inibitori controllano il ciclo cellulare bilanciando l’attività delle CDK e l’interruzione di questi segnali contrastanti contribuisce a determinare se una cellula progredirà nel ciclo cellulare.
Variazioni a livello di questi inibitori, quali possono verificarsi in alcuni tumori e forse in cellule senescenti possono alterare la normale progressione del ciclo cellulare (Vedi figura sotto riportata).
Regolazione delle chinasi ciclina-dipendenti. Sono elencati alcuni degli inibitori
Fattori di crescita.
Alcuni fattori di crescita agiscono su diversi tipi cellulari, mentre altri agiscono su un numero di tipi cellulari relativamente ristretto; in questa sede vengono presi in considerazione quelli che hanno uno spettro di azione piuttosto ampio e sembrano essere coinvolti in processi patologici generali.
1. EGF/TGF-α: l’EGF si lega ad un recettore (c-erb B1) dotato di attività tirosin- chinasica; è molto diffuso nelle secrezioni e nei fluidi, come il sudore, la saliva, l’urina e il contenuto intestinale. Il TGF-α fu inizialmente isolato da cellule trasformate con virus nei sarcomi e fu ritenuto coinvolto nella trasformazione di cellule normali in cellule neoplastiche; presenta ampie omologie con l’EGF, si lega allo stesso recettore e ne riproduce la maggior parte degli effetti biologici.
2. PDGF: la famiglia del PDGF comprende diversi dimeri costituiti da due catene denominate A e B; tutte e tre le isoforme del PDGF (AA, AB e BB) vengono secrete e sono biologicamente attive. Queste molecole esercitano i loro effetti legandosi a due recettori di superficie, definiti α e β, dotati di specificità di legame diverse. Può anche essere prodotto da svariati tipi cellulari, tra cui i macrofagi attivati, le cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce e molti tipi di cellule tumorali.
3. FGF: si tratta di una famiglia di fattori di crescita, i cui membri meglio caratterizzati sono il FGF acido (aFGF o FGF-1)e il FGF basico (bFGF o FGF 2); un notevole numero di funzioni è stato attribuito ai FGF e in particolare è stato loro attribuito un ruolo nei segenti processi:
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- Neoformazione di vasi sanguigni (angiogenesi); ha la capacità di indurre tutte le fasi necesarrie alla neoformazione di vasi, sia in vitro che in vivo;
- Riparazione delle ferite; sono coinvolti nella migrazione dei macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali all’interno del tessuto danneggiato e nella migrazione di cellule epiteliali per la formazione di nuova epidermide;
- Sviluppo; hanno un ruolo nello sviluppo del muscolo scheletrico e nellamaturazione del polmone;
- Emopoiesi; sono coinvolti in due aspetti dell’emopoiesi: lo sviluppo ed il differenziamento di cellule ematiche secondo linee specifiche e lo sviluppo dello stroma midollare.
4. fattori di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF); costituiscono una famiglia i cui componenti sono designati come VEGF, VEGF-B, VEGF-C e fattori di crescita placentare (PIGF); queste molecole promuovono la formazione di vasi sanguigninelle fasi precoci dello sviluppo (vasculogenesi) e hanno un ruolo centrale nella crescita di nuovi vasi (angiogenesi) e l’angiogenesi nei tumori che saranno trattati più avanti.
5. TGF-β e fattori di crescita correlati; appartiene ad una famiglia di polipeptidi omologhi che comprendono tre isoforme principali (TGF-β-1; TGF-β-2, TGF-β-3) e altri fattori dotati di una gamma molto ampia di funzioni tra i quali le proteine morfogentiche dell’osso, le attivine, le inibine, e la sostanza inibitrice del dotto di Müller; a basse concentrazioni, esso induce la sintesi e la secrezione del PDGF ed è quindi, indirettamente, mitogenico. Ad alte concentrazioni, agisce da inibitore della crescita in conseguenza della sua capacità di inibire l’epressione dei recettori pr il PDGF.
6. citochine; sebbene le citochine abbiano funzioni importanti quali mediatori dell’infiammazione e delle risposte immunitarie, queste proteine possono essere inserite nel grande gruppo funzionale dei fattori di crescita polipeptidici, poiché molte di esse hanno attività stimolante la crescita su svariati tipi cellulari.
L’altra faccia del controllo della crescita cellulare è rappresentata dall’inibizione della crescita; i meccanismi molecolari che regolano l’inibizione della crescita sono simili a quelli che la promuovono e a questi si intersecano.
Terminologia oncologica
Tutti i tumori benigni o maligni, sono costituiti da due componenti principali:
1. le cellule neoplastiche proliferanti, che costituiscono il parenchima.
2. lo stroma di supporto, cosatituito da tessuto connettivo e da vasi sanguiferi.
Sebbene le cellule paranchimali costituiscano la componente proliferante del tumore e ne determinino pertanto la natura, la crescita e l’evoluzione delle neoplsie dipendono in maniere critica dal loro strroma; un adeguato rapporto di sangue rappresenta un requisito indispensabile per la crescita neoplastica e il tessuto connettivo stromale costituisce l’impalcatura che sostiene le cellule del parenchima. La tabella seguente illustra le tipologie delle più comuni forme di neoplasia.
Invasione tumorale
Quasi tutti i tumori benigni si accrescano come masse coese che si espandono e che rimangono localizzate nel sito di origine e non hanno la capacità di infiltrare, invadere o metastatizzare siti anche distanti da quello di origine. La crescita delle neoplasie maligne, invece, si accompagna ad una progressiva infiltrazione, invasione e distruzione del tessuto circostante; in generale queste neoplasie non sono ben separate dal tessuto normale circostante e sono prive di un piano di clivaggio ben definito (vedi figure sotto riportate).
Figura di sinistra: Immagine microscopica del carcinoma della mammella riportato nella figura di destra che mostra l’invasione dello stroma e del grasso della mammella da parte di nid ecordoni di cellule tumorali; si noti l’assenza di una capsula ben definita.
Figura di destra: Superficie di taglio di un carcinoma duttale invasivo della mammella; la lesione è retratta, infiltra il tessuto mammario circostante e risulterebbe di consistenza particolarmente dura alla palpazione.
Vie di disseminazione
La disseminazione delle neoplasie maligne può avvenire attraverso una della seguenti tre vie:
1. impianto diretto in cavità e superfici dell’organismo. 2. disseminazione per via linfatica.
3. disseminazione per via ematica.
Impianto diretto.
Questa modalità di diffusione è caratteristica dei carcinomi dell’ovaio, che non di rado si impiantono su tutta la superficie peritoneale ricoprendola con uno spesso strato di cellule tumorali; talvolta carcinomi ovarici e dall’appendice secernenti mucina riempiono la cavità peritoneale con una massa neoplastica gelatinosa che viene definita pseudomixoma del peritoneo.
Disseminazione per via linfatica.
La disseminazione delle metastasi ai linfonodi segue le vie naturali del drenaggio linfatico; i carcinomi della mammella, che solitamente insorgono nel quadrante supero-esterno, metastizzano in prima istanza nei linfonodi ascellari; quelle che insorgono nel quadrante sueèpro-interno possono essere drenate attaverso i vasi linfatici ai linfonodi toracici situati lungo l’arteria mammaria interna e, in un secondo tempo, possono essere coinvolti i linfonodi infraclaveari e sopraclaveari.
Tuttavia, i linfonodi locali possono essere scavalcati (“metastasi a salto”) per la presenza di anastomosi linfatico-venose o per una ostruzione dei vasi linfatici conseguente a processi infiammatori o ad alterazioni indotte da radiazioni.
Disseminazione per via ematica.
La disseminazione per via ematica è tipica dei sarcomi, ma può essere eseguita anche dai carcinomi; i carcinomi renali spesso invadono i rami della vena renale e quindi il tronco principale della vena renale stessa, crescendo come un serpente fino alla vena cava inferiore, dalla quale talvolta raggiungono la parte destra del cuore.
Le basi molecolari del cancro
Prima di entrare nel dettaglio delle basi genetiche del cancro elenchiamo alcuni principi fondamentali.
- Danni genetici non letali sono alla base del processo di cancerogenesi questa ipotesi è stata verificata nella maggior parte dei tumori studiati; i danni genetici o mutazioni possono essere per l’azione di agenti ambientali quali sostanze chimiche, radiazioni o virus, oppure possono essere ereditati dalla linea germinale. L’ipotesi genetica del cancro presuppone che la massa tumorale derivi dall’espansione clonale di una singola cellula progenitrice (il che significa che i tumori sono monoclonali).
- I bersagli principali del danno genetico sono costituiti da tre classi di geni che normalmente regolano importanti funzioni cellulari: i geni oncosopressori che inibiscono la crescita (antioncogeni) e i geni che regolano la morte cellulare programmata, o apoptosi.
- Oltre alle tre classi sopra riportate, esiste una quarta categoria di geni coinvolti nel processo di cancerogenesi; si tratta dei geni che regolano i processi di riparazione del danno al DNA; questi geni influenzano indirettamente la proliferazione e la morte cellulare in quanto determinano la capacità dell’organismo di riparare danni non letali a carico di altri geni tra ci protooncogeni, geni oncosopressori e geni che regolano la apoptosi.
- Il processo di cancerogenesi è un processo a tappe successive sia a livello fenotipico che genetico; una neoplasia maligna è caratterizzata dalla presenza di molte caratteristiche fenotipiche, quali la crescita eccessiva, l’invasività locale e la capacità di generare metastasi a distanza.
Oncogeni: meccanismi di attivazione e tumori umani associati
Si possono definire gli oncogeni e le oncoproteine come versioni alterate delle loro controparti; essi vengono raggruppati in base al loro ruolo nei processi di trasduzione del segnale di regolazione e secondo la tabella sotto riportata.
Fattori di crescita
Mutazione di geni che codificano per fattori di crescita possono rendere questi geni oncogenetici; in condizioni fisiologiche, il processo di proliferazione cellulare può essere ricondotto alle seguenti fasi:
- legame tra un fattore di crescita e il suo recettore
- Attivazione transitoria e limitata del recettore del fattore di crescita, che a sua volta attiva diverse proteine di trasduzione del segnale sul versante intracellulare della membrana citoplasmatica.
- Trasmissione del segnale trasdotto al nucleo attraverso il citosol mediante secondi messaggeri.
- Induzione ed attivazione dei fattori nucleari di regolazione che danno il via alla trascrizione del DNA.
- Ingresso e progressione della cellula nel ciclo cellulare che si traduce, come evento conclusivo, nella divisione cellulare.
Il proto-oncogene sis codifica per la catena ß del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF Plateled-Derived Growth Factor); si è scoperto che molti tumori umani, in particolare astrocitomi e osteosarcomi, producono il PDGF e sembra inoltre che gli stessi tumori siano anche capaci di esprimere i recettori per il PDGF e siano pertanto soggetti ad una stimolazione di tipo autocrino. Altri oncogeni che codificano per fattori di crescita, quali hst-1 e int-2, dei fibroblasti FGF (Fibroblkast Growth Factor), saono stati trovati attivati in diversi tumori della mammella e del tratto gastrointestinale. Va precisato che il solo aumento di produzione di fattori di crescita non è sufficiente per provocare la trasformazione neoplastica; è invece verosimile che la proliferazione cellulare contribuisca a determinare il fenotipo maligno aumentando il rischio di mutazioni spontanee nella popolazione cellulare.
Recettori per il fattore di crescita.
In condizioni normali, l’attività chinasica dei recettori viene attivata in maniera transitoria del legame con lo specifico fattore di crescita ed è seguita immediatamente dalla dimerizzazione del recettore e dalla fosforilazione dei residui di tirosina di diversi substrati che fanno parte della cascata di attivazione mitotica. La versione di questi recettori codificate dagli oncogeni sono invece caratterizzate da un persistente stato di attivazione, anche in assenza del legame con il fattore di crescita: i recettori mutati, pertanto, inviano continui segnali mitogeni alla cellula. Tre membri della famiglia dei recettori per l’EGF sono quelli più comunemente coinvolti in questo processo; il prodotto normale erb-B1, il gene che codifica per il recettore dell’EGF, è iperespresso per più dell’80% dei carcinomi del polmone a cellule squamose e, con minore frequenza, nei carcinomi della vescica urinaria, del tratto gastrointestinale e negli astrocitomi. Il gene erb-B2, che rappresenta il secondo membra della famiglia dei geni che codificano per i recettori dell’EGF, è amplificato in una elevata percentuale di adenomi umani che insorgono nella mammella, nell’ovaio, nel polmone, nello stomaco e nelle ghiandole salivari. Un terzo membro di questa famiglia, il erb-B3, è anch’esso iperespresso nei carcinomi della mammella. Nelle leucemie mieloidi sono state descritte mutazioni puntiformi che attivano fms, il gene che codifica per il recettore del fattore stimolante le colonie 1 (SSF-1 Colony Stimulating Factor-1); in alcune leucemie mielomonocitiche croniche con traslocazione t(12;9) l’intero dominio citoplasmatico del recettore per il PDGF è fuso con un segmento del fattore di trascrizione della famiglia ETS, causando una permanente dimerizzazione del recettore per il PDGF. Il proto oncogene ret, è un recettore per il fattore neurotropo derivato dalla line cellulare gliare e viene normalmente espresso dalle cellule eneuroendocrine quali le cellule parafollicolari della tiroide, le cellule della midollare del surrene e i precursori delle paratiroidi. Nella MEN di tipo 2°, mutazioni puntiformi deldominio extracellulare producono la dimerizzazione e l’attivazione del recettore; mentre nella MEN di tipo 2B il recettore è attivato da mutazioni puntiformi del dominio catalitico citoplasmatico. In questi tumori il dominio tirosi-chinasico del gene ret è giustapposto ad uno di quattro diversi geni partner; il gene di fusione che ne deriva codifica per una proteina ibrida nella quale il dominio tirosin-chinasico è attivato costituzionalmente e, pertanto, la cellula è portata a credere che il recettore ret sia continuamente attivato dal suo specifico ligando.