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L’insuffisance cardiaque est un syndrome clinique caractérisé par un ensemble de signes ou symptômes causés par une diminution du débit cardiaque et/ou une augmentation des pressions intracardiaques d’étiologie variée (rythmique, valvulaire, ischémique, etc.). Elle peut être classée en fonction de son retentissement clinique, mais également selon la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) (tableau 1), traduisant ainsi différentes causes et permettant d’individualiser la prise en charge thérapeutique.1
Le traitement médicamenteux de l’insuffisance cardiaque à FEVG diminuée (HFrEF) améliore les symptômes, la capacité fonctionnelle et réduit les hospitalisations et la mortalité des patients. Il s’articule en deux axes : l’un permettant d’inhiber le système sympathique, l’autre inhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone. Une nouvelle classe de molécule, nommée ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor), fait maintenant partie de la stratégie médicamenteuse de cette pathologie.
Cet article a pour but de faire un bref historique de cette classe thérapeutique, puis d’aborder les recommandations pratiques et de décrire les principales études de sous-groupes pouvant moduler son utilisation.
L’acronyme ARNI représente l’association de deux principes actifs : un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA2) et un inhibiteur de la néprilysine. Les inhibiteurs de la néprilysine bloquent le clivage de plusieurs dizaines de peptides actifs dont les peptides natriurétiques (ANP, BNP et CNP) et la bradykinine, induisant ainsi un effet natriurétique, diurétique et vasodilatateur. Le NT-proBNP n’est pas un substrat de la néprilysine et reste donc un paramètre biologique interprétable pour évaluer la surcharge volémique, bien que le BNP garde aussi une valeur pronostique chez les patients traités par ARNI.2 Les autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone sont efficaces sur la diminution de la rétention hydrosodée et l’inhibition du système sympathique.3
L’efficacité des ARNI dans le traitement de l’insuffisance cardiaque est étudiée depuis la fin des années 1990. Une amélioration du débit cardiaque, une diminution de la pression artérielle et de la mortalité ont été observées dans des modèles animaux traités par omapatrilat, une combinaison d’inhibiteur de la néprilysine et d’inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) versus IEC seul.4 Ces débuts prometteurs ont été suivis par des études chez l’homme mettant en évidence un taux approximatif de 2 % d’angiœdème, soit trois fois plus élevé qu’avec un traitement d’IEC seul.5 Ceci est expliqué par l’accumulation de bradykinine inhérente à l’inhibition à la fois de l’enzyme de conversion et de la néprilysine.6 Pour contrer cet effet indésirable, l’inhibiteur de la néprilysine a été par la suite couplé à un ARA2, non impliqué dans la voie des bradykinines, représenté par l’association sacubitril-valsartan (figure 1).
L’étude PARADIGM-HF, parue en 2014, a comparé l’association sacubitril-valsartan à l’énalapril, un IEC bien établi dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque à FEVG diminuée.7 Cet essai multicentrique randomisé et contrôlé s’est intéressé à une population de plus de 8000 patients ambulatoires souffrant d’insuffisance cardiaque de stade NYHA II à IV, avec une FEVG ≤ 40 %, ajustée en cours d’étude à ≤ 35 %, bénéficiant déjà d’une thérapie médicamenteuse maximale. Les critères d’exclusion principaux étaient une espérance de vie inférieure à cinq ans, une insuffisance rénale avec un taux de filtration glomérulaire (TFG) inférieur à 30ml/min/1,73m2 (selon MDRD) et une pression artérielle systolique inférieure à 100 mm Hg. L’étude a été conduite avec une première phase dite de run-in durant laquelle les patients recevaient une posologie croissante d’énalapril puis de sacubitril-valsartan, permettant de s’assurer de la tolérance et de l’observance au traitement avant la phase de randomisation. L’étude a été interrompue précocement en raison d’une efficacité supérieure du bras sacubitril-valsartan sur la mortalité cardiovasculaire et le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. La réduction relative de ces risques atteignait 20 % et la réduction du risque absolu était de 5 %, correspondant à 20 patients à traiter par ARNI pour éviter un évènement sur un suivi médian de 27 mois.
De nombreuses sous-analyses de l’étude PARADIGM-HF ont été publiées depuis 2014, suggérant un effet sur la mortalité et sur la morbidité dès les premiers jours du traitement de sacubitril-valsartan. Dans une analyse post hoc, le traitement restait efficace à une posologie inférieure à la posologie cible.8 Les effets indésirables empêchant d’atteindre la posologie cible étaient principalement la présence d’une hypotension artérielle, d’une insuffisance rénale ou d’une hyperkaliémie. La survenue d’une hypotension artérielle a été effectivement plus fréquente chez les patients de 75 ans et plus, mais sans entraîner davantage d’arrêt du traitement. En cas de pression artérielle systolique ≤ 95 mm Hg au cours du traitement, d’hypotension symptomatique, d’hyperkaliémie ou de baisse de la fonction rénale cliniquement significative, une diminution de posologie des autres traitements ou du sacubitril-valsartan doit être envisagée.
Les recommandations européennes de cardiologie de 2016 proposent d’introduire le sacubitril-valsartan chez des patients avec une insuffisance cardiaque avec FEVG ≤ 35 %, qui restent symptomatiques malgré un traitement maximal par IEC, bêtabloquants et antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (classe de recommandation I A). Un délai de 36 heures doit être respecté entre l’arrêt de l’IEC et l’introduction du sacubitril-valsartan afin de minimiser le risque d’angiœdème (figure 2). 1 Les IEC ou ARA2 ne doivent pas être associés au sacubitril-valsartan.
La posologie initiale est de 50 mg 2 x/jour et la dose cible de 200 mg 2 x/jour, avec un délai de titration, évalué par l’étude TITRATION, variable entre trois et six semaines sans affecter la tolérance du patient au traitement (tableau 2).9
Actuellement, Swissmedic recommande plutôt un délai de titration de quatre à huit semaines que le patient ait déjà reçu ou non un IEC, en restant vigilant à limiter tout autre traitement hypotenseur non nécessaire (diurétique de l’anse, alphabloquant, etc.).
Dans l’étude PARADIGM-HF, les patients devaient tolérer la dose cible d’IEC et de sacubitril-valsartan, excluant ainsi 11 % des patients initialement sélectionnés, parmi lesquels des patients chez qui une tentative de titration des molécules testées s’était soldée par une baisse tensionnelle importante ou par un autre effet indésirable. Cette sélection explique, au moins en partie, le taux relativement faible d’hypotension artérielle dans les deux groupes comparés.
Le sacubitril-valsartan est un agent plus hypotenseur que les IEC ou sartans avec lesquels il a été comparé.10 Ainsi dans l’étude PARAMETER11 conduite chez des patients ambulatoires âgés de plus de 60 ans, le sacubitril-valsartan entraîne une plus grande diminution de la pression systolique aortique centrale estimée de manière non invasive à 12 semaines comparé à l’olmésartan. On ne retrouve en revanche pas de différence entre les deux groupes à 52 semaines, avec plus d’ajouts de traitements antihypertenseurs additionnels dans le groupe olmésartan pour atteindre une cible inférieure à 140/90 mm Hg.
Il n’y a actuellement pas d’autorisation de mise sur le marché du sacubitril-valsartan pour traiter l’hypertension artérielle.
L’étude multicentrique PARAMOUNT10 a été conduite chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque à FEVG ≥ 45 %, de stade NYHA II à III, avec une élévation du NTproBNP. Les critères d’exclusion principaux étaient un TFG < 30 ml/min/1,73 m2 ou une pression artérielle systolique inférieure à 110 mm Hg. L’étude a comparé l’efficacité du sacubitril-valsartan au valsartan seul, et a retrouvé une réduction significative du NT-proBNP dans le groupe sacubitril-valsartan à 12 semaines de suivi, différence qui devient non significative 24 semaines
plus tard. Sur le plan des issues secondaires, une diminution statistiquement significative du volume de l’oreillette gauche a été observée dans le groupe sacubitril-valsartan.
L’étude PARAGON-HF,12 a ciblé également les patients avec une FEVG ≥ 45 %, de stade NYHA II à IV, avec une élévation du NT-proBNP et une utilisation récente de diurétiques. L’issue primaire était un critère de jugement composite, cette fois clinique, regroupant la mortalité cardiovasculaire ou l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Il n’y a pas eu de diminution significative de ces issues cliniques dans le groupe sacubitril-valsartan comparé au valsartan seul.
Il n’y a pas d’autorisation de mise sur le marché du sacubitril-valsartan pour traiter l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (tableau 3).
L’étude PIONEER-HF13 s’est intéressée aux patients avec une insuffisance cardiaque à FEVG diminuée, hospitalisés pour une insuffisance cardiaque décompensée récidivante ou inaugurale, avec ou sans un traitement par IEC au préalable. Sur le modèle de l’étude PARADIGM-HF, les groupes ont été randomisés en deux bras : sacubitril-valsartan versus énalapril à dose croissante. L’issue primaire était la diminution du NT-proBNP, ce qui a été confirmé de manière statistiquement significative dans le groupe ARNI sans augmentation significative des effets secondaires dans ce groupe. Des analyses exploratoires de sept issues cliniques différentes ont montré une réduction significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, sans différence significative pour les six autres critères cliniques.
Les études sont en faveur d’un rôle néphroprotecteur, avec une moindre péjoration de la fonction rénale pour les ARNI, mais une augmentation du ratio albumine/créatinine sans signification clinique claire. Néanmoins, il n’existe pas, à notre connaissance, dans le domaine de l’insuffisance cardiaque, d’études ayant ciblé les patients avec un TFG < 30 ml/min/1,73m2.
La néprilysine est impliquée dans la clairance enzymatique de la bêta-amyloïde, soulevant ainsi des inquiétudes quant au risque augmenté de troubles cognitifs dû à l’inhibition de cette endopeptidase. Une analyse post hoc de l’étude PARADIGM-HF n’a pas montré d’augmentation des évènements en lien avec une démence dans le groupe sacubitril-valsartan par rapport à l’énalapril sur 27 mois de suivi, mais il n’y a pas eu de véritable évaluation cognitive. Une étude a également pris en compte les effets indésirables impliquant le sacubitril-valsartan rapportés à la FDA entre juillet 2015 et mars 2017, sans association avec la survenue de troubles cognitifs.14 La FDA a demandé en 2015 qu’une évaluation cognitive complète et des explorations par PET-scan cérébral soient réalisées dans une étude randomisée contrôlée dont les résultats sont attendus pour 2022.15
La concentration totale d’amyloïde cérébrale est certes augmentée avec le traitement, mais principalement dans son isoforme soluble, non reliée à la maladie d’Alzheimer.3
Aux doses cibles, le prix du sacubitril-valsartan est de 5.90 CHF par jour versus 0.64 CHF par jour pour un traitement générique d’énalapril.16 De nombreuses études se sont donc interrogées sur les aspects coût-efficacité, en imaginant une cohorte virtuelle basée sur l’étude PARADIGM-HF, avec prise en compte des coûts et conséquences de santé. Une étude suisse a adapté ce schéma à l’économie locale pour prédire la mortalité toutes causes confondues, le taux d’hospitalisation, et la qualité de vie avec le traitement. Il en ressort, pour une population virtuelle qui respecte les critères d’inclusion de PARADIGM-HF, que la probabilité que le traitement soit coût-efficace pour une valeur seuil de 50 000 CHF/an est de 99 %, avec un gain de plus de 25 684 CHF par année de vie de bonne qualité gagnée.17 Le traitement semble également coût-efficace dans une étude similaire menée aux Etats-Unis. À noter cependant que ces deux études ont été menées par des équipes présentant des conflits d’intérêts en relation avec Novartis qui produit le sacubitril-valsartan.
La classe des ARNI, représentée par le sacubitril-valsartan, réduit la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations des patients ambulatoires, stables hémodynamiquement, souffrant d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée (≤ 35 %), symptomatiques malgré un traitement maximal par bêtabloquant, IEC ou ARA2 et antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes. Cette association n’a pas fait la preuve de son efficacité clinique lors d’une insuffisance cardiaque aiguë ou d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée (≤ 35 %), symptomatiques malgré un traitement maximal par bêtabloquant, IEC ou ARA2 et antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes. Cette association n’a pas fait la preuve de son efficacité clinique lors d’une insuffisance cardiaque aiguë ou d’une insuffisance cardiaque à FEVG préservée.
Drs Larissa Russo-Vorms et Jean-Luc Reny n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article. Le Dr Philippe Meyer a participé à des conférences soutenues par la compagnie Novartis dont les honoraires ont été versés intégralement à la fondation pour la recherche de la cardiologie universitaire de Genève (GECOR) et ce depuis 2015.
▪ Le sacubitril-valsartan est l’association qui représente la classe des ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor)
▪ Le sacubitril-valsartan est indiqué pour des patients avec une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée déjà au bénéfice d’un traitement médicamenteux maximal comprenant bêtabloquants, IEC (inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) ou ARA2 (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) et antagoniste des minéralocorticoïdes
▪ Il permet de réduire la mortalité cardiovasculaire et le taux d’hospitalisation des patients ambulatoires symptomatiques avec une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection diminuée comparé à l’énalapril
▪ Les contre-indications au traitement sont l’instabilité hémodynamique, l’hyperkaliémie et l’insuffisance rénale terminale
▪ La posologie initiale est de 50 mg 2 x/jour et la posologie cible de 200 mg 2 x/jour. L’introduction du traitement doit respecter un délai de 36 heures après la dernière dose d’IEC, afin de minimizer la survenue potentielle d’angioedème