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L’anticoagulation par antivitamines K prescrite aux patients avec maladie thromboembolique veineuse est grevée de complications hémorragiques majeures, particulièrement au début du traitement, avec une incidence de 2-2,5% à 90 jours. La connaissance des facteurs de risque hémorragique peut aider le praticien à identifier des situations à risque et à individualiser la durée d’anticoagulation. L’instabilité des INR (international normalized ratio), un antécédent d’hémorragie, le cancer, l’insuffisance rénale chronique et l’âge avancé en sont des exemples. L’utilité des règles de prédiction hémorragique à long terme reste à déterminer, la plupart des scores ayant uniquement été validés chez des patients avec fibrillation auriculaire.
La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est responsable de 600 000 à 900 000 thromboses veineuses profondes (TVP) ou embolies pulmonaires (EP) chaque année aux Etats-Unis.1 L’anticoagulation demeure le traitement-clé, avec une réduction de l’incidence de récurrences thromboemboliques de 90%, comparée au placebo.2 Malheureusement, elle est également grevée de complications hémorragiques. La durée du traitement anticoagulant semble bien définie pour une TVP/EP secondaire à un cancer (long terme) ou un facteur de risque temporaire (court terme, en général trois mois). Par contre, elle est sujette à débat après un premier événement idiopathique, qui représente 26-47% des situations.3 Les recommandations actuelles proposent une anticoagulation à long terme, si le patient n’a pas de facteurs de risque hémorragique, s’il attache une valeur plus importante à la prévention des récurrences thrombotiques qu’aux contraintes et risques de l’anticoagulation, et si le contrôle d’INR (International normalized ratio) est satisfaisant.4 Même si ces recommandations soulignent le manque de consensus et le besoin de nouvelles données dans ce domaine, elles valorisent une évaluation individuelle du risque thrombotique et du risque hémorragique.
La prédiction du risque hémorragique est un exercice difficile pour lequel les médecins semblent être peu performants.5 L’objectif de cet article est de faire le point sur ce risque et ses déterminants chez les patients recevant des antivitamines K (AVK) en traitement d’une MTEV.
Différentes définitions existent pour caractériser une hémorragie dite majeure, ce qui peut limiter la comparaison d’incidence entre différentes études. Toutes les définitions s’accordent à inclure une hémorragie fatale et intracrânienne, mais des divergences apparaissent pour des critères plus subjectifs tels que le besoin d’hospitalisation, de transfusion ou des seuils de baisse d’hémoglobine.6 Deux propositions pour homogénéiser ces définitions ont récemment émané de consensus d’experts mandatés par l’ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) et la FDA (US Food and Drug Administration) (tableau 1).7,8 Les hémorragies mineures sont désormais documentées dans la plupart des études d’anticoagulation, avec une définition correspondant au type 2 de la classification BARC (Bleeding Academic Research Consortium).9
De nombreux facteurs de risque d’hémorragie majeure ont été identifiés chez des patients anticoagulés par AVK pour une MTEV (tableau 2). D’autres prédicteurs, retrouvés chez des patients avec fibrillation auriculaire (FA), jouent vraisemblablement un rôle similaire en cas de MTEV : traitement concomitant par aspirine, antiplaquettaire ou AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), maladie hépatique, hypertension et insuffisance cardiaque.10
Les trois premiers mois d’anticoagulation représentent une période à plus haut risque d’hémorragie,11 pour différentes raisons. Une stabilité d’anticoagulation définie par > 60% du temps avec un INR thérapeutique (2-3) n’est obtenue, en moyenne, qu’après plusieurs semaines,12 en plus du risque de la double anticoagulation par héparine et AVK durant les cinq premiers jours. On doit également évoquer les lésions silencieuses qui se manifestent à l’introduction de l’anticoagulation, comme un cancer gastrique par exemple. Enfin, il est probable qu’une sélection de bons risques s’opère à trois mois, avec l’arrêt des AVK chez des patients jugés à haut risque, ou avec saignements mineurs à répétition. Il est donc important de différencier le risque hémorragique des patients nouvellement anticoagulés de celui d’utilisateurs d’AVK au long cours.
Une littérature croissante s’intéresse à l’effet des traits de thrombophilie sur le risque hémorragique. De manière inattendue, deux études cas témoins montrent une association entre le facteur V Leiden (FVL) et un risque hémorragique plus élevé sous AVK (pour d’autres indications que la MTEV), mais restent limitées en taille, avec quelques biais méthodologiques possibles.13,14 Cette association n’a pas été retrouvée dans des analyses secondaires d’essais cliniques évaluant une anticoagulation prolongée après MTEV avec warfarine ou ximélagatran.15,16 Enfin, un effet protecteur du FVL sur le saignement après chirurgie cardiaque et l’incidence d’hémorragies intracrâniennes primaires (sans anticoagulation) a été rapporté.17,18 Même s’il est trop précoce pour comprendre le rôle de ces traits génétiques fréquemment retrouvés chez les patients avec MTEV, certaines hypothèses tentent de réconcilier ces données a priori contradictoires. Ainsi, le FVL pourrait augmenter le risque hémorragique en présence de protéines C ou S diminuées (par les AVK). Une variante génétique encore non identifiée, en déséquilibre de liaison avec le FVL, pourrait également moduler le risque hémorragique en cas d’anticoagulation.13
Le registre RIETE (Computerized registry of patients with venous thromboembolism) est une collaboration européenne, représentant > 20 000 patients avec MTEV, observés pendant les trois mois suivant le diagnostic. Il documente un risque de 2,3% d’hémorragie majeure, selon la définition ISTH au cours des 90 premiers jours de traitement (IC 95% : 2,1-2,4).19 Le risque est le plus élevé dans les premiers jours de traitement et diminue progressivement pour devenir vraisemblablement constant. Les conséquences cliniques sont importantes, car 25% de ces hémorragies entraînent un décès (mortalité de 0,6% à trois mois) et 7% des hémorragies non fatales sont intracrâniennes.20 La majorité des autres événements concernent le tractus gastro-intestinal.
Une méta-analyse récente d’études essentiellement interventionnelles rapporte des incidences moins élevées : 1,6% (IC 95% : 1,3-2) à 90 jours, dont 11% fatales.21 Cette différence non surprenante est due aux critères d’inclusion sélectifs des essais randomisés, où environ 25% des patients approchés sont exclus. Dans une étude cas témoin, la présence d’un de ces critères d’exclusion (thrombocytopénie, maladie hépatique, prédiction de mauvaise compliance, etc.) était associée au triplement du risque hémorragique,22 démontrant la difficulté de généraliser des données interventionnelles à la pratique courante.
Bien que le risque hémorragique au long cours soit bien documenté chez les patients avec FA (environ 1-3/100 patients-année), peu de données sont disponibles pour la MTEV, et aucune spécifiquement après une TVP ou une EP idiopathique. Seule une méta-analyse de 2003 rapporte une incidence d’hémorragies majeures de 2,7/100 patients-année (dont 0,7/100 patients-année d’événement mortel),23 qui doit être interprétée avec précaution, pour les raisons expliquées précédemment. Par ailleurs, il est très probable que le risque soit moins élevé après un événement idiopathique que secondaire, en raison de l’absence de cancer ou de comorbidités ayant mené à une hospitalisation ou une chirurgie.
Trois outils de prédiction ont été développés pour la MTEV : le score de Kuijer, le score mOBRI (modified Outpatient Bleeding Risk Index) et le score RIETE.5,19,24 Le premier score, qui émane d’une seule étude randomisée, n’a jamais été validé prospectivement et ne présente donc que peu d’intérêt. Le score mOBRI a été dérivé d’une population mixte (MTEV et chirurgie cardiaque), avec les quatre critères suivants : 1) âge ≥ 65 ans, 2) antécédent d’AVC, 3) antécédent d’hémorragie gastro-intestinale et 4) infarctus du myocarde récent ou hématocrite < 30% ou créatinine > 133 μM ou diabète. Il a été validé prospectivement sur des patients avec MTEV, avec une incidence annuelle nulle pour le bas risque (0 critère, IC 95% : 0-2,8) et de 4,3% pour le risque intermédiaire (1-2 critères, IC 95% : 1,1-11,1).25 Le groupe à risque élevé n’a pu être évalué à cause du petit échantillon. Le score RIETE semble le plus prometteur (tableau 3), mais doit être validé prospectivement. Ces trois outils sont basés sur des cohortes de patients débutant l’anticoagulation (inception cohorts) et surestiment probablement l’incidence chez des patients après trois mois d’anticoagulation.
La performance prédictive de plusieurs scores hémorragiques a été démontrée pour des patients avec FA déjà sous traitement (Hemorr2hages, plus récemment scores Has-Bled et ATRIA (Anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation)).26-28 On est donc tenté d’utiliser ces scores chez des patients avec MTEV, mais il n’est pas possible aujourd’hui de s’assurer de leurs bonnes discrimination et calibration dans cette population. Le risque hémorragique induit par les AVK est probablement différent pour les patients avec FA et MTEV. Bien que l’intensité de l’anticoagulation soit identique, la prévalence de prédicteurs hémorragiques ne l’est pas : âge plus élevé, plus de comorbidités et traitements antiplaquettaires pour les patients avec FA, versus une prévalence importante ou nulle de cancer (MTEV secondaire ou idiopathique). Ces facteurs ne font pas tous partie des scores et des différences entre les deux populations pourraient être expliquées par d’autres raisons (traits de thrombophilie par exemple).
Le dabigatran, un inhibiteur oral de la thrombine, et le rivaroxaban, un inhibiteur oral du facteur Xa, ont été démontrés non inférieurs aux AVK pour le traitement de la MTEV et de la TVP, respectivement,9,29 mais ne sont pas encore autorisés pour ces indications. Dans ces essais randomisés, l’incidence d’hémorragie majeure n’était pas différente de celle des AVK. Les études parallèles dans la FA suggèrent néanmoins un risque moins élevé d’hémorragies intracrâniennes et fatales avec ces deux molécules.30,31 Ces avantages potentiels sont à pondérer avec l’absence d’antidote et de monitoring possible, et des données observationnelles de patients dans la «vraie vie» seront certainement utiles à analyser.
L’utilisation d’AVK après un événement thromboembolique veineux est grevée de complications hémorragiques avec répercussions cliniques importantes. La connaissance des facteurs de risque doit permettre au praticien d’identifier des situations à risque, bien que le risque hémorragique reste en moyenne faible, de l’ordre de quelques pour cent. Ce risque devrait être évalué chez les patients avec MTEV idiopathique, en espérant que des scores de prédiction puissent être validés dans cette population dans le futur.
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt.
> L’incidence d’hémorragie majeure et fatale à 90 jours est d’environ 2,3% et 0,6%, respectivement, chez des patients après TVP (thrombose veineuse profonde) ou EP (embolie pulmonaire)
> Plusieurs facteurs permettent d’identifier des patients à risque plus élevé de complications hémorragiques, tels qu’un âge avancé, un cancer, des antécédents hémorragiques et une insuffisance rénale chronique
> Aucun score n’est aujourd’hui validé pour prédire le risque hémorragique au long cours des patients avec MTEV (maladie thromboembolique veineuse)