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La malaria représente la maladie à exclure chez un patient qui revient d'une zone d'endémie avec de la fièvre. Nous avons besoin d'outils fiables ayant un coefficient de probabilité négatif (CP-) proche de zéro (donnant une haute valeur prédictive négative). Idéalement un examen microscopique (EM) devrait être effectué. Si un EM n'est pas disponible immédiatement, un test diagnostique rapide (RDT) seul peut être fait au cabinet. S'il est négatif, l'EM peut être différé de 6-12 heures en l'absence de signe clinique de danger ou de thrombopénie. En effet, le CP- du RDT étant de 0,08 (évalué dans une méta-analyse chez les patients non immuns), la probabilité de malaria à P. falciparum est de 1% après un RDT négatif. En présence d'un RDT positif, le patient doit toujours recevoir un antipaludéen, même si l'EM est négatif.
La malaria importée représente la maladie à exclure chez un patient qui revient d'une zone d'endémie avec de la fièvre. Alors pourquoi s'écoule-t-il en moyenne cinq jours du premier contact médical à l'établissement du diagnostic ?1 Les causes sont à chercher à toutes les étapes de la procédure d'investigation et sont résumées dans le tableau 1. De plus, une fois le diagnostic fait, l'instauration du traitement peut prendre encore plusieurs heures, voire des jours comme nous l'avons expérimenté récemment à deux reprises où les pharmaciens ont proposé au patient de revenir le lendemain pour prendre son traitement car ils ne l'avaient pas en stock. Plusieurs de ces écueils pourraient être levés si tous les intervenants étaient davantage conscients de l'urgence de la situation, au même titre qu'une méningite ou autre maladie rapidement fatale en l'absence de traitement.
Six heures du soir. Madame Kelevotridé se présente à votre cabinet car elle se sent fiévreuse depuis hier et se plaint de céphalées et de myalgies diffuses. Elle vient de passer deux semaines en Tanzanie, partagées entre activités de plage à Zanzibar et visite du parc du Serengeti. A l'examen clinique, vous notez une température à 37,2° C et quelques restes de piqûres de moustique. La formule sanguine simple révèle une thrombopénie à 120 x 103/ml.
Quel est votre diagnostic différentiel ?
* Grippe : début mai, la probabilité d'une grippe est faible, voire nulle. Pas de contage dans l'anamnèse.
* Virose : de nombreuses arboviroses sont présentes dans le pays (Chikungunya, Sindbis, Bunyamwera, Crimée-Congo, fièvre Vallée dur Rift, etc.) mais vous ne les connaissez pas et il n'y a de toute façon pas de traitement spécifique.
* Hépatite : vaccination complète contre l'hépatite A, pas de jaunisse actuellement.
* Fièvre typhoïde : pas d'élément anamnestique clair (pas de diarrhée sur place, pas de symptômes digestifs).
* Trypanosomiase : visite du parc Serengeti, région endémique pour Trypanosoma Rhodesiense où quelques rares cas chez des touristes ont été rapportés, mais pas d'anamnèse de piqûres par des mouches tsé-tsé ni «chagome» à l'examen.
* Rickettsiose : possible vu que la patiente a marché dans la nature.
* Malaria : évidemment. La transmission est très élevée en Tanzanie. Traces de piqûres de moustique et prophylaxie inappropriée de chloroquine seule.
Quelle est la probabilité que cette patiente ait la malaria ? Sur le plan individuel, cette question n'est intéressante que pour se déterminer sur la pertinence d'un traitement présomptif en l'absence de confirmation de laboratoire. Actuellement, il n'existe pas de données dans la littérature sur la prévalence (probabilité prétest) de malaria dans une population «normale» de voyageurs au retour avec fièvre. De nombreuses études ont été effectuées sur des populations de patients collectés dans des centres spécialisés en médecine tropicale et des voyages avec un biais de sélection majeur. Celles-ci montrent des taux pouvant aller jusqu'à 30%. A la Policlinique médicale universitaire (PMU) de Lausanne, une étude prospective visant à évaluer la prise en charge des fièvres au retour de voyage, montre un taux de 15% (Müller et coll., communication personnelle). Admettons que notre patiente ait une probabilité prétest de 15%.
Utilisons maintenant les différents paramètres de l'anamnèse, du status et de la formule sanguine (nécessaire dans tous les cas de fièvre au retour de voyage)2 qui peuvent être considérés comme tests diagnostiques pour calculer la probabilité post-test que cette patiente ait la malaria ou non. Le calcul est basé sur le théorème de Bayes qui considère les coefficients de probabilité (Likelihood ratio) positifs (CP+) (sensibilité/1-spécificité) et négatifs (CP-) (1-sensibilité/spécificité).3 Chaque test connu pour être significativement associé à la malaria apporte une amélioration de la prédiction du diagnostic. Chaque test a son propre CP+ qui résume combien de fois il est plus probable qu'un résultat de test déterminé (symptôme, signe, laboratoire) soit présent chez un malade par rapport à une personne en bonne santé ou avec un autre diagnostic (puissance d'inclusion). Le CP- indique combien de fois il est plus probable qu'un résultat de test déterminé soit absent chez un malade que chez une personne en bonne santé ou avec un autre diagnostic (puissance d'exclusion).4 Un CP+ > 1 signifie que le test est associé à un diagnostic de maladie et un CP- 5 et sont mentionnées dans le tableau 2. Pour le calcul des probabilités, les conditions dont le CP+ est > 10 sont les plus utiles lorsqu'elles sont utilisées seules, et représentent une évidence forte pour inclure le diagnostic de malaria. Celles dont le CP- est
Le calcul des probabilités détaillé est représenté dans la figure 1. Les paramètres cliniques chez cette patiente n'améliorent guère la probabilité qui passe de 15% (probabilité prétest) à seulement 30% (probabilité post-test). Ceci est dû au fait que les symptômes et signes ont tous un CP+ faible. Par contre, l'intégration des résultats de la formule sanguine améliore drastiquement la probabilité post-test qui passe de 30 à 87%, et ceci grâce à la thrombopénie dont le CP+ est de 11,0. Cette probabilité post-test équivaut alors à la valeur prédictive positive pour une prévalence de 15%.
Si un résultat de 87% est seulement indicatif lorsqu'on a la possibilité d'effectuer en urgence un test de malaria, il peut être d'un grand secours pour décider ou non de l'adéquation de la mise en route d'un traitement présomptif antipaludéen lorsqu'un test de malaria n'est pas immédiatement disponible. Même si le «seuil thérapeutique» n'est pas absolument défini, les experts qui nous ont aidés à établir les recommandations de pratique clinique pour les voyageurs revenant avec de la fièvre se sont accordés pour dire qu'en présence d'au moins une des trois conditions associées aux CP+ les plus hauts (splénomégalie, thrombopénie ou anémie, tableau 2), un traitement présomptif de malaria doit être considéré si les résultats du (ou des) test(s) de malaria ne sont pas disponibles dans un délai de trois heures (www.fevertravel.ch).2
Si aucun test (résultat) de malaria ne peut être obtenu dans un délai de douze heures (ce qui ne devrait pas se passer en Suisse), le patient doit recevoir, par mesure de précaution, un traitement antipaludéen s'il a séjourné en zone d'endémie, quel que soit le tableau clinique et paraclinique. D'autres causes de fièvre doivent toujours alors être recherchées.
Pourquoi fait-on un test de recherche de malaria chez un patient fébrile au retour de zone d'endémie ? Pour exclure le diagnostic de malaria bien plus que pour confirmer (inclure) le diagnostic. Le test que l'on va choisir doit donc avoir un CP- le plus proche de zéro. Ceci équivaut à une valeur prédictive négative élevée.
Quels sont les tests disponibles pour l'infirmation ou la confirmation parasitologique ?
1. La référence actuelle est l'examen microscopique de la goutte épaisse (GE). Cet examen devrait idéalement constituer la première étape, après avoir fait un examen clinique à la recherche de signes de danger et des facteurs prédictifs connus (voir l'arbre décisionnel de la figure 2 qui détermine la prise en charge et les procédures diagnostiques appropriées (www.fevertravel.ch).2 Dans la GE, les éléments du sang sont concentrés sur une surface beaucoup plus petite que dans le frottis mince, ce qui accélère la recherche de parasites. La destruction des érythrocytes rend la reconnaissance des parasites plus difficile mais le gain de sensibilité par rapport au frottis mince est d'environ vingt fois (voir encadré 1 pour détails). Si la présence de parasites est détectée, l'espèce peut être identifiée plus facilement dans le frottis mince, car à la forme du parasite (anneau, chaton) s'ajoute l'aspect des globules rouges (normal ou agrandi et déformé, présence de granulations ou non) qui fournit des indications supplémentaires. Dans l'idéal, le sang devra être pris quand la température du patient est à la hausse mais il n'est jamais indiqué de différer la prise de sang si une suspicion de malaria existe.
Il faut être conscient que l'examen microscopique, même entre les mains d'un expert, est loin d'avoir une sensibilité de 100%. Il ne permet pas de détecter les densités parasitaires très basses, comme elles le sont souvent chez les voyageurs non immuns sous chimioprophylaxie. Ceci est d'ailleurs le cas pour tous les tests disponibles actuellement. De plus, le caractère cyclique de la multiplication parasitaire et la séquestration dans les organes cibles diminuent encore la probabilité d'un résultat positif. La valeur prédictive négative n'est donc pas de 100%. C'est la raison pour laquelle il est impératif de répéter le(s) test(s) de malaria après 12-24 heures en l'absence de diagnostic alternatif documenté (www.fevertravel.ch).2
2. Ces dernières années, de nouvelles techniques fondées sur les tests immunochromatographiques à partir de sang complet ont été développées pour le diagnostic rapide de la malaria (Rapid Diagnostic Test (RDT)) (revue par Moody).6 Ces méthodes reposent sur la détection d'antigènes du Plasmodium, soit la protéine-2 (HRP-2) riche en histidine plasmodiale, soit la lactate-déshydrogénase (pLDH), cette dernière n'étant présente que dans les infections à P. falciparum. Le principe et la technique sont résumés dans l'encadré 2. Les avantages et inconvénients par rapport à l'examen microscopique sont mentionnés dans le tableau 3. De nombreux produits sont disponibles et permettent de détecter les Plasmodia de toutes espèces, avec des performances différentes. Ces tests ont en commun l'absence de standard clair et donc un potentiel pour une qualité variable d'un lot à l'autre.
Dans les pays industrialisés, ces tests n'avaient été utilisés jusqu'à récemment qu'en appoint de la microscopie, en raison des performances relativement variables obtenues dans les différentes études. La situation est plus claire actuellement grâce à une revue systématique et méta-analyse menée par le Département de médecine sociale et préventive de Berne et nous-mêmes et qui s'est limitée aux études faites chez les personnes non immunes (voyageurs, soldats).7 Cette revue avait comme objectif primaire l'estimation du CP- de ces RDT, afin de savoir s'ils pouvaient être utilisés comme seul test pour exclure une malaria. Vingt et une études ont satisfait aux critères pré-requis totalisant 5747 individus. Les RDT avaient des hautes sensibilités (88-99%) et spécificités (95-100%). Les tests basés sur HRP-2 étaient plus fiables que ceux basés sur pLDH en ce qui concerne le CP- pour le diagnostic de P. falciparum (0,08 versus 0,13). Les tests de troisième génération (HRP-2) avaient des CP équivalents aux tests de deuxième génération mais des CP+ supérieurs (98,5 versus 34,7). Les résultats pour la détection de P. vivax étaient nettement moins bons (CP- de 0,24 pour HRP-2 et 0,13 pour pLDH).7 Il faut savoir cependant que ces tests ont tous été évalués contre un «gold standard» sub-optimal (microscopie). Si l'on évalue les performances de ces tests en tenant compte de l'imperfection du test de référence,8 les résultats des RDT sont en tout cas aussi bons, voire meilleurs, que ceux de la microscopie (Ochola, communication personnelle).
Ces RDT ont donc le principal potentiel de rendre plus rapide et plus précis le diagnostic de P. falciparum, surtout dans les laboratoires non spécialisés où travaille un personnel inexpérimenté. En effet, l'apprentissage de ces tests est aisé. La limitation principale est que les tests rapides ne permettent pas d'estimer la densité parasitaire. Il faut savoir que les tests basés sur HRP-2 peuvent détecter les antigènes circulant même après élimination des parasites (R 2-4 semaines) et ne peuvent donc être utilisés pour évaluer l'efficacité du traitement.
3. Tant la sérologie que l'amplification génique (PCR) ou toute autre méthode diagnostique n'ont présentement pas de place dans le diagnostic de la malaria pour le praticien.
Si l'on revient à notre patiente et que l'on ne tient pas compte des éléments cliniques et de la formule sanguine, la probabilité que notre patiente ait une malaria est de 1% avec un RDT (HRP-2) négatif. Elle est de 92% après un RDT positif ;7 et si l'on ajoute la thrombopénie dans l'estimation (CP+ de 98,5 x 11,0), la probabilité d'une malaria est > 99%. Dans son cas, on peut donc se fier au résultat du RDT avant d'avoir une confirmation par un examen microscopique (voir www.fevertravel.ch).
En présence d'un(e) patient(e) avec une fièvre au retour de voyage en zone endémique pour la malaria, l'attitude correcte en ce qui concerne la malaria est la suivante (I = la meilleure ; III = pis-aller) :
I : faire une formule sanguine et une recherche de malaria par un examen microscopique (goutte épaisse ou, si pas d'expérience, frottis mince) :
si parasite détecté, toujours traiter avec un antipaludéen sans délai ;
si pas de parasite détecté et pas de diagnostic alternatif documenté, répéter la GE après 12-24 heures.
II : faire une formule sanguine et une recherche de malaria par RDT :
si bande présente, toujours traiter avec un antipaludéen sans délai et faire examen microscopique pour évaluation de la densité ;
si RDT négatif et pas de critère clinique de gravité et numération plaquettaire > 100 x 103/ml, l'examen microscopique peut être différé de 12 heures maximum ; répéter les examens parasitologiques après 12-24 heures si pas de diagnostic alternatif documenté.
III : si pas de possibilité de faire un examen parasitologique (microscopie ou RDT) :
traiter présomptivement avec un antipaludéen et rechercher autre cause de fièvre.