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Une protéine semble être apparue comme une cible prometteuse pour de nouveaux médicaments antiviraux potentiels contre le SRAS-CoV-2 . Il s'agit d'une protéase , un type d'enzyme qui décompose les protéines en plus petites ou en unités protéiques plus petites, telles que des peptides ou des acides aminés. En raison de son importance pour le cycle de vie du virus, Mpro , l'un des noms sous lesquels il est connu dans le monde scientifique, a été mis au centre de la scène par les scientifiques pour la conception de médicaments pour COVID-19 .
Dans ce domaine de recherche, les scientifiques qui étudient cette enzyme à des températures corporelles allant de très froides à chaudes ont découvert de subtils changements structurels qui offrent des indices sur son fonctionnement . Les résultats, publiés dans IUCrJ , la revue de l'Union internationale de cristallographie, pourraient inspirer la conception de nouveaux médicaments pour contrer le COVID-19 et éventuellement aider à prévenir de futures pandémies de coronavirus.
Daniel Keedy , biologiste structurel à la City University of New York (CUNY) , qui a mené l'étude en collaboration avec des scientifiques du Brookhaven National Energy Laboratory du département d'État américain, a noté qu'"aucune étude précédente n'a examiné cette enzyme du coronavirus à température corporelle. La plupart des structures à ce jour proviennent d'échantillons congelés, loin des températures auxquelles les molécules opèrent à l'intérieur des cellules vivantes. Si vous travaillez à température physiologique, vous devriez avoir une image plus réaliste de ce qui se passe lors d'une infection réelle, car c'est là que se produit la biologie. ”.
En fait, son équipe a utilisé la température comme un outil . Dans de nombreuses infections virales, y compris COVID-19, les cellules infectées produisent initialement les protéines fonctionnelles d'un virus sous la forme d'une seule chaîne de protéines connectées. Les protéases coupent les morceaux afin que les protéines individuelles puissent être fabriquées et assemblées en de nouvelles copies du virus. Trouver un médicament pour le désactiver pourrait arrêter le COVID-19 .
Pour étudier la structure de l'enzyme, les chercheurs ont utilisé une technique appelée cristallographie aux rayons X à la source de lumière synchrotron nationale II (NSLS-II) de Brookhaven Lab. . C'est une installation qui produit des faisceaux de rayons X brillants qui, sur un échantillon cristallisé d'une molécule biologique, peuvent révéler l'arrangement tridimensionnel des atomes qui la composent.
« Plus la température est élevée, plus le risque que les rayons X endommagent le cristal est grand . Pour minimiser les dommages, nous faisons tourner et déplaçons le cristal de manière linéaire lorsqu'il passe à travers les rayons X. Cela répartit la dose de rayons X sur toute la longueur du cristal », a expliqué le co-auteur de l'étude, Babak Andi, qui exploite la ligne de NSLS. -II cristallographie macromoléculaire frontière (FMX) lumière.
La petite taille du faisceau de rayons X dans NSLS-II permet de maintenir le faisceau concentré même sur la plus petite dimension du cristal, un bord qui mesure 10 à 20 millionièmes de mètre ou moins, pendant sa rotation. "En outre, ils fonctionnent si rapidement que nous pouvons collecter un ensemble de données complet en seulement 10 à 15 secondes par échantillon, avec une qualité suffisante pour résoudre une structure avant que des dommages importants aux rayons X ne se produisent."
La clé est la température
Dans l'étude, les chercheurs ont utilisé FMX pour collecter le premier ensemble de données cristallographiques Mpro à cinq températures différentes, allant de cryogénique (-137 ° C) à ce que l'on appelle souvent la «température ambiante» en cristallographie aux rayons X (~ 3,8 ° C). ) à physiologique (36,6°C). Ils ont également étudié le cristal à température ambiante sous une humidité élevée.
Ils ont ensuite introduit les données dans un simulateur informatique. Les résultats ont révélé des changements subtils , notamment une flexibilité accrue dans certaines parties de la protéine à des températures plus élevées. L'équipe a également observé certaines caractéristiques propres à l'enzyme dans des conditions physiologiques.
La plupart des changements n'étaient pas directement dans la zone active de l'enzyme, la partie qui est directement impliquée dans la coupe d'autres protéines. "Mais les données suggèrent que la localisation pourrait affecter l'activité enzymatique via une sorte de mécanisme de contrôle à distance qui est courant dans les systèmes biologiques", a déclaré Keedy. La désactivation même de ces emplacements éloignés pourrait potentiellement bloquer la fonction enzymatique . »
« Mpro peut être considéré comme une sorte de ruban plié, composé de deux moitiés identiques (formant des dimères) qui se rejoignent symétriquement, comme une poignée de main. Le centre de cette région de poignée de main ("l'interface dimère") est lié au site actif par une région de boucle flexible de la protéine. À des températures plus élevées, la prise de la 'poignée de main' change : les deux composants réajustent un peu leur prise », a détaillé le scientifique.
Comme il l'a complété : « Cela nous indique que lorsque le virus nous infecte , il peut y avoir une sorte de communication à travers cette boucle entre l'interface dimère et le site actif. Si nous pouvions affiner ces molécules, les optimiser, les développer, les modifier, alors nous pourrions avoir un nouveau point d'appui pour modifier la fonction enzymatique. , pas sur le site actif, puisque essentiellement tous les antiviraux pour cette protéine ciblent actuellement là-bas, mais sur un site différent par un mécanisme différent. Nos découvertes ont donné l'inspiration pour explorer cette idée .