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Les démences frontotemporales (DFT) sont un groupe hétérogène de démences neurodégénératives peu connues, sous-diagnostiquées, mal diagnostiquées ou diagnostiquées tardivement. Les tableaux cliniques peuvent être différents selon le type de DFT et consister en des troubles du langage, du comportement et affectifs pouvant se confondre avec une pathologie psychiatrique. A l’heure actuelle, il n’y a pas de traitement spécifique pour les DFT.
Afin de prendre correctement en charge les patients atteints de cette pathologie, il est essentiel d’en connaître les caractéristiques principales. La dénomination et la classification des différentes DFT ont toujours été complexes et se caractérisent par l’absence de correspondance exacte entre les formes cliniques, neuropathologiques et génétiques. Elles sont en constante évolution et font régulièrement l’objet de révisions à la suite de découvertes histologiques, biochimiques ou génétiques. Cet article a pour but, à travers une revue de la littérature, d’apporter des éléments de base au généraliste pour la reconnaissance et la prise en charge de cette entité, sans s’attarder sur les détails moléculaires.
En 1892, Arnold Pick, neurologue et psychiatre, décrivit pour la première fois un patient présentant un déclin intellectuel et une perte de langage progressif. Lors de l’autopsie, il releva une atrophie cérébrale focalisée dans les lobes frontaux et temporal gauche. Au début du xxe siècle, Alois Alzheimer décrivit des inclusions intraneuronales argentophiles dans les lobes frontaux et temporaux des patients qui présentaient cette maladie, qu’il nomma corps de Picka, qui sont pathognomoniques de cette forme de démence frontotemporale. Le terme de démence frontotemporale apparaît en 1986 pour décrire toutes les affections neurologiques dégénératives frontotemporales, dont fait partie la maladie de Pick.1
Les DFT sont un groupe de démences cliniquement et pathologiquement hétérogènes, caractérisées par une atrophie progressive, souvent asymétrique et relativement sélective des lobes frontaux et temporaux.
Les caractéristiques cliniques sont déterminées plus par la localisation anatomique des atteintes que par leur nature et sont majoritairement centrées sur les troubles du comportement, les atteintes motrices et les troubles du langage. La mémoire et la perception sont globalement conservées dans un premier temps.2 Bien que dans la majorité des cas, ce sont les lobes frontaux et temporaux qui sont touchés, des cas de DFT ont été décrits avec une atteinte également du lobe pariétal et du système striato-nigral.3 Des formes associées à une paralysie supranucléaire progressive (PSP) et à une démence corticobasale (CBD) sont également présentes.
La DFT est la troisième cause de démence dégénérative après la maladie d’Alzheimer (MA) et la maladie à corps de Lewy.1,4 Bien que les données épidémiologiques soient variées dans les différentes études en raison de la présence des formes hétérogènes de la DFT, elle devient aussi fréquente que la MA chez les patients de moins de 65 ans.5
Des études épidémiologiques en Europe et aux Etats-Unis montrent une prévalence des DFT dans la population générale entre 15 et 22 par 100 000 personnes6 et une incidence entre 2,7 et 4,1 par 100 000 personnes.6 La prévalence est estimée à 3,9 par 100 000 personnes entre 50-59 ans et à 9,4 par 100 000 entre 60-69 ans.7
Historiquement, la DFT a été considérée comme une démence précoce dont l’âge d’apparition est principalement situé entre 45 et 65 ans avec 13 % de patients de moins de 50 ans et 22 % de plus de 65 ans.5,6 Des cas sont tout de même décrits entre 30 et 90 ans.5
Le sexe ratio semble être égal,1,6 mais il est variable selon les études6 et par rapport aux différents syndromes, avec une probable prédominance de démence variante frontale et sémantique chez les hommes et d’aphasie primaire progressive chez les femmes.5
A noter également une transmission autosomique dominante retrouvée dans la DFT familiale qui représente 30-50 % des cas (tableau 1), pourcentage bien plus élevé que dans la maladie d’Alzheimer.
Comme les autres maladies neurodégénératives, les DFT sont liées à des protéinopathies.1 Il existe diverses protéines anormales et plusieurs entités histopathologiques décrites chez les patients présentant pourtant une expression clinique semblable de DFT.8
Des mutations génétiques ont été mises en évidence lors des formes familiales de DFT.9 Plus de 40 % des patients souffrant de DFT ont une histoire familiale qui suggère une trans-mission génétique, avec 10 % des patients ayant un pattern héréditaire autosomique dominant.10 Dans le cerveau de patients atteints de formes familiales de DFT, des protéines tau anormales hyperphosphorylées, de la TDP-43 et de la protéine FUS ont été trouvées. Ses mutations touchent les gènes PGRN, C9ORF72 et moins fréquemment MAPT, qui lui code pour la protéine tau aux chromosomes 17 et 3 (figure 1).
Sur le plan biochimique, certaines formes de DFT présentent un déficit en sérotonine par défaut de fixation des récepteurs sérotoninergiques alors que la fonction cholinergique et acétylcholine-transférase est conservée.1
Il existe plusieurs classifications cliniques diagnostiques ; le premier consensus clinique pour la DFT date de 1994 lors de la conférence de Lund et Manchester en 1994.11 Depuis, des modifications de classification ont été proposées. En 2011, suite aux récentes découvertes, un consensus d’experts a établi avec de meilleures sensibilité et fiabilité interobservateur des critères de la variante frontale (vf) de DFT.12
Les critères diagnostiques comprennent des symptômes non spécifiques des DFT, comme les troubles du comportement, du langage, et des signes physiques qui peuvent être retrouvés dans différentes pathologies (tableaux 2 et 3).
La particularité de cette pathologie est que souvent la classification clinique ne correspond pas à celle histopathologique (figure 2). La présentation clinique des différentes formes de DFT ainsi que les autres types de démences se chevauchent et les limites sont mal définies.
Sur le plan histopathologique, on classifie la DFT selon la présence des inclusions intraneuronales à l’autopsie. On distingue actuellement trois sous-types histopathologiques de DFT ; une avec des inclusions intraneuronales de la protéine tau (DFT-TAU), une autre avec des inclusions de la protéine TDP-43 (DFT-TDP)10 et enfin celle avec des inclusions de la protéine FUS. Cette classification est celle qui permettra dans le futur, on l’espère, de développer des médicaments ciblés aux causes moléculaires de ce groupe de maladies.
La complexité et la variabilité de cette pathologie expliquent la difficulté à distinguer les différentes formes de DFT entre elles et à les différencier des autres formes de démences dégénératives et de certaines pathologies psychiatriques. En effet, il n’y a que l’autopsie qui peut poser un diagnostic définitif. Le cerveau des patients souffrant de DFT présente une importante atrophie des lobes frontal et temporal antérieurs13 épargnant les régions postérieures du cerveau même à des stades très avancés de la maladie.
L’examen microscopique des tissus des lobes frontaux et temporaux de ces patients montre une perte de neurones pyramidaux, et ceux restants présentent une dégénérescence avec des agrégats pathologiques (protéines tau, protéine TDP-43 ou protéine FUS) (figure 3).
Sur le plan clinique, les indices évoquant une DFT sont : 1) une modification de la personnalité ; 2) des troubles du langage et 3) une atteinte des fonctions exécutives (planification, organisation, etc.). Les changements dans la personnalité peuvent être de 2 types. Le premier est en rapport avec une atrophie orbitofrontale et associe désinhibition, perte de contrôle social et impulsivité ; le deuxième est plus difficile à reconnaître et inclut un repli sur soi et une apathie. Les bilans neurologique et neuropsychologique permettent de rechercher des signes frontaux (grasping par exemple), d’identifier les domaines cognitifs atteints et de suivre l’évolution cognitive au fil du temps.
A ce jour, il n’existe pas d’examen spécifique pour poser le diagnostic de DFT (tableau 4). La clinique et le recours aux techniques d’imagerie cérébrale (IRM et PET, figure 3) permettent néanmoins d’établir un diagnostic probable. Non seulement, le phénotype syndromique ne correspond pas à l’histologique, mais en plus, les symptômes peuvent apparaître dans un ordre variable et certains peuvent ne pas survenir du tout. De plus, les DFT peuvent débuter dans les lobes frontaux, les lobes temporaux ou les deux à la fois. En conséquence, il faut souvent attendre l’autopsie du cerveau pour obtenir un diagnostic définitif de DFT et de sa typologie.
Les DFT doivent être distinguées des processus non dégénératifs qui s’expriment par des troubles comportementaux, linguistiques et exécutifs tels que les maladies psychiatriques primaires ainsi que certaines pathologies neurovasculaires et tumorales. Il est en général facile de distinguer la maladie d’Alzheimer, qui débute habituellement à un âge plus avancé avec des troubles de la mémoire et de l’orientation, alors que dans les DFT, ce sont les troubles du comportement, touchant souvent la sphère sociale, et les troubles psychiques qui sont objectivés en phase précoce.11 Toutefois, certaines variantes de la maladie d’Alzheimer peuvent présenter un tableau clinique similaire aux DFT. Grâce au progrès de l’imagerie cérébrale et des biomarqueurs, on peut s’aider d’un examen du liquide céphalorachidien, d’un PET-FDG ou d’un PET-amyloïde pour différencier ces deux pathologies, en particulier dans les cas débutants encore très frustes sur le plan clinique.
Divers aspects cliniques14 de la DFT en début de maladie miment une maladie psychiatrique. Le patient peut présenter une symptomatologie dépressive, obsessionnelle, maniaque ou psychotique. Il est donc très souvent difficile de poser un diagnostic de certitude. Les différences cliniques majeures sont l’âge d’apparition et l’évolution dans le temps. On observe fréquemment des patients avec une anamnèse positive de maladie psychiatrique depuis leur jeune âge qui développent des troubles cognitifs dans l’âge plus avancé. La plupart d’entre eux n’ont pas une DFT mais plutôt une maladie d’Alzheimer surajoutée ou une simple évolution naturelle de leur maladie psychiatrique. Il s’avère effectivement que les patients avec une schizophrénie développent souvent des déficits cognitifs dans l’âge avancé qui ne sont liés à aucune maladie neurodégénérative connue.15 L’origine pourrait être liée à des phénomènes neurodégénératifs aspécifiques ou à des phénomènes iatrogènes chroniques (neuroleptiques, lithium, etc.).
Certaines maladies infectieuses comme les méningites ou encéphalites (dues au VIH ou de l’herpès) peuvent mimer une DFT. Dans ces cas, l’évolution clinique rapide, l’imagerie cérébrale et la ponction lombaire permettent de faire le diagnostic différentiel.
L’évolution clinique de la DFT est progressive et rapide. Elle est caractérisée par un déclin cognitif et neurologique conduisant à une limitation des activités de la vie quotidienne et à une dépendance complète du sujet, qui mène souvent à l’intégration dans une institution (figure 4). La survie moyenne n’est pas associée à l’âge, au sexe, au niveau socio-culturel, ni au mini-mental status et clinical dementia rating au moment du diagnostic.6 Celle des patients atteints de DFT est de 7 à 13 ans.6,16 Les troubles du comportement, y compris l’apathie, le mutisme ainsi que divers symptômes somatiques tels que l’incontinence, la dysphagie et les troubles de déglutition, sont les symptômes les plus fréquents en phase avancée.17 Comme dans les autres démences, ces patients présentent une vulnérabilité induisant une morbidité et une mortalité accrues.6
Le pronostic est toutefois variable entre les différentes formes de DFT.17 Celle avec atteinte du motoneurone est associée à une survie de 2 à 5 ans après l’apparition des symptômes.16 La survie est aussi plus brève chez les patients avec des troubles du langage par rapport à ceux qui présentent surtout des troubles du comportement.18
Le traitement de la DFT est basé sur l’expérience clinique, il n’existe pas de guidelines à l’heure actuelle (tableau 5). Malgré les avancées qui ont permis de mieux comprendre les DFT sur les plans génétique, physiopathologique et neuropathologique et les nombreuses recherches en cours, nous ne disposons toujours pas de traitement ciblé des DFT.19
Actuellement, le traitement pharmacologique est limité aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et à ceux de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline qui sont efficaces pour les manifestations comportementales (irritabilité, impulsivité, stéréotypies, troubles alimentaires, désinhibition) et les troubles psychoaffectifs comme l’anxiété et la dépression.1 Il n’existe aucun bénéfice clair pour les inhibiteurs de la cholinestérase et la mémantine, qui peuvent parfois favoriser les troubles du comportement.17 Les neuroleptiques sont bénéfiques quant à l’impulsivité chez ces patients, mais ils sont potentiellement associés avec des symptômes extrapyramidaux, des effets secondaires cognitifs, et un taux de mortalité augmenté.17 L’expérience clinique a montré qu’il existe une hypersensibilité à ces médicaments avec parfois une nette aggravation des troubles du comportement.1 Quel-ques rapports de cas mentionnent une efficacité relative des antiépileptiques dans les troubles du comportement, mais à notre connaissance aucune étude concluante n’a été effectuée à ce jour.20
En présence de troubles parkinsoniens, la combinaison lévodopa/carbidopa peut être utilisée, notamment lorsque la DFT est associée à une paralysie supranucléaire progressive ou au syndrome corticobasal,5 mais l’efficacité est faible. Dans tous les cas, la prise en charge doit être spécifique et multidisci-plinaire, cherchant à protéger les patients ayant perdu leur capacité de discernement et leur autonomie avec une mise en danger quotidienne.7
Les patients atteints de DFT nécessitent une prise en charge spécialisée et adaptée à leurs différents déficits et symptômes, qui rendent le maintien à domicile difficile lorsque la maladie s’aggrave. La DFT affecte fortement l’entourage et un support psychologique pour les familles et les soignants peut être d’une grande aide.17 La consultation génétique reste encore un défi à relever et doit toujours être considérée pour les membres des familles qui présentent un risque majeur (tableau 1).17
En phase initiale de la maladie, si le patient présente encore la capacité de discernement, la rédaction de directives anticipées est à proposer. Afin de garantir la sécurité financière et physique des patients, des mesures tutélaires sont souvent conseillées.
L’intervention de multiples professionnels de la santé englobant les logopédistes, les diététiciens, les physiothérapeutes, les ergothérapeutes et autres est fondamentale pour maintenir la capacité fonctionnelle le plus longtemps possible. Un environnement calme et sécuritaire permet de prévenir les troubles du comportement.17
Malgré tous les efforts de recherche et les avancées dans le domaine des troubles cognitifs, les démences frontotemporales restent complexes à classer, à diagnostiquer et à traiter. Une bonne connaissance des principales caractéristiques cliniques, et des avancées en matière de neuro-imagerie et de biomarqueurs devrait permettre un diagnostic plus précoce et une prise en charge adaptée, avec à l’avenir la possibilité de tester des thérapeutiques plus spécifiques et ciblées.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Devant l’association d’une modification de la personnalité, de troubles du langage et des fonctions exécutives, il faut penser à une démence frontotemporale
▪ Dans les cas complexes ou débutants, la mesure de biomarqueurs dans le liquide céphalorachidien et la neuro-imagerie sont des éléments clés du diagnostic différentiel avec d’autres pathologies neurodégénératives, vasculaires ou tumorales
▪ Bien qu’il n’existe actuellement pas de traitement spécifique, le diagnostic permet une prise en charge et un soutien aux proches adaptés qui peuvent être d’une grande aide