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En 2016, 36,7 millions de personnes vivaient avec le VIH et 19,5 millions recevaient un traitement antirétroviral.1 Depuis 1987 et la mise à disposition de la zidovudine (azidothymidine, AZT), les traitements antirétroviraux ont connu des avancées considérables jusqu’à l’avènement des trithérapies en 1996. Celles-ci sont actuellement disponibles dans des formulations à un comprimé en prise quotidienne, et leur tolérance est excellente chez la grande majorité des patients. En Suisse, l’espérance de vie à 20 ans des personnes vivant avec le VIH atteint presque celle des personnes non infectées, mais même en Suisse, le degré d’éducation reste un facteur explicatif de la mortalité prématurée.2 La très grande majorité des patients vivent et vieillissent avec le VIH, et souffrent de comorbidités diverses, parfois sans lien direct avec leur infection chronique. La nécessité d’adapter des molécules prises au long cours avec d’autres comédications, l’importance de considérer la qualité de vie dans le choix des traitements, ont conduit à l’étude de stratégies pour alléger et individualiser les traitements antirétroviraux.
Dans cet article, nous aborderons les différentes stratégies qui pourront changer l’usage des antirétroviraux dans le traitement, mais aussi dans la prévention du VIH.
Le ténofovir alafénamide (TAF) est une prodrogue du ténofovir diphosphate qui a la particularité d’avoir une concentration beaucoup moins importante que sa forme disoproxil fumarate (TDF) ; 25 mg de TAF vs 300 mg de TDF montrent une diminution de l’exposition plasmatique au ténofovir de 86 % avec le TAF,3 avec une concentration intracellulaire de ténofovir 7 fois plus importante. Plusieurs études ont démontré une efficacité comparable entre le ténofovir diphosphate et sa prodrogue, le TAF.
Le tableau 1 compare les caractéristiques des deux molécules. Compte tenu de son utilisation dans le traitement du VIH, chez des patients coïnfectés par l’hépatite B, mais également de son utilisation potentielle dans la prévention du VIH via la prophylaxie préexposition (PrEP), la mise à disposition d’une molécule peu dosée (une posologie de 10 à 25 mg est préconisée, selon l’utilisation ou non d’un amplificateur (booster) pharmacologique) est une avancée importante : la durabilité des traitements sera améliorée, des préparations combinées facilitées. De plus, la faible quantité d’ingrédients pharmaceutiques actifs laisse entrevoir des coûts très bas de fabrication générique. L’expérience clinique est encore peu importante avec cette molécule, les interactions médicamenteuses sont possibles et son utilisation est encore limitée à des praticiens expérimentés dans la prise en charge des individus porteurs du VIH.
Plusieurs axes ont été explorés pour alléger les traitements antirétroviraux. La réduction des dosages, testée pour la zidovudine,8 l’éfavirenz,9 l’atazanavir,10 ou encore le darunavir,11 semble efficace tout en diminuant les effets secondaires. Les traitements peuvent aussi être allégés en utilisant un seul (monothérapie) ou deux médicaments (bithérapie) au lieu de trois (trithérapie).
L’étude pilote MONODO,12 conduite au sein de l’unité VIH des Hôpitaux universitaires de Genève, a testé une monothérapie de dolutégravir chez des patients avec une réponse virologique complète et sans échec antérieur. Elle n’a montré aucun échec virologique à 24 semaine chez huit patients ; la durée limitée du suivi à 24 semaines ne permet pas d’écarter le risque d’échec virologique plus tardif comme constaté dans d’autres études de monothérapie.13
Des bithérapies, le plus souvent à base d’inhibiteurs de l’intégrase (INI) et de lamivudine/emtricitabine, sont actuellement testées dans de larges essais cliniques tant chez des patients initiant un traitement, que pour les traitements d’entretien pour des patients expérimentés.
L’étude SIMPL’HIV14 est une étude multicentrique actuellement réalisée en Suisse, initiée en mai 2017 en collaboration avec sept centres de la cohorte Suisse (Swiss HIV Cohort Study : SHCS) qui compare notamment l’efficacité d’un changement (switch) vers une bithérapie avec la combinaison dolutégravir-emtricitabine par rapport à une trithérapie standard chez des patients déjà traités. Cette étude évalue également un modèle de soins décentralisé dans un design factoriel original (figure 1). Le recrutement est actuellement en cours dans les sept centres de l’Etude suisse de cohorte VIH (www.SHCS.ch).
D’autres études ont étudié des combinaisons un peu différentes, mais toujours en bithérapie. Les principales études de phase III (toutes avec des sponsors industriels) par exemple l’étude SWORD,15 ont testé la bithérapie dolutégravir-rilpivirine en traitement d’entretien et montré sa non-infériorité par rapport aux tri/quadrithérapies. Les études LATTE16 et LATTE-217 ont montré l’efficacité de la bithérapie cabotégravir-rilpivirine respectivement per os et sous forme injectable, administrée chaque mois ou tous les deux mois, également en traitement d’entretien.
Le cabotégravir suscite beaucoup d’espoir, car ce nouvel inhibiteur de l’intégrase a une longue demi-vie et sa formulation est constituée de nanoparticules permettant une administration à des intervalles prolongés en injections.18
Buzzi et coll.19 ont effectué une méta-analyse dont les résultats, présentés dans la figure 2, ont montré que la bithérapie à base de dolutégravir était associée à un faible risque d’échec virologique et qu’elle devait être préférée à la prescription d’une monothérapie de dolutégravir.
La bithérapie à base d’INI est donc une stratégie prometteuse ; d’ailleurs la FDA a très récemment validé l’utilisation de dolutégravir et rilpivirine en bithérapie chez des patients en traitement de maintenance (www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm586305.htm).
Toujours avec cet objectif d’allègement thérapeutique, d’autres stratégies ont été étudiées, notamment la réduction du nombre de prises hebdomadaires. Des essais pilotes ont testé des combinaisons de trithérapie prises 5 jours sur 720 ou même 4 jours sur 7.21–22 Toutes ces études pilotes ont montré des résultats encourageants.
Ainsi, le dogme de la trithérapie orale prise quotidiennement est mis au défi, et des stratégies innovantes, plus simples, seront probablement accessibles dans un futur proche, au moins pour certains patients sélectionnés.
Afin d’améliorer l’adhérence et la « contrainte » des patients liées à la prise quotidienne du traitement antirétroviral, des molécules à longue durée d’action, telles que le cabotégravir, mentionnées plus haut, sont actuellement développées. Ces molécules sont intéressantes tant pour le traitement des personnes infectées par le VIH que pour la prophylaxie préexposition (PrEP) dans la prévention de l’infection par le VIH chez certains groupes à risque.
Le cabotégravir, inhibiteur de l’intégrase, analogue du dolutégravir, a une demi-vie de 40 jours lorsqu’il est administré par voie orale ; faiblement hydrosoluble, il existe aussi sous forme de nanoparticules permettant des injections à longue durée d’action.18
La rilpivirine, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), est déjà utilisée per os dans le traitement du VIH depuis des années. Une présentation sous forme de nano-suspension, injectable en IM, a été développée ; son pic plasmatique est atteint après 6-8 jours et la demi-vie est alors de 44 à 61 jours.23 L’efficacité combinée de ces molécules a été testée avec succès dans l’étude LATTE-2 déjà mentionnée ci-dessus.17
Concernant l’acceptabilité par les patients de ces nouveaux traitements sous forme injectable, une enquête, réalisée sur internet en Italie par un groupe de patients,24 a montré que 83 % des 488 patients interrogés seraient intéressés à ne pas devoir prendre leur traitement de manière quotidienne ; 69 % d’entre eux disaient qu’ils se sentiraient ainsi libérés de penser quotidiennement à leur maladie. Cette enquête, d’une portée certes limitée, montre l’impact, souvent sous-estimé, que la prise quotidienne d’un traitement antirétroviral peut avoir sur les patients, tant du point de vue pratique que psychologique, certains l’associant directement à un rappel quotidien de leur statut sérologique.
Le développement d’un vaccin reste à ce jour difficile, notamment à cause de la variabilité génétique du virus. Toutefois, l’administration d’anticorps à large spectre, permettant la neutralisation d’un grand nombre de souches différentes de virus, est une forme d’immunisation passive. Des travaux récents sur les anticorps à large spectre, notamment ceux de Ling Xu et coll.,25 ont montré des résultats encourageants, mais encore très préliminaires tout comme les travaux sur l’anticorps VRC01,26,27 dont l’administration passive chez des personnes vivant avec le VIH après interruption du traitement antirétroviral, a retardé le rebond viral. L’objectif de l’injection de ces traitements à base d’anticorps à large spectre serait de permettre soit l’interruption, soit l’espacement des épisodes de traitements médicamenteux classiques dans un nouveau schéma pour le traitement d’entretien.
Compte tenu de l’évolution de l’infection VIH, devenue chronique, et de l’utilisation des antirétroviraux chez l’ensemble des patients vivant avec le VIH, de nouvelles stratégies de traitement médicamenteux sont donc nécessaires. Des alternatives au traitement à vie par une trithérapie sont étudiées pour améliorer la qualité de vie des patients. De nouveaux médicaments, avec des demi-vies prolongées, ou des traitements dits « biologiques » sont également en phase d’étude clinique afin d’élaborer des stratégies d’entretien allégé. Des options diverses devront être proposées afin de respecter une approche centrée sur les besoins des patients, imitant ainsi l’exemple de la contraception.
Malgré de nombreuses recherches, il n’existe pour le moment pas de vaccin ni de thérapie permettant la guérison. L’avenir proche de la prise en charge du VIH s’inscrit dans ces allègements thérapeutiques en proposant des alternatives au dogme de la trithérapie quotidienne. L’un des enjeux du futur sera également de garantir l’accès aux molécules moins toxiques et plus puissantes comme par exemple le dolutégravir dans tous les pays, y compris les plus défavorisés.
Dr O. Nawej Tshikung n’a déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article. Des fonds de soutien aux formations ont été reçus par l’Unité VIH (représentée par A. Calmy) de BMS, MSD, GIlead, ViiV Healthcare. Des fonds de recherche ont été attribués à A. Calmy par AMGEN Switzerland AG. Le Groupe LIPO et métabolisme est soutenu par ViiV Healthcare, AbbVie, MSD, GIlead Switzerland.
▪ Le traitement antirétroviral s’est simplifié et s’adapte à une population présentant des comorbidités
▪ Des stratégies d’allègement thérapeutique (bithérapies/prises non quotidiennes, etc.) en traitement d’entretien peuvent être envisagées chez des patients soigneusement sélectionnés
▪ Les traitements à longue durée d’action permettront à moyen terme d’améliorer l’adhérence et le confort de traitement des patients vivant avec le VIH
▪ Malgré de nombreuses recherches, il n’existe toujours pas de vaccin, ni de guérison de l’infection VIH