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Eine vielseitige und prominente Gruppe erfahrener klinischer Forscher hat vor kurzem eine Sekundäranalyse der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse durchgeführt, die in einer placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie gemeldet wurden, die sowohl von Pfizer als auch von Moderna zu ihren jeweiligen mRNA-basierten COVID-19-Impfstoffen durchgeführt wurde. Das Team wurde von Peter Doshi, leitender Redakteur des BMJ (British Medical Journal) und außerordentlicher Professor für pharmazeutische Forschung im Gesundheitswesen an der University of Maryland School of Pharmacy, geleitet. Doshi und sein Team stellten ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse fest, was formale Schaden-Nutzen-Analysen erforderlich macht, insbesondere solche, die nach dem Risiko schwerwiegender COVID-19-Folgen – z. B. Krankenhausaufenthalt oder Tod – stratifiziert sind. Diese Ergebnisse geben denjenigen, die die potenziellen Risiken für Impfschäden im Zusammenhang mit den COVID-19-mRNA-Impfstoffen verfolgen, Anlass zu großer Sorge.
Den Anstoß zur Studie gab eine Initiative im März 2020, als die Brighton Collaboration, die Partnerschaft Coalition for Epidemic Preparedness Innovations und die Safety Platform for Emergency vACcines (SPEAC) eine Prioritätenliste potenzieller unerwünschter Ereignisse von besonderem Interesse, die für COVID-19-Impfstoffstudien relevant sind, erstellten und anschließend aktualisierten.
Das Team wurde vom Global Advisory Committee on Vaccine Safety der Weltgesundheitsorganisation bei der Erstellung dieser Prioritätenliste von „unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse (Adverse Events of Special Interest, AESI), die mit verschiedenen Impfstoffplattformen sowie Impfstoffen, theoretischen Verbindungen auf der Grundlage von Tiermodellen und der COVID-19-spezifischen Immunpathogenese in Verbindung gebracht werden“ unterstützt. Die Forscher teilen jedoch mit, dass nach ihrem Kenntnisstand „die Liste nicht auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in randomisierten Studiendaten angewendet wurde“.
Welche Forschungsfragen waren hier relevant?
Die Forscher untersuchten den Zusammenhang zwischen den von der FDA zugelassenen mRNA-COVID-19-Impfstoffen und den von der Brighton Collaboration identifizierten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen auf der Grundlage der Daten aus den randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studien, die als Grundlage für die Notfallzulassung dienten. Würden die Ergebnisse dazu führen, dass Schaden-Nutzen-Analysen erforderlich sind, die nach dem Risiko schwerwiegender COVID-19-Folgen stratifiziert sind, zusätzlich zur Kontextualisierung der Ergebnisse anhand von Beobachtungsdaten nach der Zulassung?
Im Folgenden finden Sie eine Aufschlüsselung dieser Studie, eine Zusammenfassung der Daten und Ergebnisse sowie Handlungsempfehlungen oder nächste Schritte.
Gab es Herausforderungen bei der Durchführung der Studien von Pfizer und Moderna in der Praxis?
Ja. Zum Beispiel sollten die Teilnehmer dieser Studien zwei Jahre lang überwacht werden. Das Studienteam dokumentiert jedoch, dass „die Sponsoren innerhalb weniger Wochen nach der Notfallgenehmigung damit begannen, alle Teilnehmer, die dies wünschten, zu entblinden“. Außerdem wurde den Teilnehmern der Placebo-Gruppe der Impfstoff angeboten.
Was ist das Problem an dieser Praxis?
Sowohl Pfizer als auch Moderna haben möglicherweise „nicht zufällige Unterschiede zwischen den geimpften und den ungeimpften Teilnehmern eingeführt, wodurch die Daten nach der Zulassung weniger zuverlässig sind.“ Die Studienautoren wollten die Randomisierung beibehalten“ und verwendeten daher Zwischendatensätze, die die Grundlage für die Notfallzulassung im Dezember 2020 bildeten“, nur vier Monate nach Beginn der Studie.
Wie definierten die Prüfärzte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE)?
Diese Definitionen waren in jedem Studienprotokoll sowie in der ergänzenden Studienveröffentlichung enthalten. Mit nahezu identischen Definitionen und in Übereinstimmung mit den FDA-Anforderungen wurden SAEs definiert als „ein unerwünschtes Ereignis, das zum Tod führt; lebensbedrohlich zum Zeitpunkt des Ereignisses; stationärer Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts; anhaltende oder signifikante Behinderung/Invalidität; eine kongenitale Anomalie/Geburtsfehler; oder ein medizinisch wichtiges Ereignis, basierend auf medizinischem Urteil.“
Wie lauteten die Ergebnisse?
Die Ergebnisse der Studie waren augenöffnend. Beide mRNA-Impfstoffe „waren mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse verbunden.“ Das Studienteam berichtet von einem absoluten Risikoanstieg von 10,1 bzw. 15,1 pro 10.000 Geimpfte im Vergleich zur Placebo-Basislinie von 17,6 bzw. 42,2 (95% CI-0,4 bis 20,6 und -3,6 bis 33,8).
Werden beide Studien kombiniert, so berichten die Autoren, dass die mRNA-Impfstoffe mit einem absoluten Anstieg des Risikos für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse von 12,5 pro 10.000 (95 % KI 2,1 bis 22,9) verbunden waren“.
Unglücklicherweise, und das ist eine Art Paukenschlag, berichten die Autoren, dass „die unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse die Risikoreduktion für COVID-19-Krankenhausaufenthalte im Vergleich zur Placebogruppe sowohl in der Pfizer- als auch in der Moderna-Studie (2,3 bzw. 6,4 pro 10.000 Teilnehmer) übertrafen“.
Beschränkungen der Studie
Die klinischen Prüfer räumen mehrere Einschränkungen ein, darunter die Tatsache, dass in der SAE-Tabelle von Pfizer SAEs nicht berücksichtigt wurden, die innerhalb eines Monats nach der zweiten Dosis auftraten. Darüber hinaus räumen sie ein, dass die eingebaute Meldeschwelle in der Pfizer-Studie zu einer Untererfassung von schwerwiegenden AESIs geführt haben könnte. Bei beiden Studien verhinderte jedoch die begrenzte Nachbeobachtungszeit eine Analyse des Schaden-Nutzen-Verhältnisses über einen längeren Zeitraum.
Bei den in der Analyse des Studienteams berücksichtigten SUEs handelt es sich um solche, die der behördlichen Definition eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses entsprechen.
Da die Autoren keinen Zugang zu direkten Teilnehmerdaten hatten, mussten sie sich auf konservative Schätzungen verlassen, um die Standardfehler auszugleichen. So sind beispielsweise die Zahlen für das 95 %-Konfidenzintervall Näherungswerte, da sie nicht wissen können, bei welchen Patienten mehrere Ereignisse auftraten.
Außerdem konnte das Team die SAES bei Patienten mit schweren COVID-19-Komplikationen nicht trennen. Weitere Einschränkungen können im Quellendokument nachgelesen werden.
Forschungsleiter/Investigator
- Joseph Fraiman, MD, Louisiana State University, Lallie Kemp Regional Medical Center, Independence, LA
- Juan Erviti, PharmD, PhD, Unit of Innovation and Organization. Navarre Health Service, Spain
- Mark Jones, PhD, Institute of Evidence-Based Healthcare, Bond University, Gold Coast, QLD, Australia
- Sander Greenland, MA, MS, DrPH, C Stat, Fielding School of Public Health, University of California, Los Angeles
- Patrick Whelan, MD PhD, School of Medicine, University of California, Los Angeles
- Robert M. Kaplan, PhD, School of Medicine, Stanford University
- Peter Doshi, PhD, University of Maryland School of Pharmacy, Corresponding Author