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Les maladies mitochondriales constituent un groupe hétérogène de maladies génétiques avec atteinte multisystémique progressive. Leur prévalence, croissante au fur et à mesure que les techniques diagnostiques s’améliorent, est estimée entre 1/5000 et 1/10000 dans la population générale.1 Elles sont caractérisées par un manque de production d’énergie et s’expriment principalement dans les tissus énergie-dépendants: le muscle squelettique ou le cœur, le système nerveux périphérique et central, les yeux, le rein et les glandes endocrines. Si la pathologie mitochondriale a d’abord été décrite chez l’enfant devant des atteintes essentiellement neurologiques, permettant de dégager les grands syndromes mitochondriaux, les formes de l’adulte sont de description plus récente et ont fait émerger le concept de maladie mitochondriale.
La mitochondrie comporte son propre ADN, l’ADN mitochondrial ou ADNmt, qui n’est transmis que par la mère. La fonction principale de la mitochondrie est la production d’énergie sous forme d’adénosine triphosphate (ATP) générée par la chaîne respiratoire (CR) mitochondriale.2 La CR est composée de cinq complexes enzymatiques, dont la synthèse et le contrôle dépendent à la fois de l’ADN nucléaire (ADNn) et de l’ADNmt. Cette dualité est à la base de la classification génétique qui sépare les altérations de l’ADNmt de celles de gènes nucléaires.3 Du fait de cette double origine génétique, tous les modes de transmissions peuvent être observés (hérédité maternelle de l’ADNmt, hérédité mendélienne de l’ADNn, sporadique et transmission liée à l’X par mutation dans des gènes nucléaires). Lorsque le défaut génétique est porté par l’ADNmt, on peut retrouver une proportion intracellulaire variable d’ADNmt muté et de wild-type selon les tissus (phénomène d’hétéroplasmie). Les mutations de l’ADNmt peuvent également être secondaires à un déficit nucléaire primaire. Le tableau 1 résume la classification des syndromes mitochondriaux les plus fréquents. Un syndrome mitochondrial spécifique peut être dû à différents gènes comme un même gène peut se manifester différemment et être transmis d’une manière récessive et/ou dominante. S’agissant d’un tableau non exhaustif, le lecteur voulant connaître le détail de la classification peut se référer aux lectures conseillées.
Compte tenu de l’hétérogénéité clinique des maladies mitochondriales il serait très réducteur de limiter la description clinique à une série de symptômes spécifiques.4 Toutefois, à des fins didactiques, nous avons résumé dans le tableau 2 les symptômes les plus fréquemment retrouvés en fonction de l’organe atteint. Une anomalie de la CR peut également être secondaire à des causes non génétiques (médicaments, hormones, agents infectieux).4 Dans tous les cas, une maladie mitochondriale doit être suspectée chez les patients présentant: 1) une combinaison inexpliquée associant une atteinte neurologique et/ou musculaire avec des manifestations d’autres systèmes; 2) une évolution progressive et 3) une atteinte multisystémique sans relation évidente entre les différents organes ou tissus. Les symptômes peuvent apparaître de manière isolée ou combinée, à tout âge (de la petite enfance au 4e âge) mais avec la caractéristique habituelle d’une augmentation du nombre d’organes atteints au fil du temps.5
Le diagnostic (figure 1) repose sur des explorations indirectes (sang, urine, LCR), des explorations tissulaires (enzymologique, histologique; tableau 3) puis des analyses moléculaires.6 Parmi les explorations indirectes, le dosage sanguin du lactate, le rapport lactate/pyruvate et le dosage différencié des corps cétoniques reflètent le statut d’oxydoréduction. Les dosages spécifiques tels que acides aminés plasmatiques, profils acylcarnitines et acides organiques urinaires sont effectués dans les laboratoires universitaires spécialisés. En cas d’atteinte neurologique centrale, l’IRM couplée à la spectroscopie est l’examen le plus performant pour détecter les anomalies morphologiques et le pic de lactate cérébral, signes associés à certaines maladies mitochondriales. Parmi les explorations tissulaires, la biopsie musculaire chirurgicale effectuée selon un protocole standard reste un examen de référence à visée diagnostique et comprend les études histopathologiques, spectrophotométriques, et polarographiques dont les informations différentes sont complémentaires. Elles peuvent également être effectuées sur d’autres tissus tels que le foie ou des fibroblastes en culture, raison pour laquelle une biopsie de peau est en général effectuée en même temps. L’absence d’anomalie aux bilans biologique et tissulaire peut être la conséquence d’un faible taux d’hétéroplasmie et ne devrait dès lors pas conduire à l’arrêt des investigations.7 Les progrès en génétique et la diminution des coûts font que fréquemment l’analyse génétique est effectuée avant les analyses biochimiques avec demande de prise en charge assécurologique au préalable. Ceci est spécialement indiqué si le diagnostic peut être réduit à 3-4 gènes. Les mutations peuvent être détectées par les techniques habituelles d’analyse de l’ADN, séquençage de l’ADNmt et gènes nucléaires candidats (ex: panel de gènes mitochondriaux du Dr Schaller, Génétique médicale, Berne) et plus récemment le séquençage complet de l’exome, voire du génome. Lorsque cela est possible, la recherche de mutations de l’ADNmt est réalisée dans le tissu qui exprime le déficit. Le génome mt inclut 37 gènes qui codent pour 13 protéines, 22 ARN de transfert et 2 ARN ribosomiques. Le protéome mitochondrial comprend plus de 1000 protéines codées par des gènes nucléaires qui sont tous des candidats potentiels pour les maladies mitochondriales. Plus de 300 gènes impliqués ont été identifiés à ce jour mais ce nombre est en augmentation constante, d’où l’importance croissante du séquençage complet de l’exome comme méthode diagnostique.8-10 Il est à recommander de prendre contact avec les laboratoires avant d’initié une investigation.
Le traitement des maladies mitochondriales reste souvent symptomatique et consiste en une surveillance des organes cibles (tableau 4). Les anomalies cardiaques, telles que les troubles du rythme et les cardiomyopathies hypertrophiques, sont fréquemment retrouvées chez les patients avec atteinte de l’ADNmt mais peuvent aussi se présenter en cas d’atteinte de l’ADNn. Les atteintes oculaires telles que le ptosis, l’ophtalmoplégie, l’hyperpigmentation rétinienne et l’atrophie optique sont classiques. Au niveau thérapeutique, de nombreux agents pharmacologiques, dont les actions visent à activer la fonction mitochondriale, ont été testés. Les rares essais cliniques randomisés ont donné des résultats peu concluants et ne permettent pas d’établir de recommandations.11 Il existe cependant des cas rapportés attestant l’efficacité de divers agents, tels que le coenzyme Q10 (ubiquinone) sur la fatigue et les myalgies, la riboflavine en cas de déficit du complexe I de la CR, l’arginine ou citrulline en cas de « pseudo-strokes » dans le syndrome de MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes), la L-carnitine en cas de déficit en carnitine, la créatine et certains complexes vitaminiques tels que les vitamines B1, C et E en raison de leur pouvoir antioxydant.12 Ces supplémentations sont évaluées de manière individuelle et administrées en fonction du tableau clinique.
Le mandat de Médecine hautement spécialisée (MHS) pour les erreurs innées du métabolisme (EIM) a été attribué pour la Suisse romande au Centre des maladies moléculaires (CMM; CHUV) constitué des spécialistes pédiatriques et adultes. Il travaille en partenariat avec fonction de leadinghouse avec les HUG. Grâce à la collaboration Vaud-Genève, la consultation « Adultes avec erreurs innées du métabolisme » est implantée sur les deux sites (CHUV; CMM, Pr Superti-Furga et HUG; Service d’endocrinologie, diabétologie, hypertension et nutrition, Pr Philippe) et assure le même niveau de soins spécialisés sur les deux sites. Les patients chez qui l’on suspecte une EIM sont dès lors adressés à cette consultation dont le rôle est d’orienter la démarche diagnostique et éventuellement la suite de la prise en charge. Le CMM collabore de manière étroite avec les deux autres centres MHS en Suisse pour les EIM (Stoffwechselabteilung, Universitatsklinik und Zentrum für Labormedizin Inselspital Bern et Molekulare Pädiatrie, Kinderspital Zürich) dont les compétences diagnostiques sont complémentaires. Les cas complexes sont soumis et discutés à l’Inselspital Bern au sein du groupe Mito (Dr Nuoffer) qui réunit un neurologue adulte et pédiatrique, un biochimiste, un généticien et des spécialistes des maladies métaboliques. L’objectif de ce groupe est d’orienter la démarche diagnostique. De manière plus générale, si le médecin de premier recours suspecte une maladie rare, il peut également s’adresser à la hotline du Portail romand des maladies rares (tél.: 0848-314 372), qui a mis en place des consultations dédiées au diagnostic/dépistage des patients avec maladies rares sur les deux sites (CHUV et HUG).
Patiente de 31 ans, d’origine suisse, hospitalisée au CHUV en août 2015 suite à un changement comportemental avec troubles mnésiques importants depuis 6 mois. La patiente est connue pour un trouble de la personnalité apparu il y a environ 10 ans et une insuffisance ovarienne diagnostiquée en 1999 dont l’étiologie est restée indéterminée. Son enfance s’est déroulée sans problème particulier avec suivi de la scolarité obligatoire puis d’un apprentissage d’employée de bureau. L’examen clinique révèle des déficits oculomoteurs (limitation du regard vers le haut), une parésie faciale bilatérale, un ptosis, une raideur à la marche et des réflexes vifs. L’IRM cérébrale révèle une leucoencéphalopathie diffuse bilatérale symétrique. L’ENMG montre des tracés électromyographiques restructurés, polyphasiques évoquant une atteinte myogène, sans anomalie de la conduction nerveuse. Face à cette combinaison inexpliquée d’une atteinte neuromusculaire progressive avec un autre système (endocrinien), une maladie mitochondriale est suspectée. Le bilan métabolique rapporte une élévation du lactate plasmatique (3,9 mmol/l) et urinaire ainsi qu’une augmentation de l’excrétion urinaire des substrats intermédiaires du cycle de Krebs. En présence des signes biochimiques évocateurs pour une mitochondriopathie, des biopsies musculaire et de peau sont effectuées. L’oxymétrie et la spectrophotométrie révèlent un défaut de la phosphorylation oxydative au sein de la CR. L’analyse moléculaire confirme une maladie mitochondriale avec la mise en évidence d’un état hétérozygote composite avec 2 mutations (c.595C>T et c.2255+1G>A) au sein du gène AARS2 (ADN nucléaire) codant pour l’ARN de transfert mitochondrial aminoacylsynthétase. Le diagnostic fut transmis à la patiente et à sa famille en présence des collègues généticiens. Ce syndrome décrit pour la première fois en 2015 associe une insuffisance ovarienne, leucodystrophie d’apparition tardive et une ataxie. Il est de transmission autosomique récessive.13 Le pronostic rapporté est défavorable avec une dégradation cognitive rapide. La patiente vit aujourd’hui dans un centre de réhabilitation. Une supplémentation en coenzyme Q10, carnitine et vitamines C et E fut instaurée, sans succès au vu de la poursuite du déclin cognitif.
Malgré les progrès réalisés, le diagnostic des maladies mitochondriales reste difficile, notamment en raison de leurs hétérogénéités clinique et génétique. Les syndromes mito-chondriaux anciennement associés à une mutation classique peuvent en effet être dus à un nombre croissant de gènes. Le médecin interniste détient un rôle capital dans l’identification des patients potentiellement atteints. En cas de suspicion d’une maladie mitochondriale, le recours à un centre spécialisé dans le domaine des EIM est conseillé afin de ne pas retarder la démarche diagnostique, permettre une prise en charge dans les meilleures conditions possibles et proposer au patient et sa famille un conseil génétique approprié. L’absence de traitements efficaces, dans la majorité des cas, reste un problème majeur face à cette pathologie de mieux en mieux diagnostiquée, mais dont le pronostic reste dans certains cas très réservé. Gageons qu’une meilleure compréhension de la physiopathologie mitochondriale nous amènera vers de nouvelles stratégies thérapeutiques qui répondront mieux aux besoins de ces patients rares mais dont l’incidence augmente chaque année.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Aux parents de la jeune femme, illustrée dans cet article, qui ont accepté que l’histoire de leur fille soit publiée.
▪ Les maladies mitochondriales constituent un groupe hétérogène de maladies génétiques avec atteinte progressive de plusieurs systèmes et de diagnostic difficile
▪ Les symptômes peuvent apparaître de manière isolée ou combinée, à tout âge, et touchent principalement les tissus à consommation d’énergie élevée, tels que le système nerveux central
▪ La démarche diagnostique repose sur des analyses sanguines, tissulaires et moléculaires spécifiques qui nécessitent le recours à un centre spécialisé dans le domaine
▪ En l’absence de thérapie curative, la prise en charge repose actuellement sur la surveillance des organes cibles, et l’adjonction éventuelle de composés qui stimulent la fonction mitochondriale