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On sait que la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH) sont deux maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) ayant de nombreuses similitudes épidémiologiques et physiopathologiques mais aussi cliniques et thérapeutiques. La principale différence se situe au niveau de la localisation des lésions, la RCH se limitant au côlon tandis que la MC peut toucher l'ensemble du tube digestif, de la bouche à l'anus. On estime à environ 2,5 millions le nombre de cas de Mici dans le monde, dont 200 000 en France (environ 120 000 MC et 80 000 RCH).Ces deux pathologies se manifestent par poussées suivies de phases de rémission touchant des sujets jeunes. Ces poussées se caractérisent par des douleurs abdominales, de la diarrhée et une altération de l'état général avec fatigue et perte de poids. La persistance ou la répétition des symptômes permet d'évoquer le diagnostic de MICI. Ce dernier ne peut toutefois être confirmé que par des explorations endoscopiques et/ou radiologiques.On sait aussi que cette inflammation chronique du côlon ou du tube digestif est la conséquence d'une réponse immunitaire intestinale inadaptée vis-à-vis des bactéries habituelles de la flore intestinale. Ces pathologies peuvent se compliquer d'abcès, de fistule, voire d'occlusion. Enfin, chez les patients atteints, le risque de survenue d'un cancer colorectal est cinq fois supérieur à celui de la population générale. Le nombre de cas de MICI a connu une progression fulgurante dans les pays industrialisés entre 1945 et 1980. Ensuite, le nombre de cas de maladie de Crohn s'est stabilisé sauf en France et en Belgique où il a progressé. Les pays qui connaissent aujourd'hui la plus forte progression sont ceux en cours d'industrialisation.«La modification de l'environnement et plus particulièrement l'industrialisation semblent jouer un rôle important dans la survenue de ces pathologies. Pollution, alimentation, mode de vie, stress... Autant de facteurs qui ont été avancés, sans preuve à ce jour. Le seul facteur de risque avéré aujourd'hui est le tabac qui favorise la survenue de la maladie de Crohn mais protège de la rectocolite hémorragique, indique-t-on auprès de l'Institut national français de la santé et de la recherche médicale (Inserm). De nombreuses études ont tenté d'établir des liens de cause à effet avec divers facteurs de risque et de prévention. Ainsi, certaines études ont avancé qu'une appendicectomie avant l'âge adulte protègerait de la RCH tandis que la nourriture de type fast-food augmenterait simultanément le risque des deux pathologies. Comme pour les allergies alimentaires ou toutes les maladies auto-immunes, on suppose que l'augmentation du niveau de l'hygiène durant l'enfance empêche le tube digestif de s'adapter à diverses bactéries et provoque à l'âge adulte une réaction excessive.»«Les 5-ASA sont les traitements prescrits chez 85% des patients atteints de MICI en raison de leur bonne tolérance et du peu d'effets secondaires de ces médicaments. Ils représentent un marché annuel de plus de 500 millions d'euros, ajoute-t-on auprès de l'Inserm. Leur action anti-inflammatoire ayant été découverte par hasard, leur mécanisme d'action restait inconnu à ce jour. Parallèlement, on sait depuis dix ans que le PPARg (récepteur activé pour les proliférateurs des peroxysomes gamma) joue un rôle clé dans la régulation de l'inflammation intestinale induite par les bactéries.»L'équipe de Pierre Desreumaux (Inserm 0114, Physiopathologie des maladies inflammatoires intestinales, CHU Lille) avait notamment montré en 2001 avec une équipe américaine que lorsqu'une bactérie arrive sur l'épithélium intestinal, elle induisait un processus inflammatoire, lequel est régulé par ce récepteur PPARg.Les travaux menés par plusieurs unités de l'Inserm en collaboration avec une équipe de Lausanne et la société pharmaceutique italienne Giuliani permirent ensuite d'isoler le PPARg et ce dans le but d'élucider et de mettre en lumière le mécanisme permettant au médicament d'exprimer son action anti-inflammatoire. «Plus précisément, les chercheurs voulaient savoir si les effets anti-inflammatoires du 5-ASA étaient dépendants ou non de l'expression de PPARg par les cellules épithéliales, explique-t-on auprès de l'Inserm.»Les derniers travaux ont montré qu'après administration orale de 5-ASA et passage dans le cytoplasme de la cellule épithéliale, le 5-ASA se lie à PPARg provoquant le passage de ce récepteur du cytoplasme vers le noyau de la cellule. Dans le noyau de la cellule, PPARg est alors capable d'attirer des coactivateurs, c'est-à-dire des facteurs nécessaires à son activité, lui permettant alors de se lier à l'ADN de la cellule et de provoquer l'expression de gènes à fonction anti-inflammatoire.Cette meilleure connaissance du mécanisme d'interaction entre le 5-ASA et PPARg a d'ores et déjà permis de développer une dizaine de nouvelles molécules dérivées du 5-ASA ayant une affinité renforcée pour le récepteur PPARg. Leurs fonctions anti-inflammatoires vont être testées in vitro sur des cellules épithéliales intestinales humaines et in vivo chez la souris dans des modèles de colite expérimentale. Ces travaux ouvrent des perspectives proches pour le développement de salicylés de deuxième génération ayant une activité renforcée. «Une dizaine de nouvelles molécules seront disponibles d'ici la fin de l'année 2005 pour des essais cliniques. Etant donné que ces nouvelles molécules sont issues de traitements déjà existants, on peut espérer un délai de mise sur le marché d'environ cinq ans» estime pour sa part Pierre Desreumaux. D'autre part, le dosage de PPARg dans le côlon des malades atteints de MICI pourrait être utilisé comme un marqueur biologique permettant de sélectionner les malades répondeurs au traitement.Rousseaux C, Lefebvre B, Dubuquoy L, Desreumaux P, et al. Intestinal anti-inflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on PPAR. J Exp Med 2005 ; 201 : 1205-15.