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La sepsis sévère et le choc septique sont des causes fréquentes d'admission aux soins intensifs et sont grevés d'une mortalité importante, pouvant dépasser 40%. La coagulation intravasculaire et l'inflammation systémique participent de façon conjointe à la pathogenèse du syndrome septique, dont la prise en charge est en passe de se modifier, suite à la publication de l'étude PROWESS. En effet, l'administration intraveineuse de protéine C activée recombinante humaine (drotrecogin alpha) a permis de diminuer de près de 20% la mortalité à 28 jours. Ceci constitue le premier traitement efficace et spécifique du syndrome septique sévère. Le but de cet article est de discuter les résultats de l'étude PROWESS, à la lumière des liens existant entre la réaction inflammatoire aiguë et les voies de régulation de la coagulation.
La sepsis sévère et le choc septique sont caractérisés par une réaction inflammatoire systémique intense, avec comme conséquences la dysfonction d'organes vitaux et des troubles hémodynamiques majeurs. Malgré la prise en charge en milieu intensif de ces malades, la mortalité associée à ces tableaux cliniques reste très élevée, aux alentours de 30 à 60%.1,2 La catégorisation des malades septiques en «sepsis», «sepsis sévère» et «choc septique» se base sur des critères cliniques et des données de laboratoires simples,3 et permet de stratifier les malades selon la sévérité de leur affection et d'identifier parmi eux ceux qui pourraient potentiellement bénéficier d'un traitement spécifique. Il a récemment été calculé qu'aux Etats-Unis, plus de 500 000 épisodes de sepsis surviennent annuellement, avec plus de 75 000 décès. Rapportés à la population suisse, ces chiffres représenteraient dans notre pays plus de 14 000 cas de sepsis sévère et choc septique par année, avec plus de 4000 décès. Le syndrome septique représente ainsi la première cause de mortalité aux soins intensifs et la onzième cause de mortalité globale dans les pays développés, ce qui le place devant le cancer du sein et l'insuffisance cardiaque, et au niveau de l'infarctus du myocarde. Il semble de plus que l'on doive s'attendre dans les années prochaines à une augmentation de l'incidence de ce syndrome, phénomène lié au vieillissement de la population et à la progression de certaines modalités thérapeutiques favorisant les états infectieux sévères.4,5
La compréhension physiopathologique du syndrome septique humain est basée sur le concept d'une dysrégulation du système immunitaire et de la réaction immuno-inflammatoire, secondaire à la présence d'agents pathogènes bactériens, survenant chez des individus «prédisposés». Cette prédisposition peut être génétique ou acquise. En cas d'infection à bactérie pathogène, le système immunitaire «inné», représenté essentiellement par les leucocytes phagocytaires, reconnaît l'«intrus» à l'aide de récepteurs spécifiques (récepteurs Toll-like et CD14) et enclenche en quelques minutes une réaction inflammatoire au site de l'infection. Cette dernière génère des phagocytes activés et des médiateurs solubles : cytokines pro-inflammatoires (TNF-* et IL-1ß) et facteurs chimiotactiques (IL-8, MCP-1) pour les leucocytes. A celle-ci s'oppose une contre-régulation «anti-inflammatoire», qui peut s'avérer dominante dans le compartiment circulatoire et entraîner un état d'immunosuppression.6 Bien que la relation directe entre cette réponse immuno-inflammatoire et la dysfonction d'organe d'une part et le choc hémodynamique du syndrome septique d'autre part n'ait pas été strictement démontrée, il existe un important faisceau d'arguments plaidant pour une telle relation.
La réaction systémique à un agent bactérien dans le contexte du syndrome septique n'est pas seulement une réaction inflammatoire. De nombreuses «cascades biologiques» sont activées, comme par exemple le système du complément, la coagulation et la fibrinolyse, des réactions hormonales de stress, etc. Il existe d'ailleurs des relations très étroites entre ces différents systèmes biologiques.
Le traitement du syndrome septique est actuellement basé sur l'éradication de l'infection (antibiotiques et drainage des collections infectées) et sur le soutien des organes défaillants (remplissage vasculaire, amines vasoactives, ventilation mécanique, épuration extra-rénale, etc.).7 Les traitements spécifiques visant à moduler la réaction inflammatoire, essentiellement par des molécules à but anti-inflammatoire (glucocorticoïdes, anti-TNF-*, anti-IL-1ß, anti-endotoxine) ont malheureusement échoué dans la sepsis humaine.8,9 Pour la première fois en 2001, une molécule issue de la biotechnologie, la protéine C activée recombinante, semble diminuer la mortalité des patients atteints de syndrome septique sévère.10Le but de cet article est de discuter la relation étroite qui existe entre le système inflammatoire et le système de la coagulation/fibrinolyse, ainsi que les modalités de ce nouveau traitement.
La cascade de la coagulation fait partie des systèmes d'homéostasie de l'organisme et vise en premier lieu à limiter une hémorragie lors d'une lésion vasculaire. La réaction de coagulation est également à considérer comme une réaction «innée» en réponse à des lésions tissulaires, toxiques ou infectieuses, et survient de façon concomitante aux réactions inflammatoires ou hormonales observées lors de stress tissulaires intenses.11-13 Dans le cas de l'infection, la coagulation peut même être considérée comme un moyen «anti-infectieux» visant à circonscrire les germes dans des caillots hémostatiques. Ce mode de défense antibactérienne est hérité des invertébrés, chez lesquels il joue un rôle primordial. Chez les mammifères et l'homme en particulier, les phénomènes de coagulation, comme d'autres cascades biologiques, sont finement régulés.14 Simultanément à l'activation de la coagulation, des mécanismes contre-régulateurs visant à empêcher un emballement et une «systémisation» des phénomènes de coagulation sont mis en route rapidement après l'activation de la cascade de la coagulation.12 Il s'agit dans ce cas de la production et de l'activation de molécules anticoagulantes endogènes et de l'enclenchement de la cascade de la fibrinolyse. C'est en fait la balance dynamique entre les phénomènes pro- et anticoagulants d'une part et la fibrinolyse d'autre part qui conditionne la formation de thrombi et leur destruction.11 La lyse d'un caillot de fibrine est sous le contrôle de la plasmine, générée par l'action de l'activateur tissulaire du plasminogène (fig. 1).
Les liens entre l'inflammation et la coagulation sont connus depuis longtemps. Dans le cas du syndrome septique, l'activation massive et conjointe des deux systèmes, et leur dysrégulation dans une certaine mesure, peuvent conduire à une amplification délétère des réactions inflammatoires et de coagulation, avec comme conséquence la constitution d'une coagulopathie intravasculaire.11,12 Cette dernière est associée à une activation et une dysfonction endothéliale et à la formation de microthromboses vasculaires pouvant entraîner des troubles de la perfusion des organes. Ces troubles circulatoires peuvent être incriminés dans la genèse du syndrome de défaillance multiorganique accompagnant la sepsis sévère et le choc septique.
Dans le cas du syndrome septique, la voie de coagulation qui prédomine nettement est la voie dite «extrinsèque», dépendante de l'activation du facteur tissulaire. Ce dernier est normalement absent du compartiment intravasculaire en condition saine. En cas d'infection sévère à expression systémique, comme c'est le cas lors du syndrome septique sévère, ce facteur est alors exprimé par les cellules endothéliales et les monocytes circulants et déclenche l'activation d'une coagulopathie intravasculaire (fig. 2). Il a été démontré expérimentalement que les bactéries elles-mêmes et leurs produits, ainsi que les cytokines pro-inflammatoires, étaient des puissants stimulateurs de l'expression du facteur tissulaire. Le facteur tissulaire (FT) sert d'ancrage aux facteurs VII et X de la coagulation et permet leur activation. Il s'ensuit une activation de la prothrombine en thrombine (IIa), puis du fibrinogène en fibrine, base constitutive du caillot intravasculaire. L'activité du FT est contre-régulée par une protéine hépatique «anti-facteur tissulaire», le tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Deux autres facteurs contre-régulateurs importants de la voie extrinsèque sont l'antithrombine III (ATIII) et la protéine C activée (APC) qui agissent à différents niveaux pour limiter la genèse de thrombine.14 Il est par ailleurs important de noter qu'en plus de son activité procoagulante, la thrombine est un puissant agent pro-inflammatoire, que ce soit pour l'endothélium vasculaire ou pour les leucocytes circulants. Les mécanismes moléculaires régissant cette activation cellulaire restent à élucider.15
En expérimentation animale de modèles infectieux et chez des patients en sepsis sévère ou en choc septique, on peut mettre en évidence des signes d'activation de la coagulation.16 Ceux-ci se manifestent biologiquement par des altérations des tests de coagulation «classiques», tels qu'un allongement des temps de prothrombine et du PTT, associés à une thrombopénie, signant le tableau de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). On réserve généralement le terme de CIVD décompensée aux situations où il existe une consommation importante du fibrinogène accompagnée d'une diathèse hémorragique. A noter que si un certain degré de CIVD est fréquent lors de syndromes septiques sévères, la forme décompensée est rare (moins de 10%).16 Cette dernière est plus fréquemment rencontrée lorsque l'agent bactérien responsable du choc septique est un méningocoque, voire certains streptocoques, ou lorsque coexistent des facteurs prédisposants, comme une insuffisance hépatique et/ou médullaire.16 Des dosages plus fins et plus spécifiques indiquent que chez les malades septiques l'activation de la coagulation intravasculaire est accompagnée d'une consommation de facteurs de coagulation et du fibrinogène, associée à une diminution importante (> 80%) des taux de protéines anticoagulantes endogènes comme la protéine C activée (APC), l'anti-thrombine III (ATIII) et de l'inhibiteur naturel du facteur tissulaire (TFPI).14 Parallèlement, et bien que la fibrinolyse intravasculaire soit activée, comme en témoigne la présence de produits de dégradation de la fibrine, il existe également un défaut quantitatif de cette voie «anti-thrombotique», en partie médiée par un excès de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1). Il est important de noter ici que la magnitude de la diminution des taux d'APC et d'ATIII, tout comme l'élévation de PAI-1, d'ailleurs, sont des indicateurs fiables de mauvais pronostic dans le syndrome septique.17,18
Outre leurs effets régulateurs indiscutables sur le système de la coagulation, il est intéressant de noter que l'APC et l'ATIII ont toutes deux des activités anti-inflammatoires démontrables in vitro et in vivo.19,20 Ces protéines sont capables de freiner l'activation cellulaire endothéliale et phagocytaire, et l'interaction délétère entre ces cellules.13,21-23
En résumé, dans les syndromes septiques sévères (fig. 2), on observe une réaction inflammatoire intense, qui de concert avec les bactéries elles-mêmes et leurs produits toxiques, stimule l'expression intravasculaire du facteur tissulaire.23 Ce dernier donne l'impulsion à la voie de la coagulation extrinsèque, qui est activée de façon inadéquate et massive, et entraîne la consommation de facteurs de coagulation, de fibrinogène et de plaquettes et la genèse de microthrombi. Ce phénomène est grandement amplifié par une faillite des systèmes contre-régulateurs anti-inflammatoires (APC, ATIII et TFPI), ainsi que par une diminution de l'activité fibrinolytique. La génération intravasculaire de grandes quantités de thrombine et l'absence d'APC amplifient la réaction inflammatoire. Il est postulé que cette boucle d'amplification «inflammation/coagulation» est un facteur physiopathologique important dans la genèse de la dysfonction des organes, telle qu'observée au cours du choc septique. Ces données ont servi de base conceptuelle au traitement de remplacement de facteurs potentiellement protecteurs tels que l'APC, l'ATIII et le TFPI, lors du syndrome septique sévère.
Suite à l'observation de l'activation de la coagulation intravasculaire lors de syndromes septiques sévères, des essais thérapeutiques visant à bloquer ce phénomène ont été menés dès les années 1970, principalement avec de l'héparine. Ces études n'ont toutefois pas permis de montrer un bénéfice d'un tel traitement dans la situation du choc septique humain, et ont même été grevées de complications hémorragiques importantes,24 ceci malgré des résultats encourageants dans des modèles animaux.25,26
L'antithrombine III (ATIII), en se liant aux héparanes endogènes (glycosaminoglycanes), bloque l'effet des facteurs IIa et Xa, ce qui lui confère un effet anticoagulant. Comme indiqué plus haut, cette protéine possède également une action anti-inflammatoire et ses taux plasmatiques sont nettement abaissés lors de syndrome septique. Plusieurs essais thérapeutiques de phase II ont été conduits avec cette protéine. Un pooling de ces études sous la forme d'une méta-analyse suggère une diminution, non significative, de la mortalité à 28 jours.27 Les résultats d'une étude confirmatoire, prospective de phase III (étude KyberSEPT) portant sur plus de 2000 malades en sepsis sévère et choc septique ont récemment été présentés (S. Opal, Congrès européen des soins intensifs 2000, Rome). La perfusion intraveineuse sur quatre jours d'ATIII n'a pas montré de bénéfice d'un tel traitement dans le collectif complet des malades enrôlés (mortalité à 28 jours : 38,9%, ATIII contre 38,7%, placebo). Une analyse «post-hoc» de sous-groupes indiquerait que chez les malades ne recevant pas d'héparine concomitamment, il pourrait y avoir un bénéfice significatif sur les taux de mortalité à 90 jours.
L'inhibiteur plasmatique du facteur tissulaire (TFPI) est un autre anticoagulant naturel. Il bloque l'activation des facteurs VII et X en se liant à ces protéines et au facteur tissulaire. Ses taux sont également diminués dans la sepsis. Une forme recombinante du TFPI (rhTFPI) a été testée et a montré un bénéfice dans différents modèles infectieux animaux.28,29 Des essais cliniques pilotes chez des malades septiques ont permis d'obtenir une diminution de l'activation de la coagulation.30 Une étude de phase III portant sur plus de 2000 malades est actuellement en cours.
Comme indiqué ci-dessus, la protéine C activée exerce un effet anticoagulant et profibrinolytique, mais possède également certaines propriétés anti-inflammatoires. Les taux plasmatiques de la forme activée de la protéine C sont très bas, voire indosables chez bon nombre de malades atteints de syndrome septique sévère. L'administration d'une forme recombinante et constitutivement active de la protéine C a montré des résultats très encourageants dans plusieurs études animales et de phase II chez des malades septiques. Ces données préliminaires ont servi de base à l'étude PROWESS, récemment publiée.10 Il s'agit de la première étude clinique de grande envergure démontrant un effet positif d'une intervention pharmacologique sur la survie de malades atteints de syndrome septique sévère. Cette étude en double aveugle visait à administrer en perfusion intraveineuse en continu de la protéine C activée recombinante (drotrecogin alpha) et à la comparer à un placebo. Les 1690 patients inclus avaient tous les critères de sepsis sévère ou d'une phase précoce de choc septique.3 Etaient exclus les patients à risque hémorragique important et les patients avec dysfonction d'organes majeurs. Le traitement de protéine C activée a permis une réduction de la mortalité relative à 28 jours de près de 20% (24,7% dans le groupe APC, contre 30,8% dans le groupe placebo). Constatation importante, l'effet bénéfique observé était homogène dans toutes les sous-populations étudiées, et notamment que les patients soient choqués ou non, ou que l'infection soit à bactéries Gram positives ou Gram négatives. Seules quelques complications hémorragiques, n'ayant pas entraîné de décès d'ailleurs, semblaient plus importantes dans le groupe ayant reçu la protéine C activée. Curieusement, il ne semble pas que l'effet observé soit dû à un effet de «remplacement» de la protéine C activée, car même la minorité de malades ayant des taux considérés comme normaux semblait nettement bénéficier du traitement. Le mode d'action exact de cette molécule reste donc à clarifier.23
Ce nouveau médicament est actuellement au bénéfice d'une demande d'enregistrement «rapide» auprès de la FDA aux Etats-Unis et des administrations homologues en Europe. Il est donc probable que la protéine C activée recombinante fera partie dès le début de l'année 2002 de l'arsenal thérapeutique du médecin d'urgence et des soins intensifs. Il est toutefois important de noter deux limitations potentielles à son utilisation. En premier lieu, son prix qui, selon certaines sources, avoisinerait les 7000 $ pour un traitement et qui correspondrait donc à environ un quart du coût total de prise en charge d'un malade en choc septique. En Suisse, la date de commercialisation et le prix de ce produit ne sont pas encore connus. Deuxièmement, son utilisation devrait être limitée aux patients étudiés dans l'étude PROWESS et donc ce produit ne devrait pas être administré aux patients avec risques de saignement, aux traumatisés crâniens et autres polytraumatisés, ainsi qu'aux patients avec dysfonction d'organes majeurs. Il a pu être calculé que moins de 20% des malades septiques sévères rempliraient les critères d'administration de cette drogue tels que définis dans l'étude PROWESS.
Les syndromes septiques sévères représentent la première cause de décès aux soins intensifs. Ils touchent chaque année en Suisse plus de 10 000 patients, avec une mortalité qui avoisine les 30 à 40%, ceci malgré une prise en charge intensive moderne. L'inflammation et la coagulation, dont les liens sont connus depuis longtemps, participent de façon conjointe à la pathogenèse du syndrome septique, notamment par des effets d'activation mutuelle. La constitution de microthromboses vasculaires, secondaires à une activité procoagulante exacerbée et mal régulée pourrait être un mécanisme important à la base de la défaillance d'organe liée au syndrome septique. Parmi les diverses molécules permettant une modulation de cette activité, la protéine C activée est actuellement la plus prometteuse. Les résultats de l'étude PROWESS permettent pour la première fois d'espérer l'utilisation en clinique d'un traitement spécifique du syndrome septique, avec un effet significatif sur la mortalité.