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Sarkome im Kindesalter
Sarkome stellen eine heterogene Gruppe von Krebserkrankungen dar, welche vergleichsweise häufiger im Kindesalter auftreten. Obwohl in den letzten 30 Jahren grosse Fortschritte in der Heilungsrate erzielt werden konnten, hat der Behandlungserfolg ein Plateau erreicht und vor allem für Tumoren, welche bei Diagnose bereits Metastasen gebildet haben, ist die Prognose weiterhin sehr schlecht.
Das Ziel der Forschungsgruppe um Prof. Beat Schäfer und Dr. Marco Wachtel ist es, die biologischen Grundlagen von Sarkomen besser zu verstehen, sodass gezielt neue Behandlungsstrategien entwickelt werden können. Auch eine verbesserte Diagnostik und ein rechtzeitiges Erkennen von besonders schlechter wie auch guter Prognose ermöglicht eine individuelle Anpassung der Therapie. In unseren Projekten arbeiten wir vor allem mit den beiden häufigsten Sarkomen, nämlich dem Rhabdomyosarkom sowie dem Ewing Sarkom.
Tumoren entstehen durch eine Anhäufung genetischer Veränderungen, welche die normalen Kontrollmechanismen der Zelle aufheben. Im klassischen Modell werden diese Veränderung im Laufe der Zeit selektioniert und der wachsende Tumor ist aus einer Vielzahl von Zellen mit verschiedenen Eigenschaften aufgebaut. Gemäss einem neueren Modell sind diese Zellen jedoch funktionell zu unterscheiden und nur eine Minderheit kann das Tumorwachstum neu beginnen. Analog zur normalen Entwicklung sind dies die Tumorstammzellen, die so für die Behandlung und einen möglichen Rückfall entscheidend sind. Es ist jedoch noch unklar, ob alle Tumoren eine Population von Stammzellen besitzen. In diesem Projekt untersuchen wir, ob es bei kindlichen Sarkomen Tumorstammzellen gibt. Wir untersuchen die molekularen Mechanismen, welche die Stammzellen vom Rest der Tumorzellen unterscheidet. Aus dieser Information leiten wir neue Strategien zur gezielten Behandlung der Stammzellen ab.
Die Mehrheit der kindlichen Sarkome weist eine spezielle genetische Veränderung auf, die zur Bildung eines Proteins führt, das sich nur in den Tumorzellen und nicht in normalen Zellen des Körpers findet. Dieses Fusionsprotein ist deshalb ein ideales therapeutisches Ziel. Da diese Klasse von Proteinen nicht direkt durch Medikamente gehemmt werden kann, studieren wir die Regulation der Aktivität auf der molekularen Ebene im Detail. Wir untersuchen diese auf verschiedenen Ebenen wie zum Beispiel die Interaktion mit anderen Proteinen oder kleinmolekulare Modifikationen welche die Aktivität steuern. Das vertiefte Verständnis über diese Proteine wird es uns ermöglichen, neue indirekte Therapien zu entwickeln.
Über die Entstehung kindlicher Sarkome ist bisher wenig bekannt. Es ist auch unsicher, aus welchen Zellen sich die Sarkome entwickeln wobei verschiedene Hypothesen zur Zeit diskutiert werden. Um diese Entwicklung besser studieren zu können, entwickeln wir verschiedene neue Modelle. Einerseits sind das neue genetische Mausmodelle, welche zur Tumorbildung führen. Wichtig ist, dass diese Mausmodelle die bekannten Eigenschaften der menschlichen Tumorzellen möglichst genau nachbilden. Solche Modelle sind unabdingbar, um die Effizienz neuer Therapien testen zu können. Andererseits versuchen wir, Tumorzellen in normale Stammzellen genetisch zurück zu programmieren. Diese Zellen weisen jedoch immer noch die genetischen Veränderungen einer Tumorzelle auf. Durch erneute Differenzierung der Zellen möchten wir den Prozess der Tumorentstehung sowohl in einer Gewebekultur wie auch in einem Mausmodell nachbilden, um so neue Informationen über die ersten Schritte der Tumorbildung zu erhalten.