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Die familiäre Hypercholesterinämie (FCH) ist eine recht häufige genetische Erkrankung, die sich durch eine markante Hypercholesterinämie mit selektiver Erhöhung von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL), Triglyzeridkonzentrationen im Referenzbereich und eine Tendenz zur Entwicklung von Xanthomen und koronarer Herzkrankheit kennzeichnet. Sie wird auch als Hyperlipoproteinämie Typ 2 bezeichnet und autosomal-dominant vererbt. Die zugrunde liegenden Mutationen stören die vom LDL-Rezeptor vermittelte Aufnahme von Cholesterin. Betroffene mögen heterozygot oder homozygot für pathogene Mutationen sein, wobei Homozygotie einen schwereren Verlauf der Erkrankung impliziert.
Während Patienten mit homozygoter FCH meist in Kindheit oder Jugend vorstellig werden, treten erste Symptome einer heterozygoten Erkrankung in der Regel nicht vor dem frühen Erwachsenenalter auf [1]. Die Hypercholesterinämie ist das Kardinalsymptom beider Varianten und geht mit der Ablagerung cholesterinreichen Materials in verschiedenen Geweben einher:
Darüber hinaus sammeln sich cholesterinreiche Fette auch in den Arterien an. Das ist in der klinischen Untersuchung nicht ohne Weiteres erkennbar, kann aber lebensgefährliche kardiovaskuläre Komplikationen verursachen. Atherosklerose und koronare Herzkrankheit sind häufige Befunde bei FCH-Patienten, und sie mögen schon bei Kindern erhoben werden, die gerade erst drei Jahre alt sind [3]. Die zunehmende Verdickung von Aortenklappe und Aortenwurzel mag außerdem zu einer Aorteninsuffizienz mit Regurgitation oder zu einer Stenose führen [1]. Die absteigende Aorta sowie die Arteriae carotis, renalis und ileofemoralis mögen ebenfalls betroffen sein [4].
Die klinischen Befunde genügen, um den Verdacht auf eine Hypercholesterinämie zu wecken. Dieser Verdacht kann durch Informationen gestützt werden, die in der Familienanamnese zutage treten: Da es sich bei der FCH um eine genetisch bedingte, autosomal-dominant vererbte Erkrankung handelt, mögen bereits bei Eltern und Großeltern erhöhte Blutfettwerte, Xanthome und kardiovaskuläre Krankheiten festgestellt worden sein.
Unabhängig davon ergeben Standarduntersuchungen von Blutproben erhöhte Konzentrationen von LDL und Gesamtcholesterin. Als Daumenregel gilt, dass der LDL-Spiegel bei homozygoten Patienten etwa auf das Vierfache des Vergleichwerts ansteigt, während er bei Heterozygoten "nur" circa doppelt so hoch liegt wie beim gesunden Verwandten [4]. Dabei hängen Referenzbereich und Schwellenwerte vom Alter des Patienten und von seiner familiären Vorgeschichte ab [5], und es ist nicht in jedem Fall möglich, aus einem isoliert gemessenen Laborwert eine Diagnose abzuleiten.
Für eine zuverlässigere Diagnose sollte die kausale Mutation im LDLR-Gen identifiziert werden [6]. Falls bekannt ist, welche Mutationen in der Familie des Patienten vorkommen, kann direkt auf diese Gendefekte hin untersucht werden. Andernfalls ist eine Sequenzierung des LDLR-Gens erforderlich. Sollten dabei keine Anomalien festgestellt werden, sind die Gene APOB und PCSK9 zu untersuchen. Trotz aller Anstrengungen ist es jedoch nicht immer möglich, das Vorliegen einer FCH molekularbiologisch zu bestätigen. Wenn das nicht gelingt, können die folgenden diagnostischen Kriterien zur Feststellung einer homozygoten FCH herangezogen werden [4]:
Patienten, die mit FCH diagnostiziert wurden, sollten regelmäßig auf koronare Herzkrankheit und hinsichtlich eines möglichen Aortenleidens untersucht werden [4].
Die medikamentöse Therapie zur Senkung des Cholesterinspiegels bildet das Fundament der FCH-Behandlung und sollte so früh wie möglich eingeleitet werden. In diesem Zusammenhang kommen vor allem Statine, Ezetimib und Gallensäurebinder zum Einsatz. Die Patienten sprechen ganz unterschiedlich auf eine solche Therapie an, wobei deren Erfolg bislang nicht anhand genetischer Befunde vorhergesagt werden kann [6] [7]. Sollte es nicht gelingen, die LDL- Konzentration auf vertretbare Werte abzusenken, muss eine wöchentliche oder zweiwöchentliche begleitende Lipoproteinapherese in Betracht gezogen werden. Die Europäische Atherosklerosegesellschaft hat folgende Grenzwerte definiert [6]:
Diese Werte gelten sowohl für homozygote als auch für heterozygote Patienten.
Unabhängig von der Notwendigkeit einer Lipoproteinapherese sind dem Patienten Empfehlungen zu einem gesunden Lebensstil zu geben. Er sollte eine Ernährungsberatung erhalten und dahingehend aufgeklärt werden, wie er die Aufnahme exogenen Cholesterins und gesättigter Fette reduzieren kann [1]. Weiterhin wird zu regelmäßiger moderater Aktivität geraten, wenn kardiovaskuläre Befunde dem nicht entgegenstehen und ein unmittelbares Risiko auf eine belastungsinduzierte Angina pectoris anzeigen [4]. FCH-Patienten ist nahezulegen, nicht zu rauchen [6].
Da die FCH mit einem erhöhten Risiko auf koronare Herzkrankheit und andere, möglicherweise lebensbedrohliche kardiovaskuläre Pathologien einhergeht, kann eine günstige Prognose nur dann bestehen, wenn die Erkrankung früh erkannt und angemessen behandelt wird [3] [8]. Ohne Therapie führt eine homozygote FCH in der Regel noch vor Erreichen des 30. Lebensjahres zum Tod [4]. Die heterozygote FCH ist mit einem um 5, 20 und 50% erhöhten Risiko auf koronare Herzkrankheit im Alter von 30, 40 bzw. 50 Jahren assoziiert [1]. Man geht davon aus, dass sich die Lebenserwartung von FCH-Patienten mit einer adäquaten Behandlung um mehrere Jahrzehnte verlängern lässt [9].
FCH wird durch Mutationen im LDLR-Gen verursacht. Dieses liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 19 und codiert für den LDL-Rezeptor, der die Aufnahme von LDL ins Zellinnere vermittelt. Der Funktionszyklus des LDL-Rezeptors umfasst die Bindung von LDL, die Bildung und Internalisierung von endozytotischen Vesikeln, die Lösung von diesen Vesikeln und die Rückkehr an die Zelloberfläche. Jede einzelne dieser Phasen mag beim FCH-Patienten gestört sein, weshalb pathogene LDLR-Mutationen wie folgt klassifiziert werden [7] [9]:
Bis heute wurden mehr als 1200 Mutationen des LDL-Rezeptors beschrieben [6]. Auch konnten bestimmte Genotyp-Phänotyp-Korrelationen identifiziert werden: Bei Patienten mit homozygoter FCH korreliert die Restaktivität des LDL-Rezeptors mit der Schwere der Erkrankung. Überraschenderweise lässt die Aktivität dieses Rezeptors jedoch keinen Schluss auf den Schweregrad einer heterozygoten FCH zu. Bei beiden Varianten scheinen sich zusätzliche genetische Faktoren und Umwelteinflüsse wesentlich auf den Phänotyp auszuwirken. Generell gilt, dass ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen besteht, wenn die Patienten Zigarettenrauch ausgesetzt sind, an Diabetes mellitus leiden, männlichen Geschlechts oder höheren Alters sind [7] [9].
Die Prävalenz der heterozygoten FCH wurde auf 1/500 geschätzt. Demnach sollte die homozygote Variante der Erkrankung bei etwa 1 von 1.000.000 Einwohnern auftreten [4] [7]. Gründereffekte sind dafür verantwortlich, dass die Krankheit bei libanesischen Christen, Frankokanadiern und südafrikanischen Buren besonders häufig vorkommt [9]. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.
Hinsichtlich der Penetranz von LDLR-Mutationen finden sich in der Literatur widersprüchliche Angaben. Einige Autoren geben an, dass die Penetranz bei nahezu 100% liege, während andere berichten, dass sich in betroffenen Familien zahlreiche Träger mit normalem Cholesterinspiegel identifizieren lassen [9] [10]. Es wurde spekuliert, dass sich dieses Phänomen auf das Vorhandensein schützender Faktoren und cholesterinsenkender Genvarianten zurückführen lasse, aber belastbare Beweise wurden dahingehend noch nicht vorgelegt [10].
LDL bestehen aus Apolipoprotein B-100 und weiteren Proteinen, aus Triglyzeriden, Phospholipiden, Cholesterylestern und freiem Cholesterin. Sie sind die Überbleibsel von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL), die Triglyzeride in die Peripherie getragen haben, wo sie zur Energiegewinnung verwendet werden. Beim Übergang von VLDL in LDL erhöht sich deshalb deren relativer Gehalt an Cholesterylestern und freiem Cholesterin. Zellen, die auf diese Fette angewiesen sind, verstärken ihre Expression von LDL-Rezeptoren, mittels derer sie zirkulierendes LDL binden und aufnehmen können. Tatsächlich sind es die Hepatozyten, die den größten Anteil der LDL aus dem Kreislauf entfernen. Nach ihrer Aufnahme in die Zellen werden LDL abgebaut: Der Proteinanteil wird im Lysosom degradiert, die Ester hydrolysiert und Cholesterin zur Hemmung der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) bereitgestellt. Die HMG-CoA-Reduktase ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Cholesterinsynthese.
Bei Patienten, die LDLR-Mutationen tragen, die mit einem Funktionsverlust einhergehen, ist die Beseitigung von LDL aus dem Kreislauf wesentlich gestört. Der im vorigen Abschnitt beschriebene Regulationsmechanismus ist damit außer Kraft gesetzt und die HMG-CoA-Reduktase stellt ungehemmt Mevalonat zur Cholesterinsynthese bereit. Beide Umstände tragen zu einem Anstieg des Blutspiegels an LDL bei [7]. Überschüssige Lipide werden schließlich in der Kornea, der Haut, in Sehnen und Arterien abgelagert. Die Akkumulation von Schaumzellen in der Intima der Arterien mag innerhalb kürzester Zeit eine okklusive Atherosklerose hervorrufen, die Bildung von Plaques, Stenosen der Koronarergefäße und schließlich einen Myokardinfarkt [1].
Wegen der hohen Prävalenz der FCH und der deutlichen Vorteile von frühzeitiger Diagnose und Therapiebeginn wurden wiederholt Screenings der Gesamtbevölkerung in Betracht gezogen. Allerdings bringt die genetische Heterogenität der Erkrankung entsprechende Verfahren schnell an praktische Grenzen. Sinnvoller erscheint die Untersuchung von Familien, bei denen man weiß, dass sie LDLR-Mutationen beherbergen. Dieser Ansatz ist kosteneffektiver, weil er nach einmaliger Identifikation der Mutation keine umfangreichen Sequenzierungen mehr erfordert - es muss nur noch abgeklärt werden, ob ein Individuum Träger dieser bestimmten Mutation ist oder nicht [7].
Die vorgeburtliche Diagnose der FCH ist möglich, wenn der Genotyp der Eltern bekannt ist.
Aufgrund ihrer spezifischen Merkmale lässt sich die FCH sowohl als autosomal-dominante Hypercholesterinämie als auch als primäre Hyperlipidämie einordnen. Die entsprechende Klassifikation soll im Folgenden kurz zusammengefasst werden, um mögliche Zweifel hinsichtlich der Nomenklatur auszuräumen, die durchaus verwirrend sein kann.
Hyperlipidämien werden nach dem Fredrickson-Schema in verschiedene Kategorien eingeteilt [11]. Insgesamt werden sechs Typen primärer Hyperlipidämien unterschieden:
Im Gegensatz zu anderen Typen primärer Hyperlipidämien ist im Rahmen der FCH keine Erhöhung des Triglyzeridespiegels festzustellen; es besteht eine reine Hypercholesterinämie.
Für mehr als 80 Gene wurde bislang nachgewiesen, dass sie die Cholesterinkonzentration im Blut beeinflussen, und pathogene Mutationen dieser Gene mögen zu einer abnormen Erhöhung des Cholesterinspiegels beitragen [8]. Entsprechend der kausalen Gendefekte lassen sich also verschiedene Arten der Hypercholesterinämie beschreiben, aber auch der Erbgang, das klinische Bild und Laborbefunde spielen in dieser Hinsicht eine Rolle. Da die allermeisten Fälle auf Mutationen in den Genen LDLR, APOB und PCSK9 zurückzuführen sind, bilden diese die Basis aktueller Klassifikationssysteme [8]:
Wie bereits angedeutet, lässt sich bei einem geringen Anteil der Patienten mit autosomal-dominanter Hypercholesterinämie keine der vorgenannten Mutationen nachweisen. Zwar mögen Mutationen festzustellen seien, die für eine Hypercholesterinämie prädisponieren, z. B. Sequenzanomalien der Gene GSBS und ITIH4, aber diese werden für gewöhnlich als unzureichend betrachtet, um die Erkrankung auszulösen. Die tatsächlichen Ursachen dieser Fälle konnten noch nicht geklärt werden, weshalb sie in der aktuellen Klassifikation auch nicht erfasst werden. Es ist daher zu erwarten, dass Erkenntnisse um weitere Auslöser, um den molekularen Hintergrund und die Pathogenese von Hypercholesterinämien in absehbarer Zeit eine Erweiterung der Klassifikation erforderlich machen.
Die Hyperlipoproteinämie Typ 2 wird auch als familiäre Hypercholesterinämie bezeichnet. Es handelt sich hierbei um eine angeborene Störung des Cholesterinstoffwechsels, die mit erhöhten Konzentrationen von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) und Gesamtcholesterin einhergehen. LDL werden im Volksmund auch "schlechtes Cholesterin" genannt. Überschüssige Blutfette lagern sich schließlich in der Hornhaut der Augen, in der Haut, in Sehnen und Arterien ab. Die Bildung von Plaques in der Gefäßwand ist am schwersten zu erkennen, kann aber lebensbedrohliche Folgen haben. Sie führt zur Atherosklerose und kann koronare Herzkrankheit und Herzinfarkt auslösen.
Die familiäre Hypercholesterinämie wird durch Mutationen in jenem Gen verursacht, das für den LDL-Rezeptor codiert. Etwa 1 von 500 Personen hat von einem ihrer Elternteile eine solche Mutation geerbt und ist damit heterozygot für das pathogene Allel. Homozygotie, also das Vorliegen zweier defekter Allele, die von beiden Elternteilen geerbt wurden, betrifft hingegen nur 1 von 1.000.000 Menschen und ist viel seltener. Das Auftreten von Symptomen in der Kindheit und die Entwicklung einer schweren Atherosklerose bis zum Ende des zweiten Lebensjahrzehnts ist typisch für die homozygote familiäre Hypercholesterinämie. Auch wenn die Erkrankung beim heterozygoten Patienten weniger schwer verläuft, ist dessen Risiko für Herz-Kreislauf-Leiden nicht zu vernachlässigen: Im Alter von 50 Jahren lässt sich bei der Hälfte der Betroffenen eine koronare Herzkrankheit feststellen.
Trotz dessen, dass die Ablagerung von Fetten in den Arterien keine offensichtlichen Beschwerden mit sich bringt, sollte sie ernst genommen werden. Die Lebenserwartung von Menschen mit einem defekten LDL-Rezeptor hängt im Wesentlichen davon ab, ob die Erkrankung früh erkannt und angemessen behandelt wird.