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Apoptose
Definition
Die Apoptose ist eine Form des programmierten Zelltods. Er resultiert aus der Aktivierung einer Kaskade von Genen, ermöglicht die Selbstzerstörung überzähliger Zellen und spielt eine entscheidende Rolle während der Embryonalentwicklung.
Auch bei der Modellierung der Hirnstrukturen im Laufe der Embryonal- und der Fetalentwicklung spielt die Apoptose eine gewichtige Rolle. Wie bereits dargelegt, beruhen diese Entwicklungsprozesse auf der Differenzierung und der anschliessenden Wanderung der embryonalen Neuronen zu spezifischen Hirnregionen. Dort kommt es anschliessend zum Wettbewerb zwischen den Nervenzellen um die Etablierung synaptischer Verbindungen. Bleibt die Ausbildung solcher synaptischer Kontakte aus, fallen die Neurone der Apoptose anheim. Dieses Phänomen kommt auch bei der Entwicklung zahlreicher anderer Organe zum Tragen. So beruhen namentlich die Umgestaltung der Handplatte bei der Morphogenese der Finger der Landvertebraten und die Involution von Wolff' bzw. Müller' Gang bei der Entwicklung der Geschlechtswege auf diesem Mechanismus.
Die ersten morphologischen Anzeichen der Apoptose bestehen in einer Zellkontraktion, einem Zerfall der Kernhülle, einer Fragmentierung der DNA und einer Kondensation des Cytoplasmas. Zudem lässt sich die Bildung von Membranvesikeln ("Blebs") beobachten. Der Zelltod durch Apoptose führt letztlich zur Fragmentierung der gesamten Zelle, so dass apoptotische Körperchen entstehen, die (im Gegensatz zu nekrotischen Zellen) eine intakte Membran aufweisen und in ihrem Innern Organellen, Kernfragmente und ein kondensiertes Cytoplasma enthalten. Diese Zellfragmente werden ohne entzündliche Reaktion entweder von spezifischen Fresszellen oder von Nachbarzellen phagocytiert.
Die Apoptose unterscheidet sich von der Nekrose, welche eine Form des Zelltods darstellt, bei welcher alle Zellorganellen innert kürzester Zeit zerstört werden. Das Fehlen regulatorischer Mechanismen zur Steuerung des Zellinnendruckes führt zu Membranrupturen und zum Ausfliessen des Zellinhalts in das umgebende Gewebe. Dadurch kommt es zur Auslösung entzündlicher Reaktionen.
Im sich entwickelnden Gehirn konkurrieren Nervenzellen um synaptischen Kontakte. Diejenigen Nervenzellen, die keine Kontakte mit anderen Zellen eingehen, fallen der Apoptose anheim.
Damit spielt die Apoptose auch eine zentrale Rolle im Kontext neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, amyotrophe Lateralsklerose sowie bei akuten pathologischen Veränderungen (cerebrale Ischämie, Schädel-Hirn-Trauma)
Apoptose versus Nekrose
Apoptose
- Aktiver Prozess welcher mit der Expression spezifischer Gene einhergeht (die Expression der entsprechenden Gene kann auch gehemmt werden).
- Kondensierung von Chromatin und Cytoplasma mit nicht-zufallsbedingter Fragmentierung der DNA.
- Organellen und Zellmembran bleiben unversehrt (apoptotische Körperchen)
- Abwesenheit entzündlicher Prozesse, die Zelltrümmer werden von Nachbarzellen phagocytiert
- Die phagocytotisch aktiven Zellen sezernieren entzündungshemmende Cytokine
Nekrose
- Passiver Prozess
- Ausflockung des Chromatins mit zufalssbedingter Fragmentierung der DNA
- Zerstörung der Zellmembran, Lyse der Zellorganellen
- Freisetzung des Zellinhalts in den Interzellulärraum
- Anschliessende entzündliche Reaktion
Die wichtigsten Auslöser der Apoptose
Die Apoptose kann durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden. Dazu zählen namentlich:
- Die Aktivierung apoptogener Membranrezeptoren (insbesondere durch TNF-α oder durch zelltodspezifische Liganden wie Fas)
- Die Aktivierung von kerngebundenen Rezeptoren (Glucokortikoide)
- Einwirkung verschiedenster Stressfaktoren (virale Infekte, Hypoxie, ionisierende Strahlung mit DNA-Mutationen etc.)
- Die Unterdrückung eines Überlebenssignals durch Entzug von Wachstumsfaktoren (NGF, BDNF, CNTF)
Während der Embryonalentwicklung scheint die Unterdrückung eines Überlebenssignal der häufigste Auslöser der Apoptose zu sein.
Bereits in den fünfziger Jahren haben Hamburger und Levi-Montalcini belegt, dass die Entwicklung der embryonalen Hirnzentren dem Einfluss peripherer neurotropher Faktoren, die von den Zielzellen sezerniert werden, untersteht. In einem 1958 erschienen Artikel zeigte Hamburger, dass die Amputation eines Gliedmassenstummels den Zelltod einer beträchtlichen Zahl von Motoneuronen auf der gegenüberliegenden Seite des Rückenmarks nach sich zieht. Levi Montalcini entdeckte den Nerve Growth Factor als ein Überlebensfaktor für bestimmten Nervenzellen.
Dennoch liegen zahlreiche Mechanismen in der Steuerung der Apoptose durch neurotrophe Faktoren nach wie vor im Dunkeln.