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L’hypothyroïdie infraclinique, définie comme un taux d’hormone thyréotrope élevé et une thyroxine normale, est une condition dont la prévalence augmente avec l’âge, surtout après 65 ans. Cette condition a été potentiellement associée à d’importants risques à long terme, comme les maladies cardiovasculaires et les troubles cognitifs. A ce jour, les indications au dépistage et à la substitution hormonale restent cependant controversées. Dans cette revue, nous allons revoir les données sur les risques de l’hypothyroïdie infraclinique et les bénéfices potentiels de son traitement. Un grand essai randomisé européen devrait clarifier cette controverse, afin d’améliorer la prise en charge clinique de ces patients et fournir d’importantes données sur les facteurs liés au maintien en bonne santé des personnes âgées.
L’hypothyroïdie infraclinique est une situation fréquemment rencontrée dans la population générale en Europe, touchant 8% des femmes adultes, 3% des hommes et, augmentant avec l’âge, jusqu’à 8-18% des personnes âgées de plus de 65 ans.1-3 L’hypothyroïdie infraclinique est définie par une augmentation du taux d’hormone thyréotrope (Thyroid Stimulating Hormone, TSH) entre 4,5 et 20 mU/l avec une thyroxine dans la norme.4 Les seuils de TSH sont encore débattus.5-7
Les hormones thyroïdiennes possèdent un effet régulateur important sur de nombreux systèmes physiologiques, en particulier sur les systèmes cardiovasculaire, squelettique et neurologique. Sur le plan clinique, les patients atteints d’hypothyroïdie infraclinique sont asymptomatiques ou présentent des symptômes non spécifiques. Ces symptômes peuvent être une fatigue importante et une qualité de vie diminuée, bien que la relation causale ne soit pas encore formellement prouvée. De plus, des études observationnelles ont montré une potentielle association de l’hypothyroïdie infraclinique avec des complications cardiovasculaires, des troubles musculaires, métaboliques et osseux, ainsi que des atteintes neuropsychiatriques.8-13
Etant donné l’action systémique des hormones thyroïdiennes, il est possible qu’une dysrégulation, même infraclinique, soit associée à des risques de complications à long terme.1,8-13
L’hypothyroïdie infraclinique pourrait être associée à un risque cardiovasculaire augmenté, par différents mécanismes. On observe ainsi une majoration de la résistance vasculaire périphérique ainsi que de la rigidité artérielle, des altérations de la fonction endothéliale et de la coagulation, ainsi qu’une accélération du processus d’athérosclérose.14 Cette situation augmente également les taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol.2,6 En accord avec ces mécanismes, l’hypothyroïdie infraclinique est associée à des maladies cardiaques ischémiques, des dysfonctions systoliques et diastoliques et un risque augmenté d’insuffisance cardiaque.13 Dans une analyse de données individuelles de 55 000 participants, nous avons pu montrer qu’il existe une association entre l’hypothyroïdie infraclinique, les événements coronariens et la mortalité d’origine coronarienne, en particulier lorsque la TSH est ≥ 10 mU/l (figure 1).1 Nous avons observé une légère augmentation de la mortalité coronarienne chez les patients avec une TSH entre 7 et 9 mU/l. Par contre, le risque coronarien n’était pas significativement augmenté chez les personnes avec une TSH entre 4,5 et 7 mU/l, alors que certains patients avec ce niveau de TSH sont traités par thyroxine en pratique clinique. Ceci relance le débat sur le seuil de TSH devant définir une hypothyroïdie infraclinique.
Il a été montré que les patients avec hypothyroïdie infraclinique présentent des myalgies avec crampes, faiblesse musculaire ou d’autres troubles musculaires.10 De plus, ces patients ont une capacité d’exercice réduite due à l’altération de la fonction musculaire ainsi que des besoins en oxygène accrus durant l’exercice physique.10,15 Ces risques pourraient contribuer aux troubles de la mobilité de la personne âgée, ce qui nécessite d’être confirmé par des études populationnelles.
Plusieurs études ont montré une fragilité osseuse accrue associée aux dysfonctions de la thyroïde. Une étude récente avec un suivi de quinze ans a montré une incidence de fractures ostéoporotiques doublée dans l’hypothyroïdie infraclinique chez les hommes de plus de 65 ans.16 Le risque restait élevé en excluant ceux qui prenaient des médicaments thyroïdiens ou contre l’ostéoporose. Etonnamment, l’incidence chez les femmes ne différait pas entre l’euthyroïdie et l’hypothyroïdie infraclinique, même après ajustement pour la médication.
Des études ont montré que les troubles neuropsychiatriques sont davantage rencontrés chez les patients âgés avec une hypothyroïdie infraclinique, avec notamment des troubles mnésiques augmentés et une perturbation des activités de la vie quotidienne. Des troubles de l’humeur de type dépression et des problèmes de concentration semblent être aussi plus prévalents dans cette population.11,17 Finalement, les patients avec hypothyroïdie infraclinique semblent présenter une qualité de vie diminuée par rapport aux patients euthyroïdiens,9 ce qui nécessite d’être confirmé dans de larges études populationnelles.
Le passage d’une hypothyroïdie infraclinique à une hypothyroïdie franche est également reconnu comme un risque de 2 à 5% sur dix ans. Ce risque dépend du taux de TSH et de la présence ou non d’anticorps anti-TPO (anti-thyroid peroxydase). 5 Cependant, ces résultats proviennent presque tous d’études observationnelles, souvent de taille limitée à part pour les risques cardiovasculaires, et les données concernant les conséquences de l’hypothyroïdie infraclinique ainsi que les éventuels bénéfices à traiter cette pathologie restent largement insuffisants, laissant place à une controverse quant aux indications de dépistage et de traitement.
Aucun essai clinique randomisé assez large avec des événements cliniques n’a été réalisé à ce jour, laissant place à une controverse quant aux bénéfices et au seuil de traitement de l’hypothyroïdie infraclinique. Les données actuelles sont basées sur des petites études randomisées ayant suivi au plus une centaine de patients pendant une durée inférieure à douze mois et dont les analyses n’ont pas toujours été faites par «intention-to-treat».2 Une étude a randomisé 66 patientes avec hypothyroïdie infraclinique, à Bâle, et a montré que la substitution hormonale par lévothyroxine pendant 48 semaines améliorait les taux de LDL-cholestérol ainsi que les symptômes d’hypothyroïdie.18 Ces différences n’étaient toutefois plus statistiquement significatives lorsque les analyses comparaient les deux groupes randomisés.2
Les seuls bénéfices d’un remplacement par lévothyroxine dans l’hypothyroïdie infraclinique prouvés à ce jour sont la diminution du risque de progression vers l’hypothyroïdie franche et l’amélioration du profil lipidique sanguin.2 Une amélioration de la fonction cardiaque par une potentialisation de la fonction ventriculaire,19 une amélioration de la fonction endothéliale et une diminution de la sensation de fatigue ont également été relevés.2,8 Cependant, des données manquent sur l’amélioration de la qualité de vie ou des symptômes, et il n’y a pas d’étude randomisée sur les événements cardiovasculaires ou mortalité de toute cause (tableau 1).
Par contre, on observe un risque d’hyperthyroïdie infraclinique chez environ 14 à 21% des patients traités par thyroxine dans la population, ce qui peut conduire à un risque de fibrillation auriculaire.2,5,6 Par ailleurs, les effets indésirables liés au traitement par lévothyroxine sont peu connus et investigués.2 Nous savons de manière plus générale que les effets secondaires principaux surviennent en cas de surdosage et sont d’ordres cardiaque (palpitations, tachycardie, arythmies), neurologique (tremor, excitabilité augmentée, insomnie), gastro-intestinal (diarrhées) et métabolique (perte de poids). Rarement, nous constatons des atteintes musculaires (crampes et faiblesses musculaires) ou gynécologiques (dysrégulations menstruelles). Il est donc également important de disposer de données solides concernant les effets indésirables de la substitution hormonale, notamment chez les personnes âgées.
Comme montré précédemment, il existe des bénéfices potentiels de la substitution par lévothyroxine sur plusieurs systèmes pour les adultes avec une hypothyroïdie infraclinique. Etant donné la prévalence de cette situation clinique chez les personnes âgées, ces bénéfices pourraient être importants pour la population générale. Il est alors impératif de répondre à ces questions par des données scientifiques solides. Afin de combler ces incertitudes, nous allons conduire la première grande étude clinique randomisée à l’échelle européenne, afin d’évaluer les bénéfices cliniques et la sécurité du traitement de substitution par lévothyroxine chez les personnes âgées souffrant d’hypothyroïdie infraclinique.
L’étude TRUST (Thyroid hormone Replacement for Untreated older adults with Subclinical hypothyroidism : a randomised placebo-controlled Trial) est un essai clinique multicentrique européen randomisé comparant l’administration de lévothyroxine versus placebo. Les différents pays participant à cette étude sont l’Ecosse, l’Irlande, les Pays-Bas et la Suisse (figure 2).
Les critères primaires analysés dans cette étude incluront les événements cardiovasculaires fatals ou non (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, amputations de membres pour maladie vasculaire périphérique, revascularisations pour maladie vasculaire athérosclérotique, hospitalisations pour syndromes coronariens aigus et insuffisance cardiaque) et le changement de la qualité de vie lié à l’hypothyroïdie infraclinique. Des critères secondaires seront également analysés, à savoir la force musculaire, la fonction cognitive, la mortalité totale, l’habilité fonctionnelle et la qualité de vie générale.
L’objectif de cette grande étude est de répondre aux questions suivantes :
est-ce que le traitement par lévothyroxine offre des bénéfices aux personnes âgées avec hypothyroïdie infraclinique persistante ?
Quels sont les bénéfices de ce traitement ? La prévention de maladies cardiovasculaires, l’amélioration de la qualité de vie, de la fonction musculaire et de la cognition ?
Quels sous-groupes de personnes âgées avec hypothyroïdie infraclinique persistante bénéficient le plus du traitement de lévothyroxine ? Les femmes, les personnes très âgées ou les patients avec TSH modérément élevée ou élevée ?
Est-ce que les bénéfices sont contrebalancés par des effets indésirables comme la fibrillation auriculaire ou l’insuffisance cardiaque ?
Par ailleurs, une bio-banque sera créée à des fins d’études ultérieures des causes et mécanismes pathophysiologiques.
Cette étude clinique devrait nous aider à définir clairement si le traitement par lévothyroxine est bénéfique pour les patients avec hypothyroïdie infraclinique. Elle permettra également de définir des indications plus précises pour le dépistage et d’apporter des preuves solides, afin d’améliorer la pratique clinique, de réduire les coûts liés aux soins et de promouvoir la santé des personnes âgées.
En l’absence de grands essais cliniques randomisés, nous devons actuellement nous appuyer sur des études observationnelles, des essais cliniques de courte durée et l’avis d’experts pour les recommandations actuelles en ce qui concerne le dépistage et le traitement de l’hypothyroïdie infraclinique. Le tableau 2 résume les indications au dépistage selon les recommandations des différentes sociétés médicales et montre la variabilité de ces recommandations, due à l’insuffisance de données de bonne qualité quant au dépistage de l’hypothyroïdie infraclinique dans la population générale.
Nous savons que le dosage de la TSH permet de dépister l’hypothyroïdie infraclinique chez des patients asymptomatiques. Mais au vu de l’absence de données scientifiques suffisamment solides, nous pouvons conclure qu’il n’y a pas assez de preuves pour recommander le dépistage de l’hypothyroïdie infraclinique dans la population générale. Dans la pratique, la TSH est souvent mesurée chez les patients avec des symptômes pouvant être associés à une dysfonction thyroïdienne, comme la fatigue, des troubles de l’humeur ou du rythme cardiaque.
Les recommandations pour le traitement de l’hypothyroïdie infraclinique sont aussi controversées. Sur la base des dernières études réalisées, la plupart des experts et des guidelines recommandent de traiter l’hypothyroïdie infraclinique quand la TSH est > 10 mU/l.5 Le traitement des patients avec des taux de TSH entre 5 et 10 mU/l est un sujet de controverse ; au vu de l’absence de risques bien démontrés, certaines guidelines proposent de ne pas entreprendre un traitement.5 Nous ignorons aussi les limites du traitement concernant les effets secondaires à long terme et le risque de surtraitement.6 Ces recommandations pour la pratique médicale semblent raisonnables à la lumière des différents résultats que nous possédons actuellement. L’étude TRUST nous permettra d’ajuster ces recommandations à l’avenir. Nous pourrons ainsi modifier notre pratique clinique en nous appuyant sur des preuves scientifiques solides.
Dans un contexte de controverse persistante quant aux indications de dépistage et de traitement de l’hypothyroïdie infraclinique, l’essai clinique TRUST permettra de clarifier les recommandations pour la pratique médicale et d’améliorer la prise en charge des patients avec hypothyroïdie infraclinique.
Financement
Ces recherches sont soutenues par le Fonds européen Euresearch FP7-HEALTH-2011, Specific programme «cooperation» – Theme «health» (Proposal N° : 278148-2) et le Fonds national suisse de la recherche scientifique (SNSF 320030-138267).
> L’hypothyroïdie infraclinique est une condition fréquente qui augmente avec l’âge et a été associée à d’importants risques à long terme, comme les maladies cardiovasculaires et les troubles cognitifs
> Cependant, les indications actuelles quant au dépistage et au traitement de l’hypothyroïdie infraclinique sont controversées, vu les données limitées sur les risques et les bénéfices du traitement
> Il est souvent recommandé de traiter l’hypothyroïdie infraclinique lorsque la TSH (Thyroid Stimulating Hormone) est > 10 mU/l
> Une grande étude européenne devrait permettre de clarifier les indications de dépistage et de traitement dans les cas d’hypothyroïdie infraclinique