Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07042.jsonl.gz/70

Le levosimendan est un nouvel agent inotrope qui augmente la force de contraction cardiaque sans augmenter la consommation d'oxygène. Il n'a pas d'effet proarythmique et on lui attribue une action anti-ischémique. Il est administré pendant 24 heures et maintient ses effets hémodynamiques, similaires ou supérieurs à ceux des catécholamines, pendant une semaine. Dans une population sélectionnée d'insuffisants cardiaques graves, le levosimendan diminue la mortalité en comparaison avec la dobutamine. Bien que coûteuse, cette nouvelle classe thérapeutique est très prometteuse et devrait connaître une large diffusion.
Dans de nombreux pays, dont la Suisse, la conjonction du vieillissement de la population et des progrès thérapeutiques accomplis ces dernières années, notamment dans la prise en charge de l'infarctus aigu du myocarde, crée les conditions d'une augmentation du nombre de patients atteints d'une insuffisance cardiaque chronique. Cette situation conduit aussi à une augmentation du nombre d'hospitalisations pour décompensation aiguë de cette affection. Il s'ensuit que l'insuffisance cardiaque est actuellement l'une des premières causes d'hospitalisation. Ces hospitalisations sont souvent relativement longues et par conséquent très coûteuses.
On dispose de nombreux traitements pour améliorer médicalement les insuffisances cardiaques décompensées. Les classes thérapeutiques utilisées en première ligne restent les dérivés nitrés, les diurétiques et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
Une deuxième ligne est représentée par les inotropes qui augmentent la force de contraction du myocarde lors de la systole. Ils sont utilisés lorsqu'on observe des signes d'hypoperfusion périphérique (hypotension, dégradation de la fonction rénale) réfractaires au traitement vasodilatateur à dose optimale, aux diurétiques ou à l'ajustement de la volémie.
Chez certains patients avec une insuffisance cardiaque décompensée, les symptômes et le pronostic à court terme de la maladie peuvent être directement dépendants des conditions hémodynamiques. L'amélioration de ces paramètres hémodynamiques devient donc l'objectif immédiat du traitement.
Une nouvelle classe d'inotropes qui sensibilisent l'appareil contractile des cardiomyocytes au calcium est en cours de mise sur le marché. Le levosimendan, qui sera bientôt disponible, est le premier de ces nouveaux médicaments.
On peut classer les inotropes en deux grandes catégories (figures 1 et 2).
La première catégorie, la seule largement utilisée en clinique actuellement, regroupe les médicaments qui augmentent la concentration du calcium dans le cardiomyocyte. Il s'agit des catécholamines et des inhibiteurs de la phosphodiestérase. Ils agissent par l'intermédiaire de l'AMPc. L'AMPc est l'une des étapes qui contribue à ouvrir les canaux calciques du réticulum endoplasmique pour augmenter massivement la concentration du calcium dans la cellule.
Les catécholamines, en stimulant les récepteurs bêta1-adrénergiques, augmentent la synthèse de l'AMPc. En revanche, les inhibiteurs de la phosphodiestérase limitent sa dégradation. Ces produits augmentent la force de la contraction mais le font en recrutant plus d'unités myosine-actine. Ils sont donc associés à une augmentation de la consommation d'énergie. Il faut aussi noter que lors de l'insuffisance cardiaque chronique, les récepteurs bêta1-adrénergiques sont à la fois moins nombreux (à la suite d'une régulation négative) et moins efficaces (découplage de leur effet d'aval).
La deuxième catégorie rassemble les médicaments qui augmentent la sensibilité de l'appareil contractile au calcium. Trois possibilités sont décrites pour cette catégorie d'agents.
La première est d'augmenter l'affinité de la troponine C pour le calcium. Le calcium se fixe alors sur ses sites spécifiques de la troponine C pour des concentrations intracellulaires plus faibles. Ce mécanisme est toutefois proportionnellement plus efficace pour des concentrations de calcium faibles, notamment en fin de systole-début de diastole. Il va donc gêner la relaxation, allonger sa durée et dégrader la fonction diastolique. Le principal produit qui utilise cette voie, le pimobendan, n'est pas disponible en clinique humaine.
La deuxième possibilité est d'agir très en aval des troponines, directement sur les protéines contractiles. Là encore, aucun des produits agissant par cette voie n'a d'application clinique.
Enfin, la troisième possibilité est de stabiliser la conformation particulière de la troponine C lorsqu'elle a fixé le calcium. Cette voie est celle qu'utilise le levosimendan.
Le levosimendan va se positionner sur une partie de la troponine C, accessible seulement lorsqu'elle a modifié sa conformation après avoir fixé le calcium. La présence du levosimendan va stabiliser la protéine sous cette forme. Le levosimendan n'influe pas sur la liaison de la troponine C avec le calcium. Il ne prolonge donc pas la relaxation et n'altère pas la diastole. Il n'est actif que si la troponine C est dans la bonne conformation, c'est-à-dire pendant la systole. Son action est dépendante de la concentration en calcium dans la cellule.1
Comme la plupart des inotropes, le levosimendan est aussi un vasodilatateur. Cette action passe par l'activation de canaux potassiques (K-ATP). Les activateurs des canaux K-ATP, notamment le nicorandil, sont des vasodilatateurs coronariens et ont une action anti-ischémique.
Le levosimendan se présente donc comme un inotrope qui augmente la force contractile du myocarde sans modifier la consommation d'énergie du cur ni induire d'épisode ischémique.
Le levosimendan a une demi-vie brève d'environ une heure. L'action de la molécule mère est elle-même relativement courte. Mais le métabolisme hépatique du levosimendan aboutit à un métabolite de demi-vie beaucoup plus longue (environ trois jours). Ce métabolite a des effets hémodynamiques comparables à ceux de la molécule mère.2 Cela explique que l'on puisse administrer le levosimendan en perfusion continue pendant 24 heures et escompter un bénéfice clinique d'une semaine.3
Les effets hémodynamiques du levosimendan sont comparables à ceux de la dobutamine. Ils sont indiqués dans le tableau 1. Chez un patient insuffisant cardiaque, on attend une augmentation du débit cardiaque (d'environ + 0,7-1 l/min), une réduction des résistances (environ -500 dyne/cm2) et de la pression capillaire pulmonaire bloquée (-6,6 mmHg) avec une augmentation de la fréquence cardiaque (+ 6 bpm).
Trois études importantes permettent de cerner l'intérêt clinique du levosimendan en cas d'insuffisance cardiaque. Il s'agit de l'étude RUSSLAN,4 qui a examiné des patients au décours immédiat d'un infarctus du myocarde, et des études LIDO 5 et CASINO 6 qui ont inclus des patients avec une insuffisance cardiaque sévère à bas débit.
Si les conditions de survenue de la défaillance cardiaque diffèrent en fonction des études, le profil hémodynamique des patients est assez similaire. Il est résumé dans le tableau 1. Globalement, il s'agit de patients en insuffisance cardiaque congestive avec une pression artérielle et une fréquence cardiaque normales. Près de 30% de ces patients sont au bénéfice d'un traitement bêtabloquant. Le levosimendan n'a pas été évalué chez des patients en état de choc cardiogénique ou d'autres situations hémodynamiques sévères.
Dans l'étude RUSSLAN,4 on a recruté 504 patients, 36 heures (médiane) après un infarctus du myocarde antérieur, traité souvent de façon conservatrice (seulement 15% de revascularisations). Le symptôme d'appel de l'insuffisance cardiaque est le plus souvent une dyspnée. Près de 40% des patients ont un traitement bêtabloquant, et la même proportion un inhibiteur de l'enzyme de conversion.
L'étude RUSSLAN est une étude de tolérance. Plusieurs doses de levosimendan sont comparées à un placebo. Le critère de jugement principal est la survenue d'une ischémie ou d'une hypotension jusqu'au 14e jour après l'admission. Dans cette étude, le levosimendan est très bien toléré, avec la même proportion d'hypotensions et de récidives de l'ischémie que le placebo. De façon inattendue, la mortalité des patients traités par levosimendan s'est révélée plus faible que celle des patients sous placebo. Cette différence, qui est significative à 14 jours (11,7% vs 19,6% ; p = 0,03), se maintient jusqu'à 6 mois (22,6% vs 31,4% ; p = 0,05).
L'étude LIDO compare la dobutamine et le levosimendan chez 204 patients souffrant d'une insuffisance cardiaque à bas débit. Les critères d'inclusion requièrent l'insertion d'un cathéter de Swan-Ganz et la mise en évidence d'un bas débit avec des pressions de remplissage du cur gauche élevées. La pression artérielle systolique ne doit pas être inférieure à 90 mmHg. Les caractéristiques hémodynamiques de ces patients sont indiquées dans le tableau 1. Le critère de jugement principal traduit l'amélioration hémodynamique. Le levosimendan permet d'atteindre ce critère chez 28% des patients à la 24e heure, contre 15% avec la dobutamine. De nouveau, et aussi de façon inattendue, le levosimendan réduit la mortalité par rapport à la dobutamine. La différence (25% vs 38% ; p = 0,03) est nettement significative à six mois.
Cependant, si l'étude LIDO suggère que l'administration de levosimendan est associée à une mortalité moins élevée que l'administration de dobutamine, elle ne permet pas de conclure au bénéfice absolu du levosimendan. En effet, en l'absence d'un bras placebo, on peut interpréter ces résultats comme découlant d'un excès de mortalité dans le groupe sous dobutamine. Le levosimendan entraînerait alors moins de mortalité chez ces patients que ne le fait la dobutamine. Cet argument n'est pas une hypothèse d'école. En effet, le risque d'une surmortalité induite par la dobutamine a été suggéré par de nombreux travaux dont une méta-analyse récente.7
L'étude CASINO a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité du levosimendan chez des patients en insuffisance cardiaque décompensée. Il était prévu d'enrôler 600 patients mais l'étude a été interrompue prématurément en raison d'un bénéfice du levosimendan. Les résultats ont été communiqués récemment (réunion annuelle de l'American College of Cardiology, mars 2004).6
CASINO a inclus 299 patients hospitalisés et en classe fonctionnelle NYHA stade IV, avec une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (figure 3).
Ces résultats sont à la fois très intéressants et très intrigants. Le levosimendan est en effet le premier inotrope à démontrer une telle réduction de la mortalité. Il a en effet suffi de relativement peu de patients pour mettre en évidence ce bénéfice. Par conséquent, avec le levosimendan, on disposerait d'un inotrope à la fois efficace et sûr. Toutefois, les résultats de l'étude CASINO sont incomplets et d'autres études seront nécessaires pour conclure définitivement.
La tolérance au levosimendan est bonne.4,5 Elle est comparable à celle du placebo pour les doses utilisées actuellement en clinique. Le levosimendan induit significativement moins de troubles du rythme, de manifestations ischémiques ou de symptômes digestifs que la dobutamine. Le principal effet indésirable consiste en céphalées parfois très intenses pendant la durée de la perfusion (24 heures).
Bien que les résultats des études cliniques soient très encourageants, puisque le levosimendan est le premier inotrope à démontrer une réduction de la mortalité, de nombreuses questions restent encore ouvertes.
Le levosimendan a été validé dans des populations sélectionnées d'insuffisants cardiaques et, en particulier, chez des patients qui n'étaient pas en état de choc. Aussi, la Société européenne de cardiologie stipule-t-elle dans ses très récentes recommandations pour la prise en charge de l'insuffisance cardiaque aiguë que «le levosimendan est indiqué chez des patients présentant une insuffisance cardiaque systolique symptomatique avec des signes de bas débit mais sans hypotension artérielle».8
Parmi les autres indications, logiques mais moins bien validées, on retiendra surtout les intoxications ou le surdosage des bêtabloquants. Il s'agit là encore d'une recommandation issue de l'un des groupes de travail de l'ESC (Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers).9 Cette recommandation est étayée par l'efficacité démontrée du levosimendan chez les patients traités par bêtabloquants dans l'étude LIDO.5 L'effet hémodynamique du levosimendan était significativement plus élevé chez les patients sous bêtabloquants, que chez les patients non traités par bêtabloquants, et cela pour des conditions de base voisines.
Les doses recommandées de levosimendan sont : un bolus de 12-24 mg/kg administré en 10 minutes, suivi d'une perfusion de 0,1 mg/kg/min pendant 24 heures.7 Cette concentration initiale est titrée en fonction de l'effet hémodynamique au cours des premières heures et peut être augmentée jusque 0,2 mg/kg/min ou réduite à 0,05 mg/kg/min.
Sur la base d'une étude pharmacologique, il semble que des doses identiques puissent être utilisées chez l'enfant. Toutefois, le médicament n'a pas été validé dans une population pédiatrique.10
Le levosimendan est un nouvel agent inotrope qui augmente la force de contraction cardiaque sans augmenter la consommation d'oxygène. Il agit en augmentant la sensibilité de la troponine C au calcium plutôt qu'en augmentant la concentration cellulaire en calcium comme le font les catécholamines et les inhibiteurs de la phosphodiestérase. Il n'a pas d'effet proarythmique et aurait une action anti-ischémique à travers l'ouverture de canaux potassiques sensibles à l'ATP.
Il est administré pendant 24 heures et maintient ses effets hémodynamiques, similaires ou supérieurs à ceux des catécholamines, pendant une semaine. Signalons surtout que le levosimendan a réduit la mortalité aussi bien à un mois qu'à six mois chez une population sélectionnée de patients en insuffisance cardiaque avancée.
Cette nouvelle classe thérapeutique originale paraît particulièrement prometteuse, mais elle doit encore être validée à plus large échelle avant de bénéficier d'une large diffusion. Deux études prospectives, SURVIVE et REVIVE, sont actuellement en cours et pourraient renforcer l'évidence en faveur de l'effet bénéfique du levosimendan.