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La prise en charge du diabète de type 1 (DT1) est complexe. Elle repose sur une gestion efficace de l’insulinothérapie, des nouvelles technologies (glycémies capillaires, pompes à insuline, appareils de mesures de la glycémie en continu, etc.), et des multiples autres contraintes inhérentes à la maladie afin d’assurer un bon contrôle métabolique et limiter la survenue des complications micro et macrovasculaires.1
En pratique, l’attention est souvent concentrée sur le contrôle glycémique et le suivi des complications au détriment parfois de la prise en charge du risque cardiovasculaire dans son ensemble. Le contrôle de la tension artérielle et de la dyslipidémie est pourtant déterminant sur la réduction de la mortalité liée aux maladies cardiovasculaires (MCV).
Malgré la forte prévalence (> 20 %) de la dyslipidémie chez les patients avec un DT1, sa prise en charge est souvent sous-optimale, voire négligée. Les nombreuses controverses médiatiques au sujet des statines ont probablement favorisé cet état de fait. Il est néanmoins essentiel de se rappeler que la prévalence des MCV chez les patients diabétiques est incontestablement supérieure à celle observée dans la population non diabétique. Dans le cas du DT1, le risque de MCV est 10 à 30 fois plus élevé,2 et les MCV sont la première cause de mortalité3 ainsi que de la réduction de l’espérance de vie.4
Le DT1 est une maladie hétérogène, caractérisée par une destruction autoimmune des cellules bêta du pancréas entraînant un déficit en insuline. Le diagnostic repose sur la présence d’auto-anticorps (anti-GAD65, anti-IA2, anti-ZnT8) (type 1a), bien qu’ils soient négatifs dans une minorité des cas (type 1b). Le DT1 représente environ 10 % des cas de diabète dans le monde, avec une prévalence proche des 95 % chez les jeunes de moins de 18 ans.5 Pour des raisons indéterminées, l’incidence du DT1 est en augmentation.1 Récemment, il a été démontré que la maladie peut survenir à tout âge, plus de 40 % des nouveaux cas étant diagnostiqués entre 30 et 65 ans.6
Il est clairement établi que la dyslipidémie est un des principaux facteurs de risque du développement de l’athérosclérose et des MCV. Son identification, au même titre que le fait de constater un tabagisme actif, une sédentarité ou une surcharge pondérale (principalement tronculaire), devraient conduire à la mise en place d’une intervention dédiée.7
En cas de diabète de type 2 (DT2), de nombreuses études randomisées et contrôlées ainsi que des méta-analyses ont démontré l’efficacité des statines sur la réduction des taux circulants de cholestérol et la prévention des MCV.8 Ce bénéfice semble même plus important chez les patients à faible risque, notamment ceux avec un DT1.9 Toutefois, il existe très peu d’études interventionnelles visant à évaluer l’impact spécifique des mesures nutritionnelles et du traitement par statine sur l’incidence des MCV dans le DT1. Les données disponibles confirment les bienfaits du régime méditerranéen et l’intérêt de l’activité physique, mais elles révèlent surtout une plus forte prévalence de la sédentarité, du tabagisme et d’une alimentation athérogène chez les individus avec un DT1 par rapport à la population générale.10
Les données épidémiologiques concernant la prévalence de la dyslipidémie chez les patients avec un DT1 sont variables. Ces différences découlent de l’emploi de différents seuils pour en retenir le diagnostic. Maahs et coll. ont observé lors d’une étude longitudinale rétrospective, la présence d’un LDL élevé, soit un taux > 4,1 mmol/l, chez 28 % des patients atteints de DT1, tout en considérant que 11 % des patients avaient un taux de LDL > 5 mmol/l.7 Schwab et coll. rapportent, dans une étude de cohorte réalisée en Allemagne et Autriche, la présence d’une dyslipidémie, définie sur la base d’une valeur de triglycérides > 2,2 mmol/l, d’un taux de LDL > 3,4 mmol/l ou d’un taux de HDL < 0,9 mmol/l, chez 29 % des patients avec un DT1.11 Finalement, l’étude SEARCH a montré la présence de taux de LDL > 4,1 mmol/l, > 3,4 mmol/l et > 2,6 mmol/l chez respectivement 3, 14 et 48 % des patients atteints d’un DT1.12
Les facteurs prédictifs de la progression ou de la persistance d’une dyslipidémie chez les jeunes atteints de DT1 sont l’adiposité abdominale et le contrôle glycémique.13 Sans surprise, les valeurs élevées d’hémoglobine glyquée se répercutent sur les valeurs du bilan lipidique, l’insuline régulant le métabolisme des lipides.13 Bien que les complications vasculaires du DT1 se manifestent rarement avant la puberté, il est reconnu que l’athérosclérose commence dans l’enfance et progresse avec la dyslipidémie.14 Plusieurs études découlant d’autopsies de jeunes patients décédés prématurément ont confirmé ce lien en révélant la présence de lésions athérosclérotiques.15
Les recommandations de l’ISPAD (International Society for Pediatrics and Adolescent Diabetes) en 2014 et de l’American Diabetes Association (ADA) en 2018 proposent un dépistage du bilan lipidique chez les enfants de plus de 10 ans, au moment du diagnostic et une fois les valeurs de glycémies contrôlées. En présence de valeurs de LDL dans les cibles décrites comme acceptables (soit un LDL < 2,6 mmol/l), un bilan est proposé tous les 3 à 5 ans. L’ISPAD propose un dépistage dès l’âge de 2 ans chez les enfants avec une anamnèse familiale positive pour l’hypercholestérolémie ou un événement cardiovasculaire précoce. Chez les adultes, le dépistage de la dyslipidémie devrait être annuel à partir de 40 ans et tous les 5 ans auparavant.16
En cas de dyslipidémie chez les moins de 18 ans (LDL > 2,6 mmol/l), le traitement initial est la mise en place des mesures hygiéno-diététiques (MHD) (apports en cholestérol < 200 mg/jour et acides gras saturés < 7 % des apports caloriques journaliers).16 Un bilan de contrôle est à prévoir à 6 mois, avec une cible de LDL < 2,6 mmol/l. Si la cible n’est pas atteinte, l’attitude dépendra du taux de LDL obtenu : entre 2,6 et 3,4 mmol/l, les MHD sont à maximiser. Chez les enfants de plus de 10 ans, en cas de LDL > 3,4 mmol/l et en présence d’un autre facteur de risque cardiovasculaire (FRCV) ou en cas de LDL > 4,1 mmol/l, les statines à faible dose sont proposées.17
Chez les patients adultes, les recommandations de l’ADA ne font pas de distinction entre le type de diabète. En pratique, l’introduction d’une statine est à envisager, en tenant compte de l’âge, chez tout patient avec une dyslipidémie et un facteur de risque additionnel (HTA, obésité, tabagisme) ou présentant déjà une complication (microalbuminurie, IRC, neuropathie, etc.) (tableau 1).16
Rappelons finalement qu’en prévention secondaire, un traitement par statine s’impose, indépendamment de l’âge, avec une cible de LDL ≤ 1,8 mmol/l.
Les statines agissent par inhibition compétitive de la HMG-CoA réductase, l’enzyme responsable de l’étape limitante de la synthèse endogène du cholestérol, au niveau hépatique. Cette inhibition résulte en un abaissement du LDL. D’autres effets bénéfiques des statines sont reconnus, tels qu’une action anti-inflammatoire, une action antithrombotique, un rôle dans la stabilisation des plaques d’athérosclérose, ou encore une inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses artérielles.
Une méta-analyse de 2005, effectuée chez des adultes traités par statine pendant 5 ans, a montré une diminution de la mortalité toutes causes confondues de 12 %, pour chaque mmol/l de réduction du LDL, ainsi qu’une diminution d’environ 20 % de l’incidence d’événement coronarien majeur ou d’AVC et de la nécessité d’une revascularisation coronarienne.18 Une deuxième analyse en 2010 semble confirmer l’efficacité des statines sur la réduction des événements cardiovasculaires en cas de DT1, avec des résultats non statistiquement significatifs, probablement en lien avec un nombre total d’événements trop faible.19
Les statines sont généralement bien tolérées et ont démontré un bon profil de sécurité chez l’adulte et les adolescents, en particulier si la posologie est d’intensité modérée (tableau 2). Les principaux effets secondaires décrits sont musculaires, allant des douleurs simples aux nécroses (incluant la rhabdomyolyse), en passant par les myopathies (douleurs et faiblesse musculaires, avec ou sans élévation des créatine kinases (CK)) et les myosites (inflammation du muscle et élévation des CK). Une hépatotoxicité est décrite dans < 1 % des cas chez l’adulte. Dans le cas du DT1, le risque de développer un diabète n’entre pas en considération. Le défi majeur est l’évaluation du rapport risque/bénéfice individuel, en particulier en prévention primaire chez les patients à risque cardiovasculaire.20 La figure 1 résume les éléments décisionnels à prendre en compte lors de l’introduction d’une statine.
Chez l’enfant, les études concernant l’utilisation des statines ont été effectuées dans le cadre des hypercholestérolémies familiales. Les diverses statines étudiées ont toutes été associées à une réduction du taux de LDL, mais il n’existe pas de donnée sur la réduction de la mortalité cardiovasculaire (CV). Concernant les effets secondaires, des élévations des CK asymptomatiques et des perturbations des tests hépatiques transitoires ont été décrites à incidence variable selon la statine utilisée. On note l’absence d’effets néfastes sur la croissance, le développement pubertaire, le développement sexuel (et notamment le volume testiculaire et la ménarche) et les paramètres de la fonction endocrine (le tableau 2 liste les statines approuvées chez les < 18 ans). Chez les femmes, en particulier les adolescentes et les femmes souhaitant une grossesse, la prescription doit être mûrement réfléchie et discutée, compte tenu du risque tératogène.7,14,15
En pratique, en cas d’initiation d’une statine en prévention primaire, il faut la débuter au plus faible dosage et contrôler le bilan lipidique à distance de 4 à 12 semaines. Il n’y a pas d’indication à suivre les tests hépatiques, les CK et les taux de LDL en l’absence de signes évocateurs (contrairement aux recommandations chez l’enfant et l’adolescent).
La réduction de la mortalité cardiovasculaire chez les patients avec un DT1 repose sur la prise en charge de l’ensemble des FRCV individuels. Nathan et coll. ont réalisé une étude a posteriori sur les données de la DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), qui ont permis d’établir l’importance de l’insulinothérapie intensive (≥ 3 injections quotidiennes ou pompe d’insuline) sur l’incidence de la maladie CV. Les 1400 patients suivis avaient tous un DT1, ils étaient âgés de 13 à 40 ans et le groupe traité initialement par insulinothérapie intensive présentait une réduction de 57 % du risque composite de développer un infarctus du myocarde non fatal, un AVC non fatal et de la mortalité d’origine CV. La réduction était majoritairement liée à une baisse de l’HbA1c et, dans une moindre mesure, à une baisse de l’albuminurie. L’impact des interventions visant à réduire le cholestérol n’était pas significatif, mais seuls 5,7 % des patients au total étaient au bénéfice d’un traitement par statine.2
La cohorte EURODIAB a inclus prospectivement plus de 2700 patients avec un DT1, âgés de 15 à 60 ans et issus de plus de 30 centres européens. Les résultats confirment le rôle prédictif de l’âge, de la durée du diabète, de l’adiposité abdominale, de la tension artérielle et de la dyslipidémie sur la mortalité cardiovasculaire. Par ailleurs, l’étude a mis en évidence l’association entre l’existence de complications microvasculaires, en particulier la macroalbuminurie, la dysautonomie ou la neuropathie périphérique avec un risque augmenté de MCV, et la mortalité.21
Enfin, Rawhasni et coll. ont publié en 2017 des données montrant la persistance d’une surmortalité cardiovasculaire chez les patients avec un diabète de type 1 et de type 2 par rapport à une population contrôle. En revanche, la plus forte diminution de la mortalité d’origine CV (-29 %) est survenue au cours des dix dernières années, chez les patients avec un DT1. Il s’agit d’une étude de registre, réalisée en Suède entre 1998 et 2012. Là encore, les patients avec un DT1 et traités par statine représentaient seulement 10,4 % du collectif (données non disponibles dans le groupe contrôle), mais ces patients avaient bénéficié d’une prise en charge intégrée du diabète, incluant les récentes technologies et d’une prise en charge des FRCV.3
A la lumière de ces résultats, il n’y a pas de doute concernant l’importance d’être proactif et systématique pour la prise en charge de la dyslipidémie chez les patients avec un DT1. L’équilibre glycémique est déterminant, mais c’est le risque cardiovasculaire dans son ensemble qui doit être considéré. Le renforcement des MHD et l’introduction d’une statine devraient être régulièrement discutés chez les patients avec un DT1 et en particulier chez ceux âgés de > 40 ans, avec une longue durée de diabète, avec d’autres FRCV (HTA, tabac, anamnèse familiale positive) et ceux présentant déjà des complications microvasculaires.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les maladies cardiovasculaires ont une prévalence élevée chez les patients avec un diabète de type 1 (DT1) et restent la principale cause de mortalité dans cette population
▪ Le traitement par statine, pilier dans la prévention cardiovasculaire des patients avec diabète de type 2 (T2DM), est sous-utilisé chez les patients avec DT1, par manque de données claires dans la littérature
▪ Chez les patients avec DT1, un âge plus avancé, une durée plus longue du diabète, un mauvais contrôle glycémique, la présence d’autres FRCV ou de complications microvasculaires sont des facteurs prédictifs de la mortalité cardiovasculaire
▪ La nécessité du traitement par statine est à envisager en fonction du risque individuel et demande à être réévaluée régulièrement avec le patient en fonction de la tolérance et de l’évolution des autres facteurs prédictifs de mortalité