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Comment modifier l'activité de nos gènes ?
Une équipe de l'Université de Genève a peut-être trouvé la réponse!
D'importants résultats de recherches menées par le Prof. Ulrich Laemmli des Départements de biologie moléculaire et de biochimie seront publiés dans la fameuse revue Molecular Cell du 17 novembre 2000. L'équipe de l'Université de Genève a en effet démontré qu'il est possible de modifier l'activité de gènes par des molécules de synthèse qui se lient directement à des séquences d'ADN, le matériau des gènes. Cette étude fait l'objet de deux articles publiés ensemble: le premier porte sur la manière de fabriquer ces molécules et le second sur les effets biologiques testés sur des mouches drosophiles. Les résultats obtenus permettent d'envisager à moyen terme le développement de traitements pour l'homme, notamment contre le cancer. Enfin, ils ont d'ores et déjà fait l'objet de deux brevets dont les applications intéressent l'industrie.
L'équipe du Prof. Ulrich Laemmli, lauréat du Prix Louis-Jeantet de médecine en 1996, travaille depuis quatre ans sur des molécules de synthèse appelées polyamides, qui ont pour particularité de se lier à des séquences d'ADN, symbolisées par une suite de lettres. Grâce à ces molécules, les chercheurs genevois ont montré qu'il est possible d'influencer l'activité de gènes.
Les travaux de l'équipe des Départements de biologie moléculaire et de biochimie ont tout d'abord porté sur l'amélioration de la spécificité de ces molécules synthétiques afin qu'elles arrivent à reconnaître et à se lier de façon plus précise à toute séquence d'ADN désirée. Les résultats présentés dans Molecular Cell montrent ainsi que les chercheurs ont réussi à développer des molécules qui ciblent des suites de lettres beaucoup plus longues qu'auparavant, passant d'une séquence de 7 à 16 lettres. L'identification de cette localisation a été possible grâce à l'adjonction d'une molécule fluorescente permettant à l'aide d'un microscope, de voir où et sur quel chromosome se situe le gène visé (voir photo annexe).
Le Prof. Laemmli s'est ensuite intéressé aux applications biologiques en travaillant sur des mouches drosophiles. L'objectif: vérifier que les molécules, administrées dans la nourriture, ont un effet réel sur l'activité des gènes. La première expérience s'est portée sur un gène responsable de la modification de la couleur des yeux chez les mouches. Le résultat obtenu avec la molécule P9 a été la correction de ce défaut.
La deuxième expérience fut l'administration d'une molécule P31 qui a pour effet de réduire fortement la concentration d'une protéine appelée GAGA. Les chercheurs ont alors pu observer trois types de transformations corporelles dont le développement d'ailes rudimentaires à partir d'une petite structure déjà existante sur le flanc des mouches.
Ces expériences démontrent l'influence réelle de ces molécules qui pour l'instant n'ont été testées que sur des séquences répétées dans le génome. Toutefois, les chercheurs espèrent arriver à cibler des séquences uniques, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives dans le cadre de thérapies humaines. Ces résultats permettraient par exemple d'explorer de nouveaux axes de recherche dans la lutte contre le cancer. La plupart des cancers sont en effet provoqués par une activation inopportune de gènes appelés oncogènes. Il s'agirait alors de développer une molécule qui se lierait aux oncogènes pour inhiber leur activité empêchant ainsi les cellules de se multiplier anarchiquement. De telles investigations ont déjà commencé dans le laboratoire du Prof. Laemmli sur des tissus cancéreux mis en culture.
L'avenir pourrait également laisser entrevoir le traitement de maladies infectieuses telles que le VIH. Le virus du SIDA a en effet des séquences d'ADN très particulières qui pourraient constituer une cible pour des molécules de synthèse.
Il s'agit d'un chromosome polytène de la mouche drosophile
qui est coloré par un composé fluorescent bleu. Sur ce chromosome, la
partie rouge représente la cible d'ADN de la molécule P31 qui a induit
les transformations corporelles. En vert, il s'agit des séquences d'ADN
ciblées par la molécule P9 restaurant la couleur des yeux de la mouche.
Article 1: "Chromatin Opening of DNA Satellites by targeted Sequence-specific Drugs" Sam Janssen, Thérèse Durussel and Ulrich K. Laemmli, Molecular Cell, 17 novembre 2000.
Article 2: "Specific Gain and Loss of Function phenotypes induced by Satellite-specific DNA-binding Drugs fed to Drosophila melanogaster", Sam Janssen, Olivier Cuvier, Martin Müller and Ulrich K. Laemmli.
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