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Le syndrome thoracique aigu est fréquent chez les drépanocytaires homozygotes et peut se compliquer du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les conséquences chroniques sont l'hypertension artérielle pulmonaire ou une pneumopathie alvéolaire. L'atteinte vasculaire résulte d'une occlusion capillaire, suivie de phénomènes d'inflammation et d'adhésion aggravant les lésions. L'hypoxémie perpétue ce cercle vicieux de la crise occlusive. Un dérèglement du métabolisme de l'oxyde nitrique a aussi été impliqué. Le diagnostic doit être suspecté chez les patients fébriles présentant une crise douloureuse, une hypoxémie et des infiltrats pulmonaires. Les traitements sont l'antibiothérapie, l'oxygénation, les transfusions et l'aphérèse des globules rouges. La prophylaxie comprend des transfusions-chélations, l'hydroxyurée et les érythrocytaphérèses itératives.
La drépanocytose est une hémoglobinopathie dont une des complications classiques est le syndrome thoracique aigu (STA). Celui-ci s'accompagne d'une morbidité et d'une mortalité élevées. Nous rapportons deux cas (voir vignettes cliniques) avec un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) qui ont nécessité une ventilation mécanique. Le STA est défini par l'apparition brutale de symptômes respiratoires évoquant une «pneumonie» (état fébrile, toux et dyspnée), associée à un infiltrat radiologique nouveau. Ce tableau résulte d'une occlusion des capillaires pulmonaires par les globules rouges (GR) drépanocytaires déformés, accompagnée de phénomènes inflammatoires et d'une hypoxémie qui conduisent à une aggravation du phénomène occlusif. Certains auteurs ont suggéré qu'en plus de la polymérisation de l'hémoglobine S dans les GR, des phénomènes d'adhésion et un déficit en vasodilatateur endogène comme l'oxyde nitrique (NO) pourraient être incriminés.1,2 Nous allons revoir dans ces lignes d'une part la pathophysiologie de l'atteinte hémato-pulmonaire, les moyens diagnostiques et, d'autre part, les possibilités thérapeutiques disponibles aujourd'hui dans le STA. En effet, la compréhension des phénomènes qui sont à l'origine de ce syndrome a quelque peu évolué. Nous ne traiterons pas en détail des complications pulmonaires chroniques de cette pathologie, ni des traitements préventifs au long cours.
Patiente drépanocytaire de 34 ans, connue pour cirrhose sur hémosidérose et hépatite C, oxygéno-dépendante à domicile. Elle est admise pour un état fébrile et une décompensation respiratoire hypoxémique nécessitant une intubation pour ventilation mécanique. Le diagnostic retenu est un syndrome thoracique aigu sur sepsis à pseudomonas dont le point de départ est un port-a-cath. Un lavage bronchiolo-alvéolaire met en évidence des macrophages spumeux. Un traitement de monoxyde d'azote (NO) associé à des transfusions permet l'extubation au sixième jour. En raison d'une hypoxémie persistante, un cathétérisme cardiaque met en évidence un shunt intrapulmonaire qui sera attribué à un syndrome hépatopulmonaire. La patiente sera hospitalisée à nouveau deux mois plus tard pour un nouveau syndrome thoracique aigu motivant l'introduction d'érythrocytaphérèses répétées.
Patiente drépanocytaire de 22 ans, admise pour un syndrome thoracique aigu. L'évolution est favorable après érythrocytaphérèse, restauration volumique, antalgie, oxygénothérapie et antibiothérapie. Dix mois plus tard, elle est hospitalisée pour une crise vaso-occlusive. Après deux jours, en raison d'une hypoxémie sévère et d'un infiltrat bilatéral (figure 1), la patiente est transférée aux soins intensifs. Un lavage bronchiolo-alvéolaire est effectué qui ne montre pas de germes, mais des cellules spumeuses en grande quantité, dont la présence est compatible avec des embolies graisseuses consécutive à une nécrose ostéo-médullaire. La patiente est rapidement intubée et mise au bénéfice d'un traitement de NO. Une érythrocytaphérèse est également pratiquée qui permet de réduire la fraction d'hémoglobine S de 50 à 20%. La patiente est extubée le cinquième jour, avec un relais au moyen d'une ventilation non invasive. Un traitement de corticostéroïdes a également été débuté.
La drépanocytose 3 est une pathologie génétique définie par une mutation d'au moins un des deux gènes codant pour la chaîne bêta de la globine formant ainsi l'hémoglobine S (HbS). Elle se retrouve le plus souvent en Afrique sub-saharienne, où l'incidence atteint 2% des nouveau-nés. Les sujets porteurs de cette pathologie sont à risque de développer des complications sévères consécutives aux phénomènes vaso-occlusifs et à une hémolyse chronique. Cette pathologie possède une expression clinique chez les patients qui présentent soit une homozygotie pour la drépanocytose, soit une double hétérozygotie (un gène portant la mutation drépanocytaire et un gène bêta variant (HbC) ou une bêta-thalassémie). Les traitements préventifs reconnus sont l'hydroxyurée (augmentation du taux d'HbF), les transfusions itératives et les érythrocytaphérèses (séparation des globules rouges par centrifugation avec restitution du plasma, élimination des globules rouges malades et transfusion de culots érythrocytaires).4 La transplantation de cellules souches médullaires reste expérimentale. Le STA, première cause de mortalité dans la drépanocytose, est la deuxième raison d'hospitalisation après la crise vaso-occlusive douloureuse. Alors que 15 à 43% des patients présentent une fois un STA, les récidives surviennent dans 80% des cas chez des patients qui ont déjà été victimes d'un premier épisode. Les causes les plus fréquentes sont l'infection (environ 30% des STA, dont la majorité sont dues à des germes atypiques), l'infarctus pulmonaire, les embolies graisseuses consécutives à une crise vaso-occlusive qui parfois restent non détectés.5 Les facteurs de risque de développer un STA sont le jeune âge, une hémoglobine fœtale (HbF) abaissée, ainsi que l'élévation chronique de l'Hb et des globules blancs. L'amélioration de l'espérance de vie de ces patients les expose à un surcroît d'événements pulmonaires avec, pour conséquence, l'apparition d'une hypertension pulmonaire et de pneumopathies chroniques.6 Il semble que la fréquence du STA décroisse avec l'âge, cette manifestation de la maladie est en effet plus fréquente dans la population pédiatrique.
L'hémoglobine S (HbS) induit une polymérisation de l'hémoglobine dans les GR, qui entraîne leur déformation en faucille (drépanocytes) dans les conditions d'hypoxémie (figure 2). Cette déformation, tout d'abord réversible en milieu oxygéné, devient permanente et elle entraîne une hémolyse intravasculaire ainsi que des phénomènes vaso-occlusifs (figure 3). Les facteurs principaux qui influencent la sévérité de l'atteinte sont les suivants : la concentration moyenne cellulaire en hémoglobine (MCHC), le contenu érythrocytaire en hémoglobine fœtale (HbF) et l'état d'hydratation du sujet, qui tous influencent la vitesse de polymérisation de l'HbS. L'occlusion des capillaires pulmonaires mène à une cascade qui fait se succéder inflammation locale, coagulation intravasculaire et formation de thrombi avec micro-infarctus pulmonaires. Si le dommage provoqué à l'épithélium alvéolaire et à l'endothélium vasculaire est suffisamment important, une fuite capillaire assortie d'une inflammation mène à un SDRA constitué. Les principaux facteurs précipitant des lésions pulmonaires sont l'infection, les embolies graisseuses, la thrombo-embolie et les atélectasies (tableau 1). Chacun de ces facteurs mène à l'hypoventilation et l'hypoxémie, donc à une augmentation de la formation intrapulmonaire de drépanocytes. D'autre part, la nécessité d'administrer des opiacés, en raison de douleurs très importantes, peut jouer un rôle favorisant dans le développement d'atélectasies, puis de bronchopneumonies. Le même phénomène vaso-occlusif cause des infarctus de la moelle osseuse entraînant la production d'embolies graisseuses qui lèsent secondairement le poumon. Ceci a été corroboré par des études autopsiques qui ont permis de mettre en évidence des fragments médullaires dans les poumons lésés, ainsi que des cellules spumeuses dans les liquides de lavage alvéolaire.7,8 Il est important de noter que l'un des marqueurs et médiateurs inflammatoires probables de ces phénomènes d'embolisation graisseuse est la phospholipase A2, uniquement retrouvée chez des patients à risque de présenter ou avec un STA avéré, mais pas chez les patients présentant une crise vaso-occlusive non compliquée.9 Au niveau de l'endothélium pulmonaire, l'inflammation et la présence de cytokines stimulent la production de molécules d'adhésion endothéliales, perpétuant ainsi la cascade lésionnelle des drépanocytes, amplifiée par la margination, puis la dégranulation des neutrophiles.10 Cette adhésion importante s'établit avec les drépanocytes, ce qui contribue à l'effet vaso-occlusif. Les infections virales pourraient favoriser ces phénomènes.11
Différents vasodilatateurs, comme la prostacycline, des facteurs endothéliaux et le NO tentent d'antagoniser ces phénomènes. Le NO, produit par la NO-synthétase dans les cellules endothéliales,12 semble jouer un rôle prépondérant dans tous ces phénomènes physiopathologiques en tant que facteur de relaxation principal de l'endothélium.13 C'est un élément central de maintien de l'homéostasie vasculaire d'un système qui devient défaillant lors du STA. Les bénéfices de la production basale augmentée de NO, que l'on observe chez les patients drépanocytaires, sont essentiellement la vasodilatation, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, l'inhibition de l'adhésion et l'inhibition des radicaux oxydatifs responsables des lésions d'ischémie-reperfusion. Cependant, lors des crises drépanocytaires, il existe plusieurs conditions qui contrecarrent l'efficacité et les besoins supplémentaires en NO. Sa concentration est fortement diminuée, d'une part par la présence de superoxydes endothéliaux qui le désactivent, puis par sa captation par l'hémoglobine libre relâchée lors de l'hémolyse.14 L'observation montre même que l'hémolyse de haut degré directement corrélée à une biodisponibilité réduite du NO est un facteur de risque pour le développement d'une hypertension artérielle pulmonaire15 ou d'un accident vasculaire cérébral ischémique.16
Il faut tout d'abord mentionner que 50% des STA se développent chez des patients qui se sont présentés initialement avec une crise douloureuse seule, avec une radiographie de thorax initialement normale. Les symptômes principaux sont la fièvre, la toux, la dyspnée et la douleur thoracique (tableau 2). Comme l'hypoxémie est le stimulus principal de la polymérisation, qui elle-même mène à une occlusion des capillaires, une atteinte pulmonaire initiale même minime peut dégénérer en détresse respiratoire, puis en SDRA avec ses conséquences dramatiques. L'atteinte radiologique est multilobaire, les infiltrats prédominant souvent aux bases (figure 1), quoiqu'il ait été observé que lors d'embolies graisseuses l'évolution en infiltrats apicaux était plus fréquente. Des épanchements pleuraux peuvent également être présents, jusque dans 55% des cas. La distinction entre une pneumonie simple et un STA peut se révéler difficile. Les arguments en faveur du second sont la progression des infiltrats et le déclin de l'oxygénation, associés à une chute de l'hémoglobine. Ceci implique une surveillance attentive de l'état clinique et des paramètres biologiques (tableau 3) et rend nécessaire un monitoring sérié de la saturation.17 Les deux patientes que nous avons traitées répondaient à la définition d'un SDRA. En effet, elles présentaient des infiltrats bilatéraux à la radiographie thoracique, une hypoxémie sévère (rapport PaO2/ FiO2 m 200 mmHg) et aucun signe d'élévation de la pression dans l'oreillette gauche.
Dans une série prospective regroupant 538 patients,5 13% des patients avaient nécessité une ventilation mécanique. Cependant, il est actuellement difficile de déterminer la proportion de patients qui évoluent en SDRA suite à un STA ; en effet, ceci dépend d'éléments divers comme la nature de l'agression initiale, le type génétique d'hémoglobinopathie (SS, SC ou S-bêta-thalassémie), la réponse inflammatoire et la rapidité du traitement visant à limiter l'hypoxémie. Une broncho-constriction est parfois présente, accompagnée d'une chute du volume expiré maximal en une seconde (VEMS), mais la réponse aux bronchodilatateurs ne concerne qu'une minorité de patients (25%).18 Il convient de signaler que des complications neurologiques liées à l'hypoxémie et induites par des dommages tissulaires directs ischémiques surviennent également. Elles sont parfois corrélées à l'événement pulmonaire19 et une thrombocytopénie relative peut en être le signe indirect.
La radiographie conventionnelle permet de détecter l'apparition de nouveaux infiltrats, quoiqu'un retard radiologique de 24-48 heures par rapport aux symptômes cliniques puisse se manifester. La tomodensitométrie (TDM) permet de préciser le degré de l'atteinte pulmonaire ainsi que la présence de comblements alvéolaires ou d'épanchements pleuraux.
La recherche active d'un germe incriminé, au moyen de cultures, de sérologies et d'un éventuel lavage bronchiolo-alvéolaire (LBA) doit être évaluée de cas en cas, selon l'état respiratoire du patient ou de la nécessité du recours à une ventilation mécanique. Lors d'un LBA, la mise en évidence de macrophages spumeux et de cellules adipeuses évoque fortement une origine embolique graisseuse.7 Il est évident que les formules sanguines, les frottis hématologiques répétés et le suivi des LDH (déshydrogénase lactique) permettent d'évaluer la gravité de l'hémolyse et de la falciformation. Le taux d'HbS est également utile pour la conduite du traitement hématologique.
La prise en charge précoce des crises vaso-occlusives et de tout symptôme respiratoire par l'administration d'oxygène, des exercices de physiothérapie, l'hydratation et une antalgie contrôlée, permet de prévenir une progression vers un STA sévère, voire vers une ventilation mécanique.20 Il convient d'ajouter à ces mesures la correction de l'anémie (viser Hb M 100 g/l) et l'apport d'hémoglobine A par des transfusions 21 et, parfois, une exsanguino-transfusion ou une érythrocytaphérèse. Cette dernière permet l'échange sélectif des globules rouges grâce à un séparateur cellulaire capable de remplacer jusqu'à 80% de l'HbS par de l'HbA, dans le but de diminuer la proportion d'hémoglobine S, si possible en dessous de 30%. Cette technique nécessite un accès veineux au moyen d'un cathéter de gros calibre. L'indication est impérative en cas d'apparition d'un STA sévère, d'une défaillance d'organes multiples ou d'un accident vasculaire cérébral. Une couverture antibiotique précoce est généralement recommandée en cas de détérioration rapide, compte tenu de la fréquence élevée d'une origine infectieuse concourant à la décompensation respiratoire et d'un asplénisme fonctionnel. Le choix se portera en premier lieu sur l'utilisation de macrolides, une couverture des micro-organismes Gram positif est également conseillée lors de suspicion de pneumonie ou dans la population pédiatrique. Le traitement devrait être agressif (tableau 4), dès les premiers signes de diminution de l'oxygénation, par un apport supplémentaire d'oxygène visant une PaO2 L 60 mmHg ou une saturation L 92%, une physiothérapie par spirométrie incitative intensive,22 ainsi qu'un traitement de CPAP si nécessaire. Les bronchodilatateurs sont à utiliser en cas de suspicion d'atteinte obstructive.
En cas de ventilation mécanique et de SDRA, une ventilation mécanique protectrice à volumes limités est actuellement recommandée.23 Les études portant sur l'administration de NO inhalé dans le SDRA montrent la survenue d'une amélioration des rapports ventilation-perfusion, ainsi qu'une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire, mais sans effet positif sur la survie.24,25 Dans le STA, une augmentation de l'affinité de l'hémoglobine pour l'oxygène a également été évoquée, mais celle-ci est due à la formation de methémoglobine, sans bénéfice pour le patient.26 Des mécanismes oxydatifs et d'inactivation de l'hémoglobine circulante (diminuant ainsi la consommation de NO endogène),14 ainsi que des effets anti-inflammatoires et sur les molécules d'adhésion ont également été décrits.27 Tous ces phénomènes semblent bénéfiques pris un par un, mais il faut convenir qu'actuellement aucune étude prospective randomisée n'a encore pu démontrer un bénéfice clinique avec l'administration de NO dans le STA, sinon celui qui a été décrit dans des études sur le SDRA. L'utilisation de cette molécule est donc possible dans ce contexte, sans qu'elle puisse être formellement recommandée. L'emploi des corticostéroïdes dans le STA léger à modéré a pu mener à une diminution de la durée d'hospitalisation et des besoins en transfusion dans une population pédiatrique.28 Dans le SDRA, leur utilisation à un stade tardif de l'évolution de celui-ci semble bénéfique.29
Le traitement du STA par les transfusions, les exsanguino-transfusions ou par le recours à une érythrocytaphérèse, ainsi que le soutien respiratoire semblent raisonnables, mais ces thérapeutiques restent du domaine de recommandations d'experts. Le NO et les stéroïdes peuvent être utilisés en cas de SDRA, dans un cadre bien défini. Finalement, il faut souligner que le traitement prophylactique des patients drépanocytaires, incluant l'utilisation d'hydroxyurée 30 et les transfusion-chélations itératives, permet certainement de diminuer la survenue de crises occlusives et du syndrome thoracique aigu.4 Par ailleurs, dans notre expérience, l'érythrocytaphérèse chronique toutes les six à huit semaines prévient la récurrence des crises, améliore la qualité de vie des patients, ceci à un coût moindre que la transfusion-chélation chronique (Lambert JF et coll., abstract SSMI-Société suisse de médecine interne, 2006).