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Das hepatozelluläre Karzinom führt erst spät zu Symptomen. Tritt ein Druckschmerz im rechten Oberbauch auf, ist dies bereits Ausdruck einer Kapselspannung der Leber. In fortgeschrittenen Stadien ist ein Tumor im rechten Oberbauch tastbar, meist begleitet von Aszites (Bauchwassersucht), Appetitlosigkeit und Gewichtsabnahme. Gelegentlich manifestiert sich das hepatozelluläre Karzinom durch eine Dekompensation einer bestehenden Leberzirrhose und/oder durch paraneoplastisch bedingte Symptome, wie Fieber.
Für die Diagnostik des HCC sind Sonographie (auch mit Kontrastmittel), die Computertomographie und wegen seiner ausgeprägten Hypervaskularisation (übermässiger Gefässreichtum) auch die Angiographie geeignet. Das Alpha-Fetoprotein (Alpha-1-Fetoprotein) ist ein brauchbarer Tumormarker für das HCC. Bei Gesunden liegt die Konzentration des Alpha-1-Fetoproteins zwischen 0.1 und 5.8 ng/ml. Bei etwa 50 bis 90 % der HCC-Patienten ist der Alpha-1-Fetoprotein-Spiegel im Blut erhöht. Weiterhin gehört die Ermittlung des Ausmasses einer Leberfunktionsschädigung anhand des Child-Pugh-Scores zur Diagnostik. Gegebenenfalls sind weitere diagnostische Schritte notwendig.