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Les résistances à l'aspirine et au clopidogrel font l'objet d'un nombre croissant de publications scientifiques et d'une médiatisation récente. La question de la pertinence clinique des résistances à l'aspirine et au clopidogrel reste ouverte. Nous décrivons dans cet article les concepts de résistance spécifique et de résistance non spécifique et faisons un résumé des études principales à ce jour. Si les résistances aux agents antiplaquettaires se confirment être prédictives d'événements cardiovasculaires dans de grandes études prospectives, une adaptation du traitement chez les patients à risque sera nécessaire. De nouvelles molécules à l'étude actuellement pourraient trouver leur place dans cette indication.
Il existe un nombre croissant de publications scientifiques et médicales sur le concept de résistance aux inhibiteurs de la fonction plaquettaire, encore appelés agents antiplaquettaires (AAP). Ce concept de résistance fait couler beaucoup d'encre y compris dans la presse et les médias non spécialisés qui s'intéressent logiquement à des médicaments connus et fréquemment prescrits à des patients victimes d'accidents ischémiques artériels. A quoi correspondent ces résistances aux AAP ? Existe-t-il un lien de causalité entre résistances aux AAP et récidive ischémique sous AAP et doit-on rechercher ces résistances chez les patients ? Nous n'allons pas aborder une «acquisition thérapeutique» au sens strict mais essayer de clarifier la situation des résistances aux AAP afin d'envisager au mieux les implications thérapeutiques potentielles dans un proche avenir.
L'efficacité des AAP a été démontrée dans plusieurs essais thérapeutiques contrôlés, plus particulièrement en prévention secondaire des cardiopathies ischémiques, des accidents ischémiques cérébraux (AIC) et des artériopathies oblitérantes des membres inférieurs. Ces essais ont été repris dans deux méta-analyses, montrant que les AAP entraînaient une réduction relative de 25% du risque combiné d'infarctus du myocarde, d'accident ischémique cérébral et de décès de cause vasculaire.1,2 La prévention de ces accidents s'adresse à une large population de patients et les AAP sont donc largement prescrits chez ces patients. L'aspirine et le clopidogrel (Plavix®) sont actuellement les AAP les plus prescrits.
Le risque absolu de récidive d'un accident ischémique artériel chez les patients traités par un AAP est estimé, selon le type d'atteinte ischémique initiale, de 8 à 18% sur deux ans d'après la dernière méta-analyse incluant plus de 200 000 patients.2 Malgré une efficacité statistiquement significative des AAP utilisés seuls ou en association dans la prévention des accidents ischémiques artériels, le risque absolu annuel de récidive demeure relativement élevé. L'existence de résistances aux AAP pourrait expliquer certains échecs thérapeutiques mais la nature de ces résistances et leur rôle potentiel dans les récidives ne sont pas encore bien établis. Finalement, les mécanismes à l'origine de ces résistances biologiques ne sont pas encore élucidés et des polymorphismes génétiques de récepteurs ou d'enzymes plaquettaires pourraient jouer un rôle.3,4
Plusieurs tests de fonction plaquettaire ont été utilisés dans le cadre d'études sur l'efficacité biologique des AAP. Ces tests peuvent être divisés en deux catégories, les tests spécifiques de la cible de l'aspirine ou du clopidogrel et les tests globaux de la fonction plaquettaire.
L'aspirine inhibe la production de thromboxane A2 (TxA2) des plaquettes en se liant de manière irréversible à la COX-1. La production de TxA2 est primordiale pour la fonction des plaquettes. Le moyen le plus spécifique et considéré comme le gold standard pour tester l'efficacité biologique de l'aspirine consiste à évaluer la capacité de production de TxA2 par les plaquettes chez les sujets traités par aspirine en mesurant un métabolite stable du TxA2 dans les urines ou mieux, dans le sérum.5 Une autre possibilité est d'effectuer un test d'agrégation plaquettaire en utilisant l'acide arachidonique comme agoniste spécifique.
Le clopidogrel a pour cible un des récepteurs à l'adénosine diphosphate (ADP) des plaquettes. L'ADP joue également un rôle important dans la physiologie des plaquettes. Les études concernant la variation de réponse plaquettaire aux thiénopyridines (clopidogrel dans la plupart des cas) sont moins nombreuses mais l'homogénéité des méthodes utilisées permet de mieux définir, au niveau biologique, le type de réponse au traitement. En effet, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est utilisée dans la plupart des travaux.5 Un nouveau test (mesure de la phosphorylation d'une protéine intraplaquettaire appelée VASP) nécessitant un appareillage plus élaboré est aussi utilisé comme marqueur de la réponse au clopidogrel.6
Il existe plusieurs possibilités pour tester la fonction plaquettaire globale. Ces tests comprennent entre autres le temps d'occlusion du PFA-100® (Platelet Function Analyser, Dade Behring), réalisé in vitro, qui s'apparente par certains aspects au temps de saignement et a largement été étudié chez des patients sous aspirine. Cet outil n'est cependant que peu ou pas sensible à la prise de clopidogrel. Le PFA-100® donne une bonne évaluation de la fonction plaquettaire globale dans des conditions de haut degré de cisaillement et n'est donc pas spécifique de la prise d'AAP.
Les modalités d'exploration de la fonction plaquettaire décrites ci-dessus ont permis de dégager différents types de résistances aux AAP. Les résistances vraies ou spécifiques aux AAP sont détectées en ciblant l'exploration fonctionnelle sur les cibles de chaque AAP (la production de TxA2 pour l'aspirine et la réponse des plaquettes à l'ADP pour le clopidogrel). Les résistances non spécifiques sont mises en évidence avec des tests globaux de la fonction plaquettaire et reflètent la persistance d'une fonction plaquettaire (plaquettes pouvant toujours s'agréger) malgré l'inhibition adéquate de la production de TxA2 pour l'aspirine et l'induction de l'agrégation induite par l'ADP pour le clopidogrel.
Le terme de résistance à l'aspirine tel qu'il est utilisé dans les études cliniques recouvre plusieurs entités différentes telles que la résistance biologique spécifique, les résistances non spécifiques et le concept de «résistance clinique» qui n'est en fait qu'un échec thérapeutique.5,7 Cet échec thérapeutique, correspondant à la survenue d'un accident ischémique artériel aigu chez un patient ayant une prescription d'AAP, ne devrait pas être nécessairement considéré comme une résistance à ce traitement. Une résistance à un AAP, telle que définie plus haut, peut potentiellement expliquer certains accidents ischémiques artériels aigus mais le caractère multifactoriel de la maladie athérothrombotique, l'inobservance thérapeutique, les interactions médicamenteuses, entre autres, sont autant de facteurs potentiels d'échec thérapeutique dont les parts respectives ne sont pas bien connues. Dans les travaux publiés sur l'aspirine, de nombreuses techniques d'exploration fonctionnelle plaquettaire sont utilisées et la définition de résistance à un AAP est très variable d'une étude à l'autre. Cette hétérogénéité dans les méthodes et dans les critères biologiques de jugement est associée à une hétérogénéité dans les résultats, en termes de fréquences de patients résistant à l'aspirine allant de 5 à 78% (tableau 1).8,9 Les techniques d'analyse précédemment décrites sont utilisées dans certaines études mais de nombreux autres tests sont aussi employés, ne permettant le plus souvent que l'étude de résistances non spécifiques à l'aspirine (tableau 1). Dans l'ensemble, quelques études suggèrent une association des différents types de résistance à l'aspirine avec des événements cliniques. Ces études ont cependant comme principales limitations l'absence de caractère prospectif, la présence d'une seule évaluation de la résistance à l'aspirine (stabilité du phénotype au cours du temps ?), l'absence d'évaluation objective de l'observance thérapeutique et l'hétérogénéité des sous-groupes pour les facteurs confondants (facteurs de risque vasculaire, sévérité de la maladie).
Concernant le clopidogrel, les techniques utilisées sont plus homogènes mais les études sont peu nombreuses (tableau 2). A l'heure actuelle, une seule étude prospective sur 60 patients10 a montré une association entre la variabilité de réponse au clopidogrel et la survenue d'événements cliniques. Ces données doivent être confirmées sur un échantillon plus important et avec un suivi plus long afin de tirer des conclusions définitives.
Il existe plusieurs types de résistances biologiques aux AAP qui peuvent être mis en évidence à l'aide de tests spécifiques et non spécifiques de la fonction plaquettaire. Ces différents types de résistances pourraient avoir un rôle prédictif dans la survenue d'événements ischémiques artériels mais d'autres facteurs peuvent aussi expliquer ces événements et doivent être pris en compte dans l'étude de ces résistances. Cette question reste donc d'actualité ainsi que les liens éventuels entre résistances à l'aspirine et au clopidogrel. Si le rôle prédictif indépendant de ces résistances est établi, il sera alors séduisant d'envisager une adaptation du traitement par AAP selon le profil de réponse des patients. De nouveaux AAP 6,11 potentiellement plus puissants pourraient aussi apporter un bénéfice clinique qu'il conviendra de bien évaluer parallèlement au risque hémorragique associé. En dehors de ces perspectives, il est actuellement prématuré de demander une recherche de résistance biologique chez les patients traités par AAP.