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Durant ces deux dernières décennies, différents traitements adjuvants de chimio-radiothérapie ont été proposés afin d'améliorer la survie à long terme de patients opérés pour cancer du pancréas. Trois études randomisées ont été rapportées avec des résultats qui étaient cependant contradictoires. De plus, 25% des malades n'ont pas pu être inclus dans ces études en raison des complications postopératoires survenues après une procédure selon Whipple.Des études de radio-chimiothérapie néoadjuvante ont été récemment rapportées qui comprenaient des malades atteints d'une tumeur pancréatique résécable. Cette alternative est séduisante, puisque tous les patients peuvent théoriquement être inclus dans un tel protocole.Nous rapportons et discutons les résultats préliminaires de cette approche multimodale nouvellement introduite à l'Hôpital universitaire de Zurich.
Le cancer du pancréas reste d'un pronostic sombre malgré les progrès des traitements médicaux et chirurgicaux. Dans les années 1970, 25% des patients opérés d'une duodéno-pancréatectomie céphalique pour cancer du pancréas décédaient durant la période périopératoire.1 De nos jours, les résections pancréatiques sont réalisées avec une mortalité opératoire inférieure à 5% dans les centres spécialisés, mais avec un taux de complications qui reste situé entre 30 et 40%.2 Ces résultats ont encouragé les résections pancréatiques palliatives pour certains groupes de patients.3,4 L'importante diminution de la mortalité opératoire a été obtenue grâce à une standardisation des techniques chirurgicales, une amélioration des soins intensifs et la concentration de la chirurgie pancréatique dans des centres à haut débit. Malgré tout, le pronostic à long terme après opération de Whipple demeure décevant : moins du tiers des patients survivent la première année et la survie à cinq ans est en général inférieure à 10%. Le but de la présente étude est de préciser l'impact des traitements adjuvants après duodéno-pancréatectomie pour cancer du pancréas et de présenter un nouveau concept de traitement néoadjuvant tel qu'il est actuellement utilisé dans notre clinique.
Pour améliorer les résultats de la chirurgie du cancer du pancréas, différents types de traitements adjuvants ont été essayés durant les vingt dernières années. En 1985, le Gastro-Intestinal Tumor Study Group (GITSG) a démontré pour la première fois que la survie médiane des patients était prolongée après traitement adjuvant. Cette étude randomisée comparait la résection chirurgicale seule à la résection chirurgicale suivie de traitement adjuvant au 5-fluorouracile (5-FU). Cette étude a démontré que le groupe traité au 5-FU bénéficiait d'une survie augmentée de neuf mois en moyenne.5 Cependant, le traitement adjuvant n'a pas pu être commencé dans 25% des cas en raison des complications postopératoires. Depuis que cette étude a montré un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante, ce mode de traitement a été accepté comme le traitement standard après les résections curatives pour cancer du pancréas aux Etats-Unis. Une étude similaire réalisée par l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC) a confirmé les résultats de l'étude américaine en faveur du traitement chimiothérapique adjuvant, mais le bénéfice en termes de survie n'atteignait pas un niveau statistique significatif.6 Il est intéressant de noter que 20% des patients de cette étude n'avaient pas reçu de traitement adjuvant soit parce qu'ils l'avaient refusé, soit en raison de complications postopératoires.
Plus récemment, le Groupe européen d'étude pour le cancer du pancréas (ESPAC) a publié les résultats d'une étude ESPAC-1 comparant la chirurgie suivie de chimiothérapie adjuvante à la chirurgie combinée à une radio-chimiothérapie postopératoire.7 La chimiothérapie adjuvante avec 5-FU/leucovorine (LV) était associée à une survie médiane améliorée par rapport aux autres modalités de traitement. Comme la randomisation n'avait lieu qu'après la chirurgie, on n'a malheureusement pas d'information sur le nombre des patients ayant été exclus en raison d'un décours postopératoire défavorable.
Le fait que 25% de patients ne reçoivent pas de traitement adjuvant après résection pancréatique en raison de problèmes postopératoires a fortement contribué à promouvoir le concept de traitement néoadjuvant, dont l'efficacité est bien démontrée pour le cancer de l'sophage8 et du rectum. Certaines études préalables n'utilisaient une radio-chimiothérapie préopératoire que chez des patients présentant un cancer de la tête du pancréas localement avancé, mais sans métastases. L'idée de ce type d'étude était d'augmenter le taux de résécabilité en obtenant un downstaging de la tumeur primaire. Plusieurs études de phase II utilisant la radiothérapie et le 5-FU et la mitomycine C (MMC) ou le cisplatine (CDDP) ont effectivement démontré une augmentation du taux de résécabilité, respectivement de la survie médiane (tableau 2).9-12
Récemment, la radio-chimiothérapie préopératoire a été introduite dans le cancer du pancréas résécable (tableau 3).13,14,15 Le principal avantage des traitements néo-adjuvants est que tous les patients reçoivent ce traitement multimodal. Cela permet éventuellement d'obtenir une «stérilisation» du champ opératoire qui signifie que la dissémination peropératoire des cellules tumorales peut être diminuée. De plus, en pratiquant un nouveau staging après traitement néoadjuvant, tous les patients présentant des métastases ou une tumeur localement trop avancée seront exclus d'une chirurgie désormais inutile. Tout permet de supposer que ces patients présentaient déjà des micrométastases au moment du staging primaire et qu'ainsi une récidive précoce serait probablement survenue dans la période postopératoire.
Le taux de résection après radio-chimiothérapie néoadjuvante varie ainsi de 45 à 100% (tableau 3). Ces différences importantes sont probablement dues à des stagings différents et peut-être aussi à des critères différents d'inclusion dans les études.
Spitz a comparé la radio-chimiothérapie pré- et postopératoire dans une étude non randomisée.16 Les patients présentant un adénocarcinome du pancréas confirmé par l'histologie recevaient un traitement préopératoire néoadjuvant. Les autres patients recevaient une radio-chimiothérapie postopératoire. La survie médiane était meilleure pour les patients traités en préopératoire, mais sans obtenir de différence statistiquement significative. Dans cette étude également, 25% des patients n'étaient pas en état de recevoir un traitement adjuvant après la résection pancréatique.
Ces traitements adjuvants ou non adjuvants utilisent le 5-FU dont l'inefficacité dans le traitement systémique du pancréas est pourtant démontrée. Le 5-FU est un «radio-sensibilisateur» augmentant localement la sensibilité à la radiothérapie, mais ne présente pas d'activité systémique pour le cancer du pancréas. Récemment, la gemcitabine s'est imposée comme nouveau traitement standard du cancer du pancréas métastatique ou récidivant17 et semble également présenter un pouvoir de radio-sensibilisation local.18 Malheureusement, des effets secondaires importants ont nécessité une réduction du dosage de la gemcitabine et de la radiothérapie.19,20
Récemment, Heinemann a publié les résultats d'une chimiothérapie combinant la gemcitabine et le cisplatine dans le cancer du pancréas avancé. Cette combinaison permet une amélioration de la survie médiane sans augmenter les effets secondaires.21
A l'Hôpital universitaire de Zurich, nous avons lancé un protocole de chimiothérapie néoadjuvante avec la gemcitabine et le cisplatine chez les patients présentant un cancer du pancréas résécable. Seuls les patients avec un adénocarcinome de la tête du pancréas confirmé par l'histologie sont inclus dans cette étude. Les patients présentant des métastases à distance sont exclus.
Si le staging démontre que la tumeur est résécable et l'absence de métastases à distance, les patients reçoivent pendant six semaines une chimiothérapie systémique. Si le re-staging confirme que la tumeur reste résécable après chimiothérapie adjuvante, une procédure selon Whipple est alors programmée deux semaines plus tard. En cas d'atteinte ganglionnaire ou d'envahissement de la tranche de résection, une radiothérapie postopératoire avec 45-50 Gy est pratiquée pendant trois à huit semaines.
Depuis la mise en place de cette étude en octobre 2001, six patients avec suspicion de cancer du pancréas ont été évalués. Un patient a refusé de participer à l'étude et un autre présentait des métastases hépatiques au PET-CT (positron emission tomography and computed tomography). Chez deux patients, il n'a pas été possible de prouver un diagnostic de cancer du pancréas à l'histologie. Ces deux patients ont néanmoins bénéficié d'une résection du pancréas : l'un souffrait d'une pancréatite chronique, et l'autre présentait effectivement un adénocarcinome de la tête du pancréas.
Deux autres patients ont été inclus dans l'étude et ont bénéficié du traitement néoadjuvant. Le premier était un patient de 75 ans en bon état général avec un ictère nu. Le CT et l'ultrason endoscopique ont confirmé la résécabilité, mais le PET-CT a mis en évidence en plus de la masse dans la tête du pancréas, une tumeur au niveau recto-sigmoïde (fig. 1). Cette seconde tumeur était un cancer primaire du côlon qui a été traité par résection antérieure. Ce cancer colique T3 N0 M0, opéré de façon oncologique curative, ne nécessite pas de traitement adjuvant. Comme l'histologie définitive a confirmé l'origine colique de cette tumeur, nous avons décidé d'inclure le patient dans notre étude du cancer du pancréas. Ce patient a très bien toléré la chimiothérapie sans signe de toxicité (selon la définition des critères de toxicité du National Cancer Institute NCI américain). Le marqueur tumoral CA-19-9 a diminué de 169 à 54 U/l. Le re-staging avec un scanner thoraco-abdominal et une endosonographie n'a pas mis en évidence de métastases et a confirmé à nouveau la résécabilité de la tumeur. De manière intéressante, le nouveau PET-CT ne parvenait plus à mettre la tumeur pancréatique en évidence (fig. 2). Au cours de la laparotomie, une petite métastase hépatique a été découverte dans le segment 3 et a été réséquée : il s'agissait d'une métastase du cancer colorectal. Nous avons décidé de réaliser l'intervention de Whipple. Le patient s'est bien remis et a quitté l'hôpital au 14e jour postopératoire.
Le second patient se trouve en ce moment sous chimiothérapie systémique et le re-staging est planifié pour fin mai 2002.