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Les effets indésirables médicamenteux constituent un problème de santé publique d'une ampleur comparable aux accidents de la circulation. La constellation de plusieurs facteurs prédisposants (polymédication, sexe féminin, morbidités liées à l'âge) rendent l'évaluation clinique du traitement médicamenteux particulièrement complexe.
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, l'aténolol, le moxonidine et les diurétiques sont des antihypertenseurs avec peu d'interactions pharmacocinétiques. Les bêta-bloquants, les anticalciques et certains sartans sont associés à un risque d'interactions pharmacocinétiques plus élevé. Le diltiazem et le vérapamil inhibent fortement l'élimination d'autres médicaments et entraînent un risque d'interactions élevé. Ces données ne prohibent pas l'utilisation de ces molécules, mais doivent être connues.
Les effets indésirables liés aux interactions médicamenteuses représentent un défit permanent pour le clinicien. Compte tenu de l'augmentation du nombre de comorbidités liées à l'âge et des médicaments prescrits simultanément, l'importance des effets indésirables secondaires aux interactions médicamenteuses est en constante augmentation.
Plus de 300 000 interactions médicamenteuses sont documentées, parmi lesquelles environ 1500 sont considérées comme étant cliniquement significatives. Dans les pays industrialisés, il est estimé que 60% de la population de plus de 65 ans reçoit entre un et trois médicaments, et 15% plus de quatre médicaments. Le risque de développer des interactions médicamenteuses est triplé si plus de quatre substances sont prescrites simultanément.1 Entre 3 et 18% des admissions hospitalières et entre 0,1 et 3,7% des patients maintenus hospitalisés seraient directement liés aux effets indésirables médicamenteux.2,3 Les médicaments cardiovasculaires (comprenant les antiagrégants et les anticoagulants) et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) sont les médicaments les plus fréquemment incriminés.4,5 Plus d'un tiers des effets médicamenteux indésirables serait imputable à la médication cardiovasculaire et représenterait en Suisse près de 4000 hospitalisations par an. En plus de la polymédication liée aux comorbidités, le sexe féminin constitue également un facteur de risque, dont les raisons ne sont pas clairement identifiées : il pourrait s'agir entre autres d'une utilisation personnelle accrue de moyens thérapeutiques auxiliaires et d'une activité enzymatique des systèmes d'élimination plus faible que chez les hommes. Parallèlement à l'observance des contre-indications, la connaissance des interactions médicamenteuses potentielles constitue un élément fondamental pour éviter et prévenir les effets indésirables. A ce titre, il est important de distinguer les interactions pharmacodynamiques des interactions pharmacocinétiques, et de connaître les voies d'élimination des antihypertenseurs, en intégrant les paramètres pharmacocinétiques comme la biodisponibilité, la liaison aux protéines plasmatiques, la demi-vie d'élimination et l'index thérapeutique. Compte tenu de leur prévalence élevée et de leur prévisibilité, nous discuterons essentiellement des interactions pharmacocinétiques et de leurs mécanismes d'interférence. D'autres types d'interactions médicamenteuses se produisent par des processus totalement différents. Au niveau galénique, signalons les réactions physico-chimiques dans le liquide de perfusion ou le tube digestif. Les interactions pharmacodynamiques relèvent en soi davantage de la physiopathologie comme, par exemple, l'hyperkaliémie sous IEC et spironolactone ou l'insuffisance rénale aiguë sous AINS et IEC.
Les propriétés pharmacocinétiques du médicament prescrit doivent présenter un profil approprié à l'organe cible. Pour le cas des médicaments antihypertenseurs et cardiotropes, une biodisponibilité orale élevée constitue l'élément pharmacocinétique essentiel, afin d'éviter les fluctuations délétères des taux plasmatiques en cas d'inhibition du métabolisme : une biodisponibilité avoisinant 100% réduit ainsi fortement le risque de surdosage. En revanche, si l'organe cible est l'intestin ou le foie (comme pour le cas des hypolipémiants inhibant la biosynthèse endogène hépatique du cholestérol), la biodisponibilité devrait être la plus faible possible afin de limiter l'exposition des organes périphériques, comme le tissu musculaire strié.
Plusieurs médicaments cardiovasculaires prometteurs n'ont pas été commercialisés ou ont été retirés du marché vu leur risque d'interactions. Le cas du mibéfradil (Posicor®) est éloquent : le retrait retentissant de cet antihypertenseur novateur était dû à son fort potentiel inhibiteur, «freinant» l'élimination de nombreux autres médicaments prescrits conjointement (figure 1).6,7
Les cytochromes P450 (CYP) constituent un système enzymatique qui, avec les transporteurs d'influx et d'efflux (drug transporters), joue un rôle clé dans les interactions pharmacocinétiques, déterminant la biodisponibilité et la demi-vie d'une majorité de médicaments métabolisés par le foie.8 Ils sont également présents au niveau pré-systémique dans la muqueuse intestinale et, dans une moindre mesure, dans les organes périphériques comme les poumons, les reins et le système nerveux central.
Les médicaments qui présentent un index thérapeutique étroit (apparition d'effets toxiques lors de petites élévations des taux plasmatiques), une faible biodisponibilité avec un important effet de premier passage et une voie d'élimination unique sont particulièrement à risque d'entraîner des interactions pharmacocinétiques.
Les effets indésirables liés aux interactions pharmacocinétiques sont concentration-dépendants : une nouvelle exposition au médicament administré précédemment est donc possible, ce qui n'est pas le cas lors d'effets indésirables allergiques idiosyncrasiques, imprévisibles et indépendants de la dose administrée.
Les modulations de l'activité des systèmes enzymatiques et des transporteurs sont conditionnées par les mécanismes d'induction et d'inhibition. L'induction augmente la synthèse du système enzymatique P450, ce qui accélère la vitesse de métabolisation du médicament. Ainsi, l'induction diminue les concentrations du médicament par augmentation de sa clairance : il en résultera un manque d'efficacité laissant suspecter une mauvaise obéissance thérapeutique ou, au contraire, une bioactivation accrue des pro-médicaments en un métabolite actif (figure 2).
Les réactions de phase I, aussi bien que celles de phase II (par ex. glucuro-conjugaison) sont sujettes à l'induction. Les substances considérées comme inducteurs puissants des cytochromes P450 sont les antiépileptiques de type phénytoïne, phénobarbital et carbamazépine, ainsi que la dexaméthasone, la rifampicine, les goudrons du tabac et le millepertuis utilisé en phytothérapie comme antidépresseur. Hormis la phénytoïne rarement prescrite comme antiarrythmique, il n'y a pas de médicament cardiovasculaire qui exerce une induction significative sur la métabolisation ou l'élimination d'autres médicaments (figure 2, liste exhaustive des médicaments cardiovasculaires et cytochromes P450).
L'inhibition relève d'un mécanisme de compétition entre deux médicaments qui partagent un site d'action ou une voie métabolique identique, que ce soit au niveau des systèmes des cytochromes P450 ou des transporteurs médicamenteux. L'affinité du médicament pour une enzyme est associée à un potentiel d'inhibition nommé Ki (constante inhibitrice) : les médicaments avec une faible affinité pour une enzyme ont un Ki élevé. Si deux médicaments ont une grande affinité pour une même enzyme ou un même transporteur, une compétition s'ensuivra entre les deux substances administrées simultanément. Celle qui aura la plus grande affinité (le Ki le plus bas) aura le potentiel d'inhibition le plus grand, au détriment de l'autre médicament. Curieusement, certains médicaments inhibent des enzymes ou des transporteurs sans en être directement tributaires, ce qui rend la connaissance des propriétés pharmacocinétiques et du potentiel d'interactions complexe. En d'autres termes, un inhibiteur puissant d'une voie métabolique ou d'un transporteur n'est pas forcément éliminé par cette même voie, mais peut en revanche interagir significativement avec d'autres substrats de cette enzyme ou de ce transporteur. Une inhibition du métabolisme diminue la clairance et, par ce fait, augmente l'exposition du médicament par élévation des taux plasmatiques. Le plus souvent, l'inhibition augmente, prolonge l'effet pharmacologique et provoque des effets indésirables dose-dépendants. L'activation des pro-médicaments en un métabolite actif sera au contraire ralentie par l'inhibition.
L'inhibition survient et disparaît rapidement une fois le médicament inhibiteur introduit ou retiré (délai estimé à 4 à 5 demi-vies).
Il existe de nombreux inhibiteurs des cytochromes P450, parmi lesquels les antibiotiques de type macrolide (l'azithromycine exceptée), les antifongiques imidazolés (kétoconazole, itraconazole), les anti-arythmiques, tels que l'amiodarone, le diltiazem ou le vérapamil, les psychotropes de type ISRS (fluoxétine, fluvoxamine), ainsi que les antirétroviraux inhibiteurs des protéases du VIH (ritonavir, indinavir) et le jus de pamplemousse. Hormis les anticalciques non dihydropyridiques (diltiazem, vérapamil), il n'y a pas d'antihypertenseur qui exerce une inhibition significative.
D'un point de vue cinétique et dynamique, il faut distinguer les anticalciques dihydropyridines prescrits essentiellement pour traiter l'hypertension artérielle des anticalciques non dihydropyridines (vérapamil, diltiazem) qui interviennent en plus sur la conduction cardiaque. Contrairement aux dihydropyridines, le vérapamil et le diltiazem sont associés à un potentiel d'interactions élevé. Au plan pharmacodynamique, ils renforcent l'effet chronotrope et inotrope négatif des bêtabloquants. Le diltiazem et le vérapamil inhibent fortement le CYP3A4 et certains transporteurs comme la P-glycoprotéine(PGP). Par conséquent, l'élimination de nombreux médicaments, substrats de l'une de ces voies (par ex. la ciclosporine, l'atorvastatine ou encore la digoxine pour la PGP) sera fortement ralentie avec une augmentation très marquée de la demi-vie et des taux plasmatiques. Il s'en suit un risque de surdosage voire d'intoxication du médicament prescrit simultanément avec le vérapamil ou le diltiazem.
En revanche, les anticalciques de type dihydropyridine n'exercent pas d'inhibition sur les mécanismes d'élimination des médicaments coadministrés. Comme ils ont un effet de premier passage hépatique élevé (hepatic first pass) et que leur métabolisme dépend essentiellement d'une seule voie métabolique (CYP3A4), les dihydropyridines sont sujets aux interactions et peuvent être soumis à de fortes fluctuations plasmatiques, si un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4 est coadministré. Les dihydropyridines comprennent la nifédipine, l'amlodipine, la félodipine, l'isradipine, la lacidipine, la nitrendipine, la nisoldipine et la lercanidipine : ils ont un index thérapeutique large et les effets indésirables dose-dépendants les plus fréquents sont les céphalées et les dèmes des membres inférieurs qui disparaissent rapidement à l'arrêt ou à la diminution de la dose.
Il y a plus de vingt IEC sur le marché et seuls le fosinopril et le spirapril sont éliminés par voie mixte, hépatique et rénale. Les autres IEC et leurs métabolites respectifs sont éliminés par les reins.9 Ils présentent un faible potentiel d'interactions pharmacocinétiques, mais peuvent précipiter une insuffisance rénale et une hyperkaliémie chez les patients à risque. Les IEC sont les antihypertenseurs de choix chez les patients polymédiqués eukaliémiques avec une fonction rénale conservée.10
Contrairement aux IEC, les sartans ont un mode d'élimination et un potentiel d'interaction pharmacocinétique hétérogène : ils doivent être considérés individuellement et non comme les IEC en une classe médicamenteuse aux paramètres pharmacocinétiques similaires.11 L'irbésartan excepté, les sartans ont une faible biodisponibilité et une forte liaison aux protéines plasmatiques, deux propriétés qui augmentent le risque d'interaction. De plus, le métabolisme du losartan (CYP2C9 et CYP3A4), de l'irbésartan (CYP2C9) et dans une moindre mesure celui du candésartan (CYP2C9) dépend des cytochromes P450.12 Seuls l'irbésartan et le losartan possèdent une faible activité inhibitrice sur le CYP2C9. L'éprosartan, le telmisartan, l'olmésartan et le valsartan sont éliminés par voie mixte rénale et biliaire avec un risque d'interaction pharmacocinétique sensiblement plus faible que leurs congénères.
Les bêtabloquants ont des propriétés pharmacocinétiques et des voies d'élimination hétérogènes, mais n'exercent ni action inhibitrice, ni inductrice sur l'élimination des médicaments coadministrés. La grande majorité des bêtabloquants sont métabolisés par le CYP2D6, dont le polymorphisme génétique touche environ 10% de la population caucasienne (métaboliseurs lents, rapides et ultrarapides). L'activité du CYP2D6 détermine la biodisponibilité, la demi-vie et la vitesse d'élimination. De plus, le métabolisme de la plupart des bêtabloquants subit fortement l'effet inhibiteur d'autres molécules comme l'amiodarone.13 Seuls l'aténolol, le nadolol et le sotalol (prescrit essentiellement comme antiarrythmique) sont éliminés par voie rénale : le risque de fluctuations interindividuelles par polymorphisme génétique et par interactions pharmacocinétiques est par conséquent nettement réduit par rapport aux autres bêtabloquants. L'aténolol a une longue demi-vie d'élimination et une biodisponibilité avoisinant 50%, rendant les variations intraindividuelles nettement plus faibles : un ajustement posologique est à prévoir si la clairance calculée de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Quel que soit le polymorphisme du CYP2D6, la prescription de carvédilol (avec une activité alpha1-bloquante de l'énantiomère R), métoprolol, nébivolol et propranolol est indiquée en cas d'insuffisance rénale ou en monothérapie.
Les diurétiques sont peu enclins aux interactions pharmacocinétiques. Toutefois, plusieurs données suggèrent une incidence relativement élevée d'effets indésirables chez les patients âgés ou polymédiqués en raison des interactions dynamiques comme les désordres électrolytiques, les hypotensions orthostatiques ou l'insuffisance prérénale. Hormis le métabolisme du torasémide dépendant du CYP2C9 et celui de la spironolactone, les diurétiques sont éliminés principalement sous forme inchangée par voie rénale.14 Les diurétiques n'exercent ni d'inhibition, ni d'induction sur le métabolisme d'autres médicaments. En revanche, ils interfèrent avec l'élimination rénale de certains médicaments : à titre illustratif, les thiazidiques augmentent significativement la lithémie et l'incidence d'effets indésirables dose-dépendants particulièrement dangereux, compte tenu de l'index thérapeutique particulièrement étroit du lithium.
Que ce soit en monothérapie, associés à un IEC, à un bêta-bloquant ou chez un patient polymédiqué hypertendu sensible au sodium, les diurétiques constituent un traitement de choix pour l'HTA primaire. La chlortalidone est considérée au long cours comme le diurétique thiazidique de référence en raison de sa longue demi-vie et de sa bonne biodisponibilité.15 Les diurétiques se trouvent fréquemment conditionnés avec d'autres antihypertenseurs, comme la chlortalidone associée aux bêtabloquants (aténolol, métoprolol, etc.) ou l'hydrochlorothiazide associé aux IEC et aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sartans).
Le minoxidil est réservé aux hypertensions artérielles réfractaires et doit en principe toujours être associé à un diurétique et à un bêtabloquant pour contrebalancer la rétention hydrique et l'effet sympathomimétique. Le minoxidil, utilisé aussi sous forme topique pour traiter l'alopécie, est un pro-médicament qui doit être activé en métabolite actif par les transférases hépatiques en sulfate de minoxidil qui relâche directement la musculature lisse vasculaire par hyperpolarisation. L'élimination s'effectue essentiellement par glucuro-conjugaison (phase II) : il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique significative rapportée en présence d'autre médicament cardio-vasculaire. Le minoxidil peut être considéré comme sûr en terme d'interaction pharmacocinétique.
La moxonidine, de par son action antiadrénergique centrale, est prescrite comme antihypertenseur d'appoint, notamment pour renforcer un traitement antihypertenseur ou lors d'investigations d'une hypertension artérielle secondaire en raison de son profil neutre sur le bilan électrolytique. Sa biodisponibilité est élevée et son élimination s'effectue principalement par voie rénale, ainsi que par un métabolisme de phase II. La moxonidine n'a pas de potentiel d'interaction pharmacocinétique significatif et peut être considérée comme sûre chez un patient polymédiqué.
Afin de réduire l'émergence des effets indésirables lors d'une prescription à risque, de nombreux programmes informatiques et documents de poche s'avèrent utiles pour contrôler les interactions médicamenteuses prédictibles et évitables. Voici quelques outils :