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En 2001, aucune des dix études épidémiologiques ayant analysé l'association éventuelle entre une vaccination contre l'hépatite B et la survenue d'un épisode aigu de démyélinisation n'a démontré l'existence d'une telle association. Même si certaines questions restent posées (risque relatif faible pour un petit sous-groupe de patients ?), ces données devraient permettre un nouvel essor de la vaccination. A moins que n'enfle en France une nouvelle polémique soupçonnant l'aluminium vaccinal d'être la cause d'une maladie musculaire rare impliquant fatigue et douleurs musculaires diffuses : la myofasciite à macrophages (MMF). Les études épidémiologiques sont nécessaires pour faire la distinction entre une maladie rare éventuellement déclenchée par la vaccination, ou un «tatouage vaccinal» innocent. Mais quoi qu'aient pu lire ou entendre nos patients, il existe déjà bien des éléments pour les rassurer.
Il a fallu dix ans entre la première description de deux cas de démyélinisation survenus dans les suites d'une vaccination contre l'hépatite B et les résultats des études épidémiologiques rendues nécessaires par la mise en question de la sécurité du vaccin contre l'hépatite B. Au moins dix études,1-10 dont seules certaines ont déjà été publiées sous forme complète, ont mesuré le risque d'une association entre vaccination hépatite B et survenue d'une maladie démyélinisante (tableau 1.) Elles ont utilisé des méthodologies différentes, évalué des populations différentes, pour des diagnostics différents (sclérose en plaques (SEP) ou affection aiguë démyélinisante). Au-delà de leurs différences, c'est la convergence des résultats qui frappe : pas une seule étude n'a mis en évidence une augmentation statistiquement significative du risque relatif de SEP ou de démyélinisation après vaccination contre l'hépatite B, tous les intervalles de confiance autour des risques relatifs incluant 1.0.
Les faiblesses relatives de chaque étude, leurs sponsors industriels ou non, leurs méthodologies respectives et les divergences d'interprétation que l'on peut en faire ont déjà défrayé la chronique. Mais il y a un point sur lequel tout le monde semble s'accorder : même si aucune de ces études prise isolément n'a la puissance suffisante pour exclure un risque vaccinal faible, leur concordance aboutit à la conclusion que la vaccination hépatite B ne cause pas la SEP. Cependant, et comme toujours, ce type d'études ne permet pas d'exclure formellement que ce qui est vrai à l'échelle d'une population le soit aussi à l'échelon individuel. Est donc apparue l'hypothèse que la vaccination puisse éventuellement être un élément déclencheur non spécifique d'une poussée de démyélinisation chez un petit nombre de sujets prédisposés (1 par exemple, le risque relatif de SEP qui n'est pas augmenté par la vaccination hépatite B (RR 0,9, IC95% 0,5-1,6) est significativement augmenté par le tabagisme (RR 1,6, IC95% 1,2-2,1).11 Parmi les nombreux cofacteurs environnementaux incriminés dans le développement de la SEP, au premier plan duquel se retrouvent les infections virales des voies aériennes supérieures, figure donc le tabac... mais pas les vaccinations ! En effet, au cours des 25 dernières années, les études de vaccinations qui avaient cherché à mettre en évidence un effet déclencheur de démyélinisation chez des sujets atteints de SEP sont restées négatives.12-18 Sans doute parce que la stimulation inflammatoire post-vaccinale est bien moindre que celle provoquée par une infection virale...
Alors, fin de la polémique ? Experts, responsables de pharmacovigilance et autorités de santé s'accordent maintenant à affirmer que les données de sécurité vaccinale rassemblées (risque 19 En Suisse, la recommandation de vaccination des préadolescents a été très bien accueillie, tant elle semble logique à chacun.20 Mais seuls les cantons ayant inscrit cette vaccination dans leur système de santé scolaire ont permis à la majorité (80%) des adolescents d'en bénéficier. En Suisse comme en France, faire reposer la vaccination des préadolescents sur la pratique privée est malheureusement un leurre, puisque c'est la restreindre à un petit nombre de privilégiés. Heureusement, les vaccins hexavalents ajoutant l'hépatite B aux vaccins des nourrissons devraient permettre de compenser cette inégalité et de dépasser enfin le taux de 30-35% des nourrissons vaccinés contre l'hépatite B. Un processus déjà initié en Suisse et en Allemagne, et sans doute bientôt en France où ces vaccins sont déjà enregistrés et disponibles, mais pas encore remboursés et donc réservés au même petit nombre de privilégiés.
L'année 2002 pourrait donc être celle marquant la fin de la polémique et un nouvel essor de la vaccination contre l'hépatite B. Sauf si une autre accusation, semée sur le terrain fertile de ces dix années d'incertitudes, ne relance la polémique. En effet, c'est maintenant l'aluminium vaccinal qui se retrouve au banc des accusés, soupçonné d'être la cause d'une nouvelle maladie, la myofasciite à macrophages (MMF). Les premiers cas de MMF ont été identifiés en France en 1993, et décrits en 199821 chez des patients présentant fatigue persistante et myalgies diffuses associées à une image histologique caractéristique. A la biopsie du muscle deltoïde, on trouve un foyer d'infiltration de macrophages et de lymphocytes autour des fibres musculaires, qui sont respectées. Cette lésion histologique est minuscule, une tête d'épingle de quelques millimètres. Elle est présente uniquement dans le muscle deltoïde et non aux sites des myalgies, souvent prédominantes aux membres inférieurs.
Pendant quelques années, la MMF a été suspectée d'avoir une origine infectieuse étant donné l'amélioration de patients par un traitement antibiotique.22 Mais la détection de cristaux d'hydroxyde d'aluminium contenus dans les macrophages au site de la lésion23 a fait émettre l'hypothèse que cette lésion de MMF soit secondaire à l'injection intramusculaire de vaccin contenant de l'aluminium. L'aluminium vaccinal est-il donc la cause d'une nouvelle maladie ? Cela serait surprenant étant donné le profil de sécurité de cet adjuvant utilisé depuis des dizaines d'années dans la majorité des vaccins des nourrissons, de l'enfant et de l'adulte. Mais pourrait-il être néfaste pour un petit groupe de patients prédisposés ?
Il semble clair que l'injection de vaccins contenant de l'aluminium est responsable de la présence d'aluminium dans le muscle deltoïde de sujets vaccinés, même si l'absorption d'aluminium par l'alimentation (15 mg/jour) est bien plus considérable. L'aluminium ne se retrouve qu'aux sites présumés de vaccination, et une étude récente conduite par l'Institut de Veille Sanitaire a relevé un antécédent de vaccination par un vaccin contenant de l'aluminium chez 87% des patients.24 Les 13% «manquants» reflètent sans doute les biais des études rétrospectives puisqu'il est en réalité difficile d'imaginer une autre voie d'accès de l'aluminium jusqu'au muscle deltoïde et qu'une étude prospective réalisée en 1999/2000 relève une vaccination alumnique chez 50/50 patients.23 Par ailleurs, l'image histologique de MMF est semblable à la réaction histologique normale habituellement observée pendant plusieurs mois après vaccination dans les modèles animaux, l'aluminium jouant le rôle d'adjuvant attirant les cellules inflammatoires nécessaires à l'induction de la réponse immune. Seule la persistance de cette lésion histologique des années après vaccination est inattendue. Mais aucune étude impliquant des biopsies musculaires répétées n'ayant naturellement été réalisée, nul ne connaît la durée moyenne (et encore moins la limite supérieure de la norme) de la persistance de l'aluminium au site vaccinal.
Si les lésions de MMF étaient une réaction normale à la vaccination, une sorte de tatouage vaccinal, elles pourraient être très fréquentes. Or, parmi plus de 1200 biopsies du deltoïde effectuées chaque année en France, et alors que l'immense majorité de la population adulte a reçu un vaccin à base d'aluminium, moins de 150 patients ont été identifiés depuis 1993.24 Ceci conduit à deux hypothèses : l'une est celle que la MMF représente effectivement une nouvelle maladie musculaire rare (quelques cas par millions ?) survenant chez certains patients plusieurs années après une vaccination contenant de l'aluminium. Des patients qui pourraient, par exemple, présenter un défaut génétique de la fonction de leurs macrophages, bien qu'aucune anomalie n'ait encore été identifiée, ou une dysrégulation immunitaire. L'autre hypothèse est que la lésion de MMF soit l'image normale d'une réaction immunitaire à une formulation-dépôt, et que la rareté de sa détection reflète essentiellement sa taille minuscule : lorsqu'une lésion ne mesure que 2-3 mm autour du site d'injection vaccinale, le risque de la rater au cours d'une biopsie est considérable.
Les symptômes rapportés chez les personnes avec une lésion de MMF sont des douleurs musculaires diffuses et persistantes, non localisées au deltoïde, associées à une fatigue persistante et parfois invalidante. Ces troubles correspondent à des symptômes généraux non spécifiques observés dans de nombreuses maladies, en particulier celles pour lesquelles on pratique une biopsie musculaire d'investigation ! Parfois, la MMF est décrite en association à une SEP.26 Actuellement, les médecins qui examinent ces patients ne se disent pas capables de prédire ceux dont la biopsie sera positive. Il y a aussi quelques sujets avec une lésion histologique de MMF sans symptôme clinique. Alors, comment trancher sans faire des biopsies musculaires à des sujets sains pour comparer la fréquence de l'image de MMF chez des sujets sains ou malades ? La seule approche possible est celle d'une étude épidémiologique ayant pour objectif de déterminer si certains symptômes spécifiques sont plus fréquents chez les sujets ayant une image histologique de MMF que chez ceux n'en ayant pas. Une étude difficile, le manque de sensibilité de la caractérisation des symptômes douloureux se heurtent rapidement au manque de spécificité de plaintes fréquentes en pratique médicale.24 Ces études ne peuvent avoir lieu qu'en France, puisque les autres pays réalisent les biopsies musculaires au niveau du quadriceps, justement pour éviter les artéfacts du muscle deltoïde souvent exposé aux traumatismes divers ! Elles ont été demandées à l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) par le Comité pour la sécurité des vaccinations de l'OMS en juin 1999.26 Elles semblent prévues pour 2002.
Pourquoi a-t-on déjà pu lire que l'aluminium des vaccins était responsable d'une nouvelle maladie ?27 Le rôle des vaccins contenant de l'aluminium dans l'image histologique de MMF a été immédiatement reconnu par les experts, en particulier ceux du Comité consultatif de l'OMS pour la sécurité des vaccins.26 Mais ces mêmes experts n'ont actuellement aucun élément permettant de se prononcer quant à l'existence d'un lien éventuel entre cette image histologique de MMF et des symptômes cliniques quels qu'ils soient. Ils attendent les études épidémiologiques permettant de le confirmer ou de l'infirmer. Les auteurs eux-mêmes concluent en 2001 qu'une étude épidémiologique est maintenant nécessaire pour évaluer le lien éventuel entre lésion histologique et symptômes cliniques apparus quelques années après une vaccination.23 Et les uns comme les autres concluent qu'il n'y a actuellement aucune base suggérant de recommander un changement quelconque dans les stratégies vaccinales.23,26
Ainsi, quoi qu'aient pu lire ou entendre nos patients, il existe déjà bien des éléments permettant de les rassurer. Peut-être que 2002 verra ainsi non seulement un essor de la vaccination contre l'hépatite B, mais aussi une pause dans les polémiques de sécurité vaccinale. Un élément important au moment où, paradoxe de la perception des risques relatifs, les demandes de vaccins contre les agents associés au bioterrorisme n'ont jamais été aussi fortes !