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In lose verknüpften, nicht chronologisch geordneten Episoden erzählt Lone Wolf & Cub die Odyssee des herrenlos gewordenen Samurai Ogami Ittou, der mit seinem kleinen Sohn Daigorou als Auftragsmörder durch das Japan des späten 17. Jahrhunderts zieht. Als einstmals angesehener Vasall des Shougun ist die Familie Ogami das Opfer einer blutigen Intrige geworden, die nur er selbst und sein Sohn überlebt haben. Ogami widersetzt sich dem Selbstmordbefehl des Shougun und geht auf Wanderschaft, um Rache an den Urhebern der Intrige, der Familie Yagyuu, zu nehmen.