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Petite fille solitaire qui aime faire rire son entourage, Sandrine Kiberlain est très tôt attirée par la comédie. Lycéenne, elle parle de ce désir à Francis Huster, qui lui propose de venir observer le travail des élèves du Cours Florent. Le bac en poche, elle y sera admise en classe libre. Elle intègre ensuite le Conservatoire (en ayant passé des scènes du Cid et de... Annie Hall) avec pour prof Daniel Mesguich. Au cinéma, après plusieurs apparitions (Cours privé en 1986, Cyrano de Bergerac en 1990), elle décroche le rôle d'une call girl dans Les Patriotes de Rochant, prestation qui lui vaut une nomination au César du Meilleur espoir en 1995.
Sollicitée par les jeunes réalisatrices, de Sophie Fillières à Laurence Ferreira Barbosa, en passant par Pascale Bailly, l'actrice rencontre bientôt une autre cinéaste prometteuse, Laetitia Masson, qui lui offre le rôle principal de son premier long métrage, En avoir (ou pas). Taches de rousseur et allure gauche, Kiberlain y campe Alice, ouvrière à la recherche de l'amour et d'une place dans la société, avec à la clé un César du Meilleur espoir en 1996 (après le Prix Romy-Schneider en 1995). Une belle complicité se noue entre la jeune actrice et la réalisatrice, qui écrira pour elle deux personnages de femme en quête d'identité, dans A vendre puis dans Love me. Entre-temps, Sandrine Kiberlain confirme son talent en participant à des projets aussi variés que Un héros très discret de Jacques Audiard, ou le film en costumes Beaumarchais.
Cleptomane traitée par l'hypnose dans Le Septième Ciel de Benoît Jacquot (aux côtés de Vincent Lindon, alors son compagnon), elle est à l'affiche de comédies lacaniennes dans lesquelles son authenticité et son sens du rythme font merveille (Rien sur Robert, C'est le bouquet !), et se délecte à dire du Guitry (Quadrille) ou du Marivaux (La Fausse Suivante). Fille de Michel Piccoli dans le drame Tout va bien, on s'en va, elle incarne une mère tourmentée dans Betty Fisher et autres histoires de Claude Miller (2001), mais brille aussi dans la comédie raffinée, celle de Pierre Jolivet, Rapp, ou chez Salvadori (Après vous...).
Après avoir fait en 2005 des débuts remarqués dans la chanson, elle revient au cinéma en 2006 avec deux films très ancrés dans la société contemporaine, Très bien, merci et La Vie d'artiste. Adepte de l’autodérision, Sandrine Kiberlain campe une attachante godiche dans Romaine par moins 30, comédie sortie en 2009 : une année chargée pour la comédienne puisqu'elle est aussi à l'affiche de deux adaptations littéraires, Mademoiselle Chambon, qui marque ses retrouvailles avec Vincent Lindon, et Le Petit Nicolas.
L'actrice est ensuite à l'affiche de deux succès publics et critiques, ce qui lui offre une grande visibilité à l'échelle nationale : elle campe la femme très bourgeoise de Fabrice Luchini dans la comédie de mœurs Les Femmes du 6e étage puis prête ses traits à l'un des personnages du film coup de poing de Maïwenn sur le quotidien de la brigade des mineurs, Polisse. Elle y interprète une épouse qui doit faire face aux penchants incestueux de son mari à l'égard de leurs enfants. Après ce rôle à la tonalité grave, la comédienne change de registre et prend la tête d'un groupe de soutien aux adultères anonymes dans le film à sketches Les Infidèles. Malgré ces trois percées au box-office, Sandrine Kiberlain reste fidèle à ses principes et n'hésite pas à s'engager dans des projets plus mineurs, comme L'Oiseau ou encore Pauline détective, une comédie qui lui donne l'occasion de retrouver Marc Fitoussi.