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Zwar ist Fatigue eines der am häufigsten vorkommenden Symptome der Multiplen Sklerose, aber es ist nicht klar, warum so viele Patienten betroffen sind. Es ist davon auszugehen, dass sie das Produkt verschiedener Faktoren ist. Es gibt also vermutlich keine alleinige Ursache, die die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieses Symptoms bei MS erhöht.
Die Ursachen für Fatigue können direkt oder indirekt im Zusammenhang mit der MS stehen. Daraus ergibt sich die Einteilung in die primäre und die sekundäre Fatigue. Die primäre Fatigue ist das direkte Ergebnis der durch Entzündung hervorgerufenen Schädigung des zentralen Nervensystems. Die sekundäre Fatigue ist dagegen stärker auf den Gemütszustand und das Vorliegen weiterer Krankheiten, Leiden oder Faktoren zurückzuführen, die nicht notwendigerweise im direkten Zusammenhang mit der Multiplen Sklerose stehen. Beispiele sind Energielosigkeit, Schlafmangel, Hitzeempfindlichkeit, Depression oder Angstzustände, Stress, falsche Ernährung, Bewegungsmangel, Medikamente, die zur Behandlung anderer Symptome oder Leiden eingenommen werden müssen sowie Infektionen oder Rezidive, daher wieder auftretende Leiden.