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Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain qui se fixe sur le RANK ligand, à la manière de l’ostéoprotégérine. Ceci va empêcher le RANK ligand de se fixer à son récepteur RANK présent à la surface des ostéoclastes et de ses précurseurs. Il en résulte une puissante inhibition de la maturation des ostéoclastes et de l’activité ostéoclastique. Le dénosumab est administré par voie sous-cutanée. Il est commercialisé sous deux formes, le Prolia, dosé à 60 mg, qui s’administre tous les 6 mois contre l’ostéoporose, et le Xgeva, dosé à 120 mg, qui se donne chaque mois lors de métastases osseuses de tumeurs solides. Selon la liste des spécialités, le Prolia est remboursé pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique, de l’ostéoporose chez l’homme, ainsi que pour la prévention de la perte osseuse lors de cancer du sein chez les femmes sous inhibiteurs de l’aromatase, ou lors de cancer de la prostate chez les hommes sous traitement anti-androgénique. Dans ces deux dernières situations, le Prolia doit être interrompu lorsque les inhibiteurs de l’aromatase ou le traitement anti-androgénique sont interrompus. Un traitement de dénosumab pendant 8 ans s’accompagne d’un gain de densité minérale osseuse (DMO) lombaire de + 18,4 % et sur la hanche totale de + 8,3 %.1 Sous traitement, l’incidence annuelle des nouvelles fractures vertébrales se situe entre 0,7 % et 1,5 %, celle des fractures non vertébrales entre 0,7 % et 2,6 %. Le traitement est globalement très bien toléré. Les effets secondaires sont rares et essentiellement cutanés sous forme d’eczéma. Le dénosumab peut être administré lors d’insuffisance rénale sans adaptation de la posologie. L’ensemble de ces caractéristiques en fait, avec les bisphosphonates, un traitement de premier choix de l’ostéoporose. Cependant, la gestion du dénosumab nécessite des précautions différentes qu’avec les bisphosphonates.
Une patiente de 1959 présente comme seul facteur de risque pour l’ostéoporose, la ménopause survenue vers 50 ans, sans traitement hormonal consécutif. Une densitométrie minérale osseuse (DMO) effectuée en 2011 montre une ostéoporose lombaire (T-score – 3,1 DS) et sur la hanche totale (T-score – 2,5 DS). Un traitement de dénosumab (Prolia) 60 mg sous-cutané tous les 6 mois est initié, associé à une supplémentation adéquate en calcium et vitamine D. La DMO effectuée en 2013 donne un T-score lombaire à – 2,3 DS (gain + 12 %) et sur la hanche totale à – 2,1 DS (gain + 6 %). En raison de la disparition de l’ostéoporose densitométrique et de l’absence de fracture sous traitement, le dénosumab est interrompu après 5 doses, avec une dernière injection en novembre 2013. Dès août 2014, la patiente présente des douleurs dorsolombaires spontanées qui vont devenir invalidantes. Une radiographie, puis une IRM dorsolombaire mettront en évidence 5 fractures touchant D11, D12, L2, L3 et L4 (figure 1). Un large bilan radiologique et biologique exclut une cause secondaire. Dans un premier temps, l’ostéoporose est retenue comme responsable de ces fractures. Ce n’est que quelques mois plus tard qu’un diagnostic de fractures vertébrales en lien avec un effet rebond lié à l’arrêt du dénosumab est évoqué. La patiente sera traitée par une association de tériparatide et de dénosumab avec une bonne évolution clinique et densitométrique.
Une patiente de 1968, hormis l’histoire oncologique décrite, n’a pas de facteurs de risque pour l’ostéoporose. En 2008, un cancer du sein est diagnostiqué, traité par chirurgie, chimio- et radiothérapie. Un traitement par anti-aromatases est débuté en 2010. La DMO de 2010 montre un T-score lombaire à – 1,3 DS. Une supplémentation en calcium et vitamine D est initiée. En mars 2012, la DMO montre une perte de 13 % au niveau lombaire (T-score – 2,4 DS) et de 7 % sur la hanche (T-score – 1,8 DS). Un traitement de dénosumab tous les 6 mois est débuté en juin 2012. En 2015, une nouvelle DMO est rassurante avec un T-score lombaire à – 1,2 DS. Une dernière dose de dénosumab est donnée en janvier 2016. Dès mi-septembre 2016, la patiente présente des douleurs dorsolombaires spontanées qui sont d’abord banalisées. Elle consulte son ostéopathe qui fait des manipulations douces. Lors d’une manipulation dorsale haute, la patiente ressent une douleur aiguë. L’IRM dorsolombaire effectuée début novembre met en évidence 5 fractures vertébrales D4, D7, D8, D11 et L1 (figure 2). Les β-crosslaps (marqueurs de la résorption osseuse) dosés le matin à jeun sont très élevés, à 1606 ng / l (N < 573). Le dénosumab est immédiatement repris avec une évolution clinique rapidement favorable. Les β-crosslaps dosés un mois plus tard sont effondrés à 40 ng / l, témoins de l’efficacité du dénosumab.
Une diminution modérée et transitoire de la calcémie a été rapportée. Elle ne pose pas de problème chez les personnes avec une fonction rénale normale qui prennent suffisamment de calcium et de vitamine D. Des cas d’hypocalcémie mortelle ont été décrits avec le Xgeva chez des patients ayant une carence sévère en vitamine D et un apport calcique insuffisant. Il est donc impératif de doser la calcémie et la vitamine D et de corriger un éventuel déficit aussi bien en calcium qu’en vitamine D (viser une valeur sanguine à 30 µg / l ou 75 nmol / l) avant l’initiation du traitement. L’apport calcique (alimentaire et suppléments compris) doit atteindre 1000 mg / j et l’apport en vitamine D l’équivalent de 800 à 1000 UI / j.
En présence d’une insuffisance rénale de stade 4 ou 5, une hypocalcémie sévère est très fréquente lors d’administration de Prolia.2 Le nadir de la calcémie corrigée est atteint après 2 à 4 semaines avec une moyenne à 1,74 mmol / l (extrêmes de 1,18 à 2,29 mmol / l). Dans ces situations, l’hypocalcémie peut durer 2 mois, et il est nécessaire de donner du calcitriol et d’augmenter l’apport calcique. Les personnes dénutries ou âgées avec une clairance à la créatinine < 30 ml / min sont à risque d’hypocalcémie sous dénosumab, même à doses anti-ostéoporotiques (60 mg tous les 6 mois).
L’efficacité du dénosumab à la dose de 60 mg est d’environ 6 mois. Au contraire des bisphosphonates dont l’arrêt est suivi d’un effet rémanent, l’arrêt du dénosumab est suivi d’un effet rebond très sévère.3 Cet effet rebond apparaît dès la fin de la deuxième dose de dénosumab. Il s’accompagne d’une élévation marquée des marqueurs du remodelage osseux (MRO) et d’une chute rapide des valeurs de DMO. Il est donc impératif de s’assurer que le dénosumab soit administré tous les 6 mois. Un délai de plus ou moins 3 semaines est acceptable. Par ailleurs, revoir les patients sous dénosumab tous les 6 mois permet de s’assurer de la bonne compliance aux suppléments de calcium et de vitamine D. Une DMO de contrôle est préconisée tous les 2 ans.
Il arrive que les patients soient amenés à avoir une chirurgie dentaire. Le risque d’ostéonécrose de la mâchoire, bien que rare, existe aussi bien avec les bisphosphonates qu’avec le dénosumab. Par contre, l’absence d’effet rémanent à l’arrêt du dénosumab permet de planifier une telle chirurgie, typiquement 6 mois après la dernière injection. Par contre, cette pause ne devrait pas dépasser 2 à 3 mois. Il s’agit là de la façon de procéder au Centre des maladies osseuses à Lausanne, qui permet une excellente collaboration avec les médecins dentistes. A ce jour, il n’y a pas de recommandations au niveau international.
Dès l’automne 2015, Lausanne a été le premier centre à faire part au service de pharmacovigilance de plusieurs cas de patientes ayant présenté, dans les mois qui ont suivi l’arrêt du dénosumab, des fractures vertébrales multiples spontanées (FVMS). L’imputabilité du dénosumab a été retenue et le dossier transmis à Swissmedic. Quelques cas isolés ont été publiés par différents centres.4-7 Les neuf premières femmes romandes ayant eu des FVMS en lien avec l’effet rebond à l’arrêt du dénosumab ont fait l’objet d’une analyse plus détaillée.8 Chacune de ces patientes a bénéficié d’un bilan biologique large, d’une imagerie dorsolombaire par IRM, et quelques-unes d’une biopsie osseuse. Ces examens ont permis d’exclure une cause secondaire à ces FVMS. Par ailleurs, la majorité des patientes étaient à faible risque de fractures, et la moitié n’avait plus d’ostéoporose densitométrique à l’arrêt du traitement. Diverses raisons étaient à l’origine de l’arrêt du dénosumab: souhait de la patiente, disparition de l’ostéoporose densitométrique, durée du traitement, arrêt des anti-aromatases, oubli de l’injection suivante. Les FVMS sont survenues 9 à 16 mois après la dernière injection de dénosumab ; le nombre moyen de FVMS était de 5. Le 21 décembre 2016, la Suisse a été le premier pays à reconnaître cet effet indésirable. Une annonce conjointe d’AMGEN et de Swissmedic a été faite au corps médical.9 A ce jour, on explique cet effet rebond par un réveil synchronisé de tous les précurseurs ostéoclastiques dormants sous dénosumab. Cette reprise brutale et rapide du remodelage osseux fragiliserait l’os trabéculaire.
Une revue arrêtée au 31 décembre 2016 portant sur 24 patientes avec 112 FVMS (données soumises pour publication) confirme ces chiffres. Les FVMS surviennent 8 à 16 mois après la dernière injection de dénosumab (médiane 11 mois). L’effet rebond semble plus sévère si le traitement est prolongé. Chez ces 24 patientes, celles traitées pour une durée < 2 ans ont eu en moyenne 3 FVMS, celles ayant eu un traitement de plus de 2 ans ont eu 5 FVMS. Cet effet rebond plus marqué est également suggéré avec l’hypercalcémie rebond plus marquée lors de traitement prolongé.10 Nos collègues bernois ont montré que le gain de DMO obtenu sur la hanche totale après 10 ans de traitement par dénosumab est de + 8,2 %.11 Un an après l’arrêt du dénosumab, la perte est de 12,5 %. La perte nette sur 11 ans (10 ans de traitement suivis d’une année de pause) est donc de 4,3 %. Actuellement, hormis les fractures vertébrales préexistantes, il n’y a pas de facteurs de risque permettant d’identifier les patientes à risque de cet effet indésirable.12
Parmi les 24 patientes mentionnées ci-dessus, cinq ont eu une ou plusieurs vertébroplasties à but antalgique. Ces cinq femmes ont toutes présenté de nouvelles FVMS (15 au total, soit 3 par patiente) dans le mois qui a suivi la vertébroplastie. La vertébroplastie est donc formellement contre-indiquée. Le traitement le plus efficace associe le tériparatide à la reprise du dénosumab. Si le tériparatide (Forstéo) est contre-indiqué (pour raison oncologique), le dénosumab seul est une bonne alternative. L’augmentation des β-crosslaps disparaît très rapidement après la reprise du dénosumab et ils deviennent quasi indosables. Une autre alternative est une perfusion de zolédronate (Aclasta). Les bisphosphonates oraux ne sont pas indiqués en raison de leur délai d’action trop long. Les propositions ci-dessus sont celles pratiquées au Centre des maladies osseuses à Lausanne (tableau 1). Il n’existe pour l’heure aucune recommandation publiée.
L’arrêt du dénosumab (après au moins 2 doses) s’accompagne au niveau biologique d’une forte augmentation des β-crosslaps (activité ostéoclastique, jusqu’à plus de 3 fois la limite supérieure de la norme) et du P1NP (activité ostéoblastique), d’une augmentation de la calcémie (en principe asymptomatique) et de la phosphatase alcaline. Par ailleurs, la DMO chute rapidement, avec apparemment une perte en une année de ce qui a été gagné sur plusieurs années. Comme les FVMS apparaissent chez les patientes ayant un effet rebond sévère, il faut prévenir cet effet rebond. Il semble que les personnes traitées par un antirésorbeur avant l’initiation du dénosumab ne font pas ou moins d’effet rebond. Le degré d’inhibition de cet effet rebond dépend certainement du type d’antirésorbeur reçu, de la dose totale administrée et du délai entre la fin du traitement par bisphosphonates et le début du dénosumab. Par contre, si l’effet rebond est présent, un traitement par un puissant bisphosphonate est indispensable. Selon notre expérience, le zolédronate et l’alendronate (Fosamax) sont les seuls à offrir cette efficacité. Pour que les bisphosphonates soient efficaces, il est indispensable que des zones de résorption osseuse soient présentes, et donc que les β-crosslaps soient mesurables. Il faut donc attendre d’obtenir une valeur d’environ 200 ng / l pour les débuter (choix arbitraire). Dans la pratique, dès qu’il est décidé d’arrêter le dénosumab, nous dosons les β-crosslaps environ 7 mois après la dernière injection. S’ils sont indosables, nous répétons leur dosage un mois plus tard. Si le chiffre est > 200 ng / l, nous débutons le bisphosphonate choisi et dosons les β-crosslaps 3 mois plus tard. Ceci est surtout valable pour s’assurer que la compliance et la biodisponibilité digestive de l’alendronate sont optimales ou satisfaisantes (β-crosslaps < 600 ng / l). Si ce n’est pas le cas, il faut remplacer l’alendronate par le zolédronate IV. Il faudrait suivre les β-crosslaps tous les 3 mois. Douze mois après le début du zolédronate ou de l’alendronate, si les β-crosslaps sont inférieurs à 600 ng / l, le traitement peut être interrompu. Par contre, s’ils sont supérieurs à 600 ng / l, il faut poursuivre le traitement, en principe encore une année. Là encore, il n’existe aucune recommandation publiée. Nous rapportons notre pratique dans le tableau 2. Comme l’effet rebond à l’arrêt du dénosumab est encore mal documenté, il vaut la peine que le médecin praticien fasse ce suivi avec l’aide d’un centre spécialisé.
Le dénosumab est un traitement très efficace de l’ostéoporose. Il impose, contrairement aux autres traitements antirésorbeurs, un suivi clinique rapproché. Lors de son initiation, l’hypocalcémie et le déficit en vitamine D doivent être impérativement corrigés. Il faut suivre la calcémie en présence d’une insuffisance rénale. Les injections de dénosumab sont à faire tous les 6 mois (± 3 semaines). L’arrêt du dénosumab s’accompagne d’un effet rebond sévère, caractérisé par une augmentation des marqueurs du remodelage osseux, une diminution rapide des valeurs de densité osseuse et un risque augmenté (non chiffré) de fractures vertébrales multiples spontanées. L’administration d’un bisphosphonate puissant (zolédronate, alendronate) permet de pallier cet effet rebond.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Le dénosumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le RANK ligand, permettant une forte activité anti-ostéoclastique. Il s’ensuit un gain important de densité osseuse et une réduction du risque de fractures
▪ Avant d’initier le dénosumab, une éventuelle hypocalcémie
▪ et / ou un déficit en vitamine D doivent être corrigés. En présence d’une insuffisance rénale, le risque d’hypocalcémie est élevé
▪ Les injections de dénosumab, lors de traitement de l’ostéoporose, doivent être faites tous les 6 mois (±3 semaines)
▪ L’arrêt du dénosumab peut s’accompagner de fractures vertébrales multiples spontanées
▪ L’arrêt du dénosumab est suivi d’un effet rebond qui peut être atténué ou coupé avec un bisphosphonate puissant (zolédronate, alendronate)