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Wieso verhindern die von unserem Immunsystem gebildeten Antikörper nicht eine HIV-Infektion? Ein ganzes Symposium am CROI 2011 widmete sich diesem Thema.
Nach der akuten Virämie erscheinen zuerst die Antikörper, die wir mit dem ELISA oder Western-Blot Test nachweisen, die aber bekannterweise HIV nicht eliminieren. Erst nach Jahren erscheinen neutralisierende Antikörper, die eine Infektion verhindern könnten – dies ist aber zu spät – zu diesem Zeitpunkt sind schon viele „escape-Mutanten“ vorhanden, die nicht mehr durch die neutralisierenden Antikörper inaktiviert werden können.
Antikörper wirken u.a. durch Neutralisierung, Opsonisierung und Virolyse. Wieso interessieren wir uns besonders für neutralisierende Antikörper?
Die meisten bestehenden protektiven Impfungen (z.B. Polio, Hepatitis A, B, Influenza) wirken über neutralisierende Antikörper. Weiter konnte in einem Makakenmodell gezeigt werden, dass passiv infundierte neutralisierende AK gegen eine SIV-Infektion schützen.
John Mascola, Bethesda, hat Dutzende von Patientenseren auf neutralisierende Antikörper untersucht. Gewisse Patienten bildeten deutlich mehr neutralisierende Antikörper als andere.
Einige dieser Antikörper binden an der Bindungsstelle CD4-gp120, einer vergleichsweise konstanten Region. Wu (Science 2010) hat die B-Zell-Reaktion auf Viren mit einem „knock out“ in diesem Bindungsbereich mit der Reaktion auf„wild typ“ Viren verglichen. Dabei fand er B-Zellen, die spezifisch mit eben dieser Bindungsstelle interagieren. Diese Zellen bildeten Antikörper mit den Epitopen VRC 01, VRC 02 und VRC 03, die 90% aller Viren neutralisieren konnten.
Mascola sieht mögliche Ansätze für zukünftige Untersuchungen resp. Anwendungen folgendermassen: 1. Präsentation eines genauen Epitopes (z.B. der VRC01-gp120-Bindungsstelle) für eine aktive Immunisierung. 2. Rekombinante Immunogene (z.B. zur Verhinderung einer Infektion nach Geburt, Gentherapie, die neutralisierende AK auslöst).
Die VRC01-03 sind also CD4-ähnliche Strukturen. Aus unserer Diskussion ergab sich die Frage nach potenziellen Nebenwirkungen im Sinne von Autoimmunerscheinungen.
Laurent Verkoczy berichtete über die MPER-Antikörper (Membrane Proximal External Region) 2F5 und 4E10. Dies sind gegen gp41 gerichtete Antikörper. Interessant ist, dass diese auch mit körpereigenen Antigenen reagieren, z.B. dem Phospholipid Cardiolipin. Es besteht die Hypothese, dass diese Antikörper im Menschen nicht produziert werden, da sie durch die Toleranzkontrolle unterdrückt werden. Verkoczy hat im Mausmodell bestätigt, dass MPER- AK-exprimierende B-Zellen unter effizienter Toleranzkontrolle stehen. Es dürfte deshalb schwierig sein, diese zu brechen und so die Entstehung von neutralisierenden AK auszulösen.
Eine Impfung müsste verschiedene Komponenten mit verschiedenen Mechanismen enthalten, um diese Immuntoleranz zu brechen.
Jerom Kim präsentierte serologische Untersuchungen und Sequenzanalysen aus der Thailändischen RV144 Studie. Leider wurden dazu keine Folien online gestellt, dass es schwierig war, diesen potenziell interessanten Resultaten zu folgen.
Autor: Markus Herold