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Unser Erbgut ist aus den Basen Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T) aufgebaut. Diese Basen bestimmen unser ganzes Dasein. Eine ganz bestimmte Abfolge dieser Basen, CAG oder CTG, kommt dabei auffällig oft in unserem Erbgut vor. Forscher konnten einen Zusammenhang feststellen zwischen der Häufigkeit dieser Basen-Tripletts innerhalb spezifischer Gene und den seltenen Krankheiten, wofür diese Gene mitverantwortlich sind. Die Anzahl der Basen-Tripletts innerhalb einer Wiederholung entscheidet über Gesundheit oder Krankheit. Kommt das Basen-Triplett CAG beispielsweise in einer Wiederholung in einer bestimmten Region (kurzer Arm des Chromosoms 4) mehr als 35-mal vor, löst dies Chorea Huntington aus: «Es besteht dabei ein kausaler Zusammenhang zwischen der Schwere der Krankheit und der Anzahl Basen-Tripletts innerhalb der Wiederholung. Je höher die Anzahl der Tripletts innerhalb dieser Wiederholung ist, desto schwerwiegender ist die Krankheit und desto früher tritt diese auf», sagt Vincent Dion. Die Krankheitssymptome bei Chorea Huntington treten im Alter von ca. 40 Jahren zum ersten Mal auf und äussern sich in Bewegungsstörungen und psychischen Beschwerden. Sie führen später zu völligem Kontrollverlust und schliesslich zum Tod. Es gibt keine Heilungsmöglichkeiten. Insgesamt kennt man neben Chorea Huntington heute mindestens 13 neurologische, neuromuskuläre und neurodegenerative Krankheiten, die auf eine erhöhte Anzahl Basen-Tripletts innerhalb von Wiederholungen zurückzuführen sind, wie beispielsweise eine bestimmte Form der Muskeldystrophie oder eine Form der juvenilen Epilepsie.
«Wir sind der Frage nachgegangen, ob die überzähligen Basen-Tripletts innerhalb einer Wiederholung eliminiert werden können, um in Zukunft CAG/CTG-basierte seltene Krankheiten therapieren zu können», erklärt Vincent Dion. Dabei nutzen die Forscher das gentechnische Werkzeug CRISPR/Cas9 an humanen Zelllinien. CRISPR/Cas9 erzeugt einen zielgerichteten Schnitt in der DNS, der dazu genutzt werden kann, bestimmte Regionen aus der DNS zu entfernen. «Es hat sich jedoch herausgestellt, dass ein durch CRISPR/Cas9 erzeugter Doppelstrangbruch zu Instabilität der DNS führt. Da Patienten neben der kranken Genkopie mit vielen CAG- Triplets immer auch eine gesunde Kopie besitzen, wollen wir vermeiden, dass die gesunde Form des Gens nicht geschnitten und verändert wird», erklärt Vincent Dion. Er ergänzt: «Wir griffen daher auf eine spezielle Variante des CRISPR/Cas9-Systems zurück, um dieses Problem zu umgehen.» Diese Variante heisst CRIPSR/Cas9 D-10A Nickase und schneidet im Gegensatz zur ursprünglicheren Variante nur einen Strang des DNS-Doppelstrangs. Dadurch konnten die überschüssigen CAG-Tripletts innerhalb einer Wiederholung in 30Prozent aller Zellen in einer humanen Zelllinie stabil reduziert werden. «Die Nickase arbeitete sehr spezifisch und die gesunde Genkopie war nicht betroffen und wurde daher nicht verändert. Dieses Ergebnis ist ein wichtiger Schritt in Richtung einer möglichen Gentherapie», fügt Vincent Dion an. Als Nächstes werden die Forscher das System in menschlichen Stammzellen und in vivo in Mäusen testen. Eine marktfähige Gentherapie wird sicher noch mehr als zehn Jahre Arbeit in Anspruch nehmen.
Bereits während seines Doktorats hat sich Prof. Vincent Dion mit der Erforschung überzähliger Basen-Tripletts beschäftigt. Er konnte zeigen, dass epigenetische Vorgänge die Stabilität von CAG-Tripletts in Wiederholungen in Mäusen beeinflussen. Da epigenetische Anpassungen der DNS und deren Verpackungsproteine sich aufgrund äusserer Faktoren beeinflussen lassen, spekuliert Vincent Dion ausserdem, dass sich eine entsprechende Ernährung therapieunterstützend und -ergänzend auf einen positiveren Verlauf von Krankheiten wie beispielsweise Chorea Huntington auswirkt.
Vincent Dion wurde 1980 in Quebec geboren und studierte an der University of Guelph, Canada, Molekularbiologie und Genetik. Seinen Doktortitel erhielt er vom Baylor College of Medicine in Houston, USA, für die Erforschung der DNS-Stabilität. Bei Susanne Gasser am Friedrich Miescher Institut in Basel fokussierte er seine Forschung auf den Bereich der DNS-Reparatur, insbesondere den der homologen Rekombination. Seit 2013 ist Vincent Dion im Rahmen einer SNSF-Förderprofessur Assistenzprofessor am Center for Integrative Genomics an der Universität Lausanne.