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La vitamine D est essentielle à l'absorption intestinale du calcium et à la minéralisation osseuse. Elle joue un rôle important également dans les fonctions neuromusculaires. Une insuffisance vitaminique D est très fréquente chez les femmes ménopausées souffrant d'ostéoporose ainsi que chez la personne âgée. Des suppléments de vitamine D3 (cholécalciférol) peuvent diminuer le risque de chute et de fracture d'environ 25%. Malgré quelques études récentes jetant une ombre à ce tableau, la vraie question n'est pas de savoir si, mais combien de vitamine D est suffisante ou nécessaire à la prévention de l'hyperparathyroïdie secondaire, des chutes et des fractures. Par ailleurs, le risque d'ostéoporose et de fractures de fragilité pourrait être influencé par des variations génétiques du récepteur de la vitamine D (VDR).
Les métabolites de la vitamine D (25(OH)D3R1,25(OH)2D3) sont essentiels à l'absorption intestinale du calcium ainsi qu'à la minéralisation osseuse. Une carence sévère en vitamine D entraîne une accumulation d'ostéoïde (matrice collagénique osseuse non minéralisée), se traduisant chez l'enfant par un rachitisme (déformations osseuses), et, chez l'adulte, par une ostéomalacie, entraînant des fissures osseuses, voire des fractures accompagnées de douleurs musculo-squelettiques. Outre ces effets classiques sur l'homéostasie minérale et osseuse, la vitamine D exerce des effets pléiotropiques sur la fonction d'autres tissus, y inclus le muscle, le système immunitaire, dont les mécanismes bactéricides contre Mycobacterium tuberculosis , et plus généralement sur la prolifération cellulaire (moindre risque de certains cancers associé à l'augmentation de 25(OH)D). Il ne fait donc aucun doute qu'un niveau suffisant de 25(OH)D est essentiel à la bonne santé du squelette en particulier, et de l'individu en général.1 De nombreuses études randomisées contrôlées (ERC) ainsi que des méta-analyses ont clairement indiqué le bénéfice de suppléments vitaminiques D sur le risque de chute et de fracture (voir ci-après). Toutefois, quelques études récentes, dont la méthodologie est par ailleurs discutable, sont venues jeter une ombre au tableau des vertus de la vitamine D. Dans cette revue, nous allons donc essayer de délimiter la notion d'insuffisance eu égard aux suppléments de vitamine D et aux niveaux circulants de 25(OH)D nécessaires à maintenir ou rétablir la santé du squelette. Nous discuterons aussi la notion de polymorphismes génétiques dans le récepteur de la vitamine D (VDR) en association avec l'ostéoporose et le risque de fracture.
La vitamine D3 (cholécalciférol) est essentiellement synthétisée sous l'effet des UVB au niveau cutané à partir de précurseurs dérivés du cholestérol, puis hydroxylée dans le foie (25(OH)D3) et enfin dihydroxylée dans le rein (1,25(OH)2D3). Ce dernier métabolite, le calcitriol, est la principale forme active de la vitamine D3 agissant au niveau du récepteur nucléaire de la vitamine D, alors que la 25(OH)D circulante représente les stocks de l'organisme. Ainsi, une exposition insuffisante aux rayons solaires, par exemple durant l'hiver, par l'emploi de crèmes solaires (indice de protection M 8) ou d'habits couvrant non seulement le tronc mais également les bras et les jambes (a fortiori le visage chez les femmes voilées), ainsi qu'une diminution de la capacité de synthèse cutanée (personne âgée, peau noire), entraînent une baisse de 25(OH)D. Des études déjà anciennes avaient en effet démontré une diminution linéaire des concentrations de provitamine D3 dans le derme et l'épiderme en fonction de l'âge ainsi qu'une diminution drastique de la concentration sérique de 25(OH)D chez les sujets âgés comparés aux sujets jeunes après une exposition aux UV. D'autre part, ces mêmes UVB qui sont nécessaires à la synthèse de vitamine D3 sont également responsables du photovieillissement et des cancers cutanés. Malheureusement, les apports alimentaires de vitamine D sont extrêmement limités puisqu'en dehors de l'huile de foie de morue, les portions alimentaires nécessaires à couvrir les besoins quotidiens en cholécalciférol sont tout à fait inatteignables et peu recommandables (par exemple : vingt sardines, vingt-deux œufs ou cinq plaques de beurre). Seule la supplémentation systématique d'aliments tels que le lait et le jus d'orange a donc permis dans certains pays où une telle pratique est autorisée (par exemple : Etats-Unis) d'atténuer une diminution des taux circulants de 25(OH)D avec l'âge. La plupart des sociétés médicales recommandent donc la prise de suppléments vitaminiques D variant de 200 à 600 UI/jour (cholécalciférol) en fonction de l'âge. Ces recommandations faites pour l'ensemble de la population sont toutefois très conservatrices, cherchant essentiellement à éviter une possible toxicité (hypercalcémie, hypercalciurie et lithiases calciques), particulièrement pour des sujets dont les taux circulants de 25(OH)D seraient déjà élevés. Au contraire, certaines données laissent à présent supposer que ces recommandations sont insuffisantes (voir ci-après). On notera également que la vitamine D2 d'origine végétale (ergocalciférol), pourtant populaire aux Etats-Unis, est trois fois moins efficace que le cholécalciférol à maintenir des taux adéquats de 25(OH)D.
Certains experts ont récemment redéfini le taux optimal de 25(OH)D comme se situant entre 75 et 125 nmol/l (30 à 50 ng/ml), alors qu'un taux inférieur à 75 nmol/l serait insuffisant, un taux inférieur à 25 nmol/l (10 ng/ml) représentant une réelle déficience.1 L'hypervitaminose D est définie quant à elle comme des taux supérieurs à 250 nmol/l. Le seuil par lequel on a défini l'insuffisance vitaminique D représente d'abord la valeur de 25(OH)D en dessous de laquelle apparaît une élévation de l'hormone parathyroïdienne (PTH), sans forcément atteindre le niveau d'une réelle hyperparathyroïdie secondaire (figure 1). Or, ce seuil est variable selon les études et le type d'analyse. Ainsi, par des méthodes graphiques de corrélation entre les concentrations de 25(OH)D et de PTH circulante dans de larges collectifs d'individus plus ou moins âgés ou malades, la PTH commence à s'élever lorsque le taux de 25(OH)D tombe en dessous de 75-80 nmol/l, ou seulement en dessous de 50 nmol/l. Suite à l'administration de doses élevées de vitamines D (50 000 UI, 1 x/semaine pendant 8 semaines) et de calcium (1000 à 1500 mg/jour), des changements de PTH circulante ont été observés lorsqu'au départ la 25(OH)D était inférieure à 50 nmol/l mais pas si elle était supérieure à cette valeur.2 Par ailleurs, une étude islandaise récente sur une large population d'hommes et de femmes d'âge moyen 56 ans, dont une large proportion prenait des suppléments de vitamine D, est venue confirmer que les taux sériques de PTH étaient faiblement augmentés (et en moyenne encore dans les valeurs normales) lorsque la 25(OH)D se situait entre 25 et 50 nmol/l mais plus nettement augmentés si elle se situait en dessous de 25 nmol/l.3 Dans ce dernier cas qui plus est, l'hyperparathyroïdie secondaire était réelle lorsque les apports calciques étaient eux aussi diminués (l 800 mg/jour) (figure 1). D'autres études épidémiologiques regardant les temps de réaction neuromusculaire ont indiqué une élévation exponentielle du temps nécessaire à se lever d'une chaise ou à parcourir une distance standardisée lorsque le niveau de 25(OH)D s'abaissait en dessous de 50 nmol/l.4
En résumé et en tenant compte également de ce qu'il est possible d'obtenir par une supplémentation vitaminique D raisonnable, nous estimons quant à nous pouvoir considérer des taux circulants de 25(OH)D M 50-60 nmol/l comme suffisants (physiologiques) (tableau 1).
Deux remarques enfin pour clore ce chapitre. Premièrement, si l'on veut évaluer le status vitaminique D d'un individu, on utilisera toujours la mesure directe de 25(OH)D. En effet, ni l'évaluation indirecte par la mesure de la seule PTH, peu sensible chez la personne âgée en particulier , ni la mesure de 1,25(OH)2D3, qui n'est plus corrélée à la baisse de 25(OH)D lorsque celle-ci est l 50 nmol/l , ne sont utiles ou nécessaires dans ce contexte, sauf en cas d'insuffisance rénale avérée. Deuxièmement, on aura compris de ce qui précède que les valeurs de 25(OH)D rapportées comme normales sur les comptes-rendus de laboratoire (par exemple : 25-170 nmol/l) sont sans signification particulière.
Nombre d'études ont depuis longtemps démontré une prévalence d'insuffisance vitaminique D dépassant 50% dans la population générale et plus encore chez les femmes ostéoporotiques et les sujets âgés, y compris en Suisse. On rappellera également que les taux circulants de 25(OH)D sous nos latitudes sont les plus bas à la sortie de l'hiver. Ainsi, l'étude française Su.Vi.Max comprenant 1579 femmes et hommes âgés de 35 à 60 ans a montré une 25(OH)D inférieure à 75 nmol/l entre novembre et mai chez près de 78% de la population examinée. Une étude internationale récente chez 2589 femmes ménopausées souffrant d'ostéoporose (âge moyen 67 ans), dont 39% prenaient un supplément vitaminique D (400 UI/jour), a retrouvé des valeurs de 25(OH)D inférieures à 75 nmol/l dans 64% de la cohorte, variant de 53% en Amérique du Sud à 82% dans les pays du Moyen-Orient.5 Cette étude a par ailleurs mis en évidence plusieurs facteurs augmentant le risque d'insuffisance vitaminique D : outre le fait de ne pas habiter sous un climat équatorial, un mauvais état de santé général, l'absence de suppléments vitaminiques D ou des suppléments inférieurs à 400 UI/jour, ainsi qu'un BMI supérieur à 30 kg/m2. Enfin, une insuffisance vitaminique D définie au seuil de 50 nmol/l a été retrouvée chez plus de 80% de patients hospitalisés suite à des fractures à basse énergie.
Autant dire qu'après 50 ans et particulièrement chez les patient(e)s souffrant d'ostéoporose, l'insuffisance vitaminique D semble être la règle plutôt que l'exception. Pour cette raison, et vu son innocuité et son faible coût, l'administration systématique de cholécalciférol (400 à 800 UI/ jour) serait probablement souhaitable dans une large tranche de la population, sans même qu'il soit nécessaire de mesurer les taux circulants de 25(OH)D. La mesure de 25(OH)D peut être réservée aux sous-groupes dont le risque de déficience est plus marqué, tels les sujets âgés, vivant en institution, fragiles et/ou ayant de la peine à se mouvoir (signe du tabouret, fractures, etc.). Chez ceux-ci l'administration de vitamine D à des doses beaucoup plus élevées pourrait en effet être nécessaire (voir implications pratiques).
En 1992 déjà, Chapuy et coll. ont démontré dans un large collectif de femmes très âgées (moyenne 84 ans), vivant principalement en institution, qu'une supplémentation de calcium et de vitamine D (1200 mg et 800 UI/jour) diminuait significativement le risque de fracture de hanche, ainsi que de toutes les fractures non vertébrales sur dix-huit mois.6 D'autres études sont venues depuis lors confirmer ces résultats, dont l'étude récente de Trivedi7 dans un large collectif d'hommes et de femmes vivant dans la communauté et d'âge moyen de 75 ans, dans laquelle une dose de 100 000 UI de vitamine D a été administrée tous les quatre mois. Une méta-analyse incluant cinq ERC ayant testé les effets de la vitamine D contre placebo sur le risque de fracture de hanche (9300 patients inclus), ainsi que sept ERC concernant le risque de fracture non vertébrale (9800 patients inclus), conclut à une diminution du risque de 23% à 26% lorsque la dose administrée est équivalente à 700-800 UI/jour.8 Cette même méta-analyse laisse en revanche apparaître que les études ayant utilisé des doses plus faibles de vitamine D (400 UI/jour) n'ont pas eu d'effet significatif sur les fractures. Par le biais d'une méta-régression, ces auteurs suggèrent en outre qu'il est nécessaire d'atteindre des taux de 25(OH)D proches de 100 nmol/l afin d'obtenir cet effet antifracturaire.
Concernant le risque de chute, une méta-analyse9 évalue à 22% la diminution du risque de chute par la vitamine D à travers cinq ERC ayant étudié ce paramètre.
Néanmoins, deux autres études incluant un large nombre de patients sont venues compromettre nos certitudes concernant les bienfaits de la vitamine D sur la prévention des fractures et des chutes. La première de ces études, RECORD,10 a évalué plus de 5000 patients âgés de plus de 70 ans ayant eu une fracture sur un traumatisme mineur dans les dix ans précédant leur inclusion. La randomisation a consisté en un groupe recevant le cholécalciférol seul (800 UI/jour), le calcium seul (1g/jour), l'association des deux ou le placebo. Dans cette étude, aucune différence sur le risque cumulé de fracture de hanche ou de toutes fractures confondues n'a été observée à travers les groupes. Les auteurs ne rapportent pas non plus d'effet sur l'incidence des chutes (14,4%). Malgré sa taille, cette étude reste néanmoins critiquable, d'abord à cause de son pragmatisme puisque menée essentiellement par voie postale (à savoir l'envoi tous les quatre mois du traitement et du questionnaire pour le relevé des chutes et des fractures). Ceci explique probablement la faible compliance des patients au traitement prescrit, telle qu'évaluée par la fréquence de retour des questionnaires de seulement de 60% à douze mois et de 47% après deux ans. Ainsi, l'analyse en intention de traiter (ITT) a considéré de nombreux patients comme recevant la vitamine D alors que plus de la moitié d'entre eux ne prenait plus ce traitement. De plus, chez les rares patients chez qui les taux de 25(OH)D ont été mesurés (N = 60), l'administration de cholécalciférol (800 UI/ jour) a certes augmenté les taux circulants d'environ 25 nmol/l, comme attendu à cette dose, mais le taux moyen de 25(OH)D n'atteignait «que» 62 nmol/l, soit une valeur relativement éloignée de l'objectif thérapeutique identifié par la méta-régression citée plus haut (plus de 75 nmol/l).8
Bien que les auteurs concluent à l'absence d'effet de la vitamine D sur la prévention des fractures, nous aimerions apporter quelques nuances à ces conclusions : la vitamine D ne peut prévenir les fractures que lorsque les patients prennent le traitement prescrit ; 800 UI/jour peuvent être insuffisantes chez des patients âgés et fragiles dont l'insuffisance vitaminique D est marquée (l 30 nmol/l) ; enfin, en prévention secondaire, s'agissant ici de patients ayant déjà eu une fracture précédemment , l'administration de vitamine D ± calcium peut être insuffisante, et devrait conduire dans ce cas à un traitement spécifique de l'ostéoporose par bisphosphonates ou d'autres agents (voir implications pratiques).
Citons enfin l'étude dérivant de la Women Health Initiative ayant inclus plus de 18 000 femmes afin de recevoir du carbonate de calcium (1000 mg/jour) plus de la vitamine D (400 UI/jour) comparées à un nombre équivalent de sujets recevant le placebo.11 Cette étude n'a pas non plus démontré de diminution significative du risque de fracture malgré sept ans de suivi, mais au contraire une augmentation du risque de lithiase rénale retrouvée chez 449 femmes dans le groupe traité et 381 femmes dans le groupe placebo. Ici encore, une méthodologie relativement peu rigoureuse a inéluctablement conduit à un résultat global négatif : la majorité des patientes avait moins de 70 ans et un T-score supérieur à -2 (faible risque de fracture) ; deux tiers prenaient spontanément des apports calciques L 800 mg/jour et vitaminiques D L 200 UI/jour (supplément inclus) ; deux tiers également avaient pris ou prenaient une substitution hormonale et 17% d'autres traitements antirésorbeurs (bisphosphonates, raloxifène ou calcitonine). Malgré ces limitations, un effet positif de la vitamine D sur la densité minérale osseuse au niveau de la hanche était présent. De plus, le risque de fracture de hanche était effectivement diminué de 20 à 30% par le calcium et la vitamine D chez les femmes âgées de plus de 60 ans ; chez celles avec une bonne adhérence au traitement (ayant pris plus de 80% du traitement prescrit) ; et chez celles qui ne prenaient pas déjà des suppléments calciques. De cette étude on conclura par conséquent que l'administration de 400 UI/jour de vitamine D3 a peu de chance d'être bénéfique en sus d'autres suppléments de calcium et de vitamine D chez des femmes relativement jeunes et non ostéoporotiques.
En résumé, les résultats de plusieurs ERC et méta-analyses, ajoutés à certaines études épidémiologiques ayant observé une élévation de la parathormone pour des valeurs de 25(OH)D l 75-80 nmol/l, ont fait proposer à certains experts qu'une supplémentation en vitamine D3 de 2000-2500 UI/j serait nécessaire pour atteindre un taux optimal de vitamine D (80-150 nmol/l selon eux, tableau 1) chez l'ensemble de la population. Pour l'heure, nous estimons cette proposition excessive, et préférons une supplémentation ajustée en fonction du profil de risque des patients (voir implications pratiques).
L'examen dans les études observationnelles ou prospectives des changements de la parathormone lors d'une diminution de 25(OH)D, ainsi que de la densité minérale osseuse aux suppléments vitaminiques D et de calcium, laisse clairement apparaître une importante variabilité interindividuelle de ces réponses. Ces observations supportent l'hypothèse que des variations dans la séquence des gènes impliqués dans les actions de la vitamine D pourraient éventuellement moduler son activité. Parmi ces gènes, celui codant pour le récepteur de la vitamine D (VDR) a été le plus largement étudié (pour revue).12
Des polymorphismes ont en effet été décrits notablement dans la portion terminale (-3') non codante du VDR, qui peuvent influencer la quantité de messagers (mRNA) transcrits à partir du gène et par là même la quantité de récepteurs nucléaires synthétisés. Plusieurs études ont démontré des différences de la réponse au calcium en fonction des génotypes du VDR, y compris sur l'absorption intestinale de calcium, sur les changements de densité minérale osseuse chez la personne âgée,13 ainsi que chez l'enfant en croissance.
De nombreuses études ont également étudié l'association entre polymorphisme du VDR, densité minérale osseuse et/ou fracture. Parmi celles-ci, on citera une étude récente chez 589 femmes ménopausées avec un suivi prospectif de onze ans, montrant que les porteuses du génotype BB avait un risque accru de fractures, particulièrement en l'absence de densité minérale osseuse basse (risque relatif : 2,46 vs bb).14 Il s'agit là d'une observation intéressante puisqu'elle pourrait indiquer que les génotypes du VDR auraient valeur de marqueurs de susceptibilité aux fractures, indépendamment des valeurs de densité minérale osseuse, à l'instar des marqueurs biochimiques de remodelage osseux, mais avec une moindre variabilité vu la constance du polymorphisme génétique. Une très large étude épidémiologique chez plus de 6000 sujets suivis durant une période de 7,4 ans (durant laquelle 937 fractures ont été enregistrées) a également identifié des polymorphismes du VDR associés au risque de fracture. Enfin, une méta-analyse très récente,15 incluant près de 26 200 participants provenant de neuf cohortes européennes, a également montré une association d'un allèle particulier du VDR (CDX2) avec le risque de fracture, mais cette association n'était pas retrouvée pour tous les génotypes, ni avec la densité minérale osseuse. Néanmoins, ces études n'ont pas pris en compte l'interaction possible avec les apports en calcium et/ou vitamine D, précédemment démontrée pouvant jouer un rôle sur l'association des génotypes VDR avec le risque de fracture.
Concernant enfin l'interaction entre les variations génétiques du VDR et la réponse parathyroïdienne aux taux circulants de 25(OH)D, une étude chez 3100 femmes âgées de 50 à 63 ans, apparemment en bonne santé, indique une faible, mais significative association des taux circulants de PTH avec les génotypes CDX2-VDR, suggérant que les porteurs du génotype AA seraient plus sensibles à l'action de la vitamine D.
Pour l'heure, nous manquons malheureusement d'études prospectives et suffisamment larges pour démontrer si les variations génétiques du VDR déterminent des différences cliniquement relevantes dans la réponse de la PTH, de la densité osseuse et à fortiori, du risque de chute et de fracture en fonction de la dose de vitamine D administrée. En revanche, on dispose d'autres études d'association suggérant que les polymorphismes du VDR n'influencent pas que le squelette, mais également la force musculaire, la sévérité de l'arthrose, ainsi que peut-être le risque de cancer, notablement colique (pour revue).12
Le maintien d'un taux suffisant de 25(OH)D, c'est-à-dire d'au moins 50-60 nmol/l, est nécessaire à la santé musculo-squelettique, et peut également contribuer à préserver d'autres maladies, telles que l'infection et le cancer. La prévalence d'insuffisance vitaminique D étant supérieure à 50% après 50 ans, surtout en hiver, l'administration de suppléments de 800 UI/j de vitamine D3 est largement recommandable sans qu'il soit forcément besoin de pratiquer de quelconques examens. Dans des sous-groupes à haut risque d'insuffisance vitaminique D plus marquée, voire de déficience, comme les femmes souffrant d'ostéoporose et/ ou de fractures de fragilité, les personnes âgées, a fortiori celles vivant en institution, la 25(OH)D pourra être mesurée afin d'ajuster la dose administrée. Des taux circulants plus élevés (80-150 nmol/l) sont probablement nécessaires pour obtenir une certaine efficacité sur la diminution du risque de chute et de fracture (tableau 1). De plus, chez des patients à haut risque de fractures de fragilité, on aura soin d'associer aux suppléments de vitamine D, éventuellement de calcium, un traitement spécifique de l'ostéoporose.