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Pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde
Par le Prof. Dr. Steffen Gay et le Dr. Caroline Ospelt, Centre OMS pour la biologie moléculaire et les nouvelles stratégies thérapeutiques pour les maladies rhumatismales, centre de rhumatologie expérimentale, centre hospitalier universitaire de Zurich, Gloriastr. 25, 8091 Zurich.
La polyarthrite rhumatoïde (= PR) est, en premier lieu, une maladie affectant la membrane synoviale. La genèse de cette maladie est caractérisée par des processus inflammatoires, des phénomènes immunitaires entraînés par des leucocytes spécifiques (lymphocytes T) et une prolifération de «cellules rhumatoïdes» dans la membrane synoviale. L’agent déclenchant ces processus demeure, dans une large mesure, inconnu. Divers facteurs extra-corporels (virus, bactéries ou autres agents inconnus) provoquent vraisemblablement chez des personnes présentant certaines caractéristiques génétiques une perturbation de leur immunosurveillance. Les «cellules rhumatoïdes» présentent à leur surface des récepteurs permettant de fixer de tels facteurs. Ces récepteurs revêtent une capacité à détecter un très grand nombre de dangers présentés par des facteurs nocifs; on les qualifia de «formidables» («toll» en allemand) tant la surprise suscitée par cette propriété fut grande. La dénomination unanime de «récepteurs de type Toll» (Toll-like Receptors (TLR)) perdure d’ailleurs dans tous les ouvrages de référence. Des stimulations de ce type permettent de conclure que les «cellules rhumatoïdes» de la membrane synoviale croissent de manière incontrôlée - à la manière d’une tumeur - et que si elles n’infectent pas les autres organes, en revanche, elles se propagent par le flux sanguin pour se fixer dans les différentes petites articulations et adhérer au cartilage articulaire. Au lieu de cesser automatiquement leur division et ainsi leur croissance au contact d’autres cellules, ces cellules se multiplient sans entrave. C’est au contact du cartilage que le processus destructeur commence. Les «cellules rhumatoïdes» croissent de manière incontrôlée et isolent les protides (enzymes) attaquant le cartilage articulaire et les os. Dans un premier temps, il se peut que le travail de dégradation accompli par les «enzymes rhumatoïdes» agressives passe inaperçu dans les zones concernées. En effet, les souffrances ressenties par le patient à ce stade ne sont pas des symptômes de ladite dégradation, mais de l’inflammation de la membrane synoviale. C’est pourquoi les douleurs n’apparaissent vraisemblablement que lorsque les premiers dommages sont d’ores et déjà avérés. C’est alors, une fois que les articulations sont fortement dégradées, voire détruites et que l’appareil locomoteur peine à fonctionner, que viennent s’ajouter les symptômes physiques et psychiques. La menace de l’invalidité partielle ou totale se fait jour.
Les résultats des recherches des dernières années - surtout dans le cas de l’arthrite rhumatoïde - indiquent que, plus que les phénomènes immunitaires connus et avancés, ce sont principalement des processus de maladie indépendants des lymphocytes T qui sont à l’origine des phases initiale et terminale de la croissance inflammatoire et destructrice de la membrane synoviale. L’une des caractéristiques de ce phénomène réside dans le fait que la structure des «cellules rhumatoïdes» colonisant la surface de contact avec le cartilage apparaît modifiée. Une telle «transformation» provient généralement d’une régulation erronée de certaines séquences génétiques et affecte la multiplication incontrôlée de ces «cellules rhumatoïdes», qui, contrairement aux autres cellules du corps, ne meurent pas. La cause du comportement singulier des «cellules rhumatoïdes» est inexpliquée à ce jour. Certains indices concluent cependant à la possibilité du rôle joué par les facteurs épigénétiques, qui viennent se greffer aux caractéristiques génétiques précitées. L’adjectif «épigénétique» désigne des variantes héréditaires de l’expression génique n’impliquant aucune modification de l’ADN, le patrimoine héréditaire d’origine. Les mécanismes épigénétiques pourraient notamment favoriser la production des facteurs de survie des «cellules rhumatoïdes». En outre, ces «cellules rhumatoïdes» génèrent des protides, éléments susceptibles de dégrader le tissu conjonctif ainsi que le cartilage et les os. La présence de ces enzymes (collagénases, cathepsines) est avérée dans la membrane synoviale humaine atteinte d’arthrite rhumatoïde, et ce au niveau de la zone de prolifération, où les «cellules rhumatoïdes» s’infiltrent dans le cartilage en le «rongeant» de manière agressive et destructrice. Il est également intéressant de noter que la membrane synoviale des patients souffrant d’arthrose - comme pour d’autres maladies - présente ces enzymes à l’origine de la dégradation des tissus. La différence décisive entre l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde réside par conséquent dans le fait que l’adhérence de la membrane synoviale hypertrophiée au cartilage articulaire et aux os est exclusive à la PR. Cette adhérence est favorisée par des substances spécifiques naturellement présentes dans le corps humain (= molécules adhésives). Celles-ci sont principalement formées par les «cellules rhumatoïdes» situées dans la couche de cellules épithéliales du tissu atteint par l’arthrite rhumatoïde. Les molécules d’adhésion favorisent non seulement l’adhérence des «cellules rhumatoïdes» au cartilage, elles participent également à l’infiltration des cellules inflammatoires dans la membrane synoviale.
Ces connaissances, acquises au cours des dernières années, ont permis d’explorer de nouvelles thérapies.
La perspective d’une thérapie plus efficace
La recherche rhumatologique moderne explore assidûment les méthodes de guérison visant à lutter contre la PR. Les antirhumatismaux actuellement utilisés inhibent le système immunitaire activé par la polyarthrite rhumatoïde et permettent de diminuer les composants inflammatoires de la maladie. La destruction des articulations par les «cellules rhumatoïdes» ne peut être empêchée que dans certaines conditions. Ces dernières années, le développement de nouveaux médicaments ciblant seulement certains composants du système immunitaire a permis de réaliser des progrès thérapeutiques considérables; cela dit, la guérison médicamenteuse de la PR est loin d’être acquise. Bien que la qualité de vie des patients se trouve fortement améliorée par les nouvelles thérapies, la maladie reprend son activité généralement dès l’arrêt du traitement médicamenteux. Pour des raisons actuellement inconnues, une partie des patients traités ne réagit pas ou insuffisamment aux médicaments. Afin d’épargner à ce groupe de patients rhumatologiques les coûts et les effets secondaires de la thérapie, la recherche se concentre également sur l’exploration de moyens d’identification précoce de ces patients. De nouvelles substances doivent être développées pour permettre d’offrir des alternatives de traitement efficaces et d’enrayer l’endommagement permanent des articulations. Afin de trouver des points d’intervention pour de nouvelles thérapies, notre laboratoire essaie d’entraver, voire d’empêcher les différentes étapes de développement de la maladie. La nature des étapes cliniques de la maladie ont permis de parvenir aux stratégies et approches suivantes, lesquelles sont poursuivies par notre centre:
- Désactivation des «cellules rhumatoïdes» à la croissance agressive et destructrice: inhibition par des substances adéquates (facteurs de transcription) des mécanismes signalétiques provoquant l’activation des cellules.
- Utilisation d’un frein conventionnel et génétique visant à réprimer la formation d’enzymes destructrices attaquant le cartilage et les os.
- Prévention de la fixation des «cellules rhumatoïdes» responsables de la formation des enzymes destructrices sur le cartilage.
- Favorisation de l’apoptose, ou mort cellulaire programmée normale, des «cellules rhumatoïdes» pour accélérer la mort desdites cellules.
- Favorisation de la production des sémiochimiques protecteurs. «Greffe» génétique des «cytokines protectrices» dans les cellules rhumatoïdes pour inhiber durablement les mécanismes inflammatoires douloureux. À ces fins, réalisation des expériences sur des souris.