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Le peuple suisse vient d'accepter la loi sur les cellules souches embryonnaires, élaborée en réponse à vos recherches. Vous vous êtes beaucoup engagé dans la campagne avec votre collègue Marisa Jaconi. Avez-vous craint un refus en votation ?
Je pensais que la loi allait passer, mais je craignais que la majorité soit beaucoup plus serrée. Je suis très heureux. Notre légitimité est beaucoup plus forte que si la loi avait été adoptée sans référendum
Que retenez-vous de cette expérience de «communicateur» ?
Il ne faut jamais sous-estimer le public. C'est la leçon numéro un. Je commence toujours mes interventions par vingt minutes d'information scientifique de bon niveau. Accessible, mais non pas simplifiée à l'extrême.
Pour cette campagne, j'ai également dressé une liste aussi complète que possible des arguments des opposants. Je les présentais en disant : «lisez d'abord, puis je vous expliquerai pourquoi je ne suis pas d'accord». Cette façon de prendre au sérieux les arguments contraires passe très bien.
Vos rapports avec les médias ?
Excellents, mais Marisa Jaconi et moi avions décidé d'y consacrer le temps nécessaire. Nous étions disponibles en permanence.
Mon seul regret, c'est la faible mobilisation des chercheurs, beaucoup plus faible qu'avant la votation sur le génie génétique. Seuls cinq à dix scientifiques se sont véritablement engagés dans la campagne. Le résultat est d'autant plus réjouissant.
Avez-vous l'impression que le grand débat démocratique sur les biotechnologies que le Conseil fédéral appelait de ses vux, a réellement eu lieu ?
L'élaboration de la loi sur les cellules souches prouve en tout cas que notre système politique fonctionne bien. Lorsque nous avons fait notre première demande, le Fonds national l'a acceptée parce qu'il n'y avait pas d'incompatibilité avec la loi en vigueur. Mais il a averti le Parlement du besoin d'un cadre légal.
Les politiciens ont compris qu'il y avait un défi, que la science ne peut pas toujours attendre des années. Ils se sont efforcés d'élaborer une loi très rapidement. Des groupes de travail ont été mis sur pied. J'ai été très impressionné par la qualité des débats et par le travail des politiciens. Le Parlement a élaboré une loi que beaucoup de scientifiques trouvent trop restrictive, mais qui a le mérite de permettre la poursuite de la recherche.
La démocratie directe nous force à débattre en permanence avec la société. Croire qu'on peut résoudre les questions posées par les biotechnologies une fois pour toutes serait une erreur. Le dialogue doit être permanent.
Qu'allez-vous faire maintenant ?
Nous allons déposer le plus rapidement possible une demande au Fonds national. Car la loi n'exige pas seulement que toute recherche sur les cellules souches embryonnaires soit éthiquement acceptable, mais également qu'elle soit scientifiquement validée. Nous avons demandé au Fonds national de bénéficier d'un traitement accéléré. Si tout se passe bien, nous pourrons commencer à travailler dans six mois environ.
Pourquoi aller si vite ?
Parce que les termes de la loi nous imposent une course contre la montre. Le délai que la Suisse s'est donné pour fixer le sort des embryons surnuméraires arrive bientôt à échéance. Au-delà, il sera beaucoup plus difficile de dériver de nouvelles lignées. Le prélèvement ne sera possible que dans de rares cas, une très mauvaise qualité de l'embryon développé in vitro ou une maladie de la mère, par exemple.
Sait-on dans quelle mesure les parents seront prêts à donner leur consentement ?
Pour évaluer cela, des gynécologues ont déjà envoyé quelques lettres-test à des parents biologiques. Une partie d'entre eux avait simplement oublié qu'il restait des embryons surnuméraires liés à leur histoire de procréation. Mais plus des deux tiers se disaient prêts à autoriser l'utilisation de ces embryons pour la recherche plutôt que leur destruction.
En Suisse, combien de groupes vont-ils se lancer dans la recherche sur les cellules souches embryonnaires ?
Jusqu'ici, nous étions seuls. Mais plusieurs équipes attendaient le résultat des votations. Trois à cinq vont probablement faire des demandes au Fonds national.
Durant la campagne, le potentiel thérapeutique des cellules souches a été mis en avant. A raison, mais non sans confusions entre les essais chez l'homme et chez l'animal, entre les espoirs et les certitudes. Les cellules souches entreront-elles bientôt dans la médecine courante ?
Il faut distinguer les cellules souches embryonnaires des cellules souches adultes. Les cellules souches adultes sont utilisées depuis une trentaine d'années dans la transplantation de moelle osseuse. C'est le meilleur exemple d'une thérapie cellulaire qui fonctionne et qui, d'une manière courante, sauve des vies.
La situation des cellules souches embryonnaires est très différente. La première lignée humaine n'a été purifiée qu'en 1998 aux Etats-Unis. A ma connaissance, aucun essai thérapeutique n'a encore eu lieu chez l'homme.
Quels sont les résultats chez l'animal ? Suffit-il vraiment d'injecter des cellules fraîches dans des tissus lésés pour obtenir des miracles ?
Tout dépend de l'organe et de la déficience. Les essais les plus avancés concernent la maladie de Parkinson.Toute une série d'études montrent de façon très convaincante que l'injection de neurones dans les zones atteintes diminue fortement les symptômes dans les modèles animaux. En pratique, il suffit d'injecter 2000 à 5000 cellules étonnamment peu dans la substance noire pour obtenir des effets thérapeutiques importants.
C'est dans ce domaine qu'il faut s'attendre, d'ici quelques années, au premier grand succès clinique des cellules souches embryonnaires.
Et quelle pourrait être la place de ce traitement par rapport à l'arsenal classique ?
S'il se montre aussi efficace que chez le rat, il deviendra rapidement standard. Mais la maladie de Parkinson représente une situation particulièrement favorable. Il n'est pas nécessaire que les nouveaux neurones établissent de nombreux contacts synaptiques. Leurs effets bénéfiques découlent de leur simple capacité de sécréter localement de la dopamine. Par contraste, le traitement de la maladie d'Alzheimer s'annonce beaucoup plus difficile.
Qu'en est-il du traitement de l'insuffisance cardiaque ?
Nous sommes aussi impliqués dans ce domaine, puisque ma collègue Marisa Jaconi l'investigue chez le rat. Le problème est une perte très importante (entre 90 et 99%), soit par mort cellulaire, soit par non-adhésion, des cellules souches embryonnaires lorsqu'elles sont injectées directement dans le myocarde lésé. De temps en temps, un rat se porte mieux après le traitement, mais le succès reste très aléatoire.
Pour contourner ce problème, une autre approche consiste à intégrer des cardiomyocytes obtenus par culture et différenciation de cellules souches embryonnaires dans une matrice synthétique. Une fois organisé in vitro, ce tissu est greffé sur le myocarde. En ajoutant des facteurs d'angiogenèse à la matrice, on obtient ensuite du greffon.
Cette approche constitue un modèle d'avenir. Dans la plupart des cas, la simple injection de cellules ne suffira pas. La thérapie cellulaire se combinera de plus en plus avec le génie tissulaire.
Autrement dit, une fois la différenciation maîtrisée, il faudra inventer dans chaque cas une technique de greffe ?
Oui. C'est pour cette raison qu'il est impossible de prédire les chances de réussite de la thérapie cellulaire de façon globale. Il faut se prononcer au cas par cas. Nous avons de très bonnes pistes pour ce qui est de la maladie de Parkinson ou de l'insuffisance cardiaque. Mais le traitement de l'insuffisance rénale reste par exemple hors de portée des stratégies actuelles.
Le peuple suisse a accepté l'idée d'une recherche régulée sur les cellules souches embryonnaires. Si celles-ci étaient utilisées en thérapie, où se procurerait-on les cellules nécessaires ?
Les cellules souches embryonnaires peuvent se diviser un nombre illimité de fois. Produire des quantités suffisantes de cellules ne pose ainsi pas de problème fondamental. Seule limitation : le nombre de passages en culture. Après vingt, trente ou quarante passages, on observe des instabilités chromosomiques. Il faut donc congeler les passages précoces et renouveler périodiquement les lignées, ce qui ne pose aucun problème pratique. La recherche sur les cellules souches n'est pas une recherche qui utilise des embryons, mais une recherche sur des lignées de cellules presque inépuisables.
Quels problèmes restent-ils à résoudre avant de passer à l'homme ?
Il existe deux raisons principales de ne pas passer immédiatement aux essais cliniques. La première, c'est le risque de tératomes. Le phénomène est le même que chez la femme enceinte : les cellules embryonnaires qui entrent dans la circulation maternelle peuvent former des tératocarcinomes.
Lors de nos premiers essais, 100% des souris traitées développaient des tératomes. Nous avons rapidement compris que ce risque dépend avant tout du nombre de cellules non différenciées injectées. Désormais, nous injectons donc des cellules différenciées. Les tératomes sont devenus très rares.
Complètement différenciées ?
Non : nous visons un stade où elles conservent une certaine plasticité tout en devenant incapables d'évoluer en tératomes. Il y a deux ans, le risque de tératomes était un facteur limitant majeur. Aujourd'hui, il s'agit plutôt d'un défi biotechnologique à notre portée.
Quant au second problème...
Il s'agit du rejet. Mais là encore, le problème est en passe d'être résolu. Chez l'animal, les cellules souches embryonnaires sont en général très peu rejetées, du moins pendant les quelques mois que durent les essais. Cette immunotolérance s'explique peut-être par la capacité du ftus d'éviter un rejet par l'organisme de sa mère.Même dans les expériences où nous mettons clairement en évidence des phénomènes de rejet, les régimes immunosuppresseurs standards sont efficaces. Le groupe de Marisa Jaconi, par exemple, injecte des cellules souches embryonnaires de souris dans le cur de rats. Bien qu'il s'agisse d'espèces proches, on se trouve à la limite de la xénotransplantation. Or même dans cette situation extrême, le traitement immunosuppresseur suffit.
Le problème de rejet, dans le pire des cas, sera du même ordre qu'après une transplantation d'organes. Il sera particulièrement peu marqué dans le cerveau, un organe «immunoprivilégié» où la réponse immunitaire est fortement diminuée par rapport au reste de l'organisme.
A vous entendre, recourir au clonage thérapeutique pour rendre les cellules souches immunocompatibles serait donc superflu.
Oui. A moins d'une découverte majeure dans les années à venir, la technique de transfert nucléaire appelée à tort clonage thérapeutique restera d'un développement confidentiel. En plus des questions éthiques qu'elle pose, elle reste beaucoup trop complexe, trop chère et difficile à mettre en uvre en pratique pour se généraliser.
Ce qui prendra probablement l'avantage, ce sont des banques de cellules souches dans lesquelles on choisira les lignées les plus immunocompatibles avec le patient. Notamment parce que toute la logique de la transplantation d'organes peut être transposée aux cellules souches embryonnaires. Une telle banque de cellules souches ne devrait pas être mise sur pied au niveau suisse, mais au niveau européen, sinon mondial.
A plus long terme, il existe un troisième axe : la création de lignées de cellules souches universelles. Ces cellules génétiquement modifiées ne seront pas prêtes avant de nombreuses années. Mais elles se feront : nos connaissances des mécanismes immunologiques en cause sont désormais suffisantes.
Que répondez-vous à ceux qui voudraient miser uniquement sur les cellules souches adultes ?
Les cellules souches présentes dans l'organisme adulte sont destinées, en principe, à ne remplacer qu'un tissu précis. Il s'avère très difficile d'obtenir d'autres types cellulaires avec ces cellules. Certains pensent même que c'est impossible. Certes, en injectant des cellules de moelle osseuse dans le cerveau on observe de temps en temps un neurone qui semble dériver des cellules injectées.
L'ennui est que ces conversions sont très rares, ce qui exclut d'emblée toute application thérapeutique. Mais surtout, il n'est pas certain qu'il s'agisse bien de transdifférenciations, et non de fusions occasionnelles entre neurones et cellules injectées.D'autres études montrent que l'injection de cellules souches hématopoïétiques dans les artères coronaires peut avoir un effet bénéfique sur l'insuffisance cardiaque chez l'homme. Mais ces effets sont probablement dus à des cytokines, et non comme on l'espérait à la transdifférenciation de cellules souches hématopoïétiques en cardiomyocytes.
On est donc très loin de pouvoir différencier de façon reproductible des cellules souches adultes dans d'autres types cellulaires.
Reste qu'il est possible d'utiliser des cellules souches issues du même organe.
Je fais partie de ceux qui pensent qu'il vaut mieux utiliser des cellules souches adultes, si cela est possible. Mais dans de nombreux cas, les cellules souches adultes n'offrent aucune alternative à l'utilisation de cellules souches embryonnaires.
Par exemple ?
Le traitement des maladies dégénératives du système nerveux. On trouve dans le cerveau des cellules souches neuronales adultes, mais celles-ci ne peuvent pas être prélevées chez le vivant. Et la greffe de cellules prélevées post mortem présente des risques infectieux non négligeables. Sans compter que les cellules souches neuronales adultes semblent moins souples que les cellules souches embryonnaires.
Autre exemple ?L'insuffisance cardiaque. Le cur est l'un des rares organes dans lesquels on n'a pas pu mettre en évidence de façon convaincante l'existence de cellules souches chez l'adulte. Une équipe parisienne a tenté d'injecter dans le myocarde des cellules souches de muscle squelettique. En résulte une augmentation de la force de contraction, mais aussi des troubles du rythme très importants. La cellule musculaire squelettique s'intègre au muscle cardiaque mais ne se transdifférencie pas en cardiomyocyte.
Dans quels cas, au contraire, les cellules souches adultes sont-elles efficaces ?
Elles sont par exemple très prometteuses dans différentes pathologies de la peau. Le chercheur lausannois Yann Barandon a réalisé dans ce domaine des travaux très intéressants. Autre exemple : les cellules souches mésenchymateuses présentes dans la moelle osseuse. Ces cellules sont aisément différenciables en chondrocytes.
Y a-t-il des applications cliniques ?
Le traitement de l'arthrose par des cellules mésenchymateuses est au stade des essais cliniques. Quelques centres tentent de les utiliser pour traiter l'arthrose. Quant aux cellules souches de la peau, elles sont utilisées chez des brûlés. On ne peut pas encore parler de thérapie établie, mais la preuve de leur utilité est déjà faite.