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Einzelnukleotid-Polymorphismen als Faktor für Methotrexat – Ansprechen bei RA-Patienten
Identification of SNPs Associated with Methotrexate Treatment Outcomes in Patients with Early Rheumatoid Arthritis.
Kolan S. et al. Front Pharmacol 2022:online ahed of print
Methotrexat ist einer der Behandlungs-Eckpfeiler bei rheumatoider Arthritis (RA). Genetische Faktoren oder Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) sind für 15-30 % der Unterschiede im Ansprechen auf das Medikament verantwortlich. Die aktuelle ARCTICSNPs-Studie umfasst 224 Patienten, eine Unterkohorte der ursprünglichen klinischen ARCTIC-Studie (Haavardsholm et al., 2016). Bei der initialen ARCTIC-Studie handelte es sich um eine 24-monatige randomisierte, prospektive, nationale, multizentrische Studie in Norwegen, welche untersuchte, ob eine sonographische «tight control» Strategie vs. herkömmliche Strategie zu besseren Ergebnissen bei der rheumatoiden Arthritis führt.
Ziel der aktuellen Studie war es, bei RA-Patienten, die nicht auf Methotrexat (MTX) ansprechen, den Zusammenhang zwischen krankheitsbezogenen Ergebnissen unter MTX-Behandlung und 23 SNPs in 8 Genen des MTX-Signalwegs sowie einem proinflammatorischen Gen zu untersuchen. Bewertet wurden kategorische Ergebnisse wie Nichtansprechen des Disease Activity Scores (DAS) nach 4 Monaten, Nichtremission (ACR/EULAR-Kriterien) nach 6 Monaten sowie Versagen der MTX-Monotherapie nach 12 bis 24 Monaten. Zusätzlich wurden kontinuierliche Ergebnisse wie Krankheitsaktivität, Gelenkschmerzen und Müdigkeit verglichen.
Die Studie zeigt, dass SNPs rs1801394 im MTRR-Gen, rs408626 im DHFR-Gen und rs2259571 im AIF-1-Gen signifikant mit den mit der Krankheitsaktivität verbundenen kontinuierlichen Ergebnissen assoziiert waren.
Darüber hinaus war der SNP rs1801133 im MTHFR-Gen mit einer verbesserten Müdigkeit assoziiert.
Zusätzlich wurden SNPs für verschiedene kategoriale Ergebnisse gefunden:
- rs1476413 im MTHFR-Gen und rs3784864 im ABCC1-Gen sind mit ACR/EULAR-Nonresponse assoziiert,
- rs1801133 im MTHFR-Gen ist mit EULAR-Response assoziiert,
- rs246240 im ABCC1-Gen, rs2259571 im AIF-1-Gen, rs2274808 im SLC19A1-Gen und rs1476413 im MTHFR-Gen sind mit dem Versagen der MTX-Monotherapie nach 12-24 Monaten assoziiert.
Kommentar
50–60 % der MTX-Patienten haben aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder unerwünschter Wirkungen nur einen teilweisen Nutzen von der Behandlung. Faktoren, die nachweislich mit dem Nichtansprechen auf MTX in Verbindung stehen, können sowohl patientenbezogen sein wie z. B. das Geschlecht, Rauchen, als auch krankheitsbezogen, wie z. B. Dauer und Schweregrad der Erkrankung. Darüber hinaus werden der ACPA-Spiegel als auch der Rheumafaktor (RF) als relevant für das Ansprechen auf MTX angesehen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass SNPs in Genen, die mit der MTX-Aktivität in Verbindung stehen, zur Vorhersage von MTX-bezogenen klinischen Ergebnissen bei Patienten mit RA verwendet werden können. Diese Ergebnisse sind insofern auch praxisrelevant, weil bereits verschiedene Anbieter diese Analysen im Angebot haben.
Methotrexatpause nach SARS-CoV-2 Impfung
Withholding methotrexate after vaccination with ChAdOx1 nCov19 in patients with rheumatoid or psoriatic arthritis in India (MIVAC I and II): results of two, parallel, assessor-masked, randomised controlled trials
Skaria T et al. Lancet Rheumatol 2022:4I(11):E755
In dieser Studie aus Indien wurde die Impfantwort nach Methorexat-Pause nach einer Impfung mit dem Adenovirus Vektor Impfstoff ChAdOx1 nCov19 (Oxford/AstraZeneca) untersucht.
In dieser Untersucher verblindeten, randomisierten prospektiven Untersuchung wurden zwei Studiendesigns angewendet (MIVAC I und II). Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasisarthritis unter einer stabilen Dosis Methotrexat wurden 1:1 randomisiert in zwei Gruppen. Bei MIVAC I wurde MTX bei der Hälfte der Patienten nach der 1. und 2. Impfung 2 Wochen pausiert. Bei der Kontrollgruppe wurde MTX nicht pausiert. In MIVAC II wurde MTX bei der Hälfte der Patienten nur nach der 2. Impfung für 2 Wochen pausiert. Bei der Kontrollgruppe wurde MTX nicht pausiert. Der primäre Studienendpunkt in MIVAC I und II war der Titer der anti-Rezeptor Bindungs-Antikörper 4 Wochen nach der 2. Impfung. Eine immunmodulierende/suppressive Begleitmedikation inkl. low-dose Prednison war in der Studie erlaubt, jedoch nicht eine Therapie mit Rituximab oder Prednison > 5mg. In MIVAC I und II wurden je 250 Patienten eingeschlossen und randomisiert.
Im primären Studienendpunkt 4 Wochen nach der 2. Impfung zeigten die Patienten mit einer MTX Pause in MIVAC I eine deutlich bessere Impfantwort (Impf-Antikörpertiter von 2484 U/ml versus 1147 U7ml), in der MIVAC II ebenso (Impf-Antikörpertiter 2552 U/ml versus 990 U/ml).
In MIVAC I hatten die Patienten mit der MTX Pause mehr Schübe der Grunderkrankung als Patienten ohne Pause. In MIVAC II war die Schubhäufigkeit in beiden Gruppen gleich.
Kommentar
Auch diese Studie zeigt ein bessere Impfantwort bei Patienten mit entzündlichen Rheumaerkrankungen unter MTX, wenn MTX nach einer Impfung 2 Wochen pausiert wird. Diesbezüglich gibt es bereits gute Daten auch zur Influenza Impfung. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass nach einer MTX Pause Schübe der Grunderkrankung häufiger sind und demzufolge bei Erkrankungen mit gefährlicher, potentiell vitaler Organmanifestation das Risiko einer Therapiepause gegen das Risiko einer verminderten Impfantwort abgewogen werden muss. Interessant an dieser Studie ist die Erkenntnis, dass die Impfantwort in MIVAC II mit MTX Pause nur nach der 2. Impfung eine gleich gute Impfantwort liefert wie die 2-malige Pause bei MIVAC I. Dies ist evtl. für Impfungen die mehrmals gegeben werden (z.B. Herpes zoster Impfung mit Shingrix) von Bedeutung.
Die aktuellen ACR Empfehlungen zu Impfungen bei Patienten mit entzündlich rheumatischen Erkrankungen unter immunsuppressiver Therapie haben die Empfehlung zu einer 2-wöchigen MTX Pause, zumindest für die Influenza Impfung, bereits aufgenommen.
https://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/Vaccinations-Guidance-Summary.pdf
Gicht als kardiovaskulärer Risikofaktor
Gout Screening Identifies a Large Cardiovascular Population at Increased Risk of Mortality
Ruiz-Simón S. et al. J Clin Rheumatol 2022;28:409
Bei 249 Patienten, die wegen kardiovaskulärer Ereignisse hospitalisiert waren, wurde aktenanamnestisch und im klinischen Interview nach Gicht gesucht. Nach der Entlassung wurden die elektronischen Patientenakten auf Mortalität und Todesursachen überprüft, wobei die mittlere Nachbeobachtungszeit 20 Monate betrug. Der Zusammenhang zwischen Gicht und nachfolgender Mortalität wurde mit Cox-Regressionsmodellen getestet. 36 Patienten (14.5%) wurden als Gicht eingestuft; 13 davon (36.1%) wurden durch das Interview identifiziert. Gicht erhöhte das Mortalitätsrisiko in der Gesamtpopulation (Hazard Ratio [HR] 2.01) sowie in der Subgruppe mit einer ärztlich gestellten Diagnose einer Gicht (HR 2.89). Die adjustierte HR für die Gesamtmortalität im Zusammenhang mit Gicht betrug 1.86. Innerhalb der Gichtpopulation waren Alter und chronische Nierenerkrankungen Mortalitätsprädiktoren.
Erneut (vgl. auch Weekly 39 vom 26.09.2022) ist Gicht ein kardiovaskulärer Risikofaktor und in dieser Studie ein unabhängiger Prädiktor für die spätere Gesamtmortalität bei Patienten, die wegen kardiovaskulärer Ereignisse stationär behandelt wurden. Harnsäure fördert den oxidativen Stress und die endotheliale Entzündung und Gefäss-Dysfunktion. Leider sind die Daten, welche die Auswirkungen einer Harnsäuresenkung bei diesen Patienten belegen, immer noch spärlich, aber bis weitere Daten eintreffen, ist ein aktives Screening auf Gicht und wahrscheinlich auch die medikamentöse Senkung des Harnsäurespiegels (einschliesslich Colchizin) sinnvoll, um Einfluss auf die kardiovaskulären Ereignisse zu nehmen.
Riesenzellarteriitis: Biopsie
Diagnosis of giant cell arteritis by temporal artery biopsy is associated with biopsy length
Ruediger C. et al. Front Med 2022:online ahead of print
Zur Diagnose der Riesenzellarteriitis (RZA) wird die Temporalarterienbiopsie immer noch verbreitet angewendet. Die vorliegende Studie untersucht den Zusammenhang zwischen Länge der Biopsien und histologischer Diagnose.
Von 825 Biopsie mit einer durchschnittlichen Länge von 14 mm waren 172 (21%) positiv. Ein positives Resultat war assoziiert mit einem höheren Alter sowie der Länge der Biopsie der Temporalarterie. Als Resultat der optimalen Länge ergab sich das Kriterium von ≥ 15 mm als Adäquat. In der untersuchten Kohorte ergab sich mit diesem Cut off-Wert eine Proportion von 25% positiver Biopsien.
Fazit
Die allgemeine Annahme, dass eine Biopsie um so häufiger positiv ist, je länger der Arterienausschnitt ist, bestätigt sich in dieser Untersuchung. Als optimal werden ≥ 15 mm empfohlen. Bei kürzerer Temporalarterienlänge besteht deshalb das Risiko einer Unterdiagnose.