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En pratique, cela fait longtemps que les médecins se rendent compte que les boîtes diagnostiques réelles sont plus petites que celles proposées par la science !Le généraliste utilise son feeling pour estimer, face à son patient : «je vais le traiter ainsi». Il se fonde sur des jugements, s'aide d'une analyse décisionnelle plus ou moins explicite. Mais il lui manque des bases moléculaires. Or, cela est en passe de changer : de plus en plus, il va pouvoir utiliser une analyse moléculaire pour se rapprocher de ce feeling, trouver des molécules qui aident à une décision personnalisée.Avez-vous un exemple ?Eh bien, en chimie clinique, nous participons à un programme de surveillance du traitement de la tuberculose. Pour contrôler les effets hépatotoxiques des médicaments donnés, nous mesurons les enzymes hépatiques des patients traités, tout en vérifiant le taux du médicament. Attitude en réalité peu optimale : elle revient à attendre que la personne soit intoxiquée pour corriger la dose. Alors qu'il est désormais possible de savoir à l'avance, par un test génétique, si le patient est un acétyleur rapide ou lent. Ce genre de test prédictif est à la fois éthique et économiquement intelligent. Il est promis à un grand avenir.La protéomique peut-elle aussi aider au choix du traitement ?Oui. Une étude clinique très intéressante, publiée dans le New England Journal of Medicine a par exemple montré l'utilité de la troponine I dans le choix du traitement d'une maladie coronarienne. Le but était de tester la capacité d'éviter l'agrégation plaquettaire par le moyen d'un anticorps anti-glycoprotéine plaquettaire. En considérant l'ensemble des patients sur lesquels est pratiquée une intervention cardiologique, sans tenir compte de la valeur de la troponine, l'étude a montré qu'il n'existe pas de différence entre ce médicament et un placebo. Si, par contre, ce médicament n'est donné qu'aux patients à troponine élevée, son efficacité est spectaculaire.IndividualiserC'est une vieille problématique, en médecine, que de se demander : faut-il généraliser l'approche médicale ou faut-il l'individualiser ? Nous sortons d'une époque plutôt réductionniste, où la tendance était de réduire la complexité des problèmes des patients. Maintenant, vous décrivez une science qui, de son propre mouvement, revient vers une compréhension plus individuelle de la biologie et de la médecine. Comment voyez-vous l'avenir ?Qu'une médecine individuelle soit préférable est évident. Les gens la demandent : ils veulent pouvoir choisir leur médecin, ils aiment qu'il porte un regard personnel sur eux, ils demandent à être considérés comme des personnes uniques. Seulement voilà : l'individuel coûte cher. En faveur du générique, du standard, s'exerce une formidable pression économique. Elle entraîne une véritable sélection naturelle. Fabriquer des tests diagnostiques ou des traitements qui ne concernent qu'un petit nombre d'individus, c'est les condamner à l'échec pratique : la logique économique en empêche toute diffusion. D'où la question : comment, malgré cela, offrir des traitements individuels ? Des solutions existent malgré tout. Une puce à ADN testant 60 000 gènes humains serait par exemple un outil générique dont les résultats pourraient être individualisés par ordinateur. Dans l'exemple de la tuberculose et du risque toxique, une petite puce génomique produite à grande échelle pourrait très bien permettre d'individualiser le risque. Même chose pour les cellules souches. Si l'on obtenait par manipulation une cellule embryonnaire multipotente ne présentant plus aucune antigénicité, on disposerait d'un produit générique pouvant être greffé à chaque personne qui en a besoin. Plus spécifique ne veut pas dire nécessairement moins générique.MaladiesDans quels types de maladies la protéomique se trouve-t-elle au premier plan ?Dans une catégorie de maladies qui ne cesse de prendre de l'importance : celle où l'organisme s'étouffe avec les «déchets» des cellules. De ces maladies d'«accumulation», autrefois, on ne connaissait que les pédiatriques, qui apparaissaient lorsqu'existait un défaut enzymatique. L'espérance de vie de la population étant moins élevée, on ne les voyait que très rarement apparaître chez les personnes âgées qui n'arrivent plus à éliminer les substances insolubles. Maintenant, on observe une véritable «épidémie» de ces maladies. L'Alzheimer, par exemple, est une maladie d'accumulation, Creutzfeldt-Jakob aussi, avec le prion pathologique mal plié que les cellules sont incapables d'éliminer. Il y a aussi les amyloïdoses apparaissant chez les patients qui ont une paraprotéine monoclonale normalement sans problème, mais qui s'accumule avec le grand âge. Même phénomène dans certaines maladies infectieuses chroniques. En réalité, le système d'élimination n'est pas fait pour rester performant jusque dans des âges très avancés.Que peut faire la protéomique ?Dans ces maladies d'accumulation, il s'agit bien sûr d'analyser les complexes protéiques, mais aussi de comprendre quelle est l'interaction protéine-protéine qui fait qu'elles ne sont plus solubles. Des voies de traitement pourront ainsi être trouvées. Une équipe de Serono a publié dans le Lancet un travail où elle décrit un peptide qui renverse le mauvais pliage du prion pathologique. Cette équipe se trouve donc sur la piste d'un médicament agissant sur la structure d'une protéine : c'est passionnant.Et dans le cancer, que va pouvoir apporter la protéomique ?Dans le cancer, la génétique est en première ligne, en particulier pour le diagnostic. Pour tracer les cellules tumorales circulantes, la génomique est beaucoup plus performante parce qu'on peut amplifier l'ADN grâce à la PCR, alors qu'on ne peut pas amplifier les protéines.Deux domaines existent cependant, où la protéomique pourrait l'emporter sur la génétique. L'évaluation du pronostic, d'abord : on peut imaginer tester certains enzymes présents dans la cellule et lui donnant une agressivité particulière à l'origine de l'envahissement des tissus. La thérapeutique, ensuite : des approches protéomiques pourraient se montrer plus intéressantes que les génomiques. Celle de Dario Néri au Poly de Zurich par exemple, qui travaille sur les anticorps monoclonaux contre les cellules des néovaisseaux. Associés à une toxine, ces anticorps antiprotéine de néovaisseaux sont capables de détruire les nouveaux vaisseaux en épargnant les autres. Du coup, apparaît un moyen d'empêcher le développement des métastases à distance. Autrement dit, dans certains cancers, la protéomique permet d'identifier et de modifier des mécanismes protéine-protéine qui sont propres à la pathologie.Et même propres à la pathologie d'un individu particulier ?Oui : c'est là qu'une biologie conçue sur une large échelle est fascinante. Imaginons et cela commence à se réaliser que l'on crée une librairie de phages capables de fabriquer des anticorps monoclonaux pour des millions d'épitopes, et qu'il y ait la possibilité de screener une personne et ses cellules tumorales pour déterminer quel est, dans la librairie à disposition, l'anticorps qui les détruit : cela permettrait un traitement extrêmement intelligent, précis, individuel. Autrement dit, on aurait une production générique dont serait tiré ce qui soigne une personne précise. C'est aussi ce qui est en train d'être tenté pour le diabète : on essaie de caractériser le type de diabète, pour décider s'il faut traiter d'abord par l'insuline, ou par des antidiabétiques oraux, ou par le régime seul.Protéome-complexitéPensez-vous que l'on arrivera un jour à décrypter un protéome exhaustif ?Probablement pas. Non seulement cela prendrait peut-être un siècle, mais en plus le protéome, on l'a dit, change en permanence. Le génome a pu être décrypté parce qu'il est fini et digital. Le protéome, malgré ses vingt acides aminés, n'est pas vraiment digital puisque les séquences peuvent être modifiées, que des ajouts peuvent se faire : plusieurs log de complexité sont ajoutés.Cette augmentation de la complexité pourrait-elle être telle qu'il soit impossible de mettre la main sur le protéome ?Oui.Une informatique à la puissance sans cesse croissante pourra-t-elle nous aider à percer la complexité du protéome, à franchir des pas ?Je ne crois pas. Il existe des sortes de mur. C'est comme l'infini : on peut l'analyser, mais plus on avance en profondeur, plus l'infini apparaît comme infini. Vouloir appréhender complètement la complexité ? Peut-être est-ce tellement complexe que les outils qui permettraient de le faire seraient plus complexes que cette complexité elle-même.Il y a le fait que le cerveau lui-même est limité et fonctionne avec ces mécanismes biologiques qu'il cherche justement à définir ?Beaucoup de physiciens sont devenus mystiques, probablement parce que la physique se heurte aux interrogations extrêmes. Il n'est pas impossible que la biologie finisse par suivre le même chemin. On peut d'ailleurs se demander si toutes les sciences ne vont pas buter sur les mêmes limites que la physique.Justement : certaines visions réductionnistes issues de la biologie ont infecté la médecine laquelle, grâce à son intuition de la complexité de l'individu, ne les a jamais complètement acceptées. Peut-être le mouvement inverse va-t-il s'observer : les biologistes arrivant dans les mêmes états que les physiciens, ils pourraient reféconder la médecine avec des visions plus complexes des choses, plus holistiques, plus humaines ?Pourquoi pas ? Je crois que plonger dans la recherche, mieux comprendre les mécanismes, ne nous éloigne pas du monde du praticien généraliste. Au contraire : à la longue, cela va nous rapprocher.On peut être étonné par la complexité de la structure actuelle de la protéomique genevoise. Il y a en effet l'Institut suisse de bioinformatique, Genebio, Swissprot, plus ou moins liés à l'hôpital, à l'Université, à l'industrie Pour comprendre la logique de cet ensemble, il faut s'intéresser à son histoire. A Genève, plusieurs groupes travaillaient dans la protéomique : un groupe à la Division d'informatique médicale, un dans le Département de biochimie médicale, un en chimie clinique. Ces groupes se connaissaient, s'estimaient, collaboraient, mais il leur manquait un foyer de cristallisation. Lequel est arrivé en 1996, lorsque le Fonds national a décidé de ne plus financer Swissprot. Tout le monde se réveilla : Swissprot était la base de données la plus connue mondialement dans le domaine des protéines. Les deux arguments, très compréhensibles, du Fonds national étaient que cette base de données ne relevait pas de la recherche fondamentale et que le monde entier l'utilisait. Amos Bairoch a alors cherché un financement à Bruxelles : on lui a répondu que, la Suisse étant en dehors de l'Europe, ses projets ne pouvaient être financés par la Communauté européenne. C'est alors que Bairoch a eu une excellente idée : il a lancé un «cyberspace erthquake» un tremblement de terre sur Internet en envoyant un mail annonçant que le site Expasy (site de Swissprot) allait fermer faute de financement. En 24 heures, 1500 lettres de support sont arrivées, dont une douzaine écrites par des prix Nobel. C'est à ce moment qu'est née l'idée de créer une fondation à but non lucratif, l'Institut suisse de bioinformatique. Grâce à sa structure de fondation, cet Institut peut obtenir un soutien direct de la Confédération. Mais il fallait que la fondation soit indépendante de l'université et qu'elle cherche un revenu auprès du monde privé. D'où l'idée de lancer Genebio. Alors que l'Institut ne vend rien ses données étant d'accès libre pour le monde académique Genebio est une petite société qui commercialise les résultats de l'Institut pour le monde privé (entreprises pharmaceutiques et biotech) tout en rétrocédant 75% du bénéfice net, ce qui assure environ la moitié du financement de l'Institut.Quel est le rôle de la société Geneprot, dont la presse a beaucoup parlé au mois d'octobre 2000 en raison d'une promesse d'investissement de 43 millions de dollars de Novartis ?Geneprot a constitué le stade suivant du montage. A un certain moment, il nous a semblé clair que Genebio, petite entreprise ne faisant que vendre les résultats de l'Institut pour lui rétrocéder ensuite son bénéfice, n'arriverait pas à grandir assez vite pour garder l'ensemble de la protéomique genevoise compétitive. Dans ce domaine, ne pas croître revient à mourir. Geneprot, entreprise d'analyse des protéines, achète la bioinformatique à Genebio. Ce qui, premier avantage, permet maintenant de financer Genebio et à sa suite, l'Institut. Mais le premier but était de dynamiser la structure, de lui permettre d'avoir assez d'argent pour grandir rapidement.Ce qui est rare, en Suisse romande, c'est cette réussite à la fois humaine et économique d'un projet de recherche fondamentale Si nous avions tous été dans le même département, avec le même chef, l'aventure n'aurait pas été possible : jamais on ne nous aurait accordé les moyens et la liberté que nous avons eus. C'est parce que nous étions de petits groupes travaillant sans hiérarchie, mais en réseaux, avec un respect mutuel et un partage des connaissances, que nous avons pu grandir avec discrétion, tout en organisant un système autonome.Dans quel projet Geneprot investit le plus d'énergie actuellement ?Nous sommes à un stade où nous faisons comme Hubble scrutant l'espace : notre but est de regarder le plus de protéines possible. Face à la complexité qui apparaît sous nos yeux, nous vivons une sorte d'émerveillement. Même si, pour le moment, la nature nous apparaît comme une jungle dont beaucoup de règles nous restent inconnues. Evidemment, cela n'empêche pas que nous ayons également une attitude un peu plus pragmatique : si nous découvrons de nouveaux marqueurs diagnostiques ou pronostiques, ou si nous pouvons aider à mettre au point un traitement, nous estimons que Geneprot remplit encore mieux son rôle.