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Une patiente de 71 ans connue pour une BPCO légère non traitée consulte pour des diarrhées aqueuses profuses et chroniques, évoluant depuis environ 3 mois (8 épisodes/jour) réfractaires au lopéramide et associées à une perte pondérale d’environ 10 kg (15 % du poids corporel) en un an. Elle n’a pas de douleur abdominale. A l’examen physique, il n’y a pas de fièvre et les constantes sont normales. On trouve une masse indurée et indolore du flanc droit, le reste de l’examen est normal.
Les analyses de sang à l’admission montrent une leucocytose à 12,8 G/l à prédominance neutrophilique, une insuffisance rénale d’origine fonctionnelle (eGFR à 51 ml/min selon CKD-EPI) et une hypokaliémie sévère à 2,2 mmol/l. A l’ECG, le QT corrigé est à 550 ms. La patiente est transférée aux soins intensifs durant les 24 premières heures pour correction de l’hypokaliémie avec des apports de 80 mmol/j intraveineux et une surveillance rythmique. Les coprocultures sont négatives. Le scanner abdominal (figure 1) révèle une masse de 6 cm au niveau de la queue du pancréas, associée à un nodule pancréatique de 1,8 cm et 5 volumineuses lésions hépatiques suspectes, la plus grande mesurant 12 cm et développée exclusivement aux dépens du lobe hépatique droit. L’analyse anatomopathologique d’une lésion hépatique permet de retenir le diagnostic de carcinome neuroendocrine d’origine pancréatique avec un indice de prolifération à 10 %. Le dosage de la chromogranine A est élevé à 2043 µg/l (N < 102), ainsi que celui de la neuron-specific enolase (NSE) à 25 µg/l (N < 18,3) et du Vasoactive Intestinal Peptide (VIP) à 258 pg/ml (N < 8,9). Le diagnostic de VIPome est retenu et un traitement de Sandostatine sous-cutanée (50 µg 2 ×/j) est débuté avec une évolution rapidement favorable et une disparition quasi complète de la diarrhée en 48 heures.
Une scintigraphie à l’Indium-111 octréotide révèle une hyperfixation de la lésion primitive pancréatique, des lésions secondaires ganglionnaires et hépatiques (figure 2) et une probable lésion secondaire osseuse de la vertèbre T1 qui sera confirmée par une IRM. Au final, on retient le diagnostic de tumeur neuroendocrine bien différenciée, de grade 2, classée pT3 cN1 cM1c. Après discussion pluridisciplinaire, il est possible de réséquer toutes les lésions oncologiques. On effectue une embolisation du lobe hépatique droit, suivie deux mois après par une spléno-pancréatectomie caudale et une hépatectomie droite permettant une résection totale de la masse pancréatique et des lésions hépatiques. La lésion vertébrale sera traitée par cinq séances de radiothérapie. La Sandostatine est poursuivie durant l’ensemble du traitement. Après la phase chirurgicale, le dossier de la patiente est à nouveau présenté au Tumor Board des tumeurs digestives où il sera proposé d’effectuer un suivi à l’aide des marqueurs neuroendocrines (chromogranine A, NSE et VIP) et d’une tomographie par émission de positons au gallium-68 (Ga-68) DOTATOC en raison d’un très haut risque de récidive. A sept mois de suivi, aucune récidive n’est constatée.
Le VIPome fut décrit pour la première fois en 1958 en tant que syndrome de Verner Morrison, associant une diarrhée aqueuse réfractaire avec une hypokaliémie, une achlorhydrie et une tumeur endocrine du pancréas (TEP).1 L’acronyme WDHA (watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria) est actuellement proposé, basé sur les caractéristiques cliniques.2 Les TEP peuvent être associées à des phacomatoses, par exemple la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM‑1),3 la maladie de von Hippel-Lindau,4 la maladie de von Recklinghausen (ou neurofibromatose de type 1)5 et la sclérose tubéreuse de Bourneville.6
Les TEP sont classées en fonctionnelles ou non fonctionnelles selon que la tumeur sécrète ou non une substance active. Les TEP non fonctionnelles sont de loin les plus fréquentes et représentent environ 50 à 75 % des cas.7 Parmi les TEP fonctionnelles, on distingue aujourd’hui dix syndromes, tous médiés par une hormone différente :
Le gastrinome, sécrétant la gastrine, est à l’origine du syndrome de Zollinger-Ellison, est responsable d’une diarrhée réactionnelle à l’acidité de l’estomac et d’ulcères gastroduodénaux. La localisation de la tumeur est surtout duodénale (60 %) et pancréatique (30 %). La tumeur est maligne dans 60 à 90 % des cas.
L’insulinome, sécrétant l’insuline, est à l’origine d’hypoglycémies. La localisation de la tumeur est toujours pancréatique et elle est maligne dans 5 à 15 % des cas.
Le VIPome (cf. ci-dessous).
Le glucagonome, sécrétant le glucagon, est à l’origine d’un syndrome associant des lésions cutanéo-muqueuses avec une éruption caractéristique (érythème nécrolytique migrateur), un diabète, des signes de dénutrition protéino-calorique, une anémie et une thrombophilie. La localisation de la tumeur est toujours pancréatique et elle est maligne dans 60 % des cas.
Le somatostatinome, sécrétant la somatostatine, est à l’origine d’un syndrome non spécifique comprenant une diarrhée graisseuse, un diabète, des calculs biliaires et une perte de poids ; la découverte est souvent fortuite. La localisation de la tumeur est soit pancréatique (60 %), soit duodéno-jéjunale (40 %). La malignité est de l’ordre de 60 %.
Le GRFome, sécrétant la growth hormone-releasing factor (GRF), est à l’origine d’une acromégalie sans adénome hypophysaire. La localisation de la tumeur est surtout pulmonaire (54 %) et pancréatique (30 %), mais d’autres localisations sont possibles comme le jéjunum et les surrénales. La tumeur est maligne dans 30 % des cas.
L’ACTHome, sécrétant l’hormone adréno-corticotrope (ACTH), est à l’origine d’un syndrome de Cushing sans adénome hypophysaire. La localisation ectopique de la tumeur peut être pancréatique dans 4 à 16 % des cas. Elle est maligne dans plus de 95 % des cas.
La TEP à l’origine d’un syndrome carcinoïde, sécrétant la sérotonine et les tachykinines, est très rare puisqu’il s’agit de moins de 1 % des localisations tumorales du syndrome carcinoïde. La tumeur est maligne dans 60 à 90 % des cas.
La TEP à l’origine d’une hypercalcémie, sécrétant la PTHrp, est une entité rare. La malignité est supérieure à 85 %.
Le PPome est considéré comme une TEP non fonctionnelle, c’est-à-dire qui ne sécrète aucune hormone responsable de symptôme. Les symptômes sont liés à l’infiltration tumorale elle-même comme une douleur abdominale, une hépatomégalie et une perte de poids. Cette tumeur sécrète par ailleurs de la chromogranine A (100 % des cas), du polypeptide pancréatique (60 %) (à l’origine du nom de la tumeur), la neuron specific enolase (NSE) ou la sous-unité -hCG (40 %). La malignité est de l’ordre de 60 à 90 %.
Le VIPome est une TEP fonctionnelle. Il s’agit d’une tumeur neuroendocrine rare avec une incidence estimée à 1/10 000 000 habitants/an, sécrétant le vasoactive intestinal polypeptide (VIP) qui est à l’origine d’un syndrome WDHA.7 Cette tumeur issue des îlots β pancréatiques sécrète également le peptide histidine méthionine, mais seul le VIP est à l’origine des symptômes. La localisation de la tumeur est surtout pancréatique (85-95 %), avec une prédominance dans la région caudale ; de rares cas de VIPome sont secondaires à une tumeur carcinoïde intestinale, un phéochromocytome, un ganglioneurome ou un ganglioneuroblastome. Chez l’enfant, le VIPome se développe aux dépens des ganglions sympathiques et des glandes surrénales. Dans sa forme adulte, la masse est souvent supérieure à 3 cm de diamètre et solitaire. La tumeur est maligne dans 80 % des cas. Dans 60 à 80 % des cas, il existe des métastases au moment du diagnostic, néanmoins le taux de survie à 5 ans est de 50 à 70 %.
A ce jour, la physiopathologie de la maladie reste floue. Le VIP est une hormone découverte en 1969 par Said et Mutt,8 à partir d’une étude porcine, où son rôle vasodilatateur a été mis en évidence. Cette hormone de 28 acides aminés est synthétisée à partir d’un propeptide de 148 acides aminés (Pro-VIP), celui-ci à l’origine également du peptide histidine-méthionine.9 On la retrouve au sein de différents tissus : le système nerveux central et périphérique, le cœur, les poumons, le tractus urinaire et intestinal. Son mode d’action n’est pas complètement élucidé à ce jour ; deux récepteurs appelés VPAC1 et VPAC2 sont à l’origine de la bioactivité du VIP, ces récepteurs sont retrouvés sur de nombreuses cellules, notamment des cellules du système immunitaire inné et adaptatif. Un rôle pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire est évoqué mais reste encore controversé.
Les caractéristiques cliniques du syndrome sont dominées par une diarrhée aqueuse profuse (> 3 l/jour) et sécrétoire, responsable d’une hypokaliémie et d’une déshydratation. Le tableau n’est pas aigu et les symptômes s’installent généralement sur plusieurs mois avec une bonne tolérance à l’hypokaliémie qui peut être sévère. Il existe une achlorhydrie gastrique fréquente, des bouffées de chaleur, une hyperglycémie et parfois une hypercalcémie d’origine indéterminée.
Comme seuls les VIPomes sécrètent un taux élevé de VIP,10 le diagnostic de VIPome est quasi certain en présence d’un taux augmenté du VIP plasmatique, présent dans 90 à 100 % des cas. Néanmoins, la biopsie reste obligatoire afin de confirmer le grade de la maladie, ceci ayant un impact majeur sur la thérapeutique.
Les dosages plasmatiques de chromogranine A et de NSE sont utilisés uniquement pour le suivi, mais pas pour le diagnostic en raison d’un manque de spécificité. Les tumeurs carcinoïdes et autres tumeurs neuroendocrines pancréatiques sont en effet susceptibles de produire ces marqueurs. Il existe un risque de faux positif du dosage de chromogranine A lors d’une prise d’inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui nécessite de réaliser le dosage après un arrêt de 7 jours du médicament. Les autres causes de faux positifs sont l’insuffisance rénale, la maladie de Biermer ou une infection à Helicobacter pylori. Par ailleurs, le dosage de l’insuline, du glucagon et de la somatostatine est effectué lors de la découverte d’une TEP pour étayer le diagnostic différentiel, ainsi que lors du suivi.
Le bilan d’extension (hors scanner thoraco-abdominal) est réalisé jusqu’à maintenant avec un octréoscan (scintigraphie des récepteurs à la somatostatine),11 mais il est en passe d’être remplacé par le PET-scan avec gallium-68-DOTA (Tyr3)-octreotate ou Ga68-DOTATATE PET/CT (DOTA pour 1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid ; TATE pour octreotate) qui a une meilleure sensibilité.12
La prise en charge du VIPome est celle des tumeurs neuroendocrines (TNE). Elle dépend du stade et du grade de la tumeur. La classification anatomopathologique de l’OMS des TNE de 201013 permet de classer les TNE à partir du grade tumoral (tableau 1), en incluant également les carcinomes mixtes adéno-neuroendocrines et les lésions hyperplasiques et prénéoplasiques. Deux classifications TNM existent, celle de l’European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS)14 et celle de The Union for International Cancer Control (UICC),15 la première semblant supérieure (tableau 2).16 Les facteurs de mauvais pronostic sont le caractère peu différencié de la tumeur, le grade histologique élevé (forte prolifération cellulaire) et la présence de métastases. Ces tumeurs étant rares, leur prise en charge repose sur des consensus d’experts internationaux émis soit par des associations professionnelles (guidelines de l’European Society for Medical Oncology par exemple), soit par des associations étudiant spécifiquement les tumeurs neuro-endocrines (guidelines de l’ENETS). Finalement, il existe également des recommandations locales.11
La thérapeutique a deux buts : le contrôle des symptômes s’ils sont présents (TEP fonctionnelle) et le contrôle/traitement de la maladie oncologique. Les analogues de la somatostatine existent en forme rapide (octréotide 50 à 400 µg 1-4 ×/j) permettant un contrôle rapide des symptômes avant de débuter un traitement liposomal (Lanréotide gel 60-120 mg 1 ×/mois) moins contraignant pour le patient. En cas de contrôle incomplet des symptômes, une chirurgie cytoréductrice (debulking) peut être envisagée. Récemment, l’ajout du télotristat éthyl (inhibiteur de la tryptophane hydroxylase) à la sandostatine a permis de contrôler des syndromes carcinoïdes qui l’étaient déjà partiellement sous sandostatine.17
Pour les maladies oncologiques localisées, la chirurgie est la thérapeutique de référence. En ce qui concerne les maladies avancées et métastatiques, il est impératif de référer le patient à une équipe spécialisée. En effet, même en cas de maladie métastatique, une attitude curative impliquant une prise en charge multidisciplinaire et multimodale – chirurgie, traitements systémiques et locaux – est possible dans certains cas. En cas de maladie avancée non opérable, différents types de traitement existent : les analogues de la somatostatine (qui présentent des effets antitumoraux démontrés), de petites molécules (inhibiteur de tyrosine kinase et inhibiteur de mTOR), la chimiothérapie et plus récemment la radiothérapie métabolique par DOTATATE marqué au lutétium).18
Le VIPome est une maladie rare, à évoquer en cas de diarrhée réfractaire avec hypokaliémie. La démarche diagnostique nécessite le dosage du VIP plasmatique et la réalisation d’une biopsie. Un bilan radiologique par PET/CT est devenu l’examen de référence. Le pronostic est dominé par le caractère métastatique de la maladie au moment du diagnostic. En cas de symptômes sécrétoires, la prise en charge symptomatique peut être initiée rapidement par le médecin généraliste à partir des analogues de la somatostatine. Par la suite, un avis spécialisé s’impose étant donné la complexité de la prise en charge, à l’instar de notre patiente réséquée d’une tumeur métastatique et actuellement sans récidive.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Une diarrhée réfractaire avec hypokaliémie doit faire suspecter une tumeur neuroendocrine de type VIPome
▪ L’approche diagnostique est initiée par un scanner abdominal, puis complétée par le dosage hormonal spécifique et l’analyse anatomopathologique par biopsie
▪ Le traitement symptomatique par analogues de la somatostatine est très efficace et peut être débuté rapidement. Le traitement curatif est corrélé au stade TNM et au grade de la tumeur et nécessite un avis pluridisciplinaire dans un centre de référence