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Raccomandata Incarto n. 32.2023.65 TB Lugano 8 gennaio 2024 In nome della Repubblica e Cantone Ticino Il Tribunale cantonale delle assicurazioni composto dei giudici: Daniele Cattaneo, presidente, Raffaele Guffi, Ivano Ranzanici redattrice: Tanja Balmelli, cancelliera segretario: Gianluca Menghetti statuendo sul ricorso del 26 giugno 2023 di RI 1 rappr. da: RA 1 contro la decisione del 30 maggio 2023 emanata da Ufficio assicurazione invalidità, 6501 Bellinzona in materia di assicurazione federale per l'invalidità ritenuto in fatto 1.1. Affetto da distrofia muscolare di Duchenne (DMD) diagnosticata nell'ottobre 2017 (doc. 4), il 2 agosto 2022 (doc. 6) RI 1, nato nel 2008, rappresentato dal padre, ha chiesto di beneficiare di provvedimenti sanitari, di provvedimenti d'integrazione professionale e di mezzi ausiliari. Con decisione del 24 ottobre 2022 (doc. 20) l'Ufficio AI ha concesso la garanzia per provvedimenti sanitari assumendosi i costi per la cura dell'infermità congenita n. 184 a decorrere dal 20 luglio 2022 (data di entrata in Svizzera) al 31 marzo 2028 (fine del mese in cui compirà 20 anni). 1.2. Il 13 dicembre 2022 (doc. 37) la dr.ssa med. __________, capoclinica di neuropediatria dell'__________, ha direttamente chiesto all'Ufficio assicurazione invalidità del Cantone Ticino la copertura dei costi della terapia con il preparato Ataluren per il mantenimento della funzione muscolare con effetto sull'indipendenza e sulla partecipazione del ragazzo affetto da distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso del gene della distrofina. 1.3. Preso atto delle ulteriori motivazioni addotte il 19 gennaio 2023 (docc. 44 e 45) dalla dr.ssa __________ per giustificare l'utilizzo di questo farmaco fuori lista, nel suo parere del 23 gennaio 2023 (doc. 47) la dr.ssa med. __________ del Servizio Medico Regionale, specialista in pediatria, sulla base dei due studi scientifici citati dalla neuropediatra ha concluso che non era in concreto possibile riconoscere i costi del medicamento Ataluren a complemento dell'infermità congenita n. 184. 1.4. Sottopostagli il 17 febbraio 2023 (doc. 62) la richiesta di assunzione dei costi per il farmaco Translarna®, il 6 aprile 2023 (doc. 100) l'Ufficio federale delle assicurazioni sociali ha risposto all'Ufficio assicurazione invalidità che sono disponibili un'autorizzazione europea e una base allargata di dati per il suo impiego nei pazienti in grado di camminare. Per contro, per la somministrazione di Ataluren a pazienti che non sono più in grado di camminare, sulla scorta di diversi studi scientifici internazionali che ha esposto, risulta che attualmente esistono solo indizi poco solidi di un possibile leggero miglioramento del decorso clinico. Pertanto, non esistendo prove scientifiche sufficienti, l'impiego del farmaco nel caso di RI 1 sarebbe sperimentale e l'assicurazione invalidità non è tenuta a fornire prestazioni per il rimborso del costo di terapie sperimentali. L'UFAS si è perciò allineato al parere dell'SMR e ha raccomandato di non assumere i costi per la terapia con Translarna®. 1.5. Con decisione del 30 maggio 2023 (doc. A1), anticipata dal progetto di decisione del 14 aprile 2023 (doc. 101), l'Ufficio AI non ha concesso la garanzia per il medicamento Translarna® (Ataluren), a motivo che sia per l'SMR che per l'UFAS ad oggi vi sono indizi poco solidi di un possibile leggero miglioramento del decorso clinico, perciò senza sufficienti prove scientifiche l'impiego di questo farmaco risulterebbe sperimentale e come tale non può essere assunto dall'assicurazione invalidità. 1.6. Il 26 giugno 2023 (doc. I) RA 1, papà di RI 1, ha contestato presso l'Ufficio AI la decisione di rifiuto producendo un nuovo scritto della dr.ssa __________ (doc. A), secondo cui il medicamento in questione è efficace nonostante le difficoltà motorie già presenti. Egli ha perciò chiesto di riesaminare la sua domanda di presa a carico del trattamento farmacologico. Questo scritto è stato trasmesso dall'Ufficio AI al TCA il 28 giugno 2023 (doc. IV) a valere quale ricorso. 1.7. Nella risposta del 21 agosto 2023 (doc. IX) l'Ufficio assicurazione invalidità ha chiesto al Tribunale di respingere il ricorso. L'amministrazione ha ricordato che un medicamento non omologato in Svizzera e non ammesso né nell'Elenco delle specialità né nell'Elenco delle specialità per le infermità congenite o ancora impiegato al di fuori delle indicazioni ammesse o delle limitazioni dell'ES o dell'ES-IC, può essere eccezionalmente rimborsato, purché le condizioni per il rimborso nel singolo caso siano adempiute. Nel caso di rimborso di medicamenti off-label-use secondo l'art. 14 cpv. 3 LAI, si applicano per analogia le disposizioni di esecuzione della LAMal concernenti il rimborso di medicamenti nel singolo caso (art. 3 decies cpv. 1 OAI) e quindi gli artt. 71a-71d OAMal. La dr.ssa __________ del Servizio Medico Regionale ha esaminato l'intera documentazione medica agli atti e ha concluso che in assenza di una chiara e comprovata evidenza riguardo all'efficacia di Ataluren nel rallentare la progressione dei disturbi a livello degli arti superiori, della funzione polmonare e cardiaca nel trattamento di pazienti che non sono più in grado di camminare, non era possibile riconoscere i costi del farmaco. Questa valutazione è stata trasmessa all'UFAS, secondo cui non esistevano prove scientifiche sufficienti, ma solo indizi poco solidi, di un possibile leggero miglioramento del decorso clinico per i pazienti che non sono più in grado di camminare. L'UFAS ha perciò raccomandato di non assumere i costi per la terapia. Lo scritto della dr.ssa med. __________ prodotto con il ricorso è stato sottoposto all'esame della pediatra dell'SMR, la quale il 6 luglio 2023 (doc. IX/1) ha concluso che tale complemento non modificava la sua posizione. L'Ufficio AI ha inoltre osservato come la neuropediatra stessa ha affermato che " Leider bestehen keine publizierten Studien, die die Wirksamkeit von Ataluren bei Beginn nach Verlust der Gehfähigkeit sicher belegen. ". Anche l'UFAS si è pronunciato sul recente parere della curante e il 10 agosto 2023 (doc. IX/2) ha condiviso la valutazione dell'SMR di non assumere i costi per la terapia con Translarna®. Di conseguenza, non essendo adempiute le condizioni dei combinati disposti artt. 14 ter cpv. 3 LAI e 3 decies OAI, per l'Ufficio AI i costi concernenti il medicamento Translarna® (Ataluren) non possono essere messi a carico dell'assicurazione invalidità. 1.8. Il ricorrente non ha prodotto nuovi mezzi di prova (doc. X). considerato in diritto 2.1. Oggetto del contendere è la verifica della correttezza del rifiuto dell'Ufficio assicurazione invalidità di assumere i costi della terapia con Translarna®, contenente il principio attivo Ataluren. 2.2. In virtù dell'art. 1a LAI, le prestazioni della presente legge si prefiggono di: a. prevenire, ridurre o eliminare l'invalidità mediante provvedimenti d'integrazione adeguati, semplici e appropriati; b. compensare le conseguenze economiche permanenti dell'invalidità mediante un'adeguata copertura del fabbisogno vitale; c. aiutare gli assicurati interessati a condurre una vita autonoma e responsabile. Secondo l'art. 4 cpv. 1 LAI, l'invalidità (art. 8 LPGA) può essere conseguente a infermità congenita, malattia o infortunio. Per l'art. 4 cpv. 2 LAI, l'invalidità è considerata insorgere quando, per natura e gravità, motiva il diritto alla singola prestazione. L'art. 5 cpv. 2 LAI dispone, quale caso speciale, che le persone di età inferiore a 20 anni, che non esercitano un'attività lucrativa, sono considerate invalide sulla base dell'art. 8 cpv. 2 LPGA. Giusta l'art. 8 cpv. 1 LAI, gli assicurati invalidi o minacciati da un'invalidità (art. 8 LPGA) hanno diritto ai provvedimenti d'integrazione per quanto: a. essi siano necessari e idonei per ripristinare, conservare o migliorare la loro capacità al guadagno o la loro capacità di svolgere le mansioni consuete; e b. l e condizioni per il diritto ai diversi provvedimenti siano adempiute. A norma dell'art. 8 cpv. 2 LAI, il diritto alle prestazioni previste negli articoli 13 e 21 esiste indipendentemente dalla possibilità d'integrazione nella vita professionale o di svolgimento delle mansioni consuete. Per l'art. 8 cpv. 3 LAI, i provvedimenti d'integrazione sono: a. i provvedimenti sanitari; a bis. la consulenza e l'accompagnamento; a ter. i provvedimenti di reinserimento per preparare all'integrazione professionale; b. i provvedimenti professionali; d. la consegna di mezzi ausiliari. Per quanto concerne il diritto a provvedimenti sanitari per la cura delle infermità congenite, l'art. 13 LAI dispone che: 1 Fino al compimento dei 20 anni gli assicurati hanno diritto a provvedimenti sanitari per la cura delle infermità congenite (art. 3 cpv. 2 LPGA). 2 I provvedimenti sanitari di cui al capoverso 1 sono concessi per la cura di malformazioni congenite, malattie genetiche e affezioni prenatali e perinatali che: a. sono diagnosticate da un medico specialista; b. compromettono la salute; c. presentano una certa gravità; d. r ichiedono cure di lunga durata o complesse; e e. possono essere curate con i provvedimenti sanitari di cui all'articolo 14. L'art. 14 LAI, intitolato entità dei provvedimenti sanitari e condizioni per l'assunzione delle prestazioni, elenca al capoverso 1 i provvedimenti sanitari che, per ciò che qui è di interesse, comprendono alla lettera c le analisi, i medicamenti, i mezzi e gli apparecchi diagnostici o terapeutici prescritti dal medico o, nei limiti stabiliti dal Consiglio federale, dal chiropratico. Per l'art. 14 cpv. 2 LAI, i provvedimenti sanitari devono essere efficaci, appropriati ed economici. L'efficacia deve essere comprovata secondo metodi scientifici; nel caso delle malattie rare si tiene conto della frequenza della malattia. Giusta l'art. 14 ter LAI, 1 Il Consiglio federale stabilisce: a. le condizioni applicabili ai provvedimenti sanitari d'integrazione secondo l'articolo 12 capoverso 3; b le infermità congenite per le quali sono concessi provvedimenti sanitari secondo l'articolo 13; c. le prestazioni di cura mediche per le quali sono assunte le spese. 3 Può disciplinare il rimborso delle spese per medicamenti: a. impiegati in modo diverso rispetto all'impiego definito: 1. dalle informazioni professionali omologate dall'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici, 2. dalle indicazioni ammesse nell'elenco delle specialità o nell'elenco di cui al capoverso 5; b. omologati in Svizzera ma non inclusi nell'elenco delle specialità o nell'elenco di cui al capoverso 5; o c. non omologati in Svizzera. 4 Può delegare al Dipartimento federale dell'interno (DFI) o all'Ufficio federale delle assicurazioni sociali (UFAS) i compiti di cui ai capoversi 1–3. 5 L'Ufficio federale competente tiene un elenco dei medicamenti per la cura delle infermità congenite secondo l'articolo 13, inclusi i prezzi massimi, sempreché tali medicamenti non figurino già nell'elenco delle specialità di cui all'articolo 52 capoverso 1 lettera b LAMal. L'art. 3 cpv. 3 OAI precisa che il momento in cui l'infermità congenita è riconosciuta come tale è irrilevante. In virtù dell'art. 3 bis cpv. 1 OAI, conformemente all'art. 14 ter cpv. 1 lett. b LAI, il DFI tiene l'elenco delle infermità congenite per le quali sono concessi provvedimenti sanitari secondo l'art. 13 LAI e può emanare prescrizioni dettagliate concernenti tale elenco (cpv. 2). A norma dell'art. 3 ter cpv. 1 OAI, il diritto alla cura di un'infermità congenita nasce con l'inizio dei provvedimenti sanitari, ma al più presto a nascita avvenuta. Per l'art. 3 ter cpv. 2 OAI, esso si estingue alla fine del mese durante il quale l'assicurato ha compiuto i 20 anni. Secondo l'art. 3 sexies OAI, " 1 Previa consultazione della Commissione federale dei medicamenti di cui all'articolo 37 e dell'ordinanza del 27 giugno 1995 sull'assicurazione malattie (OAMal), l'Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP) tiene l'elenco dei medicamenti per la cura delle infermità congenite di cui all'articolo 14 ter capoverso 5 LAI (elenco delle specialità per le infermità congenite). 2 Un medicamento è ammesso nell'elenco delle specialità per le infermità congenite, se: a. è indicato esclusivamente per la cura delle infermità congenite di cui all'articolo 3 bis capoverso 1; e b. il suo impiego inizia nella maggior parte dei casi prima del compimento dei 20 anni. 3 Salvo disposizioni contrarie della presente ordinanza, le disposizioni d'esecuzione della legge federale del 18 marzo 1994 sull'assicurazione malattie (LAMal) concernenti l'elenco delle specialità si applicano per analogia. L'art. 3 novies OAI concernente le analisi, i medicamenti nonché i mezzi e apparecchi necessari per esami o cure, dispone che: " 1 A condizione che figurino negli elenchi di cui all'articolo 52 capoverso 1 LAMal, l'assicurazione per l'invalidità rimborsa: a. le specialità farmaceutiche e medicamenti confezionati; b. i preparati e le sostanze attive e ausiliarie impiegati per la prescrizione magistrale; c. analisi di laboratorio; e d. mezzi e apparecchi diagnostici o terapeutici. 2 Rimborsa inoltre: a. i medicamenti necessari per la cura delle infermità congenite secondo l'articolo 3 sexies ; b. i provvedimenti diagnostici necessari per la diagnosi o la cura delle infermità congenite e dei relativi postumi.". Dal 1° ottobre 2023 il tenore di questa norma è il seguente: " 1 A condizione che figurino negli elenchi di cui all'articolo 52 capoverso 1 LAMal, l'assicurazione per l'invalidità rimborsa: a. le specialità farmaceutiche e i medicamenti confezionati; e b. i preparati e le sostanze attive e ausiliarie impiegati per la prescrizione magistrale. 2 Rimborsa inoltre: a. i medicamenti necessari per la cura delle infermità congenite secondo l'articolo 3 sexies ; b. i provvedimenti diagnostici necessari per la diagnosi o la cura delle infermità congenite e dei relativi postumi; c. le analisi di laboratorio; e d. i mezzi e gli apparecchi diagnostici o terapeutici.". Giusta l'art. 3 decies OAI, " 1 Salvo disposizioni contrarie della presente ordinanza, per il rimborso dei medicamenti secondo l'articolo 14 ter capoverso 3 LAI si applicano per analogia le disposizioni d'esecuzione della LAMal concernenti il rimborso di medicamenti nel singolo caso. 2 L'ufficio AI decide entro un termine adeguato sul rimborso di un medicamento nel singolo caso. L'UFAS stabilisce mediante direttive in quali casi occorre consultarlo preventivamente.". Secondo l'art. 52 LAMal concernente le analisi, i medicamenti e i mezzi e apparecchi, " 1 Sentite le competenti commissioni e conformemente ai principi di cui agli articoli 32 capoverso 1 e 43 capoverso 6: a. il DFI emana: 1. un elenco delle analisi con tariffa; 2. un elenco, con tariffa, dei preparati e delle sostanze attive e ausiliarie impiegati per la prescrizione magistrale; la tariffa comprende anche le prestazioni del farmacista; 3. disposizioni sull'obbligo d'assunzione delle prestazioni e sull'entità della rimunerazione di mezzi e d'apparecchi diagnostici e terapeutici utilizzati secondo gli articoli 25 capoverso 2 lettera b e 25 a capoversi 1 e 2; b. l'UFSP appronta un elenco delle specialità farmaceutiche e dei medicamenti confezionati, con l'indicazione dei prezzi (elenco delle specialità). Tale elenco deve contenere anche i prodotti generici a prezzi più vantaggiosi che possono sostituire i preparati originali. 2 In materia di infermità congenite (art. 3 cpv. 2 LPGA), sono inoltre assunti i costi dei medicamenti che figurano nel catalogo delle prestazioni dell'assicurazione per l'invalidità secondo l'articolo 14 ter capoverso 5 della legge federale del 19 giugno 1959 sull'assicurazione per l'invalidità, ai prezzi massimi stabiliti in virtù di tale disposizione.". Gli artt. 71a-71f OAMal concernono la rimunerazione di medicamenti nel singolo caso. In particolare, l'art. 71a OAMal si riferisce all'assunzione dei costi da parte dell'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie di un medicamento ammesso nell'elenco delle specialità per un impiego che non rientra nell'informazione professionale approvata dall'Istituto o nella limitazione stabilita nell'elenco delle specialità secondo l'art. 73 se data una delle due condizioni alternative previste dalle lettere a e b, ovvero: a. l'impiego del medicamento costituisce un presupposto indispensabile per l'esecuzione di un'altra prestazione assunta dall'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie e tale prestazione è chiaramente predominante; oppure b. l'impiego del medicamento promette un elevato beneficio terapeutico contro una malattia che può avere esito letale per l'assicurato o può provocare danni gravi e cronici alla sua salute e, a causa della mancanza di alternative terapeutiche, un altro trattamento omologato efficace non è disponibile. L'art. 71b OAMal dispone l'assunzione dei costi di un medicamento pronto per l'uso omologato dall'Istituto, non ammesso nell'elenco delle specialità, per un impiego che rientra o non rientra nell'informazione professionale se sono adempiute le condizioni di cui all'art. 71 a cpv. 1 lett. a o b. Per l'art. 71c cpv. 1 OAMal, l'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie assume i costi di un medicamento pronto per l'uso non omologato dall'Istituto, che può essere importato secondo la legge sugli agenti terapeutici, se le condizioni di cui all'art. 71a cpv. 1 lett. a o b sono adempiute e il medicamento è omologato per la corrispondente indicazione da uno Stato con un sistema di omologazione riconosciuto come equivalente dall'Istituto. In tal caso, l'assicuratore rimunera i costi a cui il medicamento è importato dall'estero. Il fornitore di prestazioni sceglie il Paese d'importazione del medicamento prestando attenzione ai costi (cpv. 2). 2.3. Nella presente fattispecie, è pacifico che RI 1, quasi quindicenne al momento della richiesta dell'assunzione dei costi per la terapia con il principio attivo Ataluren, è affetto da distrofia muscolare di Duchenne (DND) con mutazione nonsenso del gene della distrofina, diagnosticatagli nell'ottobre 2017/luglio 2018/maggio 2022 (doc. 4). Con decisione del 24 ottobre 2022 l'Ufficio AI ha concesso dal 20 luglio 2022 (doc. 20), data di entrata in Svizzera dell'assicurato, la garanzia per provvedimenti sanitari assumendosi i costi per la cura dell'infermità congenita n. 184 OIC-DFI (RS 831.232.211) Miopatie congenite e miastenia congenita (detta anche sindrome miastenica congenita). Nell'ambito dei provvedimenti sanitari a cui ha diritto l'assicurato per la cura della sua infermità congenita (art. 13 cpv. 1 LAI), la dr.ssa med. __________, capoclinica del servizio di neuropediatria presso l'Ospedale universitario pediatrico di __________ __________, che ha visitato per la prima volta il ragazzo il 17 novembre 2022, ha direttamente scritto il 13 dicembre 2022 (doc. 37) all'Ufficio assicurazione invalidità quanto segue: " Antrag auf Kostengutsprache Ataluren Oben genannter Patient ist bei Ihnen unter GGV 184 bekannt. Er leidet an einer Muskeldystrophie Duchenne die einer Nonsense-Mutation im DMD-Gen zugrunde liegt. Diese Mutation qualifiziert für eine Therapie mit Ataluren. Das Medikament unterliegt Artikel 71. Ataluren ist ein Arzneimittel, das zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie bei gehfähigen Patienten ab einem Alter von zwei Jahren angewendet wird. Auch bei nicht-gehfähigen Patienten zeigt sich ein Effekt des Medikaments auf die Funktion der oberen Extremitäten. Aus diesem Grunde beantragen wir hiermit die Kostenübernahme der Therapie mit Ataluren zum Erhalt der Muskelfunktion mit Auswirkung auf Selbständigkeit und Partizipation.". Su invito della dr.ssa __________, specialista in pediatria attiva presso il Servizio Medico Regionale, l'Ufficio AI ha chiesto alla neuropediatra curante di compilare l'apposito formulario di richiesta di assunzione dei costi per medicamenti off-label-use (doc. 40). Dalle risposte date il 19 gennaio 2023 risulta che questo farmaco (Translarna®) avrebbe dovuto essere assunto quotidianamente in ragione di 40 mg/kg in concomitanza con un altro farmaco, affinché la patologia progredisse lentamente e non pesantemente come nel caso in cui l'interessato non l'avesse preso (doc. 45). A sostegno della sua richiesta la curante ha prodotto due studi scientifici, pubblicati uno nel settembre 2017 e l'altro nell'ottobre 2018. Il 23 gennaio 2023 (doc. 47) la specialista dell'SMR si è di nuovo pronunciata sulla richiesta di assunzione dei costi di Ataluren, spiegando che questo farmaco è specifico per la distrofia muscolare di Duchenne. Tuttavia, non essendo ancora stato omologato in Svizzera, si tratta di un medicamento unlicensed-use (art. 71c OAMal), che può però essere importato dall'estero come medicamento pronto per l'uso, se omologato da uno Stato per la relativa indicazione. L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) l'ha approvato nel 2014 per trattare persone affette da distrofia muscolare di Duchenne, con mutazione genetica nonsenso del gene distrofina, di età superiore a 2 anni, ancora in grado di camminare. Vi sono ad oggi pochi dati, ha riferito la dr.ssa med. __________, sull'efficacia di Ataluren nel trattamento di pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, con mutazione genetica nonsenso, non più in grado di camminare. Secondo la dr.ssa med. __________, questo farmaco sarebbe stato utile per mantenere la funzione dei muscoli delle estremità superiori, con chiare ripercussioni sul livello di autonomia e sulla capacità di partecipare attivamente alle attività di vita quotidiana. Riassunti i due contributi scientifici prodotti dalla curante - uno eseguito su quattro giovani non più in grado di camminare e l'altro su pazienti ancora in grado di deambulare, ma sui quali non sono stati studiati gli eventuali benefici di Ataluren sul rallentamento della perdita della funzione degli arti superiori e della funzione polmonare -, l'SMR ha concluso che " in assenza di una chiara e comprovata evidenza riguardo l'efficacia di Ataluren nel rallentare la progressione dei disturbi a livello degli arti superiori, della funzione polmonare e cardiaca nei pazienti con distrofia muscolare Duchenne, che non sono più in grado di deambulare, non è possibile riconoscere i costi del medicamento Ataluren a complemento dell'IC 184. La decisione deve venire sottoposta all'UFAS. ". Il 17 febbraio 2023 (doc. 62) l'Ufficio assicurazione invalidità ha interpellato l'Ufficio federale delle assicurazioni sociali sul rifiuto della presa a carico dei costi del trattamento con Ataluren espresso dal Servizio Medico Regionale. Il 6 aprile 2023 (doc. 100) l'UFAS si è pronunciato come segue: " (…) L'assicurato è affetto da distrofia muscolare di Duchenne (DMD) con mutazione nonsenso del gene della distrofina, riconosciuta quale infermità congenita secondo il n. 184 OIC-DFI (Miopatie congenite e miastenia congenita). (…). La documentazione fornita non comprende altri rapporti medici. Le sole informazioni disponibili sono quelle contenute nel parere del SMR (…) una difficoltà di deambulazione spontanea dal dicembre del 2021, un' incapacità alla deambulazione dal febbraio 2022 (…). Ataluren è una sostanza medicinale utilizzata per trattare malattie di origine genetica legate a una mutazione nonsenso. Esso consente il readthrough ribosomiale del mRNA che contiene un codone di stop prematuro, il quale a causa della mutazione nonsenso interrompe la traduzione prima della generazione di una proteina completa. Grazie ad ataluren viene dunque prodotta una proteina completa. Translarna® è stato approvato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne dovuta a una mutazione nonsense del gene della distrofina in pazienti di età pari e superiore ai due anni ancora in grado di camminare. La presenza di una mutazione nonsenso del gene della distrofina deve essere comprovata da un test genetico. Il 31 luglio 2014 Translarna® ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio «subordinata a condizioni» valida in tutta l'UE. In Svizzera il medicamento non è (ancora) omologato, ragion per cui l'impiego previsto nel presente caso costituisce un uso non omologato ai sensi dell'articolo 71c OAMal. Un articolo allegato alla documentazione di richiesta 2 descrive le esperienze fatte con l'impiego di ataluren su quattro pazienti colpiti da DMD non più in grado di camminare. In questo contesto si è osservato che l'età media in cui i pazienti hanno perso la capacità di camminare è di 10,1 ± 0,5 anni. L'età media all'inizio della terapia con ataluren è invece di 14,1 ± 1,4 anni. Dagli ecocardiogrammi, dai test sulla funzionalità dei polmoni e dalle valutazioni della forza muscolare eseguiti in serie è emersa una lieve mitigazione del decorso della malattia dopo l'inizio del trattamento con ataluren. Un possibile effetto collaterale di ataluren è la riduzione del BMI. Non sono emersi effetti clinici indesiderati e nemmeno anomalie di rilievo nei valori di laboratorio di routine. Gli autori giungono alla conclusione che la terapia con ataluren pare aver prodotto nei pazienti esaminati un leggero miglioramento del decorso clinico a fronte di un buon livello di sicurezza. Servono tuttavia studi clinici più ampi per valutare l'importanza di ataluren e i suoi effetti a lungo termine sulla progressione della malattia nei pazienti colpiti da DMD dovuta a una mutazione nonsenso (nmDMD) non più in grado di camminare. Oltre alle funzioni motorie degli arti superiori, a quelle cardiache e a quelle polmonari, sarà importante valutare anche le capacità cognitive ed emotive prima e dopo il trattamento con ataluren. Va inoltre osservato che nel quadro degli esami di laboratorio di routine sia delle funzioni cardiache che di quelle polmonari eseguiti su questa ridotta coorte di studio sono emerse notevoli fluttuazioni sia intraindividuali che interindividuali. In uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, con gruppo di controllo placebo, condotto in 54 posti situati in 18 Paesi 3 sono stati esaminati l'efficacia e la sicurezza di ataluren su un totale di 230 giovani in grado di camminare con un'età media di 9 anni (fascia d'età tra i 7 e i 10 anni e fra gli 8 e i 10 anni) secondo una randomizzazione in rapporto 1 a 1, affetti da nmDMD. Lo studio comprendeva un periodo di screening di due settimane. I criteri di partecipazione allo studio prevedevano sintomi clinici o indizi caratteristici all'età di 6 anni, un innalzamento della creatinchinasi nel siero, difficoltà a camminare, la presenza comprovata di una mutazione nonsenso del gene della distrofina, l'assunzione sistemica di corticosteroidi da almeno sei mesi prima del reclutamento per lo studio, senza cambiamenti significativi del dosaggio o dello schema di dosaggio (non in relazione a una variazione del peso corporeo) da almeno tre mesi prima dell'inizio del trattamento e la prospettiva che questa situazione non cambi durante lo studio, e infine una distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6 minute walking distance, 6MWD) di 150 m o più e un valore pari o inferiore all'80 per cento del valore normalmente previsto per l'età e l'altezza. Per quanto concerne l'endpoint primario di efficacia, applicando il metodo dei minimi quadrati dopo 48 settimane è risultato una variazione media della 6MWD di -47,7 m rispetto al valore di partenza (SE 9,3) nei pazienti trattati con ataluren e di -60,7 m (SE 9,3) in quelli trattati con il placebo, per una differenza di 13 m (SE 10,4), 95 per cento CI da -7,4 a 33,4; p=0,213. La differenza osservata corrispondeva a 15,4 m. In un sottogruppo predefinito di pazienti con un valore 6MWD di partenza tra 300 e 400 m il trattamento con ataluren ha portato, alla settimana 48, a una variazione media statisticamente rilevante del minimo quadrato di -27,0 m (SE 12,6) nei pazienti trattati con ataluren e di -69,9 m (SE 12,1) in quelli trattati con il placebo, per una differenza di 42,9 m (SE 15,9), 95 per cento CI da 11,8 a 74,0; p=0-007. Gli autori fanno notare che secondo nuove conoscenze disponibili una variazione del valore 6MWD inferiore a 30 m sarebbe clinicamente auspicabile dal punto di vista delle capacità indicate dagli stessi pazienti e della qualità di vita legata alla salute. Sebbene la variazione della 6MWD nella popolazione intention-to-treat non sia risultata statisticamente rilevante, il vantaggio osservato nei pazienti con un valore 6MWD di partenza tra 300 e 400 m comprova l'utilità clinica di ataluren rispetto al placebo, in particolare se si prende in considerazione il complesso dei dati. I dati qui presentati confermano l'utilità clinica di ataluren per il mantenimento della funzione muscolare. Il Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), l'organo superiore del sistema sanitario tedesco, attribuisce a Translarna® un beneficio supplementare modesto. Nelle direttive NICE 4, di recente pubblicazione, il trattamento di routine con Translarna® secondo l'omologazione viene raccomandato per pazienti affetti da DMD nel quadro di un accordo confidenziale di sconto. In uno studio clinico del 2021 5 (NCT01557400) è stato esaminato l'effetto di ataluren sugli stadi clinicamente rilevanti del decorso della malattia, mettendo a confronto i pazienti affetti da nmDMD trattati nello studio 019 con ataluren in combinazione alla terapia standard con pazienti affetti da DMD trattati solo con la terapia standard, nel quadro del Cooperative International Neuromuscular Research Group Duchenne Natural History Study (CINRG DNHS; ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT00468832). Dalle analisi del propensity score matching è emerso che la somministrazione di ataluren con una dose di 40 mg/kg/giorno in combinazione alla terapia standard ha posticipato l'età al momento della perdita della capacità di camminare dei pazienti affetti da nmDMD che figurano nel registro STRIDE (Strategic Targeting of Registries and International Database of Excellence) in modo significativo rispetto ai pazienti colpiti da DMD trattati solo con la terapia standard, in una coorte naturale esterna nel quadro del CINRG DNHS. Nei pazienti trattati con ataluren più terapia standard, il differimento dell'età al momento della perdita della capacità di camminare è di 2,2 anni (p = 0,0006) e in quelli non più in grado di camminare il differimento dell'età al momento della riduzione della capacità vitale forzata prevedibile del <60 per cento è di 3,0 anni (p = 0,0004). La terapia con ataluren in combinazione alla terapia standard ritarda il progredire della malattia e mostra un beneficio per i pazienti affetti da nmDMD, siano essi in grado di camminare oppure non più. Secondo uno studio su pesci zebra 6 il meccanismo d'azione di ataluren non è ancora spiegato in modo esaustivo. I risultati ottenuti su pesci zebra transgenici sembrerebbero però comprovare che la sostanza stimola la traduzione della distrofina da parte di diversi codoni d'inizio. Sono tuttavia necessari ulteriori dati per spiegare in modo esaustivo questo meccanismo e per individuare il gruppo di pazienti che meglio rispondono all'ataluren. Uno studio di casi retrospettivo longitudinale svedese 7 ha analizzato i dati di un trattamento con ataluren condotto su 11 giovani affetti da nmDMD per una durata mediana di 6,3 anni. A nove pazienti ataluren è stato somministrato nel quadro dello studio prospettivo controllato e dello studio di estensione. A due pazienti la sostanza è stata somministrata con un'applicazione off-label. Tutti i pazienti sono stati inseriti nel registro STRIDE. Tutti i pazienti stavano seguendo una terapia con corticosteroidi stabile e adeguata al peso, iniziata in media intorno ai 4 anni (fascia d'età da 3 a 5 anni). I pazienti considerati avevano iniziato la terapia ciascuno a un'età diversa e con un'eterogenea durata della malattia. L'età media fino alla quale si è protratta l'osservazione clinica si aggira intorno ai 16,2 anni (fascia d'età da 12,2 a 26,45 anni). L'età media all'inizio della terapia con ataluren è di 8,4 anni (fascia d'età da 5,2 a 14,4 anni) e la durata media della stessa è stata di 2312 giorni (arco temporale tra 1472 e 3413 giorni). In quattro casi la terapia con ataluren è stata interrotta a un'età media di 17,6 anni (fascia d'età tra 14,2 e 25,5 anni). La perdita della capacità di camminare è sopraggiunta a un'età media di 13,2 anni (fascia d'età tra 8,5 e 18,1 anni). Ataluren è stato ben tollerato e ha provocato soltanto effetti indesiderati minimi. I limiti dello studio sono le dimensioni ridotte della coorte, l'ampiezza della fascia d'età dei partecipanti e la differenza tra gli stadi della malattia all'inizio della terapia e per la durata dello studio nei vari pazienti nonché la mancanza di un gruppo di controllo. Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha partecipato a diversi studi clinici con protocolli di studio differenti. Ciò ha reso più difficile rilevare un set di dati omogeneo su un determinato periodo per tutti i pazienti. Sulla base dei risultati, gli autori giungono alla conclusione che i pazienti affetti da nmDMD possono trarre beneficio dal trattamento con ataluren. La terapia dovrebbe essere presa in considerazione non appena viene formulata la diagnosi e va portata avanti sotto attenta osservazione anche dopo la perdita della capacità di camminare, poiché i pazienti ne possono beneficiare anche per quanto concerne la funzione polmonare e la motricità degli arti superiori. Nel 2020 Mercuri et al. 8 hanno pubblicato un set di dati ottenuti dal confronto tra la terapia con ataluren di pazienti iscritti nel registro STRIDE e la terapia standard con glucocorticoidi di pazienti iscritti nel registro del CINRG DNHS. I risultati mostrano una ritardata progressione dei sintomi nei pazienti affetti da DMD trattati con ataluren rispetto a quelli trattati con i corticosteroidi. È inoltre emersa una differenza statisticamente rilevante per quanto concerne l'età al momento della perdita della capacità di camminare. In base a un rapporto peritale pubblicato nel 2020 9 (« Therapie nichtgehfähiger Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne »), gli indizi del rallentamento della progressione della malattia sul fronte sia dell'età al momento della perdita della capacità di camminare che del peggioramento della forza muscolare a livello prossimale e della funzione polmonare vanno a sostegno di una prosecuzione della terapia con ataluren anche nei pazienti non più in grado di camminare. Nello stesso rapporto si indica però anche che non esistono ad oggi direttive nazionali o internazionali per il trattamento della DMD. Anche nelle raccomandazioni di consenso pubblicate, attualmente per i pazienti che non sono più in grado di camminare non vengono prese in considerazione le terapie farmacologiche, fatta eccezione per la raccomandazione (non applicata in modo generale) di non interrompere la terapia con corticosteroidi dopo la perdita della capacità di camminare. Il sito Uptodate 10 indica che in alcuni Paesi sono disponibili terapie genetiche (eteplirsen, golodirsen, vittolarsen e ataluren). Queste terapie aumentano l'espressione della distrofina, ma non è comprovato un beneficio clinico. Nel suo parere del 23 gennaio 2023, alla luce delle informazioni agli atti e in assenza di una chiara e comprovata evidenza riguardo all'efficacia di ataluren nel rallentare la progressione dei disturbi a livello degli arti superiori, della funzione polmonare e cardiaca nei pazienti che non sono più in grado di camminare, il SMR raccomanda di non assumere i costi per una terapia con Translarna®. Parere dell'UFAS Vi ricordiamo che per la richiesta di assunzione dei costi è necessario fornire un rapporto medico attuale dal quale sia possibile evincere la diagnosi, il decorso della malattia e la terapia in atto. Per Translarna® sono disponibili un'autorizzazione europea e una base allargata di dati per il suo impiego nei pazienti in grado di camminare. Per la somministrazione di ataluren a pazienti che non sono più in grado di camminare esistono attualmente solo indizi poco solidi di un possibile leggero miglioramento del decorso clinico. Pertanto non esistono prove scientifiche sufficienti e l'impiego in questo caso sarebbe sperimentale. L'AI non è tenuta a fornire prestazioni per il rimborso del costo delle terapie sperimentali. Concordiamo dunque con il parere del SMR e raccomandiamo in questo singolo caso di non assumere i costi per la terapia con Translarna®. (…)" ( le sottolineature sono della redattrice ). Sulla scorta di questo parere, il 14 aprile 2023 (doc. VIII/1) l'Ufficio assicurazione invalidità ha emesso un progetto di decisione con cui non ha concesso la garanzia per il medicamento Translarna® e con decisione del 30 maggio 2023 (doc. VIII/2) ha confermato la sua presa di posizione. 2.4. Con il ricorso del 26 giugno 2023 il papà dell'assicurato ha prodotto il parere del 15 giugno 2023 (doc. A) della dr.ssa med. __________, la quale ha contestato la decisione del 30 maggio 2023 affermando quanto segue: " (…) Der Patient ist bei Ihnen unter GgV 184 bekannt. Er leidet an einer Muskeldystrophie Duchenne, der eine Nonsense-Mutation im DMD-Gen zugrunde liegt. Diese Mutation qualifiziert für eine Therapie mit Ataluren. Das Medikament unterliegt Artikel 71. Leider bestehen keine publizierten Studien, die die Wirksamkeit von Ataluren bei Beginn nach Verlust der Gehfähigkeit sicher belegen. Aber im Paper von Humbertclaude et al. wird die Heterogenität der Duchenne-Patienten behandelt und den Einfluss des Zeitpunkts der Verlust der Gehfähigkeit auf die motorische Funktion, die Skolioseentstehung und die Lungenfunktion und dass Patienten mit Duchenne Muskeldystrophie einen Grossteil ihres Lebens nicht-ambulant verbringen. Der dem Medikament Ataluren zugrundeliegende Mechanismus endet nicht mit dem Verlust der Gehfähigkeit und daher ist ein Schutz der muskulären Restfunktion somit jederzeit angebracht. Anhand des STRIDE Registers konnte zusätzlich gezeigt werden, dass die Handfunktion unter Ataluren sich später verschlechtert. (https://www.mdaconference.org/abstract-library/ataluren-preserves-upper-limb-function-in-nmdmd-patients-from-study-041-a-phase-3-placebo-controlled-trial-and-the-stride-registry/). Aus diesen Gründen möchte ich um Kostenübernahme von Ataluren für oben genannten Patenten bitten.". Su questo scritto si è pronunciata la dr.ssa med. __________ del Servizio Medico Regionale il 6 luglio 2023 (doc. IX/1): " (…) Nel rapporto medico datato 15.06.2023 la Dr.ssa med. __________, __________, riferisce che al momento purtroppo non esistono studi clinici validi che dimostrano l'efficacia del trattamento con Ataluren, nei pazienti non più in grado di deambulare. La neuropediatra riferisce che tuttavia nel Paper di Humbertclaude et al. dove viene trattata l'eterogeneità dei pazienti con DMD, viene sottolineato come il momento in cui viene persa la capacità di deambulare influisce sulle restanti funzioni motorie, sulla comparsa di scoliosi e sul peggioramento della funzione polmonare. Inoltre secondo la neuropediatra va considerato che i pazienti con distrofia muscolare Duchenne, trascorrono gran parte della loro vita non più in grado di camminare. Secondo la neuropediatra il meccanismo d'azione di Ataluren non si interromperebbe neanche una volta persa la capacità di deambulare ma continuerebbe a garantire un mantenimento delle funzioni muscolari restanti. La neuropediatra afferma che, secondo il registro STRIDE (strategic targeting of registries and international database of excellence), la funzione delle mani peggiorerebbe più tardivamente nei pazienti trattati con Ataluren. Valutazione : Lo studio di Humbertclaude et al. citato dalla Dr.ssa med. __________, tratta l'eterogeneità della malattia di Duchenne, identificando gruppi con evoluzione della malattia più o meno severa/rapida e conclude che il numero di pazienti da includere in trials clinici per dimostrare l'efficacia di un eventuale trattamento varia ed è differente a seconda del gruppo evolutivo esaminato. Non si tratta pertanto di uno studio specifico per il medicamento in questione e non è quindi possibile trarre conclusioni rilevanti per questo caso. Inoltre il registro STRIDE, da quanto possiamo evincere dalle informazioni forniteci dalla neuropediatra, include pazienti ancora in grado di deambulare (6-minute walk distance (6MWD) ≥150m) e quindi presumere che anche per un paziente non più in grado di deambulare ci sia beneficio in termini di riduzione della compromissione della motricità delle mani, rappresenta una speculazione non dimostrata. Per tutto quanto esposto sopra, il complemento di informazioni fornito dalla neuropediatra non modifica la nostra presa di posizione precedente, riguardo la presa a carico dei costi per Ataluren. La decisione deve venire sottoposta all'UFAS (…)". L'Ufficio federale delle assicurazioni sociali si è così espresso il 10 agosto 2023 (doc. IX/2): " (…) L'assicurato non è più in grado di camminare dal febbraio del 2022. (…). Secondo la lettera del 15 giugno 2023 del medico curante, la dott.sa __________, capoclinica del reparto di neuropediatria dell'Ospedale universitario pediatrico di __________, è idoneo alla terapia con Translarna® sulla base della mutazione nonsense del gene della distrofina l'assicurato. Sebbene non esistano studi che dimostrino in modo chiaro l'efficacia di ataluren nei pazienti che non sono più in grado di camminare, nella pubblicazione di Humbertclaude et al. viene descritto come il medicamento sia in grado di influire sul momento in cui si perdono la capacità di camminare e le funzioni motorie o in cui si sviluppa una scoliosi e peggiora la funzione polmonare a fronte dell'eterogeneità dei pazienti Duchenne. Translarna® è stato approvato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne dovuta a una mutazione nonsense del gene della distrofina in pazienti di età pari e superiore ai due anni ancora in grado di camminare. Il 31 luglio 2014 Translarna® ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio «subordinata a condizioni» valida in tutta l'UE. Sulla base della banca dati francese sulla distrofinopatia, in Humbertclaude et al. 1 sono stati analizzati i dati clinici, istochimici e molecolari di 278 pazienti affetti da DMD con una mutazione DMD accertata durante un periodo medio di follow-up di 14,2 anni. I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi in base al momento in cui si sono verificati la perdita della capacità di camminare, la perdita delle capacità motorie e respiratorie e l'arresto della crescita polmonare. Dai risultati è emerso che il numero di partecipanti agli studi clinici necessario per dimostrare l'efficacia di un potenziale trattamento dipende dal gruppo di sviluppo studiato. Tuttavia, questo studio di registro non ha analizzato l'efficacia di ataluren e quindi non permette di esprimersi in merito al suo impiego nel caso in questione. Il poster allegato « Ataluren Preserves Upper Limb Function in nmDMD Patients From Study 041, a Phase 3 Placebo-Controlled Trial, and the STRIDE Registry » di Werner et al. indica che verrà effettuata una valutazione della capacità funzionale dell'arto superiore (PUL) nei pazienti con nmDMD che ricevono ataluren più la terapia standard (SoC) rilevati nello studio 041 (NCT03179631) e nel registro STRIDE. Nello studio 041, di fase III, svolto in doppio cieco e con controllo placebo, 360 bambini affetti da nmDMD, di età superiore ai 5 anni, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 con una terapia stabile di corticosteroidi e una distanza percorsa a piedi in 6 minuti di 150 metri o più (6 minute walking distance, 6MWD). Lo studio non contiene dunque alcun dato sull'impiego di ataluren su pazienti non più in grado di camminare e i suoi risultati non possono essere applicati al caso in esame. Per quanto riguarda il registro STRIDE (NCT02369731), « Registry of Translarna (Ataluren) in Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy (nmDMD) ») si tratta di uno studio di osservazione multicentro (post-approval safety study [PASS]) della durata di circa due anni che raccoglie i dati sulla sicurezza e sull'efficacia della terapia dei 360 pazienti oggetto dello studio 041. Secondo il parere del SMR del 6 luglio 2023 le informazioni supplementari inoltrate dalla dott.ssa __________ non modificano la precedente raccomandazione. Poiché lo studio di Humbertclaude et al. non è uno studio specifico sull'ataluren, non è possibile trarre conclusioni per il caso in questione. Inoltre, il registro STRIDE include pazienti ancora in grado di percorrere una 6MWD di 150 metri o più, per cui l'ipotesi che ataluren permetta di ridurre la disabilità motoria degli arti superiori nei pazienti che non sono più in grado di camminare non è comprovata. Parere dell'UFAS Condividiamo la valutazione del SMR secondo cui le nuove informazioni presentate dalla dott.ssa __________ non consentono tuttora di comprovare e giustificare l'impiego di ataluren nel caso dell'assicurato in questione. Di conseguenza non esistono prove scientifiche sufficienti e l'impiego in questo caso sarebbe sperimentale. Manteniamo pertanto la nostra raccomandazione di non assumere i costi per una terapia con Translarna® in questo singolo caso." ( le evidenziature sono della redattrice ). 2.5. Il ricorrente, nato nel 2008, ha iniziato a riscontrare disturbi motori all'età di 8 anni, da agosto 2021 ha necessitato di sostegno per deambulare solo per qualche passo e da dicembre 2021 utilizza esclusivamente la carrozzella per gli spostamenti. Nel febbraio 2022 v'è stato un ulteriore peggioramento e da allora non è più in grado di camminare. Gli esami genetici eseguiti in Italia nel maggio 2022 (doc. 4) hanno confermato la mutazione del gene distrofina, mutazione nonsenso, inizialmente individuata nell'ottobre 2017/febbraio 2018, e gli esami cardiologici hanno evidenziato una funzione sistolica ai limiti inferiori della norma (frazione di eiezione 51%) e un blocco di branca destro. È stata altresì rilevata una sindrome disventilatoria restrittiva di entità moderata. All'assicurato è stata quindi diagnosticata la distrofia muscolare di Duchenne, con mutazione nonsenso del gene della distrofina (nmDMD). Il 24 ottobre 2022 l'Ufficio assicurazione invalidità ha riconosciuto questa condizione quale infermità congenita secondo il n. 184 OIC-DFI, a decorrere dalla sua entrata nel nostro Paese, La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia genetica che gradualmente causa debolezza e perdita della funzione muscolare dovuta al deficit di distrofina, una proteina che si trova nei muscoli e che contribuisce a proteggerli dai danni durante la contrazione e il rilassamento. Nelle persone che sono colpite da questa mutazione genetica nonsenso i muscoli subiscono lesioni e nel tempo perdono le proprie funzioni. La dr.ssa med. __________, capoclinica del servizio di neuropediatria dell'Ospedale universitario pediatrico di __________ che ha visitato per la prima volta l'assicurato il 17 novembre 2022 (doc. 82), ha ritenuto opportuna, stante la mutazione genetica nonsenso, una terapia con Ataluren, perciò il 13 dicembre 2022 ha richiesto all'Ufficio AI, e nuovamente il 19 gennaio 2023, di assumersi i costi del medicamento Translarna® contenente questo principio attivo. Il farmaco Translarna® è stato reso disponibile nell'Unione Europea nel 2014 grazie a una procedura autorizzativa dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) denominata "immissione in commercio condizionata", valida per 5 anni e già rinnovata nel 2017. Questo farmaco è destinato ai pazienti con distrofia muscolare di Duchenne con specifica mutazione genetica chiamata nonsenso (nmDMD). Inizialmente approvato per i pazienti dai 5 anni, dal 2021 lo è anche per i bambini di età superiore ai due anni. Translarna® è attualmente l'unico trattamento possibile per i pazienti con distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso, colpisce all'origine la malattia e non si limita a contrastare i sintomi; con questo farmaco sono stati trattati oltre 3'000 pazienti nei 50 Paesi in tutto il mondo in cui è commercializzato e più di 700 sono stati coinvolti nei trials clinici ( https://www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare/distrofia-muscolare-di-duchenne/20138-duchenne-dal-chmp-una-decisione-negativa-su-translarna-ma-per-ora-nessuno-stop-alla-somministrazione-del-farmaco ). In Svizzera, trattandosi di un medicamento non omologato dall'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici (Swissmedic), Translarna® può essere importato dall'estero come medicamento pronto per l'uso se è omologato per la corrispondente indicazione da uno Stato con un sistema di omologazione riconosciuto come equivalente da Swissmedic. Si tratta, quindi, di un medicamento unlicensed-use, la cui un'assunzione dei costi ricade sotto l'art. 71c OAMal e dunque deve adempiere alle condizioni di cui all'art. 71 cpv. 1 lett. a o b. Nel caso di specie torna applicabile la lettera b, che prevede che l'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie assume i costi del farmaco importato non omologato se l'impiego del medicamento promette un elevato beneficio terapeutico contro una malattia che può avere esito letale per l'assicurato o può provocare danni gravi e cronici alla sua salute e, a causa della mancanza di alternative terapeutiche, un altro trattamento omologato efficace non è disponibile. È pacifico che Translarna® è stato approvato dall'EMA per trattare le persone affette da nmDMD che sono ancora in grado di deambulare ed è altrettanto indiscusso che quando, gli è stato prescritto, RI 1 già non camminava più. La stessa dr.ssa med. __________ ha espressamente rilevato che il preparato Ataluren è impiegato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne nelle persone con più di due anni che deambulano. La neuropediatra ha però osservato che anche nei pazienti che non camminano più si è visto un effetto positivo di Ataluren sulla funzione dei muscoli delle estremità superiori. Se non che, i due studi scientifici citati dalla curante nella presa di posizione di dicembre 2022, sono stati analizzati dapprima dal Servizio Medico Regionale, il quale ha rilevato che il primo, pubblicato nel 2018, era stato eseguito su un campione troppo ristretto di pazienti seppure non più in grado di camminare, mentre il secondo, pubblicato nel 2017, sebbene abbia riscontrato l'efficacia di Ataluren, era stato effettuato su pazienti con nmDMD che erano ancora in grado di camminare. L'UFAS, nel suo primo parere del 6 aprile 2023, ha passato in rassegna questi e altri studi, alcuni dei quali riguardavano pazienti colpiti da DMD non più in grado di camminare ed altri giovani che ancora potevano deambulare. Per ogni studio che ha analizzato, l'Ufficio federale delle assicurazioni sociali ha riassunto i risultati ottenuti dai ricercatori. Uno ha concluso nel 2018 che la terapia con Ataluren sembrava aver prodotto un leggero miglioramento del decorso clinico, ma servivano studi clinici più ampi per valutarne l'importanza e i suoi effetti a lungo termine sui pazienti non più in grado di camminare. Un altro studio, pubblicato nel 2017, ha comprovato l'utilità clinica di Ataluren rispetto al placebo per il mantenimento della funzione muscolare, ma era stato condotto su 230 giovani in grado di camminare. Uno studio clinico ha rilevato nel 2021 che la terapia con Ataluren in combinazione con la terapia standard ritarda il progredire della malattia e mostra un beneficio per i pazienti affetti da nmDMD, sia per quelli ancora in grado di camminare sia per quelli che non deambulano più. L'Ufficio federale ha ritenuto che la ricerca svedese pubblicata nel settembre 2021 ha dei limiti, quali le dimensioni ridotte della coorte, l'ampiezza della fascia d'età dei partecipanti, la differenza tra gli stadi della malattia all'inizio della terapia, la durata dello studio nei vari pazienti, la mancanza di un gruppo di controllo e il fatto che la maggior parte dei pazienti ha partecipato a diversi studi clinici con protocolli di studio differenti. Tutto ciò ha reso più difficile rilevare un set di dati omogeneo su un determinato periodo per tutti i partecipanti. Per i ricercatori, i risultati ottenuti portano alla conclusione che i pazienti affetti da nmDMD che ancora camminano possono trarre beneficio dal trattamento con Ataluren, terapia che dovrebbe essere continuata anche dopo la perdita della capacità di camminare, poiché i pazienti ne possono beneficiare per la funzione polmonare e la motricità degli arti superiori. In pazienti ancora in grado di camminare, uno studio del 2020 ha mostrato una ritardata progressione dei sintomi nei partecipanti affetti da DMD trattati con Ataluren rispetto a quelli trattati solo con corticosteroidi. In un altro rapporto pubblicato nel 2020, i risultati ottenuti sul rallentamento della progressione della malattia per quanto concerne sia l'età al momento della perdita della capacità di camminare sia il peggioramento della forza muscolare a livello prossimale e la funzione polmonare, propendevano per continuare la terapia con Ataluren anche nei pazienti non più in grado di camminare. Era altresì evidenziato che nei pazienti che non possono più deambulare non sono prese in considerazione le terapie farmacologiche, se non quella con corticosteroidi. Nel suo secondo parere del 10 agosto 2023, l'Ufficio federale delle assicurazioni sociali ha esaminato lo studio del 2011 citato dalla dr.ssa med. __________, che però non ha analizzato l'efficacia di Ataluren sui 278 pazienti affetti da DMD con una mutazione accertata, perciò non poteva fungere da base per esprimersi sul caso del ricorrente. Anche la seconda ricerca indicata dalla neuropediatra nel suo scritto del 15 giugno 2023 è stata eseguita su bambini (360) affetti da nmDMD che erano ancora in grado di camminare, visto che è stata analizzata la distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD). Essa non apporta quindi alcun dato sull'impiego di Ataluren su pazienti che non sono più in grado di deambulare, cosicché neanche questi risultati a cui giunge possono essere applicati al caso in esame. 2.6. Sulla scorta della dettagliata e chiara analisi compiuta dall'SMR e dall'UFAS sugli studi scientifici esistenti, anche recenti, sulla distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso del gene della distrofina e sull'impiego del preparato Ataluren sui giovani pazienti che ne sono affetti, secondo questo Tribunale, non è possibile trarre la conclusione che l'assunzione di Translarna® permetterebbe al ricorrente, non più in grado di camminare da febbraio 2022, di conferirgli, come richiesto dall'art. 71a cpv. 1 lett. b OAMal in connessione con l'art. 71c cpv. 1 OAMal, a cui rinvia l'art. 3 decies cpv. 1 OAI su mandato dell'art. 14 ter cpv. 3 lett. c LAI, un elevato beneficio terapeutico contro l'infermità congenita n. 184 OIC-DFI. D'altronde, già alla visita neurologica del 30 maggio 2022 (doc. 4) eseguita in Italia presso l'Azienda ospedaliera universitaria __________ di __________, la Prof.ssa __________ aveva affermato che " Si discute coi familiari ed il paziente il tipo di mutazione e la possibilità teorica di beneficiare del trattamento con Ataluren, se in futuro verrà esteso ai pazienti non deambulanti. ". La stessa dr.ssa med. __________, come visto, ha riconosciuto che Ataluren viene impiegato nel caso di pazienti deambulanti, ma non ha escluso un utilizzo anche per i giovani che non camminano più apportando, a suo dire, ugualmente dei vantaggi. Tuttavia, come è emerso dal parere dell'UFAS, questi benefici terapeutici non sono ancora stati studiati a sufficienza a livello internazionale e quindi non vi sono dati clinici soddisfacenti a cui ci si può senza dubbio attenere in merito all'impiego di Ataluren anche in pazienti non più in grado di deambulare. In effetti, i diversi studi analizzati dall'Ufficio federale hanno evidenziato che non è possibile, attualmente, giungere a una conclusione univoca. Sia per la quantità dei partecipanti sia per l'eterogeneità dei soggetti e dello stadio della malattia sia ancora per la fascia d'età degli stessi come pure per il diverso scopo alla base di ciascuna di queste ricerche, gli scienziati non sono pervenuti alla conclusione, necessaria secondo l'art. 71a cpv. 1 lett. b OAMal, che Translarna® " promette un elevato beneficio terapeutico contro una malattia che può avere esito letale per il ricorrente o che può provocare danni gravi e cronici alla sua salute e, a causa della mancanza di alternative terapeutiche, come in specie, un altro trattamento omologato efficace non è disponibile. " anche per i pazienti che non deambulano più come l'assicurato. Anche la dr.ssa __________ ha riconosciuto, ancora nel giugno 2023, che non esistono studi pubblicati che dimostrino in modo affidabile l'efficacia di Ataluren dopo la perdita della capacità di camminare e quelli che ha indicato in quell'occasione sono stati debitamente analizzati dall'UFAS ma, come detto, non sono stati ritenuti idonei a giustificare la validità dell'impiego di Ataluren anche per pazienti non più in grado di deambulare. Ad oggi, quindi, non è dato sapere, sulla base di studi scientifici mirati e pubblicati, se Translarna® può comunque apportare degli evidenti benefici clinici agli arti superiori e alla funzione polmonare delle persone affette da nmDMD che già non sono più in grado di camminare e che non hanno mai assunto questo farmaco prima di perdere la motricità delle gambe. 2.7. Va infine evidenziato che per quanto concerne la validità di questo preparato per i giovani che ancora possono camminare, nel 2014 Translarna® ha ottenuto l'autorizzazione condizionata all'immissione in commercio in Europa e nel 2017 il rinnovo. Il 15 settembre 2023 l'azienda produttrice del farmaco ha diffuso la notizia che gli esperti dell'EMA (il Comitato per i medicinali per uso umano [CHMP]) hanno dato parere negativo alla richiesta di conversione dell'autorizzazione condizionata di Translarna® in autorizzazione piena per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne con mutazioni nonsenso. Il parere negativo del Comitato europeo si applica anche al rinnovo dell'autorizzazione condizionata esistente ( https://parentproject.it/2023/09/15/il-chmp-emette-un-parere-su-translarna-per-la-conversione-in-autorizzazione-completa/ ). L'azienda americana ha chiesto all'Agenzia europea per i medicinali un riesame di questo parere negativo, ritenendo che i dati raccolti nel registro STRIDE confermino in modo univoco il beneficio a lungo termine di Translarna® nel ritardare la perdita della deambulazione. In questa fase di riesame, che continuerà probabilmente fino alla fine di gennaio 2024, nonostante il parere del CHMP pubblicato a settembre 2023, Translarna® rimane disponibile per i pazienti attualmente in trattamento in Europa e i medici possono continuare a prescriverlo ai nuovi pazienti ( https://parentproject.it/ 2023/11/08/translarna-piccolo-aggiornamento-da-ptc-therapeutics/ ). Il 5 dicembre 2023 il produttore ha aggiornato la situazione delle sue attività in Europa e negli Stati Uniti, rilevando di attendere per la fine di gennaio 2024 il parere del Comitato per i medicinali per uso umano, che potrà essere ratificato da parte della Commissione europea entro i successivi 67 giorni. Nel suo comunicato l'azienda ha inoltre ricordato, in particolare, l'origine e lo scopo di Translarna® come pure la natura e gli effetti della distrofia muscolare di Duchenne ( https://www.prnewswire.com/news-releases/ptc-therapeutics-provides-updates-on-translarna-regulatory-activities-302006665.html ) per i pazienti ancora deambulanti. 2.8. In conclusione, in assenza di prove scientifiche che giustifichino l'impiego di un farmaco pronto per l'uso non omologato in Svizzera che, al momento attuale, non promette un elevato beneficio terapeutico contro la nmDMD per la motricità degli arti superiori - e per la funzione polmonare -, l'Ufficio assicurazione invalidità non è tenuto ad assumersi i costi del medicamento Translarna® (Ataluren), omologato all'estero unicamente per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso in pazienti ancora in grado di camminare che hanno almeno due anni ( https://www.prnewswire.com/news-releases/ptc-therapeutics-provides-updates-on-translarna-regulatory-activities-302006665.html ), per l'assicurato che (invece) non è più in grado di deambulare. La decisione impugnata deve essere pertanto confermata. 2.9. Il 1° gennaio 2021 è entrata in vigore una modifica della LPGA. L'art. 61 lett. a LPGA prevede ora unicamente che la procedura deve essere semplice, rapida, di regola pubblica, ma non più anche gratuita per le parti. Dalla medesima data è entrato in vigore l'art. 61 lett. f bis LPGA, secondo cui in caso di controversie relative a prestazioni, la procedura è soggetta a spese se la singola legge interessata lo prevede; se la singola legge non lo prevede il tribunale può imporre spese processuali alla parte che ha un comportamento temerario o sconsiderato. Per l'art. 69 cpv. 1 bis LAI, la procedura di ricorso dinanzi al tribunale cantonale delle assicurazioni in caso di controversie relative a prestazioni dell'AI è soggetta a spese. L'entità delle spese è determinata fra Fr. 200.- e Fr. 1'000.- in funzione delle spese di procedura e senza riguardo al valore litigioso (DTF 133 V 402; STF 9C_156/2009 del 7 aprile 2009; STF 8C_393/2008 del 24 settembre 2008). Visto l'esito della vertenza, le spese per complessivi Fr. 500.- vanno poste a carico del ricorrente. Per questi motivi dichiara e pronuncia 1. Il ricorso è respinto. 2. Le spese di Fr. 500.- sono poste a carico del ricorrente. 3. Comunicazione agli interessati i quali possono impugnare il presente giudizio con ricorso in materia di diritto pubblico al Tribunale federale, Schweizerhofquai 6, 6004 Lucerna, entro 30 giorni dalla comunicazione. L'atto di ricorso, in 3 esemplari, deve indicare quale decisione è chiesta invece di quella impugnata, contenere una breve motivazione, e recare la firma del ricorrente o del suo rappresentante. Al ricorso dovrà essere allegata la decisione impugnata e la busta in cui il ricorrente l'ha ricevuta. Per il Tribunale cantonale delle assicurazioni Il presidente Il segretario di Camera Daniele Cattaneo Gianluca Menghetti

Raccomandata Raccomandata

Raccomandata Incarto n. 32.2023.65 TB Incarto n. 32.2023.65

Incarto n. 32.2023.65 TB

TB Lugano 8 gennaio 2024 Lugano

Lugano 8 gennaio 2024

In nome della Repubblica e Cantone Ticino In nome della Repubblica e Cantone Ticino

In nome della Repubblica e Cantone Ticino Il Tribunale cantonale delle assicurazioni Il Tribunale cantonale delle assicurazioni

Il Tribunale cantonale delle assicurazioni composto dei giudici: composto dei giudici:

composto dei giudici: Daniele Cattaneo, presidente, Raffaele Guffi, Ivano Ranzanici Daniele Cattaneo, presidente,

Raffaele Guffi, Ivano Ranzanici

redattrice: redattrice:

Tanja Balmelli, cancelliera Tanja Balmelli, cancelliera

segretario: segretario:

Gianluca Menghetti Gianluca Menghetti

statuendo sul ricorso del 26 giugno 2023 di

RI 1 rappr. da: RA 1 RI 1

rappr. da: RA 1

contro contro

la decisione del 30 maggio 2023 emanata da la decisione del 30 maggio 2023 emanata da

Ufficio assicurazione invalidità, 6501 Bellinzona in materia di assicurazione federale per l'invalidità Ufficio assicurazione invalidità, 6501 Bellinzona

in materia di assicurazione federale per l'invalidità

ritenuto in fatto

1.1. Affetto da distrofia muscolare di Duchenne (DMD) diagnosticata nell'ottobre 2017 (doc. 4), il 2 agosto 2022 (doc. 6) RI 1, nato nel 2008, rappresentato dal padre, ha chiesto di beneficiare di provvedimenti sanitari, di provvedimenti d'integrazione professionale e di mezzi ausiliari. Con decisione del 24 ottobre 2022 (doc. 20) l'Ufficio AI ha concesso la garanzia per provvedimenti sanitari assumendosi i costi per la cura dell'infermità congenita n. 184 a decorrere dal 20 luglio 2022 (data di entrata in Svizzera) al 31 marzo 2028 (fine del mese in cui compirà 20 anni).

1.2. Il 13 dicembre 2022 (doc. 37) la dr.ssa med. __________, capoclinica di neuropediatria dell'__________, ha direttamente chiesto all'Ufficio assicurazione invalidità del Cantone Ticino la copertura dei costi della terapia con il preparato Ataluren per il mantenimento della funzione muscolare con effetto sull'indipendenza e sulla partecipazione del ragazzo affetto da distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso del gene della distrofina.

1.3. Preso atto delle ulteriori motivazioni addotte il 19 gennaio 2023 (docc. 44 e 45) dalla dr.ssa __________ per giustificare l'utilizzo di questo farmaco fuori lista, nel suo parere del 23 gennaio 2023 (doc. 47) la dr.ssa med. __________ del Servizio Medico Regionale, specialista in pediatria, sulla base dei due studi scientifici citati dalla neuropediatra ha concluso che non era in concreto possibile riconoscere i costi del medicamento Ataluren a complemento dell'infermità congenita n. 184.

1.4. Sottopostagli il 17 febbraio 2023 (doc. 62) la richiesta di assunzione dei costi per il farmaco Translarna®, il 6 aprile 2023 (doc. 100) l'Ufficio federale delle assicurazioni sociali ha risposto all'Ufficio assicurazione invalidità che sono disponibili un'autorizzazione europea e una base allargata di dati per il suo impiego nei pazienti in grado di camminare. Per contro, per la somministrazione di Ataluren a pazienti che non sono più in grado di camminare, sulla scorta di diversi studi scientifici internazionali che ha esposto, risulta che attualmente esistono solo indizi poco solidi di un possibile leggero miglioramento del decorso clinico. Pertanto, non esistendo prove scientifiche sufficienti, l'impiego del farmaco nel caso di RI 1 sarebbe sperimentale e l'assicurazione invalidità non è tenuta a fornire prestazioni per il rimborso del costo di terapie sperimentali. L'UFAS si è perciò allineato al parere dell'SMR e ha raccomandato di non assumere i costi per la terapia con Translarna®.

1.5. Con decisione del 30 maggio 2023 (doc. A1), anticipata dal progetto di decisione del 14 aprile 2023 (doc. 101), l'Ufficio AI non ha concesso la garanzia per il medicamento Translarna® (Ataluren), a motivo che sia per l'SMR che per l'UFAS ad oggi vi sono indizi poco solidi di un possibile leggero miglioramento del decorso clinico, perciò senza sufficienti prove scientifiche l'impiego di questo farmaco risulterebbe sperimentale e come tale non può essere assunto dall'assicurazione invalidità.

1.6. Il 26 giugno 2023 (doc. I) RA 1, papà di RI 1, ha contestato presso l'Ufficio AI la decisione di rifiuto producendo un nuovo scritto della dr.ssa __________ (doc. A), secondo cui il medicamento in questione è efficace nonostante le difficoltà motorie già presenti. Egli ha perciò chiesto di riesaminare la sua domanda di presa a carico del trattamento farmacologico.

Questo scritto è stato trasmesso dall'Ufficio AI al TCA il 28 giugno 2023 (doc. IV) a valere quale ricorso.

1.7. Nella risposta del 21 agosto 2023 (doc. IX) l'Ufficio assicurazione invalidità ha chiesto al Tribunale di respingere il ricorso.

L'amministrazione ha ricordato che un medicamento non omologato in Svizzera e non ammesso né nell'Elenco delle specialità né nell'Elenco delle specialità per le infermità congenite o ancora impiegato al di fuori delle indicazioni ammesse o delle limitazioni dell'ES o dell'ES-IC, può essere eccezionalmente rimborsato, purché le condizioni per il rimborso nel singolo caso siano adempiute. Nel caso di rimborso di medicamenti off-label-use secondo l'art. 14 cpv. 3 LAI, si applicano per analogia le disposizioni di esecuzione della LAMal concernenti il rimborso di medicamenti nel singolo caso (art. 3 decies cpv. 1 OAI) e quindi gli artt. 71a-71d OAMal.

La dr.ssa __________ del Servizio Medico Regionale ha esaminato l'intera documentazione medica agli atti e ha concluso che in assenza di una chiara e comprovata evidenza riguardo all'efficacia di Ataluren nel rallentare la progressione dei disturbi a livello degli arti superiori, della funzione polmonare e cardiaca nel trattamento di pazienti che non sono più in grado di camminare, non era possibile riconoscere i costi del farmaco.

Questa valutazione è stata trasmessa all'UFAS, secondo cui non esistevano prove scientifiche sufficienti, ma solo indizi poco solidi, di un possibile leggero miglioramento del decorso clinico per i pazienti che non sono più in grado di camminare. L'UFAS ha perciò raccomandato di non assumere i costi per la terapia.

Lo scritto della dr.ssa med. __________ prodotto con il ricorso è stato sottoposto all'esame della pediatra dell'SMR, la quale il 6 luglio 2023 (doc. IX/1) ha concluso che tale complemento non modificava la sua posizione. L'Ufficio AI ha inoltre osservato come la neuropediatra stessa ha affermato che " Leider bestehen keine publizierten Studien, die die Wirksamkeit von Ataluren bei Beginn nach Verlust der Gehfähigkeit sicher belegen. ".

L'Ufficio AI ha inoltre osservato come la neuropediatra stessa ha affermato che " Leider bestehen keine publizierten Studien, die die Wirksamkeit von Ataluren bei Beginn nach Verlust der Gehfähigkeit sicher belegen. ". Anche l'UFAS si è pronunciato sul recente parere della curante e il 10 agosto 2023 (doc. IX/2) ha condiviso la valutazione dell'SMR di non assumere i costi per la terapia con Translarna®.

Di conseguenza, non essendo adempiute le condizioni dei combinati disposti artt. 14 ter cpv. 3 LAI e 3 decies OAI, per l'Ufficio AI i costi concernenti il medicamento Translarna® (Ataluren) non possono essere messi a carico dell'assicurazione invalidità.

1.8. Il ricorrente non ha prodotto nuovi mezzi di prova (doc. X). considerato in diritto

2.1. Oggetto del contendere è la verifica della correttezza del rifiuto dell'Ufficio assicurazione invalidità di assumere i costi della terapia con Translarna®, contenente il principio attivo Ataluren.

2.2. In virtù dell'art. 1a LAI, le prestazioni della presente legge si prefiggono di:

a. prevenire, ridurre o eliminare l'invalidità mediante provvedimenti d'integrazione adeguati, semplici e appropriati;

a. prevenire, ridurre o eliminare l'invalidità mediante provvedimenti d'integrazione adeguati, semplici e appropriati; b. compensare le conseguenze economiche permanenti dell'invalidità mediante un'adeguata copertura del fabbisogno vitale;

b. compensare le conseguenze economiche permanenti dell'invalidità mediante un'adeguata copertura del fabbisogno vitale; c. aiutare gli assicurati interessati a condurre una vita autonoma e responsabile. c. aiutare gli assicurati interessati a condurre una vita autonoma e responsabile. Secondo l'art. 4 cpv. 1 LAI, l'invalidità (art. 8 LPGA) può essere conseguente a infermità congenita, malattia o infortunio.

Per l'art. 4 cpv. 2 LAI, l'invalidità è considerata insorgere quando, per natura e gravità, motiva il diritto alla singola prestazione.

L'art. 5 cpv. 2 LAI dispone, quale caso speciale, che le persone di età inferiore a 20 anni, che non esercitano un'attività lucrativa, sono considerate invalide sulla base dell'art. 8 cpv. 2 LPGA. le persone di età inferiore a 20 anni, che non esercitano un'attività lucrativa, sono considerate invalide sulla base dell'art. 8 cpv. 2 LPGA. Giusta l'art. 8 cpv. 1 LAI, gli assicurati invalidi o minacciati da un'invalidità (art. 8 LPGA) hanno diritto ai provvedimenti d'integrazione per quanto:

a. essi siano necessari e idonei per ripristinare, conservare o migliorare la loro capacità al guadagno o la loro capacità di svolgere le mansioni consuete; e

a. essi siano necessari e idonei per ripristinare, conservare o migliorare la loro capacità al guadagno o la loro capacità di svolgere le mansioni consuete; e b. l e condizioni per il diritto ai diversi provvedimenti siano adempiute. b. l e condizioni per il diritto ai diversi provvedimenti siano adempiute. A norma dell'art. 8 cpv. 2 LAI, il diritto alle prestazioni previste negli articoli 13 e 21 esiste indipendentemente dalla possibilità d'integrazione nella vita professionale o di svolgimento delle mansioni consuete.

A norma dell'art. 8 cpv. 2 LAI, il diritto alle prestazioni previste negli articoli 13 e 21 esiste indipendentemente dalla possibilità d'integrazione nella vita professionale o di svolgimento delle mansioni consuete. Per l'art. 8 cpv. 3 LAI, i provvedimenti d'integrazione sono:

a. i provvedimenti sanitari;

a. i provvedimenti sanitari; a bis. la consulenza e l'accompagnamento;

a bis. la consulenza e l'accompagnamento; a ter. i provvedimenti di reinserimento per preparare all'integrazione professionale;

a ter. i provvedimenti di reinserimento per preparare all'integrazione professionale; b. i provvedimenti professionali;

b. i provvedimenti professionali; d. la consegna di mezzi ausiliari. d. la consegna di mezzi ausiliari. Per quanto concerne il diritto a provvedimenti sanitari per la cura delle infermità congenite, l'art. 13 LAI dispone che:

1 Fino al compimento dei 20 anni gli assicurati hanno diritto a provvedimenti sanitari per la cura delle infermità congenite (art. 3 cpv. 2 LPGA).

1 Fino al compimento dei 20 anni gli assicurati hanno diritto a provvedimenti sanitari per la cura delle infermità congenite (art. 3 cpv. 2 LPGA). 2 I provvedimenti sanitari di cui al capoverso 1 sono concessi per la cura di malformazioni congenite, malattie genetiche e affezioni prenatali e perinatali che:

2 I provvedimenti sanitari di cui al capoverso 1 sono concessi per la cura di malformazioni congenite, malattie genetiche e affezioni prenatali e perinatali che: a. sono diagnosticate da un medico specialista;

a. sono diagnosticate da un medico specialista; b. compromettono la salute;

b. compromettono la salute; c. presentano una certa gravità;

c. presentano una certa gravità; d. r ichiedono cure di lunga durata o complesse; e

d. r ichiedono cure di lunga durata o complesse; e e. possono essere curate con i provvedimenti sanitari di cui

e. possono essere curate con i provvedimenti sanitari di cui all'articolo 14. all'articolo 14. L'art. 14 LAI, intitolato entità dei provvedimenti sanitari e condizioni per l'assunzione delle prestazioni, elenca al capoverso 1 i provvedimenti sanitari che, per ciò che qui è di interesse, comprendono alla lettera c le analisi, i medicamenti, i mezzi e gli apparecchi diagnostici o terapeutici prescritti dal medico o, nei limiti stabiliti dal Consiglio federale, dal chiropratico.

Per l'art. 14 cpv. 2 LAI, i provvedimenti sanitari devono essere efficaci, appropriati ed economici. L'efficacia deve essere comprovata secondo metodi scientifici; nel caso delle malattie rare si tiene conto della frequenza della malattia.

Giusta l'art. 14 ter LAI,

1 Il Consiglio federale stabilisce:

1 Il Consiglio federale stabilisce: a. le condizioni applicabili ai provvedimenti sanitari d'integrazione secondo l'articolo 12 capoverso 3;

a. le condizioni applicabili ai provvedimenti sanitari d'integrazione secondo l'articolo 12 capoverso 3; b le infermità congenite per le quali sono concessi provvedimenti sanitari secondo l'articolo 13;

b le infermità congenite per le quali sono concessi provvedimenti sanitari secondo l'articolo 13; c. le prestazioni di cura mediche per le quali sono assunte le spese. c. le prestazioni di cura mediche per le quali sono assunte le spese. 3 Può disciplinare il rimborso delle spese per medicamenti:

3 Può disciplinare il rimborso delle spese per medicamenti: a. impiegati in modo diverso rispetto all'impiego definito:

a. impiegati in modo diverso rispetto all'impiego definito: 1. dalle informazioni professionali omologate dall'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici,

1. dalle informazioni professionali omologate dall'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici, 2. dalle indicazioni ammesse nell'elenco delle specialità o nell'elenco di cui al capoverso 5;

2. dalle indicazioni ammesse nell'elenco delle specialità o nell'elenco di cui al capoverso 5; b. omologati in Svizzera ma non inclusi nell'elenco delle specialità o nell'elenco di cui al capoverso 5; o

b. omologati in Svizzera ma non inclusi nell'elenco delle specialità o nell'elenco di cui al capoverso 5; o c. non omologati in Svizzera. c. non omologati in Svizzera. 4 Può delegare al Dipartimento federale dell'interno (DFI) o all'Ufficio federale delle assicurazioni sociali (UFAS) i compiti di cui ai capoversi 1–3.

4 Può delegare al Dipartimento federale dell'interno (DFI) o all'Ufficio federale delle assicurazioni sociali (UFAS) i compiti di cui ai capoversi 1–3. 5 L'Ufficio federale competente tiene un elenco dei medicamenti per la cura delle infermità congenite secondo l'articolo 13, inclusi i prezzi massimi, sempreché tali medicamenti non figurino già nell'elenco delle specialità di cui all'articolo 52 capoverso 1 lettera b LAMal.

5 L'Ufficio federale competente tiene un elenco dei medicamenti per la cura delle infermità congenite secondo l'articolo 13, inclusi i prezzi massimi, sempreché tali medicamenti non figurino già nell'elenco delle specialità di cui all'articolo 52 capoverso 1 lettera b LAMal. L'art. 3 cpv. 3 OAI precisa che il momento in cui l'infermità congenita è riconosciuta come tale è irrilevante.

In virtù dell'art. 3 bis cpv. 1 OAI, conformemente all'art. 14 ter cpv. 1 lett. b LAI, il DFI tiene l'elenco delle infermità congenite per le quali sono concessi provvedimenti sanitari secondo l'art. 13 LAI e può emanare prescrizioni dettagliate concernenti tale elenco (cpv. 2).

A norma dell'art. 3 ter cpv. 1 OAI, il diritto alla cura di un'infermità congenita nasce con l'inizio dei provvedimenti sanitari, ma al più presto a nascita avvenuta.

Per l'art. 3 ter cpv. 2 OAI, esso si estingue alla fine del mese durante il quale l'assicurato ha compiuto i 20 anni.

Secondo l'art. 3 sexies OAI,

" 1 Previa consultazione della Commissione federale dei medicamenti di cui all'articolo 37 e dell'ordinanza del 27 giugno 1995 sull'assicurazione malattie (OAMal), l'Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP) tiene l'elenco dei medicamenti per la cura delle infermità congenite di cui all'articolo 14 ter capoverso 5 LAI (elenco delle specialità per le infermità congenite).

1 ter 2 Un medicamento è ammesso nell'elenco delle specialità per le infermità congenite, se:

2 a. è indicato esclusivamente per la cura delle infermità congenite di cui all'articolo 3 bis capoverso 1; e

b. il suo impiego inizia nella maggior parte dei casi prima del compimento dei 20 anni.

3 Salvo disposizioni contrarie della presente ordinanza, le disposizioni d'esecuzione della legge federale del 18 marzo 1994 sull'assicurazione malattie (LAMal) concernenti l'elenco delle specialità si applicano per analogia.

3 L'art. 3 novies OAI concernente le analisi, i medicamenti nonché i mezzi e apparecchi necessari per esami o cure, dispone che:

" 1 A condizione che figurino negli elenchi di cui all'articolo 52 capoverso 1 LAMal, l'assicurazione per l'invalidità rimborsa:

1 a. le specialità farmaceutiche e medicamenti confezionati;

b. i preparati e le sostanze attive e ausiliarie impiegati per la prescrizione magistrale;

c. analisi di laboratorio; e

d. mezzi e apparecchi diagnostici o terapeutici.

2 Rimborsa inoltre:

2 a. i medicamenti necessari per la cura delle infermità congenite secondo l'articolo 3 sexies ;

sexies b. i provvedimenti diagnostici necessari per la diagnosi o la cura delle infermità congenite e dei relativi postumi.".

Dal 1° ottobre 2023 il tenore di questa norma è il seguente:

" 1 A condizione che figurino negli elenchi di cui all'articolo 52 capoverso 1 LAMal, l'assicurazione per l'invalidità rimborsa:

1 a. le specialità farmaceutiche e i medicamenti confezionati; e

b. i preparati e le sostanze attive e ausiliarie impiegati per la prescrizione magistrale.

2 Rimborsa inoltre:

2 a. i medicamenti necessari per la cura delle infermità congenite secondo l'articolo 3 sexies ;

sexies b. i provvedimenti diagnostici necessari per la diagnosi o la cura delle infermità congenite e dei relativi postumi;

c. le analisi di laboratorio; e

d. i mezzi e gli apparecchi diagnostici o terapeutici.".

Giusta l'art. 3 decies OAI,

" 1 Salvo disposizioni contrarie della presente ordinanza, per il rimborso dei medicamenti secondo l'articolo 14 ter capoverso 3 LAI si applicano per analogia le disposizioni d'esecuzione della LAMal concernenti il rimborso di medicamenti nel singolo caso.

1 ter 2 L'ufficio AI decide entro un termine adeguato sul rimborso di un medicamento nel singolo caso. L'UFAS stabilisce mediante direttive in quali casi occorre consultarlo preventivamente.".

2 Secondo l'art. 52 LAMal concernente le analisi, i medicamenti e i mezzi e apparecchi,

" 1 Sentite le competenti commissioni e conformemente ai principi di cui agli articoli 32 capoverso 1 e 43 capoverso 6:

1 a. il DFI emana:

1. un elenco delle analisi con tariffa;

2. un elenco, con tariffa, dei preparati e delle sostanze attive e ausiliarie impiegati per la prescrizione magistrale; la tariffa comprende anche le prestazioni del farmacista;

3. disposizioni sull'obbligo d'assunzione delle prestazioni e sull'entità della rimunerazione di mezzi e d'apparecchi diagnostici e terapeutici utilizzati secondo gli articoli 25 capoverso 2 lettera b e 25 a capoversi 1 e 2;

b. l'UFSP appronta un elenco delle specialità farmaceutiche e dei medicamenti confezionati, con l'indicazione dei prezzi (elenco delle specialità). Tale elenco deve contenere anche i prodotti generici a prezzi più vantaggiosi che possono sostituire i preparati originali.

2 In materia di infermità congenite (art. 3 cpv. 2 LPGA), sono inoltre assunti i costi dei medicamenti che figurano nel catalogo delle prestazioni dell'assicurazione per l'invalidità secondo l'articolo 14 ter capoverso 5 della legge federale del 19 giugno 1959 sull'assicurazione per l'invalidità, ai prezzi massimi stabiliti in virtù di tale disposizione.".

2 ter Gli artt. 71a-71f OAMal concernono la rimunerazione di medicamenti nel singolo caso.

In particolare, l'art. 71a OAMal si riferisce all'assunzione dei costi da parte dell'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie di un medicamento ammesso nell'elenco delle specialità per un impiego che non rientra nell'informazione professionale approvata dall'Istituto o nella limitazione stabilita nell'elenco delle specialità secondo l'art. 73 se data una delle due condizioni alternative previste dalle lettere a e b, ovvero:

a. l'impiego del medicamento costituisce un presupposto indispensabile per l'esecuzione di un'altra prestazione assunta dall'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie e tale prestazione è chiaramente predominante; oppure

b. l'impiego del medicamento promette un elevato beneficio terapeutico contro una malattia che può avere esito letale per l'assicurato o può provocare danni gravi e cronici alla sua salute e, a causa della mancanza di alternative terapeutiche, un altro trattamento omologato efficace non è disponibile.

L'art. 71b OAMal dispone l'assunzione dei costi di un medicamento pronto per l'uso omologato dall'Istituto, non ammesso nell'elenco delle specialità, per un impiego che rientra o non rientra nell'informazione professionale se sono adempiute le condizioni di cui all'art. 71 a cpv. 1 lett. a o b.

Per l'art. 71c cpv. 1 OAMal, l'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie assume i costi di un medicamento pronto per l'uso non omologato dall'Istituto, che può essere importato secondo la legge sugli agenti terapeutici, se le condizioni di cui all'art. 71a cpv. 1 lett. a o b sono adempiute e il medicamento è omologato per la corrispondente indicazione da uno Stato con un sistema di omologazione riconosciuto come equivalente dall'Istituto.

In tal caso, l'assicuratore rimunera i costi a cui il medicamento è importato dall'estero. Il fornitore di prestazioni sceglie il Paese d'importazione del medicamento prestando attenzione ai costi (cpv. 2).

2.3. Nella presente fattispecie, è pacifico che RI 1, quasi quindicenne al momento della richiesta dell'assunzione dei costi per la terapia con il principio attivo Ataluren, è affetto da distrofia muscolare di Duchenne (DND) con mutazione nonsenso del gene della distrofina, diagnosticatagli nell'ottobre 2017/luglio 2018/maggio 2022 (doc. 4).

Con decisione del 24 ottobre 2022 l'Ufficio AI ha concesso dal 20 luglio 2022 (doc. 20), data di entrata in Svizzera dell'assicurato, la garanzia per provvedimenti sanitari assumendosi i costi per la cura dell'infermità congenita n. 184 OIC-DFI (RS 831.232.211) Miopatie congenite e miastenia congenita (detta anche sindrome miastenica congenita).

Miopatie congenite e miastenia congenita (detta anche sindrome miastenica congenita) Nell'ambito dei provvedimenti sanitari a cui ha diritto l'assicurato per la cura della sua infermità congenita (art. 13 cpv. 1 LAI), la dr.ssa med. __________, capoclinica del servizio di neuropediatria presso l'Ospedale universitario pediatrico di __________ __________, che ha visitato per la prima volta il ragazzo il 17 novembre 2022, ha direttamente scritto il 13 dicembre 2022 (doc. 37) all'Ufficio assicurazione invalidità quanto segue:

" Antrag auf Kostengutsprache Ataluren

Oben genannter Patient ist bei Ihnen unter GGV 184 bekannt. Er leidet an einer Muskeldystrophie Duchenne die einer Nonsense-Mutation im DMD-Gen zugrunde liegt.

Oben genannter Patient ist bei Ihnen unter GGV 184 bekannt. Er leidet an einer Muskeldystrophie Duchenne die einer Nonsense-Mutation im DMD-Gen zugrunde liegt. Diese Mutation qualifiziert für eine Therapie mit Ataluren. Das Medikament unterliegt Artikel 71.

Diese Mutation qualifiziert für eine Therapie mit Ataluren. Das Medikament unterliegt Artikel 71. Ataluren ist ein Arzneimittel, das zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie bei gehfähigen Patienten ab einem Alter von zwei Jahren angewendet wird. Auch bei nicht-gehfähigen Patienten zeigt sich ein Effekt des Medikaments auf die Funktion der oberen Extremitäten.

Ataluren ist ein Arzneimittel, das zur Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie bei gehfähigen Patienten ab einem Alter von zwei Jahren angewendet wird. Auch bei nicht-gehfähigen Patienten zeigt sich ein Effekt des Medikaments auf die Funktion der oberen Extremitäten. Aus diesem Grunde beantragen wir hiermit die Kostenübernahme der Therapie mit Ataluren zum Erhalt der Muskelfunktion mit Auswirkung auf Selbständigkeit und Partizipation.".

Aus diesem Grunde beantragen wir hiermit die Kostenübernahme der Therapie mit Ataluren zum Erhalt der Muskelfunktion mit Auswirkung auf Selbständigkeit und Partizipation.". Su invito della dr.ssa __________, specialista in pediatria attiva presso il Servizio Medico Regionale, l'Ufficio AI ha chiesto alla neuropediatra curante di compilare l'apposito formulario di richiesta di assunzione dei costi per medicamenti off-label-use (doc. 40).

Dalle risposte date il 19 gennaio 2023 risulta che questo farmaco (Translarna®) avrebbe dovuto essere assunto quotidianamente in ragione di 40 mg/kg in concomitanza con un altro farmaco, affinché la patologia progredisse lentamente e non pesantemente come nel caso in cui l'interessato non l'avesse preso (doc. 45). A sostegno della sua richiesta la curante ha prodotto due studi scientifici, pubblicati uno nel settembre 2017 e l'altro nell'ottobre 2018.

Il 23 gennaio 2023 (doc. 47) la specialista dell'SMR si è di nuovo pronunciata sulla richiesta di assunzione dei costi di Ataluren, spiegando che questo farmaco è specifico per la distrofia muscolare di Duchenne. Tuttavia, non essendo ancora stato omologato in Svizzera, si tratta di un medicamento unlicensed-use (art. 71c OAMal), che può però essere importato dall'estero come medicamento pronto per l'uso, se omologato da uno Stato per la relativa indicazione. L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) l'ha approvato nel 2014 per trattare persone affette da distrofia muscolare di Duchenne, con mutazione genetica nonsenso del gene distrofina, di età superiore a 2 anni, ancora in grado di camminare. Vi sono ad oggi pochi dati, ha riferito la dr.ssa med. __________, sull'efficacia di Ataluren nel trattamento di pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, con mutazione genetica nonsenso, non più in grado di camminare.

Secondo la dr.ssa med. __________, questo farmaco sarebbe stato utile per mantenere la funzione dei muscoli delle estremità superiori, con chiare ripercussioni sul livello di autonomia e sulla capacità di partecipare attivamente alle attività di vita quotidiana.

Riassunti i due contributi scientifici prodotti dalla curante - uno eseguito su quattro giovani non più in grado di camminare e l'altro su pazienti ancora in grado di deambulare, ma sui quali non sono stati studiati gli eventuali benefici di Ataluren sul rallentamento della perdita della funzione degli arti superiori e della funzione polmonare -, l'SMR ha concluso che " in assenza di una chiara e comprovata evidenza riguardo l'efficacia di Ataluren nel rallentare la progressione dei disturbi a livello degli arti superiori, della funzione polmonare e cardiaca nei pazienti con distrofia muscolare Duchenne, che non sono più in grado di deambulare, non è possibile riconoscere i costi del medicamento Ataluren a complemento dell'IC 184. La decisione deve venire sottoposta all'UFAS. ". in assenza di una chiara e comprovata evidenza riguardo l'efficacia di Ataluren nel rallentare la progressione dei disturbi a livello degli arti superiori, della funzione polmonare e cardiaca nei pazienti con distrofia muscolare Duchenne, che non sono più in grado di deambulare, non è possibile riconoscere i costi del medicamento Ataluren a complemento dell'IC 184. La decisione deve venire sottoposta all'UFAS. Il 17 febbraio 2023 (doc. 62) l'Ufficio assicurazione invalidità ha interpellato l'Ufficio federale delle assicurazioni sociali sul rifiuto della presa a carico dei costi del trattamento con Ataluren espresso dal Servizio Medico Regionale.

Il 6 aprile 2023 (doc. 100) l'UFAS si è pronunciato come segue:

" (…) L'assicurato è affetto da distrofia muscolare di Duchenne (DMD) con mutazione nonsenso del gene della distrofina, riconosciuta quale infermità congenita secondo il n. 184 OIC-DFI (Miopatie congenite e miastenia congenita).

(…).

La documentazione fornita non comprende altri rapporti medici. Le sole informazioni disponibili sono quelle contenute nel parere del SMR (…) una difficoltà di deambulazione spontanea dal dicembre del 2021, un' incapacità alla deambulazione dal febbraio 2022 (…).

Ataluren è una sostanza medicinale utilizzata per trattare malattie di origine genetica legate a una mutazione nonsenso. Esso consente il readthrough ribosomiale del mRNA che contiene un codone di stop prematuro, il quale a causa della mutazione nonsenso interrompe la traduzione prima della generazione di una proteina completa. Grazie ad ataluren viene dunque prodotta una proteina completa. Translarna® è stato approvato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne dovuta a una mutazione nonsense del gene della distrofina in pazienti di età pari e superiore ai due anni ancora in grado di camminare. La presenza di una mutazione nonsenso del gene della distrofina deve essere comprovata da un test genetico.

Il 31 luglio 2014 Translarna® ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio «subordinata a condizioni» valida in tutta l'UE. In Svizzera il medicamento non è (ancora) omologato, ragion per cui l'impiego previsto nel presente caso costituisce un uso non omologato ai sensi dell'articolo 71c OAMal.

Un articolo allegato alla documentazione di richiesta 2 descrive le esperienze fatte con l'impiego di ataluren su quattro pazienti colpiti da DMD non più in grado di camminare. In questo contesto si è osservato che l'età media in cui i pazienti hanno perso la capacità di camminare è di 10,1 ± 0,5 anni. L'età media all'inizio della terapia con ataluren è invece di 14,1 ± 1,4 anni. Dagli ecocardiogrammi, dai test sulla funzionalità dei polmoni e dalle valutazioni della forza muscolare eseguiti in serie è emersa una lieve mitigazione del decorso della malattia dopo l'inizio del trattamento con ataluren. Un possibile effetto collaterale di ataluren è la riduzione del BMI. Non sono emersi effetti clinici indesiderati e nemmeno anomalie di rilievo nei valori di laboratorio di routine. Gli autori giungono alla conclusione che la terapia con ataluren pare aver prodotto nei pazienti esaminati un leggero miglioramento del decorso clinico a fronte di un buon livello di sicurezza. Servono tuttavia studi clinici più ampi per valutare l'importanza di ataluren e i suoi effetti a lungo termine sulla progressione della malattia nei pazienti colpiti da DMD dovuta a una mutazione nonsenso (nmDMD) non più in grado di camminare. Oltre alle funzioni motorie degli arti superiori, a quelle cardiache e a quelle polmonari, sarà importante valutare anche le capacità cognitive ed emotive prima e dopo il trattamento con ataluren. Va inoltre osservato che nel quadro degli esami di laboratorio di routine sia delle funzioni cardiache che di quelle polmonari eseguiti su questa ridotta coorte di studio sono emerse notevoli fluttuazioni sia intraindividuali che interindividuali.

In uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, con gruppo di controllo placebo, condotto in 54 posti situati in 18 Paesi 3 sono stati esaminati l'efficacia e la sicurezza di ataluren su un totale di 230 giovani in grado di camminare con un'età media di 9 anni (fascia d'età tra i 7 e i 10 anni e fra gli 8 e i 10 anni) secondo una randomizzazione in rapporto 1 a 1, affetti da nmDMD. Lo studio comprendeva un periodo di screening di due settimane. I criteri di partecipazione allo studio prevedevano sintomi clinici o indizi caratteristici all'età di 6 anni, un innalzamento della creatinchinasi nel siero, difficoltà a camminare, la presenza comprovata di una mutazione nonsenso del gene della distrofina, l'assunzione sistemica di corticosteroidi da almeno sei mesi prima del reclutamento per lo studio, senza cambiamenti significativi del dosaggio o dello schema di dosaggio (non in relazione a una variazione del peso corporeo) da almeno tre mesi prima dell'inizio del trattamento e la prospettiva che questa situazione non cambi durante lo studio, e infine una distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6 minute walking distance, 6MWD) di 150 m o più e un valore pari o inferiore all'80 per cento del valore normalmente previsto per l'età e l'altezza.

Per quanto concerne l'endpoint primario di efficacia, applicando il metodo dei minimi quadrati dopo 48 settimane è risultato una variazione media della 6MWD di -47,7 m rispetto al valore di partenza (SE 9,3) nei pazienti trattati con ataluren e di -60,7 m (SE 9,3) in quelli trattati con il placebo, per una differenza di 13 m (SE 10,4), 95 per cento CI da -7,4 a 33,4; p=0,213. La differenza osservata corrispondeva a 15,4 m. In un sottogruppo predefinito di pazienti con un valore 6MWD di partenza tra 300 e 400 m il trattamento con ataluren ha portato, alla settimana 48, a una variazione media statisticamente rilevante del minimo quadrato di -27,0 m (SE 12,6) nei pazienti trattati con ataluren e di -69,9 m (SE 12,1) in quelli trattati con il placebo, per una differenza di 42,9 m (SE 15,9), 95 per cento CI da 11,8 a 74,0; p=0-007.

Gli autori fanno notare che secondo nuove conoscenze disponibili una variazione del valore 6MWD inferiore a 30 m sarebbe clinicamente auspicabile dal punto di vista delle capacità indicate dagli stessi pazienti e della qualità di vita legata alla salute. Sebbene la variazione della 6MWD nella popolazione intention-to-treat non sia risultata statisticamente rilevante, il vantaggio osservato nei pazienti con un valore 6MWD di partenza tra 300 e 400 m comprova l'utilità clinica di ataluren rispetto al placebo, in particolare se si prende in considerazione il complesso dei dati. I dati qui presentati confermano l'utilità clinica di ataluren per il mantenimento della funzione muscolare.

Il Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), l'organo superiore del sistema sanitario tedesco, attribuisce a Translarna® un beneficio supplementare modesto.

Nelle direttive NICE 4, di recente pubblicazione, il trattamento di routine con Translarna® secondo l'omologazione viene raccomandato per pazienti affetti da DMD nel quadro di un accordo confidenziale di sconto.

In uno studio clinico del 2021 5 (NCT01557400) è stato esaminato l'effetto di ataluren sugli stadi clinicamente rilevanti del decorso della malattia, mettendo a confronto i pazienti affetti da nmDMD trattati nello studio 019 con ataluren in combinazione alla terapia standard con pazienti affetti da DMD trattati solo con la terapia standard, nel quadro del Cooperative International Neuromuscular Research Group Duchenne Natural History Study (CINRG DNHS; ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT00468832).

Dalle analisi del propensity score matching è emerso che la somministrazione di ataluren con una dose di 40 mg/kg/giorno in combinazione alla terapia standard ha posticipato l'età al momento della perdita della capacità di camminare dei pazienti affetti da nmDMD che figurano nel registro STRIDE (Strategic Targeting of Registries and International Database of Excellence) in modo significativo rispetto ai pazienti colpiti da DMD trattati solo con la terapia standard, in una coorte naturale esterna nel quadro del CINRG DNHS. Nei pazienti trattati con ataluren più terapia standard, il differimento dell'età al momento della perdita della capacità di camminare è di 2,2 anni (p = 0,0006) e in quelli non più in grado di camminare il differimento dell'età al momento della riduzione della capacità vitale forzata prevedibile del <60 per cento è di 3,0 anni (p = 0,0004). La terapia con ataluren in combinazione alla terapia standard ritarda il progredire della malattia e mostra un beneficio per i pazienti affetti da nmDMD, siano essi in grado di camminare oppure non più.

Secondo uno studio su pesci zebra 6 il meccanismo d'azione di ataluren non è ancora spiegato in modo esaustivo. I risultati ottenuti su pesci zebra transgenici sembrerebbero però comprovare che la sostanza stimola la traduzione della distrofina da parte di diversi codoni d'inizio. Sono tuttavia necessari ulteriori dati per spiegare in modo esaustivo questo meccanismo e per individuare il gruppo di pazienti che meglio rispondono all'ataluren.

Uno studio di casi retrospettivo longitudinale svedese 7 ha analizzato i dati di un trattamento con ataluren condotto su 11 giovani affetti da nmDMD per una durata mediana di 6,3 anni. A nove pazienti ataluren è stato somministrato nel quadro dello studio prospettivo controllato e dello studio di estensione. A due pazienti la sostanza è stata somministrata con un'applicazione off-label. Tutti i pazienti sono stati inseriti nel registro STRIDE. Tutti i pazienti stavano seguendo una terapia con corticosteroidi stabile e adeguata al peso, iniziata in media intorno ai 4 anni (fascia d'età da 3 a 5 anni). I pazienti considerati avevano iniziato la terapia ciascuno a un'età diversa e con un'eterogenea durata della malattia. L'età media fino alla quale si è protratta l'osservazione clinica si aggira intorno ai 16,2 anni (fascia d'età da 12,2 a 26,45 anni). L'età media all'inizio della terapia con ataluren è di 8,4 anni (fascia d'età da 5,2 a 14,4 anni) e la durata media della stessa è stata di 2312 giorni (arco temporale tra 1472 e 3413 giorni). In quattro casi la terapia con ataluren è stata interrotta a un'età media di 17,6 anni (fascia d'età tra 14,2 e 25,5 anni). La perdita della capacità di camminare è sopraggiunta a un'età media di 13,2 anni (fascia d'età tra 8,5 e 18,1 anni). Ataluren è stato ben tollerato e ha provocato soltanto effetti indesiderati minimi. I limiti dello studio sono le dimensioni ridotte della coorte, l'ampiezza della fascia d'età dei partecipanti e la differenza tra gli stadi della malattia all'inizio della terapia e per la durata dello studio nei vari pazienti nonché la mancanza di un gruppo di controllo. Inoltre, la maggior parte dei pazienti ha partecipato a diversi studi clinici con protocolli di studio differenti. Ciò ha reso più difficile rilevare un set di dati omogeneo su un determinato periodo per tutti i pazienti. Sulla base dei risultati, gli autori giungono alla conclusione che i pazienti affetti da nmDMD possono trarre beneficio dal trattamento con ataluren. La terapia dovrebbe essere presa in considerazione non appena viene formulata la diagnosi e va portata avanti sotto attenta osservazione anche dopo la perdita della capacità di camminare, poiché i pazienti ne possono beneficiare anche per quanto concerne la funzione polmonare e la motricità degli arti superiori.

Nel 2020 Mercuri et al. 8 hanno pubblicato un set di dati ottenuti dal confronto tra la terapia con ataluren di pazienti iscritti nel registro STRIDE e la terapia standard con glucocorticoidi di pazienti iscritti nel registro del CINRG DNHS. I risultati mostrano una ritardata progressione dei sintomi nei pazienti affetti da DMD trattati con ataluren rispetto a quelli trattati con i corticosteroidi. È inoltre emersa una differenza statisticamente rilevante per quanto concerne l'età al momento della perdita della capacità di camminare.

In base a un rapporto peritale pubblicato nel 2020 9 (« Therapie nichtgehfähiger Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne »), gli indizi del rallentamento della progressione della malattia sul fronte sia dell'età al momento della perdita della capacità di camminare che del peggioramento della forza muscolare a livello prossimale e della funzione polmonare vanno a sostegno di una prosecuzione della terapia con ataluren anche nei pazienti non più in grado di camminare. Nello stesso rapporto si indica però anche che non esistono ad oggi direttive nazionali o internazionali per il trattamento della DMD. Anche nelle raccomandazioni di consenso pubblicate, attualmente per i pazienti che non sono più in grado di camminare non vengono prese in considerazione le terapie farmacologiche, fatta eccezione per la raccomandazione (non applicata in modo generale) di non interrompere la terapia con corticosteroidi dopo la perdita della capacità di camminare.

Il sito Uptodate 10 indica che in alcuni Paesi sono disponibili terapie genetiche (eteplirsen, golodirsen, vittolarsen e ataluren). Queste terapie aumentano l'espressione della distrofina, ma non è comprovato un beneficio clinico.

Nel suo parere del 23 gennaio 2023, alla luce delle informazioni agli atti e in assenza di una chiara e comprovata evidenza riguardo all'efficacia di ataluren nel rallentare la progressione dei disturbi a livello degli arti superiori, della funzione polmonare e cardiaca nei pazienti che non sono più in grado di camminare, il SMR raccomanda di non assumere i costi per una terapia con Translarna®.

Parere dell'UFAS

Vi ricordiamo che per la richiesta di assunzione dei costi è necessario fornire un rapporto medico attuale dal quale sia possibile evincere la diagnosi, il decorso della malattia e la terapia in atto.

Per Translarna® sono disponibili un'autorizzazione europea e una base allargata di dati per il suo impiego nei pazienti in grado di camminare. Per la somministrazione di ataluren a pazienti che non sono più in grado di camminare esistono attualmente solo indizi poco solidi di un possibile leggero miglioramento del decorso clinico. Pertanto non esistono prove scientifiche sufficienti e l'impiego in questo caso sarebbe sperimentale. L'AI non è tenuta a fornire prestazioni per il rimborso del costo delle terapie sperimentali. Concordiamo dunque con il parere del SMR e raccomandiamo in questo singolo caso di non assumere i costi per la terapia con Translarna®. (…)" ( le sottolineature sono della redattrice ).

Sulla scorta di questo parere, il 14 aprile 2023 (doc. VIII/1) l'Ufficio assicurazione invalidità ha emesso un progetto di decisione con cui non ha concesso la garanzia per il medicamento Translarna® e con decisione del 30 maggio 2023 (doc. VIII/2) ha confermato la sua presa di posizione.

2.4. Con il ricorso del 26 giugno 2023 il papà dell'assicurato ha prodotto il parere del 15 giugno 2023 (doc. A) della dr.ssa med. __________, la quale ha contestato la decisione del 30 maggio 2023 affermando quanto segue:

" (…) Der Patient ist bei Ihnen unter GgV 184 bekannt. Er leidet an einer Muskeldystrophie Duchenne, der eine Nonsense-Mutation im DMD-Gen zugrunde liegt. Diese Mutation qualifiziert für eine Therapie mit Ataluren. Das Medikament unterliegt Artikel 71.

" (…) Der Patient ist bei Ihnen unter GgV 184 bekannt. Er leidet an einer Muskeldystrophie Duchenne, der eine Nonsense-Mutation im DMD-Gen zugrunde liegt. Diese Mutation qualifiziert für eine Therapie mit Ataluren. Das Medikament unterliegt Artikel 71. Leider bestehen keine publizierten Studien, die die Wirksamkeit von Ataluren bei Beginn nach Verlust der Gehfähigkeit sicher belegen. Aber im Paper von Humbertclaude et al. wird die Heterogenität der Duchenne-Patienten behandelt und den Einfluss des Zeitpunkts der Verlust der Gehfähigkeit auf die motorische Funktion, die Skolioseentstehung und die Lungenfunktion und dass Patienten mit Duchenne Muskeldystrophie einen Grossteil ihres Lebens nicht-ambulant verbringen. Der dem Medikament Ataluren zugrundeliegende Mechanismus endet nicht mit dem Verlust der Gehfähigkeit und daher ist ein Schutz der muskulären Restfunktion somit jederzeit angebracht.

Leider bestehen keine publizierten Studien, die die Wirksamkeit von Ataluren bei Beginn nach Verlust der Gehfähigkeit sicher belegen. Aber im Paper von Humbertclaude et al. wird die Heterogenität der Duchenne-Patienten behandelt und den Einfluss des Zeitpunkts der Verlust der Gehfähigkeit auf die motorische Funktion, die Skolioseentstehung und die Lungenfunktion und dass Patienten mit Duchenne Muskeldystrophie einen Grossteil ihres Lebens nicht-ambulant verbringen. Der dem Medikament Ataluren zugrundeliegende Mechanismus endet nicht mit dem Verlust der Gehfähigkeit und daher ist ein Schutz der muskulären Restfunktion somit jederzeit angebracht. Anhand des STRIDE Registers konnte zusätzlich gezeigt werden, dass die Handfunktion unter Ataluren sich später verschlechtert.

Anhand des STRIDE Registers konnte zusätzlich gezeigt werden, dass die Handfunktion unter Ataluren sich später verschlechtert. (https://www.mdaconference.org/abstract-library/ataluren-preserves-upper-limb-function-in-nmdmd-patients-from-study-041-a-phase-3-placebo-controlled-trial-and-the-stride-registry/).

(https://www.mdaconference.org/abstract-library/ataluren-preserves-upper-limb-function-in-nmdmd-patients-from-study-041-a-phase-3-placebo-controlled-trial-and-the-stride-registry/). Aus diesen Gründen möchte ich um Kostenübernahme von Ataluren für oben genannten Patenten bitten.".

Aus diesen Gründen möchte ich um Kostenübernahme von Ataluren für oben genannten Patenten bitten.". Su questo scritto si è pronunciata la dr.ssa med. __________ del Servizio Medico Regionale il 6 luglio 2023 (doc. IX/1):

" (…) Nel rapporto medico datato 15.06.2023 la Dr.ssa med. __________, __________, riferisce che al momento purtroppo non esistono studi clinici validi che dimostrano l'efficacia del trattamento con Ataluren, nei pazienti non più in grado di deambulare.

La neuropediatra riferisce che tuttavia nel Paper di Humbertclaude et al. dove viene trattata l'eterogeneità dei pazienti con DMD, viene sottolineato come il momento in cui viene persa la capacità di deambulare influisce sulle restanti funzioni motorie, sulla comparsa di scoliosi e sul peggioramento della funzione polmonare. Inoltre secondo la neuropediatra va considerato che i pazienti con distrofia muscolare Duchenne, trascorrono gran parte della loro vita non più in grado di camminare. Secondo la neuropediatra il meccanismo d'azione di Ataluren non si interromperebbe neanche una volta persa la capacità di deambulare ma continuerebbe a garantire un mantenimento delle funzioni muscolari restanti.

La neuropediatra afferma che, secondo il registro STRIDE (strategic targeting of registries and international database of excellence), la funzione delle mani peggiorerebbe più tardivamente nei pazienti trattati con Ataluren.

Valutazione :

Lo studio di Humbertclaude et al. citato dalla Dr.ssa med. __________, tratta l'eterogeneità della malattia di Duchenne, identificando gruppi con evoluzione della malattia più o meno severa/rapida e conclude che il numero di pazienti da includere in trials clinici per dimostrare l'efficacia di un eventuale trattamento varia ed è differente a seconda del gruppo evolutivo esaminato. Non si tratta pertanto di uno studio specifico per il medicamento in questione e non è quindi possibile trarre conclusioni rilevanti per questo caso.

Inoltre il registro STRIDE, da quanto possiamo evincere dalle informazioni forniteci dalla neuropediatra, include pazienti ancora in grado di deambulare (6-minute walk distance (6MWD) ≥150m) e quindi presumere che anche per un paziente non più in grado di deambulare ci sia beneficio in termini di riduzione della compromissione della motricità delle mani, rappresenta una speculazione non dimostrata.

Per tutto quanto esposto sopra, il complemento di informazioni fornito dalla neuropediatra non modifica la nostra presa di posizione precedente, riguardo la presa a carico dei costi per Ataluren.

La decisione deve venire sottoposta all'UFAS (…)".

L'Ufficio federale delle assicurazioni sociali si è così espresso il 10 agosto 2023 (doc. IX/2):

" (…) L'assicurato non è più in grado di camminare dal febbraio del 2022.

(…).

Secondo la lettera del 15 giugno 2023 del medico curante, la dott.sa __________, capoclinica del reparto di neuropediatria dell'Ospedale universitario pediatrico di __________, è idoneo alla terapia con Translarna® sulla base della mutazione nonsense del gene della distrofina l'assicurato. Sebbene non esistano studi che dimostrino in modo chiaro l'efficacia di ataluren nei pazienti che non sono più in grado di camminare, nella pubblicazione di Humbertclaude et al. viene descritto come il medicamento sia in grado di influire sul momento in cui si perdono la capacità di camminare e le funzioni motorie o in cui si sviluppa una scoliosi e peggiora la funzione polmonare a fronte dell'eterogeneità dei pazienti Duchenne.

Translarna® è stato approvato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne dovuta a una mutazione nonsense del gene della distrofina in pazienti di età pari e superiore ai due anni ancora in grado di camminare. Il 31 luglio 2014 Translarna® ha ricevuto un'autorizzazione all'immissione in commercio «subordinata a condizioni» valida in tutta l'UE.

Sulla base della banca dati francese sulla distrofinopatia, in Humbertclaude et al. 1 sono stati analizzati i dati clinici, istochimici e molecolari di 278 pazienti affetti da DMD con una mutazione DMD accertata durante un periodo medio di follow-up di 14,2 anni. I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi in base al momento in cui si sono verificati la perdita della capacità di camminare, la perdita delle capacità motorie e respiratorie e l'arresto della crescita polmonare. Dai risultati è emerso che il numero di partecipanti agli studi clinici necessario per dimostrare l'efficacia di un potenziale trattamento dipende dal gruppo di sviluppo studiato. Tuttavia, questo studio di registro non ha analizzato l'efficacia di ataluren e quindi non permette di esprimersi in merito al suo impiego nel caso in questione.

Il poster allegato « Ataluren Preserves Upper Limb Function in nmDMD Patients From Study 041, a Phase 3 Placebo-Controlled Trial, and the STRIDE Registry » di Werner et al. indica che verrà effettuata una valutazione della capacità funzionale dell'arto superiore (PUL) nei pazienti con nmDMD che ricevono ataluren più la terapia standard (SoC) rilevati nello studio 041 (NCT03179631) e nel registro STRIDE.

Nello studio 041, di fase III, svolto in doppio cieco e con controllo placebo, 360 bambini affetti da nmDMD, di età superiore ai 5 anni, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 con una terapia stabile di corticosteroidi e una distanza percorsa a piedi in 6 minuti di 150 metri o più (6 minute walking distance, 6MWD). Lo studio non contiene dunque alcun dato sull'impiego di ataluren su pazienti non più in grado di camminare e i suoi risultati non possono essere applicati al caso in esame. Per quanto riguarda il registro STRIDE (NCT02369731), « Registry of Translarna (Ataluren) in Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy (nmDMD) ») si tratta di uno studio di osservazione multicentro (post-approval safety study [PASS]) della durata di circa due anni che raccoglie i dati sulla sicurezza e sull'efficacia della terapia dei 360 pazienti oggetto dello studio 041.

Secondo il parere del SMR del 6 luglio 2023 le informazioni supplementari inoltrate dalla dott.ssa __________ non modificano la precedente raccomandazione. Poiché lo studio di Humbertclaude et al. non è uno studio specifico sull'ataluren, non è possibile trarre conclusioni per il caso in questione. Inoltre, il registro STRIDE include pazienti ancora in grado di percorrere una 6MWD di 150 metri o più, per cui l'ipotesi che ataluren permetta di ridurre la disabilità motoria degli arti superiori nei pazienti che non sono più in grado di camminare non è comprovata.

Parere dell'UFAS

Condividiamo la valutazione del SMR secondo cui le nuove informazioni presentate dalla dott.ssa __________ non consentono tuttora di comprovare e giustificare l'impiego di ataluren nel caso dell'assicurato in questione. Di conseguenza non esistono prove scientifiche sufficienti e l'impiego in questo caso sarebbe sperimentale. Manteniamo pertanto la nostra raccomandazione di non assumere i costi per una terapia con Translarna® in questo singolo caso." ( le evidenziature sono della redattrice ).

2.5. Il ricorrente, nato nel 2008, ha iniziato a riscontrare disturbi motori all'età di 8 anni, da agosto 2021 ha necessitato di sostegno per deambulare solo per qualche passo e da dicembre 2021 utilizza esclusivamente la carrozzella per gli spostamenti. Nel febbraio 2022 v'è stato un ulteriore peggioramento e da allora non è più in grado di camminare. Gli esami genetici eseguiti in Italia nel maggio 2022 (doc. 4) hanno confermato la mutazione del gene distrofina, mutazione nonsenso, inizialmente individuata nell'ottobre 2017/febbraio 2018, e gli esami cardiologici hanno evidenziato una funzione sistolica ai limiti inferiori della norma (frazione di eiezione 51%) e un blocco di branca destro. È stata altresì rilevata una sindrome disventilatoria restrittiva di entità moderata. All'assicurato è stata quindi diagnosticata la distrofia muscolare di Duchenne, con mutazione nonsenso del gene della distrofina (nmDMD).

Il 24 ottobre 2022 l'Ufficio assicurazione invalidità ha riconosciuto questa condizione quale infermità congenita secondo il n. 184 OIC-DFI, a decorrere dalla sua entrata nel nostro Paese,

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia genetica che gradualmente causa debolezza e perdita della funzione muscolare dovuta al deficit di distrofina, una proteina che si trova nei muscoli e che contribuisce a proteggerli dai danni durante la contrazione e il rilassamento. Nelle persone che sono colpite da questa mutazione genetica nonsenso i muscoli subiscono lesioni e nel tempo perdono le proprie funzioni.

La dr.ssa med. __________, capoclinica del servizio di neuropediatria dell'Ospedale universitario pediatrico di __________ che ha visitato per la prima volta l'assicurato il 17 novembre 2022 (doc. 82), ha ritenuto opportuna, stante la mutazione genetica nonsenso, una terapia con Ataluren, perciò il 13 dicembre 2022 ha richiesto all'Ufficio AI, e nuovamente il 19 gennaio 2023, di assumersi i costi del medicamento Translarna® contenente questo principio attivo.

Il farmaco Translarna® è stato reso disponibile nell'Unione Europea nel 2014 grazie a una procedura autorizzativa dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) denominata "immissione in commercio condizionata", valida per 5 anni e già rinnovata nel 2017. Questo farmaco è destinato ai pazienti con distrofia muscolare di Duchenne con specifica mutazione genetica chiamata nonsenso (nmDMD). Inizialmente approvato per i pazienti dai 5 anni, dal 2021 lo è anche per i bambini di età superiore ai due anni.

Translarna® è attualmente l'unico trattamento possibile per i pazienti con distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso, colpisce all'origine la malattia e non si limita a contrastare i sintomi; con questo farmaco sono stati trattati oltre 3'000 pazienti nei 50 Paesi in tutto il mondo in cui è commercializzato e più di 700 sono stati coinvolti nei trials clinici ( https://www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare/distrofia-muscolare-di-duchenne/20138-duchenne-dal-chmp-una-decisione-negativa-su-translarna-ma-per-ora-nessuno-stop-alla-somministrazione-del-farmaco ). https://www.osservatoriomalattierare.it/malattie-rare/distrofia-muscolare-di-duchenne/20138-duchenne-dal-chmp-una-decisione-negativa-su-translarna-ma-per-ora-nessuno-stop-alla-somministrazione-del-farmaco In Svizzera, trattandosi di un medicamento non omologato dall'Istituto svizzero per gli agenti terapeutici (Swissmedic), Translarna® può essere importato dall'estero come medicamento pronto per l'uso se è omologato per la corrispondente indicazione da uno Stato con un sistema di omologazione riconosciuto come equivalente da Swissmedic.

Si tratta, quindi, di un medicamento unlicensed-use, la cui un'assunzione dei costi ricade sotto l'art. 71c OAMal e dunque deve adempiere alle condizioni di cui all'art. 71 cpv. 1 lett. a o b.

Nel caso di specie torna applicabile la lettera b, che prevede che l'assicurazione obbligatoria delle cure medico-sanitarie assume i costi del farmaco importato non omologato se l'impiego del medicamento promette un elevato beneficio terapeutico contro una malattia che può avere esito letale per l'assicurato o può provocare danni gravi e cronici alla sua salute e, a causa della mancanza di alternative terapeutiche, un altro trattamento omologato efficace non è disponibile.

È pacifico che Translarna® è stato approvato dall'EMA per trattare le persone affette da nmDMD che sono ancora in grado di deambulare ed è altrettanto indiscusso che quando, gli è stato prescritto, RI 1 già non camminava più.

La stessa dr.ssa med. __________ ha espressamente rilevato che il preparato Ataluren è impiegato per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne nelle persone con più di due anni che deambulano. La neuropediatra ha però osservato che anche nei pazienti che non camminano più si è visto un effetto positivo di Ataluren sulla funzione dei muscoli delle estremità superiori.

Se non che, i due studi scientifici citati dalla curante nella presa di posizione di dicembre 2022, sono stati analizzati dapprima dal Servizio Medico Regionale, il quale ha rilevato che il primo, pubblicato nel 2018, era stato eseguito su un campione troppo ristretto di pazienti seppure non più in grado di camminare, mentre il secondo, pubblicato nel 2017, sebbene abbia riscontrato l'efficacia di Ataluren, era stato effettuato su pazienti con nmDMD che erano ancora in grado di camminare.

L'UFAS, nel suo primo parere del 6 aprile 2023, ha passato in rassegna questi e altri studi, alcuni dei quali riguardavano pazienti colpiti da DMD non più in grado di camminare ed altri giovani che ancora potevano deambulare.

Per ogni studio che ha analizzato, l'Ufficio federale delle assicurazioni sociali ha riassunto i risultati ottenuti dai ricercatori.

Uno ha concluso nel 2018 che la terapia con Ataluren sembrava aver prodotto un leggero miglioramento del decorso clinico, ma servivano studi clinici più ampi per valutarne l'importanza e i suoi effetti a lungo termine sui pazienti non più in grado di camminare.

Un altro studio, pubblicato nel 2017, ha comprovato l'utilità clinica di Ataluren rispetto al placebo per il mantenimento della funzione muscolare, ma era stato condotto su 230 giovani in grado di camminare.

Uno studio clinico ha rilevato nel 2021 che la terapia con Ataluren in combinazione con la terapia standard ritarda il progredire della malattia e mostra un beneficio per i pazienti affetti da nmDMD, sia per quelli ancora in grado di camminare sia per quelli che non deambulano più.

L'Ufficio federale ha ritenuto che la ricerca svedese pubblicata nel settembre 2021 ha dei limiti, quali le dimensioni ridotte della coorte, l'ampiezza della fascia d'età dei partecipanti, la differenza tra gli stadi della malattia all'inizio della terapia, la durata dello studio nei vari pazienti, la mancanza di un gruppo di controllo e il fatto che la maggior parte dei pazienti ha partecipato a diversi studi clinici con protocolli di studio differenti. Tutto ciò ha reso più difficile rilevare un set di dati omogeneo su un determinato periodo per tutti i partecipanti. Per i ricercatori, i risultati ottenuti portano alla conclusione che i pazienti affetti da nmDMD che ancora camminano possono trarre beneficio dal trattamento con Ataluren, terapia che dovrebbe essere continuata anche dopo la perdita della capacità di camminare, poiché i pazienti ne possono beneficiare per la funzione polmonare e la motricità degli arti superiori.

In pazienti ancora in grado di camminare, uno studio del 2020 ha mostrato una ritardata progressione dei sintomi nei partecipanti affetti da DMD trattati con Ataluren rispetto a quelli trattati solo con corticosteroidi.

In un altro rapporto pubblicato nel 2020, i risultati ottenuti sul rallentamento della progressione della malattia per quanto concerne sia l'età al momento della perdita della capacità di camminare sia il peggioramento della forza muscolare a livello prossimale e la funzione polmonare, propendevano per continuare la terapia con Ataluren anche nei pazienti non più in grado di camminare. Era altresì evidenziato che nei pazienti che non possono più deambulare non sono prese in considerazione le terapie farmacologiche, se non quella con corticosteroidi.

Nel suo secondo parere del 10 agosto 2023, l'Ufficio federale delle assicurazioni sociali ha esaminato lo studio del 2011 citato dalla dr.ssa med. __________, che però non ha analizzato l'efficacia di Ataluren sui 278 pazienti affetti da DMD con una mutazione accertata, perciò non poteva fungere da base per esprimersi sul caso del ricorrente.

Anche la seconda ricerca indicata dalla neuropediatra nel suo scritto del 15 giugno 2023 è stata eseguita su bambini (360) affetti da nmDMD che erano ancora in grado di camminare, visto che è stata analizzata la distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD). Essa non apporta quindi alcun dato sull'impiego di Ataluren su pazienti che non sono più in grado di deambulare, cosicché neanche questi risultati a cui giunge possono essere applicati al caso in esame.

2.6. Sulla scorta della dettagliata e chiara analisi compiuta dall'SMR e dall'UFAS sugli studi scientifici esistenti, anche recenti, sulla distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso del gene della distrofina e sull'impiego del preparato Ataluren sui giovani pazienti che ne sono affetti, secondo questo Tribunale, non è possibile trarre la conclusione che l'assunzione di Translarna® permetterebbe al ricorrente, non più in grado di camminare da febbraio 2022, di conferirgli, come richiesto dall'art. 71a cpv. 1 lett. b OAMal in connessione con l'art. 71c cpv. 1 OAMal, a cui rinvia l'art. 3 decies cpv. 1 OAI su mandato dell'art. 14 ter cpv. 3 lett. c LAI, un elevato beneficio terapeutico contro l'infermità congenita n. 184 OIC-DFI.

D'altronde, già alla visita neurologica del 30 maggio 2022 (doc. 4) eseguita in Italia presso l'Azienda ospedaliera universitaria __________ di __________, la Prof.ssa __________ aveva affermato che " Si discute coi familiari ed il paziente il tipo di mutazione e la possibilità teorica di beneficiare del trattamento con Ataluren, se in futuro verrà esteso ai pazienti non deambulanti. ".

Si discute coi familiari ed il paziente il tipo di mutazione e la possibilità teorica di beneficiare del trattamento con Ataluren, se in futuro verrà esteso ai pazienti non deambulanti. La stessa dr.ssa med. __________, come visto, ha riconosciuto che Ataluren viene impiegato nel caso di pazienti deambulanti, ma non ha escluso un utilizzo anche per i giovani che non camminano più apportando, a suo dire, ugualmente dei vantaggi.

Tuttavia, come è emerso dal parere dell'UFAS, questi benefici terapeutici non sono ancora stati studiati a sufficienza a livello internazionale e quindi non vi sono dati clinici soddisfacenti a cui ci si può senza dubbio attenere in merito all'impiego di Ataluren anche in pazienti non più in grado di deambulare.

In effetti, i diversi studi analizzati dall'Ufficio federale hanno evidenziato che non è possibile, attualmente, giungere a una conclusione univoca. Sia per la quantità dei partecipanti sia per l'eterogeneità dei soggetti e dello stadio della malattia sia ancora per la fascia d'età degli stessi come pure per il diverso scopo alla base di ciascuna di queste ricerche, gli scienziati non sono pervenuti alla conclusione, necessaria secondo l'art. 71a cpv. 1 lett. b OAMal, che Translarna® " promette un elevato beneficio terapeutico contro una malattia che può avere esito letale per il ricorrente o che può provocare danni gravi e cronici alla sua salute e, a causa della mancanza di alternative terapeutiche, come in specie, un altro trattamento omologato efficace non è disponibile. " anche per i pazienti che non deambulano più come l'assicurato. promette un elevato beneficio terapeutico contro una malattia che può avere esito letale per il ricorrente o che può provocare danni gravi e cronici alla sua salute e, a causa della mancanza di alternative terapeutiche, come in specie, un altro trattamento omologato efficace non è disponibile. Anche la dr.ssa __________ ha riconosciuto, ancora nel giugno 2023, che non esistono studi pubblicati che dimostrino in modo affidabile l'efficacia di Ataluren dopo la perdita della capacità di camminare e quelli che ha indicato in quell'occasione sono stati debitamente analizzati dall'UFAS ma, come detto, non sono stati ritenuti idonei a giustificare la validità dell'impiego di Ataluren anche per pazienti non più in grado di deambulare.

Ad oggi, quindi, non è dato sapere, sulla base di studi scientifici mirati e pubblicati, se Translarna® può comunque apportare degli evidenti benefici clinici agli arti superiori e alla funzione polmonare delle persone affette da nmDMD che già non sono più in grado di camminare e che non hanno mai assunto questo farmaco prima di perdere la motricità delle gambe.

2.7. Va infine evidenziato che per quanto concerne la validità di questo preparato per i giovani che ancora possono camminare, nel 2014 Translarna® ha ottenuto l'autorizzazione condizionata all'immissione in commercio in Europa e nel 2017 il rinnovo.

Il 15 settembre 2023 l'azienda produttrice del farmaco ha diffuso la notizia che gli esperti dell'EMA (il Comitato per i medicinali per uso umano [CHMP]) hanno dato parere negativo alla richiesta di conversione dell'autorizzazione condizionata di Translarna® in autorizzazione piena per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne con mutazioni nonsenso.

Il parere negativo del Comitato europeo si applica anche al rinnovo dell'autorizzazione condizionata esistente ( https://parentproject.it/2023/09/15/il-chmp-emette-un-parere-su-translarna-per-la-conversione-in-autorizzazione-completa/ ). https://parentproject.it/2023/09/15/il-chmp-emette-un-parere-su-translarna-per-la-conversione-in-autorizzazione-completa/ L'azienda americana ha chiesto all'Agenzia europea per i medicinali un riesame di questo parere negativo, ritenendo che i dati raccolti nel registro STRIDE confermino in modo univoco il beneficio a lungo termine di Translarna® nel ritardare la perdita della deambulazione.

In questa fase di riesame, che continuerà probabilmente fino alla fine di gennaio 2024, nonostante il parere del CHMP pubblicato a settembre 2023, Translarna® rimane disponibile per i pazienti attualmente in trattamento in Europa e i medici possono continuare a prescriverlo ai nuovi pazienti ( https://parentproject.it/ 2023/11/08/translarna-piccolo-aggiornamento-da-ptc-therapeutics/ ). https://parentproject.it/ 2023/11/08/translarna-piccolo-aggiornamento-da-ptc-therapeutics/ Il 5 dicembre 2023 il produttore ha aggiornato la situazione delle sue attività in Europa e negli Stati Uniti, rilevando di attendere per la fine di gennaio 2024 il parere del Comitato per i medicinali per uso umano, che potrà essere ratificato da parte della Commissione europea entro i successivi 67 giorni.

Nel suo comunicato l'azienda ha inoltre ricordato, in particolare, l'origine e lo scopo di Translarna® come pure la natura e gli effetti della distrofia muscolare di Duchenne ( https://www.prnewswire.com/news-releases/ptc-therapeutics-provides-updates-on-translarna-regulatory-activities-302006665.html ) per i pazienti ancora deambulanti. https://www.prnewswire.com/news-releases/ptc-therapeutics-provides-updates-on-translarna-regulatory-activities-302006665.html 2.8. In conclusione, in assenza di prove scientifiche che giustifichino l'impiego di un farmaco pronto per l'uso non omologato in Svizzera che, al momento attuale, non promette un elevato beneficio terapeutico contro la nmDMD per la motricità degli arti superiori - e per la funzione polmonare -, l'Ufficio assicurazione invalidità non è tenuto ad assumersi i costi del medicamento Translarna® (Ataluren), omologato all'estero unicamente per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne con mutazione nonsenso in pazienti ancora in grado di camminare che hanno almeno due anni ( https://www.prnewswire.com/news-releases/ptc-therapeutics-provides-updates-on-translarna-regulatory-activities-302006665.html ), per l'assicurato che (invece) non è più in grado di deambulare. https://www.prnewswire.com/news-releases/ptc-therapeutics-provides-updates-on-translarna-regulatory-activities-302006665.html La decisione impugnata deve essere pertanto confermata.

2.9. Il 1° gennaio 2021 è entrata in vigore una modifica della LPGA. L'art. 61 lett. a LPGA prevede ora unicamente che la procedura deve essere semplice, rapida, di regola pubblica, ma non più anche gratuita per le parti.

Dalla medesima data è entrato in vigore l'art. 61 lett. f bis LPGA, secondo cui in caso di controversie relative a prestazioni, la procedura è soggetta a spese se la singola legge interessata lo prevede; se la singola legge non lo prevede il tribunale può imporre spese processuali alla parte che ha un comportamento temerario o sconsiderato.

Per l'art. 69 cpv. 1 bis LAI, la procedura di ricorso dinanzi al tribunale cantonale delle assicurazioni in caso di controversie relative a prestazioni dell'AI è soggetta a spese. L'entità delle spese è determinata fra Fr. 200.- e Fr. 1'000.- in funzione delle spese di procedura e senza riguardo al valore litigioso (DTF 133 V 402; STF 9C_156/2009 del 7 aprile 2009; STF 8C_393/2008 del 24 settembre 2008).

Visto l'esito della vertenza, le spese per complessivi Fr. 500.- vanno poste a carico del ricorrente.

Per questi motivi

dichiara e pronuncia

1. Il ricorso è respinto.

2. Le spese di Fr. 500.- sono poste a carico del ricorrente.

3. Comunicazione agli interessati i quali possono impugnare il presente giudizio con ricorso in materia di diritto pubblico al Tribunale federale, Schweizerhofquai 6, 6004 Lucerna, entro 30 giorni dalla comunicazione. L'atto di ricorso, in 3 esemplari, deve indicare quale decisione è chiesta invece di quella impugnata, contenere una breve motivazione, e recare la firma del ricorrente o del suo rappresentante. Al ricorso dovrà essere allegata la decisione impugnata e la busta in cui il ricorrente l'ha ricevuta.

Tribunale federale, Schweizerhofquai 6, 6004 Lucerna Per il Tribunale cantonale delle assicurazioni

Il presidente Il segretario di Camera

Daniele Cattaneo Gianluca Menghetti