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Die ProBio-Studie: Können personalisierte Therapieentscheidungen bei metastasiertem Prostatakarzinom anhand frei zirkulierender Tumor-DNA getroffen werden?
Hintergrund
Jährlich werden in der Schweiz 1100 Männer mit einem bereits metastasierten Prostatakarzinom diagnostiziert (NICER – Nationales Institut für Krebsepidemiologie und -registrierung). In der letzten Dekade wurde eine relevante Anzahl von neuen Medikamenten zur systemischen Behandlung dieser Erkrankung zugelassen. Obwohl eine deutliche Verbesserung der Lebenserwartung mittels dieser ver- grösserten Auswahl erreicht wer- den konnte, spricht ein relevanter Anteil der Männer auf die erste Medikamentenwahl unzureichend an. Aktuell ist es im klinischen Setting nicht möglich vorauszusagen, welches Medikament für den jeweiligen Patienten geeignet ist. Retrospektive Studien konnten diverse genetische Alterationen auf Tumorebene ausfindig machen, welche mit einer intrinsischen und extrinsischen Resistenz assoziiert sind. Aufgrund diverser technischer Herausforderungen konnte bis heute keine Validierung im prospektiven Setting durchgeführt werden.
Forschungsfrage
In der prospektiven klinischen «ProBio»-Studie sequenzieren wir die freie, im Blut zirkulierende DNA (ctDNA) von Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom, wodurch wir Informationen über die jeweilige Tumorsignatur erhalten. Auf Basis dieser Biomarkersignatur teilen wir die Männer mit unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten Therapieklassen zu und prüfen deren Wirksamkeit anhand des progressionsfreien Überlebens des Patienten im Vergleich zum jetzigen Therapie- standard. Ziel ist es zu zeigen, dass die Auswahl der Therapieklasse basierend auf Biosignaturen dem Standard of Care (zufällige Auswahl) überlegen ist.
Studienmethodik
Die ProBio-Studie ist eine investigator-initiierte, prospektive, randomisierte multizentrische Plattformstudie. Sie wurde am Karolinska Institut in Stockholm entwickelt und ist aktuell in Schweden, Norwegen, Belgien und in der Schweiz am Universitätsspital Basel aktiv. Anhand von vier Biomarkersignaturen (Alterationen in TP53, Androgenrezeptor, DNA Reperaturgenen, TMPRSS2-ERG) werden Männer mit metastasiertem Prostatakarzinom mit unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten in diverse Therapiearme (androgen receptor signaling inhibitors [ARSi], Taxan-basierte Chemotherapie, Carboplatin, und PARP-Hemmer) randomisiert. Die Randomisierungswahrscheinlichkeit wird im Verlauf der Studie anhand der Echtzeit-Evaluation des progressionsfreien Überlebens stetig angepasst (adaptive Randomisierung). Bei Progress werden Patienten erneut sequenziert und randomisiert. Aufgrund des Plattformdesigns können laufend neue Arme hinzu- kommen. Sollte Überlegen- oder Unterlegenheit erreicht werden, können einzelne Arme auch geschlossen werden. So wird im ersten Quartal 2023 ein neuer Arm für die Therapie- Biosignaturkombination des Akt- Inhibitors «Capivasertib» bei PI3K- Alterationen hinzugefügt werden. Speziell in Basel werden Organoide von den Tumoren der jeweiligen Patienten im Labor angefertigt und Medikamententestungen parallel zur Behandlung innerhalb der Studie durchgeführt.
Bedeutung der Studie
Die prospektive Validierung einer bio-signaturbasierenden Auswahl der Systemtherapie anhand einer einfachen Blutentnahme (liquid biopsy) soll zu einer deutlichen Verbesserung der Behandlungsqualität für Männer mit metastasiertem Pros- tatakarzinom führen, da durch einen personalisierten Therapieplan der klinische Nutzen neuer Medikamente maximiert und gleichzeitig unnötige Nebenwirkungen durch unwirksame Therapien vermieden werden können. Zusätzlich erlaubt die Plattformstruktur mit wiederholter Randomisierung, longitudinale Informationen über die erworbenen Resistenzmechanismen während der Therapiesequenzierung zu gewinnen. Schliesslich ermöglicht die parallel-laufende in-vitro-Testung an den Organoiden die Validierung eines zusätzlichen prädiktiven Werkzeugs für die Behandlungsoptimierung.
November 2022
Studienleiter PD Dr. med.
Ashkan Mortezavi
Oberarzt Urologie, Universitätsspital Basel
Forschungsgebiet
Translationale Uroonkologie, Screening und Diagnostik des lokalisierten Prostatakarzinoms, Ergebnisevaluation Prostata und Blasenchirurgie, Schwerpunkt Robotik
Klinische Tätigkeiten
Seit 2021 – Oberarzt Urologie Universitätsspital Basel
2020 - 2020 – Oberarzt Urologie Universitätsspital Zürich
2018 - 2020 – Clinical Fellow for robotic cystectomy Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm (SE)
2017 - 2018 – Oberarzt Urologie Universitätsspital Zürich
2014 - 2016 – Assistenzarzt Urologie Universitätsspital Zürich
2010 - 2012 – Common trunk Chirurgie Universitätsspital Zürich
Wissenschaftliche Tätigkeiten
Seit 2021 – Associated Postdoctoral researcher Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Stockholm
2018 - 2020 – Postdoctoral researcher Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Stockholm
2012 - 2013 – Postdoctoral Researcher Laboratory for Urologic Tissue Engineering and Stem Cell Therapy, Klinik für Urologie Universitätsspital Zürich