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Les antiplaquettaires sont des médicaments clés dans les traitements des maladies cardiovasculaires.
L'aspirine, utilisée depuis plus de cent ans, continue de faire ses preuves. Cependant, de nouveaux antiplaquettaires tels que le clopidogrel ou les anticorps contre les récepteurs IIb-IIIa font également partie de l'arsenal thérapeutique aussi bien pour le cardiologue généraliste que pour le cardiologue interventionnel. Cet article se propose de revoir ces différentes substances à la lumière des grandes études à notre disposition.
L'athérosclérose, maladie systémique et multifocale, se manifeste le plus souvent soit par une maladie coronarienne soit par un accident vasculaire cérébral, soit encore par une artériopathie périphérique, et reste la cause principale de décès dans les pays occidentaux. L'événement thrombotique sur une plaque d'athérome reste le mécanisme à l'origine des complications les plus graves, telles que les ictus cérébraux ou les infarctus du myocarde.
Dans cette situation, les antiagrégants plaquettaires jouent une place centrale dans l'arsenal thérapeutique des maladies cardiovasculaires.
L'aspirine (ASA), utilisée pour ses vertus thérapeutiques depuis plus de 100 ans, a fait preuve d'une efficacité thérapeutique remarquable dans diverses indications.
Mécanisme d'action
De petites doses d'ASA (75-100 mg/j) saturent et inhibent le site actif de la cyclooxygénase (COX) plaquettaire empêchant ainsi la transformation d'acide arachidonique en thromboxane A2 (Tx A2) qui est un puissant activateur de l'agrégation plaquettaire. Malgré une demi-vie plasmatique de vingt minutes, l'effet antiplaquettaire est maintenu avec des intervalles d'administration de 24-48 heures reflétant une inactivation permanente de la COX-1 (figure 1).
Il existe trois méta-analyses regroupant cinq grandes études montrant que l'ASA permet grossièrement de réduire d'environ 30% le risque d'infarctus. Cependant, puisque le risque hémorragique est nettement augmenté (69%), l'ASA en prévention primaire ne devrait être proposée que chez les patients à haut risque vasculaire. On considère que si le risque coronarien est > 1,5%/an, alors le NNT (nombre nécessaire à traiter) pour cinq ans de traitement est de 77. Le risque coronarien pour chaque patient peut être estimé soit par les tables de Framingham, soit par les tables européennes disponibles sur www.escardio.org.
L'utilisation au long terme d'ASA diminue le risque d'infarctus, d'AVC et de mortalité cardiovasculaire en prévention secondaire. La méta-analyse de l'Antithrombotic Trialist Collaboration portant sur 195 études randomisées, comprenant 135 000 patients à haut risque vasculaire a montré que l'ASA permet de réduire le risque d'un nouvel événement vasculaire (infarctus, AVC, mortalité vasculaire) de 22%.1 En terme absolu, cela signifie que le fait de traiter 1000 patients ayant souffert d'un infarctus pendant deux ans permet d'éviter trente-six événements vasculaires (figure 2).
De nombreuses études ont établi l'efficacité de l'ASA administrée précocement dans les syndromes coronariens instables. Rappelons qu'une étude canadienne a démontré une diminution du risque relatif de 9% ce qui signifie qu'un événement vasculaire est évité chez un patient sur onze traités par l'ASA pendant deux ans. D'ailleurs les recommandations de l'ACC/AHA soulignent l'importance d'administrer rapidement au moins 325 mg d'ASA suivie d'une dose d'au moins 75 mg/j à vie.2
C'est l'étude ISIS-2, publiée en 1988, qui a montré que l'ASA administrée rapidement lors d'un infarctus permet de diminuer la mortalité vasculaire à cinq semaines de 23%, ce qui était équivalent mais additif au bénéfice de la streptokinase ! C'est pourquoi, dans cette situation, même une notion de saignement gastro-intestinal ou d'intolérance à l'ASA ne doit pas représenter une contre-indication absolue. Le bénéfice absolu de l'ASA dans cette indication est de prévenir vingt-quatre décès d'origine vasculaire pour 1000 patients traités pour un coût de 13 $ par mort évitée ce qui la situe comme la mesure la plus favorable, d'un point de vue coût-efficacité, à notre disposition en cardiologie !
Le dosage le plus couramment utilisé dans toutes ces études est entre 75 et 325 mg/j. Des doses plus élevées ne semblent d'aucune utilité clinique alors que la toxicité gastro-intestinale augmente avec la dose prescrite. Une méta-analyse comparant 75-150 mg/j à 150-325 mg/j montre un bénéfice clinique similaire.1 En Suisse, la dose de 100 mg/j couramment prescrite semble être tout à fait justifiée au vu de ces données.
Ces deux molécules, qui ont une structure moléculaire similaire, font partie des thiénopyridines qui, contrairement à l'ASA, n'ont aucun effet direct sur le métabolisme de l'acide arachidonique mais bloquent sélectivement le récepteur plaquettaire à l'ADP (P2Y12).
La ticlopidine a été retirée du marché en Suisse en raison de ses effets secondaires, le plus sérieux étant l'apparition d'une neutropénie (2,4% des cas environ), en général au cours des trois premiers mois de traitement, nécessitant l'arrêt immédiat du traitement.
Il n'y a pas d'étude disponible pour juger de l'efficacité du clopidogrel dans cette indication. L'étude CHARISMA, actuellement en cours, va comparer l'ASA à la combinaison ASA-clopidogrel chez des patients à haut risque vasculaire quand à la survenue d'un événement vasculaire.
L'étude CAPRIE, a comparé, en prévention secondaire, le clopidogrel 75 mg à l'ASA 325 mg. Le clopidogrel s'est révélé marginalement plus efficace que l'ASA dans cette indication hormis une prévention plus marquée des accidents vasculaires cérébraux chez les patients souffrant d'une artériopathie périphérique.3 En pratique, l'on pourra donc utiliser le clopidogrel en monothérapie au long cours lors d'intolérance à l'ASA.
L'étude CURE, a comparé en aveugle chez 12 562 patients souffrant d'un NSTEMI à haut risque l'ASA seule (75-320 mg/j) au clopidogrel (75 mg/j). Après un suivi moyen de neuf mois l'association des deux a permis de diminuer de manière significative le nombre d'événements vasculaires de 11,4% à 9,3%. Cette réduction s'expliquait essentiellement par une diminution du nombre d'infarctus non mortels. Ce bénéfice était indépendant de la catégorie de risque du patient traduisant, en termes absolus, un bénéfice plus important chez les patients à haut risque.4 En raison d'une prise en charge interventionnelle de plus en plus fréquente des NSTEMI, une analyse de sous-groupe a été effectuée dans le même collectif chez les 2658 patients qui ont bénéficié d'une angioplastie. Alors que les patients étaient traités, en moyenne, depuis six jours par le clopidogrel avant l'intervention, le taux composite de décès, infarctus et revascularisation à trente jours est passé de 6,4% pour l'ASA seule à 4,5% pour la combinaison des deux. Ces résultats se sont confirmés à huit mois. Cependant cette longue période de prétraitement rendait les résultats difficiles à interpréter chez les patients bénéficiant rapidement (5
Il n'y a pas d'étude actuellement disponible qui ait étudié le clopidogrel en association avec l'ASA dans cette indication. Par contre, les résultats de diverses études ont montré que la ticlopidine ou le clopidogrel sont une bonne alternative chez les patients allergiques à l'ASA.
L'association d'ASA et ticlopidine s'est révélée plus efficace que l'anticoagulation par AVK dans plusieurs études montrant une diminution significative du risque d'occlusion thrombotique du stent avec, par ailleurs, un taux de complications vasculaires au point de ponction moindre. Le clopidogrel a été comparé à la ticlopidine dans l'étude CLASSICS chez des patients traités pendant vingt-huit jours après l'implantation d'un stent coronaire avec un taux d'événements similaires.6 Par ailleurs, une méta-analyse portant sur 13 955 patients a montré une équivalence, voire une supériorité du clopidogrel chez les patients ayant bénéficié de l'implantation d'un stent.7 Enfin, les études PCI CURE et CREDO semblent confirmer ces données justifiant l'utilisation systématique du clopidogrel après implantation d'un stent coronaire.5,8 La durée est de vingt-huit jours pour un stent conventionnel, alors que pour les prothèses enrobées (drug eluting stent) le traitement est prolongé entre trois et six mois en fonction du stent utilisé.
Contrairement à la ticlopidine, le clopidogrel ne comporte pas de risque de toxicité hématologique. Le risque de syndrome hémolytique urémique est lui aussi exceptionnel et plus faible que celui rapporté avec la ticlopidine. Par contre, lorsqu'on l'associe à l'ASA, le risque hémorragique est plus important mais reste inférieur au bénéfice clinique obtenu (cinq hémorragies graves pour 1000 patients/traités pour vingt-deux événements vasculaires prévenus). Par ailleurs, chez les patients qui devront subir un pontage, le risque hémorragique absolu est augmenté de 3,3% lorsque le clopidogrel est arrêté moins de cinq jours avant.4 Enfin, une interaction médicamenteuse avec l'atorvastatine a été suggérée dans un travail à la méthodologie discutable.9 Cependant, les analyses post-hoc des grandes études cliniques n'ont pas montré de traduction clinique de cette éventuelle interaction.10 Ces données ne justifient donc pas, dans l'état actuel des choses, d'arrêter l'atorvastatine chez les patients traités par du clopidogrel.
La dose recommandée est de 75 mg de clopidogrel par jour. Lors d'implantation d'un stent coronaire, une dose de charge de 300 mg est généralement admise. Cependant, plusieurs travaux récents font état d'une inhibition plaquettaire souvent incomplète durant les premières heures et préconisent d'administrer 600 mg comme dose de charge. En tout état de chose, lors d'une angioplastie élective, un prétraitement au clopidogrel (> 6 heures avant la procédure) devrait être administré chez tous les patients.5
Il s'agit de puissants inhibiteurs des récepteurs de la membrane plaquettaire. Trois molécules intraveineuses sont actuellement disponibles sur le marché suisse, les molécules orales n'ayant jamais été commercialisées en raison de résultats décevants et d'un risque hémorragique accru.
L'abciximab (ReoPro ®) est un anticorps monoclonal murin, l'eptifibatide (Integrilin ®) un peptide et le tirofiban (Aggrastat ®) un peptido-mimétique.
Ces trois molécules ont été extensivement étudiées dans les syndromes coronariens ainsi que lors d'implantation de stents coronaires.
Les études RAPPORT, ADMIRAL, CADILLAC, ISAR-2,et ACE ont étudié les anti-GP IIb-IIIa lors de l'angioplastie primaire en phase aiguë de l'IDM. Une méta-analyse11 a montré une diminution de la mortalité/réinfarctus/revascularisation de 46% mais sans bénéfice sur la mortalité globale. Ces résultat militent en faveur d'une utilisation précoce de ces molécules lors d'angioplastie primaire. Cependant cette attitude ne fait pas l'unanimité, certaines équipes préférant réserver ce traitement seulement aux patients avec un gros thrombus intracoronaire ou un flux coronarien ralenti. Par contre, l'utilisation de ces molécules en association avec la fibrinolyse est, pour l'instant, à proscrire.
D'innombrables études ont précisé le rôle de ces molécules dans cette indication. Une méta-analyse12 de six études utilisant l'eptifibatide et le tirofiban portant sur un total de 31 400 patients est arrivée aux conclusions suivantes :
1. Les anti-GP IIb-IIIa permettent de diminuer de manière significative la mortalité/IDM à cinq et trente jours (10,8 vs 11,8%, IC 0,85-0,98).
2. Ce bénéfice est limité aux patients qui bénéficient d'une revascularisation dans les trente premiers jours.
3. Le bénéfice semble limité aux patients avec une élévation de la troponine.
4. Le bénéfice semble limité aux hommes alors que le risque semble accru chez les femmes.
5. Toutes ces molécules sont associées à un risque hémorragique accru (2,4 vs 1,4%, IC 1,36-1,97) notamment au niveau du site de ponction.
Enfin, une méta-analyse portant sur 6458 patients diabétiques, a montré une diminution significative de la mortalité chez les patients traités par angioplastie.13
L'étude EPISTENT, évaluant l'abciximab lors de PTCA élective, a montré une diminution de la mortalité/IDM/ revascularisation urgente par rapport au groupe placebo aussi bien à J30 qu'après six mois.14 Par ailleurs, l'étude ESPRIT, a confirmé ces résultats avec l'eptifibatide avec des résultats favorables maintenus à un an.15
Cependant, chez les patients à bas risque, si un prétraitement (> 2 heures) au clopidogrel est administré avant l'implantation d'un stent, l'abciximab n'apporte aucun bénéfice supplémentaire.16
Ces résultats divergents expliquent quelque peu les différences dans l'utilisation de ces molécules lors d'implantation de stent dans différents pays. En Europe, la plupart des centres n'utilisent ces molécules que chez les patients diabétiques et/ou avec les lésions coronariennes complexes.
Plus de cent ans après la découverte de l'aspirine, les antiplaquettaires restent le fer de lance du traitement de la maladie coronarienne. L'aspirine est toujours le premier choix dans la majorité des cas, alors que son association avec les thiénopyridines a permis de diminuer de manière drastique les complications thrombotiques après implantation de stents.
Enfin, les anti-GP IIb-IIIa, puissants antiplaquettaires intraveineux, restent avant tout du domaine de la cardiologie interventionnelle mais se sont révélés très efficaces chez les patients à haut risque lors des syndromes coronariens instables.