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Löst die Entschlüsselung des menschlichen Genoms relevante
Gesundheitsprobleme?
Matthias Baumgartner, Universitäts-Kinderspital beider Basel
In seinen Croonian Lectures 1908 diskutierte Sir Archibald Garrod erstmals
den von ihm geschaffenen Begriff "inborn factors of disease" (1).
Er erkannte am Modell der Alkaptonurie, dass familiär auftretende Krankheiten
nach den Regeln von Mendel vererbt werden können. Alkapatonurie wurde so
zur ersten Krankheit, für welche ein rezessiver Erbgang postuliert wurde.
Etwa 50 Jahre später demonstrierte Ingram, dass die elektrophoretische
Abnormalität bei der Sichelzellanämie das Resultat einer Auswechslung
der Aminosäure Glutaminsäure durch Valin in der b-Kette des Hämoglobins
war (2). In der 2. Hälfte des 20. Jahrhunderts wurden enorme Fortschritte
in der molekularen Charakterisierung von Erbkrankheiten gemacht. Mit der Vollendung
des Human Genome Project wird in Bälde die molekulare Entschlüsselung
aller monogenen Erbkrankheiten erwartet. Auch im Verständnis der molekularen
Pathogenese der häufigsten multifaktoriellen Krankheiten wie koronare Herzkrankheit,
Diabetes, Asthma, Krebs und Alzheimer erhofft man sich grosse Fortschritte (3,4).
Die Entschlüsselung der Gendefekte von monogenen Erbkrankheiten ist eine
Erfolgsstory. Gegen 1000 dieser Gene wurden in den letzten 20 Jahren isoliert
und charakterisiert (5). Dies führte zur Entwicklung von pränataler
Diagnostik, Untersuchungen zur Identifizierung von Genträgern und präsymptomatischen
Tests für Krankheiten wie z.B. zystische Fibrose und muskuläre Dystrophien.
Obwohl dieser Fortschritt für die betroffenen Familien von grosser Bedeutung
ist, bleibt die Auswirkung auf die allgemeine Gesundheit der Bevölkerung
gering, da die meisten monogenen Erbkrankheiten selten sind. Dies könnte
sich dann ändern, wenn uns die Kenntnis der 2.9 Gigabasen des menschlichen
Genoms dabei hilft, Risikogene für die häufigsten multifaktoriellen
Krankheiten wie koronare Herzkrankheit, Diabetes, Asthma, Krebs und Alzheimer
zu identifizieren.
Angeborene Stoffwechselstörungen wie z.B. die Phenylketonurie passen gut
in das "ein Gen - ein Enzym" Schema, d.h. ein Gendefekt definiert
eine biochemische Krankheit. Als in den letzten Jahren die Molekulargenetik
in der Medizin Einzug hielt, herrschte die weitverbreitete Meinung oder zumindest
Hoffnung, dass bei bekanntem Genotyp an einem Lokus die damit einhergehende
klinische Manifestation einer Krankheit (Phänotyp) vorausgesagt und ein
angepasstes therapeutisches Vorgehen eingeleitet werden könnte. In der
Zwischenzeit ist allgemein anerkannt, dass sogar bei monogenen Erbkrankheiten
andere Gene und die Umwelt eine wichtige Rolle spielen können (6). Im Folgenden
wird am Beispiel einer Stoffwechselerkrankung, der 3-Methylcrotonylglycinurie,
diese oft fehlende Genotyp-Phänotyp Korrelation erörtert.
Die isolierte, biotin-resistente 3-Methylcrotonyl-CoA Carboxylase (MCC) Defizienz,
die sogenannte 3-Methylcrotonylglycinurie, ist eine autosomal rezessiv vererbte
Stoffwechselstörung im Abbau von Leucin. Der Phänotyp ist variabel.
Sogar in der gleichen Familie können sich neben schwer erkrankten Neugeborenen
Kinder mit dem gleichen Gendefekt absolut normal entwickeln. Diese Krankheit
kann seit kurzem einfach und sicher mit der Tandem-Massenspektrometrie im Neugeborenenscreening
erfasst werden. Dies hat unerwarteterweise dazu geführt, dass sich die
Zahl solcher "Patienten" sehr stark vermehrt hat. Es ist vorauszusehen,
dass eine grosser Teil dieser "Patienten" symptomlos bleiben wird.
Die Frage stellt sich, welche dieser Kinder von einer Frühbehandlung profitieren.
MCC besteht aus biotinhaltigen a-Untereinheiten und kleineren b-Untereinheiten.
Dank der rasant fortschreitenden Entschlüsselung des menschlichen Genoms
gelang uns die Klonierung der cDNA und strukturellen Gene beider Untereinheiten
innerhalb weniger Monate. Bisher fanden wir 16 verschiedene Mutationen in über
30 Patienten und bewiesen die funktionelle Relevanz dieser Mutationen in Expressionsstudien
(7). Die Analyse der erhofften Genotyp-Phänotyp Korrelation jedoch war
enttäuschend. So führte z.B. der gleiche Genotyp beim einen Patienten
zu einer schwerwiegenden Erkrankung mit bleibenden Schäden, während
ein anderer Patient symptomlos blieb. Daraus lässt sich schliessen, dass
andere Faktoren, z.B. modifizierende Gene und/oder Umweltfaktoren, einen entscheidenden
Einfluss auf den Phänotyp dieser Krankheit ausüben müssen.
Dieses Beispiel illustriert einige der Vorteile, welche sich durch die Entschlüsselung
des menschlichen Genoms für den klinischen Forscher ergeben: Die Klonierung
einer cDNA inkl. strukturellen Gens erforderte vor 10 Jahren etwa 4-5, vor 5
Jahren 1-3 "Postdocjahre", während das gleiche Resultat heute
in 1-2 Monaten erreicht werden kann. Damit bleibt nach der Erarbeitung der molekularen
Grundlage mehr Zeit zur Erforschung des grundlegenden biologischen Defekts auf
der biochemischen, zellulären und physiologischen Ebene. Ein zweiter Vorteil
besteht darin, dass mit Hilfe der Entschlüsselung des menschlichen Genoms
Strategien entwickelt werden können, um das ganze Genom nach modifizierenden
Genen abzusuchen.
Weitere, relativ häufige Beispiele für die Komplexität von "einfachen"
monogenen Erbkrankheiten sind Hämochromatose, b-Thalassämie und Phenylketonurie
(6,8,9).
Der Einfluss genetischer Faktoren ist bei den häufigeren multifaktoriellen
Krankheiten wie koronare Herzkrankheit, Diabetes, Asthma, Krebs und Alzheimer
meist noch viel subtiler. Diese Krankheiten sind durch die Interaktion von vielen
Genen schwacher Penetranz mit Umweltfaktoren, sowie mit Alterungsprozessen,
die sich ebenfalls auf molekularer Ebene abspielen, mitbedingt. Dabei haben
die einzelnen genetischen Varianten oft wenig prädiktiven Aussagewert über
Entstehung oder Verlauf einer Krankheit. Diese Komplexität ist in der Öffentlichkeit
schwer zu vermitteln. Deshalb stürzen sich die Medien auf einzelne genetische
Faktoren als Ursache einer in Wirklichkeit multifaktoriellen Krankheit. Das
Ausbeineln des Wechselspiels von genetischen Faktoren und Umweltfaktoren auf
diese Krankheiten ist eine grosse Herausforderung. Risokogene für multifaktorielle
Krankheiten werden zur Zeit mit Hilfe von "genome scans" und grossen
Populationstudien gesucht (10,11). Die Entschlüsselung des menschlichen
Genoms und die Charakterisierung von Millionen von Einzelnukleotid Polymorphismen
(SNPs) haben die Aussicht auf eine erfolgreiche Identifikation solcher Risokogene
deutlich erhöht. Die Kenntnis solcher Gene würde die Identifikation
von Personen mit erhöhtem Risiko für eine bestimmte Krankheit erlauben,
Präventivmassnahmen verbessern sowie eine in Bezug auf das genetische Profil
und den Krankheitssubtyp zugeschnittene Therapie ermöglichen (8). Als Folge
dieser Entwicklung darf als sehr wahrscheinlich angenommen werden, dass die
Genotypisierung von SNPs bald ein Teil des Routine Management einer steigenden
Zahl multifaktorieller Krankheiten sein wird.
Zusammenfassung: "Einfache" monogene Erbkrankheiten sind in Wirklichkeit
oft komplex, beeinflusst von modifizierenden Genen und Umweltfaktoren. Eine
exakte klinische Prognose ist deshalb oft sogar für solche Krankheiten
sehr schwierig. Umso komplexer sind die Interaktionen zwischen Genen, Umwelt
und betroffenen Individuen bei den häufigen multifaktoriellen Krankheiten.
Zweifelsohne wird die Genetik als molekulare Grundlage zum Verständnis
menschlicher Krankheit in Zukunft einen wichtigen Einfluss auf die Volksgesundheit
haben. Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms leistet einen massgeblichen
Beitrag zur Beschleunigung dieser "genetischen Revolution in der Medizin".
Allerdings befinden wir uns erst am Anfang eines langen und beschwerlichen Weges
von der wissenschaftlichen Innovation zur täglichen medizinischen Praxis.
1) Lancet 1908;2:1-7
2) Nature 1956;178:792-94
3) Nature 2001;409:860-921
4) Science 2001;291:1304-51
5) Nature 2001;409:853-55
6) BMJ 2000;321:1117-20
7) JCI 2001;107:495-504
8) NEJM 1999;341:28-37
9) J Inher Metab Dis 2001;24:93-116
10) Nature 2000;405:847-56
11) BMJ 2001;322:1031-34