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Cholera wird durch das Bakterium Vibrio cholerae verursacht, ein durch Wasser übertragener Krankheitserreger, der den Darm des Menschen durch verunreinigtes Wasser und Lebensmittel infiziert. Nach der Aufnahme kolonisiert V. cholerae die innere Oberfläche des Darms und verursacht einen wässrigen Durchfall, der unbehandelt zu schwerer Dehydrierung und zum Tod führen kann.
Cholera ist nach wie vor ein Problem, insbesondere in weniger entwickelten oder krisengeschüttelten Regionen. Nach Angaben der WHO ist die siebte Cholera-Pandemie noch immer für bis zu vier Millionen Infektionen und bis zu 143 000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich.
Horizontaler Gentransfer
Nur wenige Stämme von V. cholerae können eine Pandemie auslösen, die meisten sind harmlose Wasserorganismen. Das liegt daran, dass die pandemischen Stämme spezielle «Werkzeugkästen» mit Genen und anderen genetischen Elementen, so genannte «Pathogenitätsinseln», erworben haben, die das Bakterium zu einem Krankheitserreger machen können.
Die Stämme, die Cholera-Pandemien verursachen, haben die Pathogenitätsinseln durch einen Prozess erworben, der als «horizontaler Gentransfer» bekannt ist, bei dem Bakterien Gene sowohl innerhalb einer Art als auch artübergreifend austauschen. Der horizontale Gentransfer ist ein starker Motor der bakteriellen Evolution, da er Bakterien schnell mit neuen Fähigkeiten ausstatten kann, die ihnen helfen, sich anzupassen und zu überleben. Aber er ist auch wahllos und gibt Gene weiter, die für ihren neuen Wirt unnötig oder sogar schädlich sind.
Beim horizontalen Gentransfer kommen häufig Plasmide zum Einsatz – selbstreplizierende kreisförmige DNA-Stücke, die in Bakterien vorkommen und bis zu Hunderte von Genen tragen können. Stämme von V. cholerae, die die derzeitige siebte Cholera-Pandemie verursachen, tragen jedoch nur selten Plasmide, während Plasmide in verwandten Stämmen, die aus der Umwelt und nicht von Patienten isoliert wurden, reichlich vorhanden sind.
Dieses überraschende Phänomen erregte die Aufmerksamkeit der EPFL-Forschenden, die sich entschlossen, es zu untersuchen: «Wir wollten herausfinden, warum Plasmide in der siebten Pandemie-Klade von V. cholerae so selten sind, um ein Licht auf die Evolution bakterieller Krankheitserreger zu werfen», sagt Professorin Melanie Blokesch, die die Studie zusammen mit Milena Jaskólska und David W. Adams von der EPFL-Fakultät für Life Sciences leitete.
Das Geheimnis der fehlenden Plasmide
Zunächst schleusten die Forschenden ein kleines Modellplasmid in V. cholerae-Stämme aus der 6. und 7. Pandemie sowie in nicht-pandemische Stämme ein, die aus verschiedenen Gewässern isoliert wurden. Anschliessend verfolgten sie die Stabilität des Plasmids über viele Generationen hinweg. Überraschenderweise blieb das Modellplasmid in allen Stämmen erhalten, wurde aber in den Stämmen der 7. Pandemie schnell eliminiert.
Zwei DNA-Abwehrsysteme
Ermutigt setzten die Wissenschaftlerinnen gentechnische Methoden ein, um die Teile des V. cholerae-Genoms zu identifizieren, die für diesen Verlust verantwortlich sind. Dieser Ansatz führte zur Entdeckung zweier neuartiger Abwehrsysteme, die zusammenarbeiten, um Plasmide zu eliminieren, und die in zwei verschiedenen Pathogenitätsinseln kodiert sind.
In ihrer Veröffentlichung in Nature nannten die Forschenden die Systeme «DNA-Abwehrmodule» (Ddm). Das erste, DdmDE, besteht aus zwei Proteinen, die kleine Plasmide anvisieren und abbauen, wobei sie von einem zweiten Abwehrsystem, DdmABC, unterstützt werden.
Es stellte sich heraus, dass dieses zweite System eine viel umfassendere Rolle bei der bakteriellen Abwehr spielt. Es kann nicht nur die Beseitigung kleiner Plasmide verstärken, sondern sich auch gegen die Wirtszelle wenden, indem es deren DNA abbaut und eine Form von Zellselbstmord auslöst. Im Wesentlichen schützt DdmABC bakterielle Populationen vor Viren, indem es infizierte Zellen abtötet, bevor das Virus Zeit hat, sich zu replizieren und zu verbreiten.
Das Team fand auch heraus, dass DdmABC auf grosse Plasmide abzielt, die oft riesige Arrays von Antibiotikaresistenzgenen tragen und von einem Bakterium zum nächsten springen können, um die Multiresistenz zu verbreiten. «Diese Erkenntnis könnte erklären, warum die jüngsten Pandemiestämme hauptsächlich in ihrem Genom und nicht auf Plasmiden integrierte Antibiotikaresistenz tragen», sagt Blokesch.
Neuland betreten
«Die kombinierte Aktivität dieser beiden Abwehrsysteme löst das seit langem bestehende Rätsel der fehlenden Plasmide in den Stämmen der siebten Pandemie von V. cholerae», so die Forschenden, «und unsere Entdeckung deutet darauf hin, dass die Fähigkeit der Stämme der siebten Pandemie, sich gegen mobile genetische Elemente zu verteidigen, wahrscheinlich eine Schlüsselrolle bei ihrer Evolution und ihrem Erfolg gespielt hat.»