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Au cours de cette dernière année, l’actualité en gastroentérologie et hépatologie a été marquée par plusieurs études importantes touchant de multiples sujets, dont nous vous présentons un florilège.
L’étude SONIC (Study of biologic and immunomodulator naïve patients in Crohn’s disease), une étude randomisée, contrôlée et en double aveugle, a évalué l’efficacité de l’infliximab (5 mg/kg IV aux semaines 0, 2, 6 et ensuite toutes les huit semaines ; n = 169), de l’azathioprine (2,5 mg/kg/jour PO ; n = 170), ou des deux médicaments combinés (n = 169) pour l’induction et le maintien d’une rémission clinique dans une population de 508 patients avec une maladie de Crohn d’activité modérée à sévère.1 Le critère de jugement primaire de l’étude était le taux de patients en rémission clinique sans corticostéroïde à la semaine 26. A la semaine 26, 56,8% des patients sous thérapie combinée, 44,4% des patients traités par infliximab et 30% des patients traités par azathioprine ont atteint le critère de jugement primaire de l’étude (figure 1A). A la semaine 26, une guérison des lésions des muqueuses était constatée chez 43,9% des patients traités par infliximab plus azathioprine, comparés à 30,1% des patients traités par infliximab et 16,5% des patients traités par azathioprine (figure 1B). Des infections sévères ont été constatées chez 3,9% des patients sous thérapie combinée, 4,9% des patients traités par infliximab et 5,6% des patients traités par azathioprine.
En conclusion, les patients souffrant d’une maladie de Crohn modérée à sévère, traités d’emblée par l’association d’infliximab et d’azathioprine, obtiennent plus fréquemment une rémission que les patients traités avec infliximab ou azathioprine seul. Ces résultats, encourageants et reçus avec enthousiasme, ne peuvent pas être extrapolés aux patients traités par infliximab suite à un échec d’un traitement par azathioprine. En outre, même si le taux d’infections sévères était comparable dans les trois groupes, un risque élevé d’infections opportunistes et de rares lymphomes T hépatospléniques ont été observés dans le passé. Actuellement, un traitement combiné de novo ne serait pas automatiquement pris en charge par les caisses en Suisse. Il semble donc opportun d’évaluer la possibilité d’une thérapie combinée de manière individuelle, en impliquant un spécialiste et en tenant compte des bénéfices et des risques potentiels.
L’œsophagite à éosinophiles (EoE) est reconnue comme étant de plus en plus fréquente. Elle est définie par la présence de symptômes de dysfonction œsophagienne et d’une infiltration éosinophile de la muqueuse œsophagienne (≥15 éosinophiles à fort grossissement), qui ne répondent pas aux inhibiteurs de la pompe à protons (figure 2). Alors que des études cliniques ont déjà montré que des corticostéroïdes topiques (fluticasone propionate ou budésonide PO) sont efficaces chez les enfants avec EoE,2,3 ces données manquent pour les adultes. Une étude suisse publiée en 2010, randomisée, contrôlée et en double aveugle, a montré pour la première fois que le budésonide induit de manière très efficace une rémission histologique et clinique dans une population d’adolescents et d’adultes.4 Les 38 patients atteints d’EoE ont été randomisés pour suivre un traitement soit de budésonide (2 x 1 mg en suspension PO), soit de placebo pendant quinze jours. Le critère de jugement primaire était une diminution de l’infiltration éosinophile de la muqueuse œsophagienne. L’efficacité de la thérapie a également été mesurée cliniquement, endoscopiquement et par plusieurs biomarqueurs. Le budésonide, contrairement au placebo, a réduit de façon significative l’infiltration éosinophile (de 68 à 6 à fort grossissement (p < 0,001) vs de 62 à 57 (p = 0,48) pour le groupe placebo) (figure 3A). Le score mesurant la dysphagie a aussi été significativement amélioré par le budésonide mais pas par le placebo (figure 3B). Finalement, le budésonide a réduit l’apoptose épithéliale ainsi que l’activité de divers biomarqueurs. Aucun effet secondaire sérieux n’a été documenté.
Une thérapie de quinze jours par du budésonide topique est donc bien tolérée et très efficace pour atteindre une rémission histologique et clinique chez des patients atteints d’une EoE. Toutefois, des données sur le traitement à long terme n’existent pas encore et sont attendues avec impatience.
La manométrie haute résolution (MHR) a amélioré significativement l’exactitude et la reproductibilité du diagnostic dans le domaine des troubles moteurs œsophagiens. Cette technologie permet une meilleure reconnaissance de l’achalasie, une meilleure interprétation des conditions hypercontractiles, y compris du spasme œsophagien diffus et l’identification d’une nouvelle entité : l’obstruction fonctionnelle du sphincter œsophagien inférieur (SEI). Grâce à la MHR, l’achalasie est classifiée en trois sous-types avec des implications sur la réponse au traitement : l’achalasie classique, l’achalasie avec compression et l’achalasie spastique.5 La classification de Chicago, qui est l’outil de base pour l’interprétation des tracés de MHR, a été établie en position de décubitus dorsal. Néanmoins, l’examen en position assise semble plus physiologique. Mion et coll. ont examiné si la position du corps influence les caractéristiques de la jonction œsogastrique et la motilité œsophagienne chez 100 patients.6 Le protocole de la MHR a inclus l’examen en position de décubitus dorsal, respectivement assise, et les tracés ont été analysés par deux opérateurs indépendants. Les résultats suivants ont été notés : la pression de repos et la pression résiduelle du SEI n’ont pas été influencées par la position du tronc, mais le type morphologique de la jonction œsogastrique a été discordant chez douze patients. Le pourcentage d’ondes œsophagiennes normales a été plus bas en position assise (56% vs 67%, p = 0,0001) et il existait plus souvent un apéristaltisme en position assise (13% vs 20%, p = 0,01). Chez les patients avec péristaltisme hypotensif, il existe une diminution du pourcentage des ondes normales (35% vs 51%, p < 0,01), de l’amplitude des contractions (39 vs 45 mmHg, p = 0,02), de la contraction distale intégrante (511 vs 756 mmHg.cm.s, p < 0,01) en position assise. Les patients avec une obstruction fonctionnelle du SEI avaient une diminution de l’amplitude des ondes en position assise (52 vs 69 mmHg, p < 0,01) et une diminution de la contraction distale intégrante (904 vs 1531 mmHg.cm.s, p = 0,02). Les patients avec achalasie, spasme œsophagien distal et péristaltisme hypertensif n’avaient pas de modifications significatives dans les deux positions. En conclusion, la position du tronc pendant la réalisation de la MHR influence une partie des résultats chez certains patients et une classification des troubles de la motilité œsophagienne qui prend en considération la position du corps serait utile.
La stéatohépatite non alcoolique (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) est une pathologie dont la prévalence est en constante progression et qui peut conduire à une cirrhose et au carcinome hépatocellulaire.7 Si certains patients s’améliorent en changeant leur hygiène de vie (perte pondérale, exercice physique), d’autres ne parviennent pas à s’astreindre à ces mesures ou n’y répondent que partiellement. Il y a peu d’autres mesures thérapeutiques disponibles, même si différentes molécules, comme l’acide ursodéoxycholique, la pioglitazone et la vitamine E ont été évaluées dans quelques études.8
L’étude PIVENS (Pioglitazone or vitamine E for NASH study), une étude randomisée multicentrique américaine, a inclus 247 patients non diabétiques ayant un NASH prouvé histologiquement.9 Les patients ont reçu soit 800 U/jour de vitamine E, soit 30 mg/jour de pioglitazone ou un placebo durant 96 semaines. Si l’objectif primaire de l’étude, une amélioration histologique mesurée par un score complexe tenant compte des différents éléments typiques du NASH, a été atteint seulement chez les patients traités par vitamine E (43% vs 19% pour le placebo, p < 0,001), les deux traitements ont permis une amélioration significative de paramètres histologiques importants ainsi que des transaminases. Notons qu’aucun des deux traitements n’améliorait le stade de fibrose. Durant le suivi, les patients sous pioglitazone ont eu une augmentation significativement plus importante de leur poids, soit en moyenne 4,7 kg contre 0,4 à 0,7 kg pour les autres groupes. Donc si les deux substances actives utilisées ont été efficaces, la vitamine E a permis une amélioration significative des atteintes histologiques sans prise pondérale.
Les limites de cette étude sont l’absence de données concernant les patients diabétiques, les limites de l’apport de l’histologie dans une maladie ne touchant pas le foie de façon homogène et l’absence d’un groupe traité par les deux substances. Notons aussi que moins de la moitié des patients ont répondu de manière significative à un des deux traitements. Comme ces traitements devraient être poursuivis au-delà de deux ans, la question de leur sécurité à long terme se pose.10,11 Un traitement par vitamine E ne peut donc remplacer la prise en charge principale que constitue le changement d’hygiène de vie mais peut être proposé en complément chez certains patients, peut-être en combinaison avec de l’acide ursodéoxycholique.
Grâce à la combinaison d’interféron-α pégylé (PEG-IFN-α) et de ribavirine, 40-50% des patients ayant une hépatite C chronique génotype 1 parviennent à obtenir une éradication virale. Pour les patients naïfs porteurs de ce génotype, des études récentes ont montré que l’adjonction au traitement standard d’un inhibiteur de la protéase virale NS3-4A, comme le télaprevir ou le bocéprévir, permettait d’augmenter significativement les chances de réponse virale soutenue (RVS), soit la persistance d’un HCV-RNA indétectable six mois après la fin du traitement.12–14 L’efficacité de cette triple thérapie reste à prouver lors d’un retraitement pour non-réponse ou récidive suite à un traitement standard.
L’étude PROVE3 (Protease inhibition for viral evaluation 3), une étude internationale, randomisée, contrôlée et en double aveugle, a étudié l’efficacité de l’ajout du télaprevir (750 mg PO toutes les huit heures) chez 465 patients n’ayant pas eu de RVS après un traitement complet par PEG-IFN-α et ribavirine.15 Les patients, dont 57% étaient des non-répondeurs et 16% avaient une cirrhose compensée, ont été randomisés pour recevoir soit :
douze semaines de triple thérapie suivies de douze semaines de traitement standard (T12PR24), soit
vingt-quatre semaines de triple thérapie suivies de vingt-quatre semaines de traitement standard (T24PR48), soit
vingt-quatre semaines de télaprevir et PEG-IFN-α sans ribavirine (T24P24) vs
quarante-huit semaines de traitement standard par PEG-IFN-α et ribavirine sans télaprevir (PR48).
Le taux de RVS était de 51 et 53% dans les groupes A et B, 24% dans le groupe C contre 14% dans le groupe D (figure 4). De manière peu surprenante, les taux de RVS étaient plus élevés chez les rechuteurs que chez les non-répondeurs au traitement standard préalable. Ils étaient de 69, 76, 42 et 20% dans les groupes A, B, C et D respectivement pour les rechuteurs et de 39, 38, 11 et 9% pour les non-répondeurs. Un taux de près de 40% de RVS dans cette population de patients difficiles à traiter est remarquable ! Notons néanmoins que l’ajout du télaprevir a augmenté significativement le pourcentage et la sévérité des effets secondaires cutanés (éruption maculopapulaire, prurit). Si le taux d’arrêts du traitement pour effets secondaires était le même dans les groupes A, C et D, il était significativement plus élevé dans le groupe B (24,7% vs 4,2-9,5%). Les taux d’échappements virologiques suite à la sélection de souches virales résistant au télaprevir étaient globalement dans l’ordre de 12-13% mais montaient à 20-22% chez les non-répondeurs au traitement antérieur et à 32% dans le groupe C qui ne comprenait pas de ribavirine.
L’utilisation d’une triple thérapie permettra donc de retraiter efficacement des patients ayant un génotype 1 et n’ayant pas éradiqué leur virus lors d’une bithérapie standard. L’utilisation de ribavirine reste nécessaire. En raison des effets secondaires cutanés et devant les taux de RVS, la durée optimale de retraitement semble n’être que de douze semaines de triple thérapie suivies de douze semaines de PEG-IFN-α et ribavirine. L’arrivée des antiprotéases est donc prometteuse pour les patients n’ayant incomplètement ou pas répondu à un traitement antérieur. La sélection de souches virales résistantes dans une proportion considérable des patients, avec un potentiel démontré de résistance croisée contre d’autres inhibiteurs de la protéase virale N3-4A, reste néanmoins une limitation importante. Une triple thérapie comme décrite ici ne devrait donc pas être proposée à des patients non répondeurs qui n’ont pas de fibrose avancée et qui pourraient attendre l’arrivée de traitements antiviraux spécifiques combinés qui engendreraient moins de résistance.16
L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication fréquente de la cirrhose puisque des études ont montré que 30-45% des patients avaient une EH clinique et jusqu’à 60% une EH minimale (infraclinique).17 Si la physiopathologie reste encore mal connue, il est certain qu’un taux élevé d’ammonium est souvent impliqué. Le traitement prophylactique et thérapeutique le plus utilisé est le lactulose.18 Plusieurs antibiotiques ont également été étudiés, dont la rifaximine. Elle a l’avantage d’être peu absorbée par l’intestin et à un spectre large contre les grams positifs et négatifs, aérobes et anaérobes, avec un faible risque de résistance. Son utilisation est sûre et bien tolérée.19
Une étude randomisée et contrôlée a étudié l’effet de la rifaximine en prophylaxie secondaire.20 Les patients étaient randomisés à recevoir durant six mois soit 2 x 550 mg/jour de rifaximine (n = 140), soit un placebo (n = 159). A noter que dans chaque groupe, plus de 90% des patients recevaient du lactulose. Durant ces six mois, 22,1% des patients sous rifaximine ont fait un nouvel épisode d’EH contre 45,9% chez ceux prenant du placebo (p < 0,001), et le taux d’hospitalisations pour EH a également été significativement inférieur dans le groupe rifaximine (13,6% vs 22,6%, p = 0,01). L’incidence d’effets secondaires était similaire dans les deux groupes, toutefois, deux patients traités par rifaximine ont eu une colite à Clostridium difficile.
Si la rifaximine peut représenter une option thérapeutique pour une prophylaxie secondaire de l’EH lors d’un échec de traitement par lactulose seul mais son efficacité en monothérapie ou lors d’un épisode sévère d’EH n’est pas connue. En outre, les effets à long terme sur la flore intestinale et le risque de développer une infection à Clostridium difficile restent à être établis. De plus, la pharmacocinétique et la sécurité de la rifaximine restent inconnues chez des patients avec une insuffisance hépatique très avancée.