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Les endocardites à hémocultures négatives (EHN) représentent environ 5% de toutes les endocardites. Leur diagnostic et le début du traitement peuvent être retardés, avec des conséquences néfastes sur le pronostic. La cause principale d'EHN est l'antibiothérapie introduite avant le prélèvement des hémocultures. Les autres causes fréquentes comprennent les germes fastidieux, à croissance lente, et les micro-organismes non cultivables. L'identification d'un agent étiologique est cruciale dans la prise en charge des EHN ; les techniques moléculaires développées récemment, telles que l'amplification par PCR à large spectre du gène de l'ARNr 16S suivi du séquençage direct, ainsi que la PCR spécifique à un pathogène semblent prometteuses. Certains auteurs ont proposé d'inclure ces techniques parmi les critères majeurs de Duke pour le diagnostic de l'endocardite infectieuse.
Puisque l'endocardite infectieuse est toujours responsable d'une bactériémie (ou d'une fongémie) prolongée, un diagnostic étiologique est généralement aisé grâce aux hémocultures. Cependant, l'identification du micro-organisme responsable échoue dans 2,5 à 31% des cas en raison de la négativité des hémocultures.1,2
Les hémocultures sont le plus souvent stériles quand une antibiothérapie a été administrée durant la semaine précédant le prélèvement, mais aussi chez les patients atteints d'une endocardite causée par des organismes fastidieux tels que Bartonella sp, Coxiella burnetii, Brucella sp, Legionella sp et Mycoplasma sp, et parfois lors d'une endocardite droite subaiguë ou d'une endocardite murale (sonde de pacemaker).3,4
L'identification des agents à croissance difficile requiert des méthodes spécifiques principalement basées sur la sérologie, et l'amplification et le séquençage du DNA bactérien présent dans le sang ou extrait du tissu valvulaire.
Cette revue a pour but de fournir une approche pratique dans la prise en charge des endocardites à hémocultures négatives (EHN) basée sur l'interprétation des données épidémiologiques, cliniques et du laboratoire. Le traitement, souvent complexe et mal défini, ne sera pas discuté dans le détail.
Un homme de 75 ans domicilié dans le canton de Fribourg est adressé par son médecin traitant en raison d'une fatigue croissante et d'une anémie. Dans ses antécédents, on note un rhumatisme articulaire aigu dans l'enfance avec une valvulopathie mitrale consécutive et une hospitalisation en 2003 pour insuffisance rénale aiguë, fièvre d'origine indéterminée et hémorragie cérébrale. Le patient possède deux jeunes chats avec lesquels il dort régulièrement. L'examen clinique révèle une température à 38°C, une pâleur et des souffles cardiaques systoliques 3/6 aux foyers aortique et mitral.
Les examens de laboratoire montrent un syndrome inflammatoire (vitesse de sédimentation 126 mm/h, CRP 43 mg/l), une hémoglobine à 76 g/l, une créatinine à 139 mmol/l et un facteur rhumatoïde élevé. Dix paires d'hémocultures prélevées sur dix jours restent stériles après un temps d'incubation de quatre semaines. L'échocardiographie transoesophagienne montre une insuffisance aortique sévère associée à des images typiques de végétations sur le feuillet coronarien droit. On note également la présence d'une maladie mitrale à prédominance d'insuffisance avec des végétations sur les feuillets antérieurs et postérieurs. Une antibiothérapie combinée par ceftriaxone et ofloxacine est introduite. Un aminoside est ajouté quand la sérologie montre un titre d'anticorps élevé pour Bartonella quintana et henselae (IgG 1 : 4096). L'amplification à large spectre du gène de l'ARNr 16S bactérien par PCR eubactérienne faite à Zürich est négative dans le sang. Une PCR spécifique pour B. henselae est positive et nous permet ainsi de confirmer le diagnostic étiologique de l'endocardite. Après six semaines de traitement combiné de ceftriaxone et de gentamicine, le patient rentre à domicile avec un traitement de doxycycline pendant six mois.
On définit les EHN comme des endocardites infectieuses certaines dans lesquelles trois paires d'hémocultures aérobes et anaérobes sur 24 à 48 heures restent stériles.5
Les EHN représentent 2,5 à 31% de toutes les endocardites.1,2 Après exclusion des situations avec antibiothérapie précédant les prélèvements, ce chiffre tombe à 5% des cas.6,7,8 Des travaux ont montré que 45 à 70% des cas d'endocardites sans diagnostic microbiologique ont bénéficié d'une antibiothérapie avant les prélèvements.4,8 Les critères de Duke modifiés (tableau 1) constituent actuellement la base du diagnostic de l'endocardite.9 Les critères de Duke originaux citaient uniquement les hémocultures comme méthode microbiologique. On a depuis reconnu un large spectre de germes fastidieux à l'origine des endocardites et certaines modifications, dont l'inclusion de la sérologie positive de C. burnetii comme critère majeur, ont été apportées aux critères initiaux.9,10
Les causes d'EHN figurent dans le tableau 2. Comme mentionné précédemment, la cause la plus fréquente en est l'antibiothérapie introduite avant le prélèvement des hémocultures lors d'une infection systémique sans diagnostic établi.4,8 Le tableau 3 présente les agents infectieux fastidieux responsables d'EHN.
C. burnetii (fièvre Q), B. henselae (maladie des griffes du chat), Chlamydia sp, Legionella sp et Mycoplasma sp sont responsables de 24% des cas d'EHN.4 Certains germes, comme les variants nutritionnels de streptocoque et les bactéries du groupe HACEK (Haemophilus aphrophilus, Haemophilus paraphrophilus, Haemophilus parainfluenzae, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae) faisaient fréquemment partie des agents étiologiques des EHN dans le passé, mais sont isolés plus facilement avec les systèmes d'hémocultures modernes.11,14
Parmi les étiologies fréquentes d'EHN, on doit mentionner :
B. henselae et B. quintana sont responsables de 9 à 10% des cas d'EHN et de 1 à 3% de toutes les endocardites infectieuses.4,8,11 B. henselae est transmise par morsure de chats (surtout les chats de moins de 6 mois) et par leurs puces. Les chats sont chroniquement bactériémiques et asymptomatiques. La maladie concerne typiquement des hommes âgés qui ont une valvulopathie préexistante, comme l'illustre notre présentation de cas. B. quintana touche préférentiellement des patients de tout âge vivant dans des conditions précaires (sans domicile fixe, notamment) et est transmise par les poux du corps humain. B. quintana était responsable de la fièvre des tranchées durant la première guerre mondiale.
Cliniquement, les Bartonella sp causent des endocardites subaiguës dont le diagnostic est souvent tardif. Les valves aortiques sont plus fréquemment atteintes que les valves mitrales. L'échocardiographie est très performante pour mettre en évidence les végétations qui sont de grande taille. Les hémocultures sont généralement négatives et c'est la sérologie qui établit préférentiellement le diagnostic. Un titre d'anticorps IgG de 1: 800 contre B. henselae ou B. quintana a une valeur prédictive positive de 95%.13 Une réactivité croisée entre les Bartonella sp empêche de poser un diagnostic d'espèce sur la base de la sérologie.13 Des réactions croisées se produisent aussi avec Chlamydia pneumoniae et C. burnetii.14 L'alternative diagnostique est la PCR, comme l'illustre notre cas clinique.14 Le traitement recommandé est la combinaison d'un aminoside15 et de tétracycline ou de ceftriaxone pendant une période prolongée.
La fièvre Q, causée par C. burnetii, est une zoonose répandue dans le monde entier qui peut se présenter comme une maladie aiguë ou chronique. C. burnetii est responsable de 3 à 5% de tous les cas d'endocardites infectieuses.16 Les animaux de ferme (moutons, chèvres, bovins) sont le réservoir primaire, mais la bactérie a aussi été isolée chez les animaux domestiques. Les germes sont transmis lors d'exposition professionnelle ou de contact avec ces animaux et par les produits laitiers contaminés. Les facteurs de risque sont les valvulopathies préexistantes et l'immunosuppression. La fièvre et l'insuffisance cardiaque aiguë sont les signes les plus fréquents d'endocardite sur fièvre Q. Le diagnostic est souvent tardif car les signes précoces sont peu spécifiques (perte de poids, fatigue, état subfébrile) et les végétations sont rarement détectées par l'échocardiographie transthoracique en raison de leur petite taille.11
On observe des complexes immuns circulants chez 89% des patients16 et une thrombocytopénie dans la moitié des cas. Tout comme pour l'endocardite à Bartonella, la sérologie est l'outil diagnostic principal de l'infection à C. burnetii.11 Un titre d'anticorps IgG de 1 : 800 a une valeur prédictive positive de 98%.16
Les Brucella sp sont responsables de 1 à 4% des endocardites.11 Leur distribution est répandue largement dans le monde, cependant la bactérie a été éliminée de la plupart des pays industrialisés. Les abcès myocardiques sont fréquents. On recommande une incubation prolongée pour les hémocultures, mais les systèmes d'hémocultures modernes permettent dans la grande majorité des cas une croissance durant la première semaine.11 Le diagnostic peut aussi se faire par sérologie et on observe des réactions croisées avec Yersinia sp.2
Les Chlamydia sp sont des organismes intracellulaires obligatoires qui ne poussent pas en milieu d'hémoculture acellulaire. Le diagnostic d'endocardite à Chlamydia se fait par sérologie. C'est essentiellement Chlamydia psittaci qui est impliqué.11 Des réactivités croisées avec Bartonella sp peuvent poser problème.17
Tropheryma whippelii est une cause rare mais probablement sous-estimée d'EHN. Les patients atteints de la maladie de Whipple se présentent souvent avec des symptômes cardiaques. Les signes systémiques sont pauvres et le diagnostic d'endocardite est rarement évoqué. Mycoplasma sp n'a été mis en relation avec une endocardite que deux fois, mais l'association pourrait également être sous-estimée.11 Les Legionella sp causent uniquement des endocardites nosocomiales.
Les endocardites fungiques, essentiellement dues aux levures, touchent surtout les patients immunosupprimés et porteurs de valves prothétiques. Les autres facteurs de risque sont l'antibiothérapie prolongée, la nutrition parentérale totale et l'injection de drogue par voie intraveineuse.18 La mortalité de ces endocardites est élevée.
La clé dans l'orientation diagnostique des EHN réside dans l'anamnèse et l'examen clinique qui permettent d'identifier les facteurs de risques et parfois les symptômes et signes cliniques évocateurs de germes spécifiques.
Comme mentionné dans la section précédente, la sérologie est un outil diagnostic précieux dans le diagnostic des EHN. Cependant, l'interprétation des tests sérologiques est parfois difficile. Un titre d'anticorps élevé reflète une exposition à l'organisme, sans pouvoir la dater, et n'indique pas qu'il y a une relation entre le microorganisme et l'endocardite. De plus, les réactions croisées entre les espèces de Bartonella, et entre C. burnetii, Chlamydia sp et Bartonella sp sont particulièrement fréquentes.17
L'histologie des valves réséquées est avantageuse dans la mesure où elle peut confirmer le diagnostic d'endocardite infectieuse en démontrant des changements tissulaires caractéristiques. De plus, la visualisation directe des organismes est un élément important pour le diagnostic. Des colorations spéciales et l'immunohistochimie ont été utilisées avec succès dans la détection de C. burnetii, Bartonella sp et T. whippelii.14
Des techniques de cultures sophistiquées sur milieu tissulaire sont nécessaires pour identifier les germes intracellulaires obligatoires tels que C. burnetii, T whippelii et, C. psittaci.14 La mise en culture des valves excisées peut faciliter le diagnostic étiologique d'endocardite décapitée à germes banals car elles contiennent un grand nombre de bactéries.
Les techniques moléculaires basées sur l'amplification génomique suivie du séquençage direct du DNA bactérien rendent de précieux services pour l'identification des germes fastidieux.19 En utilisant des primers universels qui reconnaissent des loci comme le gène codant de l'ARNr 16S bactérien (PCR à large spectre ou eubactérienne), on peut amplifier des séquences communes à toutes les bactéries et identifier l'organisme duquel le DNA dérivé a été amplifié au moyen d'une base de données de référence. Cette technique s'est révélée utile dans l'identification de B. henselae, B. quintana, C. burnetii et T. whippelii sur des biopsies de valves,14 mais a une sensibilité insuffisante dans le sang.
La PCR spécifique à un pathogène est une technique utile si on suspecte un germe en particulier. Des primers sont disponibles pour tous les germes mentionnés précédemment.14 La sensibilité de la PCR spécifique est supérieure à celle de la PCR eubactérienne et le problème des faux positifs par contamination lors du prélèvement ou au laboratoire est moins préoccupant.
Les cas d'EHN résultant d'une antibiothérapie préalable représentent une excellente indication à une recherche par PCR, puisque les germes n'ont pas besoins d'être vivants pour être détectés.
Millar et coll.7 ont suggéré que ces méthodes soient inclues comme nouveau critère de Duke étant donné leur efficacité dans le diagnostic des EHN.
Etant donné que les germes fastidieux responsables des EHN causent des endocardites subaiguës à chroniques, on peut parfois se permettre de retarder l'antibiothérapie de quelques jours, jusqu'à établissement d'un diagnostic étiologique. La thérapie empirique, si elle ne peut être évitée, doit comprendre un antibiotique actif contre la paroi cellulaire (ceftriaxone ou vancomycine) et un aminoside. Etant donné la reconnaissance croissante du rôle étiologique de Bartonella sp et de C. burnetii, l'addition de doxycycline est suggérée quand des indices épidémiologiques sont présents.11,15
Une discussion du traitement spécifique des germes passés en revue, souvent mal défini, dépasse le cadre de cet article.
L'endocardite infectieuse est une maladie potentiellement mortelle. Puisque le traitement doit être adapté au pathogène impliqué, l'identification rapide de l'agent étiologique est critique dans la prise en charge de chaque patient. Parmi les agents étiologiques fastidieux des EHN, Bartonella sp et C. burnetii jouent un rôle majeur. Les sérologies spécifiques des germes non cultivables sont très utiles.
Les valves excisées, les végétations et tout autre matériel pertinent devrait être analysé par microscopie, culture, histopathologie et PCR. Le patient que nous présentons est un cas rare. La PCR spécifique du germe B. henselae était positive dans le sang périphérique et non sur la valve excisée. Les critères de Duke modifiés devraient tenir compte des techniques moléculaires récentes et de la sérologie.