Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07042.jsonl.gz/654

La carcinose péritonéale (CP) est définie par une diffusion métastatique de la maladie primaire au péritoine. Sans intervention, le pronostic d’une CP, toutes étiologies confondues, est sombre avec une survie de seulement quelques mois.1 La CP a été longtemps synonyme de sentence de mort et abordée par une prise en charge palliative. A l’heure actuelle, l’objectif est de prolonger la survie, voire de guérir le patient lorsque la maladie n’est pas trop avancée. Malheureusement, cette attitude n’est pas encore rentrée dans les mœurs. Souvent, des patients avec des maladies limitées et initialement résécables sont finalement référés au chirurgien en raison d’une progression après de multiples lignes de chimiothérapie.2 Seul un petit pourcentage de cas avec une CP sont finalement présentés à un chirurgien et peuvent bénéficier d’une prise en charge adaptée.
La chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CHIP) est une technique développée initialement comme traitement expérimental de la CP dans le cadre du pseudomyxome péritonéal (PMP) (figure 1). Elle fut utilisée pour la première fois en combinaison à une chirurgie cytoréductive (CCR) par Spratt et coll. en 1980.3 Ce protocole a connu par la suite un grand essor sous l’impulsion de Sugarbaker au Washington Cancer Institute. La CCR, combinée à une CHIP, est le seul traitement curatif du syndrome de PMP4 et reste actuellement étudiée dans le traitement de la CP d’autres origines. L’objectif de cet article est de présenter la prise en charge moderne de la CP et les approches curatives et palliatives que peut offrir la CCR /CHIP.
La genèse de la CP débute lorsque le cancer accède au péritoine, le plus souvent, par effraction séreuse (ou son équivalent) ou migration. Ce n’est que dans de rares cas que l’on retrouve un mécanisme de dissémination lymphatique ou hématogène. Suite à une intervention chirurgicale, il peut y avoir une dissémination traumatique de cellules ou d’emboles tumoraux lymphatiques.5 Les cellules tumorales devront ensuite survivre, proliférer, échapper au système immunitaire puis s’implanter, après recirculation, sur un site propice où la néoangiogenèse assurera leur survie.5 La circulation du fluide péritonéal se fait dans le sens caudal à crânial, en empruntant les gouttières pariétocoliques en direction du diaphragme et du grand épiploon où des lacunes lymphatiques pour le premier et des amas lymphatiques pour le second, contribuent à réabsorber les fluides.5 Ce mouvement explique la localisation préférentielle de la carcinose dans les deux gouttières pariétocoliques mais aussi sur le diaphragme où elle peut bloquer la résorption liquidienne et contribuer à la formation d’une ascite carcinomateuse.5 Par ailleurs, il a été démontré que les amas lymphatiques (milky spot) du grand épiploon contribuent à la survie des cellules tumorales en fournissant une niche où elles bénéficient de facteurs de croissance sécrétés.5 De surcroît, la carcinose a également tendance à se développer à proximité des sites chirurgicaux et des adhérences, où les cellules tumorales sont à la fois stimulées par les cytokines sécrétées par le processus de cicatrisation et protégées du système immunitaire par la fibrine qui les engaine.5
La CCR/CHIP comporte deux temps. Le premier temps est chirurgical et débute par une exploration minutieuse de la cavité abdominale et le calcul du peritoneal cancer index (PCI) de Sugarbaker, qui selon sa valeur, et en l’absence de contre-indication (cf. infra), confirmera l’indication à poursuivre l’intervention. En effet, selon les pathologies, il existe une valeur-seuil au-delà de laquelle la survie n’est pas améliorée par la procédure. On passe ensuite à la phase dite de cytoréduction. Cette chirurgie, souvent lourde, emportera la lésion primaire ainsi que toute la CP visible par une résection du péritoine pariétal ainsi que de tout organe atteint par contiguïté. Parfois, lorsque les lésions sont trop petites et étendues, elles seront traitées par fulguration. Les lésions du péritoine viscéral seront enlevées par résection segmentaire ou atypique. Il sera également possible d’enlever des nodules sur la capsule de Glisson. Dans notre pratique, nous enlevons également le grand épiploon, le ligament rond et la vésicule biliaire de façon systématique. Le deuxième temps consiste en la CHIP à proprement parler. Il existe deux techniques : les techniques fermée et ouverte, dite du « Colisée ». La technique du « Colisée » consiste à placer un écarteur en plastique circulaire déplié dans l’incision qui permettra de protéger la paroi, et de verser la chimiothérapie dans la cavité abdominale. Le chirurgien pourra passer sa main afin de brasser le liquide et assurer une bonne diffusion. La technique fermée, que nous réalisons aux Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) (figure 2), consiste en la fermeture de l’abdomen et en la mise en place de canules qui permettront de faire circuler la chimiothérapie. Ces deux techniques semblent être équivalentes. Il existe peu d’évidences pour affirmer la supériorité de l’une sur l’autre.6
Le pronostic de la CCR/CHIP est fortement dépendant de la qualité de la cytoréduction. Il a été démontré que lorsque la CCR est incomplète, il n’y a plus de bénéfice du geste sur la survie.2 Dans notre pratique, outre un PCI trop élevé, l’envahissement de certains sites contre-indique également la CCR /CHIP. Il s’agit : de la racine du mésentère, du pédicule hépatique, du rétropéritoine et de la vessie. Une atteinte majeure du grêle, qui potentiellement pourrait induire un syndrome de l’intestin court, est également une contre-indication.
Au final, la CCR permettra d’enlever le plus de tumeurs possible alors que la CHIP associée permettra de « stériliser » les résidus tumoraux non visibles à l’œil nu. Le but de la CHIP est d’obtenir une haute concentration locale du produit de chimiothérapie et une faible concentration systémique.7 Cette forte concentration assure la pénétration de la chimiothérapie en profondeur. L’hyperthermie, quant à elle, dénature les protéines et permet de détruire les cellules tumorales, mais a également un effet synergique avec la chimiothérapie administrée.7 Il existe une variété importante de molécules utilisées pour la CHIP. A l’heure actuelle, nous utilisons, dans notre pratique, la mitomycine C ou l’oxaliplatine associée à une perfusion intraveineuse de 5-FU et de leucovirine.
La CCR/CHIP est une procédure associée à d’importantes morbidité et mortalité qui, toutes pathologies confondues, vont de 0 à 50 % pour ce qui est de la morbidité et de 0 à 6 % pour la mortalité.2 La CHIP seule est également étudiée chez les patients avec cancers du côlon et gastrique à haut risque de développer une CP de façon systématique (prophylactique) ou lors d’une chirurgie de second look.2 Enfin, la CHIP seule peut être également indiquée en cas d’ascite carcinomateuse réfractaire, chez des patients sélectionnés.2 Dans les paragraphes qui suivent, nous détaillerons les indications à la CCR/CHIP. Le tableau 1 résume les évidences de la littérature en faveur de cette procédure.
Dans le cancer gastrique (CG) de type adénocarcinome, la CP est très fréquente, ceci même après une chirurgie radicale.8 Coccolini et coll.8 ont présenté une méta-analyse, portant sur vingt essais randomisés contrôlés et plus de 2000 patients, comparant la CCR seule à la CCR associée à une CHIP. Les indications retenues étaient soit un CG avancé (T4a ou b) de localisation gastrique ou de la jonction œsogastrique, soit un envahissement de la séreuse, avec ou sans CP, mais sans métastase à distance. La mortalité à un, deux et trois ans était significativement diminuée dans le groupe CCR/CHIP par rapport à la chirurgie. En revanche, la différence était non significative à cinq ans. En analyse de sous-groupe, chez les patients avec une CP établie, cette réduction était significative à un, deux et trois ans mais non significative sur le long terme. Des résultats identiques étaient retrouvés chez les patients sans carcinose (CHIP prophylactique). La CCR/CHIP se compliquait d’une plus forte morbidité comparée à la chirurgie seule. Cette analyse doit être nuancée par le fait que la plupart des études incluses portaient sur des patients asiatiques dont la biologie tumorale est clairement différente de celle des populations occidentales.
Le traitement du CG s’inscrit dans un modèle multimodal. La CCR/CHIP semble retarder l’évolution oncologique sans avoir un effet sur la survie à long terme. Cet effet palliatif est à contrebalancer avec une morbidité augmentée par rapport à la chirurgie seule. En ce qui concerne le CG avec CP, la procédure reste dans le domaine expérimental et devrait être réservée à des jeunes patients de moins de 60 ans, actifs, avec un PCI < 10 et de petits nodules permettant une résection en R0, sans ascite ni métastase extrapéritonéale ou envahissement hépatique et ayant bien répondu à la chimiothérapie néoadjuvante.7 Le pronostic est plus sombre avec un score PCI au-delà de 13 prédisant à la fois une survie nulle à trois ans après CCR/CHIP et une probabilité faible de cytoréduction complète.7 Dans notre pratique, nous opérons des patients avec un score PCI allant jusqu’à 9.
Pendant longtemps, la prise en charge de la CP ovarienne (cancers épithéliaux) fut basée sur une cytoréduction partielle (debulking) associée à une chimiothérapie adjuvante précoce. En effet, contrairement à d’autres étiologies, la CP ovarienne répond très bien à la chimiothérapie systémique.5 Cependant, environ la moitié des patients traités de cette façon présenteront une récidive.9 Une récente revue de la littérature et méta-analyse s’est penchée sur le sujet.9 Les auteurs ont extrait les données de huit études comparatives dont une randomisée contrôlée, comparant la CCR/CHIP puis la chimiothérapie systématique à la CCR associée à une seule chimiothérapie systémique. Globalement, la méta-analyse démontre que, comparée à l’alternative, la CCR/CHIP prolonge la survie globale, et ceci jusqu’à huit ans après le geste. Ceci est d’autant plus vrai pour la carcinose ovarienne traitée en première intention. Dans les cas de récidives en revanche, on retrouve un gain dans les première et troisième années. Il est intéressant de relever que la morbidité et la mortalité avec ou sans CHIP étaient similaires.
Cette même étude démontre que les taux de survie globale à 1, 2, 3 et 5 ans sont fonction de l’importance de la cytoréduction dans le bras CCR/CHIP. Cette observation va à l’encontre du principe de cytoréduction où on laisse une partie de la maladie, en espérant éradiquer le reste par chimiothérapie systémique.
Dans le cancer colorectal, le péritoine est le deuxième site métastatique le plus fréquent après le foie. Environ 7 à 15 % des patients atteints d’un cancer colorectal ont une CP synchrone, et 4 à 19 % en développeront une par la suite. Des études récentes ont démontré que chez 17 % des patients, la CP s’inscrit dans le cadre d’une maladie multimétastatique, et seulement dans 2,1 % des cas, elle est la seule localisation métastatique.10,11
La CP a été longtemps considérée comme un stade terminal du cancer colorectal, avec une espérance de vie de moins de six mois après chimiothérapie systémique par 5-FU.10 Depuis l’introduction de la CCR/CHIP et les régimes de chimiothérapie modernes (capécitabine, oxaliplatine, irinotécan) combinée à l’immunothérapie (bévacizumab, cétuximab, panitumumab), nous avons assisté à une amélioration du pronostic.10
Une étude randomisée conduite par Verwaal et coll.12 a mis en évidence une augmentation de la survie médiane de dix mois dans le groupe CCR/CHIP puis chimiothérapie systémique adjuvante (survie médiane 22,3 mois) par rapport au groupe traité par chimiothérapie systémique seule (survie médiane 12,6 mois). Les limites de cette étude sont son inhomogénéité en termes d’extension et d’origine de la carcinose ainsi que de son ancienneté. Elle a été conduite avant d’avoir à disposition les régimes de chimiothérapie modernes. Ces résultats encourageants ont été corroborés par trois études non randomisées avec des résultats similaires ou supérieurs, en faveur de la CCR/CHIP et de la chimiothérapie systémique.13
La valeur-seuil du score PCI, pour réaliser une CCR/CHIP dans la CP d’origine colorectale, est de 20. En effet, la survie globale à cinq ans est pratiquement nulle pour les patients ayant un PCI excédant 20, comparée à 35 % pour les scores PCI inférieurs ou égaux à 20.14 Une valeur limite à 10 est proposée par d’autres auteurs, en raison de taux de survie significativement meilleurs pour les scores PCI inférieurs à 10.13 Dans notre centre, la valeur limite retenue est de 20. Une étude récente de Elias et coll.15 a démontré que l’extension de la carcinose aux zones 9-12 (intestin grêle) exerce un impact négatif sur le pronostic, en particulier l’invasion de la zone 12 (iléon distal). A l’avenir, ces éléments pourraient potentiellement être utilisés comme facteurs additionnels au PCI.
Le pseudomyxome péritonéal (PMP) est défini par l’implantation péritonéale (figure 1) de cellules épithéliales cancéreuses de type adénomucineuse, produisant une ascite mucineuse et dont l’origine peut être appendiculaire (plus fréquemment) ou ovarienne.16 Les tumeurs mucineuses de l’appendice forment un groupe hétérogène de pathologie allant des formes les plus bénignes à des formes malignes et qui peuvent être classifiées d’après le grade histologique, mais aussi selon l’atteinte péritonéale, d’après la classification de Ronnett,17 DPAM (disseminated peritoneal adenomucinosis) qui est plutôt de bon pronostic, PMCA (peritoneal mucinous carcinomatosis) qui est plutôt de mauvais pronostic et PMP avec caractéristiques intermédiaires. La CCR/CHIP a été bien établie comme seul traitement des tumeurs mucineuses avec dissémination péritonéale, sur la base d’études rétrospectives et comparatives. L’étude de Chua et coll.,18 qui a revu rétrospectivement plus de 2000 patients ayant bénéficié de CRS/CHIP, CRS/chimiothérapie intrapéritonéale postopératoire précoce (CIPP) ou CRS /CHIP montre une survie médiane de 16,3 ans, sans différence entre les trois groupes sur la survie finale. Il a été démontré que les facteurs déterminant un bon pronostic sont : la qualité de la cytoréduction, le grade initial selon Ronnett ainsi que la présence de métastases ganglionnaires (mauvais pronostic).1,16 Par ailleurs, la procédure est indiquée jusqu’à des valeurs PCI même très élevées.
Le mésothliome est une tumeur d’origine péritonéale rare qui, avec une chimiothérapie systémique, permet une survie médiane de 12 à 26,8 mois.1 En raison de la rareté de cette pathologie, il n’existe à l’heure actuelle aucune étude randomisée contrôlée évaluant la CCR/CHIP mais uniquement des séries prospectives et des études rétrospectives. La plus grande série, comprenant 401 patients, rapporte une survie moyenne de 53 mois1 avec CCR/CHIP. Il n’y a pas de consensus sur l’indication au geste. La maladie restant souvent localisée, les patients peuvent bénéficier de CCR/CHIP répétées.
A l’heure actuelle, la CCR/CHIP permet de guérir ou de prolonger significativement la survie des patients atteints de CP. Cette approche est grevée d’une morbi-mortalité conséquente. L’indication principale reste le PMP pour lequel la procédure est hautement recommandée. Pour les autres étiologies, la décision doit être prise au cas par cas, d’autant plus pour le cancer gastrique pour lequel la procédure reste expérimentale. Outre les valeurs limites du score PCI et les contre-indications évoquées, la décision de réaliser ce geste doit tenir compte aussi de l’âge du patient, de ses comorbidités, du nombre d’anastomoses nécessaire, ainsi que de la réponse de la tumeur à une éventuelle chimiothérapie néoadjuvante.
A l’avenir, d’autres facteurs pronostiques pourraient s’ajouter dans la sélection préopératoire des patients. Notamment, l’évaluation de certaines caractéristiques moléculaires de la tumeur, par exemple la mutation KRAS ou l’instabilité microsatellitaire, en ce qui concerne les carcinoses d’origine colorectale. Des études permettant d’avancer sur ces problématiques sont nécessaires.
Par ailleurs, l’émergence d’approche comme la chimiothérapie intrapéritonéale en aérosols (pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy, PIPAC) ou de nouvelles chimiothérapies semble réserver un bel avenir au traitement de la CP.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ La chirurgie cytoréductive combinée à une chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale (CCR/CHIP) se positionne comme une vraie option thérapeutique dans les cas de carcinose péritonéale (CP) ; les patients doivent être référés précocement chez un chirurgien pour évaluer sa faisabilité
▪ La CCR/CHIP permet le plus souvent la guérison des patients atteints d’un pseudomyxome péritonéal
▪ Dans le cas de la CP d’origine ovarienne, la CCR/CHIP semble supérieure à la chimiothérapie systémique seule avec cytoréduction (debulking)
▪ Une CP d’origine colorectale semble être une bonne indication à la CCR/CHIP