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Merck et Pfizer se distinguent ces jours-ci par l’annonce de la mise au point de deux médicaments antiviraux contre le SARS-CoV-2. En attendant les publications qui devraient confirmer ces effets d’annonce, il vaut la peine de prendre un peu d’avance et de rappeler de quoi l’on parle.
Un médicament antiviral fait généralement exclusivement référence à une molécule qui cible un composant viral (généralement une protéine). Soit que ce composant fasse partie de la particule virale (il est dit structurel), soit qu’il soit synthétisé dans la cellule infectée, selon une information génétique contenue dans le génome viral (il est dit non-structurel), où il participe activement à la réussite de la multiplication du virus. En interférant avec les fonctions de ces composants viraux, les médicaments antiviraux bloquent le déroulement du cycle de multiplication, et par là-même limite la propagation du virus dans l’organisme infecté.
Ces médicaments sont à distinguer des médicaments qui soignent la maladie provoquée par l’infection. On peut, par exemple, penser à des médicaments qui viennent contrôler l’inflammation qui suit l’infection. Une inflammation déclenchée par la réponse de défense antivirale, qui vient à dépasser le rôle défensif et provoquer des dommages collatéraux. Ce genre de médicament soigne la maladie, mais n’a pas pour but d’affecter la multiplication virale.
Comme la multiplication virale se déroule dans des cellules de l’hôte infecté, et qu’elle s’appuie sur des ressources cellulaires détournées par le virus à son profit, un des prérequis d’un bon antiviral est idéalement de ne pas cibler une fonction cellulaire, toute essentielle qu’elle puisse être à la multiplication virale. Ce serait l’assurance d’une toxicité marquée pour les cellules non infectées dans lesquelles cette fonction cellulaire joue son rôle naturel. Par exemple, la multiplication virale nécessite une grande production d’énergie. Cette énergie est produite dans des organelles cellulaires appelées mitochondries. Des médicaments existent qui peuvent bloquer la production d’énergie des mitochondries. Si leur administration arrête bien la multiplication virale, elle prive les cellules non-infectées de leur énergie et conduit à leur destruction. Halte, toxicité marquée.
Dans ce contexte, une première étape dans la recherche d’antiviraux consiste à définir précisément quels sont les composants viraux et à décrire, si possible en détail, leurs fonctions. Le SARS-CoV-2 a émergé récemment dans la population humaine, mais la famille à laquelle il appartient, celle des Coronaviridae, n’est pas inconnue. Quelques membres de cette famille circulent même régulièrement sans se faire particulièrement remarquer. Ce sont des virus humains. En 2002-2003, le SARS-CoV-1 émerge à Hong-Kong et se répand dans des pays du Sud-Est Asiatique et au Canada. Un traçage immédiat et rigoureux de son parcours, et les mesures d’isolements qui ont suivi réussissent à le circonscrire avant qu’il ne devienne pandémique. Il devait avoir un mode de transmission plus timoré que son-ses cousin-s récent-s. Et finalement un membre de la famille avec prédilection pour les dromadaires, le MERS-CoV, infecte sporadiquement des chameliers, avec des conséquences sérieuses, mais sa transmission d’homme à homme est peu efficace. Ces rappels pour dire qu’un certain nombre de connaissances existait concernant cette famille de virus avant l’émergence du SARS-CoV-2, connaissances qui se sont affinées depuis dans l’étude de ce dernier émergé.
Venons-en maintenant aux deux antiviraux prometteurs. Ils répondent aux doux noms de Molnupiravir produit par Merck et de Paxlovid produit par Pfizer. Le paxlovid est une molécule anti-protéase et le molnupiravir un analogue de ribonucléotide. Voilà, c’est dit. Pour comprendre le mode d’action de de ces deux lascars, il va falloir expliciter les étapes de multiplication virale avec lesquelles ils interfèrent.
Molnupiravir, un analogue du ribonucléotide cytidine. Le génome du SARS-CoV-2 est un ARN. C’est même un ARN messager (ARNm), celui qui promeut au début du cycle de multiplication la synthèse d’une protéine énorme nécessitant l’information génétique de près des deux-tiers du génome (cf. Le virus SARS CoV 2). Ce génome, est composé de près de 30’000 ribonucléotides (A,U,G,C), ces lettres du code génétique alignés dans une séquence propre à chaque génome de virus à ARN (cf. Le Génome). Ce génome doit être multiplié, autant de fois qu’il est nécessaire, pour remplir les dizaines de milliers de particules virales, qui vont être produites par les cellules infectées. La multiplication de l’ARN se fait par copie de l’ARN matrice en appariant un A à un U (A :U), un U à un A (U :A), un C à un G (C :G) et un G à un C (G :C) faite par l’ARN polymérase virale (ApAd), produite par découpage de l’énorme protéine évoquée ci-dessus.
Le molnupiravir s’apparente à un ribonucléotide analogue d’un C, appelons le W. W est introduit par l’ARN polymérase à la place d’un C dans le génome copié à une fréquence qui dépend de sa concentration dans l’environnement de travail de la RdRp. Une fois introduit, il est lu comme un A, et promeut l’introduction d’un U au cycle de copie suivant. Une mutation C–> U est introduite, induite par la présence de W.
Alors que les mutations introduites naturellement à bas bruit construisent la variabilité du génome viral nécessaire à son adaptation, un excès de mutations diminue, voire détruit, ses fonctions essentielles. L’administration de monulpiravir aboutit donc à la production de virus incapables, s’ils sont formés, de perpétuer l’infection. Des expériences en laboratoire ont permis de vérifier ce phénomène, en utilisant des virus de la poliomyélite. En produisant des génomes viraux en présence d’un analogue du nucléotide G (Ribavirin) dont la concentration augmentait, on a pu corréler l’augmentation des mutations introduites avec la diminution de production de virus infectieux. Une augmentation de la fréquence de mutations de moins de 4 fois a suffi à faire diminuer de plus 95% l’infectivité virale. On constate ainsi que le virus, qui a évolué pour accepter un taux de mutations, gage de sa capacité d’adaptation, vit sur le fil du rasoir. Le dépassement du taux naturel de mutation induit ce qui a été nommé « l’erreur catastrophe ». Le molnupiravir est donc un agent mutagène. Sa force va résider dans la capacité à leurrer la seule ApAd virale. Comme rien n’est absolu en biologie, l’absence d’effets mutagènes sur les cellules de l’hôte traité devra être démontrée.
Paxlovid, un anti-protéase.
Une protéase est une enzyme qui favorise le découpage d’une protéine : d’une protéine d’un seul tenant, sans fonction particulière, elle produit plusieurs morceaux fonctionnels. Les protéases, elles-mêmes des protéines, sont des enzymes communes dans les cellules. Elles interviennent à un grand nombre de niveaux. Elles se distinguent par leur nature et leur fonction. Toutes, elles découpent des protéines, mais elles reconnaissent spécifiquement leur cible et les endroits où elles vont les couper. Il se trouve que la première opération effectuée par le virus à son entrée dans la cellule est de promouvoir la synthèse d’une énorme protéine de plus de 6000 acides aminés. Cette énorme protéine est inactive sous sa forme géante, mais elle va donner naissance à une dizaine de protéines plus petites, résultat d’un découpage par diverses protéases cellulaires, et d’un découpage critique par une protéase virale, contenue dans l’énorme protéine de départ qui peut, elle, s’auto-découper, avant que de faire son travail de découpage.
L’évolution a jugé si essentielle le découpage de cette énorme protéine en morceaux actifs, qu’elle a intégré l’information génétique de cette protéase dans le génome du virus. C’est l’assurance pour le virus d’avoir immédiatement à disposition un outil de découpage sans lequel l’énorme protéine de départ ne servirait à rien. Bien qu’elle soit active comme protéase, elle se distingue dans sa forme et sa fonction des protéases cellulaires. Il y a là un angle d’attaque qui peut mener à bloquer la protéase virale sans toucher aux protéases cellulaires. En se liant au site de découpage de la protéase virale, le paxlovid empêche son fonctionnement, et l’énorme protéine virale de départ reste amorphe et inactive. Le cycle de multiplication est arrêté à ce stade précoce.
Ces deux médicaments interfèrent ainsi tous deux avec la production de virus infectieux, limitant sa propagation dans l’hôte infecté. Pour que leur action soit la plus bénéfique, il faut néanmoins qu’ils soient administrés dans la phase où la multiplication virale est prépondérante, c’est-à-dire dans les 5-6 premiers jours après contamination. Comme les symptômes ne sont pas perçus immédiatement après contamination, la limitation de leur efficacité pourrait résulter d’une administration trop tardive. Par ailleurs, si leur administration répondait à un risque d’infection, par exemple après exposition à un cas contact, leur effet positif pourrait être pleinement exprimé. On parlerait alors d’effets bénéfiques prophylactiques. Le dernier point qui reste à considérer, par analogie avec les prises en charge des infections à HIV ou au virus de l’hépatite C, pour lesquelles des médicaments antiviraux existent, concerne l’émergence de virus résistants à ces médicaments, toujours suite à l’introduction naturelle de mutations et à la sélection du variant adéquat. Dans les deux cas, la solution est venue d’une utilisation simultanée de plus d’un antiviral (cf. Infection HIV). L’avenir nous dira si cette stratégie devra-pourra être appliquée à la lutte contre le SARS-CoV-2.
NB. Un peu plus d’un mois après la publication de cet articles (08.12.2021), une publication de Swissmwedic (18.01.2022), apporte certaines précisions qui modifient la présentation du Paxlovid telle que proposée ici. Le Paxlovid est en fait le nom d’un médicament destiné au traitement du Covid 19, qui contient deux principes actifs : le nirmatrelvir et le ritonavir. Le nirmatrelvir correspond bien à l’antiprotéase décrite dans cet article sous le nom de Paxlovid, et le ritonavir est un équivalent, dans son mode d’action du Monulpiravir. Le Monulpiravir reste bien un médicament à part entière.
màj 08.03.2022