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Im Jahr 2018 wurden Nitrosamine (N-Nitrosodiethylamin (NDEA) und N-Nitrosodimethylamin (NDMA)) in einer Reihe von Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck und in verwandten Medikamenten nachgewiesen. Da N-Nitrosamine als wahrscheinliche Humankarzinogene eingestuft sind, sollte ihr Vorhandensein in Sartan-Arzneimitteln so weit wie möglich vermieden oder eingeschränkt werden.
Ihr Vorhandensein kann in Wirkstoffen mit mehreren Faktoren zusammenhängen, wie zum Beispiel mit den Verarbeitungsbedingungen, einer versehentlichen Einschleppung durch Kreuzkontamination (aufgrund parallellaufender Prozesse in denselben Produktionslinien), Rückgewinnungsverfahren für Lösungsmittel oder auch durch den Abbau der Substanz.
Basierend auf einer Entscheidung der Europäischen Kommission im Jahr 2019 wurden in den betroffenen Monographien vorläufige Grenzwerte für die Verunreinigungen NDMA und NDEA festgelegt. Diese überarbeiteten Monographien wurden in der 10. Ausgabe der Ph. Eur. im Juni 2019 publiziert und am 1. Januar 2020 in Kraft gesetzt. Diese vorläufigen Grenzwerte galten für eine zweijährige Übergangszeit, während welcher Chargen, die NDMA oder NDEA oberhalb der vorläufigen Grenzwerte oder beide Nitrosamine in beliebiger quantifizierbarer Menge enthalten, nicht auf dem Markt zugelassen werden.
Am 13. November 2020 veröffentlichte die EMA eine Mitteilung, in der sie darauf hinwies, dass ihr Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) die Empfehlungen zur Begrenzung von Nitrosamin-Verunreinigungen in Sartan-Arzneimitteln an die Empfehlungen angepasst hat, die bereits für andere Arzneimittelklassen gelten.
Die wichtigste Änderung betrifft die Grenzwerte für Nitrosamine, die bisher für die Wirkstoffe galten, nun aber für die Fertigprodukte (zum Beispiel Tabletten) gelten soll.
Folglich hat die Ph. Eur. Kommission die Monographien der fünf betroffenen Wirkstoffe (Candesartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan und Valsartan) weiter überarbeitet:
- Der Abschnitt «Herstellung» wurde umformuliert. Da N-Nitrosamine als wahrscheinliche Humankarzinogene eingestuft sind, sollte ihr Vorhandensein so weit wie möglich vermieden oder eingeschränkt werden. Aus diesem Grund wird von den Herstellern erwartet, dass sie eine Bewertung des Risikos der Bildung von N-Nitrosaminen und der Kontamination während ihres Herstellungsprozesses durchführen; wenn diese Bewertung ein potenzielles Risiko identifiziert, sollte der Herstellungsprozess modifiziert werden, damit die Kontamination minimiert werden kann, und eine Kontrollstrategie implementiert werden, um N-Nitrosamin-Verunreinigungen erkennen und kontrollieren zu können.
Zur Unterstützung der Hersteller wird neu auf das Allgemeine Kapitel «2.5.42 N-Nitrosamine in Wirkstoffen» hingewiesen.
- Die Prüfung «Nitrosamine» im Abschnitt «Prüfung auf Reinheit» wurde gestrichen.
Diese überarbeiteten Monographien wurden nicht in Pharmeuropa zur öffentlichen Einsichtnahme publiziert, da die vorgenommenen Änderungen mit den Empfehlungen des CHMP übereinstimmen.
Um sicherzustellen, dass der Zeitpunkt der Umsetzung dieser neuen Ph. Eur. Anforderungen so weit wie möglich mit den regulatorischen Empfehlungen des CHMP-übereinstimmen, werden die entsprechend angepassten und überarbeiteten Monographien als dringliche Änderung auf den 1. April 2021 in Kraft gesetzt.
Mehr Informationen zur Europäischen Pharmakopöe finden Sie unter www.edqm.eu