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Les atteintes auto-immunes de la glande thyroïde chez l'enfant et l'adolescent comprennent la thyroïdite de Hashimoto et la maladie de Graves-Basedow aussi appelée goitre toxique diffus. Les mécanismes immunologiques impliqués dans ces affections sont étroitement apparentés bien que leur présentation clinique diffère en raison de la particularité de la réponse immunologique. Les deux maladies sont interconnectées par une pathologie thyroïdienne similaire, leur survenue commune au sein d'une même famille et/ou chez le même patient au fil des années. Une prédisposition génétique associée à des facteurs environnementaux et hormonaux semble contribuer à leur développement. Ces éléments aident à comprendre leur présentation clinique parfois insidieuse ainsi que l'approche diagnostique et thérapeutique.
Les pathologies de la glande thyroïde représentent l'une des causes les plus fréquentes des pathologies hormonales jusqu'à la fin de l'adolescence. Hormis l'hypothyroïdie congénitale (1/4000 nouveau-nés), le dysfonctionnement thyroïdien chez l'enfant est généralement associé à une atteinte auto-immune et cela avec une prévalence croissante. Il s'agit de la thyroïdite de Hashimoto aussi appelée thyroïdite chronique lymphocytaire et de la maladie de Basedow ou maladie de Graves ou goitre toxique diffus. La présentation clinique de la thyroïdite de Hashimoto peut être protéiforme, peu spécifique avec ou sans goitre et avec un degré très variable d'hypothyroïdie. Son évolution est généralement lente dépendant de l'agressivité du processus inflammatoire auto-immun. La maladie de Basedow induite par des anticorps (AC) antirécepteurs de la TSH a également un début insidieux et peu spécifique bien qu'avec le temps, le tableau clinique d'hyperthyroïdie avec goitre devienne manifeste. Cet article a pour objectif d'aborder la prise en charge de ces affections souvent intriquées à la lumière des connaissances physiopathologiques du processus auto-immun.
Dans les régions sans carence en iode, la thyroïdite de Hashimoto est la cause la plus fréquente d'hypothyroïdie acquise chez l'enfant et l'adolescent (tableau 1). Sa prévalence s'élève à 1,2%.1 Elle se manifeste typiquement entre l'âge de 11 et 18 ans, avec une forte prépondérance pour la fille. Elle est rare avant l'âge de 5 ans. Chez l'enfant, elle peut aussi être transitoire.1 L'anamnèse familiale est positive dans 30-40% des cas. En présence d'anticorps (AC) antithyroïdiens, le risque de développer une hypothyroïdie est de 5% par année.2,3 L'une des caractéristiques de la thyroïdite auto-immune réside dans son association à d'autres maladies auto-immunes notamment au diabète de type 1 puisque 20% des diabétiques présentent une élévation du taux des AC antithyroïdiens et 4,2% d'entre eux une hypothyroïdie.4 Bien que la maladie d'Addison soit une pathologie rare chez l'enfant, il faut noter qu'elle est associée dans 50% des cas à une thyroïdite auto-immune. Cette fréquence s'élève même à 70% lorsque le diabète et la maladie d'Addison sont associés (syndrome polyglandulaire de type 1).5 La thyroïdite peut aussi être associée à des maladies auto-immunes non endocrines telles que la maladie cœliaque mais de façon moins fréquente. Enfin, la thyroïdite peut être associée à diverses anomalies chromosomiques comme la trisomie 21, les syndromes de Turner, Klinefelter et Di George.
La maladie de Basedow est la cause la plus fréquente d'hyperthyroïdie chez l'enfant (tableau 2). Elle survient avec une incidence d'environ 0,8/100 000 enfants/an, le plus souvent durant la deuxième décennie de vie. Elle est 5-7 fois plus fréquente chez la fille et dans plus de 60% des cas, l'anamnèse familiale est positive.6 Comme pour la thyroïdite, la maladie de Basedow peut être associée au diabète de type 1 et à la maladie d'Addison. Le syndrome de Di George (malformations cardiaque et faciale avec hypoplasie du thymus et hypoparathyroïdie) est accompagné d'une maladie de Basedow dans 20% des cas.7
Pour comprendre l'impact et les répercussions de l'atteinte auto-immune, il est utile de faire un bref rappel de la synthèse des hormones thyroïdiennes (figure 1).8 La thyroïde est constituée de lobules eux-mêmes formés de la coalescence de plusieurs follicules. Chaque follicule est formé d'une assise de thyréocytes reposant sur une membrane basale et limitant vers le pôle apical une lumière folliculaire, cavité remplie de substance colloïde. L'élaboration des hormones thyroïdiennes met en jeu des processus cellulaires et biochimiques complexes comprenant des échanges entre la substance colloïde et le thyréocyte. Les éléments essentiels en sont la quantité d'iode intracellulaire dépendant surtout des apports nutritionnels, la thyroglobuline (TG) et la thyroperoxydase (TPO), dont le rôle est d'ioder les résidus tyrosils de la thyroglobuline et de coupler les iodotyrosines (MIT, DIT) pour former la T3 et la T4. La captation de l'iode se fait de façon active contre un gradient d'iode grâce à une protéine NIS (figure 1). Le rapport de l'iode libre «thyroïde/plasma» est normalement d'environ 30. L'expression du gène NIS est stimulée par la TSH et inhibée par l'iodure. Les anions tels que le thiocyanate (SCN-) et le perchlorate (HClO4-) inhibent le transport de l'iodure par la protéine NIS.
La réponse immunitaire à l'origine de la maladie est détaillée dans la figure 2.
La thyroïdite de Hashimoto est caractérisée par la présence d'AC antithyroïdiens : dans 90% des cas il s'agit d'AC anti-TPO et dans 20-50% d'AC anti-TG.9 Le goitre présente un infiltrat inflammatoire lymphocytaire, aggravé par l'élévation de la TSH qui stimule la croissance de la glande. Secondairement, la destruction des follicules conduit au relâchement d'hormones thyroïdiennes ce qui peut provoquer une phase d'hyperthyroïdie transitoire. La maladie de Basedow est liée à des AC circulants dirigés contre le récepteur de la TSH. Ces AC sont spécifiques de cette entité, stimulant l'hormonogenèse, la croissance de la glande et induisant le goitre. La production extrathyroïdienne d'AC dans les tissus lymphoïdes explique la persistance des AC même après ablation de la thyroïde, en particulier chez la femme enceinte qui conserve le risque de transmettre ces AC à son bébé. L'ophtalmopathie thyroïdienne et le myxœdème prétibial, rares chez l'enfant, ont une pathogenèse mal connue.
La thyroïdite de Hashimoto et la maladie de Basedow partagent donc un mécanisme immunitaire similaire et, sur le plan histologique, une infiltration inflammatoire lymphocytaire de degré variable. Cependant, dans la maladie de Basedow, le rôle des lymphocytes «helper» Th2, CD4+ qui activent la production d'anticorps est prédominant (figure 2). La communauté de mécanisme explique la variabilité du cours respectif de ces affections, une maladie de Basedow pouvant évoluer vers une thyroïdite de Hashimoto, l'inverse étant aussi possible.
L'hypothèse d'une prédisposition génétique repose sur l'association entre les thyroïdites auto-immunes et les anomalies chromosomiques ainsi que sur la fréquence élevée de ces affections chez la femme et les jumeaux lorsque l'un d'eux est affecté.5,10 Le risque de développer une maladie de Basedow ou une thyroïdite de Hashimoto est plus élevé (5-8%) chez la fille et les sœurs de ces patients.5 Certains allèles du complexe HLA tels que «HLA-DRB1*08» et «DRB3*0202» sont associés aux thyroïdites alors que d'autres tels que «HLA-DRB1*07» ont plutôt un effet protecteur.11 Chez le sujet prédisposé, la thyroïdite auto-immune peut être déclenchée par des facteurs environnementaux (tableau 3).12-14 Récemment, l'étude de plus de 3000 patients suivis pendant cinq ans a montré une corrélation entre la thyroïdite auto-immune et un régime riche en iode.14 Inversement, il semble que la carence en iode pourrait avoir un effet protecteur,15,16 étant entendu que la carence en iode peut elle-même induire un goitre.
Le tableau clinique classique comporte un goitre (deux tiers des cas). L'apparition du goitre est généralement précédée ou accompagnée de troubles peu spécifiques (tableau 4). Les signes classiques d'hypothyroïdie manquent le plus souvent. Le goitre est peu important, ferme mais à surface grumeleuse. On trouve parfois un ganglion isthmique central typique. Le dosage des AC anti-TPO permet de poser le diagnostic. Un taux élevé d'AC anti-TPO confirme le diagnostic même en l'absence de goitre. Le bilan se limite au dosage de la TSH et la T4 libre afin d'établir s'il existe un état d'hypothyroïdie. En âge pédiatrique, les dosages de la T4 totale, T3 totale et T3 libre sont généralement non contributifs à ce stade. Bien que le taux sérique de TG puisse augmenter lors du processus inflammatoire de la thyroïde, cette élévation est non spécifique, peu fiable et ce dosage est inutile en première intention. L'échographie n'est pas déterminante. Cependant, en cas de nodule suspect, une biopsie à l'aiguille fine, faite dans un centre de référence, sous contrôle échographique, peut être indiquée pour exclure une pathologie maligne.17
La l-thyroxine est le traitement de choix, la dose dépendant surtout de l'âge : comme la clairance de la T4 est plus élevée chez l'enfant que chez l'adulte, la dose nécessaire est proportionnellement plus importante. Il existe un consensus pour traiter à dose substitutive les cas de goitre avec hypothyroïdie confirmée sur le plan hormonal. Il est admis de traiter le goitre avec AC positifs mais sans hypothyroïdie afin de tenter de limiter le processus immunologique et faire diminuer le volume du goitre. Traiter l'élévation isolée des AC semble excessif dans la mesure où l'évolution pédiatrique est assez imprévisible avec des rémissions (guérisons ?) spontanées.18 L'ajustement de la dose se fait en fonction de l'évolution clinique et des dosages de TSH et de T4 libre. Attention au surdosage qui peut avoir pour conséquence un déficit d'attention (troubles scolaires), voire des troubles du comportement. En principe, le traitement se poursuit pendant deux ans : puis, selon la clinique, un essai d'arrêt thérapeutique est tenté sous surveillance étroite, en notant que la récidive est fréquente.
Bien que la maladie de Basedow se caractérise par un goitre diffus et un tableau classique d'hyperthyroïdie, son début est habituellement insidieux avec une symptomatologie qui prend souvent plusieurs mois avant d'être évocatrice (tableau 5). Il n'est pas rare que cette symptomatologie amène à consulter un pédopsychiatre. L'ophtalmopathie et le myxœdème prétibial sont peu fréquents. La TSH est fortement abaissée. Chez l'enfant, le taux des hormones thyroïdiennes est élevé (forme totale et libre). Contrairement à l'adulte, la thyrotoxicose à T3 est exceptionnelle. L'échographie peut être utile pour exclure un nodule toxique, surtout si le goitre est petit. Les AC anti-récepteurs de la TSH sont élevés en notant que les AC anti-TPO ou anti-TG sont aussi souvent positifs. L'accélération de la croissance staturale et l'avance de la maturation osseuse peuvent être observées si l'hyperthyroïdie dure depuis longtemps.
La mise en route du traitement freinateur de la thyroïde devrait être conduite par un spécialiste. Si la symptomatologie est sévère (toxicité cardiaque), une hospitalisation peut être nécessaire pour instaurer le traitement. Le consensus est de débuter par un traitement médicamenteux en utilisant les antithyroïdiens de synthèse, le carbimazol ou le propylthiouracile. Leurs effets indésirables sont la neutropénie et l'agranulocytose, plus fréquentes avec le propylthiouracile. La surveillance clinique est déterminante surtout pendant les trois premiers mois. Par ailleurs, il peut y avoir des rashes cutanés (2-5% des cas), une hépatopathie et des arthralgies. Lorsqu'ils sont présents, ces signes sont le plus souvent modérés et transitoires ; ils peuvent nécessiter un changement de traitement. Les bêtabloquants sont essentiels de par leur effet protecteur cardiovasculaire et ils font partie intégrante de la palette thérapeutique. Après normalisation de la fonction thyroïde, le spécialiste devra déterminer dans quelle mesure et à quel moment la dose de charge des antithyroïdiens doit être diminuée et surtout quand introduire une dose de l-thyroxine qui évite la progression du goitre liée à la stimulation par la TSH, tout en évitant une récidive (dose d'antithyroïdiens de synthèse trop faible). Lorsqu'il existe une ophtalmopathie qui est en général peu sévère chez l'enfant, un traitement à base de vitamine A est indiqué afin d'éviter des lésions cornéennes. Comme pour la thyroïdite de Hashimoto, la maladie de Basedow peut être transitoire. Selon l'évolution clinique et en prenant en compte l'intensité du processus auto-immun, en particulier le taux des AC anti-TSH, un arrêt de traitement peut être envisagé après une durée de deux ans. Le taux de récidive surtout chez l'enfant prépubère est important (75%). L'option chirurgicale doit être envisagée (thyroïdectomie) lorsque le traitement médicamenteux ne permet pas d'obtenir une freination adéquate (récidives) et/ou en cas d'effets indésirables graves. En fonction de l'âge et/ou du pays, un traitement par l'iode radioactif peut être pratiqué.