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La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un problème de santé publique. La prise en charge de la BPCO dépend de sa sévérité. Les médicaments les plus souvent utilisés sont les broncho-dilatateurs de courte et de longue demi-vie. La combinaison du tiotropium et d'un bêta-2 agoniste de longue demi-vie apporte de petits avantages sans influencer l'évolution de la maladie. Les stéroïdes systémiques sont à réserver pour les exacerbations sévères, et leur utilisation doit être limitée à deux semaines. Les stéroïdes inhalés comme traitement de fond sont à réserver pour les cas les plus sévères. Plusieurs nouvelles molécules sont à l'étude dans le traitement de la BPCO, mais la lutte pour la cessation définitive du tabagisme est un des éléments déterminants.
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une entité clinique complexe. La coexistence de plusieurs pathologies est la règle, en particulier d'une obstruction bronchique plus ou moins sévère, d'une bronchite chronique, d'une atteinte des petites voies aériennes aussi nommée bronchiolite et d'un emphysème pulmonaire caractérisé par la raréfaction du parenchyme. Les exacerbations de la BPCO,1 caractérisées par une augmentation de la dyspnée habituelle, par une majoration de la toux et par une augmentation du volume et de la purulence des expectorations sont à l'origine d'une morbidité et d'une mortalité importantes chez les patients atteints de cette maladie. Les sujets BPCO atteints principalement par la composante de bronchite chronique sont plus susceptibles de contracter des infections, en particulier bactériennes en raison de l'hypersécrétion de mucus. Ces infections bactériennes contribuent parfois à la mortalité de ces patients.2 L'infection bactérienne chronique des voies aériennes inférieures est un important stimulus pro-inflammatoire, dont l'importance sur la pathogenèse et sur l'évolution de la BPCO n'est pas encore bien connue.3 En cas d'exacerbation de BPCO, certaines études ont montré que le traitement antibiotique n'apporte pas de bénéfice supplémentaire à l'usage des stéroïdes systémiques.4 De plus l'usage des corticostéroïdes reste controversé dans la prise en charge au long terme de la BPCO. Certaines études récentes 5 sur l'usage des corticostéroïdes topiques dans la BPCO ne semblent pas montrer d'impact de ce médicament sur le déclin annuel attendu de la fonction pulmonaire.
Cet article à pour but de définir plus précisément le rôle des stéroïdes systémiques et inhalés dans le traitement moderne de la BPCO, en regard d'une revue de la littérature et en comparaison avec les autres molécules, en particulier le tiotropium (Spiriva®) et les bêta-2 agonistes de longue durée d'action (LABA). Quelques perspectives d'avenir seront également évoquées.
Les stéroïdes systémiques ne doivent être employés que lors des exacerbations de la BPCO sévère. Cependant leur usage est fréquent et parfois prolongé sans évidence de bénéfice. Une étude de 2001 a comparé les effets d'un traitement de stéroïdes systémiques selon deux formules, soit 0,5 mg/kg quatre fois par jour pendant trois jours, versus 0,5 mg/kg quatre fois par jour durant dix jours.6 Cette médication est supérieure au placebo, et elle parvient à diminuer le nombre d'échecs de traitement. Elle diminue la durée du séjour hospitalier et elle accélère la guérison. On note également une amélioration du FEV1.6 Le régime de dix jours est supérieur à celui de trois jours. La durée idéale d'un traitement de stéroïdes systémiques n'est pas établie. Vingt jours de traitement paraissent aussi efficaces que huit semaines.7 Le nombre des exacerbations dans les six mois de suivi n'est pas différent dans les deux groupes, même si un avantage contre le risque de récidive semble évident durant les trois premiers mois après l'exacerbation6 pour le groupe traité par dix jours de méthylprednisolone. Les effets secondaires, sous forme d'hyperglycémie et de glycosurie transitoire sont rares. A noter également une décompensation psychotique6 chez un patient traité durant dix jours. Sous stéroïdes systémiques, il faut également noter que le FEV1 des patients en exacerbation s'améliore dans les cinq premiers jours du traitement pour atteindre un plateau qui persiste jusqu'à six semaines sans grande modification.8 Même si la durée idéale du traitement de stéroïdes systémiques est toujours discutée, une attitude pragmatique consiste à traiter les patients entre cinq jours et deux semaines au maximum, voire de sevrer les stéroïdes avant la sortie de l'hôpital.9
L'usage des stéroïdes inhalés dans le traitement de la BPCO reste controversé. Par analogie au traitement de l'asthme dans lequel les stéroïdes inhalés sont la clé du succès, ces derniers sont largement utilisés dans l'idée de diminuer l'inflammation bronchique. Cependant, le profil de la réaction inflammatoire est très différent dans l'asthme et dans la BPCO. Les macrophages, les lymphocytes CD8+ et les polynucléaires neutrophiles caractérisent la réaction inflammatoire de la BPCO et ces cellules se trouvent en grand nombre dans les expectorations et dans le lavage broncho-alvéolaire des patients obstructifs chroniques non asthmatiques. Par contre, la réaction inflammatoire typique de l'asthme produit des polynucléaires éosinophiles, des mastocytes et des lymphocytes CD4+.10 De plus le profil des cytokines pro-inflammatoires impliquées dans les deux processus est très différent, avec l'interleukine 8 (IL-8), le tumor necrosis factor (TNF-a) qui prédominent dans la BPCO, et les interleukines 4, 5 et 13 (IL-4, IL-5 et IL-13) qui prédominent dans l'asthme.11 Les corticostéroïdes inhalés ont un puissant effet inhibiteur sur les éosinophiles et ils diminuent nettement leur survie.12 Dans la BPCO, les fortes doses de corticoïdes inhalés ne réduisent pas l'inflammation au niveau cellulaire ni la concentration des cytokines et des protéases.13 La BPCO semble donc une maladie cortico-résistante.14 Certaines études prétendent même que les stéroïdes inhalés inhibent l'apoptose de neutrophiles.15 Au plan des effets secondaires des stéroïdes inhalés, la littérature rapporte un certain nombre d'effets systémiques, plus marqués chez les patients âgés, peu mobiles et dénutris, comme une incidence plus élevée de cataracte, de glaucome, d'atrophie cutanée et d'ostéoporose par rapport au groupe contrôle.16
Puisque la controverse existe, la littérature rapporte également des séries qui montrent un bénéfice de l'usage des stéroïdes inhalés dans le traitement d'entretien de la BPCO en argumentant qu'il n'existe pas de marqueur cellulaire ni biochimique unique de l'inflammation bronchique et que les stéroïdes inhalés modifient le chémotactisme et la neutrophilie bronchique.17 D'autre part l'asthme et la BPCO sont parfois des pathologies intriquées ce qui peut expliquer la réponse aux stéroïdes de certaines catégories de patients, qui représentent selon certaines études 20% de la population des patients BPCO.18 Deux grandes études ont apporté des résultats négatifs par rapport à l'usage des stéroïdes inhalés dans la BPCO. L'étude de Copenhague19 et l'étude Euroscop16 n'ont recruté que des patients modérément obstructifs tabagiques repentis ou non, et elles n'ont pas permis d'établir un effet positif des stéroïdes inhalés sur le déclin du FEV1 et donc sur l'évolution de la maladie. Cependant l'étude ISOLDE20 a démontré un gain modeste sur le meilleur FEV1 obtenu (+ 80 ml) postbronchodilatateur, une amélioration de la qualité de vie et une diminution du nombre d'exacerbations chez des patients avec une BPCO sévère (FEV1 l 50% de la valeur prédite) traités par stéroïdes inhalés sur plus de six mois et ceci sans effet indésirable notable.
Il semble donc que les stéroïdes inhalés apportent un bénéfice sur la qualité de vie des patients atteints d'une BPCO sévère en diminuant le nombre d'exacerbations. Le bénéfice fonctionnel par contre reste discutable. La présence d'éosinophiles dans les expectorations est peut-être un moyen d'identifier les patients BPCO susceptibles de répondre à un traitement de stéroïdes systémiques ou inhalés.21 L'étude TORCH qui est encore en cours doit donner des informations concernant l'utilité d'un traitement combiné de bêta-2 agonistes de longue durée d'action (LABA) et stéroïdes inhalés,22 avec comme objectif premier l'impact de cette association sur la mortalité des patients avec BPCO.
Les broncho-dilatateurs restent le principal traitement de la BPCO. Des études récemment publiées rapportent que le tiotropium pris à raison d'une dose journalière chez le patient BPCO produit une broncho-dilatation prolongée, une diminution de la dyspnée, une diminution des exacerbations et une augmentation de la qualité de vie, documentée sur la base de questionnaires validés dans ce domaine.23 De plus le tiotropium permet une réduction de la perte du FEV1 sur la durée, même chez les patients qui continuent de fumer.24 Cette affirmation mérite d'être confirmée par d'autres travaux, car la seule mesure capable à l'heure actuelle d'enrayer le déclin de la fonction pulmonaire est la cessation définitive du tabagisme.25 Une réponse défavorable au début d'un traitement de broncho-dilatateur n'exclut pas forcément une amélioration des symptômes et de la fonction pulmonaire sur le long terme.26 Par contre, les broncho-dilatateurs n'ont pas d'impact sur le déclin de la fonction pulmonaire dans la BPCO, à l'exception peut-être du tiotropium. Les recommandations internationales ont changé à la lumière des résultats qui montrent une supériorité des broncho-dilatateurs de longue demi-vie (salmétérol, formotérol, tiotropium) par rapport aux bêta-2 stimulants de courte durée d'action 27 en traitement de fond de la BPCO. Un traitement de secours sous forme de broncho-dilatateur de courte demi-vie est toujours d'actualité.
Les bêta-2 stimulants de longue demi-vie présentent quelques différences de pharmacocinétique. Le formotérol a une entrée en action plus rapide que le salmétérol, moins de dix minutes versus vingt minutes. Par contre, l'effet maximal attendu est atteint après une à deux heures pour les deux molécules.28 Des études comparatives ne sont pas parvenues à démontrer d'avantage pour une molécule plutôt qu'une autre, ni sur le plan du bénéfice ni sur le plan des effets secondaires.29 A noter toutefois une incidence supérieure d'effets secondaires cardiovasculaires avec les bêta-2 stimulants de longue demi-vie chez les patients âgés avec maladie cardiovasculaire sous-jacente. Des études supplémentaires sont en cours pour déterminer quel bronchodilatateur est à utiliser en première ligne dans le traitement de la BPCO stable. La théophiline n'est plus guère utilisée, malgré ses effets bénéfiques, comme le soutien de la contraction diaphragmatique, l'augmentation de la clairance muco-ciliaire, l'effet cardiotonique et les propriétés anti-inflammatoires. Les effets secondaires de cette molécule et les interactions fréquentes avec de nombreuses substances rendent son utilisation délicate.29 La combinaison de bêta-2 stimulant de longue durée d'action et de tiotropium semble améliorer la fonction pulmonaire de façon plus marquée que le tiotropium seul,30 sans pour l'instant démontrer une influence favorable sur l'évolution de la maladie. Des études sont en cours pour préciser ce point.
Les nouvelles molécules testées dans le traitement de la BPCO sont le cilomilast et le roflumilast, des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 avec des propriétés anti-inflammatoires diverses. Ces molécules semblent aussi efficaces que la béclométhasone, mais avec des effets secondaires digestifs non négligeables. Des études supplémentaires sont nécessaires pour préciser leur réelle efficacité en pratique clinique.31 Enfin les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes, avec leurs effets anti-inflammatoires, semblent améliorer la fonction pulmonaire, les scores de dyspnée et la qualité de vie des patients atteints d'une BPCO stable,32 même s'ils ne sont que peu utilisés dans la BPCO.
La problématique de la BPCO est un vrai problème de santé publique, pour ne pas parler d'épidémie. Son évolution lentement défavorable dans la plupart des cas pose des questions brûlantes d'attitude thérapeutique, pour déterminer qu'elle est la prise en charge idéale. Les broncho-dilatateurs de longue demi-vie restent le premier médicament à utiliser dans la BPCO stable. Leur combinaison semble apporter un petit bénéfice, mais les études à disposition ne sont pas suffisamment affirmatives pour justifier une combinaison de médicaments dans tous les cas, surtout au vu des coûts de santé publique engendrés par ces prescriptions. Les broncho-dilatateurs de courte demi-vie sont toujours recommandés comme médicaments de secours. Les stéroïdes systémiques sont à réserver exclusivement pour les exacerbations de BPCO sévère et la durée du traitement stéroïdien per os ne doit idéalement pas dépasser deux semaines. Les stéroïdes inhalés dans la BPCO sont toujours ardemment discutés. Leur prescription n'influence pas le devenir de la maladie, mais diminue le nombre d'exacerbations et par ce phénomène améliore la qualité de vie des patients. Une attitude pragmatique consiste donc à réserver la prescription des stéroïdes inhalés en combinaison avec des broncho-dilatateurs dans les cas de BPCO sévère avec exacerbations fréquentes. A noter enfin dans la prise en charge de la BPCO, une des mesures les plus efficaces est l'aide à la cessation définitive du tabagisme.