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Le traitement antiandrogénique dans le cadre d'un cancer de la prostate est associé à un risque accru d'ostéoporose et de fracture. La survenue d'une fracture est un facteur défavorable sur la survie. Un médicament antirésorbant, tel que le zolédronate, prévient la perte osseuse sous traitement antiandrogénique.
L'ostéoporose n'est pas l'apanage de la femme, l'homme est également concerné bien qu'avec une prévalence moindre. Les hypothèses avancées pour cette différence sont :
1. l'acquisition d'une masse osseuse plus importante pendant la croissance ;
2. de plus grandes dimensions extérieures des os ;
3. l'absence d'équivalent «ménopause» bien individualisé ;
4. une vitesse de perte osseuse liée à l'âge moins rapide et
5. peut-être une moindre espérance de vie.
Néanmoins, un tiers des fractures de hanche survient chez l'homme, s'accompagnant d'une morbidité et d'une mortalité plus importantes que chez la femme. Beaucoup plus souvent que chez la femme, une cause est identifiée à l'origine de l'ostéoporose masculine, pour environ à 60% des cas. Comme chez la femme, le diagnostic d'ostéoporose est porté chez l'homme en mesurant la densité minérale osseuse par absorptiométrie biphotonique (DXA). En l'absence de consensus pour une définition au «masculin» de l'ostéoporose en termes de T-score, ce sont les règles établies par l'OMS pour la femme qui sont utilisées. Le métabolisme osseux est sous le contrôle des stéroïdes sexuels, et tout particulièrement les estrogènes 1 qui, chez l'homme, proviennent principalement de l'aromatisation de la testostérone par une enzyme clé : l'aromatase tissulaire.
Le cancer de la prostate 2 est à double titre lié au tissu osseux : il est ostéophile avec survenue fréquente de métastases osseuses, et hormono-dépendant, sensible à des traitements antiandrogéniques. Ces traitements antiandrogéniques (ADT pour Androgen Deprivation Therapy dans la littérature anglophone) comprennent la castration chirurgicale (orchidectomie bilatérale, ADT «continue») ou chimique par administration répétée d'agoniste du GnRH (ADT «intermittente», voire réversible). La diminution des stéroïdes sexuels induite, aussi bien testostérone qu'estradiol, nécessaire au contrôle de l'atteinte prostatique, expose à une augmentation du risque d'ostéoporose. Ainsi, la maladie et ses traitements sont dans le cas du cancer de la prostate à l'origine d'une augmentation du risque d'événements fracturaires.
De nombreuses études ont rapporté une association entre l'utilisation des ADT et la diminution de la densité minérale osseuse (DMO) en cas de cancer de la prostate. Kiratli 3 a mesuré la DMO à la hanche et au rachis chez trente-six patients avec cancer de la prostate comparant ceux sans ADT avec ceux sous ADT soit «continu» (castration chirurgicale), soit «intermittent» (agoniste du GnRH) pendant des durées de deux à dix ans (figure 1). La DMO fémorale est significativement plus basse chez les patients sous ADT par rapport à ceux avec cancer de la prostate non traité. Au temps 0, les DMO du rachis et de la hanche des patients avec cancer sont similaires à des patients contrôles. Une perte de DMO, plus marquée à la hanche qu'au rachis, est observée, d'autant plus marquée que l'ADT est continu par rapport à intermittent et que la durée du traitement est prolongée. Néanmoins, d'autres études, dont celle de Conde,4 rapportent une prévalence élevée d'ostéopénie (56%) et d'ostéoporose (23%) chez des hommes avec cancer de la prostate sans métastases osseuses et sans ADT, soulignant la probable importance des facteurs de risque associés tels que l'âge, les habitudes toxiques associées ou la sédentarité.
Plusieurs études rétrospectives suggèrent une augmentation de l'incidence des fractures chez des patients avec cancer de la prostate traités par ADT. Daniell 5 a étudié des patients avec cancer de la prostate. Il rapporte une incidence cumulée de fractures de 50% sur neuf années de suivi chez les dix-sept orchidectomisés comparée à moins de 10% d'incidence chez les vingt-trois patients non opérés. Une étude récente 6 a analysé des données concernant plus de 50 000 patients atteints de cancer de la prostate entre 1992 et 1997. Le but primaire de l'analyse est la survenue de fracture en fonction du traitement (figure 2). Parmi les patients survivant au moins cinq ans après le diagnostic, 19,4% de ceux qui reçoivent une ADT ont présenté une fracture contre 12,6% chez ceux sans ADT (p 0,001). Les patients orchidectomisés ont la plus forte incidence de fractures. Par ailleurs, une relation statistiquement significative existe entre l'augmentation du nombre de doses d'agoniste du GnRH administrées et l'augmentation du risque de fractures.
Chez l'homme, la mortalité dans l'année qui suit une fracture de hanche est deux fois plus importante que chez la femme. Oefelein 7 a suivi un collectif de près de 200 patients avec cancer de la prostate sous ADT en évaluant la relation entre leur survie globale et la survenue de fractures (figure 3). Vingt-quatre fractures ont été rapportées chez les 195 patients mais dont quatorze sont survenues avant l'initiation de l'ADT, en relation possible soit avec une fragilité osseuse liée ou non au cancer, soit à des localisations métastatiques. La survie moyenne globale a été de 121 et 160 mois dans les sous-groupes avec et sans fracture respectivement (p = 0,04). Par ailleurs, il semble que la survenue d'un événement fracturaire est un facteur prédictif défavorable et indépendant, en particulier du stade de la maladie, pour la survie de ces patients. Ces éléments incitent à dépister les patients les plus à risque sur le plan osseux, en mesurant leur DMO et à envisager un traitement.
Optimaliser l'apport en calcium et en vitamine D est la première étape de toute prise en charge ostéoporotique et ceci d'autant plus que les patients atteints de cancer de la prostate sont en moyenne âgés et que l'utilisation de traitements visant à inhiber la résorption osseuse, de par l'effet de limitation du flux calcique venant de l'os, va générer une hyperparathyroïdie secondaire.
Ockrim 8 a suivi un groupe de vingt patients avec cancer de la prostate sous estrogénothérapie par voie transdermique. Au terme d'une année de traitement, cliniquement bien toléré, l'évolution de la DMO est favorable au rachis lombaire, au col fémoral et à la hanche totale, seul site où le gain est statistiquement significatif (p = 0,031) faisant conclure que ce traitement prévient la perte osseuse chez des patients avec cancer de la prostate.
Les SERM ont comme particularité de se comporter comme des agonistes aux estrogènes ou comme des antagonistes en fonction du tissu avec lequel ils interagissent. L'un d'entre eux, le raloxifène (RLX) (Evista®), utilisé dans le traitement et la prévention de l'ostéoporose postménopausique, a une action estrogénique sur l'os et antiestrogénique sur la sphère génitale, ce qui pouvait faire envisager de l'utiliser chez l'homme sans risque de féminisation. Nous avons montré 9que le RLX augmentait les taux d'estradiol et diminuait le remodelage osseux chez des patients sains d'âge moyen, avec les taux de stéroïdes sexuels les plus bas. Smith 10 a mené une étude ouverte randomisée de douze mois comparant l'effet du RLX versus pas de RLX sur la prévention de la perte osseuse induite par un traitement de GnRH chez quarante-huit patients avec cancer de la prostate sans métastases osseuses. Sous RLX, des gains significatifs sont observés au niveau du trochanter (p 0,001) et de la hanche totale (p 0,001) dans le groupe traité avec un gain non significatif au rachis lombaire.
Les bisphosphonates injectables tels que le pamidronate (Arédia®) et le zolédronate (ZOL) (Zometa®) sont largement utilisés dans le traitement des hypercalcémies malignes et en cas de métastases osseuses. Le Zometa® qui est reconnu dans l'indication du traitement des métastases condensantes de cancer de la prostate est également en phase III de développement dans l'ostéoporose fracturaire. Une étude multicentrique,11 randomisée, en double aveugle contre placebo a été menée pour évaluer l'effet du ZOL en prévention de la perte osseuse induite par l'ADT chez l'homme avec cancer de la prostate non métastatique. Un collectif de 106 hommes, débutant une ADT a reçu du ZOL à la dose de 4 mg tous les trois mois pendant une année (pour mémoire, la dose utilisée dans les indications oncologiques est de 4 mg toutes les trois à quatre semaines, et la dose en cours de validation dans l'ostéoporose est de 5 mg une fois par année). Les résultats (figure 4) rapportent au niveau lombaire, un gain de 5,6% de DMO sous ZOL et une perte de 2,2% sous placebo. De même à tous les sites de la hanche (col, trochanter et hanche totale), la DMO augmente sous traitement et diminue sous placebo. A tous les sites, la différence est statistiquement significative entre le groupe traité par ZOL par rapport au groupe placebo. De ce fait et à la dose utilisée, le ZOL augmente la DMO au rachis et à la hanche à une année chez des patients avec cancer de prostate non métastatique et sous ADT.
La castration chirurgicale ou chimique réduit les taux de testostérone et d'estradiol. Cette dernière hormone joue un rôle essentiel dans le contrôle du métabolisme osseux chez le sujet de sexe masculin. Cette carence hormonale est associée à un risque accru d'ostéoporose et de fracture. Ce risque est prévenu par un antirésorbant tel que le zolédronate.