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Les immunoglobulines polyclonales intraveineuses (IVIg) sont préparées à partir de plasmas «poolés» provenant de 3000 à 20 000 (jusqu'à 100 000) donneurs de sang sains. Les produits à disposition sont actuellement d'une grande sécurité biologique, grâce à plusieurs étapes de purification (ultracentrifugation, chromatographie, traitement en pH acide, microfiltration, etc.) et aux techniques de dépistage des virus.
Les IVIg contiennent essentiellement des immunoglobulines d'isotype IgG (fig.1), des traces d'IgA, ainsi que d'autres protéines telles que les molécules CD4, CD8, des molécules HLA libres et certaines cytokines. Les préparations d'IVIg représentent un très vaste répertoire de région variable d'anticorps (permettant de fixer des antigènes) couvrant plus de 106 spécificités différentes. Ces multiples spécificités permettent certainement de couvrir l'intégralité du répertoire d'anticorps que l'on peut retrouver dans un sérum humain normal à l'âge adulte. Les IVIg sont donc formés de ces anticorps, qui sont dirigés contre les pathogènes et des antigènes étrangers, et qui sont critiques pour la thérapie substitutive humorale dans les déficits immunitaires. Les IVIg sont également composées des anticorps «naturels» capables d'interagir avec des idiotypes (fig. 1) et qui semblent être essentiels pour l'immunomodulation observée lors de l'administration d'IVIg dans les maladies auto-immunes (voir ci-dessous et réf. 1).
Les IVIg sont administrées par voie intra-musculaire depuis 1950 (voie d'administration pouvant être très douloureuse), puis par voie intraveineuse depuis 1960. Une forme d'administration sous-cutanée est en développement. Le catabolisme des IVIg diffère selon les études, en moyenne, on estime la demi-vie entre trois et quatre semaines.
Les produits à disposition sur le marché contiennent des IVIg dites «non spécifiques», on peut trouver également des produits contenant des immunoglobulines dites «spécifiques» c'est-à-dire enrichies par l'apport de donneurs hyperimmuns. Citons par exemple les IVIg CMV hyperimmunes, enrichies en anticorps anti-CMV (utilisées dans les infections aiguës à CMV). Des produits hyperimmuns sont disponibles contre de nombreux virus, hépatite B, tétanos, rubéole, vaccine, rage, etc. toutefois l'utilisation des produits hyperimmuns reste controversée dans bien des cas. Les besoins mondiaux en IVIg pour une année sont estimés à 40 tonnes.
Le sérum normal contient des anticorps naturels qui sont d'isotypes IgG, IgM et IgA. Ces anticorps sont dits naturels puisqu'ils sont générés en l'absence d'immunisation et indépendamment de l'exposition à un peptide étranger. Leur répertoire reste inchangé de l'enfance à la vie adulte. Les anticorps naturels ont la capacité d'interagir avec des idiotypes (anticorps anti-idiotype), avec des cytokines (anti-TNF, anti-IL-1) ou avec des récepteurs (anti-Fas par exemple). Plusieurs fonctions ont été proposées pour ces anticorps naturels. Ils peuvent fixer des pathogènes et jouer un rôle dans la défense contre les infections, participer à l'élimination de particules, de cellules sénescentes ou de cellule tumorale. Une majorité de ces anticorps naturels sont des auto-anticorps de nature IgG, ce qui implique un rôle des lymphocytes T CD4 auto-réactifs (helper). Il y a par ailleurs des évidences qui montrent que des auto-antigènes peuvent stimuler les cellules B auto-réactives et conduire à la production d'auto-anticorps naturels. Les anticorps naturels sont plus polyréactifs que les anticorps immuns, pouvant ainsi lier plusieurs antigènes.1 Les anticorps naturels présents dans les IVIg sont responsables de leurs effets immunomodulateurs.
En immunologie les IVIg peuvent être utilisées pour deux approches. La première est la plus classique, elle consiste à prévenir des infections bactériennes ou virales par la substitution d'anticorps absents ou présents en faible quantité. Il s'agit avant tout des déficits immunitaires primaires ou secondaires. La seconde est plus débattue puisqu'il s'agit de l'administration d'IVIg pour obtenir un effet d'immunomodulation par un rééquilibrage du système immunitaire.
Thérapie substitutive pour les immunodéficiences primaires et secondaires
Dans les immunodéficiences primaires, les IVIg sont clairement indiquées pour toutes les maladies qui entraînent un déficit de la production d'immunoglobulines. Il s'agit des immunodéficiences combinées sévères, dont les défauts génétiques touchent à la fois l'immunité humorale et cellulaire, les immunodéficiences qui entraînent des déficits de l'immunité humorale (agammaglobulinémie, immunodéficience commune variable, etc.) ou d'autres maladies qui s'accompagnent de déficits immunitaires graves comme l'ataxie télangiectasie ou le syndrome de Wiskott-Aldrich. En général, l'administration d'IVIg dans ces maladies est bien documentée et approuvée (sur la base d'essai clinique). Il
s'agit d'une administration préventive. Le dosage des IVIg reste l'objet de controverse, car malgré l'administration d'IVIg qui réduit sensiblement les nombres d'infections et leur sévérité, certains patients sont toujours régulièrement infectés. L'administration d'IVIg à raison de 0,3 g/kg chez l'adulte et 0,4 g/kg chez l'enfant toutes les trois à quatre semaines est la dose minimale, toutefois un travail récent montre qu'en doublant ce dosage (0,6 g/kg chez l'adulte et 0,8 g/kg chez l'enfant), on réduit de manière significative le taux d'infection. Compte tenu du prix des IVIg, une attitude pragmatique serait de commencer par le dosage inférieur, et d'augmenter si le patient continue à développer des infections sévères (plus de 2/an). Le taux sérique d'IgG devant être au minimum de 5g/l, mais un taux de 9,5 g/l est parfois nécessaire pour réduire de manière significative les infections.2
Dans les immunodéficiences secondaires, la situation est plus controversée. On admet en général sur la base d'études contrôlées que l'administration d'IVIg est recommandée en prévention dans le myélome multiple et les leucémies lymphatiques chroniques en cas d'infections à répétitions, après transplantation de moelle osseuse allogénique (transplantation de cellules souches hématopoïétiques), en cas de catabolisme accru (entéropathies exsudatives, grands brûlés), ou dans le sida chez l'enfant. Toutefois même dans ces indications, la situation est régulièrement remise en question, c'est par exemple le cas de la thérapie substitutive après transplantation de cellules souches hématopoïétiques qui a fait l'objet d'un travail récent, remettant en cause l'utilité du traitement.3 D'autres travaux seront nécessaires pour clarifier ces indications. L'avis d'un immunologiste nous semble recommandé pour toutes les situations atypiques, avant de prescrire à «l'aveugle» des IVIg. Quand il s'agit non plus de prévenir, mais de traiter des infections sévères, les données sont encore moins convaincantes, à l'exception notable des érythroblastopénies en rapport avec une infection à parvovirus B19. Dans d'autres infections virales, les données ne sont pas assez convaincantes pour proposer systématiquement l'administration d'IVIg par exemple dans la pneumonie à CMV ou lors de récidive d'hépatite B post-transplantation (IVIg hyperimmunes). Les IVIg ont été suggérées dans le traitement de la sepsis, mais actuellement les études publiées ne sont pas assez solides pour proposer les IVIg dans cette indication à l'exception peut-être de la sepsis néonatale ou dans des situations bien précises comme le choc toxique à streptocoques.4 Les IVIg en prophylaxie dans les soins intensifs pour des patients sévères (polytraumatisés, post-chirurgie cardiaque par exemple) sont discutées et semblent efficaces, mais compte tenu du coût, des études supplémentaires en particulier pour bien définir les sous-groupes de patients qui peuvent en bénéficier sont nécessaires. On peut relever que dans toutes ces études le dosage initial des immunoglobulines, avant perfusion, n'est pas un indicateur utile.
Un problème clinique qui revient régulièrement est celui de patients adultes avec des infections à répétition (plus de trois par an nécessitant une antibiothérapie) et qui ont un dosage normal des immunoglobulines ou une sous-classe d'immunoglobulines IgG abaissées. Dans ces situations, il convient tout d'abord d'avoir une idée précise de la fonction immunitaire. Le dosage des immunoglobulines et des sous-classes bien sûr, qui permet de s'assurer en sus de l'anamnèse que le patient n'a pas une immunodéficience commune variable qui peut être parfois peu sévère, est nécessaire. Mais il est également utile d'explorer la voie de l'immunité cellulaire (les lymphocytes B ont besoin d'être activés par les lymphocytes T CD4+ pour produire les immunoglobulines IgG, IgA ou IgE). On demandera une cytométrie de flux (FACS) pour analyser le nombre de lymphocytes T et les sous-populations (CD3+, CD4+ , CD8+, CD19/20), et on dosera les anticorps spécifiques contre des germes fréquents comme le pneumocoque ou l'hémophilus influenza. On proposera éventuellement un test de vaccination pour analyser l'efficacité de la réponse immunitaire.
Les mécanismes qui expliquent l'efficacité des IVIg dans la thérapie substitutive en prévention ou éventuellement en phase aiguë d'une infection, sont avant tout la neutralisation des virus et des toxines, en permettant la liaison du complément ou en induisant l'opsonisation et la phagocytose des germes impliqués. Mais, des données biologiques indiquent que les IVIg peuvent également agir par des mécanismes immunomodulateurs comme le rééquilibrage des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6 ou TNF-a), en induire des cytokines anti-inflammatoires (IL-1-Ra), voire en inhibant la production des cytokines.1
Thérapies immunomodulatrices dans les maladies auto-immunes
L'immunomodulation induite par les IVIg est bien acceptée sur la base de travaux scientifiques et également en clinique depuis les études qui ont établi son efficacité dans le purpura idiopathique thrombocytopénique il y a vingt ans.5 Depuis, d'autres maladies auto-immunes comme le syndrome de Guillain-Barré,6 la polyneuropathie chronique démyélinisante,7 la myasthénie grave,8 la sclérose multiple,9 la polymyosite-dermatomyosite,10,11 le syndrome de Kawasaki,12 la maladie greffe contre hôte après transplantation de cellules souches hématopoïétiques, ont tous été montrés pouvant bénéficier de perfusion d'IVIg. Cette liste non exhaustive s'allonge d'ailleurs régulièrement (tableau 1).
Les mécanismes démontrés ou suspectés pour expliquer les effets immunomodulateurs sont multiples. L'action est médiée par le fragment Fc ou par le fragment Fab des IVIg (fig. 1). Les «ligands» peuvent être :
I Les récepteurs des fragments Fc, bloquant l'action des cellules qui expriment les récepteurs Fc comme les macrophages, les lymphocytes.
I Des facteurs pro-inflammatoires, comme des cytokines, des complexes immuns, des facteurs des compléments, avec comme conséquence une diminution de l'activité inflammatoire.
I Des anticorps, bloquant ou neutralisant des auto- ou allo-anticorps circulants (effet anti-idiotype).
I Les lymphocytes B, avec comme effet un contrôle du répertoire des lymphocytes B et une régulation de la production d'anticorps.
I Des lymphocytes T ; ce qui peut entraîner une régulation de la production de cytokines des lymphocytes CD4+ (helper), ainsi que la neutralisation des superantigènes.
I D'autres types cellulaires conduisant à la régulation de l'apoptose et/ou à l'inhibition de la prolifération cellulaire.
Tous ces mécanismes ne sont bien évidemment pas mutuellement exclusifs et peuvent également être synergiques (fig. 2).
Dans les maladies auto-immunes décrites dans le tableau 1, on peut différencier celles qui ont fait l'objet d'études contrôlées et dont l'indication est bien reconnue et en général remboursées par les caisses-maladie. D'autres, ont fait l'objet d'étude contrôlée avec un bénéfice certain même si elles concernent parfois un petit collectif, une dernière catégorie est celles dont le bénéfice n'est pas clairement établi. Dans ces deux situations des études supplémentaires sont nécessaires pour valider l'indication. Concernant les pathologies dont l'indication n'est pas encore très claire, on peut tirer de ces différents travaux quelques règles générales pour le traitement des maladies auto-immunes, des règles qui sont globalement acceptées par les experts du domaine et qui sont résumées dans le tableau 2. Ces règles s'appliquent en particulier pour les vasculites et les collagénoses. Elles ont fait l'objet de plusieurs travaux, la plupart étant de petites séries dont il est difficile de tirer des conclusions générales, les IVIg ayant généralement été utilisées comme traitement de deuxième intention. En ce qui concerne les vasculites ANCA posititives, un travail randomisé en double aveugle sur un petit collectif a bien montré une meilleure efficacité dans la phase aiguë si les IVIg sont ajoutées au traitement classique. Sur le long terme cependant, les deux groupes se comportent de manière identique.13 Un dernier point intéressant concerne l'utilisation des IVIg comme thérapie substitutive après un traitement immunosuppresseur prolongé comme dans les vasculites. L'analyse des patients enrôlés dans certaines études du groupe européen d'étude des vasculites (EUVAS), a montré que 20% avaient des taux d'anticorps très bas, cette baisse touchant pour la moitié d'entre eux tous les isotypes. Quatre-vingts pour cent de ce sous-groupe développent des infections (indépendamment du nombre de granulocytes) (données non publiées). L'utilisation des IVIg dans ces cas pourrait avoir un double effet : prévention des infections et peut-être de la récidive.
On peut ajouter à ce tableau l'intérêt de l'utilisation des IVIg dans certaines maladies auto-immunes chez les patients qui sont résistants aux médicaments classiquement utilisés, en tant que médicaments d'épargne stéroïdienne (par exemple : ITP, dermatomyosite, asthme stéroïdes-dépendant, etc.), et en général, en association avec d'autres médicaments, classiques ou plus novateurs comme les anticorps anti-TNF ou les anticorps anti-CD20 (le CD20 est un marqueur spécifique des lymphocytes B).
Depuis la première utilisation des IVIg dans le purpura idiopathique thrombocytopénique, des progrès considérables ont été effectués dans la compréhension des mécanismes immunomodulateurs des IVIg. Les IVIg ne sont plus uniquement reconnus pour leur efficacité dans le traitement substitutif des déficits immunitaires humoraux, primaire ou secondaire mais également comme un traitement efficace pour toute une série de pathologies auto-immunes. Les indications sont d'ailleurs en constante expansion, compte tenu du fait que les effets secondaires des IVIg sont mineurs dans la grande majorité des cas. Le prix reste un obstacle majeur dans la généralisation des indications ce qui fait que dans les maladies auto-immunes, les IVIg restent pour l'instant un traitement de second choix dans la plupart des cas. Cette situation pourrait toutefois changer, avec l'arrivée des nouveaux anticorps comme les anti-TNF ou les anticorps anti-CD20 qui sont également extrêmement onéreux. Dans les maladies auto-immunes, la place de ces nouveaux agents ainsi que celle des IVIg reste encore très souvent à trouver, et seules des études multicentriques contrôlées seront à même de répondre à toutes les questions. Dans les situations peu claires, l'avis d'un immunologiste est souvent nécessaire pour poser l'indication à l'administration des IVIg.
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