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L'interféron pégylé (PEG-IFN) est le traitement de choix du virus de l'hépatite B chronique (VHB) chez les patients n'y présentant pas de contre-indication. L'association de ce traitement à la lamivudine n'en change pas l'efficacité. Chez les patients n'ayant pas répondu au PEG-IFN ou y présentant des contre-indications, l'usage prolongé de la lamivudine est limité par l'apparition fréquente de mutations et l'échappement au traitement nécessitant l'usage d'autres antiviraux : l'adéfovir est un premier choix. Son efficacité est confirmée et le risque de résistance est très faible. Cependant, le traitement d'avenir du VHB chronique semble être l'entécavir : cet inhibiteur sélectif de la polymérase VHB entraîne une réponse virale supérieure à celle de la lamivudine, est bien supporté et n'est associé qu'à un faible risque de résistance même lors de traitement prolongé.
L'hépatite B est un important problème de santé publique : le tiers de la population mondiale a été en contact avec le virus et 350 millions de personnes souffrent d'une infection chronique. La mortalité liée à ce virus est également importante avec un million de décès par an liés à la cirrhose et au cancer hépato-cellulaire.
L'indication au traitement de l'hépatite B chronique comporte les éléments indiqués dans le tableau 1.
Les traitements actuellement disponibles du VHB comprennent : l'interféron alpha standard (IFN) et pégylé (PEG-IFN), la lamivudine et l'adéfovir (tableau 2).
Les facteurs prédictifs de réponse à ces différents traitements sont : une faible charge virale (l 107 copies/ml), des transaminases élevées (L 5N), une activité histologique marquée, l'absence de coinfection delta et VIH, le sexe féminin et une infection survenue à l'âge adulte.
L'interféron a deux modes d'action : d'une part par une action antivirale et antiproliférative par inhibition de la réplication virale, d'autre part, il renforce la réponse immunitaire de l'hôte. Le traitement est souvent difficile en cas de cirrhose en raison : 1) de ses effets hématologiques et 2) du risque de décompensation de la fonction hépatique. Le traitement est contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée.
La lamivudine est un analogue nucléosidique qui inhibe directement l'ADN polymérase du VHB. Ce traitement a pour avantage de pouvoir être administré en cas de cirrhose même décompensée. Ses effets secondaires et ses contre-indications sont négligeables. Son inconvénient majeur est la survenue fréquente de résistance secondaire à l'émergence de mutants (15-30% à 1 an, 60-70% à 4 ans). L'apparition de résistances est plus fréquente chez les patients avec des niveaux élevés d'ADN VHB avant traitement.
L'adéfovir bloque la synthèse de l'ADN VHB. Les effets secondaires de l'adéfovir sont rares et consistent surtout en une augmentation réversible de la créatinine. L'apparition de résistances est rare (0%, 3% et 5,9% après 1, 2 et 3 ans de traitement), ce qui en fait un traitement de choix lors de résistance à la lamivudine. Les mutants résistant à l'adéfovir sont généralement sensibles à la lamivudine et à l'entécavir.
La réponse au traitement se définit en termes de réponse biologique, virologique ou histologique ainsi qu'en termes de réponse pendant le traitement ou de réponse virale soutenue, c'est-à-dire la persistance de la réponse virale six mois après l'arrêt du traitement. Une réponse complète se définit comme une diminution significative de la virémie (L 2 log ou ADN indétectable), la perte de l'antigène HBe ainsi que l'apparition d'anticorps anti-HBe.
Les patients Ag HBe positif (HBe+) ont une séroconversion plus importante sous IFN que sous lamivudine ou adéfovir, avec une réponse soutenue après survenue de la séroconversion de l'ordre de 90% (tableau 3). Les patients HBe négatif (HBe-) ont un taux de rechute à l'arrêt du traitement de 80 à 90%, ce qui justifie un traitement prolongé (tableau 4).
Basées sur les conclusions de plusieurs méta-analyses, les recommandations de la conférence de consensus sur le VHB de 2002 sont résumées dans le tableau 5.1
L'IFN est le traitement de premier choix. En cas de contre-indication, d'intolérance ou d'échec à ce traitement, la lamivudine est indiquée. Le traitement doit être poursuivi pendant quatre à six mois après obtention d'une réponse virologique (confirmée à deux reprises à deux mois d'intervalle). En cas de récidive à l'arrêt du traitement, la lamivudine peut être réintroduite comme traitement de maintien en l'absence de résistance.
Les indications à l'adéfovir sont les mêmes que pour l'IFN et la lamivudine mais, en Suisse, l'indication à ce traitement n'est acceptée que lors de l'émergence de résistance à la lamivudine ou lors de coinfection VIH. La poursuite du traitement de lamivudine quatre à douze semaines après le début de l'adéfovir permet d'éviter les risques de poussées d'hépatite.
Il est à noter que le PEG-IFN n'a pas encore fait l'objet de recommandation en ce qui concerne le traitement du VHB. Cependant, des études ultérieures à la conférence de 2002 ont démontré son efficacité et le PEG-IFN alfa-2a est désormais remboursé en Suisse par les caisses-maladie pour une durée de douze mois dans le cadre du traitement de l'hépatite B chronique.
Les études récentes publiées ou présentées aux récents congrès américain (Boston, novembre 2004) et européen (Paris, avril 2005) apportent des éléments nouveaux par rapport à la conférence de consensus de 2002. Ils portent essentiellement sur l'efficacité du PEG-IFN, seul ou en association à la lamivudine, sur le rôle des génotypes dans la réponse au traitement et sur de nouveaux antiviraux.
Chez les patients HBe+, une étude multicentrique, randomisée contrôlée,2 démontre que le PEG-IFN alfa-2a (Pegasys®) 180 mg 1x/sem pendant 48 semaines, seul ou en association avec 100 mg de lamivudine/j, entraîne une réponse virale soutenue significativement plus importante que la lamivudine seule. Par ailleurs, l'association PEG-IFN et lamivudine n'est pas plus efficace que le PEG-IFN en monothérapie.2,3 La tolérance du traitement de PEG-IFN est également bonne avec moins de 3% d'arrêt du traitement (tableau 6).
Le PEG-IFN alfa-2b (PegIntron®) à raison de 100 mg/sem pendant 52 semaines permet également d'obtenir une réponse virale soutenue chez 29% de patients non répondeurs à un traitement d'IFN standard et 23% de patients non répondeurs à un traitement de lamivudine. Là encore l'association avec la lamivudine ne modifie pas le taux de réponse.
Comme chez les patients HBe+, chez les patients HBe- une étude multicentrique, randomisée, contrôlée,4 montre qu'en termes de réponse virale soutenue l'association de PEG-IFN alfa-2a (Pegasys® 180 mg/sem pendant 48 semaines) et de lamivudine (100 mg/j) n'est pas supérieure au PEG-IFN seul (43% contre 44%). Le traitement de PEG-IFN seul ou en association avec la lamivudine est supérieur à la lamivudine seule.
Par ailleurs, une étude pilote portant sur 26 patients (15 HBe +, 11 HBe-) laisse entrevoir des perspectives intéressantes d'association entre PEG-IFN alfa 2b (1,5 mg/kg/semaine) et adéfovir (10 mg/j). Après 48 semaines de ce traitement, 52% des patients avaient un ADN viral indétectable, 54% une perte de l'HBe, 38% une séroconversion HBe, 17% une séroconversion HBs, 43% une normalisation des transaminases et 62% une amélioration histologique.5
Chez les patients avec l'hépatite delta et non répondeurs à l'IFN standard, le PEG-IFN alfa 2b (PegIntron®) à raison de 1,5 MU/kg/ sem pendant 12 mois a montré une réponse en fin de traitement dans 43% des cas et une réponse virale soutenue dans 28% des cas.6
Différentes études montrent que la réponse au traitement de PEG-IFN est influencée par les différents génotypes du virus de l'hépatite B. Chez les patients HBe+ traités par PEG-IFN, les génotypes A et B sont des facteurs prédictifs de réponse (perte de l'HBe = 47 et 44%) par rapport aux génotypes C (28%) et D (25%) (p = 0,01).3 Chez les patients HBe-, le génotype D est un élément prédictif de réponse au traitement.4
Ces différentes études sur le PEG-IFN démontrent que ce traitement entraîne une réponse virale soutenue dans une proportion égale, voire supérieure à celle obtenue par l'interféron standard ou par la lamivudine. L'association de la lamivudine au PEG-IFN n'améliore pas ces résultats. Le PEG-IFN permet également d'obtenir environ 30% de réponse virale soutenue chez les patients non répondeurs à l'IFN standard ou présentant une résistance à la lamivudine ainsi que chez les patients avec hépatite delta. Ses effets secondaires semblent être moins fréquents et mieux supportés que dans le traitement de l'hépatite C.
Bien que n'ayant pas fait l'objet de recommandations lors de la conférence de consensus sur le VHB de 2002, ce traitement s'impose donc maintenant comme le premier choix dans l'HB chronique chez les patients qui ne présentent pas de contre-indications (cirrhose décompensée). Il est à noter que le PEG-IFN alfa-2a (Pegasys®) vient d'être accepté par l'OFAS dans le traitement du VHB chronique pour une durée maximale d'un an. La prolongation du traitement au-delà de cette durée doit faire l'objet d'une dérogation.
La lamivudine garde son intérêt dans le traitement du VHB chez les patients présentant des contre-indications à l'interféron.
La grossesse constitue l'une de ces contre-indications, alors que l'on sait que le risque de transmission verticale du VHB est élevé chez les enfants nés de mère avec VHB actif. La lamivudine, administrée de la 32e semaine de gestation à la 4e semaine du post-partum aux mères avec VHB chronique et la vaccination des enfants, associée à l'administration d'immunoglobulines (HBIg, 200 IU en dose unique 24 h après la naissance), diminue de façon significative le risque de transmission verticale par rapport à une politique classique consistant uniquement à vacciner les enfants et à leur administrer des immunoglobulines.7 La lamivudine, tolérée aussi bien par les mères que les enfants, rend l'ADN VHB indétectable au moment de l'accouchement chez 98% des mères. Chez les enfants, 52 semaines après la naissance, le taux de porteurs de l'HBs diminue de 39 à 18%, celui des enfants ADN VHB positifs de 46 à 20% et le pourcentage d'enfants porteurs de l'Ac anti-HBs augmente de 61 à 84%.
L'échappement au traitement de lamivudine par mutation du virus est un problème fréquent dans les traitements prolongés et nécessite l'introduction d'un nouveau traitement antiviral. Le choix de ce traitement est actuellement limité à l'adéfovir et au ténofovir mais pourrait bientôt s'élargir à d'autres analogues nucléosidiques. L'analyse in vitro des souches mutantes développant une résistance à la lamivudine montre que ces dernières restent sensibles à l'adéfovir et au ténofovir alors qu'elles sont également résistantes à l'emtricitabine et à la clévudine. Le degré de résistance à l'entécavir est par contre variable.
L'efficacité de l'adéfovir, analogue nucléosidique, a été confirmée aussi bien chez les patients HBe+ que HBe-.8,9 Les indications à l'adéfovir sont les mêmes que celles de la lamivudine mais son usage est particulièrement recommandé en cas de résistance à la lamivudine. La lamivudine est généralement suspendue quatre à douze semaines après l'introduction de l'adéfovir.
Chez les patients HBe+, l'efficacité de l'adéfovir augmente avec la durée du traitement (tableau 7).10,11 Le risque d'apparition d'une résistance à l'adéfovir augmente également avec la durée du traitement (6% à 4 ans).10 C'est un médicament bien toléré et son effet secondaire le plus connu, quoique rare, est l'augmentation de la créatinine.
L'usage de l'adéfovir est également indiqué avant et après une greffe hépatique chez les patients résistant à la lamivudine.
L'émergence de résistances, même à l'adéfovir, mène à tester de nouveaux traitements antiviraux. Chez les patients ayant développé une résistance à la lamivudine, 100% d'entre eux ont un ADN VHB indétectable après 48 semaines de ténofovir contre 44% des patients traités par adéfovir.12 Par ailleurs, chez les patients résistant à l'adéfovir, l'introduction de ténofovir associé à de l'emtricitabine ou à la lamivudine rend l'ADN VHB indétectable dans 43% des cas et le fait diminuer de façon significative et prolongée dans 57% des cas sans effets secondaires relevants.13
Inhibiteur sélectif de la polymérase VHB, l'ETV est significativement supérieur à la lamivudine dans le traitement du VHB chronique chez les patients n'ayant jamais reçu d'analogues nucléosidiques en termes de réponse biochimique, virale et histologique et ceci aussi bien chez les patients HBe+ (ADN VHB indétectable après 48 semaines dans 69%, ADN indétectable et perte de l'Ag HBe après l'arrêt du traitement dans 82%), que HBe- (ADN VHB indétectable après 48 semaines de traitement dans 91%).14,15
Chez les patients ayant développé une résistance à la lamivudine, l'ETV est significativement supérieur au placebo après douze semaines de traitement avec un ADN VHB indétectable dans 74% des cas.16
Il semblerait que l'apparition de résistance à ce traitement ne survienne que rarement (5,8% après 48 semaines de traitement) et seulement en présence de résistance préexistante à la lamivudine. Aucune résistance n'a été signalée chez les patients n'ayant jamais reçu d'analogues nucléosidiques.17 Son efficacité et le faible taux de résistance ainsi que son excellente tolérance en font un traitement d'avenir du VHB.
La clévudine, analogue de la pyrimidine, est un puissant inhibiteur de la réplication virale B in vitro. Dans une étude multicentrique, randomisée, contrôlée en double aveugle, la clévudine montre chez les patients HBe+ une négativation de l'ADN VHB de 82% à 24 semaines et une réponse virale soutenue après l'arrêt du traitement dans 16% des cas.18
Les études cliniques présentées en 2004 apportent des éléments nouveaux aux recommandations faites lors de la conférence de consensus de 2002 et modifieront probablement la prise en charge future de l'hépatite B chronique active. Le PEG-IFN s'impose maintenant comme le premier choix de traitement. L'association de la lamivudine à ce traitement n'en augmente pas l'efficacité. Chez les patients n'ayant pas répondu au PEG-IFN ou présentant des contre-indications, l'usage prolongé de la lamivudine est limité par l'apparition fréquente de mutations et l'échappement au traitement nécessite l'usage de nouveaux antiviraux. L'adéfovir est actuellement le traitement de choix en cas d'apparition de résistance à la lamivudine. Son efficacité est confirmée par de nombreuses études et le risque d'émergence de résistance est très faible. D'autres antiviraux sont déjà disponibles comme le ténofovir, ou seront bientôt sur le marché, comme la clévudine mais surtout l'entécavir qui semble être très prometteur.