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«Brustkrebs betrifft eine von sieben Frauen», sagt Professorin Cathrin Brisken von der EPFL Fakultät für Life Sciences, «mehr als zwei Drittel der Fälle sind hormonempfindlich und exprimieren den Östrogenrezeptor in mehr als einem Prozent der Tumorzellen.» Tatsächlich ist die biologische Signalübertragung durch den Östrogenrezeptor ein Schlüsselfaktor für die Entstehung von Brustkrebs und seine Blockierung ist ein Standardziel der Hormontherapien, die die Überlebensraten der Patientinnen erheblich verbessert haben.
Das Problem ist, dass Tumore, die positiv für den Östrogenrezeptor sind, bisher nur unzureichend untersucht wurden, weil es an geeigneten Tiermodellen mangelt: «Mammakarzinome, die sich in gentechnisch veränderten Mausmodellen entwickeln, sind nicht empfindlich gegenüber Hormonen, und die Raten erfolgreicher Xenotransplantationen von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs sind extrem niedrig.»
Frühere Studien haben eine wichtige Interaktion zwischen dem Östrogenrezeptor und einem anderen Sexualhormon, dem Progesteron, aufgezeigt. Insbesondere scheinen sich die biologischen Signalwege des Östrogen- und des Progesteronrezeptors sowohl auf genomischer als auch auf Proteinebene gegenseitig zu beeinflussen.
Da jedoch keine geeigneten Zelllinien und Tiermodelle zur Verfügung stehen, konnten die Forschenden dieses Zusammenspiel nicht unter klinisch relevanten Hormonspiegeln untersuchen. Da das Gen für den Progesteronrezeptor durch den Östrogenrezeptor beeinflusst wird, können Hormontherapien, die auf letzteren abzielen, die Expression des ersteren blockieren. Aufgrund dieser Komplexität ist es schwierig, die Rolle der beiden Rezeptoren unabhängig voneinander zu untersuchen und in der Folge die Behandlungsstrategien zu optimieren.
In Zusammenarbeit mit Forschenden und Klinikfachleuten des Universitätsspitals Lausanne (CHUV), des Réseau Lausannois du Sein und des Internationalen Instituts für Krebsprävention (ICPI) ist es dem Labor von Brisken nun gelungen, menschliche, Östrogenrezeptor-positive Brustkrebszellen in die Milchgänge von immungeschwächten Mäusen zu transplantieren. Dieser Durchbruch ermöglichte es ihnen, die Wirkung von Östrogen und Progesteron auf die Entwicklung von Brustkrebs zu untersuchen.
Experimenteller Ablauf der Studie. Frisch entnommene Proben von Brusttumoren werden in Einzelzellen dissoziiert und mit Reportergenen genetisch markiert, um den Nachweis und die Verfolgung der Zellen zu ermöglichen. Kurz darauf werden die Tumorzellen in die Milchgänge der Mäuse injiziert, damit sie dort Brusttumore zu bilden. Den Tieren werden Hormonbehandlungen verabreicht, um ihre Auswirkungen auf das Wachstum und die Metastasierung von Brustkrebs zu untersuchen. Bildrechte: Scabia et al.
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler fanden heraus, dass beide Hormone, Östrogen und Progesteron, das Tumorwachstum steigern können und dass kombinierte Behandlungen die Metastasierung sogar fördern können.
Doch es gibt einen Ausweg: «Wir haben festgestellt, dass die Tumore verschiedener Patientinnen unterschiedlich auf die beiden Hormone reagieren, was darauf hindeutet, dass die endokrine Therapie durch eine Personalisierung verbessert werden kann», sagt Brisken. «Ausserdem kann die Aufhebung der Expression des Progesteronrezeptors eine therapeutische Option sein», fügt sie hinzu. «Während vorgeschlagen wurde, dass Progesteron Frauen mit Brustkrebs helfen könnte, zeigen wir, dass das Hormon tumorfördernde Wirkungen hat, und liefern Beweise dafür, dass der Progesteronrezeptor als Vermittler der Östrogenrezeptor-Signalgebung fungiert, was diesen Rezeptor als potenzielles therapeutisches Ziel attraktiv macht.»
Die Studie, die in Nature Communications veröffentlicht wurde, wurde vom Direktor der Endocrine Society auf der jüngsten ENDO-Tagung 2022 vorgestellt, an der über siebentausend Klinikfachleute sowie Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler teilnahmen.