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La relation entre hypertension et fonctions cognitives est examinée au travers d'une revue des différentes études transversales et longitudinales. Chez les sujets âgés, l'élévation de la pression artérielle est associée à des altérations cognitives. Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de tels dé-clins intellectuels restent à préciser, de mê-me que le rôle des antihypertenseurs. L'étu-de Syst-Eur a montré que le traitement antihypertenseur pouvait réduire l'incidence de la démence chez les hypertendus. De telsrésultats méritent confirmation par d'autres essais thérapeutiques. Un contrôle rigoureux de la pression artérielle est indispensable chez les patients à haut risque de démence, c'est-à-dire ceux présentant une altération cognitive.
Le vieillissement démographique s'accompagne d'une augmentation de prévalence des démences toutes causes confondues. Leur prévention représente donc un enjeu majeur de santé publique. Elle passe par l'identification des facteurs exposant au risque de survenue de démence. Le rôle de l'hypertension artérielle dans l'apparition des troubles cognitifs a été longtemps débattu, les résultats des études épidémiologiques étant contradictoires.
La comparaison des performances intellectuelles et des valeurs de pression artérielle mesurée de façon concomitante montre, selon les études, des corrélations positives, négatives ou l'absence de relation.1 La divergence de ces résultats est liée à la variété des tests utilisés pour mesurer les fonctions cognitives, au nombre de mesures de pression artérielle effectuées et aux caractéristiques des sujets inclus.
Certains tests peu sensibles comme le Mini-Mental Test évaluent de façon globale plusieurs domaines du fonctionnement cognitif. Leur perturbation traduit un dysfonctionnement intellectuel significatif. D'autres tests ont pour objectif de mesurer plus précisément un domaine cognitif particulier. Leur altération n'entraîne pas forcément de manifestation clinique.
Lorsque l'analyse des corrélations intègre une mesure unique de pression artérielle, il est peu vraisemblable que celle-ci reflète la pression artérielle réelle du sujet compte tenu de la grande variabilité de cette pression. Des mesures répétées sont donc préférables.
Le sens des corrélations varie également selon l'âge, la pression artérielle et les capacités cognitives des sujets inclus. Dans une population très âgée, la plus grande fréquence de syndromes démentiels a été observée chez les sujets ayant des valeurs basses de pression artérielle.2La baisse de la pression artérielle pourrait diminuer la perfusion cérébrale et avoir un effet délétère sur les capacités cérébrales. Une autre explication serait l'existence de dysfonctionnement des systèmes de régulation de la pression artérielle au niveau cérébral chez les sujets déments. Pour éclaircir ces hypothèses il est important d'analyser la chronologie d'apparition des troubles cognitifs et l'évolution des valeurs de pression artérielle. Cette approche est appréhendée dans les études longitudinales.
Elles analysent les rapports entre la pression artérielle mesurée initialement et les fonctions cognitives testées ultérieurement, l'intervalle entre les deux étant extrêmement variable.1 La première de ces études publiée en 1971 a montré une dégradation des fonctions cognitives au bout de dix ans chez des sujets âgés de 60 à 69 ans présentant une HTA diastolique sévère comparés aux sujets dont la pression diastolique était inférieure à 95 mmHg (quotient intellectuel stable) ou à ceux dont la pression diastolique était comprise entre 95 et 105 mmHg (augmentation du score de quotient intellectuel).3 Par la suite Elias a également décrit dans la cohorte de Framingham une corrélation négative entre le niveau initial de pression artérielle et le niveau cognitif évalué douze à quatorze ans plus tard.4 Cette relation s'observe pour la pression systolique dans l'étude de la Honolulu-Asia Aging Study au terme d'un suivi de vingt-cinq ans et dans la cohorte d'Uppsala qui a suivi 999 hommes pendant vingt ans.5,6 Tzourio et coll. rapportent des résultats similaires chez des sujets âgés de 59 à 71 ans. Le risque relatif de présenter une altération cognitive au terme d'un suivi de quatre ans approche 2,8 (intervalle de confiance à 95% 1,6 à 5,0) chez les hypertendus (HTA systolique et/ou diastolique) comparés aux normotendus.7 Il faut noter que ce risque relatif était bien plus élevé chez les hypertendus non traités comparés aux patients recevant un traitement antihypertenseur (4,3 versus 1,9 respectivement).
La relation pression artérielle initiale/fonctions cognitives ultérieures n'est pas toujours linéaire et suit parfois une courbe en J, les performances intellectuelles étant inférieures chez les sujets ayant des valeurs hautes ou basses de pression artérielle par rapport aux valeurs moyennes.1 L'interprétation des résultats doit tenir compte des facteurs démographiques ou pathologiques susceptibles d'expliquer une baisse de la pression artérielle. Ainsi dans l'étude de Glynn, les patients les plus âgés et ceux ayant les plus bas niveaux d'éducation avaient les valeurs de pression artérielle les plus basses et les moins bonnes performances cognitives.8
Dans ces études longitudinales, le nombre de perdus de vue ou de décès doit être pris en compte, d'autant plus que la mortalité des sujets présentant une altération cognitive et le risque de les perdre de vue sont souvent supérieurs par rapport aux sujets intellectuellement sains. Skoog a suivi à Göteborg, tous les cinq ans, 382 sujets non déments âgés de 70 ans.9Parmi les 205 sujets qu'il a pu examiner à l'âge de 79 ans, 70 sont décédés et 33 ont été perdus de vue avant l'âge de 85 ans. A 79 ou 85 ans les valeurs de pression artérielle des sujets déments et non déments étaient superposables. Par contre les valeurs de pression artérielle à 70 et 75 ans étaient supérieures chez les sujets développant une démence entre 79 et 85 ans comparés aux non déments.
Il existe donc une relation complexe entre la pression artérielle et les fonctions cognitives notamment en fonction de l'âge des sujets. L'interaction entre l'âge et la pression artérielle explique partiellement la grande variabilité interindividuelle des capacités cognitives des patients hypertendus.4 D'autres facteurs comme le diabète, l'hyperinsulinisme, l'hypercholestérolémie potentialiseraient l'effet délétère de l'hypertension. L'imagerie cérébrale par résonance magnétique nucléaire souligne la fréquence des hypersignaux périventriculaires et des dilatations ventriculaires chez les sujets hypertendus, traduisant ainsi les lésions de la substance blanche. En suivant une cohorte de 224 volontaires, Meyer a montré que la leucoaraiose, corrélée à une réduction de la perfusion cérébrale, apparaissait en imagerie avant que les tests ne révèlent une atteinte cognitive.10 Le risque de survenue de leucoaraiose augmentait avec l'existence de facteurs de risque vasculaire dont l'hypertension artérielle.
Les lésions vasculaires cérébrales engendrées par l'hypertension pourraient aussi s'associer à des lésions dégénératives sous-jacentes comme le suggèrent les données épidémiologiques de Rotterdam.11 L'examen neuropathologique pratiqué chez 243 sujets de la Honolulu-Asia Aging study montre par ailleurs une corrélation entre la pression artérielle systolique mesurée à la cinquantaine et le faible poids cérébral et le nombre de plaques neurales dans l'hippocampe et le néocortex.12 Le nombre de dégénérescences neurofibrillaires dans l'hippocampe est lui corrélé à la pression diastolique. L'effet synergique de l'apolipoprotéine E dans l'association lésions dégénératives et vasculaires reste à prouver.13
Si l'élévation prolongée de la pression artérielle expose à la survenue d'altérations cognitives voire de syndrome démentiel, la question d'un effet préventif des antihypertenseurs se pose. En fait les premiers essais thérapeutiques recherchaient un éventuel effet délétère des antihypertenseurs sur les fonctions cognitives. C'est ainsi que dans l'étude SHEP et dans l'essai du MRC, l'évolution des performances cognitives était superposable dans le groupe placebo et dans le groupe soumis au traitement actif (b-bloquant ou diurétique).14,15 C'est finalement l'étude Syst-Eur qui a mis en évidence la prévention de la démence par le traitement antihypertenseur chez des sujets âgés de 70 ans et plus présentant une HTA systolique isolée et traités par un inhibiteur calcique de type dihydropyridine éventuellement associé ou remplacé par un inhibiteur de l'enzyme de conversion voire un diurétique thiazidique.16 En intention de traiter, l'incidence de la démence a été réduite de 50% (IC 95% 0-76) de 7,7 patient-années dans le groupe placebo à 3,8 patient-années dans le groupe actif (p = 0,05). Il y a eu quinze et huit cas de démence de type Alzheimer, quatre et trois cas de démence mixte, deux et zéro cas de démence vasculaire dans les groupes placebo et actif, respectivement. Compte tenu de l'incidence observée dans le groupe placebo, le traitement de mille patients pendant cinq ans éviterait dix-neuf cas de démence. Il est vraisemblable que dans une population moins sélectionnée et donc à risque de démence plus élevé, la prévention concernerait un nombre de patients plus important.
Ce résultat doit être confirmé par d'autres études mais il ouvre des perspectives majeures, les démences étant l'une des premières causes de perte d'autonomie.
Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de la réduction d'incidence de la dé mence dans l'étude Syst-Eur sont hypothéti ques. Le bénéfice concerne non seulement les démences vasculaires mais aussi les démences de type Alzheimer. Le nombre de cas de démence vasculaire est très faible malgré une incidence d'accidents vasculaires cérébraux non négligeable dans cette population (13,9 pour 1000 patients-années). Au total, sept patients, tous diagnostiqués comme démence de type Alzheimer, n'ont pas bénéficié de tomodensitométrie cérébrale. Il est possible que des lésions vasculaires cérébrales asymptomatiques aient été ainsi négligées. Le diagnostic de démence mixte serait alors sous-estimé au profit des démences de type Alzheimer.
La première hypothèse, à l'origine du protocole, est celle d'un bénéfice lié à la baisse de pression artérielle. En faveur joue l'augmentation du score de Mini-Mental Test corrélée à la baisse de pression diastolique dans le groupe traitement actif. En défaveur l'étude SHEP de traitement de l'HTA systolique isolée des sujets de plus de 60 ans par chlorthalidone ou aténolol n'a pas mis en évidence de différence statistiquement significative entre le pourcentage de démence dans le groupe traitement actif (1,6%) comparé au groupe placebo (1,9%).17 L'abaissement des valeurs de pression artérielle ne paraît pas suffisant d'après cette étude pour réduire de façon significative l'incidence de la démence.
Une deuxième hypothèse évoquée est celle d'un rôle neuroprotecteur spécifique de la nitrendipine puisque 77% des patients du groupe actif recevaient de la nitrendipine, seul traitement antihypertenseur prescrit pour 60% des sujets de ce groupe. En faveur figurent des arguments neurobiologiques fondés sur la mise en évidence d'une accumulation de calcium intra-neuronal dans le cerveau des sujets âgés ou atteints de maladie d'Alzheimer. Ce dysmétabolisme serait à l'origine d'une cascade de lésions aboutissant à la mort cellulaire. De plus, un autre inhibiteur calcique, la nimodipine, a eu des effets positifs sur l'évolution de démences de type Alzheimer ou de démences vasculaires. Même si ces hypothèses sur le rôle des inhibiteurs calciques méritent un approfondissement expérimental, les données de la présente étude randomisée en double-aveugle vont à l'encontre des résultats rapportés par Heckbert et Maxwell.18,19 Dans ces deux études d'observation, les sujets hypertendus traités par inhibiteurs calciques ont de moins bonnes performances cognitives ou un risque de détérioration cognitive supérieur à celui des patients traités par d'autres antihypertenseurs. La non-randomisation des traitements dans ces enquêtes ne permet pas d'affirmer le rôle délétère des inhibiteurs calciques.
Avec Syst-Eur, la prévention de la démence devient une réalité. D'autres essais thérapeutiques actuellement en cours incluent dans leurs objectifs la prévention des troubles cognitifs et des démences. C'est le cas de l'étude PROGRESS de prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion et de l'étude SCOPE avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II.20,21 La difficulté de ces essais est liée à la grande variabilité du délai d'apparition des troubles cognitifs chez les patients inclus en fonction, entre autres, de l'âge, du niveau d'éducation et du niveau cognitif initial.
Même si la relation entre les valeurs de pression artérielle et les performances cognitives est complexe, un certain nombre de sujets hypertendus présentent des altérations intellectuelles susceptibles d'évoluer vers d'authentiques syndromes démentiels. Il est essentiel de repérer ces patients à haut risque de démence afin d'optimiser le contrôle de leur pression artérielle. L'étude Syst-Eur a montré pour la première fois qu'un traitement antiypertenseur pouvait prévenir l'apparition de démence. L'évaluation des fonctions cognitives doit donc faire partie de l'examen de tous les sujets hypertendus afin d'apprécier le retentissement cérébral de l'hypertension tout en évaluant la capacité des patients à suivre correctement leur traitement. Des tests simples comme le Mini-Mental Test peuvent être utilisés en dépistage.