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Alors que pendant de nombreuses années on ne disposait que de l'association fluorouracile et leucovorine pour traiter le carcinome colorectal métastatique, l'UFT et la capécitabine, ainsi que l'oxaliplatine et l'irinotécan, représentent les nouveaux produits efficaces introduits au cours des dernières années. Entre-temps, les résultats issus d'études cliniques randomisées ont apporté la preuve que la survie des patients souffrant d'un carcinome colorectal métastatique était nettement prolongée par l'administration précoce de ces substances et qu'elles permettaient également d'améliorer la qualité de vie de ces patients. Ces nouvelles substances sont également de plus en plus utilisées dans le traitement néo-adjuvant avant résection et le traitement adjuvant après résection des métastases se limitant au foie.
En Suisse, après celui des bronches, le carcinome colorectal est la deuxième cause de mortalité imputable à une maladie tumorale et qui est à l'origine du décès de plus de 1000 personnes par an. Grâce à de nouvelles découvertes en matière de physiopathologie moléculaire, de dépistage, de prévention et de traitement, le carcinome colorectal est devenu un modèle en ce qui concerne la rapidité du progrès dans le domaine de l'oncologie. Le nihilisme qui prédominait en matière de traitement médicamenteux du carcinome colorectal était par le passé parfaitement justifié du fait de l'absence de possibilités thérapeutiques avérées. Entre-temps, tant les traitements adjuvants que différentes lignes thérapeutiques palliatives ont été bien étayés par des preuves de type I, c'est-à-dire des études randomisées incluant un nombre approprié de patients.
Le concept de «chimiothérapie» ne sera pas utilisé dans cet article puisque tous les médicaments utilisés en médecine sont des produits chimiques et que ce concept a largement contribué au manque d'acceptation du traitement cytostatique. Les carcinomes du côlon et du rectum ne sont pas fondamentalement différents, tant au niveau moléculaire que biologique, c'est pourquoi nous traiterons conjointement ces entités sous le terme de «carcinome colorectal» à l'exception des particularités anatomiques lors du traitement adjuvant du carcinome du rectum.
Chez 30 à 60% des patients présentant des atteintes régionales ganglionnaires, on observe par la suite l'apparition de métastases qui se développent généralement au cours des deux premières années qui suivent l'opération de la tumeur primitive et que l'on ne peut que rarement combattre de façon curative. C'est pour cette raison qu'il faudrait entreprendre un traitement médicamenteux adjuvant postopératoire de façon courante en présence d'un carcinome colorectal avec envahissement ganglionnaire positif, ce qui permettrait de réduire d'environ 30% le risque de mortalité d'origine tumorale. A l'avenir, il devrait même être possible de réduire davantage encore la mortalité, grâce à de nouvelles approches thérapeutiques. Lors du traitement adjuvant du carcinome colorectal, les complications potentiellement mortelles et la toxicité tardive sont d'une rareté insignifiante.
En raison du grand nombre de nouvelles approches thérapeutiques médicamenteuses, le traitement standard du carcinome colorectal avec envahissement ganglionnaire positif, devra être constamment adapté aux dernières données connues. Actuellement, c'est l'association fluorouracile et leucovorine qui est la mieux documentée, mais à l'avenir le recours à des préparations orales de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine, d'irinotécan et d'anticorps monoclonaux 17-1A, ainsi qu'à diverses combinaisons de ces substances, devrait augmenter.
Dans le cas d'un carcinome du rectum, on se trouve non seulement confronté au problème important des métastases à distance mais également à celui des récidives locales, ces événements étant associés à une grande souffrance et à une diminution de l'espérance de vie. Le danger d'une récidive locale peut être considérablement diminué par une radiothérapie associée à un traitement médicamenteux. Mais la technique opératoire et l'expérience du chirurgien relatives à la résection de la tumeur primitive jouent un rôle non négligeable dans la fréquence des récidives locales et par conséquent, la survie des patients.1 Des études sont en cours pour déterminer si une technique opératoire optimale permettrait de supprimer l'administration d'une radiothérapie supplémentaire. En revanche, le rôle de la radiothérapie dans la réduction tumorale pré-opératoire est très important, car elle permet d'éviter la mutilation chirurgicale du sphincter en cas de tumeurs importantes situées très près du sphincter. Dans ce contexte, on obtient les meilleurs résultats au moyen de la radiothérapie administrée sur plusieurs semaines et combinée avec une perfusion continue radiosensibilisante de fluorouracile.2
L'objectif de la surveillance est de détecter les récidives locales et les métastases à distance, à un moment où elles peuvent encore être traitées avec une possibilité curative. On trouve le plus souvent des métastases hépatiques résécables, plus rarement des autres métastases organiques et des récidives locorégionales, mais elles sont souvent à localisation extra-luminale, ce qui les rend impossible à repérer par coloscopie. La surveillance n'est judicieuse que chez les patients motivés par le traitement et sans pathologies concomitantes limitantes, bien qu'aucune des études randomisées réalisées à ce jour n'ait mis en évidence une influence significative de suivis endoscopiques et radiologiques réguliers sur la survie des patients. Mais toutes ces études étaient insuffisantes sur le plan qualitatif et seul le contrôle régulier des antigènes carcino-embryonnaires, en tant que marqueurs tumoraux, est étayé par des preuves de type II.3
Un autre objectif envisageable de la surveillance consiste à pouvoir soumettre les récidives inopérables le plus tôt possible à un traitement. Des études randomisées ont montré qu'en administrant un traitement palliatif avant l'apparition des symptômes de la maladie, il était possible de prolonger la survie du patient. L'importance pratique du concept du traitement palliatif précoce augmentera avec l'introduction de produits qui ne présentent plus le potentiel d'effets secondaires des antitumoraux classiques. Les candidats au traitement palliatif sont des principes actifs qui agissent de façon spécifique sur la régulation de la croissance ou sur l'irrigation vasculaire des tumeurs ou alors sur le système immunitaire endogène.
Le carcinome colorectal métastase le plus souvent dans le foie et le processus métastatique semble se limiter au foie chez un tiers des patients et 20 à 45% de patients présentant des métastases hépatiques opérables peuvent être soignés par une résection hépatique. Mais une grande partie des métastases hépatiques n'est pas opérable et rare sont les patients qui survivent plus de cinq ans à des métastases hépatiques inopérables. L'augmentation de la disponibilité de produits efficaces permet, grâce à un traitement cytotoxique néo-adjuvant, de réduire les métastases hépatiques inopérables au point de pouvoir ensuite les réséquer chirurgicalement. Selon les expériences réalisées en France sur un grand échantillon de patients, 45% des métastases hépatiques initialement inopérables ont pu être retirées sans tissu tumoral résiduel au bord de la résection après un traitement par fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine, et plus de la moitié des patients opérés a survécu plus de cinq ans. De plus, les résultats d'une autre étude ont récemment montré que les perspectives de guérison pouvaient encore être améliorées par l'administration intra-artérielle de fluoropyrimidine à la suite de la résection des métastases hépatiques.4
Le traitement médicamenteux du carcinome colorectal métastatique a un caractère palliatif dans la grande majorité des cas et débouche donc uniquement sur la prolongation du temps de survie et sur l'amélioration de la qualité de vie, alors qu'un objectif curatif n'est atteint que dans des cas exceptionnels. Les résultats des études randomisées ont clairement montré que d'une part, par rapport à un traitement purement symptomatique, le traitement cytotoxique permettait de prolonger le temps de survie et d'améliorer la qualité de vie et que d'autre part, il était plus avantageux de commencer par un traitement au lieu d'attendre que les symptômes d'origine tumorale n'apparaissent.5 Ces affirmations ne s'appliquent toutefois qu'aux patients qui présentent les caractéristiques de la population typique incluse dans les études, comme l'absence de pathologies concomitantes graves, une fonction hépatique et rénale normale et un état général peu altéré.
L'arsenal thérapeutique destiné au traitement du carcinome colorectal a pu être considérablement enrichi au cours des dernières années. L'augmentation des connaissances en matière de pharmacologie moléculaire a permis de nettement améliorer l'efficacité du fluorouracile, utilisé depuis quatre décennies, en développant de nouvelles formes d'application. Avec le produit combiné UFT, qui contient du tégafur et de l'uracile, ainsi qu'avec la capécitabine, on a introduit les précurseurs per os du fluorouracile, ce qui a clairement contribué à augmenter l'acceptation du traitement par les patients. Par ailleurs, grâce à l'oxaliplatine et à l'irinotécan, on dispose pour la première fois de préparations efficaces, dont le mécanisme d'action n'est pas apparenté au fluorouracile et qui, d'après les derniers résultats, semblent entraîner une amélioration considérable des bénéfices thérapeutiques lorsqu'elles sont combinées au fluorouracile. De plus, l'administration hépatique intra-artérielle de fluorouracile reste aussi une option intéressante, puisque cette forme d'application intensifie l'action locale du traitement et en diminue les effets secondaires.
Le fluorouracile est un antimétabolite qui est transformé en faux nucléotide dans la cellule et qui inhibe la synthèse des acides nucléiques à différents niveaux, en conséquence de quoi le fluorouracile agit essentiellement en phase de synthèse du cycle cellulaire. La demi-vie du fluorouracile étant très courte, de l'ordre de vingt minutes, le principe actif administré en bolus n'atteint par conséquent qu'une petite fraction des cellules tumorales qui se divisent de manière asynchrone au cours de la phase sensible de synthèse. C'est pourquoi les manipulations pharmacologiques qui prolongent le temps d'arrêt du fluorouracile dans la tumeur peuvent nettement renforcer l'action cytostatique de cette substance.
La biomodulation avec la leucovorine entraîne par la formation d'un complexe covalent une liaison de plus longue durée du fluorouracile actif à la thymidylate synthétase qui met en place la base nécessaire à la synthèse de l'ADN et qui est inhibée par le fluorouracile. La leucovorine renforce ainsi l'action du fluorouracile, en particulier dans les cellules tumorales qui présentent typiquement une concentration en acide folique plus faible que les cellules normales. Deux études de grande envergure, randomisées, ont montré qu'en présence d'un carcinome colorectal métastatique, la biomodulation avec la leucovorine présentait des avantages en termes de survie par rapport à la seule administration de fluorouracile. Cependant, l'ajout de leucovorine renforce également les effets secondaires, tels que la diarrhée et la stomatite, mais ils peuvent généralement être évités par une réduction de la dose lors des cycles thérapeutiques ultérieurs.6
L'administration du fluorouracile en perfusion continue constitue un autre moyen de prolonger l'action du fluorouracile. Le produit de la concentration sérique et de la durée étant une constante importante en termes d'efficacité du fluorouracile, on peut administrer des doses moins importantes de 200 à 300 mg/m2/ jour pendant plusieurs semaines, ainsi que des doses importantes pour atteindre 2,6 g/m2 sur 24 heures, une fois par semaine. En dehors des diarrhées qui surviennent chez environ un quart des patients, l'administration intermittente de fortes doses de fluorouracile est étonnamment bien tolérée. Dans le cadre d'études randomisées, on a comparé les schémas de perfusion en continu à l'application en bolus du fluorouracile : les résultats montrent que l'administration continue de fluorouracile, tant en monothérapie que combinée avec la leucovorine, était plus efficace et mieux tolérée que l'application en bolus.7
Le désavantage de l'application continue de fluorouracile réside dans la nécessité d'utiliser une chambre veineuse par laquelle la préparation est administrée au moyen d'une pompe à médicaments portable. Ce problème peut être contourné par la forme d'application orale mais dans cette forme d'administration, le fluorouracile n'est résorbé que de façon très irrégulière car il est partiellement dégradé dans la muqueuse intestinale par la dihydropyrimidine-déshydrogénase. En revanche, le tégafur qui est contenu avec l'uracile dans la préparation combinée UFT et la capécitabine, peuvent traverser la paroi intestinale sous forme inchangée. Le tégafur et la capécitabine sont des précurseurs oraux du fluorouracile qui sont transformés en fluorouracile actif dans le foie et dans le cas de la capécitabine également dans la tumeur, c'est pourquoi la capécitabine permet une certaine sélectivité tumorale. Les résultats d'études randomisées ont montré que par rapport au traitement combiné associant fluorouracile et leucovorine administrés par voie intraveineuse, le traitement par UFT ainsi que celui par capécitabine se sont révélés moins toxiques, mais que tant l'UFT que la capécitabine pouvaient entraîner des diarrhées. Les patients devront par conséquent être informés, qu'en cas de diarrhée, il convient d'interrompre le traitement médicamenteux, car sinon la muqueuse intestinale pourrait être sérieusement endommagée, augmentant le risque de complications septiques et toxiques dues à des agents pathogènes Gram négatif. En ce qui concerne l'action cytostatique, l'UFT et la capécitabine semblent être comparables à l'administration intraveineuse de fluorouracile et de leucovorine, mais la capécitabine entraîne des taux de réponses significativement plus élevés que l'administration intraveineuse de fluorouracile et de leucovorine.8 En Suisse, le Groupe suisse de recherche clinique contre le cancer (SAKK) étudie actuellement les diverses possibilités de combinaisons de la capécitabine avec de nouveaux principes actifs comme l'oxaliplatine et l'irinotécan. Dans le but d'accélérer la mise en place de nouveaux standards thérapeutiques, les patients souffrant d'un carcinome colorectal devraient, autant que possible, toujours être traités dans le cadre de ces protocoles. Les analyses pharmaco-économiques permettant de mieux quantifier les charges financières des différentes possibilités thérapeutiques pour la santé publique constituent un autre aspect important de ces études.
L'oxaliplatine est la seule combinaison de platine utilisée en clinique qui se soit révélée efficace dans le traitement du carcinome colorectal. Le mécanisme d'action de l'oxaliplatine repose sur la formation de liaisons transversales entre les brins d'ADN difficilement réparables par la cellule tumorale. Contrairement au cisplatine, une autre combinaison de platine très importante dans le traitement des tumeurs, l'oxaliplatine n'est ni néphrotoxique ni ototoxique et elle s'est également révélée moins émétique. Le principal effet secondaire de l'oxaliplatine est une neurotoxicité cumulative qui est généralement réversible à l'arrêt du traitement. Il est intéressant de noter que les sensations neuropathiques survenant sous oxaliplatine peuvent être provoquées par le froid. Bien que l'oxaliplatine soit également efficace en tant que substance unique dans le traitement du carcinome colorectal, le type d'administration optimal est la combinaison avec le fluorouracile et la leucovorine. L'action synergique de cette combinaison thérapeutique s'exerce également sur des tumeurs qui ne répondaient plus à un traitement antérieur par fluorouracile et leucovorine. Les études randomisées ont montré que l'ajout d'oxaliplatine améliorait significativement l'action du fluorouracile et de la leucovorine en termes de taux de réponses et que cela permettait de nettement allonger le temps nécessaire à la progression de la tumeur, alors que l'administration supplémentaire d'oxaliplatine ne procurait pas de net avantage en termes de survie. Cette discordance pourrait être due au fait que la majorité des patients traités dans le bras de l'étude sans oxaliplatine a finalement reçu malgré tout ce médicament supplémentaire après échec de la première ligne thérapeutique.
L'irinotecan, qui perturbe la réplication de l'ADN et qui entraîne des cassures entre les brins d'ADN par inhibition de la topo-isomérase, est le seul parmi les médicaments énumérés à provoquer une alopécie chez la majorité des patients. Les autres effets secondaires de l'irinotécan sont la neutropénie et la diarrhée, celle-ci nécessitant un traitement agressif par lopéramide. L'irinotécan est la première préparation grâce à laquelle on peut obtenir un allongement significatif de la survie et une amélioration de la qualité de vie, après échec d'un traitement de première ligne par fluorouracile et leucovorine.10 De plus, l'irinotécan est également le premier produit à présenter un avantage significatif en termes de survie et de qualité de vie lorsqu'il est associé au fluorouracile et à la leucovorine et par comparaison au traitement associant uniquement fluorouracile et leucovorine.11 L'alopécie survenant sous irinotécan a dû être insuffisamment considérée lors de l'évaluation de la qualité de vie, car cet effet secondaire occupe une place extrêmement importante dans la pratique clinique quotidienne pour la majorité des patients. Il reste à prouver s'il convient d'administrer l'irinotécan en première ligne thérapeutique pour allonger la survie globale ou si ce médicament peut être utilisé en deuxième ligne après échec d'un traitement par d'autres cytostatiques.
Les métastases hépatiques sont presque exclusivement irriguées par les artères, alors que les tissus hépatiques normaux dépendent essentiellement de l'apport sanguin par la veine porte. C'est la raison pour laquelle un médicament qui est administré par l'artère hépatique agit plus fortement sur les métastases hépatiques que sur le tissu hépatique normal. Le traitement hépatique intra-artériel est également avantageux lorsqu'on utilise un produit qui est métabolisé par le foie. De cette manière, la quantité de principe actif qui passe dans la circulation systémique par les veines du foie est moins importante, ce qui réduit l'incidence des effets secondaires extra-hépatiques. Bien que dans le cadre de nombreuses études réalisées sur ce sujet, le traitement hépatique intra-artériel ait présenté un taux de réponse nettement supérieur à celui du traitement intraveineux, on n'a pas mis en évidence d'effet manifeste sur la durée de la survie. Ces résultats pourraient d'une part être dus au faible nombre de patients inclus dans l'étude et d'autre part, au fait qu'un nombre très important de patients inclus dans l'étude a tout de même reçu un traitement hépatique intra-artériel après échec du traitement intraveineux. Cette évaluation de la situation des données est étayée par les résultats d'études plus récentes qui ont montré un avantage significatif, en termes de survie, de l'administration du traitement hépatique intra-artériel après résection de métastases hépatiques par rapport à la seule résection.5,12 Le problème le plus important du traitement hépatique intra-artériel est celui des complications dues au cathéter, comme les fuites, les infections et surtout les thromboses qui peuvent toutefois être largement évitées par une expérience appropriée. Il reste à établir si à l'avenir la voie d'administration hépatique intra-artérielle sera remplacée par des traitements intraveineux plus efficaces.
En raison du nombre important de nouvelles possibilités thérapeutiques destinées au traitement du carcinome colorectal, il est très urgent de déterminer l'importance de ces différentes options thérapeutiques. Dans cette perspective, il faudra non seulement considérer le choix du traitement, mais également tenir compte de l'importance de l'ordre d'administration des différents traitements. Les réponses à ces questions ne pouvant être obtenues que dans le cadre d'études randomisées, il faut absolument encourager les patients à participer à des protocoles thérapeutiques contrôlés pour rassembler au plus vite les preuves nécessaires. Il est également dans l'intérêt des patients de participer à des études cliniques, car les patients ayant été traités dans le cadre de protocoles contrôlés vivent en moyenne plus longtemps que les patients traités selon l'opinion personnelle du médecin responsable. De plus, la participation aux études cliniques est la seule possibilité de profiter d'un nouveau développement et ce, plusieurs années avant sa mise sur le marché. En plus de ces avantages, il est prouvé que les études cliniques font faire des économies à la santé publique.
L'importance des médicaments dont on dispose entre-temps pour traiter le carcinome colorectal est bien documentée par les résultats d'études randomisées apportant des preuves de type I, tant pour le traitement adjuvant de cancers avec envahissement ganglionnaire positif que pour le traitement palliatif de cancers métastatiques. De plus, le traitement néo-adjuvant avant résection et le traitement adjuvant après résection de métastases se limitant au foie, sont des domaines d'utilisations intéressants du traitement médicamenteux.
En raison des progrès rapides en matière de traitement médicamenteux du carcinome colorectal, il n'est actuellement pas judicieux de définir un standard concernant le choix des produits. Après que le fluorouracile ait été pendant des décennies le seul médicament efficace dans le traitement du carcinome colorectal, on assiste à l'introduction de nouveaux produits comme la capécitabine, l'oxaliplatine et l'irinotécan, qui doivent être intégrés progressivement avec d'autres médicaments et de nouveaux points d'attaque biologiques pour former un traitement standard.