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La co-infection VHC/VIH est fréquente, en raison d'un mode de transmission similaire.1 Dans les pays occidentaux, la co-infection VHC-VIH se rencontre le plus fréquemment chez les hémophiles et les toxicomanes, avec un taux de co-infection allant jusqu'à 75%.2 En Suisse, le taux de co-infection parmi les patients VIH-positifs est d'environ 30%.3 Un génotype 1b est à l'origine d'environ 66% des infections VHC post-transfusionnelles ou sporadiques, les génotypes 1a et 3a étant les plus fréquents parmi les drogués i.v. (20% et 40%, respectivement, contre seulement 15% pour le génotype 1b).4,5 Les patients avec une co-infection VHC/VIH ont plus fréquemment un génotype 3 et ce génotype a un taux élevé de réponse soutenue à un traitement antiviral.
L'hépatite C chronique chez les patients VIH-positifs est associée avec un taux de mortalité augmenté sur cirrhose hépatique précoce.6,7,8,9 L'espérance de vie des patients VIH-positifs a considérablement augmenté ces dernières années depuis l'introduction d'une thérapie antirétrovirale hautement active (HAART). Cette augmentation de l'espérance de vie est associée à un taux de mortalité accru lié aux complications d'une hépatopathie virale chronique.10,11
L'immunosuppression comme conséquence de l'infection VIH peut modifier l'évolution naturelle de l'hépatite C chronique en accélérant la progression de la fibrose.6,9,12-19 Chez les patients co-infectés par VHC, le risque de décompensation cirrhotique et la mortalité en découlant sont accrus.19 La progression vers la fibrose hépatique sévère, voire la cirrhose, pourrait être deux fois plus rapide que pour les patients ayant une mono-infection VHC (environ 5-15 années).6,12 Un plus grand pourcentage de patients co-infectés risque de développer une cirrhose par rapport aux patients ayant seulement une hépatite C chronique (de l'ordre de 5 : 1).13,16 La co-infection VIH/VHC est associée à une charge virale plus élevée du virus de l'hépatite C, particulièrement chez les patients ayant un faible taux de CD4.14,19-22 Les facteurs pouvant influencer de façon significative la progression de l'atteinte hépatique liée au virus de l'hépatite C chez les patients VIH-positifs sont : l'âge au moment de l'infection par le VHC, la consommation d'alcool et un traitement par interféron, ce dernier semblant conférer un effet protecteur dans la cirrhose sur hépatite C chronique.19 Finalement, une étude récente chez les patients hémophiles a montré qu'une aggravation de la progression naturelle de la maladie est plus marquée chez les patients avec un génotype 1.23
L'étude de la cohorte suisse des patients VIH-positifs a montré que l'infection VHC peut également accélérer la progression de la maladie VIH.24 Les patients co-infectés développent plus rapidement un sida déclaré et ont une mortalité plus élevée.24,25 L'infection VHC chez les patients VIH-positifs devrait être considérée comme une infection opportuniste.26 Le rôle défavorable de l'infection VHC dans la reconstitution immunologique après l'instauration d'un HAART reste discuté.24,27 Un traitement par HAART n'a pas d'influence sur la charge virale VHC.28 Il est reconnu que les patients ayant une co-infection ont un risque plus élevé de développer une toxicité hépatique lors du traitement antiviral du VIH par comparaison aux patients sans co-infection.29,30,31 Chez les patients co-infectés, il existe cependant des données montrant que les lésions hépatiques sévères seraient plutôt liées à une modulation immune locale qu'à une charge virale accrue.32 Une étude récente a montré qu'un génotype 3 du virus de l'hépatite C est un facteur de risque indépendant pour le développement d'une élévation sévère des transaminases sous HAART.33 Enfin, l'analyse des données d'une étude «cas-contrôle» dans laquelle sept patients ont une co-infection et un carcinome hépato-cellulaire (CHC) a montré qu'un CHC peut apparaître à un âge plus précoce et après une durée d'infection plus courte.34 Il serait donc justifié de traiter les patients avec une hépatite C chronique et une infection VIH concomitante si l'infection VIH est stable.
Le but du traitement de l'hépatite C chronique chez les patients VIH-positifs est de prévenir le développement d'une cirrhose avec toutes ses complications potentielles, d'atténuer les manifestations extra-hépatiques de la maladie, d'éviter la transmission du virus et d'empêcher une progression accélérée de l'infection VIH.
L'évaluation de la réponse au traitement n'est pas biologique (taux de transaminases,) mais virologique (réplication virale). Comme chez les patients ayant une mono-infection VHC, le but est d'obtenir une réponse virologique soutenue avec le maintien d'un VHC ARN sérique négatif six mois après l'arrêt du traitement. Au début des années 90 déjà, plusieurs tentatives de traitement de l'hépatite C chronique chez des patients co-infectés par le VIH ont été effectuées, notamment avec de l'interféron alpha (IFN-a).35-40 Les taux de réponse soutenue (8-38%), ainsi que l'effet protecteur contre la cirrhose liée à l'hépatite C chronique,19 étaient plus ou moins comparables à ceux observés chez les patients VIH-négatifs. Une meilleure réponse a été observée chez les patients co-infectés ayant des taux plus élevés de CD4 (>500/mm3), une virémie VHC basse et une infection par le génotype 3a.37-39,41 Une amélioration histologique a également été constatée, non seulement parmi les patients ayant répondu au traitement, mais également chez les non-répondeurs et chez ceux qui ont eu une réapparition du VHC-ARN un an après l'arrêt du traitement.37,38,41
Enfin, il semble que les patients ayant une co-infection VIH/VHC et présentant une réponse soutenue n'ont pas de risque accru de récidive.41
Etant donné l'amélioration notable du taux de réponse soutenue chez les patients avec une mono-infection VHC par le traitement combiné IFN-a et ribavirine (un analogue de la guanosine avec une activité antivirale très large),42-44 ce traitement combiné a également été essayé chez les patients co-infectés, avec des résultats comparables à ceux obtenus chez des patients VIH-négatifs45-50 avec des taux de réponse soutenue de 15-40%. Aucune interaction in vivo de la ribavirine avec les analogues de la purine et de la pyrimidine, qui sont des éléments importants de la thérapie antirétrovirale, n'a été observée. Un génotype 2 ou 3, ainsi qu'un taux élevé de CD4 avant et pendant le traitement antiviral, semblent être des indicateurs d'une réponse favorable au traitement.45,46
Il n'existe pas encore de données dans la littérature concernant le traitement de la co-infection VIH-VHC par l'interféron alpha pégylé (PEG-IFN-a) en monothérapie ou en association avec la ribavirine (hormis des résultats prometteurs publiés sous forme d'abstracts), mais compte tenu des résultats très prometteurs obtenus chez des patients avec une mono-infection VHC, ces données sont attendues avec intérêt. Le PEG-IFN-a a un mode d'absorption et une demi-vie prolongés, permettant son administration une fois par semaine seulement. Trois études cliniques, chez des patients VIH-négatifs, comparant les monothérapies avec PEG-IFN-a et IFN-a ont démontré que, quel que soit le génotype, le PEG-IFN-a est plus efficace que l'interféron standard.51-54 Le traitement combiné par PEG-IFN-a et ribavirine a été comparé au traitement standard IFN-a- ribavirine ;55,56 cette nouvelle combinaison a montré un taux de réponse soutenue d'environ 55%. Ceux sont les patients ayant un génotype 1 qui ont retiré le plus de bénéfices de cette association. En Suisse, une étude multicentrique chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH (avec ou sans HAART) débutera au début 2003. Tous les patients recevront un traitement combiné de PEG-IFN-a et ribavirine pendant une période de 6-12 mois selon le génotype du VHC. Cette étude permettra également la comparaison directe de la réponse immunologique des patients VIH-négatifs avec celle des patients VIH-positifs, avec ou sans HAART.
Une augmentation des transaminases, la présence de VHC ARN dans le sang, ainsi que celle de lésions inflammatoires et de fibrose à la biopsie du foie (PBF) sont des indications à traiter une hépatite C chronique, indépendamment du status VIH. Chez les patients ayant des transaminases normales ou présentant une cirrhose hépatique décompensée, le traitement de l'infection VHC est actuellement contre-indiqué. Tous les patients avec cirrhose compensée et absence de contre-indication à un traitement combiné par PEG-IFN-a et ribavirine peuvent bénéficier d'un tel traitement, sauf si la maladie VIH est avancée.
Les critères histologiques pour l'instauration d'un traitement antiviral sont un score METAVIR F >= 1. Les patients qui n'ont pas de fibrose à l'histologie ne devraient pas être traités, mais chez ces patients il convient de répéter la PBF après trois ans.57 Avant d'instaurer un traitement combiné de l'hépatite C chez des patients VIH-positifs, il est important d'évaluer les aspects immunologiques et virologiques. Pour les patients naïfs pour HAART, un taux de CD4 de > 350 cellules/mm3 et un VIH ARN de a et ribavirine ne peut être introduite que si les critères suivants sont remplis : CD4 > 200 cellules/mm3, VIH ARN de 57
Le meilleur moment pour introduire un traitement de l'hépatite C chronique chez des patients VIH-positifs demeure un sujet très controversé. Il existe cependant des données qui indiquent que les patients co-infectés doivent bénéficier d'un tel traitement le plus rapidement possible après le diagnostic de leur maladie VIH, c'est-à-dire quand une immunocompétence subsiste (CD4 > 500/mm3 et VIH ARN sérique 58 Un autre argument pour traiter l'hépatite C à un stade précoce de l'infection VIH est que l'hépatite C ait été identifiée comme un facteur de risque indépendant de développer une hépatotoxicité lors du HAART.29,59-61 Une élévation importante des enzymes hépatiques a été constatée chez environ 15% de patients sous traitement antirétroviral. Une hépatotoxicité nécessitant l'arrêt du traitement est beaucoup moins fréquente. Il a été postulé que l'apparition d'une élévation importante des transaminases chez les patients co-infectés pourrait s'expliquer par la reconstitution immunologique due à l'importante augmentation des CD4 après l'introduction du HAART62 et particulièrement chez les personnes ayant un VHC de génotype 3.61
Parmi les patients déjà sous HAART, les interactions médicamenteuses et un risque augmenté d'effets secondaires majeurs sous traitement par PEG-IFN-a et ribavirine sont également à craindre. L'anémie liée à la ribavirine est plus fréquente,63 mais peut être atténuée par une réduction de la dose de ribavirine ou par l'administration d'érythropoïétine.64 Les interactions possibles entre la ribavirine et les médicaments antirétroviraux se sont révélées nombreuses in vitro,65-67 mais pas in vivo, dans plusieurs études cliniques de petite taille.46-50 Une augmentation de la toxicité mitochondriale lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI) et de ribavirine a cependant été signalée récemment.50,68 Les NRTI agissent en inhibitant la g-polymérase, ce qui entraîne une déplétion de l'ADN mitochondrial. Pour cette raison, il est conseillé de choisir un NRTI avec une faible affinité pour les g-polymérases dans les cas où la thérapie antirétrovirale doit être associée à la ribavirine.69 La toxicité mitochondriale se manifeste par une stéatohépatite ou une stéatose hépatique simple, une pancréatite, une myopathie, une neuropathie périphérique ainsi qu'une acidose lactique, qui est grevée d'un taux de mortalité > 50%.70 Les analogues nucléosides les plus souvent associés à une acidose lactique sont la stavudine et la didanosine.71
Il est évident que le traitement de ces patients nécessite une étroite collaboration entre hépatologues et infectiologues afin d'obtenir la meilleure qualité de vie pendant le traitement avec le moins possible d'effets secondaires sévères.
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