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La première corrélation entre trisomie 21 et risque de survenue du syndrome a été un âge maternel avancé. Au cours des années 1980, on a remarqué que certains paramètres biologiques présentaient une dispersion différente chez les enfants trisomiques. De cette relation a été développé le triple test qui prend en compte l'âge maternel, l'striol, la b-hCG et l'AFP sérique maternelle entre quinze et dix-neuf semaines. A la fin des années 1990, Spencer a démontré qu'il était possible de pratiquer ce dépistage dès la fin du premier trimestre en associant la clarté nucale, le dosage de la fraction libre de la b-hCG, la PAPP-A et l'âge maternel. Ce test permet le dépistage de 85-90% des enfants atteints tout en n'impliquant un diagnostic invasif que chez 5-6% des mères. Toute patiente devrait être informée des possibilités de dépistage et de diagnostic afin de pouvoir choisir librement si elle désire ou non un dépistage ou un diagnostic de cette maladie.
Le «mongolisme» ou syndrome de Down a été décrit en 1866 par Langdon Down.1 Il a précisé les caractéristiques physiques de personnes associant un handicap mental à un faciès particulier pour lesquelles il a conclut à une régression de la race faisant un lien avec les habitants de Mongolie, considérés, à tort à cette époque comme des idiots. Shuttelworth, en 1909 déjà, a mis en évidence la relation entre trisomie 21 et un âge maternel avancé.2
Il faudra ensuite attendre les années 1960 pour obtenir par culture cellulaire le premier caryotype. S'en est suivi, le diagnostic de maladie chromosomique chez les personnes présentant un «mongolisme» par la mise en évidence d'un troisième chromosome 21 dans leur caryotype.3
Toutefois, en prénatal, le diagnostic chromosomique repose sur la culture de cellules trophoblastiques, de cellules amniotiques ou de sang ftal obtenues lors d'un examen invasif, prélèvement de villosités choriales, amniocentèse ou prélèvement de sang ftal, qui sont chacun grevés de complications pouvant aboutir à une fausse couche. Ces pertes ftales sont estimées entre 0,5-2%. Il s'agit de fausses couches soit par rupture prématurée des membranes, contractions, chorio-amnionite ou décès ftal in utero.
Afin de limiter ces complications, plusieurs méthodes ont été élaborées afin de préciser le risque personnel de chaque mère.
Compte tenu de l'association démontrée par Shuttelworth entre un âge maternel avancé et la trisomie 21, la première proposition a été de ne pratiquer une amniocentèse que chez les patientes de plus de 35 ans. Ceci permet de diagnostiquer environ 30% des enfants trisomiques.
Puis le développement de l'échographie a permis d'inclure dans le dépistage, les ftus présentant des malformations susceptibles d'être associées à la trisomie 21.
Au cours des années 1980, Cuckle, Wald puis Haddow ont démontré qu'entre quinze et dix-neuf semaines d'aménorrhée, les ftus trisomiques présentent une sécrétion d'striol, de b-hCG et d'AFP différente de celle des ftus dont le caryotype est normal.4 En leur associant l'âge maternel, dans un test dénommé triple test, on peut diagnostiquer 60-70% des ftus porteurs d'une trisomie 21.
Finalement, depuis la fin des années 1990, Spencer et Nicolaïdes ont développé un dépistage plus précoce qui, entre onze et quatorze semaines d'aménorrhée, permet par le dosage de la fraction libre des b-hCG et de la PAPP-A ainsi que par la mesure échographique de la clarté nucale un dépistage de 90% des enfants trisomiques 21.5
Les résultats de ces tests de dépistage sont rendus sous la forme d'un risque. Lorsque celui-ci est supérieur à 1/380 pour le triple test ou à 1/300 pour le test du premier trimestre, un diagnostic prénatal est proposé aux parents. Selon l'âge de la grossesse, entre onze et quatorze semaines d'aménorrhée, on propose une ponction des villosités choriales, par voie vaginale ou abdominale, à partir de quinze semaines, une amniocentèse et une ponction de sang ftal entre dix-huit et vingt semaines. Le choix de la méthode de diagnostic prénatal est discuté avec les parents en fonction de l'âge de la grossesse, de la faisabilité de la technique et enfin de leur désir.
Les possibilités de diagnostic prénatal et les techniques de dépistage de la trisomie 21 par dosage biochimique et par échographie doivent être expliquées aux futurs parents dès le premier contrôle de la grossesse. Les bénéfices et les risques de chacune de ces possibilités doivent être abordés de manière à ce que les parents aient la liberté d'un choix éclairé. En 2002, l'âge maternel ne devrait plus être une raison en soi pour pratiquer une amniocentèse. Certains parents quel que soit l'âge de la mère et quels que soient les risques d'un geste invasif, préféreront un diagnostic prénatal qui devra leur être accordé. Pour d'autres, le dépistage du premier trimestre sera peut-être le moyen d'éviter les risques d'un geste invasif ou la raison de les accepter. Finalement un certain nombre de parents ne désireront ni dépistage ni diagnostic, choix qu'il est primordial de respecter.
Shuttelworth, en 1909, a noté l'association entre l'âge maternel avancé et l'incidence de la trisomie 21. A 20 ans, ce risque est de 1/1500, à 30 ans 1/900, à 35 ans 1/350, à 40 ans 1/100 et à 45 ans 1/20. Cette corrélation se retrouve également avec les trisomies 13 et 18 alors que l'incidence du syndrome de Turner et la triploïdie est indépendante de l'âge.6
En Angleterre, les moyens alloués par l'Etat pour le diagnostic prénatal représentaient une somme permettant d'offrir un diagnostic invasif à 5% des femmes enceintes. Ceci correspondait au début des année 1970 aux femmes âgées de plus de 35 ans. L'âge de 35 ans a donc alors été choisi non pas pour des raisons épidémiologiques mais bien pour des motifs purement économiques. Actuellement, en Europe, 15% des grossesses surviennent chez des femmes âgées de plus de 35 ans. En Suisse, la limite de 35 ans a également été retenue et permet ainsi de dépister 30% des enfants porteurs d'une trisomie 21. Le dépistage sur la base de l'âge maternel seul, ne détecte donc qu'un enfant trisomique sur 3.
Actuellement, la sensibilité des tests biochimiques étant bien meilleure, l'âge maternel ne devrait plus être le motif pour une demande de diagnostic prénatal.
Les ftus présentant une anomalie chromosomique ont plus de risques de décès in utero. Le risque de trisomie 21 pour une patiente donnée, dépend donc non seulement de l'âge maternel mais également de l'âge gestationnel. Pour une femme de 35 ans, le risque de trisomie 21 varie de 1/250 à douze semaines d'aménorrhée à 1/350 au terme de la grossesse. Cette prévalence, selon l'âge gestationnel, a été calculée pour les trisomies 21, 13, 18 par Snijders sur 57 614 patientes de plus de 35 ans.7
Introduit dans les années 1980, le triple test est la première évaluation du risque de trisomie 21 prenant en compte des paramètres biochimiques et l'âge maternel. Associés à l'âge gestationnel et au poids maternel s'ajoutent la concentration sérique maternelle de l'alfa-ftoprotéine (AFP), l'hormone chorionique de grossesse (b-hCG) et l'striol (E2). Ce test est proposé entre quinze et dix-neuf semaines d'aménorrhée et permet une détection entre 60-70% des trisomies 21 pour un taux de tests positifs d'environ 8%. Il permet également, par le dosage de l'AFP, un dépistage des non-fermetures du tube neural et des non-fermetures de la paroi abdominale. On peut le proposer lors de grossesses gémellaires. Par contre le diabète insulinodépendant rend son évaluation impossible. Un diagnostic prénatal est proposé aux parents lorsque le risque de trisomie 21 est estimé à plus de 1/380.
Les désavantages du triple test sont l'âge tardif auquel il est pratiqué et le nombre important de tests positifs. Cet examen reste d'actualité malgré l'émergence de tests plus précoces et plus fiables lorsque la grossesse n'est découverte qu'au deuxième trimestre.
Au début des années 1990, Nicolaïdes met en évidence l'association entre une clarté nucale de plus de 2,5 mm et la trisomie 21. La mesure de la clarté nucale permet à elle seule une détection de 60% des ftus atteints et associée à l'âge maternel elle diagnostique 70-75% des trisomies 21.8 Pour arriver à ces résultats, la mesure de la clarté nucale est soumise à certaines règles (tableau 1, fig. 1) qui exigent de la part de l'échographiste rigueur et entraînement.9 Cette mesure est possible dans 96-100% des cas, la plupart du temps par voie abdominale en cas d'impossibilité, l'échographie endovaginale permettra alors d'obtenir un plan adéquat.10 Les différences de mesures inter- et intra-échographistes sont évaluées à moins de 0,5 mm, ce qui rend leur reproductibilité aisée et permet d'envisager un dépistage universel.11
La clarté nucale augmente avec l'âge gestationnel et des courbes de percentiles sont disponibles dans la littérature.6 Plus la mesure de la clarté augmente, plus le risque de trisomie 21 augmente. Le taux de détection peut encore être amélioré par l'adjonction à la clarté nucale du dosage dans le sérum maternel de la fraction libre de la b-hCG et de la PAPP-A. Durant une grossesse normale, le taux de la fraction libre de b-HCG diminue après dix semaines d'aménorrhée et le taux de PAPP-A augmente. Plus le taux de b-hCG est élevé et plus le taux de PAPP-A est bas, plus le risque de trisomie 21 augmente.
En utilisant les paramètres biochimiques isolément, le dépistage varie entre 30 et 40% alors que leur association permet une détection de 60 à 70%. L'association globale, de la clarté nucale, du CRL, de la fraction libre de la b-hCG et de la PAPP-A, permet alors un taux de détection de 90%. Ce dépistage peut également être proposé pour une grossesse gémellaire.
Lors de dépistage positif, en Suisse, si le risque est supérieur à 1/300, un diagnostic prénatal par ponction des villosités choriales est possible dès la réception du résultat ou par amniocentèse précoce, dès la quinzième semaine d'aménorrhée.
Les avantages offerts par ce dépistage sont le taux élevé de détection et le jeune âge de la grossesse qui permettent, si nécessaire, une interruption de grossesse au tout début du deuxième trimestre.
Le dépistage par l'âge maternel ne permettant le diagnostic que de 30% des enfants atteints, l'échographie prénatale est alors le seul moyen de dépister les enfants ayant une trisomie 21 chez des mères de moins de 35 ans. Au deuxième trimestre, l'ultrason morphologique peut mettre en évidence des malformations fréquemment associées à la trisomie 21 (canal atrio-ventriculaire, communication interventriculaire, dilatation ventriculaire cérébrale, atrésie duodénale). La sensibilité de ce dépistage est faible et surtout tardive. Ceci a motivé la recherche de signes d'appel plus précoces. Durant le deuxième trimestre, l'épaisseur de la nuque, le fémur et l'humérus court, les intestins hyperéchogènes, les calcifications intracardiaques, les kystes des plexus choroïdes, la dilatation pyélique bilatérale et la brachymésophalangie du cinquième doigt ont chacun été décrits avec des valeurs prédictives très variables selon les études.12 Au cours de ces dix dernières années, les développements technologiques ont permis d'envisager la recherche de signes d'appel dès le premier trimestre. La mesure de la clarté nucale est de loin le meilleur marqueur pour un dépistage précoce. D'autres signes ont également été évalués comme la présence de l'os propre du nez entre les onzième et quatorzième semaines,13 les anomalies du spectre Doppler dans le ductus venosus et la fréquence cardiaque ftale.14
L'intégration des signes d'appel du premier et du deuxième trimestres ont été intégrés aux résultats des tests biochimiques afin d'affiner le dépistage de la maladie.6 On parle alors de risque de base modifié. Toutefois, il semble qu'isolé, un signe mineur devrait être ignoré.
De même, une échographie morphologique détaillée, normale entre dix-huit et vingt-deux semaines réduit de 0,5 fois le risque de base du dépistage.
L'efficacité du dépistage de la trisomie 21 s'est nettement améliorée ces dernières années. Après une explication détaillée sur les avantages et les inconvénients du dépistage et du diagnostic de la trisomie 21, le choix entre ces deux possibilités doit être offert aux futurs parents. Pour ceux qui choisissent l'orientation vers le dépistage, il est actuellement licite de le proposer à n'importe quel âge maternel.15 Après obtention du résultat du risque, pour les patientes ayant un risque faible, il convient au cours d'une échographie morphologique détaillée de rechercher des signes d'appels mineurs pouvant affiner le résultat du dépistage. Dans le cas contraire, de même que pour les parents qui ont choisi la voie du diagnostic, un prélèvement invasif sera planifié dans les meilleurs délais.