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La résistance au traitement pharmacologique, qu'elle soit complète ou partielle, est un problème fréquent lorsqu'on traite une dépression. Il y a plusieurs possibilités pour répondre à cette résistance : changer d'antidépresseurs, en particulier pour un antidépresseur avec un mécanisme d'action différent ou associer un second médicament (lithium, antidépresseurs, antipsychotiques, buspirone, triiodothyronine). En parallèle, d'autres enjeux doivent être considérés (observance thérapeutique, comorbidités, facteurs de stress psychosociaux persistants, troubles somatiques associés) et le traitement devrait toujours inclure psychothérapie et soutien à la famille.