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Conséquences de l’infection au SARS-CoV-2 dans la maladie cardiovasculaire
L'essoufflement et les lésions pulmonaires sont les principaux symptômes du Covid-19 grave. De nombreux patients souffrent également de maladies cardiovasculaires, d'insuffisance rénale et de troubles du système nerveux central. Cependant, les mécanismes des lésions vasculaires (à long terme) causées par le Covid-19 sont encore trop peu connus.
Contexte
Les lésions du système cardiovasculaire sont un facteur déterminant des taux de mortalité chez les patients atteints du Covid-19. Pour comprendre les liens entre les maladies cardiovasculaires et le Covid-19, il est important d'élucider les mécanismes qui sous-tendent l'infection par le SARS-CoV-2 dans les cellules de la paroi vasculaire. Le point d’entrée principal du SARS-CoV-2 est une molécule appelée ACE2. Il est essentiel de savoir comment une infection affecte le système vasculaire pour caractériser les symptômes cliniques et mettre au point de nouveaux traitements.
Objectifs
Étudier les effets de l'infection par le SARS-CoV-2 dans les cellules de la paroi vasculaire. Une fois ces cellules infectées, nous utiliserons le profilage de l'expression génétique pour étudier la réponse inflammatoire du système immunitaire. Les effets plus complexes de l'infection par le SARS-CoV-2 seront étudiés chez le poisson zèbre et la souris. Les expériences sur les animaux nous permettront d'étudier l'ensemble du système cardiovasculaire.
Résultats
Nous avons utilisé des cellules endothéliales humaines (CE) cultivées in vitro sous flux physiologique pour évaluer l'interaction du SARS-CoV-2 avec la paroi vasculaire. Exposées au SARS-CoV-2, les cellules endothéliales humaines n'ont pas montré de réplication virale productive. Cependant, le traitement des CE humaines avec la protéine de pointe du SARS-CoV-2 a induit une expression accrue et soutenue des molécules de la surface cellulaire liées à l'activation des CE. L'effet inflammatoire vasculaire du SARS-CoV-2 peut donc être reproduit in vitro. En utilisant des modèles in vitro de la barrière hémato-encéphalique humaine et de la barrière hémato-cérébrospinale, nous avons constaté que les cellules endothéliales microvasculaires cérébrales et les cellules de type péricyte cérébral sont réfractaires à l'infection par le SARS-CoV-2, probablement en raison de l'absence d'expression de l'ACE2. En revanche, les cellules épithéliales du plexus choroïde, qui forment la barrière entre le sang et le liquide céphalo-rachidien, ont été infectées de manière productive par le SARS-CoV-2 en fonction de l'ACE2. Le poisson zèbre a été utilisé pour effectuer l'évaluation toxicologique de plus de 150 composés réaffectés ou suggérés pour être réaffectés dans le traitement du Covid-19. La plupart des composés, à l'exception du baricitinib, ont entraîné de légers défauts de développement chez les larves de poisson zèbre à des concentrations cliniquement pertinentes. Dans le but de générer des modèles pour étudier les conséquences cardiovasculaires de l'infection par le SARS-CoV-2, nous avons généré une lignée transgénique de poisson zèbre surexprimant l'ACE2 humaine d'une manière spécifique aux tissus afin d'étudier ce qui se passe si l'infection se produit dans les cellules du muscle cardiaque ou dans les vaisseaux sanguins. En outre, nous avons créé deux modèles différents de souris susceptibles de développer des maladies cardiovasculaires et nous les avons nourries avec un régime de type occidental pendant 4 ou 12 semaines. Certaines souris ont été exposées à la protéine Spike se liant à l'ACE2, tandis que d'autres ont été directement exposées au SARS-CoV-2. Les souris femelles, mais pas les souris mâles, traitées par la protéine spike ont présenté une inflammation persistante caractérisée par une augmentation de la fréquence des leucocytes et des cytokines inflammatoires dans le sang. En outre, les femelles infectées par le SARS-CoV-2 présentaient un nombre accru de macrophages alvéolaires dans les poumons. Alors que l'étendue des lésions athérosclérotiques n'était affectée dans aucun des groupes, les femelles infectées par le SARS-CoV-2 présentaient également une inflammation accrue de l'endothélium artériel.
Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle
Nous avons établi des modèles in vitro et in vivo pour étudier l'infection productive du SARS-CoV-2 dans les cellules vasculaires, y compris l'endothélium, les cellules musculaires lisses, les péricytes et les cellules de la barrière entre le sang et le liquide céphalo-rachidien. Ils permettent de suivre les effets spécifiques aux cellules et systémiques de l'infection par le SARS-CoV-2 afin de mieux comprendre sa fonction néfaste sur le système vasculaire et les complications thrombotiques.
Titre original
Unravelling consequences of SARS-CoV-2 mediated inflammatory immune responses in heart and vasculature