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La néphropathie secondaire à l’injection de produit de contraste, iodé ou à base de gadolinium, est la troisième cause d’insuffisance rénale intrahospitalière. Elle survient essentiellement chez les patients porteurs de facteurs de risque bien définis et est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité. La prévention de la néphropathie au produit de contraste consiste en une expansion volémique par du chlorure de sodium 0,9% ou du bicarbonate de sodium 1,4%, intraveineux. Les études comparatives randomisées semblent montrer une supériorité du bicarbonate de sodium par rapport au chlorure de sodium. Selon l’évidence la plus récente, l’addition de N-acétylcystéine n’apporte aucun bénéfice, lorsque surajoutée à l’expansion volémique.
Des millions d’injections de produit de contraste (PC) iodé sont pratiquées quotidiennement dans le monde. En cas d’administration à des patients ambulatoires sans morbidité, aucune mesure préventive particulière n’est prise habituellement, compte tenu du risque très faible de néphropathie induite par l’injection de produit de contraste (NPC). Par contre, celle-ci est fréquente chez les patients âgés, insuffisants rénaux chroniques ou diabétiques. De fait, la NPC est la troisième cause d’insuffisance rénale aiguë (IRA) en milieu hospitalier, après l’IRA fonctionnelle et les causes médicamenteuses. Des mesures préventives sont donc nécessaires chez ces patients à risque.
Trois recommandations internationales concernant le diagnostic, la prévention et la prise en charge de la NPC ont été publiées au cours des deux dernières années : celle de la Société européenne de radiologie uro-génitale (ESUR) en 2011,1 celle de l’initiative «Kidney Disease : Improvement of Global Outcome (KDIGO)» en mars 2012,2 et enfin celle de l’«European Renal Best Practice (ERBP)» en octobre 2012.3 Il faut mentionner que ces recommandations sont le fruit de l’interprétation d’études de qualité variable portant sur des populations diverses, pour la plupart ambulatoires. Par conséquent, le praticien devra les appliquer avec circonspection en tenant compte du contexte clinique particulier de chaque patient. Dans cet article, nous avons effectué une synthèse de la littérature la plus récente, afin de guider le praticien ambulatoire et hospitalier à prévenir la NPC dans des situations fréquemment rencontrées dans la pratique clinique.
La NPC découle principalement de deux phénomènes. Le premier est une hypoxie médullaire induite par une vasoconstriction, elle-même secondaire à une altération du métabolisme de facteurs vaso-actifs comme l’endothéline et le monoxyde d’azote. L’hyperosmolalité du PC induit de plus une hyperviscosité, avec des conséquences rhéologiques aboutissant à une hypoperfusion médullaire surajoutée, aggravant l’hypoxie. Le second est un effet toxique direct du PC par la génération de radicaux libres, qui exercent également un effet toxique supplémentaire.4
La combinaison de ces deux effets délétères est responsable de lésions tubulaires pouvant résulter en une nécrose.
Sur un plan nosologique, la NPC se présente comme une IRA qui survient classiquement entre 24 et 72 heures après l’examen. La diurèse est généralement conservée, la protéinurie est minime et le sédiment urinaire inactif, avec souvent la présence de cylindres granuleux. A noter que, selon les nouveaux critères KDIGO,2 le terme anglo-saxon acute renal failure, qui se traduit par insuffisance rénale aiguë, a été remplacé par acute kidney injury ou néphropathie aiguë. Ce changement de terminologie a été motivé par l’évidence croissante qu’une atteinte aiguë, même légère ou fonctionnelle, de la fonction rénale ou acute kidney injury, pouvait avoir un impact clinique important en termes de mortalité et de risque de progression vers une insuffisance rénale chronique, même en cas de récupération initiale.5 L’ancien terme acute renal failure était moins clair car il supposait une atteinte organique sévère de la fonction rénale, alors qu’il comprenait aussi l’atteinte prérénale.2 La littérature francophone n’a pas encore adopté cette nouvelle nomenclature, c’est pourquoi nous continuerons dans cet article à nous référer au terme insuffisance rénale aiguë (IRA).
Le diagnostic de NPC repose sur la constatation d’une IRA, dont les critères diagnostiques sont basés sur l’ascension de la créatininémie et le déclin du débit urinaire (tableau 1). La nature chiffrée précise du degré d’ascension de la créatininémie est basée sur des études épidémiologiques qui ont démontré une association significative entre ces valeurs et un impact pronostique. Dans un contexte de soins intensifs, la quantification de la diurèse dans les six premières heures de l’admission permet d’augmenter la sensibilité de détection d’une IRA.6 La diurèse totalisée à six heures est aussi efficace que la diurèse horaire pour prédire la survenue d’une IRA.7 Selon l’ERBP,3 le débit urinaire doit être indexé au poids idéal en raison du risque de faux négatif en cas de cachexie et de faux positif en cas d’obésité. De même, le patient ne doit pas recevoir de diurétique. Néanmoins, ces définitions ont des limites. La créatininémie n’augmente que lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) a diminué d’au moins 50%. Il peut donc exister une atteinte significative de la fonction rénale avant même que les critères d’IRA ne soient remplis. De plus, lorsqu’une créatininémie de référence manque, le degré d’ascension de la créatininémie est sujet à controverse. L’ERBP recommande de tenir compte de la créatininémie mesurée à l’admission, en cas d’hospitalisation, mais ceci expose au risque d’un manque de sensibilité. Une autre option consiste à se référer à une créatininémie de base présumée normale qui comporte un risque de manque de spécificité.8
En comparaison à une administration intraveineuse, l’administration par voie intra-artérielle d’un PC semble plus toxique en raison d’une exposition rénale plus directe et du risque surajouté d’emboles de cholestérol. Le volume total, l’osmolalité et le type du PC sont également des facteurs de risque reconnus. Les PC dits «hypo-osmolaires» (osmolalité de 500 à 800 mosmol/kg) sont associés à une plus faible incidence de NPC par rapport aux PC «hyperosmolaires» (1400 à 1800 mosmol/kg). Ces derniers ne sont dès lors plus utilisés. La quantité totale d’iode injectée, qui dépend du volume et de la concentration d’iode, rapportée à l’estimation de la fonction rénale, semble être un excellent indicateur du risque de NPC. Une étude a en effet indiqué qu’un rapport [g d’iode/eDFG1] < 1 était associé à un risque de NPC de seulement 3%, comparé à un risque de NPC de 25% en cas de rapport [g d’iode/eDFG] > 1.9 Le débat reste ouvert quant à une éventuelle supériorité des PC non ioniques, iso-osmolaires, comme par exemple le iodixanol, comparés aux PC hypo-osmolaires traditionnels tels que le iohexol et le iopamidol. Dans une méta-analyse, un sous-groupe de patients à risque présentait une incidence de NPC plus faible avec le iodixanol qu’avec le iohexol (RR 0,38 ; IC 95% : 0,21-0,68).10 Néanmoins, les études prises en compte dans cette méta-analyse étaient très hétérogènes et une recommandation formelle ne peut être établie actuellement.
Des études récentes soulèvent la possibilité d’une néphrotoxicité, associée aux chélates de gadolinium, utilisés comme PC dans les imageries par résonance magnétique. L’incidence de la NPC postgadolinium apparaît toutefois inférieure à celle liée aux PC iodés, de l’ordre de 5% dans des études rétrospectives portant sur des patients à risque avec une maladie rénale chronique de stade 3 à 5 préexistante.11 Le facteur de risque principal d’une NPC postgadolinium semble être une maladie rénale chronique sévère, plus particulièrement la néphropathie diabétique.
De plus, l’injection de chélates de gadolinium comporte un risque de dermopathie fibrosante néphrogénique, ou fibrose systémique néphrogénique, particulièrement redouté chez les patients avec une insuffisance rénale préexistante. Cette maladie, décrite depuis 1997, est caractérisée par une accumulation massive de collagène dans les tissus cutanés et viscéraux, semblable à une sclérodermie iatrogène, chez des patients ayant reçu un PC à base de gadolinium, principalement le gadodiamide (Omniscan). De ce fait, l’Agence médicale européenne contre-indique l’usage du gadodiamide chez les patients avec un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2, et recommande la prudence lorsque le DFG se situe entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2. L’usage d’un chélate de gadolinium à structure macrocyclique, comme le Dotarem, semble moins fibrogène et devrait être préféré aux chélates du gadolinium à structure linéaire.12 Cependant, la littérature rapporte à ce jour trois cas de fibrose systémique néphrogénique secondaire à une injection de Dotarem.13 L’indication à une imagerie par résonance magnétique doit donc être pondérée avec le risque de fibrose systémique chez les patients avec une insuffisance rénale sévère et chez les patients dialysés.
Il n’existe pas de mesure de prévention efficace de la NPC et de la dermopathie fibrosante néphrogénique postgadolinium. La quantité la plus faible de PC doit être utilisée chez les patients à risque. Chez les patients dialysés, ces agents ne doivent être utilisés que dans les situations sans alternative diagnostique, chez qui le résultat de l’examen est indispensable à la prise en charge. Dans ces cas, il est recommandé de pratiquer une séance d’hémodialyse immédiatement après l’injection de gadolinium, puis quotidiennement les deux jours suivants. Cette opinion est basée sur la dialysance connue du gadolinium qui est supérieure à 95%. Eu égard à la faible incidence de dermopathie fibrosante néphrogénique postgadolinium, une preuve de l’efficacité de cette stratégie n’est pas disponible actuellement.
Le principal facteur de risque est constitué par la présence d’une insuffisance rénale sous-jacente. Le risque de NPC devient significatif à partir d’un DFG < 45 ml/min/1,73 m2, soit une créatininémie supérieure à environ 148 μmol/l pour les hommes et 113 μmol/l pour les femmes.14 Les situations cliniques associées à une hypovolémie efficace telles que la déshydratation, l’insuffisance cardiaque, le syndrome néphrotique et la cirrhose, les comorbidités telles que le diabète, l’hypertension et l’anémie sont également des facteurs de risque reconnus. Enfin, le risque est majoré par les traitements néphrotoxiques tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les aminoglycosides, l’amphotéricine B, les diurétiques de l’anse à haute dose, l’aciclovir et le cisplatine. En dehors des situations indispensables, tous les médicaments précités doivent être interrompus plusieurs jours, voire semaines, avant un examen avec PC. En l’absence de surcharge volémique, les diurétiques doivent être interrompus aussi longtemps que possible avant l’injection de PC, afin de minimiser l’hypoperfusion rénale durant l’examen.15 Le cas de la metformine doit être mentionné spécialement, car l’IRA conduit à son accumulation et au risque d’acidose métabolique, engageant le pronostic vital. Son interruption est recommandée chez les patients dont le DFG est < 60 ml/min/1,73 m2 lors d’injection intra-artérielle et < 45 ml/min/1,73 m2 lors d’injection intraveineuse.1
Enfin, il n’y a pas d’évidence que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) soient toxiques lors d’injection de PC. Les IEC de courte demi-vie (captopril) auraient même un effet protecteur chez les patients diabétiques bénéficiant d’une coronarographie.16 Les données manquent concernant l’utilisation des IEC de plus longue demi-vie et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II).
L’incidence de la NPC est très variable et diffère en fonction des définitions utilisées, des groupes de patients étudiés, du type d’examen et de PC. Chez les patients avec une fonction rénale normale, même diabétiques, le risque est faible, de l’ordre de 1 à 2%. L’incidence s’élève progressivement en fonction du ou des facteurs de risque, pour atteindre près de 50% chez des patients cumulant plusieurs facteurs de risque.
Il est très important de pouvoir identifier les patients à risque de développer une NPC, afin de mettre en place une stratégie de prévention. Pour les patients ambulatoires, un questionnaire simple (tableau 2) permet d’identifier une grande proportion de patients avec une fonction rénale normale en évitant ainsi une mesure de la créatininémie avant un examen avec injection de PC.17 De même, lorsqu’une créatininémie n’est pas disponible, on peut recommander l’usage d’une bandelette urinaire pour la détection d’une protéine : l’absence de protéinurie confère une valeur prédictive positive supérieure à 99% d’avoir une créatininémie < 150 μmol/l.15 Pour les patients hospitalisés, ayant de fait une créatininémie disponible, le score clinique de Mehran a été validé pour quantifier le risque de NPC (tableau 3).18
Il s’agit évidemment de pondérer, pour chaque individu, le risque de NPC avec les bénéfices attendus de l’injection de PC. En particulier, un examen avec un rendement similaire (échographie, IRM) devrait être privilégié en cas de risque modéré à élevé de NPC. Le cas échéant, une concertation entre le demandeur d’examen et le prestataire (radiologue ou cardiologue) est nécessaire. En cas d’urgence vitale ou de nécessité indispensable d’une imagerie avec contraste, l’injection de PC doit évidemment être effectuée mais en appliquant, dans la mesure du possible, les mesures préventives décrites ci-après.
Des études rétrospectives montrent que le risque de décès intrahospitalier est deux fois plus important en cas de NPC par rapport à des patients contrôles. D’une façon plus générale, la sévérité de la NPC détermine proportionnellement ce risque, sans pour autant établir un lien de causalité clair. En chiffre absolu, la mortalité hospitalière serait de l’ordre de 7,1% lors de NPC sans besoin de dialyse et de 35% en cas de nécessité de dialyse.19
Après une injection de PC, l’incidence de la maladie rénale chronique sévère, de stade 4, (DFG < 30 ml/min/1,73 m2) est de 0,5 à 1%, ce qui semble faible en chiffre absolu, mais ce qui représente néanmoins une incidence dix fois plus élevée que dans la population générale.5
Dans les situations à risque élevé de NPC, la créatininémie devrait être mesurée avant l’injection de PC et répétée entre 24 et 72 heures après l’examen.3 Le pic de créatininémie, survenant traditionnellement 48 à 72 heures après l’injection de PC, peut être plus tardif, surtout en cas d’insuffisance rénale chronique et chez les patients diabétiques.20
En cas d’augmentation de la créatininémie après l’injection de PC et, a fortiori, si la temporalité de celle-ci est atypique, il faut s’assurer qu’il n’existe pas une autre cause à l’IRA et ainsi considérer son diagnostic différentiel selon la démarche habituelle. En particulier, une origine prérénale, rénale – par exemple sur embolies de cholestérol ou néphrite interstitielle médicamenteuse – ou encore postrénale devra être exclue.3 Dans un deuxième temps, il faut également vérifier l’absence d’agents néphrotoxiques et l’adéquation de la volémie. Enfin, un suivi sérié de la créatininémie est nécessaire pour identifier le pic de créatininémie et le besoin éventuel de débuter une dialyse.
L’expansion volémique, chez les patients à risque de NPC, est fortement recommandée. Celle-ci doit être effectuée par du NaCl 0,9% isotonique ou par des solutions de bicarbonate de sodium 1,4%.2 L’exception à cette règle concerne évidemment le patient en surcharge volémique, chez qui toute perfusion pourrait s’avérer dangereuse.
Une étude randomisée historique, en 1994, avait étudié l’effet de trois types de prévention, chez des patients à haut risque de NPC (créatininémie : 186 ± 53 μmol/l) subissant une coronarographie.21 Une perfusion de NaCl 0,45% 1 ml/ kg/heure, initiée 12 heures avant l’examen et poursuivie durant 24 heures avait été associée à un risque plus faible de NPC (11%), versus une perfusion similaire de NaCl 0,45% couplée au furosémide (40%), versus une injection de mannitol (28%). L’utilisation du NaCl isotonique (0,9%), par rapport au NaCl 0,45%, a ensuite été privilégiée suite à une étude chez 1620 patients à plus faible risque de développer une NPC, devant subir une coronarographie. A noter que le bénéfice obtenu avec le NaCl isotonique avait été marginal, soit une incidence de NPC de 0,7% chez les patients sous NaCl 0,9% versus 2% chez les patients sous NaCl 0,45% (p = 0,04).22
L’effet préventif du bicarbonate de sodium a été démontré plus tardivement, en 2004, dans une étude randomisée utilisant du bicarbonate de sodium isotonique 1,4%, administré une heure avant l’administration de PC à raison d’un bolus de 3 ml/kg/heure, puis d’une perfusion de 1 ml/kg/heure pendant six heures après le PC, chez 119 patients présentant une maladie rénale chronique légère. Par rapport au groupe contrôle de patients ayant reçu une perfusion de NaCl isotonique, l’incidence de la NPC était drastiquement réduite avec le bicarbonate, soit 1,7% versus 13,6%.23 Au-delà de l’expansion volémique, l’alcalinisation des urines pourrait expliquer cet effet protecteur en réduisant des mécanismes oxydants au niveau de la médulla rénale. Les études subséquentes, qui ont comparé le bicarbonate de sodium 1,4% au NaCl 0,9%, n’ont pas toutes reproduit ce résultat. Néanmoins, les études les plus rigoureuses, ainsi que des méta-analyses, semblent confirmer un avantage en faveur du bicarbonate de sodium 1,4%.24 Au final, les dernières recommandations internationales ont laissé au praticien le choix ouvert entre ces deux options.2 Sur un plan pratique, l’expansion volémique doit commencer au minimum une heure avant et se terminer au plus tôt trois à six heures après l’injection du PC, ce qui autorise une prise en charge ambulatoire. La vitesse et le degré d’expansion volémique doivent être adaptés à l’état clinique du patient (âge, insuffisance cardiaque, volémie).
Selon l’ERBP, la voie orale peut être suffisante si le patient est à faible risque de NPC et si des apports idoines en eau et en sel peuvent être apportés.25 L’hospitalisation des patients à faible risque de NPC peut ainsi être évitée et leur capital veineux préservé.
Au début de la dernière décennie, la N-acétylcystéine (NAC) avait fait une irruption spectaculaire dans la prévention de la NPC. Une première étude avait en effet démontré que, chez des patients à haut risque de NPC (créatininémie 216 ± 116 μmol/l), l’addition de NAC, 2 x 600 mg/jour par voie orale pendant deux jours, à un protocole d’expansion volémique par du NaCl 0,45%, était associée à une incidence de NPC de seulement 2% versus 12% chez des patients contrôles n’ayant reçu qu’une expansion volémique sans NAC.26 Par la suite, la NAC a fait l’objet de nombreuses études et méta-analyses et l’enthousiasme initial est retombé. Malgré son faible prix et sa facilité d’administration, il y a peu d’évidences pour soutenir son administration.2 Un effet positif a été trouvé dans la plupart des études qui ont combiné la NAC à une solution de bicarbonate de sodium. Par contre, à part dans la première étude, la NAC n’a que rarement montré de bénéfice lorsque couplé au NaCl, ce qui suggère que l’effet protecteur éventuel de la NAC est dû, avant tout, au bicarbonate de sodium ou à une synergie entre les deux agents. A ce jour, sur onze méta-analyses publiées à ce sujet, sept ont trouvé un bénéfice tangible de la NAC dans la prévention de la NPC,27 mais la qualité des études prises en compte dans ces sept méta-analyses est discutable (études avec petits nombres de patients, hétérogénéité des populations étudiées, rôle confondant du bicarbonate). Cependant, ni les auteurs de ces méta-analyses, ni les auteurs du KDIGO ni ceux de l’ERBP n’ont pris en compte la toute dernière grande étude randomisée récente, incluant 2308 patients à risque de NPC, qui n’a montré aucun bénéfice de la NAC à raison de 1200 mg 2 x/jour durant quatre jours, chez des patients à risque de NPC.28 Il est à noter que dans cette étude, seulement 5% des patients recevaient du bicarbonate de sodium parentéral contre 93% du NaCl 0,9%. Malgré ceci, les recommandations du KDIGO et de l’ERBP ont, pour l’instant, laissé au libre choix du praticien la décision d’ajouter de la NAC 1200 mg 2 x/jour per os à une substitution volémique adéquate.2,3
Bien que les PC soient dialysables, une séance d’hémodialyse ponctuelle immédiatement après l’injection de PC n’a montré aucune efficacité sur la prévention de NPC dans une étude randomisée.29 L’hémofiltration continue, pratiquée en milieu de soins intensifs avant, pendant et après (24 heures) l’administration de PC, semble démontrer un bénéfice chez des patients qui reçoivent en parallèle un grand volume de bicarbonate de sodium parentéral,30 mais l’évidence et le rapport risque/bénéfice de cette stratégie sont insuffisants pour recommander cette option. L’ultrafiltration garde une place pour la soustraction de volume en cas d’œdème pulmonaire aigu postinjection de PC, une complication par ailleurs rarement observée.
Enfin, les agents thérapeutiques vasodilatateurs tels le fenoldopam (agoniste sélectif des récepteurs dopamine-1), les antagonistes calciques et la prostaglandine E1 n’ont pas démontré de bénéfice par rapport à une hydratation simple sans ces agents. La théophylline (antagoniste de l’adénosine) a montré un bénéfice marginal au prix d’un risque plus élevé d’effets cardio-vasculaires indésirables.
Dans des études préliminaires récentes, le préconditionnement ischémique, 31 les statines 32 et le système Renalguard 33 (qui combine perfusion de volume intraveineux avec diurétiques dans le but d’induire une diurèse forcée sans risque d’hypovolémie) ont démontré un risque de NPC significativement réduit par rapport à une prévention conventionnelle. Ces nouvelles stratégies semblent prometteuses sans que l’on puisse encore les recommander de façon formelle actuellement.
La figure 1 résume la conduite à tenir en cas de nécessité d’un examen avec injection de produit de contraste.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
> Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez tout patient avant un examen impliquant une injection de produit de contraste (PC). Le cas échéant, un examen alternatif doit être discuté avec le spécialiste concerné
> Chez les patients à risque de développer une néphropathie au produit de contraste (NPC), des mesures de prévention doivent être prises suffisamment tôt avant l’injection de PC. Une quantité minimale de PC doit être administrée
> L’expansion volémique par voie intraveineuse, soit par du NaCl 0,9% ou par du bicarbonate de sodium 1,4%, est la seule mesure de prévention reconnue pour diminuer le risque de NPC chez les patients à risque
> En cas d’insuffisance rénale aiguë survenant après l’injection d’un PC, il faut exclure une autre cause de néphropathie
> Bien que moins fréquente, la NPC, associée à l’injection de gadolinium, est une entité décrite