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Die Kenntnis des zelltypspezifischen Aufbaus des Gehirns ist nützlich, um die Rolle jedes Zelltyps als Teil des Netzwerks zu verstehen. Sie ist notwendig, um eine gross angelegte Simulation neuronaler Schaltkreise in Angriff zu nehmen, und ist der Schlüssel zum langfristigen Ziel von Blue Brain, ein genaues digitales Modell des gesamten Mausgehirns zu erstellen. Ein globales Verständnis der zellulären Zusammensetzung des Gehirns zu erlangen, ist jedoch eine äusserst komplexe Aufgabe, nicht nur wegen der grossen Variabilität in der Literatur, sondern auch wegen der zahlreichen Gehirnregionen und Zelltypen, aus denen das Gehirn besteht.
Im Jahr 2018 stellte das Blue Brain Project der EPFL das erste Modell eines Zellatlasses vor, das eine Schätzung der Zusammensetzung des Mäusegehirns ermöglicht. Mit der Veröffentlichung des Blue Brain's Cell Atlas (BBCAv1) wurde zum ersten Mal ein digitaler 3D-Atlas veröffentlicht, der Informationen über die wichtigsten Zelltypen, deren Anzahl und Position in allen mehr als 700 Regionen des Mäusegehirns liefert. Er enthält die Dichte der Neuronen, der zugehörigen Bindegewebszellen (Glia) und ihrer Subtypen für jede Region, und das alles in einem navigierbaren und dynamischen Format, das es den Forschenden ermöglicht, neue Daten beizusteuern. «Damals füllte er die riesige Lücke in unserem Wissen über 96 % der Gehirnregionen der Maus», sagt der Gründer und Direktor von Blue Brain, Professor Henry Markram.
In den letzten Jahren sind neue Datensätze und Instrumente aufgetaucht, die die Zusammensetzung der Zelltypen auf der Grundlage der in den Zellen exprimierten spezifischen Proteine liefern. Obwohl diese molekularen Markertechniken vergleichsweise schnell sind, liefern sie allein nicht immer direkt verwertbare Informationen über die Morphologie (Form) und die elektrophysiologischen Eigenschaften von Neuronen. Die Charakterisierung der morpho-elektrischen Eigenschaften von Zellen ist jedoch extrem zeitaufwändig und eignet sich nicht für Ganzhirn-Scans. Daher ist es wünschenswert, die verschiedenen verfügbaren Datensätze zusammenzuführen und zu kombinieren, um einen kohärenten Rahmen mit möglichst vielen detaillierten Informationen zu schaffen.
Die neuen Werkzeuge und Methoden, die zur Verbesserung des Zellatlas und zur Herstellung von BBCAv2 verwendet wurden, werden in zwei sich ergänzenden Artikeln in der Zeitschrift PLOS Computational Biology veröffentlicht. © 2023 Blue Brain Project / EPFL
Aufdeckung der Dichte hemmender Neuronen
Eine bemerkenswerte Klasse von Neuronen, für die nur sehr wenige Daten zur Verfügung standen und für die die zur Bestimmung der BBCAv1 verwendete Methode verfeinert werden musste, sind die inhibitorischen Neuronen. Hemmende Neuronen dämpfen die Aktivierung anderer Neuronen und spielen eine entscheidende Rolle bei der Verpackung und Übertragung von Informationen im Gehirn. Sie wirken wie neuronale Satzzeichen und ermöglichen es dem Gehirn, die einströmenden Informationen zu verarbeiten. Die Schätzungen der Anzahl der hemmenden Neuronen wurden aus der Literatur zusammengetragen und ein Rahmenwerk wurde erstellt, um sie konsistent im Zellatlas zu kombinieren. Anhand von Hirnschnittbildern wurden die Dichten hemmender Neuronen auch in Regionen geschätzt, für die keine Literaturdaten verfügbar waren. Insgesamt zeigen die Autoren, dass im Mäusegehirn 20 % aller Neuronen hemmend sind: «Dies schafft die Voraussetzungen für eine Unterteilung der hemmenden Neuronen in feinere Klassen», so der Hauptautor Dimitri Rodarie von Blue Brain, «und ermöglicht es der neurowissenschaftlichen Gemeinschaft, Bereiche zu identifizieren, in denen das derzeitige Wissen durch zusätzliche Einschränkungen erweitert werden kann.»
Speziesübergreifende Hilfe für Neuronenmodelle
Die vom Allen Institute for Brain Science gewonnenen Informationen liefern wesentliche Daten, die die Erstellung eines Katalogs von Neuronen im Mausgehirn nach ihren molekularen, morphologischen und elektrophysiologischen Eigenschaften ermöglichen. Um jedoch Hirnregionen und vor allem ein ganzes Gehirn modellieren zu können, ist nicht nur ein umfassendes Verständnis der zellulären Zusammensetzung des Gehirns erforderlich, sondern es müssen auch detaillierte biophysikalische Modelle der Neuronen erstellt werden. In einer früheren Veröffentlichung (Markram et al. 2015) erstellte Blue Brain Modelle auf der Grundlage morphoelektrischer Daten von Neuronen des somatosensorischen Kortex juveniler Ratten. Da die Daten von unterschiedlichen Spezies – Maus vs. Ratte – und aus einem unterschiedlichen Entwicklungsstadium stammen, haben die Autorinnen und Autoren Normalisierungsschritte eingebaut, um die Modelle auf die Zelldaten des Allen-Instituts abzubilden. Dieser Schritt ermöglichte es ihnen nicht nur, den Neuronenmodellen eine molekulare Identität zuzuweisen, sondern auch den gesamten Mäusekortex mit detaillierten Neuronenmodellen zu besiedeln. «Unser Algorithmus hilft, Parallelen zwischen den verschiedenen Spezies zu ziehen, erweitert aber auch unser Verständnis von weniger untersuchten Hirnregionen», erklärt der Hauptautor Yann Roussel von Blue Brain und fügt hinzu: «Dieses Modell wird es Experimentatoren ermöglichen, die regionale Zusammensetzung zu verstehen, und Computer-Neurowissenschaftlerinnen erlauben, definierte Zelltypen in ihren Simulationen zu platzieren.»
Die neuen Werkzeuge und Methoden, die zur Verfeinerung des Zellatlas und zur Erstellung des BBCAv2 verwendet wurden, wurden in zwei begleitenden Artikeln in PLOS Computational Biology veröffentlicht. Sie wurden erweitert, um gut identifizierte Typen auf Unterklassen hemmender Neuronen abzubilden und den Weg für genauere In-silico-Rekonstruktionen von Hirngeweben zu ebnen. Die Daten, Algorithmen, Software und Ergebnisse der Pipeline, die zur Verbesserung des Blue Brain Cell Atlas verwendet wurden, sind öffentlich zugänglich. Für Daniel Keller, Leiter des Molecular Systems Teams von Blue Brain, «umfasst diese Version vier Jahre an Studien und enthält zusätzliche Einschränkungen aus biologischen Daten, um die Ergebnisse für die Simulation besser geeignet zu machen. Die Simulation ermöglicht es uns, Bereiche zu identifizieren, die weiter verfeinert werden müssen, so dass mit jeder weiteren Generation Verbesserungen möglich sind.»
«Dieses Projekt zielt darauf ab, die wissenschaftliche Gemeinschaft einzubeziehen, um mit einem offenen Zugang zu Daten, Software und Werkzeugen einen Beitrag zu leisten. Wir gehen davon aus, dass der BBCAv2 für viele Zwecke genutzt werden wird», so die Autorinnen und Autoren abschliessend.