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Une approche intégrée pour élucider les mécanismes moléculaires régissant
L’invasion de cellules hôtes par le Toxoplasme
Le Toxoplasme sécrète via des organelles spécialisées et de façon séquentielle, un arsenal de protéines qui notamment agissent en tant que perforines, adésines, protéases ou kinases. Les perforines participent de manière critique à la lyse de la membrane vacuolaire parasitophore et de la membrane plasmique de l'hôte, alors que les adésines sont impliquées et dans la motilité glissante, l'attachement et l'invasion des cellules hôtes. Le contact étroit avec la cellule hôte déclenche la décharge du contenu des rhoptries qui comprends des protéines (RON et ROP) ainsi que du matériel membranaire qui contribuent à la subversion des fonctions cellulaires de l’hôte et à la formation de la membrane parasitophore, respectivement.
Contenu et objectifs du travail de recherche L'objectif de cette étude vise à décrypter comment l'assemblage spatio-temporel du complexe responsable de la motilité glissante et la mobilisation du contenu des organelles de sécrétion sont orchestrées. Le plan de recherche abordera trois questions spécifiques qui devraient conduire à une meilleure compréhension moléculaire de l'action concertée d'un ensemble d'événements complexes culminant avec l'établissement de l'infection.
Sous-projet A Comment les complexes d’adésines parasitaires couplées aux récepteurs d’hôte sont-elles connectés au système actomyosine pour actionner la motilité ? Nous proposons d’élucider la relation entre la structure et la fonction du connecteur associé au glidéosome (CAG) avec ses partenaires : les domaines cytosoliques des adésines, l’acide phosphatidique et l’actine filamenteuse
Sous-projet B Comment la méthylation de la lysine régit-elle la motilité et l'invasion ? Nous proposons de déterminer le méthylome de la lysine méthyltransférase apicale (AKMT) et d’identifier les protéines méthylées impliqués dans le recrutement apical de GAC et dans la génération de flux de F-actine durant la motilité.
Sous-projet C Comment la protéase aspartique 3 (ASP3), qui joue le rôle de maturase pour les adésines et les RON / ROP est-elle impliquée dans la décharge des rhoptries ? Nous proposons de caractériser TAILS8, une kinase présente dans les rhoptries, protéolitiquement maturée par ASP3 et essentielle à la décharge des rhoptries. Le phosphosprotéome de TAILS8 dévoilera la ou les protéines phosphorylées et responsables du phénotype à déchiffrer. Cette kinase constitue une nouvelle cible thérapeutique potentielle qu’ il faudra explorer.
Valeurs attendues Les résultats seront pertinents pour les domaines suivants: biologie cellulaire de base, microbiologie et parasitologie. À terme, ils pourront conduire à l’identification de nouvelles cibles ou stratégies d'intervention contre ces pathogènes humains et animaux importants.