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Cet article résume une étude importante publiée en 2006 dans le domaine de la prévention du diabète sucré. Il s'agit de l'étude DREAM qui a évalué les effets thérapeutiques de la rosiglitazone et du ramipril versus placebo dans la prévention du diabète chez des patients à risque : intolérance au glucose ou dysglycémie à jeun. Dans cet essai clinique, plus de 5000 patients ont été suivis pendant une durée de trois ans. Le risque de diabète était réduit sous rosiglitazone de 62% (NNT 9). Sur le plan des effets indésirables le risque d'insuffisance cardiaque était multiplié par 7 (NNH 250) mais restait un événement rare (chez 0,5% des sujets traités). Le ramipril n'avait pas d'effet préventif pour la survenue d'un diabète de type 2 mais une fréquence plus élevée de retours vers la normo-glycémie. Il peut donc être recommandé chez ces sujets.
Les prévisions concernant l'incidence de diabète sucré au niveau mondial sont alarmantes : plus de 350 millions de personnes atteintes de diabète de type 2 pour 2025. Cette pandémie de diabète est très étroitement liée à l'obésité qui progresse sur les cinq continents. La cause principale de cette pandémie de «diabésité» est liée à notre style de vie sédentaire, avec une alimentation riche en graisses et un stress chronique. L'obésité en soi n'est pas la cause principale de morbi-mortalité mais le diabète lui-même. C'est ce que démontre l'étude ARIC.1 Dans cette étude de cohorte prospective, incluant plus de 15 000 patients avec un suivi médian de trois ans, le diabète sucré était le facteur prédictif pour la dysfonction aiguë d'organes (odds ratio de 3,2 (IC 95% 2,1-4,7)) et pour la mortalité (odds ratio de 2,7 (IC 95% 2,1-3,5)). Les analyses multivariées montraient que l'obésité n'était pas un facteur prédictif indépendant.
La prévention du diabète de type 2 chez les patients à risque devient actuellement une priorité pour la majorité des experts de santé publique. Plusieurs études randomisées contrôlées ont démontré la réduction de l'incidence de diabète chez les patients avec intolérance au glucose.2-5 Par exemple, l'étude DPP a montré qu'un traitement de metformine réduit de 31% l'incidence de nouveau diabète sur une durée de trois ans 3 et l'étude STOP-NIDDM a montré une réduction de 25% du risque de diabète avec un traitement d'acarbose chez le même type de population à risque. Cependant, les modifications des habitudes de vie étaient beaucoup plus efficaces avec une réduction de 58% dans les études finlandaises et américaines. L'analyse du rapport coût-efficacité était en faveur des modifications du style de vie par rapport au traitement médicamenteux.6 Malheureusement, notre expérience clinique nous montre quotidiennement que suivre de telles recommandations est souvent plus difficile sur le long terme que prendre une pilule. Certains nouveaux hypoglycémiants oraux seraient-ils plus efficaces que leurs prédécesseurs dans la prévention du diabète de type 2 ? C'est ce que visait l'étude DREAM.
Cette étude publiée récemment avait deux objectifs. Le premier était d'évaluer l'efficacité de la rosiglitazone (Avandia®) pour la prévention du diabète de type 2 chez des sujets avec intolérance au glucose.7 Il s'agissait d'une étude randomisée (rosiglitazone 8 mg/j vs placebo), multicentrique (participation de vingt et un pays de plusieurs continents) chez 5269 sujets de plus de 30 ans avec un prédiabète confirmé par une hyperglycémie provoquée : glycémie à jeun M 6,1 mmol/l et l 7 mmol/l ou glycémie à 2 heures M 7,8 mmol/l et l 11 mmol/l. Les patients avec des antécédents de diabète, de maladie cardiovasculaire ou d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) et aux glitazones étaient exclus. La médiane de suivi des patients a été de trois ans. Tous les patients avaient des recommandations habituelles sur le style de vie et des séances de motivation étaient pratiquées tous les six mois. Un test d'hyperglycémie provoquée (à 75 grammes de glucose selon les recommandations OMS) avec mesure de la glycémie à jeun et à 120 minutes, était pratiqué après deux ans et à la fin de l'étude. Si la valeur à jeun était M 7 mmol/l et à 120 minutes M 11,1 mmol/l, un nouveau test d'hyperglycémie provoquée était pratiqué trois mois plus tard pour confirmer ou réfuter le diagnostic de diabète. A la fin de l'étude, un wash-out (arrêt de la rosiglitazone et du placebo) était pratiqué chez les personnes qui n'avaient pas développé de diabète sucré. Le critère composite primaire d'évaluation était l'incidence de diabète ou la mortalité globale. Les critères de diabète étaient les critères OMS ou l'introduction d'un traitement par antidiabétique oral par un praticien. Les critères d'évaluation secondaires prédéfinis étaient :
1. Retour vers des glycémies normales à jeun ou postprandiales (l 6,1 mmol/l ou l 7,8 mmol/l).
2. Des événements cardiovasculaires composites (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès d'origine cardiovasculaire, revascularisation, insuffisance cardiaque, angor, arythmie).
3. Un événement cardiovasculaire.
4. Une atteinte rénale.
5. Le taux de glucose.
L'âge moyen des sujets était de 54,7 ans avec une légère prédominance de femmes (59,2%). Les sujets étaient originaires des Etats-Unis (~ 40%), d'Amérique latine (~ 22%), d'Europe (~ 21%), d'Inde (~ 13%) et d'Australie (4%). La majorité des patients avaient une intolérance au glucose, (86%) et 14% uniquement une glycémie à jeun anormale. Sur le plan de l'examen physique, les sujets avaient en moyenne les critères du syndrome métabolique avec un IMC moyen à 31 kg/m2, une pression artérielle supérieure à 130/80 et un rapport taille sur hanche à 0,96. La durée médiane de suivi a été de trois ans. L'adhérence thérapeutique était de 71,7% et 75,1% pour respectivement la rosiglitazone et le placebo. A la fin de l'étude 23,6% des patients sous rosiglitazone et 20,2% sous placebo ne prenaient plus leurs comprimés.
Les résultats principaux de l'étude DREAM (tableau 1) montre une réduction du risque de 60% pour les critères composites primaires avec un NNT de 9 sur trois ans (tableau 2), une réduction de 62% du risque de diabète de type 2 avec un NNT de 9 et une probabilité 1,8 fois plus élevée d'avoir une glycémie à jeun normale (l 5,6 mmol/l) avec un NNT de 5,5. Au niveau des effets indésirables, le risque d'insuffisance cardiaque était multiplié par 7 avec un NNH (Number needed to harm) de 250 sur la période de trois ans. Les courbes de survie montraient, déjà après un an de traitement par la rosiglitazone, les bénéfices au niveau de la prévention du diabète. Les bénéfices thérapeutiques de la rosiglitazone étaient identiques pour tous les groupes ethniques étudiés ainsi que pour les deux sexes. Les effets bénéfiques sur la tolérance au glucose étaient significatifs pour toutes les catégories de poids et de tours de taille. Cependant, la probabilité d'atteindre les objectifs glycémiques était significativement plus importante chez les patients avec un IMC L 28 kg/m2 vs l 28 kg/m2 (RRR 68% vs 40%, p = 0,0004). Les deux groupes n'avaient pas de différence significative sur les critères composites secondaires d'événements cardiovasculaires, à l'exception de l'insuffisance cardiaque qui était sept fois plus fréquente (p = 0,01) chez les patients sous rosiglitazone (tableau 1). Cet événement restait relativement rare puisqu'il fallait traiter 250 sujets pour observer un cas d'insuffisance cardiaque jamais mortel. Globalement, les sujets sous rosiglitazone avaient une glycémie médiane à jeun 0,5 mmol/l plus basse par rapport au groupe placebo et une glycémie à 2 heures après l'hyperglycémie provoquée 1,6 mmol/l plus basse. Par ailleurs, les pressions systoliques et diastoliques moyennes étaient respectivement 1,7 mmHg et 1,4 mmHg plus basses que dans le groupe placebo. Enfin, la prise de poids était de 2,2 kg de plus dans le groupe sous traitement de rosiglitazone par rapport au placebo.
En conclusion l'étude DREAM montre une réduction de 60% du risque de diabète ou de décès. Cette étude révèle pour la première fois un traitement médicamenteux aussi efficace que la promotion pour une meilleure hygiène de vie. Les résultats de l'étude DREAM sont beaucoup plus significatifs que les études précédentes avec la metformine ou l'acarbose. La persistance des effets bénéfiques après l'arrêt de cette glitazone doit encore être démontrée. Le traitement de sept patients pendant trois ans permet de prévenir un diagnostic de diabète. L'effet hypoglycémiant observé correspond aux résultats attendus pour cette catégorie d'antidiabétiques oraux. S'agit-il donc réellement d'un effet préventif ou d'un traitement plus précoce de la dysglycémie ? Une évaluation coûts-bénéfices et l'étude de l'évolution sur le plan métabolique après l'arrêt de la rosiglitazone pourront nous éclairer sur ces deux points extrêmement importants. Sur le plan philosophique et économique, nous pouvons nous questionner sur les bénéfices à long terme d'une meilleure hygiène de vie comparée à un traitement à long terme par des comprimés.
Le deuxième objectif de l'étude DREAM a été d'évaluer les effets préventifs du ramipril pour la prévention du diabète. Le concept d'effets potentiellement bénéfiques des IEC sur la sensibilité à l'insuline est connu depuis la fin des années 80.8 Suite à des publications récentes avec des résultats surprises dans des études concernant le domaine cardiovasculaire, l'idée que cette classe d'antihypertenseurs pourrait réduire le risque de diabète a émergé. Ces études montraient que l'incidence de diabète de type 2 était significativement plus basse chez les patients traités par cette classe d'antihypertenseurs.9,10 Une méta-analyse incluant douze études randomisées-contrôlées confirmait que les IEC étaient associés à une réduction de 27% du risque de diabète sucré et les bloqueurs de récepteurs de l'angiotensine à une réduction de 23%.11 L'objectif de l'étude DREAM pour le bras ramipril était de prouver l'effet protecteur de cet IEC pour la prévention du diabète de type 2 chez les patients avec intolérance au glucose ou dysglycémie à jeun.12 Le design de l'étude (analyse factorielle à deux facteurs) : traitement de ramipril 15 mg/j ou placebo et rosiglitazone ou placebo pendant trois ans, permettait de tester cette hypothèse. Malheureusement, les résultats de cette étude pour les critères composites primaires (incidence de diabète ou décès) sont négatifs avec une incidence de 18,1% vs 19,5% pour respectivement le ramipril et le placebo. La fréquence de décès étant très faible, cette étude révèle l'absence de résultats significatifs pour la prévention du diabète. Cependant, au niveau de certains critères composites secondaires les résultats sont positifs avec un retour vers une normo-glycémie plus fréquent chez les sujets sous ramipril 42,6% vs 38,3%. Par ailleurs, les glycémies à deux heures post-hyperglycémie provoquées étaient signicativement plus basses. Il n'y avait pas d'interaction significative au niveau de la prévention du diabète entre le traitement de ramipril et la rosiglitazone. Cette étude confirme donc les observations de la fin des années 80. L'étude DREAM-ramipril renforce encore l'idée que cette classe d'antihypertenseurs doit préférentiellement être utilisée chez les patients avec résistance à l'insuline ou diabète sucré. Par quels mécanismes d'action cette classe d'antihypertenseurs améliorait la sensibilité à l'insuline ? Différentes hypothèses sont proposées : réduction des taux d'angiotensine, diminution du stress oxydatif, ce mécanisme physiopathologique étant associé à la résistance à l'insuline, à l'inflammation et la stimulation du système sympathique. D'autres effets sont évoqués comme un effet sur les adipocytes, les cellules musculaires et même un effet sur les PPARg qui est le mécanisme d'action principal de la classe des glitazones.
Un numéro de la Revue médicale suisse consacré au diabète sucré dans le deuxième trimestre 2007, parlera plus amplement des nouvelles thérapies du diabète sucré. Dans cet article nous allons juste effleurer ce sujet.
Deux nouvelles classes d'hypoglycémiants seront disponibles agissant par un effet incrétine. Cet effet incrétine a été identifié après avoir observé que la sécrétion d'insuline par les cellules b du pancréas était nettement plus élevée lorsque le glucose était absorbé par voie digestive par rapport à la voie parentérale. L'effet incrétine serait responsable d'environ 70% de la production d'insuline en phase postprandiale. Deux hormones distinctes produites par l'intestin ont été identifiées. Il s'agit du GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) et du GLP-I (Glucagon Like Peptide-I). Par ailleurs, le GLP-I inhibe fortement la production de glucagon, ce qui va réduire la production hépatique de glucose. La piste des incrétines a donné deux approche différentes :
* produire des inhibiteurs de l'enzyme qui dégrade le GLP-I endogène, il s'agit des inhibiteurs des DDPP-IV (dipeptyl peptidase de classe IV) ;
* la production d'analogues du GLP-I qui résistent à la dégradation par le DDPP-IV.
Ces deux approches ont aboutit maintenant à des thérapies administrées par voie sous-cutanée avec le liraglutide et l'exanétide et une nouvelle classe d'antidiabétiques oraux qui agit en ralentissant la dégradation du GLP-I endogène. Ces deux approches montrent des réductions significatives de l'HbA1c avec une absence de prise de poids. Ces médicaments sont en voie de commercialisation. Ces nouvelles thérapies méritent un article totalement consacré à ce sujet.