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ddC (Zalcitabin, Hivid®)
Einleitung
Zalcitabin (ddC, Handelsname Hivid®, Hersteller Roche) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Nukleosid-Analoga RT-Hemmer (NRTI) genannt werden. Weitere Medikamente dieser Klasse sind ABC, AZT, ddI, 3TC, d4T und FTC. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der Reversen Transkriptase. Die Blockierung dieses Enzyms führt zum Abbruch der Übersetzung der genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion geschützt und weitere Infektionszyklen verhindert werden.
In der Schweiz war ddC von 1992 bis Mai 2004 zugelassen zur Behandlung der HIV-Infektion von Erwachsenen.. Die Substanz kann weiterhin aus dem Ausland bezogen werden.
Nukleosidanaloga RT-Hemmer werden immer in Kombination, vorzugsweise zwei NRTI zusammen mit einem Protease-Inhibitor oder einem Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer eingesetzt. Im Idealfall handelt es sich um drei neue Substanzen, mit denen eine Person noch nie zuvor behandelt wurde. Bei vorbehandelten Personen ist dies nicht immer möglich. In diesem Fall sollte ein Therapiewechsel mindestens zwei neue Substanzen ohne Kreuzresistenz umfassen mit denen die Person noch nie zuvor behandelt wurde. Die Zugabe lediglich einer neuen Substanz zu einer unbefriedigenden Therapie führt zur Entwickung von Resistenzen und ist zum Scheitern verurteilt.
Resultate von Studien
In der Delta-Studie wurden 3207 Patienten mit im Mittel 205 CD4-Zellen/ul entweder mit AZT allein, mit AZT+ddI oder AZT+ddC behandelt. Im Vergleich zu einer AZT-Monotherapie reduzierte sich das Todesfallrisiko unter der Kombination AZT + ddI um 42% und um 32% unter AZT+ddC. Bei zuvor mit AZT behandelten Patienten führte die Zugabe von ddI zu AZT zu einer Reduktion der Sterblichkeit um 23% während die Zugabe von ddC zu keinem direkt nachweisbaren Effekt auf die Sterblichkeit führte.
In der Studie ACTG 175 wurden 2467 HIV infizierte Patienten (davon 43% ohne vorherige antiretrovirale Therapie) mit im Mittel 352 CD4-Zellen/ul entweder mit AZT, AZT+ddI, AZT+ddC oder ddI alleine behandelt. Das Risiko des Fortschreitens der Krankheit zu AIDS/Tod im Vergleich zu einer AZT-Monotherapie reduzierte sich unter AZT+ddI um 36%, unter ddI allein um 31% und unter AZT+ddC um 23%. Der klinische Nutzen der Kombination AZT+ddC war beschränkt auf Personen, die zuvor noch nicht mit AZT behandelt worden waren.
Nebenwirkungen
Die bedeutendste Nebenwirkung ist eine Polyneuropathie, eine Erkrankung die mehrere, üblicherweise die längsten Nerven betrifft. Die Krankheitssymptome manifestieren sich deshalb an den Fingern/Händen und vor allem aber an den Füssen. Taubheitsgefühl, brennende Schmerzen, "Ameisenlaufen" sowie verminderte Temperatur-, Schmerzreiz- und Lageempfindung sind typische Krankheitszeichen. Die Krankheitssymptome entwickeln sich langsam und meistens erst nach längerer Anwendung. Bei den meisten Personen sind sie mild, bei einzelnen unter Umständen jedoch ausgeprägt, sodass Gehen nur mit Schwierigkeiten möglich ist. Eine durch ddC verursachte Polyneuropathie bildet sich nach Absetzen der Substanz über einige Wochen zurück. Andere Substanzen, die eine Polyneuropathie verursachen können (Alkohol, Chloramphenicol, Iodoquinol, Ethionamid, Gold, Ribavirin, Vincristin, Cisplatin, Disulfiram, Glutethimid, Hydralazin und Nitrofurantoin) sollten deshalb nur mit Mass konsumiert bzw. vermieden werden. Menschen, die Dapson, Phenytoin, Isoniazid oder Pyridoxin einnehmen müssen, sollten vom behandelnden Arzt hinsichtlich Anzeichen von peripherer Neuropathie beobachtet werden. Wird Pentamidin zur Behandlung einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie eingesetzt, muss ddC wegen des erhöhten Pankreatitisrisikos temporär abgesetzt werden.
Interaktionen
Im Gegensatz zu den Protease-Inhibitoren und den Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmern sind Wechselwirkungen zwischen Nukleosidanaloga RT-Hemmern vergleichsweise selten. Die gleichzeitige Einnahme von Substanzen, die ähnliche Nebenwirkungen wie ddC verursachen sollte vermieden werden.
Lagerungsvorschriften
Ausserhlab der Schweiz ist ddC erhältlich als Tabletten à 0.375 und 0.75mg. ddC ist bei Zimmertemperatur (<30 Grad Celsius) in der Originalpackung aufzubewahren.
Dosierung
ddC wird in einer Dosierung von 3 x 0.75 mg pro Tag (3 x 1 Tablette à 0,75 mg) zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen.
Kommentar
Die Studien Delta und ACTG 175 bedeuten einen Meilenstein in der Geschichte der Behandlung von HIV. Als im September 1995 die Resultate bekannt führte dies zu einem neuen Behandlungs-Standard, der "Zweierkombination". In beiden Studien schien der Nutzen der Kombination AZT+ddC beschränkt auf bisher unbehandelte Personen. Aus heutiger Sicht nehmen sich die Ergebnisse dieser Studien bescheiden aus; Kombinationstherapie-Studien mit Protease-Inhibitoren oder Nicht-nukleosidanaloga RT-Hemmer führen rascher zu eindrücklicheren Resultaten.
ddC ist in der Schweiz nicht mehr registriert und wird aufgrund seiner mitochondrialen Toxizität (Polyneuropathie) in industrialisierten Ländern nur noch ausnahmsweise eingesetzt.
Ein überlappendes Nebenwirkungsprofil sowie das Fehlen klinischer Studien sprechen gegen die Kombinationen d4T+ddC und die Resultate der Studie ACTG 290 gegen die Kombination d4T+AZT. Ein überlappendes Nebenwirkungsprofil (d4T, ddI: Polyneuropathie) und/oder gemeinsame Resistenzmutationen (ddI: 65/69/74, 3TC: 184) sowie das Fehlen klinischer Studien sprechen gegen die Kombinationen ddC/ddI, ddC/d4T, ddC/3TC bzw. ddC/ABC oder ddC/TDF.
Literatur
Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Fachinformation
Last update 04.10.2007