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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
De nationalité britannique, né en 1954, le docteur Hugh R.B. PELHAM dirige une équipe de recherche au Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology, à Cambridge.
Les premiers travaux du docteur Hugh R.B. PELHAM ont porté sur les “protéines de choc thermique”, d’abord chez la drosophile, puis chez la levure. Il a ainsi identifié les séquences d’ADN responsables de la régulation des gènes spécifiant ces protéines et montré comment cette régulation est mise en oeuvre en cas d’élévation de la température.
Cette étude du rôle des “protéines de choc thermique” a mis le docteur Hugh R.B. PELHAM sur la piste d’un mécanisme de triage moléculaire inédit opérant à l’intérieur de la cellule. Ce mécanisme distingue, au niveau d’une structure cellulaire appelée le réticulum endoplasmique, les protéines qui doivent y résider définitivement de celles qui sont destinées à être sécrétées vers l’extérieur de la cellule. Ses travaux actuels visent à identifier les composants moléculaires de ce mécanisme et à étendre les résultats obtenus aux organismes supérieurs.
Outre l’acquisition d’un microscope à fluorescence, le Prix Louis-Jeantet de médecine permettra au docteur Hugh R.B. PELHAM de s’associer les collaborateurs nécessaires à la poursuite de son projet de recherche.
Travaux de recherche
Le nom de Hugh Pelham est associé au rôle protecteur des protéines de choc thermique. Il s’agit de protéines que les cellules synthétisent en réponse à une température anormalement élevée et qui les protègent contre la dénaturation thermique. On les trouve tant dans des organismes rudimentaires (drosophile, levure) que chez l’homme. De plus, leur effet protecteur est aussi dirigé contre d’autres agressions physico-chimiques. Une élévation de température provoque l’activation d’un mécanisme d’expression génétique spécifique de ces protéines. Ce mécanisme est lié à un signal moléculaire particulier, auquel on a précisément donné le nom de ” boîte de Pelham “.
D’autres protéines apparentées aux protéines de choc thermique ont été découvertes.
L’étude de cette famille de protéines a révélé l’existence d’un mécanisme général de réponse aux divers facteurs de stress cellulaire (choc thermique, faible concentration de glucose, ” stress oxydatif ” dû à l’oxygène et à ses dérivés hautement toxiques). Ce mécanisme présente d’ores et déjà un grand intérêt dans plusieurs domaines de la médecine. (Cf. L’article ” Protéines de stress ” de B.S. Polla dans les Cahiers de la Faculté de Médecine no 19 (1990))
Les travaux de Hugh Pelham sur la famille des protéines de choc thermique ont mis en évidence leur rôle de ” chaperons moléculaires “. En effet, ces protéines se lient à d’autres protéines partiellement dépliées et les remettent dans le droit chemin : elles leur font adopter une conformation tridimensionnelle correcte. Or on sait qu’un choc thermique peut partiellement déplier certaines protéines.
On voit donc l’utilité de ces ” chaperons ” pour prendre en charge les protéines endommagées et rétablir leur structure correcte. Hugh Pelham a découvert qu’un tel mécanisme avait aussi un rôle à jouer dans la cellule normale, non soumise à un facteur de stress.
L’étude du rôle des protéines de choc thermique dans les cellules normales a révélé que ces protéines ne suivent pas, à l’intérieur de la cellule, les cheminements habituels mais qu’elles sont prises en charge par un mécanisme de triage moléculaire inédit, opérant à l’intérieur du réticulum endoplasmique.
Rappelons que parmi les milliers de protéines fabriquées par une cellule donnée, celles qui sont destinées à être sécrétées sont synthétisées par des ribosomes attachés auréticulum endoplasmique (voir schéma).
Au fur et à mesure de leur formation, ces protéines se retrouvent à l’intérieur de ce compartiment cellulaire et sont donc d’emblée séparées d’autres protéines qui doivent, elles, rester dans le cytosol.
Par la suite, les protéines sécrétées sont transférées successivement dans plusieurs compartiments cellulaires (en particulier le Golgi) pour être finalement exportées vers l’extérieur de la cellule. A l’intérieur du réticulum endoplasmique, il y a aussi des protéines de choc thermique qui, dans le contexte de la maturation des protéines sécrétées, ” veillent ” à ce que celles-ci adoptent la configuration correcte. Ces protéines à la fonction auxiliaire ne sont pas elles-mêmes sécrétées mais restent dans le réticulum.
Hugh Pelham a découvert que les protéines de choc thermique portent un signal spécifique de rétention, qui les empêche de poursuivre leur chemin vers la sécrétion. Il a montré que les protéines présentes dans le réticulum endoplasmique suivent automatiquement la ” filière ” moléculaire conduisant à la sécrétion sauf si elles portent ce signal de rétention.
La cellule est divisée en un certain nombre de compartiments spécialisés (réticulum endoplasmique, Golgi, mitochondries, lysosomes, etc.) qui sont séparés du cytosol par des membranes. Ces membranes limitent les échanges moléculaires entre ces compartiments et le cytosol. Il y a néanmoins tout un trafic intracellulaireentre le cytosol, les compartiments cellulaires et l’extérieur de la cellule, trafic très finement réglementé. L’élucidation de ce ” code de la route ” moléculaire est un des enjeux les plus passionnants de la biologie cellulaire actuelle, enjeu déjà souligné par l’octroi du Prix Louis Jeantet de Médecine 1990 à Gottfied Schatz. Beaucoup de protéines synthétisées dans le réticulum endoplasmique passent par la ” filière ” moléculaire de la sécrétion (), qui les transporte vers le Golgi, puis les vésicules de sécrétion et enfin l’extérieur de la cellule. Par contre, les protéines destinées à fonctionner dans le réticulum endoplasmique y sont retenues par le mécanisme de triage découvert par Hugh Pelham (). Ces protéines portent l’adresse moléculaire ” KDEL “. Ces lettres sont l’abréviation des quatre acides aminés lysine-aspartate-glutamate-leucine, qui constituent le signal de rétention.