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Comment expliquer, dans le syndrome de Down, que la présence d'un exemplaire supplémentaire du chromosome 21 puisse avoir des répercussions aussi étendues et variées sur le développement ? Le mystère commence à se dissiper grâce aux travaux d'une équipe de l'Université de Stanford (Nature, publication en ligne le 22 mars 2006, doi 10.1038/ nature04678).Tout a commencé par une observation fortuite d'Isabella A. Graef. Cette chercheuse étudiait une voie de signalisation cellulaire très importante durant le développement des vertébrés, dite «NFAT». Elle a remarqué que les souris porteuses de déficiences des gènes NFAT présentaient un phénotype étonnamment proche de celui du syndrome de Down. Sur la base de cet indice, les chercheurs californiens sont parvenus à montrer, chez la souris, comment une trisomie peut conduire à une sous-expression secondaire des gènes NFAT.Deux gènes pourraient être responsables de cet effet, DSCR1 et DYRK1A. Situés chez l'homme dans la région trisomique dans le syndrome de Down, ils agissent de façon synergique pour limiter l'expression des gènes NFAT. En cas de trisomie, ils sont présents en trois allèles au lieu de deux et surexprimés en conséquence. Or les gènes NFAT se révèlent très sensibles à cet excès d'inhibition, en raison du rétrocontrôle positif qu'ils exercent sur leur propre expression.Résumons l'hypothèse : les gènes DSCR1 et DYRK1A, présents en trois exemplaires en cas de trisomie, exercent un freinage légèrement augmenté sur l'expression des facteurs de transcription NFAT. Ce petit freinage a de gros effets, car les gènes NFAT sont lents au démarrage et ont besoin de leur propre stimulation pour atteindre un niveau d'expression suffisant. Faute d'y parvenir, ils sont presque muets, et ne peuvent pas jouer leur rôle étendu durant le développement. La petite anomalie quantitative initiale conduit ainsi à des défauts développementaux importants et variés.Au-delà de la compréhension du syndrome de Down, ce travail montre comment les boucles de rétrocontrôle intracellulaires, éléments stabilisateurs dans les conditions rencontrées au cours de leur évolution, peuvent devenir instables et amplifier une anomalie dans des conditions pathologiques.