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L’hypertension artérielle est un facteur de risque cardiovasculaire fréquent, modifiable et héréditaire. Hormis quelques syndromes monogéniques rares, les mécanismes physiopathologiques sous-jacents ne sont pas connus et la maladie est classée comme «hypertension artérielle essentielle». L’hypertension essentielle est une maladie complexe polygénique, dans laquelle de très nombreux gènes et facteurs environnementaux sont impliqués. Récemment, des progrès dans l’identification de variants génétiques associés à la pression artérielle et à l’hypertension essentielle ont été faits grâce à de larges études internationales sur l’ensemble du génome humain. Dans cet article, nous faisons le point sur les concepts génétiques de base, les types d’étude utilisés, de même que certains résultats récents dans ce domaine.
Les liens entre l’hypertension artérielle (HTA) et les complications cardiovasculaires comme l’ictus cérébral, l’infarctus du myocarde et l’insuffisance rénale sont bien établis.1 Même si des progrès importants ont été réalisés sur le plan de la pathogénèse et du traitement, les causes d’HTA restent méconnues dans la grande majorité des cas. Plusieurs formes d’HTA «secondaires» ont été décrites, comme la sténose de l’artère rénale, la maladie de Cushing ou l’hyperthyroïdie, mais elles sont rares (< l 5% des patients hypertendus). L’agrégation familiale d’HTA suggère une composante génétique. Dans la littérature, l’héritabilité de l’HTA (ou de la pression artérielle) varie de 0% à 65%, en fonction des études.2-4 Quelques formes très rares d’HTA familiales monogéniques ont été découvertes.5 Cependant, plus de 95% des patients souffrent d’une «HTA essentielle»,6 dont on ne connaît pas la cause précise, bien que la génétique semble jouer une rôle important.
Dans cet article, nous ferons le point sur les raisons pour lesquelles il est difficile d’établir un lien entre les gènes et l’HTA essentielle, et les progrès récents qui, malgré tout, ont été réalisés. Nous commencerons par expliquer quelques principes génétiques et épidémiologiques de base, suivis par l’état actuel des connaissances sur le sujet.
L’acide désoxyribonucléique (ADN) porte l’information génétique répartie sur 23 paires de chromosomes. Les chromosomes représentent l’unité de transmission du matériel génétique (figure 1). Le génome humain contient environ 25 000 gènes.
A un emplacement donné sur le génome (locus), la forme que prend l’ADN est appelé un allèle (figure 1). Lorsqu’au moins 1% de la population porte un autre allèle à un locus donné, on parle de polymorphisme ou de marqueur génétique. La grande majorité des marqueurs génétiques sont situés en dehors des gènes (non-fonctionnels, en tout cas en l’état actuel de nos connaissances) et sont utilisés uniquement pour localiser un endroit spécifique du génome.
Plusieurs formes de marqueurs génétiques existent, la plus fréquente étant le Single nucleotide polymorphism (SNP), qui représente un changement d’un seul nucléotide au niveau de l’ADN (figure 1). A ce jour, plus de 15 millions de SNP ont été identifiés chez l’homme. Parmi les autres marqueurs génétiques, les microsatellites représentent des séquences répétitives de quelques nucléotides (2 à 10) utilisés dans les études de liaison (voir ci-dessous). Pour chaque microsatellite, de très nombreux allèles existent dans la population, ce qui les différencie des SNP habituellement bialléliques.
Chaque individu a hérité 50% de son matériel génétique de son père, et 50% de sa mère. En raison du processus de recombinaison ayant lieu pendant la méiose, des allèles dont les loci sont topographiquement proches (dits liés) sur un chromosome seront moins souvent séparés pendant la méiose que des allèles dont les loci sont éloignés. Les nucléotides adjacents localisés sur le même brin chromosomique forment un haplotype. L’analyse de liaison (Linkage analysis) étudie la fréquence avec laquelle les allèles d’un marqueur sont transmis avec le locus de la maladie (ou du trait d’intérêt) à la prochaine génération dans des familles, sans qu’il n’y ait eu de recombinaison pendant la méiose. L’analyse de liaison permet ainsi d’identifier des régions génomiques liées à la maladie d’intérêt. L’analyse de liaison se fait habituellement sur l’ensemble du génome (Genomewide linkage analysis) et comme ces analyses ne sont pas basées sur des connaissances a priori, elles peuvent identifier des gènes candidats dont on ne suspectait pas l’implication dans l’HTA auparavant. Ceci génère de nouvelles hypothèses sur la pathogenèse de l’HTA. Les régions du génome identifiées par une analyse de liaison peuvent contenir de très nombreux gènes et des études plus approfondies sont nécessaires pour identifier le gène candidat et la (les) mutation(s) en cause.
Les études d’association appliquent des techniques épidémiologiques classiques (études cas-contrôles pour les traits dichotomiques, études transversales de population pour les traits continus) pour déterminer si la maladie ou le trait en question sont associés à un certain génotype, de la même façon qu’on examinerait le lien entre une maladie X et l’exposition Y. Alors que les analyses de liaison font partie des analyses d’association, toutes les études d’association ne sont pas forcément des études de liaison, car il n’est pas nécessaire d’avoir des familles. Les marqueurs les plus utilisés pour les analyses d’association sont les SNP. L’analyse peut se concentrer sur un ou plusieurs gènes candidats ou couvrir l’ensemble du génome humain (Genomewide association studies – GWAS). Le nombre de SNP que l’on peut mesurer simultanément grâce à des puces spécialisées a rapidement augmenté ces dernières années et, actuellement, un million de SNP sont analysés simultanément dans les études sur l’ensemble du génome.
Depuis les années soixante, une dizaine de formes héréditaires rares d’HTA (formes mendéliennes) ont été identifiées. Les formes les plus connues, leurs phénotypes et leurs mutations sont montrés dans le tableau 1. Il s’agit souvent de mutations de gènes impliqués dans la régulation de l’équilibre hydrosodé, et leur découverte a aidé à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la régulation de la pression artérielle.
Il existe aussi des formes monogéniques d’hypotension artérielle. Par exemple, le syndrome de Bartter est caractérisé par une hypotension artérielle, une hypokaliémie, une alcalose métabolique, une hypocalcémie et une activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. Le syndrome de Bartter est un groupe de maladies autosomiques récessives rares dont la caractéristique principale est une réduction marquée, ou une absence, de réabsorption de chlorure de sodium dans la branche ascendante large de l’anse d’Henle, région cible des diurétiques de l’anse comme le furosémide. Des mutations au niveau de plusieurs gènes ont été décrites qui aboutissent aux différentes formes du syndrome de Bartter (types 1 à 5) (tableau 1).
Les formes monogéniques sont caractérisées par des mutations à haute pénétrance (à savoir une forte probabilité de développer la maladie pour la personne qui porte la mutation), résultant en une perte ou un gain de fonction important. Des polymorphismes de certains gènes impliqués dans ces maladies monogéniques pourraient également jouer une rôle dans l’HTA essentielle.7 Par exemple, Tobin et coll. ont décrit cinq polymorphismes communs dans le gène KCNJ1 (ROMK, canal potassique), dont chacun était associé avec une pression artérielle systolique d’environ 1,2-1,6 mmHg plus basse.7 Ji et coll. ont montré que des mutations rares (1,6%) dans les gènes SLC12A3 (NCCT, Na-Cl cotransporteur), SLC12A1 (NKCC2, Na-K-2Cl cotransporteur) et KCNJ1 (ROMK, canal potassique) sont associées à des pressions artérielles plus basses dans la population générale.8 Les porteurs de ces mutations sont donc protégés contre l’HTA.
Il est probable qu’il existe un continuum entre les formes monogéniques rares (d’hyper- et d’hypotension) et l’HTA essentielle et que le niveau de pression artérielle d’une personne résulte de l’effet conjoint de variants génétiques qui augmentent la pression artérielle, de variants génétiques qui la diminuent et de leurs interactions avec les facteurs environnementaux.
Il existe à l’heure actuelle plus de 100 gènes candidats pour l’HTA essentielle, identifiés grâce aux études de liaison et/ou d’association chez l’homme ou grâce aux études expérimentales chez l’animal. Il s’agit en général de gènes impliqués directement ou indirectement dans la régulation hydrosodée (tableau 2). L’un des plus étudiés est probablement le gène ACE codant pour l’enzyme de conversion de l’angiotensine I. Les personnes portant le génotype D/D ont une concentration plasmatique d’enzyme de conversion de l’angiotensine deux fois plus élevée que les personnes portant un génotype I/I ou I/D.9 Comme pour la grande majorité des gènes candidats pour l’HTA essentielle, les résultats ont été contradictoires avec certaines études trouvant une association10 et d’autres pas.11 Les difficultés à répliquer les résultats obtenus dans les études de type «gènes candidats» résultent probablement de plusieurs facteurs : 1 ) taille d’échantillon trop petite pour détecter de faibles effets sur la pression artérielle ; 2) prise en compte insuffisante des facteurs (environnementaux) confondants comme la consommation en sel ; 3) phénotypes parfois mal caractérisés et 4) couverture génétique insuffisante des gènes candidats. Une étude par Eap et coll.12 suggère que l’association entre les gènes ABCB1 et CYP3A5 et la pression artérielle dépend de la consommation en sel des participants et illustre l’importance des interactions gène-gène et des interactions gène-environnement dans la pathogenèse de l’HTA essentielle.
Grâce aux progrès technologiques récents, un grand nombre de marqueurs génétiques peuvent être mesurés simultanément ce qui permet de réaliser des GWAS. Une étude anglaise, effectuée par le Wellcome Trust Case Control Consortium et incluant 2000 cas et 3000 contrôles génotypés avec 500 000 SNP, n’a trouvé aucune région associée à l’HTA essentielle.13 Plus récemment, une méta-analyse de GWAS par le Global BPgen consortium, comprenant dix-sept cohortes caucasiennes et incluant 34 433 personnes de plusieurs pays dont la Suisse (étude CoLaus à Lausanne), a pu identifier une association entre la pression artérielle et huit régions du génome.14 Dans ces régions, les gènes candidats les plus probables sont CYP17A1, CYP1A2, MTHFR, SH2B3, PLCD3, ZNF652 et c10orf107 (tableau 3). Le CYP17A1, qui règle l’activité de l’enzyme stéroïde 17α-hydroxylase, nécessaire pour la synthèse de minéralo- et glucocorticoïdes, est associé à une forme rare d’HTA monogénique ; le produit du gène MTHFR, impliqué dans le métabolisme de l’homocystéine, a déjà été associé à l’HTA essentielle ; le gène SH2B3 a récemment été associé à l’HTA chez l’homme. Par contre, CYP1A2, ZNF652, FGF et c1 0orf107 n’avaient jamais été impliqués dans l’HTA essentielle auparavant, ce qui ouvre de nouvelles pistes dans la pathogénèse de l’HTA. Un autre consortium du même type (CHARGE),15 incluant 29 136 personnes de six cohortes différentes, a identifié plusieurs régions du génome avec pour candidats les plus probables les gènes suivants : ATP2B1, CYP17A1, PLEKHA7, SH2B3, CACNB2, CSK-ULK3, SH2B3, TBX3-TBX5, ULK4 (tableau 3). Ces deux études ont identifié, de façon reproductible, des régions du génome dans lesquelles se trouvent des gènes impliqués dans le contrôle de la pression artérielle. Dans chacune de ces régions, un travail important de séquençage reste à faire pour identifier le (s) gène (s) et les mutations causales responsables de ces associations pour mieux comprendre le rôle de ces régions dans l’HTA essentielle. Ces études sur l’ensemble du génome n’ont cependant pas pris en compte les possibles interactions entre les gènes et/ou avec les facteurs environnementaux.
L’HTA essentielle est une maladie polygénique et complexe, dans laquelle plusieurs mécanismes et systèmes hormonaux jouent un rôle. Il est donc peu surprenant que «le gène» causant l’HTA essentielle n’existe pas. De plus, les résultats actuels laissent suspecter qu’aucun gène majeur ne joue un rôle. De nombreux gènes candidats ont été proposés, mais pour chaque gène, les résultats ont été peu reproductibles d’une étude à l’autre. Récemment, les études d’association sur l’ensemble du génome ont permis d’identifier de nouvelles régions chromosomiques associées, de façon reproductible, à la pression artérielle dans la population générale et à l’HTA essentielle. Ces régions contiennent des gènes dont le rôle dans la régulation de la pression artérielle n’avait pas été suspecté auparavant. Bien qu’un important travail reste à faire pour identifier de façon précise les gènes et mutations en cause, ces résultats ouvrent la porte à la découverte de nouvelles voies impliquées dans le contrôle de la pression artérielle, avec l’espoir de développer de nouveaux médicaments pour mieux traiter ce problème de santé publique majeur. Comme les variants génétiques identifiés à ce jour ne sont associés qu’à un effet minime sur la pression artérielle, la prédiction individuelle du risque de développer une HTA essentielle basée sur un score génétique n’est pas envisageable à l’heure actuelle.
> L’hypertension artérielle essentielle est une maladie commune, complexe et polygénique dont le phénotype est le résultat de multiples interactions entre les gènes et l’environnement
> Les études de liaison et d’association permettent d’identifier des loci possiblement liés à l’hypertension artérielle
> Ces dernières années, des projets internationaux ont permis d’identifier des loci dont l’implication dans l’hypertension artérielle (HTA) n’avait pas été suspectée auparavant, ouvrant la porte à l’identification de nouvelles voies impliquées dans la pathogenèse de l’HTA. Au niveau de chaque locus, plusieurs gènes candidats sont possibles et les variants génétiques fonctionnels n’ont pas encore été identifiés
> Les résultats obtenus à ce jour suggèrent que chaque variant génétique n’explique qu’un très petit effet (< 1 mmHg) au niveau de la pression artérielle. Le développement d’un test génétique diagnostique ou pronostique n’est donc pas encore d’actualité