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L’insuffisance rénale aiguë est associée à une mortalité élevée et à un risque accru d’insuffisance rénale chronique. Le diagnostic se base sur l’élévation de la créatinine sérique survenant souvent plusieurs jours après l’atteinte initiale. Plusieurs biomarqueurs sanguins ou urinaires plus précoces sont en cours de validation. La cystatine C, le NGAL, KIM-1, IL-18 et L-FABP sont les plus étudiés et les plus prometteurs. Ils semblent plus sensibles et spécifiques de l’atteinte rénale que la créatinine et permettent de prédire la mortalité ou la nécessité de dialyse. Dans un futur proche, ces biomarqueurs pourraient modifier la prise en charge et l’évolution de l’insuffisance rénale aiguë en permettant d’instaurer des traitements plus précocement. Le défi résidera dans leur juste combinaison et dans l’interprétation adéquate des résultats.
L’incidence et la prévalence de l’insuffisance rénale aiguë (IRA) en intrahospitalier sont à la hausse depuis ces dernières années. Les données épidémiologiques varient selon les pays et la définition utilisée, mais toutes les études confirment que l’IRA est associée à une prolongation des hospitalisations, un risque accru de développer une insuffisance rénale chronique et une augmentation de la mortalité.1
Le diagnostic de l’IRA repose sur l’élévation de la créatinine sérique, le biomarqueur fonctionnel le plus utilisé en routine. La créatinine est un bon marqueur du taux de filtration glomérulaire lorsque la condition du patient est stable, raison pour laquelle c’est l’étalon pour estimer la fonction rénale basale, soit par le calcul de la clairance urinaire, soit par une estimation à l’aide de formules. Son principal défaut est un manque de sensibilité dans les valeurs hautes de la filtration glomérulaire puisqu’une diminution jusqu’à 50% du taux de filtration peut avoir lieu sans augmentation de la créatinine. De plus, son taux est influencé par de nombreux facteurs autres que la filtration glomérulaire, tels que l’âge, le sexe, l’état nutritionnel ou volémique du patient, et son excrétion urinaire peut être modifiée par certains médicaments. Finalement, en cas de baisse de la filtration glomérulaire, l’augmentation de la créatinine est progressive dépendant davantage, dans les premiers jours, de la production endogène de créatinine que de l’importance de la diminution du taux de filtration glomérulaire. Ces caractéristiques font de la créatinine un marqueur tardif dans l’IRA expliquant le retard diagnostique souvent associé. La même problématique se pose avec d’autres outils diagnostiques comme la diurèse ou l’urée.
Cette détection tardive empêche l’administration rapide d’un traitement adéquat et explique, du moins en partie, pourquoi les différentes interventions étudiées chez l’homme ne modifient pas l’évolution de l’IRA. Il est donc nécessaire de développer de nouveaux outils diagnostiques plus performants. Dans cet article, nous passons en revue quelques nouveaux biomarqueurs prometteurs qui pourraient modifier le diagnostic et la prise en charge de l’IRA.
Un biomarqueur est un paramètre biologique, détecté dans certains tissus ou liquides biologiques, qui permet de diagnostiquer ou de suivre l’évolution d’une maladie. Idéalement, il devrait être aisé et rapide à mesurer.
Le développement de l’IRA constitue un continuum clinique avec une phase d’initiation des lésions, d’extension, puis de maintien et éventuellement de récupération.3 Un biomarqueur de l’IRA devrait ainsi permettre une détection précoce de la baisse aiguë du taux de filtration glomérulaire, une discrimination entre une cause fonctionnelle (prérénale) et structurelle (rénale) et avoir une spécificité permettant l’identification du segment rénal lésé. Il devrait également aider à stratifier le risque de complications, en déterminer le pronostic et permettre de monitorer la réponse au traitement. A chaque phase du développement de l’IRA pourrait donc correspondre l’identification d’un biomarqueur (figure 1).
(Adaptée des réf.2,3).
GFR = taux de filtration glomérulaire.
Le développement d’un biomarqueur se fait en plusieurs phases complexes résumées dans le tableau 1. En cas d’atteinte rénale, trois sources de biomarqueurs sont envisageables : l’urine, le sang ou le tissu rénal. L’obtention de tissu rénal nécessitant un acte invasif (ponction-biopsie rénale) nous n’aborderons pas le sujet des biomarqueurs tissulaires rénaux. Les urines comprennent l’avantage de la non-invasivité de la récolte, de la précocité de la libération du marqueur et de sa plus grande spécificité pour une atteinte rénale. Cependant, l’IRA étant souvent accompagnée d’une oligoanurie, il peut être difficile d’en obtenir dans ce contexte, raison pour laquelle la source sanguine garde tout son intérêt. Les cellules tubulaires endommagées ou dysfonctionnelles relâchent certaines enzymes (NAG, GST) qui peuvent être détectées dans les urines. De même, en cas de souffrance tubulaire, certaines protéines habituellement filtrées puis réabsorbées par le tubule (cystatine C, β2-microglobuline) peuvent apparaître dans les urines. Finalement, les taux sanguins et urinaires de certaines protéines peuvent s’élever par une augmentation de leur production lors d’IRA, comme c’est le cas de cytokines inflammatoires (IL-18), de protéines structurelles (F-actin) ou d’autres protéines impliquées dans la genèse de l’IRA (NGAL, KIM-1).
Une revue systématique récente a recensé 21 biomarqueurs urinaires et sanguins en cours d’investigation.4 Plusieurs d’entre eux s’avèrent d’un intérêt certain, car plus précoces que la créatinine pour le diagnostic de l’IRA ou plus discriminants quant à son pronostic. Le tableau 2 résume les différentes situations cliniques dans lesquelles les biomarqueurs discutés dans cette revue ont été testés.
La cystatine C (Cyst) est un polypeptide non glycosylé de 13Kda, appartenant à la famille des inhibiteurs de la cystéine-protéinase. Elle est synthétisée et sécrétée par toutes les cellules nucléées de façon constante. Elle est librement filtrée au niveau du glomérule, puis réabsorbée et entièrement catabolisée par les cellules du tubule contourné proximal. Sa production semble moins influencée que la créatinine par des facteurs externes tels que l’âge, le sexe ou la masse musculaire, bien que cela soit sujet à discussion. La concentration plasmatique de la Cyst dépend donc principalement du taux de filtration glomérulaire et se présente comme une alternative à la créatinine d’un biomarqueur fonctionnel.
Des études conduites auprès de patients aux soins intensifs ont montré qu’une augmentation de la Cyst sérique peut être observée jusqu’à 24-48 heures avant la créatinine, avec une bonne prédiction de la nécessité de dialyse.6 Une étude prospective, sur 100 adultes nécessitant une chirurgie cardiaque, a montré que le taux sérique de Cyst en postopératoire prédit précocement le développement d’une IRA.7 Des données similaires sont retrouvées dans des contextes cliniques variables : patients cirrhotiques, greffés rénaux ou injection de produit de contraste. Plus récemment, la Cyst s’est montrée supérieure à la créatinine dans la détection précoce d’IRA chez 616 patients se présentant aux urgences, avec une meilleure discrimination pour distinguer une nécrose tubulaire aiguë d’une atteinte prérénale dans les premières six heures après l’admission.8 Plusieurs autres études suggèrent aussi que la Cyst est supérieure à la créatinine pour la détection précoce de l’IRA ou pour en discriminer le mécanisme, chez des patients sélectionnés. Néanmoins, ces avantages ne semblent pas encore suffisamment convaincants et son coût, plus élevé que la créatinine, a freiné son utilisation plus large dans la phase précoce de l’IRA.
Le neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) est une protéine de 25 Kda, liée à la gélatinase des neutrophiles, et un candidat très prometteur comme biomarqueur structurel d’une atteinte rénale. Elle est exprimée à des concentrations basses par les neutrophiles, mais aussi par de nombreux tissus de l’organisme, dont le rein, la trachée, le poumon, l’estomac et le côlon. Son expression est induite lors d’inflammations ou de lésions épithéliales. Sur le plan physiopathologique, le NGAL pourrait présenter des propriétés bactériostatiques. En se liant aux sidérophores, le NGAL pourrait favoriser la prolifération cellulaire rénale ou, à l’opposé, avoir un effet proapoptotique, selon qu’il relâche ou capte le fer.9
En 2003, Mishra démontre que lors d’ischémie-reperfusion chez la souris, le gène du NGAL est non seulement l’un des plus exprimés, mais est détecté dans les urines deux heures déjà après l’ischémie.10 De façon similaire, une étude, chez 71 enfants ayant subi une chirurgie cardiaque, montre une élévation des taux plasmatiques et urinaires du NGAL précocement après l’intervention avec une bonne prédiction de la survenue d’IRA.11 Chez l’adulte subissant une intervention cardiovasculaire, les résultats sont moins frappants, bien que les taux précèdent également l’élévation de la créatinine de 48-72 heures. Dans une population plus hétérogène aux urgences, le NGAL urinaire s’avère être non seulement sensible et spécifique de l’IRA mais permet de distinguer l’IRA fonctionnelle prérénale de la nécrose tubulaire aiguë et de l’insuffisance rénale chronique.12 Suite à ces résultats encourageants, le NGAL a été testé successivement dans différents contextes cliniques : aux soins intensifs, lors de sepsis, après greffe rénale ou hépatique, lors d’injection de produit de contraste et dans l’insuffisance cardiaque. Une méta-analyse récente montre que le NGAL, surtout urinaire, est un bon outil diagnostique et pronostique de l’IRA, davantage chez l’enfant que chez l’adulte.13
La kidney injury molecule-1 (KIM-1) est une protéine transmembranaire d’origine tubulaire, indétectable chez le sujet sain. Son expression est toutefois augmentée lors de lésions ischémiques ou toxiques au niveau des cellules épithéliales du tubule proximal. La KIM-1 est ainsi retrouvée dans des biopsies rénales de sujets avec une nécrose tubulaire avérée ainsi que dans les urines.14 Une augmentation de > 5 fois la norme de KIM-1 dans l’urine a été mise en évidence dès le premier jour lors de lésions toxiques ou ischémiques au niveau du tubule (1-2 jours avant la créatinine) ou encore dans les douze heures suivant une intervention chirurgicale cardiaque, dans une étude chez 40 enfants.15 Tous ces résultats font de la KIM-1 une candidate potentielle comme biomarqueur structurel avec une grande sensibilité pour une atteinte rénale.
L’interleukine 18 (IL-18) est une cytokine proinflammatoire, médiatrice d’inflammation et de lésion tissulaire dans de nombreux organes. Dans des études expérimentales chez la souris après l’induction d’une ischémie rénale, on observe que l’activation intracellulaire d’IL-18, médiée par caspase-1 dans le tubule proximal est responsable d’une nécrose tubulaire aiguë (NTA). La mise en évidence d’IL-18 dans les urines est sensible et spécifique à > 90% pour le développement d’une NTA comparée à d’autres atteintes rénales, telles que l’infection urinaire, l’insuffisance rénale chronique et le syndrome néphrotique.16 Dans une étude prospective chez des patients admis aux soins intensifs, l’IL-18 urinaire s’avère être un prédicteur précoce de l’IRA s’élevant environ 24 heures avant la créatinine. De plus, l’IL-18 semble prédire la mortalité chez les patients des soins intensifs.17 Comme pour le NGAL, l’élévation de l’IL-18 est également observée précocement chez des enfants après chirurgie cardiaque. En effet, chez 71 enfants, l’IL-18 urinaire s’élève 4-6 heures après l’intervention avec un pic à douze heures, soit 48 heures avant la créatinine chez des patients développant une IRA.18 Malgré ces études encourageantes, des résultats contradictoires ont été obtenus : dans une étude observationnelle récente, l’IL-18 n’est pas retrouvée comme prédicteur précoce de l’IRA chez 100 patients adultes après chirurgie cardiaque.19 Cette dernière étude décourageante ne devrait toutefois pas faire abandonner cette piste intéressante et d’autres études sont attendues pour permettre de clarifier le rôle de l’IL-18 comme biomarqueur structurel.
La liver-fatty acid binding protein (L-FABP) est une protéine cytoplasmique appartenant à la famille des fatty acid-binding proteins (FABP) exprimées de façon abondante dans les tissus avec un métabolisme actif des acides gras. Les FABP auraient plusieurs rôles dont le transport de chaînes d’acide gras des membranes plasmatiques aux sites de B-oxydation et un effet antioxydant. La L-FABP a tout d’abord été identifiée dans les hépatocytes et ensuite dans les cellules du tubule proximal. Dans des études précliniques, l’expression de la L-FABP aurait un effet protecteur contre des lésions tubulaires. La L-FABP a été testée dans de nombreux contextes cliniques (produit de contraste, patients des soins intensifs et postchirurgie cardiaque) montrant des résultats positifs quant à une détection précoce de l’IRA. Plus récemment, une étude sur une population hétérogène a démontré que la L-FABP possède une excellente capacité discriminatoire pour une NTA, de même que pour le pronostic, faisant de cette protéine un autre biomarqueur structurel potentiel.20
La nécessité d’identifier des marqueurs précoces et spécifiques du site de l’atteinte rénale est primordiale, afin de permettre une prise en charge rapide et adaptée de l’IRA. De nombreux biomarqueurs urinaires et sanguins sont en cours d’étude et ont été validés dans des contextes cliniques variés. Les plus étudiés à ce jour sont la cystatine C, NGAL, KIM-1, IL-18 et L-FABP. Ces différents biomarqueurs se sont montrés supérieurs et plus précoces que la créatinine pour prédire la survenue d’une IRA, pour distinguer entre une atteinte aiguë prérénale, rénale (tubulaire) ou chronique, ou encore pour prédire la mortalité ou la nécessité de dialyse. Leur validité semble toutefois supérieure chez l’enfant par rapport à l’adulte, chez lequel les comorbidités plus importantes peuvent influencer les taux. De plus, bien que très prometteurs, toutes les études faites à ce jour ont été conduites dans des centres uniques sur des patients relativement homogènes. Des études à plus large échelle, multicentriques, dans des populations diverses ainsi que des études interventionnelles devraient être réalisées pour en déterminer la place exacte. Des valeurs-seuils claires doivent encore être définies afin de poser le diagnostic et prédire le pronostic de l’IRA. Leur utilisation plus généralisée comprend également la création de kits d’analyse d’utilisation facile.
Il est probable qu’un biomarqueur unique ne présente pas toutes les caractéristiques du marqueur idéal de l’IRA. Un choix de plusieurs biomarqueurs, avec des cinétiques et des spécificités différentes, au même titre que dans l’infarctus du myocarde, permettra sans doute de diagnostiquer efficacement l’IRA et d’en influencer le décours, en intervenant spécifiquement aux différents moments du développement de l’IRA.
> L’insuffisance rénale aiguë (IRA) reste un diagnostic fréquent avec un risque de morbidité et de mortalité non négligeable
> Le standard diagnostique est le dosage de la créatinine qui est loin d’être le biomarqueur idéal pour la détection précoce et spécifique de l’IRA car elle dépend de nombreux facteurs non rénaux
> De nouveaux marqueurs plus précoces et plus spécifiques de l’atteinte rénale sont en cours de validation dont les plus prometteurs sont la cystatine C, NGAL, KIM-1, IL-18 et L-FABP
> Le concours de plusieurs biomarqueurs sera probablement nécessaire pour améliorer le diagnostic précoce et la prise en charge de l’IRA