Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07202.jsonl.gz/274

Malgré son utilisation longtemps reconnue comme inoffensive à dose recommandée, le paracétamol a une marge thérapeutique étroite. Son potentiel hépatotoxique est très variable d'un individu à l'autre et dépend fortement de la présence ou non de facteurs de risque pouvant mener à une hépatotoxicité sévère même à dose thérapeutique. Il convient donc de les rechercher systématiquement en vue d'une stratification de risques la plus précise et d'une démarche thérapeutique adaptée. Nous passerons en revue ces facteurs de risque et proposerons une conduite à tenir devant une élévation des transaminases chez un patient qui consomme du paracétamol.
Le paracétamol (N-acétyl-para-aminophénol APAP) est l'analgésique/l'antipyrétique le plus communément utilisé de par le monde depuis sa mise en vente libre vers les années 1950. Malgré son utilisation longtemps et largement reconnue comme sans danger à dose thérapeutique (jusqu'à 4 g/jour pour les adultes), les cas d'hépatotoxicité sévère sont plus fréquents chaque année, de sorte que le paracétamol représente actuellement la première cause d'insuffisance hépato-cellulaire aiguë observée dans les centres d'urgences aux Etats-Unis et en Europe. Une étude prospective multicentrique américaine, effectuée entre 1998 et 2003,1 conclut de façon alarmante que le paracétamol était en 2003 à l'origine d'environ 51% des cas d'insuffisance hépato-cellulaire (surdosages intentionnels et non intentionnels), chiffre qui a quasi doublé en six ans (28% en 1998) (figure 1). Plus préoccupant encore, alors même que l'argumentaire commercial pour ce médicament a longtemps porté sur sa grande sécurité d'emploi à dose thérapeutique (notamment par rapport aux anti-inflammatoires non stéroïdiens), émergent maintenant des cas d'hépatotoxicité sévère survenant à dose thérapeutique (soit moins de 4 g/jour).2-5 Cette prise de conscience est importante s'agissant d'une fraction vulnérable de la population. Cette sous-population doit faire l'objet d'une identification précoce par les médecins-praticiens en vue d'une stratification de risques qui guidera la stratégie thérapeutique. La discussion qui suit portera sur l'hépatotoxicité du paracétamol à dose thérapeutique ou liée à un surdosage non intentionnel. Un rapide aperçu du mécanisme de la toxicité du paracétamol et des facteurs de risque, qui modulent cette toxicité, permettra de comprendre nos recommandations pratiques.
Le point essentiel est que le métabolisme du paracétamol dépend de la dose administrée. A dose «thérapeutique» (l 3 g/jour), plus de 85% du paracétamol administré sera gluco- ou sulfo-conjugué, générant ainsi des métabolites hydrosolubles excrétés dans les urines (figure 2A).6 Une fraction minime (5-8%) sera métabolisée via le cytochrome P-450 (surtout l'isoforme CYP-2E1, accessoirement les isoformes CYP-1A2 et CYP-3A4) en un intermédiaire électrophile hautement réactif et toxique : le N-acétyl p-benzoquinine-imine (NAPQI). Celui-ci, produit en quantité infime à dose thérapeutique, est cependant conjugué au glutathion hépatique donnant lieu à des conjugués de mercaptate, avant élimination dans l'urine.
A dose «suprathérapeutique» (figure 2B), il se produit une saturation des voies de glucuronidation et de sulfation, de telle sorte qu'une fraction beaucoup plus importante de paracétamol est dérivée vers la voie du cytochrome P-450, donnant lieu à une production accrue de dérivé toxique NAPQI. La concentration de ce métabolite actif dépasse alors les capacités de prise en charge par le glutathion. Le NAPQI, hautement réactif, forme des liaisons covalentes avec le groupe cystéine des protéines hépatocytaires, donnant lieu à des lésions oxydatives et à une nécrose centro-lobulaire (nécrose de zone 3 du lobule hépatique).
Plusieurs facteurs de risque (tableau 1), isolés ou combinés, affectent la susceptibilité individuelle au paracétamol et le risque d'hépatotoxicité. Le prescripteur doit les rechercher avant toute administration à dose élevée et/ou prolongée, ainsi que devant une élévation inexpliquée des transaminases chez les consommateurs de paracétamol.
Le jeûne, la malnutrition
Une hépatotoxicité du paracétamol peut survenir à dose thérapeutique, après une période de jeûne ou chez des patients dénutris.2 En l'absence d'autres facteurs de risque, un jeûne prolongé ou une dénutrition est associée à une déplétion majeure des réserves en glutathion. Celui-ci, comme indiqué plus haut, est nécessaire à la détoxification et l'élimination du NAPQI, le métabolite toxique du paracétamol. Outre son effet sur le stock de glutathion, le jeûne réduit les réserves hépatocytaires en hydrates de carbone et altère la glucuro- et la sulfo-conjugaison, toutes deux dépendantes de ces réserves. Il en résulte un shunt du métabolisme du paracétamol vers la voie microsomale oxydative (via le CYP-2E1) qui induit la formation de l'intermédiaire toxique NAPQI.
En pratique, ceci justifie une attention toute particulière aux populations à risque suivantes : les consommateurs excessifs d'alcool (voir ci-dessous), les patients oncologiques exposés aux effets secondaires digestifs des chimiothérapies, les opérés (chirurgie abdominale en particulier), les sujets atteints d'intolérance digestive (gastro-entérite, iléus...), et les patients très âgés. Pour ces patients, la recommandation est de limiter la dose quotidienne de paracétamol à 2 g,2,6,7 et de respecter un intervalle d'au moins quatre heures entre chaque prise.
Consommation d'alcool : chronique ou aiguë ?
Les consommateurs excessifs d'alcool (consommation L 14 U/semaine chez la femme et L 21 U/ semaine chez l'homme, 1 U étant égal à 10 g d'éthanol) ont un risque accru, à dose thérapeutique de paracétamol, de développer une hépatotoxicité.8 On a longtemps invoqué un retard à consulter ou le mauvais état nutritionnel associé à la maladie alcoolique. En fait, l'analyse multivariée faite chez 645 patients sur six années indique que l'alcoolisme chronique est un facteur de risque indépendant d'hépatotoxicité du paracétamol (Odds ratio OR pour la mortalité de 3,52).8 A l'inverse, chez cette population alcoolique, l'ingestion aiguë d'alcool est un facteur de protection indépendant (OR de 0,12 pour la mortalité).
Le mécanisme de ces effets contradictoires est connu : la consommation chronique d'alcool (figure 3) induit l'isoforme CYP-2E1 du cytochrome P-450 (de 200 à 300%), de sorte qu'une fraction plus grande de paracétamol est «shuntée» à travers cette voie, aboutissant au métabolite toxique NAPQI. Parallèlement, l'apport chronique d'alcool induit une déplétion en glutathion hépatique par inhibition directe de sa synthèse d'une part et, d'autre part, par une association fréquente à la malnutrition. A l'opposé, l'alcool consommé de manière aiguë (figure 4) entre en compétition avec le paracétamol pour le CYP-2E1 (inhibition compétitive), ce qui réduit la production de NAPQI. Ce mécanisme protège donc de l'hépatotoxicité liée au paracétamol en ce sens qu'il élimine l'excès de risque lié à l'abus chronique. Ainsi, cet effet protecteur ne s'applique qu'à la population alcoolique.
On voit de ce fait le risque particulier du sujet alcoolique qui, du fait d'une pathologie aiguë ou récente, diminue provisoirement sa consommation d'alcool et use du paracétamol à but analgésique ou antipyrétique. Par analogie aux situations de jeûne, il est recommandé chez les consommateurs chroniques d'alcool de ne pas excéder la dose de 2 g/jour de paracétamol.2,6,7
Consommation régulière de paracétamol
Une consommation régulière de paracétamol peut induire un déclin régulier, asymptomatique, du stock de glutathion hépatique. Celui-ci, en dessous d'un seuil critique, perdra sa capacité à inactiver le NAPQI. L'ingestion chronique de doses thérapeutiques de paracétamol doit être envisagée dans le diagnostic différentiel d'une élévation persistante des transaminases, alors même que la concentration sérique du paracétamol est jugée thérapeutique.
A ce propos, il convient de citer une récente étude américaine portant sur l'élévation des transaminases à dose thérapeutique chez le volontaire sain.9 Il s'agit d'une étude longitudinale randomisée, placebo-contrôle en simple aveugle, portant sur 145 volontaires sains répartis en cinq groupes de traitements : un groupe placebo, trois groupes de combinaisons paracétamol/opiacés (oxycodone, hydromorphone et morphine) et un groupe paracétamol seul. Dans les quatre groupes recevant le paracétamol, la dose administrée était de 4 g/24 h soit la dose quotidienne jugée thérapeutique, et la durée de traitement fixée à quatorze jours. Les participants avaient chacun un programme alimentaire strictement contrôlé avec un menu unique et le même nombre de repas par jour. Il en ressort que dans les quatre groupes recevant le paracétamol, 31 à 44% des participants présentaient une élévation des alanines amino transférase (ALAT) de plus de trois fois la norme. A l'opposé, aucun des 39 participants du groupe placebo ne présentait d'élévation ALAT de plus de trois fois la norme. Notons qu'aucune différence n'a été observée dans la magnitude et l'incidence de l'élévation des ALAT entre le groupe paracétamol seul et les trois groupes de traitement combinés.
Prise de préparations combinées
Parmi les cas de toxicité liés à des surdosages non intentionnels, 35% sont liés à la prise concomitante de deux ou plusieurs préparations à base de paracétamol.1 En effet, ont émergé ces dernières années pour le traitement des douleurs modérées à sévères, de nombreuses préparations combinées associant paracétamol et opiacés. La principale explication à ces surdosages vient simplement du manque d'information et de reconnaissance par le patient de la présence de paracétamol dans les médicaments prescrits.
Interactions avec les médicaments
Le paracétamol est normalement gluco-conjugué en un métabolite hydrosoluble non toxique. Cette conjugaison est saturable et peut être inhibée par les substances qui inhibent l'enzyme UDP glucuronyltransférase (UGT1A1), comme le phénobarbital et la phénytoïne.10 Ces substances peuvent ainsi majorer la toxicité du paracétamol à dose thérapeutique.
Le paracétamol non conjugué sera oxydé par les cytochromes (figure 2B). Outre l'alcool, les médicaments (et le tabac !), susceptibles d'induire le CYP-2E1, ont le potentiel de majorer la toxicité du paracétamol.
Hépatopathies chroniques
Dans tous les cas d'hépatopathies, qu'elles soient chroniques ou aiguës, avancées au stade de cirrhose ou non, la prise de paracétamol est risquée et doit faire l'objet d'une vigilance particulière de la part du prescripteur.
Variabilités interindividuelles et interethniques
Des variabilités importantes interindividuelles et interethniques du métabolisme du paracétamol ont été décrites, qui portent sur le pool hépatique de glutathion, l'activité du CYP-2E1, et enfin les phénotypes de glucuronidation du paracétamol.11,12 Ceci suggère qu'indépendamment des facteurs de risque décrits plus hauts, certains sous-groupes de la population seraient plus vulnérables au paracétamol. Les résultats d'études pharmacogénomiques9 sont attendus pour élucider les mécanismes, probablement plurifactoriels, de cette susceptibilité.
Le nomogramme de Rumack-Matthews (figure 5) a longtemps été la référence en matière de stratification du risque toxique du paracétamol en fonction de la concentration sérique à quatre et douze heures après l'ingestion. En fait, il n'existe pas de seuil utile entre une concentration toxique et non-toxique du paracétamol. Plusieurs cas d'insuffisance hépatocellulaire ou d'hépatite fulminante ont été décrits alors que les taux sériques étaient jugés sûrs. Tout dépend de l'heure de l'ingestion et de la présence ou non de facteurs de risques examinés plus haut. Certains auteurs recommandent, en présence de facteurs de risque, d'abaisser le seuil de traitement par N-Acétylcystéine (NAC) à la concentration sérique de 100 mg/l au lieu de 150 mg/l de paracétamol, quatre heures après l'ingestion.13 Notre position est plus pragmatique : en présence de facteurs de risque et d'une élévation significative des transaminases chez un consommateur de paracétamol, l'administration immédiate de NAC est indiquée, sans tenir compte de la concentration sérique. Cette mesure thérapeutique n'expose pas à des effets secondaires significatifs et rechargera les stocks de glutathion. Si la cause de l'élévation des transaminases s'avère être autre que le paracétamol (parfois après plusieurs jours d'investigation), le glutathion ne peut nuire !
L'efficacité du NAC dans la prévention et le traitement des toxicités hépatiques du paracétamol est parfaitement reconnue,8 de sorte que le délai jusqu'à instauration du traitement de NAC (time to NAC) représente le facteur pronostique le plus important dans les toxicités liées au paracétamol. Pour rappel, le traitement de NAC consiste en l'infusion de 150 mg/kg i.v. en bolus, puis 50 mg/kg sur quatre heures, puis 100 mg/kg sur seize heures et, ce, jusqu'à trois valeurs consécutives du taux de prothrombine (Quick) à la hausse. Son action dans le mécanisme de détoxification du paracétamol s'explique par son rôle de précurseur du glutathion, sa capacité comme donneur de sulfate ainsi que par son fort potentiel antioxydant.
La toxicité hépatique du paracétamol à dose thérapeutique est maintenant reconnue. Cette toxicité peut engendrer une insuffisance hépatocellulaire aiguë. Le tableau 1 récapitule les patients à risque que sont les consommateurs excessifs d'alcool, les patients en situation de jeûne prolongé ou dénutris, les consommateurs réguliers de paracétamol, de préparations combinées (opioïdes/paracétamol) ou d'inducteurs du CYP-450 et les patients atteints de maladies chroniques du foie. Plusieurs de ces risques sont souvent réunis au cours du grand âge. Dans ces situations à risque où le principe de sécurité de ce vieux médicament est remis en question, la dose recommandée ne devrait pas excéder 2 g/jour avec un intervalle de plus de quatre heures entre chaque prise.
Toute élévation significative des transaminases chez un consommateur de paracétamol pose la question de sa toxicité. En cas d'élévation inexpliquée des tests hépatiques et quelle que soit la concentration sérique du paracétamol, il est prudent d'administrer de la N-Acétylcystéine.