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Les anémies hémolytiques peuvent induire diverses anomalies du fonctionnement des glandes endocrines chez l'enfant. Ces anomalies s'observent aussi lors d'anémie aplastique s'agissant généralement d'effets indésirables du traitement. En Europe, 2-9% de la population appartient à des minorités ethniques à risque d'anémie hémolytique. L'incidence élevée de l'hypogonadisme résulte de l'affinité de la cellule gonadotrope pour le fer et du rôle toxique qu'il y joue. Le retard de croissance est fréquent ; cependant, seule une minorité de sujets thalassémiques et drépanocytaires présentent un déficit en hormone de croissance. Le diabète sucré, l'hypothyroïdie et l'hypoparathyroïdie peuvent aussi se développer. Le suivi porte sur la croissance, la puberté et la recherche d'une éventuelle intolérance au glucose afin d'optimiser l'intervention thérapeutique.
L'impact des anémies sévères sur le système endocrinien dépend essentiellement de l'étiologie des anémies, de leur traitement en particulier la fréquence des transfusions et des atteintes collatérales notamment lors d'affections génétiques. Les ajustements physiologiques à une anémie aiguë tels que le débit cardiaque accru, l'augmentation de l'extraction de l'oxygène et la déviation du sang vers les organes et tissus essentiels ne s'accompagnent pas de troubles hormonaux durables, s'agissant de mécanismes de réponse au stress (catécholamines, cortisol). Il n'en va pas de même lors d'anémie chronique et sévère. Définir la sévérité d'une anémie chronique est difficile tant les causes sont diverses, leur cours variable sans compter les épisodes aigus intercurrents (crise hémolytique, phénomène de séquestration) pouvant aggraver la situation. Plusieurs facteurs conditionnent l'atteinte endocrinologique, tels que la crise drépanocytaire (séquestration globulaire et phénomène vaso-occlusif) et le nombre de transfusions nécessaires à maintenir la concentration d'hémoglobine de 9,0 à 10 g/dl. En effet, le fer pénètre dans les glandes endocrines par les récepteurs de la transferrine où il exerce un effet cytotoxique, ce mécanisme ayant été bien démontré pour les cellules gonadotropes.1 A cela s'ajoute l'effet indésirable des thérapies adjuvantes telles que les corticoïdes ou les stéroïdes anabolisants.
Les troubles endocriniens sont surtout associés aux hémoglobinopathies hémolytiques (figure 1), constituant un tableau d'hémochromatose secondaire que l'on peut observer déjà chez l'enfant. Paradoxalement, l'hémochromatose primaire (mutation du gène HFE) dont la fréquence est assez élevée dans le nord de l'Europe (1 : 8 hétérozygote) est asymptomatique en âge pédiatrique. Fait exception, la très rare forme d'hémochromatose juvénile qui peut être associée à un hypogonadisme hypogonadotrope. Les anémies hypo ou arégénératives sont plus rares mais s'accompagnent aussi d'anomalies endocrines variables. Cette revue a pour objectif de les discuter en fonction de l'étiologie.
Selon l'OMS, les hémoglobinopathies héréditaires touchent près de 5% de la population mondiale mais avec une répartition géographique particulière : la b-thalassémie prédomine dans le bassin méditerranéen, au Moyen-Orient et en Asie ; l'a-thalassémie prédomine en Asie du Sud-Est alors que la drépanocytose (anémie à cellules falciformes) est surtout fréquente en Afrique. Cette répartition est modifiée par les flux migratoires en progression. Ainsi, dans le nord-ouest de l'Europe, 2 à 9% de la population appartiennent à des minorités ethniques exposées à un risque d'hémoglobinopathie. Avec le temps, ces affections peuvent causer toute une palette de troubles hormonaux comme le montre le tableau 1 pour la b-thalassémie majeure. La fréquence des anomalies endocrines peut varier selon le génotype de la thalassémie. La sphérocytose héréditaire fait exception même si elle peut se manifester par des crises hémolytiques sévères dès la naissance ou suite à une virose (parvovirus B19) et nécessiter de nombreuses transfusions. L'atteinte hormonale est quasi inexistante, résultat de la splénectomie généralement pratiquée chez le grand enfant ou l'adolescent.
Il s'agit surtout d'un hypogonadisme hypogonadotrope, observé chez environ 45% des sujets thalassémiques pour seulement 3-5% des sujets drépanocytaires.2-4 L'origine hypophysaire est documentée par la diminution de la hauteur de l'hypophyse mesurée par IRM et par la différence quantitative de dépôts de fer entre un groupe avec ou sans dysfonction hypophysaire.5
Chez le sujet drépanocytaire transfusé, l'hypogonadisme ou l'hypopituitarisme peut s'expliquer non seulement par le dépôt de fer, mais encore par la vaso-occlusion liée aux cellules falciformes. L'incidence d'un accident vasculaire intracérébral chez l'enfant atteint d'une drépanocytose varie selon l'âge, 11% des cas ayant un premier épisode avant l'âge de 20 ans.6 C'est ce qui expliquerait l'observation d'une selle turcique partiellement ou complètement vide chez des enfants drépanocytaires présentant un déficit en hormone de croissance.7 L'échographie transcrânienne permet une évaluation du risque d'accident vasculaire intracérébral.8 Le fer est aussi cytotoxique dans les tissus testiculaire et ovarien, expliquant un certain degré d'hypoplasie gonadique. L'hypogonadisme est donc souvent mixte, central et périphérique. Bien que la puberté de la fille souffrant de drépanocytose soit retardée 9 d'un à deux ans, par la suite, son cours est souvent spontané et normal. L'hypogonadisme est plus fréquent chez le garçon, environ 20% des garçons de plus de 14 ans montrant l'absence de développement pubertaire.10 Sur le plan clinique, le problème est de faire la différence entre l'hypogonadisme hypogonadotrope et le retard pubertaire simple : c'est l'un des diagnostics différentiels les plus difficiles en endocrinologie pédiatrique. Les valeurs des gonadotrophines basales et celles stimulées en réponse au test LHRH, ne permettent parfois pas de trancher. Il faut donc analyser les résultats en fonction de la sévérité de l'anémie (transfusions) et de la présence/absence d'autres déficits hormonaux. Selon le cas, un traitement inducteur de la puberté peut être proposé, suivi de la répétition du test LHRH. Lorsque l'hypogonadisme est prouvé, il faut instaurer un traitement substitutif progressif visant à obtenir un développement pubertaire complet en trois à cinq ans, en étant prudent avec la dose de testostérone en raison d'une susceptibilité à développer un priapisme douloureux.
Un tiers des enfants thalassémiques présente un retard de croissance avec retard de la maturation osseuse2-4 dont les facteurs étiologiques sont décrits dans le tableau 2. A noter qu'un déficit en hormone de croissance a été démontré chez 3-20% de ces cas.11,12 Concernant la drépanocytose, 7% des cas ont un retard de croissance dont près de la moitié se révèle être un déficit en hormone de croissance.4,13 De plus, des fermetures asymétriques des épiphyses ont été constatées, probablement dues à des épisodes anoxiques locaux. Chez l'enfant thalassémique, le traitement par hormone de croissance induit une augmentation initiale de la vitesse de croissance, mais avec des résultats décevants à long terme.14 Lorsque ce traitement est appliqué chez l'enfant drépanocytaire, il semble efficace,15 bien que des études contrôlées manquent.
Une hypothyroïdie avérée sur le plan clinique a été observée chez 4 à 10% des sujets atteints de thalassémie et 1,5% des sujets atteints de drépanocytose. Par contre, une hypothyroïdie infraclinique est notée chez 12 à 25% des patients thalassémiques.4,16 Le risque d'hypothyroïdie augmente avec l'âge. Il ne semble pas y avoir de corrélation entre la ferritine sérique et la fonction thyroïde. L'échographie peut montrer une diminution du volume thyroïdien avec hypoéchogénicité ou une échogénicité irrégulière.17 Une sensibilité augmentée de la thyroïde à l'effet inhibiteur de l'iode a été observée avec élévation du taux de TSH.
Il apparaît chez 4 à 24% des sujets thalassémiques avec un âge d'apparition moyen de 18 ans. Si la surcharge en fer induit la destruction progressive des cellules b, il semble qu'une augmentation de la résistance périphérique ou une dysfonction hépatique soit aussi plausible sur le plan physiopathologique.18,19 L'insulinothérapie reste le traitement de choix en raison de l'hépatotoxicité des antidiabétiques oraux. Il faut noter que l'HbA1c ne peut pas être utilisée comme marqueur de l'équilibre du diabète en raison de l'anémie et du turnover augmenté des érythrocytes.
L'hypoparathyroïdie est observée chez 1,7-6,9% des patients thalassémiques et nécessite un traitement substitutif. L'atteinte des autres fonctions hypophysaires (prolactine, axe corticotrope, posthypophyse) n'est pas décrite.
Il s'agit des anémies aplastiques héréditaires ou acquises et de la très rare anémie mégaloblastique thiamine-sensible ou syndrome de Rogers. Les anomalies hormonales se rencontrent surtout dans les formes héréditaires (figure 1), l'anémie de Fanconi étant probablement la plus connue. Il s'agit en fait d'une pancytopénie à transmission autosomale récessive, apparaissant dès l'âge de 7 ans, associée à des malformations congénitales (squelette, urogénitales, rénales et cardiaques) et à une prédisposition pour une leucémie myéloïde aiguë. Les anomalies hormonales comprennent surtout un hypogonadisme, parfois un déficit en hormone de croissance, un hyperinsulinisme, voire une hypothyroïdie.20 L'anémie de Blackfan-Diamond est une érythroblastopénie congénitale, à transmission principalement autosomale dominante, traitée par des doses élevées de corticoïdes. Le syndrome de Shwachman est caractérisé par une insuffisance pancréatique et une dysfonction de la moelle (50% avec pancytopénie de degré variable) et un retard de croissance attribué aux troubles nutritionnels, aux infections récidivantes mais aussi au déficit en hormone de croissance observé occasionnellement. Le syndrome de Pearson est une cytopathie mitochondriale multisystémique associant une anémie sidéroblastique réfractaire, des anomalies médullaires et une insuffisance pancréatique exocrine. Un diabète sucré peut néanmoins se développer comme d'autres troubles endocriniens. L'anémie mégaloblastique thiamine-sensible 21 est associée à une surdité irréversible et un diabète sucré. Ce diabète commence par se corriger en réponse à la prise de thiamine puis, avec le temps, il devient progressivement insulino-dépendant. Concernant les anémies aplastiques acquises, les troubles de la croissance observés sont secondaires aux corticoïdes ou aux stéroïdes anabolisants utilisés de façon palliative. Il faut observer que les anémies hyporégénératives carentielles (fer, vitamine B12, acide folique) n'induisent en principe pas d'endocrinopathie significative.
Dans le contexte d'une maladie hématologique, la transplantation de moelle osseuse est associée à une insuffisance gonadique secondaire au traitement myélo-ablatif. Une dysfonction thyroïde est possible. Le ralentissement de la vitesse de croissance est d'origine multifactorielle, lié à l'irradiation, à la chimiothérapie, aux lésions cytotoxiques hépatiques ou au niveau du cartilage de croissance.22
L'expertise hématologique vise à pallier les effets de l'anémie, la surcharge tissulaire en fer secondaire aux transfusions et les crises drépanocytaires. Un déficit nutritionnel et une carence en oligo-éléments et en vitamines doivent être évités. La croissance (poids, taille, vitesse de croissance) est suivie de façon semestrielle dans le but de dépister un trouble de la croissance et/ou de la puberté. Selon la nature de l'anémie et du traitement entrepris, un suivi régulier de l'axe thyréotrope ainsi que du rapport insuline/glycémie à jeun est conseillé, surtout chez le grand adolescent. Lorsqu'un déficit est identifié, son traitement est intégré à la prise en charge hématologique, en multidisciplinarité.