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Der Otto Naegeli-Preis wurde 1960 zum Andenken an den 1938 verstorbenen grossen Wissenschaftler und Lehrer für Innere Medizin an der Universität Zürich, Professor Otto Naegeli, geschaffen. Bis 1984 wurde der Preis jährlich mit einer Preissumme von CHF 100’000 von der Otto Naegeli-Stiftung verliehen.
Ab 1986 führte die Bonizzi-Theler Stiftung den Preis weiter. Ab 1988 erfolgte die Preisverleihung alle zwei Jahre, jedoch mit einer Preissumme von CHF 200’000. Mit Auflösung der Bonizzi-Theler Stiftung widmete diese Stiftung im Jahre 2008 einen Teil ihres Vermögens einer neuen Otto Naegeli Stiftung.
Beginnend mit dem Otto Naegeli-Preis 2020 verleiht die Stiftung den Preis mit Mitteln, die ihr im Andenken an den 2019 verstorbenen Dr. Alex Vannod zur Verfügung gestellt werden.