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Le lupus érythémateux systémique (LES) s’accompagne de symptômes neurologiques ou psychiatriques chez un tiers des malades. Avant de retenir un diagnostic de lupus neuropsychiatrique (NPSLE), il s’agira d’écarter d’autres causes, notamment infectieuses et toxiques. Parmi les manifestations directement liées au LES, certaines reflètent un processus inflammatoire actif, tandis que d’autres sont liées aux dommages encourus et compliquent une maladie quiescente. Elles peuvent être associées à des anticorps, en particulier antiphospholipides, antirécepteur N-méthyl-D-aspartate et antiribosomes P. Cette revue vise à résumer les manifestations cliniques et l’état actuel des connaissances sur la pathogénie des atteintes centrales du NPSLE, avec l’accent sur les principaux anticorps associés et sur les outils diagnostiques à disposition.
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par une production démesurée d’anticorps dirigés contre les structures du soi et par la diversité de ses manifestations cliniques. Il touche neuf fois sur dix des femmes, généralement en âge de procréer.1 Aux Etats-Unis, la prévalence est estimée à 15-50 cas par 100 000 habitants. L’incidence varie de 2-8 cas par 100 000 personnes par an.1 Ce chiffre a triplé en 40 ans, ce qui est vraisemblablement dû à de meilleures identification et détection précoces du LES, en particulier de formes frustes ou peu sévères.1 Il n’existe à ce jour pas de donnée épidémiologique pour la Suisse.
La prévalence d’atteintes neurologiques de tout genre est de 27% dans une cohorte européenne de mille patients avec LES.2 Dans une autre étude, 40% des patients ont présenté des symptômes neuropsychiatriques dans les deux premières années suivant le diagnostic de LES, mais chez une minorité seulement, ces troubles ont pu être attribués à la maladie de base.3 Les critères de classification proposés par l’American College of Rheumatology (ACR) prennent en compte deux manifestations neuropsychiatriques classiques du LES : les crises comitiales et la psychose (tableau 1). Parmi les premiers 250 patients inclus dans la cohorte suisse sur le LES (SSCS), la prévalence de l’épilepsie est de 8% et celle de la psychose de 9% (https://www.slec.ch ; données non publiées). Les dix-neuf manifestations neuropsychiatriques les plus caractéristiques du LES sont rassemblées sous le terme de lupus neuropsychiatrique (NPSLE) (tableau 2).
La fréquence des différentes manifestations du NPSLE, les causes secondaires à exclure et les mécanismes pathogéniques impliqués sont résumés dans le tableau 3. Les atteintes du système nerveux central (SNC) sont discutées plus en détail.
Les troubles de l’humeur et les troubles anxieux sont fréquents. La psychose est rare, mais survient précocement et est associée à un LES actif. Les anticorps anti-ribosomes P (ARP) semblent associés à un risque augmenté de psychose.4 Avant d’attribuer un trouble psychiatrique au LES, il faut exclure les causes secondaires (tableau 3). Les corticostéroïdes systémiques à forte dose occasionnent des symptômes psychiatriques chez 10% des patients traités pour un LES, principalement sous forme de troubles de l’humeur et rarement d’ordre psychotique.5
Ils sont fréquents et ont été associés aux anticorps antiphospholipides (APL) et antirécepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR). Ils accompagnent volontiers d’autres manifestations du NPSLE.
Elle se manifeste principalement sous forme d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques. Des thromboses veineuses sinusiennes (TVC) sont également possibles. L’association avec les APL et l’activité du LES est forte.
Elle peut être une manifestation inaugurale d’un LES. Les crises sont principalement tonico-cloniques et habituellement isolées. L’association aux APL est forte. La toxicité de certains immunosuppresseurs et l’hypertension artérielle (HTA), souvent associée au LES sévère, peuvent induire un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (PRES), caractérisé par des crises comitiales, céphalées et lésions de la substance blanche postérieure. Il n’est pas encore établi si l’activité du LES contribue de manière directe à cette présentation qui, comme son nom l’indique, régresse avec la correction de l’HTA et l’arrêt des traitements nocifs.6
La myélite transverse aiguë est une manifestation classique et redoutable du LES, mais heureusement rare. Elle touche préférentiellement la moelle cervicale. Deux types de myélopathie lupique peuvent être distingués : l’atteinte de la substance grise se manifeste par une parésie flasque des extrémités avec hyporéflexie et troubles sphinctériens, et s’accompagne volontiers d’un état fébrile et d’une pléocytose du liquide céphalorachidien (LCR).7 Le tableau pseudo-infectieux, et souvent inaugural du LES, peut entraîner un retard diagnostique se répercutant sur le pronostic fonctionnel. L’atteinte de la substance blanche produit un tableau moins aigu. Elle s’accompagne d’une spasticité, d’une hyper-réflexie et volontiers d’une névrite optique, et est associée aux APL et aux anticorps antiaquaporine 4 (AQP4).8
Il est caractérisé par l’apparition aiguë de déficits attentionnels et de fluctuations de l’état de vigilance pouvant aller jusqu’au coma. Il faut impérativement exclure une cause secondaire avant de recourir à des neuroleptiques ou d’intensifier le traitement immunosuppresseur.
La chorée est une manifestation caractéristique mais rare. Il existe une forte association avec les APL. Un effet pathogénique direct sur les neurones des ganglions de la base ou par ischémie locale sur thrombose des petits vaisseaux a été postulé.9
Elle survient principalement en début de maladie et pose un défi diagnostique. Elle peut être déclenchée par certains médicaments, en particulier AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), azathioprine et cotrimoxazole, surtout dans les cas récidivants.
Les maux de tête sont indiqués par bon nombre de patients avec LES, mais aucun type de céphalée n’est particulièrement associé à la maladie, ni significativement plus fréquent que dans le reste de la population.5 En cas de céphalées inhabituelles, il faut exclure un processus infectieux, une méningite aseptique, une TVC, une hémorragie et une néoplasie du SNC.
Parmi la multitude d’anticorps décrits, trois types semblent particulièrement impliqués dans l’atteinte centrale du NPSLE : les APL, les anti-NMDAR et les ARP. Ces anticorps sont principalement produits en périphérie. A moins d’agir au niveau des vaisseaux, comme c’est le cas pour les APL, ils doivent traverser la barrière hématoencéphalique (BHE) pour exercer un effet pathogénique sur les neurones. La BHE ne laisse passer qu’une infime quantité d’immunoglobulines, mais sa perméabilité peut varier sous l’effet de nombreux facteurs, comme un état inflammatoire systémique, en conditions d’ischémie, en cas d’intoxication ou sous l’effet de substances vasoactives.
Ils sont associés aux AVC, aux TVC, aux crises comitiales, à la myélite transverse et aux mouvements anormaux. Un anticoagulant circulant au moment du diagnostic de LES augmente le risque d’AVC et de TVC de 2,5.4 Les APL semblent principalement favoriser des thromboses, mais une cytotoxicité directe est également discutée.
Contrairement aux anticorps du même nom décrits dans l’encéphalite limbique et qui ciblent tous les NMDAR exprimés dans le cerveau, les anticorps du LES reconnaissent les sous-unités NR2A ou NR2B principalement exprimées dans l’hippocampe.10 Dans les modèles murins de LES, ces anticorps ont la capacité d’induire une apoptose des neurones ciblés. Ceci implique un passage des anticorps par la BHE, soit contourné par l’injection de LCR humain avec anti-NMDAR directement dans le SNC des souris, soit induit par l’administration d’adrénaline ou des lipopolysaccharides.11 Une réactivité croisée des anticorps anti-ADN natifs humains sur les neurones murins exprimant le NMDAR a également été observée. Les souris ainsi exposées aux anticorps ont montré des déficits dans les tâches de mémoire. Le rôle des anti-NMDAR chez l’humain et les altérations de la BHE nécessaires à leur passage dans le SNC doivent encore être précisés.
Une étude récente semble confirmer l’association entre ARP et psychose.4 Ces anticorps sont néanmoins plus fréquents dans les groupes ethniques sujets à des LES plus sévères et des doutes persistent quant à leur pathogénicité.12
Outre les AVC liés à des occlusions de grands vaisseaux sur APL, emboles cardiaques et athéromatose accélérée, on retrouve une atteinte des petits vaisseaux sous forme d’une vasculopathie oblitérante avec prolifération endothéliale et microthromboses.13 Une vasculite du SNC est rare. Parmi les nombreux médiateurs inflammatoires étudiés dans le NPSLE, l’augmentation de l’interleukine 6 dans le LCR semble bien corréler avec le degré des troubles psychiatriques.13 L’impact des médiateurs inflammatoires du LES sur la perméabilité de la BHE aux anticorps et aux leucocytes est en cours d’étude.
Il n’existe, à ce jour, aucun test diagnostique spécifique de NPSLE. Une manifestation du LES ne sera retenue qu’après analyse minutieuse des éléments anamnestiques, cliniques, biologiques et radiologiques (tableau 4).
En dehors du bilan biologique visant à évaluer l’activité du LES et à écarter une piste infectieuse ou un désordre métabolique, la recherche d’APL est la plus susceptible d’apporter des informations complémentaires. A noter que leur présence n’est pas liée à l’activité du LES et qu’ils restent positifs même si la maladie est quiescente. Dans l’attente du dosage, l’évaluation du PTT (temps de prothrombine) peut être utile : une prolongation spontanée suggère la présence d’un anticoagulant circulant, mais un PTT normal n’exclut en aucun cas la présence d’APL. Le dosage des ARP et des anticorps anti-NMDAR peut s’avérer utile en cas de troubles psychiatriques et cognitifs, mais leur valeur diagnostique n’est pas encore formellement établie.
Elle vise en premier lieu à exclure une infection. En cas de NPSLE, plusieurs anomalies non spécifiques peuvent être présentes : pléocytose modérée, protéinorachie ou baisse de la glycorachie. L’index d’IgG (immunoglobulines G) dans le LCR peut être augmenté et on observe souvent des bandes oligoclonales correspondantes dans le sérum et le LCR.
L’IRM est l’examen de choix en cas de symptomatologie neurologique centrale, en particulier dans les atteintes focales. La sensibilité est moins bonne pour les atteintes diffuses du NPSLE. D’autre part, beaucoup de patients avec un LES sans symptôme neuropsychiatrique présentent des lésions aspécifiques de la substance blanche.14
L’électroencéphalogramme (EEG) est fréquemment perturbé dans le NPSLE, mais les altérations du tracé ne sont que peu spécifiques.
Psychose, épilepsie, chorée et myélite transverse peuvent faire partie des manifestations inaugurales du LES. D’autres symptômes du LES ne sont pas toujours présents ou peuvent être méconnus. Un dépistage systématique des FAN (facteurs antinucléaires) est recommandé chez tout patient présentant une des manifestations susmentionnées.15
Il demeure mal étudié. Corticostéroïdes systémiques et cyclophophamide sont efficaces dans les atteintes liées à un LES actif. La présence d’APL doit motiver une antiagrégation plaquettaire ou une anticoagulation. Les recommandations pour chaque type de NPSLE ont été résumées récemment.5
De nombreux patients atteints d’un LES vont développer des symptômes neurologiques ou psychiatriques, dont une partie seulement en lien direct avec la maladie. Le spectre clinique du NPSLE est très large et aucune présentation n’est spécifique. En l’absence de tests diagnostiques fiables, il faut exclure en premier lieu d’autres causes.
> Les troubles neurologiques et psychiatriques sont fréquents au cours du lupus érythémateux systémique (LES)
> L’atteinte neuropsychiatrique spécifique du LES reste un diagnostic d’exclusion
> Les anticorps antiphospholipides (APL) sont associés à un risque élevé de lupus neuropsychiatrique (NPSLE), en particulier d’accident vasculaire cérébral (AVC) et de thrombose veineuse sinusienne (TVC)
> Tout patient présentant une psychose aiguë, des mouvements anormaux, des crises comitiales sans facteur déclenchant classique, ou un syndrome médullaire aigu doit bénéficier d’un dépistage des facteurs antinucléaires (FAN) à la recherche d’un LES inaugural