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Une équipe scientifique réunissant des chercheurs français et britanniques placés sous la direction du Pr Philippe Froguel (Génétique des maladies mutifactorielles, CNRS-Université Lille 2) vient de démontrer que des mutations affectant un gène spécifique dénommé GAD2 étaient susceptibles d'augmenter de manière significative le risque d'obésité sévère. Ces mutations sont en effet de nature à induire des modifications du comportement alimentaire et de la production de l'insuline. «Ces résultats démontrent pour la première fois le rôle des systèmes de régulation centrale de l'appétit dans l'obésité. Ils ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour prévenir et traiter l'obésité» souligne-t-on auprès du CNRS. Compte tenu de l'importance mondiale du problème de l'obésité, l'équipe dirigée par le Pr Froguel a délibérément choisi de publier cet article dans Public Library of Science Biology, la nouvelle revue dirigée par Harold E. Varmus, prix Nobel de médecine ; revue dont l'accès est gratuit et ouvert à toutes les personnes dans le monde qui ont accès à internet.1
On sait que l'obésité affecte désormais plus de 300 millions de personnes à travers le monde. En France, 5,3 millions de personnes adultes sont obèses et 14,4 millions de personnes souffrent d'une surcharge pondérale. On sait aussi que l'obésité est une affection d'origine multifactorielle résultant de facteurs environnementaux (sédentarité, accès quasi illimité à la nourriture) chez des personnes porteuses de gènes de «prédisposition» au surpoids.
Ces dernières années, une série d'études menées chez des membres de familles d'enfants obèses ont permis d'identifier cinq gènes dont les mutations le plus souvent exceptionnelles sont directement associées à des troubles alimentaires débutant dans les premiers jours de la vie. On a aussi découvert que ces gènes sont tous exprimés dans l'hypothalamus, région cérébrale par ailleurs étroitement impliquée dans la physiologie et le contrôle de cette sensation qu'est l'appétit.
Philippe Froguel et son équipe lilloise avaient pour leur part notamment identifié, en 1998, grâce à la collaboration de familles françaises obèses, une région particulière du chromosome 10 fortement associée à l'obésité. Après avoir étudié l'ensemble des gènes de cette région chromosomique, les chercheurs avaient établi un lien entre la susceptibilité à l'obésité et les polymorphismes génétiques d'un gène dénommé GAD2 ; gène dirigeant la synthèse d'une enzyme essentielle : la glutamate décarboxylase. Cette enzyme a pour effet de catalyser la production d'un neurotransmetteur (l'acide gamma-aminobutyrique ou GABA) qui, en agissant au niveau de l'hypothalamus, a pour fonction de stimuler l'appétit. De plus, l'hormone gastrique qui diminue la prise alimentaire chez l'homme agit par un mécanisme qui fait également intervenir le GABA.
«Le GABA est donc au centre d'un réseau intestinal et neuronal complexe qui assure la tenue d'un poids corporel "idéal" en maintenant un équilibre entre les effets des molécules favorisant l'appétit et la prise de poids (orexigènes) et celles ayant un effet opposé (anorexigènes), explique-t-on auprès du CNRS. Les mutations des gènes intervenant dans la régulation de cet équilibre peuvent donc affecter la prise de poids.»
La publication de PLoS Biology rapporte les études génétiques menées sur 575 personnes obèses et 646 qui ne le sont pas.2 Cette collaboration a permis à l'équipe franco-britannique d'identifier deux groupes de polymorphismes génétiques : un «protecteur» et un «à risque» vis-à-vis de l'obésité. Les chercheurs montrent notamment que l'activité du gène GAD2 est multipliée par 6 chez les membres du groupe à risque. Ces personnes présentent également de plus grandes difficultés à réguler la prise alimentaire. La surexpression du gène GAD2 pourrait donc accroître la quantité de neurotransmetteurs GABA au niveau de l'hypothalamus et ainsi l'effet orexigène du GABA stimulant la prise alimentaire.
GAD2 est fortement présent dans les cellules du pancréas qui fabriquent l'insuline et le glucagon. L'étude des polymorphismes génétiques de GAD2 dans des populations obèses et de poids normal a montré qu'il contribuait à moduler la sécrétion d'insuline. L'insuline étant un puissant facteur anorexigène, ces études suggèrent que la perturbation de la sécrétion d'insuline induite par la surproduction de GABA pourrait aussi influer sur le développement de l'obésité massive.
«Même si les facteurs génétiques ne peuvent expliquer la prévalence de l'obésité, ils apportent des indices quant au développement d'approches préventives et thérapeutiques. GAD2 est, à ce titre, un gène qui semble prometteur pour mieux comprendre les causes de l'obésité, soulignent les chercheurs. Les travaux à venir en génétique et physiologie permettront de confirmer et d'expliquer comment GAD2, ou d'autres gènes intervenant dans les mêmes voies régulatrices de l'appétit, influencent le poids corporel.»
(A suivre)
1 Boutin P, Dina C, Froguel P, et al. GAD2 on Chromosome 10p12 is a candidate gene for human obesity, Public Library of Science, novembre 2003. http://www.plosbiology.org/plosonline/?request=index-html
2 Pour aller plus loin, et en particulier pour comprendre les causes de l'obésité sévère de l'enfant, le CNRS recherche 500 familles présentant un ou plusieurs enfants en surpoids. Un numéro vert est (en France) à disposition pour tout renseignement au : 0800 02 04 12.