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Organic Chemistry Portal: Kulinkovich Reaction
Kulinkovich-Reaktion
Kulinkovich-Cyclopropanierung
Die Kulinkovich-Reaktion ermöglicht die Synthese von Cyclopropanol-Derivaten durch Reaktion von Grignard-Verbindungen mit Estern in Gegenwart von Titan(IV)isopropoxid als Katalysator.
Mechanismus
Bei Verwendung von Ethylmagnesiumbromid entstehen Ethan und eine Spur von Ethen als Produkte der Reaktion. Zwei Äquivalente der Grignard-Verbindung reagieren mit dem Titan(IV)isopropoxid zu einer thermisch unstabilen Diethyltitan-Verbindung, die rasch durch eine β-Hydrid-Eliminierung Ethan freisetzt und ein Titanacyclopropan ausbildet.
Das Titanacyclopropan reagiert mit dem Ester wie ein Äquivalent eines 1,2-Dicarbanions unter zweifacher Alkylierung zum Cyclopropanol.
Im Verlauf der Reaktion wird Titan(II) zu Titan(IV) reoxidiert. Die letzte Verbindung ist prinzipiell wieder eine Ti(OR'')4-Verbindung, die ähnlich wie Ti(OiPr)4 mit EtMgBr abreagieren kann. Somit kann Titan(IV)isopropoxid in katalytischen Mengen genutzt werden:
Die Generierung von Ethen wurde in Verbindung mit einer Seitenreaktion des Titanacyclopropans mit Titan(IV)isopropoxid gebracht (Kulinkovich, Synlett 2004, 77. DOI).
Diese Reaktion erreicht ihr Maximum, wenn EtMgBr und Titan(IV)isopropoxid in äquivalenten Mengen eingesetzt werden. Die Reaktion kann zur Generierung von nieder-valenten Titan-Verbindungen genutzt werden, die z.B. in der Pinakol-Kupplung Verwendung finden.
Die Reaktion von höher-substituierten Alkylmagnesiumhalogeniden führt zu Produkten mit zwei Stereozentren. Eine gute Diastereoselektivität wird allgemein bei Edukten erzielt, die keine komplexbildenden Substituenten tragen:
Die Reaktion ist also auch für die Synthese von mehrfachsubstituierten Cyclopropanolen von Interesse.
Der Nachteil, dass aufgrund der Disproportionierung nur ein Äquivalent einer (teuren) Organomagnesium-Verbindung in das Produkt eingebaut wird, kann mit Hilfe zweier interessanter Modifikationen überwunden werden:
So können entständige Alkene einen Ligandenaustausch eingehen. Dieser Austausch ist für Styrene schnell und erlaubt die Verwendung von EtMgBr als Grignard-Reagenz. Für weitere Olefine bietet sich der Einsatz eines sperrigeren Cyclohexylmagnesiumhalogenides an, bei dem die vorgängig gebildete Titan(II)-Spezies unreaktiver gegenüber dem Ester ist. In Modifikationen mit Ligandenaustausch können weiterhin katalytische Mengen Titan(IV)isopropoxid verwendet werden.
In einer weiteren Modifikation von de Meijere kommt MeTi(OiPr)3 in einer stöchiometrischen Menge mit 1.1 eq. der Grignardverbindung zum Einsatz. Hier erzeugt die Disproportionierung Methan als gasförmiges Produkt und erlaubt die Ausnutzung des ganzen Äquivalentes der Grignard-Verbindung.
Weitere Informationen zu 1,n-dicarbanionischen Titan-Verbindungen aus monocarbanionischen Organometallen und ihrer Verwendung in der organischen Synthese können in einem Review von Kulinkovich und de Meijere gefunden werden (Chem. Rev. 2000, 100, 2789. DOI).
Einige Jahre nach der Entwicklung der Kulinkovich-Reaktion wurden Möglichkeiten zur Synthese von substituierten Cyclopropylaminen aus Amiden durch de Meijere und von primären Cycloproylaminen aus Nitrilen durch Szymoniak veröffentlicht.