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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
Né en Grande-Bretagne en 1957, Michael Stratton a fait ses études de médecine à l’Université d’Oxford et au Guy’s Hospital à Londres. Après son internat, il a suivi une formation d’histopathologiste, puis obtenu un doctorat en biologie moléculaire du cancer à l’Institute of Cancer Research de Londres. C’est dans cet institut qu’il a créé, en 1991, un groupe de recherche indépendant travaillant sur la susceptibilité au cancer. Six ans plus tard, il a été nommé professeur de génétique du cancer et titulaire d’une nouvelle chaire consacrée à cette discipline. En 2000, il est entré au Wellcome Trust Sanger Institute en tant que directeur du Cancer Genome Project, puis a été nommé directeur de cet Institut, en 2010.
Elu Fellow de l’Académie britannique des sciences médicales en 1999 et de la Royal Society en 2008, Michael Stratton est aussi membre de l’EMBO (Organisation Européenne de Biologie Moléculaire). Ses recherches sur le cancer lui ont valu de nombreuses distinctions en Europe, ainsi qu’aux Etats-Unis. Il a notamment reçu le prix Lila Gruber de l’Académie américaine de dermatologie et le prix du Massachusetts General Hospital, ainsi que le C. Chester Stock Award du Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Tous les cancers tirent leur origine de gènes défectueux. Lorsqu’ils subissent des modifications (des mutations), les gènes perturbent en effet le fonctionnement des cellules. Celles-ci se divisent alors de manière incontrôlée ou au contraire restent en vie, alors qu’elles devraient s’autodétruire (apoptose), et elles finissent par envahir l’organisme. En d’autres termes, ces gènes mutés – les «gènes du cancer» – transforment une cellule normale en une cellule tumorale.
Certains gènes du cancer pouvant être héréditaires, Michael Stratton a étudié des familles dans lesquelles le cancer du sein était fréquent. Il a ainsi identifié l’un des principaux responsables : le gène BRCA2. Celui-ci fait aujourd’hui l’objet d’analyses de routine, ce qui permet d’identifier les personnes à risque, afin de prévenir la maladie et, si elle survient, de mieux la traiter.
Michael Stratton s’est ensuite intéressé aux modifications génétiques qui sont acquises au cours de la vie de l’individu – les mutations somatiques. Tirant partie du décryptage du génome humain, il a lancé son équipe dans un vaste projet visant à rechercher, dans l’ensemble du patrimoine héréditaire, les gènes mutés conduisant à tous les types de cancers. Cela lui a permis d’en identifier un grand nombre et notamment le gène BRAF, qui est présent dans six cancers de la peau sur dix.
Ces mutations somatiques, qui s’accumulent au cours de la vie, représentent une sorte de «chronique archéologique», car elles portent les traces de l’histoire de chaque cellule cancéreuse. Michael Stratton a entrepris de remonter à l’origine de ces mutations. Proviennent-elles d’expositions à des facteurs de l’environnement et au mode de vie, ou sont-elles dues à des processus biochimiques internes à l’organisme ? L’élucidation de ce mystère est importante, car elle permettra de comprendre les causes premières des cancers.
Dans le monde, une personne sur trois va souffrir d’un cancer et une sur quatre va en mourir. Le développement de la maladie dépend de multiples facteurs. Certains cancers sont liés à l’environnement et au mode de vie – comme la consommation de tabac ou l’exposition à des substances cancérigènes; d’autres sont dus à des tendances héréditaires qui prédisposent à cette maladie; d’autres encore sont le fait du hasard. Toutefois, quelle que soit sa cause, le cancer est provoqué par des changements qui surviennent dans le patrimoine héréditaire présent dans chaque cellule de l’organisme. Il a pour origine des modifications – des mutations – dans notre ADN.
De nombreux gènes (ils représentent approximativement 2% de tous ceux que compte notre patrimoine héréditaire) jouent un rôle important dans le contrôle du comportement des cellules. Lorsqu’ils subissent des mutations, ils adoptent un fonctionnement anormal qui conduit les cellules à se diviser alors qu’elles ne devraient pas le faire, ou à rester en vie alors qu’elles devraient s’autodétruire (apoptose), et finalement à proliférer et à se propager dans l’organisme. En d’autres termes, ces gènes mutés transforment une cellule saine en une cellule cancéreuse. C’est pourquoi on les nomme «gènes du cancer».
Une mutation dans un gène du cancer peut être transmise d’un parent à son enfant et, dans ce cas, elle est présente dans chaque cellule de l’organisme. C’est ce qui explique que l’individu en question et les membres de sa famille ont un risque accru de développer un cancer.
Michael Stratton s’est d’abord intéressé à ces prédispositions héréditaires au cancer. Il a notamment étudié des familles dont de nombreux membres avaient souffert du cancer du sein. Cela l’a amené à traquer et à identifier l’un des principaux gènes mutés responsables: le BRCA2. Ce gène et ses mutations font maintenant l’objet d’analyses de routine en génétique clinique, ce qui permet d’identifier les personnes à risques de développer un cancer du sein et d’améliorer tant la prévention que le traitement de la maladie.
Tout au long de notre vie, des mutations peuvent survenir dans l’ADN de chacune de nos cellules. Si l’une d’entre elles affecte un gène du cancer, elle transformera la cellule saine en cellule tumorale.
Depuis environ trois décennies, de nombreux chercheurs se sont attachés à découvrir ces gènes impliqués dans le cancer et l’apport de Michael Stratton a été d’utiliser une nouvelle approche pour mener cette quête. Tirant parti du décryptage du génome humain, qui a été achevé en 2000, le chercheur britannique a eu l’idée d’utiliser les séquences de cet ADN comme des références auxquelles il a comparé les séquences génétiques de cellules cancéreuses. Pour y parvenir, il a lancé un projet d’envergure, le Cancer Genome Project, qui vise à chercher, sur l’ensemble du génome humain, les mutations responsables de tous les types de cancers.
Michael Stratton et ses collègues ont ainsi découvert de nombreux gènes du cancer mutés. L’un d’entre eux a un grand intérêt pour les patients: le BRAF qui est présent dans 60% des mélanomes (des cancers graves de la peau). Ce gène contrôle en effet la machinerie cellulaire qui conduit une cellule à se diviser. Dans les circonstances normales, ce gène «s’allume» ou «s’éteint», adoptant la position ON ou OFF, en fonction des signaux qu’il reçoit de l’extérieur de la cellule. En revanche, lorsqu’il est muté, ce gène reste en permanence sur la position ON, poussant les cellules à se diviser et à proliférer.
Le chercheur britannique en a conclu que le BRAF pourrait constituer une cible de choix pour développer un nouveau traitement contre le mélanome, une maladie qui résiste aux thérapies conventionnelles. Huit ans plus tard, le premier médicament efficace fondé sur cette approche a été élaboré et a montré des bénéfices remarquables pour les patients atteints de mélanome.
Plus récemment, Michael Stratton a entrepris d’utiliser ces séquences génomiques pour tenter de comprendre l’origine des cancers. Chez chaque individu, les mutations somatiques s’accumulent en effet pendant des décennies. Elles constituent donc une sorte de chronique de l’évolution des cancers; car elles portent en elles les traces des différentes étapes du développement de chaque cancer. Se faisant archéologue de cette évolution, le scientifique britannique recherche les facteurs qui sont à l’origine de ces mutations. S’agit-il de phénomènes liés à l’environnement et au mode de vie ou de processus biochimiques internes à l’organisme ? En s’attaquant à cette question qui reste en grande partie mystérieuse, Michael Stratton pourrait lever le voile sur les causes premières du cancer.
Fig. 1
Accumulation de mutations acquises depuis la fécondation de l’ovule jusqu’à la cellule cancéreuse
Ce schéma représente des changements acquis tout au long de la vie et qui s’accumulent depuis la fécondation de l’ovule jusqu’à devenir une cellule cancéreuse maligne. Il existe deux grands types principaux de mutations des cellules cancéreuses. Les mutations « conductrices » (symbolisées par des roues dentées dans le schéma ci-dessus) favorisent le développement du cancer. On considère qu’il faut entre 1 et 10 mutations « conductrices » pour que le phénomène de cancérisation soit complet. Les mutations « passagères » (symbolisées par des losanges dans le schéma ci-dessus) participent, quant à elles, à l’altération du génome des cellules. Elles ne contribuent toutefois pas au développement du cancer. On en compte des dizaines de milliers dans nombre de cellules cancéreuses examinées à ce jour. Chaque couleur représente des mutations à différents stades et dans différents gènes. Les mutations « conductrices » constituent une cible de choix pour développer un nouveau traitement. Leur identification peut également permettre d’améliorer le diagnostic. Les nombreuses mutations « passagères » sont le témoin des évènements mutagènes que la cellule a subis. Elles permettent également de classer les tumeurs et d’identifier les évènements et les situations d’exposition qui sont à l’origine du cancer.
Paru dans EMBO Molecular Medicine (2013) 5: 1–4. Utilisé avec l’accord du titulaire des droits.
Fig. 2.
Tomographies par émission de positons (PET) d’un patient atteint de mélanome malin métastatique, soigné par un traitement ciblant le BRAF après sa mutation. La PET de gauche a été prise avant traitement : les zones sombres représentent les cancers. Les écoulements vésicaux et rénaux sont également sombres du fait de l’accumulation du liquide de contraste. La PET de droite a été prise après 15 jours de traitement par Vemurafenib (inhibiteur sélectif du BRAF après sa mutation). Elle montre une réduction importante du nombre et de l’activité des cancers détectés.
© Grant McArthur, Peter MacCallum Cancer Centre. Utilisé avec l’accord du titulaire des droits.
Professeur Michael Stratton
Directeur
Wellcome Trust Sanger Institute
Wellcome Trust Genome Campus
Hinxton
Cambridge CB10 1SA (UK)
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