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Diverses approches pharmacologiques ont été développées récemment pour mieux contrôler l'hyperglycémie post-prandiale, facteur longtemps sous-estimé de déséquilibre métabolique et de risque cardiovasculaire. Deux grandes approches sont possibles : freiner la résorption digestive des glucides alimentaires ou assurer une meilleure insulinisation immédiatement après le repas. Certaines hormones (amyline, glucagon-like peptide-1) ralentissent la vidange gastrique tandis que les inhibiteurs des alpha-glucosidases (acarbose, miglitol) freinent la résorption intestinale des glucides. Une insulinisation avec un profil cinétique plus physiologique peut être obtenue grâce à de nouveaux insulinosécrétagogues à action plus rapide et plus brève de la famille des glinides (répaglinide, nateglinide) dans le diabète de type 2 et à des analogues ultra-rapides de l'insuline (insuline lispro, insuline Asp B28) dans le diabète de type 1.
Chez le sujet normal, la prise d'un repas entraîne une augmentation quasi immédiate de la glycémie et une réponse extrêmement rapide, mais relativement fugace, de l'insulinémie. L'hyperglycémie post-prandiale est limitée, aussi bien en amplitude que dans le temps, en raison des caractéristiques mêmes de l'insulinosécrétion et d'une excellente sensibilité des cellules hépatiques et musculaires à l'action de l'hormone.1 Le patient diabétique est caractérisé par une hyperglycémique chronique, dans ses deux composantes basale et post-prandiale. L'hyperglycémie post-prandiale est avant tout la conséquence d'une inhibition imparfaite de la production hépatique de glucose après le repas. Cette anomalie s'explique par une insulinisation insuffisante dans l'heure suivant le repas, couplée à une résistance relative des hépatocytes à l'action de l'insuline.
De nombreuses études, fondamentales, cliniques et épidémiologiques, ont démontré les effets délétères possibles de l'hyperglycémie post-prandiale chez le patient diabétique. D'un point de vue fondamental, il a été démontré que l'hyperglycémie suivant un repas augmente le stress oxydatif et aggrave la dysfonction endothéliale, ce qui peut contribuer à accroître le risque cardiovasculaire des patients diabétiques.2 Sur le plan clinique, il ne fait aucun doute que les périodes post-prandiales successives représentent une part non négligeable de la période de 24 heures et que l'hyperglycémie suivant chaque repas contribue de façon substantielle à aggraver l'hyperglycémie chronique et à augmenter le taux d'hémoglobine glyquée. Enfin, diverses observations épidémiologiques ont attiré l'attention sur l'importance de l'hyperglycémie post-prandiale en tant que marqueur de risque cardiovasculaire, chez les sujets non diabétiques3,4 comme chez les patients diabétiques de type 2.5
Actuellement, on ne dispose pas encore d'essais cliniques prospectifs d'intervention démontrant qu'un meilleur contrôle de l'hyperglycémie post-prandiale permet d'améliorer le pronostic des patients diabétiques de type 1 ou de type 2. Au cours des dernières années, différentes approches pharmacologiques ont été mises à la disposition des cliniciens leur permettant de mieux maîtriser l'hyperglycémie post-prandiale (fig. 1).6 Pour ce faire, il est concevable d'agir en freinant l'absorption digestive des glucides alimentaires, soit en ralentissant la vidange gastrique, soit en inhibant les enzymes de la bordure en brosse de l'intestin grêle impliqués dans la digestion des glucides, y compris le saccharose. Il est également possible d'assurer une meilleure imprégnation insulinique immédiatement après le repas, soit en recourant à de nouveaux insulinosécrétagogues à action plus rapide et plus brève chez le patient diabétique de type 2, soit en utilisant des analogues ultra-rapides de l'insuline chez le patient diabétique de type 1 (tableau 1).
Longtemps sous-estimée, il apparaît que la vitesse de vidange gastrique peut jouer un rôle non négligeable dans la rapidité et l'ampleur de l'élévation glycémique suivant un repas.7 De nombreux facteurs physiologiques sont susceptibles d'interférer avec ce processus, par exemple la position corporelle, la composition du repas, l'osmolarité, voire même le niveau de glycémie. Ainsi, la vidange gastrique est plus rapide en cas d'hypoglycémie et plus lente en cas d'hyperglycémie. Divers facteurs pathologiques peuvent également influencer la vitesse de la vidange gastrique. Ainsi, il est bien connu que la neuropathie autonome diabétique ralentit le processus (gastroparésie). Au contraire, des antécédents de chirurgie gastrique (gastrectomie partielle) peuvent résulter en une accélération de la vidange gastrique à l'origine d'une symptomatologie digestive et d'hypoglycémie réactionnelle («dumping syndrome»).
La vidange gastrique dépend d'un double contrôle, nerveux et hormonal. Plusieurs hormones gastro-intestinales peuvent influencer la vitesse de ce processus en sens divers : la motiline l'accélère, l'amyline et le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) la ralentissent. Ces deux dernières hormones exercent, par ailleurs, d'autres effets endocriniens importants susceptibles d'influencer le métabolisme, en particulier la régulation de la glycémie : ainsi, l'amyline inhibe la sécrétion de glucagon tandis que le GLP-1 augmente la réponse insulinosécrétoire des cellules B des îlots de Langerhans du pancréas (effet «incrétine»). Il n'est donc pas étonnant que des études aient été réalisées avec ces deux hormones pour tenter de mieux contrôler la glycémie des patients diabétiques. Un dérivé de l'amyline (tri-pro-amyline ou pramlintide) a été testé avec un certain succès chez les patients diabétiques de type 1 comme de type 2,8 mais son développement final semble être freiné par un rapport coût/efficacité peu favorable.6 Le GLP-1 fait actuellement l'objet d'un intérêt majeur pour le traitement du diabète de type 2.9 Ces médicaments, hormones peptidiques, ne sont pas résorbés per os et doivent donc être administrés par voie parentérale (sous-cutanée, notamment), ce qui limite leur intérêt en thérapeutique. Une alternative élégante consiste à bloquer la dégradation du GLP-1 sécrété naturellement par les cellules intestinales en utilisant un inhibiteur de l'enzyme dipeptidylpeptidase IV. Celui-ci est bien résorbé per os, ce qui représente un avantage incontestable : en augmentant les taux plasmatiques de GLP-1, il contribue à ralentir la vidange gastrique et à augmenter la sécrétion d'insuline par les cellules B en présence d'une hyperglycémie.10Ce médicament est en phase d'évaluation clinique actuellement. Grâce à la double action du GLP-1, il pourrait apporter une solution à une des anomalies-clés du patient diabétique de type 2 caractérisée par une sécrétion d'insuline paresseuse et toujours en retard par rapport à la résorption relativement rapide du repas.
Les inhibiteurs des *-glucosidases intestinales, par leur mécanisme d'action original, ont le mérite d'avoir introduit un nouveau concept dans la prise en charge thérapeutique du diabète sucré, celui de la modulation sélective de la résorption des glucides par l'intestin.11 L'acarbose est un pseudotétrasaccharide qui a une forme proche de celle des oligosaccharides issus de la digestion de l'amidon. Il peut ainsi se lier aux sites des *-glucosidases de la bordure en brosse intestinale et inhiber puissamment, de façon compétitive et dose-dépendante, ces enzymes, notamment la maltase qui est l'enzyme prédominant dans l'intestin. Il en résulte, chez le sujet normal, une diminution de l'hyperglycémie post-prandiale, avec une moindre réponse insulinique. Malgré des différences dans la structure et dans certaines propriétés pharmacologiques, le miglitol partage le même mécanisme d'action et les mêmes effets métaboliques que l'acarbose.
De nombreuses études réalisées chez le patient diabétique ont montré que l'acarbose améliore le contrôle glycémique, quel que soit le type de diabète et le traitement en cours (régime seul, sulfamides, metformine ou insuline).12 Chez le patient diabétique de type 2, le profil glycémique journalier, essentiellement les glycémies post-prandiales et, dans une moindre mesure, la glycémie à jeun, est significativement amélioré par l'acarbose, aux doses de 3 x 50 à 3 x 200 mg/jour. Il en résulte une diminution du taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c) de l'ordre de 0,6-0,7% en moyenne et ce, fait remarquable, sans accroître (et, au contraire, en diminuant plutôt) l'incidence des hypoglycémies.
Compte tenu de son mode d'action pharmacologique et au vu des observations faites chez les patients diabétiques, l'acarbose a été testé chez des sujets non diabétiques présentant des hypoglycémies réactionnelles. Plusieurs études ont montré que le risque d'hypoglycémie réactionnelle, c'est-à-dire survenant à distance d'un repas riche en glucides et consécutive à la phase d'hyperglycémie initiale et à la riposte insulinique qui s'ensuit, est très significativement diminué par l'acarbose.13Cet effet s'explique par l'étalement de la résorption digestive des glucides et l'amortissement de la réponse insulinique qui en résulte.
Les insulinosécrétagogues classiques sont représentés par la classe des sulfonylurées ou sulfamides hypoglycémiants. Ces médicaments, piliers depuis plus de 40 ans du traitement oral du diabète de type 2, ont comme désavantage principal le fait d'exercer une action trop tardive et trop prolongée. Cet inconvénient expose le patient à une maîtrise très imparfaite de l'hyperglycémie suivant immédiatement le repas et à un risque non négligeable d'hypoglycémie tardive. Ceci est d'autant plus vrai que certains sulfamides ont des métabolites actifs et que la plupart de ces molécules sont éliminées par le rein. Ils ne peuvent donc être utilisés qu'avec prudence, lorsqu'ils ne sont pas contre-indiqués, chez les patients diabétiques de type 2 âgés, population sans cesse croissante compte tenu du vieillissement de la population. De nouveaux insulinosécrétagogues n'ayant pas a priori ces différents inconvénients ont été développés récemment. Ils sont communément appelés les glinides (répaglinide, nateglinide).
Le répaglinide (NovoNorm®, comprimés à 0,5, 1 et 2 mg) est un dérivé de l'acide carbamoylméthyl-benzoïque appartenant à la famille du méglitinide.14,15 Il correspond, en fait, à la structure chimique non sulfonylurée du glibenclamide, le sulfamide hypoglycémiant de référence. Sur le plan biochimique, et bien qu'il ne se fixe pas exactement sur les mêmes récepteurs que les sulfamides, son mécanisme d'action sur la sécrétion d'insuline est fort comparable à celui des sulfonylurées : en fermant directement le canal potassique, il entraîne une dépolarisation de la membrane de la cellule B, stimule l'entrée de calcium et augmente l'exocytose d'insuline. Son profil d'action est favorable en ce sens que le répaglinide agit plus rapidement et moins longtemps que les sulfamides. Cet avantage s'explique principalement par son excellente biodisponibilité entraînant une résorption précoce (pic plasmatique dès la première heure) et son métabolisme hépatique rapide (courte demi-vie d'élimination d'environ une heure). Le répaglinide est donc capable de mieux reproduire la sécrétion physiologique de l'insuline qui, chez un sujet non diabétique, est stimulée de façon explosive mais relativement fugace par la prise d'un repas riche en glucides. Il devrait en résulter un meilleur contrôle de l'hyperglycémie post-prandiale immédiate et un moindre risque d'hypoglycémie tardive. Ce type d'action pharmacologique explique la terminologie de «régulateur prandial» («un repas, un comprimé»). Des études ont montré que l'absence de prise du répaglinide au repas suivant ne modifie plus la sécrétion d'insuline consécutive à ce repas. Par ailleurs, l'omission (ou le report) du repas suivant n'entraîne pas de risque accru d'hypoglycémie tant qu'une nouvelle dose de répaglinide n'est pas absorbée. Cette particularité améliore donc la flexibilité du style de vie des patients diabétiques de type 2 vis-à-vis de l'horaire des repas.16,17 Le répaglinide est indiqué en monothérapie dans le traitement du diabète de type 2 lorsque l'hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l'exercice physique et la perte de poids. Il est également indiqué en association avec la metformine chez les patients diabétiques de type 2 qui ne sont pas suffisamment bien contrôlés par le biguanide seul.
Le nateglinide (Starlix®, comprimés à 60, 120 et 180 mg) est un dérivé de la phénylalananine. Le mécanisme de fonctionnement du nateglinide se base tout comme pour les sulphonylurées hypoglycémiants et le répaglinide sur la fermeture des canaux potassiques ATP-dépendants (canaux K+ATP) des cellules ß des îlots de Langerhans.18 L'affinité de liaison du nateglinide est toutefois sensiblement inférieure à celle du glibenclamide, du glipizide ou du répaglinide.19 Ceci explique les effets dits «fast-on/fast-off» du médicament. Il résulte en outre des études pharmacologiques in vitro que l'affinité de liaison du nateglinide pour les sous-unités de SUR 1 est modulable par la glycémie, ce qui fait que la stimulation de l'insulinosécrétion par le nateglinide augmente en fonction de l'importance de la concentration du glucose. Ces deux propriétés pharmacodynamiques sont importantes pour stimuler la première phase de la sécrétion d'insuline après l'ingestion du repas et pour réduire au minimum l'apparition des effets indésirables de l'hypoglycémie tardive.18 Par rapport au répaglinide, le nateglinide agirait encore plus vite et moins longtemps, mais des études cliniques comparatives directes manquent à ce jour. En monothérapie, le nateglinide s'est avéré significativement plus efficace que le placebo, mais moins actif que la metformine seule. Il exerce une action hypoglycémiante synergique avec cette dernière.20Au vu de ces résultats, le nateglinide, contrairement au répaglinide, n'a pas obtenu l'indication de la monothérapie, en association avec le régime seul. Il est indiqué, en association avec la metformine, dans le traitement des patients présentant un diabète de type 2, insuffisamment contrôlés, malgré la dose maximale tolérée de metformine en monothérapie.
L'insuline dite «ordinaire» et présentée comme insuline à action rapide (par comparaison aux insulines «intermédiaires» ou «retards») agit, en fait, trop lentement et trop longtemps après son injection dans le tissu sous-cutané. Chez un sujet normal, le pic insulinique en réponse au repas est précoce (dans l'heure suivant la prise alimentaire) et transitoire (retour à l'insulinémie basale le plus souvent 2 à 3 heures après la fin du repas). Par comparaison, l'insuline «rapide» injectée en sous-cutané donne un pic insulinique 2-3 heures seulement après le repas et continue à agir au moins 5-6 heures, parfois même 8 heures. La cause principale résulte dans la voie non physiologique de l'administration de l'insuline, par voie sous-cutanée au lieu de directement dans la veine porte. Cette limitation est encore aggravée par le fait que les molécules d'insuline ordinaire s'aggrègent en dimères puis en hexamères dans le tissu sous-cutané. La résorption demande d'abord une désintégration de ces complexes d'insuline en monomères, ce qui accroît le délai d'action de l'hormone. Les deux conséquences principales de ce retard de résorption consistent en un contrôle imparfait de l'hyperglycémie post-prandiale immédiate et en un risque accru d'hypoglycémie à distance du repas.
La dimérisation des molécules d'insuline résulte de la configuration tertiaire de la molécule. En modifiant la position de certains acides aminés, il est possible d'interférer avec les charges électriques, ce qui amène à une répulsion plutôt qu'une attirance des molécules d'insuline. Deux analogues de l'insuline ont été ainsi synthétisés : l'insuline lispro (Humalog®), résultant de l'inversion des acides aminés proline-lysine en position B28-B2921,22 et l'insuline Asp B28 (Novorapid®), résultant du remplacement de l'acide aminé proline par l'acide aspartique en position B28.23,24 Il a été démontré que ces modifications dans la séquence des acides aminés ne modifient pas l'affinité de l'analogue de l'insuline pour son récepteur (et donc l'action hypoglycémiante proprement dite), n'augmentent pas sa capacité de liaison au récepteur de l'IGF («Insulin Growth Factor», et donc la potentialité de facteur de croissance, voire de cancérogenèse) et n'accroissent ni l'antigénicité ni l'immunogénicité des nouvelles molécules sus-mentionnées. Par contre, l'objectif d'empêcher l'agrégation des molécules d'insuline a été atteint, ce qui aboutit à une absorption plus rapide au niveau du site d'injection sous-cutané et par conséquent une action plus rapide et plus limitée dans le temps par rapport à l'insuline classique (insuline humaine soluble ou ordinaire).
Plusieurs études ont montré que le recours à des analogues de l'insuline à action ultra-rapide chez des patients diabétiques de type 1 traités par un schéma basal-bolus permet de mieux contrôler l'hyperglycémie post-prandiale21-24 et de réduire le risque d'hypoglycémie à distance du repas, y compris les hypoglycémies graves (notamment en début de nuit).25 Par contre, le changement dose pour dose de l'insuline ordinaire en un analogue ultra-rapide n'est pas suffisant pour obtenir une diminution significative du taux d'hémoglobine glyquée. Pour ce faire, il est nécessaire d'optimaliser l'imprégnation basale d'insuline, soit en utilisant une pompe portable à perfusion continue d'insuline, soit en multipliant les injections d'insuline intermédiaire sur le nycthémère (recours à deux, voire trois injections d'insuline NPH par jour, en plus des trois à quatre injections de l'analogue ultra-rapide).26 Les doses d'insuline doivent être ajustées sur la base d'une auto-surveillance glycémique, ce qui implique que ces types d'insuline et de schéma ne peuvent être proposés que chez des patients diabétiques motivés et parfaitement éduqués. Enfin, le fait de pouvoir injecter les analogues ultra-rapides de l'insuline juste avant le repas plutôt que 15-30 minutes auparavant contribue à accroître la flexibilité. Cet avantage apparaît très apprécié par les patients diabétiques interrogés dans les différentes études ayant tenté d'évaluer la qualité de la vie en relation avec l'insulinothérapie.27
De nouvelles approches pharmacologiques ont été développées pour mieux contrôler l'hyperglycémie post-prandiale tout en limitant le risque d'hypoglycémie tardive. Ces approches, proposées dans le traitement du patient diabétique de type 1 ou de type 2, visent à rencontrer trois objectifs principaux : 1) améliorer le profil glycémique journalier et, si possible, le contrôle métabolique global reflété par le taux d'hémoglobine glyquée ; 2) limiter les facteurs de risque cardiovasculaire du patient diabétique en réduisant le stress oxydatif suivant la prise alimentaire et 3) améliorer le confort de vie du patient par une plus grande flexibilité vis-à-vis de l'horaire des repas. Les différentes approches pharmacologiques détaillées dans cet article ont apporté la preuve de leur utilité pour rencontrer au moins certains de ces objectifs. Elles doivent cependant encore faire la démonstration de leur efficacité sur des critères de jugement forts en termes de morbidité (complications de micro- et macro-angiopathie) et de mortalité.28