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Die RNA-Sequenzierung wird zu einem wichtigen Bestandteil der Entwicklung neuer Medikamente und der Entdeckung von Biomarkern, die auf das Vorliegen bestimmter Krankheiten hinweisen. Mit einer Momentaufnahme von RNA-Strängen – den Botenstoffen, die DNA-Informationen transportieren – können Forschende nach und nach die intrazelluläre «Sprache» entschlüsseln, Anomalien erkennen und lernen, wie sie zu reparieren sind. Um aufschlussreiche Statistiken zu erstellen, Systeme der künstlichen Intelligenz für die Erkennung von Anomalien zu trainieren und die Forschung und Entwicklung zu beschleunigen, ist ein neuer Ansatz erforderlich – ein Ansatz, der die Generierung von «grossen RNA-Daten» ermöglicht, so dass der funktionelle Zustand von Tausenden von Proben gleichzeitig profiliert und verglichen werden kann, und zwar zu einem Bruchteil der Zeit und der Kosten.
Genau hier setzt die vom EPFL-Spin-off Alithea Genomics entwickelte Technologie an. Sie «markiert» RNA-Stränge aus Hunderten von Proben, so dass diese in einem einzigen Röhrchen analysiert werden können, anstatt in Hunderten von Röhrchen! Dieses Verfahren ist 25 Mal billiger als herkömmliche Methoden und verkürzt die für die Sequenzierung von Hunderten von Proben benötigte Zeit von mehreren Tagen auf wenige Stunden. Das Start-up, das derzeit sieben Personen beschäftigt und im Mai dieses Jahres eine Million Franken eingeworben hat, bereitet sich auf die Einführung neuer Produkte und die Ausweitung der Produktion vor.
Verwendung von Strichcodes zur Verkürzung der RNA-Sequenzierung
Die Sequenzierung der nächsten Generation wird seit langem für die Analyse von DNA eingesetzt, ist aber bei RNA schwieriger anzuwenden. Bei dieser Methode werden Proben aus mehreren Quellen kombiniert und in einem einzigen Durchgang sequenziert, was sowohl Zeit als auch Geld spart. Einer der wichtigsten Schritte in diesem Hochgeschwindigkeitsprozess ist die Vorbereitung einer genomischen Bibliothek. In diesem Stadium werden Barcodes – kurze, vorher festgelegte DNA-Sequenzen – hinzugefügt, um Fragmente zu identifizieren, die zur selben Gruppe gehören. Nach der Analyse der Fragmente können diese dann mit Hilfe einer speziellen Software wieder der richtigen Probe zugeordnet werden. Dieses System funktioniert ähnlich wie ein Gepäcksortiersystem auf einem Flughafen, das die Gepäckstücke zum richtigen Flugzeug leitet.
Forschende sind daran gewöhnt, diese Art von Bibliotheken für DNA-Proben vorzubereiten, indem sie Standardkits verwenden, die je nach Zelltyp und Sequenzierungssystem ausgewählt werden. Bei der RNA sind die Verfahrensschritte zwar im Allgemeinen ähnlich, doch werden die Proben in der Regel einzeln analysiert, um spezifische Schwierigkeiten und inhärente Verzerrungen zu überwinden. Das von Alithea Genomics entwickelte Verfahren namens Bulk RNA Barcoding and sequencing (BRB-seq), das 2021 in der Zeitschrift Genome Biology beschrieben wurde, ermöglicht es den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern, RNA-Proben schnell und einfach vorzubereiten und mit Barcodes zu versehen, um bis zu 384 Proben in einem einzigen Reagenzglas gleichzeitig zu sequenzieren. Das Verfahren von Alithea senkt nicht nur die Kosten und verkürzt die Analysezeiten, sondern reduziert auch die Menge an Plastik und chemischen Verbindungen erheblich.
Nachdem eine Probe mit herkömmlichen Maschinen sequenziert wurde, werden die Daten durch ein proprietäres Cloud-Softwareprogramm geleitet, das die Stränge dem richtigen Genom zuordnet. «Unsere Software ist derzeit online verfügbar und für alle BRB-seq-Nutzenden kostenlos zugänglich», sagt Riccardo Dainese, CEO von Alithea Genomics.
Industriezweige, die an einer beschleunigten Forschung mit Boten-RNA interessiert sind
BRB-seq wurde vom Laboratory of Systems Biology and Genetics (LSBG) der EPFL entwickelt, um die eigene Forschung zu unterstützen, nachdem die Gruppe nicht in der Lage war, eine bestehende Technologie zu finden, die ihren Bedürfnissen entsprach. Die Methode, die nun von Alithea vermarktet wird, wurde bereits erfolgreich zur Analyse der Boten-RNA von Fettzellen im Rahmen einer Studie über die Expression mitochondrialer Gene in Fruchtfliegen eingesetzt, um die Wirksamkeit gezielter Krebstherapien zu bewerten und neue Erkenntnisse über den zirkadianen Rhythmus zu gewinnen. «Es ist sehr aufregend zu sehen, dass unsere Technologie die Türen für eine breite Anwendung der RNA-Sequenzierung über die Grundlagenforschung hinaus in Richtung industrieller Anwendungen zu öffnen beginnt», sagt Dainese.
Da das System von Alithea es den Forschenden ermöglicht, viel mehr Proben zu einem gegebenen Preis zu analysieren, ebnet es den Weg für umfassendere und besser reproduzierbare Experimente. Ganz allgemein wird die Anwendung von Big-Data-Prinzipien auf die RNA-Sequenzierung entscheidend sein, um rasche Fortschritte in der Transkriptomik zu erzielen, einem Bereich, der sich auf die Untersuchung des Transkriptoms konzentriert – eine Momentaufnahme aller Boten-RNA in einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt. Anders als das Genom eines Organismus (d. h. die im Zellkern enthaltene DNA), das im Allgemeinen stabil und für den jeweiligen Organismus spezifisch ist, verändert sich das Transkriptom mit der Zeit, der Art des Gewebes und der Zelle sowie mit verschiedenen Umweltfaktoren. Riesige Datensätze werden es den Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern ermöglichen, nützliche Statistiken und Einblicke in die RNA zu gewinnen, die unter bestimmten Umständen vorhanden ist, und so unser Verständnis der Funktionsweise von Zellen zu erweitern. Letztlich könnten solche Biomarker für die Diagnose von Krankheiten und die Entwicklung neuer Medikamente genutzt werden.
Die 1 Million CHF, die Alithea im Mai eingeworben hat, wird für die Vermarktung seiner Technologie, die Erweiterung seines Kits für neue Anwendungen und die Anpassung seiner Analysesoftware verwendet.