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Depuis 1940, l'évolution dans l'analyse et le traitement du cancer de la vessie affine nos systèmes de classification et améliore nos capacités à établir un diagnostic, un pronostic et définir le traitement approprié. Un tel travail sous-entend une conceptualisation critique des voies de développement tumoral, auxquelles viennent s'ajouter les récentes observations obtenues grâce à la recherche en biologie tumorale.
Les premières évocations quant aux variations des comportements biologiques du cancer de la vessie étaient basées sur des observations cliniques démontrant que les cancers peu différenciés étaient agressifs à l'inverse des cancers bien différenciés. Comme les traitements tendaient à se standardiser, il devint évident que leur succès dépendait du potentiel biologique intrinsèque d'une diathèse néoplasique individuelle.
Dans les années 40, le Dr Hugh Jewett a proposé une classification des cancers de la vessie en fonction de la profondeur de l'infiltration maligne à travers la paroi vésicale, vérifiée sur des spécimens de cystectomie totale ou des pièces d'autopsie1 (figure 1). Une cystectomie offrait de bonnes chances de guérison chez un malade dont l'infiltration de la tumeur dans le détrusor restait superficielle, alors que les cancers massivement infiltrants ou dépassant la musculature (muscularis propria) avaient peu de chances d'être curables.
Par la suite, un système de stadification (staging) plus descriptif 2,3 a été développé (figure 1). Le terme «superficiel» était attribué aux tumeurs urothéliales confinées à la muqueuse ou qui avaient envahi la lamina propria (sous-muqueuse). Quoique cette classification (dite superficielle) laissait supposer un cours généralement «bénin» de la maladie, certaines tumeurs infiltrant la lamina propria suivaient occasionnellement une évolution plus agressive. Des descriptions subséquentes d'une troisième forme de cancers «superficiels» connue sous le nom de carcinome in situ (CIS) ont suggéré que cette forme de la maladie était potentiellement agressive, mais qu'en l'absence d'invasion musculaire, elle pouvait avoir une évolution plus bénigne.4
En approfondissant ces observations cliniques, plusieurs études ont distingué les formes papillaires des formes nodulaires des cancers musculo-invasifs de la vessie. Ces formes se différencient les unes des autres en fonction de la profondeur de l'invasion pariétale (les formes papillaires étant plus superficielles et les formes nodulaires plus invasives) ; de l'architecture de l'invasion (les formes superficielles présentant un large front d'un ensemble cohérent de cellules au niveau de la zone d'invasion, alors que les formes nodulaires progressent dans la musculature sous la forme de tentacules constituées de petits groupes de cellules très désorganisés) et de l'invasion lymphatique et vasculaire de la paroi vésicale (survenant dans un tiers des cas pour les formes papillaires et dans deux tiers des cas pour les formes nodulaires).5 D'autres études ont montré que le taux de survie à cinq ans des patients porteurs d'une tumeur invasive d'aspect papillaire est de l'ordre de 45 à 50% alors qu'il se réduit entre 10 et 15% en présence d'un cancer invasif solide, en dépit des traitements réalisés.6
Ces distinctions qui commencent à émerger à la fin des années 70 ont conduit à l'élaboration d'un schéma des voies de développement tumoral dans l'intention d'établir une cartographie de la pathogenèse des différents types de cancers urothéliaux.3 Ce schéma indique que la transformation néoplasique résulte en une diathèse tumorale propre qui suit des voies de développement spécifiques. Quoique reliées entre elles, ces voies de développement restent distinctives. Elles reflètent vraisemblablement les modifications chromosomiques caractéristiques survenues dans le processus de transformation néoplasique.
Ces voies de développement tumoral suggèrent l'évolution d'une diathèse du cancer au cours du temps, dont le stade tumoral correspond à un point chronologique précis du schéma. Ainsi, ce concept permet d'évaluer le potentiel biologique d'un cancer à un stade défini et d'en prédire l'évolution au-delà de ce point précis. En théorie, ceci aide ensuite au choix de traitements individualisés en se basant sur le cours spécifique d'une diathèse tumorale.
Les observations cliniques confirmant l'hypothèse sur laquelle le schéma des voies de développement tumoral se fonde, sont les suivantes :
a) la plupart des patients ne meurent pas de leur cancer de la vessie ;
b) la majorité des maladies «superficielles» (essentiellement confinées à la muqueuse) développent des récidives tumorales mais ne progressent que rarement ;7
c) les cancers qui progressent sont souvent à haut degré de malignité et envahissent la lamina propria ;8
d) la présence de CIS seul ou en association avec une maladie «superficielle» papillaire renforce le risque d'une progression rapide de la maladie ;9,10
e) la majorité des cancers infiltrants (musculo-invasifs) sont diagnostiqués à ce stade précis au moment de leur présentation initiale ;11
f) plus de 50% des patients avec un cancer infiltrant ont des métastases occultes et mourront pour la plupart dans les trois à cinq ans en dépit d'un traitement agressif.12
Plus de 64 000 nouveaux cas de cancer de la vessie sont diagnostiqués annuellement aux Etats-Unis. Environ 70% (~ 45 000) se présentent sous une forme «superficielle» (stade Ta ou T1) et environ 30% (~ 19 000) sont infiltrants.13 Sur les 45 000 nouveaux cas par an de tumeurs dites «superficielles», 70% (~ 32 000) sont confinées à la muqueuse (stade Ta), environ 30% (~ 13 000) sont dites superficiellement invasives (invasion de la lamina propria) (stade T1), 4500 ont une maladie T1 associée à un CIS (CIS secondaire) et 3 à 5% expriment un CIS seul (CIS primaire). La voie de développement tumoral, témoin de la pathogenèse de la maladie, permet d'établir les étapes cruciales quant au choix du traitement vis-à-vis du potentiel biologique intrinsèque de la maladie, en fonction du diagnostic posé et des résultats escomptés.
Les tumeurs confinées à la muqueuse (stade Ta) sont généralement de grade bas à modéré. En fonction du schéma précité, au moment de la survenue de la transformation néoplasique, les cellules modifiées prolifèrent au travers d'un processus nommé «hyperplasie atypique» et forment une tumeur papillaire qui reste confinée à la muqueuse. Des groupes de cellules hyperplasiques de grade bas à modéré entourent un pédicule fibro-vasculaire central et l'urothélium au voisinage de la tumeur papillaire conserve une apparence normale (figure 2).
Dans une étude de référence, le National Bladder Collaborative Groupe A a rapporté que 175/250 patients porteurs d'une maladie «superficielle» ont des tumeurs qui restent confinées à la muqueuse (stade Ta).7 La plupart d'entre elles étant de bas grade n'ont pas progressé. Celles qui ont progressé (1 à 3%, seulement) sont de haut grade et leur diathèse est définie par le caractère «multiple» plutôt que «propageant» de l'invasion de l'urothélium. La multiplicité tant dans l'espace (de nombreuses tumeurs dans la vessie) que dans le temps (de nombreuses récidives) est définie par le terme de «polychronotropisme». Par contraste, les 75/250 cancers «superficiels» qui ont envahi la lamina propria (stade T1) sont généralement de grade élevé. Un tiers de ces derniers a progressé en un cancer infiltrant (musculo-invasif) et leur diathèse s'accompagne souvent d'une invasion diffusante, de proche en proche, de l'urothélium (dysplasie et CIS)7 (figure 3).
Les distinctions entre le cours des maladies de stade Ta et T1 suggèrent la survenue d'un processus différent de transformation néoplasique appelée «dysplasie», au cours duquel des cellules peu différenciées ou de haut grade confèrent la possibilité d'un comportement biologique plus agressif. Ce processus peut se superposer à celui d'hyperplasie atypique et se trouver à l'origine de la formation de lésions papillaires de plus haut grade, agressives ou même nodulo-papillaires. Dans l'hypothèse où le CIS est plus fréquemment rencontré de manière concomitante dans le voisinage d'une maladie T1, on peut aussi considérer l'existence d'une voie de développement tumoral séparée, à l'origine de la formation de cancers papillaires infiltrant la lamina propria à partir de foyers de CIS3 (figure 4).
En évaluant ces diathèses tumorales quant au risque de progression, différentes répercussions sont identifiées. Dans les stades Ta, le risque de progression est de moins de 5% lorsque la muqueuse adjacente à la tumeur est normale, versus 10 à 12% en présence d'«atypie» cellulaire dans le voisinage ou à distance de la tumeur. De manière identique en ce qui concerne les cancers de stade T1 envahissant la lamina propria, le risque de progression est de 30% en présence d'une muqueuse péritumorale normale ou «atypique», versus L 50% en présence de CIS.4,9
Par hypothèse, le CIS en tant que diathèse distincte peut également conduire directement et souvent de manière «silencieuse» au développement de cancers solides infiltrants.3,14 Ceci peut expliquer pourquoi des tumeurs solides invasives se présentent sous cette forme lors de leur découverte et s'accompagnent souvent d'une maladie métastatique occulte au moment de leur diagnostic (voir ci-dessous).11,12
Au cours des décennies précédentes, des facteurs associés à la récidive versus la progression tumorale ont été utilisés pour caractériser les risques d'une diathèse tumorale particulière dans l'évaluation du cours biologique potentiel d'une maladie «superficielle». Les facteurs associés avec un risque augmenté de récidive ont inclus : la multiplicité des tumeurs, la taille d'une tumeur supérieure à 3 cm, la résection endoscopique incomplète, la rapidité de la récidive, la présence d'un cancer urothélial dans la voie urinaire supérieure et l'exposition continue aux carcinogènes.15 Les facteurs associés avec un risque augmenté de progression, ont inclus : le grade élevé de la maladie, l'invasion de la lamina propria en fonction de sa profondeur, la présence concomitante de CIS,16 la résection incomplète des lésions présentes, la réponse partielle au traitement intravésical, la récidive rapide ou la maladie persistante, et l'invasion de sites sanctuaires (urètre prostatique ou bas uretères).17,18
Des considérations analogues sont supposées s'appliquer au cancer vésical infiltrant dont les résultats des traitements pouvaient dépendre de la biologie intrinsèque du cancer dans le contexte de sa pathogenèse.3,5,14 Dans son système initial de classification (staging), Jewett a décrit que 86% des cancers vésicaux infiltrant la musculature sont potentiellement curables, n'ayant découvert seulement qu'un des quinze cas avec une invasion des ganglions lymphatiques périvésicaux.1 Cependant, en présence d'une infiltration périvésicale, le nombre de cas potentiellement curables n'était plus que de 26%, 52/84 cas présentant des métastases et six une invasion des ganglions lymphatiques périvésicaux.
Les cancers de la vessie musculo-invasifs, quoique fréquemment nodulaires, associent parfois des éléments papillaires (figure 5). Dans un recueil des résultats obtenus à l'aide de toutes les formes de traitements disponibles dans les cancers infiltrants de la vessie, les lésions papillaires sont associées à un meilleur pronostic que les lésions solides. Une survie respectivement de 91 et 48% à trois et cinq ans est décrite pour les cancers infiltrants papillaires par comparaison à une survie respectivement de 30% et 12% pour les cancers infiltrants solides.6,19
Ces observations suggèrent que différentes formes de cancers musculo-invasifs peuvent exister en fonction des aberrations chromosomiques qui ont caractérisé leur genèse. Ceci laisse conceptuellement supposer l'existence de voies de développement tumoral distinctes caractérisant des formes différentes de cancers musculo-invasifs. L'appréciation de ces caractéristiques et la prévision du risque de maladie métastatique pour chaque forme de maladie musculo-invasive peuvent ensuite être placées dans le contexte d'un schéma des voies de développement tumoral favorisant la sélection et l'exécution des protocoles thérapeutiques les plus appropriés.
La dernière décennie a été le témoin d'essais de mise en pratique d'analyses chromosomiques pour l'évaluation des différentes formes du cancer de la vessie dans l'intention également de développer des profils moléculaires qui peuvent être utilisés dans la classification et la description de sa pathogenèse.20,21 Des délétions ou altérations du CDKN2 (associées à des anomalies du chromosome 9p) ont été trouvées dans les tumeurs superficielles (figure 6). Une délétion homozygote du 9p a été associée avec une diathèse proliférative qui peut être constatée dans toutes les tumeurs.
Quoique ceci tende à caractériser la variété des diathèses des tumeurs hétérogènes, ce défect a été plus corrélé à des maladies de bas grade que de haut grade. Des défects sur d'autres chromosomes (chromosome 3, 13 et 17 par exemple) sont associés à des diathèses tumorales plus dysplasiques ou de haut grade. L'anomalie étudiée le plus intensivement au cours de la dernière décennie a été celle du chromosome 17 dont les irrégularités sont liées à une expression exagérée du p53, ce qui est démontré dans les stades T1 progressifs et les lésions de haut grade. De surcroît, 50% des cas avec CIS sont corrélés avec des anomalies du p53. De tels défauts génétiques sont aussi constatés dans des tumeurs très invasives et métastatiques, dont le comportement est plus agressif.
De manière similaire, d'autres défects chromosomiques (par exemple, Rb-rétinoblastome et p21) sont associés à des évolutions agressives. Ces observations sont corrélées avec les résultats après cystectomie :
a) les cancers avec un p53 normal (ou de type sauvage) et un p21 normal présentent un meilleur pronostic que ceux avec un p53 et un p21 anormaux ;
b) ceux qui présentent un p53 normal et un p21 anormal ou un p53 anormal et un p21 normal ont des pronostics intermédiaires entre les deux.21
Des observations similaires sont rapportées en fonction de combinaison variée de l'immuno-réactivité du p53 et du rétinoblastome (pRB). Des études récentes permettent aussi d'observer des corrélations entre le comportement biologique agressif et les interactions moléculaires entre différents signaux de croissance, d'apoptose et d'angiogenèse, ainsi que de marqueurs quant à l'invasion et la métastatisation.22
Considérées dans leur ensemble, quoique chacune de ces associations demande d'être validée, ces dernières sont hautement suggestives de la valeur qu'il faut apporter à l'édification de ces profils moléculaires quant à leur potentiel d'analyse pronostique du comportement biologique spécifique de la maladie ou d'une réponse au traitement. Par ailleurs, de telles anomalies peuvent être superposées au schéma des voies de développement pour décrire la pathogenèse de la maladie et compléter les voies de développement établies selon l'évaluation clinique du comportement biologique et des conséquences de la maladie (figures 7 et 8).
En conclusion, l'évolution dans l'analyse et le traitement du cancer de la vessie au cours de ces vingt-cinq dernières années a affiné nos systèmes de classification de la maladie et amélioré notre capacité à établir un pronostic et définir un traitement. Nous sommes plus à même de caractériser les formes hétérogènes de la maladie au moyen d'un schéma des voies de développement tumoral. Dans ce contexte, le futur laisse présager :
a) le développement de profils génétiques des différentes formes du cancer de la vessie ;
b) l'identification de marqueurs tumoraux pour le dépistage et la détection des récidives ou de leur progression ;
c) une meilleure compréhension des approches chirurgicales transurétrales tant dans la classification que le traitement ;
d) une optimalisation du choix des traitements par voie intravésicale ;
e) un nouvel élan dans la caractérisation de l'étendue d'une cystectomie et d'une lymphadénectomie, et enfin ;
f) une appréciation des besoins pour définir et appliquer par la suite des protocoles de chimiothérapie systémique.
Le développement des profils moléculaires pour affiner la classification, comprendre la carcinogenèse, développer des stratégies préventives, et caractériser les prédispositions de l'hôte et des facteurs de risque environnementaux, constituent des étapes importantes de ces nouvelles recherches nécessaires à notre appréciation et aux traitements du cancer de la vessie dans le futur.