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En 2013, la Fédération internationale du diabète avançait le chiffre de 382 millions de patients diabétiques, diagnostiqués dans le monde, avec un chiffre prédit en 2035 à 592 millions.
La stéatose hépatique non alcoolique (Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) reste la plus fréquente des maladies hépatiques chroniques (MHC) dans le monde, et sa prévalence augmente avec l’épidémie d’obésité et de diabète. D’autres causes fréquentes de MHC sont les hépatites virales (B et C), l’alcool et l’hémochromatose.
Nonante-six pour cent des patients cirrhotiques peuvent avoir une intolérance au glucose et jusqu’à 30% d’entre eux peuvent développer un diabète.1
L’une des fonctions principales du foie est de synthétiser du glycogène sous l’effet de l’augmentation d’insuline sécrétée après la prise alimentaire. Durant le jeûne, le foie libère du glucose sous l’effet de la diminution de sécrétion d’insuline et l’augmentation de sécrétion du glucagon, soit par la glycogénolyse, soit dans un deuxième temps par la néoglucogenèse (figure 1).2
Le diabète de type 2 résulte d’une baisse progressive de la sécrétion d’insuline, associée à une résistance hépatique et musculaire à l’insuline.3
Le «diabète hépatogène» se développe comme complication d’une maladie hépatique chronique.4 Dans ce cas, la résistance à l’insuline dans les tissus périphériques (adipeux et musculaires) joue un rôle central dans la perturbation de l’homéostasie glucidique. D’autres mécanismes, comme une diminution de la clairance de l’insuline et une augmentation des hormones contre-régulatrices (glucagon, hormone de croissance) et des cytokines pro-inflammatoires, sont impliqués.
Cependant, une étude rapporte que, chez des patients avec cirrhose de stade Child B, l’hyperinsulinisme peut être secondaire à l’augmentation de la sensibilité au glucose des cellules β pancréatiques, tandis que la diminution de la clairance hépatique de l’insuline ne semble pas avoir un rôle significatif.5 Il est aussi possible que des facteurs génétiques et exogènes comme le virus de l’hépatite C, l’alcool et l’infiltration de fer diminuent la sécrétion d’insuline par le pancréas.6
Dans une étude comparant des patients avec diabète hépatogène à des patients avec diabète de type 2, la résistance à l’insuline était significativement plus élevée chez ceux avec diabète hépatogène. Ainsi, la résistance à l’insuline et la diminution de clairance hépatique de l’insuline sont deux mécanismes importants d’hyperinsulinémie dans la cirrhose hépatique.7 Cliniquement, le diabète hépatogène est moins fréquemment associé aux complications micro et macrovasculaires que le diabète de type 2.8
La résistance à l’insuline dans le diabète de type 2 et l’obésité favorisent la libération d’acides gras libres (AGL) du tissu adipeux. Les AGL s’accumulent dans les cellules hépatiques, un processus favorisé par la lipogenèse de novo. La sécrétion réduite de VLDL (Very Low Density Lipoproteins) par les cellules hépatiques renforce encore l’accumulation de graisse dans le foie, produisant ainsi la stéatose. Le stress oxydatif mitochondrial est alors augmenté par l’excès des AGL intracellulaires et sous l’influence des adipokines (TNFα…). L’excès de stress oxydatif produit des radicaux libres qui, à leur tour, induisent une inflammation et une nécrose cellulaire. L’inflammation tissulaire stimule les cellules stellaires du foie à produire du collagène, favorisant la fibrose, marque histologique de cirrhose qui devient un terrain pour le développement de CHC.9,10
Le rôle délétère de l’obésité, de l’insulinorésistance et du diabète de type 2 sur la NAFLD et la NASH (stéatohépatite non alcoolique), premiers stades des MHC, a bien été démontré par les effets bénéfiques obtenus suivant un amaigrissement tel celui important, observé après chirurgie bariatrique.11
Le virus de l’hépatite C (VHC) serait directement impliqué dans la genèse de l’insulinorésistance retrouvée chez les patients atteints d’une hépatite C chronique, et cette insulinorésistance pourrait évoluer vers un diabète apparenté au diabète de type 2, surtout chez les patients âgés, obèses, ou avec une maladie hépatique avancée. Il est d’ailleurs intéressant de remarquer que l’infection par le VHC est un facteur de risque indépendant de développer un diabète après transplantation hépatique ou rénale.12
La guérison de l’hépatite C chronique sous antiviraux est associée à une réduction du score d’insulinorésistance par rapport aux valeurs retrouvées avant le traitement. De plus, l’incidence de l’intolérance au glucose est diminuée par rapport à celle observée chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement.13
Les niveaux intrahépatiques des substrats du récepteur à l’insuline (IRS-1 et IRS-2) avant et après traitement antiviral augmentent en cas de guérison d’une hépatite C, confirmant ainsi une interaction directe entre VHC et signalisation de l’insuline.14 De plus, une corrélation positive est notée entre le score d’insulinorésistance et la virémie en l’absence d’obésité ou de fibrose significative, ce qui suggère que la réplication virale exerce une influence directe sur le développement d’une insulinorésistance.15
Il est à noter également que la résistance à l’insuline et le diabète de type 2 figurent parmi les facteurs impliqués dans une fibrogenèse accélérée au cours d’une hépatite C chronique, et qu’ils sont aussi des facteurs prédictifs d’une mauvaise réponse au traitement antiviral au cours d’une hépatite C chronique.12
Il faut faire la distinction entre l’hyperferritinémie par surcharge en fer (saturation de la transferrine élevée, > 50%), comme dans l’hémochromatose ou en cas de transfusions sanguines itératives, et l’hyperferritinémie sans surcharge en fer ou «dysmétabolique» (saturation de la transferrine < 50%), comme dans le cas des syndromes inflammatoires, de la consommation excessive d’alcool, de la lyse cellulaire hépatique ou musculaire.16
L’hyperferritinémie dysmétabolique (HD) (sans surcharge en fer) est actuellement la cause la plus fréquente d’élévation de ferritine dans la population générale.
Une augmentation de la ferritine est un facteur de risque indépendant de développer un diabète de type 2, et de nombreuses études épidémiologiques et méta-analyses ont démontré que la quantité de fer ingérée augmente le risque de développer un diabète de type 2, voire un diabète gestationnel.17
Dans des modèles expérimentaux, le stress oxydatif induit par l’hyperferritinémie contribue à un excès d’apoptose de la cellule β. Chez l’homme souffrant d’hémochromatose, on observe à la fois un déficit de production d’insuline et une résistance à l’action de cette hormone. La dysfonction de la cellule β serait requise et précéderait l’insulinorésistance dans ce modèle de diabète.
Les approches thérapeutiques visant à réduire les taux de ferritine lors d’HD ou dans l’hémochromatose (consommation réduite de viande rouge, déféroxamine ou phlébotomies thérapeutiques) ont démontré, dans un nombre restreint d’études contrôlées, un effet bénéfique sur l’homéostasie du glucose, le profil lipidique et la perturbation des tests hépatiques lors de NASH (figure 2).16
Le suivi diabétique peut être sujet à quelques erreurs chez les patients atteints de MHC. Un résumé des différentes mesures disponibles dans le suivi diabétique et de leurs points forts et faibles est présenté dans le tableau 1.18
Le traitement du diabète en cas de MHC est complexe en raison de l’atteinte hépatique et de l’hépatotoxicité potentielle de certains médicaments antidiabétiques ou d’événements indésirables favorisés par les MHC.19,20 Le score de Child-Pugh, qui est un score de sévérité de l’atteinte hépatique, est utilisé dans ce cas (tableau 2).21 La présence d’un syndrome hépatorénal requiert une considération supplémentaire pour l’insuffisance rénale dans le choix thérapeutique.
La metformine constitue la première ligne thérapeutique dans le diabète de type 2. Elle n’est pas métabolisée ou excrétée par le foie, ce qui suggère que sa pharmacocinétique n’est pas influencée par l’insuffisance hépatique ; toutefois, il n’y a pas d’étude chez les diabétiques avec MHC.22 Néanmoins, en cas d’augmentation significative des taux d’acide lactique avec troubles hémodynamiques et hypoperfusion hépatique, la clairance de la metformine peut être diminuée, ce qui peut contribuer à aggraver l’acidose lactique.
Des études observationnelles récentes ont suggéré que la metformine pouvait réduire l’incidence et le risque de développer un CHC, surtout en cas d’hépatite C ; ces résultats doivent être confirmés dans des essais d’intervention spécifiques.22
Les sulfonylurées sont classiquement contre-indiquées chez les patients présentant une maladie hépatique ou rénale vu leur métabolisme hépatique et leur excrétion rénale.20
Glibenclamide (glyburide) : il est métabolisé par le foie avant d’être éliminé par les reins et dans la bile ; donc, il ne doit pas être utilisé en cas de MHC sévère.
Glimépiride : il est métabolisé par le foie en métabolites actifs et inactifs. Le glimépiride est contre-indiqué en cas de dysfonction hépatique sévère (cirrhose Child C).
Gliclazide : il est métabolisé par le foie en métabolites inactifs qui sont éliminés principalement dans l’urine (80%). Il n’existe pas de données sur la pharmacocinétique du gliclazide chez les patients atteints de MHC. Son utilisation, comme les autres sulfonylurées, n’est pas recommandée dans la dysfonction hépatique sévère.
Les glinides ont des demi-vies courtes et sont métabolisés dans le foie. Les caractéristiques pharmacocinétiques des glinides ont été évaluées chez les diabétiques avec MHC ; l’exposition au médicament et l’élimination semblent différentes entre le répaglinide (interférence significative) et le natéglinide (changement minime).
Le natéglinide a été testé dans une étude pilote de vingt semaines chez des patients diabétiques avec NASH, répartis au hasard en deux groupes, cinq patients traités par natéglinide (90 mg avant chaque repas, soit 270 mg/jour) et cinq patients contrôles. La glycémie postprandiale, l’HbA1c, la fonction hépatique, l’échographie abdominale, le scanner hépatique et les données histologiques étaient tous améliorés après un traitement par natéglinide.23
L’acarbose agit localement dans le tractus gastro-intestinal et est caractérisé par une faible biodisponibilité systémique et l’absence d’effets toxiques sur le foie. Plusieurs études limitées ont démontré l’efficacité et la sécurité de l’acarbose chez les patients diabétiques avec MHC, dont la cirrhose alcoolique et la cirrhose non alcoolique compensée. L’acarbose a été également considéré comme une thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de NASH.24
La pioglitazone et ses métabolites actifs sont excrétés par le foie plus que par les reins.
Dans une étude de preuve de concept, l’administration de la pioglitazone, agissant comme un insulino-sensibilisateur, a conduit à une amélioration histologique et métabolique chez les sujets atteints de NASH. D’autres études ont également montré des résultats favorables, bien qu’ils soient moins convaincants, chez des patients avec NAFLD sans diabète. D’autres résultats suggèrent que la thérapie à long terme avec la pioglitazone peut être nécessaire pour maintenir les améliorations de l’activité de la maladie chez les patients atteints de NASH, bien que le gain de poids au cours de ce traitement puisse finalement limiter ses effets bénéfiques.25 De plus, selon le Compendium suisse des médicaments, la pioglitazone ne devrait pas être utilisée durant plus de deux ans en raison du risque d’augmentation de cancer de la vessie.
Les gliptines agissent sur le système des incrétines en inhibant la dégradation du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) endogène. Elles améliorent le contrôle de la glycémie, sans induire d’hypoglycémie ni de prise pondérale. Un document récent suggère que la DPP-4 peut être un acteur clé dans les MHC, une découverte qui pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour l’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 chez les patients atteints de MHC.26 Cependant, aucune étude clinique d’une administration chronique d’un inhibiteur de la DPP-4 chez des patients atteints de MHC n’est encore disponible.
Du point de vue pharmacocinétique, il n’est pas nécessaire de réduire les doses de gliptine chez les patients avec dysfonctionnement hépatique léger ou modéré, y compris la linagliptine qui est éliminée par voie biliaire plutôt que par voie rénale.27
Ils inhibent la réabsorption du glucose au niveau rénal et réduisent la glycémie indépendamment de l’insuline. La canagliflozine est la seule sur le marché suisse, introduite en mars de cette année. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
Exénatide : Au vu de l’élimination essentiellement rénale, l’insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique de l’exénatide, bien que cela n’ait pas vraiment été étudié.
Liraglutide : métabolisé in vivo par la DPP-4 et la neutral endopeptidase, il est complètement dégradé dans le corps sans élimination urinaire ou fécale. L’exposition au liraglutide n’augmente pas chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, ce qui suppose que l’utilisation du liraglutide est possible chez les patient avec MHC, mais les études manquent.
Une étude japonaise a montré qu’un traitement de liraglutide chez des patients diabétiques améliorait non seulement le contrôle du diabète mais diminuait également l’inflammation et la fibrose hépatiques par rapport à la sitagliptine et la pioglitazone, et diminuait le poids corporel.28
Actuellement, l’étude LEAN (Liraglutide Efficacy and Action in NASH), un essai clinique randomisé, contrôlé, de phase II, multicentrique, en double aveugle, a été conçue pour déterminer si un traitement de 48 semaines avec 1,8 mg de liraglutide améliorait l’histologie hépatique chez les patients atteints de NASH. Les résultats ne sont pas encore disponibles.29
Chez les patients avec MHC décompensée, le besoin en insuline peut être diminué en raison de la réduction de la néoglucogenèse et d’une diminution de la dégradation hépatique de l’insuline (risque d’hypoglycémie). Cependant, les patients présentant une insuffisance hépatique compensée peuvent avoir des besoins accrus en insuline pour compenser la résistance à son action.30
L’équipe de Nygren a montré que la clairance hépatique de l’insuline n’était que de 13 ± 5% chez les patients cirrhotiques, alors qu’elle est significativement plus élevée chez les sujets contrôles (51 ± 5% ; p < 0,001).31
L’insulinothérapie peut être utilisée à n’importe quel stade de MHC. Dans une série de quatre patients cirrhotiques, atteints de diabète de type 2, avec mauvais contrôle glycémique par insulinothérapie conventionnelle, l’initiation de perfusion continue d’insuline sous-cutanée avec une pompe portable a été bénéfique dans le contrôle glycémique.32
Une étude récente a montré l’absence de différences significatives dans les paramètres pharmacocinétiques de l’insuline dégludec, une nouvelle insuline à longue durée d’action, chez des patients avec insuffisance hépatique (Child A, B et C) comparés à des sujets avec fonction hépatique normale (tableau 3).33
Les patients diabétiques de type 2 ont fréquemment une stéatose hépatique ou d’autres MHC. Par ailleurs, 30% des patients cirrhotiques ont un diabète. Le diabète participe à l’évolution de certaines MHC, comme la NAFLD, la NASH et le CHC. Les MHC augmentent la résistance à l’insuline et compliquent la prise en charge thérapeutique du diabète. Les interventions visant à améliorer les anomalies métaboliques chez les patients diabétiques de type 2 (perte pondérale, contrôle glycémique…) sont aussi bénéfiques pour la stéatose hépatique.34 Il n’y a pas de restriction à l’utilisation de l’insuline chez les patients atteints de MHC de n’importe quel degré, qui reste donc le traitement de choix en cas de diabète avec une maladie hépatique avancée. Dans la majorité des cas, l’utilisation d’autres antidiabétiques est contre-indiquée ou n’a pas fait l’objet de suffisamment d’études cliniques. L’utilisation des agonistes du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP-4 pourrait être une alternative ou une combinaison intéressante à l’insuline dans le futur.
> Appliquer la règle générale de la personnalisation du traitement chez les patients diabétiques atteints de maladie hépatique chronique (MHC)
> Inclure l’atteinte hépatique et sa sévérité dans le choix thérapeutique pour le diabète, en plus de toutes les autres considérations thérapeutiques (âge, type de diabète, indice de masse corporelle, atteinte rénale, pancréatique, etc.)
> Insister sur les mesures hygiéno-diététiques vu leurs effets bénéfiques sur la NAFLD (Nonalcoholic fatty liver disease), la résistance à l’insuline et le diabète de type 2
> La perte de poids, le traitement de la dyslipidémie et le contrôle glycémique peuvent améliorer la NAFLD
> En cas de stéatohépatite non alcoolique (NASH), certaines options thérapeutiques comme le natéglinide, la pioglitazone et la metformine peuvent être tentées, mais les études à long terme manquent à l’heure actuelle
> Le liraglutide et les inhibiteurs de la DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) représentent de potentielles options thérapeutiques en cas de MHC dans le futur
> Il n’y a pas de contre-indication à l’utilisation de l’insuline chez les patients diabétiques avec MHC si les doses sont adaptées à leurs besoins personnels