Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07215.jsonl.gz/538

Les bénéfices d'une antibiothérapie simplifiée sont une meilleure compliance, une diminution des coûts et une diminution de la résistance. Plusieurs molécules récentes sont efficaces pour le traitement court (5 jours) de l'angine streptococcique, de l'otite et de la sinusite. Leur avantage est leur biodisponibilité ; leur inconvénient un spectre élargi. Le spectre élargi bénéficie au thérapeute et la santé publique ; il limite les procédures diagnostiques et les échecs thérapeutiques. Les victimes en sont les patients et aussi la santé publique, par l'augmentation des effets secondaires et de la résistance aux antibiotiques. Le diagnostic bactérien permet de cibler l'antibiotique et de raccourcir le traitement. Les outils de diagnostic rapide sont essentiels à cette stratégie.
Simplifier le traitement antibiotique consiste à raccourcir sa durée et éventuellement à diminuer le nombre de doses quotidiennes. Les avantages d'un traitement simplifié sont potentiellement multiples. Ils comprennent l'amélioration de la compliance du patient et la diminution des effets secondaires du médicament. Une conséquence immédiate en est la diminution des coûts. De plus, la baisse de la pression de sélection sur la flore du patient et de l'environnement pourrait aussi diminuer le développement de bactéries résistantes.1
La plupart des recommandations sur la durée des traitements antibiotiques sont fondées sur l'expérience plutôt que sur des études comparatives contrôlées. Les sacro-saints dix jours de pénicilline contre l'angine à Streptococcus pyogenes sont basés sur le fait que ce traitement guérit la plupart (> 90%) des patients. Un traitement plus long ne serait donc bénéfique qu'à une minorité des cas. De plus, la compliance serait probablement mauvaise. Quelques études comparatives ont montré qu'un traitement de pénicilline plus court était soldé par un plus grand nombre d'échecs thérapeutiques.2,3 Cependant, rares sont les infections pour lesquelles ce type d'étude a été effectué. Les seuls autres exemples dans la littérature classique sont l'endocardite streptococcique et l'infection urinaire.4,5,6
L'étude des traitements simplifiés n'est pas toujours aisée et ses résultats parfois difficiles à interpréter. Elle implique les propriétés intrinsèques du médicament (biodisponibilité, demi-vie plasmatique, efficacité antibactérienne), la nature de la pathologie, et l'agent étiologique. Au-delà de l'antibiotique testé, la nature de l'infection est essentielle. Dans les infections à issue sévère, des contraintes éthiques peuvent s'opposer à tester une stratégie raccourcie par rapport à un traitement d'efficacité établie. Une analogie peut être faite avec l'antibioprophylaxie de l'endocardite infectieuse (EI). Plusieurs études cas-contrôles suggèrent que, bien qu'efficace pour un patient donné, l'antibioprophylaxie de l'EI ne prévient que très peu de cas d'endocardites.7,8 Ceci vient du fait que la plupart des EI surviennent en dehors de manipulations médico-chirurgicales pouvant mettre des bactéries en circulation.9 D'un point de vue socio-économique il serait justifié de tester l'impact réel, soit bénéfique, soit délétère (effets secondaires) de la prophylaxie par une étude placebo-contrôle. Toutefois, la gravité potentielle de l'EI interdit ce type de protocole.10 Il est donc difficile de répondre à une question apparemment simple qui implique l'administration d'une quantité non négligeable d'antibiotiques aux patients à risques.
A l'autre bout du spectre, les pathologies peu sévères telles que les infections respiratoires supérieures sont ouvertes aux études cliniques. Cependant, la plupart de ces infections guérissent spontanément. L'antibiothérapie vise principalement à raccourcir la durée des symptômes et/ou à éviter des complications non purulentes tardives telles que le rhumatisme articulaire aigu et la glomérulonéphrite post-streptococcique. L'interprétation de telles études peut être difficile. Par exemple, les symptômes dus à une angine streptococcique ou à une otite moyenne aiguë durent de 4 à 5 jours. Un traitement antibiotique efficace diminue cette durée à 2 à 3 jours. Si le critère d'efficacité est la durée des symptômes, un traitement de 5 jours sera équivalent au traitement conventionnel de dix jours. En revanche, si les critères d'efficacité s'intéressent à l'éradication du micro-organisme, au risque de récidive ou au risque de complications non suppuratives, il est possible que le traitement raccourci soit moins efficace que le traitement conventionnel. En conséquence, l'équivalence des deux traitements ne peut pas être retenue sur la seule base de l'évolution clinique. Cet exemple souligne les pièges d'une interprétation trop simpliste de ce type d'études. Les lignes qui suivent soulignent quelques aspects de ce type de comparaison.
Le traitement de l'angine streptococcique a pour but d'une part de raccourcir la symptomatologie aiguë (fièvre, odynophagie, complications locales ou générales telles que phlegmon ou choc toxique streptococcique), et d'autre part de prévenir les complications secondaires non suppuratives, telles que rhumatisme articulaire et glomérulonéphrite post-streptococcique. Le traitement de l'angine streptococcique est la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V) à raison de 3 x 300 à 600 mg par jour (dose adultes) par voie orale pendant 10 jours. Deux études ont comparé ce traitement à une thérapie de pénicilline plus courte. L'une d'entre elles a comparé l'administration de 250 mg de pénicilline V 3 fois par jour pendant 5 versus 10 jours.2 L'évolution clinique était similaire dans les deux groupes. Cependant, 18% des patients dans le groupe traité pendant 5 jours ont présenté un échec bactériologique avec absence d'éradication du pathogène dans les cultures subséquentes, et parfois des récidives. En comparaison, seulement 6% d'échecs bactériologiques ont été observés dans le groupe recevant un traitement conventionnel. Une étude semblable a comparé le traitement conventionnel à un traitement de 7 jours.3 Là encore, le nombre d'échecs bactériologiques était plus élevé dans le groupe recevant le traitement raccourci (31%) que dans le groupe contrôle (18%). Les complications post-streptococciques non suppuratives n'ont pas été évaluées dans ces études. Bien que les différences intrinsèques soient évidentes (6% versus 18% d'échec au sein du groupe contrôle), ces deux études soutiennent les recommandations du traitement conventionnel de 10 jours de pénicilline V dans l'angine streptococcique.
Plusieurs travaux ont comparé l'efficacité d'un traitement classique (10 jours) de pénicilline à des traitements équivalent ou plus courts (5 jours) utilisant des molécules plus récentes. Ces dernières comprennent, entre autres, l'amoxicilline-clavulanate, le céfuroxime-axétil, le cefpodoxime et le céfixime.11-17 Outre le fait que toutes ces molécules sont efficaces contre S. pyogenes, une différence principale avec la pénicilline V est leur meilleure résorption gastro-intestinale (biodisponibilité) et leur demi-vie plus longue (pharmacocinétique). En conséquence, elles assurent des taux efficaces prolongés au niveau du foyer infectieux, et sont donc plus à même d'éradiquer rapidement le micro-organisme en cause. Toutes ces études montrent l'équivalence ou la supériorité d'un traitement de 5 jours par les molécules plus récentes par rapport aux 10 jours conventionnels de pénicilline (tableau 1), y compris sur les complications tardives.11
Cependant, ces études omettent un contrôle interne potentiellement important, à savoir un traitement court par la pénicilline V administrée à des doses produisant des taux sériques comparables à ceux des médicaments plus récents. La pénicilline est une molécule notoirement instable aux conditions de pH gastrique, et donc peu résorbée. Une dose orale de 250 mg de pénicilline V chez un adulte de 70 kg provoque un pic sérique à une heure d'environ 1 à 2 mg par litre. A dose égale, les pics sériques provoqués par l'amoxicilline et le céfuroxime-axétil sont d'environ 5 mg par litre. Les molécules plus récentes sont souvent administrées à plus haute dose, et leur demi-vie est plus longue. Une étude pertinente serait de comparer un traitement court avec une molécule récente, à un traitement court de pénicilline V produisant les mêmes taux sériques. La pénicilline V ne produit pas plus d'effets secondaires que ses congénères plus récents. Rien ne s'opposerait donc à tenter l'expérience, si ce n'est le désagrément de la prise d'un grand nombre de comprimés. Il est fort probable que la pénicilline V soit aussi efficace que les autres traitements dans ces conditions.
L'amélioration de la biodisponibilité de l'amoxicilline est due à un changement minime mais déterminant de la molécule. Toutefois, cette modification (hydroxylation du groupe aromatique en position 6) n'a pas été opérée sur la pénicilline dont le spectre est étroit, mais sur l'ampicilline, un dérivé de pénicilline à spectre élargi (fig. 1). L'augmentation de la biodisponibilité est bénéfique. En revanche, dans le contexte d'infections spécifiques telles que l'angine streptococcique et de l'otite à pneumocoque, l'élargissement du spectre est délétère. Elle inflige une pression de sélection sur une grande partie de la flore commensale et augmente à la fois le risque de résistance et les effets secondaires gastro-intestinaux indésirables. Cette remarque est valable pour toutes les bêta-lactamines orales plus récentes mentionnées dans le tableau 1.
Soumis à la pression des bêta-lactamines depuis 50 ans, un grand nombre de micro-organismes de notre flore endogène ont acquis des gènes de pénicillinase. Ces enzymes sont sécrétées par les bactéries et hydrolysent la pénicilline et ses dérivés, tels que l'ampicilline et l'amoxicilline. L'amoxicilline et l'ampicilline peuvent être protégées de l'hydrolyse par la combinaison avec des inhibiteurs spécifiques de pénicillinase comme l'acide clavulanique et le sulbactam. La pénicilline peut également être protégée de l'hydrolyse par l'association avec ses inhibiteurs,18 mais ce type de préparation n'existe pas sur le marché. Les céphalosporines et certaines pénicillines semi-synthétiques (flucloxacilline) sont peu ou pas affectées.
Contrairement à beaucoup d'autres micro-organismes, S. pyogenes et Streptoccocus pneumoniae ne produisent pas de pénicillinase. L'utilisation d'une molécule pénicillinase-résistante n'est donc pas nécessaire. Il est possible que la production de pénicillinase par d'autres bactéries de la flore avoisinante contribue à la destruction des anciennes bêta-lactamines (pénicilline, ampicilline, amoxicilline) au niveau du foyer infectieux. Cet impact indirect de la flore normale est un argument évoqué pour la meilleure efficacité des bêta-lactamines résistant aux pénicillinases (amoxicilline-clavulanate et céphalosporines) dans le traitement de l'angine streptococcique. Cependant, cet argument reste débattu et ne s'oppose pour l'instant pas au traitement des infections streptococciques par les pénicillines «simples». C'est aussi un exemple évocateur de l'effet délétère de la surutilisation d'antibiotiques sur nos réserves thérapeutiques. Le problème serait peut-être moins important si les antibiotiques avaient été prescrits moins souvent, pendant moins longtemps, mais à plus forte dose.
Grâce à leur bonne pharmacocinétique et à leur insensibilité aux pénicillinases, l'érythromycine et la clarithromycine sont efficaces dans le traitement court (5 jours) de l'angine streptococcique.12 L'azithromycine a une très longue demi-vie et ne doit être administrée que pendant 3 jours.19 Toutefois, l'utilisation fréquente des macrolides dans les infections respiratoires a conduit à une augmentation marquée de la résistance des S. pyogenes et des S. pneumoniae dans de nombreuses régions géographiques. En France, en Espagne et en Italie, les taux de résistance atteignent plus de 50% des isolats cliniques et mettent cette classe de molécule au ban des alternatives thérapeutiques. En Suisse, les taux de résistance aux macrolides chez S. pyogenes et S. pneumoniae sont entre 13 et 18%. Il y a donc lieu de se méfier de ces molécules dans les infections sévères à ce type de pathogènes.
Les études sur l'angine streptococcique reposent, dans la grande majorité des cas, sur la mise en évidence du micro-organisme. Le succès microbiologique est donc facile à évaluer et le taux d'échec et de réinfection peut être déterminé. De nos jours, le test d'agglutination de S. pyogenes est devenu essentiel dans la prise en charge des angines et dirige la décision de traiter ou non. Le diagnostic étiologique rapide est donc le meilleur allié du traitement simplifié, à savoir l'abstention thérapeutique. Cependant, il n'en va pas de même pour les autres infections des voies respiratoires supérieures pour lesquelles il y a également une tendance au traitement raccourci.
Par ordre de fréquence, les germes responsables de l'otite moyenne aiguë (OMA) sont les S. pneumoniae, les Haemophilus influenza, les Moraxella catharralis et les Staphylococcus aureus. De nombreuses études ont montré que des antibiotiques efficaces contre ces types d'organismes (amoxicilline-clavulanate, céfuroxime, cefpodoxime, ceftriaxone, clarithromycine et azithromycine) étaient aussi efficaces lorsqu'ils étaient administrés pendant 5 jours que pendant 10 jours.20 De plus, il existe une relation entre, d'une part, la durée du traitement et le sous-dosage des antibiotiques, et d'autre part, la fréquence de pneumocoques résistant aux antibiotiques.1 Il y a donc lieu de promouvoir un traitement court dans l'OMA
Cependant, ces études sont plus difficiles à évaluer que celles de l'angine streptococcique. La plupart ne présentent pas de données microbiologiques exhaustives. Les critères diagnostiques de l'OMA diffèrent d'un centre à l'autre. Dans une étude regroupant plusieurs pays et sur un très large collectif de patients, Froom et coll.21 ont montré qu'à critères cliniques comparables, les Hollandais ne traitaient que 31% des patients, alors que tous les autres pays (incluant la Suisse et les Etats-Unis) traitaient plus de 90% des cas. De plus, l'évolution à deux mois était meilleure chez les patients qui n'avaient pas reçu d'antibiotiques que chez les patients traités. La question est donc de savoir s'il faut traiter ou non.
L'OMA est une maladie d'évolution presque toujours bénigne. Il est donc plausible que l'abstention thérapeutique n'affecte pas son évolution à court terme. En revanche, il est aussi légitime de s'interroger sur les répercussions de l'absence d'intervention à plus long terme, par exemple sur l'acuité acoustique. Dans l'attente de données plus complètes à ce sujet, il y a lieu de bien sélectionner et suivre les patients ne recevant pas de traitement.
Les germes sont les mêmes que dans l'OMA, mais la situation est encore plus controversée. Non pas de savoir s'il faut donner un traitement court ou non, mais bien de savoir qui il faut traiter. Les recommandations récentes du Center for Disease Control établissent les principes de base suivants :22
1. Le diagnostic clinique de sinusite aiguë repose sur des signes et symptômes respiratoires non spécifiques prolongés (rhinosinusite et toux sans amélioration depuis > 10 jours) ou des signes plus aigus tels que fièvre associée à une tuméfaction ou douleur faciale.
2. Un rhume viral est souvent accompagné d'une image radiologique pathologique au niveau des sinus. L'évaluation de la radiologie dans ce cas est délicate.
3. Le traitement initial d'une sinusite aiguë (non compliquée) doit respecter le spectre le plus étroit possible.
Plusieurs études indiquent l'équivalence entre des traitements de 5 et 10 jours avec les médicaments mentionnés plus haut.20 Une étude inclut aussi le co-trimoxazole. Toutefois, la résistance au co-trimoxazole est de règle chez les S. pneumoniae résistant à la pénicilline et aux macrolides. Le co-trimoxazole ne devrait donc pas être utilisé dans les infections graves et/ou chez des patients venant de régions à haute prévalence de résistance.
L'application d'un traitement court dans ces cas dépend avant tout des critères de gravité. Plusieurs études sont en cours impliquant surtout les nouvelles quinolones à spectre anti-Gram positif. Les résultats de ces études sont trop préliminaires pour tenir lieu de recommandations.
Les exemples mentionnés ci-dessus suggèrent qu'on pourrait tirer un meilleur parti de la pénicilline contre les infections à S. pyogenes (uniformément sensibles à ce médicament) et les S. pneumoniae non résistants. Simultanément, l'apparition sur le marché de nouvelles molécules, telles que les quinolones actives contre les bactéries à Gram positif (lévofloxacine, moxifloxacine), ou les oxazolinidones (linézolide) nécessite une évaluation. Idéalement, une nouvelle molécule est avantageuse par rapport à un traitement classique : 1) si elle est plus efficace (durée des symptômes et/ou traitement raccourci), 2) si elle est moins toxique (effets secondaires), 3) si elle a un spectre dirigé (sauf dans les cas graves nécessitant un traitement empirique) et 4) si elle est facile à prendre (compliance). Le résultat attendu est une plus grande satisfaction du patient et du thérapeute, et une diminution des coûts directs et indirects. Le score présenté dans le tableau 2 facilite cette évaluation. Il indique que les éléments les plus importants pour optimaliser le traitement sont :
le diagnostic bactérien ;
le choix d'un antibiotique à spectre étroit ;
la diminution de la durée du traitement.
Le diagnostic bactériologique et le choix d'un antibiotique à spectre étroit sont directement liés. La diminution de la durée du traitement est liée de la biodisponibilité de la molécule et de sa concentration efficace au niveau du foyer infectieux. Tous deux ont un effet bénéfique. En revanche, la diminution du nombre de prises quotidiennes est indifférente, et intervenir avec un antibiotique à large spectre a un effet négatif (tableau 2).
L'optimisation du traitement antibiotique obéit à un nombre de conditions pharmacologiques, cliniques et épidémiologiques au centre desquelles le diagnostic de présomption ou définitif de l'agent étiologique prendra de plus en plus d'importance. L'efficacité et la biodisponibilité des agents antimicrobiens contre les pathogènes incriminés sont essentielles à cette évolution. L'échec d'un antibiotique se mesure soit en non-réponse microbiologique, soit en réinfection par le même microorganisme. Pour un antibiotique donné, la sensibilité (ou la résistance) du germe est déterminante.
L'espoir est que la simplification thérapeutique aura des impacts multiples, y compris sur une diminution de la sélection de résistance. Simplifier est aussi synonyme de qualité et de développement. Cibler l'antibiothérapie implique l'identification préalable du pathogène, et nécessite le développement d'outils diagnostiques faciles à utiliser. Le test d'agglutination des S. pyogenes est un bon exemple de ce type d'application. L'utilisation de techniques moléculaires sophistiquées (par exemple micro-arrays) sera déterminante pour cette évolution. Le manquement aux principes fondamentaux de diagnostic et de ciblage de l'antibiotique mettra les nouvelles molécules au péril de nouvelles bactéries résistantes.