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L’incidence des tumeurs du pancréas a progressivement augmenté au cours des années en Suisse y compris, avec une incidence annuelle qui est passée de 399 cas en 1988 à 499 cas en 2008.1 Plusieurs études tentent encore de comprendre les mécanismes carcinogènes. Il s’agit d’une pathologie multifactorielle avec des facteurs démographiques, environnementaux et génétiques. Les facteurs de risque les plus fréquemment considérés sont l’âge avancé et le tabagisme.2 Ce dernier semble en cause dans 25 à 29 % des cas de cancers du pancréas. Une incidence inférieure est à nouveau observée à partir de la dixième année après l’arrêt du tabagisme comparé aux fumeurs actifs.3,4 D’autres facteurs de risque ont également pu être identifiés, tels que la consommation d’alcool (> 60 ml de solution d’éthanol/jour), une alimentation pauvre en fruits et légumes ou encore une consommation élevée d’aliments grillés.3,5,6 L’incidence est également dépendante de l’ethnicité ; elle est deux à trois fois plus élevée dans la population noire. 5 à 10 % des patients avec un cancer pancréatique ont une anamnèse familiale positive, d’où le terme anglo-saxon de familial pancreatic cancer. Les registres en place en Europe et aux Etats-Unis ont également permis d’identifier des gènes fréquemment mutés dans les cancers du pancréas, tels que K-RAS et HER/2-neu, MYB et MÜC1, AKT2, les oncogènes AIB1, et les gènes suppresseurs de tumeurs, tels que BRCA-2, TP53, p16/CDKN2A, SMAD4, MKK4, LKB1/STK11, ALK5 et TGF ßR2.5,7 Une prédisposition génétique pour un adénocarcinome canalaire du pancréas augmente le risque de cancer de 132 fois comparé à la population générale.
Si le diagnostic de cancer du pancréas est principalement basé sur la ponction-biopsie, réalisée la plupart du temps par écho-endoscopie, et sur une analyse histologique, l’attitude thérapeutique dépendra du bilan d’extension. Ce bilan est basé sur l’imagerie par CT-scan et IRM. Aux Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), la classification du Centre MD Anderson8 (tableau 1) est actuellement utilisée. Selon celle-ci, les tumeurs pancréatiques peuvent être classifiées en quatre catégories distinctes : les tumeurs résécables, les tumeurs borderlines, les tumeurs localement avancées, et les tumeurs métastatiques ou non résécables.
Les tumeurs résécables ne touchent aucune structure vasculaire significative et peuvent être enlevées par chirurgie sans sacrifice ni besoin de reconstruction d’un vaisseau sanguin, comme la veine mésentérique supérieure ou la veine porte, l’artère hépatique ou le tronc cœliaque, ou encore l’artère mésentérique supérieure (figure 1).
Les tumeurs borderlines ont un contact avec une ou plusieurs structures vasculaires, mais de manière limitée. Le critère principal est un contact avec une structure artérielle qui reste inférieur à 180 degrés d’engainement et permet de proposer une exploration chirurgicale d’emblée avec une bonne possibilité de résection complète de la tumeur, même si des résections vasculaires avec reconstruction sont nécessaires (figure 2).
Les tumeurs localement avancées ont un contact avec une ou plusieurs structures vasculaires dépassant 180 degrés d’engainement. Dans ces cas, une exploration chirurgicale n’est pas retenue d’emblée, car une résection complète de la tumeur ne serait que peu probable ; une prise en charge par chimiothérapie néoadjuvante est alors proposée (figure 3).
Les tumeurs métastatiques présentent dans le bilan radiologique d’extension des localisations dans des organes à distance, comme aux niveaux hépatique, pulmonaire ou osseux. Pour ces tumeurs, aucune sanction chirurgicale n’est possible et l’on propose une chimiothérapie ou radiothérapie palliative (figure 4).
La relation anatomique entre la tumeur et les vaisseaux est le critère principal qui va déterminer la résécabilité d’une tumeur pancréatique sans métastases à distance et déterminera donc la visée curative. L’examen du CT-scan apporte la plus haute précision pour cet élément, mais est encore soumis à interprétation du fait de l’hétérogénéité de ce cancer et de notre capacité à mentaliser une représentation spatiale à partir des images. Dans ce contexte, l’impression 3D a progressivement fait son apparition dans le domaine de la chirurgie du pancréas. Aujourd’hui, cette technologie est en voie de perfectionnement et les acteurs principaux de la recherche nous viennent d’Asie.9 Le système est simple et fonctionne de la manière suivante : à partir des coupes de CT-scan, nous effectuons une reconstruction 3D mettant en évidence les différents rapports de localisation, de taille et de congruence entre la tumeur et les structures vasculaires. Il en va de même des structures anatomiques, en prévision d’une éventuelle résection10 (figure 5). Par la suite, un fichier compatible avec une imprimante 3D est créé. La machine imprime le modèle à l’échelle 1:1 exploitable en main propre afin d’évaluer l’étendue tumorale. Une fois l’indication d’opérabilité posée, le modèle aura un impact bénéfique pour le chirurgien sur de nombreux aspects, tels que la préparation de la chirurgie, l’orientation peropératoire, ainsi qu’un gain consécutif à ces deux facteurs sur le temps opératoire, le nombre de complications et le temps d’hospitalisation. Actuellement, l’utilisation de l’impression 3D pour les tumeurs du pancréas n’est que peu documentée, mais elle sera sujette à une évolution rapide dans les prochaines années. En effet, plusieurs centres asiatiques, notamment chinois, utilisent déjà ce procédé de manière standardisée.
Plus de 80 % des cancers pancréatiques sont diagnostiqués à un stade avancé et une résection chirurgicale en marge saine n’est dès lors plus possible. Le bénéfice de la chimiothérapie néoadjuvante est d’explorer dans deux indications : dans les tumeurs borderlines afin de tester la biologie du cancer et dans les tumeurs localement avancées afin de convertir une situation non résécable en une tumeur résécable.
Pour les tumeurs borderlines, bien qu’il n’existe aucune étude de phase III, les recommandations des sociétés européenne et américaine d’oncologie médicale sont d’effectuer une chimiothérapie néoadjuvante. Ces recommandations sont basées sur de petites études, souvent unicentriques, et leur méta-analyse11–13 montrant un bénéfice (augmentation de la survie et taux de résection R0) par rapport à des contrôles historiques. Il faudra attendre les résultats de l’étude internationale NEOPAC (NCT01314027), à laquelle participe le centre universitaire de Zurich, pour obtenir les premiers résultats randomisés.
Pour les tumeurs localement avancées, nous avons effectué une revue de la littérature avec pour but d’identifier les études prospectives utilisant exclusivement de la chimiothérapie de manière néoadjuvante de janvier 2000 à ce jour. Nous avons trouvé seulement cinq études de phase II, c’est-à-dire comprenant un nombre limité de patients et sans randomisation (tableau 2). Les résultats montrent qu’environ un tiers des tumeurs initialement classées non résécables pouvaient être converties en résécables après des traitements de chimiothérapie néoadjuvante. Le taux de survie était alors comparable aux tumeurs directement considérées résécables. Toutefois, aucune étude prospective randomisée n’est actuellement disponible pour confirmer ces résultats préliminaires et la chimiothérapie néoadjuvante reste pour l’instant réservée aux tumeurs localement avancées.
La révolution de l’immunothérapie ne s’est malheureusement pas produite dans les tumeurs du pancréas, ceci probablement en raison d’une abondance de cellules immunitaires inhibitrices dans son stroma. L’intérêt d’explorer des alternatives thérapeutiques persiste, en particulier pour les patients atteints d’adénocarcinome du pancréas non résécable ou métastatique. Une approche multimodale pourrait être envisagée en vue d’améliorer le pronostic de ces patients. Des progrès dans la recherche fondamentale et clinique ouvrent la possibilité à de nouvelles modalités diagnostiques et thérapeutiques.
Le projet CERN-Medicis, inauguré en 2014, permet le développement d’une large gamme de nouveaux isotopes radioactifs par la technique de séparation des isotopes en ligne (On Line Mass Separator).14 Ce projet est réalisé en collaboration avec plusieurs centres universitaires suisses (HUG, CHUV, EPFL) et européens. Plusieurs essais précliniques et cliniques sont en cours et permettront le développement de nouvelles substances radiopharmaceutiques, destinées à l’imagerie médicale mais également à des thérapies ciblées (théranostique).15
Les cellules adénocarcinomateuses du pancréas surexpriment les récepteurs de la neurotensine, qui pourraient être des cibles intéressantes en radiopharmaceutique.16 Des études à base d’analogues de la neurotensine ont été effectuées et ont démontré une efficacité sur des modèles murins.17 Une étude récente utilisant un antagoniste du récepteur de la neurotensine couplé à du 177-Lutécium a démontré une faisabilité et une réponse partielle chez des patients atteints de cancer du pancréas métastatique.18
Les isotopes radioactifs produits par CERN-Medicis pourront également faire l’objet d’une implantation directe au sein des tissus tumoraux, que ce soit par endoscopie ou par chirurgie (brachythérapie). Plusieurs essais de brachythérapie par endoscopie guidée par ultrasons ont montré des résultats prometteurs, avec des taux de rémission partielle atteignant les 80 % chez des patients avec une tumeur non résécable.19,20 Des études avec implantation percutanée sous contrôle scannographique de sources encapsulées contenant du 125-Iode ont également été réalisées chez des patients avec des tumeurs non résécables, montrant une réponse tumorale efficace, en particulier en combinaison avec une chimiothérapie.21 De futures études sont envisagées avec implantation de sources radioactives directement au sein des tissus par chirurgie minimalement invasive sous assistance robotisée (système Da Vinci).
Enfin, l’exploration des voies de signalisation pour les cancers du pancréas ouvre la voie à d’autres possibilités thérapeutiques. Une étude récente sur des modèles murins a démontré une efficacité du bazédoxifène, un modulateur sélectif des œstrogènes (SERM) agissant via la voie de signalisation IL-6/GP130.22 Un projet d’application en recherche clinique sera prochainement réalisé aux HUG.
De même une interaction entre la signalisation sonique Sonic hedgehog (SHH) semble sur des modèles murins offrir une action anti-desmoplasie et renforcer la sensibilité de la chimiothérapie (gemcitabine).23
Si la thérapeutique semble explorer différentes voies et stratégies, l’amélioration de la survie pourrait passer par le diagnostic précoce de cette pathologie. Des résultats intéressants ont été publiés il y a quelques mois, où une approche par biopsie liquide a permis dans 70 % des cas de détecter rétrospectivement un cancer du pancréas non métastatique.24 Au vu de ces résultats, une étude prospective est maintenant en cours aux Etats-Unis, visant à recruter prospectivement 50 000 femmes de 65 à 75 ans qui seront suivies pendant cinq ans.
Le traitement de l’adénocarcinome du pancréas reste un défi et nécessite une approche multimodale et pluridisciplinaire. De nouvelles thérapies prometteuses sont explorées, mais des études prospectives sont encore nécessaires.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Selon les critères du centre MD anderson, une tumeur est non résécable en cas d’engainement de 180° ou plus de l’artère mésentérique supérieure
▪ La chimiothérapie néoadjuvante est recommandée pour les tumeurs pancréatiques localement avancées dans le but de convertir une situation non résécable en une tumeur résécable
▪ Les progrès récents dans l’imagerie, en particulier le développement de l’impression 3D à partir des reconstructions au CT-scan, auront un impact positif sur la préparation de la chirurgie
▪ La production de radioisotopes innovants au sein du centre CERN-medicis permettra le développement de radiopharmaceutiques ciblés destinés à l’imagerie et au traitement des adénocarcinomes du pancréas
▪ L’exploration de nouvelles voies de signalisation impliquées dans le développement et la progression du cancer du pancréas, telles que la voie IL6/gp130, ouvre la possibilité à de nouvelles modalités thérapeutiques