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Les concentrations de lipides sanguins dans la population genevoise sont-elles expliquées par les gènes (G) ou l'environnement (E) ? Nous résumons ici les travaux en cours sur les causes de l'hypercholestérolémie au niveau populationnel, d'après les études du Bus Santé. Cinq des dix facteurs environnementaux et neuf des 275 variantes génétiques communes identifiées n'expliquent pas deux tiers de la variabilité du cholestérol HDL. Le tiers restant est expliqué principalement par l'obésité, la fumée, la consommation d'alcool, l'âge et le sexe. Les polymorphismes communs jouent un rôle moins important. Les interactions entre GxG, GxE et ExE sont les déterminants les plus faibles. L'environnement semble être le facteur le plus important de l'hypercholestérolémie. Les mesures génétiques sont à ce jour inutiles pour la clinique ou la santé publique.
Nous abordons ici le même problème que dans le précédent article de la revue consacrée à la Médecine communautaire, à savoir, comment enrayer l'épidémie de surpoids, d'hypercholestérolémie et de diabète en cours à Genève.1 Le précédent article montrait, sur la base de simulations faites à partir des données du Bus Santé, les avantages de motiver la population dans son ensemble, et pas seulement les individus les plus sédentaires, à augmenter son activité physique. Dans cet article, toujours à partir de travaux faits dans le cadre des enquêtes du Bus Santé, nous aimerions discuter du rôle potentiel de facteurs génétiques dans cette «épidémie» d'hypercholestérolémie.
Il y a en effet une croissance préoccupante du surpoids, de l'hypercholestérolémie et du diabète à Genève, et probablement plus généralement en Suisse.2 De 1993 à 2003, la prévalence du surpoids et de l'obésité est passée, chez les hommes, de 48% à 60%, et chez les femmes de 25% à 35%. L'hypercholestérolémie a crû, chez les hommes, de 20% à 30% et chez les femmes de 18% à 24%. De façon très impressionnante, les traitements antidiabétiques, relativement rares il y a dix ans, sont passés chez les hommes de 1,5% à 4%. Tous ces phénomènes sont liés entre eux. Les personnes obèses sont plus souvent traitées pour un diabète et sont plus souvent hypercholestérolémiques. En extrapolant les tendances observées dans les années nonante, il faut s'attendre à ce qu'il y ait à Genève, en 2020, 80% des hommes et 40% des femmes ayant trop de poids par rapport à leur taille.
Qu'est-ce qui détermine les concentrations de lipides sanguins dans la population genevoise : les gènes ou l'environnement ? Où, autrement dit, la nature ou la culture, l'inné ou l'acquis ? L'enquête du Bus Santé nous a permis de chercher des réponses à cette question, car depuis 1999 nous demandons à nos participants de nous permettre de mesurer certains traits génétiques.
Avant d'expliquer comment nous avons tenté d'établir si les différences de concentrations sanguines de cholestérol étaient dues avant tout à des traits génétiques ou au mode de vie, il faut définir un certain nombre de termes clés dont nous aurons besoin.
Les êtres humains ont le même acide désoxyribonucléique (ADN) et les mêmes gènes, mais ils n'ont pas en revanche le même exact enchaînement ou séquence de nucléotides. Par exemple, le contenu de la même portion d'un gène peut être CCTNAGG chez un individu et CCANAGG chez un autre, la base du troisième nucléotide étant la thymine dans le premier cas et l'adénine dans le second. Les modifications peuvent être plus ou moins importantes. Il peut manquer des fragments entiers de plusieurs nucléotides (délétions d'ADN) ou au contraire y en avoir en trop (insertions d'ADN). Ces variants génétiques ont plusieurs noms. On parle de mutations génétiques lorsqu'un ou plusieurs variants sont responsables de syndromes cliniques définis. Les mutations sont en général rares, présentes dans bien moins d'un pour cent des brins d'ADN d'une population. Mais les variants génétiques n'ont la plupart du temps pas d'effets connus sur le fonctionnement de notre organisme. Ils ne nous apparaissent pour l'instant que comme une diversité de contenu de l'ADN, sans implication biologique. D'où leur nom de polymorphismes, soit étymologiquement, des segments d'ADN qui «se présentent sous diverses formes». Les polymorphismes sont fréquents. Un polymorphisme particulier se trouve dans au moins un pour cent des brins d'ADN d'une population. Lorsqu'ils ne concernent qu'un seul nucléotide, ce sont des polymorphismes mononucléotidiques, ou en anglais, single nucleotide polymorphisms, abrégés SNP et prononcés snip. C'est le plus souvent par la détection de polymorphismes que les épidémiologistes mesurent la diversité génétique et, à travers elle, tentent de déterminer si les gènes peuvent expliquer des différences d'état de santé, et dans le cas qui nous intéresse, de concentrations sanguines de cholestérol.
Les participants du Bus Santé nous autorisent par écrit à leur faire une prise de sang veineux, dont nous séparons les globules blancs. Avec des techniques de laboratoire de routine, nous extrayons l'ADN des noyaux des globules blancs et en lisons la séquence nucléotidique. Grâce au séquençage du génome humain, nous disposons d'une séquence de référence. En comparant la séquence observée chez un participant à la séquence de référence, nous pouvons identifier les polymorphismes présents dans l'ADN de chaque individu.
Etant donné qu'il y a des centaines de milliers de polymorphismes dans notre ADN total, il est compliqué et coûteux d'analyser l'ensemble de l'ADN. La stratégie commune consiste à sélectionner un petit nombre de gènes, dits «gènes candidats», dont les connaissances biologiques suggèrent qu'ils jouent un rôle important dans le métabolisme du phénomène étudié. Les gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol sont relativement bien connus. Le cholestérol est une graisse qui ne se dissout pas dans l'eau. Pour le transporter dans les vaisseaux sanguins, il faut l'emballer dans des protéines solubles. Nous connaissons de nombreux gènes contrôlant la synthèse de ces protéines et le processus de transport du cholestérol des cellules périphériques, où il est stocké, vers le foie, où il est éliminé dans la bile. Nous avons choisi onze gènes impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines de haute densité (HDL), pour notre étude. Le gène contrôlant la synthèse de l'apolipoprotéine E (APOE), par exemple, qui est une des protéines emballant le cholestérol et permettant à cette boule de cholestérol (la lipoprotéine) de s'ancrer sur les récepteurs des cellules du foie et d'y décharger le cholestérol. Nous avons également choisi le gène de la lipoprotéine lipase (LPL) qui contrôle la synthèse d'une enzyme impliquée dans la dégradation des graisses alimentaires permettant l'incorporation du cholestérol dans les cellules périphériques. La figure 1 est une représentation simple du métabolisme de transport inverse du cholestérol. Les gènes représentés sont ceux que nous avons retenus pour notre étude. Les acronymes proviennent des noms anglais et ne correspondent pas à la traduction française donnée entre parenthèses : ABCA1 (protéine cassette liant l'ATP), APOA1 (apolipoprotéine A1), APOE (apolipoprotéine E), CETP (protéine de transfert du cholesteryl-ester), HL (lipase hépatique), LCAT (transférase de lecithincholesterol acétyl), LDLR (récepteur des lipoprotéines de faible densité), EL (lipase endothéliale), LPL (lipase lipoprotéinique), PLTP (protéine de transfert de phospholipides), et SRB1 (récepteur charognard de classe B et de type I).
Les facteurs environnementaux sont les déterminants du taux de cholestérol sanguin qui ne sont pas strictement de nature génétique. C'est une définition négative, car elle repose sur le fait que ces facteurs ne sont pas mesurés à partir d'ADN. Pour certains d'entre eux, le qualificatif d'«environnemental» s'applique naturellement, comme par exemple pour l'exposition à la fumée de tabac ou la consommation d'alcool. Mais d'autres déterminants peuvent être en partie innés et en partie acquis. Prenons par exemple le sexe. Il y a de fortes différences de cholestérol sanguin entre les hommes et les femmes, surtout chez les adultes jeunes. La détermination du sexe est un phénomène génétique, contrôlé par une paire de chromosomes particuliers, X et Y. Mais d'un autre côté, de nombreuses différences de mode de vie entre hommes et femmes sont des reflets de la culture et de la société, non des gènes («On ne naît pas femme, on le devient», écrivait de Beauvoir). Il est difficile de distinguer la part de l'effet de sexe due à des différences biologiques (par exemple, hormonales) de celles dues à des différences du mode de vie. En fait, le qualificatif «environnemental» peut être discuté pour la plupart des déterminants du cholestérol. Il y a des théories (mais peu d'évidences) selon lesquelles les gènes de certains individus les rendraient plus susceptibles à l'accoutumance au tabac ou à l'alcool. La tendance à l'obésité et au surpoids a certainement une composante génétique en plus de l'effet de l'alimentation et de l'activité physique. Les personnes d'origines géographiques diverses diffèrent par leur culture, l'environnement naturel et social de leur enfance, mais aussi par la séquence des gènes hérités de leurs parents. D'autre part, les groupes migrants tendent à acquérir les traits phénotypiques des populations qui les accueillent. Et ainsi de suite. L'exposition aux facteurs dits environnementaux n'est pas strictement acquise, elle est en partie innée, mais nous avons choisi, comme bien d'autres groupes de recherche, de définir comme environnementaux des facteurs qui ne se mesurent pas à partir de l'ADN. Il s'agissait du sexe, de l'âge, du niveau de scolarité maximal atteint, du pays de naissance, de la consommation de fibres alimentaires et de graisses alimentaires, de la dépense énergétique due à l'activité physique, de l'index de masse corporelle (body mass index, qui se mesure en divisant le poids en kilogrammes par le carré de la taille en mètres carrés), de la fumée de cigarettes et de la consommation d'alcool. Ce sont des facteurs dont l'association avec le taux de cholestérol sanguin est bien établie.
Les concentrations sanguines de lipides sont contrôlées par des facteurs génétiques et environnementaux, mais l'importance relative de ces deux grandes catégories de facteurs n'a jamais été déterminée avec précision.
Si nous ne considérons que l'évolution récente de l'hypercholestérolémie, elle ne peut être due à un effet génétique prépondérant, car notre constitution génétique n'a pas changé substantiellement en dix ans. Il y a des raisons théoriques de penser que les facteurs génétiques et environnementaux n'agissent pas de façon indépendante, mais interagissent, donnant lieu à des synergies ou antagonismes entre gènes et environnement. Nous avons par exemple montré que l'activité physique s'accompagnait de taux de HDL-cholestérol plus élevés chez les personnes ayant une certaine forme du gène de l'apolipoprotéine E que chez celles qui ont une autre forme de ce gène.3 C'est une situation de synergie entre l'activité physique et le polymorphisme du gène de l'APOE, car ces résultats suggèrent que l'activité physique n'a pas le même effet chez tout le monde ; son effet est plus important dans un sous-groupe de la population ayant un trait génétique particulier. Cet effet reste cependant modeste et ne peut être mesuré qu'au niveau de la population. Il n'est malheureusement pas possible de dire avec certitude à un individu s'il va bénéficier plus qu'un autre de faire de l'activité physique à partir de la connaissance de ses polymorphismes de l'APOE. Mais l'intérêt pour les interactions provient de l'espoir de pouvoir identifier des traitements qui puissent mettre à profit des synergies entre gènes et médicaments, car ils seraient plus efficaces dans certains sous-groupes d'individus ayant des traits génétiques particuliers. Nous ne connaissons pas encore de variants génétiques de ce type pour le traitement de l'hypercholestérolémie, mais des travaux récents suggèrent qu'il pourrait y en avoir. Un groupe américain a montré que la prévastatine abaissait moins le cholestérol d'individus hétérozygotes pour un polymorphisme du gène de la protéine HMG-CoA reductase que celui des individus non porteurs du polymorphisme.4
Cependant, dans l'état actuel de nos connaissances, nous ne savons pas si ces interactions expliquent une partie importante des différences de lipides que nous observons dans les populations humaines. Autrement dit, nous ne savons pas si l'hypercholestérolémie est beaucoup plus fréquente chez des gens ayant à la fois le ou les variants génétiques et l'exposition environnementale que dans la population exposée soit aux facteurs génétiques, soit aux facteurs environnementaux, soit à aucun des deux. L'évaluation de l'importance relative des interactions dans l'étiologie de maladies communes est rendue difficile par le nombre formidable d'interactions possibles même entre un nombre limité de déterminants, mais également par le manque de connaissances sur les mécanismes biologiques qui sous-tendent les interactions. Il est toutefois important de les étudier en raison de leurs implications thérapeutiques et de santé publique potentielles.
Après avoir récolté l'ADN, mesuré les facteurs environnementaux et déterminé les onze gènes que nous voulions étudier, restaient encore deux problèmes à résoudre. Le premier est que la petite quantité d'ADN que nous confient les participants est très précieuse. Nous voulons l'utiliser le plus parcimonieusement possible en n'y faisant que les mesures qui peuvent nous fournir des informations utiles pour tester nos hypothèses de recherche. Le deuxième problème est financier. Les analyses génétiques restent très coûteuses et nous devons donc les limiter. Il y avait par exemple 275 polymorphismes dans les onze gènes que nous avons séquencés. Si nous avions mesuré les 275 polymorphismes chez les deux mille personnes qui, de 1999 à 2001, nous avaient fourni de l'ADN, cela aurait fait 550 000 analyses. A 1 franc l'analyse, il aurait fallu 550 000 francs, plus que la somme totale que nous a fournie le Fonds national suisse de la recherche scientifique pour faire toute l'étude !
Nous avons donc établi une stratégie pour réduire au minimum les tests génétiques nécessaires tout en nous donnant la possibilité de déterminer l'influence des gènes et de l'environnement sur le cholestérol sanguin. Cette stratégie est résumée sur le tableau 1. Nous sommes partis d'un échantillon de 1543 participants aux enquêtes du Bus Santé qui nous ont donné de l'ADN et qui ne recevaient pas de médicament pour une hypercholestérolémie. Parmi eux, nous avons identifié 186 «cas» ayant un «extrêmement mauvais profil lipidique» et 185 témoins ayant un «extrêmement bon profil lipidique», comme l'explique la légende du tableau 1. Parmi ces 371 personnes, nous avons encore pris un groupe de 95 personnes chez qui nous avons séquencé les gènes qui nous intéressaient. Nous avons donc identifié les polymorphismes par séquençage (la partie la plus coûteuse) chez 95 personnes. Il y en avait en tout 275. Nous avons éliminé ceux qui étaient rares (fréquence allélique inférieure ou égale à 3%) et avons ensuite sélectionné ceux des 130 SNP fréquents qui paraissaient associés au cholestérol chez les 371 cas et témoins ayant des cholestérols extrêmes. Parmi ces sujets ayant des taux de lipides sanguins extrêmes, neuf polymorphismes (essentiellement des polymorphismes mononucléotidiques) et cinq facteurs environnementaux se sont révélés être chacun associé de façon indépendante au taux de cholestérol plasmatique. Nous les avons donc mesurés dans l'échantillon total de 1543 personnes.
L'étude et ses résultats ont été publiés.5,6 Nous en résumons ici les principaux points. Le tableau 2 donne la liste des neuf polymorphismes provenant de sept gènes (ABCA1 : exons 32b.+30 and 50b.3038, APOE2 : e2/e2 ou e2/e3, HL : exon 1b.280 promotor et 3b.279, LPL : S447X, LDLR2 : rs2228671 on exon 2, PLTP : exon 1b.+26, et SR-BI A350A) et de facteurs environnementaux (index de masse corporelle, consommation d'alcool, être fumeur actuel de cigarettes, sexe et âge).
L'analyse de régression linéaire permet de mesurer la fraction de la variabilité en cholestérol total qui est expliquée par chacun des facteurs génétiques et environnementaux associés de façon indépendante au cholestérol total. Le coefficient de corrélation, R2, exprime précisément la proportion de variabilité expliquée par le modèle et par chacune des variables indépendantes du modèle.
La première constatation est que l'ensemble des facteurs étudiés n'explique que 34% de la variance de HDL. La deuxième est que, dans ces 34%, les facteurs environnementaux se taillent la part la plus importante (28%), les facteurs génétiques n'expliquant que 4% et les interactions que 2% de la variance.
Ces résultats indiquent que les deux tiers de la variabilité du cholestérol HDL ne sont pas expliqués par les facteurs étudiés. Que dans le tiers expliqué, la concentration de lipides dans le sang est avant tout déterminée par les facteurs environnementaux tels que l'obésité, le tabagisme et la consommation d'alcool, dans une moindre mesure par un petit nombre de variants génétiques assez fréquents et pratiquement pas par les interactions entre gènes et environnement. L'implication pratique de ces résultats est que, jusqu'à preuve du contraire, la prévention de l'hypercholestérolémie passe avant tout par une réduction de l'obésité, du tabagisme et de la consommation d'alcool dans la population totale.
Ces conclusions doivent être interprétées avec prudence. Il y a de nombreuses raisons pour lesquelles nous avons pu sous-estimer le rôle des facteurs génétiques. Tout d'abord, nous n'avons analysé qu'une partie des gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol. A part les onze gènes étudiés, il y en a plusieurs dizaines d'autres qui peuvent être impliqués dans un circuit aussi simple que celui que nous avons choisi. Nous nous sommes de plus concentrés sur un seul circuit métabolique, celui du transport inverse du cholestérol, mais de nombreux autres circuits, impliquant des phénomènes inflammatoires par exemple, interviennent dans la variabilité des taux de cholestérol. Le choix de ne rechercher des interactions qu'entre les gènes et facteurs environnementaux qui sont eux-mêmes indépendamment associés au HDL-cholestérol nous a interdit de détecter des interactions complètes, à savoir les situations où le HDL-cholestérol n'est élevé que chez les individus ayant à la fois le variant génétique et l'exposition environnementale, mais est normal chez les personnes porteuses du variant génétique mais non exposées au facteur environnemental, ou alternativement non porteuses du variant mais exposées au facteur environnemental. Enfin, nous avons analysé les interactions entre deux facteurs et le HDL-cholestérol, mais les interactions peuvent être beaucoup plus complexes et impliquer un nombre plus élevé de facteurs. Le nombre de ces interactions de plus haut degré augmente de façon exponentielle et devient rapidement impossible à gérer avec les techniques statistiques dont nous disposons aujourd'hui.
S'il existe de bonnes raisons de contester le faible rôle des facteurs génétiques et des interactions observés dans notre étude, il n'y a pas d'évidence qui réfute nos résultats pour l'instant. Il n'y a, à notre connaissance, pas d'autres travaux publiés comparables.
De façon générale, la recherche de causes génétiques de traits d'étiologie complexe a donné très peu de résultats jusqu'à présent. D'où une réflexion, dont la revue Science s'est fait l'écho en 2003, sur les priorités en matière de recherche génomique et santé publique. Merikangas et Risch7 ont proposé que la recherche génétique et génomique se concentre sur les traits pour lesquels on peut d'une part suspecter une forte composante héréditaire, car ils sont beaucoup plus fréquents chez les parents de personnes malades que dans la population générale, et dont on ne connaît pas d'autre part de cause environnementale sur laquelle on peut agir. Il s'agit par exemple du cancer du sein, de la maladie d'Alzheimer, du diabète de type 1, de la sclérose en plaques, de l'autisme ou de la schizophrénie. En revanche, la recherche génétique ne devrait pas être prioritaire pour les traits dont il y a peu de raisons de suspecter une origine héréditaire et pour lesquels des causes environnementales sont bien établies, tels que les lipides sanguins, l'obésité, la dépendance à la nicotine ou à l'alcool, le diabète de type 2 ou le sida.
Ce point de vue a du sens et Merikangas et Risch le défendent bien. Toutefois, il ne tient pas compte du fait que l'existence d'interactions fortes entre gènes et environnement pourrait avoir des conséquences importantes en matière de prévention et de traitement. Les résultats de l'étude genevoise décrits plus haut suggèrent que de telles interactions n'existent pas pour le cholestérol, mais la quête n'est pas terminée et vaut la peine d'être poursuivie.