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Körpereigenes Immunsystem und COVID-19
Zu Beginn der Pandemie war die Pathogenese der mikrovaskulären Komplikationen und Organ-Dysfunktionen bei Covid-19 nicht bekannt. Die Identifizierung der Hauptakteure, die die systemische Entzündung bei Covid-19 vorantreiben, ist der Schlüssel zur Ermittlung von Zielen therapeutischer Interventionen.
Hintergrund
Schweres Covid-19 ist durch mikrovaskuläre Komplikationen gekennzeichnet. Von Krankheiten mit den gleichen Komplikationen haben wir gelernt, dass die Komplementaktivierung und die Aktivierung von Neutrophilen in Form neutrophiler extrazellulärer Fallen (NETs) eine treibende Kraft in diesem Prozess ist. Frühere Arbeiten unserer Gruppe zeigten, dass eine Komplementhemmung die Entzündung durch Blockierung des Komplementsystems reduziert und in der Folge auch die Bildung von NETs hemmt.
Ziel
Wir wollten zeigen, dass die systemische Entzündung mit mikrovaskulären Komplikationen durch Komplementaktivierung mit NET-Bildung angetrieben wird. Mit der Bestimmung der Komplementaktivierung und NETs im Plasma von Patienten wollten wir deren Eignung zur Beurteilung des Schweregrads, und der Wirksamkeit der Therapie untersuchen. Weiter betrachteten wir die Pathogenese mikrovaskulärer Komplikationen auf Ebene der Endothelzellen.
Resultate
Wir konnten bei Covid-19-Patientinnen und -Patienten eine Komplementaktivierung und eine neutrophile Aktivierung in Form von NETs nachweisen. Die Komplementaktivierung und die NET-Marker nahmen mit dem Schweregrad zu und waren bei Personen, die starben, am höchsten. Bei Personen mit leichter Erkrankung waren die Marker für Komplementaktivierung im Vergleich zu gesunden Kontrollen geringfügig erhöht und normalisierten sich im Laufe der Zeit, während die Marker für NETs mit gesunden Kontrollen vergleichbar waren. Bei Personen mit mittelschwerer Erkrankung waren beide Marker bei der Aufnahme im Vergleich zu den Kontrollen signifikant erhöht, nahmen dann im Laufe der Zeit ab und die NET-Marker normalisierten sich. Bei Personen mit schwerem Covid-19 waren beide Marker bei der Aufnahme signifikant erhöht und blieben während des Beobachtungszeitraums hoch. Diese Daten zeigen, dass Komplement und NETs zu den wichtigsten Triebkräften der Entzündung gehören, die zu mikrovaskulären Komplikationen mit Organ-Dysfunktion bei Covid-19 führen.
Um mikrovaskuläre Komplikationen bei Covid-19 zu beurteilen, müssen Gewebebiopsien untersucht werden. Mikrovaskuläre Komplikationen führen zum Absterben von Endothelzellen. Durch einen hochregulierten Prozess wird DNA aktiv aus toten Zellen in den Blutkreislauf freigesetzt und kann als zellfreie DNA im Plasma nachgewiesen werden. Wir stellen die Hypothese auf, dass der Tod von Endothelzellen zur Freisetzung von endothelzellenspezifischer DNA führt. Basierend auf Methylierungsmustern unter Verwendung der digitalen Tröpfchen-PCR haben wir einen Test entwickelt, mit dem sich die von Endothelzellen in den Blutkreislauf abgegebene zellfreie DNA messen lässt. Wir konnten zeigen, dass die Menge an Endothelzell-DNA im Blutkreislauf von Covid-19-Patientinnen und Patienten nachgewiesen werden kann. Die Ergebnisse zeigen, dass mit diesem Test die endotheliale Dysfunktion und/oder das Absterben der Zellen im Plasma gemessen werden kann.
Beitrag zur Bewältigung der aktuellen Pandemie
Wir konnten Komplement und Neutrophile als Haupttreiber der Entzündung und Organ-Dysfunktion identifizieren. Die Messung der Komplementaktivierung und NET-Marker ist geeignet zur Beurteilung des Schweregrads und kann zur Vorhersage des Verlaufs beitragen. Ausserdem verfügen wir über ein Instrument zur Bewertung der vaskulären Dysfunktion auf molekularer Ebene durch Messung der zirkulierenden Endothelzell-DNA. Die Assays dienen auch zur Überwachung der Wirksamkeit therapeutischer Interventionen.
Originaltitel
Devils dance: complement, NETs and thrombosis in COVID-19