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Présentation clinique
Un patient de 40 ans présente, à la suite d’un accident de moto, de multiples fractures (fémur gauche, fracture bifocale du tibia D, fracture ouverte du plateau tibial G avec plaie étendue de la face externe de la jambe) qui ont nécessité de nombreuses interventions chirurgicales. Deux ans après l’accident, malgré l’augmentation progressive du tramadol (400 mg/jour), il décrit la persistance de douleurs au niveau des membres inférieurs (MI) d’une intensité variable (EVA : 10/10 le matin à la marche et 2-3/10 en position assise/couchée). Les douleurs l’empêchent de s’endormir, mais ne le réveillent que très rarement. Par ailleurs, il signale l’aggravation de lombalgies présentes antérieurement qui sont devenues constantes depuis l’accident, limitant également ses activités quotidiennes. Depuis l’accident, il est en arrêt de travail ; il a stoppé les nombreux sports qu’il pratiquait régulièrement et diminué ses activités sociales et familiales.
Peut-on lui prescrire un opioïde fort ? si oui lequel ?
Commentaire
Le choix et la prescription comprennent plusieurs étapes.
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Mécanismes physiopathologiques sous-tendant les douleurs : en particulier, rechercher une composante neurogène ou des facteurs psychosociaux susceptibles de limiter l’efficacité des opioïdes.
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Mécanisme d’action des opioïdes : si les opioïdes partagent le même mécanisme d’action, à savoir une liaison sur les récepteurs opioïdergiques mu, delta et kappa, leur profil de fixation sur ces récepteurs et leur activité intrinsèque diffèrent.1 Certains opioïdes possèdent, en plus de l’action opioïdergique, une action monoaminergique : sérotoninergique et noradrénergique pour le tramadol et préférentiellement noradrénergique pour le tapentadol, ou un effet inhibiteur des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) pour la méthadone.1
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Cinétique : le métabolisme hépatique de la morphine, de l’hydromorphone et du tapentadol implique principalement une glucuronoconjugaison, limitant ainsi le risque d’interaction médicamenteuse. Par contre, ce risque existe pour les autres opioïdes dont le métabolisme implique des cytochromes P450, principalement 2D6 et 3A4. De plus, il existe une variabilité génétique modifiant l’activité de ces enzymes, conduisant à une diminution de leur effet ou à une toxicité.2
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Comédications : la présence concomitante d’un médicament inhibiteur des CYP2D6 3 limite l’efficacité de la codéine et du tramadol qui doivent être transformés en métabolites actifs. Les médicaments inhibiteurs ou inducteurs 3 des CYP3A4 sont également susceptibles de modifier l’efficacité et la toxicité de l’oxycodone, du fentanyl et de la méthadone.2
Il existe également un risque d’augmentation des effets indésirables centraux, en particulier de la somnolence lors de prescription concomitante de benzodiazépines ou d’antidépresseurs. Par ailleurs, l’action sérotoninergique de la molécule mère du tramadol peut s’additionner à celle d’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, d’autant plus si ce dernier est un inhibiteur du CYP2D6. Cette interaction peut conduire alors à un syndrome sérotoninergique.4
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Comorbidités : lors d’insuffisance hépatique, l’activité des enzymes des cytochromes P450 est plus rapidement réduite que celle des glucuronyltransférases. Ainsi, l’élimination du fentanyl et de l’oxycodone va être ralentie, alors que celle de la morphine ou de l’hydromorphone ne sera ralentie qu’en cas d’atteinte sévère du foie. Cependant, un shunt porto-systémique, observé lors de cirrhose par exemple, va diminuer l’effet de premier passage hépatique de certains opioïdes telle la morphine et augmenter leur biodisponibilité orale, nécessitant l’adaptation de leur posologie.5
Lors d’insuffisance rénale, la morphine peut provoquer une toxicité par l’accumulation de son métabolite actif (morphine-6-glucuronide) excrété par le rein. Le métabolite de l’hydromorphone (hydromorphone-3-glucuronide) s’accumule aussi, mais les conséquences cliniques sont moins claires. En effet, certains auteurs ne décrivent pas de toxicité, alors que d’autres observent l’apparition d’une neurotoxicité (myoclonies, convulsions, troubles cognitifs) en fonction de la dose et de la durée de l’administration. La buprénorphine est l’opioïde de choix lors d’insuffisance rénale. Les études ont montré qu’elle ne s’accumulait pas et, même lorsque les taux de son métabolite (norbuprénorphine) faiblement actif étaient augmentés, les patients ne présentaient pas de toxicité. Le fentanyl métabolisé au niveau du foie en métabolites inactifs peut être utilisé lors d’insuffisance rénale sous réserve d’adapter la posologie puisque la variabilité de la clairance est plus élevée chez ces patients.6
Les comorbidités psychiatriques ou de troubles cognitifs peuvent augmenter le risque de surdosages intentionnels ou non et les risque d’abus.
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Galénique : il faut privilégier l’administration orale des opioïdes, y compris lors de douleurs aiguës, en débutant par une faible dose qui sera adaptée individuellement. Lors de douleurs chroniques, la voie sous-cutanée ou intraveineuse au long cours est réservée à certaines situations très complexes.
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Suivi : une évaluation périodique de l’efficacité est nécessaire, non seulement sur l’intensité des douleurs mais aussi sur les activités quotidiennes, les relations familiales, sociales, professionnelles et sur l’humeur. La poursuite de l’opioïde se justifie devant une évolution positive de ces paramètres, objectivée par exemple à l’aide des trois questions (figure 1) d’un questionnaire 7 validé en médecine générale auprès de patients ambulatoires souffrant de douleurs musculo-squelettiques chroniques.
Point controversé
Les méta-analyses soulèvent des questions quant à l’efficacité et la sécurité d’emploi des opioïdes au long cours chez certains patients souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses. Un choix raisonné lors de la prescription d’un opioïde peut-il contribuer à améliorer leur efficacité ?