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Farmacogenetica e Farmacogenomica possono essere considerate oggi la “Medicina di precisione” [Ritchie, Marylyn D; 2012]: in altri termini la Medicina non sarà più focalizzata, come è stato storicamente, sulla gestione della sintomatologia della malattia e su regimi terapeutici empirici, ma sarà rivolta verso una terapia individuale specifica basata sul patrimonio genetico del paziente [Wilke, Russell A et al. 2007]; questo perché, alcuni pazienti possono avere esperienze di reazioni avverse (ADR) che non si verificano in altri che assumono lo stesso farmaco allo stesso dosaggio. In passato le differenze nel rapporto rischio/beneficio di un farmaco tra i pazienti venivano attribuiti a tutta una serie di fattori come, l’età, il sesso, lo stato nutrizionale, le condizioni di salute generali, lo stile di vita (dieta, alcol fumo), eventuali terapie concomitanti etc , oggi invece in aggiunta a questi fattori, la variabilità genetica è stata riconosciuta come un ruolo fondamentale nella risposta individuale al trattamento. Studi su gemelli mono- e di-zigotici hanno mostrato come i fattori genetici influiscano nella maggior parte dei processi farmacocinetici e farmacodinamici [Mini, Enrico et al. 2009]. Le conseguenze cliniche della variabilità interindividuale nella risposta farmacologica possono essere quindi rappresentate da un fallimento terapeutico (mancato o parziale effetto della terapia ), da effetti collaterali di un determinato principio attivo o da reazioni avverse anche gravi e talvolta fatali.
Enzimi e Biochimica: una storia parallela
Il termine “enzima” fu coniato nel 1878 da Fredrich Wilhelm Kuhne, per dimostrare che nel lievito vi fosse qualcosa che innescava reazioni della fermentazione. Successivamente, nel 1897, Eduard Buchner ottenne un estratto cellulare che poteva sintetizzare l’etanolo a partire da glucosio (fermentazione alcolica). Emil Fischer, nel 1894, portò alla formulazione della teoria della chiave e serratura, ovvero la specificità di un enzima (la serratura) per il suo substrato (la chiave) che deriva dalle loro forme geometriche complementari. James Sumner, nel 1926, riuscì a cristallizzare per la prima volta l’enzima ureasi, che catalizza l’idrolisi dell’urea in ammoniaca e anidride carbonica, dimostrando che questi cristalli contenevano una proteina. La grande varietà di reazioni biochimiche che cooperano al mantenimento della vita sono praticamente tutte mediate da una serie di proteine che svolgono una funzione biologica specifica fondamentale, gli enzimi. Le funzioni più importanti di queste molecole si basano sulla velocità di reazione. Le reazioni catalizzate possono avvenire in condizioni particolari di pH, temperatura e pressione, ma soprattutto hanno un elevato grado di specificità nei confronti dei loro substrati. L’inizio della storia dell’Enzimologia coincide con la storia della Biochimica stessa: in pratica queste due discipline si sono evolute insieme. Gli studi sulla fermentazione di Joseph Gay-Lussac, nel 1810, stabilirono che l’etanolo e la CO2 erano i principali prodotti della decomposizione dello zucchero da parte del lievito e, successivamente, nel 1835, Jacob Berzelius, nella prima teoria sulla catalisi chimica, stabilì che un estratto di malto, conosciuto oggi come diastasi, conteneva l’enzima α-amilasi, che catalizzava l’idrolisi dell’amido. Comunque, la natura proteica degli enzimi non fu generalmente accettata fino alla metà degli anni ‘30, quando John Northrop e Moses Kunitz stabilirono che esisteva una correlazione diretta tra l’attività della pepsina, della tripsina e della chimotripsina, tutte in forma cristallina, e la quantità di proteina presente. L’esperienza enzimologica ha poi dimostrato che gli enzimi sono proteine. Nel 1963 fu resa nota la prima sequenza aminoacidica di un enzima, la ribonucleasi A del pancreas bovino e nel 1965 si ottenne, sempre per la prima volta, una struttura a raggi X di un enzima, cioè del lisozima dell’albume dell’uovo. Da allora sono stati purificati circa 2.000 enzimi, numero che sta sempre comunque sempre crescendo. Nei primi anni ’80 sono stati scoperti alcuni esempi di catalisi biologica mediata da molecole di ribonucleasi batterica, coinvolta nel processo di trascrizione di tRNA (gli introni presenti nel trascritto primario di alcuni mRNA e rRNA sono ribozimi che possono catalizzare il processo di auto-splicing). Anche nella sintesi proteica la reazione della peptidil-transferasi è catalizzata da rRNA 23S della subunità 50S dei ribosomi. Per citare ancora altre molecole straordinarie gli “abzimi” sono anticorpi che possiedono attività catalitica, scoperti in malattie autoimmunitarie come la Sclerosi multipla, per la graduale distruzione della guaina mielinica che circonda i neuroni in cervello e midollo spinale: il siero di questi pazienti contiene anticorpi (di fatto proteasi) capaci di distruggere proteoliticamente la proteina basica della mielina. Anche nell’Emofilia A il disturbo della coagulazione è dovuto alla carenza del fattore VIII. Il siero di pazienti emofilici contiene anticorpi con attività proteolitica contro il fattore VIII.
Le reazioni biochimiche avvengono in condizioni “speciali” per i valori di temperatura, pressione e pH fisiologico: la maggior parte delle reazioni che si verificano nelle cellule sarebbero estremamente lente e gli enzimi sono infatti catalizzatori biologici, cioè hanno il potere di accelerare enormemente le reazioni chimiche tipiche dei processi vitali. Una particolarità di molti enzimi è inoltre la “stereospecificità”, essendo attivi su uno solo di due enantiomeri; altri, anche se dotati di specificità meno stretta, agiscono solo su molecole molto simili e lo fanno comunque con affinità e velocità diverse (in pratica: modulazione fisiologica). La cristallografia ai raggi x viene utilizzata per determinare la forma molecolare di un enzima con e senza substrato legato al sito attivo: gli enzimi quindi, in condizioni favorevoli, possono elaborare substrati specie-specifici per le cellule, in una sorta di moto perpetuo e sequenziale.
Da qui la rivoluzionaria svolta della Enzimologia biodinamica, definita a buon diritto “paradigma di ogni strategia medica” [Lenzi S.; 2016].