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Lead
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par une destruction progressive des articulations, diverses manifestations extra-articulaires et le développement progressif d’un handicap permanent. On pense que le développement de la PR résulte d'un processus en plusieurs étapes, au cours duquel des facteurs environnementaux déclenchent une activation pathologique du système immunitaire chez des individus vulnérables. Les connaissances actuelles suggèrent que la maladie débute au niveau des muqueuses. L'une des principales hypothèses étiologiques stipule que certains organismes du microbiote humain peuvent induire une réponse immunitaire aberrante et déclencher le développement d'une immunité dirigée contre soi-même, par exemple par mimétisme moléculaire.
Lay summary
Contenu et objectifs du travail de recherche
L'objectif de ce projet est de déterminer la causalité de l'association entre altérations du microbiote intestinal, le déclenchement immunitaire de la maladie et le développement de la PR. Nous tirons parti d'une cohorte d'individus présentant un risque accru de PR, mais sans la maladie, la cohorte SCREEN-RA, qui suit longitudinalement environ 1500 personnes apparentées au premier degré de patients atteints de PR en Suisse. Nous allons en particulier étudier les trois objectifs spécifiques suivants :
- Objectif spécifique 1 : Nous allons caractériser quantitativement le microbiote intestinal des personnes à différents stades précliniques de la PR, afin d'évaluer le lien entre les altérations du microbiote intestinale et le développement d'une auto-immunité et d'autres stades précliniques de la PR.
- Objectif spécifique 2 : Nous identifierons les bactéries immunologiquement pertinentes dans la pathogenèse de la PR. Nous mesurerons la proportion de bactéries fortement couvertes par des immunoglobulines IgA dans le microbiote intestinal, afin de vérifier l'hypothèse selon laquelle la réponse immunitaire des muqueuses reflète la présence de bactéries potentiellement auto-immunogènes. Nous mesurerons également les réponses immunitaires systémiques contre les bactéries intestinales concernées, en nous concentrant en particulier sur les bactéries Prevotella spp.
- Objectif spécifique 3 : Nous évaluerons la perméabilité de la barrière muqueuse intestinale, afin de tester l'hypothèse selon laquelle la perte de la barrière muqueuse fonctionnelle et la propagation des cellules auto-réactives sont impliquées dans le développement de l'auto-immunité systémique associée à la PR.
Contexte scientifique et social du projet de recherche
Mieux comprendre le rôle des micro-organismes dans le développement de la PR pourrait conduire au développement de nouveaux biomarqueurs diagnostiques, car aucun des biomarqueurs actuellement disponibles pour la PR n'est suffisamment discriminant pour prédire qui va effectivement développer la maladie. Cibler des microbes spécifiques peut également s'avérer être une approche thérapeutique importante (par exemple par des probiotiques, des modifications de l’alimentation, une transplantation de microbiote fécal ou par des antibiotiques spécifiques) dans la phase préclinique. La recherche proposée permettra de clarifier l'hypothèse d’une origine muqueuse de la PR, un paradigme qui sera probablement transposable à d’autres maladies auto-immunes.