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Le diabète insipide central (DIC) est défini par une incapacité à retenir de l’eau libre en raison d’une carence en hormone antidiurétique (ADH) liée à une atteinte des neurones hypothalamiques. Il se manifeste par une polyurie, y compris nocturne, et une polydipsie. Chez l’adulte, les étiologies les plus fréquentes sont la forme dite «idiopathique» ou après une chirurgie de la région hypophysaire et après un traumatisme crânien. Il peut également s’inscrire dans le cadre d’une maladie systémique. Le diagnostic du DIC repose sur le test de restriction hydrique et le bilan étiologique comprend une IRM hypophysaire avec un bilan clinique et biologique ciblé. Le traitement consiste essentiellement en une substitution par un analogue synthétique de l’ADH, la desmopressine. La prise en charge et le suivi sont généralement assurés par une équipe pluridisciplinaire.
Le diabète insipide (DI) est défini par une incapacité à retenir de l’eau libre et est dû soit à une libération insuffisante d’hormone antidiurétique (ADH, aussi appelée vasopressine), par l’hypothalamus (= diabète insipide central – DIC), soit à une résistance du rein à l’ADH (= diabète insipide néphrogénique). Il s’agit d’une maladie rare avec une prévalence de l’ordre de 1/25 000 cas. Le DIC est la forme la plus fréquente de diabète insipide. Le but de cet article est de rappeler quelques notions physiologiques et de faire le point sur les différentes étiologies, le diagnostic et la prise en charge du DIC.
L’ADH est un nonapeptide sécrété principalement par les neurones magnocellulaires dont les corps cellulaires se trouvent dans les noyaux supraoptiques et paraventriculaires de l’hypothalamus. La prohormone-ADH est transportée par voie axonale via le tractus supra-optico-hypophysaire où elle est clivée en ADH, neurophysine et glycoprotéine C. L’ADH est finalement stockée dans des vésicules neurosécrétoires de l’hypophyse postérieure. Ces axones contiennent des quantités d’ADH suffisantes pour subvenir à une sécrétion basale d’ADH d’environ 30 jours et permettent une antidiurèse maximale pendant 5-10 jours.
Le principal stimulus de la sécrétion d’ADH est l’osmolalité plasmatique avec une augmentation linéaire de l’ADH lorsque celle-ci dépasse 285 mOsm/kgH2O. Les osmorécepteurs sont situés dans le groupe de noyaux antérieurs aux noyaux supraoptiques de l’hypothalamus et vont stimuler le centre de la soif ainsi que la production d’ADH par les neurones magnocellulaires.
L’hypovolémie stimule également l’ADH mais seulement lorsqu’il y a plus de 10% de perte de volume et prime alors sur l’osmolalité. A noter, d’autres facteurs non osmotiques qui influencent la sécrétion d’ADH comme les nausées, les douleurs, les opiacés et le stress.
La principale action de l’ADH est rénale avec une augmentation de la réabsorption de l’eau libre au niveau des cellules du tubule collecteur induisant une augmentation de l’osmolalité urinaire. L’ADH se lie sur le récepteur V2, situé dans la membrane baso-latérale, et va permettre l’exocytose des aquaporines 2 au niveau de la membrane luminale. L’eau sera donc réabsorbée au niveau du tubule collecteur via les aquaporines 2 et rejoindra l’espace interstitiel via les aquaporines 3 et 4 qui sont exprimées de façon constitutionnelle et indépendante de la sécrétion d’ADH.
Les causes les plus fréquentes de DIC chez l’adulte, détaillées ci-dessous, sont les formes dites idiopathiques et après chirurgie de la région hypophysaire, traumatisme crânien (TC) ou hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA). Dans les causes plus rares, on retrouve les germinones, l’histiocytose X, les maladies granulomateuses (sarcoïdose, maladie de Wegener, tuberculose), les métastases ou encore une origine génétique (tableau 1).3-6
La localisation de la lésion peut parfois prédire la durée du DIC. En effet, avec une lésion proximale (osmorécepteurs hypothalamiques, noyaux supraoptiques ou paraventriculaires ou tractus supra-optico-hypophysaire proximal), le DIC s’installera généralement en sept jours à un mois et sera définitif. Un DIC sur une lésion distale (tractus supra-opticohypophysaire distal ou/et hypophyse postérieure) sera le plus souvent transitoire car l’ADH pourra être sécrétée après régénération des terminaisons axonales (quelques semaines à mois) dans les vaisseaux portes de l’éminence médiane.
Le mécanisme sous-jacent est une destruction progressive des cellules des noyaux hypothalamiques, souvent associée à une infiltration lymphocytaire de la tige pituitaire et de l’hypophyse postérieure (infundibulo-hypophysite lymphocytaire). Un mécanisme auto-immun est probable (30% des cas sont associés à une autre maladie auto-immune). Il s’agit d’un diagnostic d’exclusion.3
Même si le DIC est moins fréquent qu’un syndrome inapproprié d’ADH (SIADH) dans les cas neurochirurgicaux, il est néanmoins l’une des complications à rechercher après une chirurgie hypophysaire, un TC ou une HSA.7 Après une chirurgie hypophysaire transsphénoïdale, les pourcentages de DIC transitoire et définitif sont de 20-30% et 2-10% respectivement.8-10 Les chiffres sont du même ordre pour le DIC post-TC ;11 un score de Glasgow initial bas influence de manière significative la survenue d’un DIC. Le DIC post-HSA est, quant à lui, plus rare avec une incidence de 6,25% dans la phase aiguë et de 2,8% à long terme.12
Cliniquement, on décrit classiquement une réponse triphasique avec une phase polyurique survenant dans les 24 premières heures, d’une durée de 4-5 jours, sur dysfonction hypothalamique, suivie d’une phase transitoire de SIADH (J6-14) par libération de l’ADH accumulée dans l’hypophyse postérieure en cours de dégénération. Plus rarement, on peut assister à une phase de DIC définitif qui correspond à la déplétion des stocks d’ADH (figure 1). Il est à noter que la deuxième phase avec SIADH est retrouvée de façon isolée dans 30% des cas après TC ou chirurgie hypophysaire.1 Un suivi clinique avec un bilan hydro-urinaire et biologique avec dosage de la natrémie et des osmolalités plasmatique et urinaire est donc nécessaire.
Réponse triphasique classique :
Phase polyurique survenant dans les 24 premières heures pendant 4-5 jours (dysfonction hypothalamique) → DIC transitoire.
Phase antidiurétique à J6-14 par libération de l’ADH par l’hypophyse postérieure en cours de dégénération → SIADH transitoire qui est isolé dans environ 30% des cas après chirurgie hypophysaire.
Phase de DI après déplétion des stocks → DIC définitif (très rare).
DIC : diabète insipide central ; SIADH : syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique.
Le DI se manifeste par une polyurie supérieure à 40-50 ml/kg par 24 heures (> 3 l/jour) associée à une nycturie et une soif persistante induisant une polydipsie qui peut être très importante (jusqu’à 20 l/jour). La vitesse d’installation de la polyurie permet généralement de différencier un DIC (rapide) d’un diabète insipide néphrogénique (progressive). A l’anamnèse, les antécédents de TC et de neurochirurgie, l’histoire familiale et toute manifestation cutanée, oculaire, ostéoarticulaire, pulmonaire et neurologique, doivent être recherchés pour déterminer l’étiologie du DIC (figure 1).
Le bilan biologique comprend un dosage plasmatique du Na+, K+, Ca+, urée, créatinine, glucose et une mesure de l’osmolalité plasmatique et urinaire. Une osmolalité urinaire < 200-300 mOsm/kg suggère un DI ou une polydipsie et, inversement, une osmolalité > 300 mOsm/kg oriente vers une diurèse osmotique. Une natrémie > 143 mmol/l parle plutôt en faveur d’un diabète insipide et une natrémie < 137 mmol/l évoque plutôt une polydipsie primaire. Il faut cependant noter qu’en cas d’intégrité des osmorécepteurs et du centre de la soif, la natrémie est souvent normale. Un recueil d’urine sur 24 heures est utile pour quantifier la diurèse.
Le test de restriction hydrique, avec mesure de la natrémie et de l’osmolalité urinaire, permet de donner une mesure indirecte de l’activité de l’ADH et, par conséquent, de faire le diagnostic de DI. La réponse de l’osmolalité urinaire à l’injection de desmopressine différencie un DIC, un diabète insipide néphrogénique et une polydipsie primaire. Il s’agit d’un test décrit pour la première fois par Miller et coll., en 1970.13 Les critères diagnostiques n’ont cependant jamais fait l’objet d’une approche prospective pour définir la sensibilité et la spécificité. Le dosage de l’ADH, et plus récemment de la copeptine (glycoprotéine de la prohormone d’ADH), est parfois utilisé comme mesure directe à la place de l’osmolalité urinaire, mais sa place reste à être définie.14,15
L’interprétation du test de restriction hydrique n’est cependant pas toujours simple : un DIC partiel est parfois hyperréactif à ce test par surrégulation des récepteurs V2 avec un test faussement en faveur d’une polydipsie primaire. Par ailleurs, une polydipsie primaire chronique peut supprimer partiellement l’ADH et mimer un DIC partiel. La réponse aiguë à l’administration de desmopressine lors d’un DIC peut également être sous-maximale en présence d’un déficit chronique en ADH.
L’IRM hypophysaire s’effectue dès la confirmation du DIC par le test de restriction hydrique et la réponse à la desmopressine. La perte du signal de la posthypophyse en T1 sans injection est présente dans > 80% des DIC, mais est un marqueur peu spécifique (diminution du signal avec l’âge par exemple). L’élargissement de la tige pituitaire (> 3 mm) est pathologique et suggestif d’un DIC, mais non spécifique pour une étiologie donnée. Par contre, une tumeur hypophysaire ou suprasellaire peut, dans la plupart des cas, être différenciée par ses caractéristiques d’un épaississement de la tige dans le cas d’un DIC idiopathique ou d’une maladie systémique (figures 3 et 4).
«Light spot» de la posthypophyse en T1 non injecté en phase précoce.
Absence de «light spot» de la posthypophyse en T1 non injecté six mois après le début des symptômes.
A. Epaississement nodulaire de la tige pituitaire (coupe sagitale en T1 injecté). B. Epaississement nodulaire de la tige pituitaire (coupe coronale en T1 injecté).
Un bilan hormonal fait partie des examens initiaux pour exclure toute insuffisance antéhypophysaire associée. Par ailleurs, un bilan large (chimie complète, FSC, VS…) associé à une imagerie pulmonaire, un examen cutané, une recherche de maladie auto-immune, un TB-spot ainsi qu’un dosage de l’α-fœtoprotéine et de la β-HCG devront être effectués en cas d’absence de tumeur hypophysaire, de chirurgie ou de TC (tableau 1).
Une biopsie de la posthypophyse ou de la tige est rarement recommandée en première intention au vu du risque de panhypopituitarisme lié à ce geste. Toutefois, elle sera discutée pour de très rares cas de progression d’une lésion avec épaississement de la tige pituitaire (généralement > 7 mm) et extension suprasellaire, notamment pour exclure un germinome.2
Le traitement du DIC repose essentiellement sur la substitution hormonale. La molécule de choix est la desmopressine (Minirin) qui est un analogue synthétique de l’ADH avec un effet antidiurétique puissant, mais sans activité vasopressive. Parallèlement, il faut veiller à une hydratation adéquate. Dans une situation aiguë, en présence d’une hypernatrémie et d’une déplétion volémique (par exemple : chez un patient intubé sans accès à l’eau), il convient d’administrer une hydratation IV par du glucose 5% selon les pertes et le bilan hydro-urinaire et de commencer par une dose parentérale de Minirin, généralement 1-2 µg SC ou IV. En l’absence d’hypernatrémie sévère, le Minirin est généralement débuté au coucher pour soulager la nycturie puis la dose est adaptée en fonction de la clinique, la natrémie et l’osmolalité plasmatique et urinaire. En situation chronique, le Minirin s’administre par voie nasale (10-20 µg 1-2 x/jour) ou orale (0,1-1,2 mg/jour en 2-4 prises). Le principal risque du traitement est une hyponatrémie en cas d’inadéquation entre la prise de desmopressine et les apports hydriques.16 Le patient doit donc être informé des symptômes (céphalées, nausées, vomissements) d’hyponatrémie.
Pour les cas de DIC sur tumeur hypophysaire ou de la région sellaire, un traitement neurochirurgical, de radiothérapie ou de chimiothérapie est indiqué en fonction du type de tumeur et du risque pour les structures avoisinantes, notamment les voies optiques. Hormis la substitution en desmopressine, le DIC idiopathique est rarement traité. Une diminution de la lésion ainsi qu’une récupération du déficit hormonal antéhypophysaire et posthypophysaire ont été rapportées sous de hautes doses de corticostéroïdes.17 Ce traitement semble toutefois réservé aux rares cas avec progression rapide d’une lésion neuro-infundibulaire avec insuffisance antéhypophysaire et compression des voies optiques. Une récupération spontanée du DIC idiopathique a également été décrite.18 Un essai de sevrage du Minirin à distance du diagnostic permet de déterminer l’éventuelle réversibilité.
Lorsque le DIC est associé à une maladie de système, oncologique ou infectieuse, il s’agira de cibler le traitement sur la pathologie sous-jacente.
Au vu de la faible prévalence du DIC, il n’existe pas de recommandations validées dans la littérature concernant le suivi des patients atteints de DIC. Il est toutefois conseillé d’effectuer, 1-2 x/an, un suivi clinique et biologique de la substitution en Minirin. Par ailleurs, un suivi clinique (recherche de symptômes/signes pour une maladie systémique) et radiologique (recherche d’un épaississement de la tige) mérite d’être réalisé pendant au moins trois ans pour exclure une maladie systémique ou un germinome.2
> Le diabète insipide central (DIC) se manifeste rarement par une hypernatrémie avec déshydratation si le centre de la soif est préservé et le patient a accès à l’eau librement
> Le DIC se diagnostique par le test de restriction hydrique et la réponse de l’osmolalité urinaire à la desmopressine (Minirin) dont l’interprétation n’est pas toujours simple
> Les suites d’une chirurgie hypophysaire ou d’un traumatisme crânien peuvent se manifester par une alternance de DIC-SIADH-DIC
> Le traitement est symptomatique (desmopressine), avec un traitement spécifique selon la cause sous-jacente