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Les effets bénéfiques des bêtabloquants et des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, prouvés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, pourraient être liés en partie à leur action chronotrope négative. Le lien entre une fréquence cardiaque de repos (FCR) élevée et les morbidité et mortalité cardiovasculaires a été démontré dans la population générale, chez les patients hypertendus, coronariens et insuffisants cardiaques. L’ivabradine est une molécule inhibant spécifiquement les canaux I(f) du nœud sino-atrial, offrant une action chronotrope négative, sans influencer les autres paramètres cardiaques. L’effet de l’ivabradine sur la diminution de la FCR, et donc les événements cardiovasculaires, a été étudié dans deux larges études, BEAUTIFUL et, plus récemment, SHIFT, que nous abordons dans cet article.
Dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque, plusieurs approches thérapeutiques (qu’elles soient comportementales, médicamenteuses ou chirurgicales) ont prouvé leur efficacité dans la réduction des symptômes, la diminution de la vitesse de progression de la maladie et l’augmentation de la durée de survie. Or, nous assistons ces dernières années à l’avènement de plusieurs nouvelles approches thérapeutiques. Cet article aborde l’une d’entre elles : l’effet de la diminution de la fréquence cardiaque de repos (FCR) sur la morbidité et la mortalité chez l’insuffisant cardiaque. Il a été démontré, dans plusieurs études observationnelles, qu’une FCR élevée était associée à une augmentation de la mortalité, ceci non seulement au sein du règne animal, mais également au sein de la population générale,1,2 chez les patients souffrant d’une hypertension,3 d’une maladie coronarienne,4,5 ou d’une insuffisance cardiaque.6 Si l’on en croit certains auteurs, la FCR est donc non seulement un facteur pronostique mais aussi un facteur de risque cardiovasculaire, au même titre que le tabagisme ou le diabète par exemple. Certains mécanismes physiopathologiques qui sous-tendent cette hypothèse sont probablement multiples et ont été déjà largement étudiés. Pour citer l’un des plus importants, une fréquence cardiaque élevée s’accompagne d’une augmentation de la consommation myocardique en oxygène et en énergie, d’une diminution de la durée de la diastole et donc, par le biais du flux coronarien, de la perfusion myocardique, conduisant à un déséquilibre délétère pour les cellules myocardiques, favorisant leur ischémie. Par ailleurs, il a été démontré qu’une fréquence cardiaque élevée s’accompagne d’une augmentation du stress oxydatif, favorisant l’athérogenèse. L’effet bénéfique des bêtabloquants pourrait être en plus ou moins grande partie lié à leur effet chronotrope négatif, comme le suggèrent certaines méta-analyses.7,8 Toutefois, ces molécules étant dotées d’autres effets sur la dynamique cardiaque, il est difficile de faire la part des choses de façon formelle. Une nouvelle molécule a été récemment développée, l’ivabradine, qui, via une inhibition sélective des canaux I(f) du nœud sino-atrial, permet la réduction de la FCR. Elle n’a donc aucun effet sur la contractilité myocardique, la conduction atrioventriculaire et la pression artérielle, et nous permet par là même d’étudier uniquement les effets de la réduction de la FCR. Cet article décrit deux larges études randomisées,9,10 qui se sont intéressées à l’effet de l’ivabradine sur la réduction de la FCR afin d’en évaluer l’impact sur la morbidité et la mortalité chez les insuffisants cardiaques avec dysfonction systolique.
Dans l’étude prospective BEAUTIFUL,9 10 917 patients souffrant d’une maladie coronarienne associée à une dysfonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40%), ont été randomisés en deux groupes : ivabradine versus placebo. L’analyse des résultats n’a pas montré de différence significative en termes d’événements cardiovasculaires entre les deux groupes (figure 1). Par contre, dans un sous-groupe de patients avec une fréquence cardiaque de repos ≥ 70 bpm, il a été observé une diminution du nombre d’hospitalisations pour un infarctus myocardique, fatal ou non (HR : 0,64 ; IC 95% : 0,49-0,84 ; p = 0,001) et de revascularisation coronaire (HR : 0,70 ; IC 95% : 0,52-0,93 ; p = 0,016). Cela dit, il s’agissait là de critères de jugement secondaires.
Elles illustrent le critère de jugement primaire composite combinant les décès de cause cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus myocardique, ou les hospitalisations pour une nouvelle ou une récidive de décompensation cardiaque.
Les courbes montrent l’absence de bénéfice apporté par l’ivabradine sur l’incidence du critère de jugement primaire composite.
L’étude SHIFT10 a voulu tester l’effet de l’ivabradine chez des patients symptomatiques d’une insuffisance cardiaque à fonction ventriculaire gauche abaissée (FEVG 35%), ayant été hospitalisés dans l’année pour une décompensation cardiaque, et présentant une fréquence cardiaque de repos de 70 bpm ou plus, en rythme sinusal. Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, qui a porté sur 6558 patients, inclus dans 677 centres de 37 pays. Les sujets étaient traités pour leur insuffisance cardiaque selon les recommandations internationales. Le suivi médian a été de 22,9 mois.
Les analyses ont montré une diminution significative du risque relatif de 18% (HR : 0,82 ; IC 95% : 0,75-0,90 ; p < 0,0001) de l’incidence du critère de jugement primaire, combinant les décès de cause cardiovasculaire et les hospitalisations pour une décompensation cardiaque. Aucun bénéfice n’a été observé quant aux décès de toutes causes ou les décès de cause cardiovasculaire, néanmoins les analyses démontrent une diminution des décès liés à l’insuffisance cardiaque (HR : 0,74 ; IC 95% : 0,58-0,94 ; p = 0,014), ainsi qu’une diminution du nombre d’hospitalisations pour décompensation cardiaque (HR : 0,74, IC 95% : 0,66-0,83 ; p < 0,0001) (figure 2). Le traitement d’ivabradine a été bien toléré, avec toutefois une augmentation significative de certains effets secondaires tels qu’une bradycardie ou des troubles visuels (phosphènes).
Les courbes montrent la diminution de l’incidence du critère de jugement primaire composite (A), dont les hospitalisations pour décompensation cardiaque (B) ; par contre, il n’y a pas de diminution des décès de cause cardiovasculaire (C).
Il faut souligner que la diminution significative du nombre d’événements du critère de jugement primaire est due à une diminution du nombre d’hospitalisations liées à une insuffisance cardiaque, et non du nombre de décès de cause cardiovasculaire, qui lui n’est pas modifié. Un point est également à relever par rapport au traitement médicamenteux décrit comme adéquat et basé sur les recommandations internationales. En effet, à côté du fait que 89% des patients étaient traités par des bêtabloquants, seuls 23% des sujets recevaient une dose thérapeutique cible, et 49% d’entre eux en recevaient 50% ou plus.
Une deuxième étude,11 portant sur les patients inclus dans l’étude SHIFT, a voulu démontrer que la FCR est aussi un facteur de risque pour les patients souffrant d’une insuffisance cardiaque. Pour cela, les auteurs ont divisé les patients du groupe placebo en cinq groupes, répartis selon la FCR (70 à 72, 72 à < 75, 75 à < 80, 80 à < 87, et ≥ 87 bpm).
Les chiffres montrent que les patients avec une FCR de ≥ 87 sont plus de deux fois plus à risque d’événements cardiovasculaires que les patients avec une FCR de 70 à 72 bpm (HR : 2,34, IC 95% : 1,84-2,98 ; p < 0,0001). D’une manière générale, plus la FCR est élevée, plus le nombre d’événements des critères de jugement primaires et secondaires augmente (figure 3). L’incidence d’événements primaires s’élève de 3% pour chaque augmentation de 1 bpm (p < 0,0001) et de 16% pour chaque augmentation de 5 bpm.
L’étude des courbes de Kaplan-Meier démontre la relation entre l’incidence d’événements des critères de jugements primaires et secondaires avec la FCR, chez les patients issus du groupe placebo, répartis en quintiles selon leur FCR.
Dans le groupe ivabradine, l’effet du traitement était d’autant plus marqué que la fréquence cardiaque de base était élevée, avec une diminution moyenne de 22,5 bpm dans le groupe ≥ 87 bpm. Ce phénomène est d’ordre pharmacologique : plus la fréquence cardiaque est élevée, plus les canaux calciques sont ouverts, et donc plus grand sera l’effet inhibiteur de l’ivabradine. C’est en effet chez les patients du groupe ≥ 87 bpm que la diminution du risque relatif de survenue d’événements primaires est la plus marquée (HR : 0,69 ; IC 95% : 0,58-0,83).
Il y a donc une corrélation positive et continue entre la FCR et le risque d’événements cardiovasculaires. La diminution du risque d’événements cardiovasculaires apportée par l’ivabradine semble donc être liée à la diminution de la fréquence cardiaque.
En résumé, ces deux études soutiennent l’hypothèse selon laquelle la FCR est un facteur de risque chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. La fréquence cardiaque représente donc une cible thérapeutique de choix, en association à un traitement médicamenteux basé sur les recommandations actuelles. Ce dernier point est important, en ce sens que l’une des limitations majeures de l’étude SHIFT était la sous-utilisation des bêtabloquants, dont les effets secondaires peuvent conduire à une mauvaise tolérance et donc une observance thérapeutique parfois moindre. L’ivabradine, étant dépourvue de ces effets secondaires-là via son effet sélectif sur la fréquence cardiaque, constitue un espoir dans la prise en charge de nos patients insuffisants cardiaques, toutefois ceci nécessite d’être davantage étudié. Au contraire des bêtabloquants, elle n’a encore pas prouvé son efficacité dans la réduction de la mortalité.
Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêt.
> Chez des patients symptomatiques d’une insuffisance cardiaque avec dysfonction ventriculaire gauche, la fréquence cardiaque de repos doit être maintenue en dessous de 80 bpm