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Les entérocoques sont des bactéries Gram positif qui se présentent sous forme de diplocoques ou de coques en chaînettes. Ils sont anaérobes facultatifs, immobiles et dépourvus de capsule. Cette famille englobe une trentaine d’espèces qui ont longtemps été classées dans le genre des streptocoques au vu de leurs similitudes avec les streptocoques du groupe D. Les deux principales espèces importantes en clinique sont l’enterococcus faecalis et l’enterococcus faecium, le premier se retrouvant plus fréquemment que le second (90% vs 10% environ).
Ces germes sont peu exigeants et peuvent survivre dans des conditions hostiles, tels que des milieux très alcalins ou riches en sel (par exemple, sels biliaires), ou des températures extrêmes (10 °C à 60 °C). Ils peuvent également survivre longtemps sur toutes sortes de surfaces. Par contre, ils ne sont pas très virulents de nature par rapport à d’autres bactéries Gram positif puisque la dose létale, c’est-à-dire la quantité de bactéries qui tue 50% des animaux, est nettement plus élevée. Ils font tous deux partie de la flore commensale de nos intestins et se comportent comme des germes opportunistes. Les infections les plus souvent causées par ces germes sont des infections urinaires, des péritonites, des abcès intra-abdominaux, des bactériémies nosocomiales ou des endocardites. La porte d’entrée la plus souvent retrouvée est digestive mais les cathéters peuvent également représenter une source d’infection en milieu médical.1,2 Leur nature leur confère un certain nombre de capacités de résistance et de tolérance natives à différentes classes d’antibiotiques, ce qui conditionne la prise en charge thérapeutique (tableau 1).1,3 A l’aide d’un cas clinique rencontré en pratique hospitalière, nous allons explorer divers scénarios possibles.
Mme R., 45 ans, est hospitalisée aux soins intensifs de médecine en raison d’une décompensation diabétique acido-cétosique sévère qui s’est développée dans le contexte d’une infection pulmonaire traitée par céfuroxime, 2 x 500 mg par jour depuis trois jours. Elle est connue pour un diabète de type 1 évoluant depuis 30 ans.
Après stabilisation de son état, elle est transférée cinq jours plus tard dans un service de médecine interne. Vingt-quatre heures après son transfert, elle présente un état fébrile à 39°C associé à un épisode de frissons solennels. Il n’y a pas de foyer infectieux clair mais il existe un souffle systolique au foyer mitral non décrit auparavant. Après hémocultures, culture d’urine, ablation et culture des cathéters, un traitement empirique de pipéracilline-tazobactam est débuté, dans le contexte d’une probable infection nosocomiale. Deux paires d’hémocultures effectuées reviennent positives pour un entérocoque. Une échocardiographie est demandée et le traitement antibiotique est ajusté en fonction des scénarios ci-après.
Les entérocoques se caractérisent par une résistance native aux céphalosporines médiée par une protéine de liaison à la pénicilline (PLP). La concentration minimale inhibitrice (CMI) des pénicillines et carbapénèmes est 10 à 100 fois plus élevée pour les entérocoques que pour les autres streptocoques en raison d’une plus faible affinité de la PLP pour ces bêtalactamines. De plus, les entérocoques sont considérés comme tolérants aux bêtalactamines, car ces germes ne sont tués que par des concentrations minimales bactéricides (CMB) d’antibiotiques nettement supérieures à la CMI (CMB/CMI > 32). Ainsi, alors qu’ils sont considérés comme sensibles aux pénicillines ou carbapénèmes sur l’antibiogramme (tableau 2), cela ne signifie pas que ces antibiotiques seront bactéricides. Si un effet bactéricide est nécessaire, comme dans un cas d’infection sévère, il est dès lors recommandé d’associer un aminoglycoside à une pénicilline afin de bénéficier d’un effet synergique.3–5
Les aminoglycosides ne sont pas efficaces contre les entérocoques aux doses utilisées contre d’autres germes en raison d’une moins grande perméabilité de la paroi, mais leur utilisation en association avec un agent bloquant la synthèse des peptidoglycanes (une bêtalactamine ou un glycopeptide) permet une meilleure pénétration des aminoglycosides et restaure leur pleine efficacité. Les deux aminoglycosides qui sont recommandés pour exercer cet effet synergique sont la gentamycine et, plus rarement, la streptomycine. Ces dernières années, de plus en plus de souches d’entérocoques ayant acquis un haut niveau de résistance aux aminoglycosides ont été observées. D’autre part, leurs effets secondaires, notamment leurs néphrotoxicité et ototoxicité peuvent poser des difficultés d’utilisation chez des patients fragilisés et âgés.3–5
Pour en revenir à notre cas, vu le résultat microbiologique et la possibilité d’une endocardite, les médecins en charge ont réduit le spectre de l’antibiothérapie et prescrit de l’amoxicilline intraveineuse (6 × 2 à 4 × 2 g/j) associée à de la gentamicine intraveineuse (3 mg/kg/j répartis en trois doses égales). L’amoxicilline est en effet la bêtalactamine qui a la CMI la plus basse. Le choix de la pénicilline intraveineuse 6 × 2 ou 4 × 3 mio d’UI/j aurait également été possible.
La patiente décrite dans notre situation clinique avait reçu de la céfuroxime pour traiter une infection pulmonaire. Un traitement antibiotique préalable est un facteur de risque établi de développer une infection à entérocoques et particulièrement s’il s’agit d’une céphalosporine de troisième génération telle la ceftriaxone ou d’une quinolone (par exemple, la ciprofloxacine) contre lesquelles les entérocoques sont naturellement résistants. De tels traitements favorisent une sélection positive et une prolifération de ces entérocoques. En milieu hospitalier, les céphalosporines et quinolones sont fréquemment utilisées comme traitement empirique, surtout en chirurgie digestive et urologique.6 Cependant, chez des personnes à risque de développer une infection à entérocoques, telle que décrite ci-après (tableau 3), il conviendrait d’éviter ces antibiotiques en particulier et d’utiliser une antibiothérapie d’emblée efficace contre les entérocoques avant que les résultats des hémocultures ne soient disponibles.7,8 Un avis spécialisé d’infectiologie peut être utile dans cette situation.
En ce qui concerne les infections urinaires simples, une étude récente a démontré que des cultures réalisées sur des urines récoltées à mi-jet revenant positives pour un entérocoque ne reflètent que très rarement la présence d’une infection urinaire à ce germe. Il s’agit en grande majorité de cas d’une contamination et cela même si la concentration retrouvée est supérieure à 105 CFU/ml, une concentration qui signe l’infection pour d’autres germes, notamment E. coli. Ces cas ne devraient donc pas être traités en l’absence de signes de sévérité.9
En Suisse, selon le système de surveillance national ANRESIS (www.anresis.ch), le taux d’enterococcus faecalis résistant à la pénicilline s’élève à environ 5% au cours des trois dernières années (tableau 2). Aux Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), ce taux était d’environ 9% en 2013. Ce taux de résistances est en progression ces dernières années, ce qui pose un problème considérable de santé hospitalière au vu du nombre important d’infections causées par les entérocoques en milieu hospitalier (par exemple, aux HUG en 2013 : 1088 cultures d’échantillons cliniques ou dépistages positifs à enterococcus faecalis et 344 à enterococcus faecium).
Les mécanismes de ces résistances sont de deux types, soit l’acquisition d’une bêtalactamase, soit une mutation de la PLP. Cette dernière est une enzyme (transpeptidase) de la membrane cytoplasmique nécessaire à la formation des peptidoglycans, éléments principaux de la paroi bactérienne. L’antibiotique se fixe sur cette protéine et l’inhibe, bloquant ainsi la formation de la paroi bactérienne.4 En cas de mutation de cette protéine, les pénicillines ne pourront ainsi pas agir correctement.
Les résistances peuvent se transmettre entre bactéries, et ce de différentes manières (figure 1). La transformation consiste en l’ingestion par une bactérie dite compétente d’un ADN étranger depuis son environnement qui peut, par transfert passif, lui prodiguer de nouveaux caractères génétiques stables et transmissibles. La transduction est un transfert d’ADN bactérien d’une bactérie à l’autre par l’intermédiaire de bactériophages, sortes de virus bactériens. Enfin, la conjugaison est un transfert actif d’ADN entre deux bactéries sous forme chromosomique ou extra-chromosomique (par exemple, plasmides ou transposons). Ce phénomène est favorisé par les changements dans la flore bactérienne du système digestif qui permet aux entérocoques de coloniser le tractus gastro-intestinal humain durant de longues périodes et augmente ainsi les chances de transmission. Ceci explique notamment que la trop grande utilisation d’antibiotiques et particulièrement de céphalosporines en est un facteur de risque majeur d’infection à entérocoques.4,5,8
En cas de résistance aux bêtalactamines, un traitement par un antibiotique de la classe des glycopeptides, par exemple la vancomycine (1 g 2 x/j IV si la fonction rénale est conservée), est indiqué. Ce traitement doit également être associé à un aminoglycoside s’il s’agit d’une infection sévère, comme dans le cas de notre patiente.
L’enterococcus faecium est naturellement plus résistant aux bêtalactamines et aux aminoglycosides que l’enterococcus faecalis (tableau 1).1,3 Ces antibiotiques ne font donc pas partie du traitement empirique recommandé pour ces germes, qui doit inclure ainsi d’emblée le recours à un glycopeptide comme la vancomycine.
Cependant, depuis quelques années, des souches multirésistantes d’enterococcus faecium se sont développées, qui ont acquis de nouveaux facteurs de résistance, telle la résistance aux glycopeptides (tableau 4). Ce phénomène est bien illustré par la souche d’E. faecium «complexe clonal 17» (CC-17). Un complexe clonal est un groupe de bactéries génotypiquement assez proches pour que leur soit attribuée une origine commune. Cette souche CC-17 s’est parfaitement adaptée au milieu hospitalier en acquérant des facteurs de résistance tels que la cytolysine, molécule favorisant le lyse cellulaire ou encore l’Esp (Enterococcal surface protein) qui permet une meilleure colonisation des voies urinaires et des cathéters par la formation d’un biofilm protecteur.7 Cette souche a notamment été retrouvée dans l’épidémie qui a frappé le CHUV et l’Hôpital de Payerne en 2011.10 A ce jour, en fonction de critères génotypiques et phénotypiques leur conférant des propriétés de résistance variées (opérons), on distingue huit types de résistance acquise à la vancomycine (VanA, VanB, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM, et VanN).7 Le type de résistance VanC est intrinsèque et propre à certaines souches d’entérocoques. Les isolats VanA sont en général résistants à la vancomycine et à la téicoplanine, alors que les isolats VanB restent sensibles à la téicoplanine, ce qui représente un intérêt thérapeutique important.
La dissémination de VRE aux Etats-Unis est due à la large utilisation des céphalosporines et de la vancomycine dans les hôpitaux, et actuellement plus de 30% des infections nosocomiales à entérocoques y sont causées par des VRE.11 En Europe, il n’y a pas d’utilisation de vancomycine à large échelle mais par contre une mauvaise utilisation continue d’antibiotiques à large spectre qui sélectionnent les VRE.12 Actuellement, environ 3% des infections nosocomiales à entérocoques sont dues à des VRE et la très grande majorité sont des enterococcus faecium. La proportion des VRE isolés est très inégale dans les différents pays d’Europe ; elle varie de moins de 1% à plus de 25% dans certains pays comme l’Irlande, selon les chiffres de l’EARS-Net (Système européen de surveillance de la résistance antimicrobienne, www.ecdc.europa.eu). On assiste également à une augmentation inquiétante d’infections nosocomiales à VRE en Allemagne, avec un taux atteignant plus de 10% en 2012.13
Le traitement de ces germes se base sur le linézolide 600 mg/12 h ou la téicoplanine 400 mg/12-24 h (en cas de sensibilité et VRE de type VanB). En présence d’une endocardite, l’utilisation de daptomycine 6-9 mg/kg/24 h est proposée au vu de son effet bactéricide non retrouvé avec le linézolide. Son utilisation se base cependant sur des études rétrospectives et des rapports de cas cliniques14,15 et ne fait pas partie des recommandations officielles. L’avis d’un spécialiste en infectiologie est nécessaire.
De manière à mettre en place des mesures préventives et thérapeutiques adéquates, plusieurs sources peuvent être consultées : le site suisse de prévention des maladies nosocomiales (www.swissnoso.ch), les sites des services de prévention de l’infection des hôpitaux genevois (http://vigigerme.hug-ge.ch) ou vaudois(www.hpci.ch), ou encore le site de l’Institut de veille sanitaire français (www.invs.sante.fr). Il est tout d’abord important de reconnaître les patients à risque d’être colonisés ou infectés par un entérocoque (tableau 3) : une durée d’hospitalisation longue, le contact avec une personne porteuse, un traitement antibiotique récent, comme facteurs de risque de colonisation ; un état d’immunodéficience, la dialyse, une intervention chirurgicale, un séjour dans un service de soins intensifs, un portage du germe et un traitement antibiotique récent, comme facteurs de risque d’infection.8,16
Le dépistage est la première mesure importante. Il doit se faire chez toute personne transférée d’un établissement médical étranger ou ayant eu un contact médical à l’étranger récemment, chez les patients transférés d’une clinique ou d’un hôpital suisse, notamment de cantons dans lesquels le taux de VRE est important, et chez les individus ayant eu un contact avec une personne porteuse ou infectée par un VRE. Il faut ensuite renforcer les mesures de base afin d’éviter les transmissions, comme la désinfection des mains avec une solution hydro-alcoolique, et mettre en place des mesures spécifiques (isolement, port de gants et blouses, et nettoyage des surfaces avec un détergent/désinfectant actif, comme le Dismozon pur, par exemple). Ces mesures ont fait leurs preuves pour contrôler les épidémies.10,17–19
Les traitements antibiotiques avec des antibiotiques à large spectre (notamment les céphalosporines de troisième génération) permettent aux entérocoques de se multiplier et d’atteindre un taux critique mesurable dans les selles, ce qui augmente de façon significative les risques d’infection et de colonisation de l’environnement (peau, cathéter, surfaces mobilières, sols, points d’eau, sanitaires).20–22 La décolonisation du tube digestif a été proposée comme mesure préventive, mais elle ne semble pas être une alternative efficace pour éviter les infections, même si elle pourrait être utile pour diminuer ce taux critique et éviter la contamination de l’environnement.23
Les bactériémies à entérocoques résistant à la vancomycine sont associées à un surcroît de mortalité, de coûts et de récidives par rapport aux bactériémies sensibles à la vancomycine (VSE).23–25 Elles représentent donc un problème de santé publique majeur dont le monde médical doit se préoccuper. De plus, une crainte justifiée est de voir ces VRE transmettre leur résistance au MRSA (meticillin resistant Staphylococcus aureus) qui deviendrait alors un VRSA (vancomycin resistant S. aureus), avec les implications que l’on peut imaginer.26,27
En Suisse, la majorité des infections à entérocoques sont provoquées par un enterococcus faecalis, qui répond à un traitement simple de pénicillines. Cependant, ces germes ont su profiter de facteurs favorisants qui leur ont permis de développer des résistances et des propriétés les rendant extrêmement bien adaptés à l’environnement de nos hôpitaux et leur permettant de coloniser et infecter nos patients, tout en devenant difficiles à éradiquer. La lutte contre l’émergence et la diffusion de ces résistances passe par la diminution du recours à des traitements antibiotiques non justifiés, la détection de la présence de tels germes et la mise en place de mesures prévenant leur dissémination. En cas d’infection, un établissement du profil de résistance par des cultures et le choix d’une antibiothérapie ciblée sont à recommander.
> Un traitement empirique de céphalosporines ou de quinolones sera intrinsèquement inefficace contre les entérocoques et augmente le risque d’infection par ces germes. En cas de facteurs de risque d’infection par un entérocoque, ces antibiotiques devraient être évités
> Un entérocoque «sensible» à la pénicilline selon l’antibiogramme ne sera en général que «tolérant» aux pénicillines. Pour un effet bactéricide, en cas de suspicion d’endocardite, l’association avec un aminoglycoside sera nécessaire
> L’émergence de souches d’entérocoques résistant aux pénicillines est de plus en plus fréquente. En attendant les cultures avec antibiogramme, un traitement incluant un glycopeptide doit être envisagé en cas d’infection grave
> L’augmentation de souches d’entérocoques résistant à la vancomycine (VRE) renforce la nécessité d’une application stricte des règles d’hygiène de base, comme la désinfection des mains avec des solutions hydro-alcooliques, et la mise en place de mesures spécifiques de screening et de prévention