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Ein Protein oder Eiweiss ist ein biologisches Makromolekül, das aus einer langen Kette von Aminosäuren aufgebaut ist. Proteine finden sich in allen Zellen und verleihen nicht nur Struktur, sondern tragen als «molekulare Maschinen» wesentliche Funktionen. Die Funktion eines Proteins wird von der Zelle auf verschiedenste Weise reguliert. Äussere Signale oder interne Reize können unter anderem die Proteinstruktur verändern. Dadurch kann ein Eiweiss in eine andere Form übergehen und übt so eine bestimmte Funktion aus. Eine «falsche» Änderung der Proteinstruktur kann aber auch Krankheiten auslösen: So haben manche Proteine die Tendenz, weitere «Artgenossen» anzustecken und sich zu unauflöslichen Amyloid-Fibrillen zusammenzulagern, was zu pathologischen Veränderungen einschliesslich Zell- und Gewebeschäden führt. Beim Menschen können Amyloid-bildende Proteine die Ursache von schweren neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson oder Cystischer Fibrose sein.
Über diese Veränderungen der Proteinstruktur ist erst wenig bekannt, da es bis vor wenigen Jahren keine geeigneten Methoden zur Analyse gab. «Proteine sind faszinierende Moleküle. Sie überwachen grundlegende Funktionen in Zellen durch eine Vielzahl von komplexen Strukturen und Interaktionen. Die Entwicklung von Methoden zur Analyse von Proteinen ist anspruchsvoll und begeistert mich gleichzeitig», sagt Paola Picotti. Sie möchte komplexe proteinzentrische Prozesse besser verstehen, um damit Krankheiten wie Alzheimer oder Parkinson bekämpfen zu können. Ein Schwerpunkt der Forschergruppe um Paola Picotti ist daher die Entwicklung quantitativer Technologien zur Protein- und Proteinstrukturanalyse. Dazu erforschen Paola Picotti und ihre Gruppe Proteome. Unter Proteomen versteht man die Gesamtheit aller Proteine in einem Lebewesen, einem Gewebe, einer Zelle oder einem Zellkompartiment, unter exakt definierten Bedingungen und zu einem bestimmten Zeitpunkt. Da die Analyse veränderter Proteine bisher kaum möglich war, hat Paola Picotti ein neues Verfahren entwickelt (LiP-MS), bei dem Proteine vor der Quantifizierung zerschnitten werden. Da sich beim Schneiden intakter und veränderter Proteine andere Peptide (kurze Aminosäureketten, die aufgrund des Zerschneidens der Proteine entstehen) heranbilden, können die Forscher Proteine, bei denen die Proteinstruktur verändert ist, gezielt herausfiltern und messen. Dank der Selected-Reaction-Monitoring-(SRM)-Methode, die von Paola Picotti während ihrer Postdoc-Zeit an der ETH Zürich massgeblich mitentwickelt wurde, können so beispielsweise humane Blutproben nach diesen veränderten Proteinen durchsucht werden.
«Das momentane Hauptziel meiner Forschung ist die Nutzung der neuartigen Methode, um unser Wissen über Proteinfehler zu verbessern und Biomarker für neurodegenerative Erkrankungen wie die Parkinson-Krankheit zu finden», erklärt Paola Picotti. Folglich entwickelten die Forschenden auf der Basis ihrer neuen Methode einen Test, um spezifisch die «gesunde» und die «kranke» Struktur des Proteins Alpha-Synuclein in komplexen ungereinigten Proben wie Blut oder Rückenmarksflüssigkeit zu messen. Alpha-Synuclein gilt als Verursacher von Parkinson. Alpha-Synuclein wurde bislang nicht als Biomarker eingesetzt, da sich seine Konzentration bei der Entwicklung von Parkinson nicht ändert. «Es könnte jedoch sein, dass sich das Verhältnis der veränderten zur natürlichen Alpha-Synucleinstruktur bei der Entwicklung der Krankheit und im Laufe der Zeit verändert», vermutet die ETH-Professorin.
Die LiP-MS in Kombination mit SRM wurde im Jahr 2017 darüber hinaus von der Picotti-Gruppe angewendet, um über die Änderung von Proteinstrukturen die Proteinstabilität diverser Spezies auf einer Proteomweiten-Skala zu analysieren. Die Studien trugen dazu bei, die Determinanten der thermischen Empfindlichkeit von Proteomen verschiedenster Organismen zu ermitteln. Dabei zeigte sich, dass einige untersuchte Bakterien durch die Anpassung der DNA-Sequenz spezifischer Proteine auch hohen Temperaturen standhalten konnten. Diese Erkenntnis könnte für die biotechnologische Industrie nützlich sein: beispielsweise um Bakterien, die gewisse Chemikalien wie Ethanol erzeugen, unempfindlicher zu machen.
Paola Picotti wurde 1977 in Udine (Italien) geboren. Sie studierte pharmazeutische Chemie und Technologie an der Universität von Padua und doktorierte 2006 am CRIBI-Biotechnologiezentrum auf dem Gebiet der molekularen Mechanismen der Proteinfehlfaltung. Nach einem kurzen Forschungsaufenthalt am MATI-Exzellenzzentrum der Universität Udine im Jahr 2007 forschte sie als Marie-Curie-Postdoktorandin in der Arbeitsgruppe von Professor Ruedi Aebersold am Institut für Molekulare Systembiologie an der ETH Zürich. Dort spielte sie eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der experimentellen und rechnerischen Grundlagen gezielter Proteomtechnologien. Im Jahr 2011 wurde sie zur Assistenzprofessorin (SNFS-Professur des Schweizerischen Nationalfonds) am Institut für Biochemie des Departements Biologie der ETH Zürich berufen, wo sie eine unabhängige Forschungsgruppe gründete. Seit Oktober 2017 ist sie ausserordentliche Professorin für Molekulare Systembiologie an der ETH Zürich.