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Die Hämochromatose als mögliche Ursache eines Diabetes
Die hereditäre Hämochromatose ist eine angeborene Eisenstoffwechselstörung, die zu einer Eisenspeicherung in zahlreichen Organen – speziell Leber, Pankreas und Herz – führt. Sie ist die häufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit in unserer Bevölkerung. Nicht jede davon betroffene Person zeigt jedoch manifeste Krankheitszeichen. Erst wenn die Eisenspeicherung ein gewisses Mass überschreitet, kommt es zu krankhaften Gewebeveränderungen und Funktionsstörungen, wie beispielsweise im Pankreas zum Diabetes mellitus.
Grundlagen des Eisenstoffwechsels
Zum Verständnis der Hämochromatose sind einige Kenntnisse des Eisenstoffwechsels notwendig. Eisen ist ein lebenswichtiges Metall, das an zahlreichen Stoffwechselvorgängen, insbesondere dem Sauerstoff-Transport (Atmungskette) beteiligt ist. Anderseits hat Eisen auch eine ausgeprägte Toxizität. So verlaufen akute Eisenvergiftungen bei Kindern, die Eisentabletten eingenommen haben, oft tödlich.
Eisen gehört zu den Spurenelementen, die in kleinen Mengen für das Leben unentbehrlich sind. So beträgt der tägliche Eisenbedarf nur 1 mg (1 Tausendstelgramm) beim Mann, 2 mg bei der menstruierenden Frau, 3 mg in der Schwangerschaft. Der Gesamteisengehalt im Organismus eines erwachsenen Menschen beläuft sich auf 3–4 Gramm.
Die Eisenvorräte werden streng nach den Bedürfnissen des Organismus geregelt. Diese Regulation erfolgt am Ort der Eisenaufnahme aus der Nahrung in den Darmschleimhautzellen (Enterozyten) des Zwölffingerdarms (Duodenum) und oberen Leerdarms (Jejunum). Nahrungseisen findet sich vor allem im grünen Gemüse sowie in Fleisch und Leber; auch Hülsenfrüchte, Randen, Heidel- und Brombeeren kommen als Eisenlieferanten in Frage. Die tägliche Zufuhr sollte zwischen 10–20 mg Eisen liegen, wovon aber nur etwa 10% – also 1–2 mg – von den Enterozyten aufgenommen werden. Bei Eisenmangel, z.B. nach Blutverlusten, kann die Eisenaufnahme aus der Nahrung erhöht werden.
Nach der Aufnahme ins Zellinnere kann Eisen vorübergehend in den Enterozyten als Ferritin gespeichert werden. Im Wesentlichen aber wird das Eisen aktiv ins Blut abgegeben, wo es in ein Trägereiweiss, das Transferrin, eingebunden wird. Von der Gesamtmenge an vorhandenem Transferrin wird normalerweise nur knapp 1/3 für die Eisenbindung benötigt, während 2/3 als Transportreserve zur Verfügung stehen. Die Transferrin-Sättigung beträgt also im Normalfall unter 35%. Ein Wert über 45% muss Verdacht auf das Vorliegen einer Hämochromatose wecken.
Der grösste Teil des an Transferrin gebundenen Eisens wird für die Synthese des Hämoglobins, des Blutfarbstoffs in den roten Blutkörperchen (Erythrozyten), der kleinere Rest für den Aufbau eisenhaltiger Enzyme verwendet. 70% des Körpereisens sind in den Erythrozyten enthalten. Bei deren durchschnittlicher Lebensdauer von etwa drei Monaten beträgt die tägliche Abbau- und Synthese-Rate 8–9 g Hämoglobin, was 25 mg Eisen entspricht. 95% des beim Abbau gealterter Erythrozyten anfallenden Eisens werden dabei wieder für die Synthese junger Erythrozyten verwendet. 1 ml Blut enthält 0,5 mg Eisen. Bei einer Menstruation beträgt der Blutverlust bis 60 ml (= 30 mg Eisen).
Abbildung 2: Organbeteiligung bei hereditärer Hämochromatose.
Das nicht unmittelbar für Stoffwechselfunktionen benötigte Eisen wird als Ferritin gespeichert. Im Ferritin-Molekül liegt das Eisen im Kern und ist von einer Eiweiss-Schale umschlossen, wodurch die Zellen von der toxischen Wirkung des Eisens geschützt sind. Die Hauptvorräte an Eisen befinden sich in Leber, Milz und Knochenmark. Sobald die Eisenspeicher gesättigt sind, wird die Eisenaufnahme im Dünndarm gebremst. Die Abbildung 1 (Seite 6) vermittelt einen Überblick über den normalen Eisenstoffwechsel.
Der Eisenstoffwechsel bei Hämochromatose
Die Regulation der Eisenaufnahme im oberen Dünndarm ist bei der Hämochromatose gestört. Sie erfolgt unkontrolliert und unabhängig vom Eisenbedarf des Organismus. Auch bei vollen Eisenspeichern werden bis zu 4 mg Eisen täglich neu aufgenommen. Dadurch kommt es zu einer zunehmenden Eisenüberladung. Dieses überschüssige Eisen wird als Hämosiderin abgelagert. Hämosiderin ist ein hochmolekularer Ferritin-Komplex mit zusätzlicher Eisenbindungskapazität. Der Gesamtgehalt an Eisen beim Erwachsenen kann – an Stelle der normalen 4 g – auf 20–40 g und mehr ansteigen. Diese krankhafte Hämosiderin-Speicherung führt über die Jahre hinweg zu Gewebeschäden in den betroffenen Organen. Die Abbildung 2 gibt einen Überblick über mögliche Organschädigungen durch die pathologischen Eisenablagerungen bei hereditärer Hämochromatose.
Als gutes Mass für die Beurteilung der Speichermenge an Eisen im Körper gilt die Bestimmung des Ferritin-Gehalts im Blut.
Es gibt auch sekundäre, nicht vererbbare Formen der Eisenspeicherung. So können jahrelange Transfusionsbehandlungen z.B. bei gewissen Formen von Anämie (Blutarmut), übermässige Einnahme von Eisenpräparaten sowie chronischer Alkoholismus zur Eisenüberladung mit Folgeschäden führen.
Klinik der hereditären Hämochromatose
Die Diagnose dieser Krankheit wird leider nicht selten verpasst oder erst spät gestellt, wenn bereits Organschäden vorhanden sind. Die subjektiven Krankheitserscheinungen treten bei Männern meist in der 3. oder 4. Lebensdekade, also zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf, bei Frauen gelegentlich erst später nach der Menopause. In Abb. 3 ist die Häufigkeit der oft nicht sehr charakteristischen Symptome im Anfangsstadium dargestellt.
- Allgemeine Müdigkeit ist das am häufigsten geklagte Symptom.
- Besonders erwähnenswert sind die häufigen Gelenkbeschwerden (Arthralgien), die den Patienten oft erstmals zum Arzt und dabei nicht selten zum Rheumatologen führen. Sowohl entzündliche Gelenkreaktionen (Arthritis) als auch Knorpelschäden im Sinne der Arthrose kommen vor. Die Gelenkbeschwerden sprechen am wenigsten gut auf die später beschriebene Aderlassbehandlung an.
- Erektile Dysfunktion (Impotenz) bei jungen Männern kann ein Hinweis für das Vorliegen einer Hämochromatose sein. Sie ist oft auch mit einer verminderten Fertilität verbunden. Bei Frauen sind Amenorrhöen bekannt. Die Störungen der Genitalfunktion sind vorwiegend bedingt durch eine Verminderung der stimulierenden Hormonproduktion im Hypophysen-Vorderlappen (hypophysärer Hypogonadismus).
- Hämosiderin kann sich auch im Herzmuskel ablagern, was zu Herzrhythmusstörungen oder Herzmuskelschwäche führen kann.
- Eine eigenartige Hautbräunung mit zum Teil schmutzig-gräulichem Einschlag kommt häufig vor. Sie betrifft sowohl sonnenexponierte Stellen als oft auch die Genitalgegend, Brustwarzen, Narben und Handinnenflächen. Sie entsteht aber nicht durch Einlagerungen von Hämosiderin in der Haut, wie man vermuten möchte, sondern durch eine verstärkte Ansammlung des normalen Hautpigments Melanin in den Basalzellen der Haut. Die ursächlichen Zusammenhänge sind noch nicht eindeutig geklärt.
- Die schädigenden Eisenablagerungen in der Leber werden leider vom Patienten selbst kaum wahrgenommen. Nicht selten wird der Leberschaden erst diagnostiziert, wenn bereits eine erhebliche Fibrosierung (Bindegewebsvermehrung) bis hin zur Leberzirrhose vorliegt. Erhöhte Leberenzymwerte im Blut bei fehlender Alkohol-Anamnese sollten den Arzt an die Möglichkeit des Vorliegens einer Hämochromatose denken lassen. Gehäuft kommen in der Hämochromatose-Leber bösartige Geschwülste (Leberzell-Karzinom, Gallengang-Karzinom) vor.
- Der Diabetes bei Hämochromatose interessiert uns besonders. Als «Bronzediabetes» wird diese sekundäre Form der Zuckerkrankheit infolge der Eisenablagerungen im Pankreas benannt, wenn die Betroffenen gleichzeitig die erwähnte Hautverfärbung aufweisen. Die Diagnose wird nicht selten verpasst, wenn keine Bestimmungen von Serumeisen und Transferrin-Sättigung erfolgen. Je später die Hämochromatose erkannt und behandelt wird, umso häufiger führt sie zum Diabetes. Die Zuckerkrankheit manifestiert sich zu Beginn meist wie ein Diabetes vom Typ 2 und kann sich bei frühzeitiger Aderlassbehandlung wieder zurückbilden. Da die Leber eine zentrale Rolle im Zuckerstoffwechsel spielt, ist der Diabetes umso stärker ausgeprägt, je schwerer die gleichzeitige Leberschädigung ist. Die Behandlung unterscheidet sich – abgesehen von der absolut notwendigen parallelen Aderlass-Therapie – nicht von den bei Diabetes üblichen Massnahmen: Ernährungsbehandlung, viel Bewegung, je nach Schweregrad perorale Antidiabetika oder Insulin. Neben der endokrinen Störung der Pankreasfunktion (Insulinmangel) kann es auch zu exokrinen Funktionseinbussen (Mangel an Verdauungsenzymen) kommen, was zu Verdauungsstörungen und Bauchschmerzen führen kann.
Abbildung 3: Häufigkeit der von 2851 Patienten mit hereditärer Hämochromatose genannten Beschwerden. (McDonnel SM et al. in Am J Med 1999;106:619-624).
Die Palette der subjektiven Symptome einerseits und der nachweisbaren Schäden und des Organbefalls anderseits sind von Fall zu Fall, manchmal auch von Familie zu Familie verschieden. Dies macht die Erkennung der Hämochromatose schwierig. Im Mittel vergehen auch heute noch zehn Jahre zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und der Diagnose. Die Hämochromatose kann sich auch in sehr unterschiedlicher Intensität und Aggressivität und damit einem langsameren oder rascheren Fortschreiten (Progredienz) der Organschäden äussern. Bezüglich der Lebenserwartung sind Erkrankungen mit schwerem Leberbefall und Diabetes ungünstig.
Abbildung 4: autosomal-rezessiver Vererbungsmodus bei hereditärer Hämochromatose (hH).
Behandlung der Hämochromatose
Die Eisenübersättigung des Körpers muss soweit abgebaut werden, dass weitere Folgeschäden unterbleiben. Dies erfolgt durch wiederholte Aderlässe von 450 ml Blut. Mit jedem Aderlass können gegen 250 mg Eisen aus dem kranken Organismus entfernt werden. Anfangs müssen diese Aderlässe wöchentlich vorgenommen werden mit dem Ziel, den Ferritin-Spiegel gegen den Normbereich hin abzusenken und eine Transferrin-Sättigung unter 30% zu erreichen. Ist dieses Zwischenziel erreicht, können die zeitlichen Abstände zwischen den Aderlässen auf 2–4 Wochen, später sogar auf mehrere Monate erweitert werden.
Die Vererbung der hereditären Hämochromatose (hH)
Die hH ist die häufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit unserer Bevölkerung. Jede achte bis zehnte Person trägt in ihrem Erbgut eine entsprechende Mutation. In mindestens einer von 100 Partnerschaften sind beide Elternteile Träger einer Mutation. Ihre Kinder haben damit ein Risiko von 25%, homozygot zu sein und damit eine hH zu entwickeln (Abbildung 4).
Im «D-Journal» Nr. 159 habe ich bei der Vorstellung der Cystischen Fibrose (CF), der zweithäufigsten autosomal-rezessiven Erbkrankheit, diesen Vererbungstypus neben allgemeinen Grundlagen der Vererbung ausführlich beschrieben. Im Gegensatz zur CF, bei welcher alle homozygoten Erbträger bereits in ihrer Kindheit schwer erkranken, kommt es bei der hH erst im Erwachsenenalter und – glücklicherweise! – nicht bei allen homozygoten Erbträgern zur Ausbildung der Krankheit. Man spricht von einer unvollständigen Penetranz der Erbanlage.
Sie liegt nach heutigen Erkenntnissen zwischen 40–70%, wobei Männer etwas häufiger als Frauen erkranken.
Die häufigste Ursache der hH ist das homozygote Vorhandensein einer Mutation im Chromosom 6 an Stelle des sogenannten HFE-Gens. Diese Mutation betrifft die Lokalisation 282 dieses Gens und wird mit C282Y bezeichnet. Sie macht 90% der Krankheitsfälle aus. Daneben kommt eine seltenere Mutation mit schwächerem Krankheitspotential an der Stelle 63 des HFE-Gens mit Bezeichnung H63D vor. Die meisten Erkrankungen an hH treten bei Nachkommen auf, die von beiden Eltern die Mutation C282Y geerbt haben. Aber auch die Kombination C282Y + H63D (von je einem Elternteil) und der Genotyp H63D/
H63D können zur Manifestation einer hH führen. Selten sind auch bei heterozygotem Vorhandensein der Mutante C282Y Eisenüberladungen geringeren Grades festgestellt worden. Weitere Mutationen sind in seltenen Fällen für die Krankheit verantwortlich.
Das HFE-Gen ist seit 1996 bekannt. Seit dieser Zeit wurden verschiedene Diagnoseverfahren zur molekulargenetischen Diagnostik der hH entwickelt.
In Abbildung 5 (Seite 12) ist zur Illustration eine solche Erfassung der Mutation C282Y dargestellt.
Abbildung 5: Molekulardiagnostischer Nachweis der Mutation C282Y mittels Schmelzkurven-Analytik: blau = normaler Wildtyp (WT), grün = homozygote Form C282Y/C282Y, rot = heterozygote Form WT/C282Y.
Früherfassung der Krankheit
Eine zu späte Diagnose der hereditären Hämochromatose wirkt sich fatal für die Betroffenen aus. Daher kommt der Früherfassung eine grosse Bedeutung zu.
Es geht einerseits darum, die Familien zu erfassen, in welchen die Krankheit – vermutet oder bekannt – vorgekommen ist. Diese Sippen sollten unbedingt molekulargenetisch auf ihr Vererbungsmuster untersucht werden. Ehepartner und Geschwister von Mutationsträgern sind immer abzuklären. Bei den Kindern ist die Untersuchung dann notwendig, wenn beide Elternteile eine Mutation haben oder ein Elternteil an hH erkrankt ist. Auf diese Weise können von der hH potentiell Betroffene rechtzeitig erfasst, periodisch kontrolliert und spätestens von dem Zeitpunkt an mit Aderlässen behandelt werden, wenn die Eisenwerte im Blut anzusteigen beginnen. Noch besser ist die Empfehlung vorsorglichen Blutspendens für diese gefährdeten Personen.
Anderseits wird die Diagnose der hH in unserer Gesamtbevölkerung – in Anbetracht der Häufigkeit der Veranlagung – zu selten gestellt. Beispielsweise sollten unklare Leberbefunde, das Zusammentreffen von Diabetes und Lebererkrankung, ein «Typ-2-Diabetes» bei schlanken Personen ohne familiäre Diabetesbelastung, Gelenkbeschwerden oder sexuelle Funktionsstörungen bei jüngeren Personen uns Ärzte vermehrt an das Vorliegen einer hH denken lassen. Die Bestimmung von Serumeisen und Transferrin-Sättigung ist kostengünstig und lässt eine Eisenspeicherung nachweisen oder ausschliessen. Es wurde sogar ausgerechnet, dass eine vorsorgliche Durchführung dieser Blutbestimmungen bei allen Erwachsenen unseres Landes billiger wäre als die Übernahme der Nachfolgekosten für nur einige verpasste Erkrankungen an hH. In Norwegen wurde bereits einmal ein solches Screening bei Teilen der Bevölkerung vorgenommen.
Fremdwörter-Vokabular zum Artikel Hämochromatose<//font><//font><//font><//font>
Dr. med. Rolf Bucher