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[776] "Stemness" dans le développement et les maladies: Signalisation, reprogrammation et mécanismes des métastases. (Stemness in development and disease: Signaling, reprogramming and mechanisms of metastases.)
Le but de notre recherche est de comprendre comment la morphologie de l'organisme se développe dans l'embryon, comment elle est maintenue chez l'adulte et comment elle est déréglée dans les maladies. Il y a deux axes principaux de recherche dans le laboratoire qui se focalisent sur le rôle des protéines Gli au cours du développement et dans la maladie.
1. Développement normal
Nous cherchons à comprendre comment les facteurs de transcription à doigts de zinc Gli règlent le comportement des cellules en réponse aux signaux extracellulaires. Les protéines Gli sont des médiateurs obligatoires des signaux de la voie Hedgehog dans beaucoup de types de cellules et d'organes, mais elles peuvent également agir en aval dans d'autres voies, telles que le signal FGF dans le mesoderm embryonnaire de grenouille. La fonction globale des Gli, le code des Gli, est essentielle pour interpréter la signification des informations de signalisation. Nous avons cherché à élucider comment ces protéines dictent le destin des cellules. Ceci implique d'étudier en détail comment les rois protéines Gli agissent, mais également comment elles agissent l'une sur l'autre et avec d'autres facteurs car leurs actions dépendent du contexte.
Nous nous concentrons sur le rôle des protéines Gli dans différents aspects relatifs au développement animal. Notre travail actuel étudie le rôle des protéines Gli dans:
- les cellules souches neurales et leurs places neurogènes chez la souris et chez l'homme au stade embryonnaire et adulte
- la neurogenèse primaire dans la plaque neurale des embryons de grenouille,
- les tumeurs humaines de différents tissus, y compris le cerveau, la prostate, la peau et le sein.
Les méthodologies que nous utilisons incluent l'analyse de gain et de perte de fonction par le biais d'expérience de surexpression des ADNcs, d'interférence d'ARN avec des siARNs et des shARNs, ceci grâce au transfert de gène par des lentivirus, des souris transgéniques et bigéniques conditionnelles et des oligonucléotides antisens de type morpholino. Les systèmes que nous employons incluent la grenouille, les embryons de poulet et de souris, souris transgéniques, les vecteurs viraux, des protéines transduites et les cultures de lignées de cellules de souris et humaines, les cellules primaires et les cellules souches.
2. La maladie
Notre recherche sur la formation d'embryons précoces nous a permis d'étudier 2 types de maladies: les maladies dues à la perte de cellules, telle que que la maladie de Parkinson, et les maladies dues à l'augmentation du nombre de cellules non homéostatiques, comme le cancer.
a) Le travail sur les cellules souches et sur les précurseurs dans le cerveau suggère qu'on pourrait emplolyer la voie de signalisation Sonic Hedgehog-Gli pour stimuler la prolifération/repeuplement des cellules à partir des neurones dérivés des précurseurs sensibles. Dans cette partie nous étudions la capacité potentielle des protéines de Gli à induire le destin dopaminergique des cellules afin d'augementer de façon appropriée les populations de cellules souches.
b) Notre focalisation sur le cancer provient de notre travail initial sur l'induction des tumeurs épidermiques par expression ectopique de GLI1 et de la proposition que tous les carcinomes basocellulaires sporadiques humains dérivent de l'activation/maintien inadéquat de la voie de Hedgehog-GLI. Nous travaillons sur le rôle de cette voie de signalisation dans des cancers de la peau, du cerveau, de la prostate et du sein pour comprendre comment sa dérégulation mène au déclanchement de tumeur et pour comprendre comment il est nécessaire à son développement. Nous avons montré pour la première fois que la siganlisation soutenue de HH-GLI est nécessaire à la croissance et à la survie de tumeur, nous continuons à étudier la participation de protéines GLI dans les tumeurs humaines sporadiques, afin de développer une thérapie anticancéreuse rationnelle à large-spectre.