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L'anamnèse familiale oncologique permet d'évaluer un risque empirique de développer certaines tumeurs malignes. Cette anamnèse est essentielle aujourd'hui pour préciser l'indication au dépistage d'une prédisposition génétique au cancer. Cinq à 10% de l'ensemble des cancers résultent de prédispositions monogéniques. La plupart des gènes responsables des syndromes de cancers familiaux ont été identifiés. Il est aujourd'hui possible, à partir d'une simple prise de sang, de détecter les altérations constitutionnelles affectant ces gènes et d'identifier ainsi formellement les individus à haut risque de développer certains types de cancer. Ces personnes bénéficient de mesures de surveillance et de prévention particulières.
Au niveau cellulaire, les cancers sont des maladies génétiques puisqu'ils résultent de l'accumulation clonale de lésions dans certains gènes : gènes de suppression tumorale, proto-oncogènes, gènes impliqués dans les mécanismes assurant le maintien de l'intégrité du génome (p. ex. mécanismes de réparation de l'ADN). La grande majorité de ces altérations génétiques sont considérées comme acquises, soit des altérations somatiques, résultant d'erreurs de réplication de l'ADN ou étant induites par des agents mutagènes. Cependant, certains individus portent constitutionnellement, c'est-à-dire dans chaque cellule de leur organisme, une altération génétique conférant un risque accru de transformation maligne.1 L'importance du risque tumoral et le(s) organe(s) à risque dépendent de la fonction du gène altéré et de son expression tissulaire. La transmission possible de cette altération génétique, qui est alors héréditaire, est responsable des syndromes de cancers familiaux. On estime que 5 à 10% de l'ensemble des tumeurs malignes humaines sont des cancers survenant dans le cadre de syndromes familiaux résultant de prédispositions monogéniques au cancer associées à une pénétrance élevée.1,2 Les développements récents de la génétique moléculaire ont permis la caractérisation de la plupart des gènes responsables de ces formes héréditaires de cancer.3
Le potentiel diagnostique de la génétique prédictive en oncologie offre la possibilité, par une simple prise de sang, d'identifier les individus asymptomatiques porteurs d'une prédisposition à développer un cancer donné dans les familles à risque.4 Des recommandations spécifiques de surveillance et de prévention peuvent alors être proposées à ces personnes. Concomitamment, le dépistage génétique offre la perspective de rassurer les individus appartenant à une famille présentant un syndrome familial de cancers, mais qui sont identifiés comme non-porteurs. Ils retrouvent alors le risque oncologique de la population générale. Ces personnes peuvent être écartées de protocoles de surveillance souvent contraignants et rassurées quant à l'absence de risque de transmission de cette prédisposition à leur descendance. Compte tenu de la complexité et d'une connaissance encore incomplète de tous les mécanismes impliqués dans les prédispositions génétiques au cancer, cette médecine prédictive, avec son approche probabiliste, s'adresse en priorité à des individus ayant une histoire familiale suggestive de l'existence d'un syndrome de cancers familiaux.5
En novembre 2004, sous l'égide du National Human Genome Research Institute/National Institutes of Health et de l'Office of the Surgeon General/Department of Health and Human Services, une grande campagne (National Family History Day) a été lancée aux Etats-Unis afin de sensibiliser la population à l'importance de collecter ses propres antécédents familiaux de manière rigoureuse (cf. www.hhs.gov/familyhistory), cette information représentant un important outil pour l'évaluation de divers risques médicaux et la mise en place de mesures de prévention ou de surveillance efficaces.6
En oncologie, l'anamnèse familiale est aujourd'hui une information essentielle pour, d'une part, évaluer le risque de développer un cancer 7,8 et, d'autre part, apprécier la probabilité de l'existence d'une prédisposition génétique dans une famille donnée.9 Ainsi, le diagnostic clinique des principales formes «héréditaires» de cancer du côlon (syndrome du cancer colorectal héréditaire sans polypose) et de cancer du sein et/ou de l'ovaire est posé en fonction des antécédents oncologiques personnels et/ou familiaux.9,10 Sur le plan anamnestique, les éléments cardinaux pour évoquer un syndrome de cancers familiaux sont les suivants :
Plusieurs travaux ont évalué l'exactitude de l'anamnèse familiale oncologique et tous sont concordants.11 La notion de tumeurs malignes dans la parenté, en particulier du premier degré (père/mère, frères/surs, enfants), est remarquablement fiable. Ainsi, un antécédent familial de cancer du sein est reconnu comme une information médicale qui doit a priori être considérée comme étant valide. En effet, plusieurs études ont confirmé l'exactitude de cette information anamnestique, avec une sensibilité et une spécificité > 90%.11
En 2001, à partir des données épidémiologiques colligées dans le Registre genevois des tumeurs, un groupe de travail pluridisciplinaire s'est constitué afin de créer un registre des cancers du sein familiaux. Tous les dossiers des patientes ayant développé un cancer invasif du sein entre 1990 et 2001, et résidant dans le canton de Genève au moment de leurs diagnostics, ont été réouverts (l'anamnèse familiale est enregistrée prospectivement depuis 2000), afin de collecter les renseignements relatifs aux antécédents oncologiques familiaux. Une cohorte de 3709 patientes a ainsi été constituée et pour 3355 (90%) des données sur les antécédents familiaux ont été retrouvées. Le croisement des données du registre genevois des cancers du sein familiaux avec les données du Registre de la Population a permis de confirmer la très grande sensibilité (> 95%), spécificité (> 95%), valeurs prédictives positive et négative (>=95%) d'une anamnèse de cancer du sein chez les parents du premier et du second degré (grands-parents, oncles/tantes, neveux/nièces).12 Pour le cancer de l'ovaire, la sensibilité et la spécificité ont été évaluées à 67% et > 95%, respectivement.
Une anamnèse familiale bien conduite dans les branches maternelle et paternelle, malgré ses limites inhérentes (taille restreinte de la famille, imprécision ou inexactitude, fausse paternité) est une source d'informations fiables et précises, pierre angulaire pour I'identification des familles présentant une agrégation de cancers, et potentiellement, pour l'indication à un dépistage génétique.
Avec un risque cumulatif de 40% dans la population générale, les maladies tumorales sont des affections à haute incidence dans nos sociétés, ce qui, traduit en terme d'anamnèse familiale, implique la présence fréquente d'un ou de plusieurs parents atteints, en particulier dans les générations antérieures. En présence d'un cas de cancer, la probabilité de rencontrer une tumeur maligne chez un parent du premier degré est estimée à 29%, et à 8% si l'on ne considère que la probabilité de présenter une tumeur du même type. De multiples études ont démontré qu'une anamnèse familiale oncologique est en soi un facteur de risque indépendant de présenter diverses tumeurs malignes.13
L'anamnèse familiale va permettre de distinguer trois groupes principaux de formes familiales de cancers :
a) Les agrégations familiales de cancers (familial cancer cluster) ne sont pas bien définies cliniquement. Elles regroupent des familles avec quelques individus présentant des tumeurs malignes diagnostiquées à un âge généralement similaire à celui des cancers sporadiques survenant dans la population générale. Ces agrégations pourraient résulter de l'interaction entre plusieurs gènes de susceptibilité à faible pénétrance et/ou des facteurs environnementaux. Pour les individus appartenant à ces agrégations familiales, seule une évaluation empirique du risque est aujourd'hui accessible.
b) Les syndromes de cancers familiaux (hereditary cancer syndrome) caractérisés, sur le plan clinique, par la présence de cancers souvent de même localisation, touchant plusieurs générations, souvent bilatéraux ou multifocaux et affectant des individus à un âge précoce. L'évaluation d'un risque dite analytique est possible. Un dépistage génétique peut être envisagé pour la plupart de ces syndromes familiaux, le plus fréquemment par dépistage direct de la mutation pathogénique (tableau 1).
c) Les cancers associés à des syndromes génétiques héréditaires rares : sarcomes et neurofibromatose de type 1, hémo-lymphopathies malignes et syndrome de Bloom, ostéosarcomes et syndrome des exostoses multiples (cf. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) : http://www3.
nchi.nlm.nih.gov/Omim/).
L'évaluation du risque est basée sur des études épidémiologiques de cohortes ou de cas-contrôles comparant, soit la fréquence d'une anamnèse familiale de cancers chez des individus affectés comparée à celle d'un groupe contrôle, soit l'incidence de cancers chez des individus rapportant une anamnèse familiale positive comparée à ceux qui n'en ont pas. En règle générale, pour beaucoup de cancers d'origine épithéliale (sein, côlon, estomac, ovaire, prostate), ces études ont démontré une augmentation du risque relatif de deux à trois fois de présenter le même type de tumeur chez les parents du premier degré d'un patient affecté. L'âge au moment du diagnostic est également un facteur déterminant. Ainsi, le risque relatif de présenter un cancer du sein est multiplié par deux en présence d'une sur atteinte en âge post-ménopausique et par 3,5 à 5 si elle est atteinte avant l'âge de 45 ans.7
Les limitations méthodologiques inhérentes à ces études sont de plusieurs ordres, en particulier concernant l'impossibilité de distinguer l'influence respective des facteurs génétiques et environnementaux. L'évaluation d'un risque relatif modérément augmenté est d'utilité limitée, car son amplitude va varier en fonction du groupe contrôle choisi. Par ailleurs, cette évaluation ne correspond pas à un risque absolu, rendant son interprétation et son usage en pratique difficile chez des individus asymptomatiques.
L'évaluation d'un risque absolu en fonction de l'anamnèse familiale, soit le risque cumulatif de présenter un certain type de tumeur maligne pendant une période de temps définie, est maintenant accessible pour plusieurs cancers dont la prévalence est élevée. Il existe plusieurs modélisations mathématiques pour le cancer du sein,14 ainsi que pour le cancer du côlon. Ces résultats peuvent être plus facilement comparés à d'autres risques statistiques (probabilités de présenter une maladie cardiovasculaire, d'être victime d'un accident,...) et sont plus aisés à appréhender par la personne concernée.
Il y a aujourd'hui peu de répercussion clinique de ces évaluations. En particulier, il n'existe pas de recommandations de surveillance ou de prévention universellement préconisées pour ces individus à risque modéré. Toutefois, des recommandations ont été récemment émises pour la surveillance des personnes identifiées à risque modéré de développer un cancer colorectal 8 ou du sein15 sur la base de leurs antécédents familiaux.
Les études portant sur les polymorphismes de certains gènes impliqués dans les mécanismes d'activation ou de détoxification des carcinogènes environnementaux devraient permettre de mieux préciser le risque oncologique au sein de fractions élargies de la population.
Ces formes familiales sont caractérisées par la transmission d'une prédisposition génétique, le plus fréquemment selon un mode autosomique dominant avec une forte pénétrance, c'est-à-dire une expression phénotypique élevée. L'évaluation du risque de présenter certains cancers sur la seule base de l'anamnèse familiale peut se faire en employant des probabilités conditionnelles (théorème de Bayes), appliquées à un modèle de transmission selon MendeI (modèles de ségrégation).14 La majorité des gènes impliqués dans ces prédispositions sont aujourd'hui caractérisés ou localisés, offrant la perspective d'un dépistage génétique.3
En plus du recensement des membres de la famille présentant un cancer et de l'âge au moment du diagnostic, la connaissance de l'origine ethnique est aussi une information anamnestique de grande valeur. Des mutations dites fondatrices sont retrouvées préférentiellement dans certains groupes de population, caractérisés par un isolement géographique ou culturel. Le dépistage de diverses prédispositions sera grandement facilité en tenant compte de l'épidémiologie génétique propre à ces populations particulières. Ainsi, chez les femmes d'origine juive ashkénaze, trois mutations spécifiques constitutionnelles dans les gènes BRCA1 et BRCA2 sont impliquées dans environ 40% des cancers du sein diagnostiqués à un âge précoce. Deux mutations particulières dans le gène hMLH1 sont retrouvées dans environ 50% des syndromes du cancer colorectal héréditaire sans polypose diagnostiqué dans la population finlandaise. Ces altérations caractéristiques sont désormais recherchées en priorité dans ces populations. Une investigation moléculaire complète d'un gène n'est entreprise qu'après s'être assuré de l'absence de mutations ancestrales.
Plusieurs analyses moléculaires visant à l'identification d'une prédisposition génétique à certains cancers font déjà partie intégrante de la prise en charge médicale de certaines formes familiales.16 En Suisse, la recherche de mutations constitutionnelles dans les gènes BRCA1 et BRCA2 (syndrome du cancer du sein et/ou de l'ovaire héréditaire), hMLH1 et hMSH2 (syndrome du cancer colorectal héréditaire sans polypose), APC (polypose adénomateuse familiale), RB (rétinoblastome), RET (syndrome des néoplasies endocriniennes multiples de type 2) et TP53 (syndrome de Li-Fraumeni) font partie de la liste des analyses prises en charge par les assureurs-maladie dans le cadre de l'assurance-maladie obligatoire. Le résultat du dépistage d'altérations constitutionnelles dans ces différents gènes de prédisposition implique des recommandations spécifiques, telles des mesures de surveillance et de prévention, pour les membres de ces familles formellement identifiés à haut risque de développer certains types de cancer. Par exemple, la surveillance régulière par coloscopie des personnes identifiées comme portant une prédisposition génétique au syndrome du cancer colorectal héréditaire sans polypose a démontré son efficacité par la réduction statistiquement très significative de la mortalité liée au cancer colorectal. De même, l'identification des individus porteurs d'une mutation constitutionnelle de RET au sein de familles souffrant de néoplasies endocriniennes multiples de type 2 permet de proposer une thyroïdectomie préventive, habituellement avant l'âge adulte.
Compte tenu de la complexité et des implications inhérentes à cette approche, un dépistage génétique en oncologie ne se conçoit aujourd'hui que dans le cadre d'un conseil génétique spécialisé multidisciplinaire, encadrant strictement l'indication à l'analyse moléculaire.17 Ce processus de consultation doit permettre, d'une part, de percevoir les motivations et attentes des personnes concernées et, d'autre part, d'assurer une information rigoureuse sur les limites et implications d'un dépistage génétique (consentement informé) et sur les mesures de surveillance/prévention à disposition, ceci dans un strict respect de la confidentialité et de l'autonomie de la personne.5
A l'ère de la génétique moléculaire, les antécédents familiaux sont une information médicale essentielle, en particulier dans le domaine de l'oncologie prédictive, comme l'ont rappelé H. Lynch et A. de la Chapelle en introduction d'une récente revue sur les principaux syndromes de prédisposition génétique au cancer colorectal : «the most important step leading to the diagnosis of a hereditary cancer syndrome is the compilation of a thorough family history of cancer.»18
Si la génétique prédictive en oncologie offre des perspectives considérables dans l'approche diagnostique et thérapeutique des cancers, elle soulève aussi de multiples interrogations d'ordre éthique, légal et psychosocial. Pour faciliter l'application optimale du dépistage génétique, il est essentiel de proposer cette démarche aux personnes sélectionnées sur la base de leur histoire familiale et concernées par l'évaluation de leur risque.
Le clinicien joue un rôle important dans toutes les étapes de cette nouvelle approche médicale s'adressant à des personnes asymptomatiques. Il assure l'information et la sélection des individus concernés sur la base de leur anamnèse familiale. Puis, il est le garant de la réalisation des mesures de surveillance et de prévention préconisées chez les individus identifiés à haut risque, soit sur la base de la seule anamnèse familiale, ou en raison de l'identification d'un état de porteur d'une prédisposition génétique à développer certains cancers.