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Le syndrome métabolique (SM) associe dyslipidémie, hypertension, intolérance au glucose, état pro-inflammatoire/prothrombotique et surpoids, dont nous vous présentons une hypothèse physiopathologique émergente. Des recherches récentes ont montré que des dysfonctions mitochondriales induisent l’accumulation intracellulaire d’acylCoA et de diacylglycérol, inactivant la signalisation de l’insuline par un effet direct sur les transporteurs du glucose insulino-dépendants. Un défaut de la phosphorylation oxydative conduirait à l’insulino-résistance. Des atteintes de la fonction mitochondriale sont présentes dans le muscle, le foie, le pancréas et les vaisseaux sanguins et contribuent aux manifestations cliniques. Ces observations des atteintes mitochondriales nous montrent un lien entre la clinique et la physiopathologie du SM.
Une dyslipidémie athérogène, une hypertension artérielle, une intolérance au glucose, un état pro-inflammatoire et prothrombotique, le plus souvent chez des patients en surpoids est une association bien connue sous le terme syndrome métabolique. La description de cet ensemble de facteurs de risque cardiovasculaire fut proposée pour la première fois par Reaven, il y a vingt ans.1 Depuis lors, un très grand nombre de publications ont traité du sujet, alors même que le concept de syndrome est débattu. En effet, les critères le définissant sont composés d’éléments servant à évaluer la survenue d’un risque cardiovasculaire (le diabète, l’hypertension, etc.) et d’éléments visant à proposer une étiologie commune (la résistance à l’insuline). Cette ambivalence explique vraisemblablement la persistance de deux définitions différentes (tableau 1).
Si l’on considère l’ensemble des manifestations du syndrome métabolique, il est frappant de constater que toutes les variables retenues dans la/les définition(s) sont continues et quantitatives. Pour être utilisées, elles sont transformées en catégories (des variables discrètes) suivant des normes prédéfinies et parfois changeantes au cours du temps (le seuil de l’hypertension, la valeur de la glycémie diagnostique ou la limite du taux de HDL-cholestérol, etc.). Cette transformation, la discrétisation, en langage statistique, entraîne une perte de puissance statistique. Les changements des normes et l’absence de critères formels sur la manière de mesurer certains des paramètres (TA assise ou couchée, reproductibilité du tour de taille) génèrent quant à eux sur le plan épidémiologique des interrogations sur la valeur et la reproductibilité des associations entre les facteurs de risque cardiovasculaire.2 Enfin, l’hypothèse étiologique présentant l’insulino-résistance comme le facteur d’ancrage des manifestations cliniques est toujours plus controversée.3 Ces considérations épistémologiques et statistiques ainsi que les nombreux questionnements épidémiologiques regardant la qualité des données utilisées dans les études traitant du syndrome métabolique font réfléchir. Un consensus d’experts s’est même interrogé sur l’intérêt de poser un diagnostic qui ne représente ni une entité physiopathologique, ni un facteur de risque cardiovasculaire indépendant.4
Dans les lignes suivantes, nous allons présenter l’état des connaissances actuelles sur les dysfonctions mitochondriales et proposer une hypothèse physiopathologique qui redonne un sens. En effet, la mitochondrie est citée, par de nombreuses publications scientifiques, comme étant à la source de la résistance à l’insuline et des maladies cardiovasculaires. Cette hypothèse permet d’envisager les manifestations du syndrome métabolique comme un continuum et fournit des clés de lecture supplémentaires à la compréhension de nos traitements.
La mitochondrie est l’organelle qui permet de transformer les nutriments absorbés en une source d’énergie. Ce processus, catalysé par la chaîne respiratoire localisée au niveau de la membrane interne de la mitochondrie, comporte deux étapes : l’oxydation du NADH (nicotinamide adénine dinucléotide) et la phosphorylation oxydative. Cette dernière phase consiste à lier un phosphate à l’ADP (adénosine-diphosphate) pour obtenir l’ATP (adénosine triphosphate). La mitochondrie joue par ailleurs un rôle déterminant dans l’oxydation des acides gras et dans les programmes cellulaires conduisant à l’apoptose.5
Le rôle de la fonction mitochondriale dans la résistance à l’insuline6 et même dans la survenue d’un diabète est reconnu, depuis plusieurs années déjà.7 Des travaux portant sur le vieillissement et la résistance à l’insuline ont permis d’identifier chez la personne âgée un défaut de la phosphorylation oxydative accompagné d’une diminution de l’oxydation totale des substrats énergétiques et de la synthèse d’ATP, tant au niveau du muscle que du foie. Ce défaut entraînerait une accumulation de lipides intracellulaires (acylCoA et diacylglycérol) qui à leur tour perturberaient les voies de signalisation de l’insuline et favoriseraient l’émergence d’une insulino-résistance par un effet inhibiteur direct sur les transporteurs du glucose insulino-dépendants.8 Des données similaires ont été obtenues par le même groupe de chercheurs chez les descendants de parents diabétiques de type 2, qui présentent un risque accru de diabète.9
De plus, chez les patients obèses et diabétiques, l’activité des enzymes de l’oxydation des acides gras est diminuée par rapport à celle de patients obèses non intolérants au glucose.10 Selon certains travaux, les défauts d’oxydation des acides gras seraient dus à une diminution du nombre de mitochondries dans les tissus concernés. 11
Mais l’hypothèse d’un défaut secondaire, comme semble le montrer Asmann, est aussi envisageable. En effet, ce dernier constate qu’une glycémie élevée chez des patients diabétiques de type 2 entraîne une oxydation moins efficace des acides gras.12
L’avancement de l’âge et le style de vie influent sur les capacités oxydatives des mitochondries, vraisemblablement par des atteintes de l’ADN mitochondrial, liées à l’exposition aux radicaux libres (ROS) générés lors de la phosphorylation oxydative. L’ADN mitochondrial est dépourvu d’histone et de système de réparation alors qu’il code pour les protéines nécessaires à la phosphorylation oxydative. Il est donc plus vulnérable à la répétition des stress cellulaires. Les mitochondries disposent cependant de la possibilité de fusionner entre elles et d’échanger leur matériel génétique, créant des réseaux étendus et interconnectés de filaments mitochondriaux qui assurent un meilleur apport énergétique. Ces réseaux sont d’ailleurs particulièrement présents dans les muscles et les tissus où la demande en ATP est élevée et, par conséquent, plus exposés aux radicaux libres. Les propriétés de fission de la mitochondrie servent, quant à elles, à séparer les réseaux, à partager les mitochondries lors des divisions cellulaires et à initier l’apoptose cellulaire. La régulation de ces deux processus, fusion et fission, permet de contrôler l’homéostasie énergétique des cellules.
Depuis quelques années, la compréhension des mécanismes de régulation de la transcription a fortement progressé, notamment avec la découverte du rôle des coactivateurs, des protéines servant d’interface entre l’appareil de transcription (ARN polymérase) et les facteurs de transcription (TATA proteine). Le coactivateur PGC-1 alpha en est un exemple flagrant dans le métabolisme. Il occupe un rôle central dans la stimulation du métabolisme oxydatif mitochondrial tout en étant à son tour régulé par des stimuli provenant de l’environnement ou de facteurs hormonaux, comme les catécholamines. Activé, il favoriserait l’action de facteurs de transcription impliqués dans la réplication de l’ADN mitochondrial et la transcription de médiateurs clés de la fusion et de la biogenèse mitochondriale (figure 1), tels que la mitofusine ou le NRF (National respiratory factor).13
De multiples publications montrent des défauts dans l’expression de ces facteurs et cofacteurs de transcription associés à la présence d’une résistance à l’insuline.14 Les défauts de phosphorylation oxydative observés chez les diabétiques de type 2 seraient dus pour certains à une perte de la fonction oxydative10 et pour d’autres à une diminution de la taille des mitochondries et de leur capacité bioénergétique15 ou à une diminution du nombre total de mitochondries.16
L’apparition d’un déficit de synthèse pancréatique d’insuline conduit à l’apparition d’un diabète clinique, ce qui se produit souvent bien après l’apparition de l’insulino-résistance. Des travaux ont montré un nombre de cellules β abaissé chez les patients diabétiques de type 2 par comparaison à un groupe témoin apparenté de même insulino-résistance, suite à une accentuation de l’apoptose cellulaire. Dans le cas présent, l’apoptose interviendrait suite à une dysfonction mitochondriale et conduirait à la survenue d’un diabète.17 De surcroît, chez les diabétiques, une sécrétion inappropriée d’insuline est occasionnellement observée. Elle résulterait d’un déficit du sensing des taux de glucose, suite à des dysfonctionnements mitochondriaux, qui se traduit par des fluctuations dans la production d’ATP, le stimulus nécessaire à la sécrétion d’insuline par la cellule β.18»
Au niveau cardiaque, une diminution de l’expression des gènes de la phosphorylation oxydative est associée à une capacité aérobique abaissée,19 qui est reconnue comme un des facteurs prédictifs de la mortalité cardiovasculaire.20 Dans un modèle animal de l’insuffisance cardiaque, une diminution de PGC-1 alpha et de son contrôle positif de la mitochondriogenèse dans les myocytes contribue au développement de la cardiopathie.21
Les produits dérivés de la peroxydation des lipides membranaires, reconnus pour leur effet sur la progression de l’athérosclérose, induisent une apoptose des cellules du muscle lisse vasculaire via l’induction d’une dysfonction mitochondriale. Cette apoptose contribuerait à l’érosion et à la rupture de la plaque d’athérosclérose. En effet, la plaque est composée de cellules endothéliales apoptotiques, de cellules du muscle lisse vasculaire, de lymphocytes T et de macrophages, qui prolifèrent en fonction de la progression de l’apoptose.22 Des chercheurs ont même constaté sur un modèle in vitro de cellules aortiques humaines que l’hyperglycémie conduirait à des dysfonctions mitochondriales et, par voies de conséquence, à une apoptose.23 Enfin, les macrophages eux-mêmes s’autolysent, à force d’accumuler des LDL oxydés reconnus pour favoriser des dysfonctions mitochondriales elles-mêmes responsables d’une apoptose.24,25
Enfin, dans l’hypertension primaire, il existe aujourd’hui des données montrant que des dysfonctions mitochondriales pourraient être impliquées. Sans compter que l’angiotensinogène II est un facteur induisant la production de radicaux libres susceptibles de léser l’ADN mitochondrial.26
Tous ces exemples nous montrent que les atteintes observées dans le syndrome métabolique sont associées d’une façon ou d’une autre à des défauts de l’oxydation mitochondriale, dont l’origine reste ouverte et débattue. Les défauts génétiques intrinsèques ou acquis impliqués dans le syndrome métabolique pourraient se combiner avec des défauts de la biogenèse mitochondriale (figure 2). Par ailleurs, il n’est pas question d’une atteinte touchant un gène unique, mais d’atteintes combinées s’exprimant aussi en fonction des stimuli environnementaux.
A ce propos, il est intéressant d’observer qu’une grande partie des traitements proposés dans le syndrome métabolique participent à l’amélioration de la phosphorylation oxydative. En effet, les régimes hypocaloriques et l’activité physique sont favorables à la biogenèse mitochondriale.27 Quel que soit l’âge, que le diabète soit avéré ou non, la pratique de l’exercice physique stimule la phosphorylation oxydative.28 Il semblerait que cet effet soit médié par la prolifération des mitochondries sous-sarcolemales du muscle, la fraction mitochondriale impliquée dans l’oxydation des acides gras et la production d’énergie affectée à la pénétration de substrats énergétiques dans le muscle.29
Chez les patients obèses, la perte de poids qui améliore la résistance à l’insuline augmente la production de coactivateurs stimulant la biogenèse mitochondriale.30
Enfin, les patients traités par metformine présentent une amélioration de la phosphorylation oxydative dans le muscle. Ceux traités par les IEC et les inhibiteurs de l’ATII, sont protégés de la production de radicaux libres induite par l’angiotensine II et de leurs effets sur la fission mitochondriale, ce qui expliquerait l’amélioration de la glycémie parfois observée sans qu’elle puisse être expliquée.
La résistance à l’insuline peut être définie comme une diminution de la capacité cellulaire ou tissulaire à répondre à des taux physiologiques d’insuline. Elle est influencée par des facteurs génétiques et environnementaux comme le régime, le poids, le stress ou la pratique de l’exercice physique. L’hypothèse qui est retenue actuellement est que les dysfonctions mitochondriales conduisent à l’accumulation intracellulaire d’acylCoA et de diacylglycérol qui à leur tour inactiveraient les voies de signalisation de l’insuline via un effet inhibiteur direct sur les transporteurs du glucose insulino-dépendants (glut4). Un défaut de la phosphorylation oxydative, liée à des atteintes mitochondriales, serait donc à l’origine de l’insulino-résistance. Par ailleurs, des atteintes de la fonction mitochondriale sont retrouvées dans le foie, le muscle, le pancréas ou les vaisseaux sanguins et semblent contribuer au développement des manifestations cliniques. Toutes ces observations portent donc à penser que le rôle des mitochondries est prépondérant dans la survenue des risques cardiovasculaires observés dans le syndrome métabolique.