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L'administration thérapeutique d'immunoglobulines existe depuis 1952. De nos jours, les immunoglobulines sont utilisées dans une variété d'indications d'ordre hématologique, neurologique, néphrologique et immunologique. Le premier cas d'insuffisance rénale aiguë secondaire à un traitement d'immunoglobulines intraveineuses a été rapporté en 1987. A ce jour, la physiopathologie de l'atteinte rénale n'est toujours pas clairement établie. Le clinicien doit être attentif à la survenue de cette complication lorsque ce traitement est administré à un patient âgé, présentant une insuffisance rénale chronique préalable et/ou un diabète. La prévention de cette atteinte passe par une hydratation adéquate et un arrêt des autres traitements potentiellement néphrotoxiques. Chez les patients à risque, la dose d'immunoglobulines, la concentration de la préparation et la vitesse de perfusion devraient être modulées. En cas d'élévation de la créatininémie et/ou de diminution de la diurèse, le traitement doit être interrompu. L'insuffisance rénale aiguë est généralement réversible mais le recours à l'hémodialyse est parfois nécessaire.
Une patiente de 88 ans, connue pour une cardiopathie valvulaire et rythmique, une maladie de Parkinson et une polyarthrose, est hospitalisée en raison d'un syndrome de Lyell sur co-trimoxazole. A l'admission, on note une créatininémie à 145 µmol/l, qui se stabilise après correction volémique entre 95 et 100 µmol/l. Un traitement d'immunoglobulines par voie intraveineuse (Ig i.v.), soit Redimune® 45 g/j, est prescrit. Au 3e jour de traitement, la créatininémie s'élève à 182 mmol/l, ce qui motive l'interruption du traitement. Les autres médications sont les suivantes : imipénem 500 mg i.v. 3x/j (suspicion de bronchopneumonie basale droite), sotalol 80 mg 2x/j, ranitidine 50 mg 3x/j, KCl 40 mEq/j, acide fucidique crème et larmes artificielles. Quatre jours après l'arrêt du traitement, l'évolution est favorable au plan cutané. L'examen clinique révèle un pouls régulier à 80/min, une TA à 170/100 mmHg ; il n'y a pas de signe d'insuffisance cardiaque mais il persiste une hypoventilation basale droite. Le bilan biologique est le suivant : Na : 139 mmol/l, K : 3,8 mmol/l, Cl : 107 mmol/l, osmolalité : 293 mmol/kg H2O, urée : 9,7 mmol/l, créatinine : 115 mmol/l. Spot urinaire : Na : 71 mmol/l, K : 31 mmol/l, Cl : 67 mmol/l, osmolalité : 481 mmol/kg H2O, urée : 127 mmol/l, créatinine : 4,3 mmol/l. Bandelette urinaire : pH : 6, densité : 1014, protéines +, bilirubine +, traces de leucocytes, pas d'hémoglobine. Au sédiment urinaire, on observe en moyenne 3 GR/champ, de morphologie glomérulaire. Par la suite, les valeurs de créatinine sériques se stabiliseront entre 95 et 100 mmol/l.
Le traitement par Ig i.v. polyvalentes a été introduit il y a une trentaine d'années comme thérapie de substitution chez les patients présentant une immunodéficience primaire. Les préparations commerciales d'immunoglobulines sont des concentrés d'immunoglobulines humaines, essentiellement des IgG, préparées à partir de plasma collecté chez des donneurs humains. Ce n'est qu'à partir de 1980 que des travaux originaux ont mis en évidence que les Ig i.v. possédaient des propriétés immunomodulatrices, ainsi que la capacité de neutraliser des superantigènes bactériens et de bloquer le complément, élargissant ainsi la palette d'indications thérapeutiques. En 1981, la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis a accordé une licence d'utilisation pour six indications : l'immunodéficience primaire, le purpura thrombocytopénique idiopathique, le syndrome de Kawasaki, la transplantation de moelle osseuse chez le patient de plus de 20 ans, la leucémie lymphoïde chronique à cellules B et l'infection VIH chez l'enfant.1 Depuis lors, les Ig i.v. ont été utilisées dans beaucoup d'autres maladies hématologiques, neurologiques, néphrologiques, de médiation immunologique présumée, avec cependant un succès limité, malgré une littérature médicale abondante. Le tableau 1 résume les indications reconnues, c'est-à-dire approuvées par la FDA et/ou basées sur des études contrôlées et randomisées, et les indications possibles des Ig i.v. Ces dernières ne sont pas supportées par des preuves scientifiques mais plutôt basées sur l'opinion d'experts et/ou sur des petites séries de cas cliniques. Par conséquent, dans ces situations, les Ig i.v. ne devraient être administrées que si les autres approches thérapeutiques sont restées sans succès, sont contre-indiquées et/ou intolérables.2
Malgré leur utilisation devenue large, les effets secondaires rapportés restent relativement peu fréquents, variant de 1 à 15%. Ils comprennent de la fièvre, des frissons, des céphalées, des myalgies, une hypertension artérielle et des douleurs thoraciques. Ils sont généralement attribués à une activation du complément par des agrégats d'IgG, raison pour laquelle différents sucres ont été utilisés comme stabilisants des préparations. Chez les patients présentant un déficit en IgA, on a également rapporté des cas de réaction anaphylactique attribués au développement d'anticorps anti-IgA dirigés contre les IgA contenues dans les préparations. Pour cette raison, les préparations commerciales d'immunoglobulines disposent actuellement de très faibles concentrations d'IgA.3 Les caractéristiques des diverses préparations d'immunoglobulines disponibles en Suisse sont présentées dans le tableau 2.
L'insuffisance rénale aiguë (IRA) ne faisait pas partie des complications initialement décrites des traitements par Ig i.v. et fut rapportée pour la première fois en 1987 seulement, chez un patient présentant une cryoglobulinémie de type II avec hypogammaglobulinémie et des titres élevés de facteur rhumatoïde.1,4 Dans ce cas, les lésions histologiques observées étaient caractérisées par une obstruction des capillaires glomérulaires par des complexes cryoglobulines-facteur rhumatoïde. Depuis le début des années 90, environ 120 nouveaux cas d'IRA ont été publiés et/ou rapportés à la FDA jusqu'en 1998. Contrairement au cas initial, aucun stigmate d'une réaction immune (rash, arthralgies) n'a été identifié dans ces nouveaux cas, de telle sorte que l'IRA médiée par des mécanismes auto-immuns est restée exceptionnelle, laissant place à l'hypothèse d'une néphrotoxicité pure des Ig i.v.
A l'heure actuelle, l'incidence de cette complication n'est pas adéquatement chiffrée, mais semble être relativement rare. Sur une analyse rétrospective de 88 patients qui ont reçu 1 à 18 perfusions d'Ig i.v. (total de 650 perfusions), il n'a été observé qu'un seul cas d'IRA réversible chez un patient diabétique de 62 ans connu pour une insuffisance rénale chronique (IRC) avec protéinurie.5 Toutefois, l'incidence est probablement sous-estimée en raison d'une part de son caractère généralement réversible et d'autre part des difficultés diagnostiques liées à l'administration simultanée d'autres agents néphrotoxiques. L'incrimination des Ig i.v. comme cause d'IRA est donc généralement supportée par la chronologie des événements et ne reste admise qu'après exclusion des autres causes.
L'histoire clinique de l'IRA associée à l'administration d'Ig i.v. débute en moyenne après le 3e jour de traitement (1er-10e jour) et est souvent associée à une diminution de la diurèse. La durée moyenne de l'IRA est de 13 jours (3 jours à plus d'un mois). Le degré d'IRA varie d'une simple fluctuation de la créatininémie à l'anurie et peut nécessiter le recours à l'hémodialyse.6
La majorité des cas d'IRA sont réversibles. Dans certaines situations, la récupération n'est que partielle, voire absente, nécessitant exceptionnellement le maintien en hémodialyse. Ces situations sont généralement associées à la présence d'une IRC préalable et/ou d'importantes comorbidités affectant le pronostic rénal. Un certain nombre de facteurs de risque pour une IRA sur administration d'Ig i.v. ont été suggérés dès 1999 (tableau 3). Certains auteurs estiment que le type de préparation, la dose administrée et la vitesse de perfusion peuvent également être considérés comme des facteurs de risque causals pour la survenue d'une IRA.6,7
La physiopathologie de l'atteinte rénale liée à l'administration d'Ig i.v. n'est toujours pas clairement établie à ce jour. Par analogie au myélome, on sait de longue date que le développement d'une IRA peut survenir dans le contexte d'une gammapathie associée à la production d'immunoglobulines monoclonales ou polyclonales. Cette dernière est due à des précipitations intratubulaires de chaînes légères kappa ou lambda, ou à la déposition de complexes immuns pouvant conduire à une glomérulonéphrite. Dans certains cas, la survenue d'une réaction similaire ou d'une néphrite interstitielle a été rapportée lors d'administration d'Ig i.v.8,9
La plupart des cas rapportés dans la littérature font état de préparations d'Ig i.v. contenant du sucrose comme stabilisant, ce qui évoque le rôle pathogène potentiel de cette substance. Cependant, cette impression pourrait simplement être liée au fait que ces préparations sont les plus largement utilisées.4,9,10,11 Néanmoins, certains arguments plaident en faveur de l'hypothèse du sucrose. L'image histologique généralement retrouvée chez les patients biopsiés pour une IRA dans le contexte de l'administration d'Ig i.v. décrit un gonflement des cellules tubulaires proximales conduisant à une obstruction tubulaire, ce qui est identique à la néphrose dite osmotique observée dans la néphropathie au sucrose. Dans cette dernière, le sucrose pénètre par pinocytose dans les cellules du tubule proximal. Les vacuoles de pinocytose fusionnent ensuite avec les lysosomes cytoplasmiques pour former des phagolysosomes. Les cellules rénales ne possèdent pas de disaccharidase, l'enzyme nécessaire à la digestion du sucrose, de sorte que son accumulation conduit à un appel d'eau à l'intérieur de la cellule par effet oncotique, expliquant l'augmentation de volume des cellules et l'effet d'obstruction tubulaire. Dans le modèle expérimental animal de la néphropathie au sucrose, la chronologie des événements montre des lésions qui atteignent leur paroxysme entre 48 h et 72 h. La résolution débute après une semaine et se complète à environ deux semaines, ce qui correspond assez bien à l'évolution clinique observée chez l'homme lors de l'administration d'Ig i.v. En dehors de l'hypothèse du sucrose, d'autres mécanismes physiopathologiques ont été évoqués pour expliquer l'IRA secondaire à l'administration d'Ig i.v. On peut par exemple citer une possible atteinte ischémique qui serait due à un effet vasoconstricteur des Ig i.v. au niveau de la vascularisation rénale, à l'image des produits de contraste et du mannitol, ou simplement liée à la diminution de perfusion rénale secondaire à l'hyperviscosité induite par les préparations.9,12 Cependant, la nette prédominance des lésions au niveau du tubule proximal, moins sensible à l'ischémie que le tubule distal lors de l'administration d'Ig i.v., suggère que l'ischémie ne représente vraisemblablement pas une cause prépondérante. Enfin, il faut encore évoquer l'effet hyperoncotique des Ig i.v. elles-mêmes au niveau glomérulaire et/ou tubulaire, à l'image d'autres solutions hyperosmolaires (mannitol, dextran). La contribution de cet éventuel effet hyperoncotique dans l'atteinte rénale est difficile à évaluer.4,12 Quoi qu'il en soit, la diminution de concentration de substances oncotiquement actives tant au niveau glomérulaire que tubulaire est facile à obtenir par une préparation judicieuse du produit et une administration lente de la perfusion. En effet, la simple dilution de la préparation par un liquide hypotonique diminue nettement l'osmolalité d'une solution de Redimune® 3%. Par exemple, diluée dans du NaCl 0,9%, l'osmolalité de cette préparation est de 498 mOsm/kg H2O. Dans du glucose 5%, elle est de 444 mOsm/kg H2O et dans de l'eau pour injection, elle chute à 192 mOsm/kg H2O.11
Comme indiqué dans le tableau 2, des préparations plus récentes d'immunoglobulines contiennent du maltose (ou des concentrations basses de glucose) comme stabilisant en lieu et place du sucrose. Si l'hypothèse du sucrose est vraie, nous devrions assister à une nette régression des cas d'IRA secondaires aux Ig i.v. avec ce type de préparation. En effet, il n'existe par exemple à ce jour aucun cas décrit d'IRA associé aux Ig i.v. avec maltose. Mais naturellement, au vu de la relative rareté de cette complication, le recul n'est pas suffisant pour affirmer que ces préparations sont dépourvues d'effets toxiques. Néanmoins, il apparaît raisonnable de proposer ce type de préparation dans des situations à risque (tableau 3) ou dans des cas qui ont déjà présenté une IRA réversible après perfusion d'Ig i.v. contenant du sucrose.
L'IRA fait clairement partie des complications auxquelles le clinicien doit être attentif lors d'un traitement par immunoglobulines, particulièrement lorsqu'il s'adresse à un patient âgé, présentant une IRC préalable et/ou un diabète. Chez les patients à risque, la dose, le type de préparation, la concentration du produit dans la préparation et la vitesse de perfusion devraient être attentivement adaptés.