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Le psoriasis a longtemps été considéré comme une seule entité, comprenant la forme en plaques ainsi que les autres variantes. Les études génétiques suggèrent maintenant que certaines formes pustuleuses devraient être classées séparément. En effet, il a été démontré qu’une mutation du gène codant pour l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 36 (IL36Ra) était associée avec un psoriasis pustuleux généralisé (PPG) dans plusieurs familles tunisiennes. Cette association a par la suite été confirmée dans différentes cohortes de patients psoriasiques dans le monde. De plus, des mutations avec gain de fonction du gène CARD14 ont également été identifiées. Ceci implique la possibilité d’une approche différente pour le traitement du PPG en bloquant l’interleukine 1 bêta.
Le psoriasis est une dermatose inflammatoire, chronique et récidivante, qui touche environ 2-3% de la population caucasienne. La présentation clinique la plus fréquente est le psoriasis en plaque chronique, qui se manifeste sous la forme de plaques érythémato-squameuses monomorphes, bien délimitées, de la taille d’une paume environ, souvent localisées sur le scalp, les coudes, les genoux, la région ombilicale et sacrée. L’apparition d’un exanthème aigu avec de multiples papules kératosiques, évoluant vers de petites plaques, est caractéristique du psoriasis en gouttes. Le psoriasis inversé affecte les plis, comme les aisselles ou les plis inguinaux. Le psoriasis peut aussi atteindre tous les sites anatomiques à la fois, résultant en une érythrodermie.1 Ces formes non pustuleuses sont souvent regroupées sous le terme de psoriasis vulgaire (PV), pour les différencier des formes pustuleuses généralisées ou localisées, qui, historiquement, ont également été classées dans les manifestations du psoriasis.2 Le psoriasis pustuleux généralisé (PPG) peut être la seule manifestation du psoriasis ou être associé au PV. Les critères diagnostiques du PPG ont été définis par Umezawa et coll. et sont résumés dans le tableau 1.3 Le PPG comprend l’impétigo herpétiforme se manifestant au cours de la grossesse, ainsi que le PPG de l’enfant. Le psoriasis pustuleux localisé est souvent dénommé psoriasis pustuleux palmoplantaire, car il s’agit de la localisation la plus fréquente. Il comprend l’acrodermatite continue suppurative de Hallopeau, définie par la présence de lésions pustuleuses chroniques de la partie distale des doigts, des replis unguéaux et du lit de l’ongle (figure 1).
Le traitement du PV d’une part, et du psoriasis pustuleux d’autre part, est légèrement différent. Il existe de nombreuses modalités thérapeutiques avec un bon niveau de preuves pour le premier, et seulement quelques traitements avec un faible niveau de preuves pour le second.2 L’acitrétine est notamment considérée comme le traitement systémique de premier choix dans le psoriasis pustuleux (à l’exception du PPG de la grossesse), alors que son efficacité est considérée comme insuffisante en monothérapie pour le PV.2,4 Ceci suggère déjà une pathogenèse considérablement différente entre ces deux présentations.
L’importance des facteurs génétiques dans le psoriasis est déjà suggérée par les études de population, qui montrent que l’incidence du psoriasis est plus élevée chez les parents de premier et deuxième degrés des patients psoriasiques par rapport à la population générale.5 Par ailleurs, la fréquence de concordance chez les jumeaux monozygotes est plus de trois fois plus élevée que chez les jumeaux dizygotes.5 La génétique a probablement aussi un impact sur la sévérité de la maladie, puisque les patients avec un début précoce de la maladie (psoriasis de type I) ont plus souvent une évolution plus sévère, une anamnèse familiale positive et une association avec l’antigène des leucocytes humains (HLA)-Cw6, par rapport aux patients chez qui la maladie se développe tardivement (psoriasis de type II), qui généralement souffrent d’une forme moins sévère, ont une anamnèse familiale négative et ne présentent pas d’association avec le HLA-Cw6.6
La plupart des analyses du génome ont retrouvé l’association entre le psoriasis et un locus du chromosome 6p, qu’on appelle maintenant le locus de susceptibilité au psoriasis 1 (PSORS1), dont le HLA-Cw6 est probablement l’allèle de susceptibilité et qui est responsable de plus de 50% de l’héritabilité de la maladie.7,8 Dans l’intervalle, environ 40 gènes supplémentaires associés au psoriasis ont été identifiés. La plupart d’entre eux pointe le rôle central du système immun adaptatif ainsi que du système immun inné.9–11 L’importance des cellules T en général, et en particulier des lymphocytes Th17, est soulignée par la mise en évidence de variantes dans les gènes codant pour le récepteur de l’IL-23 et dans la région non traduite de l’IL-12B comme indicateurs de risque de psoriasis.12,13 Les études susmentionnées suggèrent que le psoriasis comprend plusieurs entités distinctes, puisque PSORS1 est fortement associé au psoriasis en gouttes, mais pas au psoriasis pustuleux palmoplantaire.14
La détection d’une mutation non-sens homozygote dans le gène IL36RN chez neuf familles tunisiennes avec un PPG autosomique récessif a été très utile dans la compréhension de la pathogenèse du psoriasis pustuleux,15 et a suscité une discussion sur la reclassification de ces manifestations.16 Le gène IL36RN code pour l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 36 (IL36Ra), une molécule soluble exprimée par les kératinocytes qui contrecarre l’effet inflammatoire des cytokines IL-36 (IL-36A, B, et C, appartenant toutes à la famille de IL-1), en se liant à leurs récepteurs et prévenant ainsi l’activation en aval de la voie de signalisation NF-κB.17 Les allèles du PPG abolissent l’effet antagoniste du IL-36Ra, de sorte que l’IL-36 induit une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires, telles que IL-1, IL-6 et IL-8. Il a été proposé de nommer la maladie résultante, un PPG sans PV coexistant, DITRA pour Deficiency of Interleukin Thirty-six-Receptor Antagonist (figure 2).15
Après identification de la première mutation de l’IL36RN, d’autres allèles de la maladie ont été identifiés dans d’autres groupes ethniques et chez les patients souffrant de psoriasis pustuleux palmoplantaire ou acrodermatite continue de Haloppeau.18 Plusieurs groupes ont étudié davantage les corrélations entre génotype et phénotype. Un des sujets communs était la corrélation entre les allèles de l’IL36RN et l’apparition d’un PV. Puisque le PPG peut être associé au PV, Li et coll. ont investigué la possibilité que les mutations de l’IL36RN puissent également être retrouvées dans le PV.19 Ils ont détecté les allèles de la maladie chez 33 patients sur 68 souffrant de PPG, mais aucun changement récessif parmi 113 cas de PV. Ces résultats ont été confirmés par Berki et coll. dans une analyse de 349 patients avec une anamnèse familiale de PV.20 Sugiura et coll. ont comparé la prévalence des mutations de l’IL36RN chez les patients souffrant de PPG et PV (n = 20) par rapport à ceux présentant un PPG seul (n = 11).21 Cette étude a mis en évidence des mutations de l’IL36RN chez la majorité des patients avec PPG seul (9/11), mais seulement 2 patients sur 20 avec PPG et PV. Une même tendance a été observée par Korber et coll., qui ont trouvé des mutations récessives de l’IL36RN chez 6/13 patients avec PPG seul et seulement 1/6 patients avec PPG et PV.22 Dans l’ensemble, ces résultats indiquent que la perte de fonction de l’IL36RN ne contribue pas à la pathogenèse du PV. En combinaison avec le fait que le HLA-Cw6, le complexe majeur d’histocompatibilité pour le PV, n’a pas été associé avec le PPG (voir précédemment), on peut conclure que le PPG et le PV sont deux entités d’étiologie distincte plutôt qu’une variante d’une même maladie.
Il est intéressant de noter qu’une mutation touchant un autre gène de la voie NF-κB, qui pourrait être un important facteur prédisposant pour le PPG,23 a récemment été décrite. Le gène atteint code pour un membre de la famille du domaine de recrutement des caspases 14 (CARD14), qui participe à l’assemblage des protéines en complexes dans la voie de signalisation NF-κB (figure 3).24 Cette mutation particulière a néanmoins été retrouvée uniquement chez les patients avec un PPG et un PV, mais pas chez les patients souffrant d’un PPG seul, suggérant que le profil génétique du PPG avec PV diffère de celui du PPG seul.25
Le résultat des études génétiques susmentionnées indique que l’étiologie du PPG est différente de celle du PV (figure 4). C’est pourquoi, il n’est pas étonnant que les stratégies thérapeutiques, dont l’efficacité a été démontrée pour le PV, soient d’une efficacité limitée dans le PPG. L’identification des mutations de l’IL36RN chez les patients atteints de PPG a mis en évidence le potentiel pathogénique des cytokines IL-36. Puisqu’elles appartiennent à la famille des cytokines IL-1, plusieurs groupes ont étudié l’utilisation thérapeutique des antagonistes de l’IL-1. Deux cas ont été rapportés, démontrant l’utilisation avec succès de l’anakinra, un antagoniste du récepteur de l’IL-1 ; l’un de ces patients était un enfant de six mois.26,27 Les deux patients ont préalablement été testés pour la mutation du gène IL36RN, pour s’assurer qu’ils souffraient d’un DITRA. Les mutations de l’IL36RN représentent une minorité des cas de PPG,16 c’est pourquoi, il est important d’établir si les cas ne présentant pas de mutation sur ce gène sont également causés par des mutations qui affectent la signalisation de IL-1.
Il est intéressant de constater que les patients homozygotes, pour des allèles dont la pathogénicité dans la maladie a été prouvée, développent les symptômes de la maladie seulement après l’âge de 65 ans.18,21 Cela soutient la notion que les mutations de l’IL36RN causent la maladie uniquement en présence d’agents environnementaux spécifiques. L’identification de ces facteurs pourrait nous aider à développer des stratégies permettant de prévenir les poussées récurrentes de PPG.