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La goutte doit être considérée comme une maladie systémique et chronique avec des séquelles potentiellement sévères. L'hyperuricémie est probablement un facteur de risque indépendant pour les maladies cardiovasculaires, en tout cas chez les individus à haut risque. Néanmoins, les données actuelles ne justifient pour l'instant pas encore de traitement de l'hyperuricémie asymptomatique. Finalement, si l'allopurinol reste l'unique traitement de fond actuellement disponible en Suisse, de nouvelles molécules sont en cours d'évaluation, comme le febuxostat et l'uricase pégylée.
Il peut paraître paradoxal de choisir pour sujet des acquisitions thérapeutiques une maladie décrite depuis Hippocrate et pour laquelle les traitements médicamenteux à disposition sont de plus en plus restreints. Néanmoins, il est important de poser un regard neuf sur la goutte, son traitement et sa prise en charge à la faveur des nouvelles données disponibles.
La goutte est l'arthrite inflammatoire la plus fréquente chez l'homme après l'âge de quarante ans. Aussi bien son incidence que sa prévalence ont plus que doublé durant les trente dernières années.1 Cette augmentation est certainement liée à l'accroissement de l'obésité et du syndrome métabolique, probablement suite à l'effet stimulant de l'insuline sur la réabsorption de l'acide urique dans le tubule proximal.
Bien que classiquement divisée pour une raison pédagogique en quatre stades distincts allant de l'hyperuricémie asymptomatique à la goutte tophacée, la goutte est un continuum entre ces différents stades ayant tous comme dénominateur commun l'hyperuricémie. La goutte est en fait une maladie systémique et chronique.
Ce caractère chronique est la conséquence de l'hyperuricémie incontrôlée et de l'accumulation de dépôts d'urates avec le temps. Le dernier stade, la goutte tophacée, se manifeste par une arthrite polyarticulaire chronique et déformante, associée à des dépôts d'urates plus ou moins ubiquitaires et éventuellement à une atteinte rénale surajoutée. Toutefois, il est important pour le clinicien de reconnaître que le stade de la crise aiguë et celui des intervalles libres asymptomatiques entre les crises ne représentent que des facettes de la même maladie, avec une hyperuricémie persistante et la poursuite des dépôts de cristaux dans les tissus.
Même le premier stade de l'hyperuricémie asymptomatique, caractérisé par un taux élevé d'urates sanguins sans manifestation clinique, est en soi déjà pathologique. Durant cette période, l'hyperuricémie peut entraîner la formation de cristaux d'urates qui se déposent silencieusement dans l'organisme. Cependant, l'hyperuricémie peut persister pendant des mois ou des années avant la première manifestation clinique et certains patients ne développent même jamais de goutte symptomatique. On ne propose donc pas actuellement de traitement dans cette phase, attitude qui pourrait néanmoins changer dans les années à venir vu les nouvelles données sur l'hyperuricémie et les maladies cardiovasculaires.
L'hyperuricémie est clairement liée au syndrome métabolique et à l'hypertension. On retrouve un syndrome métabolique chez près de 76% des patients avec arthrite goutteuse et l'association entre hypertension et hyperuricémie a été décrite en 1966 déjà. La moitié des patients hypertendus non traités ont une hyperuricémie, anomalie qui peut précéder l'hypertension et est corrélée avec les valeurs de tension artérielle chez les patients atteints d'hypertension primaire.1 La question est de savoir si l'hyperuricémie représente en soi un facteur de risque indépendant.
Du fait de ces associations importantes avec des facteurs de risque reconnus, les études épidémiologiques des années 1980-1990 n'ont pas pu déterminer si l'hyperuricémie constituait vraiment un facteur de risque cardiovasculaire indépendant. Une revue récente de vingt et une études de cohorte publiées entre 1998 et 2004 semble démontrer que l'uricémie élevée est probablement un facteur de risque indépendant pour les maladies cardiovasculaires chez les patients à haut risque, mais pas chez les individus en bonne santé.2 De même, l'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension), regroupant 9000 sujets avec hypertension et hypertrophie ventriculaire gauche, a démontré la supériorité du losartan sur l'aténolol pour la réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires.3 Vingt-neuf pour cent des effets bénéfiques ont été attribués à la diminution de l'uricémie observée sous losartan. Celui-ci a la particularité d'être un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II qui interfère avec la réabsorption d'acide urique dans le tubule proximal et abaisse de ce fait l'uricémie. Toutefois, il est important de rappeler qu'aucune étude randomisée contrôlée n'a été effectuée pour évaluer les effets cardioprotecteurs potentiels d'un inhibiteur de la xanthine-oxydase. En l'état actuel des connaissances et vu les effets secondaires potentiels de l'allopurinol, on ne devrait donc toujours pas traiter une hyperuricémie asymptomatique.
Finalement, des études animales récentes ont souligné ce lien possible entre hyperuricémie et hypertension. L'être humain est le seul mammifère, avec certains grands singes, à présenter des taux sériques significatifs d'acide urique suite à une mutation de l'uricase, une enzyme qui catalyse l'oxydation de l'acide urique en allantoïne. L'hypothèse modérément convaincante qui a prévalu jusqu'à aujourd'hui est que cette mutation, en engendrant une augmentation des taux d'acide urique, a joué un rôle sélectif chez l'homme préhistorique par ses propriétés anti-oxydatives. Des études récentes chez le rat ont démontré qu'une hyperuricémie modérée permet aux reins de maintenir la pression sanguine dans des conditions de déplétion en sel, hypothèse sélective plus séduisante.4 Ce bénéfice a néanmoins un prix, ces rats développant une hypertension de type essentiel sous diète normosalée.
Il n'y a pas vraiment de nouveauté disponible. Les AINS, la colchicine et les stéroïdes restent les traitements de la crise de goutte aiguë, le choix se faisant avant tout en fonction des contre-indications présentées par le patient. En cas d'indication à un traitement de fond (deux à trois crises de goutte aiguës en un à deux ans, tophus, lithiase rénale ou érosion osseuse), seul l'allopurinol, un inhibiteur de la xanthine-oxydase, reste à disposition. En effet, la benzbromarone (Desuric®) a été retirée du marché en 2003 en raison de cas d'hépatites fatales et le probénécide, un autre uricosurique, n'est plus disponible qu'à titre compassionnel et n'est pas remboursé par l'assurance de base.
Toutefois, certains patients ne répondent pas ou sont intolérants à l'allopurinol, en particulier en raison d'effets secondaires cutanés. Un régime et le losartan ne permettent de diminuer l'uricémie que d'environ 15% et restent donc des alternatives limitées. Heureusement, de nouveaux traitements devraient bientôt être disponibles.
Le febuxostat est un nouvel inhibiteur sélectif non purinique de la xanthine-oxydase s'administrant par voie orale. Contrairement à l'allopurinol, le febuxostat inhibe de manière sélective la xanthine-oxydase, sans effets sur les autres enzymes du métabolisme des purines et des pyrimidines. Etant métabolisé primairement par le foie, il peut aussi être administré aux patients en insuffisance rénale sans adaptation du dosage. L'ajustement des doses n'est néanmoins pas nécessaire en cas de dysfonction hépatique légère à modérée. Des études in vitro ont montré que cette molécule est un puissant ligand et inhibiteur de la xanthine-oxydase et qu'elle produit une diminution significative et dose-dépendante du taux d'acide urique.
Une étude randomisée contrôlée de phase II, évaluant l'efficacité et la sécurité du febuxostat chez 153 patients goutteux, a été publiée en 2005.5 L'évaluation primaire était la proportion de patients atteignant une uricémie inférieure à 530 mmol/l au 28e jour du traitement, objectif atteint chez aucun des patients sous placebo, mais chez 56%, 76% et 94% des patients prenant respectivement 40 mg, 80 mg et 120 mg de febuxostat. L'incidence des effets secondaires (douleurs abdominales, diarrhées et perturbation des tests hépatiques) était identique dans les quatre groupes. Deux autres études ouvertes de phase II ont démontré l'efficacité, la tolérance et la sécurité sur deux ans du febuxostat chez des patients goutteux.6,7 A noter que l'une des études a été conduite chez des patients intolérants à l'allopurinol.7 Finalement, le febuxostat à 80 ou 120 mg par jour a été comparé à la dose standard de 300 mg d'allopurinol dans une étude de phase III regroupant 760 patients souffrant de goutte avec une uricémie M 707 mmol/l.8 Un nombre significativement plus grand de patients traités par febuxostat, indépendamment de la dose, ont obtenu et maintenu une uricémie inférieure à 530 mmol/l.
L'hyperuricémie résultant d'une mutation de l'uricase, le recours à cette enzyme apparaît comme une solution simple et élégante. L'uricase catalyse l'oxydation de l'acide urique en allantoïne qui est cinq à dix fois plus soluble que l'acide urique et, de ce fait, rapidement excrétée par les reins. Une uricase native, purifiée à partir de l'Aspergillus flavus et utilisée pendant des années de manière occasionnelle dans la goutte tophacée, n'est plus disponible.9 Cette préparation enzymatique était très antigénique et des administrations répétées pouvaient induire des réactions allergiques sévères, allant jusqu'au choc anaphylactique.
L'uricase a été remplacée par la rasburicase (Fasturtec®), une urate-oxydase recombinante exprimée dans Saccharomyces cerevisiae. La rasburicase provoque moins de réactions allergiques, mais peut être responsable d'une hémolyse et d'une méthémoglobinémie chez les patients présentant une déficience en glucose-6-phosphate-déshydrogénase. En Suisse, la rasburicase n'est enregistrée que pour la prophylaxie et le traitement du syndrome de lyse tumorale chez les patients atteints de leucémies aiguës et de lymphomes malins non hodgkiniens à charge tumorale élevée. Elle est plus efficace que l'allopurinol dans le traitement du syndrome de lyse tumorale et diminue rapidement l'uricémie.10 En raison de son antigénicité, les patients ne devraient recevoir qu'un seul cycle de traitement (rasburicase 0,20 mg/kg/j pendant cinq jours en perfusion intraveineuse). Vu son coût extrêmement élevé, la nécessité d'une administration intraveineuse, le risque de réactions allergiques et surtout l'absence de schéma de traitement validé, la rasburicase ne constitue pas un traitement accepté de la goutte tophacée. Cependant, son utilisation peut être envisagée chez des patients souffrant d'une goutte tophacée extrêmement sévère, avec une contre-indication ou une réponse insuffisante aux autres traitements. Nous l'avons utilisée avec succès dans quelques cas bien particuliers. Vogt a rapporté un cas d'utilisation chez une transplantée rénale souffrant d'une goutte tophacée sévère et intolérante à l'allopurinol.11 L'administration de rasburicase bimensuelle pendant six mois, puis mensuelle pendant trois ans a permis un bon contrôle de la maladie avec disparition des tophus, sans récidive de crise de goutte, et surtout avec une récupération de la capacité fonctionnelle.
Pour terminer, l'attachement covalent de polyéthylène glycol à des protéines thérapeutiques a pour résultats la diminution de leur antigénicité et la prolongation de leur demi-vie circulante. Cette technologie a été récemment appliquée à une uricase de Candida utilis exprimée dans Escherichia coli.12 La sécurité et l'efficacité de cette molécule ont été démontrées dans un petit collectif de patients atteints de goutte dans le cadre d'une étude de phase I, les études de phase II étant en cours.13
La goutte est une maladie systémique et chronique dont l'incidence est en constante augmentation. Si l'on ne traite pas encore l'hyperuricémie asymptomatique, un traitement efficace et chronique de l'hyperuricémie devrait être instauré dès que la maladie se déclare par quelques crises répétées, afin d'éviter des séquelles potentiellement sévères. L'allopurinol reste le seul agent hypo-uricémiant enregistré, mais de nouvelles thérapeutiques devraient prochainement être disponibles.