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Il est anticipé que près d'un enfant sur trois, né en 2000 aux Etats-Unis, risque de développer un diabète durant son existence. En Suisse, l'étude CoLaus a dévoilé que près de 30% de la population souffrent d'un déséquilibre de l'homéostasie du glucose et que la proportion de jeunes adultes présentant une obésité a doublé en 2005 par rapport à 1992. Cette revue, non exhaustive, décrit les facteurs de risque cliniques et biologiques susceptibles d'identifier les individus menacés de développer un diabète, ainsi que les principales études d'intervention qui ont démontré un bénéfice dans la prévention de la survenue d'un diabète. Si les modifications d'hygiène de vie doivent être recommandées en priorité, l'impact d'une intervention pharmacologique (antidiabétiques oraux, antihypertenseurs et hypolipémiants) est plus controversé.
Le risque de développer durant une existence un diabète pour un enfant né en 2000 aux Etats-Unis est actuellement évalué à 33% pour un garçon et à plus de 38% pour une fille.1 Ces prédictions alarmantes ont suscité de multiples réactions et certains auteurs évoquent une possible réduction de l'espérance de vie pour les Américains dans le siècle à venir. En Suisse, la prévalence et l'incidence des anomalies de l'homéostasie du glucose sont peu connues. Récemment, une étude populationnelle sous forme d'une cohorte représentative des habitants de la ville de Lausanne, intitulée CoLaus, a révélé quelques chiffres inquiétants. Approximativement 30% de la population lausannoise présentent une glycémie à jeun anormale et environ 7% des participants sont diabétiques. L'excès pondéral et l'obésité sont très prévalents avec une augmentation marquée de l'excès pondéral chez les jeunes adultes en comparaison à il y a une dizaine d'années. Plus que jamais, toute modification visant à réduire la survenue du diabète doit être anticipée très précocement et soutenue par les pouvoirs publics, la communauté médicale et probablement l'industrie agroalimentaire.
De manière simplifiée, l'évolution de la normalité vers un déséquilibre de l'homéostasie du glucose (prédiabète) jusqu'au diabète établi est résumée sur la figure 1. Une insulinorésistance s'instaure précocement, associée à une hypersécrétion d'insuline compensatrice. A ce stade, il n'y a pas d'anomalie de la glycémie. Plus tardivement apparaît une intolérance au glucose lorsque l'hyperinsulinémie est insuffisante pour compenser l'état d'insulinorésistance. L'évaluation du risque de développer un diabète a été établie sur l'observation de cohortes suivies prospectivement à travers le monde. Quelques facteurs de risque sont résumés dans tableau 1 et comprennent entre autres le poids corporel, la glycémie à jeun, le profil lipidique, l'anamnèse familiale et la perturbation des tests hépatiques. De nouveaux facteurs de risque sont évoqués comme des taux élevés de CRP ultrasensible, le tabagisme et la dépression. La dépression est reconnue comme un facteur de risque du développement d'un diabète. Plusieurs raisons sont évoquées pour expliquer cette association : une sédentarité accrue, des habitudes alimentaires différentes, un tabagisme plus fréquent chez les sujets dépressifs, voire une relation génétique entre dépression et diabète.2 L'ensemble de ces facteurs ne prédit toujours pas le risque «individuel» de développer un diabète. Quelques scores prédictifs on été développés, mais ces outils restent peu utilisés en clinique.3 La constellation d'un BMI élevé, d'une glycémie à jeun anormale et d'une anamnèse familiale positive sont probablement d'excellents prédicteurs du risque de développer un diabète chez un individu donné.
Le moment optimal pour une intervention devrait être le plus précoce possible, en particulier avant l'apparition d'une intolérance au glucose (point A de la figure 1). Il s'agit idéalement d'intervenir dans la période où s'instaure l'insulinorésistance et tenter de renverser cette tendance par des modifications de l'hygiène de vie. Malheureusement, la grande majorité des études interventionnelles ont été effectuées à un stade tardif de l'évolution de la maladie, au moment où l'intolérance au glucose était déjà présente (point B de la figure 1). Pour cette raison l'identification d'individus à risque, avec une insulinorésistance associée à une obésité, un taux de triglycérides élevé, une perturbation des tests hépatiques et/ou un taux d'acide urique élevé est probablement plus sensible que l'attente de la survenue d'une glycémie à jeun anormale pour débuter une intervention agressive dans le but de prévenir la survenue d'un diabète.
Une activité physique régulière est probablement une des mesures les plus clairement démontrées pour la prévention du diabète. La «Nurse Health Study» a démontré, dans un large collectif d'infirmières américaines suivies sur quinze ans, que le risque de développer un diabète est significativement plus bas chez les individus ayant une activité physique plus intense. Plus spécifiquement dans une étude d'intervention, Davey Smith et coll. ont analysé l'impact d'une intervention non pharmacologique sur le risque de développer un diabète.4 Une intervention associant un régime et de l'exercice physique soutenu a conduit dans la population générale à une diminution de 18% de l'incidence de nouveaux cas de diabète sur six ans par rapport au groupe contrôle. Chez les sujets présentant déjà une intolérance au glucose, donc à haut risque de développer un diabète, les bénéfices d'une intervention par modification du mode de vie sont encore plus importants. En particulier, les études de Da Qing en Chine et la «Diabetes Prevention Program» (DPP) ont montré un impact remarquable d'une approche non pharmacologique sur la réduction du risque de développer un diabète.5-7 Dans ces études tous les participants étaient à haut risque de développer un diabète (présence d'une intolérance au glucose et/ou anamnèse familiale positive) soit environ 7 à 10% annuellement. Avec intervention, la réduction du risque de développer un diabète était de 58% et le number needed to treat (NNT) très favorable puisque pour l'étude DPP, il suffit d'induire une modification du style de vie chez sept patients pendant trois ans pour éviter la survenue d'un diabète. Pour rappel, les modifications proposées sont :
1. assurer une perte pondérale d'environ 5 à 7% du poids corporel ;
2. diminuer l'apport des graisses dans l'alimentation à moins des 30% des calories totales ;
3. assurer une diminution de l'apport des graisses saturées (moins de 10% des calories totales) ;
4. augmenter l'apport de fibres alimentaires (plus de 15 g/ 1000 Kcal) ;
5. assurer une activité physique modérée, à savoir au minimum 30 minutes par jour d'activité physique.
L'étude DPP a même montré que si quatre de ces cinq objectifs étaient atteints, aucun nouveau cas de diabète était observé sur la durée de l'étude. Ces chiffres sont remarquables et doivent être rappelés à chaque instant aux partenaires de soins et constituer un objectif de santé publique, voire politique.
Basées sur les études à disposition, les mesures pharmacologiques ont actuellement une place tardive dans les mesures de prévention. L'indication à une éventuelle prescription médicamenteuse pour prévenir l'apparition d'un diabète doit être évaluée avec précaution et de façon individualisée.8 En effet, le rapport coût-efficacité, le nombre de patients à traiter pour prévenir la survenue d'un diabète et surtout l'anticipation d'éventuels effets secondaires doivent être intégrés dans notre algorithme décisionnel. Rappelons aussi, qu'à notre connaissance, aucune des substances pharmacologiques étudiées ne possède l'indication de SwissMedic pour le traitement de la prévention du diabète.
Le tableau 2 résume les résultats des études qui ont évalué un traitement antidiabétique oral dans la prévention du diabète. En résumé, l'étude DPP a étudié l'impact d'un traitement de metformine chez environ 3200 patients ayant un prédiabète.5,6 Quatorze patients doivent être traités pendant trois ans pour prévenir la survenue d'un nouveau cas de diabète et la réduction du risque relatif est approximativement de 31% par rapport au groupe contrôle. Le bénéfice est donc plus limité que les modifications d'hygiène de vie et que l'activité physique, mais reste significatif. De manière critique, le gain d'un traitement de metformine a été évalué récemment dans une étude coût-efficacité.9 Cette étude a relevé qu'un traitement de metformine permet de retarder la survenue d'un diabète d'approximativement 3,4 années par rapport au groupe contrôle sans intervention. Toutefois, ce délai était largement inférieur aux 11,1 années de retard de survenue d'un diabète dans le groupe soumis à une activité physique soutenue et à des modifications d'hygiène de vie. Projetée sur une vie entière, l'étude évoque une réduction de 8% de la survenue d'un diabète sous traitement de metformine chez des patients intolérants au glucose, alors que cette réduction avoisine 20% avec les modifications d'hygiène de vie. En terme de coût-efficacité et dans des contextes américains pas nécessairement transposables en Europe, ces auteurs ont conclu qu'une intervention par antidiabétique oral dans la prévention du diabète avait un impact positif à condition de le débuter avant 65 ans, mais que ce bénéfice était perdu, sur le plan coût-efficacité, au-delà de cette limite d'âge. Il va de soi qu'une intervention par modification de l'hygiène de vie était positive dans toutes les classes d'âge.
L'acarbose et l'orlistat ont démontré leur efficacité dans la prévention du diabète. En particulier chez des patients obèses souffrant d'une intolérance au glucose, l'effet d'un traitement par orlistat peut être quantifié par un NNT de dix patients à traiter pendant quatre ans pour prévenir la survenue d'un diabète. Un rôle des glitazones a été initialement étudié chez des femmes ayant souffert d'un diabète gestationnel (Etude TRIPOD : Troglitazone in the prevention of diabetes study). Cette molécule a été retirée du marché pour des raisons d'hépato-toxicité, et les conclusions de l'étude sont limitées, mais dévoilent une réduction d'environ 55% de la survenue d'un diabète en cas d'intolérance au glucose. Très récemment, l'étude DREAM (Diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication) a évalué l'impact d'un traitement pendant trois ans par la rosiglitazone chez 2365 patients souffrant d'un prédiabète.10 Cette étude a montré une réduction du risque relatif de développer un diabète d'environ 60%, semblable aux effets obtenus par des modifications d'hygiène de vie. Approximativement sept patients intolérants au glucose doivent être traités pendant trois ans pour prévenir la survenue d'un diabète. Ces chiffres sont assez impressionnants et le bénéfice est particulièrement marqué chez les patients très obèses ou ayant un périmètre abdominal supérieur à 103 cm. Les effets secondaires du traitement comprennent une prise pondérale vraisemblablement liée à une rétention hydrosodée ainsi qu'une augmentation du nombre de cas de décompensation cardiaque. L'amélioration de l'insulino-sensibilité par le traitement de rosiglitazone s'est également traduite par une amélioration de la perturbation des tests hépatiques, souvent observée en présence d'une stéatose ou d'une stéato-hépatite (NASH) chez le patient obèse. Nous manquons encore de recul pour intégrer la place de la rosiglitazone dans son utilisation en prévention de la survenue d'un diabète. L'étude n'a pas confirmé une réduction de la mortalité sous traitement, probablement en raison d'une durée de suivi relativement courte. A l'arrêt du traitement, il sera important d'évaluer le devenir des patients ayant pris le traitement de glitazone. En effet, l'étude DPP avait révélé qu'après l'arrêt de la prise de metformine, tous les patients souffrant d'une intolérance contrôlée ont vu leur glycémie rapidement augmenter. Ceci signifie qu'un traitement de prévention en cas de prédiabète, en l'occurrence la metformine, ne peut être arrêté et devrait probablement être pris à vie. En ce qui concerne la rosiglitazone, cette information est encore manquante ainsi que des études de rapport coût-efficacité.
Plusieurs mécanismes physiopathologiques sont susceptibles d'expliquer un rôle positif du blocage du système rénine-angiotensine (SRA) sur la prévention de la survenue d'un diabète.11 1). Il est par exemple établi que l'hypokaliémie réduit l'insulino-sécrétion induite par le glucose et à l'inverse que la normokaliémie permet d'assurer une dépolarisation adéquate de la cellule b pancréatique. Il est possible que par leur effet de diminuer la kaliémie, les diurétiques thiazidiques induisent une «hyperpolarisation» de la cellule b et par conséquent une réduction de la sécrétion d'insuline. Ce phénomène pourrait expliquer une partie de leur profil métabolique défavorable. L'inhibition du SRA pourrait avoir un effet favorable en augmentant la kaliémie. 2) L'angiotensine II joue également un rôle dans le contrôle de la perfusion de l'îlot de Langerhans. Le blocage du SRA a démontré les effets bénéfiques sur l'insulino-sécrétion par le glucose dans les modèles expérimentaux et chez des volontaires sains. 3) Certains travaux ont également démontré un rôle bénéfique du blocage du SRA dans la disponibilité accrue de l'insuline au niveau des tissus insulino-sensibles et de la réduction du tonus du système nerveux sympathique. 4) En dernier lieu, l'angiotensine II semble avoir un effet délétère sur la différenciation adipocytaire. Le blocage du SRA entraînerait une différenciation adipocytaire accrue et une sécrétion d'adipocytokines améliorant la sensibilité de l'insuline.
Dans ce contexte, de nombreuses études ont démontré un effet bénéfique de prévention de la survenue d'un diabète en bloquant le SRA avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou les sartans. Ces études sont résumées dans le tableau 3. Ces données doivent être interprétées avec précaution dans la mesure où la prévention du diabète n'était pas un objectif primaire et que certains essais ont comparé un bloqueur du SRA avec des médicaments ayant potentiellement un effet diabétogène comme les diurétiques ou les bêta-bloquants. Dans l'ensemble, la réduction du risque relatif de développer un diabète sous traitement bloquant le SRA est d'environ 20% et est comparable dans toutes les études mentionnées. La contribution du blocage du SRA dans la prévention du diabète a été spécifiquement examinée dans un des bras de l'étude DREAM publiée récemment.10 Cette étude a examiné l'effet du ramipril contre placebo chez les patients souffrant d'une intolérance au glucose. Sur les trois années d'observation, il n'y avait pas de réduction de survenue du diabète dans le groupe traité. Une tendance à la réduction des glycémies a été observée et on peut évoquer que la durée de l'étude était trop courte pour démontrer un impact significatif sur cet objectif primaire. Le résultat de cette étude reste toutefois perturbant à la lumière de toutes les observations plutôt positives sur la prévention de la survenue du diabète. DREAM a posé spécifiquement la question de la prévention du diabète, ce que n'avaient pas fait toutes les autres recherches et il est vrai que les patients identifiés ne présentaient pas un haut risque cardiovasculaire contrairement à ceux intégrés dans les études précédentes.
Il existe plusieurs mécanismes physiopathologiques susceptibles d'expliquer l'effet délétère d'une dyslipidémie dans la survenue d'un diabète. Une dyslipidémie sévère peut altérer l'insulino-sensibilité, mais également la sécrétion d'insuline. En effet, une dyslipidémie est souvent associée à un stress oxydatif accru qui a un effet délétère sur l'insulino-sécrétion et la sensibilité à l'insuline. Les particules de HDL-cholestérol jouent un rôle non seulement protecteur dans le développement de l'athérosclérose, mais elles ont également un effet protecteur sur la dysfonction de la cellule b, observée en cas de diabète.12 Des études épidémiologiques ont démontré que des taux bas d'HDL-cholestérol constituent un facteur de risque indépendant de la survenue d'un diabète.13 Ces études suggèrent que le contrôle de la dyslipidémie pourrait avoir un effet bénéfique pour la prévention du diabète. A cet égard, dans une analyse post hoc de l'étude Woscops réalisée en 2001, un traitement de statines a montré un effet protecteur dans la survenue d'un diabète (diminution de 30% dans le groupe pravastatine par rapport au placebo). Il faut noter que le nombre de nouveaux cas de diabète était faible dans les deux groupes. La question d'une réduction de la survenue d'un diabète par traitement de statines a été par la suite clairement étudiée dans de très larges études comme la Heart Protection Study, Lipid et Ascott-LLA. Dans ces trois dernières études, plus de 30 000 personnes ont été traitées par des statines différentes et comparées à un groupe placebo. Aucune différence significative n'a été observée dans la survenue d'un diabète et à ce stade, il paraît raisonnable de conclure que les statines n'ont pas d'effet bénéfique sur la prévention du diabète. Il est possible que le mécanisme d'action des statines qui ne modifie que marginalement le taux de HDL-cholestérol puisse expliquer l'absence de prévention d'un diabète. Il existe très peu d'études ayant analysé spécifiquement une augmentation du HDL-cholestérol dans la prévention du diabète. Dans l'étude, des patients souffrant d'une intolérance au glucose ont été traités par fibrates avec comme objectif secondaire une prévention de la survenue de diabète.8 Les résultats montrent que le traitement de fibrates augmente, comme attendu, les taux de HDL-cholestérol, et réduit celui des triglycérides sans modification du poids. Les glycémies à jeun ont été clairement réduites durant les six ans de traitement, ainsi que l'incidence du diabète de type 2. Cette étude est intéressante, mais touche un nombre restreint de patients et ne permet pas de conclure qu'un traitement de fibrates doit être prescrit pour prévenir la survenue d'un diabète. Elle nécessitera des confirmations à plus large échelle, toutefois elle supporte le concept du bénéfice d'une augmentation du taux du HDL-cholestérol dans la prévention du diabète.
La prévention de la survenue du diabète sera un défi important dans nos sociétés. Dans notre pays, l'étude CoLaus (cohorte lausannoise) a montré un doublement de la prévalence de l'obésité chez les jeunes adultes en 2005 par rapport à 1992. L'étude démontre que près de 10% des hommes âgés de plus de 50 ans sont diabétiques et parmi eux, une grande proportion l'ignore. A nos yeux, les mesures de prévention interviennent souvent trop tardivement et les approches pharmacologiques ont certainement un bénéfice, mais au prix d'un impact non négligeable au plan économique sans compter les effets secondaires potentiels de chacun des médicaments évoqués. Il est clair que la prévention de la survenue d'une obésité est un problème de santé publique qui nous concerne tous, médecins, patients et politiciens. La résolution de ce problème doit rester notre objectif prioritaire dans les années à venir.