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Organic Chemistry Portal: Bohlmann-Rahtz Pyridine Synthesis
Bohlmann-Rahtz-Pyridin-Synthese
Die Bohlmann-Rahtz-Pyridin-Synthese ermöglicht die Herstellung von substituierten Pyridinen in zwei Schritten. Kondensation von Enaminen mit Ethinylketonen führt zu einer Aminodien-Zwischenstufe, die - nach einer hitzeinduzierten E/Z-Isomerisierung - eine Cyclodehydratisierung zum 2,3,6-trisubstituierten Pyridin durchläuft.
Mechanismus
Die Reaktion ist mit der Hantzsch-Dihydropyridin-Synthese verwandt, in der in situ-generierte Enone mit Enaminen zu Dihydropyridinen reagieren. Die direkte Verwendung von Inonen anstelle von Enonen macht eine oxidative Aromatisierung überflüssig, um ein Pyridin zu erhalten. Obwohl die Bohlmann-Rahtz-Synthese vielseitiger ist, sind Aufreinigung der Zwischenstufe und die zur Cyclisierung benötigten, hohen Temperaturen Nachteile, welche den synthetischen Wert eingeschränkt haben. Einige dieser Nachteile wurden aber in den vergangenen Jahren beseitigt.
Auch wenn keine konkreten, mechanistischen Studien durchgeführt wurden, so kann mittels 1H-NMR festgestellt werden, dass das Hauptprodukt der anfänglichen Michael Addition und der nachfolgenden Tautomerisierung ein 2Z-4E-Heptadien-6-on ist, das isoliert und säulenchromatographisch aufgereinigt wird.
Die hohen Temperaturen sind also benötigt, um eine E/Z-Isomerisierung zu erleichtern, die eine Heteroannelierung überhaupt erst ermöglicht.
Einige neue Methoden, die die Synthese von tri- und tetrasubsituierten Pyridinen in einem Schritt ermöglichen, wurden kürzlich entwickelt. So hat Bagley anstelle von Butinon das billigere und weniger volatile 4-(Trimethylsilyl)but-3-in-2-on verwendet und gleich unterschiedliche Lösungsmittel getestet. Es wurde gezeigt, dass nur EtOH und DMSO geeignete Lösungsmittel sind, wobei EtOH als polares, protisches Lösungsmittel klar besser geeignet war. In beiden Lösungsmitteln fand zudem eine spontane Desilylierung statt. Bagley konnte zudem zeigen, dass Säurekatalyse die Temperaturen für die Cyclodehydratisierung massiv senkten.
Da Brønstedtsäure-Katalyse auch Michael-Additionen beschleunigen, war es naheliegend, eine Auswahl von Enaminen und Ethinylketonen direkt in einer (5:1)-Mischung von Toluol und Essigsäure umzusetzen. So wurden funktionalisierte Pyridine in einem Schritt in guten bis ausgezeichneten Ausbeuten erhalten.
Nach anfänglichen Erfolgen wurde zudem das Potential von Lewissäuren unter die Lupe genommen. So hat sich herausgestellt, dass entweder 20 mol% Ytterbiumtriflat oder 15 mol% Zinkbromid in rückflussierendem Toluol geeignete Katalysatoren sind. Auch hier wurden keine mechanistischen Untersuchungen durchgeführt, aber es kann angenommen werden, dass Koordinierung der Katalysatoren sowohl Michael-Addition, Isomerisierung als auch die Cyclodehydratisierung beschleunigt. Ein Nachteil ist der säurekatalysierte Abbau von empfindlichen Enaminen, welche z.B. tert-Butylester- and Cyano-Gruppen als elektronenziehende Gruppen tragen. Eine milde Alternative ist z.B. die Verwendung von Amberlyst-15-Ionen-Tauscher, die eine einfache Aufreinigung ermöglicht und zudem tert-Butylester toleriert.
Da Enamine schlecht erhältlich sind, und um die Einfachheit des Prozesses zu verbessern, wurde eine Dreikomponenten-Reaktion unter Verwendung von Ammoniumacetat als Quelle der Aminogruppe entwickelt. In dieser Synthese wird das Enamin in situ generiert und reagiert dann mit dem bereits vorhandenen Alkinon.
In ersten Versuchen wurden AcOH und ZnBr2 als Katalysatoren in Toluol als Lösungsmittel verwendet, aber es konnte gezeigt werden, dass die Reaktion unter milderen (säurefreien) Bedingungen in Ethanol durchgeführt werden kann und dann säuresensitive Substrate toleriert.
Eine Übersicht zur Bohlmann-Rahtz-Pyridin-Synthese kann in einem aktuellen Review von Bagley gefunden werden (Synthesis, 2007, 2459. DOI: 10.1055/s-2007-986674). Hier werden zudem weitere Synthesemethoden wie unter Verwendung von Mikrowellen aber auch Anwendungen wie die Synthese von Naturstoffen beschrieben.