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Actuellement, dans le monde, sept millions de femmes chaque année sont traitées par tamoxi-fène pour un cancer du sein. Les effets secondaires du tamoxifène sont peu nombreux, cependant ils sont responsables d'une augmentation des pathologies endométriales, bénignes et malignes. Il est donc judicieux de proposer à ces patientes un suivi médical régulier. Avant de débuter le traitement, puis annuellement, nous proposons un examen gynécologique avec frottis cytologique du col utérin associé à une échographie endovaginale. Une hystéroscopie opératoire et/ou un curetage explorateur sont nécessaires lorsque l'épaisseur endométriale est supérieure à 10 mm ou que la patiente présente des métrorragies.
Le tamoxifène est un anti-strogène non stéroïdien connu et utilisé dans le traitement complémentaire du cancer du sein depuis 1972. Il est principalement prescrit aux femmes postménopausées dont les cellules tumorales sont positives pour les récepteurs aux strogènes. Chaque année, il est administré à plus de sept millions de femmes dans le monde. Son efficacité a été démontrée par une diminution de 47% du risque de récidive locale, de 47% du risque de cancer controlatéral ainsi que de 26% de la mortalité due à ce cancer. Ces résultats proviennent de l'analyse rétrospective de l'Early Breast Cancer Trialist's Cooperative Group portant sur 29 441 femmes ayant reçu un traitement adjuvant de tamoxifène.1
Il a été également prescrit de façon préventive. Seule l'étude randomisée du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1)2 a démontré un effet préventif avec une diminution de 49% du risque de cancer du sein chez les patientes à risque. En effet, tant l'étude anglaise du Royal Marsden Hospital3 que l'étude italienne conduite chez des patientes hystérectomisées4 n'ont pas permis de confirmer cet effet protecteur.
Longtemps administré aux seules patientes postménopausées, le tamoxifène fait maintenant partie de l'arsenal thérapeutique des patientes préménopausées.2
Le tamoxifène a cependant des effets néfastes. Les patientes incluses dans l'étude NSABP-P1 ont ainsi vu doubler leur risque de développer un cancer de l'endomètre ou de souffrir d'une thrombose veineuse profonde et tripler leur risque de présenter une embolie pulmonaire.5
Le tamoxifène est également responsable d'une augmentation du taux de pathologies bénignes et malignes de l'endomètre pour lesquelles il est donc judicieux de proposer aux patientes traitées un suivi médical régulier et parfois des examens complémentaires.
Le tamoxifène est un anti-strogène qui bloque l'effet de stimulation sur le tissu mammaire des strogènes en inhibant leurs récepteurs. D'autre part, il présente des effets strogéniques. Ces derniers sont responsables d'un effet prolifératif sur l'endomètre, d'une ostéogenèse accrue, d'une stimulation de l'épithélium vaginal, d'une diminution des LDL-cholestérol et de la sex hormone binding globulin (SHBG) entraînant une diminution des infarctus du myocarde. Les autres effets secondaires sont : les bouffées de chaleur, les nausées, la maladie thromboembolique par une diminution de l'antithrombine III, diverses pathologies oculaires, dépôts cornéens, dème maculaire et névrite optique, kystes ovariens et de rares hépatomes. Le tamoxifène potentialise également l'effet des anticoagulants de type coumarinique.
Les pathologies endométriales les plus fréquemment décrites6 sont les polypes endométriaux, l'atrophie glandulo-kystique, l'hyperplasie simple ou atypique et les néoplasies (adénocarcinome ou rarement sarcome). Il est possible de retrouver chez une seule et même patiente les différents types d'anomalies bénignes.6 Une étude prospective de Berlière chez 264 femmes postménopausées, étudiées pendant trois ans, a montré des polypes endométriaux chez 36% des patientes, une hyperplasie endométriale chez 20% et un risque relatif de développer un carcinome de 2,5.7 Les données de la littérature indiquent que le risque relatif de développer un cancer de l'endomètre sous tamoxifène varie de 0,43 à 7,5 (tableau 1).8 Par exemple, le Stockholm Trial,9 étude rétrospective portant sur 2729 femmes a montré que ce risque était de 5,6. Ce risque peut dépendre de la durée de l'administration du tamoxifène, il est de 2,0 pour un traitement de deux ans et demi et de 6,8 pour un traitement de plus de cinq ans.10
Sur 273 patientes, ménopausées, opérées d'un cancer du sein, traitées par tamoxifène et suivies prospectivement, Cohen11 a mis en évidence douze cancers de l'endomètre (4,4%). Parmi ces patientes, 67% avaient signalé des métrorragies. La sensibilité du symptôme «saignement» était dans cette étude de 67% et sa spécificité de 98%. L'adénocarcinome endométrioïde était le type histologique le plus fréquemment diagnostiqué (84%), l'adénocarcinome séreux papillaire (8%) et l'adénosarcome (8%) étant plus rares. Le grade I a été le plus souvent observé (55%), alors que les grades II et III ont été retrouvés dans respectivement 9% et 36% des cas. Le stade FIGO I
a été le plus fréquent (67%).
Le risque de cancer était statistiquement plus élevé chez les patientes plus âgées, lors de métrorragies, lors d'un délai prolongé depuis le diagnostic de cancer du sein ainsi qu'après une chimiothérapie antérieure. Par contre, ce risque était indépendant pour les facteurs suivants : la gestité, la parité, l'âge de la ménarche ou de la ménopause, l'âge au premier accouchement, le poids, le diabète, l'hypertension artérielle, une radiothérapie antérieure et l'épaisseur de l'endomètre.11
L'échographie endovaginale est actuellement la méthode de choix pour l'étude de l'endomètre. L'endomètre d'une patiente ménopausée non substituée ne devrait pas dépasser 5 mm.12
Sous l'effet du tamoxifène, l'endomètre et le myomètre se modifient. L'endomètre s'épaissit, devient hyperéchogène et présente parfois de petites lacunes kystiques intra-endométriales. Le myomètre adjacent présente un dème stromal, rendant la mesure de l'endomètre difficile (atrophie glandulo-kystique).12
Parmi les études prospectives concernant l'échographie gynécologique, Kedar13 a proposé un seuil de 5 mm d'épaisseur de l'endomètre qui lui a permis de trouver une valeur prédictive positive de 100% pour les pathologies bénignes de l'endomètre. Il a également démontré de manière statistiquement significative que l'utérus est plus grand sous tamoxifène, que l'endomètre est plus épais (9,1 mm versus 4,8 mm) et que l'impédance des artères utérines est plus basse. Cohen14 a même proposé des investigations pour une épaisseur endométriale de 5 mm. Cependant, ce critère de 5 mm n'est pas discriminant, puisque la presque totalité des patientes étudiées, 98,6%, ont sur cette base été soumises à des examens complémentaires (fig. 1) !
Certains auteurs proposent l'hystérosonographie pour l'évaluation de l'endomètre ; cet examen consiste à instiller une solution de contraste dans la cavité utérine permettant de séparer les couches antérieure et postérieure de l'endomètre et d'en apprécier la régularité et l'épaisseur.6,15 Elle permet surtout de poser le diagnostic entre un épaississement de l'endomètre et un polype, elle permet aussi de distinguer d'autres pathologies utérines, par exemple un myome sous-muqueux.
L'imagerie par IRM a été étudiée par Ascher ;15cependant, les résultats obtenus sont peu satisfaisants et aucun travail n'a comparé l'imagerie par échographie endovaginale, par hystérosonographie et par résonance magnétique.
Avant de débuter un traitement de tamoxifène, il est indiqué d'effectuer un examen gynécologique, un frottis cytologique du col et une échographie endovaginale. Ces examens devraient être refaits annuellement durant toute la durée du traitement.
Chez les patientes présentant des métrorragies, il convient d'envisager des investigations complémentaires comprenant une hystéroscopie opératoire et/ou un curetage explorateur. Chez les patientes asymptomatiques, le seuil de 10 mm pour l'épaisseur de l'endomètre devrait faire envisager la même prise en charge. En deçà de 10 mm, seule une surveillance annuelle nous semble justifiée. L'American College of Obstetrics and Gynecology ne conseille qu'une surveillance clinique, les examens complémentaires, l'échographie notamment, étant laissés à la volonté des praticiens.16
Le risque vital d'un cancer de l'endomètre dû au tamoxifène est très inférieur aux bénéfices obtenus dans le traitement du cancer du sein.17 Il est donc important, malgré les controverses soulevées dans la presse, de continuer à prescrire le tamoxifène comme traitement adjuvant, surtout chez les patientes postménopausées, dont la tumeur présente des récepteurs aux strogènes. Une surveillance annuelle doit être proposée à ces patientes, comportant un examen gynécologique avec frottis cytologique du col utérin ainsi qu'une échographie endovaginale, ceci avant le début du traitement, puis annuellement. En cas de découverte d'un endomètre de plus de 10 mm, nous proposons une hystérosonographie, puis, si cette dernière est suspecte, une hystéroscopie et un curetage explorateur.