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P2Y12-Antagonisten Arzneimittelgruppen ThrombozytenaggregationshemmerP2Y12-Antagonisten sind Wirkstoffe aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, welche zur Vorbeugung atherothrombotischer Ereignisse wie Herzinfarkt oder Schlaganfall eingesetzt werden. Die Wirkungen basieren auf dem Antagonismus am Adenosindiphosphat-Rezeptor P2Y12. Clopidogrel und Prasugrel sind Prodrugs, die metabolisch aktiviert werden müssen und den Rezeptor irreversibel hemmen. Ticagrelor ist hingegen ein direkter Hemmer mit raschem Wirkungseintritt. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören Blutungen an verschiedenen Organen. Wirkungen
P2Y12-Antagonisten sind thrombozytenaggregationshemmend und verhindern die Entstehung von Blutgerinnseln. Die Wirkungen beruhen auf der Bindung an den Adenosindiphosphat-Rezeptor P2Y12 auf den Blutplättchen. Dieser Rezeptor spielt eine zentrale Rolle bei der Glykoprotein (GP)-IIb/IIa-Aktivierung und der Plättchenaggregation. Die kontinuierliche Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an P2Y12 ist eine wichtige Voraussetzung für die Entstehung eines Thrombus.
Die Thienopyridine Clopidogrel und Prasugrel binden irreversibel über eine Disulfidbindung an den Rezeptor und üben ihre Effekte während der ganzen Lebensdauer der Thrombozyten aus. Die Medikamente wirken deshalb bis zu 7-10 Tage nach dem Absetzen, was aufgrund des Blutungsrisikos einen Nachteil darstellt, wenn eine Operation erforderlich ist. Der im Jahr 2011 neu zugelassene Wirkstoff Ticagrelor ist hingegen ein kompetitiver und damit reversibler Hemmer, der rasch abgesetzt werden kann.Struktur und Metabolimus
Bei Clopidogrel und Prasugrel handelt es sich um Thienopyridine. Beide Wirkstoffe sind Prodrugs und müssen metabolisch über eine Esterhydrolyse und Cytochrome P450 zum aktiven Wirkstoff überführt werden. Clopidogrel ist anfällig für Arzneimittel-Wechselwirkungen und die Wirksamkeit kann von genetischen Unterschiede eingeschränkt werden. Dies führt dazu, dass ein relevanter Anteil der Patienten unzureichend auf die Behandlung anspricht.
Clopidogrel wird von CYP2C19 zum aktiven Metaboliten biotransformiert. Die Resultate verschiedener Studien weisen darfauf hin, dass bei gleichzeitiger Gabe der häufig verordneten Protonenpumpen-Inhibitoren (insbesondere Omeprazol) der pharmakologische Effekt von Clopidogrel vermindert ist. Omeprazol ist ein Hemmer von CYP2C19 und reduziert die Biotransformation.
Die Aktivierung von Prasugrel erfolgt nicht über CYP2C19 oder CYP2C9, was einen Vorteil bezüglich der Interaktionen und der genetischen Variabilität darstellt. Der Metabolit wird schneller gebildet, die Wirkung tritt schneller ein und Prasugrel inhibiert die Plättchenaggregation stärker als Clopidogrel.
Ticagrelor ist ein direkter Antagonist mit einem schnellen Wirkungseintritt, der keine metabolische Aktivierung erfordert. Es ist ein Cyclopentyltriazolopyrimidin ohne Thienopyridin-Struktur. Ticagrelor wird hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert. Es ist ein Substrat sowie ein leichter Hemmer von P-Glykoprotein.
Cangrelor ist ebenfalls ein direkter Antagonist, hat einen schnellen Wirkungseintritt und ist dank der kurzen Halbwertszeit gut steuerbar. Es ist kein Prodrug und besitzt keine Thienopyridin-Struktur.Wirkstoffe
1. Generation:
2. Generation:
3. Generation:Indikationen
Zur Vorbeugung atherothrombotischer Ereignisse wie Herzinfarkt und Schlaganfall bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom und perkutaner Koronarintervention. P2Y12-Antagonisten werden aufgrund der synergistischen Wirkungen häufig in Kombination mit Acetylsalicylsäure (Aspirin cardio®) verabreicht. Dazu sind auch Fixkombinationen im Handel (z.B. DuoPlavin®).Dosierung
Gemäss der Arzneimittel-Fachinformation. Bei Clopidogrel und Prasugrel reicht für die Erhaltungsdosis eine einmal tägliche Einnahme aus. Ticagrelor muss zweimal täglich eingenommen werden, was ein Problem für die Therapietreue darstellen kann. Cangrelor wird als Infusion verabreicht.Unerwünschte Wirkungen
Zu den häufigsten möglichen unerwünschten Wirkungen gehören Blutungen an verschiedenen Organen.siehe auchLiteratur
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- Gurbel P.A., Kereiakes D.J., Tantry U.S. Ticagrelor for the treatment of arterial thrombosis. Expert Opin Pharmacother, 2010, 11(13), 2251-9 Pubmed
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