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La prévention primaire de l'ulcère gastro-duodénal et de sa complication majeure, l'hémorragie digestive, a fait l'objet d'études principalement en environnement de soins intensifs. Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) y ont fait la preuve de leur efficacité, ainsi que les antihistaminiques H2 et le sucralfate. Par extension, les IPP sont cependant prescrits de manière inappropriée dans un grand nombre de situations cliniques mais sont par contre probablement sous-prescrits chez les patients qui prennent chroniquement des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Cet article passe en revue les situations à risque justifiant une prévention primaire de l'ulcère gastro-duodénal. Les options prophylactiques validées seront également abordées.
Dans la pratique quotidienne, les praticiens hospitaliers ou ambulatoires sont souvent amenés à évaluer l'indication à une prévention primaire de l'ulcère gastro-duodénal. Cependant, il existe une tendance nette à la surprescription, notamment d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). Dans une étude britannique,1 les médecins de famille avaient de bonnes connaissances sur les indications théoriques à ce traitement, mais ils divergeaient dans les modalités pratiques d'application des recommandations. En milieu hospitalier, une étude australienne a démontré que la prescription d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) était adéquate dans seulement 37% des cas,2 valeur atteignant 50% dans une structure italienne.3 Dans cette dernière étude, il est intéressant de noter que le passage par une structure hospitalière n'améliorait pas le taux d'adéquation de la prescription. Si beaucoup de prescriptions inadéquates concernent la dyspepsie ou le reflux gastro-œsophagien, une proportion non négligeable est liée à la prévention primaire. Dans l'étude de Scagliarini 3 par exemple, une prophylaxie inappropriée par IPP chez des patients à bas risque atteignait 65%. En revanche, on relève également des cas de sous-prescription de prophylaxie, notamment en cas de prise d'AINS chez des patients à risque.3,4 Le but de cette revue est de faire le point sur les données à disposition dans la littérature concernant la prévention primaire de l'ulcère gastro-duodénal dans quelques situations cliniques. Nous n'aborderons pas ici la prise en charge de patients symptomatiques, notamment ceux souffrant de reflux ou de dyspepsie.
Un patient de 52 ans, tabagique et souffrant d'une cirrhose Child B d'origine éthylique est hospitalisé pour une bronchopneumonie de la base droite. Aux urgences, il est intubé en raison d'une insuffisance respiratoire aiguë. Il ne prend pas de médicaments. Il ne présente pas d'instabilité hémodynamique et le laboratoire montre une leucocytose avec déviation gauche, une discrète cytolyse hépatique ainsi que des troubles de la crase connus (INR 1.8).
L'ulcère de stress est une cause importante de saignement gastro-intestinal aux soins intensifs et les études de prévention ont par conséquent essentiellement été conduites dans cet environnement. Un saignement cliniquement important concerne jusqu'à 1,5% des patients en milieu intensif,5 menant à une mortalité jusqu'à quatre fois plus élevée, à une morbidité surajoutée, et à une augmentation de la durée moyenne de séjour aux soins intensifs de huit jours. L'ulcère de stress peut se former durant les 24 premières heures d'hospitalisation déjà, l'hémorragie survenant en moyenne au 14e jour (intervalle de 2 à 26 jours).5
Une étude prospective comportant 2252 patients 5 a permis d'identifier les facteurs de risque de développer une hémorragie digestive importante (définie comme nécessitant des transfusions et/ou avec une instabilité hémodynamique). Ont été exclus de cette étude les patients traumatisés crâniens,6 les grands brûlés 7 et les transplantés. Les patients chez lesquels une gastrite ou un ulcère gastrique avaient été objectivés six semaines auparavant étaient également exclus, des études antérieures ayant déjà montré un bénéfice de la prophylaxie antiulcéreuse dans ces situations. En analyse univariée, les facteurs associés à l'ulcère de stress étaient : l'hypotension ou le sepsis, l'insuffisance hépatique, l'insuffisance rénale, la nutrition entérale, la corticothérapie, la transplantation d'organes et le traitement anticoagulant. Après analyse multivariée, seules la ventilation mécanique de plus de 48 heures (odds ratio 15,6, p l 0,001) ainsi qu'une coagulopathie (odds ratio 4,3, p l 0,001) étaient reconnues comme facteurs de risque indépendants de saignement. Le risque d'hémorragie des patients n'ayant ni l'un ni l'autre de ces facteurs de risque n'était que de 0,1%.5
Plusieurs facteurs sont probablement impliqués dans la pathogenèse de l'ulcère de stress (figure 1). L'altération du flux sanguin splanchnique ainsi que la diminution des défenses locales semblent en être les causes principales. Ainsi, les traumatismes sévères, un état de choc, des brûlures, le sepsis, l'hypovolémie ou l'hypotension, sont des situations à risque majeur. La reperfusion gastro-intestinale après hypoperfusion prolongée peut par elle-même également produire des lésions muqueuses. Finalement, certains médicaments utilisés fréquemment en milieu intensif peuvent participer à la genèse des ulcères, notamment les opiacés et les benzodiazépines en diminuant la motilité intestinale et interférant avec le retour veineux, et les vasopresseurs qui peuvent produire une hypoperfusion splanchnique. Par contre, la présence d'Helicobacter pylori n'est pas un facteur pathogène reconnu à ce jour pour ce type d'ulcère.8
Plusieurs médicaments ont fait preuve d'efficacité dans la prévention des ulcères de stress en milieu intensif, dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau 1.
Ils agissent localement en neutralisant l'acidité gastrique, leur principal inconvénient étant la nécessité d'une administration très fréquente (toutes les 1-2 heures). En cas d'insuffisance rénale, on s'expose au risque d'accumulation de cations. Par ailleurs, leur efficacité est moins bonne que celle des autres médicaments (sucralfate ou anti-H2) et le risque de pneumonie d'aspiration semble plus important.9
Formant une barrière protectrice adhérant aux cellules épithéliales gastriques, le sucralfate a montré son efficacité dans la prévention des ulcères de stress. Par rapport aux anti-H2, il a montré cependant une efficacité moindre à prévenir des saignements, et un risque tout aussi important de pneumonie d'aspiration.10
Les anti-H2 ont longtemps été l'option de choix avant l'arrivée des IPP, car ayant démontré une meilleure efficacité par rapport au sucralfate ainsi qu'un taux de pneumonie d'aspiration comparable.10 Leurs principaux inconvénients sont la perte d'efficacité au bout de 24 h et la nécessité d'une perfusion intraveineuse en continu, peu pratique. Ils interfèrent aussi avec le cytochrome P450 et interagissent donc avec de nombreux médicaments utilisés en milieu intensif. Ils peuvent causer une thrombopénie.
Souvent utilisés en première intention depuis leur apparition, on constate avec étonnement que peu d'études ont essayé de comparer les IPP aux anti-H2. Ce n'est qu'en 2005 que l'on trouve une étude multicentrique randomisée de non-infériorité11 qui a permis de conclure que l'oméprazole (suspension de 40 mg/j par la sonde naso-gastrique) était tout aussi efficace que la ranitidine (150 mg en dose de charge puis 50 mg/h i.v.). On ne constate pas plus de pneumonie d'aspiration et la mortalité est superposable. On relève également la capacité supérieure de l'oméprazole de stabiliser le pH gastrique à une valeur supérieure à 4.
Les effets favorables d'une nutrition entérale précoce comme facteur de protection sont encore à l'étude. Les résultats des premières études, d'ailleurs de qualité non optimale, sont discordants, mais on suppose qu'une nutrition précoce est bénéfique, à condition de stabiliser l'hémodynamique auparavant et d'y associer un médicament réduisant la sécrétion d'acide.8
La pneumonie d'aspiration a été longtemps considérée comme un effet secondaire lié à la prophylaxie antiulcéreuse. Une méta-analyse12 soulève qu'il existe probablement des facteurs surajoutés aux médicaments comme le volume intragastrique, le reflux biliaire et la présence d'une infection pour expliquer cette complication.
Si Cook et coll.5 recommandent de ne pas administrer de prophylaxie en l'absence de ventilation mécanique et de trouble de la coagulation, il faut relever que ces recommandations datent d'avant l'ère des IPP. Dans la pratique, les IPP sont généralement prescrits dès qu'il existe un des facteurs de risque énumérés au tableau 2. Dans certaines institutions, les anti-H2 intraveineux sont utilisés de préférence, mais la tendance actuelle est à l'administration d'une suspension orale d'un IPP par la sonde naso-gastrique.
Dans la situation clinique décrite plus haut, l'indication à une prophylaxie est claire en raison des deux critères majeurs que sont la ventilation mécanique et la coagulopathie.
Une patiente de 82 ans, hypertendue traitée, ayant déjà présenté il y a deux ans deux épisodes d'accident vasculaire cérébral (AVC) partiellement régressifs, est hospitalisée depuis 24 h pour un AVC sylvien droit ischémique. Elle présente une hémiplégie gauche complète et d'importants troubles de la déglutition empêchant toute alimentation orale.
Plusieurs situations cliniques ont été associées à la présence d'ulcères peptiques, notamment la bronchopneumopathie obstructive pulmonaire chronique (BPCO) (jusqu'à 30% de risque) ou la cirrhose (jusqu'à 24% de risque).13 Le clopidogrel, certains bisphosphonates, le 5-fluorouracil intrahépatique, le chlorure de potassium, le mycophénolate mofétil, ou la prise de cocaïne14 ou d'amphétamines ont également été associés à l'ulcère peptique. Inversement, l'association avec l'insuffisance rénale est moins bien documentée.15 Néanmoins, une telle association ne signifie pas forcément qu'un traitement préventif systématique est indiqué, et c'est généralement par analogie avec les recommandations en milieu de soins intensifs que la prophylaxie antiulcéreuse est prescrite en milieu hospitalier stationnaire ou en milieu ambulatoire. La phase aiguë d'un AVC représente une situation particulière, puisque cet événement est associé à un risque de saignement gastro-intestinal de 3%.16 Les patients plus âgés souffrant d'AVC sévère et d'une atteinte neurologique préalable semblent d'autant plus exposés à cette complication,17 de même que ceux qui ne reçoivent aucune alimentation orale. C'est donc dans ces situations que l'on propose d'entreprendre une prophylaxie antiulcéreuse, d'autant plus que le traitement de ces patients inclut classiquement une antiagrégation ou une anticoagulation. Il s'agit cependant de propositions empiriques et les études spécifiques manquent encore. Dans le cas clinique présenté, une prophylaxie peut être proposée en raison de l'âge avancé, des antécédents neurologiques, d'un AVC actuellement sévère, et de l'absence de nutrition orale.
Un patient de 62 ans souffre d'une BPCO modérée et prend régulièrement un traitement d'AINS pour des lombalgies chroniques. Il présente une bronchite aiguë avec exacerbation de sa dyspnée pour laquelle un traitement de stéroïdes systémiques est prévu pour une durée de douze jours en plus de bronchodilatateurs et d'amoxicilline-clavulanate.
Les AINS sont pourvoyeurs d'une morbidité et d'une mortalité importantes dues à leur toxicité gastro-intestinale.18 La survenue d'un ulcère symptomatique est fonction de la durée du traitement et de la posologie, de même que du type d'AINS utilisé.19 L'effet systémique des AINS est incriminé dans leur mécanisme d'action mais le rôle indépendant d'H. pylori comme facteur prédisposant est bien établi, notamment par une méta-analyse récente 20 qui fait état d'un doublement du risque. Cependant, le bénéfice de l'éradication de cette bactérie en plus d'un traitement par IPP reste controversé et cette dernière est pour l'instant réservée aux patients ayant déjà eu un ulcère et nécessitant des AINS. Plusieurs études ont évalué les facteurs de risque de toxicité gastro-intestinale sous traitement chronique d'AINS.21,22 Les recommandations actuelles de l'Association américaine de gastroentérologie (AGA)23 sont récapitulées dans le tableau 3. A l'heure actuelle, il est reconnu que la prise de glucocorticoïdes en l'absence d'AINS n'est pas un facteur de risque pour le développement d'ulcères gastriques, alors que leur association avec les AINS augmente le risque d'ulcère peptique de 4 fois.24,25
En raison de la forte diminution de l'utilisation des anti-COX2 suite à la démonstration de leur association avec des complications cardiovasculaires, les options sont à nouveau limitées à l'association des AINS au misoprostol (400-800 mg/j en deux prises) ou aux IPP. L'efficacité du misoprostol permettrait de réduire de 40% la survenue d'ulcères.21 Cependant, en raison du nombre de comprimés journaliers nécessaires et de ses effets indésirables intestinaux, le misoprostol est amené à laisser sa place aux IPP. Dans une analyse économique récente,26 les anti-H2 prendraient le dessus sur les autres stratégies, mais leur innocuité reste à démontrer par des études cliniques.
Dans le cas clinique présenté, l'indication à une prophylaxie peut être retenue si la prise d'AINS ne peut être interrompue chez ce patient de plus de 60 ans qui prend des glucocorticoïdes de manière concomitante.
L'utilisation prolongée d'IPP pourrait être associée à une augmentation du risque de pneumonie, selon une étude sur la prévention secondaire, et favoriserait une augmentation des colites à Clostridium.27,28 L'atrophie gastrique est une autre complication décrite, en particulier en présence d'H. pylori. Néanmoins, au vu de son faible risque ainsi que de l'absence de conséquences thérapeutiques,29 il n'est pas recommandé de la rechercher. Tout au plus peut-on recommander le dosage de la vitamine B12 et sa substitution si nécessaire.30 L'oncogénicité du traitement d'IPP au long cours (carcinoïde avec hypergastrinémie, métaplasie et adénocarcinome à partir de l'atrophie gastrique) n'est pas établie à ce jour.
Il existe une surprescription manifeste des traitements antiulcéreux, notamment des IPP, pour la prévention primaire de l'ulcère gastro-duodénal, que ce soit en milieu hospitalier ou ambulatoire. Des recommandations existent, mais à l'exception de la prévention en cas de prise d'AINS, les études dans ce domaine ont surtout été faites en milieu de soins intensifs et leurs résultats ont été extrapolés à d'autres situations cliniques. Des études incluant une analyse de coût-efficacité sont souhaitables afin de mieux préciser les indications d'une thérapie dont les effets à long terme, bien que mal connus, ne sont pas forcément anodins.