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Le myélome multiple (MM), ou maladie de Kahler, est un cancer hématologique défini par un envahissement médullaire par des plasmocytes malins produisant généralement une immunoglobuline (Ig) monoclonale. La prolifération clonale au sein de la moelle est souvent responsable de complications telles que des destructions osseuses pouvant aller jusqu’à la fracture pathologique (figure 1). Alors qu’il ne représente que 1 à 2 % de toutes les néoplasies, le MM arrive deuxième par ordre de fréquence parmi les hémopathies malignes, après les lymphomes.1 Il touche préférentiellement les hommes, avec un âge moyen au diagnostic de 66 ans. Malgré l’amélioration de la survie ces dernières années avec l’avènement de nouvelles molécules thérapeutiques, le MM reste incurable à l’heure actuelle. Dans cet article, nous aborderons les modifications récentes de sa prise en charge, qui sont résumées dans le tableau 1.
La cellule à l’origine du MM serait un lymphocyte B postgerminatif, apte à migrer vers la moelle osseuse qui lui fournit un environnement facilitant sa différenciation en plasmocyte.2 En plus des anomalies génétiques, les interactions entre les cellules myélomateuses et le micro-environnement médullaire sont cruciales pour le développement et la progression tumorale.
Il s’agit d’une maladie cliniquement et biologiquement hétérogène (elle implique différentes sous-populations clonales) et de multiples altérations génétiques sont proposées comme étant les événements clés dans sa pathogenèse. Son développement passe par un état préclinique appelé gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI), qui correspond à une prolifération d’un clone plasmocytaire sécrétant une immunoglobuline monoclonale, mais sans autre effet délétère et asymptomatique sur le plan clinique.
La physiopathologie du MM peut, dès lors, être envisagée en deux phases. La première est représentée par l’installation de la GMSI, qui dépend d’anomalies cytogénétiques dites « primaires », impliquées dans le développement tumoral. La seconde correspond à la progression de la GMSI vers le MM, où se produisent des événements génétiques dits « secondaires », menant à la progression tumorale.
Le diagnostic de MM sera envisagé soit sur base de signes cliniques (critères CRAB (C : hypercalcémie ; R : insuffisance rénale ; A : anémie ; B : atteinte osseuse (Bone)…), soit lors de la découverte fortuite d’un pic monoclonal dans un contexte d’exploration pour une autre affection. Le diagnostic de MM est basé sur des critères objectifs. Nous veillerons particulièrement à différencier le MM de ses états précliniques, la GMSI et le MM indolent (SMM pour smoldering myeloma), puisque ceux-ci ne doivent pas être traités, ainsi qu’à exclure d’autres pathologies pouvant être responsables de symptômes similaires. Les critères diagnostiques du MM les plus largement acceptés sont les critères établis par l’International Myeloma Working Group (IMWG),3 qui permettent de le distinguer de ses états précliniques (tableau 2). Ces critères ont été révisés en 2014 et comprennent maintenant trois biomarqueurs de malignité : a) une plasmocytose clonale médullaire > 60 % ; b) un ratio de chaînes légères sériques impliquées/non impliquées > 100 et c) plus d’une lésion osseuse focale à l’IRM. Ces marqueurs permettaient, dans le passé, l’identification des patients avec un SMM à très haut risque de progression vers un MM (80 % à 2 ans). Après la démonstration qu’un traitement instauré à ce stade différait la rechute et améliorait la survie, l’IMWG a décidé d’intégrer ces biomarqueurs dans la définition d’un MM symptomatique. Ces patients doivent donc être traités afin d’éviter la survenue d’une atteinte organique irréversible.4
Après le diagnostic, on recherche les anomalies cytogénétiques qui conditionnent l’efficacité du traitement pour les classer en trois groupes : à haut risque, risque intermédiaire, et risque standard.5 Ensuite, on intègre ces résultats dans le calcul de l’index pronostique international ISS révisé (International Staging System, révisé en 2015 par l’IMGW) (tableau 3), qui tient compte du taux de bêta2-microglobuline, d’albumine sérique, des anomalies chromosomiques et du taux de lactate déshydrogénase (LDH) sérique.6 Un taux sanguin élevé en bêta2-microglobuline sérique est corrélé à une charge tumorale élevée, mais également à une insuffisance rénale. Un faible taux en albumine sérique dans le myélome est principalement causé par des cytokines inflammatoires telles que l’interleukine-6 sécrétée par le micro-environnement myélomateux.7 Un taux élevé de LDH traduit une agressivité élevée et évoque un haut taux de prolifération cellulaire.
Le myélome reste, à ce jour, une maladie incurable, qui rechute même en cas de réponse prolongée après une thérapie initiale. Ces quinze dernières années, une meilleure compréhension de la physiopathologie et de l’hétérogénéité du MM a mené au développement de nouvelles molécules et de stratégies de prises en charge individualisées. Ces molécules diffèrent des traitements classiques par leurs modes d’action et par leurs profils de toxicité.
Les six classes thérapeutiques actuellement approuvées par l’Agence européenne des médicaments (EMA) dans le traitement du MM sont : les stéroïdes, les inhibiteurs du protéasome (PI), les agents immunomodulateurs (Imid), les agents alkylants, les inhibiteurs des histones désacétylases (HDAC) et les anticorps monoclonaux. Ces molécules sont associées, en diverses combinaisons, pour exercer une pression sélective sur les différents sous-clones tumoraux. De nombreuses directives quant au choix du traitement adéquat sont disponibles, comme celles de l’European Myeloma Network ou de l’IMWG.
Le but de la thérapie initiale est de contrôler rapidement le processus néoplasique et d’empêcher la survenue de complications. Elle n’est entamée que chez les patients qui ont des symptômes imputables au myélome ou des biomarqueurs de malignité.
Les stratégies employées varient selon que le patient soit éligible à l’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (ASCT, pour « autologous stem cell transplantation ») ou non (figure 2). L’absence de comorbidités et un état général conservé sont les critères de sélection clés pour l’ASCT qui, en général, est réalisée chez des patients jeunes (< 65 à 70 ans).
Pour les patients inéligibles à l’ASCT, le traitement standard consiste en plusieurs cycles d’une association incluant un agent immunomodulateur (lénalidomide) ou un inhibiteur du protéasome (bortézomib), en combinaison avec un glucocorticoïde (prednisone) et avec un agent alkylant (melphalan). Deux combinaisons validées par l’EMA ont démontré une efficacité équivalente : bortézomib-melphalan-prednisone ou lénalidomide-dexaméthasone.
Plusieurs aspects sont pris en compte lors de la sélection du traitement après rechute, notamment l’âge, la fonction rénale, le profil d’effets secondaires et les comorbidités. Pour les patients jeunes (et donc en rechute après une première ASCT), on peut reprendre le traitement d’induction, mais souvent le choix se porte sur une molécule de seconde génération (carfilzomib, ixazomib, lénalidomide), plus puissante ou une deuxième autogreffe. Afin d’obtenir une réponse plus rapide et plus profonde, des associations de trois médicaments sont préférées aux doublets. Concernant les patients plus âgés, on préconise, en général, de changer de classe médicamenteuse (Imid vers PI ou vice versa) et, souvent, en doublet pour éviter une toxicité excessive chez des patients plus fragiles, ce qui favorise une prise de médicaments plus longue.
L’immunothérapie est une approche thérapeutique qui consiste à manipuler le système immunitaire d’un patient pour lutter contre sa maladie ou prévenir son apparition. Différentes approches intéressantes sont actuellement à l’essai, comme la vaccination peptidique, les anticorps bispécifiques qui combinent une cible sur le plasmocyte tumoral et une cible sur un effecteur immunitaire et des lymphocytes reprogrammés (CAR-T, « chimeric antigen receptor T cells »). Ces derniers sont des lymphocytes T génétiquement modifiés par des technologies d’ingénierie cellulaire et dotés d’un récepteur spécifique qui reconnaît les cellules malignes exprimant l’antigène cible.
Les anticorps monoclonaux diffèrent des thérapies moléculaires conventionnelles par leur capacité à recruter des cellules de l’immunité innée et adaptative afin de détruire les cellules tumorales. Les anticorps CD38 (daratumumab) et CS1 (élotuzumab) ont été approuvés pour le traitement de patients MM. Le daratumumab est un anticorps humain dirigé contre le CD38 qui a démontré une activité antiproliférative et qui agit sur le micro-environnement tumoral, en déplétant les cellules T régulatrices et en favorisant l’expansion des cellules T cytotoxiques.8 Il a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) chez les patients ayant reçu 3 cycles préalables de traitement incluant un IP et un Imid, ou chez les patients réfractaires à la fois à un PI et un Imid. L’élotuzumab, quant à lui, se fixe au CS1 (cell-surface glycoprotein CD2 subset 1), surexprimé dans plus de 95 % des cas de MM.9 L’élotuzumab exerce son activité par l’inhibition de l’adhésion des cellules MM aux cellules stromales de la moelle, par ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) et par l’activation des cellules NK. Il a été approuvé par la FDA dans le traitement du MM récidivant et réfractaire.10
Dans le MM se mêlent les comorbidités du patient, les conséquences directes de la néoplasie et les effets secondaires des différentes combinaisons de traitements entrepris.11 Dans ce contexte, il est parfois difficile d’identifier les manifestations indésirables imputables à une drogue en particulier. Le tableau 4 reprend les effets secondaires principaux de chaque molécule.
La neuropathie périphérique est une des complications fréquemment retrouvée avec les nouveaux traitements du myélome. Sa survenue doit faire l’objet d’une surveillance rapprochée lors de l’utilisation de thalidomide et de bortézomib. Elle se présente, le plus souvent, comme une polyneuropathie sensitive des extrémités. S’y ajoutent parfois des symptômes moteurs tels que des crampes ou des parésies. Si les symptômes deviennent invalidants, il faut réduire la posologie des médicaments, voire les arrêter, tant qu’ils sont réversibles. Le traitement symptomatique, rarement suffisant, repose sur l’emploi d’agents antiépileptiques tels que la gabapentine ou la prégabaline ou d’autres antidépresseurs.
L’incidence accrue des phénomènes thromboemboliques chez les patients porteurs d’un MM s’explique par la présence de différents facteurs synergiques : des facteurs liés au patient (obésité, présence d’un cathéter veineux central…), aux complications du MM (hyperviscosité, sécrétion de cytokines proinflammatoires…) et des effets secondaires des traitements (dexaméthasone, Imid). Pour les éviter, il faut agir sur les facteurs de risque modifiables du patient et mettre en place une thromboprophylaxie adéquate : acide acétylsalicylique ou anticoagulation selon le niveau de risque du patient.11
Les avancées thérapeutiques de ces dernières décennies ont amélioré de façon significative la survie et la qualité de vie des patients atteints de MM. Des nouvelles cibles thérapeutiques ont été développées, les deux premières thérapies ciblées par daratumumab et élotuzumab ont été approuvées. Pourtant, le MM reste inguérissable et les patients ont encore besoin de nouvelles approches novatrices, particulièrement ceux qui ont un MM en rechute ou réfractaire aux molécules actuellement disponibles. A ce sujet, l’immunothérapie se détache totalement des mécanismes anticancéreux habituels et offre beaucoup d’espoir.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les critères diagnostiques et les indications de traitement du myélome multiple ont été révisés
▪ De plus, les options thérapeutiques pour cette maladie se diversifient, avec l’introduction de nouveaux médicaments, chacun responsable d’autres effets secondaires que nous citons dans cet article