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L’angiœdème héréditaire est une maladie due à un déficit ou une dysfonction du C1-inhibiteur, protéine qui joue un rôle-clé dans la régulation des cascades du complément, de la coagulation, et du système de contact, ce qui aboutit, en particulier, à une libération excessive de bradykinine. La mortalité liée à cette maladie est élevée en l’absence de traitement immédiat, notamment lors d’œdème des voies respiratoires supérieures (œdème laryngé). Jusqu’ici, seule l’administration d’un extrait de C1-inhibiteur purifié s’avérait efficace. Cet article présente les nouveaux médicaments disponibles, en particulier l’icatibant, antagoniste sélectif du récepteur B2 de la bradykinine dont l’indication pourrait être étendue à l’angiœdème sur intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
L’angiœdème héréditaire (HAE) est une maladie autosomale dominante caractérisée par des épisodes d’œdèmes non prurigineux qui peuvent toucher aussi bien les tissus sous-cutanés (le plus souvent extrémités et face) que sous-muqueux (voies respiratoires supérieures et tube digestif). L’œdème laryngé est particulièrement redouté, car il peut provoquer une obstruction fatale des voies respiratoires.
La cause de l’angiœdème héréditaire est un déficit partiel de l’inhibiteur du premier composant du système du complément (C1-INH), plus rarement une anomalie de cet inhibiteur qui est présent, mais inactif. Cette carence en C1-INH aboutit non seulement à une activation de la cascade du complément (d’où la libération d’anaphylatoxines), mais à une activation concomitante de la coagulation et du système de contact.1 La dysrégulation de ces trois cascades protéolytiques provoque la libération de substances proinflammatoires et vasoactives. Parmi celles-ci, la bradykinine2 semble jouer un rôle prépondérant dans le déclenchement des crises d’angiœdème héréditaire, d’où le développement récent de médicaments inhibant la synthèse ou l’activité de la bradykinine, et dont l’indication devrait pouvoir être élargie, notamment aux angiœdèmes sur intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IECA), ces médicaments interférant avec la dégradation de la bradykinine.
Contrairement à l’angiœdème d’étiologie allergique, l’angiœdème héréditaire ne répond pas à l’administration d’adrénaline, d’antihistaminiques et de cortisone. Jusqu’à récemment, les médicaments à disposition permettaient de restaurer un taux suffisant de C1-INH, soit par administration de cet inhibiteur, soit par stimulation de sa biosynthèse avec des androgènes atténués (danazol, Danatrol) ou, option moins efficace, par blocage de sa dégradation avec des antifibrinolytiques (notamment acide tranexamique, Cyklocapron). L’entrée en action des androgènes atténués et antifibrinolytiques est beaucoup trop tardive pour espérer une action en urgence. Ils sont néanmoins encore prescrits à titre prophylactique lorsque les crises aiguës sont trop fréquentes, ceci malgré leurs effets secondaires potentiels : avec le danazol, risque de virilisation chez certaines femmes et exceptionnellement adénomes, voire carcinomes hépatiques, et, lors de prise d’acide tranexamique (utilisé rarement, mais surtout chez l’enfant), risque de thromboses graves, voire à long terme d’artériosclérose par inhibition de la plasmine, et de rétinopathie par stase de la veine centrale de la rétine.3
L’administration de C1-INH est possible depuis plus de vingt ans grâce à un extrait plasmatique humain pasteurisé Berinert P. Son entrée en action est rapide (moins de 30 minutes), et l’administration intraveineuse de 1000 à 1500 unités s’est avérée très efficace, notamment lors de crises aiguës graves4 et en prévention lors de chirurgie à haut risque.5 La demi-vie du Berinert P étant suffisamment longue, il est rare de devoir répéter ce traitement durant une crise d’angiœdème. De plus, il offre une excellente sécurité : aucun cas de transmission de virus n’a été décrit à ce jour, alors qu’en 2004 plus de 100 millions d’unités avaient déjà été administrées.6 En Suisse, il est admis par l’assurance maladie de base depuis 1993. Le Berinert P a été largement utilisé en Europe, aussi bien chez l’adulte, l’enfant, la femme enceinte ou allaitant, d’où une baisse très importante de la mortalité due à cette maladie, ce qui n’a malheureusement pas été le cas aux Etats-Unis où la FDA n’a pas accepté ce médicament, craignant un risque de transmission virale. Deux autres C1-INH ont été récemment produits, un extrait plasmatique humain de C1-INH nanofiltré après pasteurisation (Cynrize), sur le marché aux Etats-Unis depuis 2009, et un C1-INH recombinant (Rhucin) qui a peu d’avenir, au vu de sa courte demi-vie et de son immunogénicité (extrait du lait de lapines).
Néanmoins, malgré sa grande efficacité, sa rapidité d’action, et sa sécurité, l’administration de C1-INH n’est pas idéale, puisqu’elle doit se faire par voie intraveineuse. Une autoadministration est difficile, et à moins d’avoir dans son entourage une personne ayant ce type de compétence médicale, le patient doit se rendre à l’hôpital ou chez un médecin, d’où un retard dans le traitement qui peut être critique en cas de crise sévère.
La nouveauté en 2010 est l’arrivée sur le marché suisse et la prise en charge par l’assurance maladie de base de l’icatibant (Firazyr), un antagoniste sélectif du récepteur B2 de la bradykinine, médicament à administrer par voie sous-cutanée, ce qui permet au patient de réaliser cette injection lui-même.
L’efficacité de ce médicament a été testée en 2007, dans une étude ouverte, chez quinze patients totalisant vingt crises d’angiœdème.7 L’administration intraveineuse d’icatibant permettait une diminution des symptômes après 1,5, 1,42 et 1,13 heures dans trois groupes de patients (avec différentes doses et vitesses de perfusion de l’icatibant), alors que l’administration sous-cutanée s’avérait tout aussi rapide (0,58 et 0,45 heures avec 30 versus 45 mg d’icatibant). Lors de cinq crises d’angiœdème (chez quatre patients), on observait, après une bonne réponse à l’icatibant, une récidive ou un nouvel épisode d’angiœdème dans les 24 heures, probablement en relation avec la courte demi-vie de l’icatibant (2-4 heures). Le taux de bradykinine passait en moyenne de 48,5 pmol/l (7 x la norme) à 18 pmol/l (environ 2 x la norme), quatre heures après administration d’icatibant.
Ainsi, dans une étude parue en 2010, l’icatibant a été administré uniquement par voie sous-cutanée.8 Cette étude multicentrique, en double aveugle et randomisée, effectuée chez des adultes (femmes enceintes exclues), comportait deux bras, FAST-1 (Amérique et Australie) et FAST-2 (Europe). Dans FAST-1, icatibant (30 mg) versus placebo, 56 des 64 patients inclus ont rempli ces conditions de traitement (dont 51 sur 56 avec une atteinte cutanée ou digestive et 5 sur 8 avec une atteinte laryngée). Dans FAST-2, icatibant (30 mg) versus acide tranexamique (3 g/j durant deux jours), 74 des 85 patients inclus ont rempli ces conditions (dont 72 sur 74 avec une atteinte cutanée ou digestive, et 2 sur 3 avec une atteinte laryngée). Par nécessité, tous les patients avec un œdème laryngé ont reçu d’emblée de l’icatibant (étude ouverte). Une réduction de 30% des symptômes a été observée en moyenne dans FAST-1 sous icatibant après 2,5 heures (versus 4,6 heures sous placebo) et dans FAST-2 après deux heures (versus douze heures sous acide tranexamique). Dans les deux bras de l’étude, l’amélioration a débuté en moyenne, selon les patients, sous icatibant après 0,8 heure (versus 16,9 heures sous placebo et 7,9 heures sous acide tranexamique), et selon l’investigateur, sous icatibant après 1 à 1,5 heure (versus 5,7 heures sous placebo et 6,9 heures sous acide tranexamique).
Malgré l’administration d’icatibant, une crise d’angiœdème a été observée dans les 48 heures chez quatre patients (14,8%) de FAST-1 et chez dix patients (27%) de FAST-2 ; de plus, l’angiœdème s’est aggravé dans FAST-2 chez six patients (un le jour de l’injection et cinq le lendemain).
Concernant l’œdème laryngé, trois patients sur huit traités par icatibant dans FAST-1 ont dû recevoir dans les 24 heures un médicament de secours (C1-INH notamment), en raison d’une récidive ou de l’apparition de nouveaux symptômes, alors que dans FAST-2, deux des trois patients avec œdème laryngé ont répondu favorablement à l’administration d’icatibant seul, le troisième patient ayant dû être intubé cinq minutes après injection d’icatibant.
L’effet secondaire quasi constant de l’icatibant (? 90%) est une réaction au site d’injection (érythème et œdème, parfois sensation de brûlure), mais de courte durée (? 3,5 heures). Des cas de céphalée (4), migraine (1), vertige (1) ont été rapportés, de même qu’un cas de crise hypertensive, survenue plusieurs jours après injection d’icatibant.
Quant à l’acide tranexamique, cette étude confirme ce qui avait déjà été observé, soit son inefficacité dans le traitement urgent des crises aiguës d’angiœdème.
A noter que l’icatibant doit être administré avec prudence chez les patients avec cardiopathie ischémique (risque de diminution du débit coronarien), et qu’il est contre-indiqué chez la femme enceinte, en raison d’un effet nocif observé dans les études animales sur l’implantation utérine et le déclenchement de l’accouchement (effet tocolytique). De plus, l’icatibant est excrété dans le lait maternel de rates, d’où le conseil donné aux femmes de ne pas allaiter dans les douze heures suivant son injection. Enfin, l’icatibant n’a pas été étudié chez l’enfant, car son administration répétée provoque chez l’animal un retard (réversible) de la maturation sexuelle en raison d’une modification des taux de gonadrotrophines.
Aux Etats-Unis, un inhibiteur de la kallikréine (ecallantide, Kalbitor), qui bloque la formation de bradykinine, est disponible depuis 2008, avec une efficacité qui semble comparable à celle de l’icatibant, mais pour lequel des cas d’anaphylaxie ont été décrits.9
Ainsi, depuis 2010 en Suisse, le traitement des crises aiguës d’angiœdème modérées à sévères n’est plus limité à l’utilisation de C1-INH que nos patients possèdent tous dans leur trousse d’urgence. On peut actuellement leur prescrire à choix du Berinert P, sans contre-indication, rapidement et presque toujours totalement efficace, mais dont l’injection intraveineuse limite l’autoadministration, ou du Firazyr dont l’atout principal est la possibilité d’une autoadministration (injection sous-cutanée), efficace dans la majorité des crises d’angiœdème, mais qui est contre-indiqué chez la femme enceinte ou allaitant, les patients avec problèmes coronariens, et actuellement chez l’enfant.
Aucune comparaison directe de ces deux médicaments n’a été effectuée pour l’instant. L’entrée en action du Berinert P paraît clairement plus rapide, mais pour un patient à domicile, la relative lenteur du Firazyr peut être compensée par la simplicité de son autoadministration.
Pour l’instant, il n’est pas prouvé que l’inhibition de la bradykinine soit suffisante pour maîtriser toutes les crises aiguës, car d’autres substances, habituellement bloquées par le C1-INH, pourraient également jouer un rôle (notamment anaphylatoxines libérées par l’activation du complément). Ceci explique peut-être le fait que trois patients de l’étude FAST-1 avec angiœdème laryngé aient dû recevoir, en plus de l’icatibant, un traitement de secours (notamment C1-INH), et que certains patients aient continué à s’aggraver malgré l’administration d’icatibant. La courte demi-vie de l’icatibant permet de comprendre certaines récidives d’angiœdème dans les 24 heures. Dans ces cas, l’injection d’icatibant peut être répétée après six heures, et au maximum 3 x/24 heures, mais le coût est alors très élevé.
Au vu de ces études, certains auteurs10 recommandent, pour le traitement d’une crise aiguë laryngée (quelle que soit sa sévérité) ou d’une crise abdominale modérée à sévère, l’utilisation de C1-INH (premier choix) ou d’icatibant versus ecallantide (deuxième choix).
Le Berinert P et le Firazyr ont leur place dans le traitement de l’angiœdème héréditaire, que ce soit dans la trousse d’urgence du patient ou à l’hôpital ! De plus, l’arrivée sur le marché d’inhibiteurs de la bradykinine donne l’espoir d’une meilleure compréhension des mécanismes fins aboutissant au déclenchement de la crise d’angiœdème, non seulement lors de carence en C1-INH, mais lors d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
> Les crises aiguës d’angiœdème héréditaire ne répondent pas aux traitements classiques de l’anaphylaxie
> Ces crises peuvent être traitées avec succès par administration intraveineuse d’un extrait de C1-inhibiteur purifié ou par injection sous-cutanée d’un inhibiteur du récepteur B2 de la bradykinine (icatibant)