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A-T ist eine schwere erbliche Erkrankung, die sich schon in früher Kindheit manifestiert mit u.a. Gang- und Standunsicherheit, Wachstumsverzögerungen, einen Immundefekt mit frühzeitiger Alterung von Immunzellen und entsprechender Infektanfälligkeit, sowie ein erhöhtes Krebsrisiko. Die meisten Patienten sind bereits als Jugendliche an einen Rollstuhl gebunden und haben eine deutlich reduzierte Lebenserwartung von im Mittel 20 Jahren.
Die Ursache von A-T liegt in einer von beiden Elternteilen vererbten Veränderung des ATM-Gens (Ataxia Telangiectasia Mutated). Das ATM-Gen codiert für ein Protein, welches bei der Reparatur von Schäden des genetischen Codes (DNS, Desoxyribo-Nuclein-Säure) beteiligt ist. Wenn diese Schäden, die z.B. im Rahmen von Bestrahlung wie bei Röntgen-Untersuchungen auftreten, nicht mehr repariert werden können, kommt es an vielen Organen, dem Blut und Immunsystem zu Störungen, die das breite Spektrum der Krankheitssymptome erklärt.
A-T ist eine seltene Krankheit. Etwa eines von 40.000 Neugeborenen erkrankt an A-T und es gibt zur Zeit keine wirksame Therapie.
Die Entwicklung einer Gentherapie ist ein vielversprechender neuer Ansatz zur Behandlung von A-T. Hierbei sollen Blutstammzellen dem Patienten entnommen und ausserhalb des Körpers der Gendefekt behandelt werden, um anschliessend die korrigierten Zellen dem Patienten wieder zuzuführen. Dieser Therapie-Ansatz wurde bereits erfolgreich für andere Krankheiten entwickelt.
Prinzipiell kann der Gendefekt auf zwei Weisen korrigiert worden, einmal indem man eine Kopie eines funktionstüchtigen ATM-Gens mittels eines künstlichen Virus (viraler Vektor) in die DNA der Blutstammzellen einbaut. In diesem Fall spricht man von einer «Genfähre» oder Genaddition. Eine neuere Methode soll das defekte ATM-Gen in den Blutstammzellen mittels einer «Genschere» wie CRISPR/Cas9 direkt am Krankheitsort korrigieren.
Das Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung und der Nachweis der Wirksamkeit («Proof of concept») einer Gentherapie zur Behandlung von A-T im Maus-Model und in menschlichen Blutstammzellen. Zwei Ansätze für die Gentherapie sollen entwickelt werden:
- Korrektur des Gendefekts durch Hinzufügen eines korrigierten ATM-Gens in die DNA mit Hilfe eines neuartigen viralen Vektors (Team Frankfurt)
- Korrektur des defekten Gens mittels CRISPR/Cas9 (Team Zürich)
Zu diesem Zweck soll ein spezifischer, geeigneter viraler Vektor bzw. CRISPR/Cas9-System entwickelt werden und in Kooperation an beiden Standorten die Wirksamkeit der Gentherapie im Tiermodell bzw. in humanen Blutstammzellen gezeigt werden.
Das langfristige Ziel ist, diese Gentherapie im Anschluss auf den menschlichen Patienten zu übertragen, um diesen schwerwiegenden Defekt des menschlichen Immunsystems zu korrigieren und so betroffenen Kindern zu helfen wiederkehrende Infektionen zu bekämpfen und wo möglich auch Folgeerkrankungen des Nervensystems besser handzuhaben.