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Les acquisitions thérapeutiques dermatologiques de 2006 sont parcourues sous la forme d'un journal club avec une sélection de publications importantes concernant les mécanismes d'action, les nouvelles perspectives thérapeutiques et les effets indésirables.
L'étiologie du psoriasis reste inconnue, deux hypothèses s'affrontent toujours : selon la première la maladie est d'abord auto-immune, déclenchée des lymphocytes T qui induisent secondairement une hyperplasie épidermique, la seconde, le psoriasis est initialement une maladie épidermique avec des dérèglements immunologiques secondaires. Cet article de Nature rapporte la création d'un nouveau modèle de psoriasis chez la souris et contribue à soutenir l'hypothèse épidermique.1 Une construction génétique permet d'induire la délétion ciblée à l'épiderme des facteurs de transcription JunB et/ou c-Jun. La désactivation des deux gènes entraîne le développement de lésions cutanées ressemblant au psoriasis et d'une arthrite destructrice. Les lésions cutanées sont précédées par I'apparition de deux protéines ayant une activité chimiotactique pour Ies polynucléaires. Contrairement aux lésions cutanées, les lésions articulaires nécessitent la présence de lymphocytes T et l'activation via Ie TNF récepteur. Ce nouveau modèle controversé de psoriasis suggère que des anomalies épidermiques sont suffisantes pour induire un psoriasis et une arthrite.
Palliser et coll. ont montré chez des souris que l'application vaginale d'ARN interférents courts (ARNsi) complexés à des lipides cationiques et dirigés spécifiquement contre des gènes de HSV2 les protègent de l'infection létale à HSV2.2,3 La réponse est rapide et perdure au moins neuf jours. Le virus devient vite indétectable dans les fluides vaginaux. Les ARNsi demeurent efficaces quand ils ne sont appliqués que plusieurs heures après la contamination. Le virus HSV2 n'a pas muté en réaction à ce traitement. Cette première application expérimentale ouvre la voie à une stratégie de prévention de l'infection herpétique chez l'homme, y compris la kératite herpétique. Les ARNsi (ARNsi, small interfering) sont des fragments d'environ vingt paires de bases qui après hybridation spécifique avec l'ARNm cytoplasmique ciblé interrompent le transfert par dégradation ou inactivation du mRNA ciblé. En culture cellulaire, les ARNsi sont capables de réduire de 90% l'expression d'un gène. Ils sont faciles à administrer, non toxiques et stables dans le sang mais rapidement excrétés sous forme libre. La spécificité n'est pas absolue, puisque des effets non ciblés ont été constatés. Pour réduire ces effets, des ARNsi, associés dans des nanoparticules à des ligands, sont actuellement en cours d'investigation pour obtenir une diffusion tissulaire spécifique après administration systémique. Cette difficulté n'existe pas pour les épithéliums sur lesquels une application topique est possible. Cette approche peut avoir des applications dans de nombreuses pathologies infectieuses mais également tumorales et métaboliques. L'interférence-ARN dans la lutte contre le virus du sida semble plus complexe : d'une part les ARNsi devraient pénétrer, entre autre, dans les macrophages et les lymphocytes T, qui ne font que transiter dans les épithéliums et, d'autre part, il existe un taux élevé de variabilités et de mutations dans les différentes souches de VIH. C'est donc sur toute une gamme d'ARNsi et non sur un seul qu'il s'agit d'interférer pour contourner cette résistance.
Le caractère éruptif puis spontanément résolutif du pityriasis rosé de Gibert (PRG) le désigne comme une pathologie d'origine infectieuse, probablement virale. La mise en évidence de HHV6, mais surtout de HHV7 dans le plasma et la peau lésionnelle laisse penser que le PRG est une infection systémique active due à la réplication de HHV6/7.4 Drago et coll. ont traité 87 patients atteints de PRG par l'Acyclovir ® systémique (5 x 800 mg/j pendant 7 jours, n = 42), soit la posologie recommandée dans le zona, ou par la vitamine C (5 x 100 mg/j, n = 45).5 Au quatorzième jour de traitement, une guérison complète est constatée chez 79% des patients sous Acyclovir ® contre 4% des patients sous placebo. Le délai moyen de guérison est de 18,5 jours sous Acyclovir ® contre 37,9 jours sous placebo. Dans le groupe traité, on observe un meilleur résultat quand le traitement est initié avant le septième jour de l'éruption que lorsqu'il est commencé plus tard (guérison en 17,2 jours versus 19,2 jours). Au septième jour de traitement, 28,6% des patients du groupe sous antiviral versus 4,5% ont moins de nouvelles lésions. Les conséquences pratiques de ces résultats cliniques significatifs restent mesurées, l'Acyclovir ® pourrait néanmoins avoir un certain intérêt dans les formes très éruptives, prurigineuses ou particulièrement chroniques.
L'origine placentaire des cellules endothéliales des hémangiomes a été évoquée sur des arguments immuno-phénotypiques, montrant que les cellules prolifératives partagent un certain nombre de marqueurs avec les cellules placentaires. Les auteurs de ce travail ont comparé le profil génotypique à partir d'ARN placentaires et d'hémangiomes par la technique des puces. Ils montrent une très grande similarité du transcriptome des deux tissus et identifient de nouveaux gènes communs surexprimés dans le placenta et les hémangiomes.6 Le caractère régressif, autoévolutif des hémangiomes infantiles pourrait refléter l'évolution naturelle des cellules endothéliales placentaires.
Les auteurs cette étude comparent la topographie des grands hémangiomes faciaux par rapport aux territoires embryologiques.7 Les hémangiomes de la face sont souvent associés au syndrome PHACE, un acronyme pour décrire un syndrome neurocutané qui associe des malformations de la fosse postérieure (P), des hémangiomes (H), des anomalies artérielles (A), cardiaques (C) et oculaires (Eye). Ils définissent ainsi quatre répartitions principales de ces hémangiomes faciaux : segment 1 (fronto-temporal), segment 2 (maxillaire), segment 3 (mandibulaire) et segment 4 (fronto-nasal). Ces territoires correspondent aux territoires embryologiques pour ce qui est de la partie faciale inférieure, mais s'en distinguent pour ce qui est de la partie supérieure. Il est surprenant que les hémangiomes respectent une distribution segmentaire puisque les angioblastes, dérivant du mésoderme, migrent dans toutes les directions. Les auteurs suggèrent que l'interaction entre des dérivés de la crête neurale et des cellules endothéliales jouent un rôle dans le développement segmentaire des hémangiomes faciaux. Les hémangiomes du segment 1 fronto-temporal seraient plus souvent associés à des anomalies cérébrales alors que ceux du segment 3 le seraient à des anomalies cardiaques.
Après exclusion des patients ayant reçu un traitement immunosuppresseur au long cours, la plupart des études ne montrent pas d'augmentation du risque de lymphome chez les psoriasiques par rapport à la population générale. Stern a constitué une cohorte multicentrique et prospective depuis 1975 incluant 1380 patients, ce qui représente actuellement 28 544 patients x années. Seize cas de lymphome (maladie de Hodgkin dans deux cas et lymphome non hodgkinien dans quatorze cas) ont été retrouvés dans cette cohorte.8 Une augmentation du risque de lymphome par rapport à la population générale n'est observée que chez les patients traités par méthotrexate pendant plus de 36 mois : 8 cas versus 2,14 cas attendus, soit un ratio de taux d'incidences de 3,74. Ni les traitements par méthotrexate pendant moins de 36 mois (8 cas pour 9,4 attendus), ni la puvathérapie ou la photothérapie UVB n'étaient associés à une augmentation du risque de lymphome. Enfin, les faibles effectifs traités par rétinoïdes oraux, ciclosporine ou biologiques ne permettent pas statistiquement de les mettre en relation avec un risque de lymphome. En conclusion, le risque de lymphome chez les patients psoriasiques traités par méthotrexate pendant moins de 36 mois ou par photothérapie est identique à celui de la population générale. Pour les traitements prolongés de plus de 36 mois par le méthotrexate, le risque est multiplié par 3,74, sans que l'étude permette de discerner s'il s'agit d'un effet direct du méthotrexate ou d'un risque associé aux formes les plus sévères de psoriasis. Alors que les biologiques font de plus en plus partie de la prise en charge du psoriasis, il est important d'établir le risque de lymphome chez les psoriasiques.
La supplémentation en folates au cours du traitement du psoriasis est peu répandue parmi les dermatologues. Une revue récente a clairement montré que l'administration de folates lors de traitements au long cours de (méthotrexate) MTX pour la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis permet de diminuer les effets secondaires sans altérer l'efficacité du médicament.9 Ce dernier point est actuellement remis en question par une équipe anglaise.10 Il s'agit d'une étude contrôlée incluant vingt-deux patients psoriasiques répondeurs stables au MTX sans prescription de folates. Ils ont reçu 5 mg/j d'acide folique (7 jours/7) pendant douze semaines ou un placebo, la dose de MTX est restée inchangée. L'acide folique a induit une diminution de l'efficacité du traitement sensible dès la troisième semaine et attestée par une augmentation significative du Psoriasis Area Seventy Index (PASI) (augmentation du PASI moyen de 6,4 à 10,8 dans le groupe verum vs 9,8 à 9,2 dans le groupe placebo), de l'échelle visuelle d'appréciation subjective de la sévérité de la dermatose et du score de qualité de vie. En raison du petit collectif traité et de la courte durée de l'étude, il n'est pas possible d'évaluer l'impact sur les effets secondaires du méthotrexate, ce d'autant plus que seuls les patients tolérant bien le MTX ont été recrutés. On ne peut donc exclure que les folates agissent plus sur la toxicité que l'efficacité du MTX.
La biopsie du ganglion sentinelle permet la détection précoce des micrométastases ganglionnaires infracliniques. Longtemps mis en doute, l'intérêt de la biopsie du ganglion sentinelle dans les mélanomes cutanés vient d'être confirmé par une étude américaine.11 Cette étude est la plus importante réalisée à ce jour sur ce thème. Elle a porté sur 1269 patients atteints d'un mélanome primitif d'une épaisseur intermédiaire (1,2-3,5 mm). Les patients ont été assignés par randomisation à la biopsie du ganglion sentinelle ou à la surveillance clinique d'une adénopathie palpable. Dans les deux cas, l'ablation des ganglions a été réalisée dès lors qu'une atteinte ganglionnaire avait été mise en évidence. Le taux moyen de survie sans maladie estimé à cinq ans pour la population était identique dans les deux groupes (78,3 ± 1,6% dans le groupe biopsie et de 73,1 ± 2,1% dans le groupe observation). Les taux de survie à cinq ans spécifiques au mélanome étaient similaires dans les deux groupes (respectivement 87,1 ± 1,3% et 86,6 ± 1,6%). Dans le groupe biopsie, la présence de métastases dans le ganglion sentinelle constituait le facteur pronostique le plus important ; le taux de survie à cinq ans était de 72,3 ± 4,6% chez les patients dont les ganglions sentinelle liés au mélanome s'étaient avérés positifs, et de 90,2 ± 1,3% chez ceux dont les ganglions sentinelles étaient négatifs. L'incidence des micrométastases présentes dans le ganglion sentinelle était de 16% (122 patients sur 764), et le taux de rechutes ganglionnaires dans le groupe observation était de 15,6% (78 patients sur 500). Le nombre moyen correspondant de ganglions envahis était de 1,4 dans le groupe biopsie et de 3,3 dans le groupe observation, ce qui est évocateur d'une progression de la maladie au cours de l'observation. La stadification des mélanomes primitifs d'épaisseur intermédiaire en fonction des résultats de la biopsie du ganglion sentinelle apporte des informations pronostiques importantes, et permet d'identifier les patients présentant des métastases ganglionnaires dont la survie peut être allongée par la pratique immédiate d'une lymphadénectomie. Les auteurs d'un éditorial publié dans le même numéro estiment que la biopsie du ganglion sentinelle représente désormais une procédure standard justifiée en cas de mélanomes dont l'épaisseur est intermédiaire.12
La dermatomyosite (DM) est une myopathie inflammatoire, de pronostic réservé et satellite d'un cancer dans 15% des cas. Les auteurs présentent deux femmes atteintes simultanément d'un cancer mammaire et d'une dermatomyosite dont les signes cutanés de DM ont régressé sous traitement antiœstrogénique.13 La première patiente sous tamoxifène, un modulateur du récepteur œstrogénique et la seconde sous anastrozole, un inhibiteur de l'aromatase. La première patiente a présenté des signes durables de récidives de la DM à l'arrêt de quatre ans de traitement alors que le cancer mammaire était en rémission, ceci permet d'écarter la possibilité d'un syndrome paranéoplasique soulagé par le tamoxifène. Ces résultats cliniques isolés sont insuffisants pour prouver l'efficacité des antiœstrogènes sur la DM mais peuvent ouvrir une nouvelle voie de recherche sur la pathogénie et le traitement de la DM et des connectivites dont une composante hormonale est largement débattue du fait de leur incidence plus élevée chez la femme. Les œstrogènes ont un effet général immunostimulant, alors que les androgènes ont plutôt un effet immunosuppresseur. Les antiœstrogènes inhibent la production de cytokines proinflammatoires, notamment le TNF-alpha qui interviendrait dans la pathogénie de la DM. Il est sécrété par les kératinocytes et les fibroblastes en réponse à l'exposition aux UVB et une association génétique existe entre la DM et un polymorphisme d'un gène promoteur du TNF-alpha corrélé à une forte libération de TNF-alpha en réponse aux UVB. Il existe également quelques cas isolés d'amélioration de DM infantile et adulte par infliximab. On peut imaginer que les antiœstrogènes réduisent les signes cutanés de la DM en réduisant l'effet proinflammoire des œstrogènes et plus particulièrement en inhibant la sécrétion de TNF-alpha.
L'urticaire chronique est définie de façon arbitraire par des poussées, le plus souvent quotidiennes, évoluant depuis plus de six semaines. La majorité des urticaires demeurent d'origine idiopathique. Une origine infectieuse ou auto-imune caractérisée par la présence d'anticorps dirigés contre les récepteurs des IgE sont actuellement les deux hypothèses étiologiques les plus souvent proposées. Les antihistaminiques H1 sont prescrits en première intention. En cas d'échec, on peut augmenter leur posologie, associer un antre anti-H1, un anti-H2, un antagoniste des leucotriènes. Dans les formes sévères, il faut parfois recourir à un traitement immunosuppresseur (corticoïdes systémiques, cyclosporine). De manière sporadique, la sulfasalazine a déjà montré une certaine efficacité contre l'urticaire chronique. La sulfasalazine est indiquée dans les affections inflammatoires chroniques intestinales ; son mécanisme d'action est incertain mais ferait intervenir des propriétés antibactériennes et anti-inflammatoires. McGirt et coll. rapportent une étude rétrospective incluant dix-neuf patients atteints d'une urticaire chronique idiopathique résistant à un traitement antihistaminique et traitée par sulfasalazine à une dose comprise entre 0,5 et 4 g/jour.14 Une amélioration significative, définie par une réduction de plus de 50% de la sévérité et/ou de la fréquence des crises, a été obtenue chez quatorze patients (74%), permettant à six d'entre eux d'interrompre la prise d'antihistaminiques ou de corticoïdes systémiques. Des effets secondaires transitoires et autorésolutifs (nausées, céphalées, leucopénie, augmentation des transaminases) sont intervenus chez sept patients (37%) sans toutefois nécessiter l'interruption du traitement. Ainsi, la sulfasalazine peut se montrer efficace dans le traitement de l'urticaire chronique idiopathique récalcitrante. Ses effets secondaires et la nécessité d'une surveillance biologique justifient son utilisation, non pas en première intention, mais après échec des traitements mieux tolérés (antihistaminiques).
Certains prurits chroniques ne relèvent d'aucune cause décelable sur le plan dermatologique ni systémique. Ces prurits, dits «sine materia» plus fréquemment observés chez des personnes âgées peuvent avoir un retentissement physique (prurigo) et psychique important, représentent souvent un challenge thérapeutique. Leur étiopathologie est encore inconnue. Une atteinte primitivement neurologique des voies de transmission ou des centres d'intégration du prurit est une hypothèse de travail. Une équipe de Liverpool rapporte deux cas récalcitrants aux traitements locaux, aux antihistaminiques, à la photothérapie UVB et même à la corticothérapie systémique.15 L'administration de gabapentine (Neurontin®) à une posologie progressive jusqu'à 1800 mg/j a permis dans les deux cas une régression totale de la symptomatologie après un mois. Ce résultat se maintient après neuf mois avec une bonne tolérance. La gabentine est un antiépileptique trouvant également une indication dans les douleurs neuropathiques chroniques. Son mécanisme d'action pourrait être à la fois périphérique et central. Son effet sédatif est son principal effet secondaire, rarement on peut observer une pancytopénie, cholestase, syndrome d'hypersensibilité, voire des dyskinésies. La gabapentine est une option thérapeutique dans les cas rebelles après avoir exclu toutes les causes organiques de prurit.
Cette étude multicentrique en double insu incluant 1376 patients avait pour objectif d'évaluer l'efficacité du famciclovir (une dose orale unique de 1500 mg de versus deux prises de 750 mg le même jour versus placebo) dans le traitement de la récurrence d'herpès labial chez l'adulte immunocompétent.16 Le traitement devait être commencé dans l'heure suivant l'apparition de prodromes d'herpès labial et avant l'apparition de vésicules. Pendant la période de l'étude, 701 patients ont présenté des prodromes de récurrence herpétique, alors que 477 patients ont développé des vésicules herpétiques. La guérison des vésicules initiales a été obtenue en 4,4 jours (1500 mg dose unique) et 4 jours (2 x 750 mg) contre 6,2 jours (placebo), la différence avec le placebo étant statistiquement significative pour les deux groupes famciclovir. Les groupes famciclovir ont développé moins de vésicules secondaires et le temps nécessaire à la guérison complète a été obtenu en 4,5 jours (1500 mg) et 4,1 jours (2 x 750 mg) contre 6,6 jours (placebo). Les douleurs ont disparu en 1,7 jour (prise unique de 1500 mg de famciclovir), 2,1 jours (2 x 750 mg de famciclovir) et 2,9 jours après placebo, la différence n'atteignant la significativité que pour la prise unique de 1500 mg. Ainsi, le traitement de la récurrence d'herpès labial par une dose unique de 1500 mg ou 2 x 750 mg sur un jour de famciclovir est efficace et bien toléré, permettant de raccourcir de plus de deux jours la durée des lésions.