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Les nucléotides et leurs dérivés sont impliqués dans la plupart des processus biochimiques et jouent, par conséquent, un rôle important dans le métabolisme cellulaire. Bien que ces composés puissent être synthétisés ou recyclés par l'organisme, dans certaines conditions, un apport exogène est nécessaire pour couvrir les besoins de l'organisme. Des solutions nutritives entérales et parentérales enrichies en nucléotides ont été développées à partir de résultats précliniques. Ces solutions commercialisées ont montré leur efficacité, notamment, par l'amélioration de la fonction intestinale et la capacité à surmonter plus rapidement un traumatisme chirurgical. Malgré ces effets bénéfiques, leur utilisation peut présenter des risques pour certains types de patients. Ainsi, il serait peut-être important de reconsidérer le potentiel de ces nutriments dans la diminution des complications postchirurgicales.
Les acides nucléiques et leurs principaux constituants, les nucléotides, ne sont que rarement considérés dans la prise en charge nutritionnelle du patient. Cela est dû sans doute au fait que les nucléotides ne sont pas des nutriments essentiels, puisqu'ils peuvent être synthétisés de novo dans les cellules à partir d'hydrates de carbone et d'acides aminés. Il n'existe donc pas de recommandations particulières concernant leur apport journalier. Les nucléotides jouent pourtant un rôle primordial dans le métabolisme cellulaire, puisqu'ils sont impliqués dans la plupart des processus biochimiques. De récentes études montrent qu'un apport alimentaire de nucléotides peut, dans certaines pathologies, avoir un impact sur le système immunitaire et le trophisme intestinal. L'objectif de cette revue est de donner un aperçu des mécanismes d'action et du potentiel de ces nutriments dans la prise en charge nutritionnelle du patient.
Les nucléotides sont des esters phosphates de pentose. Ils sont composés de sucres à cinq atomes de carbone (pentose) dont le carbone 1' est relié à une base organique et le carbone 5' à un groupe phosphate. Leur base organique est une molécule aromatique hétérocyclique plane. Elle est constituée soit de deux cycles condensés (purine), soit d'un seul cycle (pyrimidine). La présence d'atomes d'azote dans les cycles leur confère un caractère basique, bien qu'aucune base ne soit protonée à pH neutre. Le caractère acide des nucléotides est en fait dû à la présence du groupe phosphate, qui se dissocie dans les conditions physiologiques. En l'absence de ce dernier, les molécules composées seulement d'une base et d'un sucre sont appelées nucléosides. Les cellules et le milieu extracellulaire en contiennent une faible quantité. Le type de pentose des nucléotides constitue la principale différence entre l'ARN (ribose) et l'ADN (désoxyribose). L'autre différence est le remplacement d'une base pyrimidique dans l'ARN (uracile) par une autre dans l'ADN (thymine) (fig. 1). Le tableau 1 présente la nomenclature des quatre types de ribonucléosides et désoxyribonucléosides.
La plupart des cellules animales synthétisent leurs purines et pyrimidines de novo à partir de composés carbonés et azotés simples, plutôt qu'à partir de purines et de pyrimidines préformées. Ces composés sont fournis par des précurseurs, comme le CO2 ou le tétrahydrofolate pour les composés carbonés, et la glutamine ou l'aspartate pour les composés azotés. Le sucre est obtenu à partir d'un précurseur, le 5-phophoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP), provenant de la voie de synthèse des pentoses phosphates.
La synthèse de novo des purines aboutit, dans un premier temps, à la formation d'inosine-5'-monophosphate (IMP). Ce dernier peut être transformé soit en AMP, soit en GMP, par l'entremise de deux réactions distinctes. L'AMP et le GMP sont ensuite phosphorylés deux fois en ATP et GMP. Ces réactions s'autorégulent rétroactivement puisque la synthèse d'AMP et de GMP nécessite l'addition d'un groupe aminé en présence, respectivement, de GTP et d'ATP (fig. 2).
Les nucléotides pyrimidiques sont eux aussi synthétisés de novo à partir d'un précurseur-clé, l'UMP. D'une part, ce dernier peut être transformé en UTP par deux phosphorylations consécutives, puis en CTP par addition d'un groupe aminé. D'autre part, l'UMP après avoir été transformé en dUMP par la ribonucléotide réductase (RR), est méthylé en dTMP par la thymidylate synthétase (TS) (fig. 3).
En fait, les désoxyribonucléotides destinés à la synthèse d'ADN sont tous obtenus par réduction des nucléotides par la RR.
Bien que les cellules préfèrent recourir à la synthèse de novo des nucléotides, cette dernière consomme beaucoup d'énergie sous forme d'ATP et peut se révéler trop coûteuse dans certaines conditions. Par exemple, lors d'un stress métabolique ou d'une croissance tissulaire rapide où la demande excède la capacité intrinsèque de synthèse de novo, les cellules utilisent directement les purines et les pyrimidines d'origine exogène ou provenant du catabolisme d'acides nucléiques. La voie de récupération des purines utilise notamment l'adénine phosphorybosyl transférase (APRT) pour former de l'AMP à partir de l'adénine, et l'hypoxanthine guanine phosphorybosyl transférase (HGPRT) pour former de la GMP à partir de la guanine (fig. 2). Il en va de même pour la voie de récupération des pyrimidines où, par exemple, la thymidine kinase (TK) phosphoryle la thymidine d'origine exogène en dTMP (fig. 3).
Lorsqu'un apport par le biais de l'alimentation devient nécessaire pour pallier aux besoins endogènes, les nucléotides sont qualifiés de nutriments semi-essentiels. La plupart des aliments d'origine animale ou végétale contiennent des acides nucléiques. Tout particulièrement, le lait maternel constitue une source importante d'ARN et de nucléotides. Les acides nucléiques sont dégradés en nucléotides par les ribonucléases pancréatiques au niveau de l'intestin grêle. Ceux-ci sont ensuite hydrolysés par la nucléotidase et la phosphatase alcaline en nucléosides et phosphate. A ce stade, les nucléosides peuvent être encore hydrolysés pour donner des bases puriques et pyrimidiques. Les nucléosides sont transportés dans les entérocytes aussi bien par diffusion facilitée que par des transporteurs dépendant du sodium. Si l'organisme ne nécessite pas d'apport exogène, ces nucléosides subissent un catabolisme intensif au niveau des entérocytes (par exemple, adénosine) et du foie (par exemple, uridine). Ils sont ensuite excrétés sous forme d'acide urique pour les purines et sous forme d'ammoniac, de b-alanine et de b-aminoisobutyrate pour les pyrimidines. En cas de besoin exogène, un faible pourcentage des nucléotides ingérés (2 à 5%) atteint la circulation systémique et est transporté dans les divers organes. Ces nucléotides sont alors incorporés dans les acides nucléiques grâce à la voie de récupération des nucléotides.
L'influence des nucléotides sur le système immunitaire est importante. Elle s'exerce en favorisant la prolifération, la différenciation et la maturation des cellules immunitaires telles que les macrophages, les lymphocytes T et les neutrophiles. Les mécanismes d'action des nucléotides ne sont toutefois pas complètement élucidés, d'autant plus que la quantité de nucléotides ayant des effets immunomodulateurs est très faible en comparaison aux quantités d'ATP et d'ARN présents dans l'organisme.1
Plusieurs études in vitro et in vivo ont cherché à comprendre ces mécanismes sous-jacents. Dans les études in vitro, il a été rapporté qu'un type cellulaire stimulé par les nucléotides pouvait consécutivement induire l'activation d'un autre type ou sous-type cellulaire. Les nucléotides activaient probablement les macrophages par l'intermédiaire d'une stimulation de la prolifération des lymphocytes T helper.2
De plus, il a été proposé que les nucléotides pouvaient activer les cellules immunitaires via l'induction de la sécrétion de médiateurs chimiques et la stimulation de l'expression de leur récepteur. L'interleukine 2 (IL-2) a notamment été décrite comme induisant la prolifération et l'expansion clonale de sous-types de cellules T en les stimulant à progresser de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire. Ainsi, il a été suggéré qu'une supplémentation en nucléotides stimulait la prolifération des neutrophiles en augmentant la sécrétion d'IL-2 et l'expression de son récepteur.2
Les résultats obtenus in vitro ont été confirmés in vivo. Dans un modèle de neutropénie murine induite par la cyclophosphamide, un apport alimentaire de nucléotides a permis de stimuler la prolifération, la différenciation et la maturation des neutrophiles périphériques.3,4 Une supplémentation en nucléotides par addition d'ARN ou d'uracile à un régime dépourvu de nucléotides a aussi permis de recouvrir la réponse lymphoproliférative à des mitogènes mesurée par induration et érythème dermique.2,5 A l'inverse, un régime dépourvu de nucléotides a réduit l'expression d'IL-2, de l'interféron gamma et du marqueur de surface cellulaire Lyt-1.2
Certains résultats suggèrent que les pyrimidines jouent un rôle plus important dans la réponse immunitaire que les purines.2 En effet, il a été rapporté qu'une supplémentation d'uracile seul pouvait reproduire l'action d'un mélange complet de nucléotides (ARN) en augmentant la survie de souris Balb/c après inoculation de Staphylococcus aureus. Par opposition, une supplémentation d'adénine seule n'avait pas d'effet.3,6
En définitive, les nucléotides semblent agir à plusieurs niveaux sur le système immunitaire. Dans la réponse inflammatoire, ils stimulent aussi bien la réponse des cellules T helper aux antigènes, la transformation de blastes, la prolifération cellulaire et la génération des cellules effectrices, que la libération de facteurs chimiotactiques et de lymphokines, qui amplifient à leur tour la réponse lymphocytaire ou ont directement des fonctions effectrices (fig. 4).
Dans des conditions physiologiques normales, les cellules gastro-intestinales sont naturellement plus exposées aux nucléotides d'origine alimentaire que les autres cellules de l'organisme. Il n'est donc pas étonnant que l'utilisation de solutions nutritives artificielles ait mis en évidence l'importance d'un apport exogène de nucléotides sur le trophisme de la muqueuse intestinale (fig. 4).
Il a, par exemple, été rapporté qu'une nutrition entérale dépourvue de nucléotides diminuait de façon significative le poids de la muqueuse jéjunale, la profondeur des cryptes et la hauteur des villosités, comparée à une alimentation normale par voie orale.7 A l'opposé, l'addition de nucléotides dans la nutrition entérale permettait d'augmenter la profondeur des cryptes et la hauteur des villosités après induction de diarrhées par un régime à base de lactose,7 d'améliorer le trophisme intestinal et de réduire la translocation bactérienne induite par une endotoxine chez des souris recevant un régime dépourvu de protéines.8
La nutrition parentérale s'est révélée avoir également un impact sur le trophisme de la muqueuse intestinale. En effet, une étude a montré que l'absence de nourriture intraluminale, due à une nutrition parentérale de longue durée, provoquait une atrophie de la muqueuse intestinale significativement plus importante que lors d'une nutrition entérale.9 L'addition de nucléotides dans la nutrition parentérale permettait là aussi de restaurer le poids, l'activité enzymatique de surface et la concentration en protéines et acides nucléiques de la muqueuse intestinale chez le rat.10
La sensibilité des cellules gastro-intestinales aux nucléotides alimentaires n'est pas surprenante, puisque ces cellules, plus que toutes autres dans l'organisme, sont littéralement immergées dans un océan de nucléotides physiologiquement actifs, jouant un rôle fondamental dans les fonctions cellulaires et tissulaires.11 De plus, il a été montré que les cellules gastro-intestinales présentaient des déficiences dans la voie de biosynthèse de novo des purines et des pyrimidines.12 Par conséquent, ces cellules épithéliales pourraient dépendre d'un apport exogène de nucléotides,13 nécessaire pour synthétiser les acides nucléiques par la voie de récupération des nucléotides en vue de leur prolifération et différenciation.14 Ceci explique pourquoi une supplémentation en nucléotides chez des rats nourris par nutrition parentérale a permis de moduler la réponse immunitaire, de promouvoir plus rapidement la cicatrisation intestinale et d'améliorer le trophisme intestinal, à des concentrations bien plus faibles que la glutamine, le principal substrat pour la synthèse de novo des nucléotides.1
Les effets d'une supplémentation en nucléotides ne se limitent pas seulement à la réponse immunitaire et à la muqueuse intestinale. Un apport exogène de nucléotides a, par exemple, facilité la récupération de la contractibilité myocardiaque dans des modèles de reperfusion cardiaque. Chez des chiens ayant été soumis à une hypoxie, l'administration de nucléosides exogènes avait un effet protecteur sur le myocarde ischémique. Les nucléosides amélioraient probablement le métabolisme azoté en stimulant la synthèse de phosphate de haute énergie.15
D'autre part, chez des rats ayant subi une hépatectomie de 70%, une supplémentation en nucléotides augmentait la biosynthèse de protéines, diminuait l'oxydation des acides aminés et améliorait la balance azotée aussi bien dans le foie que dans le muscle. Toutefois, le catabolisme protéique n'était pas ralenti.9
Des solutions nutritives entérales ou parentérales enrichies en nucléotides ont été développées à partir des résultats précliniques. Alors qu'un extrait brut d'ARN suffit pour une nutrition entérale, des expériences préliminaires réalisées chez l'animal ont montré que le profil du mélange et le type de nucléotides administrés jouent un rôle important dans une nutrition parentérale.16 Les nucléosides puriques, comme l'adénosine et la guanosine, sont particulièrement instables in vivo. Ils sont donc remplacés par des nucléotides puriques phosphatés. De plus, l'inosine est utilisée à la place de l'AMP, car ce dernier provoque in vivo une hypotension et une bradycardie.14 Finalement, le mélange nucléotidique le plus adéquat pour une formulation parentérale a été défini comme contenant de l'inosine (29,83 mmol/l), de la guanosine-5-monophosphate (29,96 mmol/l), de la cytidine (30,01 mmol/l), de l'uridine (22,52 mmol/l), et de la thymidine (7,43 mmol/l) à un rapport molaire de 4:4:4:3:1.1,14,17
Des études cliniques évaluant une supplémentation en nucléotides seuls sont rares. La plupart du temps, les solutions nutritives commercialisées sont enrichies avec plusieurs nutriments possédant des propriétés immunomodulatrices, comme la glutamine, l'arginine ou les acides gras polyinsaturés oméga-3. Parmi celles-ci, la solution Impact® a été évaluée dans plusieurs méta-analyses regroupant jusqu'à douze études cliniques prospectives, randomisées, en double aveugle, portant sur un total de 1557 patients.18,19 Ainsi, ces formulations enrichies permettent de réduire la fréquence des infections acquises, la morbidité et les jours sous assistance respiratoire chez les patients des soins intensifs. D'autre part, leur administration périopératoire améliore la fonction intestinale et permet aux patients atteints de cancers gastro-intestinaux de surmonter plus rapidement la réponse immunosuppressive et inflammatoire induite par le traumatisme chirurgical. L'amélioration de la réponse à la phase aiguë était mise en évidence par une diminution des concentrations de ses médiateurs, TNF-a et IL-6, et une augmentation des concentrations d'IL-2 et de son récepteur.20 De plus, dans les deux groupes de patients, la diminution de l'incidence des infections et des complications a permis de réduire substantiellement la durée et donc les coûts d'hospitalisation.21,22 L'utilisation de la nutrition immunomodulatrice entérale semble tout particulièrement indiquée chez les patients dénutris.23
Bien que l'ensemble de ces observations démontre tout le potentiel immunomodulateur d'un tel mélange de nutriments, il n'est actuellement pas possible d'évaluer la part que les nucléotides jouent dans les effets cliniques. En effet, il a été récemment suggéré que les formulations enrichies pourraient être associées à un taux de mortalité et de complication plus élevé chez les patients des soins intensifs.24 Toutefois, les études précliniques indiquent clairement qu'une administration de nucléotides, à elle seule, permet de moduler la prolifération de populations cellulaires à renouvellement rapide, telles que les leucocytes et les entérocytes. On est donc en droit de se demander quel impact les nucléotides pourraient avoir sur un foyer de cellules cancéreuses, notamment après chirurgie chez des patients avec cancers gastro-intestinaux, puisque ces formulations enrichies sont administrées spécifiquement à ce type de patients. D'autre part, des études précliniques ont montré que certains nucléotides, comme l'adénosine, peuvent provoquer des réactions métaboliques néfastes lorsqu'ils sont injectés par voie intraveineuse. C'est pourquoi, l'utilisation des nucléotides en nutrition clinique doit être considérée avec précaution.
Les nucléotides ne sont pas considérés comme des nutriments essentiels. Ils peuvent toutefois le devenir, lors d'un stress métabolique ou d'un recrutement cellulaire rapide, où la synthèse de novo n'est plus suffisante pour couvrir les besoins cellulaires. Des études précliniques ont ainsi montré qu'un apport exogène de nucléotides stimulait la réponse immunitaire cellulaire et le trophisme intestinal. Les résultats cliniques obtenus avec un mélange de nucléotides et d'autres nutriments confirment ces résultats, mais montrent que leur utilisation pourrait présenter des risques pour certains types de patients.