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Les principaux objectifs du traitement des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) consistent à prévenir la progression de la maladie, à soulager les symptômes, à améliorer la tolérance à l'effort et la qualité de vie, à prévenir et traiter les exacerbations ou les complications et à réduire la mortalité. Ces objectifs multiples émanent des lignes directrices internationales diffusées sous le terme de GOLD pour Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (www.goldcopd.com) et reprises par la Société suisse de pneumologie.1
Le traitement à long terme des formes de degré moyen ou sévère de BPCO repose, outre l'arrêt du tabac, sur une approche combinant le traitement pharmacologique, tel que l'usage régulier d'un bronchodilatateur, et le traitement physique tel que la réhabilitation et l'oxygénothérapie au long cours.
Les anticholinergiques en inhalation, le plus classique étant l'ipratropium (Atrovent®), sont recommandés en tant que médicaments d'entretien des patients symptomatiques atteints de BPCO. La thérapie anticholinergique se justifie en raison de l'augmentation du tonus cholinergique des muscles lisses des voies aériennes observée dans le cadre de cette pathologie. Dans la pratique, la limitation au bon usage de l'ipratropium est représentée par la nécessité d'une administration toutes les six heures.
Le tiotropium (Spiriva®) est un nouvel agent anticholinergique doué d'une action d'antagonisme sur les récepteurs muscariniques qui dépasse 24 heures et permet ainsi sa prescription à intervalles de 1 x/j.2 Le tiotropium présente sur l'ipratropium l'avantage, non seulement d'une action prolongée, mais en outre d'une sélectivité relative puisqu'il se dissocie plus rapidement des récepteurs M2 que des récepteurs M1 et M3 ; par contraste, l'ipratropium est non sélectif, bloquant les récepteurs M1, M2 et M3 de façon indifférenciée. Or, les récepteurs M2 sont à l'origine d'un mécanisme auto-inhibiteur de la sécrétion d'acétylcholine ; leur blocage est donc associé à une libération d'acétylcholine, contre-productive dans le cas de l'ipratropium.3
Le Spiriva® se présente sous forme de capsules de poudre sèche de 18 mg à inhaler à l'aide d'un inhalateur spécifique (HandiHaler®) à raison d'une fois par jour. Le tiotropium n'est pas recommandé dans le traitement des bronchospasmes aigus. Les patients avec insuffisance rénale ou hépatique peuvent recevoir les mêmes doses de médicament. L'efficacité et la sûreté d'emploi n'ont pas été l'objet d'études chez les sujets de moins de 18 ans. Comme pour les autres anticholinergiques, le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de glaucome à angle étroit, d'hyperplasie prostatique ou de sténose du col vésical. La sécheresse de bouche, qui peut apparaître sous traitement anticholinergique, est associée à un risque accru de caries dentaires. Le médicament ne devrait pas être prescrit chez les sujets souffrant d'intolérance au lactose.
A l'introduction d'un traitement de tiotropium, le volume expiratoire forcé la première seconde (VEMS) atteint sa valeur maximale en l'espace de 48 heures, soit après deux doses, tandis que la capacité vitale forcée est susceptible de s'améliorer tout au long de la première semaine de traitement, avant d'atteindre une valeur stable.4
Comparé au placebo, le tiotropium, administré 1 x/jour, présente un avantage significatif sur le plan de la dyspnée, de la fréquence des exacerbations et de l'amélioration de la qualité de vie, tant sur le plan général (questionnaire SF-36 de qualité de vie) que sur le plan spécifique et respiratoire (questionnaire spécifique de St-Georges). En corollaire, le nombre d'hospitalisations diminue de façon significative.5
Les essais contrôlés à disposition démontrent que le tiotropium entraîne un meilleur résultat clinique que l'ipratropium sur les critères d'évaluation suivants : diminution de la dyspnée, réduction du nombre des exacerbations, augmentation de la qualité de vie, amélioration de la fonction pulmonaire. Ces avantages étaient démontrables tout au long des douze mois qu'a duré le traitement.6 Quant à l'action bronchodilatatrice prolongée du tiotropium, démontrée dans le cadre d'études préalables de dose unique, elle s'est avérée se maintenir lors d'une utilisation prolongée.6
Dans le cadre d'une étude d'une durée de six mois, le tiotropium administré 1 x/jour s'est avéré aussi efficace que le salmétérol prescrit 2 fois par jour.7 Dans un autre essai clinique, le tiotropium (18 µg) en administration journalière unique a montré une discrète supériorité par rapport au salmétérol (Serevent®) 50 µg administré 2 x/j pour ce qui est de la bronchodilatation, de l'amélioration de la dyspnée et de la qualité de vie.8 Comme il s'agit de deux mécanismes de bronchodilatation différents, la question intéressante, mais qui n'a pas encore fait l'objet d'études appropriées, est de connaître l'effet du traitement combiné par ces deux médicaments.
Diverses familles de médicaments ont été démontrées efficaces pour réduire le nombre d'exacerbations dans des cas bien sélectionnés de BPCO : les corticostéroïdes en inhalation, la N-acétylcystéine, les b-agonistes à longue durée d'action et le tiotropium. Il reste à démontrer dans quelle mesure ces effets individuels, de petite amplitude mais cependant significatifs, peuvent être additifs. A noter que les lignes directrices GOLD recommandent les bronchodilatateurs à longue durée d'action dans le traitement d'entretien des BPCO de degré moyen (stade II), avec adjonction de corticostéroïdes en inhalation pour les formes de degré sévère (stade III) et très sévère (stade IV) de façon à prévenir les exacerbations.1
Au plan pratique, les données publiées prouvent que la bronchodilatation dans les BPCO de degré moyen peut être assurée par l'administration 1 x/j de tiotropium à la dose de 18 µg, avec ou sans administration biquotidienne de salmétérol (Serevent®) ou de formotérol (Oxis®, Foradil®). Par sécurité, un b-agoniste à courte durée d'action (salbutamol, Ventolin® ; terbutaline, Bricanyl® ; fénotérol, Berotec®) devrait être maintenu à disposition pour le contrôle des symptômes aigus.
En conclusion, au vu du caractère persistant des symptômes de la BPCO, l'usage des bronchodilatateurs doit être prescrit sur une base régulière. Dans ce cas, le recours à un agent à longue durée d'action simplifie l'administration et améliore l'observance thérapeutique.
De par ses propriétés, le tiotropium va certainement s'imposer comme la thérapie anticholinergique préférée dans le traitement d'entretien de la BPCO. Son apparition dans l'arsenal thérapeutique contre la BPCO constitue une avancée thérapeutique majeure.
Malgré l'urgence et l'augmentation du nombre des cas de tuberculose dans le monde, les principaux médicaments antituberculeux disponibles sont encore ceux qui ont été introduits entre 1950 et 1970. Depuis lors, aucun médicament majeur n'a été mis sur le marché. La raison en est, entre autres, la difficulté de la recherche sur un germe à croissance très lente et le peu d'intérêt de l'industrie pharmaceutique pour un marché peu rentable en termes économiques. En outre, un certain nombre de médicaments dits de seconde ligne, utiles pour le traitement des cas devenus résistants aux médicaments de base (isoniazide et rifampicine) ont un coût si élevé qu'ils ne peuvent pas être utilisés dans les pays où ils seraient indispensables, ou ne sont simplement plus disponibles sur le marché.
Depuis plus de vingt ans, le schéma thérapeutique antituberculeux fait appel à une combinaison de médicaments administrés pendant six à huit mois. Même qualifié de «court» par l'OMS, ce schéma est très long pour le malade, associé à des effets indésirables parfois importants, et très coûteux si les médicaments doivent être achetés au prix du marché libre. Depuis quelques années cependant, sous la pression des autorités sanitaires internationales, OMS et Union internationale contre la tuberculose en tête, l'industrie et la recherche se sont mises à nouveau au travail. Si aucun médicament vraiment nouveau n'a vu encore le jour, on enregistre cependant quelques progrès encourageants. Ceux-ci peuvent être classés sous trois rubriques :
Nouveaux dérivés ou nouvelles indications de médicaments existants.
Nouvelles molécules.
Facilitation d'accès aux médicaments jusqu'ici inabordables pour les pays en voie de développement pour des raisons de coût.
Rifapentine
La rifapentine, dérivée de la rifampicine, possède une demi-vie beaucoup plus longue et se prête de ce fait à une utilisation intermittente, par exemple une fois par semaine, ce qui permettrait de réduire le risque d'erreur ou d'interruption liée au traitement quotidien. Diverses études ont été entreprises pour évaluer l'utilité de la rifapentine, en général accompagnée de l'isoniazide, dans la phase d'entretien de la chimiothérapie antituberculeuse. La comparaison est faite avec le régime habituel associant la rifampicine et l'isoniazide. Dans un modèle animal de tuberculose chez la souris, la monothérapie de rifapentine en administration hebdomadaire pendant six mois permettait de stériliser les lésions après une phase initiale de traitement quotidien associant au moins trois médicaments pendant deux mois ou en association hebdomadaire avec l'isoniazide après une phase de trithérapie quotidienne pendant deux semaines. L'association avec la moxifloxacine a permis d'obtenir un taux de guérison similaire à celui de l'association avec l'isoniazide.9 Dans un essai clinique chez l'homme, l'association d'isoniazide et de rifapentine en une seule dose hebdomadaire pendant la phase d'entretien était associée à un taux plus élevé d'échecs (9,2%) que l'association de rifampicine et d'isoniazide administrés deux fois par semaine (5,6%).10 Le taux sérique d'isoniazide influençait le résultat thérapeutique.11 Dans une autre étude, où le régime initial comprenait la streptomycine, le taux d'échecs était également plus élevé dans le groupe traité une fois par semaine par l'association de rifapentine et d'isoniazide que chez les malades recevant trois fois par semaine une association de rifampicine et d'isoniazide, indépendamment du taux sérique d'isoniazide.12 La place exacte de la rifapentine dans le traitement de la tuberculose n'est donc pas encore établie.13
Nouvelles quinolones
Les quinolones possèdent une activité bactéricide contre M. tuberculosis et un profil de sécurité intéressant, mais leur emploi était jusqu'ici réservé aux cas de résistance ou d'intolérance aux antituberculeux majeurs ou aux traitements d'attente chez les patients suspects d'être atteints de germes multirésistants. Jusqu'à présent, les deux dérivés les plus utilisés étaient la ciprofloxacine et l'ofloxacine, qui diffèrent peu en termes d'efficacité et de tolérance. Parmi les autres quinolones, la lévofloxacine, la gatifloxacine et la moxifloxacine ont également une activité antimycobactérienne. La moxifloxacine possède le profil le plus intéressant, du fait que le rapport de la concentration sérique maximale à la concentration minimale inhibitrice (Cmax/CMI) est le plus élevé (5 à 10 fois celui de la ciprofloxacine) et que le temps pendant lequel la concentration sérique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice est trois à quatre fois plus long que pour les autres quinolones. La moxifloxacine possède un pouvoir bactéricide proche de celui de l'isoniazide et pourrait même devenir un des médicaments antituberculeux de base.14 En outre, son profil permet de l'utiliser aux doses usuelles (400 mg/j) et non à la dose double de la dose habituellement recommandée, comme pour les autres quinolones. Si l'effet bactéricide et la longue durée d'action se confirment, l'association de moxifloxacine et de rifapentine en administration hebdomadaire pendant la phase de continuation du traitement permettra peut-être de simplifier le schéma thérapeutique en réduisant la durée du traitement et le nombre de doses.
Linézolide
Le linézolide (Zyvoxid®) fait partie du groupe des oxazolidinones, dont les propriétés antimycobactériennes in vitro sont connues depuis plus de dix ans.15 Le produit est indiqué dans le traitement des infections à germes Gram-positif résistant aux autres antibiotiques. Il est également actif contre les mycobactéries à croissance rapide. Dans un modèle animal, l'activité du linézolide contre M. tuberculosis a été confirmée.16 L'activité chez l'homme n'a pas encore été démontrée dans des études prospectives, mais le produit est parfois utilisé dans le traitement de cas de tuberculose multirésistante. Son prix très élevé pourrait représenter un obstacle à un emploi plus large.
Nouvelles molécules
De nombreuses substances, dérivées de médicaments antituberculeux connus ou appartenant à des classes chimiques nouvelles, sont actuellement en cours d'évaluation in vitro ou dans des modèles animaux, mais aucun ne se trouve actuellement au stade des essais cliniques larges ni à la veille d'une introduction en pratique clinique.17,18
Amélioration des facilités d'accès aux médicaments de base
Pour l'immense majorité des malades tuberculeux, l'urgence n'est pas l'arrivée sur le marché de nouveaux médicaments mais l'accès aux médicaments de base pour ceux qui sont porteurs de germes sensibles et aux médicaments de seconde ligne pour les porteurs de germes résistants. L'OMS a donc mis sur pied une structure destinée à faciliter l'accès aux médicaments de base sous forme de génériques de qualité certifiée (Global Drug Facility) et aux médicaments de seconde ligne (Green Light Committee). Ces voies d'approvisionnement sont ouvertes aux programmes nationaux qui appliquent par ailleurs les principes de lutte de la stratégie OMS mais n'ont pas les ressources nécessaires à l'achat des médicaments antituberculeux. Par le recours aux structures d'approvisionnement mentionnées, le prix du traitement de la tuberculose a pu être ramené à environ 10 $ pour les cas sensibles et abaissé de 10 à 20 fois par rapport aux prix du marché pour les cas résistants. L'OMS a par ailleurs fondé l'Alliance globale pour le développement de médicaments antituberculeux (Global Alliance for TB Drug development) qui coordonne et soutient la recherche de nouveaux médicaments antituberculeux et facilite l'échange d'information entre l'industrie et le secteur public, de manière à accélérer les études et la mise sur le marché de médicaments nouveaux.
Les années 2002 et 2003 ont vu la publication de trois études randomisées, contrôlées et à double insu, qui indiquent clairement qu'un traitement au long cours et à faible dose par de l'azithromycine peut entraîner une amélioration clinique et fonctionnelle significative de patients atteints de mucoviscidose. Ces études concernent aussi bien les enfants (de plus de 6 ans), que les adolescents et les adultes, la presque totalité de ces cas étant porteurs d'une infection respiratoire chronique par Pseudomonas aeruginosa. Or, comme on sait, cet antibiotique n'a pratiquement pas d'effet bactéricide sur P. aeruginosa.
Cette histoire fascinante commence au début des années 80, lorsque les médecins japonais découvrent qu'un traitement au long cours par érythromycine améliorait la survie de patients souffrant de panbronchiolite diffuse. Cette maladie, qui n'existe pratiquement qu'au Japon, se manifeste en général à l'âge de 40-50 ans par une dyspnée, de la toux, des expectorations et une infection respiratoire chronique par P. aeruginosa. Sans érythromycine, la mortalité est d'environ 40% cinq ans après le diagnostic. La panbronchiolite présente donc de frappantes similitudes avec la mucoviscidose, tout en étant une entité différente (le gène CFTR n'est pas affecté par exemple).
L'azithromycine présente sur l'érythromycine l'avantage d'être mieux supportée du point de vue gastrique, de ne pas interférer avec les enzymes microsomales hépatiques, évitant ainsi les interactions médicamenteuses et d'avoir une demi-vie prolongée qui permette une prise orale deux ou trois fois par semaine tout en maintenant des taux sanguins mesurables.
Deux études déterminantes dans la mucoviscidose ont été publiées en 2002, dans le Lancet19 et dans Thorax.20 Dans la première,19 40 enfants et adolescents reçoivent 250 mg/j d'azithromycine pendant trois mois, en cross-over, contre placebo. A l'issue de trois mois de traitement, ils montrent une amélioration moyenne de + 5% de leur VEMS. Dans la deuxième étude,20 60 adultes (> 18 ans) sont partagés en groupe placebo et groupe azithromycine. Ici aussi, les patients traités montrent une amélioration moyenne de 4% de leur VEMS, mais aussi une diminution du nombre des traitements intraveineux pour exacerbations de leur infection bronchique.
Mais, c'est finalement en octobre 2003 qu'a été publiée la plus grande étude, américaine, portant sur 185 patients enfants, adolescents ou adultes.21 Le groupe traité a reçu selon le poids des sujets, 250 ou 500 mg/j trois fois par semaine. A l'issue de six mois de traitement, le groupe traité montre en moyenne une amélioration de plus de 5% de leur VEMS. Ce qui est intéressant, c'est que 11% des patients traités montrent une amélioration de plus de 15% de leur VEMS de base, alors que ce n'est le cas d'aucun des patients mis sous placebo. Cette étude fait donc bien ressortir qu'un sous-groupe particulier de patients bénéficie nettement plus que les autres de ce traitement et c'est aussi l'impression clinique de la plupart des centres. Une analyse a posteriori par les auteurs montre que les homozygotes F508 semblent plus enclins à bénéficier du traitement que les autres et il ne semble pas que d'autres critères cliniques permettent de prédire qui seront les «répondeurs».
L'étude américaine montre en outre une diminution du nombre des exacerbations, une prise de poids modeste mais statistiquement significative et une amélioration de certains scores de qualité de vie dans le groupe traité. A l'arrêt du traitement, les paramètres rejoignent rapidement ceux du groupe placebo. A relever comme effet secondaire des troubles digestifs (nausées, diarrhées) qui ne conduisent généralement pas à l'arrêt du traitement. A noter aussi que l'azithromycine au long cours a entraîné parfois des troubles de l'audition lors d'études sur la prévention des mycobactérioses chez les patients sidéens. Un audiogramme tous les six mois apparaît comme une précaution nécessaire.
En résumé, un traitement à petites doses et de longue durée améliore nettement l'état respiratoire de certains patients atteints de mucoviscidose tant sur le plan des symptômes et de la qualité de vie, que sur celui du VEMS. Par quel mécanisme ?
Il existe deux explications plausibles. D'une part, l'azithromycine, comme les autres macrolides, diminue de manière générale la réponse inflammatoire dans les voies aériennes. D'autre part, sans être bactéricide, le médicament diminue la production de facteurs de virulence par P. aeruginosa.
Diminution de la réponse inflammatoire
L'observation la plus constante est une diminution de l'activité chimiotactique du liquide de lavage broncho-alvéolaire et du nombre de neutrophiles dans ce même lavage chez les sujets traités par les macrolides.22 On peut mettre cette observation en relation avec des résultats in vitro qui montrent que les macrolides répriment la production d'interleukine 8 par les cellules épithéliales bronchiques. Par ailleurs, un travail récent illustre de manière intéressante comment l'azithromycine administrée à des sujets en bonne santé diminue dans les neutrophiles sanguins la capacité de produire des métabolites toxiques de l'oxygène.23 Cet effet dure jusqu'à 28 jours après la prise d'azithromycine pendant seulement trois jours et est associé à une augmentation légère mais significative de la proportion de neutrophiles en état d'apoptose. De plus, les auteurs démontrent la présence de traces du médicament dans les neutrophiles circulants à 28 jours.23 Enfin, notons que certains travaux sur l'animal montrent une diminution de la sécrétion de mucus par l'épithélium bronchique après traitement par macrolides.22
Diminution des facteurs de virulence
de P. aeruginosa
Un des plus intéressants développements de la recherche bactériologique récente concerne la compréhension du «quorum sensing» un système de régulation de P. aeruginosa qui lui permet de sécréter des facteurs de virulence (élastase, exotonine A, rhamnolipide) lorsque la bactérie perçoit qu'elle a proliféré en nombre suffisant pour résister aux défenses naturelles de l'hôte.24 Ce système est sous le contrôle de deux paires de gènes bactériens lasR/lasI et rhlR/rhlI qui agissent de manière interdépendante (las pour élastase, rhl pour rhamnolipide, R pour régulateur et I pour auto-inducteur). Les gènes auto-inducteurs lasI et rhlI produisent chacun une homosérine-lactone particulière qui renforce l'effet des gènes lasR et rhlR sur la production de facteurs de virulence. Il a été montré que l'azithromycine réduit la production de ces homosérines-lactones, ce qui conduit à une diminution globale des facteurs de virulence,25 mais plus particulièrement à une diminution de la production du biofilm qui permet à la bactérie de résister aux substances bactéricides de l'hôte aussi bien qu'aux antibiotiques.
Il est difficile de dire si c'est la diminution générale de la réponse inflammatoire ou plutôt la diminution des facteurs de virulence de P. aeruginosa qui est l'élément prépondérant dans l'effet clinique observé chez les patients atteints de mucoviscidose. En effet, les séries publiées ne comportent que peu ou pas du tout de patients sans infection à P. aeruginosa. Il faut également relever qu'une réponse inflammatoire excessive est reconnue aujourd'hui comme un des éléments majeurs de la pathophysiologie de la mucoviscidose.
Bronchiolite oblitérante dans la transplantation pulmonaire
Encouragés par les effets obtenus chez les patients atteints de mucoviscidose, certains groupes administrent de l'azithromycine aux patients qui présentent un syndrome de bronchiolite oblitérante (SBO) comme expression d'un rejet chronique après transplantation pulmonaire. Ce syndrome touche jusqu'à 75% des survivants, cinq ans après transplantation pulmonaire et est responsable d'une importante morbidité et létalité. Ainsi, un groupe américain a publié cette année une série pilote de six patients porteurs d'un SBO résistant à tout traitement.26 Cinq patients sur six ont vu leur VEMS s'améliorer nettement sous un traitement d'azithromycine à raison de 3 x 250 mg/
semaine. Une observation similaire a été rapportée par un groupe belge de transplantation pulmonaire avec un succès dans cinq cas sur dix. Il n'y a pas, à notre connaissance, d'expérience publiée avec des patients souffrant d'autres formes de bronchiolite (par exemple après transplantation de moelle osseuse ou dans des collagénoses avec atteinte pulmonaire).
Macrolides et bronchectasies non spécifiques
Quelques études pilotes suggèrent que l'administration de macrolides pourrait avoir un effet favorable chez les patients atteints de bronchectasies «non spécifiques» ou non liées à une mucoviscidose. Ces études sont insuffisamment documentées pour permettre de recommander l'utilisation de l'azithromycine dans cette indication actuellement.
Macrolides et asthme
Il faut rappeler que les macrolides ont été utilisés de longue date avec l'espoir d'améliorer certains asthmatiques. Toutefois, certains facteurs interviennent ici qui sont tout à fait distincts de ce que l'on a observé dans la mucoviscidose et dans la bronchiolite oblitérante. Il faut savoir que la clarithromycine par exemple inhibe le métabolisme de la méthylprednisolone et peut de ce fait augmenter indirectement l'effet de la corticothérapie. D'autre part, un travail récent27 suggère que l'effet bénéfique observé chez certains asthmatiques avec les macrolides serait dû au traitement d'infections latentes méconnues par Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae.
En conclusion, les macrolides et, plus particulièrement l'azithromycine, ont des effets modulateurs sur l'inflammation dans les voies respiratoires, particulièrement sur les neutrophiles et les cellules épithéliales bronchiques. Ils sont également capables de diminuer la production de facteurs de virulence par P. aeruginosa. La bonne tolérance de l'azithromycine, sa longue demi-vie dans les tissus et le fait qu'elle engendre peu d'interaction médicamenteuse contrairement aux autres macrolides rendent ce médicament intéressant pour l'administration de longue durée dans certaines pathologies respiratoires. Actuellement, trois grandes études démontrent que certains patients atteints de mucoviscidose s'améliorent de manière significative lorsqu'ils reçoivent ce médicament. Certaines autres pathologies respiratoires chroniques pourraient peut-être aussi bénéficier de ce type de traitement.
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