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Kümin, Michael.
Konformationsanalyse von C(4)-substituierten Prolinderivaten und ihre strukturdirigierenden Eigenschaften auf die Polyprolin II Helix. Entwicklung funktionalisierbarer molkularer Gerüste.
2009,
PhD Thesis, University of Basel,
Faculty of Science.
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Official URL: http://edoc.unibas.ch/diss/DissB_8731
Abstract
Diese Arbeit untersucht Einflüsse auf das s-cis:s-trans Gleichgewicht von Prolylamidbindungen (Xaa-Pro), das für Oligoproline zu zwei helicalen Konformationen führt. (4R)Azidoprolin Einheiten bevorzugen im Vergleich zu analogen Verbindungen mit dem unsubstituierten Prolin in monomeren Modellsystemen und kurzen Peptiden die s-trans Konformation, (4S)-Azidoproline hingegen führen zu einem tieferen Anteil der s-trans Konformation. Damit können diese beiden γ-substituierten Aminosäuren gezielt eingesetzt werden, um die Konformation von Peptiden zu beeinflussen. Insbesondere wurde gezeigt dass das Gleichgewichts der beiden helicalen Konformationen PPI (s-cis Amidbindungen) und PPII (s-trans Amidbindungen) von Oligoprolin Peptiden durch den Einbau von 4-Azidoprolin Einheiten kontrolliert werden kann. Über die Lösungsmittelabhängigkeit der helicalen Konformationen konnte mittels CD Spektroskopie gezeigt werden, dass der Einbau von (4R)Azidoprolin Einheiten die PPII Helix stabilisiert, während (4S)-Azidoprolin Einheiten die PPII Helix relativ zur PPI Helix destabilisieren. Die Experimente legten damit auch nahe, dass n→π* Wechselwirkungen zwischen Amid Sauerstoffatomen und Carbonylgruppen der um eine Einheit Richtung C-Terminus liegenden Amidfunktionen zur Stabilität der PPII Sekundärstruktur beitragen. Die beschriebenen Eigenschaften der 4-Azidoproline wurden genutzt, um zu zeigen, dass die Umwandlung von einer PPII helicalen Konformation in eine PPI Konformation mit der s-cis:s-trans Isomerisierung der C-terminalen Amidbindungen beginnt. Eine Variation der terminalen funktionellen Gruppen hat in Kombination mit ab initio Rechnungen aufgezeigt, wie Ladungen an den Termini die Stabilität der helicalen Konformationen beeinflusst. Anhand der Analyse der Temperaturabhängigkeit konnte erstmals ein kinetischer Hysterese Effekt für das Gleichgewicht zwischen der PPI und der PPII Helix beobachtet werden. Dies erlaubte thermodynamische Parameter der Umwandlung zu bestimmen und trug ebenfalls zu einem besseren Verständnis der Polyprolin II Konformation bei, die in der Natur vielfältige Aufgaben erfüllt. Neben der strukturdirigierenden Wirkung bieten die Azidfunktionen die Möglichkeit einer weiteren Funktionalisierung. Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, wie Azidfunktionen innerhalb der helicalen Oligoprolin Peptide über eine Reduktion oder eine Alkin-Azid „Click“ Reaktion als Angriffspunkt dienen können, um weitere funktionelle Gruppen einzuführen. Dieses Konzept, ein Oligoprolin Peptid als molekulares Gerüstmolekül mit 4-Azidoprolinen Einheiten als Andockstellen in einer definierten Geometrie zu verwenden, wird in Projekten der Forschungsgruppe Wennemers weitergeführt. Vielversprechend gestalten sich Untersuchungen polykationischer Oligoproline als zellgängige Peptide. Weitere Ansätze nutzen das funktionalisierbare Polyprolin-Rückgrat zur kontrollierten Organisation von Silber- oder Gold-Nanopartikeln, beziehungsweise zur Entwicklung von multivalenten Tumor-Targeting-Vektoren, die Krebszellen markieren bzw. zur Therapie von Tumoren eingesetzt werden sollen. Erste Anwendungen im Bereich der Materialwissenschaften zeigten im Rahmen dieser Arbeit über die Konjugation mit Oligothiophenen eine interessante Selbstorganisation in Lösung bereits mit einer einzelnen Aminosäure Einheit. Dazu werden in Zukunft auch komplexere Strukturen mit mehreren Triazolylverknüpfungen in einem Molekül synthetisiert und auf ihre Eigenschaften untersucht werden. Um zu untersuchen, wie sich die Funktionalisierung auf die Konformation der Peptide auswirkt, wurden die entsprechenden γ-substituierten Prolinderivate in der Form ihrer acetylierten Methylester analysiert. Diese Modelsysteme trugen zu einem besseren Verständnis bei, wie die einzelnen Faktoren (gauche Effekt, Sterik, Ring Konformation, n→π* Wechselwirkung) das s-cis:s-trans Verhältnis einer Prolylamidbindung (Xaa-Pro) beeinflussen. Insbesondere zeigte sich, dass eine Cγ-endo Pyrrolidin Ring Konformation eine n→π* Interaktion nicht ausschliesst. Im Gegenteil, mit einem Substituenten, der eine Wasserstoffbrücke zum Methylester Carbonyl ausbilden kann, wie beispielsweise ein acetyliertes Amin, ergänzt sich die intramolekulare H-Brücke ideal mit der n→π* Interaktion, was zu einem hohen s-trans Anteil führt. Diese vielfältige Funktionalisierbarkeit der Azidfunktion eröffnet weitere Möglichkeiten Prozesse zu studieren, für die das s-cis:s-trans Gleichgewicht eine Bedeutung hat. Beispielsweise kann es interessant sein, peptidische Organokatalysatoren wie sie in der Forschungsgruppe Wennemers untersucht werden mit einem γ-substituierten Prolin Derivat zu modifizieren. Dies wurde im Rahmen einer Masterarbeit mit 4-Azidoprolin Einheiten in einem Tripeptid für die Katalyse einer Aldolreaktion bereits untersucht. Aufgrund der stabilisierenden Wirkung von (4R)-Hydroxyprolin Einheiten in natürlichem Collagen ist der Einfluss von γ-Substituenten an Prolin Einheiten von grossem Interesse. Eine Masterarbeit konnte bereits nachweisen, dass (4R)-Azidoprolin Einheiten die tripelhelicale Collagen Struktur in Modellpeptiden ähnlich stark stabilisieren wie das natürliche (4R)Hydroxyprolin. Mit den hier untersuchten γ-substituierten Prolinderivaten können weitere Einflüsse in Collagen Modellpeptiden untersucht werden und auch eine Quervernetzung der einzelnen PPII-artigen Peptidstränge über den Angriffspunkt an Cγ wird möglich, mit dem Ziel stabilere Strukturen zu erforschen.
|Advisors:||Wennemers, Helma|
|Committee Members:||Giese, Bernd and Woggon, Wolf-Dietrich|
|Faculties and Departments:||05 Faculty of Science > Departement Chemie > Chemie|
|Item Type:||Thesis|
|Thesis no:||8731|
|Bibsysno:||Link to catalogue|
|Number of Pages:||212|
|Language:||German|
|Identification Number:|
|Last Modified:||30 Jun 2016 10:41|
|Deposited On:||22 Jul 2009 13:45|
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