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Nous aborderons ici les nouvelles recommandations relatives aux principes généraux du traitement de l'infection par le VIH. Les nouvelles molécules récemment disponibles seront également passées en revue. Nous ne traiterons pas dans cet article du traitement des infections opportunistes ni des aspects particuliers du traitement antirétroviral chez l'enfant et la femme enceinte. Le texte des dernières recommandations thérapeutiques américaines (mars 2004) est disponible sur le site http://AIDSInfo.nih.gov/. Les dernières recommandations européennes du groupe Euroguidelines1 n'ont pas été mises à jour depuis décembre 2002.
S'il est bien établi que le traitement antirétroviral doit être initié d'emblée chez tous les patients symptomatiques, une certaine controverse persiste toujours quant au degré de lymphopénie CD4 qu'un patient asymptomatique doit avoir atteint pour constituer une indication absolue de traitement. La plupart des études démontrent l'intérêt de débuter le traitement avant que les lymphocytes T CD4 n'aient chuté en dessous de 200/mm3. En revanche, il existe peu d'observations permettant d'établir des recommandations claires pour les patients asymptomatiques dont les lymphocytes T CD4 restent supérieurs à ce seuil. On considère habituellement que le patient dont les lymphocytes T CD4 sont supérieurs à 350/mm3 ne doit pas être traité sauf si sa charge virale est très élevée (par exemple supérieure à 50 000 copies/ml). On nuancera cette position notamment en considérant la dynamique de baisse des lymphocytes T CD4 : il est, en effet, bien clair que certains patients ont des charges virales supérieures à 50 000 copies/ml mais conservent des lymphocytes T CD4 stables au fil des années. L'avis du patient, la probabilité d'obtenir une observance thérapeutique optimale et le risque de voir se développer des effets secondaires sévères notamment au niveau métabolique ou cardiovasculaire devront également être pris en compte. Retarder l'initiation des traitements chez des patients dont le status immunologique reste normal ou discrètement altéré (lymphocytes T CD4 supérieurs à 350/mm3) permettra, dans la plupart des cas, de gagner plusieurs mois, voire quelques années d'exposition à des médicaments dont on connaît les effets secondaires à court et à long terme tels que le syndrome dysmétabolique et la lipodystrophie.
Pour les patients dont les lymphocytes T CD4 sont compris entre 200 et 350/mm3, les recommandations européennes et américaines sont légèrement différentes. En Europe, l'attitude est généralement de traiter, quelle que soit la charge virale, étant donné le degré de détérioration immunitaire. Les recommandations américaines envisagent la situation de patients avec des charges virales relativement basses (moins de 20 000 copies/ml) et suggèrent de ne pas les traiter, même si leurs lymphocytes T CD4 sont entre 200 et 350/mm3. Plusieurs études suggèrent pourtant que des nadirs de CD4 proches de 200/mm3 sont associés à une restauration immunitaire de moins bonne qualité,2 à une incidence plus grande de syndromes inflammatoires d'immunorestauration et peut-être de lipodystrophie.3 Nous recommandons donc de suivre les recommandations européennes et de traiter les patients dont les lymphocytes T CD4 sont inférieurs à 350/mm3, quelle que soit leur charge virale.
Le traitement initial du patient «naïf» comprendra au minimum trois molécules antirétrovirales. On dispose actuellement de quatre classes thérapeutiques :
I Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) NRTI.
I Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) NNRTI.
I Inhibiteurs de la protéase du VIH (Protease Inhibitors) PI.
I inhibiteurs de fusion (Fusion Inhibitors) FI.
Les grands principes orientant le choix des classes thérapeutiques sont les suivants :
1. En raison de leur coût et de leurs modalités d'administration (injections sous-cutanées), les inhibiteurs de fusion tels que l'enfuvirtide (Fuzéon®) ne sont actuellement pas indiqués dans les traitements de première ligne.
2. L'association de trois NRTI n'est généralement pas recommandée comme seul traitement antirétroviral, du moins en première intention. En effet, plusieurs études ont montré que de telles associations étaient moins efficaces que des combinaisons comprenant un NNRTI ou un PI.4,5,6 Certaines associations telles que ténofovir (Viread®) + lamivudine (Epivir®) + abacavir (Ziagen®) ou ténofovir (Viread®) + lamivudine (Epivir®) + didanosine (Videx®) sont à proscrire dans tous les cas, compte tenu de la probabilité de résistances croisées (notamment par acquisition de la mutation K65R). Par contre, l'association zidovudine (Rétrovir®) + lamivudine (Epivir®) + abacavir (Ziagen®), coformulée sous le nom de Trizivir®, pourrait être considérée dans certaines situations, notamment chez les patients avec des charges virales faibles ou après une quadrithérapie d'induction.7
3. L'utilisation de deux NNRTI au sein de la même combinaison ne se justifie pas (du moins avec les NNRTI actuellement disponibles) compte tenu de leur profil de résistance similaire et du risque cumulatif d'effets secondaires. Ces notions théoriques ont été confirmées dans l'étude 2NN récemment publiée.8
4. L'utilisation de deux PI dans une même combinaison présente un intérêt potentiel, notamment chez les patients en échec thérapeutique. Elle paraît toutefois trop lourde pour une première ligne de traitement, en termes de nombres de comprimés et d'effets secondaires potentiels. Cette position pourrait toutefois être nuancée dans un futur proche en fonction de la disponibilité de nouveaux inhibiteurs de la protéase et des résultats d'études cliniques portant sur leur utilisation en bi- voire en monothérapie chez certains patients naïfs. Quoi qu'il en soit, à l'heure actuelle, il n'est pas recommandé d'associer deux PI dans un premier traitement (on ne considère pas ici les mini-doses de ritonavir administrées à titre pharmacocinétique voir plus loin).
5. L'utilisation de trois classes thérapeutiques différentes (NRTI + NNRTI + PI) dans une trithérapie de première ligne n'est pas indiquée car elle compromet les options futures du patient, augmente les risques d'effets secondaires et implique des interactions pharmacocinétiques complexes.
Si l'on tient compte des cinq principes repris ci-dessus, on reste donc avec deux types de trithérapie de première ligne : 2 NRTI + NNRTI ou 2 NRTI + PI. Des bi- ou des trithérapies faisant l'impasse sur les NRTI (notamment en raison de leur toxicité mitochondriale) sont en évaluation dans plusieurs protocoles. Il est prématuré de recommander une telle approche à ce stade.
Alors que choisir : 2 NRTI + NNRTI ou 2 NRTI + PI ? Il n'existe à l'heure actuelle aucune évidence en faveur de l'une ou de l'autre option. Certains arguments théoriques sont encore mis en avant pour justifier le recours aux inhibiteurs de protéases dans les situations où le bilan immunitaire est particulièrement détérioré, notamment au vu d'effets anti-apoptotiques des antiprotéases9 et d'une meilleure action sur certains compartiments lymphoïdes. Il s'agit toutefois de considérations qui ne sont soutenues, jusqu'à présent, par aucune évidence clinique. Plusieurs études récentes démontrent, en effet, que la qualité de la reconstitution immunitaire n'est pas influencée par le choix d'un inhibiteur de protéase ou d'un NNRTI dans la trithérapie, du moins chez l'adulte.10,11
Il est certain, toutefois, que les NNRTI sont des molécules plus «fragiles» que les PI puisqu'une seule mutation telle que la K103N suffit à rendre la souche virale totalement et irréversiblement résistante à la névirapine (Viramune®) et à l'efavirenz (Stocrin®, Sustiva®) alors que plusieurs mutations sont requises pour rendre la souche résistante à un inhibiteur de protéase. De plus, la résistance de classe est beaucoup plus rare avec les PI alors qu'elle est presque systématique avec les NNRTI actuellement à notre disposition. On pourrait donc privilégier un recours à un PI dans les cas où des défauts d'observance thérapeutique sont prévisibles.
Inhibiteurs nucléosidiques de la RT
On retiendra l'abandon presque complet de la zalcitabine (Hivid®) en raison de ses trois prises quotidiennes et surtout de ses effets secondaires importants (polyneuropathie). De même, la stavudine (Zérit®) est plus rarement utilisée en première intention compte tenu de son lien possible avec la survenue du syndrome dysmétabolique et de la lipodystrophie. Ce médicament garde toutefois une place importante en seconde ligne en raison de sa barrière génétique relativement élevée par rapport aux autres NRTI comme la zidovudine.12 Pour les traitements de première ligne, le champ reste donc ouvert pour la zidovudine (Rétrovir®) et pour la lamivudine (Epivir®), disponibles en coformulation sous le nom de Combivir®, comme «axe» nucléosidique d'une proportion importante des trithérapies initiées en 2004. D'autres molécules que la lamivudine (Epivir®) peuvent aussi être associées à la zidovudine telles que l'abacavir (Ziagen®), la didanosine (Videx®), le ténofovir (Viread®) ou l'emtricitabine (Emtriva®).
Jusqu'il y a peu, il était habituel d'utiliser un analogue de thymidine tel que la stavudine, (Zérit®) ou la zidovudine (Rétrovir®) dans toutes les trithérapies de première ligne. L'intérêt de cette recommandation est toutefois remis en question et de nombreux axes nucléosidiques sans analogues de thymidine sont en évaluation. Deux NRTI non analogues de thymidine pourront donc être combinés et associés à un PI ou à un NNRTI. On veillera toutefois à ne pas associer la lamivudine (Epivir®) et l'emtricitabine (Emtriva®) en raison de leur profil de résistance similaire et la didanosine (Videx®) avec le ténofovir (Viread®) (du moins en première intention) en raison de leurs interactions pharmacocinétiques.13 Restent donc comme associations possibles :
I Emtricitabine (Emtriva®) ou lamivudine (Epivir®) + abacavir (Ziagen®).
I Emtricitabine (Emtriva®) ou lamivudine (Epivir®) + didanosine (Videx®).
I Emtricitabine (Emtriva®) ou lamivudine (Epivir®) + ténofovir (Viread®).
I Didanosine (Videx®) + abacavir (Ziagen®).
I Abacavir (Ziagen®) + ténofovir (Viread®).
L'avantage de tous ces schémas est la possibilité de les administrer en une prise quotidienne, ce qui est particulièrement intéressant si on utilise cet axe nucléosidique avec un NNRTI ou un PI à administration uniquotidienne comme l'efavirenz (Sustiva®, Stocrin®) ou l'atazanavir (Reyataz®) respectivement.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT
Seules deux molécules sont actuellement disponibles et sont caractérisées par un profil de résistances globalement similaire : la névirapine (Viramune®) et l'efavirenz (Sustiva®, Stocrin®). Le choix de l'une ou l'autre molécule dépendra largement du patient et de la situation clinique considérée. Trois facteurs plaident essentiellement pour le recours à l'efavirenz (Sustiva®, Stocrin®) plutôt qu'à la névirapine (Viramune®) :
a. l'administration uniquotidienne de l'efavirenz (alors qu'elle est biquotidienne pour la névirapine) ;
b. la moins grande survenue de phénomènes d'hypersensibilité cutanée et d'hépatite toxique avec l'efavirenz qu'avec la névirapine. Cette donnée a été confirmée dans l'étude 2NN ;8
c. des arguments indirects évoquant la plus grande efficacité de l'efavirenz. Signalons toutefois que cette supériorité du Stocrin® n'a pas été confirmée dans l'étude 2NN.8
A l'inverse, deux arguments pourront amener à choisir la névirapine dans d'autres situations :
a. la possibilité d'administrer la névirapine (Viramune®) pendant la grossesse alors que des soupçons persistent toujours quant à la tératogénicité de l'efavirenz (Sustiva®, Stocrin®) ;14
b. l'absence d'effets secondaires de la névirapine au niveau du système nerveux central (alors que l'efavirenz peut induire des cauchemars et des phénomènes dépressifs, tout particulièrement chez les toxicomanes).15
Inhibiteurs de protéase
En raison du grand nombre de capsules et de ses effets secondaires, le ritonavir (Norvir®) n'est plus utilisé pour son activité antirétrovirale. En minidose de 100 à 200 mg par jour, il reste, par contre, très utilisé pour son effet favorable sur la pharmacocinétique de la plupart des autres PI comme le lopinavir (coformulé sous la forme de Kaletra®), l'indinavir (Crixivan®), le saquinavir (Invirase®), l'atazanavir (Reyataz®) et le fosamprenavir (Telzir®). On parlera de PI «boostés» quand l'une de ces molécules est associée à une faible dose de ritonavir à des fins pharmacocinétiques. Le «boosting» par le ritonavir augmente considérablement l'exposition au PI considéré, ce qui permet d'espacer les prises, d'administrer moins de comprimés et d'obtenir des concentrations plasmatiques beaucoup plus élevées même à distance des prises (pour revue voir Zeldin et coll.16). Le risque de voir émerger des résistances, notamment à la faveur d'un oubli de prise est ainsi diminué.
Il est ainsi logique de penser que les PI boostés par le ritonavir ont une efficacité supérieure à ceux qui ne le sont pas (du moins avec les molécules actuellement disponibles). Dans certains cas pourtant, le boosting entraîne un risque plus grand d'effets secondaires, soit par l'exposition au ritonavir, soit par l'exposition accrue au PI considéré.
A l'heure actuelle, on considère que les PI suivants ne doivent plus être administrés que de façon boostée : le lopinavir (qui est coformulé avec le ritonavir sous le nom de Kaletra®), l'indinavir (Crixivan®) et le saquinavir hard gel (Invirase®). De même, la recommandation officielle de l'EMEA sera d'utiliser les nouvelles antiprotéases atazanavir (Reyataz®) et fosamprenavir (Telzir®) en association avec 100 mg de ritonavir. Le seul inhibiteur de protéase à utiliser sans ritonavir est donc le nelfinavir (Viracept®). Le nelfinavir présente vraisemblablement une efficacité moindre que les PI boostés comme le Kaletra®. Toutefois, le Viracept® peut conserver un intérêt dans certaines situations comme la grossesse car c'est le seul PI dont la sécurité est bien documentée dans cette indication. Le nombre important de comprimés (5 bid) et l'importance de la diarrhée limitent toutefois son utilisation. Une nouvelle formulation du nelfinavir à 625 mg sera prochainement disponible réduisant à deux au lieu de cinq le nombre de comprimés par prise.
Si l'on opte pour un PI boosté, lequel choisir ?
La coformulation Kaletra® (lopinavir + ritonavir) présente un avantage pratique non négligeable. De plus, la puissance du Kaletra® a été démontrée dans de nombreuses études.17 L'intérêt des «anciens» inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir comme l'indinavir ou le saquinavir est très relatif. Ces associations sont vraisemblablement aussi puissantes que le Kaletra® mais présentent aussi des inconvénients. Ainsi l'association d'indinavir à 100 mg de ritonavir reste problématique. Une dose de 400 mg d'indinavir (Crixivan®) est pratique (1 comprimé bid) et bien tolérée. Toutefois, avec cette dose, la concentration minimale d'indinavir descend en dessous du seuil de 0,10 mg/l chez certains individus avec des risques d'émergence de souches résistantes.18 A la dose de Crixivan® supérieure (600 mg bid), les effets secondaires (et notamment les néphrolithiases) sont toutefois plus importants. L'association de saquinavir et de ritonavir reste très peu pratique en raison du grand nombre de capsules d'Invirase® qu'elle implique (5 capsules bid). Une nouvelle formulation de l'Invirase® à 500 mg pourrait dans un avenir proche rendre son utilisation plus pratique.
Comme on l'a vu plus haut, les deux inhibiteurs de protéase récemment arrivés sur le marché (Reyataz® et Telzir®) doivent également être administrés avec une dose de ritonavir. Comment positionner ces deux molécules
I Atazanavir (Reyataz® 150 mg, 2 capsules) + ritonavir (Norvir® 100 mg, 1 capsule) une fois par jour (si l'efavirenz fait partie de l'association, la dose de Reyataz® doit être portée à 400 mg).
Notons les avantages suivants à cette association :
1. Prise uniquotidienne et faible nombre de comprimés (l).
2. Bon profil métabolique. Plusieurs études ont montré que l'atazanavir non boosté n'a aucun effet néfaste sur la tolérance au glucose ou sur les taux de cholestérol ou de triglycérides.19,20 Toutefois, il reste à établir si la minidose de ritonavir administrée avec le Reyataz® ne compromettra pas ce profil satisfaisant. Des données préliminaires suggèrent que même boosté avec le ritonavir, l'atazanavir conserve un meilleur profil métabolique que les autres antiprotéases.
3. Efficacité comparable à celle du Kaletra®. C'est ce qu'a montré l'étude BMS A1424 045 menée sur des patients expérimentés.21
4. Profil de résistance relativement différent de celui des autres PI. En effet, la mutation primaire associée à une résistance partielle à l'atazanavir (I50L) rendrait le virus plus sensible aux autres PI dont l'amprénavir préservant ainsi l'efficacité de traitements de deuxième ligne.22
Signalons toutefois l'incidence élevée d'hyperbilirubinémie directe pouvant atteindre jusqu'à 40% des patients recevant du Reyataz®. Cette hyperbilirubinémie est généralement bénigne mais peut poser des problèmes sociaux ou psychologiques chez certains patients.
I Fosamprenavir (Telzir® 700 mg 1 comprimé bid) + ritonavir (Norvir® 100 mg 1 capsule bid).
Le fosamprenavir est la prodrogue de l'amprenavir. Bien que l'enregistrement américain prévoie l'administration uniquotidienne, les résultats de l'étude CONTEXT ont amené l'EMEA à revoir cette position.23 Dans l'étude CONTEXT, réalisée chez des patients expérimentés et chez lesquels des mutations de résistance aux PI devaient être documentées, l'association Telzir® + Norvir® administrée en une dose par jour était inférieure au bras Kaletra®. Il n'y avait, par contre, pas de différence significative entre le bras Kaletra® et l'association Telzir® + Norvir® administrée en deux doses quotidiennes. Pour ce qui est des effets secondaires, le profil lipidique paraît meilleur que celui du Kaletra® et des autres antiprotéases anciennes bien que probablement moins neutre que celui du Reyataz®. Signalons aussi l'absence d'hyperbilirubinémie et la possibilité d'un rash dans 20% des cas.
Ces deux nouveaux inhibiteurs de protéase offrent donc des alternatives intéressantes au Kaletra®. Précisons toutefois que l'indication officielle de l'EMEA restreint l'utilisation du Reyataz® aux patients expérimentés (deuxième ligne de traitement). Cette restriction pourrait être modifiée dans les prochains mois.
L'échec virologique est défini comme l'incapacité à obtenir une charge virale indétectable (e semaine ou e semaine de traitement). On parlera aussi d'échec virologique secondaire ou de rebond virologique quand la charge virale initialement indétectable est mesurée au moins à deux reprises consécutives au-dessus de 50 copies/ ml. La première cause d'échec est le défaut d'observance. Ce point devra donc être soigneusement discuté et analysé avec le patient. Les considérations pharmacocinétiques seront aussi passées en revue (interactions entre les différents médicaments, influence des repas sur la biodisponibilité de certains médicaments). Il est actuellement possible de mesurer les concentrations plasmatiques des PI et des NNRTI (TDM ou Therapeutic Drug Monitoring). L'interprétation de ces analyses est toutefois difficile et la place du TDM dans la prise en charge des patients reste à définir. Si le niveau de charge virale le permet, une analyse génotypique des résistances sera réalisée. Des recommandations récentes concernant l'utilisation et l'interprétation des tests de résistance sont disponibles sur le web (http://www.iasusa.org/pub/resistance 2003.pdf).
En cas d'échec très précoce à un premier traitement, on pourra parfois restaurer l'efficacité de la combinaison en insistant sur l'observance, en modifiant les consignes de prise ou en remplaçant une molécule par une autre. Dans la majorité des cas cependant, on essaiera de construire une nouvelle combinaison incluant au minimum trois substances encore actives. Cela sera généralement possible lors d'un premier échec, en considérant qu'une classe (NNRTI ou PI) n'aura pas été utilisée lors du traitement de première ligne et qu'une ou deux molécules encore actives pourront généralement être utilisées au sein des NRTI. Après des échecs successifs, il sera de plus en plus difficile de rétablir une charge virale indétectable avec les molécules actuellement disponibles au sein des trois classes thérapeutiques traditionnelles (NRTI, NNRTI et PI) et ce, malgré les deux nouveaux inhibiteurs de protéase accessibles au remboursement (Telzir® et Reyataz®).
L'enfuvirtide (Fuzéon®) présente un intérêt majeur dans ce type de situation. Ce médicament appartient à une nouvelle classe thérapeutique qui inhibe la fusion du VIH avec la membrane de la cellule. Les études TORO1 et TORO2 ont montré que chez des patients aux souches virales multirésistantes aux trois classes thérapeutiques traditionnelles, l'addition de Fuzéon® à un schéma classique optimalisé permettait de doubler le gain de lymphocytes T CD4, la chute de charge virale et la proportion de patients en charge virale indétectable.24,25 Ces études montrent cependant que le bénéfice de l'introduction de l'enfuvirtide est particulièrement grand si une ou deux autres molécules encore actives pouvaient lui être associées. Bien que le Fuzéon® doive être administré deux fois par jour en injections sous-cutanées et que la tolérance locale ne soit pas toujours optimale, ce médicament ne présente aucun effet secondaire ou interaction systémique, ce qui est particulièrement important chez des patients recevant des multithérapies complexes. On veillera donc dans la mesure du possible à ne pas attendre un grand nombre d'échecs avant de recourir au Fuzéon®.
Le tipranavir qui n'est pas encore approuvé par la FDA ou par l'EMEA présenterait un profil de résistances totalement différent de celui des autres antiprotéases26 et pourrait dès lors représenter, aux côtés du Fuzéon®, une option très intéressante pour les patients multitraités en échec thérapeutique. Avec les nouveaux NNRTI tels que le TMC-125 ou le DMP-266, on pourrait «remettre l'ardoise à zéro» et reconstruire de vraies trithérapies pleinement efficaces chez ces patients dont l'état clinique est souvent précaire.
Dans certains cas de patients multirésistants en échec virologique mais dont la lymphocytose CD4 et l'état clinique sont bons, on pourra ne rien changer au traitement en attendant que des options thérapeutiques plus favorables soient disponibles. Ceci nous amène à aborder le concept de fitness virologique : dans certains cas, les souches de VIH devenues multirésistantes perdent leur virulence.27 Bien que détectable, la charge virale reste faible et les lymphocytes T CD4 se maintiennent à des niveaux satisfaisants. On ne dispose à l'heure actuelle d'aucun test de routine visant à évaluer cette fitness, mais il est cependant important d'identifier empiriquement cette situation pour ne pas imposer de schémas trop agressifs (type «méga-HAART») à des patients qui sont cliniquement stables malgré un échec virologique sensu stricto. Chez ces patients, on se gardera aussi d'arrêter le traitement pour éviter que les souches «sauvages» réapparaissent et supplantent les souches mutées moins virulentes.
Arrêt des traitements
Que faire avec les patients qui avaient été traités très tôt dans leur infection alors que les recommandations de l'époque plaidaient pour un traitement précoce dans tous les cas ? L'étude BASTA, présentée au dernier CROI,28 suggère que chez les patients qui avaient été traités très tôt et dont les lymphocytes T CD4 ne sont jamais descendus en dessous de 500/ mm3, les traitements peuvent être interrompus en toute sécurité puisque la lymphocytose CD4 se maintient à des valeurs supérieures à 400/mm3 chez tous les sujets pendant au moins 18 mois. A l'inverse, chez les patients traités plus tard et dont le nadir (valeur la plus basse jamais atteinte chez un patient donné) des lymphocytes T CD4 est en dessous de 350/mm3, le traitement doit être repris après quelques mois d'interruption. D'autres études portant sur un plus grand nombre de patients sont en cours pour vérifier ce concept. C'est notamment le cas de l'étude SMART.
On discutera donc avec les patients concernés (traitement précoce et nadir des lymphocytes T CD4 > 500/mm3) des avantages et des inconvénients de l'arrêt du traitement. Si l'on décide d'interrompre un traitement combiné comprenant un NNRTI tel que la névirapine (Viramune®) ou l'efavirenz (Sustiva®, Stocrin®) dont la demi-vie plasmatique peut dépasser 48 heures, on veillera à orchestrer l'interruption en deux temps. Le NNRTI sera d'abord arrêté mais on continuera à freiner la réplication virale pendant une semaine ou deux en laissant les deux autres agents de la trithérapie, voire en remplaçant temporairement le NNRTI par un autre agent antirétroviral dont la demi-vie plasmatique est plus courte. De cette façon, le risque de sélection de souches résistantes aux NNRTI sera réduit et on ne compromettra pas le recours ultérieur à cette classe thérapeutique.
Les interruptions thérapeutiques réalisées dans le but de stimuler les réponses immunitaires anti-VIH restent du domaine expérimental et sont dans l'ensemble très décevantes. Chez les patients en échec thérapeutique, une interruption du traitement antirétroviral permettra parfois la réémergence de souches virales sauvages. Certains auteurs comme Katlama29 ont suggéré que cette modalité améliorait la probabilité de répondre à un traitement antirétroviral intensif (méga-HAART). Ce concept reste toutefois controversé. Par ailleurs, l'émergence des souches sauvages est parfois associée à une dégradation clinique rapide. On se méfiera généralement des interruptions thérapeutiques chez des patients dont le statut immunologique est précaire, quelle qu'en soit la motivation.
Primo-infection
La primo-infection est associée à une réplication virale intense dans tous les organes lymphoïdes. Plusieurs éléments suggèrent que l'intensité de cette explosion initiale de la virémie peut avoir des conséquences durables sur la diversité antigénique des quasispecies présentes chez un patient donné, sur la disparition des clones lymphocytaires T CD4 ou CD8 spécifiques des antigènes du VIH et plus généralement sur l'évolutivité de l'affection. Certains auteurs30 recommandent donc de traiter tous les patients dont le diagnostic d'infection à VIH est posé durant cette phase initiale de virémie intense. Le bien-fondé d'une telle approche doit encore être confirmé par des études cliniques.
Si l'on décide de traiter le patient en primo-infection, on choisira des combinaisons thérapeutiques selon les mêmes principes que ceux qui sont repris plus hauts. La plupart des auteurs recommandent de maintenir ce traitement de façon prolongée. Des études préciseront si le bénéfice de ces traitements hyperprécoces se maintient même après leur interruption, notamment chez les patients dont les lymphocytes T CD4 se sont stabilisés à des valeurs normales.
La disponibilité de nouvelles molécules antirétrovirales permet plus que jamais d'individualiser les traitements, de diminuer les effets secondaires et d'améliorer l'observance thérapeutique. Le travail du clinicien est toutefois plus complexe, en raison des nombreuses combinaisons possibles et de leur profil propre d'interactions, d'effets secondaires et de résistances. Le dialogue avec le patient est d'une importance cruciale pour déterminer le traitement optimal en fonction du style de vie, du risque de mauvaise observance et des comorbidités notamment hépatiques ou cardiovasculaires. Plus que jamais, la gestion du traitement antirétroviral est une discipline en soi. W