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Der Roman variiert das Thema von Londons Buch Ruf der Wildnis, in dem ein domestizierter Hund sich in ein wildes Tier zurück verwandelt. Diese Erzählung wird in Wolfsblut umgekehrt: Hier wandelt sich ein Wildtier in ein zivilisiertes, an den Menschen und die Gesellschaft gewöhntes Wesen. Der Roman beginnt mit einer dramatischen Begegnung zwischen hungrigen Wölfen und Menschen mit Schlittenhunden. Es herrscht eine schlimme Hungersnot, und das Rudel Wölfe verfolgt die Menschen und ihre Hunde, um an Nahrung zu kommen. Wolfsbluts Mutter Kische spielt hierbei eine wichtige Rolle; denn sie ist nur zur Hälfte ein Wolf. In dieser Zeit lernt sie Wolfsbluts Vater kennen, einen reinrassigen Wolf. Im nächsten Teil des Romans werden Wolfsbluts erste Lebensmonate erzählt: wie er mit seiner Mutter in ein Indianerlager kommt und dort seine Jugend verbringt. Er wird bald von seiner Mutter getrennt und streitet sich viel mit den anderen Hunden der Indianer. Für die Indianer stellt sich Wolfsblut als besonders guter Schlittenhund heraus. Wolfsblut wird dann für ein paar Flaschen Whiskey an einen Mann, der Hundekämpfe abhält und grausam ist, verkauft.