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L'épidermolyse nécrosante suraiguë de Lyell ou la Toxic epidermal necrolysis (TEN) est une réaction immunologique de la peau à un médicament avec apoptose des kératinocytes. On trouve un décollement massif de l'épiderme, réalisant un tableau de grand brûlé, associé à une atteinte des muqueuses, avec une altération marquée de l'état général comportant une prostration, une hyperthermie, une insuffisance rénale ou/et hépatique. La mortalité élevée des patients avec TEN peut être réduite si le médicament responsable est arrêté immédiatement et si le patient bénéfice de soins intensifs dans un centre des brûlés. Les traitements médicamenteux de cette réaction sont encore discutés. Cet article discute la complexité d'un cas et insiste sur la nécessité d'une prise en charge multidisciplinaire.
Un homme de 62 ans, sans antécédent particulier, développe fin juin 2006 un abcès dentaire, qui est traité initialement par de l'amoxicilline (3 x 750 mg par jour). Quelques jours plus tard, la fièvre augmente et le patient développe les premières lésions cutanées pétéchiales. Le lendemain, le patient est hospitalisé en sepsis sévère, avec fièvre, état confusionnel et un érythème généralisé avec l'apparition de pétéchies. Les médecins traitants interrompent l'amoxicilline et la remplacent par l'association de imipénem-cylastatine et vancomycine. On procède à l'extraction de quatre dents abcédées.
Le lendemain, quatrième jour d'évolution, comme l'état général continue à se dégrader, le patient est transféré aux soins intensifs Centre des brûlés du CHUV. Il est en choc septique réfractaire avec défaillance multi-organique. Les lésions cutanées pétéchiales ont évolué avec l'apparition d'un décollement cutané bulleux étendu (figures 1 à 4). Le traitement est d'emblée coordonné par un groupe multidisciplinaire, composé de médecins intensivistes, chirurgiens plasticiens, ophtalmologues et dermatologues et fonctionnant sur le mode concilium biquotidien. La prise en charge combine un traitement de support visant à la stabilisation hémodynamique, respiratoire, métabolique et rénale. Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est attribuée au sepsis. En outre, le patient a développé une réaction immunologique contre les bétâlactames sous forme d'une toxic epidermal necrolysis (syndrome de Lyell ou TEN). Le patient reçoit également pendant trois jours un traitement systémique de 0,4 mg/kg d'immunoglobulines intraveineuses. Le traitement local des lésions qui atteignent 95% de la surface corporelle consiste en des douches quotidiennes avec un débridement précautionneux de la peau nécrosée, et des pansements de Ialugen Plus Crème (acide hyaluronique + sulfadiazine) jusqu'à stabilisation. Suspectant une réaction immunologique au noyau bêtalactame, les pénicillines et les céphalosporines sont écartées : l'imipénem est remplacé par du méropénem.
L'évolution clinique va montrer que la CIVD septique avec les thromboses vasculaires étendues va être responsable de la détérioration du patient. Alors qu'une réépithélialisation avait débuté dès J12, l'ischémie périphérique a continué à progresser, avec des nécroses des extrémités ayant une vascularisation terminale (doigts, pénis, oreilles), celles des jambes remontant jusqu'à mi-cuisse. La figure 5 montre ces nécroses à la main droite (images similaires aux trois autres membres).
A J18, le patient récidive un choc septique à Gram négatif (pseudomonas aeruginosa) avec défaillance respiratoire et rénale. Au vu de la nécessité d'amputer largement les quatre extrémités, de la qualité de vie médiocre qu'il en résulterait et de la volonté d'autonomie du patient relatée par ses proches, le team décide de renoncer à poursuivre la réanimation et de se limiter à des soins de confort et le patient décède à J23 de son affection.
Que pouvons-nous apprendre de ce cas ? Le texte ci-après discute la classification actuelle, la pathogénie, le diagnostic différentiel et les possibles traitements de l'épidermolyse nécrosante suraiguë de Lyell.
Avec la nouvelle nomenclature, le terme «Toxic epidermal necrolysis» (TEN) est préféré à celui d'épidermolyse nécrosante suraiguë de Lyell. La TEN et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) sont considérés comme des variantes de la même maladie, induite par une hypersensibilité aux médicaments.1 Le syndrome de Stevens-Johnson est une atteinte érosive des muqueuses (buccale, oculaire, génito-urétrale) avec des lésions cutanées en cocarde et/ou bulleuses d'intensité variable.2 La surface totale des bulles/érosions ne dépasse pas 10% de la surface corporelle. Le diagnostic différentiel avec l'érythème polymorphe (érythème exsudatif multiforme) et le SJS n'est pas toujours évident. Mais l'érythème polymorphe est primairement lié aux infections (surtout herpès) et non aux médicaments : il a un aspect en cocarde avec une bordure papulo-érythémateuse et un centre violacé parfois prévésiculeux au dos des mains et des avant-bras, aux coudes, au cou et au visage, les lésions des muqueuses sont rares.
Quand les lésions cutanées du SJS concernent entre 10 et 30% de la surface du corps, on parle d'un overlap SJS/TEN et lorsque les décollements touchent plus que 30% de la surface du corps, on parle d'une TEN. L'atteinte des muqueuses, la grande surface de décollement de l'épiderme et l'altération très marquée de l'état général sont les déterminants les plus importants du pronostic.
L'incidence du SJS est en Europe de 1-2 patients/million/ année et pour la TEN de 0,4-1,2 patients/million/année.1 Au cours de l'année 2006, quatre patients présentant une TEN ont été traités au Centre des brûlés du CHUV. Parmi ces patients, deux présentaient des métastases cérébrales et étaient traités avec des antiépileptiques. Des case reports indiquent que la TEN est plus fréquente chez les patients porteurs de tumeurs malignes.3
La mortalité du SJS varie entre 1 et 5% ; elle est de 25 à 35% pour la TEN.4,5 La mortalité dépend des paramètres clinico-biologiques. Le Scorten 4,5 permet de grader la sévérité de l'affection (tableau 1). Le patient décrit précédemment avait un Scorten de 6, avec une mortalité prévisible de 90% : son score de gravité de soins intensifs SAPS II était de 78 (mortalité prédite 91%) corroborant le Scorten.
La TEN est une réaction cutanée retardée de type IVc selon la classification de Pichler et coll.6 C'est une maladie inflammatoire caractérisée par une destruction des kératinocytes épithéliaux touchant la peau et les muqueuses. L'étiologie est médicamenteuse et il a récemment été démontré que la TEN est due à une apoptose accrue des kératinocytes, déclenchée par le TNF-a, Fas-ligand, TRAIL par «Fas-associated death domain» et finalement l'activation de la Caspase 8 avec une apoptose résultante.7,8 Il existe encore une activation immunologique alternative de la cascade de Caspase par interaction entre Granzyme B et Perforin.8 Le rôle de TNF-a dans la pathogénie de la TEN n'est pas encore établi. Le TNF-a a un double effet : 1) il est proapoptotique par activation de la cascade des Caspases et 2) il a un effet antiapoptotique par NF-kB. C'est la raison pour laquelle l'usage des inhibiteurs de TNF-a est encore très discuté et qu'une étude randomisée avec la thalidomide (un inhibiteur puissant du TNF-a) a été interrompue, en raison d'une forte augmentation de la mortalité dans le bras traitement de l'étude.9,10 Cet effet dichotomique du TNF-a est aussi la raison pour laquelle on ne devrait pas utiliser les anti-TNF-a-chimeric anticorps (comme l'infliximab)11 dans le traitement de la TEN.
Les agents déclencheurs du SJS/TEN sont généralement des médicaments (tableau 2). Il n'y a que quelques rares cas rapportés de SJS ou même une TEN postvaccinaux ou postinfectieux. Plus de 220 médicaments sont décrits comme déclencheurs du SJS ou de la TEN. Les plus importants sont les sulfamidés, les antiépileptiques aromatiques, les antibiotiques de type bêtalactame, les AINS, l'allopurinol, les tétracyclines et les quinolones.8,12
Il existe probablement un facteur génétique dans la pathogénie de la TEN : dans la population asiatique, les TEN sur carbamazépine, phénytoïne et allopurinol sont fréquentes. Une association très forte est décrite entre TEN induite par carbamazépine et HLA-B 1502 aux ethnies chinoises Han.13
Les réactions croisées sont particulièrement importantes dans la TEN. La littérature évoque l'existence de réactions croisées entre les antibiotiques bêtalactames. On parle également d'un cas avec une réaction croisée entre céfotaxime et méropénem.14 Des réactions croisées entre les antiépileptiques aromatiques sont aussi décrites (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital).8 Une alternative dans ce cas est la lamotrigine, mais cette dernière peut aussi déclencher une TEN. A ce jour, il n'y a pas de réaction croisée décrite entre les antibiotiques sulfamidés et autres sulfamidés, comme les thiazides et les furosémides.8 En théorie, la sulfadiazine que l'on trouve dans les crèmes désinfectantes (exemple : Flammazine ou Ialugen plus) pourrait provoquer une réaction croisée avec les autres sulfamidés nous-mêmes n'en avons jamais observée.
Différentes maladies de la peau entrent dans le diagnostic différentiel. Toutes les maladies auto-immunes bulleuses, comme le pemphigus, le pemphigoïde et la dermatose bulleuse linéaire IgA, sont toutes induites par médicaments, hormis le pemphigus paranéoplasique. Ils montrent une immunofluorescence directe positive. Dans la TEN, mais aussi dans le staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS) et la maladie de greffon contre l'hôte aiguë (GvHD), les immunofluorescences directes sont négatives. Dans le SSSS, on ne trouve jamais une atteinte des muqueuses, qui est habituellement présente chez les enfants (de moins de cinq ans) et chez les adultes immuno-supprimés.
Les indicateurs suivants sont importants pour le diagnostic d'un SJS/TEN :
* des exanthèmes confluents avec des sensations cutanées douloureuses (pas de démangeaison !).
* Un décollement de la peau avec un signe de Nikolsky positif (décollement pathologique de la peau obtenu par une forte pression du doigt ou par frottement). Normalement une atteinte des muqueuses est également présente.
* Une péjoration de l'état général avec hyperthermie, pancytopénie, insuffisance rénale et atteinte des fonctions hépatiques, est associée avec une TEN.
* La formule sanguine montre fréquemment une leucopénie et souvent une lymphopénie sans éosinophilie.
Plusieurs revues récentes ont résumé les traitements de la TEN.5,8,9,15 En première ligne, on trouve les stéroïdes et les immunoglobulines intraveineuses. La littérature est contradictoire à propos des stéroïdes, allant de «aucun effet» à effet raisonnablement prouvé dans le SJS. Dans la TEN, on leur attribue une surmortalité par infection liée à l'immuno-suppression. Une thérapie courte de stéroïdes à haute dose dans les SJS et les overlap SJS/TEN pourrait cependant éviter la progression de la maladie vers une TEN.8 Les stéroïdes semblent avoir un effet direct sur l'apoptose des kératinocytes et aussi inhiber l'activation des cellules T.
Les immunoglobulines intraveineuses peuvent avoir un effet antiapoptotique direct, par inhibition de la liaison entre le récepteur Fas et le ligand de Fas par des anticorps spécifiques contenus dans les immunoglobulines.16 Mais certains auteurs discutent de l'effet de ce traitement coûteux et riche en effets secondaires.17 Une étude canadienne comparant deux cohortes de patients (2 x 16) avant et après immunoglobulines n'a montré aucune amélioration du temps de cicatrisation, du nombre de défaillances d'organes ou de complications infectieuses, ni de la mortalité.15
Des traitements immunosuppresseurs ont également été proposés (ciclosporine A, cyclophosphamide), mais aucun n'a montré de supériorité franche dans les études contrôlées. Comme mentionné auparavant, les traitements anti-TNF-a par thalidomide ou par des anti-TNF-a-chimeric anticorps (infliximab) peuvent péjorer l'évolution de la TEN. Une étude multicentrique prospective et contrôlée comparant les différents traitements reste à faire et est indispensable.
Au CHUV, suite aux discussions multidisciplinaires, nous avons élaboré une stratégie de prise en charge des patients qui est résumée dans le tableau 3. Une limite arbitraire sépare les patients ayant une atteinte de moins ou plus de 20% de la surface corporelle et détermine à la fois le traitement pharmacologique et le lieu de leur prise en charge.
Une anamnèse médicamenteuse complète avec la chronologie exacte des événements est indispensable. Les médicaments et agents en cause les plus probables doivent être définis et immédiatement arrêtés. Tous les médicaments qui ne sont pas indispensables à la survie du patient doivent également être arrêtés.
L'expérience des centres de brûlés américains et asiatiques montre que la survie des patients victimes de la TEN, qu'ils soient adultes ou enfants, est meilleure en centre des brûlés à cause des infrastructures disponibles pour traiter leurs plaies et de la prise en charge métabolique infectieuse et organique intensive dont ils sont coutumiers.18 Le traitement le plus important est un traitement de support des organes défaillants en soins intensifs dans un centre des brûlés avec un team multidisciplinaire. La réanimation liquidienne, la prophylaxie antithrombotique, la nutrition entérale, la prophylaxie antiulcéreuse et une prophylaxie contre une infection de la peau lésée sont les piliers d'un traitement de la TEN. Un examen ophtalmologique et un traitement des yeux sont très importants pour prévenir la formation de synéchies.
Le traitement local reste débattu, mais il semble qu'un traitement avec des pansements argentiques (Acticoat, Smith & Nephew Soleure, CH, Largo, FL-USA ; Aquacel Ag, ConvaTec, Bristol-Myers Squibb AG Baar, CH),18 qui procurent une bonne désinfection et forment une barrière antibactérienne, soit le futur. Les crèmes avec argent et sulfadiazine sont imparfaites, car les sulfadiazines sont très proches des antibiotiques sulphamidés, qui peuvent eux-mêmes déclencher une TEN.
Si le patient survit à cette réaction immunologique, on doit impérativement lui donner un passeport d'allergie pour éviter toute réintroduction des médicaments suspects, ainsi que des médicaments avec une possible réaction croisée. Il faut également être attentif au fait que les tests cutanés sont trop dangereux à effectuer dans le contexte de cette réaction médicamenteuse. Les tests in vitro (comme Lymphocyte transformation tests) ne sont absolument pas fiables, cependant ils restent les seuls tests pour essayer de trouver le médicament responsable. Normalement, on doit se baser seulement sur l'anamnèse médicamenteuse pour pouvoir détecter le médicament responsable.
Il faut aussi suivre ces patients au long cours après leur sortie de l'hôpital, car la qualité de leur survie dépendra beaucoup de la gestion des séquelles comme en témoigne une étude canadienne récente.20
Un décollement de la peau et des muqueuses sur un érythème, associé à une sensation douloureuse doit toujours évoquer un SJS ou une TEN. A ce stade-là, le plus important est d'effectuer une anamnèse médicamenteuse complète et d'arrêter au plus vite tous les médicaments prescrits, surtout les médicaments suspects d'être un déclencheur. Le traitement médicamenteux pour ralentir la réaction immunologique dépend de l'atteinte cutanée. Mais il est indispensable que le patient soit traité dans une unité de soins intensifs si le décollement augmente et atteint plus de 20% de la surface corporelle. Un traitement dans les soins intensifs d'un centre de brûlés avec un team multidisciplinaire est le facteur le plus important pour réduire la mortalité de cette réaction immunologique extrêmement sévère à un médicament.
Des études contrôlées multicentriques sont nécessaires pour évaluer les différents traitements. De même, il faudrait initier une collaboration internationale des centres spécialisés pour récolter toutes les informations et échanger les expériences dans le traitement du SJS/TEN.