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Si les facteurs rhumatoïdes, marqueurs traditionnels de la polyarthrite rhumatoïde, sont des anticorps assez sensibles, ils ne sont pas très spécifiques. En revanche, les anticorps antiprotéines citrullinées sont récemment apparus comme ayant une sensibilité raisonnable et une spécificité élevée, une capacité à diagnostiquer la polyarthrite rhumatoïde de façon précoce et à prédire les formes les plus agressives de la maladie. Même si une sensibilité plus élevée serait souhaitable, la détection des anticorps antiprotéines citrullinées satisfait la plupart des exigences requises pour un bon marqueur sérologique de la polyarthrite rhumatoïde. Leur valeur pronostique constitue une indication pour un traitement agressif. En conséquence, leur addition aux critères de l'American College of Rheumatology permettrait d'améliorer les performances de ces critères de classification.
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une des causes les plus communes de maladie auto-immune humaine systémique. Elle affecte 0,5 à 1% de la population.1 Elle est caractérisée par une inflammation du tissu synovial et la formation d'un pannus qui est capable de détruire le cartilage adjacent et l'os. L'évolution de la maladie est très variable, allant d'une arthrite peu sévère et limitée à une inflammation progressant rapidement et pouvant entraîner des déformations invalidantes.
Le diagnostic de la PR repose essentiellement sur des manifestations cliniques présentes aussi dans d'autres arthrites inflammatoires. Un test diagnostique sensible et très spécifique pouvant également prédire la progression de la maladie au moment de ses premières manifestations serait d'une grande utilité. En effet, de nombreux travaux ont montré que les érosions interviennent généralement au cours des deux premières années et qu'une intervention thérapeutique appropriée introduite précocement conduit à un meilleur contrôle de la maladie et à une réduction de la sévérité des atteintes articulaires.2 Cependant, ces traitements ne sont justifiés que lorsque les rapports risque/bénéfice et coût/efficacité sont favorables. Il est donc important de pouvoir déterminer dès l'apparition des premiers symptômes quels sont les patients présentant des risques de développement de maladie sévère et érosive.
Le sérum des patients atteints de PR renferme des auto-anticorps dirigés contre beaucoup d'auto-antigènes, mais la plupart d'entre eux ne sont pas spécifiques de la maladie. La présence de facteurs rhumatoïdes (FR) constitue un des sept critères de classification de l'American College of Rheumatology (ACR) pour la PR. Cependant, si les FR sont des anticorps assez sensibles ils ne sont pas très spécifiques puisqu'ils sont présents dans d'autres maladies rhumatismales ou inflammatoires (en particulier dans d'autres types d'arthrites mimant la PR), dans certaines infections et chez une partie de la population en bonne santé, en particulier chez les gens âgés.
Parmi plusieurs candidats étudiés au cours de ces dernières années, les anticorps antiprotéines citrullinées sont apparus comme étant les plus prometteurs car ils possèdent une spécificité élevée, une capacité à diagnostiquer la PR de façon précoce et à prédire les formes les plus agressives de la maladie.
Leur première description date de 1964 (tableau 1).3-7
La désimination est la transformation enzymatique des résidus arginine, basiques, en résidus citrulline, neutres, sous l'action d'une peptidyl-arginine désiminase (PAD) (figure 1).8
Il a été clairement montré que les épitopes reconnus par les anticorps antifilaggrine comportent des résidus citrulline présentés dans le contexte de certaines séquences peptidiques spécifiques.9 La réponse des sera de patients atteints de PR est largement polyclonale, présentant une grande variété de réactivités vis-à-vis de différents peptides citrullinés.6
Un premier test a été commercialisé par Euro-Diagnostica (Arnhem, Pays-Bas). Il s'agissait d'une méthode immuno-enzymatique en phase solide (ELISA) utilisant un simple peptide cyclique citrulliné (CCP1) comme antigène. Ce peptide avait été sélectionné à partir de différents peptides synthétiques dérivés de la filaggrine humaine puis citrullinés. Il s'agissait d'un peptide cyclique, structure dans laquelle le résidu citrulline est exposé de façon optimale pour la liaison avec l'anticorps (figure 2).7
Si la sensibilité de détection des anticorps anti-CCP1 variait considérablement d'une étude à l'autre (de 41 à 68%), la spécificité demeurait élevée dans toutes les études (de 90 à 98%) et supérieure à celle des FR (tableau 2).7,10-15
La sensibilité relativement faible du test anti-CCP1 (inférieure à la sensibilité de détection des FR) a conduit au développement d'un second test (anti-CCP2) commercialisé par Euro-Diagnostica, Axis-Shield et INOVA. Les antigènes sont de nouveaux peptides cycliques citrullinés n'ayant aucune homologie avec la filaggrine ou avec d'autres protéines connues mais sélectionnées d'après leur réactivité avec des sera de patients atteints de PR (tableau 3).8,16
La sensibilité de ce nouveau test apparaît proche de celle des FRIgM avec une spécificité qui demeure élevée.8,16 Une étude récente a montré l'utilité de la détection des anticorps anti-CCP2 chez les patients sans FR suspectés d'avoir une PR avec une positivité observée chez 38% d'entre eux.16
Les manifestations cliniques des connectivites telles que le syndrome de Sjögren, le lupus érythémateux systémique, les myopathies inflammatoires (polymyosite, dermatomyosite) ou la sclérodermie peuvent être très proches de celles de la PR avec la présence fréquente d'une polyarthrite. Dans le syndrome primaire de Sjögren, la prévalence des FR est la même que dans la PR. Il convient donc de les différencier (tableau 4).8,17-19
Les problèmes articulaires sont une complication fréquente d'une infection par le virus de l'hépatite C et lorsqu'ils prennent la forme d'une polyarthrite symétrique, il peut être difficile de différencier ce type d'infection d'une PR, d'autant plus que la prévalence des FR peut être élevée (tableau 5).20,21
Des études ont été effectuées sur des patients atteints de PR et ayant été donneurs de sang avant le développement de leur maladie, ce qui a permis la recherche d'anticorps anti-CCP sur d'anciens prélèvements congelés.
Une étude portant sur 79 patients a montré qu'il était possible de détecter des anticorps anti-CCP1 chez 41% d'entre eux jusqu'à quatorze ans avant l'apparition des premiers symptômes d'arthrite (temps médian : 4,8 années) alors que les FRIgM ne pouvaient être détectés que chez 28% d'entre eux et jusqu'à dix ans avant l'apparition des premiers symptômes (temps médian : deux années).22 Une autre étude portant sur 83 patients a montré la présence d'anticorps anti-CCP2 chez 52% d'entre eux, une année et demie avant l'apparition des premiers symptômes d'arthrite alors qu'au même moment les FRIgM n'étaient détectés que chez 30% d'entre eux.23
La détection des anticorps anti-CCP peut donc être particulièrement utile dans le diagnostic précoce de la PR.
Lors d'une étude transversale sur 129 patients, nous avons pu montrer que la sévérité des érosions, déterminée selon le score de Larsen, était significativement corrélée avec la présence d'anticorps anti-CCP1.24 Vallbrach et coll. ont également montré que les patients ayant une activité élevée de la maladie ou des atteintes articulaires importantes avaient plus souvent des anticorps anti-CCP2 que des FRIgM.16
De nombreuses études longitudinales ont également été effectuées. Ainsi, au cours d'un suivi de trois ans avec évaluation régulière de différents paramètres d'activité, Kastbom et coll. ont montré que les patients ayant des anticorps anti-CCP2 avaient une activité plus élevée que ceux n'ayant pas ces anticorps (tableau 6).25
Plusieurs études ont montré que la présence d'anticorps anti-CCP lors de la première visite, c'est-à-dire généralement moins d'un an après le début des symptômes, était significativement associée avec des signes radiologiques d'érosions articulaires au moment du suivi. La plupart de ces études montrent également une valeur pronostique supérieure des anti-CCP comparée à celle des FR (tableau 7).7,10,12,14,15,26-28
Enfin, Visser et coll. ont montré que l'utilisation de sept critères diagnostiques incluant la présence d'anticorps anti-CCP (durée des symptômes lors de la première visite, raideur matinale d'au moins une heure, arthrite affectant au moins trois articulations, compression bilatérale des articulations métatarsophalangiennes, présence de FRIgM, présence d'anticorps anti-CCP, présence d'atteinte articulaire sur les radiographies des mains ou des pieds) lors de la première visite avait une valeur discriminante supérieure à celle des critères de classification de l'ACR et permettait de classer les arthrites en self-limitante, persistante non érosive ou persistante érosive.29
S'il faut se rappeler que la présence d'anticorps anti-CCP constitue un important facteur de prédiction de signes radiologiques d'érosions, il faut être conscient qu'il existe d'autres facteurs de prédiction (vitesse de sédimentation ou taux de protéine C-réactive élevés, présence de FR, âge, sexe masculin) et qu'un nombre substantiel de patients avec des anticorps anti-CCP ne présentent pas de signes radiologiques d'érosions dans un futur proche.28
En conclusion, même si une sensibilité plus élevée serait souhaitable, la détection des anticorps anti-CCP satisfait la plupart des exigences requises pour un bon marqueur sérologique de la PR. Les anticorps anti-CCP présentent une spécificité élevée, peuvent être détectés précocement et chez des patients séronégatifs. Leur valeur pronostique constitue une indication pour un traitement agressif. En conséquence, leur addition aux critères de l'ACR permettrait d'améliorer les performances de ces critères de classification.
Le rôle des anticorps antiprotéines citrullinées est inconnu. Cependant, leur grande spécificité diagnostique pour la PR pose le problème d'une relation étiopathogénétique.
Les anticorps antiprotéines citrullinées sont synthétisés et sécrétés localement par les plasmocytes du pannus rhumatoïde30,31 et, dans ce tissu, leurs principales cibles sont des formes citrullinées des chaînes a et b de la fibrine.32 Des dépôts extracellulaires abondants de fibrine sont systématiquement retrouvés dans la membrane synoviale rhumatoïde,33 leur présence résultant sans doute d'un déséquilibre entre coagulation et fibrinolyse.34 La citrullination est due à la peptidyl-arginine désiminase (PAD) dont deux isotypes PAD 2 et PAD 4 sont présents respectivement dans les macrophages et les granulocytes et peuvent être libérés dans le milieu extracellulaire lors de la mort de ces cellules, mort fréquente au niveau du pannus rhumatoïde.35
La PR est une maladie multifactorielle et les facteurs de risque génétiques représenteraient environ 50% de l'étiologie.36 Beaucoup de gènes pourraient être impliqués dans le développement de la PR mais jusqu'en 2003, le seul locus clairement identifié était le locus HLA-DRB comportant la séquence Q/R, K/R, R, A, A (dite épitope partagé) en position 70-74,1 qui compte pour environ un tiers des facteurs génétiques impliqués.37 Il a récemment été montré que le gène PAD 4 est polymorphe, qu'il existe deux allèles prédominants dont l'un associé à la PR. L'ARN messager de l'allèle associé est plus stable que celui de l'allèle non associé, ce qui aboutirait chez les sujets porteurs de cet allèle à une production plus importante d'enzyme, et donc de protéines citrullinées et des chances plus importantes de développer des anticorps antiprotéines citrullinées.38
La synthèse d'anticorps antiprotéines citrullinées dans le tissu synovial rhumatoïde et l'existence d'une cible antigénique spécifique dans ce tissu constituent de forts arguments en faveur d'un rôle dans la physiopathologie de la PR. Toutefois, la présence de fibrine citrullinée a également été observée dans le tissu synovial de patients atteints d'autres formes d'arthropathies (arthrose, arthrite réactionnelle), mais sans la présence d'anticorps. De même, aucun des nombreux modèles animaux d'arthrites testés (rongeurs, chiens, primates) ne sont positifs pour les anticorps anti-CCP.39,40 La citrullination des protéines synoviales n'apparaît donc pas comme étant spécifique de la PR mais serait plutôt la conséquence d'un processus inflammatoire.
La corrélation observée entre la positivité pour les anticorps anti-CCP et la présence des allèles de HLA-DR comportant l'épitope partagé11,41 pourrait être un élément d'explication. De plus, il a été montré que les peptides citrullinés étaient liés avec plus d'affinité que les peptides non citrullinés par les allèles de HLA-DR portant l'épitope partagé mais non par ceux ne comportant pas cet épitope. Enfin, la liaison des peptides citrullinés par l'allèle présentant le plus haut facteur de susceptibilité à la PR conduisait à l'activation de cellules T CD4+ chez des souris transgéniques pour cet allèle.42
Un mécanisme expliquant la contribution des anticorps antiprotéines citrullinées à la perpétuation de l'inflammation articulaire et donc à la chronicité et la sévérité de la polyarthrite rhumatoïde a été proposé (figure 3).43