Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07042.jsonl.gz/398

Les douleurs neurogènes sont inhérentes à une lésion fonctionnelle du système nerveux central ou périphérique et s'opposent aux douleurs nociceptives par leurs mécanismes physiopathologiques et par leur prise en charge thérapeutique.La gabapentine, éliminée par voie rénale exclusivement et n'interférant pas avec le métabolisme d'autres médicaments est utilisée depuis près de dix ans dans le traitement de l'épilepsie. L'utilisation de la gabapentine dans le traitement des douleurs neuropathiques est plus récente : le bénéfice de la gabapentine dans cette indication a été confirmé par quatre études randomisées contrôlées s'appuyant sur des «modèles» de douleur neuropathique périphérique comme la polyneuropathie diabétique et la névralgie post-zostérienne. L'amplitude de l'effet thérapeutique et l'incidence d'événements indésirables de la gabapentine sont comparables à l'amitriptyline. La gabapentine demeure toutefois mieux tolérée que les antidépresseurs tricycliques. Le gain thérapeutique de la gabapentine doit être toutefois quelque peu nuancé par un coût sensiblement plus élevé que les autres thérapeutiques éprouvées.
Les douleurs dites neurogènes ou neuropathiques sont consécutives à une lésion ou une atteinte fonctionnelle du système nerveux central ou périphérique.
Les douleurs neuropathiques peuvent être la conséquence de multiples étiologies. Elles intéressent des atteintes neurologiques héréditaires ou acquises comme les polyneuropathies métaboliques (diabétiques), infectieuses (post-zostériennes, VIH), ou plus rarement celles inhérentes à une gammopathie monoclonale, un syndrome paranéoplasique ou encore être la conséquence de lésions toxiques (alcool, etc.) ou ischémiques.1 Si les investigations complémentaires (Hb glyquée, anticorps anti-HU, c-ANCA, FR, VIH, VHC, électroneurographie, électromyographie par exemple) permettent parfois d'identifier une étiologie potentiellement traitable, les douleurs neurogènes demeurent souvent des situations algiques difficilement maîtrisables. Elles s'opposent aux douleurs «par excès de nociception», en raison de mécanismes physiopathologiques et de par leur prise en charge thérapeutique symptomatique distincte.
Au côté d'un traitement étiologique qui demeure la règle, un traitement symptomatique ciblé s'avère souvent nécessaire. Une réponse antalgique insuffisante aux traitements usuels, tels que les AINS, le paracétamol et la plupart des opiacés est une particularité de ce syndrome douloureux.
Pour l'approcher, l'introduction de médicament modulant l'activité du système nerveux a souvent fait appel à des substances du type anticonvulsivants ou antidépresseurs, dont la marge thérapeutique se révèle souvent étroite en particulier lorsque l'on songe à les introduire chez les personnes âgées ou polymédiquées.
Ces dernières années ont permis d'identifier des antalgiques au profil de sécurité amélioré et au potentiel d'interaction atténué. Cet article examine les évidences cliniques d'efficacité et de sécurité de la gabapentine dans certains syndromes de douleurs neuropathiques périphériques.
La gabapentine est enregistrée aux Etats-Unis depuis 1994 dans le traitement des crises comitiales réfractaires avec ou sans généralisation et administrée en association à un antiépileptique de fond. Son efficacité dans le traitement des douleurs neuropathiques a été rapportée pour la première fois en 1996 dans une observation ouverte non contrôlée de suivi de patients souffrant de douleurs neuropathiques réfractaires aux thérapies usuelles.2 Par la suite, certains auteurs ont rapporté un effet bénéfique chez deux patientes atteintes de ciguatera, une neurotoxine présente dans certains poissons des mers chaudes provoquant essentiellement des atteintes du système nerveux périphérique et particulièrement réfractaire aux antalgiques classiques.3
Dans l'optique de valider l'indication de la gabapentine pour le traitement symptomatique des douleurs neuropathiques, plusieurs études pivots randomisées contrôlées furent initiées en utilisant des modèles classiques de douleurs neurogènes, telles que la neuropathie diabétique et les douleurs post-zostériennes.
Bien que la gabapentine soit une molécule structurellement apparentée au neurotransmetteur GABA, elle ne possède pas d'activité agoniste ou antagoniste gabaergique intrinsèque et son mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé. Contrairement aux antiépileptiques de première génération comme la phénytoïne ou la carbamazépine employées dans le traitement de la douleur neuropathique, la gabapentine n'interfère pas en bloquant les canaux sodiques.
Sur des modèles expérimentaux de lésion neurologique périphérique chez l'animal, la gabapentine diminue le comportement et signaux douloureux et améliore la tolérance aux stimulus tactiles et thermoalgiques.4 Dans ce modèle, l'effet analgésique de la gabapentine est médié par la liaison à une sous-unité d'un canal calcique voltage-dépendant au niveau du système nerveux central (cortex et corne postérieure de la moelle épinière) :5,6 il en résulte une inhibition de la transmission médiée par les acides excitateurs (glutamate) et un renforcement de la transmission inhibitrice gabaergique.
La gabapentine présente une cinétique non linéaire à des doses orales faibles nettement infrathérapeutiques (100 mg déjà) : elle est absorbée au niveau de l'intestin grêle par un mécanisme de transporteur cellulaire saturable (L-amino-acid transport system), expliquant ainsi que la concentration plasmatique ne s'accroît pas proportionnellement à la dose orale administrée.7 La biodisponibilité orale absolue diminue considérablement avec l'accroissement de la dose : il est rapporté une biodisponibilité orale de 60% pour une dose journalière de 900 mg et une biodisponibilité de 33% pour une posologie de 2400 mg/j.8
La prise de nourriture concomitante n'influence pas la biodisponibilité, ni les paramètres d'absorption. La gabapentine est une molécule lipophile de petite taille non liée aux protéines plasmatiques, dont le volume de distribution demeure modeste (environ 58 ± 6 l). Elle traverse rapidement la barrière hémato-encéphalique. A l'état d'équilibre, on retrouve dans le système nerveux central environ 20% du taux plasmatique correspondant. La demi-vie moyenne d'élimination est de 4,8 ± 1,4 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale, car la gabapentine est éliminée par filtration glomérulaire sous forme inchangée. Chez l'insuffisant rénal, la clairance et la demi-vie seront donc significativement augmentées, nécessitant un espacement de l'intervalle d'administration ou une diminution de la posologie proportionnellement à la diminution de la clairance à la créatinine. Par ailleurs, la gabapentine est éliminée par hémodialyse et son utilisation dans ces situations requiert une adaptation soigneuse de la posologie et de la chronologie d'administration en fonction des moments de l'hémodialyse.
Comme la gabapentine ne subit pas de métabolisme hépatique et qu'elle n'interfère pas avec la clairance des médicaments concomitants, il n'y a pas d'interactions médicamenteuses à craindre, ce qui distingue avantageusement cette molécule des autres anticonvulsivants. La surveillance des taux plasmatiques de gabapentine est superflue, le lien entre la concentration et l'efficacité ou la toxicité n'étant pas clairement établi.
Le bénéfice thérapeutique de la gabapentine dans le traitement des douleurs neuropathiques est documenté par plusieurs études pivots. Des études ouvertes rétrospectives ont permis dans un premier temps d'étayer l'hypothèse d'un effet analgésique thérapeutique de la gabapentine dans le traitement des douleurs neuropathiques, confirmées par la suite par des études pivots randomisées contrôlées utilisant des modèles de douleur neuropathique périphérique comme la polyneuropathie diabétique et la névralgie post-zostérienne.
Une recherche évaluant l'efficacité de la gabapentine dans le traitement des douleurs neurogènes de 1995 à 2003 identifie quatre études randomisées contrôlées en double insu incluant un total de 1033 patients.9 Elles se sont toutes déroulées sur une durée de sept à huit semaines et la posologie était comprise entre 900 et 3600 mg/j, posologies analogues à celles administrées lors de mal épileptique partiel.
Une étude a évalué l'efficacité de la gabapentine en monothérapie dans la polyneuropathie diabétique,10 première cause de polyneuropathie douloureuse dans les pays industrialisés touchant environ 45% des patients diabétiques. Elle a été conduite en double insu chez 165 patients présentant une polyneuropathie diabétique depuis un à cinq ans et un score d'intensité de la douleur >= 4/10 sur une échelle visuelle analogique (EVA), principal paramètre d'évaluation. D'autres mesures secondaires, telles que des scores de fractionnement du sommeil et d'évaluation de la thymie, du questionnaire de la qualité de vie et des caractéristiques de la douleur selon McGill, ainsi que l'impression subjective globale du patient et l'impression clinique du médecin ont été aussi évaluées. Les résultats sont évalués en intention de traiter. Le groupe traité par gabapentine administrée à des doses quotidiennes situées entre 900 et 3600 mg présenta un soulagement avec une diminution significative du score douloureux moyen de 6,4 à 3,9 contre 6,5 à 5,1 pour le groupe placebo après huit semaines de traitement (p
Deux études randomisées, contrôlées en double insu ont évalué le bénéfice thérapeutique antalgique de la gabapentine lors de douleurs post-zostériennes.
La première étude, multicentrique, incluant 229 patients atteints de névralgies post-zostériennes, dont 65% du collectif recevaient progressivement jusqu'à 3600 mg/j de gabapentine avec diminution possible par intervalle de 300 mg/j lors de l'apparition d'effets indésirables intolérables, met en évidence une réduction significative du score quotidien moyen de la douleur de 2,1 contre 0,5 pour le placebo (p 11
Une seconde étude randomisée contrôlée en double aveugle incluant 334 patients et se basant sur des paramètres d'évaluation analogues a permis de confirmer trois ans plus tard le bénéfice thérapeutique de la gabapentine dans le traitement de la douleur neurogène postherpétique par rapport au placebo, avec toutefois une incidence d'effets indésirables légèrement supérieure à celle rapportée précédemment.12
Une étude prospective, croisée, randomisée en double insu, incluant 21 patients atteints de douleurs neurogènes sur polyneuropathie diabétique a comparé l'efficacité de la gabapentine (posologie médiane de 1565 mg/j) à celle de l'amitriptyline (posologie médiane de 59 mg/j) durant une période de suivi de six semaines en se basant sur des scores quotidiens évaluant la douleur. Les résultats n'ont pas permis de mettre en évidence une supériorité d'un traitement par rapport à l'autre, tous deux présentant une amplitude d'effet similaire jusqu'à six semaines. Compte tenu du collectif modeste, la puissance de cette étude demeure néanmoins insuffisante pour mettre en exergue des différences plus ténues entre ces deux molécules.
A l'exception de la xérostomie, de la prise pondérale (amitriptyline > gabapentine) et des vertiges (gabapentine > amitriptyline), la fréquence et la sévérité des effets indésirables ont été comparables.13
Des auteurs ont comparé leurs résultats à une revue systématique de la littérature évaluant l'efficacité des antidépresseurs tricycliques et celle des antiépileptiques dans la prise en charge des douleurs neurogènes : l'appréciation de l'efficacité et de la sécurité a été comparée par l'intermédiaire de leur NNT («number needed to treat») et de leur NNH («number needed to harm») respectifs.14
Le NNT est défini comme le nombre de patients à traiter pour qu'un patient bénéficie d'une réduction de plus de 50% des douleurs en comparaison à la situation sans traitement (groupe contrôle). Le NNH est défini comme étant le nombre de personnes à traiter pour qu'un individu subisse un effet indésirable par rapport au placebo. Si le traitement accroît l'incidence d'un effet indésirable, il se traduira par un NNH plus faible. Pour les études randomisées contrôlées avec l'amitriptyline, des NNT entre 1,9 et 4,1 ont été calculés contre un NNT de 3,2 pour la gabapentine. En ce qui concerne l'apparition d'EI mineurs, les NNH se situent entre 1,7 et 8,8 pour l'amitriptyline contre 3,7 pour la gabapentine ; pour les effets indésirables dits majeurs, c'est-à-dire entraînant une interruption du traitement, des NNH de 13 à 37 sont rapportés pour l'amitriptyline contre 25 pour la gabapentine. La plus grande variabilité des NNT et NNH pour l'amitriptyline s'explique par un plus grand nombre d'études disponibles avec un recul clinique de vingt ans d'utilisation.
Rappelons que la marge de sécurité des antidépresseurs tricycliques (variabilité pharmacocinétique avec risque d'interactions, troubles du rythme, prise pondérale, effets anticholinergiques) réduit leur marge de manuvre et l'appréciation modérée des patients à leur égard affaiblit sensiblement l'observance thérapeutique.
Pour le traitement de la douleur post-zostérienne, la gabapentine peut être ainsi comparée à l'amitriptyline aussi bien en terme d'efficacité que de sécurité et avec moins de contre-indications formelles.
Afin d'être plus proche des populations potentiellement susceptibles de recevoir la gabapentine en pratique clinique, une quatrième étude randomisée contrôlée a inclus 305 patients, dont 153 sous gabapentine et 152 sous placebo. Cette étude évalua le bénéfice de l'antiépileptique lorsqu'il est administré lors d'une douleur neuropathique d'étiologie diverse. Une appréciation qualitative des symptômes et des signes ont permis d'apprécier l'impact de la gabapentine de façon plus fine. Ainsi, chaque patient devait présenter au moins deux des symptômes suivants allodynie (69%), brûlures (80%), douleurs fulgurantes (86%) et hyperalgésie (71%) pour pouvoir y participer, indépendamment de l'étiologie et de la localisation des douleurs.15
La posologie standard fut fixée à 900 mg/j, mais en cas de réponse insuffisante (diminution nécessaire d'au moins 50% de la symptomatologie douloureuse), une titration successive jusqu'à 1800 mg/j (12,4%), voire jusqu'à 2400 mg/j (66% du collectif) a été autorisée jusqu'à la fin de la quatrième semaine. L'objectif primaire visait la modification des scores moyens hebdomadaires de la douleur et fut associé à d'autres paramètres secondaires symptomatiques comme l'allodynie, les brûlures, les douleurs fulgurantes et l'hyperalgésie, ainsi que les mesures d'évaluation indirectes à l'aide de questionnaires.
Une diminution du score de 1,5 (de 7,1 à 5,6, 21%) a été mise en évidence sur la VAS contre une diminution de 1 (7,3 à 6,3, 14%) pour le placebo. Cette différence, bien que statistiquement significative (p = 0,048), demeure cliniquement modeste.
On observe néanmoins une différence significative pour le questionnaire de la qualité de vie, les caractéristiques de la douleur (McGill), l'impression subjective du patient, l'impression clinique du médecin et pour les symptômes brûlures et hyperalgésie durant les semaines 1 à 6. En revanche, cette différence s'estompe lors de la dernière évaluation à la huitième semaine, pour les symptômes comme allodynie ou les douleurs fulgurantes.
En résumé, les données de la littérature suggèrent que le bénéfice thérapeutique établi de la gabapentine dans les douleurs neurogènes d'étiologies diverses n'est pas supérieur aux traitements usuels plus anciens en terme d'efficacité. En revanche, le gain thérapeutique se légitime par une bonne tolérance au long cours et un profil de sécurité favorable en raison de la marge thérapeutique large et de l'absence d'interactions cinétiques. Ces avantages doivent être toutefois quelque peu nuancés par un coût de traitement demeurant élevé : à dose de 2400 mg/j, le coût quotidien s'élève à 7 Fr. 70, soit plus de 231 Fr. par mois ; à faible dose de 900 mg/jour, 3 Fr. 60 par jour soit 108 Fr. par mois, contre un coût comparatif de 0 Fr. 35/jour et 11 Fr./mois pour le clonazépam 2 mg/j ou de 0 Fr. 52/jour et 15 Fr. 80/mois pour l'amitriptyline 75 mg/j.
La sécurité au long cours demeure favorable en regard d'autres antiépileptiques. Bien qu'une incidence plus élevée de cancer pancréatique ait été rapportée chez le rat lorsque des doses de gabapentine de 2 g/kg de poids corporel étaient employées,16 aucune évidence à ce jour ne suggère un risque carcinogène accru chez l'humain.
La gabapentine a démontré son efficacité lors de douleurs neuropathiques périphériques comme la polyneuropathie diabétique et la névralgie post-zostérienne : elle constitue un traitement efficace et particulièrement sûr d'utilisation. La gabapentine a l'avantage d'avoir une marge thérapeutique large, de n'être pas métabolisée et de ne pas interférer avec le métabolisme d'autres médicaments, ce qui constitue un critère essentiel de sécurité chez le patient polymédiqué.
Une adaptation individuelle de la posologie s'impose jusqu'à l'obtention de l'effet thérapeutique souhaité ou optimal qui est en général une diminution de 20-30% de la symptomatologie, ce qui doit être précisé au patient.
Ainsi, il est parfois nécessaire d'administrer la gabapentine à des posologies quotidiennes avoisinant 1600 mg/j en moyenne, après une augmentation progressive et pour autant que la fonction rénale soit préservée. Les effets indésirables les plus fréquents sont la sédation (~ 30%) et les vertiges (~ 25%) qui limitent son utilisation chez les patients vulnérables.
L'emploi de gabapentine à titre prophylactique dans le traitement de la migraine au long cours n'est en revanche pas formellement établi.