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Le syndrome de déficit en androgènes est défini par une diminution du bien-être et de la libido chez des femmes traitées par des œstrogènes et ayant un taux abaissé de testostérone totale (T). Les causes de cette baisse sont revues. Sept études randomisées ont montré que l'administration de T par voie percutanée permettait d'améliorer la fonction sexuelle après ovariectomie (cinq études), après hypophysectomie et en cas de ménopause naturelle. La DHEA (50 mg/j) semble utile surtout en cas de maladie d'Addison ou après hypophysectomie mais pas en cas d'adrénopause naturelle. Les effets bénéfiques et secondaires de l'androgénothérapie sont discutés, notamment le risque de cancer du sein.
De façon analogue à la baisse progressive de testostérone (T) observée avec le vieillissement chez l'homme (appelée andropause ou mieux androclise = déclin), on constate également chez la femme avec l'âge une diminution régulière des taux d'androgènes (T et déhydroépiandrostérone (DHEA)). Un comité d'experts (consensus de Princeton) a défini en 2002 un syndrome de déficit androgénique dont le diagnostic ne peut être posé que chez des femmes ayant (ou recevant) un taux adéquat d'œstrogènes. Ce syndrome est caractérisé par une diminution du bien-être ou des troubles de l'humeur ; par une fatigue persistante et inexpliquée ; par une dysfonction sexuelle avec baisse de la libido et du plaisir. Ces symptômes doivent s'accompagner de taux de T situés dans le quart inférieur ou en-dessous des taux normaux pour une femme réglée.1 La mise à disposition par l'industrie pharmaceutique d'un gel et de patchs de T permettant de normaliser ces taux abaissés, selon les critères ci-dessus, ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques. Le but de cet article est de passer en revue, de façon critique, ces critères et de préciser les éventuelles indications et risques d'une androgénothérapie (T ou DHEA) chez la femme. Je me suis basé sur les recommandations de l'Endocrine Society et de la Société de ménopause nord-américaine.2,3
Les androgènes sont synthétisés en partie par les ovaires (T et androstènedione) et par les glandes surrénales (androstènedione et DHEA). Un tiers des androgènes proviennent des ovaires et deux tiers de la conversion périphérique de l'androstènedione et de la DHEA en T. Celle-ci se transforme en dihydrotestérone (DHT), qui est le dérivé actif de la T. La DHEA est une prohormone qui agit par transformation au niveau tissulaire en œstrogènes et en T.4 Un à 2% de la T circule sous forme libre (la forme active), le reste étant lié à la steroid binding globulin (SHBG) (66%) et à l'albumine (33%). Or, la SHBG augmente sous l'effet des œstrogènes, ce qui diminue la forme libre. A l'inverse, la SHBG diminue après la ménopause du fait de la baisse des œstrogènes, ce qui permet de maintenir des taux assez constants de T libre lors de cette phase de transition. En revanche, on note une baisse progressive des taux de T avec l'âge, une femme de 40 ans ayant la moitié des taux circulants par rapport à une femme de 20 ans. Puis, les taux continuent à diminuer régulièrement après la ménopause sans baisse plus marquée pendant la phase de transition.5 Il en est de même pour les taux de DHEAS (sulfate de DHEA) qui, à 80 ans, ne représentent plus que 20% des taux d'une femme de 20 ans (adrénopause).4
Outre le déclin de la T lié à l'âge, on observe une baisse de T dans différentes affections dont le syndrome de Turner, la ménopause précoce, l'anorexie mentale, le sida.6-8 De plus, il y a un déficit androgénique dans le syndrome de résistance aux androgènes ainsi que dans la dépression et les maladies débilitantes (cancer).
Il faut distinguer la baisse physiologique des taux de T de la chute brutale induite par l'ovariectomie (ménopause chirurgicale) ou par l'hypophysectomie. Les taux de DHEAS et d'androstènedione sont préservés après ovariectomie et constituent encore une source d'androgènes. Après ovariectomie, il y a une baisse de 50% des taux de T.5 Les taux des hormones surrénaliennes sont également abaissés après hypophysectomie et bien sûr après surrénalectomie ou en cas de maladie d'Addison.4,5
Comme on le verra plus loin, alors que l'effet de l'androgénothérapie est controversé, en cas de baisse de T liée au vieillissement, il semble mieux démontré en cas d'hypoandrogénisme postchirurgical.
En principe, il faudrait doser la T libre ce qui est techniquement compliqué. Pour cette raison, on préfère calculer la fraction libre de T, grâce à l'équation de Sodegard, qui tient compte de la mesure de la T totale, de la SHBG totale, de l'albumine et de leur constante de dissociation. Les valeurs normales de T totale vont de 0,5 à 2,7 nmol/l. Les valeurs normales de T libre calculées vont de 2,1 à 23 pmol/l pour les femmes ménopausées et de 3,5 à 29 pmol/l pour les femmes non ménopausées. Cette mesure est plus précise que l'index de T libre = T/SHBG qui ne tient pas compte des valeurs absolues de T et de SHBG.
Toutefois, la plupart des experts actuels admettent, contrairement au consensus de Princeton, que le dosage est inutile pour décider d'initier un traitement compte tenu du manque de fiabilité des essais pour des valeurs basses de T.2,3 Les dosages de T seraient néanmoins utiles pour surveiller les taux sériques en cas d'androgénothérapie, qui ne devraient pas dépasser la limite supérieure pour une femme jeune (2,7 nmol/l).2,3 Le traitement devrait être instauré sur une base clinique et anamnestique, l'indication étant des antécédents d'ovariectomie ou d'hypophysectomie entraînant une baisse d'énergie et de libido.2,3 Il en est de même pour le dosage de la DHEAS dont les taux seront en principe toujours abaissés chez les plus de 70 ans et chez les surrénalectomisées.4
Lors d'un traitement substitutif oral en œstrogènes dans la postménopause, la fraction libre de T libre est abaissée. A noter que l'administration percutanée d'œstrogènes a moins d'effet sur la SHBG. A l'inverse, la T libre est augmentée par l'androgénothérapie (qui abaisse la SHBG). Il en est de même en cas d'obésité (notamment en cas d'hypothyroïdie ou de résistance à l'insuline qui abaissent la SHBG). Quant à la DHEA, elle peut être diminuée par un traitement de corticoïdes (par rétroaction négative sur l'ACTH).4
La relation éventuelle entre les taux de T et l'activité sexuelle de la femme a donné lieu à des travaux contradictoires. Deux grandes études longitudinales n'ont pu établir de corrélation entre des taux abaissés de T et la diminution de la fonction sexuelle parfois observée lors de la périménopause.9,10
Le terme de «dysfonction sexuelle» (hypoactive sexual disorder) demande à être précisé. Il est défini selon la classification suivante :11
* une diminution d'intérêt, de désir et de fantasmes sexuels ;
* une diminution de la réceptivité et de l'excitation, c'est-à-dire la capacité de répondre à la stimulation et de ressentir du plaisir ;
* des difficultés à atteindre l'orgasme ;
* une dyspareunie ;
* la souffrance qui résulte de ces difficultés sexuelles.
Toutefois, certains experts 3,11 contestent le rôle de la première composante puisque la plupart des femmes, malgré une apparente baisse de désir et d'initiative, qui toucherait 20 à 40% d'entre elles, sont tout à fait capables de répondre aux stimulations et de ressentir du plaisir. Seules 13 à 24%, selon les études, exprimeraient une souffrance liée à une dysfonction sexuelle.11-13 De ce fait, ils contestent les chiffres de certains sexologues qui estiment que 50% des femmes (pré et postménopausées) présenteraient une dysfonction sexuelle.14 L'étude de Melbourne a montré que les facteurs les plus importants dans la sexualité (désir, excitation, orgasme) des femmes dans la cinquantaine étaient leur niveau préalable d'activité sexuelle, les changements survenant chez le partenaire, les sentiments à l'égard de ce dernier et les taux d'œstrogènes.15 Quant au lien entre la dysfonction sexuelle et les taux sériques de T et de DHEAS, il semble bien aléatoire car l'activité sexuelle ne peut être réduite à l'activité hormonale ; elle est d'origine psycho-sociale et surtout dépendante de la relation avec le partenaire (tableau 1).2,3,15 D'autres hormones que la T jouent d'ailleurs un rôle : celui des œstrogènes est très important.15 L'administration des seuls œstrogènes a un effet bénéfique sur les bouffées de chaleur, la sécheresse vaginale, la dyspareunie, l'activité sexuelle, l'anxiété et le sentiment de bien-être.16 Toutefois, les œstrogènes ont peu d'effet sur la libido, l'excitation et l'orgasme, qui sont en revanche augmentés par les androgènes. On pensait qu'une partie de l'effet de la T sur la libido au niveau cérébral était due à sa transformation en œstrogènes, toutefois une récente étude a montré que l'effet de la T était maintenu en présence d'un inhibiteur de l'aromatase, le létrozole.17 D'autres hormones telles que la prolactine (baisse de la libido en cas de prolactinome) et les hormones thyroïdiennes (via la modification de la SHBG) peuvent retentir sur la sexualité. Contrairement à la ménopause naturelle, la baisse de T résultant de l'ovariectomie (à des taux l 0,5 nmol/l), semble induire de façon plus marquée des dysfonctions sexuelles observées dans certaines études18 et pourtant non confirmées par une étude récente.19
En conclusion, les dysfonctions sexuelles de la femme sont d'origine multifactorielle (tableau 1), elles sont surtout dépendantes de la relation avec le partenaire et ne peuvent être réduites à une baisse des taux de T.
On préférera les formes transcutanées (qui évitent le premier passage hépatique) aux formes injectables (enanthate de T, 100 mg/4 sem), aux implants ou aux formes orales (méthylT, undécanoate de T (Andriol)), qui donnent des taux supraphysiologiques et peuvent avoir des effets secondaires hépatiques. L'Estratest renferme 1,25 mg d'estrogènes estérifiés et 2,5 mg de méthylT (non dosé dans le sang). L'Estratest HS renferme la moitié de la dose. Le Testogel initialement commercialisé chez l'homme à la dose de 5 g devrait être utilisé à une dose 10 fois moindre ( 0,5 g/j), ce qui délivre 5 mg de T/j.20 Les patchs de T (Intrinsa), appliqués deux fois par semaine, semblent les plus efficaces s'ils libèrent une dose de 300 mg/j, ce qui élève les taux de T à des valeurs supraphysiologiques (3,5 nmol/l).21
Dans la ménopause naturelle, l'effet sur la sexualité, notamment sur la libido, résultant de l'administration d'androgènes a donné lieu à des travaux contradictoires. Des résultats positifs ont été observés dans quelques études utilisant une combinaison orale d'œstrogènes conjugués et de méthyltestostérone (2,5 à 5 mg/j).4 Il s'agissait d'études randomisées mais portant sur un faible nombre de patientes ou utilisant des doses pharmacologiques d'androgènes.22 Une étude plus récente utilisant les patchs de T (délivrant 300 mg/j) a montré un effet bénéfique par rapport au placebo sur l'activité sexuelle (en moyenne deux rapports sexuels de plus par mois contre 0,5) ainsi que sur le désir et la souffrance liée à la dysfonction sexuelle (tableau 2).23
Dans la ménopause chirurgicale (après ovariectomie), cinq études randomisées ont montré que chez des femmes déjà traitées par des œstrogènes, l'administration de patchs de T (300 mg/j) augmentait de façon significative, par rapport au placebo, le désir, l'excitabilité, le plaisir et l'activité sexuelle et diminuait la souffrance.21,24-27 De plus, les patchs de T ont montré un effet bénéfique sur la sexualité chez des patientes hypophysectomisées.28
On notait une corrélation entre ces améliorations et les taux de T libre et de DHT. Il semble donc qu'il y ait une indication à une androgénothérapie en cas de dysfonction sexuelle après ovariectomie. Toutefois, comme on l'a vu, l'ovariectomie n'entraîne pas forcément de baisse de la libido,19 de plus la dose de 300 mg donne des taux sériques supraphysiologiques et une étude 24 a montré un effet favorable avec une dose de 300 mg/j mais pas avec une dose de 450 mg/j, ce qui est surprenant. Par ailleurs, l'effet placebo est important 21 et les résultats de l'androgénothérapie parfois modestes (un rapport sexuel satisfaisant de plus par mois), ce qui doit être apprécié en regard des effets secondaires (cf. infra).
Plusieurs études 29,30 mais pas toutes 31 ont montré que l'administration de 50 mg de DHEA à des femmes présentant une insuffisance surrénalienne primaire, ou secondaire à une hypophysectomie, augmentait la libido. En revanche, un effet positif chez les femmes ménopausées n'a pu être observé que chez les plus de 70 ans.32 La tibolone (Livial) a également montré un effet favorable sur la libido et la satisfaction sexuelle, effet qui serait comparable à celui de l'association de bêta-estradiol à la noréthistérone (Kliogest).33
* Effets sur la thymie et sur les capacités cognitives
Deux études utilisant de la méthylT chez des femmes ménopausées ont montré une amélioration de la mémoire et de l'attention.4 Une autre étude utilisant les patchs de T (300 mg) a montré une amélioration de la capacité spatiale chez des anorexiques.6 Une amélioration de l'humeur a été observée après patch de T chez des femmes ovariectomisées et chez des anorexiques.6,21
La DHEA, qui pourrait avoir une action directe comme neurostéroïde sur les récepteurs du GABA et de l'aspartate (NMDA), a montré une action antidépressive.34 De plus, une amélioration du bien-être et de l'humeur a été observée lors de traitement par la DHEA (50 mg/j) chez des Addisoniennes 31 mais pas dans la périménopause ni chez des femmes ménopausées.35,36
* Effets sur l'os
L'effet de l'ovariectomie sur le risque fracturaire chez des femmes ménopausées a donné lieu à des travaux contradictoires.37,38 Trois études ont montré que l'adjonction à un traitement œstrogénique de T chez des femmes ménopausées ou en insuffisance hypophysaire améliorait la densité minérale osseuse (DMO) mais on n'a pas de données quant au risque fracturaire.28,39,40 Quant à la DHEA (50 mg/j), on a observé une amélioration modérée de la DMO au niveau du radius par rapport au placebo lors d'un traitement d'un an chez des femmes de plus de 70 ans 32 et dans une autre étude d'une durée de deux ans.36
* Effets sur la composition corporelle
Quatre études ont montré que l'adjonction de T à un traitement d'œstrogènes conjugués augmentait la masse maigre (sans graisse)7,28,41,42 et il en a résulté une augmentation de la force chez des sidéennes.7
* Effets métaboliques et antithrombotiques
L'hyperinsulinémie et l'augmentation des taux de T sont associées au syndrome métabolique dans la postménopause et induisent une baisse de l'HSBG.43 La méthylT entraîne une baisse de l'HDL cholestérol, qui n'est pas observée avec la T transdermique.21 La DHEA induit aussi une baisse du cholestérol HDL35 et son effet sur la résistance à l'insuline a donné lieu à des travaux contradictoires.35
Les androgènes, contrairement aux œstrogènes, ne semblent pas agir sur les facteurs thrombogènes (fibrinogène, activateur du plasminogène tissulaire, etc.).44
* Effets cutanés
L'acné, l'hirsutisme, une alopécie androgénique et rarement (à des doses pharmacologiques de T) une raucité de la voix et une clitoromégalie peuvent s'observer lors de traitement androgénique. La DHEA semble améliorer la trophicité de la peau mais peut également induire acné et hirsutisme.32 Les patchs de T peuvent induire des réactions allergiques locales.
* Effets sur l'endomètre utérin
En principe, les androgènes ont une action antiproliférative sur l'endomètre utérin et les progestatifs pourraient agir sur l'endomètre via les récepteurs aux androgènes.45 L'administration d'androgènes prévient la croissance des cellules provenant de cancer endométrial de l'utérus.46 La DHEA ne protège pas l'endomètre utérin de l'effet des œstrogènes et il faut leur adjoindre un traitement progestatif.
* Effets sur le cancer du sein
Les androgènes antagonisent l'effet prolifératif des œstrogènes sur des cellules provenant de cancer du sein, et de nombreuses études montrent que les androgènes ont un effet protecteur sur le risque de cancer du sein.47 Toutefois, on observe une augmentation de l'activité de l'aromatase au niveau de lésions précancéreuses, qui pourraient transformer la T en œstrogènes et augmenter le risque de cancer du sein. De plus, une étude prospective entre 1978 et 2002 (Nurse health study), qui a permis d'identifier 4610 femmes ayant un cancer du sein, a montré que celles qui prenaient des androgènes avaient un risque augmenté de 2,5 fois par rapport aux femmes ne prenant que des œstrogènes, soit un risque légèrement plus élevé que sous traitement d'œstrogènes et progestatifs.48
Il n'y a aucune donnée sur les éventuels effets de la DHEA sur le cancer du sein mais vu qu'elle se transforme en T et en œstrogènes, il y a un risque théorique augmenté.
Il nous semble qu'il faut éviter deux attitudes extrêmes dans l'approche du syndrome de déficit en androgènes. La première serait de céder au chant des sirènes de l'industrie pharmaceutique qui, à la suite d'une définition très exagérée de la dysfonction sexuelle chez la femme, (elle concernerait 50% d'entre elles !), met cette dysfonction en corrélation avec la baisse de la fraction libre de T (en partie induite par la prise d'œstrogènes !) et propose un traitement de T (efficace sur la libido et l'activité sexuelle, de façon bien démontrée après ovariectomie). Or, comme on l'a vu, le dosage de la T est délicat, la définition de la dysfonction sexuelle devrait être beaucoup plus restrictive et elle est d'origine multifactorielle. Elle ne peut en aucun cas être réduite à une baisse des taux de T. De plus, la plupart des femmes ne présentent pas de dysfonction sexuelle après ovariectomie.
L'autre attitude serait de ne pas faire bénéficier d'une androgénothérapie des femmes qui souffrent profondément d'une baisse de leur libido à la suite par exemple d'une ovariectomie et pour qui une amélioration même modeste de leur activité sexuelle retentit positivement sur leur estime personnelle et leur vie de couple.
On ne peut pour l'instant recommander de traitement par la T pour une durée excédant six mois vu les risques possibles d'augmentation de cancer du sein et les inconnues quant au risque CV d'une thérapie prolongée. Actuellement, la Société américaine d'endocrinologie ne recommande pas l'administration d'androgènes tant que des études au long cours n'auront pas montré leur innocuité.3 Quant à la Société de ménopause nord-américaine,2 elle recommande en association aux œstrogènes le traitement de T par voie transcutanée pour une durée maximum de six mois, en cas de baisse du désir et de dysfonction sexuelle entraînant une souffrance, chez des femmes postménopausées. Ce traitement est contre-indiqué en cas d'antécédents cardiovasculaires, de maladie hépatique et de cancer du sein.
Quant à la DHEA, elle pourrait être utile chez des femmes présentant une insuffisance surrénalienne mais pas en cas de baisse de DHEA liée au vieillissement. Elle n'est pas recommandée par la Société américaine d'endocrinologie.
a Les taux d'hormones donnés à titre indicatif sont valables pour le laboratoire Unilab.