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Des initiatives telles que GINA (Global initiative for asthma) ont permis de mieux clarifier l'épidémiologie et la pathogenèse de l'asthme, et de mieux classifier ses degrés de sévérité sur la base de critères cliniques. Cependant, certains asthmes sévères et réfractaires restent symptomatiques malgré un traitement bien conduit ; ils appartiennent à un phénotype particulier, caractérisé par une réponse inflammatoire exagérée, une atteinte structurelle et un remodelling bronchique. Des études récentes ont permis d'identifier des causes ou des médiateurs inflammatoires contre lesquels des agents biologiques pourraient avoir une influence. Même si l'asthme réfractaire ne représente que 5-10% des cas d'asthme, il occasionne la majorité des coûts de santé de cette population. Ces biologicals, malgré leur prix, pourraient devenir cost effective en cas d'impact favorable sur l'évolution de l'asthme réfractaire.
L'asthme est une maladie bien connue, du moins en apparence. En effet, même s'il existe des moyens simples et efficaces pour le diagnostiquer, l'asthme reste largement «sous-diagnostiqué».1 Dans le but d'en améliorer la prise en charge, une initiative dénommée GINA (Global Initiative for Asthma) 2 a été lancée il y a quelques années, dont le rapport publié en 2002 sert actuellement encore de référence en ce qui concerne les recommandations de traitement.3 Cette initiative a permis de mieux codifier la prise en charge de l'asthme en fonction de sa sévérité. De la sorte, chez la majorité des patients souffrant d'un asthme léger à modéré, ce dernier est bien contrôlé par l'association d'un anti-inflammatoire topique (habituellement un corticoïde inhalé) et d'un b2-agoniste. Cependant, malgré ces mesures, environ 10% des patients dont l'asthme est sévère restent symptomatiques (dans l'étude GOAL, Gaining Optimal Asthma Control), 38% et 53% des patients traités respectivement par une association de salmétérol/fluticasone versus fluticasone seule pour un asthme sévère n'étaient pas adéquatement contrôlés.4 Cette proportion de patients est particulièrement préoccupante à plusieurs titres : c'est en premier lieu dans cette portion d'asthmatiques que l'on observe une augmentation nette de la mortalité (environ 10 fois supérieure suite à une première hospitalisation).5 Et c'est cette tranche de patients qui occasionne la majorité des coûts liés à l'asthme. Sans tenir compte des patients dont l'asthme sévère est mal contrôlé pour des raisons indépendantes de la médication elle-même (doses insuffisantes, manque de compliance, etc.), il reste tout de même une bonne proportion d'asthmes sévères réfractaires au traitement.
Alors que la pierre angulaire du traitement de l'asthme 6 surtout sévère reste donc l'association d'un corticoïde inhalé et d'un b2-agoniste, avec ou sans antagoniste des leucotriènes, des solutions thérapeutiques complémentaires sont en investigations constantes. A l'heure où les biologicals (agents biologiques) se montrent de plus en plus intéressants et utilisés dans le domaine des maladies inflammatoires, l'année 2006 a permis de confirmer la valeur, chez les patients souffrant d'un asthme sévère, d'un anticorps monoclonal anti-IgE, ainsi que l'intervention intéressante des anticorps anti-TNF-a dans l'asthme réfractaire.
Les immunoglobulines E (IgE) jouant un rôle central dans l'allergie,7 il semble somme toute assez logique dans la maladie allergique de tenter d'avoir une influence sur cette composante. L'omalizumab (Xolair ®) est un anticorps monoclonal anti-IgE d'origine murine, humanisé (il ne reste que 5,4% de protéines de souris). Une propriété intéressante de cet anticorps monoclonal est de ne se fixer que sur les IgE libres (aboutissant ainsi à leur réduction dans le sérum de l'ordre de 89 à 99%) ; de ce fait, il ne manifeste pas d'action anaphylactogénique, car, incapable de se lier à des IgE préalablement fixées sur des mastocytes ou des basophiles, il ne peut donc entraîner leur dégranulation.7 La fixation de l'omalizumab sur l'IgE se situe au niveau de la troisième région constante de la chaîne lourde (partie Fc), empêchant ainsi la liaison entre l'IgE et son récepteur à haute affinité (FceRI) situé sur les cellules effectrices telles que les mastocytes, les éosinophiles ou les basophiles en particulier (figure 1). Par ailleurs, il faut savoir que l'omalizumab est limité dans sa capacité à fixer les IgE libres, et perd alors son efficacité en cas de concentrations d'IgE sériques trop élevées (cf. infra).
L'action de l'omalizumab à l'instar d'autres biologicals ne se limite pas à une inhibition pure et simple des IgE libres ; en effet, l'omalizumab permet de réduire la quantité des récepteurs à la surface des basophiles et d'autres cellules effectrices telles que les cellules dendritiques ; sachant que l'expression des récepteurs à haute affinité de type FceRI est augmentée à leur surface de l'ordre de trois fois dans les cas d'asthme fatal par rapport à des situations d'asthme modéré,8 l'action de l'omalizumab à ce niveau pourrait avoir une incidence majeure dans ce type de situation. Par ailleurs, on peut aussi postuler que l'effet de l'omalizumab sur la diminution du nombre des éosinophiles dans les voies respiratoires de sujets avec asthme allergique soit crucial également dans le processus inflammation bronchique/asthme sévère/exacerbations.
L'omalizumab n'est pas en soi une nouveauté. De nombreuses études cliniques ont été réalisées ces dix dernières années, très bien résumées dans la revue de D. Nowak.9 En effet, les premières études cliniques ont été publiées en 1997 déjà : l'omalizumab était alors évalué dans le contexte de la rhinite allergique pollinique (ambroisie).10 Son utilisation sur une courte période (moins de trois mois) ne permettait pas de voir une amélioration des symptômes. Dès 1997 également, c'est dans le domaine de l'asthme que l'on voit apparaître les premières études cliniques. Milgrom et coll.11 publiaient en 1999 dans le New England Journal of Medicine une étude chez des patients présentant un asthme modéré à sévère, pour lequel le seul endpoint clinique qui obtenait une différence significative entre l'omalizumab (administré par voie intraveineuse) et le placebo concernait une réduction de 50% des corticoïdes inhalés. Deux autres études12,13 ont été publiées en 2001, chacune portant sur plus de 500 patients. Le critère principal d'évaluation concernait le nombre d'exacerbations, d'abord dans la phase de maintenance, puis dans la période de diminution des stéroïdes inhalés. La différence entre omalizumab et placebo était hautement significative pour chacune de ces phases, dans les deux études, avec réduction nette des exacerbations chez les patients sous anti-IgE. En ce sens, une autre étude portant le nom d'INNOVATE (The INvestigatioN of Omalizumab in seVere Asthma TrEatment) a été publiée en 2005.14 Il s'agit d'une étude multicentrique en double aveugle portant sur plus de 400 patients répondant au critère de stade 4 de GINA (asthme sévère), dans laquelle on observe une réduction des épisodes d'exacerbations (définies comme une aggravation de l'asthme nécessitant l'usage de corticoïdes systémiques) qui semble importante (réduction de 26%), mais qui en fait atteint juste le seuil de signification (p = 0,042). Cet effet bénéfique de l'omalizumab a été confirmé dans d'autres études récentes.13,15 De plus, la réduction du nombre d'exacerbations était accompagnée d'une diminution des épisodes d'hospitalisation.12
Quant à la sûreté du produit, elle a été largement étudiée, chez plus de 7500 adultes, dans ces différentes études. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été pharyngite, atteinte virale des voies respiratoires supérieures, céphalées ou sinusite, mais dont la fréquence n'était pas augmentée dans le groupe traité par anti-IgE en comparaison du groupe placebo. Fait important, on n'a pas relevé l'apparition d'anticorps anti-omalizumab chez les patients traités, ni même jusqu'ici, sur le plan clinique, une augmentation des néoplasies en association avec l'administration de ce traitement, fait communément rapporté dans l'évaluation clinique à long terme de la sûreté des traitements médicamenteux.
En résumé, le traitement d'omalizumab s'adresse clairement à un sous-groupe particulier de patients, souffrant d'un asthme sévère selon les critères définis par GINA. Par ailleurs, l'effet du traitement est meilleur chez les patients présentant le plus d'épisodes d'exacerbations,15 chez ceux présentant un asthme allergique (taux d'IgE total entre 30 et 700 U/l), et une positivité pour au moins un pneumallergène aux tests cutanés. La durée de prescription est actuellement difficile à préciser : en effet, la plupart des études ont été réalisées sur une période de six mois. Dès lors, une période de trois mois (à raison d'une à deux injections toutes les quatre semaines, selon le schéma posologique mentionné dans le tableau 1) est un minimum pour juger de l'efficacité du traitement, évaluée notamment par la possibilité de réduire les doses de corticoïdes. Fait rassurant : on n'observe pas de rebond à l'arrêt du traitement ! Actuellement, l'omalizumab n'est indiqué que pour l'asthme allergique ; néanmoins, il se pourrait, compte tenu de son action immunologique large,16 comme évoqué plus haut, qu'il se montre aussi utile pour d'autres types d'asthme, tels que l'asthme non atopique, l'ABPA (aspergillose broncho-pulmonaire allergique), ou encore l'asthme associé à une intolérance à l'aspirine. Il faut mentionner pour terminer que le Xolair ® est remboursé en Suisse par les assurances maladie pour les patients de plus de douze ans avec asthme persistant sévère, atopie confirmée (tests cutanés) et taux d'IgE total compris entre 30 et 700 UI/ml, à la condition que la prescription soit effectuée par un spécialiste (pneumologue ou allergo-immunologue).
Une caractéristique majeure dans l'asthme est la présence constante d'une inflammation au niveau bronchique. En ce sens, les corticoïdes surtout systémiques ou inhalés mais également les antileucotriènes exercent une action anti-inflammatoire déterminante dans le contrôle de l'asthme. Alors que les corticoïdes inhalés représentent toujours la pierre angulaire du traitement de l'asthme léger, modéré et sévère (selon les recommandations de GINA), les antileucotriènes sont actuellement indiqués dans l'asthme léger lorsqu'il n'est pas contrôlé par les stéroïdes inhalés seuls, ou comme alternative aux b2-agonistes dans l'asthme modéré à sévère.6
Dans l'asthme comme dans de nombreuses atteintes inflammatoires systémiques (maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, vasculites, etc.), les cytokines jouent un rôle prépondérant comme médiateurs de l'inflammation, par recrutement des cellules inflammatoires et leur activation.17,18 Parmi ces nombreuses molécules, on peut relever que certaines cytokines sont corrélées à la sévérité de l'asthme, notamment IL-8, TNF-a, IL-16 et IL-13.18 On sait également que, dans les situations d'asthme sévère réfractaire au traitement, on trouve au niveau bronchique un terrain où la composante inflammatoire mène à des atteintes structurales irréversibles (remodelling) ; certaines lignes d'évidence révèlent même que ces asthmes sévères pourraient être directement liés à des taux élevés de TNF-a.19 En effet, les taux de TNF-a mesurés dans le lavage broncho-alvéolaire (LBA) de patients asthmatiques sont plus élevés que chez les sujets contrôles.17
Un intérêt récent s'est porté vers l'utilisation de l'anti-TNF-a étanercept (Enbrel ®) chez les patients asthmatiques. Sur la base d'une première étude publiée dans Thorax en 2005 annonçant déjà la valeur de l'utilisation de l'etanercept dans l'asthme réfractaire,20 Berry et coll., dans un papier récemment publié dans le New England Journal of Medicine,21 ont investigué deux aspects liés au TNF-a chez des patients asthmatiques : le premier objectif a visé à comparer certains marqueurs d'activité du TNF-a sur les cellules du sang périphérique (PBMC : peripheral blood mononuclear cells) de patients atteints d'asthme sévère réfractaire (n = 10), de patients avec asthme moyen à modéré (n = 10), et finalement chez des sujets contrôles (dix volontaires non asthmatiques comme attesté par l'absence de symptôme respiratoire et par un test à la méthacholine négatif, et non tabagiques). L'autre aspect investigué dans cette étude a été de déterminer l'effet de l'administration d'étanercept (protéine humaine recombinante soluble, ligand de la portion 75kD du récepteur au TNF-a, administré deux fois par semaine par voie sous-cutanée, à la dose de 25 mg) sur l'évolution clinique des patients souffrant d'asthme réfractaire (étude en double aveugle contrôlée par placebo). Cette étude montre très nettement qu'il se produit une activation de l'axe du TNF-a chez les patients avec asthme réfractaire au niveau sanguin périphérique, par comparaison avec les contrôles mais aussi avec les patients souffrant d'un asthme moins sévère. De plus, l'administration d'étanercept a permis d'observer une amélioration subjective (questionnaire de qualité de vie Juniper) et objective (changements dans les doses de méthacholine nécessaires pour déclencher une diminution de 20% du FEV1 (PC20)), témoignant d'un impact net sur le plan thérapeutique chez des patients avec asthme difficile à traiter. Quoique encourageants, ces résultats demandent à être confirmés, tant ils sont actuellement limités par le petit nombre de patients inclus, par la courte période de traitement (10 semaines seulement), et par une investigation indirecte de l'activation de l'axe du TNF-a (via les PBMC, dont le reflet qu'ils apportent sur ce qui se passe réellement dans l'arbre bronchique n'est actuellement pas encore très clair).
Les bases du traitement de l'asthme restent axées à l'heure actuelle sur les recommandations de GINA,2,3 qui classifient l'asthme en quatre niveaux : dès le degré léger (mild persistent), les corticoïdes inhalés gardent une place prépondérante dans le traitement, et, dès le stade modéré (moderate persistent) aux côtés des LABA (long acting b2-agonists), et des antileucotriènes. Notons à ce propos que s'est renforcée en 2006, comme traitement de réserve dans les crises asthmatiques, la valeur de l'utilisation des associations corticoïdes/b2-agonistes, supérieure à celle de l'utilisation seule des SABA (short acting b2-agonists) ; et que, cependant, l'utilisation des LABA demande une analyse attentive dans le futur, puisqu'elle serait associée à une augmentation quoique faible de la mortalité.
A l'instar de ce qui est fait pour d'autres maladies inflammatoires systémiques, l'utilisation de biologicals dans l'asthme s'impose progressivement 22 pour les patients souffrant d'asthme sévère, réfractaire aux traitements classiques. Pour l'heure, au vu des modalités d'administration de ces traitements, voire de leurs effets secondaires, mais surtout de leur coût, leur administration reste cantonnée à des situations particulières, souvent dans le cadre d'une prise en charge spécialisée. Cependant, compte tenu de la multiplicité des médiateurs inflammatoires impliqués dans l'asthme, il est fort à parier que nombre de nouvelles alternatives thérapeutiques de type «biologique» vont apparaître prochainement sur le devant de la scène dans le cadre d'études cliniques à venir.22