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Inhibiteurs de STING dans l’immunopathologie du SARS-CoV-2
L'infection par le SARS-CoV2 peut conduire à une propagation virale pulmonaire et systémique avec des réponses hyperinflammatoires préjudiciables retardées d'origine inconnue. Ce projet a étudié ces réponses et testé l'efficacité des inhibiteurs de STING pour traiter les effets néfastes des infections.
Contexte
Le Covid-19 peut se manifester par une pathologie pulmonaire néfaste et des complications extra-pulmonaires. Les interférons de type I (IFN) ont été reconnus de jouer un rôle central dans la pathogénie immunitaire du Covid-19. L'induction rapide des IFN de type I dans la phase précoce de l'infection peut limiter la propagation du virus, tandis que l'augmentation soutenue des niveaux d'IFN de type I dans la phase tardive de l'infection est associée à l'hyperinflammation et à de mauvais résultats.
Objectifs
Concentration sur les manifestations cutanées de Covid-19 : Le profilage a mis en évidence une signature IFN de type I, qui était médiée par les macrophages adjacents aux zones de lésions des cellules endothéliales. Il existe une autre manifestation cutanée courante : les engelures, observées chez des patients asymptomatiques avec un test négatif. Notre hypothèse était que ces patients sont prédisposés à développer une solide immunité innée contre le virus.
Résultats
On a constaté que les macrophages engloutissent les cellules endothéliales mourantes et détectent l'ADN de soi dans le compartiment cytosolique de la voie GMP- AMP synthase cyclique (cGAS)-stimulateur des gènes de l'interféron (STING), qui contrôle l'immunité à l'égard de l'ADN cytosolique. L'activation de la voie cGAS-STING a conduit à la production d'IFN de type I par les macrophages. Ainsi, la voie cGAS-STING est un moteur essentiel de la réponse IFN de type I pathogène tardive dans les lésions cutanées de Covid-19 associées à une maladie modérée à sévère.
Un modèle de poumon sur puce a révélé que l'infection par le SARS-CoV-2 activait la signalisation cGAS-STING dans les cellules endothéliales en induisant des dommages mitochondriaux et la libération d'ADN, et que la mort subséquente des cellules endothéliales déclenchait des réponses IFN de type I dans les macrophages également par le biais de l'activation cGAS-STING. Chez la souris, l'inhibition pharmacologique de STING a réduit l'inflammation pulmonaire induite par le SARS-CoV-2 et amélioré l'issue de la maladie. Dans l'ensemble, notre étude a établi une base mécaniste des réponses IFN de type I pathologiques dans Covid-19 via une activation intrinsèque et extrinsèque de cGAS-STING.
En établissant le profil des lésions cutanées au stade précoce suivant l'apparition des engelures, nous découvrons une signature transitoire de l'interféron de type I (IFN) dépendant de l'IRF7 qui est pilotée par l'infiltration acrale de cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) activées de manière systémique.
Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) des patients produisent davantage d'IFNα lorsqu'elles sont exposées au SARS-CoV-2 et à la grippe A, mais pas au virus de l'herpès simplex 1, ce qui indique une capacité accrue à détecter les virus à ARN, mais pas à ADN. D'autres études ont révélé une réactivité accrue des pDC chez les patients souffrant d'engelures au capteur d'ARN TLR7, mais pas au capteur d'ADN TLR9.
Notre étude a établi un modèle en deux étapes pour l'immunopathologie des engelures liées au SARS-CoV-2 : une immunité TLR7 renforcée dans les pDC, probablement déclenchée par l'exposition au SARS-CoV-2 au niveau des muqueuses, entraîne une élimination rapide du virus, ce qui explique l'absence de marqueurs d'infection dans la plupart des cas. Par la suite, la propagation systémique des pDC activées et l'infiltration des orteils, probablement causée par le froid acral, entraînent des lésions tissulaires médiées par l'IFN, qui se manifestent cliniquement par des engelures.
Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle
On manque encore de connaissances fondamentales sur les mécanismes à l'origine des réponses inflammatoires néfastes dans les infections par le SARS-CoV2. En combinant recherche clinique et recherche fondamentale, ce projet pourrait définir le rôle de l'immunité innée de l'ADN dans la pathologie du SARS-CoV2 et fournir de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes. Le développement clinique des inhibiteurs de STING est poursuivi par plusieurs sociétés pharmaceutiques de premier plan pour le traitement de la vasculopathie associée à STING qui se manifeste dès l'enfance.
Titre original
cGAS-STING-mediated self-DNA sensing in COVID-19 immunopathology