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RARb ist ein Rezeptor für Retinsäure, ein Molekül, welches kritisch für die Entwicklung des Nervensystems ist. In vitro Studien in Zellen weisen darauf hin, dass Mutationen in RARb zu einer gain-of-function im Rezeptor führt, welcher Neuronen im Striatum beeinflusst. Wir werden menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) verwenden, welche aus Blutzellen von Patienten mit RARb Mutationen re-programmiert wurden, um striatale Neuronen in Kultur zu generieren. Wir werden molekulare, biologische, proteomische und metabolische Untersuchungen durchführen, um die molekularen und fortschreitenden Defekte aufzuklären, welche die RARb Mutationen verursacht haben und zu versuchen diese Effekte und Neuronen zu retten. Wir werden die Neuronen der menschlichen Patienten benutzen um zu versuchen neue therapeutische Interventionen in menschlichen iPS-entsprungenen striatalen Neuronen zu entwickeln. Das Projekt soll eine detaillierte Einsicht in die Ursache dieser seltenen aber verheerenden Krankheit gewähren und soll den Weg zu potentiellen Therapien führen. Diese Arbeit könnte auch Licht ins Dunkel bringen bezüglich gewöhnlicher neurodegenerativen Störungen der basalen Ganglien inklusive der Huntington und Parkinson Krankheit, in welcher Retinsäure und RARb Signalisierung beeinträchtigt scheint.
Wissenschaftlicher und gesellschaftlicher Kontext des Forschungsprojekts
Ein tieferes Verständnis der Mechanismen, welche flussabwärts von Mutationen im RARb Gen beeinflusst sind, wird wichtige Implikationen haben diese Krankheit zu behandeln.