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Grevées d'une mortalité comparable à celle du choc septique (40%-60%), les candidoses invasives sont une complication nosocomiale rare, mais particulièrement redoutée. Elles sont cependant difficiles à diagnostiquer, car si près de 50% des patients sont colonisés par des levures du genre Candida au cours d'un séjour prolongé en réanimation, seule une minorité d'entre eux développent une candidose sévère. En dehors des cas de candidémie, aucun test diagnostique ne permet de distinguer les patients colonisés de ceux qui sont infectés. Chez les patients présentant des facteurs de risque, la pratique de cultures de surveillance systématiques permet de déceler précocement une colonisation et d'en quantifier le degré. Un traitement préemptif peut être envisagé lorsque le degré de colonisation dépasse un seuil critique prédictif d'infection. De nouvelles classes d'antifongiques sont sur le point de révolutionner les schémas thérapeutiques actuels.
Bien que familiers avec les manifestations cutanéo-muqueuses des candidoses qui ne laissent habituellement que peu de place au diagnostic différentiel, les cliniciens sont parfois pris de court face au diagnostic des formes profondes ou systémiques, souvent paucisymptomatiques chez les patients non immunocompromis. Caractérisées par un taux de décès global supérieur à 50%, et par une mortalité attribuable, définie comme la proportion des décès directement liés à l'épisode infectieux, de l'ordre de 30 à 40%, leur pronostic est comparable à celui d'un choc septique accompagné d'une défaillance polyviscérale.1
Nous rendons le lecteur attentif au fait que cet article ne concerne pas les candidoses survenant chez les patients neutropéniques ou infectés par le VIH.
L'épidémiologie des candidoses sévères chez le patient non immunocompromis est peu connue, et ce n'est que pour les candidémies, qui représentent la partie visible de l'iceberg, qu'il existe des données épidémiologiques précises (tableau 1).
Les données issues de plus de 300 hôpitaux participant à un programme nord-américain de surveillance des infections nosocomiales (NNIS) disponibles pour la période de 1990 à 1999, indiquent que les levures du genre Candida sont responsables de 5% des bactériémies, occupant le quatrième rang, uniquement précédées par les staphylocoques à coagulase négative, Staphylococcus aureus et les entérocoques.2
Le degré de sensibilité des levures du genre Candida envers les dérivés azolés varie d'une espèce à l'autre. Candida glabrata (ou Torulopsis glabrata) présente parfois une sensibilité diminuée aux triazolés, et Candida krusei est naturellement résistant (tableau 2).1
Au cours de la dernière décennie, les proportions de souches de Candida krusei et Candida glabrata ont augmenté de manière significative dans certains centres spécialisés dans la prise en charge de patients neutropéniques ou immunosupprimés, où ces espèces représentent jusqu'à près de deux tiers des souches de Candida.3 Les données de la littérature montrent que cette évolution n'a pour l'instant pas eu lieu dans la plupart des hôpitaux généraux, où plus de deux tiers des épisodes sont dus à des souches sensibles aux triazolés.1,3
A Genève, une revue de tous les épisodes de candidémie survenus entre 1989 et 2000 montre que l'incidence des candidémies est globalement stable, voire en légère régression depuis trois à quatre ans, l'incidence moyenne étant d'environ 0,3 épisode par 10 000 journées d'hospitalisation. De plus, la proportion de souches potentiellement ou intrinsèquement résistantes demeure inférieure à 20%, y compris en réanimation (fig. 1).4
La plupart des candidoses invasives sont d'origine endogène.5 Les levures du genre Candida appartiennent en effet à la flore commensale du tractus digestif et de la sphère oro-pharyngée. Les modifications de l'écologie de la microflore résidente, comme celles induites par l'administration d'antibiotiques, favorisent la colonisation progressive des surfaces muqueuses. Lorsque leur intégrité est compromise, une infection localement invasive se développe et une dissémination hématogène secondaire peut alors survenir à l'occasion d'une baisse transitoire de l'immunité. La transmission nosocomiale par manuportage est également bien démontrée (fig. 2).1
Parmi les facteurs prédisposant au développement d'une infection nosocomiale en général, certains sont plus spécifiques et justifient une attention particulière (tableau 3).6
Toute antibiothérapie, particulièrement lors de l'emploi d'agents exerçant une activité anti-anaérobe, est potentiellement associée à une augmentation du risque d'infection fongique.1,6
Une colonisation préalable par des levures du genre Candida représente le facteur de risque le plus important.5-7
La proportion de patients colonisés augmente progressivement avec le temps, pouvant atteindre 50% à 70% pour les patients à risque élevé.3,4,8,9 Cependant, seuls 1 à 5% d'entre eux développeront une infection invasive. Dans ce contexte, la découverte d'une colonisation ou d'une candidose cutanéo-muqueuse ne suffit pas à justifier un traitement antifongique systémique.1,6
Le nombre de sites corporels colonisés est proportionnel au risque d'infection invasive, et la prescription d'un traitement empirique est préconisée dès que le nombre de sites colonisés est supérieur à deux.1,7 Cependant, dans un collectif de 650 patients admis en réanimation chirurgicale, nous avons montré que la sensibilité et la spécificité de ce paramètre n'étaient respectivement que de 73% et 50%.6 Le degré de colonisation et un score APACHE II supérieur à 20 étaient des facteurs indépendamment prédictifs du développement d'une infection sévère. Des cultures de surveillance bi-hebdomadaire de cinq sites corporels différents (oro-pharynx et voies respiratoires inférieures ; périnée et selles ; urines ; hémocultures ; liquides drainés des sites opérés) ont permis d'identifier une colonisation de plus de deux sites par des levures du genre Candida chez vingt-neuf patients seulement et le développement d'une candidose invasive chez onze (38%) d'entre eux. L'analyse génotypique de toutes les souches isolées a confirmé que celles responsables d'infections invasives étaient bien celles qui avaient préalablement colonisé les patients. L'index de colonisation (défini comme le rapport du nombre de sites colonisés par Candida divisé par le nombre total de sites testés) était significativement plus élevé chez les patients qui allaient développer une candidose hématogène (en moyenne 0,70), comparés aux patients qui demeuraient colonisés sans développer d'infection (en moyenne 0,47). La sensibilité de cet index, dont le seuil était atteint en moyenne six jours avant le développement d'une candidose invasive, était de 100% et sa valeur positive prédictive de 66%.
Les signes cliniques et les cultures autres que les hémocultures sont peu spécifiques, rendant le diagnostic précoce des candidoses invasives difficile. En dépit de résultats préliminaires prometteurs, les examens sérologiques et les techniques de détection d'antigènes fongiques ou par PCR n'ont pour l'instant pas encore d'application clinique unanimement reconnue.1
Le diagnostic de candidose invasive demeure présomptif, et pour l'instant essentiellement clinique. La prise en compte systématique des facteurs de risque et la détermination de l'index de colonisation sont les éléments clés d'une véritable démarche diagnostique qui permet de surmonter ces difficultés par la mise en route d'un traitement empirique précoce ou présomptif (fig. 3).
Dans une série de 669 patients consécutivement admis dans un service de réanimation digestive de Bordeaux, Dubeau et coll. ont systématiquement déterminé l'index de colonisation chez les patients qui présentaient une valeur de protéine C réactive supérieure à 100 mg/ml, séjournant depuis plus de sept jours, ou exposés à sept jours au moins d'antibiothérapie.10 Sur les 89 patients répondant à ces critères, 35 (39%) ont développé un index supérieur à 0,5 conduisant à un traitement antifongique empirique qui a permis une réduction significative de l'index de colonisation chez 34 d'entre eux. Le taux d'infection sévère à Candida a été très faible dans cette série, puisqu'un seul patient sur les 89 surveillés a finalement développé une candidose profonde.
La colonisation des voies aériennes supérieures par des levures du genre Candida, parfois rencontrée chez les patients insuffisants respiratoires chroniques, est fréquente chez les patients sous assistance ventilatoire. Cependant, l'invasion des voies respiratoires inférieures et le développement d'une pneumonie constituent une complication rare, dont l'entité même est mise en doute par de nombreux experts.1
Le développement d'une candidose intra-abdominale après une intervention chirurgicale est une complication redoutée, dont la mortalité est supérieure à 50%.7,8 Bien que certains auteurs considèrent comme pathogène tout Candida isolé à partir de prélèvements abdominaux, il s'agit en fait d'une simple colonisation dans la grande majorité des cas. Dans deux séries rapportées par Calandra et Sandven, c'est la présence initiale d'une forte quantité de levures, ou leur augmentation progressive au cours de cultures quantitatives séquentielles, qui permettaient de prédire l'évolution vers une péritonite à Candida.7,9
La signification d'une candidurie est un sujet de controverse.1 Bien que les urines soient normalement stériles, une candidurie peut être présente chez 1 à 10% des patients hospitalisés, et jusqu'à près de 25% de ceux séjournant en réanimation.11 La morbidité qui leur est associée reste faible, et la candidurie disparaît spontanément sans traitement spécifique dans la majorité des cas.
Dans une étude portant sur 861 candiduries nosocomiales, la mortalité globale était de 20%, alors qu'une candidémie n'est survenue que chez sept patients (1,4%) et que deux seulement en sont directement décédés (0,4%). La candidurie a été spontanément résolutive chez 288 patients (33%), en l'absence de tout traitement antifongique dans 117 cas, alors que le retrait du cathéter seul était suffisant dans 41 cas (14%). L'efficacité d'un traitement de fluconazole (200 mg/j) par rapport à celle d'un placebo a été comparée en double insu auprès d'une partie de ces patients. La candidurie a disparu chez 79 des 159 patients du groupe fluconazole (50%) comparés à 46 des 157 patients du groupe placebo (29%) (p 12
Dans une enquête épidémiologique effectuée sur une période de dix mois auprès de quinze services de réanimation français visant à définir la signification d'une candidurie, Chabasse et coll. ont récemment rapporté qu'il existait une corrélation significative entre une candidurie supérieure à 104 ufc/ml et un index de colonisation >= 0,5.13 La valeur prédictive de cette observation mérite confirmation.
Longtemps limitée à l'amphotéricine B, souvent administrée tardivement en raison de la sévérité de ses effets secondaires, la palette des antifongiques s'est élargie avec le développement des dérivés triazolés dont l'usage est actuellement largement répandu, ainsi que d'autres antifongiques de nouvelle génération sur le point d'être commercialisés.
Sur la base des travaux de Rex et d'Anaissie, qui ont montré que l'administration de fluconazole (400 mg/jour) était aussi efficace et moins toxique que celle d'amphotéricine B à la dose de 0,5-0,6 mg/kg/jour, les dérivés triazolés se sont rapidement imposés comme traitement de choix des candidémies, en l'absence d'exposition préalable, chez des patients candidémiques non neutropéniques.1
L'emploi de dérivés triazolés de nouvelle génération (voriconazole, posaconazole), dont le spectre comprend Aspergillus species et les levures du genre Candida résistantes au fluconazole et à l'itraconazole, va probablement bouleverser les schémas thérapeutiques traditionnels. C'est le cas par exemple du voriconazole, qui est en passe de devenir le traitement de choix des aspergilloses invasives.14,15
Les eichinocandines représentent une nouvelle classe d'antifongiques. Bien que les études soient encore en cours, la caspofungine a été admise par la FDA et par de nombreux pays de la CEE pour le traitement d'aspergilloses résistantes aux autres formes de traitement. Egalement efficace contre les souches de Candida species résistantes aux triazolés et particulièrement bien tolérée, elle ouvre la perspective de traitements combinés.16 La place respective de ces nouveaux agents reste toutefois à déterminer.
L'attitude à adopter face aux abords vasculaires a longtemps été l'objet de controverses. Plusieurs études indiquent cependant très clairement qu'en cas de candidémie, le retrait du cathéter veineux central permet d'améliorer le pronostic et de diminuer les complications de manière très significative. En cas de candidémie, les experts recommandent actuellement le retrait ou l'échange immédiat de tous les accès intravasculaires.1,17
Comme pour toutes les infections nosocomiales, la prévention des candidoses repose en premier lieu sur l'application des principes d'hygiène hospitalière de base.18 Chez les patients non neutropéniques, quatre études récentes permettent de préciser le profil des patients susceptibles de bénéficier d'une prophylaxie par triazolés (tableau 4).
Dans une étude en double insu effectuée à Lausanne et Zurich, nous avons étudié l'impact de l'administration prophylactique de fluconazole (400 mg/jour i.v.) par rapport à celui d'un placebo dans un collectif de 49 patients chirurgicaux à risque élevé de candidose intra-abdominale après une deuxième laparotomie pour perforations itératives ou lâchage d'anastomose.8 Parmi les malades qui n'étaient pas colonisés au moment de la randomisation, les cultures de surveillance systématiques ont révélé la présence de Candida chez 62% des patients du groupe placebo comparés à 15% seulement des patients du groupe fluconazole (p = 0,04). Une péritonite à Candida est survenue chez sept malades sur vingt (35%) du groupe placebo comparés à un malade sur 23 (4%) dans le groupe fluconazole (p = 0,02).
Dans une étude prospective en double insu portant sur 220 patients ventilés mécaniquement pendant plus de 48 heures, randomisés à recevoir du fluconazole (100 mg/jour i.v.) ou un placebo jusqu'au sevrage de l'assistance respiratoire (soit 8 jours en moyenne), nous avons montré qu'une colonisation par levures du genre Candida survenait chez 78% des patients du groupe placebo comparés à 53% des patients du groupe fluconazole (p = 0,01). Dans cette étude, 8,7% (9 sur 103) des patients du groupe placebo ont développé une candidémie comparés à un patient (1 sur 101) du groupe fluconazole (p = 0,014).19
Dans un collectif de 249 patients séjournant plus de trois jours en réanimation chirurgicale, chez lesquels la proportion d'insuffisances hépatiques était élevée, Pelz et coll. ont montré que par rapport à celle d'un placebo, l'administration de 400 mg de fluconazole par voie orale permettait de réduire l'incidence des candidoses invasives de 16% à 9%.20
Cependant, dans une série de 109 patients admis avec une perforation digestive dans treize centres, l'administration prophylactique de fluconazole n'a pas permis de réduire le nombre de complications ou de décès.9 Il faut relever que la puissance statistique de cette étude était insuffisante pour démontrer un effet bénéfique de la prophylaxie antifongique. Contrairement à l'étude lausannoise dans laquelle tous les patients inclus présentaient une perforation secondaire à une chirurgie préalable, seuls 30% des patients norvégiens répondaient à ce critère, avec pour conséquence une incidence de candidose sévère de 5% dans le groupe placebo.
Bien que très efficace, la prophylaxie doit être strictement limitée aux groupes de patients chez lesquels le risque de développement d'une candidose systémique est élevé (> 10%), et chez lesquels elle a montré son efficacité.11 Cette stratégie est l'une des seules applicables en dehors du contexte des patients neutropéniques ou transplantés, de manière à tenter de limiter le développement et la dissémination de résistances aux agents antifongiques constatés dans de nombreux centres spécialisés dans la prise en charge des immunosupprimés.
Afin de limiter la morbidité et la mortalité associées aux infections à Candida, il convient d'assurer un enseignement des médecins afin de renforcer leurs connaissances à suspecter et à reconnaître les conditions susceptibles de se compliquer d'infections fongiques sévères. Cet effort permettra également d'améliorer les outils diagnostiques, de conduire des études cliniques destinées à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques, et également de déterminer l'efficacité et les doses optimales des différents agents antifongiques à disposition, y compris ceux appartenant aux nouvelles générations.
Le profil des patients à risque doit être affiné, de manière à pouvoir tester dans divers groupes l'intérêt de schémas de traitement préemptifs ou prophylactiques, afin de réduire le risque infectieux sans compromettre l'avenir des possibilités thérapeutiques par le développement de résistances des levures du genre Candida aux antifongiques.
Finalement, des efforts particuliers doivent être poursuivis afin de limiter les facteurs de risque d'infection, en particulier en ce qui concerne l'appropriation de l'utilisation des antibiotiques.