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La neuromyélite optique (NMO) ou syndrome de Devic est une maladie démyélinisante sévère et récidivante du système nerveux central qui affecte préférentiellement la moelle épinière (myélite) et les nerfs optiques (névrite optique). Jusqu'à présent, la NMO était souvent considérée comme une sclérose en plaques (SEP) atypique, du fait de sa présentation clinique inhabituelle, de sa progression souvent fulgurante et de sa mauvaise réponse aux immunomodulateurs utilisés dans la SEP. La découverte récente d'un auto-anticorps sérique spécifique de cette maladie (NMO-IgG), ciblé contre l'aquaporine-4, permet de classer cette maladie parmi les «channelopathies» auto-immunes. Cette avancée récente a permis de redéfinir les critères diagnostiques de la NMO ainsi que d'entrevoir un traitement spécifique ciblé contre la réponse humorale (auto-anticorps).
La neuromyélite optique (NMO), aussi appelée syndrome de Devic, est considérée comme un syndrome plutôt rare dans les pays occidentaux, puisqu'elle représente environ 1% des maladies démyélinisantes du système nerveux central (SNC). Il est possible que la NMO soit sous-diagnostiquée en Occident, en raison de difficultés diagnostiques par rapport à la sclérose en plaques (SEP). La NMO se caractérise sur le plan clinique par la survenue de névrites optiques associées à des épisodes de myélites longitudinales étendues, avec épargne relative de l'encéphale.1,2
Une entité clinique similaire à la NMO, décrite sous le nom de optic-spinal multiple sclerosis (OSMS), est cependant fréquente en Asie (15-40% des maladies démyélinisantes du SNC).3 La combinaison de ces atteintes neurologiques peut également se voir dans la SEP, l'ADEM (acute demyelinating encephalomyelitis), le lupus érythémateux disséminé, le syndrome de Sjögren, et plus rarement lors d'atteintes infectieuses (syphilis, maladie de Lyme, rougeole, virus herpétiques, etc.), para-infectieuses ou toxiques (cadmium, plomb). Ces similarités dans la présentation clinique de ces maladies potentiellement démyélinisantes du SNC ont longtemps conduit à considérer la NMO comme une SEP atypique.
La pathogénie de la NMO se caractérise par un mécanisme essentiellement humoral : lymphocytes B, présence d'anticorps possiblement pathogéniques et activation du complément.4 Récemment, la théorie d'une physiopathogénie essentiellement humorale a été renforcée par la mise en évidence d'anticorps sériques hautement spécifiques de la NMO, localisés au niveau de la barrière hématoencéphalique,5 et dirigés contre un canal à eau transmembranaire nommé aquaporine-4.6
Ces avancées récentes nous permettent actuellement d'entrevoir la NMO comme une maladie démyélinisante du SNC distincte, entraînant de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques.
Le spectre des maladies démyélinisantes du système nerveux central (SNC) inclut des syndromes de présentation clinique, de sévérité et de chronicité variée (figure 1). Jusqu'à présent, chacun de ces syndromes présentait un certain degré de chevauchement avec la SEP. Cela était dû à l'absence de critères stricts et discriminatifs des deux entités. La distinction entre NMO et SEP a toujours été perçue comme un défi puisque ces deux maladies peuvent débuter par la même présentation clinique, à savoir une névrite optique et/ou une myélite transverse. La présence de névrite optique et de myélite transverse peut également se voir dans d'autres conditions autoimmunes systémiques comme le lupus érythémateux disséminé (LED) et le syndrome de Sjögren (SS).1
La présentation clinique initiale de la NMO est caractérisée par une névrite optique uni- ou bilatérale (45%), une myélite aiguë (38%), ou une combinaison de ces deux symptômes (17%).1 La névrite optique se caractérise par une perte de vision progressive (qui peut s'aggraver en heures ou en jours) associée fréquemment à des douleurs rétro-orbitaires accentuées par les mouvements oculaires. La myélite est typiquement étendue longitudinalement (au contraire de la SEP) et se manifeste par une symptomatologie sévère comprenant un niveau sensitif, des douleurs, une parésie bilatérale et des troubles sphinctériens. La poussée de NMO est souvent plus sévère qu'une poussée de SEP et la récupération est moindre. La NMO peut se manifester par une symptomatologie monophasique qui peut être fulminante et fatale bien que le mode «poussée-rémission» soit le plus fréquent. Les rechutes peuvent être espacées d'un laps de temps restreint (semaines ou mois) et ne comportent habituellement pas de symptomatologie lentement progressive.1,2
Le prélèvement de liquide céphalo-rachidien (LCR) et le bilan biologique sanguin, dans la NMO comme dans la SEP, sert essentiellement au diagnostic différentiel de type infectieux ou inflammatoire systémique. Cependant, des différences entre SEP et NMO sont fréquemment trouvées dans le LCR et le sérum (tableau 1). Dans la NMO, au contraire de la SEP, la pléiocytose du LCR est fréquemment supérieure à 50 leucocytes/mm3 et peut présenter une neutrophilie marquée. La présence d'une distribution oligoclonale du LCR n'est pas discriminative mais se voit trois fois plus fréquemment dans la SEP que la NMO. La présence d'autoanticorps associés aux maladies auto-immunes systémiques est plus fréquente dans la NMO que dans la SEP mais doit être interprétée avec précaution en l'absence de signe d'atteinte systémique biologique ou clinique associée.1
L'IRM médullaire est un élément essentiel du diagnostic de NMO puisque le critère principal est la présence de lésions médullaires extensives et contiguës sur plus de trois segments vertébraux. L'IRM cérébrale doit se faire en parallèle puisqu'elle permet également de différencier la NMO de la SEP. Une étude récente incluant 60 patients avec NMO a montré que les lésions cérébrales étaient détectées chez 60% des patients,8 remettant en question l'absence de lésion cérébrale décrite dans les anciens critères diagnostiques de NMO.9 Les critères révisés en 2006 de la NMO10 acceptent la présence de lésions cérébrales à l'IRM qui toutefois ne doivent pas correspondre aux critères radiologiques de la SEP (critères de Paty).11 Les lésions cérébrales de la NMO sont classiquement : 1) absentes au début de la maladie ; 2) peuvent apparaître lorsque la maladie évolue dans le temps ; 3) asymptomatiques et 4) atypiques pour une SEP (confluentes, étendues, touchant le diencéphale). La présence de lésions cérébrales compatibles avec une SEP ne se rencontre que dans 10% des NMO.8 Chez ces patients, les critères diagnostiques supplémentaires permettent de les distinguer d'une SEP. L'IRM cérébrale permet également de démontrer une prise de contraste du nerf optique caractéristique de la névrite optique.
La figure 2 montre, chez une patiente avec NMO, les lésions médullaires et cérébrales visibles à l'IRM. A noter la lésion médullaire longitudinale extensive sur plus de trois segments vertébraux (figure 2A), la prise de contraste du nerf optique G (figure 2B), l'absence de lésion cérébrale lors de la phase initiale de la maladie (figure 2C) ainsi que l'apparition ultérieure de lésions cérébrales (figures 2D et 2E).
La physiopathogénie de la NMO semble être essentiellement liée à un processus autoimmun de type humoral. Une étude histopathologique, basée sur l'examen de 82 lésions provenant de neuf autopsies de patients NMO, a démontré que l'histologie était similaire pour l'ensemble des lésions provenant des différents patients.4 La présence de lésions démyélinisantes extensives est associée à une perte axonale et une raréfaction des oligodendrocytes. L'infiltration de cellules inflammatoires consiste principalement en des macrophages, granulocytes et éosinophiles, avec de rares lymphocytes T CD4+ et CD8+.4 Cette observation s'oppose à l'histopathologie habituellement rencontrée dans la SEP, à savoir une infiltration inflammatoire dans le SNC constituée essentiellement de macrophages et de lymphocytes T.12 On retrouve également dans toutes les lésions actives un dépôt d'anticorps sur la myéline associé à une activation du complément (C9neo), alors que ces éléments sont absents des lésions chez environ 45% des patients avec SEP.12 Plus récemment, la théorie humorale de la NMO a été confirmée par la mise en évidence d'un anticorps spécifique.5,6
Les anticorps spécifiques de la NMO ont été découverts par le groupe de Lennon et coll. de la Mayo Clinic.5 La technique de détection des NMO-IgG consiste en une immunofluorescence indirecte en appliquant le sérum du patient sur des coupes de cerveau murin. Ces anticorps (NMO-IgG) fixent de manière caractéristique la barrière hémato-encéphalique, comprenant les microvaisseaux, la pie-mère et les espaces de Virchow-Robin.5 Sur la base de plus de 100 sera de NMO testés avec cette technique et comparés avec des SEP et autres contrôles, la sensibilité du test est L 70% et sa spécificité L 90%. La figure 3 montre la détection d'Ac anti-NMO dirigés contre la barrière hémato-encéphalique selon la technique d'immunofluorescence indirecte (image du Pr J. Honnorat).
La cible antigénique de ces auto-anticorps a été récemment isolée sous la forme d'un canal à eau transmembranaire nommé aquaporine-4.6 La découverte des canaux à eau par Peter Agre lui a valu le prix Nobel de chimie en 2003. Il existe actuellement plus de dix canaux à eau transmembranaires répertoriés chez l'homme. Seul l'aquaporine-4, qui est localisé au niveau des pieds astrocytaires en contact avec l'endothélium, semble être la cible de ces NMO-IgG. La raison pour laquelle les lésions prédominent dans la moelle épinière et les nerfs optiques, alors que l'aquaporine-4 est ubiquitaire dans le SNC, reste une énigme. Une hypothèse pourrait être que la densité de l'aquaporine-4, ou son accessibilité, prédomine dans les structures cérébrales préférentiellement touchées dans la NMO (nerf optique et moelle épinière).13 Par ailleurs, la sensibilité du test détectant spécifiquement les Ac anti-aquaporine-4 semble être plus faible que celle du NMO-IgG test, ce qui laisse entrevoir que d'autres cibles antigéniques pourraient être impliquées dans la NMO.14
Le test NMO-IgG est actuellement disponible à la Mayo Clinic au prix d'environ 400 USD et à Lyon (laboratoire du Pr J. Honnorat). Ce test est également en cours de développement à l'Hôpital universitaire de Genève.
La révision des critères radiologiques et la présence d'un anticorps spécifique et sensible détectable dans le sang5 a conduit le groupe de la Mayo Clinic à proposer une révision des critères diagnostiques.10 Ces nouveaux critères conservent comme élément majeur la présence d'une névrite optique et d'une myélite aiguë. Toutefois, la présence d'anticorps anti-NMO vient conforter le diagnostic et la présence de lésions cérébrales lors du bilan initial n'exclut pas une NMO (tableau 2).
Si la détection des NMO-IgG est typiquement absente des SEP classiques, cela ne semble pas être le cas dans deux autres formes de maladies démyélinisantes du SNC. En effet, la détection des NMO-IgG est fréquente dans les myélites longitudinales extensives idiopathiques (sans névrite optique associée) et évoque un pronostic mauvais car récidivant.5,15 Ces anticorps semblent également fréquemment se retrouver dans les atteintes du SNC associées avec le lupus érythémateux disséminé (LED) et le syndrome de Sjögren (SS), alors que les LED ou SS sans atteinte du SNC semblent toujours négatifs pour les NMO-IgG.16 Par ailleurs, la forme asiatique de NMO décrite sous le nom de optic-spinal multiple sclerosis (OSMS) est actuellement reconnue comme entité clinique et biologique superposable à la NMO occidentale.5,17,18 En se référant à ces données récentes sur la spécificité des NMO-IgG, une révision de la classification des maladies démyélinisantes peut être envisagée (figure 4).
Le traitement de la NMO se base, à défaut d'études multicentriques randomisées disponibles, sur une logique souvent empirique et observationnelle, raison pour laquelle le traitement doit être discuté et réévalué de cas en cas. L'évolution souvent de mauvais pronostic de la NMO, au contraire de la SEP, justifie fréquemment une attitude thérapeutique agressive. En plus, les traitements immunomodulateurs actuellement proposés en première intention dans la SEP (interféron b, acétate de glatiramer) semblent peu efficaces dans la NMO. Cela peut s'expliquer par la physiopathogénie particulière de la NMO.
Le traitement de la poussée débute classiquement par des perfusions de méthylprednisolone (500-1000 mg, cinq à sept jours) suivies par une corticothérapie p.o. d'environ 1 mg/kg/j. Les attaques de myélite peuvent ne pas s'améliorer, voire s'aggraver sous corticoïdes. Dans ce cas, des traitements par plasmaphérèses (5-7 séances, en alternance 1j/2) doivent être discutés.1,2 L'indication aux plasmaphérèses dans les cas de myélites résistant aux corticoïdes repose sur des études montrant une amélioration clinique chez plus de 40% des patients (versus 6% placebo) avec une atteinte démyélinisante sévère cortico-résistante19 et chez plus de 50% (6 patients/10) avec NMO et myélite aiguë non cortico-sensible.20 A défaut de plasmaphérèses, les perfusions d'immunoglobulines intraveineuses sont souvent considérées comme une alternative.
Le traitement immunosuppresseur le plus souvent utilisé consiste en l'azathioprine (2,5-3 mg/kg/j) en association avec de la prednisone orale (1 mg/kg).1,2 Une étude sur sept patients avec NMO a également montré des résultats favorables (absence de poussée sur dix-huit mois) avec la même association thérapeutique à des dosages moindres (azathioprine 75-100 mg/prednisone 10 mg).21 Une étude prospective incluant cinq patients NMO sur deux ans traités par mitoxantrone (traitement de deuxième intention approuvé pour les SEP de type poussée-rémission), a montré un effet potentiellement bénéfique sur la base de la progression clinique et de l'évaluation radiologique. Deux patients sur cinq ont toutefois présenté une poussée lors des cinq premiers mois du traitement et un patient a présenté une diminution réversible de la fraction d'éjection cardiaque, effet indésirable connu de ce traitement.22
La thérapie actuelle la plus novatrice de la NMO repose sur des perfusions d'anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab) qui suppriment de manière sélective les lymphocytes B circulants.23 Cette approche semble logique puisque les lymphocytes B sont à la base de la réponse humorale, directement liée à la physiopathogénie de la NMO. Une étude «ouverte» sur patients NMO avec progression rapide, échappant aux traitements immunosuppresseurs, a montré un effet favorable du rituximab (quatre perfusions ; régime hebdomadaire ; 375 mg/m2) sur six des huit patients, avec absence de poussée pendant un an et amélioration fonctionnelle chez sept des huit patients.24
Des données récentes, immunologiques, immunopathologiques et radiologiques suggèrent que la NMO est une maladie démyélinisante du SNC distincte de la SEP. Le diagnostic de NMO ne devrait plus reposer uniquement sur la base de l'examen clinique et radiologique mais également sur la possibilité de tester un nouveau biomarqueur (NMO-IgG). Les NMO-IgG principalement dirigés contre l'aquaporine-4 nous permettent de classer la NMO parmi les «channelopathies» auto-immunes. L'apport du dosage des NMO-IgG dans la pratique est en constante réévaluation mais nous permet d'ores et déjà : 1) de revoir la classification actuelle des maladies démyélinisantes du SNC ; 2) de permettre un diagnostic précoce de la NMO, et 3) d'évaluer une approche thérapeutique ciblée.