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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
Citoyen britannique, né en 1945, le docteur Richard HENDERSON est directeur associé de la Division d’études structurales au Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology, à Cambridge.
Richard HENDERSON a apporté une contribution essentielle à l’étude de la structure détaillée des protéines au moyen du microscope électronique. Par ses travaux sur la bactériorhodopsine, il a démontré le potentiel extraordinaire de la microscopie électronique pour connaître la structure des protéines membranaires, molécules qui jouent un rôle fondamental dans la cellule, mais dont la structure est très difficile à déterminer. Après avoir établi, avec Nigel Unwin, la première structure à basse résolution de la bactériorhodopsine en 1975, Richard HENDERSON a constamment amélioré la résolution de sa technique qui s’approche désormais du niveau atomique. Cela permet à des données structurales sur les protéines membranaires d’éclairer directement certains problèmes biologiques. Ainsi, Richard HENDERSON travaille actuellement sur la structure des protéines G, molécules qui jouent un rôle biologique essentiel dans l’échange des signaux entre cellules.
Le Prix Louis-Jeantet de médecine permettra au docteur Richard HENDERSON de s’associer des collaborateurs à long terme et de développer l’instrumentation de son laboratoire.
Travaux de recherche
Dans une cellule, certaines protéines sont présentes à l’état soluble dans les divers espaces intracellulaires, d’autres sont intégrées dans des membranes comme celle qui entoure et délimite la cellule. L’exemple du récepteur à l’acétylcholine montre le rôle crucial joué par certaines de ces protéines membranaires. Pourtant, ce type de protéines pose un défi à la biochimie car de nombreuses méthodes d’exploration structurale ne lui sont pas directement applicables. Par exemple, la méthode classique de détermination des structures tridimensionnelles de protéines par diffraction des rayons X exige que l’on puisse obtenir la protéine considérée sous forme d’un cristal de qualité suffisante, ce qui est difficile avec les protéines membranaires. Le problème posé par celles-ci est que dans la cellule, elles se trouvent intégrées dans l’environnement lui-même fortement structuré qu’est la membrane. Ainsi, une protéine membranaire a certaines de ses parties en contact direct avec les lipides dont est faite la membrane, tandis que d’autres régions débouchent sur l’environnement aqueux de l’intérieur ou de l’extérieur de la cellule.
Comment analyser la structure de la protéine sans détruire ce voisinage chimique complexe ? Richard Henderson est un pionnier de l’application de la microscopie électronique à ce problème. Dans un microscope électronique classique, un faisceau d’électrons traverse l’objet étudié et en forme une image. Dans cette situation, les électrons jouent un rôle analogue à celui de la lumière dans un microscope ordinaire mais avec l’avantage d’une résolution plus élevée permettant de » voir » des objets plus petits. Néanmoins, il est impossible de » pousser » le pouvoir de résolution de cette microscopie électronique classique jusqu’aux valeurs nécessaires pour identifier directement les détails d’une molécule. En effet cela exigerait un flux d’électrons trop intense qui détruirait les structures de l’échantillon.
Dans la méthode développée par Richard Henderson en collaboration avec Nigel Unwin, on enregistre non seulement l’image » classique » formée par le spécimen biologique, mais on exploite aussi les rayons diffractés. L’information récoltée est assez comparable à celle d’une expérience de diffraction aux rayons X. Comme cette dernière, elle exige des méthodes de calcul complexes pour en déduire la structure de la protéine étudiée.
Richard Henderson a utilisé comme » banc d’essai » de cette méthode une protéine membranaire appelée bactériorhodopsine, présente dans une bactérie capable de photosynthèse (comme les plantes vertes). Cette protéine a l’avantage de pouvoir être isolée sous forme de plaques à la structure régulière. Ces quasi-cristaux en deux dimensions donnent des images de diffraction exploitables et, grâce au travail de perfectionnement des techniques et des méthodes de calcul menés par Henderson, la méthode atteint désormais le niveau de résolution atomique, c’est-à-dire que les atomes constitutifs de la molécule commencent à être » visibles « .
Les protéines qu’explore désormais Richard Henderson appartiennent à une famille très importante de protéines membranaires, les récepteurs couplés à une protéine-G. Il s’agit de récepteurs membranaires, comme le récepteur à l’acétylcholine, mais qui fonctionnent d’une manière différente. Ils interviennent dans la transmission de toutes sortes de signaux entre cellules. Ils ont en commun leur couplage à une protéine-G, qui intègre l’action des récepteurs et celle de plusieurs médiateurs chimiques présents à l’intérieur de la cellule et par ce biais, influence de nombreuses réponses physiologiques. Les protéines-G sont elles-mêmes une famille de protéines auxquelles on a donné ce nom parce qu’elles sont capables de lier le GTP, liaison qui leur confère leur activité. Elles ont en commun ce rôle de relais, d’intégrateur entre les signaux échangés par les cellules et les processus biochimiques qui se déroulent à l’intérieur des cellules. La structure de ces récepteurs couplés aux protéines-G est un enjeu essentiel pour la pharmacologie, car notre interprétation du mécanisme d’action de nombreuses substances médicamenteuses y est liée.
De nombreuses réactions de la cellule normale ou cancéreuse sont liées à l’action d’une protéine-G, ainsi que de médiateurs chimiques comme le cAMP, le cGMP, l’inositol-tris-phosphate, le diacylglycérol. La figure montre comment un signal externe à la cellule (hormone) déclenche une cascade de réactions à l’intérieur de la cellule grâce au relais de la protéine-G.