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De nombreuses maladies rhumatismales se caractérisent par la présence d'une inflammation articulaire qui peut être associée à des atteintes systémiques. Bien que les causes restent le plus souvent obscures, il y a eu au cours de ces dernières années d'importants progrès en ce qui concerne la compréhension des mécanismes inflammatoires, en particulier le rôle des cytokines. Les cytokines sont de petites protéines qui permettent aux cellules de communiquer entre elles au niveau local ou à distance comme des hormones. De nombreuses cytokines sont des médiateurs de l'inflammation, qui peuvent agir de manière combinée avec des actions synergiques, additives, mais parfois aussi inhibitrices. Parmi les nombreuses cytokines impliquées dans les réponses inflammatoires, il y a en particulier le facteur de nécrose tumorale (TNF)-alpha, l'interleukine-1 et l'interleukine-6, mais également des chimiokines (cytokines impliquées dans la migration des leucocytes) et d'autres médiateurs protéiques et lipidiques.
L'apparition des traitements biologiques a modifié la qualité de vie de nombreux patients atteints de rhumatismes inflammatoires. En particulier, les inhibiteurs du TNF-alpha ont été les premiers à influencer significativement l'évolution clinique et structurelle de la polyarthrite rhumatoïde. Progressivement, il a été établi que d'autres types de maladies rhumatismales, telles que les spondyloarthropathies, répondent aussi favorablement à ces traitements. Par conséquent, bien qu'un nombre très important de médiateurs de l'inflammation soit présent dans les articulations atteintes, ces résultats cliniques ont permis de démontrer que le TNF-alpha joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde et des spondyloarthropathies. Le fait que le TNF-alpha se situe en amont d'une cascade de médiateurs de l'inflammation dans ces maladies rhumatismales permet d'expliquer le rôle dominant de cette cytokine et les effets des traitements anti-TNF-alpha.Au voisinage des maladies rhumatismales inflammatoires traditionnelles, des entités plus rares et d'origine génétique se caractérisent par des poussées fébriles, des arthrites et différentes atteintes systémiques. Ces maladies qui ne sont pas associées à la présence d'auto-anticorps, débutent généralement dans l'enfance et sont dénommées maladies auto-inflammatoires.
Pour certaines de ces affections, telles que les syndromes de Muckle Wells, CINCA/NOMID (Neonatal-onset multisystem inflammatory disease) et FACS (Familial cold autoinflammatory syndrome), l'analyse génétique a permis de mettre en évidence des mutations sur un gène impliqué dans le contrôle de la maturation et de la sécrétion d'interleukine-1. Ce gène code pour la protéine cytoplasmique NALP-3 appartient à une famille de protéines dont le rôle est d'organiser la réponse cellulaire à différents stimuli environnementaux. Par exemple, en présence de certains composés bactériens, la cellule va répondre en relâchant de l'interleukine-1 et ainsi stimuler une cascade de médiateurs et des manifestations cliniques inflammatoires. Dans le cas de ces maladies génétiques auto-inflammatoires, les mutations de NALP-3 provoquent un changement de sa structure avec pour conséquence un état de suractivation spontanée et une sécrétion exagérée d'interleukine-1. L'utilisation d'un inhibiteur de l'interleukine-1, qui était sur le marché depuis quelques années, a permis d'obtenir des résultats très favorables avec une résolution complète des manifestations inflammatoires chez des patients dont le pronostic était très réservé auparavant. Ces données ont permis de confirmer l'implication de l'interleukine-1 dans la physiopathologie de certains syndromes auto-inflammatoires.Les arthrites microcristallines sont induites par la présence de différents cristaux intra-articulaires, tels que l'acide urique pour la goutte ou le pyrophosphate de calcium pour la chondrocalcinose. Si la cause de ces arthrites est bien connue de longue date, les mécanismes par lesquels les cristaux induisent les manifestations articulaires ne sont par contre compris que depuis peu de temps. Dans le cas de l'acide urique, l'article du Pr A. So détaille les mécanismes par lesquels ces cristaux stimulent les cellules synoviales. Les cristaux d'acide urique, bien qu'étant des éléments endogènes (contrairement aux composés bactériens), induisent une activation de NALP-3 et une production exagérée d'interleukine-1, avec pour conséquence les manifestations classiques de la crise de goutte. A l'opposé, la colchicine inhibe l'activation de NALP-3 et la production d'interleukine-1. Ces nouvelles données sont une grande avancée pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques d'une maladie dont les premières descriptions datent de l'antiquité. Ces résultats permettent également de mieux comprendre les mécanismes d'action d'un médicament utilisé depuis des siècles pour ses vertus anti-inflammatoires. Parmi les perspectives possibles, l'administration d'un inhibiteur de l'interleukine-1, grâce à ses effets anti-inflammatoires, pourrait être particulièrement utile pour des atteintes chroniques chez certains patients goutteux, mais surtout chez des malades avec chondrocalcinose, pour lesquels nous sommes actuellement particulièrement démunis du point de vue thérapeutique. Dans son article sur le traitement de la chondrocalcinose, les Drs Announ et Guerne proposent l'administration de méthotrexate chez ces patients. Des résultats positifs ont été obtenus dans une première étude, qui sera prochainement publiée. Celle-ci est actuellement suivie par une étude en double insu effectuée en collaboration entre les services de rhumatologie de Genève et Lausanne. Dans ce contexte, il est intéressant de mentionner qu'un des mécanismes d'action du méthotrexate pourrait être l'inhibition des effets de l'interleukine-1.
La maladie de Still de l'adulte et de l'enfant (forme à début systémique de l'arthrite chronique juvénile), sont deux autres syndromes fébriles avec arthrites, qui répondent de manière très favorable au traitement par l'inhibiteur de l'interleukine-1. Ce type de réponses est particulièrement net avec ce traitement, alors que de nombreux patients ne répondent pas ou de manière incomplète aux inhibiteurs du TNF-alpha. Par contre, l'inhibiteur de l'interleukine-1 est peu efficace dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante en comparaison aux inhibiteurs du TNF-alpha.
Dans le contexte des cytokines, et compte tenu de la présence de nombreuses cytokines sur le site inflammatoire, l'effet clinique associé à l'administration d'un inhibiteur spécifique est la meilleure démonstration du rôle pathogénique d'une cytokine dans une entité clinique. Les données cliniques obtenues récemment grâce à l'introduction des traitements anticytokines montrent que les mécanismes inflammatoires ne sont pas forcément des réponses stéréotypées, mais que le rôle de certains médiateurs peut varier dans différentes maladies rhumatismales. Le TNF-alpha semble jouer un rôle prépondérant dans la polyarthrite rhumatoïde et les spondyloarthropathies, alors que l'interleukine-1 est particulièrement impliquée dans certaines maladies auto-inflammatoires d'origine génétique et la maladie de Still. L'importance de cette cytokine dans la physiopathologie des maladies microcristallines reste à démontrer, mais certaines évidences expérimentales plaident fortement dans ce sens. Toutes ces découvertes ont changé et continueront à modifier notre manière de traiter les patients avec des maladies inflammatoires rhumatismales. Par ailleurs, ces changements devraient nous amener à reconsidérer dans le futur toutes ces maladies inflammatoires sur un angle physiopathologique en fonction du rôle prépondérant de certains mécanismes cellulaires ou de l'implication de certains médiateurs inflammatoires, et non plus seulement comme des dénominations cliniques.