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Les mouvements anormaux sont classifiés en hyperkinésies (tremblement, chorée, myoclonie, dystonie, tic, etc.) et hypokinésies (rigidité, bradykinésie, etc.). Les pathologies à l’origine de ce type de symptômes sont appelées movement disorders dans la littérature anglo-saxonne (maladies du mouvement) ; en français, le terme de maladies extrapyramidales est le plus couramment utilisé.
Notre patrimoine génétique joue probablement un rôle dans le développement de la plupart de nos maladies. Le terme de maladies d’origine génétique fait toutefois référence aux maladies monogéniques, liées à la mutation (variant pathogénique) d’un seul gène et d’hérédité mendélienne. Elles peuvent survenir de manière nouvelle, sporadique, chez le patient. Certaines de ces maladies peuvent être causées par des mutations dans des gènes différents (hétérogénéité génétique). Par opposition, les maladies polygéniques découlent de la combinaison de variants dans plusieurs gènes : certains augmentent le risque de développer la maladie, tandis que d’autres sont protecteurs. Bon nombre de pathologies neurologiques ont des étiologies complexes, déterminées par l’interaction de facteurs polygéniques et environnementaux. La combinaison de ces facteurs va déterminer le risque pour un individu de manifester la maladie.
Quand l’ensemble du tableau clinique fait suspecter l’implication d’un gène en particulier, il est possible de procéder au séquençage classique du gène en question (méthode selon Sanger).1 Par exemple, l’association d’une ataxie, avec dysarthrie, télangiectasies et infections à répétition évoque l’ataxie-télangiectasie, maladie autosomique récessive causée par des mutations du gène ATM. Cependant, certains patients ne présentent ni ataxie, ni télangiectasies, mais des mouvements anormaux (dystonie, chorée, myoclonies, tremblement) : on parle d’hétérogénéité clinique, quand un même gène peut être lié à des tableaux cliniques divers. Par ailleurs, il peut exister un certain chevauchement entre les présentations cliniques de diverses maladies (phénocopies) : ainsi, une mutation dans le gène AOA1 (ataxie avec apraxie oculomotrice type 1) peut mener à un tableau clinique similaire à celui de l’ataxie-télangiectasie. Par conséquent, l’approche ciblée a ses limites, notamment lorsque : 1) la présentation clinique n’est pas typique ; 2) il existe une hétérogénéité génétique avérée ; 3) le diagnostic différentiel est large. Enfin, le séquençage à haut débit peut être moins coûteux que le séquençage ciblé, si le gène est de grande taille.
Grâce aux récentes avancées technologiques, le séquençage à haut débit (high-throughput sequencing en anglais) permet de séquencer et d’analyser simultanément un grand nombre de gènes, pour un coût et un temps d’analyse réduits.1 Il est actuellement possible de séquencer toutes les parties codantes des gènes (exome) et d’analyser ensuite les gènes d’intérêt (panel de gènes) grâce à un ciblage bioinformatique. Le séquençage à haut débit est donc la méthode de choix pour les maladies avec hétérogénéité génétique ou clinique : il permet d’augmenter de manière importante le rendement diagnostique, c’est-à-dire la probabilité d’établir un diagnostic moléculaire. Par exemple, l’analyse d’un panel de 58 gènes d’ataxie, chez des patients déjà multi-investigués par approche classique, a mené à un diagnostic moléculaire chez environ 20 % des patients.2 Les panels de gènes nécessitent des mises à jour régulières en raison de la découverte continue de nouveaux gènes.
La technologie actuelle de séquençage à haut débit ne permet pas de détecter les expansions d’ADN répété (y compris celles de trinucléotides) et n’est donc pour l’instant pas appropriée pour les conditions causées par ce type de mutation (par exemple, maladie de Huntington).
Les avantages et les limites de l’approche par séquençage à haut débit sont résumés dans le tableau 1.
La stratégie diagnostique dépend notamment de la maladie suspectée, de l’existence d’une hétérogénéité génétique ou clinique, du diagnostic différentiel, de la taille du gène à analyser et du type de mutations décrites. Par exemple, des mouvements choréiformes associés à des troubles du comportement et à une anamnèse familiale de démence précoce chez un parent, fait évoquer en premier lieu une maladie de Huntington. L’analyse classique ciblée du gène HTT sera donc l’analyse de choix, à la recherche d’une expansion de trinucléotides CAG.
Chez un patient avec ataxie et spasticité progressive, le nombre des gènes potentiellement impliqués est large et on proposera d’emblée l’analyse par séquençage à haut débit d’un panel de gènes connus dans ce type de tableau clinique.3
Dans le système suisse, lorsqu’un seul gène de grande taille est suspecté, l’analyse par séquençage à haut débit coûte moins cher que le séquençage ciblé par Sanger.
La stratégie diagnostique fait souvent l’objet d’une évaluation spécialisée et d’une discussion entre le neurologue spécialiste des mouvements anormaux et le généticien.
Le séquençage à haut débit fait partie des analyses remboursées par la LAMal. En fonction de la pathologie, les analyses génétiques nécessitent une demande préalable à l’assurance maladie. Un conseil génétique est requis avant et après le test ; un consentement éclairé est signé par le patient. Le rendu des résultats est souvent effectué lors d’une consultation conjointe neuro-génétique.
Les mouvements anormaux d’origine monogénique apparaissent souvent dans l’enfance ou chez le jeune adulte. Pour la majorité de ces maladies, il n’existe pas de thérapie à l’heure actuelle ; la thérapie génique reste, en grande majorité, du domaine de la recherche.
Il est important néanmoins de diagnostiquer correctement les maladies génétiques potentiellement traitables. En effet, certaines pathologies peuvent bénéficier d’interventions thérapeutiques.4 En voici quelques exemples :
Quand l’anomalie génétique entraîne l’accumulation d’un produit toxique, sa réduction peut être la cible d’un traitement. Dans la maladie de Wilson, l’accumulation pathologique du cuivre peut être réduite par l’administration de chélateurs de métaux lourds ou de zinc.
Certaines maladies génétiques peuvent être améliorées par une supplémentation vitaminique ou nutritionnelle. L’ataxie avec déficit en vitamine E peut être substituée.
Il peut exister une molécule spécifique et efficace. La dystonie dopa-sensible, qui se présente le plus souvent par des troubles de la marche avec posture anormale du pied, répond à l’administration de lévodopa.
Certaines maladies génétiques sont déclenchées ou aggravées par certains facteurs potentiellement évitables si un diagnostic est posé suffisamment tôt. Le Rapid-onset dystonia-parkinsonism se manifeste lors de stress ou de consommation d’alcool.
Pour une liste plus exhaustive des mouvements anormaux héréditaires traitables, voir la référence n° 4 et www.mdsgene.org
La prévalence de la maladie de Parkinson augmente fortement avec l’âge. Elle est très rare avant 40 ans, mais concerne 1 % de la population à 65 ans. La bradykinésie, la rigidité musculaire et le tremblement au repos constituent les symptômes moteurs cardinaux de cette maladie neurodégénérative.
Chez 95 % des patients parkinsoniens, l’étiologie de la maladie est complexe, déterminée par des facteurs polygéniques et environnementaux, et la maladie est dite idiopathique. De larges études d’association génomique (Genome Wide Association Studies) ont identifié une vingtaine de variants génomiques, influençant le risque de développer une maladie de Parkinson. Par ailleurs, les personnes porteuses hétérozygotes d’une mutation GBA (maladie de Gaucher) ont cinq fois plus de risque de développer une maladie de Parkinson que la population générale.5
Environ 15 % des patients ont au moins un parent de premier degré atteint. Cependant, même en cas d’anamnèse familiale positive, les formes monogéniques restent très minoritaires (moins de 5 %) et sont génétiquement hétérogènes. Le tableau 2 établit une liste des gènes impliqués dans les formes monogéniques, ainsi que leur prévalence, mode d’hérédité et âge de début.
Le mode d’hérédité peut être autosomique dominant ou récessif. L’expressivité, à savoir l’étendue des manifestations cliniques (âge de début et sévérité des symptômes), varie selon le gène impliqué et en fonction de chaque individu. La pénétrance, c’est-à-dire la proportion des personnes porteuses d’une mutation qui manifestent des symptômes, peut être incomplète, notamment pour le gène LRRK2. A noter que les atteintes liées à des mutations de LRRK2 ont un tableau clinique identique à celui de la maladie de Parkinson idiopathique. La prévalence de certaines mutations diffère selon l’origine ethnique :6 la mutation G2019S, la plus répandue, est retrouvée chez 1,5 % des cas d’origine caucasienne et chez 30‑40 % des patients d’origine juive ashkénaze ou maghrébine.
Du point de vue thérapeutique, les formes monogéniques et idiopathiques ont des réponses similaires au traitement.7
Bien que les formes monogéniques soient rares, la découverte de ces gènes a fait avancer nos connaissances sur la neuropathologie et les mécanismes physiopathologiques, y compris des formes idiopathiques.8
Le tremblement essentiel est caractérisé par un tremblement postural et cinétique bilatéral des membres supérieurs, parfois associé à un tremblement de la tête ou de la voix. Sa prévalence est d’environ 1 % dans la population générale et de 5 % au-delà de 65 ans. L’estimation de la proportion des cas avec anamnèse familiale positive varie de 20 à 90 % selon les études. Dans certaines familles, les symptômes semblent ségréguer selon un mode d’hérédité autosomique dominant ; les études de jumeaux confirment l’héritabilité. Pourtant, plusieurs larges études ont échoué à attribuer une cause monogénique à la maladie. Une mutation dans le gène FUS a été identifiée dans une famille franco-canadienne, mais aucun autre cas n’a été détecté à ce jour.9
Le tremblement essentiel est un diagnostic purement clinique, basé sur des critères diagnostiques mal définis et peu spécifiques. Il n’existe à ce jour aucun marqueur biologique ou radiologique ; la neuropathologie reste controversée et ne peut être utilisée comme gold standard. Dès lors, il est possible que, sous l’appellation de tremblement essentiel, se regroupent des entités d’étiologies diverses, avec des mécanismes pathologiques et des bases génétiques distincts, dont le rassemblement, par exemple celles de début juvénile versus sénile, fausserait les études génétiques. Ceci souligne la nécessité de critères diagnostiques spécifiques et l’importance de descriptions phénotypiques précises pour les cas inclus dans les études.
S’il paraît vraisemblable que les bases génétiques du tremblement essentiel soient polygéniques et bien que des variants génétiques de susceptibilité aient été rapportés par des études d’association génomique, les résultats des différentes études ne sont pas univoques. L’élucidation des facteurs génétiques du tremblement essentiel reste un défi.10
La génétique des mouvements anormaux est un domaine dynamique, avec un nombre croissant de nouveaux gènes décrits et un élargissement perpétuel du spectre phénotypique des maladies monogéniques. La nouvelle approche diagnostique par séquençage à haut débit permet d’augmenter le rendement diagnostique. Les maladies extrapyramidales les plus fréquentes sont d’étiologie complexe, c’est-à-dire déterminées par des facteurs polygéniques et environnementaux.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Le séquençage à haut débit permet d’augmenter de manière importante le rendement diagnostique des mouvements anormaux monogéniques génétiquement et cliniquement hétérogènes
▪ Un diagnostic précis a des implications pour le suivi, la prévention (planning familial par exemple) et la prise en charge thérapeutique globale
▪ Pour certaines maladies, le diagnostic peut aboutir à un traitement spécifique
▪ La stratégie diagnostique peut être complexe et nécessite des consultations multidisciplinaires par un spécialiste des mouvements anormaux et un généticien