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Lorsqu'une personne est exposée à la possibilité de contracter l'infection à coronavirus dans un avion, dans un restaurant ou dans un supermarché, il serait idéal d'avoir un aérosol qui annule la capacité des virus respiratoires à coloniser le nez et la gorge.
Une étude menée aux États-Unis a ouvert la possibilité d'identifier les voies que le coronavirus suit pour entrer et sortir des cellules dans le nez des gens. Il y a aussi des aperçus de cibles que les futurs traitements pourraient cibler.
Le travail a été publié dans le magazine Cell . L'un de ses dirigeants était Peter Jackson, professeur de pathologie, de microbiologie et d'immunologie à Stanford Medicine. Avec ses collègues, le scientifique a enquêté sur l'infection à coronavirus dans la cavité nasale.
"Nos voies respiratoires supérieures sont la rampe de lancement non seulement de l'infection de nos poumons, mais aussi de la transmission à d'autres personnes", a expliqué le Dr Jackson, qui codirige l'étude - la première à décrire en détail moléculaire l'infection nasale au COVID-19. - avec le Dr Raúl Andino, professeur de microbiologie et d'immunologie à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF).
Le nez et les voies respiratoires sont tapissés de tissu épithélial composé principalement de trois types de cellules : les cellules basales, les cellules caliciformes et les cellules multiciliées, qui représentent environ 80 % de toutes les cellules de l'épithélium nasal.
Les cellules multiciliées forment une barrière protectrice qui empêche l'entrée des virus dans les voies respiratoires. Jackson et ses collègues se sont concentrés sur deux structures dans les cellules épithéliales multiciliées : les cils et les microvillosités.
Bien que les deux soient bien connues, aucune des deux structures n'a été impliquée auparavant dans la façon dont le virus pénètre ou quitte les cellules tapissant les voies respiratoires.
Les cils sont des appendices en forme de "spaghetti" qui poussent sur les surfaces externes de diverses cellules. Ils sont recouverts d'une fine couche d'une protéine appelée «mucine», qui est étroitement liée à la protéine clé du mucus, et au-dessus d'elle une couche de mucus.
Les cils épithéliaux des voies respiratoires supérieures traversent cette couche de mucus, et leur pulsation synchronisée génère une onde qui pousse le mucus et les particules qui y sont emprisonnés, comme une rivière lente, vers où il peut être craché ou, alternativement, avalé .et digéré.
Une autre caractéristique commune à pratiquement toutes les cellules animales sont les microvillosités, qui ressemblent à de petites pointes qui s'étendent de la surface cellulaire. Les microvillosités peuvent saisir et transporter des particules et des vésicules subcellulaires.
Pour examiner de plus près ce qui se passe lors d'une infection virale précoce, Jackson et ses collègues ont utilisé une méthode sophistiquée de culture de tissus pour générer ce qu'ils appellent des «organoïdes épithéliaux» des voies respiratoires, qui imitent les voies respiratoires normales. Bien que dépourvus de vaisseaux sanguins et de cellules immunitaires, ces organoïdes récapitulent complètement l'architecture de l'épithélium nasal, comprenant une couche intacte de mucus et de mucine et des cellules multiciliées bien développées.
Les scientifiques ont inoculé les cultures avec le coronavirus. En utilisant la microscopie optique et électronique et la coloration immunochimique, ils ont surveillé l'entrée, la réplication et la sortie du virus des cellules épithéliales.
Seules les cellules ciliées étaient infectées. La microscopie électronique a montré que le virus n'adhérait initialement qu'aux cils. Six heures après avoir incubé les organoïdes avec le SRAS-CoV-2, de nombreuses particules virales parsemaient les côtés des cils de la pointe vers le bas.
Même 24 heures après l'inoculation, le virus ne se répliquait que dans quelques cellules. Il a fallu 48 heures pour que la réplication massive se produise. Cela signifie que le coronavirus a également besoin d'un jour ou deux pour commencer à se répliquer à plein régime dans la vraie vie.
L'épuisement des cils a fortement ralenti l'infection par le virus. "Il est clair que les cellules ciliées épithéliales nasales humaines sont le principal point d'entrée du coronavirus SARS-CoV-2 dans le tissu épithélial nasal", a commenté Jackson.
Soupçonnant que le retard d'infection est dû à la barrière muqueuse que le virus doit traverser, les chercheurs ont traité les organoïdes des voies respiratoires avec une enzyme sélective de la mucine. "L'entrée du virus a été accélérée en 24 heures, passant d'à peine détectable à facilement détectable", a déclaré Jackson. Ils ont découvert que l'élimination de la mucine empêchait le maillage de bloquer l'infection par le SRAS-CoV-2 des organoïdes.
Chez les patients atteints d'une affection très rare appelée « dyskinésie ciliaire primitive », dont la capacité de battement ciliaire est compromise ou n'est plus synchronisée, le flux de mucus perd sa directionnalité.
Dans les organoïdes des voies respiratoires générés par ces patients, l'adhésion virale aux cils ressemblait à celle observée dans les cellules normales. 24 heures après l'inoculation, les taux d'infection cellulaire étaient également similaires à ceux des cellules infectées normales. Des microvillosités d'apparence normale se tenaient debout sur les surfaces cellulaires.
Mais à 48 heures, le SRAS-CoV-2 infectait globalement beaucoup moins de cellules : il ne pouvait infecter que les cellules immédiatement environnantes. Cela suggère qu'une fois qu'il a commencé à se répliquer à l'intérieur des cellules infectées, le virus s'appuie sur un flux de mucus adéquat pour aider à se propager dans les voies respiratoires supérieures.
Une étude de Nature Communications de mai 2020, co-écrite par Jackson, a montré que l'ACE2 - la molécule de surface cellulaire classique ou le récepteur du SRAS-CoV-2 - est concentrée dans les cils des cellules épithéliales nasales. La nouvelle étude Cell a montré que le SRAS-CoV-2 se lie aux cils épithéliaux via ce récepteur.
À partir de là, selon Jackson, le virus pourrait franchir la barrière mucus-mucine de deux manières : en sautant du côté des cils, à la manière d'une marelle, d'une molécule ACE2 à l'autre jusqu'à ce qu'elle atteigne le corps principal de la cellule, fusionnant avec la membrane cellulaire là-bas et grimpant; ou en entrant dans le cil et en montant un ascenseur interne jusqu'au corps cellulaire.
"Une fois que le virus a traversé cette barrière, il peut se répliquer librement dans les cellules sous-jacentes", a-t-il noté.
Les chercheurs ont également découvert que le SRAS-CoV-2, une fois à l'intérieur de la cellule, induit l'activité d'enzymes intracellulaires qui font gonfler et ramifier les microvillosités, comme des cactus fous, jusqu'à ce que leurs pointes dépassent au-dessus de la cellule de la barrière muqueuse.
Jackson et ses collègues ont obtenu des résultats similaires lorsqu'ils ont incubé des organoïdes des voies respiratoires avec l'un des deux autres virus respiratoires - le virus respiratoire syncytial et le virus parainfluenza moins courant - ainsi que BA.1, une lignée de la variante Omicron. .
Omicron est plus contagieux et, comme prévu, infecte plus rapidement les cellules multicilia dans les organes des voies respiratoires que l'ancienne souche utilisée dans les autres expériences sur le SARS-CoV-2. Mais l'inhibition de l'entrée ou de la sortie du virus dans les cellules des voies respiratoires est restée efficace, même pour cette variante hautement infectieuse.
Selon Jackson, ces mécanismes d'entrée de virus peuvent être une propriété générale de nombreux virus respiratoires. Les découvertes identifient de nouvelles cibles pour un médicament potentiel appliqué par voie nasale qui, en empêchant le mouvement ciliaire ou le gigantisme des microvillosités, pourrait empêcher même des virus respiratoires inconnus – le type que l’on trouve, par exemple, lors d’une pandémie – de se propager et de s’installer dans le nez ou la gorge.
"Ralentir l'entrée, la sortie ou la propagation du virus avec un médicament à action brève et appliqué localement aiderait notre système immunitaire à rattraper son retard et à être à temps pour arrêter une infection à part entière et, espérons-le, limiter les futures pandémies", a-t-il déclaré. .
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