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Chemie | Biochemie | Medizin
Florine Scherhag, 2003 | Reinach, BL
SARS – CoV – 2 und die von einer Infektion mit diesem Virus ausgelöste Erkrankung COVID – 19, stellt für das Gesundheitswesen und die Arzneimittelforschung eine grosse Herausforderung dar. SARS – CoV – 2 bietet verschiedene Angriffspunkte für antivirale Wirkstoffe, wie beispielsweise die Protease Mpro («Main Protease»). Diese spielt eine essenzielle Rolle im Replikationszyklus des Virus und macht Mpro daher zu einem Erfolg versprechenden «Drug Target». Eine möglichst starke Inhibition von Mpro wurde in dieser Arbeit als Ausgangspunkt zum Designen eines neuen potenziellen antiviralen Wirkstoffs, mit Hilfe einer Software, verwendet. Insgesamt wurden neun Moleküle aus drei verschiedenen Molekülgruppen bzw. funktionellen Gruppen ausgewählt und analysiert. Das Molekül, das Berechnungen zufolge Mpro am besten inhibierte wurde selektiert. Das selektierte Molekül wurde in silico weiter optimiert, indem verschiedene Modifikationen am Molekül vorgenommen wurden. Somit wurden in der vorliegenden Arbeit insgesamt 106 Moleküle designt und ihre theoretisch potenzielle Inhibition berechnet. Aufgrund von diversen etablierten medizinalchemischen Faktoren, wurden drei Moleküle ausgewählt, die sich angesichts der erwarteten Inhibition von Mpro als neuer antiviraler Wirkstoff gegen SARS – CoV – 2 eignen könnten.
Fragestellung
Das Ziel dieser Arbeit war es, herauszufinden, ob es mit Hilfe einer Molecular Modelling Software möglich ist, einen neuen potenziellen antiviralen Wirkstoff zur Behandlung von COVID – 19 zu designen.
Methodik
Um potenzielle neue antivirale Wirkstoffe zu designen, wurde die Molecular Modelling Software SeeSAR verwendet. Es wurden drei unterschiedliche Molekülgruppen bzw. funktionelle Gruppen aus der Literatur recherchiert, die einen inhibitorischen Effekt auf Mpro von SARS – CoV – 2 haben könnten. Ziel war es, diese für die Virusreplikation essenzielle Protease mit einem Molekül zu blockieren und so die Virusreplikation zu verhindern. Anschliessend wurden von diesen drei Molekülgruppen bzw. funktionelle Gruppen jeweils drei Moleküle ausgewählt, sodass zu insgesamt neun Molekülen Berechnungen in SeeSAR getätigt wurden. Danach wurde das Molekül, dass Mpro am besten inhibierte als Grundlage für das weitere Designen eines neuen potenziellen antiviralen Wirkstoffs verwendet. Während des Designprozesses wurde darauf geachtet, dass eine möglichst starke Inhibition von Mpro erzielt wird. Zudem wurden mehrere weitere medizinalchemisch etablierte Faktoren beachtet, sodass sich das neu designte Molekül auch als neuer potenzieller Arzneistoff effektiv zeigen könnte.
Ergebnisse
Mit Hilfe der Software SeeSAR wurden 106 Moleküle designt, die die Virusreplikation von SARS – CoV – 2 potenziell verhindern könnten. Anhand von in der Medizinalchemie etablierten Faktoren wurden die drei vielversprechendsten Moleküle selektiert (M1, M2, M3) und ihre strukturellen und chemischen Eigenschaften wurden charakterisiert und beschrieben. Vom initial selektierten Molekül hat sich durch das Optimieren des Moleküls die Bindungsaffinität i.e. die Stärke der Interaktion zwischen dem finalen Molekül und Mpro, vom mikromolaren in den pikomolaren Bereich verbessert. Ebenso wurden die etablierten medizinalchemischen Faktoren massgeblich verbessert.
Diskussion
Die Inhibition der Protease von SARS – CoV – 2 wird bei M1 durch eine OH – Gruppe, bei M2 durch eine POOH – Gruppe und bei M3 durch einen Michael – Akzeptor (eine Doppelbindung von einem Kohlenstoffatom zu einem Sauerstoffatom) erreicht. Zudem ermöglicht die geometrische Grundstruktur der drei Moleküle eine besonders effektive Inhibition von Mpro. Eine Limitation der vorliegenden Arbeit ist hierbei, dass für die drei Moleküle nur in silico Vorhersagen entstanden sind. Nächste Schritte würden die Entwicklung eines Syntheseweges sowie in vitro und in vivo Versuche beinhalten, was im Rahmen dieser Arbeit nicht möglich war. Die gewählte Methode, die Molecular Modelling Software SeeSAR zum Designen der Moleküle zu verwenden, führte final zu vielversprechenden Ergebnissen. Zum Schutz der drei hier als Endergebnis vorgestellten Moleküle wurde ein Patent eingereicht, das für pharmazeutische Firmen möglicherweise interessant sein könnte.
Schlussfolgerungen
Es wurde gezeigt, dass es möglich ist mit Hilfe einer Software neue potenzielle antivirale Wirkstoffe gegen SARS – CoV – 2 zu designen. In dieser Arbeit wurden Erfolg versprechende in silico Daten zu einer Vielzahl neu designter Moleküle generiert.
Würdigung durch den Experten
Dr. Hans-Rudolf Hotz
Diese Arbeit ist hoch aktuell. Florine Scherhag suchte in silico nach Molekülen, welche die wichtigste Protease von SARS-CoV-2 inhibieren. Dies ist der Anfang eines Weges zu einem potentiellen Medikament. Mit viel Engagement ist sie an die Fragestellung herangegangen. Dabei konnte sie interessante und vielversprechende Resultate erzielen. Ihre strukturierte Arbeitsweise, ausführliche Dokumentation und kritische Interpretation widerspiegeln das grosse Interesse am wissenschaftlichen Arbeiten im medizinischen Bereich.
Prädikat:
sehr gut
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Gymnasium Oberwil
Lehrer: Rachid Flückiger