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L'asthme se présente de manière très diverse selon les individus. Parmi ceux qui souffrent d'une forme sévère persistante, on retrouve également des phénotypes différents qu'il est important de reconnaître, tant pour la compréhension de la maladie que pour son traitement. Dans cette revue, nous examinons ainsi les caractéristiques de l'asthme résistant aux corticoïdes, de l'asthme professionnel, de l'asthme induit par l'aspirine et enfin de l'association asthme-obésité.
La prévalence de l'asthme a augmenté au cours des quarante dernières années dans les pays industrialisés, atteignant en Suisse une prévalence de 6,9% chez les adultes (étude SAPALDIA en 1991 : pourcentage de réponses positives à la question : «avez-vous ou avez-vous eu dans votre vie de l'asthme et est-ce que ce diagnostic vous a été confirmé par un médecin ?»). Environ 5% des patients asthmatiques souffrent d'une forme sévère et persistante en dépit de l'utilisation correcte de corticostéroïdes inhalés et de b2-agonistes à longue durée d'action (LABA). Le tableau 1 indique, selon l'American Thoracic Society (ATS), la définition de l'asthme sévère et réfractaire au traitement, basée sur une combinaison de critères cliniques majeurs et mineurs.1 Ces patients atteints d'une forme sévère d'asthme sont significativement plus à risque d'hospitalisation (risque x 20) et de consultation en urgence (risque x 15) comparativement aux autres asthmatiques.
Le phénotype est l'ensemble de caractères apparents d'un individu résultant de l'interaction entre les facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. S'il existe aujourd'hui une distinction claire entre asthme atopique et asthme intrinsèque,2 il existe également une importante diversité phénotypique des asthmatiques en fonction de différents facteurs comme la sévérité de la maladie, la nature de l'inflammation bronchique, la réponse au traitement...3 Plusieurs groupes phénotypiques ont ainsi été établis en fonction de critères généraux ou cliniques (tableau 2). Dans cette revue, nous décrirons dans un premier temps les différentes caractéristiques cliniques de l'asthme sévère persistant. Nous analyserons ensuite quatre phénotypes pouvant, selon les cas, être associés à l'asthme sévère persistant. La figure 1 expose les recouvrements possibles de ces différents phénotypes.
Dans l'étude ENFUMOSA (European Network For Understanding Mechanisms of Severe Asthma),4 la définition de l'asthme sévère se base sur la présence d'un traitement par corticostéroïdes inhalés à haute dose et la présence d'une exacerbation ou plus durant l'année précédente. Le groupe asthme sévère est ensuite comparé à un groupe de patients sous faible dose de corticostéroïdes inhalés sans exacerbations durant l'année précédente. Dans cette étude, il n'y a pas de différence pour l'âge ni pour la durée de l'asthme entre chaque groupe. Le sexe, par contre, semble jouer un rôle dans la sévérité de l'asthme avec plus de 80% de femmes dans le groupe sévère (odds ratio : 2,69). Dans ce même groupe, la fonction ventilatoire est plus basse et l'atopie est moindre (IgE spécifiques et tests cutanés), sans différence pour le taux d'éosinophiles sanguin. A l'anamnèse, les femmes du groupe sévère rapportent une plus grande sensibilité à l'aspirine et aux AINS (odds ratio : 5,12), la présence d'épisode antérieur de sinusite (odds ratio : 3,92) et la présence de symptômes en relation avec les menstruations (odds ratio : 3,3). Leur IMC était significativement plus élevé que celui des femmes du groupe asthme contrôlé (p
Asthme et résistance aux corticostéroïdes
Définition
Les glucocorticoïdes (GC), inhibiteurs puissants de la réaction inflammatoire, sont les médicaments de référence dans le traitement de l'asthme. Cependant, il existe une importante variabilité interindividuelle concernant le degré de réponse aux GC, s'exprimant sous la forme d'un continuum allant de la sensibilité aux GC jusqu'à la résistance complète, cette dernière étant très rare.5 On admet toutefois que près de 5% des asthmatiques répondent peu ou mal aux GC et on parle à ce moment, selon le cas, d'asthme cortico-résistant ou d'asthme cortico-dépendant. Une définition arbitraire a été proposée qui pose que l'asthme cortico-résistant est un asthme chronique sévère avec un volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) > 40 mg/j pendant deux semaines.5 Il est par ailleurs essentiel de s'assurer de l'absence de facteurs confondants (tableau 3). Cette définition est avant tout utile pour l'inclusion de patients dans des protocoles de recherche. L'étude OPTIMA6 ne reprend pas strictement cette définition, mais permet de se faire une bonne idée de l'importance du problème. Dans cette étude ont été enrôlés plus de 3000 patients avec un asthme persistant, suivis pendant un an, avec pour objectif d'arriver à un contrôle total des symptômes par des doses inhalées de 2 x 500 mg de fluticasone et si nécessaire un supplément de prednisone 0,5 mg/kg/j pendant dix jours.6 A l'issue de ce protocole serré de 52 semaines, un contrôle complet des symptômes a été obtenu chez 87% des participants. Il restait donc 13% d'asthme partiellement ou complètement résistant.
Mécanisme d'action des glucocorticoïdes au niveau moléculaire
Le GC, après passage de la membrane cytoplasmique, se fixe sur son récepteur cytoplasmique. Le complexe glucocorticoïde-récepteur (CGR) migre ensuite dans le noyau où il peut inhiber l'action de facteurs de transcription tels que AP-1 et NF-kB. Cette inhibition est importante car AP-1 et NF-kB stimulent la synthèse de la très grande majorité des cytokines pro-inflammatoires (IL-1b, TNF-a, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF...), mais aussi des molécules d'adhésion à la surface des cellules. Le CGR peut également se fixer sur l'ADN en ayant selon le cas une action directe négative sur la transcription des gènes pro-inflammatoires ou une action positive sur la transcription de gènes anti-inflammatoires.5
Mécanismes de corticorésistance
La physiopathologie de la corticorésistance est complexe. Les anomalies biologiques possibles sont nombreuses : diminution du nombre des récepteurs aux GC, diminution de l'affinité des récepteurs pour leurs ligands, diminution de la capacité du CGR à se fixer sur l'ADN, augmentation des facteurs de transcription pro-inflammatoires tels l'AP-1 qui sont en compétition avec le CGR pour la fixation sur l'ADN.5
Une étude publiée dans Thorax en 1998 a démontré que la corticorésistance est variable dans le temps.7 Un patient résistant à un moment donné peut donc devenir sensible six mois plus tard. Cette même étude a montré l'importance de maintenir le traitement sur une période de quatorze jours, certains patients résistants après la première semaine de traitement (prednisone 40 mg/j) deviennent sensibles à deux semaines.
Traitement
Le traitement de l'asthme corticorésistant ou corticodépendant est particulièrement difficile en raison du manque d'alternative thérapeutique. Les molécules disponibles (par exemple méthotrexate, ciclosporine) manquent souvent d'efficacité et sont généralement grevées d'importants effets secondaires. Lorsqu'il s'agit d'un asthme allergique avec des IgE sériques modérément élevées, il y a lieu d'envisager un traitement par omalizumab (anticorps anti-IgE).8 Dans tous les cas, la prise en charge devrait avoir lieu en collaboration avec un spécialiste.
Asthmes professionnels
Définition et épidémiologie
L'asthme professionnel (AP) se définit comme une obstruction des voies aériennes variable au cours du temps et/ou une hyperréactivité bronchique (HRB) non spécifique, causée par un agent propre à l'environnement professionnel et ce en dehors des facteurs non liés au travail. L'AP est l'affection respiratoire professionnelle la plus fréquente. Selon la littérature, elle touche 9 à 15% de tous les cas d'asthme de l'adulte.9
Asthme professionnel d'origine immune
Le premier type, qui est le plus fréquent, est l'AP d'origine immunologique.9 Il se caractérise par une période de latence pendant laquelle se développe une sensibilisation à un agent présent dans le milieu de travail. Cet asthme peut être causé par des agents professionnels dits de haut poids moléculaire comme les protéines et de bas poids moléculaire comme les produits chimiques. Le mécanisme de ce type d'asthme est le plus souvent de nature allergique, c'est-à-dire que sa pathogenèse implique des anticorps de type IgE. C'est le cas pour les agents protéiniques. Pour ce qui est des agents chimiques, à bas poids moléculaire, ils peuvent agir comme haptènes et se combiner avec des protéines de l'hôte pour entraîner une sensibilisation par IgE. C'est le cas pour les sels de platine ou l'anhydride trimellitique. Pour d'autres agents chimiques, en particulier les diisocyanates, lesquels ont toutes les caractéristiques d'un asthme d'origine immune, la formation d'IgE spécifiques n'est pas constante, et même lorsque celles-ci sont présentes, leur rôle pathogénique n'est pas clair.9
Syndrome d'irritation bronchique
Le second type d'asthme professionnel, appelé syndrome d'irritation bronchique ne comporte pas de période de latence et est déclenché par l'exposition à de fortes concentrations de substances irritantes.9 L'atteinte bronchique aiguë est semblable à celle d'une brûlure chimique et cause principalement des changements au niveau de l'épithélium et de la structure des bronches. Les manifestations asthmatiques qui s'ensuivent peuvent durer pendant plusieurs années.
Diagnostic
L'anamnèse doit faire préciser la nature et la sévérité des symptômes respiratoires, les symptômes de rhino-conjonctivite ou d'urticaire associés, les substances auxquelles le travailleur est exposé de manière directe et indirecte et le lien chronologique entre les symptômes et l'exposition professionnelle. Le tableau 4 résume les causes les plus fréquentes d'AP et les professions associées. La surveillance des peak flow plusieurs fois par jour, en période de travail et pendant les congés, permet d'objectiver des variations des débits expiratoires rythmées par le travail. Cette méthode a cependant ses limites dont la mauvaise observance, le risque de falsification des valeurs (intérêt financier) et l'impossibilité d'identifier l'agent en cause. Les tests immunologiques (tests cutanés ou dosage des IgE spécifiques) permettent de mettre en évidence une sensibilisation à l'égard de certaines substances. Les tests cutanés sont employés pour détecter la sensibilité aux agents de haut poids moléculaire les plus fréquemment incriminés tels que les céréales, le latex naturel, les enzymes et les allergènes d'animaux de laboratoire. Les techniques de dosage d'IgE spécifiques ne sont disponibles que pour une minorité de substances de bas poids moléculaire (isocyanates, anhydrides acides, formaldéhyde). Dans le cas des isocyanates, par exemple, ils sont peu sensibles, mais très spécifiques. Ils permettent donc d'assurer le diagnostic, mais pas de l'exclure.10 Finalement, les tests de provocation spécifiques permettent d'objectiver la relation de causalité entre l'exposition à un agent professionnel et l'apparition d'une réaction asthmatique. Visant à mettre en évidence une diminution significative des débits expiratoires après inhalation de l'agent présumé responsable, ces tests sont potentiellement dangereux et nécessitent d'être réalisés en milieu hospitalier spécialisé. Ils ne sont pas pratiqués en Suisse.
Evolution et pronostic
En cas de poursuite de l'exposition, on assiste le plus souvent à une aggravation progressive de la maladie. L'amélioration des conditions de travail avec abaissement des niveaux d'exposition est le plus souvent insuffisante, surtout pour les molécules de bas poids moléculaire. L'arrêt total et précoce de l'exposition permet parfois une guérison complète. Cependant, plus de 50% des patients soustraits à leur environnement professionnel conservent des symptômes respiratoires sur des périodes prolongées. Un long intervalle entre le début des symptômes et l'éviction du risque, l'existence d'un syndrome obstructif sévère sont les facteurs déterminants d'une évolution péjorative de la maladie.
Asthme induit par l'aspirine, triade de Fernand Widal
L'asthme induit par l'aspirine est généralement associé à une triade de symptômes connue dans la littérature francophone sous le nom de triade de Widal :
* Un asthme d'apparition tardive (après 30 ans), généralement sévère.
* Une intolérance à l'aspirine, aux AINS et à certains composants alimentaires (colorants, conservateurs), se manifestant par une rhinorrhée profuse, une conjonctivite, un flush et une crise d'asthme dans l'heure suivant l'ingestion.
* Une polypose naso-sinusienne responsable d'une rhinosinusite chronique avec hyposmie, voire anosmie.
D'une façon générale, les femmes sont plus souvent atteintes et chez elles, les symptômes sont plus précoces et plus sévères que chez les hommes.
Pathogénie
La pathogénie de cette maladie est liée à une anomalie dans le métabolisme de l'acide arachidonique avec forte accentuation de la voie de la 5 lipo-oxygénase au détriment de la voie des cyclo-oxygénases COX-1 et COX-2 (figure 2).11 Il y a alors production en excès des leucotriènes dont les cys-leucotriènes C4, D4 et E4 qui sont responsables de l'inflammation des muqueuses respiratoires et de la bronchoconstriction.
Traitements
L'éviction de l'aspirine et des AINS auxquels le patient réagit est indispensable. Les corticoïdes, par voie locale (nasale et inhalés), voire systémique, sont souvent incontournables. Les antileucotriènes ont bien montré leur efficacité dans cette indication,12 mais aucune étude n'a montré que les asthmes induits par l'aspirine répondent mieux aux antileucotriènes que les autres formes d'asthme. Finalement, la désensibilisation à l'aspirine est indiquée dans certains cas, lorsque son administration est indispensable comme dans les cardiopathies.13 Elle est efficace mais nécessite ensuite une prise quotidienne de hautes doses d'aspirine (2 x 600 mg/j), exposant le patient à un risque élevé d'hémorragies gastro-intestinales.
Asthme et obésité
L'asthme et l'obésité sont deux affections multifactorielles dont la prévalence augmente parallèlement depuis vingt ans. Dès les années 90, plusieurs études transversales se sont intéressées à la relation existant entre ces deux pathologies.14 Elles ont démontré une augmentation de la prévalence de l'asthme chez le patient obèse ou en surcharge pondérale. Les études prospectives ont suggéré un lien causal entre ces deux pathologies, l'obésité devenant donc responsable de l'apparition ou de l'aggravation de l'asthme. L'étude ENFUMOSA4 a également montré que l'obésité peut être liée à des formes d'asthme plus sévère. Les mécanismes biologiques et pathologiques impliqués sont encore en investigation.
A noter tout d'abord le rôle des comorbidités liées à l'obésité, dont le reflux gastro-sophagien et le syndrome des apnées du sommeil, tous deux connus pour aggraver l'asthme. Les facteurs mécaniques jouent également un rôle important. Chez le patient obèse, la compliance de la cage thoracique est diminuée. Il existe donc une diminution homogène de tous les volumes pulmonaires et la respiration se fait à une capacité résiduelle fonctionnelle plus basse. Au niveau moléculaire, le tissu adipeux sécrète un grand nombre de facteurs ou adipokines (TNF-a, IL-1, IL-6...) responsables de l'inflammation au niveau des voies aériennes. La leptine est une adipokine qui, par action sur l'hypothalamus, induit la satiété et augmente le métabolisme de base. Chez l'obèse, son taux est fortement augmenté, ce qui suggère une résistance par analogie à la résistance à l'insuline chez le diabétique. Plusieurs études expérimentales ont démontré une association entre les taux de leptine élevés et l'hyperréactivité bronchique. Une autre adipokine appelée adiponectine, connue pour ses propriétés anti-inflammatoires se trouve en quantité réduite chez l'obèse. Pour finir, il faut noter l'importance de plusieurs gènes candidats impliqués à la fois dans le développement de l'asthme et de l'obésité.
Dans cet article, nous avons présenté un échantillon des divers phénotypes pouvant être associés à l'asthme sévère. Une meilleure connaissance de ces phénotypes et de leurs mécanismes physiopathologiques devrait permettre une amélioration des stratégies de diagnostic, de prévention et de traitement de cette pathologie dont le poids en termes de santé publique est important.