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Dans cette revue, nous abordons quatre sujets principaux concernant le rôle de la radiothérapie (RT) dans la prise en charge du cancer du sein. Dans les carcinomes invasifs précoces, la radiothérapie sur le volume mammaire suivie d'un boost sur le lit tumoral est recommandée après une chirurgie conservatrice, surtout chez les jeunes patientes. Après mastectomie, la RT est considérée comme un standard pour les cancers localement avancés, car elle diminue le taux de rechutes locales. La majorité des carcinomes intracanalaires peut être traitée par tumorectomie, mais les tranches de section doivent être négatives. La radiothérapie est toutefois toujours indiquée, offrant ainsi un contrôle satisfaisant. Concernant la séquence, la priorité est donnée aux traitements systémiques, mais la RT devrait également pouvoir débuter dans les meilleurs délais.
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme : on diagnostique dans notre pays plus de 4500 nouveaux cas par an, et ce cancer est responsable d'environ 1600 décès annuels. Pour la Suisse romande, une femme sur dix sera atteinte de ce cancer.1
Cette revue présente les principales indications de la radiothérapie (RT) pour le cancer du sein non métastatique. Plusieurs options offrant des taux de contrôle local ou de survie équivalents peuvent être envisagées. Ainsi, l'approche multidisciplinaire réunissant tous les spécialistes (gynécologues, oncologues, radio-oncologues, pathologistes, radiologues) revêt une importance capitale pour discuter et proposer l'approche thérapeutique qui semble la plus appropriée pour chaque situation clinique, basée sur les dernières données scientifiques.
Jusque dans les années 80, la mastectomie et le curage axillaire représentaient le traitement standard dans le cancer du sein non métastatique. Afin d'éviter l'aspect mutilant de la mastectomie, le traitement conservateur a été évalué dans les stades précoces, avec pour objectifs une survie comparable à celle obtenue après la mastectomie, un risque faible de rechute locale et un résultat esthétique satisfaisant. Environ 80% des patientes atteintes de cancer du sein invasif non métastatique sont concernées par cette approche thérapeutique.
Plusieurs études cliniques randomisées ont démontré des résultats comparables en termes de survie globale et de récidive à distance entre une chirurgie conservatrice du sein suivie de RT locale et une mastectomie pour les stades I et II.2-7
Le tableau 1 résume les études randomisées comparant la mastectomie et la chirurgie conservatrice suivie de RT.2-7
On peut constater que le taux de récidives locales après RT se situe entre 3,3% et 20% à quinze ans, selon les caractéristiques de la tumeur, l'âge de la patiente et de la chirurgie.
On observe une réduction significative, d'environ 70%, du taux de la rechute locale, si une RT a été appliquée après tumorectomie, comparé au risque de rechute locale sans RT. Ceci a été investigué dans trois études randomisées, qui par ailleurs ne comportaient aucun traitement systémique.
Le tableau 2 résume les études comparant la tumorectomie seule à la tumorectomie associée à la RT des cancers invasifs du sein de stade précoce. Dans toutes ces études, les tranches de section étaient négatives après la chirurgie.8-13
La méta-analyse de l'EBCTCG (Early breast cancer trialist' collaborative group) confirme le rôle de la RT, qui réduit le taux de récidives locales à cinq ans après une chirurgie conservatrice de 26% à 7%, et qui permet d'atteindre le même taux de survie globale qu'après mastectomie.13
Les chimiothérapies actuelles ont aussi un impact sur le contrôle local, comme le montrent l'étude National surgical adjuvant breast and bowel project (NSABP) B-13, avec une réduction des rechutes locales de 13,4% à 2,6% et l'étude NSABP B-19 avec une diminution de 5,6% à 0,6% après tumorectomie et RT.14 Des essais thérapeutiques ont également évalué l'effet de l'hormonothérapie sur le contrôle local. L'étude NSABP B-21 a comparé chez 1009 patientes un traitement de tamoxifène seul, une irradiation seule ou l'association des deux modalités. On a observé à huit ans, respectivement 16,5%, 9,3% et 2,8% de rechutes locales. La combinaison RT et tamoxifène offre le taux le plus bas de récidives locales, mais sans différence de survie entre les différents bras.15 Ceci est retrouvé dans l'étude Cancer and leukemia group B (CALGB). Avec un suivi de cinq ans, on observait 4% de rechutes locales avec tamoxifène seul contre 1% avec tamoxifène et RT (p l 0,001).16 Dans une étude canadienne, le taux actuariel de rechutes locales à cinq ans était de 7,7 % avec tamoxifène seul contre 0,6% avec la combinaison des deux modalités (p l 0,001).17
Complément de dose (ou boost)
L'application d'un complément de dose (boost ou surimpression) sur le lit de tumorectomie est basée sur le fait que la majorité des rechutes locales survient dans le voisinage de la tumeur primaire. Une radiothérapie externe avec des électrons ou une curiethérapie interstitielle en sont les techniques les plus souvent pratiquées. Il est primordial pour le radio-oncologue de définir correctement le volume-cible du lit de tumorectomie, et la mise en place par le chirurgien de clips au niveau des berges de la cavité est très précieuse, voire indispensable.
Le tableau 3 résume les études randomisées comparant l'irradiation du volume mammaire associée ou non à un boost, après une chirurgie mammaire conservatrice.18-20
Parmi les études évaluant l'impact du boost après la radiothérapie externe sur le volume mammaire, trois études randomisées ont démontré une réduction de la rechute locale.18-20 Avec un suivi médian de 5,1 ans, on observe dans l'étude de l'European organisation for research and treatment of cancer (EORTC) 22881, une réduction du taux de récidives locales de 7,3% sans boost à 4,3% avec un boost de 16 Gy suivant une irradiation externe de 50 Gy sur le volume mammaire (p l 0,001). Cette réduction est encore plus marquée chez les patientes de moins de 40 ans avec un taux de rechutes locales passant de 19,5% sans boost à 10,2% avec. Le taux de survie globale était équivalent dans les deux bras de l'étude.18
L'étude de Lyon confirme la réduction de récidives locales après un boost de 10 Gy, avec un suivi médian de 3,3 ans. Les taux de récidives estimés à cinq ans étaient de 4,5% sans surimpression et de 3,6% avec (p = 0,044).19
Le boost est responsable d'une altération modérée de l'aspect esthétique, avec 71% de résultats esthétiques considérés comme bons à excellents dans le groupe avec boost, comparé à 86% pour le groupe sans.21 D'autres facteurs peuvent influencer ces résultats, comme la localisation de la tumeur primaire, sa taille, le rapport entre le volume de la tumorectomie vis-à-vis du volume du sein ainsi que les complications postopératoires, comme les infections ou les hématomes.21
Tranches de section
La persistance de tranches de résection positives après la chirurgie représente un facteur de risque important de rechute locale, même si certaines controverses sont retrouvées dans la littérature.22 La distance optimale n'a jamais été clairement établie.
Après revue pathologique, 1724 patientes de l'étude EORTC 22881 ont été séparées en trois groupes, selon que les tranches de section étaient négatives (M 2 mm), proches (l 2 mm) ou positives (dans la tranche de section encrée). Les taux de rechutes locales à cinq ans étaient respectivement de 5%, 7% et 16% (p l 0,030).23 Ainsi, et en fonction également de la situation clinique, une réexcision ou une mastectomie devrait pouvoir être recommandée.
Jeunes patientes
Le jeune âge est connu pour être un facteur de mauvais pronostic de contrôle local après un traitement conservateur.13,19,23,24 L'étude EORTC 22881-10882 a démontré un contrôle local à cinq ans de 82% pour les patientes de moins de 35 ans, de 85% pour les patientes entre 36-40 ans, de 92% pour les patientes entre 41-50 ans, de 96% pour les patientes entre 51-60 ans et de 97% pour les patientes de plus de 60 ans.25 Le boost après irradiation du sein diminue le taux de rechutes locales à cinq ans de 26% à 8,5% chez les patientes de moins de 35 ans et de 3,9% à 2,1% pour les patientes de plus de 60 ans.24 Un traitement systémique peut réduire le risque de rechute locale après un traitement conservateur, dans la proportion de plus de 50%, notamment chez les patientes les plus jeunes.26
Septante à 80% des récidives après mastectomie surviennent au niveau de la paroi thoracique. Plusieurs études randomisées ont démontré une diminution du risque de récidive au niveau pariétal après une irradiation postmastectomie. Chez les patientes avec ganglions positifs (= N+), traitées par mastectomie et curage axillaire, la méta-analyse de l'EBCTCG a calculé que le risque de rechute locale à cinq ans sans RT était de 23%, contre 6% avec RT.14 A quinze ans, on observait une diminution de la mortalité spécifique due au cancer du sein de 60,1% sans RT et de 54,7% avec RT, permettant ainsi une réduction absolue de mortalité de 5,4% (p = 0,0002).13 Cette même méta-analyse révélait aussi qu'il y avait une augmentation de la mortalité secondaire aux complications cardiovasculaires et aux cancers induits par RT. Ces complications sont certainement liées aux anciennes techniques et schémas de RT, considérées actuellement comme obsolètes.13
Le rôle de la RT postopératoire dans les cancers de pronostic intermédiaire (T1-T2, N0-N1a, GIII, lymphangite carcinomateuse) est moins clair. Dans la méta-analyse de l'EBCTCG, il apparaissait que l'impact de la RT sur la rechute locale et la survie après mastectomie était indépendant du nombre de ganglions lymphatiques atteints. Des études en cours évaluent cette question importante, dont l'EORTC 22922, et le NCIC (National cancer institut of Canada), ainsi que les effets secondaires après une RT moderne, notamment au niveau du cur, du poumon et des cancers radio-induits.
Plusieurs essais randomisés ont comparé un traitement systémique seul à un traitement systémique associé à une RT postmastectomie chez des patientes N+. Toutes ces études ont montré une réduction d'environ deux tiers de la rechute locale dans le bras comportant une irradiation adjuvante postopératoire.27-31 Le taux de survie globale était en moyenne de 43% et 52% respectivement (p = 0,02).
Les principales indications pour une radiothérapie postmastectomie ayant obtenu un certain consensus international sont : quatre ganglions ou plus positifs, les stades T3/T4, atteinte cutanée, une invasion du muscle pectoral ou des marges positives.
L'incidence du carcinome intracanalaire du sein a augmenté depuis l'introduction de la mammographie de dépistage.32 Grâce au dépistage, les lésions sont souvent de petite taille, permettant d'envisager une chirurgie conservatrice. L'objectif du traitement local est d'empêcher la rechute locale, notamment sous forme de cancer invasif.
Différentes études randomisées ont évalué le rôle de la radiothérapie après tumorectomie, ainsi que l'impact du tamoxifène.
Le tableau 4 résume les études de traitements conservateurs dans les carcinomes intracanalaires : à savoir tumorectomie avec ou sans radiothérapie.
Dans les études comparant une chirurgie conservatrice associée ou non à une radiothérapie, on a observé un taux de rechutes locales de 26 à 31,7% (dont environ 50% sous forme invasive) sans traitement RT adjuvant, contre 15 à 16% avec une irradiation locale.33,34,37
On a retrouvé une réduction des rechutes dans l'essai clinique UKCCCR (UK Coordinating committee on cancer research) avec 14% de récidives locales après tumorectomie seule contre 6% après une RT locale. Cette étude a montré l'impact du tamoxifène sur la réduction de la récidive in situ, mais pas sur la rechute invasive.36 Par contre, l'étude NSABP B-24, avec un suivi de 6,8 ans, a démontré que le tamoxifène réduisait le taux de rechutes locales surtout dans sa forme invasive.35
On n'a pas pu mettre en évidence de sous-groupes de patientes qui ne bénéficieraient pas d'une RT adjuvante.33 Les facteurs de risque pour une récidive locale étaient l'âge, les marges chirurgicales, le grade et la présence de comédonécrose.33
Une étude rétrospective portant sur 373 patientes de moins de 45 ans a évalué que le taux de récidives locales était de 15%, avec un suivi de 72 mois. A dix ans, la survie sans rechute locale était de 46% avec une tumorectomie seule, contre 72% avec une RT sur le volume mammaire, et de 86% avec une RT et un boost (p l 0,0001).37
Le jeune âge et la positivité des tranches de section étant les principaux facteurs de risque pour une récidive locale, il faut impérativement obtenir des marges saines, et le cas échéant envisager une mastectomie lors d'un carcinome in situ très extensif. En cas de chirurgie conservatrice, il est conseillé d'effectuer un boost chez les jeunes patientes.37
Le traitement systémique et la radiothérapie locale ou locorégionale après une chirurgie adéquate améliorent le contrôle tumoral local et la survie globale des patientes avec un cancer du sein précoce, comme l'ont démontré la méta-analyse de l'EBCTCG et plusieurs études randomisées.13,33-40 Toutefois, la séquence entre ces deux modalités a fait l'objet de nombreuses controverses.
Timing de la radiothérapie
Huang et coll. ont indiqué dans leur revue une augmentation du taux de rechutes locorégionales lorsque la radiothérapie débutait plus de huit semaines après l'intervention chirurgicale.41 L'étude rétrospective de Mikeljevic et coll. suggère aussi que de retarder la radiothérapie de 20-26 semaines après une chirurgie conservatrice était associée à une diminution de la survie.42 Le bénéfice d'une RT adjuvante initiale se retrouverait surtout lorsque les marges de résection sont positives ou proches de la tumeur.43
Timing de la chimiothérapie
En présence de facteurs de mauvais pronostics, retarder la chimiothérapie contribue à augmenter le risque de métastases à distance comme démontré par Colleoni.44
Une étude randomisée comportant un relativement petit nombre de patientes a comparé la séquence radiothérapie-chimiothérapie et chimiothérapie-radiothérapie après tumorectomie. Une première analyse a montré une augmentation de la rechute locale avec la chimiothérapie première et une augmentation du risque de métastases à distance avec la radiothérapie première. Ceci n'est plus retrouvé avec un suivi plus long, aucune des deux combinaisons n'ayant démontré un bénéfice sur la survie par rapport à l'autre.45
Radio-chimiothérapie concomitante
La radio-chimiothérapie concomitante n'est actuellement plus guère envisagée dans le cancer du sein, en raison de l'augmentation des toxicités aiguës qui pourrait conduire à interrompre le traitement de radiothérapie, avec un impact négatif sur le contrôle local et le résultat esthétique.43,46 Associer la RT avec une chimiothérapie d'anthracyclines augmente de quatre fois environ la toxicité cardiaque lors d'irradiation de sein gauche.47 Les données sur la combinaison de RT avec docétaxel ou trastuzumab sont encore insuffisantes, et contradictoires quant à leur toxicité.
Radiothérapie et hormonothérapie
concomitante
Les données concernent principalement le tamoxifène. Des études rétrospectives ont montré une augmentation de la fibrose pulmonaire et sous-cutanée avant tout dans un groupe de patientes présentant une hypersensibilité à la RT, mais ceci reste à confirmer par des études prospectives.48,49