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En mars 2001, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle contre un placebo, a montré un effet spectaculaire de l'administration de la protéine C activée recombinante en cas de sepsis sévère. Des études cliniques antérieures avaient montré, en cas de méningococcémies associées à un purpura fulminans, l'effet bénéfique potentiel d'une autre forme de protéine C dérivée du plasma. Ces études cependant n'étaient pas randomisées. Ces différents travaux soulèvent beaucoup d'espoir et soulignent le lien qui existe entre la coagulation et l'inflammation. Cet article se propose de faire une mise au point de ce qui semble être une avance thérapeutique majeure dans des cas sévères de sepsis et de méningococcémies.
Les méningococcémies et les sepsis sévères sont associées à une mortalité élevée. Plus de 30 essais thérapeutiques randomisés1 n'ont pas réussi à montrer une diminution de la mortalité avec les nombreux agents évalués (anti-TNF, anti-IL-1, etc.). Le 8 mars 2001, un article du New England Journal of Medicine était consacré à l'efficacité et à la sécurité de la protéine C activée recombinante en cas de sepsis sévère.2 Un éditorial de quatre pages,3 ce qui est rare, accompagnait cet article et en soulignait l'importance. Un des messages essentiels de l'article était de dire qu'en cas de septicémie sévère un traitement avec de la protéine C activée permettait de sauver une vie de plus pour chacun des 16 patients traités quand on comparait ce traitement avec un placebo. Dans cet article, nous allons revoir ce qu'est la protéine C, rappeler son action anticoagulante, anti-inflammatoire et profibrinolytique ainsi que son emploi en clinique.
La protéine C est connue depuis les années 80. Il s'agit d'un inhibiteur de la coagulation, synthétisé par le foie, vitamine K dépendant et présent à une concentration de 4 µg/ml dans le plasma.4 Lorsque de la thrombine est formée, elle peut soit activer différents facteurs de la coagulation ainsi que des cellules, soit, comme indiqué dans la figure 1, se lier avec la thrombomoduline à la surface de la cellule endothéliale, permettant la conversion de la protéine C en protéine C activée. Celle-ci sera capable de «freiner» la coagulation en clivant les facteurs Va et VIIIa de la coagulation. De plus, la protéine C activée stimule la fibrinolyse en inactivant le PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1). Cet inhibiteur est très élevé en cas d'inflammation et, par son action antifibrinolytique, il peut empêcher la dissolution des microthromboses observées dans les sepsis, microthromboses à l'origine des dysfonctions d'organes.
Un déficit en protéine C ou une résistance à son action (présence d'un facteur V muté comme le facteur V Leiden) entraîne un risque accru de thromboses.5 Le déficit en protéine C peut entraîner une nécrose cutanée aux coumarines lors de l'introduction d'un traitement par antivitamines K sans protection concomitante par de l'héparine. Quand le déficit en protéine C est très sévère (patients homozygote ou double hétérozygote), une complication redoutable survient chez le nouveau-né : le purpura fulminans.
En cas de coagulopathie intravasculaire disséminée, par exemple associée à une méningococcémie ou des sepsis sévères, il a été observé une baisse importante de la protéine C. Dans ce contexte, il a été rapporté qu'il y avait une corrélation entre l'importance de la baisse de la protéine C et le mauvais pronostic de ces affections. Il était donc logique d'essayer d'administrer de la protéine C pour voir si on pouvait soit diminuer la mortalité, soit éviter certaines complications, comme par exemple les amputations.6
Il existe de nombreux travaux montrant le rôle de la protéine C en cas d'inflammation.6,7 Il faut rappeler de manière très simplifiée qu'en cas d'infection sévère, les cytokines médiatrices de l'inflammation comme le TNF-* et l'IL-1ß stimulent la coagulation en activant entre autres les monocytes et les cellules endothéliales qui synthétiseront du facteur tissulaire. Dans les cas sévères, on observe une baisse de protéine C ainsi qu'une diminution de la capacité de générer de la protéine C activée (baisse de la thrombomoduline). Or, la protéine C activée a elle-même une action anti-inflammatoire, par exemple en diminuant la génération de thrombine, qui, outre sa fonction dans la coagulation, est un médiateur de la prolifération cellulaire et de l'inflammation, en diminuant la production de certaines cytokines au niveau des monocytes ainsi qu'en modulant l'activation des neutrophiles. De nombreux modèles animaux ont montré que la protéine C diminuait la production de TNF-* et prévenait les chocs septiques mortels.8
La protéine C a donc un triple rôle, anticoagulant, profibrinolytique et anti-inflammatoire, ce qui a suggéré qu'elle pouvait avoir un effet bénéfique dans des affections telles que les sepsis ou méningococcémies sévères. Cependant, l'utilisation de l'antithrombine, un autre inhibiteur très puissant de la coagulation, a conduit dans des situations similaires à des résultats mitigés,9 une étude randomisée très récente10 n'ayant pas démontré une réduction de mortalité dans les sepsis sévères par rapport au groupe placebo. Cela n'a heureusement pas empêché les études avec deux formes de protéine C, l'une dérivée du plasma, l'autre recombinante et activée.
La protéine C pour les sepsis sévères (étude PROWESS)
L'étude clinique publiée en 2001 dans le New England Journal of Medicine,2 appelée PROWESS (PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) a eu beaucoup d'impact car c'était la première étude randomisée, en double aveugle contre placebo et multicentrique montrant un effet favorable sur la mortalité.
Cette étude a évalué des patients avec une inflammation systémique et une dysfonction d'organes due à une infection aiguë. Les patients recevaient soit de la protéine C recombinante (appelée drotrecogine alpha) en perfusion continue pendant 96 heures, soit un placebo. Un total de 1690 patients ont été randomisés ; la mortalité a été de 30,8% dans le groupe placebo et de 24,7% dans le groupe traité. La réduction du risque relatif de mortalité à 28 jours était de 19,4% (intervalle de confiance 6,6-30,5%) et la réduction absolue de 6,1% (P = 0,005). L'incidence de saignements majeurs était légèrement majorée avec la protéine C activée recombinante par rapport au groupe placebo (3,5% vs 2,0%, P = 0,06). Il faut souligner que cette étude comprenait de nombreux critères d'exclusion (entre autres, tous les patients avec un risque hémorragique important), ce qui ne permet pas de généraliser l'emploi de la PCa aux nombreux patients se présentant avec une sepsis sévère.
Etudes cliniques avec une protéine C non recombinante
Il existe une autre protéine C développée par l'industrie et évaluée depuis de nombreuses années. Il s'agit d'un produit dérivé du plasma, purifié par anticorps monoclonaux et viro-inactivés. Ce produit a été récemment accepté par les autorités européennes pour traiter des cas de déficits héréditaires sévères en protéine C ainsi que pour les cas de nécrose cutanée aux coumarines.11 Il est parfois utilisé dans des cas de coagulopathie intravasculaire disséminée.12
Cette protéine C a été également étudiée dans la méningococcémie6 et en Suisse ce médicament (Ceprotin®) peut être utilisé avec l'autorisation du pharmacien cantonal. En 1997, une étude faite en Irlande a paru dans le Lancet.13 Une série de onze patients avec méningococcémie, choc septique, purpura fulminans et coagulopathie intravasculaire disséminée ont reçu, en plus des traitements conventionnels, des perfusions continues de protéine C en visant une concentration plasmatique de protéine C de 80 à 120%. Tous les patients ont survécu. Ces auteurs ont depuis augmenté leur casuistique à 36 patients,14 en observant toujours une mortalité moindre qu'avec leurs groupes contrôles historiques, car leurs études ne sont pas randomisées. Une autre étude importante,15 également non randomisée, a été conduite chez huit enfants atteints de méningococcémies sévères avec choc septique, purpura fulminans, coagulopathie intravasculaire disséminée et baisse de la protéine C. Les résultats semblent également favorables (diminution de la mortalité et des amputations) et il n'y a pas eu d'effets secondaires observés avec les concentrés de protéine C.
Avec l'étude PROWESS, un progrès majeur a été effectué dans le traitement des sepsis sévères. En Suisse, deux formes de protéine C sont maintenant disponibles avec autorisation spéciale ou pour des études cliniques, l'une dérivée du plasma pour les cas de méningococcémies sévères et l'autre, recombinante, dans une forme activée, pour les cas de sepsis sévères. Cette situation ne correspond pas à une logique scientifique mais plutôt découle des études effectuées. Il faudra voir les résultats de nouvelles études cliniques soit avec la protéine C (activée ou non) administrée seule, soit en association avec d'autres inhibiteurs de la coagulation, comme par exemple le TFPI (inhibiteur du facteur tissulaire), une des possibilités étant que l'administration simultanée de certains inhibiteurs amène un bénéfice accru.16