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Une meilleure compréhension des mécanismes favorisant ou limitant l'expression d'une pathologie auto-immune permet de mieux évaluer le risque associé à certaines infections ou vaccinations. L'efficacité des mécanismes régulateurs semble limiter au maximum le risque d'auto-immunité résultant de mimétisme moléculaire ou d'une activation de l'immunité innée. Cela explique pourquoi, lorsque l'on applique des critères stricts d'analyse de causalité, ce type de complication apparaît excessivement rare avec les vaccins utilisés actuellement. Les allégations récemment formulées dans ce domaine n'ont pas été confirmées par des investigations plus approfondies.Par ailleurs, en fonction des données actuelles, il apparaît important de ne pas priver des patients atteints de maladies auto-immunes du bénéfice évident qu'ils peuvent retirer de vaccinations contre la grippe, l'hépatite B ou les infections pneumococciques.
La fréquence des maladies auto-immunes s'élève régulièrement depuis une trentaine d'années dans la plupart des régions du monde. Cette augmentation est particulièrement évidente pour le diabète juvénile (type 1)1,2 et pour la sclérose en plaques.3 Les causes sont mal connues mais on a évoqué le rôle possible d'une diminution de l'exposition naturelle aux infections ainsi que les modifications de la dynamique de l'établissement de la flore commensale.4
En parallèle, les efforts de médecine préventive visant au contrôle des maladies infectieuses ont conduit, pendant ces dernières décennies, à une intensification des programmes de vaccination, tant chez l'enfant que chez l'adulte. Dans ce contexte, certaines vaccinations touchent des groupes d'âge connus pour être plus fréquemment affectés par certaines maladies auto-immunes. Cela accroît évidemment le risque de coïncidence temporelle fortuite entre vaccination et auto-immunité.
Peut-on évaluer le risque de manifestations auto-immunes lors de la mise en uvre d'une nouvelle stratégie vaccinale ? Une telle évaluation passe par une meilleure compréhension des mécanismes conduisant à l'auto-immunité, notamment dans le cadre de certaines infections.
L'auto-immunité résulte d'interactions complexes entre une prédisposition génétique, souvent importante, et des stimulations immunologiques liées à l'environnement. Alors qu'une réponse auto-immune n'est pas rare, notamment après certaines infections, son expression clinique est exceptionnelle.5 Dans un contexte génétique approprié, les infections peuvent induire ou faciliter l'émergence de réponses auto-immunes selon deux mécanismes différents : le mimétisme moléculaire et l'activation de l'immunité innée (fig. 1).
Des déterminants antigéniques (épitopes) d'origine virale ou bactérienne peuvent «ressembler» à des épitopes présents sur des molécules de l'hôte. Dans certaines circonstances, ils peuvent induire une réponse de l'hôte dirigée vis-à-vis de ses propres antigènes.6 Il n'est pas rare d'identifier de tels épitopes sur des antigènes polysaccharidiques d'origine bactérienne. On sait, par exemple, que dans un tiers des cas, le syndrome de Guillain-Barré associé à des anticorps anti-gangliosides est précédé par une infection causée par Campylobacter jejuni.7 Cette bactérie exprime des lipopolysaccharides qui présentent des épitopes communs avec divers gangliosides présents dans les nerfs périphériques et c'est vraisemblablement ce mimétisme qui est responsable de l'induction d'anticorps anti-gangliosides chez l'hôte infecté. Lorsque le mimétisme moléculaire implique une reconnaissance par des cellules T, le phénomène est plus complexe car ces cellules voient «leur» antigène sous la forme de fragments peptidiques liés à des molécules HLA. Un exemple classique est celui du mimétisme moléculaire entre la polymérase du virus de l'hépatite B et la myéline de lapin. L'immunisation de cet animal par la polymérase peut entraîner une encéphalomyélite auto-immune. Il faut noter que cette polymérase virale n'est pas présente dans les vaccins contre l'hépatite B.8 Les antigènes microbiens présentent très fréquemment des homologies de séquences peptidiques et d'épitopes T potentiels avec des protéines humaines. Le répertoire des cellules T et B étant très large et relativement «permissif», on pourrait imaginer, en théorie, que chaque infection virale ou bactérienne comporte un risque d'induire une maladie auto-immune. En fait, on n'observe que très rarement de telles conséquences catastrophiques et cela reflète l'importance et l'efficacité des mécanismes de contrôle qui limitent le développement de réponses auto-immunes pathogènes.
Beaucoup d'agents infectieux sont capables d'activer des cellules spécialisées dans la présentation d'antigènes et notamment les cellules dendritiques. Ce phénomène n'est pas lié à une reconnaissance de structures antigéniques spécifiques et reflète les mécanismes ancestraux de défense de l'organisme tels qu'on les rencontre chez les invertébrés (immunité innée). L'activation de ces cellules par des produits microbiens les rend plus efficaces pour présenter à des cellules T auto-réactives des auto-antigènes libérés lors du processus infectieux. Cela peut conduire occasionnellement au développement ou à l'exacerbation de réponses auto-immunes.
On sait, par exemple, que la grippe peut provoquer une rechute de sclérose en plaque.9 Cet effet aggravant pourrait refléter l'activation brutale de cellules dendritiques infectées et le relâchement de quantités élevées de cytokines pro-inflammatoires, notamment de l'IL-12.
Le risque théorique que représente le mimétisme moléculaire et les activations non spécifiques de l'immunité innée pourrait faire craindre une émergence fréquente de maladies auto-immunes dans le décours de maladies infectieuses. Ce n'est heureusement pas le cas. Il semble qu'une série de mécanismes protecteurs limite une telle évolution : 1) des mécanismes homéostatiques limitent l'expansion incontrôlée de cellules T auto-réactives ;10 2) les cellules T présentant des récepteurs de haute affinité pour des antigènes autologues sont naturellement éliminées par apoptose lors du développement du système immunitaire ;11 3) des cellules régulatrices semblent contrôler l'émergence de clones auto-réactifs. Les mieux caractérisées expriment l'antigène de surface CD25 (cellules T CD25+). Ces cellules T CD25+ sont sélectionnées au cours de la différenciation thymique pour leur capacité à reconnaître des auto-antigènes. Après migration dans les organes lymphoïdes périphériques, elles s'avèrent non seulement incapables de proliférer en réponse à ces antigènes mais sont au contraire capables d'inhiber la réaction d'autres cellules T potentiellement agressives. D'autres types de cellules régulatrices sont susceptibles de limiter les conséquences d'une réponse auto-immune soit en limitant leur amplitude soit en produisant des cytokines immunomodulatrices telles que l'IL-10.12
Il est concevable que ces mécanismes homéostatiques et régulateurs aient pour rôle essentiel de prévenir le risque de maladie auto-immune lié aux stimulations immunologiques spécifiques ou non spécifiques qui sont associées à la plupart des infections.
On sait que l'ancien vaccin contre la rage, développé à partir de tissu cérébral de mouton comportait un risque relativement élevé (1/220) de complications encéphalitiques.13 Ces complications sont associées à une réponse auto-immune dirigée contre la myéline humaine.14 Cependant, ce n'est que dans de très rares cas qu'une pathologie auto-immune a pu être démontrée à la suite d'autres vaccinations. Diverses études épidémiologiques ont confirmé l'association d'un syndrome de Guillain-Barré avec la vaccination humaine contre la grippe porcine (souche A/New Jersey/8/76) initiée aux Etats-Unis en 1976-1977.15 Le nombre de cas attribuables au vaccin était inférieur à 1/100 000 vaccinations (risque relatif 7,60), l'accroissement de risque étant significatif pendant cinq semaines après la vaccination. Bien que le mécanisme de ces complications neurologiques n'ait pas été précisé, on sait que de nombreux virus peuvent «capturer» des gangliosides lors de l'incorporation de composants de la membrane plasmatique de la cellule hôte.16 Ce phénomène peut expliquer l'induction occasionnelle d'auto-anticorps anti-gangliosides et de polyradiculonévrites après infection virale ou exposition à certains vaccins viraux.
Un purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) peut survenir après vaccination contre la rougeole, les oreillons et la rubéole (ROR) avec une fréquence d'environ 1/30 000 vaccinations.17-19 Cette thrombocytopénie apparaît dans les six semaines qui suivent la vaccination. Elle peut être assez sévère (3 dans deux tiers des cas) mais très transitoire. Dans une étude finlandaise, on a pu démontrer l'existence d'anticorps anti-plaquettes chez certains de ces patients.20 Il faut cependant noter que la fréquence de thrombocytopénie est beaucoup plus élevée après infection naturelle par la rubéole (1/3000) ou par la rougeole (1/6000 ).21
Dans un passé récent, sur la base d'une casuistique limitée, plusieurs allégations ont suggéré un lien entre vaccination et maladies auto-immunes. Tandis qu'en France, la vaccination contre l'hépatite B était accusée de provoquer la sclérose en plaque, aux Etats-Unis, la vaccination contre l'Haemophilus influenzae était incriminée dans l'augmentation de fréquence du diabète de type I. De telles allégations peuvent influencer les politiques vaccinales et l'acceptabilité individuelle des vaccinations. Il est donc essentiel d'y porter l'attention nécessaire et d'évaluer objectivement leur validité relative.
On peut maintenant affirmer qu'il n'y a pas d'association démontrée entre la vaccination contre l'hépatite B et l'émergence de sclérose en plaque (SEP). La crainte d'un tel risque résulte d'études cliniques de taille insuffisante et aucune des études réalisées ne démontre une association significative. L'analyse des données obtenues par les systèmes de déclaration de routine et de pharmacovigilance n'a pas mis en évidence une présence augmentée de cas de maladies démyélinisantes du système nerveux central dans les mois suivant la vaccination.22 Un éventuel effet potentialisateur de la vaccination pour la survenue d'une SEP a été recherché mais non confirmé.23 Un lien de causalité entre la vaccination contre l'hépatite B et la survenue d'une SEP n'est donc pas confirmé. On peut penser que la vaccination de plus 25 millions de personnes, dont 18 millions d'adultes, pendant une période relativement brève en France (1993-1999), a favorisé la coïncidence temporelle d'événements qui n'étaient pas nécessairement liés entre eux. Il faut par ailleurs noter que l'«Immunization Panel of the Multiple Sclerosis Council» (Etats-Unis) considère comme parfaitement sûres les vaccinations contre hépatite B, influenza, varicelle, tétanos, ainsi que le Bacille Calmette-Guérin (BCG) chez les patients atteints de SEP.24
Aux Etats-Unis, l'augmentation régulière du diabète de type I au cours de ces dernières décennies a suscité la mise en question du rôle éventuel des nouvelles stratégies de vaccinations de l'enfant. Sur des bases expérimentales assez limitées, certains auteurs25 ont émis l'hypothèse d'une relation causale entre le développement d'un diabète et la vaccination contre Haemophilus influenzae (Hib) chez l'enfant ayant plus de deux mois. Ces hypothèses n'ont pas été confirmées dans des études cliniques récentes. En Finlande, 100 000 enfants ont été suivis pendant dix ans dans le décours d'un essai clinique d'un vaccin Hib conjugué. Il n'y a aucune augmentation du risque de diabète lorsque l'on compare les enfants recevant le vaccin à 3, 4, 6, 14 et 18 mois aux enfants ne recevant qu'une dose à 24 mois. Aucune différence n'est non plus enregistrée avec un groupe non immunisé analysé rétrospectivement.26 Ces données ont été confirmées dans une étude récente effectuée dans quatre HMO américaines.27 Il n'y a donc aucune indication sérieuse d'un rôle des vaccinations ni de leur timing dans l'apparition du diabète de type I.
Le Comité consultatif de l'OMS pour la sécurité des vaccins a établi des critères visant à permettre une définition objective des associations éventuelles entre vaccination et effets secondaires. Ils s'appliquent également aux problèmes d'auto-immunité.28
De tels effets secondaires doivent être pris en considération lorsqu'une association significative est démontrée dans des études bien conduites, planifiées a priori pour vérifier les hypothèses avancées sur la base d'études de cas isolés. Plusieurs études confirmant l'association dans des populations différentes sont nécessaires. La définition des événements auto-immuns doit être précise et la relation temporelle avec la vaccination ne doit pas être susceptible de résulter d'une pure coïncidence.
L'élément déterminant ce choix est une estimation objective du risque lié à la vaccination par rapport au risque lié à une exposition à l'infection correspondante. On sait, par exemple que la grippe peut aggraver considérablement la situation existante dans plusieurs maladies auto-immunes. C'est particulièrement le cas dans les formes récidivantes de sclérose en plaques. Au contraire, l'administration de vaccins influenza n'a aucun effet exacerbant et cette vaccination est donc particulièrement indiquée chez ces patients. Les vaccins sous-unitaires, avec ou sans aluminium, sont habituellement parfaitement tolérés chez les malades atteints de maladies auto-immunes. Plusieurs études ont démontré l'absence d'exacerbation chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique après vaccinations contre le tétanos, la grippe ou le pneumocoque.29-31 Il en est de même dans la polyarthrite rhumatoïde après vaccination contre la grippe,32-34 le pneumocoque31 ou l'hépatite B.35 Chez ces malades, ne pas vacciner peut être une erreur médicale s'ils peuvent retirer un bénéfice substantiel de la vaccination envisagée. La prudence est cependant la règle lorsque l'on utilise des vaccins vivants assez réactogènes, tels que le vaccin contre la fièvre jaune.
Lorsqu'un traitement immunosuppresseur est en cours, l'élément déterminant du choix est la capacité du malade à répondre au vaccin de façon suffisante. Il peut être judicieux de faire un contrôle sérologique après immunisation pour vérifier le niveau de protection obtenu. Lorsque l'immunosuppression est importante, il faut évidemment différer l'utilisation de vaccins vivants (fièvre jaune, BCG).
En conclusion, on peut considérer que l'équation risque-bénéfice est le plus souvent en faveur de la vaccination chez les patients atteints de maladies auto-immunes et qu'il n'est pas justifié d'adopter systématiquement une attitude trop passive.