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Hoffnungsträger gegen Prostatakrebs
Orteronel inhibiert die 17,20-Lyase-Aktivität des CYP17A1-Enzyms. Im Gegensatz zu Abirateronacetat hat Orteronel (TAK-700) keine steroidale Struktur. In einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie wurde diese Substanz bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom getestet, deren Erkrankung nach einer Docetaxel-Behandlung progredient gewesen war.1
Insgesamt 1099 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, zweimal täglich 400 mg Orteronel oder Placebo (plus 5 mg Prednison) zu erhalten. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte bildeten u. a. das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS), der Anteil von Patienten mit mindestens 50%iger Abnahme des prostataspezifischen Antigens (PSA) und das Ansprechen der Schmerzen nach zwölf Wochen.
Orterenol schneidetin Phase-III-Studie mässig ab
Der Vorsprung von Orteronel im Vergleich zu Placebo beim Gesamtüberleben von median 17,0 versus 15,2 Monate fiel statistisch nicht signifikant aus, wohl hingegen eine Verlängerung des rPFS von median 5,7 auf 8,3 Monate. Auch beim PSA-Abfall gab es signifikante Vorteile: 25 % der Patienten im Orteronel-, aber nur 10 % derer im Placeboarm zeigten eine ≥ 50%ige Abnahme.
Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression lag unter dem Androgenblocker mit 5,5 gegenüber 2,9 Monaten beinahe um das Doppelte höher. Keine signifikanten Unterschiede ergaben sich beim Schmerzscore-Rückgang (12,5 vs. 9 %). Nebenwirkungen waren im Verumarm häufiger: Nausea 42 vs. 26 %, Erbrechen 36 vs. 17 %, Fatigue 29 vs. 23 % und Amylase-Anstieg 14 vs. 2 %.
Orterenol hält Progression auf, verlängert nicht das Gesamtüberleben
Obwohl beim Gesamtüberleben kein Vorteil nachweisbar war, machen die Daten für das rPFS und für die Entwicklung der PSA-Werte eine Anti-Tumor-Wirkung von Orteronel wahrscheinlich, so die Autoren. Mehrere Ursachen für das "negative Studienergebnis" halten sie für denkbar – eine davon: In der vorliegenden Studie waren die Patienten nur rund fünf Monate behandelt worden. In der Zulassungsstudie für Abirateronacetat, in der sich ein signifikanter Vorteil beim Überleben ergeben hatte, waren es acht Monate gewesen.
Für den Abbruch der Orteronel-Studie war unter anderem der Beginn einer Folgetherapie verantwortlich und eine solche wurde in der Placebogruppe bei 54 % der Patienten und damit häufiger eingeleitet als in der Verumgruppe (45 %). Zum Zeitpunkt der Abirateron-Studie gab es kaum weitere lebensverlängernde Therapien nach einer Docetaxel-Behandlung. Der Wechsel zu neuen Therapie-Alternativen (Abirateronacetat, Enzalutamid, Cabazitaxel) in der Placebo-Gruppe könnte durchaus mit dazu beigetragen haben, einen möglichen Überlebensvorteil durch Orteronel zu nivellieren.
Verzerren Alternativ-Therapien das Ergebnis?
Der Endpunkt "radiologisches progressionsfreies Überleben" wird beim Prostatakarzinom derzeit diskutiert. In der Vergangenheit waren für das rPFS kein einheitlichen Kriterien festgelegt, in die Bildbefunde und PSA-Veränderungen eingingen. Das Expertengremium der FDA legte 2005 fest, dass als Progression gelten solle, wenn im ersten Knochen-Scan nach der Therapie mindestens zwei neue Läsionen zu sehen sind und wenn auf einer Folgeaufnahme noch einmal wenigstens zwei weitere Läsionen identifiziert werden können.
Diese Regelung traf man, weil nach Therapie häufig Veränderungen zu sehen sind, die als Heilungsprozesse angesehen werden müssen (Pseudoprogression). Diese Definition, erweitert um das Auftreten einer Progression von Lymphknoten oder viszeralen Metastasen, wurde in einer zusätzlichen Auswertung der COU-AA-302-Studie angewendet, in der chemotherapienaive Patienten Abirateronacetat plus Prednison oder das Steroid alleine erhalten hatten.2
Wird rPFS zum neuen Erfolgsmarker?
Hierbei fand sich ein deutlicher Vorteil für den Androgensynthese-Inhibitor beim radiologischen progressionsfreien Überleben sowie v. a. eine hochgradige Korrelation zwischen diesem Parameter und dem Gesamtüberleben, das unter Abirateron deutlich und signifikant länger war.
Wenn weitere Studien diese Korrelation stützen, so die Autoren, könnte das radiologische progressionsfreie Überleben zum Ersatz-Parameter werden, mit dem man den Vorteil einer Therapie künftig rascher nachweisen könnte. Dann müsste man nicht mehr die erst viel später verfügbaren Überlebensdaten abwarten.
- Fizazi K et al., J Clin Oncol 2015, Jan 26 [prepub ahead of print, DOI 10.1200/JCO.2014.56.5119]
- Morris MJ et al., J Clin Oncol 2015, Jan 26 [prepub ahead of print, DOI 10.1200/JCO.2014.55.3875]