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Die Wirkungen, die eine Kombination zweier oder mehrerer Substanzen auslöst, sind kaum einzuschätzen. In der Regel entsprechen sie nicht der Summe der Einzelwirkungen: Mischen birgt zusätzliche, teils hohe gesundheitliche Risiken. Je nach Substanz verstärken sich die jeweiligen Effekte (manchmal um das Vielfache), oder sie beeinflussen Körper und Psyche in verschiedene Richtungen. Beides ist für die Konsumierenden extrem belastend. Die Gefahr unangenehmer Zwischenfälle erhöht sich durch Mischkonsum. Wer Substanzen mischt, sollte besonders riskante Kombinationen vermeiden (siehe Combi Checker).
Wichtig ist auf jeden Fall, zuerst die Wirkungen der Substanzen einzeln zu kennen und zumindest die volle Wirkung einer Substanz abzuwarten, bevor die nächste konsumiert wird. Denk daran, dass verschiedene Substanzen unterschiedlich lange benötigen, bis sie ihre maximale Wirkung entfalten.
Wegen der hohen Belastung von Leber und Nieren ist es wichtig, viel (alkoholfreie) Flüssigkeit zu sich zu nehmen. Alkohol verändert generell die Wirkung anderer psychoaktiver Substanzen.
Wer Uppers (bspw. Amphetamin) benutzt, um das Herunterkommen zu verzögern, verstärkt den Hangover. Downers zum Herunterkommen verlängern den Hangover ebenfalls und haben meist ein hohes Abhängigkeitspotenzial.
Das Prinzip Drug, Set und Setting sollte beachtet werden.
Es empfiehlt sich, Freund*innen oder Bekannten vorab mitzuteilen, welche Substanzen beim Konsum gemischt worden sind.
Wer Medikamente einnimmt, sollte sich vorab ärztlich über mögliche riskante Wechselwirkungen mit psychoaktiven Substanzen beraten lassen (Beeinträchtigung der Wirksamkeit des Medikaments, schwere Komplikationen etc.).