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Bemerkung: Die Angaben in diesem Kapitel gelten für die Wirkstoffklasse Glukokortikoide allgemein. Spezifische Daten bezüglich Chemie, Pharmakologie, Pharmakokinetik, Dosierungen und substanzspezifische Eigenschaften betreffend unerwünschten Wirkungen, Toxizität und Interaktionen sind bei den einzelnen Glukokortikoiden beschrieben.
Chemische Grundstruktur der Glukokortikoide
Die Glukokortikoide (GK) gehören wie die Mineralokortikoide (MK) und die adrenalen Sexualsteroide (Androgene) zu den Nebennierenrinden-Hormonen oder −Steroiden. Natürliche GK stammen aus der Zona reticularis und der Zona fasciculata der Nebennierenrinde (McDonald 1995). GK und MK werden auch Kortikosteroide genannt (Schimmer 2001; Thun 1992). Es konnte gezeigt werden, dass in der Nebennierenrinde über 50 Steroide synthetisiert werden, wovon nur einige biologische Effekte zeigen (MacHarg 1985). Alle GK sind Derivate des aus 21 C-Atomen bestehenden Pregnans, das seinerseits, wie alle Steroide, aus Cholesterol synthetisiert ist (Neumann 1998a; Kietzmann 2002a). Das Grundgerüst des Cholesterols ist ein Steran, welches aus drei miteinander kondensierten sechsgliedrigen Ringen (A,B,C) und einem fünfgliedrigen Ring (D) besteht (Kietzmann 2002a).
Zwischen der chemischen Struktur und der biologischen Wirksamkeit bestehen feste Beziehungen (Thun 1992). So ist für die Glukokortikoidwirkung dieser Steroide die Hydroxylierung an den Positionen C-11 und C-17, die Ketogruppe an C-3, die Ketoseitenkette an C-17 sowie die Doppelbindung zwischen C-4 und C-5 im Ring A des Steroidgerüsts verantwortlich (MacHarg 1985; Voigt 1981b; Thun 1992; Neumann 1998a; Ferguson 2001; Schimmer 2001).
Synthese neuer Glukokortikoide: Cortisol als Ausgangssubstanz
Bereits kleine chemische Modifikationen am Grundgerüst des Cortisols bzw. des Hydrocortisons (Synonyme) können die Absorptionsrate, den Zeitpunkt des Wirkungsbeginns, die Wirkungsdauer und die Potenz eines GK wesentlich beeinflussen (Schimmer 2001). Eine zusätzliche Doppelbindung im Ring A des Steroidgerüsts, und folglich zwei fehlende H-Atome an den entsprechenden C-Atomen, ist der einzige Unterschied zwischen Prednisolon und Hydrocortisons. Dies führt zu einer 4 bis 5-fachen Steigerung der glukokortikoiden, und zur Reduktion der mineralokortikoiden Wirkung des Prednisolons (CambridgeSoft 2004 cont.).
Die Struktur und Seitenketten des GK-Grundgerüsts haben ebenfalls Einfluss auf die Stärke der entzündungshemmenden (glukokortikoiden), sowie der mineralokortikoiden Wirkung und auf die Dauer der Wirkung nach Erreichen des Wirkungsortes (Ungemach 2003a; Ferguson 2001). Durch die Einführung von Halogenatomen, Methylgruppen sowie durch die Hydroxylierung bzw. Dehydrogenierung mit Bildung neuer Doppelbindungen an verschiedenen Stellen des Steroidgerüstes konnte gegenüber den natürlichen GK eine deutliche glukokortikoide Wirkungssteigerung und zugleich eine Verminderung der unerwünschten mineralokortikoiden Wirkung erreicht werden (Thun 1992; Neumann 1998a).
Die Synthese von GK mit einem Fluor- (Dexamethason) oder Chloratom (Beclomethason) an C9 führte nicht nur zur Erhöhung der Affinität zum GK-Rezeptor und somit zu Verbindungen mit ausgeprägter entzündungshemmender Wirkung und minimaler Natriumretention, sondern auch zur Verlangsamung des Metabolismus, was eine längere Wirkungsdauer dieser Wirkstoffe zur Folge hat. Dazu gehören u.a. Dexamethason, Betamethason, Beclomethason, Fluticason, Flumethason und Triamcinolon (Hogger 2003; Thun 1992). Modifikationen am Kohlenstoffskelett verändern die Affinität für GK- und MK-Rezeptoren, die Affinität zu Proteinen, die Stabilität der Seitenketten, die Reduktionsrate und entstehende Metabolite (Ferguson 2001; Schimmer 2001).
Glukokortikoidester
Die Veresterung des C17 oder C21 im Steroidgerüst mit kurzkettigen Fettsäuren (z.B. Acetat, Propionat, Butyrat u.a.) bestimmt nicht nur in hohem Mass die Wasser/Lipid-Löslichkeit (Ferguson 2001; Kietzmann 2002a), sondern auch die möglichen Applikationsarten (Coppoc 1984) (i.v., i.m., s.c. etc.). Zudem wird die Freisetzungsgeschwindigkeit des Präparates in subkutanen und intramuskulären Depots wesentlich durch die Art des Esters beeinflusst. Sie hat somit Einfluss auf die Wirkungs- und Ausscheidungsdauer des Präparates. Es wird zwischen zwei Hauptgruppen unterschieden:
|-||wässrige Injektionslösungen gut löslicher, d.h. leicht spaltbarer und schnell zum Wirkungsmaximum führender GK-Ester|
|-||langsam resorbierbare und zu Depotwirkung führende Kristallsuspensionen und wässrige Suspensionen schlecht löslicher Ester.|
Zu den hochlöslichen Estern gehören: Succinat-, Hemisuccinat- und Phosphat-Ester. Diese Ester haben die kürzeste Wirkungsdauer.
Zu den schwerlöslichen Estern zählt man u.a.: Acetat-, Diacetat-, Isonicotinat- und Tebutatester; Die Metabolisierung dieser Verbindungen dauert im Fall von Acetonid-, Hexacetat-, Pivalat- und Dipropionatestern Wochen bis Monate. Schwerlösliche GK-Ester zeichnen sich durch eine langsame Absorptionsrate und eine lange Wirkungszeit aus (Behrend 1995); sie werden in Depotpräparaten eingesetzt (Ungemach 1992; Coppoc 1984).
Die folgende Tabelle zeigt eine Übersicht verschiedener Glukokortikoidester und deren Eigenschaften (Ferguson 2001; Ungemach 2003a; Behrend 1995):
Verschiedene GK-Ester und deren Eigenschaften:
|GK-Ester/Eigenschaften||Wasserlöslichkeit||Applikationsart||Resorption|
|Wässrige Lösungen:|
Dihydrogenphosphat
Hydrogensuccinat
|hoch||i.v.|
i.m.
|i.m.|
30 - 60 min
|Wässrige Suspensionen:|
Kristallsuspensionen
Acetat, Diacetat, Tebutat
|niedrig||i.m.|
s.c.
intraartikulär
intrabursal
intraläsional
|langsam|
2 - 14 Tage
|Acetonid|
(Acetalform)
|niedrig||i.m.|
s.c.
intraartikulär
|sehr langsam|
mehrere Wochen
|Ester zur äusseren Anwendung:|
Acetat, Diacetat, Acetonid, Pivalat, Valerat
|niedrig||topisch||langsam|
Nach der Injektion spalten Gewebeesterasen die GK-Ester und die nun pharmakologisch wirksamen Moleküle gelangen in die Blutzirkulation (Coppoc 1984; Ferguson 2001). Schlechtlösliche Ester sollten nicht für die Langzeittherapie eingesetzt werden (MacDonald 2000).
Der folgende Vergleich von zwei verschiedenen Estern des selben Wirkstoffes verdeutlicht den Einfluss der Estergruppe auf die pharmakologischen und pharmakokinetischen Eigenschaften eines Wirkstoffes. Die Veresterung mit Acetat führt zu einer erheblich verlängerten Suppression der Cortisolproduktion. Somit steigt das Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen mit der mehrfachen Anwendung von langsamresorbierbaren Depotformulierungen. Prednisolonacetat ist durch die verzögerte Resorption aus dem Depot zudem länger im Blut nachweisbar (Toutain 1982a; Toutain 1985).
Einfluss der Veresterung am Beispiel von Prednisolon
Prednisolon-21-Acetat versus Prednisolonnatriumsuccinat nach einer einmaligen i.m. Injektion von 0,6 mg/kg beim Rind.
|Eigenschaften||Acetat||Na-Succinat|
|Wasserlöslichkeit||schlecht||gut|
|Resorptionshalbwertszeit||ca. 48 Stunden||3,6 Stunden|
|Maximale Cortisolsuppression||12 Stunden p.i.||12 Stunden p.i.|
|Dauer der Cortisolsuppression||mehrere Wochen||2 - 3 Tage|
|Nachweisbarkeit im Blut||ca. 6 Tage||14 Stunden|
Unveresterte Glukokortikoid-Alkohole zur oralen Anwendung
GK sind als unveresterter, freier Alkohol wasserunlöslich und nur sehr gering in Alkohol oder anderen Lösungsmitteln löslich. Da diese GK eine gute orale Bioverfügbarkeit aufweisen, werden hauptsächlich in Tablettenform angewendet (Ungemach 2003a).
Lösungen unveresterter Glukokortikoid-Alkohole zur parenteralen Anwendung
Diese, in ungefähr 40%igem Polyethylenglycol gelösten Steroidalkohole, können i.m. und i.v. appliziert werden. Wegen möglichen ZNS-Nebenwirkungen, die auf das Lösungsmittel zurückzuführen sind, sollten folgende Regeln berücksichtigt werden:
|-||nicht zu grosse Dosen i.v. injizieren|
|-||nicht zu schnell injizieren|
Chemisch-physikalische Inkompatibilität von Injektionslösungen
Die folgenden Kombinationen von GK in sog. "Mischspritzen" führen zu chemisch-physikalischen Inkompatibilitäten der beteiligten Partner. Mit GK inkompatible Stoffe (Kroker 2003a):
Lagerung / Stabilität
Angaben zur Lagerung und Stabilität sind bei den einzelnen Wirkstoffen der Wirkstoffklasse Steroide - Glukokortikoide beschrieben.