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Autophagie (aus dem Griechischen auto, selbst und phagein, essen) ist ein Prozess, mit dem Zellen eigene Bestandteile, die nicht mehr gebraucht werden, abbauen können. Entdeckt wurde diese Fähigkeit von Zellen bereits in den 1960er Jahren. Wie genau dieser Mechanismus funktioniert, hat Ohsumi aber erst in den 1990er Jahren durch Experimente an Hefezellen entschlüsselt.
Zellen umschliessen dabei den «Abfall» – defekte Zellorgane, grössere Proteinkomplexe und ähnliches – mit Membranen, stopfen sie also quasi in Abfallsäcke. Diese Abfall-gefüllten Membran-Bläschen (Vesikel genannt) wandern anschliessend zum zelleigenen Recycling-Hof, dem Lysosom, wo ihr Inhalt abgebaut wird. Auch die Entdeckung der Lysosomen durch den Forscher Christian de Duve wurde 1974 mit einem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet.
Entschlüsselung eines Phänomens
Ohsumis Experimente an Hefezellen als einfachem Modellorganismus erlaubten ihm, die wichtigen Gene für die Autophagie zu identifizieren. Dafür machte er sich zunutze, dass die Hefe-Variante der Lysosomen, die Autophagosomen, sich bei Nahrungsmangel in den Hefezellen anhäufen. Indem er zufällig Gene ausschaltete und beobachtete, nach welchen Mutationen die Zellen keine Autophagosomen mehr ansammelten, kam er auf die für den Prozess wichtigen Gene.
Anschliessend entschlüsselte er die Funktion der durch diese Gene kodierten Proteine und den Mechanismus, wie sie in dem Prozess der Autophagie zusammenspielen. Ausserdem konnten Ohsumi und weitere Forschende zeigen, dass eine ähnliche Maschinerie in menschlichen Zellen tätig ist.
Ohsumis Arbeit habe wichtige Grundlagen für unser Verständnis dieses Mechanismus geschaffen, und dafür, welche Rolle Autophagie bei diversen physiologischen Prozessen spiele, teilte das Karolinska-Insitut mit. Sie sei beispielsweise bei der Embryonalentwicklung wichtig, ebenso wie bei der Beseitigung von Eindringlingen wie Bakterien und Viren.
Wichtig bei diversen Krankheiten
Auch bei diversen Krankheiten spielt Autophagie eine Rolle, wie Forschende – aufbauend auf Ohsumis Arbeiten – festgestellt haben: Fehlt es einer Zelle zum Beispiel an Nahrung setzt ein unselektiver Recyclingprozess ein. Durch diese unspezifische Autophagie können rasch die nötigen Bausteine zur Verfügung gestellt werden, um neue zelluläre Komponenten zu bauen.
Das spielt unter anderem bei Krebs eine Rolle: «Krebszellen wachsen schnell und haben dafür gerade zu Beginn der Tumorentstehung zu wenig Nährstoffe. Deshalb verwenden sie Autophagie, um wachsen und sich teilen zu können», erklärte der Biochemiker Matthias Peter von der ETH Zürich auf Anfrage der Nachrichtenagentur sda.
Alterung, Parkinson und Alzheimer
Beschädigte, funktionsuntüchtige oder auch überschüssige Zellorgane können aber auch – durch einen zweiten, spezifischen Typ von Autophagie – ganz selektiv beseitigt werden, was bei Alterungsprozessen eine wichtige Rolle spielt. Mit dem Altern lässt die Effizienz der Autophagie nach, wodurch sich beschädigte Zellorgane anhäufen können. «Das spielt zum Beispiel bei der Parkinson- und Alzheimer-Krankheit eine Rolle», sagte Peter.
Der Parkinson-Krankheit liegen Schäden an den Energielieferanten der Zelle zugrunde – den Mitochondrien. Solche defekten Mitochondrien werden normalerweise durch Autophagie beseitigt, so dass sie keine für die Zelle schädlichen Stoffe absondern können. «Auch die bei der Alzheimer-Krankheit auftretenden Ablagerungen im Gehirn werden normalerweise bei Gesunden durch Autophagie beseitigt», so Peter.
Grundlage für Wirkstoffe?
So spielen Defekte im Recyclingprozess eine wichtige Rolle bei diesen neurodegenerativen Erkrankungen, aber auch bei Typ-2-Diabetes. Dieser Mechanismus stellt daher ein vielversprechendes Ziel für neue Medikamente gegen verschiedene Krankheiten dar, schrieb das Nobelkomitee.
Der Nutzen von Ohsumis Grundlagenforschung für die Medizin sei ohne Zweifel, sagte auch Peter gegenüber der sda. So arbeite man weltweit an der Idee, Autophagie anzukurbeln, um gegen neurodegenerative Erkrankungen vorzugehen.
Ob man andersherum Autophagie ausbremsen kann oder sollte, um Krebszellen am Wachstum zu hindern, ist weniger klar: «Man weiss beispielsweise noch nicht, ob man Krebs so bekämpfen kann, oder ob diese Behandlung als Nebenwirkung nicht Alzheimer auslösen würde», so der ETH-Biochemiker.
Bahnbrechende Arbeit
Wie fundamental der Prozess der Autophagie ist, sei erst mit Ohsumis bahnbrechenden Experimenten in den 1990er Jahren klar geworden, hiess es in der Begründung des Nobelkomitees. Dafür erhalte er den diesjährigen Medizin-Nobelpreis.
Der 71-Jährige habe sehr überrascht reagiert, sagte Thomas Perlmann, Sekretär des Nobelkomitees am schwedischen Karolinska-Institut an der Pressekonferenz in Stockholm. Seine Reaktion sei ein «Aach» gewesen. «Ich glaube, er hat das wirklich nicht erwartet», sagte Perlmann.
Gegenüber dem japanischen Fernsehsender NHK sagte der Forscher kurz darauf: «Das ist eine Freude für einen Forscher, die nicht zu übertreffen ist.»
Ein Vorbild für alle
Ohsumi sei ein ausgesprochen würdiger Preisträger, sagte der ETH-Biochemiker Peter der sda. «Die Qualität seiner Grundlagenforschung ist für uns alle ein Vorbild.»
Der Zellforscher, der 1945 in Fukuoka in Japan geboren wurde, erhielt 1974 seinen Doktortitel von der University of Tokyo. Nach einem Forschungsaufenthalt an der Rockefeller University in New York kehrte er 1988 nach Tokio zurück, um seine eigene Forschungsgruppe aufzubauen. Seit 2009 ist er Professor am Tokyo Institute of Technology.
(sda)