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Les traitements immunomodulateurs/suppresseurs sont fréquemment utilisés en neurologie lors d'affections touchant le système nerveux central ou périphérique. Les maladies démyélinisantes représentent un exemple d'application large des différents types de traitements existants. Ceux-ci agissent sur le système immunitaire de façon soit aspécifique, soit ciblée sur l'un des mécanismes pathogéniques et l'avenir semble, surtout dans le cas d'affections avec une étiopathogénie multiple, se diriger vers l'utilisation de combinaisons de molécules dont les mécanismes d'action sont complémentaires.
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC). L'atteinte axono-neuronale, qui est responsable du développement d'un handicap neurologique irréversible et qui a longtemps été considérée comme un événement tardif et de moindre importance, est maintenant reconnue jouer un rôle précoce et primordial dans la physiopathologie de la SEP. Les traitements immunomodulateurs disponibles, utilisés en première intention, agissent sur les mécanismes auto-immuns et ont par ce biais un effet positif non seulement sur la démyélinisation mais aussi sur l'endommagement axonal. Cette protection partielle n'entre en jeu que dans la phase inflammatoire de la SEP, c'est-à-dire lorsqu'il existe des poussées cliniques (SEP de forme poussées-rémissions (RR) ; SEP secondaire progressive (SP) avec poussées résiduelles ou avec une progression rapide des troubles neurologiques).
Il est le traitement immunomodulateur avec lequel il y a actuellement le plus de recul depuis la publication des premiers résultats des tests thérapeutiques avec l'IFN-b 1b en 1993. Malgré les résultats encourageants concernant leur effet à long terme, en particulier la possibilité de prévenir l'évolution naturelle de la SEP-RR vers une forme SP pour les IFN-b à hautes doses, ce recul doit encore être étendu. Une importante question demeure : quel est le bénéfice réel sur l'évolution de la maladie lorsque l'IFN-b est introduit très précocement ? C'est-à-dire après une première poussée de SEP avec confirmation du diagnostic selon les nouveaux critères de McDonald 1 qui utilisent l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour démontrer l'activité inflammatoire infraclinique. Un autre point important est l'établissement de critères pour évaluer la réponse thérapeutique à l'IFN-b. Plusieurs mesures ont été proposées, soit le nombre de poussées résiduelles, l'évolution ou encore l'activité des lésions en IRM, les patients avec des lésions IRM actives sous IFN-b ayant aussi une réponse clinique moins bonne 2 et comparable à un groupe sans traitement. L'IRM, en révélant des lésions cliniquement silencieuses, permet l'identification de patients non répondeurs et facilite ainsi les décisions thérapeutiques. Le rôle des anticorps neutralisants dirigés contre l'IFN-b, produits sous ce type de traitement, reste controversé et leur incidence est variable en fonction du type d'IFN-b (Betaferon®, Avonex®, Rebif®). A l'heure actuelle, la décision de changement d'attitude thérapeutique repose encore largement sur les paramètres cliniques (persistance de poussées, progression des troubles neurologiques).3 Principalement administré dans la SEP-RR, l'IFN-b reste indiqué chez les patients ayant une SEP-SP caractérisée par une progression marquée du handicap neurologique et/ou par la persistance de poussées.4
L'AG diffère des IFN-b du fait qu'il agit de façon différente selon un mécanisme plus spécifique à la SEP en interférant avec la reconnaissance antigénique des lymphocytes T. Il représente une alternative à l'IFN-b dans le traitement de la SEP-RR.
C'est une nouvelle molécule dont le mode d'action est différent des IFN-b et de l'AG, d'où son intérêt. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l'a4-intégrine, un récepteur présent à la surface des lymphocytes. Le natalizumab, en se liant à ce récepteur, empêche la migration des lymphocytes dans le SNC à travers la barrière hémato-encéphalique. Il a donc un effet inhibiteur sur la réaction inflammatoire génératrice des lésions de SEP. Cela se traduit par une diminution du nombre de nouvelles lésions visibles en IRM, avec également une diminution des lésions prenant le contraste.5,6 Cliniquement, on note une baisse significative des poussées sur une période de six mois 5 et un an (résultats encore non publiés). Malheureusement, malgré ces résultats apparemment très encourageants, toutes les études en cours ont dû être suspendues en raison de la survenue d'une leucoencéphalopathie multifocale progressive chez deux patients SEP qui recevaient conjointement du natalizumab et de l'IFN-b 1a. A noter que comme pour les IFN-b, le natalizumab nécessite une administration au long cours pour conserver le bénéfice thérapeutique.4
Ils sont à considérer après échec documenté des IFN-b et/ou de l'AG, avec par exemple persistance de poussées fréquentes, progression rapide du handicap neurologique. Il est aussi crucial de rappeler ici que, devant une évolution rapide de la SEP, en particulier d'emblée progressive, il ne faut pas hésiter à reconsidérer le diagnostic avec l'aide d'un neurologue.
* Plasmaphérèses (PE) : des études bien conduites ont démontré leur efficacité lors de poussées réfractaires aux corticostéroïdes : 42,1% des patients dans cette situation s'améliorent lorsqu'ils sont traités par PE versus 5,9% de ceux qui sont traités par PE factices.7 Le rôle bénéfique de ce traitement est particulièrement marqué dans le cas du syndrome de Devic 8 (observations personnelles ; voir encadré), au contraire des immunoglobulines (Ig) polyclonales.
S'il s'agit d'une variante de la SEP ou d'une entité à part entière, cela reste débattu. Les patients affectés ont des poussées de démyélinisation au niveau des nerfs optiques et de la moelle. En revanche, le parenchyme cérébral est épargné, tel qu'attesté par IRM, ce qui permet de distinguer cette affection de la SEP. Du point de vue physiopathologique, des autoanticorps dirigés contre des antigènes de la myéline semblent jouer un rôle prépondérant tandis que dans la SEP les lymphocytes T autoréactifs sont plus à l'avant-plan.
* Immunosuppresseurs : tous les agents immunosuppresseurs conventionnels ont été développés en tant qu'agents antimitotiques, agissant par interférence avec la synthèse, la transcription ou encore la dégradation de l'ADN.
La mitoxantrone (Novantron®) est une anthracenedione dont les mécanismes d'action dans la SEP sont multiples :9 1) suppression de la prolifération des cellules T, B et des macrophages ; 2) perturbation de la présentation antigénique ; 3) diminution de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires ; 4) augmentation de la fonction des cellules T suppressives ; 5) inhibition de la production d'anticorps par les plasmocytes ; 6) préservation de la myéline par suppression des macrophages spécifiques pour la myéline. Les indications de la mitoxantrone sont réservées pour les SEP avec poussées qui ne répondent pas aux traitements immunomodulateurs (IFN-b, AG) et qui ont une forte composante inflammatoire telle qu'attestée par une prise de contraste des lésions à l'IRM cérébrale. Ce médicament n'est en revanche généralement pas indiqué dans les SEP de forme primaire progressive ou dans les SEP-SP sans composante inflammatoire et chez les patients avec un handicap marqué. Les effets secondaires bien que relativement rares sont sévères (cardiotoxicité, néoplasies secondaires) et l'indication de ce médicament doit donc être sérieusement pesée. Dans la cohorte multicentrique française, sur 802 patients SEP traités avec mitoxantrone, on relevait une baisse de la fraction d'éjection du ventricule gauche chez 37/788 (4,7%), persistante chez 8/788 (1%) patients et deux patients (0,25%) présentèrent une leucémie myéloïde aiguë 20 mois après le début de la mitoxantrone.10 Les résultats très encourageants expliquent, malgré le nombre restreint d'études cliniques, pourquoi la mitoxantrone est en passe de devenir le médicament le plus souvent utilisé dans les formes agressives de SEP.
Le tableau 1 résume de façon succincte les traitements actuels et futurs avec leurs cibles dans l'étiopathogénie de la SEP.11 Les patients qui ne répondent pas adéquatement aux traitements immunomodulateurs de première intention (IFN-b, AG) sont souvent considérés comme des candidats à une immunosuppression intensive avec des agents cytostatiques telle la mitoxantrone (pour revue des attitudes recommandées13). Les combinaisons de traitements pourraient offrir une approche complémentaire intéressante, mais doivent absolument être testées dans des études contrôlées pour démontrer leur supériorité par rapport aux traitements pris isolément et l'absence d'augmentation des toxicités respectives.14
La PRNc est une neuropathie chronique assez symétrique, caractérisée par une aréflexie et des déficits moteurs et sensitifs proximo-distaux. Au contraire de la forme monophasique aiguë de polyradiculonévrite du syndrome de Guillain-Barré, la PRNc est une neuropathie dysimmune progressive ou à rechutes qui nécessite un traitement répété d'immunomodulation ou d'immunosuppression. Des études contrôlées ont démontré l'efficacité à court terme de la prednisone, des PE, puis des cures d'Ig intraveineuses (i.v.), mais quel est le traitement à choisir initialement ? L'étude randomisée et contrôlée comparant prednisone orale (6 semaines, de 60 mg/j à 10 mg/j) et cure d'Ig i.v. (1,0 g/ kg/j 2 jours consécutifs) suivie par une période d'échanges des traitements confirme bien l'amélioration fonctionnelle attendue des deux groupes traités, mais démontre clairement des meilleurs paramètres de qualité de vie chez les patients traités par cure d'Ig i.v.15 Dans l'étude de Mendell et coll., des patients jusque-là jamais traités ont reçu contre placebo une cure d'Ig i.v. (1,0 g/kg/j 2 jours consécutifs) ; dans le groupe traité, l'amélioration a été rapide (moins de dix jours) et a perduré sur plus d'un mois.16 Ces deux études soutiennent donc l'idée de l'utilité des cures d'Ig i.v. en première intention dans la prise en charge de la PRNc. Certaines études indiquent que 12% à 18% des patients avec diabète réunissent les critères électrophysiologiques d'une PRNc, et le risque estimé de développement d'une PRNc serait 11 fois plus élevé chez les patients diabétiques que chez les contrôles.17 Une étude visant à définir les répondeurs à une cure d'Ig i.v. dans le groupe des patients diabétiques avec signes de PRNc est souhaitée. La fréquence des cures d'Ig i.v. reste fonction de l'évolution au long cours 18 mais le type de traitement associé n'a pas été étudié par des études contrôlées, certaines données préliminaires suggérant l'utilité du mycophénolate mofétil, mais qui n'a pas été comparé à l'azathioprine, plus ancien.19
Ce sont des atteintes neuromusculaires inflammatoires isolées des nerfs périphériques et des muscles. Rares, elles sont traitables avec un pronostic meilleur que les formes systémiques de vasculites comme la panartérite noueuse. Les critères diagnostiques de ces formes dysimmunes de neuropathies comprennent : 1) une neuropathie périphérique ; 2) de forme axonale ; 3) la démonstration d'un infiltrat inflammatoire périvasculaire ou vasculitique à la biopsie du nerf ou du muscle ; 4) l'absence d'atteinte d'organe ou de système.20 Il s'agit de neuropathies subaiguës à chroniques plutôt asymétriques et distales, et avec des critères électrophysiologiques d'asymétrie, aboutissant à des déficits moteurs et sensitifs mais plutôt mixtes avec parfois des douleurs neuropathiques. Le bilan sanguin (sans syndrome dysimmun, mais avec exceptionnellement une séroconversion VIH), l'examen électrophysiologique (avec mesure de paramètres de la conduction permettant la comparaison de différents troncs nerveux) et la biopsie de nerf et muscle (surale et du muscle court péronier latéral) permettent la démonstration d'une NVns : le traitement associe prednisone et cures de cyclophosphamide, permettant une amélioration des déficits 8 fois sur 10 avec un traitement associé de six à douze mois.
Comme dans la forme aiguë du syndrome de Miller Fisher (qui associe troubles oculomoteurs, aréflexie et ataxie, considéré comme variante du syndrome de Guillain-Barré), la survenue d'une forme chronique d'ataxie, avec une diplopie souvent à l'arrière-plan, ou fluctuante, doit soulever la possibilité d'une neuropathie ataxiante. Dans cette affection, les autoanticorps IgG sont dirigés contre des épitopes disialosyl anti-GD1b et GQ1b. Cette neuropathie est décrite par son acronyme CANOMAD en raison de son association avec une gammapathie IgM. Elle répond aux cures d'Ig i.v.21,22 Des ganglionopathies dysimmunitaires, souvent secondaires au syndrome de Sjögren, ont un moins bon pronostic.22
Elles regroupent trois grandes entités définies : la polymyosite (PM), la dermatomyosite (DM) et la myosite à inclusion (Inclusion Body Myositis, IBM), dont l'individualisation a, à chaque étape, été très laborieuse et discutée.23 De nouveaux critères ont été avancés dans le diagnostic de la PM et de l'IBM, exigeant notamment la mise en évidence du complexe HLA/cellules T CD8 dans la biopsie musculaire. En effet, la reconnaissance d'autoantigènes sur les fibres musculaires par les cellules T CD8 explique la maladie.24 Par rapport à l'atteinte motrice subaiguë et proximale de la PM et de la DM, l'IBM est caractérisée sur le plan clinique par une atteinte insidieuse et sélective de muscles distaux des avant-bras et proximaux des cuisses et sur le plan pathologique par la présence de vacuoles bordées intracytoplasmiques.25 Ces vacuoles contiennent des protéines amyloïdes ubiquitine positive, qui soulèvent la piste d'une maladie dégénérative avec composante inflammatoire. Le traitement des PM et DM reste classiquement basé sur l'association prednisone et immunosuppresseur, l'IBM restante, résistant à la prednisone. Des protocoles visent à bloquer l'activation lymphocytaire T (ciclosporine, rapamycine), à modifier le profil des cytokines (bloqueurs TNF-a) et à inhiber les molécules d'adhésion notamment les métalloprotéases.24 Sur le plan pratique, un réentraînement musculaire donne de surprenants résultats bénéfiques.