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La cardiomyopathie cirrhotique se définit par la présence d’anomalies de la structure et de la fonction cardiaque chez des patients atteints de cirrhose, sans autre maladie cardiaque associée. Elle se caractérise par une dysfonction systolique et diastolique, ainsi que par des altérations électrophysiologiques qui peuvent devenir cliniquement évidentes à l’issue d’un stress physiologique ou d’un geste chirurgical, et occasionner une insuffisance cardiaque. Les mécanismes pathogéniques comprennent une altération de la voie de signalisation β-adrénergique et une exposition à des facteurs cardiodépresseurs. Une certaine réversibilité est décrite, à moyen terme après transplantation hépatique.
Cet article propose de passer en revue les mécanismes physiopathologiques sous-jacents, leurs répercussions cliniques et les possibilités de prise en charge thérapeutique.
La cirrhose est associée à des anomalies cardio-circulatoires comprenant un débit cardiaque augmenté (circulation hyper-dynamique),1 une pression artérielle diminuée et des résistances vasculaires abaissées.2,3 Malgré une élévation du débit cardiaque, le patient atteint de cirrhose peut avoir une fonction systolique et diastolique altérée, ainsi que des troubles électrophysiologiques de la conduction, l’exposant à une insuffisance cardiaque lors de stress physiologique ou chirurgical. Cette situation est décrite comme la cardiomyopathie du cirrhotique (tableau 1). Cette entité a été décrite pour la première fois à la fin des années 1960, à l’issue de plusieurs études hémodynamiques portant sur des patients diagnostiqués pour une cirrhose d’origine éthylique. Chez ces patients, toutes les études mettaient en évidence le même constat : une réponse altérée de la contractilité cardiaque aux stimuli de stress4 et toutes sans exception attribuaient de façon erronée ces anomalies à une cardiotoxicité alcoolique. Il a fallu attendre quelques années avant que cette fausse idée ne soit remise en question, notamment par Lee et coll.5 qui ont en effet démontré que c’est la cirrhose per se plutôt que l’alcool, qui contribue à cette dysfonction cardiaque. Depuis lors, de nombreuses études ont confirmé que cette diminution de la contractilité au stress est propre à toutes formes de cirrhose, alcoolique ou non alcoolique, et que le degré d’altération est similaire quelle que soit l’étiologie de la maladie hépatique. A titre d’exemple, une cirrhose sur hémo-chromatose s’accompagne d’une mortalité par cardiomyopathie qui n’est pas négligeable.6 La prévalence exacte de la cardiomyopathie cirrhotique reste inconnue, néanmoins une des anomalies caractéristiques de cette affection, l’allongement QTc, semble présente chez la majorité des patients avec une cirrhose modérée à avancée Child B ou C (35% des patients avec cirrhose non éthylique, 60% des patients avec cirrhose éthylique).7 Il est important de noter que la cardiomyopathie chez le cirrhotique est un phénomène latent, infraclinique, qui est difficile à reconnaître cliniquement en dehors d’un stimulus de stress.1 Ceci est expliqué par la diminution de la postcharge ventriculaire, secondaire comme nous l’avons vu précédemment, à la vasodilatation périphérique propre au malade cirrhotique. Le patient se trouve de ce fait, au repos, naturellement protégé d’une insuffisance cardiaque. Lors d’un stress par contre, une insuffisance cardiaque survient, à des degrés divers, selon l’événement primaire en cause : exercice physique, médicaments vasopresseurs, infection dont une péritonite bactérienne spontanée, hémorragie digestive, pose de TIPS (Transjugular intrahepatic portosystemic shunt), transplantation hépatique. Trois anomalies majeures caractérisent la cardiomyopathie cirrhotique :1,8,9 une dysfonction systolique, une dysfonction diastolique, ainsi que des anomalies électrophysiologiques conduisant à un allongement de l’intervalle Q-T (figure 1).
La dysfonction systolique dans la cardiomyopathie cirrhotique se manifeste au cours d’un stress, par une élévation de la pression télédiastolique du ventricule gauche (VG) ne s’accompagnant pas de l’augmentation attendue de l’index cardiaque ni de la fraction d’éjection du VG. En d’autres termes, les patients cirrhotiques montrent une réponse β-adrénergique inotrope et chronotrope diminuée. Cette hyporéactivité ventriculaire est par ailleurs plus importante selon les études chez les patients avec une ascite,10 suggérant une corrélation entre la sévérité des anomalies cardiaques et celle de la cirrhose (figure 2 A). Des anomalies morphologiques des cavités cardiaques sont également mises en évidence à l’échocardiographie, comprenant essentiellement une hypertrophie ventriculaire G et un épaississement du septum interventriculaire, secondaire à la surcharge hémodynamique et à l’activation du système neuroendocrine.
La dysfonction diastolique se manifeste par une rigidité accrue ainsi que par une hypertrophie du ventricule G, soit une diminution de la compliance ventriculaire, affectant ainsi son remplissage. Sur le plan histopathologique, plusieurs anomalies contribuent à cette rigidité (hypertrophie musculaire cardiaque, fibrose, œdème sous-endothélial). La fonction diastolique s’évalue en échocardiographie par la mesure du ratio E/A, exprimant le rapport de vélocité du flux sanguin pendant la phase précoce de diastole (onde E) et la phase tardive (onde A). Normalement supérieur à un, ce ratio est diminué chez les patients cirrhotiques,8,9,11 témoignant ainsi d’un défaut de relaxation diastolique et par voie de conséquence d’une altération du remplissage ventriculaire. Ce ratio est aussi significativement plus diminué chez les patients avec une ascite sous tension,9,12 soit dans les cirrhoses décompensées. Le bénéfice de paracentèses évacuatrices avec substitution en albumine a été clairement démontré chez ces patients, chez qui souvent la dysfonction diastolique se retrouve améliorée (diminution de la pression intrathoracique, meilleure expansion ventriculaire). Là encore, une corrélation semble claire entre le degré de gravité de la cirrhose et la sévérité de la cardiomyopathie. Enfin, Rabie et coll.13 ont récemment démontré qu’un ratio E/A inférieur à 1 était prédictif d’un mauvais contrôle de l’ascite et d’un risque de décès post-TIPS significatif (HR 4,7).
Trois anomalies électrophysiologiques sont observées chez le patient cirrhotique : un allongement de l’intervalle QT, une incompétence chronotrope, ainsi qu’une dissociation électro-mécanique.1,8,9
L’allongement de l’intervalle QT se retrouve chez environ 30 à 60% des patients cirrhotiques,4 il résulte d’une repolarisation anormale du myocarde et est associé à un risque accru de torsades de pointes. Plusieurs études7 ont démontré une corrélation significative entre la sévérité de la maladie hépatique et la longueur de l’intervalle QTc (QT corrigé par la fréquence cardiaque). Il est intéressant de noter que l’allongement QT a par ailleurs démontré une réversibilité partielle après une transplantation hépatique.14 L’incompétence chronotrope s’illustre par le fait que le cœur du cirrhotique démontre une incapacité à répondre à un stimulus de stress par une augmentation appropriée de la fréquence cardiaque. L’asynchronisation électromécanique, troisième anomalie électrophysiologique dans la cirrhose, se définit comme le délai existant entre la phase d’excitation et celle de la contraction cardiaque. Ce délai est significativement plus grand chez les patients avec un QTc prolongé, notamment les patients cirrhotiques.8,15
La voie de transduction du signal β-adrénergique est le principal régulateur de la contractilité cardiaque. Pour rappel, elle implique une augmentation de l’expression de l’AMPc donnant lieu à la phosphorylation de protéines intracellulaires impliquées dans la fonction cardiaque (canaux calciques notamment). Il en résulte une augmentation de l’afflux intracellulaire de calcium, conduisant à la contraction cardiaque. Au cours de la cirrhose, plusieurs anomalies sont présentes dans cette voie de signalisation (diminution de l’AMPc, altération de la fonction des récepteurs membranaires).3,8,9 En plus de l’altération du système stimulateur qu’est la voie β-adrénergique, la cirrhose peut également s’accompagner d’un défaut au niveau des systèmes cardio-inhibiteurs, qui se retrouvent stimulés. Ces derniers sont principalement régulés par : les cannabinoïdes endogènes, le TNF-α, le NO (monoxyde d’azote) et le CO (monoxyde de carbone). Les cannabinoïdes endogènes exercent un effet inotrope négatif sur le cœur, ils sont «uprégulés» dans la cirrhose, ce qui contribue à l’altération de la réponse contractile β-adrénergique.9 Le NO et le CO8 sont des gaz inertes produits dans le cœur par le biais respectivement des enzymes NO-synthase et hème-oxygénase-1 ; tous deux stimulent la production de GMPc qui induit une inhibition du flux intracellulaire de calcium et donc de la réponse contractile. Ces deux enzymes sont fortement induits dans la cirrhose et contribuent de ce fait à l’effet cardiodépresseur.
La mise en place d’un TIPS dans le contexte d’une ascite réfractaire ou pour traiter une hémorragie digestive sur hypertension portale après échec de traitement endoscopique, est associée à une augmentation brusque de la précharge, allant jusqu’à doubler le débit cardiaque. Cette dérivation du flux porte vers la circulation veineuse systémique peut donc avoir des répercussions hémodynamiques majeures sur le cœur d’un cirrhotique, qui souvent présente un dysfonctionnement à l’état latent, infraclinique. Certaines études ont mis en évidence une décompensation cardiaque post-TIPS chez 12% à 13% des malades.16 Il convient donc de retenir que ce geste représente un stress hémodynamique considérable et peut démasquer une cardiomyopathie latente chez le patient cirrhotique. Il est dès lors indiqué d’effectuer des investigations cardiologiques (ECG, échocardiographie) à la recherche d’une cardiomyopathie avant d’envisager un TIPS.
La transplantation hépatique représente la situation clinique la plus lourde, en termes de stress cardiovasculaire, que peut rencontrer un patient cirrhotique. Plusieurs types de complications peuvent survenir en phase peropératoire ou postopératoire, liées essentiellement à des changements hémodynamiques et métaboliques.8,9,17 En phase peropératoire, les complications peuvent résulter d’une déplétion volémique, du clampage des principaux axes vasculaires (diminution de la précharge) ou d’un remplissage trop agressif. Des anomalies métaboliques (acidose, hypocalcémie, hypokaliémie, hypothermie) peuvent quant à elles altérer la contractilité cardiaque. En phase postopératoire immédiate, c’est essentiellement le syndrome de post-reperfusion, survenant chez environ 30% des patients, qui peut gravement compromettre l’évolution, en menant à une hypotension, une bradycardie, voire un arrêt cardiaque.8 Son étiologie exacte reste peu claire ; néanmoins l’hypothèse d’une acidose métabolique avec relargage par le greffon de médiateurs cardiodépresseurs tels que le TNF-α semble plausible. En postopératoire plus tardif, du fait de la restauration de la pression portale et de la fonction hépatique, de l’effet probablement hypertenseur de certains médicaments immunosuppresseurs, une élévation importante des résistances vasculaires systémiques peut se produire, conduisant à une hausse de la tension artérielle et de la postcharge, avec pour conséquence un œdème pulmonaire.
A moyen terme, les anomalies cardiaques peuvent persister plusieurs mois après la transplantation hépatique,18 mais une certaine réversibilité de la cardiomyopathie a pu être observée, notamment dans l’étude de Torregrosa et coll.19 qui a mis en évidence une amélioration significative de la fonction diastolique ainsi qu’une normalisation de la réponse systolique au stress chez des patients cirrhotiques suivis jusqu’à six à douze mois après transplantation hépatique.
Le syndrome hépatorénal est une insuffisance rénale secondaire à une vasoconstriction rénale survenant au cours de la cirrhose décompensée avec ascite. Deux types existent. Le type I est caractérisé par une insuffisance rénale sévère d’installation rapidement progressive et résulte le plus souvent d’une infection du liquide d’ascite ou d’une hépatite alcoolique. Le type II est caractérisé par une insuffisance rénale d’intensité plus modérée, d’installation plus insidieuse ; il apparaît au cours d’une maladie du foie avancée avec ascite, il est souvent réfractaire au traitement. Du point de vue physiopathologique, c’est la vasodilatation artérielle systémique qui semble être au premier plan. Afin de maintenir la pression artérielle, une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone s’ensuit, conduisant à une vasoconstriction artérielle notamment du lit vasculaire rénal, qui va donner lieu à l’installation du syndrome hépatorénal.1 Des études récentes20 suggèrent que la cardiomyopathie cirrhotique contribue à l’installation d’un syndrome hépatorénal, et ce par le biais notamment d’une contractilité cardiaque altérée et d’un débit cardiaque de base diminué chez ces patients.
En présence d’une décompensation cardiaque, survenant généralement à la suite d’un stress, les mesures à prendre sont similaires à celles d’une insuffisance ventriculaire chez un patient non cirrhotique ; c’est-à-dire repos, oxygénothérapie, diurétiques administrés avec prudence. Néanmoins, certaines exceptions et mises en garde s’imposent, car contrairement au patient non cirrhotique qui normalement présente une vasoconstriction périphérique lors d’un épisode de décompensation cardiaque, le patient cirrhotique lui présente une vasodilatation périphérique. Ceci limite donc les possibilités d’usage de médicaments réduisant la postcharge. De même, la tension artérielle généralement basse chez ces patients (PAm 60 mmHg) ne leur permet pas de tolérer les traitements visant à diminuer la précharge ou la postcharge, en particulier les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine qui risquent de causer des chutes de tension sévères. Les digitaliques ou autres glycosides n’ont montré aucun bénéfice. Les agonistes inotropes β-adrénergiques tels que la dobutamine ou l’isoprotérénol restent inefficaces en raison de l’altération dans la cirrhose de la voie de signalisation β-adrénergique. Finalement, l’un des rares traitements ayant montré un bénéfice dans la décompensation d’une cardiomyopathie cirrhotique, reste paradoxalement le bêtabloquant. Plusieurs études21,22 ont en effet démontré une amélioration de l’allongement QT à la suite d’un traitement de propranolol. Une autre classe de médicaments, très prometteurs dans cette pathologie, sont les antagonistes de l’aldostérone (canrénoate), qui ont montré un bénéfice significatif sur le remodeling de la paroi ventriculaire et la fonction diastolique.23 En dernier lieu, nous pouvons évoquer la transplantation hépatique, qui selon certaines études,19 donnerait lieu à moyen terme (c’est-à-dire six à douze mois post-transplantation), à une amélioration des anomalies cardiaques (figure 2 B).
Les complications cardio-circulatoires au cours d’une cirrhose proviennent d’une combinaison d’anomalies affectant le système humoral, nerveux autonome et hémodynamique. La cardiomyopathie cirrhotique est caractérisée par une dysfonction systolique, diastolique et des anomalies électrophysiologiques. Au repos, elle est cependant infraclinique, le patient étant «auto-protégé» par une vasodilatation périphérique qui est caractéristique au cours d’une cirrhose. Néanmoins, la cardiomyopathie cirrhotique peut être démasquée par un stress, s’agissant d’un stress physique (exercice, infection, déplétion volémique), pharmacologique ou de procédures telles que la pose d’un TIPS ou une transplantation hépatique. Elle peut participer également à l’installation d’un syndrome hépatorénal. Une vigilance particulière doit donc être de rigueur dans ces cas de figure, notamment en complétant le bilan par un ECG et une échocardiographie avant toutes les procédures précitées. Sur le plan thérapeutique, les b-bloquants et antagonistes de l’aldostérone ont montré une certaine efficacité, de même que la transplantation hépatique à plus long terme (tableau 2).
> La cardiomyopathie cirrhotique est une entité propre à la cirrhose, elle se distingue d’une cardiopathie sur toxicité alcoolique
> La cardiomyopathie cirrhotique est habituellement infraclinique, latente, et le plus souvent démasquée à la suite d’un stress (exercice, infection, hémorragie, pose de TIPS, post-THO)
> Les anomalies cardio-circulatoires caractéristiques d’une cirrhose sont : une circulation hyperdynamique, une dysfonction systolique, diastolique, ainsi que des troubles électro-physiologiques
> Ces anomalies contribuent largement au développement d’un syndrome hépatorénal