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La plasmaphérèse est une technique extracorporelle permettant de soustraire du sang des macromolécules pathogènes. En quarante ans d’utilisation, la plasmaphérèse est devenue une technique fréquemment employée et relativement sûre.
Les indications reconnues à la plasmaphérèse concernent des pathologies neurologiques, rénales, hématologiques ainsi que des maladies systémiques de sorte que plusieurs spécialités de la médecine sont concernées par cette technique ; les bénéfices et les risques de la plasmaphérèse intéressent donc de nombreux médecins.
Le propos de cet article est de revoir les différentes techniques de la plasmaphérèse, ses complications et, pour finir, les indications retenues à ce jour.
La plasmaphérèse est une méthode de purification sanguine extracorporelle qui permet de soustraire des macromolécules nocives (masse moléculaire > 15 – 50 kDa) du sang.1 La plasmaphérèse a été développée par les centres de transfusion sanguine dans les années soixante comme méthode permettant de séparer des cellules sanguines du plasma. Avec le temps, elle s’est appliquée avec un certain succès pour traiter des maladies diverses, comme par exemple le purpura thrombotique thrombocytopénique, la maladie de Goodpasture, le syndrome de Guillain-Barré et l’hypercholestérolémie familiale.2 Les indications variées témoignent de l’utilisation multidisciplinaire de la plasmaphérèse en médecine. Le but de cette revue est donc de familiariser le lecteur avec les différentes techniques de la plasmaphérèse et de relever tout de même les complications, relativement mal connues mais potentiellement graves et souvent évitables de ce traitement. En outre, nous résumerons les indications clairement retenues et celles qui restent débattues à ce jour.
Le mot plasmaphérèse vient du grecque « αФαiρεσiσ » qui veut dire : action d’ôter, d’enlever une substance du plasma. La base de chaque séance de plasmaphérèse est donc la séparation du sang complet en plasma et en éléments cellulaires.1
Ensuite, le plasma obtenu peut être entièrement enlevé et remplacé par du plasma frais congelé (PFC) ou par de l’albumine 5%, méthode qu’on appelle la plasmaphérèse non fractionnée. Plus récemment, des méthodes ont été développées permettant d’enlever seulement la macromolécule impliquée dans la pathophysiologie de la maladie et de rendre le reste du plasma au patient : ceci s’appelle la plasmaphérèse fractionnée.3
Le processus de séparation peut se faire de deux manières : soit par centrifugation soit par des filtres hautement perméables. La technique la plus ancienne est la centrifugation, qui est encore utilisée actuellement pour séparer les différents composants du sang afin de préparer entre autres les culots érythrocytaires ou les concentrés de PFC.4 Pour rappel, dans cette technique le sang complet est introduit dans une centrifugeuse qui tourne à haute vitesse et qui, par la force centrifuge, sépare en différentes couches les cellules sanguines du plasma, en fonction de leur poids moléculaire (les particules le plus lourdes comme les cellules se trouvant à l’extérieur). La centrifugation a l’avantage que la vitesse du flux sanguin afférent (30-50 ml/min) est suffisante de sorte qu’un venflon de gros calibre, posé en périphérie, suffise comme accès vasculaire. Le désavantage majeur de cette technique est l’hémolyse et la perte jusqu’à 50% de thrombocytes à cause de la force centrifuge.5,6
Depuis 1978, des filtres à haute perméabilité sont à disposition. Ils sont perméables pour toutes les protéines, dont l’albumine, et permettent de séparer le plasma des cellules sanguines (figure 1A).3 Cette technique exige un flux sanguin afférent plus haut d’environ 300 ml/min pour obtenir une filtration plasmatique de 30-50 ml/min. Un gros cathéter dans une veine centrale (le plus souvent la veine jugulaire interne ou la veine fémorale) est en général nécessaire. Cette technique, actuellement la plus courante, est praticable sur un appareil moderne de dialyse. Ceci explique pourquoi la plupart des séances de plasmaphérèse ont lieu dans une unité de dialyse ou aux soins intensifs et non pas dans un centre de transfusion sanguine (figure 2). Les filtres utilisés pour la plasmaphérèse ont des pores beaucoup plus larges que les filtres standards d’hémodialyse, ce qui permet de retirer tout le contenu du plasma contrairement à l’hémodialyse où seules les molécules de petit et de moyen poids moléculaires (jusqu’à 15 kDa) sont retirées.
Une troisième technique de plasmaphérèse – développée au milieu des années 80 – consiste en un filtre perméable rotatoire. Ceci est donc une combinaison des deux techniques décrites plus haut, avec l’avantage que seule une voie veineuse périphérique suffit.7
La plasmaphérèse fractionnée est une autre forme de plasmaphérèse par laquelle on retire une molécule en particulier par un filtre spécifique, le reste du plasma étant retourné au patient. La plasmaphérèse fractionnée a donc le net avantage de ne pas nécessiter de substitution d’albumine ou de PFC, d’où une diminution des complications et des coûts de la technique.1
L’utilisation la plus connue de la plasmaphérèse fractionnée est la filtration en cascade.8 Le plasma filtré est conduit à travers un deuxième filtre où l’on sépare les molécules en fonction de leur poids moléculaire (figure 1B). Pour pouvoir séparer les éléments, il est donc essentiel que le poids de la molécule nocive soit au moins dix fois plus haut que l’albumine (67 kDa), laquelle est redonnée au patient. Cette technique est par exemple appliquée pour la prise en charge de l’hypercholestérolémie familiale (LDL-cholestérol)9 et la maladie de Waldenström (IgM, 970 kDa). La séparation dans le deuxième filtre de la molécule pathogène du plasma peut être obtenue par des méthodes chimiques (par exemple, via un mélange d’héparine à pH bas ce qui permet au cholestérol de précipiter avec l’héparine dans le filtre)10 ou via des méthodes physiques (par exemple, la cryofiltration par laquelle le filtre est refroidi jusqu’à quatre degrés entraînant une précipitation des cryoglobulines).11 Une variante de la filtration en cascade est la filtration par absorption. Dans cette technique, le deuxième filtre est recouvert d’un ligand qui a la propriété de se coupler à la macromolécule concernée. Le ligand est soit un antigène immuno-spécifique lié à une matière solide (technique nommée immunoabsorption et utilisée pour la myasthénie grave ou le lupus),12 soit un anticorps spécifique (par exemple, un anticorps de la lipoprotéine A permettant de la retirer).13 Le gros inconvénient de la plasmaphérèse fractionnée est la fréquence de la coagulation du deuxième filtre, celui-ci étant particulièrement onéreux. De plus, cette technique n’est pas praticable sur tous les appareils de plasmaphérèse. Enfin, cette technique est souvent moins spécifique qu’escompté et beaucoup de molécules de haut poids moléculaire, dont les immunoglobulines, sont éliminées, ce qui induit des complications infectieuses. Pour toutes ces raisons, la filtration fractionnée est finalement peu utilisée en pratique.
Toutes les techniques décrites ci-dessus exigent une anticoagulation (sous forme d’héparine, d’héparine de bas poids moléculaire ou de citrate), afin de prévenir la coagulation du circuit extracorporel. L’anticoagulant le plus utilisé est l’héparine en une dose entre 2000-5000 U en bolus, suivie de 300-1200 U/heure comme dose d’entretien.1 Ce sont des doses plus hautes que pour l’hémodialyse, en raison d’une perte partielle de l’héparine dans le plasma filtré. En cas de risque hémorragique sévère, l’alternative est d’utiliser une anticoaglulation séquentielle du circuit par du citrate. Dans cette situation, il est nécessaire d’administrer du calcium afin de contrer l’hypocalcémie induite par le citrate avant la réinfusion au patient.14
Dans la plupart des cas, le remplacement du plasma retiré se fait à l’aide d’albumine 5% ou d’un mélange de l’albumine 5% avec du NaCl 0,9%. Si le risque hémorragique est élevé comme dans le cas d’un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), ou s’il y a un potentiel déficit d’une protéine spécifique chez le patient (comme le défit de la métalloprotéase ADAMTS-13 chez les patients avec PTT), il est alors préférable de donner au patient du PFC contenant la protéine déficitaire.14,15 La quantité de plasma à filtrer et donc de volume à substituer (jusqu’à 1,5 fois le volume plasmatique) se calcule avec la formule suivante:16
Volume plasmatique = (0,065 × poids(kg)) x (1-Hématocrite)
En pratique, on ne filtre jamais plus de cinq litres de plasma par session. Dans la majorité des cas plusieurs séances de plasmaphérèse sont nécessaires afin d’éliminer la macromolécule pathogène. Après la séance de plasmaphérèse, la concentration de la macromolécule en question (la plupart des cas, une immunoglobuline) va à nouveau monter : tout d’abord à cause d’un effet rebond – dû à un shift de la molécule de l’espace interstitiel – et deuxièmement par la néosynthèse de l’immunoglobuline via les lymphocytes-B, d’où l’importance d’un traitement cytotoxique adjuvant. On a ainsi calculé qu’après trois séances de plasmaphérèse, on diminue la charge corporelle totale de l’IgG de 70%, de l’IgM de 80% et qu’il faut environ cinq séances pour éliminer 95% des immunoglobulines.16
La plasmaphérèse est devenue au fil des années une technique plus sûre grâce à l’avancée des connaissances et à l’expérience des praticiens. Néanmoins, on compte entre 1,4 et 20% de complications mineures, 0,65% de complication majeure et 0,03% de menace vitale par séance.4
Les complications mineures comprennent celles qui sont rapidement réversibles et facilement traitables telles que l’hypotension et les paresthésies. Les complications majeures ou menaçant la vie comprennent les réactions anaphylactiques, l’arrêt respiratoire ou l’infarctus du myocarde.
Les complications peuvent être séparées en plusieurs catégories :
associées aux accès vasculaires ;
métaboliques ;
liées à l’anticoagulation ;
infectieuses ;
allergiques.
Dans ce groupe sont comprises toutes les complications liées à la mise en place d’un cathéter central : pneumothorax, embolie gazeuse, hémorragie, thrombose ou fistule artério-veineuse. A noter qu’en cas d’utilisation d’albumine comme liquide de substitution, il est contre-indiqué de retirer la voie centrale dans les quatre heures qui suivent la plasmaphérèse, au vu du risque hémorragique transitoire secondaire à la perte de facteurs d’anticoagulation.14
Jusqu’à récemment la complication métabolique la plus fréquente était l’hypocalcémie (1,5-9%).17 L’hypocalcémie se manifeste cliniquement par des paresthésies, des crampes musculaires et éventuellement par un QT prolongé et des arythmies cardiaques secondaires. L’hypocalcémie est principalement liée à l’utilisation du citrate comme anticoagulant (le citrate se lie au calcium, lequel est le facteur IV de la cascade de coagulation), mais le citrate est aussi présent dans le plasma frais congelé. Depuis l’administration systématique de calcium intraveineux pendant les séances de plasmaphérèse et une mesure judicieuse du calcium ionisé – si possible avant et après les séances – l’hypocalcémie est devenue beaucoup moins fréquente (1,7%).14,18
Une deuxième conséquence de l’utilisation du citrate est l’alcalose métabolique : le citrate (acide) est tout de suite métabolisé par le foie en bicarbonate (1 mmol de citrate correspond à 3 mmol de bicarbonate), insuffisamment excrété par des patients souffrants d’une insuffisance rénale.19 En revanche, en cas de diminution de la fonction hépatique, une acidose métabolique peut être induite par le citrate. Un contrôle de l’équilibre acido-métabolique est donc important. En raison de l’hémodilution, on peut finalement noter une hypokaliémie, hypophosphatémie et une hypomagnésiémie, mais ceci n’a la plupart du temps qu’un effet clinique minime. L’administration d’un mélange d’albumine et de NaCl 0,9% peut induire une pression oncotique trop basse et par ce mécanisme une hypotension artérielle.
Il y a peu de données à ce jour en rapport avec l’élimination des médicaments que prend le patient concomitamment à la plasmaphérèse. En général, il est considéré que les médicaments liés aux protéines, avec un petit volume de distribution, sont les plus éliminés mais ceci concerne rarement plus de 3% du dosage total.20 Néanmoins, il est proposé, dans la mesure du possible, d’administrer les médicaments plutôt après la séance.
Les problèmes d’anticoagulation concernent principalement l’utilisation de l’albumine et sont de deux ordres. D’un côté, il y a un risque de saignement en raison de la filtration des facteurs de coagulation et, de l’autre côté, il existe une augmentation du risque thrombotique, entre autres en raison de la perte de l’antithrombine III. En effet, lors de la plasmaphérèse à base d’albumine, on note une perte de tous les facteurs de la coagulation, dont le fibrinogène (diminution de 80%) et des facteurs VII à X (diminution de 43 à 68%). Ceci explique pourquoi le temps de prothrombine (TP) est augmenté de 30% et le temps de thromboplastine partielle (TTP) de 200% immédiatement après la plasmaphérèse.21 En général, le TP et le TTP se normalisent environ quatre heures après la séance de plasmaphérèse, ceci en fonction de la capacité de synthèse du foie. La normalisation de tous les facteurs de coagulation prend environ 24 à 48 heures car la synthèse du facteur X prend plus de temps.21 S’il est nécessaire de faire des plasmaphérèses quotidiennes avec de l’albumine, il est alors conseillé d’administrer à la fin de chaque séance du PFC.
Des saignements cliniquement significatifs sont heureusement rares (0,07% de séances) et la plupart sont mineurs (épistaxis, saignement au point de ponction). Le risque est plus élevé en cas de PTT en raison d’une thrombopénie associée.14
Le risque thrombotique augmenté peut quant à lui se manifester par un AVC (0,02-0,1%), un infarctus du myocarde (0,06-0,1%) ou une embolie pulmonaire (0,02-0,1%) et est possiblement lié à la perte d’antithrombine III (jusqu’à 58% par séance).22,23
En théorie, le risque infectieux est augmenté en raison d’une part de l’élimination des immunoglobulines et des protéines du complément et d’autre part du risque de contamination virale ou bactérienne des produits de substitution. Le risque de transmission des virus d’hépatite B, C et VIH est pour ainsi dire inexistant lors de l’administration d’albumine en raison de leur désinfection par la chaleur.24 Quant à l’utilisation de PFC, on estime le risque de transmettre l’hépatite B de 1 sur 350 000 dons, pour l’hépatite C de 1 sur 1,8 million de dons et pour le VIH de 1 sur 2,3 millions de dons.25 A noter qu’un patient de 75 kg souffrant de PTT/SHU (syndrome hémolytique urémique), qui subit des séances de plasmaphérèse quotidiennes pendant une semaine, recevra au total 80 culots de PFC avec un risque de transmission cumulatif.
La plasmaphérèse est souvent associée à un traitement immunosuppresseur (stéroïdes ou agents cytotoxiques). Il est donc difficile de déterminer dans quelle mesure c’est la plasmaphérèse ou le traitement concomitant qui augmente le risque d’infection.
La plus grande étude randomisée sur le sujet (86 patients avec lupus, la moitié traitée par plasmaphérèse et traitement médicamenteux immunosuppresseur, l’autre moitié sans traitement immunosuppresseur) ne mettait pas en évidence une différence dans les deux groupes.26
Néanmoins, dans notre centre, en cas de suspicion d’infection, nous administrons relativement facilement des immunoglobulines (100-400 mg/kg en une dose) aux patients, d’autant plus si ceux-ci reçoivent comme produit de substitution de l’albumine, qui ne contient pas d’immunoglobulines.
Les manifestations allergiques sont craintes et restent à ce jour les causes les plus importantes de mortalité liée à la plasmaphérèse. Elles peuvent se présenter sous forme d’urticaire, de fièvre, de dyspnée, de bronchospasme et d’hypotension pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique. Elles surviennent plus souvent lors d’utilisation de PFC (0,02-20%) qu’avec l’albumine (0,01-4%). Il faut également mentionner le risque de détresse respiratoire aiguë post-transfusionnelle (Transfusion related lung injury – TRALI) lié à l’administration du PFC. De plus, une réaction allergique peut être liée à une intolérance au filtre.14,17,27
Afin de prévenir ces complications, nous utilisons dans notre centre une prémédicamention standardisée consistant en un antagoniste H2 associé à un bolus de méthyl-prednisolone (80-250 mg).
Au vu des diverses complications susmentionnées et le coût élevé de cette thérapie (environ CHF 1000.–/séance), il est essentiel de bien définir les indications à ce type de traitement et d’évaluer scrupuleusement le rapport risque-bénéfice. En raison du manque d’étude randomisée, la plasmaphérèse a souvent été utilisée dans le passé suite à des cas anecdotiques de succès rapportés, comme traitement de « dernière chance ». Heureusement, le nombre d’études bien conduites et randomisées est en augmentation avec comme conséquence la disparition de certaines indications (néphrite lupique, sclérose en plaques) et l’apparition de nouvelles indications (transplantation d’organe ABO-incompatible, par exemple). L’Association américaine de la banque de sang publie ainsi tous les quatre ou cinq ans une liste d’indications basée sur les données de la littérature qui sont classifiées en quatre groupes. Catégorie 1 : la plasmaphérèse est acceptée de manière générale et il existe des études cliniques bien conduites sur le sujet. Catégorie 2 : la plasmaphérèse peut être utilisée comme support additionnel. Catégorie 3 : la plasmaphérèse a rapporté des résultats contradictoires donc n’est utilisée qu’en cas de « dernière chance », et catégorie 4 : la plasmaphérèse a été démontrée comme inefficace. Les indications retenues en 2003 sont rapportées dans le tableau 1.28 Nous avons à chaque fois cité les études les plus importantes grâce auxquelles les indications ont été retenues. Pour certaines indications, il est bien établi que les immunoglobulines sont une bonne alternative à la plasmaphérèse. L’utilisation d’immunoglobulines au lieu de la plasmaphérèse dépendra dans ce cas de la disponibilité locale des deux traitements et des facteurs individuels de chaque patient.
La plasmaphérèse est un traitement utilisé depuis plusieurs décennies avec succès dans la prise en charge de maladies tout à fait diverses. Au cours des années, la technique est devenue plus sûre et les complications ont en grande partie diminué. La prudence reste néanmoins de mise et une connaissance étendue des éventuelles complications et des indications retenues à ce jour est essentielle. Grâce à une augmentation du nombre d’études randomisées, les indications sont de plus en plus basées sur des preuves et de moins en moins sur des succès anecdotiques.
> La plasmaphérèse est une technique extracorporelle qui permet de séparer le sang complet en plasma et en éléments cellulaires et ainsi d’extraire les molécules nocives (anticorps, paraprotéines…) qui sont trop grosses pour être éliminées par les filtres d’hémodialyse et d’hémofiltration. Le plasma retiré est ensuite remplacé par de l’albumine ou du plasmafrais congelé
> Parmi les complications, on trouve des troubles métaboliques (hypocalcémie, alcalose métabolique), des troubles de la crase (risques hémorragique et thrombotique élevés), un risque infectieux élevé et des réactions allergiques
> Les indications sont de plus en plus basées sur des études randomisées et comprennent différentes maladies auto-immunes, hématologiques et certaines complications liées à la transplantation d’un organe solide