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La maladie de Still de l’adulte (MSA) est une affection inflammatoire systémique rare, touchant préférentiellement les jeunes adultes. Elle se manifeste typiquement par des pics fébriles, des arthrites, une éruption cutanée évanescente, des maux de gorge et des adénopathies. On retrouve fréquemment une leucocytose avec neutrophilie, une ferritine très élevée et une perturbation des tests hépatiques. Cependant, aucune de ces manifestations n’est spécifique et malgré l’élaboration de divers critères de classification, la MSA reste un diagnostic d’exclusion. Un dérèglement de la réponse immune semble évident, mais le pathomécanisme exact et les causes demeurent inconnus. Le traitement de base associe corticostéroïdes et méthotrexate. Chez les patients réfractaires, le blocage des cytokines inflammatoires à l’aide d’agents biologiques peut être efficace.
La maladie de Still de l’adulte (MSA) est une affection systémique rare. Elle a été rapportée pour la première fois en 1971 par Bywaters.1 Elle se distingue de la forme systémique des arthrites juvéniles par le fait qu’elle touche des adultes entre 16 et 35 ans, avec une prépondérance féminine.2 L’incidence exacte n’est pas connue, mais on l’estime à 0,16/100 000 sur la base d’une étude française rétrospective.3 Les causes restent inconnues à ce jour. Comme pour d’autres maladies inflammatoires, on suppose une étiologie multifactorielle, comprenant une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux. L’hypothèse d’un dérèglement persistant du système immunitaire suite à une infection a été émise. En effet, la MSA comprend plusieurs aspects pouvant évoquer une infection, comme un état fébrile, des maux de gorge, des adénopathies et une éruption cutanée. Cependant, il n’existe aucune évidence à ce jour parlant pour un pathogène persistant, même si quelques cas associés à des agents infectieux divers, comme par exemple : le virus Epstein-Barr (EBV), ont été rapportés. Une recherche de susceptibilité génétique, en particulier l’association à certains antigènes HLA, est restée peu contributive à ce jour. L’analyse des cytokines dans le sang périphérique et les tissus est consistante avec une prédominance d’un profil lymphocytaire Th1.4 Plusieurs cytokines proinflammatoires impliquées dans la MSA, le TNF-alpha, l’interleukine 6 (IL-6) et l’interleukine 1β (IL-1), peuvent être ciblées par des agents biologiques. Certains patients répondent particulièrement bien au blocage du récepteur de l’IL-1. Celui-ci joue un rôle important dans d’autres maladies, plus particulièrement certains syndromes auto-inflammatoires, avec lesquels la maladie de Still partage par ailleurs les caractéristiques d’inflammation récurrente. Ces syndromes auto-inflammatoires sont liés à des mutations d’éléments intracellulaires du système immunitaire inné appelés inflammasomes. Ceux-ci sont impliqués dans la reconnaissance de menaces diverses et leur dysfonctionnement peut entraîner la production démesurée d’IL-1. Ces circonstances ont poussé certains auteurs à classer la MSA dans le groupe des maladies auto-inflammatoires et orienté une partie de la recherche vers l’exploration d’un dysfonctionnement des inflammasomes.5
Les patients se présentent classiquement avec une triade comprenant un état hautement fébrile, une éruption cutanée évanescente et des symptômes articulaires. Cette triade n’est cependant pas constante et chez certains patients les symptômes peuvent apparaître de manière séquentielle. On distingue par ailleurs des formes avec prédominance de symptômes articulaires et d’autres où l’atteinte systémique est au premier plan. Les manifestations cliniques typiques sont détaillées ci-après par ordre de fréquence.
Elle est pratiquement toujours présente. On assiste typiquement à des pics fébriles dépassant 39˚ C qui surviennent en fin d’après-midi avec défervescence spontanée. Certains patients présentent deux pics fébriles journaliers. Ces caractéristiques ont un intérêt diagnostique.
La MSA débute souvent avec un tableau d’oligoarthrite. Les articulations préférentiellement touchées sont les genoux, poignets et chevilles. L’atteinte articulaire peut évoluer en polyarthrite par la suite. La forme articulaire chronique peut s’accompagner d’ankyloses et de destructions articulaires.
Le rash cutané de la MSA qui accompagne le plus souvent l’état fébrile est fugace, de couleur rosée-saumon et touche préférentiellement le tronc et les extrémités proximales. L’éruption est maculeuse ou maculopapuleuse et peut être prurigineuse. Elle est souvent confondue avec une éruption médicamenteuse. On remarque parfois un phénomène de Koebner, c’est-à-dire l’apparition de lésions cutanées sur la peau saine après divers traumatismes (figure 1).
L’odynodysphagie dans le contexte fébrile contribue souvent à égarer le praticien. Le fond de gorge est normal ou ne montre qu’une pharyngite non exsudative.
Elles peuvent être sévères et invalidantes, confinant les patients au lit. Elles prédominent souvent dans les régions cervicales et lombaires et aux racines des membres. Les enzymes musculaires sont rarement élevées. EMG et biopsie musculaire sont souvent peu contributives.
Plus de la moitié des patients présente des adénopathies, souvent de localisation cervicale.
On retrouve fréquemment une splénomégalie modérée et dans un tiers des cas une hépatomégalie.
L’atteinte des séreuses fait partie des manifestations cliniques moins fréquentes. Les organes plus rarement atteints sont le muscle cardiaque, le parenchyme pulmonaire, les reins, le tube digestif ainsi que le système nerveux central et périphérique.
VS et CRP sont augmentées en phase active. Chez les patients souffrant de maladies systémiques se présentant avec un état fébrile, une procalcitonine élevée permet dans la plupart des cas de distinguer une infection bactérienne d’une poussée de la maladie. La MSA semble cependant faire exception, selon les résultats d’une récente étude italienne.6 En effet, aucune infection bactérienne n’a pu être décelée chez les patients avec MSA qui présentaient une fièvre et une élévation de la procalcitonine. Cette analyse ne semble donc pas utile dans le suivi des patients avec MSA. Sur le plan hématologique, on retrouve souvent une anémie inflammatoire et une thrombocytose réactive. Un abaissement des plaquettes doit orienter le diagnostic vers un syndrome d’activation macrophagique (SAM), qui peut rarement compliquer la MSA et qu’il est nécessaire de traiter de manière agressive. L’hyperleucocytose est une des caractéristiques de la MSA. Les globules blancs dépassent les 15 000/mm3 chez plus de la moitié des patients. Deux tiers présentent une augmentation franche des neutrophiles.
On retrouve fréquemment une élévation marquée de la ferritine, bien au-delà des valeurs attendues dans la phase aiguë. En effet, des valeurs de ferritine > 1000 ng/ml sont évocatrices d’une MSA, sans être spécifiques. Il n’est pas rare de retrouver des valeurs dépassant les 10 000 ng/ml en poussée. Le diagnostic différentiel de l’hyperferritinémie comprend notamment le sepsis sévère, l’hémochromatose, l’alcoolisme et d’autres maladie touchant le foie, l’infection VIH, les lymphomes et leucémies et le SAM. Certains auteurs préconisent de doser la fraction glycosylée de la ferritine. Une fraction < 20% augmenterait la spécificité pour la MSA.7 Ce dosage n’est cependant pas disponible de routine, il est doté d’une sensibilité plus faible que la ferritine totale et ne permet pas de distinguer entre MSA et SAM. D’autres auteurs ont préconisé l’inclusion de valeurs hautement élevées de ferritine dans les critères diagnostiques.8 Plusieurs soulignent l’utilité de la ferritine comme marqueur d’activité et comme prédicteur de la réponse au traitement.9
Il s’agit le plus souvent d’une cytolyse avec élévation des transaminases et des LDH, plus rarement d’une cholestase. Il est parfois difficile de distinguer entre une perturbation due à la maladie et une toxicité médicamenteuse.
Dans la phase initiale, les radiographies des articulations atteintes peuvent être normales ou montrer un gonflement des parties molles, un épanchement articulaire ou une discrète déminéralisation péri-articulaire. Dans les formes articulaires chroniques, on peut voir apparaître au fil des années une atteinte carpo-métacarpienne et intercarpienne avec ankylose, habituellement non érosive. Cette ankylose, qui peut également toucher les os du tarse et le rachis cervical, est considérée comme une caractéristique de la MSA.
Différents critères diagnostiques ont été proposés, dont les principaux sont résumés dans le tableau 1. Comme aucune des manifestations de la MSA n’est pathognomonique et que l’affection est rare, le diagnostic ne peut être posé qu’après exclusion d’autres causes.
Une infection, notamment une endocardite ou d’autres causes de septicémie, un foyer infectieux profond, une tuberculose et une infection virale chronique doivent être exclus. Certains auteurs proposent une recherche sérologique extensive, qui ne paraît guère réaliste en pratique courante. La liste des infections à éliminer n’est certainement pas encore établie, et il est conseillé d’adapter les recherches aux situations rencontrées, et en particulier en fonction de l’anamnèse de voyages. Outre les cultures bactériologiques et la recherche d’une tuberculose, il paraît raisonnable d’effectuer une sérologie de Lyme, un test VIH, une recherche d’hépatite B et C, d’EBV, de cytomégalovirus et de parvovirus B19.
Il faut également écarter une néoplasie, en particulier un syndrome lymphoprolifératif.
Parmi les maladies inflammatoires qui peuvent se confondre avec la MSA, on notera les arthrites réactives, la polyarthrite rhumatoïde avec symptômes extra-articulaires, le lupus érythémateux systémique, les myopathies inflammatoires, les vasculites systémiques, la maladie de Kikuchi, le syndrome de Sweet, le syndrome de Schnitzler, la fièvre méditerranéenne familiale et d’autres syndromes auto-inflammatoires, le rhumatisme articulaire aigu et la maladie de Whipple. Anamnèse, examen clinique et dosage des anticorps antinucléaires et des facteurs rhumatoïdes viseront à exclure les maladies systémiques les plus fréquentes, et dans ce sens il est certainement prudent d’ajouter une recherche d’anticorps anticytoplasmes des neutrophiles.
Les trois formes évolutives principales sont schématisées dans la figure 2. Rien ne permet de prédire l’évolution lors de la présentation initiale. Cependant, une polyarthrite au cours des six premiers mois semble être associée à la forme chronique,10 qui touche 35-50% des patients. Cette forme a le moins bon pronostic fonctionnel en raison du risque de destruction articulaire. Le pronostic vital est mis en jeu par la sévérité de l’atteinte systémique et les effets secondaires du traitement. La majorité des décès est en rapport avec l’atteinte hépatique, la défaillance d’autres organes ou la survenue d’une coagulation intravasale disséminée. Les complications infectieuses liées au traitement sont la deuxième cause de décès.
Le traitement de la MSA reste empirique. Aucune étude randomisée et contrôlée n’a été effectuée à ce jour.11 Un algorithme thérapeutique est proposé dans la figure 3. Les médicaments utilisés sont résumés dans le tableau 2. Les principaux agents biologiques ont été décrits ailleurs dans ce journal.12 Plusieurs de nos patients réfractaires au traitement de base et aux anti-TNF ont été améliorés par l’anakinra. Les injections quotidiennes sont cependant contraignantes et l’effet anti-inflammatoire s’estompe rapidement à l’arrêt du traitement. Par ailleurs, l’anakinra n’est pas commercialisé en Suisse et sa prise en charge par l’assurance de base doit être obtenue préalablement auprès du médecin-conseil. Ceci dit, le blocage de l’IL-1 semble à ce jour l’approche la plus prometteuse dans la MSA et devrait motiver la réalisation d’études cliniques bien conduites afin de mieux explorer les pathomécanismes impliquant cette cytokine, l’efficacité du traitement et ses risques potentiels.
> La maladie de Still de l’adulte (MSA) fait partie du diagnostic différentiel chez l’adulte présentant une fièvre persistante
> Il faut la suspecter lors d’un tableau clinique de pics hautement fébriles suivis d’une défervescence spontanée, lors de pics fébriles biquotidiens ou si la fièvre s’accompagne d’une éruption cutanée évanescente ou d’arthrites
> Une élévation marquée de la ferritine est utile au diagnostic, sans être spécifique
> Le diagnostic de MSA ne peut être retenu qu’après exclusion d’une infection, d’un processus néoplasique ou d’une maladie systémique classique
> La MSA peut être monophasique, évoluer par poussées-rémissions ou de manière chronique
> Le traitement se base sur l’immunosuppression