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Aujourd’hui, plus d’un adulte sur dix a une maladie rénale chronique (MRC).1 La prévalence est au moins identique à celle du diabète et augmente en parallèle.2 On retrouve chez ces patients une augmentation de la mortalité cardiovasculaire qui est deux à trois fois plus élevée chez les patients avec un taux de filtration glomérulaire (TFG) inférieur à 60 ml/min en comparaison avec des personnes ayant une fonction rénale normale.3 Quarante pour cent des patients traités pour un syndrome coronarien aigu (SCA) ont une MRC sous-jacente.4 Différents mécanismes sont à l’origine d’un risque cardiovasculaire augmenté, propre à la MRC sous-jacente (état inflammatoire persistant, calcification vasculaire, dysfonction endothéliale liée aux toxines urémiques). D’autre part, la sous-utilisation des moyens diagnostiques et thérapeutiques du SCA dans la MRC,5 et la limitation du niveau de preuve concernant l’utilisation des antiagrégants plaquettaires (AAP) dans ce groupe de population ont bien été décrites.5,6
Dans cet article, nous aborderons tout d’abord les troubles de l’hémostase liés à la MRC avant de passer en revue les différents AAP disponibles. Nous évaluerons enfin le niveau de preuve concernant l’utilisation des AAP en association à l’aspirine dans le SCA chez les patients avec une MRC.
Il est bien démontré que l’insuffisance rénale chronique (IRC) est source de deux phénomènes opposés de l’hémostase. D’une part, une diathèse hémorragique s’expliquant par une dysfonction intrinsèque des plaquettes, une interaction plaquettes et endothélium altérée, ainsi qu’un déséquilibre dans la production du NO par les plaquettes.4 D’autre part, le risque thrombotique est augmenté du fait de l’hyperréactivité plaquettaire. Le traitement et la prévention des complications cardiovasculaires, par AAP, sont donc difficiles chez ces patients.7 Notons que, paradoxalement, le risque de saignement est majoré chez ces personnes à cause d’une hémostase perturbée, les rendant plus à risque de développer une complication hémorragique.8 Le risque de mortalité qui en résulte à un an est quatre fois plus élevé.7 Ce risque s’explique par une dysfonction plaquettaire due à l’occupation des récepteurs GPIIb/IIIa par du fibrinogène, des fragments du facteur von Willebrand et des toxines urémiques.4
Les antiagrégants plaquettaires sont largement utilisés afin de prévenir les événements cardiovasculaires en inhibant les thromboses intravasculaires. Ces molécules permettent de diminuer la mortalité de 15% et les événements cardiovasculaires de 20% chez les patients à haut risque.9
Les AAP exercent leur fonction en intervenant à différents niveaux de la fonction plaquettaire. Leur mécanisme d’action ainsi que leur métabolisme, leur profil d’effets indésirables et leurs indications sont résumés dans le tableau 1.
Plusieurs nouvelles molécules ont été développées ces dernières années, laissant au clinicien un plus grand choix pour traiter au mieux et de façon plus ciblée ces patients. Cependant, nous n’avons que peu de recul sur les derniers médicaments arrivés sur le marché et les essais cliniques n’ont, pour la plupart, pas récolté de données au-delà de douze mois.5
De nombreuses publications ont montré une utilisation insuffisante des médications pour la protection cardiovasculaire, dont les AAP, chez les insuffisants rénaux chroniques ayant un SCA. Chez les patients dialysés, le taux de mortalité dans la première année de dialyse atteint 24% aux Etats-Unis, dont la moitié de ces décès peuvent être attribués à des maladies cardiovasculaires.9 Une étude suédoise publiée en 2013 a ainsi montré qu’un TFG < 45 ml/min/1,73 m2 est associé à une utilisation significativement moins importante des traitements recommandés en prévention secondaire des maladies coronariennes, comparé aux patients présentant un TFG > 60 ml/min/1,73 m2.11 L’explication souvent invoquée est la tendance de certains médecins à vouloir protéger la fonction rénale en ne pratiquant pas de coronarographie (nécessitant l’injection de produits de contraste potentiellement néphrotoxiques) chez ces patients, ce qui diminue d’autant l’administration d’AAP qui en résulterait. Les récentes recommandations de bonne pratique indiquent cependant que tout patient avec une MRC et un syndrome coronarien aigu doit pouvoir recevoir le traitement ad hoc indépendamment de sa dysfonction rénale.12 Elles préconisent également que tous les patients avec MRC à risque de développer une maladie cardiovasculaire doivent bénéficier d’un traitement antiagrégant sauf si le risque de saignement est supérieur au bénéfice clinique attendu. Ces recommandations se basent principalement sur une étude publiée en 2010, montrant que pour 1000 personnes avec un TFG < 45 ml/min/1,73 m2, traitées pendant 3,8 ans, 76 événements cardiovasculaires majeurs et 54 décès de toute cause ont pu être évités alors que «seuls» 27 saignements majeurs ont été répertoriés, révélant ainsi un bénéfice clinique majeur du traitement d’aspirine.13
Selon d’autres données de la littérature, l’utilisation des AAP est néanmoins grevée d’une augmentation du risque hémorragique qui peut contrebalancer leur bénéfice potentiel chez ces patients. Une méta-analyse récente a mis en évidence que les risques de saignement mineurs et majeurs sont accrus chez les patients ayant une MRC avec la prise d’AAP, bien que les évidences soient de basse qualité. Les effets secondaires liés à l’utilisation des AAP outrepassent le bénéfice avec un NNH (number needed to harm) s’élevant à 115 pour un épisode de saignement majeur.8 L’utilisation des antiagrégants chez les insuffisants rénaux semble donc diminuer le risque coronarien mais augmente le risque hémorragique sans effet significatif sur la mortalité globale.14
Un nombre croissant de publications a mis en évidence une persistance de la réactivité plaquettaire sous clopidogrel chez les insuffisants rénaux chroniques.8 Cette résistance au clopidogrel semble proportionnelle au niveau d’insuffisance rénale.19 Elle peut s’expliquer par différents mécanismes parmi lesquels une diminution de la production du métabolite actif via les cytochromes P450 dont la fonction peut être modulée en cas d’insuffisance rénale.20
A noter que les différentes études ayant prouvé le bénéfice des traitements antiagrégants plaquettaires n’incluaient pas les IRC.14
Le clopidogrel peut être utilisé comme alternative à l’aspirine en prévention secondaire. Cependant, les données tirées de l’étude CREDO montrent que le clopidogrel chez les patients avec MRC modérée ou légère n’a pas le même bénéfice que chez ceux avec une fonction rénale normale, en termes de diminution d’événements cardiovasculaires.21
Des tests pharmacodynamiques (VASP, VerifyNow) de type «point of care testing» (test de diagnostic utilisé au chevet du patient) et pharmacogénétiques permettraient d’affiner le choix d’un AAP. Actuellement, en raison d’une sensibilité peu élevée, leur place doit être mieux définie dans la pratique clinique quotidienne.22 Sur cette problématique, le lecteur est prié de se référer à la mise au point récente, publiée dans cette revue.23
Les propriétés pharmacocinétique et pharmacodynamique du prasugrel, administré à des patients avec une fonction rénale normale, une MRC modérée ainsi que terminale ont été récemment publiées.24 Les résultats montrent que le taux de métabolites actifs du prasugrel n’est pas affecté en cas de MRC modérée mais diminue de 40% en cas d’insuffisance rénale terminale, avec cependant un taux conservé d’inhibition plaquettaire identique. Toutefois, à ce jour, aucune étude ne s’est penchée sur le devenir clinique des patients sous prasugrel ayant une MRC.6
L’étude PLATO (étude randomisée contrôlée et en double aveugle, avec un collectif de 18 624 patients avec un SCA) a montré une supériorité du ticagrelor sur le clopidogrel dans la prise en charge du SCA, chez tous les patients quel que soit leur niveau de fonction rénale, avec une diminution de la mortalité et des événements ischémiques ainsi qu’un risque acceptable de saignement.25 Une analyse post hoc de cette étude a examiné spécifiquement les patients avec un TFG < 60 ml/min.26 Seuls les patients dialysés étaient exclus. 15 202 patients avec un SCA (représentant 81,9% des patients de l’étude) avaient une valeur de créatinine disponible pour l’analyse post hoc. Le bénéfice du ticagrelor versus clopidogrel était plus marqué dans le groupe de patients avec TFG < 60 ml/min.
Le ticagrelor pourrait donc devenir la molécule de choix en cas de SCA chez les patients avec MRC.
L’aspirine en prévention secondaire chez le patient souffrant de maladie rénale chronique doit être administrée à condition que le risque de saignement ne soit pas supérieur au bénéfice. En prévention primaire, les recommandations sur l’utilisation de l’aspirine ne sont pas encore bien définies.14 Dans le traitement du SCA, il semble raisonnable de ne pas choisir le clopidogrel en première intention chez un patient avec une maladie rénale chronique. Le choix portera donc sur le prasugrel ou le ticagrelor en association à l’aspirine. Néanmoins, le profil d’efficacité et de sécurité à long terme de ces molécules, récemment mises sur le marché, reste à évaluer dans la population avec une MRC. L’utilisation d’une double antiagrégation n’est pas sans risque hémorragique chez ces patients et ne permet pas de diminuer la mortalité globale, ce qui invite à une évaluation soigneuse du risque-bénéfice de l’administration d’AAP chez ces patients.
> Les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) présentent une perturbation de l’hémostase, les mettant à risque de développer un événement thrombotique tout comme hémorragique
> La double antiagrégation ne diminue pas la mortalité globale des patients avec MRC et n’est pas dénuée de complication hémorragique
> Le clopidogrel n’est pas le traitement de choix pour le traitement du syndrome coronarien aigu (SCA) chez les patients avec MRC. Le ticagrelor pourrait le devenir