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Verbesserung der Wirksamkeit von Proteasom-Inhibitoren in der Behandlung des Nierenzell-Carcinoms
Presentation - Jan 1, 2017
Abt Dominik, Kraus M, Bader J, Besse A, Schmid Hans-Peter, Engeler Daniel, Driessen Christoph, Besse L
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Fragestellung: HIF-1α ist maßgeblich an der Pathogenese des Nierenzell-CAs (RCC) beteiligt, was die Verwendung von Proteasominhibitoren (PI) in seiner Behandlung nahe legt. So zeigte schon vor etwa 10 Jahren Bortezomib (BTZ) eine antitumorale Aktivität in vereinzelten Patienten, konnte sich jedoch insbesondere aufgrund von Neurotoxizität bei der notwendigen Dosis von 1.5 mg/m2 und der somit notwendigen Dosisreduktion nicht durchsetzen. Mittlerweile existieren verschiedene Konzepte zur Verbesserung PI-basierter Tumortherapien. So kann ihre Wirksamkeit durch eine Präaktivierung der Unfolded Protein Response (UPR) durch Kombination mit HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir) gesteigert werden und Carfilzomib (CFZ), PI der 2. Generation, ist nicht neurotoxisch. Diese Konzepte legen eine Re-Evaluation von PI in der RCC-Therapie nahe.
Methodik: Der Effekt von BTZ und CFZ und ihre Kombination mit Lopinavir wurde in vitro in humanen RCC Zelllinien (CAKI-2, A-498, MZ-1774) untersucht. Die Zellviabilität wurde mittels MTS, das Ausmaß des synergistischen Effekts mittels normalisierten Isobologrammen untersucht. Schlüsselparameter der UPR-Aktivierung (BIP, XBP1, ATF4, CHOP, BCL-2, BAX) wurden durch quantitative RT-PCR analysiert. Mittels FACS wurden Apoptose und ROS-Produktion untersucht.
Ergebnis: In realistischen Dosierungen zeigte die Monotherapie mit BTZ, CFZ (max. 40 nM) und Lopinavir (max. 10 mM) nur einen schwachen zytotoxischen Effekt (max. 40% Viabilitätsreduktion). Die Kombination von PI und Lopinavir zeigte dagegen starke synergistische Wirkung in allen Zelllinien (>90% Zytotoxizität, Kombinationsindices 0.47 (BTZ), 0.05 (CFZ); Werte < 1 zeigen Synergismus).
Die Kombination CFZ/Lopinavir führt zu einer Hochregulation von BIP, XBP1s, ATF4, CHOP und einer signifikant gesteigerten BAX/BCL-2 Ratio, hinweisend auf eine massive UPR-Aktivierung und UPR-vermittelte Apoptose. Diese und die ROS-Produktion werden durch die Kombinationstherapie signifikant aktiviert.
Schlussfolgerung: Die Kombination von CFZ und dem HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir in therapeutischen Dosierungen hat starke synergistische zytotoxische Effekte gegen in vitro RCC Zelllinien. Eine synergistische Triggerung UPR-induzierter Apoptose-Signale scheint hierfür verantwortlich. Gerade in Anbetracht des zuletzt erfolgreichen Einsatzes dieser Kombination beim PI-refraktären multiplen Myelom legen unsere Ergebnisse eine entsprechende klinische Studie bei Patienten mit metastasiertem RCC nahe.