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Les thiazolidinediones insulino-sensibilisants sont des médicaments efficaces permettant un contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2. Des études précliniques ont montré que l’activation des PPAR-γ inhibe principalement la formation osseuse en détournant les cellules souches mésenchymateuses vers la lignée adipocytaire plutôt que vers la lignée ostéogénique. Chez l’homme, les études ont démontré une perte osseuse accélérée, une diminution de la densité minérale osseuse et une augmentation du risque de fracture chez les utilisateurs de thiazolidinediones. Suite à ces observations, les cliniciens doivent soigneusement évaluer les risques de fracture chez les patients atteints de diabète de type 2 avant d’envisager un traitement avec des thiazolidinediones.
Les thiazolidinediones (glitazones) insulino-sensibilisants sont une classe importante d’agents antidiabétiques oraux. La pioglitazone et la rosiglitazone correspondent à plus de 20% des médicaments antidiabétiques oraux prescrits aux Etats-Unis et à environ 5% en Europe. 1 La rosiglitazone et la pioglitazone sont des agonistes du facteur de transcription nucléaire du récepteur gamma-activé par le proliférateur de peroxisome (PPAR-γ).2
Les thiazolidinediones (TZD) sont généralement bien tolérées. Des symptômes tels que prise de poids, anémie et expansion du volume extracellulaire suite à une rétention d’eau ont été observés. Des résultats récents en nette augmentation suggèrent en outre que l’application de TZD est associée à des effets néfastes sur le squelette qui seront examinés dans le présent article.
Les TZD agissent en tant qu’agonistes des PPAR-γ qui régulent de nombreux processus, y compris l’action de l’insuline, la différenciation adipocytaire, le métabolisme lipidique, l’inflammation et l’athérosclérose. Il existe un ensemble de données substantiel provenant d’études in vitro montrant que les PPAR-γ s’expriment dans le tissu conjonctif de la moelle osseuse, précurseurs des ostéoblastes et des ostéoclastes.3 L’activation de PPAR-γ dans le tissu conjonctif de la moelle osseuse au moyen de doses élevées de rosiglitazone favorise l’adipogenèse avec la formation prédominante d’adipocytes de cellules souches mésenchymateuses pluripotentes tout en supprimant le développement des ostéo-blastes.4 Les études examinant la signalisation PPAR-γ sur le développement des ostéoclastes et/ou la fonction ostéoclastique ont donné des résultats contradictoires, et il n’est pas si clair que les TZD affectent la résorption osseuse.
Plusieurs études animales ont confirmé les effets néfastes des TZD sur le squelette.3,5,6 Les conclusions les plus cohérentes de ces études sont la diminution de la formation osseuse et une masse osseuse réduite. Conformément à cette explication, l’adiposité de la moelle osseuse a augmenté dans la plupart des rapports.7 En conclusion, les résultats des études in vitro et les études animales démontrent que l’activation de la signalisation PPAR-γ est bien associée à une réduction de la masse osseuse qui se produit essentiellement suite à une différenciation et une fonction ostéoblastiques inhibées.
Les données actuelles suggèrent que les TZD rosiglitazone et pioglitazone ont des effets néfastes sur la santé du squelette, tels que perte osseuse accélérée, réduction de la densité minérale osseuse et risque de fracture accru. Dans le cadre de l’étude Health ABC – une étude prospective de cohorte d’Américains âgés de 70 à 79 ans – l’administration de TZD a été associée à une perte osseuse accélérée chez les femmes diabétiques. En revanche, chez les 32 hommes, aucun effet sur la masse osseuse dû aux TZD n’a pu être observé.8
En plus de la mesure de la densité osseuse, l’évaluation des marqueurs biochimiques du renouvellement osseux peut refléter les effets des TZD sur les ostéoblastes formant l’os et les ostéoclastes résorbant l’os. Lors d’une étude réalisée par Okazaki et coll., l’administration de troglitazone durant quatre semaines à 33 patients atteints de diabète de type 2 a réduit le renouvellement osseux avec une diminution des marqueurs de la formation et de la résorption osseuses.9 Berberoglu et coll. signalent des valeurs de phosphatase alcaline osseuse significativement plus basses, indiquant une formation osseuse réduite douze semaines après le début du traitement à la rosiglitazone chez des femmes ménopausées diabétiques. Chez les femmes ménopausées en bonne santé, le traitement à court terme à la rosiglitazone sur douze semaines a entraîné une baisse des marqueurs de formation osseuse comme les PINP (amino-terminal procollagen propeptide of type I collagen) et l’ostéocalcine. Contrairement aux valeurs altérées des marqueurs de formation osseuse, il n’y a pas eu de changement pour le β-CTX sérique, un marqueur de la résorption osseuse.10
Lors d’une récente analyse cas-contrôles, nous avons observé une augmentation du risque relatif de fracture (surtout du poignet et de la hanche) chez les patients prenant des thiazolidinediones par rapport à l’absence d’utilisation de cette classe de médicaments chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (tableau 1). Après douze à dix-huit mois de traitement avec les TZD, les odds ratios (OR) ajustés chez les utilisateurs de rosiglitazone ou de pioglitazone, comparés aux patients n’utilisant pas cette classe de médicaments, étaient de 2,43 (IC à 95% : 1,49-3,95) et de 2,59 (IC à 95% : 0,96-7,01) respectivement.11 A noter que ces résultats ont été ajustés en termes d’âge, de sexe, de lieu géographique, de calendrier, de médicaments antidiabétiques oraux concomitants, de morbidités associées, de tabagisme et d’indice de masse corporelle. Les OR ont eu tendance à augmenter avec les doses cumulées de TZD. Etonnamment, nous avons constaté une augmentation du risque de fracture non seulement chez les femmes mais aussi chez les hommes, ce qui tend à montrer que les TZD exercent des effets néfastes cliniquement importants même sur le squelette masculin. En outre, plus de 60% de notre population d’étude avait plus de 70 ans, reflétant une population à risque de fracture ostéoporotique. Il est important de noter que l’ajustement en termes de durée du diabète sucré et de l’administration d’insuline n’a pas influencé les résultats.
L’étude ADOPT – une grande étude randomisée en double aveugle comparant l’effet antidiabétique de la rosiglitazone, de la metformine ou du glyburide – présente une augmentation significative du risque de fracture chez les femmes (mais pas chez les hommes) présentant un diabète sucré de type 2 en utilisant la rosiglitazone. Chez 60 patientes (9,3% de l’ensemble des patients), des fractures des membres supérieurs et inférieurs ont été signalées chez les utilisateurs de la rosiglitazone par rapport à 30 (5,1%) avec la metformine et 21 (3,5%) avec le glyburide. Le calcul de l’incidence cumulée des fractures chez les femmes sur cinq ans était de 15,1% avec la rosiglitazone, de 7,3% avec la metformine et de 7,7% avec le glyburide. L’augmentation du taux de fracture avec la rosiglitazone a eu lieu indifféremment chez les femmes non ménopausées et les femmes ménopausées.12,13 Dans le cadre de l’étude randomisée PERISCOPE examinant l’impact de la pioglitazone et du glimépiride sur la progression de l’athérosclérose coronarienne, huit des 270 (3%) patients du groupe pioglitazone et aucun des 273 patients du groupe glimépiride n’ont développé de fracture (p = 0,04). Toutefois il n’est pas indiqué si seules les femmes étaient affectées.14 Il est important de noter que ces deux études ne comportaient pas de groupe placebo. Les données disponibles suggèrent cependant que d’autres agents hypoglycémiants oraux n’altèrent pas le risque de fracture.11,15
Takeda, le fabricant de la pioglitazone, a publié les conclusions d’une analyse de sa base de données d’essais cliniques comparant plus de 8100 patients traités par la pioglitazone avec plus de 7400 patients recevant un placebo ou un autre agent hypoglycémiant oral. Dans cette série, l’incidence de fracture était de 1,9 pour 100 patients-année dans le groupe pioglitazone et de 1,1 pour 100 patients-année dans le groupe témoin. Ceci se traduit par un excès de risque de fracture chez les femmes traitées à la pioglitazone de 0,8 fracture par 100 patients-année d’administration16 et a abouti à un avertissement de la Food and drug administration (FDA) en 2007. Peu après cette première alerte, la FDA a émis un avertissement en février 2008 pour la rosiglitazone après que GlaxoSmithKline eut découvert des effets néfastes sur le squelette dans sa base de données d’essais cliniques.17 Plus récemment, Loke et coll.18 ont analysé 13 715 patients au cours de dix études contrôlées randomisées et ont constaté une augmentation du risque de fracture chez les femmes (OR 1,45 (IC à 95% : 1,65-3,01)) mais pas chez les hommes (OR 1,00 (IC à 95% : 0,73-1,39)).
Considérés dans leur ensemble, ces résultats semblent de plus en plus indiquer que probablement, même pris sur une courte période, les TZD à doses cliniquement pertinentes sont associées à des effets indésirables sur le squelette et que ceux-ci sont associés à un risque accru de fracture. Les femmes ont été touchées dans la plupart des études, mais il semble que les hommes sont également sujets à ce risque.11,19 La plupart des auteurs indiquent des fractures des membres supérieurs et inférieurs, notamment du poignet, de l’humérus, de la hanche et du péroné. Sachant que la plupart des études impliquant des TZD n’ont pas été conçues pour détecter des événements indésirables du squelette, les données concernant les effets négatifs sur le squelette n’ont pas été collectées systématiquement de manière prédéterminée. Par conséquent, l’évaluation des fractures vertébrales n’a pu être réalisée. Il est important de noter que la plupart des études ont été menées avec des patients relativement jeunes (moyenne d’âge 60 ans environ) dont le risque de fracture est donc plutôt faible. Ainsi, il n’est guère surprenant que le scénario classique de la fracture ostéoporotique n’ait pas été observé. En accord avec cette observation, les études épidémiologiques sur des populations non diabétiques du même âge rapportent des incidences de fracture similaires, touchant en majorité les membres.20,21
Alors qu’il semble bien établi que les TZD ont des effets nuisibles sur le squelette humain, un certain nombre de questions restent encore en suspens. Tout d’abord, nous ne connaissons actuellement ni l’ampleur ni l’éventuelle réversibilité de la perte osseuse chez les personnes ayant pris des TZD sur une longue durée. Deuxièmement, les effets de l’administration de TZD sur le squelette masculin ne sont pas complètement compris. Seules quelques études suggèrent que les hommes sont également touchés alors que les connaissances actuelles, dans leur grande majorité, montrent des fractures et une perte osseuse chez les femmes. Troisièmement, nous ne disposons actuellement d’aucune information fondée sur des résultats disponibles traitant d’une éventuelle thérapie ou d’éventuelles mesures de prévention de la perte osseuse due aux TZD.
Considérant que le diabète sucré de type 2 tout comme la prise de TZD semblent être associés, indépendamment, à un risque accru d’effets indésirables sur le squelette, y compris un risque accru de fracture (chez les femmes en tout cas), les cliniciens doivent soigneusement considérer les risques et les bénéfices avant de choisir la rosiglitazone ou la pioglitazone comme agent hypoglycémiant oral. Choisir une catégorie d’agents hypoglycémiants oraux présentant des effets néfastes cliniquement démontrés sur les os semble par conséquent problématique et ne peut être recommandé sans restriction.
Avant de prescrire des TZD, il est recommandé d’évaluer les facteurs de risque cliniques du squelette tels que le sexe féminin, l’âge, le statut ménopausal, le poids corporel, l’historique des fractures et le tabagisme.3 De plus, la mesure de la densité minérale osseuse par DXA (dual energy X-ray absorptiometry) peut s’avérer inutile pour l’identification des patients diabétiques à risque de fracture élevé puisque, pour la plupart des diabétiques de type 2, la densité osseuse augmente par rapport aux contrôles non diabétiques. Alors que précisément chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 une faible densité osseuse est associée à un risque accru de fracture, les résultats de densité osseuse normale n’excluent pas un risque de fracture accru chez ces patients. Actuellement, la meilleure stratégie pourrait être simplement d’éviter cette classe de médicaments antidiabétiques chez les patients présentant un risque élevé de fracture.
Chez les patients pour lesquels un traitement aux TZD semble indiqué, une supplémentation en calcium et en vitamine D ainsi que des exercices adéquats peuvent contribuer à réduire les effets délétères des TZD sur le squelette. D’un point de vue physiopathologique, un anabolisant (comme le tériparatide) pourrait être l’agent de choix permettant une amélioration de la densité osseuse et une diminution du risque de fracture par rapport à la perte osseuse due aux TZD. Toutefois, comme démontré chez les patients présentant une perte de la masse osseuse due aux glucocorticoïdes, des agents antirésorptifs peuvent également s’avérer efficaces. Il peut donc être supposé que les bisphosphonates atténuent les effets néfastes des TZD sur le squelette, comme ils le font dans le traitement de l’ostéoporose due aux glucocorticoïdes. Cependant, soulignons à nouveau qu’il n’existe pour l’instant pas de données démontrant de tels effets éventuels des traitements anti-ostéoporotiques sur la perte osseuse due aux TZD.
> Les thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone) peuvent provoquer une perte de masse osseuse excessive et sont associées à un risque accru de fracture non vertébrale
> Avant de prescrire des thiazolidinediones chez les patients avec diabète sucré de type 2, il est recommandé d’évaluer les facteurs de risque de fracture (par exemple : le sexe féminin, l’âge, le statut ménopausal, le poids corporel, l’historique des fractures et le tabagisme)
> L’emploi des thiazolidinediones n’est pas conseillé chez les patients représentant un risque de fracture élevé