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CLL: Was tun nach Abbruch der Therapie mit einem Kinasehemmer?
Die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat mit der Einführung von Kinaseinhibitoren, die den Signalweg des B-Zell-Rezeptors hemmen – Ibrutinib die Bruton-Tyrosinkinase (Btk) und Idelalisib die Phosphoinositol-3-Kinase δ (PI3Kδ) –, einen Paradigmenwechsel erfahren. Mit diesen Substanzen lassen sich in der rezidivierten bzw. refraktären Situation, aber auch bei vielen Patienten in einem hohen Anteil von Fällen dauerhafte Remissionen erzielen.
Trotzdem können auch diese hochwirksamen Therapien die CLL bisher nicht heilen. Die Frage, was man nach dem Absetzen einer solchen Behandlung – das scheint in der Praxis bei etwa einem Drittel der Patienten zu passieren – am besten macht, ist ungeklärt. Insbesondere weiss man nicht genau, wie sinnvoll es ist, in einem solchen Fall den alternativen Inhibitor zu geben.
CLL-Kollektiv mit Hochrisiko-Patienten
Da sowohl Ibrutinib als auch Idelalisib sich sehr rasch in der CLL-Therapie etabliert haben, sind solche Ereignisse nicht selten. US-amerikanische Hämatologen konnten daher nun retrospektiv die Fälle von insgesamt 178 Patienten zusammentragen, die die Therapie mit mindestens einem der beiden Kinaseinhibitoren abgebrochen hatten (143 mit Ibrutinib, 35 mit Idelalisib). Die Patienten hatten zuvor median drei Therapien erhalten. 34 % der Patienten wiesen eine 17p-Deletion, 27 % eine p53-Mutation, 33 % eine 11q-Deletion und 29 % einen komplexen Karyotyp auf. Die Ansprechrate auf den ersten Kinaseinhibitor hatte bei 62 % gelegen, darunter 14 % komplette Remissionen.
Die häufigsten Gründe für das Absetzen des ersten Inhibitors waren Toxizitäten (51 %), ein Progress der CLL (29 %) bzw. eine Richter-Transformation gewesen (8 %). Von Beginn der Therapie mit dem ersten Inhibitor an lag die progressionsfreie Überlebenszeit der Patienten bei median 10,5 und das Gesamtüberleben bei 29 Monaten. Ibrutinib und Idelalisib unterschieden sich hier nicht signifikant, aber eine Richter-Transformation war mit einem signifikant schlechteren Gesamtüberleben assoziiert (p = 0,0007).
Vorgehen nach dem Absetzen ist noch weitgehend ungeklärt
114 der Patienten erhielten nach Absetzen des Kinaseinhibitors eine weitere Therapie. Bestand diese aus dem alternativen Kinaseinhibitor, so sprach jeder zweite Patient an, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag bei 11,9 Monaten. Dabei war der Grund für den Abbruch der vorausgegangenen Behandlung ein entscheidender Faktor: War er wegen Toxizitäten erfolgt, so ist der Medianwert des progressionsfreien Überlebens bisher nicht erreicht, während er für die Patienten, die wegen einer Progression die Therapie gewechselt hatten, nur sieben Monate betrug.
Dies ist die bisher grösste Fallserie von CLL-Patienten, die die Therapie mit einem Kinaseinhibitor abgebrochen haben. Unverträglichkeit war dabei die häufigste Ursache für einen Abbruch. In einem solchen Fall können die Patienten auf einen anderen Inhibitor lange ansprechen – solange die Ursache für den Abbruch der ersten Therapie nicht eine Richter-Transformation war.