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Les hormones sexuelles et particulièrement les strogènes jouent un rôle dans le développement du LES. La grossesse ou l'administration d'hormones sexuelles à but contraceptif, comme thérapie substitutive, ou pour provoquer l'ovulation peuvent s'accompagner d'exacerbation de la maladie. Cependant, une patiente lupique avec maladie non active peut entreprendre une grossesse sous suivi multidisciplinaire rigoureux. La prévention d'avortements à répétition dus au syndrome des anticorps antiphospholipides requiert une anticoagulation prophylactique. La présence d'anticorps anti-SSA maternels impose un suivi étroit de la grossesse pour la détection précoce d'un bloc de conduction cardiaque ftal. Finalement, en l'absence d'anticorps antiphospholipides, une contraception orale par strogènes minidosés et progestatifs peut être envisagée.
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une affection auto-immune liée à des facteurs génétiques, environnementaux et hormonaux. Elle est caractérisée par la production d'autoanticorps associés à une réponse inflammatoire excessive et à des atteintes d'organe. L'observation que, parmi les différentes maladies auto-immunes, le LES est celle qui possède la plus forte prédilection pour le sexe féminin (85% du nombre total de cas, particulièrement en âge gestationnel) suggère que les hormones sexuelles féminines et tout particulièrement les strogènes jouent un rôle important dans sa pathogenèse. En effet, le LES est plus sévère chez les femmes avec des taux élevés de 16a-hydroxyestérone et il l'est moins après la ménopause.
Parallèlement, les niveaux d'androgènes sont bas chez les patientes lupiques, surtout chez celles avec une forme sévère. Les hommes lupiques ont aussi des taux d'androgènes significativement réduits. La prolactine pourrait aussi jouer un rôle non négligeable. A noter chez 32 patientes avec hyperprolactinémie en l'absence de manifestations cliniques identifiables, on a retrouvé des taux élevés d'autoanticorps tels que anti-ADN natif, anti-Sm, anti-SSA.
Les mécanismes reliant les hormones sexuelles à l'auto-immunité sont complexes et non totalement définis. Plus que le taux d'une hormone donnée, c'est la quantité relative de chacune d'entre elles et donc une fine balance qui semble être importante.
Compte tenu d'observations anciennes de cas de LES survenant en début d'une contraception orale (CO) ainsi que l'observation de poussées lupiques chez des patientes sous CO, la CO a été longtemps déconseillée dans les LES. De plus, une étude de cohorte prospective portant sur 121 645 femmes a permis d'établir que l'utilisation d'une CO à base d'stroprogestatifs n'est associée qu'à une faible augmentation du risque de développer un LES.1 Cette attitude est en train de se modifier. D'une part, parce que les pilules contraceptives de nouvelle génération contiennent de plus faibles doses d'strogènes que par le passé. D'autre part, parce que des preuves toutes récentes obtenues dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle contre placebo semblent indiquer que la CO dans le LES, même s'il est modérément actif, n'augmente pas le risque de rechutes.2 L'étude prospective SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment) a porté sur un collectif de 183 femmes lupiques dont avaient été exclues les patientes avec un syndrome d'anticorps antiphospholipides ou porteuses d'anticorps antiphospholipides. Les auteurs n'ont pas observé de différences dans le nombre de poussées chez les patientes sous CO (pilule triphasique 35 mg éthinylestradiol/0,5-1 mg noréthindrone) pendant un an par rapport aux femmes sous placebo. Dans le passé, la préférence était donnée à une CO à base de progestatifs seuls pour les patientes lupiques. Selon une étude récente, qui compare une pilule combinée (éthinylestradiol 30 mg + lévonorgestrel 150 mg/j) à du lévonorgestrel 300 mg/j, il n'y a pas de différence dans la fréquence des poussées entre ces deux méthodes contraceptives.3 Chez les patientes lupiques qui ont une maladie stable ou inactive et qui ne sont pas porteuses d'anticorps antiphospholipides, la contraception orale avec des strogènes minidosés, ou des progestatifs seuls ne semble donc pas être associée à une augmentation des poussées. Par contre, le risque d'événement thromboembolique associé à la CO est significativement augmenté en présence d'anticorps antiphospholipides. Cette dernière situation représente donc une contre-indication absolue à la CO.
Le bénéfice d'un traitement hormonal substitutif (THS) chez les femmes ménopausées par rapport à la prévention de la déperdition osseuse, aux fluctuations de l'humeur et à l'augmentation du bien-être doit être tempéré par l'augmentation des risques d'accidents cardiovasculaires et cérébraux et celle des cancers du sein, documentées récemment dans l'étude WHI (Women Health Initiative).4 Par ailleurs, dans une étude prospective portant sur 69 435 femmes, la THS a été associée à un risque relatif de développer un LES à peu près double (2,1, 95% IC 1,1-4,0) par rapport à celui encouru par des femmes qui n'avaient jamais pris de THS.4 Les avantages et les inconvénients d'une THS doivent donc être pesés pour chaque patiente avec LES, et la THS ne doit pas être rejetée d'emblée en cas de LES, pour autant que la maladie soit contrôlée et stable.
Il y a environ 15-20 ans, on recommandait encore aux femmes souffrant de LES d'éviter une grossesse en raison de la morbidité et la mortalité maternelles et ftales importantes qui en découlaient. Aujourd'hui, une grossesse peut être envisagée à condition qu'elle soit considérée comme une «grossesse à risque». Pour améliorer le pronostic de la mère et de l'enfant, la grossesse doit faire l'objet d'un suivi multidisciplinaire. Une consultation préconceptionnelle permet de définir le risque individuel qui dépend de multiples aspects : antécédents obstétricaux, présence d'un syndrome d'anticorps antiphospholipides (SAP), activité de la maladie lupique, présence et gravité d'une atteinte rénale.5,6
La fréquence des poussées est plus élevée au cours des grossesses survenant lors d'un LES non stabilisé.7 Seuls 10% des poussées se révèlent sévères. Une poussée sévère ou négligée peut être responsable d'une forte morbidité materno-ftale.8 Les poussées surviennent habituellement durant le 2e ou 3e trimestre. Dans 20% des cas, elles peuvent survenir lors des trois mois post-partum. Selon les données récentes de la littérature, la mortalité maternelle est basse (2 à 3%), les décès survenant surtout lorsque le LES est révélé par la grossesse ou lorsqu'il n'est pas maîtrisé en phase préconceptionnelle.9,10
Fausses couches spontanées, pertes ftales (10-35% selon que le lupus est actif ou inactif), prématurité (50%) et morbidité périnatale (30%) font partie des conséquences possibles d'une grossesse lors d'un LES. Une maladie active, une atteinte rénale grave et un SAP préalables représentent les seuls facteurs prédictifs d'une morbidité ftale accrue.7-9
Une place particulière doit être accordée au SAP. La présence d'anticorps antiphospholipides, et en particulier de l'anticoagulant lupique (LAC), est un facteur prédictif important de perte ftale. Lorsque les grossesses précédentes n'ont pas abouti, le pronostic gestationnel ultérieur spontané est catastrophique avec moins de 10% d'enfants vivants.
Les anticorps antiphospholipides pourraient intervenir à la fois sur la nidation et sur la croissance ftale. Si leur implication dans la nidation reste peu claire, le mécanisme des pertes ftales est la conséquence d'une ischémie placentaire. Les anticorps antiphospholipides agiraient, par le biais de la b2-GPI, en activant les cellules endothéliales (induction d'un phénotype procoagulant), ainsi qu'en inhibant la protéine C activée et l'annexine V, ce dernier mécanisme paraissant jouer un rôle majeur dans les complications obstétricales. En condition normale, l'annexine V est exprimée de manière abondante par les trophoblastes à la surface des microvillosités des syncytiotrophoblastes. En revanche, son expression y est considérablement diminuée lors du SAP, ce qui accélère les phénomènes de coagulation.11
Le traitement du SAP pendant la grossesse vise à : 1) améliorer le pronostic maternel et ftal, 2) réduire les risques thromboemboliques chez la mère. La prise en charge et le traitement du SAP pendant la grossesse ont évolué ces dernières années avec une amélioration considérable du pronostic ftal.12 Les recommandations proposées récemment à la 7e conférence de l'American College of Chest Physicians (ACCP) sont résumées dans le tableau 1.13
Les grossesses chez des femmes possédant des taux élevés d'anticorps anti-SSA/Ro et/ou anti-SSB/La sont associées au risque de développer un bloc auriculo-ventriculaire ftal et/ou un lupus néonatal. Un tiers des patientes lupiques ont ces anticorps, mais chez seulement 1% d'entre elles se développent de telles complications. Il est probable, au vu de divers modèles expérimentaux, que les autoanticorps de type IgG maternels soient directement pathogènes sur le tissu de conduction cardiaque ou la peau, mais le rôle potentiel de facteurs extérieurs (infection) ou liés au ftus (gènes de prédisposition HLA), ne peut être exclu. Les manifestations ftales du lupus sont le BAV congénital complet et irréversible, ou le BAV incomplet, les deux associés ou pas à des manifestations d'insuffisance cardiaque intra-utero, à un hydrops ftal ou à une myocardite. La réversibilité d'un BAV complet vers un bloc du deuxième degré est exceptionnelle et toujours transitoire, alors qu'un bloc incomplet serait accessible à un traitement par dexaméthasone. Une surveillance échographique ftale est donc indiquée chez toutes les porteuses d'anticorps anti-SSA/Ro ou anti-SSB/La car elle permet de dépister le BAV quand il est encore de premier ou deuxième degré et donc potentiellement traitable. Cette surveillance doit être effectuée chaque semaine de la 16e à la 26e semaines de grossesse.14
Les autres manifestations du LNN sont l'éruption cutanée érythémato-squameuse néo- ou postnatale dans les trois premiers mois. Prédominante aux régions découvertes, elle guérit totalement en laissant parfois des cicatrices atrophiques ou des télangiectasies. Une thrombopénie ou une cytolyse hépatique transitoires sont parfois observées.
Une étroite collaboration entre la patiente, le gynécologue, l'immunologue clinique et le cardiopédiatre est nécessaire afin de programmer la grossesse et la mener à terme sans complication grave. Il faut d'abord reconnaître les contre-indications définitives ou temporaires établies (tableau 2). Selon le résultat de l'évaluation clinique et des paramètres d'activité, la grossesse pourra être autorisée. La surveillance multidisciplinaire sera clinique, biologique (tableau 3), échographique et adaptée à la situation clinique. Le traitement de base du LES ne doit pas être arrêté à cause d'une grossesse. L'hydroxychloroquine sera poursuivie si elle a été nécessaire pour stabiliser la maladie.15 Des auteurs français proposent un protocole thérapeutique préventif dès le début de la grossesse avec une dose de 10 mg/jour de prednisone.16 Nous pensons que les indications doivent être individuelles et qu'en l'absence de tout signe d'activité clinique, il n'est pas nécessaire de modifier le traitement d'emblée.
L'environnement hormonal féminin, notamment l'hyperstrogénie, semble lié tant à la pathogénie de la maladie qu'aux exacerbations de celle-ci. Néanmoins, il semble que l'excès de prolactine de même que la diminution de la déhydroépiandrostérone (DHAE) participent également à créer un milieu hormonal favorable au développement du LES. Par conséquent, toute manipulation pharmacologique modifiant l'équilibre hormonal, et en particulier le taux d'strogènes, est un facteur de risque pour le développement ou l'aggravation d'un LES. Qu'il s'agisse d'une contraception orale, d'une thérapie de substitution ou d'une induction d'ovulation, un risque d'exacerbation du LES existe, et ces thérapies doivent être utilisées avec précaution. Quant à la grossesse, elle est associée à un risque de poussées lupiques. Toute grossesse chez une femme souffrant de LES devrait être envisagée uniquement chez des femmes dont la maladie est stable et contrôlée depuis six mois.