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La storia della Valle Mesolcina e della Valle Calanca è da sempre strettamente legata a quella delle popolazioni presenti a nord del passo del San Bernardino e a quella a sud nella Regione dei Laghi. La presenza dell'uomo in età preistorica è documentata dal ritrovamento di un luogo abitato ai piedi del Castello di Mesocco e dagli insediamenti preistorici scoperti a Roveredo, Mesocco e Castaneda. Nell’ultimo decennio a.C. il Moesano è stato annesso all’Impero romano. L’importanza del passo del San Bernardino aumenta a partire dal IV secolo d.C., quando la difesa dei centri romani dalle incursioni alemanne richiede degli avamposti nel cuore delle Alpi. Con la graduale disgregazione dell’impero romano la Mesolcina passa nelle mani dei Franchi.
Nel XII secolo Mesolcina e Calanca passarono in eredità ai Conti de Sacco.
Questi dominarono la valle fino al 1481, quando Giovanni Pietro De Sacco cedette l’intero territorio al condottiero milanese Gian Giacomo Trivulzio, il quale strinse legami d’amicizia con la Lega Grigia. Sotto il dominio dei Trivulzio il popolo della Mesolcina e della Calanca desiderava ottenere una propria libertà di pensiero e d’azione. Il 2 ottobre 1549 venne sottoscritto a Mendrisio il contratto attraverso il quale la Mesolcina acquistava la piena libertà. La grande autonomia goduta dal popolo in periodo feudale, la vicinanza con altre forme amministrative conosciute grazie agli scambi commerciali, le esperienze maturate nel corso delle frequenti ondate di emigrazione, portarono a sviluppare nella regione una particolare identità culturale. In grandi linee possiamo definirla un'identità influenzata dal nord dei Grigioni, ma legata culturalmente e linguisticamente all’area lombarda.
Nel 1803 la Mesolcina e la Calanca entrarono a far parte della Confederazione Svizzera con il resto del Cantone. I primi anni di storia cantonale furono caratterizzati dalla ricerca di una stabilità politica e amministrativa. Nacquero importanti discussioni che avrebbero dovuto garantire al Moesano la rappresentanza nelle istanze importanti. Alla popolazione locale la rinascita cantonale portò guadagno e relazioni. Resistevano gli antichi porti come gruppi di interesse a livello di famiglie, e più tardi di comuni. Ma la vera svolta avvenne nel 1818 con la Convenzione tra il Re di Sardegna e i Grigioni per la costruzione della strada commerciale del San Bernardino.
La storia recente è legata ancora una volta alla via di transito e più precisamente all'apertura della galleria autostradale del San Bernardino (1 dicembre 1967).
Gli ultimi decenni del secolo XX e i primi del nostro secolo sono caratterizzati dalla ricerca di nuove strutture organizzative che hanno portato alcuni comuni della Calanca e, recentemente anche in Mesolcina, a unire le loro forze in nuove entità comunali.