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Sybodies neutralisieren SARS-CoV-2 Varianten
Synthetische Antikörper neutralisieren verschiedene Virusvarianten und verhindern Resistenzbildung.
Seit dem Beginn der Pandemie 2019 waren verschiedene besorgniserregende Varianten von SARS-CoV-2 (variants of concern (VOCs)) vorherrschend. Aufgrund der viralen Mutationen verloren bisher eingesetzte Medikamente und Impfstoffe teilweise an Wirkung. Angepasste medikamentöse Therapien provozierten wiederum erneute Mutationen des Virus. Eine Möglichkeit, um diesem Wettrüsten entgegenzuwirken, beschreiben die Forschenden rund um Philippe Plattet und Markus Seeger an den Universitäten Bern und Zürich in ihrer kürzlich erschienenen Publikation. Sie entwickelten ein Duo von speziellen Antikörpern, welche zwei unterschiedliche Epitope (Bereich der Oberfläche des Antigens) auf dem Virus erkennen, und so die Entstehung resistenter Varianten massgebend mindern können.
Bei einer Covid-19 Infektion ist das virale Spike-Protein ein solches Antigen. Es bindet den ACE-2 Rezeptor auf menschlichen Zellen und ermöglicht so den Eintritt des Virus. Das Spike-Protein ist auch eine häufige Zielscheibe für Impfungen und Medikamente gegen die Krankheit. Beobachtungen zeigen, dass genau dieses Spike-Protein schnell mutiert und eine hohe Variabilität zwischen den Varianten aufweist. Dies führt zu geringerer Wirkung von therapeutischen Mitteln, bis hin zu resistenten Mutanten.
Die Forschenden entwickelten nun ein Paar von Sybodies, Sb#15 und Sb#68, welches das Spike-Protein zur selben Zeit an unterschiedlichen Epitopen binden kann. Sybodies sind synthetische Nanobodies. Dabei handelt es sich um Antikörper, welche bloss aus einer Domäne bestehen und dadurch sehr klein und stabil sind. Experimente zeigten, dass Sb#15 und Sb#68 erfolgreich um die Bindungsstellen auf dem Spike-Protein mit ACE2 konkurrieren. Ausserdem waren die beiden Sybodies in der Lage, in vitro Virusinfektionen zu neutralisieren. Um deren Potenz zu verstärken, wurden die beiden Sybodies mittels einer Linkersequenz verbunden. Das dadurch erhaltene Fusionsprodukt GS4 zeigte nicht nur erhöhte Bindungsaffinität gegenüber dem viralen Spike-Protein, sondern auch eine 100-fach gesteigerte Neutralisationsrate, verglichen mit einem einzelnen Sybody.
Interessanterweise entstanden in Gegenwart von Sb#15 und Sb#68 sehr schnell virale Mutanten, während dies bei GS4 nicht zu beobachten war. In einem weiteren Schritt wurde bei GS4 sogar eine dritte Bindungsdomäne eingeführt, welcher in einem Konstrukt namens Tripod-GS4r resultierte. Verglichen mit dem einzelnen Sybody konnte insgesamt eine 1000-fache Steigerung der Neutralisationsaktivität gegenüber SARS-CoV-2 VOCs erreicht werden.
Die Ergebnisse der Studie schlagen eine neue Therapiestrategie vor, welche die Entstehung zukünftiger Varianten einschränken kann. Die Entwicklung von Sybodies ist nicht nur relativ simpel und schnell, sondern auch kostengünstig. Aufgrund deren einfacher Handhabung können inhalierbare Medikamente entwickelt werden, welche durch Selbstverabreichung direkt auf das Nasen- und Lungengewebe abzielen. Darüber hinaus untermauert die Studie die vielversprechende Strategie, mehrere virale Epitope gleichzeitig zu binden. Kürzlich zeigten vermarktete Cocktails von Antikörpern, wie die Evolution des Virus zu neuen VOCs verlangsamt und das Entweichen von Viren (viral escape) wirksam eingedämmt werden kann.
Publikation
Walter JD, Scherer M, et al. Biparatopic sybodies neutralize SARS-CoV-2 variants of concern and mitigate drug resistance. EMBO Reports (2022) e54199