Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07116.jsonl.gz/858

La polykystose rénale autosomale dominante (ADPKD) est la plus fréquente des maladies rénales monogéniques. Elle est la quatrième cause d’insuffisance rénale terminale chez l’adulte. Jusqu’ici, aucun traitement spécifique n’était disponible et de récentes études ont démontré l’inefficacité clinique des inhibiteurs de la voie mTOR dans cette maladie, malgré leur efficacité dans des modèles expérimentaux.1 Sur le plan physiopathologique, on sait néanmoins depuis quelques années que la vasopressine est impliquée dans la croissance des kystes rénaux puisque l’absence de cette hormone ou son blocage diminuent expérimentalement la progression de la maladie kystique chez les rongeurs.2 Avec le développement de médicaments bloqueurs du récepteur de la vasopressine (antagonistes du récepteur V2), utilisés actuellement chez l’humain dans le traitement de l’hyponatrémie, des espoirs de traitements de l’ADPKD se sont ouverts. Une petite étude sur 63 patients suggérait les bénéfices de ce traitement sur trois ans chez des patients polykystiques.3
L’étude TEMPO, parue en décembre 2012 dans le NEJM,4 a étudié l’impact d’un traitement de tolvaptan, un des antagonistes du récepteur de la vasopressine, sur la progression des kystes chez 1445 patients atteints d’ADPKD avec une fonction rénale encore préservée. Dans cette étude randomisée contrôlée par placebo, menée sur trois ans, les patients ont été randomisés avec un ratio 2 :1 pour recevoir le tolvaptan ou le placebo. L’objectif primaire était défini par les changements de volume du rein total, que l’on sait être corrélé au pronostic rénal. Les objectifs secondaires étaient la progression de la maladie rénale et le déclin de la fonction rénale. Les résultats de cette étude montrent un effet significatif, bien que modeste, du tolvaptan tant sur la croissance des kystes, que sur le déclin de la fonction rénale. Néanmoins, ce traitement est associé à des effets secondaires importants, essentiellement liés à l’hyperdiurèse induite, et à des perturbations des tests hépatiques, résultant en un arrêt du traitement chez 23% des patients traités. Sur le plan pratique, ce traitement n’a pas encore été validé par la Food and Drug Administration (FDA) dans cette indication. Il n’est pas encore disponible en Europe.
Bien que ce médicament semble montrer des effets secondaires importants et que son utilisation pratique ne puisse pas encore être défendue dans l’ADPKD (manque de recul, gestion des effets secondaires, durée du traitement, etc.), cette étude montre, pour la première fois, un médicament efficace sur la croissance des kystes de l’ADPKD. A noter que d’autres traitements : analogues de la somatostatine, bloqueurs du chaperon HSp90, etc., sont à l’étude.5,6 L’espoir d’un traitement prochain efficace de cette maladie est donc réel.
Les vascularites à ANCA sont un groupe de vascularites incluant les polyangéites granulomateuses et les polyangéites microscopiques qui atteignent les vaisseaux de petit et moyen calibres, avec une prédilection pour le tractus respiratoire et le rein. Une atteinte rénale est présente chez 75% des patients souffrant de ce groupe de maladies. Le traitement classique de cette maladie consiste en une phase d’induction nécessitant des bolus répétés de cyclophosphamide (Endoxan), et des stéroïdes suivie d’une phase d’entretien, classiquement par de l’azathioprine (Imurek). Les rechutes sont fréquentes malgré ces traitements.
En 2010, deux études (RAVE et RITUXIVAS),7,8 parues simultanément dans le NEJM, étudiaient des schémas d’induction incluant du rituximab (MabThera, anticorps chimérique anti-CD20) dans le traitement d’induction des vascularites à ANCA. Ces études utilisaient le rituximab (avec deux injections de cyclophosphamide dans RITUXIVAS et seul dans RAVE) avec des stéroïdes sevrés sur quelques mois, et sans traitement d’entretien, et démontraient l’égalité de ces traitements pour l’induction face à un traitement classique d’endoxan et de stéroïdes, suivi par de l’azathioprine. Alors que l’efficacité du rituximab était donc bien démontrée en induction, des craintes liées aux rechutes ont limité l’emploi du rituximab sans traitement d’entretien en pratique.
En 2013, le suivi à dix-huit mois des patients inclus dans l’étude RAVE est paru dans le NEJM.9 Dans ce suivi, le taux de rémission complète dix-huit mois après traitement est équivalent entre les patients traités par rituximab et stéroïdes sans traitement d’entretien, et les patients traités par cyclophosphamide, stéroïdes et entretien par azathioprine. Les rechutes sont néanmoins fréquentes dans les deux groupes (32 et 29%). Les facteurs de risque de rechutes, comme dans d’autre études, sont les antécédents de rechute, la présence d’anticorps anti-PR3 et une granulomatose. La plupart des patients rechutant après rituximab présentent une remontée du taux de leurs lymphocytes B.
En conclusion, le rituximab avec stéroïdes sur quelques mois est équivalent en induction et sur dix-huit mois pour maintenir une rémission face au traitement de cyclophosphamide, stéroïdes et azathioprine. Ce traitement peut donc être utilisé en induction sans entretien dans les vascularites à ANCA. Certains groupes à risque de rechute doivent néanmoins être identifiés et bénéficieraient peut-être de retraitement par rituximab en fonction de leur taux de lymphocytes B.
La hyalinose segmentaire et focale (HSF) est une lésion histologique fréquemment retrouvée chez les adultes souffrant de syndrome néphrotique. Cette lésion peut être congénitale (liée à des mutations de protéines podocytaires, par exemple), secondaire à une lésion rénale (hyperfiltration sur obésité ou réduction néphronique, par exemple) ou primaire.
Dans les formes primaires, la tendance à la récurrence de la maladie post-transplantation et les rémissions après plasmaphérèses tendaient à indiquer qu’un facteur circulant pouvait être en cause. En 2011, un article paru dans Nature Medicine identifiait le récepteur soluble à l’urokinase (suPAR) comme potentiel facteur causal d’une majorité de HSF primaires.10 Ce facteur, une fois secrété, se lierait et activerait des intégrines au niveau podocytaire, menant à leur endommagement et à la lésion de HSF primaire. Par ailleurs, les auteurs retrouvaient une élévation du suPAR sérique chez deux tiers des patients atteints de HSF primaire et la clairance de ce facteur par les plasmaphérèses corrélait avec la rémission de la maladie. Les mêmes auteurs ont ensuite répliqué leurs données dans d’autres cohortes de patients souffrant de HSF primaire.11
La tentation d’utiliser ce marqueur pour le diagnostic, le choix du traitement et le risque de récurrence de cette maladie était grande. Néanmoins, les études réalisées par d’autres groupes montrent que le taux de suPAR n’est pas spécifique de la HSF primaire et peut s’élever dans les formes secondaires.12,13 Par ailleurs, chez des enfants souffrant de HSF primaire, on ne retrouve pas d’élévation du taux de ce récepteur.14 Le taux de suPAR est également influencé par d’autres maladies, telles que l’athérosclérose et semble dépendre du taux de filtration glomérulaire.15 Finalement, des données contradictoires existent entre l’intérêt d’un dosage sérique ou urinaire de ce marqueur.
En résumé, dans l’état actuel des connaissances, le dosage de ce récepteur ne peut pas être recommandé ni pour le diagnostic ni pour la prise en charge des patients avec HSF. D’autres études viendront peut être expliquer ces discordances et nous indiquer comment utiliser en pratique ce test, actuellement difficile à interpréter.
Dans le domaine de l’insuffisance rénale aiguë (IRA), deux études importantes ont été publiées récemment qui apportent des éléments de réponse à cette question. Les solutions couramment employées sont les cristalloïdes (NaCl isotonique 0,9%, solution de Ringer-Lactate ) ou des colloïdes (albumine et ceux de synthèse comme les hydroxyéthylamidons (HES ou hydroxyethyl starch). Si l’étude SAFE avait conclu à une équivalence de résultats entre l’albumine et le NaCl 0,9% (hormis pour certains sous-groupes), plusieurs études avaient déjà démontré que les colloïdes à concentration élevée d’amidon (10% HES) et un poids moléculaire de plus de 200 kD pouvaient avoir un effet délétère chez ces patients en augmentant le risque d’IRA. Le mécanisme physiopathologique étant une dysfonction tubulaire proximale de type néphrose osmotique liée à l’absorption par les tubules proximaux de ces polymères d’amidon.
Ceux avec une concentration plus faible d’amidon et un poids moléculaire moins élevé en revanche n’avaient pas été évalués jusqu’alors dans des essais cliniques de grande envergure. Sept mille patients admis dans 32 unités de soins intensifs australiennes et néo-zélandaises et nécessitant un remplissage volémique ont donc été randomisés pour recevoir soit du NaCl 0,9%, soit une solution d’hydroxyéthylamidon (6% HES et 130 kD).16 Le critère de jugement principal était le décès à 90 jours et les critères de jugements cliniques secondaires, la survenue d’une IRA et la nécessité d’un traitement de suppléance extrarénale. Si la mortalité n’a pas été différente entre les deux groupes (18% dans le groupe HES versus 17% dans le groupe NaCl 0,9%), il y a eu plus d’IRA nécessitant un traitement de suppléance extrarénale (7% dans le groupe HES et 5,8% dans le groupe NaCl 0,9%, RR : 1,21 ; IC 95% : 1-1,45 ; p = 0,04). Il y a eu également plus d’effets secondaires sous forme de prurit et de rash dans le groupe HES. En conclusion, l’administration de colloïdes de type amidon, même à concentration de 6%, ne devrait pas être effectuée dans un milieu de soins intensifs.
Mais le chlorure de sodium 0,9% est-il la solution idéale dans un milieu de soins intensifs pour les malades nécessitant un remplissage volémique ? En effet, un remplissage intempestif par cette solution riche en chlore peut provoquer une acidose hyperchlorémique, qui est connue pour avoir des effets hémodynamiques potentiellement délétères sur les reins. Une étude prospective observationnelle séquentielle a permis de comparer l’effet sur la survenue d’IRA durant le séjour aux SI de solutions riches en chlore telles que le NaCl isotonique 0,9% (concentration en chlore 150 mmol/l), des solutions de 4% d’albumine et de 4% de gélatine (avec une concentration en chlore de 128 mmol/l et 120 mmol/l respectivement) à des solutions plus pauvres en chlore telles que le Ringer-lactate (concentration en chlore 109 mmol/l, le plasmalyte (concentration en chlore 98 mmol/l), ou l’albumine 20% (concentration en chlore 19 mmol/l).17 Durant six mois, 760 patients en milieu de soins intensifs ont été traités avec ces solutions riches en chlore et leur pronostic rénal a été comparé à celui de 773 patients admis l’année suivante dans la même unité mais traités avec les solutions pauvres en chlore. Après ajustement multivarié pour les facteurs de sévérité et les comorbidités classiques, l’administration de solutions pauvres en chlore s’est accompagnée d’une diminution des risques d’IRA de 48% (HR : 0,52 ; IC 95% : 0,38-0,72 ; p < 0,001) et de suppléance extrarénale de 48% également (HR : 0,52 ; IC 95% : 0,35-0,76 ; p < 0,001). Au vu de ces résultats impressionnants mais obtenus dans le cadre d’une étude observationnelle prospective, d’autres investigations sont nécessaires afin de déterminer s’il faut à l’avenir, pour diminuer l’incidence d’IRA chez les patients de soins intensifs, favoriser les solutions pauvres en chlore.
Les patients insuffisants rénaux chroniques en dialyse décèdent bien plus fréquemment que la population générale en raison principalement d’une mortalité cardiovasculaire très augmentée. Les désordres du métabolisme phosphocalcique et l’hyperparathyroïdisme secondaire (HPTHS) ont été incriminés comme contribuant à une augmentation des calcifications vasculaires chez ces patients. La question était donc de savoir si un calcimimétique (qui mime l’effet du calcium sur le récepteur calcique des parathyroïdes) utilisé dans le traitement de l’HPTHS pouvait réduire les décès et/ou les événements cardiovasculaires chez les patients en dialyse. Dans le cadre de l’étude EVOLVE, 3883 patients dialysés avec HPTHS modéré à sévère ont donc été randomisés pour recevoir soit le cinacalcet, soit un placebo.18 Les patients ont été suivis plus de cinq ans et le critère de jugement principal composite était le décès, l’infarctus du myocarde, une hospitalisation pour un angor instable, une insuffisance cardiaque ou pour un événement vasculaire périphérique. Il a été atteint chez 48,2% des patients dans le groupe cinacalcet et 49% dans le groupe contrôle. Si cette étude semble négative à première vue, le fait que 20% des patients dans le groupe contrôle aient reçu du cinacalcet et que la non-observance était importante dans les deux groupes ne permet pas d’exclure un effet positif du cinacalcet. L’analyse per protocol lorsque les patients étaient «censurés» après six mois de suivi suite à l’arrêt du traitement a montré une mortalité diminuée de 15% (HR : 0,85 ; IC 95% : 0,76-0,95) dans le groupe cinacalcet.
Les effets secondaires, principalement sous forme d’hypocalcémie et de troubles gastro-intestinaux, ont été plus fréquents dans le groupe cinacalcet et une diminution du taux de parathyroïdectomie a été constatée dans ce groupe. Cette étude de grande ampleur ne permet donc pas malheureusement de dégager des conclusions claires sur l’apport de ce médicament dans la prévention cardiovasculaire chez les patients dialysés avec hyperparathyroïdisme secondaire.
Une question qui agite les néphrologues depuis fort longtemps est de savoir si la technique ou l’intensité d’un traitement d’hémodialyse peuvent avoir un effet positif sur la survie des patients hémodialysés chroniques. L’hémodiafiltration est une technique d’épuration où la dialyse (l’échange des solutés entre le sang du patient et le dialysat passant à contre-courant dans le filtre) est combinée avec de la filtration, ou par le biais d’une pression négative exercée dans le filtre, une quantité prédéterminée d’eau plasmatique et de solutés est «ultrafiltrée» et remplacée par un liquide de substitution, dont le volume est en fonction du poids sec désiré chez le patient. Cette technique pourrait diminuer la mortalité, comme cela a été suggéré par de précédentes études observationnelles. Deux récents essais randomisés contrôlés n’ont pas pu démontrer une diminution de la mortalité chez les patients qui avaient une hémodiafiltration (versus une hémodialyse classique), hormis dans les sous-groupes de patients avec de hauts volumes d’ultrafiltration par séance.19,20 Les résultats de l’étude catalane, publiée au début 2013, étaient donc attendus avec impatience. Dans cette étude, 706 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement d’hémodialyse, soit un traitement d’hémodiafiltration, mais avec des volumes d’ultrafiltration approchant les 24 litres par séance.21 Une baisse de la mortalité globale de 30% a été constatée (HR : 0,70 ; IC 95% : 0,53-0,92 ; p = 0,01) dans le groupe traité par hémodiafiltration. La mortalité cardiovasculaire a baissé de 33% et celle liée aux infections de 55%. Le NNT nécessaire pour prévenir un décès était de 8 dans cette population. En résumé, l’hémodiafiltration, pour autant que les débits sanguins permettent des volumes d’ultrafiltration supérieurs à 23 litres/séance (ce qui suppose des accès vasculaires de qualité), permet une amélioration nette de la survie chez les patients hémodialysés, et en particulier chez ceux qui sont les plus fragiles (patients âgés ou avec de multiples comorbidités).