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La rate est depuis toujours un organe mystérieux. Le fait que l’on puisse vivre sans, la confine souvent au deuxième plan. Cependant, de récentes découvertes révèlent de nouvelles fonctions pour cet organe dont l’importance physiopathologique devrait être réévaluée. Beaucoup moins connu que l’hypersplénisme, l’hyposplénisme correspond historiquement à la perte ou l’insuffisance des deux fonctions principales de la rate que sont la filtration d’éléments sanguins altérés ou sénescents et la lutte contre les infections. Dans cet article, après un bref rappel des fonctions physiologiques de la rate, trois nouveautés relatives à l’hyposplénisme seront explorées : les complications vasculaires, la perte du réservoir splénique de monocytes «régénérateurs» et celle du réservoir de cellules souches pluripotentes.
La rate a une fonction de réservoir pour plusieurs lignées cellulaires : en particulier les thrombocytes (environ 30%) et les leucocytes. Le stockage des globules rouges dans la rate est quant à lui insignifiant, ne concernant qu’environ 1-2% des hématies circulantes. La perte de la rate ou son dysfonctionnement empêche le stockage de ces cellules, ce qui provoquera une thrombocytose et une leucocytose souvent sans conséquences cliniques.1
Les réticulocytes finissent leur maturation dans la pulpe rouge splénique. La rate est également capable de fournir une hématopoïèse extramédullaire.
Cette fonction est possible grâce à la structure particulière de la rate et est réalisée au moyen de deux techniques différentes qui sont le pitting et le culling.
La rate est le seul organe lymphoïde situé directement sur la circulation sanguine. Elle est indispensable pour la prévention des infections aux microorganismes encapsulés et intra-érythrocytaires.
La rate se débarrasse des bactéries pauvrement opsonisées, ce qui est principalement le cas des microorganismes encapsulés tels que Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ou Neisseiria meningitidis. Le risque majeur est le développement de septicémie fulminante ou OPSI (overwhelming postsplenectomy infection syndrom). Ce risque est plus important les premières années qui suivent la splénectomie mais perdure toute la vie et des cas de septicémie fulminante ont été décrits jusqu’à 40 ans après l’opération.
La prévention des infections chez les patients avec une fonction splénique diminuée comprend la vaccination et une antibioprophylaxie efficace.
Une difficulté dans l’évaluation de l’implication de la rate dans l’apparition de complications vasculaires provient du fait que beaucoup de pathologies qui induisent ou nécessitent une splénectomie peuvent elles-mêmes être source de telles complications.
L’évaluation de l’apparition de complications thromboemboliques ou d’infarctus suite à une splénectomie post-traumatique est donc le meilleur moyen d’être sûr que l’hyposplénisme en est bien la cause.
On estime que les patients splénectomisés suite à un trauma ont, par rapport à la population générale, un risque fortement augmenté (41 fois) de complications thromboemboliques (thrombose veineuse profonde des membres, embolie pulmonaire, thrombose de la veine porte, tableau 1) dans les trois mois suivant l’intervention. Plus d’une année après la splénectomie, le risque diminue fortement, mais reste élevé par rapport à la population générale (3 fois).2
Par exemple, une revue de 37 012 autopsies a démontré que les adultes splénectomisés décédaient plus d’embolie pulmonaire que la population générale (35,6% vs 9,7%, p < 0,001).3
De plus, une forte association entre hyposplénisme et hypertension artérielle pulmonaire a été démontrée (OD 17,87 ; IC 95% : 1,56-2438, p = 0,017). Par exemple, X. Jaïs et coll.4 ont trouvé une prévalence de 8,6% de splénectomie chez les patients avec hypertension pulmonaire, ce qui est vingt fois supérieur à la prévalence de l’hypertension pulmonaire dans la population générale.
Les microparticules circulantes sont des vésicules bourgeonnant à partir de différentes cellules. Elles proviennent principalement des plaquettes (70-90%), mais également des globules rouges, des leucocytes et des cellules endothéliales. Elles sont produites lors de stimulation cellulaire, de processus de sénescence et d’apoptose, par l’intermédiaire d’une protéolyse du cytosquelette de la cellule qui permettra le bourgeonnement de la vésicule.5
De nombreuses pathologies sont associées avec une variation du taux plasmatique de microparticules. Le déficit en microparticules est retrouvé lors de syndromes hémorragiques alors que l’augmentation de ces microparticules provoque des phénomènes thrombotiques.
Des modèles animaux ont démontré la participation de la rate à la clairance des microparticules circulantes au côté du foie et des poumons. Une diminution de la filtration de ces microparticules par la rate entraînerait ainsi une augmentation de celles-ci dans la circulation sanguine.
En accord avec ce concept, chez l’homme, les microparticules sont significativement plus élevées chez les patients splénectomisés et significativement plus basses chez les patients avec un hypersplénisme par rapport à un groupe contrôle.6,7 Ces résultats suggérant un rôle de séquestration et/ou de clairance des microparticules circulantes par la rate aussi chez l’homme.
Il est maintenant établi que ces microparticules ont un effet procoagulant principalement grâce à l’expression du facteur tissulaire à leur surface mais également par l’expression de phosphatidyl-sérine (PS).8 La PS est un amino-phospholipide situé du côté interne des membranes cellulaires lorsque les cellules sont «au repos». En cas d’activation, de sénescence ou d’apoptose, la PS passe du côté externe de la membrane cellulaire.5 Sa capacité à se lier aux facteurs vitamine K dépendants (II, VII, IX, X) et aux facteurs VIIIa et Va procure alors un effet procoagulant à la cellule et amplifie la génération de thrombine (figure 1). Environ 25% de l’activité procoagulante du sang est associée aux microparticules dérivées des plaquettes (PMP) !5
En plus d’augmenter la production de thrombine par l’activation de la cascade de la coagulation, les microparticules diminuent la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO), connu pour son action antithrombotique, par l’hémoglobine qu’elles transportent. En effet, l’hémoglobine plasmatique oxyde le NO en nitrate.
En plus d’une augmentation des complications thromboemboliques, les patients splénectomisés ont jusqu’à 1,9 fois plus de risque de décéder d’un infarctus du myocarde que la population générale. Cela fut démontré dans une étude sur 740 vétérans de la Seconde Guerre mondiale splénectomisés suite à un trauma.9 D’autres ont démontré que les patients splénectomisés (> 40 ans) pour une sphérocytose héréditaire avaient un risque 5,6 fois plus élevé de développer une maladie artérielle systémique (AVC, infarctus du myocarde, chirurgie des coronaires et de la carotide) que les patients souffrant de la même maladie non splénectomisé.10
Plusieurs études sur les animaux ont démontré une hyperlipidémie suite à la splénectomie. Dans son étude, Petroianu et coll.11 ont observé que les souris ayant subi une splénectomie totale avaient un cholestérol total et un LDL-cholestérol significativement plus hauts ainsi qu’un HDL-cholestérol plus bas par rapport à ceux d’un groupe contrôle. La rate et ses macrophages seraient responsables d’une partie de la clairance des chylomicrons et du catabolisme des lipoprotéines tels que les LDL ou le récepteur au LDL (figure 1). De plus, la présence de la lipoprotéine lipase dans la rate, une enzyme impliquée dans le transport et le stockage des lipides, suggère que cet organe pourrait fonctionner comme un réservoir.12
Chez l’homme, il est intéressant de remarquer que les patients souffrant de troubles myéloprolifératifs associés avec une splénomégalie, et donc un hypersplénisme, montrent une hypocholestérolémie qui se normalise après la splénectomie.12
L’athérosclérose n’est pas provoquée uniquement par l’hypercholestérolémie, mais comporte également une importante composante immuno-inflammatoire. Une étape clé du développement de la plaque d’athérosclérose est la présence de lipoprotéines oxydées (oxLDL) sous l’endothélium des vaisseaux atteints. En plus d’éliminer les oxLDL liés à des anticorps spécifiques anti MDA-LDL (MDA = épitope spécifique des oxLDL), la rate est également active dans la production de ces anticorps.
Expérimentalement, la splénectomie augmente significativement l’étendue et la sévérité de l’athérosclérose chez la souris knockout apoE-/- hypercholestérolémique. Cette aggravation serait associée avec une diminution significative de la biodisponibilité de ces anticorps anti-MDA-LDL d’origine splénique (figure 1).13
Les microparticules circulantes jouent également un rôle dans le développement de l’athérosclérose et de ses complications. En effet, les microparticules dérivées des plaquettes (PMP) provoquent une activation de l’adhésion monocytaire,5 l’une des premières étapes dans la pathogenèse de l’athérosclérose. De plus, ces microparticules sont également présentes au sein de la plaque d’athérosclérose. Lorsque la plaque se rompt, celles-ci sont libérées dans le sang et peuvent provoquer des thromboses au moyen du facteur tissulaire et de la phosphatidyl-sérine qu’elles expriment.5
Le risque de développer des complications post-splénectomie varie en fonction de la pathologie sous-jacente. Ce risque est grandement augmenté pour les pathologies hémolytiques comme les thalassémies ou la stomatocytose héréditaire.14 Par exemple, dans une étude sur 8860 patients atteints de thalassémie (intermédiaire et majeure), une prévalence d’événements vasculaires de 4% fut mise en évidence, dont 94% sont survenues chez des patients splénectomisés !
L’élément le plus important est la présence ou non d’une hémolyse intravasculaire. L’hémolyse entraîne une rupture de la continuité membranaire provoquant une exposition de phospholipides procoagulants (PS) sur le versant externe de la membrane normalement localisés au niveau du versant interne de celle-ci. Ces globules rouges exposant la PS (GRPS+), outre leur action directement procoagulante, agissent également au niveau de l’activation plaquettaire et de la diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO).
Le tableau 1 résume les complications vasculaires retrouvées de manière significativement plus élevée chez les patients splénectomisés par rapport aux non-splénectomisés en fonction de la cause/pathologie sous-jacente.
Bien qu’il n’existe à l’heure actuelle aucune recommandation formelle concernant la prévention des complications thromboemboliques chez le patient hyposplénique, de nombreux auteurs commencent à préconiser une anticoagulation prophylactique dans les situations à risque telles que les immobilisations prolongées ou les opérations chirurgicales.14
De plus, au vu de la forte association entre splénectomie (quelle qu’en soit la cause) et hypertension pulmonaire, une maladie se manifestant souvent par des symptômes non spécifiques, il est important de rechercher cette maladie chez les patients splénectomisés.
Un suivi à long terme et une prévention des autres facteurs de risques cardiovasculaires devraient être préconisés chez les patients splénectomisés et/ou souffrant d’un hyposplénisme. En l’absence d’étude randomisée, une prophylaxie primaire contre l’athérosclérose chez le patient hyposplénique n’est pour l’instant pas indiquée.
Après un infarctus, les monocytes Ly-6C_high (une protéine de surface) sont les premiers à infiltrer le tissu cardiaque endommagé et contribuent à la fragmentation et au recyclage des tissus nécrotiques et apoptotiques. Les monocytes Ly-6C_low arrivent plus tard pour promouvoir la revascularisation et le dépôt de collagène.15
Swirski et coll.,16 alors qu’ils travaillaient sur les processus de réparation du tissu cardiaque ischémique, remarquèrent une accumulation de monocytes Ly-6_high en quantité excédant le nombre de monocytes de la circulation générale. Ils ont donc cherché des tissus d’où pouvaient potentiellement provenir ces monocytes en comparant leurs protéines de surface avec ceux des autres organes. La rate fut le seul organe où ces monocytes étaient présents en forte quantité au niveau de la zone marginale et de la pulpe rouge sous-capsulaire. Il fut ensuite montré que la rate ne produisait pas ces monocytes mais en était seulement le réservoir d’où ces cellules pouvaient être mobilisées.
La capacité de mobilisation de ces monocytes spléniques a été évaluée dans un modèle murin d’ischémie coronarienne. Durant la période de récupération de cette atteinte expérimentale, le décompte total des monocytes révéla une perte dans la rate et un gain dans le sang et dans le tissu myocardique. Cette migration des monocytes spléniques est induite par l’angiotensine II et contribue significativement à la régénération du tissu cardiaque endommagé. De futures études devraient établir si ces monocytes spléniques agissent aussi sur d’autres organes et lors d’autres atteintes, et, plus important encore, s’ils contribuent également à la régénération du tissu myocardique endommagé chez l’homme. Dans ce cas, de nouvelles possibilités thérapeutiques de la maladie coronarienne pourraient être envisagées.
En 2003, alors qu’ils effectuent des recherches sur le traitement du diabète chez la souris, Kodama et coll.17 mettent en évidence une nouvelle population de cellules souches dont l’origine n’est pas hématopoïétique mais mésenchymateuse. Ces cellules possèdent deux caractéristiques principales : leur origine non lymphoïde, puisqu’elles sont dépourvues du CD45 (antigène leucocytaire), et leur expression de Hox-11. La rate est le seul organe possédant un réservoir de ces cellules souches exprimant Hox-11.
Le fait que ces cellules n’expriment pas le marqueur hématopoïétique plus restrictif CD45+ suggère un potentiel de lignées cellulaires plus large. Hox-11 est un facteur de transcription embryonnaire clé activant une constellation de gènes qui régulent l’organogenèse en contrôlant le devenir et la différenciation de nombreuses lignées cellulaires.18 En accord avec ce concept, il a été démontré que les cellules souches spléniques expriment des protéines impliquées dans le développement des os, du système nerveux, du pancréas, de la peau, du cœur, des yeux, du sang, des testicules, du thymus, des reins, du foie, des poumons, du placenta, des intestins, et de la langue.19
Le potentiel thérapeutique de ces cellules souches a déjà été démontré dans le cas du diabète et du syndrome de Sjögren. Kodama et coll.17 ont montré que les cellules souches spléniques étaient capables, en régénérant les îlots de cellules β du pancréas, de restaurer une normoglycémie chez des souris NOD (nonobese diabetic : un modèle murin pour le diabète de type 1). Chez ces mêmes souris NOD présentant également un syndrome de Sjögren (perte de > 50% du taux de flux salivaire), Tran et coll.20 ont démontré que l’introduction de ces cellules permet de normaliser le flux salivaire.
Ces cellules souches n’ont pas été trouvées uniquement chez la souris mais également chez l’homme chez qui la capacité des cellules souches spléniques à se différencier en de multiples lignées cellulaires offre des possibilités thérapeutiques très larges. Comme chez la souris, l’application clinique la plus rapide pourrait concerner le traitement du diabète. Mais, grâce au rôle de Hox-11 dans le processus de développement du système nerveux, les cellules souches spléniques pourraient aussi être utilisées pour remplacer la perte de neurones due à l’âge dans des maladies telles que Parkinson, Alzheimer ou encore des AVC !19
Finalement, le fait de prélever des cellules souches chez un donneur adulte à la place d’un embryon pose moins de problème au niveau éthique.18
Le risque de septicémies fulminantes persistant à vie, d’hypertension pulmonaire et autres événements cardiovasculaires, la présence de monocytes régénérateurs et de cellules souches pluripotentes et, donc, au potentiel thérapeutique prometteur, devraient changer notre vision sur cet organe encore mystérieux qu’est la rate.
Décidément, pour un organe de seconde zone, la rate n’en finit pas de nous surprendre ! ■
> Il existe une association significative entre hyposplénisme et complications vasculaires
> Ces complications sont multiples : thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, hypertension pulmonaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral (AVC), etc.
> Par leur activité procoagulante, les microparticules circulantes et les globules rouges exprimant la phosphatidyl-sérine (PS), qui s’accumulent dans la circulation sanguine à cause de la diminution de la filtration splénique, sont impliqués dans l’apparition de ces événements
> Un suivi à long terme et une prévention des autres facteurs de risques cardiovasculaires devraient être préconisés chez le patient avec hyposplénisme
> Des monocytes impliqués dans la régénération du tissu cardiaque lors d’ischémie sont stockés dans la rate
> La rate semble être un important réservoir de cellules souches mésenchymateuses pluripotentes au potentiel thérapeutique prometteur