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Les maladies auto-immunes touchent environ 5% de la population d'Europe et d'Amérique du Nord et atteignent particulièrement les femmes.1 Elles représentent un groupe très hétérogène de pathologies caractérisées par une activation anormale des lymphocytes T et B, la présence d'autoanticorps et un état inflammatoire important. Les plus fréquentes sont la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, le lupus érythémateux disséminé, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn, le psoriasis, le diabète de type I et la thyroïdite d'Hashimoto.
Le système immun doit permettre une reconnaissance entre le soi et le non-soi et être capable de discerner le besoin entre une protection immune efficace contre des pathogènes (le non-soi) et la nécessité d'accepter et tolérer les antigènes du soi. La disparition de cette reconnaissance induit une réponse auto-immune, conduisant à une inflammation et à une destruction tissulaire. Durant leur développement dans le thymus, les lymphocytes T sont contrôlés pour leur capacité à réagir contre le soi (autoréactivité) et les cellules possédant une telle reconnaissance sont éliminées du répertoire des cellules T (tolérance centrale). Malheureusement ce système de contrôle n'est pas infaillible et un faible pourcentage de lymphocytes T capables de réagir contre des autoantigènes se retrouve en périphérie. Pour pouvoir maintenir une tolérance immune, il existe, en périphérie, plusieurs mécanismes capables de contrôler ces lymphocytes T autoréactifs : 1) la diminution de l'expression de molécules de costimulation nécessaires à l'activation des lymphocytes T (anergie) ; 2) l'élimination des lymphocytes autoréactifs par mort cellulaire (délétion) ; 3) la présence de lymphocytes T régulateurs inhibant l'activation des lymphocytes T.2 Les cytokines participent également au maintien d'une tolérance périphérique. En effet, leur implication dans le développement, la régulation et la fonction des cellules immunes joue un rôle important dans la pathogenèse des maladies auto-immunes.3 Malgré tous ces points de contrôle centraux et périphériques, la combinaison de facteurs génétiques et environnementaux peut favoriser une activation des lymphocytes T autoréactifs conduisant à une réponse inflammatoire chronique avec production de médiateurs de l'inflammation, production d'autoanticorps, formation de complexes immuns menant à une destruction tissulaire auto-immune.4
Malgré l'efficacité, certes relative et transitoire, des glucocorticoïdes et des immunosuppresseurs, le traitement des maladies auto-immunes représente un challenge perpétuel. De nouveaux agents thérapeutiques ont été développés ces dix dernières années et le succès rencontré avec l'interféron b (IFN-b) dans le traitement de la sclérose en plaques et des anticorps ou récepteurs solubles du tumor necrosis facteur-a (TNF-a) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sont très encourageants. Néanmoins, l'hétérogénéité des maladies auto-immunes ainsi que la variété des tissus atteints obligent les milieux scientifiques à concevoir de nouvelles stratégies de modulation du système immun. Le nombre d'agents biologiques visant à moduler les cytokines s'accroît et comprend des agents neutralisant les cytokines tels que des récepteurs solubles ou des anticorps monoclonaux, des anticorps antirécepteurs, des molécules anti-inflammatoires, des inhibiteurs de la costimulation ou de l'interaction cellulaire (fig. 1).
Le TNF-a joue un rôle majeur dans la cascade pro-inflammatoire, la destruction tissulaire et la résorption osseuse décrites dans la polyarthrite rhumatoïde.5,6 Ces observations ont conduit au développement de nouvelles approches thérapeutiques destinées à bloquer spécifiquement l'activité du TNF-a. Trois agents biologiques sont actuellement sur le marché, l'étanercept (Enbrel®), l'infliximab (Remicade®) et l'adalimumab (Humira®) pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (fig. 2). L'étanercept est une protéine de fusion composée du récepteur soluble p75 du TNF-a et de la partie constante (Fc) de l'IgG1 humaine.7 L'infliximab est un anticorps anti-TNF-a monoclonal chimérique (anticorps anti-TNF-a de souris lié à une IgG1 humaine).8 L'adalimumad (D2E7- Humira®) est lui un anticorps anti-TNF-a monoclonal entièrement humanisé qui a été approuvé en 2002 par la Food and Drud Administration aux Etats-Unis et par l'European Medicines Evaluation Agency (EMEA) en septembre 2003.9 Ces inhibiteurs du TNF-a administrés seuls ou en association avec le méthotrexate améliorent les paramètres cliniques de la polyarthrite rhumatoïde, et ralentissent, du point de vue radiologique, la progression des lésions articulaires.9-11
En plus de leur efficacité prouvée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, les inhibiteurs du TNF-a se sont également avérés efficaces dans d'autres maladies rhumatismales. Dans l'arthrite chronique juvénile,12,13 l'étanercept a été administré avec succès sans effets secondaires majeurs et est admis comme alternative thérapeutique. L'infliximab a été décrit comme aussi efficace que l'étanercept, mais il s'agissait d'études non randomisées.14,15 Une étude clinique randomisée, en double aveugle est nécessaire pour confirmer les bénéfices de l'infliximab dans l'arthrite chronique juvénile. Dans la maladie de Still de l'adulte, quelques études suggèrent que l'étanercept et l'infliximab améliorent les symptômes et les paramètres biologiques.16
Pour la spondylarthrite ankylosante, l'étanercept et l'infliximab ont tous deux été décrits comme très efficaces.17,18 Chez des patients souffrant de psoriasis, l'étanercept présente un effet thérapeutique aussi bien sur les lésions cutanées que sur l'arthrite psoriasique.19,20 Des résultats équivalents ont été obtenus avec l'infliximab.21
En dehors des maladies rhumatismales, l'indication des inhibiteurs du TNF-a a été confirmée dans la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire chronique où le TNF-a joue également un rôle pathogénique important. L'infliximab présente des effets bénéfiques lors du traitement d'attaque et d'entretien de la maladie de Crohn22 ainsi que dans les formes actives et fistulisantes de la maladie.23 Le CDP571 (un autre anticorps anti-TNF-a humanisé) a été démontré comme étant également efficace.24 Par contre, l'étanercept n'est pas efficace dans le traitement de la maladie de Crohn,25 de même que l'infliximab n'est actuellement pas indiqué dans la colite ulcéreuse. Ces études ont donc permis d'ajouter les inhibiteurs du TNF-a dans l'arsenal thérapeutique contre la maladie de Crohn.
D'autres maladies auto-immunes dans lesquelles des mécanismes pro-inflammatoires sont impliqués, comme la maladie de Behçet et la maladie de Wegener, semblent répondre favorablement à un traitement avec les inhibiteurs du TNF-a. Concernant la maladie de Sjögren ou la sarcoïdose, les effets bénéfiques des inhibiteurs du TNF-a ont également été décrits sous forme d'abstract. Bien que la plupart des résultats viennent de petites études ouvertes, non randomisées ou de case report, ces résultats confirment de nombreuses études précliniques impliquant le TNF-a dans la pathogenèse de ces maladies. Dans la maladie de Behçet, l'administration d'infliximab améliore particulièrement les manifestations oculaires et gastro-intestinales.26-28 Dans la maladie de Wegener, l'étanercept et l'infliximab sont décrits comme efficaces, permettant une amélioration notable des symptômes et une diminution de la prise de corticostéroïdes.29,30 Néanmoins des infections sévères ont été décrites suite à des injections d'infliximab et pourraient contre-indiquer l'introduction des inhibiteurs du TNF-a dans cette maladie.31 Il faudra attendre les résultats définitifs d'une étude en cours, randomisée, en double aveugle comparant l'étanercept aux traitements conventionnels pour le maintien d'une rémission (WGET). Le TNF-a produit par les macrophages alvéolaires est un élément important dans la genèse et le maintien de l'inflammation granulomateuse observée dans la sarcoïdose. Dans cette maladie, les inhibiteurs du TNF-a sont décrits comme bénéfiques dans quelques case reports et études ouvertes.32
Finalement des case reports font état d'un apport bénéfique des inhibiteurs du TNF-a pour l'artérite gigantocellulaire, la polymyosite/ dermatomyosite, la sclérodermie, le syndrome du Churg-Strauss et le syndrome de Sjögren.33
En résumé, les inhibiteurs du TNF-a sont particulièrement efficaces dans la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite chronique juvénile, la spondylarthrite ankylosante, l'arthrite psoriasique et la maladie de Crohn. De ce fait ils sont indiqués dans ces maladies, particulièrement lorsqu'elles sont réfractaires à des traitements conventionnels. Pour d'autres maladies inflammatoires et auto-immunes, l'intérêt de l'utilisation des inhibiteurs du TNF-a vient de leurs potentiels étendus ainsi que de l'efficacité modérée des corticostéroïdes et des immunosuppresseurs dans ces maladies. Néanmoins, des études contrôlées, en double aveugle sont nécessaires pour confirmer le bénéfice des inhibiteurs du TNF-a dans ces indications.
Les inhibiteurs du TNF-a sont habituellement bien tolérés, mais les infections restent des complications fréquentes. Etant donné que la maladie de base (par exemple, polyarthrite rhumatoïde) et la prise concomitante d'immunosuppresseurs présentent déjà un risque infectieux augmenté, celui-ci sera encore accentué par l'adjonction d'inhibiteurs du TNF-a ou d'autres inhibiteurs des cytokines qui jouent un rôle primordial dans les mécanismes protecteurs de l'hôte contre les agents infectieux. De plus les inhibiteurs du TNF-a ne sont pas indiqués pour toutes les maladies auto-immunes puisqu'il a été rapporté qu'un traitement d'inhibiteurs du TNF-a pouvait aggraver la symptomatologie dans la sclérose en plaques.34
D'autres inhibiteurs du TNF-a, anticorps (CDP571) ou récepteurs du TNF modifiés (PEG-sTNF-RI) ont été développés et sont déjà testés en phase clinique I ou II.35,36 D'autres agents biologiques capables d'inhiber le TNF-a sont en développement et comprennent des inhibiteurs de l'enzyme de conversion du TNF-a (enzyme qui clive le TNF-a membranaire) et des inhibiteurs de la phosphodiestérase IV (enzyme qui contrôle la production de TNF-a).37,38 Le but du développement de nouveaux agents biologiques capables d'interférer avec l'activité du TNF-a est d'obtenir des agents toujours plus efficaces et présentant des effets secondaires diminués.
Les thérapies anticytokiniques ne se limitent pas à bloquer les effets du TNF-a. D'autres cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle prépondérant dans l'inflammation. De nombreux travaux de recherche in vitro et in vivo ont démontré le rôle pathogénique de l'IL-1 dans de nombreuses maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires intestinales, et les maladies granulomateuses. L'élément primordial dans la pathogenèse de ces maladies est un déséquilibre entre production d'IL-1 et de l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1Ra). L'IL-1Ra bloque les interactions entre l'IL-1 et ces récepteurs et agit donc comme un inhibiteur spécifique de l'IL-1.39,40 Une augmentation d'IL-1 ou une diminution d'IL-1Ra peut donc contribuer au développement de maladies inflammatoires et auto-immunes, et l'administration d'IL-1Ra apparaît comme efficace dans la prévention de ces maladies dans différents modèles animaux. Ces observations ont conduit à l'élaboration de l'anakinra, une cytokine recombinante humaine de l'IL-1Ra qui agit spécifiquement contre l'IL-1 (fig. 2). L'arrivée sur le marché de l'anakinra (Kineret®) apporte de nouveaux espoirs dans le traitement des maladies inflammatoires et est actuellement reconnu uniquement pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. L'administration de l'anakinra seul ou en association avec le méthotrexate améliore les paramètres cliniques et radiologiques de la polyarthrite rhumatoïde.41,42 Comme pour les inhibiteurs du TNF-a, l'enthousiasme suscité par l'arrivée d'un nouvel agent biologique, l'anakinra, doit être contre-balancé par la survenue fréquente d'effets secondaires graves, en particulier des infections.40 L'IL-1 étant impliquée dans de nombreuses maladies inflammatoires, il ne serait pas étonnant de voir prochainement de nouvelles études cliniques sur les effets thérapeutiques de l'anakinra dans autres indications.
Depuis quelques années, l'IL-15 suscite également un grand intérêt. L'IL-15 joue un rôle dans la réponse immune innée et adaptative, raison pour laquelle son implication dans des maladies auto-immunes a été évoquée. De plus, l'IL-15 est capable d'induire la production d'autres cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF-a, IL-17 et l'IFN-g. Le rôle inflammatoire de l'IL-15 est augmenté par son action de recrutement et de prolifération des lymphocytes T. L'expression de l'IL-15 étant augmentée dans de nombreuses pathologies inflammatoires,43 plusieurs groupes se sont intéressés à développer des inhibiteurs de l'IL-15.44-46 L'IL-15 récepteur-a soluble44 capable de neutraliser l'IL-15 et empêcher sa liaison à son récepteur (IL-15R) alors que l'antagoniste de l'IL-15 (CRB-15), molécule chimérique, se lie au récepteur IL-15 mais ne transmet pas de signal positif, empêchant l'interaction IL-15/ IL-15R.45 Le dernier inhibiteur de l'IL-15 récemment décrit est un anticorps monoclonal humain anti-IL-15 (HuMax-IL-15) développé à partir de souris transgéniques46 (fig. 2). Ces trois inhibiteurs de l'IL-15 présentent, dans des modèles animaux, un potentiel thérapeutique très prometteur,44,46,47 et sont actuellement en cours d'études cliniques de phase I/II. Dans une étude clinique de phase I/II, HuMax-IL-15 présente des effets thérapeutiques très encourageants dans le traitement à court terme de la polyarthrite rhumatoïde. Son efficacité paraît égaler celle des inhibiteurs du TNF-a.48
Une autre approche intéressante est le développement de cytokine traps, ou pièges à cytokines.49 Le développement de ces molécules pièges est basé sur l'interaction cytokine/récepteur de cytokine. En effet, des cytokines comme l'IL-1, l'IL-2, l'IL-4, l'IL-15 ou l'IL-18 se lient à une chaîne de leur récepteur de surface (liaison de faible affinité) et cette liaison induit le recrutement d'une seconde chaîne du récepteur permettant ainsi une liaison de forte affinité et un signal de transduction à la cellule. La conception du piège à cytokines prend avantage de ces deux chaînes distinctes du récepteur. Le piège à cytokines est un dimère, chaque bras identique étant constitué d'une partie des deux chaînes du récepteur, lié à la partie Fc de l'IgG1 humaine (fig. 3) Ces pièges à cytokines deviennent de ce fait des récepteurs solubles et lient ainsi les cytokines de façon hautement spécifique. Des récepteurs-pièges pour l'IL-1 et l'IL-4 ont été développés50 et testés dans des modèles animaux. Pour l'IL-1, le récepteur-piège présente un effet bénéfique dans un modèle animal d'arthrite,50 et une étude clinique en phase I semble démontrer un effet favorable sur l'évolution clinique chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Pour l'IL-4, le récepteur-piège inhibe l'action de l'IL-4 chez le singe.50 Cette nouvelle conception d'inhibiteur est très encourageante, mais seule une étude de phase II randomisée et double aveugle permettra d'évaluer l'intérêt de ces récepteurs-pièges comme nouvel outil thérapeutique.
Une autre approche est l'utilisation de cytokines humaines recombinantes immunorégulatrices telles que l'IL-4, l'IL-10, l'IL-11 et l'IFN-b. L'IL-10 et l'IL-11 ont été administrées, sans grand succès, à des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde,51 alors que l'IL-10 semble améliorer les manifestations cutanées du psoriasis sans effet sur les manifestations articulaires de la maladie.52 L'IFN-b est efficace dans le traitement de la sclérose en plaques et permet une diminution du nombre de crises, de l'activité de la maladie et un ralentissement de la progression de la maladie.53,54 Trois préparations de l'IFN-b sont actuellement sur le marché et approuvées pour le traitement de la sclérose en plaques : le Betaseron® (IFN-b1b), l'Avonex® (IFN-b1a) et le Rebif® (IFN-b1a).
Une autre approche pour inhiber la réponse immune et inflammatoire dans les maladies auto-immunes est de bloquer l'interaction et l'activation entre cellules immunes. L'activation des lymphocytes T se fait en deux étapes. Le premier signal d'activation est antigène-spécifique et nécessite l'interaction entre les molécules HLA présentes sur la cellule présentatrice d'antigène et le récepteur du lymphocyte T (TCR) associé au CD4 ou CD8. Le deuxième signal est antigène-non spécifique et dépend de l'interaction entre molécules de la costimulation (fig. 1). Les premières molécules de la costimulation décrites sont les glycoprotéines CD80 (B7-1), CD86 (B7-2) et CD40 sur les cellules présentatrices d'antigène et les glycoprotéines CD28/CTLA4 (CD152) et CD154 (CD40L) sur le lymphocyte T. En raison de leur importance dans la réponse immune, ces paires de récepteurs et récepteurs ligands ont été ciblés pour développer de nouveaux agents biologiques. Un anticorps anti-CD40L (MRI) a été développé et son efficacité dans le traitement de nombreuses maladies auto-immunes dans des modèles animaux (arthrite, sclérose en plaques, lupus et rejet de greffe) a pu être démontré. Suite à ces résultats encourageants, des anticorps monoclonaux humanisés anti-CD40L (Hu5c8, IDEC-131 ; 24-31) sont entrés en phase clinique pour le traitement du purpura thrombotique idiopathique et le lupus érythémateux disséminé.55,56 Malheureusement les premières études cliniques avec ces anticorps ont dû être interrompues en raison d'effets secondaires majeurs (événements thrombotiques). Le développement de nouveaux anticorps anti-CD40L devrait permettre d'améliorer l'efficacité de l'immunosuppression tout en diminuant les effets secondaires néfastes.
Une autre approche très prometteuse a été le développement d'une protéine humaine de fusion CTLA4-Ig interagissant avec les glycoprotéines CD80 et CD86 et empêchant l'interaction de ces molécules avec la molécule activatrice CD28. La protéine CTLA4-Ig agit de façon précoce dans la cascade inflammatoire en inhibant directement l'activation des cellules T et l'activation secondaire des macrophages et lymphocytes B qui expriment le CD80-CD86 à leur surface. Des études précliniques ont démontré son effet inhibiteur important dans des modèles animaux de rejet de greffe, d'arthrite, de lupus et de sclérose en plaques. Une première étude clinique avait démontré le potentiel thérapeutique du CTLA4-Ig dans le psoriasis.57 Une étude récente dans le New England Journal of Medicine fait état de son effet favorable dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.58
Des anticorps liant directement CD80 ou CD86 avec une plus grande affinité que CTLA4-Ig sont en cours de développement et d'études.
La famille des molécules de la costimulation ne cesse de s'accroître avec des molécules récemment décrites, comme ICOS-ICOSL et PD-1-PDL1/PDL2. Des molécules chimériques et des anticorps monoclonaux sont déjà en développement pour ces dernières molécules de la costimulation et vont prochainement s'ajouter à notre arsenal thérapeutique.
La progression de notre connaissance des mécanismes impliqués dans la pathogenèse des maladies auto-immunes a permis d'ajouter les intégrines et les lymphocytes B comme intervenant.
Les intégrines sont une famille de glycoprotéines de surface impliquées dans l'adhésion, la migration et l'activation des cellules immunes. Parmi cette grande famille, nous nous intéresserons particulièrement à LFA-1 (LFA-1 : lymphocyte function-associated antigen 1) et VLA-4 (very late antigen 4) (fig.1). La molécule LFA-1 ou CD11a/CD18 se lie à la molécule ICAM-1 et est impliquée dans l'interaction et l'adhésion entre cellules, phénomène indispensable lors de réponses immunes et inflammatoires. Le développement d'anticorps anti-LFA-1 inhibe plusieurs fonctions des lymphocytes T in vitro et prévient le rejet de greffe dans des modèles animaux. Un anticorps monoclonal humanisé, l'efalizumab (Raptiva®), et une protéine de fusion, l'alefacept (Amevive®), préviennent l'activation des lymphocytes T et leur adhésion à l'endothélium, diminuant ainsi le recrutement de lymphocytes T activés aux sites enflammés. Ces deux inhibiteurs sont efficaces dans le traitement des plaques psoriasiques,59,60 et une étude montre les bénéfices de l'efalizumab dans la prévention de la réponse inflammatoire à des allergènes chez des patients asthmatiques.61
La glycoprotéine VLA-4 est exprimée à la surface des lymphocytes activés et des monocytes et est indispensable à l'adhésion et migration transendothéliale de ces cellules. VLA-4 se lie à la molécule VCAM-1 exprimée à la surface des cellules endothéliales activées. Un anticorps monoclonal humanisé, natalizumab (Antegren®), a également été développé et s'avère améliorer les symptômes cliniques et biologiques chez les patients souffrant de maladie de Crohn62 et de sclérose en plaques.63
L'implication des lymphocytes B dans les maladies auto-immunes est multiple : production d'autoanticorps, production de cytokines (IL-4, IL-10), présentation d'antigène et activation de lymphocytes T autoréactifs. De ce fait, l'élimination des lymphocytes B peut être une nouvelle approche thérapeutique de ces maladies. Le CD20 est un antigène spécifique des lymphocytes B, présent à la surface de lymphocytes B normaux et malins. Un anticorps monoclonal chimérique (murin/humain) anti-CD20, le Rituximab (Mabthera®), a été alors développé et son indication est reconnue depuis 1997 pour le traitement du lymphome B non hodgkinien de bas degré de malignité. Par la suite, son application dans des maladies auto-immunes a été étudiée avec succès dans les thrombopénies auto-immunes, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Wegener et la dermatomyosite.64
Afin de prévenir toute réaction auto-immune, le système immun a développé plusieurs mécanismes de contrôle au niveau central (tolérance centrale) et périphérique (tolérance périphérique), mécanismes non redondants qui permettent un fin réglage de l'équilibre entre processus inhibiteurs et activateurs. Les cytokines jouant un rôle essentiel dans le contrôle de la tolérance périphérique, il n'est pas surprenant qu'une importante recherche se soit développée dans ce domaine. La compréhension des mécanismes d'action des cytokines au niveau cellulaire et moléculaire ces vingt dernières années a contribué au développement d'une nouvelle famille d'agents thérapeutiques potentiellement bénéfiques pour un grand nombre de maladies auto-immunes. Les effets thérapeutiques remarquables des inhibiteurs du TNF-a dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn ainsi que les premières études démontrant un bénéfice certain de l'IL-1Ra dans la polyarthrite rhumatoïde sont fort prometteurs pour l'application de ces agents biologiques dans d'autres maladies auto-immunes. Ce nouveau groupe de médicaments est devenu une alternative thérapeutique importante.
De plus, le développement et la recherche très active de nouveaux agents biologiques sont en pleine expansion et devraient permettre à l'avenir une meilleure utilisation de ces agents biologiques. Des thérapies combinées, associant inhibiteurs de cytokines, inhibiteurs de l'activation des lymphocytes T ou B et inhibiteurs de l'interaction cellulaire avec des immunosuppresseurs seront probablement les meilleures stratégies pour contrôler ces maladies auto-immunes complexes.
Des études supplémentaires sont attendues pour mieux définir des régimes thérapeutiques adéquats (doses, associations d'immunosuppresseurs), mieux connaître les effets secondaires à long terme, les contre-indications et la surveillance nécessaires. Les effets secondaires de ces nouveaux agents biologiques étant encore peu documentés, des guidelines précises doivent être dictées afin d'aider les praticiens à suivre correctement leurs patients bénéficiant de tels traitements et à prévenir tous effets secondaires majeurs.65,66 La durée d'efficacité, la fiabilité ainsi que le rapport bénéfice/coût de ces agents biologiques détermineront à l'avenir si cette percée technologique sera une véritable révolution thérapeutique pour ces maladies auto-immunes, et donnera espoir aux médecins et aux patients souffrant de ces maladies invalidantes et encore incurables. Ces considérations sont également cruciales pour le développement de nouveaux agents biologiques.
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