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M.Hirschsprung
(Aganglionose, Megacolon congenitum, congenitales aganglionäres Megacolon)
- Diagnose 1888 von Harald Hirschsprung (Pädiater, Berlin) erstmals
beschrieben
- Häufigste distale intestinale Obstruktion beim Neugeborenen
- 1967/68 wurde die enzymhistochemische Untersuchung der Acetylcholinesterase
(Ach) in der Diagnostik eingeführt
Epidemiologie
Inzidenz: 1 : 5000 - 8000 Lebendgeburten
Erhöhte familiäre Inzidenz bei M. Hirschsprung mit langem Segment
Assoziiert mit anderen kongenitalen Fehlbildungen
- Trisomie 21 (Mongoloismus)
- Laurence-Moon-Biedl-Syndrom
- Smith-Lemli-Opitz-Syndrom
- Waardenburg-Syndrom
- andere
- Nierenagenesie, Kryptorchismus, Blasenfehlbildungen
- Analatresie, Meckel'sches Divertikel, Polyposis coli
- Hydrocephalus
- Undine-Syndrom
Pathophysiologie
Normalerweise wird die Darmtätigkeit über das intrinsische Nervensystem
des Darmes, d.h. mit Ganglienzellen zwischen der Rings-und Längsmuskulatur
(Plexus myentericus Auerbach), angetrieben. Zudem besteht eine sympathische
Innervation des Enddarmes aus dem Ganglion mesentericum inferior sowie eine
parasympathische Innervation aus Rückenmarkswurzel S 2- S 4 für das
distale Colon und Rektum (siehe Fig 1), welche die Darmtätigkeit steuern.
Fig 1
Bei einer Aganglionose besteht eine pathologische Situation mit Fehlen der
Ganglienzellen des Plexus myentericus zwischen Ring-und Längsmuskulatur,
hingegen hypertrohen Nervenbündel in den parasympathischen Fasern in
der Lamina propria mucosae und in der Muscularis mucosae von Rectum und distalem
Colon, was sich mit einer gesteigerten Ach-Aktivität in der histochemischen
Untersuchung äussert (sihe Fig 2).
Fig 2
Fig 3: Rectumschleimhautsaugbiopsie, SDH-Färbung (Ganglienzellenfärbung):
normaler Befund mit Ganglienzellen in Tunica submucosa
Fig 4: Rectumschleimhautsaugbiopsie, SDH-Färbung (Ganglienzellenfärbung)
: Aganglionose (M. Hirschsprung)
Ursache
Synchrone Entladungen des Parasympathikus aus dem Rückenmark führen
zu einer vermehrten Ach- Ausschüttung, bedingt durch den Mangel an Ganglienzellen
im Plexus myentericus. Dies führt zu einer Dauerstimulation der Ringmuskulatur
mit nachfolgendem Dauerspasmus des aganglionären Segmentes und so zu
einem dilatierten Colonabschnitt (Megacolon) im Sinne einer Dekompensation
vor dem aganglionären Segment.
Embryologie
Formen:
Die Aganglionose reicht immer bis zum Anus.
- Rectosigmoid 60% (klassische Form)
- extraperitoneal distal 20%
- über das Sigma hinaus bis ins Colon 10-15%
- gesamtes Colon 5%
- ganzer Intestinaltrakt 1%
Klinik
-Neugeborene
- Verzögerter Abgang von Meconium (> 48h) nach Geburt (excl. Frühgeburten)
Die meisten Kinder mit M. Hirschsprung haben eine normale Meconiumpassage,Ýspäter
aber chron.Obstipation)
- Rectale Untersuchung: leere Ampulle, explosionsartige Entleerung von
dünnflüssigen Feces
- Gelegentlich Mekoniumpfropf
-Säuglinge / Kleinkinder
Als Ursache der Enterocolitis wird eine Erhöhung des intraabdominalen Druckes
angesehen, der zu einem erniedrigten Blutfluss in der Darmwand führt, was
eine Detoriation der Mucosabarriere sowie Stase und Proliferation von Bakterien
nach sich zieht.
- Typisch ist der Beginn der Obstipation nach Umstellung der Nahrung von
Muttermilch auf adaptierte Milchen
- Balloniertes Abdomen infolge Darmdilatation
- Ev. Stuhlmasse im linken Unterbauch palpabel
- Rectale Untersuchung: leere Ampulle, explosionsartige Entleerung von
Gas und schlecht riechenden dünnflüssigen Feces
- Diarrhoe als spätes Zeichen in der neonatalen Periode als Ausdruck
einer Enterocolitis
Häufige Erreger sind: Clostridium difficile, Staph. aureus, Anaerobier,
Coliforme
Komplikationen der Enterocolitis sind Sepsis und Darmobstruktion. Eine frühzeitige
Erkennung ist deshalb wichtig.
Heute nimmt man an, dass eine pathologische Zusammensetzung des Colonschleimes
in Bezug auf Immunoglobuline mit folglich ungenügender Immunabwehr das
Auftreten einer Enterocolitis begünstigt.
Dies könnte erklären, warum eine Enterocolitis initial, nach Anlegen
einer Transversostomie oder gar nach erfolgreicher Durchzugsoperation auftreten
kann.
Diagnostik
Rectale Manometrie
Normalerweise führt eine rectale Distension zu einem reflektorischen Abfall
des Druckes im Bereich des M. sphincter ani internus: Internusrelaxation (siehe
Fig. 5).
Fig. 5
Bei einer Aganglionose findet kein Druckabfall statt oder es kommt sogar
zu einer paradoxen Druckerhöhung (siehe Fig. 6). Eine normale Antwort
schliesst M.Hirschsprung mit rel. hoher Sicherheit aus.
Fig. 6
Röntgen:
Unabgeführter (!) Kontrastmitteleinlauf (Holzknecht-Untersuchung): zeigt
gelegentlich eine Uebergangszone zwischen dilatiertem proximalem Colon und verengtem
distalem aganglionärem Anteil. Zudem ist auf der Spätaufnahme verbleibendes
Kontrastmittel im Sinne einer Transportstörung zu sehen (siehe Fig. 7).
Fig. 7: Colonkontrasteinlauf: Kalibersprung im Rectosigmabereich, distal
aganglionäre Zone
Biopsien:
1) Rectumschleimhautsaugbiopsien
Aufgrund der zusätzlichen sakralen parasympathischen Innervation von
Rektum und Sigma, kann die Diagnose "Aganglionose" mittels Rectumschleimhautsaugbiopsien
gemacht werden. Es bedarf dazu (1) das Fehlen der Ganglienzellen im Plexus
submucosus (Meissner) und (2) eine massiv gesteigerte Aktivität der Acetylcholinesterase
der Mucosa.
Fig. 8: Schematische Darstellung einer Schleimhautsaugbiopsie. Das Biopsiematerial
umfasst die Tunica mucosa mit gesteigerter Ach-Aktivität in der Immunhistochemie
sowie die Tunica submucosa mit fehlenden Ganglienzellen in der LDH- oder SDH-
(=Ganglienzellen-)färbung.Nota bene: die Tunica muscularis ist nicht
erfasst!
Bei Biopsien aus dem Stoma aus dem Querkolon ist die Histochemie aufgrund
der fehlenden Zusatzinnervation nicht aussagekräftig. Hier muss die Ganglienzellzahl
anhand von sog. "full thickness"-Biopsien bestimmt werden.
2) Submucöse Sphincterektomie
Die Unterschung eines Sphincterstreifens lässt eine 100%ige Aussage
über Vorhandensein oder Fehlen der Ganglienzellen im Plexus myentericus
(Auerbach) zu.
3) Sogenannt "offene Biopsien"
Vorteil: Lokalisation der Höhe der Aganglionose vor der Durchzugsoperation
bekannt. Nachteil: Laparatomie notwendig, Verwachsungen.
Fig. 9: Aganglionose (M. Hirschsprung) : intraoperativer Befund
Therapie:
-ultrakurze Formen: posteriore Sphinterektomie (zeigt nicht immer gute
Resultate)
-übrige Formen: Durchzugsoperation
- Duhamel (retrorektale transanale Durchgsoperation)
- Soave (endorektale transanale Rektosigmoidektomie)
- Swenson (Rektosigmoidektomie)
- Rehbein (transabdominale Rektosigmoidektomie)
Postoperative Komplikationen:
- Persistierende Obstipation
- Fäkolith in Neoampulle (v.a. nach Duhamelscher Durchzugsoperation)
- Inkontinenz (selten)
Genetik des Morbus Hirschsprung
- Nur drei Gene
Chakravarti et al. von der Case Western Reserve University in Cleveland haben
49 Familien, in denen mindestens zwei Geschwister an einer Aganglionose litten,
untersucht und anhand molekulargenetischer Untersuchungen an insgesamt 106
Personen die Region im Genom identifiziert, welche am Morbus Hirschsprung
beteiligt ist. Für die untersuchte häufigste Form des Morbus Hirschsprung
sind offenbar lediglich drei Gene auf verschiedenen Chromosomen verantwortlich.
Ein Gen, nämlich das RET-Gen ist schon seit längerem als mitverantwortlich
für die Erkrankung bekannt. Es spielt auch bei den anderen Hirschsprung-Erkrankungen
eine bedeutende Rolle. Zwei dieser drei Gene waren bisher unbekannt. Obwohl
das RET-Gen als "Schlüssel-Gen" angesehen wird, lässt
offenbar erst eine Kombination der Mutationen aller drei Gene die Hirschsprungsche
Krankheit entstehen. Dies erklärt auch das komplexe Vererbungsmuster
des Morbus Hirschsprung.
Die Studie von Chakravarti et al. hat auch gezeigt, dass für die Entstehung
des Morbus Hirschsprung alle Teile eines Gens von Bedeutung sind und nicht
nur diejenigen, welche die Bauanleitung für ein Protein enthalten. Sie
fanden nämlich, dass weniger als die Hälfte der untersuchten Familien
in den codierten Abschnitten des RET-Gens Veränderungen aufwiesen. Während
Mutationen in solchen Gen-Abschnitten die Struktur und Funktion des entstehenden
Eiweisses variieren, können Aenderungen in den als Introns bezeichneten
und nicht in ein Protein übersetzten Bereichen in die Regulation einer
Erbanlage eingreifen und ihre Aktivität hemmen. Die Methode von Chakravarti
und Mitarb. kann als Modell für die Aufklärung komplexer genetischer
Krankheiten angesehen werden.
Referenzen:
- Nature Genetics, Online-Ausgabe 15.4.2002
- The Lancet, 359, 1200-1205, 2002
- Die Rolle der Neuralleistenstammzellen bei der Hirschsprungschen
Krankheit
Neuralleistenstammzellen wandern in den Darm ein und verteilen sich entlang
dem gesamten Magendarmtrakt bis sich auch im Rektum schliesslich multipotente
Stammzellen finden. Diese neuralen Stammzellen entwickeln sich in der Folge
zu den verschiedenen Nervenzellen des enterischen Nervensystems. Sox10 ist
ein Transkriptionsfaktor, der in allen Neuralleistenstammzellen, aber auch
in glialen Zellen des zentralen und peripheren Nervensystems exprimiert wird.
Im peripheren Nervensystem ist Sox10 sowohl für das Ueberleben von Neuralleistenstammzellen
wie auch für deren Entwicklung in gliale Zellen verantwortlich. Es gibt
Hinweise, dass das Gen, welches für Sox10 codiert, mit der Hirschsprungschen
Krankheit in Verbindung gebracht wird. Neben Sox10 sind aber noch weitere
Gene beteiligt. Bei Mäusen, bei denen eine Kopie des Sox10-Gens fehlt,
wandern mutante Neuralleistenstammzellen anfangs normal in den embryonalen
Darm, danach aber vermindert sich im Gegensatz zu einem gesunden Darm die
Menge der neuronalen Stammzellen. Stammzellen sterben aber nicht einfach ab,
sondern sie schlagen einen falschen Entwicklungsweg ein und bringen vermehrt
neuronale Zellen hervor, statt weitere Stammzellen zu bilden. Dies bedeutet,
dass bei Tieren, aber auch bei Patienten, die eine Mutation im Sox10-Gen aufweisen,
eine verminderte Anzahl neuraler Stammzellen und somit auch von differenzierten
Nervenzellen in den untersten Abschnitten des Darmes aufweisen. Sox10 scheint
also die Selbsterneuerung von Neuralleistenstammzellen zu regulieren.
Referenz: Paratore C et al , Sox10 Haploinsufficiency Affects Maintenance
of Progenitor Cells in a Mouse Model of Hirschsprung Disease, Human Molecular
Genetics 11: 3075-3085, 2002
Zusammenfassung:
Die Aganglionose (Morbus Hirschsprung) macht über 60% aller Colon-Innervationsstörungen
aus.
Sie hat eine funktionelle Obstruktion zur Folge, die sich entweder als Neugeborenenileus
oder später mit einer chronischen Obstipation äussert.
Ganglienzellen des Plexus myentericus (Auerbach) fehlen und die Acetylcholinesterase
in den parasympathischen Nervenfasern von Rectum und distalem Colon ist erhöht.
Dies erlaubt eine Diagnose anhand von Rectumschleimhautsaugbiopsien.
Die klassische Form ist eine Aganglionose vom Anus bis zum Rectosigmoid (ca.
60% aller Fälle). Ein ultrakurzes Hirschsprungsegment (<3cm) findet
sich nur in ca.3%.
Die zuverlässigste Diagnose liefert die Rectumschleimhautsaugbiopsie.
Die Therapie besteht in in den meisten Fällen in einer Durchzugsoperation.
Die Prognose ist gut, obwohl einige Patienten - egal nach welcher Durchzugsmethode
sie operiert worden waren - auch postoperativ noch eine thrapiebedürftige
Obstipation aufweisen können.
http://www.kinderchirurgie.ch