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Bis in die 50-iger Jahre ging man davon aus, dass die Tuberkulose die bei weitem häufigste Ursache für eine Uveitis darstellt.
Dieses Bild ist heute überholt, die tuberkulöse Uveitis ist in Europa und Nordamerika sicher eine Seltenheit, aber die Inzidenz an Neuerkrankungen steigt und die Resistenz der Erreger nimmt zu, so dass auch die Tuberkulose als Ursache für eine Uveitis sicher erheblich häufiger in Betracht gezogen werden muss.
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Einleitung
Immerhin gilt Tuberkulose nach wie vor als die weltweit häufigste und bedeutendste systemische Infektionskrankheit mit 10 Millionen Neuerkrankungen und fast 1.5 Millionen Todesfällen pro Jahr (WHO 2018). Es ist davon auszugehen, dass etwa 1/3 der Weltbevölkerung infiziert ist. 95% der Fälle treten in den Entwicklungsländern auf. Nach einem jahrelangen Rückgang der Inzidenz in Europa und Nordamerika bis Ende der achtziger Jahre ist die Zahl der Fälle seit Auftreten der HIV-Epidemie wieder kontinuierlich gestiegen, so dass die Tuberkulose inzwischen auch bei uns wieder zum Gesundheitsproblem wird.
Die Prävalenz der okulären Tuberkulose nimmt parallel mit der systemischen Infektion zu, wobei in Europa und Nordamerika auch in grösseren Zentren unter 1% der infektiösen Uveitisfälle der Tuberkulose zugeordnet werden. In Asien, speziell in Indien, werden heute in den grösseren Uveitiszentren bis zu 10% der Fälle einer tuberkulösen Ätiologie zugeordnet. Für Japan und Saudi-Arabien sind Inzidenzen von 7 – 10.5% publiziert worden.
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Der Erreger und seine Präferenzen
Erreger der Tuberkulose ist das immobile säurefeste Mycobacterium tuberculosis, ein obligat aerober Erreger, der typischerweise über Tröpfcheninfektion übertragen wird. Der Erreger bevorzugt sauerstoffreiche Gewebe. Typischerweise finden sich Läsionen in der Lungenspitze, bei extrapulmonaler Infektion in der Aderhaut, die im Verhältnis zu ihrem Volumen das bestdurchblutete Gewebe des Körpers darstellt. Nach der Primärinfektion (primäre Tbc) geht die Infektion bei gesunden Individuen meist in ein asymptomatisches Stadium über (latente Tbc). Die systemische Ausbreitung des Erregers kann bereits bei Erstkontakt erfolgen. In über 90% der Fälle kommt es zu einer extrapulmonalen Ausbreitung mit Erregerdissemination jedoch erst sekundär infolge einer Schwächung des Immunsystems. Die Disseminierung der Tuberkulose (Miliartuberkulose) wird bei Patienten mit schweren allgemeinen Erkrankungen, Mangelernährung und Kachexie, insbesondere aber bei Patienten mit Immundefekt gefunden. Zu den klassischen Risikogruppen gehören neben Emigranten aus Epidemiegebieten und Patienten unter Immunsuppression oder mit HIV-Infektion auch Personen mit medizinischen Berufen.
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Klinisches Bild
In 80% der Fälle bleibt die Erkrankung auf die Lunge limitiert. Etwa in 20% der Fälle kommt es zur Ausbreitung auf andere Gewebe, wobei interessanterweise die Hälfte dieser Patienten ein unauffälliges Lungenröntgen und jeder fünfte Patient einen negativen Tuberkulin-Hauttest zeigen. Wie bereits erwähnt, zeigen Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion häufiger extrapulmonale Manifestationen infolge ihres Immundefektes. Nur 10% der Tuberkulosefälle entwickeln klinische Symptome. In der Hälfte der Fälle treten diese innerhalb der ersten 1 – 2 Jahre nach der Infektion auf. Die Mehrzahl der Fälle bleibt auch bei fortgeschrittener Infektion asymptomatisch, was die hohe Ausbreitung der Infektion erklärt. Die typische Trias von Fieber, Nachtschweiss und Gewichtsverlust wird bei pulmonaler und extrapulmonaler Manifestation beobachtet, ist jedoch bei Patienten auch mit histologisch gesicherter okulärer Tuberkulose oft nicht vorhanden.
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Okuläre Tuberkulose
Okuläre Veränderungen durch die Tuberkulose können entweder primär und direkt erregerbedingt oder sekundär durch die Immunreaktion im Gewebe hervorgerufen sein. Unter der primären okulären Tuberkulose versteht man die Infektion in Folge primärem Eindringen der Erreger in okuläre Oberflächen-Gewebe, typischerweise durch die Konjunktiva, Cornea oder Sklera.
Die tuberkulöse Uveitis ist in aller Regel Folge der sekundären Dissemination bei hämatogener Ausbreitung des Erregers. Im Bereich der vorderen Augenabschnitte können anteriore noduläre Skleritis, phlyktänuläre oder interstitielle Keratitis mit Hornhautinfiltraten, Vorderkammerreizung und Irisgranulomen oder eine granulomatöse vordere Uveitis ohne fokale Läsionen beobachtet werden. Letztere findet sich allerdings fast immer im Zusammenhang mit einer Hinterabschnittsbeteiligung. Die „typische“ tuberkulöse Uveitis präsentiert sich als langsam progressive granulomatöse Panuveitis mit Vorder- und Hinterabschnittsbeteiligung, speckigen Hornhaut-Beschlägen, Irisknötchen, hinteren Synechien und Sekundärglaukom. Sie kann gelegentlich aber auch als nicht-granulomatöse Uveitis imponieren.
Die Patienten beschreiben typischerweise eine langsam zunehmende Sehstörung, mit zunehmenden Glaskörpertrübungen und Nebelsehen infolge eines chronischen Makulaödems. Die häufigste klinische Manifestationsform ist eine disseminierende multifokale Choroiditis mit multiplen diskreten, gelblich imponierenden Läsionen von ½ bis 1 ½ Papillen-Durchmesser, typischerweise vor allem in der zentralen Aderhaut. Zusätzlich können gelegentlich eine Papillenrandunschärfe, Nervenfaserblutungen und eine mehr oder weniger starke granulomatöse Glaskörper- und Vorderkammerinfiltration zu sehen sein. Eher seltener beobachtet man solitäre grössere Aderhautprominenzen, die bis zu 5-Papillen-Durchmesser gross werden können, mit einer umgebenden serösen Abhebung der Neuroretina und harten Exsudaten (Aderhaut-Tuberkulom), das vermutlich eine Früh- oder Sonderform der disseminierenden oder Miliartuberkulose darstellt.
Fluoreszenzangiographisch zeigen die Aderhautherde eine frühe Hyperfluoreszenz und ein sekundäres Kontrastmittelpooling, vernarbte Läsionen präsentieren sich als Fluorsezenzblockade mit einem Narbenstaining in der Spätphase. In der ICG-Angiographie erscheinen die Aderhautläsionen sowohl in der Früh- als auch in der Spätphase hypofluoreszent. Häufig finden sich deutlich mehr Herde, als klinisch zu erkennen sind. Die chronische tuberkulöse Choroiditis kann sich auch einmal als meist wenig aktive und nur sehr langsam progrediente, serpiginöse Choroiditis zeigen, solange keine fortgeschrittene HIV-Infektion vorliegt. Im Bereich der Netzhaut findet sich bei neuroretinaler Beteiligung am ehesten eine Periphlebitis retinae mit venösen Gefässverschlüssen, peripheren Nonperfusionsarealen, aber nur selten mit Neovaskularisationen und Entwicklung einer Traktionsamotio.
Das Bild einer einseitigen peripheren okklusiven Periphlebitis retinae mit rezidivierender Glaskörperblutung, welches typischerweise bei jungen Männern und meist ohne Aderhautbeteiligung auftritt, ist als Morbus Eales bekannt und wurde durch den Erregernachweis aus Glaskörper und Kammerwasser mittels PCR in den letzten Jahren immer wieder auf eine okuläre Tuberkulose zurückgeführt.
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Diagnose
Für die Diagnose der tuberkulösen Choroiditis gilt der Nachweis der aktiven Erreger aus Körperflüssigkeiten als Standard. Dies gelingt in vielen Fällen okulärer Tuberkulose nicht, so dass die Verdachtsdiagnose sich klinisch nicht erhärten lässt, sondern nur über den Verlauf und das Ansprechen auf die antituberkulöse Therapie bestätigt werden kann. Der purified protein derivate- oder kurz PPD-Test und der y-Interferon-Test (z.B. QuantiFERON-TB Gold) bestätigen das Vorhandensein der Infektion, aber nicht deren Aktivität und unterstützen damit die Diagnose, wohingegen auch bei einem stark positiven Tuberkulintest eine falsch positive Reaktion z.B. nach Impfung, nicht auszuschliessen ist. Der Hauttest gilt unabhängig von der Rötung erst als indikativ, wenn eine Induration von mindestens 10 – 15 mm oder eine Ulzeration 48 bis 72 Stunden nach intradermaler Tuberkulininjektion nachweisbar ist. Eine Infiltration von 15 oder mehr mm Durchmesser gilt als positiver Test. Aber auch hier sind falsch-negative Testresultate in bis zu 25% bei Patienten mit akuten Erkrankungen, Immuninsuffizienz oder -defekt, unter Steroidbehandlung, bei Mangelernährung und Sarkoidose zu erwarten. Falsch positive Testresultate entstehen nicht selten bei Infektion mit atypischen Mykobakterien und, wie bereits erwähnt, nach Immunisierung (BCG-Impfung). Die Tuberkulosetestung (PPD-Test oder QuaniFERON-Test) sollten nur bei klinischem Verdacht auf Tuberkulose durchgeführt werden, da bei Nicht-Risikopatienten die Diagnosewahrscheinlichkeit gegen eine routinemässige Tuberkulosediagnostik spricht.
Nur bei Hinweisen für eine kürzliche Tuberkuloseexposition oder bei stark positivem PPD-Test ist eine systemische infektiologische Abklärung mit Lungenröntgen, Mikrobiologie von Sputum, Urin und Magensaftaspirat (gegebenenfalls zervikale Lymphknotenbiopsie) zum Nachweis säurefester Stäbchen sinnvoll. Die Diagnose einer Tuberkulose lässt sich aber auch dann nicht ausschliessen, wenn alle diese Tests negativ sind. In diesen Fällen ist bei weiterhin bestehendem Verdacht eine Glaskörper- oder chorioretinale Biopsie zur Diagnosesicherung mittels PCR sinnvoll (eubakterielle PCR (Nachweis ribosomaler RNA) oder sensitiver Nachweis Tuberkulose-spezifischer DNA-Sequenzen). Wenn eine chorioretinale Biopsie durchgeführt wird, sollte selbstverständlich auch zytologisch bzw. histologisch nach säurefesten Stäbchen gesucht werden.
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Therapie
Eine systemische antibiotische Kombinationstherapie ist indiziert bei Patienten mit Uveitis, deren Tuberkulosetests primär negativ waren und sekundär positiv wurden, auch wenn Lungenröntgen und sonstige Systemdiagnostik keine Hinweise für eine Tuberkulose ergeben. Typischerweise wird eine Drei- bis Vierfach-Kombinationstherapie als Langzeittherapie wegen der häufig vorhandenen Resistenz gegenüber Isoniacid (INH) durchgeführt. Die Dauer der Therapie sollte wegen der extrem geringen Replikationsraten der Mykobakterien mindesten 3 bis 6 Monate betragen, um eine Selektion multiresistenter Tuberkulosebakterien zu vermeiden. Das höchste Risiko für eine Selektion resistenter Tbc-Stämme haben Patienten mit schlechter Therapiecompliance und HIV-Infektion. Die Stufentherapie beginnt zunächst über 2 Monate mit INH, Rifampicin und Pyrazinamid und einer anschliessenden 4- bis 6-monatigen Erhaltungsphase, die meist mit INH und Rifampicin durchgeführt wird. Sollte mittels PCR-Techniken oder Resistenzprüfung bei Anzucht lebender Erreger eine Resistenz gegenüber diesen Medikamenten nachgewiesen werden, werden Ethambutol oder Streptomycin als Zusatztherapie über 4 Monate gegeben.
Therapeutische Probleme entstehen vor allem bei Patienten mit Verdacht auf eine okuläre Tuberkulose, die einen positiven Tuberkulintest zeigen, aber sonst keine Hinweise für eine systemische Tuberkuloseinfektion. In diesem Fall ist eine Therapie klar bei stark positivem Hauttest gerechtfertigt. Ausserdem ist eine Kontrolle der Infektionsausbreitung unter der häufig zusätzlich erforderlichen systemischen und lokalen Steroidtherapie mit regelmässigem Lungenröntgen erforderlich, da eine Langzeitsteroidtherapie ohne begleitende Antibiose bei aktiver Tuberkulose zu einer progressiven Verschlechterung auch der Aderhautläsionen führt. Wenn im Lungenröntgen eine pulmonale Tuberkulose nicht sicher auszuschliessen ist und eine längerfristige Steroidtherapie geplant ist, sollte eine Prophylaxe mit INH über 6 Monate bis einem Jahr erfolgen. Unter Biologica-Therapie, insbesondere bei TNF--Blocker-Therapie (Remicade) ist bei positivem Tbc-Hauttest eine INH-Prophylaxe der Tuberkulosedissemination erforderlich, die mindestens 3 Wochen vor Beginn der Biologica-Therapie begonnen werden sollte, da unter TNF-Blockern eine latente Tuberkulose recht häufig reaktiviert.
Die zusätzliche Lokaltherapie der okulären Manifestationen richtet sich nach dem Ausmass der entzündlichen Aktivität und den sekundären Problemen wie Synechienbildung, Glaskörpertrübung, Makulaödem und Sekundärglaukom. Dies erfordert nicht selten auch chirurgische Interventionen, sobald die Infektionsaktivität unter Kontrolle ist. Die okulären Veränderungen reagieren in der Regel erst im Laufe mehrerer Monate merklich auf die Therapie.
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Zusammenfassung
Zusammenfassend ist die okuläre Tuberkulose als Teil der extrapulmonalen Manifestation einer Systemtuberkulose zu verstehen, und damit eine seltene Erkrankung, die in unseren Breitengraden etwa 0.6 bis 1 % der infektiösen Uveitisfälle ausmacht. Das Problem in der Diagnostik ist, dass die Infektion häufig nicht nachgewiesen und damit die Verdachtsdiagnose nicht definitiv ausgeschlossen oder bestätigt werden kann, sondern sich nur aus dem Verlauf der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Therapie erhärten lässt. Hauttest und y-Interferontest können falsch positiv und falsch negativ sein. Die Hälfte der Fälle okulärer Manifestationen zeigen ein unauffälliges Lungenröntgen im Sinne einer extrapulmonalen Tuberkulose-Manifestation. Die Diagnose wird wegen ihrer Seltenheit häufig spät gestellt, oft erst bei Exazerbation unter systemischen Steroiden oder Immunsuppression. Deshalb sollten Patienten mit granulomatösen Aderhautläsionen, bei denen eine Tuberkulose nicht auszuschliessen ist, sehr gut klinisch kontrolliert werden, wenn eine längerfristige Steroid- oder immunsuppressive Therapie geplant wird. Bei positivem Hauttest sollte unbedingt mindestens drei Wochen vor einer geplanten Biologica-Therapie mit einer INH-Prophylaxe begonnen werden.