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L'étude HOPE a été réalisée chez des malades à haut risque cardiovasculaire âgés de 55 ans ou plus pour évaluer l'effet de l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) sur l'incidence de l'infarctus du myocarde, des accidents cérébro-vasculaires ainsi que sur la mortalité d'origine cardiovasculaire. Tous les malades avaient des antécédents d'affection coronarienne, d'accident cérébrovasculaire, d'artériopathie périphérique ou de diabète, avec en plus au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire. Ils ont été alloués au hasard à un traitement de ramipril, 10 mg/j, ou à un placebo. L'inhibiteur de l'ECA a diminué de manière significative l'incidence de l'infarctus du myocarde ainsi que celle des accidents cérébrovasculaires, de même que la mortalité cardiovasculaire.
Les maladies cardiovasculaires représentent la cause de décès principale dans les pays industrialisés. Par exemple, dans notre pays, 40% des décès leur étaient
attribués en 1995.1 Des efforts considérables ont été consentis au cours des dernières décennies pour dépister et traiter les affections connues pour augmenter le risque cardiovasculaire, à savoir l'hypertension artérielle, l'hypercholesté-rolémie et le diabète. Malheureusement le con-trôle de ces affections dans la communauté est encore insatisfaisant. De même, le tabagisme est toujours un problème majeur sur le plan mondial.2
Chez un malade donné, plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire sont fréquemment associés. C'est le cas notamment dans le cadre du syndrome multimétabolique, une condition à risque cardiovasculaire élevé caractérisée par une résistance à l'insuline et la coexistence d'une obésité avec répartition centrale des graisses, d'un diabète, d'une dyslipidémie et d'une hypertension artérielle.3 La présence simultanée de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire augmente considérablement la probabilité de développer une complication cardiovasculaire, le risque global étant plus grand que la simple somme des différents risques individuels.4,5
En plus des facteurs de risque cardiovasculaire «classiques», il en existe d'autres qui sont soit modifiables (par exemple une fréquence cardiaque élevée, la sédentarité et l'hyperhomocystéinémie), soit non modifiables (par exemple le sexe, l'âge, des antécédents d'accidents cardiovasculaires précoces dans la famille ou un taux sanguin augmenté de fibrinogène ou de lipoprotéine a).6
Il y a de nombreuses années, les malades hypertendus avec rénine haute ont été rappor-tés avoir un risque cardiovasculaire plus marqué que les malades avec rénine normale ou basse.7 Cette observation longtemps mise en doute a été confirmée récemment.8 Ainsi, l'angiotensine II semble avoir des effets délétères qui s'ajoutent à ceux induits par l'élévation de la pression artérielle en elle-même.
Par quels mécanismes l'angiotensine II peut-elle favoriser le développement de complications cardiovasculaires ? Ce peptide n'est pas seulement vasoconstricteur : il induit une hypertrophie de la paroi artérielle, ce qui amplifie la réponse contractile à tous les stimuli vasopresseurs ;9 il possède en outre des effets athérogènes10-12 (fig. 1). A relever à cet égard que l'angiotensine II est connue pour : 1) activer les macrophages ; 2) faciliter l'adhésion des leucocytes et l'agrégation des plaquettes ; 3) stimuler l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène ; 4) stimuler la migration de cellules musculaires lisses de la media vers l'intima vasculaire et 5) favoriser le développement de la fibrose pariétale. Au niveau du cur, l'angiotensine II a également un effet hypertrophique et, via la stimulation de la sécrétion d'aldostérone, induit une fibrose du myocarde.9,11,13 Au niveau des reins, l'angiotensine II augmente la pression intraglomérulaire en raison de son effet vasoconstricteur préférentiel sur l'artériole efférente, ce qui facilite le développement de la protéinurie et de l'atteinte glomérulaire.14
Aujourd'hui les choix thérapeutiques se basent chaque fois que possible sur les résultats de grands essais cliniques con-trôlés. De ce point de vue, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) ont fait la preuve de leur utilité clinique dans de nombreuses pathologies (tableau 1). Ainsi, ces agents ont établi leur place dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention du remodelage du ventricule gauche après infarctus du myocarde, dans la régression de l'hypertrophie ventriculaire gauche, dans la diminution de la protéinurie et la préservation de la fonction glomérulaire chez le malade diabétique et l'insuffisant rénal.15 En ce qui concerne l'hypertension artérielle, une étude a montré une similitude, en termes de prévention des complications cardiovasculaires, entre un inhibiteur de l'ECA et un diurétique ou un bêta-bloqueur.16
Un essai clinique au protocole très original a été publié il y a quelques semaines.17Il s'agit de l'étude HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) qui a été mise en route pour évaluer l'effet d'un inhibiteur de l'ECA chez des malades à haut risque cardiovasculaire.
Ont été inclus dans l'étude des hommes et des femmes de 55 ans ou plus, connus pour avoir des antécédents d'affection coronarienne (infarctus du myocarde, angor stable ou instable, angioplastie ou pontage coronarien), d'accident vasculaire cérébral, d'artériopathie périphérique ou de diabète, et présentant au moins un facteur de risque supplémentaire, qu'il s'agisse d'hypertension artérielle, d'un taux sanguin de cholestérol total élevé ou de HDL-cholestérol abaissé, de tabagisme (cigarette) ou de microalbuminurie. Ont été exclus les malades connus pour avoir une dysfonction systolique du myocarde (fraction d'éjection < 40%), une insuffisance cardia-que, une hypertension non contrôlée, une néphropathie ainsi que les malades ayant présenté un infarctus du myocarde ou un accident cérébrovasculaire dans les quatre semaines avant le début de l'étude. Les malades recevant un inhibiteur de l'ECA ou de la vitamine E ont également été exclus.
Les malades admis dans l'étude ont été alloués au hasard à un traitement (d'une durée prévue de cinq ans) avec un inhibiteur de l'ECA de longue durée d'action (ramipril 10 mg en une prise par jour) ou un placebo. Par ailleurs, les malades ont aussi reçu en double insu de la vitamine E ou un placebo (voir les résultats de cette partie de l'étude dans l'article du Dr Hayoz).
Le but primaire de l'étude a été d'évaluer l'effet du ramipril sur l'incidence de l'infarctus du myocarde et des accidents cérébrovasculaires ainsi que sur la mortalité cardiovasculaire.
Au total 4645 malades ont été randomisés dans le groupe ramipril et 4652 dans le groupe placebo.
Ce tableau est important. Il montre la fréquence très élevée avec laquelle les facteurs de risque «classiques» se retrouvent dans une population de malades présentant une ou des complications cardiovasculaires.
Au moment de leur inclusion dans l'étude, une grande fraction des malades recevait des médicaments agissant sur le système cardiovasculaire, qu'il s'agisse d'anti-agrégants plaquettaires (75%), d'antagonistes du calcium (47%), de bêta-bloquants (39%), d'hypolipémiants (28%) ou de diurétiques (15%).
Le traitement a dû être interrompu en cours d'étude chez 33% des malades appartenant au groupe ramipril, en comparaison avec 31% chez ceux du groupe placebo. A relever que la toux, un effet typique des inhibiteurs de l'ECA, a motivé l'arrêt prématuré chez 7% des malades sous ramipril, versus 2% sous placebo.
Au terme de l'étude, la pression artérielle était en moyenne au même niveau dans le groupe ramipril (136/76 mmHg) que dans le groupe placebo (139/77 mmHg).
Six cent cinquante et un malades dans le groupe ramipril (14%) décédés d'une cause cardiovasculaire, ont présenté un infarctus du myocarde ou un accident cérébrovasculaire. La valeur correspondante pour le groupe placebo a été de 826 (18%) (risque relatif : 0,78 ; intervalle de confiance 95% : 0,70 à 0,86 ; p < 0,001 entre les deux groupes). En fait le ramipril a eu un effet bénéfique significatif (p < 0,001) également pour les événements analysés séparément, qu'il s'agisse des dé cès pour raison cardiovasculaire, de l'infarctus du myocarde ou des accidents cérébrovasculaires.
La figure 2 illustre le bénéfice apporté par le traitement avec le ramipril dans différents sous-groupes de malades. Est considéré ici l'ensemble des événements cardiovasculaires (décès d'origine cardiovasculaire + infarctus du myocarde + accidents cérébrovasculaires). Il apparaît que l'inhibiteur de l'ECA a eu un effet favorable chez tous les malades, indépendamment de leur sexe et de leur âge, qu'ils présentent ou non un diabète, une hypertension artérielle, une microalbuminurie ou une artériopathie périphérique, qu'ils aient ou non des antécédents d'affection coronarienne, d'infarctus du myocarde ou d'accident cérébrovasculaire.
Les résultats de cette étude révèlent un effet protecteur significatif d'un traitement avec un inhibiteur de l'ECA chez des malades à haut risque sur le plan cardiovasculaire. Cet effet ne semble pas être la conséquence d'un changement hémodynami-que systémique puisque la pression artérielle n'était pas plus basse dans le groupe ramipril que dans le groupe placebo. Les inhibiteurs de l'ECA sont connus pour améliorer la survie chez les malades avec insuffisance cardiaque, symptomatique ou non.15 Les malades présentant une dysfonction ou une insuffisance cardiaque ont été exclus de la présente étude, si bien que l'effet bénéfique observé sous ramipril ne peut pas être l'expression seulement d'un retentissement favorable de l'inhibiteur de l'ECA sur le myocarde.
Une grande fraction des malades recevait, au moment de l'admission dans l'étude, des médicaments ayant fait leurs preuves dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Ainsi, l'effet bénéfique de l'inhibiteur de l'ECA est venu s'ajouter à celui dérivé des autres traitements.
Il faut relever que le ramipril a diminué l'incidence de l'infarctus du myocarde et des accidents cérébrovasculaires. Ces données suggèrent fortement un effet anti-athérosclérose et/ou anti-thrombose relaté à l'inhibition de l'ECA et au blocage de la formation d'angiotensine II qui s'ensuit. En fait, cela est compatible avec les effets vasculaires délétères de l'angiotensine II découverts récemment (fig. 1).9-12
L'ECA est une des enzymes impliquées dans la dégradation de la bradykinine, un peptide capable d'induire une vasodilatation en libérant du NO et de la prostacycline à partir de l'endothélium.18 Sous inhibition de l'ECA il peut donc y avoir une accumulation locale de bradykinine. Il faut dès lors garder en mémoire que les effets bénéfiques obtenus dans la présente étude avec le ramipril peuvent être attribués, au moins en partie, à des actions favorables du NO et de la prostacycline. Il n'est ainsi pas possible d'extrapoler pour le moment les résultats obtenus avec un inhibiteur de l'ECA avec ceux que l'on pourrait observer en bloquant le système rénine-angiotensine avec un antagoniste de l'angiotensine II.