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Le diagnostic d'allergie aux pénicillines se pose sur la base d'une anamnèse et de tests cutanés positifs. La sensibilité de ces tests étant estimée à 70%, il est parfois nécessaire de les compléter avec des tests in vitro, plus rarement avec des tests de provocation. Parmi les patients allergiques à la pénicilline, 1-2% développeront une réaction allergique aux céphalosporines en cas d'exposition à cette classe d'antibiotiques. Des options d'investigation et de traitements sont décrites.
Les réactions allergiques aux antibiotiques de la classe des pénicillines sont un effet secondaire fréquent. Associées à une morbidité et une mortalité substantielles, elles augmentent les coûts de santé. De plus, ce diagnostic, souvent retenu sans argument solide, est connu pour être associé à un risque accru d'allergie aux céphalosporines, ce qui a pour conséquence potentielle l'utilisation incorrecte d'antibiotiques coûteux et le développement de résistances. Dans cet article, nous faisons le point à propos des allergies aux pénicillines, aux céphalosporines et aux réactions croisées entre ces deux classes de médicaments.
Caractéristiques pathogéniques
Les réactions allergiques résultent de l'activation du système immunitaire. Un même médicament peut déclencher plusieurs types de réponses immunes et être à l'origine de l'émergence de multiples déterminants antigéniques. Pour la pénicilline, un antigène majeur, benzylpénicilloyl (BPO) et plusieurs déterminants mineurs (MDM), pénicillanyl et pénicillenate, ont été identifiés. Les immunoglobulines E (IgE) causent des réactions immédiates de type I ou anaphylactiques et les lymphocytes T jouent un rôle prédominant dans les réactions d'hypersensibilité retardée avec atteinte cutanée comme les éruptions maculo-papuleuses (tableau 1).
Caractéristiques cliniques
Les caractéristiques cliniques des allergies aux antibiotiques varient en termes de type, de sévérité, de délai d'apparition et d'organes atteints. L'expression de ces réactions est modulée par le médicament utilisé, la maladie traitée et le statut immunitaire du patient. Il est important de différencier les réactions allergiques immédiates (IgE médiées) des autres réactions non immédiates car les réactions immédiates sont plus sévères et peuvent être investiguées par différents tests paracliniques. L'anaphylaxie aux pénicillines est décrite à une fréquence de un sur 5000 à 10 000 traitements. Avec les pénicillines (tableau 2), les manifestations cutanées sont les plus fréquentes et se traduisent sous forme d'éruptions maculo-papuleuses, d'urticaire et de prurit. Leur délai d'apparition est de l'ordre de jours, voire de semaines, après l'exposition initiale au traitement. Lors d'une réexposition, ce délai peut être plus bref.
Arguments cliniques pour une allergie à la pénicilline
Il est capital d'obtenir une anamnèse détaillée (tableau 3) de la «réaction allergique».1 Ceci permet de la distinguer d'une réaction secondaire à un autre médicament. Il faut aussi préciser le délai entre la première et la dernière dose et le délai entre la dernière dose et la réaction allergique.
Ainsi, on devrait être en mesure de répondre si :
* la réaction observée n'est pas d'origine allergique mais due à une action pharmacologique connue du médicament ;
* cette réaction s'est produite suite à une première dose de pénicilline, auquel cas il faut évoquer un mécanisme non-immun, comme la libération de médiateurs provenant des mastocytes, ou une sensibilisation antérieure.
L'anamnèse auprès des proches et la consultation du dossier médical sont souvent riches en informations.
Tests diagnostiques
Pour investiguer une allergie potentielle aux pénicillines, plusieurs tests sont disponibles. Il est cependant capital de noter à nouveau que l'ensemble de ces tests ne permet d'identifier que les allergies de type IgE-médiées (anaphylactiques) dont le diagnostic est le plus important au vu du risque vital majeur associé.
Tests cutanés
Ces tests sont basés sur la mise en évidence d'une réaction locale par instillation de l'allergène suspecté au niveau cutané. Ils ne sont validés que pour les pénicillines. On procède d'abord à des prick-tests (piqûre superficielle à l'aide d'une lancette à travers une goutte d'allergène préalablement déposée sur la peau) avec le BPO, déterminant majeur et un mélange de MDM. Il est également admis de tester d'emblée le déterminant de l'amoxicilline, l'amoxicilloyl (AX) pour augmenter la sensibilité. Si ces premiers tests sont négatifs, on poursuit avec des tests intradermiques dont le principe est identique mais dont la sensibilité est légèrement supérieure. Une étude récente a montré que la valeur prédictive négative de ces tests pour une allergie de type IgE est inférieure à 60% alors qu'on la croyait antérieurement bien meilleure (tableau 4). La remise en cause de la qualité de ces tests implique la nécessité d'une démarche diagnostique plus complète puisqu'ils deviennent insuffisants pour exclure une allergie grave. Cette stratégie diagnostique est discutée plus loin. Il faut se rappeler qu'à distance de l'épisode aigu, les tests cutanés peuvent se négativer progressivement. Par exemple après cinq ans, seuls 50% des patients ont encore des tests positifs pour les déterminants de la pénicilline. En l'absence de réaction positive au prick-test, la pénicilline peut être à nouveau administrée avec un risque de réaction immédiate inférieur à 4%, une incidence similaire à celle de la population générale.2
Tests spécifiques (IgE spécifiques)
Ces tests se déroulent in vitro et permettent la mise en évidence d'IgE spécifiques pour un allergène dans le sérum du patient. Les allergènes utilisés sont le BPO pour la pénicilline G et V, et l'AX. Ces tests ont l'avantage de ne pas engendrer de risque pour le patient, mais sont mal standardisés et moins sensibles.
Test de provocation
En présence d'une anamnèse positive, des tests cutanés et des IgE spécifiques négatifs n'excluent pas une allergie aux pénicillines même si leur performance s'est améliorée (tableau 4). Dans les cas où les tests cutanés et le dosage des IgE sont négatifs, la pénicilline doit être administrée lors d'un test de provocation pour confirmer le diagnostic. On utilise alors trois à six doses croissantes du médicament jusqu'à la dose unitaire habituellement prescrite. Ces tests doivent être faits en milieu hospitalier ou dans une structure analogue où une réanimation cardio-pulmonaire est possible, sous la conduite d'un allergologue.
Algorithme d'investigation pour une allergie aux pénicillines 3 (figure 1)
Les patients ayant fait une réaction immédiate à une b-lactame peuvent être allergiques à plusieurs molécules d'un groupe, à un sous-groupe de médicaments ou à un seul médicament. Malgré le travail considérable déjà accompli à propos des b-lactames, tout n'est pas encore compris et beaucoup de déterminants doivent encore être caractérisés. Dans le cas des pénicillines, l'évaluation initiale doit être faite par des tests cutanés avec BPO, AX et un mélange de déterminants mineurs sans considérer la molécule provoquant la réaction clinique.
Si ce test est positif, le patient est considéré comme allergique à l'ensemble des pénicillines. Si cette première évaluation est négative, il faut compléter les investigations par le dosage des IgE spécifiques pour la pénicilline G et V et pour l'amoxicilline. Si cette seconde évaluation reste négative, le patient doit être soumis à un test de provocation avec le médicament incriminé. En cas de test négatif, la réaction allergique au médicament peut être exclue ; dans le cas contraire, on retient le diagnostic d'allergie sélective au médicament suspecté. Si la pénicilline mise en cause n'est pas connue, cette évaluation doit être faite avec une aminopénicilline.
Si l'un ou l'autre de ces tests, associés à une anamnèse compatible, est positif, on ne devrait pas procéder à un test de provocation en raison du risque vital encouru. Si plusieurs tests de provocation sont nécessaires, un délai suffisant devrait séparer les tests successifs, car un patient peut réagir dans un intervalle de plusieurs heures, voire de plusieurs jours. Lors de ces tests, on sera tout particulièrement attentif avec les patients atteints d'une maladie cardio-vasculaire, respiratoire, oncologique ou ceux prenant des médicaments, comme des bêtabloquants qui majorent le risque de mauvais pronostic en cas de choc anaphylactique.
Traitement
En cas de nécessité, une induction de tolérance ou un test de réintroduction progressive du médicament peuvent être proposés.
Caractéristiques cliniques (tableau 5)
Les réactions les plus courantes induites par les céphalosporines4 sont cutanées et se présentent sous forme d'éruptions maculo-papulaires, d'urticaire, de rash, d'exanthème et de prurit. Leur fréquence est estimée à 1-3% des traitements. Elle est moins élevée que pour les pénicillines. Les anaphylaxies dues aux céphalosporines se produisent lors de 0,0001 à 0,1% des traitements.
Arguments cliniques pour une allergie aux céphalosporines
Comme pour les pénicillines, une anamnèse précise auprès du patient et de ses proches est essentielle.
Tests diagnostiques
Contrairement aux pénicillines, il n'y a pas de test validé disponible dans la mesure où nous ne connaissons pas les haptènes déclenchant les réactions allergiques pour les céphalosporines.
Traitement
Un patient allergique aux céphalosporines ne devrait pas être traité avec cette classe d'antibiotiques. Une induction de tolérance peut être envisagée pour les patients qui ont eu une réaction vitale suite à un traitement de céphalosporines et qui doivent être traités avec une céphalosporine, en l'absence d'alternative. Si l'éventualité d'une réintroduction progressive de céphalosporines était envisagée, il faut considérer le risque potentiel d'anaphylaxie et ne l'entreprendre que dans un milieu rompu à la réanimation cardio-pulmonaire.
Dans les années 70, le taux de réactions croisées entre les pénicillines et les céphalosporines était estimé à plus de 10%.5 La cause suspectée était la structure commune entre ces deux classes d'antibiotiques qui comportent un anneau b-lactame. Cependant, ces résultats doivent être remis en question car :
* la notion d'allergie croisée pose un problème de définition. Elle implique un allergène commun à deux classes médicamenteuses. Les haptènes des céphalosporines n'étant pas connus, on ne devrait pas parler d'allergie croisée. Par ailleurs, de nombreux auteurs doutent du rôle de l'anneau b-lactame dans l'allergie aux céphalosporines ;
* ce taux a été calculé à partir d'études rétrospectives dans lesquelles l'allergie à la pénicilline n'avait pas souvent été confirmée par des tests cutanés systématiques ;
* les premières céphalosporines contenaient des traces de pénicilline qui peuvent avoir conduit les premières études à surestimer le degré de réactions croisées ;
* Les céphalosporines de première et seconde génération sont associées à des réactions croisées aux pénicillines dans 7 à 10% des traitements (tableau 6) et les céphalosporines de troisième et quatrième générations dans près de 3%.
Avec les critères exigés actuellement pour retenir le diagnostic d'allergie à la pénicilline, le taux de réactions croisées n'est plus que de 1 à 2% alors qu'il était estimé à 8% dans les années 80 (tableau 7). Selon ces mêmes données, le risque de développer une allergie à une céphalosporine pour un patient ayant une allergie prouvée à une pénicilline est quatre à dix fois supérieur à celui d'un sujet non allergique (tableau 7). En revanche, pour ce qui est de l'anaphylaxie, l'augmentation du risque absolu est très faible (probablement inférieur à 0,001%).6 Une seule étude prospective a testé 51 patients allergiques à une pénicilline par exposition à des céphalosporines de première, seconde et troisième générations. Aucun patient n'a réagi au test de provocation.7
Ainsi, la grande majorité des patients qui ont une histoire d'allergie à la pénicilline tolèreront bien les céphalosporines. Cependant, une administration indiscriminée ne peut être recommandée, si l'usage de pénicillines a entraîné un risque vital. Pour les patients ayant une anamnèse d'allergie à la pénicilline et nécessitant la prescription de céphalosporines, il est important de savoir si la réaction antérieure était IgE-médiée. Si l'anamnèse n'est pas claire ou si la réaction est compatible avec un mécanisme lié aux IgE, les tests cutanés sont justifiés. S'ils sont positifs et qu'une céphalosporine est considérée comme indispensable, une induction de tolérance doit être pratiquée. Une alternative consiste à introduire l'antibiotique à des doses progressives. Dans ce cas, il faut considérer le risque d'anaphylaxie, quoique faible. Si l'anamnèse n'implique pas un mécanisme en lien avec les IgE, initier un challenge progressif sans test cutané préalable est une solution raisonnable.
Des réactions entre céphalosporines sont aussi documentées. Ce sont les chaînes latérales et les composants nucléaires des céphalosporines qui participeraient potentiellement aux réactions d'hypersensibilité. Les tests effectués montrent que la réactivité est plus grande entre diverses céphalosporines qu'entre céphalosporines et pénicillines.
Lorsqu'un traitement antibiotique est nécessaire chez un patient allergique aux pénicillines, mieux vaut choisir un macrolide ou une quinolone pour éviter tout risque d'allergie. Une céphalosporine pourrait néanmoins être prescrite si l'allergie aux pénicillines n'est pas IgE-médiée et si elle ne s'est pas manifestée par une réaction sévère telle qu'un syndrome de Steven-Johnson ou qu'un érythème polymorphe majeur. Dans les cas contraires et si un traitement aux céphalosporines est l'unique alternative, des algorithmes diagnostiques permettent d'exclure les allergies IgE-médiées aux pénicillines et donc de prescrire une céphalosporine. On peut éventuellement procéder à des tests cutanés aux céphalosporines mais ils ne sont actuellement pas validés ce qui limite leur interprétation.