Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06968.jsonl.gz/99

L'inflammation est définie comme une réponse protectrice localisée d'un tissu vascularisé à une lésion de type mécanique, chimique ou biologique. En phase aiguë, elle est caractérisée par les signes suivants : la rougeur (rubor), la chaleur (calor), la douleur (dolor), le gonflement (tumor) et la perte de fonction (functio laesa).Des efforts considérables ont été déployés pour comprendre quels sont les mécanismes moléculaires de l'inflammation et comment lutter contre cette dernière.Comme tout autre processus physiologique, l'efficacité du processus inflammatoire est dépendante d'une fine régulation de son intensité et de sa durée. En effet, une inflammation de trop longue durée ou trop intense pourrait avoir des effets délétères sur l'organe où elle siège et potentiellement entraver sa fonction.Alors que les efforts dans la compréhension de la phase d'initiation de l'inflammation sont multiples, les mécanismes visant à la contenir sont mal définis.Du point de vue chimique, la phase initiale est entre autres caractérisée par la synthèse de dérivés de l'acide arachidonique tels que les prostaglandines et les leucotriènes. Les prostaglandines sont en partie responsables de l'augmentation de la perméabilité vasculaire et de l'dème liés à l'inflammation alors que les leucotriènes (LTB4) stimulent la diapédèse des leucocytes. Ces molécules sont synthétisées par les cyclooxygénases 1 et 2 (COX-1, COX-2), cibles des anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l'aspirine (figure 1).Récemment, une nouvelle famille de médiateurs lipidiques a été identifiée dans la phase tardive de l'inflammation.1 Cette phase, aussi appelée catabase, est caractérisée par le retour à l'homéostase du tissu inflammé. Ainsi, ces molécules ont des propriétés totalement opposées aux prostaglandines et leucotriènes puisqu'elles sont anti-inflammatoires.Au lieu de l'acide arachidonique, ces médiateurs sont synthétisés à partir des acides gras polyinsaturés oméga-3. Ainsi, l'acide eicosapentaénoïque (EPA, C20 : 5) et l'acide docosahexaénoïque (DHA, C22 : 6) (tous deux des acides gras polyinsaturés oméga-3) sont convertis notamment suite à un processus d'acétylation de la COX-2 en médiateurs lipidiques appelés résolvines (E1, D1-D4), protectines ou neuroprotectines (figure 1).Ce processus est également favorisé par la prise d'aspirine puisque cette dernière contribue à l'acétylation de la cyclooxygénase-2.A l'origine, ces molécules ont été identifiées dans un modèle murin d'inflammation appelé dorsal air pouch model.2,3 Celui-ci consiste en l'injection d'un facteur pro-inflammatoire (facteur de nécrose tumorale, TNF) dans une poche d'air stérile sous-cutanée dorsale. Une inflammation exsudative a rapidement lieu et a la propriété de se résoudre avec le temps. C'est durant cette phase de résolution, que l'on a pu identifier les résolvines et protectines.Les maladies inflammatoires cryptogéniques de l'intestin (MICI) telles que la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse sont des maladies digestives chroniques touchant principalement les personnes vivant en pays industrialisés. Dans ces maladies, une inflammation intestinale s'installe et ne disparaît pas (ou disparaît après une atteinte étendue de la zone impliquée). Ainsi, celles-ci peuvent être vues comme des pathologies de la catabase. On peut donc imaginer que de renforcer les mécanismes visant à rétablir l'homéostasie dans la zone touchée par une inflammation permettrait de traiter les MICI. C'est cette hypothèse qui a poussé un groupe de chercheurs de Boston à utiliser les résolvines dans la prévention des MICI.Chez la souris, un des modèles de MICI clairement établi est la colite induite par l'acide trinitro benzene sulfonique (TNBS). Le TNBS est un haptène qui, lorsqu'il est administré par voie intrarectale induit une inflammation transmurale sévère du côlon ayant certaines similitudes avec la maladie de Crohn. Ainsi, Arita et coll.4 ont montré que l'administration de résolvine E1 permettait de prévenir le développement d'une colite lorsqu'elle avait lieu avant le TNBS. Un effet clair sur la survie des souris mais également une diminution des taux de cytokines proinflammatoires (IL-12, TNF-alpha) ont ainsi pu être mesurés confirmant l'efficacité anti-inflammatoire des résolvines.Cette étude encourageante au potentiel translationnel clair pourrait donc déboucher vers l'essai de traitement des MICI chez l'homme par résolvines dans de futures études pilotes.Un des moyens par lesquels les taux de résolvines pourraient être augmentés au site inflammatoire est l'administration de leurs précurseurs, les acides gras polyinsaturés oméga-3. Ainsi, chez l'homme, plusieurs études ont exploré le potentiel thérapeutique de l'huile de poisson dans les MICI. Dans une étude randomisée en double aveugle effectuée sur 78 patients avec maladie de Crohn, Belluzzi et coll.5 a ainsi testé l'efficacité de l'huile de poisson versus placebo dans le maintien de la rémission à un an. Cette étude a montré un bénéfice statistiquement significatif de l'huile de poisson sur le maintien de la rémission avec 28% de récidive dans le groupe huile de poisson à un an (contre 69% dans le groupe recevant un mélange de triglycérides comme placebo). Malheureusement, d'autres études au design similaire n'ont par la suite pas confirmé cet effet. Toutefois, comme discuté dans une récente revue de la littérature,6 il est important de relever que l'étude de Belluzzi et coll. est la seule utilisant une formule encapsulée d'huile de poisson. Ce dernier point suggère qu'une livraison locale d'huile de poisson puisse être bénéfique ou en d'autres termes que les capsules permettent d'obtenir de hautes concentrations locales en oméga-3 au site inflammatoire.Ainsi, à l'heure actuelle, il est impossible de conclure sur l'effet des oméga-3 sur la rémission clinique, endoscopique ou histologique de même que sur le maintien de la rémission des patients avec MICI.En conclusion, les résolvines sont de nouveaux médiateurs lipidiques dérivés des oméga-3 dotés d'un puissant pouvoir anti-inflammatoire. Celles-ci sont synthétisées en phase de résolution de l'inflammation. Chez la souris, la résolvine E1 a montré un effet protecteur contre la colite induite par le TNBS. Ces résultats encourageants devraient déboucher sur des études cliniques chez l'homme souffrant de MICI.Bibliographie1 Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation : The beginning programs the end. Nat Immunol 2005; 6:1191-7.2 Serhan CN, et al. Novel functional sets of lipid-derived mediators with antiinflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygenase 2-nonsteroidal antiinflammatory drugs and transcellular processing. J Exp Med 2000;192:1197-204.3 Serhan CN, et al. Resolvins : A family of bioactive products of omega-3 fatty acid transformation circuits initiated by aspirin treatment that counter proinflammation signals. J Exp Med 2002;196:1025-37.4 Arita M, et al. Resolvin E1, an endogenous lipid mediator derived from omega-3 eicosapentaenoic acid, protects against 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:7671-6.5 Belluzzi A, et al. Effect of an enteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn's disease. N Engl J Med 1996;334:1557-60.6 MacLean CH, et al. Systematic review of the effects of n-3 fatty acids in inflammatory bowel disease. Am J Clin Nutr 2005;82:611-9.