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Meine Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Entstehung chronischer Entzündungskrankheiten sowie Malignome im Gastrointestinaltrakt. Entscheidend ist hierbei ein starker, translationaler Forschungsansatz, der mit Hilfe von Patientenproben Zusammenhänge erkennen will, welche anschliessend im Mausmodell in vivo präzisiert und erklärt werden. Das dadurch gewonnene Wissen wird in Form neuer diagnostischer wie therapeutischer Ansätze zu den Patienten zurückgebracht.
Die Schwerpunkte liegen hierbei in der Erforschung der Pathogenese der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), und deren Komplikationen, wie etwa Fisteln und extraintestinale Manifestationen, sowie des kolorektalen Karzinoms. Weitere Projekte beschäftigen sich mit der eosinophilen Ösophagitis, der Zöliakie, der immunmediierten Kolitis bei Patienten unter Checkpoint-Inhibitor Tumortherapie sowie dem Pankreaskarzinom.
Eine inadäquate Immunantwort auf Nahrungsbestandteile, Bakterien oder Umweltantigene scheint für gastrointestinale Erkrankungen eine entscheidende Rolle zu spielen. Daher interessiert uns auf molekularer Ebene das komplexe Zusammenspiel genetischer Faktoren, der intestinalen Mikrobiota sowie den dadurch bedingten Veränderungen des angeborenen wie erworbenen Immunsystems sowie der Darmepithelbarriere.
Meine Arbeitsgruppe untersucht die Rolle verschiedener Protein Tyrosin Phosphatasen, insbesondere von PTPN2, PTPN22 und PTPN23, in der Pathogenese chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen sowie des kolorektalen Karzinoms. Wir konnten zeigen, dass diese Moleküle entscheidend in die Regulation der T-Zell Funktion, der Aktivität angeborener Immunmechanismen, wie dem Inflammasom und der Autophagie, sowie der Aufrechterhaltung der Darmepithelbarriere involviert sind. Unsere Forschungsergebnisse zeigen, dass eine pharmakologische Modulation der Enzymaktivität eine wichtige neue Therapieoption bei zahlreichen entzündlichen wie malignen gastrointestinalen Erkrankungen darstellen könnte.
Ein weiterer Schwerpunkt meiner Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Entstehung von Fisteln, insbesondere bei Patienten mit Morbus Crohn. Wir konnten nachweisen, dass diese Fisteln durch die sogenannte epitheliale-zu-mesenchymale Transition (EMT) zu entstehen. Dies bedeutet, dass sich differenzierte, ortsständige Epithelzellen wieder in undifferenzierte, wanderfähige, mesenchymale Zellen verwandeln. Dieser Vorgang spielt auch in der Entstehung und der Progression von Karzinomen, wie etwa dem Kolonkarzinom, eine wichtige Rolle. Aktuell sind wir insbesondere an der Rolle von Lymphozyten sowie der intestinalen Mikrobiota im Hinblick auf die Fistelentstehung interessiert. Zudem ist es uns gelungen, das erste zuverlässige in vivo-Modell für entzündliche Fisteln zu etablieren. Unsere Erkenntnisse führten bereits zur Durchführung klinischer Therapiestudien.
Sowohl chronische Entzündung als auch EMT spielen eine wichtige Rolle für die Entstehung des kolorektalen Karzinoms. Daher untersuchen wir in diesem Zusammenhang auch die Rolle verschiedener Protein Tyrosin Phosphatasen sowie des Zelloberflächenmoleküls b6-Integrin. Wir konnten insbesondere zeigen, dass b6-Integrin sowohl als diagnostischer wie prognostischer Tumormarker bei Patienten mit kolorektalem Karzinom verwendet werden kann. Unsere aktuellen Projekte wollen diese Erkenntnis vertiefen und charakterisieren, ob b6-Integrin eventuell auch als Therapieziel beim kolorektalen Karzinom von Bedeutung sein könnte.
Zudem untersuchen wir auf funktioneller Ebene den Beitrag der intestinalen Mikrobiota in der Entstehung gastrointestinaler Entzündungskrankheiten und Malignome. Bestimmte Darmbakterien dürften eine wichtige Rolle für die Krankheitsentstehung spielen oder könnten therapeutisch wirken und ein besseres Verständnis über die genauen, zugrundliegenden Mechanismen dürfte auch den Nutzen und die Effektivität mikrobiota-basierter Therapieoptionen verbessern.
CV_Prof. Michael Scharl_18.06.18.pdf
Veröffentlichungen Prof. Dr. med. Scharl