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L’interleukine 6 (IL-6) est une cytokine de la phase aiguë de l’inflammation. Ubiquitaire, elle est produite par les lymphocytes T, les lymphocytes B, les monocytes, les macrophages, les cellules mésangiales, les fibroblastes, les cellules endothéliales, les kératinocytes et diverses cellules tumorales. Elle se lie au récepteur de l’IL-6 (IL-6R), existant sous deux formes : soluble ou membranaire. Ce récepteur est composé de deux chaînes alpha se liant à l’IL-6 et de deux chaînes bêta – gp130 –, agissant comme transducteur de signal. Le complexe IL-6 / IL-6R / gp130 est capable d’activer les deux voies de signalisation intracellulaires, STAT3 et MAPK, via l’activation de Janus kinases (JAK).1 La cascade d’activation génique induite par cette cytokine est résumée dans le tableau 1 et comprend notamment la production de protéines de l’inflammation aiguë par le foie telles que la CRP, le fibrinogène, l’alpha-1-antitrypsine ou la sérum-amyloïde A, ainsi que la production d’hepcidine, ce qui explique en partie le mécanisme de l’anémie inflammatoire. Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), elle est, entre autres, responsable de la prolifération et de l’hypertrophie synoviale.
Après le développement des anti-TNFα dans les années 1990, de nombreux médicaments dits « biologiques » ont vu le jour et ont révolutionné la prise en charge des rhumatismes inflammatoires. L’inhibition de la voie de l’IL-6 dans la PR induit une diminution de l’inflammation articulaire, ainsi que des paramètres et de l’anémie inflammatoires.2
Le premier anti-IL-6R, le tocilizumab (Actemra) est un anticorps monoclonal humanisé de la famille des IgG1 kappa. Il a été approuvé en 2008 par Swissmedic dans l’indication de la PR chez l’adulte et pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique (AJI) systémique3,4 (maladie de Still de l’enfant) et l’AJI polyarticulaire.5 Il est commercialisé sous forme de solution pour perfusion intraveineuse à administration mensuelle (8 ou 12 mg / kg en fonction du poids) ou sous-cutanée hebdomadaire (dose fixe de 162 mg).
Dans la PR, il s’avère supérieur aux sDMARD* seuls6 et équivalent aux traitements combinés sDMARD + anti-TNFα, tant sur la réponse clinique7,8 que sur la progression radiologique9 (érosions articulaires). Une étude a montré une légère supériorité du traitement de tocilizumab vs adalimumab en monothérapie.10 Il a l’avantage d’être aussi efficace en monothérapie qu’en association avec un sDMARD, ce qui est une option intéressante chez les patients avec des contre-indications à cette classe thérapeutique. La diminution drastique des molécules de l’inflammation n’est cependant pas toujours corrélée à celle de l’activité clinique de la maladie, en particulier les douleurs articulaires, pour des raisons peu claires.
Parmi les effets indésirables, on relève un risque d’infections similaire aux autres traitements biologiques, mais un risque légèrement accru de perforation intestinale : 1,9 événement par 1000 patients / année (PA) comparé à 3,9 / 1000 PA chez les patients traités par corticostéroïdes et 1,3 / 1000 PA chez ceux sous anti-TNFα.11 Des neutropénies, thrombopénies et élévations des transaminases, réversibles après diminution ou interruption du traitement, sont fréquentes. Une élévation des paramètres lipidiques (LDL-cholestérol et triglycérides) est également souvent rapportée. Toutefois, l’étude MEASURE12 a récemment démontré que le tocilizumab induit des modifications subtiles du profil lipidique, ainsi qu’une réduction massive des molécules de l’inflammation et des marqueurs hémostatiques et a donc a priori un effet cardiovasculaire plutôt favorable antiathérogénique. L’impact de ces modifications sur le risque cardiovasculaire au long cours des patients souffrant de PR sous tocilizumab nécessite néanmoins encore des études de plus grande échelle.
Trois nouveaux inhibiteurs de l’IL-6 sont en cours de validation pour le traitement de la PR. Tous trois se présentent sous forme de solution injectable sous-cutanée toutes les 2-4 semaines (posologie plus espacée que le tocilizumab) et semblent avoir un profil de sécurité similaire au tocilizumab et aux anti-TNFα.
Le sarilumab est un anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-6R. Dans l’étude de phase III MOBILITY,13,14 le sarilumab associé au méthotrexate (MTX) s’avère plus efficace que le MTX seul chez des patients souffrant de PR résistant au MTX. Une étude dérivée de MOBILITY analysant les marqueurs de résorption osseuse et de destruction synoviale relate une diminution significative de ceux-ci chez les patients traités par sarilumab + MTX, suggérant une possible limitation des dommages articulaires, toutefois aucune étude à long terme n’est encore disponible concernant l’évolution radiologique. L’étude MONARCH compare le sarilumab à l’adalimumab en monothérapie chez des patients résistant à un traitement de MTX seul. Elle montre que le sarilumab s’avère supérieur à l’anti-TNFα en termes d’efficacité clinique.15 Plus intéressante, l’étude TARGET,16 en cours de validation, témoigne de l’efficacité de l’anti-IL-6R chez les patients résistants ou intolérants à d’autres traitements biologiques, l’élevant au même rang que le tocilizumab.
Le sirukumab est le premier anticorps monoclonal ciblant l’IL-6 elle-même et non son récepteur. Il est également disponible sous forme de perfusion IV. Deux études de phase III, SIRROUND-D et T, englobant respectivement 1670 et 878 patients, relatent l’efficacité de ce traitement biologique chez les patients souffrant de PR, n’ayant jamais reçu de traitements biologiques et sous MTX.17,18
Quant à l’olokizumab, également un anticorps monoclonal ciblant l’IL-6, les publications concernant deux études de phase II (NCT01242488 et NCT01463059 ClinicalTrials.org) et leurs extensions (NCT01296711 resp. NCT01533714 ClinicalTrials.org) sont attendues. Il s’agit d’études randomisées contrôlées comparant l’olokizumab au placebo chez des patients souffrant de PR résistant aux anti-TNFα.19,20
De par l’inhibition massive de la production de molécules proinflammatoires, le blocage de la voie de l’IL-6 s’avère intéressant dans différentes maladies autoinflammatoires ou autoimmunes autres que la PR.
Chez les patients souffrant d’artérite gigantocellulaire (anciennement maladie de Horton)21,22 et d’artérite de Takayasu,23,24 on retrouve une surexpression d’IL-6 dans les lésions vasculaires dont le taux circulant paraît corréler avec l’activité clinique de la maladie.
Après de nombreux rapports de cas, études observationnelles ou rétrospectives, deux études randomisées contrôlées, en double aveugle, placebo contrôlées, de phases II et III, incluant respectivement 30 et 251 patients ont récemment confirmé l’efficacité du tocilizumab dans l’induction et le maintien de la rémission clinique dans cette affection. Le traitement de prednisone a pu être sevré plus rapidement dans le groupe traité par tocilizumab, induisant une dose cumulative moindre de corticostéroïdes et moins d’effets secondaires sévères en lien avec ces derniers.25,26
L’utilisation du tocilizumab dans l’artérite de Takayasu a été jusqu’à présent réservée aux récidives ou aux cas réfractaires aux traitements conventionnels et semble présenter un profil d’efficacité et de sécurité similaire aux anti-TNFα, comme le suggère une récente revue de cas incluant 49 patients en France.27 Les résultats semblent néanmoins dans ce type de vasculite moins spectaculaires et plus difficiles à démontrer.
Dans la polymyalgia rheumatica (PMR), on retrouve des arthrites des grandes articulations ainsi qu’une élévation des paramètres inflammatoires, sans signe de PR ni d’artérite gigantocellulaire. Le traitement de choix est la prednisone, toutefois le sevrage de celle-ci s’avère souvent fastidieux avec de nombreuses récidives et des effets secondaires dus à l’imprégnation cortisonique. Le taux circulant d’IL-6 étant élevé chez ces patients,28 et par analogie avec la PR et les vasculites, les inhibiteurs de l’IL-6 ont été testés dans la PMR et les résultats semblent prometteurs.
Dans une étude ouverte prospective incluant 20 patients souffrant de PMR sans traitement corticostéroïde préalable, le tocilizumab a été administré aux semaines 0, 4 et 8 (8 mg / kg IV), suivi d’un traitement de prednisone à faible dose (0,15-0,3 mg / kg) dès la semaine 12, avec un schéma dégressif en fonction de l’activité clinique de la maladie. A 24 semaines, aucune récidive n’a été observée et la dose totale de corticostéroïdes était significativement moindre que lors des traitements « standards » de cette affection. Les effets bénéfiques semblent se prolonger jusqu’à un an après l’introduction de la prednisone.29
De même, une autre étude prospective ouverte comportant 19 patients avec un traitement de corticostéroïdes depuis moins d’un mois se sont vus administrer du tocilizumab mensuellement pendant un an. Dès le 4e mois, la corticothérapie a pu être sevrée chez tous les patients et tous se trouvaient en rémission clinique, sans récidive à 6 et 15 mois.30
Enfin, une étude ouverte est en cours impliquant le tocilizumab (NCT01396317 ClinicalTrials.org) ainsi qu’une étude randomisée en double aveugle de phase III (NCT02531633 Clinical-Trials.org) comparant le sirukumab à un placebo, avec comme critère principal la dose cumulative de prednisone à 6 mois.
Dans cette connectivite avec atteinte multisystémique, il n’y a pour l’heure pas de traitement immunomodulateur efficace et seules quelques options thérapeutiques ont démontré une diminution de la progression de la maladie au niveau vasculaire, notamment concernant l’hypertension artérielle pulmonaire et l’incidence des ulcères digitaux ou chez les patients souffrant d’atteinte polyarticulaire. La voie de l’IL-6 est impliquée dans le processus fibrotique,31 et l’on retrouve des taux d’IL-6 sériques et intradermiques élevés chez ces patients, qui paraissent corréler avec le degré de sclérose cutanée.32
Le premier essai randomisé, contrôlé, en double aveugle, de phase II (fasSScinate) réunit 87 patients randomisés pour recevoir soit le tocilizumab (162 mg / sem SC), soit le placebo pendant 48 semaines, période suivie d’une phase ouverte de même durée.33 Bien que le critère principal soit une variation du score cutané de Rodnan modifié d’au moins 4,7 à 24 semaines, et que les critères secondaires n’aient pas été atteints, les auteurs de cette étude observent une progression moins marquée de la maladie dans le groupe tocilizumab, tant au niveau de la sclérose cutanée, que des fonctions pulmonaires et de l’activité clinique évaluée par les patients. Un essai de phase III (focuSSced) visant ces critères sur une plus longue période observationnelle a depuis lors débuté (NCT02453256 ClinicalTrials.org).34
Le sirukumab a été testé chez 21 patients souffrant de néphrite lupique de stade III-IV, mensuellement sous forme IV pendant 24 semaines, sans diminution significative de la protéinurie, mais avec stabilisation de celle-ci par rapport au groupe contrôle et une tendance à améliorer le rapport protéinurie /créatininurie. L’incidence des infections était par contre plus élevée dans le groupe sirukumab.35
Une partie des maladies inflammatoires systémiques comporte un risque d’atteinte oculaire. Typiquement, les uvéites peuvent être associées aux spondylarthropathies, à la PR, à la maladie de Behçet, à la sarcoïdose, à la polychondrite récidivante, à la sclérodermie systémique, à la maladie de Still de l’adulte et l’enfant, au syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et d’autres encore.36
D’après divers rapports de cas, l’inhibition de la voie de l’IL-6 par le tocilizumab s’est avérée efficace dans les cas d’uvéite non infectieuse sévère résistant aux traitements immunosuppresseurs conventionnels, tels que les corticostéroïdes topiques et systémiques, le MTX, la ciclosporine A ou les anti-TNFα.37 Dans une étude observationnelle multicentrique de 11 cas d’uvéite, associée à la maladie de Behçet et résistant aux traitements usuels, le tocilizumab a permis une rémission complète dans 8 cas, ainsi qu’une diminution des signes inflammatoires locaux, une amélioration de l’acuité visuelle et une moindre dose médiane de corticoïdes dans tous les cas.38
L’étude de phase II SARILNIUSATURN, impliquant le sarilumab dans les uvéites non infectieuses est en cours (NCT0190043 ClinicalTrials.org).
Compte tenu de l’excellente réponse à l’inhibition de l’IL-6 dans l’arthrite juvénile idiopathique systémique (maladie de Still de l’enfant), on pourrait s’attendre à une efficacité similaire chez l’adulte. Or, on ne dispose que de rapports de cas vantant les bénéfices du tocilizumab dans des situations résistant aux traitements usuels (sDMARD, anti-TNFα et anti-IL-1) et permettant une épargne cortisonique non négligeable.39–44
Les inhibiteurs de l’IL-6 n’ont pas leur place dans les spondylarthropathies. Le tocilizumab n’avait pas apporté de bénéfice dans cette classe de rhumatisme inflammatoire (études BUILDER-1 et -2),45 il en va de même du sarilumab (étude ALIGN).46
Le blocage de la voie de l’IL-6 permet de diminuer l’activité clinique et la progression radiologique en monothérapie dans la PR. Le profil de sécurité des médicaments utilisés pour cela est similaire à celui des anti-TNFα, avec néanmoins une légère augmentation du risque d’infection intestinale et une modification du profil lipidique, dont les implications cliniques au long cours ne sont pas encore connues.
Le sarilumab et le sirukumab vont prochainement venir compléter l’arsenal thérapeutique des anti-IL-6 dans la PR, alors que les études impliquant l’olokizumab viennent de débuter.
L’utilisation des anti-IL-6 dans les vasculites, la PMR et les uvéites semble prometteuse. Le tocilizumab devrait être bientôt accepté comme traitement d’épargne cortisonique dans l’artérite gigantocellulaire et possiblement dans la PMR. Il représente une alternative thérapeutique dans les cas de vasculite de Takayasu ainsi que les uvéites non infectieuses réfractaires aux traitements usuels.
Des résultats favorables ont été observés dans la sclérodermie systémique et la maladie de Still de l’adulte et méritent davantage d’études validées.
Ce que l’on savait déjà :
L’inhibition de la voie de l’IL-6 est validée dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et l’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS).
L’anti-IL-6 tocilizumab diminue l’activité clinique et la progression radiologique dans la PR aussi bien en monothérapie, qu’associé aux sDMARD conventionnels.
La diminution des paramètres biologiques de l’inflammation n’est pas forcément corrélée avec l’activité de la maladie.
Ce que cela apporte de nouveau :
Le tocilizumab devrait prochainement être validé pour le traitement de l’artérite gigantocellulaire.
Trois nouvelles molécules inhibant la voie de l’IL-6 sont en cours de validation pour la PR : le sarilumab, le sirukumab et l’olokizumab.
Ce que l’on ne sait toujours pas :
Le tocilizumab modifie le profil lipidique, toutefois en faveur d’un état anti-inflammatoire et antiathéromateux, des études de plus large échelle sont nécessaires afin de juger du risque cardiovasculaire sur une plus longue période.
Des études sont en cours en vue d’évaluer les profils d’efficacité et de sécurité des anti-IL-6 dans les vasculites, la polymyalgia rheumatica, la sclérodermie systémique, la maladie de Still de l’adulte et les uvéites.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.