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La pratique de l'examen cytologique du col utérin a permis de réduire la morbidité et la mortalité du cancer du col utérin. La valeur de la typisation HPV pour trier les frottis ASC-US (nomenclature de Bethesda III) a été confirmée par l'étude ALTS en 2001. La recherche d'HPV, en raison de sa faible prévalence chez les patientes de plus de 30 ans, prendra certainement toute son importance dans les domaines du dépistage, du triage, du traitement et du suivi pour les autres diagnostics cytologiques. Les patientes qui devraient subir une hystérectomie subtotale pourraient aussi en bénéficier en raison du potentiel oncogénique de ce virus sur le col restant. Par ailleurs, le tiers des patientes qui présentent actuellement un cancer invasif du col utérin en Suisse n'ont pas eu de frottis récemment et il serait particulièrement souhaitable de développer un programme national de dépistage afin de couvrir le maximum de la population.
La pratique de l'examen cytologique du col utérin selon Papanicolaou (Pap Test) a permis de réduire l'incidence, la prévalence, la morbidité et la mortalité du cancer du col utérin de manière significative. Le but de cet examen est d'identifier précocement les patientes à risque de développer un cancer invasif du col utérin. Sa pratique a très peu changé depuis sa description originale en 1941. Paradoxalement, cette méthode n'a jamais fait l'objet d'études permettant d'atteindre des niveaux de preuves I-II1 et sa sensibilité reste faible : 51% (37-66%). Une amélioration de la sensibilité et de la spécificité de ce test a été constatée depuis l'introduction en 1996 de la cytologie en milieu liquide. De multiples classifications ont été publiées depuis 60 ans dans divers pays. La nomenclature de Bethesda (The Bethesda System TBS) est généralement adoptée depuis dix ans et a été révisée (TBS III) en 2001 (tableau 1) avec la participation de quarante-quatre organisations médicales de vingt pays différents.2
La colposcopie permet de localiser et de biopsier les éventuelles lésions révélées par la cytologie. Sa nomenclature a aussi été adoptée au niveau international par la Fédération internationale de pathologie cervicale et de colposcopie (IFCPC)3 et révisée en juin 2002 lors de son 11e Congrès mondial à Barcelone. Le score colposcopique simple décrit par Reid en 1988 est actuellement largement reconnu pour la quantification et l'évaluation des lésions.4 Il est fondamental de rappeler que le diagnostic définitif de ces lésions reste l'histologie obtenue par une biopsie ou une conisation (gold standard).
Plus de 2000 publications concernant l'HPV (Human PapillomaVirus) peuvent être recensées sur Medline entre 1997 et 2001 soulignant son importance dans différents types de cancers (tableaux 2 et 3). Les études prospectives et randomisées sont rares et malheureusement de nombreux biais existent quant aux types de diagnostics (cytologie versus histologie), à la mauvaise reproductibilité des observateurs5,6 et aux diverses nomenclatures utilisées.7 Les biopsies pratiquées peuvent aussi modifier l'évolution de ces lésions par la mise en contact du virus HPV avec le système immunitaire, de même que le type de population étudié (par exemple : peu de données en ce qui concerne la population suisse). Les méthodes d'analyses d'HPV sont variables d'un essai à l'autre et la pression économique que représente ce marché potentiel influence certainement ces études.
La méta-analyse effectuée par Melnikov8 en 1998 regroupant 27 929 patientes a permis de démontrer une progression vers une lésion de haut grade (HSIL) à 24 mois pour 7% des ASC-US et 21% des lésions de bas grade (LSIL). La progression à 24 mois vers un cancer invasif est évaluée à 0,3% pour les ASC-US, 0,2% pour les lésions de bas grade (LSIL) et 1,4% pour les lésions de haut grade (HSIL). La régression des lésions vers un status normal est évaluée à 68,2% pour les ASC-US, 47,3% pour les lésions de bas grade (LSIL) et 35% pour les lésions de haut grade (HSIL).
Liaw9 a observé en 1999, dans le cadre d'une étude de cohorte sur une période de cinq ans, un risque relatif de 3,8 pour une progression vers une lésion de bas grade et de 12,7 pour une progression vers une lésion de haut grade chez 17 654 patientes ayant eu un frottis de dépistage normal avec présence d'HPV. Chez les patientes de moins de 23 ans, le risque de développer une lésion épidermoïde (SIL), en présence d'HPV, semble être de 37,2.10 Le risque relatif, en présence de virus oncogénique pour une patiente de plus de 35 ans avec frottis de dépistage normal, semble être de 116 pour une progression vers une lésion de haut grade (CIN III)11 et de 119 pour le développement d'un cancer invasif.12 Finalement, la présence simultanée d'HPV oncogénique et de lésion de bas grade histologique entraîne une progression vers une lésion histologique de haut grade entre 48 et 80%.13-16
Les phénomènes de persistance et d'élimination naturelle de l'HPV sont d'une très grande importance, comme l'ont constaté Syrjänen17 en 1999 et Pinto18 en 2000. Les facteurs de persistance les plus importants sont l'âge en dessus de 30 à 35 ans et la présence d'HPV de type 16. Les facteurs comme la charge virale, l'intégration de l'ADN et la transcription de l'ARN sont aussi évoqués. L'élimination spontanée de l'HPV peut être influencée par l'immunité spécifique locale et générale de l'hôte (par exemple : immunosuppression, VIH, etc.). Les taux d'élimination de l'HPV varient de 70% à 92% selon les études.10,19,20 Il est donc plus important d'identifier les véritables groupes de patientes à risque de progression vers un carcinome invasif du col utérin que d'identifier seulement les frottis pathologiques. Cette approche doit permettre de définir des stratégies de prise en charge plus individualisées.
La plupart des auteurs s'accordent à reconnaître que l'on peut découvrir entre 14,3 et 31% de lésions de haut grade histologiques en cas de frottis cytologiques de bas grade ce qui justifie un examen colposcopique dans tous les cas.21,22 Actuellement, une grande partie des patientes qui présentent un cancer du col utérin invasif n'ont subi aucun dépistage auparavant. A ce sujet, les chiffres sont comparables entre les différents pays : Grande-Bretagne : 64%,23 Australie : 35%,24 Etats-Unis : 69%,25 Suède : 38%.26 Nous ne disposons pas de chiffre précis pour la Suisse mais selon le Dr Bouchardy du RGT (Registre genevois des tumeurs), ces chiffres sont certainement identiques puisque 25% au minimum des patientes présentant un cancer invasif du col utérin à Genève entre 1996 et 1998 n'avaient pas eu de frottis de dépistage dans les six ans précédant leur diagnostic (communication personnelle).
Entre 1996 et 1998, le NCI a initié une étude regroupant 5060 patientes présentant des lésions de bas grade issues de quatre centres universitaires américains. Toutes les cytologies ont été préparées en milieu liquide (ThinPrep, Cytyc) et une typisation a été effectuée à l'aide de la méthode d'Hybrid Capture type II (Digene). Les auteurs ont dénombré 3488 ASC-US (68,9%) et 1572 LSIL (31,1%). La répartition s'est effectuée en trois bras : colposcopie immédiate, répétition du frottis et typisation HPV. Le but de l'étude était de tester ces trois méthodes de prise en charge dans le dépistage des lésions de haut grade (HSIL). Les premiers résultats publiés en 200027 ont démontré la présence de 82,9% d'HPV à haut risque sur les 642 premiers LSIL détectés. Une telle incidence d'HPV à haut risque pour des lésions de bas grade relativise grandement la valeur de la typisation HPV dans cette indication. L'étude des ASC-US a été publiée en 200128 et confirme la présence d'HPV à haut risque chez 50,6% de ces patientes. La typisation HPV montre une sensibilité de 95,9%, une valeur prédictive négative de 99,5% mais une valeur prédictive positive de 19,6% seulement. Une telle valeur prédictive négative permet d'éviter de nombreux examens colposcopiques inutiles et de rassurer les patientes.
La typisation HPV est toujours en cours d'évaluation et actuellement aucune étude ne permet de la considérer comme moyen de dépistage primaire (tableau 4). En ce qui concerne le tri des lésions glandulaires, Ronnet29 semble trouver un intérêt à cette typisation dans le cadre des AGC. Toutefois, la typisation HPV prend toute sa valeur actuellement dans le cadre du triage des ASC-US mais n'est pas recommandée de manière systématique pour les LSIL (fig. 1).
Les traitements des LSIL histologiques contenant du virus HPV à haut risque identifié lors du frottis de dépistage des patientes de plus de 30 ans (infection persistante) bénéficient probablement de cette démarche en raison de leur potentiel de progression. Ce n'est pas le cas en ce qui concerne les lésions des HSIL histologiques, car celles-ci doivent de toute façon être traitées. La typisation est probablement aussi intéressante en cas de découverte de lésions LSIL histologiques dans le cadre de lésions cytologiques de HSIL.30 Le suivi postopératoire à l'aide de la recherche du virus HPV (disparition post-thérapeutique) est en cours d'évaluation31 (fig. 2). De nombreuses voies de recherche sont en cours d'évaluation actuellement et des résultats concrets peuvent être espérés dans les deux décennies à venir (tableau 5).
La valeur de la typisation HPV dans le tri des ASC-US est actuellement confirmée pour toutes les patientes. Par contre, la recherche d'HPV pour les LSIL ne prendra certainement toute son importance que pour les patientes âgées de plus de 30 ans en raison de sa plus faible incidence dès cet âge. La typisation sera impliquée dans les domaines du dépistage, du triage, du traitement et peut-être du suivi postopératoire. De plus, il serait probablement recommandable d'effectuer une typisation HPV chez les patientes de plus de 30 ans auxquelles une hystérectomie subtotale est proposée.
Considérant qu'un tiers au moins des patientes présentant un cancer invasif du col utérin n'a pas eu de frottis cytologique dans les années précédentes, il serait peut-être souhaitable de développer un programme national de dépistage afin de couvrir le plus largement possible la population avant de développer des méthodes de plus en plus sophistiquées de prévention du cancer du col utérin.
Ces nouvelles stratégies ont été publiées par la Société américaine de colposcopie et de pathologie cervicales qui a tenu une conférence de consensus du 6 au 9 septembre 2001 à Bethesda aux Etats-Unis réunissant vingt-neuf sociétés internationales actives dans ce domaine32 et confirmées lors du 11e Congrès mondial de l'IFCPC en juin 2002 à Barcelone. Ces stratégies doivent être constamment réévaluées et ceci en fonction des résultats finaux concernant l'étude ALTS qui seront connus en 2003.