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L'incompatibilité de groupe sanguin ABO et le cross match positif entre donneur et receveur ne constituent plus une contre-indication absolue à la transplantation rénale. La néphrotoxicité des inhibiteurs de la calcineurine peut être réduite depuis l'introduction de nouveaux immunosuppresseurs. La dialyse péritonéale existe selon deux modalités : la dialyse péritonéale continue ambulatoire et la dialyse péritonéale automatisée. L'adéquation du traitement peut être évaluée par différents critères cliniques et biologiques. Parmi ces derniers, le Kt/V a fait l'objet de plusieurs études à l'origine des dernières recommandations fixant désormais sa valeur cible minimale à 1,7.
Cette année, nous allons centrer ces actualités néphrologiques sur les possibilités d'augmenter le pool des donneurs en transplantation rénale (greffe ABO incompatible, greffe malgré un cross match positif), les indications des nouveaux immunosuppresseurs (sirolimus, everolimus, belatacept) et sur les recommandations récentes des critères de qualité à atteindre en dialyse péritonéale.
La liste des patients en attente de greffe rénale est en constante augmentation. Les raisons en sont multiples (augmentation de l'espérance de vie, diminution de la mortalité cardiovasculaire, pas de limite supérieure liée à l'âge, accès à la transplantation des patients VIH positifs, etc.) mais la principale reste liée au pool stable voire en régression des donneurs potentiels, tant vivants que décédés. Elargir le pool des donneurs en surmontant les barrières immunologiques est une pratique à laquelle ont recours de plus en plus de centres de transplantation rénale, en proposant la greffe à travers un cross match positif et la greffe ABO incompatible.
Environ 30% des patients en attente de greffe rénale sont «immunisés» ce qui signifie qu'ils ont acquis des anticorps anti-HLA de classe I et/ou II suite à des transfusions, grossesses ou greffes préalables. Parmi ceux-ci, environ 50% (14% des patients en liste d'attente) ont des anticorps qui réagissent contre M 80% des lymphocytes du panel testé, représentatif de la population générale, et également contre un donneur vivant identifié (Donor Specific Antibodies ou DSA). Ils sont qualifiés d'hyperimmunisés. En raison de ce handicap immunologique, ces patients, bien que prioritaires sur la liste d'attente, ont peu de chance de rencontrer un donneur compatible, vivant ou décédé, (cross match négatif, traduisant l'absence d'anticorps préformés contre le donneur, au moment de la transplantation). Leur attente en dialyse peut durer des dizaines d'années avec une augmentation concomitante de leur morbi-mortalité. Sur la base de publications récentes, nous pouvons actuellement proposer à ces patients différentes options de désensibilisation : hautes doses d'immunoglobulines intraveineuses (IVIG),1 plasmaphérèses associées à de faibles doses d'IVIG 2 et tout récemment le rituximab.3 Le but de cette désensibilisation est de diminuer ou faire disparaître les anticorps donneurs spécifiques (DSA) et de négativer le cross match afin de minimiser les risques de rejet humoral aigu. Le traitement de désensibilisation permet dans environ 80% des cas soit d'envisager une greffe en provenance d'un donneur vivant, soit de diminuer les taux des anticorps de manière à augmenter de manière significative les chances d'une greffe en provenance d'un donneur décédé. L'incidence du rejet aigu humoral reste cependant augmentée à environ 30% au cours des premiers mois post-transplantation.4,5 Le traitement d'un tel rejet par des plasmaphérèses et/ou IVIG et/ou rituximab, en association avec un renforcement du traitement immunosuppresseur de base (corticostéroïdes, tacrolimus et mycophénolate mofétil ou mycophénolate sodique) permet d'atteindre une survie du greffon entre 78 et 100% à deux ans selon les études.6
Un des principaux freins à la greffe rénale à partir d'un donneur vivant est l'incompatibilité de groupe sanguin entre le donneur et le receveur. Recourir à une greffe rénale ABO incompatible pourrait augmenter le pool de donneurs vivants de 10 à 30%. La diminution à moins de 1:8 des taux d'anticorps anti-ABO du receveur est une condition sine qua none pour éviter un rejet hyperaigu. Depuis 1989, la splénectomie pertransplantation est pour cela la technique de choix utilisée au Japon (peu, voire pas de greffe en provenance de donneurs décédés pour des motifs culturels) en association depuis 2001, avec les plasmaphérèses, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et la méthylprednisolone débutés une semaine avant la greffe. La survie du patient et du greffon à un an est de 100% et 93% respectivement. L'incidence de rejet aigu est de 27%, 90% d'entre eux étant de type humoral.7 En Suède, l'équipe de Tydén a montré des résultats identiques sans splénectomie dans un protocole de conditionnement associant une dose unique de rituximab, l'immuno-absorption sélective des anticorps circulants anti-ABO, une trithérapie immunosuppressive à base de tacrolimus, mycophénolate mofétil et méthylprednisolone avec induction par le basiliximab.8 A un an, la survie du patient est de 100% et celle du greffon de plus de 90%, identiques à celles des greffes ABO compatibles. La survie à long terme neuf ans du greffon rénal ABO incompatible est de 59%, proche de celle d'un greffon ABO compatible.
Il est intéressant de noter que la réapparition des anticorps anti-ABO à distance de la transplantation n'entraîne à ce moment-là ni rejet humoral aigu, ni dysfonction chronique du greffon, ni perte du greffon. Ce phénomène d'accommodation n'est pas encore expliqué mais ferait intervenir des modifications des signaux de transduction, la diminution de l'adhésion cellulaire et la prévention de l'apoptose.9
L'immunosuppression initiale des receveurs de greffe rénale est actuellement basée sur une quadrithérapie associant : une induction par anticorps polyclonaux ou monoclonaux, un inhibiteur de la calcineurine (IC) (ciclosporine ou tacrolimus), un antimétabolite inhibiteur de la synthèse des purines (mycophénolate mofétil ou mycophénolate sodique) et des corticostéroïdes. L'incidence de rejet aigu est dans ces conditions de moins de 10% et la survie du greffon de plus de 95% au cours de la première année. Malgré ces excellents résultats, les survies du greffon et du patient à long terme n'ont que peu varié en relation principalement avec la toxicité des IC : néphrotoxicité contribuant à la néphropathie chronique de transplantation (diagnostic histologique associant une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire) et effets indésirables sur la tension artérielle, les lipides et la glycémie augmentant la mortalité cardiovasculaire. La néphrotoxicité des IC atteint tant les reins greffés que les reins natifs de patients receveurs d'autres organes ; elle peut se voir dès les premiers mois post-transplantation, elle est alors réversible à l'arrêt des IC. Elle devient irréversible au cours des années menant à une dysfonction rénale chronique et à la perte totale de fonction. Ceci contribue à augmenter le nombre de patients en liste d'attente pour une greffe rénale ; en effet, environ 40% des patients en liste ont déjà eu une greffe préalable. L'introduction de nouveaux traitements, comme le sirolimus (Rapamune ®), l'everolimus (Certican ®), des inhibiteurs du signal de prolifération ou mTOR, et le belatacept (inhibiteur de CD80 et CD86) dans les protocoles d'immunosuppression a pour objectif de diminuer les taux résiduels des IC afin d'en diminuer la néphrotoxicité et les effets indésirables systémiques.
Différents protocoles d'immunosuppression ont donc étudié la possibilité soit de ne pas inclure les IC, soit de les arrêter précocement après la transplantation. Une étude multicentrique internationale parue en 2001 a montré que l'arrêt précoce des IC à trois mois de la transplantation et le maintien d'une immunosuppression à base de sirolimus et de corticostéroïdes s'accompagnait d'une incidence augmentée de rejet aigu à un an (4,2% vs 9,8%) ainsi que d'effets secondaires liés au sirolimus.10 Plusieurs études ont depuis confirmé ces résultats et actuellement le sirolimus et par extension l'everolimus ne sont pas utilisés sans IC au cours des six premiers mois post-transplantation rénale. Toutefois l'association de faibles doses d'IC avec les mTOR dans un protocole d'immunosuppression initiale11 ou la conversion des IC aux mTOR permettent de diminuer la néphrotoxicité des IC et la néphropathie chronique de transplantation sans augmenter l'incidence de rejet aigu.12 Le moment opportun et idéal pour une telle conversion est encore sujet à discussion mais il est actuellement admis qu'elle doit se faire lorsque la clairance de la créatinine est supérieure à 40 ml/mn et/ou la protéinurie de 24 heures inférieure à 800 mg. Dans les cas contraires, une telle conversion s'accompagne d'effets délétères sur la fonction rénale.13
Le belatacept est un inhibiteur des molécules de costimulation CD80 et CD86 présentes à la surface des cellules présentatrices d'antigène et indispensables à l'activation des lymphocytes T. Sans signal de costimulation, les lymphocytes T deviennent anergiques, ne produisent pas de cytokines, ne prolifèrent pas, subissent une apoptose et ne peuvent donc plus induire de rejet aigu. L'étude multicentrique de phase 2 portant sur 218 transplantés rénaux a montré une incidence de rejet aigu identique à six mois mais, à douze mois, une clairance de la créatinine significativement supérieure (66,3 vs 53,5 ml/mn) et une néphropathie chronique de transplantation significativement diminuée (29 vs 44%) chez les patients sous belatacept par rapport à ceux sous ciclosporine.14 Ces résultats très encourageants nécessitent confirmation à plus grande échelle et les études de phase 3 sont actuellement en cours.
L'introduction de ces nouveaux immunosuppresseurs devrait permettre d'augmenter la survie à long terme des patients et des greffons.
Le traitement de dialyse péritonéale (DP), utilisé depuis les années 70, représente la technique de suppléance rénale la plus répandue dans le monde, avec toutefois des différences importantes entre les continents. Elle nécessite la mise en place chirurgicale d'un cathéter intrapéritonéal et utilise la membrane péritonéale du patient comme surface d'échange. Ce traitement est quotidien et peut s'appliquer selon deux modalités : la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) et la dialyse péritonéale automatisée (DPA) (figure 1). La DPCA est une technique dite «manuelle» qui consiste en la succession de plusieurs échanges diurnes associés généralement à un long échange nocturne. Un échange diurne dure habituellement entre trois et cinq heures, en fonction de la concentration en glucose du dialysat et des caractéristiques de la membrane péritonéale de chaque patient. La DPA est une technique dite «automatisée» qui se déroule la nuit. Une machine se charge alors d'effectuer un nombre prédéterminé d'échanges (cycles) d'une durée plus courte mais plus fréquents qu'en DPCA. Les solutions de dialyse actuellement disponibles ainsi que les différentes machines permettent d'offrir un éventail de schéma de traitement adapté aux besoins de chaque patient.
Tout comme en hémodialyse (HD), le clinicien dispose de plusieurs critères pour évaluer la qualité de l'épuration obtenue par la DP. Initialement, on se basait essentiellement sur des critères cliniques comme un bon état nutritionnel, le contrôle de la tension artérielle, l'absence ou la disparition des symptômes urémiques (nausées, asthénie, prurit, troubles du sommeil, etc.), le bien-être du patient et le contrôle des paramètres biologiques. A ce titre, on peut relever que les chiffres d'urée ou de créatinine sont toujours plus élevés que ceux observés en HD. Avant que l'on dispose d'outils de mesure plus performants, on considérait des valeurs d'urée et de créatinine plasmatiques inférieures à 36 mmol/l et 1584 mmol/l respectivement comme satisfaisantes.15
Actuellement, on utilise le Kt/V de l'urée a et la clairance de la créatinine (CCr) b hebdomadaires comme mesures objectives de l'épuration des toxines urémiques et par conséquent de l'adéquation du traitement.
Les valeurs cibles de Kt/V et de CCr proposées par les différents groupes d'experts internationaux ont notablement varié durant cette dernière décennie en fonction des résultats ou de la réanalyse de larges études prospectives.
La première d'entre elles fut CANUSA,16 une étude américano-canadienne publiée en 1996, suite à laquelle les recommandations éditées par les DOQI (Dialysis Outcome Quality Initiative guidelines) en 199717 et 200018 proposaient des valeurs de Kt/V de 2 et de CCr de 60 l/semaine/1,73 m2, supérieures donc à la valeur de Kt/V de 1,7 généralement admise jusqu'alors comme adéquate. Les résultats de cette étude étaient basés sur deux hypothèses : la clairance totale (rénale résiduelle et péritonéale) reste constante, ce qui ne fut pas le cas en réalité et la clairance rénale résiduelle est équivalente à la clairance péritonéale, un concept qui reste encore très débattu. Ainsi, la réanalyse, publiée en 2001, de cette étude19 montra que la survie des patients était en fait corrélée à leur fonction rénale résiduelle (qui se modifiait avec le temps) et non à la clairance péritonéale (qui restait constante). Par la suite ADAMEX,20 une étude prospective interventionnelle mexicaine publiée en 2002 confirma que l'intensification du traitement de DP afin d'atteindre les valeurs recommandées par les DOQI ne modifiait pas la survie des patients à deux ans (sur un collectif de patients déjà en DP). Une autre étude prospective interventionnelle publiée en 2003 et effectuée à Hong Kong avec des patients débutant leur traitement de DP 20 ne montra pas non plus de différence de survie entre les trois groupes de patients traités pour atteindre des valeurs de KT/V situées entre 1,5 et 1,7, entre 1,7 et 2 ou L 2. Néanmoins, on peut relever que le groupe de patients avec un Kt/V l 1,7 présentait plus de symptômes urémiques et nécessitait l'administration de plus d'érythropoïétine.
Par ailleurs, différentes études prospectives observationnelles effectuées avec des patients anuriques (et donc par définition sans fonction rénale résiduelle) en DP ont quant à elles montré une corrélation entre survie et Kt/V 22 avec notamment un excès de mortalité lorsque le Kt/V est l 1,5,23 soulignant l'importance de délivrer une quantité suffisante de dialyse.
Tenant compte de ces différentes études, les BEPG (Best European Practice Guidelines) publiées en 2005 24 ont proposé un Kt/V minimal de 1,7. L'actualisation des DOQI publiée en 2006 25 de même que les toutes récentes recommandations publiées en septembre 2006 par l'ISPD (International Society of Peritoneal Dialysis) 26 proposent également un Kt/V minimal de 1,7 réalisant donc ainsi un véritable consensus. En ce qui concerne la CCr, le consensus est moins unanime et si pour les uns il n'est pas nécessaire de la mesurer, pour les autres elle peut tout de même apporter des informations sur la clairance des moyennes et larges molécules moins bien reflétée par le Kt/V, surtout chez les patients en DPA.
Pour les patients en DPA, il faut d'ailleurs signaler que l'on ne dispose pas d'étude prospective randomisée analysant la survie en fonction du Kt/V et de la CCr, les études citées plus haut et sur lesquelles se sont basées les recommandations des experts ne concernant que des patients en DPCA. Une CCr de 45 ou 50 l/semaine/1,73 m2 a donc été proposée par certains comme critère supplémentaire pour les patients en DPA. Cependant, en cas de discordance entre le Kt/V et la CCr, tout le monde s'accorde à dire qu'il faut privilégier un Kt/V minimal de 1,7. On peut relever également qu'il n'est plus nécessaire de viser des valeurs cibles de Kt/V ou de CCr plus élevées pour les patients en DPA, comme cela avait été proposé initialement (DOQI 1997 et 2000) sur la base d'extrapolations tirées de l'HD. En outre, la clairance des solutés (urée et créatinine) n'est pas le seul facteur à prendre en considération pour évaluer l'adéquation d'un traitement de DP. Une ultrafiltration minimale tenant compte de la diurèse résiduelle doit par exemple permettre d'assurer un état euvolémique. L'état nutritionnel tenant compte de différents paramètres (BIA, nPCR, albumine, etc.) doit également être évalué. Enfin, l'ensemble de ces éléments cliniques et biologiques doivent être suivis régulièrement afin de toujours fournir un traitement en adéquation avec les besoins du patient. Le concept de qualité de dialyse n'est donc pas quelque chose de figé dans le temps et les critères objectifs comme le Kt/V et la CCr peuvent eux-mêmes être amenés à se modifier au cours du temps pour un même patient ou différer d'un patient à l'autre pour un même schéma de traitement. Au-delà donc des chiffres, la place du clinicien retrouve toute son importance dans la prise en charge globale du patient en DP.
a Kt/V représente l'élimination de l'urée plasmatique (reflet de l'élimination des petites molécules) normalisée pour le volume d'eau corporelle.
b Clairance de la créatinine représente l'élimination de la créatinine plasmatique (reflet de l'élimination des moyennes molécules) normalisée pour le volume d'eau corporelle.