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Organic Chemistry Portal: Seyferth-Gilbert Homologation
Seyferth-Gilbert-Homologisierung
Bestmann-Ohira-Reagenz
Die Seyferth-Gilbert-Homologisierung ist die baseninduzierte Reaktion von Dimethyldiazomethylphosphonat mit Aldehyden und Ketonen bei tiefen Temperaturen, die die Synthese von Alkinen ermöglicht. Die Ohira-Bestmann Modifikation nutzt Dimethyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonat, um die Umsetzung basenlabiler Substrate wie enolisierbarer Aldehyde zu ermöglichen, die unter den Bedingungen der Seyferth-Gilbert-Homologisierung Aldol-Kondensation eingehen würden:
Mechanismus
Der Mechanismus wird in einem Bericht von Gilbert näher beschrieben (J. Org. Chem., 1982, 47, 1837-1845. Abstract).
Das deprotonierte Seyferth-Gilbert-Reagenz addiert zur Carbonyl-Verbindung. Das entstehende Alkoxid vollführt den Ringschluss zum Oxaphosphetan:
Vergleichbar zur Wittig-Reaktion, führt eine Cycloeliminierung zu einem stabilen Dimethylphosphat-Anion und einem Diazoalken:
Nach Aufwärmen der Reaktionsmischung wird Stickstoff abgespalten. Es entsteht ein Vinylidencarben, das nach einer 1,2-Umlagerung eines Substituenten ein Alkin ergibt:
Für Substrate mit geringer Migrationstendenz - so z.B. 4-Nitrobenzaldehyd - kann die Existenz des Nitrens durch Zugabe eines Überschusses eines Amines oder Alkoholes zur Reaktionsmischung nachgewiesen werden. Es bilden sich Produkte der jeweiligen Insertionsreaktionen:
Ein alternativer Reaktionsmechanismus könnte die Abspaltung von Stickstoff zu einem früheren Zeitpunkt - also vor der Cycloeliminierung - vorsehen. Das würde bedeuten, dass aus dem Oxaphosphetan ein Oxyphosphet gebildet wird, das durch Cycloelimierung direkt das Alkin ergibt:
Einige Versuche, mittels Wittig-ähnlichen Reaktionen Alkine direkt herzustellen, sind gescheitert, was gegen diesen Mechanismus spricht. Man könnte aber argumentieren, dass die Bildung der Alkine sehr schnell verläuft, aber diese Möglichkeit kann durch Vergleich mit ähnlichen Strukturen ausgeschlossen werden. So ist das eigentliche Seyferth-Gilbert-Reagenz im Vergleich mit Alkylaziden sehr stabil. Aber auch die Ringspannung spielt keine Rolle, da z.B. Diazocyclobutan bei -40°C noch stabil ist und der Abbau zum Azin auch bei 0°C nur langsam erfolgt. Das Diazooxaphosphetan hat eine vergleichbare Molekülgeometrie aber besitzt stabilisierende Nachbargruppen, so dass eine schnelle Reaktion ausgeschlossen werden kann.
Das Dimethyldiazomethylphosphonat-Anion kann auch durch milde Acyl-Spaltung ausgehend von Dimethyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonat erzeugt werden:
Hier erlauben die besonders milden Reaktionsbedingungen sogar die Umsetzung von enolisierbaren Aldehyden in guten Ausbeuten:
Die basische Methanolyse eines einzelnen n-Alkyladehydes, wurde von Ohira beschrieben (Synth. Commun., 1986, 19, 561. DOI). Bestmann untersuchte anschliessend die Bandbreite der Reaktion und konnte unterschiedliche Alkine in guten bis hervorragenden Ausbeuten und Reinheiten nach simpler Aufarbeitung erhalten. Dimethyl-1-diazo-2-oxopropylphosphonat wird daher auch als Bestmann-Ohiro-Reagenz bezeichnet.
Achtung: Die Reaktion von Ketonen führt in der Gegenwart von Methanol zu Enolethern durch das Abfangen der Carben-Zwischenstufe.
Sowohl das Seyferth-Gilbert- als auch das Bestmann-Ohira-Reagenz können problemlos mit Hilfe von Diazo-Transfer-Reagenzien hergestellt werden. Eine in-situ-Generierung des Bestmann-Ohira-Reagenzes, kann im Abschnitt mit aktuellen Literaturstellen gefunden werden (siehe Seyferth-Gilbert Homologation).