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Interleukine-18 et Syndromes auto-inflammatoires
(Groupe du Pr Cem Gabay)
L'utilisation d'antagonistes de cytokines a révolutionné le domaine des maladies inflammatoires en rhumatologie au cours des deux dernières décennies. L’interleukine (IL)-18 est une cytokine qui joue un rôle important dans les réponses inflammatoire et semble être particulièrement pertinente chez les patients atteints de maladies auto-inflammatoires et du syndrome d’activation des macrophages. Les maladies auto-inflammatoires sont un ensemble de maladies inflammatoires liées à un dérèglement des mécanismes qui contrôlent les réponses inflammatoires, qui sont parfois liées à des mutations géniques bien identifiées et dans d’autres cas sans lien génétique évident, dites à transmission polygénique. Il s’agit souvent de d’enfants ou de jeunes adultes, mais également parfois de sujets plus âgés. Les résultats des expériences incluses dans ce projet de recherche peuvent améliorer notre compréhension sur le rôle de l’IL-18 et conduire au développement de thérapies qui peuvent soit bloquer l'IL-18 mature, soit sa production/maturation. Plus concrètement, il s'agit de définir l'intérêt des anticorps monoclonaux anti-IL-18 ou des petites molécules inhibant cette voie inflammatoire chez les patients atteints de maladies auto-inflammatoires.
En utilisant certains modèles expérimentaux précliniques, nous espérons comprendre qui produit l'IL-18 afin d'identifier des cibles thérapeutiques. En outre, nous mesurons les niveaux d'IL-18 et d'autres cytokines dans le sérum de patients atteints de maladies auto-inflammatoires monogéniques et polygéniques recrutés dans une grande cohorte européenne. Ces résultats permettront de mieux identifier les patients ou les pathologies associés à des niveaux élevés d'IL-18.
Les résultats de ces études augmenteront nos connaissances afin d’identifier les maladies inflammatoires dans lesquelles l'IL-18 est une cible thérapeutique et les moyens de moduler la production d'IL-18. Ce projet est soutenu par un subside du FNS.
Inhibiteurs de l’interleukine-1 et de l’interleukine-36 et syndromes auto-inflammatoires
(Groupe du Pr Cem Gabay)
L'utilisation d'antagonistes des cytokines a révolutionné le domaine des maladies inflammatoires en rhumatologie au cours des deux dernières décennies. La famille des cytokines interleukines (IL)-1 comprend plusieurs membres, dont certains sont pro-inflammatoires, tandis que deux de ces cytokines agissent comme de très puissants médiateurs anti-inflammatoires. Ces deux cytokines sont l'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1Ra) et l'antagoniste du récepteur de l'IL-36 (IL-36Ra). L'importance critique de ces deux inhibiteurs est illustrée par le fait que la délétion des gènes codant pour chacun de ces inhibiteurs est associée à des maladies auto-inflammatoires graves.
Pour mieux comprendre le rôle de ces inhibiteurs in vivo, nous avons créé une lignée de souris génétiquement modifiées déficientes en l'une ou l'autre de ces cytokines (IL-1Ra ou IL-36Ra). Contrairement à la situation chez l'homme, ces souris ne présentent pas de maladie spontanée, mais montrent des réactions inflammatoires excessives dans certaines conditions expérimentales. Cette constatation suggère que, dans des conditions normales, ces cytokines sont redondantes chez les souris, très probablement en raison de mécanismes compensatoires. En effet, une hypothèse est que la présence de l'autre inhibiteur est suffisante pour compenser l'absence de l'autre cytokine anti-inflammatoire. Nous avons donc décidé d'explorer cette question en créant des souris déficientes pour les deux cytokines IL-1Ra et IL-36Ra.
Les résultats de ces expériences nous permettront de comprendre le rôle de ces cytokines dans l'inflammation et d'identifier d'importantes voies inflammatoires en aval. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques pour les patients atteints de maladies inflammatoires.
Biologie de l’interleukine-38
(Groupe de la Pre Gaby Palmer)
Le but de ce projet est d’étudier la biologie et les propriétés anti-inflammatoires d’une cytokine appelée interleukine (IL)-38. Le rôle de l’IL-38 dans le contrôle des réponses immunes est encore mal compris, mais notre recherche suggère qu’elle pourrait être impliquée dans certaines maladies auto-immunes. Nous avons en effet détecté la présence d’IL-38 dans des tissus de patients souffrant de maladies inflammatoires chroniques. Nous avons observé également des effets anti-inflammatoires de l’IL-38 dans différents systèmes expérimentaux. Dans le cadre de ce projet, nous souhaitons approfondir nos connaissances concernant la production, le mode d’action et les propriétés anti-inflammatoires de l’IL-38.
Notre hypothèse de travail est que l’IL-38 agit comme un inhibiteur naturel de l’inflammation et pourrait posséder des propriétés thérapeutiques dans des pathologies spécifiques. En effet, l’IL-1Ra (Anakinra/Kineret), une cytokine apparentée, est utilisée avec succès dans le traitement de plusieurs maladies inflammatoires chroniques.
L’arthrite est une forme de maladie articulaire extrêmement douloureuse ayant un impact majeur sur la mobilité et la qualité de vie. Les médicaments biologiques ont bouleversé la prise en charge de nombreux patients leur permettant de vivre une vie pratiquement normale. Néanmoins, ces médicaments ne sont pas, ou que partiellement, efficaces chez une proportion importante de patients. Il est par conséquent indispensable de trouver d’autres solutions pour ceux qui ne sont pas soulagés par les traitements disponibles actuellement.
L’interleukine-38 est une nouvelle cytokine dont la fonction est toujours méconnue, mais qui pourrait jouer un rôle important dans les maladies inflammatoires et par conséquent devenir une nouvelle cible du traitement pour les patients qui ne répondent pas, ou incomplètement aux traitements actuels.
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