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ZDV (AZT, Zidovudin Retrovir®-AZT)
Einleitung
Zidovudin (AZT, ZDV, Handelsname Retrovir® -AZT, Hersteller GlaxoSmithKline) gehört zur Klasse der antiretroviralen Substanzen die Nukleosid-Analoga RT-Hemmer (NRTI) genannt werden. Weitere Medikamente dieser Klasse sind 3TC, ABC, ddC, ddI, d4T und FTC. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der Reversen Transkriptase. Die Blockierung dieses Enzyms führt zum Abbruch der Übersetzung der genetischen Information des Virus von RNA in DNA. Dies bedeutet, dass neue Zellen vor einer Infektion geschützt und weitere Infektionszyklen verhindert werden.
In der Schweiz ist AZT zugelassen zur Behandlung der HIV-Infektion von Kindern und Erwachsenen.
Nukleosidanaloga RT-Hemmer werden immer in Kombination, vorzugsweise zwei NRTI zusammen mit einem Protease-Inhibitor oder einem Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmer eingesetzt. Im Idealfall handelt es sich um drei neue Substanzen, mit denen eine Person noch nie zuvor behandelt wurde. Bei vorbehandelten Personen ist dies nicht immer möglich. In diesem Fall sollte ein Therapiewechsel mindestens zwei neue Substanzen ohne Kreuzresistenz umfassen mit denen die Person noch nie zuvor behandelt wurde. Die Zugabe lediglich einer neuen Substanz zu einer unbefriedigenden Therapie führt zur Entwickung von Resistenzen und ist zum Scheitern verurteilt.
Resultate von Studien
1986/87 wurde AZT aufgrund der Resultate einer prospektiven, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (Fischl et al. 1987) bei 282 Patienten mit AIDS oder ARC weltweit zur Behandlung der symptomatischen HIV-Krankheit zugelassen. Nachdem in der AZT-Gruppe einer, in der Placebogruppe hingegen 19 Patienten verstorben waren, wurde die Studie vorzeitig abgebrochen. Lediglich 27 Studienteilnehmer hatten die Studienmedikation zu diesem Zeitpunkt während der geplanten 24 Wochen eingenommen; die mittlere Behandlungsdauer betrug vier Monate.
Die Studie ACTG 019 verglich AZT mit Placebo bei asymptomatischen Patienten mit weniger als 500 CD4-Zellen/ul. 428 erhielten Placebo, 453 AZT 500 mg/d und 457 AZT 1500 mg/d. Während der mittleren Beobachtungszeit von 55 Wochen kam es bei 40, bzw. 17 bzw. 20 Patienten zu einer symptomatischen Erkrankung (ARC oder AIDS). Die AIDS-definierende Sekundärerkrankung war in 31 von 58 Fällen eine P. carinii -Pneumonie (eine Primärprophylaxe wurde erst gegen Ende der Studie durchgeführt).
In der Concorde-Studie wurden 1749 HIV-seropositive Menschen im Mittel während 3.3 Jahren (insgesamt 5419 Personen-Jahre) beobachtet. 877 wurden sofort mit AZT (4x250 mg/d) behandelt und 872 initial mit Placebo. Aus letzterer Gruppe begannen 418 (48%) die AZT-Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt, 174 (20%) nach Erreichen eines klinischen Endpunktes (ARC oder AIDS) und 239 (27%) aufgrund anhaltend tiefer CD4-Werte. Bis zum Auftreten einer symptomatischen Erkrankung nahm die bereits initial behandelte Probanden-Gruppe während 81%, die verzögert behandelte Gruppe während 16% der Zeit AZT ein.
Nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 3.3 Jahren fand sich weder bezüglich Überleben noch Krankheitsprogression ein signifikanter Unterschied. Die Sterbenswahrscheinlichkeit in der sofort behandelten Gruppe betrug 8%, in der verzögert behandelten Gruppe 6% und die Wahrscheinlichkeit einer Krankheitsprogression zu ARC, AIDS oder Tod war 29% bzw. 32 %.
Eine separate Analyse der Daten des ersten Jahres hingegen zeigte einen hauptsächlich durch eine geringere Anzahl ARC-Diagnosen bedingten Vorteil (relatives Risiko 0.77) für die sofort behandelte Gruppe, der sich aber bereits nach 18 Monaten nicht mehr nachweisen liess.
Lebensbedrohliche Nebenwirkungen (5 unter AZT, 1 unter Placebo) sowie zum Abbruch der Studienmedikation führende Nebenwirkungen waren insgesamt selten, wenn auch häufiger in der sofort behandelten Gruppe. Sie wurden bei 99 (11.3%) bzw. 38 (4.6%) der Probanden beobachtet.
In der Placebo-kontrollierten Studie PACTG 076 wurden 419 Frauen ab der 14. Schwangerschaftswoche, unter der Geburt und während 6 Wochen auch ihre Säuglinge entweder mit AZT oder Placebo behandelt. In der Placebo-Gruppe betrug das Risiko einer HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind 22.6% und in der Behandlungsgruppe 7.6; dies entspricht einer Reduktion des relativen Übertragungsrisikos von 66%. Bei den Müttern fanden sich bezüglich Nebenwirkungen keine Unterschiede; AZT-behandelte Kinder zeigten im Vergleich zur Placebogruppe eine leichte Blutarmut (Hämoglobinabfall von < 1g/dl), die sich 12 Wochen nach Ende der Behandlung erholte.
In einer 1995 von den Centers for Disease Control veröffentlichten Studie bei Medizinalpersonen wurden die Umstände von 31 die Haut durchdringenden Verletzungen (zumeist Nadelstiche), die zu einer HIV-Infektion führten mit 679 Ereignissen verglichen, bei denen es nicht zu einer HIV-Übertragung kam. Risikofaktoren für eine HIV-Infektion waren: eine tiefe Verletzung, sichtbares Blut am verletzenden Gegenstand, Handlung bei der eine Vene oder Arterie punktiert wurde sowie eine fortgeschrittene HIV-Krankheit beim Index-Patienten. Einzig schützender Faktor war die vorbeugende Einnahme von AZT; Berechnungen ergaben eine Reduktion des relativen Risikos von 79%.
Resistenz
Resistenz-assoziierte Mutationen die mit einer verminderten Empfindlichkeit von AZT einhergehen sind: M41L, D67K, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E/N und die Multinukleosid-Resistenzmutationen Q151M und Insertionen am Codon 67-69. Die Mutationen 215D, 216E, 216S und 216V weisen auf eine mögliche Reversion Richtung Wildtyp eines resistenten Virus hin. Cave: die Resistenzmutationen sind in der proviralen DNA archiviert!
Nebenwirkungen
Die bedeutsamsten Nebenwirkungen, Blutarmut (Anämie) und Verminderung der weissen Blutzellen (Neutropenie und Leukopenie) sind abhängig von der verabreichten Dosis und anderen Medikamenten, die gleichzeitig eingenommen werden. Im Gegensatz zu den AZT-Dosierungen von bis zu 2 g pro Tag Ende der 80er Jahre waren sie unter einer Monotherapie oder einer Zweierkombination mit einer AZT-Tagesdosis von 500-600 mg nur noch gelegentlich zu beobachten. Wird AZT im Rahmen einer Dreierkombination zusammen mit einem Protease-Inhibitor eingenommen sind eine Blutarmut oder eine Verminderung der weissen Blutzellen selten. Häufiger beobachtet aber weniger schwerwiegend sind Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und Bauchschmerzen.
Interaktionen
Im Gegensatz zu den Protease-Inhibitoren und den Nicht-Nukleosidanaloga RT-Hemmern sind Wechselwirkungen zwischen Nukleosidanaloga RT-Hemmern vergleichsweise selten. Die gleichzeitige Einnahme von Substanzen, die ähnliche Nebenwirkungen wie Zidovudin verursachen sollte vermieden werden.
Lagerungsvorschriften
Zidovudin Kapseln à 100 und 250mg und Tabletten à 300mg sind bei Zimmertemperatur (15 - 25 Grad Celsius) trocken und lichtgeschützt aufzubewahren; Zidovudin Sirup ist bei Temperaturen unter 30 Grad Celsius und lichtgeschützt aufzubewahren.
Dosierung
Beim Erwachsenen beträgt die Dosierung i.d.R. 2 x 250 oder 2 x 300 mg pro Tag (2 x 1 Kapsel 250 mg oder 2 x 1 Tablette 300 mg). Die Einnahme von Zidovudin erfolgt ohne Rücksicht auf eine Mahlzeit. Bei eingeschränkter Funktion der Nieren ist die Dosis entsprechend der Nierenfunktion anzupassen.
Zidovudin ist auch als Kombinationspräparat erhältlich: ZDV+3TC 300/150mg (Combivir®) und ZDV+3TC+ABC 300/150/300mg (Trizivir®).
Kommentar
AZT ist - wie alle andern Mittel gegen HIV - kein perfektes Medikament. Verschiedene Studien (vgl oben) zeigen den Nutzen einer AZT-Monotherapie bezüglich Häufigkeit opportunistischer Infektionen und Letalität bzw. in der Prophylaxe der HIV-Übertragung von der Mutter auf das Kind und von Patienten auf Medizinalpersonen bei Nadelstichverletzungen. Andere Studien zeigen, dass unter einer Behandlung mit AZT eine HIV-Demenz (durch HIV verursachte Hirnleistungsschwäche) seltener auftritt, dass sich die Symptome einer bestehenden HIV-Demenz bessern und dass sich Blutplättchen bei Menschen mit einer HIV bedingten Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen) wieder normalisieren.
Der virustatische Effekt von AZT-Monotherapie ist jedoch zeitlich begrenzt, weil schon nach Wochen bis Monaten AZT-resistente HIV-Stämme auftreten. Diese Virusstämme weisen im Vergleich zum Wildtyp in ihrem Erbgut typische Veränderungen auf. Die wichtigsten Mutationen betreffen Kodon 215 und 41. Verschiedene Studien zeigen, dass AZT-behandelte Menschen, deren Viren diese beiden Mutationen aufweisen eine schlechtere Prognose haben als Menschen mit einem Wildtyp-Virus.
Im Rahmen von Dreier-Kombinationstherapien leistet AZT einen wesentlichen Beitrag zum Ausmass der Hemmung der Virusvermehrung und damit auch zur Verhinderung von Resistenzentwickungen. Wenn keine (sehr wenige) neue Viren entstehen, entstehen auch keine (nur selten) resistente Viren.
AZT wird heute kombiniert mit 3TC oder ddI und einem Protease-Inhibitor, vorzugsweise Atazanavir/r, Fosamprenavir/r, Lopinavir/r oder einem NNRTI, vorzugsweise Efavirenz. Die Resultate der Studie ACTG 290 sprechen gegen die Kombination AZT + d4T.
Literatur
Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Fachinformation
Last update 04.10.2007