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L’Université de Genève peut se targuer d’avoir compté parmi ses doctorants et ses enseignants trois chercheurs de nationalité suisse qui ont obtenu par la suite un Prix Nobel de médecine. Le plus connu d’entre eux est Werner Arber (né en 1929), qui a réalisé à l’Université de Genève les recherches qui lui ont valu d’être «nobélisé». Edmond Fischer (né en 1920) et Daniel Bovet (1907-1992) y ont étudié et ont entrepris à Genève leurs premières recherches, celles menant au doctorat.a
Le présent article se borne à décrire les années genevoises des trois futurs lauréats du Prix Nobel,b ainsi que quelques aspects du parcours de leur directeur de thèse. Dans la mesure du possible, nous tirons nos informations sur les patrons des écrits de leur doctorant. Voici comment Arber résume la double carrière de Jean Weigle, qui l’a amené de la physique à la génétique moléculaire.1
Jean Weigle est né en 1901 à Genève, dont il était citoyen et où il fit toutes ses études, couronnées par une thèse de doctorat en physique en 1923. Lors d’un séjour prolongé aux Etats-Unis, ses dons pour la recherche et pour l’enseignement s’affirmaient et nul autre aurait été mieux préparé à prendre la succession du Pr Charles-Eugène Guye à la chaire de physique de l’Université de Genève. C’est là que, de 1931 à 1948, Jean Weigle se dévoua à diriger l’Institut de physique, à le développer pour l’adapter au mieux aux exigences croissantes qui lui étaient posées et surtout à l’enseignement et à la recherche.
Il étudiait la structure de la matière inerte par des méthodes telles que la diffraction des rayons X permettant de rendre visible la position de chaque atome d’une structure cristalline. Dans le cadre de ses travaux, Jean Weigle devait également porter un intérêt aux premiers microscopes électroniques, ces puissantes loupes, devenues depuis des années indispensables dans l’exploration de l’ultrastructure aussi bien de la nature inerte que vivante. C’est précisément dans le développement d’un microscope électronique, le premier de fabrication suisse, que le Pr Weigle mena, dans les dernières années de son ordinariat en physique, une fructueuse collaboration avec l’industrie.
En 1946, Jean Weigle fut soudainement freiné dans ses nombreuses activités par une attaque cardiaque et la menace de cette maladie ne devait plus lui permettre de se consacrer sans restriction à tous ses projets et obligations. Peu de temps après, il rencontrait, à l’Institut de technologie de Californie (Caltech), le jeune et dynamique physicien Max Delbrück qui, depuis quelques années déjà, s’était entièrement consacré à l’étude des virus bactériens, ouvrant la voie à une toute nouvelle école de recherche biologique quantitative, programmée un peu à l’image de la recherche en physique. Très vite, Jean Weigle saisissait l’immense plaisir que la recherche du fonctionnement d’une particule virale pouvait lui offrir. Il choisit alors de se dévouer entièrement à cette nouvelle vocation et accepta, en 1949, un modeste poste d’associé de recherche à la Division de biologie du Caltech.
A peine lancé dans ce nouveau domaine, le biologiste Weigle se faisait un nom de pionnier avec ses recherches portant sur divers aspects du bactériophage lambda. Lambda est un virus parasitant des souches de bactéries Escherichia coli qui se prête particulièrement bien à l’expérimentation quantitative. Jean Weigle réussit à élucider et à expliquer la physiologie de ce virus qui peut se multiplier de deux façons, soit végétativement (ce qui amène la mort de la cellule hôte et la libération de centaines nouvelles particules virales), soit par fixation sur le chromosome bactérien dont il devient alors partie intégrante, appelée prophage. Avec ses collaborateurs, Jean Weigle découvrit la restriction et la modification spécifique de l’ADN de lambda, phénomènes qui procurent aux souches hôtes une défense efficace contre l’infection du matériel génétique étranger. Il apprit ensuite à comprendre que ce phage, lors de son passage de l’état de prophage à l’état végétatif, peut donner lieu à la formation de génomes hybrides composés d’une partie de gènes phagiques et d’une partie de gènes bactériens.
Weigle était rémunéré pendant huit mois par année par une fondation américaine, sans obligations telles que l’enseignement universitaire, la soumission de requêtes de financement et la rédaction de rapports d’activité. Durant les mois d’été, il séjournait en Europe et fonctionnait comme une sorte d’ambassadeur transatlantique, tissant des liens entre les chercheurs américains travaillant avec des phages et leurs collègues européens, notamment à l’Institut Pasteur de Paris et au Laboratoire de biophysique de l’Université de Genève, où travaillait Arber.
Arber est né en 1929 dans le canton d’Argovie et a fait des études à l’Ecole polytechnique fédérale de Zurich, couronnées par le diplôme en sciences naturelles. Son premier poste l’amène, en novembre 1953, à Genève, où il est chargé auprès d’Eduard Kellenberger de l’entretien et de la marche d’un des deux premiers microscopes électroniques qui fonctionnaient à Genève.
Le modèle en double hélice de l’ADN venait d’être décrit à Cambridge par le biologiste James Watson et le physicien Francis Crick. Leur hypothèse d’un code génétique unidimensionnel (et universel) eut pour effet d’attirer de nombreux chercheurs à s’intéresser au décryptage du code génétique et à la chaîne de processus qui assurent la synthèse des protéines. De nouvelles institutions naissent, qui se spécialisent dans une nouvelle biologie, qui prendra le nom de moléculaire. Les généticiens emboîtent le pas et tentent de mieux comprendre les processus biochimiques qui les intéressent, tels que la transduction, la restriction ou la recombinaison de l’ADN.
En 1957, Arber publie un article (cosigné par Weigle et Grete Kellenberger) dans un obscur journal suisse à faible diffusion.2 Arber y annonce qu’une nouvelle catégorie d’enzymes scinde l’ADN du phage en un site spécifique le long de la double hélice (auparavant, des exonucléases étaient connues, qui attaquent la macromolécule d’ADN seulement au niveau de ses extrémités). En moderne messager intercontinental, Weigle fera connaître aux Etats-Unis l’article dans sa version anglaise ; la découverte de la première endonucléase fit l’effet d’une bombe et, quelques mois plus tard, l’article figurait en bonne place dans un recueil de textes classiques en génétique bactérienne ! Arber en fit sa thèse de doctorat.3
Les enzymes de restriction permettent aux bactéries infectées par un phage de reconnaître que l’ADN viral est étranger à l’hôte et doit en conséquence être inactivé. L’ enzyme se fixe sur une courte séquence d’ ADN longue de quatre à dix paires de nucléotides. C’est au début des années 1960 qu’ Arber, de retour à Genève après un séjour postdoctoral à l’Université de la Californie du Sud, publie la séquence de liaison d’une première enzyme de restriction.
Pour éviter que l’enzyme de restriction ne coupe l’ADN de son propre génome, la bactérie fabrique une autre enzyme qui reconnaît le même site de restriction, mais le modifie en lui ajoutant un groupement méthyle sur un ou plusieurs des nucléotides de la séquence de liaison ; cette méthylation empêche la coupure par l’enzyme de restriction.
En 1962, Arber devient privat-docent à l’Université de Genève et, en 1965, le Fonds national suisse de la recherche scientifique le nomme, pour une durée de cinq ans, au rang de professeur à titre personnel à l’Université de Genève. Ce type d’engagement à durée limitée avait pour but de retenir en Suisse des chercheurs qui étaient tentés de quitter le pays et de se rendre (ou de retourner) dans un pays anglo-saxon, où la recherche était en avance sur celle pratiquée sur le continent européen.
Qu’en était-il du financement local des travaux d’Arber ? Force est de constater que ni ses nouveaux collègues ni les autorités universitaires et politiques ne semblent avoir réalisé que les recherches d’Arber, effectuées dans le sous-sol de l’Institut de physique, étaient de très grande qualité et qu’elles lui vaudront l’obtention d’un prix prestigieux.
Cette situation perdura, malgré des interventions répétées d’Eduard Kellenberger en faveur de la création, à Genève, d’un institut de biologie moléculaire. Lorsque ce fut chose faite, en 1964, et que la direction fut confiée au Pr Alfred Tissières, qui s’était illustré dans l’étude de la synthèse des protéines, la génétique moléculaire n’y occupait qu’une place secondaire.
De guerre lasse, Kellenberger et Arber acceptent, en 1968, l’offre venue de Bâle de les nommer professeurs à l’Université, mieux dotée et plus ambitieuse que celle de Genève.
Les milieux politiques et les ténors de l’industrie pharmaceutique s’étaient mis d’accord de collaborer et d’investir de fortes sommes pour faire de Bâle un haut lieu de la recherche biomédicale. Ce partenariat public-privé aboutit à la construction de nouveaux lieux de recherche, notamment le Biozentrum (Université de Bâle), le Basel Institute for Immunology (Roche) et le Friedrich Miescher Institute (Ciba et Geigy). Des chercheurs très réputés ont été appelés à travailler dans ces laboratoires.
En 1971, Arber rejoint Bâle après un second séjour aux Etats-Unis en tant que professeur invité à l’Université de Californie à Berkeley. Il a obtenu le Prix Nobel de médecine en 1978 pour sa découverte des enzymes de restriction. Deux collègues américains l’ont partagé avec lui. Plusieurs centaines d’enzymes de restriction sont actuellement connues. Ce sont des outils importants pour la synthèse d’ADN recombinants.
Retraité, le Pr Arber vit à Bâle. Sylvia, l’aînée de ses deux filles, y est professeure de neurosciences au Biozentrum et à l’Institut Friedrich Miescher.
Daniel Bovet, qui a obtenu le prix Nobel de médecine en 1957, une vingtaine d’années avant celui d’Arber, a aussi écrit des pages élogieuses sur son directeur de thèse, qui fut professeur de zoologie et d’anatomie comparée à l’Université de Genève et y exerça pendant une longue période, de 1918 à 1960.
Dans des notes autobiographiques, Daniel Bovet se rappelle 4 qu’enfant, il fut un cobaye bien entraîné et généralement docile, soumis de bonne heure aux questionnaires, aux tests et aux différentes épreuves imaginées par les collègues et les étudiants de son père, professeur de pédagogie et directeur de l’Institut Jean-Jacques Rousseau à Genève. A dix-huit ans, il obtient le certificat de maturité. Il choisit d’étudier à la Faculté des sciences et s’enthousiasme pour les cours de zoologie. Ils étaient donnés par un savant étincelant de culture et d’esprit, Emile Guyénot (1885-1963), un Français qui possédait une double formation médicale et scientifique, acquise à Besançon et à Paris. Ses sujets de prédilection comprenaient la génétique et le développement embryonnaire.5
Dès sa seconde année d’études, Bovet obtient un sujet de thèse de Guyénot, qui lui propose de travailler sur la capacité remarquable de régénération de certains batraciens adultes ; ils peuvent faire repousser une queue ou une patte amputée.
Bovet se plongea dans la vie quotidienne du laboratoire et abordait pour la première fois la littérature scientifique. Quand vint le moment de penser à son avenir, il s’imaginait volontiers continuant à élever ses tritons, à élucider le mystère de leur régénération, à en discuter avec Guyénot et à suivre ses indications pour affronter d’autres sujets. Mais quand Bovet trouve l’occasion de lui parler, Guyénot fait clairement entendre qu’il ne peut l’engager après son obtention du doctorat, car il avait, vis-à-vis d’élèves plus âgés, des obligations aussi bien académiques que morales. Bovet passe l’année académique 1928-29 à l’Institut de physiologie, où le Pr Federico Battelli le charge de l’organisation et de la supervision des travaux pratiques.
Parmi les étudiants de Bovet astreints aux travaux pratiques de physiologie se trouvait un certain M. Kretschmer, un chimiste qui avait entrepris d’étudier la médecine sur le tard. Il l’informa qu’une firme pharmaceutique française, Rhône Poulenc, désirant développer ses laboratoires de recherche dans la région parisienne, était en quête de personnel. Bovet, sans prendre les choses trop au sérieux, écrivit à l’adresse indiquée. Quelques semaines plus tard, il reçut une réponse favorable ; il devait se présenter à Paris pour être affecté à la production de l’acide citrique. Bovet se rendit donc à Paris au siège de la firme. Un contrat de travail l’y attendait, mais les laboratoires n’étaient pas encore fonctionnels et ne le seraient que plusieurs semaines plus tard. Le directeur de la recherche réfléchit un peu, téléphona, puis proposa à Bovet que dans l’intervalle il fasse un stage à l’Institut Pasteur, dans le Laboratoire de chimie thérapeutique, que dirigeait Ernest Fourneau.
En fait, les quelques semaines de stage à Pasteur, dont parlait le directeur scientifique, allaient durer dix-huit ans, de 1930 à 1947. Pendant ce temps, il fait partie du petit groupe qui a découvert les sulfamides, puis les premiers antihistaminiques. Mais il excelle surtout en neuropharmacologie, domaine pour lequel il a reçu le Prix Nobel de médecine en 1957 pour ses travaux sur la pharmacologie de produits de synthèse qui inhibent la transmission synaptique, notamment dans le système nerveux végétatif et à la jonction neuromusculaire.
Avant de quitter Genève, Bovet soutient son doctorat,6 qui traite de la capacité qu’a le triton de produire de nouvelles excroissances si un nerf sciatique a été sectionné et dévié soit dans la direction dorsale, soit dans la direction caudale. Le but des recherches était de délimiter l’étendue du «territoire patte postérieure» et du «territoire queue», ainsi que d’étudier la formation de chimères de queue et de patte.
Bovet a passé à Genève comme un météore et s’installe donc à Paris. Durant la première moitié du XXe siècle, les chercheurs et les professeurs étaient habitués à passer les frontières, mais c’était surtout dans les confins de l’Europe, nous l’avons vu avec l’arrivée à Genève de Guyénot (et le verrons ci-dessous avec celle Kurt H. Meyer, venu d’Allemagne). Autour de la Seconde Guerre mondiale, le centre de gravité de la recherche scientifique de pointe s’est déplacé. C’est l’Amérique qui agit désormais comme un aimant sur les jeunes chercheurs et les candidats à un premier poste académique. Fischer bénéficiera de ce brain drain.
Né en Extrême-Orient en 1920, de parents austro-suisses, Fischer est arrivé en Suisse à l’âge de sept ans. Il a fait ses premières classes comme interne dans une école privée située près de Genève, la Châtaigneraie. Bon pianiste, grand lecteur de biographies de savants, Edmond hésite entre la carrière de musicien et la recherche biomédicale. Suite au décès prématuré de son père, atteint de tuberculose, il opte pour la microbiologie, mais suit le conseil du Pr Fernand Chodat qui fait valoir qu’un bactériologiste doit avoir de bonnes connaissances en chimie. Les deux premières années passées à l’Ecole de chimie et centrées sur la chimie analytique lui apparaissent stériles. Par contre, il prend goût à la chimie organique.
C’est le Pr Kurt Heinrich Meyer (1883-1952) qui le parraine pour son travail de doctorat. Meyer a fait ses études de médecine et de chimie en Allemagne, notamment à Marbourg, Leipzig et Munich, où il obtient le titre de professeur. Dans les années 1920, il est directeur de recherche à la Badische Anilin und Soda Fabrik, puis membre du Conseil de direction de la firme IG Farben. En 1932, il quitte l’Allemagne et devient professeur de chimie organique à l’Université de Genève. Pionnier dans l’étude des composés organiques naturels de haut poids moléculaire, tels qu’amidon, glycogène, cellulose et caoutchouc, Meyer acquit une forte réputation dans ce domaine relativement négligé.
Il s’intéressait surtout aux polysaccharides, ainsi qu’aux enzymes qui permettent de les dissocier en sucres élémentaires. L’équipe de Kurt Meyer, à Genève, comprenait deux groupes : d’une part, celui des chimistes des sucres, d’autre part, les purificateurs d’enzymes, auquel se joignit Fischer. Au terme d’années de recherches assidues, une des amylases du pancréas de cobaye fut isolée, purifiée et même cristallisée. C’est là le thème du doctorat de Fischer.7 Puis, Fischer et Meyer purifient et cristallisent des amylases provenant d’autres sources, dont la salive et le pancréas humains. Ils s’attaquent ensuite à la purification et à la cristallisation de la phosphorylase de la pomme de terre. A cette époque, la notion que les enzymes sont des protéines n’était pas encore acceptée par tous.
En 1950, Fischer devient privat-docent et donne le premier cours entièrement voué à l’enzymologie à l’Université de Genève. Estimant qu’il était très improbable qu’il y obtienne un poste rémunéré et durable, il opta en faveur des Etats-Unis, où la plupart des laboratoires universitaires étaient nettement mieux dotés en personnel et en équipement que leurs équivalents européens et où un système de tenure track ouvrait un chemin bien balisé menant par étapes du poste junior de professeur assistant à celui de professeur ordinaire.
Le décès inattendu de Kurt Meyer, victime en 1952 d’une grave crise d’asthme, mit un terme aux dernières hésitations de Fischer. Il obtient une bourse pour rejoindre un groupe de biochimistes des protéines à la Caltech et un visa d’immigrant. Fischer est enchanté par l’accueil qui lui est fait en Amérique. On l’invite à donner des séminaires dans plusieurs universités, chaque hôte essaie de le retenir dans son université. Pasadena, en Californie, devait être le terme de son périple. Une lettre l’y attendait, signée de Hans Neurath, un spécialiste de renom de la chimie physique des protéines, émigré aux Etats-Unis en 1938. Neurath, alors directeur du Département de biochimie à Seattle (Etat de Washington), tentait aussi de recruter Fischer et lui offrait un poste de professeur assistant. Séduit par un environnement de lacs et de montagnes qui, écrit-il, lui rappelait la Suisse, Fischer accepta l’offre et affirme n’avoir jamais regretté sa décision. Dans une interview récente, Fischer évoque ses années genevoises et l’influence déterminante exercée sur lui par son patron de thèse.8
A Seattle, Fischer fait équipe pendant une décennie avec un collègue américain, Edwin G. Krebs. Les deux amis travaillent sur une enzyme de dégradation du glycogène, la phosphorylase. Ils observent que, lors de tout travail musculaire, celle-ci interagit de manière répétitive avec des cofacteurs indispensables, les adénosines-phosphates, véritables réacteurs chimiques du métabolisme cellulaire. Le Prix Nobel de médecine 1992 a été attribué conjointement à Fischer et à Krebs pour leurs travaux sur les mécanismes de la phosphorylation réversible des protéines.
Dans cet article, nous avons observé que les années de formation à la recherche aboutissant à un doctorat ès sciences de l’Université de Genève ont été importantes pour le parcours ultérieur de trois savants de renom, Arber, Bovet et Fischer. C’est qu’une thèse est issue de la collaboration prolongée d’un patron avec un chercheur junior, le premier servant de modèle pour le second ; leur interaction crée entre eux un lien durable. Les trois ont admiré leur patron respectif, ainsi que le prouvent les textes que nous avons cités. On notera aussi que les thèses d’Arber et de Fischer contenaient en germe le programme de recherche qu’ils ont poursuivi au long de leur carrière professionnelle. Bovet fait exception, mais la question du rôle du système nerveux dans la régénération ne pouvait être résolue avec les méthodes expérimentales disponibles au premier quart du XXe siècle.