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Projekt 1: Genetische Risikofaktoren chronischer Leberschäden
Bei der Progression chronischer Leberschäden sind exogene (environmental) und endogene (host) Faktoren bekannt, die das Entstehen und Fortschreiten typischer Leberläsionen (wie Steatose, Inflammation, Fibrose) modulieren. Für mehrere Lebererkrankungen sind bereits genetische Risikofaktoren identifiziert, die bislang aber nur einen Teil der erblichen Variabilität erklären.
Wir suchen mithilfe genomweiter Analysen an grossen Patienten- und Kontrollkollektiven genetische Risikoloci für chronische Lebererkrankungen, insbesondere der alkoholischen, virusbedingten und metabolischen Lebererkrankungen. Weiter versuchen wir, deren Funktionalität anschliessend in geeigneten Modellen zu entschlüsseln. Aktuelle Schwerpunkte sind die funktionellen Auswirkungen der genetischen Varianten PNPLA3 I148M und TM6SF2 E147K bei der alkoholischen und eisenbedingten Leberschädigung.
Projekt 2: Bimodale Therapie des Cholangiokarzinoms
Das Cholangiokarzinom ist der zweithäufigste Leberkrebs mit steigender Inzidenz und schlechter Prognose. Die Frühdiagnostik und Therapie sind unzureichend und den meisten Patienten kann derzeit nur eine palliative Option angeboten werden. Typisch für das Cholangiokarzinom sind die starke Stromareaktion und die ausgeprägte biliäre Proliferation, sowohl extra- als auch intrahepatisch.
Unsere wissenschaftlichen Bemühungen fokussieren auf einen bimodalen Therapieansatz der Stroma- und Cholangiozellulären Proliferationshemmung im Tier- und Zellkulturmodell mithilfe von bislang therapeutisch nicht verfügbaren Inhibitoren (sogenannten „small molcules"). Zielstrukturen sind dabei der Mechanorezeptor v 6 Integrin auf Cholangiokarzinomzellen und Tumor-assoziierte Fibroblasten, die mittels proapoptotischen Substanzen inhibiert werden sollen, um eine Stromahemmung im Cholangiokarzinom zu erzielen.
Projekt 3: Rolle des Endocannabinoidsystems bei fibrosierenden Lebererkrankungen
Das Endocannabinoidsystem ist ein hochkomplexes biologisches System mit zahlreichen Verbindungen zu Regeneration, Inflammation, Gewebereparatur und –durchblutung, sowie von Stoffwechselprozessen. Die Bedeutung von Endocannabinoiden, exogen zugeführten Cannabinoiden und deren Rezeptoren bei der Entstehung von Leberschäden ist mittlerweile bekannt, während die Nutzung dieser Erkenntnisse zur Prävention bzw. Behandlung von Leberschäden unzureichend verstanden ist. Unsere Arbeit beschäftigt sich mit den möglichen Therapieansätzen einer Interferenz mit verschiedenen Zielstrukturen im Endocannbinoidsystem bei metabolischen Leberschäden mithilfe geeigneter experimenteller Modelle.