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De nouveaux cas d'ostéonécroses des maxillaires, liés à la prise de bisphosphonates (ONBP), sont publiés chaque semaine. Bien qu'un nombre croissant d'ONBP pour des traitements pour ostéoporose ou maladie de Paget soient déclarées, la prise de bisphosphonates i.v. pour un traitement oncologique reste l'antécédent le plus fréquent dans l'anamnèse des patients affectés. En l'absence de traitement codifié, la stratégie de prévention préthérapeutique chez les patients oncologiques fait l'objet de nombreux consensus. La prise en charge des ONBP recourt moins à des stratégies chirurgicales agressives (débridement, résection) qu'à une attitude conservatrice (traitement médical, élimination des séquestres). Nous classons les patients affectés selon le caractère invalidant ou non invalidant de l'ONBP et adaptons la prise en charge à cette classification.
La première série d'ostéonécroses des maxillaires en rapport avec la prise de bisphosphonates (ONBP) a été publiée en 2003.1 Depuis, il ne se passe pas de semaine sans que de nouveaux cas soient publiés. Bien qu'un nombre croissant d'ONBP pour des patients traités pour ostéoporose ou maladie de Paget soient déclarées,2 la prise de bisphosphonates i.v. dans le cadre d'un traitement oncologique reste l'antécédent le plus fréquent. En l'absence de traitement codifié, la mise en œuvre d'une stratégie de prévention préthérapeutique chez les patients oncologiques a fait l'objet de nombreux consensus. La prise en charge des ONBP reste discutée mais recourt moins à des stratégies chirurgicales agressives (chirurgie de débridement et de résection) qu'à une attitude conservatrice (traitement médical, élimination des séquestres). Nous proposons de classer les patients affectés selon le caractère invalidant ou non invalidant de l'ONBP et de mettre en œuvre une prise en charge adaptée à la position du patient dans cette classification.
C'est la première complication à long terme du traitement par les bisphosphonates (BP).3 Il s'agit d'une extériorisation d'os nécrotique dans la cavité buccale de patients recevant ou ayant reçu des BP, sans avoir été soumis à une radiothérapie cervico-faciale. L'ONBP se traduit par une exposition de l'os dans la bouche (figures 1 et 2).
L'inhibition du remodelage osseux induite par les BP pourrait-elle être dangereuse ? Elle accroît la minéralisation et favorise l'accumulation de microlésions osseuses fonctionnelles non réparées.4-7 Chez l'animal, le traitement par BP aboutit à une population croissante d'ostéons âgés hautement minéralisés. Dans le même temps, le blocage du remodelage de l'os réduit sa résistance mécanique.7-9
Les maxillaires auraient une vascularisation supérieure et un turn over cellulaire plus élevés que les autres os. Ces caractéristiques sont liées à la présence des dents qui imposent un remodelage quotidien.10 Une vascularisation et un turn over plus élevés induiraient une concentration supérieure des BP à ce niveau qui pourrait expliquer leur atteinte exclusive. L'accumulation des BP dans les os maxillaires conduit à l'absence de réparation des microfractures de stress occasionnées par la fonction.11
Aux facteurs osseux s'ajoute la possible activité antiangiogénique des BP.12 L'inhibition de l'angiogenèse par les BP pourrait donc être à l'origine d'une nécrose avasculaire de l'os maxillaire. Néanmoins, l'apparition de micro-infarts osseux sous BP n'a pas été montrée dans la littérature.13
Les traumatismes et les gestes chirurgicaux pourraient être des facteurs déclenchants en conduisant à l'exposition d'un os sclérotique incapable de se réparer et d'être recouvert par la muqueuse.
Les micro-organismes multirésistants, particulièrement l'Actinomyces, représentent, selon les auteurs, un facteur tantôt aggravant tantôt déclenchant.14 L'infection accroît les besoins de réparation osseuse et, en cas de traitement par BP, l'os ne peut répondre à cette demande ce qui conduit à la nécrose septique.15 La colonisation bactérienne changerait également la surface de l'os et empêcherait la fixation des ostéoblastes conduisant ainsi à l'exposition d'un os dévitalisé.13 Dans plus de 25% des ONBP, l'événement initiateur manque (ONBP spontanées) mais les parodontites non diagnostiquées pourraient alors tenir lieu de starter.
L'os nécrotique peut apparaître spontanément (figure 1) mais c'est le plus souvent la conséquence d'un geste dentaire peu invasif (extraction dentaire simple),1,16-20 curetage parodontal, radisectomie, traitement endodontique conventionnel (figure 2).21
Typiquement la lésion initiale est une zone d'exposition osseuse avec ou sans surinfection osseuse secondaire (figure 3). La gencive et la muqueuse orale périphériques sont parfois normales ou très légèrement inflammatoires. Plus souvent, il existe une inflammation plus notoire, avec sensibilité à la palpation et sécrétion d'un liquide séropurulent.
En cas d'ONBP multiples, les expositions peuvent être simultanées ou successives. Elles peuvent concerner un seul maxillaire ou les deux simultanément.
Une douleur dentaire diffuse chez un patient jusque-là asymptomatique peut être une manifestation inaugurale de l'ONBP. La douleur associée à des plages de résorption osseuse parodontale motive souvent des extractions dentaires et des curetages parodontaux qui peuvent être suivis immédiatement ou à distance par une ONBP. Les radiographies dentaires montrent rétrospectivement, en amont de l'ONBP, des signes de parodontite diffuse et sévère (figure 4). On ne peut affirmer s'il s'agit des premiers signes radiographiques de la toxicité des BP sur l'os alvéolaire ou s'il s'agit simplement d'une image de parodontite en tant que facteur déclenchant de l'ONBP. La pathologie parodontale et la faible hygiène buccale apparaissent néanmoins comme des facteurs de risque pour les patients sous BP. La surinfection des zones exposées est plus facile sur un terrain marqué par une parodontopathie infectieuse.
Radiologiquement, les signes peuvent être initialement très frustes (figure 5), avec une discrète déminéralisation osseuse. Dans d'autres cas, il existe une séquestration d'emblée d'un vaste segment osseux qui apparaît paradoxalement comme hyperminéralisé (figure 4). La clinique n'est néanmoins pas corrélée avec la sévérité des signes radiologiques : ces grands séquestres peuvent donner lieu à une expulsion spontanée, progressive, et pratiquement asymptomatique si la surinfection ne survient pas.
Initialement, beaucoup de ces patients ne sont pas algiques. La découverte de l'ONBP a lieu fortuitement lors d'un examen dentaire. La douleur révèle une surinfection locale avec parfois diffusion d'abcès en loges. Elle peut également signer l'apparition d'une fracture spontanée dans le cadre d'une ONBP invalidante.
Les troubles de la sensibilité interviennent à un stade avancé de l'ONBP lorsque l'ostéomyélite concerne des segments importants du maxillaire ou de la mandibule (figures 6 et 7). Dans un cas de forte suspicion d'ONBP symphysaire, la symptomatologie inaugurale était une anesthésie labio-mentonnière bilatérale. Dans les myélomes multiples, il est parfois difficile de distinguer l'effet neuropathique de l'ONBP des symptômes néoplasiques.
L'association d'autres facteurs de risque d'ostéonécrose constitue une circonstance délétère : radiothérapie de la tête et du cou, corticothérapie systémique et chimiothérapies anticancéreuses.
Cependant, les observations rapportées n'ont souvent pas d'autres facteurs de risque communs que les BP administrés dans un cadre oncologique ou beaucoup plus exceptionnellement, pour le traitement d'une ostéopénie.1,11,18,19
Tous les BP ne sont pas égaux pour le risque d'ONBP : ceux contenant un groupe amine terminal ou une chaîne latérale à groupe nitrogène sont particulièrement à risque.22-24 Les patients prenant de l'acide zolédronique seul auraient 9,5 fois plus de risques de développer une ONBP que les patients prenant du pamidronate et 4,5 fois plus de risques que ceux ayant pris successivement du pamidronate puis de l'acide zolédronique.25
Les facteurs de risque locaux (tableau1) ont été identifiés sur la base des observations publiées à ce jour de façon rétrospective. Ils ont fait l'objet de nombreux consensus professionnels dentaires ou stomatologiques.26-29
La durée d'exposition au traitement est probablement un des facteurs de risque les plus importants. Même si des observations isolées ont été publiées après des temps d'exposition de quatre mois,30 il semble bien que le risque augmente avec la durée de l'exposition : elle varie ainsi de 22 à 39 mois 24 avec une moyenne de neuf à quatorze mois.19
De 1998 à 2004, RADAR (Research on adverse drug events and reports) a identifié 561 cas d'ONBP chez des patients sous acide zolédronique.31 391 cas supplémentaires ont été rapportés dans la littérature de 2003 à 2006.2 Mais ce n'est probablement qu'un pâle reflet de la dimension du problème : ainsi pour la soixantaine de cas cliniques actuellement déclarés en Suisse à Swissmedic, seuls neuf cas ont été publiés par Genève 32 et un cas par Berne.33
L'incidence de l'ON pourrait atteindre 5 à 11% parmi les patients traités par BP i.v. Le risque cumulatif de la complication est voisin de 12% au bout de 24 mois de traitement. Il n'existe pas de corrélation entre le risque d'ONBP et le genre du patient, son âge ou la localisation de la tumeur initiale.22,24,25
De nombreuses recommandations (Pavalkis Cochrane Database Syst Rev 2006 ; Djulbegovic, Cochrane Database Syst Rev 2001) ont été proposées sur l'utilisation des BP dans le traitement du cancer. Aucune ne fait référence à la prévention de l'ONBP.
Les recommandations rassemblées dans le tableau 2 constituent le programme de prévention mis en œuvre à Lausanne dans le cadre de la prévention des ONBP chez les patients oncologiques. Il s'inspire des recommandations existantes et de notre expérience.26-29,34
La classification non publiée du Anderson cancer center repose sur la dimension clinique de l'exposition osseuse. Elle ne paraît pas pertinente puisque souvent la taille du séquestre mesuré sur la radiographie ou le scanner est très supérieure à l'exposition clinique (figures 2 et 4).
Ruggiero 35 a proposé une autre classification qui tient compte de l'évolution clinique de la lésion :
* Stade 1 : exposition osseuse asymptomatique.
* Stade 2 : exposition osseuse + douleur et/ou infection.
* Stage 3 : exposition osseuse + douleur et/ou infection + fracture ou fistule externe.
Nous utilisons une classification propre (tableau 3) selon le degré d'invalidité engendrée par l'ONBP. Cette classification multidirectionnelle permet de moduler la stratégie thérapeutique et l'équipe de prise en charge.
Lorsque l'ONBP est classée comme invalidante, la division de chirurgie maxillo-faciale la prend en charge. Lorsque l'ON est classée comme non invalidante, c'est le service de stomatologie et de médecine dentaire qui la traite et la surveille. Les patients circulent également entre les deux équipes suivant que l'ONBP se péjore ou s'améliore.
L'objectif du traitement des ONBP non invalidantes est d'éviter le passage au stade invalidant :
* Eviter l'infection, c'est contrôler la douleur.
* Maintenir les possibilités masticatoires existantes voire les améliorer par des appareillages adaptés.
* Contrôler l'haleine du patient, l'halitose comme cause fréquente d'isolement social.
Le traitement médical repose sur :
* Une antibiothérapie empirique au long cours, (amoxicilline 2 g/j w métronidazole 1,5 g par jour). Lorsqu'une surinfection osseuse a lieu le traitement est guidé par un antibiogramme compte tenu de la fréquence des souches multirésistantes impliquées.
* Une antisepsie par instillations locales de chlorhexidine sans ou faiblement dosée en alcool (en Suisse Dentohexine ne contient pas d'alcool et Chlorhexamed contient 7% d'alcool contre 56% dans la plupart des autres spécialités).
Le traitement chirurgical n'a lieu que pour précipiter l'élimination d'un séquestre. Le séquestre est prélevé si possible sans levée d'un lambeau d'accès exposant l'os.
Principes
Il n'existe aucun consensus quant à la prise en charge de ces lésions invalidantes.
L'objectif du traitement des lésions invalidantes est le contrôle des infections diffuses, le traitement des fistules cutanées, la réduction des fractures, le contrôle de la douleur et le retour du patient à un stade non invalidant.
Au stade invalidant, la plupart des patients ont initialement fait l'objet d'une ou plusieurs tentatives infructueuses d'éliminer les zones d'os nécrotique. Au vu des complications potentielles de la chirurgie, le patient doit être informé qu'il s'agit d'un choix de dernier recours.
Indications
Le tableau 4 rassemble les situations où la chirurgie est indiquée et vise à améliorer la qualité de vie des malades en faisant régresser les lésions au stade non invalidant.
Techniques
L'élimination de la zone d'os nécrotique et son pontage par une plaque pose un problème de stabilité à long terme lié à la mauvaise qualité de l'os dans les zones d'ancrage de la plaque. Pour la même raison, la reconstruction par lambeaux osseux micro-anastomosés semble hasardeuse.
En cas de fracture mandibulaire, nous réalisons une ostéosynthèse rigide interne étendue par une plaque supportant la charge masticatrice (figures 8 et 9).
Au maxillaire, la séquestrectomie à la cueillette et le drainage efficace des foyers maxillaires dans les cavités nasales suffit souvent à contrôler la symptomatologie.
Des observations isolées rapportent une amélioration de l'ONBP après suspension des BP. En général, l'arrêt des BP, en raison de leur longue demi-vie (évaluée en décennies), n'assure pas la cicatrisation des sites d'exposition osseuse. Tout au plus a-t-on suggéré leur interruption chez des patients ne présentant pas de risque d'hypercalcémie maligne ou de complications squelettiques.3,36-38 Récemment, le groupe de consensus de la Mayo Clinic 39 a proposé que les patients présentant un myélome multiple déjà sous traitement par BP, les interrompent au moins un mois avant un geste dentaire, les BP pouvant être recommencés après cicatrisation de la plaie buccale. Il s'agit d'un avis à faible niveau de preuves.40
L'ONBP est une complication grave pouvant faire suite à l'utilisation des BP en oncologie. Le risque semble augmenter avec la réalisation d'une intervention de chirurgie de la bouche et la durée du traitement par BP. Les lésions sont des expositions osseuses intraorales qui peuvent être invalidantes ou non selon qu'elles induisent de la douleur, une atteinte de la mastication ou de la déglutition, et une perturbation de la vie sociale du patient. Un programme de prévention bucco-dentaire adapté reste le meilleur rempart contre cet effet secondaire. Lorsque l'ONBP se produit, la prise en charge doit s'adapter au caractère invalidant ou non invalidant des lésions.