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Les traitements par interféron-a pégylé (PEG-IFN-a), lamivudine et adéfovir ont considérablement amélioré les perspectives des patients ayant une hépatite B chronique. De plus, de nouveaux analogues nucléos(t)idiques sont actuellement en cours d'évaluation et devraient permettre des traitements combinés plus efficaces. En absence de résistance, la lamivudine diminue le risque de décompensation et de carcinome hépato-cellulaire chez les patients cirrhotiques. Le traitement standard de l'hépatite C chronique, soit la combinaison de PEG-IFN-a et de ribavirine, permet d'obtenir une réponse virale soutenue chez 20 à 80% des patients, selon leur génotype, la charge virale, l'origine ethnique, le degré de fibrose, l'indice de masse corporelle, la consommation d'alcool et la co-infection par d'autres virus. De nouveaux traitements sont en évaluation.
Environ 350 millions de personnes sont infectées par le virus de l'hépatite B (VHB) à travers le monde. On définit une infection chronique comme la persistance d'HBsAg pendant plus de six mois. Lors d'une infection chronique, les patients ont un risque augmenté de développer une cirrhose et/ou un carcinome hépato-cellulaire. L'histoire naturelle de ces patients est très variable. Il est donc nécessaire d'effectuer un suivi régulier afin d'introduire un traitement au moment opportun et de surveiller l'apparition de complications hépatiques liées au virus. Actuellement, les traitements disponibles hors protocoles sont : l'interféron alpha standard (IFN-a) ou pégylé (PEG-IFN-a), la lamivudine (LAM) et l'adéfovir dipivoxil (ADV). Comme pour le traitement de l'hépatite C, le PEG-IFN-a, en une seule injection hebdomadaire, s'est montré plus efficace que l'IFN-a.
1. HBsAg positif, HBeAg positif, VHB ADN M 10 5 (typiquement 10 7-10 10) copies/ml, ALAT élevées : hépatite B chronique HBeAg positive. Le traitement, par le (PEG-)IFN-a pendant quatre à six mois ou par la LAM ou l'ADV pendant au moins un an, est indiqué. Etant donné qu'une séroconversion HBeAg vers un statut anti-HBe peut se produire spontanément il est possible d'observer le patient pendant trois à six mois avant de le traiter.
2. HBsAg positif, HBeAg négatif, VHB ADN M 10 4 (typiquement 10 4-10 8) copies/ml, ALAT élevées : hépatite B chronique HBeAg négative. Le traitement, par le (PEG-)IFN-a pendant douze mois ou par la LAM ou l'ADV pendant plusieurs années, est indiqué. Si la réponse soutenue (définie dans cette étude comme VHB ADN a par rapport à la LAM, l'utilisation combinée de PEG-IFN-a et de LAM n'a pas montré de bénéfice par rapport à une monothérapie par PEG-IFN-a.4
3. HBsAg positif, HBeAg négatif, VHB ADN 5 copies/ml, ALAT normales : porteurs inactifs (inactive HBsAg carrier state). Un traitement n'est pas indiqué. Ces patients doivent être suivis tous les six à douze mois avec un dosage des transaminases, sachant que les maladies hépatiques peuvent redevenir actives même après plusieurs années d'inactivité.
4. HBsAg positif, HBeAg positif, VHB ADN élevé (typiquement 10 7-10 10 copies/ml), ALAT normales : phase d'immunotolérance vis-à-vis du VHB. Un traitement n'est pas indiqué. Ces patients doivent également être suivis avec des dosages des transaminases.
Les indications, avantages et inconvénients des traitements sont résumés dans le tableau 1. L'IFN-a a comme avantage de permettre un traitement d'une durée déterminée et permet parfois d'obtenir une séroconversion avec apparition d'anti-HBs, ce qui n'est pas le cas avec la LAM ou l'ADV. En cas de réponse au traitement, il y a augmentation de la survie et diminution du risque de carcinome hépato-cellulaire.5 Cependant son coût est élevé et les effets secondaires nombreux, il reste contre-indiqué dans plusieurs situations (cirrhose décompensée, neutropénie/thrombopénie sévère, troubles psychiatriques graves actifs ou anciens, maladie auto-immune, hyperthyroïdie non contrôlée, status après transplantation autre qu'hépatique). Dans ces situations ou en cas d'échec d'un traitement par IFN-a ou PEG-IFN-a un traitement de LAM ou ADV peut être introduit en cas de nécessité.
Certains patients présentent des constellations biochimiques ou virologiques qui ne correspondent pas aux définitions classiques. Pour ces patients, une biopsie du foie peut être nécessaire pour la prise en charge. En outre, pour certains groupes de patients, les indications thérapeutiques sont moins bien définies et les options thérapeutiques sont souvent évaluées sur des bases individuelles. Ceci inclus entre autres les patients ayant une pathologie hépatique avancée, les greffés, les patients sous traitement immunosuppresseur et les patients co-infectés par le VIH ou le VHC. L'IFN-a est souvent inefficace ou même contre-indiqué dans de telles situations. Les inhibiteurs nucléos(t)idiques, LAM et ADV, ont largement contribué à élargir les options thérapeutiques chez ces patients.6 Chez les patients atteints d'une cirrhose, un traitement continu par LAM, en l'absence de résistance au médicament, permet de diminuer significativement le risque de décompensation ou de carcinome hépato-cellulaire par rapport aux patients sous placebo.7
L'apparition d'une résistance à la LAM doit être suspectée lorsque le VHB ADN et les ALAT réaugmentent. Cliniquement, l'échappement au traitement peut se manifester par une décompensation lors d'une cirrhose. Dans cette situation l'ADV doit être utilisé, seul ou en continuant la LAM.8-10 Compte tenu de son utilisation possible lors de l'apparition d'une résistance à la LAM, y compris en post-transplantation hépatique, et de son coût plus élevé, l'ADV est actuellement un traitement de deuxième intention chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement. Bien que dans une moindre proportion par rapport à la LAM,11,12 on commence à observer des résistances à l'ADV.13,14 Des études de traitement combiné avec différents inhibiteurs nucléos(t)idiques afin de réduire la fréquence de développement de résistance sont en cours.
Concernant la possible néphrotoxicité de l'ADV, l'utilisation d'une dose standard de 10 mg/j pendant une moyenne de soixante-quatre semaines n'a pas entraîné d'augmentation significative de la clairance à la créatinine chez des patients sans insuffisance rénale préalable ou cirrhose décompensée.15
Parmi les inhibiteurs nucléos(t)idiques en cours d'étude, l'entecavir (ETV),16 la telbivudine (L-dT),17 la clevudine (L-FMAU),18 permettent d'obtenir une forte diminution de la charge virale. En outre, l'emtricitabine (FTC) et le ténofovir (TDF) ont démontré leur efficacité dans le traitement combiné du VIH et du VHB, ce qui semble très prometteur pour les patients co-infectés.19 Des études sont en cours pour évaluer le rôle de ces nouvelles substances, seules ou en combinaison, dans le traitement de l'hépatite B chronique.
En post-transplantation hépatique, la prophylaxie de la récidive comprend une bithérapie par LAM ou ADV avec des immunoglobulines anti-HBs.20 La prophylaxie combinée a considérablement amélioré le pronostic des patients transplantés pour une cirrhose sur hépatite B.21
Le virus de l'hépatite C touche 170 millions de personnes. Cinquante à 80% des patients restent porteurs chroniques et auront un VHC ARN détectable plus de six mois après la contamination. L'histoire naturelle de l'évolution de la fibrose dépend de l'âge auquel a eu lieu l'infection, d'une comorbidité hépatique, de la consommation d'alcool, du sexe masculin et d'une co-infection par le VHB ou le VIH. En moyenne, 4% à 20% des patients évolueront vers une cirrhose après vingt ans et, une fois le stade de cirrhose atteint, 1% à 6% par an développeront un carcinome hépato-cellulaire. Actuellement, les complications de l'hépatite C chronique représentent la première cause de transplantation hépatique. Si le virus n'est pas indétectable par PCR avant la transplantation, près de 100% des greffons seront réinfectés et l'évolution vers la cirrhose sera plus rapide.
Le traitement utilisé actuellement de façon standard est une combinaison de PEG-IFN-a et de ribavirine (RBV)24-26 (figure 1). La dose de PEG-IFN-a dépend de la molécule utilisée, soit 180 µg sous-cutané 1 x/sem pour le PEG-IFN-a2a et 1,5 mg/kg/sem pour le PEG-IFN-a2b. La dose de RBV dépend du génotype et du poids du patient. Pour les génotypes 2 et 3, 800 mg/j per os sont suffisants. Pour les autres génotypes, les doses doivent être de 1000 à 1200 mg/j, soit environ 10,6 mg/kg/j. Pour obtenir un taux de réponse soutenue le plus élevé possible, soit la persistance d'un VHC ARN indétectable par PCR qualitative six mois après l'arrêt du traitement, il est très important que le patient prenne plus de 80% des doses de médicaments au cours des vingt-quatre premières semaines. La durée de traitement pour les patients est de vingt-quatre semaines pour les génotypes 2 et 3, et de quarante-huit semaines pour les autres génotypes. Toutefois, s'il n'y a pas une diminution d'au moins 2 log de la virémie quantitative par PCR après les douze premières semaines de traitement, les chances de réponses soutenues sont infimes et le traitement ne doit pas être poursuivi compte tenu des inconvénients qu'il entraîne.
Le taux de réponse soutenue avec cette bithérapie atteint 80% pour les génotypes 2 et 3, et près de 50% pour les autres génotypes. La réponse au traitement est plus faible lorsque le patient présente histologiquement une fibrose avancée ou une cirrhose, lorsque la virémie de départ est élevée, chez les patients afro-américains,27,28 chez les patients âgés, obèses29 et lorsque le patient consomme de l'alcool durant le traitement.
Lorsqu'une réponse soutenue est obtenue, on note une régression de la fibrose30 et une diminution significative des complications liées au VHC, soit la cirrhose décompensée et le développement d'un carcinome hépato-cellulaire.
Le taux de réponse soutenue au traitement combiné par PEG-IFN-a et RBV chez les patients n'ayant pas répondu à une monothérapie par l'IFN-a est de 25% à 40%, mais de seulement 10% lorsqu'une bithérapie par IFN-a et RBV a été utilisée.31 Il convient alors de bien discuter des bénéfices possibles (stabilisation, voire régression de la fibrose, diminution du risque de développer un carcinome hépato-cellulaire) par rapport aux inconvénients (effets secondaires nombreux et lourds, coûts du traitement et du suivi médical et biologique élevés).
Le taux de récidive est de près de 100% et l'évolution vers la fibrose est plus rapide, en particulier lors d'une récidive sous forme cholestatique. Un traitement par PEG-IFN-a et RBV semble pouvoir être proposé en post-transplantation hépatique sans risque majeur de rejet, mais les taux de réponse soutenue sont beaucoup plus faibles.32 Le meilleur moment pour introduire un tel traitement et sa durée n'ont pas encore été déterminés.
Lors d'une hépatite C chronique, 30% des patients ont des transaminases normales. Il s'agit le plus souvent de patients ayant des perturbations occasionnelles qui ne sont détectées que lors d'un suivi régulier.33 Bien que la plupart aient un stade de fibrose léger, 25% à 30% ont une fibrose modérée et 5% à 10% montrent une fibrose avancée ou une cirrhose.34 Deux études récentes ont démontré que le traitement par PEG-IFN-a et RBV des patients ayant des transaminases normales permet d'obtenir des taux de réponses similaires à ceux obtenus chez les patients ayant des transaminases élevées.35,36 Il n'existe pas de recommandation et chaque situation doit être discutée avec le patient concernant les bénéfices et les risques.
Lors d'une co-infection par le VIH et le VHC, l'évolution de la fibrose est plus rapide et depuis l'introduction de traitements anti-rétroviraux hautement actifs (HAART), les pathologies hépatiques représentent la première cause de morbidité et de mortalité chez ces patients.37 Comme pour les patients mono-infectés, la combinaison PEG-IFN-a et RBV permet d'obtenir un taux de réponse soutenue supérieur par rapport à la combinaison IFN-a et RBV. Après quarante-huit semaines de traitement, 14% à 29% des patients ayant un génotype 1 ont une réponse soutenue et près de 62% à 73% des patients ayant un génotype 2 ou 3.38,39 On ne dispose pas encore d'étude permettant de connaître la durée adéquate du traitement chez ces patients. Actuellement, ces patients sont pris en charge par des équipes multidisciplinaires dans le cadre de protocole d'étude ou par des praticiens ayant une bonne expérience dans leur suivi. Il est important que ces patients soient référés le plus tôt possible dans le cours de leur maladie à un centre spécialisé.
Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine a peut être utilisée.
Lors d'une infection aiguë, un traitement par IFN-a pendant vingt-quatre semaines permet d'obtenir une réponse soutenue chez plus de 95% des patients.40 Cependant, près de 50% des patients ayant une hépatite C aiguë symptomatique présenteront une élimination spontanée du virus.41 Par conséquent, une observation de trois mois peut être justifiée avant l'introduction d'un traitement, ceci pour éviter un traitement non nécessaire. Par contre, la majorité des patients présentant une hépatite C aiguë asymptomatique resteront chroniquement infectés. Un traitement précoce doit être envisagé chez ces patients.
Plusieurs études comparant l'utilité d'un traitement immédiat par rapport à une phase initiale d'observation et un traitement seulement si le patient ne présente pas de séroconversion sont en cours.
Le nombre de patients difficiles à traiter est de plus en plus important. Les progrès dans la compréhension de la virologie moléculaire de l'hépatite C ont permis d'identifier des nouvelles stratégies et cibles antivirales.42 Parmi elles, la viramidine, un précurseur de la RBV, a montré une efficacité semblable à la RBV concernant la réponse soutenue, mais avec une diminution significative du nombre de patients devenant anémiques. Des inhibiteurs spécifiques de la sérine protéase, de l'hélicase et de la polymérase sont en développement et font en partie déjà l'objet d'études cliniques.43,44 En plus de ces stratégies pharmacologiques classiques, des concepts de thérapie génétique sont explorés afin de bloquer la réplication virale. En partant du concept qu'une réponse immunitaire quantitativement et/ou qualitativement insuffisante est une des causes de la persistance virale, différentes stratégies immunothérapeutiques sont à présent explorées. De telles stratégies incluent, entre autres, la vaccination thérapeutique à des protéines ou à l'ADN.45