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Les anticorps ne sont pas seulement produits par nos cellules immunitaires pour combattre les virus et autres agents pathogènes dans l'organisme. Depuis quelques décennies, la médecine utilise également les anticorps produits par la biotechnologie comme médicaments. En effet, les anticorps sont extrêmement performants lorsqu'il s'agit de se lier spécifiquement à des structures moléculaires, selon le principe «serrure-clé». Leur utilisation va de l'oncologie au traitement des maladies auto-immunes et des affections neurodégénératives.
Cependant, la mise au point de tels médicaments à base d'anticorps est tout sauf simple. La condition de base est qu'un anticorps se lie à sa molécule cible de manière optimale. Dans le même temps, un médicament à base d'anticorps doit remplir une série de critères supplémentaires. Par exemple, il ne doit pas déclencher de réponse immunitaire dans l'organisme, sa production doit être efficace grâce à la biotechnologie et il doit rester stable sur une longue période.
Une fois que les scientifiques ont trouvé un anticorps qui se lie à la structure moléculaire cible souhaitée, le processus de développement est loin d'être terminé. Il s'agit plutôt du début d'une phase au cours de laquelle les chercheur·ses utilisent la bio-ingénierie pour tenter d'améliorer les propriétés de l'anticorps. Les scientifiques dirigés par Sai Reddy, professeur au département de science et d'ingénierie des biosystèmes de l'ETH Zurich à Bâle, ont maintenant mis au point une méthode d'apprentissage automatique qui soutient cette phase d'optimisation, aidant ainsi à développer des anticorps plus efficaces.
Les robots ne peuvent pas gérer plus de quelques milliers de candidats.
Lorsque les chercheur·ses optimisent une molécule d'anticorps entière sous sa forme thérapeutique (c'est-à-dire pas seulement un fragment d'anticorps), il·les ont l'habitude de commencer par un anticorps candidat principal qui se lie raisonnablement bien à la structure cible souhaitée. Ensuite, les chercheur·ses mutent au hasard le gène qui contient le profil de l'anticorps afin de produire en laboratoire quelques milliers d'anticorps candidats apparentés. L'étape suivante consiste à rechercher parmi eux ceux qui se lient le mieux à la structure cible. «Avec des processus automatisés, vous pouvez tester quelques milliers de candidats thérapeutiques dans un laboratoire. Mais il n'est pas vraiment possible d'en examiner plus que cela», explique Sai Reddy. En général, les douze meilleurs anticorps issus de cette sélection passent à l'étape suivante et sont testés pour savoir s'ils répondent à des critères supplémentaires. «En fin de compte, cette approche permet d'identifier le meilleur anticorps dans un groupe de quelques milliers d'individus», ajoute-t-il.
Augmentation du nombre de candidats grâce à l'apprentissage automatique
Sai Reddy et ses collègues utilisent maintenant l'apprentissage automatique pour porter à plusieurs millions l'ensemble initial d'anticorps à tester. «Plus il y a de candidats parmi lesquels choisir, plus les chances de trouver celui qui répond vraiment à tous les critères nécessaires au développement d'un médicament sont grandes», explique-t-il.
Les chercheur·ses de l'ETH Zurich ont fourni la preuve de concept de leur nouvelle méthode en utilisant l'anticorps anticancéreux Herceptin de Roche, qui est sur le marché depuis 20 ans. «Mais nous ne cherchions pas à faire des suggestions pour l'améliorer - on ne peut pas modifier rétroactivement un médicament approuvé», explique Sai Reddy. «Si nous avons choisi cet anticorps, c'est parce qu'il est bien connu de la communauté scientifique et que sa structure est publiée dans des bases de données en accès libre.»
Les prédictions des ordinateurs
En partant de la séquence d'ADN de l'anticorps Herceptin, les chercheur·ses de l'ETH Zurich ont créé environ 40 000 anticorps apparentés à l'aide d'une méthode de mutation CRISPR qu'il·les ont développée il y a quelques années. Les expériences ont montré que 10 000 d'entre eux se liaient bien à la protéine cible en question, une protéine de surface cellulaire spécifique. Les scientifiques ont utilisé les séquences d'ADN de ces 40 000 anticorps pour entraîner un algorithme d'apprentissage automatique.
Il·les ont ensuite appliqué l'algorithme entraîné à la recherche d'une base de données de 70 millions de séquences d'ADN d'anticorps potentiels. Pour ces 70 millions de candidats, l'algorithme a prédit la capacité des anticorps correspondants à se lier à la protéine cible, ce qui a permis d'établir une liste de millions de séquences susceptibles de se lier.
En utilisant d'autres modèles informatiques, les scientifiques ont prédit dans quelle mesure ces millions de séquences répondraient aux critères supplémentaires pour le développement de médicaments (tolérance, production, propriétés physiques). Le nombre de séquences candidates a ainsi été réduit à 8 000.
Découverte d'anticorps améliorés
À partir de la liste des séquences candidates optimisées sur leur ordinateur, les scientifiques ont sélectionné 55 séquences à partir desquelles il·les ont produit des anticorps en laboratoire et caractérisé leurs propriétés. Des expériences ultérieures ont montré que plusieurs d'entre elles se liaient encore mieux à la protéine cible que l'Herceptin lui-même, tout en étant plus faciles à produire et plus stables que l'Herceptin. «L'une des nouvelles variantes pourrait même être mieux tolérée par l'organisme que l'Herceptin», explique Sai Reddy. «On sait que l'Herceptin déclenche une faible réponse immunitaire, mais ce n'est généralement pas un problème dans ce cas.» En revanche, c'est un problème pour de nombreux autres anticorps et il est nécessaire de le prévenir pour le développement de médicaments.
Les scientifiques de l'ETH Zurich appliquent maintenant leur méthode d'intelligence artificielle à l'optimisation des médicaments à base d'anticorps qui sont en cours de développement clinique. À cette fin, il·les ont récemment fondé deepCDR Biologics, une spin-off de l'ETH Zurich qui s'associe à des sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques établies ou en phase de démarrage pour le développement de médicaments à base d'anticorps.