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La découverte en 1988 de l’endothéline (ET), le vasoconstricteur endogène le plus puissant connu à nos jours, a ouvert la voie d’une nouvelle cible potentielle de l’hypertension artérielle (HTA). Le développement successif des antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE) et la démonstration de leur efficacité dans les modèles précliniques ont entretenu l’espoir qu’un traitement spécifique par des ARE conduirait à un traitement ciblé de l’HTA. Le profil de sécurité défavorable des ARE a toutefois fortement freiné l’enthousiasme initial. Dans cet article, nous réviserons les étapes du développement préclinique et clinique des ARE et ferons le point sur leur place actuelle et future dans le traitement de l’HTA.
L’endothélium est capable de moduler le tonus vasculaire et le flux sanguin par la sécrétion de substances vasoactives telles que l’oxyde nitrique (NO) et l’endothéline. L’endothéline 1 (ET-1) est le vasoconstricteur le plus puissant connu à nos jours (100 x plus puissant que la noradrénaline). Après deux décennies de recherche, il est clair que l’action de l’ET-1 va bien au-delà de la modulation du tonus vasculaire : l’ET-1 influence aussi la prolifération cellulaire, la synthèse de la matrice extracellulaire, et le transport rénal d’eau et de sodium. Il n’est donc pas étonnant que l’ET-1 ait été impliquée dans la physiopathologie de nombreuses atteintes cardiovasculaires, telles que l’hypertension artérielle (HTA), l’insuffisance cardiaque congestive, l’infarctus du myocarde, l’hémorragie méningée, l’insuffisance rénale aiguë et la progression de l’insuffisance rénale chronique.1 Ces observations ont suscité l’intérêt des entreprises pharmaceutiques pour le développement d’antagonistes spécifiques de l’ET-1.
En 1992, quatre ans seulement après la découverte de l’ET-1, un premier antagoniste des récepteurs de l’ET-1 (ARE) a été synthétisé. Des dizaines d’expériences sur des modèles animaux ont suivi, avec des résultats très encourageants. La voie vers l’introduction d’une nouvelle classe de médicaments avec un potentiel d’actions thérapeutiques très vaste semblait encourageante.
En 2011 cependant, les médecins impliqués dans le domaine de l’HTA attendent toujours avec impatience l’arrivée des ARE. Quel facteur a retardé leur mise sur le marché ?
Le propos de cet article est d’aborder le mécanisme d’action des ARE, les difficultés rencontrées dans la transition des modèles animaux aux essais cliniques humains et finalement de présenter leurs utilisations potentielles futures dans le traitement de l’HTA.
S’il existe trois isoformes de l’endothéline (ET-1, ET-2, ET-3), la plupart des effets biologiques sont induits par l’ET-1. L’ET-1, un peptide de 21 acides aminés apparenté au principe actif d’un venin de reptiles (la sarafotoxine), est sécrété principalement par l’endothélium vasculaire vers les cellules musculaires lisses de la paroi vasculaire (figure 1). D’autres cellules sont également capables de synthétiser l’ET-1, telles que les cellules musculaires lisses des vaisseaux, les cellules mésangiales glomérulaires et les cellules tubulaires du rein.
La régulation de la synthèse de l’ET-1 se fait principalement au niveau transcriptionnel.
Plusieurs autres agents vasoconstricteurs (angiotensine II, vasopressine), des cytokines (IL-1, TNF, TGF), les forces de cisaillement pariétal (shear stress), l’hypoxie, certains médicaments (par exemple : ciclosporine)2 stimulent la synthèse de l’ARN codant pour le précurseur de l’ET-1, la préproendothéline. Ce précurseur est clivé enzymatiquement pour générer un peptide biologiquement inactif, la big-endothéline, à son tour clivée par une enzyme de conversion (ECE) jusqu’à la génération du peptide actif, l’ET-1 (figure 1).
ET-1 : endothéline 1 ; ERA : antagonistes des récepteurs de l’endothéline ; ETA : récepteur A de l’endothéline ; ETB : récepteur B de l’endothéline ; NO : monoxyde d’azote ; ECE : enzyme de conversion de l’endothéline.
L’action de l’ET-1 est modulée par deux récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G : les récepteurs ETA et ETB. Selon un schéma très simplifié, la liaison de l’ET-1 aux récepteurs ETA et ETB des cellules musculaires lisses vasculaires (voie d’action paracrine) explique les effets vasoconstricteurs et mitogènes de l’ET-1, tandis que la liaison à l’ETB endothélial (voie d’action autocrine) engendre un effet vasodilatateur transitoire par libération de monoxyde d’azote (NO) et de prostaglandines (PGI2).3 En outre, les récepteurs ETB endothéliaux jouent un rôle crucial dans la clairance de l’ET-1 circulante.
L’effet vasculaire final résulte de la balance entre l’effet vasoconstricteur direct via les récepteurs ETA et ETB, et la libération de vasodilatateurs modulée par l’ETB endothélial. L’équilibre/déséquilibre entre ces deux voies d’action pourrait expliquer pourquoi l’ET-1, une substance physiologique, peut acquérir un rôle pathogénique.
En analogie à la double action (vasoconstriction-vasodilatation) sur le système vasculaire, l’ET-1 exerce également des effets opposés au niveau rénal. Par son action vasoconstrictrice sur les artérioles afférente et efférente, l’ET-1 entraîne une diminution du débit sanguin rénal et de la filtration glomérulaire et par conséquent une diminution du débit urinaire et de la natriurèse. Au contraire, la liaison de l’ET-1 au récepteur ETB des tubules distaux renforce la diurèse et l’excrétion sodée (figure 2).4
ET-1 : endothéline 1 ; ETA : récepteur A de l’endothéline ; ETB : récepteur B de l’endothéline ; Na+ : sodium ; H2O : eau.
Dès sa découverte, l’ET-1 a été très précocement impliquée dans le développement et la persistance de l’HTA. L’injection d’ET exogène chez l’animal comme chez l’homme induit une nette hausse tensionnelle.5 L’augmentation de la synthèse endogène d’ET-1, provoquant une HTA, est un mécanisme prouvé par les cas de deux patients hypertendus souffrant d’une tumeur vasculaire maligne de type hémangioendothéliome et sécrétant de l’ET-1.6 De façon similaire, la ciclosporine, connue pour induire la synthèse in vitro et in vivo d’ET-1 endothéliale, provoque une hausse tensionnelle.2
Des concentrations plasmatiques systémiques élevées d’ET-1 ont été mesurées au cours d’HTA maligne et de toxémie gravidique.5 De plus, une réactivité accrue à l’action vasoconstrictrice de l’ET-1 a été rapportée chez les patients hypertendus par rapport aux sujets sains.7 Un rôle de l’ET-1 a été démontré dans des modèles animaux d’HTA sensible au sel. En accord avec cette observation, le taux plasmatique circulant d’ET-1 est plus élevé chez les Afro-Américains, ethnie ayant une prévalence plus marquée d’HTA sensible au sel (figure 3).4
Plusieurs observations suggèrent une association entre le rein, le système endothéline et l’HTA.8 Tout d’abord, la perfusion d’ET-1 exogène induit une vasoconstriction rénale et l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec comme conséquence une rétention hydrosodée, aboutissant potentiellement à une hausse tensionnelle. Des données expérimentales sur des animaux avec insuffisance rénale chronique (IRC) suggèrent une sensibilité accrue des artères rénales à l’action vasoconstrictrice de l’ET-1 par rapport aux animaux sains. Deuxièmement, les concentrations plasmatiques et urinaires d’ET-1 augmentent au cours de l’IRC. Ainsi, l’IRC pourrait amplifier les effets prohypertenseurs rénaux du système endothéline.8
Il y a deux cibles thérapeutiques potentielles du système ET-1 : a) l’inhibition de l’enzyme de conversion (ECE) impliquée dans la synthèse du peptide et b) le blocage des récepteurs de l’ET-1. Contrairement au SRAA, le développement des antagonistes des récepteurs de l’ET-1 a précédé celui des inhibiteurs de l’ECE (figure 1).
Un antagoniste des récepteurs de l’ET-1 (ARE) agit par blocage des récepteurs de l’ET-1. Trois principaux types d’ARE existent à l’heure actuelle :
les antagonistes sélectifs du récepteur ETA (sitaxentan, ambrisentan, atrasentan, BQ-123) ;
les doubles antagonistes (bosentan, tezosentan), qui bloquent les récepteurs A et B de l’ET-1 ;
les antagonistes sélectifs du récepteur ETB (BQ-788) ; ces agents n’ont pas atteint le stade des essais cliniques pour le moment.
Les premiers antagonistes étaient de nature peptidique alors que les plus récents ne sont plus des peptides. Ils sont donc administrables per os. L’antagonisme spécifique des récepteurs ETA aurait théoriquement l’avantage de préserver l’action vasodilatatrice, natriurétique et de dégradation de l’ET-1 circulante, modulée par l’ETB endothélial. Cet effet est probablement limité par l’action vasoconstrictrice des ETB des cellules musculaires lisses périvasculaires, qui paraissent également impliqués dans les mécanismes pro-fibrotiques de l’ET-1. Vu la complexité du système ET-1, il est impossible de juger sur la base purement théorique de l’efficacité respective des différents antagonistes, sélectifs et mixtes.
Dans les modèles animaux d’HTA, les ARE s’avèrent efficaces en particulier dans les modèles d’HTA sensible au sel et reproduisant l’HTA accélérée ou maligne, ou encore avec des accidents cérébrovasculaires précoces. En revanche, les ARE sont inefficaces dans les modèles d’HTA due à une carence en NO ou rénine-dépendantes (HTA rénovasculaire, induction transgénique d’une surexpression de rénine/angiotensinogène, infusion d’angiotensine II).2
En plus de leur action antihypertensive, les ARE ont des effets bénéfiques, notamment sur le remodelage cardiovasculaire, l’incidence d’accidents cérébrovasculaires et de décès prématurés et sur la progression de l’insuffisance rénale.2
Chez le volontaire sain, il a tout d’abord été montré que la perfusion d’un bloqueur non sélectif diminue les résistances artérielles périphériques, ce qui entraîne une baisse de la tension artérielle (TA).9 Par la suite, toujours chez le volontaire sain, il a été démontré que la perfusion d’un bloqueur sélectif du récepteur ETB provoque une augmentation des résistances périphériques.10 L’effet hypotenseur semble donc essentiellement lié au blocage des récepteurs ETA.
Chez les patients hypertendus, il a été démontré que le bosentan (double antagoniste) réduit la TA par rapport au placebo et que l’effet de 2000 mg de bosentan est similaire à celui de 20 mg d’énalapril.11 Par la suite, la recherche clinique s’est focalisée sur l’hypertension résistante. L’étude DORADO12 a démontré le bénéfice de l’ajout du darusentan au traitement habituel chez les hypertendus résistant à une triple thérapie. DORADO, qui incluait des patients insuffisants rénaux, a aussi montré que le darusentan a un effet antiprotéinurique significatif, ce qui prouve une action intrarénale favorable des antagonistes ETA. Plusieurs études ont démontré que les ARE diminuent la protéinurie même chez des patients recevant un bloqueur du SRAA bien dosé.8 Les ARE auraient donc un potentiel thérapeutique dans la prévention des néphropathies avec protéinurie.
Malheureusement, les effets encourageants du darusentan sur la TA n’ont pas été confirmés de manière convaincante lors d’une étude randomisée, contrôlée par placebo, DORADO-AC (tableau 1).13
Les essais cliniques décrits ci-dessus ont permis de mettre en évidence des effets secondaires. Tout d’abord, les ARE sont absolument contre-indiqués pendant la grossesse à cause de leurs effets tératogènes.14 Deuxièmement, un effet hépatotoxique dépendant de la dose a été relevé (un effet probablement spécifique des antagonistes ETA-ETB mixtes).15 Troisièmement, les antagonistes des récepteurs de l’ET-1 (soit par blocage sélectif de l’ETA, soit par double blocage ETA-ETB) provoquent une rétention hydrosodée. Cet effet inattendu expliquerait en partie l’échec des ARE dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.8 Un récent essai de phase III,16 étudiant l’effet rénal de l’avosentan (ETA relativement sélectif) chez des patients atteints de néphropathie diabétique, a dû être interrompu, à cause d’une rétention hydrosodée trop importante. Cet effet antinatriurétique est dose-dépendant, comme cela a été montré chez le volontaire sain.17 Deux mécanismes pourraient expliquer le phénomène de rétention hydrique : 1) un effet antinatriurétique direct par blocage non sélectif des récepteurs ETB rénaux (figure 2) et 2) une fuite capillaire périphérique (capillary leak), entraînant une diminution du retour veineux, du volume de remplissage ventriculaire gauche et donc du débit cardiaque, avec l’activation réactive des barorécepteurs centraux et par conséquent une rétention hydrosodée rénale accrue. Ce mécanisme a déjà été observé avec d’autres vasodilatateurs périphériques, en particulier les anticalciques de type dihydropyridine. Quel que soit le mécanisme physiopathologique de la rétention hydrosodée, l’expansion du volume total d’eau pourrait annuler l’effet antihypertenseur et paradoxalement favoriser une résistance aux autres antihypertenseurs.
Finalement, comme d’autres vasodilatateurs périphériques, les ARE peuvent provoquer des céphalées, rhinite, bouffées de chaleur et épisodes syncopaux, symptômes limitant la tolérance et compromettant potentiellement l’adhésion thérapeutique des patients.
Le système endothéline est impliqué dans la physiopathologie de l’HTA humaine, en particulier des formes sensibles au sel et de l’HTA associée à l’insuffisance rénale chronique. Les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE) sont des vasodilatateurs périphériques puissants et ont un vaste potentiel d’actions pléiotropiques cardiovasculaires et rénales. Si plusieurs résultats positifs confirmant l’efficacité des ARE sur le contrôle de l’HTA modérée et résistante ont été publiés, leurs effets secondaires potentiellement graves (en particulier tératogénie, hépatotoxicité, rétention hydrosodée) ont fortement freiné l’enthousiasme. De plus, il n’existe à l’heure actuelle aucune étude de morbi-mortalité, justifiant leur utilisation dans l’HTA essentielle. L’utilisation des ARE à l’avenir passera peut-être par une adaptation des doses ou par des indications beaucoup plus ciblées. Dans ce cas de figure, la balance bénéfice-risque devra être évaluée de manière exhaustive.
> Le système endothéline joue un rôle crucial dans la genèse de l’hypertension artérielle (HTA) et pourrait aussi contribuer à l’atteinte d’organes cibles, indépendamment de l’effet prohypertenseur
> L’effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE) 1 a été démontré dans l’HTA modérée et résistante
> Les ARE ont des effets indésirables secondaires à leur action vasodilatatrice périphérique (rétention hydrosodée, céphalées, flush…) et d’autres effets potentiellement sévères, en particulier tératogéniques et hépatotoxiques
> Actuellement, aucun ARE n’a obtenu l’indication pour le traitement de l’HTA