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Les acquisitions thérapeutiques dermatologiques de 2004 sont parcourues sous la forme d'un journal club avec un intérêt particulier pour les traitements biologiques dans le psoriasis. Les autres sections comprennent des publications significatives dans les domaines des mécanismes d'action, des nouvelles perspectives thérapeutiques et des effets secondaires.
La recherche fondamentale sur la base moléculaire du psoriasis a abouti au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur des molécules biologiques qui interviennent de manière sélective et dirigée sur les différentes étapes de la pathogenèse de cette dermatose inflammatoire chronique. Il s'agit de protéines de fusion, de protéines recombinantes ou d'anticorps monoclonaux dont l'objectif est de bloquer l'activation lymphocytaire (éfalizumab, aléfacept) ou de modifier le profil de cytokines (étanercept, infliximab). Par son effet immunomodulateur plus ciblé, cette nouvelle approche thérapeutique n'implique pas les effets secondaires classiques (toxicité hépatique, rénale, métabolique et hématologique) des traitements systémiques conventionnels. Le coût très élevé de ces traitements constitue néanmoins un facteur limitant non négligeable faisant actuellement des traitements biologiques un traitement de 2e ligne (échec, contre-indication ou intolérance des traitements conventionnels) pour le psoriasis modéré à sévère.
Une conférence internationale de consensus qui s'est tenue le 21 janvier 2004 à Zurich réunissant 23 experts avait pour objectif de mieux définir les besoins dans le domaine du psoriasis, de caractériser les différents traitements biologiques et d'établir des «guidelines» pour leur utilisation.1 L'objectif de cette conférence était d'intégrer les traitements biologiques (aléfacept, éfalizumab, étanercept et infliximab), bien que très différents entre eux, comme une nouvelle classe thérapeutique. Les caractéristiques de ces quatre molécules sont résumées dans le tableau 1 et les sept points de consensus ont été établis dans le tableau 2. Un des faits marquants de cette conférence est ce qu'on appelle le changement de paradigme. En effet, la thérapie est normalement séquentielle et débute par l'application de topiques, suivie par la photothérapie et puis des traitements systémiques. La pratique actuelle avec les nouveaux traitements biologiques suggère que le traitement du psoriasis modéré à sévère ne devrait plus suivre une évolution par paliers (séquentielle) mais qu'il devrait être adapté à chaque cas individuel. La société américaine de dermatologie a établi en 2003 un consensus où les traitements biologiques sont assimilés aux traitements systémiques. Selon cette publication, un traitement biologique doit être donné aux patients souffrant d'un psoriasis modéré à sévère avec une indication à un traitement systémique. Le principe illustré dans la figure 1 démontre l'introduction d'un traitement biologique dans la pratique clinique actuelle.
En Suisse, deux substances, l'aléfacept et l'éfalizumab, ont obtenu en 2004 l'autorisation pour le traitement du psoriasis en plaques, alors que l'étanercept est actuellement uniquement accepté pour l'arthrite psoriasique actuellement ; cependant, son autorisation devrait tomber début 2005. L'infliximab devrait recevoir l'approbation pour l'arthrite psoriasique courant 2005 puis pour le psoriasis dans un deuxième temps.
Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le CD11a qui bloque l'interaction de LFA1 avec les molécules d'adhésion intercellulaires (ICAM1 et 2). Ceci inhibe l'activation des lymphocytes T ainsi que leur migration dans la peau et réduit l'activité cytotoxique du lymphocyte T. L'éfalizumab est autorisé sur le marché suisse depuis début 2004 ; il est actuellement pris en charge pour une durée de douze semaines par les assurances complémentaires affiliées à la SVK ; cette phase de traitement peut être prolongée en cas de réponse favorable (obtention d'un PASI50) après ces trois mois de traitement. L'éfalizumab devrait être pris en charge par l'assurance de base début 2005 comme traitement de 2e ligne du psoriasis en plaques chronique modéré à sévère (sous réserve !).
En se fixant sur le récepteur CD2, cette protéine recombinée interagit avec les lymphocytes T mémoire par une inhibition de leur activation et de leur nombre (apoptose). L'effet bénéfique de cette molécule semble persister après l'arrêt du traitement à cause de son action sur les cellules mémoire. La durée de rémission chez les patients répondeurs est d'environ sept mois. Ce traitement s'administre en injection intramusculaire. L'aléfacept est le deuxième traitement biologique à avoir été admis sur le marché suisse. Il n'y a encore aucune modalité de remboursement de ce traitement en Suisse.
L'étanercept est une protéine de fusion dimérique qui est constituée de deux portions du récepteur humain du TNF-a fixant le ligand et de la portion Fc de l'IgG1 humaine. Cette structure dimérique permet de lier deux molécules de TNF-a circulantes devenant biologiquement inactives. L'étanercept est autorisé sur le marché suisse pour le traitement de l'arthrite psoriasique depuis 2004. Cette indication devrait précéder l'autorisation comme traitement de 2e ligne du psoriasis en plaques chronique qui est prévue pour début 2005.
Utilisé dans le cadre de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn, cet anticorps monoclonal chimérique inhibe le TNF-a circulant, transmembranaire et lié au récepteur, induisant une cytolyse complément-dépendante. Il s'agit d'un traitement prometteur du psoriasis en plaques caractérisé par son taux de réponse élevé et sa rapidité d'action. L'infliximab sera probablement autorisé sur le marché suisse pour le traitement de l'arthrite psoriasique puis du psoriasis en plaques chronique dans le courant 2005.
Les traitements biologiques utilisés dans le psoriasis par leurs actions immunomodulatrices pourraient aussi avoir des effets bénéfiques dans d'autres dermatoses inflammatoires (par exemple lichen plan, pelade, granulome annulaire). Premièrement, un patient souffrant simultanément de psoriasis et d'un granulome annulaire disséminé résistant à de multiples thérapies a obtenu une nette régression du granulome au bout de quatre semaines de Raptiva®, une disparition totale des lésions après douze semaines de traitement.2 Deuxièmement, plusieurs articles récents3 de même que notre expérience à la clinique de dermatologie de Genève4 semblent converger sur l'efficacité du Remicade® dans la maladie de Verneuil récalcitrante (hidrosadénite suppurative).
L'imiquimod est le premier modificateur de la réponse immunitaire topique. Il est indiqué actuellement pour les condylomes vénériens ; plus récemment, il a montré son efficacité dans d'autres tumeurs cutanées bénignes (kératoses actiniques) et malignes (carcinome basocellulaire et mélanome), de même que dans le traitement des hémangiomes.
On pensait que son action était essentiellement indirecte via les TLR 7 et 8 (Toll Like Receptors), aboutissant localement à la production de substances pro-inflammatoires (interféron notamment) et à la stimulation de l'immunité à médiation cellulaire. Or, il a été démontré qu'il avait aussi un effet pro-apoptotique direct sur certaines cellules de mélanomes in vitro et in vivo chez l'homme.5 Cette action semble dépendre surtout du taux de Bcl-2 intracellulaire et non pas des récepteurs de mort cellulaire exprimés à la surface des cellules. Le rôle de cet effet pro-apoptique reste encore à explorer dans le mécanisme d'action thérapeutique de cette molécule dans ses autres indications et ouvre de nouvelles perspectives.
La pathogénie de l'acné fait intervenir quatre éléments : hyperkératose folliculaire, séborrhée, colonisation par Propionobacterium acnes et inflammation. Bien que certains patients voient leur acné s'améliorer suite à l'exposition solaire, les études n'ont montré qu'un effet modéré des UV naturels. P. acnes produit des porphyrines, en particulier coproporphyrines III qui peuvent être activées par la lumière, ce qui aboutit à la destruction de P. acnes par une cascade de réactions photodynamiques. La PDT est utilisée dans le traitement des kératoses actiniques, des carcinomes in situ et des carcinomes basocellulaires. Cette technique utilise les propriétés de l'acide d-aminolévulinique (ALA) dont l'apport exogène va s'accumuler préférentiellement dans les unités pilosébacées. L'ALA est ensuite métabolisé en protoporphyrine IX, un puissant photosensibilisant qui, après activation par une lumière rouge, va engendrer en chaîne la production d'oxygène singulet et des radicaux libres. De façon similaire à la coproporphyrine III, on pensait que le mécanisme d'action de la PDT dans l'acné passait par la destruction de P. acnes et de la destruction de l'unité pilo-sébacée et donc de la séborrhée. Cependant, une étude a clairement montré l'efficacité de la PDT dans l'acné, mais il n'a pas été observé de réduction de P. acnes ni de la séborrhée par rapport aux zones traitées par ALA seule, ou lumière seule.6 L'effet de la PDT dans l'acné pourrait donc s'établir sur l'hyperkératose folliculaire comme l'avait déjà suggéré Hongcharu et coll.7
Tacrolimus (Protopic®)
La pathogénie du vitiligo n'est pas encore clairement établie, mais semble être d'origine autoimmune. Il était donc logique de tester l'action des nouveaux immunosuppresseurs topiques. Dans deux études récentes, la première en double aveugle teste le tacrolimus 0,1% contre le propionate de clobétasol 2x/j pendant deux mois,8 l'autre est une revue rétrospective comparant les deux concentrations du tacrolimus 0,1 et 0,03% 2x/j pendant trois mois.9 Chacune de ces études ont montré des résultats encourageants. L'évaluation clinique n'a pas montré de différence entre le clobétasol et le tacrolimus ; en revanche, la repigmentation a été jugée plus homogène avec le tacrolimus, sans hyperpigmentation en périphérie et sans atrophie contrairement au clobétasol. Les meilleurs résultats avec le tacrolimus ont été obtenus sur le visage et dans les zones riches en follicules pileux. Il y a donc un avantage certain pour le tacrolimus dans le traitement du vitiligo du visage, en particulier les paupières. Le tacrolimus peut être une excellente alternative aux dermocorticoïdes et à la photothérapie. Les risques carcinologiques cutanés liés à l'association de tacrolimus et de photothérapie ne sont pas encore clairement établis du fait de leur action immunosuppressive cumulée.
Simvastatine
Une observation a montré une nette régression du vitiligo quatre mois après l'introduction de la simvastatine pour une hypercholestérolémie chez un patient de 55 ans souffrant depuis l'âge de 31 ans d'un vitiligo.10 Les statines semblent avoir des effets immunosuppresseurs multiples, notamment en inhibant l'induction de l'expression du CMHII par l'interféron g. Elles pourraient ainsi avoir une action immunomodulatrice exploitable dans une pathologie auto-immune comme le vitiligo où les lymphocytes T réagissent contre des antigènes mélanocytaires via les CMHII.
Traitements des verrues rebelles
HAMLET (human alpha-lactalbumin made lethal to tumors cells) consiste en un complexe protéine-lipide cytotoxique pour les cellules tumorales. Cette substance est dérivée du lait humain, il s'agit d'a-lactabulmine liée à l'acide oléique. Ce complexe protéine-lipide pénètre à l'intérieur du noyau des cellules transformées spécifiquement où il se lie aux histones et prévient leur transcription, la réplication, la recombinaison des chromosomes et finalement induit la fragmentation de l'ADN. Les cellules non transformées semblent épargnées des effets cytotoxiques induits par HAMLET. Dans une étude randomisée contre placebo, en double aveugle, 166 verrues (40 patients dont 9 immunosupprimés) ont été traitées par des applications d'HAMLET dilué dans du sérum physiologique sous occlusion ou par du sérum physiologique.11 En trois semaines, il y avait des différences significatives de volume total des verrues : réduction de volume de 81% dans le groupe HAMLET contre 14% dans le groupe contrôle. On peut regretter que la disparition totale des verrues n'a pas été utilisée comme critère d'évaluation.
Pemphigus vulgaire et agonistes cholinergiques
Le pemphigus est une maladie autoimmune des muqueuses et de la peau conduisant à la formation de bulles et d'érosions. Cette maladie est caractérisée par la présence d'anticorps anti-desmogléine 3 à la surface des kératinocytes. Le traitement fait appel aux glucocorticostéroïdes, qui peuvent soit diminuer la production d'anticorps (immunosuppression), soit agir directement sans intervenir sur le taux d'anticorps ni sur leur liaison aux kératinocytes (pulse therapy). Cette dernière voie est encore très mal comprise mais pourrait faire intervenir les récepteurs cholinergiques des kératinocytes qui régulent l'adhésion cellulaire. En effet, l'activation de ces récepteurs induit des effets similaires aux glucocorticostéroïdes in vitro ; il a été montré que le tabagisme et la nicotinamide, qui stimule la libération de l'acétylcholine, permettent de diminuer les lésions ou de réduire les doses de stéroïdes. Plus récemment, la stimulation des récepteurs cholinergiques kératinocytaires a permis de contrôler l'acantholyse chez des souris (carbachol) et de contrôler un pemphigus vulgaire chez un patient avec de moindres doses de stéroïdes (pyridostigmine bromide, un inhibiteur de cholinestérase).12 De nouvelles thérapies antiacantholytiques basées sur le contrôle cholinergique de l'adhésion kératinocytaire semblent très prometteuses et innovantes pour cette pathologie autoimmune.
Cyclopamine et psoriasis
La voie de signalling hedgehog/smoothened (Hh/Smo) est impliquée dans la pathogénie de plusieurs tumeurs notamment les carcinomes basocellulaires, la nævomatose basocellulaire, le médulloblastome et les gliomes. La protéine Hh en se liant au récepteur Patched induit l'activation de facteur de transcription Gli via la libération de Smo du complexe Patch/smo. La cyclopamine, un alcaloïde, en se liant directement à Smo inhibe ce processus et prévient l'expression des facteurs Gli.13 La cyclopamine a déjà montré son efficacité dans le traitement du carcinome basocellulaire. Un groupe turc vient de rapporter des résultats très impressionnants survenant dès le 2e jour d'application pour le psoriasis en plaques. Son effet est même supérieur au clobétasol-17-propionate, un dermocorticoïde puissant.14 Le mécanisme d'action de la cyclopamine ni même celui de la voie hh/patch ne sont connus dans le psoriasis. Bien que ces résultats soient très encourageants, il ne faut pas oublier que la cyclopamine est un puissant tératogène et que son métabolisme cutané n'est pour l'heure pas connu.
Aspirine et flush lié aux immunomodulateurs topiques
Les immunomodulateurs topiques sont utilisés dans la dermite atopique. Des réactions à type de flush ont été décrites pour le tacrolimus après l'ingestion d'alcool. Ces réactions semblent résulter de l'accumulation d'acétaldéhyde suite à un blocage du métabolisme de l'alcool au niveau de l'enzyme aldéhyde déshydrogénase. L'augmentation du taux d'acétaldéhyde provoque une vasodilatation via différents médiateurs tels que l'histamine et les prostaglandines. Ces réactions ont été décrites uniquement avec le tacrolimus mais pour la première, ces auteurs les rapportent aussi avec le pimécrolimus.15 Ils nous révèlent aussi que la prise d'aspirine à la dose de 325 mg/j permet de prévenir ces effets alors que l'association cétirizine-cimétidine n'a pas prévenu le flush, elle l'a même aggravé. Il serait intéressant de confirmer ces résultats et d'établir la dose nécessaire pour obtenir cet effet.
Une patiente de 53 ans mise sous imiquimod pour des carcinomes basocellulaires et carcinomes spinocellulaires in situ sur le visage a développé, après deux mois de traitement, des érosions dont le diagnostic histologique est un pemphigus superficiel.16 Le mécanisme d'action n'est pas connu, mais l'imiquimod de par son activité immunostimulante pourrait induire la production d'anticorps antidesmogléine 1.
Le tacrolimus est indiqué pour le traitement de la dermatite atopique, mais ses effets semblent prometteurs pour d'autres dermatoses inflammatoires notamment la dermite séborrhéique, la rosacée et le psoriasis. Paradoxalement, six cas de dermites rosacéiformes (quatre patients traités pour une rosacée et deux autres pour un eczéma sans antécédent de rosacée) ont été décrits avec ce traitement sous forme d'éruptions papulo-pustuleuses et dans un cas télangiectasique du visage entre 2 et 20 semaines de traitement.17 Le Demodex a été retrouvé dans deux cas. L'arrêt du traitement ou l'administration d'antibiotiques (cyclines, ciprofloxacine) ont permis la régression de ces lésions. Ce phénomène pourrait être expliqué par la conjonction de plusieurs propriétés du tacrolimus : propriétés vasoactives, prolifération du Demodex secondaire à l'immunosuppression locale et enfin le caractère occlusif de la pommade. Des facteurs de risques individuels, encore non identifiés, pourraient être aussi impliqués dans ces éruptions.
Un enfant de 9 ans a été traité pour une dermatite atopique sur les bras, le tronc et les jambes. Après huit mois de traitement par le tacrolimus 0,1%, des placards eczématiformes sont apparus sur les sites d'application du produit. Les tests épicutanés se sont révélés positifs pour des concentrations de 0,25% et 0,5% et non pas pour 0,1%. Les auteurs suggèrent que le poids moléculaire élevé du tacrolimus empêche son absorption dans la peau extrafaciale ; ce qui pourrait expliquer le long délai jusqu'à l'apparition des lésions.18 Ils suggèrent aussi d'effectuer les tests épicutanés avec des concentrations plus élevées de tacrolimus en cas d'atteinte extrafaciale pour les patients n'ayant montré aucune réaction à 0,1%.
Les plantes possèdent des activités immunomodulatrices qui ont été démontrées dans des expériences in vitro et in vivo et dont les effets sont parfois utilisés dans des indications médicales. Pour la première fois, l'apparition ou l'exacerbation de pathologie autoimmune est rapportée.19 Deux patients atteints de pemphigus vulgaire ont noté une nette aggravation de leur maladie une semaine après avoir débuté un régime contenant des suppléments à base de Echinacea et une algue (Spirulina platensis) respectivement. Le troisième patient a développé une dermatomyosite 1-2 jours après la prise d'un supplément contenant une algue (Spirulina platensis et Aphanizomenon flos-aquae). Certaines plantes possèdent des vertus immunomodulatrices, il est donc recommandé de mettre en garde les patients qui possèdent un terrain à risque.