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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
De nationalité allemande, né en 1953, Thomas J. JENTSCH est professeur de neuropathologie moléculaire au Centre de neurobiologie moléculaire de l’Université de Hambourg.
Thomas J. JENTSCH a découvert une nouvelle famille de canaux ioniques qui transportent des ions chlorure à travers la membrane cellulaire. Il a montré que des mutations dans les gènes de certains canaux de chlorure peuvent provoquer des maladies héréditaires chez l’homme. L’une d’elles, la myotonie congénitale, entraîne une raideur musculaire tandis qu’une autre, la maladie de Dent, est associée à des calculs rénaux. Thomas J. JENTSCH vient de découvrir que deux autres affections neurologiques congénitales étaient dues à des mutations dans les canaux de potassium qui viennent d’être isolés. Elles déclenchent des crises d’épilepsie chez le nouveau-né ou conduisent à une forme de surdité à évolution lente.
Les travaux de Thomas J. JENTSCH ont démontré avec brio comment la découverte et la caractérisation de nouveaux gènes et de nouvelles protéines peuvent améliorer instantanément notre compréhension de problèmes médicaux importants.
Thomas J. JENTSCH utilisera le Prix Louis-Jeantet de médecine pour étudier la fonction de canaux de chlorure non identifiés. A cet effet, il produira des souris dépourvues des gènes en question. Il a également l’intention de recruter des collaborateurs additionnels et d’acheter un nouvel équipement adapté à ce projet.
Notice biographique
Thomas J. JENTSCH, né à Berlin en 1953, est de nationalité allemande. Il étudia la médecine et la physique à l’Université libre de Berlin. En 1982, il obtint un doctorat de physique à l’Institut Fritz-Haber de la Société Max-Planck et en 1984 un doctorat de médecine à l’Institut de physiologie clinique de Berlin. Il a travaillé de 1986 à 1988 au Whitehead Institute (MIT) à Cambridge, Etats-Unis. En 1988, il dirige un groupe de recherche au Centre de neurobiologie moléculaire de Hambourg, où il est nommé professeur de neuropathologie moléculaire en 1993. Thomas JENTSCH a reçu le Prix Wilhelm-Vaillant en 1992, le Prix Leibniz en 1995, le Prix Alfred Hauptmann en 1998, le Prix Franz Volhard en 1998, le Prix Zülch en 1999 et le Prix de la Famille Hansen en 2000.
Travaux de recherche
Chaque cellule est entourée d’une membrane composée en grande partie de lipides, qui sépare l’intérieur de la cellule (le cytoplasme) du milieu extracellulaire. A l’intérieur des cellules, des membranes enveloppent un grand nombre d’organelles qui contiennent différentes protéines et ont des concentrations ioniques différentes. Les ions et les molécules organiques doivent être transportés à travers ces membranes, ce dont se chargent certaines catégories de protéines qui franchissent la barrière lipidique des membranes. Les canaux ioniques sont l’une de ces catégories de protéines. Ils permettent un transport passif et souvent hautement sélectif d’ions, comme le sodium, le potassium ou le chlorure, à travers les membranes. Mais les canaux ioniques ne sont pas seulement importants pour l’homéostase ionique du cytoplasme ou des organelles. Ils jouent aussi un rôle clé de régularisation du volume cellulaire et sont impliqués dans le transport de sel et d’eau à travers les cellules épithéliales. De plus, les ions étant chargés électriquement, leur transport dans ces canaux produit des courants électriques, qui sont à la base de la transmission de signaux et du traitement d’informations dans les nerfs et les muscles.
En 1990, Thomas JENTSCH a cloné le premier canal de chlorure connu à partir de l’organe électrique de la raie Torpedo. La combinaison des techniques de mutagenèse et d’analyse biophysique a permis d’élucider les liens existant entre la structure et la fonction de cette nouvelle catégorie de canaux. En peu de temps, Thomas JENTSCH réussit à cloner plusieurs canaux apparentés chez l’homme. L’un des aspects les plus importants du travail de Thomas JENTSCH est d’avoir découvert que des mutations dans plusieurs de ces canaux peuvent provoquer des maladies humaines. Dans les fibres musculaires du squelette, les canaux de chlorure dominent la conductivité électrique de la membrane au repos. Ils sont importants pour la repolarisation de potentiels d’action, ces dépolarisations électriques brèves qui conduisent à la contraction du muscle (Figure 1). En cas de réduction de la conductivité du chlorure, la fibre musculaire devient hyperexcitable et le muscle a du mal à se relaxer. Thomas JENTSCH a montré que des mutations dans le canal de chlorure musculaire CIC-1 entraînent une myotonie congénitale, une affection qui se caractérise par une raideur musculaire. Son laboratoire a également mis en évidence la manière dont certaines mutations conduisent à un mode d’hérédité dominant et d’autres à un mode d’hérédité récessif.
La maladie de Dent, un trouble associé à des calculs rénaux et à une élimination de protéines dans les urines, est causée par des mutations du gène CIC-5. Le canal de chlorure CIC-5 est exprimé dans les reins, où il est localisé sur les vésicules endocytosiques qui prélèvent des protéines dans l’urine par endocytose (Figure 2). Le CIC-5 est probablement nécessaire pour fournir un shunt électrique visant à actionner la pompe à protons qui acidifie l’intérieur de ces vésicules. Et comme une altération de l’acidification intravésiculaire affecte le transport des vésicules et le processus d’endocytose, ces découvertes expliquent la perte de protéines dans la maladie de Dent. De plus, le CIC-5 est ainsi identifié comme le premier canal de chlorure connu des vésicules endocytosiques.
Ces deux dernières années, le laboratoire de Thomas JENTSCH a démontré que deux autres maladies neurologiques étaient imputables à des mutations de gènes des canaux de potassium nouvellement isolés. Des mutations des gènes KCNQ2 et KCNQ3 provoquent une forme d’épilepsie congénitale des nouveau-nés. Ces deux gènes encodent des sous-unités d’un canal de potassium spécifiquement exprimé dans le cerveau. Semblable au mécanisme par lequel des mutations dans le canal de chlorure musculaire CIC-1 provoquent la myotonie, une perte de fonction du canal de potassium entraîne une hyperexcitabilité des neurones (Figure 1). Cette hyperexcitabilité conduit à son tour à des crises d’épilepsie qui sont dues à une excitation rythmique généralisée de grands groupes de cellules nerveuses. Enfin, des mutations du canal de potassium KCNQ4 conduisent à une forme de surdité progressive chez l’homme, la perte de ce canal entraînant sans doute une dégénération lente des cellules sensorielles dans l’oreille qui expriment ce canal.
En clarifiant le mécanisme de plusieurs maladies héréditaires, Thomas JENTSCH a démontré de manière spectaculaire l’importance des canaux ioniques pour diverses fonctions physiologiques et pour les maladies imputables à leur dysfonctionnement.