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Avez-vous déjà entendu parler de la néphropathie mésoaméricaine ? Non ? De manière étonnante, cette maladie dévastatrice semble n’avoir eu que peu d’échos dans les média et dans la communauté médicale non spécialisée.
Pourtant, il semble que durant les dernières années, plus de 20 000 personnes en Amérique centrale, principalement des jeunes, dont les deux tiers ne semblent pas présenter les facteurs de risque habituels pour une maladie rénale chronique (hypertension, diabète), seraient morts d’une insuffisance rénale terminale en lien avec ce diagnostic. Cette maladie a été identifiée chez des individus, principalement de sexe masculin, travaillant dans des fermes ou dans des champs de cannes à sucre.
Initialement, la cause en a été recherchée dans des agents pesticides ou infectieux. Or, à l’intérieur du même pays, il semble que les travailleurs exerçant dans les zones côtières, où la température est la plus élevée, développent beaucoup plus de néphropathies que leurs collègues avec une activité identique à plus haute altitude, malgré l’utilisation de pesticides similaires. Une autre étude a démontré que les professions associées à une inhalation de pesticides, mais non à une activité en pleine chaleur, ne provoquaient pas de néphropathie.1 De manière similaire, plusieurs agents infectieux (par exemple, la leptospirose) et toxiques (notamment les métaux lourds) ont été recherchés, en vain…
Qu’arrive-t-il donc à ces jeunes gens qui exercent une activité très intense une grande partie de la journée par de fortes chaleurs dans des champs de cannes à sucre ou dans des exploitations agricoles ? On peut aisément imaginer que la déshydratation mène à une insuffisance rénale que nous appelons communément « prérénale » et que ceci résume la physiopathologie.
Mais une étude histologique effectuée chez ces patients alors qu’ils sont en stade aigu a montré une atteinte en lien avec une néphrite interstitielle aiguë.2 Il s’agit donc d’une atteinte inflammatoire. D’où vient-elle ? On a retrouvé chez ces patients des stigmates biologiques de rhabdomyolyse à bas bruit et d’hyperuricémie. Certains prélèvements urinaires effectués chez des travailleurs au Salvador ont par ailleurs mis en évidence une uricosurie massive, proche de celle retrouvée dans les syndromes de lyse tumorale. Des cristaux d’acides uriques urinaires ont été également fréquemment mis en évidence.3
Une étude murine effectuée par la même équipe a cherché à démontrer les mécanismes mis en jeu dans un modèle de coup de chaleur, en exposant des souris à des températures élevées (39 degrés) 30 minutes par heure, 7 heures par jour, 5 jours par semaine pendant 5 semaines. Un groupe de souris pouvait se réhydrater au fur et à mesure alors que l’autre n’avait accès à une réhydratation que la nuit suivante. L’évolution du poids et la quantité d’eau bue étaient les mêmes entre les 2 groupes (même si les souris qui ne pouvaient s’hydrater que la nuit perdaient plus de poids pendant la journée, elles le récupéraient par la suite). Les analyses ont alors montré des signes d’activation d’une enzyme, l’aldose réductase, menant à l’augmentation du sorbitol et de fructose dans le cortex rénal chez les souris qui ne pouvaient pas s’hydrater immédiatement, avec le déclenchement d’une cascade inflammatoire liée notamment à la production d’acide urique et d’oxydants aboutissant à l’apparition de lésions tubulaires beaucoup plus importantes que chez les souris ayant eu un accès immédiat à l’eau.4
Les hypothèses retiennent à l’heure actuelle que cette néphropathie bien spécifique est probablement en lien d’une part avec des mécanismes découlant de la déshydratation per se, mais possiblement aussi avec une hyperuricémie et une hyperuricosurie (figure 1).
Certains auteurs l’ont même appelée global warming nephropathy ou la néphropathie du réchauffement climatique, puisque même si les hausses de température semblent pour l’heure modestes, les journées particulièrement chaudes, et donc potentiellement plus à même de mener à une atteinte rénale, sont, elles, devenues plus nombreuses.5
Ces différentes recherches, même si elles émanent principalement du même groupe et qu’elles n’ont abouti pour l’heure qu’à des hypothèses, ont relancé le débat sur la toxicité de l’acide urique.
L’acide urique est un acide faible produit par le foie, les muscles et les intestins à partir de la dégradation des bases puriques. L’enzyme principale responsable de sa formation est la xanthine oxydoréductase, qui peut être inhibée par plusieurs molécules (allopurinol, fébuxostat). La dégradation du fructose favorise également la production d’acide urique par le biais de la dégradation de l’adénosine monophosphate (AMP). La production endogène d’acide urique est responsable des deux tiers de ses apports. Le reste résulte de l’alimentation comme les viandes et les fruits de mer.
Le rein est responsable de l’élimination de 70 % de la production d’acide urique, le reste étant éliminé par l’intestin grêle. L’acide urique est filtré puis réabsorbé successivement au niveau du tube proximal et du début de l’anse de Henlé. Plusieurs canaux sont impliqués dans son métabolisme. L’un des plus importants est GLUT9, qui est impliqué dans l’efflux extracellulaire de l’acide urique au niveau tubulaire rénal aussi bien qu’au niveau intestinal (figure 2).6
La toxicité aiguë de l’acide urique est bien connue du syndrome de lyse tumorale, dans lequel l’hyperproduction d’acide urique est due au catabolisme des purines relâchées par les cellules apoptotiques. Celui-ci est très peu soluble, en particulier en milieu acide où il précipite. Son dépôt dans les tubules amène à une obstruction conduisant à l’insuffisance rénale aiguë, et parfois à l’anurie.
La transformation de l’acide urique en allantoïne, substance soluble, médiée par la rasburicase (substance utilisée dans la prévention du syndrome de lyse), permet de prévenir sa précipitation intrarénale. Mais l’acide urique, même non cristallisé, semble stimuler toute une cascade inflammatoire (inflammasome) pouvant participer au dommage, notamment via le relargage de MCP-1, comme démontré dans l’étude murine citée ci-dessus.
Le lien entre l’acide urique et l’insuffisance rénale est connu depuis plus d’un siècle : les patients souffrant de goutte présentent en effet souvent une maladie rénale chronique. Avant l’usage de l’allopurinol, plus de 50 % des patients ayant souffert d’une crise de goutte avaient une maladie rénale chronique, et 100 % présentaient une néphropathie lors de l’autopsie, caractérisée surtout par une glomérulosclérose et une fibrose interstitielle.7
De plus, il a été démontré depuis longtemps que le taux sanguin d’acide urique est fortement corrélé au degré d’insuffisance rénale. Cela n’est a priori guère étonnant : son élimina-tion étant principalement rénale, il semble logique que l’acide urique augmente lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) diminue. Mais est-ce vraiment la diminution du DFG qui est responsable de l’augmentation de l’acide urique ? Serait-il possible que ce soit le contraire et que l’acide urique lui-même joue un rôle pathogène dans la maladie rénale chronique ?
De façon similaire, dans le syndrome métabolique, l’hyperuricémie fréquemment rencontrée chez les patients présentant une insulinorésistance est-elle le résultat d’une relation causale ou est-elle simplement le marqueur d’une conjonction clinique propice au développement de ce syndrome ?
Ces questions se posent depuis des décennies. Alors que prévalait l’hypothèse que l’acide urique constituait un marqueur innocent du syndrome métabolique et de la maladie rénale chronique, eux-mêmes consécutifs à d’autres facteurs, on assiste ces dernières années à un changement de paradigme. Plusieurs travaux tendent en effet à démontrer que le taux d’acide urique est un facteur impliqué dans la pathogenèse de l’insuffisance rénale et du syndrome métabolique.
L’imputabilité directe de l’acide urique dans le développement de la néphropathie chronique fait en effet sens sur le plan physiopathologique. Chez le rat, l’acide urique a pour effet de diminuer la perfusion rénale en stimulant la prolifération musculaire lisse au niveau de l’artériole afférente. Il existe des évidences, sur la base d’expériences murines, que l’acide urique diminue la biodisponibilité de l’oxyde nitrique (provoquant une vasoconstriction) et augmente la sécrétion de rénine au niveau de l’appareil juxtaglomérulaire. Il augmente également l’activité d’ENaC (canal responsable de la réabsorption sodée au niveau du tube collecteur). Il stimule aussi la lipogenèse par le biais de l’adénosine monophosphate déshydrogénase (AMPD). Enfin, l’acide urique intracellulaire augmente l’activité de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) oxydase, qui accroît la production de radicaux libres, initiant ainsi une cascade inflammatoire qui aboutit in fine à la formation de fibrose et de glomérulosclérose (figure 3).8
L’acide urique exerce donc une toxicité directe sur le rein. Plusieurs études épidémiologiques démontrent par ailleurs qu’il existe une association directe entre le taux d’acide urique et une dysfonction rénale, association qui est indépendante des facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels, du sexe, de l’origine ethnique ou des habitudes alimentaires.9
La physiopathologie susmentionnée nous permet aisément de supposer qu’il existe également une atteinte rénale indirecte par le biais d’un syndrome métabolique. De fait, des études rétrospectives montrent que l’acide urique est un facteur de risque indépendant de développer une hypertension et une résistance à l’insuline. Dans un modèle de souris hyperuricémiques transgéniques (délétion de GLUT9 au niveau intestinal), celles-ci développent rapidement une hypertension, une dyslipidémie et une composition corporelle riche en graisses. Cette constellation clinique est réversible en grande partie si on normalise le taux d’acide urique en leur administrant de l’allopurinol.10
Plusieurs études, dont au moins deux prospectives contrôlées par placebo et relativement bien conduites, démontrent que la diminution de l’acide urique par un traitement hypo-uricémiant permet de ralentir la progression de l’insuffisance rénale.
Une étude datant de 2010 a évalué l’effet de 100 mg d’allopurinol versus un placebo, en simple aveugle, sur 113 patients avec une maladie rénale modérée.11 Après 7 ans de suivi, le DFG avait chuté de moitié dans 42 % des cas dans le groupe témoin et de 15 % des cas dans le groupe allopurinol (HR : 2,8 ; p = 0,04).12
Une autre étude plus récente (2015) a été conduite auprès de 93 patients présentant un DFG entre 30 et 60 ml/min ainsi qu’une hyperuricémie asymptomatique (moyenne 540 µ mol/l). Après 6 mois de traitement par fébuxostat (inhibiteur de la xanthine oxydase) le DFG moyen est passé de de 31,5 à 34,7 ml/min dans le groupe fébuxostat et a diminué de de 32,6 à 28,2 ml/min dans le groupe placebo, soit une différente significative assez impressionnante de 6,5 ml/min de DFG à six mois.13
Deux méta-analyses étudiant l’usage d’un traitement hypo-uricémiant ont récemment été publiées. L’une d’elles, publiée dans PLOS One en novembre 2017, inclut 16 études de qualité inégale. Elle confirme le potentiel de néphroprotection des agents inhibant la xanthine oxydase. La différence de diminution du DFG sur ces données combinées était en effet plus lente de 4,1 ml/min/année en cas de traitement hypo-uricémiant.14
Une revue Cochrane récente compilant les résultats des 8 meilleures études sur les 16 mentionnées ci-dessus retrouve également un effet néphroprotecteur du traitement hypo–uriciémiant, statistiquement significatif à six mois et un an. Néanmoins, ses auteurs ne recommandent pas pour l’instant de traiter systématiquement l’hyperuricémie dans un but de néphroprotection. En effet, aucune étude bien conduite n’a étudié l’impact des hypo-uricémiants sur des critères de jugement durs (insuffisance rénale terminale ou mortalité) ou sur l’évolution du DFG à plus long terme.15
Trois études cliniques prospectives en double aveugle sont heureusement en cours (par exemple l’étude « FEATHER » qui recrute des patient en Australie) et permettront probablement d’évaluer cette question avec plus d’acuité dans les prochaines années. Dans l’intervalle, au vu notamment des effets secondaires potentiels de l’allopurinol (allergiques en particulier), un traitement hypo-uricémiant à but de néphroprotection n’est pas encore recommandé de routine en l’absence d’épisode de goutte documentée.
De récents développements tendent à confirmer l’implication de l’acide urique dans certaines formes de néphropathies aiguës, ainsi que dans le développement et la progression de la maladie rénale chronique. Les évidences restent à l’heure actuelle toutefois insuffisantes pour généraliser la prescription d’un traitement hypo-uricémiant dans cette indication.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Des épisodes d’hypovolémie répétés semblent déclencher des mécanismes inflammatoires dans la néphropathie mésoaméricaine qui pourraient être en lien avec l’acide urique
▪ Le traitement préventif d’une hyperuricémie en l’absence de goutte, de maladie à risque d’un syndrome de lyse tumorale ou de lithiase pour prévenir la progression de la maladie rénale chronique reste sujet à controverse