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Les symptômes comportementaux et psychologiques liés à la démence (SCPD) touchent tout dément à un moment ou à un autre de sa maladie. Ils reflètent des modifications de la neurotransmission centrale et une difficulté d'adaptation aux limitations cognitives. Leurs conséquences sont surtout une altération de la qualité de vie du patient et des proches et une augmentation du recours aux professionnels de la santé. Une origine somatique, psychiatrique ou médicamenteuse doit être exclue avant de décider d'une approche comportementale ou environnementale. L'ajout d'un médicament ne se fera qu'en cas d'échec de cette approche. Cet article passe en revue les causes et conséquences des SCPD et se focalise sur les évidences de leur traitement médicamenteux. Actuellement seuls la risperidone, l'olanzapine et le donépézil peuvent être recommandés.
Les symptômes comportementaux et psychologiques liés à la démence (SCPD) font l'objet d'études depuis la fin des années 1980 bien qu'ils soient connus depuis 1810.1 Ils ont été définis par l'Association internationale des psychogériatres en 1995.2 Savoir les traiter est important pour le praticien en raison de leur fréquence et de leurs conséquences sur le patient comme sur l'entourage. L'épidémiologie, les méthodes d'évaluation des SCPD et les approches médicamenteuses orales basées sur les données scientifiques sont présentées. Pour l'approche non médicamenteuse nous renvoyons les lecteurs à deux revues (tableau 1).3,4
Madame C, 85 ans, atteinte d'une maladie d'Alzheimer de degré modéré et d'une hypertension artérielle est résidente d'un EMS depuis deux ans. Elle présente une désorientation spatiale et temporelle, n'assume plus de nombreuses activités instrumentales de la vie quotidienne et souffre d'une thymie triste depuis le décès de son mari ayant mené à son institutionnalisation. Elle présente depuis deux mois une agressivité croissante fluctuante lors des repas (jette les aliments au visage des proches, refuse de boire), puis aux soins du corps et présente un sommeil agité. Sa médication n'a pas changé depuis deux ans (donépézil 10 mg/j, hydrochlorothiazide 12,5 mg/j, oxazépam 7,5 mg/j). Depuis une semaine, elle présente une alternance d'apathie mêlée à de la somnolence lorsqu'elle est assise ou debout et d'agitation quand on la couche ou qu'on la nourrit. Vous êtes convié à son chevet un matin car les infirmières ne peuvent plus prodiguer leurs soins. Ces dernières suggèrent de prescrire de l'halopéridol pour diminuer l'agressivité car ce médicament a permis de résoudre un épisode similaire il y a un an. Que faites-vous ?
Les SCPD sont des symptômes liés à une perturbation de la perception, de l'humeur, du contenu de la pensée ou du comportement touchant le patient dément. Ils font partie du processus des démences dégénératives (par exemple Alzheimer (MA), vasculaires ou mixtes) et accompagnent les troubles cognitifs. On peut définir les symptômes selon les dires des proches et du patient (anxiété, humeur dépressive, hallucinations et illusions) ou selon le comportement du patient (agressivité, cris, agitation, errance, impatience, désinhibition sexuelle, comportements culturellement inacceptables, confusion mentale aggravée à l'approche de la nuit, grossièreté, exhibitionnisme).2
La prévalence des SCPD atteint 40 à 60%. Dans la MA modérée, leur incidence annuelle globale atteint 100%, l'agitation et l'apathie étant les plus fréquentes et les hallucinations/illusions les plus rares.5-8
L'agitation, les illusions ainsi que l'humeur dépressive disparaissent dans près de la moitié des cas en un an, indépendamment d'un traitement, témoignant de leur fluctuation.6 Un retrait social et une dépression en début de démence sont fréquents laissant place à une agitation, une agressivité ou des hallucinations en phase avancée. Il y aurait plus d'illusions et de dépressions dans la MA que dans la démence vasculaire. Pour certains, seule l'apathie est liée au déclin cognitif avancé en cas de MA.5,9,10
Les plus flagrantes sont un placement précoce en institution, une prolongation de la durée d'hospitalisation, un taux augmenté de consultations en urgence.2,11,12 On a relevé un taux de dépressions de 29% chez les proches du patient avec une incidence annuelle de 50% de dépressions parmi ceux qui n'étaient pas déprimés initialement.13 La dégradation du bien-être du proche est corrélée avec la sévérité croissante des SCPD.14 Un quart des proches ont un fort sentiment de perte due à la détérioration des fonctions cognitives du parent affecté et près de la moitié préférerait mourir plutôt que vivre à sa place.15 Les coûts annuels directs (hôpital, médecin, médicaments, etc.) et indirects (aide de la famille) d'un dément (MA) ambulatoire sont corrélés à la gravité des SCPD et du déclin cognitif. La présence de SCPD augmenterait les coûts de base de patients déments ambulatoires de 20 à 50% (indirects) et de 30-75% (directs).16,17
Dans la MA, le déficit de transmission cholinergique (lobes temporaux et frontaux) semblerait corrélé aux illusions et l'atteinte du noyau basal de Meynert liée à l'apathie.18 Le déficit cholinergique semble impliqué dans les troubles de l'humeur et dans l'agressivité.19 Un déficit de transmission noradrénergique (locus coeruleus) est probablement en lien avec des troubles de l'attention ou du sommeil. Une dysfonction de transmission dopaminergique est liée à l'agressivité et aux traits psychotiques.18 Une diminution de transmission gabaergique (lobes temporaux et frontaux) semble associée à une dépression.20 Cette vision simplifiée cache des interactions complexes entre neuromodulateurs et l'action pharmacologique sur un neurotransmetteur affecte en fait toute une panoplie de signaux.
Les échelles évaluant les SCPD sont multiples et pas toujours comparables. L'absence de hiérarchie des symptômes (chacun ayant un poids égal malgré des conséquences différentes sur l'entourage ou le patient) est une de leur limitation majeure.21 Le tableau 2 liste les mieux validées.
Une origine somatique, psychiatrique ou médicamenteuse doit être exclue (tableau 3). La cause la plus fréquente de SCPD semble être la douleur non reconnue et non traitée.2,22 Ensuite, on analysera le SCPD dans le contexte environnemental et relationnel du patient. Un dément violent durant les soins ne doit pas être qualifié de facto d'agressif volontaire. L'agression vient souvent de la croyance erronée que le soin n'a pas à être prodigué. On agira alors sur la cause (illusion) qui a mené au trouble plutôt que sur le trouble lui-même (menaces, résistance aux soins, violence physique). Cette approche est souvent complémentaire d'une pharmacothérapie. Enfin, on introduira un médicament après échec de la prise en charge susmentionnée.
Une méta-analyse a montré que les NLT (halopéridol, thioridazine, thiotixène, chlorpromazine, trifluopérazine, acétophénazine) utilisés durant 1-2 mois chez le dément n'apportaient qu'un bénéfice modeste en termes de comportement. Seul l'effet global de l'halopéridol versus placebo a pu être estimé (problèmes de définitions et de méthodologie) : dix-huit patients traités sur 100 avaient une amélioration des items étudiés.23 Le constat limité de cette méta-analyse provient aussi du fait que la définition des SCPD est un concept postérieur aux études princeps.
L'halopéridol (1,2 à 3 mg/j) ne présentait qu'une efficacité limitée sur l'agressivité. Elle était sans efficacité sur d'autres symptômes avec des effets indésirables responsables de nombreux retraits d'études. Le risque de somnolence et d'effets extrapyramidaux (Odds Ratio : OR) était de 2,5 (IC 95%, 1,2-5,2) en défaveur de l'halopéridol contre placebo sans dose seuil individualisée.24
La thioridazine diminuait significativement l'anxiété contre placebo (OR 4,91, IC 95%, 3,21-7,50) mais son utilisation n'était pas recommandée (effets indésirables mal étudiés, benzodiazépine mieux validée dans ce contexte).25
Chez des déments agités, agressifs ou psychotiques, on a démontré l'efficacité très modeste de la perphénazine (0,1 mg/kg/j) et du citalopram (20 mg/j) prescrits durant dix-sept jours contre placebo.26
Toutes les études randomisées contrôlées contre placebo comparant les effets des NLA oraux concernent des patients en institution atteints de démence dégénérative, vasculaire ou mixte exceptées deux 27,28 (MA uniquement) dans les stades modérés et avancés. La comparaison des résultats de ces essais est difficile car la définition de la gravité des SCPD et de la réponse clinique différait. L'effet placebo de toutes les études était grand et un tiers des patients ont arrêté leur NLA en raison d'effets indésirables ou d'inefficacité (sans différence entre placebo et NLA).
Les effets de la rispéridone ont été étudiés pendant trois mois par plusieurs auteurs.29-32 Comparée à doses variables (moyenne 1,1 mg/j) à de l'halopéridol et un placebo, elle ne présentait aucune différence en termes de réduction du Behavioural pathology in Alzheimer's disease rating scale (Behave-AD) (objectif : réduction de L 30%) ou du Cohen-Mansfield agitation inventory (CMAI). Seule une fréquence plus élevée d'effets extrapyramidaux sous halopéridol était observée par rapport à la rispéridone ou au placebo.31 Dans l'objectif d'une réduction de L 50% du Behave-AD (16/75 en début d'étude) sous rispéridone à dose fixe, 1 mg/j permettait à 45% des patients d'atteindre cet objectif contre 50% des patients avec 2 mg/j (non significatif) par rapport à 33% des patients sous placebo (significatif). La dose élevée était plus sédative et procurait plus d'effets extrapyramidaux que la faible dose mais la somnolence n'était pas le mode d'action sur les SCPD.32 La rispéridone à doses variables (0,25 à 2 mg/j ; moyenne 0,95 mg/j) permettait une amélioration significative de 13% du sous-score «agitation verbale et physique» de la CMAI (partant de 34/98) et une diminution significative du Behave-AD de 24% (partant de 19/75) chez des sujets présentant initialement une agression verbale ou physique.29 Une synthèse des études précitées suggérait que la rispéridone était plus efficace que le placebo par rapport aux items agressions physique et verbale, jurons, impatience, patient griffeur, déambulation ou agrippement à autrui (évalué par Behave-AD) (OR significatifs de 2,56 à 1,5). Sur le CMAI, une efficacité similaire était trouvée pour : anxiété, violence/ menace physique, cris, pleurs (OR significatifs de 2,8 à 1,82).30
Des doses fixes d'olanzapine de 5 et 10 mg/j pendant six semaines étaient associées à une diminution significative de sous-scores du bilan neuropsychiatrique (Neuropsychiatric inventory (NPI)) (agitation/agression et hallucinations/illusions) par rapport à un placebo. Seuls 5 mg/j amélioraient de 20% le NPI total contre placebo (partant de 40 à 44/144).31 L'olanzapine à quatre dosages (1 à 7,5 mg/j) était par contre inefficace chez des patients avec psychose.33
L'emploi de quétiapine 25 à 50mg/j ou de rivastigmine 2 à 6 mg/j chez des patients hospitalisés pour agitation n'était pas plus efficace qu'un placebo.28
Les effets indésirables des NLA chez le patient SCPD ne pouvaient être présentés selon les critères internationaux (problèmes de terminologie) selon les auteurs d'une méta-analyse.34 Les NLA présentaient une tendance non significative à produire moins d'effets extrapyramidaux et moins de somnolence que les NLT, différences s'estompant à forte dose de NLA.
Les dyskinésies tardives (DT) mouvements involontaires dus aux antipsychotiques sont expliquées par un probable antagonisme dopaminergique D2 nigro-striatal, voire d'un polymorphisme du récepteur D3 (débattu).35,36 Elles sont présentes spontanément chez l 1% de la population avant 60 ans, 1 à 6% entre 60 et 70 ans et environ 8% après 70 ans. Leur incidence dans la population générale est au moins de 3-5%/an de traitement mais peut atteindre 20%/ an. Elles sont souvent bénignes et fluctuantes, jamais spontanément résolutives, mais peuvent conduire le patient à s'isoler et mener à des difficultés d'alimentation ou de déglutition (la DT bucco-linguo-faciale étant la plus fréquente). L'âge avancé favorise la gravité des DT, la précocité de leur apparition après le début du traitement et leur moindre réversibilité. Les femmes sont plus à risque de développer une DT.37 La fréquence de DT est identique sous NLA ou NLT. Comme il n'existe aucun traitement satisfaisant (poursuite du neuroleptique préconisée), il convient de prévenir les DT en réservant les neuroleptiques aux indications reconnues à doses minimales efficaces.
Le lien causal entre NLA et augmentation de l'incidence d'accidents vasculaires cérébraux (AVC) est controversé. Le Commitee on safety of medicines (CSM) a suggéré en 2002 de ne pas prescrire la rispéridone ou l'olanzapine lors de SCPD suite à un risque augmenté (OR 2 à 3) de survenue d'AVC chez les déments par rapport à un placebo. Des auteurs ont cependant relevé des problèmes méthodologiques (inclusion, définitions des AVC, absence de correction pour les facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV)) dans les études citées par ce comité. Après recherche bibliographique quasi exhaustive ces auteurs relativisent le risque d'AVC au vu de l'absence de randomisation pour les FRCV. L'absence d'augmentation du risque d'hospitalisation pour AVC dans des études observationnelles chez les déments traités par NLA était par ailleurs rassurante et trois études rétrospectives n'avaient pas trouvé d'augmentation de risque d'hospitalisation pour AVC après ajustement pour les FRCV et l'âge sous NLA (versus halopéridol ou benzodiazépines) ni d'AVC dans les six premiers mois de traitement ambulatoire par les NLA (prescrits en dehors des SCPD), ni d'AVC chez des sujets âgés (pas tous déments) traités par NLA ou NLT.38-40 Une étude prospective serait nécessaire pour tirer des conclusions définitives quant au surcroît de mortalité qu'occasionneraient les NLA chez le dément.
Dans une méta-analyse, le risque (OR) de décès de toute cause contre placebo chez les déments traités par NLA pour des SCPD dans les quatre mois suivant le début du traitement était de 1,54 (95% IC, 1,06-2,23), sans tenir compte de facteurs confondants (âge, sexe, interactions médicamenteuses).41 Seules les données combinées démontraient une augmentation du risque relatif de décès comparées au placebo. Suite à ce constat, la Food and drugs administration a décidé de ne pas reconnaître l'emploi des NLA chez le dément avec SCPD en supputant un effet de classe, demandant aux fabricants d'ajouter les SCPD à la liste des contre-indications.42 Une étude prospective sur un an a montré une faible relation négative entre le risque de décès de patients institutionnalisés atteints de MA et la prise de rispéridone (0,8 mg/j) associée à de l'halopéridol (0,8 mg/j) durant trois à 28 semaines : après correction pour de multiples facteurs, l'OR de décès sous placebo versus neuroleptiques était de 1,28 (IC 95%1, 13-1,36).43
La fréquence de l'allongement de l'intervalle QT est difficile à estimer dans les études des NLA en cas de SCPD. Un intervalle QT de plus de 500 ms, le sexe féminin, l'âge avancé, l'hypokaliémie, l'hypomagnésiémie, l'hypocalcémie et certains médicaments (antiémétiques, antibiotiques, antidépresseurs tricycliques, neuroleptiques) augmentent le risque de torsade de pointe.44 Chez des patients de tout âge (pas tous déments) sous NLT, l'OR d'allongement du QT après correction pour tous facteurs confondants était de 2,8 (95%, CI 1,3-6,2 ) sous antidépresseur tricyclique et de 4,5 et 4,9 (95%, CI 1,6-12,6) sous dropéridol ou thioridazine versus placebo avec un risque plus élevé à dose croissante.45 Un seul cas de torsade de pointe sous NLA (rispéridone) est documenté.46,47
Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo avec rispéridone, thioridazine ou halopéridol chez des déments en institution avec peu de SCPD, il était possible d'arrêter d'un coup un neuroleptique prescrit durant plus de trois mois sans exacerbation des SCPD. La qualité de vie avec ou sans placebo était identique après sevrage. La meilleure évolution concernait les patients avec un score NPI bas en début d'étude.48 Des résultats similaires étaient présents dans d'autres études sur de petits collectifs.49,50
La majorité des essais concernent des patients ambulatoires ayant des troubles cognitifs avec ou sans SCPD, d'où un biais majeur. Une méta-analyse incluant plus de 5000 patients montrait que les IAch (metrifonate, galantamine, donépézil, tacrine, physostigmine) avaient une efficacité modérée sur les SCPD. Il y avait des améliorations significatives d'environ 20% du NPI par rapport au placebo après six mois de traitement et de 4% de l'ADAS noncog (échelle critiquée pour son manque de sensibilité) après trois mois. Toutes les molécules avaient une efficacité semblable sur les SCPD.51 La galantamine (16 mg/j) a amené à une amélioration minime du NPI contre placebo.52,53 La rivastigmine a diminué modestement l'agressivité et la psychose en cas de MA.54 Les études comparant le donépézil au placebo ont donné des résultats conflictuels (idem pour la mémantine).55
Dans un essai randomisé à double insu, trois mois de donépézil 10 mg/j suivis soit d'un placebo, soit de la même molécule pendant trois autres mois permettait une amélioration significative de 33% du NPI à terme chez des déments légers à modérés traités par donépézil.56
Le citalopram a montré une efficacité très modeste comparé à de la perphénazine et un placebo prescrits durant dix-sept jours chez des déments hospitalisés pour une agitation/agressivité ou une psychose.57 La sertraline (125 mg/j) associée au donépézil (10 mg/j) montrait une discrète amélioration significative des items dysphorie, irritabilité, anxiété, agitation/agressivité du NPI comparée au placebo associé au donépézil.58,59 La trazodone n'a pas fait la preuve de son efficacité sur l'agitation.60
L'acide valproïque n'a pas montré de bénéfice versus placebo sur l'agitation ou l'agressivité.61 Les benzodiazépines (BZD) et la gabapentine n'ont pas fait l'objet d'études randomisées contrôlées contre placebo dans les SCPD. L'emploi bref de BZD est fréquent chez le patient âgé dément ou non.62 On ne sait pas si elles favorisent la survenue d'une démence. Quelques SCPD pourraient répondre aux BZD , mais il est important de limiter leur prescription à des indications reconnues (troubles anxieux ou du sommeil) à dose faible, sur une coutre durée et après échec d'approches non médicamenteuses, les complications des BZD (trouble de la vigilance, chute et dépendance) étant bien établies.63-65
Devant une patiente ne transpirant plus et ayant des chutes de tension artérielle dramatiques lorsqu'on l'assied, vous diagnostiquez une déshydratation et une hypovolémie. Vous faites une prise de sang, arrêtez le thiazide et perfusez une solution de Nacl 0,9% en sous-cutané. Le laboratoire vous apprend que la natrémie est à 120 mmol/l avec une osmolarité sanguine à 250 mosm/kg et une créatininémie ayant triplé par rapport à la mesure d'il y a six mois. Vous hospitalisez alors la patiente pour correction de l'hypovolémie, de la déshydratation et de la perte sodique secondaires au diurétique et au manque d'apport hydrique. Après 72 heures, la patiente regagne son institution où le SCPD résiduel est une agressivité avec suspicion pendant les repas. Une approche comportementale/environnementale de ces troubles est adoptée consistant à isoler la patiente lors des repas. En effet, celle-ci était persuadée (illusions) que ses voisins voulaient lui voler sa nourriture dans la salle à manger et elle réagissait par une agressivité et un refus de la nourriture.
Les SCPD accompagnent toutes les démences et devraient être évalués eu égard à la diminution de la qualité de vie du patient comme de l'aidant. Ils constituent un élément important de la charge de travail des soignants et de la souffrance des patients et des proches bien qu'ils n'apparaissent pas dans le diagnostic, ni dans les échelles de sévérité des démences. Leur apparition ou aggravation doit mener à la recherche d'une cause somatique, médicamenteuse ou psychiatrique avant une prise en charge spécifique. Leur traitement devrait être d'abord non pharmacologique et seuls ceux mettant en danger le patient et/ou son entourage devraient justifier un médicament. La rispéridone à 1 mg/j est efficace surtout en cas d'agression physique et l'olanzapine à 5 mg/j améliore l'agitation, l'agressivité et certains traits psychotiques. La prescription d'un neuroleptique devrait ne durer que quelques jours à semaines, les SCPD étant fluctuants et les effets indésirables croissants avec la durée d'exposition. Le risque de QT long devrait être systématiquement évalué. Les NLA se différencient des NLT, chez le patient âgé dément, par une sédation probablement moindre et par une possible augmentation de risque d'AVC ; la fréquence des effets extrapyramidaux et des dyskinésies tardives n'est pas différente. L'arrêt de neuroleptiques prescrits chroniquement chez des patients avec peu ou pas de SCPD est possible et souhaitable. Si un patient atteint de MA souffrant de SCPD n'est pas sous donépézil, l'introduction progressive de cette molécule à raison de 10 mg/j est recommandée.