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La dermatite atopique (DA) est la dermatose inflammatoire la plus fréquente, concernant 10‑25 % des enfants et 2‑8 % des adultes. Pour la majorité des patients, l’utilisation de traitements topiques (dermocorticoïdes ou inhibiteurs de la calcineurine topiques associés à l’application régulière d’émollients) est généralement suffisante. Cependant, environ 10 % des patients souffrant de dermatite atopique modérée à sévère nécessitent un traitement immunosuppresseur systémique.1 Les immunosuppresseurs classiques non sélectifs (ciclosporine, méthotrexate, azathioprine) sont actuellement utilisés, mais avec des niveaux de preuves variables et surtout un risque d’effets secondaires non négligeable. La physiopathologie de la DA est complexe et comprend deux éléments majeurs qui sont l’altération de la barrière cutanée et la déviation de la réponse immunitaire prédominant vers un axe Th2 (lymphocytes T helper de type 2). La découverte du rôle fondamental de cet axe Th2 dans l’inflammation de la DA a engendré le développement de nouvelles cibles thérapeutiques plus sélectives. Récemment, la recherche moléculaire a permis de mettre en évidence d’autres voies inflammatoires dans la DA, notamment la voie Th22 et, avec une moindre contribution, la voie Th1/Th17. Ces voies inflammatoires semblent être associées à des phénotypes particuliers de DA et sont également la cible d’essais thérapeutiques.
Nous passerons donc en revue les derniers essais cliniques contrôlés randomisés testant de nouvelles molécules issues de cette médecine translationnelle. Les biologiques ayant une action ciblée sur une cytokine seront séparés des petites molécules qui ont une action inhibitrice plus large des lymphocytes T.
L’IL-4 et l’IL-13 sont des cytokines clés de la réponse Th2 qui est majoritairement impliquée dans la genèse de la dermatite atopique. Ces cytokines sont induites par la production de TSLP (thymic stromal lymphopoietin) par les kératinocytes. La TSLP stimule l’expression d’OX40 par les cellules dendritiques myéloïdes qui interagit avec l’OX-40 ligand des lymphocytes T et favorise la déviation vers une réponse Th2. Les IL-4 et IL-13 diminuent la production de la filaggrine et de l’inhibiteur des protéases SPINK, induisant un défaut de la barrière cutanée. Ceci a trois conséquences : 1) maintien de la production de la TSLP responsable de la déviation Th2 ; 2) pénétration cutanée des microbes, notamment colonisation par Staphylocoque aureus, favorisée également par une diminution des peptides antimicrobiens induite par l’IL-4 et IL-13 ; et 3) pénétration d’allergènes favorisant le développement d’allergies de type I.
Le dupilumab est un anticorps monoclonal recombinant humain de type IgG4 qui inhibe la signalisation de l’IL-4 et l’IL-13 en se liant spécifiquement à la sous-unité alpha du récepteur de l’IL-4 commune aux complexes récepteurs de l’IL-4 et de l’IL-13. Il inhibe la signalisation de l’IL-4 via le récepteur de type I (IL-4Rα/γc), et la signalisation de l’IL-4 et de l’IL-13 via le récepteur de type II (IL-4Rα/IL-13Rα). Plusieurs essais cliniques de phase II et trois essais de phases III ont inclus plus de 2400 patients adultes.2,3 Ils retrouvent les mêmes résultats significatifs à 16 semaines sur les scores d’activité EASI (tableau 1) (diminution de 75 % du Eczema Area Severity Index, situé entre 50‑65 %), IGA (Investigator Global Assessment de 0/1 proche de 40 %), SCORAD (baisse du Scoring Atopic Dermatitis proche des 60 %) et sur le prurit. De plus, cette efficacité se maintient après 52 semaines de traitement. Le profil de tolérance est bon avec une étude de phase III prolongée à 52 semaines. Seules des réactions au site d’injection et des conjonctivites inflammatoires non infectieuses sont significativement plus fréquentes sous dupilumab. Plusieurs études sont en cours chez l’enfant et l’adolescent. La FDA puis l’Agence européenne du médicament ont approuvé en 2017 le dupilumab (Dupixent) comme traitement des patients adultes atteints de dermatite atopique qui nécessitent un traitement systémique et qui présentent une contre-indication, ou une intolérance, ou un échec aux traitements systémiques actuellement disponibles. Le dosage recommandé est d’une dose initiale de 600 mg, suivie de 300 mg administrés toutes les deux semaines en injections sous-cutanées.
Le tralokinumab et lebrikizumab sont des anticorps monoclonaux recombinant humains de type IgG4 qui inhibent la signalisation de l’interleukine-13 en se fixant sur des épitopes de l’IL-13 soluble. Initialement évalué chez les patients asthmatiques, un essai de phase II chez 204 patients pour le tralokinumab et 212 patients sous dermocorticoïdes pour le lebrikizumab laissent présager une efficacité dans la dermatite atopique.4,5 Avec le tralokinumab, on observe une baisse significative du EASI à 12 semaines, avec un EASI 50 (baisse de 50 % du EASI) atteint chez 73 % des patients traités. Les effets secondaires les plus fréquents étaient les rhinopharyngites (17 %), les infections des voies aériennes supérieures (9 %) et les céphalées (6 %).4 Avec le lebrikizumab (25 mg toutes les quatre semaines), on observe une baisse significative du EASI à 12 semaines avec un EASI 50 atteint chez 82,4 % et un SCORAD 50 atteint chez 51 % des patients traités. Le nombre d’effets secondaires était similaire à celui du groupe placebo avec une augmentation non significative des infections herpétiques (2‑6 %) et des conjonctivites (13 %).5 De nombreux essais de phase III sont en cours de recrutement pour le tralokinumab.
L’IL-31 est un membre de la famille de l’IL-6 et est majoritairement produite par les cellules Th2. Cette cytokine semble jouer un rôle critique dans la physiopathologie du prurit en stimulant directement des récepteurs dans les ganglions nerveux. Dans la dermatite atopique, le grattage de la peau lié à ce prurit entretient le défaut de la barrière cutanée et joue un rôle fondamental dans la chronicité de la maladie. Le némolizumab et le BMS-981164 sont des anticorps monoclonaux ciblant respectivement le récepteur A de l’IL-31 et l’IL31 soluble. Un essai clinique de phase II du némolizumab incluant 264 patients a démontré une diminution significative du prurit mais n’a pas montré de différence significative des scores de sévérité EASI et SCORAD.6 Une nouvelle étude de phase II est actuellement en cours de recrutement de 250 patients. Une étude de phase I pour le BMS-981164 a été clôturée il y a plus de deux ans, mais les résultats n’ont toujours pas été annoncés.
Des études de phase II pour les anticorps monoclonaux antagonistes de la TSLP (tézépelumab) et antagonistes de l’OX40 (GBR 830) ont terminé leur recrutement en juillet 2016 et 2017, mais les résultats ne sont pas encore divulgués.
Les IL-12 et IL-23 sont connues pour promouvoir à la fois l’expansion des cellules Th1 et des cellules Th17. La réponse Th1 s’observe surtout dans la phase chronique de la dermatite atopique, alors que celle Th17 semble être dominante dans certains sous-types de DA (cf. infra). Malheureusement, deux essais cliniques randomisés avec l’ustékinumab, un anticorps monoclonal liant l’unité p40 commune à l’IL-23 et l’IL-12, comprenant 79 et 33 patients atteints de DA, n’ont pas montré de baisse significative des scores de sévérité.7,8
L’IL-17, cytokine clé de la réponse Th17, est augmentée dans la dermatite atopique, particulièrement pour certains phénotypes de DA que sont les populations asiatiques, pédiatriques et les DA intrinsèques (taux d’IgE normal, absence d’antécédent personnel ou familial de DA). Le sécukinumab est un anticorps monoclonal agoniste de l’IL-17 reconnu dans le traitement du psoriasis. Une étude de phase II de 44 adultes atteints de DA testant le sécukinumab est en cours de recrutement. Cependant, il faudra rester vigilant face au risque infectieux car, comparativement aux patients psoriasiques, les patients atteints de DA sont naturellement plus à risque d’infections cutanées et parce que le sécukinumab peut causer des neutropénies et des infections (Staphylococcus aureus, Candida albicans).
Le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) est un médiateur proinflammatoire qui stimule la réponse Th17/IL-23 dans le psoriasis notamment. Des études et des séries de cas de petits effectifs ont rapporté des résultats très décevants dans la dermatite atopique et des cas d’aggravation de DA sous anti-TNF. De ce fait, aucun essai clinique testant des anti-TNF n’est en cours.
Récemment, une nouvelle classe de cellules T helper produisant de l’IL-22 en l’absence de l’IL-17 a été identifiée et caractérisée dans la dermatite atopique. L’IL-23 provoque une réponse immunitaire Th17 et Th22 qui induit la production d’IL-17 et d’IL-22 proinflammatoires.
Le fézakinumab (ILV-094) est un anticorps monoclonal qui bloque l’IL-22 et qui a déjà été étudié dans le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde, mais sans communication de résultats. Un essai phase II comprenant 60 patients atteints de DA est en cours.
Les patients atteints de DA présentent une circulation plasmatique et un infiltrat cutané à éosinophiles augmentés. Même si l’IL-5 est une cytokine Th2, les éosinophiles semblent être les principaux producteurs de cette cytokine et pourraient donc jouer un rôle limité, mais non négligeable, dans la physiopathologie de la DA.
Le mépolizumab, un anticorps monoclonal humanisé liant l’IL-5, a déjà été étudié dans l’asthme et l’œsophagite à éosinophiles avec un bon profil de tolérance. Il y a 10 ans, une étude randomisée versus placebo incluant 18 patients n’a pas montré d’amélioration de la DA et du prurit après deux injections intraveineuses.9 Cependant, on a pu observer depuis une différence d’efficacité de cet anti-IL-5 en fonction du mode d’administration. Une nouvelle étude de phase II étudiant le mépolizumab en injection sous-cutanée dans la DA est donc en cours de recrutement.
L’implication et l’importance du taux d’IgE plasmatique élevé dans la physiopathologie de DA sont toujours source de débat. Certains suggèrent qu’un taux élevé d’IgE, qu’une éosinophilie plasmatique et qu’un terrain familial d’atopie caractérisent la DA extrinsèque. A l’inverse, les formes intrinsèques présentent des taux d’IgE et d’éosinophiles plasmatiques bas, sans terrain atopique familial. Cette forme extrinsèque présenterait une hyperstimulation de la réponse Th17/Th22. Néanmoins, ces deux sous-types, intrinsèque et extrinsèque, partagent la même déviation de la réponse immunitaire Th2. Ainsi, dans les essais cliniques avec le dupilumab, les patients ont présenté un taux de réponses au traitement similaire quel que soit leur taux d’IgE plasmatique. Les IgE pourraient donc jouer un rôle plutôt dans l’entretien que dans l’initiation de la DA.
L’omalizumab, un anticorps monoclonal recombinant humanisé de haute affinité pour le fragment Fc des IgE, est reconnu dans l’urticaire chronique spontanée et l’asthme allergique sévère. Bien que son profil de tolérance soit excellent, cinq séries de cas et une étude randomisée versus placebo n’ont pas prouvé son efficacité dans la DA.10–14 Une étude de phase IV étudiant l’omalizumab chez des enfants atteints de DA sévère avec un taux d’IgE > 300 kU/l est en cours pour essayer d’identifier un dernier sous-groupe de DA qui pourrait bénéficier de ce traitement ou pour définitivement abandonner cette piste thérapeutique.
Un autre anti-IgE de plus haute affinité, le ligélizumab est en cours d’étude de phases I et II dans la DA (tableau 2).
La phosphodiestérase 4 est une enzyme impliquée dans l’hydrolyse et la diminution de l’AMPc et l’augmentation de la transcription de cytokines proinflammatoires.
Plusieurs essais cliniques de phase III ont démontré qu’un inhibiteur de la PDE4 topique, le crisaborole, est efficace dans la dermatite atopique et ce traitement est déjà homologué par la FDA.15
L’aprémilast, une petite molécule orale antagoniste de la PDE4 approuvée pour le traitement du psoriasis, est en cours d’essai dans la DA. Les résultats d’un essai de phase II comprenant 191 patients ne sont pas publiés, mais ils sont disponibles sur clinicaltrials.gov. Ils montrent une baisse significative du score EASI à 12 semaines chez les patients traités par aprémilast 40 mg/jour, mais ne mettent pas en évidence de résultat significatif pour les scores IGA et EASI 50. Le taux d’effets indésirables peu sévères (désordre gastro-intestinal, rhinopharyngite) était supérieur dans le groupe traité et cinq patients ont présenté un effet secondaire sévère (cellulite, pneumonie, glomérulonéphrite, carcinome spinocellulaire, idées suicidaires).
La majorité des cytokines impliquées dans l’inflammation chronique de la DA (IL-4, IL-13, IL-22, IL-31, IL-5) utilisent la voie de signalisation Janus kinase (JAK) et les activateurs de transcription JAK/STAT pour stimuler l’expression de chémokines épidermiques et de cytokines proinflammatoires et diminuer la production de protéines de structure épidermique telles que la fillagrine. De nombreuses molécules ciblant les JAK 1 à 3 sont déjà homologuées pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et sont en cours d’évaluation dans la DA.
Le baracitinib est un inhibiteur des JAK1 et JAK2 approuvé en Europe pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Une étude de phase II comprenant 124 patients atteints de DA (corticostéroïdes topiques seuls versus corticostéroïdes topiques + baracitinib) retrouve une différence significative du score EASI 50 à 16 semaines au dosage de 4 mg/jour (61 vs 37 % dans le groupe placebo ; p < 0,05). La fréquence des effets secondaires était de 71 % à ce dosage (versus 49 % dans les groupe placebo) avec des infections peu sévères des voies aériennes supérieures, des céphalées et des augmentations asymptomatiques de la créatinine phosphokinase.16 Une étude de phase III est actuellement en cours de recrutement.
L’upadacitinib et le PF-04965842, des inhibiteurs de JAK1, qui ont déjà été testés dans la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn, sont en cours d’étude dans la DA dans un essai de phase II.
Les CRTH2 (chemoattracatant receptor homologue molecule expressed on Th2) ou DP2 sont des récepteurs exprimés par les cellules Th2 qui lient la prostaglandine D2. Cette molécule est produite par l’activité cyclooxygénase et est augmentée en cas de stimulation par un allergène ; elle induit l’activation des Th2 des éosinophiles et basophiles.
Des antagonistes des CRTH2, le fevipiprant et le timapiprant, ont récemment été testés dans des études de phase II incluant respectivement 103 et 142 patients atteints d’une dermatite atopique. Les données accessibles sur clinicaltrials.gov sont succinctes et sans analyse statistique, laissant planer un doute quant à leur efficacité et leur futur dans la dermatite atopique.
Enfin, d’autres petites molécules ciblant la cascade proinflammatoire ou pro-prurit, sont en cours de développement. Il s’agit des activateurs de SIHP (qui inhibe naturellement la voie de PI3kinase impliquée dans l’activation et la mobilisation des cellules inflammatoires), les inhibiteurs des récepteurs Kappa opioid (KOR), les inhibiteurs du récepteur 1 à la neurokinine (NK1).
L’essai concluant des antagonistes des cytokines Th2 avec l’acceptation du dupilumab par la FDA et l’Agence européenne du médicament a initié une véritable révolution dans la prise en charge des dermatites atopiques sévères. Celle-ci vise à caractériser la pathogénie des différents phénotypes de DA et à identifier de nouvelles options de traitement pour aboutir à une thérapie personnalisée plus efficace et plus sécuritaire.
Le Dr Di Lucca déclare un conflit d’intérêts comme investigateur d’essais cliniques dans la dermatite atopique pour Roche et Lilly.
▪ La genèse de la dermatite atopique est principalement liée à la voie Th2 et aux cytokines IL-4, IL-13, IL-31 et IL-5
▪ Le dupilumab, un anti IL-4/IL-13, est actuellement le seul traitement biologique reconnu aux Etats-Unis et en Europe pour la dermatite atopique modérée à sévère
▪ Les voies Th22 et Th1/Th17 semblent également être impliquées, mais dans des phénotypes cliniques particuliers
▪ Les inhibiteurs de JAK et de la PDE4 sont les principales petites molécules actuellement étudiées dans la dermatite atopique
▪ Le crisaborole, un inhibiteur topique de la PDE4, est homologué aux Etats-Unis comme traitement topique de la dermatite atopique