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Der Ursprung ihres Namens ist nicht eindeutig geklärt. Vermutlich rührt er vom Verkauf von Eisen und Eisenwaren durch Schmiede und Schlosser, die hier ihrem Gewerbe nachgegangen sein sollen. Salvisberg (1999: 149) meint, der Name könnte auch auf das mittwlhochdeutsche Wort 'Is' zurückgehen, da die Eisengasse am schattigen Nordhang des Münsterhügels und im einstigen Feuchtgebiet der Birsigmündung liegt. Es gibt jedoch nirgends schlüssige Beweise für die Herkunft des Namens. Sicher ist aber die erstmalige Erwähnung: in einer Urkunde aus dem Jahr 1190 wird eine 'Isingazza' erwähnt.
Die topografischen Gegebenheiten (die Strasse verläuft auf dem schmalen Landstreifen zwischen dem Münsterhügel und dem Birsig) legten schon früh die Anlage eines Wegs nahe. Überreste von Holzhäusern aus der Zeit um 1000 wurden bei Grabungen in dem Gebiet entdeckt. Seit dem späten Mittelalter siedelten sich Lederhandwerker und Kleinschmiede hier an, aber auch Tuchmänner und Krämer. Die verkehrsgünstige Lage förderte das Entstehen von Gasthäusern und Schenken: Felix Platter nennt in seinen Tagebüchern 1610 insgesamt sieben derartige Lokale. Darstellungen aus den 1830er-Jahren zeigen vorwiegend drei- bis viergeschossige Häuser, meist mit Läden im Erdgeschoss. Die nördliche Häuserzeile der Eisengasse wurde durch drei schmale Gänge unterbrochen, die zum Fischmarkt und zur Kronengasse führten: Helmgasse, Tanzgässlein, Kronengässlein.
Wenn wir Schneiders Bild betrachten, würden wir nie die Eisengasse darin vermuten. Wie die meisten Strassen unserer Innenstadt ist sie mehrmals umgebaut worden. Schuld an den vielen Korrektionen war die unglaubliche Enge der Eisengasse; sie war nur etwa halb so breit wie heute. Fuhrwerke konnten nicht aneinander vorbeifahren, und für Fussgänger gab es kein Trottoir. Es sollen sogar Kinder und Erwachsene zu Tode gedrückt worden sein, worauf vor den Häusern deutlich sichtbar Prellsteine angebracht wurden (s. Bild). Da die Eisengasse gebogen war, konnte ein Fuhrmann unmöglich erkennen, ob am anderen Ende auch ein Fuhrwerk einbog. Deshalb war in der Mitte der Gasse der erste Verkehrspolizist Basels aufgestellt, der dafür zu sorgen hatte, dass immer nur ein Wagen durchfuhr. Die Eisengasse war damals die wichtigste Verkehrsader, weil sie die Fortsetzung der Freien Strasse bildete, an der damals noch das Kaufhaus (wo die Güter gelagert und verzollt wurden) lag.
Der gesamte Verkehr über die Brücke zwängte sich hier durch, aber auch derjenige zum Blumenrain in die St. Johannsvorstadt. Über den Fischmarkt auszuweichen war damals noch nicht möglich, da die Gassen gegen den Blumenrain viel zu eng waren.
Mit der Strassenverbreiterung einhergehen sollte 1839 der Abbruch des Rheintores; damit wurde erstmals die Beseitigung eines Basler Stadttores in die Wege geleitet. Für die eigentliche Verbreiterung fielen die Häuser auf der südlichen (rechts im Bild) Strassenseite zum Opfer; betroffen waren 14 Liegenschaften, darunter das Zunfthaus zu Spinnwettern. Beim Abbruch der Hausfassaden fielen drei Gebäude gleich ganz in sich zusammen. Auf der östlichen Seite, zum Rhein hin, konnten die Branmauern bestehen bleiben, nur die Fassaden mussten zurückversetzt werden, im westlichen wurden drei Häuser auf neu bemessenen Grundstücken komplett neu gebaut.
Die neue Breite betrug nun 9,15 m; die geschätzten Kosten von 250'000 Franken beliefen sich am Ende auf den doppelten Betrag. 1840 wurde mit dem Umbau der Strasse begonnen; geplant waren ein gewölbter Fahrdamm und Rinnsteine, die ungefähr 1,25 m breiten Trottoirs sollten asphaltiert werden.