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L'abaissement de la glycémie chez les patients diabétiques permet une réduction des complications macrovasculaires et surtout microvasculaires. Le dosage de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) est une estimation facile à obtenir de la glycémie moyenne sur les deux derniers mois. Le taux d'HbA1c permet aux soignants et aux patients d'évaluer le contrôle glycémique et de fixer des objectifs thérapeutiques (en parallèle aux autocontrôles glycémiques). Le dosage devrait être effectué par une méthode certifiée, soumise à un contrôle de qualité et donnant des résultats alignés sur la méthode utilisée dans les études DCCT et UKPDS. Il est important de connaître les facteurs autres que la glycémie qui peuvent influencer le taux d'HbA1c et en fausser l'interprétation (hémoglobines anormales, hémolyse, perte de sang, variabilité analytique, ).
By using a single measure of non-enzymatic glycation of a single protein, we may be failing to appreciate the complexity of the clinical situation. (...) HbA1c should not be abandoned because it is imperfect. However, we should see it as just one of the number of tools we can use to improve the lives of our patients with diabetes (...).
R. I. G. Holt and I. Gallen1
Le contrôle de la glycémie chez les patients diabétiques permet une réduction des complications macrovasculaires et surtout microvasculaires. Le dosage de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) est le reflet le plus simple du taux moyen de glycémie. La glyquée permet aux soignants et aux patients d'évaluer facilement le contrôle du diabète et de fixer des objectifs thérapeutiques. Toutefois, il est important de connaître les facteurs autres que la glycémie qui peuvent influencer le taux d'hémoglobine glyquée et en fausser l'interprétation. Dans cet article, nous allons revoir l'utilisation et les limites de l'hémoglobine glyquée. Nous terminerons par une mise au point sur l'introduction d'une nouvelle méthode de dosage de l'HbA1c : le standard IFCC.
L'exposition des protéines du corps humain au glucose entraîne une réaction chimique appelée glycation.2-4 La glycation est une réaction non enzymatique au cours de laquelle le glucose se lie aux protéines de manière irréversible. Il existe une relation quantitative entre le niveau d'exposition au glucose et le degré de glycation. L'exposition au glucose dépend principalement de la glycémie et de la durée d'exposition à une glycémie donnée. Dans le cas de l'hémoglobine, cette durée dépend de la durée de vie des globules rouges.
L'hémoglobine est un tétramère composé de quatre sous-unités appelées globines et désignées par des lettres grecques. Chaque type d'hémoglobine contient deux polypeptides alpha et deux polypeptides non alpha. L'hémoglobine A (HbA) est constituée de deux chaînes alpha et deux chaînes bêta (a2b2) et représente normalement 97% de l'hémoglobine totale (figure 1). L'hémoglobine A1 est la fraction glyquée de l'HbA. Selon l'acide aminé sur lequel a lieu la glycation, on distingue différentes formes d'hémoglobines glyquées, la plus importante étant l'HbA1c. Elle représente 60 à 80% des hémoglobines glyquées et 4 à 6% de l'hémoglobine A. La formation de l'HbA1c résulte de la liaison du glucose sur la valine en position N-terminale de la chaîne b de l'hémoglobine A.2, 5 On exprime le degré de glycation en pourcent d'HbA1c par rapport à l'HbA totale.a Le taux d'HbA1c est principalement déterminé par la glycémie et la durée de vie des globules rouges. L'HbA1c est ainsi utilisée comme reflet de la glycémie moyenne.
Les premiers travaux montrant un lien entre l'augmentation de l'hémoglobine glyquée et le diabète ont été publiés dans les années 70.4 Sur la base principalement de l'analyse des résultats de l'étude DCCT, on a pu établir une corrélation entre le taux moyen de glycémie et la valeur de l'HbA1c (tableau 1).6 Une approximation peut être obtenue en utilisant la formule suivante :2
Glycémie moyenne (mmol/l) = 2 x HbA1c (%) 6,0
Cette corrélation n'est valable que pour des méthodes de dosages donnant des résultats «alignés» sur la méthode utilisée dans l'étude DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). Il est important pour le praticien de connaître cette relation car elle permet d'évaluer si les glycémies mesurées chez un patient donné sont congruentes avec sa valeur d'HbA1c. Dans le cas contraire, il devra rechercher l'étiologie de la discordance (vide infra).
Deux études randomisées ont clairement montré le lien entre l'augmentation de l'HbA1c (reflet de la glycémie moyenne) et l'augmentation exponentielle du risque de complications principalement microvasculaires : l'étude DCCT 7 (Diabetes Control and Complications Trial) dans le DM type 1 et l'étude UKPDS 8 (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dans le DM type 2. Grossièrement, pour chaque 1% d'élévation de l'HbA1c , on observe une augmentation relative de 30% des complications microvasculaires.
Là encore, les études DCCT 7 et UKPDS 8 ont établi que l'abaissement de la glyquée, en comparant des patients traités de manière «intensive» par rapport à un autre groupe avec des objectifs moins stricts, permettait de réduire les complications liées au diabète. Dans l'étude UKPDS, une baisse d'environ 1% de l'HbA1c a permis une réduction de 30% des endpoints microvasculaires sur un suivi de dix ans (rétinopathie et albuminurie). Comme il s'agit d'une réduction relative appliquée à un risque exponentiel, il est important de réaliser que pour un abaissement identique de la glyquée, le bénéfice absolu sera d'autant plus grand que la glyquée est haute.2,4 Passer d'une glyquée de 10% à 9% ou de 7,5% à 6,5% réduit de 30% le risque de progression de rétinopathie dans les deux cas (-1% d'HbA1c) mais le risque absolu passe de 8 à 5,6/100 patients/années (-2,4) et de 2,5 à 1,75/100 patients/années respectivement (-0,75) soit une diminution trois fois plus importante en termes d'événements absolus. Du point de vue thérapeutique, il est plus facile d'obtenir une baisse de 10% à 9% de l'HbA1c et cela se fait quasiment sans augmentation du risque d'hypoglycémie.
Les études DCCT et UKPDS ont également mis en évidence la relation entre un contrôle glycémique plus strict et l'augmentation du risque d'hypoglycémie sévère.
En résumé, la mesure de l'HbA1c permet :
* d'obtenir facilement une mesure de la glycémie moyenne ;
* de prédire le risque de complications (macrovasculaires et surtout microvasculaires) ;
* une évaluation de l'efficacité thérapeutique (et du risque d'hypoglycémie) ;
* de fixer des objectifs thérapeutiques.
Malgré certaines limitations, la mesure de l'HbA1c reste le moyen le plus simple et le plus fiable actuellement d'obtenir un reflet de la glycémie moyenne.
Durée de vie des globules rouges
Le taux d'HbA1c est corrélé au taux moyen de glycémie et est fonction de la durée pendant laquelle l'HbA est exposée à ce taux de glucose. En l'occurrence, cette durée va dépendre de la durée de vie moyenne des globules rouges qui est d'environ 120 jours (3-4 mois) mais la décroissance n'est pas linéaire avec une demi-vie d'environ 27 jours. La glycémie moyenne sur le dernier mois détermine 50% de l'HbA1c qui est surtout le reflet de la glycémie des six à huit dernières semaines (2 mois).3 Tout raccourcissement de la durée de vie des globules rouges (anémie hémolytique, hypersplénisme, etc.) va entraîner une baisse de l'HbA1c quelle que soit la méthode de dosage utilisée. Tout saignement chronique ou aigu (anémie spoliative digestive à bas bruit, saignement chirurgical, etc.) va enlever des globules rouges chroniquement exposés à la glycémie qui seront remplacés par des réticulocytes «vierges» de contact avec le glucose entraînant un abaissement de l'HbA1c.
En cas d'anémie d'origine rénale, l'HbA1c reste généralement interprétable. Toutefois, dans l'urémie, la durée de vie des globules rouges peut être altérée et surtout la formation d'hémoglobine carbamylée peut interférer avec le dosage de l'HbA1c par certaines méthodes ; l'Hb carbamylée étant reconnue à tort comme de l'HbA1c et donnant des valeurs faussement élevées d'HbA1c.9
Hémoglobines anormales et conséquences sur l'HbA1c
Il existe plus de 700 mutations de l'hémoglobine et, selon la méthode de dosage utilisée, elles peuvent entraîner des résultats soit faussement bas, soit faussement élevés par rapport à la valeur moyenne de glycémie observée.5 Les principales variantes de l'hémoglobine sont le trait falciforme ou drépanocytaire (HbS hétérozygote), l'HbE, l'HbC et l'HbF (Hb ftale). Les thalassémies sont des défauts génétiques portant sur la synthèse de la globine a ou b dont la sévérité clinique est fonction du nombre de globines atteintes (1 à 4). Certaines de ces pathologies (HbSS, HbCC, HbSC, thalassémies sévères) rendent impossible l'utilisation de l'HbA1c quelle que soit la méthode utilisée (hémolyse associée réduisant la durée de vie des globules rouges, augmentation secondaire de l'HbF, etc.).5
Si la corrélation entre la glyquée et la glycémie moyenne est plutôt excellente sur un collectif de patients, elle l'est moins au niveau individuel.4 L'HbA1c présente une variabilité intra-individuelle de l'ordre de ± 10% (= coefficient de variation = CV) pour des diabétiques de type 1 avec des glycémies relativement stables ce qui reste de toute façon nettement plus reproductible qu'un profil glycémique avec sept autocontrôles sur une journée (CV = 30%).6 Les glycémies sont nettement plus stables sur la journée pour des patients diabétiques de type 2 pendant les premières années de la maladie. La question de la variabilité interindividuelle est plus préoccupante car pour une HbA1c par exemple de 8% la glycémie moyenne correspondante est de 11,5 avec un intervalle de confiance de 95% à ± 3,8 mmol/l (7,7 à 15,3 !).6 Il faut donc garder à l'esprit cette marge d'erreurs en interprétant le tableau 1 qui est d'ailleurs basé sur le même travail.6 Une partie de ces divergences peut être expliquée par l'absence de gold standard et par l'impossibilité technique d'obtenir une mesure précise de la glycémie moyenne.6,10 Toutefois, cette discordance entre l'HbA1c et la glycémie moyenne a également été observée chez 40 individus non diabétiques (donc a priori sans fluctuations glycémiques) sur un collectif de 223 sujets sains. Leurs HbA1c étaient systématiquement plus basses (low glycators) ou plus élevées (fast glycators) par rapport à la valeur prédite sur la base de leur glycémie moyenne.11 La corrélation entre cette variabilité a priori indépendante de la glycémie avec le risque de complications diabétiques n'est pas clairement définie.12,13 Une grande partie de cette variabilité serait déterminée génétiquement.14
Différentes techniques de dosage
Il existe actuellement plus de vingt techniques différentes pour doser l'HbA1c basées principalement sur quatre méthodes : la chromatographie par échange d'ions (HPLC), la chromatographie d'affinité au boronate, les dosages immunologiques par turbidimétrie (immuno assay) et l'électrophorèse sur gel.15 Selon la technique et la méthode utilisée, les interférences seront différentes.
Pour tenter d'harmoniser les valeurs d'HbA1c obtenues pas les diverses méthodes, des programmes de standardisation ont vu le jour. Le plus connu est le National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) basé aux Etats-Unis.16 Selon un protocole systématique, le NGSP délivre annuellement des certifications aux fabricants attestant que les résultats d'HbA1c obtenus par leur technique sont comparables à ceux des études DCCT et UKPDS (DCCT traceability or alignment). Les techniques certifiées doivent en plus répondre à des critères de précision (coefficient de variation CV l 4%). Malgré cet effort, il persiste des différences significatives entre différentes techniques pourtant certifiées par le NGSP. Le site internet du NGSP fournit une liste des méthodes certifiées et des différentes interférences spécifiques à chaque technique.16
Standardisation IFCC (International Federation of Clinical Chemists)
L'IFCC, à travers un réseau international de laboratoires, a mis sur pied une nouvelle standardisation sur la base d'un matériel de référence (HbA1c pure et HbA10 pure) et d'une méthode de référence pour isoler l'HbA1c (reverse HPLC). L'HbA1c est ensuite quantifiée (spectrométrie de masse ou électrophorèse par capillarité).15,17,18 Cette nouvelle méthodologie, très rigoureuse sur le plan analytique, dose de manière plus spécifique l'HbA1c (moins de contamination par d'autres Hb glyquées) et donne pour cette raison des valeurs plus basses. L'HbA1c normale moyenne est de 3,3% (95% IC : 2,84-3,81%). Il existe une relation linéaire qui permet d'établir une correspondance entre les résultats de la méthode IFCC et les chiffres DCCT/UKPDS (tableau 2).17 La méthode IFCC a été approuvée par plusieurs sociétés (ADA, EASD, NGSP) et devrait être utilisée pour calibrer les appareils des différents fabricants. Toutefois, son utilisation suscite des questions et des inquiétudes.19 Il a fallu des années pour faire passer le message du «7%» de glyquée auprès des patients et des médecins. Ne risque-t-on pas de voir la qualité du contrôle se détériorer si l'on donne des résultats d'HbA1c plus bas avec des normes plus basses ? Faudrait-il rendre les résultats directement en norme IFCC ou les transformer pour donner des valeurs DCCT18 ou encore présenter les deux ensemble ?1 Une petite étude suédoise a élégamment montré comment l'introduction dans un hôpital d'une nouvelle calibration des appareils de mesure de l'HbA1c donnant des valeurs plus basses d'HbA1c de 1% (pour la même glycémie moyenne) s'est accompagnée d'une détérioration du contrôle glycémique avec une augmentation «effective» de l'HbA1c (+ 0,5%) malgré tous les efforts d'information du personnel et des patients.20
L'HbA1c ne dit pas «tout » sur la glycémie. Une constatation surprenante de l'étude DCCT est que, à taux égal de glyquée, les diabétiques du groupe traité intensivement avaient moins de risque de progression de rétinopathie que ceux du groupe traité conventionnellement. Une hypothèse est qu'une grande variabilité glycémique (fluctuations fréquentes et importantes de la glycémie) serait délétère en soi pour les vaisseaux via une production plus importante de radicaux libres (reactive oxygen species).21 A glyquée égale, la stabilité de la glycémie sur la journée serait un objectif thérapeutique mais cette hypothèse a été récemment remise en question.22 La contribution respective des glycémies postprandiales et de la glycémie à jeun sur la glyquée et sur les complications diabétiques est un autre sujet de controverse.23
Que faire en cas de discordance entre les résultats des glycémies (faites en autocontrôle par le patient) et la valeur de l'HbA1c ? La situation la plus fréquente est une HbA1c plus élevée que celle attendue sur la base des glycémies présentées par le patient (tableau 3 pour l'estimation).2 Le problème est à rechercher dans la majorité des cas du côté des glycémies (figure 2). Des causes fréquentes sont : des glycémies postprandiales très élevées chez un patient qui n'effectue que des contrôles à jeun (demander des postprandiales), de «fausses valeurs» rapportées par le patient (effectuer une glycémie au cabinet, contrôler la mémoire du glucomètre) ou une anémie. Parfois, en cas d'impossibilité de se fier à l'HbA1c (spoliation, hémolyse, variante majeure de l'Hb), le suivi ne peut se baser que sur les glycémies avec éventuellement le dosage de la fructosamine (dosage «global» des protéines glyquées, principalement de l'albumine glyquée, demi-vie plus courte, reflet de la glycémie des 2-3 semaines précédentes).
Il est recommandé, dans le suivi d'un patient diabétique, d'effectuer un contrôle de l'HbA1c tous les 3 à 6 mois et au minimum une fois par année selon les patients et la stabilité des glycémies.24,25 La cible thérapeutique est une HbA1c l 7%.24,25 Cet objectif est à moduler selon la complexité du traitement, le risque d'hypoglycémies et l'espérance de vie du patient.25
Le processus de glycation est directement impliqué dans la pathogenèse des complications chroniques du diabète au travers des produits avancés de glycation (advanced glycation end products ou AGE). La formation de l'HbA1c résultant également d'une glycation, on serait tenté de la considérer comme l'expression directe d'un processus pathogénique conduisant aux complications diabétiques ce qui dépasse le simple lien de corrélation entre la glyquée et la glycémie.3 Le taux de l'HbA1c est certes clairement corrélé au risque de complications du diabète mais l'HbA1c ne contient pas toutes les informations glycémiques et son dosage est influencé par différents paramètres indépendants de la glycémie. Par ailleurs, il existe de nombreux autres facteurs jouant un rôle dans la survenue des complications (tabagisme, hypertension, dyslipidémie, susceptibilités génétiques, rôle des polyols ou des acides gras libres, etc.). En tenant compte de ces réserves, l'HbA1c reste actuellement un outil fondamental de la prise en charge du diabète.
a Sauf précision contraire, le terme d'hémoglobine glyquée ou de glyquée désignera l'HbA1c dans la mesure où elle représente la forme dosée par la plupart des méthodes et utilisée par toutes les recommandations internationales.