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Une patiente de 34 ans, originaire du Cameroun, présente depuis plusieurs années une douleur intermittente de l’œil gauche, associée à un œdème fluctuant de la paupière supérieure et une polyadénopathie cervicale. L’imagerie révèle une masse orbitaire partant de la glande lacrymale supérieure gauche. Il n’y a pas d’argument à la biopsie pour une origine néoplasique ou infectieuse. La patiente bénéficie de bolus de stéroïdes intraveineux qui améliorent rapidement les symptômes.
Six ans plus tard, la patiente consulte pour une asthénie et une perte de poids. Une infiltration rétropéritonéale rénale s’étendant aux vaisseaux iliaques, hypermétabolique au PET-CT est mise en évidence. Les IgG4 sériques sont augmentées à 5,3 g/l (norme 0 à 2 g/l) et les plasmablastes circulants sont à 57 000 cellules/ml. Une biopsie rénale révèle une néphrite interstitielle à IgG4. Les symptômes s’amendent sous corticoïdes. Après 9 mois de sevrage progressif, le traitement est interrompu en raison d’une résolution radiologique. Toutefois, l’apparition de douleurs inguinales un an plus tard motive la réalisation d’une nouvelle imagerie. Celle-ci montre des adénopathies iliaques et inguinales hypermétaboliques dont la biopsie confirme une rechute de la maladie à IgG4. L’évolution est favorable après la reprise des corticoïdes et l’ajout du rituximab.
Le concept de maladie à IgG4 (IgG4-related disease, IgG4-RD) naît au Japon en 2003 grâce à l’étude de Kamisawa et coll.1 L’analyse de plusieurs organes dont le pancréas, les ganglions lymphatiques, les glandes salivaires et la moelle osseuse chez des patients atteints de pancréatite auto-immune (PAI), révèle un profil histologique identique : un infiltrat lymphoplasmocytaire riche en plasmocytes IgG4+ associé à un degré variable de fibrose. De cette observation émane la proposition de maladie systémique regroupant sous une même entité plusieurs pathologies inflammatoires telles que la PAI, la fibrose rétropéritonéale, la pseudotumeur inflammatoire, la périaortite, le syndrome de Mikulicz (impliquant les glandes salivaires et lacrymales), la tumeur de Küttner (affectant les glandes sous-mandibulaires) ou encore la thyroïdite de Riedel. La variabilité de la présentation clinique représente un défi dans l’établissement du diagnostic.2 Elle apparaît souvent de manière subaiguë et peut mener à la défaillance d’organe, voire au décès en l’absence de traitement.3,4 Le but de cet article est de discuter des caractéristiques physiopathologiques et cliniques de la maladie à IgG4 ainsi que de présenter l’expérience genevoise acquise ces six dernières années.
L’incidence et la prévalence de la maladie à IgG4 ne sont pas encore connues de manière précise. En 2011, une étude japonaise estimait l’incidence de la maladie à 0,28-1,08/100 000 habitants.5 Le sexe-ratio homme/femme se situe entre 2 et 3,5/1,6-8 excepté chez les patients atteints de sialadénite et dacryoadénite à IgG4 pour lesquelles on recense autant de femmes que d’hommes.6,7,9 Les premiers symptômes se déclarent en moyenne à 50 ans, tandis que le diagnostic est établi entre 55 et 65 ans.7,10 Typiquement, les femmes sont symptomatiques et diagnostiquées plus jeunes que les hommes.6
Chez l’individu sain, l’IgG4 est la sous-classe d’immunoglobulines G la moins abondante et compte pour environ 5 % des IgG totaux.11 Les IgG4, de même que les IgE, sont induits par les lymphocytes T helper de type 2 (Th2) et leurs cytokines IL-4 et IL-13. Cependant, la production sélective d’IgG4 est contrôlée par une réponse Th2 atypique, caractérisée par la stimulation de cellules T régulatrices qui sécrètent l’IL-10.12 L’IgG4 est une molécule dynamique qui a la capacité de se dissocier et d’échanger l’une de ses chaînes lourdes avec une autre IgG4, formant ainsi un anticorps capable de reconnaître deux antigènes.13 Une configuration qui rend l’activation du complément et l’interaction avec les récepteurs Fc plus difficile et de ce fait lui confère certaines propriétés anti-inflammatoires.13 Son rôle pathogénique dans la maladie à IgG4 est donc controversé. L’élévation des IgG4 sériques peut aussi être observée dans la dermatite atopique, le pemphigus, l’asthme bronchique, la maladie de Castleman multicentrique et dans 10 % des néoplasies14 ou en qualité de syndrome paranéoplasique.15
La maladie à IgG4 est généralement suspectée fortuitement sur la base d’anomalies radiologiques qui sont difficiles à distinguer d’atteintes néoplasiques.16,17 La perte de poids, l’asthénie et la fièvre sont des symptômes inhabituels.18 Entre 40 et 60 % des sujets nouvellement diagnostiqués ont une atteinte multi-organique,10 avec en moyenne 2,9 organes atteints. La maladie touche davantage les tissus glandulaires, mais tous les organes à l’exception des synoviales peuvent être concernés.8 Les manifestations cliniques principales sont énumérées ci-dessous.
L’atteinte est généralement bilatérale et indolore. L’inflammation intéresse les muscles oculomoteurs, les tissus mous environnants, la sclère, le nerf trijumeau ainsi que le canal naso-lacrymal.2 Elle peut évoluer vers la pseudotumeur orbitaire, la dacryocystite, voire la dacryoadénite (syndrome de Mikulicz).
La sialadénite et la dacryoadénite sont souvent concomitantes.16,17 La présentation la plus typique est caractérisée par une tuméfaction bilatérale des glandes sous-mandibulaires (tumeur de Küttner ou syndrome de Mikulicz) et/ou parotides ainsi que de la glande lacrymale associée à un œdème palpébral supérieur (syndrome de Mikulicz).2 La xérostomie et la xérophtalmie sont des symptômes inconstants.16,17
L’atteinte thyroïdienne (thyroïdite de Riedel) provoque une tuméfaction de la glande pouvant compromettre l’intégrité des voies respiratoires et digestives. La compression se manifeste par une dyspnée et/ou une dysphagie.9 L’hypothyroïdie, les douleurs cervicales et la paralysie du nerf laryngé sont des manifestations possibles.17
Poumons et plèvres
Les patients peuvent être asymptomatiques ou développer dyspnée, toux, expectorations, hémoptysie, épanchements pleuraux et douleurs thoraciques.17,19 Une pneumopathie interstitielle ou des lésions inflammatoires pseudo-tumorales sont également rapportées.19
La grande majorité des cas d’anévrisme de l’aorte abdominale sont d’origine athéromateuse, mais 50 % des rares cas d’anévrismes inflammatoires sont liés à la maladie à IgG4.20 Par contre, l’origine inflammatoire dans l’anévrisme et les dissections de l’aorte ascendante est plus fréquente et concerne jusqu’à 10 % des cas selon différentes études de cohorte rétrospective.21 Les antécédents rhumatologiques sont généralement absents chez ces patients et l’histologie montre des cellules géantes chez une majorité d’entre eux. Les autres patients présentent une infiltration lymphoplasmocytaire riche en plasmocytes IgG4+ sans cellules géantes.22 On ignore cependant la proportion d’atteintes de type IgG4 à cette localisation. Les patients sont souvent asymptomatiques, mais peuvent sinon présenter une masse pulsatile, une fièvre modérée ou des douleurs dorsales, voire un tableau clinique compatible avec la rupture d’anévrisme.2
Les symptômes sont liés à l’effet mécanique sténosant de la fibrose sur les structures environnantes. L’obstruction urétérale qui peut mener à l’hydronéphrose, la colique néphrétique, l’œdème des membres inférieurs, la thrombose veineuse profonde, l’hydrocèle ou la claudication intermittente des membres inférieurs sont des manifestations courantes.9,17
La néphrite tubulo-interstitielle est une manifestation commune.17 Elle représente 80 % des néphropathies à IgG4. La glomérulonéphrite extramembraneuse concerne les 20 % restants.23 Le tableau clinique inclut hématurie, protéinurie et insuffisance rénale.24 Un déficit en complément est présent dans 50 % des cas.8
La manifestation typique est l’ictère obstructif apyrétique et indolore sur compression cholédocienne.9 Il peut être la conséquence de l’œdème pancréatique rencontré dans la PAI et/ou de la sténose du cholédoque dans la cholangite sclérosante, autre manifestation de la maladie à IgG4. Des douleurs abdominales intenses et une élévation de la lipase plasmatique mimant une pancréatite aiguë sont rares.12 Environ 50 % des patients développent un diabète secondaire.9
D’autres atteintes plus rares ont été décrites comme celles des méninges, de l’hypophyse, du médiastin, de la prostate, de la peau, des os, du mésentère, des testicules ou encore des nerfs périphériques.9,17
Trois critères histologiques majeurs et deux critères mineurs ont été énoncés par Deshpande et coll. (tableau 1).26 L’observation de deux critères majeurs est très suggestive de la maladie alors que les critères mineurs seuls ne sont ni sensibles, ni spécifiques. L’analyse immunohistochimique contribue au diagnostic avec un ratio IgG4+/IgG supérieur à 40 % et l’augmentation des plasmocytes IgG4+ dont la valeur seuil dépend du tissu concerné. La figure 1 illustre la présentation histologique caractéristique de la maladie à IgG4. Celle-ci peut néanmoins varier en fonction de l’atteinte. Un tissu cicatriciel fibrotique dépourvu de cellules inflammatoires peut être observé dans la fibrose rétropéritonéale, manifestation souvent détectée à un stade tardif de la maladie.17,27 De plus, la biopsie d’organes profonds étant difficile à obtenir et pouvant révéler des faux négatifs en cas d’échantillons limités,9,27 l’exérèse est préférée à la ponction à l’aiguille fine.8,25
L’élévation des IgG4 sériques est inconstante et ne reflète pas toujours l’activité de la maladie.28 Par exemple, seuls 15 % des patients atteints de fibrose rétropéritonéale présentent des IgG4 augmentées.10 Ce chiffre s’élève à 80 % dans la PAI.10 L’atteinte multi-organique est un facteur associé à des IgG4 élevées.10,19,27 Le phénomène varie également selon la population. Pour un seuil fixé à 1,35 g/l, le biomarqueur affiche une sensibilité de 96 % chez la population asiatique contre 67 % chez les caucasiens.29
Les plasmablastes circulants représentent un biomarqueur potentiellement plus performant que les IgG4.3,10,27 Dans une étude,27 la totalité des patients ont montré des plasmablastes supérieurs à la norme alors que seuls 64 % d’entre eux avaient des IgG4 sériques augmentés. L’atteinte multi-organique et l’activité de la maladie sont des facteurs associés à l’augmentation des plasmablastes. Cette élévation peut être également observée dans le syndrome de Sjögren, la sarcoïdose ou encore la cirrhose biliaire primitive.
Le tableau 2 résume la sensibilité et la spécificité des IgG4 sériques et des plasmablastes dans la maladie à IgG4. Il est à souligner que l’utilité des plasmablastes n’est démontrée que dans très peu d’études.27,30 Par conséquent, de nouvelles recherches doivent être effectuées pour confirmer cet apport diagnostique.
La VS et la CRP sont des marqueurs inflammatoires aspécifiques de la maladie et sont observés chez 53 et 40 % des patients respectivement.10
Le diagnostic de maladie à IgG4 repose sur les critères mentionnés par Umehara et coll. en 2011.31 Ils sont cliniques, hématologiques et surtout histopathologiques (tableau 3) et s’appliquent indépendamment de l’organe intéressé. L’inconvénient de cette standardisation est la sensibilité variable des critères en fonction de la structure concernée. Ainsi, lorsqu’un diagnostic possible ou probable est retenu, l’utilisation de critères spécifiques d’organes permet parfois de le confirmer.14 Ceux-ci n’existent que pour les atteintes pancréatiques,32 biliaires,33 rénales,34 oculaires35 et respiratoires.36
Le type de traitement varie en fonction du tableau clinique. La chirurgie est requise s’il existe notamment un risque de dissection aortique, d’obstruction urétérale, de compression de la voie biliaire principale ou encore en cas de baisse de l’acuité visuelle.17 Lorsque les organes vitaux sont à risque, même chez un patient asymptomatique, un traitement pharmacologique urgent et agressif peut aussi être indiqué.12 D’autres patients bénéficient uniquement d’un suivi rapproché comme ceux avec une atteinte ganglionnaire pure.17,18 Les corticostéroïdes sont le traitement de premier choix. L’efficacité d’autres immunosuppresseurs et en particulier du rituximab est à l’étude.24,37
La réponse aux corticostéroïdes dépend de la sévérité et de la durée d’évolution de la maladie. Les lésions avancées comme dans la fibrose rétropéritonéale répondent moins bien au traitement.9 Il a toutefois une action antalgique et limite la progression du processus cicatriciel à haut risque de complications.17 Un consensus récent recommande un traitement d’induction de prednisolone 0,6 mg/kg/jour pendant 4 semaines, suivi d’un schéma dégressif.25 Ces données sont susceptibles de varier en fonction de la population, de l’épidémiologie et du tableau clinique.4 L’attitude décrite par Khosroshahi et coll.25 consiste à sevrer le patient en 3 mois selon l’évolution clinique. Si la maladie récidive, le patient est candidat à l’instauration d’un agent épargneur de stéroïdes ou de rituximab.9,25
L’azathioprine, le mycophénolate mofetil, le méthotrexate, le tacrolimus et la cyclophosphamide ont été utilisés chez des patients atteints de maladie à IgG4. Les données concernant leur efficacité sont faibles.4 Lorsqu’elles existent, l’utilisation concomitante de glucocorticoïdes rend l’analyse difficile.4 Le rituximab est généralement utilisé en deuxième intention, mais aucun consensus n’existe à ce sujet. Carruthers et coll. a évalué l’efficacité du rituximab 1 g en première intention chez des patients naïfs en termes de traitement.37 Après deux injections à deux semaines d’intervalle, 97 % des patients ont montré une réponse positive, 40 % d’entre eux étant en rémission complète à 12 mois.
Dans le Service d’immunologie et allergologie des HUG entre 2012 et 2018, nous avons suspecté une maladie à IgG4 chez 97 patients (figure 2). Parmi eux, le diagnostic a été retenu chez 16 patients (17 %). Il était possible chez 10 autres sujets (10 %). Finalement, 71 patients (73 %) ont été diagnostiqués d’une autre maladie (telle que fibrose rétropéritonéale, aortite/périaortite, syndrome de Sjögren) ou sont restés sans diagnostic précis (par exemple syndrome sec).
Si l’on considère uniquement les patients chez qui la maladie a été retenue (tableau 4), le sexe ratio H/F est de 0,6. Une atteinte multi-organique est présente chez 44 % (n = 7) des patients avec 2,6 organes touchés en moyenne. En ce qui concerne les IgG4 sériques, seulement 44 % (n = 7) des patients présentent une valeur supérieure à 1,35 g/l parmi lesquels 43 % (n = 3) ont une atteinte multi-organique. Seuls 9 patients ont une concentration plasmatique en plasmablastes documentée. Parmi eux, 77 % (n = 7) montrent une concentration supérieure à 2000 cellules/ml. En utilisant un seuil fixé à 900 cellules/ml, 100 % (n = 9) des cas ont une concentration supérieure à la valeur de référence. Une biopsie a été obtenue de 15 patients avec 14 (93 %) remplissant les critères histologiques.
Finalement, 38 % (n = 6) des sujets bénéficient uniquement d’un traitement par prednisone, 24 % (n = 4) sont traités par une bithérapie associant prednisone et un autre immunosuppresseur. Enfin, 24 % (n = 6) prennent un autre traitement ou ne sont pas traités.
En ce qui concerne le suivi, sur les 10 patients traités par prednisone, 70 % (n = 7) ont récidivé durant le schéma dégressif ou à l’arrêt du traitement.
La maladie à IgG4 est une entité relativement nouvelle, importante à connaître en raison de sa présentation clinique variée et son évolution potentiellement fatale. La biopsie représente la pierre angulaire du diagnostic malgré son caractère invasif. La validation d’un biomarqueur diagnostique, mais aussi de monitorage de la maladie constitue sans doute un objectif majeur de ces prochaines années. Les espoirs se tournent actuellement vers le dosage des plasmablastes sanguins dont la pratique devra être soutenue par de futures études cliniques de plus grande envergure. Bien qu’elle ne représente qu’un faible échantillon de patients, notre « cohorte genevoise » semble montrer que ce marqueur a un réel intérêt diagnostique et thérapeutique.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Une biopsie est un élément majeur pour le diagnostic. Elle devrait être réalisée si une maladie à IgG4 est suspectée car certaines manifestations peuvent évoluer vers la dysfonction d’organes en l’absence de traitement
▪ L’élévation des IgG4 sériques parle en faveur d’une maladie à IgG4, sans être très sensible ni spécifique. Le dosage des plasmablastes circulants peut apporter une aide au diagnostic, mais son utilité doit être confirmée par de futures études
▪ Les corticostéroïdes sont utilisés en traitement de première intention, mais le recours à un agent épargneur de stéroïdes ou à un traitement biologique comme le rituximab est à considérer
▪ Une récidive reste actuellement imprévisible et peut survenir plusieurs années après la rémission, raison pour laquelle il est primordial d’assurer un suivi régulier au long terme