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L'objectif de l'OMS est d'être en mesure de mettre 3 millions de personnes sous antirétroviraux d'ici 2005. Actuellement, seuls 5% des 5,5 millions de patients nécessitant un traitement antirétroviral ont accès à ces médicaments. De nombreux programmes pilotes ont démontré qu'il était possible de traiter des patients avec des médicaments antirétroviraux dans des contextes précaires, en l'absence du monitoring biologique habituellement utilisé dans les pays du Nord.Médecins sans frontières a développé des programmes pilotes dans de nombreux pays et dans des contextes très divers.Quel est actuellement l'enjeu majeur pour une ONG dans le défi qui consiste à mettre plusieurs millions de patients sous traitement ? Les programmes pilotes sont-ils suffisamment démonstratifs pour permettre un tel «passage à l'échelle» ? Nous développons ces questions dans cet article et donnons un exemple d'un programme d'accès aux antirétroviraux en Afrique du Sud.
L'expérience de Médecins sans frontières (MSF)
Dès janvier 2001, Médecins sans frontières (MSF) a mis en place des programmes de prise en charge des patients VIH/sida, incluant la prescription d'antirétroviraux (ARV). Ces projets pilotes avaient pour objectif de démontrer la faisabilité et l'efficacité des trithérapies dans les pays à faible revenu, quelque cinq ans après leur utilisation à large échelle dans les pays occidentaux.
Les premiers résultats de ces projets pilotes ont été présentés à Barcelone, lors de la dernière Conférence mondiale sur le sida, en juillet 2002. Les données ont été récoltées sur 700 patients dans sept pays et leur analyse a permis d'observer une très bonne efficacité virologique (91% des patients indétectables à six mois parmi les 131 patients évalués avec une charge virale à six mois), immunologique (taux de CD4 croissant de plus de 141 en six mois) et clinique (prise de poids médiane de 6 kg) chez les patients sous traitement antirétroviral.1 Ces résultats biologiques ne semblent pas inférieurs à ceux obtenus dans les pays occidentaux.
Si ces résultats sont encourageants, la mise en place de ces projets s'est accompagnée d'un grand nombre d'interrogations sur les protocoles utilisés qui s'inspiraient de l'expérience acquise dans les pays du Nord, avec l'utilisation extensive d'examens de laboratoire chers et difficiles à obtenir dans des contextes précaires (par exemple : charge virale par amplification génomique, CD4 par cytométrie de flux, etc).
Il n'existe pas d'expérience de prise en charge des patients sous ARV sans le monitoring viro-immunologique habituel dans les pays du Nord. L'impossibilité de recourir à ce monitoring pour tous les patients dans les pays en voie de développement pose le problème de la définition même de l'échec thérapeutique. Il faut en conséquence développer des projets de recherche opérationnelle qui visent à définir des critères de succès fiables à l'échelle des programmes : existe-t-il des critères cliniques ou biologiques simples (lymphocytes totaux) permettant de prédire ou de traduire l'échec virologique ?
Sur quelles bases peut-on évaluer l'efficacité et la pertinence de programmes d'accès aux ARV ? Comment passer d'une gestion individualisée d'un patient à des directives standardisées applicables par du personnel peu formé ?
Les paragraphes suivants vont soulever les difficultés et expliquer les défis rencontrés pour établir des protocoles adéquats et simplifiés par rapport à ceux que nous avions l'habitude d'utiliser en Europe.2
Etat des patients à l'inclusion
L'expérience des pays du Nord n'est parfois pas pertinente : par exemple, la médiane de CD4 dans l'ensemble des projets MSF analysés était de 46 cellules/mm3, ce qui est bien inférieur à ce que l'on observe par exemple dans les cohortes européennes (médiane CD4 : 244 cellules/mm3 dans la cohorte EuroSIDA).3 L'interprétation comparée des données en terme de mortalité et de morbidité doit prendre en compte ces différences (fig. 1).
La première ligne la plus économique est la combinaison en dose fixe telle que présente dans le comprimé de Triomune® : 3TC (150 mg), d4T (40 mg) et névirapine (200 mg), à prendre deux fois par jour. Une telle combinaison est intéressante par le fait qu'elle n'est pas contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer. Par contre, la névirapine ne peut pas encore être utilisée en association avec la rifampicine, ce qui est un handicap : la tuberculose est la maladie opportuniste la plus fréquente en Afrique.
Le traitement de deuxième ligne est souvent à base de nelfinavir (AZT-ddI-nelfinavir). Ce coût de cette association est important, et il n'en existe pas de formulation en dose fixe, ni en formulation générique. Malgré cela, cette antiprotéase est souvent préférée au Kaletra®, qui doit être conservé au froid et l'accès à la réfrigération dans un pays tropical n'est malheureusement pas évident.
On le voit, les contraintes sont nombreuses et les options limitées, ce qui en soi est un défi à relever lorsque l'on soigne des patients avec des ARV dans ces contextes défavorisés.
Les grands débats qui ont eu lieu sur le taux de CD4 à partir duquel il est nécessaire de traiter (à 200, 350, 500 cellules CD4 par ml ?) est bien loin des réalités des pays du Sud : la moitié des patients ont des CD4 à moins de 50 par ml lorsqu'ils se présentent en consultation au Malawi, dans le programme de MSF. Dans ces conditions, le débat sur l'indication porte plus sur les priorités : faut-il chercher à dépister et traiter des patients à des stades moins avancés ou se contenter dans un premier temps de traiter ceux qui sont le plus gravement malades, qui sont dans un besoin urgent et vital de traitement et sont déjà trop nombreux pour être tous pris en charge ? Doit-on donner, par exemple, le traitement ARV à un patient porteur d'un Kaposi muqueux et viscéral extensif, alors que la chimiothérapie n'est pas accessible ? Une fois une rémission atteinte, avec des cellules CD4 remontées à des taux normaux, faut-il continuer le traitement ? Comment le justifier si en même temps on ne traite pas tous ceux qui ont déjà les complications du sida ?
La nécessité d'effectuer le tri des patients est rarement bien vécue au sein des équipes de soins et peu d'arguments objectifs existent pour valider de tels procédés.
Parfois, à l'inverse, les efforts ont été importants sur des sujets négligés dans les pays du Nord ; en effet, l'absence ou la difficulté à obtenir des charges virales rendent l'appréciation du taux d'adhérence au traitement crucial. Paul Farmer en Haïti a mis en place un système d'appui à la prise du traitement en suivant l'exemple du DOT, appliqué dans les cas de tuberculose.4 Les résultats qu'il a publiés sont encourageants. Ainsi, des moyens importants en terme de ressources humaines sont efficaces pour fiabiliser l'adhérence et permettre de diminuer le recours à des examens biologiques coûteux. Le rôle des associations de personnes vivant avec le VIH/sida dans ce soutien à l'observance est primordial, tant pour diminuer la stigmatisation, que par l'investissement personnel qu'ils sont capables de fournir.
La tolérance aux traitements a été excellente dans tous les centres pilotes dans lesquels ces données sont disponibles ; même l'utilisation en première ligne de la névirapine n'a pas donné lieu à des modifications de traitements plus fréquentes que celles dont on pouvait s'attendre. Ainsi, les résultats obtenus à Khayelitsa en Afrique du Sud, montrent que le pourcentage de patients avec une hépatotoxicité ou un rash est identique à celui obtenu dans les études cliniques des pays du Nord.5 De plus, la majorité des effets indésirables observés était de grade 1 (64%) ou 2 (19%), seuls 6% des effets indésirables ont nécessité l'interruption du traitement antirétroviral initial.
Ces données sont cruciales non seulement pour l'évaluation de la tolérance des traitements prescrits, mais également en termes économiques : le passage à un traitement de deuxième ligne coûte souvent jusqu'à dix fois plus cher qu'une première ligne en médicaments génériques, et il devient donc économiquement indispensable que le moins de patients possible change de ligne de traitement en raison d'une intolérance. Il faut également garder à l'esprit qu'une deuxième ligne est déjà un traitement dit de «sauvetage», car il existe rarement d'autres alternatives thérapeutiques pour les patients en échec.
Comme dit plus haut, les critères habituellement utilisés dans les pays sans contraintes financières, pour déterminer à quel moment modifier le traitement, sont inapplicables au Sud : la charge virale est parfois disponible, mais effectuée au maximum deux fois par année. Les tests génotypiques de résistances sont en général non disponibles. Il est donc urgent de définir des critères cliniques, voire biologiques simples (CD4 ? lymphocytes totaux ?) pour déterminer à quel moment un changement de ligne devient nécessaire.6
L'ensemble de ces questions nécessite des réponses adaptées et donc des recherches cliniques pertinentes, dont les objectifs sont ciblés sur les besoins des pays à ressources limitées. Pour l'instant, ces recherches sont rares, difficiles à financer et elles sont une priorité dans le cadre d'organismes non gouvernementaux tels que MSF, afin d'établir la pertinence de leurs programmes.
Le nombre de projets proposant des ARV comme partie intégrante de la prise en charge des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) a plus que doublé en un an. De même, le nombre de patients inclus dans chaque projet a également doublé. En juin 2003, MSF compte 4400 patients sous traitement antirétroviral dans quatorze pays (fig. 2).
Un effort important est mis également sur la formation de praticiens et d'infirmières capables d'assurer la prescription et le suivi d'un patient sous ARV. MSF organise des cours sida pour les expatriés qui partent sur le terrain deux fois par année à Genève. Depuis deux ans toutefois, la section suisse a débuté des ateliers régionaux en Afrique francophone (Yaoundé) et en Amérique latine (Guatemala City).
Dans la plupart des pays africains le manque de médecins est criant. Des centres de références doivent être disponibles, mais la majorité du suivi des patients devrait pouvoir s'envisager dans des structures plus légères, avec du personnel de santé moins qualifié mais ayant suivi une formation spécifique.
La notion de «scaling up» (traduction française : «passage à l'échelle supérieure») a été beaucoup utilisée après la Conférence mondiale sur le sida de Barcelone : ce terme recouvre les moyens à mettre en uvre pour combler le fossé séparant le nombre de patients traités actuellement et le nombre de patients qui nécessiteraient un traitement.7
Ainsi, on estime que la couverture en ARV est de 5% dans le monde (1% en Afrique). L'OMS estime que 3 à 6 millions de personnes devraient être mises sous traitement d'ici fin 2005 pour atteindre un objectif de couverture minimale.8
Les aspects financiers ont été, jusqu'à très récemment, considérés comme insurmontables pour assurer le traitement des patients qui en ont les critères. Toutefois, l'arrivée sur le marché de médicaments génériques et l'importance prise par des sources nouvelles de financement telles que le Fonds global de lutte contre le sida, la tuberculose et la malaria (GFTAM), ont rendu cet objectif de couverture envisageable. Un apport financier externe massif est requis : une trithérapie de première ligne générique coûte environ 300 $/an/patient, soit 300 fois le budget de la santé par personne octroyé au Mozambique.
L'arrivée depuis un an du Fonds global (GFTAM) est un bon exemple de ce que la communauté internationale peut être prête à faire pour limiter les ravages de la pandémie.9 L'annonce par le président Bush d'un budget de 15 milliards de dollars pour lutter contre le sida dans les pays du Sud (mais la part du GFTAM n'est pas encore clairement définie) et la déclaration du président Chirac de 150 millions d'euros pour le Fonds mondial sont des nouvelles encourageantes. On notera, au passage, que 150 millions d'euros sont à peine plus de 1% de 15 milliards de dollars : la modestie des contributions européennes est en contraste flagrant avec le ton exagérément optimiste des discours.
Si l'on espère que l'apport financier peut être fiabilisé pour les prochaines années à venir, quels sont donc les enjeux décisifs auxquels il faut encore répondre ? Quelle place une ONG médicale comme MSF peut-elle avoir dans ce défi majeur, devant permettre l'accès aux trithérapies à des millions de personnes dans le monde ?
MSF, après avoir réalisé des projets pilotes dont l'objectif était de montrer la faisabilité, travaille maintenant sur des programmes plus larges afin de proposer des modèles de prises en charge des patients vivant avec le VIH qui soient intégrés dans les systèmes de santé existants.
MSF a débuté dès juin 2001 un programme d'accès aux ARV dans un «township» de la périphérie de Cape Town, en Afrique du Sud. L'encadré ci-dessous donne un aperçu de ce programme et des résultats cliniques, qui ont été largement médiatisés dans une volonté de démonstration et de témoignage pour l'accès au traitement.10
Nous avons abordé précédemment le besoin crucial de recherche opérationnelle pour répondre aux besoins particuliers des traitements ARV dans les pays à faible ressource financière. MSF joue un rôle important dans la proposition de projets novateurs, permettant la mise en place de protocoles simplifiés et standardisés à tous les niveaux du système de santé.
De même, de nombreux aspects prioritaires des soins aux patients doivent être encore renforcés dans les projets : l'approche combinée avec les patients tuberculeux est un défi majeur, la tuberculose étant la maladie opportuniste de loin la plus fréquente chez les patients atteints du sida. Le lien entre la prévention de la transmission materno-ftale et le soin aux mères, aux enfants et aux familles doit devenir plus opérationnel. Les traitements ARV sont rarement offerts aux enfants séropositifs, alors même qu'ils sont disponibles et qu'ils ont largement démontré leur efficacité.
Le plaidoyer pour l'accès aux médicaments à des prix moins élevés, en particulier pour les deuxièmes lignes de traitement, pour l'accès à des combinaisons de génériques en une prise par jour, pour des formulations pédiatriques adaptées et pour l'accès au monitoring biologique optimal reste une action prioritaire de MSF, indissociable du travail de soin réalisé par les équipes sur le terrain.
Les défis sont donc nombreux. MSF continuera sa lutte pour un accès le plus large possible au traitement, par la mise à disposition d'outils adaptés, les partenariats avec les systèmes de soins, le renforcement des ressources humaines, le soutien des organisations communautaires. Le travail en cours sur la simplification des protocoles, la proposition de modèles novateurs et la mise en place intégrée et en réseaux de centres de traitement ARV s'intègrent dans cette dynamique.
Cependant, l'accès universel au traitement n'est pas un objectif que peut réaliser une ONG, aussi importante et internationale soit-elle ; le passage à l'échelle a de nombreux déterminants. L'implication des gouvernements est cruciale, représentant une part décisive dans l'efficacité de l'accès au traitement. L'accès financier aux soins, la mise à disposition de médicaments génériques ne suffiront pas, à eux seuls, à relever le défi de la mise de millions de personnes sous traitement : les systèmes de santé, déjà faibles structurellement et souffrant d'un manque de personnel formé, ont été les premiers touchés par l'épidémie de sida. La demande de soins a augmenté, et l'offre de soins a diminué, les soignants eux-mêmes étant décimés par cette maladie, comme le reste de la société. D'autre part, il n'existe pas de modèles de traitement prolongé mis en uvre à large échelle dans les pays les plus pauvres : la prise en charge des maladies chroniques telles que le diabète ou l'hypertension reste problématique. Le seul exemple qui pourrait s'en approcher est celui de la tuberculose, dont le traitement de six mois est déjà un défi insurmontable pour de nombreux programmes nationaux. Une forte volonté politique, et une mobilisation de toutes les ressources disponibles seront donc nécessaires.
Le (mauvais) exemple de l'Afrique du Sud est toujours cité pour illustrer l'échec de l'absence de politique vis-à-vis d'une épidémie qui décime sa population. Encore actuellement, les traitements ARV sont inaccessibles dans le système public en Afrique du Sud, permettant un accès uniquement aux personnes fortunées ou aux patients inclus dans les études cliniques. Ainsi, l'espérance de vie a-t-elle chuté en dix ans de 50 à 37 ans.
La gestion de l'accès au traitement est donc une question politique pour chaque pays, et le lobby, face aux gouvernements, doit être une priorité dans l'agenda des ONG qui travaillent dans les pays à haute prévalence.