Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07202.jsonl.gz/921

La néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) modifie les caractéristiques propres (multiplicité, sécrétions multiples, ) des tumeurs endocrines duodénopancréatiques. Ceci va conditionner la prise en charge thérapeutique, qui, de ce fait, sera différente de celle des tumeurs sporadiques. La recherche de la NEM1, sous contrôle endocrinologique spécialisé, est donc une étape préalable indispensable à la prise en charge de toute tumeur de cette région. Les buts du traitement sont le contrôle des symptômes liés à l'hypersécrétion tumorale et la réduction du risque de métastases hépatiques. Les indications chirurgicales et le type de geste chirurgical dans les tumeurs duodénopancréatiques intégrées à la NEM1 font l'objet de controverses, en particulier en cas de syndrome de Zollinger-Ellison, depuis une attitude systématiquement non chirurgicale jusqu'à une attitude systématiquement chirurgicale. Une attitude basée sur l'évolutivité des tumeurs est proposée dans cette revue.
L'atteinte duodénopancréatique est une des trois atteintes cardinales de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) avec l'hyperparathyroïdie et l'adénome hypophysaire.1Les tumeurs duodénopancréatiques posent plusieurs types de problèmes dont certains ne sont pas résolus : celui du diagnostic, difficile en raison de la multiplicité des tumeurs et de leur petite taille, celui du pronostic car l'atteinte duodénopancréatique est une des principales causes de métastases et de mortalité, et enfin, celui du traitement qui fait l'objet de cette revue.
La prévalence de l'atteinte duodénopancréatique chez les sujets atteints de NEM1 varie de 38% à 81%, selon la population à laquelle on s'adresse.1 Elle est d'environ 50-65% dans les registres de malades. Il est généralement admis que l'atteinte pancréatique est diagnostiquée entre 30 et 50 ans (en dehors d'une politique de dépistage).1-4 Toutefois, des tumeurs symptomatiques ou non peuvent être observées chez les enfants d'une dizaine d'années, en particulier les insulinomes.
Si l'on prend le problème par l'autre bout, à savoir évaluer la fréquence de la NEM1 en cas de tumeur endocrine duodénopancréatique, on s'aperçoit qu'elle varie considérablement en fonction de la nature de l'atteinte fonctionnelle.5 Il n'y a par contre pas de données fiables pour les tumeurs dites non fonctionnelles, c'est-à-dire sans symptômes liés à l'hypersécrétion tumorale. En cas de syndrome de Zollinger-Ellison (SZE), situation la plus fréquemment rencontrée, 20-25% des malades ont une NEM1 ;5,7 la recherche exhaustive de la NEM1 est donc indispensable. Dans les autres situations de tumeur de cette région, même si la prévalence de la NEM1 semble plus faible, le Groupe d'Etude des Néoplasies Endocriniennes Multiples (GENEM) propose de faire une recherche exhaustive de NEM1, incluant l'enquête génétique. La prévalence de la NEM1 est de 5-8% en cas d'insulinome.5
L'atteinte dominante est le SZE qui est noté chez 55 à 70% des malades ayant une atteinte duodénopancréatique intégrée à la NEM1 (fig. 1).1 L'insulinome est fréquent, environ 20%. SZE et insulinome sont parfois associés ou peuvent survenir consécutivement. Les autres tumeurs fonctionnelles (responsables de symptômes hormonaux) sont exceptionnelles. La prévalence de l'atteinte purement non fonctionnelle est sous-estimée. En effet, on sait que les tumeurs fonctionnelles sont presque toujours associées à des tumeurs non fonctionnelles.6-9 D'autre part, nous avons montré que l'échoendoscopie systématique révèle des tumeurs pancréatiques chez au moins 38% des malades sans symptôme en faveur d'une tumeur fonctionnelle.3 Les tumeurs sont le plus souvent multiples.6,8,9 La multiplicité des tumeurs est un argument diagnostique majeur en faveur de la NEM1. Les tumeurs non fonctionnelles sont souvent immunoréactives à un ou plusieurs peptides et parfois à la sécrétion sanguine d'un peptide. Dans le SZE, les gastrinomes sont généralement localisés dans la paroi duodénale (jusqu'à 80%), les tumeurs pancréatiques correspondant rarement à des gastrinomes, mais à des tumeurs non fonctionnelles.6,10 La taille des tumeurs est très variable. Près de 90% des malades ont des tumeurs 11 Les tumeurs peu différenciées sont exceptionnelles.
Près de la moitié des causes de décès des sujets atteints de NEM1 sont liées à la NEM1.11-13 Parmi celles-ci, 70% seraient liées à l'atteinte duodénopancréatique. Les causes de décès les plus fréquentes liées à l'atteinte duodénopancréatique sont les métastases à distance, les complications ulcéreuses en cas de SZE (de plus en plus rares, mais encore observées si le diagnostic de SZE n'est pas fait), l'hypoglycémie en cas d'insulinome et potentiellement la chirurgie.
Le principal facteur de risque de développement de métastases hépatiques d'origine pancréatique est la taille des tumeurs pancréatiques > 3 cm.6,7,11,14 Les autres facteurs pourraient être le SZE, l'exceptionnel glucagonome symptomatique et les antécédents de métastases hépatiques chez les apparentés avec un odds ratio de 3,7.4 Dans la grande série tasmanienne de sujets atteints d'une NEM1, la majorité des malades avec métastases hépatiques avait un SZE.4 Sans explication évidente, la présence d'adénopathies métastatiques n'est pas un facteur de risque de métastases hépatiques qu'il existe ou non une NEM1.6,7,11,14
En ce qui concerne le principal facteur prédictif de métastases hépatiques qui est la taille de la tumeur primitive, on sait par exemple que 75% des sujets atteints d'un SZE (avec ou sans NEM1) avec métastases hépatiques ont une tumeur pancréatique de 3 cm ou plus.7 Dans une série de 77 malades atteints d'un SZE dans le cadre d'une NEM1 et sans métastases hépatiques initiales, nous avons montré que l'existence d'une tumeur pancréatique de plus de 3 cm était un facteur de risque majeur du développement ultérieur de métastases hépatiques (augmentation du risque de 29 par rapport à l'absence de tumeur de plus de 3 cm).11 Dans cette série, 40% des malades avec une tumeur pancréatique de plus de 3 cm ont développé des métastases hépatiques métachrones contre 4,8% des malades n'ayant pas de tumeur pancréatique de plus de 3 cm. A quinze ans, la probabilité de ne pas avoir de métastases hépatiques en l'absence de tumeur pancréatique de plus de 3 cm était de 96% (IC 95% : 88-100) (fig. 2).11
Le traitement comporte deux volets, le traitement des symptômes qui est prioritaire et le traitement des tumeurs dont les buts sont d'une part de réduire les symptômes s'ils persistent malgré le traitement médical et d'autre part de réduire le risque de métastases.
Le contrôle des symptômes liés à l'hypersécrétion tumorale est d'abord médical. Il doit être obtenu si possible avant un éventuel geste chirurgical, de façon à réduire la morbidité opératoire. Le traitement médical ne diffère pas, qu'il existe ou non une NEM1. Par contre, la multiplicité des tumeurs liées à la NEM1 peut rendre difficile le contrôle des symptômes par la chirurgie si certaines tumeurs fonctionnelles ne sont pas résécables.
Le traitement des symptômes du SZE (ulcères, sophagite, diarrhée) repose sur la réduction de l'hypersécrétion gastrique acide par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). La dose d'IPP doit être adaptée à la réponse clinique et endoscopique, mais également à la réponse sécrétoire (débit acide basal sous traitement 15 Les IPP permettent toujours de réduire suffisamment la sécrétion acide.
Le traitement de l'hypoglycémie de l'insulinome fait appel au diazoxide, qui inhibe la libération des granules sécrétoires des cellules B pancréatiques et des cellules de l'insulinome.16 La tolérance est souvent insuffisante : rétention hydrosodée et HTA nécessitant l'adjonction d'un diurétique, effets secondaires digestifs avec anorexie, vomissements. Chez certains malades, les analogues de la somatostatine peuvent contrôler les hypoglycémies, mais, chez d'autres, peuvent également avoir un effet paradoxal avec majoration de l'hypoglycémie. L'introduction de ce traitement doit donc se faire sous contrôle strict des glycémies en hospitalisation. Enfin, en attendant un geste chirurgical, un moyen simple est de perfuser des glucides de façon continue.
Les symptômes des autres tumeurs fonctionnelles (glucagonome, VIPome) sont généralement améliorés par les analogues de la somatostatine dont la posologie est adaptée aux symptômes.
Il y a un consensus pour traiter chirurgicalement les insulinomes, et les autres tumeurs responsables de symptômes mettant la vie des malades en danger (VIPomes et glucagonomes).2,11,17-19 Le geste chirurgical consensuel est la pancréatectomie gauche emportant la queue et le corps du pancréas et l'énucléation des tumeurs de la tête aidée par l'échographie peropératoire. Certains s'assurent, en peropératoire, de la normalisation de l'insulinémie après résection des tumeurs.20 Avec cette technique, la majorité des malades atteints de NEM1 et d'insulinomes sont débarrassés à long terme des hypoglycémies. Dans le cas du SZE, la suppression des conséquences de l'hypersécrétion gastrique acide n'est pas une indication formelle à la chirurgie puisque les IPP sont efficaces à presque 100%. De plus, l'expérience chirurgicale dans le SZE montre que la chirurgie débarrasse rarement (jamais dans certaines séries) le malade de son hypergastrinémie et de la nécessité de poursuivre le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP).6,10,17,19
Quel que soit le type de tumeurs, la possibilité de prévenir les métastases hépatiques métachrones par la résection des tumeurs primitives n'a jamais été démontrée, mais est probable.21
Chacune des grandes équipes ayant une expérience importante des tumeurs endocrines duodénopancréatiques liées à la NEM1 a développé une stratégie chirurgicale propre en fonction de son expérience, de son analyse de la littérature et de son recrutement. Les deux équipes ayant un recrutement quasi-exclusif de SZE ont actuellement une attitude attentiste en l'absence de tumeur pancréatique de plus de 2,5-3 cm et n'opèrent systématiquement que les malades ayant des grosses tumeurs et les malades ayant un syndrome fonctionnel mettant en jeu la vie du malade.6,7,10,11,17 Cette attitude est basée sur une large expérience de la chirurgie systématique ayant montré son incapacité à guérir le SZE (sauf si une duodénopancréatectomie céphalique ou une pancréatectomie totale sont faites) et, a priori, à réduire le risque de métastases hépatiques ultérieures.6,11 Cette expérience, pourtant la plus large de toute la littérature, a été très critiquée car les gestes chirurgicaux pratiqués étaient variables selon la période d'étude et donc pas optimaux. De cette expérience, il ressort que le risque ultérieur de métastases hépatiques est majeur (40%) en cas de tumeur pancréatique de grande taille, même réséquée chirurgicalement.11 Ceci sous-entendrait que la chirurgie pancréatique a été faite trop tardivement chez ces patients et que la chirurgie préventive doit concerner des tumeurs plus petites. Le problème est alors de sélectionner les malades chez qui la chirurgie est bénéfique, sachant qu'en l'absence de grosse tumeur pancréatique, la survie à quinze ans sans métastases est estimée à 96%, que les tumeurs aient ou n'aient pas été réséquées.11 D'autres équipes dont le recrutement n'est pas spécifiquement le SZE ont une attitude chirurgicale systématique. Pour les Suédois, tous les malades ayant une tumeur pancréatique en TDM ou des anomalies biologiques (dont le repas test avec dosage du polypeptide pancréatique), qu'il existe ou non des symptômes, doivent être opérés.3,22 Pour Thompson, l'attitude est chirurgicale dès qu'une tumeur est vue en échoendoscopie.19 Le geste chirurgical proposé est soit la pancréatectomie gauche systématique associée à l'énucléation des tumeurs de la tête du pancréas sous couvert de l'échographie peropératoire et, en cas d'hypergastrinémie, à la duodénotomie à la recherche de gastrinomes duodénaux, soit l'énucléation des tumeurs sans résection pancréatique systématique. La duodénopancréatectomie céphalique est proposée par certains, associée à l'énucléation des tumeurs du reste du pancréas, car, dans le SZE, elle a l'avantage d'ôter la plupart des sites des gastrinomes.23 Toutefois, ce geste a une mortalité et une morbidité non négligeables. De plus, en cas de SZE, il rend impossible la réalisation ultérieure d'une gastrectomie totale, ce qui est encore parfois fait par nécessité en cas de tumeurs endocrines multiples fundiques à cellules entérochromaffines-like ou de sténose peptique sophagienne.24,25 Pour ces raisons, nous pensons que ce geste ne devrait pas être proposé. Il en est de même pour la pancréatectomie totale. Le recul est actuellement insuffisant pour évaluer si l'attitude chirurgicale systématique réduira l'incidence des métastases et surtout la mortalité à très long terme.
Ces différentes attitudes chirurgicales paraissent excessives. D'un côté, il est illogique d'attendre que les tumeurs atteignent 2,5 à 3 cm pour intervenir alors qu'il est presque certain qu'à ce stade la résection des tumeurs ne prévient pas l'apparition des métastases. De l'autre côté, opérer tous les malades, alors que 5% seulement de ceux qui n'ont pas de volumineuse tumeur sont à risque de métastases,11 est illogique compte tenu de la morbidité de ce type de chirurgie. Etant donné le lien très fort entre taille tumorale et métastases hépatiques, nous proposons de suivre en échoendoscopie la taille des tumeurs pancréatiques et de ne proposer une intervention qu'en cas d'augmentation de taille. Le rythme de surveillance par échoendoscopie que nous recommandons au sein du GENEM varie d'un à cinq ans suivant la taille tumorale, l'existence d'adénopathies et les antécédents familiaux de métastases hépatiques (tableau 1). Les grosses tumeurs devraient être opérées d'emblée, mais cette situation est rare (13%).11
Enfin, la chirurgie doit être encadrée de précautions en cas de SZE, en particulier administration parentérale d'inhibiteurs de la pompe à protons à des doses permettant le contrôle de l'hypersécrétion acide.26 Les IPP ne doivent être arrêtés que quand on a la preuve de la guérison du SZE (test à la sécrétine négatif) et quand la masse cellulaire est revenue à la normale. Il est généralement proposé de traiter chirurgicalement l'hyperparathyroïdie avant les tumeurs duodénopancréatiques en cas de SZE car il a été montré que ceci facilitait le contrôle de l'hypersécrétion acide par les antagonistes des récepteurs H2.27 Toutefois, ceci n'est peut-être plus vrai avec les IPP en raison de leur plus grande efficacité. Dans certains centres, la chirurgie des parathyroïdes est faite dans le même temps que la chirurgie pancréatique.18
La prise en charge des tumeurs endocrines de la région duodénopancréatique est difficile quand ces tumeurs s'intègrent dans le cadre d'une NEM1. L'attitude thérapeutique chirurgicale est très discutée. Un des buts de la chirurgie étant de tenter de réduire à très long terme le développement de métastases hépatiques dont le risque est très faible chez la majorité des malades, il ne faut pas que la chirurgie soit source d'une morbidité significative à court ou à long terme ou de mortalité. L'attitude chirurgicale proposée mériterait d'être évaluée prospectivement au sein de groupes comme le GENEM. Enfin, compte tenu de la très grande espérance de vie, qui, on l'espère, devrait augmenter en raison des prises en charge plus précoces et plus adaptées, le suivi doit être fait par des équipes qui pourront assurer une prise en charge continue sans interruption pendant toute la vie des malades, tant sur le plan endocrinologique que gastroentérologique.