Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06935.jsonl.gz/225

Les myopathies inflammatoires, telles que la polymyosite et la dermatomyosite, se manifestent en général par une parésie progressive prédominant aux membres inférieurs, associée parfois à des myalgies. L’élévation de la valeur de la créatine kinase (CK) et une biopsie musculaire typique posent le diagnostic. Il convient de pratiquer un large bilan afin d’exclure une pathologie associée. La recherche d’autoanticorps aide à une classification plus fine des myopathies inflammatoires et donne parfois des éléments pronostiques. Les corticoïdes constituent le traitement de base des myosites. Afin d’épargner au maximum la corticothérapie, on associe volontiers un immunosuppresseur, tel que l’azathioprine ou le méthotrexate. En cas de résistance thérapeutique, des traitements de secours (ciclosporine, immunoglobulines, rituximab, cyclophosphamide) peuvent être envisagés.
Le cas clinique ci-dessous, présenté en guise d’introduction, illustre bien les signes typiques des myopathies inflammatoires en même temps qu’il pointe du doigt les difficultés diagnostiques et thérapeutiques. En effet alors que, dans ce cas, la clinique, le résultat des examens paracliniques et l’atteinte musculaire sont assez typiques des myopathies inflammatoires, l’atteinte musculaire est plus souvent proximale et les lésions cutanées apparaissent volontiers de manière concomitante aux lésions musculaires. On voit également, à travers ce cas, la difficulté d’un diagnostic hésitant entre une polymyosite et une dermatomyosite, et la nécessité de toujours chercher une pathologie sous-jacente. Finalement, on observe assez classiquement une bonne réponse initiale aux corticoïdes, mais en même temps, une corticodépendance des lésions et des rechutes qui grèvent le pronostic à long terme.
Dans la suite de cet article, nous nous proposons d’abord de définir et de classifier les myopathies inflammatoires puis d’aborder les stratégies thérapeutiques à proprement parler.
Présentation clinique
Mme X., 65 ans, hypertendue et tabagique qui présente un syndrome grippal avec état subfébrile, asthénie progressive, difficulté à la marche et à monter les escaliers, ainsi que des douleurs scapulaires et des coudes.
Status clinique
Mme X. est une patiente en bon état général qui ne présente, au status qu’une parésie discrète des membres inférieurs (MI), plus importante au niveau distal (ce qui n’est typique !).
Examens paracliniques
Si la formule sanguine complète est sans particularité, un syndrome inflammatoire est révélé par une VS à 60mm/h. L’atteinte musculaire suspectée cliniquement est confirmée par des créatines kinases (CK) > 70 000 U/l. Le diagnostic suspecté de polymyosite est confirmé par un électro-neuro-myogramme (ENMG) et une biopsie musculaire ; l’ENMG montre des potentiels de fibrillation et de décharge à front raide, la conduction nerveuse étant par ailleurs normale ; alors que la biopsie musculaire montre un infiltrat inflammatoire endo- et périmysial de lymphocyte T.
La recherche d’autoanticorps (AAC) met en évidence des anticorps antinucléaires (ANA) mouchetés et homogènes à 1/320 (< 1/80), des anti-SSA (Ro) à 102 UI (< 20 UI), les anti-dsDNA, anticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA), anti-Jo-1, antimuscle strié étant négatifs. Le bilan endocrinien, infectiologique et héma-to-oncologique met en évidence un syndrome lympho-prolifératif avec paraprotéinémie à IgM λ.
Traitement
Un traitement de prednisone à 1 mg/kg/j et d’azathioprine à 150 mg/j est débuté avec une réponse clinique favorable dans un premier temps. Lors du sevrage des corticoïdes, on observe une rechute avec parésie et myalgie des MI associée à des lésions érythémateuses aux épaules et aux membres supérieurs (MS). La biopsie cutanée met en évidence un infiltrat périvasculaire en manchon de lymphocytes T polyclonaux ainsi que des dépôts de IgA Ig,M, IgG et de C3. La clinique aussi bien que la biopsie sont compatibles avec une dermatomyosite. Cette rechute nécessite une réascension des doses de corticoïdes associée du méthotrexate avec une évolution rapidement favorable.
Les myopathies inflammatoires dysimmunitaires, encore appelées myosites, forment un groupe de pathologies très diverses dont le seul point commun est d’être défini par l’infiltration inflammatoire primaire du tissu musculaire squelettique. Cette définition écarte les myopathies primaires d’origine génétique, telles que les dystrophies musculaires, où l’inflammation n’est qu’un phénomène secondaire. Il existe néanmoins de multiples classifications qui, selon les cas, se basent sur la clinique, l’étiologie ou l’histopathologie, voire sur un mélange de tous ces facteurs.
Sur le plan étiologique (tableau 1), on peut distinguer les atteintes inflammatoires primaires (ou idiopathiques) des atteintes secondaires, qu’elles soient d’origine dysimmunitaire (par exemple : maladie de système), infectieuse ou diverse (paranéoplasique, endocrinienne, médicamenteuse, indéterminée). Il faut noter que la maladie peut aussi se manifester sous la forme d’un syndrome de chevauchement. La myopathie est alors associée à une maladie de système, ce qui rend le diagnostic différentiel plus complexe. Dans cet article, nous limiterons notre propos aux myopathies inflammatoires primaires, en particulier la polymyosite et la dermatomyosite, dont l’incidence combinée s’élève à environ 1 : 100 000 avec un rapport femme : homme de 2 : 1.1,2 L’European Neuromuscular Center (ENMC)3 a proposé une classification qui se base sur des critères cliniques, paracliniques et histopathologiques (tableau 2).
La polymyosite (PM) est la myopathie inflammatoire la plus classique, car ses lésions résultent d’un processus de cytotoxicité spécifique à médiation cellulaire, restreinte par le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH), dirigée contre la cellule musculaire. Au plan histologique, la PM est caractérisée par l’augmentation de l’expression des molécules du CMH de classe I par les myocytes, par des infiltrats inflammatoires diffus endomysiaux formés de macrophages et de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et des infiltrats focaux intramyocytaires de lymphocytes T CD8+. La polymyosite forme histologiquement un continuum avec une autre entité, la myopathie nécrosante auto-immune, définie par des nécroses myocytaires d’âge différent.4-6 La myopathie nécrosante auto-immune se distingue de la polymyosite, non seulement par son image histologique, mais également par son contexte clinique. En effet, alors que la polymyosite est relativement peu associée à une néoplasie, la myosite nécrosante auto-immune l’est fréquemment.6 Cliniquement, la PM se manifeste le plus souvent par un déficit moteur subaigu, proximal et symétrique, une fatigabilité ou difficulté à se lever, à monter les escaliers, s’accompagnant parfois de douleurs musculaires (présentes seulement dans environ 50% des cas).1 L’atteinte musculaire peut s’associer à des atteintes d’autres organes, en particulier les poumons, l’œsophage ou le cœur. Ces manifestations extramusculaires sont caractérisées par une réponse aux traitements et un pronostic défavorables. Le syndrome des antisynthétases représente une entité nosologique spécifique et associe, à l’apparition aiguë de l’atteinte musculaire, une pneumopathie interstitielle, un phénomène de Raynaud, des arthrites et des lésions des mains mechanic’s hands. Lors de la PM, on note typiquement, à l’examen clinique, une parésie symétrique, souvent des quatre membres, prédominant au niveau de la ceinture pelvienne et des fléchisseurs du cou. L’origine musculaire de l’atteinte est soulignée par l’absence de déficits neurologiques associés (par exemple : troubles sensitifs, troubles oculomoteurs), qu’ils soient centraux (syndrome pyramidal) ou périphériques (par exemple : fasciculation, absence de réflexes ostéo-tendineux). La topographie ne correspond pas à un trajet nerveux, qu’il soit plexuel ou radiculaire. L’amyotrophie est généralement absente lors d’une atteinte débutante, mais peut être marquée en cas de diagnostic tardif. Selon les critères de L’ENMC, le diagnostic est posé, en présence des critères cliniques, si les CK sont élevées et si la biopsie démontre une image typique à l’examen histopathologique.
La dermatomyosite (DM) se différencie clairement de la polymyosite au niveau physio- et histopathologique. C’est une atteinte primitive des microvaisseaux musculaires et cutanés par un mécanisme humoral avec activation du système du complément.4,5,7 Elle se caractérise par des infiltrats inflammatoires polymorphes septaux et périvasculaires – composés en majorité de lymphocytes B, de cellules dendritiques plasmacytoïdes CD4+ et de macrophages, avec une prédominance de lymphocytes T CD4+ par rapport aux CD8+,7 des lésions myocytaires ischémiques (atrophie périfasciculaire, micro-infarctus (nécroses) et vacuoles de myosinolyse) et une microangiopathie endomysiale avec dépôts de complément (membrane attack complex). Cliniquement l’atteinte musculaire se manifeste de manière similaire à la PM, mais elle s’accompagne de manière quasi-simultanée d’une atteinte cutanée (deux tiers des patients) ou est précédée par celle-ci (un tiers des patients). L’atteinte cutanée se manifeste typiquement par un érythème lilas des paupières, du décolleté ou de la ceinture scapulaire (signe du châle). On note fréquemment une atteinte des mains qui se manifeste par des papules violacées sur la face dorsale des articulations métacarpophalangiennes et interphalangiennes (papules de Gottron, mechanic’s hands, figures 1 et 2) ou un érythème périungéal douloureux (signe de la manucure). Comme pour la PM, selon les critères de L’ENMC, le diagnostic est posé si, en présence des critères cliniques, la biopsie montre une image histopathologique typique. Plus fréquemment que la PM, la DM est associée à des syndromes paranéoplasiques qu’il s’agira de rechercher activement.8
Le syndrome de chevauchement (overlap myositis) est défini comme l’association d’une myopathie inflammatoire dysimmunitaire et d’une connectivite ou maladie de système. Il représenterait, selon Troyanov et coll.,9 67% des myosites, tandis que les DM «pures» représenteraient 18%, les PM «pures» 9% et les myosites paranéoplasiques 6% des cas.9,10 La sclérodermie réunirait à elle seule près de la moitié des syndromes de chevauchement (environ 40%). Elle peut induire soit des lésions de type PM, souvent corticosensibles, soit des lésions associées à une microangiopathie et des fibroses périmysiales, souvent corticorésistantes car difficilement réversibles. On note également une association relativement fréquente avec la polyarthrite rhumatoïde, la connectivite mixte et le syndrome de Sjögren. Le lupus érythémateux systémique, associé à un syndrome de chevauchement dans environ 3% des cas, présente souvent des lésions indiscernables des lésions de la DM, rendant parfois le diagnostic très difficile.
Finalement mentionnons encore brièvement la myosite à inclusions qui se démarque histologiquement et cliniquement des autres myopathies inflammatoires dysimmunitaires. Elle se présente de manière très insidieuse par une parésie et une amyotrophie asymétrique des membres inférieurs, en particulier par une atteinte du tibia antérieur et du quadriceps. On observe également une atteinte des muscles distaux des membres supérieurs (muscles fléchisseurs et palmaires). Elle se manifeste souvent par une atteinte œsophagienne (présente dans plus de 50% des cas),10 responsable de pneumopathies d’aspiration. Résistante aux traitements immunosuppresseurs, son évolution est lente et inexorable. Histologiquement, on note la présence d’infiltrats de type PM, mais associés à des inclusions tubulo-filamenteuses éosinophiles, des dépôts d’amyloïde, faisant penser à une dégénération fibro-adipeuse.1,6
Bien qu’on puisse détecter la présence d’AAC lors des myopathies inflammatoires, ces derniers ne sont pas nécessaires au diagnostic de ces pathologies. Cependant Troyanov et coll. associent la présence des AAC aux syndromes de chevauchement. Ils les séparent en deux groupes distincts, les AAC spécifiques et les AAC non spécifiques (tableau 3).9-11 Le dosage des AAC permet non seulement une catégorisation plus précise de la pathologie, mais aussi une évaluation pronostique plus fine. En effet, selon les mêmes auteurs,9 la présence d’AAC non spécifiques est associée à des lésions en principe cortico-sensibles et à un risque réduit de rechutes. A l’inverse, les AAC spécifiques suggèrent souvent la présence de myopathies inflammatoires associées à des atteintes plus sévères, qui sont par définition plus sujettes aux rechutes et/ou se manifestent par des lésions relativement corticorésistantes ! Par exemple, les personnes souffrant de myopathie nécrosante auto-immune expriment des anti-SRP (signal recognition particle), alors que les personnes souffrant du syndrome des antisynthétases expriment toujours des AAC contre des enzymes aminoacyl-tRNA-synthétases (d’où leur nom !), dont les plus fréquents et les plus connus sont les anti-Jo-1 (ARNt-histidyl-synthétase). D’autres anticorps antisynthétases reconnaissent d’autres épitopes tels que le EJ (ARNt-glycyl-synthétase), KS (ARNt-asparginyl-synthétase), PL-7 (ARNt-thréonyl-synthétase), PL-12 (ARNt-alanine-synthétase), OJ (ARNt-isoleucyl-synthétase), ou encore Zo (ARNt-phenylalanyl-synthétase) (liste non exhaustive).11
La mortalité spontanée des myopathies inflammatoires non traitées est estimée à environ 70%.7 Par contre, sous traitement, le pronostic s’améliore avec un taux de survie à cinq ans d’environ 80%.12,13 La cause de mortalité la plus fréquente dans les formes «pures» est l’atteinte pulmonaire, celle des formes secondaires, la néoplasie sous-jacente.1 Les facteurs de mauvais pronostic sont le délai d’initiation du traitement, la gravité de la parésie initiale, la présence de dysphagie, d’une atteinte pulmonaire (interstitielle et/ou musculaire) et cardiaque.14 L’immunosuppression est la base du traitement des pathologies primaires, tandis que le traitement des atteintes secondaires associe l’immunosuppression au traitement de la pathologie de base. Si les bénéfices de la corticothérapie sont relativement bien documentés, ils le sont moins pour les traitements plus sophistiqués. On manque en effet d’études randomisées et contrôlées pour comparer leur efficacité relative. De fait, le choix repose assez fortement sur l’expérience du clinicien dans ce domaine.
Les corticoïdes restent, à ce jour, le traitement de première intention pour plusieurs raisons : leur entrée en action est l’une des plus rapides parmi les immunosuppresseurs/immunomodulateurs puissants ; ce sont les agents thérapeutiques les mieux étudiés et dont les bénéfices sont clairement documentés. La règle est une corticothérapie d’entrée à forte dose (prednisone 1 mg/kg/j). Des doses supérieures n’ont pas montré de bénéfice, augmentant essentiellement les effets secondaires. Lors d’atteintes aiguës et sévères, en particulier lors d’atteintes viscérales – par exemple atteinte pulmonaire lors d’un syndrome des antisynthétases, atteinte du tiers proximale de l’œsophage, atteinte cardiaque, certains préconisent les corticoïdes i.v. pendant trois à six jours à raison de 0,5-1 g/j.14 L’efficacité thérapeutique s’évalue après trois à six semaines de traitement. 50-80% des cas répondent au traitement au moins partiellement.7,15 En cas de réponse thérapeutique défavorable, il s’agira de vérifier à nouveau l’étiologie, à la recherche d’une néoplasie, d’une atteinte endocrinienne ou toxico-métabolique associée. En cas d’évolution favorable, on entreprend un sevrage progressif des stéroïdes d’environ 10% de la dose toutes les deux semaines afin de pouvoir prendre en charge rapidement une éventuelle rechute dès ses premiers signes. Celles-ci ne sont pas rares et nécessitent alors une réascension des doses de corticoïdes et l’association d’un deuxième immunosuppresseur (voir ci-après). Globalement, la probabilité d’un sevrage des stéroïdes sans besoin d’adjonction d’un immunosuppresseur de deuxième ligne est faible, plus de 90% des patients restant dépendants des corticoïdes à cinq ans.
Les traitements de deuxième ligne se composent essentiellement de traitements immunosuppresseurs. Les traitements les plus usuels sont l’azathioprine, dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine inhibant la synthèse des acides nucléiques, ou le méthotrexate, un inhibiteur de la dihydro-folate réductase (DHFR), les deux en général fortement dosés, soit 2 à 3 mg/kg/j pour le premier et à 0,02 mg/kg/ semaine pour le second. Les doses de méthotrexate peuvent être augmentées progressivement de 2,5 mg/semaine jusqu’à un maximum de 25 mg/semaine en général. Souvent, afin de diminuer les risques de rechutes, en particulier lorsqu’elles sont déjà survenues à une ou plusieurs reprises, et de permettre un sevrage des corticoïdes, on associe d’emblée ces traitements à la corticothérapie.16 Bien que d’efficacité comparable (environ 60%), une préférence est souvent accordée à l’azathioprine en raison d’une meilleure marge thérapeutique ainsi que d’effets secondaires moins fréquents et moins graves. De surcroît, le méthotrexate peut induire des lésions pulmonaires qui sont difficiles à dissocier des lésions dues à la maladie de base elle-même.17 Néanmoins, le méthotrexate présente l’avantage d’agir un peu plus rapidement que l’azathioprine.18 De plus, lors d’un traitement par l’azathioprine, il y a lieu d’être attentif à un éventuel déficit homozygote de la thiopurine méthyltransférase. Celui-ci se marquera par une leucopénie et/ou une lymphopénie progressive qui peuvent évoluer vers une aplasie médullaire sévère si elles ne sont pas diagnostiquées à temps. Un déficit hétérozygote requiert, dans tous les cas, une diminution marquée des doses. En l’absence d’effets secondaires, le traitement immunosuppresseur d’azathioprine ou de méthotrexate est maintenu aussi longtemps qu’une rémission n’est pas obtenue. A noter que l’utilisation des corticoïdes et de l’azathioprine semble relativement sûre lors de la grossesse, alors que le méthotrexate est contre-indiqué.19 En tout cas, le risque d’abortus dû à la maladie ou le risque d’un effet rebond après une pause thérapeutique est plus important que le risque lié à la poursuite des corticoïdes et de l’azathioprine !20
Une récente alternative est l’inhibiteur réversible des nucléosides guanosidiques, le mycophénolate mofétil, qui inhibe la prolifération des lymphocytes T et B.21 Son utilisation est néanmoins trop récente pour que sa recommandation puisse se faire de manière suffisamment critique. Cependant, on reporte quelques cas où le mycophénolate a montré des bénéfices22 en particulier lorsque l’on se trouve face à un syndrome de chevauchement associant une DM à des traits lupiques.
En cas d’échec de l’un ou de l’autre de ces médicaments de deuxième ligne classiques, ceux-ci peuvent être également associés. Cependant en raison des effets secondaires importants lors de ces thérapies combinées, on préfère introduire des traitements de troisième ligne.
En premier lieu, les inhibiteurs de la calcineurine, la ciclosporine (3-5 mg/kg/j)23 et le tacrolimus (0,1 mg/kg/j),24 se sont montrés efficaces dans de petites séries en cas de pathologies résistant aux traitements primaires. On note en particulier des bénéfices lors de myopathies inflammatoires avec pathologie interstitielle pulmonaire associée, telles que le syndrome des antisynthétases. Ces médicaments, admis dans la liste des spécialités pour le tacrolimus, ont une action plus spécifique sur la fonction des cellules T, mais sont malheureusement grevés d’effets secondaires importants, en particulier rénaux, ce qui limite leur utilisation.25
Une alternative est l’administration intraveineuse mensuelle d’immunoglobulines G (IGIV) à raison 2 g/kg/mois pour un minimum de trois à six mois.26 Les IGIV se sont montrées bénéfiques avec un taux de réponses d’environ 70%, dès le premier mois déjà, améliorant même les dysphagies réfractaires.26
En présence de cas particulièrement résistants, on aura recours à des agents biologiques, notamment le rituximab (Mab-Thera), un anticorps monoclonal dirigé contre un marqueur des cellules B (CD20), qui élimine les cellules B immatures et qui a démontré des bénéfices dans de petites séries non contrôlées ou des cas isolés de DM et de PM.27,28 Le rituximab a l’avantage, par rapport aux IGIV, de nécessiter une durée de traitement plus courte (deux à quatre semaines vs environ six mois) et d’avoir un coût moindre. Si le bénéfice du rituximab était prévisible dans la DM, vu l’implication de la réponse humorale dans cette pathologie, il souligne aussi le rôle non négligeable que doivent jouer ces cellules dans la PM, peut-être comme cellules présentatrices d’antigène. Le régime utilisé varie selon les études, soit 375 mg/m2/semaine durant quatre semaines, soit 2 x 1 g espacés d’une à deux semaines. Les résultats suggèrent des bénéfices autant cliniques que biologiques en quelques semaines avec un pic d’action allant de 24 à 36 semaines. La période de rémission s’est parfois étendue jusqu’à près d’un an.28
En cas de résistance particulièrement opiniâtre, des injections mensuelles de cyclophosphamide à raison de 500-800 mg/m2 pendant trois à six mois peuvent être administrées en dernier recours. Ce traitement a montré un taux d’environ 60% de réponses partielles.29 Ces résultats sont à interpréter avec prudence du fait de biais de publication liés à des cas très résistants !
Il existe actuellement d’autres traitements en développement, qui se basent surtout sur des agents biologiques : 1 anti-TNF-α (infliximab, adalimumab, étanercept), CTLA-4 Ig (abatacept), protéine de fusion/LFA-3/ anti-CD2 (aléfacept), anti-CD11a (efalizumab), anti-CD52 (alemtizumab/campath-1), IL-6R antagoniste (tocilizumab), anti-C5 (eculizumab), inhibiteur de la transduction des IFN-α/β viaTLR9, etc. Mais on ne connaît actuellement ni leurs effets bénéfiques ni maléfiques ! Certains ont par ailleurs déçu, tels que les anti-TNF-α, qui, lors des petites séries, n’ont pas montré de bénéfice notable.30,31
Finalement, si le patient présente des lésions cutanées réfractaires dans le cadre de sa myosite, sans évidence de lésions musculaires ou viscérales associées, on peut considérer l’administration d’un traitement topique de tacrolimus32 ou oral d’antimalariques, par exemple l’hydroxychloroquine jusqu’à 400 mg/j,33 voire du mycophénolate mofétil.34 Le tableau 4 résume la stratégie thérapeutique actuelle.
> Il faut suspecter une myopathie inflammatoire suite à l’apparition progressive d’une parésie symétrique
> Le diagnostic se base sur la clinique, une élévation de la créatine kinase (CK) et une image histologique typique. Un dosage des autoanticorps permet parfois de mieux typer la myopathie
> Un bilan large doit être effectué pour exclure une maladie neurologique, toxico-métabolique, infectieuse, endocrinienne ou une maladie de système
> Le traitement initial comprend en général des corticoïdes et des agents de deuxième ligne en raison du risque de résistance thérapeutique
> En cas de résistance thérapeutique, avant de passer à un traitement de secours, il faut objectiver cliniquement et biologiquement (CK) l’activité de la maladie, puis revoir les critères diagnostiques initiaux et compléter les investigations à la recherche d’une erreur diagnostique