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L'un des principaux facteurs de risque du cancer du sein est la présence d'antécédents familiaux de cette affection. Une anamnèse familiale détaillée permet, d'une part, d'évaluer le risque de développer un cancer du sein, et, d'autre part, de préciser la probabilité de l'existence d'une prédisposition génétique au cancer du sein (syndrome du cancer du sein/ovaire héréditaire). Différents modèles ont été développés pour évaluer ces risques. La reconnaissance d'un risque faible, modéré ou élevé de développer un cancer du sein est aujourd'hui associée à des recommandations de dépistage adaptées à l'évaluation du risque. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) du sein est réservée aux femmes à haut risque. Le dépistage génétique des principales prédispositions génétiques au cancer du sein, BRCA1 et BRCA2, est disponible dans un cadre clinique.
Le cancer du sein est le cancer dont la prévalence est la plus élevée dans la population féminine des pays industrialisés et son incidence est en constante augmentation. Dans la plupart de ces pays, le cancer du sein est la seconde cause de mortalité liée au cancer dans la population féminine, après le cancer du poumon. En Suisse, chaque année, environ 5000 nouveaux cas de cancer du sein sont diagnostiqués et plus de 1400 femmes décèdent de cette affection. Le risque cumulatif jusqu'à 75 ans pour une femme de la population générale de développer un cancer du sein est de 11,4%.
Les principaux facteurs de risque associés au développement du cancer du sein sont résumés dans le tableau 1.
Dans le domaine du cancer du sein, l'anamnèse familiale est une information essentielle pour, d'une part, évaluer le risque de développer un cancer et, d'autre part, apprécier la probabilité de l'existence d'une prédisposition génétique dans une famille donnée (tableau 2).2 Les antécédents familiaux ont systématiquement été associés avec un risque accru, dont l'ampleur dépend du nombre de cas dans la famille, de l'âge au diagnostic et du degré de parenté avec les personnes atteintes. Un antécédent familial de cancer du sein est une information médicale qui doit a priori être considérée comme étant valide. En effet, plusieurs études ont confirmé l'exactitude de cette notion anamnestique, avec une sensibilité et une spécificité de plus de 90%.3
Les cancers du sein peuvent ainsi être classés en trois groupes sur la base des antécédents familiaux (figure 1).
Entre 5 et 10% des cancers du sein sont d'origine héréditaire, c'est-à-dire liés à la transmission autosomale dominante d'un gène de prédisposition muté conférant un risque tumoral élevé (forte pénétrance). Des altérations constitutionnelles des gènes BRCA1 et BRCA2 sont les principales prédispositions génétiques au cancer du sein ou de l'ovaire.4 On estime que des mutations constitutionnelles de BRCA1 et BRCA2 sont responsables de 3 à 5% de tous les cancers du sein et d'environ 10% de tous les cancers de l'ovaire. Les mutations de BRCA1 et BRCA2 confèrent un risque cumulatif compris entre 55 et 85% de développer un cancer du sein avant 70 ans et entre 10% et 50% de développer un cancer de l'ovaire. Les cancers du sein sont diagnostiqués plus précocement que les cas sporadiques survenant dans la population générale. Sur le plan anamnestique, les éléments cardinaux pour évoquer ce syndrome sont les suivants :
* plusieurs cas de cancer du sein dans une même branche de la famille (maternelle ou paternelle) ;
* jeune âge au diagnostic (l 50 ans) ;
* présence de cas sur plusieurs générations ;
* association avec un ou plusieurs cas de cancer de l'ovaire dans la même branche familiale ;
* atteinte mammaire bilatérale ;
* présence d'un cancer du sein et d'un cancer de l'ovaire chez une même personne ;
* présence d'un cancer du sein chez un homme ;
* origine ethno-géographique particulière, par exemple juive ashkénaze, islandaise, ou polonaise.
En fonction de critères cliniques définissant une certaine probabilité de syndrome du cancer du sein/ovaire héréditaire (tableau 2), un dépistage mutationnel de BRCA1 et BRCA2 peut être proposé dans le cadre d'un conseil génétique spécialisé (figure 2).
Certaines caractéristiques histopathologiques ou immunohistochimiques des cancers du sein survenant dans le contexte de mutations constitutionnelles de BRCA1 et BRCA2 pourraient être utilisées pour sélectionner les situations personnelles ou familiales pour lesquelles un dépistage BRCA1/BRCA2 serait proposé.6
Les agrégations ou formes familiales de cancer du sein (breast cancer cluster) se retrouvent dans environ 15-20% des cas et sont caractérisées par l'agrégation de plusieurs cas de tumeurs mammaires malignes sur une ou plusieurs générations, sans âge particulier au diagnostic, ne survenant apparemment pas selon un mode de transmission génétique clairement défini et n'associant pas d'autres types de cancer, en particulier pas de cancer de l'ovaire. Ces agrégations familiales de cancer du sein, qui correspondent à un risque familial faible à modéré, pourraient résulter de l'interaction entre des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques ayant la caractéristique d'être relativement prévalents, mais avec une faible pénétrance pour chacun d'eux.
Les cancers du sein sporadiques touchent la population générale, habituellement sans facteur de risque clairement identifié.
L'évaluation du risque de développer un cancer du sein (tableau 3) et le diagnostic clinique d'un syndrome du cancer du sein héréditaire reposent sur une collecte précise des antécédents oncologiques personnels et familiaux.1 Différents modèles permettant d'évaluer le risque de développer un cancer du sein ou de porter une mutation constitutionnelle de BRCA1 ou BRCA2 ont été développés.
L'évaluation du risque cumulatif de cancer du sein est basée sur des études épidémiologiques de cohortes ou des études cas-contrôles comparant, soit la fréquence d'une anamnèse familiale de cancer du sein chez des femmes affectées comparée à la fréquence dans un groupe contrôle, soit l'incidence de cancers chez des femmes rapportant une anamnèse familiale positive comparée à celles qui n'ont pas d'antécédents familiaux. Les modèles de Claus 7 et de Gail,8 développés à partir de grandes études cas-contrôles, ont été établis afin de préciser le risque de développer un cancer du sein en fonction des antécédents familiaux (âge au diagnostic, branche maternelle ou paternelle, parentes du premier et/ou du deuxième degré pour le modèle de Claus) ou de données épidémiologiques complémentaires (âge à la ménarche, âge à la première naissance, antécédents de biopsie mammaire dans le modèle empirique de Gail). A relever que ces modèles ne sont pas totalement appropriés pour l'évaluation des familles avec des cas de cancers du sein et/ou de l'ovaire suivant un mode de transmission autosomique dominant. Par ailleurs, les antécédents familiaux pris en compte par ses modèles sont limités au cancer du sein, et aux parentes du premier degré pour le modèle de Gail. Ce dernier modèle n'intégrera donc pas de manière adéquate les antécédents dans la branche paternelle. Ces modèles doivent être réservés à l'évaluation des situations familiales à risque modéré de cancer du sein.9 Les évaluations de risque générées par le modèle de Gail ont été validées dans quelques populations.
Le modèle de Claus est issu d'une étude de ségrégation (gène unique de prédisposition à forte pénétrance, faible prévalence et transmission de type autosomal dominant).7 A la différence du modèle de Gail, le modèle de Claus n'évalue pas un risque cumulatif empirique ; il s'agit d'un modèle «génétique» basé sur des probabilités conditionnelles.
Le modèle BRCAPRO est un modèle bayesien développé à l'Institute of Statistics and Decision Sciences à Duke University.10 Il a été conçu afin d'évaluer la probabilité pour une personne de porter une mutation pathogénique de BRCA1 ou BRCA2 en fonction de son histoire familiale (cancer du sein et/ou de l'ovaire chez les parent(e)s du premier et du deuxième degré, âge au diagnostic, âge actuel des parent(e)s asymptomatiques), et de son origine ethnique (juive ashkénaze ou autre). Ce modèle a été conçu en introduisant la contribution de BRCA1/BRCA2 aux prédispositions au cancer du sein établie selon l'évaluation du Breast Cancer Linkage Consortium. C'est actuellement le modèle le plus employé pour l'évaluation de l'existence d'une prédisposition génétique au cancer du sein et/ou de l'ovaire. Le modèle BRCAPRO a été validé en comparant l'évaluation de la probabilité d'une mutation BRCA1/BRCA2 avec les résultats du dépistage génétique dans un collectif de plus de 300 familles issues de six centres d'oncogénétique distincts. A noter que dans certaines situations familiales, l'estimation du risque reste imparfaite en raison de parentes symptomatiques plus éloignées qu'il n'est pas possible d'introduire dans le modèle.
Le second modèle communément utilisé, dénommé Myriad II, correspond aux tables de prévalence des mutations BRCA1/BRCA2 que publie la compagnie Myriad Genetics sur son site internet (http://www.myriadtests.com/ provider/mutprev.htm). Ces tables sont basées sur les renseignements cliniques accompagnant les demandes de dépistage.11 La dernière mise à jour (printemps 2005) porte sur plus de 37 000 demandes de dépistage BRCA1/BRCA2. Des tables de prévalence séparées concernant les personnes d'origine juive ashkénaze sont disponibles.
Malgré les limites des modèles BRCAPRO et Myriad II, telles que le fait que les antécédents oncologiques soient restreints aux cancers invasifs du sein et de l'ovaire, et seulement chez les parent(e)s du premier et du deuxième degré, ces modèles peuvent être utilisés pour évaluer la probabilité qu'une personne porte une mutation constitutionnelle BRCA1 ou BRCA2 en fonction de ses antécédents personnels et familiaux et de son origine ethnique (juive ashkénaze ou non). Ces modèles sont des outils disponibles pour l'évaluation de la probabilité d'une prédisposition monogénique au cancer du sein et de l'ovaire, mais leur usage en clinique n'est optimal que lorsque leurs limites sont bien connues.9
D'autres modèles (Couch, Shattuck-Eidens ou Myriad I, NCI CART, Ontario FHAT) sont disponibles pour l'évaluation de la probabilité de l'existence d'une mutation pathogénique de BRCA1/BRCA2.6 Ces modèles ont tous des limitations méthodologiques importantes.
De nouveaux modèles ont été récemment proposés pour évaluer la probabilité d'une mutation constitutionnelle de BRCA1 ou BRCA2 : le Manchester scoring system est un score simple établi sur des données cliniques, telles que les âges au diagnostic des cancers du sein, de l'ovaire, du pancréas et de la prostate.12 C'est le premier modèle incorporant des antécédents de cancers du pancréas et de la prostate pour l'évaluation BRCA2. Ce modèle, construit sur la base de données anglaises (nord-ouest de l'Angleterre) n'a pas été validé dans d'autres populations. Le modèle BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis of Disease Incidence and Carrier Estimation Algorithm) intègre dans ses calculs à la fois les effets de BRCA1, BRCA2 et d'une composante polygénique responsable de la prédisposition.13
Le modèle proposé par J. Tyrer et coll., récemment développé dans le cadre de l'étude internationale multicentrique de chimioprévention du cancer du sein IBIS II, est intéressant car il combine de façon assez complète l'histoire familiale et certains facteurs classiques de risque du cancer du sein (âge à la ménarche, âge à la première naissance, âge à la ménopause, antécédents d'hyperplasie atypique et de carcinome lobulaire in situ, taille et index de masse corporelle).14
Il a été proposé de n'envisager un dépistage génétique BRCA1/BRCA2 que lorsque la probabilité de la mise en évidence d'une telle mutation est M 10%. La définition d'un seuil arbitraire au-dessous duquel un dépistage génétique ne doit pas être proposé est discutable. Les dernières recommandations de la Société américaine d'oncologie clinique (ASCO) portant sur l'oncologie prédictive ne définissent plus un seuil, mais l'indication au dépistage génétique est laissée à l'appréciation de médecins oncologues ou généticiens experts.15
Les mesures de surveillance pour les femmes identifiées à risque faiblement accru par rapport à la population générale, à risque modéré et à haut risque sont résumées dans le tableau 4. Il n'existe aucune étude randomisée qui évalue diverses méthodes de surveillance pour des femmes identifiées à risque accru de développer un cancer du sein. Les mesures préconisées sont en fait des recommandations émises par divers groupes d'experts ou par des sociétés médicales.16,17
L'autopalpation mammaire n'est plus recommandée systématiquement. En effet, d'une part, elle n'a pas démontré son efficacité en terme de découverte des cancers du sein à un stade précoce et de réduction de la mortalité, et, d'autre part, elle est associée à une augmentation de consultations médicales et de biopsies mammaires non justifiées.18 Cependant, l'autopalpation reste possiblement utile chez les femmes jeunes à haut risque, pour lesquelles l'imagerie radiologique classique du sein est d'efficacité limitée.
Si l'autopalpation n'est plus systématiquement préconisée, une «attention mammaire» doit être rappelée à chaque femme, soit de consulter en cas de découverte d'une modification à la palpation ou de l'aspect du sein.
L'examen clinique des seins demeure une mesure de surveillance utile, en particulier chez les femmes jeunes, chez qui des doutes existent quant à la sensibilité de la mammographie.18 Ainsi, l'examen clinique détecte des tumeurs palpables qui peuvent avoir échappé à la mammographie ou des cancers d'intervalle, soit des cancers diagnostiqués entre deux examens programmés de dépistage mammographique. Des recommandations récentes ont été émises aux Etats-Unis afin de rappeler l'importance de cette technique de dépistage clinique du cancer du sein.
Les méta-analyses des études randomisées ayant évalué les programmes de surveillance centrés sur des mammographies régulières chez les femmes de la population générale entre 50 et 70 ans ont conclu à une réduction relative du risque de décès lié au cancer du sein de 20 à 35%.18 Même si ces résultats ont fait l'objet de multiples discussions et controverses, un examen mammographique tous les deux ans dès 50 ans demeure la meilleure mesure de surveillance à préconiser pour les femmes à risque faiblement accru. Il n'y a pas de données robustes confirmant l'hypothèse que l'augmentation de la prévalence du cancer du sein dans le groupe de femmes à risque modéré soit associée avec une réduction de la problématique des faux positifs de la mammographie. En présence d'un risque modéré, une mammographie annuelle est recommandée dès 40 ans, ou cinq ans plus tôt que le plus jeune âge au diagnostic de cancer du sein chez une parente du premier degré.
L'adjonction de l'échographie mammaire à la mammographie pourrait accroître la sensibilité de détection des lésions malignes chez les femmes jeunes ou en présence d'une densité du parenchyme mammaire augmentée, en particulier en période préménopausique. Une étude (ACRIN 6666) est en cours afin d'évaluer l'impact précis de l'échographie chez des femmes à risque modéré et élevé.
Les premiers résultats des programmes de surveillance pour les femmes identifiées à haut risque de cancer du sein ou portant des mutations pathogéniques BRCA1/BRCA2 ont révélé une fréquence élevée de cancers d'intervalle lorsque le dépistage associait examen clinique bi-annuel, mammographie et échographie annuelles. Ceci pourrait être la conséquence de tumeurs avec un haut taux de prolifération, associées à peu de composantes in situ susceptibles de se calcifier, et à une densité mammaire accrue chez des jeunes femmes portant une prédisposition génétique, en particulier dans le gène BRCA1. Ces données préliminaires ont encouragé l'usage de mesures de dépistage alternatives ou complémentaires telles que l'IRM. Plusieurs études prospectives ont démontré l'apport de l'IRM pour la surveillance des femmes identifiées à haut risque de cancer du sein (tableau 5), permettant de considérer aujourd'hui l'IRM comme une mesure de dépistage complémentaire nécessaire. Toutefois, en raison d'une sensibilité et d'une valeur prédictive positive relativement limitée, l'IRM reste aujourd'hui limitée au groupe de femmes à haut risque, en particulier celles portant des mutations pathogéniques BRCA1/BRCA2. A ce jour, aucune étude n'a démontré un impact sur la survie d'une surveillance régulière par IRM.
A noter que les mesures chirurgicales prophylactiques (mastectomie, annexectomie préménopausique), régulièrement discutées chez les femmes portant une mutation constitutionnelle BRCA1/BRCA2, sont associées à une réduction très significative du risque de développer un cancer du sein.
Des données préliminaires ont démontré une plus grande sensibilité de la mammographie digitalisée versus la mammographie conventionnelle sur film pour le dépistage chez les femmes de moins de 50 ans ou présentant une densité importante du parenchyme mammaire.
Des analyses cytologiques du fluide obtenu par aspiration du mamelon ou après lavage canalaire sont en cours d'évaluation. Il en est de même de la ductoscopie ou de l'étude du profil d'expression protéique (proteomics) au niveau du liquide des canaux de la glande mammaire ou dans le plasma.
Beaucoup de femmes surestiment leur risque de développer un cancer du sein, sans que ceci soit nécessairement corrélé avec une participation accrue à des mesures de surveillance ou de prévention.23 Peu d'études ont évalué les répercussions de l'évaluation du risque de développer un cancer du sein en terme d'adhésion aux mesures de surveillance préconisées. L'appréciation du risque par la femme avant toute démarche médicale, ses croyances et convictions, l'impact psychologique, la manière de communiquer l'évaluation du risque par le praticien, l'implication de ce dernier dans la poursuite régulière de la surveillance, l'accessibilité aux techniques de dépistage sont divers facteurs qu'il serait intéressant d'évaluer.
Compte tenu de la prévalence du cancer du sein dans la population générale, de sa gravité potentielle, et des outils de surveillance à disposition, un dépistage adapté au risque est une priorité en terme de santé publique.
Une évaluation précise d'un risque accru de développer un cancer du sein demeure un exercice difficile. Toutefois, différents modèles ont été spécifiquement développés pour évaluer un risque cumulatif ou la probabilité d'une prédisposition génétique conférant un haut risque. Seule une collecte adéquate des antécédents oncologiques dans les deux branches familiales permet aujourd'hui d'attribuer aux femmes un risque faible, modéré ou élevé de cancer du sein. C'est aussi l'anamnèse familiale qui permet d'évaluer la probabilité de l'existence d'une prédisposition génétique.
Le syndrome du cancer du sein/ovaire héréditaire est un syndrome de prédisposition massivement sous-diagnostiqué en Suisse : on évalue à environ 3500 le nombre de femmes âgées de 25 à 70 ans qui sont concernées par une prédisposition génétique au cancer du sein. La possibilité de concentrer les mesures de surveillance et de prévention sur les seuls porteurs de prédispositions génétiques et l'efficacité prouvée de certaines de ces mesures permettent raisonnablement de conclure à l'efficience du dépistage génétique. L'indication à un dépistage de mutations constitutionnelles de BRCA1 et BRCA2 est aujourd'hui reconnue en Suisse dans le cadre d'un processus de conseil génétique défini.