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Prävention des Zervixkarzinoms
HPV-16 Impfung zur Prävention des Zervixkarzinoms.

Titel
A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine.
Autoren
Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB, Chiacchierini LM, Jansen KU.
Quelle
N Engl J Med. 2002 Nov 21;347(21):1645-51
Abstract
Fragestellung
Wie wirksam ist die Impfung gegen Human Papillomavirus Typ 16 (HPV-16) zur Verhinderung einer HPV-Infektion bei Frauen?
Hintergrund
Die Human Papillomavirus-Infektion ist eine verbreitete sexuell übertragbare Krankheit. Die meisten Infektionen verlaufen benigne; die persistierende Infektion mit einem onkogenen Typ ist jedoch assoziiert mit dem gehäuften Auftreten von Zervix- und anderen anogenitalen Karzinomen. Am deutlichsten ist der Zusammenhang bei Typ 16 (HPV-16): Bei 50% aller Zervixkarzinome kann dieser Typ nachgewiesen werden. Ein Impfschutz könnte deshalb die Inzidenz des Zervixkarzinoms vermindern.
Methoden
Studiendesign
Es wurde eine randomisierte, kontrollierte, klinische Studie durchgeführt. Probandinnen und Untersucher waren verblindet.
Setting
Zwischen Oktober 1998 und November 1999 wurden insgesamt 2’392 Frauen aus 16 Zentren in den USA rekrutiert.
Einschlusskriterien
Bedingung für die Teilnahme an der Studie war ein Alter zwischen 16 und 23 Jahren, keine Schwangerschaft, bisher kein pathologischer Papanicolaou-Abstrich sowie nicht mehr als fünf Partner in der Sexualanamnese.
Ausschlusskriterien
Geschlechtsverkehr innerhalb 48 Stunden vor Eintritt in die Studie oder vor der Untersuchung im 7. Monat nach der Erstimpfung führte zum Ausschluss aus der Studie. Ebenfalls ausgeschlossen wurden Probandinnen, welche andere Impfungen erhielten, immunsuppressiv behandelt wurden oder Immunglobuline erhielten, gleichzeitig an anderen Studien teilnahmen oder wenn die Untersuchung 7 Monate nach der Erstimpfung nicht fristgerecht erfolgte. Auch ausgeschlossen wurden Frauen, welche bei Beginn HPV-16 seropositiv waren oder bei denen zu Beginn oder 7 Monate nach der Erstimpfung HPV-16 DNA nachgewiesen wurde.
Intervention
In der Studiengruppe wurden 3 i.m. Injektionen der HPV-16 Vakzine (HPV-16 L1 virus-like particle vaccine; Merck Research Laboratories) verabreicht; die Kontrollgruppe erhielt Placebos. Die zweite und dritte Injektion erfolgte jeweils nach 2 respektive 6 Monaten.
Primäre Endpunkte
Die Häufigkeit von neuen persistierenden HPV-16 Infekten bildete den primären Endpunkt. Ein neuer persistierender HPV-16 Infekt galt als nachgewiesen bei negativem Befund zu Beginn und 7 Monate nach der Erstimpfung sowie späterem Nachweis einer Infektion in 2 oder mehr aufeinanderfolgenden, mindestens 4 Monate auseinanderliegenden Tests. Ebenfalls als persistierende Infektion galt der bioptische Nachweis einer zervikalen intraepithelialen Neoplasie bzw. eines Zervixkarzinoms bei Nachweis von HPV-16 DNA in der vorangehenden oder nachfolgenden Visite sowie der einmalige Nachweis von HPV-16 DNA in der letzten Kontrolle vor Abschluss der Beobachtung.
Sekundäre Endpunkte
Nebenwirkungen bildeten die sekundären Endpunkte und umfassten jede Art von Symptomen und pathologischen Laborbefunden während der Beobachtungsdauer, die entweder neu auftraten oder sich verschlimmerten.
Beobachtungsdauer
Die Patientinnen wurden zwischen Oktober 1998 und November 1999 rekrutiert; für alle Frauen war die Beobachtung bis zum 48 Monat nach Studienbeginn vorgesehen. Die vorliegenden Daten berück-sichtigen allerdings nur die Nachkontrollen bis zum 31. August 2001. Damit ist die vorgesehene Beobachtungsdauer für keine Patientin erfüllt: Die Autoren geben an, dass der Median der Beobachtungsdauer 17.4 Monate, gemessen nach Beendigung der drei Impfungen, beträgt.
Resultate
Basisdaten
Die Beobachtungsgruppen wiesen keine wesentlichen Unterschiede in bezug auf die relevanten Ausgangswerte auf. Das Durchschnittsalter betrug 20.0 Jahre.
Patienten
Von den 2’392 in die Studie aufgenommenen Frauen wurden 859 ausgeschlossen, die Mehrzahl davon entweder wegen Nachweis einer HPV-16 Infektion zu Beginn der Studie oder bis 7 Monate nach der Erstimpfung. 101 Frauen wurden wegen allgemeinen Protokollverletzungen ausgeschlossen. 60 davon wurden in einer Zweitanalyse trotzdem in die Auswertung einbezogen; bei 41 war dies nicht möglich, weil sie nicht alle Impfungen erhielten und/oder 7 Monate nach der Erstimpfung eine HPV-16 Infektion nachgewiesen wurde.
Gruppenvergleich der Endpunkte
Primärer Endpunkt
Eine erste Analyse erfolgte «as treated»: Berücksichtigt wurden alle gemäss Protokoll eingeschlossenen Probandinnen. Siehe Tabelle 1
Der Unterschied ist signifikant (p < 0.001). Die Effektivität beträgt 100% (95% CI: 90% - 100%). Bei 9 Infekten bestanden zusätzlich zervikale intraepitheliale Neoplasien.
In einer Zweitanalyse wurden weitere 60 Probandinnen mit allgemeiner Protokollverletzung eingeschlossen: Auch dann gab es in der geimpften Gruppe keinen persistierenden Infekt (bei 800 Probandinnen), in der Placebogruppe (793 Probandinnen) wurden 42 persistierende Infekte nachgewiesen.
Vorübergehende Infekte wurden in der geimpften Gruppe 6 mal und in der Placebogruppe 27 mal festgestellt; keine dieser Patientinnen hatte eine mit HPV-16 assoziierte zervikale intraepitheliale Neoplasie.
Zervikale intraepitheliale Neoplasien ohne HP-16 Assoziation wurden in der geimpften und in der Placebogruppe je 22 mal diagnostiziert.
Sekundäre Endpunkte
Follow-up Daten waren für 1’130 geimpfte Probandinnen und für 1’150 Probandinnen aus der Placebogruppe verfügbar. Unter den impfbedingten Komplikationen wurden Schmerzen an der Injektionsstelle am häufigsten angegeben. 975 Fälle bei den Geimpften und 947 Fälle in der Placebogruppe. Ernsthafte impfbedingte Zwischenfälle wurden in keiner der beiden Gruppen verzeichnet.
Diskussion durch die Autoren
Die Autoren stellen fest, dass mit der HPV-16 Impfung die Häufigkeit von persistierenden HPV-16 Infekten und zervikalen intraepithelialen Neoplasien vermindert werden kann. Aufgrund der bekannten Assoziation zwischen Zervixkarzinom und persistierendem HPV-16 Infekt erscheint letzterer plausibel als Surrogatendpunkt.
Zusammenfassender Kommentar
Aufgrund der vorliegenden Daten erscheinen Interpretation und Schlussfolgerungen der Autoren richtig. Allerdings berichtet die vorliegende Publikation über eine Studie, bei der die Beobachtung noch nicht abgeschlossen ist. Die der Analyse zugrundeliegenden Daten entsprechen bei allen Patientinnen einer kürzeren Beobachtungsdauer als vorgesehen; der Median wird mit 17.4 Monate nach der letzten Impfung angegeben. Die Resultate nach Abschluss aller Beobachtungen bleiben deshalb abzuwarten.
Bemerkungen zum Studiendesign und Beschreibung
Die Beschreibung der Methodik beantwortet nicht alle Fragen; so fehlen etwa die Angaben zur Vorgehensweise bei der Randomisierung. Zur Beobachtungsdauer erwähnen die Autoren lediglich den Median der Dauer nach der letzten Impfung; die Angabe erfolgt ausschliesslich im Abstract. In Anbetracht der Tatsache, dass die Beobachtungsdauer nicht konstant ist, sondern vom Rekrutierungsdatum abhängt, wären detailliertere Angaben zu erwarten.
Besprechung von Dr. med. Juerg P. Bleuer, healthevidence gmbh.
N Engl J Med. 2002 Nov 21;347(21):1645-51 - L. A. Koutsky et al
19.02.2004 - dde