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Le pneumoblastome (PB) est une tumeur pulmonaire, maligne, rare, de l'adulte jeune. Sa découverte est fortuite chez des patients asymptomatiques. Il s'agit souvent d'une lésion bien délimitée, homogène, située en périphérie. Histologiquement, sa structure rappelle celle d'un poumon fœtal normal. La résection chirurgicale est le traitement de choix. La radiothérapie est un traitement palliatif empirique pour soulager la dyspnée. Le pronostic est mauvais : 16% survivent à cinq ans et 8% survivent à dix ans, tous traitements confondus. Les métastases se font dans le foie, le cerveau et l'os.
En l'état actuel des connaissances, trois sous-types de pneumoblastomes sont distingués : le type biphasique (BPB : biphasic pneumoblastoma) qui consiste en une tumeur mésenchymateuse et épithéliale qui mime les structures embryonnaires du poumon, le type monophasique (WDFA : well-differenciated fetal adenocarcinoma) qui est composé uniquement de glandes néoplasiques de tissu épithélial ressemblant au poumon fœtal entre la dixième et la seizième semaine de gestation et le pneumoblastome pleuropulmonaire kystique (PPB : pleuropulmonary blastoma) qui affectent les enfants surtout pendant la première décennie.1,2 Dans cet article, il ne sera traité que de deux sous-types BPB et WDFA qui touchent l'adulte.
Le pneumoblastome (PB) est une tumeur maligne primaire du poumon extrêmement rare. Depuis sa description originale par Barrett et Barnard en 1945, seuls 200 cas ont été reportés dans la littérature médicale. La grande majorité de la littérature mondiale sur le PB est issue de cas isolés ou de l'expérience de grands centres durant plusieurs décennies. Selon une étude publiée en 2002 dans les Annales de chirurgie thoracique,3 de 1988 à 1999, six cas de PB ont été répertoriés sur les 2720 cas documentés histologiquement (matériel obtenu par bronchoscopie, aspiration à l'aiguille fine et thoracotomie) de cancer pulmonaire, ce qui correspond à une prévalence de 0,2%. D'après l'étude menée par l'équipe du Dr John Robert et du Dr Anastase Spiliopoulos à Genève,4 les chiffres épidémiologiques sont peu différents. Entre 1977 et 1999, cinq patients ont été opérés pour un PB à l'Hôpital universitaire de Genève (quatre femmes et un homme, âgés entre 32 et 46 ans) contre 1913 patients (1558 hommes et 355 femmes) souffrant d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC). Dans cette série, on trouve une prévalence de 0,26% de cas opérés de PB par rapport aux NSCLC.
Dans certaines séries où la différence de prévalence en fonction du sexe n'est pas significative, elle n'atteint en tout cas jamais le rapport de 5:1 (homme:femme) fréquemment retrouvé dans les NSCLC. Le PB est une tumeur pulmonaire de l'adulte jeune (30-50 ans). L'âge moyen de survenue du PB est beaucoup plus jeune que l'âge moyen de survenue du NSCLC. Le tabac est un facteur environnemental important. Bodmer et coll. montrent que 82% des patients souffrant de PB sont des fumeurs. Une mutation du gène p53 par une transversion du codon GxC en TxA typique d'une exposition aux benzopyrènes retrouvés dans la fumée du tabac a été mise en évidence.5
La plupart du temps, il s'agit d'une découverte fortuite sur la radiographie de thorax chez des patients asymptomatiques (41%).6 Cependant les patients avec PB sont bien plus fréquemment symptomatiques que ceux avec NSCLC, probablement en raison de la grande taille de la tumeur, entre 1,5 et 26 cm, au moment du diagnostic. Cette grande taille, au moment du diagnostic, est probablement liée à la vitesse de croissance de la tumeur dont la présence de nécrose en est la preuve indirecte. Les symptômes lorsqu'ils sont présents sont aspécifiques.6 Dans un collectif de 86 patients connus pour un PB, les symptômes se répartissaient comme montré dans le tableau 1.
La plupart du temps, il s'agit d'une lésion bien délimitée, homogène, localisée principalement en périphérie (figure 1). Dans 98% des cas, la tumeur est unilatérale et dans 13% des cas, il existe un épanchement pleural. Certains patients se présentent avec un pneumothorax.6 En 1972, Thompson a répertorié dix-sept cas en décrivant leur localisation,7 comme montré dans le tableau 2.
Dans les diagnostics différentiels radiologiques, il faut inclure le kyste hydatiforme pulmonaire, le carcinosarcome, l'adénome bronchique, le carcinome bronchogénique, les tumeurs métastatiques, l'hamartome, les tumeurs carcinoïdes et les tumeurs fibreuses solitaires de la plèvre.4,7
La radiographie du thorax, la cytologie des expectorations, les biopsies transbronchiques pulmonaires, les biopsies des ganglions lymphatiques et l'analyse immuno-histochimique d'un épanchement pleural ont une valeur diagnostique limitée. Les échantillons de la tumeur obtenus par thoracotomie sont bien souvent nécessaires au diagnostic histologique précis.8 Les tests de laboratoire sont non spécifiques, il n'y a pas de marqueur tumoral bien que des auteurs aient rapporté deux cas de PB avec une augmentation de l'alpha-fœto-protéine.6,9
En 2003, Sekine et coll. ont analysé la mutation du gène b-caténine dans le PB qui est très rare dans les autres tumeurs pulmonaires. Ils ont mis en relation la présence de la mutation avec une caractéristique histologique nommée morule (nid de cellules épithéliales à noyau très clair). Ces formations morulaires ont été retrouvées dans d'autres types de tumeurs (blastome pancréatique, adénocarcinome endométrioïde) mais rarement dans les autres tumeurs pulmonaires. La haute prévalence de la mutation dans le PB avec morules est une caractéristique génétique distincte des autres tumeurs pulmonaires et pourrait avoir une application diagnostique.10
En 1977, Fung et coll. décrivent deux groupements de cellules épithéliales. Les premières sont les structures tubulaires autour d'une lumière bien délimitée par des cellules stratifiées et pseudostratifiées. Les deuxièmes sont des nids et cordons de cellules appelés plus tard par d'autres auteurs «formations morulaires». Les noyaux dans les deux groupes sont ronds à ovales, moyennement pléomorphes avec la chromatine par endroits fine et lisse et à d'autres très compacte. Les nucléoles sont prédominantes dans certaines cellules, habituellement associées à des amas de chromatine compacte. Les mitoses sont moyennement fréquentes. Le stroma est principalement myxomateux avec des zones focales de pseudo-cartilage. Les fibres de réticuline et de collagène sont présentes mais peu abondantes.11 En 1977, le type histologique décrit était le BPB avec ses deux composantes histologiques caractéristiques. Le nombre de cas répertoriés était tellement faible que le sous-type WDFA n'était pas encore décrit.
Ce n'est qu'en 1987 que la description histologique en miscroscopie directe change un peu et met en évidence les trois composantes distinctives (figure 2) : le tissu épithélial, le tissu mésenchymateux et le tissu blastomateux. Ces trois éléments rappellent l'architecture du poumon fœtal ou embryonnaire normal. Le tissu épithélial comprend des structures tubulaires et pseudo-glandulaires bordées de cellules cuboïdes et stratifiées. La description est proche de celle faite par Fung. Le cytoplasme cellulaire est basophile pâle et possède des noyaux bien délimités parfois vacuolés. Il n'y a pas de dépôt de collagène. Le tissu mésenchymateux est composé de cellules fusiformes fibroblaste-like entrecroisées et parsemées de zones de tissu coloré au bleu d'alcan avec des zones de différenciation cartilagineuse. Il y a aussi des atypies cytonucléaires avec des images de mitoses anormales. Le tissu blastomateux est composé de cellules rondes avec un cytoplasme pâle, peu abondant et des noyaux ronds avec plusieurs images de mitoses. Ces cellules s'amassent en pseudo-rosettes et bouquets autour des vaisseaux sanguins ou des structures épithéliales pseudo-glandulaires qui pourraient correspondre soit à des formations morulaires, soit à des cellules géantes multinucléées.12
Le sous-type BPB est une tumeur composée de tissu épithélial et mésenchymateux atypique. Son stroma est composé de cellules fusiformes et de cellules géantes. Il peut exister dans le stroma des formations morulaires qui sont des nids de cellules épithéliales au noyau très clair, en relation avec la mutation du gène b-caténine.5,10,13 Le sous-type WDFA contient les mêmes caractéristiques de dégénérescence épithéliale décrite dans le BPB à la différence que le stroma du WDFA est normal. Ce sont les événements moléculaires qui font les différences de présentation histologique de la tumeur car les résultats montrent que le gène p53 est plus souvent muté dans les BPB que dans les WDFA.5 Il y a une relation certaine entre les deux présentations histologiques car il existe des tumeurs mixtes contenant des régions BPB et WDFA.10
Plusieurs études montrent que les marqueurs épithéliaux (cytokératine, antigène de membrane épithéliale) sont confinés aux composantes tubulaires épithéliales de la tumeur tandis que les marqueurs mésenchymateux (vimentine, desmine, actine) sont généralement retrouvés dans le tissu mésenchymateux. Il existe des exceptions, Yousem et coll. ont retrouvé de la vimentine dans les composants cellulaires épithéliaux et de la cytokératine dans les cellules stromales mais ces résultats n'ont jamais été confirmés par d'autres études.14
Certains antigènes peuvent être retrouvés dans les deux composants tissulaires de manière prédominante. Il y a une forte expression du CD117 (récepteur transmembranaire tyrosine kinase pour le SCF, stem cell factor) à la fois dans le tissu épithélial et dans le tissu mésenchymateux sur l'étude d'un cas de BPB.2
Dans l'étude de Korbi et coll., les colorations immunohistochimiques avec les anticorps anti-HMFG2 et anti-EMA sont positives dans toutes les cellules épithéliales et dans plusieurs cellules blastomateuses. Les anticorps antivimentine colorent fortement les cellules mésenchymateuses et blastomateuses. Les anticorps antiprékératine colorent toutes les cellules épithéliales et beaucoup d'éléments blastomateux,12 comme résumé dans le tableau 3. Les techniques immunohistochimiques sont négatives pour la phosphatase acide, les estérases non spécifiques, les lysosymes, l'albumine, les gamma-globulines, l'alpha-fœto-protéine et la gonadotropine chorionique humaine. Une petite partie des cellules géantes stromales sont faiblement positives pour l'alpha-1-antitrypsine.13
Une des premières descriptions en microscopie électronique décrit deux types de cellules épithéliales, les claires et les foncées.11 Les deux types sont polygonaux, columnaires et pyramidaux. Leur noyau a des amas de chromatine en quantité moyenne et certaines possèdent des nucléoles proéminents. Dans plusieurs cellules, le cytoplasme contient des granules «électron dense», ronds, ovales et irréguliers. Dispersées dans le cytoplasme, il y a les mitochondries, le réticulum endoplasmique rugueux et des ribosomes libres en faible quantité. Le réticulum endoplasmique est abondant et apparaît la plupart du temps comme des citernes dilatées.12 Un nombre modéré de desmosomes sont mis en évidence entre les cellules épithéliales adjacentes et une membrane basale séparant les cellules épithéliales du stroma. De nombreuses jonctions intercellulaires sont observées.13 Il existe aussi entre les cellules épithéliales des extensions focales du stroma. Des zonula occludens sont présentes entre les cellules épithéliales bordant une lumière, par contre il n'y a ni microvillosité ni cil à leur surface.11
Dans quelques cellules claires, des granules de glycogène sont abondants avec parfois des espaces libres de glycogène comme décrit dans l'histologie du poumon fœtal. L'appareil de Golgi n'est pas proéminent. Il y a aussi des filaments fins décrits comme des fibrilles et microtubules intracytoplasmiques.12 Les cellules foncées sont moins nombreuses, plus petites et plus allongées, comprimées entre les cellules adjacentes et contiennent beaucoup de gouttelettes lipidiques. Elles ont des mitochondries plus compactes, une plus grande densité de cytoplasme et des noyaux de pourtours irréguliers. Certaines ont un réticulum endoplasmique dilaté. Le stroma consiste principalement en du matériel dense, parsemé de cellules stromales décrites avec un nombre modéré de mitochondries, quelques ribosomes, gouttelettes lipidiques et granules de glycogène. Elles se distinguent par un appareil de Golgi proéminent et des citernes de réticulum endoplasmique rugueux volumineuses, remplies de matériel d'allure protéique et «électron dense». Les cellules stromales géantes multinucléées, décrites en 1984, contiennent un réticulum endoplasmique rugueux distendu par du matériel «électron dense» qui ressemble à une configuration en treillis.13
Les cellules épithéliales claires en microscopie électronique correspondent aux cellules épithéliales en microscopie directe, les cellules épithéliales foncées aux cellules mésenchymateuses et les cellules stromales aux cellules blastomateuses.11-13
L'histogenèse du PB n'est pas claire. Certains auteurs pensent que l'origine est une cellule pluripotente qui donnerait naissance aux éléments épithéliaux et mésenchymateux. Par exemple, dans l'étude de Bodmer et coll., l'évidence de la coloration immunohistochimique pour la protéine p53 des éléments du stroma et de l'épithélium des BPB et l'évidence moléculaire d'une seule mutation identifiable suggèrent la nature monoclonale de la tumeur malgré l'apparence histologique «biphasique».5 Sekine et coll. ont découvert la présence de la mutation du gène b-caténine et la surexpression de la protéine correspondante à l'analyse immunohistochimique dans les deux composantes épithéliale et mésenchymateuse des deux cas de BPB étudiés, suggérant également une origine monoclonale.10 De plus, il est spéculé que la mutation de la b-caténine est impliquée dans la croissance exagérée de la composante épithéliale et dans la formation de morules, c'est pour cela qu'elle se retrouve plus dans les BPB avec morules que dans les BPB sans morule. Le WDFA pourrait être formé comme la résultante d'une croissance épithéliale unique due à la mutation de la b-caténine dans un stade précoce de la genèse tumorale. Les sous-types histologiques refléteraient un processus évolutif avec comme stade précoce le WDFA et comme stade terminal le BPB. Ce qui expliquerait aussi l'hypothèse du meilleur pronostic pour le WDFA par rapport au BPB.
Une origine embryogénique mixte de l'endoderme et l'ectoderme est également discutée avec certains auteurs qui considèrent le PB comme un sous-groupe des carcinosarcomes.15,16 Les types de mutation de p53 sont les mêmes que dans d'autres cancers pulmonaires, favorisés notamment par les benzopyrènes contenus dans la fumée de cigarette, ce qui pourrait expliquer que le tabac comme pour les autres cancers pulmonaires est un facteur environnemental déclencheur.5
Le CD117 est exprimé dans les deux composantes tissulaires du BPB ce qui laisse suggérer une fois de plus que la cellule mutée est pluripotente. Le CD117 se lie au SCF et provoque une cascade de signaux intracytoplasmiques importante pour la régulation du développement et de la croissance de plusieurs populations cellulaires avec une fonction antiapoptotique. Le CD117 a été retrouvé dans d'autres tumeurs comme dans les carcinomes pulmonaires à petites cellules et non à petites cellules et le sarcome synovial biphasique. Il joue probablement un rôle dans la pathogenèse du PB mais il est impossible de l'affirmer sur l'étude d'un seul cas.2
La résection chirurgicale est le traitement de choix bien que le PB soit souvent inopérable en raison d'une infiltration œsophagienne et de métastases ou soit incomplètement résécable à cause du stade avancé et de la taille tumorale.17,18 Une chimiothérapie néo-adjuvante permet parfois de diminuer le stade tumoral et de rendre la tumeur opérable.3 La survie moyenne passe de deux mois sans chirurgie à 33 mois. Deux tiers des patients récidivent après une résection chirurgicale, la moitié localement et l'autre moitié à distance. Les récidives locales du PB ont tendance à être moins différenciées que la tumeur originale mais peuvent aussi être réséquées.19
Plusieurs rapports de cas confirment l'efficacité d'une chimiothérapie avant ou après chirurgie pour les cas dépassés. En 1978, un patient atteint de PB avec une masse de 8 x 4 x 4 a subi une pneumonectomie droite avec des marges chirurgicales sans tumeur. Il n'avait aucune métastase ganglionnaire ni d'infiltration pleurale. Sept mois plus tard, il récidive avec la découverte de trois métastases costales droites de 5 à 9 cm de diamètre. Il a reçu le protocole de chimiothérapie suivant (tableau 4) avec une rémission complète obtenue en seize jours.20 L'article mentionne que le patient est décédé un an plus tard sans signe clinique de récidive, malheureusement aucune imagerie ni autopsie n'ont été faites. Un deuxième cas est un patient de 59 ans qui a eu un PB dans le lobe inférieur gauche (T2N0M0) avec lobectomie inférieure gauche. Puisque les marges chirurgicales étaient négatives et qu'il avait un stade Ib, il a été décidé de ne pas lui administrer de chimiothérapie. Sept mois plus tard, apparaît une récidive dans le cou et le médiastin.21 Ceci montre que la chimiothérapie adjuvante postopératoire doit être considérée même si la tumeur est de stade I.
Le PB est tellement rare qu'il n'y a pas de protocole de chimiothérapie validé par des essais contrôlés. Les traitements de vincristine, doxorubicine, étoposide, ifosamide, cyclophosphamide et cisplatine ont montré des réponses objectives. Certains auteurs ont montré un taux de 26% de réponse avec une chimiothérapie de première ligne.17 L'absence de récidive à deux ans depuis la date du diagnostic était de 45% avec un taux de survie globale à deux ans de 72%.18 Il y a même des cas de rémission à sept ans avec une chimiothérapie combinée de cisplatine et étoposide après une résection chirurgicale incomplète.22
Il y a des désaccords quant à la place de la radiothérapie pour les tumeurs primaires. Calabria et coll. présentent trois patients, traités par 4680 cGy pendant trois mois, 5580 cGy pendant deux mois et demi et 400 cGy en deux jours pour une récidive tumorale, qui n'ont pas montré de réponse positive.23 D'autres auteurs ont rapporté que le taux de survie à deux ans n'était pas significatif entre les patients traités par radiothérapie et ceux non traités.24 Bien que la plupart des réponses du PB à la radiothérapie soient faibles, il existe un cas montrant une excellente réponse. Il s'agit d'un patient avec un PB inopérable qui a eu une chimiothérapie de cyclophosphamide, doxorubicine et étoposide sans succès. Pour soulager sa dyspnée, une radiothérapie de 20 Gy est débutée par cinq séances de 4 Gy. Après un mois, il n'avait plus de dyspnée. Un CT-scan thoracique a alors montré une réduction spectaculaire de 75% de la masse tumorale.6 Un autre patient inopérable a eu une combinaison de traitement de chimiothérapie par cisplatine, étoposide et adriamycine avec de la radiothérapie 6000 cGy qui a fait régresser la masse tumorale de 75%.25 En conclusion, la radiothérapie ne constitue pas le traitement de première intention mais trouve sa place en tant que traitement palliatif empirique chez les patients inopérables ou chez les patients dont la résection était incomplète, ne répondant pas à la chimiothérapie et souffrant de dyspnée progressive.
Dans les traitements en cours d'étude, il y a la recherche d'inhibiteurs sélectifs du CD117 qui est un récepteur transmembranaire pour le facteur de croissance SCF. Un tissu pulmonaire sain n'exprime pas de CD117. Le rôle du CD117 est non seulement la stimulation de la croissance cellulaire mais aussi la prévention de l'apoptose dans différentes tumeurs. Le blocage sélectif, comme par exemple par le STI571, pourrait représenter une option thérapeutique rationnelle.2
Le pronostic des patients avec un PB est généralement mauvais et comparable aux pronostics des cancers non à petites cellules. Soixante-six pour cent des patients meurent deux ans après le diagnostic, 16% survivent à cinq ans et seulement 8% survivent à dix ans, tous traitements confondus.26 Il n'y aurait pas de différence statistiquement significative de survie entre les patients avec et sans la mutation de p53. Cependant, l'absence de mutation trouvée dans le sous-type WDFA suggère un meilleur pronostic en comparaison avec le sous-type BPB.26 Ceci dit dans cette étude, seuls les exons 5 à 9 de p53 ont été analysés et le nombre de mutations trouvées est probablement sous-estimé.
Le PB a une faible propension à métastaser. Ses métastases sont monophasiques dans 50% des cas, c'est-à-dire composées uniquement de cellules épithéliales, et 50% biphasiques. Comme pour les autres types de tumeurs bronchopulmonaires, les sites principaux de métastases sont le foie, le cerveau et l'os. Des récidives locales ou des récidives métastatiques peuvent apparaître moins d'un an après une résection.19