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Fabrication d’API
Les causes potentielles d’une contamination de principes actifs (API) et/ou de produits finis thérapeutiques par des nitrosamines pendant la fabrication d’API et les considérations liées à cette contamination sont présentées ci-après.
1. Certaines conditions de réaction en présence de certains types de matières premières et de composés de départ :
Des nitrosamines peuvent se former dans des conditions de réaction appropriées en présence de certaines matières premières (y compris composés de départ et produits intermédiaires) et passer comme impuretés dans le médicament dans les étapes ultérieures du processus de fabrication d’un API en cas de purification insuffisante et d’élimination incomplète.
2. Nitrite de sodium (NaNO2) ou autres nitrites en présence d’amines secondaires ou tertiaires :
Le NaNO2 ou d’autres sels de nitrite peuvent former des nitrosamines en présence d’amines secondaires ou tertiaires dans des conditions de réaction appropriées (p. ex. pH, température). Parmi les autres causes envisageables de la formation de nitrites lors du processus de synthèse, on peut citer par exemple la réduction des nitrates ou de l’acide nitrique, la chloration de l’urée ou de l’ammoniac, la division de nitrates organiques et la transformation en nitrites dans des conditions de réduction.
Les amines secondaires peuvent être utilisées comme composants de synthèse, réactifs, catalyseurs ou solvants. Elles peuvent également être des composantes de la structure moléculaire de l’API lui-même ou de ses produits intermédiaires, être présentes en tant qu’impuretés ou produits de dégradation dans les matières premières ou se former dans le cadre du processus lui-même. Ainsi, des solvants à base d’amides peuvent être dégradés en amines secondaires. Les sources connues d’amines secondaires sont, par exemple, le N,N-diméthylformamide (DMF), la N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le N,N-diméthylacétamide (DMA).
Les amines tertiaires comprennent des bases usuelles dans la chimie de synthèse dont la contribution à la formation de nitrosamines a déjà pu être observée (p. ex. triéthylamine, diisopropyléthylamine [base de Hünig, DIPEA]). Cependant, d’autres bases moins courantes sont parfois utilisées dans les procédés de fabrication, comme la N-méthylmorpholine (NMM), la tributylamine (TBA) et bien d’autres, qui pourraient conduire à la formation de différentes nitrosamines.
Les amines secondaires et tertiaires pourraient également être présentes sous forme d’impuretés ou de produits de dégradation de composés d’ammonium quaternaire, comme le bromure de tétrabutylammonium (TBAB) ou dans des amines primaires comme la monoéthylamine.
Cette liste des sources possibles n’est pas exhaustive, car de nombreux autres réactifs aminés, catalyseurs ou solvants peuvent être utilisés pour diverses étapes du processus de synthèse. D’autres réactifs contenant des groupes fonctionnels amines doivent également être envisagés lors de l’évaluation du risque potentiel de formation de nitrosamines.
Dans la plupart des cas de contamination confirmés à ce jour, un nitrite et une amine ont été utilisés à la même étape de fabrication. Cependant, d’autres cas ont été identifiés où le nitrite de sodium utilisé dans une étape a été transféré dans les étapes suivantes de la synthèse, malgré des opérations de purification intensives, et a ensuite réagi avec une amine pour générer des impuretés de type nitrosamine et vice versa. Comme on ne peut exclure la possibilité d’un transfert d’une étape à l’autre, tous les procédés qui utilisent du NaNO2 ou pour lesquels une autre source potentielle de nitrites est présente, doivent être pris en compte et évalués en ce qui concerne le risque de formation ou de transfert ultérieur d’impuretés de type nitrosamine si des amines (voir exemples ci-dessus) peuvent être présentes à l’une des étapes de la synthèse.
3. Matériaux récupérés ou recyclés :
Des matières premières contaminées dans le processus de fabrication peuvent être une source de nitrosamines. Les matériaux récupérés ou recyclés (p. ex. solvants, réactifs et catalyseurs) comportent un risque de formation de nitrosamines en raison de la présence d’amines dans les solvants, réactifs ou catalyseurs envoyés pour récupération ou recyclage et du traitement subséquent de ces matériaux à l’acide nitreux, par exemple pour détruire les azotures résiduels, sans contrôle adéquat des processus.
L’orthoxylène et le chlorure de tributylétain (utilisé comme source d’azoture de tributylétain) sont des exemples de matériaux recyclés qui peuvent être contaminés par des nitrosamines. Il a également été suggéré que le DMF pourrait être contaminé de cette façon.
4. Récupération par des tiers :
La récupération de matériaux (p. ex. solvants, réactifs et catalyseurs) est souvent confiée à des tiers. Dans certains cas, ces structures externes de récupération ne reçoivent pas suffisamment d’informations spécifiques sur la composition des matériaux qu’elles traitent et elles appliquent alors des processus de traitement de routine et utilisent des équipements non dédiés. Cela peut entraîner une contamination croisée des solvants, des réactifs et des catalyseurs provenant de diverses sources ou procédés si l’équipement n’est pas nettoyé de manière adéquate entre les clients ou si des mesures de précaution ne sont pas prises pour éviter la formation de nitrosamines.
5. Matières premières contaminées, y compris les produits intermédiaires :
Des matières premières contaminées, y compris des produits intermédiaires de vendeurs qui utilisent des méthodes de transformation ou des matières premières pouvant conduire à la formation de nitrosamines, peuvent être la cause de la présence de nitrosamines. On sait par exemple que les nitrites ou les amines peuvent survenir sous forme d’impuretés dans les matières premières, notamment dans les réactifs, les solvants et les excipients qui sont également utilisés dans les produits finis.
La contamination des matières premières, des matériaux de départ et/ou des produits intermédiaires provenant de fournisseurs externes est particulièrement problématique si le fabricant d’un API qui utilise exclusivement des procédés ne permettant pas la formation de nitrosamines n’est pas conscient que le risque d’impuretés de type nitrosamine existe malgré tout.
Les auxiliaires technologiques utilisés en grandes quantités comme l’azote technique (souvent utilisé pour le nettoyage de récipients, le dégazage de solvants et le transfert de liquides) et l’eau doivent également être considérés comme des sources potentielles de nitrites ou d’oxydes d’azote.
6. Manque d’optimisation des procédés de fabrication d’un API :
Un manque d’optimisation des procédés de fabrication d’un API, lorsque les conditions de réaction telles que la température, le pH ou la séquence d’ajout des réactifs, des produits intermédiaires ou des solvants sont inappropriés ou mal contrôlés, peut également entraîner la formation d’impuretés de type nitrosamine. Cela peut notamment être le cas si les connaissances relatives à la voie de synthèse et aux conditions sont insuffisantes lors de la fabrication de l’API, entraînant alors la formation d’impuretés de type nitrosamine.
Fabrication de médicaments
Les sources potentielles de contamination par des nitrosamines au cours de la fabrication d’un médicament et les considérations liées à cette contamination sont présentées ci-après.
- Lors de l’évaluation des risques, il convient de tenir compte du risque de formation d’impuretés de type nitrosamine au cours des opérations de fabrication et de conditionnement du médicament (p. ex. si certains récipients, API ou composantes d’emballage entrent en contact avec des amines et des nitrites, p. ex. réaction d’amines secondaires dans des encres avec certains vernis nitrocellulosiques ou matériaux de revêtement sous l’effet de la chaleur).
- Les opérations effectuées lorsque les composants du médicament contenant des nitrites et des amines sont présents ensemble en solution ou en suspension (p. ex. pendant les granulations) ou sont maintenus à des températures élevées (p. ex. pendant les étapes de séchage) peuvent entraîner un risque accru de formation de nitrosamines.
- En général, les nitrosamines qui sont formées pendant la fabrication du médicament ne peuvent quasiment plus être éliminées du médicament par des étapes de purification en aval contrairement aux impuretés formées lors de la fabrication de l’API avec plusieurs étapes de synthèse.