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Ce médicament montre de l’efficacité sur la clairance virale, l’hospitalisation et la survie dans un large échantillon d’essais contrôlés randomisés dans différents pays. Il est difficile d’envisager comment l’évaluation du biais des études pourrait affecter des effets de traitement aussi manifestes.
L'ivermectine est-elle sûre et y a-t-il des contre-indications à son utilisation ?
La découverte de l’ivermectine en 1975 a été récompensée par le prix Nobel de médecine en 2015, compte tenu de son impact mondial sur la réduction de l’onchocercose (cécité des rivières), de la filiariose lymphatique et de la gale dans les zones endémiques d’Afrique centrale, d’Amérique latine, d’Inde et d’Asie du Sud-Est. Elle a depuis été inscrite sur la “Liste des médicaments essentiels” de l’OMS, avec plus de 4 milliards de doses administrées. De nombreuses études font état de faibles taux d’effets indésirables, dont la majorité sont bénins, transitoires et largement attribués à la réaction inflammatoire de l’organisme à la mort des parasites et comprennent des démangeaisons, des éruptions cutanées, des ganglions lymphatiques gonflés, des douleurs articulaires, de la fièvre et des maux de tête. Dans une étude qui a combiné les résultats d’essais portant sur plus de 50 000 patients, des événements graves sont survenus chez moins de 1 % des patients et ont été largement associés à l’administration de ce produit à des patients infectés par le Loa Loa. En outre, selon la norme de référence pharmaceutique Lexicomp, les seuls médicaments contre-indiqués pour l’ivermectine sont l’administration simultanée de vaccins antituberculeux et anticholériques, tandis que la warfarine, un anticoagulant, nécessiterait un contrôle des doses. Une autre mise en garde particulière est que les patients immunodéprimés ou ayant subi une transplantation d’organe qui prennent des inhibiteurs de la calcineurine tels que le tacrolimus ou la cyclosporine ou le sirolimus, un immunodépresseur, doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des niveaux de médicaments lorsqu’ils prennent de l’ivermectine, étant donné qu’il existe des interactions qui peuvent affecter ces niveaux. Une liste plus longue des interactions médicamenteuses est disponible sur la base de données de www.drugs.com/ivermectin.html, presque toutes les interactions pouvant entraîner une augmentation ou une diminution des taux sanguins d’ivermectine. Étant donné les études montrant la tolérance et l’absence d’effets indésirables chez les sujets humains, même à des doses élevées et croissantes d’ivermectine, la toxicité est peu probable, bien qu’une efficacité réduite due à des niveaux plus faibles puisse être préoccupante. Enfin, l’ivermectine a été utilisée en toute sécurité chez les femmes enceintes, les enfants et les nourrissons.
L'ivermectine peut-elle être administrée aux patients atteints d'une maladie hépatique aiguë ou chronique ?
En ce qui concerne les maladies du foie, l’ivermectine est bien tolérée, étant donné qu’un seul cas de lésion hépatique signalé un mois après l’utilisation s’est rapidement rétabli. L’ivermectine n’a pas été associée à une insuffisance hépatique aiguë ou à une lésion hépatique chronique. De plus, aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients souffrant de maladies du foie.
La plupart des essais ne sont-ils pas mal conçus et mal exécutés, avec des risques élevés de biais ?
Tous les essais cliniques souffrent de risques de biais dans leur conception et leur conduite, comme l’indique l’outil Cochrane Risk of Bias 2.0, qui évalue les biais des essais avec les notes “préoccupant, faible, modéré, élevé ou grave”. Bien qu’un groupe d’auteurs ait évalué de nombreux essais comme présentant des risques de biais modérés à graves, la réalisation de méta-analyses de ces essais permet de détecter plus précisément les véritables effets malgré les biais individuels des essais. De nombreux groupes, dont le nôtre, ont réalisé des méta-analyses de ces essais, chacun d’entre eux a constaté des avantages constants d’un essai à l’autre. En fait, la cohérence des résultats des deux séries d’essais randomisés et contrôlés par observation, provenant de différents centres et pays , avec différentes tailles et pour différentes phases de la maladie, confèrent une validité encore plus grande aux estimations des bénéfices. Vous trouverez ci-dessous les références/liens vers deux grandes méta-analyses :
- FLCCC Alliance review on ivermectin in COVIS-19 – covid19criticalcare.com/flccc-ivermectin-in-the-prophylaxis-and-treatment-of-covid-19
- ivmmeta.com (https://ivmmeta.com/) la méta-analyse de ce groupe de recherche a calculé que la probabilité que l’ivermectine ne soit pas efficace dans la COVID-19 est d’une sur 67 millions ;
Ne devrions-nous pas faire une grande étude prospective, en double aveugle et contrôlée par placebo pour "prouver" que cela fonctionne avant d'adopter un autre traitement qui ne fonctionnera pas ?
Il y a plusieurs raisons pour lesquelles une telle étude serait probablement contraire à l’éthique à l’heure actuelle. Nous sommes d’accord sur le fait que d’autres études peuvent et doivent être menées, mais les ECR contrôlés par placebo doivent être évités pour les raisons suivantes:
* Actuellement, plus de 3 000 patients au total ont été inclus dans de nombreux essais contrôlés randomisés, dont le signal global de bénéfice selon des critères cliniques importants est fortement positif, avec des intervalles de confiance étroits. Ainsi, la probabilité de causer un préjudice important aux sujets d’un essai de recherche médicale utilisant un placebo serait inacceptablement élevée compte tenu de la morbidité et de la mortalité excessives associées à COVID-19.
* En outre, la sous-section du programme ACT Accelerator de l’OMS (https://www.who.int/initiatives/act-accelerator/about) consacrée aux traitements pour COVID-19 et dirigée par UNITAID a engagé des consultants en recherche pour identifier et réaliser une revue systématique et une méta-analyse mondiales de tous les essais d’ivermectine active dans COVID-19. Le consultant prévoit de disposer des résultats de plusieurs autres essais cliniques importants dans les quatre prochaines semaines, et prévoit l’accumulation de données suffisantes sur les patients dans ces essais pour parvenir à une conclusion et à une recommandation pour ou contre l’utilisation de l’ivermectine dans COVID-19 au cours du mois de janvier 2021. Les analyses préliminaires des consultants ont récemment été présentées lors d’une conférence internationale de recherche et tous les résultats d’essais disponibles à l’époque ont fortement soutenu l’efficacité de l’ivermectine dans COVID-19. Si, sur la base de la quantité prévue de données d’essais au cours du mois à venir, une recommandation pour l’utilisation de l’ivermectine dans COVID-19 est émise par l’OMS, tout essai ultérieur prévu contrôlé par placebo devra être interrompu.
L'ensemble actuel des études cliniques sur l'ivermectine n'est-il pas peu concluant puisqu'elles sont toutes de petite taille ?
Si une minorité d’études ont été “petites” (généralement défini comme comprenant moins de 100 patients, en particulier si l’on considère la mortalité comme un critère d’évaluation), la majorité ont été “grandes”, plusieurs d’entre elles comprenant des centaines de patients. Comme prévu, les petites études étaient moins susceptibles de trouver des différences statistiquement significatives, tandis que chaque essai contrôlé randomisé (ECR) incluant plus de 100 patients a trouvé des différences statistiquement très significatives sur des critères cliniques importants, faisant état de diminutions des taux de transmission, de progression ou de mortalité comme suit
4 ECR de prophylaxie avec > 100 patients – bénéfices importants, tous statistiquement significatifs
2 ECR en ambulatoire avec > 100 patients – bénéfices importants, tous statistiquement significatifs
4 ECR sur des patients hospitalisés avec > 100 patients – bénéfices importants, tous statistiquement significatifs
En outre, le nombre total de patients participant à des essais contrôlés comprend maintenant plus de 7 000 patients, dont plus de 3 000 dans le cadre d’essais contrôlés randomisés. Ce nombre de données sur les patients randomisés se rapproche maintenant du nombre de patients traités dans le cadre de l’essai contrôlé randomisé RECOVERY, une étude dont les résultats ont immédiatement transformé le traitement de COVID-19 avec l’adoption généralisée de corticostéroïdes chez les patients atteints d’une maladie modérée à grave.
Ne devrions-nous pas attendre d'autres données avant d'adopter à grande échelle un autre médicament qui pourrait ne pas fonctionner ?
Prendre une décision risque/bénéfice à ce stade, avec les données actuellement disponibles montrant une efficacité et une sécurité élevées et constantes avec des bénéfices en termes de mortalité provenant de 24 essais contrôlés, dépasserait de loin la force et la validité des justifications utilisées pour adopter l’ensemble des thérapeutiques actuellement employées dans COVID-19, étant donné que toutes ont été adoptées dans le cadre de:
* faibles impacts cliniques mesurés (remdesivir, anticorps monoclonaux, plasma de convalescence) ;
* coûts élevés (remdesivir, anticorps monoclonaux, plasma de convalescence, vaccins) ;
* effets indésirables importants (remdesivir, vaccins) ;
* des bases factuelles faibles, contradictoires ou inexistantes pour justifier l’utilisation (remdesivir, anticorps monoclonaux, plasma de convalescence) ;
* des directives de traitement contradictoires (remdesivir – conflit entre les recommandations de l’OMS et de la NIH) ;
* études non évaluées par des pairs (remdesivir, anticorps monoclonaux, plasma de convalescence) ;
* absence de données d’études, même en preprints, disponibles pour un examen scientifique plus large (vaccins).
Comment l'ivermectine pourrait-elle être efficace si les concentrations tissulaires nécessaires pour tuer le virus exigent d'un patient qu'il prenne des doses massives pour y parvenir ?
La théorie selon laquelle l’activité antivirale de l’ivermectine dépend de concentrations tissulaires inatteignables est incorrecte:
* Dans l’étude sur la culture cellulaire de Caly et al de l’université de Monash en Australie, bien que de très fortes concentrations d’ivermectine aient été utilisées, il ne s’agissait pas d’un modèle humain. Les humains ont des systèmes immunitaire et circulatoire qui fonctionnent de concert avec l’ivermectine, donc la concentration requise chez les humains a peu de rapport avec les concentrations utilisées dans une culture cellulaire de laboratoire. De plus, une exposition prolongée à un médicament nécessiterait probablement une fraction de la dose dans un modèle cellulaire d’exposition à court terme.
* Il existe de multiples mécanismes par lesquels l’ivermectine pourrait exercer ses effets antiviraux, le mécanisme le moins probable étant celui du blocage des importines tel que théorisé dans l’étude Monash ci-dessus. Ces autres mécanismes ne nécessiteraient ni doses ni concentrations supraphysiologiques et comprennent
1) la liaison compétitive de l’ivermectine avec la région de liaison au récepteur de l’hôte de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, limitant la liaison au récepteur de l’ECA-2 ;
2) la liaison à l’ARN-polymérase (RdRp) du SRAS-CoV-2, inhibant ainsi la réplication virale (Swargiary, 2020) ;
3) la liaison / interférence avec de multiples protéines structurelles et non structurelles essentielles dont le virus a besoin pour se répliquer.
La théorie selon laquelle l’ivermectine nécessiterait une concentration tissulaire supraphysiologique pour être efficace est fortement réfutée par les 24 essais cliniques contrôlés qui ont utilisé des doses standard d’ivermectine et qui ont pourtant fait état d’impacts cliniques importants dans la réduction des taux de transmission, de détérioration et de mortalité.
L'ivermectine interférera-t-elle avec le vaccin et puis-je continuer à prendre de l'ivermectine une fois vacciné ?
Notre compréhension de l’importance de l’ivermectine dans le contexte des nouveaux vaccins est que la prophylaxie par ivermectine doit être considérée comme un pont complémentaire à la vaccination jusqu’à ce que les vaccins soient mis à la disposition de tous ceux qui en ont besoin. À l’heure actuelle, et après avoir parlé avec les experts en vaccins, nous ne pensons pas que la prophylaxie par ivermectine interfère avec l’efficacité/la réponse immunitaire au vaccin, mais il faut aussi reconnaître qu’il n’existe pas de données définitives pour répondre plus précisément à cette question. Cependant, étant donné que l’immunité maximale des vaccins n’est atteinte que deux semaines après la deuxième dose de vaccin, il est raisonnable de prendre de l’ivermectine toutes les deux semaines jusqu’à ce moment.urae.
Si l'ivermectine est si efficace dans le cadre de COVID-19, comment se fait-il qu'aucun pays ne l'ait adoptée dans ses directives nationales de traitement ?
De nombreux pays et régions ont officiellement adopté l’ivermectine dans leurs directives de traitement, plusieurs d’entre eux ne l’ayant fait que récemment, sur la base des nouvelles données compilées par l’Alliance FLCCC.
En voici quelques exemples :
Macédoine – 23 décembre 2020
Belize – 22 décembre 2020
L’Uttar Pradesh dans le nord de l’Inde – un État de 210 millions d’habitants – a adopté des kits de traitement à domicile précoce qui comprennent de l’ivermectine le 10 octobre 2020
État d’Alto Parana au Paraguay – 6 septembre 2020
Capitale de Lucknow en Uttar Pradesh – 22 août 2020
État du Chiapas, Mexique – 1er août 2020
8 ministères régionaux de la santé au Pérou – Printemps/été 2020
Slovaquie puis Tchéquie: mars 2021
La plupart des données sur l'ivermectine ne proviennent-elles pas principalement d'essais observationnels non contrôlés ?
- Tous les essais observationnels (en ignorant un instant les séries de cas massifs) qui ont étudié l’ivermectine dans COVID-19 ont apparié des groupes de contrôle pour comparaison, certains en utilisant une technique appelée appariement par la propension et de nombreux autres en utilisant des groupes de contrôle contemporains bien appariés de patients qui n’ont pas reçu d’ivermectine de leur médecin traitant (il faudrait lire attentivement chaque étude pour voir dans quelle mesure ils sont bien appariés).
- Historiquement, il a été démontré que les essais contrôlés observationnels arrivent en moyenne à des conclusions identiques à celles des essais contrôlés randomisés dans presque tous les modèles de maladies et de traitements étudiés. Ce fait a été signalé dans des revues systématiques comparant les résultats de ces modèles d’essai et publié à plusieurs reprises dans la base de données Cochrane. C’est un fait et une vérité sur la médecine factuelle qui n’est ni enseignée ni mise en avant par la plupart des universitaires qui ont récemment été décrits, pour cette raison, comme des “fondamentalistes des ECR”. Nous rappelons à tous que les essais d’observation sont scientifiquement valables et qu’il faut s’y fier, encore plus en cas de pandémie.
- La cohérence des résultats entre les essais observationnels et randomisés de l’ivermectine est à la fois profonde et unique lorsque de nombreux essais se sont accumulés dans l’étude d’un médicament particulier. Ce qui est le plus courant, c’est qu’on constate des “résultats contradictoires” entre les essais, en particulier lorsque le médicament n’est pas puissant et/ou que certains des essais sont mal conçus. On ne saurait trop insister sur la remarquable cohérence des essais qui étudient l’ivermectine dans le cadre du COVId-19. Cette cohérence est unique et convaincante étant donné la diversité des centres et des pays, des tailles, des conceptions et des phases de la maladie étudiées dans ces essais. C’est précisément cette cohérence qui a d’abord alerté le professeur Paul Marik et l’Alliance FLCCC sur l’efficacité de l’ivermectine. Cette constance s’est maintenue de manière fiable face à l’augmentation rapide du nombre de résultats d’essais disponibles.
La promotion de l'ivermectine n'est-elle pas la même chose que celle de l'hydroxychloroquine - tout le monde prétend qu'elle fonctionne alors que tous les essais contrôlés randomisés ont montré le contraire ?
La décision d’adopter l’hydroxychloroquine a été prise au début de la pandémie, lorsque, malgré le manque de données d’essais cliniques pour soutenir l’utilisation, il existait une justification scientifique étant donné les données précliniques suggérant des propriétés antivirales et anti-inflammatoires. Ainsi, la décision prise à ce moment-là était probablement judicieuse sur la base d’un calcul des risques/bénéfices compte tenu du faible coût de l’HCQ, de son profil d’effets indésirables minimal, de la grande disponibilité et de son long passé d’utilisation. Une telle décision était également tout à fait conforme au principe 37 de l’accord d’Helsinki sur la recherche médicale, formulé pour la première fois en 1964, qui déclare que “les médecins peuvent recourir à une intervention non éprouvée si, à leur avis, elle offre un espoir de sauver une vie, de rétablir la santé ou d’atténuer la souffrance”. Cette intervention doit ensuite faire l’objet d’une recherche”. Conformément à la déclaration 37, immédiatement après l’adoption généralisée de la HCQ, des études ont été immédiatement menées par de nombreux centres. Malheureusement, les résultats des ECR ont été négatifs, ce qui a conduit à une désadoption rapide, à l’exception de l’utilisation continue sporadique dans la phase précoce de la maladie. Il est à noter que l’actuelle non-adoption généralisée de l’ivermectine face à des centaines de milliers de malades et de mourants, viole actuellement la Déclaration 37 en ce sens que l’adoption est délibérément et ouvertement évitée malgré l’évaluation de l’efficacité/risque de nombreux essais maintenant bien contrôlés, comprenant plus de 3 000 patients au total, qui font état d’une chute massive de la transmission et d’une forte diminution de la mortalité lorsqu’elle est utilisée dans le traitement des patients COVID-19. Les données en faveur de l’adoption sont maintenant similaires à celles pour les corticostéroïdes, dont l’utilisation à grande échelle a commencé presque immédiatement après la publication des résultats de l’essai RECOVERY, qui a montré un avantage en termes de mortalité chez 6 000 patients (seuls 2 000 patients ont été traités par des corticostéroïdes dans le cadre de cet essai)..
Ne devrions-nous pas attendre qu'il y ait davantage d'essais contrôlés randomisés ?
Quinze des 24 résultats d’essais contrôlés sont prospectifs et randomisés et incluent plus de 3 000 patients. Encore une fois, notez que l’essai RECOVERY qui a fait des corticostéroïdes la norme de soins dans COVID-19 du jour au lendemain était un essai contrôlé randomisé qui comprenait 2 000 patients traités à la dexaméthasone. Le nombre de patients traités à l’ivermectine dans les ECR dépasse (mise à jour avril 21) maintenant les 2 000. En outre, le nombre de patients dans les 9 essais contrôlés observationnels s’élève également à plus de 4 000 patients. Ainsi, après 7 000 patients et 24 essais contrôlés d’ivermectine de tailles, de conceptions et de pays différents, ont presque tous abouti à des résultats cohérents, reproductibles, de grande ampleur et statistiquement significatifs sur l’efficacité en tant que prophylaxie et dans les phases précoce et tardive de la maladie. Compte tenu de ces réductions marquées de la transmission, des hospitalisations et des décès, toute autre étude utilisant un placebo serait contraire à l’éthique. Pour tous ceux qui ont besoin de plus de données d’essais cliniques, des essais contrôlés observationnels bien conçus sont une alternative parfaitement valable et seront (et devraient être) menés par beaucoup, même après l’adoption comme agent de traitement.
Mon médecin traitant refuse de me prescrire de l'ivermectine.
Nous comprenons les difficultés rencontrées pour obtenir une prescription d’Ivermectine pendant cette période avant que son utilisation ne soit officiellement adoptée dans les directives nationales ou internationales de traitement COVID-19. Toutefois, nous prévoyons que ces directives de traitement seront mises à jour dans un avenir proche. Par ailleurs, sachez que notre manuscrit de revue scientifique sur l’ivermectine dans COVID-19 est en cours d’examen accéléré par les pairs dans une revue médicale américaine de premier plan, et s’il passe l’examen par les pairs et est publié, nous prévoyons que cela rendra également l’accès à l’ivermectine plus répandu. Toutefois, tant que son utilisation comme agent prophylactique et thérapeutique ne sera pas plus largement acceptée ou recommandée, de nombreux médecins hésiteront à la prescrire.
Discutez avec votre médecin traitant. S’il n’est pas convaincu par les données, partagez avec lui notre manuscrit qui peut être téléchargé sur le site de l’Alliance FLCCC (anglais) ou sa traduction. Vous devez comprendre que beaucoup préféreront éviter l’adoption du traitement à l’ivermectine jusqu’à ce que les directives soient mises à jour ou que le manuscrit soit publié.
Est-il vrai que la majorité des études existantes n'ont pas encore fait l'objet d'un examen par les pairs ?
14 des 24 essais contrôlés ont fait l’objet d’un examen par les pairs, ainsi que 2 des 5 séries de cas.
La mise en application des résultats des manuscrits d’essai postés sur les serveurs de preprints a été une norme dans de nombreuses sciences, y compris la médecine, en particulier pendant la pandémie. Tous les nouveaux traitements qui ont été largement adoptés dans la pratique médicale dans le cadre du COVID-19 ont été appliqués avant que le manuscrit examiné par les pairs ne soit disponible pour analyse par la communauté médicale, à l’exception de l’hydroxychloroquine qui a été initialement adoptée sans aucune base de preuves cliniques publiée ou affichée. Les exemples de thérapeutiques adoptées avant la publication sont le remdesivir, les corticostéroïdes, les anticorps monoclonaux, le plasma de convalescence et les vaccins. Encore une fois, tous ont été largement adoptés avant de passer au processus d’examen par les pairs.
Il convient de noter que les vaccins représentent un cas encore plus unique puisque les inoculations des citoyens ont commencé avant même qu’un manuscrit en preprint ne soit mis à la disposition de la communauté scientifique pour un examen plus large. Ainsi, rejeter la valeur des résultats des études sur l’ivermectine parce que seulement 50% ont été publiés dans des revues à comité de lecture, créerait soudainement une nouvelle norme de preuve à un moment critique de la pandémie qui ignore délibérément à la fois l’extrême importance que les prépublications jouent dans la diffusion rapide des connaissances médicales ainsi que la raison de leur création. L’examen par les pairs prend des mois. Nous n’avons pas des mois. Des milliers de personnes meurent chaque jour.
N'est-ce pas un problème que tous les essais aient été réalisés dans des pays étrangers et ne sont donc pas généralisables à nos patients ici ?
De telles préoccupations reflètent un degré d’ethnocentrisme surprenant qui, selon nous, conduira à de nouveaux préjudices contre l’humanité. Nous ne pouvons pas nier que ces préoccupations constituent actuellement un obstacle important pour que les preuves compilées dans notre manuscrit puissent influencer la pratique. Nous avons récemment appris qu’un comité thérapeutique COVID-19 d’un grand système de soins de santé hospitalier du Midwest a récemment examiné les données des essais existants pour l’ivermectine en novembre et a décidé de ne pas recommander l’ivermectine, l’une des raisons invoquées étant que “de nombreuses études ont été réalisées à l’étranger et ne sont probablement pas généralisables à nos patients”. La croyance selon laquelle un puissant médicament antiviral ne fonctionne que chez les étrangers et non chez les Américains ou les Européens est ridicule et ne mérite aucun autre commentaire ou explication, si ce n’est de la noter comme un exemple du scepticisme le plus extrême dont peuvent faire preuve les prestataires qui “ne croient tout simplement pas” à l’efficacité de l’ivermectine.
Pourquoi devrions-nous être convaincus par des résultats d'analyses épidémiologiques non examinées par des pairs et n'employant pas de groupes de contrôle ?
Les données épidémiologiques présentées dans notre manuscrit fournissent essentiellement le niveau de preuve médicale le plus solide possible car elles sont constituées de résultats de ce qui devrait être considéré comme de grandes “expériences naturelles” dans le monde réel, qui se sont produites spontanément dans de nombreuses villes et régions du monde lorsque les ministères de la santé locaux et régionaux ont décidé d’entreprendre une vaste distribution d’ivermectine à leurs citoyens. Les “groupes de contrôle” de ces expériences naturelles étaient les villes et régions voisines qui n’ont pas eu recours à la distribution généralisée d’ivermectine. Dans les régions où l’on utilisait l’ivermectine par rapport à celles qui n’en utilisaient pas, on a constaté une diminution importante et temporelle du nombre de cas et de décès après le début de la distribution d’ivermectine. Là encore, l’ampleur et la reproductibilité d’une ville à l’autre, d’une région à l’autre et d’un pays à l’autre sont incontestables. Toutes les données proviennent de bases de données épidémiologiques COVID-19 universellement utilisées et accessibles au public. Le manuscrit de Chamie et al, qui se concentre uniquement sur ces données, est actuellement sur le point d’être soumis pour publication, et a maintenant été affiné et révisé par des scientifiques et des chercheurs sous la direction d’un doyen d’une grande université de recherche médicale. Un certain nombre de ces chercheurs scientifiques ont rejoint l’équipe en tant que co-auteurs de ce manuscrit historiquement important.
Comment les NIH aux Etats-Unis, dont les recommandations sont souvent très influentes en Europe, en arrivent-ils à leurs recommandations pour les thérapies actuelles largement utilisées et pourquoi la justification de ces recommandations est-elle si difficile à comprendre ?
Le NIH a récemment changé son évaluation pour l’ivermectine, passant d’une recommandation défavorable à une recommandation neutre, mais seulement après avoir été contraint à un réexamen sous la pression. Cela reste une bonne nouvelle.
Nous ne sommes pas en mesure d’identifier une approche cohérente quant à la force et au calendrier des recommandations des NIH et/ou des mises à jour des recommandations, comme l’illustrent les exemples suivants ;
L’utilisation du plasma convalescent a été adoptée au début de la pandémie et s’est généralisée malgré l’absence de preuves d’essais cliniques à l’époque et le coût élevé de l’utilisation des ressources qui y est associé. La recommandation actuelle des NIH, mise à jour le 17 juillet 2020, est la suivante : “il n’y a pas suffisamment de données pour recommander ou non l’utilisation du plasma”. Au 26 décembre 2020, 7 ECR et 6 ETO ont été menés sans qu’aucun résultat clinique statistiquement significatif ne soit rapporté. Aucune recommandation actualisée n’a été émise malgré les résultats de ces essais. L’utilisation généralisée se poursuit.
Le Remdesivir – un prétendu agent antiviral – a actuellement une recommandation “neutre” (c’est-à-dire ni pour ni contre son utilisation) de la part des NIH pour les patients hospitalisés qui ne sont pas sous oxygène, alors qu’il a un B-IIa en faveur de son utilisation pour les patients hospitalisés sous oxygène supplémentaire uniquement (c’est-à-dire sans besoin de débit élevé ou de toute forme de ventilation mécanique). Un B-IIa indique que la recommandation est d’une force modérée et est basée soit sur un ECR avec une limitation majeure, soit sur une analyse de sous-groupe d’un ECR. L’ECR utilisé à l’appui de cette recommandation a révélé que dans un sous-groupe ou chez des patients ayant reçu 5 jours de remdesivir, leur état clinique au jour 11 était amélioré par rapport aux soins standard, bien que le sous-groupe ayant reçu 10 jours de traitement n’ait pas obtenu une amélioration de son état clinique au jour 11. Il convient également de noter que le remdesivir est très coûteux (plus de 3 000 dollars par dose), qu’il nécessite une administration par voie intraveineuse et qu’il a entraîné une augmentation statistiquement significative du nombre d’effets indésirables. Enfin, aucun ECR n’a montré que le remdesivir réduisait le taux de mortalité des patients sous COVID-19 et la recommandation des NIH ci-dessus en faveur de l’utilisation du médicament est en contradiction avec la recommandation actualisée du 20 novembre 2020 de l’OMS contre l’utilisation du remdesivir dans COVID-19, quelle que soit la gravité de la maladie, basée sur les résultats de leur essai SOLIDARITY ainsi que de 3 autres ECR incluant un total de 7 000 patients. Malgré cet effort d’un groupe international de développement de directives composé de 28 experts en soins cliniques, de 4 patients-partenaires et d’un éthicien, la directive de traitement COVID-19 du NIH, mise à jour le 3 décembre dernier, continue de recommander l’utilisation du rémdesivir dans COVID-19.
Thérapie anti-IL-6 (tocilizumab, siltuximab, sarilumab) – la recommandation du NIH, mise à jour le 3 novembre 2020, est un B-I contre l’utilisation (force modérée, basée sur des données d’ECR). Actuellement, un seul ECR a été mené et s’est révélé négatif, bien qu’il ait été réalisé avant les recommandations sur l’utilisation des corticostéroïdes, ce qui indique qu’en tant que thérapie immunomodulatrice autonome, il semble inefficace. Cependant, une méta-analyse des résultats de 16 essais observationnels incluant un total de 2 931 patients fait actuellement état d’une diminution statistiquement significative de la mortalité lorsqu’elle est utilisée. Il est clair que les preuves de l’utilisation sont contradictoires, ce qui suggère peut-être une recommandation “neutre” plus appropriée, mais le système de notation du NIH semble, dans ce cas, accorder plus de poids à un seul ECR qu’aux méta-analyses des essais observationnels.
Anticorps monoclonaux – L’approche de l’orientation de ces nouveaux anticorps monoclonaux humains recombinants est encore plus complexe/confuse. Actuellement, ces anticorps (casirivimab, imdevimab et bamlanivimab) ont tous reçu une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) de la FDA pour les patients atteints d’une maladie légère à modérée à haut risque de progression. Cet EUA, bien qu’il soit spécifiquement indiqué qu’il ne constitue pas une approbation de la FDA pour ces produits, semble donner l’impression qu’ils sont soit appropriés à l’utilisation, soit peuvent simplement être utilisés comme option de traitement. Cependant, la recommandation du NIH sur ces agents, du 2 décembre, est “neutre”, c’est-à-dire que “pour le moment, il n’y a pas suffisamment de données pour recommander ou non l’utilisation du casirivimab plus imdevimab pour le traitement des patients externes atteints de COVID-19 légère à modérée”. Nous interprétons l’ensemble de ces mesures comme signifiant que l’utilisation de ces agents est autorisée, mais qu’elle n’est pas nécessairement recommandée et qu’elle est donc laissée à l’appréciation du clinicien/patient. Il convient de noter que les mesures ci-dessus ont été basées sur un seul ECR dont le principal critère d’évaluation, bien que positif, était la variation des niveaux de COV-2 dans le cadre du SRAS nasopharyngien sur une période de 7 jours, un résultat non centré sur le patient. Le critère d’évaluation secondaire était un besoin composite de visite aux urgences ou d’hospitalisation, et bien que plus faible dans le groupe traité, les deux étaient de faible incidence et les données sur le besoin d’hospitalisation par rapport à une visite aux urgences n’ont curieusement pas été fournies. Là encore, aucun avantage en termes de mortalité n’a été constaté avec l’utilisation de ces nouveaux agents à coût élevé, qui nécessitent tous deux une administration par voie intraveineuse. Cependant, il semble avoir mérité ce que nous interprétons comme une recommandation prudente et faible pour l’utilisation par nos principales agences gouvernementales de santé. Un aspect clairement positif de cette action est la tentative évidente de garantir une option disponible pour un traitement précoce dans l’espoir d’éviter une hospitalisation. Nous encourageons la poursuite de ces efforts, bien qu’avec des médicaments plus efficaces et plus largement disponibles comme l’ivermectine, étant donné que les nombreux essais cliniques comparatifs randomisés montrent une diminution de la transmission, du besoin d’hospitalisation et du nombre de décès.
Ivermectine – la recommandation du NIH, mise à jour le 27 août 2020, est un A-III contre l’utilisation, indiquant “niveau fort”, basé sur “l’avis d’un expert” uniquement. Cette recommandation persiste malgré notre manuscrit de revue de l’évidence, disponible pour la première fois sur un serveur de préimpression le 13 novembre 2020, qui faisait état des résultats de 24 essais contrôlés incluant un total de 7 000 patients, dont 15 randomisés et comprenant plus de 3 000 patients. Dans ce document de synthèse, actuellement en cours de révision par des pairs, les méta-analyses des essais de prophylaxie (4 ECR, 3 ETO, avec >800 dans les ECR) et de traitement (11 ECR, 6 ETO, avec >1800 dans les ECR) montrent, respectivement, des réductions importantes et statistiquement significatives de la transmission de COVID-19 ou des réductions importantes et statistiquement significatives des taux de mortalité. Une fois de plus, nous demandons aux NIH une révision rapide de ces données et une recommandation d’utilisation mise à jour étant donné l’augmentation du nombre de cas et de décès, et le stress croissant que subissent de nombreux systèmes hospitaliers régionaux et travailleurs de la santé. Nous implorons les NIH d’adopter une approche plus pragmatique et plus humaniste, basée sur une analyse risques/bénéfices pour une utilisation en cas de crise humanitaire, plutôt que d’exiger des essais cliniques comparatifs randomisés à grande échelle et multicentriques avant de formuler une recommandation.
Le NIH recommande de ne pas utiliser l'ivermectine en dehors des essais cliniques.
Cette recommandation datée du 27 août est classée IIIA, ce qui signifie qu’il s’agissait uniquement d’une opinion d’expert et qu’elle reflétait une opinion « forte » contre l’ivermectine. Compte tenu de la quantité de données disponibles à ce jour, le 26 décembre 2020, nous devons nous poser la question suivante : « Quelle devrait être la force et le niveau de recommandation pour l’ivermectine mis à jour par les NIH ? » Tout d’abord, tous doivent comprendre comment les recommandations pour les thérapies médicales sont créées par les NIH. Ils utilisent essentiellement l’échelle de notation ci-dessous qui permet d’évaluer à la fois la force de la recommandation et la qualité des preuves à l’appui de cette recommandation.
La dernière recommandation des NIH du 27 août a été classée AIII contre l’utilisation selon le tableau ci-dessus, indiquant une recommandation forte basée sur l’avis d’experts uniquement, malgré le fait qu’il s’agisse d’un des médicaments les plus sûrs, les moins chers et les plus largement disponibles dans le monde. Aucune justification ou preuve à l’appui. En outre, la note implique qu’il n’y avait pas de preuves cliniques disponibles à l’époque pour établir un classement « basé sur des preuves », alors que nous connaissons un certain nombre de résultats d’essais disponibles à cette époque.
Actuellement, la recommandation la plus forte possible serait un A-I en faveur de l’ivermectine et exigerait donc « un ou plusieurs essais randomisés avec des résultats cliniques et/ou des résultats de laboratoire ». Bien que cela ne soit pas spécifiquement indiqué, cette catégorie nécessite généralement un grand essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, qui dépend d’immenses ressources financières et d’une infrastructure utilisant le soutien de sociétés pharmaceutiques ou d’importantes subventions gouvernementales à la recherche. L’ivermectine n’a pas encore fait l’objet d’un tel essai, et nous pensons qu’il n’est pas raisonnable ni éthique de le faire à ce stade. Malgré cela, nous avons la chance que des chercheurs de nombreux centres médicaux différents, académiques et non académiques, aient décidé de mener de tels essais. Bien qu’il ne s’agisse pas d’un grand essai multicentrique, nous disposons de données provenant de 15 essais contrôlés randomisés (ECR), dont presque tous font état d’améliorations des « résultats cliniques » et/ou des « paramètres de laboratoire ». Notez que les 15 ECR consistent en des essais étudiant l’ivermectine comme agent prophylactique (4), traitement précoce en ambulatoire (5) et chez les patients hospitalisés (6). Dans chaque phase de la maladie, tous les ECR de plus de 100 patients ont trouvé des réductions statistiquement significatives des taux de transmission, du besoin d’hospitalisation/de ventilation mécanique ou de la mortalité. Il semblerait donc que l’ivermectine remplisse plus que les critères d’une recommandation de niveau A-I en faveur de son utilisation comme agent prophylactique et de traitement de la COVID-19 et que les prestataires de soins de santé puissent donc l’adopter immédiatement.
Cependant, si d’une manière ou d’une autre, l’ensemble des résultats des ECR ci-dessus pouvait être rejeté comme constituant une preuve « insuffisante » ou « de mauvaise qualité », la question serait alors de savoir si les données des essais sur l’ivermectine répondent aux preuves de niveau A-II. Il convient de noter que les preuves de niveau A-II, face à la pandémie et dans le contexte d’un médicament bon marché, sûr et largement disponible, se traduiraient effectivement par le même niveau d’action et d’adoption que les preuves de niveau A-I par les prestataires de soins de santé de la nation, étant donné que le remdesivir, un médicament qui ne dispose que d’une recommandation B-IIa est largement utilisé. Pour une recommandation de niveau A-II, les preuves, tout ce qui est requis sont les résultats « d’une ou plusieurs études de cohorte bien conçues, non randomisées ou d’observation ». Là encore, heureusement, il existe de nombreuses études de ce type sur l’ivermectine dans la COVID-19, la plus importante et la plus solide étant l’étude du Dr Rijter de Floride, publiée dans la grande revue médicale Chest il y a plusieurs semaines, où ils ont utilisé la correspondance de propension, une technique considérée par beaucoup comme aussi valable qu’un ECR bien conçu. Cette étude et de nombreux autres ECO bien conçus existent, reproduisant tous les résultats des ECR mentionnés ci-dessus. Ainsi, cela satisferait au minimum à une recommandation A-II, ce qui conduirait et devrait conduire à une adoption immédiate et généralisée. En outre, étant donné la quantité de données sur les patients et le nombre de résultats d’essais disponibles, il n’est pas utile d’envisager qu’une recommandation soit émise sous une forme moindre, comme une force modérée (B), ou une force faible (C) ou un grade de qualité III. Il semblerait donc que l’ivermectine réponde clairement à une recommandation de niveau A-I ou A-II en faveur de son utilisation dans la COVID-19. Notez que cette recommandation peut être faite sans les données épidémiologiques qui ont été accumulées pour soutenir les impacts de l’utilisation généralisée de l’ivermectine sur des ensembles de population…