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Patogenesi dell'artrite reumatoide
Prof. Dr. Steffen Gay e Dr. Caroline Ospelt, Centro OMS per biologia molecolare e nuove strategie terapeutiche per malattie reumatiche, centro di reumatologia sperimentale, clinica reumatica, ospedale universitario di Zurigo, Gloriastr. 25, 8091 Zurigo.
L'artrite reumatoide (= AR) è essenzialmente una malattia della membrana sinoviale, che si manifesta con processi infiammatori, fenomeni immunitari guidati da speciali globuli bianchi (linfociti T) e proliferazione delle cellule responsabili dell'artrite reumatoide, attivate nella membrana sinoviale. La causa scatenante di questi processi è tuttora per lo più sconosciuta. Probabilmente diversi fattori extra-corporei (ad es. virus, batteri o sostanze non ancora conosciute) in persone con determinate caratteristiche genetiche portano a un deficit del sistema di difesa (= sistema immunitario) del corpo. Le cellule responsabili dell'artrite reumatoide presentano sulla superficie dei recettori che si agganciano a tali fattori. Poiché questi recettori sono in grado di riconoscere numerosi rischi dei fattori pericolosi, lo stupore legato alla scoperta del loro comportamento è stato tale che furono definiti semplicemente «fantastici («Toll» in tedesco, NdT) e ora nella letteratura anglo-americana si parla in generale di recettori Toll-like (TLR). Si è quindi scoperto che, in seguito alle stimolazioni, le cellule responsabili dell'artrite reumatoide attivate proliferano in modo incontrollato nella membrana sinoviale, come un tumore; anche se non creano formazioni in altri organi, probabilmente raggiungono attraverso il flusso sanguigno le diverse piccole articolazioni del corpo e si attaccano alla cartilagine articolare. A contatto con le altre cellule, invece di interrompere la loro divisione e conseguentemente smettere di crescere, continuano a moltiplicarsi in modo incontrollato. Il processo di deterioramento inizia a contatto con la cartilagine. Le cellule dalla crescita incontrollata secernano sostanze proteiche (enzimi), che attaccano la cartilagine articolare e le ossa. Le persone colpite possono non avere alcun sentore di questa attività di decomposizione degli enzimi aggressivi. Inizialmente infatti i pazienti non soffrono per manifestazioni legate alla decomposizione, bensì per l'infiammazione della membrana sinoviale. Con tutta probabilità il dolore vero e proprio si manifesterà quando sono già stati provocati i primi danni. Quando le articolazioni sono ormai state attaccate in modo massiccio o distrutte e l'apparato motorio non funziona più bene, i sintomi fisici e psichici aumentano - e con essi la minaccia di invalidità parziale o totale.
Soprattutto per quanto concerne l'artrite reumatoide, i risultati delle ricerche scientifiche degli ultimi anni suggeriscono che, oltre ai fenomeni immunitari noti e approfonditi, i responsabili della fase iniziale e finale della crescita infiammatoria e distruttiva della membrana sinoviale siano principalmente processi della malattia indipendenti dai linfociti T. Un elemento caratteristico delle cellule responsabili dell'artrite reumatoide è il fatto che esse mutano la loro struttura nelle zone di contatto con la cartilagine. Tale «trasformazione» avviene per lo più a causa della mancata regolazione di determinati segmenti di geni e comporta la crescita incontrollata di queste cellule, che non muoiono come le altre cellule del corpo. La causa del mutato comportamento non è ancora stata chiarita. Si è tuttavia portati a ritenere che, oltre alle summenzionate caratteristiche genetiche, un ruolo significativo venga svolto dai cosiddetti processi epigenetici. Con questa espressione si intendono varianti ereditarie dell'espressione genica, senza variazione del DNA, il materiale ereditario vero e proprio. I meccanismi epigenetici potrebbero essere responsabili ad esempio dell'accresciuta produzione dei fattori di sopravvivenza delle cellule responsabili dell'artrite reumatoide. Tali cellule generano inoltre sostanze proteiche, in grado di demolire i tessuti connettivi, come cartilagine e ossa. Questi enzimi (collagenasi, catepsina) sono stati riscontrati nella membrana sinoviale umana colpita da AR, in corrispondenza della zona di invasione, nella quale le cellule aggrediscono e «corrodono» la cartilagine. Inoltre è stato notato con particolare interesse che questi enzimi-distruttori dei tessuti sono presenti anche nella membrana sinoviale di pazienti affetti da artrosi (nonché da altre patologie). La differenza sostanziale tra artrosi e artrite reumatoide consiste pertanto nel fatto che solo nel caso dell'AR la membrana sinoviale in proliferazione si attacca alla cartilagine articolare e alle ossa, creando così un ambiente «distruttivo» costante. L'adesione viene favorita da speciali sostanze dell'organismo (= molecole di adesione), prodotte principalmente dalle cellule responsabili dell'artrite reumatoide nello strato epiteliale del tessuto interessato dalla malattia. Tali molecole non soltanto giocano un ruolo nell'adesione delle cellule responsabili dell'artrite reumatoide alla cartilagine, ma sono coinvolte anche nell'afflusso delle cellule infiammatorie nella membrana sinoviale.
Le conoscenze acquisite negli ultimi anni hanno consentito anche di cercare nuove terapie.
Prospettive di una terapia efficace
La moderna ricerca sulle patologie reumatiche si concentra intensivamente sui metodi per combattere l'AR. Gli antireumatici attualmente in uso controllano il sistema immunitario attivato dall'artrite reumatoide e leniscono le componenti infiammatorie della malattia. La distruzione delle articolazioni a opera delle cellule responsabili dell'artrite reumatoide può però essere impedita soltanto in modo limitato. Negli ultimi anni, grazie allo sviluppo di nuovi farmaci che colpiscono in modo selettivo solo determinati componenti del sistema immunitario, sono stati compiuti notevoli progressi a livello di trattamento, ma una cura farmacologica dell'AR resta ancora un'utopia. Sebbene le nuove terapie abbiano notevolmente migliorato la qualità della vita, di solito l'attività della malattia riprende non appena si interrompe l'assunzione dei farmaci. Una parte dei pazienti trattati, per motivi ancora da chiarire, presenta inoltre una reazione ai farmaci nulla o non soddisfacente. Per risparmiare a questo gruppo di pazienti reumatici i costi e gli effetti collaterali della terapia, la ricerca si concentra sulle possibili strade per individuarli in tempi brevi. Devono quindi essere sviluppate nuove sostanze per poter offrire alternative di trattamento efficaci e arrestare il danneggiamento permanente delle articolazioni. Per trovare punti di partenza per nuove terapie, il nostro laboratorio tenta di inibire od ostacolare in modo mirato le singole tappe di sviluppo della malattia. Sulla base delle fasi cliniche della malattia, per le terapie genetiche e molecolari sono stati finora individuati i punti di partenza e le strategie seguenti, a cui il nostro centro si orienta:
- Interruzione della proliferazione delle cellule aggressive e distruttive, responsabili dell'artrite reumatoide: i meccanismi di segnalazione che portano all'attivazione delle cellule devono essere inibiti tramite sostanze adatte (fattori di trascrizione).
- Tecniche convenzionali e genetiche per impedire la formazione di enzimi ad azione distruttiva, che attaccano la cartilagine e le ossa.
- Tecniche per impedire l'aggancio alla cartilagine delle cellule responsabili dell'artrite reumatoide, che generano gli enzimi ad azione distruttiva.
- Tecniche per favorire l'apoptosi, cioè la morte cellulare programmata, al fine di accelerare la morte delle cellule responsabili dell'artrite reumatoide.
- Tecniche per favorire la produzione di mediatori ad azione protettiva. Le cosiddette «citochine protettive» vengono «impiantate» nelle cellule responsabili dell'artrite reumatoide tramite tecnica genetica, al fine di sopprimere a lungo termine i meccanismi infiammatori, fonte di dolore. A questo proposito vengono condotti esperimenti sui topi.