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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
De nationalité suisse, né en 1947, Ueli SCHIBLER est professeur au département de biologie moléculaire de l’Université de Genève.
Ueli SCHIBLER a apporté une contribution majeure à la compréhension de l’expression de gènes spécifiques au foie. En étudiant les facteurs de transcription impliqués, il découvrit que l’un d’eux, le DBP, oscillait durant le jour et ne pouvait être détecté qu’en début de soirée. Les gènes contrôlés par le DBP sont donc exprimés à un rythme circadien. Parmi ces gènes on trouve les gènes cytochromes P450 qui jouent un rôle clé dans le métabolisme des médicaments et qui, à ce titre, intéressent la pharmacologie. L’expression cyclique du DBP est régie par une horloge moléculaire. Jusqu’à maintenant, on pensait que le cerveau était le seul organe à posséder une telle horloge circadienne mais, par ses travaux, Ueli SCHIBLER vient de démontrer que la plupart des cellules périphériques de l’organisme, même les fibroblastes dans les cultures de tissus, en contiennent.
Ueli SCHIBLER étudie désormais la manière dont l’horloge principale dans le cerveau, qui fonctionne avec la lumière du jour, influence les oscillateurs périphériques et dans quelle mesure ces horloges fonctionnent de manière synchrone ou indépendante les unes des autres. Il expérimentera sur des souris transgéniques dépourvues d’horloge centrale ou d’oscillateurs périphériques.
Ueli SCHIBLER utilisera le Prix Louis-Jeantet de médecine pour recruter de nouveaux collaborateurs, acheter de l’équipement et financer ses expériences sur les souris transgéniques.
Notice biographique
Ueli SCHIBLER, né en 1947, est de nationalité suisse. Il a fait des études de biologie qui ont été couronnées par un doctorat à l’Institut de zoologie de l’Université de Berne en 1975. Il a travaillé à l’Institute for Cancer Research à Philadelphie, Etats-Unis, de 1975 à 1978 avant de diriger un groupe de recherche à l’Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer. En 1984, Ueli SCHIBLER est nommé professeur en biologie moléculaire à l’Université de Genève. Ueli SCHIBLER a reçu le Prix Friedrich Miescher en 1983, le Prix Cloëtta en 1986 et le Prix Otto Nägeli en 1996.
Travaux de recherche
La plupart des organismes ont adapté leur physiologie et leur comportement au cycle lumière diurne/obscurité nocturne (photopériode). Chez les mammifères, les cycles d’éveil et de sommeil, la température du corps, la pression sanguine, la fréquence cardiaque, la fonction rénale, la digestion, le métabolisme du foie, la perception sensorielle et la sécrétion de beaucoup d’hormones sont soumis à des fluctuations journalières. Ces cycles journaliers, qui persistent également en l’absence de toute notion d’heure, doivent être régis par une horloge circadienne interne. Venant du latin circa diem, circadien signifie que l’horloge interne fonctionne pendant une durée proche de 24 heures (p.ex. 25 heures chez la plupart des êtres humains). Pour qu’un organisme puisse être synchronisé avec le monde extérieur, son horloge circadienne devra donc être réajustée chaque jour par la photopériode. L’horloge circadienne centrale est logée dans deux minuscules groupes de neurones appelés noyaux suprachiasmatiques (SCN), qui se trouvent dans l’hypothalamus au-dessus du chiasma optique. Les neurones SCN reçoivent des informations lumineuses de la rétine par l’axe rétino-hypothalamique, leurs oscillateurs moléculaires pouvant ainsi être synchronisés directement grâce aux changements d’intensité lumineuse au cours de la journée. Des changements importants dans la photopériode, comme ceux que l’on connaît lors d’un vol long-courrier d’est en ouest, se traduisent par un « jet lag » (malaises dus au décalage horaire) car notre horloge endogène ne peut modifier sa phase que de 2 heures au plus par jour. Certains aveugles et les habitants des pays nordiques en hiver ont de ce fait beaucoup de mal à remettre leur horloge endogène à l’heure, ce qui peut conduire à des problèmes sociaux graves et à la dépression.
Jusqu’à maintenant, on pensait que seuls les neurones SCN et, peut-être aussi les cellules rétiniennes, étaient dotés d’oscillateurs moléculaires. Or, les travaux de Ueli SCHIBLER et de ses collaborateurs ont modifié le postulat concernant l’expression génétique circadienne. Leurs expériences ont démontré que la plupart des cellules de l’organisme comprenaient des horloges similaires à celles que l’on trouve dans les neurones SCN. Ils en ont donné une preuve définitive en étudiant des cellules fibroblastiques qui prolifèrent dans des cultures in vitro depuis plus de 25 ans. Un traitement bref de ces fibroblastes par le sérum ou certains signaux chimiques induit une forte expression génétique circadienne qui persiste dans ces cellules pendant plusieurs jours. Parmi les nombreux gènes examinés dans les fibroblastes cultivés in vitro, seuls sont exprimés rythmiquement ceux qui ont aussi une activité circadienne dans les SCN et les organes périphériques d’animaux intacts. Bien que l’on ignore encore comment les SCN synchronisent les oscillateurs périphériques, il est probable que cela se fasse par des signaux chimiques (Figure). Conformément à cette hypothèse, Ueli SCHIBLER et ses collaborateurs ont montré que, dans certaines conditions, on pouvait découpler les horloges périphériques de l’horloge centrale dans les SCN.
L’équipe de Ueli SCHIBLER a commencé ses recherches sur les rythmes circadiens il y a près de dix ans. Au cours de leurs travaux sur l’expression de gènes du foie, ils ont découvert un facteur de transcription, le DBP. Au départ, les travaux sur le DBP se sont avérés frustrants car seul un des deux collaborateurs travaillant sur ce projet réussissait à mettre en évidence cette protéine. Il faut relever que l’un avait l’habitude de se lever tôt et l’autre tard. Par la suite, ils ont découvert que le DBP ne peut être détecté chez la souris et le rat qu’en début de soirée. Ainsi, seul le collaborateur qui se levait tard pouvait avoir du succès, parce qu’il préparait ses extraits cellulaires pendant l’après-midi ou la soirée. D’autres études génétiques laissent penser que le DBP sert de relais avec l’oscillateur moléculaire pour assurer un rythme circadien physiologique et comportemental. Dans le foie, le DBP est impliqué dans l’expression circadienne de plusieurs enzymes, les cytochromes P450. Ces enzymes métabolisent un grand nombre de substances xénobiotiques, comme les médicaments, et jouent de ce fait un rôle clé en pharmacologie. La connaissance détaillée de l’expression circadienne de ces enzymes devrait permettre d’optimaliser l’efficacité des traitements médicamenteux.
Prof. Dr. Ueli Schibler
Département de Biologie Moléculaire
Sciences II
Université de Genève
Quai Ernest-Ansermet, 30 CH-1211 Genève 4
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