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L'obésité devient de plus en plus fréquente dans la population mondiale. Sa nature pandémique fait qu'elle pourrait devenir une cause majeure de maladie du foie dans le futur proche. Bien que les médecins en soient conscients, la majorité d'entre eux sont encore désarmés quand ils sont confrontés au flux croissant de patients présentant une stéatose hépatique. Tous ces patients n'auront pas une stéatohépatite concomitante ou n'évolueront pas vers une cirrhose nécessitant une biopsie hépatique. Mais si l'on doit identifier les critères associés à une haute probabilité de stéatohépatite ou de fibrose au sein de la population avec un foie hyperéchogène, aucun score clinique ou de tests sanguins, actuellement à l'étude, n'est validé avec une certitude suffisante pour prédire quel patient est à risque, notamment dans le contexte de la stéatose hépatique.
La surcharge en graisse du foie chez une personne non alcoolique est très souvent citée dans la littérature française sous le terme anglais de NAFLD, représentant l'abréviation de non alcoholic fatty liver diseases plus rarement sous le terme français de stéatopathies non alcooliques. Elle peut atteindre de 20-40% d'une population occidentale souvent suralimentée et sa prévalence est en augmentation croissante. La stéatopathie non alcoolique se rencontre volontiers chez les personnes présentant un syndrome métabolique, caractérisé par une obésité, une hyperlipidémie, un diabète ou une hypertension artérielle.
C'est une maladie souvent asymptomatique (70% des cas) et de découverte fortuite à l'occasion d'un bilan biologique. Elle pourrait ainsi expliquer 30% des élévations inexpliquées des enzymes hépatiques. Plus rarement, elle peut occasionner des signes non spécifiques tels qu'une asthénie, une douleur de l'hypochondre droit, ou une hépatomégalie. Au plan biologique, on note habituellement une augmentation de l'activité des aminotransférases aux alentours de deux à trois fois la limite supérieure de la normale avec une concentration d'ALAT supérieure à celle de l'ASAT. L'activité de la GGT sérique est fréquemment augmentée. L'activité des phosphatases alcalines et la bilirubinémie sont normales. Il existe aussi parfois une hyperglycémie, une intolérance au glucose ou une hyperferritinémie. La saturation de la transferrine est également augmentée de façon modérée, entre 40 et 50%. L'échographie montre un foie habituellement hyperéchogène.
Le problème majeur de la stéatopathie non alcoolique est son évolution, dans un nombre significatif de cas, d'une stéatose isolée vers le développement de lésions nécrotico-inflammatoires (connues sous le terme anglais de non alcoholic steatohepatitis ou NASH ou en français de «stéatohépatite non alcoolique»), pouvant conduire à une fibrose et progressivement à une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire. La stéatohépatite non alcoolique pourrait être ainsi la principale cause des cirrhoses de cause indéterminée dites cryptogénétiques, confirmant l'intérêt de son diagnostic.
La stéatohépatite non alcoolique est de caractère souvent asymptomatique. Sa distinction d'une stéatose isolée est difficile, mais essentielle vu son risque d'évolution différente. La majorité des études cliniques publiées sur le sujet émane de centres référents pour les maladies du foie. Une partie porte sur la prévalence de la stéatopathie non alcoolique au sein d'une population investiguée pour des tests hépatiques perturbés. D'autres études s'intéressent aux critères cliniques prédictifs d'une stéatohépatite ou d'une fibrose hépatique. Ces études suggèrent que l'âge et l'index de masse corporelle (IMC) élevés, ainsi que la présence d'un diabète de type II sont associés à un risque plus élevé de stéatohépatite ou de fibrose, alors que le sexe, le taux de triglycérides et le niveau de transaminases ne sont pas des indicateurs fiables de ces lésions histologiques.1 Toutefois, ces études ont été pratiquées sur des populations hautement sélectionnées. Peu d'études se basent sur deux biopsies consécutives ou estiment quels facteurs cliniques sont associés à une progression plus rapide des lésions hépatiques.2,3 De plus il est souvent difficile d'exclure dans ces études tout abus d'alcool concomitant.
La place de la ponction-biopsie hépatique (PBH) est régulièrement débattue en hépatologie. Malgré les nombreuses informations qu'elle permet de retirer, elle reste un geste invasif qui comporte des risques (morbidité de 0,3%, mortalité de 0,03%) et ne peut donc être renouvelée facilement. D'autre part, sa fiabilité peut parfois être prise en défaut notamment pour le diagnostic de cirrhose (lié principalement à l'échantillonnage puisque le fragment ne représente qu'environ 1/100 000 de la masse du foie ou accessoirement au niveau d'expérience du pathologiste).
La mise au point de tests sanguins de fibrose hépatique évitant une PBH des patients atteints d'une maladie chronique du foie, est un chalenge majeur. Un nombre de tests combinant divers marqueurs sanguins, dérivés de la matrice extracellulaire, ont été proposés comme marqueurs de fibrose. En raison d'un important chevauchement des valeurs sanguines entre les différents groupes histopathologiques étudiés, seul un petit nombre de ces marqueurs possède un intérêt en pratique clinique. Le plus connu en Europe est le «fibrotest». Ce test sérique a été développé initialement pour l'hépatite chronique virale C. La valeur de sensibilité et de spécificité (au-dessus de 80% par notamment les auteurs ayant mis au point ce test), est toutefois difficile à reproduire dans d'autres populations non sélectionnées. La fiabilité du fibrotest dans l'hépatite chronique C doit donc encore être validée sur une population échantillon indépendante de celle qui a été utilisée pour la mise au point du test.
Quelle est la valeur des tests sériques de fibrose dans le contexte du NASH ? Ratziu et coll. ont appliqué le fibrotest dans une population de patients atteints de stéatopathie non alcoolique.4 La valeur du fibrotest y paraît raisonnablement corrélée à la fibrose. Cependant, le fibrotest n'était que de peu d'utilité pour discriminer les patients avec une fibrose débutante, où une intervention thérapeutique se justifie largement. Il n'était d'aucune utilité pour juger l'activité de la maladie ou la présence d'autres lésions associées. L'étude de Lainé et coll. a porté sur d'autres variables sériques potentiellement associées à la fibrose hépatique dans la population avec des caractéristiques de syndrome métabolique.5 Les auteurs ont trouvé que le niveau d'acide hyaluronique sérique comporte une haute sensibilité et une spécificité pour prédire la présence ou non d'une fibrose hépatique. Toutefois, son niveau peut être influencé par une infection ou un état inflammatoire extrahépatique. L'ensemble de ces résultats attend confirmation dans un large échantillonnage de population.
Dans l'ensemble, les caractéristiques cliniques et les marqueurs sanguins ne peuvent à l'heure actuelle établir le diagnostic de stéatohépatite ou prédire avec une précision suffisante, à l'échelle d'un patient, la présence d'une fibrose. Alors que certains de ces tests s'approchent de la fibrose, aucun n'a été corrélé avec fiabilité à l'activité inflammatoire de la maladie et à la progression de la fibrose. La PBH sera donc encore aujourd'hui proposée aux patients avec tests hépatiques perturbés notamment dans le contexte d'un syndrome métabolique, un foie hyperéchogène à l'ultrason et lorsque toutes les autres causes de maladie chronique du foie ont été exclues après une recherche standard.
L'analyse histologique permet de poser ou d'exclure le diagnostic de stéatohépatite, établit le type et la quantité de stéatose et identifie les autres lésions hépatiques englobant les altérations hépatocytaires et l'inflammation. Elle détermine la présence et le caractère de la fibrose et le degré d'altérations de l'architecture hépatique. La PBH est aujourd'hui pratiquée quand le clinicien a des raisons de suspecter qu'un patient particulier a une forme sévère de stéatopathie non alcoolique ou s'il craint, chez un obèse, de manquer un diagnostic autre qu'une stéatopathie non alcoolique. Si une stéatohépatite est observée à la biopsie, une prise en charge plus agressive peut se justifier. La biopsie peut enfin être répétée pour un monitorat de l'efficacité d'un traitement.6
Toutefois, l'évaluation histologique ne peut souvent distinguer entre une stéatohépatique d'origine alcoolique (hépatite alcoolique) et une origine non alcoolique (NASH). Si le clinicien ne peut diagnostiquer une stéatohépatite d'une stéatose isolée, le pathologiste ne peut discerner une origine non alcoolique ou alcoolique. Le diagnostic de stéatohépatite non alcoolique est donc basé sur une corrélation anatomoclinique.
Les lésions hépatiques identifiables au microscope chez les patients avec stéatopathie non alcoolique sont variées et peuvent aller de la stéatose isolée à une stéatohépatite, compliquée ou non d'une fibrose (tableau 1). Les manifestations histologiques de la stéatohépatite non alcoolique ont été classées en critères : nécessaires au diagnostic, ou occasionnellement présents mais non nécessaires au diagnostic.7
La stéatose (figure 1), qui peut demeurer isolée lors de stéatopathie non alcoolique, fait partie d'un des trois critères essentiels au diagnostic de stéatohépatite. Elle correspond à une accumulation cytoplasmique de gouttelettes riches en triglycérides dans les hépatocytes ; elle apparaît plus volontiers sous une forme macrovacuolaire que microvésiculaire. La stéatose apparaît précocement et est constamment présente lors de stéatohépatite. Les critères pour quantifier la stéatose ne sont pas uniformes dans la littérature. La valeur communément acceptée comme normale est une stéatose l 5% des hépatocytes, à corréler à l'âge du patient. Habituellement la stéatose est considérée comme : discrète lorsqu'elle intéresse de 10 à 30% des hépatocytes ; modérée lorsqu'elle concerne de 30 à 60% des hépatocytes ; et marquée lorsque L 60% des hépatocytes sont chargés de lipides.
Les signes de souffrance hépatocytaire sont le second critère histologique essentiel au diagnostic de stéatohépatite. Leur reconnaissance souffre toutefois d'une certaine variabilité inter-obsevateur. La ballonisation hépatocytaire correspond à une cellule élargie et gonflée (figure 2). Elle est souvent mélangée à des cellules stéatosiques et une fibrose périsinusoïdale dans les zones centrolobulaires. Sa reconnaissance est facilitée lorsqu'elle contient une inclusion intracytoplasmique hyaline (corps de Mallory). Dans la stéatohépatite non alcoolique, les corps de Mallory sont souvent ébauchés en comparaison avec ceux observés dans la stéatohépatite alcoolique. Ils peuvent être mis en évidence par un immunomarquage pratiqué sur lame histologique avec des anticorps reconnaissant des protéines les constituant, telles que l'ubiquitine, la p62 ou les cytokératines 8 et 18. La présence des corps de Mallory n'est pas indispensable au diagnostic histologique de stéatohépatite. Un certain degré de mort cellulaire peut être observé lors de stéatohépatite, représentée pas des corps acidophiles qui correspondent à une apoptose.
L'inflammation lobulaire correspond au troisième critère histologique essentiel au diagnostic de stéatohépatite. Elle est généralement de faible intensité composée notamment de polymorphonucléaires neutrophiles, plus ou moins entremêlés avec des lymphocytes (figure 3). Elle est souvent localisée au sein des zones de souffrances hépatocellulaires et autour des hépatocytes avec les corps de Mallory (satélitose).
Les lipogranulomes, une autre forme d'inflammation lobulaire, peuvent être observés. Ils correspondent à des microgranulomes composés de cellules de Küpffer, les macrophages hépatiques encerclant une gouttelette lipidique (figure 4). Parce que les lipogranulomes peuvent se voir également lors d'une stéatose isolée sans fibrose, ils ne sont pas un signe histologique sur lequel doit se baser le critère d'inflammation hépatitique et le diagnostic de stéatohépatite.
La fibrose périsinusoïdale est commune et utile au diagnostic de stéatohépatite(figure 5). Elle est généralement de localisation centrolobulaire. Par contre la nécessité de la fibrose pour le diagnostic de stéatohépatite est encore controversée.
Une coloration standard du fer tissulaire est une étape importante dans l'évaluation histologique d'une stéatopathie hépatique.8 Elle permet d'identifier et de quantifier le degré de fer intrahépatique. Le fer tissulaire contribue au stress oxydatif présent lors de stéatohépatite, accélérant la fibrogenèse. Il peut être facilement accessible à une intervention thérapeutique (saignées).
Les autres éléments qu'un clinicien en charge du patient souhaite entendre de son pathologiste est : «n'ai-je pas manqué une autre cause de maladie chronique du foie». De fait, un déficit en alpha-1-antitrypsine (A1AT) peut aisément être manqué sur une électrophorèse standard. Les marqueurs sériques peuvent être absents dans certaines formes d'hépatite chronique, notamment une hépatite auto-immune. Tout hépatologue sait qu'une atteinte médicamenteuse ou biliaire ou une autre maladie rare peuvent être difficiles à diagnostiquer avant la biopsie hépatique. La PBH peut détecter d'autres formes de maladies chroniques du foie, responsables de la perturbation des tests hépatiques (20% des patients) ou présentes concomitamment à une stéatopathie non alcoolique.
L'incidence de l'obésité et du diabète chez l'enfant est en pleine croissance. Peu d'études sont publiées sur l'aspect histologique de la stéatopathie non alcoolique chez l'enfant.9 Des différences histologiques ont été rapportées dans la population pédiatrique. Les lésions observées chez l'enfant sont habituellement : une stéatose macrovacuolaire marquée, une inflammation et une fibrose le plus souvent portales. A l'inverse de l'adulte, seules de rares ballonisations hépatocellulaires, de corps de Mallory d'inflammation lobulaire ou de fibrose périsinusoïdale ont été observés. Ces résultats nécessitent confirmation.
La plupart des études portant sur des protocoles thérapeutique incluent une biopsie hépatique post-traitement comme efficacité thérapeutique.10,11,12 La résolution histologique des lésions de stéatohépatite non alcoolique englobe une diminution de la stéatose, de la ballonisation hépatique et de l'inflammation lobulaire. On note également une perte de l'accentuation centrolobulaire des lésions, avec un passage d'une prédominance lobulaire de l'inflammation vers une prédominance portale. La fibrose périsinusoïdale centrolobulaire, quand elle est présente avant le traitement, ne régresse habituellement pas mais devient plus délicate. Cette image est désignée sous le terme anglais de burn-out NASH.
L'obésité est ainsi devenue un problème épidémiologique et de santé publique, à tel point que le médecin généraliste et le pédiatre sont régulièrement confrontés à des patients en excès pondéral. Avec l'accroissement de sa fréquence, la stéatohépatite pourrait constituer, dans quelques années, une des principales causes de cirrhose. Le caractère souvent asymptomatique de la stéatohépatite non alcoolique, la non-efficacité actuelle des tests diagnostiques sanguins et son risque évolutif justifient de pratiquer une ponction-biopsie hépatique.