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Denosumab
Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der den Hauptregulator der Knochenresorption, den RANK-Ligand, hemmt.1,2
Dank der Inhibierung des RANK-Liganden werden die Bildung, die Aktivierung und das Überleben von Osteoklasten verhindert.1,2
Das Osteoprotegerin/RANK/RANK Ligand-System und seine Rolle bei der Osteoporose
Ein gesunder Knochen unterliegt einem kontinuierlichen Umbauprozess, bei dem sich der Abbau durch Osteoklasten einerseits und die Neubildung durch Osteoblasten andererseits im Gleichgewicht befinden.3
Der wichtigste Aktivator von Osteoklasten ist der RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B-Ligand):
- RANKL wird von Osteoblasten produziert und ist essentiell für die Bildung, Funktion und das Überleben von Osteoklasten.2,3
- RANKL fördert die Differenzierung von Osteoklastenvorläuferzellen und aktiviert reife Osteoklasten durch Bindung und Aktivierung seines Rezeptors RANK.3
- RANKL wird durch Osteoprotegerin (OPG) reguliert, ein von Osteoblasten sekretiertes Glykoprotein. Durch die Bindung an RANKL hemmt OPG die Interaktion zwischen RANKL und RANK und letztlich die Neubildung und Funktion der Osteoklasten.2,3
Mehrere Studien haben gezeigt, dass pathologischer Knochenschwund, der bei postmenopausaler Osteoporose auftritt, mit einem Anstieg des RANK-Liganden im Verhältnis zu OPG zusammenhängt. Dies fördert die Osteoklastogenese, welche zur Knochenresorption und somit zum Knochenverlust führt.3
Wirkmechanismus von Denosumab
- Denosumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an RANKL und verhindert die Aktivierung seines Rezeptors RANK, der auf der Oberfläche von Osteoklasten und deren Vorläuferzellen exprimiert ist.1,4
- Die Verhinderung der Bindung zwischen RANKL und RANK hemmt die Bildung, Funktion und das Überleben von Osteoklasten.4 Dadurch vermindert Denosumab die Knochenresorption und erhöht die Knochenmasse und -stärke sowohl im kortikalen als auch im trabekulären Knochen.1
Angepasst nach Ref. 4
Abkürzungen: OPG = Osteoprotegerin, RANK = Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B
Klinische Wirksamkeit bei postmenopausaler Osteoporose
Denosumab erhöht die Knochenmineraldichte, reduziert das Risiko für vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen sowie Hüftfrakturen, und Daten zeigen, dass ein niedriges Frakturrisiko über einen 10-jährigen Behandlungszeitraum aufrechterhalten bleibt.1,5,6 Wie bei den meisten Medikamenten ist die Wirkung von Denosumab reversibel, das bedeutet, die Wirkung von Denosumab beschränkt sich auf die Dauer der Behandlung. Nach Absetzen der Behandlung mit Denosumab können multiple vertebrale Frakturen auftreten, bei Patienten mit vorangegangenen vertebralen Frakturen besteht dafür ein erhöhtes Risiko.1,7 Diese Frakturen stehen im Zusammenhang damit, dass nach dem Absetzen von Denosumab ein Schwund der Knochenmineraldichte auftritt, auch unterhalb des Ausgangsniveaus. Die Auswirkungen von Denosumab auf die Knochenmineraldichte und den Knochenumbau sind nach dem Absetzen der Behandlung also rückläufig.1,8
Therapeutische Indikation1
Denosumab ist indiziert zur:
- Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen zur Verhinderung vertebraler und nichtvertebraler Frakturen.
- Behandlung zur Erhöhung der Knochenmineraldichte bei Männern mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko.
- Begleitbehandlung bei Frauen mit Brustkrebs unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie, wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegt.
Limitatio9
Behandlung der Osteoporose bei postmenopasaulen Frauen (Reduktion um mehr als 2,5 Standard-Abweichungen bei der Osteodensitometrie oder bei Fraktur).
Begleitbehandlung bei Frauen mit Brustkrebs unter adjuvanter Behandlung mit Aromatasehemmern und bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablation, wenn ein erhöhtes Frakturrisiko vorliegt. Nach Abschluss der adjuvanten Behandlung mit Aromatasehemmern oder der Hormonablation ist auch die Behandlung mit Prolia (Denosumab) zu beenden.
Behandlung zur Erhöhung der Knochenmineraldichte bei Männern mit Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko.