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Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) gehört zur Gruppe der Motoneuron-Krankheiten und ist eine nicht heilbare degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems. Das Degenerieren der ersten Motoneurone führt zu einem erhöhten Muskeltonus (spastische Lähmung). Durch Schädigung der zweiten Motoneurone kommt es zu zunehmender Muskelschwäche (Parese bis Plegie), die mit Muskelschwund einhergeht. Dies führt zu einer fortschreitenden Einschränkung bei den Aktivitäten des täglichen Lebens.
Weitere Bezeichnungen der Krankheit sind amyotrophische Lateralsklerose, myatrophe Lateralsklerose, Lou-Gehrig-Syndrom (nach dem von der Krankheit betroffenen Baseballspieler Lou Gehrig) und Charcot-Krankheit (nach dem Erstbeschreiber Jean-Martin Charcot). Im Englischen wird die Krankheit als amyotrophic lateral sclerosis (ALS) oder als verbreitete Variante der Motoneuron-Krankheiten auch nach diesen selbst als motor neurone disease (MND) bezeichnet.
Symtome
Bei ALS kommt es zu einer fortschreitenden und irreversiblen Schädigung oder Degeneration der Nervenzellen (Neuronen), die für die Muskelbewegungen verantwortlich sind. Diese werden auch als motorische Neuronen oder Motoneurone bezeichnet. Es können sowohl die sogenannten ersten Motoneurone betroffen sein, motorische Nervenzellen, die sich in der motorischen Hirnrinde (motorischer Kortex) befinden, als auch die als zweite Motoneurone bezeichneten Vorderhornzellen des Rückenmarks (im Falle von Spinalnerven) oder die motorischen Zellen des Hirnstamms in den Hirnnervenkernen (im Falle von Hirnnerven). Die Fortsätze (Axone) der ersten Motoneurone ziehen zu den zweiten Motoneuronen, die wiederum mit ihren Fortsätzen zur Skelettmuskulatur (im Falle von Spinalnerven) ziehen und diese innervieren.
Die beiden Formen führen zu etwas unterschiedlichen Symptomen. Das Degenerieren der ersten Motoneurone führt zu einem erhöhten Muskeltonus (spastische Lähmung). Durch Schädigung der zweiten Motoneurone kommt es zu zunehmender Muskelschwäche (Parese bis Plegie), die mit Muskelschwund (Amyotrophie) einhergeht. Durch die Lähmungen der Muskulatur kommt es unter anderem zu Gang-, Sprech- und Schluckstörungen, eingeschränkter Koordination und Schwäche der Arm- und Handmuskulatur und dadurch zu einer fortschreitenden Einschränkung bei den Aktivitäten des täglichen Lebens.
Wenngleich in den meisten „klassischen Fällen“ von ALS Zeichen der Degeneration der ersten sowie zweiten Motoneurone erkannt werden können, sollte nicht erwartet werden, dass Patienten regelmäßig das volle, kombinierte Spektrum aus starken spastischen Lähmungen sowie Atrophien (Muskelschwund) zeigen. So kann beispielsweise die Flail-Arm-Variante der „klassischen, spinal beginnenden ALS“ durch ausgeprägte proximale Amyotrophien in den Armen – also Zeichen der Degeneration der zweiten Motoneurone – bei gleichzeitig gering erhöhtem Tonus der Beinmuskulatur – also Zeichen der Degeneration der ersten Motoneurone – charakterisiert sein.[1] Bulbäre Symptome, zunächst charakteristisch für die Form der ALS mit bulbärem Beginn und resultierend aus Schädigung der motorischen Zellen innerhalb der Hirnnerven, wie z. B. Schluckstörungen oder Sprachstörungen, entstehen bei einer spinal beginnenden ALS typischerweise im späteren Verlauf.
Die amyotrophe Lateralsklerose ist nicht heilbar. Der Schwerpunkt der Therapie liegt auf einer Linderung der Symptome und psychologischen Betreuung. Die Überlebenszeit beträgt im Mittel etwa drei bis fünf Jahre. Der Tod tritt häufig infolge von Lungenentzündung ein, deren Entstehung durch den Verlust des Schluckvermögens und die Lähmung der Atemmuskulatur begünstigt wird.
Häufigkeit und Vorkommen
Die amyotrophe Lateralsklerose ist eine zwar weltweit auftretende, jedoch insgesamt seltene Erkrankung. Von 100.000 Menschen erkranken pro Jahr etwa ein bis drei neu an ALS (Inzidenz). Die Prävalenz – das heißt die Anzahl der zu einem bestimmten Zeitpunkt erkrankten Menschen – wird mit 3 bis 8 pro 100.000 angegeben.
Bei Männern tritt die ALS häufiger auf als bei Frauen (das Geschlechterverhältnis beträgt etwa 1,5:1). Die meisten Erkrankungen treten zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr auf, wobei das mittlere Erkrankungsalter bei 56 bis 58 Jahren liegt. Selten betrifft die ALS jüngere Patienten zwischen 25 und 35 Jahren.
Obwohl die ALS weltweit etwa vergleichbar häufig auftritt, gibt es hiervon einige für die Forschung wichtige Ausnahmen. So ist eine Variante der Erkrankung, die neben den Symptomen einer ALS auch Symptome eines Parkinson-Syndroms sowie einer Demenz umfasst, besonders häufig auf einzelnen Inseln im pazifischen Raum zu finden. Bei den Chamorro in Guam, den Auyu und Jakai in Westneuguinea sowie auf der Kii-Halbinsel in Japan beträgt die Inzidenz dieses sogenannten ALS-Parkinson-Demenz-Komplexes bis zu 100 (bis teilweise 1.000 in Neuguinea) pro 100.000 Menschen. Festzustellen ist weiterhin ein Rückgang der Inzidenzen in diesen Gebieten während der letzten Jahrzehnte. Da die betroffenen Populationen genetisch voneinander unabhängig sind, werden neben genetischen Faktoren auch Umweltfaktoren als Ursache der Erkrankungsfälle in den jeweiligen Bevölkerungen diskutiert.[2]
Bemerkenswert ist weiterhin die erhöhte relative Häufigkeit bei Fußballspielern. Eine Studie der Universität Pavia stellte bei einer Untersuchung italienischer Fußballprofis ein erhöhtes Risiko für das Erkranken an ALS vor dem 49. Lebensjahr fest.[3]
Der Name Lou-Gehrig-Syndrom leitet sich davon ab, dass der populäre New-York-Yankees-Baseballspieler Lou Gehrig, der bis heute zu den erfolgreichsten Vertretern seiner Sportart zählt, während seiner aktiven Laufbahn an ALS erkrankte. Die Krankheit zwang ihn, eine Serie von 2130 aufeinanderfolgenden Spielen in 14 Jahren abzubrechen. Nachdem kurz darauf an seinem 36. Geburtstag ALS diagnostiziert worden war, beendete er seine Karriere 1939. Gehrig starb zwei Jahre darauf im Alter von 37 Jahren. Die Anteilnahme am Schicksal Gehrigs machte die seltene Krankheit erstmals einer großen Öffentlichkeit bekannt. Als einfacherer Name etablierte sich schnell die Bezeichnung Lou Gehrig’s disease (Lou-Gehrig-Syndrom)
Ursache
Die Ursache (Ätiologie) der Erkrankung ist unklar. Genetische Faktoren werden bei den meisten ALS-Patienten festgestellt; ob sie die alleinigen Auslöser sind, ist unbekannt. Die meisten Fälle treten sporadisch, das heißt ohne familiäre Häufung, auf (sporadische ALS, sALS). In einem kleinen Teil der Fälle (5–10 %) kommt es jedoch zu einer familiären Häufung (familiäre ALS, fALS). Drei Gruppen von Mutationen in verschiedenen Genen (TARDBP, C9orf72, VAPB, FUS, SOD1) werden in einem Großteil der Fälle gefunden. Für C9orf72 wirken sich die Mutationen in repetitiven Abschnitten (Repeats) der Transkripte (der mRNA) des Gens insbesondere durch irreguläre „RAN-Translation“ aus und führen unter anderem zur Produktion kleiner Dipeptide, die schädliche Einschlüsse im ZNS bilden können.[6] Die Mutationen führen außerdem zur pathologischen Anhäufung oder zum vorzeitigen Abbau jeweils eines falsch gefalteten Proteins (TDP-43, FUS oder SOD1), was letztendlich (wie bei den Tauopathien das Tau-Protein) die Neurodegeneration auslöst.[7]
In einer Hypothese von 2015 wurde vorgeschlagen, dass bei ALS-Patienten fehlgefaltete Varianten des Enzyms SOD1 im Zellzwischenraum (Interstitium) von Gehirn und Rückenmark (ZNS) nicht ausreichend durch das glymphatische System ausgeschwemmt würden, einem 2012 entdeckten, speziellen Mikrokreislauf zur Abfallentsorgung im ZNS.[8]
In etwa 20 % der Familien ist eine mutationsbedingte Expansion eines repetitiven Genabschnitts (normal: 2 bis 25 Repeats; expandiert: Hunderte bis Tausende dieser Repeats) von C9orf72 (siehe oben) nachweisbar, bei weiteren 10 % der betroffenen Familien sind Mutationen des für eine Superoxiddismutase codierenden SOD1-Gens nachweisbar.[9][10] Häufig besteht hier ein autosomal-dominanter Erbgang. Auch eine Reihe weiterer Gene wurde in Zusammenhang mit einem familiären Auftreten gebracht.[11] So wurden Mutationen des TAR DNA binding protein-Gens (TDP-43) beschrieben, die in vitro rascher abgebaut wurden und eine vermehrte Apoptose in neuralen Zellen auslösten.[12]
Bei einer familiären Form mit X-chromosomalem Erbgang konnten Mutationen des UBQLN2-Gens nachgewiesen werden. Dieses Gen codiert für Ubiquilin 2 – ein Protein, das an der Regulation des Abbaus ubiquitinierter Proteine beteiligt ist – und spielt möglicherweise auch eine Rolle bei der sporadischen ALS.[13] Ein weiterer Faktor der Krankheit könnte in exzitotoxischen Ereignissen (Übererregung) am NMDA-Rezeptor zu suchen sein. Der Transmitter D-Serin ist ein Co-Agonist an diesem Rezeptor und erhöht die Rezeptor-Affinität des Agonisten Glutamat. Eine Übererregung des NMDA-Rezeptors kann neurotoxische Folgen haben. Ein durch eine pathologische Mutation des Enzyms D-Aminosäureoxidase[14] bedingter verlangsamter Serin-Abbau könnte die physiologische Konzentration dieser D-Aminosäure zu stark ansteigen lassen.[15]
Im Fall Lou Gehrig wurde spekuliert, dass Kopfverletzungen im Sport (damals waren Schutzhelme im Baseball noch unüblich) eine Rolle spielen könnten.[16] Diese Spekulation würde auch die (oben erwähnte) Häufung der Krankheit bei Profifußballern erklären, die ebenfalls häufiger Kopf-Traumata erleiden als die Normalbevölkerung.
Die Ergebnisse einer Studie an der Universität von Michigan in Ann Arbor (Mai 2016) bestärkten den schon länger bestehenden Verdacht, dass eine Exposition gegenüber Chlorkohlenwasserstoffen (u. a. in Pestiziden), polychlorierten Biphenylen (wie sie in Isolieröl eingesetzt werden) und polybromierten Biphenylen (Flammschutzmittel in Kunststoffen und Textilien) das Risiko der Entstehung von ALS erhöhen kann