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En 2002, l'insuffisance cardiaque représente un problème important et croissant de santé publique dont le pronostic reste sombre. De nombreuses études contrôlées lui ont été consacrées ces dernières années. D'un point de vue diagnostique, l'échocardiographie constitue l'outil essentiel. La prise en charge thérapeutique de l'insuffisance cardiaque comporte plusieurs volets et nécessite une approche pluridisciplinaire. Nous passons en revue les caractéristiques des principales classes médicamenteuses disponibles. Nous abordons ensuite les techniques chirurgicales essentielles et nous terminons par les différentes voies de recherche actuelles.
L'insuffisance cardiaque (IC) se définit comme un état physiopathologique au cours duquel le cur est devenu incapable d'assurer les besoins métaboliques des différents organes.1 En 2002, ce syndrome représente un problème majeur de santé publique puisqu'on estime que 0,4 à 2% de la population européenne (environ dix millions de personnes)2 en présentent les caractéristiques cliniques. L'âge moyen au moment du diagnostic est de 74 ans. Avec le vieillissement de la population et la meilleure prise en charge de l'infarctus myocardique aigu, on doit s'attendre à un accroissement constant du nombre de personnes atteintes. Lorsque le diagnostic d'IC est posé, le pronostic reste sombre, associé à une mortalité à quatre ans de l'ordre de 50%.3,4,5
L'étiologie de l'IC est variable mais représente, à terme, l'aboutissement possible de toutes les cardiopathies. Dans la majorité des cas (50%), on retrouve une maladie coronaire comme point de départ. Dans 30% des cas, il existe une hypertension artérielle et une hypertrophie ventriculaire gauche. Une valvulopathie est présente dans 20% des cas. Chez 17% des patients, il s'agit d'une myocardiopathie primitive.6 La prise en charge précoce de l'IC est primordiale et comporte une série d'étapes (tableau 1).
Classiquement, l'IC évolue sous la forme d'épisodes répétés de décompensation aiguë nécessitant, la plupart du temps, une hospitalisation (d'une durée moyenne de douze jours selon des études françaises).6 Dès lors, on comprend aisément le coût important qu'entraîne cette pathologie sur les budgets de soins de santé (1 à 2% du budget global).
Le traitement de l'IC est en constante évolution. Actuellement, il ne se limite plus à une pure approche pharmacologique, par ailleurs de plus en plus complexe, visant notamment à contrôler la cascade des modifications neuro-humorales provoquées par la défaillance de la pompe cardiaque. Il nécessite aussi la correction stricte des facteurs de risque, une modification des comportements alimentaires et du mode de vie. A cet égard, la pratique d'une activité physique sous surveillance médicale (revalidation cardiaque) revêt toute son importance. Dans certains cas, l'opportunité d'un geste chirurgical (revascularisation myocardique, remplacement ou plastie valvulaire) doit être envisagée. L'utilité d'une resynchronisation cardiaque par stimulation biventriculaire peut parfois être discutée. En cas d'IC réfractaire, on doit envisager la transplantation cardiaque. Face à la pénurie croissante d'organe, l'utilisation d'assistance circulatoire, notamment la mise au point du cur artificiel donne l'espoir de pouvoir traiter un plus grand nombre de patients.
L'insuffisance cardiaque diastolique est un cas particulier. Cette forme de dysfonction ventriculaire, fréquente chez le sujet âgé, consiste en des troubles de relaxation et/ou de compliance (raideur musculaire accrue en cas d'hypertrophie pariétale, d'ischémie myocardique, constriction péricardique). L'objectif thérapeutique essentiel est le maintien du rythme sinusal et le ralentissement de la fréquence cardiaque pour prolonger la diastole. Un bêta-bloquant ou un antagoniste calcique mixte (vérapamil, diltiazem) peuvent être indiqués, un IEC peut être utile. Les médicaments susceptibles d'induire une hypovolémie doivent être évités.
Le traitement pharmacologique de l'IC est devenu complexe. Son but n'est pas simplement de soutenir le travail d'un muscle défaillant mais également de lutter et contrecarrer les effets délétères d'un certain nombre de réactions neuro-humorales engendrées par l'état de décompensation lui-même.
Nous allons passer en revue les principales classes médicamenteuses actuellement disponibles.
Le système rénine-angiotensine-aldostérone est actuellement bien décrit et son rôle dans l'IC n'est plus à démontrer. Les IEC, en bloquant la conversion de l'angiotensine 1 en angiotensine 2, permettent de contrôler les effets délétères multiples de l'angiotensine 2. Certains d'entre eux ont en outre démontré une action favorable sur le remodelage ventriculaire, ce qui contribue à ralentir l'évolution de l'insuffisance cardiaque.
Plusieurs études randomisées ont démontré que les IEC diminuent la morbidité et la mortalité dans l'insuffisance cardiaque, notamment après infarctus du myocarde.7-12 En conséquence, les patients décompensés, symptomatiques ou non, avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 45%, doivent bénéficier de la prise d'un IEC, quel que soit leur stade clinique.
Malgré les évidences scientifiques, les patients restent insuffisamment traités comme le démontre une étude française. Seulement six patients sur dix reçoivent un IEC dont la dose optimale n'est prescrite que dans 50% des cas.13,14 La crainte d'une intolérance rénale ou tensionnelle semble être le frein à l'emploi des IEC. Cependant, la toux reste l'effet secondaire le plus souvent rapporté.
Dans l'avenir, on pourrait probablement voir s'élargir les indications de l'utilisation des IEC sur la base des résultats de l'étude HOPE15 qui a récemment montré que la prescription d'un IEC chez les patients avec des facteurs de risque cardiovasculaire diminue l'incidence d'apparition d'une IC.
Les sartans agissent également sur l'axe RAA. A l'inverse des IEC, ils ne modifient pas le taux de bradykinine prévenant de la sorte l'apparition de la toux.16 Contrairement aux IEC, ils n'ont pas montré avec certitude un effet bénéfique sur la mortalité dans l'IC. Leur usage ne devrait dès lors être réservé qu'aux patients ne tolérant pas ces derniers. Actuellement, l'association IEC-sartan n'entraîne pas de prolongation de la survie mais réduit le taux d'hospitalisation. L'administration d'un sartan chez les patients déjà traités par un IEC et un bêta-bloquant pourrait être délétère (étude Val-Heft).17
L'IC s'accompagne d'une activation du système nerveux sympathique comme en témoigne l'élévation du taux de noradrénaline circulante.18 Les bêta-bloquants contrecarrent les effets délétères de cette activation (tachycardie, effet proarythmogène, vasoconstriction).
Ils ont montré un bénéfice en termes d'amélioration de la fonction cardiaque et de la survie dans l'IC modérée et plus récemment sévère (étude Copernicus).19
Il est toutefois difficile de conclure à un simple effet de classe dans la mesure où le bucindolol, à l'inverse du carvédilol,20 du bisoprolol21 et du métoprolol22 n'a pas montré de bénéfice sur la survie (étude Best).23 La prescription d'un bêta-bloquant dans l'IC impose de débuter par une très faible dose (3,125 mg de carvédilol, 5 mg de métoprolol ou 1,25 mg de bisoprolol). La titration doit être très progressive (tableau 2). Les effets bénéfiques ne peuvent être observés qu'après quelques semaines. Notons encore qu'en présence d'une hypotension artérielle empêchant d'associer un bêta-bloquant à une dose optimale d'IEC, on retire un plus grand bénéfice en diminuant la dose de l'IEC pour introduire un bêta-bloquant.
L'usage des diurétiques au long cours n'améliore pas la survie de l'insuffisant cardiaque. Leur large utilisation se justifie dans le contrôle de l'hypertension artérielle associée et de la surcharge volémique qui accompagne les épisodes de décompensation cardiaque aiguë. Il semblerait que le maintien de hautes doses de diurétiques dans l'insuffisance cardiaque chronique soit plutôt délétère à long terme. Il est donc préférable, en dehors des épisodes aigus, de réduire la posologie au minimum nécessaire pour éviter la rétention hydrosodée.
Les thiazidiques ont un effet moins prononcé que les diurétiques de l'anse et deviennent inefficaces lorsque la clairance de créatinine est inférieure à 30 ml/min. Seuls les diurétiques de l'anse gardent une efficacité dans l'insuffisance rénale sévère.
Les diurétiques d'épargne potassique ont un effet très limité sur la diurèse et sont généralement utilisés pour réduire les pertes en potassium favorisées par les autres diurétiques.
La spironolactone, antagoniste direct de l'aldostérone, occupe une place à part parmi les diurétiques puisque son utilisation à doses modérées (25 mg) a démontré un bénéfice en termes de survie (étude Rales).24 En l'absence de contre-indications, le traitement de l'IC sévère (classe 3 ou 4) doit associer l'emploi d'un IEC, d'un bêta-bloquant et de la spironolactone. Notons que l'association d'un IEC avec la spironolactone implique une surveillance rapprochée de la kaliémie. Le premier contrôle doit être fait quatre à cinq jours après l'instauration du traitement. La dose maximale est de 50 mg. La posologie doit être réduite à 12,5 mg en cas d'élévation de la créatinine et de la kaliémie. Si la kaliémie dépasse 5,5 mmol/l, la spironolactone doit être interrompue. Il convient d'être prudent chez la personne âgée, en particulier si des éléments favorisent une hypovolémie (canicule, diarrhée, etc.).
Autrefois considérés comme traitement de fond de l'insuffisance cardiaque chronique en raison de leur effet faiblement inotrope positif, les digitaliques ne sont plus utilisés aujourd'hui que lorsqu'une symptomatologie persiste malgré un traitement adapté, soit, en temps que cinquième classe (après les IEC, les bêta-bloquants, les diurétiques et la spironolactone). Actuellement, la seule indication franche demeure le contrôle de la fréquence cardiaque dans la fibrillation auriculaire. Les digitaliques ne modifient pas la survie mais réduisent le taux d'hospitalisation (étude DIG).25 Leurs effets secondaires potentiellement dangereux augmentent avec l'âge. Il semble préférable de viser un taux de digoxine ou de digitoxine à la limite inférieure de la fourchette thérapeutique.
Les dihydropyridines ne font pas partie de l'arsenal thérapeutique de l'insuffisance cardiaque. Elles ont toutefois été bien étudiées dans ce contexte car fréquemment prescrites en cas d'angor ou d'hypertension artérielle associée. L'amlodipine et la félodipine n'augmentent pas la mortalité chez les patients en insuffisance cardiaque (études V-Heft 3, étude Praise).26,27
Les formes orales ont démontré une augmentation du taux de mortalité dans l'IC (étude Promise, étude Prime 2).28,29 Par conséquent, elles ne sont plus utilisées que pour alléger les symptômes dans l'IC terminale réfractaire pour laquelle aucune autre solution thérapeutique ne peut être envisagée. Les formes parentérales, dont le prototype est la dobutamine, demeurent un traitement essentiel de l'IC aiguë et des épisodes de décompensation pour des périodes d'utilisation limitées.
Un nouvel agent inotrope est actuellement en voie d'évaluation, le levosimendan, dont la propriété est d'augmenter la sensibilité myocytaire au calcium.30,31 Cet agent serait supérieur à la dobutamine mais d'autres études seront nécessaires pour confirmer son efficacité.
L'insuffisance cardiaque des cardiopathies ischémiques peut bénéficier des techniques de pontage aorto-coronaire lorsqu'une viabilité myocardique est démontrée. L'échocardiographie de stress représente la technique de choix pour prouver l'existence de myocarde viable32 en raison de sa grande spécificité. La sensibilité de la tomoscintigraphie au thallium et de la tomographie à émission de positons est cependant meilleure. La revascularisation chirurgicale de ces territoires permet de récupérer une contractilité et de diminuer dès lors la sévérité de l'insuffisance cardiaque. La récupération peut parfois être lente.
Les techniques de chirurgie valvulaire sont essentiellement mises à profit lorsqu'une dilatation importante des cavités cardiaques entraîne une insuffisance mitrale importante. Dans ce cadre, un remplacement valvulaire, ou mieux, une plastie permet de supprimer la fuite qui participait à l'aggravation de l'insuffisance cardiaque.33,34 Les indications précises restent cependant controversées.
Plusieurs techniques ont été étudiées dans les cardiopathies ischémiques avec larges zones akinétiques ou dyskinétiques. Les premières se basent sur un principe physique, la loi de Laplace, selon laquelle réduire la sphéricité du ventricule, en diminuant la tension pariétale, permet d'en améliorer la fonction. L'intervention de Dor35 et celle de Batista36 tentent d'atteindre cet objectif via une reconstruction ou une résection partielle du ventricule gauche concernant les régions non contractiles.
La cardiomyoplastie par utilisation du muscle grand dorsal donne des résultats décevants. Notons qu'actuellement, aucune de ces techniques ne peut être recommandée de manière formelle. Une approche de remodelage ventriculaire qui semble montrer une certaine efficacité est l'anévrismectomie, décrite d'abord par Cooley,37 qui permet une amélioration des symptômes moyennant une mortalité périopératoire de 3 à 7% selon des études récentes.38,39
L'insuffisance cardiaque sévère s'accompagne, dans un tiers des cas, d'importants troubles de conduction intraventriculaire. Cette anomalie est visible sur l'électrocardiogramme de surface sous forme d'un élargissement du QRS et est responsable d'un important asynchronisme de contraction et de relaxation ventriculaire, surtout lorsqu'il s'agit d'un bloc complet de la branche gauche du faisceau de His. La technique de resynchronisation biventriculaire implique la mise en place d'une sonde de stimulation dans le sinus coronaire pour dépolariser le ventricule gauche, en plus de la stimulation classique, auriculaire et ventriculaire droite. Lorsqu'une stimulation biventriculaire est obtenue, on note sur l'électrocardiogramme, une diminution de la durée du QRS témoignant d'une contractilité plus synchrone. Selon l'étude Mustic40 et l'étude Miracle,41 cette approche améliore la capacité fonctionnelle, la qualité de la vie et réduit le taux d'hospitalisation. Toutefois, aucun bénéfice en termes de survie n'a actuellement été démontré : deux études (Care HF et Companion) sont en cours. La place définitive de cette technique dans l'arsenal thérapeutique de l'insuffisance cardiaque doit encore être précisée.
Face au nombre grandissant de patients souffrant d'insuffisance cardiaque terminale réfractaire et aux limitations de la transplantation cardiaque notamment en matière de donneurs, les technologies d'assistance circulatoire présentent un intérêt croissant. Le rêve de la mise en place d'un cur totalement artificiel susceptible de remplacer à long terme l'organe essoufflé se retrouve actuellement dans des prothèses comme le «Lionheart», dispositif univentriculaire gauche pulsatile ou l'«Abiocor», cur artificiel total électrique. Plusieurs systèmes de pompe rotative, faisant circuler le sang de manière continue à travers les organes sont en voie de développement.
Actuellement, ces techniques sont utilisées pour de courtes périodes dans le cadre de l'insuffisance cardiaque réfractaire chez des patients en attente de greffe. Elles restent grevées de nombreuses complications thrombo-emboliques et infectieuses mais leur implantation s'accompagne d'une amélioration sur la qualité de la vie par rapport aux patients sur liste de greffe avec traitement médical maximal.42 Une étude récente montre en outre une amélioration de la survie au cours de la première année chez les patients réfutés pour la greffe.43
Ultime recours, la transplantation demeure la meilleure thérapeutique de l'insuffisance cardiaque chronique réfractaire. Avec un taux de survie de 70 à 80% à cinq ans,44 on considère qu'elle donne de meilleurs résultats que la poursuite du traitement médical.
Les progrès réalisés en matière de traitement pharmacologique d'une part, et le nombre limité de donneurs d'autre part, nous incitent toutefois aujourd'hui à revoir les différents critères utilisés pour définir les indications de la greffe cardiaque. En effet, si l'on ne se base que sur les valeurs de fraction d'éjection ventriculaire gauche (inférieure à 20%) et de la VO2 max (inférieure à 14 ml/kg/min), trop de patients se retrouvent sur liste de greffe avant qu'un traitement médical optimal n'ait été envisagé, comportant IEC, bêta-bloquants et spironolactone. Un grand nombre de malades qui, autrefois, n'auraient eu que la transplantation cardiaque comme solution peuvent voir l'échéance de cette thérapeutique reportée grâce à un traitement médical bien conduit. C'est dans cette optique qu'il est souhaitable que les candidats potentiels à la greffe soient évalués dans un centre de transplantation spécialisé. Ils peuvent alors être inscrits sur une liste d'attente, avec le maintien d'un traitement médical maximal et un soutien psychologique adéquat.45
Les recherches actuelles en matière de thérapeutique médicale font appel à la notion d'approche «neurohumorale» de l'insuffisance cardiaque. En effet, celle-ci ouvre la voie au développement de toute une série de dosages sanguins susceptibles de donner des informations à visée diagnostique et à la découverte de nombreuses molécules à caractère thérapeutique. La transplantation cellulaire, quant à elle, en est toujours au stade expérimental.
Les peptides natriurétiques, le BNP
Les peptides natriurétiques (ANP, BNP et CNP) sont des molécules à caractère hormonal qui présentent une activité vasodilatatrice et diurétique.
Le BNP (brain natriuretic peptide), est un peptide de 32 acides aminés essentiellement produit par les ventricules en réponse à la dilatation cavitaire. Son taux plasmatique augmente de manière significative dans l'IC, qu'elle soit systolique ou diastolique. Le but de ce dosage est le diagnostic précoce et rapide de l'IC par exemple dans un service d'urgence chez un patient souffrant de dyspnée dont l'origine doit être déterminée. L'intérêt principal repose sur la valeur prédictive négative46 qui, pour un taux de 80 pg/ml, est de 98%. La sensibilité, à cette valeur seuil, est de 98% et la spécificité de 92%.47 Il semble en outre que les taux de BNP mesurés en cours d'hospitalisation montrent des variations qui peuvent être corrélées avec l'évolution clinique.48 On perçoit dès lors toute l'importance de ce dosage qui, dans l'avenir, aura une place de choix dans le diagnostic d'insuffisance cardiaque.
L'endothéline 1, produite par l'endothélium sous forme de pré-pro-endothéline, transformée en «bigendothéline» par une endopeptidase, puis en endothéline 1 par une enzyme de conversion, est le plus puissant agent vasoconstricteur connu. Elle se fixe sur deux récepteurs ET-A et ET-B qu'elle atteint par voie endocrine ou paracrine. Les taux plasmatiques d'endothéline 1 augmentent dans l'IC, ce qui en fait une cible thérapeutique importante. L'activité vasoconstrictrice se produit essentiellement via les récepteurs ET-A alors que la stimulation ET-B provoque plutôt une vasodilatation mais aussi une diminution de la clairance pulmonaire de l'endothéline. Plusieurs molécules bloquant ces récepteurs sont à l'étude comme le bosentan ou le tézosentan, antagonistes mixtes, mais leur développement est actuellement limité par une mauvaise tolérance chez l'homme, notamment hépatique.49 En outre, les résultats des études réalisées avec le tézosentan et le bosentan (études Ritz 1 et 2, étude Enable, présentées mais non publiées) semblent controversés quant au bénéfice hémodynamique.
L'endopeptidase neutre est une enzyme responsable, chez l'homme, de la dégradation des kinines et des peptides natriurétiques.
L'omapatrilat inhibe, de façon compétitive, l'endopeptidase neutre et l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Elle possède donc des propriétés particulièrement intéressantes dans le traitement de l'IC puisqu'elle bloque deux voies d'activation en même temps. L'étude Impress50 avait comparé l'omapatrilat au lisinopril et semblait démontrer un bénéfice en termes de réhospitalisations et de mortalité mais ces critères ne faisaient pas partie de ceux étudiés et il s'agit d'une étude de petit effectif. L'étude Overture, quant à elle, compare, avec un effectif de 4400 patients, l'omapatrilat à l'énalapril dans l'IC avec comme critères d'évaluation principaux la mortalité toutes causes et les hospitalisations. Ses résultats devraient nous parvenir dans les mois qui viennent. Par ailleurs, un élément d'évaluation important de cette nouvelle classe thérapeutique est son risque accru d'angidème lié à la double inhibition.
Les taux plasmatiques de la vasopressine, dont l'activité vasoconstrictrice et antidiurétique est connue depuis longtemps des physiologistes, sont fortement augmentés dans l'IC. Elle agit sur deux récepteurs, V1 ( V1a, vasoconstriction) et V2 (régulation de l'osmolarité au niveau rénal). A côté de la production hypothalamique, la vasopressine peut également être sécrétée en quantité abondante par le myocarde.
Plusieurs antagonistes de la vasopressine sont actuellement à l'étude et les premiers résultats semblent intéressants, surtout en ce qui concerne les antagonistes mixtes, V1a et V2. Il est toutefois trop tôt pour savoir si ces molécules montreront un bénéfice à long terme dans le traitement de l'IC.51
Cette approche thérapeutique dans l'IC en est actuellement au stade expérimental. La transplantation de myocytes embryonnaires ou ftaux, de cellules cardiaques néonatales, de myoblastes squelettiques, de cellules musculaires lisses autologues et de dermofibroblastes a été tentée. Les problèmes principaux relèvent du rejet chronique des cellules allogéniques, de déficit en gap-junction et de différences dans le couplage excitation-contraction entre les cellules musculaires squelettiques transplantées et les cellules cardiaques. Un dernier concept fait appel à l'utilisation de cellules précurseurs de la moelle osseuse utilisées pour induire une néovascularisation du tissu myocardique après infarctus expérimental.52
L'insuffisance cardiaque occupe une place de plus en plus importante au sein de la cardiologie car son incidence est sans cesse croissante. L'approche clinique demeure indispensable pour le dépistage et le suivi évolutif et l'échocardiographie représente l'examen technique de choix. L'approche thérapeutique comporte différents volets et doit être multidisciplinaire pour être vraiment efficace. Les traitements médicamenteux mis à notre disposition sont sans cesse plus nombreux et l'approfondissement de nos connaissances sur les mécanismes physiopathologiques de l'IC fournit en permanence de nouvelles pistes de recherche. La chirurgie est incontournable dans certaines circonstances. Le mythe du cur artificiel n'est peut-être plus tellement loin avec les progrès réalisés ces dernières années en matière d'assistance circulatoire. Toutefois, à l'heure actuelle, la transplantation reste l'approche la plus raisonnable lorsqu'on est confronté à une IC devenue réfractaire à toute thérapeutique alternative.