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La maladie liée aux immunoglobulines de type G4 (ML-IgG4) est reconnue depuis le début des années 2000 comme une entité regroupant un ensemble de maladies inflammatoires à caractéristiques histopathologiques communes. Pouvant atteindre quasiment tous les organes et tissus, elle se manifeste le plus souvent de manière subaiguë chez des hommes de plus de 50 ans, sous forme de masse ou d’agrandissement diffus des organes atteints. L’aspect histopathologique est celui d’une infiltration lymphoplasmocytaire à prédominance de plasmocytes IgG4 positifs et d’une fibrose progressive. Ses caractéristiques cliniques et radiologiques peuvent rendre difficile la distinction avec un processus tumoral. La maladie répond bien à un traitement systémique de glucocorticoïdes, avec toutefois un haut taux de récidives après l’arrêt du traitement.
Nous présentons le cas d’une femme de 70 ans, sans antécédent notable, qui est adressée à l’hôpital par son médecin de famille en raison d’un ictère indolore associé à une perturbation globale des tests hépatiques, sans syndrome inflammatoire, et un diabète nouvellement diagnostiqué. Une cholangio-IRM montre une dilatation des voies biliaires intrahépatiques et du cholédoque, avec un hydrops vésiculaire, une dilatation irrégulière du canal cystique et une sténose au niveau de la tête du pancréas, suspecte de tumeur, sans lésion intrapancréatique (figure 1).
Une cholangio-pancréatographie rétrograde (ERCP) est réalisée avec la mise en place d’un stent au niveau de la sténose. La cytologie du brossage ne permet pas d’orienter le diagnostic. Le bilan d’extension par tomodensitométrie (CT) thoraco-abdomino-pelvienne ne montre pas de lésion suspecte à distance ni d’adénopathie. Une tomographie par émission de positrons (PET-CT) montre un discret rehaussement hépatique mis en lien avec la cholestase, et une discrète captation hétérogène du pancréas, non spécifique. Un processus malin est suspecté. Une duodénopancréatectomie selon Whipple est pratiquée, dont l’examen anatomopathologique révèle non pas une atteinte de type néoplasique, mais de type inflammatoire.
Chez notre patiente, la pièce d’histopathologie n’a pas mis en évidence de tumeur, mais est fortement suspecte d’une maladie à IgG4, avec tous les critères histologiques réunis. L’infiltrat inflammatoire est décrit au niveau des coupes du cholédoque, du parenchyme pancréatique, des ganglions lymphatiques et de la paroi de la vésicule biliaire. Le taux sérique d’IgG4 a été dosé par la suite et révèle une valeur discrètement élevée de 0,88 g/l puis, à quatre mois d’intervalle, la valeur s’est élevée à 1,28 g/l. Le diagnostic de ML-IgG4 est donc probable chez cette patiente qui réunit les critères diagnostiques 1r3 selon le tableau 3. Compte tenu du diabète et d’autres comorbidités infectieuses surajoutées dont souffrait notre patiente, nous avons pour l’instant préféré différer l’introduction des glucocorticoïdes tout en réalisant un suivi rapproché, clinique, biologique et radiologique.
L’association entre pancréatite sclérosante (ou pancréatite auto-immune de type I) et taux élevé d’immunoglobulines G4 (IgG4) a été décrite la première fois en 2001.1 Depuis lors, un nombre croissant de maladies inflammatoires a rejoint cette nouvelle entité, appelée IgG4-related disease ou «maladie liée aux IgG4» (ML-IgG4) (tableau 1).2–5 La ML-IgG4 rassemble donc des atteintes inflammatoires de divers organes autour d’une entité nosologique commune, de façon un peu analogue à la sarcoïdose. Les caractéristiques cliniques, paracliniques et histopathologiques de la ML-IgG4 ont fait l’objet d’un consensus international adopté en 2011.6,7 Le terme ML-IgG4 devrait dès lors remplacer les autres terminologies anciennement utilisées pour les pathologies décrites dans le tableau 1.5 Quoique relativement récente, la ML-IgG4 a fait l’objet de plusieurs revues dans la littérature,4,8–12 et de nombreuses études sur sa physiopathologie, son suivi et son traitement sont en cours.
La maladie peut toucher un ou plusieurs organes de manière synchrone ou différée, sous forme de masse ou d’agrandissement diffus des organes atteints. L’aspect histopathologique est celui d’une infiltration lymphoplasmocytaire et d’une fibrose progressive. Les organes les plus souvent touchés sont le pancréas, les voies biliaires, les glandes salivaires, les glandes lacrymales, les ganglions médiastinaux, le rétropéritoine, l’aorte, les poumons et les reins.12 Des atteintes d’organes multiples sont par ailleurs retrouvées dans 60 à 90% des cas.13,14 Par exemple, l’atteinte pancréatique est accompagnée d’atteintes d’autres organes dans 49 à 80% des cas, notamment des adénopathies médiastinales ou abdominales, des atteintes des voies biliaires, des glandes salivaires ou des glandes lacrymales.15 Les différents organes atteints et la présentation clinique de la ML-IgG4 ont été énumérés dans une excellente revue publiée en 2014 par Brito-Zerón et coll.16 Le recensement effectué dans ce travail indique que pratiquement tous les organes et tissus peuvent être atteints.
Les manifestations cliniques sont le plus souvent subaiguës, sous forme d’atteintes lentement progressives d’un ou de plusieurs organes. Parfois, le patient est asymptomatique. Le diagnostic peut se faire de manière fortuite par la découverte d’anomalies radiologiques (mise en évidence d’adénopathies, par exemple) ou histopathologiques caractéristiques. Des anomalies de laboratoire de type allergique (élévation du taux sérique d’IgE totales, et du compte de cellules éosinophiles circulantes) peuvent être associées dans environ 40% des cas, avec un cycle saisonnier similaire à celui des pathologies allergiques comme l’asthme bronchique et la rhinite allergique aiguë.17 Une perte de poids peut aussi être observée lors d’atteintes d’organes multiples.
L’évolution lentement progressive de la ML-IgG4 et la présence fréquente de «masses» à l’imagerie peuvent la faire confondre avec un processus néoplasique, par exemple dans le contexte d’un ictère obstructif indolore, comme décrit dans notre vignette clinique. Il est évidemment important de ne pas confondre ces entités, qui ont des caractéristiques histopathologiques distinctes, et dont le traitement et l’évolution sont drastiquement différents.
Les informations épidémiologiques sont encore maigres, d’une part, en raison de la rareté de la maladie et d’autre part, en raison de sa reconnaissance récente, ce qui entrave la comparaison avec des observations antérieures. Une analyse récente de la littérature rapporte un âge moyen au moment du diagnostic de 61,4 ans, avec une nette prédominance masculine (73%).16 Les atteintes de la région de la tête et du cou semblent néanmoins faire exception et ont une distribution égale entre les sexes.18 Toutefois, 74% (2621/ 3543 patients) des cas rapportés dans cette revue proviennent du Japon, parce que la maladie y est potentiellement plus fréquente, et parce qu’elle y est plus fréquemment citée, ayant initialement été décrite dans ce pays. Des estimations faites sur la population japonaise indiquent une incidence de 0,28-1,08 :100 000 personnes, avec 336 à 1300 nouveaux cas diagnostiqués par année entre 2003 et 2009.5,19 Les données de prévalence et d’incidence de la maladie dans d’autres régions du globe ne sont pas encore disponibles.
Le taux sérique d’IgG4 est fréquemment augmenté dans les cas de ML-IgG4 (habituellement ≥ 1,35 g/l, alors que les valeurs normales pour IgG4 dans notre laboratoire vont de 0,011 à 1,040 g/l). En revanche, la relation causale entre les IgG4 et les symptômes ou les lésions tissulaires retrouvés dans la ML-IgG4 reste à démontrer. Ainsi, actuellement, on ne sait pas si les IgG4 sont directement ou indirectement impliquées dans les caractéristiques histopathologiques de la maladie décrites dans le tableau 2 et illustrées dans la figure 2.6
Les hypothèses actuelles suggèrent que l’augmentation du taux sérique d’IgG4 pourrait n’être qu’une conséquence, voire un marqueur de la maladie, plutôt que sa cause. Les IgG4 représentent moins de 5% des IgG totales chez les personnes en bonne santé et ont des spécificités qui leur sont propres. Premièrement, des différences dans la séquence en acides aminés de leur fragment Fc réduiraient leur susceptibilité à interagir avec le complément et les récepteurs Fc des cellules du système immunitaire. Elles sont donc peu ou pas pro-inflammatoires.20,21 Deuxièmement, les ponts disulfures entre leurs domaines variables Fab sont faibles. Cette caractéristique leur permet d’échanger leurs chaînes lourdes de façon aléatoire avec d’autres anticorps de la même classe. En conséquence, une même molécule d’IgG4 peut avoir deux bras (Fab) reconnaissant des antigènes différents (chaque bras est monovalent), plutôt que deux bras reconnaissant le même antigène comme pour les anticorps divalents. Cette monovalence explique le fait que les IgG4 ne forment pas de complexes immuns.22
Enfin, les IgG4 sont capables de se lier aux fragments Fc des autres IgG et opèrent alors comme un facteur rhumatoïde inactif pouvant contribuer à leurs propriétés plutôt anti-inflammatoires.23 Ces caractéristiques soulignent une composante potentiellement anti-inflammatoire qui est plutôt contre-intuitive en regard des symptômes et des atteintes organiques de type inflammatoire.
Trois hypothèses physiopathologiques (non exclusives) de la ML-IgG4 sont actuellement envisagées.
Dans les trois cas, une exposition soutenue ou répétée à un antigène peut induire une réponse immunitaire cellulaire de type Th2, responsable de la cascade : activation des cellules T régulatrices (production d’interleukine 10), production d’IgG4 et de TGF-β, promotion de la fibrose.22 Toutefois, le rôle spécifique des cellules T et B dans la ML-IgG4 reste à approfondir. D’autre part, une éosinophilie et un taux augmenté d’IgE, aussi stimulés par les cytokines des cellules Th2, ainsi qu’une augmentation de la prévalence de rhinite allergique et d’asthme bronchique, sont retrouvés chez environ 40% des patients avec une ML-IgG4,17 ce qui peut laisser supposer un terrain atopique.
L’imagerie, comme on peut le voir chez notre patiente (figure 1), est généralement non spécifique, montrant des processus d’infiltration fibro-inflammatoire diffuse ou focale du ou des organes atteints, ne permettant souvent pas une distinction claire entre une ML-IgG4 et un processus néoplasique.4 La combinaison de différents types d’imagerie selon l’organe atteint (par exemple, CT, IRM, ERCP, cholangio-pancréatographie par résonance magnétique) peut donner des informations complémentaires.29 Des études montrent la grande sensibilité de la tomographie par émission de positrons utilisant comme radiomarqueur le fluorodésoxyglucose (18FDG-PET) dans l’évaluation de la distribution de la maladie, et encouragent le recours à cet examen avant le début du traitement.30
Une ML-IgG4 doit être suspectée en cas de pancréatite d’origine indéterminée, de cholangite sclérosante, de tuméfaction bilatérale des glandes salivaires ou lacrymales, de fibrose rétropéritonéale, de pseudotumeur de l’orbite ou de ptose (tableau 1).11 La probabilité d’avoir une ML-IgG4 augmente en cas de taux sérique d’IgG4 élevé, de symptômes allergiques, ou de processus fibrotique.11 Outre l’examen clinique, le diagnostic repose donc sur des données paracliniques associant le dosage des immunoglobulines (IgG4 sériques ≥ 1,35 g/l), l’imagerie et surtout l’aspect histopathologique des prélèvements tissulaires. Carruthers et coll. ont étudié l’utilité diagnostique du taux sérique d’IgG4 dans la ML-IgG4.31 Malgré une sensibilité de 90% et une valeur prédictive négative de 96% pour le diagnostic de ML-IgG4, sa spécificité (60%) et sa valeur prédictive positive (34%) sont faibles, du fait que d’autres conditions peuvent être associées à une augmentation des IgG4. De plus, le taux est faussement bas chez presque 25% des patients atteints de ML-IgG4.32 Le taux sérique d’IgG4 n’est donc pas diagnostique, mais il parle en faveur d’une ML-IgG4 s’il est augmenté, et contre une ML-IgG4 s’il est normal ou bas. Le taux sérique d’IgG4 n’est qu’une composante d’un faisceau d’arguments, qui comprend la clinique, l’imagerie et l’histopathologie.
Les critères proposés pour le diagnostic de la ML-IgG4 sont présentés dans le tableau 3.7 La maladie est considérée comme confirmée, probable, ou possible selon le nombre de critères remplis. La présence de thrombophlébites oblitérantes et d’éosinophilie est caractéristique mais inconstante et ne fait donc pas partie des critères diagnostiques.12
Le diagnostic différentiel de la ML-IgG4 reste vaste, dépendant de l’organe atteint et du tableau clinique. Il est néanmoins important de la différencier de pathologies infectieuses, malignes (comme les lymphomes), ou d’autres maladies inflammatoires comme la sarcoïdose, certaines vasculites (par exemple, la granulomatose avec polyangéite (GPA), anciennement maladie de Wegener ; la granulomatose éosinophilique avec polyangéite, anciennement syndrome de Churg-Strauss), le syndrome de Sjögren ou la maladie de Castleman. Malgré le fait que certaines de ces maladies puissent avoir un taux sérique d’IgG4 augmenté, leur prise en charge est différente.
Enfin, Moutsopoulos et coll.11 proposent de faire d’office un bilan d’extension «postdiagnostique», qui comprend un CT-scan thoraco-abdomino-pelvien, si possible un PET-CT, un dosage ainsi qu’un suivi des marqueurs allergiques (comme le taux sérique d’IgE totales et le compte d’éosinophiles), une recherche de protéinurie (pouvant être le signe d’une néphrite tubulo-interstitielle liée aux IgG4) et un dosage du complément. Ce dernier est typiquement bas en cas de néphrite tubulo-interstitielle et pourrait servir à suivre la réponse au traitement dans ce cas particulier.
Le traitement ne vise pas seulement à contrôler les symptômes aigus. Il vise surtout à prévenir les complications telles que la fibrose, qui est irréversible. En conséquence, une atteinte majeure d’organe, ou une atteinte même mineure d’organe noble, nécessite un traitement immédiat.10 En particulier, les atteintes de l’aorte avec progression anévrismale et les ictères obstructifs nécessitent une pose de stent avant de débuter le traitement.10
A ce jour, il n’existe pas d’étude clinique prospective qui évalue les approches thérapeutiques de la ML-IgG4. Néanmoins, la majorité des patients répond à un traitement de glucocorticoïdes après une ou plusieurs semaines. Les patients asymptomatiques présentant des adénopathies modérées ou des atteintes modérées des glandes salivaires ou lacrymales peuvent simplement être surveillés sans traitement.10,11
Le régime thérapeutique proposé au Japon suite à un consensus4,10,33 consiste en une dose de 0,5 à 0,6 mg/kg/j de prednisolone per os pendant deux à quatre semaines avec une diminution progressive de la dose dépendant de l’examen clinique, des résultats de laboratoire et de l’imagerie. Au vu d’un risque de récidive dans environ un tiers des cas après l’arrêt du traitement,34 le maintien d’une dose d’entretien de prednisolone de 5 à 10 mg/j est recommandé. Le régime thérapeutique proposé par les auteurs américains, étudié dans des cas de pancréatite auto-immune récidivante, préconise lui un traitement similaire de 40-80 mg/j de prednisolone per os avec un retrait progressif, voire jusqu’à l’arrêt complet du traitement.35 Masaki et coll.10 sont en voie de publier un essai clinique prospectif pour établir un régime standard de glucocorticoïdes pour les patients atteints de ML-IgG4. Dans cette étude, la dose initiale de prednisolone per os est de 0,6 mg/kg/j avec une diminution de 10% de la dose toutes les deux semaines pour arriver à une dose d’entretien de 10 mg/j pour un minimum de trois mois.
La réponse au traitement doit être confirmée par une imagerie deux à quatre semaines après le début de celui-ci. En cas de mauvaise réponse au traitement, il faut penser à une erreur diagnostique (par exemple, un processus malin), ou à une vraie ML-IgG4 résistant aux glucocorticoïdes. Dans tous ces cas, une réévaluation complète avec imagerie et éventuellement biopsie est nécessaire.10
Nakatsuka et coll.36 ont mené une étude rétrospective rapportant un lien entre l’hypermétabolisme de la lésion au 18FDG-PET/CT et l’activité de la ML-IgG4, ce qui permettrait un suivi de l’activité de la maladie et de l’efficacité du traitement. Cette activité se trouve aussi corrélée au taux sérique de récepteur à l’IL-2 (rsIL-2), qui est considéré comme un indicateur d’activation lymphocytaire et est élevé dans plusieurs maladies inflammatoires comme la sarcoïdose. Le taux sérique de rsIL-2 pourrait donc être un biomarqueur de l’activité de la ML-IgG4 moins onéreux que l’évaluation du taux total de glycolyse dans les lésions au 18FDG-PET/CT, et pourrait alors être fait de manière plus simple et ponctuelle. Le compte cellulaire de plasmablastes IgG4 positifs circulants pourrait aussi être un bon biomarqueur pour le diagnostic, la réponse au traitement et le dépistage de récidive.37 De plus amples études restent donc nécessaires.
En cas de résistance au traitement par les glucocorticoïdes ou d’intolérance à ces derniers (par exemple, diabète cortico-induit ou ostéoporose), il faut envisager le passage à un traitement alternatif. Les immunosuppresseurs (azathioprine 2-2,5 mg/kg/j, 6-mercaptopurine 1 mg/kg/j, mycophénolate mofétil 750-1000 mg/kg/j, par exemple) ainsi que l’anti-CD20 (rituximab) ont été proposés comme alternatives.35 En ce qui concerne l’efficacité du rituximab dans la ML-IgG4, une étude clinique interventionnelle multicentrique devrait bientôt être publiée. Ces données, montrant une efficacité de l’agent anticellules B (rituximab) dans le traitement de la ML-IgG4,35 laissent à penser qu’une part de la pathogenèse de cette maladie pourrait être liée aux lymphocytes B. De toute manière, le passage à un traitement alternatif doit être adapté à chaque cas particulier et requiert un consensus entre les différentes spécialités médicales intéressées.
Nous n’avons pas encore le recul nécessaire pour établir l’histoire naturelle de la maladie. La morbidité et la mortalité sont liées aux différentes atteintes d’organes et à l’infiltration fibrotique (par exemple, cirrhose hépatique, diabète secondaire en cas d’atteinte pancréatique, fibrose rétropéritonéale). Un bénéfice est objectivé chez les patients traités, mais le risque de récidive après l’arrêt du traitement touche environ un tiers des patients.34 Seule une minorité d’entre eux montre une rémission,10 la majorité ayant une évolution chronique de la maladie.
Le risque de développer un cancer dans les trois à six ans suivant le diagnostic de ML-IgG4 est controversé. Certaines études montrent soit un risque similaire38 (étude prospective) à la population générale, soit un risque augmenté39 (étude rétrospective).
La ML-IgG4 est une entité clinique, radiologique et histopathologique qui suscite un grand intérêt auprès des cliniciens et des chercheurs. Elle doit être suspectée face à tout tableau clinique subaigu d’inflammation ou de fibrose avec une apparence radiologique pseudotumorale des organes impliqués. La suspicion est d’autant plus grande si le taux sérique d’IgG4 est augmenté. Le diagnostic est confirmé par un aspect histopathologique caractéristique des biopsies. Le processus physiopathologique de cette maladie n’est pas encore complètement élucidé et doit faire l’objet d’études approfondies, concernant notamment : 1) le lien entre l’histopathologie, l’augmentation du taux sérique d’IgG4, et la quantité augmentée de plasmocytes-IgG4 positifs ; 2) le rôle des IgG4 dans la ML-IgG4 et 3) la réponse aux différents traitements proposés.
Nous remercions l’Institut universitaire de pathologie du CHUV à Lausanne pour la mise à disposition des images histologiques. Nous remercions également le Dr Francesco Doenz (Service de radiodiagnostic et radiologie interventionnelle, CHUV) et le Dr Antoine Leimgruber (Service de médecine nucléaire, CHUV) pour l’aide à l’interprétation des images radiologiques, ainsi que les Prs François Spertini (Service d’immunologie et allergie, CHUV) et Philippe Moreillon (Département de microbiologie fondamentale, Université de Lausanne) pour les réflexions partagées quant à la rédaction du manuscrit.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
> La maladie liée aux immunoglobulines de type G4 (ML-IgG4) touche principalement les hommes de plus de 50 ans et peut atteindre quasiment tous les systèmes d’organes. Il faut donc penser à une ML-IgG4 devant un tableau clinique pseudotumoral
> Le diagnostic est établi par l’association d’éléments cliniques souvent aspécifiques (organes diffusément atteints ou partiellement agrandis), d’un tableau histopathologique caractéristique (biopsie du ou des organes atteints), et d’un taux sérique d’IgG4 M 1,35 g/l
> La maladie répond bien à un traitement systémique de glucocorticoïdes. Il existe néanmoins un taux élevé de récidives en cas d’arrêt du traitement
> Divers immunosuppresseurs représentent une alternative en cas de résistance aux glucocorticoïdes