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Le foie est un site commun de métastases. Certaines tumeurs peuvent même métastaser sélectivement dans le foie, telles que le mélanome oculaire et le carcinome du côlon. Chez certains patients, le processus métastatique est si sélectif que le patient peut décéder uniquement à cause de la progression de son cancer au niveau du foie. La chimiothérapie systémique est assez décevante. Dans des cas sélectionnés, il est possible de réséquer les métastases hépatiques. Cependant, la majorité des métastases hépatiques sont non résécables et il est dès lors intéressant de pouvoir appliquer des traitements intensifs. Une thérapie régionale intravasculaire du foie offre la possibilité d'augmenter la concentration de la drogue et ainsi d'augmenter l'effet antitumoral sans pour autant aggraver la toxicité systémique. La chimio-embolisation est un traitement aigu qui est efficace dans l'hépatocarcinome mais qui n'a pas donné de résultats significatifs dans le cancer métastatique au niveau du foie. En théorie, une exposition prolongée aux médicaments ayant un haut pouvoir d'extraction hépatique et une clearance systémique haute doivent augmenter l'efficacité antitumorale. Il existe deux méthodes pour réaliser un traitement intravasculaire régional du foie : l'infusion artérielle et la perfusion isolée.
La technique standard pour insérer un cathéter intrahépatique en vue d'une chimiothérapie a été pendant une vingtaine d'années strictement chirurgicale. Une nouvelle méthode moins invasive, puisque angiographique, est apparue. Dans les deux cas, un cathéter totalement implantable est connecté à une chambre de perfusion sous-cutanée.1 Le placement chirurgical permet de réaliser éventuellement au même moment la résection partielle des masses tumorales bien qu'il n'y ait aucune donnée prouvant que le geste chirurgical a par lui-même un effet bénéfique. Le cathéter est placé dans l'artère hépatique au travers de l'artère gastro-duodénale, accompagné par une ligature des artères collatérales et d'une cholécystectomie prophylactique.2
La méthode angiographique par ailleurs utilise soit l'artère fémorale, soit l'artère sous-clavière.3,4 Les vaisseaux collatéraux de l'axe cliaque sont exclus par une embolisation stable. Les complications majeures de ces deux techniques sont la thrombose de l'artère hépatique qui provient dans 0 à 6% des cas et peut être létale. La thrombose du cathéter ou son déplacement peut apparaître dans 30% des cas. L'utilisation d'enzymes thrombolytiques s'est montrée très utile dans le cas d'obstruction de cathéter intrahépatique.
Mélanome oculaire
Aujourd'hui le mélanome oculaire peut être traité par irradiations, épargnant l'énucléation. Cependant, ce progrès thérapeutique n'a pas changé le taux de métastases, spécialement au niveau du foie. Actuellement, le taux de réponse objective à la chimiothérapie systémique est, selon la littérature, de 0 à 19%. La fotemustine est une nitrosourée de troisième génération contenant un groupe amino-phosphonique qui la rend plus lipophile et dès lors, augmente le passage du médicament au travers de la membrane cellulaire. Le taux d'extraction de premier passage au niveau du foie est de 0,4-0,9 et il est attendu qu'une telle concentration dans le foie pourrait être de 7,9 à 47 fois plus élevée que dans les tissus normaux distants. Leyvraz et coll. ont rapporté une phase II monocentrique en 19975 et ont actualisé leur étude avec des résultats multicentriques en 2002.6 Soixante-six patients étaient évaluables, 31 hommes et 35 femmes, avec un mélanome oculaire métastatique uniquement au niveau du foie, après un temps médian de 2,5 années depuis le diagnostic initial (de 3 mois à 27 ans). Les patients avaient subi l'implantation chirurgicale d'un cathéter dans l'artère hépatique ou par radiologie interventionnelle. La chimiothérapie consista en l'administration de fotemustine 100 mg/m2 en quatre heures dans l'artère hépatique, chaque semaine pendant quatre semaines et ensuite, après un repos de cinq semaines, toutes les trois semaines, jusqu'à progression ou effet secondaire excessif ou refus du patient. Le traitement était donné ambulatoirement et était bien toléré. Un total de 623 cycles furent administrés. Des toxicités de grade III/IV ont été observées dans moins de 20% des cas. Parmi les 62 cas évaluables, 22 patients (35,5%) ont bénéficié d'une réponse objective (7 complètes et 15 partielles) avec une durée médiane de réponse de 10,3 mois. Vingt-neuf patients eurent une stabilisation (durée médiane de 5,6 mois) et onze ont progressé en dépit du traitement. Le suivi médian a été de 45 mois. La survie médiane depuis le diagnostic des métastases hépatiques a été de 14,8 mois (95% d'intervalle de confiance 11,9-17,8 mois) et 27% étaient en vie à deux ans. Les auteurs conclurent que la fotemustine intra-artérielle hépatique est un traitement actif contre les métastases hépatiques de mélanome oculaire avec une toxicité minime. En vue d'examiner l'importance de l'administration intrahépatique de fotemustine, une étude de phase III randomisée comparant l'administration de fotemustine intraveineuse à l'HAI sera activée prochainement. Cette étude sera conduite sous l'égide de l'EORTC Melanoma Group et de l'EORTC Ophtalmic Oncology Task Force.
Le rôle de la résection des métastases hépatiques de mélanome oculaire est très contesté. Une étude rétrospective de 75 cas de métastases oculaires dans le foie et traités par HAI7 montre que chez les patients non réséqués la survie globale médiane était de neuf mois. Chez les patients recevant un traitement complet, c'est-à-dire chirurgie plus chimiothérapie, la survie médiane était de dix mois. Lorsqu'une résection curative était possible, la survie montait jusqu'à 22 mois (p
Carcinome colique
La moitié de tous les patients avec un cancer colorectal développent des métastases hépatiques. La réponse des métastases hépatiques à la polychimiothérapie systémique s'est améliorée mais la survie à deux ans n'est toujours que de 25 à 30%. L'expérience de la HAI dans le cancer du côlon est très importante. Toutes les études utilisèrent une chimiothérapie basée sur le 5-fluorouracil (FU) ou la floxuridine (FUDR) qui paraissent comme les seuls agents efficaces en monothérapie. Une étude in vitro montre que la quantification de thymidilate synthase peut prédire la réponse clinique.8 Certaines associèrent le leucovorin ou la mitomycine-C ou le leucovorin avec la dexaméthasone. La comparaison de la monochimiothérapie avec FUDR à toute une série de combinaisons avec les agents ci-dessus n'a montré aucune amélioration de la réponse9 à l'exception de l'association d'une étude de phase II utilisant une association de 5-FU, acide folinique, mitoxantrone et mitomycine C (MFFM)10 qui a produit 66% de réponse chez cinquante patients, avec une diminution de stade (downstaging). La comparaison historique d'autres protocoles du même centre montrait 42% de réponses après HAI avec FUDR, 46% après HAI et systémique avec FUDR, et 45% après HAI avec FUDR et acide folinique. Les mêmes auteurs ont rapporté récemment11 que l'association MFFM permettait une survie médiane de 23,7 mois, suggérant un effet bénéfique. La dexaméthasone semble diminuer la toxicité biliaire qui peut être importante.12
Une revue des publications concernant 500 patients atteints de métastases hépatiques non résécables de carcinome colique et entrés dans sept études différentes treize montrent que le taux de rémission complète s'est étalé de 0 à 6% et de rémission partielle de 7 à 83%. La survie médiane était entre 11 et 18 mois.
Une série d'études randomisées ont comparé l'HAI à l'administration systémique. Elles montrent en général un avantage en terme de réponse, mais l'impact sur la survie n'est pas clair étant donné la survenue de «cross over».14 Une seule a comparé l'HAI suivie ou non par une chimiothérapie systémique donnée en tant qu'adjuvant après la résection de métastases hépatiques.15 Cent cinquante-six patients furent randomisés au moment de la résection hépatique pour carcinome colique pour recevoir soit six cycles d'une infusion intra-artérielle hépatique de floxuridine et de dexaméthasone plus fluorouracile intraveineux avec ou sans leucovorin, soit six semaines d'une chimiothérapie similaire, uniquement systémique. La survie globale à deux ans a été de 86% dans le groupe traité par chimiothérapie locale plus systémique et de 72% dans le groupe qui reçu de la chimiothérapie systémique seulement (p = 0,03). La survie médiane était de 72,2 mois dans le groupe de traitements combinés et de 59,3 mois dans le groupe de monothérapie avec un follow-up médian de 62,7 mois. Après deux ans, les taux de survie sans récidive hépatique étaient de 90% dans le groupe traité par combinaison locale et systémique et de 60% dans le groupe traité par monothérapie seule (p
Une étude randomisée de Lorenz et coll.16 a inclus un total de 168 patients avec ou sans métastases hépatiques réséquées. Il s'agissait d'une étude prospective, multicentrique, randomisée. Les trois bras de traitement étaient les suivants : 1) fluorouracile (5FU), leucovorine (LV) administrés par infusion intra-artérielle hépatique (HAI) ; 2) 5FU/LV administrés par voie intraveineuse et 3) fluorodéoxyuridine (FUDR) administrée par HAI. Les temps médians jusqu'à progression de la maladie pour les trois bras de traitement furent de 9,2 mois pour les patients traités par HAI 5FU/LV, 6,6 mois pour 5FU/LV i.v. et 5,9 mois pour HAI FUDR. La survie médiane pour les patients traités par HAI 5FU/LV, i.v. 5FU/LV et HAI FUDR furent respectivement 18,7 mois, 17,6 mois et 12,7 mois. Parmi les patients chez qui la masse tumorale intrahépatique était de moins de 25% et qui furent traités par HAI 5FU/LV, il y a eu une augmentation de près de deux fois (non significatif statistiquement) du temps jusqu'à la progression, de même qu'un bénéfice en terme de survie. Cette étude est difficile à interpréter car elle ne différencie pas les cas de métastases réséquées et non réséquées. De plus les résultats ne peuvent pas être comparés avec ceux obtenus dans les métastases hépatiques résécables.
La méthode de perfusion isolée du foie consiste en l'isolement des accès artériel et veineux du foie, leur canulation et leur connexion à une machine cur/poumons. Cela permet une administration extracorporelle de haute dose d'agents anticancéreux. Le monitoring de la fuite systémique et la mesure des gaz sanguins sont essentiels pour la sécurité et l'efficience du traitement.13 Il est aussi possible d'utiliser deux méthodes différentes pour réaliser l'IHP : l'isolation chirurgicale du foie ou l'insertion de cathéters percutanés ou de cathéters occlusifs. La méthode chirurgicale applique la mobilisation complète du foie par division de tous ses ligaments, la dissection de la veine cave rétrohépatique et la ligature de toutes les collatérales non hépatiques ainsi que la dissection de la veine porte. Un apport de perfusion double peut être obtenu en canulant à la fois l'artère hépatique et la veine porte. C'est une intervention qui dure de 4,5 à 8,5 heures avec une perte médiane de sang de 2,2 à 5 litres, ainsi qu'un temps médian de séjour en hôpital d'au moins douze jours.
La méthode non chirurgicale utilise essentiellement des cathéters à ballonnets. Un double ballonnet est placé dans la veine cave inférieure au travers d'une incision de la veine fémorale dans le but d'isoler le segment veineux rétrohépatique. La sortie de perfusat est obtenue par des fenestrations dans la lumière majeure du cathéter, dans sa partie isolée. L'apport de perfusat est obtenu soit par cathéter intrahépatique artériel, placé soit angiograhiquement, soit par chirurgie. De ces deux méthodes, la méthode chirurgicale est la plus efficiente en terme d'isolation (la fuite systémique est basse) mais la procédure est plus lourde que la méthode par angiographie interventionnelle. Les deux méthodes donnent une mortalité postopératoire très variable, de 5 à 27%. La plupart des études ont utilisé le melphalan seul ou combiné à du Tumour Necrosis Factor (TNF). La raison d'utiliser le TNF en combinaison avec le melphalan est basée sur la démonstration obtenue dans la perfusion de membre isolé d'un ciblage double de la tumeur : le TNF produit électivement l'apoptose des vaisseaux angiogéniques, épargnant les vaisseaux normaux, alors que le melphalan produit l'apoptose des cellules tumorales.17-20 Beaucoup d'études furent des phase I ou phase I/II incluant des diagnostics histologiques divers. Nous nous intéresserons uniquement aux études sur le mélanome oculaire et le carcinome colique métastatique au niveau du foie.
Mélanome oculaire
Dans une phase I/II portant sur le mélanome oculaire métastatique uniquement au niveau du foie, Alexander et coll.21 ont obtenu deux rémissions complètes sur dix et quatre rémissions partielles sur dix avec TNF et melphalan, alors qu'ils n'ont trouvé aucune rémission complète et sept rémissions partielles sur neuf avec le melphalan seul. Une actualisation récente de cette étude22 montre que la survie a doublé après l'ajout de TNF (quatorze mois contre six mois après melphalan). Le petit nombre de cas ne permet pas encore de conclure fermement.
Carcinome colique
Quatre études ont concerné vingt-quatre cas de carcinome colique avec ou sans maladie extrahépatique.13 Il y a eu entre 0 et 11% de rémissions complètes et 11 à 83% de rémissions partielles. Cependant, les deux études qui ont utilisé une combinaison de melphalan et de TNF n'ont produit aucune rémission complète. La survie médiane était entre 10,3 et 19 mois. Alexander et coll.22,23 ont obtenu 77% de rémissions partielles avec l'IHP avec melphalan et TNF. Cependant, lorsque l'IHP avec melphalan seul était suivie par HAI avec FUDR et LV, la durée médiane de réponse passait de 8,5 mois à 14,5 mois. Cela suggère que les résultats de l'IHP en tant que thérapie seule puissent être améliorés par l'addition d'une HAI.
L'HAI et l'IHP sont des thérapeutiques intravasculaires hépatiques intensives qui peuvent donner des réponses substantielles dans les cas de métastases hépatiques non résécables de mélanome oculaire ou de carcinome colique. Cependant, la plupart des séries rapportées dans la littérature sont petites et aucune comparaison à des traitements systémiques n'a été faite de façon correcte. La seule étude randomisée concerne le carcinome colique et montre qu'une chimiothérapie systémique appliquée après un traitement régional est une stratégie prometteuse. La séquence IHP puis HAI pourrait bien être une stratégie intéressante dans le mélanome oculaire et mériterait d'être évaluée dans une large étude. De même l'effet intéressant du TNF d'augmenter la perméabilité vasculaire et de détruire les vaisseaux angiogéniques mériterait d'être évalué plus extensivement. Cependant, étant donné la sophistication de cette technique et son coût, il est essentiel que des réseaux d'experts soient organisés de façon à conduire des études prospectives multicentriques, valables avec une comparaison à la chimiothérapie systémique.
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