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La sarcoïdose est une maladie systémique de cause inconnue marquée par une réaction immunitaire exagérée avec formation de granulomes au niveau des organes atteints. Ses manifestations et sa gravité sont extrêmement variables d'un cas à l'autre. Il y a une augmentation de la sécrétion des cytokines de profil Th1 au niveau des lésions granulomateuses. Les médicaments efficaces sur la maladie interviennent principalement par un effet anti-TNF-a. Ils n'ont qu'un effet suspensif sur la maladie. Dans la moitié des cas, la sarcoïdose régresse spontanément et ne justifie pas de traitement. Un traitement est nécessaire dans les autres cas soit d'emblée, soit dans un deuxième temps et la durée minimale en est de douze mois. Le traitement de référence est la corticothérapie générale. En cas de non-réponse, contre-indications, effets secondaires importants et dépendance à une posologie élevée, on propose un traitement alternatif ou d'épargne, la molécule la plus souvent préconisée étant alors le méthotrexate à faible posologie. Les précautions hygiéno-diététiques ont une place importante. Une surveillance régulière jusqu'à la guérison est indispensable.
La sarcoïdose est une maladie multisystémique de cause inconnue caractérisée par une réaction immunitaire exagérée avec formation de granulomes dans les organes atteints. Bien que la cause ne soit pas encore précisément identifiée, le portrait robot est un antigène phagocyté par les monocytes/macrophages et lentement dégradé ou éliminé, responsable du déclenchement d'une réaction immunitaire. Des facteurs génétiques prédisposants sont fortement suggérés par un faisceau d'arguments dont le plus évident est l'augmentation significative de la fréquence de la maladie dans l'entourage familial des cas index. Il est très tentant de rapprocher la sarcoïdose de la bérylliose pulmonaire chronique, autre granulomatose dont la cause est l'inhalation de béryllium ou de ses alliages et qui survient avec prédilection chez des individus ayant une mutation acide glutamique en position 67 sur la chaîne b de la molécule HLA DP.
De façon intéressante, les cytokines produites au niveau des lésions granulomateuses reflètent une orientation immunitaire Th1 avec notamment une production augmentée d'IFN-g, d'IL-2 et de TNF-a.1 Les médicaments efficaces sur la maladie inhibent l'une ou plusieurs de ces cytokines. Ils entraînent la régression des manifestations de la maladie 2-4 mais leur interruption trop précoce entraîne une rechute. Ils ont donc un effet «suspensif» mais non curatif sur la maladie.1,2
Les acquisitions les plus récentes sur la sarcoïdose concernent la pathogénie de la maladie et donc les cibles thérapeutiques, l'intérêt des médicaments d'épargne ou alternatifs à la corticothérapie générale et une tendance plus nette à proposer un traitement en cas d'atteinte radiographique pulmonaire lorsqu'elle est persistante, voire d'emblée alors même que la fonction respiratoire est peu ou pas altérée.5,6
Nous allons successivement envisager les enjeux thérapeutiques, le mode d'action des molécules efficaces disponibles et les indications.
La sarcoïdose a une expression clinique et une évolution très variées d'un cas à l'autre. Près de 50% des cas présentent une évolution spontanément favorable en moins de 24 mois. Dans l'autre moitié des cas, un traitement est nécessaire soit d'emblée, soit dans un second temps en fonction de l'évolution. Pour bien comprendre l'intérêt d'un traitement, il faut rappeler les conséquences négatives potentielles de la maladie.
Le processus granulomateux peut être directement pathogène lorsqu'il atteint une structure particulièrement vulnérable comme par exemple le nerf optique, le faisceau de His, l'hypothalamus, l'hypophyse, le système nerveux central ou le rein. Ce même processus granulomateux peut par son intensité inhabituelle entraîner dans de rares cas la dysfonction grave d'organes fréquemment touchés comme le poumon ou le foie. Dans d'autres cas, le processus granulomateux a des effets indirects comme la survenue d'anomalies du métabolisme calcique par l'intermédiaire d'une sécrétion non freinable de calcitriol au niveau des lésions ou la présence de signes généraux habituellement associés à une forme particulièrement diffuse ou évolutive. Des lésions de fibrose peuvent se développer à partir des lésions granulomateuses, habituellement dans les cas dont l'évolution est particulièrement prolongée (plus de deux, voire cinq ans). La fibrose est irréversible contrairement aux granulomes. Le contrôle médicamenteux du processus granulomateux permet dans une certaine mesure de prévenir l'installation ou la progression de la fibrose.
Les traitements de la sarcoïdose sont prescrits pour empêcher ou stopper ces différentes complications de la maladie. L'efficacité du traitement doit être évaluée dans chaque cas, un échec pouvant refléter l'inadéquation de la posologie ou du médicament utilisé. En cas de réponse favorable, il faudra planifier la décroissance du traitement et déterminer le cas échéant quelle est la dose minimale suffisante. Il faudra réduire au minimum les effets secondaires en respectant au mieux les contre-indications, en donnant des recommandations hygiéno-diététiques précises et en effectuant une surveillance adéquate. En effet, il convient de maintenir positive la balance bénéfices/effets secondaires. Le développement depuis plusieurs années d'options médicamenteuses alternatives ou réduisant la dose nécessaire en corticoïdes a permis d'améliorer la prise en charge de la sarcoïdose.
Une surveillance adéquate est nécessaire tant que la maladie n'est pas guérie. La guérison survient soit spontanément, soit après un traitement et, dans ce dernier cas, un recul de 36 mois sans rebond est nécessaire.
Les différents médicaments agissent en faisant régresser les lésions granulomateuses et leurs conséquences cliniques, radiologiques, fonctionnelles et biologiques (troubles du métabolisme calcique et élévation sérique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine). La plupart agissent par une action anti-TNF-a mais aussi pour certains d'entre eux en freinant la production d'IFN-g, d'IL-2, voire en inhibant la présentation antigénique des macrophages alvéolaires.1,7 Dans tous les cas, l'effet thérapeutique est purement suspensif, avec rebond post-arrêt thérapeutique tant que le cours évolutif potentiel de la maladie n'est pas terminé.
L'efficacité et les effets secondaires varient avec les molécules. Par exemple, le taux de réponses est très élevé et le délai d'obtention de réponse particulièrement rapide avec les corticostéroïdes.3 Cependant, le taux de réponses peut varier en fonction des localisations viscérales et la stratégie thérapeutique doit en tenir compte. L'évaluation de la réponse thérapeutique devra intégrer toutes ces données.
Le traitement de référence reste la corticothérapie générale en raison de son efficacité habituelle, de la rapidité d'obtention d'une réponse (ébauchée dès les premières semaines et le plus souvent complète à trois mois). La posologie initiale est de 1/2 mg/kg/24 h équivalent prednisone mais peut être doublée en cas d'atteintes cardiaque, neurologique, rénale ou ophtalmologique graves.
Les antipaludéens (APS), l'hydroxychloroquine étant préférée à la chloroquine du fait de l'incidence moindre d'effets secondaires, ont été le deuxième traitement reconnu après les corticoïdes. Leur mode d'action est très complexe.7 Ils sont surtout efficaces en cas d'atteinte cutanée8 mais peuvent l'être aussi à d'autres niveaux : poumon et foie. Cependant, le taux de réponses est bien moindre qu'avec les corticoïdes (entre 50 et 70%), la réponse est souvent incomplète et le délai de réponse particulièrement long. Pour toutes ces raisons, les APS ne peuvent être proposés en cas d'atteinte sévère.
Les immunosuppresseurs, particulièrement le méthotrexate 1 et à un moindre degré l'azathioprine,1 sont volontiers considérés comme une alternative ou un traitement d'épargne en corticoïdes en cas de non-réponse, de contre-indications, d'effets secondaires majeurs ou de dépendance prolongée à une dose élevée de corticoïdes. Le méthotrexate donné à faible posologie hebdomadaire (10-15 mg par semaine en une seule prise per os) est efficace dans 70-80% des cas), y compris en cas d'atteintes ophtalmologique, cardiaque, encéphalique ou musculaire. Le délai d'action est assez variable entre 2 et 8 mois si bien que l'adjonction initiale d'un traitement corticoïde peut s'avérer nécessaire en cas d'atteinte grave. Chez les patients dont la sarcoïdose requiert sur une longue durée une corticothérapie à posologie supérieure à 10 mg équivalent prednisone par jour, l'opportunité d'un traitement d'épargne peut être soulevée. On considère le traitement d'épargne comme efficace lorsqu'il a été possible de réduire la dose des corticoïdes pour contrôler la sarcoïdose de 10 mg/24 h. Les contre-indications et précautions habituelles de surveillance doivent être respectées. Parmi les contre-indications principales, soulignons la grossesse, les projets de conception, l'alcoolisme chronique, une hépatopathie associée (d'origine non liée à la sarcoïdose) et l'insuffisance rénale. Le cyclophosphamide ne doit être prescrit qu'à titre exceptionnel et après échec des autres traitements compte tenu des effets secondaires indésirables dont le risque sensiblement accru de lymphoprolifération, de carcinome vésical et de stérilité.9
Le thalidomide peut s'avérer particulièrement intéressant dans certaines formes réfractaires aux traitements classiques, en particulier en cas de lupus pernio du visage.10 La plupart des patients dans cette situation bénéficient du thalidomide.10 On donne ce médicament à doses progressives de 50 en 50 mg. Cependant, les effets secondaires peuvent être extrêmement sévères justifiant une sélection et une surveillance très rigoureuses : effet tératogène, polynévrite, maladies thromboemboliques veineuses. En France, ce médicament fait partie d'une procédure officielle.
L'infliximab est un anticorps monoclonal spécifique dirigé contre le TNF-a.1 Il ne peut être proposé qu'à titre exceptionnel dans des formes très graves et après échec des autres options. Le risque principal est celui de tuberculose gravissime. Il n'y a aucun recul à moyen ou long terme. Enfin, ce traitement est extrêmement onéreux.
La moitié des patients peuvent guérir sans dommage. Dans les autres cas, un traitement est nécessaire d'emblée ou dans un deuxième temps. Sa durée minimale est de douze mois.
Les indications formelles concernent pour moitié les atteintes extrapulmonaires graves (ophtalmologiques, encéphaliques, cardiaques, rénales, ORL, hypothalamo-hypophysaires) et pour l'autre moitié les atteintes pulmonaires sévères. Les atteintes pulmonaires justifiant un traitement incluent les cas avec : 1) infiltration pulmonaire sans fibrose (stades II-III) mais avec retentissement fonctionnel marqué (CPT (capacité pulmonaire totale) inférieure à 65% de la valeur prédite, DLCO (capacité de diffusion du CO) inférieure à 60% de la valeur prédite), 2) fibrose pulmonaire (stade IV) et persistance de signes d'activité, 3) atteinte marquée des voies aériennes soit directe (granulomatose bronchique avec trouble ventilatoire obstructif et/ou sténoses localisées de l'arbre trachéo-bronchique), soit indirecte (compression bronchique par des adénopathies).
De plus en plus d'auteurs recommandent un traitement devant la persistance, voire la simple présence d'une infiltration pulmonaire radiographique, en dehors même de tout signe de fibrose ou d'anomalie fonctionnelle respiratoire.6,7 Il semblerait en effet qu'un traitement dans cette situation soit bénéfique à long terme contrairement à ce que suggérait une publication ancienne de la littérature.2
Les éventuelles comorbidités (diabète, HTA) et le terrain (ménopause en particulier) doivent être pris en compte. Un traitement antiparasitaire peut s'imposer chez les patients venant de pays d'endémie. Un traitement antituberculeux doit être considéré en cas de suspicion de tuberculose latente chez des patients provenant de pays à forte endémie.
Les traitements locaux collyres de corticoïdes, dermocorticoïdes et corticoïdes inhalés, donnés en cas de toux ou comme tentative de relais d'une corticothérapie générale à faible dose peuvent représenter des appoints thérapeutiques utiles.
Les mesures hygiéno-diététiques concernent en priorité les patients ayant un trouble du métabolisme calcique. On préconise une diète calcique et la contre-indication aux expositions solaires. La prise de dérivés de la vitamine D est contre-indiquée.
Des traitements symptomatiques peuvent être nécessaires : oxygénothérapie, traitements anti-arythmiques, entraînements électro-systoliques, diurétiques, anti-épileptiques, substitution hormonale (hormone antidiurétique, etc.).
Une artériographie interventionnelle bronchique peut être utile face à une hémoptysie. Le traitement des aspergillomes, dont la sarcoïdose représente la deuxième cause après la tuberculose, est souvent difficile, une résection pulmonaire étant souvent inenvisageable.
Une transplantation d'organes en particulier poumon ou cur peut être proposée devant une atteinte viscérale terminale malgré la possibilité de récidive sur greffon.