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Très rapidement, après l'utilisation des glucocorticoïdes (GC) à la fin des années 40, les complications infectieuses de ces traitements ont été mises en évidence. Les premières concernaient la tuberculose. Par la suite, il a été bien démontré que les GC augmentaient le risque pour toutes les infections. Il s'agit donc d'un problème relativement fréquent, dont il faut tenir compte dans la pratique courante. Ceci d'autant plus que ces traitements sont de plus en plus utilisés, en association avec des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs qui aggravent encore ce risque.
Cet article, après avoir donné quelques définitions de consensus sur l'utilisation des GC, passe en revue les effets des GC sur les mécanismes de défense de l'hôte, les risques infectieux liés à leur utilisation et enfin le rôle des GC dans le traitement de quelques infections.
L'utilisation des termes et des régimes de traitement de glucocorticoïdes (GC) a fait l'objet d'un consensus européen publié pour leur emploi dans les maladies inflammatoires.1
Le terme glucocorticoïde (GC) est utilisé pour décrire la classe de médicaments dont la cible thérapeutique prioritaire est un effet anti-inflammatoire. Les mots : stéroïde, corticostéroïde, corticoïde, décrivent des familles de molécules chimiques de structure proche, avec en sus d'autres activités biologiques.
La comparaison des patients et des régimes thérapeutiques est grandement facilitée par l'expression de la dose en équivalent-prednisone (Eq-pred), en particulier pour l'évaluation de la dose cumulative de GC administrée. Les rapports d'équivalence relative sont bien connus pour les effets génomiques (tableau 1). Par contre, d'autres aspects spécifiques à chaque molécule, comme les effets non génomiques, ne sont pas bien pris en compte par la comparaison en Eq-pred. Ceux-ci sont d'importance pour les plus hautes doses, habituellement au-delà de 100 mg/j d'Eq-pred. La comparaison de l'activité clinique des hautes doses de différents GC implique un autre rapport d'activité relative prenant en compte les effets non génomiques.2 Dans le cadre des traitements en pulse, par exemple, la méthylprednisolone est souvent préférée par expérience clinique à la prednisone, probablement sur la base des effets non génomiques.
Le régime thérapeutique et la durée du traitement de glucocorticoïdes doivent être planifiés, de même que la décroissance par paliers. Cette dernière doit être contrôlée régulièrement et mise en rapport avec l'activité de la maladie de base. La définition d'une dose d'entretien minimale, individuelle, est un objectif thérapeutique qui permet d'évaluer l'activité de la maladie, la nécessité d'un traitement de fond d'épargne cortisonique, ainsi que les mesures de prévention secondaire en fonction de la dose cumulative.
Une terminologie standard pour les régimes thérapeutiques permet de qualifier des groupes de patients traités par GC, qui correspondent à l'usage clinique. Plusieurs niveaux de risque ont été définis (tableau 2) ; mais il n'existe pas de données précises sur une large population qui décrivent la relation entre la dose de GC administrée et la saturation des récepteurs aux GC (GR). Une dose de plus de 100 mg/j de prednisone correspond cependant à une saturation complète des GR.
Mécanismes moléculaires
Les glucocorticoïdes exercent principalement leur action moléculaire par l'intermédiaire du récepteur au glucocorticoïde nucléaire/cytoplasmique (GR).3 Le GR appartient à une grande famille de récepteurs nucléaires dont certains membres fonctionnent comme facteurs de transcription activés par un ligand. GRa se lie au GC et migre dans le noyau pour transmettre l'activité biologique.
Les GC exercent plusieurs de leurs actions anti-inflammatoires par des interactions au niveau des facteurs de transcription connus pour moduler l'inflammation, comme les facteurs de transcription (STAT), le facteur nucléaire (NF-kB) et la protéine activatrice 1 (AP-1). De fait, l'effet prédominant est le blocage de l'activité NF-kB, qui est une protéine résidant dans le cytoplasme, stabilisée par une protéine inhibitrice IkBa. L'activation cellulaire par une multitude de signaux inflammatoires conduit à la dégradation de IkBa. Les NF-kB libérés peuvent migrer vers le noyau et lier les éléments kB dans les régions promotrices des gènes répondant à NF-kB, comme TNFa et certaines interleukines (IL-1, IL-6) et activer la transcription. Les GC bloquent l'activation de NF-kB par deux mécanismes : la liaison directe et l'activation de la synthèse de IkBa.
Action sur la régulation génique
L'avènement des techniques de chips d'ADN en microarray a permis d'analyser de manière globale l'expression de quantités de gènes modulés par les GC.4 Des effets opposés sur les différents gènes de l'inflammation et de l'immunité ont été mis en évidence. En résumé, il apparaît que les GC stimulent l'immunité innée et diminue l'immunité acquise (fig. 1).
Action sur l'inflammation et la réponse immune
Le spectre des actions des GC sur l'inflammation et la réponse immune est dynamique et modulable en fonction de nombreux paramètres comme le type de cellules et la durée d'exposition aux GC entre autres.
L'immunité innée
Les GC modifient la circulation des cellules sanguines, ils augmentent les neutrophiles et diminuent les éosinophiles et les basophiles circulants. Ils prolongent la survie des neutrophiles et induisent une apoptose des éosinophiles et des basophiles.5 La neutrophilie induite par GC résulte d'une production médullaire augmentée et d'une inhibition de la migration vers les tissus. Les mécanismes explicatifs impliquent entre autres les molécules d'adhésion leucocytaires, des molécules d'adhésion endothéliales et l'inhibition de chémokines. De plusieurs manières, les GC agissent en favorisant la résolution de l'inflammation, en augmentant la clairance des antigènes et des corps apoptotiques par la stimulation macrophagique.
L'immunité acquise
Les GC inhibent la synthèse de la plupart des cytokines pro-inflammatoires et des molécules de surface cellulaire. Ils ralentissent la maturation des cellules dendritiques en diminuant l'expression des molécules d'histocompatibilité de type 2 et des molécules de costimulation.
Cependant, après le pic d'inflammation, les GC modulent plutôt la différenciation de lymphocytes CD4, en favorisant une réponse de type Th2. En effet, les GC bloquent la sécrétion d'IL-12 des monocytes/macrophages et des cellules dendritiques, ce qui est une étape essentielle dans l'élaboration de la réponse immune cellulaire TH1.6
D'un côté, les GC stimulent le développement des cellules TH2 en augmentant la sécrétion d'IL-10 par les macrophages et la genèse de lymphocytes T régulateurs. Les GC et l'IL-4 potentialisent la différenciation des cellules B et la progression des isotypes d'immunoglobulines vers la production d'IgE et IgG4. D'un autre côté, les GC ont un effet négatif bien connu sur l'inflammation de type allergique en diminuant les mastocytes et les éosinophiles.7,8
Bien que les GC aient des effets anti-inflammatoires bénéfiques à court terme, comme le contrôle de l'inflammation et la prévention de la destruction tissulaire, ils augmentent aussi la susceptibilité aux infections opportunistes en modifiant la réponse immune.
Action non génomique
Plusieurs effets non génomiques apparaissant à hautes doses ne semblent pas contrôlés par l'activité transcriptionnelle de récepteur aux GC, mais plutôt en atténuant le signal du récepteur T9 et en modifiant la membrane lipidique.
L'utilisation des GC au-delà de 21 jours, à doses moyennes, supprime la réponse immune cellulaire T nécessaire aux défenses contre les germes opportunistes. Les risques infectieux liés à la prise de glucocorticoïdes sont modifiés par plusieurs facteurs (tableau 3).
Facteurs pharmacologiques modifiant le risque infectieux
L'élévation du risque infectieux dépend de la dose de GC et de la durée de traitement. Cependant, il n'y a pas d'étude qui traite spécifiquement de ce problème. Une méta-analyse de 71 études contrôlées10 a rassemblé 4198 adultes traités pendant plus de 3 jours avec des GC, exprimés en Eq-pred et pour lesquels les complications infectieuses avaient été documentées. Un risque relatif (RR) infectieux lié à la dose était de 1,3 et 2,1 pour les doses inférieures et supérieures à 20 mg /j respectivement. En tenant compte de l'ensemble des données publiées, il est possible de proposer une limite à partir de laquelle une augmentation du risque infectieux est à prendre en compte (au moins 3-4 semaines à plus de 10 mg/jour Eq-pred, une dose cumulative > 700 mg)11 (fig. 2).
Les doses entre 20-40 mg/j Eq-pred sont associées à un risque relatif infectieux de l'ordre de 2 et le traitement jour alterne diminue ce risque. L'hypoalbuminémie et une insuffisance hépatique modifient les taux circulants de GC libres et augmentent le risque infectieux.
Chez les transplantés rénaux, le traitement sur une longue durée de plus 100 mg/j Eq-pred est associé à un risque infectieux élevé, la diminution de moitié de cette dose diminue le risque. Il est généralement admis que l'administration en pulses sur au maximum 5 jours n'est pas associée à un risque infectieux élevé.
Facteurs endogènes modifiant le risque infectieux
Les facteurs de l'hôte propres à la maladie de base ou liés au traitement, en particulier immunosuppresseur, cumulés aux GC, augmentent le risque infectieux. Certaines maladies induisent une immunosuppression endogène (Hodgkin, lymphomes...) ou présentent des risques infectieux spécifiques additionnels (inflammation localisée). Dans une méta-analyse, les maladies inflammatoires neurologiques avaient un risque infectieux plus élevé (RR : 3).10 Le risque était aussi élevé pour les maladies rénales et hépatiques. La contribution des glucocorticoïdes à l'augmentation du risque de traitements combinés avec des immunosuppresseurs est difficile à évaluer, mais devrait inciter à une diminution rapide des glucocorticoïdes après un accès inflammatoire.
Avant d'aborder quelques infections spécifiques, particulièrement fréquentes chez des patients sous GC, il est important de se rappeler que ces patients présentent un risque élevé pour toutes les infections. Celles dues aux germes pyogènes banals (S. aureus, Streptocoques, Entérobactéries), ainsi qu'à d'autres pathogènes intracellulaires (Listeria monocytogenes, Salmonella et Brucella), sont les plus fréquentes.12 Il en est de même pour les infections du site opératoire et les déhiscences de plaies (tableau 4).13
Parmi les infections plus spécifiquement associées aux GC (avec ou sans autres traitements immunosuppresseurs), les suivantes nous paraissent les plus importantes.
Infections bactériennes
Tuberculose
Dès le début des années 50, la corrélation entre traitement GC et risque de tuberculose grave, souvent disséminée, a été bien établie. L'article de Johnson et coll.14 décrit, en 1954 déjà, plusieurs cas de tuberculose pulmonaire fulminante ou disséminée, apparus peu de temps après la mise en route d'un tel traitement. Et ceci avec des doses moyennes (15 mg/j 15
Le diagnostic est souvent retardé, car l'infection se présente de façon atypique avec notamment des formes disséminées dans près de la moitié des cas. Dans l'étude citée ci-dessus, la mortalité due à la tuberculose était cinq fois supérieure que dans une population sans GC.
Enfin, les patients recevant des GC seuls et surtout en association avec d'autres immunosuppresseurs, font beaucoup plus fréquemment des infections à des mycobactéries autres que M. tuberculosis16 (voir également l'article de K. Boubaker de ce numéro).
Du point de vue pratique, il convient d'évaluer, avant la mise en route d'un traitement GC, si le patient est à risque de réactiver une tuberculose. Si tel est le cas, après avoir exclu une infection active, un traitement d'isoniazide doit être envisagé pour une durée de six à douze mois.
Il est également important de rappeler que des doses de prednisone (ou équivalent) de 15 mg/j pendant deux à trois semaines, diminuent significativement la réaction au test cutané (Mantoux).
Légionellose
Il s'agit d'un pathogène intracellulaire. L'espèce L. pneumophila est la plus répandue et est responsable de 85% des infections rencontrées dans la population générale. Par contre, les espèces autres se retrouvent surtout chez les patients immunosupprimés et en particulier sous GC.17
Cette distinction est importante du point de vue clinique, puisque les tests microbiologiques, souvent utilisés pour diagnostiquer cette infection, ont surtout été développés pour L. pneumophila et ne détectent pas les autres espèces. C'est le cas de la sérologie traditionnelle, de l'immunofluorescence et de l'antigène urinaire. Pour ces cas, la PCR est probablement la méthode de choix. Dans notre expérience, elle s'est révélée plus sensible que la culture.
Nocardiose
Nocardia asteroides est une bactérie filamenteuse, Gram positive, responsable, chez les patients immunosupprimés, sous GC, d'abcès cutanés ou cérébraux et de pneumonie nécrosante.18 Le diagnostic microbiologique n'est pas toujours aisé. Il est pourtant important de pouvoir les identifier, car même les infections cliniquement peu bruyantes nécessitent un traitement spécifique de longue durée. L'agent de choix reste le co-trimoxazole à doses appropriées.
Infections fongiques
Chez ces patients, les infections fongiques sont une cause de morbidité et de mortalité importante.19 Les principales sont les suivantes.
Aspergillose
C'est l'infection fongique invasive la plus fréquente et la plus grave après transplantation avec une mortalité élevée. Bien que d'autres facteurs (rejet, antibiothérapie à large spectre) jouent certainement un rôle, c'est la dose cumulative de GC qui en est le plus important.20 L'infection survient le plus souvent dans les premières semaines post-transplantation avec des doses de prednisone de plus de 1,25 mg/kg/j durant plus d'un mois.
Cette infection n'est cependant pas l'exclusivité des patients transplantés. Elle a été décrite chez des patients recevant des GC pour un lupus21 ou une maladie de Horton.22
Candidose
Les atteintes muco-cutanées sont certainement les complications les plus fréquemment rencontrées en pratique courante. Elles sont favorisées par des doses faibles de GC, y compris en application locale, comme la candidose oropharyngée avec les nébulisateurs. La dose cumulative de GC agit en synergie avec les autres facteurs de risque tels le diabète, l'antibiothérapie à large spectre, la nutrition parentérale et bien sûr d'autres agents immunosuppresseurs.
Pour ces formes simples, le plus souvent dues à C. albicans, le diagnostic est clinique et une confirmation microbiologique n'est pas nécessaire. Un traitement local par mycostatine est, en général, suffisant. Le traitement systémique par les dérivés azolés (fluconazole, itraconazole) devrait être réservé aux formes plus graves ou résistantes au traitement local. Le risque de sélectionner des espèces résistantes (C. glabrata, C. krusei) avec ces médicaments est élevé, en tout cas avec des traitements répétés ou de longue durée. Dans ces cas, une confirmation microbiologique et un antifongigramme sont parfois nécessaires.
Les formes invasives, en particulier la candidose hépato-splénique, se voient surtout chez les patients fortement immunosupprimés et neutropéniques et ne sont pas abordées ici.
Autres
Un traitement de GC peut également réactiver des infections de mycoses n'existant pas chez nous mais acquises dans des zones d'endémie (histoplasmose, coccidioïdomycose, blastomycose, etc.). Selon la provenance des patients ou leurs séjours en zone endémique, des mycoses spécifiques doivent également être recherchées.
Infections virales
Les GC augmentent considérablement le risque d'infection par des virus Herpes (H. simplex, H. zoster, CMV, EBV), ainsi que des adénovirus, des virus influenzae et para-influenzae.
Ces infections sont souvent plus graves et de présentation clinique atypique.
Pour l'Herpes zoster, les zonas touchant plusieurs dermatomes, les disséminations cutanées ou les atteintes d'organes, en particulier les pneumonies, sont bien décrites.23 De plus, les traitements GC de courte durée, à petites doses ou par inhalation, pendant la période d'incubation d'une varicelle, peuvent être associés à des formes particulièrement graves de cette infection.24,25,23,26
L'Herpes simplex se caractérise par des lésions muco-cutanées plus étendues, ainsi que des pharyngites.27
Il en est de même pour les infections à CMV mais les atteintes d'organes sont plus fréquentes (pneumonie, rétinite, hépatite, colite, sophagite, encéphalite). Pour ces infections, les GC agissent en synergie avec les autres immunosuppresseurs et les plus graves sont surtout décrites après transplantation d'organes.
Infections parasitaires
Le Pneumocystis carinii et le Strongyloïdes stercoralis sont bien connus pour provoquer des infections chez des patients sans autres immunosuppressions que des GC.28 Pour le premier, la littérature fait état de plusieurs cas survenus dans le cadre du syndrome de Cushing.29 Pour le deuxième, il est important de se souvenir que les infections graves peuvent apparaître très rapidement après la mise en route du traitement à hautes doses (moins de 10 jours).30 Pour des patients provenant ou ayant séjourné dans des zones endémiques, il est donc important de rechercher ces parasites avant d'instaurer une telle thérapie. D'autres parasites comme Toxoplasma gondii ou le Cryptosporidium, sont également associés à des traitements par GC mais surtout chez des patients fortement immunosupprimé, après transplantation.
La meilleure connaissance de la physiopathologie de certaines infections graves et de l'action des GC sur le système immunitaire donne des éléments, en tout cas théoriques, pour un rôle bénéfique comme traitement adjuvant de certaines infections graves. Pendant de nombreuses années, ils ont d'ailleurs été utilisés de façon empirique, sans démonstration claire de leurs effets favorables ou délétères. Depuis une quinzaine d'années, l'utilité de ces traitements a pu être démontrée pour quelques infections.
Méningite tuberculeuse
Une étude égyptienne publiée en 1991,31 portant sur 280 cas, a montré que l'adjonction de dexaméthasone au traitement antituberculeux diminuait significativement la mortalité (43 versus 59%), les complications neurologiques (4 versus 10%) et les séquelles permanentes (6 versus 13%). La différence était plus importante chez les patients présentant des critères de gravité à l'admission (15 versus 40% pour les patients avec altération de l'état de conscience). Sur la base de ces études et l'expérience clinique, des critères ont été définis pour une corticothérapie adjuvante.32
Pneumonie à Pneumocystis carinii (PPC)
et sida
Chez les patients VIH, la PPC avec ses multiples complications et une mortalité élevée, a été l'infection opportuniste la plus fréquente.33 Elle est devenue beaucoup plus rare chez nous mais reste un problème majeur dans de nombreux pays, où l'accès aux traitements antirétroviraux est limité. Il a été démontré34,35 que l'association de GC au traitement spécifique diminuait la détérioration initiale, améliorait l'oxygénation, augmentait la tolérance à l'effort et diminuait les allergies, notamment au co-trimoxazole, particulièrement fréquentes chez ces patients.
Depuis, les GC font partie du traitement de la PPC, pour tous les patients qui présentent une altération des échanges gazeux lors du diagnostic.36
Méningite bactérienne
Pour la première fois en 1993, une étude37 a démontré que les GC amélioraient le pronostic des enfants souffrant de méningite à Haemophilus influenzae. Il n'y avait pas de différences significatives sur la mortalité mais les séquelles neurologiques, en particulier auditives, étaient moins fréquentes dans le groupe traité (5 versus 16%), après 3, 9 et 15 mois. Pour d'autres micro-organismes et chez l'adulte, les traitements GC étaient souvent proposés, par analogie. A la fin 2002, a été publiée la première étude montrant une diminution de 50% (7 versus 15%) de la mortalité des patients avec méningite à S. pneumoniae recevant, en plus des antibiotiques, de la dexaméthasone. Cette différence ne se retrouvait pas pour les autres micro-organismes, en particulier les N. meningitidis, mais le nombre de cas était insuffisant.38 Au début 2004, une méta-analyse portant sur six études et près de 700 patients,39 a confirmé les résultats de l'étude précédente avec une mortalité de 36 et 22% respectivement, soit un risque relatif de 0,6. Ces études n'ont pas montré de différences significatives concernant les effets secondaires des GC. Les auteurs concluent donc que l'administration systématique de GC avec la première dose d'antibiotique est justifiée, pour des patients chez qui l'on suspecte une méningite bactérienne aiguë, acquise dans la communauté.
Sepsis et choc septique
C'est certainement le domaine qui a soulevé le plus de controverses sur l'utilité des GC. En 1995, une méta-analyse a démontré que les hautes doses non seulement n'amélioraient pas le pronostic mais le péjoraient, en augmentant les complications infectieuses.40 Le rôle de ces traitements, mais à doses «plus physiologiques», a été réévalué lorsqu'il a été constaté que de nombreux patients gravement malades souffraient d'une insuffisance cortico-surrénalienne relative.41 Ces résultats apportent une explication à une étude antérieure,42 ayant montré une diminution de la mortalité (63 versus 53%) chez des patients en choc septique recevant, en plus du traitement standard, un GC et un minéralocorticoïde à doses plus faibles, pendant une semaine. Cet effet bénéfique ne se retrouvait que chez les patients avec une insuffisance cortico-surrénalienne relative. Certains auteurs43 proposent d'effectuer un test à l'ACTH avant la mise en route du traitement d'hydrocortisone et d'interrompre ce traitement à la réception du résultat du cortisol plasmatique, si celui-ci ne répond pas aux critères de l'insuffisance cortico-surrénalienne relative.
Les modalités de prise en charge de la plupart des infections survenant chez les patients traités par GC relèvent souvent de domaines spécialisés et dépassent le cadre d'une telle revue. Il en est de même pour les traitements GC pour les infections. Elles ne sont donc pas abordées en détail ici mais figurent dans les références.
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