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AnLaien gerichtete Zusammenfassung des Forschungsprojekts
Das Ziel des vorliegenden Gesuchs wird sein, eine neuartige Leitstruktur (OZ439) gegen Malaria hinsichtlich ihres Wirkmechanismus' zu charakterisieren. OZ439 ist ein synthetisches Peroxid, das die klinischen Phasen 1 und 2 erfolgreich bestanden hat. Es ist oral verfügbar und in etablierten Tiermodellen sogar noch aktiver, als das momentan bei Patienten am meisten verwendete Peroxid Artemisinin. Die aussergewöhnliche Aktivität ist mit grosser Wahrscheinlichkeit auf seine lange Halbwertszeit zurückzuführen. OZ439 wurde durch ein Konsortium bestehend aus der "University of Nebraska" (USA), "Monash University" (Australien), "Medicines for Malaria Venture" (MMV, Schweiz) und dem Schweizerischen Tropen- und Public Health-Institut (Swiss TPH, Schweiz) entwickelt. Der mehrere Jahre dauernde Optimierungsprozess führte schlussendlich zu hochaktiven Substanzen, deren Wirkungsweise aber noch besser erschlossen werden muss. Mit grosser Wahrscheinlichkeit ist die Öffnung der Peroxid-Brücke durch freies Häm, ein Endprodukt des Hämoglobinverdaus des Parasiten, darin involviert. Anschliessend werden Häm und diverse Parasitenproteine durch das aktivierte OZ kovalent alkyliert, was dann wiederum zum Zelltod führt. Dieses Modell stimmt überein mit der Tatsache, dass OZ Moleküle gegenüber P. falciparum ungefähr 1000x aktiver sind als gegen Parasiten, die kein Hämoglobin konsumieren. Gleiches wird bei den natürlich vorkommenden Artemisininen beobachtet, was daraufhin deutet, dass Letztere einen ähnlichen Wirkmechanismus haben könnten.
Mit den in diesem Gesuch vorgeschlagenen Experimenten werden wir versuchen, den molekularen Wirkmechanismus von OZ439 durch zellbiologische und biochemische Versuche besser zu verstehen. Ein wichtiges Hilfsmittel wird ein schon vorhandener monoklonaler Antikörper sein. Mit diesem Antikörper konnten schon auf einem Western Blot, der mit OZ439-behandeltem Parasitenextrakt beladen wurde, deutliche Proteinbanden sichtbar gemacht werden.