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Le traitement de l'hépatite B chronique vise la suppression durable de la réplication virale, pour réduire l'inflammation et la progression vers la cirrhose. Le premier choix demeure l'interféron a pégylé, qui supprime la multiplication virale dans 40% des cas, mais comporte de nombreuses contre-indications et effets secondaires. La lamivudine, un analogue nucléosidique qui inhibe la transcriptase inverse du VHB, est indiquée en cas d'échec ou de contre-indication à l'interféron, mais sélectionne des souches mutées résistantes (20% par an). Dans ce cas, l'adéfovir devient indiqué (résistance 5% par an). Des molécules plus efficaces vont bientôt être disponibles (telbivudine et entécavir). Deux puissants inhibiteurs du VIH (tenofovir et emtricitabine) peuvent aussi être utilisés contre le VHB dans certains cas particuliers. Les combinaisons thérapeutiques, logiques dans leur principe, n'apportent pas de bénéfice clinique démontré et ne sont pas remboursées.
L'hépatite B chronique est un problème de santé publique global, touchant environ 350 millions de personnes à l'échelon mondial (20 000 en Suisse). La mortalité liée à ce virus est importante : globalement, on estime qu'un million de décès par an est lié aux conséquences à long terme d'une hépatite B chronique (cirrhose et carcinome hépatocellulaire).1
Le traitement de l'hépatite B chronique a été bouleversé par la disponibilité de plusieurs analogues nucléosidiques et nucléotidiques agissant directement au niveau de la multiplication virale. Ces médicaments, initialement utilisés contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sont aussi actifs contre le virus de l'hépatite B (VHB), les deux virus ayant en commun une étape de transcription inverse au cours de leur cycle réplicatif. Par ailleurs, l'interféron alpha demeure le premier choix, chaque fois que possible, et sa forme pégylée a été approuvée dans l'hépatite B chronique. Ainsi, à l'heure actuelle, trois médicaments sont disponibles en Suisse : l'interféron alpha pégylé (PEG-IFN-a), la lamivudine et l'adéfovir dipivoxil. Deux autres (entécavir et telbivudine) vont arriver sur le marché en 2006, et deux médicaments enregistrés pour le traitement du VIH (le ténofovir et l'emtricitabine) sont aussi actifs contre le VHB. Les deux médicaments utilisables en première ligne (le PEG-IFN-a et la lamivudine) sont à la fois caractérisés par des avantages et des désavantages qui rendent parfois le choix difficile. Nous allons d'abord décrire les résultats obtenus avec les différents médicaments et ensuite proposer une prise en charge pratique des patients atteints d'une hépatite B chronique.
Les recommandations actuelles ont été rédigées lors de la conférence de consensus de l'Association européenne pour l'étude du foie en 2002.1 L'indication au traitement de l'hépatite B chronique est établie sur la base des éléments suivants : 1) détection de l'ADN du VHB dans le sérum à des niveaux L 10 5 génomes/ml ; 2) perturbation des transaminases, qui doivent être élevées au moins à deux fois la norme (contrôlées pendant 3-6 mois, pour l'hépatite HBeAg-positive, ou 6-12 mois pour l'hépatite HBeAg-négative), et 3) histologie hépatique compatible avec une hépatite chronique, avec activité modérée à sévère.1
Le but idéal du traitement d'une hépatite B chronique est la disparition de l'HBsAg avec séroconversion anti-HBs, normalisation des transaminases, élimination de l'atteinte nécro-inflammatoire intrahépatique et arrêt de la progression de la fibrose. La séroconversion de HBsAg à anti-HBs est cependant rare, décrite chez seulement environ 5-7% des patients qui sont traités par interféron, alors qu'elle est exceptionnelle chez ceux ayant reçu des analogues antiviraux. Dans la vaste majorité des cas traités, l'HBsAg demeure décelable en raison de la persistance à l'intérieur des noyaux des hépatocytes de l'ADN viral super-enroulé, la matrice transcriptionnelle utilisée par le virus pour produire ses propres protéines et entamer son cycle réplicatif. Cette molécule est peu sensible aux médicaments, et en outre est caractérisée par une longue demi-vie. Les chances de succès du traitement antiviral dépendent de la rapidité avec laquelle l'ADN viral super-enroulé est éliminé des hépatocytes et de la réponse immune spécifiquement dirigée contre les antigènes viraux. Pour cette raison, le traitement par interféron alpha, du fait des propriétés immunomodulatrices de ce médicament, aboutit à une élimination de l'ADN viral super-enroulé plus rapide que les analogues nucléosidiques/nucléotidiques.2
Si les chances d'éradication définitive de l'infection sont faibles, l'objectif réaliste du traitement est celui d'aboutir à une suppression profonde et durable de la multiplication virale, reflétée par l'ADN viral circulant. Du point de vue pratique, l'objectif est la séroconversion de HBeAg à anti-HBe chez les patients qui sont HBeAg-positifs, tandis que chez les patients atteints d'une hépatite chronique HBeAg-négative l'objectif est d'obtenir une virémie durablement inférieure à 10 5 copies/ml.1 Ces deux objectifs sont vérifiés six mois après la fin du traitement et sont associés à une amélioration significative du pronostic.3,4
Le PEG-IFN-a est administré par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant une année. Par son mécanisme d'action à la fois antiviral et immunostimulant, il induit une séroconversion de HBeAg à anti-HBe chez environ 40% des patients.5 Chez les malades atteints d'une hépatite chronique B HBeAg-négative, le taux de réponse est de 43%, si l'objectif fixé est celui d'atteindre une virémie inférieure à 20 000 copies/ml. Si l'objectif est plus strict (par exemple une virémie inférieure à 400 copies/ml), le taux de réponse est plus bas (19%).6 La séroconversion de HBsAg à anti-HBs est atteinte chez 7% des malades. Le traitement par PEG-IFN-a est caractérisé par de nombreuses contre-indications et effets secondaires, qui rendent nécessaire une prise en charge multidisciplinaire. En cas de cirrhose, le traitement expose non seulement à une pancytopénie parfois sévère, mais aussi au risque de réactivation de la maladie, ayant comme rare conséquence une insuffisance hépatique. De ce fait, le traitement de la cirrhose par PEG-IFN-a doit être proposé avec beaucoup de prudence et, en cas de cirrhose décompensée, il est strictement contre-indiqué. La durée du traitement est de 48 semaines.
La lamivudine, un analogue nucléosidique, inhibiteur de la transcriptase inverse virale, est administrée par voie orale à la dose d'un comprimé à 100 mg par jour. Cette molécule est très bien tolérée et peut être prescrite même en cas de cirrhose décompensée. Ses effets secondaires et ses contre-indications sont négligeables. Son taux de séroconversion de HBeAg à anti-HBe est réduit par rapport à l'interféron, se chiffrant autour de 20% après une année de traitement,5,6 et la séroconversion de HBsAg à anti-HBs n'a pas été décrite jusqu'à présent, probablement en raison de la faible efficacité au niveau de l'élimination de l'ADN viral super-enroulé. Par conséquent, le traitement par lamivudine doit en général être maintenu pendant plusieurs années.
Le véritable inconvénient de la lamivudine, surtout en cas de prise prolongée, est la sélection de souches virales résistant au traitement. La fréquence d'apparition de ces souches est proportionnelle à la durée du traitement (15-30% à un an, 70% à quatre ans).2 La résistance est définie comme une augmentation de la virémie d'au moins un ordre de grandeur survenant pendant le traitement par lamivudine d'un patient ayant déjà répondu à ce dernier médicament antiviral. Elle peut être génotypique (uniquement augmentation de l'ADN du VHB avec transaminases normales) ou phénotypique (si accompagnée par une augmentation aussi des transaminases).
La résistance au traitement par lamivudine nécessite l'introduction d'une nouvelle molécule antivirale. Le choix de ce traitement est actuellement limité à l'adéfovir dipivoxil, un analogue nucléotidique (phosphorylé) ayant le même mécanisme d'action que la lamivudine et administré par voie orale à la dose de 10 mg par jour.7 L'apparition de résistances est rare (0%, 3% et 5,9% après un, deux et trois ans de traitement, mais avec une augmentation jusqu'à 30% dans les années suivantes).2 Le risque d'apparition de mutant résistant à l'adéfovir est réduit si la lamivudine est remplacée lors de l'apparition d'une résistance génotypique, c'est-à-dire sans attendre que celle-ci soit accompagnée par une augmentation des transaminases. L'adéfovir étant bien toléré (ses rares effets secondaires consistant en une augmentation réversible de la créatinine), sa prise peut durer des années. Il est intéressant de remarquer que les souches résistant à l'adéfovir dipivoxil sont sensibles à la lamivudine (et réciproquement).
Deux médicaments seront enregistrés en Suisse au cours de l'année 2006 : la telbivudine et l'entécavir. La supériorité de la telbivudine par rapport à la lamivudine, en termes de taux de séroconversion de HBeAg à anti-HBe (31% versus 22%) et suppression de l'ADN circulant, a été démontrée dans une étude récente.8 Le taux de résistance après une année de traitement est d'environ 5%, encore une fois très favorable par rapport à la lamivudine.
Quant à l'entécavir, sa supériorité par rapport à la lamivudine, en termes de réponse biochimique, virale et histologique, a été démontrée autant pour les patients HBeAg-positifs que pour les HBeAg-négatifs.9,10 Aucune résistance n'a été signalée chez les patients n'ayant jamais reçu d'analogues nucléosidiques, et rarement (5,8% après une année de traitement) en cas de résistance préalable à la lamivudine (tableau 1).
Le ténofovir disoproxil fumarate, un analogue nucléotidique déjà utilisé et approuvé pour l'infection par VIH, est efficace contre les souches de VHB résistant à la lamivudine à la dose de 300 mg/j. Le ténofovir est plus efficace que l'adéfovir dans la suppression de la charge virale des souches de VHB résistant à la lamivudine.7 Après 48 semaines de traitement, la réponse virologique était de 44% dans le groupe traité par adéfovir par rapport aux 100% chez ceux traités par ténofovir, traduisant la totale absence de développement de souches résistant au traitement. Bien que la puissance du ténofovir dans cette situation soit bien démontrée, ce médicament n'est pas approuvé, en Suisse, pour le traitement de la résistance à la lamivudine dans l'hépatite B chronique, et son utilisation doit faire l'objet d'une dérogation auprès des caisses-maladie.
L'emtricitabine est un autre analogue nucléosidique approuvé pour le traitement du VIH en même temps doué d'une activité contre le VHB. La dose optimale est de 200 mg/j.11 Après 48 semaines de traitement, le taux de séroconversion de HBeAg à anti-HBe est faible (12% environ), avec un risque de résistance de 13%.11 L'emtricitabine est aussi efficace dans l'hépatite B HBeAg-négative.12 Vu que le type des mutations associées à une résistance à l'emtricitabine est similaire à celui de la lamivudine, le rôle de cette molécule dans la monothérapie semble limité. Il serait intéressant de pouvoir tester la combinaison entre emtricitabine et ténofovir : cette option est à l'heure actuelle uniquement expérimentale.
En résumé, le PEG-IFN-a est le traitement de premier choix. Il sera administré pendant une année. En cas de contre-indication, d'intolérance ou d'échec à l'interféron, la lamivudine est indiquée. Dans ce cas, le traitement sera poursuivi pendant six mois après la séroconversion à HBeAg (chez les patients HBeAg-positifs) ou pendant au moins six mois au-delà d'une réponse virologique avec ADN du VHB non décelable, confirmé à deux reprises à deux mois d'intervalle (chez les patients anti-HBe-positifs). En cas de récidive à l'arrêt du traitement, la lamivudine peut être réintroduite comme traitement d'entretien. Lors de l'apparition d'une résistance, même si elle est seulement génotypique, l'adéfovir dipivoxil est indiqué. D'autres antiviraux sont déjà disponibles, comme le ténofovir, ou seront bientôt sur le marché, comme l'entécavir et la telbivudine, qui semblent être très prometteurs. A l'heure actuelle, contrairement à l'expérience dans le traitement du VIH, il n'y a pas de donnée suggérant un intérêt particulier à utiliser des combinaisons thérapeutiques dans la thérapie courante de l'hépatite B chronique.