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L'année 2005 a été marquée par le débat sur les risques de suicide durant les traitements avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Notre revue conclut à une augmentation modérée du risque de passage à l'acte suicidaire mais pas du risque de décès par suicide. La prudence, mais pas la panique, est indiquée en particulier chez les adolescents chez qui les bénéfices de ces médicaments ne sont pas bien établis. Nous présentons aussi deux synthèses sur les derniers développements dans les domaines des psychothérapies cognitives des troubles dépressifs (des nouvelles plutôt stimulantes) et de la pharmacothérapie pour les troubles de la personnalité borderline (pas de nouvelles sensationnelles).
Dans les années 60 et 70, du temps où seuls, ou presque, les antidépresseurs tricycliques étaient à disposition des cliniciens, un consensus s'établit sur le fait qu'en cours de traitement peut apparaître une phase de risque suicidaire paradoxalement augmenté. L'explication traditionnelle est que l'action thérapeutique se déploie parfois de façon inhomogène dans le temps et que la levée de l'inhibition psychomotrice peut précéder le retour de l'espoir. Les premiers antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont mis sur le marché dans les années 80. La fluoxétine est notamment le premier ISRS introduit sur le marché nord-américain à la fin des années 80. Au début des années 90, quelques rapports de cas attirent l'attention sur le risque d'émergence d'idées suicidaires lors de traitements par fluoxétine.1-4 Parfois, l'émergence de ces idées suicidaires est associée à d'autres effets secondaires concernant le système nerveux central tels que l'anxiété et l'akathisie. Cependant à l'époque, il n'y a pas d'alarmisme et les revues de littérature sur l'usage des ISRS recommandent seulement d'être attentifs.5,6
Les années passent et, peut-être un peu curieusement, le sujet semble tomber dans l'oubli. Toutefois en 2003, David Healy, un Britannique qui prend volontiers le rôle de l'iconoclaste dans le champ de la psychopharmacologie, fait la revue des études publiées concernant les phénomènes suicidaires en cours de traitement par ISRS et suggère la possibilité d'un risque augmenté, d'autant plus qu'il pourrait y avoir des biais de publication.7
En 2004 sont publiées des revues soulevant la question d'un risque spécifique dans la population des enfants et adolescents.8,9 Arrive début 2005 la polémique qui fera «flop» dans les colonnes du British Medical Journal : celui-ci accuse, avant de se rétracter et s'excuser quelques semaines plus tard, la firme Eli Lilly, qui commercialise la fluoxétine, d'avoir dissimulé des informations sensibles sur cette question aux autorités de contrôle. Surtout 2005 voit se publier plusieurs revues avec méta-analyses et études originales (en particulier dans le BMJ) qui permettent de faire utilement le point sur ces questions. Nous y revenons dans quelques lignes.
Pour les enfants et adolescents malgré des études publiées ces dernières années montrant, selon les conclusions de leurs auteurs la sûreté et l'efficacité des ISRS 16-21 mais pas celles des antidépresseurs tricycliques,22 la controverse va grandissante à partir de mai 2003.23
En effet après cette date des avertissements sont publiés au Royaume-Uni, au Canada et aux Etats-Unis, puis en France et en Suisse concernant l'usage des antidépresseurs : tout d'abord de la paroxétine et de la venlafaxine chez les enfants et les adolescents puis de la sertraline et du citalopram.23,25,26
La controverse chez les enfants et les adolescents ne concerne pas seulement le profil des effets indésirables des ISRS dans cette population, mais aussi leur efficacité : les résultats des travaux publiés dans les revues scientifiques et par les agences régulatrices montrent que si l'on évalue ensemble les études publiées et celles non publiées, le rapport bénéfice-risque des ISRS n'est pas clair sauf pour la fluoxétine qui a présenté des résultats favorables sur la dépression dans trois études.16,17,21,23
Un premier travail de Fergusson et coll.10 a revu l'ensemble des essais contrôlés randomisés qui ont été publiés et qui comparent ISRS, placebo ou autres traitements. Les auteurs ont obtenu une augmentation modérée du risque de tentative de suicide (odds ratio : 2) lorsqu'ils comparaient ISRS au placebo d'une part ou à d'autres traitements (non compris les antidépresseurs tricycliques) d'autre part. Lorsqu'ils comparaient ISRS et antidépresseurs tricycliques, il n'y avait par contre plus de différence significative. Et l'augmentation du risque se limitait aux tentatives de suicide : elle disparaissait lorsqu'on considérait les suicides aboutis.
Dans un second travail, Gunnel et coll.11 ont examiné l'ensemble des essais contrôlés randomisés qui ont été soumis aux principales agences de contrôles (comme la Food and Drug Administration (FDA), aux Etats-Unis) et qui comparaient ISRS et placebo. Ils ont eux aussi retrouvé une augmentation modérée du risque de tentative de suicide (odds ratio : 1,5) mais cette différence n'existait que si l'on excluait un des ISRS du groupe : la paroxétine. Elle disparaissait si l'on incluait la paroxétine. Et de nouveau l'augmentation de risque ne s'appliquait qu'aux tentatives de suicide : elle ne concernait ni les idées suicidaires ni les suicides aboutis.
Dans un troisième travail, Martinez et coll.12 ont effectué une étude cas-contrôles à larges effectifs du risque de tentatives de suicide ou de suicides. Il s'agissait de patients recevant un nouveau diagnostic de dépression. Le premier groupe incluait les patients à qui a été prescrit un ISRS. Le second groupe incluait les patients à qui a été prescrit un antidépresseur tricyclique. Concernant les adultes (18 ans et plus), il n'a pas été retrouvé de différence pour l'un ou l'autre des deux types de risques (tentative ou suicide).
Dans une quatrième étude, Isacsson et coll.13 ont comparé, sur de très larges effectifs, les résultats des recherches toxicologiques de la présence d'antidépresseurs entre un groupe de personnes suicidées et un groupe de personnes décédées d'autres causes. Dans le groupe des adultes, ils ont retrouvé un odds ratio plus bas pour les ISRS que pour les antidépresseurs tricycliques. Il était de même pour le groupe des autres antidépresseurs (ni ISRS ni tricycliques).
Enfin dans un cinquième travail réalisé aux Etats-Unis, Gibbons et coll.14 ont comparé comté par comté la prescription d'antidépresseurs (en distinguant ISRS et tricycliques) avec le taux de suicide. Ils ont observé qu'il y avait une corrélation négative entre la quantité d'ISRS prescrits et le taux de suicide. Pour les antidépresseurs tricycliques c'est l'inverse qui se produisait. Mais comme les auteurs le soulignaient ce dernier résultat était exposé à un biais : les tricycliques étant moins onéreux, ils étaient susceptibles d'avoir été plus prescrits dans les comtés les moins riches, là où l'accès aux soins pouvait être le plus problématique (on sait ce qu'il peut en être outre-Atlantique).
Concernant le risque suicidaire, la méta-analyse de la FDA des tentatives et de l'idéation de suicide chez les individus dans les études contrôlées (tableau 1) est l'analyse la plus avancée à ce jour de cette question importante.24
La méta-analyse de la FDA a montré les éléments suivants : 1) il n'y avait aucun suicide, ni sous médication ni sous placebo dans aucune des études randomisées contrôlées d'antidépresseurs chez les jeunes ; 2) en utilisant les experts externes pour classer à l'aveugle (par rapport au traitement) les rapports d'effets indésirables et en incluant tous les sujets avec un ou plusieurs effets indésirables codés aveuglément comme tentative de suicide, planification vers le comportement suicidaire imminent ou idéation suicidaire, il y avait un effet de classe significatif avec plus d'événements suicidaires chez les jeunes sujets sous antidépresseur que chez ceux sous placebo (risque ratio = 1,78, IC 95% 1,14-2,77) (en utilisant une classification encore plus large des effets indésirables pour des événements apparentés au suicide, la FDA a trouvé ces comportements chez 2% de patients sous placebo et 4% de patients sous médicament) ; 3) les variables concomitantes examinées n'ont pas permis de prédire, de manière significative, la suicidalité pendant l'étude dans l'un ou l'autre groupe et 4) les analyses n'ont pas montré que les événements suicidaires étaient associés à un moment particulier pendant le traitement aigu (par exemple, ils n'étaient pas surreprésentés au début du traitement ou lors de l'arrêt du traitement).
L'idée que bloquer la recapture de la sérotonine entraînerait une augmentation de la sérotonine stimulant les récepteurs postsynaptiques et par là même une amélioration de l'humeur chez tout patient déprimé selon un processus aussi linéaire que stable est de toute façon un modèle bien trop simple. Il n'est pas surprenant que nous ayons finalement confirmation que pendant les premières semaines de traitement la prescription d'ISRS s'accompagne d'une légère augmentation du risque de conduite suicidaire (sans évidence que cela se traduise par plus de suicides). Quelque part, nous le savions tous déjà : de temps en temps, les ISRS occasionnent pendant les premiers jours ou semaines de traitement une exacerbation ou l'apparition de certains symptômes qui vont de l'anxiété à la nervosité en passant parfois par l'akathisie ou l'agitation, tous facteurs qui peuvent concourir à accentuer le risque de conduites suicidaires. Cela n'enlève rien à l'efficacité globale de ces traitements sur les états dépressifs et par là même sur les bénéfices potentiels à long terme liés à ces traitements. Mais de tels traitements doivent être prescrits lorsqu'ils sont nécessaires seulement. Les patients doivent être revus rapidement et régulièrement après l'initiation de la prescription. Ils doivent être informés, sans être alarmés, de ce risque d'effets secondaires et invités à contacter rapidement leur médecin si besoin. La question du risque suicidaire doit de toute façon toujours être abordée régulièrement dans le cadre de la prise en soins d'un patient déprimé. Un jour peut-être, la génétique nous aidera à mieux cerner qui sont les personnes à risque. Après un excès de silence autour de ces questions, on peut se demander si l'on n'a pas fait trop de bruit. La FDA vient en tout cas de prendre une position très forte en demandant la mention de ces risques aussi pour les adultes sur les informations à destination des professionnels et des consommateurs.15 Il ne faudrait pas en tout cas que cela empêche les patients de suivre leurs traitements antidépresseurs (ce qu'ils font en général avec difficulté) et détourne les praticiens d'un rôle actif dans le dépistage, le diagnostic et le traitement des troubles dépressifs.
Comme chez l'adulte, l'augmentation des idées suicidaires chez l'adolescent au début du traitement pour la dépression, même uniquement psychothérapeutique, est connue.27
En Suisse, la plupart des ISRS sont a priori contre-indiqués avant l'âge de 15 ou 18 ans selon les cas. Seules la sertraline et la fluvoxamine ont des indications pédiatriques.26 Cependant, chez l'enfant et l'adolescent déprimés, les ISRS peuvent/doivent être considérés en deuxième intention : en l'absence de réponse au traitement psychologique et aussi chez ceux qui présentent des symptômes graves de dépression qui empêchent le déroulement de la psychothérapie.
Selon les dernières recommandations publiées par le National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) britannique pour le traitement de la dépression de l'enfant et de l'adolescent 28 lorsqu'un traitement pharmacologique est envisagé, seule la fluoxétine doit être proposée en première intention et la sertraline ou le citalopram en deuxième intention. La venlafaxine et la paroxétine ne doivent pas être utilisées pour le traitement de la dépression chez les enfants et les adolescents.28
L'approche cognitive est de longue date une approche psychothérapeutique considérée comme efficace dans le traitement des troubles dépressifs.
La place exacte qu'elle doit occuper dans les différentes facettes du traitement des troubles de l'humeur a fait ces derniers temps l'objet de discussion.
L'année 2005 a été riche en publications importantes qui tentent de répondre à quelques-unes de ces questions.
Dans ses recommandations,29 l'Association américaine de psychiatrie propose l'utilisation exclusive pour les dépressions majeures d'intensité sévère d'un traitement antidépresseur.
La critique méthodologique du programme de recherche qui a mené à l'établissement de ces recommandations 30 ne permettait plus d'affirmer que les traitements antidépresseurs doivent être utilisés à l'exclusion des psychothérapies.
Dans ce contexte, De Rubeis et coll.31 ont publié une étude randomisée contrôlée d'une durée de seize semaines comparant chez 240 patients ambulatoires présentant un épisode dépressif majeur d'intensité sévère l'efficacité relative d'un traitement antidépresseur versus une thérapie cognitive. Ces deux groupes étaient comparés à un groupe placebo pendant les huit premières semaines de l'étude. Dans le groupe médicamenteux, le traitement de base était de la paroxétine 20 mg/j. En cas de non-réponse, il était possible d'augmenter la dose jusqu'à 50 mg/j, d'effectuer une potentialisation au lithium ou de changer l'antidépresseur pour une molécule tricyclique. La thérapie cognitive était conduite par des thérapeutes confirmés à raison de deux fois par semaine le premier mois puis une à deux fois par semaine.
A huit semaines, le taux de réponse dans les deux groupes était significativement supérieur au groupe placebo. A seize semaines, le taux de réponse était de 58% dans les deux groupes et le taux de rémission de 46% dans le groupe médicamenteux et de 40% dans le groupe thérapie cognitive. L'efficacité des deux approches est donc statistiquement comparable.
Une analyse plus détaillée des données montre que l'obtention d'une réponse ou d'une rémission dans le groupe thérapie cognitive est directement corrélée à l'expérience du thérapeute.
Cette grande étude méthodologiquement solide remet sérieusement en question les recommandations de l'Association américaine de psychiatrie concernant le traitement des dépressions majeures d'intensité sévère.
On sait que le traitement antidépresseur lorsqu'il est poursuivi au-delà de la rémission complète d'un état dépressif permet de prévenir efficacement une rechute.32 On ne sait par contre pas si l'effet préventif se poursuit si le traitement médicamenteux est interrompu.33 On connaît également l'effet préventif des thérapies cognitives et il existe quelques éléments indiquant que cet effet préventif se poursuit même après l'arrêt des séances de thérapie cognitive.34
Dans ce contexte, Hollon et coll.35 ont observé le taux de rechute dépressive pendant douze mois dans une population de 104 patients qui ont présenté une réponse soit à un traitement antidépresseur (n = 69), soit à une thérapie cognitive (n = 35). Le groupe antidépresseur a été randomisé en deux groupes, un groupe placebo (arrêt du traitement antidépresseur) et un groupe qui a poursuivi, à la même dose, le traitement médicamenteux. Les patients du groupe thérapie cognitive pouvaient bénéficier de trois séances de consolidation pendant l'année de suivi.
Le taux de rechute était significativement plus bas dans le groupe thérapie cognitive que dans le groupe placebo et statistiquement identique au groupe antidépresseur.
Cette étude permet de confirmer l'effet préventif de la thérapie cognitive chez des patients qui ont présenté un épisode dépressif d'intensité sévère. L'effet est comparable à la poursuite d'un traitement antidépresseur mais a l'avantage de ne pas soumettre le patient à de potentiels effets secondaires médicamenteux.
Bien qu'il existe de nombreuses stratégies pour traiter les patients souffrant d'un trouble dépressif chronique et qui ne répondent pas à un traitement de première intention, il n'existe à ce jour aucune étude randomisée contrôlée qui évalue l'utilité de passer d'un traitement antidépresseur à une psychothérapie et vice versa.36
Schatzberg et coll.37 ont publié une étude randomisée contrôlée portant sur 681 patients présentant un épisode sévère dans le contexte d'une dépression chronique. La période d'observation était de douze semaines. La randomisation se faisait en trois bras : traitement antidépresseur de néfazodone jusqu'à 600 mg/j, une psychothérapie structurée s'appuyant sur les modèles théoriques cognitivo-comportementaux et interpersonnels et un troisième bras où les patients recevaient les deux traitements. Les patients non répondeurs au traitement antidépresseur et psychothérapeutique au terme de l'étude bénéficiaient alors pendant douze semaines de l'autre modalité de traitement (cross-over trial).
Cent dix patients ont pu compléter et bénéficier de l'autre modalité thérapeutique. Dans le groupe qui a bénéficié en deuxième intention du traitement antidépresseur, on observe un taux de rémission de 28% et un taux de réponse de 25%. Dans le groupe qui a bénéficié en deuxième intention du traitement psychothérapeutique, on observe un taux de rémission de 25% et de réponse de 40%. On n'observe pas de différence statistiquement significative entre les groupes.
Ces résultats soulignent l'importance de proposer un traitement de deuxième intention dans ce type de population et montrent que les alternatives psychothérapeutiques ne doivent pas être écartées dans l'arsenal thérapeutique. En effet, les deux modalités de traitement mènent à un taux de réponse et de rémission identique.
Ces contributions précisent et élargissent le rôle important que joue l'approche cognitive dans les traitements des troubles dépressifs.
La prise en charge des patients souffrant de troubles de la personnalité borderline, dont la prévalence est estimée à 2% de la population générale adulte, est complexe. Les caractéristiques du trouble (relations interpersonnelles instables, troubles du comportement, automutilations, tentatives de suicide, altération de l'humeur, anxiété, distorsions cognitives et perceptives) mettent fortement à contribution les possibilités thérapeutiques du clinicien.
En dehors de l'approche psychothérapeutique que nous ne développerons pas ici, le recours à la psychopharmacologie est courant puisque environ 80% des patients avec un trouble de personnalité borderline, prennent une médication psychotrope 38 et que, dans une étude prospective d'une durée de six ans, on note que plus de 40% de ces patients recevaient trois médicaments ou plus.39 Il nous est alors apparu intéressant de faire le point de la question.40
Plusieurs études ouvertes, d'une durée de cinq semaines à un an, et portant sur de petits collectifs de cinq à quarante-cinq patients, suggèrent que la fluoxétine (5 à 80 mg/j), la sertraline (dosage moyen 322 mg/j) et la venlafaxine (dosage moyen 315 mg/j) amélioraient les patients souffrant d'un trouble de la personnalité borderline, notamment les symptômes d'impulsivité, d'hostilité, les automutilations, les symptômes dépressifs, les symptômes obsessionnels compulsifs, l'anxiété, l'irritabilité, la paranoïa et la sensibilité interpersonnelle.
La fluoxétine (40 et 80 mg/j) 41,42 et la fluvoxamine (150 mg/j) 43 ont fait l'objet d'études en double aveugle contre placebo, d'une durée de douze à quatorze semaines et ont montré, chez des collectifs de dix-sept à trente-huit patients présentant un trouble de la personnalité borderline au-quel s'ajoutaient, dans deux études, des troubles de l'axe I, une amélioration de l'anxiété, de la dépression ou des fluctuations de l'humeur.
Finalement, une étude en double aveugle,44 portant sur cent huit patients souffrant de trouble de la personnalité borderline seul (39%) ou associé à un trouble schizotypique (61%), a comparé l'halopéridol (un antipsychotique de première génération) 4 mg/j, la phénelzine (un IMAO classique) 60 mg/j au placebo. La durée d'observation a été de cinq semaines et la phénelzine s'est montrée supérieure au placebo qui a été, lui-même, supérieur à l'halopéridol, notamment sur les mesures de dépression, d'anxiété, de colère et d'hostilité.
Deux études ouvertes, portant respectivement sur onze patients ambulatoires et trente patients hospitalisés ont investigué le valproate de sodium sur une durée de six à huit semaines. Une amélioration de la psychopathologie générale, de l'irritabilité, de l'anxiété et de l'agitation a été relevée. Une autre étude ouverte portant sur huit patients présentant un trouble borderline sévère a mis en évidence, pour trois d'entre eux, une amélioration importante des comportements impulsifs sous lamotrigine. Deux études en double aveugle, comparant le valproate de sodium au placebo, portant l'une sur seize patients 45 et l'autre sur trente patientes souffrant d'un trouble bipolaire type II en plus du trouble de la personnalité borderline 46 ont donné des résultats en faveur de la substance active, notamment en ce qui concerne l'amélioration de l'agressivité, de la dépression, de la colère et des sentiments d'hostilité. Finalement, une étude en double aveugle portant sur vingt patients hospitalisés présentant un trouble de personnalité borderline n'a pas montré de différence entre la carbamazépine et le placebo.47
Quatre études ouvertes ont étudié, sur des collectifs de onze à quarante-cinq patients, l'utilisation de la clozapine (dosage moyen 44 et 253 mg/j), de l'olanzapine (7,7 mg/j) et de la rispéridone (3,3 mg/j). Dans toutes ces études d'une durée de huit semaines à neuf mois, le traitement médicamenteux s'est révélé favorable, notamment chez les patients présentant un trouble de la personnalité borderline associé à des symptômes psychotiques. Par ailleurs, chez les patients ne présentant pas de symptomatologie psychotique, les auteurs ont relevé une amélioration de l'énergie, une diminution de l'hostilité, de la suspicion, de l'agressivité, de la dépression, de l'impulsivité et de la sensibilité interpersonnelle. Une étude, en double aveugle, d'une durée de six mois, comparant l'olanzapine (dosage moyen 5,3 mg/j)48 au placebo, chez vingt-huit patients présentant un trouble de la personnalité borderline, a montré une amélioration pour la substance active en ce qui concerne l'anxiété, la paranoïa, l'impulsivité, la colère et la sensibilité interpersonnelle.
Zanarini et Frankenburg 49 ont aussi étudié, en double aveugle durant huit semaines, l'efficacité d'un acide gras oméga-3 (acide éthyl-eicosapentaénoïque 1 g/j), sur trente patientes ambulatoires souffrant d'un trouble de la personnalité borderline. Les patientes, sous acide gras oméga-3, présentaient une amélioration de l'agressivité et de la dépression suggérant que ce traitement était efficace en monothérapie chez des femmes présentant un trouble de la personnalité borderline modérément sévère.
A l'heure actuelle, il existe relativement peu d'études démontrant l'efficacité des psychotropes dans le cadre des troubles de la personnalité borderline. La plupart de celles-ci sont des études ouvertes. Quant aux études en double aveugle, elles sont essentiellement des études pilotes et regroupent, comme les études ouvertes, un petit collectif de patients. Par ailleurs, de nombreuses questions méthodologiques rendent leur interprétation difficile (critères diagnostiques d'inclusion et d'exclusion, échelles d'évaluation, nature des comorbidités). A l'heure actuelle, les études en double aveugle suggèrent que l'olanzapine, la fluoxétine, la fluvoxamine, la phénelzine, les acides gras oméga-3, peuvent améliorer les manifestations symptomatiques aiguës du trouble de la personnalité borderline. Notons encore qu'il n'existe aucune étude en double aveugle examinant l'utilisation de plusieurs psychotropes à la fois. Finalement, on peut s'étonner de l'absence d'études en double aveugle sur le long terme portant sur un large collectif de patients présentant un trouble de la personnalité borderline bien défini. Ceci est peut-être dû à l'absence d'investissements de l'industrie pharmaceutique qui pourrait craindre d'avoir d'une part, des résultats négatifs et d'autre part, que ces médicaments soient utilisés par les patients dans un but autoagressif.
A l'heure actuelle, l'approche thérapeutique des patients souffrant de troubles de la personnalité borderline est essentiellement d'ordre psychothérapeutique (traitement cognitivo-comportemental dialectique selon Marsha Linehan ou psychothérapie psychanalytique selon Kernberg). Les traitements psychopharmacologiques devraient être réservés, de manière ponctuelle, aux décompensations dépressives et aux symptômes psychotiques qui peuvent marquer l'évolution d'un trouble de la personnalité borderline.