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La prescription de médicaments chez le sujet âgé est rendue difficile par la présence fréquente de plusieurs pathologies, par une marge thérapeutique plus étroite, par un risque élevé d'interactions médicamenteuses et par des modifications pharmacocinétiques liées au vieillissement. Cet article analyse les modifications pharmacocinétiques observées chez les sujets âgés. Ensuite, deux situations fréquentes en rhumatologie sont détaillées dans la perspective de la prise en charge en médecine générale. Les précautions dans la prescription du méthotrexate lors du traitement de la polyarthrite rhumatoïde chez le sujet âgé sont abordées. La place respective des antalgiques simples, des AINS, et des nouveaux AINS COX-2 sélectifs dans la prise en charge des douleurs mécaniques du système locomoteur (arthrose) est présentée.
La prescription de médicaments chez les sujets âgés (> 65 ans) peut se révéler difficile. L'intrication fréquente de plusieurs pathologies, habituellement chroniques, conduit souvent chez ces patients à une polymédication. Le risque d'interactions médicamenteuses est augmenté. De plus, les modifications pharmacocinétiques observées chez les patients âgés doivent conduire à des adaptations posologiques et à un renforcement de la surveillance clinique et biologique. Plusieurs évaluations récentes attribuent aux effets secondaires médicamenteux 10 à 25% des hospitalisations dans la tranche des sujets âgés de plus de 70 ans.1En raison de l'augmentation continue du nombre de patients âgés, l'optimisation des connaissances des praticiens dans ce domaine est en passe de devenir un enjeu de santé publique.
La pharmacocinétique des médicaments comprend quatre phases : l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination. La phase d'absorption est peu modifiée chez le sujet âgé, la grande majorité des médicaments étant absorbés passivement par le tube digestif. La distribution des médicaments est influencée par les modifications des rapports de masse corporelle avec l'âge : la masse corporelle grasse est augmentée de 25 à 40%, alors que la masse corporelle maigre diminue de 17 à 12%. Le volume de distribution des médicaments lipo ou hydrosolubles s'en trouve modifié. De nombreux médicaments acides (AINS, coumarines, phénytoïne par exemple) sont liés à l'albumine. La baisse de l'albumine plasmatique provoque une élévation de la fraction libre non liée, résultant en une augmentation de l'effet pharmacologique (thérapeutique ou toxique). La phase de métabolisme, principalement hépatique, est une étape complexe chez les patients prenant de multiples médicaments. On observe une diminution de la masse et du flux hépatique (modification de l'effet de premier passage important par exemple pour la morphine, le diclofénac). L'induction ou l'inhibition des cytochromes P450 par certains médicaments peut aboutir, lors d'une modification du traitement, à des variations significatives des taux sériques, pouvant conduire à une toxicité. L'élimination rénale des médicaments et de leurs métabolites est une importante préoccupation chez les patients âgés. En effet, la fonction rénale décline d'environ 10% par tranche de dix ans dès l'âge de 30 ans. Chez un sujet de 70 ans, une créatininémie dans la norme traduit souvent une fonction rénale diminuée d'environ 40%, la masse musculaire étant souvent moins importante. Les médicaments à élimination principalement rénale (allopurinol, captopril, digoxine, lithium, méthotrexate, vancomycine, aminoglycosides, naproxène) peuvent rapidement s'accumuler en cas de diminution de la fonction rénale, et une adaptation posologique est indispensable. Une revue récente approfondit les modifications pharmacocinétiques chez le sujet âgé.2
Actuellement, dans le traitement des rhumatismes inflammatoires, en particulier de la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate (MTX) est le traitement de fond de choix en raison de son très bon rapport efficacité/tolérance.3 La posologie, hebdomadaire, varie de 5 à 20 mg par voie orale, sous-cutanée ou intramusculaire. La maintenance d'un traitement par MTX est de 50% à cinq ans, ce qui est nettement supérieur à d'autres traitements de fond classiques.4 Le MTX est un analogue structurel de l'acide folique, et un de ses modes d'action les mieux démontrés est l'inhibition de la dihydrofolate réductase résultant en un effet antimétabolite. La tolérance et l'effet du MTX chez les patients de plus de 65 ans sont équivalents comparativement aux sujets plus jeunes.5 Néanmoins, on a observé légèrement plus de plaintes digestives dans le groupe de patients âgés, souvent améliorées par la prescription simultanée d'acide folique 5-10 mg par semaine. L'élimination du MTX se fait à plus de 80% par le rein. Des études pharmacocinétiques ont confirmé une demi-vie plus longue du MTX chez le sujet âgé, avec une bonne corrélation entre la clairance du MTX et celle de la créatinine.6 Chez les sujets âgés, on sera donc très attentif lors de l'introduction ou de la modification de posologie de médicaments pouvant avoir un effet sur la fonction rénale (AINS, diurétiques par exemple). En cas d'aggravation de la fonction rénale, même si la créatinine sérique reste dans les «normes», il faudra envisager de diminuer le dosage du MTX pour éviter l'apparition d'une toxicité hématologique, et contrôler plus régulièrement la formule sanguine. En effet, le risque de pancytopénie dans ces situations existe ; les patients se présentent alors cliniquement souvent avec des complications infectieuses (sepsis, pneumocystoses) dont l'issue est parfois fatale. De même, l'utilisation de cotrimoxazole (Bactrim®) chez un patient sous traitement de MTX est dangereuse, les deux substances ayant un mécanisme d'action antifolate, augmentant le risque de survenue de pancytopénie. Les contrôles biologiques usuels (formule sanguine, fonction rénale et hépatique) doivent être pratiqués de façon particulièrement régulière (mensuelle) chez les sujets âgés, en particulier chez ceux dont la fonction rénale est diminuée, ce qui permet de réduire les risques de complications potentiellement fatales.
Le traitement des douleurs mécaniques secondaires aux troubles dégénératifs du système locomoteur représente le motif de prescription le plus fréquent dans les populations de sujets âgés.
Malgré leurs effets secondaires potentiels, les AINS sont souvent prescrits en première intention. Pourtant, les douleurs secondaires à une gonarthrose, une coxarthrose ou à une arthrose du rachis lombaire ou cervical sont aussi bien contrôlées par du paracétamol (à une dose variant entre 2 et 4 g/j) qu'avec des AINS chez une proportion de patients variant entre 30 et 60% selon les études.7-9 Il est donc recommandé de débuter une antalgie avec des doses efficaces de paracétamol, et de bien évaluer (par exemple avec une échelle d'évaluation analogique de la douleur) l'évolution des symptômes douloureux. Si l'amélioration est modeste ou le patient insatisfait, on peut essayer d'introduire un AINS. Il convient alors d'observer si l'AINS apporte réellement un bénéfice au patient en comparaison avec l'antalgique simple. Le traitement par AINS ne devrait être poursuivi que s'il s'avère supérieur. Chez les patients qui sont à risque de développer des complications sous AINS, une alternative en cas d'insuffisance d'efficacité du paracétamol est l'utilisation de dérivés opioïdes synthétiques (tramadol) ou de codéine.
Certains patients présentent par périodes des phases d'arthrose «activée», souvent avec épanchement articulaire associé ; l'antalgie par paracétamol peut, dans ces situations, devenir insuffisante, et un AINS plus efficace transitoirement. Une infiltration de corticostéroïdes est aussi souvent indiquée dans ces situations.
Des approches non pharmacologiques (physiothérapie, renforcement musculaire, enseignement aux patients, cannes, etc.) doivent toujours être associées. Les traitements locaux sont aussi très utiles dans le cas de douleurs au niveau des articulations périphériques. Les infiltrations intra-articulaires de stéroïdes sont surtout efficaces lors de phases inflammatoires ; les infiltrations répétées d'acide hyaluronique ont démontré leur efficacité dans la gonarthrose. Finalement, les traitements d'AINS topiques ont une efficacité modeste, mais démontrée.9
La connaissance de l'épidémiologie des risques associés à l'utilisation des AINS s'est beaucoup affinée depuis cinq ans. L'incidence de complications gastro-intestinales sérieuses (ulcère perforé, sténose gastrique secondaire à un ulcère, hématémèse ou méléna en relation avec un ulcère gastro-duodénal, ulcère endoscopique avec saignement actif) varie de 1 à 2% par an selon les études. Aux Etats-Unis, une banque de données d'observation prospective, concernant des patients avec maladie rhumatismale chronique (ARAMIS), a permis d'évaluer les conséquences d'un traitement chronique par AINS. Ces données permettent d'extrapoler que sur 14 millions de patients sous traitement régulier d'AINS aux Etats-Unis, 107 000 (environ 1%) seront hospitalisés par an, et 16 500 (environ 0,1%) décéderont par an de conséquences directes de l'utilisation d'AINS.10 Une évaluation récente estime qu'un patient sur 1200 prenant des AINS pendant plus de deux mois va décéder de complications gastro-duodénales.11 Tous les patients ne présentent néanmoins pas le même risque de développer des complications gastro-intestinales sérieuses. Les facteurs de risques suivants sont soulignés dans plusieurs méta-analyses : âge de plus de 60 ans (avec gradient de risque progressif), antécédents d'ulcère gastro-intestinal, comédication de corticostéroïdes.12 Les patients de plus de 65 ans cumulent souvent les facteurs de risque de complications gastro-intestinales sérieuses, et l'introduction d'une prophylaxie anti-ulcéreuse ou le choix d'un AINS COX-2 sélectif (voir ci-dessous) devrait être envisagé.
Par ailleurs, chez les patients âgés présentant une fonction rénale altérée, associée ou non à un état de déplétion chronique du volume circulant (insuffisance cardiaque, cirrhose hépatique, traitements de diurétiques ou d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion), le risque d'insuffisance rénale aiguë après l'introduction d'AINS n'est pas négligeable. Dans ces situations, il faut essayer d'utiliser soit des antalgiques simples, soit des AINS de courte demi-vie tels que l'ibuprofène, avec un monitoring fréquent de la créatinine sérique.
Deux AINS «COX-2 sélectifs» (célécoxibe-Celebrex® et rofécoxibe-Vioxx®) inhibant sélectivement la cyclooxygénase 2 (exprimée en particulier sur les lieux d'inflammation) et non la cyclooxygénase 1 (constitutivement exprimée, en particulier dans la muqueuse gastrique) ont récemment été introduits.13 Ces deux AINS ont démontré une efficacité équivalente aux AINS «classiques» dans le traitement des douleurs en cas de gonarthrose ou de polyarthrite rhumatoïde. Pour chacun de ces deux AINS COX-2 sélectifs, des études récemment publiées démontrent une diminution du risque de complications gastro-intestinales.14,15Ces nouveaux AINS ont donc une meilleure sécurité gastro-intestinale, et leur prescription est particulièrement indiquée, si un AINS doit être prescrit, chez les patients à risque augmenté, en particulier les patients âgés. Néanmoins, sur le plan de la fonction rénale, ces nouveaux AINS COX-2 sélectifs présentent très vraisemblablement un risque équivalent aux AINS classiques, et ne doivent donc pas être utilisés dans les situations à risque d'insuffisance rénale aiguë, d'autant qu'il s'agit de médicaments à longue demi-vie (11 heures pour le célécoxibe et 17 heures pour le rofécoxibe).
De façon générale, le sujet âgé est à risque plus élevé de toxicité médicamenteuse. De ce fait, la prescription doit se faire de façon critique, en évitant si possible tout médicament dont l'utilité n'est pas claire, et en choisissant les substances dont le rapport bénéfice/risque est le meilleur. De même, un ajustement des dosages vers le bas est recommandé chez les sujets les plus âgés, chez ceux souffrant de polymorbidités, en particulier d'insuffisance rénale qui ralentit l'élimination des médicaments et de leurs métabolites. On doit aussi toujours prendre en compte les risques d'interactions découlant de la prescription de médicaments par plusieurs médecins, et ne pas négliger les substances prises en automédication. Une surveillance clinique et biologique serrée est indispensable lors des modifications des dosages ou de l'introduction de nouvelles substances. Finalement, de nombreux accidents peuvent être évités en investissant du temps lors des consultations pour s'assurer de la compréhension par le patient de son plan de traitement.