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Les allergies aux antibiotiques à base d’un anneau β-lactame sont fréquentes. Cinq à 10% des patients décrivent un antécédent d’allergie à la pénicilline. Or seuls 10 à 15% de ces individus sont réellement allergiques à ce médicament. Ces patients seront dans la majorité des cas privés de tout antibiotique appartenant aux β-lactamines, au profit de quinolones notamment. Cet excès de prudence a un impact sur le coût des traitements mais aussi sur l’émergence de résistances des microorganismes. Un bilan allergologique qui comprend une anamnèse précise, des tests cutanés et parfois des tests de provocation permet dans la majorité des cas d’éclaircir la situation. Même en cas d’allergie avérée à un type de β-lactame, la plupart des patients pourront tolérer d’autres antibiotiques appartenant à cette famille.
Cet article décrit l’attitude à adopter face à un antécédent anamnestique ou avéré d’allergie à une β-lactamine.
Les antibiotiques dont la base biochimique est constituée d’un anneau bêta-lactame, en particulier les pénicillines, sont les médicaments les plus fréquemment responsables d’allergie. Cinq à 10% des patients rapportent spontanément une allergie à la pénicilline. Cependant, seuls 10 à 15% de ceux-ci présentent des tests cutanés positifs pour les pénicillines et sont réellement allergiques. Les 85 à 90% autres patients tolèrent en principe les dérivés de la pénicilline. L’incidence des allergies aux β-lactamines est difficile à évaluer, par contre l’incidence d’anaphylaxie sévère est estimée entre 0,015 et 0,0004%.1
L’allergie médicamenteuse est définie par une réaction immunologique spécifique lors de la prise du médicament. Il existe quatre types de réaction d’hypersensibilité qui ont été définis anciennement par Gell et Coombs.2 En ce qui concerne les allergies aux β-lactamines, les quatre types de réaction peuvent survenir. Toutefois, ce sont les réactions d’hypersensibilité de type immédiat (type I) et les atteintes cutanées de type retardé (type IV) qui sont les plus fréquentes. Les atteintes de types II (anémies hémolytiques et autres cytopénies) et III (maladie sérique, vasculite d’hypersensibilité...) ne seront pas abordées dans cet article.
Les réactions de type immédiat débutent en principe dans l’heure qui suit l’administration du médicament. Parfois, notamment lors de prise orale de β-lactamines durant un repas, l’absorption du médicament peut être retardée et la réaction survenir jusqu’à 4 heures plus tard. Les réactions de type I sont caractérisées par le développement d’immunoglobulines E (IgE) dirigées contre les composants de l’antibiotique administré. Ces IgE sont parfois dirigées contre l’antibiotique dans son ensemble, mais plus souvent contre les produits de dégradation de l’anneau β-lactame liés de manière covalente aux protéines plasmatiques ou tissulaires. Ces derniers sont regroupés sous forme de deux préparations commerciales appelées déterminant antigénique majeur et mélange de déterminants antigéniques mineurs qui sont utilisées pour les tests cutanés. Plus rarement, les allergies peuvent survenir à l’occasion d’une sensibilisation aux chaînes latérales des antibiotiques (figure 1). La similitude des chaînes latérales entre les différentes classes d’antibiotiques à base d’anneau β-lactame, notamment entre les pénicillines et les céphalosporines, peut être la source de réactions croisées. La présentation clinique des réactions de type immédiat est définie par quatre stades selon la gravité de l’atteinte (tableau 1).3
La caractéristique commune à ces antibiotiques est un noyau β-lactame (en rouge). En dehors des monobactames, l’anneau β-lactame est couplé à un autre cycle propre à chaque classe d’antibiotiques (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes). Au sein d’une classe d’antibiotiques, les chaînes latérales (R, R’ et R’’) permettent de distinguer les différentes molécules. Il peut exister des chaînes latérales similaires entre différentes classes d’antibiotiques.
Les réactions de type retardé apparaissent classiquement après trois jours de traitement au moins, mais sont décrites déjà après une heure. Dans la majorité des situations, elles se traduisent par une éruption maculo-papuleuse morbilliforme, d’évolution favorable en quelques jours à quelques semaines après l’arrêt du traitement, et le décours est habituellement bénin. L’aspect de l’atteinte cutanée peut varier d’un patient à l’autre et il arrive que l’éruption soit atypique, avec notamment des lésions d’aspect urticarien. Occasionnellement, des atteintes plus sévères peuvent survenir avec développement de fièvre, de lésions de type exanthème pustuleux aigu généralisé (AGEP : Acute generalized exanthematous pustulosis) ou d’atteintes muco-cutanées plus sévères (syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique – TEN : Toxic epidermal necrolysis).4 Les atteintes systémiques sévères, de type DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), restent redoutées mais ne sont que rarement provoquées par la prise d’antibiotique à base d’anneau β-lactame.
Celle-ci commence par une anamnèse précise (tableau 2). L’antibiotique administré, la date de survenue de la réaction, la chronologie entre la prise du médicament et la présentation clinique sont des informations anamnestiques souvent difficiles à obtenir de manière précise, particulièrement lors de consultations à l’âge adulte pour des réactions survenues dans l’enfance.
Le mode d’administration est également important. Les réactions de type immédiat surviennent plus fréquemment et plus rapidement lors d’administration intraveineuse du médicament que lors de prise orale. Cette donnée est également importante en cas de réalisation de protocoles de provocation. Elle permet de reproduire le plus fidèlement possible la situation à laquelle le patient a été exposé.
Des facteurs confondants doivent également être recherchés. Par exemple, la prise concomitante d’AINS doit systématiquement être évoquée, en raison de réactions d’intolérance fréquentes à ces substances, avec des présentations cliniques souvent proches de celles observées lors de la prise de β-lactamines.
L’anamnèse familiale est d’importance moindre en ce qui concerne l’allergie aux β-lactamines. Il n’existe en effet pas de preuve claire démontrant un lien héréditaire pour ces réactions.
Les tests cutanés apportent une aide considérable au diagnostic lors d’allergies aux antibiotiques à base d’anneau β-lactame. Ceux-ci comprennent les tests cutanés par pricks (introduction de l’allergène dans le derme avec une lancette), et par intradermoréactions ou IDR (injection intradermique de l’allergène à différentes concentrations) et, en cas de réaction de type retardé, les tests épicutanés ou patch tests (application du médicament de manière occlusive sur la peau saine). Si les prick-tests sont utiles uniquement en cas de réaction de type immédiat, les tests par IDR peuvent être lus 20 minutes après leur application pour les réactions de type immédiat, mais également à 48 et 72 heures après leur application, en cas de réaction de type retardé.
Ces tests sont bien standardisés et leur valeur prédictive négative est excellente en cas de réaction de type immédiat. Pour des raisons éthiques, la valeur prédictive positive des tests cutanés en présence de réaction de type immédiat, n’a jamais pu être évaluée dans le cadre d’études.4
En ce qui concerne les réactions de type retardé, les tests par IDR sont plus sensibles mais moins spécifiques que les patch tests. Ils ont également une bonne valeur prédictive négative.5 La valeur prédictive positive des tests n’est pas connue chez les adultes. Par contre, une étude récente, réalisée chez des enfants, a montré l’absence de corrélation entre les tests cutanés et la survenue d’une réaction lors d’une provocation orale. Selon cette étude, seul un test de provocation oral permet d’écarter une réaction allergique de type retardé, devant une éruption cutanée bénigne qui pourrait également être d’origine virale.6
Chez les patients ayant présenté une réaction sévère telle qu’un choc anaphylactique ou une réaction systémique, une certaine prudence s’impose lors de la réalisation de ces tests. Il existe en effet plusieurs descriptions de réactions allergiques sévères lors de leur réalisation.7 En cas de réaction cutanée exfoliative (Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) et lors de DRESS, les tests cutanés ou épicutanés sont mal validés et les IDR peuvent s’avérer dangereuses.
Dans certaines situations, les tests cutanés peuvent être ininterprétables. En effet, ils peuvent être faussement négatifs s’ils sont réalisés trop tôt après la survenue de la réaction. Il est donc recommandé d’attendre au moins quatre semaines pour réaliser les investigations. Par ailleurs, certains médicaments diminuent la sensibilité des tests. Ceux-ci comprennent notamment les antihistaminiques et les corticostéroïdes, mais aussi les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques. D’autre part, chez les patients hospitalisés pour une maladie aiguë avec défaillance multi-organique, les tests peuvent être faussement négatifs. Finalement, chez les patients souffrant de dermographisme urticarien ou d’urticaire chronique, les tests cutanés en lecture immédiate peuvent être faussement positifs.
En pratique, les allergènes utilisés pour les tests par prick et IDR sont la pénicilline G, l’amoxicilline, l’antibiotique utilisé lors de la réaction (autre pénicilline, céphalosporine ou carbapénème) ainsi que les produits de dégradation de l’anneau β-lactame, qui sont appelés déterminants antigéniques majeurs (PPL : pencilloyl-polylysine) et mineurs (MDM : minor determinant mixture) et qui existent sous forme de préparations commerciales. La réalisation de tests pour les déterminants majeurs et mineurs en plus des formulations complètes d’antibiotiques permet d’améliorer la sensibilité des tests. En effet, jusqu’à 21% des patients ayant présenté une allergie de type immédiat à une pénicilline auront des tests positifs uniquement pour ces préparations.8 Par contre, en présence d’une allergie de type retardé, l’emploi des déterminants majeurs et mineurs dans la réalisation des tests cutanés s’avère inutile.9
Les tests in vitro comprennent le dosage d’IgE spécifiques par ELISA ou RAST. Ceux-ci sont disponibles en routine clinique pour l’amoxicilline, l’ampicilline, la pénicilline G et la pénicilline V.10 Leur spécificité est excellente mais ils sont peu sensibles (45%). De plus, ils ne sont que très rarement positifs en présence de tests cutanés négatifs. Les autres tests in vitro sont les tests d’activation des basophiles et les tests de prolifération lymphocytaire, dont l’utilité clinique est encore mal définie.
Dans la majorité des cas, il s’agit d’une histoire de réaction cutanée. S’il est utile de distinguer une réaction de type immédiat d’une réaction retardée, ceci est difficile en pratique, particulièrement si la réaction remonte à plusieurs années, voire plusieurs décennies.
Il est important de rappeler qu’en cas de réaction de type immédiat, 80% des patients perdent leur hypersensibilité après dix ans.11,12 De même, une réaction retardée avec éruption cutanée maculo-papuleuse est plus fréquemment d’origine virale qu’allergique, particulièrement si elle est survenue dans l’enfance.6
Dès lors, si l’allergie remonte à plus de dix ans, et qu’il s’agit uniquement d’une éruption cutanée, que ce soit une urticaire ou un rash morbilliforme, sans atteinte systémique plus sévère, nous ne préconisons aucune investigation complémentaire et autorisons la reprise d’antibiotiques à base d’anneau β-lactame. En dehors de ce cas de figure, il est important de distinguer les réactions de type immédiat des réactions de type retardé.
Les investigations diagnostiques en cas d’allergie de type immédiat aux pénicillines sont résumées dans les figures 2 et 3, selon la possibilité ou non de réaliser des tests cutanés, en fonction des limitations mentionnées plus haut.
Adaptée de Torres et al. Allergy 2003;58:961-72. TC : tests cutanés – qui comprennent la pénicilline G, l’amoxicilline, les déterminants antigéniques majeurs et mineurs (PPL, MDM).
Adaptée de Torres et al. Allergy 2003;58:961-72. TC : tests cutanés.
* Challenge : dose totale d’emblée sous surveillance.
** Provocation : dose croissante du médicament sous surveillance dans un service de soins continus.
Si les tests cutanés sont réalisables, la démarche diagnostique en dépendra. S’ils sont positifs, le diagnostic d’allergie à la pénicilline est retenu, ce qui impose l’éviction des pénicillines. Les autres antibiotiques à base d’anneau β-lactame peuvent par contre être utilisés sans risque dans la majorité des cas (cf. ci-dessous).
Si les tests sont négatifs, en cas de réaction peu sévère (stade I ou II), on pourra envisager de donner directement l’antibiotique en surveillant le patient durant 2 heures lors de la première prise. En cas de réaction sévère, il est recommandé de procéder à un test de provocation avant d’écarter l’allergie à la pénicilline. En l’absence de réaction, l’allergie de type immédiat à la pénicilline est alors raisonnablement exclue.
Dans les cas où les tests cutanés ne sont pas réalisables, il est important de stratifier le risque (figure 3), afin de définir l’attitude. Si nous prenons l’exemple d’une réaction décrite comme une urticaire et un angiœdème il y a plus de dix ans suite à l’administration d’amoxicilline, la prise d’une nouvelle pénicilline devrait se faire selon un protocole de provocation sous surveillance. Par contre, l’administration d’une β-lactamine autre qu’une pénicilline (céphalosporine, carbapénème) peut être effectuée sous forme d’un challenge, c’est-à-dire en donnant directement la dose adéquate du médicament, sous surveillance.
Si, malgré des tests positifs ou un risque intermédiaire à élevé de réaction allergique, il n’existe pas d’alternative et qu’une pénicilline doit absolument être utilisée, un protocole de désensibilisation devrait être discuté. Celui-ci consiste à induire une tolérance vis-à-vis de la substance en l’administrant sur plusieurs heures et en débutant par des doses infimes qui seront augmentées au fil du temps. Il faut tenir compte des réactions possibles lors de la réexposition et donc le réaliser sous surveillance étroite (service de soins continus). Suite à la désensibilisation, l’administration quotidienne de l’antibiotique est nécessaire, la tolérance persistant seulement 24 à 48 heures après l’arrêt du traitement.
La prise en charge de ces réactions est résumée dans la figure 4. Les tests effectués comprennent des IDR et/ou des patch tests en lecture non immédiate, soit 48 et 72 heures après leur application. Les IDR sont plus sensibles que les tests épicutanés pour la détermination d’allergies de type retardé à la pénicilline et permettent en outre d’écarter une réaction de type immédiat. La valeur prédictive négative de ces tests est bonne. Les réactions retardées sévères sont rares. Néanmoins, des atteintes de types syndrome de Stevens-Johnson, TEN, AGEP ou DRESS sont des contre-indications absolues à tout nouvel emploi de pénicilline et nécessitent des investigations spécialisées.
Adaptée de Romano et al. Allergy 2004;59:1153-60. TC : tests cutanés ; IDR : intradermoréactions. * Concerne uniquement les réactions retardées avec atteinte cutanée non exfoliative isolée.
Les réactions croisées de type immédiat entre pénicillines et céphalosporines apparaissent soit par sensibilisation à l’anneau β-lactame, soit, moins fréquemment, par sensibilisation aux chaînes latérales qui peuvent être similaires entre les pénicillines et les céphalosporines. Jusque dans les années 80, les céphalosporines produites étaient contaminées par des traces de pénicilline. Ainsi, les études réalisées jusqu’à cette époque surestimaient les réactions allergiques croisées de type immédiat. En considérant uniquement les études ultérieures à 1980 et celles où l’allergie à la pénicilline est prouvée, soit par tests cutanés, soit par provocation, le taux de réactions allergiques croisées, de type immédiat, entre pénicillines et céphalosporines est d’environ 2%. Ainsi, la majorité des patients ayant présenté une réaction allergique à une pénicilline supportent une céphalosporine. Les tests cutanés permettent de prédire de manière sensible et spécifique les patients qui réagiront. En présence de tests cutanés négatifs pour la pénicilline et pour ses déterminants (figure 2), les céphalosporines peuvent en principe être utilisées. Certains auteurs recommandent d’ajouter un test cutané pour la céphalosporine que l’on désire prescrire. En présence de tests tous négatifs, la prescription est possible, en passant éventuellement par un test de provocation en cas d’antécédent de réaction sévère (stade III ou IV selon Müller).13-15
Les réactions allergiques croisées, de type immédiat, entre pénicillines et carbapénèmes sont encore moins fréquentes qu’entre les pénicillines et les céphalosporines. En effet, les données de la littérature font état de réactions croisées de l’ordre de 1% environ.15,16
Finalement, en cas de réactions d’hypersensibilité de type immédiat aux pénicillines, l’aztréonam, seul monobactame actuellement disponible, est une alternative sûre qui ne présente pas de réaction croisée significative avec les pénicillines.15
La plupart des concepts décrits pour les allergies aux pénicillines sont valables également pour les allergies aux céphalosporines (figure 5). Il existe néanmoins certaines spécificités propres aux sensibilisations aux céphalosporines que nous détaillons ici.
Comme déjà mentionné, les allergies de type immédiat aux céphalosporines peuvent survenir suite à une sensibilisation à l’anneau β-lactame ou, moins fréquemment, à une sensibilisation aux chaînes latérales, dont certaines sont communes avec les pénicillines.
Les tests diagnostiques reposent sur les mêmes démarches que lors d’allergies aux pénicillines, en ajoutant la céphalosporine utilisée aux tests par prick, IDR et patch, selon le type de réaction présenté. S’il existe moins d’études que pour les tests cutanés aux pénicillines, ceux-ci semblent présenter une bonne sensibilité, qui diminue toutefois au fil du temps. En effet, certains auteurs décrivent des tests faussement négatifs déjà un an après la survenue de la réaction. Ainsi, il est recommandé de réaliser les investigations dans les mois suivant la réaction.17
Une étude récente explore les allergies croisées avec les autres antibiotiques de la famille des β-lactamines, en présence d’une hypersensibilité de type immédiat à une céphalosporine.18 Celle-ci inclut 98 patients ayant présenté une allergie immédiate à une céphalosporine prouvée par tests cutanés, dosage d’IgE spécifiques ou provocation en cas de tests négatifs. Les résultats ont montré que 25% des patients avaient des tests positifs pour les pénicillines, 3,1% pour l’aztréonam, 2% pour l’Imipenem/Cilastatin et 1% pour le Meropenem. Par conséquent, en cas d’allergie aux céphalosporines, il est utile de réaliser des tests allergiques car la majorité des patients toléreront d’autres antibiotiques de type β-lactamines, et pour la majorité d’entre eux, les pénicillines pourront être utilisées.
Finalement, l’emploi d’aztréonam est en principe sûr en présence d’allergie aux céphalosporines. Une exception importante à cette règle est la sensibilisation à la ceftazidime, qui comporte une chaîne latérale similaire à l’aztréonam, qui met les patients à risque de réactions croisées entre ces deux antibiotiques.19
L’allergie aux β-lactamines et en particulier à la pénicilline est souvent rapportée par les patients. Dans la plupart des cas, elle n’est pas avérée. Les investigations de ce type de réaction sont relativement bien standardisées. Un bilan allergologique est donc indiqué chez tout patient ayant présenté une allergie à une β-lactamine. En cas d’allergie avérée, les investigations permettent dans la plupart des situations de donner des recommandations claires quant à l’emploi de β-lactamines autres que celles impliquées dans la réaction.
> En cas d’allergie anamnestique ou avérée à un antibiotique de type β-lactamine, un bilan allergologique est indiqué, afin de confirmer le diagnostic et de donner des directives pour tout traitement ultérieur
> Les tests allergologiques cutanés sont bien standardisés dans le cadre de réactions allergiques aux antibiotiques de type β-lactamines
> Les allergies sévères, de type retardé, à une classe de β-lactamines sont une contre-indication absolue à toute réexposition ultérieure à cette classe
> En présence d’une allergie de type immédiat à une β-lactamine (par exemple : pénicillines), les tests allergologiques permettent dans la plupart des cas l’emploi sûr d’autres β-lactamines (par exemple céphalosporines, carbapénèmes)