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Belzutifan verbessert Ansprechen und PFS bei Nierenzellkarzinom
Der HIF-2-Inhibitor Belzutifan hat sich als wirksam bei der Behandlung von Nierenzellkarzinomen erwiesen. Im Vergleich zu Everolimus verbesserte Belzutifan etwa das Ansprechen und das progressionsfreie Überleben bei vorbehandelten Patienten. In Kombination mit Cabozantinib zeigte der Inhibitor zudem sowohl in der Erstlinientherapie als auch bei Patienten mit Vortherapien eine gute Wirksamkeit.
Der Transkriptionsfaktor HIF-2α ( Hypoxie-induzierender Faktor 2α) spielt eine Rolle bei der Regulation von Genen, die Zellproliferation, Angiogenese und Tumorwachstum fördern. Bei Hypoxie oder einer Beeinträchtigung des von-Hippel-Lindau-Proteins (VHL) können diese Prozesse ausser Kontrolle geraten. Belzutifan, der erste orale Inhibitor von HIF-2, wird derzeit im LITESPARK-Studienprogramm zur Behandlung von klarzelligen Nierenzellkarzinomen untersucht.
Professor Dr. Laurence Albiges, Gustave Roussy, Villejuif, präsentierte zwei Zwischenanalysen der Phase-III-Studie LITESPARK-005. In der Studie erhielten 746 Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom, die zuvor anti-angiogene Medikamente und CPIs erhalten hatten, entweder Belzutifan oder Everolimus (1). Die primären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben, während Ansprechen, Sicherheit und die Zeit bis zur Verschlechterung der Symptome sekundäre Ziele waren.
Deutlich überlegen hinsichtlich Ansprechen
Die erste Zwischenanalyse nach 18,4 Monaten zeigte einen Vorteil für Belzutifan beim progressionsfreien Überleben. Obwohl der Medianwert in beiden Gruppen bei 5,6 Monaten lag, war der Nutzen für den HIF-2-Inhibitor signifikant (HR 0,75; p < 0,001). Nach zwölf Monaten betrug die PFS-Rate in der Belzutifan-Gruppe 33,7 im Vergleich zu 17,6 Prozent in der Kontrollgruppe. Beim Gesamtüberleben zeigte sich ein numerischer Vorteil für Belzutifan mit 21,0 Monaten im Vergleich zu 17,2 Monaten, der jedoch noch nicht signifikant war (HR 0,87; p = 0,096). Die Ergebnisse der zweiten Zwischenanalyse nach median 25,7 Monaten waren ähnlich.
Belzutifan erwies sich als überlegen in Bezug auf das Ansprechen mit Raten von 21,9 gegenüber 3,5 Prozent in der Kontrollgruppe (p < 0,00001) sowie bei der Zeit bis zur Verschlechterung der Symptome (Median nicht erreicht gegenüber 12,0 Monaten; HR 0,53; p < 0,0001). Nebenwirkungen der Grade 3-5 traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf.
Professor Dr. Toni Choueiri vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston sprach über die Phase-II-Studie LITESPARK-003 (2). In der Studie erhielten 50 therapienaive und 52 vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom Belzutifan in Kombination mit Cabozantinib. Der primäre Endpunkt war die Ansprechrate, die bei Erstlinientherapie 70 und in der vorbehandelten Gruppe 31 Prozent betrug. Patienten mit günstigem Risikoprofil schnitten in der Erstlinie besser ab als solche mit intermediärem oder hohem Risiko.
Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 28,6 Monate bzw. 31,5 Monate, und 57 vs. 51 Prozent der Responder waren mehr als zwei Jahre nach Beginn der Behandlung noch in Remission.
Vorteil für therapienaive Karzinome viel stärker
Nach der Erstlinientherapie mit Belzutifan dauerte das progressionsfreie Überleben mit median 30,3 Monaten mehr als doppelt so lange wie in der vorbehandelten Gruppe mit 13,8 Monaten. Die Ergebnisse sprechen dafür, Belzutifan in Kombination mit einem Angiogenese-Inhibitor sowohl in der Erstlinie als auch in nachfolgenden Therapielinien anzuwenden.
Die optimale Dosierung von Belzutifan ist noch unklar. In der LITESPARK-001-Studie wurde eine empfohlene Dosierung von 120 mg/d festgelegt, obwohl die maximale tolerierte Dosis noch nicht erreicht wurde, selbst bei 240 mg/d. Professor Dr. Neeraj Agarwal vom Huntsman Cancer Institute in Salt Lake City berichtete über die Phase-II-Studie LITESPARK-013, in der 154 vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom entweder 120 mg/d oder 200 mg/d Belzutifan erhielten (3).
Die Teilnehmer in beiden Gruppen vertrugen die Behandlung ähnlich gut. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Dosierungen in Bezug auf die Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Daher wird die Dosis von 120 mg/d als Standarddosis für die weitere Entwicklung von Belzutifan beibehalten, schloss Prof. Agarwal.
Zulassungsstatus
In den USA ist Belzutifan bereits zugelassen für Patienten mit VHL-assoziiertem Nierenzellkarzinom, pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET) und zentralnervösen Hämangioblastomen.