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La stratégie thérapeutique du tremblement essentiel (TE) et de la maladie de Parkinson (MP) évolue en deux étapes, médicamenteuse orale initialement, puis plus invasive par pompes et neurochirurgie fonctionnelle. Lorsque le TE devient réfractaire au propranolol, à la primidone ou à d’autres molécules de second choix, se pose l’indication à une stimulation cérébrale profonde du noyau VIM du thalamus. Pour la MP, lorsqu’elle échappe à une combinaison variable de divers médicaments dopaminergiques, trois options thérapeutiques peuvent se discuter : une mini-pompe permettant l’administration sous-cutanée d’apomorphine ; une pompe libérant la lévodopa dans le jéjunum via une gastrostomie percutanée ; finalement, une stimulation cérébrale profonde bilatérale du noyau sous-thalamique ou du pallidum interne. Le taux de réussite est de l’ordre de 80%.
Une étude récente de la prévalence des mouvements anormaux, chez les patients de plus de 50 ans, a révélé, dans une population proche de la nôtre (Tyrol), qu’environ un tiers des individus souffraient de troubles du mouvement. Cette prévalence, qui augmente avec l’âge, concerne surtout les parkinsonismes (6 à 8%), les tremblements (13 à 16%) et le syndrome des jambes sans repos (9 à 13%). Cette étude a aussi révélé que, bien qu’environ un tiers des patients souffrant de mouvements anormaux les présentent de façon modérée à sévère, seuls 7% recevaient un traitement standard, révélant que non seulement les mouvements anormaux sont sous-diagnostiqués dans la population âgée mais qu’ils sont insuffisamment traités.1 C’est pourquoi nous allons ici reprendre l’attitude thérapeutique face à deux des mouvements les plus fréquents, le tremblement essentiel et la maladie de Parkinson, en rappelant, d’une part, les recommandations thérapeutiques initiales et, d’autre part, l’approche thérapeutique lorsque ces mouvements deviennent résistants aux traitements standards.
Le tremblement essentiel est caractérisé par un tremblement prédominant à la posture et aux deux membres supérieurs dont l’évolution est lentement progressive, ce qui entraîne une habituation du patient à son invalidité. C’est pourquoi le patient consulte généralement tardivement lorsque l’impact sur les activités journalières est important. Après avoir éliminé les causes de tremblement physiologique augmenté et les tremblements médicamenteux, un traitement est indiqué dès qu’un impact fonctionnel est remarqué (écriture, alimentation, habillage notamment). Les médicaments ayant prouvé leur efficacité sont le propranolol (jusqu’à 320 mg/jour) et la primidone (jusqu’à 500 mg/jour) qui représentent les traitements de premier choix. Ces traitements doivent être introduits très progressivement et après avoir exclu leurs contre-indications. Le médicament doit être porté progressivement à la dose thérapeutique (persistance d’un tremblement sans répercussion sur les activités de la vie quotidienne) ou à sa dose maximale tolérable. Lorsque les deux médicaments ont été tentés sans succès, leur association peut être bénéfique (la réintroduction du premier en maintenant le second à sa dose maximale tolérable est l’attitude habituellement choisie). En cas de résistance ou de contre-indications à ces médicaments, la gabapentine (jusqu’à 2400 mg/jour), le topiramate (jusqu’à 400 mg/jour), l’aténolol, le sotalol et l’alprazolam représentent un deuxième choix.2
Environ un tiers des patients souffrant de tremblement essentiel vont résister à l’introduction de primidone ou de propranolol, une petite partie d’entre eux va répondre aux autres médicaments. Ainsi, par définition, un patient présentant un tremblement essentiel invalidant qui a résisté à deux médicaments ayant été portés à leur dose maximale tolérable, est un candidat à une approche neurochirurgicale. En effet, depuis plusieurs décennies, les interventions de thalamotomie au niveau du noyau VIM du thalamus ont montré une efficacité remarquable chez les patients souffrant de tremblement essentiel. Depuis vingt ans, la stimulation cérébrale profonde permet d’obtenir les mêmes résultats de façon bilatérale, traitant ainsi avec succès près de 80% des patients dont le tremblement résiste aux médicaments, avec des risques de complications de l’ordre de 2% (hémorragie, infection) et des effets secondaires inférieurs à 10%.3 Depuis plus d’une décennie, ce traitement est remboursé par les assurances sociales en Suisse et devrait être proposé à tout patient présentant un tremblement essentiel invalidant résistant aux médicaments. Les contre-indications ne comprennent pas, contrairement aux parkinsonismes, la notion d’âge et concernent essentiellement des contre-indications chirurgicales. Dans cette optique, depuis quelques années, l’introduction de traitements par Gamma Knife, permettant d’effectuer une thalamotomie focale par radiothérapie, ouvre une nouvelle voie, puisqu’elle permet, sans acte chirurgical sanglant et sans implantation de matériel, d’obtenir des résultats similaires aux thalamotomies unilatérales.4 Cette approche encore en évaluation devrait permettre d’étendre les possibilités thé rapeutiques du tremblement essentiel à toute personne présentant un tremblement invalidant.
L’introduction et le maintien de recommandations thérapeutiques susmentionnées devraient permettre la quasi-disparition du tremblement essentiel invalidant dans plus de 90% des situations. Ceci nécessite évidemment une bonne information des patients qui, ayant vu leur tremblement apparaître très progressivement, ne s’en sont pas plaints à leurs médecins. C’est donc souvent une attitude proactive de ce dernier qui permet l’amélioration de la qualité de vie de ses patients.
Les critères diagnostiques et l’introduction du traitement symptomatique de la maladie de Parkinson sont établis depuis de nombreuses années. En dépit des recommandations qui favorisent l’introduction des agonistes dopaminergiques en début de traitement et qui tentent d’éviter les fluctuations plasmatiques importantes de lévodopa, les fluctuations motrices et, surtout les dyskinésies, surgissent dans les premières années de traitement et résistent progressivement aux ajustements médicamenteux. Après dix ans de traitement antiparkinsonien, on estime entre 10 et 15% le nombre de patients présentant des fluctuations motrices invalidantes résistant aux ajustements médicamenteux.5 Une telle résistance des fluctuations motrices (et non du parkinsonisme) représente l’indication à une approche neurochirurgicale.
Depuis près d’une décennie, la stimulation bilatérale du noyau sous-thalamique est devenue le traitement de choix pour les patients présentant des fluctuations motrices invalidantes. Des méta-analyses, portant sur plusieurs centaines de patients traités par stimulation du noyau sous-thalamique, ont permis de démontrer qu’en moyenne les dyskinésies et les périodes de parkinsonisme sont réduites de l’ordre de 70% grâce à cette intervention.6 Le risque de complications est similaire aux autres interventions stéréotaxiques, soit de l’ordre de 2% en peropératoire mais les effets secondaires et complications (infection, défectuosité matérielle, etc.) s’élèvent à 10%.
Bien que l’efficacité de la stimulation soit préservée, les effets secondaires, notamment sur les troubles axiaux (dysarthrie, troubles de l’équilibre) et sur l’atteinte neuropsychologique, augmentent avec l’âge. Ainsi, à partir de 70 ans, le bilan global d’une telle intervention peut se révéler négatif et l’indication doit être posée avec beaucoup de précaution.7 Certaines études récentes suggèrent que la stimulation pallidale, aussi efficace sur les dyskinésies et ne nécessitant pas une diminution des traitements médicamenteux, présenterait moins de tels effets secondaires.8 Une étude comparative des diverses cibles et du traitement médicamenteux chez les patients de plus de 70 ans est en cours d’établissement.
A côté des interventions neurochirurgicales, deux approches médicamenteuses dites minimalement invasives, peuvent être proposées au patient : la pompe d’apomorphine et la libération intrajéjunale d’un gel de lévodopa au moyen d’une PEG (gastrostomie percutanée), système communément appelé DUODOPA. Ces approches thérapeutiques sont basées sur le concept de stimulation dopaminergique continu, selon lequel le maintien de taux plasmatiques et cérébraux constants d’un agent dopaminergique réalise une stimulation dopaminergique tonique du striatum similaire à ce qui se passe physiologiquement. C’est en effet la stimulation dopaminergique pulsatile produite par les variations plasmatiques de la lévodopa, dont la demi-vie est courte (90 minutes), qui semble être le principal déterminant des fluctuations motrices et des dyskinésies. Ainsi, la stimulation dopaminergique continue permet une efficacité thérapeutique stable au cours du temps sur le syndrome parkinsonien sans mouvements anormaux associés.
L’apomorphine est un agoniste dopaminergique puissant, agissant sur les récepteurs dopaminergiques D2 de manière pratiquement identique à la dopamine elle-même. Ne pouvant être appliquée que par voie parentérale, sous-cutanée de préférence, elle a un délai d’action presque immédiat après injection (moins de dix minutes) et une très courte demi-vie (45 minutes), la durée d’action totale ne dépassant guère les 90 minutes. En pratique, l’apomorphine peut être donnée au patient soit par injections ponctuelles à l’aide d’un stylo injecteur pour lutter contre les états OFF sévères, imprévisibles ou prolongés,9 soit par diffusion continue à l’aide d’une mini-pompe. C’est cette dernière option qui est souvent utilisée à long terme.10 La mise en place d’une pompe d’apomorphine requiert généralement une courte hospitalisation dans un service neurologique expérimenté, durant laquelle on définira initialement la réponse clinique du patient à l’apomorphine donnée à des doses graduellement augmentées de 1,5 à 6 mg. Ce test à l’apomorphine se fait sous couverture de dompéridone 3 x 20 mg/jour en raison d’un puissant effet émétisant à son introduction. Une fois la bonne réponse clinique démontrée, on met en place le système par pompe qui consiste en une mini-pompe ne pesant guère plus de 200 g une fois remplie, une seringue pouvant contenir 10, 20 ou même 50 ml de solution d’apomorphine, et une tubulure terminée par une courte aiguille sous-cutanée protégée. Le débit initial est habituellement de 1 mg d’apomorphine/heure et augmenté rapidement à raison de 0,5 mg toutes les quatre heures jusqu’à ce que la dose maximale tolérée soit atteinte, en moyenne entre 4 et 8 mg/heure. Les doses de lévodopa sont à diminuer parallèlement. Cette approche permet rapidement de réduire la durée totale des périodes OFF d’environ 60% (50 à 87% selon les études), alors que l’effet sur les dyskinésies est plus tardif et de l’ordre de 50%.10 La plupart des mini-pompes permettent, en plus d’une diffusion continue, des doses supplémentaires à la demande en cas d’état OFF inattendu. La lévodopa peut être réduite de 20 à 78%, mais il est exceptionnel qu’elle puisse être complètement interrompue. L’efficacité de cette approche a été démontrée à long terme.11 Généralement bien tolérée sur le plan cognitif et neuropsychiatrique, la pompe d’apomorphine entraîne la formation de nodules sous-cutanés aux sites d’injection dans plus de 70% des cas, nécessitant de changer l’emplacement tous les un à deux jours selon les doses utilisées. A signaler également des risques de somnolence, d’insuffisance rénale, d’hypotension orthostatique et de test de Coombs positif rarement accompagné d’une anémie hémolytique. Il convient finalement de souligner que les manipulations indispensables au bon fonctionnement du système à domicile nécessitent une bonne compliance du patient et de son entourage. L’approbation de remboursement par la caisse maladie doit être obtenue avant la mise en route de la procédure.
Le système DUODOPA implique une libération continue et stable de lévodopa (toujours associée à la carbidopa) directement à son site d’absorption digestive situé au niveau de l’intestin grêle proximal, généralement le jéjunum, à l’aide d’une sonde de gastrostomie percutanée reliée à une pompe programmable.12 Il s’agit donc d’une approche plus invasive que la pompe d’apomorphine, mais qui aura l’avantage sur cette dernière de pouvoir interrompre complètement le traitement oral de lévodopa et, très souvent, des autres antiparkinsoniens. Là aussi, la mise en place du système doit se faire en milieu hospitalier et est précédée d’un test à l’aide d’une sonde gastrique temporaire, permettant de définir les doses efficaces. Une bonne collaboration avec un gastroentérologue ayant l’expérience du système est nécessaire car divers problèmes liés au système de diffusion peuvent survenir incluant des fuites, une déconnexion du système, des occlusions de sonde, une inflammation, voire une infection au site d’entrée, des douleurs et, rarement, une péritonite. En revanche, une fois le système bien ajusté et la période de titration terminée, le bénéfice clinique sur les fluctuations motrices et les dyskinésies,13 ainsi que sur la qualité de vie,14 est important, ce qui est corrélé avec une nette réduction de la variabilité plasmatique des taux de lévodopa, de l’ordre de 50%. La durée totale des périodes OFF peut être réduite jusqu’à plus de 80%, un bénéfice similaire étant obtenu pour les dyskinésies modérées à sévères.14 La tolérance est généralement bonne, les effets secondaires étant sensiblement les mêmes que ceux des agents dopaminergiques oraux.15 Habituellement, le système délivre la lévodopa de manière plus ou moins stable – mais modulable – durant la journée et est stoppé la nuit. La dose quotidienne de lévodopa variant entre 800 et 2000 mg/jour, la poche de gel contenant la substance active, dosée à 2000 mg, doit être changée quotidiennement. Bien que l’usage du système DUODOPA ait officiellement été approuvé par Swissmedic, sa prise en charge financière n’est pas encore obligatoire et requiert l’approbation préalable de la caisse maladie du patient. A noter le coût élevé des poches de DUODOPA.16
Les patients avec une maladie de Parkinson avancée, fluctuante et mal équilibrée – résistante – avec les médicaments oraux conventionnels, bénéficient désormais d’au moins trois options thérapeutiques efficaces : la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique, la pompe d’apomorphine et le système DUODOPA. L’indication à chacune de ces approches doit être évaluée sur une base individuelle.
> Même à un stade avancé où la maladie échappe aux traitements médicamenteux, le tremblement essentiel et la maladie de Parkinson peuvent être efficacement traités par la neurochirurgie fonctionnelle ou l’usage de pompes
> Le traitement du tremblement essentiel pharmacorésistant fait appel à la stimulation cérébrale profonde du noyau VIM du thalamus ou, éventuellement, à une radiochirurgie ciblée sur ce même noyau
> Le traitement de la maladie de Parkinson avancée peut s’appuyer sur l’utilisation d’une mini-pompe à apomorphine sous-cutanée, d’une pompe permettant la libération intrajéjunale de lévodopa via une gastrostomie percutanée, et de la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique ou du pallidum interne