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L'angéite primaire du système nerveux central (PACNS) est une entité souvent suspectée en présence de déficits neurologiques focaux associés à des troubles cognitifs et/ou de la conscience précédés par des céphalées inhabituelles. Il n'y a pas de test biologique diagnostique. L'IRM et l'angiographie cérébrale font partie de la démarche diagnostique mais ont une faible spécificité. La biopsie cérébrale est l'examen de référence mais est peu sensible. En l'absence d'éléments histologiques, il s'agit d'un diagnostic d'exclusion. La suspicion clinique repose donc le plus souvent sur le profil évolutif des symptômes en présence d'arguments neuroradiologiques positifs, d'absence d'autoanticorps, de la négativité des recherches d'infection, de néoplasie et de coagulopathie. La décision de débuter un traitement immunosuppresseur agressif devra tenir compte de l'histoire clinique et des résultats des études biologiques et invasives (artériographie, biopsie cérébrale).
Les vascularites du système nerveux central (SNC) constituent un groupe de pathologies hétérogènes dont le facteur commun est l'existence d'une lésion inflammatoire destructrice de la paroi vasculaire. Cette inflammation qui peut être associée à une nécrose ou à un granulome peut toucher des vaisseaux de calibres différents et s'intégrer soit dans le cadre d'une maladie systémique, soit toucher le SNC de manière isolée. Les vascularites du SNC peuvent être primaires, c'est-à-dire sans association à une pathologie identifiable, ou secondaires à un processus infectieux, néoplasique ou toxique (tableau 1).
La compréhension des vasculites primaires du SNC reste cependant limitée. Le faible nombre de cas décrits, leur hétérogénéité clinique, la variabilité des investigations effectuées et surtout l'absence de confirmation histologique rendent difficile l'analyse des informations rapportées dans la littérature.
Le présent article a pour objectif de préciser les manifestations cliniques, les examens complémentaires à disposition et les traitements utilisés chez les patients suspects d'une angéite isolée du CNS (Primary angiitis of the CNS, PACNS), aussi appelée angéite isolée du SNC (Isolated Angiitis of the CNS, IAC), ou angéite granulomateuse du CNS (Granulomatous Angiitis of the CNS, GANS). En conclusion, une démarche diagnostique est également proposée. Cette démarche est applicable pour l'étude d'atteintes du SNC primaires et secondaires.
La première description clinique d'une angéite primaire du système nerveux central (PACNS) remonte à 1959 par Cravioto et Feigin.1 De 1959 à 1986, seulement 46 cas avaient été publiés. L'analyse de ces cas montrait qu'il s'agissait d'une maladie grave, le plus souvent mortelle et dont le diagnostic était quasi exclusivement anatomopathologique. Dans les années 1970-1980, suite à l'avènement de l'angiographie cérébrale, de nombreux cas ont été décrits sans confirmation histologique de vascularite. L'artériographie occupait alors une place égale à la biopsie cérébrale comme examen de référence. Par la suite, certains auteurs2,3 ont montré que l'angéite primaire du SNC pouvait exister sous des formes bénignes et que l'artériographie cérébrale n'avait pas une sensibilité et une spécificité optimales pour le diagnostic de PACNS. Dès 1989, le caractère indispensable de la biopsie cérébrale était mis en valeur (tableau 2).4,5
En 1997, Calabrese et coll.2 proposent la terminologie d'angiopathie bénigne du SNC (BACNS) après avoir observé chez 55 patients le profil évolutif bénin de certaines PACNS de diagnostic angiographique. Il était alors suggéré que les cas diagnostiqués par angiographie seule n'étaient peut-être pas tous des vascularites mais plutôt des vasculopathies d'étiologies diverses (tableau 3).2,6,7 Alors qu'en 1998, certains auteurs7,8 proposent de réserver une biopsie cérébrale lorsque le diagnostic reste incertain et lorsque l'évolution n'est pas favorable, d'autres9 privilégient une biopsie cérébrale précoce pour assurer le diagnostic argumentant les effets secondaires non négligeables des traitements immunosuppresseurs. En 2001, est publiée une série pédiatrique de dix cas de PACNS documentés histologiquement.10 Les auteurs montrent que chez l'enfant, la présentation clinique et le pronostic de la maladie sont corrélés à la taille des vaisseaux atteints. Ils proposent ainsi, chez l'enfant, de se baser sur la clinique pour décider de l'instauration d'un traitement immunosuppresseur agressif.
L'angéite primaire du SNC est définie par une vascularite touchant essentiellement les artères leptoméningées et corticales de petit calibre (200-500 µm) et plus rarement de moyen calibre ; elle peut également intéresser les veines et veinules. La distribution des lésions est typiquement segmentaire, raison pour laquelle le rendement de la biopsie n'est pas maximal. La paroi du vaisseau peut présenter un épaississement concentrique en rapport avec un infiltrat inflammatoire variable dans sa nature comme dans sa distribution. Cet infiltrat est typiquement composé de lymphocytes associés à des monocytes, histiocytes et plasmocytes infiltrant en premier lieu l'intima et la média. Il peut être accompagné d'une nécrose ou de cellule géantes qui contiennent parfois des fragments de lame élastique interne. L'adventice est habituellement épaissie et peut contenir des cellules inflammatoires pouvant migrer dans l'espace sous-arachnoïdien sous-jacent. On peut ainsi observer une prolifération de l'intima et une destruction segmentaire de la média avec fragmentation de la lame élastique interne donnant un aspect angiographique typique, bien que non spécifique, d'alternance de sténoses et de dilatations. Les thromboses sont fréquentes également.
La physiopathologie de l'angéite primaire du SNC est inconnue. Plusieurs hypothèses ont été avancées (agents infectieux, réaction inflammatoire ou auto-immune focale) mais sans arguments définitifs.
Les symptômes les plus fréquemment retrouvés sont des céphalées de caractère variable, parfois accompagnées d'autres signes d'hypertension intracrânienne, des signes neurologiques focaux comme des déficits sensitivomoteurs, un syndrome cérébelleux, des troubles du langage, une atteinte des nerfs crâniens, des crises d'épilepsie focales ou généralisées, des troubles neuropsychologiques et des troubles de la vigilance. Une grande majorité des patients se présente avec une clinique suggestive d'une dysfonction du SNC diffuse avec des troubles de la vigilance, une confusion ou un coma, des troubles des fonctions cognitives, voire un syndrome démentiel. Le mode d'installation étant rapidement progressif, allant de quelques jours à quelques semaines. Des formes de présentation uni- ou plurifocales avec déficit localisé d'apparition brutale, qui sont liées à la survenue d'accidents ischémiques transitoires ou d'accidents vasculaires constitués, le plus souvent ischémiques, sont également classiques. En fait, que ce soit des manifestations cliniques de type encéphalopathie diffuse ou des manifestations localisées, ces deux formes de présentation sont souvent associées, ce qui explique la difficulté de cibler cette maladie sur la base de la clinique seule. Pour certains,2 la présence de granulomes (angéite granulomateuse) semble être associée avec une clinique d'allure plus progressive avec une phase de prodrome longue, supérieure à six mois. Le diagnostic différentiel comprend alors le plus souvent une méningite chronique. D'autres observations suggèrent que la présence d'une angéite granulomateuse serait associée à des formes de PACNS plus agressive, et/ou correspondrait à une forme plus avancée de la maladie avec une réponse moins bonne au traitement.10
Des formes de présentations plus inhabituelles de PACNS sont également décrites.11 Parmi celles-ci, on peut mentionner une présentation sous forme d'une masse cérébrale (15% des cas), d'une atteinte médullaire (14%) ou cérébelleuse isolée et une présentation hémorragique (11%) (tableau 3).
Les examens biologiques sont le plus souvent normaux et ne permettent ni d'infirmer ni de confirmer le diagnostic. La vitesse de sédimentation est modérément élevée chez la plupart des patients (deux tiers des cas). La formule sanguine peut révéler une leucocytose et une anémie dans respectivement 42% et 15% des cas. Le reste de la biologie courante est normal en cas d'angéite primaire du SNC. La recherche de certains auto-anticorps (FAN, anti-ADNn et ANCA) revêt une importance en présence de signes cliniques suggestifs d'une connectivite ou d'une vasculite systémique. La décision d'effectuer des sérologies pour des maladies infectieuses (VIH, hépatite C, syphilis, etc.) devrait également être guidée par l'anamnèse et l'examen clinique. Ces examens prennent leur importance pour orienter le diagnostic vers une forme secondaire d'angéite cérébrale et écarter par conséquent celui d'une angéite primaire du SNC.
Le liquide céphalorachidien (LCR) est anormal dans 80-90% des cas d'angéites du SNC confirmées histologiquement et dans 50% des cas diagnostiqués par angiographie seule.2 On retrouve une pléiocytose lymphocytaire modeste (77 cell./
mm3 en moyenne) et une hyperprotéinorachie (moyenne : 1,7 g/l). La valeur prédictive positive du LCR pour la PACNS est estimée à 37% reflétant la faible spécificité (40%) de cet examen.12 Cependant, sa valeur prédictive négative associée à une IRM cérébrale normale est haute et certains auteurs proposent ainsi de ne pas continuer les investigations si ces examens sont normaux.3,12,13,14 L'analyse du LCR reste essentielle dans la démarche diagnostique, l'intérêt étant également d'écarter d'autres affections à tropisme cérébral telles que des infections.
L'électroencéphalogramme est anormal dans 80% des cas. On observe le plus souvent des ondes lentes diffuses correspondant à une atteinte corticale diffuse et des anomalies latéralisées en relation avec une activité épileptique. Ces anomalies sont non spécifiques.
Le doppler transcrânien à la recherche d'une accélération traduisant une sténose vasculaire compatible avec une vascularite (atteinte de vaisseaux de moyen à gros calibre) est un examen intéressant dans l'évaluation initiale d'une PACNS.
Les vasculites du SNC peuvent résulter en une maladie des petits ou grands vaisseaux, thrombogène ou moins fréquemment hémorragique. Les vaisseaux méningés ou parenchymateux peuvent être impliqués. Les lésions finales responsables de la dysfonction cérébrale dans la vasculite sont celles d'une ischémie ou d'un infarcissement. Les méthodes neuroradiologiques les plus utiles dans le diagnostic de vasculite du SNC sont le CT, l'IRM et l'angiographie cérébrale.
Le CT cérébral a une faible sensibilité. L'hémorragie sous-arachnoïdienne représente l'indication majeure au CT par rapport à l'IRM cérébrale dans la vasculite cérébrale puisque mieux visualisée par cette méthode.15
L'imagerie par résonance magnétique est très sensible pour détecter des ischémies tissulaires ou des infarcissements et permet de voir précocement les anomalies de signal qui y sont associées. Néanmoins, cet examen ne permet pas d'exclure entièrement une vasculite cérébrale puisque des cas de patients avec anomalies angiographiques et vasculite documentée histologiquement ont été rapportés sans lésions à l'IRM cérébrale.16
Les anomalies d'imagerie les plus fréquemment observées dans les PACNS se voient en séquence pondérée en T2 sous forme de multiples petites zones arrondies (reflet d'infarcissements) bilatérales, sustentorielles distribuées dans le cortex, dans la substance blanche profonde et/ou les leptoméninges. Ces lésions persistent le plus souvent, même lorsque la clinique s'améliore ou l'angiographie se normalise sous traitement.7,16 Le réhaussement des lésions parenchymateuses ou leptoméningées par du produit de contraste est possible mais n'est pas spécifique de la PACNS.2,11,17
L'angiographie par résonance magnétique ne donne pour l'instant pas la même qualité d'information que l'artériographie cérébrale qui reste supérieure en résolution spatiale.2,16,18
L'angiographie conventionnelle reste un examen de référence pour le diagnostic d'angéite cérébrale. On admet que la probabilité de PACNS est élevée lorsqu'on retrouve à l'angiographie une alternance de dilatations et rétrécissements segmentaires artériels dans plusieurs territoires vasculaires cérébraux.10 Toutefois, ces anomalies caractéristiques très suggestives sont retrouvées dans moins de 40% de PACNS prouvées histologiquement.2 Ces anomalies sont par ailleurs fréquemment retrouvées dans les vasculopathies hypertensives ou l'athérosclérose cérébrale.9 La PACNS peut également se présenter sous forme de sténoses isolées dans différents territoires vasculaires ou moins fréquemment sous forme de sténoses répétées le long d'un même vaisseau. Les autres anomalies angiographiques répertoriées sont la formation de collatérales et des modifications de la dynamique vasculaire sous forme d'un temps de circulation prolongé. Bien qu'évocateurs d'angéite, tous ces aspects peuvent se retrouver dans les spasmes consécutifs à une hémorragie méningée, à des angiopathies secondaires à la prise de médicaments vasoconstricteurs ou alors lors de poussées hypertensives.
Il faut également préciser que bien qu'il s'agisse d'une procédure invasive, les complications graves après angiographie sont exceptionnelles (0,8%) chez les patients suspects d'une angéite cérébrale.18
La biopsie cérébrale permet non seulement de confirmer le diagnostic de PACNS mais également d'éliminer d'autres diagnostics comme la sarcoïdose, des infections, des néoplasies et les autres conditions mentionnées dans les tableaux 1 et 4. En raison de la nature disséminée des lésions dans la PACNS, la sensibilité de cet examen est néanmoins faible avec environ 25% de résultats faussement négatifs.2,5,12,13,19,20 Une étude rétrospective récente19 confirme effectivement ce pourcentage. Sur la base des éléments cliniques et angiographiques, 61 patients ont été biopsiés pour une suspicion d'angéite primaire du SNC : 25% avaient une histologie non conclusive, 36% avaient des critères histologiques en faveur d'une angéite primaire, 39% avaient des diagnostics différents. Il est actuellement recommandé de biopsier une lésion active (prise de contraste) en prélevant à la fois du cortex et des leptoméninges pour augmenter la sensibilité de l'examen histologique.2,5 La congélation d'un fragment de tissu peut se révéler utile si des études complémentaires sont envisagées dans un second temps (suspicion de lymphome ou recherche d'agents infectieux).
Concernant les risques de complication grave liés à la biopsie, ils sont plus importants dans les biopsies ouvertes que stéréotaxiques21 et sont estimés en général entre 0,5 et 2% des cas.2,5,9,21 Le risque de complications de cette procédure doit toutefois être contrebalancé par le risque lié à l'évolution spontanée d'une angéite primaire du SNC en l'absence de traitement et au risque d'un traitement immunosuppresseur agressif donné à l'aveugle.
Les symptômes, les signes cliniques ainsi que les anomalies radiologiques des patients avec une PACNS peuvent se retrouver dans des vascularites systémiques primaires ou des vascularites secondaires à des collagénoses, à des infections ou à des néoplasies cérébrales (tableau 1). D'autres entités n'impliquant pas une vasculite se présentent avec des éléments radiologiques (angiographique, IRM) identiques à la PACNS (tableau 4).
L'exclusion de ces différents diagnostics peut s'avérer difficile dans les cas où les symptômes cérébraux sont au premier plan ou isolés. Seul le suivi permet finalement d'orienter le diagnostic.
Dans les vasculites primaires du SNC distinctes de la PACNS, il faut citer la maladie de Eale qui correspond à une vasculite rétinienne périphérique touchant principalement les veines rétiniennes.22,23
L'absence d'essais thérapeutiques contrôlés ainsi que l'histoire de la maladie mal connue et variable rendent difficile la prise en charge thérapeutique. Les premières observations basées sur des autopsies suggéraient qu'il s'agissait d'une maladie mortelle rapidement évolutive, ce qui avait motivé d'emblée des traitements immunosuppresseurs agressifs. Le bénéfice d'une association de corticostéroïde et de cyclophosphamide était effectivement préconisé dès 1983.24 Néanmoins, comme certains auteurs l'ont rappelé plus récemment,11 le pronostic des angéites primaires du SNC n'est certainement pas si mauvais si l'on tient compte des cas publiés ces dernières années, ceci en raison des progrès liés aux méthodes diagnostiques plus performantes permettant un diagnostic plus précoce. En effet, ces mêmes auteurs11 estimaient la mortalité à 4,4% pour les cas diagnostiqués par biopsie cérébrale et 3,6% pour les cas angiographiques, ceci malgré l'utilisation de corticostéroïdes seuls chez respectivement 30,4% et 49,2% des cas.
Il est par conséquent raisonnable de réserver une thérapeutique agressive avec du cyclophosphamide aux patients qui présentent une forme progressive de maladie et à ceux chez qui le diagnostic de PACNS a été retenu par l'histologie. Sur des bases empiriques, la durée du traitement est habituellement poursuivie 6 à 12 mois après la rémission.
Alors que dans la majorité des cas on observe une réponse complète à un traitement immunosuppresseur agressif,4 chez certains patients les améliorations sont seulement modestes. Très récemment, une étude25 s'est focalisée sur l'évolution clinique des PACNS à long terme. Sur les 41 patients inclus (18 cas diagnostiqués par histologie et 23 cas par angiographie), 46% avaient été traités agressivement avec des corticostéroïdes au long cours et des immunosuppresseurs et 37% avaient reçu des corticostéroïdes pour une période inférieure à 6 mois avec ou sans association d'anticalciques. Les résultats montraient que l'évolution était globalement favorable dans 80% des cas avec une atteinte fonctionnelle résiduelle discrète (troubles mnésiques ou de concentration) ou nulle. Sur les 29% de patients qui ont rechuté, trois sur quatre sont décédés (10% des cas au total). Cette étude démontre qu'il existe un spectre large de PACNS et que certaines ne nécessitent pas de traitement de corticoïdes au long cours ni d'immunosuppresseur.
Pour les cas avec une forme de présentation focale aiguë, non évolutifs, dont le diagnostic d'angéite primaire du système nerveux central est retenu sur la base de l'angiographie seule (angiopathie aiguë bénigne), les auteurs2,26,27 s'accordent à privilégier une thérapeutique non agressive au début. L'utilisation de corticoïdes à haute dose (1 mg/kg/j) pendant une période relativement courte de 3-6 semaines en association avec un inhibiteur calcique semble ici donner de bons résultats. Puisque l'hypothèse d'une vasoconstriction réversible est avancée comme mécanisme associé à certaines angiopathies aiguës bénignes, il conviendrait également dans cette situation d'éviter tout stimulus thrombogénique ou vasoconstricteur, comme la contraception orale, la nicotine et les sympathomimétiques comme l'éphédrine et la phénylpropanolamine.
En présence de symptômes évocateurs d'une angéite primaire du SNC, une démarche diagnostique rigoureuse est nécessaire. L'absence d'éléments pathognomoniques rend cette démarche difficile. Il est d'abord important d'effectuer un bilan général permettant d'écarter les nombreuses affections mimant des signes cliniques et radiologiques d'une angéite cérébrale isolée. Ce bilan permettra en même temps de différencier la PACNS, les vascularites systémiques primaires (nécrosantes, granulomateuses) avec atteinte du SNC et les vascularites secondaires à une maladie systémique (connectivite, sarcoïdose, etc.). A la lumière de ces investigations, lorsqu'on est certain du caractère primaire de l'angéite, il faudra se reposer la question du mécanisme présumé de l'atteinte artérielle cérébrale : «angéite vraie» ou angiopathie aiguë bénigne habituellement de bon pronostic et qui ne nécessitera le plus souvent pas de traitement agressif. Si le diagnostic posé est celui d'angéite primaire du SNC, une biopsie cérébrale et leptoméningée, si possible sur une lésion active radiologiquement, se justifie en cas de maladie évolutive ; elle devrait se faire avant l'initiation d'un traitement immunosuppresseur pour ne pas diminuer la sensibilité de l'examen. Ce geste ne devrait être effectué qu'en présence d'une anomalie du LCR ou de l'IRM. La décision de faire une biopsie, dont la sensibilité reste limitée dans la PACNS, devrait être indépendante des résultats de l'artériographie, qui pourra être normale lorsque l'angéite ne touche que les petites artères. Lorsqu'on désire privilégier des examens non invasifs, un algorithme réaliste, basé sur les données actuelles de la littérature, devrait s'articuler sur les résultats de l'IRM cérébrale (avec séquences angiographiques) et du LCR. La décision de recourir à des examens invasifs devra intégrer la clinique à tout moment de l'évolution de la maladie (fig. 1).
L'angéite primaire du SNC reste une entité rare, de clinique variable et pour laquelle il n'existe pas de test diagnostique en dehors de la biopsie cérébrale. Il n'y a pour l'heure actuelle aucun consensus sur l'utilisation de l'IRM, de l'angiographie ou de la biopsie cérébrale pour le diagnostic d'une PACNS. Si l'on accepte le fait qu'il est déraisonnable de débuter à l'aveugle un traitement immunosuppresseur agressif grevé d'une morbidité importante, il paraît justifié de proposer la réalisation d'une biopsie corticale et leptoméningée en zone radiologiquement anormale et active (prise de contraste) dans tous les cas de forte suspicion d'angéite primaire du SNC évolutive, et ceci après avoir éliminé, par un bilan complet, les causes d'angéites secondaires et les autres atteintes du SNC qui ressemblent aux angéites. Compte tenu du large éventail de diagnostics avec une présentation clinique et radiologique similaire et du pourcentage élevé d'histologies non conclusives, il conviendra dans tous les cas de se reposer fréquemment la question de l'exactitude du diagnostic et de rediscuter de l'indication à de nouveaux examens angiographiques ou histologiques de contrôle.
Seule une étude prospective des cas suspects d'angéite cérébrale par artériographie et biopsie cérébrale systématiques sur un nombre significatif de patients permettra d'améliorer la prise en charge de cette maladie dans le futur. Cette étude ne pourra s'effectuer que dans le cadre d'une étude multicentrique.