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Le traitement initial universellement admis dans les vasculites associées aux ANCA est l'association de corticostéroïdes à hautes doses (1 mg/kg) et de médicaments cytotoxiques. Le cyclophosphamide est le traitement cytotoxique le plus efficace et le plus utilisé dans les cas sévères. En raison de ses effets secondaires à court et long termes, de nouvelles stratégies thérapeutiques sont à l'étude. Elles comprennent notamment l'utilisation d'un schéma thérapeutique séquentiel (par exemple : cyclophosphamide suivi par azathioprine ou cyclophosphamide suivi par méthotrexate) et/ou l'utilisation de nouveaux immunosuppresseurs (par exemple : mycophénolate mofétil, anti-TNF-a).
Un soin particulier a été apporté ces quinze dernières années à clarifier la classification des vasculites, à améliorer les critères diagnostiques (sur la base de tests sérologiques notamment) et à déterminer le degré d'activité de la maladie.
Les vasculites systémiques qui touchent préférentiellement les vaisseaux de petit calibre comme la granulomatose de Wegener (WG) et la polyangéite microscopique (MPA), sont fortement associées à la présence d'anticorps anticytoplasme des neutrophiles (ANCA) dirigés respectivement contre la protéinase 3 (PR3) ou la myéloperoxydase (MPO) (tableau 1). Ces vasculites associées aux ANCA sont des pathologies potentiellement fatales, mais leur pronostic a été transformé depuis l'introduction des traitements immunosuppresseurs (cyclophosphamide et prednisone) : leur survie est passée de 1 à 60-90% à dix ans.2-4 En raison de la rareté et de l'hétérogénéité de ces affections, le traitement des vasculites était basé jusqu'à récemment sur des études rétrospectives ou de petites études prospectives ; peu d'études randomisées contrôlées avaient été réalisées. Pour ces raisons, on observe différentes attitudes thérapeutiques, surtout quant à la voie d'administration et la durée des traitements immunosuppresseurs. Récemment, une claire volonté s'est dessinée pour optimaliser et harmoniser la prise en charge des vasculites au travers de la réalisation de grandes études prospectives multicentriques randomisées et contrôlées.5
Dans les années 70, Fauci et coll.2,6,7 ont démontré l'efficacité d'un traitement associant une prise quotidienne de cyclophosphamide oral (oCYC), 2 mg/kg/j à poursuivre une année après l'obtention d'une rémission, associé à la prednisone (dosage initial 1 mg/kg/j, puis diminué à doses alternées).6 Ce traitement a permis d'obtenir une rémission chez 80% des patients, et donc une augmentation de la survie. Toutefois, lors du sevrage ou à l'arrêt du traitement immunosuppresseur, les récidives sont fréquentes (environ 50% des cas pour la maladie de Wegener2 et 25-35% des cas pour la polyangéite microscopique).8 Quoique efficaces pour le traitement des récidives, les cycles itératifs de cyclophosphamide sont associés à une morbidité sévère à court (infections, cystite hémorragique) et long termes (stérilité, augmentation du risque de néoplasie des voies urinaires, syndromes lymphoprolifératifs/ myélodysplasiques), et sont malheureusement peu efficaces pour garantir des rémissions à long terme.2
Les stratégies thérapeutiques les plus récentes se sont surtout focalisées sur la diminution de la dose totale cumulée de cyclophosphamide, car les effets secondaires sévères du traitement «classique» sont fortement dépendants de ce facteur.
Depuis 1995, le «European Vasculitis Study group» (EUVAS) a proposé de regrouper les patients en différentes catégories selon la sévérité de la maladie au moment du diagnostic et d'adapter les protocoles de traitement en conséquence (tableau 2 et 3).5
Les bolus de cyclophosphamide ont été proposés par plusieurs auteurs. Le cyclophosphamide est administré toutes les trois à quatre semaines à la dose de 0,5 à 0,75 g/m2. Une méta-analyse publiée en 2001 a étudié en détail quatorze publications parues entre 1990 et 19999 (trois études prospectives, ouvertes, randomisées et contrôlées10-12 et onze protocoles non randomisés, le plus souvent rétrospectifs) qui comparaient l'efficacité et la tolérance d'un traitement de cyclophosphamide oral versus intraveineux, prescrit à des patients atteints d'une vasculite systémique de type WG ou MPA. Les résultats de cette méta-analyse (tableau 4) révèlent une mortalité et une survie rénale comparables, significativement plus d'échecs d'induction d'une rémission et plus d'effets secondaires chez les patients traités par voie orale, mais un taux de récidive légèrement plus élevé (quoique non significatif) après traitement intraveineux.
A l'heure actuelle il n'y a pas de consensus «universel» à ce sujet, d'où la nécessité d'études prospectives randomisées et contrôlées plus larges. Le groupe EUVAS conduit actuellement une étude randomisée, contrôlée, multicentrique, qui compare le traitement de cyclophosphamide oral au cyclophosphamide en bolus (CYCLOPS).
Le cyclophosphamide reste toujours le «gold standard» en ce qui concerne le traitement initial (induction d'une rémission) des vasculites qui appartiennent aux sous-groupes généralisé ou sévère (tableau 2). L'expérience ample acquise dans le domaine de la transplantation rénale a permis de confirmer la toxicité moindre de l'azathioprine comparée à celle du cyclophosphamide, lors d'utilisation à long terme. En juillet 2003, le groupe EUVAS a publié une étude randomisée contrôlée multicentrique (CYCAZAREM13) qui a tenté de savoir s'il est possible de réduire la durée (et par conséquent la dose totale cumulée) de cyclophosphamide. Les 155 patients inclus (95 WG, 60 MPA) ont reçu initialement le même traitement de prednisone et cyclophosphamide oral pendant trois à six mois, jusqu'à la rémission, puis ont été randomisés pour poursuivre un traitement de cyclophosphamide (79 patients) ou azathioprine (76 patients) en parallèle avec la prednisone, et ont été suivis pendant dix-huit mois. Cent quarante-quatre patients (93%) sont entrés en rémission, ce qui confirme l'efficacité du traitement «classique». Après dix-huit mois de traitement, le taux de récidive était comparable dans les deux groupes : onze récidives (15,5%) dans le groupe azathioprine et dix (13,7%, p = 0,65) dans le groupe cyclophosphamide (figure 1). Le taux de récidive était significativement plus bas chez les patients avec MPA (8%) par rapport à ceux avec WG (18%). Les effets secondaires rencontrés ont été fréquents, avec en particulier une neutropénie chez 55% des patients ; leurs taux étaient semblables dans les deux groupes. Les divers scores destinés à évaluer le degré d'activité de la maladie ou le pronostic de l'atteinte rénale étaient également comparables dans les deux groupes. La conclusion de cet article était que, à taux de récidive égal, la durée d'exposition au cyclophosphamide (et par conséquent ses risques à long terme, tels que néoplasie et infertilité) pourrait être réduite en utilisant l'azathioprine durant la phase de maintien après rémission. Toutefois, la faiblesse de cette étude était une durée de suivi trop courte, car les récidives surviennent en effet fréquemment après l'arrêt des traitements immunosuppresseurs : ainsi, il est impossible de savoir si le taux de récidive de 15% observé dans cette étude, nettement inférieur à celui décrit habituellement dans la littérature, se serait confirmé si l'étude avait été poursuivie après arrêt de tout traitement.2,8 Il est probable que l'absence d'une différence significative entre les deux groupes quant aux effets secondaires puisse également être attribuée à la courte durée de suivi dans cette étude. En effet, plusieurs effets secondaires du cyclophosphamide ne se manifestent que plusieurs années après le début du traitement.
L'étude de Slot et coll.14 parue en avril 2004 illustre la mise en pratique du protocole CYCAZAREM. Dans cette étude rétrospective non contrôlée, les auteurs ont comparé le devenir à long terme d'un groupe de quatre-vingt-quatre patients traités avec un traitement «classique» (cyclophosphamide oral + prednisone) durant les années 1990 à 1996, à un groupe de quarante-quatre patients traités selon le protocole utilisé pour l'étude CYCAZAREM durant les années 1997 à 2000. Le suivi médian de ces 128 patients était de 5,3 ans (intervalle 1-11,5 ans). A deux et quatre ans, les patients qui n'avaient pas récidivé étaient respectivement de 76% et 65% dans le groupe cyclophosphamide et de 76% et 51% dans le groupe azathioprine (différence non significative) (figure 2). L'analyse des sous-groupes selon la spécificité des ANCA est particulièrement intéressante. Le taux de récidive était significativement plus important chez les 93 patients PR3+ par rapport aux 35 patients MPO+ au moment du diagnostic (risque relatif : 3,2, p = 0,002). Il n'y avait par contre pas de différence significative du taux de récidive dans le groupe PR3+ ou le groupe MPO+ en fonction du type de traitement reçu. Notons toutefois une tendance vers une évolution défavorable pour le groupe PR3+ traité par azathioprine (figure 2). Un taux d'ANCA type anti-PR3 positif au moment du passage au traitement d'azathioprine était par contre associé à un taux de récidive significativement plus élevé (risque relatif 2,6, p = 0,04), tandis que, lorsque les PR3 étaient négatifs, le taux de récidive était semblable au groupe traité par cyclophosphamide (figure 3). L'intérêt principal de cette étude est la longue durée du suivi : elle permet en effet de montrer une augmentation du taux de récidive dans le groupe traité selon le protocole CYCAZAREM, qui devient évidente seulement après deux ans de suivi (aucune différence n'est par contre identifiable à dix-huit mois : figures 2 et 3). La plupart des récidives sont survenues durant ou peu après le sevrage de l'azathioprine, ce qui pourrait suggérer qu'une prolongation de ce traitement au-delà de deux ans est une option à considérer. En ce sens, une étude vient de débuter comparant un traitement de maintien d'azathioprine de deux ans versus quatre ans (REMAIN).
Dans des cas de vasculite moins sévère (localisée ou systémique précoce) et sans atteinte rénale sévère, le méthotrexate a été utilisé, en association avec les corticostéroïdes, comme traitement d'induction, avec des taux de succès de 50% à 70%.15-17 Le groupe EUVAS a comparé, dans une étude en cours de publication (NORAM), le méthotrexate au cyclophosphamide oral pour le traitement de patients sans atteinte progressive d'organe vital ; on y observe un taux de rémission d'environ 90% dans les deux groupes. Ainsi, le méthotrexate, dans des cas choisis de vasculite peu sévère, peut constituer une bonne alternative au cyclophosphamide.
De par l'expérience acquise dans le domaine de la transplantation rénale, on sait actuellement que le mycophénolate mofétil est plus efficace que l'azathioprine dans la prévention du rejet, et a un profil similaire en ce qui concerne les effets secondaires. Ce traitement a donc été utilisé dans de petites études pilotes, à la place de l'azathioprine, pour le maintien en rémission des vasculites à ANCA, après un traitement initial d'induction classique (cyclophosphamide oral et prednisone).18,19 Dans l'étude de Langford et coll., sur les quatorze patients traités pour une maladie de Wegener active, six (43%) ont récidivé après une durée médiane de dix mois après la rémission. L'interprétation de ces études est toutefois limitée en raison du petit nombre de patients traités. Un protocole à plus large échelle (protocole IMPROVE) comparant le mycophénolate mofétil à l'azathioprine pour la prévention des rechutes dans les vasculites à ANCA est actuellement en cours.
Jusqu'à récemment, la majorité des études cliniques concernant l'efficacité des plasmaphérèses était non contrôlée, rétrospective et basée sur des petits collectifs. Une méta-analyse publiée en 199720 a montré un bénéfice des plasmaphérèses dans le traitement des glomérulonéphrites rapidement progressives dialyse-dépendantes : 58% des patients traités par traitement conventionnel contre 76% des patients traités par plasmaphérèse (en plus d'un traitement conventionnel) ont retrouvé une fonction rénale suffisante pour permettre un arrêt de la dialyse. Une étude comprenant une septantaine de patients avec vasculite à ANCA et insuffisance rénale sévère a montré que 75% des patients dialyse-dépendants retrouvaient une fonction rénale grâce à un traitement associant des corticostéroïdes oraux, du cyclophosphamide oral et au moins cinq séances de plasmaphérèse.21 Les résultats préliminaires de l'étude MEPEX (étude qui compare les plasmaphérèses à la méthylprednisolone, en plus d'un traitement standard de prednisone et cyclophosphamide oral chez 150 patients avec une glomérulonéphrite sévère (créatinine initiale > 500 mol/l) dans le cadre d'une vasculite à ANCA) ont montré un bénéfice significatif des plasmaphérèses (dialyse indépendant : 81% dans le groupe plasmaphérèse versus 61% dans le groupe méthylprednisolone). En résumé, plusieurs études suggèrent un bénéfice de la plasmaphérèse comme traitement adjuvant pour l'induction d'une rémission, dans les cas d'insuffisance rénale sévère.
Plusieurs études in vitro évoquent le rôle important du TNF-a dans la formation de granulomes, et le développement d'une vasculite dans la maladie de Wegener. Des données récentes suggèrent que l'infliximab (anticorps monoclonal anti-TNF-a) pourrait être une alternative thérapeutique efficace dans le traitement des WG réfractaires au traitement standard.22-24
Dans une petite étude prospective ouverte multicentrique publiée en 2004 (SOLUTION), un traitement d'ATG a permis d'induire une rémission chez treize des quinze patients atteints d'une maladie de Wegener réfractaire au traitement standard. Toutefois sept patients ont récidivé après une durée moyenne de 8,4 mois, et six patients ont présenté des infections sévères, chez l'un d'entre eux avec issue fatale.25