Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06860.jsonl.gz/917

Il existe un décalage entre les recommandations édictées par les organisations internationales concernant la prescription d'antibiotiques pour les affections non sévères et les recommandations établies par les experts de médecine des voyages. Pour les premières, l'utilisation des antibiotiques doit être drastiquement réduite ; pour les seconds, la plupart des voyageurs avec une diarrhée devraient recevoir un traitement antibiotique. A notre avis, cette dernière attitude va à l'encontre de l'intérêt général car 1) la diarrhée des voyageurs est généralement bénigne, 2) il n'y a pas d'étude récente sur l'efficacité de la prophylaxie ou traitement dans différentes régions avec différents niveaux de résistance des entéropathogènes usuels et 3) il n'y a pas de données sur la perception et les attitudes du voyageur concernant la diarrhée.
Si l'on se réfère aux dernières recommandations américaines de médecine des voyages, tous les voyageurs qui se rendent dans des zones à haut risque, c'est-à-dire les régions intertropicales, devraient prendre avec eux un traitement antibiotique de réserve à base de rifaximine 200 mg 3 x par jour pendant trois jours (non commercialisé en Suisse) ou un agent absorbable (fluoroquinolones ou azithromycine) pris en dose unique d'abord, puis appréciation de la réponse clinique pour décider d'une éventuelle seconde ou troisième dose. Prenant en compte l'ensemble des voyageurs suisses se rendant dans les pays à risque, cela correspondrait à L 1 300 000 emballages d'antibiotiques achetés. Très peu d'études se sont intéressées à savoir quel était l'usage réellement fait de ces antibiotiques, et en l'absence de telles données, il est très difficile d'établir des recommandations et, a fortiori, d'apprécier l'impact de telles mesures. Pour les experts européens, l'objectif désiré est de réduire la durée, limiter l'inconfort et la nécessité de repos au lit et, last but not least, prévenir les conséquences sévères potentielles. Comment se fait-il que des experts puissent édicter de telles recommandations alors que tous les efforts convergent pour décourager la prescription d'antibiotiques en l'absence d'indication claire, surtout en médecine de premier recours.
Nous allons tenter dans cette brève revue non systématique d'adresser les différentes questions dans leur contexte pour expliquer notre résistance à prescrire des antibiotiques sans discrimination.
Partout, nous pouvons lire qu'il y a environ 20 000 000 d'épisodes de diarrhée chez les voyageurs se rendant dans les pays en développement. De tels chiffres ont peu de valeur si la définition de la diarrhée des voyageurs n'est pas clairement mentionnée. Il s'est opéré un glissement progressif de la définition de 1990 à nos jours. Au début, il fallait au moins trois selles non formées par jour accompagnées de nausées, vomissements, douleurs abdominales ou ténesme. A partir de 1999, on parle de diarrhée des voyageurs dès qu'apparaît une selle molle par jour, sans autre symptôme associé. Cette évolution n'est pas sans similitude avec la médicalisation progressive de la vie... Les conflits d'intérêt connus entre chercheurs-experts doivent heureusement être clarifiés à l'heure actuelle (cf. article Herbert L. Dupont).1 Il n'en reste pas moins qu'il existe un doute quant à la pertinence des mesures de résultats (outcomes) des études cliniques récentes au sujet de l'efficacité de la prévention et du traitement contre la diarrhée des voyageurs. Pour preuve de l'importance d'une définition raisonnable, une étude multicentrique conduite chez des voyageurs se rendant en Inde, Kenya, Jamaïque et Brésil a montré un taux d'attaque de diarrhée des voyageurs de 53%, 54%, 23% et 13% respectivement. Si l'on restreint la définition de la diarrhée des voyageurs aux critères «classiques» (c'est-à-dire trois selles molles/24 h + au moins un symptôme accompagnant), l'incidence est nettement plus basse (31%, 30%, 11% et 5% respectivement). Ces chiffres mettent bien en lumière la nécessité d'intégrer des analyses de sensibilité dans les études coût-efficacité. A noter que la seule étude de ce type qui a été pratiquée à ce jour a comparé le coût de la chimioprophylaxie vs traitement de réserve, alors même qu'il y a un consensus pour ne pas utiliser de chimioprophylaxie systématique à l'heure actuelle.1,2
Il n'y a aucune étude anthropologique publiée qui s'est attachée à savoir quelle est la perception des voyageurs concernant leur diarrhée, ce qui est la base dans le développement de recommandations appropriées.3 Ce que l'on sait, c'est que la diarrhée des voyageurs dure entre 8 et 21 heures en ce qui concerne l'ensemble des épisodes, et entre 16 à 29 heures pour la diarrhée des voyageurs «classique». Sur l'ensemble des patients, 11-45% vont devoir modifier leurs activités prévues, 6-17% vont aller consulter et 0,03-0,2% vont être hospitalisés.4
Dans la diarrhée des voyageurs classique, 67% des gens vont avoir de 3-5 selles non formées par jour, 25% 6-10 et 8% L 10. Les symptômes associés sont des nausées dans 47% des cas, vomissements 16%, douleurs 85%, fièvre 14% et sang dans les selles 5%. L'incapacité sera de 44%, et ceci pour une durée moyenne de 17 heures. 10% des gens vont aller consulter et 42% vont prendre des médicaments. En ce qui concerne la diarrhée des voyageurs «légère», 9% seront handicapés pour une durée de 3 heures, 1% ira consulter et 15% recevront des médicaments.5 Tout ceci pour dire que la définition de la diarrhée des voyageurs «classique» a son sens pour envisager de prendre des mesures médicales. Il est clair aussi que la diarrhée des voyageurs «légère» n'a aucune importance clinique, surtout si l'on sait que l'on ne connaît pas l'incidence dans la population générale d'une à deux selles non formées par jour en Suisse... La description de ces résultats montre bien que les études récentes qui prennent en compte la diarrhée des voyageurs «légère» ne sont pas appropriées pour établir des recommandations raisonnables. Les études d'efficience devraient, à notre avis, se borner à la définition classique de diarrhée des voyageurs.
Grâce aux études microbiologiques,6 nous savons que 25% environ des diarrhées des voyageurs sont dues à l'Escherichia coli entérotoxigénique (ETEC), 7% à Shigella, 6% à Salmonella, 4% à Campylobacter. Le rotavirus est responsable de 6% des cas, l'adénovirus 3%. Le norovirus semble prendre de l'importance ces dernières années.7 Les parasites, souvent incriminés à tort, sont responsables de 3% seulement de l'ensemble des diarrhées des voyageurs. Le reste est composé d'infections mixtes (7%) ; dans 53%, aucun pathogène n'a pu être documenté. La réponse des patients aux traitements antibiotiques suggère que les bactéries seraient responsables de 60 à 85% des cas, et ceci surtout en Asie du Sud-est. D'une façon intéressante, l'intensité des diarrhées n'est pas corrélée avec l'étiologie. Il est clair cependant que les pathogènes bactériens invasifs entraînent plus souvent des fièvres que les autres pathogènes.6
Si 60 à 85% des diarrhées des voyageurs sont dues à des bactéries, il n'est pas étonnant d'avoir observé une efficacité des antibiotiques pour réduire la durée et le nombre de selles non formées, tant en prophylaxie qu'en traitement. De nombreux médicaments ont été utilisés, à commencer par les tétracyclines dans les années 70 puis le triméthoprime/sulfaméthoxazole dans les années 80. Dans les années 90, l'avènement des quinolones a donné lieu à des études d'efficacité qui ont montré une réduction de l'incidence de la diarrhée des voyageurs en prévention et un effet sur la durée des symptômes en traitement.1,8,9 La prescription d'antibiotiques est donc devenue monnaie courante (...), pour prévenir et traiter la diarrhée des voyageurs. Malgré l'augmentation claire des résistances,10 ces études continuent à être citées comme les références pour justifier l'utilisation des antibiotiques, tant en chimioprophylaxie qu'en traitement.1 Ce qui est surprenant, c'est que l'étude la plus récente, en dehors de celles concernant la rifaximine, date de plus de dix ans (...), alors même que l'on connaît le développement rapide de bactéries multirésistantes partout dans le monde, mais surtout en Asie. Nous avons donc des recommandations édictées par un consensus d'experts qui se basent sur des données vraisemblablement obsolètes.
Jiang et coll.6 ont analysé les selles de 246 patients en 1997 pour montrer que 30 à 60% des souches sont résistantes au co-trimoxazole, 50% à la doxycycline, 30-60% à l'ampicilline, 10-50% à la furasolidone et 1-8% à l'ofloxacine, les fluctuations étant dépendantes des destinations (maximales en Inde et minimales au Kenya). La définition des résistances est évidemment dépendante des seuils utilisés et les études ne concordent pas toutes sur la valeur limite.
Si l'on prend l'exemple des Salmonella, la résistance à la ciprofloxacine a été investiguée sur 629 souches en Finlande pour constater que, de 1995 à 1999, la prévalence des souches résistantes a passé de 0 à 4% en Finlande, de 4 à 24% parmi toutes les souches étrangères et de 6 à 50% pour les souches spécifiques de Thaïlande.11 Il y a donc une grande variabilité géographique en ce qui concerne les résistances, notamment des Salmonella, avec une résistance l 10% pour l'Europe, l'Afrique et les Amériques et de L 25% dans le sud-est asiatique.
Pourquoi ces différences géographiques ? Depuis quelques années déjà, les quinolones sont interdites dans le monde entier pour l'agriculture. Les quinolones «humaines» sont interdites en Europe pour les animaux, y compris en prophylaxie (bétail, volaille, poisson). En Asie par contre, les quinolones «humaines» sont licenciées pour les animaux, théoriquement uniquement pour une utilisation thérapeutique. Les vétérinaires sont-ils les uniques responsables ? Non, puisque 120 tonnes par an sont utilisées chez les animaux au niveau mondial contre 800 tonnes chez les humains.
En ce qui concerne Salmonella typhi, sur 150 fièvres typhoïdes non compliquées diagnostiquées au Vietnam en 1997, 117 étaient dues aux Salmonella typhi multirésistantes dont 18 résistant à l'acide nalidixique (quinolone de première génération). En ce qui concerne le Campylobacter, les souches résistant aux quinolones sont passées entre 1989 et 1999 de 0 à 13% en Angleterre, de 5 à 35% en Italie, de 3 à 70% en Espagne et de 0 à 80% en Thaïlande.
Le tableau 1 résume la situation actuelle de la résistance aux antibiotiques pour les principales bactéries responsables de la diarrhée des voyageurs.
Au Danemark, une étude a permis d'identifier comme facteurs de risque l'anamnèse de voyage (odds ratio (OR) = 17, surtout Europe du Sud et Asie du Sud-Est), la consommation de volaille fraîche autre que le poulet et la dinde importés (OR 19) et la nage (piscine, lac) (OR 5).11 Une même étude a été pratiquée en Angleterre en 2001 et les facteurs de risque identifiés ont été la consommation de poulet (OR 5), boire de l'eau en bouteille (OR 4) et un voyage au Portugal (OR 22), Chypre (OR 12), Espagne (OR 7) et Afrique (OR 0,11).12 En ce qui concerne le Campylobacter toujours, des études faites localement dans le pays ont déjà montré une résistance aux macrolides (azithromycine qui constitue l'antibiotique de la génération suivante) de 18% à Taiwan, 31% en Thaïlande et 51% à Singapour.
Une revue systématique Cochrane a été faite en l'an 2000 concernant le traitement antibiotique dans la diarrhée des voyageurs.13 Six études randomisées placebo-contrôlées datant de 1982 à 1994 ont été incluses. La méta-analyse montre une réduction de la durée de la diarrhée entre 0,7 et 1,5 jour, une réduction du nombre de selles de 1,6 selle le premier jour, 2,1 selles le deuxième jour, 1,4 selle le troisième jour. La figure 1 montre une estimation des bénéfices de la prescription d'un traitement antibiotique de réserve pour la diarrhée des voyageurs. Si l'on considère comme mesure de résultat une guérison à 72 heures, on observe qu'en l'absence de tout traitement, sur six patients atteints de diarrhée des voyages, trois pourront poursuivre leurs activités habituelles et trois devront revoir leur programme vacancier. En comparaison, si le médecin a donné un traitement antibiotique de réserve et que les six patients sont prêts à le prendre (mais quand, et combien de temps ?), quatre personnes pourront poursuivre leurs activités habituelles, et deux vont devoir revoir leur programme, une en raison des effets secondaires et l'autre en raison d'une diarrhée persistante. Nous avons ainsi, avec les données de 1982 à 1994, un bénéfice relativement faible. Cette estimation est probablement encore trop optimiste car elle ne tient pas compte de l'attitude du voyageur et, plus grave encore, du développement des résistances de 1995 à 2006.
Une étude anglaise a questionné 127 voyageurs sortant d'une pharmacie spécialisée à Londres.14 Les auteurs ont observé que 66% des gens ont acheté du lopéramide, 63% des sachets de réhydratation et 27% des antibiotiques. A leur retour, parmi les gens qui avaient acheté ces différents produits, 35% avait utilisé le lopéramide, 50% les sachets de réhydratation et 35% les antibiotiques. Huit autres voyageurs avaient acheté des antibiotiques pendant leur voyage. Les conclusions de cette étude ont montré que c'est le fait d'avoir un antibiotique sur soi qui détermine la probabilité de l'utiliser et non pas le type de voyage ou de comorbidité.
Une autre étude non publiée conduite en Hollande a montré que 6% des voyageurs emportaient un antibiotique pour le séjour. 44% auraient acheté un antibiotique si une ordonnance leur avait été proposée. Des variables associées à la demande d'antibiotique étaient un voyage antérieur sous les tropiques et le risque estimé d'attraper une diarrhée. A leur retour, 25% des personnes ont eu une diarrhée, 73% l'ont considérée comme un problème bénin, 15% ont pris un antibiotique et 40% d'entre eux emporteraient un antibiotique lors d'un voyage subséquent. Les conclusions de cette étude insistent sur le fait que 75% des gens ont trouvé que la diarrhée était un problème mineur, ce qui justifie, selon les auteurs, une politique restrictive de prescription d'antibiotiques pour les voyageurs.
Le tableau 2 résume les principales raisons pour ne pas donner d'antibiotiques dans la diarrhée des voyageurs :
1. La diarrhée des voyageurs est une maladie bénigne dans la vaste majorité des cas qui se guérit toute seule, les mesures de réhydratation devant de toute façon être appliquées, que l'on prenne ou non un antibiotique.
2. Il n'y a pas d'études récentes sur l'efficacité de la prophylaxie ou du traitement de réserve vs placebo dans différentes régions du globe, avec différents niveaux de résistance des bactéries incriminées, en dehors des études concernant la rifaximine non commercialisée en Suisse ; il est ainsi difficile d'informer le patient de façon précise sur le bénéfice de la prophylaxie ou du traitement.
3. Le risque de ressentir des effets secondaires du médicament n'est pas négligeable ; les fluoroquinolones sont en général bien tolérées mais peuvent causer des éruptions cutanées ou des problèmes gastro-intestinaux, des céphalées ; en plus, leur usage est contre-indiqué dans la petite enfance et durant la grossesse ; l'azithromycine est mieux tolérée que l'érythromycine mais elle peut occasionner des problèmes hépatiques ; comme la diarrhée des voyageurs est une condition bénigne, le bénéfice de la prévention ou du traitement doit toujours être nettement supérieur au risque lié au médicament ; dans ce sens, l'avènement de la rifaximine est bienvenu puisque ce médicament est particulièrement bien toléré selon les premières études.
4. L'utilisation large des antibiotiques chez les voyageurs est un facteur favorisant l'émergence d'entéropathogènes multirésistants contre lesquels la population locale ne pourra pas s'offrir les antibiotiques appropriés ; nous avons donc une responsabilité de santé publique qui dépasse largement le bénéfice de quelques selles molles en moins...
5. L'altération de la flore intestinale est un problème individuel, mais qui peut entraîner des conséquences à moyen terme.
6. Le coût d'une telle entreprise n'est pas à négliger ; il est difficile de faire des estimations précises puisqu'une analyse coût-bénéfice d'une stratégie de prophylaxie ou traitement de réserve contre placebo ne peut être faite qu'en connaissance des coûts d'hospitalisation et d'incapacité, et ceux-ci diffèrent d'une région à l'autre, et d'un voyageur à l'autre ; en plus, ces analyses doivent être continuellement adaptées en fonction du coût variable des antibiotiques et le profil de résistance.
7. Le risque de confusion entre chimioprophylaxie ou traitement de réserve du paludisme et chimioprophylaxie ou traitement de réserve de la diarrhée des voyageurs ; les différents produits pourraient être confondus et la protection contre les deux maladies suboptimale, voire sérieusement compromise pour la malaria.
En ce qui concerne la chimioprophylaxie, on peut encore ajouter qu'il y a un risque potentiel de fausse sécurité pour les voyageurs qui pourraient s'engager ainsi plus facilement dans un comportement à risque en ce qui concerne les aliments et l'eau ; cette fausse sécurité peut avoir des conséquences non négligeables, notamment en ce qui concerne les pathogènes qui ne sont pas couverts par les antibiotiques tels que amibiase, virose ou hépatite.
En ce qui concerne le traitement de réserve, les arguments supplémentaires sont :
1. Il n'existe pas de directives claires et basées sur des preuves en ce qui concerne l'initiation du traitement ; le bénéfice maximal est obtenu si le traitement est commencé très tôt, mais quelle est la signification clinique d'une ou deux selles non formées ?
2. Il n'existe pas de directives claires et basées sur des preuves en ce qui concerne l'arrêt du traitement ; faut-il donner une dose, plusieurs doses jusqu'à 24 heures après la dernière selle non formée, etc. ? Le tableau 3 résume les dernières recommandations concernant le traitement antibiotique de la diarrhée des voyageurs ; autant dire qu'elles sont difficilement utilisables pour le voyageur tout venant.
3. L'expérience avec le traitement de réserve contre la malaria nous montre que même des recommandations simples pour une maladie potentiellement létale ne sont suivies que dans un très petit nombre de cas ;15,16 qu'en est-il donc du traitement de réserve contre la diarrhée ? Il n'existe pas suffisamment de données sur la perception du patient concernant l'épisode de diarrhée et sur son attitude à gérer correctement la situation.
4. Le lopéramide a montré dans toutes les études une bonne efficacité pour réduire la durée des symptômes, sans risque majeur associé.
Des experts s'accordent à dire qu'une chimioprophylaxie peut être entreprise pour les voyageurs à haut risque de complications, c'est-à-dire ceux qui sont immunosupprimés, des voyageurs avec maladie auto-immune, diabète, maladie cardiaque, diminution de la sécrétion gastrique. Ces patients ont cependant souvent un risque élevé de souffrir d'effets secondaires et de sélectionner une flore intrinsèque résistante pouvant leur poser de gros problèmes par la suite. Ils sont de plus souvent déjà sous prophylaxie de co-trimoxazole. Il est régulièrement répété que certains voyageurs pourraient bénéficier de la prophylaxie, notamment les diplomates, les athlètes et d'autres voyageurs chez qui une interruption des activités pourraient être particulièrement délétère.2 Nous argumentons que le risque d'effets secondaires dans cette dernière indication peut être en fait supérieur au risque de diarrhée des voyageurs, pour autant que ces personnes s'astreignent à une discipline stricte en ce qui concerne l'eau et la nourriture.
Les bonnes indications à la prescription d'un traitement de réserve sont les voyageurs à risque de faire une maladie aux conséquences plus sévères (immunosuppression, diabète, grossesse, etc.) ou des patients avec une pathologie chronique sous-jacente. Mais le message le plus important pour ces gens-là ne serait-il pas celui de consulter un centre de santé ? Un traitement de réserve peut être indiqué pour les personnes qui s'engagent dans des voyages d'aventure ou dans des expéditions, ou dans des régions reculées sans accès aux soins possible, ou en tout cas sans accès à des médicaments de qualité suffisante.
D'une manière générale, au Centre de vaccination et de médecine des voyages, nous ne proposons pas de traitement antibiotique de réserve en dehors des indications ci-dessus. Si une personne sans facteur de risque demande une telle prescription, nous en discutons avec elle et lui donnons une ordonnance de fluoroquinolone (ciprofloxacine 500 mg 2 x par jour pendant un à trois jours ou norfloxacine 400 mg 2 x par jour pour un à trois jours) pour toutes les régions, excepté l'Asie du Sud-Est. Pour cette région, nous privilégions l'azithromycine 500 mg 2 x par jour pour trois jours, tout en sachant que nous ne le prescrivons quasiment jamais puisqu'il existe d'excellentes pharmacies réparties dans tous ces pays.
Il existe actuellement une nouvelle alternative en prévention ou en traitement. Il s'agit de la rifaximine, un antibiotique dérivé de la rifamycine, qui n'est pas absorbé par la muqueuse digestive. Après ingestion, une haute concentration dans les selles peut être détectée. Le spectre antibactérien serait très large, c'est-à-dire qu'il aurait une activité contre les bactéries gram positives, gram négatives, les aérobes et anaérobes. Il faut noter que, comme dans les études antérieures de prévention et de traitement, celles-ci ont été effectuées dans une population hautement sélectionnée de voyageurs jeunes qui se rendaient dans des régions à très haut risque d'acquérir une diarrhée des voyageurs. Il n'est donc pas évident que le bénéfice soit aussi grand dans la population générale des voyageurs, et ceci surtout pour des personnes qui se rendent dans les pays où l'incidence de diarrhée des voyageurs est moindre, les étiologies et profil de résistance différents. Ce médicament semble remarquablement bien toléré. Il a permis d'obtenir, dans une étude de prophylaxie au Mexique, une diminution de l'incidence de diarrhée des voyageurs de 54% dans le groupe placebo à 15% dans le groupe rifaximine.17 Une étude multicentrique faite au Mexique, au Guatemala et au Kenya a montré que la rifaximine utilisée en traitement diminue la durée de la diarrhée de 2,5 jours dans le groupe placebo à 1,4 jour dans le groupe rifaximine à la dose de 600 mg ou 1200 mg par jour. Les effets secondaires, essentiellement gastriques et à type de céphalées, étaient mineurs.18 Une étude comparative rifaximine versus ciprofloxacine a montré que les deux traitements étaient équivalents.19 La rifaximine est commercialisée actuellement dans dix-huit pays. Une suspension pédiatrique est également à disposition.
Comme toujours avec l'avènement de nouveaux antibiotiques, il y a une propension des prescripteurs à vouloir utiliser les dernières molécules. Des études ont été faites avec des fluoroquinolones de nouvelle génération (gatifloxacine, moxifloxacine) qui ont toutes montré une haute activité in vitro contre les pathogènes entériques, notamment une efficacité supérieure à celle de la ciprofloxacine sur le Campylobacter (Jiang et Dupont, unpublished data).20 Comme ces médicaments offrent l'avantage d'être également actifs sur les infections respiratoires bactériennes, certains médecins, dont font partie quelques experts,1,21 seront tentés de les utiliser pour couvrir toutes les infections possibles en voyage. Une telle attitude est évidemment peu recommandable, voire dangereuse pour l'intérêt général. Elle va clairement à l'encontre des intérêts de la société et des efforts de la communauté internationale pour diminuer l'émergence des agents résistants au niveau de la planète. Elle a surtout le potentiel d'annihiler complètement le bénéfice de la découverte de nouvelles molécules pour lutter contre les infections sévères.