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Au début de juillet 2002 a été annoncée la suspension de l'essai clinique contrôlé et randomisé mené pour évaluer les effets préventifs sur certaines maladies chroniques (parmi lesquelles les maladies cardiovasculaires) d'un traitement hormonal de substitution (THS) oral contenant des strogènes et des progestatifs parmi des femmes ménopausées. L'arrêt de l'essai clinique a été annoncé dans la presse, et se référait à la publication sur la revue Journal of the American Medical Association d'un article scientifique décrivant les raisons de cette décision.1 L'essai clinique était une des composantes de la Women's Health Initiative (WHI), un projet de recherche complexe ayant coûté près d'un milliard de dollars de fonds publics au National Institute of Health américain.
Aux Etats-Unis, l'histoire «sociale» du traitement aux strogènes de la ménopause commence il y a environ 40 ans. Un médecin américain très peu connu du public, le Dr Robert Wilson, publie en 1966 un livre au titre prometteur et peu scrupuleux intitulé «Feminine Forever» (traduction française «Féminine pour toujours»), qui devient rapidement un succès de librairie et autour duquel sont organisées de nombreuses conférences destinées à des groupes de femmes activistes et de médecins. Le Dr Wilson, dès lors célèbre, écrivit dans un éditorial quelques années plus tard au Journal of the American Geriatric Society : «à 50 ans il n'y a ni ovule, ni follicule, ni thèque, ni strogènes c'est une véritable catastrophe galopante». Alors que grâce aux strogènes : «les seins et les organes génitaux ne décrépiront plus : il sera agréable de vivre avec des femmes comme cela qui ne deviendront pas tristes et ne perdront pas leur pouvoir de séduction». L'apogée du succès du Dr Wilson et de son point de vue coïncide avec un énorme bond en avant de la vente des strogènes, mis sous brevet et produits par la Wyeth-Ayerst. Les ventes augmentent de 10 millions de pilules en 1965 à plus de 30 millions en 1975. Robert Wilson est mort en 1981, et donc la curiosité des journaux s'est transférée sur son fils Ronald qui a été interviewé quelques jours après l'annonce de l'interruption de l'essai clinique de la WHI. Ronald Wilson révèle que la Wyeth-Ayerst avait payé les frais de rédaction, de publication et de diffusion du livre «Feminine Forever», et financé la fondation personnelle de son père, la Wilson Research Foundation, qui a ses bureaux sur Park Avenue à Manhattan.2 La Wyeth-Ayerst n'a voulu ni confirmer ni démentir cette révélation, indiquant que les documents de l'époque n'existent plus.2
En 40 ans, l'idée qu'une pilule puisse prévenir le vieillissement féminin et les maladies qui lui sont liées a conquis la société américaine, peut-être en partie grâce au goût prononcé de la culture américaine pour les solutions technologiques aux problèmes de santé. La popularité des strogènes aux Etats-Unis n'a pas été affaiblie lorsque, au début des années 70, la démonstration fut faite que les hormones n'amélioraient pas le risque cardiovasculaire chez l'homme (Coronary Drug Project) et que la contraception orale fortement dosée augmentait de manière dangereuse le risque de thrombose chez la femme. Il faut attendre la fin des années 70 et le début des années 80, lorsque des études apparaissent qui montrent la dangerosité des strogènes pour le cancer de l'endomètre, pour que l'on commence à se préoccuper du problème. Mais la sortie rapide d'une association d'strogènes et de progestatifs éliminant le risque utérin a permis de rattraper la situation. Et même la démonstration à la fin des années 80 que le risque de cancer du sein est augmenté par le THS ne modifie pas l'engouement des médecins et des femmes pour ce traitement.
Il est important de se rappeler ce qu'était le climat de l'époque pour comprendre les pressions auxquelles étaient soumis les chercheurs. Les guidelines de l'American College of Physicians au début des années 90 recommandaient que toute femme à haut risque coronarien considère la prise de THS à la ménopause. Il y eut de très fortes oppositions à l'essai clinique de la WHI considéré comme éthiquement irresponsable en raison de l'exclusion forcée de l'accès au THS des femmes randomisées dans le groupe placebo.
Mais quelles étaient les évidences à disposition de la communauté scientifique avant le début de l'essai clinique de la WHI en ce qui concerne le risque cardiovasculaire ?
Il existait un essai clinique contrôlé et randomisé sur 84 paires de femmes suivies pendant dix ans, à qui on avait prescrit des strogènes avec de l'acétate de médroxyprogestérone ou un placebo. L'analyse finale fut effectuée avec un infarctus dans le groupe placebo et trois dans le groupe traité.3 Ce petit essai n'eut aucun poids face à l'argument massue qui était que la ménopause faisait perdre aux femmes l'avantage cardiovasculaire dont elles disposent par rapport aux hommes au cours de leur vie reproductive. Aux Etats-Unis, une femme sur six développe une cardiopathie ischémique entre 45 et 65 ans, une sur trois après 65 ans, alors qu'un homme sur trois développe une cardiopathie ischémique entre 45 et 70 ans. Il était raisonnable d'attribuer la perte de l'avantage féminin à la chute des strogènes après la ménopause. Peu de gens s'attardèrent sur les données qui contredisaient cette interprétation : l'absence de modification de la courbe d'augmentation de mortalité par maladie cardio-ischémique vers 50 ans chez les femmes ; la persistance de l'avantage coronarien chez les femmes plusieurs années après la ménopause. A posteriori, on se rend compte que ces données suggéraient qu'il y avait d'autres facteurs liés à la condition féminine qui peuvent expliquer l'avantage du point de vue du risque coronarien que la chute des strogènes.4
L'autre source d'information provenait des études d'observation et paraissait effectivement inattaquable. Plusieurs méta-analyses, renforcées par les données de l'étude des 100 000 infirmières américaines, avaient montré que l'on pouvait réduire jusqu'à 50% l'incidence de cardiopathie ischémique chez les femmes postménopausées avec le THS.5-7 Ici aussi, il y avait de bonnes raisons de se méfier. Tout d'abord, il était difficile d'ajuster pour les facteurs de confusion socio-économiques, les différentes utilisations du système de soins, et les différences de mode de vie entre les utilisatrices et les non-utilisatrices de THS : l'effet du THS avait-il des bases biologiques ou reflétait-il indirectement un mode de vie associé à un bas risque coronarien ? Ensuite, on ne prenait pas en considération le fait que la baisse de la mortalité cardiovasculaire coïncidait avec des tendances moins favorables pour le cancer du sein.8
Sur ces différents points, la littérature scientifique s'est tout d'un coup enrichie après les révélations de la Women's Health Initiative. Il s'est produit, en quelque sorte, un «WHI dumping syndrome». Deux revues systématiques de la littérature parurent en août 2002, qui concluaient à l'absence d'association entre THS et cardiopathie ischémique, si l'on prenait en considération les facteurs de confusion socio-culturels.9,10 La US Preventive Task Force qui avait établi en 1996 qu'il n'y avait pas assez de preuves pour émettre des recommandations pour ou contre le THS pour toutes les femmes, modifia sa position en été 2002. Les nouvelles recommandations sont que l'on n'utilise pas le THS pour la prévention primaire des maladies coronariennes chez la femme ménopausée ; et que le THS est contre-indiqué pour la prévention de nouveaux événements cardiovasculaires. Toutes les sociétés scientifiques se sont alignées sur ces recommandations.
On est donc passé en quelques années de l'enthousiasme à la désillusion la plus profonde. Et pourtant, il reste de nombreuses questions auxquelles la Women's Health Initiative n'a pas pu répondre : quel est l'effet des doses, des formulations et des voies d'administration des différentes formes de THS ? Quels sont les bénéfices et les risques à long terme ? Y a-t-il des sous-groupes de femmes qui pourraient bénéficier particulièrement du THS ?
En Europe, les sociétés scientifiques semblent attacher une plus grande importance à ces questions qui restent sans réponse. Il me semble que ceci est dû en partie au fait que l'effet «fontaine de jouvence» du THS a moins fonctionné de ce côté-ci de l'Atlantique. Et ceci malgré les pressions arrogantes, agressives d'une grande partie de la presse féminine qui n'a eu de cesse de vanter les bienfaits des hormones de substitution. On estime qu'en Italie 8% des femmes concernées utilisent un THS pour une durée de moins de 12 mois contre 40% aux Etats-Unis. Dans la communauté scientifique domine une attitude que je définirais comme le point de vue physiopathologique et clinique : l'attitude de l'European Society of Cardiology n'a jamais été en complète concordance avec celle de l'American Health Association. Les divergences portent surtout sur le choix des patientes à qui prescrire le THS ainsi que sur les voies d'administration. Surtout, il est remarqué que les femmes qui ont participé à la Women's Health Initiative ont tendance à être plutôt obèses et âgées, et ne correspondent donc pas au genre de femmes qui reçoivent un THS en Europe. C'est une position difficile à défendre en vérité car les analyses de la Women's Health Initiative n'ont montré aucune interaction avec l'âge ou avec le BMI. De plus la publication des résultats par catégorie d'âge confirme complètement les analyses déjà publiées.11 En revanche, les observations selon lesquelles le choix judicieux des utilisatrices de THS pourrait éviter un taux aussi élevé d'événements coronariens, sont plus raisonnables. Il pourrait y avoir une relation entre THS et l'activité inflammatoire au sein des parois artérielles, telle qu'elle est déterminée par la concentration sanguine de la protéine C-réactive. L'utilisation transdermique pourrait réduire l'impact inflammatoire car elle ne fait pas augmenter aussi fortement la protéine C-réactive que le fait le traitement oral.12 Mais tout ceci n'est qu'hypothèses qui restent à prouver.
En conclusion, j'aimerais rappeler que nous connaissons suffisamment bien la relation entre le mode de vie et les maladies cardiovasculaires pour intervenir et prévenir un grand nombre de maladies cardiovasculaires chez la femme ménopausée, avec un impact potentiel au niveau de la santé publique. W