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Le facteur von Willebrand joue un rôle primordial dans l'hémostase primaire et secondaire. La maladie de von Willebrand est due à une anomalie soit quantitative, soit qualitative du facteur von Willebrand. Il s'agit de l'anomalie constitutionnelle de l'hémostase la plus fréquente. Elle se manifeste par un syndrome hémorragique, principalement cutanéo-muqueux, et est caractérisée par une très grande hétérogénéité clinique et biologique. La transmission est autosomale, généralement dominante. Son dépistage doit être fait au cabinet médical et repose en premier lieu sur une bonne anamnèse. Il est ensuite important de confirmer le diagnostic dans un laboratoire spécialisé car un traitement adéquat peut être prescrit pour éviter des complications hémorragiques, notamment lors d'interventions chirurgicales.
Le facteur von Willebrand (FvW) est une protéine de la coagulation qui joue un rôle primordial à la fois dans l'hémostase primaire et secondaire. La maladie de von Willebrand (vW) est une maladie constitutionnelle de l'hémostase due à une anomalie soit quantitative, soit qualitative du FvW se manifestant par un syndrome hémorragique. Dans cette revue, nous discuterons des symptômes et du bilan biologique de base à effectuer pour dépister cette anomalie de la coagulation, en insistant sur les points importants à respecter pour l'interprétation du taux du FvW.1
Le FvW est une glycoprotéine synthétisée par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes, stockée dans les cellules endothéliales (corps de Weibel-Palade) et les plaquettes (granules alpha) et secrétée dans le plasma en réponse à différents stimuli (lésion endothéliale, inflammation, etc.). Sa sécrétion peut être induite par certaines substances comme le DDAVP (1-désamino-8-D-artinine vasopressine = desmopressine) ou après activation plaquettaire. Le FvW forme des multimères de haut poids moléculaire (MHPM) qui ne sont pas présents dans le plasma car ils sont dégradés par une protéase spécifique appelée ADAMTS-13 (figure 1). En effet, ces MHPM ont une activité procoagulante puissante et, en l'absence de cette protéolyse physiologique, ils conduisent à la formation spontanée d'agrégats plaquettaires dans la circulation.2 Un déficit en ADAMTS-13 est notamment impliqué dans la pathogenèse du purpura thrombotique thrombopénique.3
Le FvW a deux fonctions principales. Il joue un rôle clé dans les interactions des plaquettes (via des récepteurs plaquettaires tels que le complexe glycoprotéique Ib-IX-V) avec la paroi vasculaire lésée (liaison au collagène du sous-endothélium) mais aussi dans les interactions des plaquettes entre elles, particulièrement à vitesse de cisaillement élevée (via un autre récepteur plaquettaire, le complexe glycoprotéique IIb-IIIa) et permet donc la formation du thrombus plaquettaire. Par ailleurs, le FvW protège et assure le transport du facteur VIII (FVIII). Un déficit en FvW peut donc retentir sur l'hémostase primaire (adhésion et agrégation plaquettaires) et secondaire (taux de facteur VIII). Les anomalies moléculaires du FvW peuvent affecter sa synthèse, sa multimérisation, sa stabilité dans la circulation et ses interactions avec des ligands spécifiques. La régulation de la synthèse du FvW est complexe, dépendante de facteurs génétiques et environnementaux, ce qui explique la grande hétérogénéité clinique et biologique de cette maladie.
Les symptômes hémorragiques sont très variables, le plus souvent modérés, principalement cutanéo-muqueux (tableau 1).4,5 Leur importance dépend de la sévérité du déficit en FvW mais aussi d'autres éléments (par exemple : les saignements digestifs peuvent être favorisés par des angiodysplasies digestives qui semblent être plus fréquentes dans certaines formes de la maladie de vW). Dans certaines formes graves de la maladie de vW, les symptômes peuvent être sévères (hémarthroses, hématomes musculaires, hémorragies cérébrales, etc.).
Un suivi particulier de la grossesse et surtout du post-partum est nécessaire. En effet, les taux de FvW et FVIII ont tendance à augmenter durant la grossesse et, de ce fait, les symptômes diminuent. Toutefois, il faut s'assurer que cette augmentation soit suffisante pour permettre un accouchement normal et la mise en place d'un cathéter d'anesthésie locorégionale. Le taux de FvW peut diminuer rapidement après l'accouchement et les femmes atteintes sont à risque de présenter une hémorragie du post-partum ; une surveillance attentive est donc indispensable dans les heures et jours qui suivent l'accouchement.6
L'anomalie moléculaire du gène du FvW peut résulter soit en un déficit quantitatif (partiel ou total), soit en un déficit qualitatif en FvW. Sur cette base, la maladie de vW est classée en trois types et plusieurs sous-types qui seront évoqués mais non abordés en détail dans cet article (tableau 2) :2
* le type 1 est un déficit quantitatif partiel en FvW et représente 70-80% des cas. De façon paradoxale, c'est souvent la forme la plus difficile à diagnostiquer car la distinction entre un taux légèrement abaissé de FvW (souvent observé chez les personnes de groupe sanguin O) est difficile à distinguer d'une forme légère de maladie de vW. Ceci est corroboré par des études en biologie moléculaire qui montrent que le diagnostic de maladie de vW a parfois été posé sur la base d'un taux abaissé en FvW alors qu'aucune mutation au niveau du gène ne peut être mise en évidence ;2,7
* le type 2 est un déficit qualitatif en FvW dont la synthèse est quantitativement normale ou faiblement diminuée. Il représente 20-25% des maladies de vW et est subdivisé en plusieurs sous-types appelés 2A, 2B, 2M et 2N ;
* le type 3 est la forme sévère de la maladie (déficit sévère en FvW associé à un déficit également sévère en FVIII). La prévalence de cette forme est très rare, entre 0,5 et 5 par million de personnes.
La transmission de la maladie de vW est autosomale (le gène du FvW se trouve sur le chromosome 12), le plus souvent dominante (sauf pour les types 2N et 3) mais à pénétrance variable. Ceci implique que :
* un enfant d'un patient avec une maladie de vW a une chance sur deux d'être aussi porteur de cette anomalie de la coagulation ;
* les hommes et les femmes sont atteints de façon égale, même si les femmes sont souvent plus symptomatiques (cf. ménorragies et hémorragies du post-partum) ;
* dans une même famille ou entre deux sujets avec le même taux de FvW, l'intensité des symptômes peut différer d'un sujet à l'autre.
Dans les types 2N et 3, la transmission est récessive, c'est-à-dire que les patients ont hérité d'un gène atteint de leur père et de leur mère ; ils sont donc homozygotes ou doubles hétérozygotes.
Le bilan biologique repose sur des tests d'hémostase de dépistage puis, en fonction de ces premiers résultats, sur des dosages spécifiques, permettant de confirmer le diagnostic et de caractériser le type, voire le sous-type de la maladie de vW.8
Ces dosages doivent se faire en dehors de la phase aiguë d'une hémorragie, à distance d'un épisode inflammatoire et au repos pour pouvoir être interprétés correctement (tableau 3) :
* temps d'occlusion du PFA-100™ (Platelet function analyzer) : il s'agit d'un test explorant l'hémostase primaire, permettant une détermination de la fonction plaquettaire sur sang total citraté après activation des plaquettes par différents agonistes (collagène-ADP et collagène-épinéphrine) ; par abus de langage, le terme de «temps de saignement in vitro» est souvent employé pour ce test. La sensibilité du PFA-100™ pour le dépistage d'une maladie de vW est d'environ 90% (sauf pour le type 2N). Cette analyse doit être faite à distance de la prise d'aspirine ou d'AINS et doit parvenir dans le laboratoire dans les quatre heures suivant le prélèvement ;9
* temps de saignement : cet examen n'est généralement plus effectué et a été largement remplacé par le PFA-100™ ;
* numération plaquettaire : elle peut être abaissée dans le type 2B ;
* aPTT : son allongement éventuel dépend de la baisse du FVIII secondaire à la baisse du FvW ;
* FVIII : le déficit en FVIII est fonction de la sévérité du déficit en FvW ;
* FvW activité : (appelé aussi activité du cofacteur de la ristocétine ou FvW : RCo) : ce test explore l'activité biologique du FvW.
En cas de forte suspicion clinique, il est recommandé d'effectuer ces dosages à plusieurs reprises avant d'exclure une maladie de vW car les taux peuvent fluctuer. Il est par ailleurs conseillé de compléter ce bilan par une formule sanguine (à la recherche d'une anémie), voire par un bilan ferrique et un groupe sanguin. En effet, le groupe sanguin influence fortement le taux du FvW, les patients de groupe sanguin O ayant un taux 25 à 35% plus bas que les patients de groupes non O.10 D'autres facteurs environnementaux peuvent influencer le taux de FvW (tableau 3) et il existe probablement des facteurs génétiques, non connus actuellement, qui influencent ce taux.
L'indication aux examens suivants doit être discutée en fonction de la clinique, de l'importance du déficit et des éventuelles implications thérapeutiques :
* FvW antigène (FvW : Ag) : ce dosage est effectué lors de la mise en évidence d'un taux abaissé de FvW : RCo. Dans la maladie de vW de type 1, les taux de FvW : RCo et de FvW : Ag sont abaissés de façon proportionnelle alors que dans le type 2, le taux de FvW : RCo est significativement plus bas que celui du FvW : Ag ;
* agrégation plaquettaire à la ristocétine : ce test permet notamment de poser le diagnostic de maladie de vW de type 2B ;
* étude de la distribution des multimères du FvW : elle peut aider à définir les différents sous-types du type 2 ;11
* biologie moléculaire : elle permet de localiser la mutation sur le gène du FvW.
D'autres tests encore plus spécialisés peuvent être effectués dans certaines situations particulières, tels que l'étude de la liaison du FvW au FVIII, au collagène et aux plaquettes. Devant la suspicion d'une forme acquise de maladie de vW, due au développement d'auto-anticorps contre le FvW, il faudra compléter le bilan par la recherche d'un inhibiteur.
Le diagnostic de maladie de vW ne peut être retenu avec certitude que si les trois critères suivants sont présents :
1. la présence de symptômes hémorragiques ;
2. un déficit en FvW ;
3. des antécédents familiaux de maladie de vW (confirmés par un dosage chez un parent du premier degré).
Dans les situations ne répondant que partiellement à ces trois critères, la maladie de vW est dite probable ou possible.
Le choix du traitement se fait en fonction du phénotype (importance des symptômes), des circonstances cliniques (intervention chirurgicale, etc.) mais dépend aussi du type de la maladie de vW (tableau 2). Il faut distinguer les traitements qui permettent d'augmenter, voire de normaliser le taux du FvW (DDAVP et concentrés de FvW et FVIII) et les traitements ou mesures complémentaires.12,13
A. Le DDAVP ou desmopressine est un analogue synthétique de la vasopressine qui induit la libération de FvW et FVIII à partir de leurs lieux de stockage. Le DDAVP peut être prescrit avant une intervention chirurgicale (pour prévenir les complications hémorragiques éventuelles), au début des menstruations (pour diminuer les ménorragies), en cas d'épistaxis, etc. Il ne s'agit pas d'un traitement de fond. En Suisse, le médicament pour le traitement intraveineux, sous-cutané et intranasal, s'appelle Octostim®. La dose habituellement prescrite pour le traitement intraveineux ou sous-cutané est de 0,3 mg/kg. Cette dose peut être répétée mais la réponse est de moins en moins efficace car une tachyphylaxie survient.
B. Les concentrés de FvW et FVIII d'origine plasmatique (par exemple l'Haemate®). Il n'y a actuellement pas de préparation ne contenant que du FvW disponible en Suisse. Le traitement avec des concentrés est utilisé dans les formes sévères de la maladie de vW ou en cas de non-réponse ou de contre-indication au DDAVP.
C. Certains traitements ou mesures complémentaires doivent être conseillés :
* les antifibrinolytiques, par exemple l'acide tranexamique (Cyklokapron® en Suisse), sont très utiles en cas de saignement ou d'intervention chirurgicale au niveau des sphères ORL et dentaires, de saignements digestifs et de ménorragies ;
* la prescription d'une contraception orale ou la mise en place d'un dispositif intra-utérin distributeur de progestatifs (par exemple Mirena®) peut aider à contrôler les ménorragies ;
* en cas d'intervention chirurgicale, il faut insister auprès du chirurgien ou du dentiste sur la nécessité d'effectuer une excellente hémostase locale, éventuellement à l'aide de colles biologiques ;
* les médicaments interférant avec la fonction plaquettaire, principalement les médicaments contenant de l'aspirine mais aussi les anti-inflammatoires non stéroïdiens sont généralement contre-indiqués. D'autres médicaments peuvent aussi entraîner une altération de la fonction plaquettaire (inhibiteur de la recapture de la sérotonine, antibiotiques, etc.).
La maladie de vW est une anomalie fréquente de la coagulation, se manifestant par une diathèse hémorragique souvent modérée, mais pouvant conduire à des complications hémorragiques parfois sévères en cas de traumatisme ou d'intervention chirurgicale. Son dépistage repose sur une bonne anamnèse et le diagnostic doit être confirmé par un bilan biologique approprié dont l'interprétation est parfois difficile. Le dépistage doit se faire par le médecin traitant mais la confirmation de la maladie et l'attitude thérapeutique, notamment en cas d'intervention chirurgicale, nécessite généralement une consultation dans un service spécialisé.