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La lercanidipine est un nouvel inhibiteur des canaux calciques lipophiles de la classe des dihydropyridines de troisième génération. Son action antihypertensive s'installe progressivement et se prolonge sur 24 heures. De nombreuses études cliniques ont démontré qu'elle possédait une capacité antihypertensive identique à celle des autres inhibiteurs calciques dihydropyridines. L'avantage des antagonistes de troisième génération est leur profil de tolérance. La lercanidipine induit moins de tachycardie réflexe et moins d'œdèmes périphériques. Une étude effectuée chez des patients présentant des œdèmes sous anticalciques a montré une diminution du risque d'œdèmes de 50%. Les antagonistes du calcium de troisième génération comme la lercanidipine peuvent s'avérer en conséquence utiles lors de la prise en charge des patients hypertendus.
Les inhibiteurs des canaux calciques sont largement utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle (HTA). Plusieurs grandes études cliniques récentes (VALUE, ASCOT) ont rappelé que les anticalciques sont particulièrement efficaces seuls ou en combinaison avec un bloqueur du système rénine-angiotensine pour diminuer les complications cardiovasculaires de l'hypertension artérielle.1,2 Le frein le plus important à l'utilisation des dihydropyridines comme l'amlodipine est la survenue d'œdèmes périphériques. En effet, près de 30% des patients de l'étude VALUE et 23% des patients de l'étude ASCOT ont développé cet effet secondaire souvent gênant.1,2
Pour améliorer le profil de tolérance des dihydropyridines classiques de première (nifédipine) et deuxième génération (amlodipine, formes retards de la nifédipine), une troisième génération d'antagonistes du calcium a été développée avec des propriétés particulières qui leur permettent de maintenir leur efficacité antihypertensive tout en améliorant leur profil de tolérance. Parmi ces nouveaux composés on trouve la lacidipine (Motens®), la manidipine (non disponible en Suisse) et la lercanidipine (Zanidip®).
La lercanidipine est une dihydropyridine (DHP) fortement liposoluble. Son originalité pharmacologique repose sur sa forte lipophilie, responsable d'une durée d'action prolongée (L 30 heures) malgré une demi-vie plasmatique relativement courte (huit à dix heures en raison de l'effet de premier passage hépatique), son haut coefficient de partition membranaire et sa sélectivité vasculaire (sélectivité pour le tissu artériel).3,4
La lercanidipine se lie de manière compétitive aux sites DHP des canaux calciques de type L des cardiomyocytes et des cellules musculaires lisses des artères. En se fixant sur son récepteur, elle bloque l'influx transmembranaire des ions calcium responsables d'une myorelaxation. Comme d'autres dérivés DHP, l'effet antihypertenseur de la lercanidipine est principalement attribué à sa forme S-énantiomère qui possède une affinité pour les canaux calciques de type L 100 à 200 fois plus grande que la forme R-énantiomère. Après administration par voie orale, la lercanidipine est rapidement absorbée. Elle est fortement liée aux protéines (98%) et est éliminée dans les urines à 50%. La dose doit être réduite en cas d'insuffisance rénale sévère. De par ses propriétés lipophiles, la lercanidipine est distribuée rapidement et largement dans les organes et les tissus. Elle est stockée dans la partie hydrophobe de la bicouche phospholipidique de la membrane cellulaire. Elle peut ainsi se fixer très progressivement et de façon durable sur le canal calcique et empêcher l'influx calcique de façon prolongée au cours de son administration, ceci aussi bien chez l'animal que chez l'homme.3,4 Ces caractéristiques lui confèrent plusieurs avantages potentiellement utiles en clinique notamment un effet antihypertenseur prolongé comme le suggèrent le calcul du rapport «vallée : pic» et l'indice de «lissage» tous deux élevés.3,4 Au contraire des DHP classiques qui produisent une forte vasodilatation liée à l'apparition du pic sanguin de la substance, la lercanidipine a un profil pharmacologique mieux réparti sur les 24 heures, ce qui permet de diminuer l'activation du système sympathique et donc de la tachycardie réflexe.5
Les propriétés pharmacodynamiques de la lercanidipine sont résumées dans le tableau 1. Les résultats d'expériences in vitro suggèrent que la lercanidipine, contrairement aux autres DHP présente une haute sélectivité pour les cellules musculaires lisses des parois artérielles et les cardiomyocytes (tableau 2 et figure 1).6,7 Malgré son tropisme, la lercanidipine ne possède qu'une très faible activité inotrope négative qui est, chez le lapin, 531 fois moins importante que la félodipine, 426 fois moins que la nitrendipine, 12,5 fois moins que la lacidipine et 4,4 fois moins que l'amlodipine.8 Ceci s'explique par sa faculté à bloquer le courant calcique uniquement dans les cellules partiellement dépolarisées comme les fibres musculaires lisses vasculaires. Lorsque les cellules sont très polarisées comme dans le cœur, la lercanidipine ne possède que très peu d'effet. Finalement cette sélectivité est caractérisée par l'absence d'effet chronotrope ou tout autre effet sur la repolarisation ou la conduction auriculo-ventriculaire.
Dans le modèle d'aorte contractée par du potassium, ce dernier dépolarise les fibres musculaires lisses du vaisseau et provoque un influx calcique qui les contracte. La lercanidipine possède une action relaxante qui est plus lente et plus progressive que certains autres DHP. Cette action atteint son maximum en 1 à 3 heures.3 Cet effet est maintenu même en présence d'un washout des préparations, contrairement à la nitrendipine, l'amlodipine ou la nifédipine (figure 1). L'activité pharmacodynamique de ces dernières DHP est immédiate et disparaît rapidement de la préparation lorsque la solution contrôle est rétablie. Ceci n'est pas le cas avec la lercanidipine qui se concentre dans la bicouche lipidique membranaire des cellules vasculaires lisses. A partir de ce réservoir semi-fluide, la lercanidipine est présentée aux canaux calciques de type L qui sont ancrés dans cette membrane et qu'elle va bloquer.
La lercanidipine a été étudiée chez l'homme à des doses de 2,5 à 40 mg par jour. La première étude analysant l'efficacité de la lercanidipine pratiquée chez l'homme a été menée chez 132 patients hypertendus essentiels (âge moyen 54,7 ± 8,6 ans ; 58 hommes et 74 femmes) recrutés dans sept centres.9 Le premier groupe a reçu la lercanidipine en monothérapie quotidienne à la dose de 10 mg, le deuxième groupe à la dose de 20 mg, enfin le troisième a reçu un placebo pendant quatre semaines, dans un schéma en double insu. A quatre semaines, les doses de lercanidipine ont été augmentées par palier de 10 mg toutes les quatre semaines, jusqu'à une dose maximale de 40 mg/j dans le but de maintenir la tension artérielle diastolique (TAD) inférieure à 90 mmHg. Cent seize patients ont terminé l'essai. Seize sont sortis prématurément de l'étude, dont huit pour effets indésirables. Dix patients ont requis une dose de 30 mg/j ou 40 mg/j (9%). La baisse de tension artérielle était sensiblement équivalente au pic présumé d'action (mTAD : -14 mmHg sous 10 mg et -15 mmHg sous 20 mg ; P L 0,05) et 24 heures après la prise (mTAD : -12 mmHg sous 10 mg et -13 mmHg sous 20 mg ; P L 0,05). A noter que l'effet sur la tension artérielle systolique (TAS) était significativement plus important. Les effets indésirables observés en cours d'étude ont été de 9% sous placebo, 5,1% sous lercanidipine 10 mg et 17,1% sous lercanidipine 20 mg. Ils correspondaient par ordre de fréquence et pour les doses de 10 mg et 20 mg respectivement, aux flushs (1,3% et 10,5%), à la tachycardie (2,6% et 10,5%) et aux œdèmes périphériques (0% et 6,6%).
Une deuxième étude de recherche de dose importante a été réalisée sur la base d'enregistrements ambulatoires de la pression artérielle.10 Dans cette étude, trois doses ont été testées (2,5, 5 et 10 mg une fois par jour). La baisse de la pression diastolique 24 heures après l'administration de lercanidipine est significativement plus importante aux doses de 5 mg et 10 mg (figure 2). Toutefois, la baisse de la systolique n'est différente que pour la dose de 10 mg. Un taux de répondeurs proche de 60% est retrouvé pour la dose de 10 mg/j dans cette étude10 ce qui sera confirmé par la suite dans d'autres essais. A des doses de 10 mg/j, la lercanidipine présente un effet antihypertenseur significatif, durable et régulier sur 24 heures sans modification de la fréquence cardiaque.10 A 5 mg, l'effet est moins important et ne dure que quelques heures. Une très grande étude non contrôlée a inclus plus de 9000 patients hypertendus en pratique clinique. Cette étude a montré une baisse de la pression artérielle de l'ordre de 19/13 mmHg (systolique/diastolique) après douze semaines de traitement par rapport aux valeurs de base.11
La lercanidipine a été comparée à de multiples reprises avec d'autres antagonistes du calcium (amlodipine, félodipine, nifédipine, vérapamil) et s'est avérée à chaque fois aussi efficace que les autres composés de la classe.12-18 Ainsi, lorsque l'effet antihypertenseur de la lercanidipine (20 mg) est comparé à celui de l'amlodipine (10 mg) en utilisant la mesure ambulatoire de la pression artérielle sur 24 heures, les deux substances présentent une efficacité et un profil d'effet comparables chez des patients modérément hypertendus.12 Finalement, plusieurs études ont comparé l'efficacité de la lercanidipine et celle d'autres classes d'antihypertenseurs comme les bêtabloquants,19 les bloqueurs du système rénine-angiotensine (captopril et losartan)20,21 et un diurétique.22 Dans ces études contrôlées, la lercanidipine s'est également avérée aussi efficace que les comparateurs.
Dans une étude récente, Agrawal et coll. ont analysé en double insu, de manière randomisée et contrôlée, l'effet antihypertenseur de l'adjonction de la lercanidipine (10 mg/j) ou de l'hydrochlorothiazide (HCTZ) (12,5 mg/j) à l'énalapril (20 mg/j) dans une population de diabétiques de type 1 et 2 modérément hypertendus non contrôlés par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) seul (n = 174).23 Les deux substances ajoutées ont permis en fin d'étude (20 semaines) de faire baisser significativement les valeurs moyennes de diastolique, ceci en comparaison au traitement d'IECA seul (lercanidipine : -9,3 mmHg ; HCTZ : -7,4 mmHg. P L 0,05). Les valeurs de tension artérielle souhaitées en fin d'étude (m 130/85 mmHg) étaient obtenues chez 69,9% des patients sous énalapril + lercanidipine et chez 53,6% des patients traités par énalapril + HCTZ (P L 0,05). La tolérance était identique dans les deux groupes de patients traités. Les auteurs concluent en suggérant que la lercanidipine n'est pas inférieure à l'HCTZ lorsqu'elle est ajoutée à un IECA pour baisser la tension artérielle chez les patients diabétiques hypertendus et sa tolérance est excellente. Dans cette étude la réponse tensionnelle (tension artérielle cible atteinte) sous bithérapie de lercanidipine et énalapril semblait meilleure que sous traitement combiné d'HCT et énalapril (P L 0,05).
De par les effets reconnus des anticalciques dans l'hypertension systolique isolée de la personne âgée,24,25 la lercanidipine a été particulièrement étudiée chez la personne âgée, ainsi que dans les hypertensions sévères ou résistantes au traitement et dans le diabète.
Pour ce qui concerne les personnes âgées, l'étude COHORT a inclus 828 patients hypertendus de plus de 60 ans qui ont été randomisés pour recevoir de la lercanidipine 10 mg, de la lacidipine 2 mg ou de l'amlodipine 5 mg pendant un an en double aveugle.14 Les trois médicaments avaient la même efficacité mais la tolérance globale était meilleure avec la lercanidipine et la lacidipine qu'avec l'amlodipine. Dans l'étude ELLE,15 324 patients hypertendus de plus de 65 ans ont été randomisés pour recevoir de la lercanidipine 10 mg, de la lacidipine 2 mg ou de la nifédipine GITS 30 mg pendant 24 semaines. Les résultats de cette étude étaient comparables à ceux de l'étude COHORT.
Dans une population de 277 diabétiques de type 2 insulino-requérants et hypertendus (moyenne de 157 ± 15/93 ± 6 mmHg), Dalla Vestra et coll., ont comparé l'effet de la lercanidipine et du ramipril sur la tension artérielle et le débit de la microalbuminurie.26 L'effet antihypertenseur a été significatif dans les deux groupes de patients après 52 semaines de suivi (lercanidipine 20 mg/j : TAS -14,8 ± 17,8 mmHg vs ramipril 10 mg/j : -16,2 ± 16,1 mmHg ; p L 0,05). Au total, 45 patients (70,3%) dans le groupe lercanidipine et 51 patients (77,3%) dans le groupe ramipril ont vu leur TAD normalisée (TAD l 85 mmHg) en fin d'étude (P L 0,05). De plus, et ce sans corrélation avec la baisse de la tension artérielle, la lercanidipine permet une baisse du débit de la microalbuminurie de 17,4 ± 65 mg/min contre 19,7 ± 52,5 mg/min pour le ramipril (P L 0,05). Les auteurs concluent en suggérant que chez les patients diabétiques de type 2 présentant une microalbuminurie et une HTA, la lercanidipine présente des avantages similaires à ceux du ramipril (non-infériorité).
Dans un groupe de 50 patients sévèrement hypertendus, la lercanidipine 20 mg s'est avérée efficace et a permis de normaliser (TAD M 110 mmHg) la tension artérielle dans deux tiers des cas. Ces résultats ont été obtenus en une ou deux prises quotidiennes, avec 20, voire 40 mg/j. Dans un travail impliquant 80 patients présentant une HTA résistante à une monothérapie de bêtabloquant, diurétique ou IECA (TAS L 150 mmHg), la lercanidipine a été introduite (10 mg/j) et son effet additif comparé à l'adjonction de la nitrendipine (10 mg/j). Cet essai randomisé a duré douze semaines dans un schéma en double insu en groupes parallèles.27 Les doses pouvaient être augmentées à 20 mg, voire 30 mg pour les deux DHP après quatre semaines en cas d'insuccès. L'efficacité thérapeutique fut équivalente avec les deux DHP. Le pourcentage de patients normalisés (TAS l 130 mmHg) était de 77% sous lercanidipine 10 mg/j après quatre semaines et de 65% sous nitrendipine 10 mg/j. Néanmoins, le nombre de patients ayant présenté des effets secondaires indésirables a été de 18/40 sous nitrendipine et de 7/40 sous lercanidipine. Les auteurs ont pu ainsi conclure que l'adjonction d'un DHP en cas d'échec de traitement antihypertenseur (ou réponse insuffisante) en traitement simple permettait de contrôler l'HTA chez un nombre significatif de patients. L'association d'un DHP de troisième génération comme la lercanidipine à un bêta-bloquant, un diurétique ou à un IECA est possible, efficace et également bien toléré.
Comme indiqué précédemment, l'avantage principal de la nouvelle génération d'antagonistes du calcium est le meilleur profil de tolérance lié surtout à une diminution de la fréquence des œdèmes périphériques. Dans l'étude COHORT, Leonetti et coll. ont montré qu'en comparant la lercanidipine, l'amlodipine et la lacidipine chez des patients âgés modérément hypertendus, les deux DHP lipophiles présentaient une efficacité antihypertensive identique à celle offerte par l'amlodipine avec néanmoins une meilleure tolérance.14 En effet, 19% des patients traités par l'amlodipine présentaient des œdèmes périphériques contre seulement 9% des patients traités par la lercanidipine et 4% par la lacidipine (P l 0,001). Dans le groupe amlodipine, près de 10% des patients ont interrompu l'étude en raison de l'importance des œdèmes contre 2% et 1% des patients sous lercanidipine et lacidipine. Ces résultats ont été confirmés dans les autres grandes études comme le montre le tableau 3. Le mécanisme dont découle la diminution de la fréquence des œdèmes périphériques est probablement lié à une moins forte vasodilatation veineuse.
La démonstration du meilleur profil d'effets secondaires et en particulier d'œdèmes périphériques vient d'une étude de «challenge/rechallenge».28 Dans cette étude, seuls ont été recrutés des patients qui avaient des œdèmes sous un antagoniste du calcium quel qu'il soit. Puis ces patients ont été randomisés pour recevoir soit de la lercanidipine, soit à nouveau leur anticalcique de base. Comme présenté dans la figure 3, 52% des patients passés sous lercanidipine avaient encore des œdèmes contre 87% dans le groupe contrôle recevant l'anticalcique de base. Ces résultats démontrent que si l'on passe d'une dihydropyridine de première ou deuxième génération à une troisième génération, le patient a 50% de chances de voir disparaître ces œdèmes.
Les dihydropyridines de troisième génération dont fait partie la lercanidipine sont de nouveaux antihypertenseurs qui s'avèrent utiles dans la prise en charge des patients hypertendus. En effet, pour une efficacité comparable, ces dihydropyridines sont mieux tolérées par les patients ce qui devrait en principe améliorer la persistance du traitement à long terme. Certes, nous n'avons pas de données concernant l'impact de ces substances sur la morbidité et la mortalité des patients hypertendus à long terme. Toutefois, les résultats de l'étude ELSA29 dans laquelle une autre DHP de troisième génération est comparée à l'aténolol, montrent une diminution des événements cardiovasculaires. Actuellement d'autres études sont en cours pour tenter de démontrer l'effet antiathérogénique de ces substances, une propriété qui pourrait être très importante mais qui doit encore être confirmée.