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Organoide sind schnell zu einem der wichtigsten Werkzeuge der modernen Biowissenschaften geworden. Die Idee besteht darin, mit Hilfe von Stammzellen Miniaturgewebe und -organe herzustellen, die wie ihre realen Gegenstücke aussehen und sich auch so verhalten.
Man kann den Wert von Organoiden sowohl für die Forschung als auch für die Medizin sofort erkennen: Von der biologischen Grundlagenforschung bis zur Entwicklung und Prüfung von Arzneimitteln könnten Organoide Tierversuche ergänzen, indem sie gesunde oder kranke menschliche Gewebe liefern und so den langen Weg vom Labor zur klinischen Prüfung beschleunigen. Darüber hinaus gibt es bereits die Vision der Organoid-Technologie, die vielleicht in Zukunft zum Ersatz von geschädigtem Gewebe oder sogar Organen eingesetzt werden könnte: Man nehme Stammzellen von der Patientin und züchte daraus eine neue Leber, ein neues Herz, eine neue Niere oder eine neue Lunge.
Bisherige etablierte Methoden zur Herstellung von Organoiden weisen erhebliche Nachteile auf: Stammzellen entwickeln sich unkontrolliert zu zirkulären und geschlossenen Geweben, die eine kurze Lebensdauer sowie eine unphysiologische Grösse und Form haben, was zu einer allgemeinen anatomischen und/oder physiologischen Inkonsistenz mit Organen aus dem wirklichen Leben führt.
Nun haben Wissenschaftler der Gruppe um Matthias Lütolf am Institut für Bioengineering der EPFL einen Weg gefunden, wie Stammzellen «gelenkt» werden können, um ein Darmorganoid zu bilden, das aussieht und funktioniert wie ein echtes Gewebe. Die in Nature veröffentlichte Methode nutzt die Fähigkeit der Stammzellen, zu wachsen und sich entlang eines röhrenförmigen Gerüsts zu organisieren, das die Oberfläche des nativen Gewebes nachahmt und sich in einem mikrofluidischen Chip befindet (ein Chip mit kleinen Kanälen, in denen kleine Flüssigkeitsmengen präzise manipuliert werden können).
Die Forschenden der EPFL verwendeten einen Laser, um dieses darmförmige Gerüst in ein Hydrogel zu modellieren, eine weiche Mischung aus vernetzten Proteinen, die sich in der extrazellulären Matrix des Darms befinden und die Zellen im nativen Gewebe stützen. Abgesehen davon, dass das Hydrogel das Substrat ist, auf dem die Stammzellen wachsen können, bietet es auch die Form oder «Geometrie», die das endgültige Darmgewebe bilden würde.
Einmal in das darmartige Gerüst eingebracht, breiten sich die Stammzellen innerhalb von Stunden über das Gerüst aus und bilden eine durchgehende Zellschicht mit ihren charakteristischen Kryptenstrukturen und zottenähnlichen Bereichen. Dann kam die Überraschung: Die Forschenden stellten fest, dass die Stammzellen einfach «wussten», wie sie sich so anordnen mussten, dass sie einen funktionierenden winzigen Darm bildeten.
«Es sieht so aus, als ob die Geometrie des Hydrogel-Gerüsts mit seinen kryptenförmigen Hohlräumen das Verhalten der Stammzellen direkt beeinflusst, so dass sie in den Hohlräumen erhalten bleiben und sich in den Bereichen ausserhalb differenzieren, genau wie im nativen Gewebe», sagt Lütolf. Die Stammzellen passten sich nicht einfach an die Form des Gerüsts an, sondern produzierten alle wichtigen differenzierten Zelltypen, die man im echten Darm findet, wobei einige seltene und spezialisierte Zelltypen normalerweise nicht in Organoiden zu finden sind.
Darmgewebe sind für die höchsten Zellumsatzraten im Körper bekannt, was zu einer massiven Menge abgestorbener Zellen führt, die sich im Lumen der klassischen Organoide ansammeln, die als geschlossene Kugeln wachsen und wöchentlich in kleine Fragmente zerlegt werden müssen, um sie in Kultur zu halten: «Die Einführung eines mikrofluidischen Systems ermöglichte es uns, diese Mini-Gewebe effizient zu durchdringen und ein langlebiges homöostatisches Organoidsystem zu etablieren, in dem Zellgeburt und -tod im Gleichgewicht sind», sagt Mike Nikolaev, der Erstautor der Arbeit.
Die Forschenden zeigen, dass diese Miniaturdärme viele funktionelle Merkmale mit ihren in vivo-Pendants teilen. So können sie sich zum Beispiel nach massiven Gewebeschäden regenerieren, und sie können zur Modellierung von Entzündungsprozessen oder Wirt-Mikroben-Interaktionen verwendet werden, wie es bisher mit keinem anderen im Labor gezüchteten Gewebemodell möglich war.
«Unsere Arbeiten zeigen, dass Tissue Engineering zur Steuerung der Organoidentwicklung und zur Herstellung von Organoiden der nächsten Generation mit hoher physiologischer Relevanz eingesetzt werden kann, was spannende Perspektiven für die Modellierung von Krankheiten, die Medikamentenentwicklung, die Diagnostik und die regenerative Medizin eröffnet», sagt Lütolf.