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Jusque dans les années 1970, les pneumocoques étaient sensibles à la pénicilline G qui représentait, avec les amino-pénicillines, le traitement de choix des pneumopathies. Les premiers cas de résistance aux bêta-lactamines ont été décrits en Australie, en Afrique du Sud, puis en Espagne et à travers le monde.1 En France, les deux premières souches de sensibilité diminuée à la pénicilline G (CMI > 0,064 mg/l) ont été rapportées en 1979, mais la prévalence de ces souches est restée très faible jusqu'en 1984. Depuis, elle n'a cessé de progresser2 pour atteindre 52% en 2001.3 Deux particularités propres au pneumocoque permettent d'expliquer la dissémination importante de la résistance aux bêta-lactamines dans la population. Tout d'abord, l'acquisition de PLP mosaïques est la conséquence d'une caractéristique essentielle du pneumocoque, sa compétence naturelle, c'est-à-dire sa capacité à accepter spontanément de l'ADN homologue (de pneumocoque) ou étranger (streptocoques oraux) puis à l'intégrer dans son chromosome si ce dernier présente une homologie suffisante. Ensuite les pneumocoques, en particulier de sérogroupes 6, 14, 9, 19 et 23, ont une propension à coloniser le pharynx. Ceci implique leur portage plus ou moins prolongé et par conséquent leur éventuelle exposition aux antibiotiques, mais aussi la possibilité d'une transmission croisée du fait de contacts rapprochés, et ce d'autant qu'existent des lieux favorisant ces échanges comme les collectivités (crèches, maisons de retraite, etc.).4 Ces sérogroupes, très souvent associés à la résistance aux antibiotiques, sont souvent isolés d'infections invasives, surtout chez l'enfant mais aussi chez l'adulte (fig. 1).3 Leur surveillance revêt un intérêt particulier : ces sérotypes ont été inclus dans le vaccin conjugué anti-pneumococcique heptavalent (Prevenar®) efficace chez l'enfant dès les premiers mois de vie, et dont nous disposons depuis peu. Le bénéfice attendu de ce vaccin est double : d'une part, diminuer chez l'enfant le portage des sérotypes le plus souvent résistants aux antibiotiques et donc la circulation de ces souches dans toute la communauté, et d'autre part, diminuer chez l'enfant l'incidence des infections systémiques à pneumocoques.5
Deux mécanismes peuvent conduire à la résistance aux bêta-lactamines. Le mécanisme principal repose sur la survenue de recombinaisons dans les gènes des cibles essentielles des bêta-lactamines, les protéines de liaison à la pénicilline (PLP) qui sont des enzymes impliquées dans la synthèse du peptidoglycane. Ces recombinaisons font suite à des échanges de gènes de PLP issus d'espèces voisines composant la flore oropharyngée, telles que les streptocoques oraux Streptococcus mitis et Streptococcus oralis, et aboutissent à la formation de PLP mosaïques citées plus haut.6 La survenue de mutation(s) ponctuelle(s) peut également jouer un rôle, et certaines mutations peuvent être à l'origine de profils de résistance particuliers associant une résistance aux céphalosporines et une sensibilité paradoxale aux amino-pénicillines.7 Ces deux mécanismes, qui peuvent être associés, conduisent à une perte relative d'affinité d'une (ou plusieurs) PLP pour les bêta-lactamines, l'activité de chaque molécule étant plus ou moins affectée selon le type et le nombre de PLP modifiées. La résistance aux pénicillines nécessite la modification d'au moins trois PLP, les PLP2x, 1a et 2b, alors que seules deux PLP, les PLP2x et 1a, sont impliquées dans la résistance aux céphalosporines. Ceci explique que la résistance soit croisée à l'ensemble des bêta-lactamines, mais à des niveaux différents pour chacune d'entre elles. Ainsi, en ce qui concerne l'activité de l'amoxicilline, molécule recommandée dans le traitement des otites moyennes aiguës (OMA) et des pneumopathies, le pourcentage de souches de sensibilité diminuée (CMI > 0,5 mg/l et ¾ 2 mg/l) atteint actuellement 40% des souches isolées d'OMA chez l'enfant, et 30% des souches isolées de bactériémies au cours de pneumopathies, chez l'enfant comme chez l'adulte. Il est à noter que les souches résistantes à l'amoxicilline (CMI > 2 mg/l) sont peu fréquentes dans ces deux pathologies : elles représentent 5% des OMA et 3% des pneumopathies bactériémiques. Quant au céfotaxime, si 31% des souches d'OMA et 15% des souches de bactériémies sont de sensibilité diminuée (CMI > 0,5 mg/l et ¾ 2 mg/l), les souches résistantes (CMI > 2 mg/l) sont rares : 1% dans les OMA, 0,5% et 0,1% dans les pneumopathies bactériémiques de l'enfant et de l'adulte, respectivement (tableau 1).3
Les macrolides représentaient l'alternative de choix dans le traitement des infections respiratoires à pneumocoque. Mais depuis 1984, la résistance aux macrolides a beaucoup progressé à travers le monde comme en France où elle atteint 51% en 2001. La prévalence de la résistance aux macrolides est encore plus élevée parmi les pneumocoques de sensibilité diminuée aux bêta-lactamines, où elle approche 90%.3 En France, la résistance aux macrolides est le plus souvent liée à une modification de leur cible, la sous-unité 50S du ribosome bactérien, sous la dépendance du gène ermB essentiellement. La résistance, le plus souvent inductible, touche alors l'ensemble des macrolides et confère une résistance croisée aux lincosamides et aux streptogramines B (phénotype de résistance MLSB). Un autre mécanisme décrit récemment est lié à un efflux spécifique sous la dépendance du gène mefE. Dans ce cas, la résistance ne concerne que les macrolides à 14 ou 15 atomes de carbone. L'activité des macrolides à 16 atomes de carbone (spiramycine, josamycine, midécamycine), des lincosamides et des streptogramines est conservée. Ce mécanisme de résistance, qui est prépondérant aux Etats-Unis, au Canada, et au Royaume-Uni par exemple, est très peu répandu en France8 (B inductible ou par efflux, avec 99% de souches sensibles actuellement.8
A ce jour, il n'a pas été rapporté de souche résistante aux glycopeptides, molécules indiquées en association avec les céphalosporines de troisième génération injectables dans le traitement des méningites. Cependant, quelques souches tolérantes à la vancomycine ont été récemment décrites.9 Il s'agit de souches qui ne sont pas lysées en présence de vancomycine. Comme dans le cas de la tolérance aux bêta-lactamines, la tolérance aux glycopeptides pourrait jouer un rôle dans les échecs thérapeutiques observés au cours de certaines méningites.
Depuis que des fluoroquinolones actives sur les pneumocoques sont disponibles, l'utilisation de ces molécules est en augmentation dans le traitement des infections respiratoires communautaires. Cette situation s'accompagne de l'émergence de pneumocoques résistants aux fluoroquinolones, avec toutefois des niveaux de résistance différents. La résistance aux fluoroquinolones est liée soit à des mutations ponctuelles dans l'une et/ou l'autre des deux cibles que sont la gyrase et la topo-isomérase IV, soit à l'augmentation d'un efflux actif. A l'inverse de ce qui a été observé pour les bêta-lactamines, des gènes mosaïques résultant de transferts horizontaux sont rarement retrouvés.10 Les mutations siègent en général dans une région appelée QRDR (Quinolone Resistance-Determining Region). Chez S. pneumoniae, la modification d'une seule des deux cibles, le plus souvent ParC (sous-unité C de la topo-isomérase IV), est responsable d'un bas niveau de résistance aux fluoroquinolones, alors que l'addition d'une mutation dans la deuxième cible, le plus souvent GyrA (sous-unité A de la gyrase) conduit à un haut niveau de résistance.11 La résistance de bas niveau s'exprime mal avec les fluoroquinolones anti-pneumococciques, dont l'activité est très peu voire pas modifiée. La résistance de haut niveau est croisée à l'ensemble des fluoroquinolones anti-pneumococciques actuellement disponibles : lévofloxacine et moxifloxacine.12 Le mécanisme d'efflux est lié à la mise en jeu de pompe(s) qui empêche(nt) certaines fluoroquinolones comme la ciprofloxacine et la norfloxacine d'accéder à leurs cibles. Il ne concerne à ce jour aucune des fluoroquinolones anti-pneumococciques dont nous disposons.
La prévalence des souches de S. pneumoniae de sensibilité diminuée aux fluoroquinolones est encore faible dans le monde, estimée autour de 5%,13,14 à l'exception de Hong Kong où elle a dépassé les 15%.15 En France, 0,9% des souches étudiées en 2001 (n = 1653) étaient de sensibilité diminuée aux fluoroquinolones. Pourtant, la sélection de souches de pneumocoques résistants aux fluoroquinolones au cours du traitement de pneumopathies a déjà été rapportée,16 et des épidémies liées à des souches résistantes aux fluoroquinolones sont survenues dans des institutions de personnes âgées.17 Il a été montré que pour les souches qui avaient acquis un premier mécanisme de résistance aux fluoroquinolones (bas niveau de résistance), il existait un risque accru de sélection de mutants de haut niveau de résistance sous traitement. Ceci souligne la nécessité d'utiliser en routine des tests capables de détecter les pneumocoques résistants aux fluoroquinolones, quel que soit leur niveau de résistance. Les principaux facteurs de risques d'acquisition d'une souche de pneumocoque résistants aux fluoroquinolones identifiés par Ho et coll. sont l'existence d'une bronchopathie chronique, la résidence en maison de retraite, l'exposition aux fluoroquinolones.18 Comme dans les autres pays, c'est chez le sujet âgé de plus de 60 ans et parmi les souches isolées de prélèvements respiratoires que l'on dénombre le plus de souches de sensibilité diminuée aux fluoroquinolones. Ainsi la prévalence de ces souches atteint 3,8% parmi les souches isolées de prélèvements respiratoires de l'adulte en 2002, 1,5% d'entre elles ayant un haut niveau de résistance (tableau 1). Les sérotypes 23F, 14, 9V et 6B sont le plus souvent associés à cette résistance. Deux tiers des souches sont de sensibilité diminuée aux bêta-lactamines et 80% sont résistantes aux macrolides.19
La compréhension des mécanismes de résistance doit permettre d'une part, une surveillance épidémiologique efficace pour anticiper au mieux la progression de cette résistance. D'autre part, un usage raisonné des antibiotiques, et en particulier des fluoroquinolones, pour en préserver le plus longtemps possible l'efficacité. En effet, la résistance aux fluoroquinolones, une fois associée à la résistance aux bêta-lactamines, pourrait être maintenue par la pression des bêta-lactamines comme cela s'est produit pour les macrolides, accroissant ainsi le risque de diffusion de ces souches entre adultes et enfants. W