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Dans les pays industrialisés du monde entier, la coronaropathie est une des maladies les plus courantes ; son incidence dépend fortement de l'âge et du sexe et se situe selon la région entre 0,1 et 1,1% par an (à partir de cinquante ans ; tendance nord-sud).1 Les affections cardiovasculaires arrivent en première place dans la liste des causes de mortalité. Les importants efforts déployés ces dernières années en matière de prévention primaire et secondaire des coronaropathies (médicaments plus efficaces, mode de vie) ont certes permis d'améliorer le pronostic de la maladie, toutefois, la morbidité et la mortalité demeurent élevées, et par là même les coûts économiques.
Les affections cardiovasculaires ont une importance particulière sur le plan de l'économie de la santé du fait de leur besoin énorme de ressources en cas de survenue ainsi que du fait du besoin de ressources pour la mise en uvre du potentiel de prévention économique assuré scientifiquement. Au premier plan de ces considérations, on trouve notamment la coronaropathie, l'infarctus du myocarde aigu et l'accident vasculaire cérébral. Les maladies cardiovasculaires représentent, en Suisse comme dans bien d'autres pays industrialisés, la cause de mortalité la plus fréquente (environ 50% de l'ensemble des causes de mortalité).2 Selon les estimations, 300 000 patients, c'est-à-dire environ 4% de la population, souffrent d'une coronaropathie en Suisse.3 La coronaropathie représente en outre une énorme charge économique pour le système de santé. Pour l'année 1993, la coronaropathie a occasionné des coûts s'élevant à 2,1 milliards de francs suisses, dont 47% représentaient des coûts directs et 53% des coûts indirects.4 A cet égard, on estime qu'il y a eu un doublement des dépenses d'ici à 1998. Une charge des coronaropathies similairement élevée a été calculée pour l'Allemagne.5 Ces chiffres mettent en évidence l'importance de campagnes de prévention et des interventions thérapeutiques économiquement judicieuses pour le traitement de la coronaropathie.6
Les grandes études d'intervention, qui ont été publiées récemment, réalisées chez des patients à haut risque cardiovasculaire (HOPE),7 chez des patients après pontage (QUO VADIS)8 et chez des patients après une revascularisation coronarienne (APRES)9 démontrent que les IEC profitent également aux patients à haut risque de coronaropathie sans insuffisance cardiaque. Outre la réduction des facteurs de risque cardiovasculaires classiques, les effets sont dus aux propriétés rhéologiques, endothéliales et antithrombotiques des inhibiteurs de l'ECA, lesquels antagonisent l'évolution ou les complications de l'artériosclérose coronarienne.
Dans la présente étude EUROPA,10 l'efficacité de l'IEC perindopril a été étudiée chez des patients atteints de coronaropathie (sans insuffisance cardiaque) en complément de la prophylaxie secondaire bien établie par aspirine, bêta-bloquants et statines.
EUROPA (European trial on reduction of cardiovascular risk with perindopril in stable coronary artery disease) est la plus grande étude réalisée à ce jour en prévention secondaire chez des patients atteints de coronaropathie. A la différence d'une étude précédente sur les IEC (HOPE),7 dans laquelle des patients ayant un risque cardiovasculaire élevé ont été recrutés de manière ciblée, on a procédé de manière moins sélective dans l'étude EUROPA.
Dans cette étude, un large spectre de patients ayant une coronaropathie stable documentée sans insuffisance cardiaque ont été inclus, patients dont le risque cardiovasculaire était classé comme comparativement faible. Cette population est ainsi plus représentative des patients typiquement atteints d'une coronaropathie dans la pratique. Au total, 12 218 patients atteints d'une coronaropathie ont reçu aléatoirement soit du perindopril (8 mg une fois par jour) soit un placebo. La médication de l'étude est prescrite à cet égard parallèlement à un traitement standard contenant en grande partie des médicaments ayant un effet d'amélioration du pronostic assuré (acide acétylsalicylique, bêta-bloquants, statines).
Malgré un traitement de base optimisé, le perindopril (Coversum®) a permis de réduire davantage le taux de complications des coronaropathies chez ces patients. Pendant la période d'observation qui a duré en moyenne 4,2 ans, le taux d'incidence pour les événements combinés dans le critère d'évaluation primaire (mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde et arrêt cardiaque avec survie) s'élevait à 9,9% avec le placebo.
Avec seulement 8%, ce taux dans le groupe perindopril était nettement inférieur, tandis que la différence correspond à une réduction significative du risque de 20%. L'effet décisif était à cet égard la prévention des infarctus du myocarde fatals et non fatals, dont l'incidence a été réduite de manière significative par le perindopril de 24%.
Le perindopril a également démontré un effet préventif sur le développement d'une insuffisance cardiaque. Ainsi, le risque relatif pour les patients de devoir être hospitalisés du fait d'une première survenue de symptômes liés à une insuffisance cardiaque est significativement plus faible de 39% sous perindopril que sous placebo.
Pour éviter un événement cardiovasculaire, cinquante patients atteints d'une coronaropathie doivent être traités par perindopril pendant quatre ans.
A ce jour, aucune réflexion économique sur l'étude EUROPA n'est encore disponible. Par contre, la rentabilité de l'utilisation des IEC chez les patients atteints de coronaropathie et présentant un risque élevé de complications cardiovasculaires a déjà été démontrée.11,12,13 Le rapport coût-efficacité des IEC a également été analysé pour l'indication insuffisance cardiaque14,15 ainsi que chez les patients après un infarctus du myocarde.16,17 La rentabilité du perindopril n'avait pour l'instant pas encore fait l'objet d'un examen.
Le collectif de patients de l'étude EUROPA montre en revanche un profil de risque nettement plus bas. L'extension de la prophylaxie médicamenteuse secondaire au moyen d'un IEC chez ces patients aurait pour effet d'augmenter fortement les coûts et doit donc être contrôlée au niveau de son rapport coût-efficacité (rentabilité) compte tenu de la pénurie actuelle de ressources financières dans le système de santé. Le présent travail constitue une tentative pour y parvenir.
Dans l'étude suivante, on a examiné si le traitement médicamenteux par perindopril chez les patients atteints de coronaropathie en Suisse est efficace au plan du coût. Cette problématique est apparue du fait des résultats de l'étude EUROPA10 qui ont été présentés récemment. Cette étude montre pour la première fois le bénéfice d'un traitement par IEC chez des patients atteints de coronaropathie et ayant un risque cardiovasculaire faible.
La présente analyse est une analyse rétrospective. Les données de l'étude EUROPA contrôlée versus placebo, randomisée, en double aveugle, qui ont déjà été publiées (tableau 1), ont servi de base pour déterminer l'efficacité.10 Nous renvoyons à une représentation détaillée du design de l'étude EUROPA.18
Le tableau 2 montre une comparaison des probabilités d'apparition de quelques événements cliniques significatifs pour les coûts dans les groupes perindopril et placebo. La période d'observation ainsi que le nombre des patients correspondent à l'étude EUROPA.
Les coûts par année de vie sauvée en francs suisses constituent le critère d'évaluation de l'analyse coût-efficacité du traitement par perindopril.
Coûts
Trois groupes de coûts directement constatables ont été inclus dans la détermination des coûts totaux du traitement par perindopril : 1) les coûts de la médication pour le perindopril conformément à la posologie utilisée dans l'étude EUROPA ; 2) les coûts immédiats d'un infarctus du myocarde et 3) les coûts immédiats d'une hospitalisation nécessitée par une insuffisance cardiaque. Les coûts indirects et intangibles (par exemple les coûts survenant du fait des heures de travail perdues, de la douleur ou de la perte de qualité de vie) n'ont pas été inclus dans le calcul actuel.
Les coûts de traitement pour le perindopril ont été calculés à l'aide du prix de vente en pharmacie (Compendium 2004). Sur la base de la plus grande boîte disponible et d'une durée de traitement de cinq ans, les coûts totaux de la médication s'élèvent à CHF 4,1 millions pour mille patients. Ce calcul a été fait sur la base d'un coût de traitement journalier de CHF 2.29 pour 8 mg de perindopril (au prix de deux fois 4 mg). Conformément à l'usage en vigueur, une participation de 10% a également été prise en compte. De même, une durée de traitement de cinq ans a été choisie afin de prendre en compte la durée d'observation maximale planifiée (population intention to treat).
Les coûts d'un infarctus du myocarde aigu (CHF 36 744.) (coûts de la médication, interventions, séjour stationnaire, traitement ambulatoire, réadaptation) ont déjà été déterminés par ailleurs et sont utilisés pour cette analyse.19 Les coûts d'hospitalisation pour une insuffisance cardiaque (CHF 8800.) s'appuient sur une période de repos moyenne dans une clinique de soins aigus de 8,8 jours.20
Pour calculer les coûts de traitement évitables par l'utilisation du perindopril, les événements évitables, sur la base de l'étude EUROPA, se rapportant à 1000 patients ont été associés aux coûts de traitement par événement. En conséquence, quatorze infarctus du myocarde et sept hospitalisations nécessitées par une insuffisance cardiaque ont été évités durant les 4,2 ans de traitement.
Efficacité
Dans la présente analyse économique, les années de vie gagnées dans le groupe traité par perindopril par rapport au groupe placebo représentent le critère d'efficacité. L'espérance de vie moyenne des patients atteints de coronaropathie a été déterminée approximativement au moyen de la méthode DEALE21 pour une population suisse analogue de 60 ans. L'espérance de vie moyenne des Suisses de 60 ans s'élève à 83,2 ans pour les hommes et à 87,5 ans pour les femmes.22 L'espérance de vie restante s'élève donc à 17,1 ans avec un taux de mortalité annuel afférent de 5,8%. L'espérance de vie restante modélisée des patients de l'étude EUROPA est de 15,7 ans (6,4% par an) sur la base de la méthodologie DEALE.
Rapport coût-efficacité du traitement par perindopril
Le coût par année de vie sauvée s'obtient en divisant la différence des coûts totaux entre les groupes perindopril et placebo par le nombre d'années de vie gagnées qui ont été obtenues par le traitement par perindopril.
Valeur seuil du rapport coût-efficacité
En Suisse, comme dans d'autres pays, la valeur servant à déterminer le seuil de rentabilité d'une intervention n'est pas forcément clairement définie. Au vu des expériences de l'Office fédéral des assurances sociales, on peut conclure que les investissements inférieurs à CHF 50 000. par année de vie sauvée peuvent généralement être qualifiés de rentables et sont ordinairement remboursés par les caisses d'assurance maladie. En revanche, pour les montants supérieurs à CHF 100 000. par année de vie sauvée, un consensus est largement répandu selon lequel ces prestations ne doivent être réglées que dans certains cas exceptionnels. Ce qu'on pourrait appeler «des limites», leur sont généralement appliquées, à savoir qu'elles sont réservées à des groupes de patients déterminés ou à certaines indications thérapeutiques.
Analyses de sensibilité
Pour vérifier la stabilité et la solidité de ces résultats (c'est-à-dire les coûts par année de vie sauvée), on a procédé à des analyses de sensibilité. Ce faisant, les coûts de la médication pour le perindopril, les coûts de traitement pour les événements observés ainsi que l'espérance de vie approximative ont été respectivement variés.
Le tableau 3 montre les coûts individuels dans les différents groupes de coûts, à savoir les coûts de traitements quotidiens pour la posologie telle qu'elle a été utilisée dans l'étude EUROPA, et les coûts de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque dans le groupe traité par perindopril et dans le groupe placebo. Il est clair qu'un surcoût de CHF 4171. par patient sur la durée totale du traitement se produit dans le groupe perindopril par rapport au groupe placebo du fait de la médication. En revanche, un potentiel d'économie apparaît dans le groupe perindopril en ce qui concerne les groupes de coûts de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque. Au total, on compte des économies d'environ CHF 557. pour un patient traité par perindopril. Les coûts totaux supplémentaires dans le groupe perindopril s'élèvent donc à une valeur nominale de CHF 3614. et à une valeur effective de CHF 2860. par patient.
Le calcul de l'efficacité produit une espérance de vie supplémentaire de plus d'un mois (0,167 an) dans le groupe perindopril par rapport au groupe placebo sur la durée totale de l'étude (tableau 4).
Le rapport coût-efficacité du traitement par perindopril (pour une dose quotidienne de 8 mg) à hauteur de CHF 17 131. par année de vie gagnée est obtenu (calcul sur 1000 patients) en divisant le surcoût du traitement par perindopril (CHF 2 859 756.) par le nombre d'années de vie gagnées (166,94).
On peut constater, comme résultat de l'analyse de sensibilité (tableau 5), que le traitement par perindopril continue de s'avérer rentable avec une dose quotidienne de 8 mg lorsque l'on classe les valeurs minimales et maximales (CHF 13 178. et CHF 24 473.) dans la hiérarchie des interventions énumérées dans le tableau 6.
En résumé, l'examen suivant a montré que le perindopril réduit le risque relatif d'infarctus du myocarde non fatal de 22% sur 4,2 ans. Il résulte de l'évaluation économique des statines chez les patients à risque, que l'utilisation du perindopril, avec environ CHF 17 131. par année de vie sauvée (inférieur à la limite des CHF 50 000. décrite précédemment), est efficace sur le plan du coût (tableau 5). L'analyse de sensibilité à une variable montre qu'une fluctuation de la variable «coûts de base pour l'infarctus du myocarde» de ± 30% a un impact relatif, toutefois plus faible sur les économies de coûts totaux et sur le rapport coût-efficacité. Les coûts par année de vie sauvée changent toutefois peu (± 8%). L'analyse de sensibilité à une variable montre également que pour une réduction (réaliste) de la variable «coûts du traitement par perindopril» de 33%, les coûts par année de vie sauvée diminuent d'un facteur 1,6.
Ce qui est également remarquable, ce sont les effets économiques et médicaux qui peuvent être notés très tôt déjà (après trois années) pour une mesure préventive. Ceci veut dire que l'administration préventive primaire de perindopril ne doit pas être défendue seulement du point de vue médical, mais aussi au niveau économique.
Le nombre de sujets à traiter (NNT) permet d'effectuer une première approximation brute de la rentabilité. Le NNT est de 469 patients par an pour éviter un décès (221 pour le critère d'évaluation combiné mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou arrêt cardiaque). Comparativement à d'autres médicaments de prévention secondaire, on observe par exemple avec les statines les NNT suivants : étude 4S : 172 ; étude CARE : 449 ; étude LIPID : 312 ; étude WOSCOPS : 712.
Comme limite à la présente analyse, il faut s'assurer que les résultats de l'étude EUROPA réalisée dans plusieurs pays d'Europe ont été adaptés à la Suisse et que l'espérance de vie évaluée pour les patients en Suisse a été utilisée pour le calcul du rapport coût-efficacité. Il y a des indications selon lesquelles l'influence de divers facteurs de risque dans la population suisse est différente de celle de la population de l'étude initiale. Pour cette raison, l'espérance de vie estimée a été variée dans les analyses de sensibilité. En outre, il faut attirer l'attention sur le fait que les patients de l'étude EUROPA ne sont pas complètement représentatifs de l'ensemble du collectif de patients en Suisse : les patients dans les études cliniques randomisées sont sélectionnés soigneusement en ce qui concerne la comorbidité. En outre, il existe des différences dans l'observance et la qualité des soins. Dans cette mesure, les résultats de l'étude EUROPA correspondent au cas optimal.
Une analyse de rentabilité avec un critère d'évaluation combiné est problématique du fait de la distribution non connue des critères d'évaluation individuels et des coûts associés. Nous avons donc choisi comme critères d'évaluation les infarctus du myocarde non fatals ainsi que les cas d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque qui avaient été réduits de manière significative.
Le calcul type existant pour la Suisse suit une démarche conservatrice : les potentiels d'économie afin d'éviter des soins intensifs, des heures de travail perdues, des mesures de réadaptation ne peuvent faire l'objet que de suppositions mais ne peuvent pas être quantifiés et évalués. Dans les études cliniques sur le perindopril réalisées jusqu'alors, aucune indication n'a été donnée pour ce qui est de la qualité de vie variable des patients, des différences concernant les mesures de réadaptation nécessaires et du nombre différent des retraites anticipées et des jours de travail perdus dans le groupe traité par le médicament et le groupe sous placebo. Pouvant présumer que le niveau de ces coûts n'est pas insignifiant, d'autres potentiels d'économie peuvent être exploités par l'utilisation de stratégies thérapeutiques efficaces. De plus, le faible taux d'effets secondaires du perindopril par rapport à d'autres médicaments efficaces pour la prévention primaire n'a pas été pris en compte dans ce calcul. Pour évaluer complètement la rentabilité des traitements, tous les paramètres relatifs aux coûts doivent donc si possible être saisis dans le cadre d'études prospectives et être évalués sur le plan monétaire. Par ailleurs, il faut encore tenir compte du fait qu'il s'agit, dans la représentation actuelle, d'une analyse «within trial» (dans le cadre de l'essai clinique) qui est limitée à la durée de l'étude EUROPA, à savoir cinq ans. En conséquence, d'autres coûts et bénéfices possibles, qui peuvent apparaître uniquement après les cinq ans, ne sont pas compris dans le calcul. La prise en compte de ces coûts est certes possible principalement par une modélisation complète, mais elle est associée à une grande incertitude.
On peut déduire de l'analyse des données d'EUROPA à savoir l'évidence d'une prévention secondaire efficace chez des patients avec un risque global peu élevé que l'utilisation de 8 mg de perindopril (au coût de deux fois 4 mg) chez les patients en Suisse qui ont un risque correspondant montre selon les critères pharmaco-économiques un rapport coût-efficacité favorable. W