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Ce n’est certes qu’une étude de phase I (faisabilité et tolérance) mais il semble aujourd’hui important d’en souligner la tenue, les résultats et les perspectives. Ce travail vient d’être publié dans les colonnes du New England Journal of Medicine.1 Pour la première fois au monde et avec un essai clinique fondé sur la technique dite «du saut d’exon», il a été mené avec succès aux Pays-Bas chez des enfants atteints de la myopathie de Duchenne de Boulogne. Ce travail a été fait par la société de biotechnologie Prosensa en collaboration avec le Centre médical de l’Université de Leiden. Il s’agissait ici, en substance, d’avoir recours à des oligonucléotides antisens, fragments d’ADN synthétisés en laboratoire de manière à pouvoir s’associer à l’ARN pré-messager pendant sa transformation en ARN messager; une association qui vise à contrecarrer à ce niveau les effets de la mutation génétique.
Il est aujourd’hui bien établi que la myopathie de Duchenne de Boulogne touche près d’un enfant mâle sur 3500 et que cette myopathie est l’expression clinique d’un déficit en dystrophine, protéine localisée sous la membrane cellulaire des fibres musculaires. Codée par le gène DMD, cette protéine participe à la stabilité des fibres musculaires lorsqu’elles sont soumises à l’effort. Certaines mutations survenues sur cette localisation génétique expliquent l’absence de la dystrophine normale et l’impossibilité pour la fibre musculaire concernée de résister durablement aux forces exercées lors de la contraction ; ce qui est à l’origine de la dégénérescence progressive des muscles des malades.
L’essai clinique de phase I qui est rapporté dans les colonnes du New England Journal of Medicine a concerné quatre enfants âgés de 10 à 13 ans. On a administré à chacun d’entre eux, dans une partie d’un muscle de la jambe, une injection unique d’une préparation spécifique d’oligonucléotides antisens, dénommée PRO051 et mise au point par un groupe de chercheurs néerlandais dirigé par Judith van Deutekom et Gertjan van Ommen (Centre médical de l’Université de Leiden). «Ces oligonucléotides antisens permettent de réaliser un saut de l’exon 51, c’est-à-dire qu’ils interviennent au moment du passage de l’ARN prémessager à l’ARN messager pour sauter la partie du gène comprenant la mutation responsable de la maladie, à savoir l’exon 51, et obtenir ainsi la production d’une protéine plus courte, appelée “quasi-dystrophine”, explique-t-on auprès de l’Association française contre les myopathies. Quatre semaines après cette injection, une biopsie réalisée sur ces patients a permis de constater la présence de la dystrophine, avec un niveau d’expression significatif qui semblerait prometteur sur le plan clinique.»
Un essai de phase I/II est en préparation pour tester la sécurité du traitement avec un mode d’administration non plus intramusculaire (localisé) mais par voie sous-cutanée, permettant la distribution du traitement dans l’ensemble du corps. Une équipe franco-italienne codirigée par Luis Garcia (CNRS, Institut de myologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris) annonçait pour sa part mercredi 12 décembre, dans la revue Cell Stem Cell, être parvenue à prélever un type de cellules souches dans le sang ou les muscles de jeunes malades de la myopathie de Duchenne. Les chercheurs expliquaient alors avoir réussi à corriger génétiquement ces cellules (par la même technique du saut d’exon) les avoir réinjectées par voie sanguine et obtenu des améliorations significatives de la fonction musculaire chez des modèles expérimentaux de souris myopathes. Ce travail semble lui aussi ouvrir à très court terme la voie à des essais cliniques chez des personnes souffrant de cette forme courante de myopathie (Revue médicale suisse du 9 janvier).
Peut-être n’est-il pas inutile de préciser ici, schématiquement, que le saut d’exon peut être pratiqué via différents outils. Plusieurs équipes de recherche explorent cette piste thérapeutique pour guérir les maladies génétiques. En France, outre les travaux de l’équipe de Luis Garcia au sein de l’Institut parisien de myologie, le laboratoire Généthon d’Evry développe sur le plan clinique l’approche de saut d’exon par thérapie génique, avec un vecteur AAV. D’autres équipes, en Grande-Bretagne, aux Etats-Unis et au Japon, développent par ailleurs des oligonucléotides antisens chimiquement différents de ceux mis au point par les chercheurs néerlandais de Prosensa.