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Bien que les protéines soient la principale cible des médicaments, une grande partie d'entre elles ne peuvent être atteintes par les traitements actuels ou développent des mécanismes de résistance et, lorsque les médicaments atteignent la protéine cible, ils modulent leur activité plutôt que leur présence. Par conséquent, les dégradateurs de protéines offrent l'avantage des médicaments à petites molécules, faciles à fabriquer et capables d'atteindre presque toutes les cibles dans l'organisme, mais avec un nouveau mode d'action. Nous estimons que les dégradateurs de protéines pourraient s'emparer d'environ 30% du marché de l'oncologie, qui devrait atteindre 311 milliards de dollars d'ici 2026.
Rien n’est éternel, ni nous dans notre ensemble, ni aucun de nos constituants. Mais tant que nous vivrons, notre corps devra maintenir un équilibre entre la production de nouveaux constituants et le recyclage des anciens. Les sucres et les lipides sont dégradés principalement pour produire de l’énergie. Les protéines sont dégradées, car lorsqu’elles ne sont plus fonctionnelles, elles ont tendance à former des agrégats toxiques et à affecter d’autres fonctions cellulaires.
Un nouveau mode d’action pour les médicaments
La plupart des maladies sont déclenchées par la présence d’une protéine dysfonctionnelle ou par un mal fonctionnement de la régulation de l’activité de cette protéine. La plupart des traitements tentent soit d’inhiber la fonction de la protéine, soit de modifier son expression génétique ou de corriger sa séquence génétique. Pratiquement aucun traitement n’essaie encore de forcer la dégradation de la protéine. Environ 10’000 maladies sur 30’000 sont causées par un défaut dans une seule protéine, le plus souvent dans le gène codant pour la protéine. Il faut donc éliminer certaines protéines.
Les protéines peuvent être gigantesques, mais elles sont avant tout des molécules actives, qu’il s’agisse d’une enzyme, d’un anticorps ou d’une hormone. Pour maintenir cette activité à un niveau optimal, les protéines doivent être souvent remplacées car leur durée de vie varie de quelques minutes à quelques jours. Pour dégrader une protéine, la machinerie cellulaire utilise d’abord un système de marqueurs. En marquant les protéines à dégrader, les cellules optimisent le flux de travail et limitent les erreurs de dégradation. Ce marqueur est une chaîne d’ubiquitine, une petite protéine régulatrice, déposée par une famille d’enzymes appelées E3 ligases. Ce marqueur est reconnu par le protéasome qui décompose activement la protéine en ses constituants d’acides aminés.
Les modes d’action actuels se heurtent à des limites
Comme les protéines sont les principaux composants biologiques actifs de notre organisme, la plupart des médicaments les ciblent. Les médicaments actuels ne se lient qu’à des récepteurs spécifiques des protéines pour stimuler ou inhiber leur activité. Par conséquent, plus de 80% des protéines restent inatteignables.
Entre 2’000 et 3’000 protéines peuvent être traitées par des médicaments, ce qui signifie que seulement 15 à 20 % des protéines peuvent être ciblées. Les protéines considérées comme “non-thérapeutiques” présentent des caractéristiques physiques qui empêchent les médicaments de s’y fixer facilement avec une grande affinité. Parfois, elles sont simplement trop grosses ou inaccessibles.
De plus, les maladies comme le cancer ont tendance à devenir résistantes. Toutes les maladies ne sont pas compatibles avec les traitements standards: les cellules cancéreuses s’adaptent souvent aux thérapies ciblées (les inhibiteurs de certaines protéines) et développent des mutations de résistance. La résistance peut être due à une inhibition incomplète des protéines. Les inhibiteurs ne bloquent que l’activité des protéines, ce qui permet à certaines protéines mal repliées de développer des mécanismes de résistance.
Les thérapies géniques sont quant à elles confrontées à des problèmes à plusieurs niveaux. D’importants problèmes d’administration et de dosage limitent les maladies qui peuvent être traitées efficacement et en toute sécurité, avant même de considérer les erreurs potentielles au cours du processus d’édition de gènes. Les médicaments silencieux à base d’ARN nécessitent un dosage très élevé (et donc dangereux) pour atteindre les tissus autres que le foie. L’édition de gènes CRISPR peut modifier directement l’ADN, mais elle peut déclencher des effets hors cible et n’en est encore qu’à ses débuts.
Les dégradateurs de protéines changent la donne
Les dégradateurs de protéines pourraient offrir de nombreux avantages par rapport aux médicaments inhibiteurs: meilleure puissance, réponse plus rapide, résistance surmontée, et un plus grand nombre de cibles. Les dégradateurs peuvent théoriquement être conçus pour se lier à n’importe quelle surface d’une protéine ciblée, alors que les inhibiteurs doivent généralement bloquer une surface spécifique de la protéine pour en désactiver la fonction. Ces surfaces spécifiques sont appelées sites actifs car elles correspondent à une poche 3D dans la protéine où une réaction chimique est catalysée.
Un seul dégradateur peut détruire plusieurs protéines cibles, alors qu’un inhibiteur fonctionne généralement sur une base 1:1. Comme les protéines sont complètement dégradées, les mutations à l’origine des mécanismes de résistance sont atténuées.
La plupart des dégradateurs de protéines se concentrent principalement sur les protéines impliquées dans les cancers, les maladies inflammatoires ou auto-immunes, qui constituent aujourd’hui les plus grands marchés de médicaments. De plus, Arvinas a démontré sa capacité à pénétrer la barrière hémato-encéphalique, ouvrant ainsi la voie aux traitements des maladies neurodégénératives. L’entrée dans les essais cliniques est prévue en 2022.
Une concurrence sérieuse aux autres thérapies
Les dégradateurs de protéines constituent un nouveau mécanisme d’action très attractif dans la classe des médicaments à petites molécules sans les inconvénients des protéines thérapeutiques (par exemple, les anticorps monoclonaux), ou les thérapies cellulaires et géniques, ce qui en fait une option très intéressante.
Contrairement aux autres thérapies susmentionnées, les dégradateurs de protéines peuvent être administrés par voie orale et génèrent une immunogénicité faible ou nulle. Ils peuvent être facilement dosés, et plus remarquablement traverser la barrière hémato-encéphalique.
Avant même le premier essai sur l’homme, la technologie des dégradeurs de protéines a déjà attiré l’attention des investisseurs et des grandes firmes pharmaceutiques. En 2020, les entreprises spécialisées dans la dégradation des protéines ont levé 1,7 milliards de dollars en capital-risque, et trois d’entre elles sont entrées en bourse: Kymera, Nurix et C4 Therapeutics. Kymera a signé un accord multi-programme avec Sanofi soutenant son premier essai chez l’homme en février 2021. Le marché devrait atteindre 3,3 milliards de dollars d’ici 2030, avec un taux de croissance annuel moyen de 27%.
Les quatre principaux acteurs se concentrent sur l’oncologie, mais sans chevauchement sur le type de tumeurs solides ou liquides. Au-delà de l’oncologie, le domaine thérapeutique ciblé est le facteur de différenciation le plus visible, allant de la neurologie aux maladies auto-immunes, et même au renforcement de la thérapie cellulaire.
- Nurix vise l’oncologie
- Kymera vise les maladies auto-immunes.
- C4 est un acteur purement oncologique.
- Arvinas se concentre sur l’oncologie pour ensuite viser la neurologie
Évidemment, les grandes entreprises pharmaceutiques ne veulent pas manquer la course, et chacune a misé sur différents chevaux pour un total de plus de 5 milliards de dollars
- Nurix s’est associé à Gilead et Sanofi.
- Kymera s’est associé à Vertex, Sanofi et GSK.
- Arvinas a établi un partenariat avec Genentech et Pfizer.
- C4 a établi un partenariat avec Biogen et Roche.
Catalyseurs
Résultats cliniques positifs de ph1/2. Bien que l’approche ait montré des bénéfices sur le cancer, un plus grand nombre de candidats cliniquement validés attireraient des capitaux massifs.
Résultats en dehors du domaine de l’oncologie. L’oncologie est un domaine très prisé, mais il existe d’importants besoins médicaux non satisfaits dans d’autres domaines thérapeutiques où les dégradeurs de protéines pourraient faire la différence.
Une big pharma acquérant un seul acteur. La plupart des grandes entreprises pharmaceutiques ont déjà signé des accords avec des sociétés de dégradation des protéines, mais l’acquisition d’une seule d’entre elles permettrait d’augmenter les valorisations de ce secteur.
Risques
Efficacité inférieure à la norme de soins actuelle. Les programmes actuels n’ont pas encore atteint l’efficacité clinique chez l’homme, les résultats pourraient être décevants.
Problèmes d’innocuité pendant les essais cliniques. Bien que la première génération de dégradeurs de protéines semble être relativement sûre, des événements indésirables graves pourraient freiner les progrès.
Forte concurrence. Il s’agit d’une modalité thérapeutique relativement nouvelle, avec actuellement peu de différenciation entre les acteurs. De plus, d’autres entreprises vont entrer sur le marché dans les années à venir.
Source : Good Food Institute, Roots Analysis, The National Cancer Institute, American Heart Association, OMS, Bloomberg.