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Le nouveau concept de remodeling associé à la stimulation chronique du système rénine-angiotensine et du système sympathique dans le traitement de l'insuffisance cardiaque a motivé des stratégies de traitement incluant l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et plus récemment des inhibiteurs du récepteur de l'angiotensine, des bêta-bloquants et des inhibiteurs des vasopeptidases. Ces stratégies de traitement isolées ou combinées sont revues ici et les dosages optimaux sont examinés
Sur le plan physiopathologique, l'insuffisance cardiaque est due à une défaillance de la pompe cardiaque, la capacité d'éjecter ou de se remplir étant compromise. Selon le mécanisme prépondérant, on parle d'une insuffisance cardiaque systolique ou d'une insuffisance cardiaque diastolique.
Dans la pathogenèse des symptômes de l'insuffisance cardiaque, l'hyperfonction des systèmes neuro-hormonaux joue un rôle important. Ainsi, le système rénine-angiotensine-aldostérone et le système nerveux sympathique créent une vasoconstriction exagérée et une rétention hydrosaline. Celles-ci sont à la base des augmentations de la post- et de la précharge caractérisant la situation hémodynamique lors de l'insuffisance cardiaque. Des observations récentes suggèrent que certaines hormones (angiotensine II, endothéline, aldostérone et catécholamines) contribuent à une lésion du myocarde par un effet direct sur les différentes cellules du myocarde (remodeling). Ce concept de prévention de la progression de l'insuffisance cardiaque et de la mortalité par l'inhibition de ce phénomène de remodeling est un des concepts-clés, qui a mené aux études sur l'utilisation des bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque et à leur utilisation grandissante dans la pratique clinique courante. Il explique aussi tout ou partie des mécanismes d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine, des inhibiteurs du récepteur AT-1 de l'angiotensine II ou des inhibiteurs des vasopeptidases.
Ajoutons que deux phénomènes physiopathologiques guident les études cliniques actuelles : 1) après plusieurs mois de traitement de l'insuffisance cardiaque congestive par les IEC, on commence à nouveau à mesurer une augmentation du taux d'angiotensine II. La transformation d'angiotensine I en angiotensine II est alors catalysée par d'autres enzymes que l'enzyme de conversion. Ceci a amené à considérer l'intérêt d'un blocage en aval de l'enzyme de conversion, comme le font les inhibiteurs du récepteur AT-1 de l'angiotensine II ; 2) les IEC bloquent également la kininase II, menant à une accumulation de bradykinine, qui elle-même favorise l'accumulation de PGI2 et PGE2 et ainsi la vasodilatation périphérique. Certains postulent que cette vasodilatation a un effet clinique bénéfique, qui serait alors l'apanage des IEC (par opposition aux bloqueurs du récepteur AT-1 de l'angiotensine II). Ces deux phénomènes sont à l'origine des grandes études multicentriques récentes, où ont été testées les stratégies IEC versus bloqueurs du récepteur AT-1 de l'angiotensine II ou IEC combinés aux bloqueurs du récepteur AT-1 de l'angiotensine II, dont certains résultats sont déjà publiés et discutés plus loin.
Ce groupe de médicaments constitue un des deux piliers du traitement de l'insuffisance cardiaque dans le cas où il n'existe pas de contre-indication (par exemple : sténose aortique sévère). Les IEC agissent non seulement en déchargeant le cur par la diminution de l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II et la diminution de la rétention sodique par l'aldostérone, mais aussi par une élimination des effets directs de l'angiotensine II et de l'aldostérone sur le myocarde induisant le phénomène de remodeling. Plusieurs études multicentriques (CONSENSUS I, SOLVD treatment, V-HeFT II) ont montré une diminution de la mortalité et un ralentissement de la progression de l'insuffisance cardiaque. Le sous-groupe «Prévention» de l'étude SOLVD a également démontré une diminution de l'apparition des signes d'insuffisance cardiaque chez des patients avec une diminution de la fraction d'éjection à 35%, mais sans symptôme au moment du diagnostic. De ce fait, l'administration d'IEC à des patients avec dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique est également indiquée.
Lors de l'introduction des IEC, il est prudent d'interrompre les diurétiques, en particulier si le sodium plasmatique est bas. Il faut commencer avec de très faibles doses (par exemple 6,25 mg de captopril) pour éviter une chute trop importante de la pression artérielle (mesurée 30, 60 et 90 minutes après la prise orale). Si les faibles doses (3 x 6,25 mg de captopril ou 2 x 2,5 mg d'énalapril) sont bien tolérées, il faut les augmenter progressivement jusqu'aux doses ayant prouvé un effet sur la mortalité dans les études citées ci-dessus, à savoir 3 x 50 mg de captopril ou 2 x 10 mg d'énalapril par jour (ou lisinopril 1 x 10-20 mg/j ou quinapril 2 x 5 mg/j ou ramipril 2 x 5 mg/j).
Dans l'étude ATLAS,1 3164 patients ont été randomisés entre une faible dose (2,5 à 5 mg) et une dose élevée (32,5 à 35 mg) de lisinopril. Comparé au faible dosage, la mortalité était réduite de 8% (NS) dans le groupe dosage élevé, le critère principal de jugement «mortalité et hospitalisation de toute origine» était réduit de 12% et celui d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque de 24%. Ce bénéfice était atteint au prix d'une augmentation des cas de vertiges et d'hypotension, d'une augmentation de la créatininémie, des cas d'hyperkaliémie et des hospitalisations pour arythmies. Cette étude a l'avantage de montrer l'importance de la dose dans l'intensité de la réponse clinique. Par contre, la comparaison d'une dose faible à une dose très élevée, sans dose intermédiaire, ne permet pas ainsi de trancher sur la dose optimale, qui est certainement inférieure à la dose maximale testée ici.
L'étude NETWORK2 a randomisé 1532 patients à 2,5, 5, ou 10 mg d'énalapril deux fois par jour pour six mois. L'incidence du critère principal de jugement «décès, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou progression de l'insuffisance cardiaque» était similaire dans les trois groupes (12,3, 12,9 et 14,7% respectivement). La mortalité était respectivement de 4,2%, 3,3% et 2,9%, sans différence significative entre les groupes. Cette étude ne met donc pas en évidence (étonnament !) de relation entre la dose d'énalapril (aux doses testées) et l'évolution clinique. Cette étude souffre toutefois de problèmes méthodologiques (on ne connaît pas par exemple la fraction d'éjection dans les différents groupes) et d'un problème de puissance. Son interprétation me semble donc réservée !
La troisième étude3compare des doses standards d'énalapril (20 mg/j) à de hautes doses allant jusqu'à 60 mg/j (dose moyenne 42 mg/j). Après douze mois de suivi clinique, la mortalité était identique dans les deux groupes (18%) ainsi que la classe NYHA, la pression artérielle systolique et la fonction ventriculaire gauche. Il n'y a donc pas d'avantage prouvé à prescrire des doses d'énalapril supérieures à 20 mg/j.
Cinq IEC ont été reconnus dans les recommandations de l'ACC/AHA pour le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, car les autres ne sont pas suffisamment documentés. Il s'agit comme précédemment cité, en premier lieu de l'énalapril et du captopril, mais aussi du lisinopril, du quinapril et du ramipril (cf ci-dessus).
Les IEC provoquent souvent une augmentation de la créatinine due à une diminution de la fraction filtrée. Cependant ils réduisent la protéinurie et ont un effet rénoprotecteur. Une augmentation modérée de la créatinine (par exemple à une valeur de environ 200 µmol/l) avant l'introduction des IEC n'est donc pas une contre-indication à débuter ce traitement. Ceci doit par contre se faire prudemment sous contrôle clinique et biologique de la fonction rénale et de la kaliémie.
Comme précédemment discuté, l'augmentation des kinines, lors de l'utilisation d'un IEC, peut avoir un effet clinique favorable, par le biais d'un effet vasodilatateur, secondaire à une augmentation des prostaglandines. Cette hypothèse est supportée par l'observation clinique que l'adjonction d'aspirine à l'énalapril chez des patients en insuffisance cardiaque inhibe la diminution des résistances vasculaires périphériques et l'augmentation du débit cardiaque. Par contre, cette dimimution des résistances périphériques est préservée en cas d'association ticlopidine et énalapril.
Dans une analyse post-hoc de l'étude SOLVD4 portant sur 6797 patients (où l'on avait randomisé énalapril versus placebo, des patients en stade II à III de la NYHA avec une FE inférieure à 40%), on a remarqué que l'utilisation de l'aspirine (dont l'allocation était libre) chez les patients dans leur ensemble était associée à une diminution de la mortalité totale, secondaire à une diminution des morts subites et des infarctus (mais pas de diminution des décès par progression de l'insuffisance cardiaque). Cette diminution de mortalité n'était notée que chez les patients ne prenant pas l'énalapril, bien que le but cible «décès ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque» était toujours plus favorable chez les patients prenant l'association aspirine/énalapril.
La publication récente de la «Benzafibrate Infarction Prevention Study» complique l'interprétation de la signification clinique de cette interaction puisqu'une analyse post-hoc d'un sous-groupe de 464 patients prenant un IEC pour une insuffisance cardiaque5 montre une diminution de mortalité à cinq ans dans le groupe prenant de l'aspirine (24% versus 34% pour les patients sans aspirine), persistante après ajustement des risques.
En pratique, l'importance clinique de cette interaction est donc difficile à dégager. L'indication à garder l'aspirine doit être discutée de cas en cas. La prescription éventuelle d'un autre antiplaquettaire de type clopidogrel (ou éventuellement ticlopidine) doit être considérée.
Plusieurs études ont montré une efficacité contre placebo des inhibiteurs du récepteur AT-I de l'angiotensine II, quant à la diminution de la pression capillaire pulmonaire bloquée, une réduction des symptômes d'insuffisance cardiaque et une augmentation de la tolérance à l'effort pour le candésartan, l'ibersartan et le losartan.
Une méta-analyse6incluant six études contrôlées en double-aveugle losartan versus placebo chez 1896 patients retrouve une diminution significative de la mortalité dans le groupe traité par losartan (3,1% versus 6,4%).
Plusieurs études randomisées de courtes durées ont comparé des patients en stade III ou IV de la NYHA traités par losartan 25 à 50 mg/j et énalapril 20 mg/j. Il n'y avait pas de différence sur la distance parcourue dans le test de marche de six minutes, l'index de fatigue-dyspnée, l'activation neuro-hormonale, la fraction d'éjection et les effets secondaires.
L'étude ELITE, qui a comparé l'effet du losartan et du captopril sur la fonction rénale chez des patients âgés avec insuffisance cardiaque gauche (symptômes NYHA II-IV et fraction d'éjection 7 qui avait la même conception mais dont la mortalité était le critère principal de jugement, la mortalité entre le groupe captopril et le groupe losartan était identique (15,9 versus 17,7% ; NS). Il n'y avait pas non plus de différence dans la progression de l'insuffisance cardiaque ou le nombre d'admissions pour insuffisance cardiaque. Par contre, l'arrêt du médicament pour effet secondaire était significativement plus bas dans le groupe losartan (9,7% versus 14,7%). L'indication reconnue actuellement à un traitement de losartan dans l'insuffisance cardiaque congestive est seulement l'intolérance aux IEC. Il est conseillé de commencer le traitement par une dose faible (par exemple losartan 12,5 mg/jour), avec augmentation à 25 mg/jour puis à 50 mg/jour.
Cette étude8 a randomisé 768 patients en classe II à IV de la NYHA avec une fraction d'éjection inférieure à 40% et un test de marche de six minutes inférieur à 500 mètres, à 4, 8 ou 16 mg/jour de candésartan, 10 mg 2 x/jour d'énalapril ou une combinaison de 20 mg d'énalapril et de 4 ou 8 mg de candésartan/jour. Après quarante-trois semaines de suivi clinique, les volumes télédiastoliques ou télésystoliques ventriculaires gauches augmentent moins avec la thérapie combinée qu'avec le candésartan ou l'énalapril seuls. La fraction d'éjection augmente avec la thérapie combinée mais reste inchangée avec l'énalapril seul ou le candésartan seul. La mortalité n'est pas différente entre les patients traités par candésartan, énalapril ou la combinaison des deux (6,1%, 8,7% et 3,7% respectivement). Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont également similaires (13,1%, 9,3% et 7% respectivement).
Il s'agit d'une grande étude randomisée en cours, dont les résultats seront connus probablement à l'automne 2002 et qui compare le candésartan contre placebo dans trois bras séparés avec un but cible primaire de mortalité totale : 1) FE 40%, pas de traitement IEC. Environ 6500 patients sont enrôlés et devraient permettre de donner des résultats très intéressants sur la stratégie de combinaison IEC/inhibiteur du récepteur AT-1.
Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée en double-aveugle, qui a inclus 5010 patients en classe II ou III de la NYHA, avec une fraction d'éjection inférieure à 40%, sous traitement classique incluant un IEC (93%), digoxine (67%) et diurétiques (86%), avec (36%) ou sans (64%) bêta-bloquants, à revevoir 40 à 160 mg deux fois par jour (augmentés par paliers de deux semaines) de valsartan ou un placebo.9 Après deux ans de suivi clinique, il n'y a pas de différence de mortalité totale entre les deux groupes. Le deuxième critère de jugement principal était combiné et représentait les complications graves de l'insuffisance cardiaque (décès, traitement intraveineux de l'insuffisance cardiaque, arrêt cardiaque rescucité et hospitalisation). Il était atteint dans 28,8% dans le groupe valsartan et dans 32,1% dans le groupe placebo (p = 0,009), correspondant à une réduction du risque de complications graves de 13,3%. Cette réduction du critère de jugement principal combiné était en fait principalement le fruit d'une diminution du nombre d'hospitalisations (13,9% et 18,5%, respectivement), correspondant à une diminution du risque d'hospitalisation de 27,5%. Le bénéfice était particulièrement important chez les patients ne prenant pas de bêta-bloquants (37% versus 30,8% de complications graves) ou d'IEC (42,5% versus 24,9% de complications graves). En fait, la mortalité était même augmentée chez les patients sous bêta-bloquants et valsartan (versus valsartan sans bêta-bloquants). Il s'agit évidemment d'une étude de sous-groupe, qu'il faut considérer avec toute la prudence habituelle, mais qui incite plutôt à adjoindre le valsartan dans la pratique clinique aux patients qui ont eu une contre-indication ou une intolérance aux bêta-bloquants.
Parmi les buts cibles secondaires, les effets secondaires étaient rares et superposables entre les deux groupes.
Plusieurs études récentes (CIBIS-II, MERIT-HF, US-Carvedilol, COPERNICUS) montrent de manière concordante que l'administration prudente de doses croissantes mais finalement conséquentes de bêta-bloquants peut améliorer non seulement la symptomatologie et la fraction d'éjection des patients avec insuffisance cardiaque par dysfonction systolique, mais aussi leur mortalité. Cependant, ce traitement n'est pas supporté par tous les patients et une augmentation lente de la dose, sous surveillance clinique, est absolument nécessaire.
Les recommandations suivantes doivent pourtant être faites ! Les patients inclus dans les études étaient hémodynamiquement stables généralement depuis quatre à six semaines sans insuffisance cardiaque décompensée, leur TA systolique à l'inclusion était supérieure à 100 mmHg et leur fréquence cardiaque supérieure à 60/min. Il n'y avait pas de bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou 3e degré. Les schémas utilisés consistaient toujours en une augmentation progressive des doses :
I Carvédilol : 3,125 mg x 2/j avec augmentation des doses toutes les deux semaines jusqu'à 2 x 25 mg/j si le poids est inférieur à 75 kg (et 2 x 50 mg/j sinon). Retour à la dose antérieure en cas d'effet secondaire.
I Bisoprolol : 1,25 mg/j, puis augmentation à 2,5 mg/j après une semaine puis à 3,75 mg/j après une autre semaine. Les augmentations suivantes à 5 mg/j, puis 7,5 mg/j et finalement 10 mg/j doivent être effectuées à chaque fois à quatre semaines d'intervalle.
I Métoprolol forme retard : 12,5 mg/j (ou 25 mg/j si pas en stade III ou IV) puis augmentation à 50 mg/j, 100 mg/j puis 200 mg/j avec des paliers de deux semaines à chaque fois.
D'une manière générale, en cas de progression discrète de l'insuffisance cardiaque, on doit augmenter les diurétiques ou diminuer au palier précédent, la dose de bêta-bloquant. En cas d'insuffisance cardiaque aiguë sévère, il faut stopper le bêta-bloquant.
L'étude la plus récente, présentée en congrès mais pas encore publiée est l'étude COPERNICUS. Elle est particulièrement intéressante puisqu'elle s'adresse à des patients en stade IIIB ou IV de la NYHA avec une fraction d'éjection inférieure à 25%. Il s'agit assurément des patients les plus malades enrôlés dans une étude randomisée adressant la question du traitement bêta-bloquant dans l'insuffisance cardiaque : la mortalité dans le groupe placebo est ainsi de 18,5% alors qu'elle est de 11% dans l'étude MERIT ou de 13,2% dans l'étude CIBIS-II. Les patients avec des dèmes des membres inférieurs (d'origine cardiaque) ou de la stase sont toutefois exclus, ainsi que ceux aux soins intensifs où ayant reçu des drogues vasodilatatrices par voie intraveineuse ou inotrope positives dans les quatre jours précédant la randomisation. Des diurétiques par voie intraveineuse étaient pourtant permis au moment de l'inclusion. L'étude a été terminée prématurément en raison d'une diminution de 35% du risque de mortalité dans le groupe carvédilol. Autrement dit, en traitant 1000 patients avec un degré comparable d'insuffisance cardiaque pendant trois ans, on peut s'attendre à sauver 150 à 200 vies. Cette diminution de mortalité était consistante dans tous les sous-groupes étudiés (plus ou moins de 65 ans, homme ou femme, origine ischémique ou non ischémique de la cardiopathie, FE inférieure ou supérieure à 20%).
On peut choisir indifféremment l'un des bêta-bloquants utilisés dans les différentes études précitées. Si l'on choisit le métoprolol, il faut prendre garde à utiliser la forme retard (Beloc-zokR). Actuellement l'étude COMET est en cours, qui compare le carvédilol au métoprolol chez des patients en stade II à IV de la NYHA avec comme critère de jugement principal la mortalité totale. Elle devrait se terminer en été 2002 et permettre de savoir si les effets combinés anti-oxydant, bêta-1, bêta-2 et alpha-bloquant du carvédilol lui confère un avantage sur l'effet uniquement bêta-1 bloqueur du métoprolol.
L'activation dans l'insuffisance cardiaque des systèmes neuro-hormonaux vasoconstricteurs (angiotensine II, endothéline) est contrebalancée par l'activation de systèmes vasodilatateurs endogènes, qui comprennent les facteurs natriurétiques cardiaque et cérébral, la protéase neutre activée par le calcium, l'adrénomédulline et la bradykinine. Les inhibiteurs des vasopeptidases inhibent l'activité de l'endopeptidase neutre, qui est un enzyme-clé dans le métabolisme des substances précitées, résultant en une augmentation de l'activité vasodilatatrice et natriurétique.
L'omapatrilat est un inhibiteur des vasopeptidases, cumulant également une activité d'inhibiteur de l'enzyme de conversion. Il est actif per os, avec une longue durée d'action. Une étude randomisée a comparé récemment10 l'effet de 40 mg d'omapatrilat à 20 mg de lisinopril chez 573 patients en classe II à IV de la NYHA avec une fraction d'éjection inférieure à 40%, pour une période de vingt-quatre semaines. Le but cible primaire était l'augmentation de la capacité d'exercice, qui finalement s'est révélée similaire dans les deux groupes. Par contre, on retrouvait un bénéfice significatif dans le groupe omapatrilat dans l'analyse du but cible «décès, hospitalisation pour aggravation d'insuffisance cardiaque ou arrêt du traitement pour aggravation de l'insuffisance cardiaque» (6% versus 10% ; p = 0,035). Le nombre d'effets secondaires sérieux était moins élevé dans le groupe omapatrilat. En particulier, il est intéressant de noter que l'augmentation significative de la créatinine était plus basse dans le groupe omapatrilat (1,8% versus 6,1% ; p = 0,009).
D'autres études sont actuellement en cours pour confirmer ces résultats encourageants.
Le traitement classique de l'insuffisance cardiaque associe, outre les mesures hygiéno-diététiques, la digoxine et les diurétiques thiazidiques ou de l'anse pour le contrôle des symptômes. La spironolactone doit être ajoutée chez les patients en stade III ou IV tant pour contrôler les symptômes que pour diminuer la mortalité. Les IEC à dose efficace restent le traitement de première ligne quel que soit le degré d'insuffisance cardiaque et doivent être prescrits également en cas de dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique. On doit également toujours tenter d'introduire un bêta-bloquant à dose progressive pour tous les patients en stade II et III de la NYHA et pour les patients en stade IV de la NYHA en tenant compte des restrictions décrites ci-dessus. La dose maximale tolérée doit être prescrite. En l'état actuel des connaissances, les inhibiteurs du récepteur AT-1 de l'angiotensine II ne doivent pas être prescrits à la place des IEC. Ils trouvent leurs places en cas d'intolérance aux IEC ou en association avec les IEC, particulièrement chez les patients ayant une contre-indication aux bêta-bloquants. Les inhibiteurs des vasopeptidases sont une nouvelle classe de médicaments, que nous allons probablement voir arriver prochainement en pratique clinique ambulatoire pour le traitement de l'insuffisance cardiaque.