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Möglichkeiten in der labordiagnostischen Abklärung
Im September 2022 gab die Weltgesundheitsorganisation bekannt, dass in den ersten zwei Jahren der Pandemie mindestens siebzehn Millionen Menschen in der WHO-Region Europa an Long-COVID erkrankt sind. Die WHO warnte davor, dass Millionen von Menschen möglicherweise noch jahrelang mit dieser Erkrankung leben müssen und forderte dringende Investitionen in Forschung und Rehabilitation [1]. Seit der Erkenntnis, dass Long-COVID existiert, wurden umfangreiche Anstrengungen unternommen, um die Ursache dieser Erkrankung zu verstehen und Möglichkeiten für therapeutische Eingriffe zu identifizieren. Die Labordiagnostik kann einen entscheidenden Beitrag leisten, das Post-COVID-Syndrom (PCS) zu identifizieren, pathophysiologische Prozesse zu verstehen um nachfolgend therapeutische Massnahmen zu treffen.
Was ist Post-COVID?
Die Terminologie und Definition des Post-COVID- bzw. Long-COVID-Syndroms sind nicht einheitlich. Die aktuell anerkannteste Definition ist von der WHO, an welcher sich auch das BAG orientiert. Das Post-COVID-Syndrom (PCS) liegt vor, wenn drei Monate nach einer SARS-CoV2-Infektion die Symptome fortbestehen oder neue Beschwerden entstanden sind, wobei die Symptome mindestens zwei Monate ohne eine andere erkennbare Ursache andauern. Während der Begriff «Long-COVID» bei der WHO und dem BAG nicht gesondert definiert wird [2], schlägt die AWMF-S1-Leitlinie eine zeitliche Differenzierung vor: Demnach werden Beschwerden, die ab 4 Wochen bis 12 Wochen nach der Infektion weiter bestehen als Long-COVID und jene, die mehr als 12 Wochen vorliegen und nicht durch eine andere Diagnose erklärbar sind, als Post-COVID-Syndrom bezeichnet [3].
Klinisches Bild
Die Symptome des PCS sind vielfältig und können nahezu jedes Organsystem betreffen. Mehr als 200 Post-COVID Symptome sind bekannt [4]. Die meisten Symptome des PCS wirken sich auf die alltägliche Leben der betroffenen Personen aus, wobei am häufigsten Fatigue, Erschöpfung und Belastungsintoleranz, Kurzatmigkeit und Atembeschwerden, Konzentrations- und Gedächtnisprobleme (Brain Fog), Kopfschmerzen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Geruchs- sowie Geschmacksstörungen auftreten [3]. Das bei PCS häufigste Symptom, Fatigue [4], ähnelt dem auch nach anderen viralen Infektionskrankheiten auftretenden Chronic Fatigue Syndrom (CFS) bzw. der Myalgischen Enzephalitis (ME).
Prävalenz und Risikofaktoren
Die Daten zur Prävalenz von PCS sind unterschiedlich. Die WHO schätzt, dass 10–20 % der SARS-CoV-2-Infizierten Long-COVID entwickeln [5]. Risikofaktoren für die Entwicklung von PCS sind vor allem das weibliche Geschlecht, höheres Alter, adipös-diabetische Stoffwechsellage, psychiatrisch-neurologische Vorerkrankungen, andere Komorbiditäten und die Schwere der COVID-19-Infektion. Dennoch wurde PCS auch bei Kindern, jungen Patienten und Menschen mit einer leichten COVID-19-Infektion festgestellt [4].
Ursachen
PCS bleibt aufgrund seiner Komplexität und unklaren Ätiologie häufig unerkannt. Es gibt mehrere Hypothesen zur Genese von PCS. Häufig diskutierte Ursachen sind:
- Persistente Virusinfektion: Das Virus ist in verschiedenen Organen weiterhin aktiv.
- Reaktivierung latenter Viren: Die SARS-CoV-2-Infektion hat latente Viren (z. B. EBV) reaktiviert.
- Autoimmunität: Autoimmunerkrankungen im Zuge einer SARS-CoV-2-Infektion.
PCS-Biomarker
Die Diagnosestellung ist schwierig und basiert auf einem multifaktoriellen Ansatz, der klinische Symptome, körperliche und funktionelle Untersuchungen sowie Laboranalysen beinhaltet. Einen einzelnen Laborwert, mit dem ein Post-Covid-Syndrom zuverlässig belegt bzw. ausgeschlossen werden kann, gibt es bisher nicht. Vielmehr scheint es sinnvoll, PCS mithilfe einer Kombination aus basis- und symptomspezifischer Labordiagnostik zu diagnostizieren bzw. Ausschlussdiagnosen im Rahmen der Differentialdiagnostik zu stellen.
Immunologische Diagnostik
Etwa die Hälfte der von PCS betroffenen Patienten erfüllen auch die Diagnosekriterien für das Chronische Erschöpfungssyndrom. Fatigue bzw. ME/CFS ist eine systemische Erkrankung, welche sich durch eine Vielzahl neurologischer und immunologischer Symptome äussert und mit anhaltender Müdigkeit einhergeht, die weder durch Schlaf noch durch Ruhe verbessert wird. Menschen, die vom postinfektiösen Erschöpfungssyndrom betroffen sind, zeigen häufig veränderte T- und B-Zell-Reaktionen [4]. Bei PCS wurden auffällige immunphänotypische Muster festgestellt:
Bei PCS erhöhte Populationen:
- CD4+ T-Zellen, die IL-4 und IL-6 produzieren [8]
- erschöpfte PD-1+ T-Zellen [8, 9]
- aktivierte B-Zellen [8]
Bei PCS reduzierte Populationen:
- regulatorische T-Zellen [10, 11]
- naive T-Lymphozyten
- konventionelle dendritische Zellen (cDC1) [8]
Die Ergebnisse zu den regulatorischen T-Zellen (Tregs) sind nicht eindeutig. Eine Verminderung bei den Tregs würde die These stützen, dass im Rahmen des PCS über eine vermehrte Produktion von autoreaktiven Lymphozyten Autoimmunerkrankungen entstehen können [12].
Autoimmunität
Bei PCS kann Autoimmunität eine Rolle spielen, da verschiedene Mechanismen, u.a. molekulares Mimikry, das Immunsystem chronisch aktivieren [6]. Bei einer Autoimmunerkrankung kann es zu einer Dysfunktion oder Verringerung der Treg-Zellen kommen, was zu einer gestörten Immunregulation führt. Infolgedessen reagieren Treg-Zellen in solchen Fällen nicht ausreichend oder effektiv, um die Aktivierung und Proliferation von autoreaktiven T-Zellen und B-Zellen zu unterdrücken. Das Fehlen einer angemessenen Treg-Zell-Funktion ermöglicht es den autoreaktiven Immunzellen, das körpereigene Gewebe anzugreifen, was zu Entzündungen und Schäden in verschiedenen Organen und Geweben führen kann [12].
In Bezug auf die Pathophysiologie von ME/CFS stehen insbesondere die Autoantikörper gegen bestimmte Rezeptoren im vasoregulativen, immunregulativen oder autonomen Nervensystem im Fokus. Diese Rezeptoren gehören zu einer grossen und vielfältigen Familie von Proteinen, den sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), von denen es über 800 gibt. In Studien wurde gezeigt, dass der Schweregrad von Erschöpfung und Muskelschmerzen bei Patienten mit ME/CFS, die durch eine Infektion verursacht wurde, mit der Konzentration von GPCR-Autoantikörpern korreliert. Autoantikörper gegen GPCRs sind bei PCS weit verbreitet und deutlich häufiger anzutreffen als bei Gesunden oder Genesenen. Entsprechend kann es sinnvoll sein, zur Detektion von Autoimmunität bei PCS mehrere GPCR-Autoantikörper zu kombinieren [13]. In unserem Neurotransmitter-Rezeptor-Autoantikörper-Panel analysieren wir die Konzentrationen von M3 m-Acetylcholin-Rezeptor Antikörpern (CHRM3), M4 m-Acetylcholin-Rezeptor Antikörpern (CHRM4), Anti-β1-adrenerger Rezeptor Antikörpern (ARDB1) und von Anti-β2-adrenerger Rezeptor Antikörpern (ARDB2), welche bei PCS häufig in erhöhter Konzentration auftreten [13, 14].