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Si les succès de l'assistance médicale à la procréation (AMP) ne sont plus à démontrer, il est souvent difficile de dire qui sont les couples qui doivent y avoir recours et avec quel degré d'urgence, sauf si l'infertilité est due à une cause tubaire absolue ou un facteur masculin extrême.
L'évaluation de l'urgence à traiter l'infertilité est une préoccupation clinique importante. Il convient d'exclure des formes occultes d'insuffisance ovarienne (sans expression clinique autre que l'infertilité elle-même) car, dans ces cas, le retard du traitement peut signifier son échec. A l'opposé, si l'infertilité est liée à des effets du stress sur l'ovulation, une attente de quelques mois peut permettre la survenue de grossesses spontanées. Aujourd'hui, le dosage de l'hormone antimullérienne (AMH) permet une meilleure évaluation de la réserve ovarienne.
L'urgence qu'il y a à entreprendre un traitement d'assistance médicale à la procréation (AMP) fait intervenir des éléments personnels au couple et d'autres qui sont de nature médicale. Ceux-ci ont à voir avec l'âge fonctionnel des ovaires ou réserve ovarienne. Les premiers correspondent à ce qu'il est convenu d'appeler l'urgence personnelle. C'est l'affaire du couple. Pour la déterminer, les couples tiendront compte de la durée de l'infertilité et de facteurs personnels divers (par exemple l'âge du conjoint) et parfois, en cas d'infertilité secondaire, de l'âge du premier enfant.
L'état de la réserve ovarienne constitue l'urgence médicale qu'il y a à entreprendre des traitements d'AMP et notamment, de fécondation in vitro (FIV). Chez la femme, le nombre de cellules germinales est déterminé durant la vie embryonnaire. En raison du phénomène d'atrésie folliculaire, ce nombre fixe de cellules va graduellement chuter durant toute la vie dès le sixième mois de gestation. A la puberté, on compte entre 300 000 à 500 000 follicules primordiaux, dont seulement 400 à 500 vont être sélectionnés pour ovuler durant les 35-40 années de la vie reproductive. Au moment de la ménopause, les ovaires ne présentent plus que quelques centaines de follicules. Quelques années avant la ménopause, il se produit une accélération de la perte de follicules.
Le nombre de follicules en croissance est un pourcentage constant du nombre d'ovocytes restants.1 Donc le nombre de follicules qui se développent pendant chaque cycle diminue quand la femme vieillit. Les cycles sont tout d'abord plus courts, à cause d'une croissance folliculaire plus rapide avant l'ovulation (en raison des taux de FSH élevés), et ensuite plus longs quand l'anovulation devient plus fréquente. Dans la pratique cependant, les troubles du cycle sont peu utiles pour prédire la faiblesse débutante de la fonction ovarienne car ils représentent un signe tardif de vieillissement.
La responsabilité de déterminer le degré d'urgence médicale incombe à l'équipe soignante. Pour cela, elle tentera d'évaluer la réserve ovarienne. En d'autres termes, il convient de déterminer où se situe chaque personne qui consulte pour infertilité dans le processus de vieillissement ovarien physiologique qui aboutit normalement à la perte progressive de la fécondité entre 45 et 50 ans. Cette démarche diagnostique d'évaluation de la réserve ovarienne à des conséquences pratiques importantes. En effet, pour certaines femmes qui souffrent de formes occultes de faiblesse ovarienne, c'est-à-dire en apparence invisibles, un retard du traitement peut signifier l'échec de celui-ci.
Aujourd'hui, alors que la FIV a atteint l'âge de maturité (ce service clinique a vingt ans), il n'est plus acceptable d'appliquer des algorithmes rigides fixant arbitrairement le même délai d'attente à tous les couples avant de débuter des traitements d'AMP. Au contraire, l'équipe tiendra compte de la réserve ovarienne pour déterminer l'urgence médicale qu'il y a à traiter. Désormais, cette tâche s'est adjointe un nouvel outil, le dosage de l'hormone antimullérienne ou AMH. Nous nous devons donc d'explorer les avantages et les pièges de ce nouveau dosage pour apprendre à l'utiliser judicieusement.
A la fin du cycle menstruel, l'involution du corps jaune engendre un effondrement des taux d'inhibine-A, d'estradiol (E2) et de progestérone. En règle générale, la chute de ces trois facteurs est concomitante, mais un léger décalage peut parfois exister. Cette diminution des facteurs ovariens est suivie par l'élévation transitoire des taux de FSH qui constitue le signal FSH intercycle. L'élévation de la FSH stimule alors l'ensemble des follicules ovariens dotés de récepteurs à la FSH, ou cohorte de follicules stimulables (follicules pré-antraux et antraux).
Une fois stimulés par la FSH, tous ces follicules produisent de l'E2 et des peptides, notamment, de l'inhibine-B. Or, cette production ovarienne d'E2 et d'inhibine-B exerce une suppression des gonadotrophines par effet feedback négatif qui termine ainsi le signal FSH qui a initié le nouveau cycle menstruel.
On voit donc que la période intercycle est un moment privilégié pour l'évaluation de la fonction ovarienne en raison du dialogue qui existe entre la fonction hypothalamo-pituitaire (production de FSH) et la réponse ovarienne (E2, inhibine-B). Des ovaires faibles vont tarder à freiner le signal FSH (production d'E2 et d'inhibine-B retardée). Ceci va se traduire par des taux plasmatiques de FSH plus élevés. En raison de ce dialogue entre l'unité hypothalamo-pituitaire d'une part (FSH) et l'ovaire d'autre part (E2, inhibine-B), on voit que l'évaluation des taux de FSH (et accessoirement d'inhibine-B) reflète la réactivité ovarienne.
Dans la pratique, les taux de FSH reflètent le nombre de follicules stimulables (récepteur à la FSH) présents à un moment donné qui ont répondu à l'élévation de FSH survenant pendant la période intercycle. Comme énoncé plus haut, le nombre de follicules stimulables (ou cohorte) est directement lié au nombre d'ovocytes restant dans l'ovaire.1 On comprend donc aisément que les taux de FSH plasmatique de début de cycle (J3) servent de marqueur de la réserve ovarienne, dans la mesure où ils sont inversement proportionnels au nombre d'ovocytes stimulables (producteur d'E2 et d'inhibine-B qui freinent la FSH).2
Divers tests fonctionnels (test au Clomid ®, test EFFORT) ont été proposés pour améliorer les informations sur la réserve ovarienne.3 Malheureusement, aucun d'entre eux n'a démontré de supériorité manifeste par rapport au simple dosage de la FSH entre le 2e et le 4e jour du cycle.
Certains investigateurs ont préconisé la mesure des taux d'inhibine-B comme marqueur de la réserve ovarienne. Bien que des résultats intéressants aient été obtenus, ceux-ci sont intrinsèquement liés à la FSH. Par conséquent, tout ce qui hypothèquera les interprétations faites des valeurs de FSH affectera également les conclusions tirées à partir de l'inhibine-B. Par exemple, si l'axe hypothalamo-pituitaire n'est pas fonctionnel, la mesure des taux d'inhibine-B sera tout aussi inutile que celle de la FSH.
Le dosage de la FSH de début de cycle rencontre dans certains cas ses limites comme marqueur de la réserve ovarienne. Parfois en effet, les taux de FSH peuvent être artificiellement bas alors que la réserve ovarienne est altérée. Dans ces cas donc, les taux de FSH sont faussement optimistes. C'est le cas notamment lorsque les taux d'E2 s'élèvent précocement chez des femmes ayant des cycles courts. Pour ces femmes chez qui la croissance folliculaire débute tôt, parfois déjà avant la fin de la phase lutéale du cycle précédent, les taux d'E2 peuvent être élevés au 2e-4e jour du cycle (L 120 pmol/l). Parfois, il s'agit d'une croissance folliculaire plus rapide faisant partie du processus de vieillissement. Dans ces conditions, les taux de FSH sont déjà abaissés par effet feedback. Des valeurs basses de FSH perdent toute leur valeur de bon pronostic lorsqu'elles sont associées à des taux élevés d'E2 (L 120 pmol/l).
Bien évidemment, les taux de FSH sont également ininterprétables en cas de blocage de l'axe hypothalamo-pituitaire comme par exemple dans l'aménorrhée hypothalamique (HA). Dans ces cas, bien que les taux d'E2 soient classiquement bas, les valeurs abaissées de FSH ne permettent pas d'évaluer la réserve ovarienne.
Dans une situation opposée à celles décrites plus haut, des taux élevés de FSH peuvent parfois masquer une réserve ovarienne conservée. Ceci peut arriver en cas de syndrome d'ovaires insensibles. Cela peut être le cas des femmes jeunes présentant une aménorrhée et des taux élevés de FSH. On peut logiquement être amené à porter le diagnostic de ménopause précoce. Or dans certains cas, ce diagnostic peut être faux car il peut s'agir d'une cause plus rare d'élévation prématurée de la FSH, le syndrome des ovaires insensibles. Le syndrome des ovaires insensibles reflète une non-réponse des ovaires dont les récepteurs à la FSH sont masqués par des anticorps dans le cadre d'une réaction auto-immune. Dans ce cas, le bagage ovocytaire est en principe conservé (et conforme à l'âge), mais l'ovaire ne répond pas à la FSH car les récepteurs sont masqués par des anticorps. Les taux de FSH sont alors classiquement élevés comme en cas de ménopause précoce. Le diagnostic du syndrome d'ovaire insensible est important car contrairement à la ménopause précoce, des traitements sont envisageables pour restaurer la fécondité.
La mesure de la FSH plasmatique est de peu d'utilité pour porter le diagnostic d'ovaires insensibles. Nous verrons plus bas que la mesure des taux d'AMH peut permettre d'identifier ces cas rares (parmi les femmes à FSH élevée) et leur permettre ainsi de recevoir un traitement approprié.
L'échographie endovaginale peut facilement identifier les follicules antraux, en raison de leur petite cavité antrale (figure 1). Ces follicules constituent collectivement le pool des follicules stimulables par la FSH, puisqu'il s'agit de follicules qui ont acquis des récepteurs à la FSH. Ils sont capables de répondre au signal FSH intercycle et ainsi d'initier une nouvelle phase folliculaire. Comme déjà mentionné, leur nombre, c'est-à-dire la taille de la cohorte de follicules stimulables, est directement proportionnel au nombre total de follicules restants. C'est pour cette raison que le compte des follicules antraux (Antral Follicular Count (AFC) des Anglo-Saxons) permet d'évaluer la réserve ovarienne. Cette mesure est réalisée préférentiellement au moment de l'intervalle intercycle (J2-4). Pour conclure à une réserve ovarienne normale, il faut que ce nombre (compte total) soit L 7. Lorsqu'il est inférieur, une forte suspicion de baisse de la réserve ovarienne existe. Bien évidemment, cette évaluation du compte folliculaire peut être entachée de différentes causes d'erreurs, notamment méthodologiques (obésité). Une approximation simplifiée du compte folliculaire est donnée par le calcul du volume ovarien.4
La fonction principale de l'AMH produite par les gonades du ftus mâle est la régression des canaux de Müller chez le garçon.5 Cependant, au-delà de cette fonction d'organogenèse connue depuis plus de 30 ans, l'accès à des dosages sensibles a permis de découvrir que l'AMH est également produite chez la femme adulte par les follicules pré-antraux et antraux.6 Les taux plasmatiques d'AMH pourraient ainsi représenter un marqueur direct de la population de petits follicules antraux. De plus, les valeurs d'AMH ne semblent pas être liées aux taux de FSH. Ainsi, l'intérêt de la mesure de l'AMH réside dans la possibilité d'obtenir un marqueur direct du compte folliculaire même en présence de taux de FSH ininterprétables (par exemple en cas d'aménorrhée hypothalamique ou d'ovaires insensibles)
Les différentes études disponibles à ce jour suggèrent que les fluctuations du taux d'AMH au cours du cycle menstruel sont minimes. Ceci offre des avantages pratiques en permettant d'effectuer des dosages de façon indépendante du cycle menstruel ce qui est notamment un avantage en cas de troubles du cycle.
De Vet et coll.7 ont, les premiers, démontré la diminution des taux d'AMH en fonction de l'âge par des mesures répétées chez des mêmes personnes. La Marca et coll.8 ont par contre démontré que les taux d'AMH ne fluctuaient pas au cours de la grossesse et du post-partum.
En fécondation in vitro (FIV), plusieurs auteurs ont démontré que les taux d'AMH sont proportionnels au nombre d'ovocytes obtenus.9,10 Dans une publication plus récente, Eldar-Geva et coll. ont montré qu'il y avait non seulement une corrélation entre les taux d'AMH et le nombre d'ovocytes obtenus mais aussi avec le succès de la FIV.11 Sur la base de cette observation, ces derniers auteurs proposent que l'AMH reflète non seulement la quantité ovocytaire mais également leur qualité qui influe sur les résultats des traitements d'AMP.
La mesure des taux d'AMH a cependant également ses inconvénients propres. Le plus important de ceux-ci est l'élévation rencontrée en cas de syndrome d'ovaire poly-kystique (PCOS).12 Or, chez ces femmes les taux d'AMH baissent également en fonction de l'âge. La diminution se fait cependant selon une courbe dont les valeurs sont parallèles mais supérieures à celles rencontrées chez des femmes ne présentant pas de troubles ovulatoires. Chez une femme en fin de période reproductive, il est donc difficile d'interpréter des valeurs d'AMH si le profil ovarien a été compatible avec le diagnostic de PCOS dans le passé. Des valeurs relativement conservées peuvent représenter en fait un vieillissement relativement important chez une femme dont le profil PCOS cause des valeurs de toute façon plus élevées. Serait-il judicieux d'ajuster les taux d'AMH au compte folliculaire obtenu à l'échographie (AFC) ? Cette voie est clairement à explorer.
L'infertilité doit donc être traitée en fonction de l'urgence personnelle et surtout de l'urgence médicale. L'évaluation de la réserve ovarienne est l'une des premières mesures à entreprendre dans l'évaluation d'une infertilité de couple et permettra de déterminer le degré de l'urgence médicale. L'urgence personnelle, correspondant à des critères non médicaux, propres à chaque couple, doit être également entendue et prise en compte. Chaque couple chez qui le diagnostic d'infertilité a été posé vit dans une situation de stress intense et la décision d'entreprendre ou non un traitement d'infertilité est parfois difficile à prendre. Avoir la possibilité de donner à ces couples des informations objectives concernant l'âge fonctionnel des ovaires a de nombreux avantages. En cas de réserve ovarienne abaissée, le couple débutera un traitement sans délai et souvent avec moins d'hésitations, sachant qu'il n'y a pas d'intérêt à attendre davantage. À l'inverse, l'annonce d'une réserve ovarienne conservée peut modifier la perception de l'urgence personnelle. Elle peut parfois permettre d'accorder un délai supplémentaire au couple devant entreprendre un traitement d'AMP.
Pratiquement, l'évaluation de la réserve ovarienne se fera à J3 (tableau 1). D'un point de vue pratique, la patiente annonce le premier jour des règles et un rendez-vous est agendé à J3 (J2-J4). Lors de cette consultation, une échographie endovaginale est effectuée afin de déterminer le compte folliculaire. On profitera également de doser FSH, LH, E2 et AMH. L'apport que constitue le dosage des taux sériques d'AMH est important. Avant, seule la FSH était disponible. A ce dosage, on adjoignait en général la mesure de l'E2 pour identifier les fausses bonnes FSH rencontrées quand l'E2 est élevé (croissance folliculaire rapide).
Les autres options (tests de stimulation, inhibine-B, etc.) souffrent toutes d'être affectées par les facteurs limitant la valeur de la mesure de la FSH plasmatique car les taux plasmatiques de ces autres facteurs sont liés d'une façon ou d'une autre à la FSH. L'intérêt de la mesure des taux d'AMH réside justement dans le fait que cette hormone n'est a priori pas affectée par la FSH. Ainsi comme la FSH, l'AMH offre une vision encore partielle et imparfaite de la réserve ovarienne, mais cette nouvelle vision que procure l'AMH est indépendante de l'autre (la FSH). L'AFC offre également une vision de l'âge fonctionnel ovarien. Ainsi, par recoupement, l'AFC avec les mesures de la FSH et de l'AMH sont à même de fournir une évaluation plus juste de l'état de la réserve ovarienne et donc de mieux guider le choix des traitements.
Chez un nombre important (30-40%) de couples vus à la consultation d'infertilité, le diagnostic d'infertilité d'origine inexpliquée est posé. Ce pourcentage est même plus important si on inclut les cas avec des facteurs masculins modérés. Ce diagnostic d'exclusion ou plutôt cette absence de diagnostic est lié au manque d'outil suffisamment performant qui permettrait de déceler le ou les véritables dysfonctionnements responsables de l'infertilité.
Chez ce groupe hétérogène de patientes souffrant d'infertilité inexpliquée, on a probablement affaire à plusieurs mécanismes physiopathologiques différents. Deux situations distinctes peuvent être évoquées (figure 2). Tout d'abord, l'effet du stress qui, sans bloquer complètement l'ovulation, peut interférer avec la qualité de l'ovulation. L'effet délétère du stress sur le cycle a été étudié et démontré, notamment dans un modèle de singe rhésus. Un certain nombre de mécanismes neuroendocriniens semblent impliqués.13 Identifier les patientes qui présentent une infertilité liée au stress serait très intéressant car cette situation ne représente pas une urgence médicale à traiter l'infertilité. Du temps pourrait être accordé à ces patientes tout en proposant des mesures simples de diminution du stress, en espérant obtenir une grossesse spontanée. En effet, un problème lié au stress ne devrait pas s'aggraver en 6 à 12 mois.
A l'opposé, certaines patientes peuvent présenter une insuffisance ovarienne débutante mais occulte (IOocculte) qui représente une urgence médicale à traiter. En effet, la situation est amenée à se détériorer avec le temps ce qui pourrait hypothéquer les chances d'une FIV dont la réalisation serait différée. Il est donc cliniquement important de pouvoir exclure que l'infertilité en apparence inexpliquée soit en fait due à une IOocculte. À l'avenir, nous espérons que des innovations qui sont actuellement testées serviront à mieux définir l'urgence qu'il y a à traiter l'infertilité surtout quand elle est en apparence inexpliquée.