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Im Allgemeinen ist ein Elektrophil eine hochreaktive Verbindung, die sich mit Atomen oder anderen Molekülen verbinden möchte, die über ein verfügbares Elektronenpaar verfügen. In der Zelle, einem Bienenstock voller Aktivitäten, ist die elektrophile Signalübertragung ein Prozess, der die Signaleigenschaften von Proteinen reguliert.
Elektrophile Signalübertragung steht auch in direktem Zusammenhang mit der Entdeckung von Wirkstoffzielen und unserem Verständnis der Wirkungsweise von Medikamenten. In der Tat gibt es einen ganzen Bereich der Pharmakologie, der darauf abzielt, die Wirksamkeit bestimmter Medikamente durch Hinzufügen elektrophiler «Teile» zu verbessern.
Interessanterweise können die Proteine auf ihrem Weg durch die subzellulären Kompartimente der Zelle auf verschiedene reaktive niedermolekulare Metaboliten treffen, d. h. auf Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht, die in der Regel als Substrat oder Produkt an einem biologischen Prozess beteiligt sind. Einige dieser Verbindungen sind selbst elektrophil. Daher ist es interessant, darüber nachzudenken, wie sich die «elektrophilen» Eigenschaften eines bestimmten Proteins in verschiedenen Teilen der Zelle verändern können.
Im Jahr 2021 entwickelte Ayes Gruppe eine innovative chemische Methode zur Untersuchung der biologischen Mechanismen des elektrophilen Medikaments Tecfidera, das zur Behandlung von Multipler Sklerose eingesetzt wird. Jetzt hat das Team ein neues Werkzeug namens «Localis-rex» entwickelt, mit dem es die Biologie der Elektrophile tiefer erforschen und einige unbeantwortete Fragen auf diesem Gebiet beantworten kann. Die Studie wurde in PNAS veröffentlicht.
Localis-rex: Rätsel der elektrophilen Signalübertragung lösen
«Die elektrophile Signalübertragung wird in der Regel auf zwei Arten betrachtet», sagt Aye, «erstens als zufällige Kollision kleiner reaktiver Moleküle mit reaktiven Proteinen, die zu einer verworrenen Reaktion führt, die einige Zellsignalwege beeinflussen kann. Zweitens die lokalisierte Produktion eines Elektrophils, das ein Protein aufgrund seiner Nähe markiert, was zu einer nachgeschalteten Signalisierung führt.»
Das Problem besteht darin, dass die Proteine selbst ihre Sensoreigenschaften verändern können, wenn sie sich durch verschiedene Bereiche der Zelle bewegen, worüber in der Forschung bisher nur wenig nachgedacht wurde, so Aye: «Noch weniger wurde darüber nachgedacht, wie der durch das Elektrophil veränderte Zustand, der selbst wesentlich stabiler und diffuser ist als die elektrophilen Signale selbst, über Organellen hinweg signalisieren kann.»
Das Ziel von Localis-rex war es, all diese Fragen durch die Identifizierung von Metabolit-«Sensoren» in subzellulären Kompartimenten – in diesem Fall dem Zellkern oder der äusseren Membran des Mitochondriums – zu untersuchen. Die Methode funktioniert, indem ein vorübergehender Ausbruch einer elektrophilen Verbindung in einem bestimmten subzellulären Kompartiment freigesetzt wird. Dort enthüllt die Verbindung (oder auch nicht) potenzielle reaktive Metaboliten, die ein Signalprotein erkennen und regulieren.
Neuartige Erkenntnisse
«Mit Hilfe von Localis-rex haben wir 32 ortsspezifische Sensorproteine identifiziert, die einen nativen Metaboliten auf Lipid-Carbonyl-Basis, nämlich Hydroxynonenal, erkennen», sagt Aye. «Zwanzig Prozent dieser Proteine waren zuvor überhaupt nicht als empfindlich gegenüber elektrophilen oder kovalenten Arzneimitteln identifiziert worden, während von anderen noch nicht einmal bekannt war, dass sie spezifisch auf Hydroxynonenal, einen ganz wesentlichen elektrophilen Lipid-Metaboliten, reagieren.» Hydroxynonenal ist für die Gruppe von Aye von besonderem Interesse, da sie vor kurzem gezeigt hat, dass es ein neuartiges kovalentes Fragment für die Entwicklung von Kinase-Isoform-spezifischen Medikamenten ist, ein wichtiges Gebiet der Pharmakologie.
Etwa vierzig Prozent der Sensorproteine, die Localis-rex identifiziert hat, sensorisieren elektrophile Metaboliten in Bereichen der Zelle, in denen diese Proteine normalerweise weder lokalisiert noch aktiv sind. Die Forschenden konzentrierten sich auf CDK9, ein Protein, das an der Transkription beteiligt ist, dem Prozess, bei dem ein Gen von der DNA in mRNA umgewandelt wird. Ihre Arbeit zeigte, dass CDK9 tatsächlich ein zytosolspezifischer Sensor für elektrophile Stoffe ist.
Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass die Transkription, die für das Leben ebenso wichtig ist, wie sie erforscht wird, bisher noch nie durch Elektrophile reguliert wurde und es nur wenige fortschrittliche Therapeutika gibt, die darauf abzielen.
«Unsere Arbeit hat wichtige Auswirkungen auf das Design kovalenter Arzneimittel und die Erstellung von Profilen arzneimittelempfindlicher Zellen mit hoher räumlicher und zeitlicher Auflösung und zeigt interessante und relevante Wege auf, wie endogene elektrophile Signalstoffe und reaktive Metaboliten biologische Signalprozesse beeinflussen können», sagt Aye.