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Les β2-agonistes de longue durée (BALA) font partie des traitements les plus fréquemment prescrits pour le traitement de fond de l’asthme bronchique. Néanmoins, leur utilisation chronique a été associée, dans certains essais cliniques, à une augmentation du nombre d’exacerbations asthmatiques graves, voire à une surmortalité. Les données actuelles ne permettent pas de définir clairement des sous-groupes de patients à risque ; il convient dès lors d’utiliser ces molécules avec prudence. De plus, le traitement de fond par corticostéroïdes inhalés (CSI) ayant démontré sa supériorité par rapport au traitement par β2-agonistes de longue durée, ces derniers ne devraient pas être utilisés en monothérapie, mais seulement en association chez des patients mal contrôlés sous thérapie par CSI.
L’asthme est une maladie chronique fréquente atteignant environ 300 millions de personnes dans le monde1 et dont la prévalence ne cesse d’augmenter. En Suisse, l’asthme touche 6,9% de la population adulte.2 Ses conséquences en termes de mortalité et de morbidité sont majeures avec une mortalité attribuable de 250 000 patients par année au niveau mondial. Le traitement de l’asthme bronchique repose sur un partenariat médecin-malade intégrant des aspects éducationnels, l’éviction des facteurs de risque et des traitements médicamenteux. On distingue classiquement les traitements de fond ou controllers et les traitements symptomatiques ou relievers (tableau 1).
Les β2-agonistes, bronchodilatateurs puissants, sont les médicaments antiasthmatiques les plus prescrits. Les recommandations internationales et nationales proposent l’utilisation des bêta-agonistes de courte durée comme traitement symptomatique des différents stades de sévérité de la maladie. Les bêta-agonistes de longue durée sont recommandés depuis plusieurs années, en association aux stéroïdes inhalés, comme traitement de fond pour l’asthme modéré persistant et sévère persistant. En juillet 2006, la Food and drug administration (FDA)3 a imposé une mise en garde concernant les risques augmentés d’exacerbations asthmatiques sévères ou de décès chez les utilisateurs de ces molécules. Nous faisons le point, dans cette revue, sur les évidences ayant motivé cette mise en garde ainsi que sur les bénéfices de ces traitements afin de préciser leur place dans la prise en charge des patients asthmatiques.
Les inquiétudes concernant l’utilisation des β2-agonistes ont émergé lors de deux épidémies de décès liés à l’asthme. Entre 1959 et 1966 la mortalité des patients asthmatiques âgés de 5 à 34 ans a triplé au Royaume-Uni et dans six autres pays suite à l’introduction d’un inhalateur d’isoprotérénol à haute dose.4 En 1976, une brusque augmentation des décès liés à l’asthme a été observée en Nouvelle-Zélande due à l’utilisation du fénotérol, un β-agoniste puissant et partiellement sélectif.5
Les données initiales concernant les β2-agonistes de longue durée de nouvelle génération (salmétérol et formotérol) ont montré une amélioration des fonctions pulmonaires par rapport à la prise régulière de β2-agonistes de courte durée. Par la suite, plusieurs controverses ont émergé. D’une part, une diminution de l’effet bénéfique sur les fonctions pulmonaires faisant évoquer des phénomènes de tolérance ainsi que des possibles effets rebonds ont été rapportés. D’autre part, une surmortalité associée à l’utilisation de β2-agonistes dans des études cas-témoin a été abondamment débattue, l’utilisation de ces substances n’étant considérée par certains que comme un marqueur de sévérité de la maladie.6
C’est dans ce contexte de controverse qu’a été entreprise, peu après l’acceptation du salmétérol au Royaume-Uni, une large étude randomisée comparant son utilisation à l’administration régulière de salbutamol, un β2-agoniste de courte durée.7
Plus de vingt-cinq mille patients ont été suivis pendant quatorze semaines. Le résultat principal était une diminution significative des retraits thérapeutiques liés à l’asthme dans le groupe salmétérol suggérant un meilleur contrôle de la maladie (RR 0,77, p = 0,0002). Le nombre d’hospitalisations était similaire dans les deux groupes mais l’on observait une tendance statistiquement non significative à une surmortalité due à l’asthme dans le groupe salmétérol (RR 3, IC 0,7-20). C’est afin de clarifier ce point qu’une vaste étude de sécurité a été entreprise peu après aux Etats-Unis.
Cette étude multicentrique randomisée contrôlée a suivi plus de 26 000 patients pendant 28 semaines afin de comparer l’adjonction de salmétérol (42 μg 2 x/j) ou d’un placebo au traitement habituel de ces patients. Une augmentation du nombre de décès dus à l’asthme ou de décompensations asthmatiques avec menace vitale (RR 1,7, IC 1-2,9), ainsi qu’une augmentation des décès liés à l’asthme (RR 4,3, IC 1,2-15,3) ont été observées chez les patients traités par salmétérol. Notons que seuls 47% des patients dans cette étude bénéficiaient d’un traitement par stéroïdes inhalés.
Des résultats similaires ont été rapportés dans une analyse post-hoc de trois études randomisées fournies par l’industrie pour l’obtention d’une licence pour un inhalateur de formotérol fortement dosé (24 μg 2 x/j).9 Ces essais comparant placebo, salbutamol et formotérol à doses variables montraient une amélioration des valeurs spirométriques mais une augmentation des exacerbations asthmatiques sévères chez les patients traités par hautes doses de formotérol (tableau 2).
Sur la base de ces résultats, l’organe de contrôle américain (FDA) a imposé une mise en garde sur les emballages de salmétérol et de formotérol informant du risque augmenté d’exacerbations graves et de décès liés à l’asthme.
Après analyse des données disponibles, il a été décidé de ne pas retirer ces molécules en raison des bénéfices observés dans différentes situations.
Ce sujet a fait l’objet d’une revue systématique10 en 2005 portant sur 26 études randomisées contrôlées incluant 8147 patients. L’ajout d’un BALA à un traitement par CSI à doses faibles ou modérées permettait une réduction relative de 19% des exacerbations nécessitant une corticothérapie systémique (NNT 18), améliorait les fonctions pulmonaires et les symptômes de la maladie et n’était pas associé à des effets indésirables significatifs.
Une méta-analyse publiée en 200611 a inclus onze études comparant l’ajout de BALA ou d’antileucotriènes à un traitement de fond de stéroïdes inhalés à doses modérées. Une diminution de 17% du risque relatif d’exacerbation nécessitant une corticothérapie systémique (NNT 50) a été observée dans le groupe BALA ainsi qu’une amélioration des fonctions pulmonaires et des symptômes.
Cette question a également fait l’objet d’une revue systématique12 portant sur environ 10 000 patients. Cette revue ne met pas en évidence de différence significative entre les deux stratégies mais une tendance en faveur de l’association stéroïdes-β2-agonistes (RR 0,88, IC 0,77-1,02) concernant les exacerbations ainsi qu’une amélioration de certains paramètres cliniques ou spirométriques.
Les deux grands essais randomisés, ayant étudié spécifiquement la sécurité des BALA chez les patients asthmatiques, portent sur plus de 50 000 patients et fournissent des résultats concordants qui suggèrent un risque augmenté de décès liés à l’asthme et d’exacerbations sévères avec un niveau de preuves élevé. Bien que statistiquement non significative, l’augmentation du risque dans l’étude de surveillance anglaise est comparable avec des number needed to harm (NNH) quasiment identiques (1 : 1250 et 1 : 1316 respectivement) pour la mortalité globale. Rapportés aux 3,5 millions d’utilisateurs du salmétérol aux Etats-Unis, ces chiffres en apparence modestes représenteraient 4000 à 5000 décès annuels.13
Il convient toutefois de nuancer ces résultats pour plusieurs raisons :
tout d’abord, en raison de la faible incidence d’exacerbations sévères ou de décès, les intervalles de confiance sont larges.
D’autre part, ces essais ne comparaient pas les BALA à un placebo mais soit à un traitement par B2-agonistes de courte durée (BACA), soit à un traitement habituel ne correspondant pas aux recommandations internationales. En effet, moins de la moitié des patients dans l’étude SMART et deux tiers dans la National surveillance study bénéficiaient d’un traitement par stéroïdes inhalés lors de l’inclusion. Ainsi, une explication possible de l’effet délétère des BALA serait une diminution de la prise de médicaments contrôleurs (stéroïdes inhalés en particulier) chez les patients traités par β2-agonistes. Il est en effet établi que malgré leur effet bénéfique sur les symptômes et les fonctions pulmonaires, les bronchodilatateurs en monothérapie ne diminuent pas l’inflammation des voies aériennes.
Finalement, des analyses de sous-groupes, effectuées a posteriori sur les données de l’étude SMART, suggèrent que l’effet délétère du BALA était principalement observé chez des patients afro-américains, et pendant la période de recrutement par annonces publicitaires. Plusieurs hypothèses ont été formulées pour expliquer cette observation : d’une part, la population afro-américaine est plus fréquemment porteuse de certaines mutations du gène codant pour les récepteurs aux bêtamimétiques qui pourraient conférer une certaine tolérance à ces molécules ; d’autre part, il a été clairement montré que certains facteurs socio-économiques peuvent limiter l’accès aux soins entraînant une sous-utilisation de traitements de fond et un retard de prise en charge lors des exacerbations. A cet égard, on relèvera que la surmortalité liée à l’utilisation de fénotérol en Nouvelle-Zélande avait été observée principalement dans les zones de faible niveau socio-économique.14 Il convient toutefois d’aborder avec prudence ces analyses post-hoc visant à minimiser la portée de résultats non désirés par des auteurs en partie employés par le fabricant.
Ces études soulèvent une deuxième question d’importance : celle de l’éventuel effet protecteur des stéroïdes inhalés vis-à-vis des effets délétères potentiels des BALA. Les analyses de sous-groupes de l’étude SMART, effectuées a posteriori et qui ne montrent pas de différence significative chez les patients traités par CSI, ne permettent pas de répondre à cette question.
Néanmoins, plusieurs éléments vont dans ce sens. D’une part, il est démontré que les stéroïdes induisent une régulation positive des récepteurs β-adrénergiques,15 prévenant les phénomènes de désensibilisation éventuels et améliorant le couplage des récepteurs à l’adénylate cyclase. D’autre part, des données expérimentales16 suggèrent que l’association de β2-agonistes de longue ou courte durée à des stéroïdes renforcerait l’action inhibitrice de ces derniers sur la prolifération fibroblastique. De plus, un renforcement de l’expression des gènes inductibles par les stéroïdes (glucocorticoid response elements), dans des cellules musculaires lisses et épithéliales lors d’un traitement par BALA et CSI, a également été rapporté.17,18 Enfin, une méta-analyse récente19 basée sur des données de l’industrie suggère que l’ajout de salmétérol à un traitement par CSI n’entraîne pas d’augmentation des exacerbations sévères ou des décès liés à l’asthme.
Les preuves disponibles indiquent que l’utilisation chronique de β2-agonistes de longue durée est possiblement associée à une augmentation du nombre d’exacerbations asthmatiques sévères et de décès liés à l’asthme. Il n’est actuellement pas établi si ce risque est lié à une toxicité directe de ces substances ou à une moindre utilisation de traitements de fond chez les patients traités par β2-agonistes de longue durée. Les données actuelles suggèrent que l’administration concomitante de CSI permet peut-être de contrebalancer ce risque.
Il convient donc de rappeler que les CSI constituent la pierre angulaire du traitement antiasthmatique selon les différentes recommandations internationales20 bien qu’ils apparaissent sous-utilisés dans les grands essais cliniques. A cet égard, il est intéressant de relever que la tendance actuelle est d’adapter le traitement antiasthmatique davantage en fonction du contrôle de la maladie que selon les stades de sévérité classiquement décrits. (tableau 3). Les β2-agonistes de longue durée ne devraient donc pas être utilisés en monothérapie mais gardent leur place en association aux CSI chez des patients insuffisamment contrôlés sous doses faibles ou modérées de CSI.
> Les corticostéroïdes inhalés (CSI) sont le traitement de fond le plus efficace pour l’asthme persistant
> Les β2-agonistes de longue durée ne devraient pas être utilisés en monothérapie comme traitement de fond chez les patients asthmatiques
> L’association corticostéroïdes inhalés-β2-agonistes de longue durée est probablement l’option la plus efficace en cas d’asthme mal contrôlé sous CSI