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Les anticorps inhibiteurs de cathepsine-K, Rank-Ligand et sclérostine sont les outils thérapeutiques de demain. Cinq milligrammes de zolédronate en perfusion annuelle, trois ans de suite, réduisent le risque de fracture vertébrale et de hanche chez les femmes ménopausées avec ostéoporose et administrés dans les 90 jours après une fracture de la hanche puis annuellement réduisent les nouvelles fractures cliniques ainsi que la mortalité. Le risédronate 150 mg par mois a des effets comparables à 5 mg/jour. Dans l’ostéoporose, la nécrose des maxillaires associée aux bisphosphonates est rapportée chez moins de 1/100 000 patients. Comme le raloxifène, le basédoxifène réduit le risque de fracture vertébrale. Le ranélate de strontium reste indisponible en Suisse. Des stratégies sont à développer pour améliorer l’adhésion au traitement.
L’ostéoclaste1 est une cellule multinucléée d’origine hématopoïétique dont la fonction est la résorption du tissu minéralisé. De ce fait, réduire le nombre et/ou l’activité des ostéoclastes sont des buts recherchés pour le traitement des maladies osseuses avec excès de destruction. Parmi les cibles de contrôle de l’ostéoclaste (figure 1) peuvent être citées entre autres : la cathepsine-K, une enzyme protéolytique, l’anhydrase carbonique, enzyme fondamentale pour la production des ions H+ et de l’acide chlorhydrique qui va dissoudre le minéral, la famille des intégrines, indispensable à l’adhérence de l’ostéoclaste sur la surface osseuse et le système Rank-Rank-Ligand-OPG (cf. nouveautés en médecine 2006). Pour mémoire, Rank est un récepteur situé à la surface de l’ostéoclaste, activé par Rank-Ligand synthétisé comme l’OPG (ostéoprotégérine), qui est un inhibiteur naturel de Rank-Ligand, par l’ostéoblaste et les cellules stromales. Certaines de ces cibles ont déjà donné lieu à des développements précliniques et cliniques.2 Ainsi ont été récemment présentés à l’ASBMR (American Society of Bone and Mineral Research), les premiers résultats, après une année d’utilisation de différentes doses de MK-0822, un inhibiteur de la cathepsine-K versus placebo chez 399 femmes ménopausées, d’âge moyen 64,2 ans, avec une densité minérale osseuse (DMO) basse. Par rapport au groupe placebo (PBO), la DMO du groupe traité augmente de façon dose dépendante, avec pour 50 mg par semaine, un gain en une année de 3,4% en lombaire, de 2,5% au col fémoral et une diminution de 48% du NTX urinaire, reflet de la résorption osseuse. En 2006, nous avions rapporté les résultats d’une étude de phase 2, montrant l’augmentation de DMO et la diminution des marqueurs du remodelage osseux (MRO) après deux ans d’injections sous-cutanées semestrielles de dénosumab, anticorps monoclonal humain inhibiteur de Rank-Ligand.3 La prolongation de l’étude, avec analyse intérimaire de 229 patientes à 48 mois de traitement, rapporte la poursuite du gain de DMO lombaire et de la hanche totale ainsi que le maintien du contrôle du remodelage osseux.
L’ostéoblaste4 est une cellule mononucléée d’origine mésenchymateuse. La compréhension de sa régulation a grandement progressé depuis la description de la voie «Wint/LRP5» (figure 2). Les mutations de ce récepteur ostéoblastique complexe sont associées soit à une ostéoporose, soit à une DMO élevée. Dickkopf, Kremen et sclérostine sont d’autres intervenants à action inhibitrice sur la formation osseuse. La sclérostine est une protéine sécrétée par les ostéocytes dont une mutation avec perte de fonction est associée à une sclérose osseuse. Plusieurs abstracts présentés à l’ASBMR ont rapporté l’augmentation de la formation osseuse après administration d’anticorps anti-sclérostine, dans des modèles animaux tels que la rate ovariectomisée ou le rat mâle âgé.
Espacer les prises médicamenteuses et limiter les effets secondaires digestifs des bisphosphonates (BP) en utilisant la voie injectable sont des perspectives visant à améliorer l’adhésion des patients aux traitements de l’ostéoporose.
Le zolédronate, BP de troisième génération, se caractérise par sa puissance anti-ostéoclastique, par sa voie d’administration intraveineuse et sa pharmacocinétique permettant des administrations très espacées.
Les résultats,5,6 très attendus, de son utilisation dans le traitement de l’ostéoporose ont donné lieu en 2007 à deux publications dans le New England Journal of Medicine.5 La première étude, réalisée chez des femmes avec ostéoporose postménopausique (OPM), avait comme but primaire la réduction des nouvelles fractures vertébrales (FV) et de la hanche. Les buts secondaires étaient l’évolution des valeurs de DMO et des MRO ainsi que la sécurité d’emploi. Ont été incluses dans cette étude randomisée, en double aveugle contre placebo, 7765 femmes, d’âge moyen 73 ans (65-89 ans), avec une OPM (T-score fémoral < -2,5 DS ou < -1,5 DS avec une fracture vertébrale radiologique). Les participantes ont reçu une perfusion annuelle d’une durée de quinze minutes, pendant trois ans, soit de PBO, soit de 5 mg de zolédronate, avec pour toutes, 1 à 1,5 g de calcium et de 400 à 1200 U de vitamine D par jour. Sous zolédronate, le risque de FV morphométrique et de fractures de hanche est réduit de 70% et 41%, respectivement, par rapport au PBO. Les fractures non vertébrales sont réduites de 25%. La DMO a significativement augmenté aux sites mesurés (col fémoral, hanche totale et rachis lombaire) et le remodelage évalué par les MRO s’est ralenti. A l’exception du classique «syndrome grippal» qui a suivi, chez environ 30% des patients, la première perfusion de zolédronate, les effets indésirables sont similaires dans les deux groupes. Il faut relever l’absence de péjoration de la fonction rénale chez ces patientes âgées. Néanmoins, alors que le nombre absolu de cas de fibrillation auriculaire n’est pas différent dans les deux groupes, le nombre de cas déclarés comme «sérieux» est significativement plus élevé dans le groupe zolédronate. Ce résultat ne sera pas retrouvé dans la deuxième étude. Aucun cas d’ostéonécrose des maxillaires n’a été spontanément rapporté par les investigateurs. Après enquête plus poussée, par questionnaire auprès des investigateurs, toujours en double aveugle, deux cas compatibles avec ce diagnostic ont été recensés, l’un sous placebo, l’autre sous zolédronate.
La deuxième publication6 des effets du zolédronate a concerné des patients des deux sexes avec fracture de hanche récente, traitée chirurgicalement. Le but primaire était la réduction de toutes nouvelles fractures cliniques. Les buts secondaires étaient l’évolution des valeurs de DMO de la hanche non fracturée, les nouvelles FV, non vertébrales et de hanche controlatérale ainsi que des critères de sécurité d’emploi dont la mortalité. Ont été inclus dans cette étude randomisée, en double aveugle contre placebo, 2127 patients fracturés récents de hanche (76% de femmes), d’âge moyen 74,5 ans, qui ont reçu, pendant la durée de l’étude, une perfusion annuelle, soit de 5 mg de zolédronate, soit de PBO, dont la première dans les 90 jours après leur traitement chirurgical. Si leur valeur sérique initiale de vitamine D était inférieure à 15 ng/ml, les patients recevaient deux semaines avant la première injection de zolédronate une dose de charge de vitamine D (50 000 à 125000 U par voie orale ou intramusculaire), avec poursuite d’un supplément quotidien de 1 à 1,5 g de calcium associé à 800 à 1200 U de vitamine D. Cette étude a bénéficié d’un design expérimental tout à fait original. C’était la première fois qu’une fracture de hanche récente était le critère d’entrée. La durée de l’étude étant sous la dépendance du nombre de fractures survenues, elle a, de ce fait, été arrêtée une fois leur nombre enregistré suffisant pour assurer une puissance statistique adéquate, soit après 1,9 année. Le pourcentage de nouvelles fractures cliniques est de 8,6% dans le groupe traité versus 13,9% dans le groupe sous PBO correspondant à une réduction significative (p=0,001) du risque de fractures de 35%. Réductions également significatives du risque de nouvelles FV cliniques, et des nouvelles fractures non vertébrales. Dans le groupe traité par zolédronate, 9,6% des patients sont décédés contre 13,3% sous placebo correspondant à une réduction significative de 28% (p = 0,01). L’effet secondaire significativement plus fréquent dans le groupe sous zolédronate a été le «pseudo-syndrome grippal» dans les suites immédiates de la première perfusion. Aucun effet délétère rénal n’a été mis en évidence. Aucun cas d’ostéonécrose des maxillaires n’a été déclaré et la fréquence des fibrillations auriculaires et des accidents vasculaires cérébraux est restée tout à fait comparable dans les deux groupes.
A la date d’écriture de cet article (novembre 2007), le zolédronate, sous le nom d’Aclasta, a d’ores et déjà reçu, en Suisse, l’indication de traitement de l’ostéoporose postménopausique (ainsi que pour le traitement de la maladie osseuse de Paget). Le prix et le remboursement par les caisses-maladie sont fixés depuis le 1er décembre 2007.
Le risédronate (Actonel) réduit le risque de fractures vertébrales et non vertébrales dans l’ostéoporose postménopausique à la dose de 5 mg par jour. Comparée à cette posologie, la prise de 35 mg hebdomadaires génère des gains densitométriques et des diminutions des marqueurs du remodelage osseux identiques.7 Récemment, 556 femmes avec ostéoporose postménopausique ont reçu 150 mg mensuels pendant une année, comparées à 538 patientes traitées par 5 mg quotidiens. Les gains de densité osseuse lombaire et fémorale ainsi que la réduction des marqueurs du remodelage osseux étaient similaires, validant indirectement l’équivalence de cette nouvelle administration mensuelle avec la posologie ayant démontré un effet antifracturaire.
L’ONM8 peut être définie comme l’exposition persistante d’une zone osseuse de la mandibule ou du maxillaire, pendant au moins huit semaines en l’absence d’irradiation préalable ou de métastase. Sa fréquence, associée à l’usage des BP oraux dans l’ostéoporose, est inférieure à 1/100 000 (rapport spontané d’effets secondaires, effets secondaires déclarés dans les études cliniques, registre national allemand d’événements sous BP). Le mécanisme physiopathologique n’est toujours pas élucidé et l’hypothèse d’une diminution du remodelage osseux aux confins de l’os adynamique n’est pas soutenue par les études menées tant chez l’humain que chez l’animal. Dans l’ostéoporose, l’usage des BP ne requiert pas de procédure particulière en dehors du suivi dentaire habituel. Si des extractions dentaires ou des implants sont planifiés, il convient de conseiller l’introduction des BP après cicatrisation.
Ces molécules possèdent, en fonction des tissus avec lesquels ils interagissent, des effets agonistes (os) ou antagonistes (sein, utérus) aux œstrogénes.
Seul SERM disponible pour l’utilisation clinique, son profil d’action s’est précisé à travers trois essais cliniques randomisés. La réduction des FV, sans efficacité sur les fractures non vertébrales, a été démontrée dans l’étude MORE.9 L’efficacité du raloxifène (60 mg/j) à réduire le risque du cancer invasif du sein est comparable au tamoxifène (20 mg/j) dans une population à risque de 19 747 femmes ménopausées, d’âge moyen 58,5 ans traitées pendant cinq ans.10 Une sous-analyse de l’étude MORE avait suggéré un effet favorable du raloxifène sur les maladies cardiovasculaires. Pendant un peu moins de six années, 10101 femmes ménopausées d’âge moyen 67,5 ans, avec une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque pour leur développement, ont reçu soit 60 mg/j de raloxifène ou un placebo. Le raloxifène n’a pas diminué le risque cardiovasculaire par rapport au placebo. La diminution confirmée du risque de cancer du sein invasif (p=0,003) et des FV (p = 0,007) est à mettre en balance avec l’augmentation connue du risque thromboembolique veineux (p = 0,02) mais également d’accident vasculaire cérébral fatal (p=0,05).
Le basédoxifène est un nouveau SERM dont les premiers résultats de deux études cliniques ont été présentés récemment sous forme d’abstracts à l’ASBMR.11 Une étude de prévention de l’OPM, compare sur deux ans, l’administration d’un placebo, du raloxifène (60 mg/jour) et de différentes doses de basédoxifène (10, 20 ou 40 mg/jour) chez 1583 femmes ménopausées non ostéoporotiques, en bonne santé, d’âge moyen 57 ans. Toutes les doses de basédoxifène sont efficaces pour prévenir la perte de DMO et pour réduire le niveau du remodelage osseux, observés sous placebo, sans différence significative par rapport au raloxifène.12 Une étude de traitement de l’OPM compare sur trois ans, l’administration de placebo, à 60 mg/j de raloxifène, et à deux doses de basédoxifène (20 ou 40 mg/j) chez 7492 femmes avec une OPM. Par rapport au groupe placebo, tous les groupes traités ont une diminution de risque de nouvelles fractures vertébrales de l’ordre de 40%, sans réduction significative du risque de fractures non vertébrales. La réduction des fractures non vertébrales sous basédoxifène 20 mg/j est significative, dans un sous-groupe avec OPM sévère, par rapport au placebo et au raloxifène.
L’indisponibilité en Suisse, par rapport au reste de l’Europe, du ranélate de strontium en traitement de l’ostéoporose postménopausique, que nous déplorions en 2006, a perduré en 2007. Nous avions rapporté le maintien de l’efficacité antifracturaire vertébrale et périphérique pendant les deux années de prolongation de traitement après l’analyse initiale (trois ans) aussi bien sur l’ensemble des patientes traitées que dans le sous-groupe des patientes de plus de 80 ans.13 Le profil d’efficacité du ranélate de strontium s’est enrichi d’un effet de prévention des fractures vertébrales chez la femme ménopausée, jeune, avec ostéoporose sévère.
Depuis maintenant quelques années, nous attirons l’attention des praticiens sur la mauvaise adhésion thérapeutique de nos patients à leurs traitements anti-ostéoporotiques. L’ostéoporose n’est pas un cas isolé puisque toutes les maladies chroniques sont concernées. C’est vrai pour les traitements dits «de fond» tels que les BP mais également pour les suppléments de calcium et vitamine D, à cause des effets secondaires, par lassitude ou simplement par oubli. Dans l’ostéoporose, on estime que 50% des patients ont arrêté leur traitement une année après son initiation. Quantifier l’adhésion d’un patient à son traitement n’est pas aisé. En effet, sous ce terme, en fonction des auteurs et des études, sont évaluées des données différentes, ce qui justifie une définition précise et universelle : l’adhésion comporte deux facettes qui sont la persistance ou durée effective de la prise du traitement et la compliance ou respect de la fréquence et des procédures de prise du médicament.14 Une médiocre adhésion dans l’ostéoporose est associée à des facteurs tenant aux patients (grand âge, traitements multiples, absence d’antécédents de fracture…), aux personnels soignants (formation, disponibilité…) ainsi qu’aux contraintes liées à la prise médicamenteuse (à jeun) et/ou aux effets secondaires. Une meilleure information des patients et formation des soignants ainsi que la diminution des contraintes de la prise médicamenteuse (espacement des prises par exemple) sont des éléments favorables pour améliorer l’adhésion. Comme suspecté, le manque d’adhésion aux traitements anti-ostéoporotiques, s’accompagne d’une moindre protection à l’égard des fractures.15 Ainsi, une étude récente rapporte que parmi 8822 femmes nouvellement traitées par BP, suivies pendant des durées d’une à plus de trois années, la mauvaise compliance est associée avec un risque de fracture de 45% plus élevé que chez les patientes compliantes.16 Dans les stratégies envisagées, un article récent rapporte l’efficacité, sur la persistance de la prise médicamenteuse, d’une surveillance par la mesure d’une cible thérapeutique telle que l’évaluation des marqueurs du remodelage osseux dans le groupe informé des résultats par rapport à ceux laissés sans information.
Les perspectives récentes de traitement de l’ostéoporose sont issues de la meilleure compréhension des mécanismes de régulation des cellules impliquées dans le remodelage osseux. La diversité des mécanismes d’action des traitements disponibles ainsi que leur efficacité se heurtent néanmoins à un problème majeur qui est celui de la médiocre adhésion des patients à leur traitement.
> Un bisphosphonate validé dans l’indication de l’ostéoporose postménopausique est disponible en administration i.v. annuelle de 15 minutes
> Les cas d’ostéonécrose des maxillaires associée aux traitements de bisphosphonates dans des indications ostéoporotiques sont très rares
> Il convient après l’instauration d’un traitement de l’ostéoporose de vérifier, voire de stimuler l’adhésion du patient à son traitement