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ECTRIMS 2017
Erste kontrollierte Behandlungsstudie von Kindern mit MS
Hinsichtlich neuer Studien zur Behandlung der MS ist zunächst einmal die erste kontrollierte Behandlungsstudie von Kindern mit MS zu erwähnen. Über viele Jahre wurde die kindliche MS sowohl von der Grundlagenforschung aber auch was die Therapie angeht nur unzureichend untersucht. Dies liegt zum einen daran, dass MS in der Kindheit glücklicherweise nur selten auftritt, zum anderen aber auch an einem falsch verstandenen ethischen Verständnis, wonach bei Kindern keine Studien durchgeführt werden sollten. Die PARADIGMS Studie untersuchte die Wirksamkeit von Gilenya® bei kindlicher MS. In dieser doppelblinden Studie konnte nachgewiesen werden, dass Gilenya® deutlicher effektiver ist als eine Interferon Behandlung in Bezug auf die Schubaktivität und die Verschlechterung der Behinderung. Die Nebenwirkungen waren denen bei erwachsenen Patienten vergleichbar.
Phase III Studien zu Ozanimod
Aber auch bei Erwachsenen gibt es wieder Neues hinsichtlich Therapien zu berichten. Zwei gross angelegte Phase III Studien konnten die Wirksamkeit von Ozanimod, eines neuen Sphingosin Rezeptor Modulators, bei der schubförmigen MS nachweisen. Ozanimod wird in die gleiche Wirkstoffgruppe wie Gilenya® eingeordnet, zeigt aber eine selektivere Spezifität für bestimmte Sphingosin Rezeptoren. Die Hoffnung war, dadurch die bekannten Nebenwirkungen auf das Herz zu verringern. In beiden Studien wurde Ozanimod mit Interferon verglichen. Beide Studien zeigten, dass es unter Ozanimod Behandlung zu weniger Schüben und weniger Kernspinaktivität kam verglichen zu der Interferon Behandlung. Die Verschlechterung der Behinderung unterschied sich allerdings nicht signifikant zwischen Ozanimod und der Interferon Behandlung. Hinsichtlich Nebenwirkungen auf das Herz konnte in beiden Studien eine gute Verträglichkeit nachgewiesen werden.
Ibudilast - SPRINT-MS Studie
Schliesslich wurden noch die Ergebnisse einer Phase II Studie vorgestellt, bei der die Wirksamkeit von Ibudilast auf die Hirnatrophie bei 244 Patienten mit primär oder sekundär progredienter MS untersucht (SPRINT-MS Studie) untersucht wurde. Über einen Zeitraum von 2 Jahren konnte in dieser Placebo kontrollierten Studie gezeigt werden, dass die Hirnatrophie durch Ibudilast vermindert werden kann und es gab im MRI Hinweise dafür, dass die Remyelinisierung gefördert werden kann. Diese Effekte waren allerdings nur sehr gering ausgeprägt und die volle Auswertung der Daten dieser Studie steht noch aus.
B Zell depletierende Therapien
Ein weiterer Fokus des Kongresses lag auf der Untersuchung des Effektes von B Zell depletierenden Therapien. Das kürzlich in der Schweiz zugelassene Medikament Ocrelizumab (Ocrevus) erkennt und beseitigt beispielsweise diese sogenannten B-Lymphozyten, deren Aufgabe es ist, T-Lymphozyten zu aktivieren und Antikörper zu produzieren. Auf dem diesjährigen ECTRIMS wurden mehrere kleine Studien vorgestellt, die zeigen, dass Ocrelizumab oder das sehr ähnliche Rituximab neben B-Zellen auch direkt sog. CD20-exprimierende T-Zellen beseitigen können. In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass diese Zellen eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Entzündungsherden spielen können. Somit basiert die Wirksamkeit von Ocrelizumab möglicherweise auch auf einem direkten Effekt auf T-Zellen.
MS und Umweltfaktoren
Eine Reihe von epidemiologischen Vorträgen beschäftigte sich mit dem Zusammenhang von MS und Umweltfaktoren – wie etwa dem Epstein-Barr-Virus (EBV), dem Mikrobiom (Bakterienflora des Darms) und der geographischen Breite: EBV ist Auslöser des Pfeifferschen Drüsenfiebers, bei dem B-Zellen vom Virus befallen werden; diese akute EBV-Infektion stellt laut Berechnung von Forschern aus dem Karolinska Institut in Stockholm den grössten einzelnen Risikofaktor für die Entwicklung einer Multiplen Sklerose dar. Viel diskutiert wurde daneben die Rolle des Mikrobioms, insbesondere jener Bakterienstämme, welche den Darm besiedeln. Ihnen wird eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung und eventuell auch Vorbeugung von Immunphänomenen zugeschrieben. In Japan hat die Häufigkeit von einigen Autoimmunerkrankungen (MS, entzündliche Darmerkrankungen) parallel mit der Verbreitung westlicher Ernährungsgewohnheiten zugenommen, was lokale Forscher mit einem veränderten Mikrobiom in Verbindung bringen. Ein weiterer bekannter Risikofaktor ist der Breitengrad des Wohnortes – je weiter vom Äquator entfernt, umso höher das Risiko für das Auftreten von MS. Dies konnte eine Gruppe aus Australien mittels gross angelegter Beobachtungen eindrücklich erneut belegen.
In einer Studie aus Deutschland wurde weiter auf den Zusammenhang zwischen Darm und Immunsystem eingegangen. Im Tier-Model der MS hatte die Arbeitsgruppe aus Bochum zuvor gezeigt, dass die Behandlung mit der kurzkettigen Fettsäure Propionat eine Abmilderung des Krankheitsverlaufes bewirken konnte. Propionat führte über den Darm zu einer erhöhte Zahl von regulatorischen Immunzellen in der Darmschleimhaut. Im Gegensatz dazu, führten langkettige Fettsäuren zu einer Verschlechterung des Krankheitsverlaufes durch erhöhte Zahlen an Lymphozyten, die die Entzündung anstachelten. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde eine klinische Studie durchgeführt, bei der gesunde Kontrollpersonen sowie ca. 100 MS-Patienten täglich 1g Propionat einnahmen. Die Arbeitsgruppe fand einen deutlichen Anstieg an peripheren regulatorischen Immunzellen bei gesunden Kontrollen und MS Patienten bereits 14 Tage nach Propionat-Einnahme. Die Immunzellen, die die Erkrankung vorantreiben, konnten über den Einnahmezeitraum bei MS Patienten hingegen reduziert werden. Eine weiterführende Analyse der Darm-Flora konnte zudem einen Unterschied in der bakteriellen Zusammensetzung und der Artenvielfalt zwischen schubförmiger Verlaufsform und den progressiven Verlaufsformen verdeutlichen. Auf der Ebene einzelner Bakterien wurde gezeigt, dass Bakterien, welche der Synthese kurzkettiger Fettsäuren dienen, bei MS Patienten reduziert sind. Damit wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Darm-Flora und MS aufgedeckt.
Neue diagnostische Kriterien
Schliesslich wurde auch neue Kriterien für die Diagnose einer MS vorgestellt. Weiterhin beruhen die diagnostischen Kriterien auf einer Dissemination in Ort und Zeit, d.h. es müssen unterschiedliche Regionen im zentralen Nervensystem betroffen sein (örtliche Dissemination) und es muss zu unterschiedlichen Zeitpunkten eine Krankheitsaktivität nachgewiesen worden sein (zeitliche Dissemination). Für die örtliche und zeitliche Dissemination konnten bisher bereits kernspintomographische Parameter und klinische Parameter herangezogen werden. In den neuen Kriterien werden nun auch MS-Herde in der Hirnrinde berücksichtigt und eine zeitliche Dissemination kann nun auch mit Hilfe des Nervenwassers nachgewiesen werden. Sind bei einem Patienten mit einem ersten Schub verdächtig auf MS im MRI eine Läsion in mindestens zwei MS-typischen Lokalisationen nachweisbar und sind die oligoklonalen Banden im Nervenwasser positiv, kann man die Diagnose einer MS nach den neuen Kriterien stellen. Mit diesen neuen MS Diagnose Kriterien, den sogenannten McDonald Kriterien 2017, werden manche Patienten, die bislang noch als klinisch-isoliertes Syndrom (CIS) galten, die Diagnosekriterien für die MS erfüllen und somit Zugang zu einer erweiterten Palette an krankheitsmodifizierenden Therapien erhalten. Diese neuen Kriterien beruhen auf der Auswertung vieler Beobachtungsstudien, die den Verlauf und die weitere Entwicklung von Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom untersucht haben.
Dies sind nur einige Schlaglichter des diesjährigen ECTRIMS Kongresses, aber sie geben einen Überblick über die Bandbreite der vorgestellten Ergebnisse. Von der Grundlagenforschung bis hin zur pharmazeutischen Forschung wurden viele neue Erkenntnisse diskutiert und alte Erkenntnisse in einen neuen Kontext gestellt. Insgesamt hat man den Eindruck gewonnen, dass es bei der MS-Forschung weiter vorwärts geht, vielleicht manchmal langsamer, als man sich das wünscht, aber dafür immerhin stetig.
Tobias Derfuss, Bernhard Decard, Martin Diebold, Johannes Lorscheider, Matthias Mehling, Özgür Yaldizli | Neurologische Klinik und Poliklinik, Universitätsspital Basel
Weitere Informationen zu den Forschungsvorträgen finden Sie in der Online Bibliothek der ECTRIMS.