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L'amaurose congénitale de Leber, une dystrophie de la rétine qui affecte trois nouveau-nés sur cent mille, est une maladie génétique autosomale récessive provoquant la destruction progressive des photorécepteurs. On la retrouve chez dix à vingt pour cent des enfants aveugles. Elle est aussi spécifique à la race canine des Briards, qui servent de modèles animaux pour cette pathologie. C'est ce qui a permis à une association de chercheurs français et britanniques de faire un bond en avant dans la correction de cette maladie par thérapie génique.1 L'injection unique d'un nouveau vecteur viral chez huit Briards âgés de huit à trente mois a induit, en quinze jours, une restauration de la fonction des cônes et des bâtonnets. Maximale trois mois après l'injection, cette restauration est maintenant stable depuis douze mois. «Cette correction serait a priori permanente. C'est une des propriétés des vecteurs AAV (adeno-associated virus) que nous avons utilisés que de rentrer dans le noyau, où leur génome recombinant reste stable. Nous avons pour l'instant un recul de cinq ans sur la stabilité de transgènes chez le chien», précise le Dr Fabienne Rolling, de l'Unité Inserm 649 à Nantes, qui a coordonné cette étude. Les chercheurs ont suivi la restauration progressive des capacités visuelles des chiens par toute une batterie d'examens ophtalmiques : fondoscopie, angiographie, tomographie de cohérence optique (qui révèle les différentes couches de la rétine) et électrorétinographie. Les tests de comportement filmés cent cinquante jours après l'injection sont éloquents.2L'amaurose de Leber résulte d'un problème de métabolisme et de recyclage des rétinoïdes entre les photorécepteurs et l'épithélium pigmentaire rétinien, ce qui entraîne l'atrophie irréversible de la rétine.Sur les huit gènes connus chez l'homme pour provoquer la maladie en cas de mutation, un seul est en commun avec le Briard : le gène RPE65, qui joue un rôle dans le métabolisme de la vitamine A et est indispensable à la synthèse des pigments visuels dans l'épithélium. On estime que cent à deux cents des deux mille enfants atteints d'amaurose de Leber en France sont porteurs d'une mutation de RPE65, le troisième gène le plus couramment impliqué dans la maladie.Deux autres groupes étaient déjà parvenus, entre 2001 et 2005, à restaurer la vision chez le Briard grâce à des AAV porteurs du gène RPE65 normal. Cette fois-ci, la technique est améliorée : tout d'abord, le promoteur utilisé n'est plus viral mais humain. Ensuite, ce nouveau vecteur cible spécifiquement les cellules lésées, celles de l'épithélium rétinien, alors que dans les précédentes études, il se dirigeait également vers les cellules photoréceptrices. «Il y a toujours un risque de fuite des vecteurs vers le cerveau, dont on ne connaît pas les conséquences possibles», souligne le Dr Rolling. «Nous avons donc réussi à supprimer ce risque, afin de respecter les règles de la bioéthique en vue d'une utilisation de ce vecteur chez l'humain».Un effet indésirable chez les chiens traités est une lésion de la rétine au niveau du site d'injection, qui se résorbe chez les chiens contrôles mais qui est permanente chez les chiens malades. Cette fragilité est vraisemblablement liée à la déficience génétique. Pour parer à ces éventuelles séquelles chez l'homme, les injections devront être faites en dehors de la fovea, la zone la plus sensible de la rétine. De plus, la technique n'a pas donné de résultats chez le plus âgé des chiens. Selon le Dr Rolling, «un traitement futur devra vraisemblablement être appliqué chez des enfants âgés de huit à dix-huit ans. Selon les spécialistes, les photorécepteurs sont encore présents jusqu'à cet âge». Les prochaines étapes sont des études de toxicité du traitement chez les primates et la validation d'un protocole clinique auprès des agences réglementaires, ce qui prendra non seulement du temps mais nécessite encore de trouver des financements.1 Le Meur G, et al. Restoration of vision in RPE65-deficient Briard dog using an AAV serotype 4 vector that specifically targets the retinal pigmented epithelium. Gene Therapy 2006; édition en ligne du 05/10/06.2 Vidéo disponible sur http://www.nature.com/gt/journal/ vaop/ncurrent/extref/3302861x1.mp4.