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Début octobre 2011, la FDA (Food and drug administration) a validé l’utilisation des inhibiteurs de la phosphodiestérase comme traitement potentiel des troubles mictionnels générés par l’hypertrophie prostatique et/ou des troubles érectiles. Cette décision est essentiellement basée sur les résultats de deux études que nous discutons dans cet article. Celles-ci montrent que les inhibiteurs de la phosphodiestérase influencent faiblement, mais statistiquement significativement, le score mictionnel des patients souffrant de prostatisme. Ces deux travaux ont par ailleurs démontré un effet très limité sur le seul paramètre mictionnel objectif, à savoir le débit. En l’état actuel des connaissances, il semble actuellement judicieux de réserver le tadalafil pour traiter le prostatisme des patients souffrant également d’une dysfonction érectile significative.
L’hypertrophie bénigne de la prostate est une pathologie masculine fréquente allant en augmentant avec l’âge, qui touche environ un homme sur quatre à partir de 55 ans et concerne jusqu’à 50% de la population masculine de plus de 75 ans.1 Elle se manifeste par des troubles mictionnels divers, communément englobés sous le terme de prostatisme. Plus ou moins handicapant, on subdivise classiquement celui-ci en troubles irritatifs avec nycturie, mictions impérieuses, épisodes d’urgence, voire même des pertes d’urine, et en troubles obstructifs caractérisés par une diminution de la force du jet. Par ailleurs, avec l’âge et la présence d’autres comorbidités, la dysfonction érectile peut s’ajouter à ce tableau clinique. Sa prévalence croît avec l’âge relativement linéairement : approximativement, la décennie dans laquelle se trouve le patient est identique au pour cent de la dysfonction érectile du même âge. On estime par exemple qu’environ 50% des hommes dans la cinquantaine souffrent de troubles érectiles plus ou moins importants.
Depuis plusieurs années, on dispose de différentes options médicamenteuses pour traiter le prostatisme. Parmi celles-ci, les plus utilisées sont les alpha-1-bloquants (tamsulosine (Pradif), alfuzosine) et les inhibiteurs de l’alpha-1-réductase (finastéride (Proscar), dutastéride (Avodart)). Les premiers agissent en diminuant le tonus du col vésical et de la musculature lisse de la glande prostatique et les seconds en diminuant le volume de la composante glandulaire. En ce qui concerne les troubles érectiles, d’autres médicaments comme les inhibiteurs de la 5-phosphodiestérase (PDE-5) sont utilisés avec succès depuis plus de dix ans (tadalafil (Cialis), sildénafil (Viagra), vardénafil (Levitra)). A noter que, hormis après prostatectomie radicale ou dysfonction érectile neurogène, ce type de traitement médicamenteux de l’impuissance n’est pas remboursé par l’assurance-maladie.
Au début octobre 2011, la compagnie pharmaceutique ELI-LILLY a annoncé que l’agence américaine Food and drug administration (FDA) a retenu une nouvelle indication au traitement pour le tadalafil (Cialis). L’utilisation quotidienne du traitement chez des patients présentant des signes d’hypertrophie bénigne de la prostate et/ou des troubles érectiles semble montrer des bénéfices significatifs. Cette nouvelle indication thérapeutique pour le tadalafil est basée sur deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, dont les résultats récemment publiés semblent confirmer l’efficacité et le bénéfice du traitement susmentionné.
Dans une première étude, Porst et coll.2 évaluent l’efficacité et la sécurité du traitement par tadalafil chez des patients présentant une symptomatologie d’hypertrophie prostatique. L’étude a randomisé 325 patients dans deux bras, le premier recevant 5 mg de tadalafil et l’autre un placebo. L’étude est effectuée durant douze semaines avec des évaluations successives. Différents paramètres mictionnels tels que le score IPSS (International prostatic symptom score, tableau 1) et la débitmétrie (Qmax) ont été relevés. L’évaluation de la fonction érectile a quant à elle été évaluée parallèlement à l’aide du questionnaire validé IIEF (International index erectile function, tableau 2). Les résultats montrent que les patients traités par tadalafil présentent une diminution significative de deux points de leur IPSS (sur un score total maximum de 35 points) en comparaison au placebo (- 5,6 points versus - 3,6 points, p = 0,004). Par contre, il est important de noter qu’il n’y a pas de différence significative de la force du jet entre les deux groupes, avec une très discrète augmentation de 1,6 et 1,1 ml/sec pour respectivement le groupe tadalafil et le groupe placebo (p = 0,3). Pour ce qui est de la fonction érectile, le tadalafil améliore bien évidemment l’IIEF (+ 6,7 points, versus + 2 points pour le placebo ; score maximum de 25, p < 0,001). En ce qui concerne les effets secondaires relevants, les plus communs dans le groupe tadalafil étaient les maux de tête (3,7%) et les douleurs dorsales (3,1%).
La conclusion de cette étude est que le tadalafil, 5 mg une fois par jour pendant douze semaines, améliore de manière statistiquement significative le score prostatique et donc le confort mictionnel du patient dès la première semaine, ainsi que sa fonction érectile.
Dans une deuxième étude multicentrique, l’équipe d’Egerdie et coll.3 a comparé l’administration de tadalafil à deux dosages différents (2,5 mg et 5 mg) versus placebo pendant douze semaines chez des patients présentant une dysfonction érectile et une symptomatologie d’hypertrophie prostatique. Il s’agit aussi d’une étude randomisée en double aveugle portant sur 600 patients. Chaque bras de l’étude a inclus environ 200 patients (trois bras). Seul le dosage de tadalafil 5 mg montre une diminution significative de l’IPSS (- 2,3 par rapport au groupe placebo ; p < 0,001). A nouveau, l’amélioration de la fonction érectile dans le groupe tadalafil est significative : + 5,2 points dans le groupe tadalafil 2,5 mg versus + 1,8 pour le groupe placebo (p < 0,001) et + 6,5 points dans le groupe 5 mg (p < 0,001).
A noter aussi dans les effets indésirables du traitement, chez environ 12% des patients prenant le tadalafil 5 mg, des maux de tête et chez 6% des douleurs dorsales, versus 6 et 3% pour le groupe placebo.
Différents traitements médicamenteux pour l’hypertrophie prostatique symptomatique font partie de l’arsenal de l’urologue. Les plus utilisés sont certainement les alphabloquants dont l’efficacité a été démontrée par plusieurs études. Reichborn et coll.4 avaient montré en 2001, dans une étude randomisée en double aveugle, l’efficacité du traitement par rapport au placebo avec une diminution significative du score IPSS de 3,6 points pour l’alphabloquant versus 1,6 point pour le placebo. La débitmétrie avait également permis d’objectiver cette amélioration avec une augmentation de la force moyenne du jet de 1,1 ml/sec pour les groupes d’alphabloquants versus 0 pour le groupe placebo. Des données similaires avaient également été rapportées dans l’étude de Nordling et coll.5 comparant l’alfuzosine à deux dosages et la tamsulosine. La différence d’amélioration du score IPSS en faveur de l’alfuzosine 15 mg et la tamsulosine 0,4 mg (+ 6,5 points) était de 1,9 point par rapport au groupe placebo (+ 4,6 points, p < 0,05).
Si on se réfère à l’outil d’évaluation qu’est le score mictionnel (IPSS), le tadalafil 5 mg ne cède rien en efficacité aux alphabloquants. Ces études illustrent à nouveau l’importance de l’effet placebo en pharmacothérapie mictionnelle : celui-ci peut atteindre jusqu’à 40%6 et démontre la complexité et l’importance de la composante psychique sur les troubles mictionnels. Ceci souligne aussi la difficulté d’évaluation de l’efficacité d’un traitement uniquement basé sur des scores mictionnels. Ainsi, afin de s’appuyer sur des critères plus objectifs dans la comparaison entre tadalafil et alphabloquants, la débitmétrie apporte, et départage ces derniers comme étant d’efficacité supérieure au tadalafil. Un outil d’évaluation mictionnel encore plus objectif est l’examen urodynamique qui, au cours de l’étude pression-débit, fournit un paramètre fondamental : la pression détrusorienne développée à débit maximal. Une telle évaluation est susceptible de démontrer de façon probante l’efficacité d’un traitement du prostatisme. Les études faites avec cette méthodologie sont rares, car celle-ci est relativement inconfortable pour le patient. L’une d’entre elles (Arnold et coll.7) rend compte à nouveau clairement de l’efficacité mictionnelle des alphabloquants chez les patients souffrant de prostatisme : ceux traités avec la tamsulosine urinent avec une diminution de 13% de la pression détrusorienne maximale (PdetQmax) (- 10,6 cmH2O) comparée au placebo (p = 0,005). L’amélioration urodynamique était également accompagnée d’une amélioration des symptômes avec un IPSS amélioré d’environ 37% (- 6,7 points ; p < 0,001) comparé au placebo.
Ainsi, avant de définitivement élever le tadalafil au rang d’efficacité des alphabloquants, nous sommes dans l’attente de plus d’études objectivant une amélioration statistiquement significative du débit ainsi que de la PdetQmax. Une telle prudence apparaît justifiée alors qu’il ne se passe pas une journée sans que la presse laïque déplore l’augmentation des coûts de la médecine. Les inconditionnels du tadalafil argueront du fait que ce dernier apporte de surcroît une amélioration de la fonction érectile. Nous leur répondrons que les alphabloquants eux-mêmes apparaissent avoir un effet bénéfique sur la fonction érectile. L’équipe de Kirby et coll.8 a en effet démontré une amélioration de celle-ci (score IIEF) de 13 à 41% chez les patients traités par un alphabloquant pour des troubles mictionnels.
Ainsi, en l’état actuel des connaissances, il apparaît judicieux de réserver le tadalafil aux patients souffrant simultanément de prostatisme et d’une dysfonction érectile significative. Il sera très intéressant de suivre l’effet de la validation du tadalafil aux Etats-Unis comme traitement du prostatisme par la FDA. La question d’un éventuel remboursement par les caisses maladie apparaît cruciale et mérite une évaluation circonspecte, ce d’autant que les inhibiteurs de la phosphodiestérase ne sont que trop rarement pris en charge assécurologiquement à l’heure actuelle pour leur indication spécifique.
Il sera par ailleurs important d’investiguer les mécanismes d’action des inhibiteurs de la phosphodiestérase sur la prostate. Ceux-ci restent malheureusement à ce jour spéculatifs, certains auteurs évoquant une augmentation de la perfusion de l’organe aboutissant à une meilleure oxygénation, censée conduire à une diminution des impulsions nerveuses afférentes.1
L’association entre prostatisme et dysfonction érectile chez les patients d’un certain âge n’est pas rare. Depuis une quinzaine d’années, il a été démontré sur la base de paramètres objectifs que les alphabloquants représentent le pilier principal du traitement médicamenteux du prostatisme. Deux intéressantes études récentes montrent qu’un inhibiteur de la phosphodiestérase influence favorablement le score mictionnel des patients souffrant de prostatisme ; elles n’ont cependant démontré que pour l’une d’entre elle un faible effet sur un seul paramètre mictionnel objectif. Il semble actuellement judicieux de réserver le tadalafil pour traiter le prostatisme des patients souffrant également d’une dysfonction érectile significative.
> Le tadalafil est actuellement une option thérapeutique potentielle pour une population masculine souffrant à la fois de prostatisme et de dysfonction érectile avérée, mais il n’est actuellement pas remboursé en Suisse par les caisses maladie, alors que les alphabloquants le sont, et exercent cette même double action