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L'aspirine est la molécule la plus vendue dans le monde avec une consommation annuelle de 35 tonnes aux Etats-Unis.1 L'efficacité de l'action antithrombotique de l'aspirine est bien établie pour la prévention des maladies cardiovasculaires. Cependant, l'effet de l'aspirine sur les plaquettes semble être inégal chez les patients comme chez les volontaires sains et des études montrent que cette variabilité de réponse a des conséquences sur le pronostic des patients vasculaires.
Les plaquettes jouent un rôle clef dans la thrombose artérielle. Lors de lésions vasculaires, elles sont stimulées par de nombreux agonistes comme la thrombine et le collagène. Les phénomènes conduisant à l'agrégation des plaquettes entre elles et à la paroi vasculaire lésée sont potentialisés par deux boucles d'amplification que sont les boucles du thromboxane A2 (TxA2) et de l'adénosine diphosphate (ADP) (fig. 1). Il est bien établi à l'heure actuelle que l'interruption d'une ou mieux des deux boucles d'amplification a un effet bénéfique sur la survenue d'événements cardiovasculaires chez les patients à risque. Alors que les inhibiteurs de la fonction plaquettaire de type thiénopyridines (ticlopidine et clopidogrel) inhibent la boucle de l'ADP,2 l'aspirine agit en bloquant la synthèse du TxA2 des plaquettes (fig. 1). La synthèse du TxA2 est augmentée dans l'infarctus aigu du myocarde, l'angor instable, l'angioplastie coronarienne ainsi que chez les patients diabétiques. Il est ainsi facile de comprendre pourquoi les médicaments inhibant la voie du TxA2 se sont montrés bénéfiques dans ces pathologies. De par son effet inhibant la fonction plaquettaire et son prix, l'aspirine s'est révélée être l'antithrombotique de choix dans le traitement et la prévention de la thrombose artérielle. Deux méta-analyses de plus de 180 études cliniques montrent que l'aspirine réduit le risque d'accident vasculaire cérébral, d'infarctus et de mort d'origine vasculaire de 25% chez des patients souffrant de diverses maladies cardiovasculaires.3,4
L'aspirine est un inhibiteur irréversible relativement sélectif de la cyclo-oxygénase (COX)-1. L'aspirine est rapidement absorbée lors de l'administration per os et le pic plasmatique est observé après une demi-heure, alors que l'action sur les plaquettes est mise en évidence une heure après la prise du médicament. Bien que la demi-vie du produit soit de seulement 15-20 minutes, l'aspirine inactive de manière irréversible la COX-1 et son effet sur les plaquettes dure toute la vie de la plaquette (environ 10 jours).
L'effet de l'aspirine sur les plaquettes ne semble pas être identique chez tous les patients. Le terme de «résistance à l'aspirine», déjà évoqué dans les années 70, a été utilisé pour décrire tour à tour l'incapacité de l'aspirine à : 1) éviter les complications thrombotiques chez des patients à risque, 2) prolonger le temps de saignement, 3) inhiber la production de TxA2, ou 4) produire un effet antiagrégant lors de tests in vitro de la fonction plaquettaire.5
Il en découle que la définition de résistance à l'aspirine reste encore discutée, tant au niveau clinique que biologique. En effet, selon les études, 5 à 60% de la population sont résistants à l'aspirine.6-11 Dans l'accident vasculaire cérébral, une étude portant sur 306 patients a montré une proportion allant jusqu'à 25% de patients résistant à l'aspirine à différentes posologies.8 Une réponse variable des plaquettes à ce médicament a également été décrite chez des collectifs de patients coronariens ou souffrant d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI). Chez les patients coronariens, 5 à 10% d'entre eux ont été décrits comme résistants à 325 mg d'aspirine,7 la même proportion de patients résistants étant mise en évidence dans une autre étude comprenant 143 patients coronariens sous 75 à 160 mg d'aspirine par jour.9 Un travail étudiant 100 patients souffrant d'AOMI a montré que 60% de ce collectif répondaient aux critères de résistance à l'aspirine comme définis dans cette étude. Finalement, une variabilité de réponses à l'aspirine a également été décrite chez les volontaires sains.6
Les études s'intéressant à la prévalence de la résistance à l'aspirine dans différentes populations sont caractérisées par des résultats très hétérogènes dans la prévalence du phénomène, expliqués en premier lieu par la multitude de tests utilisés pour évaluer l'effet de ce médicament (tableau 1). La différence des doses administrées dans chaque étude pourrait également de prime abord faire évoquer un effet de la posologie administrée pour expliquer ces résultats. L'augmentation chez les patients définis comme résistants a cependant été envisagée dans une étude.8 Sur le suivi à six mois de 171 patients avec des antécédents d'AVC, 52 (30%) ont été considérés comme résistants à l'aspirine à des doses de 300 mg en moyenne, 14 patients (8%) restant toujours résistants sous une dose à 1300 mg par jour. L'augmentation de la dose d'aspirine semble donc ne pallier que partiellement le problème.
Plusieurs études cliniques se sont intéressées au devenir de patients définis comme résistants. Le suivi pendant deux ans de patients (n=180) traités par ce médicament après un accident vasculaire cérébral a révélé une augmentation de 89% du risque de récidive chez les patients définis comme résistants par rapport aux patients sensibles.10 De manière similaire, 18 mois de suivi de patients (n=100) souffrant d'artériopathie occlusive des membres inférieurs et ayant bénéficié d'une angioplastie ont montré que seuls les patients résistant à ce produit récidivaient l'occlusion sur le site de l'angioplastie.11 Une récente étude cas-contrôle comprenant 976 sujets a montré une association entre la résistance à l'aspirine et les récidives d'événements thromboemboliques artériels dans une population à risque.12 Finalement, dans une étude prospective de 326 patients cardiovasculaires, la résistance à l'aspirine était associée à un nombre d'événements cardiovasculaires accru d'environ 3 fois.13
Bien que la prévalence décrite de la résistance à l'aspirine soit très hétérogène, ce phénomène est bien réel et a des conséquences sur le pronostic des patients cardiovasculaires.
Dans l'ensemble, les études cliniques étudiant la résistance à l'aspirine se sont basées sur des tests biologiques mesurant la production de TxA2 in vivo ou l'agrégation plaquettaire ex vivo. Trois tests sont potentiellement intéressants.
Le TxA2 est très instable dans les liquides biologiques et est rapidement réduit en TxB2. La mesure des métabolites du TxB2 dans le plasma ou l'urine est un bon indicateur de la production de TxA2 et pourrait faire partie du monitoring nécessaire destiné à dépister les personnes résistant à l'aspirine comme cela est proposé dans une étude.12 Un kit est d'ailleurs déjà sur le marché.
La mesure de l'agrégation plaquettaire pourrait également faire partie de l'évaluation de la réponse à l'aspirine pour déterminer les bons et mauvais répondeurs. Cependant, que l'agrégation soit mesurée en sang total ou en plasma riche en plaquettes, le choix de l'agoniste et sa concentration sont déterminants pour évaluer la réponse ex vivo. Gum et coll. ont proposé de limiter les tests d'agrégation à deux agonistes : l'acide arachidonique et l'ADP à des concentrations déterminées, ce moyen ayant permis d'identifier des patients avec un risque de récidive thrombotique dans une étude.13
Le PFA-100 est un appareil qui simule un vaisseau lésé. L'appareil teste l'hémostase primaire en faisant circuler le sang total à travers une ouverture découpée dans une membrane de collagène imprégnée par de l'ADP ou de l'épinéphrine. Un clou plaquettaire se forme qui obstrue l'ouverture et stoppe le flux sanguin. La mesure du temps nécessaire à l'occlusion de la membrane reflète la fonction plaquettaire. Le PFA-100 semble être prometteur dans la détection de la résistance à l'aspirine, un grand avantage étant la simplicité et la rapidité de ce test. Cependant, des études de suivi clinique de patients résistants, définis selon les temps d'occlusion du PFA-100, manquent pour valider cette approche.
A l'aide de ces trois tests, il est probable que, dans un proche avenir, la sensibilité à l'aspirine des patients soit testée en routine peu après le début du traitement afin de déterminer si un traitement supplémentaire ou alternatif est nécessaire pour atteindre une inhibition de la fonction plaquettaire adéquate. A l'heure actuelle, seule la définition de résistance à l'aspirine évaluée par la mesure du TxB2 urinaire12 ou l'agrégation plaquettaire à des agonistes déterminés13 s'est montrée associée au pronostic des patients et est donc pour l'instant potentiellement intéressante pour la pratique.
Le premier réflexe que l'on pourrait avoir en présence d'un diagnostic de résistance à l'aspirine est d'augmenter la posologie. Cependant, l'augmentation dose-dépendante des effets secondaires limite cette approche. De plus, comme décrit plus haut, une partie significative des patients résistant à ce produit le restent, même avec des doses plus élevées,8 ce qui est corroboré par le fait que des doses plus importantes d'aspirine ne se sont pas montrées plus efficaces dans les études de prévention.14 Dans l'attente de nouvelles molécules inhibant la voie du TxA2, l'alternative pourrait être de passer à une autre classe de médicaments inhibiteurs de la fonction plaquettaire que sont les thiénopyridines ou d'ajouter le dipyridamole à l'aspirine. Cependant, il n'est pas certain que les mauvais répondeurs à l'aspirine aient une fonction plaquettaire suffisamment inhibée avec le dipyridamole ou le clopidogrel et des études concernant cette problématique sont nécessaires.
Les mécanismes sous-jacents pouvant expliquer l'échec thérapeutique de l'aspirine dans une partie de la population sont d'une importance capitale, tant sur le plan de la prévention secondaire que sur le plan du traitement des maladies cardiovasculaires en phase aiguë. Plusieurs hypothèses sont actuellement envisageables (tableau 2).15
L'acide arachidonique produit par les plaquettes n'est pas transformé seulement en TxA2 par la COX-1. Lors d'événements coronariens aigus en particulier, l'acide arachidonique peut être attaqué par des radicaux libres et donner naissance aux isoprostanes (fig. 2), métabolites pouvant avoir une importance dans le phénomène de résistance à l'aspirine. En effet, il a été montré que les concentrations plasmatiques et urinaires élevées d'isoprostanes sont associées aux facteurs de risques cardiovasculaires classiques comme le tabac, l'hypertension artérielle, le diabète et l'hypercholestérolémie. Les isoprostanes peuvent se fixer sur les récepteurs membranaires, en particulier sur le récepteur au thromboxane A2 (TP). L'aspirine n'a pas d'effet sur la production des isoprostanes, étant donné qu'elle est indépendante de la COX. Une production accrue de ces métabolites pourrait donc expliquer la résistance à l'aspirine dans certaines pathologies.16
Paradoxalement, la COX-2 pourrait se révéler être une cible intéressante pour expliquer la physiopathologie de la résistance à l'aspirine. Bien qu'il soit généralement admis que les plaquettes ne contiennent pas de COX-2, une étude sur les plaquettes de vingt donneurs différents a permis de mettre en évidence la présence de COX-2, tant au niveau de l'ARN messager que de la protéine.17 Ainsi, étant donné que l'aspirine est environ 170 fois moins efficace sur la COX-2 que sur la COX-1, une variabilité dans l'expression de la COX-2 intraplaquettaire pourrait être à l'origine de la différence de sensibilité à ce produit.
Une grande étude de population a montré que les facteurs génétiques jouaient un rôle crucial dans l'agrégation plaquettaire.18 De plus, le fait que la réponse à l'aspirine reste constante au cours du temps chez le volontaire sain6 rend une origine génétique probable à l'explication du phénomène de résistance à ce produit. Des études d'associations mettent d'ailleurs en évidence l'importance de certaines variations génétiques dans l'explication du phénomène de résistance à l'aspirine.19
Finalement, des interactions médicamenteuses peuvent également jouer un rôle chez certains patients, comme cela a été récemment évoqué concernant l'ibuprofène.20
Bien que la voie du TxA2 semble être une bonne cible pour l'inhibition de l'agrégation plaquettaire, l'aspirine n'est peut-être pas le moyen le plus efficace de la bloquer, en tout cas chez certains patients. Comme nous l'avons vu plus haut, le rôle de la COX-2 dans le phénomène de résistance à l'aspirine ainsi que l'inefficacité de ce produit lors de la génération d'isoprostanes ont conduit au développement d'autres molécules plus spécifiques. Ces molécules ont en commun de se rapprocher des dernières étapes de la voie du TxA2. Il s'agit des inhibiteurs de la thromboxane synthase et des antagonistes du récepteur TP.
Un antagoniste spécifique de ce récepteur pourrait non seulement abolir les effets du TxA2 sur les cellules concernées, mais en plus inhiber la liaison des isoprostanes. De plus, si les raisons pour lesquelles une partie de la population est résistante à l'aspirine se trouvent en amont du récepteur, les antagonistes du TP pourraient se révéler particulièrement utiles chez certains patients. Un nouvel antagoniste du TP en phase II d'évaluation clinique, le S18886, semble prometteur. En plus de l'effet antiagrégant, un travail récent suggère que le blocage du récepteur TP par le S18886 inhibe la formation d'athérosclérose chez des souris invalidées pour le gène de l'apo E,21 mettant en évidence l'importance de ce récepteur à la fois dans le processus d'activation plaquettaire et dans la formation des lésions vasculaires de l'athérosclérose. Pour autant que l'effet du S18886 soit exclusivement dû au blocage du récepteur TP, ces antagonistes semblent donc dépasser les frontières de la plaquette et pourraient jouer un rôle dans l'évolution de la maladie athéroscléreuse.
La voie du TxA2 est une des voies principales de l'activation plaquettaire. Bien que la notion de résistance à l'aspirine reste encore floue et nécessiterait une définition claire, il est évident qu'une proportion significative de la population présente une résistance à ce produit. Parallèlement à la recherche de nouvelles molécules bloquant la voie du TxA2, l'identification phénotypique et/ou génotypique des patients pour lesquels un médicament est plus indiqué qu'un autre reste un challenge.22 A l'avenir, il est probable que l'inhibiteur de la fonction plaquettaire sera choisi non seulement en fonction de la pathologie mais également du patient lui-même.
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