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La pathogenèse des troubles de la répartition des graisses et des troubles métaboliques présents chez le patient VIH+ sous trithérapie est incomplètement élucidée. L'association entre l'apparition de ces symptômes et la mise sous traitement antirétroviral est par contre claire. L'ensemble de ces symptômes est regroupé sous le nom de lipodystrophie, et est retrouvé chez près de la moitié des patients sous traitement antirétroviral. Les facteurs de risque sont l'âge et la durée d'exposition aux antirétroviraux. Les conséquences pour le patient sont une altération majeure de son image corporelle ; de plus, la coexistence de troubles métaboliques a sensibilisé les cliniciens à la possibilité d'une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire dans ce groupe de patients. Le dépistage et le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires sont importants. Les traitements disponibles pour les altérations morphologiques sont dans l'ensemble décevants. Il y a des raisons d'espérer qu'une nouvelle génération de médicaments antirétroviraux causera moins de lipodystrophie que ceux utilisés au début de l'ère des trithérapies.
Des modifications morphologiques et métaboliques associées au traitement de l'infection à VIH par des antirétroviraux ont été décrites depuis 1998.1 L'ensemble de ces modifications est reconnu sous le terme de lipodystrophie. La lipodystrophie apparaît chez 20 à 80% des patients sous traitement antirétroviral et ce syndrome n'a pas encore de définition stricte utilisable en pratique clinique.2 Environ un quart des patients suivis à la consultation VIH de Genève ont une lipodystrophie apparente (fig. 1). L'âge (> 41ans) est un facteur de risque pour le développement de ce syndrome, de même que la durée d'exposition aux médicaments antirétroviraux ou la durée de l'infection à VIH.
1. Accumulation de graisse viscérale, au niveau de la poitrine (fig. 2), ou localement (bosse de bison, fig. 3).
2. Diminution de la graisse sous-cutanée au niveau du visage (fig. 4) ou des membres (fig. 5).
3. Insulinorésistance.
4. Hyperlipidémie.
La présence de ces éléments peut être simultanée, ou au contraire isolée. On estime que la plupart des patients ont une modification mixte de la répartition des graisses, avec des signes de lipoatrophie et de lipohypertrophie. La lipodystrophie se développe au cours du temps : les altérations biologiques peuvent apparaître rapidement après l'initiation du traitement, alors que les altérations de la distribution des graisses se font apparentes après en général au moins un an de traitement.
L'incidence, la sévérité, les facteurs de risque ou les réponses aux traitements de la lipodystrophie sont difficiles à étudier au vu de la difficulté à caractériser et à définir de façon uniforme ce syndrome.
Le diagnostic de lipodystrophie est le plus souvent clinique, basé sur des modifications morphologiques remarquées par le patient et confirmées par un médecin. Une équipe australienne a tenté de développer une définition plus objective de la lipodystrophie.2 En incluant des variables démographiques (âge, sexe, durée de l'infection à VIH, stade de la maladie), anthropométriques (ratio hanche/taille), métaboliques (trou anionique, HDL-cholestérol) et de composition corporelle (telle que mesurée par DEXA et CT-Scan), les auteurs ont défini un modèle dont la sensibilité et la spécificité sont respectivement de 79 et 80% pour la mise en évidence de la lipodystrophie. Cette définition est basée sur la comparaison d'un groupe avec lipodystrophie clinique (n = 417) avec un groupe contrôle (n = 371).
Dans cette étude, la majorité de ces patients sont des hommes (> 80%), caucasiens (> 70%), dont le mode d'exposition au VIH est homosexuel. La validation de ce modèle est donc difficile en dehors de ces populations spécifiques, et nécessite des moyens importants (DEXA, CT-Scan, dosages sanguins lactates, trou anionique, etc.) qui ne sont pas faits de routine aux patients VIH suivis dans les consultations.
La difficulté à trouver une définition est liée à la difficulté de définir une entité nosologique dont l'étiologie n'est pas claire. Si la lipodystrophie est plus fréquente chez des patients dont la trithérapie comprend des antiprotéases, il est vite devenu apparent que cette classe de médicament n'était pas l'unique responsable des anomalies observées. En effet, l'utilisation de régime sans antiprotéases peut également être associée avec la survenue de lipodystrophie, mais dans une fréquence moindre.4
L'utilisation combinée des deux classes de médicaments, les antiprotéases ainsi que les inhibiteurs nucléosidiques de la rétrotranscriptase (NRTI), est associée avec la plus grande fréquence de lipodystrophie, si on la compare avec les patients sous NRTI seuls ou sous NRTI + NNRTI (inhibiteurs non nucléosidiques de la rétrotranscriptase).
Les hypothèses sur les rôles respectifs des différentes classes de médicaments sont de mieux en mieux comprises sur des modèles in vitro :
1. Les antiprotéases sont associées à une altération de la différenciation adipocytaire ainsi qu'à une insulinorésistance. La différentiation adipocytaire est médiée par le SRBP-1 (sterol-regulatory-element-binding-protein-1), qui active lui-même la transcription du PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor gamma). In vitro, les antiprotéases stimulent également l'apoptose des adipocytes différenciés. Récemment, l'équipe française de J. Capeau a mis en évidence des altérations du tissu adipeux chez le patient VIH+ traité par des antiprotéases. Chez ces patients, les adipocytes sont plus nombreux et plus petits, et ces anomalies sont corrélées avec une augmentation des facteurs de transcription SRPB-1.5
2. Les inhibiteurs nucléosidiques de la rétro-transcriptase (NRTI) n'altèrent pas le processus de différenciation des adipocytes in vitro. Par contre, il existe certaines évidences pour l'hypothèse d'une toxicité mitochondriale comme responsable de la lipoatrophie induite par les NRTI6 ; ceci expliquerait également l'hyperlactatémie, la stéatose hépatique avec hypertriglycéridémie, la polyneuropathie ou les atteintes pancréatiques parfois associées à la lipodystrophie. Les biopsies graisseuses ont démontré une diminution de l'ADN mitochondrial chez les patients présentant une lipoatrophie. Cette réduction de l'ADN mitochondrial se corrigerait après l'arrêt du d4T, un NRTI connu pour affecter de manière plus importante la fonction mitochondriale.7
Ainsi, les différentes classes de médicaments agissent de manière synergique sur la fonction endocrinienne de l'adipocyte, par exemple
en altérant sa différenciation (antiprotéases) ou en diminuant l'ADN mitochondrial (NRTI).
Le rôle joué par le virus VIH lui-même n'est pas élucidé, mais n'est pas exclu. Avant l'avènement des trithérapies, il existait déjà des altérations métaboliques chez le patient VIH, coexistant en général avec une immunosuppression avancée ou avec l'apparition de maladies opportunistes.
La lipodystrophie a un impact variable, mais souvent majeur sur la qualité de vie des patients qui en sont atteints, de par les modifications physiques très apparentes qui en résultent. Elle est un facteur important d'interruption du traitement ou de diminution de l'adhérence. Elle est, en outre, souvent responsable de la modification de la thérapie.8
Les altérations métaboliques (dyslipidémie et insulinorésistance) ainsi que les altérations anthropométriques (accumulation de graisse viscérale, augmentation du ratio taille/hanche) qui peuvent être présentes dans le syndrome de la lipodystrophie ressemblent au «syndrome X» et sont des facteurs de risque cardiovasculaires. De nombreux débats ont eu lieu pour déterminer quel pouvait être l'impact clinique en terme d'événements cardiovasculaires que ces modifications métaboliques et anthropométriques pouvaient entraîner.
Une large étude rétrospective américaine portant sur la revue de 36 766 dossiers durant une période de sept ans, a étudié l'incidence de maladie cérébro- et cardiovasculaire et de décès chez des patients VIH positifs traités.9 Les auteurs ne constatent pas de changement du nombre de patients admis pour un événement cardio- ou cérébrovasculaire depuis l'introduction du HAART en 1995. Par contre, le taux de décès global dans la population infectée par le virus du VIH a passé de 21,3 à 5,0 décès/100 patients/année.
Ainsi, l'utilisation du HAART a démontré un large bénéfice en terme de mortalité, bénéfice qui n'est pas diminué par une augmentation de l'incidence de maladie cardiovasculaire.
Par contre, une cohorte de 23 490 patients étudiés de juillet 1999 à avril 2002 de manière prospective (étude D :A :D, Data Collection on Adverse Event of Anti-HIV Drugs) a démontré un risque d'infarctus accru de 27% par année d'exposition au HAART10 (fig. 6).
Les différences observées entre les études rétrospectives et les études prospectives peuvent sembler contradictoires, mais s'expliquent aussi par le petit nombre d'événements cardiovasculaires malgré ces importants collectifs (3,45/1000 patients/année dans l'étude D:A:D) et le recul, encore insuffisant, depuis l'introduction des trithérapies.
On peut malgré tout conclure que, en pratique, le risque cardiovasculaire doit être évalué de manière individuelle, considéré à la lumière des facteurs de risque (FRCV) classiques, souvent associés. Le risque prédit d'avoir une maladie coronarienne est plus grand chez les hommes (RR 1,20) et les femmes (RR 1,59) VIH+, que chez des personnes du même âge11 non infectées par le VIH. Leur profil athérogénique est plus grand : ils ont une élévation des TG, des HDL-cholestérol bas, et ils sont plus fréquemment fumeurs. Ainsi, l'intervention médicale doit considérer l'ensemble des facteurs de risque avant de modifier le traitement anti-VIH.
Les chances de bloquer l'évolution d'une lipodystrophie sont limitées, et les interventions les plus efficaces sont celles visant à en prévenir l'apparition. Les différentes stratégies sont les suivantes :
1. Différer l'initiation du HAART (les guidelines ne recommandent plus de traitement avant 350 CD4).
2. Eviter l'association en première ligne d'un NRTI et d'une antiprotéase.
3. Traiter rapidement les troubles métaboliques associés.
4. Conseils diététiques et éviter la sédentarité.
Une fois la lipodystrophie installée, les options, par contre, sont limitées :
Les modifications du régime alimentaire et la pratique de l'exercice physique permettent de contrôler l'apparition de l'adiposité viscérale et surtout de contrôler les facteurs de risque cardiovasculaire, tels que le diabète, la dyslipidémie ou l'hypertension artérielle. L'arrêt du tabac doit être fortement encouragé.
La plupart des études ont étudié le passage d'un traitement antiviral à base d'antiprotéase à un traitement sans antiprotéase.
Par exemple, l'Etude suisse de cohorte a étudié le remplacement d'une antiprotéase par de l'abacavir (NRTI) de façon randomisée sur deux groupes de 80 patients.12 Les résultats montrent que la simplification de traitement est efficace sur les valeurs lipidiques, avec une diminution des taux de cholestérol et de triglycérides, et ce au prix d'un risque augmenté d'échec virologique. Par contre, l'effet de ce type de «switch» sur l'aspect morphologique (perte ou accumulation de graisse) est divergent selon les études mais peu convaincant dans la pratique clinique habituelle ; la plupart des études n'ont pas un recul suffisant pour en juger l'efficacité (
La physiopathologie de la lipoatrophie met en cause la toxicité mitochondriale des NRTI. La stavudine (d4T) est le médicament de la classe des NRTI chez lequel cet effet serait le plus marqué, et l'abacavir ainsi que le ténofovir ceux pour lequel cet effet serait le moins important. Une étude randomisée a étudié l'effet de la substitution de la stavudine et de la zidovudine par l'abacavir.13 Chez ces patients, on observe une modeste augmentation de la graisse cutanée des membres inférieurs telle que mesurée par le DEXA, sans effet clinique marqué (les patients ne remarquent pas la différence) après vingt-quatre semaines. Un suivi plus prolongé est essentiel ; des données préliminaires indiquent que l'amélioration continue entre 24 et 104 semaines.14 L'utilisation de ténofovir (nouvel inhibiteur nucléotidique) mériterait d'être investiguée dans cette indication.
L'utilisation de statines et de fibrates est efficace pour le traitement des dyslipidémies, et ces médicaments doivent être utilisés en suivant les recommandations habituelles de traitement. Une vigilance quant aux diverses interactions médicamenteuses possibles est nécessaire. A noter que la prescription d'hypolipémiant n'a pas d'effet sur la répartition des graisses.
Un certain nombre de molécules ont été testées : la metformine chez des patients lipodystrophiques avec insulinorésistance et prise pondérale ; ce traitement a été efficace pour diminuer l'hyperinsulinémie, le ratio taille/hanche ainsi que le BMI. L'impact sur les facteurs de risque cardiovasculaires est donc intéressant dans ce sous-groupe de patients.15
Les glitazones augmentent la sensibilité à l'insuline, et agissent sur les récepteurs PPARg impliqués dans la pathogenèse de la lipohypertrophie induite par les antiprotéases. Chez des patients présentant une résistance à l'insuline, la rosiglitazone a montré un bénéfice certain sur le métabolisme glucidique ainsi qu'une amélioration de la lipoatrophie.16 Par contre, les auteurs ont observé une aggravation des troubles lipidiques.
Les patients inclus dans ces deux études représentent une petite partie des patients qui souffrent de lipodystrophie, soit les quelque 10% qui ont une insulinorésistance associée. Une étude a été menée à Genève sur treize patients souffrant d'une lipodystrophie, sans que les anomalies métaboliques ne soient un critère d'inclusion.17 Chez ces patients, l'effet de la pioglitazone s'est manifesté par une amélioration subjective des signes de lipoatrophie, sans péjoration significative des troubles lipidiques.
En bref, le traitement par des agents sensibilisateurs de l'insuline est intéressant mais encore expérimental, et surtout s'applique actuellement principalement à des patients sélectionnés.
La chirurgie esthétique reste à l'heure actuelle le seul traitement efficace des manifestations les plus visibles de la lipodystrophie. Il n'existe toutefois aucune étude randomisée évaluant l'effet subjectif ou objectif de la chirurgie. L'utilisation d'injections d'acide polyactique (New Fill®) ou de greffon graisseux est utilisée avec un effet à court terme encourageant. Pour l'instant toutefois ce traitement n'est pas pris en charge de façon systématique par les assurances maladie.
En conclusion, le traitement de la lipodystrophie est difficile, et le recours à la chirurgie esthétique est envisageable pour les cas les plus sévères. L'impact de ce syndrome sur la vie quotidienne ne doit pas être négligé, car il peut diminuer l'adhérence des patients au traitement. Dans tous les cas, le dépistage et le traitement des facteurs de risque cardiovasculaires est indiqué.