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Humira Injektionslösung 40mg/0.8ml Vorgefuellt Injektor/p
- Preis in unserer Online Apotheke: 739.00 Fr.
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Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Adalimumab.
Hilfsstoffe: Mannitol, Citronensäuremonohydrat, Natriumcitrat, Natriumdihydrogenphosphatdihydrat, Dinatriumphosphatdihydrat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Natriumhydroxid und Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung: 40 mg Adalimumab pro 0,8 ml Lösung.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Rheumatoide Arthritis
Humira ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie zur Verlangsamung der Progression struktureller Schäden und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei erwachsenen Patienten mit einer mässig bis stark ausgeprägten aktiven rheumatoiden Arthritis, die nur unzureichend auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben.
Humira kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat bzw. anderen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika eingesetzt werden, wobei aber die Kombination von Humira mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNF-α-Therapien nicht untersucht worden ist.
Bei Patienten, bei denen eine mässig bis stark ausgeprägte rheumatoide Arthritis erst kürzlich (<3 Jahre) diagnostiziert wurde und die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden war, konnte eine Wirksamkeit von Humira in Kombination mit Methotrexat gezeigt werden.
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Humira ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich Methotrexat, angesprochen haben oder eine solche Therapie nicht tolerieren. Humira kann im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder, wenn die weitere Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden. Bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind, wurde Humira nicht untersucht.
Psoriasis-Arthritis
Humira ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome der Psoriasis-Arthritis bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika. Humira reduziert die Progressionsrate struktureller Schäden und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit der polyartikulären, symmetrischen Form der Erkrankung. Humira kann als Monotherapie oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika angewendet werden.
Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
Humira ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitits, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben.
Morbus Crohn
Humira ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem Morbus Crohn mit mässiger bis hoher Krankheitsaktivität, die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, sowie bei erwachsenen Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprechen oder dieses nicht vertragen.
Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen
Humira ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome, einschliesslich Induktion und Erhaltung einer klinischen Remission, von Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), mit schwerem aktivem Morbus Crohn, die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie, einschliesslich primärer Ernährungstherapie, einem Glukokortikoid und einem Immunsuppressivum angesprochen haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.
Colitis ulcerosa
Humira ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf die herkömmliche Therapie, einschliesslich Glukokortikoide und/oder 6-Mercaptopurin (6-MP) oder Azathioprin (AZA), unzureichend angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit gegen eine solche Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist.
Psoriasis
Humira ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis, bei denen eine systemische Therapie oder eine PUVA-Therapie angezeigt ist.
Hidradenitis suppurativa (Acne inversa)
Humira ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa (Acne inversa), die unzureichend auf eine systemische Antibiotikatherapie angesprochen haben.
Dosierung/Anwendung
Es wird empfohlen, dass die Behandlung mit Humira durch Fachärzte, die über Erfahrung auf dem Gebiet der Diagnose und Behandlung von Rheumatoider Arthritis (RA), der polyartikulären juvenilen idiopathischen Arthritis (pJIA), Ankylosierender Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis oder Hidradenitis suppurativa verfügen, eingeleitet und überwacht wird. Nach einer entsprechenden Schulung zur subkutanen Injektionsmethode können sich die Patienten Humira selbst injizieren, wenn ihr Arzt das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Erwachsene (18-64 Jahre)
Rheumatoide Arthritis
Die empfohlene Dosis Humira beträgt für erwachsene Patienten mit rheumatoider Arthritis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist. Methotrexat, Glucocorticoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel, Analgetika oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (ausser Ciclosporin, Azathioprin und andere anti-TNF-α-Therapien) können während einer Behandlung mit Humira weiterhin verabreicht werden.
Bei manchen Patienten kann es unter Monotherapie mit Humira zu einer Verminderung der Wirkung des Arzneimittels kommen. In solchen Fällen kann eine Erhöhung der Dosierungsfrequenz auf 40 mg Adalimumab einmal wöchentlich von Vorteil sein.
Psoriasis-Arthritis
Die empfohlene Dosis Humira beträgt für Patienten mit Psoriasis-Arthritis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.
Glucocorticoide, Salicylate, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Analgetika oder andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika können während einer Behandlung mit Humira weiterhin verabreicht werden.
Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
Die empfohlene Dosis Humira beträgt für Patienten mit ankylosierender Spondylitis 40 mg Adalimumab, die alle zwei Wochen als Einmalgabe durch subkutane Injektion zu verabreichen ist.
Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überprüft werden.
Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel können während einer Behandlung mit Humira weiterhin verabreicht werden.
Morbus Crohn
Das empfohlene Dosierungsschema für Humira bei erwachsenen Patienten mit Morbus Crohn beträgt 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann in Form von vier Injektionen an einem Tag oder in Form von zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden), 80 mg in Woche 2 und danach jede zweite Woche 40 mg als subkutane Injektion.
Während der Behandlung mit Humira können Aminosalicylate, Corticosteroide bzw. immunomodulatorische Mittel (z.B. 6-Mercaptopurin und Azathioprin) weiterhin gegeben werden.
Colitis ulcerosa
Die empfohlene Induktionsdosis für Humira beträgt bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als vier Injektionen innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden) und 80 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis 40 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche.
Während der Erhaltungstherapie können Glukokortikoide gemäss den klinischen Empfehlungen ausgeschlichen werden.
Patienten, bei denen nach primärem Ansprechen ein Wirkverlust auftritt, können von einer Erhöhung der Dosierungshäufigkeit auf 40 mg Humira einmal wöchentlich profitieren.
Die Fortführung der Therapie ist regelmässig zu reevaluieren. Die vorhandenen Daten legen nahe, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 2 bis 8 Behandlungswochen erreicht wird. Bei Patienten, die in dieser Zeit nicht ansprechen, sollte die Behandlung mit Humira nicht fortgesetzt werden.
Kontrollierte Daten über 52 Wochen hinaus sind nicht verfügbar.
Psoriasis
Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Psoriasis ist eine Initialdosis von 80 mg Adalimumab als subkutane Injektion verabreicht, gefolgt von 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen als subkutane Injektion verabreicht (beginnend 1 Woche nach der Initialdosis).
Die Fortsetzung der Therapie nach 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne nicht ansprechen, abgebrochen werden.
Bei initial ansprechenden Patienten wurde nach Absetzen der Therapie nach 33 Wochen bis zur 52. Woche nur bei etwas mehr als einem Viertel der Patienten ein Rezidiv nach Therapieabbruch beobachtet, so dass nach einer Therapiedauer von 33 Wochen ein Unterbruch der Behandlung erwogen werden sollte.
Das Nutzen-Risiko dieser Therapie sollte periodisch überwacht werden.
Hidradenitis suppurativa
Die empfohlene Dosis für erwachsene Patienten mit Hidradenitis suppurativa ist eine Initialdosis von 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann als vier Injektionen innerhalb eines Tages oder als zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden), gefolgt von 80 mg in Woche 2 und danach 40 mg wöchentlich beginnend in Woche 4 als subkutane Injektion.
Eine Antibiotikatherapie kann während der Humira Behandlung weitergeführt werden falls notwendig. Es wird empfohlen, dass die Patienten während der Behandlung mit Humira täglich eine topische antiseptische Waschlösung an ihren HS-Läsionen anwenden.
Bei Patienten, die nach 12 Wochen keine Verbesserung zeigen, sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.
Nutzen und Risiko der Behandlung sollten regelmässig beurteilt werden. Über 36 Wochen Therapiedauer hinaus ist die Datenlage limitiert.
In klinischen Studien wurde Humira mit oder ohne Antibiotika verwendet.
Sollte die Behandlung unterbrochen werden müssen, kann Humira erneut verabreicht werden.
Ältere Patienten (älter als 65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (4 bis 17 Jahre)
Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 4-17 Jahren beträgt die empfohlene Dosis von Humira 24 mg/m2 Körperoberfläche bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg Adalimumab, die jede zweite Woche subkutan injiziert wird. Das Injektionsvolumen wird auf Basis der Körpergrösse und des Körpergewichts des Patienten ausgewählt (Tabelle 1).
Eine Durchstechflasche mit 40 mg zur Anwendung bei Kindern steht für Patienten, denen weniger als eine Dosis von 40 mg verabreicht werden soll, zur Verfügung. Die Durchstechflasche mit 40 mg ist nur für den Einmalgebrauch vorgesehen. Für Patienten, denen die maximale Einzeldosis von 40 mg verabreicht wird, stehen ein 40 mg vorgefüllter Injektor und eine 40 mg vorgefüllte Fertigspritze zur Verfügung.
Tabelle 1: Humira-Dosis in Milliliter (ml) für polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis gemäss Körpergrösse und -gewicht von Kindern
|Körpergrösse (cm)||Gesamtkörpergewicht (kg)|
|10||15||20||25||30||35||40||45||50||55||60||65||70|
|80||0.2||0.3||0.3||0.3|
|90||0.2||0.3||0.3||0.4||0.4||0.4|
|100||0.3||0.3||0.3||0.4||0.4||0.4||0.5||0.5|
|110||0.3||0.3||0.4||0.4||0.4||0.5||0.5||0.5||0.5||0.6||0.6|
|120||0.3||0.4||0.4||0.4||0.5||0.5||0.5||0.6||0.6||0.6||0.6||0.7||0.7|
|130||0.4||0.4||0.5||0.5||0.5||0.6||0.6||0.6||0.6||0.7||0.7||0.7|
|140||0.4||0.4||0.5||0.5||0.6||0.6||0.6||0.7||0.7||0.7||0.7||0.8*|
|150||0.5||0.5||0.6||0.6||0.6||0.7||0.7||0.7||0.7||0.8*||0.8*|
|160||0.5||0.5||0.6||0.6||0.7||0.7||0.7||0.8*||0.8*||0.8*||0.8*|
|170||0.6||0.6||0.6||0.7||0.7||0.8*||0.8*||0.8*||0.8*||0.8*|
|180||0.6||0.7||0.7||0.8*||0.8*||0.8*||0.8*||0.8*||0.8*|
* Maximale Einzeldosis ist 40 mg (0,8 ml)
Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von 12 Behandlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überdacht werden.
Bei Kindern mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis unter 4 Jahren wurde Humira nicht untersucht. Für die Behandlung mit Humira bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 15 Kilogramm stehen begrenzt Daten zur Verfügung.
Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen
Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen <40 kg:
Die empfohlene Induktionsdosis beträgt 80 mg in Woche 0 (zwei Injektionen innerhalb eines Tages), gefolgt von 40 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis
- 20 mg oder 10 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche
Für die Behandlung mit Humira bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 Kilogramm stehen begrenzt Daten zur Verfügung. Alternative Dosierungsschemen sind in internationalen Richtlinien empfohlen.
Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen ≥40 kg:
Die empfohlene Induktionsdosis beträgt 160 mg in Woche 0 (die Dosis kann in Form von vier Injektionen an einem Tag oder in Form von zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden), gefolgt von 80 mg in Woche 2. Nach der Induktionsbehandlung beträgt die empfohlene Dosis
- 40 mg oder 20 mg als subkutane Injektion jede zweite Woche
Einige Patienten, die nur unzureichend ansprechen, können von einer wöchentlichen Dosierungsfrequenz profitieren, wenn ein Wiederaufflammen der Erkrankung oder ein ungenügendes Ansprechen während der Erhaltungsdosis beobachtet wird.
Weitere Bemerkungen
Bei anhaltender Remission sollte eine Reduktion der Dosis erwogen werden.
Die Fortsetzung der Therapie sollte bei einem Patienten, der innerhalb von 12 Wochen nicht anspricht, nochmals sorgfältig überprüft werden. Humira wurde bei Kindern mit Morbus Crohn, die jünger als 6 Jahre sind, nicht untersucht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira bei pädiatrischen Patienten für andere Indikationen ausser pJIA und pädiatrischem Morbus Crohn wurde nicht untersucht.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Infektionen
Wie bei anderen TNF-Antagonisten müssen die Patienten vor, während und nach einer Therapie mit Humira im Hinblick auf das Auftreten von Infektionen (einschliesslich Tuberkulose) engmaschig überwacht werden.
Es wird empfohlen, eine Behandlung mit Humira bei Patienten mit aktiven Infektionen (einschliesslich chronischer bzw. örtlich beschränkter Infektionen) nicht einzuleiten, bis diese Infektionen unter Kontrolle sind.
Patienten, die unter der Therapie mit Humira eine neue Infektion entwickeln, sind engmaschig zu überwachen und müssen einer vollständigen Untersuchung unterzogen werden. Wenn sich bei einem Patienten eine neue schwere Infektion entwickelt, wird empfohlen, die Gabe von Humira abzubrechen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde. Bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen in der Anamnese bzw. mit Grundbeschwerden, die diese Patienten für Infektionen prädisponieren könnten, sollte der Arzt eine Anwendung von Humira sorgfältig abwägen.
Schwere Infektionen, aufgrund bakterieller, mykobakterieller, invasiver Pilzinfektionen (disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose, Blastomykose, Aspergillose, Kokzidioidomykose), viraler, parasitärer oder anderer opportunistischer Infektionen, wurden im Zusammenhang mit anti-TNF-α-Therapien berichtet.
Sepsis, Candidamykose, Listeriose, Legionellose und Pneumocystis Infektion sind ebenfalls im Zusammenhang mit anti-TNF-α-Therapien, einschliesslich Humira, beschrieben worden. Hospitalisierungen und Todesfälle im Zusammenhang mit Infektionen wurden gemeldet. Viele der schweren Infektionen sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie erhielten, die sie, zusätzlich zu ihrer Grunderkrankung, für Infektionen besonders anfällig gemacht haben könnte.
Tuberkulose
Tuberkulose, einschliesslich Reaktivierung und Neuauftreten von Tuberkulose, ist im Zusammenhang mit Humira beschrieben worden. Die Berichte enthielten Fälle von pulmonaler und extrapulmonaler (z.B. disseminierter) Tuberkulose.
Bevor eine Therapie mit Humira eingeleitet wird, sind alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf eine inaktive (latente) Tuberkuloseinfektion zu untersuchen. Es wird empfohlen, dass diese Untersuchung eine genaue medizinische Anamnese enthält, aus der ein eventueller früherer Kontakt mit Personen mit einer aktiven Tuberkulose sowie eine frühere bzw. laufende immunsuppressive Therapie hervorgeht. Die Durchführung geeigneter Screening-Tests (z.B. die Röntgenaufnahme des Thorax und ein Tuberkulintest) im Einklang mit den örtlichen Empfehlungen wird empfohlen. Die Behandlung der aktiven Tuberkulose soll vor Beginn der Therapie mit Humira eingeleitet werden. Wenn ein Tuberkulin-Hauttest für eine latente Tuberkulose durchgeführt wird, soll eine Induration von 5 mm oder grösser als positiv gewertet werden, selbst dann, wenn vorgängig mit Bacille Calmette Guerin (BCG) geimpft wurde.
Die Möglichkeit einer unentdeckten Tuberkulose soll besonders bei Patienten beachtet werden, welche aus Ländern mit einer hohen Tuberkuloseprävalenz eingewandert sind oder solche bereist haben, wie auch bei Patienten mit engem Kontakt zu Personen mit aktiver Tuberkulose.
Im Falle der Diagnose einer latenten Tuberkulose muss eine Tuberkuloseprophylaxe entsprechend den örtlichen Empfehlungen eingeleitet werden, bevor die Therapie mit Humira begonnen wird. Die Einleitung einer Tuberkuloseprophylaxe vor einer Therapie mit Humira soll ebenfalls bei Patienten erwogen werden, welche trotz negativem Tuberkulosetest mehrere oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkuloseinfektion haben und bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der medizinischen Anamnese, bei denen eine adäquate Behandlung nicht bestätigt werden kann. Die Entscheidung eine Tuberkulosetherapie bei diesen Patienten einzuleiten soll sowohl vom Risiko für eine latente Tuberkulose-infektion als auch vom Risiko der Anti-Tuberkulosetherapie abhängen. Falls nötig soll ein Arzt resp. eine Ärztin mit Erfahrung in der Tuberkulosebehandlung konsultiert werden.
Eine Anti-Tuberkulose Therapie bei latenter Tuberkuloseinfektion vermindert das Risiko einer Tuberkulosereaktivierung bei Patienten unter Humira Therapie. Trotz Tuberkuloseprophylaxe sind Fälle von reaktivierter Tuberkulose bei Patienten aufgetreten, die mit Humira behandelt wurden. Ebenfalls haben Patienten mit einem negativen Screening auf latente Tuberkulose eine aktive Tuberkulose entwickelt und einige Patienten, welche vorgängig erfolgreich gegen eine aktive Tuberkulose behandelt wurden, entwickelten erneut eine Tuberkulose unter der Behandlung mit TNF Antagonisten.
Patienten, welche Humira erhalten, müssen auf Zeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden, insbesondere weil der Test auf latente Tuberkulose eventuell falsch negativ ausfallen könnte. Besonders bei Patienten, welche schwer krank oder immunsupprimiert sind, kann der Tuberkulintest falsch negativ ausfallen.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, wenn während oder nach der Behandlung mit Humira Anzeichen/Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hindeuten (z.B. anhaltender Husten, Auszehrung/Gewichtsverlust, niedriges Fieber, Apathie).
Andere opportunistische Infektionen
Opportunistische Infektionen, inklusive invasive Pilzinfektionen, wurden unter Humira beobachtet. Diese Infektionen werden bei Patienten, die eine anti-TNF-α-Therapie erhalten, nicht durchwegs erkannt, dies hat zu verspäteten Behandlungen manchmal mit Todesfällen geführt.
Patienten, die eine anti-TNF-α-Therapie erhalten, sind anfälliger auf schwere Pilzinfektionen, wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose, Blastomykose, Aspergillose, Candidamykose und andere opportunistische Infektionen. Patienten, die Fieber oder Unwohlsein, Gewichtsverlust, Schwitzen, Husten, Atemnot und/oder Lungeninfiltrate oder andere systemische Krankheiten entwickeln, mit oder ohne gleichzeitigem Schock, müssen vom Arzt unmittelbar untersucht werden.
Patienten, die in Gebieten wohnen, in denen endemische Mykosen vorkommen, oder solche bereist haben, sollen bei invasiven Pilzinfektionen auf die Entwicklung von Zeichen und Symptomen einer möglichen systemischen Pilzinfektion überwacht werden. Für die Patienten besteht die Gefahr einer Histoplasmose oder einer anderen invasiven Pilzerkrankung, daher soll eine empirische, antimykotische Behandlung erwogen werden bis der/die Krankheitserreger identifizert worden ist/sind.
Antigen- und Antikörptertests auf Histoplasmose können bei einigen Patienten mit aktiver Infektion negativ ausfallen.
Wenn möglich sollte die Entscheidung für eine empirische antimykotische Therapie bei diesen Patienten in Absprache mit einem in Diagnostik und Behandlung von invasiven Pilzerkrankungen erfahrenen Arzt getroffen werden, dabei sind sowohl das Risiko einer schweren Pilzinfektion als auch die Risiken einer antimykotischen Therapie zu berücksichtigen.
Patienten, welche eine schwere Pilzinfektion entwickeln, sind angehalten, die anti-TNF-α-Therapie abzubrechen, bis die Infektionen unter Kontrolle gebracht sind.
Hepatitis B Reaktivierung
Die Anwendung von TNF-Antagonisten, einschliesslich Humira, wurde mit Reaktivierung von Hepatitis B Virus (HBV) bei Patienten in Verbindung gebracht, welche chronische Träger dieses Virus sind. In einigen Fällen ist die HBV Reaktivierung unter TNF-Antagonisten tödlich verlaufen. Die meisten dieser Fälle sind bei Patienten aufgetreten, die gleichzeitig andere immunsuppressive Arzneimittel erhalten haben, was ebenfalls zu einer HBV Reaktivierung beitragen kann. Patienten mit einem Risiko für eine HBV Infektion sollten vor Beginn der Therapie mit TNF-Antagonisten auf Hinweise einer HBV Infektion untersucht werden. TNF-Antagonisten sollten mit Vorsicht an Patienten verschrieben werden, die als Träger von HBV identifiziert wurden. Patienten, die Träger von HBV sind und eine Behandlung mit TNF-Antagonisten benötigen, sollen auf Anzeichen und Symptome der aktiven HBV Infektion während und für einige Monate nach Abschluss der Therapie engmaschig überwacht werden. Ausreichende Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten, welche Träger von HBV sind, die gleichzeitig antiviral und mit TNF-Antagonisten behandelt werden, um die Reaktivierung einer Hepatitis B zu verhindern, sind nicht vorhanden. Bei Patienten mit einer HBV Reaktivierung sollte Humira gestoppt werden und eine wirkungsvolle antivirale Therapie sollte eingeleitet werden.
Neurologische Ereignisse
TNF-Antagonisten, u.a. auch Humira, sind in seltenen Fällen mit Neuauftreten oder einer Verschlechterung der klinischen Symptome bzw. dem radiologischen Nachweis demyelinisierender Erkrankungen des ZNS, einschliesslich Multipler Sklerose (wie z.B. Parästhesie und Störungen der Augenfunktion, siehe «Unerwünschte Wirkungen»), optischer Neuritis und peripherer demyelinisierender Erkrankungen, einschliesslich Guillain Barré Syndrom, in Zusammenhang gebracht worden. Der verschreibende Arzt sollte eine Anwendung von Humira bei Patienten mit bereits bestehenden oder vor kurzem eingetretenen demyelinisierenden Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems mit Sorgfalt abwägen.
Allergische Reaktionen
Allergische Reaktionen (wie z.B. allergischer Hautausschlag, anaphylaktoide Reaktion, fixes Arzneimittelexanthem, unspezifische Arzneimittelreaktion, Urtikaria, angioneurotisches Oedem), die mit Humira in Verbindung gebracht wurden, wurden im Verlaufe der klinischen Prüfungen nur gelegentlich beobachtet. Spontanmeldungen nach Markteinführung über schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, wurden nach der Verabreichung von Humira erhalten. Für den Fall, dass eine anaphylaktische Reaktion bzw. eine andere schwere allergische Reaktion auftreten sollte, wird empfohlen, die Gabe von Humira sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
Maligne Tumore
In den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit TNF-Antagonisten wurden bei Patienten, die TNF-Antagonisten erhielten mehr Fälle von malignen Tumoren einschliesslich Lymphome beobachtet als in den Kontrollgruppen.
Die Grösse der Kontrollgruppe und die begrenzte Dauer der kontrollierten Phasen von Studien lassen jedoch keine sichere Schlussfolgerungen zu. In Patienten mit hochaktiver, entzündlicher Erkrankung ist zudem das Grundrisiko für Lymphome erhöht, wodurch eine Risikoabschätzung erschwert wird.
Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Behandlung mit TNF-Blockern erhielten, wurden maligne Tumore, davon einige mit tödlichem Verlauf, gemeldet. Etwa die Hälfte dieser Fälle waren Lymphome, inklusive Hodgkin's und non-Hodgkin's Lymphome. Die übrigen Fälle umfassten verschiedene andere maligne Tumore, einschliesslich seltener maligner Tumore, die üblicherweise im Zusammenhang mit Immunsuppression stehen. Die malignen Tumore traten median nach 30 Monaten Therapie auf. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva. Bei diesen Fällen handelt es sich um Post-Marketing-Meldungen aus verschiedenen Quellen, inklusive Register und spontane Post-Marketing-Meldungen.
Es liegen sehr seltene Post-Marketing Berichte von hepatosplenischem T-Zell Lymphom (HSTCL) bei Patienten welche mit Adalimumab behandelt wurden, vor. HSTCL ist ein seltenes aggressives Lymphom, welches oft einen tödlichen Verlauf hat. Es handelt sich in einigen Fällen um junge Erwachsene, welche vorgängig mit Infliximab zusammen mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin bei entzündlichen Darmerkrankungen behandelt wurden. Das potenzielle Risiko einer gleichzeitigen Verabreichung von Azathioprin oder 6-Mercaptopurin mit Humira sollte sorgfältig abgewogen werden. Der kausale Zusammenhang von HSTCL mit Adalimumab ist nicht geklärt, kann aber nicht ausgeschlossen werden.
Aufgrund des aktuellen Wissensstands kann eine mögliche Gefahr für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen malignen Tumoren bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.
Alle Patienten, insbesondere Patienten mit einer intensiven immunsuppressiven Therapie in der Vorgeschichte oder Psoriasis-Patienten, die zuvor eine PUVA-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Behandlung mit Humira auf das Vorliegen von nicht-melanomartigen Hauttumoren untersucht werden.
Im Zusammenhang mit dem Post-Marketing-Einsatz von TNF-Blockern bei rheumatoider Arthritis und anderen Indikationen, wurden Fälle von akuter und chronischer Leukämie berichtet. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen möglicherweise ein höheres Risiko (bis 2mal höher) für die Entwicklung einer Leukämie auf als die übrige Bevölkerung, dies auch ohne Behandlung mit TNF-Blockern.
Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Adalimumab-Behandlung das Risiko für die Entwicklung von Dysplasien oder Kolonkrebs beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für Dysplasien oder Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit lange bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine Vorgeschichte für Dysplasie oder Kolonkarzinom hatten, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Die Untersuchung sollte Koloskopie und Biopsien entsprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.
Immunsuppression
Im Rahmen einer Studie, in der 64 Patienten mit rheumatoider Arthritis mit Humira behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf eine Abschwächung der Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp, eine Senkung der Immunglobulinspiegel oder auf eine Änderung bei der Enumeration der Effektor T- und B-Zellen sowie der NK-Zellen, der Monozyten/Makrophagen und der Neutrophilen.
Impfungen
In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden die Antikörperantworten auf gleichzeitig verabreichte Pneumokokken- und Influenza-Impfungen (H1N1, H3N2, B) bei 226 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit Humira behandelt wurden, beurteilt. 86% der Patienten in der Humira-Gruppe erreichten schützende Antikörpertiter gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene, verglichen mit 82% in der Placebo-Gruppe. Insgesamt 37% der mit Humira behandelten Patienten und 40% der mit Placebo behandelten Patienten erreichten einen mindestens zweifachen Antikörpertiter-Anstieg gegen mindestens 3 von 5 Pneumokokken-Antigene. In der gleichen Studie erreichten 98% der Patienten in der Humira-Gruppe und 95% in der Placebo-Gruppe schützende Antikörpertiter gegen mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene. Insgesamt 52% der mit Humira behandelten Patienten und 63% der mit Placebo behandelten Patienten erreichten einen mindestens vierfachen Antikörpertiter-Anstieg gegen mindestens 2 von 3 Influenza-Antigene.
Bei pädiatrischen Patienten wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Humira alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.
Mit Ausnahme von Lebendvakzinen können Patienten unter Humira geimpft werden. Da keine entsprechenden Daten verfügbar sind, wird eine gleichzeitige Gabe von Lebendvakzinen und Humira nicht empfohlen. Zur Sekundärübertragung einer Infektion bei gleichzeitiger Gabe von Lebendvakzinen und Humira sind keine Daten verfügbar.
Die Verabreichung von Lebendvakzinen an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von Humira in der Schwangerschaft.
Herzinsuffizienz
In klinischen Studien mit anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz und eine Erhöhung der Mortalität aufgrund von Herzinsuffizienz beobachtet. Fälle von Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz wurden auch bei Patienten unter Humira-Therapie berichtet. Humira sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I-II) mit Vorsicht angewendet werden. Humira ist bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III-IV) kontraindiziert. Die Therapie mit Humira ist bei Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlimmernden Symptomen der Herzinsuffizienz abzubrechen.
Gleichzeitige Anwendung von biologischen krankheits-modifizierenden Antirheumatika (DMARDS) oder anderen TNF-Antagonisten
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit Etanercept, einem anderen anti-TNF-α-Therapeutikum, wurden in klinischen Studien schwerwiegende Infektionen beobachtet. Die Kombination brachte kein Vorteil gegenüber der Anwendung von Etanercept alleine.
Aufgrund der Art der unerwünschten Wirkung bei der Kombination von Etanercept und Anakinra besteht die Möglichkeit, dass vergleichbare Effekte auch bei der gleichzeitigen Anwendung von Anakinra mit anderen anti-TNF-α-Therapeutika auftreten.
Die Kombination von Adalimumab mit Anakinra wird deshalb nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Adalimumab mit anderen biologischen DMARDS (z.B. Anakinra oder Abatacept) oder anderen TNF-Antagonisten wird aufgrund des möglichen Risikos für Infektionen und andere mögliche pharmakologische Interaktionen nicht empfohlen.
Hämatologische Ereignisse
Seltene Fälle von Panzytopenie einschliesslich aplastischer Anämie wurden unter TNF-Antagonisten gemeldet. Unerwünschte Wirkungen bezüglich hämatologischem System einschliesslich medizinisch signifikanter Zytopenie (z.B. Thrombozytopenie, Leukopenie) unter Humira wurden gemeldet. Alle Patienten sollten angewiesen werden, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen, falls sie unter Humira Anzeichen und Symptome, welche auf eine Blut-Dyskrasie hindeuten (z.B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe), entwickeln. Ein Absetzen der Humira Therapie sollte bei Patienten mit bestätigten hämatologischen Abnormalitäten in Betracht gezogen werden.
Auto-Antikörper
Die Behandlung mit Humira kann zur Bildung von Auto-Antikörpern führen. Die Auswirkung einer Langzeitbehandlung mit Humira auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nicht bekannt. Falls Patienten unter Humira Behandlung lupusähnliche Symptome entwickeln, sollte die Behandlung mit Humira gestoppt werden (Siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Auto-Antikörper»).
Antikörper gegen Adalimumab
(Siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»)
Anwendung in der Geriatrie
Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Humira behandelten Patienten über 65 Jahre grösser, als bei Patienten unter 65 Jahre. Von den insgesamt in klinischen Studien mit Humira behandelten Patienten waren 9.7% 65-jährig oder älter, etwa 2.1% waren 75-jährig oder älter. Da bei älteren Patienten im Allgemeinen eine höhere Inzidenz für Infektionen besteht, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.
Interaktionen
Die Wirkung von Humira wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die gleichzeitig Methotrexat einnahmen, untersucht. Die erhaltenen Daten geben keinen Hinweis darauf, dass entweder bei Humira oder bei Methotrexat eine Dosisanpassung angebracht wäre (siehe «Pharmakokinetik»).
Humira wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Psoriasis-Arthritis sowohl als Monotherapie, als auch in der Kombination mit Methotrexat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von Humira und Methotrexat niedriger als unter Monotherapie. Die Anwendung von Humira ohne Methotrexat führte zu einer gesteigerten Bildung von Antikörpern, einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab.
Ausser mit Methotrexat wurden Interaktionen zwischen Humira und anderen Arzneimitteln im Rahmen von pharmakokinetischen Studien nicht untersucht. Im Rahmen der klinischen Prüfungen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis wurden keine Interaktionen beobachtet, wenn Humira zusammen mit häufig eingesetzten krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln gegen Rheumatismus (Sulfasalazin, Hydroxychloroquin, Leflunomid und parenterales Gold), Glucocorticoiden, Salicylaten, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln bzw. mit Analgetika verabreicht wurde. Nicht untersucht wurde die Kombination von Humira mit Ciclosporin, Azathioprin und anderen anti-TNF-α-Therapien.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es liegt nur eine beschränkte Anzahl klinischer Daten zu einer Exposition mit Adalimumab bei Schwangeren vor.
Eine zur Entwicklungs-/perinatalen Toxizität durchgeführte Studie an Cynomolgus-Affen zeigte kaum schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft und die Embryonalentwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
Präklinische Daten zu postnatalen Toxizitäts- und Fertilitätseffekten von Adalimumab liegen nicht vor (siehe «Präklinische Daten»).
Aufgrund seiner inhibitorischen Wirkung auf TNF-α könnte Adalimumab, bei einer Anwendung während der Schwangerschaft, Auswirkungen auf die normalen Immunreaktionen des Neugeborenen haben.
Aus diesem Grunde sollte Humira während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt das potentielle Risiko.
Es wird empfohlen, Frauen im gebärfähigen Alter darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Humira eine Schwangerschaft zu vermeiden und geeignete Empfängnisverhütungsmethoden anzuwenden.
Die Verabreichung von Lebendvakzinen an Neugeborene, die in utero gegenüber Adalimumab exponiert waren, wird nicht empfohlen während 5 Monaten nach der letzten Verabreichung von Humira in der Schwangerschaft.
Anwendung in der Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Adalimumab in die Muttermilch übergeht oder nach dem Stillen systemisch aufgenommen wird.
Da viele Arzneimittel und humane Immunoglobuline in die Muttermilch übergehen sowie aufgrund des von Humira ausgehenden Potentials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen, ist das Stillen für mindestens 5 Monate nach letzter Humira Behandlung nicht empfohlen. Es muss entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll. Dabei ist die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter in Erwägung zu ziehen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Klinische Studien
Humira wurde bei 8663 Patienten in kontrollierten und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Die Daten basieren auf den pivotalen kontrollierten Studien und umfassen 5636 mit Humira behandelte Patienten und 3402 Patienten, die während der kontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung während der doppelblinden, kontrollierten Phase der pivotalen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 5.9% in der Humira-Gruppe und 5,6% in der Kontroll-Gruppe.
Unerwünschte Wirkungen (sowohl klinische als auch Laborwerte betreffend) in klinischen Studien mit Adalimumab bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten sind unten nach Organsystem und Häufigkeit geordnet (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100, <1/10; gelegentlich ≥1/1000, <1/100, selten ≥1/10000, <1/1000 und sehr selten <1/10000) aufgelistet. Spezifische Angaben für Kinder sind unten im Anschluss an die generelle Auflistung angefügt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Basierend auf der Gruppierung medizinisch ähnlicher Begriffe wurden alle Ereignisse, die zumindest in möglichem Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Adalimumab stehen, für die Berechnung der Häufigkeit eingeschlossen. Die bei den einzelnen Indikationen in den klinischen Studien beobachtete höchste Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird aufgeführt.
Ein * hinter «Organsystem» weist darauf hin, dass weitere Informationen in den Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen» zu finden sind. Prozentualangaben sind bei sehr häufigen unerwünschten Wirkungen ergänzt.
Unerwünschte Wirkungen in Klinischen Studien
Infektionen und Infestationen*
Häufig: Infektionen des Respirationstraktes (einschliesslich Infektionen des unteren und oberen Respirationstraktes, Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Nasopharyngitis und virale Herpes Pneumonie); Mundinfektionen (einschliesslich Herpes simplex und oraler Herpes), Haut- und Weichteilinfektionen (einschliesslich Paronychie, Impetigo, nektrotisierende Fasciitis, Panniculitis und Herpes zoster), Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis).
Gelegentlich: Ohrinfektionen, intestinale Infektionen (einschliesslich Hepatitis, virale Gastroenteritis), Gelenkinfektionen, Genitaltraktinfektionen (einschliesslich vulvovaginale Pilzinfektionen), Pilzinfektionen, systemische Infektionen (einschliesslich Sepsis und Candidiasis).
Selten: Abdominale Infektionen (einschliesslich Divertikulitis), Augeninfektionen, opportunistische Infektionen und Tuberkulose (einschliesslich Histoplasmose und Infektion mit Mycobakterium avium-Komplex), virale Meningitis, bakterielle Infektionen, Abszess.
Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)*
Gelegentlich: Gutartige Neoplasie.
Selten: Lymphom, malignes Melanom, Hautkrebs, ausgenommen Melanom (einschliesslich Plattenepithelkarzinom), solide Organneoplasien (einschliesslich Brust-, Eierstock- und Hodenkrebs).
Störungen des Blut- und Lymphsystems*
Häufig: Leukopenie (einschliesslich Neutropenie und Agranulozytose).
Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Leukozytose.
Selten: idiopathische thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie.
Störungen des Immunsystems*
Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
Selten: Sarkoidose, Allergien (einschliesslich saisonale Allergie).
Endokrine Störungen
Selten: Hypothyreose, Struma.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: erhöhte Blutfettwerte, Hypokaliämie, Anorexie.
Selten: Abnorme Blut-Natriumwerte, Hyperkalzämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie, gesteigerter Appetit, Hyperurikämie.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen (einschliesslich Depression), Ängstlichkeit (einschliesslich Nervosität und Agitation), Schlaflosigkeit.
Störungen des Nervensystems*
Häufig: Kopfschmerz, Parästhesien.
Gelegentlich: Benommenheit, Bewusstseinsstörungen, Tremor.
Selten: Multiple Sklerose, Reflexsstörungen, Lumbago-Ischias-Syndrom, Synkope, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Gesichtslähmung.
Augen
Gelegentlich: Konjunctivits, Augenschwellung, Sehbehinderung.
Selten: Blepharitis, Glaukom, Iritis, Panophthalmie.
Störungen des Ohrs und des Innenohrs
Gelegentlich: Ohrbeschwerden (einschliesslich Schmerz und Schwellung), Schwindel.
Selten: Taubheit, Tinnitus.
Herz*
Gelegentlich: Tachykardie, Herzklopfen.
Selten: Arrhythmie, Vorhofflimmern, Koronarinsuffizienz, Herzgeräusche, Herzstillstand, dekompensierte Herzinsuffizienz, Perikarderguss.
Gefässe
Gelegentlich: Hypertonie, Flush.
Selten: Aortenstenose, arterielle Verschlusskrankheit, Vasculitis, Hämatome, Lymphödeme, Thrombophlebitis, Aortenaneurysma.
Atmungsorgane*
Häufig: Husten.
Gelegentlich: Asthma, Dyspnoe, Dysphonie, Nasenlaufen, Rasselgeräusche.
Selten: Pharyngeales Ödem, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuritis, Pneumonitis, obere Einflusstauung der Atemwege, nasale Ulcera, Nasenbluten, Atemversagen, Halsreizung.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Diarrhoe und Motilitätsstörungen, Abdominalschmerzen, oropharyngeale Schmerzen, Übelkeit.
Gelegentlich: Dyspepsie, Gastrointestinale Blutungen, gastroösophagealer Reflux, Sicca Syndrom, Mundulzeration, entzündliche Darmerkrankung.
Selten: Gastritis, intestinale Obstruktion, Pankreatitis, Divertikel, Dysphagie, Zahnschmerzen, Zahnfleischbluten, oraler Pruritus, Cheilitis, Mundschleimhautverfärbungen, Gesichtsödem.
Leber und Galle*
Häufig: Erhöhung der Leberenzyme.
Gelegentlich: Hepatoxizität (einschliesslich Lebernekrose, Leberverfettung).
Selten: Cholelithiasis, erhöhtes Bilirubin im Blut.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag (einschliesslich schuppender Hautausschlag), Pruritus, Dermatitis.
Gelegentlich: Haarausfall, Akne, Ekzem, Psoriasis (einschliesslich palmoplantare-pustulöse Psoriasis), Blutergüsse (einschliesslich Purpura und Ekchymose), Hyperhidrosis, Nachtschweiss, Hautpigmentstörungen, Hautirritation, Urtikaria.
Selten: akneförmige Dermatitis, Haar- und Nagelstörungen, Hautverhärtungen.
Muskelskelettsystem
Häufig: Arthritis, Muskuloskelettale Schmerzen.
Gelegentlich: Muskelkrämpfe (einschliesslich erhöhte Blut-Kreatinphosphokinase).
Selten: Lupus-ähnliches Syndrom, systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse, Tendonitis, Myositis, Schweregefühl.
Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Hämaturie, Blasen- und Harnröhrenbeschwerden.
Selten: Nierenschmerzen, Nykturie, Proteinurie, eingeschränkte Nierenfunktion.
Reproduktionssystem und Brust
Gelegentlich: Vulvo-vaginale Störungen, Störungen des Menstruationszyklus.
Selten: Zysten in der Brust und Empfindlichkeit, erektile Dysfunktion, Uterusstörungen.
Allgemeine Störungen und Reaktion an der Applikationsstelle*
Sehr häufig: Reaktion an der Injektionsstelle 13% (Kontrolle 7%) (einschliesslich Schmerz, Schwellung, Rötung oder Pruritus).
Häufig: Müdigkeit (einschliesslich Asthenie und Unwohlsein).
Gelegentlich: Brustschmerzen, Fieber, Ödeme, Grippe-ähnliche Symptome, Schmerzen, Schüttelfrost, Gewicht erhöht.
Selten: Entzündung, gesteigerte Energie, abnormales Gefühl, Schleimhautentzündung, Hitzegefühl.
Untersuchungen
Gelegentlich: Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, Nachweis von Autoantikörpern (einschliesslich doppelsträngiger DNA-Antikörper), Lactat-Dehydrogenase Blutwerte erhöht.
Selten: abnorme Urinanalysen.
Verletzungen und Vergiftungen*
Gelegentlich: Versehentliche Verletzung, beeinträchtigte Wundheilung.
Selten: anwendungsbedingte Komplikationen.
Hidradenitis suppurativa
Das Sicherheitsprofil einer wöchentlichen Verabreichung von Humira bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa war übereinstimmend mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Humira.
Pädiatrische Population
Bei Kindern waren Häufigkeit und Schweregrad von Infektionen, Überempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen an der Injektionsstelle höher als bei Erwachsenen. Ansonsten waren die bei pädiatrischen Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich. Während der kontrollierten 32-Wochen-Phase der pJIA Studie wurden Infektionen in 24% (Kontrolle 15%), Überempfindlichkeitsreaktionen in 1,5% (Kontrolle 0%) und Reaktionen an der Injektionsstelle in 37% (Kontrolle 20%) beobachtet. Über die gesamte Studiendauer, einschliesslich der offenen Extensionsphase über bis 4 Jahre, traten in 80% Infektionen auf, davon 6% schwerwiegend, und in 6% Überempfindlichkeitsreaktionen auf.
Reaktionen an der Einstichstelle
In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten total 13% der mit Humira behandelten Patienten Reaktionen an der Einstichstelle (Erytheme und/oder Juckreiz, Hämorrhagie, Schmerzen oder Schwellung) im Vergleich zu total 7% der Patienten unter Placebo oder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der Einstichstelle machten im Allgemeinen kein Absetzen des Arzneimittels erforderlich.
Infektionen
In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate bei den mit Humira behandelten Patienten 1,50 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Placebo oder aktiver Kontrolle 1,45 pro Patientenjahr. Die Inzidenz der schwerwiegenden Infektionen lag bei 0,04 pro Patientenjahr bei den mit Humira behandelten Patienten sowie bei 0,03 pro Patientenjahr bei den mit Placebo und aktiven Kontrolle behandelten Patienten. Die Infektionen bestanden in der Hauptsache aus Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Sinusitis. Der grösste Teil der Patienten führte die Behandlung mit Humira nach Ausheilen der Infektion fort.
In den kontrollierten und offenen Studien bei Erwachsenen und Kindern mit Humira wurden schwere Infektionen (selten auch solche mit tödlichem Ausgang), einschliesslich Tuberkulose (miliar und extrapulmonal) und invasive opportunistische Infektionen (wie z.B. disseminierte oder extrapulmonäre Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystis-Infektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und Listeriose) gemeldet. Die meisten Fälle von Tuberkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung einer latent bestehenden Erkrankung darstellen.
Die Inzidenz der Reaktivierung einer Tuberkulose war bei Dosierungen von Humira, die über der empfohlenen Dosis lagen, besonders erhöht.
Maligne Tumore
Im Rahmen der kontrollierten Abschnitte der pivotalen Studien mit Humira bei Erwachsenen, die mindestens 12 Wochen durchgeführt wurden bei Patienten mit mässiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis, ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis oder Hidradenitis suppurativa wurden maligne Erkrankungen (ausgenommen Lymphom und Nicht‑Melanom‑Hautkrebs) mit einer Inzidenzrate (95%-Konfidenzintervall) von 6.2 (3.8, 9.9) pro 1000 Patientenjahre bei 4946 mit Humira behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit einer Rate von 7.0 (3.7, 12.9) pro 1000 Patientenjahre bei 3097 Patienten in den Kontrollgruppen (die mittlere Behandlungsdauer betrug 4.0 Monate im Falle von Humira sowie 3.9 Monate im Falle der mit der Kontrollsubstanz behandelten Patienten). Die Rate (95%-Konfidenzintervall) für Nicht‑Melanom‑Hautkrebs belief sich auf 9.1 (6.1, 13.4) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie auf 3.5 (1.4, 8.4) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe. Von diesen Hautkarzinomen trat das Plattenepithelkarzinom mit einer Rate (95%‑Konfidenzintervall) von 2.5 (1.2, 5.3) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie mit 0.7 (0.1, 4.9) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe auf.
Die Rate (95%‑Konfidenzintervall) der Lymphome betrug 0.7 (0.2, 2.9) pro 1000 Patientenjahre bei den mit Humira behandelten Patienten sowie 0.7 (0.1, 4.9) pro 1000 Patientenjahre bei den Patienten der Kontrollgruppe.
Fasst man die kontrollierten klinischen Studien und die noch laufenden und abgeschlossenen offenen Fortsetzungsstudien zusammen, beläuft sich die beobachtete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 8.6 pro 1000 Patientenjahre. Die beobachtete Rate bei Nicht-Melanom-Hautkrebs beträgt etwa 9.8 pro 1000 Patientenjahre und die beobachtete Rate der Lymphome etwa 1,3 pro 1000 Patientenjahre. Die durchschnittliche Dauer dieser Studien beträgt annähernd 3.4 Jahre, umfasste 5987 Patienten, die mindestens während 1 Jahr mit Humira behandelt wurden, oder die innerhalb 1 Jahr nach Therapiestart eine Malignität entwickelten, entsprechend über 25418 Patientenjahre.
Gemäss Post-Marketing-Erfahrung seit Januar 2003 beläuft sich (vorwiegend bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) die gemeldete Inzidenzrate der Malignitäten (Lymphom und Nicht-Melanom-Hautkrebs ausgenommen) auf etwa 1,7 pro 1000 Patientenjahre. Bei Nicht-Melanom-Hautkarzinomen sowie bei Lymphomen betragen die gemeldeten Raten etwa 0,2 bzw. 0,4 pro 1000 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei 192 pädiatrischen Patienten mit einer Exposition von 258,9 Patientenjahren während einer klinischen Studie mit Humira bei Kindern mit Morbus Crohn wurden keine malignen Erkrankungen beobachtet.
Auto-Antikörper
In den Studien 1-5 zu rheumatoider Arthritis wurden zu verschiedenen Zeitpunkten mehrmals Serumproben der Patienten auf Auto-Antikörper untersucht. In diesen adäquaten und gut kontrollierten Studien wurden bei 11,9% der mit Humira behandelten Patienten, sowie bei 8,1% der mit Placebo und aktiver Vergleichssubstanz behandelten Patienten, die bei der Ausgangsuntersuchung negative Titer bei den antinuklearen Antikörpern aufwiesen, positive Titer in der Woche 24 gefunden. Zwei von den 3989 in allen Studien zu rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis und Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) mit Humira behandelten Patienten entwickelten klinische Symptome, die auf den Neuausbruch eines lupusähnlichen Syndroms hinwiesen. Nach Absetzen der Therapie besserte sich der Gesundheitszustand der Patienten. Keiner der Patienten entwickelte eine Lupusnephritis oder Symptome des Zentralnervensystems. Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Humira auf die Entwicklung von Autoimmunkrankheiten sind nicht bekannt.
Psoriasis: Neuauftreten und Verschlechterung
Unter Anwendung von TNF-Blockern, einschliesslich Humira, wurde über Fälle mit neuauftretender Psoriasis, einschliesslich pustulöse Psoriasis und palmoplantare Psoriasis, sowie Fälle mit Verschlechterung einer bereits bestehenden Psoriasis berichtet. Viele dieser Patienten verwendeten gleichzeitig Immunsuppressiva (z.B. Methotrexat, Corticosteroide). Bei einigen dieser Patienten war eine Hospitalisation notwendig. Bei den meisten Patienten verbesserte sich die Psoriasis nach Absetzen des TNF-Blockers. Bei einigen Patienten zeigte sich ein Wiederauflammen der Psoriasis beim Einsatz eines anderen TNF-Blockers. Bei schweren Fällen und wenn sich unter topischer Behandlung keine Besserung oder sogar eine Verschlechterung zeigt, sollte der Abbruch der Behandlung mit Humira in Betracht gezogen werden.
Leber: Erhöhte ALT-Werte
Rheumatoide Arthritis und Psoriatrische Arthritis:
In kontrollierten Studien der Phase III mit Humira (40 mg s. c. alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 104 Wochen bei 3,7% der mit Humira behandelten Patienten und bei 1,6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Viele Patienten in diesen Studien wendeten auch Medikamente an, die erhöhte Leberenzymwerte hervorrufen (z.B. NSAID, MTX).
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis:
In einer kontrollierten Phase III Studie mit Humira trat während einer Beobachtungsphase von 32 Wochen im Methotrexat-Stratum bei 5,3% der mit Humira behandelten Patienten und bei 2,7% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf. Im nicht-Methotrexat-Stratum trat keine Erhöhung der ALT-Werte auf.
Morbus Crohn:
In kontrollierten Studien der Phase III mit Humira (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 15 bzw. 80 mg an Tag 1 und 40 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 4 und 52 Wochen bei 0,9% der mit Humira behandelten Patienten und bei 0,9% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen:
In der klinischen Phase-III-Studie zu Humira bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn wurden Wirksamkeit und Sicherheit von zwei körpergewichtsadaptierten Erhaltungstherapieschemata nach erfolgter körpergewichtsadaptierter Induktionstherapie über 52 Behandlungswochen untersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte ≥3× ULN bei 2,6% (5/192) der Patienten, von welchen 4 Patienten zu Therapiebeginn begleitend Immunsuppressiva erhalten hatten.
Ulcerative colitis:
In kontrollierten Studien der Phase III mit Humira (Initialdosis von 160 mg an Tag 1 und 80 mg an Tag 15, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 1 und 52 Wochen bei 1,5% der mit Humira behandelten Patienten und bei 1% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
Plaque Psoriasis:
In kontrollierten Studien der Phase III mit Humira (Initialdosis von 80 mg, danach 40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 1,8% der mit Humira behandelten Patienten und bei 1,8% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
Spondylitis ankylosans:
In kontrollierten Studien der Phase III mit Humira (40 mg alle zwei Wochen) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 24 Wochen bei 2,4% der mit Humira behandelten Patienten und bei 0,66% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
Hidradenitis suppurativa:
In kontrollierten Studien mit Humira (Initialdosis von 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, danach 40 mg wöchentlich, beginnend in Woche 4) trat während einer Beobachtungsphase zwischen 12 und 16 Wochen bei 0.3% der mit Humira behandelten und bei 0.6% der Patienten mit Kontrollbehandlung eine Erhöhung der ALT-Werte (≥3× ULN) auf.
In allen Indikationen waren die Patienten mit erhöhter ALT in den klinischen Studien asymptomatisch. Zudem trat die Erhöhung in den meisten Fällen nur vorübergehend auf und verschwand im Laufe der weiteren Behandlung. Jedoch wurde in Anwendungsbeobachtungen bei Patienten unter TNF-Blockern, darunter Adalimumab, sehr selten von schweren Leberreaktionen (einschl. Leberversagen) berichtet.
Kombinationstherapie mit Azathioprin/6-Mercaptopurin
In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn Patienten war bei Kombination von Humira mit Azathioprin/6-Mercaptopurin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser Nebenwirkungen im Vergleich zu Humira Monotherapie höher.
Immunogenität
Die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist mit einer erhöhten Clearance und einer verminderten Wirksamkeit von Adalimumab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von neutralisierenden Anti-Adalimumab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Ereignissen gibt es keinen offensichtlichen Zusammenhang. Die Langzeitimmunogenität von Humira ist nicht bekannt.
Die Patienten mit rheumatoider Arthritis in den Studien 1, 2 und 3 wurden in den Behandlunszeiträumen von 6 und 12 Monaten zu multiplen Zeitpunkten auf die Bildung von Antikörpern gegen Adalimumab untersucht. In den pivotalen Studien wurden bei 58 von 1053 (5,5%) mit Adalimumab behandelten Patienten und bei 2 von 370 (0,5%) mit Placebo behandelten Patienten Antikörper gegen Adalimumab gefunden. Bei Patienten ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat (Studie 2) war die Häufigkeit 12,4%, verglichen mit 0,6% bei Patienten unter Methotrexat-Komedikation. Patienten unter Humira Monotherapie, welche Humira alle zwei Wochen anwenden, entwickeln möglicherweise häufiger Antikörper als Patienten, welche Humira jede Woche anwenden. Die ACR 20 Antwort war niedriger bei Antikörper-positiven Patienten als bei Antikörper-negativen Patienten, welche die empfohlene Dosis von 40 mg alle zwei Wochen als Monotherapie erhielten.
Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis wurden Anti-Adalimumab-Antikörper bei 27/171 (15,8%) Patienten, die mit Adalimumab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 22/86 (25,6%) im Vergleich zu 5/85 (5,9%) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.
Bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis wurden bei 38 von 376 Patienten (10%) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 13,5% (24 von 178 Patienten) im Vergleich zu 7% (14 von 198 Patienten) bei Kombination von Adalimumab mit Methotrexat.
Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis wurden bei 17 von 204 Patienten (8,3%) Anti-Adalimumab-Antikörper unter Behandlung mit Adalimumab festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Methotrexatbehandlung betrug die Häufigkeit 8,6% (16 von 185 Patienten) im Vergleich zu 5,3% (1 von 19 Patienten) bei Kombination von Adalimumab und Methotrexat.
Bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, die mit Adalimumab behandelt wurden, wurden bei 7 von 269 Patienten mit Morbus Crohn (2,6%) und bei 19 von 487 Patienten mit Colitis ulcerosa (3.9%) Anti-Adalimumab-Antikörper identifiziert.
Bei pädiatrischen Patienten mit mässigem bis schwerem aktivem Morbus Crohn, die mit Humira behandelt wurden, betrug die Rate einer Antikörperentwicklung 3.3%.
Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Adalimumab langfristig als Monotherapie erhielten und die an einer Studie teilnahmen, in der die Therapie unterbrochen und wieder aufgenommen wurde, war der Anteil an Antikörpern gegen Adalimumab nach Wiederaufnahme der Behandlung ähnlich (11 von 482 Patienten; 2,3%) wie der Anteil, der vor dem Absetzen beobachtet wurde (11 von 590 Patienten; 1,9%).
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa, die mit Adalimumab behandelt wurden, wurden bei 10 von 99 Patienten (10.1%) Anti-Adalimumab Antikörper indentifiziert.
Da Analysen zur Immunogenität produktspezifisch sind, ist ein Vergleich der Antikörperzahlen mit den unter anderen Arzneimitteln aufgetretenen mit Vorsicht zu interpretieren.
Spontanmeldungen
Weil Spontanmeldungen aus Patientenpopulationen von unbekannter Grösse erfolgen, ist es nicht möglich, die Häufigkeitsangaben verlässlich abzuschätzen.
Unerwünschte Wirkungen aus Spontanmeldungen
Infektionen und Infestationen
Schwere parasitäre Infektionen.
Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschliesslich Zysten und Polypen)
Hepatosplenisches T-Zell Lymphom, Leukämie, Merkelzellkarzinom (kutanes neuroendokrines Karzinom).
Störungen des Immunsystems
Schwerwiegende allergische Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie und angioneurotisches Oedem, Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis.
Störungen des Nervensystems
Demyelinisierende Erkrankungen (z.B. Optikusneuritus), Guillain-Barré Syndrom, zerebrovaskuläre Ereignisse.
Herz
Myokardinfarkt.
Atmungsorgane
Lungenembolie, Pleuraerguss.
Gastrointestinale Störungen
Darmperforation.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Hepatitis, Reaktivierung von Hepatitis B, Leberversagen.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Kutane Vaskulitis, Stevens Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Angioödem.
Allgemeine Störungen und Reaktion an der Applikationsstelle
Fieber.
Überdosierung
Im Verlaufe der klinischen Studien wurde keine dosis-begrenzende Toxizität festgestellt. Bei der höchsten untersuchten Dosis handelte es sich um eine intravenöse Mehrfachapplikation von 10 mg/kg.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L04AB04
Bei Adalimumab handelt es sich um einen unter Einsatz einer rekombinanten DNA-Technologie in CHO-Zellen hergestellten humanen monoklonalen Antikörper. Er wurde unter Verwendung der sogenannten Phage-Display-Methode mit humanen schweren und leichten Ketten entwickelt. Dadurch entsteht ein Antikörper mit variablen Regionen der schweren und leichten Ketten ohne tierische Peptidsequenzen, die zur Spezifität für den humanen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) führen sowie mit humanen konstanten IgG1 (schwere Kette) und kappa (leichte Kette) Regionen. Adalimumab bindet mit einer hohen Affinität und Spezifität den löslichen Tumor-Nekrose-Faktor (TNF-α), jedoch nicht Lymphotoxin (TNF-β). Es besteht aus 1330 Aminosäuren und besitzt ein Molekulargewicht von etwa 148 Kilodalton.
Wirkungsmechanismus
Adalimumab bindet spezifisch den TNF und neutralisiert die biologische Funktion des TNF durch die Blockierung seiner Interaktion mit den p55- und p75-TNF-Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Bei TNF handelt es sich um ein natürlich vorkommendes Zytokin, das für die normalen Entzündungs- und Immunantworten von Bedeutung ist. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) finden sich erhöhte TNF-Spiegel in der Synovialflüssigkeit, und diese spielen eine wichtige Rolle sowohl für die pathologische Entzündung als auch für die Gelenkdestruktion, beides Kennzeichen für eine rheumatoide Arthritis.
Adalimumab moduliert auch biologische Reaktionen, die durch den TNF induziert oder gesteuert werden, unter anderem Veränderungen bei den Spiegeln von Adhäsionsmolekülen, die für die Leukozytenmigration verantwortlich sind (ELAM-1, VCAM-1 sowie ICAM-1 mit einer IC50 von 1-2× 10-10 M).
Pharmakodynamik
Nach einer Behandlung mit Humira wurde im Vergleich zu den Basis-Werten bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis ein schneller Rückgang bei den Werten für die Reaktanten der akuten Phase einer Entzündung (C-reaktives Protein [CRP]), bei der Erythrozytensenkungsrate (ESR) sowie bei den Serumcytokinen (IL-6) beobachtet. Die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinasen (MMP-1 und MMP-3), die den Gewebeumbau herbeiführen, der für die Knorpeldestruktion verantwortlich ist, nahmen nach der Gabe von Humira ebenfalls ab. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis oder Ankylosierender Spondylitis (Morbus Bechterew) werden oft eine leichte bis mässige Anämie, reduzierte Lymphozytenzahlen sowie erhöhte Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen festgestellt. Bei den mit Humira behandelten Patienten zeigte sich im allgemeinen eine Verbesserung bei diesen hämatologischen Anzeichen einer chronischen Entzündung.
Ein schneller Rückgang der CRP-Werte wurde auch bei Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis und Hidradenitis suppurativa nach Behandlung mit Humira beobachtet.
Bei Morbus Crohn-Patienten wurde auch eine Abnahme der Anzahl Entzündungsmarker exprimierenden Zellen im Kolon (nicht statistisch signifikant), einschliesslich einer signifikanten Reduktion der TNF-α Expression beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Rheumatoide Arthritis
Im Rahmen sämtlicher klinischer Studien zur rheumatoiden Arthritis wurde Humira bei mehr als 3000 Patienten untersucht. Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von mehr als 60 Monaten behandelt. Wirksamkeit und Verträglichkeit von Humira für die Therapie von rheumatoider Arthritis wurden in fünf randomisierten, doppelblinden und gut kontrollierten Studien untersucht.
In Studie 1 evaluierte man 271 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber mit nicht mehr als vier krankheitsmodifizierenden Antirheumatika versagt und bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte, und deren Methotrexat-Dosis während der Studie bei 10 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die rheumatoide Arthritis hatte man nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert. Über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreichte man jede zweite Woche Dosen in Höhe von 20, 40 bzw. 80 mg Humira oder ein Placebo.
Studie 2 evaluierte 544 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen die Therapie mit mindestens einem krankheitsverändernden Antirheumatikum versagt hatte. Die Patienten hatten ≥10 geschwollene Gelenke und ≥12 druckschmerzhafte Gelenke und waren ebenfalls nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. Über 26 Wochen wurden mittels subkutaner Injektion 20 bzw. 40 mg Humira alle zwei Wochen abwechselnd mit einem Placebo in der darauf folgenden Woche bzw. in jeder Woche verabreicht. Das Placebo wurde jede Woche über den gleichen Zeitraum gegeben. Die Patienten erhielten keine Begleittherapie mit DMARDs.
In Studie 3 bewertete man 619 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren, bei denen Methotrexat in einer Dosierung von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Methotrexat-Intoleranz) jede Woche eine ungenügende Wirksamkeit gezeigt hatte und deren Methotrexat-Dosis während der Studie bei 12,5 bis 25 mg jede Woche konstant blieb. Anders als in Studie 1 war für die in der Studie 3 eingeschlossenen Patienten das Versagen einer Therapie mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (Methotrexat ausgenommen) nicht erforderlich. Die Patienten hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die rheumatoide Arthritis war nach den ACR-Kriterien diagnostiziert worden. In dieser Studie gab es drei Gruppen. Die Gruppe 1 erhielt über 52 Wochen in jeder Woche eine Injektion mit Placebo. Der zweiten Gruppe verabreichte man über den Zeitraum von 52 Wochen jede Woche 20 mg Humira. Die dritte Gruppe bekam jede zweite Woche 40 mg Humira abwechselnd mit Placebo-Injektionen in der darauf folgenden Woche. Im Anschluss wurden 457 Patienten in eine bis zu 5 Jahren andauernde offene Fortsetzungsperiode überführt und erhielten jede zweite Woche 40 mg Humira.
Studie 4 bewertete 636 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis, die ≥18 Jahre alt waren. Diese Patienten erfüllten die ACR-Kriterien für die Diagnose der rheumatoiden Arthritis seit mindestens drei Monaten und hatten ≥6 geschwollene Gelenke und ≥9 druckschmerzhafte Gelenke. Die Patienten waren entweder bisher nicht mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika behandelt oder konnten ihre bereits bestehende rheumatologische Behandlung unter der Voraussetzung fortsetzen, dass diese seit mindestens 28 Tagen stabil war. Die Patienten wurden für eine Behandlung in jeder zweiten Woche mit 40 mg Humira bzw. Placebo über den Zeitraum von 24 Wochen randomisiert.
In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis wurden 525 erwachsene (≥18 Jahre alt) Patienten mit mässiger bis schwerer, aktiver früher Erkrankung (Krankheitsdauer weniger als 3 Jahre) bewertet, welche Methotrexat naiv waren. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von der Humira/Methotrexat Kombinationstherapie gegenüber Methotrexat Monotherapie verglichen in Bezug auf Reduzierung der Anzeichen, Symptome und Progressionsrate von Gelenkschädigung bei rheumatoider Arthritis beurteilt. Die Patienten wurden zu Humira 40 mg/Methotrexat Kombinationstherapie alle zwei Wochen oder Methotrexat Monotherapie alle zwei Wochen randomisiert. Der Behandlungszeitraum betrug 104 Wochen.
Die Ergebnisse aller fünf Studien werden in der Prozentzahl der Patienten mit einer Besserung der rheumatoiden Arthritis unter Verwendung der ACR-Ansprechkriterien ausgedrückt. Als primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 sowie als sekundärer Endpunkt in Studie 4 galt der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 24 bzw. 26 eine ACR20-Ansprechrate erreichten. Der primäre Endpunkt in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis war der Prozentsatz an Patienten, die in Woche 52 eine ACR50-Ansprechrate erreichten. Studien 3 und 5 hatten als zusätzlichen primären Endpunkt in Woche 52 eine Retardierung des Krankheitsverlaufes (festgestellt durch Röntgenuntersuchungen) einbezogen. In Studie 3 wurde ausserdem als primärer Endpunkt Veränderungen bei der Lebensqualität untersucht.
ACR-Ansprechrate
Der Prozentsatz der mit Humira behandelten Patienten, welche ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten erreichten, war konsistent über die Studien 1, 2, 3 und 4. Die Ergebnisse für 40 mg Humira alle zwei Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: ACR-Ansprechraten bei Placebo-kontrollierten Prüfungen (in Prozent der Patienten)
|Ansprechrate||Studie 1a*||Studie 2a*||Studie 3a*||Studie 4|
|Placebo/MTXcn=60||Humirab/MTXcn=63||Placebon=110||Humirabn=113||Placebo/MTXcn=200||Humirab/MTXcn=207||StandardBehandlung/Placebon=318||StandardBehandlung/Humiran=318|
ACR 20
|6 Monate||13,3%||65,1%||19,1%||46,0%||29,5%||63,3%||34,9%||53,0%|
|12 Monate||NA||NA||NA||NA||24,0%||58,9%||NA||NA|
ACR 50
|6 Monate||6,7%||52,4%||8,2%||22,1%||9,5%||39,1%||11,1%||29,2%|
|12 Monate||NA||NA||NA||NA||9,5%||41,5%||NA||NA|
ACR 70
|6 Monate||3,3%||23,8%||1,8%||12,4%||2,5%||20,8%||3,2%||14,9%|
|12 Monate||NA||NA||NA||NA||4,5%||23,2%||NA||NA|
a Studie 1 nach 24 Wochen, Studie 2 nach 26 Wochen und Studie 3 nach 24 und 52 Wochen
b 40 mg Humira, jede zweite Woche verabreicht
c MTX = Methotrexat
* p<0,01, Humira vs. Placebo
NA = Nicht zutreffend
Die Patienten, die im Rahmen der Studie 2 jede Woche 40 mg Humira erhielten, erzielten nach sechs Monaten ebenfalls statistisch signifikante ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten in Höhe von 53,4%, 35,0% bzw. 18,4%.
In den Studien 1-4 war bei allen individuellen Komponenten der ACR-Ansprechkriterien (Anzahl der druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, Einschätzung der Krankheitsaktivität und der Schmerzen durch den Arzt und den Patienten, Bewertung laut HAQ Disability Index sowie CRP-Werte [mg/dl]) im Vergleich mit Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserung zu verzeichnen. In der Studie 3 waren diese Verbesserungen auch über 52 Wochen anhaltend. Darüber hinaus hielten die ACR-Ansprechraten bei der Mehrzahl der Patienten, die an der offenen Fortsetzungsperiode teilnahmen, bis Woche 104 an. Die 2-Jahresergebnisse der Studie zeigen, dass bei 24% der mit Humira behandelten Patienten eine klinische Wirkung, definiert als Erhaltung einer ACR 70-Ansprechrate über die Dauer von 6 Monaten, erzielt werden konnte. Eine dauerhaft bis zu 5 Jahren anhaltende klinische Wirkung konnte während der nicht-kontrollierten Phase der Studie III gezeigt werden. Die bei Woche 52 beobachtete ACR Ansprechrate konnte aufrecht erhalten werden, wenn Humira ohne Unterbrechung über 5 Jahre verabreicht wurde, mit einer ACR 20-Ansprechrate von 75,5% bei der Untergruppe von 220 nach 5 Jahren evaluierten Patienten. Die ACR 70-Ansprechrate nach 5 Jahren lag bei 34,7%. Bei 25,7% der Patienten konnte die Dosis des gleichzeitig verabreichten Methotrexats und bei 29,9% derjenigen der Kortikosteroide ohne ein Nachlassen der klinischen Wirkung verringert werden.
Die folgende Abbildung 1 illustriert die Dauerhaftigkeit der in Studie 3 verzeichneten ACR20-Ansprechraten auf Humira. Im Rahmen dieser Studie konnten 84,7% der Patienten, die die ACR20-Ansprechkriterien in Woche 24 erreicht hatten, diese bis in Woche 52 halten.
Abbildung 1: ACR20-Ansprechraten über 52 Wochen in Studie 3
In der Studie 4 zeigten sich die ACR20-Ansprechraten bei den Patienten, die mit Humira plus der Standardtherapie behandelt wurden, als statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus die Standardtherapie erhielten (p<0,001).
In allen vier Studien erreichten die mit Humira behandelten Patienten die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten schneller und häufiger als die mit einem Placebo behandelten Patienten. In Studie 1 war ein statistisch signifikanter Unterschied bei den ACR20-Ansprechraten in Woche 1 (erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Humira (26,0%) und den mit Placebo (5,0%) behandelten Patienten zu verzeichnen. Statistisch signifikante Unterschiede bei den ACR20-Ansprechraten wurden auch in den Studien 2, 3 und 4 in Woche 2 (erste Untersuchung im Rahmen der Studie) zwischen den mit Humira (36,4%, 29,1% bzw. 33,7%) und den mit Placebo (7,3%, 13,0% bzw. 8,6%) behandelten Patienten beobachtet. Ein ähnliches Muster stellte man auch in allen vier Studien für die Zeit bis zum Erreichen der ersten ACR50- bzw. ACR70-Ansprache fest.
Für einige Patienten, die nicht gleichzeitig Methotrexat nehmen, könnte eine Erhöhung der Dosierungsfrequenz von Humira auf 40 mg pro Woche einen zusätzlichen Nutzen bringen. Das hat sich im Rahmen einer offenen Langzeitstudie bestätigt, in der man für die Patienten, die nur unvollständig auf das Arzneimittel ansprachen, die Dosisfrequenz von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg pro Woche erhöhte.
In Studie 5 führte die Kombinationstherapie von Humira und Methotrexat bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis, die Methotrexat naiv waren, zu rascher einsetzenden und signifikant höheren ACR-Ansprechraten in Woche 52 als Methotrexat Monotherapie, wobei die Ansprechraten bis Woche 104 aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: ACR-Ansprechrate in Studie 5 (in Prozent der Anzahl der Patienten)
|Ansprechrate*||MTXn=257||Humira/MTXn=268|
ACR 20
|Woche 52||62,6%||72,8%|
|Woche 104||56,0%||69,4%|
ACR 50
|Woche 52||45,9%||61,6%|
|Woche 104||42,8%||59,0%|
ACR 70
|Woche 52||27,2%||45,5%|
|Woche 104||28,4%||46,6%|
* p<0,05, Humira/Methotrexat versus Methotrexat für ACR 20
* p<0,001, Humira/Methotrexat versus Methotrexat für ACR 50 und 70
Alle einzelnen Kriterien der ACR-Ansprechrate zeigten unter der Humira/Methotrexat Therapie eine Verbesserung in Woche 52, die bis Woche 104 aufrechterhalten blieb. Im Verlauf der Zweijahres-Studie erreichten 48,5% der Patienten, welche Humira/Methotrexat Kombinationstherapie erhielten, eine bedeutende klinische Ansprechrate (ACR 70 für sechs Monate) im Vergleich zu 27,2% der Patienten, welche Methotrexat Monotherapie erhielten (p<0,001).
Tabelle 4: DAS28 Ansprechraten in Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis
|DAS28 Ansprechen||MTXn=257||Humira/MTXn=268|
Mittlere Abweichung von Baseline
|Baseline (Mittelwert)||6,3||6,3|
|Woche 52 (Mittelwert ± SD)||-2,8 ± 1,4||-3,6 ± 1,3*|
|Woche 104 (Mittelwert ± SD)||-3,1 ± 1,4||-3,8 ± 1,3*|
Remission (DAS28 <2,6)
|Woche 52 (Prozent von Anzahl Patienten)||20,6%||42,9%*|
* p<0,001, Humira/Methotrexat versus Methotrexat
Radiologisches Ansprechen
In Studie 3, in der bei den mit Humira behandelten Patienten die mittlere Dauer der Erkrankung an rheumatoider Arthritis etwa 11 Jahre betrug, wurde der strukturelle Gelenkschaden radiologisch bewertet und als Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore (TSS) und seiner Komponenten, dem Erosions-Score und dem joint space narrowing score = JSN (Score, der die Verengung des Gelenkraums bewertet) ausgedrückt. Ein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich einer Veränderung im modifizierten Sharp-Gesamtscore sowie beim Erosions-Score wurde nach 6 Monaten beobachtet und blieb bis zu Monat 12 erhalten. Nach 52 Wochen zeigten die mit Humira/Methotrexat behandelten Patienten weniger radiologische Veränderungen als Patienten, die nur Methotrexat erhalten hatten. Diese Wirkung im Sinne einer Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte über 5 Jahre aufrechterhalten werden.
Von den ursprünglich mit 40 mg Humira alle 2 Wochen behandelten Patienten wurden 55% nach 5 Jahren radiologisch untersucht. Die Verlangsamung der Progression struktureller Schäden konnte aufrecht erhalten werden, und bei 50% dieser verbleibenden Patienten konnte das Fortschreiten der strukturellen Schädigung ganz aufgehalten werden, wie sich durch eine Veränderung im TSS von null oder weniger feststellen liess. Patienten die während der Doppelblindphase der Studie mit Methotrexat behandelt worden waren, zeigten minimale Progression struktureller Schädigung, wenn sie während des offenen Teils der Studie mit Humira behandelt wurden.
Tabelle 5: Radiologische Veränderung über 12 Monate in Studie 3 mit Hintergrundbehandlung Methotrexat
|Placebon=200||Humiraan=207||Unterschied zwischenHumiraa und Placebo||p-Wert|
|Veränderung beim modifizierten Sharp-Gesamtscore (Mittel)||2,7||0,1||-2,6||=0,001b|
|Veränderung bei Erosionen (Mittel)||1,6||0,0||-1,6||=0,001|
|Keine neuen Erosionen (% der Patienten)||46,2||62,9||16,7||=0,001|
|Veränderung beim JSN-Score (Mittel)||1,0||0,1||-0,9||=0,002|
a 40 mg, verabreicht jede zweite Woche
b auf Grundlage der mittleren Werte, gemessen anhand des TSS
In Studie 5 bei früher rheumatoider Arthritis hatten die mit Humira behandelten Patienten eine mittlere Krankheitsdauer der rheumatoiden Arthritis von weniger als 9 Monaten und hatten zuvor kein Methotrexat erhalten. Strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch ermittelt und als Änderung im modifizierten Total Sharp Score ausgedrückt. Die Resultate nach Woche 52 sind in Tabelle 6 ersichtlich. Eine statistisch signifikante Änderung bezüglich modifiziertem Total Sharp Score und Erosionsscore wurde in Woche 52 beobachtet und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.
Tabelle 6: Radiologische mittlere Abweichungen in Woche 52 in Studie 5
|MTX n=25795% CI||Humira/MTXn=26895% CI||p-Wert*|
|Total Sharp Score||5,7 (4,2-7,3)||1,3 (0,5-2,1)||<0,001|
|Erosion Score||3,7 (2,7-4,7)||0,8 (0,4-1,2)||<0,001|
|JSN Score||2,0 (1,2-2,8)||0,5 (0-0,1)||<0,001|
* Vergleich zwischen Humira/Methotrexat und Methotrexat mittels Mann-Whitney U test
Der prozentuelle Anteil von Patienten ohne Progression (Zunahme gegenüber Baseline im modifizierten Total Sharp Score ≤0,5) war signifikant höher unter Humira/Methotrexat Kombinationstherapie im Vergleich zu Methotrexat Monotherapie in Woche 52 (63,8% respektive 37,4%, p<0,001) und in Woche 104 (61,2% respektive 33,5%, p<0,001).
Im Rahmen der offenen Fortsetzungsperiode der Studie 3 wurden 77% der ursprünglich mit Humira behandelten Patienten nach 2 Jahren radiologisch bewertet. Die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Schädigung hielt an. 54% der untersuchten Patienten zeigten keine Progression der strukturellen Schädigung entsprechend einer TSS Änderung von 0 oder weniger.
Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit
Für die Bewertung der Lebensqualität in Bezug auf den Gesundheitszustand, die in Studie 3 einen vorgeschriebenen Endpunkt nach 52 Wochen darstellte, verwendete man in allen vier adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen den im Health Assessment Questionnaire (HAQ = Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitszustandes) enthaltenen Behinderungsindex. In allen vier Studien zeigten sich für sämtliche Dosierungen/Therapiepläne von Humira im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante, stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index von den Baseline-Werten bis Monat 6. In Studie 3 belief sich die mittlere Verbesserung (CI) des HAQ zwischen Baseline und Woche 52 auf -0,60 (-0,65, -0,55) bei mit Humira/Methotrexat behandelten Patienten und auf -0,25 (-0,33, -0,17) bei mit Plazebo/Methotrexat behandelten Patienten (p<0,001). Bei 82% der mit Humira/Methotrexat behandelten Patienten, bei denen in Woche 52 eine Verbesserung des HAQ von 0,5 oder mehr erzielt werden konnte, blieb diese Verbesserung bis Monat 60 der offenen Fortsetzungsperiode aufrechterhalten.
In Studie 5, der kontrollierten Studie bei früher rheumatoider Arthritis im Vergleich zu Methotrexat, war die Verbesserung im HAQ Disability Index und der physischen Komponente des SF36 in Woche 52 grösser (p<0,001) unter Humira/Methotrexat Kombinationstherapie als unter Methotrexat Monotherapie und blieb bis Woche 104 aufrechterhalten.
Ausserdem wurde die allgemeine Lebensqualität bezogen auf den Gesundheitszustand in allen vier adäquaten und gut kontrollierten Prüfungen mit Hilfe des Short Form Health Survey (SF 36 = Analyse des Gesundheitszustandes in Kurzform) bewertet. In allen vier Studien zeigten sich für sämtliche Dosierungen/Injektionsfrequenzen von Humira im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante, stärkere Verbesserungen bei den summarischen Scores für die physischen Komponenten des SF 36 von den Baseline-Werten bis Monat 6, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnten. Die summarischen Scores für die mentalen Komponenten des SF 36 in den Studien 2 und 4 lagen ebenfalls, verglichen mit Placebo, im Monat 6 für Humira statistisch signifikant höher. Die auf Schmerzen und Vitalität bezogenen Scores des SF 36 wiesen in allen vier Studien für die Dosierung 40 mg Humira jede zweite Woche im Vergleich mit dem Placebo eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung von der Baseline auf Monat 6 aus. Diese Ergebnisse wurden durch die im Rahmen der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT = funktionelle Bewertung der Therapie von chronischen Erkrankungen) ermittelten Scores gestützt, nach denen sich für alle drei analysierten Studien eine statistisch signifikante Abnahme der Ermüdung in Monat 6 zeigte, die in Studie 3 bis zur Woche 52 aufrechterhalten werden konnte. SF-36 wurde bis zur Woche 156 (3 Jahre) gemessen, und die Verbesserung blieb bei den in der Studie verbleibenden Patienten über diesen Zeitraum erhalten.
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Humira wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallel-Gruppenstudie an 171 Kindern (im Alter zwischen 4 bis 17 Jahren) mit polyartikulärer JIA untersucht. Die Analyse erfolgte in den zwei Strata mit Methotrexat (MTX)-behandelten und nicht-MTX-behandelten Patienten. Die Patienten erhielten stabile Dosen von NSAR und/oder Prednison (≤0,2 mg/kg/Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der offenen Einleitungsphase («open-label lead-in», OL LI) erhielten alle Patienten 16 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg/m2 bis zu einer Maximaldosis von 40 mg Humira. Die Patientenverteilung ist in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Adalimumab-Dosis während der OL-LI-Phase
|Altersgruppe||Patientenanzahl zu Studienbeginnn (%)||Minimale, mittlere und maximale Dosis|
|4 bis 7 Jahre||31 (18,1)||10, 20 und 25 mg|
|8 bis 12 Jahre||71 (41,5)||20, 25 und 40 mg|
|13 bis 17 Jahre||69 (40,4)||25, 40 und 40 mg|
Die Patienten mit einem pädiatrischen ACR-30-Ansprechen in Woche 16 wurden in der doppelblinden (DB-)Studienphase randomisiert und erhielten alle 2 Wochen entweder Humira (24 mg/m2 bis zu einer maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo über maximal 32 Wochen oder bis zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung. Die Kriterien für ein Wiederaufflammen der Erkrankung waren definiert als eine Verschlechterung von ≥30% im Vergleich zu Studienbeginn bei ≥3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien, ≥2 aktive Gelenke und eine Verbesserung von >30% in nicht mehr als einem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei Wiederaufflammen der Erkrankung waren die Patienten für die Überführung in die offene Fortsetzungsphase («Open-label extension», OLE) geeignet.
In der OL LI Phase erreichten 94,1% (80 von 85) der Patienten unter Kombinationstherapie von Humira und MTX und 74,4% (64 von 86) der Patienten unter Humira Monotherapie ein ACR-30-Ansprechen in Woche 16. Die Ergebnisse der doppelblinden Periode sind in Tabelle 8 dargestellt.
Tabelle 8: Pädiatrisches ACR30-Ansprechen in der JIA Studie
Ergebnisse zur Wirksamkeit
|Doppelblind 32 Wochen||Humira/MTX(n=38)||Placebo/MTX(n=37)||Humira(n=30)||Placebo(n=28)|
|Wiederaufflammen der Erkrankung nach 32 Wochena (n/N)||36,8% (14/38)||64,9% (24/37)b||43,3% (13/30)||71,4% (20/28)c|
|Mittlere Zeit bis zum Wiederaufflammen der Erkrankung||>32 Wochen||20 Wochen||>32 Wochen||14 Wochen|
a pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant grösser als bei mit Placebo behandelten Patienten
b p=0,015
c p=0,031
Unter den Patienten, die in Woche 16 (n=144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR-30/50/70/90-Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die Humira während der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.
Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Humira und MTX war besser, und weniger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Humira-Monotherapie. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Humira in Kombination mit MTX empfohlen. Nur bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine Monotherapie mit Humira empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Psoriasis-Arthritis
Die Wirksamkeit von Humira wurde bei 413 Patienten untersucht. In der Hauptstudie wurden 313 erwachsene Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis-Arthritis behandelt, die nur unzureichend auf nicht-steroidale anti-inflammatorische Therapie angesprochen hatten. 158 (50,5%) der behandelten Patienten nahmen zum Zeitpunkt der Randomisierung Methotrexat. Humira wurde als 40 mg Dosis alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 24 Wochen verabreicht. Nach Beenden der Studien wurden 383 Patienten in eine offene Fortsetzungssperiode eingeschlossen, in welcher Humira jede zweite Woche verabreicht wurde. 382 der eingeschlossenen Patienten wurden zumindest anfänglich in dieser Fortsetzungsstudie mit Humira behandelt. Bezüglich der nach 48 und 144 Wochen evaluierbaren Patienten, siehe weiter unten.
ACR und PASI Ansprechrate
In Tabelle 9 ist ersichtlich, dass Humira gegenüber Placebo in allen gemessenen Parametern des Krankheitsverlaufes überlegen war (p<0,001). Bei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, welche Humira erhielten, zeigte sich die klinische Wirkung zum Zeitpunkt der ersten Kontrolle (2 Wochen); sie war nach 12 Wochen signifikant und wurde während der 24 Behandlungswochen aufrechterhalten.
Patienten, bei denen mindestens 3% der Körperoberfläche von Psoriasis betroffen waren, wurden nach Psoriatic Area and Severity Index (PASI) beurteilt. Nach PASI gemessen, verbesserten sich bei diesen Patienten die Psoriasis-bedingten Hautläsionen im Vergleich zu Placebo.
Die Ansprechrate war mit und ohne Methotrexat vergleichbar.
Die ACR Ansprechraten blieben in der offenen Fortsetzungsperiode bis 136 Wochen aufrechterhalten.
Tabelle 9: ACR und PASI Ansprechrate in einer Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis (in Prozent der Anzahl der Patienten)
|Ansprechrate*||Placebo||Humira|
N=162
N=151
ACR 20
|Woche 12||14%||58%|
|Woche 24||15%||57%|
ACR 50
|Woche 12||4%||36%|
|Woche 24||6%||39%|
ACR 70
|Woche 12||1%||20%|
|Woche 24||1%||23%|
N=69
N=69
PASI 50
|Woche 12||15%||72%|
|Woche 24||12%||75%|
PASI 75
|Woche 12||4%||49%|
|Woche 24||1%||59%|
* p<0,001 für alle Vergleiche von Humira und Placebo
In den Studien zu Psoriasis-Arthritis wurden die radiologischen Veränderungen beurteilt. Röntgenaufnahmen der Hände, Handgelenke und Füsse wurden zu Studienbeginn (Baseline) und in Woche 24 der Doppelblind-Studienperiode aufgenommen, in welcher die Patienten entweder Humira oder Placebo erhielten, sowie in Woche 48, in welcher alle Patienten Humira erhielten. Ein modifizierter Sharp-Gesamtscore (mTSS), welcher distale Interphalangealgelenke einschloss (nicht identisch mit dem Sharp-Gesamtscore für rheumatoide Arthritis), wurde verwendet.
Verglichen mit Placebo reduzierte Humira die Progressionsrate von peripheren Gelenkschäden. Im modifizierten Sharp-Gesamtscore wurde eine Veränderung vom Basiswert von 0,8 ± 2,5 (Mittelwert ± SD) in der Placebogruppe (in Woche 24) im Vergleich zu 0,0 ± 1,9 in der Humira-Gruppe (in Woche 48, n=133); p<0,001) festgestellt.
84% der Patienten, welche mit Humira behandelt wurden und zwischen Baseline und Woche 48 keine radiologische Progression zeigten (n=102), zeigten auch keine radiologische Progression bis Woche 144.
Mittels HAQ Disability Index und Short Form Health Survey (SF 36) bewertet, zeigten die mit Humira behandelten Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in Woche 24 im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit blieb in der offenen Fortsetzungsperiode der Studie bis Woche 136 aufrechterhalten.
Morbus Crohn
Sicherheit und Wirksamkeit einer Mehrfachdosis Humira wurden bei mehr als 1500 Patienten mit einer mässigen bis schweren aktiven Crohnschen Erkrankung (Aktivitätsindex des Morbus Crohn [CDAI = Crohn's Disease Activity Index] ≥220 und ≤450) im Rahmen von randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studien untersucht. Die gleichzeitige Gabe von Aminosalicylaten, Corticosteroiden bzw. immunomodulatorischen Mitteln in gleichbleibenden Dosen war erlaubt, und 80% der Patienten bekamen mindestens eines dieser Arzneimittel verabreicht.
In zwei Studien (CLASSIC I und GAIN) hat man die Einleitung der klinischen Remission (definiert als CDAI <150) bewertet. In der CLASSIC I-Studie wurden 299 TNF-Antagonist-naive Patienten auf vier Behandlungsgruppen randomisiert; die Placebo-Gruppe erhielt Placebo in den Wochen 0 und 2, die 160/80-Gruppe bekam 160 mg Humira in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, die 80/40-Gruppe behandelte man mit 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 und die 40/20-Gruppe mit 40 mg in Woche 0 und mit 20 mg in Woche 2. In der GAIN-Studie wurden 325 Patienten, die nicht mehr auf Infliximab ansprachen bzw. dieses nicht vertrugen, randomisiert und erhielten entweder 160 mg Humira in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in den Wochen 0 und 2.
Die Aufrechterhaltung der klinischen Remission wurde in der CHARM-Studie bewertet. In dieser Studie erhielten 854 Patienten offen 80 mg Humira in Woche 0 und 40 mg Humira in Woche 2. In Woche 4 randomisierte man die Patienten und sie erhielten entweder 40 mg Humira jede zweite Woche, 40 mg Humira jede Woche, oder Placebo. Insgesamt dauerte die Studie 56 Wochen. Patienten mit einer klinischen Reaktion (Abnahme bei CDAI ≥70) in Woche 4 wurden (getrennt von denen, die in Woche 4 keine klinische Reaktion zeigten) stratifiziert und analysiert. Nach Woche 8 war ein Corticosteroid-Taper erlaubt.
Klinische Ergebnisse
Im Vergleich mit Placebo erreichte, ungeachtet der Tatsache, ob die Patienten TNF-Antagonist-naiv waren oder bereits vorher Infliximab ausgesetzt gewesen waren, in den Studien CLASSIC I und GAIN ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz der mit 160/80 mg Humira behandelten Gruppen die Einleitung einer klinischen Remission in Woche 4 (siehe Tabelle 10).
Tabelle 10: Einleitung einer klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)
|CLASSIC I: Infliximab-naive Patienten||GAIN: Infliximab-erfahrene Patienten|
|PlaceboN=74||Humira160/80 mgN=76||PlaceboN=166||Humira160/80 mgN=159|
Woche 4
|Klinische Remission||12%||36%*||7%||21%*|
|Klinische Reaktion(CR-100)||24%||50%**||25%||38%**|
|Klinische Reaktion(CR-70)||34%||58%**||34%||52%**|
Alle p-Werte sind paarweise Vergleiche von Anteilen für Humira vs. Placebo
* p<0,001
** p<0,01
In der CHARM-Studie zeigten 58% (499/854) der Patienten in Woche 4 eine klinische Reaktion und wurden in der Primäranalyse bewertet. 48% der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4 sind bereits vorher einer anderen Anti-TNF-Therapie ausgesetzt gewesen. In den Wochen 26 und 56 erreichte in den Humira-Erhaltungstherapiegruppen im Vergleich mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten mit einer klinischen Reaktion in Woche 4 eine klinische Remission. Ausserdem zeigte in den Humira-Erhaltungstherapiegruppen, verglichen mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe, ein statistisch signifikant höherer Anteil der Patienten, die man an der Baseline gleichzeitig mit Corticosteroiden behandelt hatte, in den Wochen 26 und 56 eine klinische Remission und war in der Lage, die Anwendung von Corticosteroiden mindestens 90 Tage lang abzusetzen (siehe Tabelle 11).
In einer Posthoc-Analyse waren krankheitsbezogene Hospitalisationen und intra-abdominale Operationen in der doppelblinden Studien-Phase unter Adalimumab verglichen mit Placebo statistisch signifikant vermindert.
Tabelle 11: Erhaltung der klinischen Remission und Reaktion (in Prozent der Patienten)
|Placebo||40 mg Humirajede zweite Woche||40 mg Humirajede Woche|
Woche 26
N=170
N=172
N=157
|Klinische Remission||17%||40%*||47%*|
|Klinische Reaktion(CR-100)||27%||52%*||52%*|
|Klinische Reaktion(CR-70)||28%||54%*||56%*|
|Patienten mit steroidfreier Remissionfür ≥90 Tage a||3% (2/66)||19% (11/58)**||15% (11/74)**|
Woche 56
N=170
N=172
N=157
|Klinische Remission||12%||36%*||41%*|
|Klinische Reaktion(CR-100)||17%||41%*||48%*|
|Klinische Reaktion(CR-70)||18%||43%*||49%*|
|Patienten mit steroidfreier Remissionfür ≥90 Tagea||5% (3/66)||29% (17/58)*||20% (15/74)**|
* p<0,001 für Humira vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)
** p<0,002 für Humira vs. Placebo (paarweiser Vergleich der Anteile)
a Von denen, die an der Baseline Corticosteroide erhielten
Die in Tabelle 11 dargestellten Ergebnisse für die klinische Remission blieben, ungeachtet einer vorherigen Exposition gegen TNF-Antagonisten, relativ konstant.
Von den Patienten, die in Woche 4 eine Reaktion zeigten und im Studienverlauf eine Remission erreichten, konnten die Patienten in den Humira-Erhaltungstherapiegruppen diese Remission über einen signifikant längeren Zeitraum aufrechterhalten als die Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Tage mit klinischer Remission bei Patienten, die in der CHARM-Studie eine klinische Remission erreichten (Intent-to-Treat-Population)
Von den Patienten, die in Woche 4 keine Reaktion zeigten, wurde eine Reaktion bei 43% der Patienten in den Humira-Erhaltungstherapiegruppen bis zur Woche 12 beobachtet, verglichen mit einer Quote von 30% der Patienten in der Placebo-Erhaltungstherapiegruppe. Diese Ergebnisse lassen darauf schliessen, dass eine fortgeführte Erhaltungstherapie bis zur Woche 12 für einige Patienten, die bis zur Woche 4 keine Reaktion gezeigt hatten, von Nutzen sein kann. Eine Fortsetzung der Therapie über 12 Wochen hinaus führte nicht zu signifikant mehr Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
117/276 Patienten aus der Studie CLASSIC I und 272/777 Patienten aus den Studien GAIN und CHARM wurden mindestens 3 Jahre in einer offenen Verlängerungs-Studie mit Adalimumab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patienten blieben nach 3 Jahren weiterhin in klinischer Remission. Die klinische Ansprechrate (CR-100) wurde bei 102 bzw. 233 Patienten erhalten.
135 Patienten wurden in der randomisierten, placebo-kontrollierten endoskopischen Studie M05-769 (EXTEND-Studie), mit Abheilung der Schleimhaut (definiert als Verschwinden von mukosalen Ulzerationen) als primärem Endpunkt, untersucht. Nach einer 4 wöchigen Adalimumab-Induktions-Phase wurden die Patienten randomisiert. In Woche 12 zeigten 27,4% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 13,1% der mit Placebo behandelten Patienten (p=0,056), in Woche 52 zeigten 24,2% der mit Adalimumab behandelten Patienten eine Abheilung der Schleimhaut verglichen mit 0% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001).
Ergebnisse aus der Patientenperspektive/Patient-Reported Outcomes
In den Studien CLASSIC I und GAIN wurde im Vergleich mit Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung des aufgrund des krankheitsspezifischen «Fragebogens zur entzündlichen Darmerkrankung» (inflammatory bowel disease questionnaire = IBDQ) ermittelten Gesamtscores in Woche 4 bei Patienten erreicht, die für eine Behandlung mit Humira 160/80 mg randomisiert wurden. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hat man in der CHARM-Studie in den mit Adalimumab behandelten Gruppen eine statistisch signifikante Verbesserung beim IBDQ-Gesamtscore gegenüber dem Baseline-Wert in den Wochen 26 und 56 beobachtet.
Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit
Gesundheitsbezogene Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit wurden in der Studie zur Psoriasis-Arthritis anhand des Health Assessment Questionnaire (HAQ) beurteilt. Die mit Humira behandelten Patienten zeigten im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, statistisch signifikant stärkere Verbesserungen beim HAQ Disability Index zwischen den Baseline-Werten und Woche 24.
Die Resultate des Short Form Health Survey (SF36) bekräftigen diese Ergebnisse mit statistisch signifikantem Physical Component Summary (PCS) Score sowie statistisch signifikanten Pain and Vitality Domain Scores.
Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen
Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer randomisierten, doppelblinden Studie an 192 Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen 6 und einschliesslich 17 Jahren mit mässigem bis schwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (PCDAI)-Score >30, untersucht.
Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine konventionelle MC-Therapie (einschliesslich eines Glukokortikoids und/oder eines Immunsuppressivums) versagt hatte; es wurden auch Patienten eingeschlossen, die unter Infliximabtherapie einen Verlust des klinischen Ansprechens oder eine Unverträglichkeit entwickelt hatten.
Alle Patienten erhielten eine offene Induktionstherapie mit einer Dosis auf Basis des Körpergewichts zu Studienbeginn: 160 mg zu Woche 0 und 80 mg zu Woche 2 für Patienten ≥40 kg bzw. 80 mg und 40 mg für Patienten <40 kg.
In Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Basis des derzeitigen Körpergewichts entweder in ein Behandlungsschema mit Standarddosis: 20 mg jede 2. Woche für Patienten <40 kg und 40 mg für Patienten mit ≥40 kg oder mit niedriger Dosis: 10 mg jede 2. Woche für Patienten <40 kg und 20 mg für Patienten mit ≥40 kg, randomisiert.
Ergebnisse zur Wirksamkeit
Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Woche 26, definiert als PCDAI-Score ≤10.
In Woche 26 waren die Raten für die klinische Remission und das klinische Ansprechen (definiert als Verringerung im PCDAI-Score um mindestens 15 Punkte im Vergleich zur Baseline) 38,7% und 59,1% für die Standarddosierung (N=93) sowie 28,4% und 48,4% für die Patienten mit der niedrigen Dosierung (N=95). Der Unterschied in den Raten der klinischen Remission und des klinischen Ansprechens in Woche 26 war statistisch nicht signifikant (p=0,075 respektive p=0,073).
In Woche 52 betrugen die Raten für die klinische Remission und das klinische Ansprechen 33,3% und 41,9% für die Standarddosierung sowie 23,2% und 28,4% für die Patienten mit der niedrigen Dosierung. Der Unterschied in der Rate des klinischen Ansprechens in Woche 52 war statistisch signifikant (p=0,038).
Bei den Patienten, die die Standarddosierung erhielten, setzten 84,8% in Woche 26 und 69,7% in Woche 52 die Glukokortikoide ab (N=33). Das Absetzen von Immunsuppressiva (nach Ermessen des Prüfarztes zu oder nach Woche 26, wenn der Patient das Kriterium für ein klinisches Ansprechen erfüllte) war 30,0% in Woche 52 (N=60). Fistelremission (definiert als Verschluss aller zum Zeitpunkt des Studienbeginns drainierender Fisteln, nachgewiesen an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Visiten im Studienverlauf) war 46,7% in Woche 26 und 40,0% in Woche 52 für Patienten mit Standarddosierung (N=15).
Bei den Patienten mit niedriger Dosierung setzten 65,8% in Woche 26 und 60,5% in Woche 52 die Glukokortikoide ab. Das Absetzen von Immunsuppressiva betrug 29,8% in Woche 52 (N=57). Fistelremission war 38,1% in Woche 26 und 23,8% in Woche 52 für Patienten mit niedriger Dosis (N=21).
Statistisch signifikante Zunahmen (Verbesserungen) im Vergleich zur Baseline wurden im Body Mass Index und der Körpergrösse zu Woche 26 und Woche 52 für beide Behandlungsgruppen beobachtet.
Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zur Baseline wurden auch in beiden Behandlungsgruppen für die Parameter zur Lebensqualität (einschliesslich IMPACT III) beobachtet.
Colitis ulcerosa
Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo Score 6 bis 12 mit Endoskopie-Subscore 2 bis 3) in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine gleichzeitig verabreichte Dauermedikation mit Aminosalicylaten, Glukokortikoiden und/oder immun-modulierenden Substanzen war erlaubt.
Die Induktion einer klinischen Remission (definiert als Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1) wurde in 390 TNF-Hemmer naiven Patienten untersucht, welche in Woche 0 und 2 jeweils entweder Placebo oder Humira 160 mg/80 mg oder Humira 80 mg/40 mg erhielten, gefolgt von Placebo oder 40 mg Humira in Woche 4 und Woche 6. Während der darauffolgenden Erhaltungsphase erhielten alle Patienten 40 mg Humira alle 2 Wochen.
In Woche 8 wurde mit einer Induktionsdosis von 160 mg/80 mg Humira eine klinische Remission in 18% unter Humira vs. 9% unter Placebo (p=0,031) erreicht. Mit der 80 mg/40 mg Induktionsdosis wurde keine statistisch signifikante Überlegenheit von Humira (10%, p=0.833) beobachtet.
Die Wirksamkeit über die Induktions- und Erhaltungsphase (insgesamt 52 Wochen) wurde in 248 Patienten mit 160 mg/80 mg/40 mg alle 2 Wochen gegen 246 Patienten mit Placebo verglichen. In Woche 8 und Woche 52 waren 16,5% (p=0.019) bzw. 17,3% (p=0.004) unter Humira vs. 9,3% bzw. 8,5% unter Placebo in Remission. Die Raten bezüglich anhaltendem Ansprechen, Remission und Mukosaheilung sind in Tabelle 12 zusammengefasst:
Tabelle 12: Anhaltendes Ansprechen, Remission und Mukosa-Heilung in der UC-Studie II
Prozentualer Anteil der Patienten (95%-Konfidenzintervall)
|Placebo und95% Konfidenzintervall||Humira 40 mgjede zweite Woche und95% Konfidenzintervall|
Woche 8 und 52
|Anhaltendes Ansprechen||12% (CI 8.1-16.3)||24%** (CI 18.5-29.1)|
|Anhaltende Remission||4% (CI 1.6-6.5)||8%* (CI 5.0-11.9)|
|Anhaltende Mukosa-Heilung||11% (CI 6.7-14.4)||19%* (CI 13.7-23.4)|
a Konfidenzintervall für Proportion basierend auf Normal-Approximation der Binomialverteilung
Klinische Remission bedeutet Mayo Score ≤2 mit keinem Subscore >1
* p<0,05 für Humira versus Placebo
** p<0,001 für Humira versus Placebo
Mukosa-Heilung bedeutet Endoskopie-Subscore 0 oder 1
Ansprechen bedeutet Reduktion in Mayo Score um ≥3 Punkte und ≥30% gegenüber Baseline sowie einen Rektalblutungs-Subscore von 0 oder 1 oder dessen Reduktion um ≥1 Punkt gegenüber Baseline.
Von den 125 Patienten, die in Woche 8 angesprochen hatten, zeigten in Woche 52 noch 59 (47%) ein Ansprechen, 36 (29%) waren in Remission, 51 (41%) hatten Mukosa-Heilung und 18 (20% der 90 Patienten mit Ansprechen in Woche 8 und Steroid-Behandlung an Baseline) waren in Steroid-freier Remission für ≥90 Tage.
Eine statistisch signifikante Reduktion der durch alle Ursachen sowie durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisationsrate wurde in der Gesamtanalyse beider UC-Studien beobachtet.
Bei annähernd 40% Patienten der UC-Studie II versagte zuvor die anti-TNF-Behandlung mit Infliximab. Die Wirksamkeit von Adalimumab war bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten, die anti-TNF naiv waren, verringert. In dieser Subgruppe wurde in Woche 52 unter Humira bei 10% vs. 3% unter Placebo eine Remission (p=0.039) erreicht.
Patienten der UC Studien I und II hatten die Möglichkeit, in der offenen Langzeitstudie (UC-III) weiter behandelt zu werden. 3 Jahre nach Behandlung mit Humira waren 75% (301/402) weiterhin in klinischer Remission gemäss partiellem Mayo score.
Eine Verbesserung der Lebensqualität, gemessen am krankheitsspezifischen Gesamtscore des IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) wurde in Woche 52 gegenüber Placebo erreicht (p=0,007).
Ankylosierende Spondylitis (Morbus Bechterew)
Die Wirksamkeit von Humira 40 mg alle 2 Wochen subkutan verabreicht wurde bei 393 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (Krankheitsaktivität [Bath Ankylosing Spondylitits Disease Activity Index (BASDAI)]) >4 (mittlere Basiswerte 6.3 sowohl bei der Humira wie auch der Placebo-Gruppe), die nur unzureichend auf herkömmliche Therapien angesprochen haben, in 2 randomisierten doppelblind, placebo-kontrollierten Studien über 24 Wochen untersucht. Als Begleittherapie erhielten 79 Patienten (20.1%) krankheitsmodifizierende Antirheumatika und 37 (9.4%) Glucocorticoide. Der verblindeten Periode folgte eine offene Fortsetzungsperiode, während der die Patienten über bis zu 28 zusätzliche Wochen jede zweite Woche 40 mg Humira subkutan erhielten.
In der grösseren Studie mit 315 Patienten, zeigten die Resultate statistisch signifikante Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der ankylosierenden Spondylitis bei denjenigen Patienten, welche Humira erhielten verglichen mit denjenigen, unter Placebo. Das signifikante Ansprechen wurde zuerst nach 2 Wochen gesehen und blieb bis Woche 24 erhalten.
Die Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) 20/50/70 Ansprechraten wurden in Woche 12 bei 58%, 38% und 23% der Patienten unter Humira erreicht verglichen mit 21%, 10% und 5% der Patienten unter Placebo (p<0.001 Humira versus Placebo). Ein grob vergleichbares Ansprechen wurde in Woche 24 gesehen.
Wie mit BASDAI festgestellt, führte die Behandlung mit Humira zu Verbesserungen der Anzeichen und Symptome. Bei 45% der mit Humira behandelten Patienten wurde in Woche 12 mindestens eine 50% Reduktion der BASDAI Basiswerte erreicht verglichen mit 16% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0.01). Vergleichbare Resultate wurden in Woche 24 gesehen.
Zusätzlich war die mittlere Abweichung der Basiswerte für C-Reaktives-Protein (CRP) in Woche 12 unter Humira Behandlung (-1.3 mg/dl) grösser verglichen mit Placebo Behandlung (-0.1 mg/dl), (p<0.001).
Vergleichbare Resultate (nicht alle mit statistischer Signifikanz) wurden in der kleineren, randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie bei 82 erwachsenen Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis gesehen.
In den ankylosierenden Spondylitis Studien wurden die von Patienten berichteten Resultate anhand des Generic Health Status Questionnaire Short Form-36 (SF-36) und dem Disease Specific Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) bewertet. Die mit Humira behandelten Patienten hatten signifikant grössere Verbesserungen des ASQoL und des «physical components» des SF-36 in Woche 12 als die Patienten in der Placebogruppe, welche bis Woche 24 aufrechterhalten blieben.
Psoriasis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei über 1'600 Patienten mit mässiger bis schwerer, chronischer Plaque-Psoriasis untersucht, die ≥18 Jahre alt waren und bei denen eine systemische Therapie oder eine Phototherapie angezeigt war.
In Studie 1 wurden 1212 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) ≥10% und einem Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥12 in drei Behandlungsperioden evaluiert. In Periode A erhielten die Patienten subkutan Placebo oder eine Initialdosis 80 mg Humira in Woche 0 gefolgt von 40 mg Humira alle zwei Wochen ab Woche 1. Nach 16 Therapie-Wochen wechselten diejenigen Patienten, welche in Woche 16 mindestens einen PASI 75 erreicht hatten, definiert als PASI Score Verbessung von mindestens 75% relativ zum Basiswert, in die offene Fortsetzungssperiode B. Sie erhielten Humira 40 mg alle zwei Wochen. Nach 17 Wochen unverblindeter Therapie wechselten diejenigen Patienten, welche mindestens PASI 75 in Woche 33 beibehielten und in der Behandlungperiode A aktive Therapie erhielten, in die Behandlungsperiode C. Sie erhielten weitere 19 Wochen lang Humira 40 mg oder Placebo alle 2 Wochen. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 18,9. Der Physician's Global Assessment (PGA) Basiswert über alle Gruppen reichte von «mässig» (52,6%) über «schwer» (41,3%) bis «sehr schwer» (6.1%).
Studie 2 verglich die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira versus Methotrexat und Placebo in 271 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA 10% und PASI ≥10. Über 16 Wochen erhielten die Patienten Placebo, Methotrexat (7.5-20 mg) oder eine Initialdosis Humira 80 mg subkutan in Woche 0 gefolgt von Humira 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1. Über alle Behandlungsgruppen war der mittlere PASI-Basiswert 19.7. Der PGA Basiswert über alle Gruppen reichte von «mild» (0,4%), «mässig» (47.8%) über «schwer» (45,6%) bis «sehr schwer» (6,3%).
1469 Patienten aus Phase-II- und Phase-III-Studien wurden in einer offenen 3-phasigen Fortsetzungsstudie mit einer Weiterbehandlungsphase (104-252 Wochen), einer Behandlungsunterbruchsphase (bis Rückfall oder maximal 52 Wochen) und anschliessenden Wiederbehandlungsphase (16 Wochen) aufgenommen.
In Studie 3 wurden 148 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit betroffener BSA ≥5% über mindestens 1 Jahr evaluiert. Die Patienten erhielten Placebo oder Initialdosis Humira 80 mg in Woche 0 gefolgt von Humira 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1 bzw. eine Initialdosis Humira 80 mg in Woche 0 gefolgt von Humira 40 mg jede Woche ab Woche 1.
Klinische Resultate
Primärer Endpunkt in den Studien 1, 2 und 3 war der Prozentsatz Patienten, die in Woche 16 (Studie 1 und 2) oder in Woche 12 (Studie 3) einen Reduktion im PASI Score von mindestens 75% vom Basiswert (PASI 75) erreichten. Weiter wurden in den Psoriasis Studien 1-3 unter anderem PGA und andere PASI Werte untersucht.
Studie 1: Zusätzlich zum primären Endpunkt oben, hatte Studie 1 als zweiten primären Endpunkt den Verlust an adäquatem Ansprechen nach Woche 33 sowie in oder vor Woche 52. Ein Verlust an adäquater Ansprechrate war definiert als eine < PASI 50 Antwort relativ zum Basiswert mit einem minimalen 6-Punkt erhöhtem PASI Wert relativ zur Woche 33.
Kontrollierte Daten über eine Therapie mit Humira im Vergleich zu Placebo liegen für eine Dauer von 52 Wochen vor. In einer Placebo kontrollierten Vergleichsstudie mit Patienten, bei welchen unter einer Humira-Therapie eine anhaltende Beschwerdefreiheit bis zur 33. Woche erzielt wurde, blieben unter Weiterführung mit Humira 95,1% der Patienten bis zur 52. Woche rezidivfrei, unter Placebo (d.h. nach Absetzen von Humira in der Woche 33) 71,6%.
Von den Patienten, welche nach der erneuten Randomisierung auf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschliessend in die offene Fortsetzungsperiode eingeschlossen wurden, erzielten 38% (25/66) bzw. 55% (36/66) nach 12 bzw. 24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI 75-Ansprechen.
Dieses verzögerte Ansprechen nach Rezidiv dürfte im Zusammenhang stehen mit einem schwerwiegenden Verlauf der Psoriasiserkrankung bei dieser Untergruppe von Patienten.
In den Psoriasis Studien 1 und 2 erreichten in Woche 16 mehr der mit Humira behandelten Patienten eine mindestens 75% Reduktion vom PASI Basiswert als die mit Placebo behandelten Patienten. Andere relevante klinische Parameter inklusive PASI 100 (z.B. völliges Verschwinden der Psoriasis Hautanzeichen) und PGA «frei von oder minimal» waren im Vergleich zu Placebo ebenfalls verbessert.
Studie 2: In Psoriasis Studie 2 erreichten die mit Humira behandelten Patienten bessere Resultate für PASI 75, PASI 100 und PGA «frei von oder minimal» als die mit Methotrexat behandelten.
Tabelle 13: Psoriasis Studie 1
Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)
|PlaceboN=398||Humira 40 mg eowN=814|
|≥PASI 75||6.5||70.9a|
|PASI 100||0.8||20.0a|
|PGA: Clear/minimal||4.3||62.2a|
a p<0.001, Humira vs. Placebo
Tabelle 14: Psoriasis Studie 2
Wirksamkeit in Woche 16 (% der Patienten)
|PlaceboN=53||MTXN=110||Humira 40 mg eowN=108|
|≥PASI 75||18.9||35.5||79.6 a, b|
|PASI 100||1.9||7.3||16.7 a, b|
|PGA: Clear/minimal||11.3||30.0||73.1 a, b|
a p<0.001, Humira vs. Placebo
b p<0.001 Humira vs. Methotrexat
Fortsetzungsstudie: Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI-75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten und in der Psoriasis-Studie 1 für 52 Wochen eine Humira Dauertherapie erhalten hatten, wurden mit Humira in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» war bei diesen Patienten nach weiteren 108 offenen Behandlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7% bzw. 59,0%. In einer Non Responder Imputation- (NRI-) Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtet wurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit ausschieden oder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal» nach weiteren 108 Wochen der offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6% bzw. 55,7%.
In der Fortsetzungsstudie wurden 347 Patienten, die dauerhaft angesprochen hatten, einer Analyse einer Behandlungsunterbrechung und -wiederaufnahme zugeführt. Während der Phase der Behandlungsunterbrechung kehrten die Psoriasis-Symptome bei 54,2% (188/347) im Verlauf von durchschnittlich etwa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf «mittelschwer» oder schlechter). Keiner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5% (218/285) der Patienten in der anschliessenden Wiederbehandlungsphase hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Behandlung ein PGA-Ansprechen, definiert als PGA «frei von» oder «minimal», unabhängig davon, ob sie während des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1% [123/178] oder nicht 88,8% [95/107]). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Behandlung wiederaufgenommen wurde, beobachtet, wie vor der Behandlungsunterbrechung.
Studie 3: Resultate aus Psoriasis Studie 3 unterstützen die in Studie 1 und 2 gezeigte Wirksamkeit.
Patienten in Studie 1, welche PASI 75 Ansprechraten zeigten und welche in Woche 33 in die Humira Gruppe re-randomisiert wurden, zeigten weniger Verlust in adäquater Ansprechrate in oder vor Woche 52 als in die Placebo Gruppe re-randomisierte Patienten (4,9% vs 28,4%, p<0.001).
Lebensqualität
Von Patienten berichtete Ergebnisse (Patient reported Outcomes, PRO) wurden anhand diverser Parameter evaluiert. Lebensqualität wurde anhand des krankheitsspezifischen Dermatology Life Quality Index (DLQI) in Studie 1 und 2 bestimmt. In Studie 1 zeigten die mit Humira behandelten Patienten in Woche 4 und 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, Schmerzen und Pruritus verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten. Die DLQI Resultate blieben bis Woche 52 aufrechterhalten.
In Studie 2 zeigten die mit Humira behandelten Patienten in Woche 16 Verbesserungen im DLQI Gesamtscore, Krankheitsgrad, und Pruritus verglichen mit den mit Placebo oder Methotrexat behandelten Patienten und klinisch aussagekräftige Verbesserungen bezüglich Schmerzen verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten.
Die generelle gesundheitsbezogene Lebenqualität wurde anhand des Short Form Health Survey (SF-36) in Studie 1 bestimmt. Die mit Humira behandelten Patienten zeigten eine signifikant grössere Verbesserung in den SF-36 Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) Scores.
Hidradenitis suppurativa
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Humira wurde in randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten Studien und in einer offenen Fortsetzungsstudie bei 727 erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hidradenitis suppurativa untersucht. Die Patienten hatten entweder eine Kontraindikation, ein ungenügendes Ansprechen oder eine Intoleranz gegenüber einer systemischen Antibiotikatherapie und waren im Hurley Stadium II oder III mit mindestens 3 Abszessen oder entzündlichen Knoten.
Zwei randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Phase III Studien (HS-I und II) mit insgesamt 633 erwachsenen Patienten umfassten jeweils eine initiale 12 Wochen doppelblinde Behandlungsperiode (Periode A) und eine nachfolgende 24 Wochen doppelblinde Behandlungsperiode (Periode B). In Periode A erhielten die Patienten Humira (160 mg in Woche 0, 80 mg in Woche 2 und 40 mg jede Woche ab Woche 4 bis 11) oder Plazebo. Nach 12 Wochen wurden Patienten, die in Periode A Humira erhalten hatten, in Periode B re-randomisiert auf Humira 40 mg wöchentlich, Humira 40 mg jede 2. Woche oder Plazebo bis Woche 35. Patienten, die in Periode A Plazebo erhalten hatten, wurden in Periode B auf Humira 40 mg wöchentlich (HS-I) oder Plazebo (HS-II) randomisiert.
Eine gleichzeitige Behandlung mit oralen Antibiotika war in Studie HS-II erlaubt.
Die Patienten beider HS Studien konnten an einer offenen Fortsetzungsstudie teilnehmen, in welcher Humira 40 mg wöchentlich verabreicht wurde. In allen 3 Studien verwendeten die Patienten täglich topische antiseptische Spülungen.
Klinische Wirksamkeit
Die Verringerung der entzündlichen Läsionen und die Prävention einer Verschlimmerung der Abzesse und dränierenden Fisteln wurde mit Hilfe des Hidradenitis Suppurativa Clinical Response scores (HiSCR; mindestens 50% Reduktion der Anzahl aller Abszesse und entzündlichen Knoten ohne Anstieg der Anzahl an Abszessen und ohne Anstieg der Anzahl an drainierenden Fisteln gegenüber Baseline) untersucht.
In Woche 12 erzielte in beiden Studien (HS-I und –II) ein signifikant grösserer Anteil der Humira behandelten Patienten den HiSCR gegenüber Plazebo sowie in der HS-II Studie erzielte ein signifikant höherer Anteil eine relevante Verminderung des mit HS verbundenen Hautschmerzes (siehe Tabelle 15). Patienten, die mit Humira behandelt wurden, hatten zudem ein signifikant reduziertes Risiko des Wiederaufflammens der Erkrankung während der initialen 12 Wochen der Behandlung.
Tabelle 15: HS Studien I und II – Wirksamkeit in Woche 12
|HS Studie I||HS Studie II|
|Plazebo||Humira 40 mg wöchentlich||Plazebo||Humira 40 mg wöchentlich|
|Hidradenitis suppurativa Klinische Wirksamkeit (HiSCR)a||N=15440 (26.0%)||N=15364 (41.8%) *|
N=163
45 (27.6%)
N=163
96 (58.9%) ***
* P <0.05, ***P <0.001, Humira vs Plazebo
a Innerhalb aller randomisierter Patienten.
Bei Patienten, die Humira wöchentlich erhielten, wurde die Gesamt- HiSCR Rate bis zur Woche 36 aufrechterhalten.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Absorption des Wirkstoffes Adalimumab. Dabei wurden etwa fünf Tage nach der Gabe die maximalen Serumkonzentrationen erreicht. Die aus drei Studien berechnete durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Adalimumab nach Gabe einer Einmaldosis von 40 mg subkutan belief sich auf 64%. Die Konzentrationen nach intravenösen Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 bis zu 10 mg/kg lagen, waren annähernd dosisproportional.
Nach einer subkutanen Applikation von 40 mg Humira alle zwei Wochen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis liess sich die Akkumulation von Adalimumab, ausgehend von der Halbwertszeit, mit mittleren Konzentrationen bei Steady State von etwa 5 µg/ml (ohne gleichzeitige Gabe von Methotrexat) bzw. 8 bis 9 µg/ml (bei gleichzeitiger Gabe von Methotrexat) voraussagen. Im Steady State stiegen die Talspiegel von Adalimumab im Serum nach subkutaner Gabe von 20, 40 und 80 mg jede zweite Woche bzw. jede Woche etwa proportional zur Dosis an.
Bei Patienten mit Morbus Crohn erreicht man während der Induktionsperiode mit einer Aufsättigungsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg Humira in Woche 2, Serum-Talspiegel für Adalimumab von etwa 12 mcg/ml. Durchschnittliche Talspiegel von etwa 7 mcg/ml wurden bei Patienten mit Morbus Crohn beobachtet, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Humira jede zweite Woche erhielten.
Bei Patienten mit Colitis ulcerosa wurde mit der Induktionsdosis von 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 12 μg/ml während der Einleitungstherapie erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration in der Erhaltungsphase lag bei 8 μg/ml.
Bei Patienten mit Hidradenitis suppurativa wurde mit der Dosis von 160 mg Humira in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 eine Talkonzentration von Adalimumab im Serum von ca. 7 bis 8 μg/ml in Woche 2 und 4 erreicht. Die durchschnittliche Steady-State-Talkonzentration von Woche 12 bis 36 lag bei ca. 8 bis 10 μg/ml während der wöchentlichen Verabreichung von 40 mg Adalimumab.
Distribution
Nach subkutaner Applikation einer Einmaldosis von 40 mg kam es zu einer langsamen Distribution des Wirkstoffes Adalimumab.
Nach intravenöser Einmalgabe von Dosierungen, zwischen 0,25 und 10 mg/kg, belief sich das Distributionsvolumen (Vss) auf Werte zwischen 4,7 und 6,0 Liter, was auf eine gleichmässige Verteilung zwischen der vaskularen und der extravaskularen Flüssigkeit hinweist. Die in der Synovialflüssigkeit bei verschiedenen Patienten mit rheumatoider Arthritis festgestellten Konzentrationen von Adalimumab bewegten sich zwischen 31% und 96% der Werte, die im Serum ermittelt worden waren.
Elimination
Nach intravenös applizierten Einmaldosierungen, die zwischen 0,25 und 10 mg/kg lagen, belief sich die Clearance normalerweise auf Werte unter 12 ml/Stunde. Die mittlere Halbwertszeit betrug etwa zwei Wochen. Die Körpergewicht-normalisierte Clearance zwischen juvenilen und erwachsenen Patienten ist ähnlich.
Im Rahmen von Langzeitstudien, bei denen das Arzneimittel länger als zwei Jahre verabreicht wurde, ergaben sich keine Hinweise auf Veränderungen bei der Clearance.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Auswertungen der Patientengruppen, die die Daten von mehr als 1300 erwachsenen Patienten mit Rheumatoider Arthritis und 171 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (4-17 Jahre) erfassen, zeigten eine höhere scheinbare Clearance mit steigendem Körpergewicht. Auch in der Gegenwart von Antikörpern gegen Adalimumab ist die Clearance erhöht. Die Kinetik von Humira bei Patienten mit einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion ist nicht untersucht worden.
Kinder und Jugendliche
Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
Nach subkutaner Verabreichung von 24 mg/m2 (bis zu einer Maximaldosis von 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis waren die mittleren Steady-State-Talkonzentrationen vergleichbar mit der 40 mg Dosis bei Erwachsenen (Humira-Monotherapie 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) und 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) bei Kombinationstherapie mit Methotrexat, die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48 erhoben).
Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen
Bei Kindern und Jugendlichen mit mässigem bis schwerem aktivem Morbus Crohn war die offene Induktionsdosis von Adalimumab 160/80 mg oder 80/40 mg zu Woche 0 bzw. 2, abhängig vom Körpergewicht mit einem Schnitt bei 40 kg. Zu Woche 4 wurden die Patienten auf Basis ihres Körpergewichts 1:1 entweder zur Erhaltungstherapie mit der Standarddosis (40/20 mg jede zweite Woche) oder mit der niedrigen Dosis (20/10 mg jede zweite Woche) randomisiert. Die mittleren (±SD) Serum-Talkonzentrationen von Adalimumab, die zu Woche 4 erreicht wurden, betrugen für Patienten ≥40 kg (160/80 mg) 15,7 ± 6,6 μg/ml und für Patienten <40 kg (80/40 mg) 10,6 ± 6,1 μg/ml.
Für Patienten, die bei der randomisierten Therapie blieben, betrugen zu Woche 52 die mittleren (±SD) Serum-Talkonzentrationen von Adalimumab 9,5 ± 5,6 μg/ml für die Gruppe mit Standarddosis und 3,5 ± 2,2 μg/ml für die Gruppe mit der niedrigen Dosis. Die mittleren Talkonzentrationen blieben bei Patienten, die weiterhin jede zweite Woche eine Adalimumab-Behandlung erhielten, 52 Wochen lang erhalten. Für Patienten mit Dosiseskalation (Verabreichung von jeder zweiten Woche auf wöchentlich) betrugen die mittleren (±SD) Serum-Talkonzentrationen von Adalimumab zu Woche 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wöchentlich) bzw. 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wöchentlich).
Bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht unter 30 Kilogramm stehen begrenzte Daten zur Verfügung.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Bei 21 Patienten unter einer stabilen Methotrexat-Therapie zeigten sich nach der Gabe von Humira keine statistisch signifikanten Veränderungen bei den Serum-Methotrexat-Konzentrationsprofilen. Im Gegensatz dazu setzte Methotrexat nach Einmal- bzw. Mehrfachapplikation die scheinbare Clearance von Adalimumab um 29% bzw. 44% herab (siehe «Interaktionen»).
Präklinische Daten
Auf der Grundlage von Studien zur Toxizität nach Einmaldosierung bzw. Mehrfachapplikation sowie zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen erkennen.
Eine zur Entwicklungs-/perinatalen Toxizität durchgeführte Studie an Cynomolgus-Affen zeigte kaum schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft und die Embryonalentwicklung. Verzögerte Verknöcherung trat bei den Föten der mit 30 und 100 mg/kg behandelten Muttertiere häufiger auf als bei der Kontrollgruppe. Die wiederholte Applikation von Humira führte zu einer Akkumulation, und die Exposition der behandelten Muttertiere war wesentlich höher als bei der Therapie zu erwarten ist.
Aufgrund der Tatsache, dass keine geeigneten Modelle für einen Antikörper mit einer eingeschränkten Cross-Reaktivität gegenüber dem TNF von Nagetieren zur Verfügung stehen sowie der Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern bei Nagern wurden keine Studien zur Karzinogenität sowie zur Bewertung der Fertilität und der postnatalen Toxizität mit Adalimumab vorgenommen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Ein Einfluss von Humira auf diagnostische Methoden ist nicht bekannt.
Haltbarkeit
24 Monate. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Injektionslösung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Fertigspritze, der vorgefüllte Injektor und die Durchstechflasche sind in der Originalverpackung aufzubewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Eine einzelne Fertigspritze und ein einzelner vorgefüllter Injektor dürfen für bis zu 14 Tage bei Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Die Fertigspritze und der vorgefüllte Injektor müssen vor Licht geschützt werden und müssen entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 14 Tage verwendet werden, auch wenn sie in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Die Durchstechflasche darf nicht ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden.
Hinweise für die Handhabung
Humira Lösung zur Injektion ist für eine Anwendung unter der Anleitung sowie unter der Aufsicht eines Arztes/einer Ärztin gedacht. Nach einer entsprechenden Schulung hinsichtlich der Injektionsmethode können sich die Patienten Humira Lösung zur Injektion selbst injizieren, wenn ihr Arzt/ihre Ärztin das für angebracht hält und die erforderliche medizinische Nachsorge erfolgt.
Humira darf nicht in der gleichen Spritze mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.
Restlösungen in der Durchstechflasche müssen weggeworfen werden. Die die Injektionslösung kein Konservierungsmittel enthält, ist Humira, Injektionslösung in einer Durchstechflasche nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Es wird empfohlen, nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien gemäss der lokalen Vorschriften zu entsorgen.
Für die Packungsbeilage für die Fertigspritze mit Nadelschutz (Anwendung in Krankenhäusern und durch Pflegepersonal)
Hinweise für die Vorbereitung und die Gabe der Humira-Injektion:
Die folgenden Hinweise erläutern, wie Humira zu injizieren ist. Bitte lesen Sie diese Hinweise sorgfältig und führen Sie diese dann Schritt für Schritt aus.
Diese Injektion darf nicht in der gleichen Spritze oder Ampulle mit einem anderen Arzneimittel gemischt werden.
1) Vorbereitung
- Waschen Sie sich gründlich die Hände.
- Legen Sie die folgenden Dinge auf einer sauberen Oberfläche bereit:
- Eine Fertigspritze mit Humira Injektionslösung
- Einen Alkoholtupfer
- Achten Sie auf das auf der Spritze angegebene Verfalldatum. Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn dieses Datum bereits abgelaufen ist.
2) Auswahl und Vorbereitung der Einstichstelle
- Wählen Sie beim Patienten eine Stelle am Oberschenkel oder Bauch, ausgenommen den Bereich um den Nabel.
- Jede neue Injektion sollte mindestens 3 cm von der letzten Einstichstelle entfernt gegeben werden.
- Spritzen Sie nicht in einem Bereich, wo die Haut gerötet oder hart ist bzw. wo sich ein Bluterguss befindet. Das kann bedeuten, dass hier eine Infektion vorliegt.
- Reinigen Sie die Einstichstelle mit dem beigefügten Alkoholtupfer durch kreisende Bewegungen.
- Berühren Sie vor der Injektion diesen Bereich nicht wieder.
3) Das Injizieren von Humira
- Schütteln Sie die Spritze NICHT.
- Prüfen Sie das Aussehen der Humira Injektionslösung. Sie muss klar und farblos sein. Wenn die Injektionslösung trüb oder verfärbt ist oder Flocken oder Partikel aufweist, darf sie nicht verwendet werden. Verwenden Sie die Fertigspritze nicht, wenn sie gefroren oder direktem Sonnenlicht ausgesetzt war.
- Ziehen Sie die Kappe von der Spritzennadel ab. Achten Sie dabei darauf, dass Sie die Nadel nicht berühren bzw. dass die Nadel nicht mit anderen Oberflächen in Berührung kommt.
- Fassen Sie behutsam mit einer Hand den gereinigten Hautbereich und halten Sie diesen fest.
- Halten Sie mit der anderen Hand die Spritze mit der eingekerbten Seite nach oben in einem 45-Grad-Winkel zur Haut.
- Drücken Sie die Nadel mit einer schnellen, kurzen Bewegung ganz in die Haut.
- Lassen Sie die Haut mit der ersten Hand los.
- Drücken Sie den Kolben zum Injizieren der Lösung nach unten. Es kann zwischen 2 und 5 Sekunden dauern, bis die Spritze geleert ist.
- Wenn die Spritze leer ist, ziehen Sie die Nadel aus der Haut heraus. Achten Sie hier darauf, dass Sie dabei den gleichen Winkel wie beim Einstechen einhalten.
- Drücken Sie ein Stück Verbandmull etwa 10 Sekunden lang auf die Einstichstelle. Es kann zu einer leichten Blutung kommen. Die Einstichstelle soll nicht gerieben werden! Falls nötig kann ein Pflaster aufgeklebt werden.
4) Entsorgen von verbrauchtem Material
- Die Humira-Spritze darf NIEMALS erneut verwendet werden! Stecken Sie NIEMALS die Kappe wieder auf die Nadel.
- Entsorgen Sie sofort nach der Injektion von Humira die gebrauchte Spritze in einen speziellen Behälter gemäss den lokalen Vorschriften.
- Bewahren Sie diesen Behälter ausserhalb der Reichweite von Kindern auf.
Zulassungsnummer
56221, 57862, 62860 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
AbbVie AG, 6341 Baar.
Stand der Information
März 2016.
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