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Abbildung: In diesem Bild einer Grosshirnrinde sind Beta-Amyloide braun markiert. Diese Proteine spielen eine Schlüsselrolle bei den Prozessen bei der Alzheimer-Krankheit.
Biogen, eine amerikanische Pharma-Firma hat am 22. Oktober 2019 angekündigt, dass sie eine Zulassung ihres Alzheimer-Medikaments «Aducanumab» anfangs 2020 beantragen werde. Dieser Entscheid überrascht, wurde doch im März die Phase 3 der klinischen Studie abgebrochen nachdem die Interimsanalyse keine statistisch signifikante Besserung zeigte.
Der Richtungswechsel gründet in einer vertieften Analyse der Phase 3 Studie in enger Zusammenarbeit mit der U.S. Food and Drug Administration (FDA) Behörde der USA. Die Phase 3 Studie umfasste laut Medienmitteilung von Biogen 3'285 Teilnehmer aufgeteilt in zwei Gruppen, wovon 2'066 Patienten die gesamte Behandlungsdauer von 18 Monaten abgeschlossen haben. Der CEO von Biogen, Michel Vounatsos, sagt, dass die positiven Resultate von Aducanumab sie zuversichtlich stimme, dass die Antikörper-Strategie von Biogen auch auf andere Neuroleiden anwendbar sei.
Die Studie hatte das Ziel die Wirksamkeit und Sicherheit von Aducanumab im Vergleich mit einem Placebo zu testen. Hierzu wurde die Studie nach dem gängigen Verfahren zufällig, doppel-blind, Placebo-kontrolliert durchgeführt. Die verbesserten Resultate im Vergleich zur Interimsanalyse kamen laut Biogen daher, dass die Patienten eine höhere Dosis erhielten, länger behandelt wurden und die Stichprobe der Patienten vergrössert wurde auf 3'285 Teilnehmer verglichen mit dem Datenset der Interimsstudie per 31. Dezember 2018 von 1'748 Teilnehmern.
Bei Aducanumab handelt es sich um ein Antikörper-Medikament, dass auf verklumpte Eiweisse (Amyloid-Beta-Proteine) im Gehirn abzielt und diese auflöst, damit soll eine fortschreitende Demenz Erkrankung verlangsamt werden. Patienten, die Aducanumab erhielten, erlebten signifikante Verbesserungen ihrer kognitiven Fähigkeiten und der Funktion ihres Gedächtnisses, Orientierungsvermögen und Sprache. Die Patienten machten auch Fortschritte bei Aktivitäten des täglichen Lebens, einschliesslich der Durchführung persönlicher Finanzen, dem Erledigen von Haushaltsarbeiten wie Reinigung, Einkaufen und Wäschewaschen und dem selbständigen Verlassen des Hauses.
Die Wirksamkeit wurde basierend auf zwei Endpunkten verglichen mit der Kontrollgruppe. Einerseits den sogenannten CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes) Wert, ein ganzheitliches Bewertungsinstrument zur Bewertung von Kognition und Funktion von Alzheimer Patienten, hier wurde in der Emerge-Gruppe eine 23% Verbesserung mit P=0.01 verglichen mit der Placebo-Gruppe erzielt. Andererseits wurde für den zweiten Endpunkt verschiedene andere Methoden getestet unter anderem die Mini-Mental State Examination, welche auch bei uns im Arkadia verwendet wird. Bei diesem Test konnte eine Verbesserung um 16% verglichen mit der Kontrollgruppe erzielt werden (P=0.06). Um diese klinischen Ergebnisse zu stützen, wurden Biomarker-Daten von Tau-Werten in der Cerebrospinalflüssigkeit hinzugezogen. Weiter konnten die Ergebnisse der Engage-Gruppe, der zweiten Studien-Gruppe, die Resultate der Emerge-Gruppe bestätigen.
Laut Herrn Klaus Gerwert, Biophysiker an der Ruhr-Universität Bochum, ist eine der Schwachstellen des Medikaments, dass diese Wirkstoffe wohl früher eingesetzt werden müssten, um ihre Wirksamkeit zu verbessern. Diesem Problem der Früherkennung widmet sich Gerwert und sein Team seit vielen Jahren und entwickelt ein rein Bluttest basiertes Verfahren, dass eine Diagnose vor dem Ausbruch erster Symptome zulassen sollte. Der Test erkennt einerseits fehlgefaltetes Amyloid- Beta und andererseits Tau-Proteine welche sich bereits vor dem Aufkommen von Symptome im Gehirn absetzen. Bislang sind diese Tests sehr kostspielig und aufwendig, da ein invasiver Eingriff benötigt wurde. Man ging davon aus, dass die Blut-Hirnschranke einen Übergang von Amyloid- Betas in den Blutkreislauf verhindern würde, was jedoch nicht der Fall sei und womit dies Amyloid-Betas im Blut einen guten Indikator für die Ablagerungen im Gehirn liefert. Momentan wird dann bei einem positiven Resultat der Tau-Wert in der Rückenmarkflüssigkeit getestet. Das Team arbeitet intensiv daran, auch den Tau Wert im Blut messbar zu machen.
Da bis anhin keine wirksamen Arznei-Therapien gegen Alzheimer gefunden wurden, nimmt die Prävention auch weiterhin einen hohen Stellenwert bei dieser heterogenen Krankheit ein.
Quellen:
Biogen. (2019). Biogen Plans Regulatory Filing for Aducanumab in Alzheimer’s Disease Based on New Analysis of Larger Dataset from Phase 3 Studies | Biogen. Retrieved October 30, 2019, from http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-plans-regulatory-filing-aducanumab-alzheimers-disease
Folstein, M. F., Folstein, S. E., & McHugh, P. R. (1975). “Mini-mental state” A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research, 12(3), 189–198. https://doi.org/10.1016/0022-3956(75)90026-6
Grundlehner, W. (2019, October 26). «Das ist ein Wendepunkt im Kampf gegen Alzheimer». NZZ. Retrieved from https://www.nzz.ch/wirtschaft/biogen-zulassungsantrag-fuer-ein-alzheimer-medikament-ld.1517824
Kohlenbach, L. B. (2019). Alzheimer erkennen per Bluttest? Spektrum Der Wissenschaft, (November). Retrieved from https://www.spektrum.de/magazin/alzheimer-erkennen-per-bluttest/1675670
Nephron. (n.d.). Abbildung. Retrieved from https://www.brainfacts.org/diseases-and-disorders/neurodegenerative-disorders/2017/alzheimers-111017
Wessels, A. M., Dowsett, S. A., & Sims, J. R. (n.d.). Detecting Treatment Group Differences in Alzheimer’s Disease Clinical Trials: A Comparison of Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive Subscale (ADAS-Cog) and the Clinical Dementia Rating - Sum of Boxes (CDR-SB). The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, 5(1), 15–20. https://doi.org/10.14283/jpad.2018.2
CAR T Cell Therapies Are a Growing Area of Research
Seit 2017 ist die CAR-T-Zell-Therapie auf dem amerikanischen Markt zugelassen, seit November 2018 in der Schweiz. Dabei handelt es sich um eine personalised medication. In der CAR-T-Zell-Therapie werden zunächst T-Zellen aus dem Blut des Patienten gewonnen, die dann im Labor gentechnisch so verändert werden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CAR) auf ihrer Oberfläche bilden, die gegen krebsspezifische Oberflächenproteine gerichtet sind. Die Immunzellen werden somit künstlich auf den Krebs abgerichtet.
Die so veränderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten zurückinfundiert, wo sie sich idealerweise vermehren und zu einer heftigen und lang anhaltenden Immunreaktion gegen den Krebs führen.
Bis anhin wird das Medikament v.a. für die Behandlung von Patienten mit Leukämie verwendet.
Wie Ärzte des National Cancer Institute in Bethesda, Maryland, im „Nature Medicine“ vom 4. Juni 2018 berichteten, gelang es ihnen kürzlich bei einer 49-jährigen Frau mit metastasierendem Brustkrebs mit Hilfe einer experimentellen Therapie alle Krebszellen aus dem Körper zu eliminieren.
Angaben zufolge ist es das erste Mal, dass eine Brustkrebspatientin in einem derart fortgeschrittenen Stadium derart erfolgreich behandelt werden konnte. Angesichts des fehlenden Erfolges der Chemotherapie bei einer anderen Patientin, griffen die Ärzte zu einer Form der Immuntherapie, die derzeit weltweit von verschiedenen Forschungsgruppen entwickelt wird. Immuntherapie wird v.a. bei Krebserkrankungen mit hohen somatischen Mutationen verwendet, wie Lungenkrebs, Blasenkrebs oder Melanome. Die Behandlung wurde aber als weniger effektiv bei anderen Krebsarten angesehen. Für die Behandlung werden dem Patienten spezielle Immunzellen entnommen, die sie dann im Labor einem strengen Selektionsprozess unterziehen. Lediglich diejenigen Zellen, welche die Krebszellen des Patienten besonders gut erkennen und zerstören können, werden milliardenfach kultiviert und dem Patienten als Infusion verabreicht.
Wie die NZZ vom 8. Juni 2018 berichtete, gibt es für diesen Selektionsprozess verschiedene Möglichkeiten. Nikolaos Zacharakis und seine Kollegen wählten bei Judy Perkins jene Immunzellen aus, denen es bereits gelang, bis in das Tumorgewebe vorzudringen. Daraufhin untersuchten sie die Reaktion der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) auf die wichtigsten krebsspezifischen Proteine. Diese Eiweissstoffe oder Neoantigene hatten sie zuvor anhand von tumorspezifischen Genmutationen in den Brustkrebszellen selektioniert.
Die Behandlung durch diese TIL ist erfolgsversprechend. Die Untersuchungen nach 42 Wochen zeigten die Patientin komplett frei von Tumoren. Dieser Zustand hält nun schon mehr als 22 Monate an – und die Patientin, die sich auf das Sterben vorbereitete, ist zurück im Alltagsleben.
Fachleute sprechen von einer beispiellosen Antwort auf die eingesetzte Immuntherapie. Gleichsam machen sie darauf aufmerksam, dass dies erst ein Einzelfall ist. Ob der Ansatz auch bei anderen Patienten und Tumorarten so erfolgreich sein wird, müssen zuvor klinische Studien zeigen. Auch noch ungeklärt ist, die Mitwirkung der selektionierten Immunzellen zum Behandlungserfolg. Die Patientin erhielt zusätzlich noch ein anderes Immuntherapeutikum, einen sogenannten Checkpoint-Blocker. Dennoch gibt dies Hoffnung darauf, dass weitere Möglichkeiten im Kampf gegen den Krebs erforscht werden.
BBC berichtet von einer neuen Stammzellenbehandlung für MS-Patienten. Die behandelten Patieten erhielten eine blutbildende Stammzellentransplantation (HSCT) während eine Kontrollgruppe medikamentös behandelt wurde.
Nach einem Jahr gab es in der mit Stammzellen behandelten Gruppe nur einen Rückfall, während es in der Kontrollgruppe derer 39 waren.
Nach einer dreijährigen Behandlungsdauer gab es in der Stammzellgruppe eine Rückfallrate von 6%, in der Kontrollegruppe eine Rate von 60%. Die erste Gruppe berichtete dabei von einem Rückgang ihrer Einschränkung, während die Symptome in der Kontrollgruppe sich verschlechterten.
Prof. Richard Burt, wissenschaftlicher Leiter an der Northwestern University Chicago, meint gem. BBC: "The data is stunningly in favour of transplant against the best available drugs - the neurological community has been sceptical about this treatment, but these results will change that."
Wie funktioniert die Behandlung?
Die Behandlung nutzt Chemotherapie, um das malfunktionierende Immunsystem zu zerstören.
Stammzellen aus dem Blut und Rückenmark des Patienten werden im Anschluss neu zugegeben. Von der Krankheit nicht betroffen, können sie das Immunsystem wieder neu aufbauen.
Zukunftsaussichten
Ärzte warnen davor, dass die Behanldung nicht für alle MS-Patienten geeignet ist, sie zudem Chemotherapie benötige und mehrere Wochen Isolation im Spital.
Dr. Susan Kohlhaas, Forschungsleiterin der MS Society, meint dass die Stammzellentransplanation in England bald als Standardprozedur anerkannt werden.
Mehr dazu finden Sie hier.
Im Interview vom 15. September 2017 berichtete die NZZ von den Forschungstätigkeiten von John A. Hardy. Er hat die Alzheimer-Forschung in den letzten dreissig Jahren stark vorangetrieben. Trotz mehrer Fehlschläge bei der Entwicklung von wirkungsvollen AZ-Medikamenten, glaubt er daran, dass sie Krankheit besiegt werden kann.
Von seiner Forschungstätigkeit berichtet er, dass seit den 1990er-Jahren klar ist, dass es Genmutationen gibt, die mit der Entwicklung von AZ zusammenhängen. Er seit wenigen Jahren hingegen ist bekannt, dass die Krankheit bereits 20 bis 30 Jahre vor den ersten Symptomen beginnt. Das führt zum Schluss, dass bis anhin viel zu spät mit Therapien begonnen wurde.
Die Diagnose ist möglich über Hirnscans oder über typische Alzheimer-Proteine, Beta-Amyloid genannt (siehe Darstellung), das in der Hirn-Rückenmark-Flüssigkeit gefunden wird. Da beide Diagnose-Möglichkeiten sehr aufwändig sind, wäre die dritte, Hochrisiko-Patienten mittels eines genetischen Markers zu identifizieren und erst bei diesen die weiteren Tests durchzuführen.
Die Sinnhaftigkeit einer Frühdiagnose sieht Mr. Hardy in der Möglichkeit, dass Betroffene an klinischen Studien teilnehmen können. Derzeit laufen zwei grosse klinische Studien, an denen teilgenommen werden könnte.
Neben dem Hochrisiko-Gen gibt es aber auch ein schützendes Gen. Die Untersuchung dessen könnte zu Therapie-Möglichkeiten führen, von denen alle profitieren könnten. So hat eine Studie in Island eine bestimmte Mutation im Amyloid-Gen entdeckt, die vor AZ schützt. Dieses Enzym verhindert, dass das Protein von einem Enzym namens BACE1 zerteilt wird, was ein wichtiger Schritt bei der Entstehung der schädlichen Amyloid-Plaques im Gehirn ist (siehe Darstellung).
Neben der Amyloid-Plaques als Ursache für AZ werden auch de sog. Tau-Fibrillen (siehe Darstellung) genauer auf ihre Rolle bei der Entstehung der Krankheit untersucht. Das sind unauflösliche Fasern aus dem sog. Tau-Protein, das sich bei Alzheimer in Nervenzellen ansammelt. Hier sieht Mr. Hardy einen vielversprechenden Ansatz-Punkt. Genauso aber bei Immun-Therapien, bei denen das Immunsystem modelliert wird, um gegen Plaques und Fibrillen vorzugehen.
Der Nutzen von Demenz-Präventions-Massnahmen wird in einem neuen Bericht einer US-Expertengruppe genauer untersucht, wie The Scientific American in einem Artikel vom 22. Juni 2017 berichtet.
Eine 17-köpfige Experten-Gruppe, zusammen gebracht von der National Academies of Sciences, stellte fest, dass keine Massnahme der Demenz-Prävention einen durch eingehende Studien belegten Nutzen nach sich zieht. Grundsätzlich haben sie festgestellt, dass der Grossteil der Studien sich gegenseitig widerlegen.
Die untersuchten Massnahmen der Demenz-Prävention umfassen die folgenden drei:
Programme, welche auf das Training der mentalen Abläufe ausgerichtet sind, kontrollieren regelmässig die Fortschritte der Probanden. Die Experten-Gruppe bezeichnet diese Belege aber als “low to moderate strength”. Das grösste Problem wurde dabei darin gesehen, dass für die auf die Studie folgenden zwei Jahre eine Verbesserung festgestellt werden konnte aber nicht für die kommenden 5-10 Jahre.
Die Resultate anderer Studien waren noch fragwürdiger. Weitere Studien besagen, dass Gehirntraining altersbedingten mentalen Abbau verlangsamen kann - aber nicht die Entwicklung von Alzheimer.
Die Belege, dass die Kontrolle des Blutdrucks der Entwicklung von Demenz entgegen steht, ist weniger verlässlich. Obwohl keine speziellen Trials durchgeführt wurden, beschloss das Komitee dennoch, dass “genügend” Belege anderer Studien vorlagen, gepaart mit dem grundlegenden Verständnis davon, wie das Gehirn funktioniert, um zu belegen, dass die Kontrolle von Bluthochdruck (insb. zw. 35 und 65 Jahren) die Entwicklung von Alzheimer vorbeugen und verlangsamen kann.
Es liegen nicht genügend Belege dafür vor, dass Bewegung die Entwicklung von Alzheimer vorbeugen oder verlangsamen kann. Kontrollierte Trials zeigten nur in gew. Bereichen Vorteile, obwohl andere Studien belegten, dass tägliche Bewegung anderen altersbedingten mentalen Abbau vorbeugt (aber nicht Alzheimer).
Die Experten-Gruppe konkludiert, dass es relevant ist die Hintergründe der Belege für den Nutzen dieser Massnahmen zu kennen, um einen informierten Entscheid für das eigene Leben treffen zu können.
Wie ist es Bakterien, wie z.B. Trypanosoma brucei, möglich, sich derart elegant an den Wechsel vom Blutsauger, der Tsetsefliege, zum Menschen anzupassen? Dies ist nur eine der vielzähligen Fragen, welchen Professor Bradley Nelson mit seinem Team an der ETH Zürich nachgeht. Die NZZ vom 2. Dezember 2016 berichtete über seine Forschung, welche es eines Tages ermöglichen soll, Medikamente oder Instrumente mithilfe eines Mirkoroboters direkt zum Krankheitsherd zu manövrieren, um blockierte Arterien zu öffnen, Krebszellen zu zerstören oder Wirkstoffe zu platzieren.
Die Fortbewegung der kleinen Helfer ist dabei eine der grossen Herausforderungen. Eine der Ansätze für den Antrieb der Mirkoroboter entspricht einer Nachbildung der Geissel von E. coli. Die Forscher beschichteten dabei ihre Nachbildungen mit einer magnetischen Substanz und setzten sie durch ein rotierendes Magnetfeld in Bewegung.
Ersetze Einsätze für die Roboter sind für das Auge vorgesehen, da sich Eingriffe dort von aussen gut verfolgen liessen. Ziel ist dabei die Beseitigung von abgestorbenem Gewebe, welches zur Erblindung führen kann. Erfolgreiche Tests wurden schon an einem Hasen und einer Maus durchgeführt. Nelsons Angaben zufolge wäre es möglich, dass es in den nächsten fünf Jahren zu klinischen Studien am Menschen kommen werde.
Mehr zu diesem Thema entnehmen Sie der Homepage des Institute of Robotics and Intelligent Systems der ETH Zürich.
Nach wie vor ist unbekannt, was Alzheimer auslöst. Man weiss, dass die Krankheitsprozesse im Gehirn von Betroffenen 10 bis 15 Jahre vor dem Auftreten erster klinischer Symptome, wie z.B. Gedächtnisverlust, beginnen. Forschende der UZH konnten nun belegen, dass sich ein menschlicher monoklonaler Antikörper - genannt Aducanumab - gezielt an krankheitsverursachende Hirnablagerungen bindet. Dies führt in der Folge zu dessen Entfernung durch Mikrogliazellen.
Wie die UZH am 31.8.2016 berichtete, brachte eine einjährige Therapie mit dem Antikörper im Rahmen einer klinischen Phase Ib-Studie die Beta-Amyloid-Plaques im Hirn der Betroffenen praktisch vollständig zum Verschwinden. Diese Resultate wurden zusammen mit dem Biotechnologie-Unternehmen «Biogen» und der UZH-Spin-off «Neurimmune» erzielt.
Die Ergebnisse der Studie geben Hoffnung dafür, bei der Behandlung von Alzheimer Fortschritte machen zu können, wie Roger M. Nitsch, Professor am Institut für Regenerative Medizin der UZH, feststellt. Die Wirkung des Antikörpers sei beeindruckend, der Effekt aber klar zeit- und dosisabhängig. Bei den Patienten, welche die höchste Antikörperdosis erhielten, waren nach einem Jahr praktisch keine Beta-Amyloid-Plaques mehr nachweisbar.
Zudem wurde festgestellt, dass Aducanumab auch bei den klinischen Symptomen gute Resultate zeigte. Bei den Patienten der Placebogruppe verschlechterten sich die geistigen Fähigkeiten signifikant, während sie bei den Patienten mit der höchsten Antikörperdosis deutlich stabiler blieben.
Die vielversprechenden Ergebnisse von Aducanumab werden aktuell in zwei breit ausgelegten klinischen Studien der Phase III untersucht, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Antikörpers weitergehend zu evaluieren.
Wie die UZH am 25.2.2016 berichtete, haben Forscher herausgefunden, wie sich Enzyme, welche zu Alzheimer führen, ohne negative Nebenwirkungen hemmen lassen könnten. Gemeinsam mit Forschern in der Schweiz, in Deutschland und in Indien hat das Team von Prof. Lawrence Rajendran des Instituts für Regenerative Medizin der Universität Zürich eine zielgerichtet wirkende Substanz entwickelt. Sie blockiert die krankheitsverursachende Funktion eines Enzyms in den Zellen, ohne dessen andere, lebenswichtige Funktionen zu unterbinden. Kennzeichnend für die Alzheimer-Krankheit sind Proteinablagerungen im Gehirn der Patienten, welche mitverantwortlich sind für das chronisch fortschreitende Absterben der Hirnzellen. Diese Plaques können heute in sehr frühen Stadien nachgewiesen werden, lange vor Auftreten der ersten Symptome der Demenzkrankheit. Diese Proteinklumpen bestehen hauptsächlich aus dem β-Amyloid-Peptid (Aβ). Dieses entsteht, wenn das Vorläufereiweiss Amyloid-Precursor-Protein (APP) durch zwei Enzyme, die β-Sekretase und die γ-Sekretase, in drei Teile gespalten wird, darunter auch das toxische Aβ.
Wird die β-Sekretase oder die γ-Sekretase blockiert, wird die Bildung von β-Amyloid-Peptid unterbunden. Die Forschung konzentriert sich deshalb seit vielen Jahren auf diese beiden Enzyme als therapeutische Angriffspunkte. Die Ergebnisse vergangener klinischen Studien mit Substanzen, die die γ-Sekretase blockieren, sind aber ernüchternd. Das Problem liegt darin, dass das Enzym auch an anderen, wichtigen Zellprozessen beteiligt ist. Die Enzymhemmung führte damit zu schweren Nebenwirkungen wie Magendarmblutungen oder Hautkrebs.
Die Forscher konzentrieren ihre Anstrengungen daher auch auf die β-Sekretase. Auch hier bestehen die gleichen Herausforderungen. Die Wissenschaftler konnten hier aber zeigen, dass das Alzheimer-Protein APP von der β-Sekretase in speziellen, durch Membranhüllen abgeteilten Bereichen in den Zellen gespalten wird, den Endosomen. Die anderen, lebenswichtigen Eiweisse werden in anderen Bereichen der Zelle verarbeitet. Diese räumliche Trennung der Proteinverarbeitung machten sich die Forscher zunutze.
So gelang es ihnen, eine Substanz zu entwickeln, welche die β-Sekretase ausschliesslich in den Endosomen bremst, wo das β-Amyloid-Peptid entsteht. Die spezifische Wirksamkeit des Inhibitors eröffnet einen vielversprechenden Weg, um Alzheimer zukünftig wirksam zu behandeln, stellt Rajendran fest. Nun soll der Medikamentenkandidat weiterentwickelt werden, um ihn zuerst an Mäusen und schliesslich in klinischen Studien an Alzheimer-Patienten zu testen.
Die NZZ vom 3.9.2016 berichtete, dass an der psychiatrischen Universitätsklinik zur Zeit die weltweit grösste Längsschnittstudie zur Stabilisierung der Lebensqualität im höchsten Alter durchgeführt wird. Der Studienleiter Nathan Theill konnte in einer Stichprobe von 45 000 Personen aufzeigen, dass sich mithilfe professioneller Pflege der Gesundheitszustand in den letzten beiden Lebensjahren stabilisieren lässt.