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Le traitement du mélanome métastatique a été révolutionné ces dernières années par le développement d’immunothérapies qui ont, pour la première fois, montré un bénéfice significatif sur la survie globale, ainsi que par des thérapies ciblées extrêmement efficaces, qui ont également fait la preuve d’un bénéfice en survie. Ces résultats sont le fruit d’un important effort de recherche translationnelle qui a permis une approche rationnelle avec un développement clinique très rapide. Le traitement du mélanome métastatique est donc une illustration des nouveaux paradigmes de la recherche moléculaire moderne en oncologie. Nous allons présenter les différents agents qui ont fait la preuve de leur efficacité clinique, ainsi que les découvertes scientifiques qui ont permis leur mise au point. Certaines des questions qui restent en suspens seront finalement abordées ainsi que les études cliniques en cours. L’inclusion des patients dans ces études reste en effet la priorité principale pour faire progresser la prise en charge.
Le système immunitaire a évolué pour permettre des réponses efficaces contre les pathogènes, tout en évitant l’auto-immunité. Celui-ci est notamment modulé par des signaux activateurs et inhibiteurs, qui contribuent à la régulation des réponses immunitaires. Plusieurs observations suggèrent que l’état anergique observé dans certaines tumeurs peut être inversé en bloquant les interactions entre les molécules co-inhibitrices (exprimées par les cellules immunitaires) et leurs ligands (exprimés par les cellules tumorales).1
Le blocage du point de contrôle CTLA-4 (cytotoxic-T-lymphocyte-associated antigen 4) a fourni la première preuve d’amélioration de survie globale (SG) chez des patients atteints d’un mélanome métastatique.2,3 Le récepteur CTLA-4 régule les cellules T au moment de leur activation initiale, en concurrence avec le récepteur CD28+ pour la liaison de B7 qui est exprimé par les cellules présentatrices d’antigène, comme les cellules dendritiques (figure 1). Son inhibition avec les anticorps tels que l’ipilimumab ou le tremelimumab a démontré des taux de réponse de 10 à 15% chez des patients atteints d’un mélanome métastatique. Son blocage est également associé à des effets toxiques inflammatoires ou auto-immuns chez 20 à 30% de patients.
L’affinité du CTLA-4 (inhibiteur) pour B7 est plus forte que celle de CD28 (activateur), résultant en une diminution de l’activation du lymphocyte par la cellule dendritique. L’ipilimumab empêche stériquement l’interaction en se fixant sur le récepteur CTLA-4.
Le récepteur PD-1 (programmed-death-1) est un autre récepteur inhibiteur de cellules T. Il est engagé par deux ligands, le PD-L1 et le PD-L2 (programmed-death ligand-1/2), lors de la phase effectrice de la réponse de cellules T dans les tissus périphériques (figure 2).4
L’interféron-γ qui est sécrété par les lymphocytes amène à l’expression de PD-L1 dans les tissus inflammés comme les cancers. L’engagement de PD-1 résulte en une inhibition de l’action des lymphocytes.
Une étude de phase III, publiée en 2010, a démontré une amélioration de la SG chez les patients atteints d’un mélanome métastatique, traités avec l’ipilimumab (Yervoy),2 un anticorps monoclonal qui inhibe la voie de signalisation du CTLA-4. L’essai a impliqué 676 patients prétraités, répartis en trois groupes : le premier n’a reçu que l’ipilimumab (3 mg/kg), le deuxième a reçu la molécule en combinaison avec le vaccin gp100, et le troisième n’a reçu que le vaccin. L’objectif primaire de l’étude était la SG : pour le premier groupe, la médiane de survie était de 10,1 mois (intervalle de confiance à 95% : 8-13,8), pour le deuxième, elle était de 10 mois (8,5-11,5) et, pour le troisième, de 6,4 mois (5,5-8,7). Une analyse statistique plus fine montre que 23,5% des patients du premier groupe étaient encore vivants après 24 mois de traitement, contre 21,6 et 13,7% pour les deux autres groupes. L’immunothérapie par ipilimumab a donc démontré une efficacité significative sur la survie de ces patients après une première ligne de traitement par rapport à une vaccination antitumorale. La nouveauté de ce traitement est qu’il ne cible pas directement les cellules cancéreuses, mais qu’il active la réponse immunitaire endogène contre la tumeur. Ces approches sont en cours d’évaluation dans d’autres types de cancer. Un grand travail international est également en cours, visant à identifier les biomarqueurs susceptibles de prédire un bénéfice clinique.
Les résultats d’une deuxième étude de phase III randomisée, menée chez 500 patients et comparant le traitement par chimiothérapie standard, la dacarbazine, à l’association dacarbazine plus ipilimumab (10 mg/kg) ont été publiés en 2011.3 Cette étude confirme le bénéfice du traitement d’ipilimumab associé à la dacarbazine en termes de SG avec une diminution du risque de décès de 28% (p = 0,0009). Les durées de réponse sont significativement augmentées par l’ipilimumab à 19,3 mois, versus 8,1 mois avec la chimiothérapie seule. Le pourcentage de patients vivants après 1, 2 et 3 ans est augmenté de 10% environ avec l’association de deux agents par rapport au traitement de dacarbazine seule. Des effets secondaires de grades 3 et 4 en lien avec le traitement ont été observés plus fréquemment avec l’association (50% vs 27,5%). Il s’agissait surtout d’effets secondaires d’ordre immunologique : 32% de cas d’hépatites auto-immunes de grades 3 à 4 vs 2,4% avec le traitement de dacarbazine seule.
Les anticorps anti-PD-1 se sont révélés les agents les plus prometteurs en 2012. Le PD-1 est un récepteur, co-inhibiteur de cellules T. Son ligand principal PD-L1 est exprimé sélectivement par les cellules tumorales et du microenvironnement tumoral 5 où il peut inhiber la production de cytokines et l’activité cytolytique de lymphocytes T. Ces propriétés en font une cible prometteuse pour l’immunothérapie du cancer.
Les premiers résultats cliniques ont été rapportés pour l’anticorps anti-PD-1 développé par BMS (BMS-936558), une IgG4 humaine.6 Celle-ci inhibe la liaison du PD-1 au PD-L1 (B7-H1) ou PD-L2 (B7-DC). Un total de 296 patients atteints soit de mélanome avancé, de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), de cancer de la prostate résistant à la castration, ou d’un cancer rénal ou colorectal ont reçu l’anticorps anti-PD-1 à une dose de 0,1 à 10 mg/kg toutes les deux semaines. Des événements indésirables, de grade 3 ou 4, liés au médicament sont survenus chez 14% des patients, avec trois décès liés à une toxicité pulmonaire. Des réponses objectives (CR : réponses complètes ou PR : réponses partielles) ont été observées parmi les 236 patients. Les taux de réponse cumulée étaient de 18% chez les patients atteints de CPNPC (14 sur 76 patients), 28% chez les patients atteints de mélanome (26 sur 94 patients) et 27% chez les patients avec un cancer rénal (9 patients sur 33). Les réponses étaient durables ; 20 des 31 réponses ont duré un an ou plus chez les patients ayant un an ou plus de suivi. Afin d’évaluer l’expression du PD-L1 comme «biomarqueur» tumoral, une analyse immunohistochimique a été réalisée sur 42 échantillons de tumeurs avant traitement. Chez les 17 patients avec une tumeur PD-L1 négative, aucune réponse n’a été objectivée ; par contre, 9 des 25 patients (36%) avec une tumeur PD-L1 positive ont présenté une réponse objective (p = 0,006).
En parallèle à ces développements visant à renforcer l’immunité antitumorale, des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension des bases moléculaires de l’oncogenèse du mélanome. Ces progrès ont permis de développer des thérapies ciblées très efficaces, qui ont également fait la preuve d’une augmentation de survie dans le mélanome de stade IV.
La voie de signalisation MAPK, responsable de la croissance, la survie et la différenciation cellulaire, est fréquemment altérée dans le mélanome. La stimulation de récepteurs de membrane active la protéine RAS, puis les isoformes RAF (CRAF, BRAF et ARAF). RAF active MEK, qui à son tour phosphoryle ERK. Ce dernier cible des facteurs de transcription qui régulent les gènes de prolifération, de différenciation et de survie cellulaire (figure 3).7-9 NRAS est muté dans 15 à 30% des mélanomes. Cependant, le gène le plus fréquemment affecté est BRAF, avec une fréquence de 50%. La majorité des mutations (75-90%) résulte d’une substitution d’une valine par un acide glutamique à la position 600 (BRAF V600E). Cette mutation induit une activation constitutionnelle de la voie MAPK.10,11
Le vémurafénib et le dabrafénib bloquent la forme mutée de BRAF, et le trametinib bloque MEK.
RTK : receptor tyrosine kinase ; RAS, BRAF, MEK et ERK sont les kinases qui composent la voie des MAPK.
Le vémurafénib est un inhibiteur sélectif de la protéine BRAF mutée. Son efficacité a été observée initialement dans une étude de phase I (BRIM-1), puis rapidement confirmée dans la phase II (BRIM-2). Le taux de réponses global observé était de 52,3%, la durée de réponse moyenne de 6,7 mois et la survie sans progression de la maladie de 6,8 mois.
Ces résultats positifs ont été confirmés par l’étude de phase III multicentrique et randomisée (BRIM-3),12 qui a comparé le vémurafénib au traitement standard, la dacarbazine. Les deux objectifs primaires étaient la SG et la survie sans progression. Après six mois, la SG était de 84% dans le groupe vémurafénib et 64% dans le groupe dacarbazine (HR : 0,37). Dans ce contexte, les patients du groupe dacarbazine ont pu changer de groupe et recevoir le vémurafénib. Le taux de réponses était de 48% pour le vémurafénib versus 5% pour la dacarbazine.
Une mise à jour de ces résultats avec un suivi médian de douze mois a été présentée à l’ASCO 2012, avec une augmentation de 3,3 mois de la médiane de survie et un HR passant à 0,76, témoignant des récidives précoces observées (Chapman ASCO 2012, communication orale).
Les effets secondaires les plus fréquemment observés avec le traitement de vémurafénib ont été l’asthénie (13%), des rashs (18%), une photosensibilité (12%) et des arthralgies (21%). Ils peuvent être généralement contrôlés par l’interruption de la thérapie ou une réduction de la dose. Un autre effet indésirable fréquemment observé est le kératoacanthome (KA) et, plus rarement, le carcinome spinocellulaire (CSC). L’interruption de la thérapie ou la réduction de la dose, dans ce cas, n’est pas recommandée. Néanmoins, un contrôle dermatologique est indiqué.
Dans l’étude BRIM 3, les lésions cutanées de types CSC, KA ou les deux ont été identifiées chez 18% des patients.
Le dabrafénib est un autre inhibiteur sélectif de BRAF muté. Comme pour le vémurafénib, l’activité de ce composé s’est manifestée dès la phase I avec un taux de réponses de 77% chez les patients ayant une mutation BRAF-V600E. La survie sans progression était de 8,3 mois montrant aussi un certain taux de réponses dans les métastases cérébrales. Dans l’étude de phase II, incluant d’autres types de mutations BRAF, le taux de réponses s’abaissait à 59% (BREAK II). Celle de phase III (BREAK III) comprenait des patients présentant uniquement des mutations BRAF-V600E. Ils ont été randomisés dans un ratio 3:1 pour recevoir le dabrafénib (150 mg 2 x par jour) ou la dacarbazine (1000 mg/m2 toutes les trois semaines). La survie sans progression, objectif primaire de cette étude, était de 5,1 mois pour le groupe dabrafénib versus 2,7 mois pour le groupe dacarbazine (p < 0,0001). Les effets secondaires les plus fréquents furent des effets dermatologiques (hyperkératose et CSC), un état fébrile, une asthénie, des arthralgies et des céphalées.
Ces résultats sont significatifs dans l’histoire du traitement du mélanome métastatique, avec des taux de réponses supérieurs à 50% jamais atteints dans une phase III avec des agents de chimiothérapie ainsi qu’un bénéfice en SG. Cependant, les patients présentent des réponses de courte durée (moyenne de sept mois). C’est pourquoi, de nombreux efforts sont actuellement entrepris pour comprendre les mécanismes de résistance. L’association avec d’autres agents ciblés semble la voie la plus prometteuse.
Plusieurs mécanismes de résistance ont déjà été décrits : résistances primaire et secondaire. Les mécanismes de résistance primaire semblent impliquer l’activation d’autres voies de signalisation comme HGF/MET.13 Concernant la résistance secondaire, il existe des mécanismes de réactivation de la voie des MAPK (mutations NRAS, splice variants du BRAF, mutations MEK, activation de COT…) ainsi que des mécanismes impliquant d’autres voies comme PI3K.14 La réactivation de la voie MAPK étant fréquemment observée, des études avec des inhibiteurs de MEK (kinase en aval de BRAF) ont alors débuté. Un inhibiteur allostérique puissant de MEK, le trametinib, a été récemment testé comme agent unique ou en association avec un inhibiteur BRAF. Dans l’étude de phase III METRIC, Flaherty et coll. ont démontré son efficacité comme agent unique en le comparant à une chimiothérapie. Le groupe trametinib a montré une survie sans progression de 7,8 mois alors qu’elle était de 1,5 mois pour le groupe chimiothérapie. Après six mois, la survie globale était respectivement de 81 et de 67% (IC 95% : 0,32-0,92, p = 0,01).15
La combinaison de l’inhibiteur MEK avec un inhibiteur BRAF (le dabrafénib) a démontré des résultats encore plus intéressants, avec une survie sans progression de plus de neuf mois et un très bon taux de réponses (75%). Le profil de toxicité est acceptable, avec notamment une diminution significative des SCS.16 En effet, l’activation paradoxale de la voie des MAPK, responsable de la formation des SCS, est bloquée par les inhibiteurs MEK.
Le traitement du mélanome métastatique est entré dans une nouvelle ère dans laquelle nous disposons d’agents thérapeutiques efficaces et en mesure désormais d’influencer significativement la survie des patients. De nombreuses questions restent toutefois ouvertes : quelle est la séquence optimale en première ligne chez les patients BRAF mutés ? Faut-il systématiquement débuter un traitement avec un inhibiteur BRAF ou peut-on, dans le cas d’une maladie d’évolution lente, démarrer avec une immunothérapie comme l’ipilimumab et garder l’inhibiteur BRAF pour la progression ? Peut-on combiner les deux approches ? Ces questions font l’objet de larges études cliniques auxquelles les centres suisses spécialisés participent. Afin de garantir une stratégie optimale pour chaque patient, nous recommandons, dans tout mélanome métastatique nouvellement diagnostiqué, de prendre contact avec un centre spécialisé pour établir conjointement une stratégie thérapeutique qui prenne en considération les particularités du patient ainsi que les études de phase III et les études locales potentielles.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
> Le traitement du mélanome de stade IV a été complètement modifié ces dernières années
> La chimiothérapie est remplacée en première ligne par les inhibiteurs BRAF dans les mélanomes mutés
> Dans les mélanomes BRAF wild type, l’ipilimumab n’est, pour l’instant, donné que chez les patients ayant déjà recu un traitement systémique
> En raison des nombreux protocoles en première ligne, il est important de contacter un centre spécialisé dès le diagnostic dans le mélanome de stade IV