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Les gammapathies monoclonales (GM) correspondent à une production anormale d’immunoglobulines au cours de la prolifération clonale d’un plasmocyte ou d’un lymphocyte B. A des degrés variés, cette anomalie est quantitative et qualitative. L’excès peut concerner l’immunoglobuline complète ou l’un des fragments la constituant (figure 1). Cette protéine peut être responsable de diverses atteintes organiques, en particulier rénales, par des mécanismes lésionnels caractéristiques. Les lésions sont l’expression de l’interaction entre la GM (quantité et caractéristiques physico-chimiques) et les différents compartiments du rein (glomérule, tubules et vaisseaux).
Le myélome multiple (MM) représente une prolifération clonale plasmocytaire maligne.1 Son diagnostic, associé à l’atteinte d’un ou de plusieurs « organes cibles », justifie de prescrire une chimiothérapie d’induction puis, en fonction de l’âge et des comorbidités d’un patient, de proposer une autogreffe de cellules souches. La production d’une GM y est souvent importante en raison d’une grande masse tumorale. Les atteintes organiques secondaires à la GM qui s’y associe bénéficient d’un traitement étiologique. Les présentations plus indolentes telles que le MM indolent et les GM de signification indéterminée (MGUS) ne requièrent en principe qu’une surveillance et se caractérisent par un risque annuel variable d’évolution vers un MM (environ 10 et 1 % respectivement).2 Lorsqu’une maladie rénale s’associe à l’une de ces deux situations avec un lien de causalité avéré, un traitement de la maladie clonale peut être indiqué. Cette notion a été renforcée récemment avec la définition d’une nouvelle entité regroupant les maladies clonales de la cellule B (plasmocyte, lympho-plasmocyte et lymphocyte B) dont la GM est responsable d’une maladie rénale par déposition locale. Il s’agit de l’entité « MGRS », pour « Monoclonal Gammopathy of Renal Significance ». Celle-ci sera développée plus bas.
Historiquement, l’insuffisance rénale (IR) a pesé très lourd sur le pronostic vital des patients atteints de MM. Cela s’explique par la faible disponibilité de traitements susceptibles d’être prescrits dans ce contexte et par la sévérité de la maladie hématologique. L’insuffisance rénale est fréquente au cours du MM ; dans environ 20 % des cas, elle est le contexte du diagnostic de myélome. Parmi ceux-ci, 10 % auront immédiatement besoin d’une substitution rénale par la dialyse.
La survie médiane des patients nécessitant une dialyse dans le cadre d’un MM a fortement évolué, passant de 4 mois environ dans les années 80, à 17 mois au cours de la période 2002‑2011, dans la Cohorte française « REIN ». Cette amélioration, qui semble progresser encore sur la période allant de 2006 à ce jour, est attribuée à la prescription du bortézomib (Velcade), traitement dont l’élimination n’est pas influencée significativement par l’IR.3,4
Cet article présente les progrès dans la prise en charge de la maladie rénale associée aux GM. Il traite principalement de la maladie clonale du plasmocyte et aborde quelques concepts relatifs à la prolifération clonale B en général.
Deux aspects ou domaines des maladies clonales de la cellule B ont vu des progrès significatifs au cours des cinq à dix dernières années et sont développés dans cet article :
Le traitement du MM et de la néphropathie à cylindres myélomateux.
La caractérisation des pathologies rénales associées aux GM à l’exception du MM et de l’amyloïdose.
La néphropathie à cylindres myélomateux (NCM) représente l’atteinte rénale la plus caractéristique et la plus agressive au cours du MM. Elle est décrite dans la figure 2. La NCM constitue 30 à 50 % des cas d’IR dans ce contexte et jusqu’à 75 % des cas d’IR sévère. Dans les urines, on retrouve une protéinurie de type non-albumine avec un rapport albuminurie / protéinurie typiquement inférieur à 30 %. L’atteinte rénale n’est donc pas dépistée par le dosage du rapport albumine / créatinine et la bandelette urinaire est en général négative pour l’albumine. Le pronostic de cette entité s’est beaucoup amélioré avec la disponibilité des nouveaux traitements. Aujourd’hui, un patient présentant une IR sévère dans le cadre d’un MM pourra bénéficier de plusieurs lignes thérapeutiques sans restriction, auparavant non disponibles (tableau 1). Les nouveaux agents thérapeutiques ont aussi ouvert la perspective d’une réversibilité de l’atteinte rénale, même en cas d’IR aiguë nécessitant un recours à la dialyse. Ainsi, dans cette dernière situation, le bortézomib a permis d’obtenir une indépendance de la dialyse à trois mois de l’ordre de 30 % des cas lors de MM nouvellement diagnostiqués. Ce chiffre pourrait augmenter à près de 60 % en cas d’association de trois agents incluant le bortézomib.5
Dès la fin des années 80, des plasmaphérèses ont été proposées pour éliminer les chaînes légères libres (CLL) plasmatiques chez des patients présentant une IR aiguë sévère, attribuée à une NCM. L’objectif était de limiter la filtration glomérulaire des CLL et l’atteinte rénale tubulaire qui en découle. Associée à une chimiothérapie efficace, une épuration des CLL permet en effet de limiter l’exposition du rein aux CLL dans l’attente d’obtenir une réduction de la production. Les plasmaphérèses ont été recommandées jusqu’en 2005 par les sociétés savantes sur la base de deux études anciennes de qualité moyenne.6 Par la suite, des résultats contradictoires ont divisé les cliniciens.7,8
Ce flou, ajouté à l’avènement du bortézomib, a donné l’avantage à une nouvelle thérapie d’épuration des CLL : l’hémodialyse par filtre de très haute perméabilité ou HCO (High Cut Off). Cette hémodialyse applique des principes conventionnels de dialyse mais elle se différencie par le recours à un filtre dont la taille des pores, supérieure, autorise une élimination des CLL (25‑50 kDa). A titre de comparaison, un filtre de dialyse conventionnel est incapable d’éliminer les molécules dont la taille dépasse 20 kDa, alors qu’un filtre de plasmaphérèse élimine des molécules jusqu’à des poids moléculaires très élevés (1500 kDa). En tirant avantage d’une durée de traitement supérieure en comparaison aux plasmaphérèses, cette méthode permet d’éliminer une quantité plus importante de CLL plasmatiques sans induire de pertes importantes de protéines précieuses telles que les facteurs de la coagulation (figure 3).9
Parmi les schémas proposés, l’un d’eux consiste en 8 séances d’hémodialyse d’une durée de 5 heures chacune, sur une période de 10 jours, suivies de 3 séances hebdomadaires. Le traitement est poursuivi en général durant un cycle de 21‑28 jours et en fonction de la réduction des concentrations plasmatiques des CLL. Une réduction des CCL inférieure à 50 % après le 21e jour est un facteur de mauvais pronostic et exprime avant tout une résistance au traitement de chimiothérapie (figure 4).
Tout récemment, les analyses encore partielles de deux études randomisées auprès de patients souffrant d’IR aiguë, nécessitant la dialyse pour un diagnostic de NCM, ont montré des résultats contradictoires pour ce qui concerne la survie du patient et l’indépendance de la dialyse. Sur la base de l’une d’elles, il semble que la mise en œuvre d’un schéma intensif d’hémodialyses spécifiques apporte un avantage significatif à un certain nombre de patients en termes d’indépendance de la dialyse à 6 mois.10 Dans une cohorte de 18 patients de notre centre, ce devenir évalué à 3 mois est observé dans 61 % des cas, et chez 72 % des patients avec MM de présentation inaugurale (données non publiées).
Ce qu’il faut retenir, c’est que l’hémodialyse HCO comme la plasmaphérèse peuvent apporter un bénéfice par rapport à la chimiothérapie seule. Ce bénéfice pourrait être supérieur pour les hémodialyses HCO avec une toxicité moindre, mais il n’existe pas d’étude randomisée comparant ces deux méthodes.
Les conditions pour mettre en œuvre un traitement de dialyses HCO sont énumérées dans le tableau 2. Elles incluent la documentation histologique de la NCM et la prescription rapide d’un traitement médicamenteux du MM supposé efficace. Son application est rendue difficile par les grandes exigences techniques et les coûts de ce traitement, ainsi que par la nécessité d’une participation intensive du patient. Enfin, un dialogue continu entre l’hémato-oncologue et le néphrologue est indispensable pour coordonner les traitements d’épuration et la chimiothérapie.
Jusqu’à récemment, seules les gammapathies monoclonales remplissant les critères pour le diagnostic de MM ou d’amyloïdose bénéficiaient d’une chimiothérapie. Les maladies monoclonales de la cellule B avec faible masse tumorale et (en principe) une faible sécrétion de GM (MGUS, MM indolent, voire lymphome B) ne bénéficiaient que d’une surveillance. Au cours de celles-ci, la mise en évidence d’une maladie rénale secondaire à une déposition de cette GM ne trouvait pas toujours de réponse thérapeutique. Pour illustration, un MM n’est présent que dans 59 % des cas lors de la mise en évidence, à la biopsie rénale, d’une maladie de dépôt au cours d’une prolifération monoclonale plasmocytaire.11
Afin de remédier à ce manque, l’International Kidney and Monoclonal Gammopathy (IKMG) Research Group a tenu son meeting inaugural en 2009. Ce groupe pionnier très actif a introduit, en 2012, le concept de MGRS. Celui-ci appelle à une vision bidisciplinaire hémato-rénale d’une maladie hématologique, responsable d’une atteinte rénale.12 Il met en exergue l’importance de reconnaître précocement cette association afin de pouvoir proposer un traitement approprié, même si les critères du MM ne sont pas remplis. Par leur caractère monoclonal et leurs conséquences sur un autre organe, les MGRS se rapprochent d’un syndrome paranéoplasique hématologique.
La MGRS a été définie plus haut. Les critères hématologiques sont en général les mêmes que la MGUS (figure 5), à la différence qu’il existe une maladie rénale attribuable à cette GM. Si la MGUS est considérée comme une pathologie plasmocytaire monoclonale bénigne, l’apparition d’une MGRS s’accompagne d’une altération du pronostic rénal et global du patient. La MGRS peut aussi survenir en lien avec une prolifération B non plasmocytaire à partir d’un clone d’une très faible masse cellulaire.
Au total, la signification rénale est variable au cours des MGRS, et dépend du type et de la sévérité de l’atteinte histologique. Cette dernière doit être documentée précisément par une biopsie rénale. L’expression pathologique de la GM découle de ses caractéristiques (composition, affinités tissulaires, organisation des dépôts) dont la classification va largement au-delà de cet article. Ces aspects sont détaillés dans un excellent article écrit par les experts du domaine.12
Le MM est exclu de cette entité en tant que pathologie maligne nécessitant d’emblée un traitement. Il en va de même au cours de la maladie de Waldenström (néoplasie lympho-plasmocytaire) lorsqu’une atteinte rénale s’associe à une cryoglobulinémie de type 1 à forte concentration. Dans ces deux situations, l’abondance de la GM est le reflet d’une grande masse cellulaire. Quant à l’amyloïdose associée à la déposition de chaînes légères (AL) ou lourdes (AH, très rare), elle est considérée comme une MGRS pour laquelle un traitement est depuis longtemps admis, ceci même en l’absence de MM, en raison de la sévérité des atteintes extramédullaires déterminant le pronostic vital.
Par analogie avec l’amyloïdose qui est une GM ayant une signification pathologique, le diagnostic d’une MGRS peut donc imposer en soi un traitement de la maladie clonale quand bien même cette dernière ne détient pas d’indication thérapeutique spécifique. La signification rénale détermine donc de nouveaux critères thérapeutiques.
Le chemin qui a conduit à l’amélioration du pronostic rénal a nécessité de reconnaître et décrire les atteintes histopathologiques relatives aux modes de déposition des GM et d’en reconnaître la signification clinique. La description de cette entité a posé les jalons pour développer des plateformes indispensables de collaborations étroites entre hématologues et néphrologues.
Les atteintes rénales au cours des MGRS peuvent être la seule expression d’une maladie clonale de la cellule B et correspondre à une sécrétion quantitativement très faible d’une immunoglobuline ou d’un fragment de celle-ci. Ces atteintes découlent de mécanismes variés impliquant des dépôts dans le rein et une inflammation.
La reconnaissance précoce de l’atteinte rénale au cours des MGRS est primordiale. Une IR ou une protéinurie sans explication chez un patient atteint d’un MM indolent ou d’un MGUS doivent être rapidement caractérisées par une biopsie rénale.
Alors que « l’entité MGRS » souligne l’existence d’une atteinte rénale à caractère pronostique, « la dénomination MGRS » insiste sur la maladie monoclonale alors même que celle-ci ne justifierait pas de traitement spécifique en tant que tel. Ce paradoxe dans la dénomination a certainement pour but d’alerter tant l’hémato-oncologue que le néphrologue, pour que ceux-ci se rapprochent et mettent en place des stratégies conjointes et synergiques. Cette collaboration étroite doit permettre finalement d’instaurer rapidement un traitement de la maladie clonale pour optimiser le pronostic rénal.
Au décours du MM, des progrès thérapeutiques, survenus au cours des dix dernières années, ont amélioré très significativement le pronostic des patients souffrant d’IR. Lorsqu’une IR sévère nécessite une substitution rénale, les hémodialyses avec membranes de très haute perméabilité semblent renforcer le gain obtenu par les nouvelles thérapies en termes d’indépendance de la dialyse. Là encore, l’étroit dialogue entre l’hémato-oncologue et le néphrologue doit permettre de définir la notion et les degrés d’urgence relative. Cette discussion est nécessaire pour définir le meilleur compromis entre l’urgence néphrologique et une temporisation judicieuse pour une maladie oncologique se comportant de plus en plus comme une maladie chronique.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les maladies rénales associées aux gammapathies monoclonales grèvent le pronostic des patients souffrant de maladies lymphoprolifératives
▪ Le pronostic des patients souffrant d’IR au cours du myélome multiple s’est amélioré. Ceci s’explique par les nouveaux agents thérapeutiques qui peuvent être administrés indépendamment de la fonction rénale ou de la dialyse
▪ Au cours du MM avec IR aiguë nécessitant la dialyse, les nouveaux agents thérapeutiques permettent d’augmenter la probabilité de récupération rénale. La mise en œuvre d’hémodialyse HCO pourrait permettre d’en augmenter encore les chances
▪ L’entité MGRS comprend des maladies lymphoprolifératives à malignité réduite, sécrétant une gammapathie monoclonale dont les caractéristiques déterminent des atteintes rénales variées. Le traitement prompt d’une MGRS a un impact significatif sur le pronostic rénal et vital du patient
▪ La collaboration et le dialogue continus entre l’hématologue et le néphrologue sont primordiaux au cours du suivi d’un patient présentant une atteinte rénale secondaire à une maladie lymphoproliférative