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Les atteintes neurologiques inflammatoires, fréquemment présentes lors de pathologies systémiques immunitaires, doivent d’emblée être considérées comme sévères et nécessitent un traitement visant la rémission rapide de la maladie. L’induction de rémission est classiquement obtenue à l’aide de corticostéroïdes systémiques associés au cyclophosphamide. La tendance actuelle vise à réduire au maximum les effets secondaires des stéroïdes et des immunosuppresseurs agressifs en les substituant rapidement par des traitements d’épargne de meilleure tolérance clinique. C’est dans ce contexte que de nouvelles approches thérapeutiques apparaissent avec notamment l’émergence de nouvelles indications des agents biologiques (anti-TNFα et rituximab en particulier) dans la prise en charge des pathologies auto-immunes.
Un grand nombre des pathologies du système immunitaire sont susceptibles d’entraîner des atteintes neurologiques qu’elles soient centrales ou périphériques. Parmi ces pathologies, on peut distinguer les vascularites primaires du système nerveux central (SNC) et les atteintes neurologiques des vascularites systémiques. Parmi ces dernières, on distingue grossièrement les vascularites nécrosantes (panartérite noueuse, syndrome de Churg-Strauss, granulomatose de Wegener et polyangéite miscroscopique) et les vascularites à cellules géantes (maladies de Horton et de Takayasu). Une atteinte neurologique peut également survenir dans la maladie de Behçet, la polychondrite atrophiante, le syndrome de Cogan, les connectivites (lupus érythémateux systémiques (LES) et syndrome de Sjögren), la sarcoïdose, la cryoglobulinémie ainsi que dans le syndrome des anticorps antiphospholipides. Il est important de souligner que le traitement est rarement ciblé sur l’atteinte neurologique du fait de l’atteinte systémique plus ou moins sévère touchant plusieurs organes. Il existe donc peu d’études traitant de l’efficacité des immunosuppresseurs sur la composante neurologique en particulier.
Une atteinte neurologique, qu’elle soit centrale ou périphérique, survenant dans le cadre d’un processus immunologique doit être d’emblée considérée comme sérieuse, car elle entraîne souvent une morbidité sévère et prolongée. Il est donc primordial d’obtenir rapidement une rémission de la maladie sous-jacente. La stratégie d’induction de rémission consiste classiquement en l’association de corticostéroïdes systémiques associés au cyclophosphamide (tableau 1). En cas d’atteinte sévère, les corticostéroïdes sont initiés par des doses pulsées de méthylprednisolone (MP). Les doses de MP recommandées varient selon les spécialistes et il faut relever que l’usage de hautes doses de MP (15 mg/kg) n’a jamais fait l’objet d’étude contrôlée, en particulier dans le cas des vascularites isolées du SNC où son usage est répandu. Un autre point à souligner concerne la voie d’administration des stéroïdes. En effet, à dose équivalente, l’administration intraveineuse n’a pas d’avantage majeur démontré par rapport à l’administration orale de prednisone ou de prednisolone. L’absorption entérique des corticostéroïdes est en effet excellente, pour autant qu’il n’y ait pas d’atteinte du tube digestif. L’administration de la méthylprednisolone en doses pulsées devrait donc être réservée aux processus inflammatoires sévères et rapidement progressifs engageant le pronostic vital ou fonctionnel à long terme. L’immunosuppression induite par la MP est majeure, et de ce fait la dose administrée doit aussi être pesée en fonction de la situation. S’il y a encore quelques années des bolus répétés de 1000 mg de MP étaient largement utilisés, la répétition de doses de moindre importance de 125 à 500 mg suffit le plus souvent. La dose administrée devrait être strictement dépendante de l’évolution clinique et ne pas suivre un schéma rigide. Le prix à payer en effets secondaires durables tels que nécroses aseptiques est parfois lourd.
Le deuxième inducteur de rémission dans les situations graves, le cyclophosphamide, est administré par voie intraveineuse, le plus souvent à raison de 750 mg/m2/mois, ou à la dose de 15 mg/kg toutes les deux, trois ou quatre semaines, selon le schéma utilisé. Ces doses doivent être adaptées à l’âge et à la fonction rénale. L’administration de cyclophosphamide en doses pulsées intraveineuses a permis de réduire de manière notable les effets secondaires observés lors de son administration orale, sans réduction significative de son efficacité. L’administration pulsée permet en particulier de limiter la dose cumulée de cyclophosphamide et, de ce fait, de limiter l’incidence d’infections, de cytopénies et de néoplasies associée à la prise orale (lymphomes, cancers des voies urinaires).1,2 Contrairement à l’administration par voie orale, les doses pulsées intraveineuses permettent en outre de s’assurer la compliance du patient, de prévenir les effets toxiques sur les voies urinaires (hydratation, administration de Mesna) et posent le cadre pour un suivi clinique rapproché tant de la maladie que des effets secondaires potentiels du traitement immunosuppresseur.
Ces quelques remarques mettent d’une manière générale l’accent sur l’effort visant à réduire les effets secondaires des immunosuppresseurs et de parvenir à des schémas adaptés à la situation clinique et au profil particulier du patient (âge, sexe, pathologie). Cet effort s’est remarqué tout particulièrement pour certains groupes de patients à risque de comorbidités importantes comme les femmes jeunes (risque de stérilité) et les sujets de plus de 65 ans (morbidité infectieuse). Dans ce sens, parmi les premiers, Guillevin et coll.3 ont cherché à réduire la durée de traitement des vascularites nécrosantes, en comparant les taux de récidives et de mortalité chez des patients recevant six doses pulsées mensuelles de cyclophosphamide comparées à douze. Ces patients avaient fréquemment une atteinte neurologique. Dans le groupe ayant reçu six doses pulsées, le taux de récidives était significativement plus élevé, démontrant ainsi la supériorité d’un traitement immunosuppresseur d’une année pour le contrôle de la maladie. Afin de limiter le risque d’effets secondaires inhérent à un traitement de cyclophosphamide prolongé, deux stratégies ont été développées : afin de limiter l’utilisation du cyclophosphamide pour l’induction d’une rémission puis de passer à un traitement de maintien d’une part et, d’autre part, dans le sens d’un effort général d’épargne de stéroïdes. Dans ce contexte, des immunosuppresseurs classiques et quelques nouveautés ont fait l’objet d’études contrôlées menées par l’EUVAS (European Vasculitis Study Group), le groupement européen d’études des vascularites. Les trois principaux immunosuppresseurs d’épargne de stéroïdes étudiés sont l’azathioprine et le méthotrexate parmi les «anciens», ainsi que le mycophénolate mofétil, plus récent (tableau 2). Jayne et coll.4 ont comparé le taux de récidives de vascularites à ANCA (anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles) chez des patients ayant reçu trois à six mois (soit jusqu’à l’induction d’une rémission) de cyclophosphamide et d’une corticothérapie de prednisone (initialement 1 mg/kg/jour puis à dose décroissante) suivis d’un traitement de maintien en rémission par douze mois soit de cyclophosphamide, soit d’azathioprine. Le résultat encourageant de cette étude indiquait une efficacité équivalente des deux bras avec un taux de récidives semblable entre les deux groupes. Les traitements d’épargne à la fois de stéroïdes et de cyclophosphamide ont actuellement ainsi démontré leurs efficacité et importance aussi bien pour la réduction des immunosuppresseurs à fort potentiel de toxicité que pour le maintien de la rémission des atteintes immunologiques.
Ces dernières années ont également été marquées par de nouvelles approches thérapeutiques avec l’introduction progressive des agents biologiques. Ils ont déjà montré leur efficacité dans de nombreuses maladies systémiques, toutefois, leurs indications dans les pathologies auto-immunes et auto-inflammatoires sont encore limitées et le plus souvent hors indication (off-label). Par analogie avec les immunosuppresseurs pharmacologiques traditionnels, leur application s’est faite aussi à travers le filtre non seulement de l’efficacité, mais aussi de l’épargne d’immunosuppresseurs potentiellement plus toxiques.
Par leur activité ciblée et leur potentiel d’épargne des stéroïdes, les agents biologiques tels que les anti-TNFα et les anticellules B (rituximab) pourraient donner l’impression d’induire moins d’effets secondaires que les immunosuppresseurs traditionnels. Cependant, nous manquons de recul par rapport à leur utilisation, souvent off-label, ou face à des effets indésirables non encore décrits. Les effets indésirables peuvent apparaître sous une forme inattendue, car liés aux mécanismes d’action très spécifiques de ces médicaments (tableau 3). La place des agents biologiques est encore discutée, essentiellement lors d’échec des traitements immunosuppresseurs habituels, mais ils peuvent aussi être introduits plus rapidement lorsque leur potentiel pour limiter les effets secondaires des immunosuppresseurs conventionnels est manifeste, par exemple lors de multi-association ainsi que comme épargne de stéroïdes.
Nous allons discuter ici des anti-TNFα et du rituximab, qui font partie des principaux agents biologiques utilisés en immunologie clinique à ce jour, le plus souvent off-label, et de leurs indications dans le traitement des atteintes neurologiques associées aux maladies auto-immunes.
Les médicaments anti-TNFα inhibent le facteur de nécrose tumorale alpha impliqué dans l’inflammation. Il existe plusieurs types d’anti-TNFα selon la molécule et leurs mécanismes d’action. L’infliximab (Remicade) est un anticorps monoclonal anti-TNFα en partie d’origine murine, ce qui peut entraîner des réactions d’intolérance, probablement en partie évitées par l’association avec un immunosuppresseur traditionnel comme le méthotrexate.5 L’adalimumab (Humira) est un anticorps anti-TNFα qui a l’avantage d’être entièrement humanisé, diminuant ainsi les risques d’intolérance. L’étanercept (Enbrel) est composé du récepteur de basse affinité au TNFα (TNF-R2) couplé au fragment Fc d’une IgG humaine. Le TNF-R2 agit en piégeant le TNFα circulant. Les avantages de cette molécule sont sa durée de vie plus longue et le fait qu’elle soit exclusivement d’origine humaine diminuant les risques d’intolérance tout comme l’adalimumab. D’autres anti-TNFα sont apparus plus récemment tels que le golimumab (Simponi) et le certolizumab (Cimzia).
Un des principaux effets indésirables des anti-TNFα, et particulièrement de l’infliximab, est le risque de réactivation d’une infection latente de la tuberculose.6 Il est donc nécessaire d’effectuer un dépistage (anamnèse, radiographie du thorax, test de type interferon-gamma release assay) et de traiter une éventuelle tuberculose latente avant d’introduire un anti-TNFα.
Un autre effet des anti-TNFα, et à nouveau particulièrement de l’infliximab, est l’induction d’auto-anticorps, en particulier de facteurs antinucléaires (FAN) et d’anticorps anti-ADN double-brin (dsDNA).7 Plusieurs mécanismes sont proposés pour expliquer ce phénomène. Le premier est lié à l’effet pro-apoptotique de l’infliximab qui entraîne la libération d’auto-antigènes nucléosomiaux. Ceux-ci induisent à leur tour la formation d’auto-anticorps de type anti-dsDNA. Une autre hypothèse intéresse l’effet anticytokinique de l’infliximab. En effet, le blocage du TNFα entraîne une diminution des cytokines Th1 qui pourrait ainsi favoriser la sécrétion de cytokines Th2 impliquées dans la production d’auto-anticorps.8
Par ce phénomène de production d’auto-anticorps, des cas de lupus érythémateux disséminé (LED) déclenchés sous anti-TNFα ont été décrits, avec une fréquence évaluée de 0,1 à 0,2% des patients traités. Heureusement, le tableau clinique de LED régresse le plus souvent spontanément après l’arrêt de l’anti-TNFα en cause. Il est important de noter que la présence d’auto-anticorps antinucléaires n’est pas une contre-indication à l’introduction d’un anti-TNFα, ni de sa poursuite.
Sous étanercept, quelques cas d’affections démyélinisantes du SNC ont été décrits, faisant évoquer une sclérose en plaques ou un tableau de démyélinisation localisée telle qu’une névrite optique ou une myélite transverse.9 Plusieurs pathologies inflammatoires systémiques ont fait l’objet d’essais thérapeutiques avec les anti-TNFα, études le plus souvent non contrôlées ; ces essais sont résumés ci-après.
La maladie de Behçet est une maladie d’allure auto-inflammatoire touchant préférentiellement les vaisseaux sanguins. Nous détaillons ici deux types d’atteintes en particulier, celle du SNC et l’atteinte oculaire sur lesquelles l’effet des anti-TNFα a été plus précisément étudié.
L’atteinte oculaire est fréquente dans la maladie de Behçet. Elle fait partie des critères de diagnostic. L’inflammation peut toucher la chambre antérieure et/ou la chambre postérieure, avec parfois une vasculite rétinienne sévère. L’atteinte du SNC est présente chez environ 5 à 10% des patients. Il s’agit alors d’une méningite ou méningo-encéphalite, de lésions du parenchyme cérébral, de thrombose veineuse sinusienne ou plus rarement d’une vasculite franche du SNC.
La démonstration de l’efficacité thérapeutique des anti-TNFα dans la maladie de Behçet repose essentiellement sur des rapports de cas10-13 et des séries non contrôlées. Dans le Neuro-Behçet, les observations se limitent à de rares rapports de cas. Les anti-TNFα sont presque toujours utilisés après l’échec du traitement conventionnel et leur efficacité est variable. Une approche classique associant corticostéroïdes et immunosuppresseurs (cyclophosphamide, méthotrexate ou azathioprine) reste recommandée en première intention. A noter que la ciclosporine s’est avérée potentiellement délétère dans les atteintes du SNC. Sfikakis et coll.14 ont effectué une revue de la littérature et recommandent de limiter l’usage des anti-TNFα aux atteintes sévères des yeux (au moins deux épisodes d’uvéites postérieurs par année ou une diminution de l’acuité visuelle résultant d’un œdème maculaire chronique) et du SNC ou celles entraînant une limitation significative de la qualité de la vie (arthrites ou atteintes muco-cutanées sévères). L’efficacité d’une administration de 5 à 10 mg/kg/jour d’infliximab dans les atteintes oculaires est illustrée dans plusieurs rapports de cas ou petites séries, notamment dans la panuvéite15 et dans l’uvéite postérieure réfractaire, avec une efficacité sur le long terme permettant une rémission de la majorité des patients à 24 mois.16
La sarcoïdose est une maladie multi-systémique pouvant toucher le SNC dans près de 10% des cas. La neuro-sarcoïdose peut toucher les méninges et/ou le parenchyme cérébral et induire des manifestations cliniques variables.17 L’infliximab a montré son efficacité dans la sarcoïdose avec atteinte neurologique centrale ou périphérique,18-20 contrairement à l’étanercept.20
Dans la maladie de Wegener, une étude randomisée incluant 180 patients effectuée par le Wegener’s granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group n’a pas démontré d’efficacité de l’étanercept. Au contraire, le taux de néoplasies était plus élevé dans le groupe traité par anti-TNFα.21 L’efficacité de l’infliximab a par contre été démontrée dans le traitement des vascularites réfractaires aux traitements de corticoïdes et de cyclophosphamide.22
Aucune évidence d’efficacité clinique de l’infliximab ou de l’étanercept n’a pu être démontrée dans le syndrome de Sjögren.23,24
Enfin, les résultats de courtes séries de myopathies inflammatoires (dermatomyosite, polymyosite) sont peu encourageants, et ont même conclu à une exacerbation de la maladie sous traitement d’infliximab 25 ou d’étanercept.26 Les quelques rapports de cas rapportant un effet bénéfique de l’infliximab dans les dermato-polymyosites semblent donc à prendre avec précautions.
Comme indiqué plus haut, les anti-TNFα peuvent induire une production d’auto-anticorps et dans certains cas induire un LES.8,27 Paradoxalement, des études ont montré une rémission de LES sous infliximab, essentiellement au niveau de l’atteinte néphritique.27,28 Malgré cela, les anti-TNFα ne devraient pas être utilisés dans le LES ou seulement dans des circonstances bien définies.
Le rituximab est un anticorps monoclonal spécifique du CD20 exprimé à la surface des lymphocytes pré-B et des lymphocytes B matures qui sont alors détruits par apoptose et mécanismes cytotoxiques. Le rituximab n’a pas d’action sur les plasmocytes ni sur les cellules souches médullaires.
Il est à souligner que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été associés à l’utilisation de rituximab.29 Il paraît donc judicieux d’être attentif à l’apparition de nouveaux symptômes neurologiques sous rituximab. En raison de complications infectieuses sévères, le rituximab ne doit pas être administré en cas d’immunodéficience. Surtout s’il est administré de manière répétée, le rituximab peut entraîner une hypogammaglobulinémie et un monitoring du taux d’IgG est recommandé. On ne sait pas encore si dans le cadre de maladies inflammatoires chroniques le rituximab doit être répété à intervalles fixes ou s’il faut le redonner en cas de réapparition de lymphocytes CD19+ dans le sang périphérique.
La vascularite granulomateuse de Wegener entraîne chez 10 à 45% des patients des atteintes neurologiques, le plus souvent sous forme de neuropathies périphériques, d’atteintes du SNC ou encore de masses granulomateuses touchant l’orbite et entraînant des atteintes visuelles.22 Une rémission de la maladie peut être obtenue sous rituximab chez plus de 80% des patients présentant une vascularite à ANCA réfractaire au traitement de base (cyclophosphamide et corticoïdes). Deux études ont même démontré que l’effet du rituximab dans la vascularite à ANCA n’est pas inférieur au cyclophosphamide dans la phase d’induction de rémission.30,31 Son utilité et les modalités d’administration en phase de maintien restent à définir.
Le syndrome de Sjögren est caractérisé par une infiltration des glandes exocrines (glandes salivaires, lacrymales…) par des lymphocytes T et B, occasionnant un syndrome sec. Sur le plan systémique, l’inflammation et la prolifération des lymphocytes B peut provoquer une fatigue, des arthralgies, une néphrite ou une pneumopathie interstitielle et volontiers des neuropathies périphériques. Sur le plan biologique, outre la présence d’anticorps caractéristiques, on note une hypergammaglobulinémie et parfois une cryoglobulinémie. Dans l’étude de Meijer et coll.32 la moitié des vingt patients avec syndrome de Sjögren ont reçu 2 x 1 g de rituximab à quatorze jours d’intervalle.
Les patients ayant reçu ce traitement présentaient une amélioration aussi bien des fonctions salivaire et lacrymale qu’au niveau extraglandulaire (fatigue). Une efficacité du rituximab dans les neuropathies périphériques associées aux vascularites cryoglobulinémiques du syndrome Sjögren est également décrite.33
Les myopathies inflammatoires, telles que la polymyosite et la dermatomyosite, entraînent une parésie prédominant aux membres inférieurs et sont le plus souvent associées à des myalgies. Les corticoïdes associés à un immunosuppresseur (azathioprine, méthotrexate) constituent le traitement de première intention. Dans les cas résistants, l’administration d’immunoglobulines et de ciclosporine A a démontré leur efficacité. Dans les cas extrêmement actifs réfractaires, le recours au cyclophosphamide est discuté, de même que le rituximab, précisément avec l’espoir d’une moindre toxicité.34 L’étude de Tournadre et coll. a montré en effet une amélioration des symptômes chez 29 des 38 patients ayant reçu le traitement de rituximab.35 A noter que les patients n’ayant pas répondu ont eu un diagnostic final différent (dystrophie musculaire, lymphome).
Le LES est associé dans environ un tiers des cas à des troubles neuropsychiatriques tels qu’une maladie cérébrovasculaire, une épilepsie, des atteintes cognitives, une dépression sévère, un état confusionnel aigu, une psychose et une atteinte neurologique périphérique. Lors d’atteinte inflammatoire d’organe sévère (néphrite, vasculite du SNC…) et/ou d’activité systémique du LES, un traitement par corticostéroïdes et immunosuppresseurs est indiqué. De plus, lorsque les manifestations sont liées à la présence d’anticorps antiphospholides, un traitement anticoagulant est requis. Dans la mesure où les cellules B autoréactives jouent un rôle-clé dans la pathogénie du LES, l’administration de rituximab semblait logique. L’efficacité du rituximab a été largement suggérée dans des études non contrôlées. Toutefois, deux études randomisées et contrôlées n’ont pas permis de confirmer les bénéfices observés dans les courtes séries non contrôlées ou rétrospectives. L’analyse des études EXPLORER et LUNAR révèle cependant plusieurs faiblesses qui ne donnent pas à ces études un caractère définitif.36,37 Dans notre expérience, le rituximab (2 x 1 g tous les six à douze mois) s’est révélé, comme dans plusieurs études rétrospectives, particulièrement bénéfique dans les atteintes cutanées, articulaires, hématologiques et rénales. Son intérêt dans les atteintes neurologiques centrales ou périphériques n’a pas été investigué.
Un autre agent biologique ciblant les lymphocytes B, le bélimumab (Benlysta) 38 a récemment fait preuve d’efficacité et vient d’être admis pour certaines formes de LES. Il s’agit d’un anticorps monoclonal dirigé contre le facteur d’activation des lymphocytes B (BAFF aussi connu sous le nom de BLyS). C’est surtout son activité cutanée et articulaire qui a été illustrée dans les études publiées. Son utilité dans les atteintes neurologiques du LES (et dans les néphrites sévères) n’a pas encore été démontrée à ce jour.
Ces dernières années ont été marquées par l’application de nouvelles stratégies thérapeutiques représentant une alternative aux traitements immunosuppresseurs traditionnels. Les agents biologiques tels que les anti-TNFα et les anticellules B ont montré leur efficacité dans de nombreuses pathologies auto-immunes mais restent actuellement réservés aux cas réfractaires au traitement conventionnel. Les anti-TNFα semblent particulièrement efficaces dans la maladie de Behçet et mériteraient d’être considérés en première intention dans les atteintes sévères de la rétine ou du SNC. Le rituximab, qui est en train de révolutionner le traitement des vascularites à ANCA, devrait également être considéré dans les cas de LES et de syndrome de Sjögren réfractaires au traitement standard. L’espoir repose également sur d’autres traitements anticytokiniques (IL1Ra, anti-IL6R, etc.), dont l’efficacité et la sécurité d’emploi pour le traitement des atteintes neurologiques de maladie systémique restent à définir.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
> Phase d’induction de rémission (corticostéroïdes et cyclophosphamide si nécessaire) la plus courte possible
> Phase de maintien/d’épargne de stéroïdes : introduire des immunosuppresseurs de moindre toxicité tels que l’azathioprine, le méthotrexate ou le mycophénolate mofétil selon les indications
> Nouvelles perspectives d’épargnes avec les agents biologiques
Dans les maladies systémiques inflammatoires et potentiellement lors d’atteintes neurologiques, considérer :
Anti-TNFα (infliximab, étanercept, adalimumab) : maladie de Behçet, sarcoïdose
Anti-CD20 (rituximab) : vascularites à ANCA, syndrome de Sjögren, lupus érythémateux systémique, dermato-poly-myosite