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Le diabète de type 2 touche environ 6,5% de la population adulte suisse de 35 à 74 ans 1,2 et est en progression depuis vingt ans, aussi bien chez l’homme que chez la femme.3 Il mène à des complications chroniques qui diminuent la qualité et la durée de vie des patients.
Le diabète est une maladie lentement évolutive qui s’accompagne d’une diminution progressive de la capacité du pancréas de sécréter l’insuline. Cette diminution est plus importante lorsque le contrôle métabolique n’est pas optimal. Par conséquent, le traitement oral du diabète, bien que relativement efficace au début de la maladie, ne suffit souvent plus après quelques années d’évolution et doit être accompagné ou remplacé par un traitement d’insuline. L’annonce du traitement d’insuline engendre très souvent une discussion sur la nécessité, le comment faire et les bénéfices. Bien entendu, les craintes du patient doivent être abordées et une éducation thérapeutique est indispensable pour minimiser les effets secondaires.
Le but de cet article est de replacer le traitement d’insuline dans la prise en charge du patient diabétique, de détailler les caractéristiques des différentes insulines basales à disposition et de donner quelques recommandations pratiques à l’utilisation de ces insulines.
Le but du traitement d’insuline est d’améliorer le contrôle glycémique lorsque les antidiabétiques oraux ne suffisent plus à obtenir les buts thérapeutiques fixés, de manière individuelle pour chaque patient, en fonction surtout de l’âge et des comorbidités.
Selon les recommandations des associations européenne (EASD) et américaine du diabète (ADA), l’insuline pourrait être utilisée relativement précocement en combinaison avec la metformine lorsque celle-ci ne suffit plus à l’équilibre glycémique.4 Ces recommandations ne se justifient le plus souvent que lorsque le patient est symptomatique de la décompensation de son diabète, avec une perte de poids, une polyurie, une polydipsie et une fatigue importante ; ces circonstances surviennent souvent lorsque l’hémoglobine glyquée est supérieure à 9 ou 10%. L’intensité du traitement sur le contrôle glycémique doit être individualisée aux caractéristiques des patients, notamment à l’âge et aux comorbidités (coronaropathie, insuffisance cardiaque ou rénale, cirrhose et susceptibilité aux hypoglycémies), mais aussi en fonction de la motivation et des choix du patient. Le traitement devrait donc être intensif au moment du diagnostic et lorsque le patient est relativement jeune (< 70 ans) avec un but d’HbA1c < 7%. Par contre, lorsque le patient est plus âgé (> 70 ans), avec des comorbidités et une durée de vie limitée, le traitement sera moins intensif (HbA1c entre 7 et 8%).
La fréquence du traitement d’insuline chez les patients diabétiques de type 2 est de 26% aux Etats-Unis : en effet, environ 14% des patients prennent une combinaison d’insuline et de traitements antidiabétiques oraux alors que 12% des patients prennent seulement l’insuline.5 Il n’existe pas de pourcentage précis en Suisse, mais il est probable qu’il soit d’environ 20%. Néanmoins, de nombreuses études récentes comme les études VADT, ADVANCE et ACCORD ont démontré que pour obtenir un bon contrôle glycémique chez les patients diabétiques de longue durée, un traitement d’insuline était souvent nécessaire. Par exemple, chez les patients traités de manière intensive dans l’étude VADT, 90% étaient sous insuline vs 74% dans le groupe standard ; dans l’étude ACCORD, ces chiffres étaient de 73% vs 58%, et dans l’étude ADVANCE, 41% vs 24%. La durée moyenne du diabète dans ces études était comprise entre huit et douze ans.6
L’indication à un traitement d’insuline est claire lorsque les autres traitements ne permettent plus d’obtenir les buts thérapeutiques fixés, lorsque le patient est symptomatique, lorsque les glycémies à jeun sont souvent au-dessus de 12 mmol/l, lorsque que les autres glycémies dans la journée sont au-dessus de 15 mmol/l et lorsque l’hémoglobine glyquée est supérieure à 9%. Dans ces circonstances, quel que soit le schéma thérapeutique d’insuline, on peut obtenir des diminutions d’hémoglobine glyquée d’environ 1,2 à 2%.4,6 Ces résultats sont néanmoins souvent obtenus dans la période relativement aiguë et à moyen terme ; comme avec tous les autres traitements, après un à deux ans, l’insuline perd de son efficacité.4,7
Le choix du schéma thérapeutique va dépendre des besoins spécifiques du patient. Néanmoins, il est préférable de toujours considérer la modalité la plus simple, c’est-à-dire la prescription d’une seule injection d’insuline basale. Plusieurs études ont comparé l’efficacité et la sécurité de plusieurs schémas thérapeutiques d’insuline (insuline basale, mixte, rapide avant chaque repas). Dans une étude, qui a duré trois ans, 708 patients, chez lesquels un traitement de metformine et de sulfonylurées ne suffisait plus au contrôle adéquat de la glycémie, ont reçu un des trois types de traitement. Après trois ans de suivi, l’hémoglobine glyquée a été abaissée de 1,3% dans le groupe recevant deux injections d’insuline mixte, 1,4% dans le groupe recevant trois injections d’insuline rapide et 1,2% dans le groupe recevant une injection d’insuline basale.7 Le risque d’hypoglycémie était le plus important dans le groupe avec trois injections d’insuline rapide et le moins important dans le groupe avec une injection d’insuline basale. En outre, la prise de poids était la moins importante chez ceux utilisant une injection d’insuline basale. Par conséquent, le coût/ bénéfice des trois schémas thérapeutiques d’insuline était favorable à une seule injection d’insuline basale.
Il est classique de recommander que l’insuline basale soit injectée le soir au coucher ou avant le dîner. Le but étant de mieux contrôler la glycémie à jeun (en titrant la dose d’insuline selon le concept Treat to target en adaptant la dose de ± 2 U selon l’objectif de la glycémie) et l’HbA1c et de minimiser les effets secondaires (tableau 1).8 Néanmoins, deux études ont comparé l’efficacité et la sécurité d’un traitement avec les nouveaux analogues de longue durée de l’insuline comme la glargine, une injection le matin ou le soir. Dans une étude sur 24 semaines, il n’y avait aucune différence au niveau du contrôle métabolique, de la prise de poids et du risque d’hypoglycémie.5 Dans une autre étude de même durée, alors que le contrôle métabolique et la prise de poids étaient similaires, le risque d’hypoglycémie était inférieur avec l’injection du matin.9 Par conséquent, il est tout à fait envisageable de prescrire une injection d’insuline de longue durée le matin plutôt que le soir, et ceci d’autant plus que lorsque la dose d’insuline est élevée (> 0,3 à 0,4 U/jour/kg), mettant le patient à risque d’hypoglycémies nocturnes souvent non ressenties. L’initiation du traitement se fera avec des doses de 0,1-0,2 U/kg.10
La pharmacocinétique des insulines basales, disponibles actuellement en Suisse, est mentionnée dans le tableau 2.
L’insuline NPH est bien connue depuis plusieurs dizaines d’années et peut être administrée le soir au coucher, le matin avant le petit déjeuner ou les deux. Les problèmes principaux associés avec l’insuline NPH sont liés à sa relative courte durée d’action, son pic d’action prononcé, environ 6 à 8 heures après l’injection, la mauvaise reproductibilité de sa pharmacocinétique et la nécessité de bien la mélanger avant l’injection. Ces caractéristiques vont se traduire par plus d’effets secondaires, hypoglycémies nocturnes et prise de poids, par rapport aux analogues de l’insuline de plus longue durée d’action.
Les analogues de l’insuline de longue durée d’action, la glargine et la détémir, peuvent généralement être administrés une fois par jour, le matin ou le soir. Une deuxième injection peut être envisagée lorsque le contrôle n’est pas optimal, particulièrement lorsque la dose est relativement faible (< 15 U), ce qui lui confère une durée d’action plus courte. La glargine est un analogue de l’insuline dont la durée d’action est d’environ 24 heures, avec un profil d’action sans pic. L’absorption est retardée et lente car la glargine forme des multihexamères dans le tissu sous-cutané.11,12 La détémir a aussi un effet prolongé d’environ 20 heures et un profil d’action relativement plat ; son action prolongée résulte d’une association entre l’acide gras attaché à cette insuline et l’albumine dans le tissu sous-cutané.11,13 Les analogues de l’insuline de longue durée ont l’avantage, par leur durée d’action plus longue, par leur profil pharmacocinétique plus stable et moins variable, de causer moins d’hypoglycémies, particulièrement nocturnes, et moins de prise pondérale que l’insuline NPH. Les avantages de l’insuline glargine sur l’insuline détémir sont sa durée d’action, légèrement plus longue, environ 24 heures, et son profil plus plat ; l’avantage de la détémir sur la glargine est une prise de poids moins importante. Au final, ces deux insulines ont des profils d’efficacité et de sécurité similaires chez le patient diabétique de type 2 ;14 dans une étude comparative entre la glargine et la détémir, l’HbA1c était identique, de même que le pourcentage de patients avec une HbA1c < 7%, après une année de traitement ; néanmoins, plus de 50% des patients du groupe détémir devaient être traités par deux injections (dose : 0,52 U/kg pour une injection/jour et 1 U/kg pour deux injections/jour), alors que 100% des patients sous glargine avaient une seule injection (dose : 0,48 U/kg). Par contre, le gain de poids était inférieur avec la détémir.15
L’insuline dégludec est une nouvelle insuline basale de durée d’action ultralongue qui forme des multihexamères après l’injection sous-cutanée ; l’insuline monomérique se dissocie progressivement pour rentrer dans la circulation, ce qui conduit à une demi-vie d’environ 25 heures et une durée de vie d’environ 42 heures. Les données actuelles indiquent que l’insuline dégludec a la même efficacité que l’insuline glargine sur le contrôle glycémique, mais qu’elle induit moins d’hypoglycémies nocturnes que la glargine ; chez les patients diabétiques de type 1, la diminution des hypoglycémies après un et deux ans de traitement se manifeste seulement sur les hypoglycémies nocturnes alors que chez les diabétiques de type 2, l’avantage est observé pour toutes les hypoglycémies ; néanmoins, les études ne sont pas toutes concordantes et les hypoglycémies nocturnes et sévères sont peu fréquentes pour les deux insulines (tableau 3).16,17 En outre, avec l’insuline dégludec, il n’est pas possible d’adapter les doses de jour en jour, ce qui diminue un peu la flexibilité (par exemple, lors d’exercice physique). Globalement, ces trois insulines ont un profil de sécurité plus favorable que l’insuline NPH avec des résultats plus reproductibles et par conséquent une variabilité glycémique moins importante.
Les insulines de longue durée d’action sont maintenant sur le marché depuis plus de dix ans, avec un profil de sécurité qui semble excellent. On peut mentionner le programme clinique de sécurité extensif de la glargine dont l’étude ORIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention), qui a comparé les issues cliniques de deux approches thérapeutiques différentes chez les patients qui avaient une intolérance au glucose ou un diabète et à haut risque cardiovasculaire.18 L’étude avait pour but de déterminer si une insulinothérapie intensive pour cibler une normoglycémie à jeun pouvait réduire la morbidité/mortalité cardiovasculaire. Les 12 537 participants on reçu soit une injection d’insuline glargine dans le but d’atteindre une glycémie à jeun inférieure à 5,3 mmol/l, soit une prise en charge habituelle basée sur un traitement oral. Dans cette étude, l’insuline glargine a démontré son efficacité pour maintenir un excellent contrôle de la glycémie sur 6,2 années de suivi ; en outre, chez les patients diabétiques, trois fois plus de patients traités par glargine ont pu maintenir une hémoglobine glyquée inférieure à 6,5% par rapport à ceux traités par antidiabétiques oraux. Les patients traités par glargine avaient aussi une réduction de l’épaisseur intima-média de l’artère carotide, démontrant ainsi que, contrairement à ce qui a pu être supposé dans le passé, l’insuline n’est pas athérogène.19 Cette étude a aussi démontré une bonne tolérance (83% des patients ont gardé le traitement) et une bonne sécurité du traitement par insuline glargine sur cinq années puisque le risque de cancer était similaire entre les patients traités par glargine ou antidiabétiques oraux.18 Par contre, on a noté une modeste augmentation de poids d’environ 1,6 kg en moyenne sur plus de six ans et une augmentation de l’incidence d’hypoglycémies sévères de 0,7% pour la glargine (0,01/patient/année vs 0,003/patient/année, une fréquence absolue très faible).
Lors de l’initiation ou de l’adaptation d’un traitement d’insuline, il est indispensable de considérer les aspects pratiques avec un enseignement thérapeutique, adapté à la compréhension du patient, pour éviter des problèmes et prévenir les effets secondaires. Quelle que soit l’insuline, la durée d’action réelle est proportionnelle à la dose ; plus la dose est importante, plus la durée d’action est longue. Il est donc possible qu’avec de petites doses d’insuline, la durée d’action soit plus courte que celle attendue ; à l’inverse, cette durée sera plus longue avec de hautes doses. Une exception, l’insuline dégludec pour laquelle la dose n’est probablement pas critique pour la durée d’action en regard de la très longue durée d’action de cette insuline. Certaines insulines, comme la NPH, doivent être mélangées avant l’injection.
Le site d’injection est aussi une variable importante. Il est nécessaire de bien varier les sites d’injection, même si ceux-ci sont dans une même région. L’injection au même endroit va favoriser la lipodystrophie et rendre l’absorption beaucoup plus variable. Les aiguilles doivent être adaptées à l’épaisseur de tissu sous-cutané du patient ; les patients les plus minces nécessitent des aiguilles de 4 à 6 mm de longueur alors que ceux qui ont un tissu sous-cutané plus important peuvent utiliser des aiguilles de 8 mm.
Lors d’un voyage, il est bien entendu indispensable de porter l’insuline toujours avec soi et non dans ses bagages et de mettre les réserves à 4 degrés lors de l’arrivée.
Malgré ses effets secondaires, l’insuline reste un traitement indispensable dans la prise en charge thérapeutique des patients diabétiques de type 2 lorsque les autres traitements deviennent insuffisants. L’approche à l’initiation d’un traitement d’insuline consiste à identifier les patients qui en ont besoin et à leur apporter un enseignement adéquat. Il est nécessaire de bien suivre les patients obèses qui vont nécessiter les plus hautes doses d’insuline pour prévenir la prise de poids. Chez ces patients, il est nécessaire de considérer un traitement d’analogues du glucagon-like peptide-1 (GLP1) en alternative ou en combinaison.
On débutera généralement l’insuline par une injection d’insuline à longue durée avant le repas du soir, à une petite dose qu’il faudra titrer en fonction de la glycémie à jeun, qui devrait se situer entre 5 et 7 mmol/l, en adaptant la dose de départ (0,1 à 0,2 U/kg ou le poids du patient divisé par 10) par deux unités (concept treat to target). En règle générale, on continuera le traitement par antidiabétiques oraux pendant la journée. Lorsque les doses d’insuline deviennent très importantes (> 0,3-0,4 U/kg), il faut envisager de changer pour une injection le matin afin de minimiser les hypoglycémies nocturnes. Le traitement d’insuline nécessite un suivi rapproché, particulièrement au début du traitement pour s’assurer que le patient manipule bien cette thérapeutique sans hypoglycémie.
L’insuline reste donc un traitement fréquemment utilisé, indispensable chez environ un patient sur cinq et qui, lorsqu’il est bien maîtrisé, améliore non seulement le contrôle glycémique mais aussi la qualité de vie, tout en étant efficace pour la prévention des complications chroniques.
L’auteur a reçu des honoraires pour conférences et advisory board des trois compagnies produisant les insulines basales : NovoNordisk, Sanofi-Aventis et Eli Lilly.
> Le traitement d’insuline est indispensable en présence de symptômes de polyurie et polydipsie ou lorsque les autres modalités thérapeutiques deviennent insuffisantes
> Le schéma thérapeutique le plus simple (insulinothérapie basale) est le mieux accepté et s’accompagne de moins d’effets secondaires
> Les nouveaux analogues d’insuline basale (glargine, détémir, dégludec) ont moins d’effets secondaires que la NPH
> L’initiation de l’insulinothérapie doit être accompagnée d’un enseignement sur la technique d’injection, le risque d’hypoglycémie et sa correction, des autocontrôles et d’une information sur le risque de la prise de poids au patient et son conjoint
> Le suivi nécessite une réévaluation régulière des bénéfices et effets secondaires du traitement d’insuline