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La trithérapie permet au patient VIH de rester en bonne santé mais au prix d'effets secondaires parfois graves et d'un coût très élevé. Les interruptions thérapeutiques (IT) ont été proposées pour réduire ces effets et pour stimuler l'immunité cellulaire. La plupart des patients présentent un rebond viral dans les six semaines après l'arrêt du traitement. Les CD4 baissent lors des trois premiers mois d'IT puis se stabilisent. Le contrôle de la charge virale n'est possible que chez un petit nombre de patients, mais certains peuvent rester plus longtemps sans traitement tout en gardant une virémie modérée. Pour obtenir ces résultats, ils doivent être scrupuleusement choisis (virémie pré-traitement modérée, CD4 hauts (> 350/ mm3) au moment de l'arrêt) et attentivement suivis. La corrélation entre la réponse virologique après IT et la réponse immune cellulaire reste encore à prouver et les techniques immunologiques à affiner.
La découverte de l'origine virale du syndrome de l'immunodéficience humaine (sida) en 1983 a rapidement conduit au développement de médicaments antirétroviraux (ARV). La monothérapie (AZT) puis la bithérapie (AZT/ ddI ; AZT/3TC) ont pu permettre de réduire la quantité de virus dans le sang (virémie, charge virale) mais sans atteindre une efficacité optimale sauf chez un petit nombre de patients.
En 1996, la découverte d'une nouvelle famille d'antirétroviraux, les antiprotéases, a permis de conjuguer plusieurs médicaments : classiquement deux inhibiteurs de la reverse transcriptase (AZT, ddI, 3TC, ddC, D4T) et une antiprotéase réalisant ainsi la «trithérapie». Celle-ci abaisse de façon importante et durable la virémie, et augmente les cellules des défenses immunitaires (lymphocytes T CD4) réduisant la morbidité et la mortalité dues au VIH. Le but «antiviral» était atteint mais au prix d'un traitement à vie lourd d'astreintes quotidiennes et de coût. Avec une espérance de vie désormais «normale», les malades se trouvent devant 30, 40, ou 50 ans de trithérapie continue. Pour nombre d'entre eux, au vu des effets secondaires, la perspective n'est pas réjouissante. Pour les pays du tiers-monde, traitement continu signifie dépenses continues ; les interruptions thérapeutiques (IT) offrent l'espoir d'une meilleure relation entre coût et efficacité.
De plus, il y a l'argument immunologique : selon certains, la remontée du virus pendant les IT stimulerait l'immunité naturelle contre le VIH, permettant ainsi un bon contrôle de la virémie sans médicament. Cette hypothèse «d'autovaccination» reste à être prouvée.
Enfin, la possibilité, chez des patients en échecs thérapeutiques, de rendre les virus mutés de nouveau sensibles aux médicaments après IT est un quatrième argument pour ce type de prise en charge.
Quand la trithérapie est interrompue, même après des années de traitement efficace, la virémie rebondit dans le sang
pour atteindre des valeurs qui sont semblables à celles mesurées avant traitement. Cependant, de rares patients contrôlaient leur virémiea en l'absence de traitement ARV. Ces patients avaient été traités dès la phase aiguë de l'infection VIH (primo-infection), situation particulière où la reconstitution immune est meilleure.1,2
Dans l'étude de Rosenberg, huit patients traités pendant la primo-infection ont interrompu leur traitement une ou deux fois. Tous ont eu un rebond viral mais avec une diminution spontanée de la virémie qui est restée basse chez cinq d'entre eux (3
D'autres études incluant un petit nombre de patients ont démontré une stimulation immunitaire après rebond viral ainsi qu'un contrôle de la virémie sans traitement.4,5
En conclusion, les patients traités pendant la primo-infection semblent bien répondre aux IT programmées, probablement du fait d'une meilleure reconstitution immune due à l'instauration précoce du traitement ARV. Les résultats immunitaires sont encourageants même si la relation de cause à effet n'a pu être prouvée : faible nombre de patients inclus, nombre et durée des IT très variables.
L'étude SSITT (Swiss and Spanish Intermittent Therapy Trial) est celle qui a inclus le plus de patients actuellement. Les 133 patients étaient sous traitement ARV depuis 26 mois (médiane) avec une virémie 300/mm3 avant inclusion. Le traitement était interrompu pendant deux semaines et repris pendant huit semaines à quatre reprises ; puis à la semaine 40 définitivement stoppé (fig. 1).
Il était réintroduit si la virémie ne redescendait pas en dessous de 50 copies/ml après les huit semaines sous traitement ou atteignait des niveaux prédéfinis après la semaine 40.
Rebond et cinétique virale après interruption thérapeutique
Lors de chaque IT de deux semaines, 37% des patients n'ont pas présenté de rebond (> 200 copies/ml). Le rebond est parfois plus tardif : pour deux patients après respectivement 24 et 56 semaines d'IT. Ceci a aussi été constaté dans l'étude NoHRT de Davey et coll.6 chez deux patients sur dix-huit. La plupart des patients présentent une remontée de leur charge virale à un niveau égal ou supérieur au niveau prétraitement (pré-ART). La virémie diminue spontanément (après une période de 12 semaines) en dessous du niveau pré-ART pour 35% des patients, elle reste au même niveau chez 56% des patients et continue à augmenter dans 9% des cas (étude SSITT).
A la semaine 52 (12 semaines d'IT), 17% des patients (nommés «répondeurs») avaient une charge virale 5000 copies à la semaine 52. Les répondeurs avaient une virémie pré-ART significativement plus basse, en comparaison avec les non-répondeurs.
En conclusion, la virémie remonte après interruption de traitement dans un délai court ; dans de très rares cas, ce délai est beaucoup plus long. La surveillance ultérieure montre une évolution proche de celle connue lors de l'infection aiguë (descente spontanée du virus à un niveau plus bas). Ceci peut permettre au patient de rester plusieurs mois sans traitement : 40% des patients de l'étude SSITT ont une virémie modérée (médiane : 20 000 copies/ml) après 52 semaines sans traitement.
Dans le cadre de l'infection VIH, le risque de complications (infectieuses, tumorales...) est directement lié au nombre de CD4 par mm3.
Les trithérapies ayant entraîné une augmentation significative de celles-ci, on pourrait craindre que l'IT conduise à une chute des CD4, exposant le patient aux maladies opportunistes. Dans notre étude, l'IT a entraîné une baisse importante des CD4 dans les 12 premières semaines : de 792 cellules/mm3 (médiane) à 625. Puis le niveau de CD4 s'est ensuite stabilisé (médiane : 550) à la semaine 96 (fig. 2).
La précaution du choix de patients peu immunodéprimés à l'entrée dans l'étude (médiane : 740 cellules/mm3) a permis d'éviter l'apparition de complications liées à l'immunodépression (un patient a présenté moins de 200 CD4, aucune infection opportuniste n'a été décelée).
Un seul patient de SSITT(/133) a montré un échec thérapeutique avec mutation du virus ayant nécessité un schéma de sauvetage. Les études qui ont diagnostiqué l'apparition de résistances après IT concernaient des patients traités d'abord en bithérapie (risque plus élevé) avant la trithérapie.7
Il convient donc de ne pas proposer d'IT aux patients prétraités avec des schémas thérapeutiques non optimaux (mono ou bithérapie).
Les conclusions des études sont souvent contradictoires mais celles-ci comportent des schémas d'IT très différents les uns des autres. De plus, l'interprétation des résultats est rendue difficile par les méthodes utilisées. Nous avons pour notre part utilisé la technique «Elispot» qui quantifie la production d'interféron g par les cellules CD8.
Ceci permet de tester la fonctionnalité de ces cellules suite à leur exposition antigénique.
Les résultats ont été contraires à ceux attendus : les patients «répondeurs» (charge virale basse à la semaine 52) avaient une moins bonne réponse immune après 12 semaines d'IT que ceux ayant des virémies plus élevées.
La technique utilisée mesure-t-elle plutôt l'exposition à l'antigène (les patients très virémiques ont ainsi une réponse immune plus forte) ?
D'autres questions restent en suspens :
I Les quatre cycles d'IT ont-ils eu un effet sur l'évolution virale après une période prolongée sans traitement ?
I L'effet aurait-il été le même si on avait simplement arrêté le traitement ?
I Cet effet n'est-il pas identifiable par la technique utilisée ?
De nouvelles méthodes d'évaluation de la réponse immune restent à définir pour analyser l'efficacité des interruptions thérapeutiques programmées.
Les IT peuvent aussi être utilisées lorsque le virus présente de nombreuses mutations de résistance suite à des échecs thérapeutiques répétés.
La souche sauvage de virus peut ainsi réémerger après quelques semaines d'IT.8 L'analyse de la cohorte de Francfort a montré cette réémergence chez 28/45 patients multi-prétraités ayant stoppé leur traitement depuis 8 à 12 semaines.9 Deeks et coll. ont démontré que le retour à la souche sauvage était corrélé à l'augmentation de la charge virale et à la baisse des CD4 constatés après IT.10
Ce n'est donc pas clairement un bien pour le patient. Des études contrôlées devront établir s'il est mieux de commencer un traitement de sauvetage tout de suite ou après une période d'IT.
Le traitement est parfois interrompu lorsque le patient présente des effets secondaires invalidants : lipodystrophie (troubles de la répartition des graisses) et/ou altération du bilan lipidique (facteur de risque cardiovasculaire). L'amélioration du taux de cholestérol et de triglycérides est significative lors des IT, par contre dans l'étude de Hatano et coll.11 la lipodystrophie n'a pas régressé. Des IT plus longues sont sûrement nécessaires à l'amélioration de cette complication.
Les interruptions du traitement antirétroviral ont plusieurs buts : stimuler l'immunité chez des patients ayant des virémies bien contrôlées sous traitement antiviral ; limiter les effets secondaires ; rendre le virus de nouveau sensible aux médicaments et réduire les coûts (élément très important dans les pays en développement).
Au vu des résultats actuels des différentes études, il est raisonnable d'envisager des interruptions de traitement si des patients traités efficacement, par trithérapie, ayant une virémie pré-ART modérée et des CD4 hauts au moment de l'arrêt (> 350 cellules/mm3) se plaignent d'effets secondaires. La surveillance (virémie et CD4) doit être rapprochée (toutes les deux à quatre semaines au début puis toutes les huit semaines), quelques cas de remontée massive de la virémie avec symptômes de primo-infection et/ou de baisse majeure des CD4 ayant été observés.
L'évaluation immunologique de ces IT reste encore à définir pour trouver un lien de cause à effet entre l'arrêt du traitement et la stimulation de la réponse immune cellulaire.
a La virémie est dite «contrôlée sans traitement» si sa valeur reste basse, généralement inférieure à 5000 copies/ml.