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Niacin, auch bekannt als Vitamin B3, kommt in der Nahrung als Nicotinsäure, Nicotinamid und Nicotinamid-Ribose vor. Im Körper wird Niacin in das biologisch aktive Coenzym Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) umgewandelt. Das Redoxpaar NAD+/NADH spielt eine wesentliche Rolle in der Elektronentransportkette in den Mitochondrien und fördert damit den Energiestoffwechsel. NAD+ stellt außerdem ein Substrat für die Enzymsysteme SIRT und PARP-1 dar und unterstützt damit unter anderem entzündliche Regulationsmechanismen und die DNA-Reparatur. Niacin ist wichtig für die Erhaltung normaler Haut und Schleimhäute und eine normale psychische Funktion und Arbeitsweise des Nervensystems.
Eine Ergänzung mit Niacin kann sinnvoll sein bei unzureichender Zufuhr oder Umwandlung, aber auch bei erhöhtem Bedarf an Niacin wie z. B. bei Alterung, Malabsorption, Einnahme von Medikamenten (z. B. Mercaptopurin) oder bei Krankheit. Nicotinsäure und Nicotinamid erhöhen beide NAD+ im Körper. Nicotinsäure beeinflusst außerdem den Lipidstoffwechsel und hat gefäßerweiternde Eigenschaften. Ein wesentlicher Nachteil ist, dass Nicotinsäure zu Wallungen (starkes Hitzegefühl und Juckreiz im Gesicht und am Hals) führen kann. Nicotinamid hat diese Eigenschaften nicht.
Indikationen für eine Niacin-Supplementierung sind: Alterung, Pellagra, aktinische Keratose, Hyperlipidämie und Dyslipidämie, endotheliale Dysfunktion und Atherosklerose, Stoffwechselerkrankungen wie Adipositas und Diabetes, periphere Gefäßerkrankungen wie das Raynaud-Syndrom und Claudicatio intermittens, NAFLD, altersbedingte Makuladegeneration, neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer- und Parkinson-Krankheit.
Niacin, oder Vitamin B3, umfasst die Vitamine Nicotinsäure, Nicotinamid (auch Niacinamid genannt, Niacin mit einer gebundenen Amidgruppe) und Nicotinamiddibose [1]. Diese Vitamine kommen in der Nahrung vor. Der Körper wandelt diese Vitamine in die biologisch aktive coenzymatische Form Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+) und sein Phosphatanalogon Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADP) um [2]. NAD und NADP unterstützen als Coenzyme mehr als 400 biochemische Stoffwechselprozesse im Körper, insbesondere in ihrer Rolle beim Elektronentransport [3]. Die Übertragung von Elektronen von dem einem auf das andere Molekül wird auch als eine Redoxreaktion bezeichnet. Faktisch ist der Stoffwechsel eine Aneinanderreihung von Redoxreaktionen, es wird ständig Energie umgewandelt. NAD/NADP in Form des Oxidans (NAD+/NADP+) ist in der Lage, Elektronen aus Nährstoffen, wie Kohlenhydraten und Fetten, aufzunehmen. Das dabei entstehende NADH/NADPH wirkt als Reduktionsmittel, das in anderen zellulären Prozessen energiereiche Elektronen abgeben kann [4].
NAD und das Phosphatanalogen NADP scheinen dabei unterschiedliche Funktionen zu unterstützen. NAD fungiert insbesondere bei katabolen Reaktionen (Abbau), bei denen Kohlenhydrate, Fette, Proteine und Alkohol abgebaut werden. NADP ist hauptsächlich an anabolen Reaktionen (Aufbau) beteiligt, wie z. B. der Synthese von Fettsäuren, Cholesterin, Nerurotransmittern, der DNA-Reparatur und der Regeneration von antioxidativen Systemen [5]. Die Zelle hält NAD weitgehend in einem oxidierten Zustand (NAD+), um als Oxidationsmittel für katabole Reaktionen zu fungieren, während NADP weitgehend in einem reduzierten Zustand (NADPH) gehalten wird, um leicht Elektronen zur Unterstützung zellulärer Prozesse abzugeben [3].
Ein optimaler NAD-Spiegel ist wichtig für den Erhalt der Gesundheit [4]. Eine Abnahme des NAD-Spiegels, beispielsweise als Folge des Alterns, wird mit einer Vielzahl von Erkrankungen in Verbindung gebracht [6].
Rolle von NAD+ innerhalb des Energiestoffwechsels
Das Redoxpaar NAD+/NADH ist wichtig für zahlreiche Reaktionen innerhalb des Energiestoffwechsels, die einen Elektronenaustausch erfordern, wie die Glykolyse, die Beta-Oxidation (Oxidation von Fettsäuren), die Acetyl-CoA-Bildung, den Zitronensäurezyklus und die oxidative Phosphorylierung [4]. NAD+ ist wichtig für die Glykolyse, ein Prozess, bei dem Glukose zu Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) oxidiert und außerdem Adenosintriphosphat (ATP) hergestellt wird; ATP ist das wichtigste energieliefernde Molekül der Zelle. NAD+ unterstützt auch die Oxidation von Fettsäuren (Beta-Oxidation) zu Acetyl-CoA [5]. Acetyl-CoA bildet das Ausgangsprodukt für den Zitronensäurezyklus. NAD+ ist an mehreren Redoxreaktionen innerhalb des Zitronensäurezyklus beteiligt und wandelt NAD+ in NADH um. Dabei liefert NADH Elektronen und Protonen an die Elektronentransportkette in der Membran der Mitochondrien, wo auch ATP produziert wird. Eine ausreichende Versorgung mit NAD+, und damit mit Niacin oder Nicotinamid, ist für einen normalen Energiestoffwechsel unerlässlich.
NAD+ als Co-Substrat für Sirtuine und PARP-1
In den letzten Jahrzehnten konnte gezeigt werden, dass NAD+, neben seiner Eigenschaft als Katalysator des Elektronentransfers, auch als Substrat u. a. von der Familie der Sirtuine (NAD-abhängige Deaceytylasen, in den Varianten SIRT1–7) [6] und von der Enzymgruppe der Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARPs) verwendet wird. Sirtuine sind wichtig für die Transkriptionsregulation, den Energiestoffwechsel, das Zellüberleben, die DNA-Reparatur, Entzündungen und für die Regulation des zirkadianen Rhythmus [4]. SIRT1 ist das am umfassendsten untersuchte Sirtuin und moduliert unter anderem Transkriptionsfaktoren wie p53, Nuklearfaktor-kappa-B (NF-?B) und DNA-Reparaturproteine wie PARP-1. SIRT3, 4 und 5 befinden sich in den Mitochondrien und spielen eine Rolle beim oxidativen Stress und innerhalb des Lipidstoffwechsels. SIRT6 und SIRT7 sind nukleäre Sirtuine mit Funktionen in der Genexpression und der DNA-Reparatur.
SIRTs und PARP-1 werden häufig in Fibroblasten und Keratinozyten in der Haut exprimiert und sind extrem wichtig für die Reparatur von Schäden, einschließlich UV-induzierter DNA-Schäden [7]. Ausreichend NAD+ ist wichtig, um als Substrat für SIRTs und PARP-1 zu fungieren, und somit ist die Zufuhr von Niacin wichtig, um diese Funktionalität zu erfüllen.
Das bekannteste PARP-Enzym ist PARP-1, vor allem bekannt für seine Rolle bei der DNA-Reparatur und der Regulierung von Entzündungen ([8]. Im Falle einer Schädigung der DNA, wie z. B. dem Bruch von DNA-Ketten, wird PARP-1 aktiv, und der Körper verbraucht NAD+ für die Reparaturprozesse [9]. Während einer Entzündung reguliert PARP-1 über die Transkription bestimmter Gene die Produktion verschiedener entzündungsfördernder Moleküle wie NF-?B, Zytokine, Chemokine, Cyclooxygenase-2 (COX-2) und iNOS [10]. PARP-1 ist darüber hinaus ein wichtiger Faktor bei Entzündungen, die als Folge von oxidativem Stress entstehen. Die entzündungsfördernde Wirkung von PARP-1 hängt dabei eng mit seiner Rolle bei der DNA-Reparatur zusammen. Im Falle einer chronischen Entzündung häufen sich DNA-Schäden, wodurch Reparaturmechanismen ausgelöst werden [11].
Eine Überaktivierung von PARP-1 wird mit verschiedenen klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht, darunter Hirnblutung, Herzinfarkt, Diabetes und entzündungsbedingte Erkrankungen wie Asthma, Sepsis und Arthritis [12]. Länger andauernde Aktivierung von PARP-1 bewirkt eine Erschöpfung von NAD+ in Zellen und insbesondere in den Mitochondrien [13]. Es kommt zu einem Energiemangel in der Zelle, wodurch die Zelle ihre normalen Funktionen nicht mehr ausführen kann. Zudem führt eine Überaktivierung von PARP-1 zu einer Herunterregulierung des atheroprotektiven Proteins SIRT-1, wodurch atherosklerotische Plaques abgebaut werden und es zu einer Zellnekrose kommt [12]. PARP-1 wird durch reaktive Sauerstoff- und Stickstoffpartikel (ROS/RNS) aktiviert, trägt aber auch zu deren Bildung bei, wodurch ein Teufelskreis der chronischen Entzündung entsteht.
Eine großflächige Aktivierung von PARP-1 kann somit zu einer Erschöpfung von NAD+ und ATP, Organdysfunktion und Nekrose führen.Schlussendlich kann dies zu einer Art von Zelltod führen, der Parthanatos genannt wird (auch als PARP-1-abhängiger Zelltod bezeichnet), der mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird [10].
Eine ausreichende Versorgung mit NAD+ kann überaktives PARP-1 hemmen und so Neuronen schützen und bei neurodegenerativen Erkrankungen von Vorteil sein [10][14].
Nicotinsäure und der Lipidstoffwechsel
In hoher Dosierung hat Nicotinsäure andere Wirkungen als Nicotinamid [2]. Nicotinsäure, im Gegensatz zu Nicotinamid, hemmt die Mobilisierung freier Fettsäuren und die Lipolyse, reduziert die Triglyceridsynthese in der Leber, senkt das Serum-Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Cholesterin, erhöht jedoch andererseits das vorteilhafte High-Density-Lipoprotein-(HDL)-Cholesterin [15]. Nicotinsäure wird seit langem in der klinischen Praxis zur Senkung des Cholesterinspiegels und zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt [5]. Möglicherweise wird dies durch die Bindung von Nicotinsäure an einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor auf Adipozyten (GPR109A) erreicht, wodurch unter anderem die Freisetzung von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebe gehemmt wird. Ein kürzlich durchgeführtes Mausmodell zeigte, dass die Verabreichung von Nicotinsäure zu einer Erhöhung des NAD+-Spiegels und einer Verbesserung des Lipidstoffwechsels führte, zum Teil durch Aktivierung von SIRT-1 [16]. Die genauen Wirkmechanismen sind jedoch noch nicht geklärt.
Die gefäßerweiternde Wirkung hoher Dosen von Nicotinsäure kann zusätzlich zu „Wallungen“ als lästiger Nebenwirkung führen. Eine Wallung ist eine Prostaglandin-D2-vermittelte Vasodilatation kleiner subkutaner Venen, begleitet von einem unangenehmen Gefühl intensiver Wärme und Juckreiz im Gesicht und am Hals, das sich auf den Rest des Körpers ausbreiten kann [17].
Neben einer positiven Rolle auf HDL und andere Lipide wirkt Nicotinsäure atheroprotektiv und hat entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften [18], wodurch sie zur Behandlung verschiedener Erkrankungen beitragen kann, darunter Typ-2-Diabetes, Adipositas, Atherosklerose, Nieren- und Lungenschäden sowie Hyperalgesie (erhöhte Schmerzempfindlichkeit) [19].
Der Mensch hat mehrere Mechanismen, um die Verfügbarkeit des biologisch aktiven Coenzyms NAD+ aufrechtzuerhalten. Nicotinsäure, Nicotinamid und Nicotinamiddibose bilden zusammen mit der essentiellen Aminosäure Tryptophan die Vorstufen von NAD+.
Niacin kommt in der Nahrung am häufigsten in Form von Nicotinsäure oder Nicotinamid vor. Nicotinsäure tritt in freier Form nicht häufig auf, Nicotinamid macht den größten Teil aus. Einige Lebensmittel enthalten kleine Mengen an NAD und NADP, die zunächst in Nicotinamid umgewandelt werden müssen, bevor sie im Darm aufgenommen werden können. Niacin ist in Lebensmitteln wie Fisch (Thunfisch und Lachs), Fleisch, Geflügel, Eiern, Getreide und Samen enthalten ([20]. In geringerem Maße ist es in Kaffee, Tee und Nüssen enthalten [21]. Getreide zählt nicht zu den Nahrungsmitteln, die unseren Genen am nächsten sind (Urnahrung), und daher empfehlen wir es auch nicht. Eine weniger gute Quelle ist Mais, da das Niacin in Mais kovalent an Kohlenhydrate gebunden ist, wodurch es vom Menschen nicht gut aufgenommen werden kann [21]. Niacin ist sehr beständig gegen Licht, Säuren, Basen, Sauerstoff und Hitze.
Nicotinsäure und Nicotinamid dürfen Lebensmitteln [22] und Nahrungsergänzungsmitteln zugesetzt werden [23]. Inositolhexanicotinat (Inositolhexaniacinat) darf nur Nahrungsergänzungsmitteln zugesetzt werden. In Deutschland ist die Nicotinsäure als Zusatzstoff unter der E-Nummer E375 zugelassen. In Brot und Getreideprodukten wird es häufig als Antioxidationsmittel und Farbstabilisator verwendet [24].
Nahrungsquellen mit Niacin liefern den größten Teil des NAD-Bedarfs, aber eine kleine Menge NAD kann de novo über den Kynurenin-Stoffwechselweg aus Tryptophan synthetisiert werden [25]. Die Umwandlung von Tryptophan zu Kynurenin und letztlich NAD+ findet hauptsächlich in der Leber statt und erfordert das Vorhandensein der Enzyme Tryptophan-2,3-Dioxygenase (TDO) in der Leber und Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) in extrahepatischen Geweben. Damit diese komplexe Umwandlung gelingen kann, wird ausreichend Tryptophan in der Nahrung benötigt. Es werden etwa 60 mg Tryptophan benötigt, um 1 mg Nicotinsäure herzustellen. Tryptophan ist in eiweißreichen Lebensmitteln wie Fisch, Huhn und Pute, Eiern und Milchprodukten, sowie in Hafer, Bananen, Datteln, Spinat und Samen enthalten. Milchprodukte gehören nicht zur Urnahrung und werden daher nicht empfohlen.
Zur optimalen Aufrechterhaltung des NAD-Pools im Körper ist eine gute Versorgung mit Nicotinsäure, Nicotinamid, Nicotinamidribose und Tryptophan über die Nahrung notwendig.
Nach der Einnahme wird freies Niacin aus der Nahrung im Magen, aber besser im Dünndarm resorbiert [19]. Der Absorptionsmechanismus von Niacin durch Enterozyten im Darm ist nicht ganz geklärt. Fest steht aber, dass mehrere Transporter im Darm an der Absorption von Niacin, insbesondere in physiologischen Mengen, beteiligt sind. Bei hohen Konzentrationen überwiegt die passive Diffusion und Niacin kann sogar bis zu einer Menge von 3-4 Gramm vollständig absorbiert werden [17]. Je nach Lebensmittel beträgt die durchschnittliche Aufnahme von Niacin etwa 23 % bis 70 %; sie ist in Getreide am niedrigsten und in tierischen Produkten am höchsten. In Getreide liegt Niacin meist in gebundener Form, an Polysaccharide, vor, die für die Absorption nicht verfügbar sind [26]. Aus dem Blut, in dem Niacin hauptsächlich als Nicotinamid vorkommt, diffundiert es in die Gewebe.
In der Leber wird Niacin dann zu NAD und NADP metabolisiert. Die Vitamere gehen darin unter dem Einfluss von verschiedenen Coenzymen ihren eigenen Weg. Nicotinsäure aus der Nahrung initiiert den deaminierten Weg und wird zu Nicotinsäuremononukleotid (NAMN) und von dort zu NAD+ umgewandelt [4]. Tryptophan geht den gleichen Weg. Tryptophan wird zunächst in Chinolinsäure und dann in NAMN umgewandelt. Nicotinamid und Nicotinamid-Ribose werden beide zu Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) und dann zu NAD+ umgewandelt. Nicotinsäure scheint generell eine breitere Wirkung als Nicotinamid zu haben, was die Erhöhung von NAD im Körper betrifft [9].
Wenn NAD+ als Substrat u. a. für die Sirtuine und PARP-Enzyme fungiert hat, wird NAD+ wieder zu Nicotinamid umgewandelt und kann über mehrere Umwandlungsschritte den NAD-Pool wieder auffüllen [4].
Niacin verlässt den Körper über den Urin. Die wichtigsten Metaboliten sind N1-Methylnicotinamid (NMNAM) und N1-Methyl-2-pyridon-5-carboxamid (2-Py)[27]. Die EFSA bezieht sich auf diese 2 Metaboliten im Urin als Methode zur Messung der Niacinaufnahme pro Person. Eine Urinausscheidung des Metaboliten NMNAM von weniger als 5,8 mmol (0,8 mg/Tag) kann auf einen Niacinmangel hinweisen [21].
Bedarf
Niacin (Vitamin B3) ist wasserlöslich, so dass der Körper es kaum speichern kann. Die tägliche Zufuhr ist daher wichtig.
Die empfohlene Tagesdosis (Recommended Daily Allowance, RDA) ist auf 1,6 mg Niacin-Äquivalente (NE)/MJ/Tag festgelegt [26]. Dieser Ernährungsstandard wird in Megajoule Energiezufuhr ausgedrückt. Bei Anwendung auf Einzelpersonen wird die Energieaufnahme geschätzt, um einen Wert in Milligramm pro Tag zu berechnen. Für erwachsene Männer (mit einem inaktiven Lebensstil) wird generell ein Energiebedarf von 11,5 MJ/Tag und für Frauen von 8,5 MJ/Tag angesetzt. Dies entspricht der europäischen RDA von 16 mg/Tag für erwachsene Männer; 14 mg/Tag für erwachsene Frauen; 18 mg/Tag für schwangere Frauen und 16 mg/Tag für stillende Frauen [26].
Der Nährwertstandard wird in NE ausgedrückt, wobei die Differenz zwischen Niacin und Tryptophan zur Erzeugung von Vitamin B3 berücksichtigt wird. Es wurde festgelegt: 1 mg Niacin-Äquivalent = 1 mg Niacin = 60 mg Tryptophan; es werden 60 mg Tryptophan benötigt, um 1 mg Niacin zu erzeugen.
Mängel
Ein Niacinmangel kann durch unzureichende Zufuhr, unzureichende Umwandlung oder Malabsorption und erhöhten Verbrauch entstehen. Ein Niacinmangel tritt in der westlichen Gesellschaft nicht häufig auf, da die Ernährung oft genügend Niacin und Tryptophan enthält [21]. Ältere Menschen sind jedoch mangelgefährdet, weil sie sich oft einseitig ernähren und altersbedingt einen erhöhten Bedarf an NAD+ (und damit auch Niacin) für die Reparaturmechanismen in Folge des Alters haben [5]. Für schwangere Frauen besteht aufgrund der vermuteten hemmenden Wirkung von Östrogenen auf die Bildung von Niacin aus Tryptophan möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Niacinmangel kann auch in Situationen der Unterernährung auftreten, wie sie durch Obdachlosigkeit, Magersucht, fortgeschrittenen Krebs und HIV im Spätstadium verursacht werden [21][28]. Chronischer Alkoholmissbrauch kann durch Malabsorption und Erschwerung der Umwandlung von Tryptophan in Niacin einen Niacinmangel verursachen [29]. Niacin wird hauptsächlich im Dünndarm absorbiert, so dass Bedingungen, die mit Malabsorption einhergehen, wie z. B. chronischer Durchfall, Morbus Crohn und Reizdarmsyndrom, die Niacinabsorption aus der Nahrung beeinträchtigen können. Bestimmte Medikamente haben ebenfalls einen negativen Einfluss auf die Aufnahme von Vitamin B3, darunter Mercaptopurin [21], das unter anderem bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eingesetzt wird.
Ein Mangel an Vitamin B3 kann zu Lichtempfindlichkeit, Hautausschlägen und Entzündungen der Haut, Dermatitis genannt, führen [21]. Er kann auch zu Entzündungen der Mund-, Zungen- und Darmschleimhaut führen. Dermatitis und Schleimhautentzündungen aufgrund von Niacinmangel können als Pellagra-Krankheit auftreten. Pelle-agra bedeutet „raue Haut“ [28]. Pellagra kann schließlich zu Bewusstseinsstörungen, Durchfall, Demenz und Tod führen. Die Krankheit kann in bestimmten Teilen der Welt, in denen Mais der Hauptbestandteil der Ernährung ist, immer noch auftreten. Heutzutage wird dem Maismehl in diesen Ländern oft eine Variante des Vitamins zugesetzt. In den Vereinigten Staaten und den Industrienationen ist Pellagra aufgrund der Anreicherung von Lebensmitteln und des allgemeinen Rückgangs von ernährungsbedingten Krankheiten nur noch selten zu sehen [30].
Optimale Werte der coenzymatischen Form NAD+ sind wichtig für unsere Funktion. Die Nahrung enthält in der Regel ausreichend NAD+-Vorstufen (Nicotinsäure, Nicotinamid oder Nicotinamidribose), aus denen der Körper selbst NAD+ bildet. In bestimmten Situationen ist jedoch eine Supplementierung erforderlich.
Nahrungsergänzungsmittel können Niacin in Form von Nicotinsäure, Nicotinamid, Nicotinamidribose oder Inositolhexanicotinat enthalten.
Therapeutische Unterschiede zwischen Nicotinsäure und Nicotinamid
Trotz der strukturellen Ähnlichkeiten zwischen Nicotinsäure und Nicotinamid unterscheiden sie sich in einem wichtigen Punkt: Die funktionelle Gruppe von Nicotinsäure ist eine Säure, die von Nicotinamid ein Amid. Eine funktionelle Gruppe ist der Teil des Moleküls, der mit anderen Molekülen reagiert, und dieser bestimmt die Art der chemischen Reaktion. Dieser Unterschied bewirkt, dass Nicotinsäure und Nicotinamid unterschiedliche therapeutische Wirkungen haben [2]. Nicotinsäure wird u. a. wegen ihres Einflusses auf das Lipidprofil und wegen ihrer gefäßerweiternden Eigenschaften eingesetzt [31]. Vermutlich finden diese Effekte über Nicotinsäurerezeptoren im Fettgewebe und Prostaglandin D2 in der Haut statt. Nicotinamid hat diese Eigenschaften nicht, weil es nicht über diese Mechanismen wirkt [31] [32]. Eine Supplementierung mit Nicotinamid ist, wie Nicotinsäure, wichtig für die Aufrechterhaltung der NAD+-Reserven, die DNA-Reparatur, den Calcium-Stoffwechsel, die Gesundheit der Mitochondrien und damit einen normalen Energiestoffwechsel[10].
Inositolhexanicotinat
Ergänzungsmittel können außerdem Inositolhexanicotinat enthalten. Inositolhexanicotinat wird im Körper absorbiert und hydrolysiert, wobei freie Nicotinsäure und Inositol freigesetzt werden. Es sorgt für eine langsame Freisetzung von Nicotinsäure, so dass die Wahrscheinlichkeit, dass der Flush-Effekt auftritt, gering ist [33]. Oral eingenommenes Inositolhexanicotinat führt zu einem Anstieg der freien Nicotinsäure im Blut; dieser hält jedoch länger an als nach der Einnahme von freier Nicotinsäure [34].
Eine Niacin-Supplementierung kann zur Vorbeugung oder Behandlung eines Vitamin-B3-Mangels eingesetzt werden. Spezifische Anwendungen für die Niacin-Supplementierung werden weiter unten näher erläutert, einschließlich der wissenschaftlichen Untermauerung.
Alterung
Das Altern geht mit einer Abnahme der NAD+- und Sirtuin-Funktion einher. Sirtuine sind die Regulatoren der Lebensdauer [6]. Eine Supplementierung mit Nicotinsäure, Nicotinamid oder Nicotinamid-Mononukleotid (NMN) kann den NAD+-Spiegel wiederherstellen und altersbedingten Komplikationen wie mitochondrialer Dysfunktion [35], Abnahme der körperlichen Leistungsfähigkeit [36] [37] und Muskeldegeneration [36], arterieller Dysfunktion [38], Abnahme der Sehkraft [37], einschließlich Glaukom [39] und altersbedingter Insulinresistenz [37] entgegenwirken, wie mehrere Mausmodelle zeigen.
Pellagra
Pellagra ist ein Zustand, der durch einen Niacinmangel verursacht wird und durch Dermatitis, Durchfall und Demenz gekennzeichnet ist, was letztendlich möglicherweise zum Tod führt. Pelle-agra bedeutet „raue Haut“ [28]. Anfang des 20. Jahrhunderts war Pellagra weit verbreitet, aber durch die Anreicherung der Nahrung mit Niacin wurde diese Krankheit im Westen praktisch ausgerottet. Sie tritt häufiger bei Patienten mit schlechter Ernährung, chronischem Alkoholismus, Tumoren, die die körpereigene Niacinproduktion reduzieren, und der Hartnup-Krankheit auf, einer autosomal rezessiven Störung, die die Tryptophan-Absorption stört [21]. Sowohl eine Supplementierung mit Nicotinsäure und Nicotinamid (in Dosierungen von 300-1000 mg/Tag) [40] als auch mit Tryptophan kann bei der Behandlung von Pellagra helfen [4].
Aktinische Keratose
Als aktinische Keratose wird eine Schädigung der Haut durch die Sonne bezeichnet [2]. Es wurde gezeigt, dass Nicotinamid in einer täglichen Dosierung von 500 mg oder 1000 mg über 4 Monate die Anzahl der Flecken mit aktinischer Keratose bei Patienten mit sonnengeschädigter Haut verringert [41]. Zusätzliches Nicotinamid kann die Abnahme der zellulären Energie nach UV-Exposition verhindern und daher eine effiziente DNA-Reparatur ermöglichen.
Hyperlipidämie und Dyslipidämie
Nicotinsäure wird seit langem in der klinischen Praxis eingesetzt, um den Cholesterinspiegel zu senken und Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorzubeugen [5]. Nicotinsäure, normalerweise in Dosierungen von 1 bis 3 g/Tag, kann das LDL-Cholesterin, das VLDL-Cholesterin, das Lipoprotein A und die Triglyceridsynthese reduzieren und gleichzeitig das vorteilhafte HDL-Cholesterin erhöhen [17]. Nicotinsäure senkte das LDL-Cholesterin um etwa 5 bis 25 %, verglichen mit 18 bis 55 % bei Statinen [40]. Es kann auch als Kombinationstherapie eingesetzt werden.
In einer Pilotstudie wurde gezeigt, dass auch Inositolhexanicotinat bei der Erhöhung des HDL wirksam ist. Nach einer Einnahme von 2 g/Tag über acht Wochen wurde bei fast allen gesunden Personen (n = 6) ein signifikanter Anstieg des HDL festgestellt, ohne dass der nachteilige Effekt eines Flushs auftrat[33]. Eine andere Studie fand jedoch keinen Effekt von Inositolhexanicotinat [42]. Die kontroversen Ergebnisse wurden in einer Übersichtsarbeit skizziert [17].
Endotheliale Dysfunktion und Atherosklerose
Eine endotheliale Dysfunktion ist durch eine verringerte Gefäßreaktivität und eine verringerte Bioverfügbarkeit von Vasodilatatoren gekennzeichnet [43]. Eine endotheliale Dysfunktion gilt als Vorstufe von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen. In einer klinischen Studie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und langandauernder Einnahme von Statinen wurde eine signifikante Verringerung der Dicke der Carotis intima media (CIMT, als Ersatzmarker für endotheliale Dysfunktion) nach Behandlung mit Nicotinsäure (2 g/Tag über 14 Monate; Niacin mit verzögerter Freisetzung) im Vergleich zu Ezetimib (einem cholesterinsenkenden Arzneimittel) beobachtet [44]. Eine Metaanalyse randomisierter klinischer Studien zeigte, dass Niacin die endothelabhängige Vasodilatation im Vergleich zum Placebo signifikant verbessern kann [43]. Nach einer Supplementierung mit Nicotinsäure (Niacin mit verzögerter Freisetzung oder Inositolhexanicotinat; in einem Dosisbereich von 1 bis 2 g/Tag, verabreicht über 12 Wochen bis hin zu einem Jahr) wurde ein Anstieg der flussvermittelten Dilatation (der Ersatzmarker für die Endothelfunktion) um fast 2 % festgestellt [43].
Trotz Verbesserungen der Cholesterinparameter, des endothelialen Blutflusses und der Verringerung der Atherosklerose konnte nicht gezeigt werden, dass Nicotinsäure tatsächlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen verhindert oder die Mortalität senkt [5].
Stoffwechselerkrankungen: Adipositas und Diabetes Typ 2
NAD+ als Stoffwechselregulator erwies sich bei der Behandlung von Stoffwechselproblemen, wie Insulinresistenz, Fettleber, Dyslipidämie und Bluthochdruck, die mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes und Herzinsuffizienz in Zusammenhang stehen, als wirksam [4]. Es gibt verschiedene Möglichkeiten NAD+ zu erhöhen, z. B. durch Hemmung von PARP-1 als Verbraucher von NAD+, durch die Verabreichung von Vorläufern von NAD+ oder durch die Hemmung des Enzyms NNMT, das bei Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes hochreguliert ist [5]. Mehrere Tiermodelle zeigen, dass eine Supplementierung mit den NAD+-Vorläufern Nicotinsäure, Nicotinamid, Nicotinamid-Ribose und auch dem Zwischenprodukt Nicotinamid-Mononukleotid die NAD+-Spiegel in der Leber und den Skelettmuskeln erhöht und zusätzlich die Glucosetoleranz und Insulinsensitivität verbessert, die Insulinsekretion fördert und eine Gewichtszunahme hemmt [5] [45]. In In-vitro-Studien konnte Nicotinamid-Ribosid die NAD+-Spiegel erhöhen, SIRT1 und SIRT3 aktivieren und letztendlich vor Stoffwechselstörungen schützen [46].
Möglicherweise kann Niacin in einer frühen Phase die Entwicklung der Autoimmunerkrankung Diabetes vom Typ 1 verzögern oder sogar umkehren. Es sind jedoch weitere Studien notwendig, um dies zu bestätigen [5].
Klinische Studien bei Menschen, in denen Mittel getestet werden, die die NAD+-Spiegel erhöhen oder SIRT1 aktivieren, laufen bereits und sind möglicherweise vielversprechend , um die Situation von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und Stoffwechselstörungen zu verbessern [6]. SIRT1 ist ein relevantes Enzym bei der Entwicklung des metabolischen Syndroms und ist u. a. für den Schutz des vaskulären Endothels von Bedeutung.
Periphere vaskuläre Erkrankungen
Beim Raynaud-Phänomen (Vasokonstriktion in der Peripherie bei Kälte) und der Claudicatio intermittens (sog. „Schaufensterkrankheit“ aufgrund von Vasokonstriktion) kann Niacin die Durchblutung verbessern und Beschwerden infolge der Vasokonstriktion beheben [17]. Es wurde gezeigt, dass Inositolhexanicotinat bei einer Dosierung von 3 g/Tag wirksam ist.
NAFLD
Eine übermäßige Kalorienaufnahme führt zu einem ektopischen Fettaufbau in der Leber, auch bekannt als nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD). Das Fortschreiten der NAFLD führt schließlich zu Lebersteatose, Hepatitis, Leberzirrhose und schließlich zu Leberfunktionsstörungen. Auf zellulärer Ebene ist ein Anstieg von ROS und eine mitochondriale Dysfunktion zu beobachten. In einem Mausmodell führte die Supplementierung mit Nicotinamid-Ribosid zu einem Anstieg von NAD+, dem Schutz vor mitochondrialen Schäden und einer SIRT1-Aktivierung [5]. Dies ist ein Ansatzpunkt für die Behandlung von NAFLD beim Menschen.
Altersbedingte Makuladegeneration
Die Pathologie der altersbedingten Makuladegeneration wurde mit mitochondrialer Dysfunktion in Zusammenhang gebracht [47]. Es wird angenommen, dass eine Supplementierung mit NAD+ die mitochondriale Autophagie im retinalen Pigmentepithel stimulieren kann, um Schäden nach oxidativem Stress zu reparieren. Klinische Studien müssen noch belegen, dass dies tatsächlich der Fall ist.
Neurodegenerative Erkrankungen
Nicotinamid, der Vorläufer von NAD+, ist für das Wachstum und die Aufrechterhaltung des zentralen Nervensystems von wesentlicher Bedeutung [48]. Es fördert die Umwandlung embryonaler Stammzellen in neurale Vorläufer und die neuronale Differenzierung. Erhöhte Nicotinamidspiegel schützen vor neuronalem Zelltod aufgrund von Ischämie oder Traumata des Gehirns oder des Rückenmarks. Es kann darüber hinaus die Blut-Hirn-Schranke in beide Richtungen passieren und auf Wunsch zur Genesung beitragen. Die NAD+-Werte nehmen mit zunehmendem Lebensalter ab und werden mit neurologischen Problemen und Demenz in Zusammenhang gebracht [19]. Eine Supplementierung mit Nicotinamid könnte einen neurologischen Schutz vor Alzheimer, Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen bieten [48]. Möglicherweise ist die Hemmung durch Nicotinamid von PARP-1 und/oder des Sirtuin-Gens SIRT1 die Ursache [48]. Klinische Studien müssen noch belegen, ob Nicotinamid von Vorteil ist.
Niacin ist kontraindiziert bei Menschen mit Lebererkrankungen, akuten Magengeschwüren oder ernster Hypotonie (aktuell oder in der Vorgeschichte) [40].
Die tägliche Empfehlung liegt bei Niacin bei etwa 16 mg/Tag (für Erwachsene).
Basierend auf praxisbasierter Evidenz (Anwendung in der Praxis) empfehlen wir therapeutische Dosierungen von bis zu 3000 mg Niacin/Nicotinsäure/Nicotinamid/Inositolhexanicotinat pro Tag.
Es ist ratsam, die therapeutische Dosierung langsam zu steigern, um Flushes (Hautrötungen) bestmöglich zu vermeiden. Im Übrigen ist das Risiko von Flushes mit Inositolhexanicotinat gering und aufgrund der verzögerten Freisetzung von Nicotinsäure eine langsame Steigerung wahrscheinlich nicht erforderlich. Es wird empfohlen, regelmäßig die Leberfunktionen, den Cholesterinspiegel und den Blutzuckerspiegel zu bestimmen.
Eine Supplementierung mit Nicotinsäure oder Inositolhexanicotinat kann aufgrund ihres Einflusses auf das Lipidprofil und ihrer vasodilatatorischen Eigenschaften verwendet werden. Nicotinamid hat diese Wirkungen nicht und verursacht daher weniger wahrscheinlich Flushes.
Auf der Grundlage europäischer Richtlinien und Verordnungen sowie lokaler Gegebenheiten legt jedes Land seine eigenen Gesetze und Verordnungen im Hinblick auf Lebensmittel fest. Informieren Sie sich auf der Website Ihrer lokalen Lebensmittelbehörde hinsichtlich der Lebensmittelstandards in Ihrem Land.
Da eine übermäßige Aufnahme von Niacin negative Auswirkungen auf die Gesundheit haben kann, wie z. B. Erröten (Flush), Sehstörungen und Hepatotoxizität nach längerem Gebrauch, hat die EFSA eine akzeptable Obergrenze für Niacin festgelegt. Dies hängt von der jeweiligen Form des Niacins ab. Für Nicotinsäure liegt die empfohlene Obergrenze viel niedriger als für Nicotinamid, weil Nicotinsäure eine vasodilatatorische Wirkung hat. Die tolerierbare obere Aufnahmemenge („tolerable upper intake level“/UL) für freie Nicotinsäure wurde von der Europäischen Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA) auf 10 mg/Tag für Erwachsene festgelegt, ebenso wie für Inositolhexanicotinat, die Form, die im Körper nach der Hydrolyse freie Nicotinsäure und Inosit produziert [26]. Die tolerierbare obere Aufnahmemenge für Nicotinamid wurde auf 900 mg/Tag festgelegt.
In den USA liegt die tolerierbare obere Aufnahmemenge bei 35 mg/Tag für Erwachsene. Dabei wird kein Unterschied gemacht zwischen Nicotinsäure und Nicotinamid [3]. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse hat die Nebenwirkungen einer Nicotinsäure- und Nicotinamid-Supplementierung in verschiedenen Dosierungen bei > 10.000 Personen identifiziert und sie in Bezug auf die bestehenden tolerierbaren oberen Aufnahmemengen gebracht [49]. Es wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass die Nebenwirkungen abhängig von der Dosierung waren (Flushes wurden regelmäßig beobachtet, jedoch häufiger bei niedrigen Dosierungen von 50 mg/Tag als bei Dosierungen von > 1000 mg/Tag), der Art der Nebenwirkung aber auch der gleichzeitigen Anwendung von lipidsenkenden Medikamenten. Es wurde empfohlen, die bestehende tolerierbaren oberen Aufnahmemengen zu überdenken und zwischen gesunden und kranken Personen zu unterscheiden.
Während es nach dem Verzehr von niacinreichen Lebensmitteln keine Hinweise auf Toxizität gibt, kann der Verzehr von stark angereicherten Lebensmitteln oder pharmakologischen Dosierungen von Niacin zu Nebenwirkungen führen.
Nicotinsäure und Nicotinamid können Nebenwirkungen verursachen.
Häufig vorkommende Nebenwirkungen der Nicotinsäure sind Flushes, Pruritus (starker Juckreiz der Haut), Hautausschlag und Magen-Darm-Störungen wie Übelkeit und Erbrechen [3]. Flushes treten häufig bei einer niedrigen Dosierung von etwa 50 mg/Tag auf [49], können aber auch bei 30 mg/Tag auftreten. Niedrigere Dosierungen scheinen häufiger Flushes zu verursachen als Dosierungen von > 1000 mg/Tag. Bei hohen Dosierungen von Nicotinsäure (2-6 g/Tag) wurden Hepatotoxizität (wie erhöhte Leberenzymwerte, Gelbsucht und Hepatitis) und gastrointestinale Toxizität (wie Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Sodbrennen, Durchfall und Magengeschwüre) beobachtet [17][3]. Bei einer Studie trat dies bei niedrigen Dosierungen auf. Im Allgemeinen traten Nebenwirkungen bei einer Dosierung von > 1 mg/Tag auf.
Nicotinamid wird besser vertragen als Nicotinsäure und verursacht keinen Flush. Nebenwirkungen wie Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit und gastrointestinale Nebenwirkungen werden bei einer Einnahme von 3 g/Tag Nicotinamid beobachtet, aber meist werden bei dieser Dosierung keine Nebenwirkungen beobachtet [17].
Inositolhexanicotinat wurde bis zu einer Dosierungen von 4 g/Tag nicht mit Nebenwirkungen in Zusammenhang gebracht [17].
Niacin kann Wechselwirkungen mit anderen Stoffen und Medikamenten haben. Von den folgenden Mitteln ist bekannt, dass die Einnahme den Niacin-Status beeinflusst [40]:
-Azathioprin, ein Immunsuppressivum, kann zu einer Senkung des Niacin-Blutspiegels führen. Der Metabolit 6-Mercaptopurin, der häufig bei Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa eingesetzt wird, stört ebenfalls die Synthese von NAD.
-Chloramphenicol, ein bakteriostatisches Antibiotikum, greift in die NAD-Aktivität ein und kann einen NAD-Mangel/Pellagra verursachen.
-Cycloserin, ein Antibiotikum zur Behandlung von Tuberkulose, kann einen Mangel an Pyridoxin (Vitamin B6) verursachen. Pyridoxin wird für die Umwandlung von Tryptophan in Niacin benötigt; ein Mangel kann zu einem sekundären Niacinmangel führen.
-Isoniazid hat eine ähnliche Wirkung wie Cycloserin. Dieses Antibiotikum verursacht eine Depletion von Pyridoxin. Darüber hinaus stört es die Umwandlung von Niacin in NAD.
-Levodopa/Carbidopa (Medikamente zur Behandlung der Parkinson-Krankheit) haben eine antagonistische Wirkung auf Niacin; ein Enzym, das an der Umwandlung von Tryptophan in Niacin beteiligt ist, wird gehemmt.
-5-Fluorouracil, ein Zytostatikum, hemmt die Umwandlung von Tryptophan in Niacin. Dies ist besonders bei Menschen mit mäßiger Nahrungsaufnahme und Malabsorption zu beobachten.
-Phenytoin, ein Antiepileptikum, kann zu Niacinmangel führen. Der Mechanismus ist nicht ganz klar.
-Valproat, ebenfalls ein Antiepileptikum, zeigt eine ähnliche Wirkung. Es kann zu Niacin-Mangelzuständen führen.
In den oben genannten Situationen kann zusätzliches Niacin wünschenswert sein, um schwere Mangelerscheinungen und Pellagra zu verhindern.
Niacin kann auch die folgenden Wirkungen haben und möglicherweise die (Neben-)Wirkungen von Medikamenten und Kräutern beeinflussen [40]:
-Alkohol kann Rötungen und Juckreiz verschlimmern, Symptome, die nach hohen Dosen von Nikotinsäure auftreten können. Chronischer Alkoholkonsum kann zu einem Niacinmangel führen; bei der Supplementierung mit Nikotinsäure ist der gleichzeitige Konsum von Alkohol zu vermeiden. Hohe Dosen von Nikotinsäure können Leberfunktionsstörungen im Zusammenhang mit chronischem Alkoholkonsum verschlimmern.
-Niacin reduziert die Ausscheidung von Harnsäure, was das Risiko einer Hyperurikämie und Gicht erhöhen kann. Die Dosierungen von Medikamenten wie Allopurinol, Probenecid und Sulfinpyrazon müssen möglicherweise erhöht werden.
-Gerinnungshemmer. Blutgerinnungsstörungen und Koagulopathie wurden bei gleichzeitiger Supplementierung mit Niacin beobachtet. Ein erhöhtes Blutungsrisiko kann bei gleichzeitiger Anwendung mit gerinnungshemmenden Mitteln, aber auch mit Kräutern mit ähnlicher Wirkung, wie Nelken, Panax ginseng, Knoblauch und Ingwer, auftreten.
-Antidiabetika. Niacin fördert die Insulinresistenz und reduziert die Glukosetoleranz in einer dosisabhängigen Weise. Bei einer Dosierung unter 1,5 mg/Tag scheint dieser Effekt auf den Blutzuckerspiegel minimal zu sein.
-Blutdrucksenkende Mittel/Antihypertensiva. Niacin scheint den Blutdruck bei Patienten mit Bluthochdruck zu senken. Niacin zusammen mit blutdrucksenkenden Medikamenten könnte das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
-Gallensäurebindende Harze und die gleichzeitige Einnahme von Niacin könnten das Risiko einer Myopathie erhöhen. Außerdem können sie an Niacin binden und die Aufnahme verringern.
-Clonidin hat eine gefäßerweiternde und blutdrucksenkende Wirkung. Die gleichzeitige Anwendung mit Niacin kann zu Hypotonie führen.
-Gemfibrozil gehört zu den Fibraten und ist an der Speicherung und Verbrennung von Fetten beteiligt. Die gleichzeitige Anwendung mit Niacin kann zu Myopathie führen.
-Niacin kann Lebertoxizität verursachen. Die gleichzeitige Anwendung mit Medikamenten, die ebenfalls Leberschäden verursachen können, wie z. B. Paracetamol, Amiodaron, Carbamazepin und Methotrexat, wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Einnahme mit potenziell hepatotoxischen Nahrungsergänzungsmitteln, die Androstendion, Gurkenkraut, Beinwell oder rote Hefe enthalten, kann ebenfalls die Leberschädigung verschlimmern.
-HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine). Es gibt einige Bedenken, dass die Verwendung von Niacin mit Statinen das Risiko einer Myopathie erhöhen könnte. Dies basiert auf einigen wenigen Fällen, ist aber in klinischen Studien (noch) nicht bewiesen worden.
-Niacin reduziert möglicherweise die Wirkung von Schilddrüsenhormonen.
-Zink fördert möglicherweise die Umwandlung von Tryptophan in Niacin.
-Chrom. Sowohl Chrom als auch Niacin beeinflussen den Glukosestoffwechsel und die Insulinaktivität. Es wird empfohlen, diabetische Patienten, die gleichzeitig Niacin und Chrom einnehmen, regelmäßig auf Hypoglykämie zu kontrollieren.
-Orale Kontrazeptiva mit Östrogenen erhöhen die Synthese von Niacin aus Tryptophan und reduzieren so den Bedarf an Niacin aus der Nahrung [3].
-Allergien. Niacin kann eine allergische Reaktion verschlimmern, indem es die Freisetzung von Histamin stimuliert.
-Diabetes. Niacin in hohen Dosierungen kann den Blutzuckerstoffwechsel beeinflussen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Niacin-Präparaten und den oben genannten Medikamenten ist Wachsamkeit geboten.
Weitere Wechselwirkungen sind möglich. Konsultieren Sie dazu eine Fachkraft.
Die B-Vitamine haben eine ausgezeichnete synergistische Wirkung aufeinander. [50] [51]. Vitamin B3 ist zusammen mit Vitamin B2 wichtig für die Umwandlung von Vitamin B6 in seine aktive Form (Pyridoxal-5-phosphat). Vitamin B6 wirkt auch mit Vitamin B2 als Coenzym bei der Bildung von Vitamin B3 (Niacin) aus der Aminosäure Tryptophan, was die gegenseitige Abhängigkeit der B-Vitamine zeigt.
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