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NSAR aus der Sicht des Gastroenterologen
Einleitung
Gastrointestinale Komplikationen (Ulkusblutung, Ulkusperforation) gelten als wichtige, oft lebensbedrohliche Nebenwirkungen einer Behandlung mit Nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Diese Beobachtungen und neue Ergebnisse aus der Grundlagenforschung haben die pharmazeutische Industrie angetrieben, Substanzen zu entwickeln, welche weniger Nebenwirkungen im Magendarmtrakt verursachen sollen, den sogenannten COX-2-Hemmer.
Protektionsstrategien
Der wichtigste Schutz des Magens kommt von den Prostaglandinen. Die Produktion der Prostaglandine wird im Magen und Dünndarm vorwiegend durch ein Enzymsystem kontrolliert, der Cyclooxygenase 1 (COX-1). Dagegen wird der grösste Teil der Prostaglandinproduktion, welche zu Schmerzen und Entzündung in erkrankten Gelenken beiträgt durch COX-2 kontrolliert. COX-2-Hemmer verursachen dementsprechend deutlich weniger Nebenwirkungen im oberen Magendarmtrakt als die klassischen NSAR. Bemerkenswerterweise haben Akutstudien gezeigt, dass COX-2-Hemmer bei gesunden Probanden auch bei hoher Dosierung keine relevanten Läsionen im oberen Magendarmtrakt bewirken. Aus grossen klinischen Studien ging hervor, dass die Verwendung von COX-2-Hemmern zu einer markanten Reduktion der gastrointestinalen Komplikationen führt, wobei die absolute Risikoreduktion zwischen 50% und 80% betrug unter der Voraussetzung, dass nicht gleichzeitig Aspirin eingenommen worden ist. Die gleichzeitige Einnahme von einem COX-2-Hemmer mit Aspirin reduziert den Benefit der COX-2-Hemmer im Magendarmtrakt beträchtlich. Eine Therapie mit einem COX-2-Hemmer sollte deshalb vor allem Patienten vorbehalten bleiben, die ein erhöhtes Risiko aufweisen und keine gleichzeitige Behandlung mit Aspirin benötigen. Unabhängig von gastrointestinalen Komplikationen sind NSAR mit Dyspepsie assoziiert. Etwa ein Viertel der Patienten unter NSAR Therapie klagt über Symptome im Magendarmtrakt als typische Nebenwirkung dieser Medikamente. Aus den grossen klinischen Studien wurde klar ersichtlich, dass auch COX-2-Hemmer mit dyspeptischen Symptomen assoziiert sind, wenn auch auf niedrigerem Niveau im Vergleich zu den klassischen NSAR.
Die bekannten schweren Nebenwirkungen im Magendarmtrakt unter NSAR Therapie lassen sich durch andere Strategien vermindern. So ist die gleichzeitige Gabe einer gastroprotektiven Substanz in Kombination mit einem NSAR mit einer reduzierten Inzidenz von Magendarmkomplikationen verbunden. Dabei eignen sich sowohl die Gabe des Prostaglandinanlogons Misoprostol als auch die Behandlung mit einem Protonenpumpenblocker (PPI) zur Behandlung. Die Gabe eines PPI führt zu einer etwa 50% absoluten Risikoreduktion. Aus diesen Zahlen kann berechnet werden, wie viele Patienten unter NSAR Therapie behandelt werden müssen, um eine Komplikation zu verhindern (Number Needed to Treat = NNT). Am meisten gefährdet sind Patienten, die in der Vorgeschichte unter NSAR Behandlung schon einmal eine lebensbedrohliche Komplikation (akute Magendarmblutung) durchgemacht haben; die NNT für solche Risikopatienten beträgt etwa 8, eine Prophylaxe ist also sinnvoll und auch kosteneffektiv. Eine generelle Prophylaxe kann aber nicht empfohlen werden, da ernsthafte Komplikationen im oberen Magendarmtrakt bei jüngeren Patienten sehr selten sind (< 1% pro Jahr). Die Prophylaxe sollten deshalb vor allem die Risikopatienten erhalten, wobei verschiedene Risiken definiert werden können (s. Tabelle 1).
Rofecoxib, einer dieser COX-2-Hemmer wurde kürzlich vom Markt zurückgezogen wegen vermehrten kardiovaskulären Komplikationen. Mehrere in diesem Umfang nicht erwartete Resultate haben zu dieser Entscheidung geführt: in verschiedenen Studien wurde unter Rofecoxib eine erhöhte Thromboserate bei ischämischen Gefässerkrankungen beobachtet, vor allem wenn Dosen von mehr als 25 mg/Tag verabreicht worden sind. Es ist zur Zeit unklar, ob diese unerwarteten Nebenwirkungen ein spezifisches Problem von Rofecoxib darstellen, oder ob andere COX-2-Hemmer ebenfalls zu thromboembolischen Komplikationen und Myokardinfarkt prädisponieren können. Indirekt können diese Medikamente einen Myokardinfarkt verursachen, weil sie den Blutdruck erhöhen. Sowohl NSAR und COX-2-Hemmer können den Blutdruck erhöhen. Ob COX-2-Hemmer zusätzliche Wirkungen aufs Endothel ausüben, welche die Entwicklung einer Thrombose fördern können, ist zur Zeit Gegenstand intensiver Forschung. Ein Verzicht auf COX-2-Hemmer bei Patienten mit thromboembolischen Vorerkrankungen oder Risiken scheint im jetzigen Zeitpunkt sinnvoll.
Schlussfolgerungen
- 1. Eine Behandlung mit NSAR kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen im Magendarmtrakt führen; diese sind bei jungen Patienten selten, steigen aber mit zunehmendem Alter exponentiell an.
- 2. Risikopopulationen können durch Kriterien (s. Tabelle 1) einfach definiert werden; eine Prophylaxe ist bei Risikopatienten sinnvoll. Wenn mehr als 3 Risikofaktoren vorhanden sind, sollte eine prophylaktische Strategie eingesetzt werden.
- 3. Die Prophylaxe kann erfolgen entweder durch Wechsel der NSAR Therapie auf die Gabe eines COX-2-Hemmers oder durch gleichzeitige Verabreichung von gastroprotektiven Medikamenten (Misoprostol, PPI) zusammen mit den NSAR. Auf Grund der guten Verträglichkeit ist bei der Gabe von gastroprotektiven Medikamenten die Verabreichung eines PPI vorzuziehen.
Prof. Dr. med. Christoph Beglinger, Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie, Kantonsspital Basel.
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