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L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une technique qui a une résolution de contraste élevée, ce qui permet une meilleure différenciation entre les tissus sains et les tissus pathologiques. En effet, c'est la différence des intensités de signal entre la lésion à détecter et le tissu environnant qui permet cette différenciation, la lésion pouvant être soit plus intense (hyperintense) ou moins intense (hypointense) que le tissu adjacent. Les différences d'intensité de signal observées en IRM résultent de la densité relative des protons dans les tissus et de la différence tissulaire des temps de relaxation T1 ou T2 de ces protons lorsqu'ils sont soumis à un champ magnétique.
Certaines tumeurs modifiant peu les temps de relaxation, on peut injecter aux patients des produits de contraste par voie intraveineuse pour accentuer les différences de contraste entre la lésion et le tissu environnant. Deux sortes de produits de contraste sont commercialisées : 1) les agents de contraste paramagnétiques qui, grâce à l'existence d'électrons libres, diminuent le temps de relaxation T1 des protons et augmentent l'intensité de signal dans les tissus où ils pénètrent ; 2) les agents superparamagnétiques qui diminuent le temps de relaxation T2 des protons en créant des inhomogénéités du champ magnétique et abaissent l'intensité de signal des tissus où ils s'accumulent.
Les agents de contraste idéaux sont ceux qui s'accumulent soit dans la lésion, soit dans le parenchyme sain (mais pas dans les deux) et augmentent ainsi la différence d'intensité de signal entre les lésions à détecter et les tissus sains. Ces agents peuvent être classés selon leur biodistribution. D'une part, les agents essentiellement extracellulaires et, d'autre part, les agents cellulaires qui en plus de la diffusion extracellulaire s'accumulent dans les cellules comme par exemple au niveau du foie dans les macrophages hépatiques (cellules de Kupffer) ou les hépatocytes.
Les produits de contraste extracellulaires sont déjà utilisés depuis de nombreuses années et leur pharmacocinétique et leur utilisation sont bien connues. Les agents superparamagnétiques ont déjà été abordés dans un numéro antérieur (Médecine et Hygiène 1995 ; 53 :1556). Le but de cette revue est d'expliquer la biodistribution des produits de contraste qui pénètrent dans les hépatocytes pour mieux comprendre comment ils modifient les images IRM et ainsi améliorent la détection et la caractérisation des lésions hépatiques.
Le Gd-DTPA est un produit de contraste non spécifique qui diffuse de l'espace intravasculaire vers l'interstitium sans entrer dans les hépatocytes. Pour pouvoir observer la distribution du Gd-DTPA dans le foie, des séquences d'images rapides sont programmées dans les minutes suivant l'injection du produit de contraste (phases capillaire, portale et interstitielle). Le Gd-DTPA améliore l'information que l'on peut obtenir par rapport aux images IRM sans injection.1 Il permet de mieux distinguer les tumeurs bénignes des tumeurs malignes. Les tumeurs bénignes doivent elles aussi être bien caractérisées car certaines nécessitent une exérèse chirurgicale (adénome) alors que d'autres (hémangiome ou hyperplasie focale nodulaire) n'ont pas d'indication chirurgicale. En ce qui concerne la pathologie tumorale maligne, l'histologie et le degré de différenciation des hépatocarcinomes vont modifier les images IRM. Les caractéristiques des métastases hépatiques sont aussi variables et dépendent de leur vascularisation et de l'importance de leur volume interstitiel. La vascularisation des métastases provient essentiellement de l'artère hépatique et les métastases sont visualisées en phase capillaire par un rehaussement qui prédomine à la périphérie de la tumeur formant un halo périphérique.
Bien que l'injection de Gd-DTPA facilite la détection et la caractérisation des lésions hépatiques, le diagnostic n'est pas toujours porté avec certitude. C'est pourquoi d'autres produits de contraste qui pénètrent dans les hépatocytes ont été récemment commercialisés. Ceux-ci améliorent les performances de l'IRM en pathologie hépatique. En plus de leur diffusion vasculaire et interstitielle, ils s'accumulent dans les hépatocytes dans les minutes et les heures suivant l'injection apportant ainsi des renseignements supplémentaires sur les lésions hépatiques en phase tardive.
Mangafodipir trisodium (Mn-DPDP)
Le Mn-DPDP est un produit de contraste qui rehausse l'intensité de signal dans le parenchyme hépatique permettant une meilleure détection des tumeurs. Le manganèse (Mn), grâce à ses cinq électrons libres, réagit avec les atomes hydrogène de l'eau libre en modifiant leur temps de relaxation en T1. La toxicité cardiaque du Mn contre-indique son utilisation clinique. Par contre, lié à un chélate le dipyridoxyl diphosphate (DPDP), le Mn forme un produit stable et non toxique qui entre dans les hépatocytes et est excrété dans la bile. La bonne tolérance clinique de ce produit a été démontrée.1,2
Plusieurs études cliniques ont montré la meilleure détection des lésions hépatiques après injection de Mn-DPDP. Les cellules des métastases hépatiques, qui ne sont pas d'origine hépatocytaire, ne laissent pas entrer le Mn-DPDP et apparaissent donc hypointenses sur des séquences pondérées en T1. De plus, les limites des tumeurs sont bien dessinées avec le Mn-DPDP.
A la différence des métastases, les carcinomes hépatocellulaires absorbent le Mn-DPDP en fonction du degré de différenciation des hépatocytes. La désorganisation des voies biliaires intrahépatiques explique la rétention du produit de contraste, ce qui contribue à augmenter encore l'intensité de signal. Toutefois, les hépatocarcinomes ont un rehaussement qui varie avec le grade histologique des tumeurs. Malheureusement dans certains cas, ce rehaussement des nodules tumoraux peut être identique au parenchyme environnant. Dans ce cas, les tumeurs ne seront pas détectées. La prudence est donc de combiner aux images pondérées en T1, d'autres images pondérées en T2 pour minimiser le risque de ne pas détecter certaines tumeurs hépatiques.
D'autres tumeurs d'origine hépatocellulaire comme l'hyperplasie focale nodulaire ou le nodule de régénération des cirrhoses ont une augmentation de l'intensité de signal après administration de Mn-DPDP. Une hyperplasie focale nodulaire sera caractérisée par un rehaussement homogène de la lésion associé à une zone centrale hypointense correspondant à la cicatrice centrale (fig. 1).
Gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetatic acid
(Gd-EOB-DTPA)
Le Gd-EOB-DTPA est un autre produit de contraste paramagnétique qui est utilisé pour augmenter l'intensité de signal du parenchyme hépatique. Le caractère lipophile du substituant EOB permet une entrée sélective du produit de contraste dans les hépatocytes (50% de la dose injectée), le reste étant éliminé par filtration glomérulaire. Les taux d'excrétion rénale et biliaire sont indépendants de la dose injectée et 24 heures suffisent pour éliminer totalement le Gd-EOB-DTPA de l'organisme.1,2
L'entrée du Gd-EOB-DTPA se fait par un transporteur situé sur la membrane sinusoïdale de l'hépatocyte qui appartient à la famille des organic anion transporting peptide (OATP) (fig. 2). Le Gd-EOB-DTPA est excrété dans la bile par un transporteur de la membrane canaliculaire de l'hépatocyte, le multiple resistance-associated protein 2 (MRP2).
Dans un foie normal, l'intensité de signal après injection de Gd-EOB-DTPA peut être cinq fois supérieure à celle obtenue avec une dose équivalente de Gd-DTPA. On observe dans la première minute suivant le début de la perfusion de Gd-EOB-DTPA une augmentation de l'intensité de signal similaire à celle obtenue avec le Gd-DTPA et qui correspond à la distribution extracellulaire du produit de contraste. Pendant la phase de distribution cellulaire, le Gd-EOB-DTPA entre dans les hépatocytes avant d'être excrété dans la bile. Durant cette phase, l'intensité de signal augmente lentement pendant 20 minutes pour atteindre un plateau qui dure environ deux heures. La caractérisation des lésions hépatiques va dépendre du temps d'acquisition des images. Pendant la phase initiale de perfusion, l'augmentation de l'intensité de signal des lésions dépendra de la vascularisation et de l'importance du volume interstitiel. Les images tardives permettent de mieux caractériser les lésions. La plupart des lésions ne possèdent pas les transporteurs spécifiques du produit de contraste et apparaissent hypointenses par rapport au parenchyme hépatique environnant qui se rehausse normalement. En particulier, les métastases n'ont aucune raison de posséder les transporteurs OATP et MRP2.
En ce qui concerne les carcinomes hépatocellulaires, le rehaussement initial de la phase de perfusion sera indépendant du stade histologique des tumeurs. Sur les phases tardives, les lésions bien différenciées auront un rehaussement inhomogène dû aux cellules tumorales qui ont conservé leurs transporteurs. Plus les tumeurs seront indifférenciées et moins elles prendront le produit de contraste et plus les images apparaîtront hypointenses. L'hyperplasie focale nodulaire est hyperintense pendant la phase de perfusion. Les OATP étant bien fonctionnels, la lésion est aussi hyperintense en phase tardive. Par contre, une rétention du produit de contraste est observée jusqu'à 4 heures après l'injection. Ceci est dû à la présence de canalicules anormaux qui retardent l'élimination biliaire du produit de contraste.
Gadobenate dimeglumine (Gd-BOPTA)
Le Gd-BOPTA est un autre produit de contraste paramagnétique qui entre dans les hépatocytes. L'addition d'un groupe benzyl-oxymethyl au Gd-DTPA facilite le transport du produit de contraste par les OATP (fig. 2). Chez l'homme, 2-4% du produit entrent dans les hépatocytes avant d'être éliminés dans la bile, 96-98% du produit étant éliminés par excrétion rénale. Malgré cette faible distribution hépatique, le rehaussement du foie est important après l'injection de Gd-BOPTA. Chez des volontaires sains, un rehaussement de 100% est observé 10 minutes après l'injection de 0,1 mmol/kg. Ce rehaussement atteint un plateau qui persiste pendant deux heures. De plus, la relaxivité du Gd-BOPTA est supérieure à celle du Gd-EOB-DTPA et du Mn-DPDP car le produit se lie fortement aux protéines intracellulaires et membranaires.
De façon comparable au Gd-EOB-DTPA, le Gd-BOPTA sert à la fois de contraste extracellulaire et intracellulaire. Cette propriété facilite, comme précédemment expliqué, la caractérisation des lésions hépatiques. Le contraste s'accumule dans l'interstitium des lésions tumorales à la phase vasculaire, puis l'interstitium est lavé et le produit s'accumule dans les hépatocytes (60-120 minutes après l'injection). Le nombre des lésions hépatiques détectées est ainsi significativement augmenté.
Le transport cellulaire du Gd-BOPTA et du Gd-EOB-DTPA est mal connu. Plusieurs études proposent une entrée dans l'hépatocyte par des transporteurs situés sur la membrane sinusoïdale les OATP et une sortie par un transporteur situé sur la membrane canaliculaire le MRP2 (fig. 2).
Plusieurs OATP (OATP-A, OATP-B, OATP-C, OATP-8) ont été identifiés chez l'homme (tableau 1). Ces transporteurs, qui sont exprimés dans le foie, permettent le transport et l'élimination de nombreuses substances liées à l'albumine comme les hormones thyroïdiennes, la bilirubine, la digoxine. L'élimination de ces substances n'est le plus souvent pas spécifique d'un seul transporteur et plusieurs OATP peuvent transporter la même substance. Les sous-types d'OATP responsables du transport du Gd-BOPTA et du Gd-EOB-DTPA n'ont pas encore été identifiés.
Quelques études expérimentales chez les rongeurs montrent que le Gd-BOPTA et le Gd-EOB-DTPA entrent dans l'hépatocyte par des transporteurs équivalents aux transporteurs humains (Oatp1, Oatp2, Oatp4 chez le rat). Chez le rat, dans un foie isolé et perfusé avec du Gd-BOPTA, nous avons pu montrer une inhibition compétitive de l'entrée du Gd-BOPTA pour la bromosulfophthalein (BSP), suggérant fortement que le Gd-BOPTA entre dans les hépatocytes par l'Oatp1.3 Dans ce même modèle de foie isolé et perfusé, nous avons observé que l'entrée dans les hépatocytes et l'excrétion biliaire du Gd-BOPTA sont dépendantes de la température de l'organe.4 L'intensité de signal diminue lorsque la température de perfusion des foies passe de 38°C à 36°C. Nous avons également étudié le transport du Gd-BOPTA dans des hépatocytes de rats isolés contenus dans un bioréacteur (modèle de foie artificiel) compatible avec l'IRM.5 Les courbes d'intensités de signal en fonction du temps ont été analysées par un modèle pharmacocinétique compartimental et montrent que le Gd-BOPTA entre dans les hépatocytes selon un mécanisme saturable indiquant la présence d'un transporteur spécifique.6 Ces études expérimentales permettent de mieux comprendre l'imagerie hépatique avec injection de produits de contraste hépato-spécifiques.
Les produits de contraste hépatospécifiques sont un atout supplémentaire pour mieux détecter et caractériser les lésions hépatiques en imagerie par résonance magnétique.
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