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L’hypersensibilité aux inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est rare mais potentiellement sévère. Les IPP sont de plus en plus prescrits et certains peuvent aujourd’hui être obtenus sans ordonnance médicale. On peut s’attendre à une augmentation de la fréquence des réactions d’hypersensibilité. Les IPP doivent être pris en considération comme causes d’anaphylaxie, de toxidermie ou de néphrite interstitielle aiguë. Les différents IPP ont des similitudes moléculaires qui peuvent expliquer la réactivité croisée allergénique fréquemment observée. Dans les réactions immédiates, les tests cutanés servent à confirmer l’imputabilité d’un IPP et à rechercher une alternative thérapeutique au sein du même groupe. Nous revoyons la littérature sur les hypersensibilités immédiates et retardées à ce groupe de médicaments.
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont largement utilisés dans la pratique médicale. Ils sont indiqués dans le reflux gastro-œsophagien symptomatique, l’œsophagite peptique de reflux, les ulcères gastriques et duodénaux, les ulcères peptiques secondaires à la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’éradication d’Helicobacter pylori en association avec des antibiotiques, le syndrome de Zollinger-Ellison et la dyspepsie fonctionnelle acido-dépendante.
Les IPP sont des benzimidazoles substitués partageant une structure commune (tableau 1). Les IPP actuellement disponibles sur le marché suisse sont l’oméprazole, le pantoprazole, le lansoprazole et le rabéprazole, qui sont des racémates, ainsi que l’ésoméprazole, l’énantiomère S de l’oméprazole. Le dexlansoprazole, l’énantiomère dextrogyre du lansoprazole, n’est pas encore disponible en Europe, mais est déjà commercialisé aux Etats-Unis. Les IPP agissent en inhibant la pompe à protons, située sur la membrane des cellules pariétales canaliculaires et interfèrent ainsi avec l’étape finale du processus de sécrétion gastrique. Ils sont métabolisés de manière extensive au niveau hépatique, principalement par l’isoenzyme 2C19 du cytochrome P450, faisant l’objet d’un polymorphisme génétique, avec pour conséquence une élimination plus lente des IPP chez certains patients ; les métabolites sont éliminés par voies rénale et biliaire.
Les IPP ont montré leur supériorité par rapport aux antagonistes des récepteurs histaminiques H2 (par exemple : ranitidine).1 Ils sont considérés comme habituellement bien tolérés. Leurs effets indésirables à court terme sont principalement d’ordres digestif (nausées, vomissements, douleurs abdominales, ballonnements, diarrhées, constipation) et neurologique (céphalées, vertiges). Selon des études de population récentes, les IPP utilisés au long cours pourraient augmenter le nombre de fractures ostéoporotiques, de pneumonies communautaires et d’infections à Clostridium difficile.2-4 Les IPP peuvent également être responsables d’interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique, dont certaines sont bien documentées et d’autres encore sujettes à controverses, comme c’est le cas actuellement avec le clopidogrel.5
Bien que rares, les réactions d’hypersensibilité sont, contrairement aux autres effets indésirables et aux interactions médicamenteuses, de nature imprévisible. On peut distinguer deux groupes de réactions d’hypersensibilité, cela sur la base du délai entre l’administration du médicament et l’apparition des symptômes. Les réactions d’hypersensibilité immédiate débutent dans les minutes ou les heures suivant l’administration d’un IPP, avec des manifestations allant de l’urticaire jusqu’au choc anaphylactique. Le groupe des réactions d’hypersensibilité retardée est très hétérogène, avec un début des symptômes insidieux, souvent après plusieurs jours à semaines, voire mois de traitement. Il est important de signaler tout effet indésirable médicamenteux significatif, dont les réactions d’hypersensibilité font partie, à l’un des six centres de pharmacovigilance en Suisse à l’aide du formulaire de Swissmedic (page jaune à la fin du Compendium suisse des médicaments).
Le premier cas d’anaphylaxie à un IPP décrit en 1996 impliquait l’oméprazole.6 Depuis, de nombreux cas ont été publiés, impliquant tous les IPP disponibles sur le marché. Les réactions anaphylactiques décrites sont souvent sévères (stade III-IV selon le score de Müller), mais ceci est probablement dû à un biais de publication et il est tout à fait possible qu’un patient allergique aux IPP puisse se présenter avec une simple urticaire. Le risque de récidive lors d’une nouvelle exposition au médicament est élevé, de même que le risque de réaction croisée à un autre IPP. En cas de suspicion d’anaphylaxie à un IPP, il y a donc lieu d’observer une éviction de toute la classe de ces médicaments jusqu’au bilan allergologique (figure 1).
La valeur prédictive négative des tests cutanés semble élevée, ceci sur la base de cas rapportés de tests de provocation orale, majoritairement négatifs suite à des tests cutanés négatifs.7 Toutefois la valeur prédictive positive n’est pas clairement définie. En effet, dans la majorité des cas rapportés, les IPP ayant élicité des tests cutanés positifs n’ont pas été réadministrés, dans le souci de ne pas nuire au patient.8 Cependant, on note deux cas rapportés d’anaphylaxie avec tests cutanés positifs au lansoprazole confirmés par test de provocation.9,10 Des cas de réaction sur réexposition accidentelle à un IPP préalablement testé positif sont également rapportés.10
La positivité des tests cutanés en lecture immédiate évoque la présence d’IgE (immunoglobulines E) spécifiques dirigées contre l’IPP couplé à une structure protéique porteuse (haptène). Les mécanismes pathogéniques exacts ne sont pas encore élucidés. Une irritation aux dilutions recommandées a été exclue par des tests cutanés négatifs chez des sujets sains aux mêmes concentrations, ayant occasionné des tests positifs chez la personne allergique.
Malgré l’absence d’études de validation à l’heure actuelle, les tests cutanés constituent aujourd’hui la meilleure approche diagnostique dans ce type d’allergie. Ils seront réalisés à distance de la réaction anaphylactique et au moins sept jours après l’arrêt des antihistaminiques H1.
Afin d’améliorer la sensibilité et la sûreté des tests cutanés aux IPP, ces derniers devraient être pratiqués avec des préparations injectables stériles. Les prick-tests sont effectués avec la dilution utilisée pour l’injection intraveineuse. Ils ont une sensibilité limitée et devraient être suivis, en cas de résultat négatif, par des injections intradermiques. Parallèlement à une sensibilité plus élevée, les injections intradermiques entraînent un risque, bien que faible, de réaction systémique chez le sujet allergique à l’IPP testé. Pour cette raison, il faut procéder à des dilutions à 1:1000 ou 1:100 au minimum, selon la sévérité de la réaction préalable (figure 2). Les IPP disponibles sous forme injectable en Suisse sont l’oméprazole, l’ésoméprazole et le pantoprazole. Pour pouvoir disposer d’autres IPP sous forme injectable, utiles à l’évaluation de réactivités croisées (voir plus bas), nous nous sommes procurés du lansoprazole injectable à l’étranger (Takepron, Takeda, Japon). Le rabéprazole ne semble pas avoir été commercialisé sous forme injectable.
Tests cutanés pratiqués chez un patient de 49 ans ayant présenté une réaction anaphylactique de stade II-III selon Müller (urticaire généralisée avec angiœdème et dyspnée) trois heures après la prise d’un comprimé de 40 mg d’oméprazole. A. Intradermoréactions positives pour l’oméprazole à 0,04 et 0,4 mg/ml, pour l’ésoméprazole à 0,04 et 0,4 mg/ml et pour le pantoprazole à 0,04 et 0,4 mg/ml. B. Intradermoréactions négatives pour le lansoprazole à 0,015 et 0,15 mg/ml et positive à 1,5 mg/ml. Deux contrôles non allergiques ont été testés négatifs pour l’oméprazole à 0,4 mg/ml, le pantoprazole à 0,4 mg/ml et le lansoprazole à 1,5 mg/ml (non illustrés). Ces tests parlent en faveur d’une réactivité générale entre les différents IPP.
Toujours sur la base des tests cutanés, l’expérience rapporte un risque élevé de réactivité croisée entre les divers IPP, à mettre probablement sur le compte de leur structure moléculaire similaire (tableau 1). Des réactions croisées avec d’autres dérivés imidazolés n’ont pas été rapportées à ce jour. Trois types de réactivité croisée entre IPP ont été récemment décrits :7
réactivité croisée générale, c’est-à-dire des réactions croisées entre tous les IPP.7,8,11
Réactivité croisée partielle, probablement sur analogie de structure chimique, à savoir :
entre oméprazole et pantoprazole, mais pas au lansoprazole ;10
entre lansoprazole et rabéprazole, mais pas à l’oméprazole ni au pantoprazole.9,12
Absence de réactivité croisée, c’est-à-dire allergie à un seul type d’IPP.13
Le bilan allergologique visera non seulement à confirmer une hypersensibilité immédiate à l’IPP suspecté, mais également à évaluer la réactivité croisée à la recherche d’une alternative thérapeutique.
La recherche d’IgE spécifiques par immunoassay s’est avérée peu fiable.8,14 Des tests d’activation des basophiles aux IPP ont été pratiqués, mais restent mal étudiés à l’heure actuelle.15,16
Le test de provocation orale (TPO) doit être effectué selon un protocole de montée de doses et sous surveillance étroite dans un cadre disposant de mesures de réanimation. Il sert principalement à prouver l’innocuité d’un IPP alternatif pour lequel les tests allergologiques se sont avérés négatifs. Si l’IPP suspecté n’a pas provoqué de réaction lors des tests cutanés, mais que son imputabilité reste élevée ou que la réaction était sévère, il est également prudent de recourir à un TPO avec un IPP alternatif. A part lors de protocoles d’étude, le TPO ne devrait pas être utilisé pour confirmer l’hypersensibilité à un IPP.
En cas d’hypersensibilité immédiate prouvée, de réactivité croisée générale et d’indication formelle à un blocage de la pompe à protons, il est possible de procéder à une induction de tolérance. La méthode consiste à administrer un IPP à très faible dose, puis à dose croissante toutes les 15 à 20 minutes, sous surveillance adéquate (milieu intensif ou semi-intensif hospitalier). En cas de réaction, le patient est traité et la procédure est poursuivie jusqu’à ce que la dose thérapeutique soit atteinte. Par la suite, le patient doit prendre quotidiennement l’IPP. Si le traitement est interrompu pendant plus d’un jour, la tolérance ainsi acquise peut être perdue. Un protocole d’induction de tolérance à l’oméprazole a été publié.17
Le tableau 2 résume les principales manifestations de l’allergie retardée aux IPP.
Les mécanismes pathogéniques de ce groupe très hétérogène demeurent mal étudiés. Les toxidermies sont les manifestations les plus fréquentes. Leur incidence est estimée à 0,5%. Elles se présentent habituellement sous la forme d’un rash maculo-papuleux. De nombreuses autres formes d’atteinte cutanée sont possibles. Dans de rares cas, la réaction peut s’avérer sévère, avec des cas rapportés de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou d’hypersensibilité systémique. Un état fébrile, un syndrome inflammatoire, des adénopathies, une perturbation des tests hépatiques et une éosinophilie doivent faire évoquer la possibilité d’un DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms).
Les IPP font partie des médicaments pouvant induire une néphrite interstitielle aiguë (NIA). Les cas rapportés de NIA aux IPP s’accompagnent volontiers d’un syndrome inflammatoire. D’autres signes d’hypersensibilité systémique comme la fièvre, un rash maculo-papuleux, des arthralgies ou une éosinophilie sanguine ne sont retrouvés que dans une minorité de cas. Une recherche d’éosinophiles dans les urines peut s’avérer utile, mais c’est la biopsie rénale qui constitue le gold standard pour le diagnostic de NIA d’origine médicamenteuse. Il n’y a par contre pas de tests fiables pour prouver l’imputabilité d’un IPP dans la NIA. La mauvaise sensibilité des patch tests et des tests in vitro est probablement due au fait que le processus d’hypersensibilité n’est pas entretenu par la substance mère testée, mais par un métabolite accumulé dans le parenchyme rénal.37
En cas de suspicion d’hypersensibilité retardée à un IPP, ce dernier doit être impérativement arrêté. Le risque d’une réaction lors d’une réexposition est bien réel, comme le démontre le cas d’un patient ayant présenté un érythème polymorphe sur lansoprazole qui, après réexposition au médicament, a développé une NET fatale malgré une prise en charge adéquate.30 Bien que la réactivité croisée entre IPP ne soit pas extensivement étudiée, elle est rapportée dans plusieurs cas. Il est donc prudent d’observer une éviction de toute la classe des IPP jusqu’au bilan.
On portera une attention particulière à la chronologie entre le début du traitement et l’apparition des symptômes (imputabilité intrinsèque). A noter qu’en cas de réexposition à l’IPP causal, le délai d’apparition des symptômes peut se raccourcir considérablement. Il faudra également noter l’évolution suite à l’arrêt de l’IPP. En cas de polymédication, il faut évaluer l’imputabilité extrinsèque de chaque médicament, à savoir s’il a déjà été rapporté comme impliqué dans le type de réaction observée. Par exemple, devant un rash survenant lors d’un traitement concomitant d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et d’IPP, l’imputabilité extrinsèque est plus élevée pour les AINS, tandis que dans le cadre d’une néphrite interstitielle aiguë, un IPP a une imputabilité extrinsèque plus élevée qu’une benzodiazépine. Le tableau 2 liste les types de réactions rapportées dans la littérature ainsi que le délai d’apparition relatif à l’introduction de l’IPP en cause.
Le tableau 3 résume les signes cliniques qui doivent être recherchés ainsi que les examens de laboratoire conseillés en cas d’hypersensibilité retardée. La présence de signes de gravité implique l’arrêt de tout médicament imputable et une surveillance étroite du patient.
Elle sera systématiquement proposée en cas de suspicion d’hypersensibilité cutanée sévère ou d’atteinte viscérale. L’histologie permettra dans la plupart des cas de confirmer un processus immuno-allergique.
La prise en charge de l’atteinte cutanée dépend de la forme et de la gravité des lésions. L’arrêt du médicament en cause, un traitement par dermocorticoïdes et émollients et/ou la prise d’antihistaminiques par voie orale suffisent habituellement pour traiter un rash maculo-papuleux. En cas d’atteinte cutanée plus sévère ou de réaction systémique (tableau 3), une prise en charge multidisciplinaire visera à évaluer, outre les soins de support, l’indication aux corticostéroïdes systémiques ou à d’autres immunomodulateurs tels que les immunoglobulines par voie intraveineuse.
En cas de toxidermie, des patch tests médicamenteux peuvent être réalisés à distance de la réaction. La sensibilité de ces tests n’est pas formellement établie et varie selon le type d’atteinte cutanée présentée.20,25 Ils sont à pratiquer avec prudence dans le DRESS, car des cas de récidive sur application épicutanée de l’IPP ont été rapportés.32 Ils doivent être évités dans les réactions de type SJS ou NET. Sur la base de patch tests positifs, une réactivité croisée entre IPP a été postulée, avec un effet de classe comme décrit dans l’hypersensibilité immédiate.21,22,25
Les tests de transformation lymphocytaire aux IPP constituent une approche prometteuse, notamment dans les toxidermies et le DRESS.
> Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peuvent être responsables de réactions d’hypersensibilité sévère. On doit s’attendre à une augmentation des réactions d’hypersensibilité aux IPP au vu de leur usage très répandu (également sans prescription médicale)
> Des réactions croisées entre IPP sont possibles aussi bien dans les réactions d’hypersensibilité immédiate que retardée
> Le bilan allergologique cherchera à prouver l’imputabilité de l’IPP et à trouver une alternative thérapeutique