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Dopamin ist ein Neurotransmitter, der an allem beteiligt ist, von höheren kognitiven Funktionen bis hin zu motorischer Kontrolle, Motivation, Erregung, Verstärkung und sexueller Befriedigung. Die Rezeptoren, auf die er wirkt, sind seit langem ein Ziel für die Behandlung von Krankheiten wie Parkinson, die durch die Degeneration von Dopamin-nutzenden Neuronen verursacht wird, welche die Bewegung kontrollieren.
Das Problem ist, dass seit mindestens zwei Jahrzehnten niemand mehr «sehen» kann, wie ein Dopaminrezeptor aussieht, wenn er durch Dopamin aktiviert wird – zumindest nicht in einer Auflösung, die hoch genug ist, um Wege für die Entwicklung von Medikamenten zu bieten, die die Rezeptoren wirksam angreifen können.
In einer grossen, in Nature publizierten Gemeinschaftsstudie haben Wissenschaftler des Labors von Patrick Barth an der EPFL zusammen mit Kolleginnen und Kollegen der UTSW und der UCSD nun die hochauflösende Struktur einer aktivierten Form eines Dopaminrezeptors in einer nativen Lipidmembranumgebung herausgearbeitet. «Der native Rezeptor verhält sich so unvorhersehbar und seine aktive Form ist so vergänglich, dass Versuche, die Rezeptorstruktur 'in Aktion' zu beobachten, bisher fehlgeschlagen sind», sagt Barth.
Die Art und Weise, wie die Forschenden das Problem lösten, bestand in der Kombination modernster allosterischer und de novo Proteindesign-Ansätze, die von Barths Gruppe entwickelt worden waren und es den Forschern ermöglichten, einen hochstabilen, aber aktivierten Dopamin-Rezeptor zu konstruieren, dessen Struktur sie dann untersuchen und lösen konnten.
Das EPFL-Team schuf einen Rezeptor mit künstlichen Bausteinen wie aktivierenden Schaltern und de novo-Bindungsstellen, die instabile, strukturell gestörte und inaktivierende Regionen des nativen Rezeptors ersetzten.
«Dieser hybride funktionelle/de novo Computer-Proteindesign-Ansatz ist leistungsstark, da er es uns ermöglichte, einen Rezeptor mit erheblich verbesserter Aktivität und Stabilität zu schaffen und gleichzeitig wichtige native Funktionalitäten wie die Dopamin-vermittelte intrazelluläre Signalisierung und Bindung zu rekapitulieren», sagt Barth.
Der Erfolg wurde auch durch den Einsatz hochmoderner Lipidrekonstitutionstechniken und der Kryo-Elektronenmikroskopie ermöglicht, wobei Hindernisse in früheren Studien überwunden wurden, in denen sie versuchten, die Struktur des Rezeptors mit Hilfe der Röntgenkristallographie zu bestimmen, und indem der Rezeptor in Detergenzien gehalten wurde.
Das Problem ist, dass Detergenzien die Lipidmembranen der Zelle, wo Rezeptoren wie der Dopaminrezeptor natürlicherweise lokalisiert sind, nur sehr schlecht imitieren. Ausserdem haben Detergenzien den Ruf, Rezeptoren zu verzerren und sogar zu inaktivieren, was nicht gerade hilfreich ist, wenn man versucht zu sehen wie sie in Aktion aussehen. «Dies ist die erste Membran-Rezeptor-Struktur auf atomarer Ebene, die in einer nativen Lipid-Doppelschicht bestimmt wurde», sagt Barth.
«Der Durchbruch wird verbesserte Anstrengungen in der Arzneimittelentwicklung, zum Beispiel gegen die Parkinson-Krankheit, ermöglichen», fügt er hinzu. «Aber er schafft auch die Voraussetzungen für eine breite Anwendung funktioneller und de novo Proteindesign-Ansätze, um die Strukturbestimmung anspruchsvoller Proteintargets zu beschleunigen und Proteine mit neuartigen Funktionen für ein breites Spektrum therapeutischer und biotechnologischer Anwendungen zu schaffen.»