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Les recommandations pour la pratique clinique nord-américaines et européennes diffèrent quant au traitement empirique de la pneumonie acquise à domicile. Ceci s'explique par des différences dans les résistances des pneumocoques aux macrolides, et par une perception distincte de la nécessité de couvrir d'emblée les germes dits atypiques. Dans les pneumonies peu sévères, deux méta-analyses récentes suggèrent que cette dernière couverture n'est pas nécessaire. Pour les atteintes plus sévères, les données manquent, mais les experts recommandent généralement une couverture large. En dehors de situations particulières, les nouvelles quinolones ne devraient pas être utilisées en première intention au vu de l'apparition rapide de résistances.
La pneumonie acquise dans la communauté est une maladie fréquente, ayant généré en Suisse durant l'année 2001 environ 13 000 hospitalisations avec une moyenne de séjour de 13,2 jours par cas. Les statistiques de l'Office fédéral de la statistique pour les années 1999-2000 révèlent un taux de mortalité ajusté pour l'âge de 21,5/100 000 habitants pour les hommes et de 14,3/100 000 pour les femmes. La mortalité par cas varie selon la sévérité de 1 à 30% (tableau 1).
Le pourcentage des pneumonies microbiologiquement documentées est au mieux de l'ordre de 50%. La présentation clinique n'est pas prédictive du germe responsable, bien que la gravité de la pneumonie, les comorbidités et l'âge modifient la prévalence des différents pathogènes.1 C'est pourquoi, l'antibiothérapie empirique et probabiliste varie selon le cadre de traitement du patient (milieu ambulatoire, service hospitalier ou de soins intensifs) pour couvrir les germes les plus fréquemment isolés (tableau 2).
L'effort important de standardisation de la prise en charge s'est traduit par la publication, de la part de plusieurs sociétés médicales,2-5 de recommandations dont certaines ont fait l'objet d'actualisations.6,7 Malgré cela, plusieurs questions restent ouvertes, notamment la composition de l'antibiothérapie empirique et plus spécifiquement la nécessité de couvrir dans tous les cas les pathogènes dits «atypiques» (Legionella, Mycoplasma et Chlamydia). Cette revue explore cette controverse.
Le tableau 3 présente un choix international de recommandations pour la pratique clinique dont l'élaboration a été basée sur une revue extensive et critique de la littérature. C'est pour la prise en charge ambulatoire que les différences intercontinentales sont les plus grandes : les Nord-Américains préconisent une couverture antibiotique incluant les germes «atypiques» en plus du pneumocoque. Les Britanniques considèrent une monothérapie d'amoxicilline comme appropriée dans la majorité des situations. Pour les patients hospitalisés sans critères de sévérité, on retrouve dans une moindre mesure cette différence : bien que conseillant une combinaison de bêtalactamines et de macrolides, les Britanniques suggèrent qu'une monothérapie d'amoxicilline reste un bon choix dans certaines situations. Les Nord-Américains conseillent le plus souvent une bithérapie de céphalosporine et de macrolides, tandis qu'au Canada, c'est une nouvelle fluoroquinolone qui est recommandée en première intention. Il faut relever que ces recommandations reposent principalement sur des opinions d'experts, tous les auteurs s'accordant à déplorer l'absence de validation des différentes stratégies cliniques appropriées. Les essais cliniques randomisés et contrôlés publiés ont été conduits, dans leur grande majorité, à des fins d'enregistrement de nouveaux antibiotiques (essentiellement quinolones et macrolides). Conçus pour tester une hypothèse de non-infériorité, ils ont été subventionnés dans leur vaste majorité par l'industrie. Un biais de publication n'est donc pas exclu.8,9
Les différences principales entre la stratégie antibiotique basée sur les bêtalactamines et celle reposant sur les macrolides peuvent être discutées en regard de deux points : le degré de couverture des pneumocoques et celui des germes «atypiques».
Au vu de la prévalence et de la sévérité des pneumonies pneumococciques, ce germe doit absolument être couvert par l'antibiothérapie empirique,10 en tenant compte d'une augmentation de la prévalence des pneumocoques résistant à de multiples antibiotiques (en Suisse, 17% de résistance à la pénicilline et aux macrolides).11 La signification de ces résistances n'est cependant pas complètement établie, puisqu'on ne dispose pas d'évidence claire d'échecs cliniques de traitement par pénicilline pour des pneumonies.7,12-14 Concernant les macrolides, deux mécanismes de résistance existent, l'un de bas degré dû à la présence d'une pompe cellulaire à efflux (mef A), l'autre de haut degré, dû à une méthylation ribosomale (erm B) empêchant l'antibiotique d'agir. La majorité des résistances aux Etats-Unis est due au premier mécanisme, dont on pense qu'il est surmontable par les hautes concentrations que les nouveaux macrolides atteignent dans l'épithélium respiratoire, alors que le second mécanisme est de loin le plus fréquent en Europe.11 Ceci pourrait expliquer la confiance des Nord-Américains vis-à-vis de l'efficacité des macrolides contre les pneumocoques. Néanmoins, des échecs de traitement de pneumonies à pneumocoques par macrolides ont été documentés, y compris pour des degrés modérés de résistance.13,14
La nécessité de couvrir les germes «atypiques» est un autre point de divergence. L'importance des infections à Legionella, Chlamydia et Mycoplasma est difficile à estimer. La prévalence de ces germes dans différentes études varie de 7,5 à 41%,1,15-23 en fonction de la population étudiée, de l'année, et de la méthode diagnostique. Il n'existe pas de test de référence pour le diagnostic de ces infections, qui repose le plus souvent sur des critères sérologiques. L'incidence par 100 000 habitants peut varier de 9 à 55, selon la rigueur des critères diagnostiques.24 De plus, les coinfections associant un germe «atypique» à un autre germe sont fréquentes, sans que l'on puisse délimiter son importance réelle (copathogène versus «facilitateur» ayant permis au germe classique d'adhérer à l'épithélium respiratoire et d'envahir le parenchyme).18,21,23,25 La nécessité même de traiter les pneumonies à germes «atypiques» est mise en cause. Si on exclut les infections à Legionella, leur mortalité est faible, et leur évolution peut même être favorable sans traitement.9,10,23,25
Quatre études d'observation, trois rétrospectives et une prospective, ont démontré une diminution de la mortalité associée aux pneumonies bactériémiques à pneumocoques lorsque les patients étaient traités initialement par une bithérapie (macrolide et bêtalactamines le plus souvent).26-29 Cet effet semblait indépendant de la résistance du pneumocoque aux différents agents administrés. Les raisons évoquées de cet avantage sont la couverture de copathogènes, une synergie antibiotique contre le pneumocoque ou une diminution de ses facteurs de virulence. Un effet anti-inflammatoire et immunomodulateur des macrolides est également évoqué.30 Les pneumonies sévères et la pneumonie pneumococcique en particulier sont, en effet, à l'origine d'une réaction inflammatoire massive, dont la modulation pourrait s'avérer bénéfique.31
D'autres études observationnelles ont montré un avantage du traitement de macrolides. Trois d'entre elles sont des études rétrospectives menées sur la base de registres d'assurances et concernent des patients hospitalisés.32-34 Elles montrent, après ajustement pour les facteurs habituels de mortalité, une diminution des temps de séjour, des coûts de traitement et de la mortalité pour les patients recevant un macrolide, en association ou non avec un au-tre antibiotique. Cependant, ces résultats se sont montrés inconstants d'une étude à l'autre, ou d'une année à l'autre dans la même étude, et leur aspect rétrospectif ne permet pas d'exclure la présence de biais importants. La quatrième étude, prospective et non randomisée concernait... douze patients !35 Le groupe recevant un macrolide, généralement en plus d'une bêtalactamine, bénéficiait d'une durée d'hospitalisation plus courte, mais l'absence de randomisation ne permet pas de déterminer la raison initiale de l'adjonction du macrolide dans ce groupe. De plus, le fait d'avoir isolé un pathogène chez un seul de ces patients (contre 36% dans le groupe contrôle) peut suggérer qu'il s'agissait en majorité de pneumonies à germes «atypiques», dont l'évolution est intrinsèquement meilleure.
Depuis 2005, on dispose également de deux méta-analyses sur ce sujet. La première a analysé les études comparant une monothérapie de bêtalactamines avec une monothérapie efficace contre les germes «atypiques» (quinolones, macrolides et kétolides).9 Un effort important a été réalisé par les auteurs afin de retrouver, auprès des firmes pharmaceutiques notamment, des études non publiées. Dix-huit études ont été incluses, totalisant 6749 patients. La mortalité basse (1,9 %) montre qu'il s'agissait de pneumonies peu sévères. Les résultats ne montraient pas de différence significative entre les stratégies thérapeutiques, que ce soit en termes d'échec de traitement ou de mortalité. L'analyse séparée des données des patients infectés par Chlamydia ou Mycoplasma ne montrait pas non plus de différence significative. Seuls les patients infectés par Legionella, quantitativement peu nombreux, montraient une moins bonne évolution sous bêtalactamines.
La seconde méta-analyse (Cochrane Library) a inclus les études comparant un traitement actif contre les germes «atypiques» (en mono- ou bithérapie) et un traitement ne les couvrant pas, chez des patients hospitalisés.36 Vingt-quatre études ont été retrouvées, incluant 5015 patients. La mortalité globale était de 3,7 % et ne différait pas entre les deux bras. Il existait une tendance à une augmentation des échecs de traitement dans le bras sans couverture contre les germes «atypiques», qui disparaissait quand seules les études de haute qualité méthodologique étaient retenues. A nouveau, seul le sous-groupe des pneumonies à Legionella montrait une meilleure évolution sous cette couverture antibiotique.
On peut conclure de ces méta-analyses que la couverture systématique des germes «atypiques» n'est pas nécessaire dans les pneumonies peu sévères, en gardant en mémoire la possibilité d'une infection à Legionella en cas d'évolution défavorable. Cependant, la mortalité plutôt basse pour des patients hospitalisés laisse présager qu'il s'agissait de pneumonies peu sévères, ce qui rend difficile l'extrapolation de ces résultats à toute pneumonie hospitalisée. Les recommandations actuellement disponibles (tableau 3) étant antérieures à ces données, de nouvelles guidelines sont attendues avec intérêt.
Les fluoroquinolones de nouvelle génération (lévofloxacine, moxifloxacine) ont, contrairement à la ciprofloxacine, une excellente activité contre le pneumocoque. Leur spectre est particulièrement approprié aux infections respiratoires, puisqu'elles couvrent également les autres bactéries comme Hæmophilus et les germes «atypiques», y compris Legionella. De plus, elles présentent une excellente biodisponibilité orale et des facilités d'utilisation qui en font des candidates idéales au traitement de première ligne des pneumonies acquises à domicile.5 Cependant, une augmentation constante des résistances aux fluoroquinolones est décrite sur tous les continents depuis leur introduction en pratique clinique, et des échecs de traitement dus à des pneumocoques résistant à la lévofloxacine ont également été documentés14 chez des patients préalablement exposés à des quinolones. Dès lors, il paraît raisonnable de restreindre leur usage en première intention, afin de freiner l'apparition de résistances et de conserver leur utilité lors d'allergies sévères à la pénicilline ou d'interactions médicamenteuses problématiques, par exemple entre macrolides et immunosuppresseurs.
Des recommandations pour la pratique clinique ont été émises en 1999 par une équipe du CHUV, avec l'apport d'experts externes de Suisse romande (tableau 4).37 Elles ont été développées selon une stratégie de type Evidence-based et sont plutôt restrictives concernant les bithérapies dans le contexte hospitalier. A noter que les nouvelles quinolones ne font pas l'objet de recommandations particulières puisqu'elles étaient peu répandues dans la pratique au moment de la rédaction de cette publication.
L'antibiothérapie empirique des pneumonies acquises à domicile reste controversée, ce qui se reflète dans la forte hétérogénéité des recommandations pour la pratique clinique. La controverse porte notamment sur l'utilité et la nécessité de couvrir systématiquement les germes «atypiques», mais le traitement optimal des infections à pneumocoques résistants, la place des nouvelles quinolones, et l'importance des bithérapies sont d'autres points d'incertitude.
Pour les patients les moins sévèrement atteints, généralement traités en ambulatoire, une monothérapie initiale ne couvrant pas forcément les germes «atypiques» est raisonnable. La haute mortalité associée aux pneumonies sévères, typiquement traitées en soins intensifs, ainsi que la prévalence accrue de Legionella et de staphylocoques dorés plaident pour une couverture large dans ces cas. Pour la catégorie de gravité intermédiaire, typiquement hospitalisée en division générale, une monothérapie de bêtalactamines pourrait s'avérer suffisante initialement s'il n'y a pas de suspicion de Legionella, mais ceci fait l'objet d'une controverse que seule une étude randomisée et contrôlée pourrait résoudre.