Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06993.jsonl.gz/869

La maladie de Wilson est une affection génétique rare, autosomale récessive, qui résulte d'un désordre du métabolisme du cuivre. Sa prévalence est de 1/30 000. C'est une maladie traitable mais qui peut être létale si elle n'est pas diagnostiquée à temps. Elle est due à une perte de fonction d'une ATPase (ATP 7B), provoquée par une mutation dans le gène de la protéine, qui se trouve sur le chromosome 13. Cette mutation provoque une diminution ou une absence de transport du cuivre dans la bile, ce qui amène à une accumulation de ce métal dans certains organes, dont le foie et le cerveau.
Dans cet article, nous présentons les cas de deux jeunes patients, reverrons brièvement la physiopathologie de la maladie, puis discuterons les dernières recommandations concernant le diagnostic et le traitement ainsi que les découvertes génétiques récentes.
La maladie de Wilson est une maladie génétique rare, transmise sur un mode autosomal récessif, qui conduit à une accumulation de cuivre dans divers tissus et organes, plus particulièrement le foie et le système nerveux central. Le cuivre est absorbé par le tube digestif et éliminé par la bile. L'excrétion hépatique normale du cuivre alimentaire est diminuée ou abolie dans la maladie. La maladie fut décrite pour la première fois en 1912 par un jeune neurologue britannique, le Dr Samuel Alexander Kinnier Wilson.
Sa prévalence est de 1/30 000. C'est une maladie traitable mais qui peut être létale si elle n'est pas rapidement traitée de façon adéquate. Elle est due à la perte de fonction d'un polypeptide, l'adénosine triphosphatase (ATP 7B), ce qui entraîne une diminution ou une absence du transport du cuivre dans la bile et son accumulation dans certains organes, en particulier le cerveau et le foie. Dans cet article, nous décrivons deux cas cliniques de maladie de Wilson, dont les évolutions sont totalement différentes, chez deux jeunes patients que nous avons suivis récemment.
Premier cas. Le premier sujet est un homme de 33 ans, connu pour une maladie de Wilson depuis l'âge de 14 ans, qui avait été découverte lors d'investigations d'une splénomégalie chez un enfant sans antécédents médicaux. On met alors en évidence une cirrhose hépatique, une hypertension portale et on suspecte une maladie de Wilson qui sera confirmée par une biopsie hépatique avec dosage du cuivre hépatique. De 1985 à 1996, un traitement plus ou moins bien suivi de D-pénicillamine (Mercaptyl®) a été pris par le patient. A cette période, le patient interrompt souvent son suivi médical et voyage aux Etats-Unis. Dès 1996, le traitement est interrompu par le patient. Dès cette date, il refuse également tout suivi médical.
En 2002, il consulte aux Hôpitaux universitaires de Genève, pour une demande d'AI. Un nouveau traitement lui est alors proposé (D-pénicillamine, puis trientine) qu'il refuse catégoriquement. Notons qu'il présente cette fois un profil psychiatrique particulier, étant convaincu que les médecins désirent l'empoisonner. Il est malgré tout jugé capable de discernement par un psychiatre.
Le patient cesse tout suivi médical jusqu'en 2004, où il est hospitalisé pour aggravation rapide de son état de santé. Il présente une altération neurologique depuis plusieurs mois avec troubles de l'élocution, faiblesse musculaire, troubles de l'équilibre, crampes et dysesthésies douloureuses des membres inférieurs. Il refuse toujours tout traitement spécifique.
Au vu d'une aggravation progressive de sa symptomatologie neurologique ces derniers mois et sur l'insistance de ses parents, le patient accepte finalement de reprendre un traitement chélateur de cuivre en février 2005 (tétrathiomolybdate puis D-pénicillamine, en association avec le sulfate de zinc). Initialement, le tableau neurologique s'aggrave encore, avec perte complète de l'élocution et dystonie sévère des membres inférieurs empêchant toute marche, pour finalement s'améliorer après plusieurs mois de traitement.
L'IRM cérébrale montre une atteinte bilatérale du striatum, du thalamus et de la substance noire symétriquement, avec extension au niveau mésencéphalique et pontique, sous la forme d'hyperintensités en pondération T2 traduisant l'accumulation du cuivre dans ces structures.
L'examen neuropsychologique témoigne d'une atteinte sous-cortico-frontale, également compatible avec sa maladie.
L'échographie abdominale montre un foie hétérogène en rapport avec la cirrhose macro-nodulaire connue, sans signe d'hypertension portale.
Sur le plan du biologique, au moment de la reprise du traitement en février 2005, le taux de cuivre dans le sang était bas (4,3 mmol/l (norme : 12,5-23,6) et la cuprurie de 24 heures était considérablement augmentée (16,8 mmol/24 h, norme : 0,0-0,8).
Deuxième cas. Le deuxième patient est un étudiant âgé de 23 ans. En bonne santé habituelle, il présente subitement en décembre 2004 des dèmes des membres inférieurs, une augmentation du périmètre abdominal suivi d'un ictère avec selles décolorées et urines foncées. Il ne consomme ni alcool, ni tabac, ni médicaments ni toxiques. A l'examen, le patient est en état général conservé, ictérique, avec un abdomen tendu et un foie sensible qui déborde du rebord costal de 4 cm. La formule sanguine montre une discrète anémie hypochrome macrocytaire, une thrombopénie (88 G/l). La crase est effondrée avec TP à 14% et un facteur V à 17%. L'albumine est à 21 g/l. Les transaminases sont à 3 à 4 fois la norme, la bilirubine est à 364 mmol/l. Son médecin traitant l'adresse à l'hôpital pour suspicion d'hépatite C. Une IRM abdominale montre une image compatible avec une cirrhose associée à des signes d'hypertension portale. Il n'y a pas de lésions suspectes de tumeur. Une OGD révèle des varices sophagiennes de stade I.
Le patient ne présente ni troubles neuropsychiatriques, ni encéphalopathie porto-systémique, ni autre symptomatologie neurologique.
Afin de préciser l'étiologie, une ponction-biopsie de foie est réalisée. Elle objective une hépatite chronique active, une stéatose et un important remaniement fibreux. Les taux hépatiques de cuivre sont très élevés : 789 mg/g. Les autres éléments pour une maladie de Wilson sont : une cuprurie massivement augmentée à 60 mmol/24 h (norme entre 0,0-0,8), une céruloplasmine abaissée à 0,13 mg/dl (norme 0,21-0,49), la présence d'un anneau de Kayser-Fleischer, ainsi qu'une hémolyse.
Un traitement de D-pénicillamine (Mercaptyl®) est débuté. Le patient est transféré aux Hôpitaux universitaires de Genève, en vue d'une transplantation hépatique si l'évolution devait être rapidement défavorable.
Le traitement de D-pénicillamine est poursuivi mais devant l'apparition d'une leucopénie et d'une thrombopénie, il est remplacé par un traitement de trientine (Cupride®).
Après presque deux mois de traitement le patient présente en quelques jours l'apparition d'un astérixis, d'une bradypsychie, d'un état confusionnel nocturne avec inversion du rythme nycthéméral, évoluant vers une encéphalopathie porto-systémique de stade II, et l'apparition dans les dernières 24 heures d'un état fébrile, probablement dû à une surinfection d'ascite. Tous ces éléments posent l'indication à une greffe hépatique en urgence.
Celle-ci est bien tolérée et le patient peut rentrer à domicile 21 jours plus tard. Il a pu reprendre une activité quotidienne normale et ses études universitaires.
La maladie de Wilson est une affection génétique autosomale récessive, due à une mutation sur le chromosome 13 (13q14-q219).1 Il existe à ce jour plus de 200 mutations différentes décrites. Cette affection touche les deux sexes. La prévalence est d'environ 1 : 30 000.2 La fréquence de sujets sains porteurs d'un allèle muté est de 1 : 87. La distribution ethnique est homogène, et la maladie existe partout dans le monde.
L'excrétion du cuivre par les hépatocytes dans la bile est défaillante suite à des mutations au niveau du gène ATP 7B. Ce gène code pour l'enzyme ATPase 7B transportant le cuivre.
Les anomalies génétiques provoquant la maladie sont multiples, et la plupart des patients sont hétérozygotes composés, c'est-à-dire porteurs d'une mutation différente sur chacun des deux allèles du gène, rendant les tests génétiques compliqués. La fratrie a un risque de 25% de porter la mutation mais les enfants de patients ont un risque faible, estimé à 1 : 175, d'avoir la maladie.
Les manifestations cliniques de la maladie de Wilson peuvent se présenter sous diverses formes, les plus fréquentes étant une atteinte hépatique, des troubles neurologiques ou même psychiatriques. Aucun signe clinique n'est cependant typique ou diagnostique et, au sein d'une même fratrie, il existe une hétérogénéité considérable des manifestations cliniques qui diffèrent d'un patient à un autre.
Une maladie de Wilson peut se présenter avec des signes cliniques d'une hépatite chronique ou d'une cirrhose. Le diagnostic peut être manqué si le taux hépatique de cuivre n'est pas mesuré. Sans traitement, l'affection hépatique s'aggrave progressivement et le patient peut décéder d'une insuffisance hépatique.3,4
Une hépatite aiguë due à une maladie de Wilson est difficilement reconnaissable des autres formes d'hépatite aiguë. L'anneau de Kayser-Fleischer et l'atteinte neurologique sont absents chez la plupart des patients présentant une maladie hépatique de Wilson fulminante. La maladie peut évoluer très rapidement comme une hépatite fulminante. Une grande quantité de cuivre est relâchée par les hépatocytes et induit une anémie hémolytique sévère compliquant l'affection hépatique aiguë.
Bien que la maladie de Wilson soit rare, 6 à 10% des patients nécessitent une transplantation de foie en urgence, comme c'était le cas chez notre deuxième patient.3,4
Les symptômes neurologiques se développent habituellement précocement, à l'adolescence ou dans la deuxième décennie de la vie, mais quelques cas peuvent se manifester plus tardivement. La plupart des présentations neurologiques débutent de façon insidieuse, mais certains cas de présentation aiguë ont été décrits après un traumatisme, une intervention chirurgicale ou un accouchement.
Les symptômes initiaux peuvent être très discrets, comme un fin tremblement postural, des difficultés d'élocution ou un micrographisme. L'évolution se fait ensuite insidieusement vers une dysarthrie franche pouvant aller jusqu'à l'anarthrie, comme dans le cas de notre premier patient, une dysphagie, un syndrome parkinsonien akinéto-rigide, pouvant mimer une maladie de Parkinson juvénile, une dystonie focale ou généralisée, des mouvements hyperkinétiques de type choréo-athétosique ou une atteinte cérébelleuse avec ataxie et dysmétrie. Plus rarement, on peut observer des signes pyramidaux (hyperréflexie, signe de Babinski) ou sensitifs et, bien qu'il n'y ait en principe pas de démence, on peut souvent détecter des signes de dysfonction sous-cortico-frontale. Plusieurs de ces éléments neurologiques sont fréquemment associés chez un même patient, traduisant l'extension multifocale des lésions. Plus l'âge de début est précoce, plus les aspects dystoniques et hyperkinétiques dominent le tableau, alors que le syndrome parkinsonien est souvent plus tardif. Ainsi, chez l'enfant, on distingue : une forme avec dystonie et choréoathétose et une forme ataxique avec tremor intentionnel et postural, typiquement proximal (wing-beating tremor). Des atteintes neuromusculaires ont occasionnellement été décrites (atrophie des muscles, surtout au niveau des mains, myalgies, faiblesse musculaire).
Environ un tiers des patients présentent des troubles psychiatriques pouvant aller jusqu'à la psychose.3,4 Souvent les troubles du comportement débutent avec des modifications du caractère, à type d'irritabilité, d'instabilité émotionnelle ou d'agressivité, pouvant évoluer vers des actes antisociaux, une violence, des troubles du contrôle des impulsions ou un état dépressif, voire psychotique.
Notre premier patient, lorsqu'il n'était plus traité par chélateur du cuivre en 2002, présentait des signes psychotiques, avec un affect très labile et des idées délirantes (suspicion que les médecins désirent l'empoisonner, menaces de mort à l'encontre des médecins).
Le diagnostic repose sur un index de suspicion élevé, chez des patients avec des élévations des tests hépatiques et/ou avec des symptômes neurologiques. Une quantification de la céruloplasmine doit être alors réalisée. Si le taux de céruloplasmine est abaissé et que des anneaux de Kayser-Fleischer sont présents, le diagnostic devient très probable.
Un examen neurologique minutieux est la méthode la plus sensible pour détecter les anomalies neurologiques décrites ci-dessus à un stade encore débutant, voire pré-symptomatique. L'IRM cérébrale est utile pour documenter l'étendue des lésions au niveau du système nerveux central. Elles se présentent comme des hyperintensités en pondération T2 infiltrant certaines structures profondes, les plus fréquemment atteintes étant les noyaux gris centraux, en particulier le striatum, le tronc cérébral et le cervelet. Une atrophie essentiellement sous-corticale est souvent visible.
Le diagnostic est plus complexe chez les patients présentant seulement une maladie hépatique. Un seul paramètre de laboratoire perturbé ne permet pas de poser un diagnostic certain de maladie de Wilson, et il faut une constellation de plusieurs paramètres anormaux pour établir fermement le diagnostic.
Même un taux effondré de céruloplasmine ne permet pas de poser le diagnostic. En effet, la céruloplasmine étant produite par le foie, son taux peut être abaissé en présence d'une autre affection hépatique. De même, chez des patients avec un taux de céruloplasmine normal, on ne peut exclure une maladie de Wilson, car environ 10% des patients wilsoniens ont un taux normal de céruloplasmine.
Les tests utiles pour poser le diagnostic de maladie de Wilson, en plus du dosage de la céruloplasmine, sont : une récolte urinaire de cuivre sur 24 heures (> 100 mg/h ou > 1,9 mmol/24 h), un dosage du cuivre dans le sérum (> 10 mg/dl), mais surtout un dosage du cuivre hépatique (> 250 mg/g du poids sec) et enfin la recherche d'anneaux de Kayser-Fleischer, qui doit être réalisée par un ophtalmologue à l'aide une lampe à fente.
Son but est de diminuer la forte teneur en cuivre des organes atteints par mobilisation et élimination du cuivre, en administrant un chélateur du cuivre et en instaurant un régime pauvre en cuivre ou un médicament qui en diminue l'absorption. L'excrétion devient alors urinaire et fécale. La fraction libre du cuivre s'élimine dans l'urine.
La D-pénicillamine est considérée comme le traitement de premier choix, en particulier des formes hépatiques. Elle est bien absorbée dans l'intestin et sa demi-vie est de sept heures. Elle est métabolisée dans le foie, et ses métabolites sont excrétés dans l'urine et les selles. Cette molécule mobilise le cuivre tissulaire, entre en compétition avec le cuivre lié à l'albumine, et augmente l'excrétion urinaire de cuivre. En cas d'atteinte neurologique prédominante, la D-pénicillamine peut, dans une proportion importante des cas (50%), provoquer une aggravation neurologique après le début du traitement, qui n'est pas toujours réversible, de telle sorte que cette molécule n'est probablement pas le traitement de choix des formes neurologiques évoluées, ou alors seulement à doses faibles. Ses effets secondaires sont : fièvre, rash cutanés, anémie aplastique, leucopénie, thrombocytopénie, syndrome néphrotique.
La trientine (triéthylène-tétramine dihydrochlorate) (Cupride®) est aussi efficace que la pénicillamine, mais on réserve généralement cette substance aux cas ayant présenté des problèmes avec la pénicillamine, quoique certains la considèrent également comme traitement de premier choix, surtout en cas d'atteinte neurologique prédominante car les risques d'aggravation neurologique sous trientine sont relativement faibles. Elle présente moins d'effets secondaires : gastrite, rarement anémie aplastique.
Le zinc est administré sous forme de sulfate ou d'acétate de zinc. Il interfère avec l'absorption intestinale de cuivre. Il ne doit pas être utilisé seul comme traitement initial car, contrairement aux chélateurs, il ne provoque pas une déplétion en cuivre. Il est donc souvent associé à la D-pénicillamine ou la trientine. Il n'a que très peu d'effets secondaires et peut être administré chez la femme enceinte.5
Le tétrathiomolybdate semble être particulièrement efficace et sûr dans les formes neurologiques de la maladie de Wilson, mais il s'agit d'un traitement encore expérimental et la molécule n'est pas librement disponible sur le marché.
Le dimercaprol (BAL)® introduit en 1951 par Cumings n'est guère plus utilisé en raison de ses effets secondaires.
D'après les dernières recommandations de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), le traitement initial des patients symptomatiques est un agent chélateur du cuivre (pénicillamine, trientine), qui peut être associé à du zinc. Le traitement des patients présymptomatiques, ainsi que ceux qui sont symptomatiques mais en phase stable, peut être poursuivi par de la pénicillamine, de la trientine ou du zinc.
La transplantation hépatique est réservée aux cas sévères ou résistant aux traitements habituels, particulièrement en cas de maladie de Wilson fulminante ou de décompensation cirrhotique.3,4 Lorsqu'elle est présente, l'évolution de l'atteinte neurologique après transplantation hépatique est variable, mais pas toujours favorable.
La maladie de Wilson est une maladie rare, de diagnostic difficile. Elle conduit au décès ou à des troubles neurologiques sévères en cas de diagnostic différé. Le traitement comprend maintenant plusieurs médicaments avec un profil d'effets secondaires différent, ce qui permet d'adapter la thérapeutique à chaque patient particulier. Il faut évoquer ce diagnostic en cas de maladie hépatique inexpliquée associée ou non à des troubles neurologiques, ou à des troubles neurologiques ou neuropsychiatriques chez des sujets jeunes.