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Les patients souffrant d'une maladie psychiatrique présentent une morbidité et une mortalité cardiovasculaires plus élevées que la population générale. Chez les schizophrènes sans antécédent somatique, le développement de torsades de pointe associé à un prolongement anormal de l'intervalle QT mesuré à l'ECG est considéré comme un risque majeur de mort subite ou «inattendue». L'allongement de l'intervalle QT est un effet indésirable sous-estimé, dose-dépendant et favorisé par des médicaments à risque et des situations cliniques comme la polymédication, un traitement de maintenance à la méthadone, des troubles électrolytiques, des antécédents cardiovasculaires et un syndrome du QT long congénital. Une mesure systématique du QT lors de l'introduction de médicaments psychotropes connus pour allonger l'intervalle QT et dans les situations cliniques à risque est recommandée. L'administration stéréosélective de R-méthadone permet d'éviter l'allongement du QT.
Les patients présentant une maladie psychiatrique, en particulier ceux souffrant d'une schizophrénie, ont une espérance de vie sensiblement plus courte que la population générale (-20% selon une étude de cohorte), sans que la mort accidentelle ou le suicide puissent expliquer cette différence.1,2 Une morbidité et une mortalité cardiovasculaires accrues chez les patients psychiatriques ont été identifiées comme les raisons principales de cette différence.
En 1963, plusieurs cas de mort subite chez de jeunes patients ont été associés à la prescription de psychotropes comme la thioridazine (Melleril), commercialisée depuis 1959 et retirée du marché en 2005 en raison du risque augmenté de torsades de pointe (TdP).3 Le sertindole (Serdolect) a été introduit en 1997 puis retiré en 1998 en raison du risque de TdP associé à l'allongement du QT ; il a été réintroduit sur le marché suisse en décembre 2006 comme antipsychotique de deuxième intention dans des indications particulières de schizophrénie réfractaire aux traitements conventionnels et sous surveillance électrocardiographique régulière.
Jusqu'en 1990, le syndrome du QT long et les TdP inhérents aux médicaments ont été largement sous-estimés.4 A l'heure actuelle, la morbidité et la mortalité associées à l'allongement de l'intervalle QT constituent les causes les plus fréquentes de retrait de médicaments du marché ou de mise en garde particulière.5 Le tableau 1 indique quelques médicaments qui ont dû être retirés en raison du risque de TdP sur QT long.
Les effets indésirables des psychotropes sont fréquents : plus de 30% des patients hospitalisés en milieu psychiatrique ont des anomalies électrocardiographiques qui, la plupart du temps, ont été jugées cliniquement majeures ; la plus fréquemment rapportée est le prolongement de l'intervalle QT, qui peut provoquer une mort subite suite aux TdP.6
Plusieurs médicaments prescrits en psychiatrie ont été rendus responsables de TdP lors d'un allongement de l'intervalle QT : la thioridazine, le sertindole, l'halopéridol, le dropéridol et, en particulier chez les toxicomanes, la méthadone.7,8 La méthadone est administrée sous forme de mélange racémique avec l'énantiomère S inactif mais prolongeant le QT et l'énantiomère R pharmacologiquement actif et non cardiotoxique. Le prolongement du QT est un effet indésirable médicamenteux de type A, c'est-à-dire dose-dépendant :9 une réduction posologique réduit l'intervalle QT et le risque de TdP. Le tableau 2 indique les principaux médicaments psychotropes connus pour prolonger l'intervalle QT. Cette classification n'est pas consensuelle, car d'autres sources indiquent des catégories de risques et des classifications différentes. Les avis divergent sur le risque intrinsèque inhérent à certains médicaments. Ainsi, un des sites de référence (www.qtdrugs. org) a répertorié les antidépresseurs tricycliques dans la catégorie à faible risque alors que le lithium est classé dans la catégorie à risque intermédiaire.
Les psychotropes sont responsables d'autres effets indésirables cardiovasculaires comme la tachycardie sinusale et la vasodilatation provoquant une hypotension orthostatiques, voire un collapse cardiovasculaire : ces effets indésirables sont inhérents principalement au blocage des récepteurs alpha-1 adrénergiques et à l'action anticholinergique.10 C'est vraisemblablement par leurs effets hypotenseurs que le risque relatif d'accident vasculaire cérébral et de fracture du col du fémur sur chute, chez les patients prenant des psychotropes et résidant en EMS, a été deux fois plus élevé (IC : 95%, 1,6 à 2,6) chez les patients prenant des psychotropes résidant en EMS par rapport à une population comparative.11,12
En 1920, Bazett découvre que la phase de repolarisation est associée à la systole ventriculaire et que sa durée est principalement influencée par la fréquence cardiaque.13 La formule de Bazett corrige l'intervalle QT pour une fréquence cardiaque à 60/min, selon la formule suivante : QTc = QT/CDRR.
Une détection de l'allongement du QT demeure primordiale car elle est considérée comme un paramètre prédictif (surrogate marker) pour évaluer le risque de développer un type particulier de tachyarythmie ventriculaire, les TdP qui sont reconnaissables par des amplitudes variables d'aspect sinusoïdal avec giration de l'axe QRS. Les TdP peuvent être limitées à des malaises avec ou sans perte de connaissance, des syncopes prolongées et des arythmies plus graves de type fibrillations ventriculaires pouvant aboutir au décès.
L'ECG de la figure 1 met en évidence un allongement du QT à 480 ms pour un QTc à 610 ms chez une patiente recevant de l'amitriptyline. Signalons que la durée du QT fluctue durant le nycthémère et que les valeurs normales sont différentes selon le sexe (respectivement QTc jusqu'à 450 ms pour les hommes et 470 ms pour les femmes). Toutefois, il n'existe actuellement pas de valeur limite consensuelle de l'intervalle QTc pour laquelle il serait possible d'affirmer formellement qu'il existe un risque avéré de déclencher un trouble du rythme de type TdP.
En plus de leur effet au niveau du système nerveux central, les médicaments psychotropes exercent une action pharmacodynamique sur plusieurs canaux ioniques. Ils bloquent en particulier plusieurs canaux potassiques (Iks et Ikr) durant les phases 2 et 3 de repolarisation ventriculaire. Il existe, en plus, une étiologie héréditaire du syndrome du QT long, répertorié actuellement en huit phénotypes qui influencent l'activité de différents canaux potassiques et sodiques. Les gènes incriminés pour les trois phénotypes les plus fréquents sont : pour les canaux potassiques le KCNQ1 (anciennement KVLQT1) responsable du long QT syndrome (LQT1 ou phénotype de type 1) et le KCNH2 (codant le LQT2 ou phénotype de type 2) ; pour les canaux sodiques, le gène SCN5A est responsable du LQT3 ou phénotype de type 3.14 Des mutations sont aussi connues pour les canaux HERG, bloqués par les antidépresseurs tricycliques.15 Curieusement, les facteurs déclenchant un passage en TdP sont différents pour chaque phénotype (sport, bruit, repos), mais un médicament allongeant l'intervalle QT semble dans tous les cas être un facteur prédisposant.16 Ces «channelopathies héréditaires» ne sont pas systématiquement identifiables à l'ECG et il n'est pas toujours possible de faire la distinction entre une cause purement héréditaire et une cause médicamenteuse.17 Par exemple, le sertindole, l'halopéridol, l'amitriptyline et la méthadone induisent un prolongement de l'intervalle QT en bloquant les canaux potassiques HERG.18 De plus, l'halopéridol, à l'instar des antiarythmiques de classe Ic, tels que le flécaïnide (Tambocor) et le propafénone (Rytmonorm), bloque aussi les canaux sodiques et possède des effets dits quinidine-like en retardant le flux de sodium dans la cellule myocardique.19 Tout médicament allongeant le QT devrait être proscrit chez les patients ayant un syndrome dit du QT long congénital.
Les situations cliniques à risque, documentées pour favoriser un prolongement de l'intervalle QT et engendrer des TdP, sont la polymédication, les interactions médicamenteuses (aussi bien pharmacodynamiques que pharmacocinétiques, principalement au niveau du CYP3A4), le traitement de maintenance à la méthadone, les troubles électrolytiques comme l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie, ainsi que les antécédents cardiovasculaires en général.7 Ces facteurs de risque favorisent l'effet pro-arythmogène des psychotropes et des «channelopathies héréditaires» par un prolongement de l'intervalle QT. En revanche, l'âge et le sexe n'ont pas été formellement identifiés comme facteurs de risque indépendants dans ce contexte.14
L'utilité de pratiquer un ECG d'emblée chez les patients psychiatriques reste encore actuellement controversée. Peu d'études ont été réalisées sur le sujet et les recommandations sont disparates quant à la nécessité de pratiquer des ECG systématiquement lors d'admission en milieu psychiatrique. Les principales modifications électrocardiographiques recherchées lors de prescription de médicaments psychotropes sont essentiellement le prolongement de l'intervalle QT et de l'intervalle PQ (blocs atrioventriculaires de différents degrés), des blocs sino-auriculaires de type Möbitz, des modifications non spécifiques du segment ST, ainsi que des aplatissements ou des inversions de l'onde T.6
Les anomalies électrocardiographiques polymorphes, en particulier, le prolongement de l'intervalle QT, sont associées aux médicaments psychotropes et aux abus de substances comme l'alcool ou la cocaïne, très prévalents en milieu psychiatrique.
Les antipsychotiques dit incisifs, comme l'halopéridol, constituent la classe de psychotropes qui présente le risque le plus élevé d'anomalies électrocardiographiques, en particulier le prolongement de l'intervalle QT. Par ailleurs, les antidépresseurs de type tétracyclique, tels que la miansérine (Tolvon), la trazodone (Trittico) et la maprotiline (Ludiomil), ainsi que les antidépresseurs de type inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, tels que le citalopram (Seropram) ou la sertraline (Zoloft), ont un risque faible de provoquer un prolongement du QT.
Compte tenu de la prévalence élevée d'anomalies électrocardiographiques et de mort subite sensiblement plus élevée chez les patients psychiatriques que dans la population en général, nous estimons qu'il est indiqué de faire un ECG chez tous les patients admis en milieu psychiatrique. En particulier, nous recommandons de surveiller l'intervalle lors de l'introduction de médicaments psychotropes allongeant le QT et dans les situations cliniques à risque suivantes : cardiopathie sous-jacente, antécédents cardiovasculaires, troubles électrolytiques (hypokaliémie et hypomagnésémie), polymédication, toxicomanie à la cocaïne, aux amphétamines, abus d'alcool et dans tous les cas, lors d'un traitement de maintenance à la méthadone. La méthadone est actuellement administrée sous forme d'un mélange racémique constitué respectivement à 50% de R- et de S-méthadone. Seule la R-méthadone est pharmacologiquement active et non cardiotoxique.20 L'administration stéréosélective de R-méthadone est en cours d'évaluation et permettra d'éviter l'exposition concomitante de S-méthadone allongeant le QT.
Enfin, rappelons que le prolongement de l'intervalle QT est considéré comme un effet indésirable grave qu'il faut déclarer, même s'il n'y a qu'une suspicion de lien causal avec l'exposition médicamenteuse. La déclaration de pharmacovigilance est particulièrement importante s'il s'agit d'un médicament récemment mis sur le marché ou si cet effet indésirable n'est pas encore documenté.