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Par analogie avec la ménopause, on surnomme andropause ou climatère masculin la période où l'on observe un ensemble de symptômes tels que fatigue, baisse de la libido et des capacités érectiles, obésité abdominale, diminution de la force musculaire, survenant en général à partir de la cinquantaine. Certains attribuent ces symptômes à la baisse de la testostérone (T) survenant avec le vieillissement et proposent de les traiter par des androgènes. Toutefois, il faut préciser que le terme d'andropause est erroné puisque «pause» signifie arrêt, cessation. Or, contrairement à ce que l'on observe chez la femme dont l'activité ovarienne cesse au moment de la ménopause, chez l'homme il y a une diminution progressive de l'activité des gonades, ou androclise (du grec clisis, le déclin), que les Anglo-Saxons appellent ADAM (androgen decline in aging men) ou PADAM (partial androgen deficiency of the aging male). On devrait réserver le terme d'andropause à l'hypogonadisme sévère tel qu'on le rencontre après castration ou après hypophysectomie. Quel est le rôle des androgènes dans les symptômes du climatère masculin ? Ces symptômes ne relèvent-ils pas du vieillissement physiologique dont l'origine est multifactorielle (nutritionnelle, vasculaire, hormonale, etc.) ? Comment distinguer ces symptômes de ceux survenant au cours de la dépression ? Quelle est l'indication et quels sont les risques d'un traitement androgénique ? Le but de cet article est de tenter de répondre à ces questions.
L'insuffisance testiculaire est en général d'origine primaire et survient à la suite d'atteinte testiculaire d'origine infectieuse (orchite), traumatique, vasculaire (torsion), génétique (syndrome de Klinefelter) ou à la suite de traitements (chimio- ou radiothérapie), chirurgie (orchidec-tomie) ou d'une cryptorchidie.1 Dans ces cas, on mesure des taux très abaissés de testostérone totale ( 10 mmol/l) et des taux élevés de gonadotrophines (FSH et LH). Les symptômes sont comparables à ceux de la ménopause avec des bouffées de chaleur, une baisse de la libido et des capacités érectiles, une asthénie, une diminution des masses musculaires et osseuses, de la pilosité, une gynécomastie, une atrophie testiculaire (tableau 1). De plus, on note une oligospermie sévère ou une azoospermie. Les taux de PSA sont en général abaissés. Si ce n'est pas le cas, il faut suspecter un cancer de la prostate, qui est une contre-indication absolue à un traitement androgénique.1 L'hypogonadisme secondaire est dû à des atteintes hypothalamo-hypophysaires consécutives à des tumeurs, des atteintes vasculaires ou métaboliques (hémochromatose) ou à des hypophysectomies ou encore d'origine génétique (syndrome de Kallmann). La gynécomastie peut être présente. Les taux de gonadotrophines et de T sont abaissés. Tous ces cas peuvent bénéficier d'une androgénothérapie qui va permettre de normaliser la libido et la capacité érectile, de diminuer la fatigue et d'augmenter la force et les masses musculaires et osseuses.1,2 Les taux de PSA augmentent sous traitement pour atteindre des valeurs comparables à celles de sujets eugonadiques du même âge.3 Le volume des prostates a augmenté en moyenne de 15,8 à 23 ml après 2,4 ans de traitement dans une étude longitudinale.4 Les autres effets secondaires du traitement sont l'apnée nocturne, la polyglobulie et la gynécomastie.1
Dosage de la T : la pointe de l'iceberg ?
On assiste avec le vieillissement à une baisse modérée des taux de T et un peu plus marquée de la T libre, qui diminue d'environ 1 % par an dès l'âge de 25 ans.5 Les taux de T libre sont donc 40% plus bas chez un homme de 70 ans que chez un homme de 30 ans. La T totale diminue moins car elle est liée à la steroïd-hormone binding globulin (SHBG) dont les taux augmentent avec l'âge. Le dosage doit être fait le matin à huit heures car la T suit un rythme circadien avec des taux 25% plus bas l'après-midi que le matin. Ce rythme disparaît toutefois chez les hommes de plus de 65 ans. Cette baisse des taux de T est due à une diminution des cellules de Leydig. Il y a également une atteinte hypophysaire car les valeurs basales de LH sont relativement peu élevées en regard des taux de T. On admet une carence de T si les taux sont - 2,5 DS en dessous des valeurs normales, soit des valeurs de T situées à 11 mmol/l si la T moyenne est de 21,8 mmol/l.5 Certains laboratoires admettent 9 ou 10 mmol/l comme limite inférieure de la norme. La mesure des taux de T ne donne qu'une indication imprécise de l'activité androgénique. En effet, la T biodisponible (T bd) va dépendre des taux de SHBG. Contrairement aux taux de T, les taux de T bd augmentent si la SHBG baisse (obésité par exemple) et à l'inverse la T bd diminue si la SHBG augmente (vieillissement). De plus, la T se transforme en dihydrotestostérone (DHT), qui est biologiquement plus active et qui elle-même agit sur le récepteur aux androgènes. Ce dernier renferme une polyglutamine faite d'une séquence répétitive de triplets (CAG) dont le nombre varie entre 8 et 30. Un nombre élevé de triplets est associé à une diminution de l'activation du récepteur, à une diminution du risque de cancer de la prostate mais à une augmentation du risque d'ostéoporose.6 Au contraire, une diminution des triplets (4
L'indication au dosage de T peut être guidée par le questionnaire clinique de dépistage du climatère masculin ou ADAM qui a une sensibilité de 88% et une spécificité de 60% pour détecter des taux abaissés de T (tableau 2).7 Comme on le voit les questions concernant la baisse de libido, d'entrain et d'énergie, la diminution des capacités érectiles, sportives et professionnelles peuvent également se rencontrer dans un état dépressif, ce qui diminue la spécificité du test. De plus, la dépression peut aussi s'accompagner d'une discrète baisse des taux de T comme on le verra plus loin. Le diagnostic différentiel entre andropause et dépression peut donc s'avérer parfois difficile d'autant que d'autres chercheurs n'ont pas observé de relation nette entre les taux de T et les symptômes cliniques relevés dans les questionnaires.8
Effet du traitement androgénique
Une trentaine de travaux ont étudié l'effet d'un traitement androgénique en cas de symptômes d'andropause chez des sujets de plus de 65 ans, en présence de valeurs de T subnormales, situées entre 9 et 12 ( allant même jusqu'à 15 mmol/l).5,9,10 A part l'étude de Snyder10 qui a duré trois ans, aucune étude ne dépasse une année de traitement. Dans l'ensemble, les résultats sont modestes et sont inversement corrélés aux taux de T, les résultats les meilleurs étant observés pour les taux de T les plus bas. On observe une diminution de la masse adipeuse abdominale et une augmentation de la masse musculaire avec un effet faible ou nul sur la force musculaire selon les études. Une augmentation significative de la densité osseuse au niveau de la colonne vertébrale mais pas au niveau du col du fémur a été observée par Snyder que chez les patients ayant des taux de T 2,11 Les effets secondaires sont identiques à ceux observés en cas d'hypogonadisme. Le risque cardiovasculaire est inconnu, les androgènes ayant des effets variables sur les lipides sanguins : d'un côté, ils ont un effet délétère en abaissant les taux de cholestérol HDL et de l'activateur du plasminogène, de l'autre, ils ont un effet bénéfique en diminuant les taux de lipoprotéine a, de fibrinogène, d'insuline, de leptine et la masse adipeuse viscérale ;12 ils n'augmentent pas les taux de CRP sensible. Par ailleurs, ils diminuent l'ischémie coronarienne liée à l'exercice.9,12
Risques prostatiques
Le risque vital principal est lié à la prostate. En ce qui concerne l'hyperplasie de la prostate, elle n'est pas une contre-indication au traitement sauf si elle est très prononcée (risque de rétention urinaire). La DHT administrée en gel pendant six mois à raison de 125 à 250 mg/j n'induit pas de gynécomastie et ne semble pas modifier le volume prostatique, peut-être du fait qu'elle ne se transforme pas en strogènes.13 On admet pourtant que la DHT joue un rôle pathogène dans l'hyperplasie prostatique puisque les traitements par le finastéride, qui inhibe la formation de DHT, permettent de diminuer le volume prostatique en cas d'hyperplasie ainsi que le risque de cancer de la prostate. Toutefois, les cancers apparus sous finastéride semblent plus agressifs, ce qui en limite l'emploi.14 Il n'est pas démontré que les traitements androgéniques induisent des cancers prostatiques mais la plus longue étude à ce jour est de dix ans seulement chez des patients de moins de 40 ans.15 Cependant, il est probable qu'un traitement par la T risque de stimuler la croissance d'un cancer déjà présent. Or, près de 40% des hommes de 70 ans sont porteurs d'un cancer prostatique. Le risque d'un homme de 50 ans ayant une espérance de vie de 25 ans d'avoir un cancer microscopique est de 42% mais les risques de manifestation clinique et de décès par ce cancer ne sont respectivement que de 9,5% et 2,9%.16 Les taux de PSA pouvant être abaissés chez des patients hypogonadiques porteurs de cancer,17 on propose de mesurer les taux de PSA après trois, six et douze mois de traitement androgénique, puis une fois par an et de faire une biopsie de la prostate en cas de taux sériques de PSA de plus de
4 ng/ml ou d'élévation des taux de plus de 1 ng/ml après 6 mois de traitement ou d'augmentation annuelle de plus de 1 ng/ml.17
Quel traitement androgénique ?
On utilise habituellement des injections i.m. d'énanthate de T (Testoviron® Dépôt, 250 mg) toutes les trois semaines avec des taux sériques excessifs de T la première semaine, ce qui pourrait être nocif pour la prostate, et des taux insuffisants la troisième semaine. L'undécanoate de T (Andriol®) est utilisé per os à raison de 2 cp de 40 mg le matin et 1 cp le soir et donne des taux très variables de T, maximum 4 à 5 h après la prise. Des patchs transdermiques de T (Androderm®, deux patchs de 2,5 mg le soir) donnent des taux sériques de T plus physiologiques mais induisent souvent des allergies cutanées. Le gel cutané (Androgel® à 1%, 50 à 100 mg le matin) est mieux toléré ; les taux de DHT augmentent de trois fois avec 50 mg et de cinq fois avec 100 mg. L'hématocrite est augmenté au-dessus des normes chez 18% des patients traités avec 100 mg.1,2 A l'avenir, on disposera peut-être d'androgènes dotés d'action sélective (selective androgen receptor modulators = SARM) épargnant notamment la prostate, tels le 17 alpha-méthyl-19-nortestostérone.18
En conclusion, comme souvent en endocrinologie l'indication à une hormonothérapie en cas d'affection infraclinique est débattue. C'est le cas pour l'hypothyroïdie subclinique et pour l'«andropause». Le risque prostatique est trop important dans le cas de l'androgénothérapie pour justifier un traitement prolongé, d'autant que le risque cardiovasculaire est inconnu. De plus, bien qu'il y ait une bonne corrélation entre la baisse de T et les modifications corporelles (rapport graisse/muscle) observées avec le vieillissement,19 ce dernier s'accompagne de la baisse d'autres hormones telles que la DHEAS et l'hormone somatotrope (STH), qui jouent aussi un rôle dans les masses musculaires, adipeuses et osseuses, ainsi que dans le bien-être.20 Il faut relever toutefois que l'administration de T augmente la sécrétion de STH et d'IGF1 alors que les traitements par la STH peuvent avoir un effet diabétogène.21 D'autre part, l'activité physique et l'alimentation (apport en calories, en protéines et en calcium) jouent également un rôle dans la prise de poids, la force et le risque de fracture lors de la sénescence.5,9
Stress et impuissance d'origine hypothalamique : traitement par le clomifène ?
On pense que l'impuissance d'origine psychogène est souvent liée à l'anxiété de la performance, aux stress qui libèrent de l'adrénaline, qui a un effet vasoconstricteur, ou à la dépression, qui s'accompagne d'une baisse de la libido. Le rôle de la T dans l'impuissance est controversé en dehors des cas d'hypogonadisme qui s'accompagnent d'une diminution de la libido et des érections nocturnes, réversibles après traitement androgénique.22 Il est probable que la plupart des cas d'impuissance chez les sujets âgés sont d'origine vasculaire et qu'ils ne dépendent pas des taux de T. Toutefois, l'administration d'androgènes pourrait améliorer la réponse au sildénafil (Viagra®) en cas d'échec de ce dernier en améliorant la vasodilatation des artères caverneuses.23
Guay et coll.24 ont rapporté une étude ouverte de 178 patients la moitié âgés de plus de 56 ans présentant une impuissance et des taux subnormaux de T et de LH évoquant une origine hypothalamique, par analogie avec les femmes ayant une aménorrhée hypothalamique. Ils les ont traités avec du clomifène (1 cp de 10 mg 3 x/ sem) et ont observé une augmentation des taux de LH et de T ainsi qu'une amélioration de l'impuissance dans 75% des cas. Les non-répondeurs se recrutaient parmi les diabétiques et les coronariens avec une probable origine vasculaire de l'impuissance. On notait une bonne réponse en cas d'anxiété de la performance. Toutefois, une étude contrôlée des mêmes chercheurs n'avait pas montré d'effet du Clomid® sur la fonction sexuelle par rapport au placebo malgré une augmentation des taux de T totale de 9 à 16 mmol/l.25
A l'inverse, chez des sujets jeunes, l'abaissement artificiel de la T par un traitement de GnRH de 26,5 mmol/l à 10,5 mmol/l ne diminue pas les fonctions sexuelles.26 Enfin, il faut relever que dans certains cas la baisse de la T pourrait être la conséquence (et non la cause) d'une diminution de l'activité sexuelle et serait réversible après traitement pharmacologique ou chirurgical de l'impuissance.27
Dépression : effet antidépresseur des androgènes ?
La dépression a plusieurs symptômes observés dans l'hypogonadisme, tels qu'une baisse de la libido, une diminution de l'énergie, une irritabilité (tableau 3).
Une étude longitudinale faite chez 856 hommes âgés de 50 à 89 ans a montré une relation inverse entre les taux de T bd et l'humeur dépressive. La dépression était associée à des taux 17% plus bas de T bd.28 D'autres études chez des patients présentant une dépression sévère ont montré que les taux de T étaient normaux ou abaissés en particulier chez ceux présentant une hypercortisolémie (se traduisant par une résistance au freinage par la dexaméthasone).29 Une étude a montré des taux normaux chez les déprimés mais abaissés chez ceux présentant une dysthymie caractérisée par une dysphorie, une fatigue et une baisse de la libido.30 L'administration de gel de T à 1% (50 à 100 mg/j) à des patients hypogonadiques a induit une amélioration de l'humeur, de la fatigue, de l'irritabilité et de la sensation de bien-être.2 En revanche, le traitement de patients dépressifs par des androgènes seuls n'a pas eu d'effet bénéfique sur l'humeur de sujets non traités par des antidépresseurs (AD) dans deux études mais a permis de renforcer l'effet des AD dans deux autres études.29,31,32 La T pourrait agir en augmentant la sérotonine intracérébrale.33 Il n'en reste pas moins que le traitement de la dépression par des androgènes ne peut se substituer aux traitements par les AD. A cet égard, il faut rappeler que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SSRI), ainsi que les AD tricycliques (chlorimipramine) peuvent entraîner une baisse de la libido et un retard d'éjaculation, une impuissance et plus rarement une anorgasmie, ce qui peut entraîner une interruption prématurée du traitement.34,35 Le sildénafil est efficace pour traiter les cas d'impuissance secondaires à une dépression modérée ou à un traitement par les SSRI.35 Parmi les AD qui semblent occasionner plus rarement une dysfonction sexuelle, on peut citer la mirtazapine (Remeron®), la néfazodone (Néfadar®), le moclobémide (Aurorix®), le bupropion (Zyban®) et la réboxétine (Edronax®).
En conclusion, chez un sujet de moins de 50 ans, une impuissance, une baisse de la libido, de la force et de la masse osseuse peuvent évoquer un hypogonadisme, confirmé par un dosage de T 36 Le développement de médicaments ayant une action sélective sur les récepteurs aux androgènes (SARM), tels que la méthyl 19-norT permettra peut-être de réduire les risques prostatiques. Une baisse du désir et une asthénie peuvent également évoquer un état dépressif qui peut aussi s'accompagner de valeurs subnormales de T et ne répondra pas à un traitement androgénique mais à un traitement antidépresseur associant médicaments et psychothérapie.
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