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Le concept de thérapeutique ciblée sur lequel repose le traitement par les anticorps monoclonaux laisse entrevoir au thérapeute un double avantage. D'une part, le traitement qu'il doit utiliser sera plus efficace dans la mesure où il va s'adresser directement à la cellule tumorale responsable de la maladie et d'autre part, il devrait être moins toxique puisqu'il permet d'épargner les cellules saines. L'engouement qu'ont connu ces thérapeutiques au cours des cinq dernières années est largement dû à la remarquable efficacité du rituximab,1,2 anticorps monoclonal anti-CD20 qui a été le premier à être utilisé dans le traitement des lymphomes. La tolérance globalement satisfaisante de cette molécule ne doit pas faire oublier qu'elle a, comme les autres anticorps monoclonaux utilisés en hématologie, des effets secondaires potentiellement graves, qu'il ne faut pas méconnaître. L'objectif de cette revue est de faire le point sur les principaux effets secondaires auxquels on peut être confronté dans la pratique quotidienne.
En pratique, trois types de molécules peuvent être utilisés :
I l'anti-CD20 qui existe, soit «pur» (rituximab, Mabthera®), soit conjugué à l'yttrium 90 (90Y) (ibritumomab, Zevalin®) ou conjugué à l'iode 131 (131I) (tositumomab, Bexxar®) ;
I l'anti-CD52 alemtuzumab (MabCampath®) ;
I l'anti-CD33 couplé à la calichéamicine (gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg®).
Les effets secondaires de ces molécules sont liés à leur mécanisme d'action. Pour les comprendre, il faut donc prendre en compte à la fois l'antigène cible (déplétion lymphocytaire B ou T par exemple), mais aussi la molécule couplée à l'anticorps monoclonal qui engendre sa propre toxicité. Le développement des anticorps humains antisouris (HAMA) et des anticorps humains anti-anticorps chimériques (HACA) ne sera pas évoqué car son incidence est faible (1 à 5%) et surtout sans conséquence clinique. Afin de se placer dans une approche pragmatique, les différents effets secondaires seront décrits en fonction de leur délai d'apparition.
Les réactions en cours de perfusion
L'administration du rituximab peut s'accompagner, et il s'agit là de son principal effet secondaire, d'une série de réactions liées à l'administration du médicament.1 Celles-ci surviennent essentiellement lors de la première perfusion du rituximab et elles vont avoir tendance à diminuer, voire à disparaître lors des perfusions ultérieures. Ces réactions sont le plus souvent modérées (grades 1 à 2), mais elles ont pu exceptionnellement être plus sévères. Leur intensité est directement liée à la vitesse de perfusion. Les symptômes les plus fréquemment rapportés (environ 50% des patients) sont de la fièvre et des frissons. D'autres manifestations d'inconfort comme les céphalées, les nausées, ou une sensation d'asthénie ont été rapportées. Les symptômes d'allure allergique, à tropisme cutané (prurit, éruption, urticaire), respiratoires (bronchospasmes, toux, dyspnée), ou cardiovasculaires (hypotension) sont parfois notés. La fréquence de ces manifestations ne semble pas majorée lorsque le rituximab est utilisé en association avec la chimiothérapie.2 Le mécanisme le plus communément admis pour expliquer ces phénomènes est un relargage cytokinique, en particulier de TNF-a, interféron-g et IL-6.3,4 D'un point de vue pratique, la survenue de ces manifestations impose un certain nombre de précautions. Il est recommandé chez les patients traités pour une HTA d'arrêter les antihypertenseurs la veille de la perfusion. Une prémédication à base de paracétamol et de dexchlorphéniramine doit être administrée avant le début de la perfusion. La vitesse de la perfusion sera lente initialement (50 mg par heure) puis augmentée progressivement toutes les 30 à 60 minutes, en fonction de la tolérance clinique jusqu'à une vitesse de perfusion de 300 à 400 mg/ heure. Pendant cette phase d'augmentation de la vitesse de perfusion, il faut surveiller régulièrement le pouls, la tension artérielle et la température. Lorsque des réactions liées à la perfusion apparaissent, l'arrêt du traitement, jusqu'à disparition complète des symptômes, est nécessaire. L'administration peut alors être reprise à une vitesse réduite de moitié par rapport à celle à laquelle sont survenus les symptômes.
Avec les autres anticorps monoclonaux, qu'il s'agisse des anti-CD20 radiomarqués,5,6 de l'anti-CD527 ou de l'anti-CD33,8 on peut observer le même type de réaction immédiate en cours de perfusion, avec une intensité qui est le plus souvent modérée. Ce type d'effets secondaires justifie la prescription à dose progressive de l'alemtuzumab (3 mg à J1, 10 mg à J2, 30 mg à J3, puis 30 mg trois fois par semaine).
Les syndromes de lyse tumorale
Les patients avec une forte masse tumorale, qu'il s'agisse d'un taux élevé de cellules lymphomateuses circulantes, de volumineuses adénopathies superficielles ou profondes, ou d'une importante hépatosplénomégalie, peuvent présenter dans les heures ou les premiers jours qui suivent l'administration de rituximab un syndrome de lyse tumorale comparable à celui que l'on observe avec la chimiothérapie.9-12 Cette complication a pu être observée au cours du traitement de tous les types d'hémopathie lymphoïde B. Elle se manifeste classiquement par des perturbations métaboliques (hyperphosphorémie, hyperuricémie), et peut se compliquer d'une insuffisance rénale aiguë. La prise en charge thérapeutique ne diffère pas de celle des cas liés à la chimiothérapie.
De la même façon, ce type de complications a été observé au cours du traitement des leucémies aiguës myéloblastiques hyperleucocytaires avec le gemtuzumab ozogamicin.13 Dans cette situation, la complication est plus «classique», dans la mesure où l'anticorps anti-CD33 est couplé à l'agent cytostatique.
On notera que ce type de complications n'a, à ce jour, jamais été décrit avec l'alemtuzumab.
Les précautions liées à l'utilisation des anticorps radiomarqués
Les anticorps monoclonaux radiomarqués à l'yttrium ou à l'iode posent lors de leur utilisation des problèmes liés à l'émission de radiations bêta (pour 90Y et 131I) ou gamma (pour 131I).
L'émission de radiations bêta expose le patient, son environnement ou le personnel soignant à des risques faibles, ce qui permet d'envisager un traitement en ambulatoire. La seule recommandation est d'éviter tout contact avec les produits biologiques, sans précaution supplémentaire par rapport aux règles d'hygiène élémentaire.5,6
Pour ce qui concerne les patients traités avec un anticorps monoclonal conjugué à 131I, l'hospitalisation dans des conditions strictes de radioprotection est par contre nécessaire. Les patients ne peuvent être autorisés à retourner à domicile que lorsque la radioactivité émise est inférieure à 500 mrem. Pendant la semaine qui suit l'administration du traitement, tout contact étroit et prolongé avec d'autres personnes doit être évité.5,6
Les problèmes infectieux
Selon le type d'anticorps monoclonal utilisé, les complications infectieuses observées seront, soit liées à la déplétion des populations lymphoïdes correspondant à l'antigène cible (lymphocyte B ou lymphocyte T), soit à la toxicité propre de la molécule couplée à l'anticorps monoclonal, qu'il s'agisse d'un isotope radioactif (90Y ou 131I), ou d'un cytostatique comme la calichéamicine.
Les infections liées à la déplétion lymphocytaire B
En pratique, cette situation s'observe après utilisation du rituximab non conjugué. Dans la plupart des grandes séries qui ont été publiées, une déplétion lymphocytaire B assez nette est notée, mais le taux d'infection reste relativement modéré et le plus souvent peu sévère (seulement 9% d'infections de grade 3, et aucune infection de grade 4 dans la série historique de McLaughlin).1 On notera de plus que la persistance d'une déplétion lymphocytaire B prolongée, en rapport avec un traitement d'entretien par le rituximab, ne s'accompagne pas non plus d'une augmentation du taux d'infection.14,15 Enfin, dans les études où le rituximab a été utilisé en association avec la chimiothérapie, il ne semble pas exister de majoration des taux d'infection.2
Les déplétions lymphocytaires T
A l'inverse de ce qui vient d'être dit précédemment, les déplétions lymphocytaires T massives et prolongées comme en réalise l'alemtuzumab,16 s'accompagnent de complications infectieuses significatives. Il résulte de l'administration de ce type d'anticorps, un véritable sida (syndrome d'immunodéficience acquise), induit par le médicament. Les complications que l'on observe sont donc comparables à celles que l'on peut voir au cours de la pathologie VIH, c'est-à-dire essentiellement des infections opportunistes virales (CMV, herpès, zona...), parasitaires (pneumocystose, toxoplasmose), ou mycotiques (cryptococcose, candidose).17-20 Dans la pratique, il est conseillé, compte tenu de ces risques infectieux, de réaliser une prophylaxie anti-infectieuse associant du triméthoprime/sulfaméthoxazole (Bactrim Forte®, deux comprimés par jour trois fois par semaine) et du valaciclovir (Zelitrex®, un comprimé par jour), et de la poursuivre pendant au minimum deux mois après l'arrêt des administrations de l'alemtuzumab.
Les neutropénies
Des neutropénies de grade 3 ou 4 peuvent être observées après utilisation des anticorps monoclonaux radiomarqués. Celles-ci surviennent en général plus tard qu'avec la chimiothérapie, soit approximativement cinq à sept semaines après le traitement. Elles sont également plus prolongées qu'avec les chimiothérapies à doses standards et durent en général deux à quatre semaines. La toxicité des dérivés liés à 90Y, serait plus importante que celle des dérivés liés à 131I.5,6
L'utilisation du gemtuzumab ozogamicin est également associée, à environ 40% des cas, à des neutropénies de grade 3 ou 4 compliquées d'infection bactérienne. Ces neutropénies sont souvent longues, puisqu'il est habituel d'observer des aplasies d'au moins 45 jours lorsqu'on utilise le schéma thérapeutique classique (deux injections de 9 mg/m2 à quinze jours d'intervalle).13
De façon plus surprenante et sans qu'aucun mécanisme physiopathologique satisfaisant ne soit retrouvé dans la littérature, on observe régulièrement des cytopénies de grade 3 ou 4 après traitement par l'alemtuzumab.17,21
Hépatotoxicité du gemtuzumab ozogamicin
Dans la plupart des études qui ont été publiées, environ 25% des malades traités par gemtuzumab ozogamicin présentent des perturbations du bilan hépatique. Dans certains cas, le tableau est typiquement celui d'une maladie veino-occlusive du foie (MVO) avec ascite, prise de poids et élévation de la bilirubine.22-26 Les biopsies hépatiques, lorsqu'elles ont été réalisées, montrent des altérations des cellules endothéliales hépatiques avec présence de dépôts de collagène. Le mécanisme physiopathologique de cette hépatotoxicité pourrait être lié à une fixation du gemtuzumab ozogamicin sur les cellules de Küpffer hépatiques qui expriment l'antigène CD33.8 En pratique, il est recommandé de réaliser une prophylaxie de la MVO (héparine à faibles doses), même si l'efficacité de celle-ci n'a jamais été formellement démontrée.
Les cytopénies auto-immunes
Plusieurs observations ont été rapportées de neutropénie survenant de façon retardée (deux à six mois), après traitement par rituximab.27-29 Les causes classiques de neutropénie retardée (rechute de l'hémopathie sous-jacente, toxicité tardive de la chimiothérapie) ont pu être exclues dans la plupart des cas. Le mécanisme exact de ces neutropénies reste incertain, mais plusieurs hypothèses ont été formulées. Pour certains auteurs qui ont constaté l'expansion de clones lymphocytaires T de type LGL, il pourrait y avoir une apoptose des polynucléaires neutrophiles ou de leur précurseur, induite par la voie d'activation Fas.29 D'autres équipes n'ont pas constaté d'expansion lymphoïde T et formulent l'hypothèse d'une récupération immunologique aberrante, avec apparition de clones lymphocytaires B auto-immuns après la période de lymphopénie induite par le rituximab.27,28
Notre équipe a rapporté la survenue d'une anémie hémolytique auto-immune dans les suites immédiates d'un traitement par rituximab ayant entraîné une déplétion lymphocytaire majeure. L'hypothèse de l'émergence d'un clone plasmocytaire autoréactif, favorisé par la déplétion lymphocytaire B, avait été évoquée.30 On constate donc, à travers ces différentes observations, qu'il est vraisemblable que les déséquilibres immédiats ou secondaires des différentes sous-populations lymphocytaires induits par le rituximab puissent conduire à l'émergence de nouveaux clones pathologiques auto-immuns.
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