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Les tests mesurant la production de l'interféron-g (TGIFN) par les lymphocytes exposés à des antigènes spécifiques de Mycobacterium tuberculosis ont une spécificité très élevée, permettant d'éviter les faux positifs du test tuberculinique (BCG, mycobactéries atypiques), et donc de mieux cibler les traitements pour infection tuberculeuse latente (LTBI). Leur sensibilité est aussi meilleure que celle du test cutané chez les sujets immunocompromis et âgés, et probablement meilleure chez les sujets immunocompétents. Ils ne permettent pas toutefois de faire la part entre infection tuberculeuse active et latente. Leur sensibilité, bien qu'élevée, ne permet pas non plus d'exclure une tuberculose en particulier chez des sujets immunosupprimés. Leur indication principale reste la détection de la LTBI lors de dépistages ou de contrôles d'entourage.
Récemment, F. Lurati Ruiz et coll. ont publié dans ce journal une revue très complète sur le «diagnostic moderne de l'infection tuberculeuse», et plus spécifiquement, sur l'utilisation de nouveaux tests sanguins.1 Ces tests sont basés sur la mesure de l'interféron-g produit par des lymphocytes circulants exposés à deux antigènes (ESAT-6 (early secretory antigenic target) et CFP10 (culture filtrate protein 10)) hautement spécifiques du «complexe tuberculosis» (c'est-à-dire des cinq espèces de mycobactéries capables de causer la tuberculose chez l'homme : M. tuberculosis hominis, M. bovis, M. africanum, M. microti et M. canettii). Ces deux antigènes ne sont présents ni sur le BCG (souche de M. bovis modifiée) ni sur la plupart des mycobactéries atypiques, ce qui permet d'éviter ainsi la plupart des faux positifs du test tuberculinique.2,3
Deux tests sont actuellement disponibles en Suisse : le T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, GB) et le QuantiFERON-TB-Gold (QFT-G ; Cellestis Ltd, Australie). Le recours à ces tests représente indéniablement un énorme pas en avant dans le diagnostic de l'infection tuberculeuse latente (LTBI), par rapport au test de référence : le test tuberculinique ou test de Mantoux. Le gain en sensibilité (Se) et en spécificité (Sp) par rapport au test cutané est actuellement reconnu et bien établi, même si toute comparaison souffre inévitablement d'un problème méthodologique majeur : l'absence d'étalon-or pour le diagnostic de l'infection tuberculeuse latente.1-3
Cet article a pour but de passer en revue quelques situations cliniques pratiques afin d'illustrer les limites des tests à disposition, et la nécessité d'une utilisation pondérée des tests sanguins à l'interféron-g (TGIFN). Les situations décrites sont inspirées de cas cliniques réels. Les calculs de probabilité post-test sont basés sur le théorème de Bayes,4 avec deux modèles : le premier utilise des valeurs de Se (QFT-G : 85% ; T-SPOT.TB : 95%) et de Sp (96% pour les deux tests) estimées sur la base de deux revues de la littérature (figure 1),1,3 le second utilise les données de Se et Sp du récent travail de J.Y. Lee et coll., basées sur un collectif de sujets avec tuberculose active (n = 93) et un groupe de sujets sans contact connu avec la tuberculose (n = 131).5
Les modalités et les indications du traitement de l'infection tuberculeuse latente (LTBI) ne sont pas abordées dans cet article : le lecteur est prié de se référer aux recommandations de la Société suisse de pneumologie.6
Une femme, de 86 ans, est admise dans un service de gériatrie pour baisse de l'état général, et perte pondérale d'origine indéterminée. Evoquant la possibilité d'une réactivation tuberculeuse dans le diagnostic différentiel, l'interne en charge du cas demande un T-SPOT.TB. Le résultat est négatif : l'interne du service vous appelle pour savoir s'il peut lever l'isolement et exclure une tuberculose active.
Le résultat du test sanguin ici est totalement non contributif au diagnostic d'une éventuelle tuberculose active. Un résultat positif ne serait que le reflet du risque élevé d'infection tuberculeuse latente (LTBI) chez une personne de cet âge, risque que l'on peut estimer à 80%.7 Par ailleurs, un test négatif ne peut en aucun cas exclure une tuberculose active dans ce contexte. Il est vrai qu'un travail japonais montre que la Se des TGIFN est nettement meilleure que celle du test tuberculinique chez des sujets de L 80 ans (80% lors de tuberculose active) ; toutefois, elle n'est pas suffisante pour exclure la maladie.8 En effet, dans ce scénario, par analyse bayesienne (Se : 80% ; Sp : 96%, d'après7), une probabilité clinique a priori de tuberculose active modérée (25-75%) s'associe lors d'un TGIFN négatif à une probabilité post-test de 10 à 40% (figure 1). Le diagnostic de tuberculose ne peut donc reposer que sur une recherche bactériologique appropriée.
Un homme de 30 ans, originaire de Bombay, consulte en raison de troubles visuels : son ophtalmologue conclut à une atteinte rétinienne granulomateuse, et évoque le diagnostic différentiel de sarcoïdose et de tuberculose. Il demande un TGIFN, dont le résultat est positif. Il effectue alors une radiographie du thorax (normale) et adresse son patient à la consultation de pneumologie ambulatoire pour mise en route d'un traitement antituberculeux.
Ici à nouveau, le TGIFN est non contributif au diagnostic de tuberculose active. La probabilité qu'un homme de 30 ans à Bombay ait un TGIFN positif (ou un test tuberculinique positif) est très élevée (60-80%) et reflète l'endémie tuberculeuse dans le pays d'origine. Le test ne renseigne pas en revanche sur l'activité de la maladie (infection latente ou active), et donc sur l'étiologie de la rétinite granulomateuse. Il n'y a par ailleurs pas pour l'instant de données publiées sur les TGIFN lors de sarcoïdose ; en d'autres termes, on ne sait pas encore si une sarcoïdose peut rendre négatif un TGIFN. En pratique donc, le diagnostic de tuberculose repose sur l'examen clinique, la présomption du médecin ophtalmologue, et sur la recherche attentive d'autres foyers tuberculeux.
Un jeune homme, âgé de 18 ans, originaire du canton de Zoug, n'ayant jamais quitté la Suisse, étudiant, développe en quelques jours des céphalées, une photophobie, et un état fébrile motivant une admission en milieu hospitalier. L'examen clinique montre un discret méningisme. La ponction lombaire montre une hyperprotéinorachie, une glucorachie à 4 mmol/l, et 100 globules blancs/mm3, dont 90% de lymphocytes. L'IRM du SNC est sans particularité. Le médecin urgentiste fait pratiquer un TGIFN qui revient négatif. Peut-on écarter le diagnostic de méningite tuberculeuse, et interrompre le traitement qui avait été débuté ?
Dans ce cas, la probabilité de LTBI est très faible, de même que la probabilité d'un contage récent. Chez un sujet immunocompétent, en cas de tuberculose active, la Se des TGIFN varie entre 78 et 100%.1 Un test négatif rend donc improbable la suspicion de tuberculose. Cependant, le choix du test, et donc de sa Se, est important pour exclure la maladie. Ainsi, dans notre premier modèle, les deux tests disponibles ont une Sp équivalente (96%) ; toutefois, pour une probabilité clinique a priori faible ou modérée (ad 75%), la probabilité post-test (en cas de résultat négatif) varie entre 0 et 10% pour une Se de 95%, et entre 0 et 30% pour une Se de 85% (figure 1). Sur la base des données de Lee et coll., la probabilité post-test (en cas de résultat négatif) varie entre 0 et 50% pour le QuantiFERON-TB-Gold et entre 0 et 10% pour le T-SPOT.TB (figure 2).5
Take-home messages :
* Lors d'une forte probabilité d'infection tuberculeuse latente (personnes originaires de pays à haute incidence de tuberculose, sujets âgés), les TGIFN sont non contributifs au diagnostic différentiel entre tuberculose active et latente. Le diagnostic de tuberculose active repose uniquement sur des recherches bactériologiques appropriées.
* Par contre, chez un sujet immunocompétent, ayant une faible probabilité de LTBI, sans contage anamnestique, un test négatif rend très improbable une tuberculose active. Cependant, le choix du test, et donc de sa sensibilité, est ici très important.
Un pneumologue, âgé de 35 ans, ayant toujours eu un test tuberculinique négatif, effectue une bronchoscopie chez un patient suspect de tumeur pulmonaire ; le status endoscopique et les résultats de la bactériologie (BAAR ++++) permettent de poser le diagnostic de tuberculose bronchique, forme très contagieuse et par ailleurs trouvaille inattendue. L'endoscopie avait été faite sans protection suffisante. Deux mois après l'endoscopie, le test tuberculinique du pneumologue mesure 12 mm d'induration. Afin de confirmer le diagnostic de LTBI, on effectue un TGIFN (T-SPOT.TB), qui est négatif. Le pneumologue se pose la question de l'indication à un traitement d'isoniazide ou de rifampicine.
Ce cas illustre une histoire de contage indubitable avec exposition lors d'une procédure à risque (endoscopie) à un patient ayant une forme hautement transmissible de tuberculose, et virage du test tuberculinique (augmentation de plus de 10 mm du diamètre de l'induration). L'indication à un traitement pour LTBI serait tout à fait claire en l'absence de TGIFN. Le résultat du test sanguin doit être ici confronté à une probabilité a priori très élevée d'infection récente. En raison d'une Se estimée de 96% environ pour ce type de TGIFN, il peut donc y avoir 4% de faux négatifs (rappelons que ces chiffres de Se sont extrapolés de données concernant une tuberculose active). Pour le test concurrent (QuantiFERON-TB-Gold), on peut attendre jusqu'à 15% de faux négatifs (voire 30% sur la base de Lee et coll.).5 Dans ce scénario, par analyse bayesienne (Sp : 96%), une probabilité clinique a priori modérée (25-75%) s'associe à une probabilité post-test de 0 à 30% (pour une Se de 85%) et de 0 à 10% (pour une Se de 96%) en dépit d'un test négatif (figure 1). Dans notre second modèle, la probabilité post-test serait de 0 à 10% (pour le T-SPOT.TB) et de 10-50% (pour le QuantiFERON-TB-Gold) en dépit d'un test négatif (figure 2). Dans ce contexte, nous avons fait l'hypothèse d'un probable faux négatif du test sanguin et proposé un traitement pour LTBI.
Une aide hospitalière, de 50 ans, originaire d'Afrique orientale, en Suisse depuis neuf mois, travaille dans un établissement pour personnes âgées ; un cas de tuberculose est découvert chez un résident dont elle s'occupe quotidiennement, après deux mois de symptômes aspécifiques mais compatibles avec une tuberculose. L'aide hospitalière est adressée chez son médecin traitant, qui la voit environ deux mois après la fin de l'exposition, et effectue un test tuberculinique (phlycténulaire). Il effectue alors un TGIFN dont le résultat lui est adressé avec la mention «résultat compatible avec une tuberculose active ou latente». Inquiet, il effectue une radiographie du thorax (normale), et adresse la patiente (par ailleurs asymptomatique) aux urgences de l'hôpital, pour suspicion de tuberculose.
Ce scénario est relativement fréquent, et résulte d'une part d'une surinterprétation du résultat du TGIFN par le médecin, et d'autre part de résultats de TGIFN libellés parfois de manière cryptique. Chez cette femme asymptomatique, avec une radiographie normale, un contage récent, provenant d'un pays à haute incidence de tuberculose, le diagnostic de LTBI ne fait pratiquement aucun doute. En l'absence de test tuberculinique antérieur, on doit ici faire l'hypothèse d'une LTBI récemment acquise, même si la présence d'une LTBI acquise dans le pays d'origine est très plausible : ni le test cutané ni le TGIFN ne permettent de trancher et un traitement d'isoniazide de neuf mois ou de rifampicine quatre mois est proposé. Le passage aux urgences n'est pas justifié.
Un médecin travaille depuis cinq ans dans un dispensaire antituberculeux, en Suisse. Il est exposé à des cas de tuberculose active et latente en traitement, suivis ambulatoirement, et à des cas non traités lors d'investigations diagnostiques pour présomption de tuberculose. Il est en bonne santé, n'a jamais eu de BCG. Il fait chaque année un test tuberculinique, qui est toujours resté négatif. Dans le cadre d'une étude, il accepte de faire un TGIFN, qui est positif. Il y a deux mois, il a effectué une bronchoscopie chez une patiente qui s'avère avoir une tuberculose bacillaire. Le test tuberculinique est répété et reste négatif.
Ce cas illustre le problème de l'absence d'étalon-or : doit-on considérer le résultat du TGIFN comme signant la présence d'une LTBI chez un sujet immunocompétent, en dépit d'un test cutané négatif (faux négatif du test cutané), ou s'agit-il d'un faux positif du test sanguin ? Dans notre casuistique, lors de contrôles d'entourage, 10% des sujets environ sont dans cette situation. Les performances des TGIFN dans des études décrivant une exposition bien définie à un cas index, démontrent que les TGIFN sont plus sensibles et mieux corrélés à l'exposition et donc au risque d'infection que le test tuberculinique.9,10 Dans ce cas, le diagnostic de LTBI et l'indication au traitement paraissent probables, mais ne sont pas au sens strict «basés sur des preuves» : les études de cohorte longitudinales font encore défaut. Si on accepte l'extrapolation des données de Se et de Sp obtenues lors de tuberculose active chez des sujets immunocompétents, une probabilité clinique a priori faible (P 25%), s'associe à une probabilité post-test de 90% (figure 1). Dans notre second modèle, cette probabilité post-test serait encore de 70% pour les deux tests (figure 2).
Take home messages :2
* Lors de contrôles d'entourage, la Se des TGIFN est l 100% : la possibilité de faux négatifs doit rester à l'esprit en particulier lors d'exposition à «haut risque».
* Chez un sujet asymptomatique, avec radiographie normale, lors d'un contrôle d'entourage, un TGIFN positif ne présage en rien d'une maladie active.
* Un faible pourcentage de sujets immunocompétents exposés à un cas de tuberculose contagieuse auront un test tuberculinique négatif et un TGIFN positif : bien que ceci ne soit pas strictement «basé sur des preuves», ces personnes sont considérées comme ayant une LTBI, les TGIFN étant plus sensibles que le test tuberculinique.
Une patiente, de 46 ans, sous rituximab (anti-TNF) depuis six mois pour une polyarthrite rhumatoïde, développe une asthénie, une inappétence, perd deux kilos en deux semaines ; elle est afébrile ; on note à la radiographie du thorax un infiltrat de lobe supérieur droit et du lobe moyen non excavé ; la biologie est non contributive, sans syndrome inflammatoire. Le médecin traitant pratique un TGIFN, soucieux d'écarter une tuberculose. Il n'y a pas eu de test tuberculinique antérieur à la mise sous rituximab ni de traitement prophylactique. Peut-on exclure une tuberculose si le TGIFN est négatif ?
Le TGIFN est ici non contributif au diagnostic de tuberculose active. En effet, dans ce contexte, la Se du TGIFN est inconnue, et certainement l 100% ; un test négatif ne peut exclure la maladie. Dans l'hypothèse d'une Se de 80%, avec une probabilité clinique a priori modérée (25-75%), la probabilité post-test en cas de test négatif serait encore de 10 à 40% (figure 1). Un test positif signerait la présence d'une LTBI, et donc l'indication à un traitement pour LTBI une fois l'origine de l'infiltrat clarifié, mais ne donne aucune indication quant à la présence d'une tuberculose active.
Take home messages :
* Les TGIFN sont peu contributifs au diagnostic de tuberculose active chez des sujets immunosupprimés, en particulier, ils ne permettent pas d'exclure formellement la tuberculose.
* Un test positif, tout en signant la présence soit d'une LTBI, soit d'une tuberculose active, ne permet pas de se prononcer sur l'activité de la maladie.
La contribution essentielle des TGIFN est la détection des faux positifs du test tuberculinique (la plupart étant consécutifs au BCG) que ce soit lors de contrôles d'entourage ou d'examens de dépistage systématique, permettant à la fois des traitements pour LTBI mieux ciblés, une diminution du nombre de personnes traitées (faux positifs donc traitements inutiles éliminés), et donc une réduction des coûts.10,11 Dans cette indication, les TGIFN sont d'un apport précieux.
Que ce soit chez les sujets immunocompétents ou immunocompromis, les TGIFN ne permettent pas de faire la distinction entre tuberculose latente et tuberculose active.
Chez des sujets immunosupprimés, la Se des TGIFN, bien que meilleure que celle du test tuberculinique, est insuffisante pour exclure une tuberculose latente ou active. Par contre, les TGIFN sont clairement indiqués pour la détection de la LTBI, étant plus sensibles que le test tuberculinique.
Une utilisation des TGIFN tenant compte de ces limitations permet d'éviter des tests et examens complémentaires inutiles.
Enfin, contrairement à ce qui est mentionné dans la revue de F. Lurati Ruiz et coll., les TGIFN ne peuvent actuellement être utilisés pour contrôler l'efficacité du traitement antituberculeux, les observations initiales ayant été infirmées par des travaux plus récents.