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Titel
Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis.
Autoren
Clegg DO, Reda DJ, Harris CL, Klein MA, O'Dell JR, Hooper MM, Bradley JD, Bingham CO 3rd, Weisman MH, Jackson CG, Lane NE, Cush JJ, Moreland LW, Schumacher HR Jr, Oddis CV, Wolfe F, Molitor JA, Yocum DE, Schnitzer TJ, Furst DE, Sawitzke AD, Shi H, Brandt KD, Moskowitz RW, Williams HJ.
Quelle
N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808
Abstract
Fragestellung
Wie steht es mit der Wirksamkeit und Sicherheit von Glucosamin und Chondroitinsulphat in der Schmerzbehandlung bei Kniearthrose?
Hintergrund
Glucosamin und Chondroitinsulphat werden für die Behandlung der Arthrose häufig eingesetzt. Industrie-unabhängige Untersuchungen gibt es darüber kaum. Dies war Grund genug eine vom NIH gesponserte, sehr grosse Studie durchzuführen.
Methoden
Studiendesign
Multizenter, doppelblinde, Placebo- und Celecoxib-kontrollierte Studie zum Vergleich der täglichen Einnahme von 1’500 mg Glucosamin, 1’200 mg Chondroitinsulphat alleine oder in Kombination, verglichen mit Celecoxib 200 mg täglich oder entsprechendem Placebo über 24 Wochen. Als Ausweichanalgesie waren bis 4’000 mg Paracetamol erlaubt. Im Vorfeld der Studie wurde eine Stratifizierung festgelegt entsprechend dem Grad der Schmerzen.
Setting
Patienten mit Kniearthrose wurden an 16 klinischen Zentren rekrutiert.
Einschlusskriterien
Erwachsene im Alter von mindestens 40 Jahren mit klinischer Kniearthrose wurden eingeschlossen. Weitere Anforderungen waren: Knieschmerz während mindestens 6 Monaten sowie während den meisten Tagen im vergangenen Monat; radiologisch dokumentierte Arthrose des Knies entsprechend einem Kellgren und Lawrence-Grad von mindestens 2-3; einem totalen Schmerz-Score von 125 – 400 im betroffenen Gelenk entsprechend dem Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC).
Ausschlusskriterien
Diese umfassten zusätzliche Erkrankungen des betroffenen Kniegelenkes, vorwiegende patello-femorale Erkrankungen, Unfall oder Operation am betroffenen Knie in der Vorgeschichte oder eine Begleitkrankheit, welche eine vollständige Teilnahme an der Studie in Frage stellen könnte.
Intervention
Die verabreichten Substanzen wurden entsprechend den Regeln der FDA qualitätsgeprüft. Verabreicht wurden Kapseln à 250 mg Glucosaminhydrochlorid, à 200 mg Natriumchondroitinsulphat, beide in Kombination bzw. einzeln; Celecoxib à 200 mg und Placebo. Die Patienten wurden randomisiert einer von 5 Behandlungsgruppen zugewiesen (3-mal 500 mg Glucosaminhydrochlorid, 3-mal 400 mg Natriumchondroitinsulphat, die beiden in Kombination, 200 mg Celecoxib oder entsprechendes Placebo). Die Randomisierung erfolgte in Blöcken, stratifiziert entsprechend den 16 Zentren sowie entsprechend der Schmerzintensität zu Beginn der Studie. Die Evaluation der Patienten erfolgte zu Beginn, nach 4, 8, 16 und 24 Wochen. Die Einnahme von anderen Analgetika ausser Paracetamol war nicht erlaubt.
Primäre Endpunkte
Der primäre Endpunkt wurde als 20% Reduktion mittels WOMAC-gemessenen Schmerzen festgelegt.
Sekundäre Endpunkte
Diese umfassten die Bestimmung der Steifigkeit und Funktion entsprechend WOMAC; die Globalbeurteilung durch den Patienten sowie die Erfassung des Schmerzes auf einer 100 mm visuellen Analogskala; die globale Einschätzung der Wirksamkeit durch den behandelnden Arzt; Knieschwellung; Lebensqualitätsbestimmung mittels SF-36 (Short-Form General Health Survey); Funktionsbestimmung mittels HAQ (Health Assessment Questionnaire); sowie Paracetamolverbrauch.
Beobachtungsdauer
Diese betrug 24 Wochen.
Resultate
Basisdaten und Patienten
1’583 Patienten wurden eingeschlossen, insgesamt beendeten 20% die Studie vorzeitig. Das mittlere Alter der Patienten betrug 59 Jahre, 64% waren Frauen.
Gruppenvergleich der Endpunkte
Bezüglich Reduktion der Knieschmerzen um 20% und mehr unterschieden sich die Gruppen mit Einnahme von Glucosamin und Chondroitinsulphat als Einzelsubstanzen nicht signifikant von der Placebogruppe. Das Ansprechen in der Celecoxibgruppe fiel um 10%-Punkte besser aus als in der Placebogruppe (p = 0.008). Die Kombinationstherapie mit Glucosamin/Chondroitinsulphat zeigte sich bei Patienten mit initial mittleren bis starken Schmerzen der Wirkung von Placebo signifikant überlegen (79.2% vs. 54.3%, p = 0.002). Nebenwirkungen waren nicht häufig, nicht ausgeprägt und unter den Gruppen ähnlich verteilt.
Diskussion durch die Autoren
Die Monosubstanzen Glucosamin bzw. Chondroitinsulphat zeigten sich insgesamt auch in Kombination gegenüber Placebo bezüglich Schmerzreduktion bei Kniearthrose nicht überlegen. Es zeigte sich aber, dass bei Patienten mit mittleren bis starken Schmerzen die Kombinationstherapie dem Placebo signifikant überlegen ist. Die Autoren erwähnen die ungewöhnlich hohe Wirksamkeit von Placebo (60.1%) sowie den relativ wenig ausgeprägten Schmerzgrad unter den teilnehmenden Patienten. Dies seien zwei Gründe, welche einen möglichen Effekt der Behandlung kaschiert hätten. Die Autoren weisen ferner darauf hin, dass viele offen verfügbare Produkte keinen genügenden Qualitätsanforderungen unterliegen. Ferner betonen sie, dass insbesondere für die Kombinationstherapie bei Patienten mit stärkeren Schmerzen eine weiterführende Studie notwendig ist.
Zusammenfassender Kommentar
Einerseits handelt es sich hier um eine nach besten Kriterien angelegte Studie: multizenter, randomisiert, placebokontrolliert, Vergleich von verschiedenen Substanzen auch in Kombination sowie mit einem etablierten Coxib; ferner wurde eine grosse Zahl von Patienten eingeschlossen und die Studie wurde durch eine unabhängige Institution unterstützt.
Obwohl sich in absoluten Werten alle Substanzen gegenüber Placebo überlegen darstellten, erreichte nur die Kombinationsbehandlung mit Glucosamin und Chondroitinsulphat bei Patienten mit mindestens mittelstarken Schmerzen eine statistische Signifikanz gegenüber Placebobehandlung.
Ausserordentlich auffallend ist die bereits von den Autoren hervor gestrichene Tatsache, dass über 60% der Patienten den primären Endpunkt in der Placebogruppe erreicht haben. Dies ist ungewöhnlich hoch und erschwert einen Unterschiedsnachweis mit einer stärker wirkenden Substanz. Besonders auffallend ist daneben aber, dass Celecoxib, eine bezüglich Wirksamkeit in mehreren Studien etablierte Substanz, gerade in der Gruppe von Patienten mit mindestens mittelstarken Schmerzen gegenüber Placebo nicht signifikant besser war (dies im Gegensatz zu einer Kombinationsbehandlung mit Glucosamin und Chondroitinsulphat). Diese auffällige Diskrepanz kann in ihrer Ursache aufgrund der vorliegenden Daten nicht geklärt werden. Sie lässt jedoch Zweifel aufkommen, ob die übrigen Resultate Gültigkeit haben.
Prof. Dr. med. Beat A. Michel, Direktor, Rheumaklinik und Institut für Physikalische Medizin, UniversitätsSpital Zürich.