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L'endothélium joue un rôle capital dans la régulation du tonus vasculaire et du contrôle de l'hémostase ainsi que dans la pathogenèse de l'athérosclérose. Les malades présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire développent une dysfonction endothéliale qui se manifeste par une atténuation de la réponse dilatatrice aux stimuli qui agissent en libérant du NO de l'endothélium. Des observations récentes ont montré que la présence d'une dysfonction endothéliale a une valeur prédictive quant à la survenue de complications cardio- et cérébrovasculaires. Il est dès lors crucial de traiter intensivement l'hypertension artérielle, l'hypercholestérolémie et le diabète puisque ces mesures sont connues pour améliorer la fonction endothéliale.
L'endothélium vasculaire constitue une couche de cellules tapissant l'intérieur des vaisseaux sanguins. Il joue un rôle crucial dans la régulation du tonus vasculaire grâce à sa capacité à libérer des substances vasoactives, notamment le monoxyde d'azote (NO) et la prostacycline (propriétés vasodilatatrices) ainsi que l'endothéline et la thromboxane A2 (propriétés vasoconstrictives).1 En ce qui concerne le NO il est libéré en réponse aux forces de cisaillement de l'endothélium, par exemple lors de l'étirement pariétal survenant pendant la systole (fig. 1). Par ailleurs le NO atténue la réponse contractile à différents vasopresseurs comme la noradrénaline, l'angiotensine II et l'endothéline. Ces agonistes activent en effet des récepteurs endothéliaux et, par ce biais, stimulent la production de NO. En cas d'anomalie de la fonction endothéliale, la libération de NO est diminuée, avec pour résultat une montée tensionnelle plus importante pendant la systole et un effet vasoconstricteur accru de la noradrénaline, de l'angiotensine II et de l'endothéline. Quant à l'endothéline, elle est libérée par les cellules endothéliales soumises à un cisaillement ou stimulées par exemple par la thrombine, l'angiotensine II et les lipoprotéines à basse densité (LDL) oxydées.
Comment tester la fonction endothéliale en clinique ? La manière classique est d'injecter de l'acétylcholine dans une artère et d'évaluer les changements de tonus vasculaire qui en résultent.2 L'acétylcholine provoque une vasorelaxation en libérant du NO de l'endothélium. Cette substance induit par contre une vasoconstriction lorsqu'elle agit directement sur la musculature des vaisseaux sanguins (fig. 1). Ainsi, en cas de dysfonction endothéliale, l'effet vasodilatateur de l'acétylcholine est diminué, voire aboli ou remplacé par un effet vasoconstricteur. La réponse vasculaire à l'acétylcholine peut ensuite être comparée à celle d'un donneur de NO n'ayant pas besoin d'un endothélium fonctionnellement intact pour agir. Dans ce but est utilisé le plus souvent le nitroprussiate de sodium qui pénètre dans la cellule musculaire lisse des vaisseaux sanguins où il est une source directe de NO.
L'endothélium, de par sa localisation à l'interface entre le sang et les constituants de la paroi vasculaire, est impliqué de manière très importante dans les processus d'hémostase, ceci en libérant des facteurs à action anticoagulante aussi bien que des facteurs à action procoagulante.3 Dans les conditions normales la couche endothéliale assume une fonction anticoagulante prédominante, mais en cas d'atteinte de l'endothélium la contribution des facteurs menant à la thrombose prend le dessus.
La figure 2 rappelle les principaux mécanismes qui permettent à la cellule endothéliale d'intervenir dans les phénomènes de l'hémostase. L'action anticoagulante de l'endothélium comporte : 1) la libération de l'activateur du plasminogène tissulaire (tPA) qui conduit à la formation de plasmine activée et, en conséquence, à une dégradation de la fibrine ; 2) la libération de NO et de prostacycline (PGI2) qui diminuent l'agrégabilité plaquettaire ; 3) la présence à la surface cellulaire d'une protéine (thrombomoduline) capable de lier la thrombine, entraînant ainsi une activation de la protéine C et, par ce mécanisme, une inactivation des facteurs V et VIII activés ; 4) la présence à la surface endothéliale d'ectonucléotidases capables de dégrader l'ADP libéré lors de l'agrégation plaquettaire et, par ce biais, de limiter le processus d'agrégation induit par l'ADP. Quant à la fonction procoagulante de l'endothélium, elle met en jeu : 1) la libération du facteur tissulaire qui active la voie extrinsèque de la coagulation ; 2) la libération de thromboxane A2 et du «platelet activating factor» (PAF) qui augmentent l'agrégabilité plaquettaire ; 3) la libération de l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1) ; 4) la libération du facteur de von Willebrand qui facilite l'adhésion des plaquettes au tissu lésé et, tout en transportant le facteur VIII, ralentit sa dégradation.
Les monocytes jouent un rôle important dans la pathogenèse de l'athérosclérose.4 Ils sont attirés dans l'intima par les LDL oxydées et le «monocyte chemotactic-protein-1» (MCP-1), un facteur dont la libération à partir de l'endothélium est augmentée par l'endothéline et diminuée par le NO. Le monocyte une fois localisé dans l'intima devient un macrophage qui possède beaucoup de récepteurs capables de fixer les LDL oxydées, ce qui l'amène à capter une grande quantité de ces lipoprotéines et à devenir une cellule spumeuse.4 Le passage des monocytes est facilité par les molécules d'adhésion présentes à la surface des cellules endothéliales. Leur expression est accrue par l'endothéline, et diminuée au contraire par le NO.5
Le NO et l'endothéline ont des effets opposés sur la prolifération et la migration des cellules musculaires lisses dans l'intima, une étape de première importance dans le développement des lésions d'athérosclérose. A cet égard le NO constitue à nouveau l'élément protecteur, et l'endothéline l'élément délétère.5
Les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels accélèrent le développement de l'athérosclérose. Comment peuvent-ils tous conduire à la même complication vasculaire alors qu'ils représentent, à première vue, des anomalies très différentes ? Une hypothèse peut éventuellement rendre compte de la réponse semblable de la paroi artérielle aux différents types d'agression, celle d'une production accrue de radicaux libres.6 Une telle anomalie a en effet été mise en évidence chez les malades hypertendus, chez ceux présentant une hypercholestérolémie, un diabète ainsi que chez les fumeurs.7-10 Les mécanismes à l'origine de cette augmentation du stress oxydatif ne sont certainement pas pareils dans toutes ces situations cliniques mais, en fin de compte, l'impact sur la paroi artérielle des radicaux libres formés en excès semble être uniforme.
D'un côté les radicaux libres transforment le NO en peroxynitrite, un dérivé du NO dénué de propriétés vasodilatatrices, ce qui peut se manifester par une dysfonction endothéliale.11 D'un autre côté les radicaux libres oxydent les lipoprotéines LDL. Ces lipoprotéines, une fois oxydées, ont un effet chimiotactique pour les monocytes. Par ailleurs le macrophage contenant des LDL oxydées déclenche une réponse inflammatoire en libérant des cytokines comme le «tumor necrosis factor-alpha» (TNF-alpha) et l'interleukine 1 (IL-1). Cela est important puisque le processus inflammatoire est connu aujourd'hui pour être intimement lié au développement de l'athérosclérose.12
La présence de dysfonction endothéliale, définie comme une diminution de la réponse vasodilatatrice à l'acétylcholine, a été démontrée dans différents territoires vasculaires, que ce soit chez des malades connus pour être coronariens ou des malades présentant un facteur de risque cardiovasculaire (hypertension, hypercholestérolémie, diabète, tabagisme).1,2 Les études ont montré qu'il est possible d'améliorer la fonction endothéliale grâce au traitement antihypertenseur, aux hypolipémiants et aux hypoglycémiants.13-15 Il est dès lors tentant de spéculer que la mise en évidence d'une dysfonction endothéliale chez un malade donné indique l'existence d'un processus athérosclérotique sous-jacent, associé à un risque anormalement élevé de présenter une complication cardiovasculaire. Il s'agit là d'une hypothèse qui a été testée récemment chez 281 malades avec coronaropathie documentée.16 La réponse vasodilatatrice à l'acétylcholine a été évaluée chez ces malades au niveau de l'avant-bras par pléthysmographie. Les malades ont été suivis ensuite pendant une durée moyenne de 53 mois (intervalle : 30 à 87 mois). Pendant cette période un total de 120 événements cardiovasculaires sont survenus chez 91 malades.
La figure 3 illustre ce qui est advenu des malades groupés en fonction de la réponse dilatatrice à l'acétylcholine injectée dans l'artère humérale au début de l'étude. La proportion des malades n'ayant pas présenté d'événement cardiovasculaire s'est avérée significativement plus grande lorsque l'augmentation du flux sanguin était supérieure que lorsqu'elle était inférieure à la médiane. Ces données sont importantes car elles mettent en évidence pour la première fois la valeur pronostique de la dysfonction endothéliale en ce qui concerne les complications cardiovasculaires. Elles donnent ainsi du poids aux arguments qui font de l'intégrité de l'endothélium un facteur déterminant de protection de la paroi artérielle.
Les maladies cardiovasculaires représentent encore actuellement la cause la plus fréquente de décès dans les pays industrialisés. Il s'agit le plus souvent de la conséquence de l'atteinte athérosclérotique, en particulier au niveau des coronaires et de la circulation cérébrale qui sont le siège de complications ischémiques à l'occasion de thromboses. Tous les facteurs de risque cardiovasculaire ont un effet commun au niveau de la paroi artérielle : ils augmentent la production de radicaux libres et entraînent ainsi une diminution de la disponibilité de NO qui se manifeste par une atténuation de la vasodilatation dépendante de l'endothélium. Par ailleurs, la production excessive de radicaux libres oxyde les lipoprotéines de type LDL. Ces LDL oxydées jouent un rôle de premier plan dans la pathogenèse de l'athérosclérose et de ses complications. Enfin, l'endothélium est le site d'une régulation fine de l'hémostase, avec une influence prédominante des facteurs procoagulants en cas d'atteinte. Des données récentes obtenues chez des malades avec coronaropathie établie ont montré que la dysfonction endothéliale a une valeur prédictive en ce qui concerne la probabilité de développer une complication cardio- ou cérébrovasculaire. Le traitement de l'hypertension artérielle, de l'hypercholestérolémie et du diabète permet d'améliorer la fonction endothéliale. Il se peut dès lors que l'effet bénéfique du traitement de ces affections soit, au moins en partie, lié à une telle amélioration.