Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07153.jsonl.gz/613

La prise en charge du cancer hormono-résistant reste à l'heure actuelle un des plus importants challenges de l'uro-oncologie. Même si les différentes possibilités thérapeutiques n'apportent pas la preuve d'un gain de survie des patients ou d'un retard significatif de la progression tumorale, elles n'en apportent pas moins une amélioration des symptômes et de la qualité de vie des patients. Cet article fait un inventaire des différentes prises en charge possibles reconnues à ce jour.
Plus de 40% de tous les cancers prostatiques sont diagnostiqués à un stade localement avancé, et chez les patients avec des métastases à distance, le pronostic reste mauvais. L'hormonothérapie reste le traitement standard pour ces patients avec un cancer avancé.
Les principes de l'hormonothérapie ont été décrits déjà en 1941 par Huggins et Hodgins1 après avoir mis en évidence que les androgènes étaient impliqués non seulement dans la régulation de la croissance de la prostate «saine», mais aussi dans la pathogenèse du cancer de la prostate. La glande prostatique est l'organe cible d'une boucle endocrinienne, dont l'hormone principale est la testostérone (fig. 1), l'hormone sexuelle mâle par excellence, sécrétée pour 90% par les testicules et pour 10% par les glandes surrénales.2 Le but de l'hormonothérapie est d'obtenir une suppression de l'activité des androgènes sur la prostate, c'est-à-dire soit par suppression de la production, soit par blocage de l'activité au niveau de l'organe. Différentes approches sont possibles afin d'atteindre le but recherché. La première est la suppression androgénique, obtenue par l'orchidectomie sous-capsulaire bilatérale, par les analogues de la LHRH (goséréline, leucoprolide, buséréline, triptoréline), ou par les strogènes comme le diéthylstilbestrol (DES). L'orchidectomie sous-capsulaire présente l'avantage de sa simplicité, de son coût modique et de son action à long terme. Les effets secondaires, notamment sous forme de bouffées de chaleur, sont observés chez 70% des patients.
Le début du traitement par les analogues de la LHRH est caractérisé chez 10% des patients par un phénomène de «flare up», produit par une augmentation passagère de la testostérone sérique qui provoque une aggravation de la symptomatologie (douleurs, augmentation du PSA). Il peut être évité par l'administration d'un anti-androgène périphérique deux semaines avant le début du traitement aux analogues de la LHRH et poursuivi deux semaines en parallèle.3 L'strogénothérapie avec le DES (application quotidienne per os ou intramusculaire mensuelle) a le même effet que l'orchidectomie, mais provoque également une impuissance sexuelle. Les effets secondaires tels que rétention hydrique, gynécomastie, et surtout des complications thrombo-emboliques importantes ont rendu ce traitement quasiment obsolète.
La seconde approche est le blocage des récepteurs androgéniques grâce aux antiandrogènes stéroïdiens (acétate de cyprotérone), ou antiandrogènes purs (bicalutamide, flutamide, nilutamide). Ces derniers ne modifient que peu la libido et la puissance sexuelle. Malgré la documentation d'une activité comparable à l'orchidectomie ou aux analogues de la LHRH, les antiandrogènes en monothérapie ne doivent pas être admis comme traitement standard, en raison de l'absence de larges études complètes à ce sujet.
Avec l'arrivée de ces différents médicaments sur le marché, de nouvelles modalités de traitement ont été formulées, telles que le blocage androgénique complet (CAB), à savoir la combinaison de l'orchidectomie/analogues de la LHRH et les antiandrogènes, basé sur le concept d'un double blocage de la production testiculaire et surrénalienne de la testostérone ou ses précurseurs. A ce sujet, l'étude la plus valable est une méta-analyse sur vingt-sept études randomisées incluant 8275 patients, qui n'a démontré aucun bénéfice de survie à cinq ans chez les patients souffrant d'un cancer prostatique dépassé.4 Jusqu'à présent, le blocage androgénique complet avait lieu de manière continue, n'empêchant en rien l'apparition d'une résistance des cellules tumorales prostatiques aux médicaments, connue sous le terme «d'hormono-résistance» ou «d'échappement hormonal». De ceci découle un concept actuellement en cours d'étude, le blocage androgénique intermittent, dont l'espoir est d'observer d'une part une prolongation de l'intervalle libre entre le début du traitement et l'échappement hormonal, et d'autre part une amélioration de la qualité de vie des patients, ainsi que la diminution de l'ostéoporose. En pratique, le blocage androgénique complet est prolongé aussi longtemps que le PSA n'a pas atteint sa valeur la plus basse, à savoir en dessous de 4 mg/l. L'arrêt du traitement est maintenu aussi longtemps que le PSA n'augmente pas au-dessus d'une certaine valeur. Au-delà, le traitement est réinstauré jusqu'à une nouvelle normalisation du PSA, et ainsi de suite.
«A partir de quel moment faut-il instaurer une hormonothérapie», ou en d'autres termes faut-il traiter les patients de façon «tardive» lors de l'apparition de symptômes (indication première de l'hormonothérapie), ou déjà de façon «précoce» pour des patients asymptomatiques qui souffrent d'un cancer prostatique dépassé et chez qui une intervention à visée curative n'est plus possible ? Cette question est en cours d'évaluation (étude EORTC 30891), étude importante puisqu'elle aura un impact socio-économique très important.
Bien qu'une régression tumorale et une diminution du PSA soient obtenues chez la majorité des patients avec la déprivation androgénique, la progression vers un cancer hormono-résistant apparaît habituellement dans les deux à cinq ans.5
La progression est définie comme une augmentation du PSA à deux reprises consécutives à au moins deux semaines d'intervalle, en présence d'un taux de testostérone correspondant à un niveau de castration efficace.
Quatre-vingt-cinq pour cent des patients avec un cancer hormono-résistant présentent des métastases osseuses douloureuses, des fractures pathologiques, une compression nerveuse, une anémie, ou encore une obstruction infra-vésicale, voire urétérale ; pour ces patients, des traitements systémiques tels que l'injection d'isotopes radioactifs (strontium/samarium), de biphosphonates, ainsi qu'un traitement local de radiothérapie, apportent un soulagement de la douleur et assurent une qualité de vie encore raisonnable.
Malgré l'échec du traitement hormonal, le maintien de la suppression androgénique testiculaire semble être essentiel,6 en l'occurence pour les patients traités initialement par des analogues de la LHRH avec une progression et des taux de testostérone ne correspondant pas à une castration efficace, une orchidectomie bilatérale devrait être envisagée.
Un traitement antiandrogénique devrait être instauré chez les patients qui ne reçoivent pas un blocage androgénique complet comme traitement primaire : des études ont en effet montré qu'une diminution temporaire du PSA (trois à cinq mois) pouvait être obtenue chez des patients castrés avec un cancer prostatique localisé ou métastatique.7 Par contre le patient ayant déjà un blocage androgénique complet peut bénéficier du retrait de l'antiandrogène, provoquant dans 30% des cas une diminution de >= 50% du PSA pour une durée moyenne de quatre mois, cet effet est connu plus communément sous le nom anglais de «anti-androgen withdrawal syndrome».8,9 Chez les patients dont la situation s'aggrave malgré ces différentes manuvres, la prochaine étape est soit un traitement strogénique, soit glucocorticoïde, soit encore par inhibiteurs de la production stéroïdienne (kétoconazole). Une corticothérapie (prednisone) été récemment investiguée dans une étude phase III chez les patients souffrant d'un cancer hormono-résistant :10 les patients ont été randomisés pour recevoir soit de la prednisone (101 patients), soit du flutamide (100 patients). Malgré aucune différence en terme de survie, de durée de réponse au traitement, une amélioration subjective a été décrite chez 56% des patients recevant de la prednisone contre 45% chez ceux recevant du flutamide. De plus, l'évaluation des paramètres de qualité de vie démontre une différence significative en faveur de la prednisone en terme de douleur, de fatigue, de perte d'appétit, de troubles gastro-intestinaux, et de qualité de vie en général.
Le kétoconazole est un antifongique de la famille des imidazoles et qui possède également la propriété de bloquer la production androgénique testiculaire et surrénalienne. Son utilisation s'est montrée efficace pour réduire le PSA11 pour une durée moyenne de 3,5 à 6 mois chez 60% des patients.12 Cependant, l'emploi du kétoconazole est grevé d'un nombre significatif d'effets secondaires comme des intolérances gastro-intestinales, des atteintes hépatiques sévères, et des insuffisances surrénaliennes.
Il est important de souligner que les différentes possibilités thérapeutiques décrites ci-dessus abaissent le PSA, mais les réponses objectives comme un retard de la progression tumorale et une amélioration de la survie est habituellement rare, cependant les améliorations subjectives sur les douleurs et la qualité de vie sont souvent considérables.
Dès lors que les différentes manipulations hormonales évoquées ci-dessus ont été épuisées et que la maladie progresse, on doit se poser la question du traitement de chimiothérapie. Cependant, l'espérance de vie des patients à ce stade de leur maladie est limitée en moyenne à quelques mois. Malgré la multitude d'études, en majorité de phases II, qui suggèrent une efficacité dans 30 à 60%, le cancer de la prostate réfractaire au traitement hormonal est également résistant à la plupart des régimes de chimiothérapie. A l'heure actuelle, il n'existe pas de traitement standard de chimiothérapie. Une régression objective de la tumeur ou de ses métastases ne survient que chez 10-15% des patients.13 A ce jour, aucune étude randomisée n'a de manière consistante démontré un bénéfice de survie. Plusieurs raisons expliquent cette constatation : la grande majorité des patients présentent uniquement des lésions osseuses qu'il est très difficile d'évaluer de manière fiable, de plus, ces patients sont souvent des personnes âgées aux multiples comorbidités qui rendent difficile voire impossible l'administration de médicaments cytotoxiques à des doses suffisantes sans entrave parfois majeure à leur qualité de vie.
C'est pourquoi il est essentiel d'aborder ces patients par une approche multidisciplinaire et ces «consiliums» doivent regrouper toutes les disciplines médicales qui devront à un moment ou à un autre intervenir dans leur prise en charge (oncologie médicale, radio-oncologie, médecine nucléaire, soins palliatifs entre autres). Cette approche existe à Lausanne depuis quatre ans.
Les combinaisons d'agents cytotoxiques les plus fréquemment citées sur la base d'études randomisées sont l'association d'estramustine (Estracyt®), étoposide (Vepesid®) et mitoxantrone-prednisone.14 La première association a l'avantage d'être une association administrée par voie orale. Dans ces deux études l'efficacité a été mesurée par la diminution du taux de PSA (antigène spécifique de la prostate). Bien qu'il n'y ait pas d'impact sur la survie, le bénéfice clinique a été retrouvé dans les deux études.
Plus récemment, les taxanes seules ou en combinaison (docétaxel et paclitaxel) ont fait l'objet d'études avec des résultats prometteurs. A l'heure actuelle, plusieurs études évaluent la place du docétaxel (Taxotère®) chez ces patients.
Cependant il est peu probable que nous obtenions des résultats encourageants si ces médicaments sont testés après échec des autres modalités thérapeutiques, lorsque la maladie est très avancée et chez des patients affaiblis. Si on accepte le concept qu'il existe déjà au tout début du développement du cancer des cellules hormono-résistantes, de nouvelles voies thérapeutiques pourraient alors être développées. Plusieurs études sont en cours actuellement qui testent l'association d'un traitement hormonal et d'un traitement de chimiothérapie.
Finalement, de nouvelles approches thérapeutiques non hormonales et non cytostatiques sont aussi en investigations. Parmi celles-ci signalons notamment les médicaments antiangiogéniques (suramine, thalidomide, etc.), la thérapie génique, ou les antagonistes des récepteurs des facteurs de croissance (EGFr).
En résumé, l'hormonothérapie est un traitement à visée palliative chez les patients atteints d'un cancer prostatique dépassé au niveau local et/ou à distance. Ce type de traitement est en application depuis soixante ans, mais les différentes modalités de traitement font actuellement l'objet d'études cliniques à échelle suisse (SAKK), européenne (EORTC), ou américaine (SWOGG), qui se doivent d'être multicentriques, prospectives, et analysées par des biostatisticiens pour être valables. A ce jour, l'orchidectomie sous-capsulaire et le traitement avec les analogues de la LHRH représentent le standard de la thérapie antiandrogénique. L'indication au traitement est formelle pour les patients atteints d'un cancer prostatique métastatique symptomatique, même s'il n'a pas encore été prouvé que l'hormonothérapie apporte un gain à la survie pour ces patients, temps de survie qui est en moyenne de trois ans.
La chimiothérapie de ces cancers résistants aux traitements hormonaux n'a pas encore fait ses preuves et cette approche ne devrait être appliquée que lorsque les patients ont été dûment informés des «avantages» et des «inconvénients». Dans la mesure du possible ces patients devraient être traités dans le cadre d'études cliniques.