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Le traitement de l'hépatite B chronique vise la suppression durable de la réplication virale, pour réduire l'inflammation et la progression vers la cirrhose. Le premier choix demeure l'interféron a pégylé, qui supprime la multiplication virale dans 40% des cas, mais comporte de nombreuses contre-indications et effets secondaires. La lamivudine, un analogue nucléosidique qui inhibe la transcriptase inverse du VHB, est indiquée en cas d'échec ou de contre-indication à l'interféron, mais sélectionne des souches mutées résistantes (20% par an). Dans ce cas, l'adéfovir devient indiqué (résistance 5% par an). Des molécules plus efficaces vont bientôt être disponibles (telbivudine et entécavir). Deux puissants inhibiteurs du VIH (tenofovir et emtricitabine) peuvent aussi être utilisés contre le VHB dans certains cas particuliers. Les combinaisons thérapeutiques, logiques dans leur principe, n'apportent pas de bénéfice clinique démontré et ne sont pas remboursées.