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Lay summary
Nebenwirkungen auf Medikamente sind häufig und werden unterteilt in Typ A Reaktionen, die dem Wirkprinzip des Medikamentes entsprechen, und vorhersehbar sind (z.B. Magengeschwüre nach bestimmten Schmerzmitteln).Andere Nebenwirkungen treten überraschend auf - sie sind meist immunologischer Natur (= Medikamentenallergien) und können zu unterschiedlichsten, z.T. sogar tödlichen Erkrankungen mit Blasenbildungen auf der Haut, Leberentzündungen etc. führen. Die Mechanismen dieser Typ B Nebenwirkungen werden nicht gut verstanden, weshalb sie auch als bizarr bezeichnet werden.
Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit >15 Jahren mit Medikamentenallergien (www.allergiebern.ch): wir erforschten, wie das Immunsystem durch kleinmolekulare Substanzen stimuliert wird, wie Medikamentenallergien andere Erkrankungen imitieren und so als Modell dafür dienen können, und wir versuchen Prinzipien zu erarbeiten, wie man Medikamentenallergien, die ja ein beträchtliches medizinisches Problem darstellen, vermeiden kann. Hauptresultat unserer Studien war es die Rolle von Medikamenten-spezifischen T-Zellen in diesen Erkrankungen besser zu definieren.
In diesem Gesuch stellen wir die prinzipielle Frage: sind T-Zellen, welche mit Medikamenten reagieren, auch spezifisch für gewisse Peptide, und welches Peptid wird erkannt? Die Peptidspezifität wäre zu erwarten, denn T-Zellen reifen entsprechend ihrer Peptidspezifität im Thymus heran.Hintergrund wäre die Frage - kann man peptidspezifische T-Zellen manipulieren mit Medikamenten, so z.B. T-Zellen, welche spezifische sind für gewisse Tumorpeptide, mittels Medikamenten stimulieren, oder autoaggressive T-Zellen abschalten? Da T-Zellen eine enorme Effektivität haben können bei Autoimmunerkrankungen, Tumoren und Allergien, wäre dies eine sehr innovative und lehrreiche Konsequenz unserer Untersuchungen von Medikamentenallergien.
Wir werden Medikamenten-spezifische T-Zellen und Hybridomazellen, welche mit Medikamenten-spezifischen T-Zell Rezeptoren transfiziert worden waren, auf die Reaktivität mit Milliarden unterschiedlicher Peptide testen. Dazu werden wir 10-Aminosäure lange "Peptide-Libraries" einsetzen, welche an einer bestimmten Stelle z.B. die Aminosäure Arginin oder Glyzin etc.aufweisen: Einige der Peptide werden möglicherweise die Medikamentenspezifischen T-Zellen stimulieren. Aus der Summe der Reaktionen kann man das relevante Peptid errechnen - und in einer Proteindatenbank nach dem natürlichen Vorkommen suchen. Wir hätten dann T-Zellen, welche einerseits mit einem bestimmten Peptid, andererseits mit dem Medikament reagieren. Diese T-Zellen würden dann in vitro mit dem Medikament und Analoga des Medikamentes manipuliert werden.