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Les inhibiteurs de l'ECA (enzyme de conversion de l'angiotensine) réduisent efficacement la morbidité et la mortalité chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, de dysfonctionnement ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde, chez les patients hypertendus et dans d'autres groupes à risque. Outre leur effet hypotenseur, le groupe des inhibiteurs de l'ECA a d'autres effets cardiovasculaires protecteurs directs par la réduction de l'angiotensine II et l'amélioration de la biodisponibilité de la bradykinine. Ces mécanismes supplémentaires pourraient éventuellement entraîner un effet antiathérosclérotique, une réduction de la néo-intima, une amélioration de la fonction endothéliale, une stabilisation des plaques et une augmentation de la fibrinolyse.
Les effets antiathérosclérotiques multifactoriels n'ont pas fait l'objet d'un examen prospectif jusqu'à présent chez des patients qui ont un faible risque cardiovasculaire mais qui ont une cardiopathie coronarienne établie.
L'étude EUROPA est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo concernant la morbidité et la mortalité. L'objectif de l'étude est d'évaluer l'effet à long terme de l'inhibiteur de l'ECA perindopril sur la réduction des événements cardiaques chez les patients atteints d'une coronaropathie stable. Des patients de 424 centres situés dans 24 pays ont été inclus. Après une «phase de rodage» (run-in) de deux semaines avec du perindopril 4 mg suivie de deux semaines avec 8 mg, les patients ont été randomisés entre le perindopril 8 mg/jour et un placebo en plus du traitement habituel. Le suivi a duré 4,2 ans.
I Femmes et hommes de plus de 18 ans.
I Pas d'indication clinique d'insuffisance cardiaque.
I Evidence d'une coronaropathie, documentée par :
un infarctus du myocarde remontant à plus de trois mois ;
une revascularisation percutanée ou chirurgicale remontant à plus de six mois ;
constatation angiographique d'une sténose à 70% dans au minimum une grande artère coronaire ;
hommes : angine de poitrine sur le plan anamnestique et pour l'ischémie, des tests d'efforts avec ECG positifs ou troubles régionaux de la motilité de la paroi.
Femmes en âge de procréer sans contraception ; inobservance prévisible ; réactions indésirables aux inhibiteurs de l'ECA connues ; sur le plan anamnestique, consommation d'alcool ou toxicomanie ; signes cliniques d'insuffisance cardiaque nécessitant un traitement ; tension artérielle couchée inférieure à 110 mmHg ; hypertension artérielle non contrôlée, systolique supérieure à 180 mmHg, diastolique supérieure à 100 mmHg ; sténose mitrale cliniquement significative ; cardiomyopathie hypertrophique ; prise d'inhibiteurs de l'ECA ou d'angiotensine II au cours du mois précédent ; insuffisance rénale avec créatinine supérieure à 150 mmol/l ; taux d'ASAT ou d'ALAT trois fois supérieur à la norme ; sténose bilatérale de l'artère rénale ; potassium sérique supérieur à 5 mmol/l ; attaque cérébrale ou AIT au cours des trois derniers mois.
Critères primaires : combinaison de mortalité cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non mortel et d'arrêt cardiaque non suivi de décès au cours des vingt-huit jours suivants.
Critères secondaires (en partie en combinaison) : mortalité totale, mortalité cardiaque, infarctus du myocarde mortels et non mortels, angine de poitrine instable, arrêt cardiaque non suivi de décès, revascularisation, insuffisance cardiaque et accident vasculaire cérébral.
On a procédé à l'inscription de 13 655 patients. Les données cliniques à l'inclusion sont présentées dans le tableau 1. Après la période de rodage, 12 218 patients ont été randomisés, dont 85% d'hommes. L'hypotension, l'élévation du potassium ou de la créatinine et d'autres incompatibilités à la médication de l'étude étaient les raisons expliquant la sortie de l'étude entre l'inscription et la randomisation. Le suivi moyen était de 4,2 ans. Après modification du critère primaire (l'angine de poitrine instable a été retirée de la combinaison de critères d'évaluation), il a été nécessaire de prolonger la période d'observation à laquelle 13% des patients n'ont pas participé. L'âge moyen était de 60 ans (déviation standard de neuf ans). Au moment de la randomisation, 81% des patients n'avaient pas d'angine de poitrine et 17% se trouvaient dans la classe II de la CCS. Sur le plan anamnestique, 1,3% des patients avaient une insuffisance cardiaque mais aucun patient ne souffrait d'insuffisance cardiaque lors de la randomisation.
La pression artérielle a été abaissée pendant la phase de rodage chez tous les patients, de 137/82 à 128/78 mmHg. Les patients auxquels du perindopril avait été administré par la suite avaient une pression artérielle qui était en moyenne inférieure de 5/2 mmHg par rapport au groupe placebo. Après trois ans, 81% des patients prenaient encore leur médication d'étude, un pourcentage comparable au placebo (84%). La plupart des patients (93%) dans le groupe de traitement ont reçu 8 mg de perindopril pendant plus de 3,7 ans. La fréquence des critères primaires et secondaires est présentée dans le tableau 2. Les patients traités avec la médication de l'étude avaient significativement moins d'événements issus de la combinaison de critères primaires, à savoir mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non mortels et arrêt cardiaque avec réanimation réussie : 488 (8%) dans le groupe perindopril contre 603 (10%) dans le groupe placebo (fig. 1). La réduction relative du risque est ainsi de 20% (intervalle de confiance à 95% : 9-29), la réduction absolue du risque est d'environ 1,9% et le nombre de sujets à traiter est de cinquante. Ceci signifie que l'on doit traiter cinquante patients avec du perindopril sur quatre ans pour éviter une survenue des critères combinés. Le bénéfice du traitement semble se produire après un an et l'effet se prolonge par la suite. Cet effet du perindopril sur les critères primaires a pu être observé également dans les sous-groupes prédéfinis, toutefois pas dans tous les sous-groupes, la plupart du temps du fait de la taille insuffisante du groupe (fig. 2). Une nouvelle insuffisance cardiaque s'est produite dans le groupe placebo chez 1,7% des patients. Le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était de 39% inférieur (IC à 95% : 17-56) chez les patients traités par perindopril.
L'étude EUROPA est la plus grande étude multicentrique examinant l'effet positif d'un inhibiteur de l'ECA à longue durée d'action sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire à long terme chez des patients dont le profil de risque cardiovasculaire est faible mais qui ont une athérosclérose coronarienne documentée. Le résultat montre que l'administration supplémentaire de perindopril dans cette population de patients, en plus du traitement courant de la coronaropathie (acide acétylsalicylique, bêta-bloquants, statines) réduit notamment le taux de survenue de l'infarctus du myocarde non mortel de manière significative. Singulièrement, une réduction non négligeable du taux d'incidence de l'insuffisance cardiaque a pu être observée au profit du groupe du perindopril. Dans cette population à faible risque, seul environ 1,5% des patients avaient une insuffisance cardiaque lors de la randomisation, et dans le groupe perindopril, 39% de patients en moins ont développé une insuffisance cardiaque dans un délai de 4,2 ans par rapport au groupe placebo.
Où doit-on alors classifier l'étude EUROPA ? L'étude HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study)2 nous a déjà montré qu'un inhibiteur de l'ECA, en plus du traitement standard, produit un avantage net quant à la morbidité et la mortalité chez les patients à haut risque âgés de plus de 55 ans ; EUROPA élargit maintenant l'indication pour une population plus importante de patients moins malades et plus jeunes.
Des questions demeurent toutefois :
1. La médication standard n'était pas optimale, par rapport aux données de l'enquête Euroheart également, 62% des patients prenant un bêta-bloquant et 58% une statine. Comment les résultats se modifient-ils lorsqu'un inhibiteur de l'ECA est pris en plus d'un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire, d'un bêta-bloquant ou d'une statine à un taux de 90% ?
2. Pourquoi une diminution de l'incidence de l'insuffisance cardiaque se produit-elle sous perindopril ? Il serait intéressant de savoir combien de patients avaient un dysfonctionnement ventriculaire gauche au moment de la randomisation, qu'il s'agisse d'un dysfonctionnement systolique ou diastolique (27% de la population de patients ont une hypertension dans l'anamnèse). Cet effet a pu être observé dans l'étude HOPE également chez des patients atteints ou non de coronaropathie et ayant ou non un dysfonctionnement ventriculaire gauche.3
3. Est-on ici en présence d'un effet de classe des inhibiteurs de l'ECA, ou bien existe-t-il des différences substantielles entre les inhibiteurs de l'ECA ? L'étude HOPE a été réalisée avec du ramipril, l'étude EUROPA avec du perindopril et l'étude PEACE (Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition)4 est actuellement conduite avec du trandolapril.
Dans l'attente des résultats de l'étude PEACE, la question reste encore ouverte. Cependant, des différences existent parmi les IEC : des IEC tels que le perindopril, le trandolapril ou le ramipril sont plus lipophiles, au contraire du lisinopril, du captopril, et de l'énalapril. Les IEC lipophiles pourraient avoir une meilleure pénétration dans les plaques d'athérome. Si PEACE devait donner des résultats positifs, nous traiterions à l'avenir tous les patients atteints de coronaropathie avec (HOPE) et sans (EUROPA) facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires, avec et sans (PEACE) preuve de dysfonctionnement ventriculaire gauche, avec ou sans diabète sucré, en plus avec un inhibiteur de l'ECA.
* European Trial on Reduction Of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease (EUROPA trial)