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Statine und Diät
Additiver Effekt von Diät und Simvastatin auf Serumlipidwerte, Insulin und Antioxidantien
bei Männern mit erhöhten Cholesterinwerten.

Titel
Effects of diet and simvastatin on serum lipids, insulin, and antioxidants in hypercholesterolemic men: a randomized controlled trial.
Autoren
Jula A, Marniemi J, Huupponen R, Virtanen A, Rastas M, Ronnemaa T.
Quelle
JAMA 2002 Feb 6;287(5):598-605
Abstract
Fragestellung
Wie verändern sich Serumlipide, Lipoproteine, Antioxidantien sowie Insulin, wenn diätetische Massnahmen und Simvastatin-Therapie allein oder in Kombination eingesetzt werden?
Hintergrund
Cholesterin-senkende Behandlung mit Statinen senkt die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und bei gesunden Männern mit erhöhtem Risiko für koronare Herzkrankheit. Der Cholesterin-senkende Effekt von Statinen ist demjenigen von diätetischen Massnahmen überlegen. Letztere haben jedoch in der Sekundärprävention von koronaren Herzkrankheiten hinsichtlich Mortalität und Morbidität innerhalb von 2-3 Jahren einen vergleichbaren Effekt gezeigt wie die Statinbehandlung in 5-6 Jahren. Der vorteilhafte Effekt der Statine wird vorwiegend auf die günstige Veränderung bei den Serum-Lipiden zurückgeführt, der Effekt der Diät scheint auf anderen Mechanismen zu beruhen. Es fehlen Daten zur Interaktion von Statinbehandlung und Diät.
Methoden
Studiendesign
Randomisierte kontrollierte Crossover-Studie. Die Randomisierungsmethode ist nicht beschrieben. Die Studie ist hinsichtlich Simvastatin/Placebo-Behandlung doppelt verblindet. Bei der Diätbehandlung war nur ein einfaches Blinding möglich. Messungen und Analysen wurden jeweils verblindet durchgeführt.
Setting
Unter den 761 männlichen Klienten zwischen 35-64 Jahren, die vom Arbeitsmedizinischen Dienst in Turku, Finnland, untersucht wurden, fanden sich 255 Männer mit Cholesterin-Werten von über 232 mg/dL ( 6.0 mmol/L), die alle zu einer weiteren Untersuchung im Hinblick auf die Studie eingeladen wurden. 188 Probanden waren zur Teilnahme bereit; 120 von ihnen erfüllten die Kriterien für die Teilnahme und wurden in die Studie eingeschlossen.
Einschlusskriterien
- Männer zwischen 35 und 64 Jahren
- Nüchtern Serum-Cholesterin zwischen 232 und 309 mg/dL(6.0-8.0 mmol/L)
- Nüchtern Triglyzeride 266 mg/dL (3.0 mmol/L)
Ausschlusskriterien
- BMI > 32 kg/m2
- Herz-Kreislauf-Erkrankungen
- Cerebrovaskuläre Erkrankungen
- Hyperlipidämie
- Diabetes mellitus
Intervention
Run-in-Phase mit Placebo während 4-6 Wochen. Am Ende dieser Phase wurden die Studienteilnehmer in eine Gruppe mit gewohnter Ernährung und eine Gruppe mit Diättherapie randomisiert. Innerhalb jeder Gruppe wurde eine zweite Randomisierung durchgeführt, und die Probanden erhielten Simvastatin (20 mg/d) oder Placebo für 12 Wochen in einer Crossover-Anordnung. Es wurde keine Auswaschphase eingeplant, da in einer früheren Pilotstudie keine Übertragungseffekte beobachtet wurden.
- Diätgruppe: modifizierte mediterrane Diät1 (60 Probanden)
- plus Simvastatin (12 Wochen) und anschliessend Placebo (12 Wochen) bei 30 Probanden
- plus Placebo (12 Wochen) und anschliessend Simvastatin (12 Wochen) bei 30 Probanden
- Gewohnte Ernährung (60 Probanden)
- plus Simvastatin (12 Wochen) und anschliessend Placebo (12 Wochen) bei 30 Probanden
- plus Placebo (12 Wochen) und anschliessend Simvastatin (12 Wochen) bei 30 Probanden
Wichtigste Endpunkte
(Messung nach 12 Wochen am Ende jeder Behandlungsphase)
- Serum-Cholesterinspiegel (Total, LDL, HDL)
- Triglyzeride
- Apolipoprotein B
- Insulin
- Glucose
- Antioxidantien
Beobachtungsdauer
August 1997 bis Juni 1998; nach einer Run-in Phase von 4-6 Wochen während 24 Wochen.
Resultate
Alle Probanden beendeten die Studie.
Basisdaten
Die Basisdaten wurden nüchtern erhoben. Die beiden Beobachtungsgruppen waren bezüglich der meisten Basisdaten vergleichbar. Ein Proband aus der Gruppe mit «gewohnter Ernährung» wurde ausgeschlossen, da seine Basiswerte nicht auf einer nüchternen Blutprobe beruhten.
Gruppenvergleich der Endpunkte
Ausgewählte Ergebnisse (prozentuale Änderung): Siehe Tabelle 1
Die Triglyzeride zeigten unter Simvastatin eine Senkung von 13.6%. In der Diättherapie-Gruppe blieben sie unverändert. Die Blutglucose blieb in allen Gruppen unverändert.
Diskussion durch die Autoren
Laut Autoren stimmen die einzelnen Wirkungen der Diät- bzw. Simvastatin-Therapie auf die Lipide und Lipoproteine im Plasma mit vorgängig publizierten Daten überein. Als wichtiges Ergebnis betrachten die Autoren die voneinander unabhängige und additive Wirkung der Diät- respektive Simvastatin-Therapie auf die gemessenen Parameter. Sowohl Simvastatin als auch Diät senken das totale Cholesterin und das LDL-Cholesterin, wobei Simvastatin hier das 3-Fache des Diäteffekts erreicht. Die Diättherapie senkt den mittleren Cholesterinspiegel, vorwiegend infolge des Ersatzes von gesättigten Fettsäuren durch einfach- und mehrfach-ungesättigte Fettsäuren.
Eine weitere wichtige Erkenntnis ist, dass Simvastatin die Serumkonzentration von drei wichtigen Antioxidantien (a-Tocopherol, b-Carotin, Ubiquinol-10) senkt, während die Diättherapie diese wenig beeinflusst.
Die Wirkung von Diät und Simvastatin auf den Nüchteninsulinspiegel ist entgegengesetzt, wobei die Diät den Insulinspiegel senkt und Simvastatin diesen in vergleichbarem Ausmass erhöht.
Die Autoren kommen zum Schluss, dass eine Kombination von Diät und Statinen bei der Behandlung der Hypercholesterinämie bei nichtdiabetischen Männern nicht nur eine günstige additive Wirkung auf den Cholesterinspiegel hat, sondern auch dem nachteiligen Effekt von Simvastatin auf das Nüchterninsulin und die Antioxidantien entgegenwirkt. Sie erachten die Kombinationstherapie als sinnvoll und empfehlen, der Diät im Rahmen einer Statinbehandlung bei Hypercholesterämie-Patienten mehr Gewicht beizumessen.
Die Autoren machen auf einige wichtige Einschränkungen der Studie aufmerksam: Um Verfälschungen infolge hormoneller Einflüsse (Menstruationszyklus, Kontrazeptiva, Östrogenersatz-Therapie) zu vermeiden, wurden nur Männer in die Studie eingeschlossen, was die Generalisierbarkeit natürlich einschränkt. Die kurze Beobachtungszeit von 12 Wochen sei zwar genügend lang, um den Einfluss der Intervention auf biochemische Variablen zu messen, die Machbarkeit der kombinierten Behandlung jedoch müsse in Langzeitstudien untersucht werden.
Zusammenfassender Kommentar
Die vorliegende Publikation beschreibt eine sorgfältig geplante und durchgeführte Untersuchung mit interessanten Ergebnissen. Sie zeigt, wie wichtig es ist, auch bei vorhandener medikamentöser Therapiemöglichkeit, die Bedeutung der Ernährung nicht zu vernachlässigen. Da die Wirkungen der Statine nicht auf den gleichen Wirkmechanismen beruhen wie diejenigen der Diättherapie, können sich die positiven Effekte gegenseitig verstärken und unerwünschte Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie durch die Ernährung ausgeglichen werden.
Bemerkungen zu Studien-Design und Beschreibung
Leider wurden bei dieser Studie keine Frauen eingeschlossen. Es ist dringend notwendig, solche Studien eben wegen der hormonellen Eigenarten auch auf Frauen auszudehnen. Auch für sie könnte diese kombinierte Behandlung von grossem Nutzen sein.
Besprechung von Dr. med. M. Schoep-Chevalley, Münsingen
JAMA 2002 Feb 6;287(5):598-605 - A. Jula et al
11.02.2004 - dde