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Krankheiten: Alzheimer

Die Alzheimer-Krankheit (Morbus Alzheimer) ist eine fortschreitende Demenz-Erkrankung (von lat. demens, "verwirrt") des Gehirns, die vorwiegend im Alter auftritt und mit einer Abnahme der Gehirn- und Gedächtnisleistung einhergeht. Die Krankheit beginnt mit scheinbar zufälliger Vergesslichkeit und endet im Verlust des Verstandes. Vor dem 65. Lebensjahr spricht man von präseniler Demenz (PDAT), nach dem 65. Lebensjahr von seniler Demenz vom Alzheimer Typ (SDAT).
1906 wurde sie durch den Arzt Alois Alzheimer an der Patientin Auguste D. erstmals als Erkrankung physiologischen Ursprungs, nicht psychologischen, diagnostiziert. Unabhängig wurde die Krankheit etwa zur gleichen Zeit von Oskar Fischer, der an der psychiatrischen Klinik in Prag tätig war, beschrieben. Die Benennung nach Alois Alzheimer erfolgte durch Emil Kraepelin in seinem Lehrbuch der Psychiatrie 1911.
Es kommt zur Degeneration von bestimmten Neuronen und dadurch zu Störungen der normalen zerebralen Funktionen, was bei Patienten zu Störungen bei Sprache, des Denkvermögens und des Gedächtnisses führt. Die Hirnmasse nimmt im Verlauf der Krankheit ab, man spricht von einer Hirnatrophie. Als Auslöser des Zellverlustes werden zur Zeit vor allem intrazelluläre Ablagerungen eines Fragments des Proteins APP diskutiert. Des weiteren werden wichtige Neurotransmitter, unter anderem Acetylcholin, nicht mehr in ausreichenden Mengen produziert, was zu einer allgemeinen Leistungsschwächung des Gehirns führt.
Erste Symptome sind Erinnerungslücken, Desorientierung und Antriebslosigkeit. In späteren Stadien der Krankheit verstärken sich die Symptome, so dass der Patient immer orientierungsloser wird. Im Endstadium erkennt der Erkrankte nahe Verwandte nicht mehr und es kommt zum Kontrollverlust und schweren Koordinationsstörungen.
Mit speziellen Tests auf die Gedächtnisleistung kann festgestellt werden, ob ein Patient an Alzheimer erkrankt ist. Um andere Krankheiten auszuschließen sind zusätzliche Untersuchungen wie die Computertomographie oder Magnetresonanztomographie nötig. Hierbei können manchmal aber nicht immer bestimmte für die Alzheimer-Krankheit typische Befunde erhoben werden. Mit einer Positronen-Emissionstomografie kann man mit Fluor-18-markierten Zuckermolekülen eventuell eine Aktivitätsminderung im Glucoseumsatz des Gehirns nachweisen. Im Parietal- und Frontallappenbereich finden sich hier signifikante Unterschiede zu vergleichbaren Normalpopulationen. Die Diagnose Alzheimer-Erkrankung ergibt sich aus dem typischen psychopathogischem Befund, dem Verlauf der Krankheit, dem Ausschluss anderer Krankheiten und eventuell typischen Befunden in den bildgebenden Verfahren. Es ist also eine Ausschlussdiagnose. Eine definitive Diagnose der Alzheimer-Erkrankung ist aber genau genommen erst nach dem Tod des Patienten mittels einer feingeweblichen Untersuchung des Gehirns durch einen Neuropathologen möglich.
Da der Anteil der Älteren in der Bevölkerung der westlichen Industrienationen immer mehr zunimmt, steigt auch die Häufigkeit der Personen mit Alzheimer. Man schätzt, dass bei den 65-jährigen etwa 2% betroffen sind. Bei den 70-jährigen sind es bereits 3%, bei den 75-jährigen 6% und bei den 85-jährigen zeigen etwa 25% Symptome der Krankheit. Bei den über 85-jährigen nimmt der Anteil der Betroffenen wieder ab, da die zuvor Erkrankten dieses Lebensalter selten erreichen.
Zahlreiche Maßnahmen, die das Risiko für andere Zivilisationskrankheiten beeinflussen, wirken sich auch auf die Wahrscheinlichkeit aus eine Demenz vom Alzheimer-Typ zu entwickeln. Hier ist ausreichende Bewegung ebenso zu nennen wie eine gesunde Ernährung, mit einem hohen Anteil sekundärer Pflanzenstoffe wie zum Beispiel dem Antioxidans Quercentin sowie ungesättigter Fettsäuren und dem Verzicht auf Nikotin. Ein hohes Ausbildungsniveau wirkt ebenso schützend, wie eine lebenslange intellektuell anspruchsvolle Tätigkeit. Häufiger Fernsehkonsum steht dagegen im Verdacht, das Risiko zu erhöhen, an Alzheimer zu erkranken. Bluthochdruck muß unbedingt früh erkannt und konsequent eingestellt werden um das Risiko einer Demenz, auch vom Alzheimer-Typ zu senken.
Zurzeit therapiert man die Alzheimer-Demenz vor allem mit Acetylcholinesterase-Hemmern (Cholinesterase-Hemmer), die den Abbau von Acetylcholin vermindern. Ein Beispiel eines Wirkstoffes dieser Gruppe ist Rivastigmin. Dadurch wird der Acetylcholinspiegel im synaptischen Spalt erhöht und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt. Weiterhin werden andere Symptome die im Verlauf der Krankheit auftreten können, wie Unruhe, depressive Verstimmung oder Erregung und Aggressivität mit Hilfe von bestimmten Psychopharmaka behandelt. Eine Heilung ist bisher nicht möglich.
Einige Studien deuten darauf hin, dass bei älteren Menschen das Risiko an Alzheimer zu erkranken durch eine langjährige Einnahme von Statinen ("Cholesterinsenker") vermindert werden kann (Neuroepidemiology 2004; 23:94-8; Neuron 2004; 41:7-10; Arch Neurol 2000; 57:1439-1443; Lancet 2000; 356:1627-1631; Arch Neurol 2002; 59:223-227; J Gerontol Biol Sci Med Sci 2002;57:M414-M418; and J Am Geriatr Soc 2002;50:1852-1856). Einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf durch die Einnahme von Statinen konnte dagegen bisher nicht gezeigt werden.
Seit einem Jahr läuft an der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitätsklinikums des Saarlandes (Direktor: Prof. Dr. Peter Falkai) in Homburg die Kupfer-Studie, bei der die Wirksamkeit eines Kupfersalzes in der Behandlung von Frühstadien der Alzheimer-Demenz untersucht wird.
Ausgangspunkt der Studie waren ermutigende tierexperimentelle Ergebnisse aus dem von Prof. Dr. Bayer geleiteten Neurobiologischen Labor, die international große Beachtung fanden. Durch die Zufuhr eines Kupfersalzes konnte die Bildung der krankmachenden Alzheimer-Plaques bei den Versuchstieren reduziert werden. Eine auf diesen Ergebnissen aufbauende erste Klinische Studie am Menschen wurde daraufhin von Priv. Doz. Dr. Frank-Gerald Pajonk, Geschäftsführender Oberarzt der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, konzipiert.
Als Ablagerungen im Gehirn eines Alzheimer-Patienten zeigen sich so genannte senile Plaques und fibrilläre Ablagerungen. Die Proteinablagerungen der senilen Plaques bestehen im wesentlichen aus Amyloid-Peptid. Die intrazellulär gelegenen Alzheimerfibrillen bestehen aus dem so genannten Tau-Protein. Das Tau-Protein aggregiert zu Fibrillen wenn es stärker als normal phosphoryliert ist, d. h. mit Phosphorsäureresten besetzt ist. Man spricht von Hyperphosphorylierung. Es ist ungeklärt, ob diese Tau-Phosphorylierung sekundärer Natur oder krankheitsauslösend ist.
Das Amyloid-Peptid, auch als Abeta oder Aβ bezeichnet, entsteht aus einem Vorläuferprotein, dem Amyloid-Precursor-Protein (APP), ein Protein das in die Zellmembran inseriert ist. Der größte Anteil dieses Proteins ragt aus der Zelle heraus (befindet sich extrazellulär, s. Extrazelluläre Matrix), während sich nur ein kleiner Anteil innerhalb der Zelle befindet (intrazellulär). Es handelt sich um ein Typ I-Transmembranprotein, d.h. sein Amino-Terminus befindet sich auf der Zellaußenseite, während sein Carboxyl-Terminus innerhalb der Zelle zu finden ist.
APP wird von proteinspaltenden Enzymen (Protease) sogenannten Sekretasen gespalten, wodurch es zur Freisetzung des Aβ-Peptids aus dem Vorläufer-Protein kommen kann. Grundsätzlich gibt es zwei Wege, wie APP gespalten werden kann.
Beide Vorgänge finden parallel in Nervenzellen statt, wobei der nicht-amyloidogene Weg überwiegt. Die durch β- und γ-Sekretase gebildeten Aβ-Peptide variieren in ihrer Länge. Der Haupttyp Aβ-40 ist 40, während ein kleiner Anteil, Aβ-42, 42 Aminosäuren lang ist. Aβ-40 drosselt auch die Cholesterinproduktion im Körper und Aβ-42 fördert den Abbau des in Nervenzellen vorkommenden Sphingomyelins, welches im Gegensatz zu Cholesterin die Gamma-Sekretase hemmt, und außerdem eine starke Tendenz besitzt, Aggregate zu bilden, die abschließend in den Plaques zu finden sind. Nach Erkenntnissen der Molekularbiologen um Tobias Hartmann von der Universität Heidelberg regulieren die beiden Aβ-Eiweiße demnach den Fettstoffwechsel und die beiden Regelkreise sind normalerweise für sich im Gleichgewicht. Ist jedoch zuviel Cholesterin im Körper vorhanden, so wird anschließend auch zuviel von den Aβ-Peptiden gebildet. Diese Studie steht jedoch im Gegensatz zu bereits publizierten Daten, die zeigen das das Lipid Sphingomyelin die Aktivität der γ-Sekretase erhöht und nicht erniedrigt (Fraering et al.). Zusätzlich wird in der Literatur ein indirekter Mechanismus zur Aktivierung der Sphingomyelinase durch Aβ-42 vorgeschlagen ( Jana et al.). Kandidaten für die α-Sekretase ist die Protease Adam 10 und für die β-Sekretase BACE1 und BACE2. Die γ-Sekretase besteht aus einem hochmolekularen Komplex aus den Proteinen Presenilin 1 und 2, PEN-2, APH-1 und Nicastrin, wobei nicht geklärt ist ob nicht noch weitere Proteine daran beteiligt sind. Es gibt eine genetische Komponente in der Verursachung der Alzheimer-Krankheit. Etwa fünf bis zehn Prozent der Betroffenen zeigen eine familiäre Häufung (FAD, familiar alzheimer disease), die auf Mutationen des Presenilin 1-Gens auf Chromosom 14, des Presenilin 2-Gens auf Chromosom 1 oder Mutation des APP-Gens auf Chromosom 21 zurückzuführen sind. Zusätzlich konnte eine Verbindung zwischen der Alzheimerischen Erkrankung und dem ε4-Allel von ApoE, einem am Cholesterin-Transport beteiligten Protein, hergestellt werden. Das Down-Syndrom mit seiner dreifachen Anlage von Erbmaterial des Chromosoms 21 (auf dem sich das APP-Gen befindet) erhöht ebenfalls das Risiko an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken, wobei der Nachweis bei Menschen mit dieser Genommutation durch eine meist vorliegende kognitive Beeinträchtigung erschwert wird. Der Hauptrisikofaktor bleibt das Alter.
US-Forscher haben in Tierversuchen erreicht, die frühen Hirnläsionen der Alzheimerschen Krankheit zurückzudrängen und den Krankheitsverlauf zu stoppen. Ihr Bericht wurde in der angesehenen Fachzeitschrift Neuron (43/2004, S. 321-332) im August 2004 veröffentlicht.
Bei Mäusen sei eine Art Alzheimer-Impfung bereits gelungen, berichtete der Münchner Psychiatrie-Professor Hans-Jürgen Möller im November 2004 gegenüber dpa. Dafür werde die körpereigene Abwehr stimuliert, so dass sie die speziellen Eiweißfragmente "auffrisst", die sonst Ablagerungen im Gehirn bilden und so die Demenz auslösen.
Zugleich arbeiten klinische Forscher an neuen Medikamenten, die die Entstehung der Bruchstücke von vornherein verhindern sollen. "Diese Arzneien könnten in fünf bis zehn Jahren auf dem Markt sein", erläuterte der Direktor der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians-Universität München.
Durch die Aufdeckung der biologischen Regelkreise von Aβ-40 und Aβ-42 durch das Team um Tobias Hartmann von der Universität Heidelberg eröffnen sich neue Möglichkeiten für die Alzheimer-Therapie. Gesucht wird nunmehr eine Substanz, die einerseits in der Lage ist, die Menge an Aβ-40 zu steigern, um damit den Cholesterinspiegel zu senken, und andererseits zugleich die Menge an Aβ-42 zu senken, damit es nicht zum Krankheitsausbruch kommt. Als weitere Möglichkeit der Alzheimer-Verhütung erscheint eine generelle Cholesterinsenkung und die neue rationale Begründung für den Zusammenhang zwischen Cholesterin und Alzheimer verstärkt den Ansatz bereits laufender Versuche mit Cholesterinsenkern (Statine).
Eine neuere amerikanische Studie ergab, dass Personen, die zwischen ihrem 20. und 50. Lebensjahr eine geistig wenig anspruchsvolle Tätigkeit ausgeübt haben, häufiger an Alzheimer erkranken. Mögliche Erklärungen könnten sein:
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