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Le blocage de la synthèse du cholestérol par une statine favorise l'absorption intestinale du cholestérol, mais aussi de divers phytostérols. Le rôle athérogène de ces derniers, bien démontré dans l'hypersitostérolémie, est également suspecté chez certains patients avec coronaropathie précoce. Le rapport cholestanol/ cholestérol peut être utilisé comme un marqueur de l'absorption intestinale du cholestérol. Les sujets à rapport élevé (gros absorbeurs) ont une moins bonne réponse hypocholestérolémiante et une moins bonne protection cardiovasculaire sous statine que les sujets avec un rapport bas (gros synthétiseurs). Ils pourraient bénéficier de l'adjonction d'un traitement par phytostanols ou par ézétimibe, tous deux capables de réduire les concentrations plasmatiques non seulement de cholestérol mais aussi de phytostérols.
Les dyslipidémies représentent un facteur de risque cardiovasculaire majeur et la pharmacothérapie de ces troubles métaboliques a fait des progrès considérables, surtout avec le développement des statines.1 Ces molécules, en inhibant l'HMG-CoA réductase hépatique, enzyme clé dans la synthèse du cholestérol, sont les médicaments hypocholestérolémiants les plus puissants, notamment en favorisant la surexpression des récepteurs LDL à la surface des hépatocytes.1 Les statines ont largement démontré leur capacité à réduire l'incidence des accidents cardiovasculaires dans de grands essais prospectifs, tant en prévention secondaire que primaire.2
Une réduction énergique des taux de cholestérol LDL, grâce à l'utilisation d'une dose élevée de statine, s'accompagne d'une meilleure protection cardiovasculaire que l'approche hypocholestérolémiante standard, supportant ainsi le concept the lower, the better.2,3 Force est cependant de constater que l'atteinte des valeurs cibles n'est pas toujours obtenue en pratique clinique. Cet échec relatif résulte à la fois de diverses causes extrinsèques (régime alimentaire mal suivi, tolérance imparfaite de hautes doses de statine, défaut d'observance thérapeutique) et, sans doute aussi, de causes intrinsèques (hétérogénéité génétique, compensation du blocage de la synthèse de cholestérol par une absorption intestinale accrue de stérols).4 Enfin, si les statines se sont révélées remarquablement efficaces pour abaisser le risque relatif d'événements coronariens et cérébrovasculaires, il n'en demeure pas moins vrai que l'incidence des accidents vasculaires reste élevée en valeur absolue. Ce risque résiduel peut s'expliquer par le fait que le cholestérol LDL n'est qu'un des facteurs impliqués dans la pathogénie des complications de l'athérosclérose, mais peut-être aussi par le fait que les statines pourraient favoriser la résorption intestinale de divers stérols alimentaires,4 parmi lesquels des phytostérols dont le rôle potentiellement toxique pour la paroi vasculaire est de plus en plus suspecté.5
Le pool circulant de cholestérol résulte, non seulement de sa synthèse hépatique (inhibée par la statine), mais aussi de son absorption intestinale, provenant à la fois du cholestérol alimentaire et du cholestérol biliaire. La régulation de l'absorption intestinale du cholestérol suscite un intérêt croissant. En partie déterminée génétiquement,6 elle peut aussi être influencée par diverses conditions environnementales, dont certaines manipulations alimentaires ou pharmacologiques :7 les phytostérols ou les phytostanols, d'une part,8 l'ézétimibe, d'autre part.9
Des progrès considérables ont été accomplis ces dernières années dans la compréhension des mécanismes d'absorption intestinale du cholestérol. Le cholestérol, d'origine alimentaire ou biliaire, est résorbé via des protéines spécifiques dont la Niemann-Pick C1-like 1 protéine (NPC1L1) présente dans les cellules de la bordure en brosse de l'intestin.10-12 L'absorption intestinale du cholestérol est de l'ordre de 50%, mais peut varier selon les sujets de 30 à 80%. Le même processus de transport favorise l'absorption de stérols présents dans les végétaux appelés phytostérols. Cependant, ceux-ci sont rapidement rejetés vers la lumière intestinale par un autre système de transport (ABCG5/8) de telle sorte que la résorption finale de ces phytostérols est beaucoup plus basse (l 3%) que celle du cholestérol, amenant des concentrations plasmatiques normalement très faibles. En cas de mutation amenant un défaut du système ABCG5/8, il existe une résorption massive de sitostérol et son accumulation conduit à une athérosclérose accélérée (maladie autosomique récessive appelée phytostérolémie ou sitostérolémie).5 Cette maladie rare peut être désormais traitée par un inhibiteur sélectif de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols, l'ézétimibe.13
Les phytostérols sont des stérols végétaux qui ne sont pas synthétisés par l'homme. Leur structure est proche du cholestérol ; ils possèdent tous une double liaison qui, hydrogénée, donne le phytostanol correspondant. Les stérols végétaux se retrouvent essentiellement dans les graines, les légumineuses, les noix et les huiles végétales. L'effet hypocholestérolémiant des stérols et des stanols végétaux a été mis en évidence dans les années 50, mais c'est surtout dans les années 80 que plusieurs études ont confirmé ces données, amenant l'industrie agroalimentaire à développer divers produits spécifiques contenant ces composants.14
Les phytostérols et les phytostanols sont désormais reconnus comme étant une composante d'une approche diététique maximalisée visant à réduire les concentrations plasmatiques de cholestérol, notamment dans les recommandations du National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III).15 Ils ont apporté la preuve de leur efficacité hypocholestérolémiante, non seulement dans la population générale avec hypercholestérolémie modérée,8 mais aussi chez les patients avec une hypercholestérolémie familiale, dans ce dernier cas en complément d'un traitement par statine.16 A la dose de 1 à 3 g par jour, les phytostanols et les phytostérols peuvent réduire les concentrations de cholestérol total de l'ordre de 8 à 15%. Les phytostanols, dérivés des phytostérols, offrent certains avantages théoriques sur les phytostérols, notamment en raison d'une absence de résorption intestinale (meilleure sécurité possible à long terme : voir plus loin) et d'une meilleure tolérance digestive. Néanmoins, une comparaison rigoureuse des deux composés n'est pas disponible à ce jour de telle sorte que les recommandations du NCEP-ATP III ne font pas de différences entre stérols et stanols d'origine végétale.15 Il faut par ailleurs reconnaître que, même s'ils sont largement promotionnés,8 ces compléments alimentaires n'ont pas encore apporté la preuve de leur capacité à réduire l'incidence des événements cardiovasculaires dans des études contrôlées.17 De plus, si les phytostanols réduisent les concentrations sériques de phytostérols, l'adjonction de quantité importante de phytostérols dans l'alimentation peut conduire à un accroissement de leurs concentrations circulantes et, peut-être, exercer des effets délétères à long terme.18 Dès lors, il convient de privilégier la consommation d'esters de stanol plutôt que celle de phytostérols pour le traitement à long terme de l'hypercholestérolémie. Enfin, en l'absence d'études démontrant l'efficacité en termes de réduction des événements cardiovasculaires et l'innocuité d'un tel traitement, la consommation régulière de fortes doses de phytostérols, voire de phystostanols, n'est pas recommandée dans la population générale.17
L'absorption excessive de phytostérols, suite à un déficit du système de transport ABCG5/8 comme il existe dans la sitostérolémie, conduit à une athérosclérose accélérée. Cette observation exemplative a fait envisager l'hypothèse que des concentrations plasmatiques modérément accrues de phytostérols, par exemple en relation avec un polymorphisme du système ABCG5/8, pourraient aussi contribuer au développement des maladies cardiovasculaires dans la population générale.5 Dès 1991, il avait été rapporté que les concentrations plasmatiques de phytostérols étaient un marqueur de risque de coronaropathie précoce chez 595 sujets hypercholestérolémiques de moins de 55 ans, indépendamment du niveau de la cholestérolémie.19 Une dizaine d'années plus tard, une étude réalisée chez des femmes postménopausées a confirmé que les concentrations sériques de phytostérols et de cholestanol prédisent, de façon indépendante, la survenue d'une coronaropathie.20 De même, chez 53 patients avec une histoire familiale de coronaropathie, il a été montré que ceux-ci avaient des concentrations plasmatiques accrues de sitostérol et de campestérol (deux phytostérols), alors que les taux de cholestérol LDL n'étaient pas significativement différents.21 Par ailleurs, l'étude épidémiologique cardiovasculaire allemande PROCAM a montré que les patients se trouvant dans le quatrième quartile en termes de taux de sitostérol présentaient un risque presque doublé d'événements coronariens par rapport à ceux du quartile inférieur.22 Enfin, il a été montré récemment chez des sujets ayant subi une thrombo-endartériectomie carotidienne que les taux de phytostérols circulants étaient significativement accrus et, fait remarquable, qu'il existait une relation entre les concentrations sanguines et les concentrations retrouvées dans les plaques d'athérosclérose examinées sur les pièces anatomopathologiques.23 Dès lors, le rôle potentiellement délétère de certains phytostérols circulants dans la problématique complexe de l'athérosclérose mérite certainement d'être considéré. C'est d'autant plus vrai que les phytostérols sont plus sensibles à l'oxydation que le cholestérol, phénomène biochimique qui contribue au processus de l'athérosclérose.5 Si tel est le cas, des approches visant à réduire les concentrations de phytostérols, par l'administration de stanols 8 ou d'ézétimibe,24 ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques (voir ci-dessous).
Tous les individus n'ont pas les mêmes capacités de synthétiser et d'absorber le cholestérol (tableau 1). En ce qui concerne l'absorption intestinale, il existe une hétérogénéité interindividuelle, d'origine génétique,6 permettant de distinguer des sujets avec un niveau élevé ou bas d'absorption intestinale de cholestérol.25 Depuis plusieurs années, quelques équipes, surtout celle de Miettinen en Finlande, ont étudié les taux sériques de certains phytostérols comme marqueurs de l'absorption intestinale du cholestérol.26 Même si les taux sanguins de phytostérols sont faibles en raison d'une excrétion rapide via le système ABCG5/8, il a été démontré qu'ils sont corrélés à la quantité de cholestérol intestinal absorbée. Ainsi, les concentrations plasmatiques de phytostérols (campestérol et sitostérol) et de précurseurs du cholestérol (cholesténol, desmostérol, lathostérol) reflètent l'importance des processus, respectivement, d'absorption et de synthèse du cholestérol dans une population de sujets normaux.26 L'analyse de la population finlandaise de l'étude 4S a montré une corrélation négative du ratio lathostérol (précurseur, marqueur de la synthèse du cholestérol) sur cholestérol et une corrélation positive du ratio campestérol (phytostérol alimentaire, marqueur de l'absorption du cholestérol) sur cholestérol avec le ratio cholestanol/cholestérol.27,28 Le cholestanol est un stérol qui se distingue du cholestérol par l'absence d'une double liaison sur la chaîne B. Parmi les marqueurs d'absorption intestinale du cholestérol proposés, c'est le cholestanol qui est actuellement privilégié.29 Les individus avec un rapport élevé cholestanol/cholestérol sont considérés comme de «gros absorbeurs» alors que ceux avec un tel rapport abaissé sont classés comme de «gros synthétiseurs». Dès lors, le cholestanol pourrait être considéré à l'avenir comme un marqueur sérique susceptible de guider les modalités de la thérapie hypocholestérolémiante.29
Outre les modifications de l'absorption intestinale du cholestérol d'origine génétique déjà citées,6,25 le poids corporel et l'insulinorésistance influencent également les paramètres d'absorption du cholestérol.30 Il a été montré que l'augmentation du poids corporel et le développement d'une insulinorésistance sont associés à une diminution de l'absorption intestinale du cholestérol. En présence d'un diabète de type 2, le processus de synthèse du cholestérol est accru alors que le processus d'absorption intestinale est diminué par comparaison à des sujets non diabétiques appariés pour le poids. Au contraire, en présence d'un diabète de type 1, les marqueurs de l'absorption du cholestérol sont augmentés et ceux de la synthèse sont diminués. L'ensemble de ces observations peut suggérer que la faible absorption intestinale de cholestérol au profit d'une plus forte synthèse de cholestérol fait partie du syndrome d'insulinorésistance. Le tableau d'insulinorésistance mimerait donc une situation de surexpression des gènes ABCG5/8.30 Les conséquences cliniques de ces observations, en termes de risque vasculaire ou de réponse thérapeutique, doivent encore être déterminées.
S'il est possible d'individualiser les patients gros absorbeurs et si ceux-ci présentent un profil de risque et de réponse thérapeutique particulier, cette distinction synthétiseur-absorbeur devrait intéresser le praticien dans l'optique d'une meilleure prise en charge de ces patients (voir plus loin).
Il est connu de longue date que les deux processus de synthèse et d'absorption du cholestérol sont intimement intriqués.31 Le pool de cholestérol est réglé par des mécanismes de compensation : le blocage de la synthèse conduit à augmenter l'absorption du cholestérol tandis que l'inhibition de son absorption amène un accroissement de sa synthèse. Ainsi, un traitement par statine accroît les marqueurs de l'absorption du cholestérol et de phytostérols,32,33 y compris dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.34 L'effet des statines sur l'absorption intestinale des phytostérols est cependant complexe et peut être influencé par le niveau des marqueurs de l'absorption avant traitement et par la durée du traitement par statine.4 Quoi qu'il en soit, ce contexte dynamique peut expliquer pourquoi certains sujets répondent mal aux statines (voir plus loin) et pourquoi l'ézétimibe n'exerce généralement qu'un effet hypocholestérolémiant assez modeste en monothérapie.9
S'il existe une balance entre les deux processus avec des mécanismes possibles de compensation, le recours à une double approche visant à bloquer la synthèse (par une statine) et à diminuer la résorption du cholestérol (et des phytostérols) (par des stanols ou l'ézétimibe) paraît logique. Un effet synergique sur les concentrations plasmatiques de cholestérol a été rapporté avec la combinaison statine-stanol 35 et avec l'association statine-ézétimibe.9,36
Le concept gros absorbeurs/gros synthétiseurs, mis en exergue récemment, pourrait avoir des conséquences, tant en ce qui concerne l'amélioration du profil lipidique qu'en ce qui concerne la protection cardiovasculaire sous statine. Il a été montré dans un sous-groupe de patients adultes coronariens que les sujets avec des marqueurs plaidant pour un statut de «gros absorbeurs» requéraient des doses de simvastatine plus élevées pour abaisser suffisamment les concentrations de cholestérol.37 Chez des enfants avec hypercholestérolémie familiale, les mauvais répondeurs à un traitement par pravastatine sont caractérisés par des taux accrus de sitostérol et de campestérol (marqueurs de l'absorption du cholestérol) à l'inclusion, alors que les marqueurs de synthèse du cholestérol sont comparables chez les mauvais et les bons répondeurs à la pravastatine.34
Dans le premier essai de prévention cardiovasculaire avec une statine, la célèbre étude scandinave 4S, aucune réduction des événements coronariens n'a été observée dans le groupe de patients présentant des taux élevés de stérols circulants.28,29 Dans cet essai prospectif, l'absence de réduction des événements coronariens chez les sujets sous simvastatine qui étaient dans le quartile avec la concentration de cholestanol la plus élevée était davantage associée aux concentrations plasmatiques accrues de phytostérols qu'à la réduction moins marquée des concentrations de cholestérol total et LDL, par comparaison aux sujets qui étaient dans le quartile avec le ratio cholestanol/cholestérol le plus bas. Parmi les sujets dans le quartile avec le plus haut taux de cholestanol à l'entrée dans l'étude, le nombre d'événements coronariens a augmenté de 15% sous statine alors qu'il a diminué de 38% chez les sujets dans le quartile avec le taux de cholestanol le plus bas. Cette forte corrélation entre l'incidence d'accidents coronariens et le taux de base de cholestanol (ou d'autres phytostérols, marqueurs de l'absorption intestinale de cholestérol) était présente dans le groupe statine mais pas dans le groupe placebo.27,28
Au vu de ces observations encore fragmentaires, il apparaît donc que les patients qualifiés de gros absorbeurs, en raison d'un taux élevé de phytostérols, tirent moins de bénéfices (voire pourraient avoir des effets délétères) d'un traitement par statines alors que les patients qualifiés de gros synthétiseurs sont ceux qui répondent le mieux à une intervention thérapeutique inhibant l'HMG-CoA réductase.29
Au vu de ce faisceau d'arguments en faveur d'un rôle délétère de certains phytostérols circulant dans l'athérosclérose, d'une part, d'une réponse biologique insuffisante et d'une protection cardiovasculaire imparfaite chez de nombreux patients sous statine, il paraît logique d'essayer d'optimiser le traitement proposé. Dès lors, il pourrait s'avérer utile de mesurer le taux de cholestanol, permettant de dépister les individus gros absorbeurs, pour guider le traitement hypocholestérolémiant (figure 1).29
L'équipe finlandaise de Miettinen a largement contribué à promouvoir l'utilisation de phytostérols et de phystostanols, non seulement dans la population générale, mais aussi chez les patients spécifiquement traités par statines.4 Cependant, si les deux compléments alimentaires sont actifs pour potentialiser la baisse de la cholestérolémie chez les patients traités par statine, les phytostérols augmentent alors que les phytostanols diminuent les concentrations plasmatiques de phytostérols dont on vient de rappeler l'effet athérogène potentiel.35 Dans ce contexte, il convient donc de privilégier l'utilisation d'esters de stanol.15 Il a été montré récemment que l'ingestion de comprimés de stanols extraits de soja (1,8 g/jour) permet de réduire significativement les concentrations de cholestérol LDL chez des sujets qui n'atteignaient pas les cibles recommandées malgré un traitement par statine.38
Compte tenu du blocage exercé par l'ézétimibe sur l'absorption du cholestérol et sur celle des phytostérols, il paraît logique d'évoquer l'intérêt d'une combinaison statine-ézétimibe, à tout le moins chez les patients gros absorbeurs répondant imparfaitement à une monothérapie par statine et/ou chez les patients avec des concentrations plasmatiques accrues de phytostérols.24 Dans ce contexte, l'ézétimibe offrirait le double avantage de renforcer l'effet hypocholestérolémiant de la statine et d'inhiber partiellement la résorption des phytostérols (notamment en bloquant le mécanisme de compensation évoqué ci-dessus).36 Il a été montré que la combinaison de suppléments de phytostérols dans l'alimentation avec un traitement par ézétimibe n'apporte pas d'avantage par rapport au seul traitement pharmacologique chez des sujets avec hypercholestérolémie modérée.39 Il est possible que la pharmacogénétique permettra à l'avenir de mieux identifier les sujets susceptibles de particulièrement bien répondre aux divers médicaments hypocholestérolémiants. Il vient d'être démontré qu'une variation de la séquence du gène codant pour la protéase PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease gene), régulant la vitesse de dégradation du récepteur au LDL, influence de façon majeure le taux de cholestérol LDL et la prédisposition aux maladies cardiovasculaires.40 Cette observation suggère que le polymorphisme du gène codant pour cette protéase pourrait également influencer la réponse hypocholestérolémiante obtenue sous statine : en effet, alors que les statines, en bloquant l'HMG-CoA-réductase, inhibent la synthèse hépatocytaire de cholestérol, activent SREBP et accroissent l'expression du LDL récepteur, elles induisent également la synthèse de PCSK9, ce qui résulte dans une dégradation du récepteur LDL.41 En ce qui concerne l'ézétimibe, il a été rapporté récemment que l'haplotype de la protéine NPC1L1 est associée avec une variabilité interindividuelle de la réponse hypocholestérolémiante à cet inhibiteur spécifique de l'absorption intestinale du cholestérol.42
Des progrès ont été accomplis récemment dans la compréhension de la régulation du pool de cholestérol, en particulier depuis la mise en évidence de protéines intestinales spécifiques jouant un rôle dans l'absorption (NPC1L1) et dans l'expulsion (transporteurs ABCG5-ABCG8) du cholestérol et des phytostérols. La démonstration de l'existence de patients gros absorbeurs ou gros synthétiseurs, du rôle potentiellement délétère sur le plan cardiovasculaire de certains phytostérols circulants et d'une balance entre synthèse et absorption de cholestérol (et de phytostérols) devrait permettre de mieux comprendre certains échecs thérapeutiques. Ces nouveaux concepts devraient à terme faire proposer de nouvelles stratégies capables d'optimiser le traitement hypocholestérolémiant et la protection cardiovasculaire en fonction du statut absorbeur/synthétiseur du patient. Au vu de ces éléments, une double approche synergique bloquant la synthèse (statine) et l'absorption intestinale (ézétimibe, stanols) de cholestérol, tout en réduisant aussi l'absorption intestinale de certains phystostérols paraît prometteuse. Un essai clinique est actuellement en cours en Australie (TARGET-LDL) visant à adapter le traitement hypocholestérolémiant en fonction du rapport cholestanol/cholestérol des individus. L'avenir nous dira si le recours à des dosages systématiques de phytostérols ou de cholestanol circulants sera bientôt réalisé en pratique courante de façon à optimiser le traitement hypocholestérolémiant en fonction du statut synthétiseur versus absorbeur des patients et, si possible, d'accroître l'efficacité de la prévention des maladies cardiovasculaires chez les personnes à risque.