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Von 1967 bis 1978 als Lehrerin tätig, studiert sie Psychologie (Doktorat 1990) und Musikwissenschaft. Sie absolviert Praktiken in den Vereinigten Staaten und in England. Von 1979 bis 1982 ist sie Assistentin am Psychologischen Institut der Universität Freiburg und anschliessend wissenschaftliche Mitarbeiterin des Nationalfonds. 1990/91 hat sie einen Lehrauftrag an der Universität Bern.
1982 wird Ruth Lüthi in den Generalrat der Stadt Freiburg und 1988 als Abgeordnete der Stadt Freiburg in den Grossen Rat gewählt ; beide Mandate übt sie bis zu ihrer Wahl in den Staatsrat aus. Sie präsidiert die Sozialdemokratische Partei des Kantons Freiburg in einer schwierigen Phase (Abspaltung der Demokratisch-sozialen Partei, Austritt der Staatsräte Félicien Morel und Denis Clerc). Viele Beobachter hegen Zweifel, ob die SP unter diesen Umständen ihre Doppelvertretung in der Kantonsregierung halten kann.
Dennoch gelingt es Ruth Lüthi 1991, zusammen mit Pierre Aeby in den Staatsrat gewählt zu werden, obwohl man ihr anfangs nur wenige Chancen eingeräumt hat. Sie übernimmt die Gesundheits- und Sozialdirektion, die sie 15 Jahre lang bis 2006 leitet. Ihr Hauptwerk ist die Spitalplanung, die drei Amtszeiten in Anspruch nimmt und durch die Kantonalisierung der Spitäler gekennzeichnet ist. Sie muss mit der SVP-Initiative zur Erhaltung der Bezirksspitäler (1992) zurechtkommen, die vom Volk angenommen wird und die Regierungsprojekte durchkreuzt. Zu ihren Erfolgen gehören die Änderung des Spitalgesetzes (1994), der Bau eines Spitals in Tafers und die Annahme des 57-Millionen-Kredits für das Spital Bertigny II (1996). Zudem verteidigt sie erfolgreich das Gesetz über das Freiburger Spitalnetz vor dem Grossen Rat (2006).
Zudem befasst sie sich mit der Einrichtung eines familienfreundlichen Systems zur Reduktion der Krankenversicherungsprämien und legt dem Grossen Rat zahlreiche Gesetze vor : Schule des Pflegepersonals (1994), Einrichtungen zur Betreuung von Kindern im Vorschulalter (1995), Gesundheit (1999), Pflegeheime für betagte Personen (2000), Hilfe und Pflege zu Hause (2005), Organisation der Pflege im Bereich psychische Gesundheit (2006) und die Totalrevision des Sozialhilfegesetzes (1998). In den 1990er Jahren müssen zudem die immer stärker aufkommenden Drogenprobleme bekämpft werden.
Ruth Lüthi ist die erste Frau, die eine Westschweizer Kantonsregierung präsidiert (1996, 2000, 2005). Während ihrer ersten Präsidentschaft ist sie die letzte Gesprächspartnerin, mit der die Feldschlösschen-Hürlimann-Holding, Eigentümerin der von der Schliessung bedrohten Brauerei Cardinal, zu verhandeln bereit ist. Sie steht an der Spitze der riesigen Kundgebung vom 6. November 1996, an der 10 000 Personen für die Erhaltung von Cardinal in Freiburg demonstrieren. Kein Glück hat sie bei der Bundesratswahl 2002, als sie für die Nachfolge von Ruth Dreifuss gegen Micheline Calmy-Rey antritt. Im fünften Wahlgang erhält sie 71 Stimmen, nachdem sie im dritten Wahlgang ein Maximum von 78 Stimmen erreicht hat.
Ruth Lüthi leitet im Auftrag des Bundesrats mehrere Schweizer Delegationen an internationale Konferenzen und ist in verschiedenen Institutionen tätig : Mitglied des Verwaltungsrats der Schweizerischen Nationalbank, Präsidentin der Konferenz der kantonalen Sozialdirektorinnen und -direktoren. Seit April 2007 präsidiert sie die Eidgenössische AHV/IV-Kommission, in der « ihre Berufserfahrung und ihre persönlichen Qualitäten von grossem Nutzen sind », wie der Bundesrat betont. Darüber hinaus gehört sie dem Verwaltungsrat der Loterie romande und dem Vorstand von Pro Infirmis Schweiz an. 2007 wird sie Präsidentin des Internationalen Filmfestivals Freiburg. Sie ist Mitglied des Senats der Universität und präsidiert eine Arbeitsgruppe, die den Auftrag hat, den Vorentwurf für ein neues Universitätsgesetz zu erarbeiten.
Ruth Lüthi ist für ihre politische Gewandtheit, ihren Sinn für Strategie und ihre Überzeugungskraft bekannt.
Ihr Mann Ambros Lüthi, Professor an der Universität Freiburg und Mitglied des Verfassungsrats (2000–2004), ist 2008 verstorben.