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La principale complication de l'endobrachysophage (ou sophage de Barrett) est la transformation néoplasique aboutissant au développement d'un adénocarcinome, tumeur de mauvais pronostic dont la fréquence augmente. Cette transformation s'accompagne de modifications morphologiques successives, allant de la métaplasie au cancer par des stades croissants de dysplasie. La détection de la dysplasie sur des biopsies endoscopiques est à la base de la surveillance. Ce marqueur n'est cependant pas idéal, en particulier à cause de sa mauvaise reproductibilité diagnostique, et de son histoire naturelle très mal connue à l'échelon individuel. La compréhension des mécanismes moléculaires de transformation de la muqueuse de Barrett a fait tester de nouveaux marqueurs. Les plus prometteurs sont la détection d'anomalies de la prolifération et du contenu en ADN en cytométrie en flux, et la détection d'une expression anormale de la protéine p53, secondaire à une mutation du gène p53. L'intérêt clinique de ces marqueurs reste cependant à démontrer dans des séries prospectives incluant de nombreux malades.
L'endobrachysophage (EBO) ou sophage de Barrett est une entité anatomo-clinique, définie par le remplacement de la muqueuse malpighienne du bas sophage par une muqueuse métaplasique glandulaire. Il s'agit d'une lésion fréquente, dont la principale complication évolutive est la transformation maligne en adénocarcinome, cancer dont la fréquence augmente rapidement dans de nombreux pays occidentaux. Le pronostic global du cancer sur EBO est mauvais, mais il peut être amélioré par un diagnostic précoce. Ce diagnostic est alors effectué dans le cadre de la surveillance de malades porteurs d'un EBO. Les programmes de surveillance ont montré que les cancers se développent selon une séquence d'altérations morphologiques allant de la muqueuse métaplasique «spécialisée» en métaplasie intestinale incomplète jusqu'au cancer, en passant par des stades croissants de dysplasie. En l'absence de marqueurs épidémiologiques, cliniques ou endoscopiques d'évolutivité qui permettraient de restreindre la population à surveiller, la surveillance est, à l'heure actuelle, basée sur l'inclusion des malades porteurs d'un EBO dans un programme d'endoscopies régulières, avec biopsies étagées systématiques à la recherche d'une dysplasie, seul marqueur de risque élevé de cancer reconnu à l'heure actuelle. Cependant, en raison du caractère imparfait de la dysplasie, d'autres marqueurs morphologiques ou moléculaires ont été proposés.
Le terme de dysplasie est synonyme de celui de néoplasie intra-épithéliale. Son diagnostic est basé sur la reconnaissance, sur des biopsies colorées par des techniques standards (H-E), d'un ensemble d'anomalies architecturales et d'altérations cytonucléaires, témoignant de troubles de la différenciation et de la prolifération. La classification de Riddell en deux grades (dysplasie de bas grade (DBG) et dysplasie de haut grade (DHG))1 (tableau 1) est de plus en plus souvent utilisée à la place de la classification en trois grades (dysplasie légère, modérée et sévère). Les lésions dysplasiques étant parfois difficiles à distinguer de modifications d'origines dystrophique, inflammatoire ou régénérative, la catégorie de «lésion douteuse ou indéfinie pour la dysplasie» a été introduite dans la classification de Riddell. La présence de phénomènes inflammatoires doit faire exiger des anomalies cytologiques et architecturales plus importantes pour affirmer la dysplasie. Un autre problème difficile est celui de la distinction entre DHG et carcinome in situ, certains auteurs utilisant indifféremment les deux termes pour caractériser la même lésion. Le terme de carcinome intramuqueux est par contre différent puisqu'il désigne une lésion dans laquelle les cellules tumorales ont franchi la membrane basale pour infiltrer le chorion muqueux (ou lamina propria). Le carcinome intramuqueux fait partie des cancers superficiels, il comporte un risque de métastase ganglionnaire, absent dans les lésions dysplasiques et le carcinome in situ. La signification de ces termes a été précisée dans la récente classification des lésions néoplasiques du tube digestif dite classification de Vienne.2
La dysplasie est une lésion de diagnostic difficile. Plusieurs études ont montré que la reproductibilité diagnostique intra- et surtout inter-observateur était médiocre, en particulier pour la DBG. Il s'agit à la fois d'études «classiques» enrôlant des pathologistes experts dans l'examen de lames souvent sélectionnées pour leur difficulté et examinées sans renseignements cliniques, et de travaux plus proches de la pratique quotidienne, c'est-à-dire de l'examen par des pathologistes non spécialisés de lames de routine. Parmi les études «classiques», un travail récent a comparé les diagnostics portés par douze pathologistes spécialisés en pathologie digestive sur 125 biopsies : lorsqu'une classification en quatre grades était appliquée (non dysplasique/indéfini et bas grade/haut grade/cancer), la concordance inter-observateur était moyenne (indice k 0,43) ; elle s'améliorait nettement (k 0,66) si une classification très simplifiée (non dysplasique, indéfini et bas grade/haut grade et cancer) était employée.3 Dans un autre travail étudiant les diagnostics faits en routine par vingt pathologistes non spécialisés, les diagnostics portés sur des muqueuses non dysplasiques, en DBG et en DHG étaient très variables, amenant à remettre en cause les résultats obtenus dans les programmes de surveillance.4
Compte tenu de ces difficultés, il est admis que le diagnostic de dysplasie sur EBO doit être confirmé, si possible à la fois par une relecture des biopsies par un 2e anatomo-pathologiste et par l'examen de nouvelles biopsies. Celles-ci auront également pour but de rechercher un éventuel carcinome associé, situation particulièrement fréquente en cas de DHG.
S'il est bien établi qu'à l'échelle d'une cohorte de patients porteurs d'un EBO, la présence d'une dysplasie indique un risque plus élevé de développer un adénocarcinome, l'histoire naturelle de cette lésion reste très mal connue à l'échelon individuel.
La DHG est le précurseur immédiat de l'adénocarcinome. Cependant, c'est également un marqueur de cancer synchrone ou métachrone, puisque dans de nombreuses études 30 à 40% des sophages réséqués pour DHG comportaient un cancer non diagnostiqué. Il semble cependant que le pourcentage de cancer méconnu soit beaucoup plus bas quand un protocole rigoureux de surveillance est appliqué, tel que recommandé par le groupe de Seattle (4 biopsies en quadrant tous les centimètres dans l'EBO).5 L'histoire naturelle de la DHG reste débattue. Cependant, deux séries ont étudié sur un nombre de malades assez élevé l'évolution de cette lésion.6,7 Elles montrent sur un total de 145 malades que si le risque de progression rapide vers l'adénocarcinome est important, cette évolution n'est cependant pas inéluctable à court terme ; ainsi, une progression vers l'adénocarcinome n'a été constatée que chez un quart des malades dans la série de Levine et coll.6 et un sixième dans celle de Schnell et coll. ;7 la surveillance endoscopique n'a pas détecté de cancer chez les autres malades avec un recul respectif de 2,5 et 7,3 ans en moyenne. Il faut cependant noter dans le travail de Schnell et coll. le pourcentage très élevé de DBG (67%), qui a fait émettre des réserves sur les critères diagnostiques utilisés. Weston et coll. insistent sur l'aggravation progressive des lésions de DHG initialement unifocales, puis plurifocales et éventuellement en relief (équivalent des «DALM» ou Dysplasia Associated Lesion or Mass des colites inflammatoires) avant le cancer.8 Dans cette série de quinze DHG unifocales suivies 37 mois en moyenne, huit (53%) avaient «progressé», dont quatre vers un cancer et quatre vers une DHG plurifocale avec DALM. La sévérité accrue des lésions de DHG étendues par rapport aux lésions focales a été confirmée par Buttar et coll.,9 qui montrent un risque d'évolution vers le cancer 3,7 fois plus élevé en cas de lésion diffuse.
L'histoire naturelle de la DBG est encore moins bien connue, probablement en partie à cause de la mauvaise reproductibilité de ce diagnostic. Dans un travail récent basé sur un recrutement anatomo-pathologique multicentrique, parmi les 26 malades ayant une DBG, quatre développaient une DHG après 2 à 7 mois, et quatre un adénocarcinome après 9 à 65 mois.10 Dans une autre étude,11 sept malades parmi 25 (28%) ayant une DBG présentaient une lésion plus sévère (5 DHG et 2 cancers) après un suivi moyen de 26 mois ; il faut noter que, dans cette étude, ce risque était nettement plus élevé quand le diagnostic de DBG avait été confirmé par trois pathologistes différents, soulignant l'intérêt d'une confirmation du diagnostic de dysplasie par plusieurs pathologistes.
Les difficultés posées par l'utilisation exclusive de la dysplasie en tant que marqueur d'évolutivité de l'EBO expliquent la multiplication des travaux visant à trouver de nouveaux outils de caractérisation de la muqueuse de Barrett. Pour pratiquement tous les marqueurs étudiés, il existe une augmentation de fréquence des anomalies parallèle à la séquence morphologique métaplasie dysplasie cancer, qui reste toujours le critère de jugement. Certaines anomalies sont «précoces», d'autres sont tardives. Le marqueur idéal, qui n'existe pas encore, devrait être présent précocement au cours de la séquence morphologique, dès le stade de métaplasie, et surtout uniquement chez les malades qui vont progresser vers des lésions plus sévères. Parmi les très nombreux marqueurs testés, issus des connaissances accumulées sur les mécanismes moléculaires de transformation de la muqueuse de Barrett,12 seules les anomalies d'expression de la protéine p53, la mise en évidence en immunohistochimie ou en cytométrie en flux (CMF) d'une augmentation de la prolifération cellulaire, et la démonstration en CMF d'anomalies du contenu cellulaire en ADN (ADN-aneuploïdie) peuvent être considérées actuellement comme potentiellement utiles en complément de la recherche histologique d'une dysplasie.
Le gène p53, situé sur le bras court du chromosome 17, code pour la protéine p53, qui joue à l'état normal un rôle central dans le contrôle de la différenciation et surtout de la prolifération cellulaire, dans le contrôle de la réplication et de la réparation de l'ADN, dans le contrôle de la stabilité génétique des cellules, et l'induction du phénomène d'apoptose. Les altérations du gène p53 ont été montrées comme particulièrement fréquentes dans le cancer sur EBO (50 à 85% des cas selon les séries), et dans la muqueuse dysplasique autour des cancers, ce qui suggère qu'elles surviennent avant l'apparition du cancer.13 Une technique simple peut être utilisée pour mettre en évidence la plupart des mutations du gène p53, l'immunohistochimie qui montre alors une expression anormale de la protéine p53. La protéine p53 est exprimée en moyenne dans 5 à 9% des muqueuses spécialisées non dysplasiques, 16 à 18% des DBG, et 62 à 83% des dysplasies de haut grade. Seules de rares études prospectives ont surveillé des malades porteurs d'un EBO d'une part par l'histologie, d'autre part par l'immunohistochimie de la protéine p53.14,15,16 Deux études14,15 montrent que, sur un total de 97 malades, 9 DHG ou cancers sont apparus, chez 8 des 13 malades qui ont eu au moins une biopsie p53+, et chez seulement un des 84 malades p53 négatifs. Ces deux séries aboutissent aux performances suivantes de l'immunomarquage p53 dans la prédiction de l'apparition d'une DHG ou d'un cancer chez un malade porteur d'un EBO : sensibilité 75% et 100%, spécificité 97% et 93%, respectivement ; ces résultats, qui doivent cependant être confirmés par d'autres séries portant sur un plus grand nombre de malades, suggèrent que l'immunomarquage p53 pourrait être un complément utile à l'histologie standard. Une étude récente de Weston et coll.16 va dans le même sens. En se limitant à la surveillance de 48 malades ayant une DBG et représentant donc le groupe dont l'histoire naturelle est la moins bien définie, ces auteurs observent un risque de progression vers la DHG ou le cancer plus élevé en cas de positivité de l'immunomarquage.
Des travaux avaient montré l'augmentation du taux de prolifération des cellules épithéliales dans la muqueuse de Barrett, en utilisant en particulier l'incorporation de la thymidine tritiée, marqueur très spécifique des cellules en phase S du cycle cellulaire. Cette technique n'est pas utilisable en routine. La simplicité d'utilisation de nouveaux marqueurs de la prolifération cellulaire a permis la réalisation d'autres travaux ; il s'agit du PCNA, exprimé fortement par les cellules en phase S, et de l'antigène Ki67, exprimé par les cellules engagées dans le cycle cellulaire (phases G1, G2, S et M), mais pas par les cellules quiescentes (en phase G0). Les principaux travaux publiés sont rétrospectifs. Ils montrent globalement une augmentation de l'index de prolifération, parallèle à l'intensité des phénomènes inflammatoires.13 Les chevauchements entre les différents groupes sont cependant importants, et rendent difficile leur utilisation pour un malade donné. La présence anormale d'une positivité au niveau de l'épithélium de surface pourrait cependant représenter un argument important pour affirmer la dysplasie devant un aspect histologique de muqueuse «indéfinie pour la dysplasie».17
L'utilisation de fluorochromes spécifiques de l'ADN (le plus souvent l'iodure de propidium) permet de générer en cytométrie en flux des histogrammes de contenu en ADN de la population cellulaire. Les tissus normaux ont une quantité normale d'ADN et sont dits ADN-diploïdes. Les tissus tumoraux ont fréquemment une quantité anormale d'ADN et sont ADN-aneuploïdes. Les programmes informatiques permettent également de quantifier les cellules engagées dans les différentes phases du cycle cellulaire. Les études consacrées à la fréquence et à la signification des anomalies cytométriques de la muqueuse de Barrett sont relativement nombreuses, mais la plupart sont rétrospectives. Si certaines montrent que ces anomalies sont précoces et peuvent être utiles en complément de l'histologie dans la surveillance des EBO, les résultats restent cependant contradictoires. Dans une série prospective récente,18 parmi les patients ayant une muqueuse non dysplasique ou en DBG, aucun de ceux qui n'avaient ni ADN-aneuploïdie ni augmentation de la phase G2-M n'avait de cancer après cinq ans de surveillance, contre 28% de ceux ayant soit une ADN-aneuploïdie, soit une augmentation de la phase G2-M. Les patients ayant initialement une augmentation de la phase G2-M, une ADN-aneuploïdie, ou une DHG avaient un risque respectif de cancer à cinq ans de 56%, 43% et 59%. L'étude du cycle cellulaire et de l'ADN-ploïdie en CMF pose cependant des problèmes de reproductibilité inter-laboratoire au moins aussi importants que ceux de la dysplasie, et cette technique n'a pas encore fait la preuve de son intérêt en routine.
La surveillance des malades porteurs d'un EBO repose à l'heure actuelle sur l'endoscopie avec biopsies étagées («cartographie»), à la recherche d'une dysplasie, seul marqueur reconnu d'un risque évolutif vers le cancer. Ce marqueur pose cependant un certain nombre de problèmes, dont celui de sa reproductibilité diagnostique, et celui de son histoire naturelle très mal connue à l'échelon individuel. C'est pour cette raison qu'ont été effectués de nombreux travaux visant à reconnaître de nouveaux marqueurs du risque de cancer, en tirant partie des avancées majeures qui ont été faites récemment dans la compréhension des mécanismes de cancérisation de la muqueuse de Barrett. Les marqueurs potentiels les plus étudiés sont les modifications de la prolifération cellulaire et du contenu en ADN des cellules épithéliales, et la recherche d'altérations génétiques de la muqueuse de Barrett, au premier rang desquelles se situe la mutation du gène p53, qui peut être détectée indirectement par l'étude immunohistochimique de l'expression de la protéine p53. L'intérêt de ces marqueurs doit encore être validé par des séries prospectives incluant un grand nombre de malades. Sur ce matériel biopsique pourront en outre bientôt être employées des techniques telles que l'étude du transcriptome ou du protéome. Surtout, il est possible que le développement actuel des techniques endoscopiques permette la détection de marqueurs d'évolutivité de la muqueuse de Barrett sans avoir à réaliser de biopsies. Il s'agit notamment d'améliorations technologiques de l'endoscopie, et du développement de techniques telles que la détection de la fluorescence spontanée ou induite, la tomographie de cohérence optique...