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Le New England a publié début juin un commentaire élogieux sur des travaux présentés en février dans la jeune revue PLoS Biology. La petite nouvelle de l'édition scientifique doit être flattée de ce succès d'estime auprès d'une aussi prestigieuse concurrente. D'autant que les travaux en question méritent cette attention : ils démontrent le principe d'une nouvelle approche thérapeutique dans des modèles animaux de cancers étendus de la cavité abdominale (PLoS Biology 2004 ; 2 : 186-93).Eric Snyder, Bryan Meade, Cheryl Saenz et Steven Dowdy, du Howard Hughes Medical Institute et de l'Université de Californie, ont obtenu un ralentissement significatif de la croissance de tumeurs solides après un traitement systémique chez la souris. Leurs résultats sont encore plus encourageants dans le cas des tumeurs étendues : un taux de rémission à long terme de 50% dans un modèle de lymphome péritonéal en phase terminale, toujours chez la souris.Les chercheurs ont exploré une stratégie évoquée depuis quelques années déjà, qui consiste à agir sur les voies endommagées du gène suppresseur de tumeurs p53, ce «gardien du génome» chargé d'induire l'apoptose en cas de grave dommage génétique. Non pas en tentant d'introduire dans les cellules des gènes p53 intacts, ce qui s'est révélé difficile in vivo, mais en restaurant l'activité des protéines p53 endogènes. Car la plupart des cellules cancéreuses ne cessent pas de produire des protéines p53. Elles en produisent des formes mutées et inactives, suite à des mutations de leur gène p53.Pour réactiver les protéines p53 mutantes, Snyder et ses collègues se sont inspirés des travaux de David Lane, à l'université de Dundee en Grande-Bretagne. Lane a découvert au cours des années 1990 que des peptides correspondant à l'extrémité C-terminale de la protéine p53 possèdent l'étonnante faculté d'augmenter l'activité de p53, et même de restaurer l'activité de nombreuses formes mutantes de la protéines p53, par des mécanismes inconnus.Les auteurs ont cherché à introduire de tels peptides dans les cellules tumorales. Ils y sont parvenus en surmontant plusieurs obstacles importants. La protéolyse, d'abord. Un peptide étranger est rapidement dégradé dans l'organisme. L'astuce des chercheurs a consisté à fabriquer des peptides à partir de D-acides aminés, les isomères optiques des L-acides aminés en usage dans la nature, et à inverser simultanément la séquence peptidique originale. De tels peptides doublement inversés ne sont pas dégradés par les enzymes protéolytiques, mais conservent en général les propriétés stéréochimiques de la forme naturelle.La seconde difficulté était d'introduire ces peptides à l'intérieur des cellules, c'est-à-dire de leur donner la faculté inhabituelle de franchir les membranes plasmiques. Les chercheurs ont exploité la propriété qu'ont certains petits peptides, appelés domaines de transduction, de traverser les membranes plasmiques en déclenchant leur propre pinocytose. Plusieurs d'entre eux sont d'ailleurs utilisés dans la recherche comme véhicules transmembranaires pour différentes charges (peptides, acides nucléiques).A leur peptide thérapeutique résistant à la protéolyse, les chercheurs américains ont ajouté un tel domaine. Résultat : une étrange construction peptidique de 34 acides aminés, capable, du moins en théorie, de s'infiltrer jusqu'au cur des cellules tumorales pour y restaurer l'activité de p53. Le miracle, dans cette affaire, c'est que le phénomène espéré s'est bel et bien produit, avec les résultats encourageants cités plus haut, dans des modèles de maladie réputés résistant aux traitements.Les auteurs précisent qu'il s'agit encore d'une démonstration de principe. Des tests cliniques nécessiteraient la production problématique de centaines de grammes d'un polypeptide exotique, observe David Lane dans son commentaire (N Engl J Med 2004 ; 350 : 2711-2). Mais le spécialiste juge cependant qu'un «grand pas en avant» est franchi. Que la réactivation de p53 est désormais une stratégie potentiellement utile. «Vingt-cinq ans après sa découverte, conclut-il, la protéine p53 est peut-être sur la voie d'aider des patients».Cette appréciation est celle d'un des pionniers de la voie de recherche utilisée. Pour Richard Iggo, chercheur à l'ISREC, il ne fait cependant aucun doute qu'il s'agit d'une avancée significative : «La méthode proposée par Snyder permet d'introduire directement un peptide à l'intérieur des cellules tumorales. Elle contourne les difficultés rencontrées avec la technique classique, l'introduction de gènes de peptides au moyen de vecteurs viraux. Je ne partage pas les réserves de David Lane au sujet de la production des peptides : ce qui est difficile pour un groupe de recherche isolé ne l'est pas forcément pour une grande compagnie pharmaceutique. La production d'un peptide est beaucoup plus simple que celle d'un virus.»Richard Iggo craint davantage une éventuelle toxicité du traitement, ou un manque d'activité. «Le mécanisme d'activation par des peptides C-teminaux de p53 est très mal connu. De ce fait, il est impossible de prédire le type de toxicité que l'on pourrait craindre.» L'activité du traitement chez l'homme reste elle aussi à démontrer. «Il n'est pas rare qu'une molécule donne des résultats spectaculaires dans des modèles animaux, avant de révéler une activité malgré tout insuffisante ou une toxicité », rappelle Richard Iggo. Il est donc trop tôt pour rêver d'applications cliniques imminentes. Mais une nouvelle voie d'intervention à l'intérieur des cellules tumorales vient d'être ouverte.