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Les kératoses actiniques sont des lésions cutanées précancéreuses. Elles se manifestent essentiellement sur les zones photo-exposées du corps. Elles sont principalement secondaires à l'exposition chronique aux UV. Les kératoses actiniques sont les précurseurs des carcinomes spinocellulaires. Bien que le taux de transformation soit faible, il peut devenir non négligeable chez des patients présentant un grand nombre de ces lésions. L'incidence des kératoses actiniques et des carcinomes spinocellulaires est diminuée à court et moyen terme par l'utilisation quotidienne de crème solaire. Cette diminution est plus importante chez les sujets à peau claire (phototypes 1 et 2) et les patients avec un grand nombre de kératoses actiniques. Les patients présentant des kératoses actiniques doivent bénéficier d'un suivi régulier.
La kératose actinique a été décrite pour la première fois en 1926 par Freudenthal sous le nom de Keratoma senilis. En 1958, Pinkus la nomme kératose actinique et introduit le concept de lésion induite par les rayonnements.1 La kératose actinique se présente généralement comme une papule ou une plaque érythémateuse jaune ou brune, légèrement squameuse, siégeant sur les régions photo-exposées (visage, nuque, crâne chauve, dos des mains) (fig. 1). Elle est parfois recouverte d'un enduit kératosique gris brun rugueux ou verruqueux qui lui confère une texture râpeuse. Les kératoses actiniques mesurent généralement 1 à 5 mm de diamètre, les lésions peuvent confluer en grandes plaques. La peau adjacente porte souvent des stigmates d'héliodermie (modifications induites par l'exposition chronique aux UV) ; il s'agit essentiellement d'une élastose, de dilatations capillaires, de rides et de lentigos actiniques. Les kératoses actiniques sont généralement asymptomatiques, les patients se plaignant rarement de démangeaisons ou de brûlures au niveau des lésions. Les kératoses actiniques peuvent progresser vers des lésions épaissies hypertrophiques. Dans cette situation, il peut être difficile de les distinguer d'un carcinome spinocellulaire (fig. 2).
Les kératoses actiniques peuvent se présenter sous plusieurs formes. Dans la variante appelée corne cutanée, la composante d'hyperkératose est majoritaire et aboutit à la formation d'une véritable petite corne à la surface cutanée ; 16% de ces lésions révèlent à leur base un carcinome spinocellulaire.2 La kératose actinique pigmentée pose le problème du diagnostic différentiel avec le lentigo. La kératose actinique lichénoïde peut prendre un aspect de lichen plan. La chéilite actinique se présente essentiellement sur la lèvre inférieure avec un aspect érythémato-squameux et rugueux, des fissures et des ulcérations. Les carcinomes spi-nocellulaires survenant sur la lèvre ont un taux de métastatisation supérieur à la moyenne.2
Histologiquement, la kératose actinique se présente comme un amas de kératinocytes dysplasiques (atypies nucléaires, dyskératose). L'architecture épidermique est bouleversée. On note une acanthose irrégulière et une hyperkératose de la couche cornée en alternance ortho- et para-kératosique (sans et avec des noyaux dans la couche cornée). Il est intéressant de mentionner que du point de vue cytologique il est difficile de distinguer kératose actinique et carcinome spinocellulaire, la différence est surtout architecturale. La kératose actinique reste confinée dans l'épiderme, le carcinome spinocellulaire traverse la membrane basale, envahit les tissus adjacents et peut métastaser. Le fait que kératose actinique et carcinome spinocellulaire soient deux étapes d'un continuum a poussé plusieurs auteurs à remettre en cause la dénomination de kératose actinique au profit de néoplasie kératinocytaire intra-épidermique.1,3,4 Cockerell a proposé une nouvelle classification analogue à celle du carcinome in situ du col utérin ; il s'agit du KIN (Keratinocytic Intraepidermal Neoplasia) qui comprend trois stades en fonction de l'épaisseur de l'épiderme touché.1
L'incidence suisse des cancers cutanés (en dehors du mélanome) est de 5800 cas par an, 20% de ces cas sont des carcinomes spinocellulaires. Les carcinomes spino- et baso-cellulaires sont responsables de 150 décès par année, la grande majorité des décès sont attribués aux carcinomes spinocellulaires (chiffres de l'Association suisse des registres des tumeurs 1990-1994). Il est intéressant de relever qu'une étude rétrospective examinant 165 carcinomes spinocellulaires a mis en évidence, dans 82,4% des cas, des kératoses actiniques concomitantes.5
L'étiologie des kératoses actiniques est multiple : l'exposition chronique aux UV solaires ou artificiels, aux rayons X et aux hydrocarbures aromatiques.6 Elles sont favorisées par certaines maladies génétiques comme l'albinisme7 ou le Xeroderma pigmentosum. Les kératoses actiniques touchent principalement les populations à peau claire, elles n'existent pratiquement pas dans les populations asiatiques et africaines. Le facteur de risque principal des kératoses actiniques est l'exposition solaire chronique. Les personnes à peau claire (phototype 1 et 2), qui ne bronzent pas et qui sont sujettes aux coups de soleil sont particulièrement à risque. Chez ces patients, la dose cumulée d'UV nécessaire pour développer des kératoses actiniques est plus faible que dans la population générale.8,9 Le deuxième facteur important est l'âge : 80% des patients qui présentent des kératoses actiniques sont âgés de plus de 70 ans.8 On prend également en compte comme facteur de risque l'exposition solaire dans l'enfance, le fait d'être un homme, de travailler à l'extérieur. L'augmentation du risque peut être iatrogène lors de PUVA-thérapie ou de traitement immunosuppresseur prolongé chez les sujets porteurs de greffe d'organe. Chaque kératose actinique peut présenter trois évolutions : la rémission spontanée, la persistance, la progression. De 0,1 à 20% des kératoses actiniques progressent en carcinome spinocellulaire avec un taux de métastases de 2 à 6%.5,6,8,10Ces taux sont faibles mais il est impossible de prédire l'évolution d'une kératose actinique et les patients présentent souvent plusieurs de ces lésions. Toutefois la présence de kératoses actiniques identifie un groupe de patients à risque de développer un carcinome spinocellulaire, mais aussi dans une moindre mesure, un carcinome basocellulaire ou un mélanome.
Le passage d'un épiderme sain à une kératose actinique puis à un carcinome spinocellulaire se fait en plusieurs étapes sous l'effet du rayonnement UV qui intervient comme seul carcinogène au niveau de l'initiation, de la promotion et de la progression de la tumeur. Le soleil émet des UV. Leur spectre se divise en UVA, UVB et UVC. Seuls les UVA (320 à 400 nm) et les UVB (290 à 320 nm) atteignent la surface terrestre avec en moyenne vingt fois plus d'UVA que d'UVB. Septante à 80% du rayonnement sont émis entre 10 heures et 14 heures.11 L'épiderme absorbe les UVB, les UVA pénètrent jusqu'au derme. Les effets aigus des UV sont le coup de soleil, la synthèse de vitamine D, l'hyperplasie et la pigmentation cutanée. L'exposition chronique entraîne héliodermie, immunosuppression et photocarcinogenèse. L'ADN est un chromophore, il absorbe l'énergie des photons à une certaine longueur d'onde. La peau contient d'autres chromophores qui sont la mélanine, la riboflavine, le tryptophane, le NADH et le NADPH. L'ADN double brin, lorsqu'il est exposé aux UVA, subit un stress oxydatif qui peut casser les brins et oxyder les purines (adénine et guanine). Les UVB induisent la formation de pyrimidines dimères et de photoproduits des pyrimidines qui créent des mutations dans l'ADN, il s'agit surtout de substitutions cytosineÆthymine et cytosine cytosineÆthymine thymine.12-15 Ces lésions de l'ADN produisent des mutations du gène p53 qui se retrouvent dans 60 à 90% des kératoses actiniques et des carcinomes spinocellulaires.6,11,12,14,15
Le gène p53 est un suppresseur de tumeur, sa perte de fonction par mutation se retrouve dans plus de la moitié des cancers. La traduction du gène p53 produit une protéine qui sert de gardien du génome. Si une cellule est exposée aux UV, elle subit des dommages au niveau de son ADN et accumule des mutations. Ceci active p53 qui bloque le cycle cellulaire pour permettre la réparation de l'ADN dans les cellules au repos, si la cellule est déjà engagée dans un processus de mitose, p53 induit l'apoptose (autodestruction cellulaire). Les cellules qui ont accumulé des mutations dans leur ADN sont ainsi éliminées.16 Malheureusement, l'exposition aux UV entraîne des mutations du gène p53 rendant la protéine non fonctionnelle. Ces kératinocytes transformés ont perdu ce gardien du génome, ils accumulent des mutations et n'ont plus de frein à la prolifération (fig. 3). Cela peut aboutir à la formation d'une kératose actinique. Si l'exposition aux UV continue, la kératose actinique pourra progresser en carcinome spinocellulaire. Dans la peau normale, l'expression de la protéine p53 est détectée deux heures après une irradiation d'un MED (dose minimale d'UV nécessaire à induire un érythème) avec un pic d'expression à 24 heures ;15,17 dans la peau non exposée la protéine p53 est indétectable. Les protéines p53 mutées sont plus stables que les protéines sauvages, elles s'accumulent dans la cellule et peuvent être détectées par immunohistochimie. Des clones cellulaires avec une expression de p53 augmentée ont été mis en évidence dans les kératoses actiniques, les carcinomes spinocellulaires et dans la peau saine adjacente à ces lésions ainsi que dans la peau normale exposée au soleil.15,18
L'étude expérimentale des effets de l'exposition chronique aux UV ne peut être pratiquée chez l'homme pour des raisons éthiques évidentes. En 1997, un groupe japonais a transplanté de la peau humaine sur le dos de souris immunodéficientes. Ces souris ont été exposées quotidiennement aux UVB pendant deux ans. Sur la peau humaine transplantée 77,8% des souris exposées ont développé des kératoses actiniques, 16,7% des carcinomes spinocellulaires, les souris non exposées n'ont pas développé de lésions.19Cette expérience a prouvé pour la première fois le lien qui existe entre l'exposition chronique aux UVB et l'émergence des kératoses actiniques et des carcinomes spinocellulaires.
La prise de conscience du rôle essentiel joué par les UV dans la carcinogenèse des kératoses actiniques a conduit naturellement à baser la prévention sur la protection cutanée par des produits antisolaires. Dans les pays industrialisés, l'exposition aux UV du visage, de la nuque et des mains se fait principalement sur des périodes courtes et répétées. On estime que cette exposition représente environ 80 à 90% de l'exposition totale aux UV.11 De plus, dans certaines conditions, la quantité d'UV est augmentée du fait de l'altitude, de la réflexion par la neige ou le sable clair. Même à l'ombre jusqu'à 50% des UV ambiants sont présents. Le fait que les UV soient carcinogènes et que les crèmes antisolaires offrent une protection contre les UV ont propulsé ces dernières au premier rang de la prévention des effets délétères du soleil. L'Académie américaine de dermatologie recommande d'utiliser quotidiennement une crème à large spectre (UVA et UVB) avec un indice de protection d'au moins 15. Une crème de protection 15 filtre 93% des UVB, l'utilisation quotidienne semble offrir une protection supérieure à l'utilisation discontinue.20
L'effet bénéfique de l'utilisation de crème antisolaire à court et moyen terme du point de vue de la photocarcinogenèse cutanée est établi. Un groupe australien a étudié l'effet d'une utilisation quotidienne de crème antisolaire durant un été (7 mois) chez 588 sujets de plus de 40 ans. Cette étude a mis en évidence une réduction du nombre de kératoses actiniques caractérisée par une baisse de l'incidence et une augmentation de rémissions dans le groupe utilisant la crème.21 Une étude similaire sur deux ans a montré une diminution du nombre de kératoses actiniques particulièrement chez les sujets de phototypes 1 et 2 souffrant de nombreuses kératoses actiniques.22 Green et coll. ont suivi un collectif de 338 patients randomisés en deux groupes ; le premier utilisant une crème antisolaire quotidiennement, le deuxième ne changeant pas ses habitudes en matière de photoprotection. Les sujets ont été suivis durant quatre à cinq ans, la prévalence des carcinomes spinocellulaires dans le groupe utilisant la crème s'est trouvée diminuée.23
Les UV induisent des dommages au niveau de l'ADN. La crème antisolaire protège-t-elle l'ADN ? Young et coll. ont émis l'hypothèse que le facteur de protection solaire indique le facteur de protection de l'ADN. Ils ont soumis des volontaires sains à des radiations solaires simulées. L'expérience a mis en évidence une baisse des pyrimidines dimères et des photoproduits des pyrimidines proportionnelle à l'indice de protection de la crème solaire, confirmant ainsi une protection de l'ADN par la crème solaire (testé pour une protection 4).24 Des études in vitro ont montré des résultats similaires pour des indices de 30.25 p53 joue un rôle prépondérant dans la photocarcinogenèse. Chez l'homme l'expression de p53 est pratiquement normale après exposition UV lors de l'utilisation d'une crème antisolaire.17 Il est intéressant de noter que dans cette expérience les sujets de phototype 5 ont montré une induction de p53 similaire à celle du groupe protégé par le filtre solaire, données qui sont en accord avec la rareté des kératoses actiniques et carcinomes spinocellulaires dans ces populations. Chez la souris on a noté une diminution de 88 à 92% des mutations du gène p53 par les écrans solaires.13,26
Dès 1979, certaines études épidémiologiques ont signalé un risque accru de mélanome chez les sujets utilisant des crèmes solaires. On peut retenir cinq études qui ont montré une augmentation du risque de mélanome chez les utilisateurs de crème solaire contre trois ne montrant aucune corrélation.27,28 Ces études n'apportent pas la preuve formelle d'un lien de causalité entre l'utilisation de crème antisolaire et la survenue de mélanome, toutefois des recherches ultérieures devront essayer de mettre en lumière les mécanismes sous-jacents à cette association. Les conditions qui poussent les personnes à utiliser de la crème antisolaire varient. Certains l'utilisent pour éviter les coups de soleil, améliorer le bronzage, diminuer préventivement les rides ou simplement profiter d'une longue journée au soleil sans brûler.29 Autier et coll. ont montré dans une enquête épidémiologique que l'application de crèmes antisolaires s'accompagne d'une augmentation significative du temps d'exposition aux UV. Ce phénomène peut expliquer le risque augmenté de mélanome, de carcinomes basocellulaires et de nævus chez les utilisateurs de crème.30,31 Face à cette controverse, la communauté scientifique est partagée et il est difficile de transmettre un message clair aux patients. Toutefois, il semble raisonnable de conseiller de diminuer au maximum l'exposition aux UV, d'insister sur le développement de stratégies de protection solaire (habits couvrants, chapeau), de préconiser l'emploi d'une crème le plus souvent possible particulièrement dans les lieux d'ensoleillement maximum tout en insistant auprès des patients pour qu'ils ne prolongent pas le temps d'exposition. Actuellement, le rôle des UV dans la photocarcinogenèse cutanée ne fait plus de doute. Les études in vitro et in vivo ont souligné le bénéfice potentiel de la photoprotection, moyen simple, efficace et peu coûteux. Dans le domaine de la prévention, le praticien se trouve en première ligne. Une étude américaine publiée en février 2000 a estimé le nombre de consultations dans lesquelles la prévention des effets néfastes du soleil était abordée. Tous patients confondus, la prévention est abordée dans 1,5% des consultations et dans 35% si le patient a des antécédents de cancer cutané.32
Il est recommandé de traiter toutes les kératoses actiniques car leur évolution est imprévisible. Les lésions qui ne répondent pas au traitement doivent être biopsiées. Dans cette situation, le risque de se trouver en face d'un carcinome spinocellulaire est plus élevé.33,34 Les traitements les plus utilisés sont la cryothérapie, le curetage et l'application topique de 5-fluorouracile. La cryothérapie entraîne la destruction des kératoses actiniques par contact avec de l'azote liquide. Les taux de guérison obtenus sont supérieurs à 98% avec un minimum d'effets secondaires locaux.33,35 Le curetage permet l'excision mécanique de la kératose actinique, il est parfois accompagné par l'électrochirurgie. Le taux de guérison est analogue à celui de la cryothérapie.33,34 L'application topique de 5-fluorouracile bloque la synthèse de l'ADN, ce traitement donne de bons résultats s'il est appliqué rigoureusement. Malheureusement, du fait de sa nature irritante, l'adhésion au traitement est faible et les taux de guérisons fluctuent de 60 à 93%.33,34,36 D'autres traitements existent : la dermabrasion,37 le laser, l'application topique de colchicine 1%,38 la thérapie photodynamique avec application topique d'acide 5-aminolévulinique.39 Ils sont moins fréquemment utilisés.
Le praticien est confronté tous les jours à des patients de plus de 60 ans qui présentent chroniquement quelques papules ou plaques rouges et kératosiques au niveau du visage, du crâne ou de la face dorsale des mains. Ces lésions ne doivent pas être banalisées, il s'agit de kératinocytes qui se trouvent quelque part dans un spectre qui a commencé par des mutations de l'ADN induites par les UV, qui passe par la transformation néoplasique et la prolifération et qui finit par des lésions mutilantes, métastatisantes et potentiellement mortelles. Heureusement, s'il est précoce, le traitement est simple et efficace. La prévention de ces lésions fait appel à des mesures élémentaires telles que les crèmes antisolaires et les stratégies d'évitement du soleil spécialement pour les sujets à risque. Reconnaître, prévenir et traiter les kératoses actiniques constituent un acte de santé publique majeur qui contribue à diminuer la morbidité et la mortalité liées aux cancers cutanés.