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Les jonctions communicantes ou jonctions gap sont des structures hautement conservées au cours de l'évolution, conférant aux cellules un moyen efficace d'échanger directement ions, nutriments et autres messagers intracellulaires. Les recherches menées sur des modèles de souris transgéniques ont révélé l'implication des connexines dans plusieurs fonctions cellulaires. Parallèlement, l'étude de maladies héréditaires a démontré qu'un nombre croissant de mutations des connexines, l'unité de base des jonctions gap, est associé à diverses pathologies humaines, telles que des neuropathies périphériques, plusieurs troubles épidermiques, des cataractes ou des cas de surdités. Cette revue résume les connaissances actuelles sur la biologie des canaux jonctionnels et l'implication des connexines dans certaines maladies héréditaires.
Le bon fonctionnement des organismes multicellulaires repose sur un système complexe de communication, permettant aux cellules d'interagir de manière coordonnée entre elles et avec leur environnement. Cette organisation repose, entre autres, sur un mode de communication direct et économique : les jonctions communicantes.
Les jonctions communicantes, aussi appelées jonctions gap, sont des canaux intercellulaires mettant en relation le cytoplasme de deux cellules voisines. Un canal est constitué par l'assemblage de deux demi-canaux appelés connexons, fournis chacun par l'une des deux cellules en contact (figure 1). Chaque connexon résulte de l'association de six protéines, les connexines (Cx), qui s'assemblent en délimitant un pore hydrophile (figure 1). Les connexines constituent une famille multigénique dont les membres présentent une forte homologie, sauf au niveau de la boucle intracellulaire et de la terminaison carboxyle, qui diffèrent en longueur et séquence d'une connexine à l'autre. Ces variations confèrent aux jonctions communicantes des propriétés de conductance et de perméabilité différentes selon les connexines qui les composent. Elles permettent aussi de classer les connexines selon une nomenclature dérivée de leur poids moléculaire (de la plus petite de 23 kDa : Cx23, à la plus grande de 62 kDa ou Cx62).
On retrouve des jonctions communicantes dans tous les organismes multicellulaires et quasiment tous les tissus. La conservation de ce type de structure au cours de l'évolution, révèle leur rôle fondamental dans le fonctionnement des tissus. A ce jour, la famille des connexines comprend vingt membres chez la souris (mCx) et vingt et un membres chez l'homme (hCx). Dix-neuf de ces molécules sont exprimées chez les deux espèces et peuvent être regroupées en paires orthologues. La plupart des gènes des connexines sont dispersés sur des chromosomes différents. Cependant, dans certains cas, ils peuvent être rassemblés dans des portions spécifiques du génome. Ainsi, les gènes codant pour les Cx37 et Cx40 se trouvent à proximité l'un de l'autre sur le chromosome 1, et ceux codant pour les Cx26 et Cx46 sont sur le chromosome 13. La conservation, au cours de l'évolution, d'une telle organisation suggère un partage de séquences régulatrices communes.1
Grâce à leurs jonctions gap, des cellules voisines partagent les acides aminés, sucres et acides nucléiques nécessaires à leurs activités. De plus, elles échangent des ions et autres messagers intracellulaires (AMP cyclique, inositol triphosphate, etc.) qui interviennent dans les voies de régulation de nombreux gènes. L'échange d'ions permet également le couplage électrique indispensable à certains types cellulaires dont les fonctions sont associées à une dépolarisation (neurones, cellules musculaires lisses, cellules sécrétrices et sensorielles, etc.). Les jonctions communicantes coordonnent ainsi l'activité des cellules et sont cruciales pour l'homéostasie des tissus, la croissance et la différenciation cellulaires, ainsi que la réponse aux stimuli.
La distribution de chaque type de connexine est régulée différentiellement d'une façon extrêmement précise dans des tissus distincts, tant au cours de la vie embryonnaire que dans celle de l'adulte. De fait, il est désormais clairement établi que le profil d'expression des connexines d'un tissu concourt à l'établissement de ses propriétés spécifiques.
Depuis dix ans, le développement de modèles murins invalidés pour l'un des gènes de connexines (knock-out) est devenu un outil précieux pour démontrer l'importance des jonctions gap dans la physiopathologie des organes.2 Pendant que les chercheurs amélioraient leur compréhension du rôle des connexines dans l'organisme grâce à l'analyse du phénotype de ces souris, les études cliniques démontraient l'implication de diverses connexines dans un large éventail de pathologies humaines. A ce jour, neuf gènes de connexines ont été identifiés comme étant impliqués dans des maladies héréditaires humaines (tableau 1).
Dans le système nerveux, les signaux sont transmis sur de longues distances par les neurones, qui produisent et conduisent des potentiels d'action le long de leur axone. La vitesse de conduction dépend, en partie, de la présence d'une gaine de myéline qui recouvre des segments d'axone, concentrant ainsi les canaux sodiques dépendant du voltage au niveau des nuds de Ranvier. L'isolement de l'axone par la myéline contribue à une propagation rapide du potentiel d'action, par bonds d'un nud de Ranvier à l'autre. Dans le système nerveux périphérique, la gaine de myéline est formée par les cellules gliales de Schwann, qui s'enroulent autour de l'axone. L'architecture et la fonction des fibres myélinisées reposent sur l'établissement d'interactions cellulaires entre l'axone et les cellules gliales d'une part et entre les cellules gliales elles-mêmes d'autre part. Les jonctions communicantes composées de Cx32 participent à ces interactions en facilitant le passage d'ions et de petites molécules entre les portions de cytoplasme de la cellule de Schwann situées à proximité immédiate et celles distantes de l'axone.3 De fait, les mutations du gène GJB1, codant pour la Cx32, constituent le deuxième type d'altération génétique le plus fréquemment retrouvé chez les patients atteints de la maladie de Charcot-Marie-Tooth liée au chromosome X (CMTX). Ce syndrome héréditaire, dont la prévalence est estimée à 1/2500, fait partie de la famille des neuropathies axonales ou démyélinisantes, caractérisées par une dégénérescence de la gaine de myéline. On connaît aujourd'hui plus de 240 mutations différentes affectant à la fois les régions codantes et non codantes de ce gène.4 Des études récentes ont démontré qu'au moins dix de ces mutations entraînent des problèmes d'assemblage des jonctions communicantes.5 Les observations réalisées chez des modèles animaux confortent le rôle pathogénique des mutations de la Cx32. En effet, des souris invalidées pour le gène de la Cx32 développent des neuropathies progressives, dues à des altérations du profil d'expression des gènes des cellules de Schwann, similaires à celles retrouvées chez des patients atteints du syndrome CMT1X.6,7 L'observation de cas cliniques de neuropathies périphériques soutient l'hypothèse selon laquelle la démyélinisation, qui entraîne d'abord une baisse de la vitesse de conduction puis la perte axonale, serait due à la détérioration des cellules de Schwann.8
Chez les mammifères, la perception des sons dépend du bon fonctionnement de l'épithélium sensoriel tapissant le labyrinthe membraneux de la cochlée, qui forme l'organe de Corti. Cet épithélium comprend les cellules ciliées externes baignant dans l'endolymphe, un liquide riche en K+ et pauvre en Na+, et les cellules ciliées internes baignant dans la périlymphe, un liquide pauvre en K+ et riche en Na+. La pression exercée par le son sur les cellules ciliées externes entraîne l'ouverture d'un canal entre l'endolymphe et la périlymphe. Le flux entrant de K+ qui traverse le canal, provoque la dépolarisation des cellules ciliées internes, qui libèrent alors le neurotransmetteur glutamate. Dans les pays développés, plus des deux tiers des cas de surdité prélinguale non infectieux ont une origine génétique. A ce jour, cinq connexines ont été associées à des problèmes de surdité, syndromique ou non : il s'agit des Cx26, Cx30, Cx31, Cx32 et Cx43. A elle seule, la Cx26 est impliquée dans plus de 50% des cas de surdité héréditaire non syndromique.9 Au moins cinquante mutations de la région codante ont été identifiées dans le gène GJB2. Celles-ci sont responsables d'une surdité neurosensorielle à transmission autosomique récessive (DFNB1) et d'une surdité neurosensorielle beaucoup plus rare, de transmission autosomique dominante (DFNA3).10 D'autres mutations du gène GJB6 codant pour la Cx30, ont été également impliquées dans des cas de surdité autosomique. L'hypothèse la plus répandue concernant le rôle des connexines dans l'oreille repose sur un impératif : recycler l'excès de K+ qui s'accumule dans la périlymphe à la suite des stimulations sonores. Les jonctions communicantes participeraient au retour de cet ion de la périlymphe vers l'endolymphe, assurant de ce fait le maintien du potentiel endocochléaire indispensable à l'audition. Cette hypothèse est soutenue par les études menées chez des souris n'exprimant plus la Cx26 dans la cochlée, qui présentent un déficit auditif dû à l'apoptose de l'épithélium sensoriel de l'oreille interne.11 De même, des souris invalidées pour le gène de la Cx30 présentent un déficit auditif sévère, avec absence complète du potentiel endocochléaire et une apoptose accrue de l'épithélium de la cochlée.12 Ces résultats indiquent que les connexines 26 et 30 sont indispensables au bon fonctionnement de la cochlée et que chacune de ces connexines remplit des fonctions différentes, mais complémentaires.13
Ces dernières années, un nombre croissant de mutations des gènes des connexines, impliqués dans des cas de surdité, ont aussi été observées chez des patients atteints de maladies dermatologiques. En particulier, des mutations de la Cx26 ont été impliquées dans le syndrome de Vohwinkel qui se caractérise par une surdité associée à une hyperkératose palmo-plantaire. Cette maladie résulte d'une mutation faux-sens du gène de la Cx26 affectant la boucle extracellulaire (figure 1), qui est responsable de l'interaction entre les connexons de deux cellules adjacentes et de la sensibilité des canaux jonctionnels au voltage.14 Des études effectuées chez des souris exprimant une forme mutée de la Cx26 dans l'épiderme a révélé un phénotype comparable à celui du syndrome de Vohwinkel.15 Ces souris présentent aussi un taux accru d'apoptose des kératinocytes, suggérant que la Cx26 joue un rôle dans la formation de l'épiderme. Certaines formes du syndrome KID, associant kératite, ichtyose et surdité, sont aussi dues à des mutations dominantes du gène codant pour la Cx26. Récemment, une mutation faux-sens du gène codant pour la Cx30 a été également identifiée chez un patient atteint du syndrome KID.13 Des cas de syndrome de Bart-Pumphrey, une maladie très proche des syndromes de Vohwinkel et KID, ont aussi été rapportés comme étant liés à des mutations du gène de la Cx30.16
L'érythrokératodermie variabilis, une génodermatose à transmission autosomique dominante, caractérisée par la survenue de plaques cutanées érythémateuses et d'une hyperkératose accompagnée de surdité légère, est associée à des mutations des Cx30.3 et Cx31.14 Des études in vitro indiquent que ces mutations, qui se situent dans la partie amino-terminale et dans les domaines transmembranaires de la Cx31, affectent l'assemblage des connexons ainsi que la viabilité des cellules.17-19
Enfin, des mutations de la Cx30 sont associées à l'apparition du syndrome de Clouston, ou dysplasie ectodermique hydrotique, qui est caractérisé par une hyperkératose palmo-plantaire, une dystrophie des ongles et une importante alopécie. Dans ce cas l'hypothèse pathogénique suivante a été proposée : la Cx30 mutée entraînerait la formation d'hémi-canaux perméables à l'ATP. Ce métabolite passerait alors dans le milieu extracellulaire où il stimulerait la multiplication et la différenciation rapides des cellules environnantes.20
Ces différents syndromes soulignent la complexité et l'importance des différentes connexines et du couplage intercellulaire dans le fonctionnement normal du derme et de l'épiderme.
Le fonctionnement du cristallin est inévitablement lié à celui des jonctions communicantes. En effet, le cristallin consiste en un mince épithélium de surface soutenu par un épais massif avasculaire de cellules riches en protéines filamenteuses et dépourvues de noyau. Seules, ces cellules fibreuses sont incapables de subvenir à leurs besoins nutritifs. Dès lors, le couplage assuré par les jonctions communicantes situées entre l'épithélium et les cellules filamenteuses est fondamental car il permet l'association des deux types cellulaires dans un syncytium fonctionnel qui assure la survie des cellules fibreuses dont dépend la transparence du cristallin. Cette hypothèse est soutenue par le fait que les souris invalidées pour les gènes de la Cx46 ou de la Cx50 développent des cataractes nucléaires.13 L'invalidation du gène de la Cx46 entraîne l'apparition de cataractes sévères, caractérisées par la précipitation de nombreuses protéines du cristallin, mais ne présentent aucun retard de développement de cet organe. A l'inverse, le knock-out de la Cx50 produit une légère cataracte nucléaire, associée à une croissance ralentie et incomplète du cristallin.21 Le mécanisme de ce défaut de développement n'a pas encore été décrit. Cependant, des études ont démontré une diminution significative du taux de division des cellules précurseurs du cristallin chez ces souris,22 ce qui suggère que la Cx46 est essentiellement impliquée dans le maintien de la transparence du cristallin, alors que la Cx50 joue principalement un rôle dans sa croissance.21 Chez l'homme, des mutations de la Cx50 et de la Cx46 ont été retrouvées dans divers cas de cataractes congénitales,13 les cataractes congénitales zonales CZP1et CZP3, respectivement (tableau 1).
Il existe encore une autre connexine impliquée dans un syndrome présentant des atteintes oculaires. Des mutations de la Cx43, la connexine la plus largement exprimée dans l'organisme, ont été associées à des cas de dysplasie oculo-dento-digitale.23 Cette maladie autosomique dominante est caractérisée par de multiples atteintes, allant de la dysmorphie cranio-faciale à la surdité, en passant par diverses anomalies ophtalmologiques et neurologiques, telles que des microphtalmies, des cataractes ou encore des microcéphalies et autres ataxies. Ce syndrome s'accompagne souvent de problèmes cutanés, parmi lesquels des cas de kératodermies palmo-plantaires. Ces symptômes correspondent aux nombreuses localisations tissulaires de la Cx43, qui est notamment abondante dans l'épiderme humain (figure 2).
Les crises épileptiques résultent d'une réponse augmentée et synchrone de certaines populations neuronales. De nombreuses études ont associé certaines formes héréditaires de la maladie à des mutations de diverses protéines qui forment des canaux membranaires. Une forme particulière d'épilepsie, définie myoclonique juvénile, a un mode de transmission complexe qui est lié à un gène localisé sur le chromosome 15q. Une étude récente a indiqué que ce gène est celui codant pour la Cx36.35 Plusieurs polymorphismes ont été identifiés dans ce gène dont l'un, situé dans la région codant pour la connexine, est spécifiquement lié aux patients souffrant de cette forme d'épilepsie.35
A ce jour, aucune pathologie cardiaque héréditaire n'a pu être directement reliée à une mutation de gènes des connexines. Néanmoins, les contractions séquentielles qui rythment le fonctionnement du cur dépendent de la propagation d'ondes électriques d'un cardiomyocyte à l'autre. Les jonctions communicantes assurent la conduction des ondes d'excitation et permettent ainsi l'assemblage des cellules cardiaques en un syncytium fonctionnel.24 Dès lors, toute modification de l'organisation des jonctions gap pourrait contribuer à l'altération de la conduction et à l'arythmogenèse observée dans les cardiopathies acquises.
Une distribution anormale de la protéine Cx43 a été décrite dans les ventricules cicatriciels de patients souffrant de cardiopathies ischémiques. On observe alors une relocalisation de la Cx43 sur la surface latérale des cardiomyocytes, qui est concomitante avec la disparition de la même connexine de la zone infarctée.25 Cette latéralisation des jonctions s'accompagne d'une réduction de la vitesse de conduction longitudinale. Il a aussi été démontré que, suite à des arrêts cardiaques, de jeunes adultes souffrant de cardiomyopathies hypertrophiques présentent une relocalisation latérale de la Cx43.26 En outre, on observe une réduction du taux d'expression de la Cx43 dans les ventricules gauches de patients transplantés souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, de myocardite ou ayant subi un pontage coronarien.27 Ces observations suggèrent un lien possible entre des altérations des jonctions gap formées de Cx43 et des contractions ventriculaires diminuées.
Les études menées chez la souris viennent étayer cette idée. Le knock-out de la Cx43 étant létal, des souris n'exprimant plus de Cx43 spécifiquement dans le cur ont été générées.28 Ces souris présentent une vitesse de conduction ventriculaire réduite et développent une arythmie ventriculaire spontanée, rapidement létale. La Cx43 est donc essentielle à la fonction du ventricule mature, mais non au développement du ventricule néonatal. D'autres études, ayant pour stratégie le remplacement du gène de la Cx43 par celui de la Cx32 ou de la Cx40,29 ont révélé l'importance de cette connexine. En effet, les souris transgéniques exprimant la Cx32 ou la Cx40 développent des arythmies spontanées, semblables à celles observées lorsque la Cx43 est invalidée dans le cur adulte.26 Ces études indiquent que les jonctions communicantes formées par la Cx43 possèdent des propriétés fonctionnelles primordiales pour la morphogenèse et le fonctionnement normal du myocarde.
Les jonctions gap des cardiomyocytes auriculaires sont constituées de Cx43 et de Cx40. Les arythmies affectent les oreillettes sous forme de fibrillations : les ondes d'activité électrique se propagent dans plusieurs directions, provoquant une dépolarisation désorganisée qui entraîne une contraction inefficace du muscle. L'analyse d'un modèle de souris invalidées pour le gène de la Cx40 démontre que cette connexine est aussi impliquée dans la cardiogenèse. En effet, l'absence de Cx40 entraîne des défauts de compartimentation auriculo-ventriculaire, parfois des hypertrophies, des tétralogies de Fallot, des malformations de l'arc aortique, ou encore des défauts partiels de l'endocarde.30
Les connaissances actuelles prouvent que le fonctionnement normal du cur repose sur un système complexe de communication intercellulaire impliquant différentes connexines. Les études menées chez les rongeurs révèlent les liens existant entre l'altération de l'expression de ces connexines et le développement de pathologies semblables à celles observées chez l'homme. Le fait qu'aucune maladie cardiaque héréditaire n'ait encore été associée à des mutations des gènes des connexines ne signifie pas obligatoirement que ces maladies n'existent pas. Il se pourrait qu'elles n'aient pas encore été identifiées ou qu'elles soient rapidement létales.
L'athérosclérose résulte du développement de phénotypes anormaux des cellules musculaires lisses et endothéliales de certaines artères. Des jonctions gap composées de Cx37, Cx40 et de Cx43 assurent le couplage de ces cellules et participent ainsi au bon fonctionnement des vaisseaux.31 Ces jonctions sont impliquées dans la régulation de la prolifération des cellules musculaires et diverses études ont révélé une association entre l'apparition de plaques d'athérosclérose et un polymorphisme de la Cx37, suggérant un rôle crucial de cette connexine dans la physiopathologie du système vasculaire.32-34
La première maladie génétique associée à une mutation dans la séquence codante d'une connexine à été découverte il y a près de dix ans. Depuis, l'implication de neuf gènes des connexines a été découverte dans des maladies héréditaires humaines, soulignant l'importance de cette famille de protéines dans le maintien de l'homéostasie des tissus. Il apparaît clairement qu'une connexine donnée peut être impliquée dans plusieurs maladies et dans des fonctions cellulaires très diverses. Bien que les connaissances sur le fonctionnement des jonctions gap ne cessent d'augmenter, les mécanismes moléculaires associés aux mutations des connexines responsables de maladies humaines ne sont pas élucidés. L'identification des molécules passant à travers les jonctions communicantes formées par différentes connexines devrait fournir de précieuses informations à ce propos. Ainsi, le messager secondaire inositol triphosphate ne traverse que certains types de jonctions.36 Le nombre et la variété des profils d'expression des connexines, ainsi que leur compatibilité différentielle laissent entrevoir l'extrême complexité de ce mode de communication qui a été très conservé au cours de l'évolution des organismes pluricellulaires.