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Le rituximab (anticorps monoclonal chimérique anti-CD20) (Mabthera®, Rituxan®) est l'apport thérapeutique majeur dans le traitement des lymphomes au cours des dernières années.1 Dans cette revue, nous allons revoir les études qui ont permis de déterminer sa place dans le traitement de différents types de lymphomes. Dans les lymphomes indolents, il est administré seul ou en association avec la chimiothérapie, que ce soit en rechute ou en première ligne. Dans le cadre des lymphomes à cellules du manteau, la place du rituximab est moins bien définie à l'heure actuelle. Enfin, en association avec la chimiothérapie, le rituximab est devenu le nouveau standard de traitement des lymphomes diffus à grandes cellules B.
C'est dans cette indication que les premiers essais thérapeutiques ont été réalisés.2 Ils l'ont été chez des malades en rechute ou réfractaires, atteints de lymphomes indolents, particulièrement de lymphomes folliculaires. Le tableau 1 reprend les principales études,2-10 dont celle de McLaughlin,3 étude pivot qui a permis l'enregistrement du rituximab dans cette indication. Le taux global de réponse objective est de l'ordre de 50% (27 à 62%) ; il y a peu de rémission complète (RC : 0 à 11%) et la durée de la réponse est de l'ordre d'un an. Fait intéressant, des réponses ont été obtenues chez des malades ayant de fortes masses tumorales5 ou ayant été préalablement traités par chimiothérapie intensive suivie d'autogreffe de moelle.8
La dose utilisée est de 375 mg/m2, administrée une fois par semaine pendant quatre semaines. L'utilisation de huit perfusions au lieu de quatre ne semble pas modifier les résultats.4,10
Par ailleurs, 57 malades ayant rechuté après un premier traitement par rituximab en ont à nouveau reçu :11 40% obtiennent une réponse objective dont la durée (17,8 mois) est plus longue que celle obtenue lors du premier traitement. Ces résultats ont conduit à utiliser le rituximab en première ligne de traitement des lymphomes folliculaires.12,13 Dans l'étude de Colombat et coll.12 portant sur 49 malades ayant un lymphome folliculaire de faible masse tumorale et traités en première ligne par rituximab seul, une réponse objective est obtenue dans 73% des cas dont 26% de RC ; la durée médiane de réponse n'est pas atteinte (75% de patients ont une réponse persistante à un an). Si la RC s'accompagne d'une réponse moléculaire (négativation du signal bcl-2 en PCR), la survie sans événement (EFS) est prolongée par rapport à celle des patients n'ayant pas obtenu une réponse moléculaire complète.12 Dans l'étude de Witzig13 portant sur 37 patients présentant un lymphome folliculaire indolent, 25% obtiennent une RC et 61% une réponse objective dont la durée est de vingt mois.
Hainsworth14 a traité 60 malades atteints de lymphome indolent (principalement folliculaire) par quatre perfusions hebdomadaires de rituximab. Les malades répondeurs ou stables recevaient un traitement d'entretien par quatre perfusions hebdomadaires tous les six mois jusqu'à un total de quatre traitements ou jusqu'à la rechute. Le taux de réponse initial (47% dont 7% de RC) s'élève à 73% dont 37% de RC après le premier traitement de maintenance. La survie médiane sans progression est de 34 mois.
Ghielmini15 a testé, de manière prospective et randomisée, l'apport d'un traitement prolongé (une perfusion tous les deux mois pour un total de quatre) chez les malades stables ou répondeurs après une cure classique de rituximab. La durée de réponse et la survie sans progression sont améliorées dans la population ayant reçu un traitement prolongé par rapport à un traitement d'induction seul : respectivement 36 et 23 mois par rapport à 16 et 12 mois.
Le rituximab a été associé à d'autres agents immunomodulateurs.16 L'association rituximab-interféron est séduisante, puisque l'interféron est actif dans le lymphome folliculaire et qu'il participe également à l'induction d'apoptose. Son profil de toxicité, tout à fait différent du rituximab, permet de combiner les deux médicaments.
Trois études de phase II17,18,19 testant l'association de rituximab et d'interféron sont reprises au tableau 2. Dans ces études, on constate que, même si le mode d'administration a été différent, on obtient plus de RC et la durée de la réponse est prolongée si on les compare aux données de l'étude pivot de McLaughlin.3 Cette association a été testée de manière prospective par Kimby :20 les malades ayant une réponse partielle ou stable après une cure de rituximab, étaient randomisés pour recevoir une deuxième cure comprenant soit le rituximab seul, soit l'association de rituximab et d'interféron. Cette association est plus efficace que le rituximab seul puisqu'elle permet l'augmentation des taux de réponse objective (100% versus 76%) et complète (54% versus 11%).
Des essais plus préliminaires ont testé l'association du rituximab à d'autres agents immunomodulateurs tels que les interleukines 2 et 12, le G-CSF, le GM-CSF ou encore l'association avec un autre anticorps monoclonal anti-CD22. Les résultats, quoique préliminaires sont encourageants.16
La synergie entre le rituximab et la chimiothérapie, démontrée in vitro, et l'absence de toxicité croisée ont conduit à les associer. La première étude de phase II réalisée par Czuczman21 porte sur 38 patients atteints de lymphome indolent dont 80% de folliculaires. Une réponse objective est obtenue chez tous les malades et 58% obtiennent une RC. Après un suivi plus long, la médiane de survie sans progression a été atteinte à 82 mois.22 On ne peut encore, à l'heure actuelle, déterminer si ce traitement pourrait être curatif.
La comparaison entre une chimiothérapie et la même chimiothérapie associée au rituximab a été réalisée dans trois études de phase III en première ligne de traitement. Il s'agit de la comparaison R-CVP versus CVP, R-CHOP versus CHOP et CHVP-interféron versus R-CHVP-interféron. Cette dernière étude (FL2000), menée en intergroupe par le Groupe d'études des lymphomes de l'adulte (GELA) et le GOELAMS est clôturée mais les résultats n'en sont pas encore connus.
La comparaison R-CVP versus CVP, réalisée par un intergroupe européen23 chez 321 malades a récemment été présentée au congrès américain d'hématologie (ASH 2003). Le taux de réponse objective (81% versus 52%) et de RC (41% versus 10%), la survie sans événement (27 mois versus 7 mois), ainsi que le temps nécessaire pour entreprendre un nouveau traitement contre le lymphome (médiane non atteinte versus 12 mois), sont tous clairement en faveur de l'association R-CVP par rapport au CVP.
Hiddeman24 a comparé le R-CHOP au CHOP chez 394 malades atteints de lymphome folliculaire. Si les différences en réponse objective (97% versus 93%) et en RC (21% versus 18%) sont relativement modestes, il y a clairement un avantage en survie sans progression (médiane non atteinte versus 2,6 ans). Dans ces études, le follow-up est insuffisant pour dégager un bénéfice potentiel de l'association rituximab-chimiothérapie en termes d'analyse de la survie globale.
Chez les malades en rechute, Dreyling25 a comparé R-FCM à FCM chez 65 lymphomes folliculaires. Les taux de réponse objective (94% versus 75%), de RC (44% versus 25%) et la survie sans progression (p = 0,0134) sont en faveur de l'association du rituximab à la polychimiothérapie FCM. La différence en survie n'est cependant pas significative (p = 0,096).
Une approche un peu différente a été proposée par Rambaldi et coll.,26 qui utilisaient le rituximab en consolidation chez des malades qui avaient obtenu une réponse objective par une chimiothérapie (CHOP) mais dont le signal moléculaire restait positif en PCR. L'utilisation de rituximab après CHOP chez 77 patients (39 RC, 38 RP) avec PCR positive résiduelle permet non seulement d'augmenter la réponse thérapeutique (53 RC, 10 RP), mais aussi d'obtenir des réponses complètes moléculaires (45 pts) ; celles-ci étant associées à une augmentation de la durée de la réponse thérapeutique (6 rechutes sur 45 contre 15 rechutes sur 31).
Une dernière approche dans les lymphomes indolents est l'utilisation du rituximab dans le cadre des intensifications. Le rituximab pourrait ici jouer deux rôles : le premier est de réaliser une purge in vivo en nettoyant le greffon de la présence de cellules malignes ; le deuxième est de l'utiliser en postgreffe pour permettre d'augmenter la durée de la réponse. Ces deux applications sont actuellement testées dans un protocole prospectif randomisé mené par l'EBMT. L'efficacité de la purge in vivo a été rapportée par un certain nombre d'études de phase II présentées le plus souvent sous forme d'abstracts.
L'effet du rituximab administré seul (375 mg/m2/semaine x 4) a été étudié dans des lymphomes du manteau en première ligne ou en rechute, inclus parmi d'autres lymphomes indolents.27 Le taux de réponse objective est de 30% (RC 8%) et la durée médiane de réponse est de 1,2 ans.
En association avec le CHOP,28 le rituximab entraîne chez 40 malades naïfs un taux très élevé de réponse : 96% dont 48% de RC. Toutefois, la survie sans progression est brève (16,6 mois) et le traitement n'est pas curatif. Bien plus, les malades en réponse complète moléculaire dans le sang et la moelle n'ont pas une évolution plus favorable que ceux qui n'obtiennent pas de réponse moléculaire, démontrant que la maladie n'est pas éradiquée (au niveau ganglionnaire) par le R-CHOP.
La comparaison R-CHOP versus CHOP29 montre toutefois une supériorité nette en faveur du R-CHOP dans les taux de réponse objective (82% versus 69%), de RC (76% versus 63%) et la survie à deux ans (70% versus 57%).
Comme dans les lymphomes folliculaires, Dreyling a comparé le R-FCM au FCM25 chez des malades atteints de lymphome à cellules du manteau en rechute. Tant le taux de réponse objective (62% versus 43%) que la survie (p
Enfin, une analyse par appariement a montré que le rituximab associé à une intensification thérapeutique est une stratégie supérieure à la chimiothérapie seule.30
Chez des malades en rechute d'un lymphome diffus à grandes cellules B, une étude de phase II31 avait montré que 31% des malades répondaient à l'administration du rituximab seul (taux de RC = 9%) et que certaines des réponses pouvaient être prolongées (médiane de survie sans progression pour les répondeurs >246 jours).
Sur un nombre limité de malades traités en première ligne par l'association rituximab-CHOP, une autre étude de phase II32 permettait d'obtenir un taux de réponse objective de 96% dont 48% de RC avec une survie médiane sans progression à cinq ans de 80%.33 Ces résultats ont poussé différents groupes à tester l'association rituximab-chimiothérapie en première ligne dans les lymphomes diffus à grandes cellules B.
L'étude randomisée du Groupe d'études des lymphomes de l'adulte (GELA)34 a démontré que l'association R-CHOP chez les malades de 60 à 80 ans, atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B, permettait d'obtenir une augmentation du taux de réponse (82% versus 69%) et du taux de RC (76% versus 63%), une diminution du pourcentage de cas réfractaires (9% versus 22%) et une diminution du taux de rechutes (14% versus 25%) par rapport au CHOP seul. Ceci conduisait à un avantage en survie sans événement à deux ans (57% versus 38%) et en survie globale à deux ans (70% versus 57%), cet avantage se maintenant dans le temps (fig. 1).
L'intergroupe américain (ECOG-SWOG-CALGB)35 a testé l'administration de R-CHOP versus CHOP en induction (546 patients évaluables). Chez les malades en réponse objective (352 patients évaluables), une deuxième randomisation testait la maintenance par rituximab : soit un traitement classique administré tous les six mois pendant deux ans (seize perfusions) ; soit l'abstention de traitement (fig. 2). Les premiers résultats sont connus : en induction, l'administration du R-CHOP n'apporte qu'un avantage marginal en survie sans progression (p = 0,059) par rapport au CHOP. Par contre, la consolidation par rituximab améliore la survie sans progression (p = 0,004), cet effet étant plus marqué chez les patients ayant reçu le CHOP seul en induction (p
Les résultats, un peu discordants de cette étude par rapport à celle du GELA, peuvent sans doute s'expliquer par le fait que la dose de rituximab administrée en induction est très inférieure dans l'étude américaine puisqu'elle est réduite de moitié et que pour un cycle sur deux, il n'y a pas eu de synergie entre le rituximab et la chimiothérapie (fig. 3).36
Après les résultats de l'étude du GELA, dans la province de Colombie-Britannique au Canada, la recommandation a été donnée d'utiliser le R-CHOP dans le traitement des lymphomes diffus à grandes cellules B.37 Dix-huit mois après l'utilisation de ce traitement (fig. 4), la survie de la cohorte de patients traités majoritairement par R-CHOP est de 71% comparée à la cohorte des patients traités majoritairement par CHOP dans la période précédente (53%, p = 0,0009), et ceci est valable tant pour les patients de moins de 60 ans que de plus de 60 ans.
L'association rituximab-CHOP permet d'induire l'apoptose des cellules lymphomateuses et de les rendre plus sensibles à la chimiothérapie. Dans l'étude du GELA,38 les lymphomes traités par CHOP ont un pronostic plus mauvais s'ils présentent une hyperexpression de bcl-2. Le caractère péjoratif de l'hyperexpression de bcl-2 est effacé par l'adjonction du rituximab à la chimiothérapie (fig. 5).
En rechute, l'association du rituximab à la chimiothérapie ICE, en comparaison historique avec l'ICE, améliore les taux de réponse objective (78% versus 71%) et de RC (53% versus 27%, p = 0,01), tout en n'altérant pas la capacité de recueil de cellules souches hématopoïétiques ni la réponse postgreffe qui apparaît meilleure.39
Dans le traitement des lymphomes indolents, le rituximab (anticorps monoclonal chimérique anti-CD20) a prouvé son efficacité que ce soit en première ligne ou en rechute, en induction ou en maintenance ; qu'il soit utilisé seul ou associé à l'interféron ou à la chimiothérapie. Sa place dans la stratégie thérapeutique de ces lymphomes est indiscutable, mais il reste à évaluer son apport réel en termes de stratégie d'éradication d'une maladie aux perspectives bien souvent encore palliatives.
Dans les lymphomes à cellules du manteau, l'activité du rituximab associé à la chimiothérapie est indiscutable. Toutefois, ce traitement n'est pas éradicateur et il est nécessaire de définir des stratégies thérapeutiques optimales, associant notamment les intensifications thérapeutiques.
Dans les lymphomes diffus à grandes cellules B, le rituximab associé au CHOP est le nouveau standard de traitement de ces lymphomes. Son utilité en rechute est également prouvée. La place du rituximab en consolidation de la réponse ou dans le cadre des intensifications thérapeutiques doit être confirmée par des essais prospectifs. W