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Le botulisme est attribué à une neurotoxine produite par la bactérie Clostridium botulinum dont huit sérotypes sont sérologiquement distingués. C'est en 1950 que la toxine botulique de type A est utilisée pour la première fois dans un but médical. Au cours de ces dernières années, le traitement s'est étendu à de nombreuses pathologies caractérisées par une hyperactivité musculaire ou un dérèglement du système nerveux autonome par inhibition de la libération présynaptique d'acétylcholine avec une remarquable efficacité. D'autres indications dermatologiques plus récentes sont également à l'étude comme par exemple le traitement des prurits d'origine cutanée. Les effets indésirables sont variables selon l'indication pour laquelle la toxine est utilisée, mais en principe, le traitement est sûr et bien toléré. Les applications sont nombreuses et actuellement bien démontrées dans de nombreux domaines.
Le botulisme est attribué à une neurotoxine produite par la bactérie Clostridium botulinum. Au début du XIXe siècle, la notion de botulisme apparaît pour la première fois. Cette maladie survenait principalement suite à la consommation de charcuterie (du latin botulus : petite saucisse). Van Ermengen découvre l'origine de cette maladie en 1896 : il décrit une épidémie au cours de laquelle 36 personnes tombent malades, dont trois meurent. Il trouve le germe à la fois dans le jambon consommé et dans le contenu stomacal et la rate des sujets décédés. Le jambon provenant d'un porc en bonne santé dont la viande fraîche était propre à la consommation, mais qui avait été conservée de manière inadéquate et trop longtemps.
C. botulinum est un bacille anaérobe Gram positif qui se trouve de façon ubiquitaire dans les environnements terreux et humides. Toutes les souches de C. botulinum ne produisent pas de toxine. Seules les bactéries infectées par un phage sont capables de le faire. Dans certaines conditions, le virus ne tue pas immédiatement la bactérie, mais induit la fabrication de toxine qui est libérée à la mort de celle-ci. Cette toxine inhibe la libération présynaptique d'acétylcholine entraînant un défaut de fonction de l'effecteur cholinergique (paralysie, défaut de sécrétion).
Huit types de toxines de C. botulinum sérologiquement distincts sont déterminés (A, B, C1, C2, D, E, F, G), classés uniquement selon les différences antigéniques de leurs neurotoxines. Ce sont des protéines solubles comprenant jusqu'à vingt acides aminés et qui toutes, à l'exception de la toxine C2, ont une action neurotoxique empêchant la libération des neurotransmetteurs à la jonction neuromusculaire. Les types A, B, E et plus rarement F peuvent être la cause d'un décès chez l'homme. Les types C et D sont responsables de maladie chez l'animal. Les types A et B proviennent du sol tandis que les types E et F sont d'origine aquatique. La neurotoxine botulique est le plus puissant poison connu. A titre d'exemple, un milligramme de cette toxine peut tuer plus de 33 milliards de souris ! L'étalon d'activité est la dose létale intrapéritonéale injectée à une souris (MDL50) : 0,0003 µg/kg, soit 20 millions de molécules par souris. Il faut dix fois plus de toxine tétanique et 40 millions de fois plus de cyanure pour atteindre une telle toxicité. Elle est de nature protéique et thermolabile (inactivée à une température de 100°C pendant 10 minutes.). En produisant des endospores résistantes à la chaleur, C. botulinum sporule tant en milieu de cultures que dans la nature ou les aliments.
Après l'ingestion des aliments intoxiqués, la période de latence est de 12-36 heures, parfois jusqu'à quinze jours. La maladie est d'autant plus grave que cette période est plus courte. On peut observer à ce stade de la fatigue, des céphalées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales. Par la suite, la période d'état se manifeste par des troubles moteurs qui apparaissent d'abord dans les muscles innervés par les nerfs crâniens ; il n'y a pas de troubles de la sensibilité ou de la conscience, ni de fièvre. Sans traitement, la maladie peut être mortelle en 8-10 jours par paralysie respiratoire ou par pneumonie.1 Dans les cas qui guérissent, la faiblesse musculaire, et surtout les troubles oculaires, persistent pendant plusieurs semaines ou même plusieurs mois.2
La confirmation biologique de la maladie peut se faire par identification de la toxine dans le sérum, les selles et le liquide gastrique, ou par isolation de la bactérie dans la nourriture contaminée. L'injection à la souris permet de détecter des doses infimes de toxine. Plus le prélèvement est précoce, plus il a de chance d'être positif. En attendant le résultat biologique, l'investigation électroneuromyographique confirme que l'anomalie siège à la jonction neuromusculaire.3
Le traitement symptomatique est important (lavage gastrique, alimentation par sonde naso-gastrique ou parentérale, assistance respiratoire). La sérothérapie est le seul traitement spécifique, mais elle est controversée, car l'internalisation de la toxine est rapide. D'autres traitements sont utilisés, en particulier les substances potentialisant la libération d'acétylcholine comme la guanidine ou la 3,4-diamino-pyridine.
Historiquement, c'est en 1950 que le Dr Vernon Brooks propose pour la première fois l'utilisation médicale de la toxine botulique dans le but de réduire les états d'hypercontractilité musculaire, mais ce n'est qu'en 1980 que l'ophtalmologue Alan Scott utilise cette toxine chez l'homme pour le traitement du strabisme.4,5 En 1989, l'utilisation de la toxine botulique de type A est définitivement acceptée par la FDA dans le traitement du blépharospasme, du strabisme et du spasme de l'hémiface. Le produit est commercialisé sous le nom de Botox® la même année. En 1991, une autre préparation de toxine botulique de type A est approuvée en Angleterre et commercialisée sous le nom de Dysport®. Ces deux produits sont équivalents dans leurs indications, mais le nombre d'unités de toxine botulique par flacon n'est pas le même (un flacon de Botox® équivaut à 100 U, un flacon de Dysport® équivaut à 500 U). En raison de la composition du produit injectable, le conditionnement n'est pas le même. Botox® se conserve au congélateur à une température d'environ 5°C, alors que Dysport® peut se conserver à une température de 2-8°C. Ces produits se présentent sous la forme de cristaux qu'il faut diluer dans de la solution physiologique (1-10 ml/100 U selon les indications et selon les auteurs). La quantité de toxine diluée dépend essentiellement des indications, à titre d'exemple, la dose utilisée dans le traitement de la spasticité est à peu près dix fois plus importante que celle utilisée en médecine esthétique, avec un risque de résistance immunologique plus important (cf. effets indésirables).
L'hyperactivité musculaire est produite par une stimulation excessive de libération d'acétylcholine. L'influx nerveux provoquant la libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire va entraîner une contraction musculaire. La toxine botulique A est originellement synthétisée en une chaîne polypeptidique simple qui est clivée ultérieurement par des protéases bactériennes en un complexe composé d'une chaîne lourde (PM 100 000) et d'une chaîne légère (PM 50 000). C'est la chaîne lourde qui est responsable de la sélectivité de la liaison avec la terminaison nerveuse et qui, pour traverser la membrane cholinergique, pénètre au niveau présynaptique par un processus d'endocytose. Par la suite, la chaîne légère est libérée dans le cytoplasme de la terminaison nerveuse où elle inactive les protéines impliquées dans le mécanisme d'exocytose des vésicules d'acétylcholine (fig. 1). Trois protéines cibles ont été identifiées (complexe SNARE : soluble n-ethylmaleimide-sensitive fusion protein accessory protein receptor). Elles sont protéolysées en fonction des chaînes légères des différents sérotypes de toxine botulique. Dans le cas de la toxine botulique A et E la protéine inactivée est la synaptosome-associated protein de 25 kDa (SNAP25). Pour la toxine C, il s'agit de la syntaxine et pour les toxines B, D et F, il s'agit de la synaptobrévine (VAMP)6 (fig. 2). Il est intéressant de noter que la chaîne légère de la toxine tétanique a la même structure et la même action que la chaîne légère de la toxine botulique de type B. Dans le cas du tétanos, la chaîne lourde convoie la chaîne légère vers une autre cible cellulaire (interneurones inhibiteurs de la moelle épinière) avec pour résultat une hyperexcitabilité motrice. La toxine botulique en inhibant la libération de l'acétylcholine dans la fente synaptique, la contraction musculaire ne peut avoir lieu. Les jonctions musculaires affectées sont inhibées de façon permanente. La fibre musculaire se comporte comme s'il y avait dénervation. Avant la reprise du fonctionnement synaptique (synthèse de nouvelles molécules), il se produit un phénomène de remodelage synaptique.7 En effet, dès les premiers jours suivant l'injection de toxine botulique, il se produit un bourgeonnement de nouvelles terminaisons nerveuses à partir de l'axone terminal qui rétablit ainsi un contact avec le muscle comme c'est le cas dans les muscles réinnervés après lésion de l'axone. Ce processus explique l'effet réversible d'une injection de toxine botulique. En général, la fonction musculaire revient à la normale après trois à cinq mois.
Depuis la première application thérapeutique en 1980 dans le strabisme, la toxine botulique a été utilisée dans le traitement symptomatique de nombreuses pathologies caractérisées par une hyperactivité de certains groupes musculaires ou un dérèglement du système nerveux autonome.4,5,9 Elle est couramment utilisée pour traiter des patients atteints de dystonies focales (torticolis spasmodique, blépharospasme, crampe de l'écrivain, crampe du musicien, autres dystonies des membres, dysphonies spasmodiques, dystonies oro-mandibulaires, tremblement du chef, luxation récidivante de la mandibule), spasme hémifacial et postparalytique. Son utilisation permet également de réduire la spasticité (infirmité motrice cérébrale, accidents vasculaires cérébraux, sclérose en plaques). Son indication est aussi établie dans des indications diverses comme les dyssynergies vésico-sphinctériennes, l'achalasie, les spasmes du sphincter d'Ody, les fissures anales, l'hyperhidrose localisée10,11,12 l'hypersialorrhée, les larmes de crocodile et d'autres indications, telles la fibromyalgie ou les céphalées de tension.13 L'utilisation la plus médiatique concerne actuellement le traitement des rides.
Hyperhidrose axillaire et palmo-plantaire
Le rôle de la transpiration est de concourir à la régulation thermique afin de maintenir la stabilité de la température du corps. On parle d'hyperhidrose lorsque la quantité de sueur produite dépasse de façon considérable le volume nécessaire à la thermorégulation.
Selon les données publiées, environ 1% de la population souffre d'hyperhidrose importante,14 10% de celle-ci sous sa forme généralisée et 90%, sous sa forme localisée (moins de 100 cm2, concernant surtout les aisselles, les mains et les pieds).
L'hyperhidrose primaire est toujours bilatérale (dans le cas contraire des investigations approfondies doivent être faites pour mettre en évidence une pathologie neurologique sous-jacente). L'activité sudorale, contrôlée par le système sympathique (neuromédiateur : acétylcholine) peut augmenter d'un facteur 10 chez certains individus soumis à des stress émotionnels. L'hypersudation est aussi déclenchée par certaines substances comme la caféine, la théine, les mets épicés ou associée à un terrain atopique, le tabagisme, ou lors d'une surcharge pondérale. Quelle que soit l'étiologie ou l'association à une pathologie, la plupart des patients développent une hyperhidrose axillaire ou palmo-plantaire après la puberté probablement associée à des modifications hormonales.15-18 La transpiration excessive, parfois profuse, n'est pas à proprement parler reconnue comme une maladie, mais elle entraîne une importante diminution de la qualité de vie.19 Les traitements existants ont une efficacité partielle dans ce type de problèmes (sels d'aluminium en topique, iontophorèse). L'excision des glandes sudoripares ou la sympathectomie doivent être réservées aux cas où l'hypersudation est particulièrement profuse et rebelle aux traitements médicaux.
L'injection de toxine botulique dans les sites d'hyperhidrose a considérablement amélioré la qualité de vie de ces patients. En 1996, Bushara et coll.20,21 ont été les premiers à suggérer l'indication possible de la toxine botulique dans le traitement de l'hyperhidrose. Ils ont en effet noté que les patients traités pour un torticolis spasmodique avaient une diminution de la sueur dans la zone traitée.
La toxine botulique diminue la sudation en inhibant la contraction des cellules myoépithéliales responsables de la vidange des glandes sudoripares. Ces cellules sont contrôlées par le système sympathique à médiation cholinergique.
Le traitement par toxine botulique est indiqué dans l'hypersudation d'origine fonctionnelle, en l'absence de cause organique détectable (hyperthyroïdie, infection, néoplasie) et après échec des traitements usuels (fig. 3).
A titre d'exemple, pour inhiber la sudation d'une zone comme le creux axillaire, il faut injecter environ 5 U par 4 cm2, ce qui aboutit à 10-15 injections pour traiter la zone. L'injection est simple et facile. Pour la région axillaire, il n'est pas nécessaire de recourir à une anesthésie préalable (éventuellement en surface avec de la crème Emla®). Jusqu'à ce jour, le traitement des hyperhidroses par toxine botulique n'a montré aucun effet secondaire en dehors d'une possible faiblesse de la musculature du voisinage immédiat. La durée de la diminution de la sudation est variable, en moyenne de sept mois (six semaines à quatorze mois).
D'autres formes rares d'hyperhidrose associées à des syndromes ont également été traitées avec succès par la toxine botulique (POEMS syndrome, pachyonychie congénitale, syndrome d'Apert, pachydermopériostose, syndrome de Papillon-Lefèvre, syndrome de Ross), ainsi que des formes localisées d'hyperhidrose comme le granulosis rubra nasi. La dysidrose palmo-plantaire dont les manifestations sont provoquées ou aggravées par l'hypersudation a également fait l'objet d'un traitement par la toxine botulique avec des résultats intéressants.22 Depuis plusieurs années, le syndrome de Frey (défini par l'excès de sudation survenant dans la région auriculo-temporale au cours des repas suite à l'ablation chirurgicale de la parotide avec pour effet une régénération aberrante des terminaisons nerveuses) est également traité avec succès par la toxine botulique.23
Récemment, Kang a obtenu un bon résultat en traitant des patients souffrant de maladie de Hailey-Hailey avec de la toxine botulique A.24 Il est actuellement démontré que les prurits d'origine cutanée (en particulier dans le cadre de la dermatite atopique) sont médiés par l'acétylcholine. Un essai d'injection de toxine botulique a été effectué dans des lésions lichénifiées, secondaires à un grattage chronique localisé, une entité associée à la dermatite atopique avec une très bonne réponse après trois à sept jours sans récurrence après plus de quatre mois.25
En 1987, Jean et Alistair Carruthers26 notent que chez les patients traités par de la toxine botulique, les rides s'estompent considérablement. C'est en 1990, que les premiers traitements contre les rides sont effectués avec par la suite un franc succès. Les rides sont atténuées par inhibition de l'hyperactivité musculaire au niveau du visage.27 Aux Etats-Unis, les injections de toxine botulique représentent désormais selon la société américaine des chirurgiens plasticiens, un cinquième de tous les traitements à but esthétique. Il faut cependant distinguer deux types de rides ; celles qui sont engendrées par une diminution du collagène et des fibres élastiques dermiques, favorisée par la force gravitationnelle, et celles secondaires à une hyperfonction des muscles de la face (rides d'expression). C'est pour ce type de rides que le traitement par la toxine botulique est indiqué. En effet, l'injection d'une faible quantité de toxine permet une paralysie partielle du muscle avec un relâchement de la peau en regard et un affaissement de la ride. Les premiers résultats apparaissent 48 heures après l'injection et sont complets après dix jours. Le relâchement et la disparition de la ride s'étendent sur une période de trois à cinq mois. Inévitablement en raison de la facilité d'exécution, de la sécurité et du résultat esthétique, l'utilisation de la toxine botulique est rapidement devenue le traitement consacré des rides d'expression.
Les effets indésirables sont essentiellement la parésie non souhaitée de certains groupes musculaires voisins des sites d'injection. Ces effets «à distance» surviennent au cours de la première semaine suivant l'injection de toxine et sont transitoires (en règle générale moins de quatre semaines). Les effets indésirables sont variables selon les indications. Dans le cas du strabisme, la paralysie provoquée d'un ou de plusieurs muscles extra-oculaires peut entraîner une désorientation spatiale, une vision double, une ptose. Lorsqu'elle est utilisée pour le blépharospasme, la toxine peut entraîner une ptose, une irritation et un larmoiement dû à la sécheresse de l'il ou à la photophobie. Pour la dystonie cervicale, l'effet indésirable le plus sérieux est le trouble de la déglutition. En dermatologie, le traitement par la toxine botulique a montré une grande sécurité d'utilisation et une efficacité remarquable. En Suisse, l'utilisation de la toxine botulique pour l'hyperhidrose n'est pas encore reconnue par les autorités sanitaires. Pour cette raison, le traitement n'est en principe pas pris en charge par l'assurance.
La présence d'anticorps antitoxine botulique ne provoque aucun trouble particulier chez l'homme, mais signe une résistance à la toxine (augmentée en fonction de l'importance des doses et de la fréquence des injections). Cette résistance est rare, le passage dans le sang de la toxine étant très bref (internalisation rapide de la toxine par endocytose). Cependant, avec la nécessité d'injecter à intervalle régulier pour maintenir l'efficacité, des résistances peuvent parfois survenir. Dans ce cas, d'autres sérotypes peuvent actuellement être envisagés, en particulier le sérotype B qui a été commercialisé récemment sous le nom de Neurobloc® avec de bons résultats.28 Le sérotype F semblerait aussi puissant que le A, mais son effet de plus courte durée. Les études en cours avec le sérotype C semblent indiquer une plus grande similitude avec le sérotype A.3
L'administration de la toxine botulique est contre-indiquée lors de la présence d'une affection au site d'injection, lors d'une maladie neurologique périphérique ou d'un trouble de la jonction neuromusculaire comme une myasthénie grave. L'utilisation de la toxine est également contre-indiquée chez les femmes enceintes. Certains médicaments qui peuvent interagir avec la toxine botulique en augmentant la faiblesse musculaire (aminoglycosides, curares, ciclosporine, pénicillamine) doivent être utilisés avec prudence.
La toxine botulique est un traitement dont les applications sont nombreuses et les résultats intéressants. Avec le recul, les injections de toxine botulique sont sûres et l'efficacité de ce traitement dans les indications dermatologiques est démontrée. Dans le futur, d'autres sérotypes seront commercialisés qui permettront sans doute d'étendre encore l'utilisation de la toxine botulique.