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Tierische und menschliche Zellen brauchen Sauerstoff, um Nahrung in Energie umzuwandeln. Die Verfügbarkeit von Sauerstoff schwankt jedoch, beispielsweise in grosser Höhe im Gebirge oder durch erhöhten Sauerstoffverbrauch in den Muskeln beim Sport. Wie genau Zellen diese unterschiedliche Verfügbarkeiten von Sauerstoff wahrnehmen und sich daran anpassen, war lange unklar, wie das Nobel-Komitee am Karolinska-Institut in Stockholm mitteilte.
Die US-Forscher William G. Kaelin Jr, Gregg L. Semenza und der Brite Sir Peter J. Ratcliffe haben entschlüsselt, wie durch Sauerstoffmangel Signalkaskaden in Zellen angestossen werden, die Hunderte von Genen regulieren. "Es braucht eine Fülle von Genen, um den Stoffwechsel an niedrigen Sauerstoffgehalt anzupassen", erklärte Physiologie-Professor Roland Wenger von der Universität Zürich im Gespräch mit der Nachrichtenagentur Keystone-SDA.
Schlüsselkomponenten entdeckt
Die drei frisch gekürten Nobellaureaten seien die drei herausragenden Forscher, die Schlüsselkomponenten dieses Sauerstoff-gesteuerten Signalwegs entdeckt hätten, so Wenger weiter. Sie seien dabei von einer grundlegend physiologischen Fragestellung ausgegangen, nämlich wie sich der Körper an schwankende Umgebungsbedingungen anpasst.
Ihre Entdeckungen sind jedoch auch für die Medizin bedeutend, beispielsweise für das Verständnis von Prozessen hinter gefährlicher Blutarmut und Krebs, aber auch der Blutgefässbildung bei Embryonal- und Plazentaentwicklung. "Die Bezeichnung 'Nobelpreis für Physiologie oder Medizin', in dieser Reihenfolge, ist in diesem Fall somit absolut passend", sagte Wenger.
Im Mittelpunkt der Forschung der drei Laureaten stehen Proteine, die in Abhängigkeit der Sauerstoffverfügbarkeit die Produktion des Blutbildungs-Hormons Erythropoietin (EPO) regulieren. Über die Entdeckungen anhand der Regulation dieses Hormons konnten sie jedoch einen grundlegenden Mechanismus aufklären, der abgesehen von EPO noch Hunderte von anderen Genen in einer Vielzahl von Geweben steuert.
Genschalter und Tumorsuppressor
Gregg Semenza von der Johns Hopkins University in Baltimore gelang es, einen Faktor zu identifizieren, der das EPO-Gen (und andere Gene) bei Sauerstoffmangel aktiviert, einen sogenannten Transkriptionsfaktor namens HIF-1alpha (HIF für hypoxia-inducible factor).
William Kaelin von der Harvard Medical School forschte parallel dazu an einer Erbkrankheit, dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Syndrom), welches das Risiko für bestimmte Krebsarten erhöht. Er entdeckte dabei einen Tumorsuppressor namens VHL und erkannte zusammen mit Peter Ratcliffe, dass dieses Protein Teil der Sauerstoffsensorik der Zelle ist.
In weiteren Forschungsarbeiten stellte sich heraus, dass das VHL-Protein dafür sorgt, andere Proteine für den Abbau durch die Müllabfuhr der Zellen zu markieren. So auch HIF-1alpha. Unter normalen Sauerstoff-Bedingungen wird HIF-1alpha laufend abgebaut und tritt damit nicht in Aktion. Bei Sauerstoffmangel jedoch bleibt es geschützt und kann Gene anschalten, die für die Anpassung an geringe Sauerstoffverfügbarkeit wichtig sind.
Sauerstoff-abhängiges Enzym
Die Erkenntnis, wie Sauerstoffmangel die Wechselwirkung zwischen dem VHL-Protein und HIF-1alpha steuert, ist wiederum Sir Peter Ratcliffe und seinem Team von der University of Oxford zu verdanken. Ratcliffe ist seit 2017 auch Ehrendoktor der Universität Zürich.
Mit seinen Mitarbeitenden entdeckte Ratcliffe, dass bei normalen Sauerstoffbedingungen ein Enzym (eine sogenannte Prolylhydroxylase) HIF-1alpha "markiert": Es hängt an ganz bestimmten Stellen Hydroxylgruppen an den Transkriptionsfaktor. Nur mit diesen chemischen Modifikationen erkennt das VHL-Protein HIF-1alpha und kann es für den Abbau markieren. Bei Sauerstoffmangel wird HIF-1alpha entsprechend nicht markiert, bleibt damit für VHL unerkennbar und stabil, und stösst die Signalkaskade für die Anpassung des Stoffwechsels an.
Insbesondere für die Behandlung von Dialyse-Patienten haben die Entdeckungen der drei Forscher bereits konkrete Früchte getragen. EPO wird hauptsächlich in den Nieren produziert. Patienten mit chronischem Nierenversagen mangelt es daher an diesem Hormon, was die Blutbildung stört. "Es gibt seit Kurzem in China ein Medikament, das Betroffene in Tablettenform einnehmen können und das in den Mechanismus der Sauerstoffsensorik eingreift, um diesen EPO-Mangel zu behandeln", erklärte Wenger. Bisher gab es nur die Möglichkeit, das EPO-Hormon zu spritzen.
Von Krebszellen genutzt
Die Entdeckungen der Forscher haben aber beispielsweise auch Relevanz beim Verständnis von Krebs: Krebszellen haben durch ihr schnelles Wachstum einen erhöhten Sauerstoffbedarf und erkennen den Mangel über den von den Nobellaureaten entdeckten Mechanismus. Sie nutzen diese Sauerstoffsensorik, um die Bildung von Blutgefässen anzuregen und sich selbst mit ausreichend Sauerstoff für ihr beschleunigtes Wachstum zu versorgen. Forschende hoffen, durch Unterbinden der Blutgefässbildung und Sauerstoffversorgung des Tumors die Krebszellen aushungern.
Die Nobelpreise sind pro Kategorie mit neun Millionen schwedischen Kronen (rund 908'000 Franken) dotiert. Offiziell geehrt werden die Preisträger am 10. Dezember, dem Todestag des Preisstifters und Dynamit-Erfinders Alfred Nobel. Sie erhalten dann neben dem Preisgeld die berühmte Medaille sowie eine Nobelurkunde.