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HIV-Epidemiologie

Verbreitung von HIV-Subtypen
in der Schweiz 1996-1998
Wie in anderen Ländern Europas und in Nordamerika wurde die HIV-Epidemie in der Schweiz ursprünglich durch Viren des Subtyps B ausgelöst. Neben B gibt es eine Reihe weiterer Subtypen (A, C-J, O), welche in anderen Weltregionen, insbesondere in Afrika südlich der Sahara, vorkommen.
Übersicht
Die Verbreitung von HIV-Subtypen wurde an 199 in der Schweiz wohnhaften Patienten mit neu diagnostizierter HIV-Infektion untersucht. Von diesen waren 28.1 % mit einem Non-B Subtyp (A, C, D, E, F, G oder H) infiziert. Männer mit homosexuellem Uebertragungsrisiko waren zu 97% und i.v. Drogenbenützer zu 94% mit Subtyp B infiziert. Der Subtyp B dominierte in Patienten mit schweizerischer, europäischer, amerikanischer oder asiatischer Herkunft. Non-B Subtypen waren häufig bei afrikanischen Patienten (95%), heterosexuellem Übertragungsrisiko (44%) und bei Frauen (42%). Die Untersuchung zeigte, dass ein wesentlicher Teil der neuen HIV-Infektionen durch Viren verursacht wurden, die erst in den letzten Jahren in die Schweiz gelangten.
Einleitung
Global setzt sich die HIV-Epidemie aus mehreren grösseren Unter-Epidemien zusammen, die jeweils mit unterschiedlichen Geno- oder "Subtypen" von HIV assoziiert sind (1-3) . Sowohl für HIV-1 als auch für HIV-2 haben sich regionale Subtypen herangebildet, deren Genom sich charakteristischerweise voneinander unterscheidet. Für HIV-1 werden nun drei Gruppen, M (mainstream), O (outlier) und N unterschieden. Die Gruppe M umfasst derzeit die Subtypen A-J. Subtyp B Viren sind verantwortlich für die erste Phase der Epidemie in den späten 70er und frühen 80er Jahren, als das Virus vermutlich ausgehend von Afrika, wo alle Subtypen vorkommen, rasch in Nordamerika, Europa und Australien verbreitet wurde. Die heterosexuelle Epidemie in Thailand und Südostasien ist hauptsächlich auf den Subtyp E zurückzuführen. Der Subtyp F ist in Brasilien und Rumänien stark verbreitet, und G ist typisch für Russland. Subtyp I ist bisher lediglich auf Zypern gefunden worden, und von J gibt es ein einziges Isolat, welches in Schweden von einem afrikanischen Patienten gewonnen wurde (4) . In der Gruppe O unterscheiden sich die bisher charakterisierten Virusisolate ebenso stark voneinander wie die verschiedenen Subtypen innerhalb der Gruppe M. Kürzlich wurde in Kamerun ein neues Virusisolat entdeckt, welches sich deutlich sowohl von der Gruppe M als auch der Gruppe O unterscheidet und nun eine neue Gruppe (N) begründet (5) . Vor einigen Jahren deuteten experimentelle Daten an, dass die verschiedenen HIV-1 Subtypen unterschiedliche biologische Eigenschaften haben könnten. Insbesondere wurde diskutiert, ob Subtyp E, der sich in der heterosexuell aktiven Bevölkerung Thailands stark verbreitet hat, durch heterosexuellen vaginalen Geschlechtsverkehr besonders effizient übertragen werde (6) . Diese Hypothesen haben sich in der Zwischenzeit nicht bestätigt, gaben aber damals Anlass zur Frage, ob denn E und andere Subtypen auch schon in der Schweiz zirkulierten. Zwei kleinere Untersuchungen aus Bern und Genf haben für die Schweiz das Vorherrschen von Subtyp B aufgezeigt (7, 8) . Auch eine 1996 durchgeführte Untersuchung bei Patienten der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie bestätigte, dass die älteren Infektionen überwiegend (96%) vom Subtyp B waren (9) . Bisher fehlte jedoch eine repräsentative Erhebung unter Patienten, die sich erst kürzlich mit HIV infizierten. Das Bundesamt für Gesundheit (BAG) beauftragte deshalb das Nationale Zentrum für Retroviren (NZR) an der Universität Zürich, in Zusammenarbeit mit den HIV-Bestätigungslaboratorien eine repräsentative Untersuchung über die Verbreitung der HIV-1 Subtypen in neu diagnostizierten Infektionen durchzuführen.
Durchführung der Studie
Vom November 1996 bis Ende Februar 1998 wurden die betreuenden Aerzte und die Patienten und Patientinnen mit neu entdeckter HIV-Infektion von den acht HIV-Bestätigungslaboratorien eingeladen, eine Blutprobe an das NZR einzusenden unter anonymer Angabe von Nationalität, Geschlecht, Geburtsdatum und Wohnkanton. Diese Angaben ermöglichte für die meisten untersuchten Proben den Rückgriff auf die dem BAG mit der Aerztemeldung zugegangenen anonymen epidemiologischen Daten.
Am NZR wurden aus den eingesandten Proben die mononukleären Zellen isoliert, die DNA daraus extrahiert und ein 0.7 kb langes HIV-spezifisches Fragment aus der Region V3-V5 des env Gens mittels "nested PCR" amplifiziert. Die Subtypenzuweisung erfolgte in erster Linie mittels "Heteroduplex Mobility Assay" (HMA) (10) , wobei als Sonde DNA des Subtyps B verwendet wurde. Alle DNA-Proben, die in der HMA nicht vom Subtyp B waren oder kein eindeutiges Resultat ergaben, wurden durch Sequenzanalyse und Vergleich mit 18 Referenzsequenzen verschiedener Subtypen unter Verwendung des Programms MegAlign des Softwarepakets LasergeneTM identifiziert. Zur Kontrolle der Resultate der HMA wurden auch 32 DNA-Proben sequenziert, welche in der HMA eindeutig einen Subtyp B ergeben hatten.
Resultate
Fast 30% Non-B-Subtypen
Subtypen Vom November 1996 bis Ende Februar 1998 wurden dem NZR von den Bestätigungslaboratorien 522 Fälle neuentdeckter Infektionen mit HIV-1 angemeldet. Von diesen 522 Patienten und Patientinnen wurden dem NZR 223 Blutproben zugesandt (42.7%), während von 299 angemeldeten Patienten kein Material einging. Acht (3.6%) der eingesandten Proben wurden von der statistischen Auswertung ausgeschlossen, da der einsendende Arzt einen non-B Subtyp vermutet hatte (Selection Bias). Bei 16 (7.4%) der verbleibenden 215 Proben konnte der Subtyp wegen technischer Probleme nicht bestimmt werden (DNA nicht amplifizierbar bzw. nicht auswertbare Resultate in HMA und Sequenzierung). Damit verbleiben 199 Proben, d.h. 92.6% der in die Studie eingeschlossenen 215 Materialien bzw. 38.1% der neuentdeckten 522 Infektionen, zur Auswertung. Von den untersuchten Proben, bei denen das Übertragungsrisiko angegeben war, stammten 54% von Personen mit heterosexuellem Risiko, 28% von homosexuellen Männern und 13% von i.v. Drogenbenützern (Tabelle 1). Der Subtyp B war zwar mit über 70% weiterhin der am weitesten verbreitete Subtyp, aber non-B Subtypen waren mit insgesamt 28.1% überraschend häufig. Die Aufschlüsselung nach Geschlecht zeigt, dass B-Subtypen 80% der Infektionen bei Männern ausmachten, aber nur 58% der Infektionen bei Frauen. Bezüglich Nationalität waren Patienten aus der Schweiz, anderen Ländern Europas, Nord- und Südamerika sowie Asien überwiegend mit Subtyp B infiziert. Patienten mit homosexuellem Uebertragungsrisiko waren gar zu 97% mit Subtyp B infiziert, und auch unter i.v. Drogenbenützern waren 94% mit B infiziert. Umgekehrt zeigte sich eine Häufung von non-B Subtypen bei afrikanischen Patienten (95%), heterosexueller Uebertragung (44%) und HIV-infizierten Frauen (42%). Die Häufung von sechs non-B Infektionen bei den acht unter Zwanzigjährigen hingegen ist grösstenteils durch eine afrikanische Nationalität erklärt.
Abbildung 1 zeigt die Verteilung der verschiedenen Subtypen in der Deutschschweiz, der Romandie und dem Tessin. In allen drei Regionen war die Verteilung ähnlich: B war überall der häufigste Subtyp (68% in der Romandie bis zu 86% im Tessin), gefolgt von Subtyp A (7% im Tessin bis zu 23% in der Romandie) und C (4% in der Romandie bis zu 7% im Tessin und der Deutschschweiz). Subtypen D (2 Fälle), E (4), F (2), G (2) und H (1) wurden ebenfalls nachgewiesen. In einem Fall wurde eine Rekombinante zwischen den Subtypen B und F identifiziert. In einem anderen Fall eines gesicherten non-B Subtyps war eine genaue Identifizierung bisher nicht möglich.
Repräsentativität
Obwohl, wie eingangs erwähnt, Patienten mit offensichtlichem Selection Bias aus der Auswertung eliminiert wurden, stellt sich die Frage, ob die hier erhobenen Daten für die Gesamtheit der neuentdeckten HIV-Infektionen repräsentativ sind. Zur Prüfung dieser Frage wurde untersucht, ob Merkmale, die mit einer erhöhten Häufigkeit von non-B Subtypen assoziiert waren, in den 199 untersuchten Proben im Vergleich zu den 299 angemeldeten, aber nicht eingesandten Proben übervertreten waren. Naturgemäss waren die Angaben zur Person bei den nicht eingesandten Proben noch weniger vollständig als bei den untersuchten. Insbesondere fehlten in fast zwei Dritteln, nämlich bei 195 Patienten, Angaben bezüglich Nationalität sowie bei 194 Patienten bezüglich Infektionsrisiko (Tabelle 1). Wenn diese Unbekannten von der Analyse ausgeschlossen wurden, zeigte sich, dass die Relationen ausgewogen waren. Insbesondere betrug der Anteil von Afrikanern - die ja zu 95% mit non-B infiziert waren - 24% an den nicht eingesandten Proben, aber nur 19.9% an den untersuchten Proben. Der Anteil der heterosexuell Infizierten an den untersuchten bzw. nicht eingesandten Proben war ebenfalls vergleichbar. Auch der Vergleich mit der Gesamtheit der Ärztemeldungen von positiven HIV-Testresultaten zwischen November 1996 und Februar 1998 ergab keine Hinweise auf Verzerrungen: Alters- und Geschlechtsverteilungen waren fast identisch mit denjenigen in den untersuchten Proben, und obwohl sich eine leichte Uebervertretung von Proben von Ausländern zeigte (42% in den untersuchten Proben, 37% in den Aerztemeldungen), könnte damit eine Abweichung des Anteils von non-B-Subtypen von höchstens 1% erklärt werden.
Diskussion
Vorangegangene Studien an HIV-1 infizierten Patienten in der Schweiz, insbesondere die kürzlich abgeschlossene Untersuchung von 159 Patienten der Schweizerischen HIV-Kohortenstudie (SHCS), die zu Beginn der 90er-Jahre infiziert worden waren, hatten eine Häufigkeit von Subtyp B von über 95% ergeben (7-9) . Im Gegensatz dazu zeigt die vorliegende Studie, dass bei den gegenwärtig neu diagnostizierten Infektionen gegen 30% durch Non-B Subtypen verursacht werden. Unter diesen sind Subtyp A, gefolgt von C, am häufigsten, aber auch D, E, F, G und H sind sporadisch nachweisbar. Fast immer mit Non-B infiziert waren Afrikaner. Doch auch unter den heterosexuell infizierten Schweizer Männern waren 15% mit einem Non-B Subtyp infiziert, und bei heterosexuell infizierten Schweizer Frauen waren es sogar 37.5%. Diese Zahlen müssen als repräsentativ für die heute in unserem Land neu diagnostizierten Infektionen gewertet werden. Der deutliche Wandel in der Epidemiologie der HIV-1 Infektionen, der aus diesen Zahlen spricht, manifestiert sich auch in der Tatsache, dass in der Schweiz heute nicht mehr die HIV-Infektionen durch homosexuelle Kontakte oder i.v. Drogenabusus an erster Stelle stehen, sondern - in dieser Studie mit 54% - durch heterosexuelle Kontakte (11) .
Die Literatur zeigt, dass Non-B Subtypen auch in umliegenden europäischen Ländern an Häufigkeit zunehmen. Gute Daten liegen insbesondere aus Frankreich vor. In einer von Barin et al. durchgeführten Studie an 508 HIV-1-positiven Blutspendern in Frankreich wurde eine kontinuierliche Zunahme von Non-B Subtypen gefunden: ausgehend von einer Häufigkeit von 4.4% im Zeitraum von 1985-1989 stieg der Anteil auf 12% in den Jahren 1990-1993 und auf 26% in den Jahren 1994-1996 (12, 13) . In dieser Studie waren europäische Spender zu 91.7% mit Subtyp B infiziert, Afrikaner zu 80% mit Non-B. Couturier et al. untersuchten von September 1996 bis Juni 1997 insgesamt 1204 Patienten in Frankreich und fanden 21% Non-B bei Patienten, die 1996-1997 ihren ersten positiven HIV-Test hatten. Demgegenüber lag der Anteil bei vor 1994 diagnostizierten Patienten bei 7% (14) . Reynes et al. fanden 1995/96 eine Häufigkeit von 20% Non-B Subtypen bei 100 Patienten im südfranzösichen Languedoc (15) . Die Resultate der vorliegenden Studie sind in guter Uebereinstimmung mit diesen französichen Daten.
Der Hauptgrund für die Durchführung dieser Studie war seinerzeit die Befürchtung, dass Non-B Subtypen, insbesondere E, bei heterosexuellem Geschlechtsverkehr besonders leicht übertragen werden könnten. Die damals postulierte Präferenz von Subtyp E für die Vermehrung in Langerhanszellen, die in der Vaginalschleimhaut zahlreich vorhanden sind, konnte in nachfolgenden Untersuchungen allerdings nicht bestätigt werden (16, 17) . Neueste Untersuchungen deuten jedoch an, dass einzelne HIV-Subtypen möglicherweise doch spezielle biologische Eigenschaften aufweisen, die auch klinisch relevant sein könnten. So soll Subtyp C, der in dieser Studie am dritthäufigsten gefunden wurde, Viren von einer geringeren Virulenz umfassen, welche ausschliesslich den CCR5 Co-Rezeptor benützen (18, 19) . Dass sich dies in einer langsameren klinischen Progression niederschlägt, ist allerdings umstritten (20, 21) . Eine weitere klinisch relevante biologische Besonderheit, nämlich eine primäre Resistenz gegenüber Non-Nuncleosid Inhibitoren der reversen Transcriptase, wurde vor einiger Zeit für eine Subpopulation der Gruppe O beschrieben (22) .
Bisher nicht restlos geklärt ist die Möglichkeit einer unterschiedlichen Empfindlichkeit molekularer HIV Tests gegenüber den verschiedenen Subtypen. Gesichert ist, dass Viren der Gruppe O von keinem der der heute kommerziell erhältlichen Verfahren zum HIV RNA-Nachweis adäquat diagnostiziert und quantifiziert werden können. Die erste Version des kommerziellen PCR-Kits Amplicor HIV-1 Monitor® zur Quantifizierung der HIV-RNA im Plasma vermochte die Subtypen A, E, F und G der Gruppe M nur ungenügend zu erkennen. Subtyp G wurde auch vom NASBA-Verfahren schlecht erkannt. Bei Patienten mit solchen Subtypen wurde der Virus-Load daher systematisch unterschätzt (23-25) , und die Indikation für eine antiretrovirale Therapie konnte unter Umständen verpasst werden (26) . Mit der neuen Version 1.5 des Amplicor HIV-1 Monitor, die seit 1998 eingesetzt wird, werden die Subtypen A-G nun alle etwa gleich gut amplifiziert, so dass derart grobe Unterschätzungen kaum mehr vorkommen sollten (26-28) . Unterschiede können jedoch bei anderen Kits, die nicht verbessert wurden, weiterhin bestehen bleiben. Die vorliegende Studie ist daher auch wertvoll für die weitere Verbesserung und Standardisierung der HIV-Diagnostik. Nach der Teilrevision der bundesrätlichen Verordnung vom 24. Februar 1993 über die In-vitro-Diagnostika sind auch die molekularbiologischen Tests für HIV in der Schweiz zulassungspflichtig. Mit den in dieser Studie typisierten, für unser Land repräsentativen Virusisolaten kann die Sensitivität derartiger Test-Kits, deren Gebrauch schnell zunimmt, optimal überprüft werden. Sollte dereinst eine HIV-Vakzine zur Verfügung stehen, ist auch für deren bestmöglichen Einsatz die Kenntnis der regional zirkulierenden HIV-Subtypen erforderlich.
Dank
Den Patientinnen und Patienten, die Blutproben für diese Studie zur Verfügung gestellt haben, sowie den mitwirkenden Ärztinnen und Ärzten möchten wir an dieser Stelle nochmals herzlich danken.
Bundesamt für Gesundheit, Abteilung Epidemiologie und Infektionskrankheiten
Autoren:
J. Schüpbach, L. Perrin, P. Bürgisser, L. Matter, W. Fierz, P. Erb, J.C. Piffaretti, P. Grob, J. J. Burckhardt.
Literatur