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La mesure de paramètres de la réserve ovarienne – compte des follicules antraux (CFA) par échographie endovaginale, dosage sérique de l’hormone antimüllérienne (AMH) et dosage sérique, à J3-J4 du cycle menstruel, des hormones impliquées dans le dialogue hypophyso-ovarien (hormones folliculostimulante (FSH), lutéinisante (LH), estradiol) – est maintenant pratiquée en routine dans le bilan d’infertilité (figure 1). De façon plus récente, la réserve ovarienne est évaluée chez des femmes fertiles avant une intervention chirurgicale pouvant léser le cortex ovarien (kystectomie pour endométriome, par exemple) ou avant chimiothérapie.
L’AMH, une glycoprotéine de la famille des facteurs de croissance de transformation bêta (TGF-β), est impliquée dans la différenciation sexuelle pendant l’embryogenèse. Chez la femme adulte non ménopausée, l’AMH est sécrétée par les cellules de la granulosa des follicules préantraux et antraux et est impliquée dans la régulation du développement folliculaire en freinant le recrutement cyclique des follicules en croissance et en modulant la sensibilité des cellules de la granulosa à la FSH. La concentration sérique d’AMH peut être mesurée sous contraception hormonale ou à n’importe quel moment du cycle ; le dosage de l’AMH a l’avantage, par rapport au CFA échographique, de ne pas être dépendant de l’opérateur. Il faut toutefois être prudent dans l’interprétation des valeurs d’AMH en raison de problèmes récurrents survenus avec les kits de mesures (cf. section dosage de l’AMH).
Nous revoyons ici les études sur la mesure de l’AMH dans différents contextes cliniques et sur son utilité pratique en gynécologie.
L’AMH est mesurée par une technique de dosage ultrasensible type ELISA. Les kits de mesures de l’AMH ont changé à plusieurs reprises dans la dernière décennie, ce qui rend l’interprétation des valeurs et des seuils d’AMH publiés dans la littérature médicale difficile à appliquer. Récemment, les deux kits existants ont été remplacés par le kit AMH Gen II ELISA commercialisé par Beckmann Coulter. Il faut être prudent dans l’interprétation des valeurs d’AMH obtenues avec le kit Gen II ; en effet, en 2013, il a été mis en évidence une interférence avec le complément des échantillons non dilués, aboutissant à des valeurs d’AMH faussement basses. Cette interférence a été corrigée mi-2013 et de nouvelles valeurs de références devront être établies.
Les paramètres de la réserve ovarienne ont surtout été étudiés dans une population de femmes consultant en infertilité et très peu d’études existent sur la valeur de la réserve ovarienne dans la population générale de femmes fertiles. Actuellement, de nombreuses jeunes femmes repoussent leur désir d’enfant pour des raisons professionnelles, sociales ou personnelles et les évaluations de la réserve ovarienne chez des femmes qui n’ont jamais essayé de concevoir sont maintenant courantes. En l’absence d’étude sur le sujet, il est à l’heure actuelle difficile de conseiller à une femme d’envisager une grossesse rapidement ou, au contraire, de la rassurer sur sa fertilité future sur la base d’une évaluation de la réserve ovarienne. Deux petites études récentes ont démontré une absence de lien entre l’AMH et le délai nécessaire à concevoir une grossesse. Des études de plus grande envergure devraient être réalisées pour étudier le lien entre des AMH basses dans la population générale et la fertilité spontanée. Massé et coll.1 ont récemment publié une étude sur les taux d’AMH chez des patientes consultant pour une interruption volontaire de grossesse. Leurs résultats montrent une AMH basse (l 0,75 ng/ml) chez 13% et indétectable (l 0,4 ng/ml) chez 2,8% des femmes avec des grossesses spontanées non désirées.
Les paramètres de la réserve ovarienne n’ont que peu été étudiés en relation avec les traitements d’infertilité en dehors de la FIV. Trois études ont étudié le lien entre l’AMH et l’issue de traitements de stimulation ovarienne avec insémination intra-utérine. Tremellen et coll.2 ont montré qu’il n’existe pas de lien entre les taux d’AMH et le taux de naissances vivantes ou les fausses couches dans les cycles de stimulation ovarienne avec insémination intra-utérine. Lamazou et coll.3 ne trouvaient pas de différence dans les paramètres de la stimulation ovarienne et le taux de grossesses évolutives entre les femmes qui avaient une AMH basse (l percentile (p) 25), moyenne (p 25-75) ou élevée (L p 75) dans les cycles de stimulation ovarienne avec insémination intra-utérine. Dans une étude par Li et coll.,4 les femmes qui avaient eu une naissance après traitement avaient une AMH en moyenne plus élevée que celles qui n’ont pas eu de naissance (3,8 ng/ml (IC 95% : 2,2-6,8) vs 2,2 ng/ml (IC 95% : 1,1-3,8)). L’AMH avait toutefois une valeur discriminative faible avec une aire sous la courbe ROC de 0,7 pour le taux de naissances après le premier cycle et les taux cumulés après trois cycles de stimulation et insémination.
Une seule étude par Lamazou et coll.5 a évalué la valeur prédictive de l’AMH dans les fécondations in vitro en cycle naturel modifié. Il n’y avait pas de différence en termes d’annulation du cycle, de taux de transfert, de taux d’implantation et de grossesses cliniques entre les femmes avec une AMH basse (l p 25), moyenne (p 25-75) et élevée (L p 75).
Sur la base de ces études, on peut conclure que l’AMH n’a que peu d’utilité et une faible valeur prédictive dans les cycles avec une stimulation mono ou paucifolliculaire. L’évaluation de la réserve ovarienne pourrait par contre avoir une certaine utilité pour déterminer l’urgence à entreprendre une FIV.
De nombreuses études ont démontré que l’évaluation de la réserve ovarienne, en particulier le CFA et le dosage de l’AMH, permet de prévoir la magnitude de la réponse à la stimulation ovarienne contrôlée. La mesure de la réserve ovarienne permet ainsi de choisir une dose de gonadotrophines et un protocole de stimulation adaptés à la réponse ovarienne attendue. Les paramètres de la réserve ovarienne permettent une estimation quantitative de la réponse ovarienne. Le lien entre les paramètres de la réserve ovarienne et la qualité ovocytaire est très débattu actuellement. Certaines études rapportent un lien entre l’AMH et la morphologie ovocytaire, les taux de fécondation ou la morphologie embryonnaire, alors que d’autres ne confirment pas l’association entre l’AMH et les paramètres de qualité. Dans une méta-analyse parue en 2010, Broer et coll. ont montré que l’AMH et le CFA ont des bonnes sensibilité et spécificité pour prédire une réponse excessive à la stimulation ovarienne.6 L’AMH est un bon prédicteur de la réponse à la stimulation ovarienne, mais ne prédit pas les grossesses évolutives suite au traitement.7 Les femmes avec une AMH élevée ont des taux de grossesse cumulés par cycle de traitement plus élevés par rapport aux femmes avec une AMH basse, ce qui reflète un nombre supérieur d’embryons obtenus et non pas une meilleure qualité embryonnaire.8
Plusieurs études rapportent des paramètres de la réserve ovarienne altérés en cas d’endométriose et d’infertilité, ainsi qu’une diminution de la réponse à la stimulation ovarienne pour FIV. Récemment, une étude conduite dans une population de femmes opérées pour une indication gynécologique – donc pas nécessairement infertiles – montre que l’endométriose, y compris les endométriomes ovariens, ne diminuent pas les concentrations sériques d’AMH.9 Dans cette étude, l’AMH n’était diminuée que chez les patientes qui avaient été opérées pour un endométriome dans le passé. Une revue systématique de onze études, parue en 2012, démontre clairement l’impact négatif de la chirurgie des endométriomes sur les taux d’AMH.10 L’impact est d’autant plus important que la chirurgie ovarienne est bilatérale. L’évaluation de la réserve ovarienne est donc importante avant de poser l’indication opératoire à une ablation d’endométriomes. L’indication opératoire devrait tenir compte de l’âge, des antécédents de chirurgie ovarienne, de la symptomatologie douloureuse, du désir d’enfant et de la réserve ovarienne. En cas de réserve ovarienne basse, l’ablation uni ou bilatérale d’endométriomes peut, dans certains cas, rendre une stimulation ovarienne pour FIV impossible.
L’AMH a été étudiée dans le contexte de traitements oncologiques chez des femmes en âge de procréer souffrant d’un cancer. L’effet de la chimiothérapie sur la réserve ovarienne dépend du type et de la durée de la chimiothérapie, de l’âge de la patiente et de sa réserve ovarienne avant le traitement. L’AMH permet d’estimer la réserve ovarienne d’une femme avant le traitement et semble plus efficace que le facteur âge pour prédire les chances de récupération des cycles, mais n’est en aucun cas prédictif de la survenue d’une grossesse.11 Pendant la chimiothérapie, les follicules en croissance qui sécrètent de l’AMH sont détruits alors que les follicules primordiaux ne sont pas nécessairement affectés. La croissance folliculaire dure approximativement six mois, il faudra donc attendre au moins ce délai pour évaluer l’impact du traitement sur la réserve ovarienne. En cours de traitement, les valeurs sont abaissées ou indétectables et ne reflètent plus la réserve ovarienne totale mais plutôt l’absence de follicules en croissance cyclique.
L’AMH a été comparée aux autres paramètres de mesure de la réserve ovarienne pour évaluer sa capacité à prédire l’âge de la ménopause. Freeman et coll. ont montré, dans une étude prospective sur 401 patientes suivies pendant quatorze ans, que l’AMH était l’examen avec la meilleure valeur prédictive.12 D’autres études ont confirmé ces résultats. Cependant, l’utilité d’une telle mesure reste à confirmer en pratique clinique. En effet, les intervalles de confiance des âges à la ménopause prédits par les études étaient importants. De plus, l’utilité de prédire l’âge de la ménopause reste discutable d’un point de vue préventif à large échelle.
Les patientes avec un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) ont une AMH plus élevée que la moyenne en raison d’un nombre de petits follicules en croissance augmenté et d’une sécrétion d’AMH par follicule plus importante.13 L’AMH pourrait jouer un rôle physiopathologique dans l’arrêt du développement folliculaire à un certain stade. Il n’y a actuellement pas de valeur seuil clairement établie et le dosage sérique de l’AMH ne fait actuellement pas partie du bilan d’un SOPK en dehors du contexte de l’infertilité. Le dosage de l’AMH pourrait être utile dans le diagnostic du SOPK chez les patientes chez qui le compte folliculaire antral ne peut pas être effectué par échographie endovaginale (adolescentes, par exemple).
Le dosage de l’AMH est surtout utile dans le contexte de la fécondation in vitro car il permet de détecter les patientes à risque de réponse excessive ou faible à la stimulation ovarienne et d’adapter le protocole et la dose de stimulation ovarienne. La réserve ovarienne ne reflète pas la qualité ovocytaire et ne permet donc pas de déterminer les chances de grossesse ou de naissance vivante après FIV. Dans les cycles de stimulations mono ou paucifolliculaires avec ou sans inséminations, l’AMH n’a pas de valeur prédictive. L’AMH est également utile pour évaluer la réserve ovarienne basale chez des patientes qui auront un traitement pouvant altérer la réserve ovarienne, comme la chirurgie ovarienne ou les chimiothérapies gonadotoxiques.
> Il n’existe pas d’étude démontrant un lien entre les taux d’hormone antimüllérienne (AMH) préconceptionnels et le délai nécessaire pour concevoir
> Les paramètres de la réserve ovarienne ne prédisent pas les chances de naissance vivante après stimulation ovarienne en dehors de la fécondation in vitro (FIV) ou dans les cycles naturels modifiés
> Les paramètres de la réserve ovarienne, en particulier le compte folliculaire antral échographique et le dosage de l’AMH, prédisent la magnitude de la réponse dans les cycles de stimulation ovarienne contrôlée pour FIV
> Les paramètres de la réserve ovarienne permettent d’estimer le risque d’hyperstimulation ovarienne et d’adapter la dose de gonadotrophines et le protocole de stimulation utilisés
> L’endométriose en elle-même n’altère pas la réserve ovarienne ; la réponse à la stimulation ovarienne est diminuée chez les patientes avec des endométriomes. La chirurgie ovarienne pour endométriomes diminue les paramètres de la réserve ovarienne, en particulier en cas de chirurgie bilatérale
> L’évaluation de la réserve ovarienne permet d’évaluer l’impact de certains traitements (chimiothérapie, par exemple) sur le nombre d’ovocytes. Il n’existe actuellement aucun paramètre permettant d’évaluer l’impact sur la qualité ovocytaire