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Cet article de révision a pour but la description des critères d'indication et de contre-indication à la transplantation pulmonaire tels qu'ils ont été définis pour les patients atteints de mucoviscidose. Il est montré que la transplantation est une option thérapeutique qui offre une meilleure qualité de vie pour une proportion qui va jusqu'à deux tiers des patients ou même davantage, cinq ans après l'intervention.
La mucoviscidose ou fibrose kystique (FK) est une maladie qui affecte de multiples organes, mais dont les complications respiratoires sont celles qui compromettent l'existence de nombreux patients encore jeunes. Au cours des dernières années, l'amélioration de la prise en charge des patients, avec les traitements antibiotiques itératifs, avec le support enzymatique et avec la réhabilitation ont eu un impact important sur la mortalité secondaire aux complications de la maladie. Toutefois, malgré ces progrès, l'évolution vers une insuffisance respiratoire avancée s'avère, chez certains patients, précoce et irréversible.
Depuis deux décennies, la transplantation pulmonaire constitue une option thérapeutique pour les malades atteints de mucoviscidose et d'insuffisance respiratoire chronique sévère.1 Selon le Registre international des greffes, plus de 10 000 transplantations pulmonaires ont été effectuées depuis 1983. Comprise dans ce chiffre, la fibrose kystique figure en troisième place pour l'indication.2 Le type de greffe recommandé dans le cas d'une mucoviscidose est actuellement la transplantation bi-pulmonaire séquentielle. Grâce au développement de nouvelles techniques chirurgicales et de préservation d'organes, la survie du greffon s'est nettement améliorée. Par ailleurs, l'adoption de critères plus stricts concernant la sélection des donneurs, ainsi que les progrès dans le domaine de l'immunosuppression et de l'antibiothérapie ont contribué de manière décisive à améliorer le pronostic de ces patients greffés. La maîtrise de ces facteurs et l'expérience acquise au cours du temps avec la transplantation pulmonaire ont apporté une nouvelle espérance de qualité de vie pour certains patients très handicapés.
La transplantation pulmonaire est indiquée pour les patients atteints d'une mucoviscidose et évoluant vers une insuffisance respiratoire chronique irréversible.3 Les critères admis de façon internationale pour la transplantation pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose ont été reformulés en Suisse par la Commission médicale de la Société suisse pour la fibrose kystique.4 Parmi les conditions considérées (tableau 1), la mise en évidence d'une détérioration progressive et irréversible de la fonction pulmonaire et de la capacité de marche sont les critères les plus souvent pris en compte. Cependant, d'autres aspects psychosociaux sont également importants et font partie de l'évaluation préliminaire du patient, avant même d'être considéré pour la liste d'attente. En l'occurrence, il faut non seulement l'acceptation de l'idée d'une transplantation tant par le patient, que par son médecin traitant, mais aussi que l'on puisse compter sur l'observance thérapeutique et le soutien de l'entourage.
Le moment où la transplantation pulmonaire doit être proposée par le clinicien n'est pas toujours facile à décider. Evoquer trop précocement cette option thérapeutique pourrait créer une inquiétude chez le patient et sa famille. Par con tre, un patient référé dans un état trop avancé de la maladie peut avoir des facteurs de risque aggravés tels qu'une dénutrition ou un foie de stase qui compromettraient les chances d'une transplantation. Les indications pour chaque patient doivent être jugées individuellement. En cas de doute, la consultation d'un centre spécialisé de transplantation est utile. Une transplantation doit être considérée quand l'aggravation de la dyspnée est telle qu'elle nuit aux activités de routine et à la qualité de vie du patient, malgré un traitement clinique adéquat et en l'absence de complications infectieuses aiguës.
Les contre-indications à une transplantation pulmonaire chez les patients atteints d'une mucoviscidose ne diffèrent pas en principe de celles appliquées aux patients atteints d'autres maladies (tableau 2). Or, chez les patients FK, quelques facteurs de risque liés à une évolution défavorable post-greffe ont été rapportés. Ainsi, l'état nutritionnel,5 la colonisation des voies aériennes par Burkholderia cepacia6 et le bas âge4 sont des facteurs décrits par différentes études comme ayant un pronostic réservé après transplantation pulmonaire, bien qu'aucun ne représente à lui seul une contre-indication absolue. Parmi eux l'état nutritionnel est un des facteurs le plus relevant ; un poids inférieur à 70% du prédit confère une mortalité plus importante, indépendamment des autres paramètres fonctionnels.4 La perte de poids, et notamment l'absence de gain après un traitement nutritionnel sont de mauvais pronostic non seulement pour la transplantation mais surtout pour l'évolution de la maladie.
Suite à un contact entre le médecin traitant et le centre de transplantation pulmonaire, le patient est référé pour une évaluation préliminaire. Les critères d'indication listés dans le tableau 1 confirmés, le patient est convoqué pour un bref séjour hospitalier durant lequel un bilan de pré-transplantation pulmonaire sera effectué. La mise sur liste d'attente suivra l'exclusion des contre-indications absolues à une transplantation, ainsi que la discussion des éventuelles contre-indications relatives. En outre, les buts du bilan seront : établir l'état nutritionnel du patient, mesurer les paramètres cliniques de base (fonctions pulmonaire, rénale et composition corporelle), procéder à l'évaluation psychiatrique, pratiquer les examens immunologiques, évaluer le risque opératoire, établir la stratégie thérapeutique péri-opératoire et créer l'occasion d'un premier contact approfondi entre le patient et l'équipe de transplantation pulmonaire.
Après l'opération le patient est transféré aux soins intensifs chirugicaux pour un suivi étroit de l'évolution postopératoire. La durée de ce séjour varie individuellement selon le besoin (en moyenne deux semaines). Après cette période initiale et en l'absence de complications, une hospitalisation d'environ quatre semaines dans une unité chirurgicale est à prévoir, durant lesquelles les doses des médicaments sont optimalisées et le patient apprend à prendre en charge son traitement.
Dès la fin de l'intervention, le suivi est assumé par une équipe multidisciplinaire qui inclut en première ligne, outre les chirurgiens, les réanimateurs des soins intensifs chirurgicaux et les pneumologues. Cette prise en charge comprend les mesures d'isolement, d'assistance ventilatoire, de physiothérapie respiratoire, de régime alimentaire et de traitement selon un schéma incluant antibiotiques et immunosuppresseurs choisis préalablement.
Durant la première année après une transplantation pulmonaire, les patients sont étroitement suivis ambulatoirement de façon hebdomadaire, puis tous les quinze jours, en alternance avec le médecin traitant. Parallèlement aux contrôles cliniques, des examens biologiques et radiologiques sont effectués chaque semaine et bi-mensuellement à partir du sixième mois. Un suivi spirométrique quotidien avec un spiromètre de poche permet d'évaluer l'évolution du VEMS au cours du temps. Cette mesure spirométrique est un marqueur précoce d'une éventuelle infection ou rejet du greffon.
Un bref bilan hospitalier, permettant une évaluation clinique plus exhaustive, est prévu à chaque trois mois pendant la première année post-greffe et bi-annuellement par la suite. A l'occasion de ces bilans, une évaluation clinique plus approfondie inclut une bronchoscopie, la mesure de la clearance de la créatinine par double décroissance, un test d'effort pulmonaire et la mensuration de la composition corporelle.
Le programme de transplantation pulmonaire à Genève a été initié en juin 1993 à l'Hôpital cantonal universitaire. Depuis, un total de soixante greffes pulmonaires, dont deux retransplantations ont été effectuées. Les indications de transplantation étaient les suivantes : vingt et une broncho-pneumopathies obstructives chroniques (BPCO), treize mucoviscidoses, neuf fibroses idiopathiques pulmonaires, six hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP), cinq déficits en a1 anti-trypsine, deux bronchiolites oblitérantes (une native et une retransplantation), un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une maladie veino-occlusive, une lymphangioleiomyomatose et une dysfonction du greffon (retransplantation). L'équipe de transplantation pulmonaire est multidisciplinaire et représentée par la chirurgie thoracique, les soins intensifs de chirurgie et médecine, la pneumologie, la pédiatrie, la pathologie clinique, les différents laboratoires d'investigation et les diverses divisions spécialisées (maladies osseuses, infectieuses, etc.). Un psychiatre, un physiothérapeute, une nutritionniste, un assistant social et des infirmières spécialisées complètent le groupe. Une étroite collaboration existe avec le CHUV de Lausanne et la liste d'attente commune est périodiquement mise à jour.
Dans le collectif genevois, la deuxième indication en fréquence pour une transplantation pulmonaire est la mucoviscidose. Les treize patients ont bénéficié d'une double transplantation pulmonaire et les deux premiers patients transplantés ont atteint six ans de suivi après greffe. L'âge moyen des patients au moment de la transplantation était de 25 ± 14 ans (extrêmes : 10 à 52 ans). La survie actuarielle à cinq ans est de 70% pour les patients atteints d'une fibrose kystique dans notre collectif (fig. 1A). Des résultats similaires sont retrouvés pour l'ensemble de la Suisse4 et ont été rapportés aussi par un groupe allemand.7 Néanmoins, d'autres études8,9 et le Registre international de St-Louis1 ont publié des résultats qui varient entre 33 et 65% pour la même période de temps suivant la transplantation. Divers facteurs concernant la prise en charge des patients peuvent contribuer à la variation des résultats. Ainsi, le type de transplantation,10 la précocité ou le retard dans la mise sur liste d'attente,11 le temps d'attente avant transplantation, les différences dans les mesures de prophylaxie12 et de traitement sont des éléments qui peuvent influencer significativement l'évolution postopératoire. Particulièrement en ce qui concerne les complications infectieuses, les patients atteints d'une mucoviscidose sont reconnus comme étant plus à risque.13 Parmi les quatre patients FK décédés après greffe pulmonaire à Genève, trois l'ont été à la suite d'infections graves et un à la suite d'une dysfonction progressive du greffon. La raison pour laquelle les voies respiratoires des patients FK sont plus vulnérables à certains pathogènes est encore imparfaitement comprise.14 La colonisation par des souches pluri-résistantes15 et, dans des rapports plus récents, par Burkholderia cepacia, sont des facteurs de risque à prendre en compte, surtout pendant les premiers mois post-transplantation et sont à traiter aggressivement.5
En dehors de la survie, l'évaluation de la qualité de vie, traduisant la récupération d'une vie active et indépendante, a été effectuée par plusieurs groupes et le coût-bénéfice des options thérapeutiques étudié de près. Dans le domaine de la mucoviscidose, une étude préliminaire a montré une amélioration significative de la qualité de vie mesurée par plusieurs paramètres après transplantation pulmonaire.16
A Genève, l'évaluation de la qualité de vie avant et à long terme après transplantation pulmonaire fait partie du protocole de suivi des patients greffés. Par le moyen d'un questionnaire validé en français, le questionnaire respiratoire du St-Georges' Hospital, des scores obtenus (0-100%) sont calculés à partir de cinquante questions portant sur les symptômes respiratoires, les activités de routine et l'impact de la maladie sur la vie quotidienne. Chez les patients atteints d'une mucoviscidose un score moyen de 44% pré-greffe passe à 87% une année après transplantation et reste relativement stable longitudinalement (fig. 1B). Or, l'auto-évaluation de la qualité de vie garde un rapport étroit avec la fonction pulmonaire et la capacité de marche. Une augmentation marquée du VEMS est ob servée dans le suivi immédiat après transplantation et reste assez stable chez les patients qui n'évoluent pas vers un rejet chronique ou qui ne souffrent pas d'infections récidivantes. La figure 2 présente les résultats de la capacité de marche en six minutes avant et longitudinalement après greffe pour les patients qui ont atteint au moins une année de suivi post-transplantation. Le gain d'environ 300 mètres dans le périmètre de marche reste stable à l'exception de deux patients qui ont développé une bronchiolite oblitérante, l'un ayant bénéficié d'une nouvelle transplantation deux ans et demi après la première opération. A l'instar de l'évaluation fonctionnelle, les échanges gazeux se sont également améliorés de manière significative.
La transplantation pulmonaire s'avère aujourd'hui une option thérapeutique réaliste pour les patients atteints d'une mucoviscidose et en phase avancée d'insuffisance respiratoire. Parmi les critères retenus pour une greffe, une invalidité fonctionnelle avec diminution du périmètre de marche, une insuffisance cardiaque droite ou des infections graves récidivantes étaient les plus déterminants. Les résultats de la greffe chez les patients mucoviscidose sont encourageants. Une amélioration de la survie et de la qualité de vie est rapportée par l'expérience locale ainsi que dans plusieurs centres de référence. Les complications infectieuses et notamment les infections virales difficiles à diag nostiquer restent le défi majeur, pour lesquelles des mesures strictes de prophylaxie et de traitement précoce s'imposent.