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Aus Gräbern in Tlatilco (Mexiko) wurde eine Tonfigur geborgen, die eine sitzende Frau mit einem säugenden Nackthund zeigt. Diese Figur wurde auf das Jahr 1700 v. Chr. zurückdatiert. Bei denselben Ausgrabungen stammt ein Hundeskelett mit unvollständigem Gebiss (typisch für Nackthunde).
Weitere Funde belegen, dass Nackthunde von den Maya, Tolteken, Azteken und Zapoteken gehalten und verehrt wurden. Besonders in der Colima-Kultur (300 v. Chr. - 450 n. Chr.) an der Westküste Mexikos wurden hunderte von Tonfiguren mit Nackthunden als Grabbeilagen gefunden. Um 700 n. Chr. erreichten Nackthunde wohl ihre grösste Ausdehnung über ganz Zentralamerika und die karibischen Inseln bis an die Nord- und Ostküste Südamerikas. Durch Handelsbeziehungen der Colima-Kultur mit der Moche-Kultur (Peru) kamen Nackthunde in die Andenregion, woraus sich der peruanische Nackthund entwickelte und auf Peru, Paraguay und Argentinien ausdehnte.
Vor der europäischen Eroberung gibt es keine Belege von Nackthunden ausserhalb Amerikas. Bereits bei der zweiten Reise von Columbus wurden Nackthunde auf der Insel Santa Cruz beschrieben.
Durch die Eroberung der Spanier sind die Nackthunde in der neuen Welt beinahe ausgestorben. Im 17. Jahrhundert kamen die ersten Nackthunde nach Europa. Hundezüchter waren von dieser Rasse fasziniert, verstanden aber das Prinzip der Vererbung nicht, so dass keine Weiterzucht in Europa entstand.
Durch den mexikanischen Hundeclub wurde mit englischer Unterstützung 1954 eine Xolo-Expedition organisiert. Auf dem Land fand die Expedition überraschend viele Nackthunde, wovon 6 Hündinnen und 4 Rüden für einen Neuaufbau der Rasse ausgewählt wurden. Zwei dieser Xolos wurden 1957 nach England verbracht, wo sie während der 6 monatigen Quarantäne im Londoner Zoo ausgestellt wurden.
Auch das berühmte, mexikanische Künstlerehepaar Frida Kahlo und Diego Rivera züchteten Xolos. Der erste Rassestandard wurde 1956 vom mexikanischen Hundeclub anerkannt. 1960 waren 40 und 1965 bereits 70 Xolos registriert. 1972 erlangte der Xoloitzcuintle eine FCI-Anerkennung und etwas später um 1980 der peruanische Nackthund.