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Les lésions prémalignes du sein se définissent par des aspects morphologiques caractéristiques. Elles sont associées à un risque augmenté de progression vers une lésion maligne. Néanmoins, la plus grande partie de ces lésions n'évoluent pas en cancer. Leur prise en charge dépend largement d'un échantillonnage représentatif et de l'examen histologique.
Les lésions prémalignes du sein se caractérisent par des changements histologiques, associés à un risque augmenté de transformation maligne. Le spectre des modifications va des lésions non prolifératives (kystes, fibro-adénomes et changements cylindriques) aux lésions prolifératives (hyperplasie canalaire, cicatrice radiaire, adénose sclérosante ou lésions papillaires).1 Seules les lésions prolifératives seront abordées dans cet article.
La prolifération se ferait de manière linéaire du stade d'hyperplasie simple à celui d'hyperplasie atypique, pour aboutir au carcinome canalaire in situ, puis au carcinome invasif.2,3 Elle toucherait surtout les structures les plus distales du sein, appelées unités ductulo-lobulaires. Ces unités fonctionnelles se composent morphologiquement d'un canal intralobulaire et de plusieurs tubules, les ductules ou acini, disposés en grappes de raisin. Le canal intralobulaire est constitué de deux couches cellulaires concentriques : l'une épithéliale interne (luminale) et l'autre myoépithéliale externe (basale).4
Depuis l'introduction de la mammographie de dépistage, on détecte de plus en plus de lésions prémalignes. Il s'agit donc d'estimer et de prévenir le risque de leur transformation maligne. Toute lésion suspecte, dont la nature ne peut pas être établie avec certitude par une imagerie non invasive, doit faire l'objet d'une micro- ou d'une macrobiopsie percutanée. La microbiopsie (Tru-cut ®), prévue pour les opacités suspectes, se fait sous contrôle échographique à l'aide d'aiguilles 18-gauge (18G) ou 14G. La macrobiopsie (Mammotome ®) met en jeu la mammographie et se pratique avec des aiguilles 11G, voire 8G ; on la réserve aux microcalcifications. Les biopsies percutanées permettent le prélèvement de véritables «carottes» pour une analyse histologique. Mais chaque biopsie présente un risque de sous-estimer une lésion. On peut en effet : a) manquer la cible ; b) prélever un nombre insuffisant d'échantillons ou c) ne prendre qu'une petite partie non représentative d'une plus grande lésion. Le risque de sous-estimation est plus grand pour les microcalcifications et les grandes lésions.5 Effectuer plusieurs prélèvements abaisse significativement ce risque.
L'hyperplasie canalaire simple se caractérise par une prolifération intracanalaire de cellules épithéliales de sous-type luminal et basal, entourées de cellules myoépithéliales et d'une membrane basale intacte (figure 1). La prolifération de ces deux types de cellules épithéliales peut être vérifiée dans la routine diagnostique par un immunomarquage avec l'anticorps anticytokératines de haut poids moléculaire C5 et C6 (Ck5/6) (figure 2). L'augmentation de l'épaisseur de la couche épithéliale entraîne une obstruction partielle ou complète du canal. Sur le plan architectural, l'hyperplasie canalaire simple peut s'incorporer dans d'autres lésions prolifératives, comme le papillome, l'adénose sclérosante ou la cicatrice radiaire. Cette prolifération bénigne peut se voir à tout âge, mais elle est moins fréquente après 60 ans. Elle n'augmente pas le risque absolu de cancer chez les femmes de moins de 55 ans (RR = 1,3 (0,77-2,2) 1,9 (1,6-2,3)).6,7
L'hyperplasie canalaire simple ne nécessite donc pas de traitement ni de surveillance particulière.
L'hyperplasie canalaire atypique, en anglais atypical ductal hyperplasia (ADH), se présente comme une prolifération d'une seule couche épithéliale du sous-type luminal. La nature «atypique» d'une hyperplasie peut donc être établie par immunohistochimie (absence d'immunomarquage anti-Ck5/6), ce qui est très utile dans la pratique de tous les jours (figure 3). A l'inverse de ce que nous enseignons en pathologie pour la plupart des lésions, à savoir qu'un pléomorphisme nucléaire est un signe de malignité, les noyaux d'une hyperplasie atypique montrent une monotonie caractéristique, témoignant de leur nature clonale endoluminale (figure 3). Les limites cellulaires sont distinctes (tableau 1).8 Selon les auteurs, l'hyperplasie canalaire atypique correspond soit à une lésion possédant quelques-unes des caractéristiques du carcinome canalaire in situ, soit à une lésion ayant tous les critères du carcinome canalaire in situ, mais ne touchant qu'un ductule ou ne mesurant que 2 mm de plus grand axe.9 Le risque de développer un cancer du sein est quatre à cinq fois plus élevé que dans la population normale (RR = 3,9 (2,6-5,9) 5,3 (3,1-8,8)).7 Le problème est que cette hyperplasie atypique est souvent sous-évaluée, approchant les 40-50% en cas de microbiopsie (Tru-cut ®) et les 16-20 % en cas de macrobiopsie (Mammotome ®).3,10,11
Le traitement consiste donc à procéder à l'exérèse chirurgicale de la lésion et à une analyse complète de la pièce, afin d'exclure la présence d'un carcinome.
La cicatrice radiaire se présente comme une image d'allure maligne à la mammographie, alors que cette affection est de nature bénigne en soi. Elle se caractérise par un centre fibro-élastique, d'où émanent de nombreux canaux et lobules dans une organisation architecturale stellaire. Les acini distordus, pris dans ce cœur central, peuvent mimer un cancer invasif. A la différence du cancer, les cellules épithéliales des canaux sont entourées de cellules myo-épithéliales (figure 4) comme le démontre, en cas de doute, la présence des cytokératines Ck5/6. Bien que la cicatrice radiaire ne possède pas de potentiel malin, les canaux et les lobules «irradiants» d'une cicatrice radiaire peuvent présenter tous les changements associés à une maladie proliférative, y compris une hyperplasie atypique.12 La fréquence d'une prolifération atypique augmente avec la taille de la cicatrice radiaire et avec l'âge de la patiente.13 La présence d'une hyperplasie atypique accroît grandement le risque de cancer du sein, mais ce risque ne dépasse pas celui d'une hyperplasie atypique trouvée en dehors du contexte d'une cicatrice radiaire. L'association possible avec une hyperplasie atypique et avec un carcinome canalaire in situ impose de pratiquer plusieurs microbiopsies pour ne pas sous-estimer la lésion. On peut compléter ces prélèvements par une IRM. Si tous ces examens sont normaux, on peut exclure un carcinome canalaire in situ.14
Dans la pratique, on peut se contenter d'observer cliniquement la patiente et d'effectuer une mammographie annuelle. En revanche la présence d'une hyperplasie canalaire atypique ou d'un carcinome canalaire in situ impose l'exérèse chirurgicale.
L'adénose sclérosante ne montre aucune atypie cytologique (figure 5). La couche myoépithéliale et la membrane basale sont présentes, alors qu'elles sont absentes dans le carcinome. Une atrophie variable des cellules épithéliales et une fibrose lobulaire caractérisent cette affection. Des microcalcifications peuvent se voir à la mammographie, alors qu'elles sont plutôt rares dans la cicatrice radiaire (tableau 2).8 Comme pour la cicatrice radiaire, une hyperplasie canalaire atypique et même un carcinome canalaire in situ peuvent apparaître au sein d'une adénose sclérosante. Si un carcinome invasif se développe, il est le plus souvent de type lobulaire.15
L'attitude à adopter, après l'exclusion d'une hyperplasie atypique ou d'un carcinome par de multiples biopsies, est une surveillance clinique, associée à une mammographie annuelle. Si toutes les microcalcifications suspectes n'ont pas été enlevées par Mammotome ® ou s'il existe une hyperplasie atypique, voire un carcinome canalaire in situ associé, une excision chirurgicale est indispensable.
Ce terme descriptif fait référence à une métaplasie cylindrique, appelée aussi changement cylindrique ou hyperplasie cylindrique. Cette métaplasie peut être associée à une atypie. Les auteurs ne s'accordent pas tous sur les caractéristiques de cette atypie (figure 6). En fait, les critères d'atypie ne sont pas les mêmes que ceux de l'hyperplasie canalaire atypique. Cette atypie épithéliale plane correspond à l'ancien clinging carcinoma, un sous-type de carcinome canalaire in situ. On la diagnostique essentiellement chez les femmes préménopausées. Elle peut précéder le développement d'un carcinome tubulaire.
Le risque de progression vers un carcinome ou une récidive locale après exérèse chirurgicale est nul ou très faible (de 0 à 4%) ; il correspond à celui de la population normale.16-18 Un travail récent a montré que, même sans atypies, l'hyperplasie cylindrique présente des transformations génétiques. On doit donc considérer cette affection comme une étape intermédiaire, non obligatoire, dans le développement de certaines formes de carcinome canalaire in situ de bas grade et de carcinome canalaire invasif.19 Se basant sur des données moléculaires, ces auteurs ont proposé une nouvelle classification des atypies cytologiques et architecturales. L'absence de signes cliniques met le pathologiste dans l'embarras, puisque de telles modifications se voient sur presque toutes les biopsies mammaires, sans influencer le pronostic.19 Il n'est pas certain qu'on fasse perdurer cette confusion et que ce concept existe encore dans quelques années. A suivre attentivement.
L'attitude que nous proposons face à une atypie épithéliale plane est une surveillance clinique, complétée par une mammographie annuelle. S'il existe une hyperplasie canalaire atypique ou un carcinome canalaire in situ associé, on doit procéder à une exérèse chirurgicale.
Les lésions papillaires représentent moins de 10% de toutes les néoplasies bénignes du sein et 0,5 à 2% des cancers du sein.20 L'appellation «lésions papillaires» regroupe le papillome unique, les papillomes multiples, le papillome sclérosant complexe, le carcinome papillaire in situ et le carcinome papillaire invasif.21 Ces lésions se manifestent cliniquement par un écoulement séreux et sanglant. Le diagnostic radiologique est confirmé par une galactographie, l'image typique étant une zone de soustraction (figure 7).
Histologiquement, le papillome bénin se caractérise par une prolifération intracanalaire de cellules épithéliales de type luminal et basal, comme le démontre la présence des cytokératines Ck5/6 (figure 8). Cette maladie proliférative peut très bien évoluer vers une hyperplasie atypique, puis vers un cancer. La microbiopsie d'un papillome ne permet pas toujours d'exclure la présence d'une transformation maligne associée. Pour des raisons d'échantillonnage non représentatif, un papillome bénin à la microbiopsie peut être associé dans 14-17% des cas à une hyperplasie atypique ou à un carcinome canalaire in situ au moment de l'exérèse chirurgicale.22-24
Le risque non négligeable de sous-estimation d'une lésion papillaire maligne nous fait préconiser une exérèse chirurgicale.
Le terme de «néoplasie lobulaire» regroupe les anciennes dénominations «hyperplasie lobulaire atypique» et «carcinome lobulaire in situ». La prolifération des cellules épithéliales des unités ductulo-lobulaires terminales occupe et distend partiellement les canaux et les acini (figure 9).4 L'utilisation des cytokératines montre que les cellules sont parfaitement séparées et ne forment pas d'amas cohésifs, à la différence du carcinome de type canalaire in situ (figure 10).25 Ces lésions peuvent évoluer vers un cancer dans le sein homolatéral (11%), dans le sein controlatéral (3%) ou dans les deux seins (1%).26 Un cancer peut se développer ailleurs que sur le site de la biopsie. En parlant de néoplasie lobulaire, on évoque un «effet de champ» (field effect) plutôt qu'un état de vrai précurseur.
Une exérèse de la région suspecte n'est donc pas recommandée, pas plus qu'une mastectomie.27 Il importe de surveiller étroitement les patientes. On pourrait leur proposer un traitement de tamoxifène.28 Si la néoplasie lobulaire s'associe à une hyperplasie canalaire atypique ou si le résultat histologique et les images radiologiques ne sont pas concordants, nous préconisons une exérèse chirurgicale.
Le tableau 3 résume nos recommandations. L'absence ou la présence d'une hyperplasie atypique décident du potentiel malin et dirige la prise en charge des lésions prémalignes du sein. Pour le pathologiste, l'immunomarquage anti-Ck5/6 est un outil important dans la routine diagnostique.