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Le Campath-1H a démontré son efficacité dans le traitement de syndromes lymphoprolifératifs évolués, en premier lieu la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Parallèlement, sa puissante activité immunosuppressive autorise son utilisation dans des désordres auto-immuns résistant aux traitements habituels. Nous envisagerons son rôle dans le traitement des érythroblastopénies auto-immunes.
Décrite en 1922 par Kaznelson,1 l'érythroblastopénie est peu fréquente. Elle est définie par la disparition de la lignée érythroblastique dans la moelle osseuse, sans anomalie des autres lignées. Sa traduction clinique est une anémie normochrome normocytaire d'aggravation progressive avec réticulocytopénie profonde, sans hémorragie, hémolyse ou carence. Les chiffres de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes sont habituellement normaux. Le diagnostic repose sur le myélogramme qui montre une profonde hypoplasie de la lignée érythroblastique, inférieure à 5% des éléments nucléés, et une représentation normale des lignées granuleuse et mégacaryocytaire.
Les causes d'érythroblastopénies sont multiples. Les formes acquises relèvent de mécanismes variés : infection des progéniteurs érythroïdes par le parvovirus B19 par tropisme du virus pour le globoside, molécule constitutive des antigènes de groupe P,2 déficit en érythropoïétine responsable d'une dépression de l'érythropoïèse dans l'insuffisance rénale,1 anomalies des précurseurs dans les rares formes myélodysplasiques.3 Cependant, une majorité d'érythroblastopénies sont d'origine auto-immune. Une différenciation érythroïde normale des cultures de progéniteurs et un taux élevé d'érythropoïétine endogène plaident en faveur du diagnostic. Leur physiopathologie précise est souvent obscure. Elle fait souvent intervenir une cytotoxicité médiée par les cellules lymphoïdes T et NK.1,4 Plus rarement, un facteur inhibiteur a pu être retrouvé dans le plasma.5 Il appartient à la fraction IgG des immunoglobulines. L'incubation d'une moelle normale en présence du plasma du patient inhibe la pousse de la lignée érythroblastique. L'érythroblastopénie peut être idiopathique ou accompagner une autre affection auto-immune, comme un lupus érythémateux aigu disséminé ou un syndrome de Gougerot-Sjögren, ou bien un syndrome lymphoprolifératif, en premier lieu une LLC. Elle est assez fréquente au cours des thymomes. Des érythroblastopénies sont observées avec une probable relation de causalité au cours de traitements par phénytoïne, azathioprine et isoniazide. Leur mécanisme fait intervenir une destruction des érythroblastes par des anticorps IgG actifs en présence du médicament.6 Dans le cas particulier des traitements par érythropoïétine recombinante humaine chez l'insuffisant rénal, plusieurs dizaines de cas d'érythroblastopénie ont été rapportés ces dernières années, avec présence dans le sérum d'anticorps antiérythropoïétine neutralisants.7 Enfin, l'érythroblastopénie peut s'inscrire dans le conflit immunologique d'une greffe de moelle allogénique ABO incompatible.8
Traitement
Le traitement d'une érythroblastopénie auto-immune est à la fois symptomatique et étiologique. Aucune étude contrôlée n'est disponible dans cette affection rare. Devant la sévérité de l'anémie, des transfusions sont habituellement nécessaires. Le traitement immunosuppresseur de première intention est la corticothérapie. Dans les formes corticorésistantes, des cas cliniques témoignant de succès sont rapportés avec des thérapeutiques diverses :4 plasmaphérèses, immunoglobulines intraveineuses, ciclosporine, sérum antilymphocytaire, cyclophosphamide. Dans les formes compliquant une LLC, la fludarabine seule9 ou associée à la ciclosporine et à l'érythropoïétine,10 et plus récemment le rituximab11,12 se sont montrés efficaces.
Le Campath-1H est un anticorps monoclonal humanisé anti-CD52 d'isotype IgG1. Le CD52 est une glycoprotéine de surface de 21 à 28 kD exprimée sur la quasi-totalité des lymphocytes normaux et malins et sur les monocytes, et absente des autres cellules du sang et de la moelle.13,14 La liaison du Campath-1H à la molécule CD52 provoque la mort cellulaire par plusieurs mécanismes : cytolyse complément-dépendante, cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante, apoptose.15 Il en résulte une déplétion lymphocytaire profonde et de longue durée. Le Campath-1H partage son activité antilymphocytaire avec ses prédécesseurs d'origine murine d'isotype IgM (Campath-1M, qui fut produit au début des années 80) et IgG2 (Campath-1G), mais est nettement moins immunogène.16
Le schéma d'administration le plus utilisé comporte par voie intraveineuse une dose test de 3 mg à J1, suivie de 10 mg à J3, puis 30 mg à J5, cette dernière dose étant ensuite renouvelée trois fois par semaine jusqu'à un maximum de douze semaines. Une prémédication par antihistaminique et paracétamol doit être administrée. Le déficit immunitaire induit par le Campath-1H exige au minimum une prévention de la pneumocystose et des infections à herpès-virus. Une antigénémie CMV hebdomadaire est souhaitable. La NFS doit être étroitement surveillée, les cytopénies toxiques étant fréquentes. Leur mécanisme reste mal compris.
L'efficacité du Campath-1H est bien documentée dans la LLC. Après échec de la fludarabine, Keating et coll.17 rapportent 33% de réponses et une survie globale de 32 mois pour les répondeurs dans une population de patients lourdement prétraités. Plus récemment, son intérêt a été rapporté dans le traitement de la maladie résiduelle après chimiothérapie.18 Utilisé par voie sous-cutanée dans le traitement de première ligne de la LLC, le Campath-1H obtient un taux de réponse élevé avec une tolérance satisfaisante.19 Il s'avère également efficace dans la leucémie prolymphocytaire T20 et dans les lymphomes épidermotropes.21
Parmi les affections auto-immunes, le Campath-1H a été utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde et les vascularites. Il réalise une prévention et un traitement efficaces du rejet dans les greffes de rein et de cornée.22 Le Campath-1H est régulièrement utilisé dans la greffe de moelle osseuse allogénique, d'une part dans le conditionnement non myéloablatif,23 d'autre part dans la prévention et le traitement de la réaction du greffon contre l'hôte.
La puissante activité immunosuppressive du Campath-1H suggère qu'il soit évalué dans des affections auto-immunes sévères en échec de traitements conventionnels. Dans le domaine des cytopénies auto-immunes, son emploi reste confidentiel malgré des résultats intéressants. En Grande-Bretagne, où ce produit a été développé, plusieurs patients porteurs d'une thrombopénie auto-immune24 ou de cytopénies diverses22 ont été traités avec des taux de réponse élevés, mais des rechutes fréquentes.
Huit patients atteints d'une érythroblastopénie auto-immune sévère résistant aux thérapeutiques classiques ont reçu un traitement par Campath-1H (tableau 1). Le schéma, adopté par Willis et coll.22 chez cinq patients, a comporté une dose test d'1 mg, puis 10 mg i.v./jour pendant dix jours, suivie de ciclosporine. Les trois autres patients ont reçu le schéma classique décrit plus haut dans deux cas, la dose de 30 mg n'étant administrée que deux fois par semaine dans le troisième.25,26 La tolérance immédiate du traitement a été satisfaisante dans tous les cas, les réactions à l'injection étant limitées à une fièvre modérée et à quelques frissons. Un patient a présenté dans les mois suivants plusieurs épisodes infectieux malgré un traitement prophylactique large.25 Les résultats sont résumés dans le tableau 2. Six patients (75%) ont répondu, trois d'entre eux ont rechuté. Dans un cas, une réponse durable a été obtenue après une deuxième cure de Campath-1H.26 Avec un suivi médian de dix mois (extrêmes 4-16), six patients sont vivants dont deux en réponse persistante. Deux patients sont décédés en rémission de l'érythroblastopénie, l'un à seize mois d'un lymphome préexistant, l'autre à dix mois d'un sepsis. Une relation dose-efficacité est possible : les trois patients ayant reçu les plus fortes doses cumulées ont tous obtenu une réponse durable contre un seul des cinq patients traités selon le schéma de Willis et coll.22 Il est remarquable de constater que les quatre patients porteurs d'une érythroblastopénie accompagnant un syndrome lymphoprolifératif ont obtenu une réponse persistante contre aucun de ceux ayant une forme primitive.
Cette expérience limitée du Campath-1H dans le traitement des cytopénies auto-immunes et particulièrement des érythroblastopénies plaide en faveur d'une évaluation approfondie de son rôle dans la prise en charge d'affections sévères et résistantes aux traitements classiques. Les indications et le schéma d'administration doivent être précisés. Compte tenu de la relative rareté de ces situations, cette évaluation ne peut être envisagée que sous la forme d'une large coopération multicentrique.
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