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Les médicaments dits «biologiques», comme les anticorps monoclonaux, sont déjà utilisés dans de nombreux domaines de la médecine et sont actuellement développés dans l’asthme. Les molécules citées dans cet article, pour la plupart encore en cours de développement, devraient permettre de traiter certains sous-groupes d’asthme sévère de manière plus optimale dans un futur proche.
L’asthme est une maladie hétérogène dans laquelle divers sous-groupes semblent pouvoir être définis, selon la pathogenèse impliquée, l’âge d’apparition des symptômes et leur sévérité. Les agents dits «biologiques», comme les anticorps monoclonaux, sont des médicaments de haut poids moléculaire qui ont révolutionné le traitement de diverses pathologies, en particulier dans le domaine des maladies auto-immunes et de l’oncologie. Ce type de médicament est également développé dans l’asthme. Il paraît pouvoir être plus efficace dans certains sous-groupes de la maladie, dits «T Helper 2 (Th2)», caractérisés par une inflammation éosinophilique avec des taux élevés d’éosinophiles dans le sang et dans les expectorations. Ainsi, les anticorps monoclonaux actuellement développés dans l’asthme ciblent principalement les immunoglobulines (Ig) E et diverses cytokines dites Th2 (interleukine (IL)-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-17, IL-22, IL-31) ou thymic stromal lymphopoietin (TSLP). Nous détaillons ici plusieurs molécules, qui sont déjà disponibles ou – pour la plupart – encore en cours de développement (figure 1). Celles-ci devraient permettre de traiter certains sous-groupes d’asthme sévère de manière plus optimale dans un futur proche.
L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé IgG1 qui cible les IgE, permettant une diminution des taux d’IgE circulants et du nombre de récepteurs pour les IgE (FceRI) à la surface des mastocytes et des basophiles. Ce médicament est disponible en Suisse depuis 2006. Il est approuvé pour des patients âgés de 6 ans et plus, souffrant d’asthme persistant sévère malgré l’utilisation de hautes doses de corticostéroïdes inhalés (CSI) et de bêta-2 agonistes de longue durée d’action (LABA, pour long-acting beta-agonist), chez qui un test cutané et/ou une IgE spécifique sont positifs pour un allergène perannuel. Il est administré par voie sous-cutanée à une posologie de 75 à 600 mg toutes les deux à quatre semaines. Dans l’asthme sévère de l’adulte et chez des enfants asthmatiques vivant en ville, plusieurs études randomisées contrôlées ont pu démontrer que l’omalizumab permettait une diminution du besoin en CSI et en bêta-2 agonistes de courte durée d’action, de même qu’une diminution des exacerbations, des consultations aux urgences et des hospitalisations. Une amélioration du score de qualité de vie lié à l’asthme (QoL, Quality of Life) a également été observée.1,2 L’omalizumab a également été utilisé dans l’asthme non allergique, associé avec une polypose nasale, permettant une diminution significative du nombre d’exacerbations.3 Dans un registre espagnol multicentrique d’asthme, on a également observé une amélioration significative du contrôle de l’asthme – évalué par Global Evaluation of Treatment Effectiveness (GETE) et Asthma Control Test (ACT) – chez des patients asthmatiques non allergiques, traités par omalizumab, sans différence significative avec les patients traités pour un asthme allergique.4 De nouvelles études sont toutefois nécessaires pour confirmer ou infirmer ces résultats préliminaires dans l’asthme non allergique.
Le quilizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre M1 prime – un épitope exprimé uniquement sur les IgE membranaires et non sur les IgE sécrétées – qui permet de diminuer les taux de plasmocytes produisant des IgE de même que les taux sériques d’IgE.5 Une étude randomisée contrôlée (en anglais RCT, pour Randomized Controlled Trial) de phase 2, incluant 29 patients souffrant d’asthme allergique modéré, a évalué l’efficacité, la sûreté et la tolérance du quilizumab administré par voie intraveineuse à trois reprises, à intervalles de quatre semaines, suivi d’un challenge avec l’allergène au jour 86.6 Les patients traités par quilizumab ont montré une diminution significative de la «réponse asthmatique précoce», soit un pourcentage de diminution du volume expiratoire maximal à la première seconde (VEMS) significativement inférieur au groupe placebo trois heures après le challenge avec l’allergène. Une diminution significative des IgE totales et des IgE spécifiques a également été observée chez les patients traités, celle-ci persistant de manière remarquable plus de six mois après le traitement. Une étude de phase 2b, incluant des patients souffrant d’un asthme persistant, est actuellement en cours.
Le dupilumab est un anticorps monoclonal humanisé, dirigé contre la sous-unité α; du récepteur de l’IL-4, inhibant ainsi tant le signaling de l’IL-4 que de l’IL-13. Une RCT en double aveugle de phase 2a, publiée en 2013 dans le New England Journal of Medicine, a évalué l’efficacité du dupilumab chez 104 patients souffrant d’un asthme persistant modéré à sévère avec une éosinophilie sanguine (≥300 cellules/microlitre) ou un nombre augmenté d’éosinophiles dans les expectorations (≥3%) et utilisant des doses modérées à élevées de CSI et de LABA.7 Le traitement de dupilumab a été administré à 52 patients, pendant douze semaines, sous la forme d’une injection hebdomadaire de 300 mg par voie sous-cutanée, phase suivie d’une période d’observation de huit semaines. Les LABA ont été interrompus à la semaine 4 et les CSI sevrés progressivement entre les semaines 6 et 9. Les auteurs ont rapporté une diminution de 87% des exacerbations asthmatiques dans le groupe dupilumab en comparaison avec le groupe placebo. Des améliorations significatives du VEMS, du débit expiratoire de pointe (peak-flow), de la fraction exhalée de monoxyde d’azote (FeNO) et de l’ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire) ont été observées, de même qu’une réduction des taux sériques de chemokine ligand (CCL)17, CCL26 et des IgE totales. Bien que ces résultats soient encourageants, de nouvelles études avec un plus grand nombre de patients et une période de traitement plus longue sont nécessaires.
Plusieurs RCT concernant la prescription de mepolizumab (un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre l’IL-5) dans l’asthme ont été publiées. Une première étude multicentrique publiée en 2007, incluant 362 patients souffrant d’un asthme modéré persistant, traités par une perfusion intraveineuse mensuelle de mepolizumab 250 mg ou 750 mg pendant trois mois, n’a pas permis de montrer d’amélioration des symptômes d’asthme. Seules des réductions significatives de l’éosinophilie sanguine et du compte d’éosinophiles dans les expectorations ont pu être démontrées.8 Depuis lors, au moins cinq RCT ont démontré un bénéfice du mepolizumab dans l’asthme éosinophilique. L’étude DREAM, publiée dans le Lancet en 2012, est une RCT multicentrique qui a évalué l’efficacité du mepolizumab chez 621 patients souffrant d’un asthme éosinophilique sévère.9 Pour une posologie mensuelle de 75 mg, 250 mg ou de 750 mg de mepolizumab par voie intraveineuse pendant une année, les auteurs ont rapporté une diminution de respectivement 48%, 39% et 52% des exacerbations asthmatiques dans les groupes traités en comparaison avec le groupe placebo. Deux nouvelles études évaluant l’efficacité du mepolizumab dans l’asthme éosinophilique sévère ont été publiées en septembre 2014 dans le New England Journal of Medicine.10,11 L’étude MENSA a inclus 576 patients souffrant d’asthme éosinophilique sévère, répartis en trois groupes, traités toutes les quatre semaines pendant 32 semaines : un premier groupe a reçu le mepolizumab à une dose de 75 mg par voie intraveineuse, un deuxième l’a reçu à une dose de 100 mg par voie sous-cutanée et un troisième a reçu un placebo.10 Les auteurs ont rapporté une diminution des exacerbations asthmatiques de 47% et 53% respectivement dans les groupes traités par mepolizumab par voies intraveineuse et sous-cutanée en comparaison avec le groupe placebo. Une augmentation moyenne du VEMS de 100 ml par rapport au début du traitement a été objectivée dans les deux groupes traités en comparaison avec le groupe placebo, de même qu’une amélioration significative du score de symptômes (ACQ-5). Dans l’étude SIRIUS, 135 patients souffrant d’asthme éosinophilique sévère nécessitant une corticothérapie systémique au long cours ont été inclus : 69 patients ont reçu une dose de mepolizumab 100 mg par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines pendant vingt semaines, 66 patients ont reçu un placebo.11 Une épargne cortisonique significative a pu être mise en évidence dans le groupe traité par mepolizumab, avec une réduction du pourcentage médian de la dose de glucocorticoïdes de 50% après 24 semaines, alors qu’aucune réduction de la dose de glucocorticoïdes n’a pu être observée dans le groupe placebo. Malgré une prise moindre de glucocorticoïdes chez les patients traités par mepolizumab, une diminution significative des exacerbations asthmatiques et une amélioration significative des symptômes (ACQ-5) ont pu être observées par rapport au groupe placebo. Les effets secondaires les plus couramment décrits sont des céphalées et des rhinopharyngites, toutefois sans différence significative de fréquence entre le groupe traité et le groupe placebo. Le mepolizumab devrait être disponible prochainement en Suisse, probablement dans le courant de l’année 2016.
TSLP est une cytokine produite par les cellules épithéliales bronchiques en réponse à des stimuli pro-inflammatoires et, par son action directe sur plusieurs types de cellules du système immunitaire inné (cellules dendritiques, mastocytes, cellules progénitrices CD34+), elle se trouve impliquée dans la pathogenèse de la réponse inflammatoire allergique. Il a été démontré que les taux de TSLP endobronchiques étaient significativement augmentés chez des patients asthmatiques en comparaison avec des patients contrôles, avec une corrélation entre les taux retrouvés et la sévérité de l’asthme.12 L’AMG-157 est un anticorps monoclonal humanisé, dirigé contre TSLP, prévenant ainsi l’interaction de cette cytokine avec son récepteur. Cette molécule a été évaluée dans une RCT de phase 1 incluant 31 patients souffrant d’un asthme allergique modéré,13 dont seize patients ont reçu l’AMG-157 à une fréquence mensuelle (700 mg IV, aux jours 1, 29 et 57). Tous les patients ont ensuite subi un challenge avec l’allergène aux jours 42 et 84. Une diminution significative de la «réponse asthmatique tardive» (définie comme le pourcentage maximal de diminution du VEMS mesuré 3 à 7 heures après le challenge avec l’allergène) a été observée chez les patients traités par l’AMG-157, avec un pourcentage de diminution du VEMS inférieur de 34% chez ces patients par rapport au groupe placebo au jour 42, et de 46% au jour 84. On a en outre observé une diminution significative de l’éosinophilie, du taux d’éosinophiles dans les expectorations et du FeNO chez les patients traités. Ces résultats sont prometteurs mais de nouvelles études sont nécessaires afin de confirmer ces données, en particulier dans des asthmes sévères. Une RCT de phase 2 est actuellement en cours.
L’asthme est une entité hétérogène composée de différents sous-groupes, dont les mécanismes immunologiques, cellulaires et moléculaires les définissant se révèlent complexes. Dans ce contexte, il apparaît que beaucoup d’anticorps monoclonaux ne sont efficaces que dans certains sous-groupes d’asthmatiques. Afin de permettre une médecine plus personnalisée, il apparaît crucial de parvenir à mieux définir ces différents sous-groupes par des caractéristiques génétiques qui leur sont propres ou par des biomarqueurs spécifiques : par exemple, des taux sériques élevés de périostine représentent un facteur prédictif de meilleure réponse à un traitement de lebrikizumab (anticorps monoclonal ciblant l’IL-13),14 comme l’éosinophilie représente une caractéristique d’asthme Th2, associée à une meilleure réponse à certains agents biologiques. Les cas d’asthme sévère étant actuellement traités de manière insatisfaisante, avec nécessité de conserver parfois des corticothérapies systémiques au long cours, il apparaît urgent que les différents agents biologiques en cours de développement puissent être rapidement disponibles, d’autant plus qu’ils semblent offrir un bon profil de sécurité.