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Le but de ce travail a été de faire une mise au point sur l'efficacité, les résultats et les indications de la chimio-embolisation dans le cadre du carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable sur hépatopathie chronique, au vu des nouveaux essais randomisés récemment parus dans la littérature.La chimio-embolisation permet d'améliorer significativement la survie des patients atteints d'un CHC non résécable comparé au traitement symptomatique. Sa morbidité peut atteindre 15% et sa mortalité 6%. Elles sont essentiellement dues au risque d'aggravation de l'insuffisance hépatocellulaire. C'est pourquoi, ces indications doivent se limiter au CHC non résécable sans envahissement vasculaire ni extra-hépatique et chez des patients ayant une fonction hépatique préservée (Child A-B). L'embolisation artérielle simple sans médicament antimitotique ne permet pas d'obtenir la même efficacité que la chimio-embolisation en gain de survie. Les modalités techniques précises de la chimio-embolisation doivent être améliorées en incluant les patients traités dans des essais randomisés.
L'incidence du carcinome hépatocellulaire (CHC) ne cesse d'augmenter dans le monde entier. Il s'agit du cinquième cancer dans le monde avec plus de 500 000 nouveaux cas par an et, compte tenu de son mauvais pronostic, il représente la troisième cause de décès par cancer.1,2 Le nombre important de patients infectés par le virus de l'hépatite C est la première cause de l'augmentation de l'incidence du CHC.3 Les autres principales étiologies des maladies chroniques du foie se compliquant de CHC sont l'alcool, l'infection par le virus de l'hépatite B, l'hémochromatose et l'exposition à l'aflatoxine. La présence de l'hépatopathie chronique sous-jacente rend compte du mauvais pronostic du CHC. Elle peut, d'abord, être un facteur de retard diagnostique du fait de la difficulté à reconnaître, lors de l'échographie, des lésions de petite taille au sein du parenchyme cirrhotique. Ensuite, elle limite fortement les possibilités du traitement compte tenu de la diminution du potentiel fonctionnel du foie. Enfin, elle possède un potentiel carcinogène exposant à un risque élevé de récidives.4 De plus, le foie est capable de tolérer le développement d'une ou plusieurs tumeurs sans qu'aucune symptomatologie n'apparaisse. C'est pourquoi, chez plus de 60% des patients porteurs d'un CHC, le diagnostic est fait à un stade avancé, ne permettant plus de proposer un traitement radical, mais obligeant à envisager un traitement palliatif.5,6
La chimio-embolisation a été proposée pour la première fois dans le traitement des tumeurs hépatiques inopérables par Yamada au Japon en 1983.7 Essentiellement développée pour le traitement du CHC, elle consiste à injecter dans les artères nourricières de la tumeur, de façon sélective par cathétérisme, un agent antimitotique suivi de particules embolisantes.8 Son but est de potentialiser l'ischémie et l'action antimitotique pour obtenir une diminution du volume tumoral, voire une éradication complète du CHC. Cette technique a été utilisée dans deux indications totalement différentes : soit en tant que traitement adjuvant du CHC résécable, soit pour le traitement palliatif du CHC non résécable. La première indication ne sera pas traitée dans cette mise au point. De façon succincte, une revue récente des essais randomisés concernant les traitements néoadjuvants et adjuvants du CHC résécable n'a pas conclu à un bénéfice sur la survie globale ou sur la survie sans récidive de la chimio-embolisation avant ou après la résection.9
La chimio-embolisation a surtout beaucoup été utilisée pour le traitement palliatif du CHC non résécable en s'appuyant sur de nombreux essais comparatifs rétrospectifs qui étaient en faveur d'un gain de survie chez les patients traités.10-15 La plupart des essais randomisés publiés durant ces vingt dernières années ont apporté des résultats contradictoires. En effet, ces essais ont presque toujours comparé des populations de patients différentes et surtout, des protocoles thérapeutiques variés en ce qui concerne le type d'embolisation ou de médicaments antimitotiques sans groupe contrôle. Jusqu'en 1998, seuls cinq essais randomisés avaient comparé chimio-embolisation et traitement symptomatique pour CHC non résécable.16-20 Ces cinq études et les deux méta-analyses21,22 les incluant ne sont pas parvenues à confirmer ce bénéfice de survie. Depuis 2002, la littérature s'est enrichie de nouveaux essais randomisés et méta-analyses qui semblent être en faveur de la chimio-embolisation dans cette indication.23,24 Le but de cette revue est de faire une mise au point sur l'apport de la chimio-embolisation dans le traitement du CHC non résécable au vu de ces nouveaux essais.
Identification des publications
Une recherche électronique à l'aide de Medline a été effectuée afin d'identifier les études randomisées comparatives, revues et méta-analyses sur le sujet. Les différentes combinaisons des termes «carcinome hépatocellulaire», «chimio-embolisation», «traitement palliatif», «étude randomisée» et «revue» ont été utilisées. A quelques exceptions près, seules les publications en anglais parues entre 1990 et 2003 ont été retenues. Une recherche manuelle au sein des références des différents articles est venue compléter la sélection électronique.
Nous avons voulu traiter des points suivants dans le cadre du traitement palliatif du CHC non résécable :
1. Intérêt de la chimio-embolisation par rapport à l'embolisation intra-artérielle seule.
2. Impact de la chimio-embolisation sur la survie par rapport au traitement symptomatique.
3. Morbidité de la chimio-embolisation par rapport au traitement symptomatique.
4. Indications de la chimio-embolisation.
Le terme d'embolisation artérielle englobe souvent dans le langage médical courant des techniques variées allant de la chimiothérapie intra-artérielle à la chimio-embolisation. Un rappel précis des techniques d'embolisation artérielle est nécessaire afin d'éviter toute confusion.
La vascularisation du CHC est essentiellement artérielle, au contraire des tissus hépatiques non cancéreux qui ont un double apport artériel et portal. Le principe de l'embolisation artérielle consiste à supprimer l'apport artériel de la tumeur en injectant, lors d'un cathétérisme artériel percutané aussi sélectif que possible, une substance qui obstrue les artères nourricières de la tumeur. Cette embolisation s'accompagne d'une nécrose tumorale plus ou moins étendue dans près de 80% des cas.25 La chimio-embolisation associe l'injection successive dans l'artère nourricière de la tumeur d'un agent antimitotique et de particules embolisantes. La diminution du flux artériel majore l'activité des agents antinéoplasiques en augmentant son temps de contact avec la tumeur, comparativement à une chimiothérapie intra-artérielle simple.26,27 Différents matériels d'embolisation ont été utilisés tels que la gélatine, l'amidon, le collagène ou des caillots autologues.8 La plupart des auteurs ont utilisé des fragments de gélatine associés à la doxorubicine, l'épirubicine ou le cisplatine.28-31 La gélatine est dégradée en 48 heures, permettant la réapparition d'une vascularisation artérielle, ce qui évite la constitution d'une circulation collatérale inaccessible à toute embolisation et permet un accès vasculaire répétitif à la tumeur. Ainsi, les séances de chimio-embolisation peuvent être répétées si besoin.
Certains auteurs ont proposé l'utilisation de microsphères résorbables (amidon, gélatine ou éthylcellulose) contenant le médicament antimitotique.32,33 Ces microsphères se bloquent dans les branches de l'artère hépatique et libèrent lentement le médicament.
Enfin, a été développée la chimio-embolisation lipiodolée, associant agent antimitotique, lipiodol et particules embolisantes.34,35 Le lipiodol est un agent de contraste huileux, extrait de graines de pavot, qui se dépose sélectivement dans les tissus néoplasiques pour plusieurs semaines et déserte le foie non tumoral, même cirrhotique, au bout de trois semaines. Il peut être couplé à des agents antimitotiques hydrosolubles (doxorubicine, mitomycine C, épirubicine, cisplatine) mis en émulsion. Il a été montré qu'une telle émulsion permettait une réduction du pic plasmatique de l'agent antimitotique tout en augmentant la durée de contact avec la tumeur.35-37 Cette technique ne constitue qu'un ciblage, l'embolisation étant assurée par les particules de gélatine. De nombreuses observations ont illustré l'efficacité de cette technique qui entraîne parfois une nécrose tumorale complète.38
La réponse à cette question a souffert du manque d'essais randomisés élémentaires comparant les deux techniques. Compte tenu de la vascularisation artérielle prédominante du CHC, l'embolisation artérielle est considérée comme le facteur principal de la nécrose tumorale après chimio-embolisation. En effet, la nécrose tumorale est significativement plus importante chez les patients traités par embolisation que chez les malades traités par chimiothérapie périphérique,16 ou chimiothérapie intra-artérielle lipiodolée.38 Cependant, la nécrose obtenue est généralement incomplète. Cela serait lié au fait que la vascularisation du CHC n'est pas purement artérielle et que la part de la vascularisation portale pourrait augmenter avec le temps et être la source d'un échappement aux effets du traitement.39
Seuls trois essais randomisés ont comparé les techniques de chimio-embolisation et d'embolisation artérielle sans administration d'agent antimitotique28,30,40 (tableau 1). Dans l'essai de Kawai et coll.,29 les deux groupes de patients ont reçu chacun une embolisation lipiodolée à base de particules de gélatine. Dans le groupe chimio-embolisation, la doxorubicine a été ajoutée à l'embolisation. L'ajout de l'agent antimitotique n'a eu aucun effet par rapport à l'embolisation simple sur la régression tumorale, la survie ou la morbidité. De façon similaire, Chang et coll.30 ont comparé un groupe de patients traités par embolisation lipiodolée de particules de gélatine et un groupe de patients traités par chimio-embolisation. L'agent antimitotique utilisé a été le cisplatine pour la chimio-embolisation. La probabilité de survie à un et deux ans n'a pas été différente entre les deux groupes avec respectivement 72,5% et 39,5% après embolisation et de 52,5% et 26,5% après chimio-embolisation (p > 0,05). Par contre, des troubles digestifs à type de vomissements sont survenus chez 74,5% des patients après chimio-embolisation contre seulement 9,6% après embolisation (p 40 a comparé trois groupes de patients : un groupe traité par embolisation, un groupe traité par chimio-embolisation utilisant la doxorubicine et un groupe traité de façon symptomatique. La régression tumorale a été significativement plus importante dans les deux groupes embolisés. Par contre, le gain de survie par rapport aux patients traités de façon symptomatique a été significatif uniquement après chimio-embolisation (la probabilité de survie à trois ans a été de 29% après chimio-embolisation et de 17% après traitement symptomatique, p = 0,009). De plus, seule la chimio-embolisation a permis de diminuer le risque d'envahissement portal à deux ans (17% après chimio-embolisation vs 58% après traitement symptomatique, p = 0,004). La méta-analyse de Camma et coll.23 a conclu que le bénéfice sur la mortalité n'était pas plus important après chimio-embolisation qu'après embolisation (OR 1,007 ; 95% CI : 0,79, 1,27 : p=0,95). Cependant, cette méta-analyse est sujette à controverse à cause de plusieurs défauts, notamment l'amalgame de la chimio-embolisation et de la chimiothérapie intra-artérielle comme un même traitement. Enfin, dans la méta-analyse de Llovet et coll.,24 le gain de survie à deux ans par rapport au traitement symptomatique n'était obtenu qu'après chimio-embolisation utilisant le cisplatine ou la doxorubicine, mais pas après embolisation artérielle seule.
Au total, au vu des publications les plus récentes,24,40 il semble que la chimio-embolisation apporte un bénéfice supérieur à l'embolisation artérielle simple, notamment en termes de survie. Cependant, la plupart des auteurs s'accordent à dire que ce débat n'est pas totalement tranché et nécessite la réalisation de nouveaux essais randomisés comparant les deux types de thérapies.5,23,24,41
Seuls 30% des patients atteints d'un CHC peuvent bénéficier d'un traitement curatif.5,6 C'est pourquoi, la chimio-embolisation représente depuis longtemps un espoir important pour de nombreux patients pour qui le traitement palliatif est la seule possibilité thérapeutique. Cependant, un traitement palliatif n'est envisageable que s'il permet un gain de survie avec des conditions de vie acceptables pour le patient. Seuls six essais randomisés ont comparé la probabilité de survie après embolisation ou chimio-embolisation à celle observée après traitement symptomatique17-20,40,42 (tableau 2). Les deux plus anciennes études n'ont pas montré de bénéfice de la chimio-embolisation, ni sur la survie à un et deux ans, ni sur la régression tumorale.17,18 Pelletier et coll.17 ont rapporté des taux particulièrement mauvais de survie à un an (24% dans le groupe embolisé et 31% après traitement symptomatique). Dans l'essai du Groupe francophone d'étude et de traitement du CHC,18 la probabilité de survie à deux ans n'était pas significativement plus élevée (38%) après chimio-embolisation qu'après traitement symptomatique (26%). Deux essais plus récents19,20 ont montré un bénéfice de la chimio-embolisation sur la régression tumorale sans effet sur le gain de survie. En fait, dans l'essai de Bruix et coll.20 l'embolisation artérielle sans chimiothérapie a été comparée au traitement symptomatique. Après un an de suivi, 57% des patients embolisés ont eu une progression tumorale contre 77% des patients traités de façon symptomatique (p 19 les deux groupes ont reçu un traitement antistrogénique par tamoxifène, dont l'efficacité sur le CHC n'a pas été montrée.24 Une régression tumorale partielle a été obtenue chez 24% des patients ayant eu une chimio-embolisation contre 5,5% des patients du groupe contrôle (p = 0,046) sans effet sur la survie. Enfin, deux essais très récents, un asiatique42 et l'autre européen,40 ont mis en évidence un effet bénéfique significatif de la chimio-embolisation sur la régression tumorale et sur la survie. Dans l'essai de Lo et coll.,42 la probabilité de survie à 1, 2 et 3 ans a été respectivement de 57%, 31% et 26% après chimio-embolisation et de 32%, 11% et 3% après traitement symptomatique (p = 0,005). Une régression tumorale supérieure à 50% a été obtenue chez sept fois plus de patients après chimio-embolisation qu'après traitement symptomatique (39% vs 6%, p = 0,014). L'étude de Llovet et coll.,40 comportait trois bras : un bras embolisation artérielle, un bras chimio-embolisation et un bras traitement symptomatique. Après embolisation et chimio-embolisation, une régression tumorale supérieure à 50% a été obtenue chez respectivement 43% et 35% des patients, ce qui était significativement différent du groupe traité de façon symptomatique (p
Ces résultats ont été récemment confirmés par deux nouvelles méta-analyses.23,24 Dans la méta-analyse de Camma et coll.,23 cinq essais randomisés (424 patients) ont été inclus, comprenant chacun au moins un bras avec des patients ayant reçu un traitement inactif (antistrogènes, chimiothérapie intraveineuse, traitement symptomatique).16,18-20,40 Les auteurs ont conclu que la chimio-embolisation réduisait de façon significative le taux de mortalité à deux ans en comparaison avec un traitement inactif (OR 0,54 ; 95% CI : 0,33, 0,89 ; p=0,015). La méta-analyse de Llovet et coll.24 a inclus sept essais randomisés et 545 patients.16-20,40,42 Elle a conclu que la chimio-embolisation permettait d'améliorer significativement la probabilité de survie à deux ans comparée à un traitement symptomatique ou inactif (OR 0,53 ; 95% CI : 0,32-0,89, p = 0,017).
Au total, d'une part, quatre essais randomisés ont montré une efficacité antitumorale de la chimio-embolisation,19,20,42,43 d'autre part, deux essais randomisés40,42 et deux méta-analyses23,24 ont conclu à un effet bénéfique de la chimio-embolisation sur la survie dans le cadre du traitement du CHC non résécable.
Dans le cadre du CHC non résécable, la chimio-embolisation est réalisée, la plupart du temps, sur un foie amputé d'une partie de son potentiel fonctionnel et chez un patient dont l'état général est altéré en raison de l'hépatopathie chronique sous-jacente. Ceci a pour conséquence de limiter les possibilités de traitement chez des patients particulièrement vulnérables. L'effet secondaire le plus fréquent après chimio-embolisation est la survenue de fièvre, douleurs hépatiques et de nausées ou vomissements regroupés sous le terme de syndrome postembolisation. Ce syndrome survient dans 70% à 100% des cas,17-20 surtout si l'agent utilisé est le cisplatine.28 Ces symptômes sont habituellement bien contrôlés par un traitement symptomatique. La chimio-embolisation peut entraîner une atrophie du parenchyme hépatique non tumoral, a fortiori si celle-ci est répétée, et être responsable de la survenue ou de l'aggravation d'une insuffisance hépatocellulaire.44 Dans les essais les plus anciens, elle atteignait jusqu'à 60% des patients traités par chimio-embolisation.17,19,44 Dans les études plus récentes de Lo et coll.,42 et Llovet et coll.,40 où la chimio-embolisation a amélioré la survie, le taux d'insuffisances hépatocellulaires n'a été que de 5% et 12,5% respectivement. La survenue d'une hémorragie digestive peut également compliquer la chimio-embolisation et contribuer au décès rapide du patient. Son incidence varie de 0% à 15% chez les patients traités par chimio-embolisation.17-20,40,42 Malgré ces effets secondaires, seul l'essai du Groupe d'étude et du traitement du CHC a pu mettre en évidence une augmentation significative de la durée moyenne d'hospitalisation pendant le traitement par chimio-embolisation par rapport au traitement symptomatique (29 jours vs 13 jours, p 6
Tout le problème est d'éviter que les effets secondaires de la chimio-embolisation chez des patients fragiles ne viennent annihiler les bénéfices obtenus grâce à la régression tumorale. Dans ce sens, les équipes médicales ont probablement fait des progrès expliquant en partie les bons résultats obtenus en termes de survie des essais randomisés les plus récents.40,42 En effet, Lo et coll.42 ont modulé les doses de cisplatine injectées en fonction de la taille tumorale comme cela a été proposé par d'autres équipes.11,45 Llovet et coll.40 ont adapté les doses de doxorubicine injectées en fonction du taux sérique de bilirubine, qui est un marqueur de l'insuffisance hépatocellulaire. La répétition des cures de chimio-embolisation participe à l'effet délétère de la procédure sur le foie non tumoral.18,44 Aucun essai randomisé n'a permis de savoir quel était le meilleur schéma de répétition des séances en termes de rythme. La plupart des auteurs proposent de se guider sur l'effet antitumoral, pas toujours bien évalué par l'imagerie, et sur la tolérance du malade pour déterminer le rythme des séances de chimio-embolisation, qui pourraient être espacées d'au moins quatre à six mois.8,24,42,46 Dans les deux essais montrant un bénéfice de la chimio-embolisation sur la survie, le nombre moyen de séances de chimio-embolisation variait de 2,8 à 4,5 par patient.40,42
Au total, la meilleure connaissance des procédures de chimio-embolisation a permis d'en diminuer peu à peu la morbidité afin que cette dernière devienne acceptable et qu'elle n'entrave pas les bénéfices apportés par ce type de traitement.
Une des questions majeures dans le cadre du CHC non résécable est de savoir quels patients sont susceptibles de bénéficier d'une chimio-embolisation. A l'heure actuelle, il n'existe aucun consensus en ce domaine, aucune étude n'a répondu à cette question, et les propositions formulées restent empiriques.5,8,23,24 Dans les différents essais randomisés existants,16-20,29,42,43 plus de 80% des patients inclus étaient porteurs d'une cirrhose à l'origine de la diminution du potentiel fonctionnel du foie. En raison du risque d'atrophie du parenchyme non tumoral par la chimio-embolisation,44 les patients cirrhotiques inclus avaient une fonction hépatique conservée classée Child A dans 70 à 100% des cas. Dans l'essai randomisé du Groupe d'étude français et de traitement du CHC,18 malgré des critères rigoureux de sélection, 60% des patients traités ont eu une aggravation de leur insuffisance hépatocellulaire au décours de la procédure de chimio-embolisation et 6% ont présenté une décompensation clinique. En conséquence, de nombreux auteurs recommandent de ne pas proposer la chimio-embolisation aux malades ayant des signes de décompensation hépatique ou ayant une thrombose portale.8,23,24 Compte tenu des incertitudes persistantes en matière d'indications, la conférence d'experts sur la prise en charge du CHC de 2000, ainsi que le Groupe d'étude du foie de Barcelone ont proposé des règles concernant le traitement du CHC.5,6 L'indication de chimio-embolisation pourrait être retenue pour des patients atteints d'un CHC non résécable sans envahissement vasculaire ni diffusion extra-hépatique, de surcroît ayant une fonction hépatique encore préservée (Child A-B). Dans ces conditions, les bénéfices de la chimio-embolisation ne devraient pas être annihilés par une défaillance hépatocellulaire liée au traitement. Enfin, il est recommandé qu'un maximum de patients traités le soit dans le cadre d'essais randomisés comparatifs dans un esprit académique.
Cela fait maintenant plus de vingt ans que la chimio-embolisation fait partie de l'arsenal thérapeutique dans la prise en charge du CHC en général et du CHC non résécable en particulier. Et cela ne fait que deux ans que de nouveaux essais randomisés et méta-analyses apportent des preuves de l'efficacité de la chimio-embolisation, depuis longtemps suspectée.
Pourtant, comme nous l'avons vu plus haut, cette approche thérapeutique concerne plus de 60% des patients atteints d'un CHC sur cirrhose découvert à un stade excluant toute possibilité de traitement curatif. Il a été bien montré que l'embolisation artérielle du CHC est la clé de voûte de l'efficacité de cette procédure thérapeutique. Cependant, grâce à une meilleure connaissance des facteurs pronostiques du CHC que sont le stade tumoral, l'état général du patient, la réserve fonctionnelle du foie et le type de traitement appliqué, des améliorations ont pu être apportées à la technique d'embolisation artérielle pour évoluer vers une chimio-embolisation plus efficace. Si bien qu'à l'heure actuelle, la chimio-embolisation apparaît supérieure en termes de gain de survie par rapport à l'embolisation simple et au traitement symptomatique du CHC non résécable. Cependant, cette supériorité est soumise à conditions : une sélection rigoureuse des patients relevant de cette indication, une amélioration des techniques de chimio-embolisation concernant, entre autres, le choix de l'agent antimitotique et le rythme des séances. Ces améliorations passent par l'inclusion des patients dans de nouveaux essais thérapeutiques.
La chimio-embolisation semble plus que jamais avoir une place dans la prise en charge thérapeutique du CHC non résécable. Elle permet un gain de survie chez les patients sélectionnés : patients atteints d'un CHC non résécable sans envahissement vasculaire ou extra-hépatique et avec une fonction hépatique conservée. L'inclusion des patients dans des essais randomisés doit être encouragée pour améliorer les techniques. Il reste que la chimio-embolisation est une technique de traitement loco-régional et palliatif. Les voies de recherche telles que l'injection intra-artérielle d'iode radioactive, l'embolisation de microsphères à l'yttrium radioactif ou l'association de la chimio-embolisation avec un traitement de destruction locale doivent être poursuivies.