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Le cancer superficiel de la vessie, caractérisé par une nature polymorphe et une évolution fluctuante, constitue un défi thérapeutique permanent. Il soulève un intérêt croissant dans la recherche et le développement de nouvelles techniques de diagnostic et de surveillance. Cet article revoit dix ans d'expérience de la cystoscopie de fluorescence, une technique simple parfaitement adaptée à l'équipement endoscopique standard. Son principe est de renforcer le contraste visuel entre les cellules bénignes et malignes. Trois agents photosensibilisants sont disponibles, deux prodrugs : l'acide amino-lévulinique (ALA) ou l'hexamino-lévulinate (HAL) et une substance naturelle l'hypericine. Avec un taux de détection de plus de 90% pour le carcinome in situ (Cis) et un réel potentiel pour déceler de petites tumeurs manquées par la cystoscopie standard, la cystoscopie de fluorescence peut être clairement recommandée en pratique clinique. Cette technique favorise une standardisation de la prise en charge du cancer de la vessie par voie endoscopique et susceptible d'avoir un réel impact sur la récidive de la maladie et son taux de progression.
Le cancer de la vessie est le quatrième cancer par ordre de fréquence et sa prévalence est estimée autour de 500 000 cas aux Etats-Unis.1 Ainsi, cette maladie, liée au tabac, constitue un domaine important en oncologie urologique. Quoique le carcinome transitionnel soit la forme histologique la plus commune de la maladie, sa nature polymorphe demande une prise en charge spécifique et adaptée pour chaque cas. Les tumeurs sont solitaires ou multiples, planes ou exophytiques. Dans 70 à 80% des cas, la maladie dite superficielle se limite initialement à la muqueuse ou à la sous-muqueuse.1 Par la suite, en fonction de ses caractéristiques biologiques de malignité, elle peut progresser vers un cancer infiltrant, ou rester relativement quiescente et se caractériser par des récidives multiples pendant des années.2,3 Pour ces raisons, la prise en charge de la maladie constitue un défi qui suscite un intérêt permanent dans le développement de nouvelles techniques de diagnostic et de surveillance.4
La cystoscopie de fluorescence représente un des progrès essentiels de ces dix dernières années. Le principe de la méthode est de renforcer le contraste visuel entre les cellules bénignes et malignes par l'interaction d'une lumière spécifique (illumination de la vessie en lumière bleue) sur un agent photosensibilisant présentant une affinité particulière pour les cellules tumorales.5 Le maniement de la technique est simple et parfaitement adapté à l'équipement endoscopique standard. Ce papier décrit la technique, et revoit les indications et les limitations de la méthode.
Cibler les tumeurs en utilisant un colorant ou un agent photosensibilisant pour améliorer la fiabilité de la détection endoscopique n'est pas une idée nouvelle, mais les premiers essais n'ont eu aucune suite en clinique, soit par manque de sensibilité des méthodes utilisées, soit en raison de leur complexité.6,7
La destruction d'une tumeur cutanée à la suite d'une chimiothérapie photodynamique induite par l'acide delta aminolévulinique (ALA) publiée il y a plus de dix ans, a ouvert de nouvelles voies de recherches parmi lesquelles la cystoscopie de fluorescence constitue une réussite remarquable.9-16
La méthode est basée sur l'accumulation préférentielle d'un composé photosensibilisant dans les cellules néoplasiques qui émet une fluorescence dans la bande rouge du spectre après excitation ou illumination en bleu violet, facilitant ainsi la visualisation de la tumeur.9-16 A l'heure actuelle, trois agents photosensibilisants sont disponibles, deux prodrugs : l'ALA9-12 et l'hexaminolévulinate (HAL)13,14 et une substance naturelle l'hypericine.15,16
Une prodrug est une petite molécule sans activité photochimique qui va pénétrer dans le corps et initier dans les cellules une série de réactions biochimiques conduisant à la formation de la drogue photosensibilisatrice. L'ALA a été la première prodrug à être administrée par voie topique pour le photodiagnostic des tumeurs vésicales.5,9 Il induit in situ la formation endogène transitoire de porphyrines photoactives, plus sélectivement accumulées dans les cellules cancéreuses.17 L'hexaminolévulinate (HAL), un dérivé lipophile de l'ALA, augmente la production de ces porphyrines, tout en réduisant le temps de synthèse et à une dose bien inférieure à celle de l'ALA. Ceci permet de réduire le temps d'instillation dans la vessie et d'améliorer la détection des tumeurs photosensibles.13,14 Un autre avantage de ces prodrugs est leur utilisation possible dans d'autres domaines que le cancer de la vessie, avec un large choix quant aux différents modes d'administration : topique, spray, per os, suppositoires, voie i.v. ou encore intrapéritonéale.
L'hypericine15,16 est un composé polycyclique aromatique naturel appartenant à la classe des dérivés des quinones, caractérisé par de puissantes propriétés photoactives. L'hypericine tire son origine de la famille des plantes du millepertuis, dénommé également plante de la St-Jean, une jolie fleur jaune que l'on trouve en Europe, en Asie de l'Ouest, en Afrique du Nord et aux Etats-Unis.
Au Moyen-âge, le millepertuis était utilisé après décoction en tant qu'emplâtre ou pour chasser l'esprit du Démon des Ténèbres et soigner les malades possédés. De nos jours des extraits de cette plante servent à la synthèse d'agents antidépressifs.
Le mécanisme exact de la sélectivité tumorale de l'hypericine reste pour l'instant mal compris. Il pourrait toutefois être lié aux modifications de l'architecture tissulaire induite par le processus malin.15,16
Les trois agents peuvent être instillés dans la vessie et n'induisent généralement aucune réaction locale (cystite chimique, irritabilité de la vessie, etc.) ou toxicité systémique. Ils diffèrent toutefois dans leur présentation et leur mode d'application.9,13,15 HAL présente l'avantage d'un temps d'instillation particulièrement court sur les deux autres composés.
Quoique initialement développé pour l'ALA et par la suite pour HAL, le système peut également être utilisé pour l'hypericine. Il consiste en une fine analyse spectrale de l'émission des porphyrines photo-actives qui convertissent la lumière excitatrice (bleue) en lumière fluorescente (rouge). La cystoscopie de fluorescence est dès lors effectuée avec une instrumentation adaptée qui permet d'inspecter la vessie soit en lumière blanche (cystoscopie standard), soit en lumière bleue (mode fluorescence). Sous la perfusion du liquide de rinçage au travers du cystoscope, la paroi vésicale doit être délicatement déplissée et tendue de manière à éviter une illumination tangentielle des plis muqueux qui fait apparaître l'urothélium en rose-rouge (faux positif). Les tumeurs fluorescent fortement et leurs limites apparaissent plus nettement qu'en lumière blanche. Les Cis ou foyers de dysplasie, le plus souvent invisibles en lumière blanche, prennent l'aspect de petites taches fluorescentes à la surface de la paroi. Bien entendu, le risque d'une interprétation erronée de la réponse tissulaire à l'illumination existe, particulièrement en présence de cicatrices ou de foyers d'inflammation. Comme pour la plupart des techniques d'investigation, l'expérience de l'opérateur compte, de même que le soin apporté à la maintenance de l'instrumentation, qui garantit une optimalisation du fonctionnement du système.
Enfin, toute lésion suspecte détectée par la fluorescence doit être prélevée sans délai, car le phénomène de photo-blanchiment (la réduction naturelle de la fluorescence sous l'effet de l'excitation lumineuse) peut modifier l'orientation et fausser le résultat. Cependant, l'intensité de fluorescence plus élevée obtenue avec HAL comparé à l'ALA réduit ce risque.13
Depuis la première publication rapportée par le groupe de Munich en 19925 sur la cystoscopie de fluorescence, plus de trente autres groupes dans le monde entier (recherche Medline) ont confirmé l'intérêt de la méthode.
Deux questions se posent :
1. Existe-t-il un bénéfice de la cystoscopie de fluorescence dans la détection du carcinome in situ ?
2. Est-il possible en optimalisant la résection endoscopique des tumeurs (TUR) de modifier l'évolution de la maladie ?
La présence d'un Cis dans le cancer superficiel de la vessie est clairement identifiée comme un facteur de mauvais pronostic quant à l'évolution de la maladie. Ne montrant aucun aspect spécifique à l'inspection de la muqueuse vésicale en cystoscopie standard, son diagnostic repose essentiellement sur la cytologie. En dépit de la sensibilité élevée de cette dernière pour la détection de cellules à haut grade ou éventuelle de Cis, la fiabilité des résultats dépend de la qualité du prélèvement des urines et de l'analyse cytologique des urines.18 Pour cette raison, tout moyen susceptible d'améliorer le taux de détection de Cis pouvant être contrôlé par l'urologue lui-même est hautement souhaitable. A cette fin, la cystoscopie de fluorescence présente un avantage réel. Sa sensibilité dans la détection de lésions malignes planes telles que le Cis ou la dysplasie et de petites tumeurs papillaires est évaluée à un niveau constant de l'ordre de 87 à 98%.19 La cystoscopie de fluorescence est deux fois plus sensible que la cystoscopie standard.20
De récentes études internationales phase II et phase III sur la cystoscopie de fluorescence induite par HAL soulignent encore cette fiabilité.14,21,22 La technique de fluorescence a identifié 28% de patients supplémentaires avec un Cis par comparaison à l'examen standard seul.21 Avec un taux de détection du Cis de 92 à 95%,14,22 la cartographie de la muqueuse vésicale ainsi obtenue offre une appréciation visuelle directe de l'extension de la maladie. La prise de biopsies à l'aveugle de la muqueuse vésicale à la recherche d'un Cis n'a dès lors plus d'indication. Ceci évite toute blessure inutile de la muqueuse vésicale qui favorise le risque d'apparition d'une récidive tumorale par implantation des cellules cancéreuses en suspension.23
En raison de la présence de faux positifs liée à d'autres anomalies tissulaires (hyperplasie, métaplasie, cicatrices ou réactions inflammatoires secondaires aux traitements précédents) la spécificité de la cystoscopie de fluorescence induite par l'ALA ou HAL varie considérablement d'une étude à l'autre avec des taux allant de 33 à 71%.19,24 Néanmoins, la qualité de l'information apportée par la technique sur la muqueuse non traitée en particulier chez des patients porteurs d'une maladie à haut risque compense largement cet inconvénient.25
Différentes méthodes sont en cours d'investigation pour réduire le nombre de ces faux positifs : la quantification de la fluorescence intégrée dans le processus d'imagerie de la caméra ou une analyse de l'autofluorescence tissulaire coupée à la cystoscopie de fluorescence.26,27
Moins sensible à certains artéfacts tissulaires, l'hypericine pourrait être plus spécifique que l'ALA ou HAL15 mais ceci doit être confirmé.
L'apparition d'une récidive tumorale dans la vessie dans les trois mois qui suivent la première intervention constitue un facteur pronostique majeur quant à la progression de la maladie. La limitation de ce risque présente dès lors un intérêt essentiel et toute méthode visant à améliorer la qualité de l'intervention doit être encouragée.3 Ceci signifie qu'en présence d'un cancer de la vessie, le status doit être précisé avec soin et toutes les lésions tumorales doivent être excisées en apportant un soin particulier au traitement de leur implantation. Le risque de laisser une tumeur résiduelle généralement bas, 10%, dans les maladies très superficielles (Ta) peut s'élever jusqu'à 62% dans les maladies micro-infiltrantes (T1).3 En améliorant la délimitation et la détection de tumeurs manquées par la cystoscopie standard, la cystoscopie de fluorescence contribue à réduire significativement le risque de tumeur résiduelle.28-30 Dans une étude américaine multicentrique, 15 à 29% de lésions papillaires supplémentaires (maladie résiduelle) ont été détectées par la cystoscopie de fluorescence induite par HAL chez 27% des patients.30
Par ailleurs, la cystoscopie de fluorescence semble allonger la survie sans récidive à long terme. Cette absence de récidive s'élève jusqu'à 89,6% dans les douze à vingt-quatre mois suivant une intervention en cystoscopie de fluorescence par comparaison à 73,8 et 65,9% avec la cystoscopie standard.29 L'amélioration de l'appréciation du cancer apportée par la cystoscopie de fluorescence peut influencer la décision thérapeutique, d'où l'impact sur la progression de la maladie.31
Une expérience de plus de dix ans de la cystoscopie de fluorescence sur des milliers de patients dans des études mono- et multicentriques, nationales et internationales, démontre que cette technique peut être recommandée en tant qu'outil complémentaire à la cystoscopie standard dans la prise en charge du cancer de la vessie. La fiabilité de la cystoscopie de fluorescence dans la détection de lésions malignes planes telles que le Cis est confirmée et bien établie. De plus, cette technique favorise une standardisation de la résection endoscopique des tumeurs vésicales, d'où une réduction du risque de récidive et de progression de la maladie. W