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Les glucocorticoïdes et les agents cytotoxiques sont des immunomodulateurs conventionnels en rhumatologie. Cet arsenal thérapeutique a été récemment élargi par les antagonistes du TNF-a et autres anticytokines. Si la polyarthrite rhumatoïde est associée en soi à un risque infectieux, les immunomodulateurs augmentent considérablement ce risque, surtout lorsqu'il s'agit de traitements combinés. Parmi les thérapies conventionnelles, les glucocorticoïdes sont associés aux plus hauts risques d'infections bactériennes banales et opportunistes. L'infliximab est l'anti-TNF-a associé au plus haut risque infectieux. Il est notamment associé à des réactivations sévères de tuberculose. Tout patient à risque d'une réactivation, traité par des glucocorticoïdes ou des anti-TNF-a, devrait recevoir une prophylaxie antituberculeuse.
L'introduction en rhumatologie de nouvelles thérapies immunomodulatrices comme les antagonistes du Tumor necrosis factor (TNF)-a ont permis d'améliorer considérablement le pronostic des polyarthrites inflammatoires chroniques. Leur usage a cependant été accompagné par une recrudescence de complications infectieuses sévères. La présente revue tente de faire le point sur les risques infectieux associés aux traitements rhumatologiques conventionnels et aux nouveaux traitements anticytokines.
De nombreuses études rétrospectives ont rapporté les complications infectieuses des traitements rhumatologiques conventionnels de la classe des médicaments cytotoxiques (méthotrexate, cyclophosphamide, azathioprine et ciclosporine A) chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (PR). Il s'agissait en premier lieu d'arthrites septiques et de bronchopneumonies. Ces publications ont donné l'impression générale que ces traitements étaient directement responsables d'une augmentation du risque infectieux des patients atteints de PR. Ceci n'était en soi pas surprenant puisque chacun de ces médicaments interfère avec la réponse immunitaire et augmente très clairement le risque infectieux quand il est utilisé à des doses plus importantes comme en oncologie ou lors de transplantation.
Cependant, une question importante lorsqu'on analyse l'incidence des infections dans cette population est de définir le risque infectieux éventuel de la maladie rhumatologique en elle-même. Ce point reste controversé dans la littérature mais les données les plus récentes sur des grandes cohortes de patients soutiennent plutôt que la PR est associée à une augmentation du risque infectieux même en l'absence de traitement immunomodulateur. Une étude récente sur une cohorte de 609 patients souffrant de PR suivis de 1955 à 1994 n'a ainsi pas mis en évidence d'association entre des traitements cytotoxiques et des complications infectieuses. Seuls l'âge avancé, les comorbidités, des manifestations extra-articulaires et la prise de corticostéroïdes furent significativement associés à une augmentation du risque infectieux en analyse multivariée.1 Les mêmes auteurs ont également étudié la fréquence d'infections dans la même population en la comparant à un groupe contrôle matché pour l'âge et le sexe.2 Après ajustement pour les facteurs de risque d'infection détectés dans l'analyse multivariée décrite ci-dessus, le risque infectieux global était augmenté de 1,45 fois (95% IC 1,29-1,64) dans le groupe de patients atteints de PR. Ces deux études ensemble soutiennent donc l'hypothèse que la PR est en soi un facteur de risque infectieux, et que le risque supplémentaire, rajouté par la prise d'agents cytotoxiques aux doses rhumatologiques est possiblement moindre qu'initialement suspecté.
Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate reductase, enzyme nécessaire pour la synthèse de l'ADN et de certains acides aminés. Il est responsable d'une diminution de la production d'immunoglobulines et des cytokines (tableau 1). De plus, l'immunité cellulaire et les fonctions des neutrophiles sont affectées. L'augmentation du risque infectieux dû à l'effet immunosuppresseur du méthotrexate ne suscite aucun doute lors d'administration de doses élevées utilisées en oncologie. Aux doses utilisées dans le traitement de la PR (7,5-25 mg/semaine), ce risque semble cependant réduit. Cependant même à faible dose, le méthotrexate peut induire des neutropénies, favorisant ainsi indirectement des infections bactériennes. L'incidence d'infections est estimée à 17 patients par année.3 Il s'agit essentiellement d'infections opportunistes telles que des tuberculoses, des pneumonies à Pneumocystis carinii (PCP, nouvellement nommé P. jiroveci) et à cytomégalovirus (CMV), des ménigites à Cryptococcus neoformans et à Listeria monocytogenes, des infections à Nocardia asteroides, des aspergilloses invasives, ainsi que des maladies disséminées avec les virus Varicella zoster (VZV) et Herpes simplex (HSV) (tableau 2).3
Le cyclophosphamide est un puissant immunosuppresseur inhibant essentiellement la fonction des lymphocytes B. Il induit non seulement des lymphopénies, mais peut également être responsable de neutropénie sévère (tableau 1).4 L'incidence d'infections a été estimée à 30 patients par année.3 Cependant en l'absence de traitement concomitant avec des corticostéroïdes et/ou de neutropénie, le traitement de cyclophosphamide semble associé avec moins de complications infectieuses.3
L'azathioprine est un analogue des purines induisant des lymphopénies, également responsable de neutropénies lors de dosages élevés (tableau 1). L'incidence d'infections, estimée à 5, est moindre qu'avec d'autres agents cytotoxiques.3
La ciclosporine A inhibe la calcineurine, une enzyme nécessaire à la transmission des signaux d'activation des récepteurs des lymphocytes T. La ciclosporine A interfère ainsi avec l'activation des lymphocytes T et provoque une profonde immunosuppression. Etant donné que la ciclosporine A est essentiellement utilisée en association avec d'autres agents immunosuppresseurs, le risque infectieux directement associé avec ce médicament reste difficile à déterminer.3
Si les risques infectieux propres des agents cytotoxiques utilisés à des doses rhumatologiques sont controversés, l'exposition à des glucocorticoïdes (GC), même à des doses rhumatologiques, a été clairement associée avec une augmentation du risque infectieux. L'activité anti-inflammatoire des GC est multifactorielle, mais elle est essentiellement secondaire à une suppression tant du nombre que de l'activité des neutrophiles au site inflammatoire (tableau 1). En effet les GC inhibent la migration des neutrophiles, diminuent leur adhésion vasculaire et réduisent leur capacité bactéricide.3 Par conséquent, le risque infectieux associé avec les GC est principalement secondaire aux altérations de la fonction phagocytaire, favorisant plutôt des infections bactériennes. Mais les GC interfèrent également avec la fonction des monocytes-macrophages ; ils inhibent l'activation des lymphocytes et diminuent la production de cytokines pro-inflammatoires et d'immunoglobulines.3 Cette activité inhibitrice sur l'immunité cellulaire favorise également des infections avec des germes opportunistes.
Le risque infectieux des GC est directement dépendant de la dose et de la durée d'administration. Il augmente globalement de 1,6 fois pour des doses de 20 à 40 mg de prednisone par jour administrées pendant quatre à six semaines. Dans une méta-analyse incluant 71 études contrôlées, l'incidence d'infections chez 2111 patients traités par GC fut de 12,7%, comparés à 8% dans le groupe contrôle.5 Cette étude a également démontré que le risque infectieux n'augmente pas si la dose journalière de prednisone n'excède pas 10 mg ou si la dose cumulative reste inférieure à 700 mg. Le risque infectieux peut également être diminué si l'on administre les GC moins de vingt et un jours ou en traitement alterné un jour sur deux.3
Les infections rapportées sous traitement de GC incluent des pneumonies bactériennes banales (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae), des infections avec des germes intracellulaires (Listeria monocytogenes, Legionnella pneumophila) et des tuberculoses (tableau 2).6 Le risque de réactivation d'une tuberculose latente augmente clairement si une dose de plus de 15 mg de prednisone est administrée pendant plus d'un mois. De plus, les tuberculoses compliquant un traitement de GC ont plus souvent des présentations atypiques (arthrite, atteinte intestinale, hépatique ou osseuse), sont plus fréquemment disséminées et sont associées avec une plus haute mortalité.6 Les GC favorisent également des infections fungiques à Pneumocystis jiroveci et à Aspergillus fumigatus, notamment si des doses de prednisone de plus de 1,25 mg par kg de poids corporel et par jour sont administrées pendant plus d'un mois.6 Le risque d'aspergillose augmente encore si une antibiothérapie à large spectre, perturbant la flore bactérienne du patient, est administrée concomitamment. Parmi les infections virales favorisées par les GC, il faut relever des infections disséminées à VZV, HSV et CMV, touchant plusieurs dermatomes ou compliquées d'une atteinte pulmonaire.6 Parmi les infections parasitaires, des encéphalites à Toxoplasma gondii, ainsi que des maladies invasives à Strongyloides stercoralis ont été rapportées (tableau 2).6
Le TNF-a joue un rôle central dans les réponses patho-physiologiques lors d'infections et d'inflammations. Ses activités pro-inflammatoires incluent la stimulation de la production de cytokines et de la maturation des cellules inflammatoires, dont il favorise également l'influx au site inflammatoire en promulguant l'expression de molécules d'adhésion.4 Un blocage de l'activité du TNF-a favorise en premier lieu les infections avec des germes intracellulaires et des pathogènes menant à une infection latente chronique.
A ce jour, trois antagonistes du TNF-a ont été commercialisés pour le traitement de la PR : l'infliximab en 1998 (Recimade ®), l'étanercept en 1998 (Enbrel ®) et l'adalimumab en 2002 (Humira ®) (tableau 3).7 L'infliximab et l'adalimumab sont des anticorps monoclonaux dirigés contre les formes solubles et transmembranaires du TNF-a, bloquant son interaction avec le récepteur cellulaire.8 L'étanercept est une protéine recombinante comportant une partie du récepteur qui lie le TNF-a.8 Les risques infectieux liés aux anti-TNF-a sont différents selon la molécule : l'infliximab, liant à la fois les formes solubles et transmembranaires du TNF-a avec une haute affinité, est associé au plus haut risque infectieux, alors que l'étanercept possède une affinité nettement moindre et son risque infectieux est par conséquent moins important.7,9
Les infections rapportées avec une fréquence accrue chez des patients traités par l'infliximab incluent des infections bactériennes des voies aériennes supérieures, des sinusites et des pharyngites.4 Des rapports de cas relatent également la complication de traitements d'infliximab par des pneumonies à Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus neoformans, et Legionella pneumophila, ainsi que des candidoses et des aspergilloses invasives et des méningites à Listeria monocytogenes.8
La plus fréquente complication infectieuse sérieuse associée avec l'infliximab est la tuberculose.8 Le relâchement de TNF-a en réponse à Mycobacterium tuberculosis est essentiel pour le contrôle de l'infection. Le TNF-a est en effet nécessaire pour la maturation des macrophages, leur permettant de phagocyter et détruire efficacement les mycobactéries.9 En l'absence de TNF-a, la formation de granulomes est impossible menant à une dissémination des mycobactéries. En 2001, une étude rétrospective rapportait 70 cas de tuberculose survenus chez environ 147 000 patients traités avec de l'infliximab jusqu'alors.10 En mars 2003, un total de 242 cas avait été documenté.7 Ces infections étaient survenues en moyenne douze semaines après le début du traitement (extrêmes 2 et 52 semaines). La plupart compliquaient des traitements combinés d'infliximab, soit avec des corticostéroïdes, soit du méthotrexate.10 Les tuberculoses survenues lors de traitements d'infliximab sont caractérisées par une gravité accrue en comparaison avec des tuberculoses communautaires. En effet, une fréquence accrue d'atteintes extrapulmonaires (56-65%) et disséminées (24-35%) a été rapportée tant aux Etats-Unis qu'en Europe.10,11 L'incidence mondiale de tuberculose est estimée à 47,6 cas pour 100 000 patients traités avec de l'infliximab, alors qu'elle est de 20,7% avec l'étanercept.9 Les tuberculoses survenues en association avec l'étanercept sont également caractérisées par une fréquence accrue d'atteinte extrapulmonaire (50%), mais elles surviennent plus tardivement, en moyenne 11,5 mois après le début du traitement.8 Il est probable que le troisième anti-TNF-a sur le marché, l'adalimumab, est également associé à un risque accru de tuberculose, mais les informations sont limitées vu son introduction récente. Pour l'instant, treize cas de tuberculose ont été rapportés, survenus dans les huit premiers mois après le début du traitement.8
Le rituximab (MabThera ®) est un anticorps monoclonal anti-CD20 qui induit une déplétion prolongée en lymphocytes B (tableau 4). Dans une étude récente randomisant 161 patients, son utilisation en association avec du méthotrexate ou du cyclophosphamide a amélioré considérablement les symptômes de patients souffrant de PR.12 Cependant, une augmentation du risque infectieux fut notée dans le groupe ayant reçu du rituximab en association avec le cyclophosphamide. Il s'agissait d'infections bactériennes sévères incluant deux arthrites et une bactériémie à Staphylococcus aureus et une bronchopneumonie à Pseudomonas aeruginosa.12 Il semble par conséquent plus prudent de combiner cet anticorps avec le méthotrexate.13
L'anakinra (Kineret ®) est un antagoniste compétitif du récepteur de l'IL-1 (tableau 4).13 Son association avec le méthotrexate est prometteur dans le traitement de la PR bien que le bénéfice semble moins net qu'avec les anti-TNF-a.14 Une étude a rapporté plusieurs cas d'infections bactériennes sévères sous anakinra.15 Une analyse récente de 3000 patients traités avec l'anakinra suggère une augmentation du nombre de pneumonies chez des patients présentant des comorbidités majeures.4 Cependant le nombre de patients exposés est pour l'instant trop petit pour évaluer une éventuelle augmentation du risque infectieux associé avec l'anakinra.15
Le MRA est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l'IL-6 (tableau 4).13 En monothérapie, le MRA améliore considérablement les symptômes de la PR.13 Il est généralement bien toléré ; seule une réactivation mortelle d'une infection à virus Epstein-Barr a été rapportée.16 Le risque infectieux semble par contre plus élevé lorsque le MRA est combiné avec du méthotrexate.13
Le CTLA4Ig (Abacept ®) est une protéine de fusion entre le domaine extracellulaire de l'antigène 4 des lymphocytes cytotoxiques (CTLA4) et le fragment Fc des IgG1 (CTLA4Ig) (tableau 4). Cette protéine bloque l'activation des lymphocytes T.13 Une étude incluant 217 patients traités par une combinaison de CTLA4Ig et de méthotrexate pendant six mois n'a pas rapporté d'infections.17 Cette protéine semble très prometteuse, également chez des patients ne répondant pas favorablement aux antagonistes du TNF-a, sans pour autant augmenter le risque infectieux.13
Lorsqu'un patient est exposé à des doses de plus de 40 mg de prednisone par jour pendant plus d'un mois, il est recommandé de lui administrer à but prophylactique du co-trimoxazole (sulfaméthoxazole et triméthoprime, par exemple du Bactrim ®) à raison d'un comprimé forte trois fois par semaine ou d'un comprimé normal par jour. Cette mesure permet de prévenir efficacement des pneumonies à P. jiroveci, des toxoplasmoses, des nocardioses, ainsi que bon nombre d'infections bactériennes pulmonaires et urinaires.3
En cas d'intolérance au Bactrim ®, par exemple en raison d'une allergie au sulfaméthoxazole, on peut administrer de l'atovaquone (Wellvone ®) à raison de 1500 mg par jour (prévient la pneumonie à P. jiroveci et la toxoplasmose) ou des aérosols mensuels de pentamidine (ne prévient que la pneumonie à P. jiroveci).
Lors d'un test de Mantoux positif, de séquelles pulmonaires d'une tuberculose, ou d'une ancienne histoire de tuberculose dont le traitement n'aurait possiblement pas été complet, et d'une exposition à plus de 15 mg de prednisone par jour pendant un mois, il convient de donner une prophylaxie d'isoniazide (300 mg/jour pendant neuf mois) ou de rifampicine (600 mg/jour pendant quatre mois).
Le risque infectieux global associé aux anti-TNF-a semble relativement faible. Pour l'étanercept par exemple, il est estimé entre 0,02 et 0,05% par année.8 La plupart des infections survenant dans les trois premiers mois après le début du traitement, il convient d'effectuer des contrôles rapprochés pendant cette période et d'évaluer rapidement tout épisode fébrile. Cependant, il convient avant l'instauration d'un traitement d'anti-TNF-a d'évaluer le risque d'une réactivation d'une tuberculose latente. En cas de doute (Mantoux positif, radiographie suspecte de séquelles d'une primo-infection tuberculeuse, anamnèse positive), il convient de réévaluer la nécessité d'utiliser un antagoniste du TNF-a par rapport à d'autres traitements. L'étanercept devrait être préféré à l'infliximab et une prophylaxie antituberculeuse (isoniazide 300 mg/jour pendant neuf mois ou rifampicine 600 mg/jour pendant quatre mois) devrait être prescrite.4,7,8
L'arsenal thérapeutique en rhumatologie a été considérablement amélioré depuis l'introduction des nouvelles thérapies immunomodulatrices. Cependant, un grand nombre d'entre elles sont associées à une augmentation du risque infectieux. Le clinicien doit garder à l'esprit que la polyarthrite rhumatoïde augmente en soi le risque infectieux. Si les agents cytotoxiques, aux doses utilisées en rhumatologie, n'augmentent probablement pas significativement le risque infectieux, l'exposition prolongée aux stéroïdes est clairement associée avec une augmentation des infections à germes banals et opportunistes. Parmi les anti-TNF-a, il faut surtout relever une augmentation du risque de réactivation de tuberculose avec l'infliximab. Pour les autres anticytokines, l'expérience clinique est encore trop restreinte pour clairement évaluer leur risque infectieux et la prudence s'impose par conséquent lors de leur usage.