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Le cancer du col utérin fait partie des cancers qui sont provoqués par une famille de virus (les papillomavirus humains, HPV) qui infectent spécifiquement les épithélia stratifiés et y provoquent des lésions prolifératives. Cette causalité avérée nous donne non seulement l'opportunité d'effectuer un dépistage précoce ciblé, mais aussi d'établir des stratégies de vaccination à la fois prophylactique, pour prévenir l'infection virale, et thérapeutique, pour éradiquer les lésions déjà présentes. Ces différentes stratégies vaccinales, dont certaines ont déjà prouvé leur efficacité dans des études cliniques de phase III, sont développées dans le présent article.
Le rôle étiologique de l'infection par les HPV dits à «haut risque», en particulier HPV16, dans le développement du cancer du col utérin ne fait plus aucun doute.1 HPV infecte les cellules basales de l'épithélium stratifié de la peau ou des muqueuses. Son cycle viral est strictement lié à la différenciation des cellules épithéliales, car la production de nouvelles particules virales ne s'effectue que dans les kératinocytes complètement différenciés (fig. 1). Les oncogènes E6 et E7 des HPV à «haut risque», sont capables de transformer et d'immortaliser les cellules, en bloquant principalement l'activité de deux gènes suppresseurs de tumeur, p53 et pRB. Le développement des cancers du col utérin est un processus comportant plusieurs étapes. L'intégration du génome viral dans le génome de l'hôte, les altérations génétiques et les activations d'oncogènes cellulaires sont toutes associées à l'expression des oncogènes E6 et E7 qui persiste dans les lésions de haut grade (HSIL) et les cancers. E6 et E7 sont donc des antigènes tumoraux spécifiques qui sont des cibles idéales pour la vaccination thérapeutique contre ce type de cancer. Par ailleurs, la prévention de l'infection par HPV pourrait diminuer efficacement l'incidence du cancer du col utérin ainsi que d'autres cancers plus rares de la région anale ou vulvaire. Des stratégies de vaccinations prophylactiques et thérapeutiques (fig. 2) se sont donc développées ces dernières années, avec pour les premières des résultats plus que prometteurs.
Le développement de vaccins prophylactiques contre HPV s'est longtemps heurté à divers problèmes techniques, dont la difficulté de produire ces virus en culture et de pouvoir ainsi élaborer des vaccins atténués ou tués. Un vaccin prophylactique est destiné à induire des anticorps capables de neutraliser HPV dans les sécrétions génitales. Or, il s'est avéré que les anticorps reconnaissant des virus intacts, et donc susceptibles de les neutraliser, étaient dirigés contre des épitopes conformationnels de la capside et étaient spécifiques au type de virus considéré.2 Ceci est potentiellement un problème puisqu'une vingtaine de types d'HPV différents se retrouvent dans les cancers du col utérin. Néanmoins, 50% de ces cancers contiennent HPV16, et l'on estime qu'un vaccin prophylactique multivalent spécifique pour les HPV de type 16, 18, 31 et 45 devrait couvrir plus de 80% des cancers du col utérin dans le monde. Il faut ajouter qu'il y a un intérêt certain à induire une protection contre des types d'HPV non oncogéniques, comme HPV6 ou HPV11, qui sont la cause la plus fréquente des verrues génitales. L'incidence de ces lésions bénignes est relativement élevée aussi bien chez l'homme que chez la femme, et le traitement en est souvent difficile et/ou inefficace.
Une avancée importante dans le domaine des vaccins prophylactiques a été la découverte que la protéine majeure de la capside d'HPV, L1, était capable de s'auto-assembler en VLP lorsqu'elle était produite en assez grande quantité. Ceci a été démontré dans divers systèmes d'expression comme les cellules d'insectes, les levures et les bactéries.3 Ces VLP possèdent une morphologie identique à celle des virions, mais elles sont inoffensives, puisqu'elles sont produites à partir du gène de la capside d'HPV en l'absence de tout ADN oncogène et qu'elles ne sont pas infectieuses. L'efficacité d'une vaccination parentérale avec des VLP à induire une protection contre l'infection par un papillomavirus (PV) a d'abord pu être démontrée dans trois modèles d'animaux (le lapin, le chien et le bovin), qui développent des lésions de la peau ou de la muqueuse orale suite à une infection par un PV spécifique à l'espèce animale considérée. Dans ces modèles, il a été possible de démontrer que la protection contre les PV en question était efficace et durable, et que l'induction d'anticorps neutralisants était nécessaire et suffisante pour assurer cette protection.4
L'infection par les HPV à tropisme génital reste strictement localisée dans cette muqueuse, il est donc crucial que les réponses immunitaires effectrices soient induites dans les sécrétions génitales. Or la muqueuse génitale présente une particularité : bien qu'elle fasse partie du système immunitaire commun des muqueuses et nécessite une vaccination par une muqueuse (orale, nasale, pulmonaire, génitale ou rectale) pour que des anticorps (IgA sécrétoires, SIgA) y soient produits localement, elle reçoit aussi des apports importants de l'immunité systémique.5 Les sécrétions génitales contiennent en effet à la fois des immunoglobulines (Ig) qui transsudent du sérum et des SIgA. Il est donc possible d'induire des anticorps spécifiques dans les sécrétions génitales aussi bien après vaccination parentérale (induction d'Ig dérivées du sérum) que par voie muqueuse (induction d'Ig dérivées du sérum et de SIgA produites localement). De plus, les taux d'anticorps dérivés du sérum ou produits localement dans les sécrétions génitales sont différemment modulés par les hormones sexuelles. A ce propos, des études précliniques réalisées chez la souris ont montré qu'avec des VLP, la vaccination par aérosol était optimale pour induire une réponse protectrice tout au long du cycle menstruel.6 Ceci suggère que la route d'immunisation utilisée peut se révéler capitale pour établir une stratégie optimale de vaccination chez la femme.
Plusieurs essais cliniques de phase I/II (tolérance et immunogénicité) effectués avec des VLP d'HPV16, 18, 11 ou 6b et impliquant des centaines de volontaires ont maintenant démontré que ce type de vaccin est très bien toléré par voie intramusculaire et qu'il induit des titres élevés d'anticorps sanguins et cervicaux capables de neutraliser les types d'HPV correspondants.7,8 Ces résultats laissent entrevoir une réelle chance de succès pour ce type de vaccin. Néanmoins, comme il n'existe pas de modèle animal d'infection du col utérin par un PV après transmission sexuelle, il n'est pas possible d'évaluer de manière critique le taux d'anticorps locaux nécessaire à assurer une protection de longue durée. Seuls les résultats des essais de phase III (efficacité) permettront de valider l'efficacité d'un vaccin prophylactique contre HPV. De tels essais ont été planifiés par le National Cancer Institute (NIH, Bethesda, Etats-Unis) et des compagnies pharmaceutiques, afin de déterminer l'efficacité du vaccin VLP à diminuer l'incidence de lésions de bas grade. Récemment, les premiers résultats de l'étude financée par Merck (Etats-Unis) ont été publiés après un suivi de dix-huit mois.9 La vaccination s'est révélée remarquablement efficace, puisqu'on n'a observé aucune infection par HPV16 chez les 768 femmes qui ont reçu le vaccin VLP. Par contre, parmi les 765 femmes ayant reçu un placebo, 41 d'entre elles ont présenté une infection par HPV16, dont cinq associées à une lésion CIN I (cervical intraepithelial neoplasia I) et quatre à une lésion CIN II.
Il faut néanmoins pondérer ce résultat plus que prometteur du fait de la courte période examinée (dix-huit mois) et de la baisse progressive des titres d'anticorps neutralisants suite à la vaccination. Il faut y ajouter la constatation que dans les sécrétions cervicales des femmes vaccinées, les titres d'anticorps neutralisants baissent d'environ neuf fois pendant les périodes d'ovulation, alors que ce taux d'anticorps reste relativement stable chez les femmes qui sont sous contraception orale.10 Comme ces dernières formaient la majorité de l'effectif des volontaires impliquées dans l'étude d'efficacité de Merck, il sera important de déterminer dans le futur que les femmes qui ovulent sont aussi parfaitement protégées par ce vaccin administré par voie intramusculaire. Alternativement, il s'agira d'examiner si une vaccination par voie muqueuse (comme l'administration de VLP par aérosol, une route qui a récemment montré son immunogénicité chez des volontaires11) pourrait induire des SIgA et compenser au moins partiellement la chute d'Ig constatée pendant l'ovulation.
La génération de nouveaux vaccins contre HPV peu coûteux, faciles à produire et à administrer est souhaitable. Ceci est particulièrement vrai pour les pays en voie de développement où le cancer du col utérin représente parfois jusqu'à 25% des cancers chez la femme. A cet effet, l'élaboration de vaccins vivants (des bactéries recombinantes atténuées qui expriment des VLP) serait particulièrement intéressante. La possibilité d'utiliser des Salmonelles comme vecteur vaccinal a été démontrée et la dernière génération de ces vaccins a même produit des résultats précliniques similaires à ceux obtenus avec des VLP purifiées, et ceci après une administration unique par voie orale.12 Une autre alternative pourrait être la production économique de VLP à partir de bactéries13 ou de plantes.14 Finalement, les recherches en cours se dirigent vers l'élaboration de vaccins (basés sur la protéine mineure de la capside d'HPV, L2) qui induiraient des anticorps capables de neutraliser plusieurs types d'HPV avec une préparation unique.
Un vaccin thérapeutique est destiné à des patientes déjà infectées par HPV et qui souffrent de lésions précoces ou avancées. Le but d'un tel vaccin est de stimuler le système immunitaire de façon à ce qu'il reconnaisse et cible les protéines virales exprimées dans les cellules infectées, empêchant ainsi le développement de lésions ou éliminant les lésions déjà présentes. Une telle approche suscite de grands espoirs car : 1) les antigènes associés à la tumeur (E6 et E7) sont d'origine virale et ne sont donc pas exprimés dans d'autres cellules (saines) de la patiente qui ainsi ne seront pas touchées par le traitement ; 2) E6 et E7 sont nécessaires au maintien du phénotype tumoral et ils sont donc toujours exprimés dans les lésions et dans les cancers associés ; 3) une bonne réponse immunitaire est capable de faire régresser les lésions associées à HPV. En effet, 60% des LSIL (lésions de bas grade) et 20-30% des HSIL régressent spontanément, alors que les patients immunodéficients, comme les patients souffrant du sida ou ayant subi une transplantation, sont davantage sujets à des infections par HPV.15 La régression des verrues cutanées et génitales associées à HPV semble également corréler avec l'infiltration de cellules T et de macrophages, ce qui souligne l'importance d'induire une réponse immunitaire cellulaire locale. Finalement, on retrouve des cellules cytolytiques (CTL) spécifiques pour E6 et E7 dans le sang de certains patients souffrant de HSIL ou de cancer du col utérin.16,17,18 Ainsi, la plupart des études effectuées se sont focalisées sur les antigènes E6 et E7 dans le but de développer une immunothérapie contre HPV, bien que la protéine virale E2 (exprimée dans les CIN I-III, mais pas dans les cancers) ait aussi été la cible de quelques vaccins.
Plusieurs préparations contenant ou exprimant les protéines E6 et/ou E7 on été testées, y compris des vaccins protéiques ou peptidiques, ainsi que des vaccins à ADN et des vaccins vivants recombinants.19,20 L'efficacité de ces vaccins a été testée principalement chez la souris. La protection contre la croissance de tumeurs exprimant E7 et E6 a ainsi pu être démontrée, associée à l'activation de CTL spécifiques pour E7 et parfois dépendant de l'activation des cellules T CD4. Les avantages et désavantages des différentes préparations vaccinales sont présentés dans le tableau 1. Une dernière approche examinée est l'utilisation de vaccins à base de cellules isolées du patient. Deux stratégies ont été développées : la première utilise des cellules dendritiques (CD) et la seconde des cellules tumorales. Pour la première stratégie, on a utilisé avec succès in vitro les vaccins décrits plus haut pour faire exprimer aux CD des épitopes dérivés d'E7, et l'injection de ces CD dans le modèle murin a en effet induit l'activation de CTL et la disparition de tumeurs. Pour la deuxième stratégie, des cellules tumorales exprimant les protéines E6 et E7 d'HPV16 ont été modifiées de manière à ce qu'elles expriment les interleukines 2 et 12 et l'induction de réponses immunitaires protectrices après vaccination de souris a démontré la faisabilité d'utiliser une telle stratégie.
Suite aux résultats prometteurs obtenus dans le modèle murin, certains vaccins thérapeutiques ont été testés chez des patients. Différents essais cliniques de phase I/II ciblant les cancers associés à HPV16 et utilisant différentes formulations contenant des peptides dérivés de la protéine E7 ont été effectués.21-23 Toutes les patientes ont bien toléré ces vaccins, mais des réponses cliniques et immunologiques significatives n'ont pas pu être mises en évidence. Deux études ont testé un vaccin constitué de virus vaccinia exprimant les protéines E6 et E7 d'HPV16 et 18 (TA-HPV) chez une trentaine de patientes atteintes de cancers (Ia-IIb). Aucun effet secondaire n'a été observé, alors qu'une réponse immunitaire cellulaire spécifique a pu être détectée chez cinq patientes vaccinées.24,25 Des CD dérivées du sang de quinze patientes souffrant de cancer, chargées avec les protéines E6 et E7 d'HPV16 et 18 et réinjectées chez ces mêmes patientes ont permis l'activation de réponses immunitaires chez quatre patientes, mais aucune réponse clinique n'a été observée.26 Les résultats obtenus chez les patientes atteintes de cancers sont donc dans l'ensemble peu encourageants. Il faut souligner que la plupart de ces patientes ont subi au préalable des chimio- ou des radiothérapies et sont donc souvent immunodéprimées, ce qui rend difficile une approche sous forme d'immunothérapie. De plus, différents mécanismes permettant à la tumeur d'échapper à une réponse immunitaire spécifique ont été décrits. Ceci comprend notamment : 1) une diminution de la sécrétion d'interleukines immunostimulatrices ; 2) la propriété d'E7 à être peu présenté au système immunitaire ; 3) une diminution de l'expression des CMH à la surface des cellules tumorales et 4) l'induction de cellules T régulatrices.27
De nouvelles tentatives ont donc été effectuées chez des patientes souffrant de lésions plus précoces. Dans un premier essai clinique ciblant des patientes avec des CINIII ou VINIII (vulvar intraepithelial neoplasia), un vaccin comprenant un peptide dérivé de la protéine E7 a induit une augmentation significative des CTL spécifiques pour E7 chez dix patientes (sur seize vaccinées) et une régression partielle ou complète des lésions chez neuf d'entre elles,28 mais l'absence d'un groupe placebo rend difficile l'évaluation objective de ce résultat. Une autre étude clinique ciblant douze patients présentant des lésions anales de type HSIL avec un vaccin à ADN a induit une réponse de type CTL chez dix patients et une régression partielle des lésions chez trois patients.29 Cette dernière année, les résultats de plusieurs études ciblant des patients(es) présentant des lésions de hauts grades (CIN, VIN ou anogénitales) sont parus. Elles ont utilisé des vaccins protéiques contre HPV16 contenant E7, E7 et E6 (TA-CIN) ou des VLP chimériques contenant E7, ainsi que le vaccinia recombinant TA-HPV et un MVA (TG8042) exprimant E7, E6 et l'interleukine 2. Dans l'ensemble, on a mesuré des réponses immunitaires contre les vaccins chez une bonne moitié des patientes, surtout après vaccination avec TA-HPV et en particulier contre la protéine E6. Avec TA-HPV, on a observé que les lésions VIN III avaient régressé de près de 50% chez la moitié des patientes,30,31 mais un essai de rappel avec le vaccin TA-CIN n'a pas amélioré ce résultat.32 On a aussi remarqué que des lésions anogénitales régressaient après trois vaccinations avec TA-CIN suivi d'un rappel avec TA-HPV, mais seulement chez six patientes sur vingt-neuf vaccinées.33 Aucune régression de lésions CIN III n'a par contre été observée après vaccination avec une préparation contenant la protéine E7,34 par contre des régressions de CIN III ont été mesurées après vaccination avec des VLP chimériques (50% de régressions par rapport à 15% de régressions observées chez les patientes ayant reçu un placebo35) et MVA TG8042.36
Il ne fait aucun doute que l'élaboration d'un vaccin prophylactique contre le cancer du col utérin a connu des progrès considérables. L'efficacité démontrée dans le premier essai clinique de phase III laisse présager qu'un vaccin pouvant prévenir les infections par les HPV de type 16 et 18 devrait arriver sur le marché avant dix ans. La vaccination thérapeutique s'est elle heurtée à de plus grandes difficultés. Toute la panoplie de la vaccinologie moderne a été utilisée pour élaborer des vaccins thérapeutiques contre les tumeurs provoquées par HPV, mais il faut admettre que bien que les chercheurs aient réussi à soigner et à éradiquer les tumeurs associées à HPV dans des milliers de souris, les succès obtenus dans les différents essais cliniques ont été moins encourageants. Néanmoins, plusieurs pistes doivent encore être explorées, y compris l'utilisation d'une vaccination par voie muqueuse, ce qui fait l'objet d'études planifiées par le Département de gynécologie du CHUV avec le NCCR Molecular Oncology, ainsi que la combinaison d'une vaccination spécifique avec l'application concomitante d'immunomodulateurs topiques. W