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L'épigénétique est l'étude des modifications de l'expression des gènes qui sont transmissibles d'une cellule mère à une cellule fille mais qui sont réversibles et ne découlent pas de modifications dans la séquence de l'ADN. Les mécanismes épigénétiques incluent la méthylation de l'ADN ainsi que certaines modifications des histones telle leur acétylation. Généralement, pour un gène donné, plus méthylé est son ADN et moins acétylées sont les histones qui lui sont associées, moins il sera exprimé. Cette revue souligne le rôle des modifications épigénétiques dans la différenciation cellulaire et l'empreinte parentale, ainsi que l'importance de leur reprogrammation au cours du développement embryonnaire et de la gamétogenèse. Nous traiterons également de l'impact de l'environnement sur l'épigénome et de la transmission transgénérationnelle de cette empreinte.
Qu'elle soit myocyte, adipocyte, astrocyte ou neurone, chacune des cellules de notre corps possède les mêmes 25 à 30 000 gènes. Cependant, chaque lignée cellulaire possède ses propres caractéristiques morphologiques et fonctionnelles. Celles-ci découlent directement des programmes transcriptionnels spécifiques qui font que, dans chaque type cellulaire différent, certains gènes sont exprimés tandis que d'autres sont réprimés de manière transitoire ou permanente. Cette expression génique différentielle peut être modulée par des mécanismes épigénétiques qui incluent des changements dans la méthylation de l'ADN, dans les modifications post-traductionnelles des histones ainsi que dans la structure de la chromatine. Des réactions enzymatiques assurent que ces changements puissent être reproduits lors de la réplication de l'ADN, et donc qu'ils soient héritables, ou effacés, et donc réversibles. Le terme épigénétique définit ainsi des différences héritables et réversibles de l'expression des gènes qui ne s'accompagnent pas de changements dans la séquence nucléotidique de leur ADN.1 En fait, si le génome était comparé à la partie hardware d'un ordinateur, l'épigénome ferait partie de la composante software qui en contrôle les opérations.
L'expression des gènes est réglée par des facteurs de transcription qui se lient à l'ADN en fonction des besoins cellulaires. Elle peut également être modulée par des mécanismes épigénétiques, qui incluent principalement des modifications de la méthylation de l'ADN ou des modifications post-traductionnelles des histones. Ces deux mécanismes épigénétiques peuvent agir de façon indépendante ou concertée pour modifier la compaction de la chromatine, et en conséquence l'expression des gènes concernés.2 De manière schématique, la transcription d'un gène peut être réprimée par la méthylation de cytosines dans des séquences dinucléotidiques CpG (déoxycytidine phosphate déoxyguanosine). Les motifs dinucléotidiques CpG sont statistiquement sous-représentés dans le génome humain, sauf dans de courtes régions appelées îlots CpG présentes dans les régions promotrices ou le premier exon de plus de 60% des gènes humains.3 Plus le niveau de méthylation des îlots CpG présents dans les régions régulatrices d'un gène donné est élevé, plus faible sera le taux de transcriptions de ce gène. Les profils de méthylation des îlots CpG dans les différents types de cellules sont acquis durant la différenciation cellulaire. Ainsi, les cellules embryonnaires totipotentes des blastocystes sont les types cellulaires dont les îlots CpG sont les moins méthylés, alors que les îlots CpG des cellules somatiques présentent des niveaux élevés de méthylation, corrélés avec le profil d'expression génique spécifique acquis par les cellules considérées lors de leur différenciation.4 Une fois les cellules différenciées, l'état de méthylation des îlots CpG est transmis lors de la division cellulaire, ce qui permet de transmettre de façon héritable de cellule mère à cellule fille certaines régions du génome dans un état hyperméthylé.3 Différents processus tels que le recrutement de methyl-DNA binding proteins et d'histones déacétylases favorisent la compaction de la chromatine des gènes hyperméthylés, réprimant ainsi leur transcription.5 Les gènes trancriptionnellement actifs, quant à eux, restent (ou redeviennent) comparativement hypométhylés. Ainsi, les modifications du degré de méthylation de cytosines dans les îlots CpG, et la modulation du degré de compaction de la chromatine qu'elles entraînent, représentent une régulation épigénétique cruciale pour déterminer et fixer les destinées cellulaires durant le développement.6
Le génome des spermatozoïdes et des ovocytes, comme celui des cellules somatiques différenciées, est hautement méthylé. Suite à la fécondation et à la formation du zygote, au cours du développement préimplantatoire et de pair avec la reprogrammation de la chromatine et l'acquisition de la totipotence caractéristique des blastomères, d'importantes modifications de méthylation de l'ADN sont observées. Ainsi, le développement embryonnaire commence par une vague de déméthylation qui supprime presque toutes les marques épigénétiques qui étaient présentes dans le génome des gamètes, à l'exception de celles concernant les gènes soumis à l'empreinte parentale qui sont, elles, maintenues. Dans le génome paternel, c'est-à-dire celui contribué par le spermatozoïde, cette vague de déméthylation est un processus actif qui débarrasse le génome de la quasi totalité des méthylations quelques heures après la fertilisation,7 tandis que dans le génome maternel contribué par l'ovocyte, ce phénomène est un processus passif qui se produit durant les clivages des blastomères. Après l'implantation, le génome des tissus embryonnaires devient à nouveau méthylé,4 en phase avec les processus de différenciation cellulaire, tandis que l'ADN des tissus extra-embryonnaires reste hypométhylé.8 Ces mécanismes de reprogrammation sont conservés chez les mammifères euthériens,9 bien que leur cinétique précise varie en fonction de l'espèce considérée.9
Une excellente illustration des effets de l'épigénétisme nous est offerte par l'étude des jumeaux monozygotes. Bien qu'ils soient génétiquement identiques il existe entre eux des variations tant au niveau morphologique qu'à la susceptibilité à certaines maladies. Une publication récente compare les différences épigénétiques du génome de 160 paires de jumeaux monozygotiques âgés de trois à 74 ans. A un âge précoce, leurs profils épigénétiques sont identiques en termes de méthylation de l'ADN ou d'acétylation des histones mais, plus l'âge avance, plus les différences épigénétiques sont nombreuses.10 Ces différences sont d'autant plus marquées lorsque les jumeaux ont vécu séparément ou qu'ils possèdent un historique médical différent, suggérant que des facteurs environnementaux tels que le tabac, l'activité physique ou la diète pourraient contribuer à cette dérive des profils épigénétiques. Les «vrais» jumeaux fournissent un excellent modèle pour étudier la contribution épigénétique à la susceptibilité à certaines maladies, qu'elles soient psychiatriques, tumorales ou métaboliques.11-13 Les modifications épigénétiques, que l'on peut décrire comme des épimutations, et qui sont bien plus fréquentes que les mutations classiques de l'ADN, constituent donc l'un des fondements de la diversité biologique. Elles montrent comment l'environnement peut moduler l'expression de notre patrimoine héréditaire, et contribuer ainsi à notre phénotype.
Un exemple frappant de l'importance des modifications épigénétiques est la nécessité, pour le développement à terme d'un embryon de mammifère, de la présence d'un génome d'origine maternelle et d'un génome d'origine paternelle. En effet, ni les gynogénotes (deux génomes maternels) ni les androgénotes (deux génomes paternels) ne se développent à terme, malgré leur constitution diploïde ;14,15 cela explique que la parthénogenèse n'est pas observée chez les mammifères. Si deux génomes d'origine parentale différente sont indispensables même lorsque leur constitution génique est rigoureusement identique, on peut en déduire qu'ils ne sont pas équivalents, et donc qu'ils portent des empreintes épigénétiques parentales différentes (genomic imprinting). Ces empreintes sont inscrites durant la gamétogenèse, et sont donc différentes selon qu'il s'agit de la spermatogenèse ou de l'ovogenèse. Comme mentionné plus haut, les empreintes épigénétiques portées par les gènes à empreinte parentale ne sont pas affectées par le processus de reprogrammation générale préimplantatoire. L'effacement de ces empreintes, par déméthylation de l'ADN, se déroule dans les cellules précurseurs des cellules germinales (PGCs), et il est suivi d'une méthylation de novo dans les cellules germinales mâles et femelles. Chez la souris, l'effacement de ces empreintes se déroule sur une courte période et il est complet autour du treizième jour de développement embryonnaire, pour les deux sexes, à un moment où les cellules germinales primordiales ont terminé leur migration et colonisé les gonades. La méthylation de novo des gènes soumis à l'empreinte parentale est initiée dans la lignée germinale mâle en période prénatale, dans les gonocytes quiescents, puis complétée après la naissance dans les spermatocytes I en division méiotique.16,17 Dans la lignée germinale femelle, la méthylation de novo a lieu après la naissance, dans les ovocytes primaires en croissance. Cette reprogrammation au sein des cellules germinales est nécessaire pour rétablir les empreintes génomiques caractéristiques des deux types de gamètes et indispensables au développement ultérieur de l'embryon.
La plupart des gènes sont exprimés de façon biallélique, c'est-à-dire que les deux allèles expriment le gène à des niveaux comparables. Cependant près d'une centaine de gènes, regroupés sur certaines régions chromosomiques, ont une expression monoallélique caractérisée par le fait que l'origine parentale de l'allèle détermine s'il est ou non exprimé :18 seul l'allèle paternel ou maternel est exprimé, l'autre allèle étant «éteint» par des modifications épigénétiques. L'expression monoallélique des gènes à empreinte parentale est contrôlée par une méthylation différentielle des dinucléotides CpG se trouvant dans leurs régions régulatrices. Le dérèglement de ce mécanisme d'expression monoallélique est corrélé avec des perturbations dans l'expression des gènes concernés et peut conduire à certaines maladies humaines.19 Ces maladies sont souvent associées à des pertes d'hétérozygotie résultant de duplications maternelle ou paternelle d'une région à empreinte parentale, entraînant soit l'extinction, soit la surexpression des gènes concernés. C'est le cas par exemple du locus 15q11-q13 associé aux syndromes de Prader-Willi et d'Angelman, ou de la région 11p15 associée au syndrome de Beckwith-Wiedemann.20 Le syndrome d'Angelman est caractérisé principalement par des troubles sévères du développement neurologique conduisant à des retards mentaux sévères, une absence de langage et une microcéphalie tandis que celui de Prader-Willi est caractérisé par un hypogonadisme d'origine centrale responsable d'un retard de puberté et d'une infertilité, d'un retard mental modéré et d'une hyperphagie. Le syndrome de Beckwith-Wiedemann quant à lui est caractérisé à la naissance par un gigantisme, une viscéromégalie et une macroglossie ainsi que d'une prédisposition à certaines tumeurs. De même, certains gènes à empreinte parentale ont été impliqués dans différents cancers ; parmi ceux-ci, les gènes codant pour le facteur de croissance insulin-like growth factor 2 (tumeurs de la vessie, du poumon, de l'ovaire, etc.), son récepteur IGF2R (tumeurs du sein, du côlon, du poumon, etc.) ou la Neuronatin (leucémie).21
De multiples données concordantes suggèrent que des modifications épigénétiques altérant durablement l'expression génique pourraient être transmises aux générations suivantes par des effets transgénérationnels. Ainsi, chez l'homme, il a été démontré dans une étude épidémiologique suédoise que le risque de développer des complications cardiovasculaires ou un diabète de type 2 est partiellement déterminé par l'alimentation des parents et grands-parents lors de leur préadolescence ;22 un grand-père bien nourri pendant sa période prépubertaire transmettra à ses petits-enfants un risque multiplié par quatre de développer un diabète de type 2. Un autre exemple de l'effet transgénérationnel de l'environnement sur l'épigénétisme provient de travaux récents dans lesquels des rates gestantes ont été exposées à la vinclozoline, un fongicide introduit à la fin des années 70 et employé entre autres en viticulture, dans les cultures fruitières et de colza.23 En plus de ses activités antifongiques, la vinclozoline possède une activité antiandrogénique et les rats mâles qui y sont exposés in utero (génération F1) développent une altération des fonctions testiculaires et une réduction de la motilité et du nombre de leurs spermatozoïdes.24 Plus inquiétant encore, il a été démontré que cette subfertilité est transmise de mâle à mâle sur au moins quatre générations (génération F1 à F4).24 Cet effet transgénérationnel de la vinclozoline sur la fonction testiculaire est corrélé avec des altérations dans la méthylation de l'ADN génomique, ce qui suggère que des modifications épigénétiques sont responsables de la baisse de la fertilité transmise aux générations suivantes. Ces expériences soulignent les risques encourus suite à l'exposition à des perturbateurs endocriniens environnementaux tels que les pesticides (par exemple : DDT, méthoxychlore), les fongicides (vinclozoline), les insecticides (trichlorfone), les herbicides (atrazine), les plastiques (phtalates, bisphénol A), les cosmétiques (parabènes), les filtres UV des crèmes solaires (4-méthylbenzylidène camphor) ou encore les xénœstrogènes (DES, phytœstrogènes). Ces derniers résultats soulignent l'importance d'inclure systématiquement un volet transgénérationnel lors de toute étude évaluant les risques toxicologiques liés à des composés tels que les perturbateurs endocriniens.
Les nouvelles connaissances sur l'épigénome soulignent l'importance des perturbations épigénétiques dans l'étiologie de pathologies telles que les cancers,25 le syndrome métabolique,26 la maladie d'Alzheimer,27,28 la schizophrénie,29 l'asthme 30 ou l'autisme.31 Les liens entre l'environnement et les modifications épigénétiques font l'objet d'intenses recherches. Celles-ci concernent en particulier l'identification des facteurs environnementaux affectant la méthylation de l'ADN ou la structure de la chromatine, l'identification de régions épigénétiquement labiles ainsi que la caractérisation des périodes de susceptibilité aux dérégulations des états épigénétiques pendant le développement embryonnaire ou fœtal. L'élucidation des mécanismes épigénétiques devrait conduire à une meilleure compréhension de l'ontogenèse de certaines maladies humaines et offrir par-là de nouvelles perspectives prophylactiques et thérapeutiques.