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L'implantation de chondrocytes autologues est une option de traitement chirurgical pour des lésions traumatiques isolées récentes du fémur distal chez de jeunes sujets actifs. La taille de la lésion devrait se situer entre 3 et 8 cm2 avec une profondeur de moins de 6 mm, zone calcifiée (tidemark) préservée sans pénétration de l'os sous-chondral. Les contre-indications absolues comprennent entre autres l'arthrose, les lésions en miroir (kissing lesions), celles de taille supérieure à 10 cm2 ou de profondeur supérieure à 8 mm, l'instabilité ligamentaire, une méniscectomie partielle ou totale, les troubles de l'alignement de plus de 5°. D'importantes investigations sont encore nécessaires pour déterminer les indications précises à cette technique et sa supériorité sur les moyens courants de traitements des lésions chondrales.
Les lésions chondrales, intéressant toute l'épaisseur du cartilage, posent un problème thérapeutique dans toutes les articulations mais plus particulièrement dans celles portantes comme le genou. Chez le jeune adulte, les lésions chondrales sont le plus souvent d'origine traumatique et la plupart du temps irréversibles. De par l'incapacité de régénération spontanée du cartilage adulte, une évolution vers l'arthrose apparaît comme l'histoire naturelle la plus probable. Selon la taille du déficit cartilagineux, plusieurs options thérapeutiques ont été développées afin de promouvoir un processus de réparation dont on espère qu'il stabilisera l'évolution des troubles dégénératifs. La greffe de chondrocytes autologues (autologous chondrocyte implantation ACI) est une technique chirurgicale récemment développée pour le traitement des lésions chondrales traumatiques du genou touchant toute l'épaisseur du cartilage ainsi que pour le traitement de certaines ostéochondrites disséquantes (OCD).
La première description clinique date de 1994, où Brittberg et coll. présentent les premiers résultats cliniques d'une série de 23 patients traités par implantation de chondrocytes autologues.1
La technique initiale est réalisée en trois temps :
1. biopsie ;
2. culture des chondrocytes en laboratoire ;
3. implantation.
L'arthroscopie initiale permet de valider l'indication et d'évaluer la localisation, la profondeur et la taille de la lésion. Elle permet également le prélèvement d'une biopsie de cartilage sain (300-500 mg) en périphérie des zones de charge. A partir du cartilage prélevé, les chondrocytes sont isolés et amplifiés en culture pendant 14 à 21 jours afin d'obtenir un volume final de 2,5 à 5 millions de cellules. La dernière étape consiste en l'implantation, dans la lésion cartilagineuse, des cellules amplifiées en culture. Après l'arthrotomie du genou, les chondrocytes sont injectés sous un lambeau périosté étanche préalablement cousu sur les bords de la lésion (figure 1). Cette technique représente la première génération d'implantation de chondrocytes autologues (ACI).
La deuxième génération d'implantation de chondrocytes autologues a remplacé le lambeau périosté par une membrane de collagène. Les derniers développements ont donné naissance à l'implantation de chondrocytes de troisième génération qui consiste en l'utilisation de matrices biocompatibles pour cultiver et supporter les cellules (matrix-coupled autologous chondrocyte implantation MACI). Ces matrices peuvent ensuite être préparées sur mesure afin de s'adapter parfaitement à la taille et à la profondeur de la lésion, se fixant par emmanchement et ne nécessitant ni membrane ni suture pour resurfacer la croûte cartilagineuse déficiente (figure 2).
Malgré des rapports d'expérience initiaux prometteurs, qui rapportaient de bons et excellents résultats cliniques pour la majorité des patients, une analyse critique de la littérature actuelle est indispensable. La majorité des publications concerne des séries de cas avec un suivi de courte durée ou constituées de petites cohortes hétérogènes. Des critères d'inclusion explicites font le plus souvent défaut, ainsi que des scores spécifiques d'évaluation. Manquent également souvent le protocole de rééducation appliqué et le type de lésion chondrale traité.
A ce jour, il n'existe que très peu d'études cliniques prospectives randomisées et un faible nombre d'études comparant l'efficacité de l'implantation de chondrocytes autologues à d'autres techniques chirurgicales telles la transplantation ostéochondrale autologue (mosaïcplastie) et la technique par microfracture de la plaque chondrale et sous-chondrale.
Stratégie de recherche et critères de sélection
En mai 2006, une recherche Medline portant sur la transplantation de chondrocytes dans le genou a révélé 352 abstracts. Pour les études cliniques, nos critères de sélection étaient un suivi minimal de douze mois et un minimum de huit patients inclus dans l'étude. Cette sélection a laissé 41 publications qui ont été étudiées en relevant leurs qualités méthodologiques, les critères d'inclusion et d'exclusion des patients et leurs résultats cliniques. Les plus pertinentes sont résumées ci-dessous.
En 1994, Brittberg et coll.1 présentaient les résultats d'une étude rétrospective incluant 23 patients, avec un suivi moyen de 39 mois (16-66) et une taille moyenne de lésions de 3,1 cm2 (1,6-6,5 cm2). Deux ans après l'opération, quatorze patients étaient classés d'excellents et bons résultats, alors qu'ils souffraient soit de lésions post-traumatiques des condyles (n = 13), soit d'une OCD sur un des deux condyles (n = 3). Lors d'une arthroscopie de contrôle, les auteurs ont constaté la formation d'un néo-cartilage dans la lésion dont l'aspect était similaire au cartilage avoisinant. La biopsie montrait un cartilage de type hyaline-like. Dans deux cas, une révision s'est avérée nécessaire en raison de l'échec de la greffe. Deux patients sur sept qui souffraient d'une lésion de la rotule ont été classés d'excellents et bons résultats et deux ont nécessité une nouvelle intervention. Les auteurs attribuent ces mauvais résultats sur la rotule à la présence de pathologies associées telles que subluxation, troubles de l'alignement et hyperpression fémoro-patellaire, qui n'avaient pas été considérées lors de l'implantation des chondrocytes.
Dans une cohorte de 101 patients suivis de deux à neuf ans, Peterson et coll.2 concluent que l'implantation de chondrocytes donne les meilleurs résultats chez les patients jeunes souffrant de lésions cartilagineuses isolées des condyles (isolées) ou d'OCD. Les patients étaient divisés en cinq groupes, selon la localisation, la taille, l'étiologie des lésions et les procédures associées au moment de l'implantation des chondrocytes. De ce fait, après comparaison avec l'étude de Brittberg et coll., les résultats des patients souffrant de lésions patellaires étaient meilleurs grâce à l'association d'un geste de réalignement de l'appareil extenseur.
Minas et Bryant 3 ont évalué 45 patients ayant subi une ACI au niveau de l'articulation fémoro-patellaire avec un suivi d'au moins deux ans. Les paramètres d'analyse étaient la Short form 36 (SF3-6), le Cincinnati knee score modifié, le Knee society score (KSS) et le Western Ontario Mcmaster osteoarthritis score (WOMAC). 71% des patients ont jugé leur genou comme bon ou excellent, mais onze interventions ont été considérées comme des échecs. Les auteurs ont conclu que l'ACI était recommandable sur l'articulation fémoro-patellaire pour autant que les problèmes sous-jacents (notamment les problèmes d'axes) étaient méticuleusement considérés et corrigés avant ou au moment de l'implantation (par exemple ostéotomie proximale du tibia ou ostéotomie de la tubérosité tibiale).
Bien que peu d'études aient utilisé l'IRM comme moyen d'évaluation de l'intégration de l'ACI et de la guérison de la lésion, plusieurs auteurs 4-8 ont étudié l'efficacité de l'IRM comme outil de surveillance suite à une ACI. Ces études démontrent clairement que l'IRM est un outil précis et non invasif pour l'évaluation du nouveau tissu cartilagineux. A noter, cependant, l'absence de corrélation significative entre l'intégration de la greffe en IRM et les résultats cliniques.5
En 2004, Knutsen et coll.9 ont comparé les résultats de 80 patients divisés en deux groupes homogènes et qui présentaient des lésions chondrales isolées d'un condyle fémoral (2-10 cm2), traités par microfracture vs implantation de chondrocytes autologues. Les patients ont été évalués à l'aide du formulaire de l'International cartilage repair society (ICRS), des scores de Lysholm, du SF-36 et de Tegner. Une arthroscopie de contrôle à deux ans postopératoires a été réalisée chez 77 patients et, parmi ceux-ci, 67 biopsies étaient disponibles pour une analyse histologique. Aucune différence significative n'a pu être démontrée entre les deux groupes. A noter, de bons résultats dans les deux groupes. Par contre, le groupe microfracture montrait des résultats significativement meilleurs après évaluation par la forme SF-36. Il est intéressant de préciser que les patients jeunes et actifs montraient de meilleurs résultats indépendamment du type de chirurgie.
Horas et coll.10 rapportent les résultats d'une étude à deux ans comparant le traitement par greffe ostéochondrale autologue (mosaïcplastie) et celui par implantation de chondrocytes autologues. Cette étude comprenait 40 patients (20 dans chaque groupe) qui souffraient d'une lésion chondrale isolée d'un condyle. L'évaluation des résultats était réalisée par les scores de Lysholm, Meyers et Tegner. Les bénéfices du traitement étaient comparables dans les deux groupes, bien que les patients ayant bénéficié de greffes ostéochondrales affichent un temps de rétablissement plus long. Chez onze patients (mosaïcplastie n = 6 et ACI n = 5), une arthroscopie de contrôle avec biopsie et analyse histologique a été effectuée. Les biopsies de greffes ostéochondrales montraient la présence de cartilage hyalin alors que les biopsies après implantation de chondrocytes contenaient principalement du fibrocartilage.
Bartlett et coll.11 ont comparé l'implantation de chondrocytes autologues (ACI) et la greffe de chondrocytes autologues sur matrice (matrix-induced autologous chondrocyte implantation MACI) chez 91 patients (ACI n = 44 et M-ACI n = 47). Après un an, les résultats étaient établis par le score de Cincinnati modifié et le score de Stanmore, ainsi que par des observations arthroscopiques suivies de biopsies et analyses histologiques. Les résultats dans les deux groupes étaient comparables. Les auteurs ont également montré que la révision d'un échec de réparation chondrale ainsi que les interventions multiples étaient associées à de moins bons résultats. Un âge supérieur à 35 ans ainsi que des symptômes chroniques et des lésions supérieures à 5 cm2 étaient aussi corrélés à de mauvais résultats.
Avant de devenir une technique populaire et de rejoindre l'arsenal thérapeutique du chirurgien orthopédiste, l'ACI doit encore répondre à quelques questions de base partiellement résolues :
* Chondrocytes isolés provenant de régions hors des zones de charge.
* Dé- ou redifférenciation des cellules prélevées.
* Fuite de chondrocytes implantés.
* Distribution inégale des chondrocytes implantés dans la lésion.
* Microarchitecture du cartilage.
* Après amplification, les chondrocytes sont plus proches de l'apoptose.
* Les résultats des études sur animaux restent controversés
* Etudes cliniques sans groupe de contrôle et non aveugles.
Récemment, certaines de ces questions ont reçu des réponses intéressantes dont quelques-unes sont résumées ci-dessous.
L'origine des chondrocytes et le nombre de cellules disponibles après le processus d'isolation et d'amplification affectent la capacité des chondrocytes à promouvoir efficacement la formation d'un nouveau cartilage. Or avec les techniques de biopsie actuelles, on prélève les chondrocytes de la couche superficielle du cartilage. Et cette couche superficielle, selon Darling et coll.,12 ne contient que 4% du total des cellules obtenues lorsque l'on procède à une biopsie de toute l'épaisseur du cartilage. De plus, le collagène de type II produit par les chondrocytes des zones profondes est huit fois plus abondant que celui produit par les chondrocytes provenant des zones superficielles.12 La question reste ouverte : prélevons-nous les cellules les mieux appropriées pour une thérapie cellulaire sur le cartilage ?
Le phénotype des cellules implantées est crucial au succès d'une thérapie cellulaire visant à la reconstruction d'un tissu lésé. La dédifférenciation des chondrocytes en fibro-chondrocytes lors de la culture en monocouche est maintenant résolue par la culture tridimensionnelle,13 la culture avec application d'une contrainte mécanique14 et l'apport de facteurs de croissance.15 Cependant, Schulze-Tanzil et coll.16 ont noté l'échec de la redifférenciation des cellules après cinq passages en culture.
La fuite des chondrocytes implantés, leur distribution inégale et leur survie ont toujours été sujettes à discussion. Selon Sohn et coll., quatre heures après l'implantation, près de 80% des cellules injectées étaient localisées à la base de la lésion.17 Cependant, bien que 88% des chondrocytes fraîchement isolés ou après amplification en culture adhèrent aux berges des lésions chondrales,18 leur densité décroît jusqu'à 15% quatre semaines après implantation.19 Dans cette dernière étude, les cellules transplantées ne semblent pas former de nouveau tissu cartilagineux et diminuent en nombre au cours du temps.19 Au contraire, dans une autre étude, les cellules implantées persistent au moins quatorze semaines dans la lésion et sont identifiables dans le tissu cartilagineux néo-formé, riche en collagène de type II et en protéoglycans.20 La stabilité des cellules implantées est grandement améliorée dans l'ACI de troisième génération où la matrice maintient les cellules dans l'environnement où elles ont été amplifiées.
En ce qui concerne la microarchitecture du cartilage, des données convaincantes font toujours défaut (figure 3).
A l'exception des cellules souches, toutes les cellules ont la possibilité de se diviser un nombre limité de fois avant la sénescence : c'est le processus d'apoptose. Or, la digestion enzymatique de cartilage articulaire humain adulte ne laisse qu'une petite fraction du total des cellules (l 22%)21 disponibles pour l'amplification. De plus, après le cinquième passage, les cellules non seulement ne se redifférencient pas mais elles entrent en apoptose.16 Ce problème subsiste dans l'ACI de deuxième et troisième génération, puisque dans une matrice «chondrogide», 92% des cellules sont viables mais 45% montrent des signes d'apoptose avant l'implantation.22 De plus, Parsh et coll.23 ont observé le raccourcissement des télomères de chondrocytes amplifiés de huit à dix passages en culture comme lors des protocoles d'ACI. Ils ont observé une érosion des télomères correspondant à un vieillissement de l'ordre de 30 ans. Ainsi, les cellules implantées auraient vieilli de 30 ans lors de leur voyage au laboratoire. Ceci remet en question la vitalité et la fonctionnalité des cellules implantées.
L'utilisation d'une matrice dans l'ACI de troisième génération a déjà permis de résoudre les problèmes de stabilité des cellules et de leur sort après implantation. Il est probable que les «bonnes» cellules, pour une thérapie cellulaire cartilagineuse, soient les cellules souches ou même les cellules souches embryonnaires aux fins de reconstituer, guidées par des facteurs de croissance spécifiques (FGF-2, TGF-b2, BMP-7, IGF-1) un néo-cartilage aux caractéristiques proches de l'original. En ce moment, d'importantes recherches sont conduites dans le monde pour créer, par ingénierie tissulaire, un tissu cartilagineux facilement implantable chez nos patients.
De nos jours, l'implantation de chondrocytes autologues (ACI) est une procédure chirurgicale fréquemment utilisée dans les lésions chondrales focales du genou touchant toute l'épaisseur du cartilage. Son application clinique remonte maintenant à plus de dix ans. Mais à ce jour, il n'existe que quelques études cliniques randomisées et prospectives9-11 avec un recul très court pour évaluer l'efficacité de cette procédure. La plupart des publications présentent des séries petites et hétérogènes de cas suivis à très court terme. Cependant, il existe des résultats prometteurs sur le long terme notamment pour les lésions isolées des condyles fémoraux.2,24,25 De par ce manque d'information objective, les indications et contre-indications précises à la technique n'ont toujours pas été clairement définies.
Cependant, à la lumière des connaissances actuelles, divers organismes d'Etat et groupes d'experts26,27 se sont penchés sur les problèmes de l'indication et ont déterminé des critères stricts pour l'application clinique de cette technique thérapeutique :
* Indications :
Lésion traumatique unipolaire.
Lésion récente (l 1 an).
Lésion de L 3 cm2 l 8 cm2.
Patient jeune (l 45 ans).
Lésion du condyle interne condyle externe trochlée et rotule.
l 6 mm de profondeur, zone calcifiée (Tidemark) préservée.
Echec du traitement initial.
* Contre-indications :
Patient L 45 ans.
Arthrose.
Lésion l 1 cm2 L 8 cm2.
Lésions en miroir (kissing lesion).
Trouble de l'alignement L 5°.
Instabilité.
Méniscectomie totale.
Maladies inflammatoires synoviales et articulaires.
Surcharge pondérale.
Opérations multiples.
Tabagisme.
En Suisse, cette technologie n'est, à ce jour, pas remboursée par les assurances de base accident et maladie. Elle est autorisée par l'OFAS qui souhaite qu'elle soit initialement réalisée et évaluée dans les hôpitaux universitaires.
L'implantation de chondrocytes autologues de troisième génération est une technique prometteuse qui est assurée d'un avenir dans le traitement de certains de nos patients. Elle pourrait même être rapidement pratiquée chez des patients sélectionnés de manière adéquate. Néanmoins, son développement est encore trop lacunaire pour justifier son application dans toutes les lésions cartilagineuses, en particulier l'arthrose.