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Les études prospectives, américaines, contrôlées contre placebo (Women's Health Initiative (WHI) et Heart and Estrogen/
progestin Replacement Study (HERS), ont remis en cause les bénéfices du traitement hormonal de substitution (THS) au long cours, aussi bien dans la prévention primaire (WHI) que secondaire (HERS) des maladies cardiovasculaires. Ce constat est fondé sur une association d'strogènes équins et de médroxyprogestérone peu utilisée en Europe.
Les contradictions entre ces deux essais prospectifs récents (WHI et HERS) et les études d'observation antérieures, notamment en ce qui concerne les risques cardiovasculaires, pourraient provenir du type de substances et/ou du dosage utilisé.
Risques d'infarctus
Les études d'observation, prospectives ou cas-témoins, suggèrent un effet cardioprotecteur du THS. Une méta-analyse des études antérieures à 19911 montre une diminution globale de 50% du risque de maladies coronariennes chez les femmes au bénéfice d'une substitution hormonale. Dans ces études, conduites pour la plupart aux Etats-Unis, le traitement le plus courant était l'administration continue d'strogènes équins conjugués seuls (Premarin®) à des posologies allant de 0,3 mg à >1,25 mg/j (tableau 1).
Aujourd'hui, en raison du risque de cancer de l'endomètre augmenté sous strogènes seuls, l'utilisation d'un progestatif en combinaison avec un strogène est nécessaire chez les femmes ayant un utérus intact. Aux Etats-Unis, le THS utilise des strogènes équins conjugués et de la médroxyprogestérone, un progestatif synthétique dérivé de la progestérone. En Europe, l'estradiol et les progestatifs synthétiques dérivés de la testostérone (noréthistérone, norgestrel) sont d'usage courant. Qu'en est-il des effets du THS combiné sur le risque de maladies cardiovasculaires ?
Il est postulé que l'effet cardioprotecteur des strogènes est dû, tout au moins partiellement, à leur action sur le profil lipidique. Les données expérimentales ont montré que les strogènes diminuent les LDL et augmentent les HDL. Au contraire, les progestatifs seuls ont tendance à augmenter les LDL et à diminuer les HDL. L'addition d'un progestatif à un strogène pourrait ainsi atténuer l'effet bénéfique de l'strogène seul sur le profil lipidique. Dans l'essai clinique PEPI2 (tableau 1), le profil lipidique était globalement nettement amélioré par rapport au placebo pour chacun des quatre types de combinaison. L'élévation des HDL était la plus importante dans le groupe strogènes conjugués seuls. L'addition de progestérone ou de médroxyprogestérone atténuait respectivement faiblement et fortement l'impact des strogènes sur les HDL. Les variables biologiques varient donc selon le type de substitution.
Cette observation sur des lipides est-elle extrapolable aux end points cliniques tels que risque cardiovasculaire ? Les études randomisées prospectives contrôlées ayant évalué le risque de maladies coronariennes des combinaisons stro-progestatives sont peu nombreuses. Parmi celles-ci, on recense les deux grands essais HERS et WHI,3-5 utilisant la combinaison fixe, strogènes équins conjugués et médroxyprogestérone, prescrite aux Etats-Unis. Ces deux essais ne montrent aucun bénéfice cardiovasculaire. Au contraire, ils suggèrent un risque accru. Les quelques études d'observations,6 d'une qualité méthodologique contestable, ont quant à elles montré des effets contradictoires. Dans certaines d'entre elles, les patientes utilisaient préférentiellement les combinaisons stro-progestatives utilisées en Europe, à savoir estradiol et noréthistérone ou norgestrel (tableaux 1 et 2). La Nurses' Health Study7 (tableau 1), une grande étude de cohorte prospective américaine initiée en 1976, suggérait un gain cardiovasculaire comparable chez les patientes prenant le traitement combiné et chez les patientes prenant des strogènes seuls. Cependant, à des doses d'strogènes quotidiennes supérieures à 1,25 mg, les bénéfices cardiovasculaires des strogènes s'estompaient.7
Ainsi, les études contrôlées actuelles4,5 ne permettent pas de conclure à un gain thérapeutique significatif sur le plan cardiovasculaire, aussi bien en prévention primaire que secondaire. A la posologie quotidienne de 0,625 mg d'strogènes conjugués équins et de 2,5 mg de médroxyprogestérone, l'étude de prévention secondaire HERS I a observé chez les femmes souffrant de maladie coronarienne, après un suivi moyen de 4,1 ans, un accroissement du risque cardiovasculaire durant la première année qui s'estompait ensuite. L'étude de prévention primaire WHI, quant à elle, a montré une incidence augmentée d'événements cardiovasculaires dès la première année de traitement, qui persistait les années suivantes.
Risques thrombo-emboliques
Il existerait aussi un risque d'événements thrombo-emboliques (thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires) dose-dépendant, prédominant au cours de la première année d'utilisation. En effet, le risque de thrombose veineuse est deux à trois fois plus élevé chez les femmes recevant une substitution hormonale que chez celles n'en prenant pas.8 La dose, le type et la voie d'administration participent-ils à ce risque ? 9
Chez la femme entre 50 et 79 ans, en bonne santé et ne prenant pas de THS, le risque d'événements thrombo-emboliques ou de thrombose veineuse profonde est faible (1,3 pour
10 000 femmes/année). Les facteurs de risques d'événements thrombo-emboliques ou de thrombose veineuse profonde (âge, varices ou phlébites superficielles, obésité et tabac) n'expliquent pas à eux seuls l'augmentation du risque observé chez les femmes substituées. Des études épidémiologiques récentes ont évalué le risque d'événements thrombo-emboliques ou de thrombose veineuse profonde en fonction de la prise ou non de THS et du rôle d'autres facteurs concomitants, comme la voie d'administration (transdermique ou orale), l'association ou non à un progestatif, ainsi que la dose d'strogènes (faibles = 625 µg d'strogène oral ou 25 à 50 µg d'estradiol transdermique ; dose élevée = 1,25 mg d'strogène oral ou 100 µg d'estradiol transdermique).10 Le THS augmente le risque relatif global de 2,6 (95% IC 1,6 à 4,2) surtout durant la première année d'utilisation. Deux de ces études rapportent une relation avec la dose d'strogènes, avec un doublement du risque chez les femmes utilisant des doses élevées. L'association à des progestatifs ne semble pas le majorer. Une étude plus récente parvient aux mêmes conclusions relatives au risque plus élevé au cours de la première année de traitement, mais ne confirme pas la relation avec la dose d'strogènes.11
Il n'y aurait pas de risque d'événements thrombo-emboliques ni de thrombose veineuse profonde en relation avec la voie d'administration. L'absence de différence, malgré le doublement des concentrations attendues d'strogènes avec la voie transdermique,12-15 s'explique peut-être par l'accroissement de la production des métabolites, en particulier l'strone, à des taux supérieurs aux concentrations physiologiques observés après l'administration orale. La demi-vie biologique de l'strone est prolongée en raison d'un cycle entéro-hépatique et l'strone est transformé en estradiol. Ce résultat atténue ainsi les différences pharmacocinétiques observées entre ces deux voies d'administration.
En résumé, la survenue d'événements thrombo-emboliques ou de thrombose veineuse profonde est significativement plus élevée (2-3 fois) chez les femmes recevant un THS, en particulier durant la première année de traitement. L'administration transdermique de la substitution hormonale ne modifie pas le profil de sécurité par rapport à la voie orale. Les événements thrombo-emboliques et la survenue de thrombose veineuse profonde demeurent néanmoins rares lors de la substitution stro-progestative postménopausique (3 pour 10 000 femmes/année).
Les études observationnelles, aussi bien que les essais randomisés, ont montré que l'utilisation récente et actuelle d'hormones de substitution postménopausique était associée à un risque augmenté de cancer du sein.16 Ce constat est fondé principalement sur des études effectuées aux Etats-Unis où le traitement le plus fréquent consiste en une association d'strogènes conjugués équins et de médroxyprogestérone. Qu'en est-il en Europe où les substitutions sont à base d'estradiol et de progestatifs dérivés de la testostérone ?
Une revue danoise,17 s'appuyant sur des études d'observation récentes, a soulevé la question que les progestatifs dérivés de la testostérone (norgestrel, noréthistérone) pouvaient être davantage responsables de cancers du sein que les dérivés de la progestérone (médroxyprogestérone) utilisés aux Etats-Unis. Cette hypothèse mérite toutefois d'être confirmée par des études appropriées.
Une étude de cohorte prospective (Million Women Study)18 incluant 1 084 110 femmes âgées de 50 à 64 ans, recrutées en Angleterre entre 1996 et 2001 a étudié les effets des différents types d'hormonothérapie de substitution sur l'incidence et la mortalité des cancers du sein. Parmi les femmes sous substitution hormonale, 41% prenaient des strogènes seuls (strogènes équins conjugués ou estradiol), 50% une combinaison stro-progestative, 6% de la tibolone, 1% des progestatifs seuls ou des strogènes transdermiques et pour 2% le traitement était inconnu. Pour les traitements combinés, la noréthistérone était le progestatif le plus utilisé (42%), suivi du lévonorgestrel/norgestrel (36%) et de la médroxyprogestérone (19%).
L'utilisation actuelle d'hormones de substitution postménopausique était associée à un risque de cancer du sein significativement augmenté, RR 1,66 (95% IC 1,58-1,75).
Concernant le type de substitution, les femmes recevant une combinaison d'strogènes et de progestatifs avaient un risque augmenté par rapport aux femmes recevant des strogènes seuls (estradiol ou strogènes conjugués). Il est estimé qu'après dix ans d'hormonothérapie, il y a cinq cancers du sein supplémentaires pour 1000 utilisatrices d'strogènes seuls et 19 cancers supplémentaires pour 1000 utilisatrices de préparations combinées. Ainsi, l'adjonction d'un progestatif multiplie le risque de cancer du sein indépendamment du type de progestatif utilisé.
Le type de substitution, strogènes seuls ou combinés, joue probablement un rôle pour les événements cardiovasculaires, mais pas pour les événements thrombo-emboliques où le risque est apparemment dépendant de la dose d'strogènes mais indépendant de la substitution progestative. Peut-on extrapoler les résultats des études prospectives américaines aux substitutions utilisées en Europe ? Bien que le type de substances et le dosage diffèrent, il semble raisonnable, en raison d'un mode d'action similaire, et en l'absence d'études contrôlées randomisées sur les traitements substitutifs utilisés en Europe, d'appliquer un principe de précaution chez les patientes à risques cardiovasculaire ou thrombo-embolique élevés. Quant aux risques de cancer du sein, la Women Million Study confirme une fois de plus que l'incidence est accrue lors d'associations stro-progestatives, mais qu'il ne semble pas y avoir de différence entre les progestatifs dérivés de la progestérone et ceux de la testostérone. L'hormonothérapie garde donc sa place pour soulager les symptômes significatifs liés à la ménopause, mais la plus grande réserve est de mise à l'idée d'une substitution se prolongeant au-delà de cinq ans.
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