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Le diagnostic et le traitement du cancer ont connu des changements colossaux au cours des dernières décennies. Le dépistage organisé du cancer du sein et celui opportuniste du cancer colorectal et de la prostate se sont répandus, avec des initiatives en cours en ce qui concerne le cancer du poumon. Des progrès majeurs ont été obtenus dans les domaines de l’imagerie diagnostique, du profiling génétique des tumeurs et dans le traitement, notamment l’introduction de nouvelles thérapies ciblées et d’immunothérapie. Parallèlement à la multiplication des options thérapeutiques, les coûts connaissent une escalade vers des niveaux prohibitifs. Légitimement se pose la question de l’impact réel de ces nouveautés sur le devenir du patient individuel. Que retire le patient aujourd’hui de ces multiples nouveautés qui sont venues compléter l’arsenal thérapeutique ? A-t-il réellement une meilleure «chance» face au cancer aujourd’hui qu’il y a dix ou vingt ans ?
Qu’en est-il au niveau populationnel ? Les données épidémiologiques ne peuvent répondre qu’indirectement à la question. Un coup d’œil aux statistiques les plus récentes montre que la survie tend à augmenter au cours du temps dans les pays occidentaux, et ceci pour la majorité des types de cancer. A titre d’exemple, les données du SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program), le programme du National Cancer Institute américain, nous montrent que la survie relative (tableau 1) à cinq ans d’un carcinome pulmonaire est passée de 12,5% entre 1975-1979 à 17% en 2005, celle d’un cancer du sein de 75 à 92%, celle d’un cancer colorectal de 50 à 66% et celle d’un mélanome de 82 à 93%.1 En Europe, la survie relative à cinq ans est significativement plus élevée pour un patient diagnostiqué entre 2005 et 2007 qu’entre 1999 et 2001.2 L’augmentation absolue dépasse 5% pour les patients souffrant de cancer colorectal, de la prostate ou de lymphome non hodgkinien. De telles augmentations de survie relative ne reflètent toutefois pas nécessairement de réels progrès dans le traitement du cancer. En effet, la détection précoce et le dépistage, qui augmentent à la fois l’incidence et la survie, peuvent certainement accroître le diagnostic de cancers précoces susceptibles de mieux répondre au traitement, mais peuvent également entraîner un surdiagnostic et un lead time bias, qui prolongent la survie sans réduire la mortalité. Les données de EUROCARE-5, une étude populationnelle européenne, montrent que ceci est particulièrement vrai pour le cancer du sein, de la prostate et le mélanome, tous des cancers ciblés pour la détection précoce. D’autre part, la survie relative à cinq ou dix ans étant estimée sur des cohortes de patients nouvellement diagnostiqués, les tendances observées maintenant ne reflètent pas encore les avancées les plus récentes.
Certains épidémiologistes considèrent ainsi que l’évolution de la survie relative au cours du temps reflète plutôt les changements de pratique diagnostique que l’amélioration du pronostic d’un patient donné, et que la méthode la plus fiable pour évaluer les changements du pronostic du cancer au niveau populationnel reste la comparaison des taux de mortalité. L’analyse du registre européen EUREG montre que la mortalité de la plupart des cancers tend à diminuer au cours du temps en Europe occidentale.3 Aux Etats-Unis, la mortalité due au cancer a diminué de 20% entre 1991 et 2010.4 L’analyse des tendances de mortalité ne considère toutefois que partiellement les progrès réalisés chez les patients incurables, qui peuvent vivre beaucoup plus longtemps tout en succombant finalement à leur cancer. De plus, l’objectif d’un traitement anticancéreux chez un patient en stade incurable peut être autre chose qu’une seule amélioration de sa survie. Les nouvelles thérapies ont dans cette indication principalement pour but d’induire une réponse sur la tumeur (fonte tumorale) et de donner au patient un «temps de vie» libre de symptômes, bref d’assurer une bonne qualité de vie. Ces thérapies transforment la maladie oncologique jusqu’alors souvent agressive et associée à de multiples symptômes en maladie chronique, sans impact notable sur la mortalité.
L’impact des progrès thérapeutiques sur ces tendances réjouissantes reste donc élusif : quelle est la part respective du dépistage, de l’accès facilité aux soins et des avancées dans le traitement ? Seules des études épidémiologiques de haute résolution, qui incluent des données pronostiques importantes telles que le stade au moment du diagnostic et les protocoles de traitement, peuvent identifier les facteurs associés à ces améliorations.
Une autre manière d’estimer indirectement l’impact des avancées thérapeutiques récentes serait de se pencher sur les progrès marquants cumulés, obtenus ces dernières années dans les études cliniques : les petits ruisseaux font les grandes rivières. La plupart des types de tumeur ont bénéficié d’innovations successives. Un exemple prototypique est le mélanome métastatique : historiquement, les patients souffrant de mélanome métastatique bénéficiaient d’une chimiothérapie de type dacarbazine, qui promettait un taux de réponses de 10-20%, une durée médiane de réponse de cinq à six mois, mais aucune amélioration de la survie globale médiane qui atteignait dix mois, avec moins de 10% des patients encore en vie à cinq ans. L’introduction de l’immunothérapie par ipilimumab (tableau 2) a permis un pas de géant. L’ipilimumab (Yervoy) a été approuvé en Suisse, en Europe et aux Etats-Unis en 2011. Il s’agit d’un anticorps monoclonal qui interfère avec le système immunitaire en ciblant le cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4), une protéine de surface lymphocytaire T co-inhibitrice limitant l’acquisition de la fonction effectrice, la prolifération et la capacité cytotoxique des lymphocytes, entraînant une régulation négative de la réaction immunitaire antitumorale. Une analyse poolée, présentée au congrès annuel de l’European Society of Medical Oncology, en octobre 2013, des patients inclus dans plusieurs études de phases II et III comportant ce médicament montre, malgré un taux de réponses de seulement 10-15%, un taux de survie à trois ans de 22% et de 17% à sept ans, sans décès par la suite, soit un plateau dans la courbe de survie débutant à trois ans, concernant un patient sur cinq.5 Plus récente encore, il y a l’immunothérapie par nivolumab (tableau 2). Le nivolumab se trouve actuellement en étude de phase III dans le traitement des patients souffrant de mélanome métastatique, de carcinome pulmonaire non à petites cellules avancé et de cancer du rein avancé. De manière similaire à l’ipilimumab, cet anticorps monoclonal bloque l’interaction du récepteur programmed death 1 (PD-1) avec son ligand PD-L1 présent sur la surface des cellules tumorales, et empêche ainsi la modulation négative de la réponse immunitaire antitumorale. Une actualisation de l’étude pilote a été présentée au congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology en juin 2013.6 Chez des patients prétraités, ce traitement permet un taux de survie à un an de 62% et de 43% à deux ans. Les résultats très préliminaires de la combinaison concomitante des deux anticorps laissent espérer un taux de survie à un an de 82%.7 De manière caricaturée, le taux de survie à un an passe ainsi par incréments d’environ 30% avant l’ère de l’immunothérapie par check-point blockade à 50% avec l’ipilimumab, 62% avec le nivolumab, et 82% avec la combinaison, et le spectre d’un contrôle à long terme de la maladie. Là où un patient atteint de mélanome métastatique, dans les années 1990, avait plus d’une chance sur deux de décéder la première année, et moins d’une chance sur dix de vivre au-delà de cinq ans, diagnostiqué en 2014, il a quatre chances sur cinq de vivre au-delà d’une année, et plus d’une chance sur cinq de vivre à long terme avec sa maladie. Il s’agit d’un réel changement de paradigme. Et bien que le mélanome soit de facto le domaine pionnier de ces nouveaux traitements d’immunothérapie, les résultats appliqués sur d’autres histologies sont des plus prometteurs. Si bien que nombre d’oncologues ont le sentiment d’assister à un tournant de l’histoire de l’oncologie. Des résultats extrêmement prometteurs ont été constatés notamment dans le traitement des carcinomes pulmonaires non à petites cellules et le cancer du rein.8 L’administration de ces nouveaux médicaments représente sans aucun doute un nouveau paradigme «de soutenir ses propres défenses immunitaires» face à la maladie. Toutefois, le lecteur averti sera attentif aux biais évidents inhérents à ce genre de comparaisons entre cohortes historiques.
Citons en particulier le stage migration : les progrès réalisés en imagerie diagnostique, surtout l’usage du PET-scan, permettent d’identifier des métastases à distance chez des patients qui auraient été attribués à un stade plus précoce ; le retrait de ce «mauvais cas» du groupe des cancers précoces améliore le pronostic de ce groupe ; l’attribution de ce cas au groupe métastatique améliore également le pronostic de ce groupe, car il s’agit d’un cas métastatique relativement précoce. Ce phénomène est également appelé phénomène de Will Rogers, célèbre humoriste originaire de l’Oklahoma, qui disait «When the Okies left Oklahoma and moved to California, they raised the average intelligence level in both states». Peu révérencieuse pour son Etat d’adoption, la Californie (Hollywood en a fait une célébrité), la citation illustre bien le paradoxe : retirez les moins bons cas d’un collectif et attribuez-les à un collectif moins bon, et vous améliorerez le pronostic des deux groupes, sans modifier le moins du monde la survie d’aucun des individus de cette population.
Un autre biais important est celui de sélection et de participation : le choix de patients inclus dans les essais cliniques ne reflète pas la situation de la vie de tous les jours.
Outre l’immunothérapie, les thérapies ciblées ont également eu un impact profond sur certains sous-groupes de patients. Le cancer du sein en Europe représente, chez les femmes, 30% de tous les cas de cancer diagnostiqués et 17% des décès par cancer. Parmi ces cancers, 15-25% surexpriment la protéine human epidermal growth factor receptor (HER)-2, codée par l’oncogène HER2, qui contribue via de multiples processus à la pathogenèse du cancer du sein et son agressivité, et confère indépendamment un moins bon pronostic, y compris une survie réduite.9,10 Le trastuzumab (Herceptin) (tableau 2), un anticorps monoclonal dirigé contre le domaine extracellulaire du HER2, est approuvé en Europe depuis 2000, et son utilisation dans le contexte adjuvant après la chirurgie des cancers opérables est largement établie. Une analyse poolée, incluant plus de 3000 femmes opérées d’un cancer du sein HER2 positif, montre que l’adjonction d’une année de traitement par trastuzumab à la chimiothérapie permet une diminution de moitié du risque de récidive à deux ans, de moitié du risque de récidive métastatique à distance, et d’un tiers du risque de décès par rapport à la chimiothérapie seule.11 Ces résultats sont encore dilués par le phénomène de cross-over : après publication des résultats intermédiaires, de nombreuses patientes, incluses dans le bras chimiothérapie seule, ont pu bénéficier du trastuzumab, tout en étant comptabilisées dans le bras chimiothérapie seule dans l’analyse intention to treat. Une modélisation basée sur l’étude de trastuzumab adjuvant (HERA) suggère qu’entre 2005 et 2015, l’utilisation du trastuzumab permettra une réduction annuelle de 2,5% du nombre de femmes avec cancer du sein développant des métastases à distance, en Europe, soit 28 femmes de moins chaque année en Suisse.12 A l’heure actuelle, pas moins de quatre médicaments ciblant la protéine HER2 sont sur le marché suisse, approuvés pour le traitement des stades métastatiques, qui représentent généralement le premier setting pour les innovations pharmaceutiques : outre le trastuzumab, l’oncologue dispose du pertuzumab (Perjeta), du lapatinib (Tyverb) et du T-DM1 (Kadcyla) (tableau 2). Ajouté au trastuzumab et à la chimiothérapie de première ligne, le pertuzumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-HER2 inhibant la dimérisation du récepteur essentielle à son activation, permet un blocage plus complet de la signalisation HER2. Cela se traduit par une survie sans progression de la maladie passant de 12,4 à 18,7 mois, et une nette augmentation de la survie globale, avec un risque de décès diminué de 34% (hazard ratio 0,66).13 Le T-DM1, ou trastuzumab emtansine, est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre le HER2. Il se compose du trastuzumab, un anticorps humanisé IgG1 anti-HER2, qui est relié par une liaison covalente à l’agent anti-microtubule DM1 (un dérivé de la maytansine) par l’intermédiaire de l’agent de liaison stable thioéther MCC. La conjugaison de DM1 au trastuzumab procure au principe actif cytotoxique une sélectivité pour les cellules tumorales surexprimant HER2, ce qui améliore la délivrance de DM1 directement à l’intérieur des cellules malignes. Administré en monothérapie chez des patientes prétraitées, progressant sous trastuzumab et chimiothérapie, le trastuzumab-emtansine prolonge la survie sans progression de la maladie de 6,4 mois à 9,6 mois, et la survie globale de 25,1 mois à 30,9 mois, en comparaison avec un traitement standard associant chimiothérapie et lapatinib.14 Aussi modestes que ces chiffres puissent paraître, l’addition des gains en survie additionnelle avec la multiplication des lignes de traitement devient de plus en plus significative.
Avec plus de recul, le rituximab (MabThera) (tableau 2), un anticorps monoclonal chimérique murin-humain dirigé contre l’antigène CD20, a transformé les stratégies de traitement des hémopathies malignes. Son introduction, à la fin des années 1990, coïncide avec une cassure de la courbe de mortalité, imputée aux lymphomes non hodgkiniens. A nouveau, selon les données du SEER, alors que la mortalité croissait de plus de 1,6% par année depuis 1975, elle se met à décroître de 2,8% par année entre 1997 et 2003.1,15 Son adjonction à la chimiothérapie standard dans le traitement des lymphomes diffus à grandes cellules B chez les patients âgés a vu les taux de survie à dix ans passer de 28% à 43%. L’antigène CD20 représente une cible thérapeutique incontournable, et d’importants efforts sont en cours afin de développer de nouveaux anticorps monoclonaux présentant une efficacité accrue par rapport au rituximab, culminant récemment avec le développement de l’obinutuzumab (tableau 2). Il s’agit d’un anticorps anti-CD20 humanisé de type 2, avec une portion Fc modifiée, pour une affinité accrue pour ses récepteurs sur les cellules immunes effectrices, dans le but d’éliciter une plus grande cytotoxicité cellulaire dépendante de l’anticorps. Dans une population de patients souffrant de leucémie lymphocytaire chronique avec comorbidité, une chimio-immunothérapie d’obinutuzumab et chlorambucil a été comparée à une chimio-immunothérapie de rituximab et chlorambucil, et a obtenu une augmentation de la survie sans progression médiane de 16,3 mois à 26,7 mois et un triplement du taux de réponses complètes, passant de 7 à 20%.16 Les prochaines études cliniques sont attendues avec impatience.
Incontestablement, des coûts importants sont associés à ces innovations : le traitement du cancer en Europe représente en moyenne 4% des coûts à la charge du système de santé, dont 27% en moyenne sont attribuables aux médicaments oncologiques, avec une participation disproportionnée des nouveaux médicaments.17 L’augmentation annuelle des coûts par patient reste toutefois similaire à ce qui est observé dans les domaines des maladies cardiovasculaires, du diabète et des maladies respiratoires.
L’intégration des nouveaux traitements oncologiques dans les plans thérapeutiques a ainsi eu un impact majeur à la fois sur les tendances épidémiologiques et sur le pronostic qu’un patient individuel peut espérer. Nombre d’innovations ont radicalement changé le cours naturel de la maladie. La majorité des nouveaux traitements sont introduits en pratique clinique chez les patients en stade avancé, ce qui en découle une survie prolongée, mais ces traitements ont également un impact mesurable dans la situation précoce, où ils peuvent améliorer les chances d’une guérison. Plusieurs centaines de nouvelles molécules sont aujourd’hui en phase d’essai clinique. Il ne reste plus au médecin qu’à réapprendre son oncologie.