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Inclisiran: Lipidsenkung mit zwei Injektionen pro Jahr
Der auf der RNA-Interferenz basierende Wirkstoff Inclisiran senkt die hepatische Produktion von PCSK9 und führt so zu einer anhaltenden Reduktion des LDL-Cholesterins. Der Mechanismus des Medikaments erlaubt eine zweimal jährliche subkutane Gabe. Inclisiran hat sich in Studien über bis zu 18 Monate als sicher erwiesen. Nun gibt es auch Daten zur Langzeitbehandlung.
Die über vier Jahre laufende Open-label-Studie ORION 3 ist eine Verlängerungsstudie von ORION 1. In dieser placebokontrollierten Phase-II-Studie (n = 497) hatten Patienten mit bestehender atherosklerotischer Erkrankung (Sekundärprävention) oder mit hohem Risiko für eine solche Erkrankung (Primärprävention) sowie erhöhten LDL-C-Werten (≥ 1,8 bzw. ≥ 2,6 mmol/l) trotz maximal tolerierter Therapie mit Statinen oder anderen Lipidsenkern über ein Jahr entweder Inclisiran in verschiedenen Dosierungen oder Placebo erhalten.
Nach Studienende konnten die Patienten an ORION 3 teilnehmen. Diejenigen, die in ORION 1 Inclisiran erhalten hatten, wurden weiterhin mit 300 mg zweimal jährlich behandelt (Inclisiran-only, n = 290). Patienten der Placebogruppe bekamen zunächst den PCSK9-Hemmer Evolocumab (140 mg s.c. alle zwei Wochen) bis zum Tag 360 verabreicht (n = 92). Danach erfolgte der Switch auf Inclisiran (300 mg s.c. zweimal jährlich) für den Rest der Studienzeit. Die Patienten waren im Mittel 63 Jahre alt mit einem mittleren LDL-Wert von 3,33 mmol/l (Inclisiran-only-Gruppe), bzw. 3,17 mmol/l (Switch-Gruppe).
Als primären Endpunkt definierten die Forscher die prozentuale Veränderung im LDL-C-Wert unter Inclisiran vom Start der ORION-1-Studie bis zum Tag 210 der offenen Extension in der Inclisiran-only-Gruppe. Sekundäre Endpunkte und explorative Endpunkte beinhalteten u.a. die prozentuelle und absolute Veränderung der LDL-C- bzw. PCSK9-Werte bis zum Tag 1440 in beiden Studienarmen.
Die meisten erreichten ein LDL-C < 2,6 mmol/l
Im Inclisiran-only-Arm betrug die Reduktion des LDL-C an Tag 210 47,5 Prozent. Diese war langanhaltend und blieb bis zum Ende der Studie erhalten. Im vierjährigen Durchschnitt bedeutete das eine Reduktion des mittleren LDL-C-Werts um 44 Prozent. Die PCSK9-Senkung rangierte im Bereich zwischen 62,2 Prozent und 77,8 Prozent. Die meisten Patienten (93%) erreichten einen LDL-C-Wert von unter 2,6 mmol/l, 79 Prozent einen Wert unter 1,8 mmol/l und 62 Prozent einen unter 1,3 mmol/l.
Im Switching-Arm kam es während des Behandlungsjahrs mit 25 Injektionen Evolocumab zu einer durchschnittlichen Reduktion des LDL-C-Werts um 61 Prozent. Nach dem Switch auf Inclisiran betrug die Reduktion im Durchschnitt über drei Jahre 45,3 Prozent und war damit mit der Inclisiran-only-Gruppe vergleichbar. Hierfür waren nur sieben Injektionen notwendig. Es gab keine neuen Sicherheitsbedenken. In beiden Armen traten schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen in einem Prozent auf.
Die Autoren schliessen zum einen aus den Ergebnissen, dass eine vorangegangene Therapie mit einem monoklonalen PCSK9-Hemmer keinen Einfluss auf die Wirksamkeit von Inclisiran hat. Einen grossen Vorteil der siRNA-Therapie mit Inclisiran sehen die Forscher in der zweimal jährlichen Verabreichung.
Mit den monklonalen Antikörpern zur PSCK9-Hemmung lässt sich zwar eine deutlichere LDL-C-Reduktion von 61 Prozent erreichen. Will man diese über vier Jahre aufrechterhalten, sind 104 Injektionen notwendig. Mit Inclisiran beträgt die durchschnittliche Reduktion etwa 44 Prozent. Hierfür braucht es jedoch nur neun Injektionen.
Referenz
- Ray KK et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2023; 11: 109–119.