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Cytochrom-P450-Oxidoreduktase (POR) ist ein Enzym, das für den menschlichen Stoffwechsel essentiell ist. Genetische Mutationen in POR verursachen Störungen des Steroidstoffwechsels. Die Forschungsarbeiten von Pandey und anderen haben die Grundlage dafür gelegt, dass POR als zentraler molekularer Hub fungiert, um selektiv Stoffwechselkaskaden zu aktivieren.
Die mechanistischen Details des Zusammenspiels zwischen biochemischen Inputs, Proteinen und nachgeschalteten Effektoren für die POR-Aktivität in der Pharmakologie und Stoffwechselkontrolle sind nicht klar. Das zentrale Ziel dieses Projekts ist es, ein detailliertes Verständnis der schwer fassbaren Rolle der Strukturdynamik auf die POR-Aktivität zu erlangen und zu beantworten, wie pathogene Mutationen und regulatorische Einflüsse POR kontrollieren. Wir werden diese Erkenntnisse nutzen, um Chemikalien zu erforschen, die auf POR abzielen, um Stoffwechselstörungen zu behandeln.
Zell- und biochemische Studien in Bern, Schweiz, werden das CRISPR/CAS-System verwenden, um das menschliche P450-Reduktase-Gen in Zellen zu bearbeiten, um Modelle menschlicher Mutationen für die Untersuchung von Steroidstörungen zu erstellen. Wir werden rekombinante Formen von humanem POR in Bakterien herstellen, um die Enzymkinetik und Interaktion mit Partnerproteinen zu untersuchen. Einzelmolekülstudien in Kopenhagen, Dänemark, werden über klassische Assays hinausgehen, die das durchschnittliche Verhalten einer großen Anzahl von nicht synchronisierten Proteinen aufzeigen. Einzelmolekül-Funktionsstudien ermöglichen die direkte Beobachtung einzelner Katalysezyklen. Mithilfe von Enzymkinetiken, Zellmodellen und Einzelmolekülstudien werden wir ein konformatives Verständnis genetischer Variationen in POR generieren, die Krankheiten verursachen oder zu Unterschieden im Arzneimittel- und Steroidmetabolismus führen.
Das Potenzial der direkten und synchronen Beobachtung der strukturellen und funktionellen Dynamik eines Enzyms bei der Arbeit verspricht aufzudecken, wie strukturelle Dynamik die biologische Funktion verändert – die grundlegende Sprache der Proteinbiologie. Durch die Kombination genetischer, zellulärer, enzymatischer und biophysikalischer Methoden werden unsere Studien ein molekulares Verständnis der Rolle der Konformationsdynamik von Proteinen in der Biologie liefern, die den Stoffwechsel beim Menschen reguliert. Unsere Studien werden die funktionelle Bewertung von P450-Reduktase-Varianten in Stoffwechselprozessen etablieren und bei der Diagnose und Behandlung durch Nahrungsergänzungsmittel helfen.