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L'incidence et la prévalence du diabète de type 2 sont en augmentation un peu partout dans le monde. Pour le diabète de type 1, cette tendance se confirme aussi en Europe avec cependant des différences régionales. Cependant, la bonne nouvelle est qu'on peut, dans une large mesure, prévenir la survenue du diabète de type 2 dans la population et plus particulièrement dans la population à risque. Cela est possible par des changements radicaux du style de vie en insistant surtout sur l'alimentation et l'activité physique. Une autre cible de prévention possible dans le diabète de type 2 est la maladie rénale. Ici aussi, des études récentes ont montré l'utilité, et peut-être la supériorité, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II dans cette indication.
En parcourant les publications de l'année 2001, de nombreuses nouveautés sont dignes de retenir notre attention. Cet article fait le point sur trois sujets choisis pour leur importance tant physiopathologique que thérapeutique : l'épidémiologie du diabète de type 1, la prévention du diabète de type 2 et la meilleure façon de prévenir ou de retarder la maladie rénale dans le diabète de type 2.
En ce qui concerne l'épidémiologie du diabète de type 1, les données récentes qui documentent une nette augmentation de son incidence en Europe seront discutées. Ensuite, deux études sur la prévention du diabète de type 2 qui nous renseignent sur les stratégies possibles et les chances dans cette prévention seront commentées. Nous terminerons par quelques conseils sur la prévention et/ou la prise en charge optimale de la maladie rénale chez le diabétique de type 2 à la lumière de trois études particulièrement importantes et toutes fraîches : les études IRMA, RENAAL et IDNT.
Pour étudier l'épidémiologie du diabète de type 1 (diabète insulino-dépendant) en Europe, le groupe EURODIAB a établi dès 1988 un registre de tous les nouveaux cas de diabète de type 1 dans plusieurs régions réparties à travers l'Europe.1 Cette étude ne considère que les cas de diabète diagnostiqués avant l'âge de 15 ans. Durant les dix années d'observation, plus de 24 000 nouveaux cas ont été enregistrés sur une population totale de 20 millions d'enfants. De ces données, il ressort bien que sur l'échantillon total on enregistre une nette augmentation de l'incidence en général, l'étendue de ce phénomène est largement dépendante de la population considérée. Le gradient nord-sud de la prévalence du diabète est confirmé avec une augmentation du nombre de cas à mesure que l'on remonte vers le nord. Enfin, des variations saisonnières sont observées dans la population étudiée, confirmant les études antérieures.
L'incidence du diabète de type 1 chez l'enfant est très différente selon les régions européennes considérées. Par exemple en Finlande, pendant la période d'observation de dix ans, 44 cas nouveaux de diabète de type 1 ont été diagnostiqués par 100 000 enfants. Pendant la même période en Macédoine, seuls 3,5 cas pour 100 000 enfants ont été enregistrés.
Un gradient nord-sud est évident, avec plus de cas de diabète chez l'enfant au nord de l'Europe mais avec toutefois une exception de taille : la Sardaigne. Cette île méditerranéenne avec 38 cas pour 100 000 habitants suit de près la Finlande (44 cas) mais précède la Suède (33 cas) et est très loin devant les autres régions italiennes étudiées (Lazium et Sicile).
Cette étude confirme la tendance saisonnière de l'incidence du diabète de type 1, avec un taux bas durant les mois chauds (mai-septembre) et une incidence plus haute en décembre et janvier.
Cette tendance est plus marquée dans la catégorie d'âge supérieure, à savoir les enfants entre 10 et 14 ans. Pour la tranche de ceux âgés de moins de 4 ans, cette tendance est moins marquée bien que toujours présente. Cette variation saisonnière reste inexpliquée et pourrait être le reflet de maladies concomitantes (virales en particulier) comme facteurs déclenchants du diabète ou, peut-être, uniquement révélateurs de ce dernier.
La tendance générale pendant la période d'observation est à l'augmentation de l'incidence si l'on considère l'ensemble de l'échantillon. L'augmentation annuelle est de 3,2%, plus marquée chez les enfants plus jeunes. Les régions avec une plus forte incidence ont une progression moins marquée que celles qui, au départ avaient les taux les plus bas.
Fille ou garçon, qui est le plus touché ? Aucune différence en fonction du sexe des enfants n'a pu être mise en évidence.
La génétique seule n'explique pas les différences entre les régions étant donné que la population européenne est relativement homogène. En outre, elle n'explique pas non plus l'augmentation de l'incidence puisqu'il n'est pas pensable que les gènes changent en un laps de temps aussi court (dix ans). On pense donc forcément aux facteurs environnementaux. En faveur de cette hypothèse, il faut relever le fait que l'augmentation de l'incidence est plus marquée dans les pays de l'est européen où l'on a assisté à un changement du type de société durant la période d'observation. Ce message est important et pointe du doigt notre mode de vie comme cause du diabète de type 1.
Le diabète est une maladie que l'on peut prévenir. Voilà le message clair que nous livrent trois nouvelles publications sur ce sujet : les premières, parues dans le New England Journal of Medicine, respectivement en mai2 et en septembre 2001,3 et l'autre, le DPP,4 dont les résultats préliminaires ont récemment été rendus publics. Toutes ces données confirment l'importance et les bonnes chances de succès d'une prévention systématique dans la population, effort dans lequel le médecin doit avoir un rôle clé.
Les sujets de la première étude2 étaient des infirmières qui, au moment de la randomisation, ne présentaient ni cancer, ni maladie cardiovasculaire, ni diabète. Périodiquement, l'alimentation et le style de vie ont été évalués. Cinq paramètres ont été utilisés dans cette évaluation à savoir : le BMI (Body mass index : indice de masse corporelle obtenu en divisant le poids exprimé en kg par le carré de la taille exprimée en mètre), le régime alimentaire (fibres, graisses et charge en glucose), l'activité physique, le tabagisme et enfin la consommation d'alcool.
Durant les seize années d'observation, 3300 cas de diabète ont été diagnostiqués. Les cas de diabète étaient très rares dans le groupe d'infirmières ayant un style de vie «idéal», à savoir qui pratiquaient régulièrement une activité physique, qui ont maintenu un BMI en dessous de 25 kg/m2, qui consommaient moins de 30% de calories sous forme de graisses, qui évitaient les graisses saturées et qui consommaient au moins 20 g de fibres par jour. Les auteurs du travail ont calculé que si l'ensemble des infirmières incluses dans l'étude s'était comporté de la sorte, plus de 2000 cas de diabète auraient pu être évités.
Pour les auteurs de ce travail, il n'y a pas de doute : la majorité des cas peuvent être évités à condition d'adopter un certain style de vie. Si l'obésité joue un rôle central comme cause indépendante de diabète, le manque d'activité physique et la qualité de l'alimentation restent aussi significativement associés, même lorsque le facteur obésité est introduit dans l'analyse statistique.
Une étude finlandaise, la Finnish Diabetes Prevention Study3 (tableau 1) avec 523 sujets obèses et atteints d'une intolérance au glucose a, comme l'étude des infirmières, étudié l'importance du changement de style de vie sur l'incidence des nouveaux cas de diabète. Rappelons que l'intolérance au glucose évolue normalement vers un diabète avéré à une vitesse variable, qui peut s'élever jusqu'à plus de 10% de conversions par année. Contrairement à l'étude précédente, il s'agit là d'une population à risque élevé de développer un diabète avéré. Les changements de style de vie proposés dans cette étude sont énumérés dans le tableau 2.
Bien que la perte de poids enregistrée pour les sujets traités dans l'étude finlandaise ait été modeste (4,2 ± 5,1 kg), on a enregistré une diminution de 58% de conversion au diabète dans ce groupe. Le principal investigateur, le Dr Tuomilehto, commente : (...) «en modifiant les facteurs de risque du diabète, on peut en modifier l'incidence». Jusqu'à ce jour, cela n'était pas prouvé d'une façon définitive pour une population européenne. Rappelons ici l'étude chinoise (Da Qing IGT and Diabetes Study)5 qui était arrivée à des conclusions semblables, mais dans une population chinoise très différente de sujets présentant une intolérance au glucose.
Il n'est pas impossible, tout au moins en Finlande, de convaincre des personnes à haut risque de diabète de changer leur style de vie. L'étude finlandaise a en outre le mérite de quantifier le bénéfice d'un tel effort et de nous démontrer que le jeu en vaut la chandelle (plus de 50% de diabète de moins). C'est au médecin de repérer les personnes à haut risque susceptibles de développer un diabète et de les rendre attentives au bénéfice d'un changement de style de vie et de les motiver dans ce sens.
L'étude DPP4 (tableaux 3 et 4), comme l'étude Finnish Diabetes Prevention a inclus des patients intolérants au glucose, donc à risque élevé de développer un diabète. Le protocole des deux études était très semblable, sauf que l'étude américaine comprenait un bras avec intervention médicamenteuse. A l'origine deux médicaments devaient être testés : un glitazone, le troglitazone et un biguanide, la metformine. Le groupe traité par le troglitazone a dû être supprimé quand ce médicament a été retiré du marché en raison de son hépatotoxicité. Autres différences entre les deux études : la population plus hétérogène et plus nombreuse de l'étude américaine.
Les sujets randomisés dans le groupe diète et activité physique ont vu leur risque de développer un diabète réduit de 58%. Le groupe randomisé pour un traitement médicamenteux, la metformine (Glucophage ®), a enregistré une réduction du même risque de 31%. Durant les trois ans d'observation dans ce collectif de patients à haut risque de développer un diabète (vu la présence d'une intolérance au glucose), l'évolution vers un diabète avéré a été de 29% pour le groupe contrôle (soit 10% par année), contre 19% (6% par année) pour le groupe «modification du style de vie» et de 22% (7% par année) pour le groupe metformine.
L'étude DPP, de par son importance (plus de 3000 participants), a permis d'analyser des sous-groupes qui ont démontré que le bénéfice de l'intervention sur le style de vie et du traitement pharmacologique n'était pas limité à une catégorie d'âge ni à un groupe ethnique. En général, les patients plus âgés ont davantage profité de la thérapie comportementale ; les plus jeunes, surtout ceux avec un BMI élevé, ont mieux répondu à la metformine (rappelons que l'étude avait inclus des patients d'âge très divers ( 25-85 ans, moyenne environ 50 ans). Dans l'ensemble, les patients étaient obèses avec un BMI moyen de 34 kg/m2.
Les résultats définitifs des différentes analyses statistiques permettront-ils de répondre à de nombreuses questions essentielles pour définir notre attitude future sur la prise en charge des patients à haut risque de développer un diabète ?
La prévention du diabète est nécessaire pour éviter les nombreuses complications qui lui sont liées. La maladie cardiovasculaire est à mettre au premier plan étant donné qu'elle représente la principale cause de mortalité et de morbidité dans une population de diabétiques. La question est ici de savoir si le fait d'éviter qu'un nombre significatif de sujets ne deviennent diabétiques s'accompagnera d'une amélioration du risque cardiovasculaire. La question est pertinente puisque l'on sait que l'intolérance au glucose est associée à un risque cardiovasculaire accru. En revanche, on ne sait pas si le risque du sujet qui présente une intolérance au glucose est vraiment très différent de celui du diabétique et si, par conséquent, le passage de la situation d'intolérance au glucose à celui de diabète avéré augmente significativement ce risque.
Une autre question importante est celle de savoir si le bénéfice obtenu dans cette étude persistera dans le temps. Les investigateurs ont l'intention de suivre cette cohorte de patients encore pendant une certaine période pour mieux comprendre cette dynamique.
Faut-il proposer un traitement par la metformine (Glucophage ®) à des sujets présentant une intolérance au glucose ? Il faut encore attendre les résultats définitifs des travaux en cours et les directives de l'EASD (European Association for the Study of Diabetes) et de l'ADA (American Diabetic Association). La FDA (Food and Drug Administration) devra également prendre position en élargissant ou non l'indication de la metformine à cette catégorie de sujets. En l'absence de directives précises, le médecin doit se contenter d'insister sur les modifications du comportement et traiter précocement le diabète s'il devait survenir.
La réponse à ces questions nous permettra de définir la nécessité et le bénéfice d'un dépistage systématique de l'intolérance au glucose mais aussi et surtout du rapport coût-bénéfice d'une telle campagne. A ce propos, à la lecture de ces résultats, le Dr Allen Spiegel, directeur au National Institut of Diabetes Digestive and Kidney Diseases, a souligné l'importance pour l'individu et pour la société de chaque année passée sans diabète. En effet, une année de diabète représente des contraintes et des souffrances pour l'individu et un coût non négligeable pour la société.
Parmi les complications microvasculaires du diabète telles que l'atteinte oculaire (rétinopathie) et du système nerveux (neuropathie), une atteinte rénale (néphropathie diabétique) peut également se produire. La néphropathie diabétique ne concerne que 30% environ de tous les diabétiques (de type 1 ou 2) et, depuis les travaux de Viberti à Londres et de Morgensen à Copenhague, on sait qu'en mesurant systématiquement l'albumine dans l'urine des diabétiques on peut détecter les patients à risque. C'est au Pr Parving de Copenhague que revient le mérite d'avoir attiré l'attention, dans un travail publié dans le Lancet en 1980, sur l'importance du contrôle de la pression artérielle pour ralentir le passage de la protéinurie à l'insuffisance rénale terminale.
Qu'il s'agisse d'un diabète de type 1 ou de type 2, il est essentiel de mesurer périodiquement l'albumine dans l'urine par une méthode microsensible, méthode qui permet de détecter des concentrations très faibles, y compris si elles se situent en dessous de la limite de 20 microgrammes par minute (tableau 5).
En effet, le dépassement de cette valeur à plus d'une reprise doit être considéré comme un signal d'alarme. L'apparition dans l'urine de quantités même peu élevées d'albumine est un signe précoce du développement d'anomalies rénales qui peuvent, si les mesures appropriées ne sont pas prises, être responsables de la survenue d'une néphropathie diabétique, voire même conduire à l'insuffisance rénale terminale avec nécessité de dialyse.
Micro-albuminurie et inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) pour le diabétique de type 1
Lorsque l'on parle de la physiopathologie de l'hypertension artérielle chez l'homme, il est important de considérer les facteurs qui l'expliquent, à savoir sodium, aldostérone, système rénine-angiotensine et noradrénaline. Tous ces systèmes interagissent et convergent vers le système rénine-angiotensine (fig. 1) qui, en présence d'une balance positive pour le sodium, est responsable de la résistance artériolaire et de la réponse anormale aux agents presseurs. En cas d'anomalies chroniques, la conséquence est une modification de la structure même des artérioles avec une altération du rapport media/lumen éventuellement réversible par un traitement bien conduit et précoce.
Dans le diabète de type 1, l'étude de Lewis publiée en 19936 avait clairement démontré qu'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), dans ce cas le captopril (Lopirin®), était en mesure d'en freiner l'évolution et d'éviter parfois la survenue d'une insuffisance rénale terminale. Cet effet bénéfique des IEC a été confirmé depuis par d'autres études, toujours pour le diabète de type 1.
Ce qui est vrai pour le diabète de type 1 ne l'est pas forcément pour le diabète de type 2, plus particulièrement pour la protection du rein. Cette différence peut s'expliquer par le fait des nombreuses caractéristiques qui différencient ces deux formes de diabète.
Plusieurs études ont démontré le rôle central du traitement de l'hypertension dans la maladie rénale aussi bien pour le diabète de type 1 que pour celui de type 2. A ce jour, aucune étude n'a démontré la supériorité d'un quelconque traitement par un antihypertenseur particulier sur l'évolution vers l'insuffisance rénale en cas de diabète de type 2. Avec trois études publiées simultanément en septembre 2001, cette importante question a reçu une réponse intéressante. Les études IRMA7 (tableau 6), RENAAL8 (tableau 8), et IDNT9 (tableau 7), démontrent une certaine supériorité d'une classe particulière d'antihypertenseurs, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (antagonistes ATII) et plus particulièrement le losartan (Cosaar®) et l'irbésartan (Aprovel®).
L'importance de ces trois études est soulignée par leur présentation dans le cadre d'une session particulière lors du congrès de la Société américaine pour l'hypertension en juin 2001 à San Francisco, devant une salle déjà comble plus d'une heure avant le début de la présentation et par leur publication simultanée dans le New England Journal of Medicine de septembre 2001 avec un commentaire de l'éditorialiste.
Les études RENAAL8 (tableau 8) et IDNT9 (tableau 7) ont inclus des diabétiques déjà atteints de maladie rénale (albuminurie 300 mg/24 h ou plus tableau 4). Dans ces deux études, les sujets ont reçu soit un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (antagoniste ATII), soit un autre traitement antihypertenseur ne comprenant ni un agent de cette catégorie ni un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC). Dans l'étude IDNT, l'irbésartan a été utilisé alors que c'était le losartan qui l'a été dans l'étude RENAAL. Les deux études ont montré un effet protecteur de l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II sur l'évolution de la maladie rénale. Les différents bénéfices sont résumés dans le tableau 9.
Dans l'étude IRMA7, les sujets avaient une albuminurie pathologique mais néanmoins en dessous du niveau qui définit l'atteinte rénale diabétique (300 mg par 24 heures), et une hypertension modérée. Le traitement par l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, en l'occurrence l'irbésartan, a permis un ralentissement de l'évolution vers une albuminurie franche et une nette diminution des cas d'insuffisance rénale terminale (tableaux 9 et 7).
Les trois études IRMA, RENAAL et IDNT ont démontré une supériorité des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (irbésartan et losartan) sur un cocktail d'autres antihypertenseurs ou, dans le cas de l'étude IDNT, sur un antagoniste du calcium (amlodipine) comme agents réno-protecteurs dans le diabète de type 2.
Doit-on traiter tous les diabétiques de type 2 atteints de maladie rénale avec les deux agents étudiés dans ces travaux ? Doit-on recommander un traitement par irbésartan chez les diabétiques de type 2 avec micro-albuminurie ? La réponse à cette question est «oui mais» qui s'explique par certaines considérations développées ci-dessous.
Peut-on affirmer que tous les antagonistes ATII sont réno-protecteurs chez le diabétique de type 2 et non pas seulement le losartan et l'irbésartan ? Des arguments pour et contre sont avancés et le débat est loin d'être clos. Les partisans d'un effet de classe appuient leur théorie sur l'influence favorable de plusieurs antagonistes ATII sur l'albuminurie et sur le fait que dans les trois études citées ici, les deux antagonistes ATII ont eu un effet à tout point de vue comparable.
Les adversaires insistent sur le fait que seuls l'irbésartan et le losartan ont démontré un effet indiscutable sur l'évolution de la maladie rénale en plus de leur effet favorable sur l'albuminurie qu'ils partagent avec les autres membres de la famille des antagonistes ATII.
On peut également se poser la question de savoir si l'effet rénoprotecteur démontré par les deux antagonistes ATII (losartan et irbésartan) aurait tout aussi bien pu être obtenu par un IEC comme on l'a vu dans l'étude de Lewis publié il y a déjà 8 ans6 (diabétiques de type 1 uniquement). L'éditorial du New England 10 souligne le fait que les études IRMA, RENAAL et IDNT ne permettent pas de conclure parce qu'on n'a pas comparé directement l'effet d'un antagoniste ATII et d'un IEC. Cet éditorial déplore d'ailleurs l'absence de données comparatives directes entre ces deux antihypertenseurs dans la littérature.
Dans les commentaires concernant les résultats, Lewis et coll. soulignent le fait que bien qu'agissant sur les mêmes systèmes (système rénine-angiotensine) les deux familles de médicaments ont des différences fondamentales (fig. 1). D'après ces auteurs, en l'absences d'études appropriées, il est hasardeux d'affirmer qu'on peut substituer un IEC à un antagoniste ATII chez un diabétique de type 2 présentant une albuminurie pathologique en vue de prévenir une évolution défavorable de la situation rénale.
Le point d'impact sur le système rénine-angiotensine est différent pour les IEC et l'antagoniste ATII. Pour cette raison, il n'est pas déraisonnable d'associer ces deux substances pour mieux bloquer le système. L'étude CALM11 qui a associé avec succès un antagoniste ATII (candesartan, Atacand®, Blopress®) à un IEC (lisinopril Prinil®, Zestril®) dans un groupe de diabétiques de type 2 avec hypertension et micro-albuminurie, apporte des arguments dans ce sens. Les modalités d'une telle association restent encore à définir.
Il existe à ce jour de nombreuses études qui démontrent un effet favorable d'IEC ou d'antagonistes ATII autres que le losartan ou l'irbésartan sur la progression de l'albuminurie (tableau 4 pour définitions) dans le diabète de type 2. Ces études n'ont, par contre, pas démontré leur effet sur la progression de la maladie rénale. Peut-on malgré tout affirmer que les autres antagonistes ATII sont tout aussi rénoprotecteurs que le losartan ou l'irbésartan ? Les avis sont partagés et l'attitude la plus prudente est celle d'utiliser les substances pour lesquelles les meilleures preuves existent. A ce jour, il n'est pas possible d'affirmer qu'une diminution de l'albuminurie équivaut à une protection contre l'insuffisance rénale. En ce qui concerne la prévention cardiovasculaire chez le diabétique de type 2, l'importance de plusieurs IEC, en particulier du ramipril (Triatec®, Vesdil®) (étude HOPE et MICRO-HOPE)12 n'est plus contestée. Il faut donc en tenir compte dans le choix d'un antihypertenseur.
Au-delà de la question d'un éventuel effet protecteur comparable des IEC et des antagonistes ATII, il faut cependant souligner que, sur la base des études à disposition, ni l'une ni l'autre de ces substances, ni même leur association ne permet une protection totale du rein diabétique. De nouvelles approches thérapeutiques sont donc nécessaires. Parmi les voies possibles, citons l'effet rénoprotecteur de substances pouvant interférer avec les facteurs de croissance tels le transforming growth factor beta ou le connective tissue growth factor qui sont importants dans la genèse de l'atteinte rénale diabétique.13
Tout cela est de la musique d'avenir. Pour l'instant, comme l'étude UKPDS14 et de nombreuses autres études l'ont clairement démontré, un contrôle strict de la pression artérielle chez le diabétique est indispensable. Nous avons aujourd'hui suffisamment de données pour justifier la recommandation de ne pas tolérer une pression artérielle systolique au-dessus de 135 mmHg et une pression diastolique au-dessus de 85 mmHg, que ce soit dans le diabète de type 1 ou de type 2. Très souvent, ce but ne peut être atteint avec un seul médicament. L'association de plusieurs antihypertenseurs est devenue habituelle pour le traitement des hypertendus diabétiques. En présence d'une albuminurie significative, on vise même des valeurs plus basses (entre 120 et 129 mmHg pour la pression systolique et en dessous de 80 mmHg pour la pression diastolique). Les études ne permettent d'ailleurs pas de déterminer un seuil pour la pression, mais parlent plutôt en faveur d'une pression aussi basse que possible. «Plus c'est bas, mieux c'est».15
Beaucoup de spécialistes n'hésitent pas à recommander un traitement agressif avec comme seule limitation la tolérance du patient. Pour y parvenir lorsque l'on est confronté à des diabétiques de type 2 présentant les caractéristiques des sujets des études IRMA, RENAAL et IDNT, il semble donc raisonnable en l'état actuel des connaissances, de prescrire une des molécules utilisées dans ces études (losartan ou irbésartan) seule ou en association.