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Au cours de la dernière décennie, des progrès fondamentaux ont été réalisés dans l'approche thérapeutique des patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Ainsi, à côté des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des diurétiques, les antagonistes de l'angiotensine, l'aldactone et les bêta-bloquants font maintenant partie du traitement de base de l'insuffisance cardiaque. Toutefois, malgré ces excellents médicaments, certains patients restent réfractaires à un traitement optimal. La thérapie de resynchronisation cardiaque ou stimulation multisite apparaît comme un espoir immense pour certains patients présentant une cardiomyopathie dilatée d'origine idiopathique ou ischémique avec des signes de désynchronisation cardiaque se manifestant habituellement par un complexe QRS élargi. Cette nouvelle thérapie a montré un bénéfice net sur la symptomatologie des patients en améliorant notamment la classe fonctionnelle et le périmètre de marche, même si un gain sur la survie reste à démontrer. Nous faisons ici le point sur ce nouveau traitement très prometteur.
Le traitement médicamenteux de l'insuffisance cardiaque, grâce notamment à l'apport des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des bêta-bloquants et de la spironolactone, a permis une amélioration tant au niveau des symptômes qu'au plan de la survie chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.1
A l'heure actuelle, l'indication à l'implantation d'un stimulateur cardiaque pour une bradycardie symptomatique ou d'un défibrillateur pour une tachycardie ventriculaire soutenue, une fibrillation ventriculaire ou encore une tachycardie ventriculaire non soutenue chez certains patients à haut risque est largement acceptée.2
Cependant, l'insuffisance cardiaque est une maladie active caractérisée par un remodelage progressif du ventricule et par une détérioration de la transmission au niveau du système de conduction. De récentes études ont révélé qu'un bloc de conduction intraventriculaire avec ou sans prolongation du délai auriculo-ventriculaire (AV) a une influence délétère sur la fonction ventriculaire, entraînant une inhomogénéité de contraction.3 Ce retard de contraction inter- ou intra-ventriculaire se manifeste habituellement par la présence d'un QRS élargi sur l'ECG de surface, signe qui est également associé à une morbidité et une mortalité augmentée chez les patients en insuffisance cardiaque.4,5
Ainsi, tant la resynchronisation inter- et intra-ventriculaire que la restauration de la synchronisation AV peuvent être obtenues par une stimulation cardiaque non conventionnelle de la paroi libre du ventricule gauche par une électrode passant par le sinus coronaire ou par une stimulation biventriculaire (ventricule droit et ventricule gauche) ainsi qu'une optimalisation du délai de conduction AV par préexcitation du ou des ventricules par une programmation d'un délai AV court.6,7 Cette nouvelle thérapie, appelée thérapie de resynchronisation cardiaque, dont les effets ont été rapportés dans plus de vingt études à court et à long terme, y compris des études avec groupe contrôle, a conduit la FDA (Food and Drug Administration) à approuver récemment ce traitement pour les patients en insuffisance cardiaque modérée à sévère présentant des signes de désynchronisation cardiaque. Nous présentons ici la physiopathologie de la désynchronisation cardiaque ainsi que les bénéfices de la stimulation cardiaque dans cette situation particulière que l'on retrouve chez environ 15% des patients en insuffisance cardiaque.
Les deux objectifs primaires de la thérapie de resynchronisation sont le mode d'activation du ventricule gauche (VG) et le délai entre la systole auriculaire et ventriculaire. Le ventricule gauche se contracte normalement de manière synchrone et homogène avec un délai électromécanique très bref, d'environ 40 millisecondes (ms). La synchronisation de la contraction est primordiale afin d'assurer une éjection VG énergique et efficace. Lorsqu'une partie du cur se contracte avec un certain retard, comme par exemple lors de bloc de branche gauche (BBG) ou de stimulation isolée du ventricule droit (VD) la séquence d'activation change massivement, entraînant des régions de contraction précoces et retardées.8,9 Une contraction précoce au site de stimulation est un travail inutile puisque l'éjection ventriculaire n'a pas encore débuté. Une activation retardée d'un territoire éloigné du site de stimulation survient lors d'un stress pariétal plus élevé puisque la région stimulée initialement a déjà développé une tension et initie actuellement déjà un mouvement paradoxal.10 Le résultat net est une diminution de la fonction systolique d'environ 20%, avec une réduction du débit cardiaque et une augmentation du volume télédiastolique, une relaxation retardée et une perte d'efficacité.11,12 La dysfonction mécanique engendrée par un BBG spontané n'est pas forcément équivalente. Elle semble même plus importante puisqu'un territoire plus grand est activé prématurément.13 La désynchronisation peut aussi contribuer à une dysfonction VG régionale de même qu'entre les deux ventricules et avoir un effet pro-arythmique en raison d'un retard de conduction ainsi qu'une inhomogénéité de la dépolarisation comme de la repolarisation.
En plus des troubles de la désynchronisation ventriculaire, le temps de conduction AV influence la mécanique des cavités, un intervalle AV trop long ou trop court produisant un remplissage sous-optimal du VG et une régurgitation mitrale.14 Cette dernière survient en fin de diastole lorsque la valve mitrale, après la contraction auriculaire, reste ouverte alors que la systole ventriculaire débute. Une optimalisation du délai AV permettant une meilleure coordination entre la contraction auriculaire et le début de la systole ventriculaire a permis une augmentation du débit cardiaque chez des patients insuffisants cardiaques.15 Finalement, l'insuffisance mitrale peut aussi compliquer une fibrillation auriculaire en raison de la longueur variable des cycles cardiaques et donc de la position sous-optimale de la valve mitrale au moment de la contraction VG. Ceci peut être amélioré par une ablation du nud AV permettant une régularisation du rythme grâce à une stimulation régulière.
L'effet exact de la stimulation bicamérale standard dans la cardiomyopathie dilatée (CMD) n'est pas totalement expliqué. Il y a plus de dix ans déjà, Hochleitner a cependant démontré qu'une stimulation atrio-ventriculaire avec un délai AV court (100 ms) permettait une augmentation du débit cardiaque et une nette amélioration des symptômes chez des patients présentant une CMD terminale.16 Tous les patients avaient une amélioration de leur capacité fonctionnelle qui a pu être maintenue sur un suivi de cinq ans. A l'inverse, une interruption de la stimulation avait un effet délétère sur les symptômes.17 La survie moyenne était de vingt-deux mois et aucun patient n'est décédé d'insuffisance cardiaque. Une explication à ce résultat encourageant est sans doute une meilleure synchronisation AV. En effet, un délai AV court permet de raccourcir le temps systolique tout en prolongeant le temps diastolique et donc le remplissage du VG. De plus, lors d'une contraction ventriculaire plus précoce, la fermeture de la valve mitrale est optimisée et la régurgitation diminue.
Bien que les données sur la stimulation bicamérale dans la CMD étaient limitées, il semblait évident qu'une partie de ces patients allait en bénéficier significativement. Il n'existait alors pas de critères bien définis pour le choix des patients à traiter, mais les recommandations américaines ont retenu l'indication à une stimulation bicamérale dans la classe IIB chez les patients avec CMD symptomatique réfractaire au traitement médicamenteux et prolongation de l'intervalle PR.2
Les résultats de la stimulation bicamérale sont malgré tout restés mitigés.18 Un facteur potentiel était que chez les patients sans trouble de conduction intraventriculaire (QRS fin), la stimulation à l'apex du VD générait une contraction désordonnée nouvelle, péjorant encore la fonction cardiaque. De plus, chez les patients présentant un retard de contraction de la paroi libre du VG, une stimulation du VD était incapable de corriger cette anomalie.
Cette situation laissait entrevoir l'évolution de la stimulation cardiaque : seule une stimulation permettant d'activer la paroi libre du VG, ou encore mieux, de resynchroniser les deux ventricules et par là-même le septum, la paroi libre du VG, tout en conservant le bénéfice acquis de l'optimalisation de la séquence AV pourrait confirmer les bénéfices de la stimulation cardiaque chez les patients avec CMD en insuffisance cardiaque avancée.
La stimulation biventriculaire ou atrio-ventriculaire avec stimulation du VG grâce à une sonde stimulant le VG via le sinus coronaire est appelée communément thérapie de resynchronisation.
Le fondement rationnel de la stimulation biventriculaire et/ou ventriculaire gauche repose sur des études montrant que chez les patients en insuffisance cardiaque, un retard de conduction intracardiaque, manifesté par un complexe QRS élargi, est associé à une classe fonctionnelle plus sévère et un pronostic plus sombre par rapport aux mêmes patients avec un QRS fin.19,20 La cause la plus fréquente de retard de conduction intracardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque est un retard d'activation du VG qui se manifeste par la présence d'un bloc de branche gauche. Une diminution de la fonction VG a d'ailleurs aussi été décrite chez des patients sans autres pathologies hormis un bloc de branche gauche isolé.21
Ainsi l'approbation de cette thérapie repose essentiellement sur des études en aigu et deux études regroupant 150 patients chez qui il a été démontré un bénéfice de la stimulation biventriculaire ou ventriculaire gauche (InSync et PATH-CHF).22-24
Environ 20 à 30% des patients en insuffisance cardiaque présentent également un retard de conduction intracardiaque.25 Dans notre centre, nous retrouvons également cette proportion de patients. Cent quatre-vingt-onze patients présentant une fraction d'éjection inférieure à 35% ont été hospitalisés au Centre hospitalier universitaire vaudois en 2001. Parmi ceux-ci, 20% présentaient effectivement les critères pour une resynchronisation cardiaque. Le point central est évidemment l'identification des patients qui vont bénéficier de la thérapie de resynchronisation. Avant tout, il s'agit bien entendu de sélectionner les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et restant malgré un traitement médicamenteux optimal en classe fonctionnelle III ou IV selon la NYHA. Le traitement médicamenteux devrait comporter au moins un diurétique, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine et finalement un bêta-bloquant si ce dernier n'est pas formellement contre-indiqué.
Le premier critère pour l'indication à une thérapie de resynchronisation est la présence d'un complexe QRS élargi, reflétant une activation mécanique désorganisée au niveau du VG et même entre les deux ventricules. Des études expérimentales ont montré que plus le QRS est large, meilleure est la réponse mécanique immédiate à une resynchronisation.26,27 La limite est donc de 150 ms ou plus, et même entre 120 et 150 ms en présence de critères échocardiographiques de désynchronisation.
D'autre part, plus la fonction VG est mauvaise, reflétant peut-être une désynchronisation d'autant plus importante, meilleure est la réponse à la resynchronisation.28 Ainsi, on peut retenir comme critère objectif une dysfonction VG systolique avec fraction d'éjection inférieure à 35%, ce qui est la limite qui a été retenue dans les études de resynchronisation. Rappelons en outre qu'il s'agit de patients porteurs d'une cardiomyopathie dilatée, d'origine indéterminée ou ischémique dans l'immense majorité des cas, et que le diamètre télédiastolique du VG doit être supérieur à 60 mm (ou > 33 mm/m2 de surface corporelle).
L'analyse directe de la désynchronisation peut également être mise en évidence par la résonance magnétique nucléaire, le Doppler tissulaire ou l'échocardiographie de contraste. Ces méthodes semblent fournir une forte corrélation avec la réponse à une thérapie de resynchronisation.28 Toutefois, dans la pratique quotidienne du cardiologue, il existe des critères échocardiographiques plus accessibles et faciles à obtenir. Deux critères majeurs reflétant une désynchronisation qui ont aussi été retenus comme critères d'inclusion de l'étude Care-HF actuellement en cours, sont le délai pré-éjectionnel aortique et le délai mécanique interventriculaire. Le délai pré-éjectionnel aortique est le délai entre le début du complexe QRS et le début du flux à travers la valve aortique qui se mesure à l'aide du Doppler continu. Un temps supérieur à 140 ms reflète un délai de conduction électromécanique augmenté. Le délai mécanique interventriculaire est la différence entre les valeurs de délai pré-éjectionnel aortique et pulmonaire (délai entre le début du QRS et le début du flux à travers la valve pulmonaire). Ce délai est considéré comme pathologique et signe une désynchronisation interventriculaire s'il dépasse 40 ms.
En principe, un patient en insuffisance cardiaque réfractaire au traitement médicamenteux présentant un complexe QRS élargi (150 ms ou plus), une dysfonction systolique avec une fraction d'éjection inférieure à 35% et une dilatation du VG supérieure à 60 mm sera donc candidat à une thérapie de resynchronisation. A cela s'ajoutent les patients avec un complexe QRS plus fin (120 à 150 ms) qui remplissent les deux critères échocardiographiques de désynchronisation sus-mentionnés.
Les données hémodynamiques récoltées en aigu et à long terme chez les patients ayant bénéficié d'une thérapie de resynchronisation biventriculaire ou d'une stimulation ventriculaire gauche montrent une claire augmentation de la force contractile ventriculaire, du débit cardiaque et de la fraction d'éjection.29-31 Le bénéfice est par ailleurs significativement plus élevé en stimulant la paroi libre (latérale) du VG par rapport à la paroi antérieure.32 De plus, contrairement à d'autres traitements, la stimulation biventriculaire ou du VG seul diminue la demande en oxygène du myocarde.33 Dans une série de dix-huit patients avec CMD et trouble de conduction intracardiaque, plusieurs mesures hémodynamiques ont été effectuées en comparant différents sites de stimulation.32 Il en ressort quelques points intéressants : a) une augmentation de la pression systolique lors de stimulation biventriculaire ou de la paroi libre du VG en relation avec une amélioration de la fraction d'éjection ; b) la stimulation à l'apex du ventricule droit ou du septum interventriculaire n'entraîne pas de modifications hémodynamiques ; c) les patients avec le plus grand bénéfice hémodynamique sont ceux qui ont le QRS le plus large, même si le QRS stimulé n'est pas systématiquement plus court que le QRS spontané. De plus, le type de retard de conduction prédit le meilleur site de stimulation.
A long terme on a observé un phénomène très intéressant qui est le remodelage inverse du VG. En effet, à part une augmentation de la fraction d'éjection et une diminution du diamètre télédiastolique du VG lors de stimulation biventriculaire, on a observé à moyen et à long terme une diminution de la régurgitation mitrale télédiastolique et une diminution de la masse ventriculaire, qui sont deux signes de remodelage négatif. En bref, on constate une diminution de la dilatation du VG. Cette observation a été clairement établie dans les études MIRACLE,34 CONTAK CD,35 PATH-CHF,24 et VIGOR-CHF.36
Le premier élément programmable sur les stimulateurs de dernière génération est le délai interventriculaire. En principe, ce délai est très court et est programmé d'usine à 4 ms. Idéalement, il s'agit de programmer ce délai de telle sorte que le complexe QRS stimulé soit le plus fin possible. On pourra donc essayer plusieurs valeurs, et même choisir de stimuler le ventricule droit ou le ventricule gauche en premier. Le point essentiel à garder à l'esprit est de conserver un délai interventriculaire très court qui ne devrait pas dépasser 40 ms.
L'autre élément essentiel dont il a déjà été fait mention est bien sûr l'optimalisation du délai AV qui doit être pratiqué à l'aide du Doppler pulsé afin d'obtenir un aspect physiologique du flux mitral (onde A complète). Si le délai AV est programmé trop court, l'onde A sera tronquée prématurément par le début du flux aortique puisque l'activation du VG est prématurée. Si le délai AV est trop long, on risque de voir une régurgitation mitrale télédiastolique, puisqu'à ce moment la contraction auriculaire est déjà terminée et que la pression télédiastolique du VG augmentant, celle-ci dépasse la pression auriculaire et par conséquent entraîne une régurgitation. En pratique, il faut donc enregistrer le flux mitral au Doppler pulsé en augmentant le délai AV par pallier de 20 ms entre 60 et 160 ms par exemple. Ensuite, on choisira le délai AV pour lequel le flux mitral est le plus physiologique. Notons à ce propos que le délai AV optimal est souvent assez court et se situe habituellement entre 60 et 120 ms.
L'étude MIRACLE est une étude randomisée ayant inclus 453 patients en insuffisance cardiaque symptomatique (90% en classe III selon NYHA) avec une fraction d'éjection de 35% ou moins et un complexe QRS de 130 ms ou plus.34 Les patients étaient randomisés pour une stimulation biventriculaire versus pas de stimulation pour une durée de six mois. On a relevé les bénéfices suivants : une meilleure tolérance à l'effort au test de marche de six minutes (+ 39 m versus + 10 m), une amélioration de la classe fonctionnelle d'un degré au moins (52 versus 32%) ou de deux degrés ou plus (16 versus 6%), une amélioration de la fraction d'éjection (+ 4,6 versus - 0,2%) et une diminution des réhospitalisations (5,3 versus 7,1%). La sonde ventriculaire gauche n'a pu être implantée dans 8% des cas, et deux patients sont décédés (0,4%).
L'étude MUSTIC (MUltisite STImulation in Cardiomyopathy) est une étude contrôlée en simple aveugle, avec crossover ayant inclus 131 patients divisés en deux groupes selon leur rythme sous-jacent (sinusal ou fibrillation auriculaire).37
Le premier groupe comprenait 67 patients en classe III d'insuffisance cardiaque selon NYHA, un QRS supérieur à 150 ms et un rythme sinusal, sans indication à une stimulation cardiaque conventionnelle. Les patients étaient randomisés pour une stimulation biventriculaire ou non pour trois mois, puis on inversait les groupes. On a mesuré la tolérance à l'effort par le test de marche de six minutes, qui a augmenté de 23% lors de stimulation biventriculaire (399 m versus 326 m, p
Le deuxième groupe comptait 64 patients en insuffisance cardiaque et en fibrillation auriculaire chronique et nécessitant un stimulateur cardiaque en raison d'un rythme ventriculaire lent. Ces patients étaient randomisés pour une stimulation ventriculaire droite seule ou biventriculaire de la même manière que le premier groupe.
Dans l'étude MUSTIC, l'effet de la stimulation biventriculaire a aussi pu être évalué chez les patients en fibrillation auriculaire. Comme pour le groupe en rythme sinusal, les patients en fibrillation auriculaire présentaient une amélioration de la tolérance à l'effort et du pic de consommation d'oxygène, mais dans une moindre mesure. Toutefois, la qualité de vie et le taux de réhospitalisation ne différaient pas entre le groupe stimulé dans le ventricule droit seul ou biventriculaire. Cependant pratiquement tous les patients préféraient le mode biventriculaire après six mois et les bénéfices se maintenaient à douze mois. Un problème potentiel était aussi que les patients en fibrillation auriculaire n'étaient pas forcément stimulés à 100% en mode biventriculaire. Ceci sous-entend que ces patients devraient subir une ablation du nud AV permettant une régularisation du rythme ventriculaire et une capture biventriculaire permanente.
Parmi les patients présentant une CMD, certains nécessitent l'implantation d'un défibrillateur interne. Deux études ont montré que chez ces patients également, une stimulation biventriculaire démontre les mêmes bénéfices que les deux études sus-mentionnées. Ainsi l'étude InSync ICD38 regroupait 362 patients en classe fonctionnelle III ou IV nécessitant aussi l'implantation d'un défibrillateur. Les patients étaient randomisés pour une stimulation biventriculaire sur on ou off, le défibrillateur étant bien sûr actif chez tous les patients. L'autre étude était l'étude VENTAK-CHF/CONTAK CD comprenant 581 patients en insuffisance cardiaque d'origine essentiellement ischémique ayant une indication à un défibrillateur.39 La majorité avait une classe fonctionnelle de II à IV et un complexe QRS supérieur à 120 ms. Ils étaient ensuite suivis sur six mois, avec ou sans activation de la stimulation biventriculaire.
Malgré les progrès importants réalisés et les perspectives enthousiasmantes qui s'ouvrent avec l'avènement de la thérapie de resynchronisation, il reste encore plusieurs questions ouvertes. Les deux questions majeures sont bien entendu de voir si les bénéfices sur la morbidité vont se maintenir à long terme et si la resynchronisation cardiaque aura un impact sur la mortalité. Dans ce contexte, plusieurs études dont COMPANION et Care-HF devraient permettre de répondre à la question du bénéfice sur la survie. L'étude COMPANION comprend un bras contrôle, un bras stimulation biventriculaire et défibrillateur et un bras défibrillateur seul. Cette étude a été prématurément interrompue en raison d'une diminution de la mortalité dans le groupe défibrillateur et stimulation biventriculaire. Toutefois, nous attendons les résultats détaillés à ce sujet. L'étude Care-HF compare un groupe contrôle avec un groupe de patients avec stimulation biventriculaire. Elle est actuellement en cours et les 800 patients prévus ont été inclus en mars 2003. Il s'agit maintenant d'observer le suivi à moyen terme afin de définir un effet potentiellement positif sur la survie.
Un autre défi est l'identification plus précise des patients qui bénéficieront d'une thérapie de resynchronisation. En dehors des critères sus-mentionnés, la méthode optimale n'a pas encore été trouvée. Une piste certaine est sans doute l'échocardiographie, qui permet déjà d'identifier les patients avec un complexe QRS inférieur à 150 ms pouvant néanmoins profiter de ce nouveau traitement. La question de la position optimale des sondes dans le ventricule droit et le ventricule gauche reste aussi ouverte.
Une autre question intéressante est l'application de ce type de traitement chez les patients en fibrillation auriculaire. L'étude MUSTIC présente des résultats encourageants qu'il convient de confirmer à plus large échelle.
Finalement, il semble clair que la stimulation seule du ventricule droit chez les patients en insuffisance cardiaque qui nécessitent de toute façon l'implantation d'un stimulateur cardiaque est plutôt délétère. Doit-on offrir une resynchronisation biventriculaire chez ce type de patients qui ont cependant encore un complexe QRS fin, la question doit être encore résolue.
En conclusion, les études récentes sur un nombre croissant de patients en insuffisance cardiaque avancée présentant des signes de désynchronisation montrent un bénéfice évident et encourageant de la thérapie de resynchronisation cardiaque, en particulier sur la morbidité. Ce bénéfice semble persister à plus long terme mais demande à être confirmé. L'introduction systématique de cette nouvelle thérapie reposera aussi sur la preuve d'un bénéfice sur la survie qui reste encore à démontrer. Tous les espoirs pour les patients en insuffisance cardiaque avancée sont cependant permis.