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Les pancréatites chroniques dysimmunitaires (auto-immunes, liées aux maladies inflammatoires chroniques intestinales ou à une infiltration à éosinophiles) sont rares et de diagnostic difficile. Leur physiopathogénie est incertaine. L'association à d'autres affections auto-immunes est inconstante. Elles prennent souvent un aspect pseudo-tumoral pouvant conduire à proposer une résection chirurgicale. L'élévation d'anticorps sériques dont la spécificité est incertaine (anti-lactoferrine, anti-anhydrase carbonique, IgG 4...) peut s'observer. Au plan histologique, les lésions typiques consistent en une infiltration pancréatique par des lymphocytes T ou des éosinophiles. Il s'y associe une destruction canalaire d'aspect caractéristique et une fibrose qui rendent compte de l'aspect en pancréatographie. La biopsie pancréatique préopératoire pourrait être utile pour éviter une résection diagnostique. Un traitement par corticoïdes peut être efficace chez les malades symptomatiques.
La pancréatite chronique (PC) se définit comme une inflammation chronique du pancréas caractérisée par des anomalies morphologiques irréversibles conduisant à l'apparition de douleurs et/ou d'une altération permanente des fonctions du pancréas. En dehors de l'intoxication alcoolique, les causes plus rares favorisant la survenue d'une PC sont variées : obstructives, toxiques, génétiques...1 Dans environ 10%-20% des cas, après enquête exhaustive, aucune cause n'est trouvée et on parle alors de PC idiopathique.
Les progrès récents des techniques d'imagerie, d'anatomie pathologique, de biologie moléculaire et de génétique ont permis d'identifier ou de préciser de nouvelles causes de PC non alcooliques (PCNA), par exemple dysimmunitaires, liées à des altérations géniques ou iatrogènes (radiothérapie).1 Cet article se limitera aux causes dysimmunitaires de PCNA.
Les PCNA associées aux maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) et auto-immunes ont des aspects cliniques, morphologiques et histologiques très proches. Cependant, elles surviennent dans des contextes différents. Elles seront donc traitées séparément.
La prévalence de la PC au cours des MICI est voisine de 1,5%.2 L'atteinte inflammatoire diffuse et du pancréas s'intégrant dans une MICI doit être distinguée des causes beaucoup plus fréquentes de pancréatite survenant dans ce contexte. Le plus souvent en effet, elles ont une origine médicamenteuse et évoluent plus fréquemment sur un mode aigu que chronique.3 La toxicité pancréatique potentielle des dérivés du 5-ASA et de l'azathioprine et son dérivé, la 6-mercaptopurine est bien documentée.3 L'imputabilité des corticostéroïdes et du métronidazole est probable. Celle d'autres immunosuppresseurs, la ciclosporine et le tacrolimus, est incertaine. Comme pour tout effet secondaire d'un médicament, la responsabilité d'une de ces molécules doit être parfaitement documentée pour ne pas se priver d'un atout thérapeutique pour la MICI. Une pancréatite peut également être causée par des lésions duodénales (5% à 12% des sujets ayant une maladie de Crohn). L'atteinte de l'ampoule de Vater pourrait favoriser un retard d'évacuation de la bile ou le reflux de liquide bilio-digestif dans la voie biliaire principale et secondairement, des poussées de pancréatite aiguë.4 Une fistule duodénopancréatique peut, exceptionnellement, causer une pancréatite aiguë. La prévalence de la lithiase biliaire est multipliée par deux au cours des MICI ce qui augmente le risque de survenue d'une pancréatite aiguë biliaire. Elle est favorisée par l'atteinte ou la résection de la dernière anse iléale et la nutrition artificielle par voie parentérale.
L'aspect histologique caractéristique de la PC liée à une MICI est celui d'une inflammation polymorphe avec régression acinaire marquée, une fibrose inter- et intralobulaire, parfois périductulaire, et une atteinte du canal principal ou des canaux secondaires avec des décollements épithéliaux.5 En revanche, la présence de granulomes, tels qu'on les observe dans la paroi intestinale au cours de la maladie de Crohn, est rare.6 Les calcifications sont moins fréquentes que dans la PC alcoolique.5 L'atteinte pancréatique semble secondaire à l'action de médiateurs de l'inflammation agissant par voie générale (cytokines pro-inflammatoires circulantes ?) plus qu'à une atteinte tissulaire directe de la maladie de Crohn.
Le diagnostic de pancréatite liée à une MICI est souvent difficile. L'atteinte de cet organe peut se manifester plusieurs mois ou années avant l'atteinte intestinale dans près de la moitié des cas pour la rectocolite hémorragique (RCH) et le tiers des cas pour la maladie de Crohn.5 L'atteinte digestive est souvent étendue : iléo-colique en cas de maladie de Crohn et pancolique en cas de RCH. Les symptômes consistent en un amaigrissement (34%), des poussées de pancréatite aiguë (24%), un ictère et/ou syndrome pseudo-tumoral (14%).2,5,7 La prévalence de l'insuffisance pancréatique exocrine au cours des MICI varie de 21% à 80% selon les séries,7 la disparité étant en partie liée aux sensibilités variées des tests diagnostiques utilisés. Elle semble plus marquée en cas de RCH que de maladie de Crohn et n'est pas corrélée aux anomalies morphologiques canalaires. Les pseudokystes et les calcifications sont rares. Sur la pancréatographie (par voie rétrograde ou imagerie par résonance magnétique (IRM)), un aspect moniliforme du canal de Wirsung, ou une alternance de sténoses et de dilatations et des irrégularités des canaux secondaires s'observent chez huit malades sur dix.5 Une atteinte biliaire est associée dans un tiers des cas. Il s'agit d'une cholangite sclérosante primitive dans 14% des cas.5,7
Le diagnostic biologique de pancréatite est souvent difficile à affirmer chez les malades atteints de MICI. Une valeur anormale de l'amylase sérique s'observe chez 5% à 15% des sujets atteints de MICI, mais elle est souvent d'origine extrapancréatique.2 Inversement, l'élévation des enzymes peut manquer en cas de pancréatite aiguë. Des anticorps sériques dirigés contre une fraction antigénique du pancréas exocrine sont présents chez un tiers environ des sujets atteints de maladie de Crohn et 4% des malades atteints de RCH ; leur présence multiplierait par trois le risque de survenue d'une insuffisance pancréatique exocrine.7
Les douleurs liées à une poussée de pancréatite peuvent être améliorées par l'administration d'une corticothérapie par voie orale.8 En cas de stéatorrhée, la prescription d'extraits pancréatiques est justifiée.
Les premiers cas de pancréatite auto-immune ont été décrits en 1961 par Sarles et coll.9 Trente ans plus tard, plusieurs équipes japonaises en rapportaient d'autres observations et tentaient d'en préciser les critères diagnostiques. La PC auto-immune est une affection rare. Dans les séries japonaises, elle représentait 1,9% des causes de PC.10 On est frappé par le faible nombre de publications émanant d'équipes européennes ou américaines concernant cette affection. Les caractéristiques des PC auto-immunes sont maintenant assez bien connues.10-17 Elles sont résumées dans le tableau 1. Plusieurs dénominations ont été utilisées pour désigner cette affection, reflétant les incertitudes concernant sa physiopathogénie : sclérose inflammatoire chronique du pancréas, pancréatite (ou cholangio-pancréatique) sclérosante, pancréatite chronique avec destruction canalaire (duct destructive chronic pancreatitis)... Cette dernière dénomination, choisie par des auteurs belges,12 met en avant les caractéristiques histologiques. Le terme de pancréatite «auto-immune», qui reste le plus usité, traduit mal le fait que la physiopathogénie de l'affection est encore mal comprise et que l'association à une autre atteinte auto-immune (thyroïdienne, cutanée...) n'existe que dans un tiers des cas.12
La pancréatite auto-immune peut être isolée ou s'intégrer dans une maladie systémique.10 Des anomalies canalaires pancréatiques ont été décrites chez des malades atteints de syndrome de Gougerot-Sjögren, de cholangite sclérosante ou de cirrhose biliaire primitive.18-20 L'atteinte de différents organes cibles par un effet immunologique délétère (syndrome complexe ou dry gland syndrome) pourrait être en rapport avec des antigènes communs à différents organes, dans le cadre d'une «polyexocrinopathie auto-immune».21 L'association d'une PC et d'un syndrome de Gougerot-Sjögren est la mieux connue.19,20 Elle peut être associée à une atteinte des canaux bilaires voisine de celles de la cholangite sclérosante primitive, mais qui, contrairement à cette dernière, peut régresser après un traitement par corticoïdes.10 Un diabète est présent près d'une fois sur deux ; il peut également s'améliorer avec ce traitement. Enfin, la pancréatite auto-immune peut être associée avec une fibrose rétropéritonéale.10
Les malades atteints sont souvent de sexe masculin (ratio : 4,5/1) et âgés de plus de 55 ans.10-18 Les douleurs et l'amaigrissement sont rares.10 Un ictère peut révéler l'affection. Le diagnostic est parfois suspecté à l'occasion d'un examen d'imagerie réalisé pour un autre motif.17 L'aspect est celui d'un élargissement global du pancréas avec présence d'une ou plusieurs masses d'allure tumorale, prenant parfois un aspect pseudo-lymphomateux.15,16 Une double sténose canalaire pancréatique et biliaire est parfois présente.15-17 Elle peut faire évoquer à tort une tumeur maligne lorqu'elle est associée à une masse de la tête du pancréas. Ainsi, le diagnostic de pancréatite auto-immune n'est posé, trois fois sur quatre, qu'après résection pancréatique.10 Cependant, l'absence d'altération marquée de l'état général, d'élévation du Ca 19.9 sérique, de dilatation du canal de Wirsung d'amont, d'envahissement vasculaire ou de métastases à distance contrastant avec une volumineuse masse, doit éveiller l'attention. Sur la scanographie, il existe un rehaussement tardif après injection de produit de contraste iodé témoignant de la fibrose. A l'IRM, une hypointensité sur les images pondérées en T1 est souvent notée ;22-25 la présence d'une hypodensité annulaire périphérique hypointense sur les séquences pondérées en T2 serait caractéristique.22 Sur la tomographie à émission de positons après injection de 18-fluorodéoxyglucose, une fixation assez diffuse est fréquente qui traduit un hypermétabolisme des cellules pancréatiques. Elle peut orienter à tort vers le diagnostic d'adénocarcinome.26 L'aspect en wirsungographie rétrograde endoscopique est identique à celui décrit dans les PCNA au cours des MICI : aspect irrégulier et rétréci du canal de Wirsung, et sténoses étagées rappellant les anomalies biliaires de la cholangite sclérosante.10 L'IRM en coupes épaisses est moins performante car les canaux pancréatiques, atrophiques par définition, sont difficilement analysables.10
La présence de marqueurs biologiques d'auto-immunité est très fréquemment signalée dans les travaux japonais.10,17,20,27 Dans une série publiée en 1996, des anticorps anti-anhydrase carbonique étaient présents chez 33% en cas de PC idiopathique, 61% en cas de syndrome de Gougerot-Sjögren, 15% en cas de pancréatite alcoolique, 9% en cas de cirrhose biliaire primitive et 4% dans le groupe témoin.20 Dans la série d'Okazaki et coll.,17 14 des 17 malades étudiés avaient une hypergammaglobulinémie. Tous les malades de cette série avaient au moins un anticorps sérique : anti-noyaux (76%), anti-lactoferrine (76%), anti-anhydrase carbonique de type II (59%), facteur rhumatoïde (29%) ou anti-muscle lisse (18%). Aucun n'avait d'anticorps anti-mitochondrie. L'anhydrase carbonique de type II et la lactoferrine sont exprimés dans différents tissus de l'organisme (pancréas, canaux biliaires, glandes salivaires, reins...). Des anticorps anti-anhydrase carbonique de type II ont été décrits au cours du lupus érythémateux disséminé et des anticorps anti-lactoferrine, au cours de la RCH et de la cholangite sclérosante.20 L'élévation de la fraction IgG4 des immunoglobulines sériques serait un marqueur de la pancréatite auto-immune.27 Hamano et coll.27 ont noté une élévation marquée de cette fraction chez les malades atteints de pancréatite auto-immune mais pas chez ceux qui avaient d'autres affections pancréatiques variées. Cette anomalie régressait rapidement après début d'un traitement par corticoïdes. La signification de cette élévation de la fraction IgG4 est encore incertaine. Les malades ayant une pancréatite auto-immune ont rarement des symptômes liés aux complexes immuns circulants (glomérulonéphrite, arthrites...).10
Peu d'équipes occidentales ont l'expérience de tous ces anticorps. S'agissant d'une affection très rare, leur dosage n'est pas de pratique courante. Dans notre expérience, l'élévation des immunoglobulines et les signes biologiques d'auto-immunité sont rares.
Au plan physiopathologique, le rôle cytotoxique de certains lymphocytes était évoqué après l'étude d'animaux déficitaires en complexe majeur d'histocompatibilité.17,28-30 Dans le travail d'Okazaki et coll.17 l'analyse des populations lymphocytaires montrait un taux plus élevé de lymphocytes HLA-DR+CD8+ et HLA-DR+CD4+ que dans la population contrôle. Ces auteurs émettaient l'hypothèse qu'une altération des cellules ductulaires ou acineuses conduit à l'expression anormale de molécules HLA-DR+ reconnues par les lymphocytes CD4+ et CD8+, expliquant l'infiltrat périductulaire constitué de lymphocytes CD4+HLADR+ observé chez les malades atteints de PC auto-immune. Les mécanismes d'activation du système immunitaire à médiation cellulaire de type 1 (Th1) seraient à l'origine de la pancréatite : synthèse d'interleukine de type 2, tumor necrosis factor alpha et interféron gamma, activation macrophagique et coopération avec les lymphocytes B. Les cytokines de type Th2 (interleukines de types 4, 5, 6 et 10) favoriseraient quant à elles la pérennisation de l'inflammation pancréatique, par le biais de l'activation des lymphocytes B.10
L'utilité d'une biopsie préopératoire pour distinguer une pancréatite auto-immune d'une tumeur est suggérée par les auteurs japonais.14 Elle pourrait permettre d'éviter une résection pancréatique inutile et inciter à proposer un test aux corticoïdes en première intention chez un malade symptomatique. Elle peut se discuter en cas de doute diagnostique avec un cancer ou en présence d'une infiltration diffuse du pancréas qui peut être causée par un adénocarcinome infiltrant (forme rare), un lymphome, un plasmocytome ou des métastases. Nous n'avons qu'une très faible expérience de la biopsie pancréatique sous échoendoscopie chez les malades atteints de PCNA. Le faible diamètre des aiguilles actuellement disponsibles (> 20 Gauge), la difficulté d'interprétation histologique des petits fragments recueillis sachant que les anomalies sont parfois focales et la crainte d'occasionner une fistule ou une pancréatite aiguë expliquent la retenue à biopsier le pancréas en l'absence de tumeur (solide ou kystique) bien individualisable.
Les lésions histologiques, décrites à partir de pièces opératoires, consistent en une infiltration lymphocytaire et plasmocytaire péricanalaire similaire à celles mentionnées plus haut pour les pancréatites liées aux MICI. Il peut exister une prédominance du phénotype T de type CD4+ sur les phénotypes CD8+ ou B.10 Une atrophie des acini, une fibrose prononcée, une sténose des veines péripancréatiques, et une inflammation de la paroi des canaux biliaires et de la vésicule peuvent s'observer. La biopsie des glandes salivaires montre parfois des aspects voisins du syndrome de Gougerot-Sjögren.17
L'efficacité du traitement par corticoïdes a été plusieurs fois rapportée et les auteurs japonais en font même un critère pour diagnostic de la PC auto-immune (voir item n°9 du tableau 1).10,11,13,14,17 L'amélioration des symptômes survient en quelques jours. Même les anomalies morphologiques, y compris canalaires, sont susceptibles de régresser.10 Lorsqu'une sténose biliaire ne régresse pas sous ce traitement, une laparotomie est proposée par certains auteurs pour réaliser une dérivation chirurgicale et vérifier qu'il n'existe pas de tumeur maligne. En cas d'ictère, la priorité est au drainage endoscopique ou radiologique pour éviter la survenue d'une angiocholite. L'absence de symptômes dans les pancréatites auto-immunes étant fréquente, la corticothérapie serait peu souvent indiquée.10 Enfin, une amélioration spontanée des anomalies pancréatiques peut survenir en l'absence de tout traitement.
La PC à éosinophiles est une forme anatomique rare d'atteinte digestive à éosinophiles. Sa physiopathogénie n'est pas bien connue. Un mécanisme allergique est évoqué du fait de l'existence fréquente d'une atopie et d'une élévation des IgE sériques chez les malades atteints.31-44 L'atteinte pancréatique s'intègre souvent dans une gastroentérite à éosinophiles et rarement dans un syndrome hyperéosinophilique.32-34 Elle est exceptionnellement isolée.31 Seize cas documentés ont été rapportés.31-44 Des douleurs abdominales étaient présentes huit fois sur dix au moment du diagnostic et un ictère quatre fois sur dix, en rapport avec une compression de la voie biliaire principale par l'hypertrophie de la tête du pancréas. En imagerie, la PC à éosinophiles a l'aspect d'une masse hypoéchogène et hétérogène, à contours mal limités.34 En échoendoscopie, l'infiltration est isoéchogène à 7,5 MHz et hypoéchogène à 12 MHz comme dans les tumeurs endocrines.32 L'opacification rétrograde des canaux pancréatiques montre un canal de Wirsung filiforme témoignant de la densité de l'infiltration parenchymateuse par les cellules éosinophiles.32 La voie biliaire est parfois sténosée dans son trajet intrapancréatique.44 Comme pour les pancréatites auto-immunes, la crainte d'une tumeur maligne explique que dans treize des seize cas rapportés, un geste chirurgical souvent majeur était réalisé (neuf résections dont sept duodénopancréatectomies céphaliques).
L'association d'une hyperéosinophilie sanguine et de gros plis gastriques ou duodénaux à l'endoscopie doit faire évoquer ce diagnostic. L'hyperéosinophilie est inconstante et fluctuante. Les prélèvements doivent souvent être répétés.34 L'infiltration de la paroi digestive par les éosinophiles est inhomogène, expliquant que les biopsies puissent être négatives.34 Il existe un terrain allergique dans plus de 50% des cas et une élévation des IgE totales sériques dans 80% des cas. En cas de syndrome hyperéosinophilique, une atteinte multiviscérale est associée (cutanée, cardiaque, neurologique ou pleuro-pulmonaire).35,36
Au plan histologique, la pancréatite à éosinophiles est caractérisée par une fibrose pancréatique marquée, une dédifférenciation et une atrophie des acini, et un infiltrat inflammatoire riche en éosinophiles.32 Les lésions kystiques, parfois visibles en imagerie, correspondent à de véritables petits abcès riches en éosinophiles décrits par Fléjou et coll.31 Une évolution favorable avec un traitement par corticoïdes31,33,34 ou chromoglycate39 a été rapportée. La réalisation d'une biopsie pancréatique sous contrôle échoendoscopique suivie d'un test thérapeutique aux corticoïdes pourrait permettre d'éviter une résection pancréatique inutile.32
Les pancréatites dysimmunitaires sont rares. Les pancréatites auto-immunes et liées aux MICI présentent des caractéristiques histologiques similaires. Les pancréatites à éosinophiles s'intègrent le plus souvent dans une gastroentérite à éosinophiles. D'importants progrès ont été faits au cours des dix années passées qui concernent la physiopathogénie, les caractéritiques cliniques, histologiques et morphologiques de ces affections. Les marqueurs biologiques (auto-anticorps) doivent être évalués plus avant. La biopsie préopératoire pourrait permettre d'éviter une résection chirurgicale inappropriée en cas de forme pseudo-tumorale. Le traitement repose sur la corticothérapie qui doit être prescrite avec discernement et uniquement dans les formes symptomatiques.