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VARIATION SUR UN MÊME THÈME
Les conséquences d’un changement qui survient héritabledans l’ADN peuvent être très variables. C’est la raison pour laquelle différents termes sont utilisés pour parler d’une mutation: variant, variation génétique, polymorphisme (SNP), anomalie moléculaire, altération moléculaire…
Nous avons fait le choix dans ces dossiers d’utiliser soit «mutation», soit «variation génétique», soit «anomalie moléculaire».
L’apparition des mutations est un phénomène très fréquent chez tous les organismes et fait partie intégrante de l’évolution des espèces.
Des mutations peuvent apparaître spontanément au cours de la vie et de la division des cellules. On estime qu’il se produit quelques dizaines de mutations à chaque division cellulaire, au moment de la réplication de l’ADN.
L’ADN peut également être modifié suite à des lésions induites par l’environnement, comme les rayons UV, le tabac, l’amiante ou certains virus par exemple.
Différents types de changements au niveau de l’ADN peuvent survenir:
– substitution d’un nucléotide (mutation ponctuelle). Exemple: acagtg -> acagag;
– suppression de nucléotide(s) ou ajout de nucléotide(s). Exemple: acagtg -> acaacgtg;
– réarrangements chromosomiques ou «variations du nombre de copies (VNC)». Dans ce cas, des séquences ADN de différentes longueurs peuvent être retrouvées en nombre de copies variables sur le même chromosome ou sur un chromosome différent.
MUTATIONS HÉRITABLES, OU NON
La plupart des mutations (notamment celles retrouvées dans les cellules cancéreuses) sont somatiques, c’est-à-dire qu’elles ne se retrouvent pas dans les cellules germinales (ovules, spermatozoïdes). De telles mutations ne sont donc pas héritables.
Par contre, si une mutation se retrouve dans des cellules germinales, elle est transmise à la descendance. Environ 10% des cancers sont héritables.
La majorité des mutations connues aujourd’hui qui ont un impact clinique sur le cancer touchent des gènes codant pour des protéines.
petite cause, grands effets
Si la mutation affecte un gène codant pour une protéine, elle peut provoquer une modification de la séquence en acides aminés et de la structure 3D de la protéine en question.
La fonction de la protéine peut alors être altérée et donner lieu à un phénotype particulier, comme une absence d’empreinte digitale ou une maladie grave comme le cancer.
Certaines mutations peuvent entraîner une surexpression d’une protéine ou à l’inverse, l’absence d’une protéine. Selon les processus biologiques concernés, le phénotype peut être plus ou moins marqué.
Plusieurs mutations sont le plus souvent à l’origine d’un phénotype.
DES MUTATIONS QUI MODIFIENT LE COMPORTEMENT DES CELLULES
Le comportement inhabituel des cellules cancéreuses est dû à une accumulation de mutations dans leur ADN.
Les cellules cancéreuses sont particulièrement instables du point de vue génétique. Elles se retrouvent avec de nombreuses mutations et de ce fait avec de nombreuses protéines dont la fonction biologique ou l’expression est altérée, comme les protéines impliquées dans le contrôle de la division des cellules ou dans la réponse immunitaire.
Connaître les mutations présentes dans l’ADN des différentes cellules de la tumeur permet de poser un diagnostic plus précis et de sélectionner, dans la mesure du possible, le traitement le plus approprié.
CATÉGORIES DE MUTATIONS
Plusieurs centaines de mutations peuvent être retrouvées dans des cellules cancéreuses. La majorité ne joue pas un rôle important dans la progression de la maladie.
Ces mutations sont habituellement classées dans 3 différentes catégories:
« PASSENGER »
Une mutation «passenger» est bénigne. Ces mutations n’ont – a priori – pas d’effet direct sur le développement d’une tumeur. Elle semble «accompagner» de manière fortuite et opportuniste les mutations pathogènes.
Connaître les mutations «passenger» permet de se concentrer sur les autres mutations et d’éviter des traitements inutiles.
« DRIVER »
La mutation «driver» est pathogène (oncogénique).
Elle modifie la fonction d’une protéine et favorise le développement du cancer.
Identifier de telles mutations permet d’affiner le diagnostic et, dans le meilleur des cas, de proposer un traitement adapté.
« ACTIONABLE »
Une mutation est dite «actionable» si elle est connue pour être associée avec traitement particulier.
Certaines mutations induisent une résistance à un traitement. Les connaître permet d’éviter des traitements inutiles avec leur lot d’effets secondaires.
Des indices importants
Voici quelques indices qui sont souvent utilisés pour aider à l’interprétation des mutations:
– Si l’acide aminé « muté » est aussi retrouvé dans une population « saine », sa présence n’a probablement pas d’impact sur la fonction de la protéine (mutation « passenger »).
– Si l’acide aminé « muté » est aussi retrouvé chez d’autres espèces, sa présence n’aura probablement pas d’impact sur la fonction de la protéine (mutation « passenger »).
– Si l’acide aminé « muté » a les mêmes propriétés physico-chimiques que l’acide aminé « sain », sa présence aura moins de chance d’avoir un impact sur la fonction de la protéine (mutation « passenger »).
– Si la présence de l’acide aminé « muté » modifie la structure 3D de la protéine, sa présence pourrait avoir un impact sur la fonction de la protéine ou sur l’interaction de cette dernière avec un médicament (mutation « driver » ou « actionable »).
Exemple
Les séquences en acides aminés de cette région de la protéine sont très conservées chez toutes les espèces (chimpanzé, macaque, souris, rat, chien, boeuf, poule, poisson zèbre et grenouille). Ces acides aminés sont probablement très importants pour la fonction de la protéine BRAF. Un changement d’acide aminé dans cette région très conservée a de grande chance de modifier la fonction de la protéine BRAF. C’est le cas en particulier de l’acide aminé V (Valine) en position 600. La mutation BRAF V600E n’est retrouvée dans dans des cellules cancéreuses.
Si elles sont connues, les informations relatives à une mutation sont répertoriées dans différentes banques de données spécialisées, le plus souvent libres d’accès sur internet.
En 2019, la banque de données contenait des informations sur plus de 6 millions de mutations touchant des protéines impliquées dans le cancer.
Exemple d’information retrouvée sur les mutations BRAF (Swiss Personalized Oncology – www.Swiss-PO.ch):
L’IMPORTANCE D’ACTUALISER ET DE PARTAGER L’INFORMATION
De nombreuses initiatives nationales et internationales sont en cours afin de collecter et de standardiser au mieux les informations concernant l’impact fonctionnel et clinique des mutations.
Dans environ 25 % des cas, l’effet d’une mutation sur la fonction d’une protéine ou sur la réponse à un traitement n’est pas encore connu ou les informations retrouvées dans les différentes banques de données ne sont pas concordantes.
On fait alors appel à des outils de prédiction bioinformatiques et en particulier à la modélisation moléculaire.
La modélisation moléculaire permet de prédire et visualiser l’effet d’une mutation sur la structure 3D d’une protéine. On peut ainsi prédire, dans certains cas, si une mutation a un effet – ou non – sur un site fonctionnel important de la protéine et/ou sur la capacité de la protéine d’interagir avec un médicament donné (certaines mutations peuvent en effet induire une résistance à un médicament).
SI TOUJOURS RIEN N’EST CONNU…
Il arrive qu’aucune information ne puisse être retrouvée concernant l’effet de certaines mutations.
Ces mutations sont appelées « variants of unknown clinical significance » (VUS). Cette classification peut bien sûr changer au cours du temps, en fonction des nouvelles avancées scientifiques.
Chacun d’entre nous est porteur de milliers de VUS, mais nous ne le savons pas à moins de faire un test génétique. Cependant, lorsqu’un VUS fait partie d’une décision médicale, il rajoute une part d’incertitude – et pour le patient – et pour le médecin.