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Grâce à l'arrivée des traitements antirétroviraux efficaces (HAART), la prise en charge du VIH dans les pays industrialisés a été bouleversée au cours de ces dix dernières années. L'infection au VIH est devenue une maladie chronique avec une bonne espérance de vie. Les traitements se sont simplifiés et cette affection est désormais compatible avec des projets de maternité-paternité ou encore de greffe d'organe. Malgré ce virage important dans le devenir et l'espoir ainsi donné aux patients séropositifs, de nouvelles interrogations surgissent concernant la toxicité médicamenteuse à long terme, le risque d'émergence de souches résistantes aux HAART, ou le rapport coût/efficacité de diverses facettes de la prise en charge. Sous forme de questions-réponses, cet article vise à donner un éclairage récent sur la prise en charge du VIH.
Un rapport de l'Office fédéral de la santé publique du 28 novembre 2005 résume l'évolution des nouveaux cas de VIH dépistés en Suisse au cours des sept dernières années (tableau 1).1 En 2005, une augmentation de 37% des nouvelles infections a été enregistrée au sein de la population des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) par rapport à 2004. Cet accroissement va de pair avec une recrudescence des cas d'autres infections sexuellement transmissibles telles que la syphilis, l'infection à gonocoques et le lymphogranulome vénérien.2-4 Vu la stabilité de la proportion des HSH qui consultent dans les centres anonymes (7%), cette augmentation ne semble pas être le reflet d'un meilleur dépistage au sein de cette population. Dans les milieux concernés, on constate une augmentation des prises de risque, possiblement liée à une banalisation de la maladie VIH et/ou à une lassitude vis-à-vis des messages de prévention ressentis comme une atteinte à la liberté et au plaisir.5 L'usage de méthamphétamine est associé à une augmentation des prises de risque sexuel et donc des séroconversions VIH, comme cela a été démontré dans le suivi d'une cohorte HSH de San Francisco (incidence annuelle de 6,3% vs 2,1%).6 Si le groupe des HSH s'est distingué en 2005 par une recrudescence des nouvelles infections, il est important de rappeler qu'il a été le groupe ayant le plus vite intégré et appliqué les messages de prévention ; verra-t-on dans les années à venir un relâchement similaire dans la population hétérosexuelle ou toxicomane, chez qui la prévention semble pour l'instant plus efficace ? Le prochain défi de la prévention sera de continuer à motiver tous les groupes, en ciblant les nouveaux comportements à risque avec des messages clairs, non contradictoires, acceptés politiquement et socialement.7
Grâce à l'augmentation de l'espérance de vie, le nombre de désirs de grossesse dans la population VIH+ ne cesse de croître.8,9 Les moyens de prévenir la transmission mère-enfant du VIH sont : le dépistage chez la mère, l'administration d'un traitement anti-VIH avant et/ou durant l'accouchement, la césarienne élective, l'administration de médicament(s) antiviral(aux) chez le nouveau-né et le renoncement à l'allaitement maternel. Depuis le début de l'épidémie, 2004 fut la première année en Suisse sans aucun cas de transmission verticale. Ce succès est d'abord lié au dépistage quasi systématique (mais non obligatoire !) du VIH chez les femmes enceintes. Ce dépistage permet l'instauration d'une HAART chez la mère (quel que soit son degré d'immunosuppression) afin de diminuer le risque de transmission du virus à l'enfant au moment de l'accouchement. La césarienne élective à trente-huit semaines diminue à elle seule de près de 50% le risque de transmission verticale (tableau 2).10,11 Les recommandations suisses ainsi que les dernières recommandations américaines osent laisser une place à l'accouchement par voie basse pour les femmes séropositives dont la virémie est indétectable sous HAART à la trente-sixième semaine.12,13 Le risque de transmission verticale pour cette population étant proche de 1,5%, le bénéfice additionnel de la césarienne n'a à ce jour pas été démontré.14 En l'absence d'étude randomisée prospective, le débat risque de faire couler encore beaucoup d'encre ! Il faut cependant souligner que la plupart des infections néonatales constatées en Suisse sont liées à l'absence de diagnostic de l'infection VIH chez la mère (dépistage pas proposé ou refusé).
Les désordres métaboliques (résistance à l'insuline, dyslipidémies et lipodystrophie) font partie des complications liées aux traitements anti-VIH.15 L'étude internationale de cohorte sur les effets secondaires des médicaments anti-VIH (DAD : Data collection of Adverse events of anti-HIV Drugs) s'est intéressée prospectivement aux risques d'infarctus du myocarde et d'événements cérébro-vasculaires chez 23 468 patients.16,17 L'incidence du premier événement vasculaire (cérébral ou cardiaque) était de 5,7 par 1000 patients-années (IC 95%, 5,0-6,5) et augmentait en fonction de la durée d'exposition aux HAART (RR par année d'exposition, 1,26 ; IC 95%, 1,14-1,38 ; P l 0,0001).17 Si le temps consacré à la prévention des risques cardiovasculaires lors d'une consultation de suivi VIH était nul en 1995, il n'en va évidemment plus de même aujourd'hui. En salle d'attente, les prospectus sur le safer sex sont dorénavant juxtaposés à ceux qui encouragent l'arrêt du tabac ! Le bilan biologique de suivi ne se restreint pas aux lymphocytes CD4+ et à la virémie VIH, mais comprend également le bilan lipidique, la glycémie, la mesure du périmètre abdominal et le monitoring de la pression artérielle.18,19 Bien que les mécanismes précis associant HAART et maladies vasculaires ne soient pas encore pleinement élucidés, la voie de l'athérosclérose en lien avec les désordres métaboliques semble prépondérante. Concernant la pression artérielle, l'étude DAD n'a pas montré d'influence des HAART sur le risque de développer une hypertension.20 En cas de dyslipidémie, l'infectiologue évaluera la possibilité d'une alternative thérapeutique moins lipidogène avant de prescrire un traitement spécifique, le plus souvent une statine. Les voies de métabolisation hépatique des statines influenceront le choix de la molécule et sa posologie, en tenant compte des fréquentes interactions avec les HAART.21,22
En 1990 le CDC émettait les premières recommandations de PEP à l'usage des professionnels de la santé.23 En janvier 2005 la même institution acceptait (enfin !) la prescription de PEP lors de prise de risque sexuel ou lors d'usage de drogues intraveineuses.24 La diminution du risque de transmission du VIH lors de la prise d'une PEP dans les 72 heures suivant l'exposition est estimée à plus de 80%. Ce chiffre se base sur des études cas/témoin chez les humains et sur des modèles randomisés animaux.25,26 Une étude clinique randomisée comparant HAART et placebo ne sera jamais réalisable pour des raisons évidentes d'éthique et de taille d'échantillon insuffisante (risque de transmission lors d'un rapport sexuel non protégé : 0,2-3%). Il est dès lors essentiel de suivre les publications de séries de cas analysant l'efficacité et la toxicité de telles prophylaxies aussi bien dans le cadre professionnel que lors d'exposition non professionnelle. Sur le plan de la toxicité, les effets secondaires symptomatiques mineurs (nausées, fatigue, diarrhées) sont fréquents et disparaissent à l'arrêt du traitement.27 La prescription de névirapine (Viramune®) dans le contexte de PEP a été associée à de nombreux cas de toxicité grave hépatique et/ou dermatologique (syndrome de Lyell) contre-indiquant formellement ce médicament dans une telle indication.28 Un moyen simple et efficace pour éviter la prescription d'une PEP (un mois de traitement !) consiste à tester la personne source en urgence et à poursuivre le traitement uniquement si le test VIH est positif (Ag P24 et/ ou anticorps VIH).29 Les cas d'échec de PEP sont peu nombreux mais mettent en évidence les limites de son efficacité et l'importance des messages de prévention.30-32 En ce qui concerne le rapport coût/efficacité, deux études ont à ce jour démontré un effet bénéfique des PEP non professionnelles lors de rapport avec un partenaire séropositif connu ou lors de rapport anal réceptif avec un partenaire au status VIH inconnu.33,34 La PEP s'avère donc rentable pour les expositions à haut risque, mais une modification du comportement avec application des règles de safer sex l'est encore bien davantage ! Il est donc indispensable, lorsque l'on envisage de prescrire une PEP, de faire passer des messages de prévention compréhensibles et d'aborder avec le patient les mesures qu'il appliquera afin de ne pas s'exposer une nouvelle fois au risque d'infection par le VIH.35,36
S'il est vrai que la prise des traitements anti-VIH est devenue plus aisée pour le patient, les connaissances nécessaires à la prescription des médicaments qui composent une HAART ne se sont pas simplifiées au cours des dernières années, compte tenu de la diversité des molécules disponibles, de leurs effets secondaires propres et des interactions intra- ou extra-HAART toujours plus complexes.37
Les inhibiteurs nucléos(t)idiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI et NNRTI) ainsi que les antiprotéases (PI) demeurent les trois classes de médicaments les plus fréquemment utilisées. La quatrième classe des inhibiteurs de la fusion du virus dans le lymphocyte CD4 est à ce jour réservée aux personnes en échec virologique préalable. Le seul médicament de cette classe est l'enfuvirtide (Fuzeon®) et s'administre uniquement par injections sous-cutanées. Parmi les molécules efficaces malgré la présence de résistances, le tipranavir (Aptivus®), un nouvel antiprotéase désormais commercialisé, a amené un nouveau souffle d'espoir pour les patients en échec aux trois classes thérapeutiques, surtout lorsqu'il est administré en combinaison avec l'enfuvirtide.38 Les nouveaux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (TMC 125 ou étravirine et TMC 278) devraient également s'avérer utiles dans les traitements dits «de sauvetage».39,40 L'année 2005 a vu apparaître une nouvelle classe médicamenteuse dans le cadre de protocoles thérapeutiques de phase II et III : les antagonistes des corécepteurs CCR5 (maraviroc, aplaviroc, vicriviroc), qui agissent en amont de l'inhibiteur de la fusion (enfuvirtide). Malheureusement, des cytolyses hépatiques sévères (aplaviroc) ou un effet antiviral insuffisant (vicriviroc) ont conduit à l'arrêt du développement de ces deux molécules. Les anti-CCR5 devraient trouver leur place dans les traitements de sauvetage, leur utilisation chez les patients naïfs n'étant pas envisagée à l'heure actuelle suite à un premier essai thérapeutique de phase III montrant une non-équivalence du maraviroc face à l'efavirenz (NNRTI). Les nouvelles classes médicamenteuses telles que les inhibiteurs de l'intégrase et les inhibiteurs de la maturation du virus vont élargir dans un futur que l'on espère proche les cibles thérapeutiques afin de permettre un meilleur contrôle de la réplication virale.41 Soulignons enfin le progrès que représente l'arrivée sur le marché de nouvelles associations de médicaments sous forme de comprimés uniques, qui permettent de simplifier les traitements de manière appréciable. Le tableau 3 résume les médicaments disponibles au premier semestre 2006 en Suisse, la possibilité de les administrer en une seule prise quotidienne et le risque d'interactions médicamenteuses.
L'échec virologique demeure une des craintes dans la prise en charge infectiologique des patients séropositifs. Les causes principales d'échec virologique sont : l'adhérence insuffisante au traitement, l'acquisition d'une souche résistante et les problèmes pharmacocinétiques/dynamiques des médicaments anti-VIH. Le taux d'échec virologique six mois après l'instauration d'une HAART oscille entre 5 et 50%. Cette variation est dépendante aussi bien des populations analysées, des types de HAART que des moyens à disposition pour le suivi médical des patients.
L'étude suisse de cohorte a observé une stabilité entre 1999 et 2001 de la transmission de souches avec mutations de résistance à une (9,1%), deux (1,4%) ou trois classes (0%) de médicaments antirétroviraux.42 Ces valeurs, plutôt rassurantes, sont néanmoins surprenantes au vu du nombre de patients chroniques (L un an d'infection) qui sont porteurs d'un virus avec mutations de résistance à une classe (29%), deux classes (28%) ou trois classes (16%) médicamenteuses. Cette différence s'explique par un risque de transmission diminué des souches résistantes (deux fois si mutations à une classe et L dix fois si mutations à deux classes) par rapport au potentiel de transmission du virus non muté (wild type). La crainte de voir l'histoire du patient de New York se répéter à large échelle semble pour l'instant peu réaliste. Afin de choisir un traitement efficace, la plupart des experts recommandent la réalisation d'une analyse de résistance de départ pour tout nouveau patient séropositif.43
Afin de diminuer la toxicité à long terme des HAART ainsi que leurs coûts, des stratégies d'interruption de HAART avec reprise du traitement lorsque le taux de lymphocytes CD4 atteint un seuil critique (350 CD4 ?) ont été imaginées. Les nouvelles les plus récentes ne sont cependant pas source d'optimisme, puisque la plus large étude internationale (SMART) s'intéressant à cette stratégie vient d'être suspendue, au vu d'analyses intermédiaires montrant que les événements de type maladies opportunistes ou décès sont plus fréquents dans le bras arrêt intermittent de traitement que dans le bras poursuite de la suppression virale. A noter que les critères d'inclusion étaient peut-être trop larges, et surtout que le seuil de reprise de traitement était relativement bas (l 250 CD4) dans cette étude.
Après avoir longtemps cherché à développer un vaccin préventif, sans évidence de succès jusqu'ici, les experts du domaine annoncent que la création à moyen terme d'un vaccin thérapeutique (permettant l'abaissement de la charge virale VIH et la mise en route plus tardive du traitement antirétroviral) est un objectif réaliste.44 Des études de phase I sont actuellement en cours.
Pour obtenir le maximum d'efficacité au prix d'une toxicité médicamenteuse minimale, il serait bon de pouvoir administrer une thérapie anti-VIH individualisée, adaptée au patrimoine génétique de chaque patient. Les outils les plus récents de la génétique humaine permettent désormais de rechercher les variations interindividuelles susceptibles d'influencer l'évolution de la maladie VIH, la réponse au traitement et la survenue de toxicités.45 Même si d'éventuelles applications cliniques ne sont pas pour demain, l'élucidation des bases génétiques de la susceptibilité humaine au VIH devrait permettre une meilleure compréhension de la pathogenèse de la maladie, et par là ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques ou vaccinales.