Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06924.jsonl.gz/824

Le dépistage du cancer colorectal dans la population à risque moyen ou en présence de prédispositions génétiques conférant un haut risque a démontré son efficacité par une réduction significative de la mortalité liée à cette affection. Plusieurs options de dépistage sont à disposition et l'adhésion à ces mesures est un problème de santé publique. Le médecin traitant joue un rôle important pour la promotion du dépistage du cancer colorectal et pour l'identification des personnes à risque accru, en particulier par une anamnèse familiale précise. Des critères cliniques validés permettent l'identification des personnes susceptibles de porter une prédisposition génétique au cancer colorectal. L'analyse des principaux gènes de prédisposition doit aujourd'hui être intégrée dans la prise en charge clinique de ces patients et de leurs familles.
En Suisse, environ 4000 nouveaux cas de cancer colorectal sont diagnostiqués chaque année et près de 2000 patients décèdent de cette affection. Le cancer colorectal est le troisième cancer par ordre d'incidence et la seconde cause de mortalité par maladie tumorale. Le risque cumulatif de développer un cancer colorectal est d'environ 5% et le risque de décéder de cette affection est de 2,5%. L'âge moyen au diagnostic est d'environ 70 ans et 90% des cas sont diagnostiqués chez des patients âgés de plus de 55 ans.
Les principaux facteurs associés avec une augmentation du risque de développer un cancer colorectal sont résumés dans le tableau 1. A l'inverse, une prise régulière d'aspirine ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, la thérapie hormonale substitutive postménopausique ou un supplément calcique confèrent une certaine protection.1 Dans deux tiers des cas de cancer colorectal, aucun facteur de risque n'est actuellement identifiable.
Le recueil des antécédents oncologiques familiaux est essentiel pour une appréciation correcte, d'une part, du risque individuel de développer un cancer colorectal et, d'autre part, pour l'évaluation de la possibilité d'un syndrome de prédisposition génétique au cancer colorectal.
De multiples études rétrospectives, prospectives et de population ont confirmé un risque accru de cancer colorectal en présence d'apparentés ayant développé cette affection. Ce risque sera directement corrélé au nombre de membres de la famille atteints et à l'âge précoce au diagnostic. Une méta-analyse de vingt-sept études a évalué le risque de cancer en fonction des antécédents familiaux de cancer du côlon et de polypes adénomateux.2 Le risque relatif de cancer colorectal en présence d'un parent du premier degré atteint par cette affection est de 2,4. Ce risque s'élève à 3,8, 2,2 et 1,8 lorsque le cancer colorectal était diagnostiqué respectivement avant 45 ans, entre 45 et 59 ans, et à partir de 60 ans. Si plus d'un parent est atteint, le risque relatif de cancer est de 4,2. En présence d'un polype adénomateux chez un parent du premier degré, le risque de cancer colorectal s'élevait à 1,9 et l'association inverse entre risque et jeune âge au diagnostic est aussi retrouvée.
A noter qu'en dehors des syndromes polyposiques héréditaires, l'évaluation des adénomes diagnostiqués à un jeune âge (l 40 ans) reste délicate pour l'évaluation des risques associés chez les apparentés.3
On considère aujourd'hui qu'environ 75% de l'ensemble des cancers colorectaux sont sporadiques, 20% peuvent être reliés à un terrain familial (cluster ou agrégation familiale) et 5% sont attribués à une prédisposition monogénique à transmission autosomale dominante associée à une forte pénétrance (haut risque).
Une agrégation familiale de cancer colorectal peut être due :
* au hasard ;
* à une exposition familiale commune (habitudes alimentaires, etc.) ;
* à une prédisposition génétique ;
* à des interactions entre hasard, environnement et facteurs génétiques.
Les principaux syndromes génétiques associés à une augmentation du risque de cancer colorectal sont résumés dans le tableau 2.4 Parmi les syndromes de polypose hamartomateuse, une augmentation significative du risque de cancer colorectal est seulement établie dans les syndromes de Peutz-Jeghers et de la polypose gastro-intestinale juvénile.4,5
Seul le syndrome du cancer colorectal héréditaire sans polypose (syndrome HNPCC), principal syndrome de prédisposition au cancer colorectal, sera discuté. Les autres syndromes génétiques de prédisposition, le dépistage dans le contexte des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif inférieur et les programmes de surveillance après antécédents personnels de polype ou de cancer colorectal ne seront pas abordés de manière détaillée dans cet article.
Toutes les conditions qui déterminent l'efficacité d'une mesure de prévention s'adressant à la population générale sont remplies par le cancer colorectal, soit :
* une affection suffisamment prévalente pour représenter un important problème de santé publique ;
* une maladie s'accompagnant d'une morbidité importante ;
* une association reconnue entre diagnostic précoce, traitement et meilleure survie ;
* l'identification et la détection possible d'une lésion à un stade préclinique (séquence adénome-carcinome) ;
* l'existence de mesure(s) de dépistage spécifique, sensible, simple, aisément disponible, acceptable par la population concernée, validée et d'un coût abordable.
Par définition, le dépistage concerne la détection du cancer colorectal et de polypes adénomateux dans une population à risque moyen, soit des personnes de M 50 ans, asymptomatiques, sans antécédents personnels ou familiaux de néoplasie digestive ni autres facteurs de risque.
Le dépistage du cancer colorectal chez les sujets à risque moyen a démontré son efficacité par une réduction significative de la mortalité attribuable au cancer.6,7 Depuis plusieurs années, la plupart des sociétés médicales concernées recommandent des programmes de surveillance s'adressant à la population à risque moyen et reposant sur l'une des trois modalités de dépistage suivantes :
* La recherche de sang occulte fécal (RSOF ; fecal occult blood test, FOBT) : à répéter chaque année (ou tous les deux ans) pendant au moins dix ans pour discerner une réduction significative d'environ 20% de la mortalité attribuée au cancer colorectal. La sensibilité de la RSOF pour le dépistage du cancer colorectal est comprise entre 45 et 90% et, en cas de RSOF positive, un cancer colorectal n'est confirmé que dans 10% des cas.
* La sigmoïdoscopie : d'excellentes études rétrospectives ont précisé l'efficacité de cette technique, réalisée tous les cinq ans, pour la réduction d'incidence de cancer colorectal dans les zones examinées, ainsi que pour la réduction de la mortalité attribuable (59 à 80%). Partiel par essence, cet examen méconnaît cependant 30% des néoplasies coliques significatives. L'association d'une RSOF annuelle à la sigmoïdoscopie tous les cinq ans pourrait être une alternative intéressante à la coloscopie.8
* La coloscopie : à répéter tous les dix ans en cas d'examen normal ; c'est la mesure la plus invasive, associée à un inconfort plus important et à des risques liés à l'examen. Son efficacité dans la population à risque moyen n'est pas formellement démontrée, mais des évidences indirectes étayent l'hypothèse d'une efficacité supérieure aux autres approches. En effet, cette méthode cumule les avantages du dépistage du cancer colorectal (avec une sensibilité optimale) et ceux d'une forme de prévention : lorsque des polypes adénomateux sont découverts, leur excision permet de réduire fortement l'incidence ultérieure de cancer colorectal.
Même si le lavement baryté à double contraste est encore proposé comme option de dépistage (à répéter tous les cinq ans) dans certaines recommandations internationales, cette technique est devenue obsolète et réservée à certaines situations cliniques particulières.
Les bénéfices et inconvénients de chaque technique doivent être présentés au patient, afin que celui-ci détermine l'option de surveillance qu'il préférera.
Le dépistage du cancer colorectal se compare favorablement à celui du cancer du sein sur le plan coût/bénéfice.7,9 Toutefois, c'est surtout la compliance qui va le plus influencer l'efficacité des programmes et donc l'impact économique d'un programme de surveillance.
Une stratification des patients selon le risque est présentée dans le tableau 3. Des programmes de surveillance adaptés à l'évaluation des risques sont recommandés par divers groupes d'experts et sociétés scientifiques.10,11 Les recommandations de surveillance après exérèse de polypes adénomateux, après chirurgie pour un cancer colorectal ou en présence de maladies inflammatoires extensives du tube digestif ont été récemment actualisées.6,12
La stratégie de dépistage du cancer colorectal est adaptée au risque familial : en cas d'antécédent de cancer colorectal chez un parent du premier degré de M 60 ans, un dépistage par coloscopie tous les dix ans est recommandé à partir de l'âge de 40 ans. Si le cancer colorectal a été diagnostiqué avant 60 ans, la coloscopie est recommandée tous les cinq ans, dès 40 ans ou à partir d'un âge de dix ans inférieur à celui du cas index.
A noter qu'une réduction significative de la mortalité liée à l'adaptation des mesures de dépistage en fonction des antécédents familiaux de cancer colorectal ou de polypes adénomateux n'est pas aujourd'hui formellement démontrée en dehors des syndromes génétiques de prédisposition conférant un haut risque.
Des stratégies spécifiques de surveillance sont proposées pour les personnes identifiées à haut risque de cancer colorectal (syndrome HNPCC ou polypose adénomateuse familiale).4-6
Le syndrome du cancer colorectal héréditaire sans polypose ou syndrome HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal cancer), aussi appelé syndrome de Lynch, se transmet selon un mode autosomal dominant (50% de risques de transmission à chaque conception). Les cancers colorectaux (et de l'endomètre) sont diagnostiqués en moyenne 20 à 30 ans plus précocement que les cas sporadiques survenant dans la population générale. Cette prédisposition génétique au cancer colorectal rend compte d'environ 3 à 5% de l'ensemble des cancers colorectaux, soit 120 à 200 nouveaux cas chaque année en Suisse.
Si l'on se réfère à l'estimation de la prévalence des mutations pathogéniques responsables de ce syndrome dans la population caucasienne et le nombre de personnes aujourd'hui identifiées en Suisse comme portant une prédisposition au syndrome HNPCC, plus des trois quarts des porteurs de mutations ne sont pas encore identifiés. L'identification d'un syndrome HNPCC dans une famille permet de concentrer les efforts de surveillance et de prévention sur les individus formellement identifiés comme portant la prédisposition et de rassurer les non porteurs qui retrouvent un risque de cancer colorectal équivalent à celui de la population générale.
Les individus symptomatiques développent principalement des cancers colorectaux avec un risque cumulatif de 70-85% avant l'âge de 70 ans. Le cancer colorectal est souvent multiple (risque de tumeur métachrone après colectomie segmentaire : 25-40%) et il siège fréquemment dans le côlon proximal (deux tiers des cas). Les principales manifestations extracoliques du syndrome HNPCC consistent en des cancers de l'endomètre (risque cumulatif : 40-60%), de l'estomac (10-15%), de l'ovaire (10%), des voies urinaires excrétrices (4%), des voies biliaires (2%) et de l'intestin grêle (l 5%).
Une surveillance coloscopique régulière (fréquence biennale minimale) est proposée aux descendants et aux apparentés du premier degré d'un parent porteur de la prédisposition. Les coloscopies sont recommandées dès l'âge de 20-25 ans ou cinq ans avant l'âge du diagnostic de cancer le plus précoce dans la famille, s'il survient plus tôt.
Le diagnostic clinique de syndrome HNPCC repose sur plusieurs éléments individuels et familiaux inclus dans les critères d'Amsterdam et de Bethesda (tableaux 4 et 5). Les critères d'Amsterdam sont très restrictifs et leur application stricte ne permet l'identification que d'une partie des porteurs de mutations constitutionnelles responsables du syndrome dans une population. L'élucidation des bases génétiques du syndrome HNPCC a permis d'élargir les indications au dépistage de mutations à d'autres indications cliniques regroupées sous la désignation de critères de Bethesda. Après mise en évidence dans les cellules tumorales d'une instabilité des séquences microsatellites (MSI) ou de la perte d'expression (déterminée par immunohistochimie) de protéines du système de réparation de l'ADN impliqué dans ce syndrome, une analyse moléculaire des principaux gènes responsables du syndrome HNPCC est entreprise (figure 2). Comparés aux critères d'Amsterdam, les critères de Bethesda sont plus sensibles (sensibilité : p 95%), mais moins spécifiques (spécificité p 25%) dans l'identification de porteurs de mutations pathogéniques.
Une fois la prédisposition identifiée, il est possible de proposer aux membres de la famille à risque un dépistage génétique informatif, afin de déterminer qui est porteur ou non porteur de cette mutation constitutionnelle. L'indication au dépistage génétique est évaluée dans le cadre de consultations de conseil génétique spécialisées et selon des recommandations internationales.15,16
Les gènes dont l'altération constitutionnelle est associée au syndrome HNPCC appartiennent à une famille de gènes impliqués dans la réparation des mésappariements de l'ADN (DNA mismatch repair), autrement dit dans le contrôle de la fidélité de la réplication de l'ADN. Cinq gènes ont été identifiés (tableau 2) et des altérations des gènes MLH1 et MSH2 représentent plus de 90% de l'ensemble des anomalies génétiques identifiées à ce jour dans le cadre du syndrome HNPCC. Dans la population générale, la fréquence des porteurs de mutations constitutionnelles dans les gènes impliqués dans le syndrome HNPCC a été évaluée entre 1:2000 et 1:660.
L'inactivation de ce système particulier de réparation de l'ADN a pour conséquence une instabilité génomique, mise en évidence dans les cellules tumorales, et appelée MSI pour microsatellite instability. Ce phénotype MSI est observé dans plus de 90% des cancers colorectaux diagnostiqués dans le syndrome HNPCC et dans près de 10% des cancers sporadiques. La détermination du statut MSI au niveau tumoral, avant la recherche de mutations constitutionnelles des gènes, est particulièrement utile pour les cas sélectionnés selon les critères de Bethesda.
L'identification de la mutation constitutionnelle responsable de syndrome HNPCC est possible dans 70 à 80% de toutes les familles qui remplissent les critères d'Amsterdam. Dans certaines régions, on observe un «enrichissement» local en mutations spécifiques dans les gènes impliqués dans le syndrome HNPCC, reflétant la propagation de mutations ancestrales. Par exemple, en Valais, trois mutations ancestrales sont responsables de la grande majorité des syndromes HNPCC diagnostiqués dans ce canton.17
Quelques études prospectives ont démontré l'efficacité d'une surveillance endoscopique dans les familles présentant un syndrome HNPCC, avec la diminution de l'incidence de tumeurs colorectales, la détection de tumeurs à un stade précoce et surtout la démonstration d'une réduction de la mortalité liée au cancer colorectal dans la population se soumettant à une surveillance régulière.18,19 Ce gain de survie associé à un programme de surveillance par coloscopie a été évalué avec un suivi de plus de 13 ans.18
Par ailleurs, la démonstration de coûts de surveillance nettement moindres comparés à ceux d'une stratégie de non-surveillance a été apportée.20
En raison d'une sensibilité relativement limitée des critères d'Amsterdam et de Bethesda pour l'identification du syndrome HNPCC dans certaines situations (mutations de MSH6 et PMS2), et surtout de la difficulté à implémenter ces critères en clinique, il a été proposé un dépistage moléculaire systématique de ce syndrome sur tous les cancers colorectaux.21 Dans une étude prospective sur 1066 patients de l'Etat d'Ohio présentant un cancer colorectal, 19,5% présentaient une instabilité des séquences microsatellites au niveau de la tumeur.22 La recherche d'une mutation constitutionnelle dans ce collectif de patients a permis l'identification de vingt-trois cas de syndrome HNPCC (2,2% de la population totale). Seulement trois porteurs de mutations pathogéniques remplissaient les critères d'Amsterdam II, dix étaient âgés de plus de 50 ans et cinq ne remplissaient aucun des critères de Bethesda. Cependant, l'utilité des critères de Bethesda pour l'identification du syndrome HNPCC a été récemment reconfirmée. Dans une étude multicentrique espagnole similaire à celle de Hampel et coll. portant sur 1222 patients avec un diagnostic récent de cancer colorectal, les critères de Bethesda auraient permis d'identifier 91%, soit 10/11 des porteurs de mutations responsables du syndrome HNPCC.23 En dehors du cadre d'études cliniques, un dépistage systématique du syndrome HNPCC par recherche d'une instabilité des microsatellites ou par étude immunohistochimique sur tous les cancers colorectaux n'est pas aujourd'hui reconnu.
La colographie assistée par scanner ou coloscopie virtuelle est un outil diagnostique et de dépistage prometteur, notamment dans son application tridimensionnelle. Toutefois, elle requiert la même préparation colique que la coloscopie conventionnelle et n'est pas moins désagréable pour les patients. Comparée à la coloscopie optique conventionnelle, la coloscopie virtuelle a donné des résultats disparates en terme de sensibilité et de spécificité, en particulier pour la détection de polypes.24-26 Jamais évaluée sous l'angle économique, la coloscopie virtuelle n'est pas encore à même de remplacer la coloscopie conventionnelle optique. Des études sont en cours afin d'évaluer la possibilité d'une coloscopie virtuelle sans préparation colique préalable.27 Si cette approche s'avérait efficace, elle aurait le potentiel d'améliorer la compliance au dépistage du cancer colorectal.
D'autres approches sont également en cours d'évaluation, telles que le dépistage moléculaire d'altérations génétiques à partir d'un échantillon de selles. Dans un collectif de 2507 personnes à risque moyen de M 50 ans, la recherche de vingt et une mutations (dans trois gènes distincts) et d'une instabilité du microsatellite BAT-26 à partir de l 'ADN extrait des cellules exfoliées présentes dans les selles a démontré une meilleure sensibilité (16 cas détectés sur 31) que la RSOF (4 cas identifiés). Ce gain en sensibilité par rapport à la RSOF est également démontré si l'on tient compte des adénomes avec dysplasie de haut grade. La spécificité de ces deux approches non invasives de dépistage était similaire. Toutefois, l'approche moléculaire n'a identifié dans ce collectif que la moitié des cas de cancer colorectal, alors que la coloscopie conventionnelle les a pratiquement tous détectés.28 La détection de certaines protéines fécales, potentiels marqueurs de cellules épithéliales carcinomateuses, telles que la calprotectine ou la minichromosome maintenance protein 2, a été évaluée dans quelques études préliminaires.29
Même si le développement de ces nouveaux outils de dépistage du cancer colorectal est très prometteur, l'examen endoscopique demeure la technique de choix aujourd'hui en clinique. Dans un collectif de 614 patients présentant des symptômes ou des antécédents familiaux de cancer colorectal, une étude a récemment démontré une différence de sensibilité statistiquement significative en faveur de la coloscopie conventionnelle comparée à la coloscopie virtuelle et au lavement baryté à double contraste pour les lésions de 6-10 mm et de L 10 mm.30
Par ailleurs, des progrès dans l'évaluation du risque de cancer colorectal reposent sur l'identification d'altérations génétiques plus prévalentes dans la population générale que les mutations constitutionnelles des gènes responsables des syndromes HNPCC ou de la polypose adénomateuse familiale.4 Ces altérations seraient associées à une pénétrance plus faible, soit un risque seulement modéré de cancer colorectal. Un dépistage individuel de ces altérations pourrait un jour être utilisé afin d'identifier les personnes à risque moyen plus susceptibles de bénéficier des mesures de dépistage.
Malgré les évidences cliniques du bénéfice d'un dépistage systématique et la dissémination de cette information, le taux de participation au dépistage du cancer colorectal reste actuellement relativement bas. Aux Etats-Unis, moins de 40% des hommes et femmes de M 50 ans rapportent avoir entrepris une mesure de dépistage dans les cinq années écoulées (RSOF ou examen endoscopique), alors que 70% des femmes de L 40 ans ont fait une mammographie dans les deux ans.31 Par ailleurs, une surveillance inadéquate a aussi été rapportée chez des personnes identifiées à haut risque de cancer colorectal.32
C'est apparemment tant l'attitude du médecin que celle du patient qui contribue à cette faible participation, quelle que soit l'option de dépistage choisie. La relation médecin-patient joue un rôle essentiel dans l'adhésion aux recommandations de surveillance et dans la perception positive des mesures de dépistage par le patient.33 Il est intéressant de noter que, comparée à une certaine réticence des praticiens à encourager des mesures de dépistage dans la population à risque moyen, un excès de surveillance après polypectomie a été rapporté.34
Un effort particulier d'information à l'attention des professionnels de la santé et du public demeure donc une priorité. Ceci est aussi important pour l'identification des personnes à risque augmenté de développer un cancer colorectal, qui sont les plus susceptibles de bénéficier d'un dépistage adéquatement ajusté au risque.35
Le bénéfice d'un dépistage du cancer colorectal est démontré dans la population à risque moyen par une réduction significative de la mortalité liée à cette affection. Plusieurs options de surveillance sont à disposition, dont les avantages et inconvénients sont bien connus. Les médecins traitants jouent un rôle important dans la diffusion de ces recommandations et dans la compliance de leurs patients.
L'identification des situations cliniques associées à un risque augmenté de cancer colorectal est importante. Dans cette optique, une collecte précise des antécédents familiaux joue un rôle essentiel. C'est ainsi que les personnes susceptibles de profiter optimalement de mesures de dépistage peuvent être identifiées.
Les critères cliniques d'Amsterdam et de Bethesda sont validés pour l'identification du principal syndrome de prédisposition génétique au cancer colorectal, le syndrome HNPCC. Le dépistage de mutations constitutionnelles dans les gènes responsables du syndrome HNPCC fait maintenant partie intégrale de la prise en charge clinique de ces patients et de leurs familles. L'identification de porteurs d'une prédisposition génétique au syndrome HNPCC permet d'adapter des mesures de surveillance et de prévention pour ces personnes à très haut risque de cancers colorectaux et gynécologiques. Les personnes ne portant pas la prédisposition identifiée dans leur famille retrouvent un risque de cancer colorectal similaire à la population générale et elles peuvent être rassurées quant à l'absence de risque de transmission de la prédisposition à leur descendance.