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Medikamente: Antidepressiva

Antidepressiva (Thymoleptika) sind Medikamente, die hauptsächlich gegen Depressionen, aber auch zum Beispiel bei Zwangsstörungen und Panikattacken, generalisierten Angststörungen, phobischen Störungen, Essstörungen, chronischen Schmerzen, Entzugssyndromen, Schlafstörungen, prämenstruell-dysphorischem Syndrom sowie bei der Posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS, PTSD) eingesetzt werden.[1]
Die grosse Gruppe der antidepressiven Wirkstoffe zeichnet sich durch ihre Wirkung auf das depressive Syndrom aus. Dabei entfalten Antidepressiva ihre stimmungsaufhellende (thymoleptische) Wirkung unabhängig von der jeweiligen Ursache des depressiven Syndroms. Die durchschnittliche Responderquote (Rate der Patienten, die positiv auf das Medikament ansprechen) liegt bei allen Antidepressivagruppen bei 5075 Prozent. Im Vergleich dazu kann durch Gabe von Placebo eine durchschnittliche Responderquote von 3040 Prozent erzielt werden. Eindeutige Belege für eine schnellere und bessere Wirksamkeit einzelner Antidepressivagruppen im Vergleich untereinander existieren nicht.[2] Die verschiedenen Antidepressiva unterscheiden sich jedoch hinsichtlich ihres Nebenwirkungsprofils. So können sie neben ihrer stimmungsaufhellenden Wirkung auch antriebssteigernde (thymeretische), antriebsneutrale oder antriebsdämpfende sowie beruhigende (sedierende) und angstlösende (anxiolytische) Wirkungen entfalten. Die häufigsten weiteren Nebenwirkungen von Antidepressiva betreffen das Herz-Kreislauf-System, das Nervensystem und die Sexualität. Auch hier können zwischen einzelnen Antidepressiva beträchtliche Unterschiede bestehen.
Bei einer Vielzahl von Antidepressivatypen entfaltet sich die volle Wirkung erst nach einigen Tagen bis Wochen kontinuierlicher Einnahme. Grund dafür dürfte die neurophysiologische Adaption des Gehirngewebes sein, die eine gewisse Zeit beansprucht. Dazu gehören Veränderungen in der Empfindlichkeit und Dichte von Rezeptoren und ähnlicher Strukturen. Die dauerhafte Besserung tritt demnach indirekt aufgrund von zellulären Anpassungsprozessen unter konstantem Wirkstoffspiegel auf.
Antriebssteigernde Antidepressiva können zu Behandlungsbeginn einen Hang zur Selbsttötung verstärken, weil die antriebssteigernde Wirkung oft vor der Stimmungsaufhellung einsetzt.
Antidepressiva ersetzen keine Psychotherapie, können aber möglicherweise im Falle von schweren Depressionen eine solche erst ermöglichen, da in diesen Fällen die als Voraussetzung einer erfolgreichen Therapie notwendige Ansprechbarkeit oft nicht gegeben ist.
Trizyklische Antidepressiva, kürzer Trizyklika, leiten ihren Namen (trizyklisch - v. griech.: drei Ringe) von der dreifachen Ringstruktur dieser Wirkstoffe ab. Strukturelle und damit auch neurophysiologische Unterschiede zeigen sich in der Substitution und in den Seitenketten dieser Aromate. Das erste trizyklische Antidepressivum Imipramin wurde 1956 von Geigy entwickelt. Als weitere Substanzen folgten zum Beispiel Clomipramin und Amitriptylin. Sie greifen in mehrere Neurotransmittersysteme gleichzeitig ein, indem sie die Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin hemmen und auf Azetylcholin-, Histamin- oder auch Adrenozeptoren wirken. Daher sind bei trizyklischen Antidepressiva auch die Nebenwirkungen vielfältig.
Traditionell werden Trizyklika nach dem (vereinfachten) Kielholz-Schema in drei Grundtypen eingeteilt:
Dieses Schema stammt aus einer Zeit, als das Wissen um Neuro-Rezeptoren, Neurotransmitter und deren Wirkmechanismen noch relativ gering war; es gilt mittlerweile als veraltet. Heute werden auch die trizyklischen Antidepressiva anhand ihrer Wirkung auf die Monoamin-Neurotransmittersysteme in die folgenden vier Gruppen eingeteilt, wobei zu beachten ist, dass für die Einordnung in eine der Gruppen das hauptsächlich beeinflusste System massgeblich ist, die anderen Neurotransmittersysteme aber immer in nicht unerheblichem Masse mitbeeinflusst werden:
Beispiele für trizyklische Wirkstoffe sind: Doxepin (Handelsname zum Beispiel Aponal®), Imipramin (zum Beispiel Tofranil®), Clomipramin (zum Beispiel Anafranil®), Amitriptylin (zum Beispiel Saroten®), Amitriptylinoxid (zum Beispiel Equilibrin®), Trimipramin (zum Beispiel Stangyl®), Opipramol (zum Beispiel Insidon®).
Einige trizyklische Antidepressiva (zum Beispiel Clomipramin) sind gegen Angst- und Panikstörungen wirksam und werden auch in der Behandlung von Zwangsstörungen eingesetzt. Manche Trizyklika, vor allem Amitriptylin und Clomipramin, werden in der Schmerztherapie bei neuropathischen oder anderen chronischen Schmerzen eingesetzt. Die schmerzlindernde Wirkung kommt vermutlich durch noradrenerge Aktivierung des absteigenden schmerzhemmenden Systems im ZNS zustande und hängt nicht mit der antidepressiven Wirkung zusammen.
Die trizyklischen Antidepressiva sind struktur-chemisch verwandt mit den trizyklischen Neuroleptika. Je nach der dreidimensionalen Konformation des trizyklischen Ringsystems wirken die Substanzen entweder antidepressiv oder neuroleptisch: Sind die Ringe nahezu eben zueinander angeordnet, ist die neuroleptische Wirkung wahrscheinlicher, sind sie stark gegeneinander verwinkelt, so ist die antidepressive Wirkung wahrscheinlicher.
Bei den tetrazyklischen Antidepressiva (TetraCA) wird durch den vierten Ring die räumliche Struktur der anderen drei Ringe positiv zugunsten der antidepressiv wirksamen Konformation stabilisiert. Die tetrazyklischen Antidepressiva sind sowohl in ihrer Wirkung als auch Struktur (sie haben ja auch drei Ringe neben dem vierten, sind also in gewisser Weise trizyklisch) den trizyklischen sehr ähnlich; einige Substanzen (zum Beispiel Maprotilin) beeinflussen insbesondere das Noradrenalin stärker. Trotz ihrer engen Verwandtschaft zu den Trizyklika werden sie nicht einfach unter diesen subsumiert und in der Praxis auch nicht in eine eigene Gruppe der Tetrazyklika zusammengefasst. Vielmehr werden sie einzeln in die Gruppen Noradrenerges Antidepressivum mit Hemmung präsynaptischer Alpha-2-Rezeptoren (Mianserin) und Noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum (Mirtazapin) eingeordnet oder im Falle von Maprotilin als Einzelsubstanz stehen gelassen; Maprotilin kann jedoch wirkungsmässig sehr gut den trizyklischen Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern zugeordnet werden.
Aufgrund ihrer Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Sehstörungen, Kreislaufstörungen, Herzrhythmusstörungen, delirante Zustandsbilder und Vergiftungen) sind Trizyklika heutzutage selten Mittel der ersten Wahl. Man greift jedoch bei schweren und/oder chronischen Fällen auf sie zurück, etwa wenn die Patienten nicht auf neuere, vegetativ verträglichere Substanzen (vor allem SSRI) ansprechen. Dann stellen Trizyklika eine Alternative in der medikamentösen Therapie dar. Ältere Menschen und Männer scheinen besonders gut auf TZA anzusprechen [3]
Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SRI)
Trizyklische SRI wirken vor allem als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Wirkstoffe sind: Clomipramin (zum Beispiel Anafranil®).
Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (NRI)
Trizyklische NRI wirken vor allem als Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Wirkstoffe sind: Desipramin (zum Beispiel Pertrofran®), Lofepramin (zum Beispiel Gamonil®), Nortriptylin (zum Beispiel Nortrilen®). Daneben noch Maprotilin (zum Beispiel Ludiomil®) als Trizyklikum aufgefasst.
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer
Trizyklische SNRI wirken vor allem als Serotonin-und-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Wirkstoffe sind: Amitriptylin (zum Beispiel Saroten®), Dibenzepin (zum Beispiel Noveril®), Doxepin (Handelsname zum Beispiel Aponal®), Imipramin (zum Beispiel Tofranil®).
TZA mit unsicherem Wirkmechanismus
Trimipramin (zum Beispiel Stangyl®) ist ein trizyklischer Wirkstoff, bei dem die hauptsächliche monoaminerge Wirkkomponente noch nicht sicher geklärt werden konnte.
Genotoxisches Potential der TZA
Einige trizyklische Antidepressiva führten bei der Fruchtfliege zu Erbgutschäden und erhöhen nach neuen Studien möglicherweise das Brustkrebsrisiko. Dazu zählen: Clomipramin, Desipramin, Doxepin, Imipramin, Trimipramin sowie weitere in Deutschland nicht zugelassene trizyklische Antidepressiva. [4] [5]
Bei anderen trizyklischen Antidepressiva konnte kein mutagenes oder karzinogenes Potential nachgewiesen werden. Dazu zählen Amitriptylin und andere, jedoch in Deutschland nicht zugelassene Wirkstoffe.[6] [7]
Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI)
Die SSRI blockieren speziell die Rezeptoren, die für die Wiederaufnahme des Botenstoffes Serotonin zuständig sind. Die durch Eingriff in weitere Transmittersysteme verursachten Nebenwirkungen der trizyklischen Antidepressiva spielen bei der SSRI-Behandlung eine entsprechend geringere Rolle.
Wirkstoffe dieser Gruppe sind zum Beispiel Fluvoxamin (Handelsnamen zum Beispiel Luvox®, Fevarin®), Fluoxetin (zum Beispiel Fluctin®, in Amerika Prozac®), Citalopram (zum Beispiel Cipramil®, in den USA Celexa®), Escitalopram (zum Beispiel Cipralex®), Sertralin (zum Beispiel Zoloft®) und Paroxetin (zum Beispiel Seroxat®). Mehrere Medikamente dieser Gruppe werden auch zur Behandlung von Angststörungen und Panikattacken eingesetzt.
SSRI sind die am häufigsten eingesetzten Antidepressiva. Die Wirkung der SSRI auf das depressive Syndrom ist abhängig von der Schwere der Erkrankung. So ist bei leichtgradigen Depressionen häufig keine statistisch nachweisbare Überlegenheit gegenüber der Gabe von Scheinmedikamenten (Placebo) festzustellen. Bei schwerer ausgeprägten Depressionen hingegen sprechen etwa 5075 Prozent der Patienten auf ein SSRI an, während etwa 2533 Prozent der Patienten auf Placebo ansprechen.[8]
Schon kurz nach Einführung der ersten Wirkstoffe dieser Gruppe wurde über gewalttätiges Verhalten und Suizide unter SSRI-Medikation berichtet; eine möglicherweise suizidalitätssteigernde Wirkung dieser Substanzen ist bislang weder gesichert noch widerlegt. Beim Absetzen von SSRI nach längerer Einnahme kann sich ein Absetzsyndrom (SSRI Discontinuation Syndrome) entwickeln. Eine Abhängigkeit von SSRI entsprechend der DSM-IV-Definition ist aber nicht bekannt.
Der SSRI Paroxetin erhöht möglicherweise das Brustkrebsrisiko um das 7-fache. Für andere SSRI konnte dieser Effekt nicht gezeigt werden [9] [10][11]
Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (NARI, SNRI)
Die NARI hemmen den Transporter, der Noradrenalin nach erfolgter Signalübertragung natürlicherweise wieder zu den Speicherplätzen zurückbefördert. Noradrenalin verbleibt länger am Wirkort, und seine Wirksamkeit als Signalüberträger steigt. Wirkstoffe dieser Gruppe sind zum Beispiel Reboxetin (Handelsname zum Beispiel Solvex®) und Viloxazin (zum Beispiel Vivalan®) Einsatzgebiet sind akute Depressive Erkrankungen, darunter mit Antriebsstörungen einhergehende Depressionen.
Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer (DRI)
Das ehemalige Medikament Amineptin (Survector®) steht heute im BtMG (D) in Anlage 2 (nicht verschreibungsfähige Stoffe). Es ist damit die einzige Substanz, die als Antidepressivum vermarktet wurde, die Abhängigkeit auslöst. Eine weiteres DRI ist Nomifensin, das aber wegen seiner starken Nebenwirkungen mittlerweile auch nicht mehr hergestellt wird.
Methylphenidat (Ritalin® und andere) ist ebenfalls ein Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer, wird aber nicht als Antidepressivum vermarktet.
Selektive Serotonin-/Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI, SSNRI)
Die SNRI hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Einsatzgebiete sind Depressionen und Angststörungen.
Wirkstoffe sind Venlafaxin (Handelsname zum Beispiel Trevilor®), Duloxetin (zum Beispiel Cymbalta®, Yentreve®) und Milnacipran (Ixel®).
Selektive Noradrenalin-/Dopamin-Wiederaufnahme-Hemmer (NDRI)
Die NDRI hemmen die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin. Einsatzgebiete sind Depressionen, vor allem bei Antriebsschwäche.
Der bisher einzige Wirkstoff in dieser Klasse ist Bupropion (Handelsname zum Beispiel Wellbutrin®, Budeprion®, Elontril®).
Noradrenerges Antidepressivum mit Hemmung präsynaptischer Alpha-2-Rezeptoren
Diese Medikamente wirken durch die Blockade von inhibitorischen präsynaptischen Auto-Rezeptoren des Alpha-2-Rezeptortyps und bewirken dadurch eine verstärkte Ausschüttung von Noradrenalin. Vertreter dieser Gruppe sind die tetrazyklischen Antidepressiva Mirtazapin und Mianserin.
Noradrenerges und spezifisch serotonerges Antidepressivum (NaSSA)
Bei Depressionen (besonders bei Hemmung, Gewichtsverlust, Schlafstörung und Ängsten), wirken meist sedierend, teilweise werden NaSSA auch als Schlafmittel eingesetzt. Wirkstoffe: zum Beispiel Mirtazapin (Handelsnamen zum Beispiel Remergil®; Österreich: Mirtabene®, Mirtaron®, Mirtel®).
Serotonin-(5-HT2)-Antagonist-und-Wiederaufnahme-Hemmer (SARI)
Ein Wirkstoff aus dieser Gruppe ist das Trazodon. Es wird eingesetzt zur Behandlung von Depressionen unterschiedlicher Ätiologie mit oder ohne Angstkomponente, anhaltenden Schlafstörungen bei Depressionen sowie zur Behandlung von im Rahmen von Depressionen auftretenden erektilen Dysfunktionen ohne schwerwiegende organische Ursachen
Dual-synaptische Antidepressiva (DSA)
Wirken als 5-HT2A-Antagonisten und präsynaptische 5-HT-(Rück-)Transporter-Inhibitoren. Wirkstoff: Nefazodon (Handelsname zum Beispiel Nefadar®). Ist in Deutschland vom Markt genommen worden, wegen einiger Fälle schweren Leberversagens.
Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker (SRE = Serotonine Reuptake Enhancer)
Serotonin-Wiederaufnahmeverstärker erhöhen die Serotonin-Rückaufnahme aus dem synaptischen Spalt und steigern die Feuerungsrate der Neuronen im Hippocampus. Bei Depressionen, ängstlich-depressiven Zustandsbildern, Somatisierung von Depression und Angst, Angst/Depression bei Alkoholikern und Älteren. Wirkstoffe: Tianeptin (Handelsname zum Beispiel Stablon®).
MAO-Hemmer (MAOH/MAOI)
MAO-Hemmer wirken, indem sie das Enzym Monoaminooxidase (MAO) hemmen, welches für den Abbau der Neurotransmitter sorgt. Dadurch steigt die Konzentration der Neurotransmitter in der Nervenzelle an. Von diesem Enzym gibt es zwei Unterarten: A und B. In der Depressionsbehandlung werden hauptsächlich Medikamente eingesetzt, die Typ A hemmen. MAO-Hemmer, die auf Typ B wirken, setzt man meist in der Behandlung der Parkinson-Krankheit ein.
Die MAO-Hemmer haben eine hohe Nebenwirkungsrate, da es einmal Interaktionen mit Tyramin-haltigen Lebensmitteln gibt (Käse, Wein und viele andere), was dann beispielsweise zu starken Blutdrucksteigerungen führen kann. Ausserdem muss zwischen der Einnahme eines MAO-Hemmers und einem anderen Antidepressivum eine Wartezeit eingehalten werden, um schwerwiegende Interaktionen zu vermeiden (zum Beispiel Serotonin-Syndrom). Deswegen werden heute nach Möglichkeit nur noch reversible MAO-Hemmer angewendet, etwa Moclobemid (Handelsname zum Beispiel Aurorix®), bei denen diese Nebenwirkungen weniger gravierend auftreten. Irreversible, nicht-selektive MAO-A- und -B-Hemmer wie Tranylcypromin (Jatrosom N®, Parnate®) wurden 2004 erstmals wieder häufiger verschrieben als Moclobemid (2,5 Millionen definierte Tagesdosen gegenüber 2,0 Millionen definierten Tagesdosen).[12]
Reversible Inhibitoren der Monoaminoxidase A (RIMA)
→ Siehe Abschnitt: MAO-Hemmer (MAOH/MAOI)
Phytopharmaka sind pflanzliche Wirkstoffe. Hierzu gehört bei den Antidepressiva insbesondere das Johanniskraut. Anders als lange angenommen, wird der antidepressive Effekt nicht vorrangig durch Hypericin hervorgerufen, welches zwar auch die Wiederaufnahme verschiedener Neurotransmitter hemmt, aber in normalen Dosen Johanniskraut nicht in wirksamer Menge vorkommt. Es wird angenommen, dass der Haupteffekt durch Hyperforin verursacht wird, der auch in therapeutischen Dosen Johanniskraut ausreichend Wirkung zeigt. Es kann bei leichten bis mittelschweren Depressionen eingesetzt werden, wobei die Wirksamkeit ebenso wie bei anderen Antidepressiva kontrovers diskutiert wird (vgl. Arznei-Telegramm 05/2005, S. 48). Johanniskraut ist in verschiedenen Darreichungsformen (zum Beispiel als Tee, Tabletten etc.) erhältlich und teilweise frei verkäuflich. Verlässlich wirksam gegen Depressionen sind wenn überhaupt aber meist nur die apothekenpflichtigen Präparationen dieses Mittels. Auch bei Johanniskraut ist mit der bei anderen Antidepressiva üblichen verzögerten Wirksamkeit von ca. 1014 Tagen zu rechnen. An Nebenwirkungen verursacht Johanniskraut eine gesteigerte Lichtempfindlichkeit (sog. Photosensibilität) der Haut. Johanniskrautpräparate zeigen, bedingt durch Induktion des Cytochrom P450-Enzyms vom Subtyp CYP3A4, welches ca. die Hälfte aller Pharmaka im Körper abbaut, oft Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, die ebenfalls über diesen Cytochrom-Subtyp abgebaut werden, zum Beispiel der Antibabypille oder Medikamenten, die eine Transplantat-Abstossung verhindern sollen. Eine Wirkungsminderung dieser Medikamente durch Johanniskraut ist daher möglich.
Unruhezustände und Angst können zusätzlich mit Baldrianwurzel, Melisse, Passionsblume und Hopfen behandelt werden. Das früher vor allem bei Angstzuständen verwendete Kava-Kava (Wirkstoffe: Kavapyrone, vor allem Kavain) hat in einzelnen Fällen zu schweren Leberschäden geführt, weshalb die Zulassung ruht.
Im Rahmen der Depressionsbehandlung sind mit Aminpräkursoren die Stoffwechsel-Vorstufen der Monoamin-Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin und Dopamin gemeint. Darunter fallen L-Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan für Serotonin und L-Phenylalanin, L-Tyrosin und L-DOPA sowohl für Noradrenalin als auch Dopamin.

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Während der Behandlung können verschiedene - von der Art des Antidepressivums abhängige - unerwünschte Wirkungen auftreten. Einige Beispiele:
Nach derzeitigem Wissensstand führt die Einnahme der Antidepressiva nicht zur Abhängigkeit, weshalb bei der Behandlung von Angstzuständen, wenn dies neben einer psychotherapeutischen Behandlung erforderlich erscheint, eher eines der geeigneten Antidepressiva (zum Beispiel SSRI, Clomipramin) zu empfehlen ist als Tranquilizer aus der Gruppe der Benzodiazepine mit ihrem hohen Suchtpotenzial.
Sofern unter der Behandlung mit Antidepressiva eine depressive Phase abgeklungen ist (Remission), ist normalerweise mit einem problemlosen Absetzen zu rechnen, auch bei Medikamenten aus der SSRI-Gruppe. Eventuell ist mit Rebound-Effekten nach Absetzen zu rechnen, zum Beispiel kann nach Absetzen eines beruhigenden Antidepressivums vorübergehend verstärkte Unruhe auftreten. Die optimale Behandlungsdauer nach Remission ist unklar.
Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass die bei Depressionen häufig bestehende Rückfallgefahr durch die Kombination von Antidepressiva- und Psychotherapie besser gemindert wird, als durch die alleinige Gabe des Medikaments.
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