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Monsieur B est un patient âgé de 50 ans, caucasien, en bonne santé habituelle, non fumeur, qui se plaint depuis un mois d'une toux sèche. Fin décembre 2003, il débute un syndrome grippal caractérisé par un état fébrile à 40°C, des céphalées intenses, des myalgies et une odynodysphagie. Il consulte son médecin traitant qui lui prescrit un traitement symptomatique (Aspégic® 1000 mg 4 x/j, Néo-Codion N® sirop, Triofan® en spray nasal ainsi que des comprimés à sucer de Lysopaïne®). Cinq jours plus tard, il reste hautement fébrile et présente de surcroît des vomissements, des expectorations teintées de sang et un épistaxis, le motivant à consulter les urgences de l'hôpital de sa région. Au status, Monsieur B est en état général diminué, déshydraté avec une température de 37,2°C. La TA est de 151/109 mmHg, la fréquence cardiaque est à 92/min et la fréquence respiratoire à 19/min. L'auscultation pulmonaire est caractérisée par une hypoventilation bi-basale avec quelques râles grossiers sur les deux plages pulmonaires. Le foie est percuté sur 17 cm, dépassant de 3 cm le rebord costal. On remarque la présence de pétéchies prétibiales et sur le bras droit. La formule sanguine révèle une thrombopénie sévère avec des plaquettes à 22 g/l mais l'hémoglobine est normale à 130 g/l, ainsi que les leucocytes à 6,7 g/l. La répartition leucocytaire est la suivante : 79% de neutrophiles, 0% d'éosinophiles, 7,6% de monocytes, et 12,9% de lymphocytes. La créatinine plasmatique est mesurée à 551 mmol/l et l'urée à 29,3 mmol/l. On note les anomalies suivantes : CRP : 263 mg/l ; LDH : 2201 U/l ; ALAT : 34 U/l ; ASAT : 122 U/l ; CK : 401 U/l. Le test rapide de recherche du streptocoque A et le dosage des ASLO sont négatifs. Le patient est adressé en milieu universitaire pour avis spécialisé.
A l'admission, le diagnostic différentiel était celui d'une insuffisance rénale aiguë (IRA) associée à un syndrome grippal prolongé et à une thrombopénie sévère. L'examen microscopique du sédiment urinaire par microscopie à contraste de phase a démontré une leucocyturie avec de nombreux cylindres leucocytaires, une érythrocyturie dite non glomérulaire (globules rouges de morphologie intacte), des cylindres hyalins et granuleux. La recherche d'éosinophiles urinaires était négative. Le rapport protéines/ créatinine urinaire à 122 a permis d'estimer une protéinurie de l'ordre de 1,5 g/24 heures. Le sodium urinaire était à 49 mmol/l (fraction d'excrétion sodée à 2,19%). Le dosage du lyzozyme urinaire était de 62 kU/l. Ce tableau clinique évoquait en premier lieu une néphrite interstitielle aiguë (NIA). Le sodium urinaire relativement élevé a d'emblée éloigné la possibilité d'une origine prérénale. Une éventuelle nécrose tubulaire aiguë (NTA) n'a pas été retenue car elle n'est dans la règle pas associée à des anomalies franches du sédiment urinaire. Toutefois, une composante tubulaire, fréquemment liée aux atteintes rénales interstitielles, était possible en raison de la présence d'une lysozymurie, des CK légèrement élevés (possible tubulotoxicité par rhabdomyolyse) et d'une excrétion sodée compatible. Une glomérulonéphrite post- ou para-infectieuse était à considérer mais l'absence d'hématurie glomérulaire (pas d'acantocytes) et la relative discrétion de la protéinurie (Ag Legionnella dans les urines ont été négatives. Par contre, le dépistage rapide pour le virus Influenza est revenu positif. Le bilan a été complété par des tests immunologiques à la recherche d'une éventuelle maladie auto-immune. Cette dernière a été exclue en l'absence d'un titre élevé du facteur rhumatoïde, des auto-anticorps antinucléaires, anti-ADN, antinucléosome, c-ANCA et p-ANCA. Les dosages des fractions du complément C3, C4 et CH50 étaient normaux. Pour expliquer le développement de cette IRA, nous avons spéculé un rôle pathognomonique spécifique du virus de la grippe probablement via une réaction immunitaire conduisant à une néphrite interstitielle aiguë. Une coparticipation prérénale, éventuellement médicamenteuse (Aspégic®) ou finalement tubulaire (par l'intermédiaire de la myoglobinurie) n'a pu être formellement exclue. L'instauration d'un traitement par stéroïdes (Solumédrol® i.v. 3 x 500 mg/jour pendant trois jours puis Prednisone® per os 0,5 mg/kg/j) associé à une hydratation parentérale appropriée a permis d'observer une restauration progressive sur deux à trois semaines de la fonction rénale ainsi qu'une disparition de la leucocyturie et de la protéinurie.
Bien que peu fréquente, l'atteinte rénale lors d'une infection virale peut être dramatique. Elle s'accompagne souvent d'une atteinte multi-organique. Sa morbidité est élevée et sa mortalité non négligeable. Le praticien de premier recours est souvent le premier médecin en mesure de la dépister et, par conséquent, de mettre en place les mesures nécessaires à limiter l'atteinte de la fonction rénale, et donc d'affecter favorablement le pronostic.
Cet article se propose de passer en revue les principales néphropathies virales. Nous ne traiterons pas les cas particuliers des néphropathies liées aux virus de l'hépatite B et C qui ont déjà fait l'objet d'un article spécifique dans un numéro antérieur de ce journal.1 De même, nous n'aborderons pas les atteintes rénales dues au CMV et au polyomavirus typiquement prévalentes chez les patients transplantés et le plus souvent prises en charge par les spécialistes.
Plusieurs virus sont possiblement responsables de lésions rénales. Les plus souvent impliqués sont le CMV, le VEB, l'herpes simplex, le virus de l'hépatite B, le polyomavirus (ou BK virus), le VIH, le virus de la rougeole et le hantavirus2 (tableau 1). Ils agissent soit par une colonisation directe du tissus rénal, soit le plus souvent par l'intermédiaire d'une réaction immune conduisant à une NIA sans infection directe. Biologiquement, la NIA se manifeste par une augmentation rapide de la créatininémie, accompagnée d'une leucocyturie à culture négative, d'une hématurie non glomérulaire, d'une protéinurie modérée et par la présence de cylindres leucocytaires dans les urines. Mais le tableau clinique n'est pas toujours aussi floride et l'élévation de la créatininémie peut en être la seule manifestation. La caractéristique histologique est l'invasion par des lymphocytes de l'interstice rénal avec des lésions tubulaires, sans atteinte glomérulaire (fig. 1). La rhabdomyolyse est un autre mécanisme possible de néphropathie secondaire à une infection virale, classiquement décrite lors d'infections par le virus influenza. Toutefois, c'est la diminution du volume circulant efficace lié à l'état infectieux qui est le plus souvent responsable d'une atteinte prérénale dans le contexte d'une infection virale. Ce type d'atteinte est important à reconnaître car il nécessite la mise en place de mesures de restauration volumique rapides et efficaces.
Virus d'Epstein Barr
Les manifestations cliniques de l'infection par le VEB varient considérablement selon les conditions et l'âge du patient : de la séroconversion silencieuse chez l'enfant à la mononucléose infectieuse de l'adolescent. Cette dernière est caractérisée par l'infection des lymphocytes B, ce qui entraîne leur prolifération et une sécrétion anormale d'immunoglobulines. Des organes non lymphoïdes peuvent être infiltrés comme le foie, la rate, le cur, le système nerveux central et le rein.3 L'atteinte rénale liée à la mononucléose infectieuse n'est pas si rare. On constate la présence d'une hématurie ou d'une protéinurie chez 2 à 18% des malades.4 Quelques cas isolés de syndrome hémolytique et urémique, de syndrome néphrotique ou de glomérulonéphrite aiguë ont été rapportés, mais l'atteinte rénale histo-pathologique classique de la mononucléose infectieuse reste la NIA. L'IRA secondaire à cette NIA est d'excellent pronostic et la récupération complète en est la règle. Toutefois on retrouve dans la littérature certains cas ayant eu recours à une hémodialyse, le plus souvent transitoire. Plusieurs auteurs proposent un traitement d'acyclovir associé aux corticostéroïdes.5 Il faut évoquer l'infection au VEB chez un patient jeune présentant une IRA associée à d'autres manifestations telles que la fièvre, des adénopathies, une splénomégalie, une hépatite, une anémie hémolytique, et/ou une thrombocytopénie.
Virus Influenza
Les épidémies de grippe sont associées à des conséquences socio-économiques lourdes (absentéisme) et surtout à une morbidité importante et une mortalité non négligeable. Cet hiver, les manifestations cliniques de la grippe ont été particulièrement sévères. Les complications secondaires à l'infection par le virus influenza A ou B touchent principalement les patients âgés souffrant d'une pathologie cardiaque, pulmonaire ou métabolique (insuffisance rénale chronique, diabète).6 L'atteinte rénale liée à ce virus est présente dans 3% des cas seulement mais sa présence est alors grevée d'un mauvais pronostic. Elle peut se manifester chez des patients sans atteinte rénale préalable. Une infection directe du parenchyme rénal est peu probable et n'a jamais été décrite. Deux mécanismes sont principalement incriminés : 1) une rhabdomyolyse avec pour conséquence une vasoconstriction rénale ainsi que la formation de cylindres tubulaires de myoglobine, particulièrement à pH acide ; 2) une vasoconstriction du cortex rénal liée à l'état hémodynamique ou septique du patient. Ces dernières induisent une hypoxémie du parenchyme rénal entraînant une insuffisance prérénale ou à l'extrême une NTA d'autant plus importante que le patient est sévèrement atteint. Des médicaments modifiant l'hémodynamique rénale tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou encore les diurétiques peuvent aggraver ce tableau et entraîner une baisse ultérieure de la filtration glomérulaire. Enfin, un troisième mécanisme, par coagulation intravasculaire disséminée avec IRA secondaire, a rarement été décrit en association avec la grippe.7,8 Dans la littérature, nous n'avons pas identifié de cas similaire à la présente description qui associe une NIA au virus de la grippe. A noter qu'en l'absence de biopsie rénale, nous restons bien évidemment sur un diagnostic de suspicion, bien que hautement probable, de NIA.
VIH
La néphropathie associée au VIH ou HIVAN (HIV-associated nephropathy) est la forme la plus commune des maladies rénales chez les patients séropositifs pour le VIH. Elle se rencontre principalement dans la population noire séropositive (90% des cas), parfois dans la population hispanique, très rarement chez les caucasiens. Plus de 50% sont des consommateurs d'héroïne en injection intraveineuse. Cliniquement, elle se caractérise par une protéinurie qui varie de 500 mg/24 heures jusqu'à des valeurs néphrotiques. Bien que l'HIVAN peut se déclarer à n'importe quel moment de l'évolution du sida, elle survient typiquement à un moment avancé de la maladie, quand les CD4 sont inférieurs à 200 cellules/ml et que la virémie est haute. L'hypertension est typiquement absente. L'échographie rénale démontre des reins de taille normale voire agrandie sans dédifférenciation cortico-médullaire. La créatinine peut être normale ou déjà élevée au moment du diagnostic, mais l'évolution peut être particulièrement agressive conduisant à une insuffisance rénale terminale en quelques mois. L'histologie montre la coexistence de lésions de glomérulosclérose focale et segmentaire avec une atteinte tubulo-interstitielle à microkystes. La confirmation du diagnostic par une biopsie rénale est nécessaire. En effet, en présence d'une présentation clinique et biologique compatible, seuls 55 à 60% des biopsies rénales confirment le diagnostic d'HIVAN. Il existe une variété d'autres lésions associées au syndrome d'immunodéficience acquise : NIA, glomérulonéphrite membrano-proliférative, postinfectieuse, néphropathie à IgA. La mise en place d'une trithérapie antivirale et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion permet de ralentir la progression de l'HIVAN vers l'insuffisance rénale terminale.9,10,11
Hantavirus
Les hantavirus sont des virus à ARN, responsables d'une fièvre hémorragique avec syndrome rénal (FHSR). Ils sont connus en Europe depuis 1934. Un antigène spécifique a été identifié dès 1976 en Corée.12 L'infection est une anthropozoonose due à différents virus (Hantaan, Dobrava, Séoul, Puumala) dont le réservoir est le rongeur (campagnol). Il existe deux formes cliniques, l'une en Extrême-Orient, sévère, hémorragique, mortelle dans 2 à 7% des cas, due au virus Hantaan ; l'autre plus bénigne, non léthale, observée en Scandinavie et Europe de l'Ouest, liée au virus Puumala et encore appelée néphropathie épidémique.13
Dans le quart nord-est de la France, on note environ tous les trois ans la survenue d'épidémies d'environ 200 cas liées au virus Puumala. Le tableau clinique souvent stéréotypé comprend quatre phases : 1) une première phase (J1-J4 Æ J14) avec un état fébrile supérieur à 39,5°C d'installation brutale, des céphalées et des signes oculaires, typiquement un trouble de l'accommodation ; 2) un syndrome douloureux lombaire ou abdominal (J2-J6), accompagné de nausées, parfois des vomissements ; 3) une IRA (J3-J19), oligurique dans deux tiers des cas, avec protéinurie abondante, maximale à une semaine puis disparaissant rapidement ainsi qu'une hématurie également transitoire. L'échographie montre souvent une néphromégalie et le CT- scan peut mettre en évidence des hémorragies intrarénales voire périrénales et, dans les cas les plus sévères, une hémorragie rétropéritonéale. Cinq à 10% des patients nécessitent une épuration extrarénale ; 4) la dernière phase est polyurique, traduisant l'évolution spontanément favorable de la néphropathie. Une thrombopénie ainsi qu'une cytolyse hépatique sont habituelles. Les lésions histologiques sont celles d'une néphrite NIA, avec des glomérules le plus souvent normaux, sans dépôt significatif à l'immunofluorescence. La lésion la plus évocatrice de FHSR est l'infiltrat hémorragique de la médullaire externe accompagné d'une congestion des capillaires péritubulaires.14 Le pronostic rénal est habituellement excellent sans séquelle fonctionnelle15 bien que certains auteurs aient rapporté la possibilité d'une insuffisance rénale chronique résiduelle.16 Plusieurs facteurs d'exposition sont significativement associés à ce type d'infection. Ce sont le travail en forêt, et les professions du bâtiment dans des locaux fermés. Associés à la clinique ainsi qu'aux examens sérologiques, ces facteurs de risque constituent un des éléments-clés du diagnostic. Il faut enfin mentionner de rares cas de syndrome pneumo-rénal17 avec détresse respiratoire attribués à d'autres hantavirus notamment identifiés aux Etats-Unis et associés à une importante mortalité.18
Il faut toujours exclure une cause prérénale évoquée par une histoire et un examen clinique compatibles, une densité urinaire > 1020 et un sodium urinaire 2 g/24 h) associée à une érythrocyturie glomérulaire et à une hypertension artérielle nouvelle ou décompensée. Une NTA peut naturellement accompagner une atteinte infectieuse en cas d'hypotension prolongée ou d'état de choc septique. Dans ce cas de figure, le sédiment urinaire est vierge, la densité urinaire 40 mmol/l. Les NIA peuvent être secondaires à diverses maladies infectieuses (tableau 1), à des maladie systémiques comme la sarcoïdose, le syndrome de Sjögren, ou le lupus érythémateux disséminé, ou encore à des néoplasies comme les leucémies et les lymphomes. En cas de suspicion forte de NIA, une biopsie rénale est le plus souvent indiquée à moins que le tableau clinique soit particulièrement évident (par exemple NIA médicamenteuse immuno-allergique avec tableau clinique typique incluant un rash cutané, une éosinophilie, une leucocyturie avec éosinophilurie).
A la lumière du cas de Monsieur B, on peut conclure qu'une virose même banale nécessite un suivi attentif. Certes, toute infection virale n'évoluera pas vers une IRA. Mais dans la pratique journalière, certains signes doivent éveiller l'attention. Ce sont la prolongation d'un état hautement fébrile au-delà de sept jours, la survenue d'une hypertension ou d'une hypotension inconnue auparavant, d'dèmes périphériques, de myalgies sévères et persistantes ou encore d'une faiblesse prolongée. Dans ces circonstances, un bilan sanguin et urinaire succinct est recommandé. Il comprendra une CRP et une formule sanguine complète, le dosage de la créatininémie, du sodium, potassium, des CK, LDH et une bandelette urinaire (stix urinaire). Si la bandelette donne un résultat pathologique (par exemple protéinurie, détection de sang ou de leucocytes), un sédiment urinaire et un spot urinaire (dosage du sodium, potassium, protéines et créatinine urinaire) doivent être réalisés. La créatininémie permet d'évaluer rapidement la fonction rénale du patient à l'aide de la formule de Cockcroft. Il faut être attentif au piège de la personne âgée chez laquelle une augmentation modérée de la créatininémie correspond déjà à une réduction sévère de la fonction rénale.
Des recommandations simples sont souvent cruciales pour limiter les dégâts au niveau des reins. Il s'agit de maintenir une hydratation supérieure à deux litres par jour lors d'état fébrile, d'éviter la prise systématique d'AINS, de favoriser les fébrifuges à base de paracétamol. Il est judicieux de suspendre momentanément certains traitements en cours (diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes de l'angiotensine II) pendant la période infectieuse. Enfin, les examens radiologiques ayant recours à des produits de contraste iodés seront si possible évités. Les patients déjà connus pour une néphropathie sont particulièrement à risque de développer une IRA. Dans ce cas de figure, un contrôle systématique de la créatininémie est souhaitable même en dehors d'un syndrome infectieux prolongé.
Les néphropathies liées aux infections virales peuvent occasionner des tableaux cliniques sévères. L'origine de l'insuffisance rénale secondaire à une néphropathie virale est variée : prérénale, NTA, NIA, glomérulonéphrite aiguë ou rhabdomyolyse. Il faut suspecter une IRA chez les patients déjà connus pour une atteinte rénale ou en cas de syndrome grippal sévère et prolongé en particulier si plusieurs organes sont touchés. La réalisation d'un bilan sanguin et urinaire succinct est suffisante pour dépister cette situation. La prévention incombe au médecin de premier recours qui favorisera une hydratation appropriée, et qui suspendra temporairement la prise de médicaments potentiellement néphrotoxiques. Le traitement est le plus souvent celui de l'agent causal. La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère requiert une prise en charge spécialisée en milieu hospitalier.
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