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L'asthme intrinsèque ou non atopique est défini par l'absence de test cutané positif et d'IgE sérique spécifique pour des aéro-allergènes. Il représente environ un tiers des asthmes de la population adulte. Sa survenue est généralement plus tardive et son évolution plus grave que celles de l'asthme atopique. Une de ses caractéristiques, souvent méconnue, est sa fréquente association avec une sinusite chronique et une polypose nasale. Du point de vue cellulaire et moléculaire, l'asthme non atopique est très semblable à l'asthme atopique et on ne comprend pas actuellement ce qui est à l'origine de la différence clinique entre ces deux entités.
L'asthme intrinsèque, appelé aussi, selon les auteurs, asthme non allergique ou non atopique, a été défini dans la première moitié du XXe siècle par Francis Rackemann, un médecin allergologue de Boston.1 Il fut le premier à décrire qu'il existe des asthmatiques chez lesquels les allergènes de l'environnement ne semblent pas jouer de rôle dans le cours de la maladie et le déclenchement des crises. Il reconnut que ces patients entrent dans la maladie tardivement (en général après l'âge de 30-40 ans) et qu'ils ne sont pas exempts, bien au contraire, de rhino-sinusite avec même une propension à développer une polypose nasale. Son mérite est d'avoir reconnu et décrit cela à une époque où l'on ne savait que peu de chose de la pathophysiologie cellulaire de l'asthme.
Le praticien retrouvera sans problème, dans son expérience clinique, la description de Rackemann. D'un point de vue pratique, c'est ici que l'histoire pourrait s'arrêter. En effet, mis à part l'éviction des allergènes (toujours problématique), il n'y a pas de différence dans les principes du traitement de l'asthme allergique et non allergique. En revanche, du point de vue de la compréhension de la maladie, c'est ici que l'histoire commence pour le curieux et le scientifique.
L'Académie européenne d'allergologie et d'immunologie clinique (EAACI) a publié une prise de position dans laquelle elle procède à une révision des définitions.2 Ainsi, l'hypersensibilité est un phénomène qui cause des symptômes reproductibles, à la suite d'une exposition à un stimulus défini, et à des doses tolérées par les sujets normaux. L'allergie est une réaction d'hypersensibilité initiée par un mécanisme immunologique. Enfin, l'atopie est une tendance individuelle à produire des IgE en réponse à des allergènes à faibles doses et à développer des symptômes typiques tels que asthme, rhinoconjonctivite, ou eczéma. On peut retenir de ces définitions, que l'asthme intrinsèque pourrait être défini comme un asthme non atopique. De fait, les études récentes qui se sont attachées à définir le profil clinique de ces patients ont posé comme critère de sélection : absence de réaction cutanée immédiate (prick-test) aux allergènes communs et absence dans le sérum d'IgE spécifiques pour les pneumallergènes.
L'étude SAPALDIA (Swiss study on Air Pollution And Lung Diseases in Adults), une étude de cohorte dont la Suisse peut s'enorgueillir, a été initiée en 1991 par une analyse transversale d'un échantillonnage de la population comportant 8357 personnes âgées de 18 à 60 ans et recrutées dans huit régions différentes, représentatives des différents climats et niveaux de pollution de notre pays.3 L'atopie était définie dans cette étude comme la présence d'au moins un test cutané positif (sur huit aéro-allergènes testés par Prick-tests) et/ou un Phadiatop positif (test de détection dans le sérum d'IgE spécifiques contre l'un des quatre aéro-allergènes les plus communs). Il a été ainsi trouvé que 32% de la population sont atopiques. Quand à la prévalence de l'asthme, elle a été définie par une réponse positive aux deux questions suivantes : «Avez-vous eu une fois de l'asthme ?» et «Un médecin vous a-t-il dit une fois que vous aviez de l'asthme ?». Il a été ainsi trouvé que 6,8% de la population suisse a, ou a eu, une fois de l'asthme. En combinant les deux informations, on peut déterminer qu'il y a 4,5% d'asthme atopique et 2,3% d'asthme non atopique dans la population, ce dernier étant un petit peu plus fréquent chez les femmes que chez les hommes. Cette proportion (deux tiers/un tiers) est en concordance avec les estimations faites par d'autres travaux dans la littérature.
Plus récemment, une étude cas-témoins s'est attachée à définir le profil clinique de ces deux variétés d'asthme.4 Les cas d'asthme ont été recrutés parmi les patients âgés de 15 à 65 ans de cinq policliniques spécialisées en France et les témoins ou contrôles dans la population générale et dans des policliniques de chirurgie. Une population de 165 asthmatiques (120 atopiques et 43 non atopiques) et 193 contrôles (40 atopiques et 153 non atopiques) a pu ainsi être analysée. On découvre que l'âge de la première crise est en moyenne de 16 ans chez les asthmes atopiques alors qu'elle est de 32 ans chez les asthmes non atopiques. La gravité de la maladie est plus importante chez les non atopiques que chez les atopiques : VEMS en moyenne à 79% du prédit (versus 91%), corticoïdes inhalés dans 74% des cas (versus 50%), score de gravité élevé chez 61% des patients (versus 34%) et ceci alors que la durée de la maladie n'est pas plus longue chez ces asthmatiques non atopiques. Il s'agit donc au total d'une maladie plus tardive et plus grave. Cette étude révèle en outre une chose intéressante : alors que la proportion de rhinite chronique est la même dans les deux formes d'asthme, les sinusites à répétition sont plus fréquentes chez les asthmes non atopiques (74% versus 58%) et la polypose nasale beaucoup plus fréquente (21% versus 3%). Notons au passage que la polypose nasale n'est pas associée ici à la triade dite «de Widal» (asthme + polypose + intolérance à l'aspirine), car il n'y a que très peu de cas d'asthme à l'aspirine dans cette population. On peut donc en conclure que la polypose nasale et la sinusite chronique sont fréquemment et typiquement présentes dans l'asthme non atopique.
Ce point est confirmé par un autre travail. L'European Community Respiratory Health Survey (ECRHS), le pendant européen de l'étude SAPALDIA, a étudié la prévalence de la rhinite perannuelle à partir d'un échantillonnage de 6600 personnes provenant de divers pays.5 L'atopie était définie par la présence d'un prick test positif ou d'un taux d'IgE spécifique élevé pour un pneumo-allergène. On retrouve, comme en Suisse, 36% d'atopiques dans cette population. La présence d'une rhinite perannuelle était retenue si le sujet répondait affirmativement aux deux questions suivantes : «Souffrez-vous d'allergie nasale, y compris le rhume des foins ?» et «Lorsque vous vous trouvez avec des animaux (par exemple, chats, chiens, chevaux), avec des plumes (par exemple, coussins, couettes, duvets), ou dans un endroit poussiéreux de la maison, cela provoque-t-il chez vous un nez qui coule, un nez bouché ou des éternuements ?». Au total 1412 sujets ont répondu positivement à cette question, les 5198 sujets restants formant le groupe témoin. De manière intéressante, 25% des sujets qui souffrent de rhinite perannuelle ne sont pas des atopiques et parmi ceux-ci, 7,8% ont de l'asthme, alors que chez les sujets témoins non atopiques on ne retrouve que 0,5% d'asthme. Cette différence persiste si on restreint encore l'analyse aux sujets qui ont un taux total d'IgE non spécifiques bas, c'est-à-dire inférieur à 80 UI/ml. Les auteurs concluent que la présence d'une rhinite perannuelle, même en l'absence d'atopie et avec des IgE totales basses, n'est pas rare et représente un facteur de risque élevé de développer un asthme.
Les études citées plus haut devraient faire penser que les IgE ne jouent aucun rôle dans les asthmes non atopiques. Nous allons voir plus bas que ce n'est pas vraiment ce que suggèrent les données actuelles de physiopathologie cellulaire et moléculaire. En fait, même sur le plan épidémiologique, certaines observations indiquent que les IgE sont liées d'une manière ou d'une autre aux manifestations de l'asthme non atopique. Benjamin Burrows, célèbre épidémiologiste américain, a le premier relevé qu'il existe dans la population une corrélation étroite entre le taux sérique total d'IgE et la présence d'un asthme, indépendamment de la présence ou non d'un status atopique (défini par les tests cutanés). Cette notion s'est vue confirmée par plusieurs travaux et en particulier par une publication allemande récente.6 Dans un collectif de 1219 patients consécutifs traités dans un cabinet spécialisé de pneumologues à Francfort, les auteurs ont pu identifier 93 patients souffrant d'un asthme «non allergique», c'est-à-dire en l'absence vérifiée de test cutané positif, d'IgE spécifique élevée, ou même d'anamnèse de rhino-conjonctivite allergique. Les IgE totales ont été déterminées chez ces 93 asthmatiques : 62 d'entre eux ont des IgE basses (l 150 U/ml) et 31 ont des IgE élevées (L 150 U/ml). Le premier groupe montre en moyenne un VEMS meilleur que le premier (83% du prédit versus 61%) et est moins souvent traité par corticoïdes inhalés (47% des cas versus 68%), alors que leur âge moyen est le même. Les IgE totales sont-elles ici simplement un marqueur non spécifique de la maladie ? Ou jouent-elles malgré tout un rôle pathogénique dans l'asthme non atopique ?
Les caractéristiques cliniques de l'asthme non atopique sont résumées au tableau 1. Il est intéressant de noter que l'éosinophilie sanguine est tout aussi fréquente, voire plus prononcée dans l'asthme non atopique, que dans l'asthme atopique. Il en va de même de l'éosinophilie des expectorations. Un travail suggère que l'éotaxine, une chimiokine spécifique pour les éosinophiles, serait présente en plus grande quantité dans les expectorations des asthmatiques non atopiques et ceci à degré égal de gravité de la maladie.7 En revanche, l'expression locale des autres cytokines pro-éosinophiles (par exemple, interleukine 5) est semblable dans les deux types d'asthme.
Un nombre important de travaux a été publié qui ont tenté de faire ressortir des différences dans l'histopathologie et les marqueurs moléculaires de l'inflammation au niveau de la muqueuse bronchique, en prenant bien soin de comparer des groupes d'asthmatiques atopiques et non atopiques d'âge et de gravité semblables.8,9 Il en ressort très peu de différence. L'infiltration de la muqueuse par les éosinophiles et par les lymphocytes T, sécréteurs d'interleukine 4 (production d'IgE) et d'interleukine 5 (recrutement d'éosinophiles) est tout à fait semblable. Ces mêmes techniques démontrent dans la muqueuse bronchique une production locale d'IgE équivalente dans les deux formes d'asthme. La différence la plus convaincante est la mise en évidence d'un marqueur d'activation à la surface des macrophages, le récepteur du GM-CSF, dans la muqueuse bronchique des asthmes non atopiques, mais pas dans celle des asthmes atopiques.10
L'asthme non atopique présente indiscutablement un profil clinique différent de l'asthme atopique. En revanche, les éléments pathophysiologiques qui conditionnent cette différence ne sont pas compris actuellement. Même les IgE, dont le rôle semble essentiel dans le mécanisme de l'atopie, pourraient aussi jouer un rôle, actuellement incompris, dans l'asthme non atopique. A cet égard, il faut relever la prochaine mise sur le marché en Suisse de préparation d'anticorps anti-IgE pour le traitement de l'asthme atopique sévère.11 Des études sur l'application de ce médicament dans l'asthme non atopique n'ont pas encore eu lieu. On peut imaginer qu'elles se feront dans un prochain futur et leurs résultats seraient susceptibles d'apporter une contribution importante à cette discussion.
La distinction dichotomique entre asthme atopique et non atopique, ne doit pas faire oublier qu'il existe une quantité de phénotypes cliniques différents dans l'asthme, indépendamment de la présence ou non d'atopie.12 Il en va ainsi de l'asthme non éosinophilique, dans lequel les sécrétions bronchiques montrent essentiellement des neutrophiles ; l'asthme labile (brittle asthma) dont les crises surviennent brusquement, sans facteur déclenchant apparent ; l'asthme associé à une hypersensiblité à l'aspirine ; l'asthme professionnel, etc. Une meilleure compréhension de la pathophysiologie de l'asthme passe par l'élucidation de ces divers mécanismes. Il y a encore beaucoup d'avenir pour la recherche en asthmologie.