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Tiermodelle bestätigen die Microbial-Translocation Hypothese
Als Brenchley und Douek vor 6 Jahren ihre Microbial Transloation Theorie aufgestellt hatten, haben wir alle aufgehorcht (Nat Med, 2006). Sie haben hat als erste gezeigt, dass bei der Primoinfektion praktisch das gesamte lymphatische Gewebe im Darm zerstört wird und die Hypothese aufgestellt, dass diese Zerstörung des Immunsystems die Durchwanderung von Mikrobakterien durch die Darmwand begünstigt und frei gewordene bakterielle Toxine (LPS, lipopolysacharide) dann für die Immunaktivierung bei HIV verantwortlich sind. Nicht alle HIV-Experten haben diesem doch sehr plausiblen Modell vertraut.
Nun hat das Team von Ivona Pandrea ein Primatenmodell entwickelt welches diese Hypothese nun sehr überzeugend stützt (WeAA0201, Abstract nicht verfügbar). Pandrea hat gezeigt, dass sich das Primatenmodell der AGM (African green monkey) sehr gut eignet um die Zeichen der Immunaktivierung zu demonstrieren, besser als das bisher verwendete Modell mit Rhesus Makaken. Sie konnte zeigen, dass die Gabe von LPS (aber auch Alkohol!) verschiedene, auch beim Menschen beobachtete Phänomene auslöst:
– Anstieg der Viruslast im Blut
– Anstieg des immunaktivierungs-Markers SCD14
– Anstieg von Koagulationsparametern und Mikroembolien (vgl Mensch: Funderburg 2010)
– Auftreten von Kardiovaskulären Läsionen bei chronischer Infektion
Nun hat das Team eine Intervention getestet. Versuchstiere, die mit SIV infiziert wurden, wurden gleichzeitig mit einem Mix von Antibiotika (Rifaximin und Sulfasalazin) während drei Monaten behandelt. Wie in nebenstehender Abbildung gezeigt, zeigten die Tiere welche Antibiotika zur Elimination der Darmflora erhielten (rot) deutlich weniger Aktivierung ihrer CD4+ und CD8+ Zellen als die unbehandelten Tiere (grün). Ebenso hat sie gezeigt, dass auch sCD14 als Marker für die mikrobielle Translokation tiefer war unter der antibiotischen Therapie. Interessanterweise war auch die Viruslast während den ersten 3 Monaten tiefer bei den behandelten Tieren als bei den Kontrollen.
Diese Experimente unterstützen einmal mehr die Hypothese der mikrobiellen Translokation, doch Pandrea ging noch einen Schritt weiter: Sie untersuchte eine Möglichkeit einer therapeutischen Intervention. Sie hat in einem weiteren noch präliminären Experiment – die Tiere ab dem Zeitpunkt der Infektion mt Sevelamer (800mg, 3x/d) behandelt. Sevelamer (Renagel) ist ein Phosphatbildner, der auch bei Dialysepatienten eingesetzt wird und antiinflammatorische Eigenschaften hat. In vitro bindet die Substanz auch LPS. Tatsächlich führte Sevelamer, zum Zeitpunkt der SIV-Infektion für 90 Tage verabreicht, bei den Versuchstieren zu einer tieferen Viruslast als bei Kontrolltieren. Pandrea zeigte sich überzeugt, dass der Einsatz von noch verbesserten immun-modulatorischen Substanzen in Zukunft eine Wirkung zeigen werde, welche von der Bedeutung mit der Einführung der HAART vergleichbar wäre. Wir bleiben dran….