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L’élévation des taux sériques d’homocystéine est associée à une augmentation du risque de maladies cérébrovasculaires (CV) ainsi que du risque d’ostéoporose, de démence et de dépression. Toutefois, la plupart des études randomisées de prévention secondaire n’ont pas montré que l’abaissement de l’homocystéine par l’acide folique avec ou sans vitamines B6 et B12 entraînait une diminution du risque CV, à l’exception peut-être du risque d’ictus. Les raisons de ces échecs sont analysées. De plus, l’acide folique semble diminuer le risque de cancer du côlon, du sein et de la prostate, en particulier chez les buveurs d’alcool, alors qu’il stimule la croissance de lésions prénéoplasiques de ces mêmes cancers. En conclusion, il ne semble pas que les vitamines B aient une action bénéfique en prévention secondaire des maladies CV et des cancers mais une possible efficacité en prévention primaire reste à démontrer.
De nombreuses études épidémiologiques ont montré qu’un taux élevé d’homocystéine était associé de façon indépendante et proportionnelle à une augmentation du risque d’ictus, d’infarctus, d’artériopathie périphérique et de thrombose veineuse.1 On note également un risque élevé d’ostéoporose, de dépression tardive et de maladie d’Alzheimer.2-4 On a calculé que pour chaque augmentation de 5 μmol/l du taux d’homocystéine, il y aurait une augmentation de 16% du risque cardiovasculaire (CV).1 De plus, des études in vitro ont montré le rôle athérogène de l’homocystéine, qui favorise la dysfonction endothéliale, le stress oxydatif, l’inflammation, la prolifération cellulaire et la thrombose.5 Enfin, dans une étude ouverte portant sur 32 patients présentant une homocystinurie (due à un déficit en cysthationine synthase) et des taux très élevés d’homocystéine (> 50 μmol/l), l’administration d’acide folique (5 mg/jour) et de vitamine B6 (100 à 200 mg/jour) a permis de diminuer fortement le risque CV, notamment de thrombose veineuse, qui est très élevé chez ces malades.6 Le but de ce travail est de passer en revue les études visant à baisser les taux d’homocystéine par les vitamines du groupe B, en particulier l’acide folique (vitamine B9) et les vitamines B6 et B12 et d’en analyser les effets bénéfiques sur la mortalité CV ainsi que sur la survenue de démence, de dépression, de fractures et de cancers. Les raisons de l’inefficacité de l’acide folique sont analysées.
Le métabolisme de l’homocystéine est complexe : cet acide aminé soufré est formé par déméthylation à partir de la méthionine. L’acide folique et la vitamine B12 catalysent la reméthylation de l’homocystéine en méthionine, ce qui augmente la S-adénosylméthionine (SAM), source principale de groupes méthyles. Or la méthylation est un mécanisme épigénétique modulant l’expression des gènes. L’homocystéine peut aussi être dégradée par transsulfuration en cystathionine (figure 1).7
Une élévation du taux sérique d’homocystéine > 14 μmol/l (pour des valeurs normales entre 5 et 14 μmol/l) doit faire rechercher une carence en acide folique, vitamines B6 ou B12, une insuffisance rénale sévère (taux entre 25 et 35 μmol/l), ou une hypothyroïdie (tableau 1).8 Dans 10 à 13% de la population, le taux d’homocystéine est (modérément) élevé (entre 13 et 15 μmol/l) pour des raisons génétiques (présence d’un variant de la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR)).9 En outre, l’homocystéine peut être élevée du fait de la prise de médicaments diminuant l’absorption de la B12 (comme la metformine et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)), modifiant le métabolisme de l’acide folique (comme la L-dopa) ou ayant une action antifolique (comme le méthotrexate) (tableau 1).10
L’homocystéine est donc un marqueur de risque CV indépendant. Les questions se posent alors du point de vue clinique : est-ce un facteur de risque ? Ce facteur est-il modifiable ? Les approches visant à le modifier sont-elles efficaces ?
L’acide folique était promis à un bel avenir : incorporé dans la fameuse polypill (un mélange d’aspirine, d’hypotenseur et de statine) censée diminuer de façon drastique les facteurs de risque CV,11 l’acide folique diminue de façon efficace l’homocystéine. Hélas, la plupart des études d’interventions (CHAOS, NORVIT, WAFACS, SEARCH, etc.) (résumées dans le tableau 2) n’ont montré aucun bénéfice clinique de l’acide folique en général associé aux vitamines B6 et B12, malgré une diminution de plus de 20% des taux d’homocystéine. L’étude SEARCH par exemple, qui portait sur 12 000 patients ayant eu un infarctus dont la moitié a été traitée par 2 mg d’acide folique et 1 mg de B12, a eu des résultats négatifs. Sur plus de vingt études randomisées en prévention secondaire,12,13-15 dont dix-sept ont fait l’objet d’une récente méta-analyse,12 trois seulement ont montré un effet bénéfique de l’acide folique :16-18 l’une sur la resténose des coronaires chez des angoreux, après dilatation,16 une plus récente sur la mortalité chez des coronariens17 et une autre sur le risque d’ictus,18 ce qui est en partie confirmé par une méta-analyse.19 Une autre méta-analyse de cinq études a montré une baisse de 27% de la morbidité CV sous l’effet de l’acide folique chez des dialysés,20 alors qu’une récente étude randomisée a montré des résultats plus mitigés.21
En conclusion, à l’exception des études revues ci-dessus, la plupart des études randomisées et des méta-analyses n’ont pu mettre en évidence d’effet bénéfique d’un traitement d’acide folique (associé aux vitamines B6 et B12) sur les différentes affections vasculaires.12-15,22 Une revue Cochrane de base de données conclut à l’absence d’effet bénéfique de l’acide folique seul ou en association avec les vitamines B sur le risque CV.23 Nous en analyserons plus loin les causes possibles.
Une étude a montré une diminution de 80% du risque de fracture chez des malades ayant eu un ictus, avec un NNT de 14,24 mais une autre étude n’a pas confirmé ces résultats chez des ostéoporotiques ayant des taux d’homocystéine < 15 μmol/l.25 Dans une autre étude, le risque de dégénérescence maculaire sous «trithérapie» (par acide folique (2,5 mg), vitamines B6 (50 mg) et B12 (1 mg)) a été diminué de 33%.26 Une étude a montré une amélioration des fonctions cognitives chez des sujets âgés,27 ce qui n’a pas été confirmé par une revue Cochrane.28 Cependant, une vitamino-B-thérapie a montré un ralentissement de l’atrophie cérébrale chez des sujets ayant un déficit cognitif modéré, en particulier ceux dont le taux d’homocystéine était > 13 μmol/l.3 Enfin, une amélioration de la réponse aux antidépresseurs, notamment à la fluoxétine, a été démontrée lors de l’adjonction d’acide folique, dont le taux est souvent abaissé chez les déprimés.2,29,30 De plus, on a observé une baisse de 52% du risque de dépression chez 273 patients ayant eu un ictus traités par les vitamines B (2 mg d’acide folique, 25 mg de B6 et 0,5 mg de B12) pendant sept ans.30 Cela augure bien des études en cours sur la prévention de la dépression par l’acide folique.
L’acide folique est impliqué comme cofacteur dans la synthèse des purines. En permettant le transfert d’un atome de carbone, il favorise la formation de la méthionine et de la thymidine. Dans les cellules cancéreuses qui se divisent rapidement (par exemple : dans la leucémie), l’apport d’acide folique favorise leur prolifération. A l’inverse, l’absence d’acide folique ralentit la croissance des tumeurs (par diminution de la synthèse des nucléotides). C’est la base des traitements antifoliques tels que le méthotrexate dans le traitement de certains cancers (leucémie, lymphome). Il peut donc sembler paradoxal que de nombreuses études épidémiologiques montrent, contre toute attente, une diminution du risque de cancers du côlon, du sein et de la prostate en cas d’augmentation d’apport d’acide folique d’origine alimentaire.31,32 L’apport d’acide folique permettrait en particulier d’atténuer l’augmentation du risque de cancers du sein et du côlon liée à la consommation d’alcool,33 qui interfère avec le métabolisme de l’acide folique.34 De plus, il pourrait diminuer la résistance à l’insuline qui semble être un facteur de risque pour les cancers du côlon.35,36 L’acide folique semble donc jouer un rôle antagoniste dans les cancers. D’une part, il protège contre la survenue de polypes et de cancer colique avant l’apparition de cellules néoplasiques (prévention primaire).32,37 D’autre part, il favorise la croissance de cellules prénéoplasiques en les alimentant en bases puriques et en favorisant la prolifération des cellules à division rapide. Cela expliquerait l’augmentation du risque de cancer de la prostate et d’adénome du côlon chez des patients déjà porteurs d’adénome (prévention secondaire).37,38 Or, 30% des sujets de plus de 60 ans sont porteurs d’adénomes coliques et le risque d’avoir un jour un cancer in situ de la prostate est de 40% pour un homme de 50 ans.39 On voit donc le danger oncologique pour les personnes âgées d’augmenter leur apport en acide folique bien que les résultats de l’étude SEARCH soient rassurants.14
1. L’homocystéine ne serait qu’un facteur biologique associé (un bystander) mais elle ne serait pas impliquée causalement dans les lésions vasculaires, contrairement par exemple à la CRP dont l’abaissement par les statines s’accompagne d’une diminution du risque CV. Or, une augmentation de la CRP s’observe lors de carence en vitamine B6 40 et des traitements par vitamine B6 (100 mg/jour) peuvent avoir une action anti-inflammatoire.41
2. La durée des traitements (moins de cinq ans en général) serait trop brève pour mettre en évidence un effet, comme l’a démontré une méta-analyse.42 De fait, l’augmentation du risque CV lié à l’hyperhomocystinémie repose sur une exposition prolongée (> 10 ans) à ce facteur. On pourrait ainsi le comparer au diabète puisque des études de plus de cinq ans sont nécessaires pour montrer une diminution du risque CV en diminuant les glycémies.
3. La plupart des grandes études contrôlées ont inclus des patients ayant des taux d’homocystéine pratiquement normaux (entre 10 et 14 μmol/l) et il est possible qu’il y ait un effet de seuil et que seuls les patients ayant des taux > 15 bénéficient d’un traitement d’acide folique. Bien qu’une méta-analyse ait montré un effet faiblement protecteur de l’acide folique uniquement dans les cas d’homocystéine peu élevée,22 d’autres études ont montré au contraire un effet bénéfique dans le groupe de patients ayant les taux les plus élevés.3,17,18,43
4. Il pourrait y avoir une fenêtre thérapeutique, comme par exemple pour les œstrogènes après la ménopause, au-delà de laquelle le traitement est inefficace, voire même délétère. La baisse de l’homocystéine pourrait prévenir les lésions vasculaires mais serait sans effet une fois qu’elles sont constituées. Or, l’âge moyen des patients traités dans les diverses études est de 60 ans ou plus et la plupart des études étaient en prévention secondaire.12 Or, des études faites en prévention primaire ont montré une diminution de l’épaisseur de l’intima de la carotide en cas d’homocystéine > 9 μmol/l 43 alors qu’on observe une progression de l’athérosclérose coronarienne en prévention secondaire.44
5. La baisse de l’homocystéine serait plus efficace pour diminuer la microangiopathie que la macroangiopathie, ce qu’on observe par exemple dans le traitement du diabète. A cet égard, on peut souligner les résultats encourageants dans la prévention de la dégénérescence maculaire de la trithérapie (acide folique, vitamines B6 et B12).26
6. Les études contre placebo ayant démarré parallèlement à l’enrichissement en acide folique des céréales (0,1 mg pour 100 g), qui induit une baisse des taux d’homocystéine de 10,1 à 9,4 μmol/l, cela aurait réduit l’impact des traitements par l’acide folique.45 Toutefois, cela ne semble pas confirmé par la comparaison des études avec ou sans enrichissement.24
7. Le traitement par acide folique augmente le taux d’adénosylméthionine qui permet la formation de diméthylarginine asymétrique (DMA). Or, la DMA a des effets nocifs sur les cellules endothéliales.46
8. L’acide folique est impliqué dans la synthèse de thymidine et favoriserait la prolifération cellulaire (contrairement aux antifoliques, comme le méthotrexate) dans les plaques d’athérome. Cela expliquerait l’augmentation du risque de resténose après la pose d’un stent sur les coronaires sous thérapie folique,47 alors que la resténose après dilatation (sans stent) semble diminuée.16,17 La prolifération cellulaire explique également le risque de croissance de cancers in situ.
9. L’augmentation de folate sérique est observée lors d’une alimentation crétoise ou méditerranéenne,48 qui est associée à une diminution du risque CV dans la plupart des études épidémiologiques. Cela pourrait être dû à d’autres facteurs que l’acide folique (alimentation riche en fibres, en potassium et en antioxydants). D’ailleurs, un taux élevé de folates sériques a été associé à un profil lipoprotéique favorable.49
10. L’acide folique pourrait exercer des effets indépendants de l’homocystéine. En effet, l’administration de 7,5 mg/jour d’acide folique entraîne une augmentation du cholestérol HDL, une diminution de la résistance à l’insuline 35,50 et une amélioration de la fonction endothéliale.50 Un effet bénéfique sur le flux vasculaire (mesuré par la dilatation de l’artère brachiale lors de l’administration d’acide folique) a été observé dans une méta-analyse de douze études (la plupart concernant des sujets sains) mais seulement lors de traitements de moins de huit semaines.51
11. Les effets peuvent différer selon les doses d’acide folique et leur source (légumineuses ou vitamines de synthèse). En effet, l’acide folique non réduit en folate pourrait avoir un effet délétère par exemple sur les lymphocytes NK.52 Les effets de l’acide folique pourraient varier selon l’association ou non à d’autres vitamines B (B6 ou B12). Enfin, la mesure de l’homocystéine érythrocytaire pourrait être plus significative que le taux sérique.53
12. L’élévation des taux d’homocystéine est associée à des lésions vasculaires précoces. Sa toxicité directe sur l’endothélium vasculaire suggère une capacité d’initier une lésion dont l’évolution dépendrait alors d’autres mécanismes. Une intervention tardive sur le taux d’homocystéine ne changerait plus le cours de la maladie (cf. point 4).
Quelles que soient les explications possibles, il n’en reste pas moins que les résultats de plus des trois quarts des études contrôlées sur les effets CV de l’acide folique sont décevants et que, en dehors des indications classiques (carence en acide folique ou en B12 et les conséquences hématologiques et neurologiques qui en résultent, prévention des anomalies de fermeture du tube neural), il ne semble pas actuellement y avoir de bénéfice CV à baisser les taux d’homocystéine en prévention secondaire. De plus, l’administration d’acide folique à toute la population (par renforcement alimentaire) risque de masquer des carences associées à la vitamine B12 (par exemple en normalisant le volume des érythrocytes), ce qui pourrait avoir des conséquences délétères au plan neurologique, en particulier chez les végétariens, souvent carencés en B12 et les personnes âgées.54 De plus, chez ces dernières, le risque oncologique de l’acide folique ne devrait pas être sous-estimé puisqu’il alimente les cellules néoplasiques en bases puriques. Les résultats de l’étude SEARCH14 sont toutefois rassurants quant au risque de cancers.
Il ne faudrait toutefois pas enterrer définitivement l’acide folique. Il persiste une possibilité d’effet bénéfique de l’acide folique en prévention primaire, tant au plan CV qu’au plan oncologique. Les études futures devront cibler des populations bien plus jeunes que celles examinées dans les études interventionnelles HOPE-2, VISP ou NORVIT. L’acide folique pourrait aussi être utile dans la prévention des dépressions, de la dégénérescence maculaire et cérébrale,3,26 et des ictus (dont les facteurs pathogéniques sont différents des infarctus). Les indications actuelles d’un traitement par l’acide folique restent limitées aux états carentiels et à la prévention d’anomalies de fermeture du tube neural. Pour la population générale, il convient d’assurer l’apport vitaminique de façon naturelle par une alimentation diversifiée.