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Le dermatofibrosarcome protuberans (DFSP) est une tumeur maligne de bas grade de la peau et des tissus sous-cutanés qui métastatise rarement à distance. Plus de 90% des cas sont associés à une translocation chromosomique impliquant le gène COLIAI qui se trouve sur le chromosome 17 et le gène PDGFB qui se trouve sur le chromosome 22. Le traitement de cette maladie est principalement chirurgical avec d’excellents taux de contrôle local obtenus avec une excision large ou la chirurgie micrographique de Mohs. Il a été récemment démontré que l’inhibition des récepteurs de platelet-derived growth factor (PDGFR) par l’imatinib mésylate peut induire des réponses cliniques chez les patients avec DFSP non résécable ou métastatique. Bien que l’excision chirurgicale large reste le traitement standard, les patients avec une maladie locale avancée qui ne sont pas qualifiés pour une excision chirurgicale peuvent être traités par imatinib mésylate, qui parfois permet l’excision du DFSP résiduel.
Le dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) est un sarcome superficiel à différenciation fibroblastique du derme et du tissu mou sous-jacent, caractérisé par une évolution lente avec un risque majeur de récidive en cas d’exérèse insuffisante. Initialement décrite par Darier et Ferrand en 1924 sous le nom de dermatofibrome progressif et récidivant,1 cette tumeur fibreuse cutanée rare représente 0,1% des tumeurs cutanées malignes et 2 à 6% de tous les sarcomes du tissu mou. L’incidence mondiale est estimée entre 0,8 et 4,2 cas/million par an.2-5
Le DFSP touche préférentiellement les adultes jeunes entre 20 et 50 ans. Il n’y a pas de prédominance nette concernant le sexe (4,4 ♀/million/an et 4,2 ♂/ million/an).6 Pour ce qui est de l’origine des patients, les données sont contradictoires : Taylor 7 dénombre une majorité de patients de race blanche au sein d’une population de militaires américains, alors que, dans une étude rétrospective multicentrique américaine,6 les patients de race noire sont quasiment deux fois plus concernés que les blancs (6,5/million/an et 3,9/million/an). Cette tumeur peut exceptionnellement apparaître chez l’enfant (15%) ou, plus rarement encore, exister de façon congénitale (3%).8
Il n’y a pas de facteur génétique favorisant. Le seul facteur environnemental relevé dans différentes études est l’existence d’une notion de traumatisme (10 à 20%) ou de cicatrice précédant l’apparition de la tumeur (vaccination, chirurgie, plaie).
La tumeur se localise le plus fréquemment au niveau du tronc et des ceintures (47% des cas), des extrémités (38% des cas) et de la tête et du cou (14% des cas).
Il s’agit d’une tumeur unique, apparaissant surtout au niveau du tronc et des ceintures, de développement lent (parfois plus de 40 ans), inquiétant peu les patients, ce qui est souvent source de retard diagnostique et thérapeutique pouvant se chiffrer en années. La forme classiquement décrite, protubérante, correspond à un stade avancé de la tumeur. C’est une masse ferme, multinodulaire, fixée à la peau en regard mais mobile par rapport aux plans sous-jacents (figure 1). La tumeur n’est pas douloureuse, sauf en cas d’ulcération. Sa coloration est variable (couleur chair, bleutée ou télangiectasique). Souvent les patients consultent suite à une croissance soudaine de la tumeur. Elle peut atteindre de très grandes tailles. Même dans ces cas, l’état général du patient est bien conservé. La taille de la tumeur est variable, entre de 0,5 à 12 cm.7 Sur une série de 134 cas, on a observé la distribution suivante : taille < 5 cm : 84% ; de 5 à 10 cm : 13% ; 10 cm : 3%.9
Dans 43% des cas, cette forme multinodulaire peut se développer, après un délai de latence variable de quelques mois à plusieurs années (en moyenne 7,6 ans), à partir d’une lésion plane, qualifiée de non protubérante.10 On relève quatre catégories cliniques de DFSP non protubérants à l’occasion d’une étude française rétrospective multicentrique portant sur 143 cas confirmés par l’histologie : plaque sclérodermiforme : plaque blanche à brune, éventuellement couleur chair, dure, plate, voire invaginée ; plaque atrophique : plaque blanche à brune, éventuellement couleur chair, souple, plate, voire invaginée ; plaque angiomateuse : plaque rougeâtre ou bleutée, dure ou souple, plate, voire invaginée ; autres : micronodules coalescents en plaque non protubérante.
La diversité des formes cliniques est une autre source du retard diagnostique. Il faut préciser en outre que les formes protubérantes et non protubérantes partagent les mêmes caractéristiques histologiques, immunohistochimiques et cytogénétiques.
L’évolution de cette tumeur est marquée par une forte tendance aux récidives locales si l’exérèse de la tumeur n’est pas complète. Ceci est le reflet des extensions infra-cliniques asymétriques de la tumeur qui sont laissées en place au cours d’une exérèse standard. Les récidives surviennent en majorité dans les trois ans après la chirurgie initiale mais elles peuvent survenir bien des années après.4 Il faut souligner ici l’importance d’un suivi à long terme. Il semblerait que, dans les cas multirécidivés, l’intervalle de rémission entre les récidives diminue.7 Le taux de récidive est directement corrélé à l’exérèse chirurgicale initiale avec examen anatomopathologique standard. Le risque de récidive est inversement proportionnel à la marge d’exérèse. Le taux de récidive est de 44% après une exérèse sans marge, et inférieur à 20% après une exérèse large emportant de 3 à 5 cm de marge. Il semble encore réduit lorsque l’exérèse est guidée par l’histologie dans la chirurgie micrographique.
Macroscopiquement, la pièce opératoire, en général une biopsie-exérèse, est constituée d’une masse protubérante développée aux dépens de la peau, de couleur blanc-gris, avec une taille moyenne de 5 cm.11 D’autres petits nodules annexes peuvent être observés, le plus souvent dans des cas de récidive. La peau en regard est tendue, voire ulcérée. Parfois, certaines plages tumorales ont un aspect translucide et gélatineux correspondant en microscopie à une transformation myxoïde. On peut également observer des zones hémorragiques mais exceptionnellement nécrotiques.
Histologiquement, on observe une hyperprolifération cellulaire mésenchymateuse relativement monomorphe, dermohypodermique, peu circonscrite. Ce sont des cellules fusiformes au cytoplasme éosinophile, avec un noyau hyperchromatique sans anomalie. Les mitoses n’excèdent pas 5 à 10 par champ, et sont sans anomalie. Les cellules tumorales sont disposées en faisceaux radiaires habituellement autour d’un vaisseau, réalisant un aspect caractéristique en rayons de roue (rushmat-like ou storiform pattern pour les Anglo-Saxons) (figure 2). Des coulées tumorales infiltrent l’hypoderme en séparant les adipocytes les uns des autres, réalisant un aspect de nid-d’abeilles (honeycomb pattern). L’épiderme paraît aminci ou parfois ulcéré, mais n’est pas hyperplasique. Des éléments secondaires tels que des cellules géantes, des sidérophages ou autres cellules de l’inflammation sont rares et focalement distribués. Typiquement, les fibres de collagène se situent au centre de la tumeur, sont fines et non polarisables. On peut observer des plages myxoïdes éparses et rares. Lorsqu’elles sont nombreuses ou prédominantes, il s’agit souvent de formes tumorales récidivées. L’origine histologique des cellules fusiformes tumorales a longtemps été sujette à controverses : on discutait des origines histiocytaire, neurectodermique ou fibroblastique. Actuellement, compte tenu des études en microscopie électronique, immunohistochimiques et génétiques, les auteurs s’accordent à dire que l’origine de la tumeur est fibroblastique.
Les diagnostics différentiels histologiques du DFSP sont nombreux : histiocytofibrome, dermatomyofibrome, fibrosarcome, sarcome pléiomorphe (anciennement appelé histiocytome fibreux malin), léiomyosarcome et fibroxanthome atypique. L’immunohistochimie contribue à l’élimination de ces diagnostics différentiels.
Les cellules tumorales du DFSP expriment fortement et de façon uniforme l’antigène CD34.12
C’est un glycopeptide transmembranaire de 110 kDa de fonction indéterminée, dont le gène se situe sur le chromosome 1.13 Il a initialement été identifié sur les cellules souches hématopoïétiques, et existe également à la surface des cellules endothéliales vasculaires, des cellules dendritiques interstitielles, dans 10 à 30% des cellules dendritiques du derme réticulaire ainsi que sur les cellules des glandes exocrines et des follicules pileux. Le CD34 est un marqueur hautement sensible du DFSP : 92% de marquage positif dans le DFSP. 11 Ce marqueur est donc un excellent facteur immunohistochimique permettant de distinguer le DFSP de son principal diagnostic différentiel, l’histiocytofibrome. En effet, ce dernier n’est que faiblement positif pour le CD34, les cellules marquées étant des cellules non tumorales. Par ailleurs, Sato et coll. constatent une diminution de la réactivité aux anticorps anti-CD34 dans les transformations sarcomateuses du DFSP.14 On peut donc penser qu’une diminution de cette activité dans les récidives pourrait laisser envisager la transformation sarcomateuse ultérieure de cette tumeur.15
Les cellules tumorales du DFSP sont très faiblement réactives aux anticorps antifacteur XIIIa. Les cellules d’histiocytofibrome sont en revanche fortement marquées par ce marqueur, surtout en périphérie de la tumeur, qui constitue un élément majeur dans la distinction des deux tumeurs dans les cas difficiles.11 De plus, il semblerait que les cellules marquées dans le DFSP soient des cellules dendritiques dermiques non tumorales incluses dans les plages d’histiocytofibrome.
Récemment CD44, une glycoprotéine transmembranaire de 90 kDa et le récepteur principal de l’hyaluronate (HA), a été proposée comme marqueur de distinction entre le DFSP et l’histiocytofibrome. Les cellules d’histiocytofibrome sont fortement positives pour le CD44 tandis que les cellules de DFSP restent négatives pour cette protéine.16
Depuis 1990, des travaux menés par plusieurs équipes ont mis en évidence l’existence d’anomalies génétiques ayant pour origine une fusion des gènes COLIAI et PDGFB dans la majorité des DFSP et des tumeurs affiliées. On connaît actuellement deux types d’anomalies du caryotype mises en évidence dans 95% des DFSP. Dans plus de 75% des cas, on observe un chromosome en anneau surnuméraire r(17,22) et dans 10% des cas, on observe une translocation t(17,22) plus souvent retrouvée dans les formes juvéniles et dans le fibroblastome à cellules géantes.
Ces deux chromosomes portent un gène de fusion entre le gène COLIAI et le gène PDGFB issu de la translocation soit linéaire, soit intégrée en anneau des chromosomes 17 et 22. La protéine chimère issue de l’expression de ce gène de fusion correspond au ligand homodimère platelet-derived growth factor B (PBGFB-B) qui active le récepteur platelet-derived growth factor receptor β (PDGFRβ) qui est une protéine kinase.
Bridge et coll. sont les premiers à avoir mis en évidence l’existence d’un chromosome surnuméraire en anneau au sein du caryotype d’une cellule tumorale de DFSP.17 L’étude du caryotype de cette cellule a révélé deux types d’anomalies : une trisomie 8 (47, XY, +8) et une trisomie 8 avec chromosome surnuméraire en anneau (48, XY, +8, +r). Pe-deutour et coll. ont montré en 1993 l’implication des chromosomes 17 et 22 dans la formation de ce chromosome en anneau r(17,22).18 D’autres équipes ont mis en évidence une translocation impliquant les mêmes chromosomes 17 et 22.19 On considère donc que la t(17,22) est la forme linéaire du chromosome en anneau trouvée précédemment. Ces deux anomalies chromosomiques ont été retrouvées dans les tumeurs affiliées au DFSP protuberans, ainsi que dans les DFSP contenant des plages de transformation sarcomateuse. Il semblerait que la translocation soit l’anomalie majoritaire dans les formes juvéniles.20 Ces anomalies de caryotype sont secondaires à la fusion de deux gènes COLIAI et PDGFB.
Le couple PDGFR (récepteur)/PDGF comprend deux récepteurs : PDGFRα et PDGFRβ et quatre ligands : PDGF A, B, C et D. Le gène PDGFB est situé sur le chromosome 22 (position 22q13). Il est formé de sept exons. Il code la protéine PDGFB qui est également connue sous le nom de c-sis, un des premiers proto-oncogènes découverts. Le PDGFB doit former un homodimère BB ou un hétérodimère AB pour pouvoir lier le récepteur PDGFRβ. Les récepteurs PDGFR α et β ont une structure protéinique proche (30% de similitudes des acides aminés) et appartiennent à la famille des récepteurs tyrosine kinase de classe III.
Le récepteur PDGFRβ est une protéine de 1067 acides aminés, d’un poids moléculaire de 160 kDa. Il provient du gène PDGFRB de 5,5 kb localisé sur le chromosome 5q33. Ce récepteur se lie fortement aux homodimères PDGF-BB et DD, faiblement à l’hétérodimère AB mais ne lie jamais le PDGF-AA. Lorsque le dimère ligand se fixe sur le récepteur, celui-ci se dimérise à son tour et subit des changements de conformation permettant l’autophosphorylation des résidus tyrosine du domaine intracytoplasmique. Ces sites phosphorylés lient différents types de molécules intracytoplasmiques à l’origine de cascades de signaux spécifiques. Ceux-ci engendrent diverses réponses cellulaires, dont la mitogenèse, la protection contre l’apoptose, l’augmentation de la mobilisation du calcium, ou encore la promotion de signaux intercellulaires par phosphorylation des protéines de jonction GAP.
Le gène COLIAI est situé sur le chromosome 17 (position 17q22). Il code la protéine de collagène de type 1α1. Il est formé de 52 exons. Les exons 6 à 52 codent la partie α hélicoïdale de la protéine COL1A1. La protéine COL1A1 est la protéine la plus abondante dans le corps humain. C’est une protéine structurelle de la matrice extracellulaire du tissu conjonctif. Elle est présente dans la peau, dans l’os et dans les tendons.
A l’origine des deux anomalies chromosomiques, on retrouve une fusion des deux gènes COLIAI et PDGFB 21-23 (figure 3). Cette fusion n’a, à ce jour, été mise en évidence que dans le DFSP protuberans et les tumeurs affiliées. Dans tous les cas étudiés dans la littérature, il ressort que le break point sur le gène PDGFB est toujours le même, alors qu’il existe une multitude de break points différents sur le gène COLIAI.20 La fusion des deux gènes entraîne l’élimination de l’exon 1 de PDGFB qui rétrocontrôle négativement la production de la protéine PDGFB. L’exon 2 de PDGFB se trouve ainsi sous le contrôle de la séquence promoteur de COLIAI, ce qui engendre une surproduction de protéine PDGFB. Le diagnostic génétique de cette fusion peut se faire selon deux techniques : la technique dite de FISH (Hybridation par fluorescence in situ) et la RT-PCR (Reverse transcriptase polymerase chain reaction), qui est la plus fiable mais la plus difficile. Les deux techniques sont possibles sur des tissus inclus en paraffine. Il faut noter que dans 8% des cas on ne retrouve pas la fusion à cause des réarrangements génétiques variables impliquant d’autres régions que 17q22 et 22q13.24 La protéine chimère provenant de la fusion des gènes COLIAI et PDGFB est en fait identique à l’homodimère PDGFB-B et lie le récepteur PDGFRβ, entraînant ainsi la stimulation autocrine de celui-ci. La partie COL1A1 n’a pas de rôle oncogène mais sert de promoteur et de peptide signal à la protéine PDGFB. Par ailleurs, la translocation efface l’élément régulateur négatif à la partie 5’ de PDGFB, entraînant une sur-production de PDGFB et une surstimulation des récepteurs. L’activation du récepteur entraîne des cascades auto et paracrines aboutissant à une mitogenèse intensive, et à la transformation cellulaire en cellule fusiforme tumorale. L’activation de ce récepteur par la protéine chimère entraîne l’envoi de signaux prolifératifs et antiapoptotiques à la cellule productrice de collagène (fibrocyte). Il s’agit donc d’une protéine jouant un rôle d’oncogène.
La découverte de la fusion des gènes COLIAI et PDGFB est essentielle à plusieurs niveaux :
Elle permet tout d’abord d’affirmer que la cellule à l’origine de cette tumeur est le fibroblaste, et de dissiper les doutes quant à son origine histiocytaire.
Elle a permis d’affilier génétiquement plusieurs entités tumorales qui présentent des caractéristiques similaires.
La recherche de cette fusion peut permettre de confirmer un diagnostic douteux (histologie et immunohistochimie non contributives).
Enfin, plus intéressant encore, nous disposons d’une molécule antityrosine kinase qui inhibe le récepteur PDGFRB et a une action sur la prolifération tumorale du DFSP et des tumeurs affiliées. Il s’agit de l’imatinib mésylate (Glivec).
La chirurgie tient un rôle majeur dans le traitement curatif du DFSP. Deux techniques d’exérèse permettent d’obtenir le contrôle tumoral dans plus de 90% des cas : l’exérèse large d’une part, emportant une marge périphérique en peau saine de 3 à 5 cm en fonction des équipes, la chirurgie micrographique d’autre part permettant une exérèse tumorale avec réduction de la marge sous contrôle histologique de l’absence de cellules tumorales des berges d’exérèse.
Il n’existe pas à l’heure actuelle de chimiothérapie classique active sur le DFSP. Il n’y a pas d’indication à l’utilisation de la chimiothérapie en première intention. La chimiothérapie a malgré tout été tentée, sans succès, dans des cas de DFSP multirécidivés et métastatiques.
La radiothérapie fait partie de l’arsenal thérapeutique déployé pour le traitement local de DFSP dont le contrôle n’est pas obtenu par chirurgie bien menée.25 Selon une étude de 38 cas par Haas et coll.,26 le contrôle tumoral local, avec un recul d’un à 22 ans, a été obtenu avec une radiothérapie adjuvante chez quatorze des dix-sept patients dont les marges d’exérèse étaient insuffisantes ou envahies (82%).
La radiothérapie est préconisée dans des cas de récidives multiples ; de marges d’exérèse insuffisantes ou envahies ; de tumeur de très grande taille et dans des localisations empêchant une chirurgie large.
Il s’agit d’un traitement ciblé de la cellule tumorale issu des recherches sur les anomalies cytogénétiques impliquant les protéines kinases, comme c’est le cas dans le DFSP.
Il s’agit d’une adénosine triphosphate, inhibiteur sélectif des protéines kinases ABL, KIT et PDGFR.
L’imatinib mésylate (Glivec) a récemment permis de traiter la leucémie myéloïde chronique et les tumeurs stromales gastro-intestinales qui ont une hyperactivation anormale des protéines kinases ABL et KIT respectivement. Cette molécule semble avoir également une efficacité sur le syndrome hyperéosinophilique impliquant aussi le PDGFR. Dans la littérature, l’imatinib mésylate est aussi appelé ST-571.
L’imatinib mésylate se fixe sur le PDGFR au niveau du site receveur de l’adénosine triphosphate, liaison indispensable en temps normal à l’autophosphorylation et donc à l’activation du récepteur. La liaison de l’imatinib mésylate au récepteur PDGFR inhibe donc la prolifération et entraîne l’apoptose des cellules tumorales du DFSP.
En 1998, Greco et coll. ont mis en évidence la régression de la prolifération de cultures de cellules de DFSP en présence d’imatinib mésylate in vitro.27 En 2001, Sjoblom et coll. ont étudié l’action de la molécule sur quatre DFSP.28 Ils concluent également que l’imatinib mésylate inhibe les récepteurs PDGFRβ, empêchant ainsi l’envoi de signaux antiapoptotiques par ces récepteurs, qui sont à l’origine de la multiplication des cellules tumorales. Cette molécule n’a été testée in vivo que dans des cas de tumeurs non résécables, et dans des cas de DFSP métastatiques. Son efficacité n’est pas totale et peut être nulle en l’absence de la translocation t(17,22).29 La dose la plus communément utilisée est de 400 mg/24 h, plusieurs auteurs utilisent la dose doublée.
Dans le cas rapporté par Rubin, le patient a répondu à 75% au traitement en quatre mois de traitement et l’analyse histologique de l’exérèse de la tumeur restant ne retrouve pas de cellules tumorales.30 Dans les deux cas de métastases rapportés, celui qui n’a pas répondu au traitement ne présentait pas de t(17,22).31 L’autre cas est un enfant de dix-huit mois, présentant un DFSP de la jambe de 9,8 x 8,1 mm à l’IRM, infiltrant l’aponévrose. Après 23 semaines de traitement quotidien par 400 mg d’imatinib mésylate, la tumeur ne mesure plus que 5,2 x 6,2 mm et n’est plus palpable, et elle a été réséquée par la suite.
Des études cliniques complémentaires sont nécessaires pour évaluer l’effet bénéfique de l’utilisation de l’imatinib mésylate dans le DFSP.
> Le dermatofibrosarcome protuberans (DFSP) est une tumeur maligne de bas grade de la peau et des tissus sous-cutanés qui métastatise rarement à distance
> Dans plus de 75% des cas de DFSP, on observe un chromosome en anneau surnuméraire r(17,22) et dans 10% des cas, on observe une translocation t(17,22) qui génère une fusion des gènes COLIAI et PDGFB entraînant une surproduction de PDGFB et une surstimulation du récepteur PDGFRβ
> La recherche de cette fusion peut permettre de confirmer un diagnostic douteux (histologie et immunohistochimie non contributives)
> L’imatinib mésylate, une molécule antityrosine kinase, inhibe le récepteur PDGFRβ et induit des réponses cliniques chez les patients avec DFSP non résécable ou métastatique