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Cet article se propose de faire le point sur les cinq classes d'antidiabétiques oraux actuellement disponibles. A partir de données récentes de la littérature, il tente d'apporter des éléments de réponse à quelques questions auxquelles sont confrontés tant les médecins de premier recours que les spécialistes de tous horizons. Quel traitement initial choisir pour quel patient ? Comment adapter le traitement face à la nature évolutive du diabète de type 2, qui nécessite le plus souvent une escalade des moyens thérapeutiques avec le temps ? Habituellement, plusieurs choix sont envisageables au départ pour un patient donné. L'évolution du contrôle glycémique dans les mois qui suivent permet de vérifier l'efficacité du choix retenu. En cas de déséquilibre glycémique persistant, une intensification précoce du traitement est recommandée.
M. A.-D. O., 56 ans, patient sans antécédents particuliers, vous consulte pour un check-up. Le status est sans particularités, à l'exception d'une obésité de classe I selon l'OMS, de répartition abdominale (poids 96 kg pour une taille de 1,73 m ; BMI : 32,1 kg/m2 ; tour de taille : 112 cm). Le bilan sanguin révèle deux glycémies veineuses à jeun pathologiques (7,9 mmol/l et 8,6 mmol/l). Compte tenu de ces éléments, vous retenez le diagnostic de diabète de type 2. Vous organisez le dépistage des facteurs de risque et complications associées et dosez l'hémoglobine glyquée qui est augmentée à 7,7%. Quelles options thérapeutiques peut-on proposer à ce patient ?
Il s'agit d'une situation destinée à devenir de plus en plus fréquente pour le praticien compte tenu de la prévalence croissante du diabète de type 2. Depuis la publication de l'étude UKPDS,1 l'importance d'un contrôle glycémique optimal dans la prévention des complications chroniques du diabète de type 2 ne fait plus de doute. Les recommandations actuelles de la Fédération internationale du diabète (IDF) visent un taux d'hémoglobine glyquée inférieur à 6,5%.2 Le traitement de l'hyperglycémie doit évidemment s'inscrire dans une prise en charge globale visant le contrôle de tous les facteurs de risque présents. L'intervention associe toujours des mesures non médicamenteuses (mode de vie, alimentation, activité physique) aux traitements médicamenteux. Nous nous limiterons ici à discuter le rôle des antidiabétiques oraux (ADO), dont il existe actuellement cinq classes. Les principales caractéristiques de celles-ci sont résumées dans le tableau 1. Le but de cet article n'est pas de présenter une revue exhaustive de toutes leurs caractéristiques, mais de mettre en lumière certains aspects importants pour la pratique quotidienne, ainsi que les acquisitions thérapeutiques nouvelles dans ce domaine. Pour une information plus complète, on pourra se référer à des revues récentes.3,4
La metformine est le seul biguanide actuellement disponible en Suisse. Il s'agit de l'ADO le moins cher, et dont l'efficacité dans la prévention des complications chroniques du diabète de type 2 est parmi les mieux documentés.1,5 Outre l'amélioration du contrôle glycémique, la metformine permet aussi une stabilisation, voire une perte pondérale, une amélioration du profil lipidique et une baisse de la pression diastolique (tableau 1).5 Elle constitue ainsi le traitement de premier choix chez le patient diabétique avec excès pondéral, tel qu'il est présenté en début d'article.
Parmi les problèmes fréquents dans la pratique clinique figure le risque d'intolérance digestive. Il s'agit d'un effet secondaire survenant en début de traitement. Il peut être en général évité en débutant le traitement à une dose de 500 mg/jour, avec augmentation par paliers hebdomadaires de 500 mg/jour. La dose maximale efficace est de 2000 mg/jour. En cas d'effets secondaires digestifs persistants, on peut le plus souvent poursuivre le traitement en revenant au palier inférieur. Le maintien du traitement est impossible dans 4% des cas.
Quant au risque d'acidose lactique, il demeure extrêmement faible (1 cas sur 30 000 patients-année), et le plus souvent lié au maintien du traitement dans des situations équivalant à des contre-indications (tableau 1). Pour cette raison, l'interruption de la metformine en cas de procédure invasive fait partie des recommandations courantes. Contrairement à ce qui figure dans de nombreuses sources plus anciennes, une interruption la veille de l'intervention est parfaitement suffisante à l'élimination de la substance, dont la demi-vie plasmatique est d'environ 6,5 heures. La reprise peut se faire à partir de 48 heures, en l'absence d'insuffisance rénale. Il a d'autre part été suggéré récemment que la metformine serait plutôt bénéfique que délétère en cas d'insuffisance cardiaque dans une étude rétrospective qui montrait un nombre d'hospitalisations plus bas dans le groupe de patients sous metformine.
On rappellera également l'effet préventif de la metformine sur la progression vers le diabète et le syndrome métabolique chez des patients présentant une intolérance au glucose démontré dans l'étude DPP.7,8 L'impact de la metformine demeurait cependant moins important que celui des mesures hygiéno-diététiques (réduction de l'incidence du syndrome métabolique de 17% dans le groupe sous metformine, et de 41% dans le groupe avec mesures hygiéno-diététiques).
Il s'agit de la catégorie d'ADO la plus ancienne, dont les divers représentants actuels se différencient avant tout par leurs propriétés pharmacocinétiques, qui sont récapitulées dans le tableau 2.
L'efficacité des sulfonylurées dans le traitement du diabète de type 2 a été largement démontrée en termes de contrôle glycémique et de prévention des complications chroniques associées. Plusieurs limitations doivent cependant être prises en compte. Une durée d'action longue et un effet puissant impliquent un risque d'hypoglycémies accru en dehors des repas, qui est aggravé en présence de métabolites actifs à élimination lente, donc sujets à un cumul de dose. La perte de la capacité de sécrétion d'insuline liée à l'évolution du diabète de type 2 implique une perte d'effet des sulfonylurées avec le temps. Il est également important de noter qu'un effet thérapeutique proche du maximum est en général atteint dès la moitié de la dose maximale recommandée, sans effet additionnel important en cas d'augmentation de dose supplémentaire. Quant à d'éventuelles différences dans la puissance thérapeutique entre les sulfonylurées, elles sont relativement mineures et ne justifient en général pas de tentative de remplacement en cas d'effet insuffisant de l'une d'entre elles. Il est préférable de passer à un traitement combiné dans ce type de situation. Les données de la littérature concernant le choix de la molécule sont limitées. Une récente étude randomisée 9 a cependant donné des résultats favorables au gliclazide MR (Modified Release) comparé au glimépiride. A contrôle glycémique équivalent, le risque d'hypoglycémies était inférieur de 50% sous gliclazide MR. Dans l'infarctus du myocarde, une étude a démontré une meilleure préservation de marqueurs de préconditionnement ischémique en aigu sous gliclazide comparativement au glibenclamide, possiblement en relation avec une meilleure sélectivité du gliclazide pour le canal potassique de la cellule bêta pancréatique par rapport au cardiomyocyte.10 L'impact clinique de cette observation demande cependant à être confirmé de manière prospective.
Une sulfonylurée pourrait être associée à la metformine chez notre patient si le contrôle glycémique restait insuffisant sous monothérapie, après un délai de 3 à 6 mois.
Ces autres sécrétagogues de l'insuline se distinguent des sulfonylurées par une durée d'action beaucoup plus brève, assortie d'une puissance thérapeutique moindre. Leur utilisation en première intention est donc intéressante en cas d'hyperglycémie avant tout postprandiale, si le déséquilibre glycémique est encore modéré.
Les deux glinides actuellement disponibles sur le marché sont le répaglinide et le natéglinide. Ils trouvent une place notamment chez les patients avec des horaires de repas irréguliers, ou qui sautent certains repas. En effet, la prise d'une sulfonylurée agissant sur toute la journée risquerait d'engendrer davantage d'hypoglycémies dans cette catégorie de patients. Le médicament n'est pris que lorsqu'un repas est consommé dans les 15-30 minutes qui suivent. Le natéglinide peut encore être prescrit chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique modérée, contre-indiquant les autres antidiabétiques oraux, compte tenu du risque limité d'accumulation ou d'interaction médicamenteuses. Cet avantage est cependant souvent théorique, car la puissance thérapeutique du natéglinide se révèle fréquemment insuffisante chez ce type de patient.
Il faut également tenir compte de leur coût relativement élevé et de l'absence d'études interventionnelles évaluant l'impact sur les complications chroniques comparables à celles qui ont été faites avec les sulfonylurées, la metformine et les glitazones.
Leur effet résulte d'un ralentissement de l'absorption intestinale des hydrates de carbone et se traduit en particulier par une atténuation des pics hyperglycémiques postprandiaux. Plusieurs arguments en faveur d'une large prescription dans le diabète de type 2 existent. Leur mécanisme d'action est complémentaire aux autres ADO (de même qu'à l'insuline). Leur absorption digestive faible et l'absence d'effets systémiques offrent une excellente sécurité d'emploi. Dans l'étude STOP-NIDDM,11 une diminution de 25% du risque d'évolution vers le diabète a été obtenue sous acarbose comparativement au placebo chez l'intolérant au glucose après 3,3 ans de traitement. Cependant, ces résultats doivent être interprétés avec prudence : la critique principale faite au sujet de cette étude était que le traitement ne faisait probablement que masquer la survenue du diabète. En effet, un taux élevé de patients sous acarbose a développé un diabète dans les mois suivant la fin de l'étude. Par ailleurs, près d'un tiers des patients sous acarbose a interrompu le traitement prématurément en raison des effets secondaires digestifs, qui restent le principal facteur limitant par rapport à une utilisation large de ce médicament à des doses efficaces.
Depuis le retrait du marché (en 2000) de la troglitazone en raison de cas d'hépatotoxicité, deux glitazones demeurent disponibles : la rosiglitazone et la pioglitazone.
Plusieurs arguments théoriques plaident en leur faveur. Outre leur impact sur la résistance à l'insuline, elles influencent favorablement de nombreux marqueurs cliniques et biochimiques pro-athérogènes. Toutefois, les données sur leur impact en termes de diminution des complications chroniques du diabète sont encore limitées. L'impact de la pioglitazone ajoutée au traitement habituel sur l'incidence d'événements macrovasculaires chez 5238 diabétiques de type 2 a été évalué dans l'étude PROACTIVE12 publiée il y a quelques mois. Les résultats demandent une appréciation nuancée. En effet, la diminution du risque cumulé de mortalité globale, d'infarctus du myocarde non fatal et d'accident vasculaire cérébral (AVC) était significative. Ceci ne constituait cependant qu'un endpoint secondaire de l'étude. La pioglitazone n'avait en revanche un effet significatif sur aucun des endpoints lorsqu'ils étaient examinés de façon séparée, ni sur l'endpoint primaire, qui consistait dans le cumul de mortalité globale, d'infarctus du myocarde non fatal, d'AVC, de syndrome coronarien aigu, d'amputation d'un membre inférieur, de revascularisation coronaire et de revascularisation d'un membre inférieur. On peut cependant se demander si la courte durée de l'étude (34 mois) était insuffisante pour montrer l'effet d'une intervention agissant sur l'équilibre glycémique, alors que les complications vasculaires du diabète ont une durée d'évolution de plusieurs décennies. Parmi les résultats de l'étude, on peut encore mentionner une diminution de 47% du taux d'introduction d'un traitement durable d'insuline dans le groupe sous pioglitazone.
S'agissant de leur sécurité d'emploi, le risque de complications hépatiques avec les molécules actuelles paraît réduit. On constate au contraire un effet plutôt favorable sur la stéatohépatite qui est fréquemment associée au syndrome métabolique. L'introduction d'agonistes combinés de PPAR-a et g semble quant à elle compromise depuis la publication d'une étude démontrant un excès de mortalité cardiovasculaire chez les patients traités par muraglitazar.13
Dans la pratique clinique, il faut tenir compte du fait que le plein effet des glitazones ne s'observe en général qu'après un délai de deux à trois mois. Parmi les effets secondaires, la rétention hydrosodée conduit fréquemment à une prise de quelques kilos. Ce phénomène souvent mal vécu par le patient nécessite d'être discuté avec lui. Il ne contre-indique l'utilisation des glitazones qu'en cas d'insuffisance cardiaque moyenne à sévère.
En l'état actuel des données cliniques, la prescription des glitazones repose donc dans la plupart des cas sur des critères individualisés, telle une intolérance à la metformine chez un patient candidat à un traitement insulino-sensibilisateur en monothérapie ou en association avec une sulfonylurée. Comme pour les glinides, le coût de traitement journalier est cependant nettement supérieur aux biguanides et sulfonylurées. Une trithérapie orale par l'ajout d'une glitazone à une combinaison de metformine et sulfonylurée est envisageable comme alternative à l'association de l'insuline au traitement oral en cours en cas de réticences du patient face aux injections. Il est difficile de prédire l'efficacité d'une telle mesure dans le cas individuel. En l'absence d'impact glycémique suffisant après trois à six mois, l'introduction d'insuline ne devrait pas être différée plus longtemps (figure 1).
Le traitement du diabète de type 2 nécessite généralement une escalade des moyens thérapeutiques au fil des années, étant donné le caractère évolutif de la maladie. Par rapport au risque de complications à long terme, il devient de plus en plus évident qu'une intensification précoce du traitement est importante. En effet, l'efficacité des traitements est meilleure à des stades précoces de l'évolution du diabète, notamment en raison d'une capacité de sécrétion d'insuline moins altérée. Un meilleur contrôle glycémique précoce semble offrir un bénéfice préventif sur les complications qui est durable sur le long terme.14 Plutôt que tolérer l'augmentation progressive de l'hémoglobine glyquée, le traitement devrait être intensifié précocement, dès que celle-ci dépasse 7,0% lors de deux contrôles trimestriels consécutifs (figure 1).15 Le recours à des combinaisons thérapeutiques va donc s'imposer pour une majorité de diabétiques de type 2. En effet, les effets de la plupart des combinaisons d'ADO sur l'hémoglobine glyquée sont additifs en raison de mécanismes d'action complémentaires (figure 2), tandis que les effets hypoglycémiants à attendre des classes d'ADO sont plus ou moins comparables entre eux, en dehors d'une puissance moindre des glinides et inhibiteurs de l'a-glucosidase. Cela implique également qu'il devient peu probable d'atteindre un contrôle glycémique conforme aux objectifs sous une monothérapie orale lorsque l'hémoglobine glyquée dépasse 9% à l'introduction du traitement. L'association de la metformine et d'une sulfonylurée s'envisage naturellement chez une majorité de patients, étant donné la combinaison habituelle d'une capacité de sécrétion d'insuline abaissée et d'une insulinorésistance dans le diabète de type 2. L'association de la metformine et d'une glitazone se justifie par leurs mécanismes d'action complémentaires sur la sensibilité à l'insuline. En revanche, l'ajout d'une glinide à une sulfonylurée n'a pas de sens en raison de leurs mécanismes similaires.
L'insuline ne doit pas être oubliée lorsqu'on parle de traitement combiné. Rappelons que les grandes études ont démontré que l'ajout d'insuline avec le temps devenait nécessaire pour la majorité des patients diabétiques de type 2. Son introduction ne devrait pas être retardée en cas de contrôle glycémique insuffisant sous traitement oral. Malheureusement, ceci demeure encore trop fréquemment le cas en raison des croyances négatives associées à l'insuline : on craint ainsi les injections, la prise de poids, le danger d'hypoglycémies, la complexité du traitement ou encore le fait de véhiculer par l'introduction de l'insuline l'image d'un «diabète plus grave». Cependant, contrairement aux ADO, l'insuline ne connaît ni contre-indications, ni limitation de sa marge thérapeutique. Son introduction n'est pas nécessairement définitive dans tous les cas. Par exemple, lorsque le déséquilibre glycémique est important lors du diagnostic du diabète, il existe une gluco-lipotoxicité qui, de manière potentiellement réversible, inhibe la capacité de sécrétion endogène d'insuline et augmente l'insulinorésistance. L'efficacité des ADO sera donc réduite à ce stade, et l'introduction d'insuline d'emblée nécessaire, sans exclure a priori le retour à un traitement oral au cours des mois suivants. L'insuline est souvent associée sous forme d'une dose unique d'insuline basale au coucher, afin d'agir sur la glycémie matinale, qui, bien souvent, ne peut pas être contrôlée de façon efficace par les ADO.
Parmi les associations entre insuline et ADO, la combinaison avec la metformine est la plus courante. L'association avec une sulfonylurée peut se montrer efficace au début de l'ajout de l'insuline au traitement oral, lorsqu'une capacité d'insulinosécrétion endogène résiduelle suffisante est encore présente. Enfin, l'association de l'insuline à une glitazone doit être envisagée avec prudence compte tenu du risque accru de rétention liquidienne. Lors de toute prescription d'ADO, il est essentiel de vérifier l'absence des contre-indications (tableau 1) potentiellement nombreuses. Parmi les patients à risque particulier figurent les patients âgés et les diabétiques avec complications.
Outre les mesures diététiques, le patient présenté en début d'article est susceptible d'atteindre les objectifs en matière de contrôle glycémique (hémoglobine glyquée l 6,5%) avec une monothérapie initiale, compte tenu du degré modéré du déséquilibre glycémique constaté. Un insulino-sensibilisateur (metformine ou glitazone, par exemple en cas d'intolérance digestive) représente un premier choix rationnel compte tenu du morphotype.
Pour conclure, on rappellera que l'abaissement médicamenteux de la glycémie ne constitue qu'une des composantes de l'approche thérapeutique du patient diabétique de type 2. Une prise en charge multidimensionnelle à l'image de l'étude STENO-2 chez des patients diabétiques de type 2 compliqué d'une microalbuminurie16 a démontré sa supériorité dans la prévention des complications liées au diabète. Cette approche combine mesures hygiéno-diététiques (activité physique régulière, alimentation limitée en graisses, cessation du tabac et limitation de la consommation d'alcool) et médicamenteuses, avec pour objectif le contrôle optimal de tous les facteurs de risque cardiovasculaires associés au diabète.