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Les anomalies biologiques et moléculaires des cancers bronchiques sont de mieux en mieux connues. Elles comprennent entre autres l'expression anormale des récepteurs tyrosine-kinases de la famille ErbB, des anomalies de la voie de signalisation ras, une dysrégulation du cycle cellulaire et de l'apoptose, une néoangiogenèse tumorale. Ces anomalies constituent autant de cibles thérapeutiques potentielles.
Les vingt dernières années ont été marquées par un accroissement exponentiel des connaissances en biologie cellulaire et des dysfonctionnements propres aux cellules cancéreuses. Celles-ci sont caractérisées par l'acquisition de multiples anomalies géniques qui dépassent les mécanismes normaux contrôlant la prolifération cellulaire. Ces anomalies propres aux cellules cancéreuses constituent autant de cibles thérapeutiques potentielles.
Six altérations majeures caractérisent une cellule cancéreuse : une autonomie vis-à-vis des facteurs de croissance, une insensibilité aux signaux antiprolifératifs, un échappement à l'apoptose, un potentiel réplicatif illimité, l'apparition d'une néoangiogenèse, la capacité d'invasion tissulaire et de formation de métastases.1
La cellule tumorale peut acquérir une autonomie vis-à-vis des facteurs de croissance par trois mécanismes : surexpression par la cellule elle-même de facteurs de croissance, surexpression des récepteurs de ces facteurs de croissance, ou dérèglement des signaux de transduction, en particulier par activation de divers oncogènes.
De nombreux facteurs de croissance agissent en se liant à des récepteurs membranaires de la famille des récepteurs tyrosine-kinases (RTK).2 La liaison d'un facteur de croissance à son récepteur entraîne une homo- ou hétérodimérisation (avec de nombreuses possibilités de combinaisons) du récepteur puis une autophosphorylation des résidus tyrosyls du domaine intracellulaire de ce récepteur, ce qui permet l'activation des protéines «adaptatrices» intracellulaires. La famille des RTK comprend entre autres les récepteurs des facteurs de croissance ErbB (EGFR (epidermal growth factor receptor), Her2, Her3, HER4), PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), IGFR-1 (insulin growth factor receptor-1), FGFR 1 à 4 (fibroblastic growth factor receptor 1-4), FLK1 (un des récepteurs du VEGF (vascular endothelial growth factor)). Les voies de signalisation intracellulaire impliquent l'activation successive de la protéine G monomérique ras puis celle des MAP Kinases (rôle dans la prolifération, la différenciation, la migration et le cycle cellulaires), la voie du métabolisme du phosphoinositol et dépendante de la phospholipase C (rôle dans la stimulation de la survie cellulaire), et les facteurs de transcription STATs (rôle dans la transformation oncogénique). Il existe une redondance des voies de signalisation et une multiplicité de cascades induites par l'activation d'un RTK.
EGFR est surexprimé dans 40 à 80% des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Her2 est surexprimé dans 20% des CBNPC (principalement les adénocarcinomes). Une des approches thérapeutiques les plus prometteuses repose sur le blocage de ces RTK soit par anticorps empêchant la liaison du ligand à son récepteur, soit par des inhibiteurs des tyrosine-kinases intracellulaires (RTKI ou receptor tyrosine-kinase inhibitors).3,4 Trois molécules bloquant spécifiquement EGFR sont déjà en cours d'essais cliniques phase II ou III chez l'homme : le cetuximab (anticorps monoclonal humanisé C225), et deux RTKI administrables par voie orale, ZD 1839 (Iressa®) et OSI-774 (Tarceva®). Un essai de phase II dans les CBNPC avancés (quel que soit leur statut EGFR) avec Iressa® en monothérapie après échec d'une ou de deux lignes de chimiothérapie montre un taux de réponses objectives élevé de 19%, une survie sans progression de trois mois, une très bonne tolérance.5 L'anticorps monoclonal trastuzumab (Herceptin®) bloque l'activation du récepteur Her2. De nombreux essais de phase II sont en cours avec Herceptin® seul ou associé à une chimiothérapie, soit en première ligne, soit en rattrapage dans les CBNPC exprimant Her2.
De nombreux neuropeptides et leurs récepteurs sont fortement exprimés dans les carcinomes à différenciation neuroendocrine, en particulier dans les carcinomes à petites cellules (CPC). Beaucoup agissent comme facteurs de croissance autocrines : c'est le cas du GRP (gastrin-releasing peptide), analogue de la bombésine, de la neuromédine B, de la vasopressine, de la bradykinine.6 Différentes stratégies thérapeutiques visent à bloquer soit le neuropeptide lui-même (anticorps monoclonaux, oligonucléotides anti-sens), soit la liaison du neuropeptide à son récepteur (antagonistes à large spectre comme les analogues de la substance P).6
Les oncogènes de la famille ras (K-ras, H-ras, N-ras) codent une protéine ras de 21kDa appartenant à la famille des protéines G monomériques (encore appelées petites protéines G) ; elle est un élément-clé se trouvant au départ de diverses voies de signalisation intracellulaires impliquées dans la prolifération cellulaire (telles que Raf et la voie des MAP kinases) aboutissant à l'activation des facteurs de transcription nucléaires c-jun et c-fos. Dans une cellule normale, la protéine ras doit subir une modification lipidique (farnésylation) pour s'ancrer à la membrane où elle sera activée (notamment en échangeant le GDP contre le GTP suite à l'activation des RTK) ; elle est ensuite rapidement inactivée par voie enzymatique (qui hydrolyse le GTP en GDP), ce qui permet l'extinction du signal. Une surexpression de ras est observée dans de nombreux cancers : elle est liée à des mutations ponctuelles sur le gène ras, entraînant la synthèse d'une protéine ras ne pouvant plus être inactivée car devenue résistante à l'hydrolyse de GTP en GDP. Des mutations de K-ras sont constatées dans 15 à 20% des carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC), essentiellement dans les adénocarcinomes.7 Les mutations de K-ras sont plus fréquentes chez les fumeurs et les anciens fumeurs que chez les non-fumeurs et semblent directement liées à l'exposition aux carcinogènes de la fumée de tabac. Une des approches thérapeutiques pour bloquer la voie ras est le développement d'inhibiteurs de la farnésyltransférase.
Le cycle cellulaire est un processus finement régulé permettant le contrôle de la division cellulaire. La transition de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire, où la cellule est définitivement engagée dans un processus de division, est sous le contrôle de la protéine Rb, produit du gène du rétinoblastome. La phosphorylation de Rb par le complexe cycline D1-cdk (cyclin-dependent kinases) 4 ou 6 entraîne la libération par Rb d'un puissant facteur transcriptionnel, le facteur E2F qui active de nombreux gènes impliqués dans la progression du cycle et rend la cellule insensible aux facteurs antiprolifératifs. L'activité des cdk4 et 6 est spécifiquement bloquée par des CKI (cyclin-dependent kinases inhibitors) de la famille des INK4, p15, p16, p18 et p19 ; les CKI de la famille CIP/KIP (incluant p21, p27 et p57) peuvent inhiber toutes les cdk.8 Au cours des cancers, les anomalies de cette voie Rb peuvent être l'absence d'expression de la protéine Rb (phénotype Rb-) (par délétions ou mutations du gène Rb), la surexpression de cycline D1, l'absence d'expression de p16 (par délétions, mutations ou hyperméthylations du gène p16). Ainsi, un phénotype Rb- est constaté dans 90% des CPC et 15 à 30% des CBNPC ; un phénotype p16- est retrouvé dans 10 à 40% des CBNPC et 0 à 10% des CPC.7
La protéine p53, produit du gène p53 situé sur le chromosome 17, est le «gardien du génome». En présence d'anomalies de l'ADN, elle induit soit un arrêt du cycle cellulaire en phase GI (principalement par transactivation du gène codant p21) pour permettre la réparation de cet ADN, soit l'apoptose (en transactivant de nombreux gènes pro-apoptotiques). Les anomalies de p53 correspondent le plus souvent à une perte d'un des allèles et des mutations sur l'autre allèle. Les mutations de p53 entraînent dans deux tiers des cas une prolongation de la demi-vie de la protéine p53, qui devient alors détectable par immunohistochimie (IHC). Des anomalies de p53 sont constatées dans 50% des CBNPC et 75% des CPC.7 Les carcinogènes contenus dans la fumée de tabac (en particulier le benzo(a)pyrène) induisent des mutations particulières (transversions G-T) de p53. Ces mutations ont été décelées dès le stade de métaplasie chez des sujets fumeurs et constituent un marqueur moléculaire précoce de carcinogenèse chimique.
La principale approche thérapeutique pour restaurer une protéine p53 normale dans les cellules cancéreuses est la thérapie génique. Un vecteur (le plus souvent viral) dans lequel on insère le gène p53 normal est administré par voie endobronchique ou transpariétale. La faisabilité de cette stratégie est prouvée mais son efficacité non démontrée.9
La famille des gènes bcl-2 comprend de nombreux gènes dont certains sont pro-apoptotiques comme bax et d'autres anti-apoptotiques comme bcl-2. Bcl-2 est exprimé dans 10 à 35% des CBNPC et 75 à 95% des CPC.7
La cellule cancéreuse acquiert l'immortalité grâce à la surexpression de la télomérase, laquelle empêche le raccourcissement progressif de l'extrémité des chromosomes au fil des divisions cellulaires. L'introduction dans des cellules épithéliales normales humaines d'une combinaison de trois éléments géniques, successivement H-ras, l'oncoprotéine grand-T du virus simien et hTERT (human telomerase reverse transcriptase) transforme ces cellules normales en cellules malignes immortelles.10
Le processus de néoangiogenèse est complexe, lié à l'expression et la sécrétion par la tumeur de facteurs angiogéniques, à une diminution d'expression d'inhibiteurs de l'angiogenèse, à l'expression de diverses métalloprotéases matricielles (MMP) par la tumeur ou le stroma tumoral, aboutissant à la formation de néovaisseaux participant activement à la croissance tumorale.
On distingue cinq types d'agents anti-angiogéniques selon leur mode d'action : les anticorps anti-facteurs angiogéniques, les inhibiteurs des récepteurs de ces facteurs angiogéniques, les facteurs bloquant la réponse intracellulaire, les anticorps anti-intégrines et les inhibiteurs synthétiques des MMP.11 Divers essais sont en cours avec l'anticorps monoclonal recombinant humanisé anti-VEGF (rhuMab VEGF), des inhibiteurs des RTK du VEGF ou à plus large spectre (bloquant les récepteurs flk-1 de VEGF, les récepteurs de PDGF et les récepteurs de FGF), rhAngiostatine et rhEndostatine (formes recombinantes humaines de l'angiostatine et de l'endostatine). Deux essais de phase III avec des inhibiteurs des métalloprotéases matricielles, le prinomastat dans les CBNPC stades avancés et le marimastat dans les CPC en traitement de maintenance après obtention d'une réponse objective à un traitement de première ligne sont négatifs. Ces résultats peuvent être liés à de mauvaises indications de ces molécules : stades trop tardifs, traitements non ciblés. Une cinquantaine d'agents antiangiogéniques sont en cours de développement et cette voie reste très prometteuse.
L'angiogenèse est la première étape de l'invasion puis de la dissémination métastatique d'un cancer. Un marqueur biologique impliquant ce processus (rapport d'expression de MMP2+MMP9/E-cadhérine) est proposé dans les cancers bronchiques aux stades précoces.12 La découverte récente dans les cancers du sein du rôle de récepteurs de chémokines exprimés par les cellules tumorales et de leurs ligands exprimés dans certains tissus permet de comprendre la localisation préférentielle des métastases à certains organes.13
Grâce aux micropuces ADN, il est maintenant possible d'étudier simultanément l'expression de plusieurs milliers de gènes dans une tumeur donnée.14 L'identification de profils d'expression de ces gènes permettra de classer les tumeurs en différents sous-groupes de pronostic plus homogène ; l'identification des gènes et des voies de signalisation impliqués dans le processus de cancérisation permettra de déceler de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles et de mieux prédire l'efficacité d'un traitement adapté à un profil donné.15,16