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Zur Eröffnung spricht Dr. Hedrich über einen besonderen Fall, der in Alder Hey im März 2020 vorstellig wurde: Ein 14-jähriges Mädchen wurde zur Behandlung aufgenommen, die Familienanamnese ergab, dass die Mutter 4 Wochen zuvor an einem hochfieberhaften Infekt mit Husten erkrankt war, der später als COVID-19 identifiziert wurde. Bei der Vorstellung der Tochter hatte diese sehr hohes Fieber, zunächst feinfleckigen Hautausschlag, der anschließend makulär wurde, sowie akute Bauchschmerzen. Mit Verdacht auf abdominale Sepsis wurde das Mädchen in die chirurgische Klinik eingeliefert. Innerhalb der ersten 48 Stunden des stationären Aufenthalts kam es zur raschen respiratorischen Verschlechterung, sodass die Patientin auf die Intensivstation gebracht wurde.
Kinderrheumatologen stellten dort fest, dass das Mädchen nicht nur hoch fieberhaft war, sondern auch Zytopenien – Lymphozytopenie und Thrombozytopenie – sowie eine Akute-Phase-Reaktion entwickelt hatte. Der Fall habe die behandelnden Ärzte sehr an das Zytokinsturmsyndrom erinnert, so Hedrich, welches in der Vergangenheit auch häufiger bei anderen Virusinfektionen beobachtet wurde. Eine IL-1-blockierende Therapie wurde in die Wege geleitet, wodurch bei der Patientin eine rasche Besserung eintrat, sodass die Behandlung nach 6 Tagen beendet werden konnte. In der Verlaufskontrolle wurden Koronararteriendilationen bis zu 2 cm erst nach der Entlassung aus dem stationären Aufenthalt beobachtet. Diese waren allerdings im weiteren Verlauf glücklicherweise rückläufig gewesen.
Kein Einzelfall, betont Dr. Hedrich: Andere Fallbeispiele, etwa aus London, ließen ähnliche Krankheitsverläufe erkennen, die unter dem Namen “Paediatric Inflammatory Multisystem Syndrome temporally associated with SARS-CoV-2” bekannt wurden; kurz: PIMS-TS. Die PIMS-TS-Falldefinition umfasst:
Zusammen mit Kollegen aus Manchester und Liverpool wurden 29 PIMS-TS-Patienten identifiziert. 69 % waren männlich, nicht-kaukasische Ethnien stellten die Mehrheit dar und das Alter lag im Median bei 6,0 Jahren (Range: 0,7–15,2). Die Erkrankung fiel im Besonderen 4–6 Wochen nach der 1. COVID-19-Welle auf. Einige klinische Symptome der Patienten – etwa Hautausschläge, Konjunktivitis, Hand- und Fußschwellungen sowie kardiale Manifestationen – erinnerten dabei an das Kawasaki-Syndrom. Es gebe beim PIMS-TS aber auch weitere Systembeteiligungen, die bei Kawasaki eher untypisch seien, etwa respiratorische oder gastrointestinale Symptome.
Durch die Behandlung der Patienten und verschiedene Beobachtungen hätten sich neue NIH-Empfehlungen für die immunmodulatorische Therapie ergeben (Stand 08/2022): Vorzugsweise sollten zur Behandlung von PIMS-Patienten Immunglobuline in Kombination mit niedrig dosiertem Methylprednisolon genutzt werden. Außerdem wird empfohlen, ebenfalls eine Thrombozytenaggregationshemmung durchzuführen, aufgrund der Überlappungen zum Kawasaki-Syndrom.
Im nächsten Schritt ging Dr. Hedrich der Frage nach, ob es sich bei PIMS-TS um eine Form des Kawasaki-Syndroms handle, diese Einschätzung werde in der Wissenschaft noch immer kontrovers diskutiert. Einige Argumente sprächen dafür, etwa die Akute-Phase-Reaktion mit deutlich erhöhtem CRP, Ferritin und D-Dimeren, außerdem trete bei vielen Patienten eine Hyponatriämie auf. Es gäbe aber auch einige Symptome, die sehr untypisch für ein klassisches Kawasaki seien, etwa das Alter der Patienten (ca. 50 % > 5 Jahre), Lymphozytopenie und Thrombozytopenie sowie normale Neutrophilenzahlen bei über 70 % der Patienten. Zudem ließen sich bei PIMS-TS weitere Anzeichen des Zytokinsturmsyndroms beobachten, etwa Hypertriglyzeridämie oder respiratorische Symptome.
Aufgrund dieser Unsicherheit der Zuordnung verglich ein Team um Hedrich auch in einer Studie am Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust Hospital historische Kawasaki-Patienten aus den 5 Jahren vor der Pandemie (n = 37) mit den ersten PIMS-TS-Patienten (n = 24). Die Inzidenz von PIMS im Untersuchungszeitraum war im Vergleich zu Kawasaki in den 5 Jahren vor der Pandemie etwa fünfmal so hoch. Weitere klinische Daten zeigten auf, dass Patienten in der PIMS-Kohorte älter waren als in der Kawasaki-Kohorte. Patienten mit PIMS waren in den Untersuchungen außerdem deutlich kränker, wurden häufiger auf Intensivstationen aufgenommen, zudem kam es häufiger zu kardialen Beteiligungen, darüber hinaus traten respiratorische sowie gastrointestinale Symptome auf. Ein weiterer, klinisch relevanter Unterschied: Die persistierende Koronararteriendilatation, die das kardiale Risiko bei Kawasaki-Patienten über die Lebenszeit bestimme, sei bei PIMS-TS schnell rückläufig.
Verglichen zu historischen Kawasaki-Patienten:
Viele Fragen seien allerdings nach wie vor offen, resümierte Hedrich, auch weil die Inzidenz von PIMS-TS zu fallen scheine. Einige aktuelle Studien wiesen darauf hin, dass PIMS-TS immer seltener zu beobachten sei und fast schon "verschwinde", vor allem seit der Delta- und Omikron-Welle. Woran diese Entwicklung liege – Anpassungen des Immunsystems, Impfstoffe, den Corona-Varianten selber – wisse man aber noch nicht.
Grundsätzlich deuteten viele Studien und Berichte darauf hin, dass Kinder weniger häufig und weniger schwer an COVID-19 erkranken als Erwachsene, auch Post-COVID-Erkrankungen scheinen seltener zu sein – besonders hierzu sei die Datenlage aber noch sehr dünn. In vielen Kohorten sei es allerdings auffällig gewesen, dass bei Kindern Vorerkrankungen – wie etwa Typ-1-Diabetes, Adipositas, Hypertonie oder auch Immundefekte – wichtige Risikofaktoren für die Schwere der COVID-19-Erkrankung darstellen.
Viele unterschiedliche Faktoren, etwa die ACE-2-Rezeptordichte oder die TMPRSS2-Aktivität, seien bei Kindern in Zusammenhang mit einer niedrigeren Infektionswahrscheinlichkeit gebracht worden, zuletzt sei aber auch diskutiert worden, ob Co-Infektionen mit anderen Viren zu einer Clearance führen können oder Vitamine-D-Spiegel eine Rolle spielen. Zum Thema Vitamin D unternahm ebenso ein Team um Hendrich weitere Untersuchungen, um die Epithelantwort auf SARS-CoV-2 bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen zu untersuchen. Hierfür wurden über 4 Wochen lang Atemwegszellkulturen angelegt, die anschließend mit der Alpha-Variante infiziert wurden, welche uns, so Hendrich, “Weihnachten und Neujahr 2020 und 21 versaut hat.” Zellen von Kindern zeigten dabei verglichen mit den Erwachsenen eine deutlich niedrigere Virusreplikation, die Bildung neuer Viruspartikel funktionierte bei den kindlichen Zellen also schlechter. Durch die Zugabe von Vitamin D konnte aber auch die Virusreplikation in den Zellen der Erwachsenen an die Werte der kindlichen Zellen angenähert werden.
Verglichen zu Erwachsenen, resümierte Hedrich, hätten Kinder:
Zudem reduziere Vitamin D die TTLL12-Expression in Epithelzellen von Erwachsenen, was auch die Virus-Clearance in dieser Altersgruppe verbessern könnte. Des Weiteren könnte das Zellkultursystem, das auch von Hedrichs Forschungsgruppe genutzt wurde (ALI-Kultur), für vergleichende Studien an Virusvarianten, Altersgruppen oder Risikopopulationen eingesetzt werden.
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