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La variabilité interindividuelle en matière de sensibilité à l'anticoagulation orale par antagonistes de la vitamine K est grande. A l'initiation d'un traitement, l'incertitude quant à la dose à prescrire implique un contrôle strict des valeurs d'International normalized ratio (INR) avec une période parfois longue avant l'obtention des valeurs cibles et un risque d'hémorragie ou d'événement thromboembolique potentiellement mortels. La variation génétique, par l'intermédiaire de Single nucleotide polymorphisms (SNP), contribue de manière importante à cette variabilité. Les gènes impliqués jusqu'ici sont ceux codant pour le cytochrome hépatique 2C9 (CYP2C9) et pour une enzyme clé du cycle de la vitamine K, la vitamine K époxyde réductase (VKORC1) et les porteurs de certains polymorphismes de ces gènes ont besoin de doses d'anticoagulants nettement diminuées. La variation génétique dans CYP2C9 et VKORC1 a donc un intérêt potentiel dans la pratique clinique puisque son intégration dans des algorithmes de prédiction pourrait permettre d'atteindre rapidement une anticoagulation efficace tout en minimisant les risques hémorragiques.
La variabilité interindividuelle en matière de sensibilité aux antagonistes de la vitamine K (AVK, acénocoumarol (Sintrom), warfarine (Warfarin) et phenprocoumone (Marcoumar)) est grande. Ainsi, les besoins en AVK peuvent varier d'une magnitude de dix d'un patient à l'autre pour un même International normalized ratio (INR) cible.1 A l'initiation d'un traitement, l'incertitude quant à la dose à prescrire implique un contrôle strict des valeurs d'INR avec une période parfois longue avant l'obtention des valeurs cible et un risque d'hémorragie ou d'événement thromboembolique potentiellement mortels.2 L'âge, la surface corporelle, la fonction hépatique, les interactions médicamenteuses et les apports alimentaires en vitamine K n'expliquent que partiellement les différences de sensibilité aux AVK.3,4 Un autre facteur, fondamental mais souvent méconnu, est la variation génétique, ceci principalement par l'intermédiaire de deux gènes, l'un codant pour le cytochrome hépatique 2C9 (CYP 2C9) et l'autre pour une sous-unité d'une enzyme clé du cycle de la vitamine K, la vitamine K époxyde réductase (VKORC1).
Après ingestion, les AVK sont rapidement absorbés et ont une biodisponibilité élevée.1 Ils sont ensuite métabolisés par le système des cytochromes hépatiques, principalement par le CYP2C9 et secondairement par les CYP1A2 (warfarine et acénocoumarol), 2C19 (warfarine et acénocoumarol) et 3A4 (warfarine et phenprocoumone). L'excrétion se fait principalement sous forme de métabolites inactifs, dans l'urine et dans les selles. La demi-vie d'élimination varie grandement selon la substance : elle est estimée à 6-7 heures pour l'acénocoumarol, 35-58 heures pour la warfarine, et 110-125 heures pour la phenprocoumone.
L'effet anticoagulant des AVK est obtenu via l'inhibition de la VKORC1.5,6 La vitamine K, sous sa forme réduite et en collaboration avec la gamma-glutamylcarboxylase, permet l'activation des facteurs de coagulation II, VII, IX et X, ainsi que des protéines C et S. Cette réaction s'accompagne d'une oxydation de la vitamine K (figure 1). Pour pouvoir être réutilisée et poursuivre ainsi le cycle d'activation des facteurs de coagulation, la vitamine K oxydée doit être reconvertie en sa forme réduite. Ce rôle est assuré par la VKORC1. Un blocage de la VKORC1 par les AVK conduit donc à moins de vitamine K sous sa forme réduite et à une quantité diminuée de facteurs de coagulation actifs. L'étude de familles souffrant de deux rares maladies génétiques, le déficit combiné en facteurs vitamine K-dépendants et le syndrome de résistance aux coumariniques a permis de localiser le gène de la VKORC1 au chromosome 16.7 On a pu démontrer par la suite que ce gène était aussi impliqué, dans la population générale, dans les différences de sensibilité aux AVK.
Les variations génétiques les mieux étudiées sont les Single nucleotide polymorphisms (SNP), des variations d'ADN localisées au niveau d'un nucléotide (ou base azotée, adénine [a], thymine [t], guanine [g], cytosine [c]) et survenant en moyenne toutes les 300 paires de base (figure 2). Ainsi, si l'on compare un gène chez deux individus pris au hasard dans la population, on observe une séquence d'ADN en grande partie identique mais avec des variations au niveau de ces SNP, le premier individu possédant par exemple une allèle adénine alors que le second possède une allèle guanine. L'intérêt des SNP est que la différence en base azotée peut mener à une différence de structure ou de fonction dans la protéine codée par le gène, ceci par l'intermédiaire d'un changement d'acide aminé.
Deux SNP dans CYP2C9 sont d'un intérêt clinique, le premier par l'intermédiaire de l'allèle CYP2C9*2 (une [c] au lieu d'une [t] en position 3608), le second par l'intermédiaire de l'allèle CYP2C9*3 (une [a] au lieu d'une [c] en position 42614) (http://www.cypalleles.ki.se/). CYP2C9*2 et *3 ont pour conséquence une enzyme dont l'activité métabolique est diminuée respectivement de 30 et 90%.8 Les individus porteurs d'une de ces deux allèles ont des besoins diminués en AVK lors d'anticoagulation orale car ils les métabolisent plus lentement (tableau 1). Dans une étude anglaise basée sur 561 patients, la dose quotidienne moyenne de warfarine était réduite respectivement de 14 et 21% chez les patients hétérozygotes pour CYP2C9*2 et CYP2C9*3 pour un même INR cible de 2,5, par rapport aux individus ne possédant aucune de ces allèles (p = 0,001).9 Chez 121 patients sous posologie stable de warfarine lors des trois dernières visites médicales, les patients ne possédant ni CYP2C9*2 ni CYP2C9*3 recevaient en moyenne 3,9 mg de warfarine par jour, alors que les hétérozygotes pour CYP2C9*2 en recevaient 3,6 mg et les hétérozygotes pour CYP2C9*3 2,7 mg (p l 0,005).10 On observe la même corrélation entre ces deux SNP et la posologie d'acénocoumarol. Ainsi, dans une étude espagnole portant sur 325 patients, la posologie moyenne pour un INR cible situé entre 2 et 3 était de 2,4 mg pour les patients ne possédant ni CYP2C9*2 ni CYP2C9*3, 2,1 mg pour les hétérozygotes CYP2C9*2 (p = 0,05) et 1,6 mg pour les hétérozygotes CYP2C9*3 (p l 0,001).11 Une revue récente a estimé les réductions de doses d'acénocoumarol de l'ordre de 14-16% et 20-36%, respectivement pour les hétérozygotes CYP2C9*2 et CYP2C9*3.8
L'existence de ces SNP est pertinente dans la population générale, puisque 26% des Blancs sont hétérozygotes pour CYP2C9*2 et 20% sont hétérozygotes pour CYP2C9*3 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Les homozygotes représentant moins de 1% de la population, l'étude de la sensibilité aux AVK chez ces individus est difficile en raison du petit nombre d'individus.
Un SNP consistant en une [c] ou une [t] et localisé dans une région non codante (c1173t) était associé à la posologie de warfarine dans une cohorte de 173 patients italiens avec un INR stable :12 la dose quotidienne moyenne était de 6,2 mg pour les homozygotes cc, 4,8 mg pour les hétérozygotes ct et 3,5 mg pour les homozygotes tt. Une étude américaine comportant 186 patients au profil similaire a rapporté des résultats identiques.13 On retrouve la même corrélation entre c1173t et acénocoumarol ; dans une étude rétrospective de 330 patients hollandais dont 220 avaient saigné sous AVK, les homozygotes cc recevaient en moyenne 3,2 mg d'acénocoumarol, les hétérozygotes ct 2,3 mg et les homozygotes tt 1,7 mg14 (tableau 1).
Un second SNP localisé dans le promoteur du gène de la VKORC1 et consistant en une [g] ou une [a] (g-1639a) est également associé à la sensibilité aux AVK. Parmi 104 patients chinois anticoagulés, le groupe contenant les homozygotes gg et les hétérozygotes ag recevait en moyenne 3,8 mg de warfarine par jour, alors que les homozygotes aa en recevaient en moyenne 2,08 mg.15 Les auteurs apportent une explication biologique à cette association. In vitro, l'allèle [a] était associée à une activité réduite du promoteur, donc à la synthèse de moins d'ARN et par conséquent à la production de l'enzyme VKORC1 en quantité diminuée. La VKORC1 étant la cible des AVK, il est logique qu'en présence d'une quantité de VKORC1 diminuée (comme chez les homozygotes aa), il y a moins d'enzyme à inhiber et les besoins en AVK diminuent.
Il existe dans le génome humain une corrélation entre SNP d'une même région ou d'un même gène, un SNP étant souvent informatif sur ses voisins. C'est par exemple le cas pour c1173g et g-1639a, ces deux SNP étant parfaitement corrélés. Ainsi, les études décrivant l'association entre c1173g et doses d'AVK démasquaient en fait l'effet de g-1639a, le SNP associé avec l'activité du promoteur. Là encore, l'association entre g-1639a et la sensibilité aux AVK est pertinente dans la population générale, puisque 92% des Asiatiques d'Extrême-Orient, 21% des Blancs, mais moins de 1% des Noirs sont homozygotes aa et ont donc des besoins «minimum» en AVK (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/ SNP/).
L'association entre variation génétique dans CYP2C9 et VKORC1 et sensibilité aux AVK aurait son intérêt dans la pratique quotidienne. La connaissance du génotype des patients au niveau des SNP décrits ci-dessus et possiblement d'autres SNP dans d'autres gènes impliqués dans le cycle de la vitamine K, pourrait nous aider à prédire les doses dont ils auront besoin avec comme conséquence espérée une obtention rapide de l'INR cible et surtout une réduction des risques hémorragiques. Il est en effet possible, en estimant la contribution des variations génétiques et celle d'autres facteurs tels que âge, surface corporelle et interactions médicamenteuses dans la variabilité de sensibilité aux AVK, de développer des algorithmes prédictifs de doses.
Une étude française portant sur 22 volontaires sains a estimé la contribution de la variation génétique dans CYP2C9 et VKORC1 à respectivement 14 et 37% des différences de sensibilité à l'acénocoumarol.16 Chez des patients anticoagulés par warfarine, la contribution aux différences de sensibilité à l'anticoagulation est estimée entre 14 et 17% pour CYP2C9 et entre 15 et 51% pour VKORC1.17-19 Dans une publication portant sur 297 patients anticoagulés avec un INR stable entre 2 et 3, les facteurs contribuant de manière significative aux besoins en warfarine étaient l'âge à hauteur de 17%, la taille (16%), la variation génétique dans CYP2C9 (17,5%) et dans VKORC1 (15%).19 A partir de ce premier groupe de patients, les auteurs ont développé un algorithme de prédiction des doses et l'ont validé dans un second groupe indépendant de 88 patients également stables sous warfarine. La corrélation entre les doses prédites par l'algorithme et les doses déterminées de manière empirique était bonne puisque le coefficient r était de 0,8 (0 correspondant à une absence de corrélation et 1 à une corrélation parfaite). L'applicabilité d'algorithmes prédictifs dans un contexte d'initiation d'un traitement anticoagulant, leur effet bénéfique sur le temps d'obtention de l'INR et sur les risques hémorragiques et thrombotiques, de même que le bénéfice coût-efficacité du génotypage systématique de tous les patients mis sous AVK restent cependant à démontrer.
La variation génétique dans CYP2C9 et VKORC1 joue un rôle important dans les différences de sensibilité aux AVK. Son intégration dans des algorithmes prédictifs pourrait permettre d'atteindre rapidement une anticoagulation efficace tout en minimisant les risques hémorragiques. On peut s'attendre, dans un futur proche, à l'optimisation de tels algorithmes et à l'étude de leur applicabilité dans la pratique clinique. De nouveaux variants génétiques impliqués dans les différences de sensibilité aux AVK devraient également être bientôt identifiés.