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Les affections qui se manifestent par l’activation des mastocytes englobent une grande variété de maladies qui peuvent être très rares ou très courantes. Ces dernières années, un nouveau terme a été utilisé dans la littérature pour caractériser les différentes maladies qui sont liées à une activation des mastocytes.
Le terme syndrome d’activation mastocytaire (MCAS, Mast Cell Activation Syndrome) englobe un groupe hétérogène des pathologies, caractérisé par des symptômes cliniques secondaires aux effets systémiques des médiateurs libérés par les mastocytes activés. Ce syndrome peut être classifié en trois catégories principales : a) MCAS primaire, comprenant la mastocytose et le syndrome d’activation mastocytaire monoclonal (MMCAS, Monoclonal Mast Cell Activation Syndrome) ; b) MCAS secondaire et c) MACS idiopathique (tableau 1).1 Les patients avec un MCAS peuvent présenter une anaphylaxie sévère, voire mortelle. Il peut être diagnostiqué en utilisant des critères récemment proposés (tableau 2).1 Les symptômes sont variables. Comme aucun symptôme n’est spécifique pour l’activation des mastocytes, il est important que les trois critères soient remplis avant de conclure que les symptômes d’un patient donné sont dus à l’activation des mastocytes.
Le mastocyte est une cellule mononuclée, normalement non circulante, avec un noyau rond centré nucléolé et dont le cytoplasme basophile est rempli de nombreuses granulations denses. Les mastocytes sont dérivés de cellules souches hématopoïétiques et subissent une différenciation terminale dans les tissus périphériques. Ces cellules « attirent » le plus souvent l’attention du clinicien en raison de leur implication dans les pathologies allergiques.2,3
Les mastocytes sont ainsi activés à la fois par des mécanismes IgE dépendants et indépendants. Indépendamment du mécanisme, l’activation des mastocytes résulte en : a) une dégranulation avec libération de médiateurs préformés stockés dans des granules, comprenant histamine, héparine, protéases (par exemple, tryptase) ; b) une synthèse de novo des métabolites de l’acide arachidonique (notamment prostaglandine D2 et leucotriène C4) et c) une synthèse et une sécrétion de cytokines (par exemple, TNFα) et de chimiokines.3
Le stem cell factor (SCF) ou c-Kit ligand est un facteur de croissance essentiel au développement et à la différenciation des mastocytes à partir des progéniteurs hématopoïétiques. Le c-Kit ligand agit par l’intermédiaire du c-Kit, un récepteur transmembranaire encodé par le proto-oncogène KIT, qui a une activité tyrosine kinase intrinsèque, en résultant une activation des mastocytes.3
Le marqueur le plus spécifique pour la charge et l’activation de mastocyte est la tryptase.4 On considère qu’un taux sérique ou plasmatique supérieur à 11,4 ng/ml est augmenté. Bien que les basophiles et les cellules précurseurs des myéloïdes produisent de petites quantités de tryptase, la grande majorité de la tryptase sérique ou plasmatique provient des mastocytes.
D’autres marqueurs ont été décrits dans l’activation des mastocytes, comme les métabolites de l’histamine, de la prostaglandine D2 ou du leucotriène C4 qui ne sont actuellement pas utilisés en pratique clinique.1
La libération de la tryptase dans la circulation sanguine après un épisode d’activation des mastocytes entraîne une augmentation transitoire du taux de la tryptase dans le sérum. Selon une conférence de consensus, une élévation significative de la tryptase aiguë a été définie comme au moins une élévation de 20 % et de plus de 2 ng/ml en valeur absolue par rapport au taux sérique basal de la tryptase.5 Par exemple, si le taux de la tryptase basal était de 5 ng/ml, une augmentation à 10 ng/ml lors d’une réaction est évocatrice d’un MCAS (5 ng/ml + 20 % (= 1 ng/ml) + 2 ng/ml (absolu) = 8 ng/ml, donc chaque valeur supérieure à 8 ng/ml est considérée comme MCAS).
La mastocytose représente un groupe de pathologies caractérisées par une prolifération clonale des mastocytes qui s’accumulent dans un ou plusieurs tissus/organes. La classification de l’Organisation mondiale de la santé divise la maladie de mastocytose en : a) mastocytose cutanée ; b) mastocytose systémique (MS) et c) tumeurs mastocytaires localisées (tableau 3).6 Le terme mastocytose cutanée décrit des formes de mastocytoses qui sont limitées à la peau, tandis que la MS est définie par l’infiltration mastocytaire de plusieurs organes extracutanés, avec ou sans atteinte cutanée (tableau 4). Sur la base des critères histomorphologiques, des paramètres cliniques et de l’implication des organes, la MS se divise en plus en MS indolente et en des variantes de la MS avancées, y compris la MS agressive et la leucémie mastocytaire.6
Le MMCAS est un terme utilisé pour désigner les patients qui présentent des symptômes d’activation des mastocytes (souvent diagnostiqués comme anaphylaxie idiopathique) et qui ne satisfont donc pas à tous les critères diagnostiques de la MS (tableau 5).6,7
La présentation clinique du MCAS primaire est très variable et implique des symptômes cardiovasculaires, cutanés, gastro-intestinaux, neurologiques et respiratoires (tableau 5). L’urticaire chronique (à ne pas confondre avec l’urticaire pigmentée) n’est presque jamais associée à la MS.8 De même, l’œdème de Quincke et les symptômes des voies aériennes supérieures sont très atypiques chez les patients atteints de mastocytose, mais peuvent être observés dans les cas MCAS secondaire ou idiopathique. Les patients atteints de mastocytose ou du MMCAS sont plus sujets à l’allergie aux venins d’hyménoptères.9
Chez les patients atteints d’un MCAS secondaire, les mastocytes sont produits normalement dans la moelle osseuse et sont généralement présents en nombre normal dans les tissus ou peuvent être augmentés (hyperplasie réactive des mastocytes) dans un milieu inflammatoire. Le déclencheur d’une activation des mastocytes peut être allergique et donc IgE dépendante (nourriture, médicament, venin d’hyménoptères ou pneumallergène). L’activation des mastocytes peut être aussi IgE indépendante (origine médicamenteuse, alcool, facteurs physiques tels que pression, traumatisme, friction ou températures extrêmes, stress, infections aiguës ou chroniques, venins, maladies inflammatoires ou néoplasiques). La découverte du récepteur MRGPRX2 sur les mastocytes a démontré que les mastocytes sont capables de réagir de manière IgE indépendante avec différentes substances (substance P, médicaments, composants des venins).10
Chez certains patients, en dépit d’un examen approfondi, on ne trouve aucune cause spécifique des épisodes d’activation des mastocytes.1,3 Ces patients présentent ce que l’on appelle un MCAS idiopathique. L’anaphylaxie idiopathique est un sous-groupe de cette catégorie.
La première étape consiste à rechercher un déclencheur.1 Un bilan allergique aide à identifier un déclencheur et peut permettre de donner des consignes d’éviction pour des aliments, des médicaments ou d’autres allergènes. En outre, les patients présentant des réactions systémiques au venin d’hyménoptères peuvent bénéficier d’une immunothérapie contre ces venins. L’immunothérapie aux pneumallergènes peut être envisagée en fonction du rapport bénéfice/risque de chaque patient.
Les antihistaminiques H1 sont le traitement principal des symptômes lors d’un MCAS. En outre, les antihistaminiques H2, les antileucotriènes, le cromoglycate de sodium, les glucocorticoïdes ou l’omalizumab peuvent être utilisés en fonction de la clinique et de l’indication. L’adrénaline auto-injectable devrait être prescrite à tous les patients ayant des antécédents d’épisodes anaphylactiques et être prise en considération pour les patients atteints de mastocytose, même s’ils n’ont pas d’antécédents d’anaphylaxie.11
Le traitement de toutes les catégories de mastocytoses implique le contrôle des symptômes en bloquant l’action des médiateurs des mastocytes.11 En raison de l’hétérogénéité des manifestations dans cette maladie, le traitement doit être individualisé en fonction de la présentation clinique et du pronostic de chaque patient. Le traitement de la mastocytose comprend principalement les antihistaminiques H1 non sédatifs. Les corticostéroïdes sont utilisés pour le contrôle de la malabsorption et de l’ascite dans les formes agressives de la mastocytose ou dans l’anaphylaxie.11 Il a été démontré que certaines formes de la mastocytose cutanée répondent aux corticostéroïdes topiques.12 La photothérapie PUVA devrait être utilisée seulement dans les cas de maladies cutanées étendues ne répondant pas à d’autres traitements.13
Les antihistaminiques H2 sont utilisés spécifiquement pour traiter l’hypersécrétion gastrique et l’ulcère gastroduodénal associé à la mastocytose. Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent être efficaces pour réduire la diarrhée en plus de contrôler l’hypersécrétion d’acide gastrique.11 L’absorption intestinale de cromoglycate de sodium est limitée (< 1 %). Pour cette raison, un traitement de quelques semaines est nécessaire avant que des bienfaits cliniques soient observés.14
Une étude suggère que l’omalizumab, un anticorps monoclonal humanisé anti-IgE approuvé pour le traitement de l’asthme et de l’urticaire chronique, a des effets bénéfiques potentiels pour prévenir les épisodes anaphylactiques récurrents et les symptômes cutanés chez les patients atteints de MS.15
L’interféron alpha, avec ou sans stéroïdes, ou la cladribine (2-chlorodésoxyadénosine, ou 2CdA), un analogue nucléotidique de la purine, sont utilisés pour réduire la charge de mastocytes dans les formes avancées de la MS. Le traitement des patients atteints de MS associée à une hémopathie maligne repose sur celui de la néoplasie sous-jacente.6
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase interfèrent avec la prolifération et diminuent la survie des mastocytes des patients atteints de MS avancée. La grande majorité des patients adultes (> 90 %) sont porteurs de la mutation somatique KIT D816V. Les études cliniques évaluant les inhibiteurs de la tyrosine kinase ont été relativement décevantes sur le plan de rémission complète ; cela est en partie dû à des effets non ciblés (inhibition de multiples kinases) et au fait que les mastocytes acquièrent des mutations additionnelles et indépendantes du KIT qui contribuent à la prolifération mastocytaire.16 L’imatinib est inefficace pour inhiber le récepteur KIT porteur de la mutation D816V et les porteurs de la mutation KIT D816V sont partiellement résistants au nilotinib.6 La demi-vie du dasatinib est trop courte malgré l’activité contre la mutation KIT D816V.6 Le masatinib, avec l’inhibition additionnel de la kinase LYN, s’est montré efficace dans la MS indolente.17 La midastaurine est prometteuse,18 mais des études sont nécessaire pour évaluer l’association avec d’autres médicaments chez les patients atteints de MS avancée ou en monothérapie chez les patients atteints de MS indolente avec symptômes réfractaires.
Le brentuximab vedotin (BV), un anticorps monoclonal humain anti-CD30, est une option dans le traitement des MS avancées avec des mastocytes exprimant la protéine CD30 à leur surface.19
Le MCAS est une entité importante et bien définie qui peut être associée à diverses maladies sous-jacentes. Les patients atteints d’un MCAS peuvent présenter une anaphylaxie grave, voire mortelle. Une connaissance détaillée de la pathogenèse et de la complexité des MCAS, et donc l’établissement d’un diagnostic final précis, peut aider dans la prise en charge et le traitement de ces patients. Selon l’étiologie, le MCAS est une maladie primaire, secondaire (IgE dépendante ou indépendante) ou idiopathique. Lorsque le diagnostic de MCAS est posé, un déclencheur doit être recherché. On diagnostique une maladie allergique chez la plupart des patients. Chez les patients chez qui aucun signe de MCAS n’est détecté, il faut chercher d’autres causes et des diagnostics alternatifs. Il existe également des formes moins graves du MCAS ou locales qui ne répondent pas à tous les critères des MCAS et qui peuvent également représenter un défi clinique.
Le Dr Peter Jandus a reçu des honoraires de consultant de GlaxoSmithKline, Biotest et Shire, un soutien de recherche de CSL-Behring et un autre de voyage d’Octapharma, CSL-Behring, Shire et Biotest. Le Dr Evangelia Passia n’a déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Le syndrome d’activation mastocytaire (MCAS) est caractérisé par des symptômes cliniques secondaires aux effets systémiques des médiateurs libérés par les mastocytes activés
▪ L’activation des mastocytes peut être IgE dépendante ou IgE indépendante
▪ Le MCAS peut être classé en trois catégories principales : primaire, secondaire et idiopathique
▪ Le marqueur le plus spécifique pour l’activation des mastocytes est la tryptase
▪ La prise en charge comprend l’indentification et l’éviction des déclencheurs