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La pré-éclampsie se définit par l'apparition d'une hypertension artérielle et protéinurie dès 20 semaines de gestation. Avec une hypertension et protéinurie sévères, ou des signes cliniques et perturbation d'examens paracliniques, le diagnostic de pré-éclampsie sévère est posé. La pré-éclampsie dont l'incidence est de 4-7%, reste une des causes majeures de morbidité et mortalité maternelles, ftales et néonatales.
L'admission en milieu hospitalier est primordiale pour assurer le suivi maternel et ftal. Le seul traitement reste l'accouchement. Une prévention de l'éclampsie par sulfate de magnésium est de règle en cas de pré-éclampsie sévère.
Malgré de nombreuses études scientifiques cherchant à élucider la physiopathogénie de ce syndrome, il n'est pas possible de prédire ou prévenir la pré-éclampsie, surnommée la «maladie des théories».
La pré-éclampsie et l'éclampsie étaient déjà décrites par les plus anciennes civilisations. Malgré des efforts considérables de la part de la communauté scientifique, l'étiologie complexe et certainement multifactorielle de ce syndrome reste encore insuffisamment comprise. La pré-éclampsie affecte 4 à 7% des femmes enceintes, et reste une des causes majeures de morbidité et mortalité maternelles. L'étiologie de la pré-éclampsie restant mal connue, aucune mesure prédictive ni préventive n'existent à ce jour. Le diagnostic d'une pré-éclampsie impose une hospitalisation pour une étroite surveillance maternelle et ftale et la mise en oeuvre de mesures thérapeutiques. L'accouchement doit être envisagé dans les meilleurs délais avec stabilisation de la tension artérielle et prévention de l'éclampsie par sulfate de magnésium (MgSO4).
* Hypertension gravidique : hypertension systolique M 140 mmHg ou hypertension diastolique M 90 mmHg, survenant après 20 semaines de grossesse
* Pré-éclampsie : hypertension systolique M 140 mmHg ou hypertension diastolique M 90 mmHg AVEC protéinurie (M 0,3 g/24h, ou 1+ au stix urinaire), survenant après 20 semaines de grossesse
* Pré-éclampsie sévère : hypertension artérielle sévère (pression artérielle systolique M 160 mmHg ou pression artérielle diastolique M 100 mmHg), ET/OU protéinurie sévère (M 5 g/24h, ou 2+ sur stix urinaire), avec ou sans signes cliniques (céphalées, troubles visuels, barre épigastrique, nausées, dyspnée, oligurie) ou altérations d'examens paracliniques (perturbation des tests hépatiques, thrombopénie) survenant après 20 semaines de grossesse. En cas d'hémolyse, avec élévation des tests hépatiques et de thrombopénie (< 100 000 plaquettes), le diagnostic de HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets) est posé.
Il existe des formes graves de pré-éclampsie dont le début peut être relativement atypique chez une femme dont l'évolution de la grossesse était parfaitement harmonieuse jusque là. Ainsi toutes céphalées violentes, troubles visuels, douleurs épigastriques, doivent immédiatement faire contrôler la pression artérielle, rechercher une protéinurie, pratiquer une numération plaquettaire et doser les transaminases hépatiques.
Il est important de faire la distinction entre une pré-éclampsie modérée et sévère et de tenir compte de l'âge gestationnel afin de décider de l'attitude obstétricale. En effet, s'il s'agit d'une pré-éclampsie modérée se présentant avant 34 semaines de grossesse (âge gestationnel auquel le ftus est présumé avoir acquis une maturité pulmonaire), il sera plus judicieux d'effectuer d'abord une maturation pulmonaire ftale avec une cure de corticoïdes pendant 48 heures puis de déclencher le travail afin de terminer la grossesse. En revanche, si la mère présente une pré-éclampsie sévère, l'état hémodynamique (hypertension artérielle sévère avec vasoconstriction et hypovolémie relative, voire oligurie), l'apparition d'une thrombopénie ou d'une perturbation des tests hépatiques, vont nécessiter que l'accouchement se fasse dans des plus brefs délais quel que soit l'âge gestationnel. De même, si le ftus présente des signes de souffrance (échographie, Doppler, cardiotocogramme), l'indication à une césarienne en urgence sera posée.
L'introduction d'un traitement antihypertenseur doit être prudente, car la perfusion utéro-placentaire doit être préservée, et une réduction trop rapide de la pression artérielle maternelle peut être délétère. Le médicament de choix est le labétolol (alpha et béta-bloqueur) qui permet de traiter l'état hyper-sympathique caractéristique de la pré-éclampsie sans altérer la perfusion utéro-placentaire.
Le sulfate de magnésium est le médicament de choix afin de prévenir une éclampsie. Quoique possédant un effet vasodilatateur, le MgSO4 n'est pas considéré comme un traitement antihypertenseur, et l'effet hypotenseur n'est en général que transitoire.
Plusieurs essais randomisés ont démontré la supériorité du MgSO4 sur le placebo ou sur d'autres médicaments pour réduire le risque de survenue ou de récidive de la crise éclamptique. L'usage de ce médicament a permis de diminuer la mortalité maternelle.2-4
Un modèle à deux étapes a été proposé pour expliquer le développement d'une pré-éclampsie. En premier lieu, on note un défaut de placentation, puis plus tardivement, une réaction endothéliale maternelle généralisée (figure 1).5 Dans la grossesse normale, les artères spiralées maternelles se dilatent suite à l'invasion de leur paroi par le trophoblaste. Dans la pré-éclampsie, ce remodelage ne serait pas total,6,7 avec des artérioles spiralées de calibre anormalement petit (40% du diamètre des grossesses normales). L'hypoxie placentaire qui en résulte serait le primum movens de la pré-éclampsie.
La seconde étape consiste en la transition en une maladie maternelle systémique avec réduction de la perfusion de tous les organes et leur défaillance potentielle. Une dysfonction endothéliale,8 une augmentation du stress oxydatif 9 et une réaction inflammatoire excessive10 semblent tous impliqués. La relation de causalité entre le primum movens constitué par l'ischémie/hypoxie placentaire et les anomalies maternelles vasculaires, endothéliales et biologiques observées reste encore un domaine d'investigation important.11 Il est évident que l'insuffisance placentaire ne peut à elle seule expliquer la survenue de pré-éclampsie, puisqu'en cas de retard de croissance ftale intra-utérine (RCIU) il est commun de retrouver une implantation placentaire anormale, sans qu'il n'y ait nécessairement de pré-éclampsie chez la mère. Il se pourrait donc qu'un défaut placentaire en association avec des facteurs environnementaux, immunologiques, ou génétiques soit la cause du «syndrome pré-éclampsie».
Plusieurs mécanismes potentiels pourraient expliquer la survenue de l'hypertension artérielle caractérisant la pré-éclampsie. L'attention s'est portée plus particulièrement sur le rôle de facteurs vasculaires et facteurs pro-inflammatoires, tels que la formation diminuée de vasodilatateurs endogènes (prostacyclines, oxide nitrique ou NO), l'augmentation de production de vasoconstricteurs (endothéline, thromboxane), l'augmentation de la réactivité vasculaire à l'angiotensine II, et la sécrétion de cytokines (TNF-a, IL-6), qui altéreraient le tonus vasculaire (figure 2).
Le consensus actuel est qu'il n'existe pas de «gène de la pré-éclampsie», et que de nombreux loci polymorphiques sur le génome doivent contribuer à créer un profil génétique à risque. Le modèle le plus plausible est celui d'une susceptibilité génétique conférée tant par la mère que par le ftus (profil génétique paternel).13 De nombreux gènes ont été considérés comme étant candidats, soit parce qu'ils interviennent dans l'homéostasie foeto-maternelle (concept d'immuno-génétique),14 soit parce qu'ils résultent en une thrombophilie ou qu'ils influencent la réactivité vasculaire.15 La liste des gènes-candidats est longue, et de nombreuses études contradictoires ont été publiées ces 10 dernières années. L'existence d'une importante variabilité génétique inter-éthnique explique peut-être cette discordance de résultats.
Il est également possible que les gènes associés avec la pré-éclampsie ne prédisposent pas au «syndrome pré-éclampsie» dans son ensemble, mais augmentent seulement le risque de développer une HTA, signe clinique qui va ensuite orienter vers le diagnostic de pré-éclampsie. Ceci explique peut-être pourquoi les deux gènes-candidats dont l'association semble la plus significative, le eNOS16-18 et l'angiotensinogène,19,20 sont des gènes impliqués également dans le développement d'une HTA. Toutefois, si cette hypothèse se confirme, ceci suggère que la définition de la pré-éclampsie devrait être revue en tenant compte de paramètres biochimiques survenant plus précocement dans le développement du syndrome, plutôt que de dépendre de la survenue d'une HTA qui apparaît souvent tardivement dans la maladie. Finalement, même si l'application clinique de telles études génétiques ne paraît pas évidente, l'espoir à moyen terme est d'appliquer la pharmaco-génétique à la prédiction et au traitement de la pré-éclampsie. A plus long terme, une telle information sur la génétique de la pré-éclampsie pourrait conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques, basées notamment sur les mécanismes moléculaires spécifiques qui contrôlent le défaut de placentation, la dysfonction endothéliale, et les altérations de la réactivité vasculaire.
Sur le plan hémodynamique, plusieurs tests à la recherche de modifications de la réactivité vasculaire, avant même la survenue d'une hypertension et d'une protéinurie ont été examinés. Gant avait démontré dans les années 1970, que les femmes qui allaient développer une pré-éclampsie avaient une réponse altérée à l'angiotensine II en début de grossesse (absence d'hyporéactivité à l'angiotensine II) ; en raison de son coût et du caractère agressif de ce test, celui-ci n'a jamais été retenu dans la pratique courante.21 La mesure continue de la pression artérielle pendant 24 heures pendant le second trimestre ne semble avoir qu'une sensibilité approximative de 20% et une valeur prédictive positive faible.22 La persistance après la 24e semaine d'un notch au niveau des artères utérines lors de mesures Doppler a également fait l'objet d'études 23 cherchant à déterminer la sensibilité et la valeur prédictive de ce signe, sans que celui-ci ne puisse être retenu comme test prédictif fiable.24
De nombreuses protéines ont été mesurées pendant la grossesse dans le but d'identifier des marqueurs biologiques qui précéderaient la survenue des symptômes. L'élévation du taux plasmatique de le fibronectine cellulaire est concomitante à la survenue des symptômes, rendant sa mesure peu utile comme test prédictif.25 D'autres marqueurs,26 notamment l'acide ascorbique, témoin du status oxydatif, la leptine et le PGF (placental growth factor), reflets d'une insuffisance placentaire, et l'acide urique ont semblé être prédictifs dès la 24e semaine. Tous les autres marqueurs se sont avérés être de faible valeur prédictive, soit parce que l'altération des taux mesurés apparaît simultanément au diagnostic de pré-éclampsie, soit parce que le test est peu fiable (b-HCG, index urinaire de calcium/ créatinine, protéine C-réactive, produits du métabolisme osseux).
Plus récemment, un facteur angiogénique circulant, la soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1), qui lie le placental growth factor (PlGF) et le vascular endothelial growth factor (VEGF), a été identifié comme étant potentiellement un facteur causal.27 Cette protéine pourrait servir de test prédictif dès le 1er trimestre.
La prévention de la pré-éclampsie constituerait un progrès majeur pour la pratique obstétricale et les soins anténataux, la prévention primaire n'étant pas possible. En ce qui concerne la prévention secondaire, ni les suppléments calciques, ni l'aspirine n'ont été démontrés efficaces dans les grands essais randomisés ; il est possible que l'apport oral de vitamine C et E, en améliorant le stress oxydatif, puisse prouver son bénéfice dans des études futures.28 Dans le cas des thrombophilies, l'aspirine et les héparines ont été recommandées.
La multitude des systèmes impliqués dans la physiopathologie de la pré-éclampsie et leurs interactions complexes constitue un défi intriguant. Tant que la physiopathogénie exacte de la pré-éclampsie ne sera pas déterminée, il sera difficile de proposer des mesures prédictives et préventives ainsi qu'une thérapeutique pour les femmes présentant une pré-éclampsie. En revanche, en examinant les profils génétiques retrouvés parmi les femmes ayant développé une pré-éclampsie, et en identifiant les facteurs de risques et les marqueurs biologiques, il sera peut-être possible de compléter le puzzle et de reconstruire toutes les cascades biochimiques et physiopathologiques. Rappelons que la pré-éclampsie a été appelée la «maladie des théories».
Pour le clinicien, il reste important de détecter dès que possible l'apparition des symptômes d'une pré-éclampsie. La prise en charge nécessite une hospitalisation avec surveillance maternelle et ftale rapprochées, incluant le monitoring du status cardiovasculaire maternel, une hydratation prudente et un traitement antihypertenseur si la tension dépasse 150/100 ainsi qu'une prophylaxie de l'éclampsie par sulfate de magnésium. L'accouchement sera immédiat ou différé pour permettre une maturation pulmonaire ftale par glucocorticoïdes en fonction de l'évolution maternelle et ftale ainsi que de l'âge gestationnel.