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Les néoplasies myéloprolifératives sans chromosome Philadelphie sont un groupe de maladies hématologiques clonales incluant la polycythemia vera, la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose primaire. Un de leurs points communs est la tendance à présenter des événements thrombotiques veineux (parfois dans des sites vasculaires inhabituels) et artériels. En plus des facteurs de risque thrombotique connus pour la population générale, certaines caractéristiques propres aux néoplasies myéloprolifératives participent à la pathogenèse des événements thrombotiques. Les moyens thérapeutiques actuellement à disposition sont les antiplaquettaires, les anticoagulants, le traitement cytoréducteur et les phlébotomies.
Les néoplasies myéloprolifératives (NMP) sans chromosome Philadelphie constituent un groupe de maladies hématologiques clonales qui comprend la polycythemia vera (PV), la thrombocytémie essentielle (TE) et la myélofibrose primaire (MFP) ;1 font partie de ce groupe d’autres entités plus rares que nous n’allons pas aborder.2 Contrairement à la leucémie myéloïde chronique, les NMP ne présentent pas le gène de fusion BCR-ABL issu d’une translocation réciproque d’une partie du chromosome 9 et d’une partie du chromosome 22 (chromosome Philadelphie).3 En revanche, la mutation somatique gain de fonction V617F de la tyrosine kinase JAK2 est souvent mise en évidence (98% des PV, 55% des TE, 50% des MFP). D’autres mutations plus rares sont possibles.3 Ces NMP sont caractérisées par un fonctionnement excessif, car incontrôlé, d’au moins une partie de l’hématopoïèse et leur présentation clinique est caractérisée par une augmentation du risque thrombotique à la fois veineux et artériel ainsi que, paradoxalement, du risque hémorragique.4 Les critères diagnostiques sont indiqués dans le tableau 1. Les PV et TE peuvent évoluer vers une MFP et les trois vers une leucémie aiguë.5 Dans cet article, nous allons nous concentrer sur le risque thromboembolique des NMP en abordant d’abord les données épidémiologiques et les hypothèses sur la pathogenèse, puis en analysant certains facteurs de risque pour la maladie thrombotique veineuse et artérielle. Une considération particulière sera portée sur les thromboses veineuses de localisations inhabituelles. Enfin, nous évoquons certains aspects thérapeutiques.
D’après les données de cohortes récentes (tableau 2),6-10 il apparaît que globalement le taux annuel de thromboses est plus élevé que dans la population générale et que les événements artériels sont généralement plus fréquents que les événements veineux. L’incidence de la maladie thromboembolique durant le suivi varie en fonction de la catégorie de risque ; ainsi les patients avec une PV à haut risque (âge > 60 ans et/ou antécédent thrombotique) ont une incidence d’événements thrombotiques supérieure à celle des patients avec une PV à bas risque. L’incidence de récidive thrombotique dans la PV et la TE est de 7,6% par patient/année, dont 4,6% artériels et 3% veineux.8 La cytoréduction diminue le risque de récidives et son effet est renforcé par l’association avec un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant.8 Comme dans la population générale, les récidives thrombotiques ont tendance à survenir dans le territoire vasculaire précédemment atteint. Le risque de récidives semble plus important dans les deux années suivant le diagnostic.8 Il est important de noter que les critères diagnostiques des NMP ont été révisés par l’OMS en 2008 (avec notamment la modification du seuil de plaquettes pour le TE de 600 à 450 G/l, l’introduction de la présence d’un marqueur moléculaire comme le JAK2V617F et la définition de la myélofibrose à un stade préfibrotique).1 De ce fait, un certain nombre de patients inclus dans les études plus anciennes auraient pu être classés de façon différente (thrombocytose réactionnelle, TE versus MFP à un stade préfibrotique).11 Or, la MFP à un stade préfibrotique confère un risque thrombotique plus important que la TE, ainsi qu’un risque augmenté de complications hémorragiques et d’évolution vers une MFP symptomatique, notamment dans la population plus jeune.11 Il semble donc particulièrement important de différencier une TE d’une MFP à un stade préfibrotique. Cette distinction est toutefois difficile et seule une analyse médullaire morphologique et histologique en milieu spécialisé permet de distinguer ces deux entités.12
Les mécanismes de la thrombogénicité des NMP sont complexes et mal déterminés.13 Il est possible que les différents processus à l’origine des événements thrombotiques soient communs dans les différentes NMP ; de même il est probable que plusieurs anomalies favorisent la survenue de complications thrombotiques veineuses et artérielles. L’exposé des hypothèses mécanistiques sort du champ de cet article ; il est néanmoins important de souligner que si la polyglobulie et la thrombocytose ont longtemps été considérées comme étant à l’origine de l’augmentation du risque thrombotique, les données plus récentes suggèrent que ce sont les leucocytes (neutrophiles et monocytes) qui ont un rôle dans la pathogenèse de la thrombose au cours des NMP.14 La thrombocytose n’est en effet pas directement corrélée au risque thrombotique ; elle est même au contraire associée à des manifestations hémorragiques.15 De même, la polyglobulie est responsable d’un syndrome d’hyperviscosité mais ne détermine pas complètement le risque thrombotique des patients. De ce fait, la diminution des récidives thrombotiques par un traitement cytoréducteur n’est pas directement, du moins pas complètement, liée à la diminution des comptes plaquettaire et érythrocytaire.
Des études observationnelles de cohorte ont permis d’identifier différents facteurs de risque thrombotique pour les NMP (tableau 3). Dans la plupart des analyses multivariées, l’âge (> 60 ans) ainsi qu’un antécédent thrombotique sont des facteurs de risque thrombotique indépendant. Toutefois, les patients plus jeunes (< 40 ans) avec TE semblent également être une population à risque ; en effet par rapport à la population générale, ils ont une incidence augmentée de thromboses, avec notamment un risque accru d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques et d’événements thrombotiques veineux.16 D’autres facteurs de risque sont propres aux NMP tels que le status mutationnel JAK2V617F, la charge allélique (rapport entre le pourcentage d’allèles mutés et d’allèles sauvages) et la leucocytose.4 La mutation JAK2V617F, du moins à son état homozygote (charge allélique > 50%), semble être associée à une augmentation du risque thrombotique artériel et veineux chez les patients avec TE (OR 1,92 ; IC 95% : 1,45-2,53).17 Les données sont plus contradictoires en ce qui concerne la PV.18 Comme mentionné préalablement, l’hyperleucocytose est aussi considérée comme un facteur de risque thrombotique artériel dans la TE (HR 1,66 ; IC 95% : 1,01-2,72 pour une leucocytose > 11 G/l), dans la PV (HR 1,71 ; IC 95% : 1,1-2,6 pour une leucocytose > 15 G/l)19 et dans la MF avec mutation JAK2V617F (HR 3,13 ; IC 95% : 1,26-7,81 pour une leucocytose > 15 G/l).6 Certains facteurs de risque sont enfin partagés par la population générale tels que les facteurs de risque cardio-vasculaires (notamment le tabagisme),7 la présence d’une mutation Leiden du facteur V 20 et la prise d’une contraception œstroprogestative.21
Récemment, un consortium international a proposé un score basé sur quatre critères (âge > 60 ans, facteurs de risque cardio-vasculaires, antécédent de thrombose, mutation JAK2V617F) qui permet de classer les patients avec TE en trois catégories de risque thrombotique. Ainsi, dans le groupe à faible risque, l’incidence d’événements thrombotiques est de 1,03 par 100 patients/année, dans le groupe intermédiaire de 2,35 par 100 patients/année et dans le groupe à haut risque de 3,56 par 100 patients/année (tableau 2).10 Un score pour la PV devrait être prochainement disponible.
Une des caractéristiques de la maladie thrombotique veineuse liée aux NMP est l’atteinte de sites veineux dits inhabituels. En effet, même si l’essentiel des événements thrombotiques veineux survient dans les localisations fréquentes (thrombose veineuse profonde des membres inférieurs et embolie pulmonaire), les NMP sont associées à des thromboses veineuses de localisations plus rares telles que celles du territoire splanchnique (TVS) (syndrome de Budd-Chiari, veine porte, veine splénique, veines mésentériques) ainsi que des veines cérébrales (TVC).
La fréquence de survenue des TVS dans les NMP est d’environ 4 à 10%.22,23 Dans le groupe des TVS non secondaires à une hépatopathie, la prévalence de la mutation du JAK2V617F est très élevée : 41,1% (IC 95% : 32,3-50,6) dans le syndrome de Budd-Chiari et 27,7% (IC 95% : 20,8-35,8) dans les thromboses de la veine porte.24 Parfois, la mise en évidence du JAK2V617F lors de TVS est la première manifestation de la maladie hématologique et ce, même si aucun autre signe biologique (polyglobulie, thrombocytose, etc.) évoquant une NMP est présent.24 Il s’agit donc d’une NMP qualifiée d’occulte avec un phénotype biologique plus indolent qui évolue le plus souvent vers une NMP franche à distance de l’épisode thrombotique. Il est alors primordial en cas de TVS d’adresser le patient à un hématologue afin de rechercher activement une NMP en retrouvant la mutation du JAK2V617F, de discuter de cas en cas d’autres investigations plus invasives (notamment médullaires) et d’assurer un suivi de l’hémogramme afin de dépister rapidement des anomalies. A l’heure actuelle, il n’y a pas d’indication dans la pratique clinique à rechercher d’autres mutations plus rarement associées à des NMP, telles que les mutations dans l’exon 12 du JAK2 ou du récepteur de la thrombopoïétine (facteur de croissance de la lignée mégacaryocytaire).25,26
Les données concernant la survie des patients avec TVS et NMP sont contradictoires.27 Comme le développement d’une hypertension portale peut favoriser la survenue de varices œsophagiennes, une évaluation gastroenterologique est nécessaire pour évaluer les risques hémorragiques.27
La prévalence de la mutation JAK2V617F au moment du diagnostic de TVC est comprise entre 1 et 6,6%.28 Dans une étude de 152 patients se présentant avec une TVC, 10 (6,6%) étaient porteurs de la mutation JAK2V617F.29 Six de ces dix patients remplissaient les critères diagnostiques pour une NMP, trois autres l’ont développé durant le suivi (7,8 ans en médiane). De ce fait, par analogie avec les TVS, il convient de proposer également un suivi hématologique rapproché dans le cadre des TVC avec mutation JAK2V617. La contraception orale, la substitution hormonale et la grossesse sont des facteurs de risque reconnus pour la TVC. Dans une cohorte de 706 patients avec TVC avec un suivi médian de 40 mois, 278/520 (39,4%) des femmes recevaient soit une contraception orale, soit une substitution hormonale au moment de l’épisode thrombotique.30 Le risque de récidive était augmenté en cas de NMP.30
Les recommandations actuelles 3,31 visant à diminuer la survenue d’un premier événement thrombotique ou sa récidive au cours des NMP sont basées sur de rares études randomisées contrôlées et plusieurs études rétrospectives. Le choix thérapeutique étant du ressort du spécialiste, nous n’allons pas les détailler dans cet article mais en souligner certains aspects. La durée d’une anticoagulation après un épisode thrombotique n’est pas définie. Pour la prise en charge des patients avec NMP, il convient de prendre en compte les autres facteurs de risque thrombotique, souvent présents, qui ne sont pas liés à la maladie hématologique, notamment ceux qui peuvent être corrigés par un changement des habitudes et d’hygiène de vie.32 Les données d’études en cours suggèrent que, par rapport aux cohortes antérieures, les facteurs de risque cardio-vasculaires sont mieux contrôlés chez les patients avec NMP.33 Cela contribue probablement à ce que l’incidence des événements thrombotiques soit inférieure à ce qui a été rapporté précédemment. L’utilisation d’une contraception œstroprogestative et d’une substitution hormonale doit être évitée dans le cadre des NMP. En ce qui concerne la prise en charge des situations plus complexes, telles que la gestion du risque thrombotique postopératoire et durant la grossesse, le niveau d’évidence est faible. Par rapport à la population générale, la grossesse chez une femme avec NMP est associée à une augmentation du nombre de fausses couches et d’événements thromboemboliques veineux, particulièrement chez les femmes avec un antécédent obstétrical ou thrombotique et porteuses de la mutation JAK2V617F.34 Outre la modification de l’éventuel traitement cytoréducteur (l’hydroxyurée est tératogène), la discussion d’une prophylaxie antithrombotique et le suivi de la grossesse doivent être effectués par une équipe multidisciplinaire. De même, les patients avec NMP présentent fréquemment des complications postopératoires, à la fois hémorragiques et thrombotiques (jusqu’à 7%) et ce, indifféremment du type de prophylaxie antithrombotique et du type de chirurgie.35 La splénectomie chez les patients avec MFP est associée à une mortalité péri-opératoire importante (jusqu’à 7% des cas), notamment à la suite de complications hémorragiques (2,2%) ou infectieuses (2,6%).36 Ainsi, la gestion du risque opératoire chez les patients avec NMP doit absolument être évaluée par des équipes expérimentées.
Les NMP sont associées à un risque de thromboses artérielles et veineuses. Compte tenu de la survenue de complications hémorragiques et de la possible évolution de la maladie hématologique, le traitement par inhibiteur de la fonction plaquettaire et/ou anticoagulant nécessite une évaluation initiale puis une réévaluation régulière du risque et du bénéfice. Il est du ressort du médecin généraliste de contrôler activement les facteurs de risque cardio-vasculaires qui augmentent le risque thrombotique artériel et de sensibiliser les patients aux différents facteurs de risque thromboembolique veineux. Il faut également s’investir dans le projet thérapeutique pour favoriser l’observance du malade aux recommandations, traitements et visites de suivi. La survenue d’une thrombose veineuse dans un site inhabituel doit faire rechercher une NMP. La gestion des thromboses veineuses inhabituelles et les situations à risque thrombotique majeur, telles que la grossesse et les interventions chirurgicales, nécessitent une prise en charge multidisciplinaire.
> Les néoplasies myéloprolifératives (NMP) sont associées à un risque thrombotique artériel et veineux augmenté, sans lien avec la numération plaquettaire et la polyglobulie
> Les facteurs de risque cardio-vasculaires (artériels) augmentent le risque thrombotique des NMP et doivent être pris en compte comme pour la population générale
> Dans la mesure du possible, les patients avec NMP ne doivent pas être exposés à des facteurs de risque thromboembolique veineux (contraception œstroprogestative, substitution hormonale)
> En cas de thrombose veineuse splanchnique non associée à une cause hépatique (et dans une moindre mesure en cas de thrombose veineuse cérébrale), une NMP est souvent présente
> La grossesse et la chirurgie chez des patients avec NMP sont des situations complexes à risque thrombotique augmenté qui nécessitent une prise en charge multidisciplinaire