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Le virus de l'hépatite B est responsable globalement d'une pathologie très vaste, qui inclut la moitié des cas de cirrhoses, de défaillances hépatiques et de carcinomes hépato-cellulaires.1 La prévention contre cette infection est possible depuis les années 1980, et les campagnes de vaccination ont permis de réduire l'incidence de cette infection dans tous les pays qui les ont effectuées, notamment dans le Sud-Est asiatique.2 Par la suite, cette infection est devenue traitable, avec l'apparition de schémas de traitement par l'interféron, récemment suivie de l'introduction de sa forme pégylée.3 Néanmoins, de nombreux patients ne peuvent pas bénéficier de cette approche thérapeutique à visée curative ou n'y répondent pas.
L'introduction des agents analogues nucléosidiques et nucléotidiques dans l'arsenal contre les infections chroniques par le virus de l'hépatite B a constitué un progrès considérable. Le premier de ces agents, la lamivudine, permet le contrôle de la réplication du virus et améliore la survie des patients ainsi que l'incidence de carcinomes.4,5 Toutefois, ce premier traitement a d'emblée aussi illustré les limites des traitements antiviraux, le développement de résistance secondaire liée à l'apparition de mutants du virus, capables de répliquer leur génome malgré la présence de l'analogue nucléosidique.6
Depuis lors d'autres agents antiviraux ont été étudiés dans cette indication avec succès, et trois médicaments sont disponibles maintenant en Suisse, l'adéfovir dipivoxil,7 la telbivudine 8 et l'entécavir.9,10 En plus, le ténofovir, disponible actuellement en Suisse pour le traitement de l'infection par le VIH, s'est avéré très efficace contre le virus de l'hépatite B.11 Ces nouveaux médicaments apportent de nouvelles solutions pour les patients qui sont non répondeurs aux thérapies précédentes, ou qui ont développé une résistance à la lamivudine, et leur efficacité est bien démontrée. La réplication virale peut être bloquée, avec une réduction concomitante des valeurs de transaminases et une amélioration de l'histologie hépatique. Toutefois, il reste à définir qui doit être traité, quand et avec quel agent, pour combien de temps, et avec quel suivi pour définir le succès ou l'échec du traitement entrepris ?
Le problème principal de ces nouvelles thérapies est toutefois qu'elles ne sont pas capables d'induire une éradication de l'infection. En effet, avec ces antiviraux, seule une très faible proportion de patients deviennent négatifs pour l'antigène de surface HBs. Une proportion plus élevée deviennent négatifs pour l'antigène HBe, et peuvent espérer alors une rémission prolongée même après arrêt du traitement. La majorité des patients récidive toutefois à l'arrêt du médicament, avec même le risque d'une exacerbation de l'hépatite, qui peut entraîner une décompensation parfois fatale de la fonction hépatique. Donc, une fois qu'un traitement antiviral est introduit, il peut s'avérer difficile à interrompre.
L'alternative est bien sûr la thérapie au long cours. Le profil d'effets secondaires de ces médicaments est en effet suffisamment rassurant pour envisager une telle approche, mais cela pose d'autres problèmes, leur coût, leur sécurité d'emploi au long cours, mais surtout l'apparition de résistance.
Cette résistance secondaire aux traitements est un problème majeur dans le cadre du traitement de l'hépatite B. Elle peut prendre plusieurs mois ou parfois des années, mais une fois qu'elle apparaît, le bénéfice clinique du traitement disparaît invariablement. Pour la lamivudine, le taux de résistance est de 15 à 25% par an, atteignant donc 70 à 80% après quatre ans.12 La résistance aux différents antinucléosides ou nucléotides pose de plus un problème de résistance croisée entre les agents d'un même groupe, mais en tenant compte des profils de résistance, un traitement par un autre antiviral reste possible. Toutefois, le développement d'une résistance à la lamivudine peut faciliter la survenue d'une résistance à l'entécavir par exemple, même si la résistance primaire à ce dernier produit semble rare. Une telle facilitation de résistance par la lamivudine a aussi été documentée dans le cas de l'adéfovir.13 En plus, des multirésistances ont maintenant été décrites après des traitements séquentiels.14 Il ne peut être exclu que d'autres cas de telle facilitation de résistance apparaissent. Cette situation pourrait être contrôlée par des schémas de traitement qui combineraient d'emblée différents agents, mais de telles études manquent encore.
Que choisir finalement ? Une approche curative par l'interféron, qui s'utilise dans sa forme pégylée actuellement, mais qui reste difficile à tolérer, ne s'adresse qu'à une faible proportion de patients et n'est efficace que dans un nombre encore plus restreint de cas ? Ou alors préférer un antiviral, plus facile à administrer et à tolérer mais qui devra alors être administré indéfiniment, avec le risque de perdre son efficacité par développement de résistance ?
En l'état donc, si l'apparition d'un choix d'antiviraux ouvre de nouveaux espoirs, ces nouveaux moyens posent de nouveaux défis aux spécialistes qui vont devoir les utiliser, de manière à assurer le meilleur bénéfice pour les patients tout en limitant leur exposition à des risques nouveaux eux aussi. Ces médicaments représentent une acquisition très prometteuse dans notre spécialité. Leur emploi est décrit en détail dans l'article sur les hépatites virales dans ce numéro de la Revue.