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En 2004, un nouvel analogue de l'insuline, l'insuline détémir (Levemir®) est arrivé. L'avantage de l'insuline détémir est le fait que jour après jour chez le même sujet la réponse à une injection d'insuline donnée est stable. L'année 2004 a vu la publication de l'étude CARDS (traitement par statine chez des diabétiques avec LDL-cholestérol normal ou peu élevé). Les résultats de cette étude soulignent l'importance d'une attitude encore plus agressive dans la prévention de la maladie cardiovasculaire chez le diabétique. Autre prévention : celle des inhibiteurs de la dégradation du GLP-1 endogène qui seraient les premiers antidiabétiques oraux capables d'influencer directement la survie de la cellule bêta.
L'insuline détémir, enregistrée sous l'appellation Levemir®,1 nouvel analogue de l'insuline, est maintenant à disposition des médecins et des diabétiques. Il s'agit d'un analogue à longue durée d'action d'une durée d'action comparable à celle de l'insuline NPH (Insulatard, basal Lilly, basal Hoechst) mais plus courte comparée à la glargine (Lantus®).
Le détémir (Levemir®) est une molécule d'insuline acétylée par l'adjonction d'un acide gras de 14 atomes de carbone. La présence de cette chaîne d'acides gras rend l'insuline détémir plus réactive et favorise sa liaison réversible à l'albumine tant au niveau du tissu sous-cutané (lieu d'injection) qu'à l'intérieur des vaisseaux sanguins (où l'albumine est abondante), et dans le liquide interstitiel (où l'insuline va se lier avec son récepteur spécifique). La liaison réversible de l'insuline détémir à l'albumine joue un rôle important pour la stabilisation de son effet hypoglycémiant (figure 1).
En effet, une partie seulement de l'insuline détémir est libre (détachée de l'albumine). Seules les molécules libres passent d'un compartiment à l'autre (par exemple du site d'injection au vaisseau sanguin). L'albumine module et retarde ce passage, jouant le rôle de tampon. La liaison de l'insuline détémir avec l'albumine doit être considérée dans sa dynamique avec des molécules d'insuline qui s'attachent et se détachent continuellement avec comme résultat l'arrivée constante de nouvelles molécules dans le liquide interstitiel qui entoure les organes cibles de l'insuline. L'abondance de l'albumine est telle qu'elle n'influence que d'une façon négligeable cette dynamique. Par contre, la concentration d'insuline est déterminante pour la liaison de l'insuline à l'albumine. Toute augmentation de la concentration d'insuline dans un des compartiments considérés accroît la liaison insuline/albumine et module ainsi la concentration d'insuline libre, celle qui détermine l'effet hypoglycémiant.
La présence de la chaîne d'acides gras sur la molécule d'insuline détémir la rend capable non seulement de se lier d'une façon réversible à l'albumine mais lui confère aussi la capacité de se lier à elle-même. On voit par exemple qu'après leur injection dans le tissu sous-cutané, les hexamères d'insuline (hexamères, groupe de 6 molécules d'insuline attachées d'une façon réversible) attachés les uns aux autres forment des rouleaux. Même phénomène pour les dimères (deux molécules d'insuline) qui s'attachent avec d'autres dimères ou des monomères. Les dimères se forment à partir de deux monomères d'insuline pour se diviser à nouveau très rapidement créant ainsi une dynamique très particulière et caractéristique de l'insuline détémir. Avec l'insuline détémir, il n'y a donc aucune formation de cristaux, ni dans l'ampoule (insuline NPH) ni après injection, comme c'est le cas pour l'insuline glargine. Il n'est pas étonnant, vu ces différences, que les propriétés de l'insuline détémir et de l'insuline glargine (deux analogues de l'insuline à longue durée d'action) diffèrent. Il est essentiel de bien connaître leurs différences pour mieux les utiliser en thérapeutique.
Un des grands problèmes rencontrés dans le traitement insulinique est la variabilité trop importante, d'un jour à l'autre, de la réponse hypoglycémiante après injection d'une même dose chez un même sujet avec la même glycémie de départ. Cette différence ne peut être expliquée que par une variation de l'action de l'insuline. Avec l'analogue détémir, chez un même sujet, le pouvoir hypoglycémiant d'une injection identique reste constant d'un jour à l'autre. Cette constance dans l'effet se retrouve dans une étude qui utilise le clamp au glucose comme méthode d'investigation.2
Autre avantage de l'insuline détémir comparée à l'insuline NPH : moins d'hypoglycémies, moins de prise de poids.3-4
La stabilité de l'insuline détémir apparaît également lorsque l'on demande aux sujets d'une étude de mesurer leur glycémie (autocontrôle glycémique).4
Des études récentes sur l'utilisation des hypolipémiants chez des diabétiques viennent compléter nos connaissances et sont le départ d'une révision de nos stratégies. La plus importante est sans doute l'étude CARDS qui ne recrute que des diabétiques.5,6
L'étude CARDS est une étude dans laquelle ont été recrutés 2838 diabétiques de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans anamnèse d'affection coronarienne, d'accident vasculaire cérébral ou d'autre pathologie cardiovasculaire importante. Pour être inclus, les sujets devaient présenter un des quatre problèmes suivants : une rétinopathie, une macro ou micro-albuminurie, une hypertension artérielle ou un tabagisme. Le LDL-cholestérol devait être inférieur à 4,14 mmol/l et les triglycérides inférieurs à 6,78 mmol/l. Les caractéristiques des patients recrutés sont résumées dans le tableau 1. Les sujets étaient divisés en deux groupes : le premier, de 1410 patients, a reçu un placebo, le deuxième, de 1428 patients, a été traité par 10 mg d'atorvastatine (Sortis®).
L'étude a été interrompue deux ans avant le terme prévu en raison de la preuve de l'efficacité du traitement. En effet, au moment de l'interruption de l'étude, 127 patients dans le groupe placebo contre 83 dans le groupe contrôle avaient eu un événement cardiovasculaire grave (P = 0,001). Exprimé d'une façon différente, le traitement par 10 mg d'atorvastatine a permis de réduire de 36% les coronaropathies aiguës, de 31% les revascularisations coronariennes, de 48% les événements cérébrovasculaires et la mortalité de 27%. Cette étude a donc montré qu'en traitant 1000 sujets pendant quatre ans on pouvait prévenir 37 problèmes aigus.
Bien que de nombreuses études aient montré une équivalence en ce qui concerne le risque cardiovasculaire du diabétique et d'un patient ayant déjà eu un infarctus du myocarde, la démonstration de l'efficacité d'un traitement dans une telle cohorte manquait. L'étude CARDS comble ce vide et nous permet aujourd'hui d'affirmer la nécessité d'un traitement hypolipémiant avec une statine même chez les diabétiques à risque cardiovasculaire modeste.
L'étude CARDS complète bien le message apporté par d'autres études comme l'étude HPS (Heart Protection Study)7 ou PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk)8 qui, toutes deux, élargissent l'indication au traitement hypolipémiant aux diabétiques sans maladie cardiovasculaire connue et aux personnes âgées.
On sait depuis longtemps que, si l'on compare l'effet du glucose pris oralement avec une perfusion identique d'intraveineux, la réponse insulinique est plus forte avec la prise orale. On parle ici d'effet incrétine qui est responsable de 50 à 70% de la réponse insulinique au glucose.9 Deux hormones intestinales sont responsables de cet effet : le GLP-1 (Glucagon Like Peptide) et le GIP (Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide). Dans le diabète de type 2, soit le GLP-1, soit le GIP peuvent être altérés.10 Des études montrent par exemple que l'importance du GLP-1 pour la réponse insulinique au glucose est diminuée si l'on supprime par manipulation génétique les récepteurs au GLP-1. On pense d'ailleurs que l'incapacité du diabétique de type 2 à gérer correctement les flux de glucose est due en partie au moins au dysfonctionnement du système incrétine.
Le GLP-1 est un polypeptide, sécrété par des cellules spécialisées de l'intestin (cellules L), qui se lie avec une grande affinité à des récepteurs (couplés à la protéine G) de la cellule bêta du pancréas. Il module la synthèse et la sécrétion de l'insuline. Encore plus remarquable, il stimule la néo-formation d'îlots de Langerhans et prévient l'apoptose (mort cellulaire) des cellules bêta.11 Dans ce contexte, le GLP-1 joue un rôle de véritable facteur de croissance insulaire. L'absorption des aliments stimule sa sécrétion. Par ailleurs, le GLP-1 ralentit la vidange gastrique, la production de glucagon, la prise alimentaire et a un effet direct sur le métabolisme du glucose, en particulier en stimulant l'extraction du glucose par le foie. Le GLP-1 est très rapidement dégradé par la dipeptidyl peptidase IV (DPP IV). Pour cette raison, de nombreuses molécules ont été développées qui, tout en ayant les caractéristiques du GLP-1, sont en mesure de résister à l'hydrolyse enzymatique de DPP IV.12 Pour prolonger l'effet fugace du GLP-1, des modifications lui ont été apportées, par exemple permettant une liaison à l'albumine capable de ralentir sa clairance rénale. Ces analogues synthétiques du GLP-1 à action prolongée doivent cependant être injectés une ou plusieurs fois par jour et de nombreuses études préliminaires leur attribuent un effet hypoglycémiant certain quoique modeste (abaissement de l'HbA1c de 1%). A côté de ces molécules synthétiques, signalons l'Exendin-4, qui est une substance naturelle isolée à partir de la salive du lézard Héloderme, et qui, comme son nom l'indique, a un effet prolongé et semblable aux autres analogues synthétiques du GLP-1.
Le GLP-1 et ses analogues doivent être soit administrés sous forme de perfusion, soit injectés. Pour contourner cette difficulté, les chercheurs ont développé des inhibiteurs de la dégradation du GLP-1 qui agissent en bloquant l'action de la DPP IV (dipeptidyl peptidase IV). Au moins quatre inhibiteurs de la DPP IV sont actuellement en développement et des études de phase 3 sont prévues dans un proche avenir. Si ces substances tiennent leurs promesses, nous aurons enfin un antidiabétique oral qui non seulement stimule la cellule bêta pour qu'elle réponde mieux au stimulus glucose mais aussi qui protège cette dernière de l'apoptose et favorise une régénération des îlots de Langerhans. Avec un tel effet favorable sur la cellule bêta, on peut rêver de traitements qui freinent, voire bloquent, l'épuisement progressif de la sécrétion d'insuline qui caractérise le devenir de la plupart des diabètes de type 2. Une telle substance pourrait aussi prévenir le passage de l'intolérance au glucose au diabète ou traiter les altérations précoces du métabolisme glucidique.
Défini par un certain niveau de glucose dans le sang, le diabète est cependant surtout une affection endocrinienne. La carence d'insuline est centrale et l'hyperglycémie n'est qu'un des éléments pathologiques au premier plan parce que facilement mesurable. D'où l'importance de la lutte pour préserver à tout prix la production d'insuline dans l'organisme. C'est la raison pour laquelle le bénéfice du traitement par le GLP-1 ne devrait pas être limité à une seule amélioration du contrôle glycémique mais fournir un moyen de prolonger la survie de la cellule bêta. Dans cette perspective, l'année 2004 a vu la publication de résultats importants sur la prévention du diabète de type 1: l'étude ENDIT.15
La pathogenèse du diabète de type 1 est loin d'être comprise. Il y a quelques années la découverte des anticorps qui accompagnent la plupart du temps sa survenue avait fait naître de grands espoirs. En établissant à partir de ces anticorps une classification des sujets à risque de développer le diabète de type 1, on s'est lancé dans de grandes études de prévention avec l'introduction précoce de l'insuline, l'administration d'insuline par voie orale et un traitement par nicotinamide.15 Aujourd'hui, les derniers résultats de ces études sont connus et l'on doit constater que les hypothèses à la base de ces tentatives étaient erronées. La leçon à tirer est que les phénomènes biologiques qui accompagnent l'apparition du diabète de type 1 sont encore plus complexes que prévu.
Dans l'étude TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes study),16 un groupe de femmes hispaniques ayant dans leur anamnèse un diabète gestationnel sont traitées par le troglitazone (il est le premier glitazone mis sur le marché puis retiré à cause de cas de toxicité hépatique mortels) pendant une période de deux à cinq ans. L'incidence de diabète est de 12,1% dans le groupe placebo contre 5,4% dans le groupe troglitazone. Ces résultats déjà publiés en 2002 ont fait l'objet d'une nouvelle analyse en 2004 pour évaluer l'importance d'une prise en charge précoce de la résistance à l'insuline pour préserver la fonction de la cellule bêta. Les auteurs de cette étude ont pu constater que si les femmes sont traitées précocement avec un médicament qui diminue la résistance à l'insuline (avant même que le diabète n'apparaisse), la fonction de la cellule bêta est maintenue même après l'arrêt du traitement.
Dans la discussion, les auteurs soulignent le fait que contrairement à ce qui a été constaté dans l'étude UKPDS, le glitazone a permis une protection de la cellule bêta et de sa sécrétion. Les auteurs font ici une observation importante : la pression exercée par la résistance à l'insuline sur la cellule bêta est délétère et le fait d'alléger précocement cette résistance (avant le déclenchement du diabète) constitue une protection même à distance. Autrement dit, les responsables de l'étude n'attribuent pas au glitazone un effet direct sur la survie et le fonctionnement de la cellule bêta comme celui que l'on espère pour le GLP-1 et ses analogues, mais penchent plutôt pour un bénéfice dérivant de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline.