Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07072.jsonl.gz/289

Le rofécoxibe à la dose de 50 mg par jour s'est révélé être un analgésique efficace de longue durée. Les études avec les coxibes confirment le fait que la fréquence de survenue d'ulcère ou d'hémorragie digestive est significativement diminuée par rapport aux AINS classiques. Toutefois, l'adjonction d'aspirine risque d'annihiler le bénéfice attendu sur le tractus digestif. Dans les recommandations de l'EULAR pour le traitement de l'arthrose du genou, les thérapies non médicamenteuses viennent en première place. Des travaux cliniques confirment l'efficacité d'antiarthrosiques à action lente. Des traitements biologiques (infliximab et étanercept) entraînent une réponse satisfaisante chez deux tiers des patients environ. L'infliximab administré par perfusion doit être associé obligatoirement au méthotrexate. Le risédronate, à la dose de 2,5 à 5 mg par jour, permet chez des patients polyarthritiques traités par les corticostéroïdes de diminuer la fréquence de survenue de fractures vertébrales.
Le paracétamol, analgésique non opioïde, est en général bien toléré et dépourvu d'interaction avec d'autres médicaments. Une étude chez des sujets très âgés présentant une diminution de la clairance à la créatinine (moyenne 42 ml/min) n'a pas montré d'accumulation du produit ni même de toxicité, à la dose d'un gramme trois fois par jour.1 Les analgésiques opioïdes faibles comme le tramadol ainsi que les dérivés de la codéine sont d'un usage courant en rhumatologie. En revanche, les analgésiques opioïdes forts, assimilables aux stupéfiants, ne devraient être employés que chez des patients rhumatisants ayant des douleurs résistant aux traitements habituels et dont l'origine peut être attribuée à une cause organique. Dans ce registre, on signalera la mise sur le marché de comprimés retard d'oxycodone dont le dosage en rhumatologie devrait se situer autour de 20 mg par jour. Certains opioïdes sont disponibles maintenant sous forme de patchs transdermiques, qu'il s'agisse du fentanyl2 ou de la buprénorphine.3 Ce mode de traitement devrait être réservé à des patients âgés et peu autonomes atteints d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde revêtant une forme particulièrement débilitante. Les effets secondaires les plus fréquents sont la constipation, les nausées et les vertiges.
Les AINS ont tous un effet analgésique qu'il s'agisse de l'aspirine, de l'ibuprofène, du naproxène, de l'acide méfénamique, etc. La durée de l'analgésie est variable selon la classe des produits et leur mode de présentation galénique.
Pour les coxibes qui ont été commercialisés récemment, des études cliniques ont rapporté leur effet analgésique dans diverses situations. Dans une série neurochirurgicale portant sur des patients ayant subi une spondylodèse, le rofécoxibe à la dose de 50 mg par jour s'est montré un analgésique de plus longue durée que le célécoxibe à la dose de 200 mg.4 Dans la période postopératoire d'une intervention orthopédique majeure (prothèses de hanches ou de genoux, opérations pour fractures des cols fémoraux), le bénéfice du rofécoxibe 50 mg, une fois par jour s'est révélé comparable à celui du naproxène 550 mg par jour. La durée de l'effet analgésique se situe autour de 24 heures.5 Depuis mai 2001, des comprimés de rofécoxibe dosés à 50 mg ont été mis sur le marché et avec une indication pour le traitement des douleurs aiguës. Une étude comparant le rofécoxibe, le célécoxibe et l'ibuprofène en ce qui concerne le délai observé entre la prise du médicament et son effet analgésique a montré un délai moyen de 30 minutes pour le rofécoxibe ou l'ibuprofène et de 60 minutes pour le célécoxibe.6 Il faut remarquer à ce propos que les doses de coxibes requises pour obtenir un effet analgésique sont élevées alors que celles des AINS non sélectifs anti-COX-1 et anti-COX-2 nécessaires pour une action analgésique sont au contraire faibles (aspirine, ibuprofène), suggérant que l'inhibition de la COX-1 joue un rôle majeur pour l'analgésie.
Le célécoxibe a été utilisé avec succès comme traitement d'appoint de la polyarthrite rhumatoïde (PR), son effet anti-inflammatoire étant équivalent à celui du naproxène ou du diclofénac.7,8 L'emploi du célécoxibe dans le traitement de la PR a été approuvé par la FDA aux Etats-Unis. Une étude multicentrique comparant dans le traitement de la PR le naproxène (1000 mg/j) au rofécoxibe (50 mg/j) a montré un effet clinique comparable mais deux fois moins d'événements gastro-intestinaux sévères avec le rofécoxibe.9 Pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante, Dougados et coll.10 ont montré dans un essai thérapeutique s'étendant sur six semaines qu'une dose de 200 mg de célécoxibe était aussi efficace que 200 mg de kétoprofène et plus efficace qu'un placebo. Le célécoxibe aussi bien que le rofécoxibe sont moins susceptibles que les AINS non sélectifs de causer des complications digestives sérieuses (perforation d'ulcère, hémorragie digestive).11,12 Toutefois, les patients peuvent ressentir des épigastralgies10,12 généralement non liées à des ulcères. Le risque d'apparition d'un ulcère gastro-duodénal sous coxibes n'est pas égal à zéro et d'autre part l'adjonction aux coxibes d'aspirine à faibles doses, donnée à titre de prévention cardiovasculaire, peut augmenter la fréquence de survenue d'ulcères11 ou d'hémorragies digestives.12 En effet, on sait que l'incidence des complications digestives sévères est augmentée en moyenne d'une fois et demie chez les patients qui doivent recevoir de faibles doses d'aspirine (75 à 325 mg par jour).13
Les coxibes sont dépourvus d'action sur les plaquettes (pas de modification du thromboxane) et n'agissent donc pas comme antiagrégants plaquettaires. Des cas de thrombose ont été rapportés chez les patients atteints de maladie du tissu conjonctif et traités avec des coxibes.14 Les mécanismes invoqués pour expliquer cette action possiblement thrombophilique concernent en particulier l'inhibition de la formation de la prostacycline vasodilatatrice dont la biosynthèse est assurée par la COX-2.15 L'absence d'inhibition de l'agrégation plaquettaire, associée à une vasoconstriction, pourrait rendre compte de cette possible complication. Toutefois, aucun cas de thrombose n'a été signalé dans un groupe à risque représenté par plusieurs milliers de patients atteints de lupus érythémateux disséminé ayant reçu du rofécoxibe.16 Dans une revue exhaustive de la littérature récente, D. Mukherjee et coll. ont relevé que le risque d'infarctus se situait à environ 0,75% pour les patients traités par les coxibes, contre 0,52% dans un groupe contrôle.17 Cette étude est toutefois sujette à caution car le groupe contrôle ne comporte apparemment pas de sujet rhumatisant alors que les patients traités sont atteints de PR le plus souvent, groupe au sein duquel on sait que le risque d'atteinte cardio-vasculaire est plus élevé. La coadministration d'aspirine à faibles doses (ou d'un antiagrégant plaquettaire comme le clopidogrel) devrait être envisagée chez les patients ayant des risques thrombotiques ; toutefois, l'adjonction d'aspirine pourra effacer le bénéfice potentiel sur le tractus digestif d'un traitement par les coxibes. Il est donc logique d'admettre que l'emploi d'un AINS classique associé à de faibles doses d'aspirine et à un protecteur gastrique (oméprazole notamment) représente une solution raisonnable pour le traitement de tels patients.
Coxibes et fonction rénale
Comme les autres AINS, les coxibes ralentissent la formation des prostaglandines qui sont importantes dans la modulation de la fonction rénale glomérulaire et tubulaire. Il peut en résulter une rétention de sel et d'eau.18 En outre, les AINS, quels qu'ils soient, abaissent la sécrétion de rénine plasmatique, la formation d'angiotensine et celle d'aldostérone ; c'est la raison pour laquelle ils font courir un risque d'hyperkaliémie en particulier aux patients dont le volume circulant est diminué. Il devrait logiquement en résulter une hypotension artérielle, tendance qui est fortement contre-balancée par la rétention hydrosodée. De ce fait, les patients soumis à un traitement d'AINS sont plutôt susceptibles de présenter une élévation modérée de leur tension artérielle.18 Dans une étude portant sur des sujets âgés de plus de 65 ans souffrant tous de phénomènes douloureux arthrosiques et soumis à un traitement antihypertenseur, on a comparé le célécoxibe 200 mg par jour au rofécoxibe 25 mg par jour. Une élévation de la pression systolique a été notée chez les patients soumis à un traitement de rofécoxibe (17%) par rapport à ceux recevant du célécoxibe (11%). Une légère élévation de la pression diastolique était également plus fréquente avec le rofécoxibe. Des dèmes des membres inférieurs étaient plus souvent notés chez les patients soumis au traitement de rofécoxibe (9,5% contre 4,9% avec le célécoxibe).19 Sur la fonction rénale, les coxibes n'ont pas moins d'effets secondaires que les AINS classiques ; une atteinte fonctionnelle du rein risque de survenir notamment chez les sujets âgés, chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique ou chez ceux avec un volume circulant efficace diminué (emploi de diurétiques simultané, insuffisance cardiaque, cirrhose hépatique).20
Les coxibes ont indéniablement amené un progrès en diminuant la fréquence et les risques de complications digestives sévères liées à l'emploi des AINS classiques ; en revanche, ils ne présentent pas de bénéfice particulier en ce qui concerne les autres effets des AINS à savoir les risques cardiovasculaires (hypertension modérée, dèmes) et l'atteinte rénale. De ce fait, il faut savoir les prescrire avec discernement et ne pas interrompre un traitement avec des AINS conventionnels s'ils sont bien tolérés et efficaces ; il faudrait renoncer aux coxibes si un traitement simultané avec l'aspirine doit avoir lieu. Il n'y a à l'heure actuelle pas d'argument péremptoire laissant supposer que les coxibes devraient remplacer dans tous les cas les AINS conventionnels.21
Pour traiter la gonarthrose, l'EULAR a émis des recommandations grâce à une analyse quantitative de 61 études suffisamment complètes pour permettre à des experts d'émettre un avis sur les différentes modalités thérapeutiques. En se basant sur une évaluation par une échelle visuelle analogique de 100 points (0 = je déconseille cette modalité thérapeutique et 100 = je recommande fortement cette modalité thérapeutique), les résultats sont en faveur de l'exercice et la chirurgie prothétique.
En effet, des traitements par des exercices sont recommandés par 82% des experts, la chirurgie prothétique par 80%. Le traitement par le paracétamol est recommandé par 78%, les AINS par 75%, les injections intra-articulaires de stéroïdes par 70%. En revanche, l'emploi d'antiarthrosiques à action lente n'est recommandé que par 50% des experts et celui de l'acide hyaluronique en injections intra-articulaires par 45% d'entre eux (tableau 1).22
Ainsi donc, les interventions d'ordre non pharmacologique occupent la première place. En ce qui concerne l'arthrose de la hanche, les recommandations d'experts internationaux sont les mêmes que pour la gonarthrose ; toutefois, des injections intra-articulaires d'acide hyaluronique ou de corticostéroïdes ne sont pas recommandées par manque d'études convaincantes.23 Une étude comparant les sujets gonarthrosiques qui ont effectué régulièrement à domicile des exercices, par rapport à ceux qui n'en ont pas faits, a montré une amélioration fonctionnelle et une diminution de l'état douloureux chez 71% des patients actifs contre 3% seulement des sujets n'ayant pas fait d'exercices.24
Le paracétamol devrait être préféré aux AINS chez la plupart des patients.22,25 Toutefois, Pincus et coll. dans une étude portant sur des cas sévères de gonarthrose et de coxarthrose ont montré que l'amélioration était significativement plus grande chez les patients qui avaient reçu du diclofénac associé à du misoprostol par rapport à ceux qui avaient reçu de l'acétaminophène seul, ceci après un délai d'observation de six semaines.26 Une étude ancienne qui avait comparé l'acétaminophène au naproxène avait déjà montré la supériorité de l'AINS.27
L'expérience démontre que beaucoup de patients arthrosiques ont arrêté leur traitement avec les AINS (70% après six mois dans une étude de 1995)28 en raison d'une amélioration des symptômes ou d'effets secondaires. Il est possible que la durée du traitement puisse être prolongée grâce à l'emploi des coxibes en raison de leur meilleure tolérance digestive. Les coxibes semblent être aussi efficaces que le diclofénac pour le traitement symptomatique de l'arthrose du genou.29 Une publication souligne que le célécoxibe est légèrement mieux toléré au long cours que le rofécoxibe chez les patients souffrant d'une arthrose du genou.30
Dans un essai clinique portant sur 212 sujets atteints d'arthrose du genou et suivis pendant trois ans, le groupe des patients ayant reçu du sulfate de glucosamine par voie orale a été davantage amélioré que ceux qui ont reçu du placebo. Par ailleurs, le ralentissement de l'arthrose a pu être démontré sur les radiographies des genoux chez les patients ayant reçu le médicament par rapport au placebo ; en effet, la diminution de hauteur de l'espace articulaire au niveau du genou était significativement moins marquée que chez les patients ayant reçu le placebo.31 Des études avec le sulfate de chondroïtine ont révélé après trois mois une amélioration des symptômes au niveau des genoux par rapport à un placebo.32 Des évaluations concernant le bénéfice quant aux modifications structurales sont en cours d'évaluation dans le Service universitaire de rhumatologie de Zurich. L'acide hyaluronique en injections intra-articulaires pourrait freiner la progression de l'arthrose du genou selon une étude avec contrôle arthroscopique.33 Sur le plan clinique, une amélioration des symptômes de gonarthrose a pu être notée par rapport à un groupe placebo.34 Toutefois, le recul et l'expérience avec des injections d'acide hyaluronique sont insuffisants pour pouvoir recommander ce traitement en se basant sur une médecine fondée sur les preuves.35
On prescrit souvent aux patients souffrant d'arthrose ou d'un rhumatisme abarticulaire, des traitements locaux sous forme de gels, d'emplâtres (tissugel) ou de pommades contenant des anti-inflammatoires. Ces traitements n'ont pas fait l'objet de nombreuses études contrôlées. Un nouvel anti-inflammatoire par voie topique (gel d'eltenac) a montré une certaine efficacité, s'approchant du seuil de significativité chez des patients atteints d'une arthrose unicompartimentale d'un genou.36 Cette étude devrait susciter des recherches cliniques avec d'autres AINS en application topique.
L'allopurinol est parfois mal toléré, induisant des réactions allergiques, notamment d'ordre cutané, chez près de 2% des sujets.37 Une désensibilisation en utilisant des doses très faibles d'allopurinol (35 à 50 mg par jour sur une longue durée) a permis à trois quarts des patients allergiques sur le plan cutané de reprendre progressivement leur traitement.37 Comme les goutteux souffrent fréquemment d'une hypertension artérielle associée, l'emploi du losartan connu comme agent hypotenseur et uricosurique a été évalué dans une étude comparant le losartan à l'irbésartan. Les résultats ont montré que le losartan abaissait de façon significative les taux sériques d'acide urique en exerçant un effet uricosurique puissant.38 Cet hypotenseur devrait donc être choisi de préférence chez les sujets goutteux. Par ailleurs, un hypolipémiant, le Lipanthyl®, a montré des propriétés uricosuriques et pourrait le faire utiliser de préférence à d'autres agents hypolipémiants chez les sujets goutteux.39
Malgré l'apparition de nouvelles thérapies de base, le méthotrexate (MTX) reste largement en tête des prescriptions pour le traitement de base de la PR, ayant remplacé peu à peu les sels d'or et la D-pénicillamine. Son mode d'action est relativement rapide et son efficacité à long terme est prouvée (50% environ des patients sont encore sous ce traitement après douze ans). Comme le MTX est un antagoniste de l'acide folique, on peut se poser la question de la nécessité de donner une supplémentation en folate chez les patients qui reçoivent le MTX. Une étude a montré que cette supplémentation diminuait le nombre d'effets secondaires hépatiques ainsi que la fréquence des arrêts du MTX dus à des réactions d'intolérance (17% des cas sous acide folique interrompent le médicament contre 38% des cas sous placebo).40 En revanche, l'adjonction d'acide folique semble diminuer l'efficacité du MTX ; en effet, les doses nécessaires après 48 semaines étaient significativement plus élevées chez les patients recevant l'acide folique (18 mg par semaine) par rapport aux patients sous placebo (14,5 mg par semaine).40
Ce médicament commercialisé en Suisse il y a deux ans agit comme un inhibiteur de synthèse des bases pyrimidiques, inhibe la prolifération des lymphocytes T4 et la sécrétion de métalloprotéinases. Il freine la progression des érosions osseuses. Après deux ans, 50% des patients traités manifestent une amélioration de 50% de leur état clinique. Les résultats sont donc comparables à ceux du MTX.41 Les effets secondaires sont de voir survenir une alopécie ou des diarrhées, complications rares et qui diminuent d'intensité au cours des mois. Sept pour cent des sujets vont développer une légère hypertension. Une élévation des transaminases est observée chez 3%. Il est donc nécessaire d'effectuer une surveillance régulière de la fonction hépatique : chaque deux semaines au début, tous les deux mois ensuite et on interrompra le médicament en cas d'élévation persistante des transaminases, en raison des risques d'hépatotoxicité. Comme le médicament a une longue demi-vie, il faut, si on doit l'éliminer pour un effet secondaire, donner pendant 11 jours, soit 24 g de colestyramine en trois prises quotidiennes, soit du charbon activé. Contrairement au MTX, le léflunomide n'est pas susceptible de causer de pneumopathie ni d'agranulocytose. Il est contre-indiqué chez des patients désirant procréer (hommes ou femmes). En raison des risques d'hépatotoxicité, une combinaison avec le MTX devrait être entreprise avec prudence (en surveillant de façon rapprochée au début la fonction hépatique). Comme avec le MTX, de rares patients peuvent présenter une perte de poids inexplicable mais parfaitement bien tolérée.42
Une meilleure connaissance des mécanismes impliqués dans la pathogénie des rhumatismes inflammatoires a permis de développer ces dernières années de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces traitements ont pour cibles les cytokines telles que le tumor necrosis factor alpha (TNF-*) et l'interleukine 1 (IL-1). On va revoir les résultats obtenus récemment avec les traitements visant à bloquer les effets biologiques de ces deux cytokines chez des patients avec PR et d'autres rhumatismes inflammatoires.
La PR est la maladie rhumatismale inflammatoire pour laquelle nous avons le plus de données en ce qui concerne les différents types de traitement. Bien que la cause de la PR demeure inconnue, le rôle du TNF-* et de l'IL-1 a été bien documenté dans les modèles expérimentaux d'arthrite in vivo et in vitro.43
Différentes approches ont été développées ces dernières années afin de bloquer l'action du TNF-*. L'infliximab est un anticorps anti-TNF-* de type IgG1 partiellement humanisé. Il se lie avec une forte affinité au TNF-* présent à la membrane des cellules et au TNF-* en phase soluble. L'efficacité de l'infliximab dans le traitement de la PR est connue depuis quelques années.44 Etant donné que l'infliximab contient des régions murines, certains patients développent des anticorps (anticorps humains antichimériques, HACA). La présence de HACA a pour conséquence une diminution de l'efficacité de l'infliximab et de possibles réactions allergiques. L'administration à l'infliximab d'un traitement concomitant de MTX permet de réduire significativement la survenue de HACA et d'améliorer l'efficacité clinique.45 Dans l'étude ATTRACT, 428 patients avec PR ne répondant qu'incomplètement au MTX ont été randomisés en un groupe MTX seul et quatre groupes associant le MTX avec différentes doses d'infliximab. Les résultats à un an mettent en évidence une amélioration significative des paramètres cliniques chez des patients traités par une combinaison de MTX et infliximab. Un arrêt de l'évolution des signes radiologiques de destruction articulaire a été constaté dans les groupes traités par une combinaison de traitement, alors que les lésions radiologiques progressent dans le groupe MTX seul.46 Ces résultats ont été confirmés par une nouvelle étude avec un recul de deux ans. En conclusion, l'infliximab est efficace sur la réponse clinique et prévient l'évolution des destructions articulaires, mais il doit donc être prescrit en combinaison avec le MTX. L'association de l'infliximab avec d'autres immunomodulateurs n'est pas encore bien documentée.47
Le TNF-* a deux récepteurs à la surface des cellules (TNF-RI et TNF-RII). Les régions extracellulaires des récepteurs peuvent être clivées et sont présentes dans la circulation sous forme de récepteurs solubles. Ces récepteurs solubles se lient au TNF-* et inhibent ses effets biologiques. L'étanercept est une protéine de fusion contenant d'une part la portion extracellulaire du récepteur du TNF-* humain (sTNF-RII ou p75) et d'autre part la région Fc d'une IgG1 humaine. L'étanercept seul ou en association avec le MTX est efficace dans le traitement des PR résistant aux traitements de fond.48,49 Les résultats d'une étude randomisée en double aveugle contre le MTX chez des patients avec PR débutante ont montré que la réponse clinique était plus rapide et significativement plus importante chez les patients sous étanercept. Les différences étaient relativement faibles ce qui confirme encore une fois l'efficacité du MTX comme traitement de fond. L'évolution radiologique était également plus favorable dans le groupe étanercept. Malgré ces résultats intéressants, l'étanercept et les autres inhibiteurs du TNF-* ne doivent pas être considérés comme des traitements de première intention, mais devraient être réservés aux malades qui ne répondent pas à un traitement de fond tel que le MTX.50 L'adalimumab (D2E7) est un anticorps monoclonal anti-TNF-* complètement humain. Les résultats d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle contre placebo ont démontré l'efficacité de l'adalimumab en ce qui concerne la réponse clinique et les paramètres radiologiques articulaires. Contrairement à l'infliximab, cet anticorps peut être prescrit seul ou en association avec un traitement de fond.51 Le récepteur soluble sTNF-RI ou p55 peut également se lier au TNF-* et inhiber ses effets biologiques. Les résultats préliminaires indiquent que ce traitement est bien toléré et qu'il atténue les manifestations articulaires inflammatoires.52
Les effets secondaires principaux des inhibiteurs du TNF-* sont des réactions locales au lieu d'injection pour les traitements administrés par voie sous-cutanée, des réactions allergiques et la survenue d'infections. Certains patients développent des anticorps antinucléaires et même des anticorps anti-ADN natifs. Toutefois, l'apparition d'un syndrome lupique est rare et les manifestations cliniques et biologiques régressent après l'arrêt du traitement. Après une période d'observation de plus de quatre ans, il semble que la fréquence des néoplasies ne soit pas plus importante parmi les patients sous inhibiteurs du TNF-*. Toutefois, un recul plus important est nécessaire pour exclure ce risque théorique.
Des travaux récents indiquent que les inhibiteurs du TNF-* sont efficaces chez les patients avec spondylarthrite ankylosante.53 Ils sont également efficaces dans d'autres spondylarthropathies telles que le rhumatisme psoriasique.54 Une étude randomisée en double aveugle contre placebo a montré que l'administration d'étanercept permet de réduire significativement les manifestations articulaires inflammatoires chez les enfants avec arthrite chronique juvénile.55 Il semble par contre que les inhibiteurs du TNF-* soient moins efficaces sur les atteintes systémiques (maladie de Still). Par analogie avec les résultats obtenus chez les patients avec PR, les inhibiteurs du TNF-* ont également été étudiés chez des patients avec différentes maladies rhumatismales telles que la maladie de Behçet (forme oculaire), la granulomatose de Wegener, et le syndrome de Sjögren. Bien que les résultats préliminaires soient intéressants, d'autres études seront nécessaires afin de mieux définir la place des inhibiteurs du TNF-* dans ces affections.
L'antagoniste du récepteur de l'IL-1 (IL-1Ra) est une cytokine qui appartient à la famille de l'IL-1. L'IL-1Ra se lie aux récepteurs de l'IL-1 avec la même affinité que l'IL-1 et inhibe de manière compétitive ses effets biologiques. L'IL-1Ra recombinante est produite sous le nom d'anakinra. Une étude européenne multicentrique, randomisée, en double aveugle, et incluant un groupe contrôle placebo a été réalisée chez 472 patients avec PR.56 Les patients traités avec la plus forte dose d'anakinra (150 mg/jour) ont présenté une amélioration clinique significative en comparaison avec le groupe placebo et une réduction significative de la fréquence et de la sévérité des érosions articulaires après six mois de traitement. Une extension de cette étude pendant une période supplémentaire de 24 semaines a confirmé l'efficacité de ce traitement. L'association d'anakinra et du MTX a permis d'obtenir une meilleure réponse clinique que le MTX seul dans une étude randomisée en double aveugle.57 Des travaux effectués dans des modèles expérimentaux d'arthrite ont montré que la combinaison d'IL-1Ra et de sTNF-RI est plus efficace que chacun de ces traitements administrés séparément. L'association d'IL-1Ra et de cet inhibiteur du TNF-* est actuellement à l'étude chez des patients avec PR. L'anakinra devrait être bientôt disponible pour le traitement de la PR.
J. Dudler
Même si le traitement spécialisé d'une connectivite n'est ni le lot quotidien ni du ressort d'un praticien installé, celui-ci a un rôle central dans la prise en charge globale de ces patients. Or, s'il devient de plus en plus difficile pour un médecin de se maintenir au courant de toutes les nouveautés, il est paradoxalement de plus en plus facile pour nos patients d'avoir accès à de multiples informations sur leur maladie. Ces informations sont de qualité très variable et nous espérons que ce bref aperçu de quelques nouveautés, qui nous semblent importantes, permettra au praticien de mieux remplir son rôle de conseil privilégié pour ce type de patients.
Le pronostic du LED s'est profondément modifié depuis l'introduction, fin des années 70, du cyclophosphamide (Endoxan®) dans les atteintes sévères, au prix d'une toxicité importante, en particulier au long cours. Le mycophénolate mofétil (Cellcept®) est un immunosuppresseur largement utilisé en transplantations rénale et cardiaque qui apparaît comme une alternative moins toxique. Une étude récente a démontré que son efficacité en association à de la prednisone, en termes de rémission induite et de récidive à un an, est similaire à un traitement conventionnel à base de cyclophosphamide oral et prednisone suivi d'azathioprine et prednisone dans des cas d'atteinte de néphrite lupique de type diffus prolifératif.58 Si on ne notait pas de différence significative dans les effets secondaires, il faut noter que tous les décès et les cas d'aménorrhée, parfois permanente, étaient dans le groupe cyclophosphamide, un élément important à prendre en compte dans cette pathologie qui touche préférentiellement des femmes jeunes. Néanmoins, si le taux de récidives est identique à douze mois, le nombre de récidives après cette période initiale semble augmenter plus rapidement dans le groupe mycophénolate (communication orale, EULAR 2001).
Si nous sommes en quête de traitements moins toxiques pour les atteintes sévères, nous sommes également très démunis pour le diagnostic précoce des poussées rénales lupiques. Dans une étude utilisant des échantillons sériques collectés en phases actives et inactives de la maladie lupique chez 48 patients sur un suivi de deux ans, le dosage des anticorps anti-C1q a démontré une beaucoup plus grande sensibilité et spécificité que les dosages des anticorps anti-ADN natifs ou du complément généralement recommandés.59 Leur valeur et leur utilité dans le suivi quotidien nécessitent maintenant confirmation.
Toutes les atteintes lupiques ne méritent pas un traitement immunosuppresseur agressif ; elles sont souvent traitées à long terme par de petites doses de corticoïdes qui ont aussi leur cohorte d'effets nocifs bien connus. Une alternative aux corticoïdes est activement recherchée, et compte tenu du rôle potentiel respectif des androgènes et strogènes dans le lupus, la déhydroépiandrostérone (DHEA) a été étudiée dans plusieurs études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, représentant des collectifs assez importants de patients.60 Si ces études ont démontré un effet de la DHEA, à un dosage de 100 à 200 mg par jour, sous forme d'une diminution de l'indice d'activité de la maladie et de la dose de prednisone quotidienne, cet effet était en général faible et à la limite du significatif. De plus, il faut avertir les patients susceptibles de se procurer ce médicament qu'un nombre important d'entre eux peut présenter des effets indésirables sous forme d'acné et d'hirsutisme.
Finalement, les traitements biologiques commencent aussi à apparaître dans le traitement du LED. L'efficacité et la sécurité d'un anticorps murin anti-interleukine-10 (B-N10) ont été étudiées dans une étude ouverte chez six patients souffrant de lupus actifs et cortico-dépendants.61 L'administration de l'anticorps s'est faite durant 21 jours consécutifs alors que les traitements immunosuppresseurs habituels étaient poursuivis. L'évaluation faite à six mois a démontré une diminution persistante et significative de besoin en prednisone et de l'activité de la maladie, avec cinq patients cliniquement inactifs, alors que le seul effet secondaire attribué au médicament était transitoire et minime (frissons lors d'une perfusion). Si ce traitement paraît donc très prometteur, il attend confirmation dans des études randomisées en double aveugle. Il faudrait en outre disposer d'un anticorps entièrement humain ou du moins humanisé, puisque tous les patients, et ceci malgré les traitements immunosuppresseurs, ont développé des anticorps anti-B-N10.
Aucun nouveau traitement n'a démontré une quelconque efficacité dans le traitement de la sclérodermie. L'efficacité et la sécurité de la relaxine, une hormone de la grossesse aux propriétés antifibrotiques et administrée par voie sous-cutanée quotidienne, ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo chez 68 patients.62 Il n'y avait pas de différence pour les fonctions pulmonaires et les scores de qualité de vie (HAQ) alors qu'un effet sur le score cutané ne se manifestait qu'à la plus faible dose étudiée.
L'efficacité de la D-pénicillamine (Mercaptyl®), couramment utilisée depuis les années 60, est remise en cause.63 Ce traitement a été évalué pour la première fois dans une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique. Cent trente-quatre patients souffrant d'une sclérodermie systémique précoce de moins de 18 mois ont été traités pendant deux ans soit avec une dose conventionnelle de D-pénicillamine de 750 à 1000 mg/j, soit avec une dose faible de 125 mg un jour sur deux en lieu et place d'un groupe placebo. L'analyse, à deux ans du score cutané, de la mortalité et du nombre de crises rénales aiguës, n'a démontré aucune différence significative entre les deux groupes, alors que 80% des interruptions de traitement pour effets secondaires se sont produits dans le groupe avec dosage conventionnel. Au vu de cette étude, il apparaît donc nécessaire de réévaluer sérieusement le rôle de la D-pénicillamine dans le traitement de la sclérodermie.
Il n'y a pas de nouveauté notoire dans le traitement du syndrome de Sjögren. Néanmoins, il est bon de rappeler l'utilité de la pilocarpine dans le traitement des manifestations du syndrome sec puisque ce traitement devrait finalement être disponible en Suisse. A une dose de 3 à 4 fois 5 mg/j, la pilocarpine améliore significativement les symptômes de xérostomie, de xérophtalmie ainsi que les autres symptômes de sécheresse (bronchique, vaginale,...), alors que l'effet secondaire principal est une exacerbation de la sudation.64
Deux études se sont intéressées à l'utilisation du méthotrexate dans la maladie de Horton. Une première étude multicentrique américaine présentée à l'ACR n'a pas démontré d'avantage à associer le méthotrexate aux corticoïdes dans cette indication.65 Une deuxième étude espagnole, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez 42 patients, a démontré que l'adjonction de méthotrexate à une dose fixe de 10 mg hebdomadaire au traitement par corticoïdes permettait de diminuer aussi bien le nombre de récidives que la dose cumulative de corticoïdes.66 Si ces données sont contradictoires, elles méritent certainement notre attention. On ne peut que regretter que ces études se soient limitées aux artérites giganto-cellulaires et n'aient pas inclus des cas de polymyalgia rheumatica, pathologie plus courante.
O. Lamy
Si un travail américain portant sur 8807 patients sous stéroïdes au long cours continue à démontrer que la prévention médicamenteuse de l'ostéoporose cortico-induite reste insuffisante (8,8%), d'autres études sont plus encourageantes.67,68 Un travail australien montre que 47% des patients sortant de l'hôpital avec des corticostéroïdes pour une longue durée ont eu une densitométrie osseuse (DO). 67% des patients ayant eu une DO et 21% des patients n'ayant pas eu de DO ont reçu une prévention médicamenteuse de l'ostéoporose cortico-induite, quelle qu'elle soit. Les rhumatologues prescrivaient deux fois plus souvent une prévention que les autres spécialistes.68
Si cette prévention est mieux ancrée dans les habitudes médicales, encore fallait-il avoir une substance suffisamment efficace et remboursée par les caisses-maladie pour optimaliser cette prévention. C'est maintenant chose faite depuis l'été 2001 avec le risédronate (Actonel®). C'est la première fois en Suisse qu'un médicament reçoit l'indication pour la prévention de l'ostéoporose cortico-induite. Une bonne revue sur ce nouveau bisphosphonate vient d'être publiée.69 Deux études nous intéressent particulièrement : une de prévention70 de l'ostéoporose cortico-induite (traitement initié en même temps que les stéroïdes), et une71 de traitement (traitement introduit après plus de six mois de corticothérapie). Ces deux études, résumées ci-dessous, étaient randomisées, contrôlées, en double aveugle ; chaque patient recevant une supplémentation vitaminocalcique.
L'étude de prévention a inclus et traité pendant une année 224 hommes et femmes avec différentes maladies inflammatoires débutant une corticothérapie.70 Les différences de gain de densité osseuse entre le groupe placebo et le groupe risédronate 5 mg étaient toutes statistiquement significatives : 3,4% (colonne lombaire), 4,5% (trochanter) et 3,9% (col du fémur). La survenue de nouvelles fractures vertébrales a passé de 17,3% dans le groupe placebo à 5,7% dans le groupe risédronate 5 mg (P = 0,07). L'étude de traitement a inclus et traité pendant une année 290 hommes et femmes sous corticothérapie au long cours, dont 40% avec une polyarthrite rhumatoïde.71 Les différences de gain de densité osseuse entre le groupe placebo et le groupe risédronate 5 mg étaient toutes statistiquement significatives : 2,5% (colonne lombaire), 3,4% (trochanter) et 2,1% (col du fémur). La survenue de nouvelles fractures vertébrales a diminué significativement de 15% dans le groupe placebo à 5% dans le groupe risédronate 5 mg (P Plusieurs enseignements sont à tirer de ces études. Premièrement, les patients sous stéroïdes sont à haut risque de fracture, d'où la nécessité d'une prévention efficace. Autrement dit, à densité osseuse égale, un patient sous stéroïdes va se fracturer plus vite qu'un patient n'ayant pas de stéroïdes. Deuxièmement, le risédronate a un effet antifracturaire vertébral marqué avec un NNT (number needed to treat) de 10 pendant une année, ce qui situe à moins de Fr. 10 000. la prévention d'une fracture vertébrale. Troisièmement, dans ces deux études aussi bien les femmes pré- et postménopausées que les hommes ont bénéficié du traitement. Quatrièmement, le traitement a été bien toléré, ceci est d'autant plus relevant que les patients avec pathologie digestive haute active ou non, ou les patients sous AINS n'ont pas été exclus de ces études. Des études endoscopiques digestives hautes comparant le risédronate à l'alendronate montrent que le premier est mieux toléré. Des études post-marketing permettront de dire si cette bonne tolérance digestive est retrouvée. Cependant, le risédronate doit être pris dans des conditions strictes au vu d'une absorption digestive faible à 0,6%. Soit le matin avec de l'eau au moins 30 minutes avant le premier repas ou la première boisson, soit au moins 2 heures avant ou après la prise de nourriture ou la consommation d'une boisson à tout autre moment de la journée, au plus tard 30 minutes avant le coucher. Les patients doivent prendre le comprimé avec au moins 2 dl d'eau et rester en position verticale pendant au moins 30 minutes.En cas d'échec avec le risédronate, l'alendronate (Fosamax®) reste une bonne alternative72,73 ou si la voie orale n'est pas possible, le pamidronate (Arédia®) par voie intraveineuse, moyennant un préavis de la caisse-maladie.74