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Kleopatra wurde wahrscheinlich 69 v.Chr. in Alexandria als Tochter des ägyptischen Königs Ptolemaios XII. Auletes geboren. Dieser war (wie sein Beiname - "Flötenspieler - auch deutlich zum Ausdruck bringt) sehr an Künsten und auch an Wissenschaften interessiert. So erstaunt es nicht, dass seine Tochter eine vorzügliche Ausbildung genoss und sämtliche wichtigen Sprachen ihrer Zeit aktiv beherrschte (u.a. Griechisch, Lateinisch, Syrisch und Persisch).
Ägypten war zur Zeit ihrer Kindheit zwar nominell noch unabhängig, faktisch aber bereits fast vollständig unter römischer Kontrolle. Das Königshaus - Ägypten wurde seit Alexander dem Grossen von der makedonischen Dynastie der Ptolemaier regiert - war geprägt durch Thronstreitigkeiten und gegenseitige Ermordungen: So soll ihre ältere Schwester Berenike den eigenen Vater entmachtet haben. Dieser konnte sich die Herrschaft aber wieder zurückerobern und liess Berenike hinrichten. Kleopatra, welche später auch den Beinamen Philopater ("den Vater liebend") trug, hat in dieser Auseinandersetzung wohl Partei für ihren Vater ergriffen.
Im Alter von ungefähr 18 Jahren bestieg sie 51 v.Chr. nach dem Tod ihres Vaters den Thron. Nach ägyptischer Sitte war sie mit ihrem jüngeren Bruder Ptolemaios XIII. verheiratet und teilte sich die Herrschaft mit ihm. Ptolemaios vertrieb sie allerdings nach kurzer Zeit; seine Ratgeber liessen den bereits von Caesar im Bürgerkrieg geschlagenen Pompeius umbringen, um Caesar für Ptolemaios zu gewinnen. Caesar entschied den Geschwisterstreit dann jedoch für Kleopatra, von der er auch einen unehelichen Sohn bekam. Kleopatra reiste mit Caesar nach Rom, verliess die Stadt aber unmittelbar nach seiner Ermordung wieder.
Im zweiten Bürgerkrieg, der auf Caesars Ermordung folgte, schlug sich Kleopatra auf die Seite von Marcus Antonius, zu dessen Einflussbereich Ägypten gehörte. Mit ihm hatte Kleopatra drei Kinder, ohne je offiziell seine Frau zu sein. Kurz vor dem endgültigen Bruch zwischen Octavianus (dem späteren Kaiser Augustus) und Antonius verteilte dieser grosse Teile der von ihm beherrschten Gebiete an Kleopatras Kinder.
Die ägyptische Flotte unterstützte im Gegenzug Antonius in der Entscheidungsschlacht bei Actium. Als Kleopatra, die selbst an dieser Schlacht teilnahm, erkannte, dass Antonius die Schlacht verlieren würde, segelte sie so rasch wie möglich nach Ägypten zurück. Antonius verliess den Ort seiner endgültigen Niederlage ebenfalls vorzeitig und fuhr seiner Geliebten nach. Kurze Zeit konnten die beiden die Nachricht von der verheerenden Niederlage geheim halten. Als es klar war, dass Octavianus den beiden nachsetzte, nahm sich Antonius das Leben. Kleopatra selbst soll sich durch den Biss einer Schlange getötet haben, als ihre Bemühungen scheiterten, auch Octavianus als Geliebten zu gewinnen. Dieser liess ausserdem den Sohn von Kleopatra und Caesar umbringen, damit er (als Adoptivsohn von Caesar) einziger Erbe Caesars war.