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L'objectif de cette revue est d'évaluer l'efficacité des antileucotriènes dans les différents stades et sous-groupes de l'asthme. Dans l'asthme léger, en monothérapie, ces molécules ont une efficacité indéniable, mais moindre que celle des stéroïdes inhalés. Dans l'asthme modéré, en combinaison avec des stéroïdes inhalés, ils semblent offrir un léger avantage. Aucune évidence de bénéfice n'a encore été publiée dans l'asthme sévère. L'asthme à l'effort et l'asthme à l'aspirine répondent particulièrement bien aux antileucotriènes. Ceux-ci pourraient également avoir une place dans l'asthme aigu.
Dans la pratique, il est possible de sélectionner les patients qui tirent bénéfice de ces molécules. En ne traitant que ces «répondeurs», les antileucotriènes représentent un traitement adéquat, doté d'une excellente tolérance et d'une grande simplicité d'usage.
Les antileucotriènes (anti-LT) sont apparus sur le marché suisse à la fin des années 90. Leur indication principale est l'asthme bronchique, même s'ils peuvent également être utiles dans la rhinite allergique,1 voire l'urticaire. Il faut rappeler que la BPCO n'est pas une indication aux anti-LT, qui sont pourtant souvent prescrits à tort dans cette pathologie.
Le rôle exact de ces molécules dans l'asthme reste encore mal connu. Ce travail propose une mise à jour des connaissances sur leur efficacité dans les différents stades et sous-groupes de l'asthme bronchique.
Les leucotriènes (métabolites de l'acide arachidonique) sont de puissants médiateurs inflammatoires sécrétés au niveau des bronches dans l'asthme aigu (mastocytes) et dans l'asthme chronique (éosinophiles). D'une part, ils provoquent un effet direct sur les bronches, causant principalement une bronchoconstriction, mais aussi une augmentation de la perméabilité capillaire et de la sécrétion de mucus, ainsi qu'une hypertrophie des muscles lisses, anomalies retrouvées dans l'asthme. D'autre part, ils exercent un chimiotactisme, attirant les cellules inflammatoires dans la muqueuse bronchique. En inhibant l'effet des leucotriènes, on aura donc un effet bronchodilatateur et anti-inflammatoire, à cheval entre l'effet des b2-agonistes et des corticoïdes inhalés. Ces derniers n'inhibant pas la sécrétion de leucotriènes, on peut s'attendre à un effet additif des anti-LT.
Les antileucotriènes disponibles en Suisse sont mentionnés dans le tableau 1. Leur efficacité respective est similaire. La posologie est universelle, sans dosage progressif en début de traitement, et sans adaptation à la fonction rénale et hépatique. Il n'y a pas de contre-indications. La tolérance est en général très bonne, les effets secondaires mentionnés par les fabricants étant peu fréquents et relativement bien supportés (tableau 2). Il faut toutefois citer l'observation rarissime (1/25-150 000) de vasculites similaires à la granulomatose de Churg-Strauss, apparues après l'introduction d'anti-LT. Il s'agit néanmoins plus probablement de Churg-Strauss préexistantes démasquées par le sevrage de corticoïdes.2
L'évaluation d'un traitement par des essais cliniques nécessite non seulement une méthodologie fiable, mais aussi des end-points adéquats. La meilleure mesure d'efficacité d'un traitement antiasthmatique est son effet sur le taux d'exacerbations, habituellement défini comme le pourcentage de patients qui doivent recourir à des corticoïdes systémiques. Nous ne retiendrons que les études qui mesurent le taux d'exacerbations.
Le traitement de l'asthme diffère selon la sévérité de celui-ci. Nous allons donc évaluer l'efficacité des anti-LT dans chaque stade de l'asthme, ou palier. Le tableau 3 illustre la classification en paliers selon le consensus international GINA (Global initiative for asthma, www.ginasthma.org). Le palier 1 ne nécessite pas de traitement de fond.
Dans le palier 2, la plupart des patients peuvent contrôler leurs symptômes par une monothérapie. Est-ce qu'une monothérapie d'anti-LT est efficace ? Une méta-analyse récente conclut que le taux d'exacerbations est significativement inférieur sous anti-LT que sous placebo (RR = 0,59 ; IC 95%, 0,49-0,71).3 L'efficacité des anti-LT est toutefois inférieure à celle du traitement de premier choix, les corticoïdes inhalés. En effet, une méta-analyse de la Cochrane Library rapporte un taux d'exacerbations significativement supérieur sous anti-LT que sous béclométasone 400 mg/j ou équivalent (RR = 1,65 ; IC 95% 1,36-2,00, NNT = 26).4 Dans la réalité, cet avantage clair des corticoïdes inhalés pourrait être atténué par la compliance, qui semble meilleure avec les thérapies orales plutôt qu'inhalées.5 Quant aux effets secondaires, ils sont similaires à court terme, mais non comparés à long terme.4
En accord avec ces résultats, les recommandations de la GINA (tableau 4) proposent les anti-LT comme alternative de monothérapie, lorsque l'on doit renoncer aux corticoïdes inhalés (par exemple : professionnel de la voix qui craint une dysphonie, phobie des stéroïdes ou incapacité à réaliser une inhalation correcte). Parmi les alternatives, les anti-LT sont probablement la plus raisonnable, la théophylline ayant un index thérapeutique étroit et les cromones (cromoglycate disodique et nédocromil) étant d'utilisation peu pratique (deux à quatre prises par jour).
Lorsque les symptômes ne sont pas contrôlés sous corticoïdes inhalés seuls, un traitement supplémentaire doit être introduit. Les études comparant les anti-LT au placebo comme traitement d'appoint sont très hétérogènes. La Cochrane Library recense seulement deux études qui concernent une population adulte, utilisent des doses homologuées d'anti-LT et s'intéressent aux exacerbations. La meilleure d'entre elles montre une diminution marquée mais juste pas significative du taux d'exacerbations (6,2% vs 12,0%, p = 0,055) et une amélioration significative mais discrète du VEMS (5%, p l 0,001).6 L'autre étude fait état d'une diminution significative du pourcentage de jours avec exacerbations par rapport au placebo (3,1% vs 4,8%, p = 0,03).7 Une autre approche consiste à déterminer si l'adjonction d'anti-LT permet de diminuer les doses de corticoïdes inhalés. Un essai clinique montre que le montélukast permet une diminution significativement plus importante des doses de corticoïdes par rapport au placebo, tout en maintenant une stabilité clinique ( 47% vs 30%, p = 0,046).8 Globalement, il semble donc que, combinés aux stéroïdes inhalés, les anti-LT apportent un léger bénéfice, même si la diminution du taux d'exacerbations n'est pas encore formellement prouvée.
En pratique, il est possible de sélectionner les patients qui bénéficient véritablement des anti-LT (environ 40%)9 et de ne traiter que ces derniers. En effet, ces molécules ont un effet rapide et facilement objectivable. Il suffit donc de les introduire dans une période de stabilité et d'évaluer le bénéfice deux à trois semaines plus tard, notamment en monitorant la variabilité du débit de pointe.
L'impact des anti-LT a également été comparé à celui des b2-agonistes de longue durée d'action. Selon une méta-analyse de la Cochrane, le taux d'exacerbations est discrètement inférieur sous salmétérol (2 x 50 mg) et corticoïdes inhalés, que sous anti-LT et corticoïdes inhalés (RR = 0,83 ; IC 0,71-0,97 ; NNT = 38 sur 48 semaines).10 Il faut noter cependant qu'une mise en garde récente de la FDA (http:// www.fda.gov/cder/drug/advisory/LABA.htm) rapporte une possible augmentation de crises d'asthme sévères et de décès avec les b2-agonistes de longue durée d'action. Bien que cette association ne soit pas encore définitivement établie, Martinez suggérait en décembre 2005 dans le New England Journal of Medicine d'essayer les anti-LT ou la théophylline en plus des stéroïdes inhalés avant d'introduire des b2-agonistes de longue durée d'action.11
Les recommandations de la GINA pour le palier 3 sont conformes aux études susmentionnées (tableau 4). Les b2-agonistes de longue durée d'action restent le premier choix de thérapie additive. Parmi les traitements alternatifs proposés aux patients chez qui ces molécules sont inefficaces, voire contre-indiquées, il semble que les anti-LT soient le plus séduisant. En effet, la théophylline garde un index thérapeutique étroit et les corticoïdes inhalés à hautes doses sont probablement grevés de plus d'effets secondaires à long terme, pour une efficacité similaire à celle d'anti-LT associés à des doses modérées de corticoïdes inhalés.12
Il n'y a actuellement aucune étude qui permette une conclusion définitive sur l'efficacité des anti-LT dans l'asthme sévère. Certes, Virchow et coll. montrent un bénéfice significatif du zafirlukast dans un collectif incluant un grand sous-groupe d'asthmatiques sévères.13 Cependant, les dosages utilisés (80 mg 2x/j) ne sont pas homologués et s'accompagnent d'un quintuplement du risque d'élévation des transaminases.14 Bien que ces perturbations soient réversibles, il n'est actuellement pas recommandé d'utiliser de tels dosages.
Les recommandations de la GINA pour ce palier 4 mentionnent les anti-LT comme alternative de traitement additif, malgré l'absence de bénéfice publié à ce jour (tableau 4). Etant donné la possibilité de sélectionner les répondeurs avec un traitement d'essai et la relative innocuité par rapport aux autres traitements additifs proposés, cette recommandation semble raisonnable.
Un sous-groupe d'asthmatiques (10-20%) présente une hypersensibilité à l'aspirine comme facteur déclenchant le bronchospasme. La plupart ont également une rhino-sinusite chronique et des polypes nasaux (triade de Widal). Ces patients sont en général plus difficiles à traiter, indépendamment de leur exposition à l'aspirine. Ils possèdent des taux de LT plus importants dans leurs bronches,15 ce qui suscite un intérêt particulier pour les anti-LT. Une étude inclut ce type de patients, déjà sous traitement (90% sous corticoïdes, 40% sous théophylline).16 Après quatre semaines déjà, on démontre une réduction significative du pourcentage de jours d'exacerbations sous anti-LT par rapport à un placebo (21,7% vs 8,3%, p l 0,01). Cette étude a assis la réputation des anti-LT chez les patients sensibles à l'aspirine.
Un autre sous-groupe d'asthmatiques présente une sensibilité accrue à l'exercice comme facteur déclenchant. Après l'effort, on a montré chez ces patients une excrétion plus élevée de LT dans les urines.17 Les anti-LT pourraient donc être intéressants, notamment pour les patients chez qui un traitement prophylactique de salbutamol avant l'effort est peu pratique ou inefficace. Edelman et coll. ont randomisé des patients non traités présentant une chute du VEMS de 20% après effort.18 Un groupe a été traité avec du montélukast, l'autre avec du salmétérol à hautes doses (2 x 100 mg/j). Les deux traitements ont provoqué une diminution nette et comparable de la chute du VEMS après effort, déjà dans les trois premiers jours de traitement. Par contre, contrairement au montélukast, le salmétérol a produit un effet qui s'est estompé au fil des semaines. Cette étude a confirmé le rôle déjà établi des anti-LT dans l'asthme d'effort.19 Un des avantages de ce traitement est sa longue durée d'action, qui permet un effet préventif jusqu'à environ 24 h.
L'asthme aigu n'est actuellement pas une indication aux anti-LT. Néanmoins, le délai d'action des corticoïdes (3-4 h) chez les patients ne répondant pas de façon optimale aux b2-agonistes pourrait être comblé par les anti-LT, dont l'effet par voie i.v. est plus rapide. Une étude pilote a testé le montélukast i.v. dans cette indication, en incluant des asthmatiques non traités admis aux urgences avec une crise d'asthme.20 Les 201 patients présentant un VEMS inférieur à 70% du prédit après deux aérosols de salbutamol ont été randomisés en trois groupes : placebo i.v. ou montélukast i.v. (7 ou 14 mg). Après dix minutes déjà et jusqu'à 2 h après l'administration, le VEMS s'améliorait plus avec les deux dosages de montélukast (amélioration similaire) qu'avec le placebo (+ 13% vs + 4% à 10 min ; + 28% vs + 10% à 2 h). L'usage de corticoïdes était également plus élevé dans le groupe placebo, témoin d'une moins bonne évolution. Le montélukast i.v. n'est pas disponible en Suisse. Néanmoins, il a été publié que les aires sous la courbe des taux plasmatiques de 10 mg p.o. et de 7 mg i.v. sont similaires.21 Bien sûr, les résultats de cette étude pilote devront être confirmés avant d'ajouter les anti-LT à l'arsenal des traitements de l'asthme aigu.
En résumé, on peut affirmer que malgré une excellente tolérance et une simplicité d'usage très appréciée, les anti-LT sont d'une efficacité limitée. Malgré cela, les recommandations de la GINA et d'autres associations (British Thoracic Society, Asthma foundation of Australia) acceptent les anti-LT dans l'arsenal antiasthmatique. Ce choix est expliqué par la possibilité de sélectionner aisément les répondeurs aux anti-LT. Chez ces répondeurs, les anti-LT constituent d'une part, une alternative acceptable de monothérapie lorsque la corticothérapie inhalée est impossible, et d'autre part, une thérapie additive raisonnable, associés aux corticoïdes inhalés, dans les rares situations où les b2-agonistes de longue durée d'action sont inefficaces, voire contre-indiqués. Enfin, il faut relever que les asthmatiques sensibles à l'aspirine et à l'effort bénéficient particulièrement des anti-LT.