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|Polymyxin - Pharmakokinetik

|CliniPharm

Wirkstoffdaten

Absorption
Polymyxine werden vom Gastrointestinaltrakt im Allgemeinen nicht absorbiert (Dowling 2006b; Plempel 1969; Brownlee 1952).
Die Anwesenheit von Kationen, wie Kalzium, Mangan, Magnesium oder Eisen, verhindert die Absorption von Polymyxinen durch die Zellen. Es kommen 2 Gründe dafür in Frage: erstens die Kompetition um die Bindungsstellen der Zellen. Zweitens: die Bildung eines Polymyxin-Metallion-Komplexes, welcher nicht absorbiert wird. Im Hinblick auf das hohe Magnesium/Polymyxin-Verhältnis, welches benötigt wird, um die antibiotische Wirkung aufzuheben, scheint die erste Hypothese sinnvoller. Newton zeigte in einer Studie, dass Bakterien von der bakteriziden Wirkung des Polymyxins durch Kationen geschützt werden können, da diese die Absorption verhindern (Newton 1953a).
Verteilung
Polymyxine werden bei der parenteralen Verabreichung wegen ihren physikochemischen Eigenschaften nur schlecht (Ziv 1980e) und ungleichmässig im Körper verteilt (Ziv 1981c). Die stark ionischen schwachen Basen mit geringer Lipidlöslichkeit binden gut an Zellmembranen, sowohl von Bakterien wie auch Säugern (Ziv 1980e); jedoch nur mittelgradig an Plasmaproteine (Dowling 2006b). Die Bindung an Zellmembranen von Säugern ist eine wichtige Eigenschaft der Polymyxin-Verteilung und der Grund ihrer Akkumulierung bei einer langzeitigen (Dowling 2006b) sowie mehrmaligen Verabreichung (Ziv 1980e). Aufgrund ihres amphipathischen Charakters verteilen sich Polymyxine gut in wässrigen, wie auch nicht-wässrigen Umgebungen (Evans 1999a). Die gewöhnlichen anatomischen Barrieren sowie solche, welche durch Entzündungen gebildet werden, schränken die Wirksamkeit der Polymyxine beachtlich ein (Petersdorf 1963). In transzellulären Flüssigkeiten (Dowling 2006b), wie Pleuralflüssigkeit, Synovia, Cerebrospinalflüssigkeit (Evans 1999a) sowie Milch (Dowling 2006b) werden nur geringe Konzentrationen erreicht. Polymyxine passieren die Blut-Hirn-Schranke nicht (Brownlee 1952). Trotzdem berichtet Ziv über eine starke Affinität für das Hirngewebe (Ziv 1981c). Polymyxine sind in Leber, Nieren, Gehirn, Herz, Lungen sowie Muskelgewebe für 72 Stunden nachweisbar (Ziv 1980e). Obwohl hohe Wirkstoffkonzentrationen in diesen Organen gemessen werden können, ist ein grosser Teil davon in einer mikrobiologisch inaktiven Form vorhanden (Ziv 1981c).
Die Methansulfonat-Derivate weisen eine bessere Verteilung als die Basen auf, sind aber weniger wirksam und können Endotoxine nicht inaktivieren (Dowling 2006b).
Eine Studie von Craig und Kunin mit Kaninchen zeigte, dass die Gewebebindung der Polymyxin-Antibiotika die Hauptdeterminante für die Verteilung sowie die Persistenz dieser Antibiotika im Körper ist. Die Bindung dieser Antibiotika ist in-vivo je nach Gewebe unterschiedlich. Die beobachteten Unterschiede zwischen den Organen stehen wahrscheinlich mit ihrem Membranphospholipidgehalt im Zusamenhang. Vermutlich weisen Gewebe mit einer hohen Plasmamembranmasse eine höhere Bindung von Polymyxin-Antibiotika auf. Herzgewebe besitzt eine geringe totale Membranlipidmasse sowie eine hohe mitochondriale Membranmasse; dieses Organ wies die tiefste Konzentration an gebundenem Stoff auf (Craig 1973).
Metabolismus
Ausser dem bakteriellen Enzym Agarase (Vogler 1966) gibt es keine Berichte bezüglich Enzymen, welche das Polymyxin-Molekül in-vitro hydrolysieren können (Al-Khayyat 1973c). Es wird nicht ausgeschlossen, dass Polymyxine, obwohl sie gegenüber einem Abbau durch Pepsin, Trypsin oder Papain in-vitro vollständig resistent sind, wie andere Polypeptide im Körper zerlegt werden können (Brownlee 1952). Für weitere Informationen siehe auch unter Colistin.
Elimination
Polymyxine werden unverändert langsam mittels glomerulärer Filtration über den Harn ausgeschieden (Dowling 2006b).
Plasmaproteinbindung
Nach der Absorption aus der Injektionsstelle binden Polymyxine mittelgradig an Plasmaproteine (Dowling 2006b).