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Im Frühsommer 2019 publiziert das Europäische Zentrum für die Prävention und die Kontrolle von Krankheiten (ECDC) mit Sitz in Kopenhagen eine Warnung[1]: In sieben verschiedenen Krankenhäusern in der Toskana wurden zwischen November 2018 und Mai 2019 insgesamt 350 Fälle von Infektionen festgestellt, die durch sogenannte Carbapenem-resistente Enterobakterien verursacht wurden.[2] Die Patienten litten unter Infektionen der Harnwege, des Blutkreislaufs, der Atemwege und des Magen- und Darmtrakts. Die Behandlungsmöglichkeiten waren sehr beschränkt, denn die Bakterien waren auch resistent gegen einige der neuesten Antibiotikakombinationen. Die Ärzte mussten deshalb auf sehr alte Antibiotika zurückgreifen, die zum Teil schwere Nebenwirkungen haben. Trotzdem starben rund 40 Prozent der Patienten schliesslich an einer Infektion des Blutkreislaufs (Sepsis) – eine erschreckend hohe Mortalität.
Wirksame Antibiotika fehlen
Solche Ausbrüche sind kein Einzelfall. In Europa sterben jedes Jahr rund 33’000 Patienten an Infektionen, die durch resistente Bakterien verursacht werden. Das entspricht der Summe der Personen, die jährlich an der Grippe, der Tuberkulose und an HIV sterben.[3] Auch in den USA erkranken jedes Jahr mehr als 2,8 Millionen Menschen an einer antibiotikaresistenten Infektion, rund 35’000 sterben daran.[4]
Neue Antibiotika sind Mangelware: Seit dem goldenen Zeitalter in der Entdeckung von Antibiotika Mitte des 20. Jahrhunderts stockt die Entwicklung. Seit 1962 wurde keine grundlegend neue Art (Klasse) von Antibiotika zugelassen, die gegen die gefährlichen sogenannten gramnegativen Bakterien wirksam sind. Nahezu alle neu zugelassenen Antibiotika gehören anderen, bereits bestehenden Klassen an. Doch die Bakterien werden zunehmend resistent gegen diese gängigen Antibiotika. Das ist besorgniserregend.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat daher im Jahr 2017 eine Liste der resistenten Bakterien erstellt, gegen die dringend neue Antibiotika entwickelt werden müssten.[5] Momentan sind dies zwölf Bakterien sowie Tuberkulose. Zudem analysiert die WHO jährlich alle Antibiotika in klinischer Entwicklung, inwiefern sie gegen diese zwölf Bakterien aktiv und innovativ sind.[6]
Die Analyse ist ernüchternd: Von den zurzeit 32 Antibiotika in klinischer Entwicklung, die gegen diese Bakterien aktiv sind, sind gerade einmal sechs wirklich innovativ[7]. Noch kritischer ist, dass nur zwei davon gegen die gramnegativen Bakterien auf der WHO-Liste wirken. Verglichen mit den rund 5700 Krebsmedikamenten in klinischer Entwicklung nimmt sich diese Zahl geradezu zwergenhaft aus.[8]
Kaum Anreiz zum Forschen
Doch wie lassen sich die geringen Fortschritte im Kampf gegen resistente Bakterien erklären? Ein Grund ist die Wissenschaft: Die Blütezeit der Innovationen auf dem Gebiet der bakteriellen Infektionen waren die Siebzigerjahre. Damals wurden zahlreiche neue Klassen von Antibiotika gefunden. Heute gibt es für jede bakterielle Infektion eines oder gar mehrere Antibiotika, die Heilung versprechen. Neue Antibiotika können sich daher vom klinischen Standard nur dann abheben, wenn sie auch resistente Bakterien bekämpfen und der Entwickler das in klinischen Versuchen nachgewiesen hat. Solche Antibiotika werden auch als Reserveantibiotika bezeichnet. Denn sie werden in «Reserve» gehalten, um die Bildung von Resistenzen gegen sie zu verlangsamen. Dazu sollen sie nur beim Menschen und nur dann eingesetzt werden, wenn resistente Bakterien nachgewiesen werden.
Und damit kommen wir zum Hauptgrund für die geringen Fortschritte im Kampf gegen resistente Bakterien: Aus ökonomischer Perspektive ist die Entwicklung solcher Produkte wenig lukrativ. Dies gilt insbesondere im Vergleich zu chronischen Krankheiten wie Diabetes oder Herz- und Kreislauferkrankungen, für die Patienten Medikamente über einen langen Zeitraum nehmen, oder Krebstherapien, die – trotz oft begrenztem Nutzen – sehr hohe Preise erzielen.
Patente ändern nichts
Tatsächlich hat sich die Antibiotikaentwicklung in den vergangenen Jahren zu einem vernachlässigten Forschungsbereich entwickelt. Daran kann auch das Patentsystem nichts ändern. Denn letztlich muss auch ein patentiertes Produkt auf dem Markt nachgefragt werden und Preise erzielen, welche die Investitionen amortisieren können, damit ein Forschungsanreiz besteht. Mit Antibiotika gelingt das kaum. Sie erzielen im Schnitt sehr niedrige Umsätze von weniger als 50 Millionen Dollar pro Jahr.[9]
Folglich haben die an der Börse notierten grossen pharmazeutischen Unternehmen wie Astra Zeneca, Allergan, Novartis und Sanofi die Antibiotikaentwicklung aufgegeben. Sie konzentrieren sich lieber auf profitablere Bereiche. Das hat zur Folge, dass im Jahr 2018 mehr als 70 Prozent aller Antibiotika von kleinen Unternehmen entwickelt wurden. Doch von diesen Firmen hat rund die Hälfte keine Produkte auf dem Markt, die Einnahmen generieren und in Forschung und Entwicklung reinvestiert werden könnten.
Das Risiko und die Kosten der Entwicklung sind hoch: Die präklinischen und klinischen Entwicklungsphasen sowie das Marktzulassungsverfahren dauern im Schnitt rund zehn Jahre und verursachen Kosten von über 250 Millionen Dollar – darin sind noch keine Kapitalkosten und gescheiterte Projekte mit eingerechnet. Und auch der Erfolg ist damit noch nicht garantiert: Im Schnitt schaffen es nur rund 6 Prozent der präklinischen Projekte bis zur Marktzulassung.[10] Da verwundert es nicht, dass die Kapitalkosten hoch sind.
Der Ausstieg der grossen Unternehmen führt ausserdem dazu, dass die kleinen Biotechunternehmen keinen Käufer für ihre in Entwicklung befindlichen Produkte oder für die Übernahme des Unternehmens mehr finden. Denn typischerweise bringen kleine Biotechunternehmen, die neue erfolgversprechende Medikamente entwickeln, diese nicht selber auf den Markt, sondern werden vorher von den grossen Pharmaunternehmen aufgekauft. Diese sind spezialisiert auf die weltweite Marktzulassung und Vermarktung.
Für die Investoren ist das ein sogenanntes Cash-event. Das heisst, dass sie warten müssen, bis der Produktverkauf Einnahmen erzielt. Doch das ist in den meisten Fällen illusorisch. Denn der derzeitige Umsatz der meisten neuen Antibiotika reicht nicht aus, um die Investitionen zu amortisieren. Das zeigen die jüngsten Insolvenzen von kleinen Unternehmen, die Antibiotika erfolgreich auf den Markt gebracht haben. Der Konkurs der US-Firma Achaogen im Jahr 2018 hat die privaten Investoren mittlerweile völlig verschreckt.
Politische Massnahmen ungenügend
Wie die Covid-19-Pandemie zeigt, muss bereits vorab in globale Gesundheit investiert werden, um gegen zukünftige Pandemien gerüstet zu sein. Antimikrobielle Resistenz ist bereits epidemisch, aber es ist eine stille Epidemie, die sich langsam, aber stetig ausweitet.
Inzwischen hat sich auch die Politik des Themas angenommen. Etwa der Globale Aktionsplan der WHO für antimikrobielle Resistenz von 2015. Unter anderem verlangt er neue Initiativen, um die Entwicklung innovativer Antibiotika zu fördern. Auch die G20- und die G7-Staaten betonen, wie wichtig es sei, die Forschung und Entwicklung zu unterstützen.
Bei den diskutierten Lösungsansätzen kann man grob nach Push- und Pull-Strategien unterscheiden. Zu den Push-Strategien gehören die direkte Finanzierung von Forschung, die Einrichtung staatlicher Laboratorien, Forschungsstipendien oder Steuergutschriften für Forschungsausgaben. Die Pull-Strategien hingegen setzen finanzielle Anreize für mehr Investitionen. Sie beinhalten beispielsweise staatliche Zahlungen, wenn gewisse Meilensteine in der Forschung erreicht werden, neue Erstattungsmodelle oder Markteintrittsprämien, bei denen im Falle einer Zulassung eine Geldsumme gezahlt wird.
Einige dieser Vorschläge sind bereits umgesetzt worden. So etwa die Global Antibiotic R&D Partnership (GARDP) in Genf, die die WHO mit der Non-Profit Organisation «Drugs for Neglected Diseases Initiative» (DNDI) und mit finanzieller Unterstützung der Schweiz und anderer Länder gegründet hat. GARDP entwickelt in Zusammenarbeit mit verschiedenen Biotechunternehmen dringend benötigte Antibotika gegen resistente Bakterien. Das Ziel von GARDP ist es, bis 2025 fünf neue Antibiotika auf den Markt zu bringen.
Eine weitere Initiative wurde von der US-Behörde Barda ins Leben gerufen: Das Carb-X-Programm fördert sehr erfolgreich innovative präklinische Projekte. Und auch die Pharmaindustrie bleibt nicht untätig: Eine Koalition von über 20 führenden Pharmakonzernen hat jüngst gemeinsam mit der WHO und der Europäischen Investitionsbank den AMR Action Fund gegründet. Dabei handelt es sich um einen Fonds, der rund 1 Milliarde Dollar vorwiegend in innovative Antibiotika in späteren klinischen Entwicklungsphasen investieren will, um die fehlenden privaten Investitionen zu kompensieren.
Allerdings genügen diese Projekte nicht. Es besteht weitgehend Einigkeit darüber, dass nur eine Verbesserung der Gewinnaussichten mittels Pull-Strategien eine nachhaltige Verbesserung herbeiführen kann. Das von Grossbritannien favorisierte Projekt einer globalen Markteintrittsprämie kann wohl als gescheitert angesehen werden, doch es gibt verschiedene andere Ansätze (siehe Kasten).
Lautlose Epidemie
Da es sich im Vergleich zu Covid-19 nicht um einen plötzlichen globalen Ausbruch handelt, reagiert die Politik deutlich weniger schnell und entschlossen. Doch tatsächlich tut entschlossenes Handeln not: Bisher unterstützen trotz der Diskussionen und Absichtserklärungen der G7- und G20-Staaten nur wenige Regierungen die bestehenden neuen Mechanismen wie GARDP oder Carb-X. Nur wenige Länder haben Reformen eingeleitet, um den Markt für innovative und dringend benötigte Reserveantibiotika nachhaltig zu verbessern und gleichzeitig den verantwortungsvollen Umgang mit neuen Antibiotika zu fördern.
Jede der genannten Pull-Initiativen (siehe Kasten) dürfte langfristig dazu beitragen, den Markt für bestehende und zukünftige Antibiotika zu verbessern. Dabei geht es nicht darum, generell mehr Geld für alle neuen Antibiotika zu bezahlen. Vielmehr will man ein Umfeld schaffen, damit Antibiotika, die gegen die besonders kritischen resistenten Bakterien wirken und die Innovationskriterien erfüllen, auf dem Markt überleben können. Letztlich ist eine solche Strategie mit einer Feuerversicherung vergleichbar: Man zahlt jährliche Prämien für den Fall, dass ein Feuer ausbricht, wird aber dennoch alles tun, damit dies nicht geschieht.
- Diesen Artikel haben die Autoren nicht in ihrer Funktion bei der WHO verfasst. Er reflektiert die Meinung der Autoren allein und nicht die der WHO, des Sekretariats der WHO oder ihrer Mitgliedsstaaten.
- Siehe ECDC (2019a).
- Siehe ECDC (2018).
- Siehe ECDC (2019b).
- Siehe WHO (2017).
- Siehe WHO (2019).
- Um als «innovativ» zu gelten, müssen die Antibiotika vier Merkmale erfüllen: neue Wirkungsweise, neuer Angriffspunkt, neue chemische Klasse und keine Kreuzresistenzen mit bestehenden Klassen von Antibiotika.
- Analysis Group (2017).
- Siehe Needham (2020).
- Siehe WHO (2020).