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introductionEn Suisse, comme dans les autres pays industrialisés, un homme sur dix est atteint du cancer de la prostate. Depuis l'introduction du dosage de l'antigène prostatique spécifique (PSA), le diagnostic est posé à un stade précoce de la maladie chez un nombre croissant de patients, alors que la tumeur est limitée à la prostate. Les études à propos de l'évolution naturelle de la maladie ont montré que beaucoup de patients atteints d'un cancer prostatique localisé ne développeront jamais de symptômes et donc ne nécessiteraient aucun traitement.1 D'autre part un dépistage et un traitement précoces ne garantissent pas la survie à long terme. Le stade clinique T, le score de Gleason et la valeur du PSA sont des facteurs pronostiques indépendants et importants pour l'évaluation du risque de récidives après traitement. Ils permettent de répartir les patients souffrant d'un cancer prostatique localisé dans les groupes à risque suivants : patients à risques faible, moyen et élevé. Une classification largement acceptée définit les patients à risque faible par un taux de PSA inférieur à 10 ng/ml, un score de Gleason inférieur ou égal à 6 et un stade clinique T1 ou T2a, ceux à risque moyen par un taux de PSA entre 10 et 20 ng/ml, un score de Gleason de 7 et un stade clinique local T2b ou T3a. Sont considérés à risque élevé les patients présentant un taux de PSA supérieur à 20 ng/ml, un score de Gleason de 8 à 10 et un stade clinique local T3b. Les tumeurs prostatiques des groupes à risques moyen et élevé sont aussi appelées carcinomes à extension locale avancée.En Suisse, la radiothérapie arrive en deuxième position des interventions thérapeutiques, après la prostatectomie radicale. Une hormonothérapie adjuvante est souvent conduite pour augmenter les chances de succès de la radiothérapie. Ce succès est défini par une survie exempte de problèmes locaux et de métastases.Le but de cet article est d'évaluer de façon critique l'importance d'un traitement antiandrogène dans le cadre de la radiothérapie du cancer de la prostate à extension locale avancée.cas cliniqueLors d'un examen de routine, le toucher rectal fait suspecter une tumeur prostatique chez un patient de 57 ans. La valeur du PSA sanguin atteint 27,4 ng/ml. Six ans auparavant les mêmes examens avaient été négatifs. Les biopsies prostatiques transrectales révèlent l'existence d'un carcinome étendu (T2b, score Gleason 9 (4 + 5), G3), présent dans toutes les biopsies. Le bilan d'extension consistant en un CT-scan et une scintigraphie osseuse ne met pas en évidence de métastases locorégionales, ganglionnaires ou à distance. Le médecin expose au patient le risque accru de récidives après un traitement local (prostatectomie ou radiothérapie). Le patient ne désire pas d'intervention chirurgicale. Il est donc présenté aux radio-oncologues qui lui proposent une curiethérapie interstitielle de haut débit de dose suivie d'une radiothérapie externe. En outre un traitement antiandrogène de six mois, pendant et après la radiothérapie, est envisagé.radiothérapie et traitement antiandrogèneLa radiothérapie externe conventionnelle appliquant une dose totale de 70 Gy comporte un risque élevé de récidive locale, qui se manifeste chez environ trois quarts des patients porteurs d'un carcinome à extension locale avancée de stade T3, par une nouvelle élévation de PSA.2 Une fraction de cellules cancéreuses, survivant à la dose de rayonnement appliquée, est à la fois à la base de cette récidive et responsable de la morbidité et de la mortalité consécutives à la radiothérapie conventionnelle. La persistance locale de la maladie est en relation directe avec l'apparition de métastases (figure 1).3Une augmentation des doses d'irradiation de la radiothérapie conventionnelle afin de limiter le nombre de sous-populations cellulaires radio-résistantes aurait induit de tels effets secondaires urogénitaux et rectaux, qu'il a fallu trouver un traitement d'appoint pour diminuer le risque de récidive et de progression de la maladie. C'est pourquoi l'effet cytotoxique et antiprolifératif du traitement antiandrogène sur les cellules de la prostate l'a imposé en premier lieu comme traitement d'appoint.Trois grandes études américaines et une grande étude européenne ont évalué l'efficacité du traitement antiandrogène associé à la radiothérapie conventionnelle. Le traitement antiandrogène fut appliqué dans tous les cas, au minimum pendant la radiothérapie, en espérant ainsi renforcer l'effet de l'irradiation. Les résultats à long terme du traitement antiandrogène d'appoint ont montré une diminution significative de la récidive locale et de l'apparition de métastases à distance.4 Les résultats de l'étude européenne ont été publiés dans le Lancet en 2002 et ont été l'objet de beaucoup d'attention alors que cette étude était la seule à montrer un impact sur la survie des patients qui avaient reçu le traitement d'appoint antiandrogène pendant la radiothérapie et pendant les trois ans suivants.5 Selon les auteurs, l'effet de castration chimique a permis de potentialiser l'effet local de la radiothérapie mais aurait également permis d'éliminer des métastases occultes à distance. Des études supplémentaires sont nécessaires pour confirmer cette hypothèse. Toujours est-il que ces quatre études ont clairement démontré un bénéfice du traitement antiandrogène d'appoint en diminuant la récidive locale et en augmentant l'intervalle libre de métastases, et cela indépendamment de la durée du traitement. Ainsi, dans l'étude européenne, la survie cliniquement libre de toute récidive tumorale après cinq ans a passé de 30 à 43% dans le groupe de patients à risque élevé et de 40 à 60% dans celui à risque moyen.Théoriquement la suppression des androgènes améliore le contrôle local de la radiothérapie conventionnelle, soit par une augmentation de la sensibilité des cellules cancéreuses à l'irradiation, soit par la réduction du nombre de sous-populations cellulaires radio-résistantes. Plusieurs études sur modèle animalier expérimental n'ont pas permis de déterminer quel est l'effet prédominant 4 et il n'existe aucune étude clinique randomisée évaluant la question du meilleur moment pour le traitement antiandrogène, c'est-à-dire uniquement avant, uniquement pendant ou immédiatement après la radiothérapie, qui réponde à cette question. A ce jour, les études comparant la radiothérapie conventionnelle avec ou sans traitement antiandrogène ont montré que ce dernier apportait une amélioration significative du contrôle local de la maladie malgré l'application en soi insuffisante d'une dose d'irradiation de 70 Gy. L'efficacité semble indépendante de la durée du traitement antiandrogène, qu'il soit de courte durée ( 6 mois). Une réponse définitive à la question d'une thérapie antiandrogène de courte ou de longue durée associée à une radiothérapie conventionnelle avec une dose escalade des doses de radiothérapie et traitement antiandrogèneL'amélioration du contrôle local par la suppression androgénique ne compense que partiellement le haut risque de récidive associé à une radiothérapie conventionnelle insuffisante par l'application de moins de 70 Gy. Alors que l'augmentation de la dose d'irradiation s'accompagne d'effets toxiques non négligeables, les patients doivent de plus prendre en compte les effets secondaires induits par la déprivation androgénique comme la perte de libido, l'impuissance sexuelle, toutes formes de dépressions et l'apparition d'une gynécomastie. La déprivation androgénique à long terme favorise aussi le développement d'un cancer prostatique hormonoréfractaire résultant de la perte des propriétés tumorosuppressives. Ces carcinomes peuvent devenir très agressifs, présentant des scores de Gleason de 7 à 10.6Afin d'obtenir un meilleur contrôle local de la tumeur, les physiciens et les radio-oncologues se sont efforcés de développer de nouvelles techniques d'irradiation en augmentant les doses appliquées (escalade des doses) sans augmentation de leur toxicité sur les organes adjacents. La photothérapie tridimensionnelle dans sa forme avancée de radiothérapie par modulation d'intensité (IMRT) permet aujourd'hui l'application percutanée d'une dose supérieure à 80 Gy. Jusqu'à maintenant, l'IMRT n'a pas montré une toxicité à long terme supérieure à celle de la radiothérapie conventionnelle. Plusieurs comptes rendus expérimentaux semblent montrer que la radiothérapie à intensité modulée diminue le risque de récidive locale de façon significative et retarde également une ascension du PSA.4 Cet effet est indépendant du groupe de patients étudiés (figure 2).7L'association d'une déprivation androgénique à la radiothérapie conventionnelle améliore le succès thérapeutique. La question se pose naturellement de savoir si ce succès pourrait être amélioré davantage par l'association de la déprivation androgénique à l'IMRT. Toutefois des études à long terme ne montrent pas d'augmentation significative du succès thérapeutique lors de l'association d'antiandrogènes à l'application de > 80 Gy (figure 3).4Ceci laisse à penser que l'application d'une dose d'irradiation de 65 à 70 Gy est en soi insuffisante pour le traitement du carcinome prostatique. Bien que non basée sur des études randomisées, l'amélioration des résultats obtenus lors des contrôles biochimiques par la radiothérapie à haute dose sans association de blocage androgénique permet toutefois de renoncer à un traitement antiandrogène de longue durée.8 Jusqu'à l'obtention de données plus précises par des études randomisées, on peut donner la priorité à un traitement antiandrogène associatif de courte durée, ceci aura l'avantage de permettre plus tardivement la réintroduction de ce type de traitement en cas de progression de la maladie.8 Un traitement antiandrogène de courte durée diminue d'une part le risque potentiel de développer un carcinome hormonorésistant et limite les effets secondaires liés à la déprivation androgénique à une durée raisonnable d'autre part. Ceci contribue également à une diminution significative du coût global du traitement.la radiothérapie par escalade des doses associée à la curiethérapieUne autre forme de radiothérapie conformationnelle est représentée par la curiethérapie interstitielle dont il existe différents modes d'utilisation. On parle de curiethérapie à bas débit de dose par l'application d'implants radioactifs permanents (iode 125 ou palladium 103) ou de curiethérapie à haut débit de dose en utilisant de l'iridium 192 associé à une procédure d'afterloading. Dans le cadre des différentes formes d'escalade des doses d'irradiation appliquées, la combinaison d'une radiothérapie externe à la curiethérapie à haut débit de dose s'est avant tout imposée.La curiethérapie à haut débit de dose consiste à placer, sous contrôle échographique endorectal, des introducteurs dans lesquels est conduite une source d'iridium 192. Par la variation du lieu et du temps d'application le long de l'introducteur, on peut ainsi calculer et appliquer une répartition tridimensionnelle optimale de la dose d'irradiation permettant de réduire dramatiquement les doses délivrées près du rectum et de la vessie. Alors que la curiethérapie seule en monothérapie est utilisée chez les patients à faible risque, il faudrait y associer une radiothérapie externe en présence d'un carcinome prostatique à extension locale avancée.Une étude multicentrique non randomisée combinant la curiethérapie de haut débit de dose à la radiothérapie externe a rapporté des résultats cohérents à long terme, notamment en augmentant de façon importante la survie libre de toute élévation du PSA chez les patients atteints d'un carcinome à extension locale avancée. La figure 4 éclaire ces résultats chez les patients atteints d'un carcinome à extension locale avancée et montre à nouveau qu'une déprivation androgénique n'a pas d'influence sur le contrôle biochimique de la maladie.La curiethérapie à haut débit de dose est utilisée à l'Hôpital de l'Ile à Berne depuis deux ans, les urologues, radio-oncologues et physiciens collaborant ainsi étroitement. La technique utilisée consiste en la mise en place, par voie périnéale et sous contrôle échographique, de douze à seize introducteurs dans la prostate chez un patient sous rachianesthésie. L'irradiation est appliquée à intervalles d'au moins six heures à raison d'une dose de 3 x 7 Gy (21 Gy au total). La dose biologique effective est bien plus élevée et correspond à 40-50 Gy d'une irradiation conventionnelle externe. La durée de l'irradiation, indépendamment de la mise en place des introducteurs, se situe entre dix et quinze minutes. Le patient doit séjourner trois jours à l'hôpital. La curiethérapie est suivie de 25 séances ambulatoires d'IMRT avec application de 2 Gy par séance (dose totale 50 Gy). La dose d'irradiation cumulée de la curiethérapie associée à la radiothérapie représente une dose dont l'efficacité biologique est supérieure à 90 Gy. A cela s'ajoute une déprivation androgénique de six mois depuis le début du traitement radique. Ces deux dernières années, plus de 80 patients ont été traités selon ce protocole avec, comme complication aiguë chez 5% d'entre eux, une rétention urinaire passagère. Une toxicité rectale significative n'a pas été observée.L'évaluation à long terme de l'efficacité du traitement et l'observation des complications tardives de ce traitement ainsi que l'influence sur la qualité de vie du patient nécessitent un temps d'observation d'au moins dix ans. L'amélioration de la qualité de vie des patients dans le cadre de la radiothérapie à hautes doses est actuellement due à la courte durée du traitement antiandrogène et à l'avenir par une abolition éventuelle de ce traitement associatif. Toutefois l'influence sur la survie globale du patient traité de cette façon doit encore être prouvée.Points à retenir Le succès à long terme de la radiothérapie du carcinome prostatique à extension localement avancée dépend principalement d'un contrôle radical local La radiothérapie conventionnelle avec 65-70 Gy est insuffisante pour le traitement du carcinome prostatique et devrait être accompagnée d'un traitement antiandrogène, ce dernier ayant une réelle influence sur le contrôle local de la maladie L'augmentation de la dose d'irradiation à plus de 80 Gy améliore significativement le contrôle local du carcinome Sous haute dose d'irradiation, l'adjonction d'un traitement antiandrogène de courte durée ( 6 mois) ne semble pas avoir d'effet additionnel sur le succès du traitement et remet ainsi en question le traitement antiandrogène, ses effets secondaires et son coût.