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1771
2001
Vereinzelte Dokumente aus dem 18. Jahrhundert beschreiben Symptome, welche eine Erkrankung an Narkolepsie vermuten lassen. "Im Anfalle, der mich beim ersten Erwachen aus einem unruhigen Schlaf anzuwandeln pflegte, hatte ich mein völliges Bewusstsein, ... nur dass ich aller Bewegungen unfähig war". So beschreibt der Philosoph Moses Mendelssohn 1771 eine Schlaflähmung und sein Zeitgenosse Johann Heinrich Füssli verarbeitet seine Horrorträume 1781 im Bild "The Nightmare".
1877
Wissenschaftlich werden narkoleptische Symptome erstmals in Deutschland 1877 von Karl Friedrich Otto Westphal in seinem Artikel "Eigenthümliche mit Einschlafen verbundene Anfälle." und ein Jahr später von Hermann Emil Fischer beschrieben. Unabhängig voneinander berichten beide von einem Verlust der Muskelkraft bei Freude und bringen diese kataplektischen Anfälle in Zusammenhang mit Schlaflosigkeit. Ebenfalls wird in beiden Berichten auf mögliche erbliche Faktoren verwiesen.
1880
Der französische Neurologe und Psychiater Jean-Baptiste-Édouard Gélineau beschreibt 1880 im Detail zwei Narkoleptiker mit kataplektischen Attacken, welche er bereits damals klar von epileptischen Anfällen abgrenzte. Seinen Artikel betitelt er mit "De La Narcolepsie" und gibt somit der Krankheit ihren Namen.
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/74/Jean_Baptiste_Edouard_G%C3%A9lineau.jpg
Das Wort Narkolepsie setzt sich aus den altgriechischen Wörtern narco (die "Lähmung") und dem Wort lepsis (der "Anfall") zusammen. Die Muskelschwäche, welche durch Emotionen ausgelöst wird, benennt jedoch Leopold Löwenfeld erstmals 1902 als Kataplexie. Auch dieses Wort stammt aus dem griechischen und bedeutet Schrecklähmung oder Schreckstarre.
1917
Während des ersten Weltkrieges breitet sich in Europa die gefürchtete Enzephalitis-Epidemie (1917 1927) aus. Die oft tödliche Viruserkrankung Encephalitis lethargica (Gehirnhautentzündung) beginnt mit Fieber und Erregung. Nach einigen Wochen wechselt das Krankheitsbild: Lethargie, Müdigkeit und vor allem übermässiger Schlaf rücken in den Vordergrund. Untersuchungen des Hirngewebes von verstorbenen Patienten ergibt, dass die Gehirnhautentzündung Veränderungen der Zellen im Zwischenhirn verursacht. Gleichzeitig treten als Folge von Hirnverletzungen und als traumatische Folge des Krieges einzelne Symptome der Narkolepsie gehäuft auf. In dieser Zeit wird das Wort Narkolepsie oft fälschlicherweise als Beschreibung irgendwelcher Müdigkeit gebraucht.
1930
Der Forscher Constantin von Economo stellt bei seiner Beschreibung der Encephalitis lethargica 1930 die Hypothese eines "Wachzentrums" im vorderen und eines "Schlafzentrums" im hinteren Hypothalamus auf. Er schreibt: "Es ist sehr wahrscheinlich, jedoch nicht bewiesen, dass die von Gélineau, Westphal und Redlich beschriebene Narkolepsie ihre Ursache in einer bislang unbekannten Krankheit der hinteren Gehirnhälfte hat." Damit widerlegt er die bis anhin gängige Vermutung, dass der Schlaf nur ein passiver Vorgang ist.
Bereits in den zwanziger Jahren versucht der Neurologe Hans Berger erstmals von der Schädeloberfläche Hirnströme abzuleiten. Mit einfachen Registriergeräten (einem Edelmann-Galvanometer und später mit einem Siemens-Spulen-Galvanometer) untersucht er, ob elektrische Hirnströme von der Schädeloberfläche abgeleitet werden können. Als Ableitelektroden verwendet er Silberplättchen, die er auf die Kopfhaut aufklebt. Es gelingt ihm 1929 von wachen Versuchspersonen regelmässige Wellen von etwa 10 Schwingungen pro Sekunde aufzuzeichnen, die heute allgemein als Alpha-Rhythmus bekannt sind. Die Fachwelt zweifelt an der Echtheit der Aufzeichnungen und ignoriert anfänglich das erste Elektronenenzephalogramm (EEG). Erst die Verifizierung durch den anerkannten Physiologen Lord Edgar Douglas Adrian 1934 bringt seiner Entdeckung die verdiente Anerkennung.
1934
Die moderne Narkolepsieforschung beginnt 1934 mit einer umfassenden Abhandlung durch L. E. Daniels. Er definiert die Narkolepsie durch eine Beschreibung von vier Kataplexie-Symptomen (Kataplexie, Schlaflähmungen, hypnagoge Halluzinationen und Tagesschläfrigkeit).
1935
Ein Jahr später macht Frederic. A. Gibbs erstmals elektroenzephalographische Untersuchungen (EEG’s) im Schlaf.
Zu dieser Zeit werden verschiedene Therapien angewendet: Bestrahlung der hinteren Gehirnhälfte mit Röntgenstrahlen, Einspritzen von Luft und Entnahme von Gehirnwasser. Ephedrin wird als einzig wirksames Mittel gegen Tagesschläfrigkeit eingesetzt, bis 1935 Myron Prinzmetal und Wilfred Bloomberg erstmals Amphetamine als Therapiemittel anwenden.
1952
Nathaniel Kleitman wird als Grossvater der modernen Schlafforschung betrachtet. Sein 1939 erstmals erschienenes und 1963 überarbeitetes Buch "Sleep and Wakefulness" enthält über 4000 Literaturnachweise und ist heute noch ein Standardwerk der klassischen Schlafforschung. Im Jahre 1952 beginnt er sich für die langsamen, pendelnden Augenbewegungen, die typischerweise den Einschlafvorgang begleiten, zu interessieren. Er beauftragt seinen Doktoranden Eugene Aserinsky mit der genauen Untersuchung dieses Phänomens. Die Augenbewegungen werden von in Augennähe angebrachten Hautelektroden als Elektrooculogramm (EOG) aufgezeichnet. Zu seiner Überraschung stellt Aserinsky mitten im Schlafvorgang EOG-Veränderungen fest, die plötzlich auftretenden, raschen Augenbewegungen entsprechen. Dieser unerwartete Befund stösst bei Professor Kleitman begreiflicherweise auf Skepsis, da bis anhin rasche Augenbewegungen nur bei Blickänderungen im Wachen bekannt waren. Die direkte Beobachtung schlafender Versuchspersonen bestätigt indessen, dass unter den geschlossenen Lidern sich die Augen tatsächlich bewegen. William C. Dement, damals Student bei Kleitman und in der Folge einer der Pioniere der modernen Schlafforschung, begann das Phänomen systematisch zu untersuchen. Er berichtet in den folgenden Jahren als erster, dass nach dem Aufwachen aus dem Schlafstadium mit raschen Augenbewegungen Versuchspersonen oft über Träume berichten. Es vergeht noch einige Zeit, bis klar wird, dass rasche Augenbewegungen im Schlaf mehr als nur eine kuriose Zufallsbeobachtung sind. Das Auftreten rascher Augenbewegungen in diesem Stadium führt zur Bezeichnung REM-Schlaf (Rapid Eye Movement Sleep), die heute allgemein verwendet wird.
Monitoring on a brainwave machine, 24 April 1950
© NMeM / Daily Herald Archive / Science & Society http://www.ssplprints.com/lowres/43/main/50/129449.jpg
1957
Robert E. Yoss und David D. Daly legen 1957 anhand von 241 Fällen die Kriterien zur Diagnose der Narkolepsie fest. Die "narkoleptische Tetrade" bezeichnet die aus vier Elementen bestehende Symptomkonstellation: Tagesschläfrigkeit, Kataplexie, Schlaflähmungen und hypnagoge Halluzinationen. Sie führen auch die Therapie mit Methylphenidat gegen die Tagesschläfrigkeit ein. Ritalin, welches aus diesem Wirkstoff besteht, ist seit 1959 in den USA und seit 1960 auch in Europa zugelassen. Kurz nach der Entdeckung von trizyklischen Antidepressiva im Jahre 1957, wendet das japanische Forscherteam Masayuki Akimoto, Yoshihito Honda und Jun C. Takahashi erstmals Imipramin gegen Kataplexien an. Sie beginnen somit die bis heute übliche Doppel-Therapie, welche aus Stimulanzien (gegen Schläfrigkeit) und Antidepressiva (gegen Kataplexien) besteht.
1960
Die Entdeckung, dass der REM-Schlaf beim Narkoleptiker viel früher nach dem Einschlafen einsetzt als beim Gesunden, wird von Gerhard Vogel 1960 publiziert. Er interpretiert das imperative Einschlafen der Narkoleptiker als direkte Folge von Wachphantasien, deren verbotener Inhalt gemäss der Traumdeutung von Freud nur im Schlaf erfüllt werden kann. Durch den tatsächlichen Nachweis der früh nach dem Einschlafen auftretenden REM-Phasen sieht Gerhard Vogel seine Hypothese bestätigt. Im Gegensatz zu diesen nach dem zweiten Weltkrieg weit verbreiteten psychoanalytischen Thesen, schreibt L. E. Daniels in einem Brief an Nathaniel Kleitman: "Ich bin sehr an ihrer Ansicht der Signifikanz der Narkolepsie interessiert, da ich bereits in früheren Studien zum Schluss kam, dass Narkolepsie eine organische Erkrankung ist. So verärgern mich die kürzlich veröffentlichten Versuche, Narkolepsie als psychosomatische Krankheit und als eine Form der Flucht zu erklären."
Trotz der falschen Interpretation hat die Entdeckung von Gerhard Vogel zum veränderten REM-Schlaf bei Narkolepsie den Weg für neue Forschungsimpulse geebnet. So studiert Yoshihiro Hishikawa die EEG- und EOG-Aufzeichnungen während Schlaflähmungen und hypnagogen Halluzinationen. Seine Forschergruppe kommt zum Schluss, dass die Symptome der Narkolepsie durch den zeitlich unterschiedlichen REM-Schlaf erklärt werden können. So ist beispielsweise nicht der Tonusverlust im REM-Schlaf krankhafter Natur, sondern der Zeitpunkt, in dem er als Kataplexie auftritt. Diese Entdeckung führt auch zur Einführung des Multiple Sleep Latency Test (MSLT) als Standard zur Diagnostik der Narkolepsie. Beim multiplen Schlaflatenztest muss sich der Patient fünfmal während eines Tages für je 20 Minuten zum Schlafen legen. Narkoleptiker fallen dabei meist in weniger als 8 Minuten in den Schlaf und träumen bereits innerhalb der ersten 10 Minuten. Damit kann das typisch verfrühte Einsetzen des REM-Schlafes nachgewiesen werden.
1964
Die Forschergruppe von William C. Dement und Allan Rechtschaffen errichtet 1964 in Stanford, USA die erste Narkolepsieklinik, welche aber ein Jahr später wieder geschlossen werden muss, weil die meisten Patienten die Polysomnographie nicht bezahlen können. Mit Hilfe des Franzosen Christian Guilleminault kann die Klinik 1970 wieder eröffnet werden.
1973
In den Siebzigerjahren werden verschiedene Hunderassen, die ebenfalls unter Narkolepsie leiden, entdeckt und 1973 von Charles .D. Knecht und Merrill M. Mitler beschrieben. In der Folge legen sich William C. Dement und Merill M. Mitler eine kleine Hundekolonie verschiedener Rassen zu. Bei Beagles und Pudeln kann keine genetische Vererbung der Narkolepsie nachgewiesen werden, hingegen zeigen 1976 Züchtungen von Dobermännern einen eindeutigen Zusammenhang zur genetischen Übertragung. Die Narkolepsieforschung bei Hunden zeigt zwar viele Ähnlichkeiten zur menschlichen Narkolepsie, dennoch bezweifeln einige Forscher aufgrund wichtiger Unterschiede in der Vererbung, dass es sich dabei tatsächlich um die gleiche Erkrankung handelt.
Als erster beginnt Michel Jouvet, Professor für experimentelle Medizin an der Universität Lyon, die Rolle von Neurotransmittern bei der Schlafsteuerung zu erforschen. Informationen von einer Nervenzelle zur nächsten werden auf chemischem Wege vermittelt. Diese Aufgabe übernehmen Botenstoffe, sogenannte Transmitter. In Bruchteilen von Sekunden werden diese Transmitter an den Kontaktstellen der Nervenzellen (Synapsen) ausgeschüttet und gleich wieder abtransportiert. Für die Weitergabe der Informationen sind Eiweissmoleküle (Rezeptoren) an der Oberfläche der empfangenden Nervenzellen zuständig. Für eine fehlerlose Informationsübertragung müssen folglich die Transmitter wie auch die Rezeptoren in genügender und funktionstüchtiger Menge vorhanden sein. Beide werden von den Nervenzellen selbst gebildet. Die Anleitung dazu wird von der Erbsubstanz (DNA) geliefert.
Michel Jouvet gelangt durch eine Kombination anatomischer, physiologischer, pharmakologischer und biochemischer Methoden zu neuen Erkenntnissen. Sie sind die Grundlagen seiner Theorie der Schlafregulation, die sogenannte Monoamintheorie. Gemäss dieser Theorie sind seotoninhaltige Nervenzellen für das Auslösen einer REM-Schlafepisode verantwortlich, hingegen noradrenalin- und acetylcholin-haltige Zellen für den eigentlichen REM-Schlaf-Ablauf. Die an der amerikanischen Harvard Universität tätigen Schlafforscher und Psychiater Allan Hobson und Robert McCarley verfolgen diese Frage weiter. Sie untersuchen vor allem die Rolle des Neurotransmittors Acetylcholin. Sie injizieren durch implantierte Kanülen im Pons (Brückenhirn) kleinste Mengen eines ähnlichen, aber länger wirkenden Stoffes. Die Injektion hat eine spektakuläre Wirkung: die Versuchstiere verfallen während Stunden in einen REM-Schlaf-ähnlichen Zustand. Aufgrund dieser Studien kommen Allan Hobson und Robert McCarley zum Schluss, dass sich acetylcholin-, noradrenalin- und serotonin-haltige Zellen gegenseitig beeinflussen. Durch diese Interaktionen der Neurotransmittern kommt auch der Non-REM-/REM-Schlaf-Zyklus zustande. Und wie im Modell von Hobson und McCarley zeigen auch Forschungen bei Narkolepsiepatienten eine Hyperaktivität in bestimmten Gehirnregionen.
Noch Mitte der siebziger Jahre tritt eine Wende ein. Ein junger schottischer Wissenschaftler entdeckt völlig unerwartet eine neue Klasse körpereigener, schmerzstillender Substanzen im Gehirn, die ähnlich wirken wie die bekannten Schmerzmittel Opium und Morphin. Sie erhalten die Bezeichnung Enkephalin und Endorphin und gehören zur chemischen Gruppe der Peptide. Wurden die Gehirnfunktionen wie Schlaf und Schmerz bis anhin ausschliesslich im Hinblick auf Veränderungen durch Neurotransmittern untersucht, eröffnet der Nachweis von körpereigenen Opiaten im Gehirn komplett neue Perspektiven. So wird die Vorstellung, dass auch an der Schlafregulation spezifische körpereigene Substanzen beteiligt sein könnten, von führenden Schlafforschern ernsthaft diskutiert.
1975
1975 findet in Montpellier, Frankreich die erste internationale Konferenz zur Narkolepsie statt. Während dieser Tagung wird der gestörte Nachtschlaf als fünftes charakteristisches Symptom der Tetrade zugefügt. Seither gilt allgemein die "narkoleptische Pentade" als Definition der Narkolepsie.
1981
Yutaka Honda findet 1981 die hohe Korrelation zwischen Kataplexie und dem Histokompatibilitäts-Leukozyten-Antigain-HLA DR 2. Die Ergebnisse verschiedener internationaler Studien zeigen jedoch beträchtliche Unterschiede in der Häufigkeit von Narkolepsiepatienten mit einem positiven HLA DR 2-Marker. Und auch Studien von Kazumosa Matsuki, Sverker Frederikson und Robert L. Rubin widerlegen die Annahme, dass Narkolepsie eine autoimmune Krankheit ist. Bei autoimmunen Erkrankungen greift das Immunsystem des Körpers das eigene Gewebe an. Erst der Nachweis eines ähnlichen Genes - des HLA-DQB1*0602 Markers - bei (fast) allen Narkoleptikern, intensiviert erneut die Suche nach einem "Narkolepsie-Gen".
Die Genetik bei Hunden hingegen ist autosomal rezessiv. Es handelt sich dabei um eine sehr einfache Form der Vererbung, bei der jeder Hund erkrankt welcher von beiden Elternteilen das krankmachende Gen erbt. Beim Menschen ist der Vererbungsmodus um einiges komplizierter und es ist keineswegs sicher, dass das bei den Hunden gefundene Gen auch beim Mensch verändert ist. Nur bei den wenigsten Narkoleptikern ist eine familiäre Häufung bekannt. Auch bei eineiigen Zwillingen erkrankt meistens nur ein Zwilling, währenddem der andere gesund bleibt. Diese Erkenntnisse sprechen dafür, dass beim Menschen zwar eine Veranlagung vererbt wird, dass zusätzlich aber ein noch unbekannter äusserer Faktor nötig ist, damit die Krankheit zum Ausbruch kommt.
Zusätzlich zu den "klassischen" Neurotransmittern (Noradrenalin, Seotonin, Acetylcholin etc.) sind 1981 bereits fünfundzwanzig weitere im Gehirn vorkommende Botenstoffe (Peptide) bekannt. Diese Peptide üben ebenfalls eine transmittor-ähnliche Funktion aus. Da sie meist nur in geringen Mengen vorkommen, sind sie schwer nachzuweisen und ständig werden weitere Peptide im Gehirn entdeckt. Neuerdings wurden sogar Nervenzell-Systeme identifiziert, in welchen ein "klassischer" Transmittor zusammen mit einem Peptid vorkommt. Dieser Befund stellt ein seit langem als gesichert angesehenes Gesetz in der Hirnforschung in Frage: man nahm bisher an, dass in einer Synapse nicht mehr als ein Transmittor vorkommt. Diese neue Entwicklung erschüttert viele, scheinbar fest verankerte Theorien. Damit wird aber auch die vor allem auf der Monoamintheorie basierende, relativ einfache chemische "Landkarte" des Gehirns zunehmend vielschichtiger und komplexer und die funktionellen Zusammenhänge immer rätselhafter.
1998
Luis de Lecea und Shigeru Sakurai entdecken 1998 fast zeitgleich das Orexin, das auch als Hyprocretin bezeichnet wird. Da zunächst angenommen wurde, dass dieses neuentdeckte Peptid etwas mit der Regulation des Hungers und des Appetits zu tun hat, wurde es Orexin getauft. Orexi stammt aus dem Griechischen und bedeutet Appetit.
Eine Forschergruppe um Richard M. Chemelli und Masashi Yanagisawa in Dallas, Texas ist es gelungen durch Genmanipulation eine Mäuserasse zu züchten, die das Orexin nicht produzieren kann. Anfangs waren die Forscher wohl etwas enttäuscht, weil sie keine grossen Veränderungen im Essverhalten der Tiere feststellen konnten. Erst die genauere Beobachtung mit einer Infrarot-Videokamera dieser nachtaktiven Tiere zeigt eine merkwürdige Verhaltensänderung. Die Mäuse schlafen in ihrer Aktivitätsphase und immer wieder überfällt sie eine kurzzeitige Lähmung, vergleichbar mit kataplektischen Anfällen. Insgesamt zeigen diese Tiere ein Bild, das der Narkolepsie des Menschen sehr ähnlich ist. Da sich Mäuse sehr schnell vermehren, bietet dieses Tiermodell die Möglichkeit "Familien-Studien" durchzuführen. Gleichzeitig sind auch Tests von Medikamenten durch die hohe Anzahl von Mäusen einfacher und effizienter.
1999
Fast gleichzeitig mit den Ergebnissen aus Dallas, findet eine andere Forschergruppe um Emmanuel J. Mignot 1999 an der Stanford-University heraus, dass bei Hunden mit Narkolepsie der Rezeptor für das Orexin/Hypocretin funktionsuntüchtig ist. Das Orexin/Hypocretin wird zwar im Gehirn der Tiere produziert, es kann aber an den entsprechenden Nervenzellen nicht wirksam werden.
Stanford Center for Narcolepsy
Jerôme M. Siegel und sein Forscherteam weisen 2001 auch bei Narkoleptikern nach, dass eine deutliche Verminderung von Neuronen, welche Hypocretin (Orexin) im Gehirn produzieren, besteht. Anstelle solcher Neuronen findet er bei Narkoleptikern narbiges Gewebe, während unmittelbar daneben Melatonin produzierende Neuronen normal erhalten bleiben. Das deutet darauf hin, dass ein degenerativer Prozess selektiv die Hypocretin produzierenden Neuronen im Gehirn befällt.
Die Tatsache, dass der Botenstoff Hypocretin auch bei viel häufigeren Krankheiten wie dem Übergewicht eine grosse Rolle spielt, lässt hoffen, dass in diese Forschung Geld investiert wird.
Zusammengestellt von Prof. Dr. med. Johannes Mathis und Christine Rüegg
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