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Les maladies rénales chroniques sont fréquentes dans la population, mais restent souvent difficiles à mettre en évidence cliniquement, tant leur symptomatologie est fruste. Il n’est ainsi pas rare que des patients arrivent en insuffisance rénale terminale en n’ayant présenté que très peu de symptômes ou seulement une symptomatologie vague et peu spécifique (fatigue, inappétence…). Dans de grandes études populationnelles, en particulier l’étude NHANES, il a ainsi été constaté que seuls 23 % des personnes souffrant d’insuffisance rénale chronique (IRC) étaient au courant de leur diagnostic.1
Les maladies rénales chroniques sont dans la majorité des cas secondaires à une hypertension, un diabète, une maladie immunologique, etc. Néanmoins, il existe plusieurs maladies rénales qui, bien que rares, pourraient être diagnostiquées précocement grâce à des signes cliniques et/ou biologiques typiques (red flags). Toutefois, même ces maladies sont souvent sous-diagnostiquées, prolongeant d’autant l’errance diagnostique de ces patients et leur prise en charge précoce. Cet article fait le point sur deux de ces maladies dont l’absence de prise en charge peut déboucher sur des complications majeures. Des vignettes cliniques présentent ces cas qui sont ensuite discutés.
Madame T, 22 ans, consulte en raison d’une monoarthrite du premier orteil droit. Elle décrit plusieurs épisodes du même type durant les quatre dernières années. L’anamnèse personnelle révèle des céphalées occasionnelles, traitées par paracétamol. D’emblée, la patiente évoque la lourde charge en insuffisance rénale terminale présente dans la famille : une mère et une grand-mère décédées en urémie ; une tante décédée en hémodialyse et deux cousins transplantés rénaux. La pression artérielle est à 180/100 mmHg. Le laboratoire montre une créatininémie à 143 µmol/l, correspondant à une insuffisance rénale de stade III, ainsi qu’une hyperuricémie à 654 µmol/l. Le sédiment urinaire est propre mis à part 1-2 leucocytes par champ ; il n’y a pas de protéinurie. A quoi attribuez-vous l’insuffisance rénale et comment la mettre en relation avec les épisodes de monoarthrite et l’anamnèse familiale ?
Cette jeune patiente souffre d’une goutte précoce et d’une hypertension artérielle, associées à une insuffisance rénale mise en évidence durant les investigations. De plus, l’anamnèse familiale révèle une lourde histoire d’insuffisance rénale terminale. Ce faisceau d’indices (goutte précoce, insuffisance rénale et anamnèse familiale chargée suggérant une transmission autosomique dominante) doit orienter le praticien vers le diagnostic de maladie rénale tubulointerstitielle liée à une anomalie de l’uromoduline. Cette pathologie, anciennement nommée néphropathie familiale juvénile hyperuricémique ou reins médullaires en éponge de type 2, fait maintenant partie du groupe des maladies rénales tubulointerstitielles à transmission autosomique dominante (ou ADTKD pour autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease) et en représente le sous-groupe le plus fréquent. Elle est causée par des mutations du gène UMOD codant pour l’uromoduline (ou protéine de Tamm-Horsfall).2 L’uromoduline est une protéine produite exclusivement dans la branche ascendante large de l’anse de Henlé et constitue la protéine la plus abondante dans l’urine d’un individu sain (environ 40 mg d’uromoduline sont excrétés chaque jour). Sa fonction reste partiellement incomprise, néanmoins, plusieurs rôles ont pu lui être attribués : en formant un gel à la surface des cellules tubulaires rénales, elle protégerait contre les infections urinaires ; préviendrait la formation de calculs rénaux en diminuant l’agrégation des micro-cristaux se formant dans l’urine ; et régulerait la fonction de certains transporteurs membranaires du tubule distal.3
En cas de mutations dans le gène UMOD, les protéines anormales qui sont synthétisées dans les cellules de l’anse ascendante large de Henlé s’accumulent dans ces cellules et ne peuvent plus être sécrétées dans l’urine, menant à une diminution de l’excrétion d’uromoduline urinaire, qui peut être mesurée. La rétention d’uromoduline dans les cellules productrices mène à une atrophie et à une mort cellulaire qui provoquent une fibrose interstitielle, responsable de l’insuffisance rénale qui apparaît en général vers l’âge de 30 à 50 ans. La perturbation de la réabsorption du sodium dans cette partie du néphron (équivalente à un traitement par furosémide) mène à une perte de sel, avec une augmentation de la réabsorption de l’acide urique dans le tube proximal secondaire à la déplétion volumique. Ainsi, la fraction d’excrétion des urates est inférieure à 5 % chez ces patients (norme 5-10 %), ce qui conduit à une hyperuricémie, qui peut mener à une goutte précoce.
Le diagnostic d’ADTKD est suspecté en présence d’une histoire familiale avec une IRC d’origine autosomale dominante, associée à certains signes cliniques et histologiques résumés dans le tableau 1.4 En l’absence d’histoire familiale, le diagnostic sera suspecté en présence de manifestations extrarénales de type hyperuricémie ou de crises de goutte à un âge précoce, ou devant une biopsie rénale montrant une fibrose interstitielle, une atrophie tubulaire (figure 1), un épaississement et un feuilletage de la membrane basale tubulaire, la présence de microkystes, et une immunofluorescence négative pour le complément et les immunoglobulines. Des dépôts abondants d’uromoduline dans les cellules tubulaires de l’anse ascendante large de Henlé peuvent être mis en évidence.
Le diagnostic sera définitivement posé par la mise en évidence d’une mutation dans le gène UMOD chez le malade ou chez un membre affecté de sa famille. A relever que le syndrome ADTKD est hétérogène et que des mutations touchant d’autres gènes (HNF1B, REN, MUC1) peuvent mener à des symptômes cliniques proches (mais en général sans l’hyperuricémie et la goutte précoce) et peuvent être recherchés en centres spécialisés.
Il n’y a pas actuellement de traitement causal disponible pour cette entité, mais les recommandations habituelles de prévention de l’IRC s’appliquent par extension, sans que des études aient été conduites pour cette entité rare. Les patients ayant présenté des crises de goutte sont à haut risque de récidive et un traitement d’allopurinol leur est proposé en prévention. Il n’y a pas de données spécifiques concernant le bénéfice des inhibiteurs de l’enzyme de conversion/sartans dans la progression de l’IRC chez les patients atteints d’ADTKD-UMOD. Néanmoins, si ces traitements doivent être utilisés, le losartan peut être privilégié en raison de son effet hypo-uricémiant. Les diurétiques et le régime pauvre en sel doivent être utilisés avec prudence, afin de ne pas aggraver l’hyperuricémie.4 La transplantation rénale permet la résolution de cette entité systémique à point de départ rénal.
En résumé, l’apparition d’une goutte précoce en conjonction avec une anamnèse familiale positive pour l’insuffisance rénale doit faire rechercher une néphrite interstitielle liée à des mutations de l’uromoduline. Le diagnostic est établi par la mesure de l’uromoduline urinaire, la biopsie rénale et la recherche de mutation.
Mademoiselle B, 23 ans, est connue pour une épilepsie néonatale qui ne nécessite plus aucun traitement actuellement. Elle a eu un développement intellectuel normal. Durant son adolescence, elle a développé des lésions cutanées sur le visage (figure 2) qui se sont étendues malgré les traitements tentés. Elle consulte pour des lombalgies sans irradiation et sans déficit. Durant les investigations, une IRM abdominale est pratiquée et met en évidence des lésions rénales hautement suggestives d’angiomyolipomes (figure 3). Quel est le point commun entre cette affection rénale, l’épilepsie et les lésions cutanées chez cette jeune patiente ?
La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie génétique de transmission autosomale dominante, caractérisée par la croissance d’hamartomes au sein de divers organes (cerveau, peau, cœur, yeux, reins, poumons, foie). L’incidence de cette maladie rare est estimée à 1 pour 5000 à 10 000 naissances.5 Il semble néanmoins que plus de la moitié des individus atteints ne soient pas détectés. Par ailleurs, plus de 70 % des cas seraient dus à des mutations de novo.
La STB est causée par une mutation des gènes STB1 ou STB2, présents sur les chromosomes 9 et 16 respectivement. Les produits de ces gènes font partie d’un complexe suppresseur de tumeur de la voie mTOR.6 A relever que les gènes STB2 et PKD1 (codant pour la polycystine 1, impliquée dans la polykystose rénale autosomique dominante) sont contigus sur le chromosome 16 et que des délétions emportant ces deux gènes peuvent se manifester par une double maladie chez certains patients : une polykystose et une STB simultanément. Plusieurs cas de ce syndrome contigu ont été mis en évidence au CHUV par une technique de détection d’anomalie chromosomique (FISH, Service de génétique médicale). Ces patients ont un pronostic rénal sombre.
L’expression de cette maladie varie de manière importante entre les individus touchés et cela même au sein d’une même famille. Les premières manifestations peuvent apparaître déjà dans l’enfance, mais certains cas ne sont diagnostiqués qu’à l’âge adulte. La morbidité et la mortalité de cette maladie sont liées à la localisation et à la taille des hamartomes et aux complications qu’ils engendrent au cours du développement. Chez l’enfant, ce sont essentiellement les complications neurologiques qui prédominent et qui peuvent engendrer une épilepsie difficilement contrôlable et fortement interférer avec le développement intellectuel. Chez l’adulte, ce sont les lésions rénales qui vont grever la morbidité en augmentant le risque d’hémorragie des reins.
La triade historique permettant de poser le diagnostic de STB (épilepsie, retard mental et angiofibrome de la face), appelée triade de Vogt, n’est présente que chez moins d’un tiers des patients atteints de STB et ne couvre donc qu’une partie du large spectre de cette pathologie. Ceux diagnostiqués grâce à cette triade sont par ailleurs les patients les plus affectés. Ainsi, il est essentiel que le clinicien d’aujourd’hui connaisse les différentes manifestations de la STB autres que celles de la triade de Vogt. Actuellement, le diagnostic de STB est posé sur la base des critères de Gomez révisés en 2012 (tableau 2).
Environ 90 % des patients souffrant de STB ont des lésions cutanées caractéristiques, définies par des macules hypopigmentées (en feuilles de sorbier), des angiofibromes habituellement présents dans les régions malaires du visage, des lésions fibreuses sur le tronc, le bas du dos ou sur le front (peau de chagrin). Ils peuvent aussi présenter des lésions typiques des ongles (tumeurs de Könen) (voir 7 pour des illustrations plus générales de la maladie).
Les lésions rénales les plus fréquemment associées à la STB sont, dans l’ordre de fréquence, les angiomyolipomes, les kystes, et les carcinomes rénaux (3-5 % des patients). D’autres atteintes plus rares ont été rapportées, telles que des oncocytomes, une néphrite interstitielle ou une hyalinose segmentaire et focale. La prévalence des atteintes rénales concerne jusqu’à 80 % des patients, et augmente avec l’âge.
Les angiomyolipomes sont les lésions rénales les plus fréquentes. Ces tumeurs bénignes à contenu variable en graisse et en cellules musculaires sont caractérisées par une prolifération anarchique en leur sein de vaisseaux sanguins très fragiles et contenant de multiples microanévrismes. Les manifestations cliniques des angiomyolipomes rénaux varient de la simple douleur du flanc au choc hémorragique sévère. Plus la lésion est importante, plus le risque de développer une complication s’accroît : le risque d’hémorragie augmente en présence de tumeurs de plus de 3 cm ou de microanévrismes intratumoraux de plus de 5 mm de diamètre qui nécessitent alors une prise en charge. Certains patients développent une insuffisance rénale, par perte néphronique due aux angiomyolipomes ou par les interventions chirurgicales ou radiologiques répétées pour contrôler le risque hémorragique. Une IRM rénale est préconisée au moment du diagnostic, et sera répétée régulièrement en fonction de la taille des lésions.
Les kystes rénaux sont généralement asymptomatiques, en raison de leur petite taille et de leur faible nombre, sauf dans le cadre du syndrome des gènes contigus TSC2/PKD1, comme discuté précédemment.
Les patients atteints de STB ont un risque accru de développer un carcinome rénal.
La prise en charge des patients souffrant de STB est complexe et multidisciplinaire, dirigée sur le suivi des complications neurologiques (incluant l’épilepsie, les troubles neuropsychiatriques, les tumeurs cérébrales), les lésions cutanées (angiofibromes de la face), les atteintes rénales (angiomyolipomes), pulmonaires (lymphangioléïomyomatose), cardiaques (rhabdomyome) et le risque accru de tumeurs malignes.
Pour la prise en charge des angiomyolipomes des reins, on distingue la prise en charge préventive de la phase de saignement aigu. En cas d’hémorragie rénale aiguë, l’embolisation sélective, voire la chirurgie, sont au premier plan. La prise en charge préventive, en présence d’angiomyolipomes de plus de 3 cm de diamètre et/ou présentant des microanévrismes de plus de 5 mm de diamètre, se discute entre la chirurgie d’épargne néphronique, l’embolisation sélective, la destruction sélective par cryoablation ou un traitement systémique. En effet, l’étude randomisée en double aveugle EXIST-II a démontré l’efficacité d’un traitement systémique inhibiteur de la voie mTOR (évérolimus) chez les patients atteints de STB présentant aussi bien des atteintes rénales (angiomyolipomes), que cérébrales spécifiques (astrocytomes à cellules géantes) ou pulmonaires (lymphangioléïomyomatose).8 Ce traitement, enregistré en Suisse depuis 2014 dans cette indication, permet une diminution conséquente (> 50 %) de la taille des angiomyolipomes dans la plupart des cas. Il amène une alternative bienvenue et systémique à la prise en charge de cette maladie. Les risques et bénéfices de ce traitement doivent toutefois être soigneusement évalués. Au CHUV, une équipe multidisciplinaire regroupant pédiatres et spécialistes adultes de la STB a été mise en place et est à disposition le cas échéant.
En résumé, cette jeune patiente avec des lésions cutanées caractéristiques et des lombalgies souffre d’une STB, avec très peu de signes neurologiques, mais une maladie rénale avancée. Elle a développé des hémorragies rénales mettant en péril sa vie et ayant nécessité des embolisations itératives. Elle est actuellement sous traitement d’évérolimus, avec une bonne évolution. Le clinicien devrait reconnaître les lésions et les signes typiques de cette affection pour laquelle un traitement systémique existe depuis peu.
Une discussion exhaustive de tous les signes d’appel de causes rares d’IRC n’est pas possible dans cet article ; certaines constellations cliniques propres à des atteintes rénales spécifiques sont toutefois résumées dans le tableau 3, mais restent limitées aux choix des auteurs.
Si les affections rénales sont en général silencieuses ou sont détectées dans le cadre du suivi d’une hypertension artérielle ou d’un diabète et exigent un bilan biologique pour être mises en évidence (mesure de la créatininémie par exemple), certaines entités plus rares doivent orienter l’attention du clinicien vers les reins.
Le Pr O. Bonny est corécipiendaire d’une bourse de la Fondation Gebert-Ruef pour les maladies rares sur les maladies tubulo-interstitielles liées à l’uromoduline (GRS-038-12). Il a égalementi reçu une rétribution d’orateur de Novartis pour un symposium sur la sclérose tubéreuse de Bourneville. Les autres auteurs n’ont pas de conflit d’intérêts en lien avec cet article.
▪ La plupart des maladies rénales sont silencieuses et ne mènent à des signes cliniques que tardivement
▪ Certaines affections peuvent toutefois se manifester précocement par des signes cliniques qu’il est opportun de reconnaître
▪ Par exemple, en cas de goutte précoce et d’une anamnèse familiale d’insuffisance rénale, une néphrite interstitielle autosomique dominante à anomalie de l’uromoduline doit être évoquée
▪ Ou encore, des lésions cutanées et unguéales pathognomoniques de la sclérose tubéreuse de Bourneville doivent faire rechercher les complications rénales de cette affection qui peuvent être sévères. La prise en charge doit se faire en centre spécialisé. Un traitement systémique est disponible