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Le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS) est l'une des pathologies endocriniennes les plus fréquentes de la femme en âge de reproduction. Il associe une anovulation et un hyperandrogénisme. Plus récemment, il a été montré que la présence d'une résistance à l'insuline est une caractéristique importante du syndrome. La résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie secondaire jouent un rôle important dans la physiopathologie de la maladie et en particulier de l'hyperandrogénisme. Le retour à des cycles ovulatoires chez des femmes avec PCOS, traitées avec des médicaments visant à améliorer la sensibilité à l'insuline, soutient une telle hypothèse. De plus, la résistance à l'insuline contribue probablement à l'incidence significativement accrue d'intolérance au glucose et de diabète de type 2 chez les femmes avec PCOS. Les patientes avec PCOS ne doivent plus être un objet de curiosité dans la pratique de médecine interne ambulatoire, mais représentent un défi de prise en charge au carrefour de la médecine de la reproduction et de l'endocrinologie-diabétologie.
Le syndrome des ovaires polykystiques (PCOS), caractérisé par l'association d'un hyperandrogénisme et d'une anovulation chronique, est une pathologie endocrinienne très fréquente chez les femmes en âge de reproduction. Sa prévalence est estimée entre 5 et 10 pour cent dans cette population.1 La description originale du PCOS par Stein et Leventhal regroupe la présence d'une infertilité, d'un hirsutisme, d'une obésité ainsi que des ovaires polykystiques de taille augmentée.2 Il est actuellement admis que la présentation clinique du PCOS peut être variée, et que toutes ces caractéristiques ne doivent pas forcément être présentes pour en poser le diagnostic. Bien que, lors d'une conférence de consensus en 1990, un accord définitif sur la définition de PCOS n'ait pas pu être obtenu, la majorité des participants a convenu que le syndrome peut être défini par :
1. la présence d'une anovulation ;
2. une évidence clinique ou biologique d'un excès d'androgènes ;
3. un profil anormal de sécrétion de gonadotrophines (rapport LH : FSH augmenté) ;
4. la présence d'ovaires polykystiques (par ultrason, ou visualisation directe par laparoscopie ou laparotomie) ;
5. l'exclusion d'autres causes d'anovulation et hyperandrogénisme tels l'hyperplasie surrénalienne congénitale, une hyperprolactinémie, une acromégalie, une hypothyroïdie, un syndrome de Cushing ou une tumeur sécrétant des androgènes.
Il s'agit donc d'un diagnostic clinique, qui peut être renforcé par la présence de marqueurs biologiques d'excès d'androgènes. L'hyperandrogénisme peut se présenter par un hirsutisme, de l'acné ou une calvitie de type androgénique. L'anovulation se manifeste par des altérations du cycle menstruel : aménorrhée, oligoménorrhée, spanioménorrhée ou une infertilité. Il faut signaler que la présence d'une morphologie ovarienne polykystique n'est pas indispensable pour retenir le diagnostic de PCOS, et que des patientes avec PCOS peuvent parfois aussi présenter des ovulations spontanées. Il est apparu plus récemment qu'une résistance à l'insuline marquée est présente chez les femmes avec PCOS, et qu'elle joue très probablement un rôle physiopathologique important.
Une association entre hyperandrogénisme et résistance à l'insuline est reconnue depuis longtemps. La mention par Achard et Thiers en 1921 d'un «Diabète des femmes à barbe» en constitue une description originale.3 D'autre part, certains syndromes de résistance extrême à l'insuline sont associés à un hyperandrogénisme ovarien ainsi qu'à la présence d'un acanthosis nigricans. Ce dernier, classiquement décrit au niveau du cou ou des aisselles, traduit parfois l'hyperinsulinémie importante secondaire à cette résistance à l'insuline, et peut occasionnellement être observé chez des femmes avec PCOS.
Au début des années 80, Burghen et coll. décrivent une élévation des taux circulants d'insuline dans le PCOS.4 Cette observation suggérant une résistance à l'insuline a ensuite été confirmée par des épreuves d'hyperglycémie orale provoquée où les femmes avec PCOS atteignent des valeurs de glycémie et d'insulinémie sensiblement plus élevées que des femmes contrôles de poids similaire. Finalement, un défaut d'action de l'insuline au niveau de ses tissus cibles a été clairement établi lors de clamps euglycémiques hyperinsulinémiques :5 pour des valeurs d'insulinémie comparables, le maintien de l'euglycémie requiert la perfusion de quantités significativement moindres de glucose chez les femmes avec PCOS que chez les contrôles. Ceci démontre une résistance à l'insuline qui, lorsqu'elle est chiffrée, est comparable à celle observée chez des patients avec un diabète de type 2. La résistance à l'insuline des femmes avec PCOS entraîne des conséquences cliniques importantes. Elle se traduit par une prévalence significativement plus élevée d'intolérance au glucose et un risque sept fois accru de développer un diabète de type 2.6
L'insuline induit au niveau cellulaire l'entrée du glucose en stimulant la translocation de vésicules contenant un transporteur spécifique au glucose (GLUT4) du cytoplasme vers la membrane plasmatique. L'augmentation du nombre de transporteurs à la surface cellulaire permet l'entrée du glucose dans la cellule. Il est actuellement bien reconnu que des défauts de signalisation intracellulaire de l'insuline sont une cause essentielle de résistance à l'insuline.
L'insuline agit sur un récepteur membranaire qui possède une activité enzymatique intrinsèque de tyrosine kinase. Le récepteur à l'insuline est un hétérotétramère formé de 2 sous-unités alpha et de 2 sous-unités bêta. La liaison de l'hormone à la sous-unité alpha induit la phosphorylation d'acides aminés tyrosine dans la sous-unité bêta aboutissant à l'activation enzymatique du récepteur. Cette étape initie une cascade de phosphorylations intracellulaires menant au recrutement et à l'activation de protéines impliquées dans l'action biologique de l'hormone. Le recrutement à la membrane plasmatique et la phosphorylation de protéines de la famille des IRS (Insulin Receptor Substrates) et l'activation de l'enzyme PI3 kinase jouent un rôle essentiel pour stimuler le transport du glucose. L'enzyme PI3 kinase phosphoryle des phosphoinositides (PIP) intracellulaires qui fonctionnent comme messagers secondaires. Ces phosphoinositides participent à l'activation de sérines/thréonines kinases tels Akt/PKB et certains membres de la famille des protéines kinases C (PKCz/l) impliqués dans la translocation de vésicules contenant le GLUT4 vers la membrane plasmatique et le transport du glucose.7,8 L'analyse de défauts de signalisation de l'insuline lors de PCOS a été menée dans des adipocytes ou des fibroblastes isolés. Les adipocytes de femmes avec PCOS ont une résistance à l'insuline importante in vitro.9 Toutefois, la quantité totale de récepteurs à l'insuline exprimée par ces cellules est comparable à celle de cellules contrôles obtenues à partir de femmes normales de poids similaire, et aucune mutation n'a été décrite dans la région codante du récepteur. Ces données suggèrent donc qu'il existe un défaut en aval de récepteur responsable de la résistance à l'insuline. Des données supplémentaires ont été obtenues sur des fibroblastes isolés. Bien que ces derniers ne soient pas des cellules cibles habituelles de l'insuline, ils sont faciles à obtenir et peuvent être cultivés pendant plusieurs passages dans des conditions strictement contrôlées. La synthèse du glycogène en réponse à l'insuline est significativement diminuée dans des fibroblastes de femmes avec PCOS. Par contre, leur capacité de prolifération induite par l'insuline est intacte, suggérant qu'il existe une résistance spécifique aux actions métaboliques de l'hormone dans le PCOS. De même que pour les adipocytes en culture, la quantité totale de récepteurs et l'affinité de ces derniers pour l'insuline sont comparables au fibroblaste de femmes contrôles.
Dans environ 50 pour cent des cas étudiés, l'autophosphorylation du récepteur en réponse à l'insuline était fortement diminuée, phénomène qui entraîne un défaut de transmission du signal intracellulaire. Une analyse des causes potentielles a révélé la présence sur le récepteur à l'insuline d'une phosphorylation accrue de résidus sérines.10 Il s'agit là d'un mécanisme bien reconnu de résistance à l'insuline, en particulier secondaire à l'hyperglycémie. Dans le cas des PCOS, le facteur induisant cette phosphorylation en sérine n'a pas pu être établi, bien qu'un rôle potentiel d'une glycoprotéine membranaire, PC-1, ait été suggéré.
Des biopsies musculaires effectuées lors de clamps euglycémiques hyperinsulinémiques ont montré des défauts de la phosphorylation de protéines IRS (en particulier IRS-1) et d'activation de PI3 kinase,11 une situation très semblable au diabète de type 2. Toutefois, lorsque des cellules musculaires de femmes avec PCOS sont cultivées in vitro, ces défauts disparaissent, laissant penser qu'ils sont secondaires au milieu métabolique du PCOS. En particulier, certaines études montrent que des femmes avec PCOS ont des taux circulants d'acides gras libres et de TNF alpha supérieurs aux femmes contrôles.12 L'élévation de ces deux paramètres est clairement reconnue pour induire une résistance à l'insuline par des mécanismes semblables à ceux observés lors de PCOS. En résumé, la résistance à l'insuline est une caractéristique bien établie des PCOS, mais les mécanismes moléculaires à l'origine de ce défaut ne sont encore que partiellement élucidés.
L'hyperandrogénisme est une caractéristique essentielle des femmes avec PCOS. La présence d'une étroite corrélation entre taux circulants d'insuline et d'androgènes chez ces patientes avait déjà suggéré un rôle de causalité à Burghen et coll.,4 bien qu'une telle corrélation n'ait pas été retrouvée systématiquement dans les études ultérieures. Les données disponibles actuellement suggèrent que les femmes avec PCOS ont une production ovarienne d'androgènes augmentée, et que cette dernière peut être modulée par l'insuline.
Il a été montré que des cellules thécales (responsables de la sécrétion androgénique ovarienne) de femmes avec PCOS, isolées in vitro, ont une production androgénique basale et en réponse à la LH augmentée.13 Ces données suggèrent qu'il existe un défaut intrinsèque de la production d'androgènes ovariens lors de PCOS. Ceci a, entre autres, été attribué à une dysrégulation de l'enzyme cytochrome P450c17a (17-a-hydroxylase/17-20lyase), une enzyme jouant un rôle-clé dans la synthèse androgénique ovarienne et qui est stimulée par la LH.14 En outre, plusieurs études ont montré une action stimulatrice in vitro de l'insuline (souvent à des doses supraphysiologiques) sur la production ovarienne d'androgènes.15,16 Cet effet a surtout été observé sur des extraits ovariens de femmes avec PCOS, suggérant qu'il existe une prédisposition intrinsèque à la réponse androgénique induite par l'insuline. Bien que des doses élevées d'insuline soient nécessaires in vitro pour démontrer cet effet, plusieurs études ont montré qu'il s'agit d'un effet spécifique de l'hormone sur son récepteur et non pas un effet croisé sur le récepteur IGF-1.16 De plus, l'insuline semble potentialiser l'effet de la LH sur la production androgénique ovarienne. De ces observations découle une interrogation qui demeure ouverte : pourquoi les femmes avec PCOS et ayant une résistance marquée à l'insuline ont-elles néanmoins une forte réponse androgénique ovarienne à la stimulation par cette hormone ? Plusieurs hypothèses ont été évoquées. Il se pourrait qu'il existe des différences tissulaires de réponse à l'insuline, ou alors que l'action de l'insuline sur la stéroïdogenèse emprunte des voies de signalisation indépendantes de celles de ses effets métaboliques. Des données récentes qui montrent que l'action de l'insuline sur des cellules ovariennes est indépendante d'une activation de l'enzyme PI3 kinase semblent soutenir cette dernière hypothèse.17 Un scénario possible, mais pas encore démontré, serait que la résistance métabolique à l'insuline induise une hyperinsulinémie secondaire stimulant la production androgénique ovarienne par une voie de signalisation alternative qui ne serait pas altérée dans le PCOS.
Les données discutées plus haut indiquent donc une probable relation de cause à effet entre hyperandrogénisme et résistance à l'insuline. Plusieurs études ont donc tenté de moduler la sensibilité à l'insuline afin de diminuer les taux circulants d'insuline et d'étudier les conséquences sur l'hyperandrogénisme du PCOS. Plus récemment, l'effet de ces traitements sur le rétablissement de cycles ovulatoires ou même sur la fertilité a été étudié. En effet, la présence de cycles anovulatoires ou d'aménorrhée, et l'infertilité qui en découle, ont des répercussions extrêmement importantes chez les femmes avec PCOS. Jusqu'à présent, l'induction de cycles ovulatoires dans le but de restaurer la fertilité chez les femmes avec PCOS reposait en première intention sur l'administration de citrate de clomifène (CC), puisque environ 75 pour cent d'entre elles ovulent en réponse à ce traitement.18 D'un point de vue physiopathologique, il a semblé logique d'administrer, en plus du CC, des médicaments améliorant la sensibilité à l'insuline de femmes avec PCOS et résistant au CC seul. Bien que l'administration en monothérapie de ces médicaments diminue le taux des androgènes circulants et induise chez un pourcentage substantiel de femmes des cycles réguliers, il n'existe pas d'étude à large échelle testant l'amélioration de la fertilité sous ces traitements. D'autre part, il n'existe, à notre connaissance, aucune étude publiée comparant directement un traitement par CC à un médicament améliorant la sensibilité à l'insuline. C'est pourquoi nous pensons que l'utilisation de tels médicaments dans le but de restaurer le potentiel fertile de patientes avec PCOS appartient encore au domaine de l'investigation clinique. Plusieurs médicaments ont été utilisés dont les mieux décrits sont la metformine et les thiazolidinediones.
La metformine est un biguanide reconnu depuis longtemps dans le traitement du diabète du type 2. Son action principale réside dans une diminution de la production hépatique de glucose mais un effet d'amélioration de la résistance périphérique de l'insuline a aussi été mesuré. Ces effets s'accompagnent en général d'une diminution des taux circulants d'insuline. Les études initiales ont montré que l'administration de metformine seule à des patientes avec PCOS pouvait diminuer les taux circulants d'androgènes et induire des cycles menstruels réguliers chez environ 40 pour cent des femmes testées.
Deux études récentes ont démontré que l'administration de metformine pouvait avoir des effets bénéfiques sur l'ovulation et la fertilité. Dans une première étude, l'effet de la metformine administrée en double aveugle contre placebo chez 61 patientes avec PCOS et résistant à l'induction de l'ovulation par CC a été testé. Ces femmes ont reçu soit 3 x 500 mg de metformine pendant cinq semaines ou un placebo, et ensuite 50 mg de CC pendant cinq jours. Pendant la période de monothérapie, 34% des patientes sous metformine ont ovulé et seulement 4% dans le groupe placebo. Lors de l'administration simultanée de CC, 90% des femmes dans le groupe metformine et seulement 8% dans le groupe placebo ont ovulé.19 Une étude en double aveugle plus récente a montré que le taux de grossesse était aussi significativement plus élevé dans le groupe traité par metformine par rapport au groupe placebo.20
Les TZD sont une nouvelle famille de composés améliorant la sensibilité à l'insuline en agissant sur les récepteurs nucléaires PPARg. Ces récepteurs sont exprimés dans les tissus cibles de l'insuline en particulier le tissu adipeux. Le mécanisme d'action exact de ces composés n'est pas encore connu. Leur administration à des patients diabétiques améliore le profil glycémique et diminue les taux circulants d'insuline. Plusieurs études ont analysé l'effet de l'administration de troglitazone sur l'hyperandrogénisme et l'ovulation. Toutes ces études ont montré un effet favorable des TZD.21-23 La plus large étude multicentrique incluant 300 patientes avec PCOS traitées jusqu'à 44 semaines en double aveugle avec TZD versus placebo a montré une amélioration significative de l'hyperandrogénisme ainsi que de la fréquence des ovulations (50% dans le groupe TZD versus 12% dans le groupe placebo, p 23 Prises ensemble, ces études démontrent que l'amélioration de la résistance à l'insuline par un mécanisme différent de celui de la metformine permet d'obtenir des effets similaires chez les femmes avec PCOS. En raison de problèmes d'hépatotoxicité, la troglitazone a été retirée du marché et il n'existe pas d'études à large échelle utilisant les molécules actuellement disponibles, soit la rosiglitazone ou la pioglitazone.
En plus d'une diminution de la fertilité, les femmes avec PCOS ont un taux significativement plus élevé d'avortement spontané après grossesse spontanée ou induite.24 La résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie ont été évoquées comme des facteurs de risque indépendants d'avortement spontané. Une étude pilote allant dans ce sens a effectivement pu montrer une diminution significative des avortements spontanés chez des femmes avec PCOS dont le traitement de metformine avait été poursuivi après la conception.25 Toutefois, il faut souligner que les données concernant le profil de sûreté de la metformine dans la grossesse sont extrêmement limitées, seuls quelques cas rapportés ayant montré l'absence d'effet tératogène ou délétère pour le ftus. En ce qui concerne les TZD, aucune donnée humaine n'est disponible pour la grossesse, mais des défauts de maturation du ftus ont été constatés chez l'animal. En conséquence, ni la metformine, ni les thiazolidinediones ne peuvent être actuellement recommandées durant la grossesse.
La résistance à l'insuline représente un mécanisme physiopathologique central du PCOS, dont les caractéristiques moléculaires sont encore très mal comprises. Les médicaments améliorant la sensibilité à l'insuline chez les patientes souffrant de ce syndrome ont maintenant bien montré leur efficacité, tant sur l'excès d'androgènes que sur le trouble de la fertilité. Ils présentent d'autre part l'avantage d'améliorer également le profil métabolique de ces patientes. Les données cliniques disponibles sont toutefois encore insuffisantes pour proposer leur utilisation clinique à large échelle en première intention dans l'induction d'ovulation. Il faudra bien évidemment tenir compte des contre-indications habituelles pour leur utilisation, telles que l'insuffisance rénale ou hépatique.