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Au cours de cette dernière année, l’actualité en gastroentérologie et hépatologie a été marquée par plusieurs études importantes touchant de multiples sujets, dont nous vous présentons un florilège.
Depuis maintenant dix ans, les anti-TNF (facteur de nécrose tumorale), premiers traitements ciblés et dont le plus étudié est l’infliximab (Remicade), sont utilisés de manière courante dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. La meilleure connaissance de la physiopathologie de ces maladies a conduit au développement de nouvelles molécules qui vont très prochainement venir compléter notre arsenal thérapeutique.
Nous vous présentons ici un bref résumé des résultats de trois études, contrôlées par placebo, randomisées et en double aveugle, qui ont étudié l’effet de nouveaux médicaments chez des patients atteints d’une RCUH modérée à sévère. Elles ont en commun de prendre en compte des patients avec une maladie évoluant depuis longtemps, pour qui les traitements conventionnels ont été un échec et pour deux d’entre elles,1,2 d’intéresser des patients qui ont même été réfractaires à l’infliximab (40% des cas).
Tout d’abord, les études PURSUIT (n = 464) pour le golimumab (Simponi) et ULTRA-2 (n = 494) pour l’adalimumab (Humira).1,3 Il s’agit d’anticorps monoclonaux humanisés dirigés contre le TNFα qui s’administrent par voie sous-cutanée. A 54 semaines, une réponse clinique a été obtenue dans 48,8% des cas avec le golimumab contre 31,4% pour le placebo. L’adalimumab s’est montré supérieur au placebo en termes de rémission clinique, que ce soit chez des patients naïfs (22% vs 12,4%, respectivement ; p = 0,029) ou non aux anti-TNFα (10,2% vs 3%, respectivement ; p = 0,039). Les effets secondaires que sont les infections sévères ou une rougeur au site d’injection étaient comparables à d’autres études utilisant des antagonistes TNFα.
L’étude GEMINI 1 (n = 895) a évalué l’efficacité et la sécurité d’une nouvelle molécule, le vedolizumab.2 Il s’agit d’un anticorps monoclonal humanisé qui reconnaît spécifiquement l’intégrine α4β7 – une molécule exprimée par les lymphocytes B et T circulants et impliquée dans leur recrutement dans la muqueuse digestive en cas d’inflammation. Les résultats en termes de réponse et de rémission clinique à six semaines étaient respectivement de 47,1% (vs 25,5% pour le placebo) et 16,9% (vs 5,4% pour le placebo) (p < 0,001). A un an, une rémission clinique était observée dans 42% des cas (vs 25% pour le placebo). Quant à la sécurité du traitement, aucune différence significative n’a été relevée entre les deux groupes. A noter qu’aucun cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive n’a été décrit.
Le remboursement de l’Humira par les caisses maladie en Suisse avec l’indication pour la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH) modérée à sévère a été accepté en décembre 2013 et est attendu pour cette année concernant le Simponi.
L’achalasie est une atteinte primaire motrice de l’œsophage comprenant une relaxation incomplète du sphincter inférieur de l’œsophage (SIO), un tonus augmenté du SIO ainsi qu’un apéristaltisme de l’œsophage tubulaire. La symptomatologie la plus fréquente est constituée d’une dysphagie, de régurgitations alimentaires non acides ainsi que de douleurs thoraciques.
La dilatation au ballonnet d’achalasie ou encore l’injection de toxine botulinique sont deux techniques endoscopiques reconnues réservées aux patients présentant un risque chirurgical trop élevé. Des taux de rémission à un an de 68% pour la dilatation au ballonnet et de 41% pour l’injection de toxine botulinique ont été décrits.4 La myotomie chirurgicale par abord laparoscopique selon Heller (MSH), réservée aux patients présentant un risque chirurgical bas, présente un taux de rémission estimé à environ 90%.
La myotomie perorale endoscopique ou POEM (Peroral endoscopic myotomy) constitue une technique endoscopique innovatrice qui est effectuée sous anesthésie générale et permet de procéder à une myotomie des fibres musculaires circulaires du SIO. Des études pilotes ont, précédemment, déjà présenté des résultats prometteurs plaidant en faveur d’une technique sûre et efficace.5,6 En 2013, une étude multicentrique est parue dans Gastroenterology, venant confirmer ces données préliminaires.7 70 patients présentant une achalasie symptomatique, provenant de cinq centres experts européens et nord-américains, ont été inclus de manière prospective. Le succès thérapeutique était évalué à 3, 6 et 12 mois après traitement. Le score d’Eckardt, tenant compte de différents paramètres cliniques, ainsi qu’une manométrie œsophagienne avec mesure de la pression résiduelle du SIO ont été utilisés pour le suivi des patients après traitement. Les auteurs démontrent un succès thérapeutique de 82,4% à douze mois sur la base d’un score moyen d’Eckardt passant de 6,9 (6,4-7,4) en prétraitement à 1,7 (0,7-1,2) à douze mois (p < 0,001). La pression moyenne du SIO est également significativement abaissée, passant de 27,6 mmHg (24,2-31) à 8,9 mmHg (7,3-10,5). Aucune complication majeure n’a été décrite.
En conclusion, le POEM semble constituer une technique sûre et efficace pour le traitement de l’achalasie symptomatique. Aucune complication grave n’est présentée pour cette cohorte comportant 70 patients. Soulignons, néanmoins, une ouverture transmurale avec visualisation du médiastin ou encore de la cavité péritonéale chez la majorité des patients et ayant nécessité la pose de clips, et pouvant faire craindre des complications, notamment infectieuses, non négligeables.
Les résultats obtenus à douze mois ne sont effectivement que discrètement inférieurs aux données disponibles concernant la myotomie selon Heller. Une étude randomisée, contrôlée, comparant directement les deux techniques sera néanmoins encore nécessaire. Finalement, le POEM restera réservé aux mains expertes d’un gastroentérologue spécifiquement formé pour cette technique.
Le côlon irritable (irritable bowel syndrome, IBS) est une maladie fonctionnelle du tractus digestif qui se présente par des douleurs ou un inconfort abdominal associé à une altération du transit en l’absence d’une pathologie structurelle ou infectieuse. Selon la symptomatologie prédominante, on différencie les formes suivantes : IBS avec diarrhée (IBS-D), IBS avec constipation (IBS-C), IBS mixte (IBS-M) ou IBS non classifié (IBS-U).
Un régime pauvre en hydrates de carbone à courte chaîne tels que fructose, lactose, sorbitol, etc. (appelé FODMAP – Fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols) a déjà été utilisé avec un certain succès en Australie et en Nouvelle-Zélande, mais il manquait une évidence scientifique pour justifier un tel traitement. Halmos et coll. ont étudié l’effet d’un régime pauvre en FODMAP comparée à un régime jugé typiquement australien par les investigateurs sur 30 patients souffrant d’IBS selon les critères Rome III et sur huit individus sains.8 Après sept jours de régime pauvre en FODMAP, on constatait une réduction significative (p < 0,001) des symptômes gastro-intestinaux comparée à la valeur initiale sous régime libre ainsi que comparée au régime «australien» pour les quatre types d’IBS (figure 1). Un effet positif sur la consistance des selles était objectivé uniquement pour le type IBS-D.
Il est fréquemment conseillé d’adapter l’alimentation chez les patients souffrant d’IBS sans préciser le régime et sans donner une preuve scientifique. L’étude de Halmos et coll. nous permet d’installer un régime efficace qui influence tous les types d’IBS de façon favorable, potentiellement encore plus efficace en IBS-D.8 Certes, le nombre de participants est faible et la durée de l’intervention de 21 jours semble courte. Néanmoins, il s’agit de la première étude prospective et contrôlée à évaluer l’efficacité d’un régime sur l’IBS. A noter qu’un régime pauvre en FODMAP exige une instruction ainsi qu’un suivi par une diététicienne.
L’hépatite B touche environ 350 millions de personnes dans le monde. L’infection chronique par ce virus met les personnes concernées à risque de développer des complications telles qu’une cirrhose ou un cancer hépatocellulaire. Différents traitements antiviraux oraux (antinucléos(t)ides) (AN) sont disponibles et permettent un bon contrôle et une suppression de la réplication virale, ce qui diminue le risque de progression vers l’une ou l’autre des complications citées.
Deux articles originaux, parus en 2013, ont mis en avant le bénéfice d’un traitement au long cours par AN chez des patients souffrant d’une hépatite B chronique.
Une première étude, parue dans The Lancet, visait à évaluer l’évolution histologique chez 641 patients traités par ténofovir (Viread) pour une hépatite B chronique pendant un minimum de cinq ans.9 489 patients, soit 76% d’entre eux, ont complété les 240 semaines de suivi. Une biopsie hépatique avant l’inclusion et après 48 semaines de traitement a été effectuée et, pour une partie des participants, un troisième prélèvement a été réalisé après cinq ans. Une biopsie après 240 semaines était disponible chez 54% des participants (n = 348). 87% des patients biopsiés trois fois ont montré une amélioration histologique sous traitement antiviral et 51% une régression complète de la fibrose (p < 0,0001). De manière impressionnante, 74% des patients avec une cirrhose documentée (96 patients) ne présentaient plus de cirrhose à la troisième biopsie hépatique, ce qui démontre un potentiel de régénération hépatique impressionnant une fois un contrôle efficace de la réplication virale mis en place. Le traitement était globalement très bien toléré avec peu d’effets secondaires significatifs et sans développement de résistance antivirale à relever. Seuls 5% des patients ont présenté une aggravation de l’image histologique après cinq ans, dont trois qui sont devenus cirrhotiques. De manière intéressante, les patients présentant une obésité étaient plus susceptibles d’être cirrhotiques après cinq ans de traitement, d’où l’importance de rechercher chez nos patients des cofacteurs aggravants de leur hépatopathie tels qu’une stéatohépatite non alcoolique par exemple. Ceci représente à ce jour la plus grande étude démontrant une régression significative de la fibrose hépatique sous traitement antiviral. Les traitements antiviraux diminuent aussi le risque de développer un hépatocarcinome mais ne l’éliminent pas et ce, malgré une régression de la fibrose, d’où l’importance de poursuivre un dépistage précoce de l’hépatocarcinome.
Dans un article, Hosaka et coll.10 ont rapporté une diminution du risque oncologique par la mise en place d’un traitement par AN chez les patients avec une hépatite B chronique. Ce groupe japonais a en effet montré qu’entre un groupe de 472 patients traités par entécavir (Baraclude) 0,5 mg/jour et un groupe contrôle de patients sans traitement (cohorte rétrospective de 1143 patients), l’incidence cumulée sur cinq ans de développer un hépatocarcinome était de 3,7 et 13,7% respectivement (p l 0,001). Les patients avec le plus haut risque de développer un cancer étaient ceux qui bénéficiaient le plus du traitement antiviral.
La présentation phénotypique au diagnostic de l’œsophagite à éosinophiles (EoE) montre une grande variabilité, allant de signes inflammatoires (exsudats blancs, lignes verticales, œdème) à des signes fibrotiques (tels que des anneaux circulaires et/ou des sténoses qui diminuent le calibre œsophagien). A cause de cette variabilité des signes endoscopiques au moment du diagnostic initial, la question se pose si l’EoE montre une évolution similaire à la maladie de Crohn. En effet, celle-ci se présente tout d’abord avec un phénotype inflammatoire, caractérisé par l’absence de sténose et/ou de fistule interne et/ou périanale, et qui progresse sur la durée vers un phénotype compliqué avec des sténoses intestinales et/ou la formation de fistules périanales et/ou internes. Le fait de connaître l’évolution naturelle de l’EoE est important puisque les sténoses œsophagiennes prédisposent aux impactions alimentaires. Celles-ci peuvent être associées à une perforation de l’œsophage, soit liée à la désimpaction par le médecin, soit à l’induction de vomissements par les patients eux-mêmes.
Le groupe du Pr Straumann, qui est l’une des deux premières personnes à avoir décrit l’EoE en 1994, a examiné l’évolution de l’EoE non traitée dans une population de 200 patients.11 La période du délai diagnostique (soit le temps entre les premiers symptômes et le moment du diagnostic) a été définie comme le temps pendant lequel l’EoE n’était pas traitée. Une sténose a été définie comme une diminution du diamètre œsophagien ≤ 10 mm. La fréquence des sténoses lors du diagnostic de l’EoE était directement associée à la durée de l’EoE non traitée (figure 2). La prévalence des sténoses lors du diagnostic de l’EoE était de 17,2% (pour la durée de 0 à < 2 ans sans traitement de l’EoE) et augmentait progressivement jusqu’à 70,8% pour une durée > 20 ans de l’EoE sans traitement (Cochran-Armitage trend test p < 0,001). Les auteurs ont également trouvé que les signes endoscopiques d’inflammation active persistaient pendant la durée de la maladie et que les signes endoscopiques de fibrose s’ajoutaient aux signes inflammatoires. Cette étude montre pour la première fois que, en effet, l’évolution de l’EoE non traitée est comparable à la maladie de Crohn. Cette étude ajoute des connaissances importantes concernant l’histoire naturelle de l’EoE. Les conclusions suivantes peuvent être tirées de cette étude : la durée de l’EoE non traitée est directement corrélée à la formation de sténoses œsophagiennes, qui représentent le facteur de risque principal pour l’impaction alimentaire et celle-ci est à éviter dans tous les cas en raison de son association avec un risque élevé de perforation œsophagienne. De plus, cette étude met en évidence la nécessité d’installer un traitement de maintien au long cours afin de diminuer les processus de remodelage sous-épithélial et de suivre les patients non seulement de manière clinique mais aussi endoscopique afin de diagnostiquer et de traiter les sténoses œsophagiennes. Il n’existe pas encore de médicaments anti-éosinophiles sur le marché dont la forme galénique soit spécifiquement créée pour traiter l’inflammation œsophagienne. Une étude récente a montré que le budésonide mélangé avec un sirop réduisait de manière plus efficace les éosinophiles œsophagiens que le budésonide avalé en forme liquide.12