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Haben Sie sich jemals gefragt, wie aus einer Zellkugel, der Morula, Gewebe und Organe mit faszinierenden Formen und Architekturen entstehen? Das Geheimnis liegt in der Mechanik des embryonalen Gewebes. Je nach den auf sie einwirkenden Kräften zeigen sie ein viskoses (flüssigkeitsähnliches) und ein elastisches (feststoffähnliches) Verhalten. An der EPFL haben Erik Mailand, Doktorand, und Selman Sakar, Assistenzprofessor für Maschinenbau, beschlossen, sich die mechanoresponsive Rheologie von Zellclustern zunutze zu machen, um Gewebe mit dauerhafter komplexer Morphologie zu entwickeln.
Von der Einzelzellmechanik zur multizellularen Organisation
Bioingenieurfachleute untersuchen seit langem tierische Gewebe mit dem Ziel, Nachbildungen für die regenerative Medizin und das Wirkstoffscreening herzustellen. Es gibt zwar Herstellungsverfahren, mit denen Form und Struktur von nativem Gewebe vorübergehend nachgebildet werden können, aber die vorgegebenen Morphologien sind nicht stabil. Die Zellen üben ständig Kräfte aus, um sich selbst und das umgebende Gerüst in einen energetisch günstigen Zustand zu bringen, und ihre physischen Aktivitäten stören fast immer die Ordnung. «Wir wollen den Zellen die richtigen mechanischen Hinweise geben, damit ihr gewünschter Zustand mit unserem Bauplan für das Gewebe übereinstimmt», sagt Sakar, der Leiter des Labors für mikrobiologische Robotersysteme (MICROBS) der EPFL. «Wir haben wiederholt beobachtet, dass die Zellen dazu neigen, das Gewebe aufgrund der entstehenden Oberflächenspannungen zu einer Kugel zusammenzufalten», erklärt Sakars Forschungsgruppe, die das Verhalten sowohl einzelner Zellen als auch mikrofabrizierter Gewebe untersucht hat, um die physikalischen Prinzipien der Selbstorganisation besser zu verstehen. Ihre Ergebnisse wurden kürzlich in zwei separaten Artikeln in Advanced Materials veröffentlicht.
Die Ingenieure führten zunächst Experimente zur robotergestützten Mikromanipulation durch, um zu sehen, wie Zellen auf Kräfte innerhalb einer faserigen Matrix reagieren. Zu diesem Zweck entwickelten sie einen ferngesteuerten magnetischen Mikroaktor in Zellgrösse, der in Geweben betrieben werden kann: «Diese Plattform ermöglicht es uns, die Belastungsbedingungen zu ermitteln, die die Organisation der Zellen verändern würden. Diese Experimente sind auch wichtig, um das Entstehen von Krankheiten wie Fibrose und Krebs zu verstehen», sagt Sakar. Die Ingenieure erstellten eine 1:1-Digitalkopie des Versuchssystems, um die vom Mikroaktor erzeugten mechanischen Belastungen zu quantifizieren. «Wir nutzten den digitalen Zwilling, um verschiedene mechanische Betätigungsschemata virtuell zu testen und Experimente zu entwerfen, die zu neuen Erkenntnissen führen würden», sagt Fazil Uslu, der Hauptautor des ersten Artikels.
Phasenübergänge von Epithelschichten
Nachdem die Ingenieurfachleute aus den ersten Experimenten gelernt hatten, konzentrierten sie sich auf die Kontrolle der Oberflächenbelastungen. Epithelien sind robuste Gewebe, die die Struktur von Embryonen und Organen unterstützen und als Barrieren gegen Krankheitserreger dienen. Epithelien können elastisch, plastisch und viskos werden, indem sie Zell-Zell-Verbindungen aktiv umgestalten und die Verteilung lokaler Spannungen modulieren: «Wir haben Mikrofabrikation, Computermechanik, Lichtblattmikroskopie und eine neuartige robotergestützte Mikromanipulationsplattform eingesetzt, um zu zeigen, dass Kollagengele, die mit einer zusammenhängenden Epithelschicht bedeckt sind, durch mechanische Kräfte frei geformt werden können», sagt Mailand, der Hauptautor des zweiten Artikels. Der Prozess beinhaltet reversible Übergänge von fest zu flüssig in der Epithelschicht und eignet sich sowohl für additive als auch für subtraktive Herstellungsverfahren. Die Ingenieurfachleute demonstrierten die Robustheit und Vielseitigkeit ihrer Strategie, indem sie die Selbstmontage einer Vielzahl von geformten, geschnitzten und zusammengesetzten Geweben aus dem Grundmaterial anleiteten.
Diese Entdeckung eröffnet neue Wege für die Forschung im Bereich des Tissue Engineering, in der Hoffnung, dass eines Tages im Labor entwickelte Gewebe die richtige Form und Funktion haben werden, damit sie einer Patientin oder einem Patienten implantiert oder für Therapietests verwendet werden können. Die Entdeckung könnte auch eine Lösung für das Problem der Vaskularisierung von Gewebe bieten. Mit zunehmender Grösse der künstlich hergestellten Gewebe haben die im Kern befindlichen Zellen keinen Zugang mehr zum umgebenden Medium und benötigen – wie unsere Organe – Blutgefäße für die Durchblutung. «Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass es möglich sein könnte, direkt in ein Gewebe Tunnel einzuschneiden, die schliesslich von den umgebenden Zellen stabilisiert werden, um künstliche Flüssigkeitsnetze zu schaffen», sagt Sakar. Der Nachweis, dass Endothelzellen ähnliche mechanoresponsive Eigenschaften wie Epithelzellen aufweisen, ist das nächste Ziel des Projekts.