Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07130.jsonl.gz/1206

Pendant de nombreuses années, l'aldostérone a été considérée comme une hormone dont la seule activité était de régler l'excrétion de sel dans les tissus épithéliaux, en premier lieu dans le tube distal du rein. Aujourd'hui, de nombreuses études expérimentales ont révélé de nouvelles propriétés de l'aldostérone en particulier au niveau cardiovasculaire. Ce regard nouveau sur le rôle physiopathologique de l'aldostérone a abouti à l'étude RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) qui a démontré l'intérêt clinique du blocage sélectif des récepteurs minéralocorticoïdes dans le traitement de l'insuffisance cardiaque sévère. La spironolactone et les médicaments interférant avec l'activité de l'aldostérone ont aussi trouvé une nouvelle place dans le traitement de l'hypertension artérielle car il semble que l'hyperaldostéronisme primaire est plus fréquent que prévu et qu'il ne s'accompagne pas toujours d'une hypokaliémie. Le but de cet article est de présenter les développements récents dans le domaine de l'aldostérone et de discuter leurs implications cliniques potentielles.
Voilà près de vingt ans que l'attention des cliniciens et des chercheurs est retenue par le système rénine-angiotensine en raison du développement successif des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et, plus récemment, des antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II. Ces deux classes de médicaments utilisées aussi bien pour le traitement de l'hypertension artérielle que pour celui de l'insuffisance cardiaque, ont partiellement occulté les nombreux développements récents dans le domaine de l'aldostérone et de ses antagonistes. La recherche dans le domaine de l'aldostérone a en effet fait des progrès énormes au cours des dix dernières années tant sur le plan de la compréhension du rôle physiologique et physiopathologique de l'aldostérone que de l'utilité clinique du blocage des récepteurs de l'aldostérone dans l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Le but de cette revue est de présenter ces derniers développements et de discuter leurs implications sur la prise en charge de nos malades.
L'aldostérone est une hormone stéroïdienne synthétisée dans les mitochondries de la zone glomérulaire du cortex surrénalien. Cette synthèse se fait à partir du cholestérol qui est converti par étapes successives en pregnénolone, en progestérone et en déoxycorticostérone. La déoxycorticostérone est un minéralocorticoïde actif qui sera transformé en corticostérone sous l'effet de la 11-b-hydroxylase puis en 18-OH-corticostérone et finalement en aldostérone.
La synthèse et la sécrétion de l'aldostérone par la glande surrénale sont régulées par de nombreux facteurs humoraux et locaux dont les principaux stimulateurs sont l'angiotensine II, le taux circulant de potassium et l'ACTH. Parmi les facteurs inhibant la synthèse ou la sécrétion d'aldostérone on relèvera surtout l'héparine, les androgènes et les peptides natriurétiques auriculaires (tableau 1).
Chez l'homme comme chez l'animal, la sécrétion de l'aldostérone suit un rythme circadien ce qui rend l'interprétation des dosages plasmatiques particulièrement difficile. Les taux d'aldostérone sont plus élevés le jour que la nuit et ils baissent progressivement au cours de la journée. Dès lors, pour interpréter un taux sanguin d'aldostérone, il est important de connaître l'heure de la mesure et les taux normaux pour ce moment de la journée.
L'aldostérone est métabolisée essentiellement par le foie où elle est inactivée. Cette clairance hépatique joue un rôle important car en cas d'atteinte hépatique, qu'il s'agisse d'une cirrhose ou d'une stase hépatique dans le cadre d'une insuffisance cardiaque, les taux plasmatiques seront élevés en raison d'un déficit de dégradation.
L'effet physiologique principal de l'aldostérone est de favoriser la réabsorption de sodium de manière unidirectionnelle dans la partie distale du néphron ainsi que dans le côlon distal.1 L'augmentation de la réabsorption sodée induite par l'aldostérone est liée à l'activation de récepteurs minéralocorticoïdes localisés dans ces tissus épithéliaux. Il est intéressant de relever que ces récepteurs minéralocorticoïdes ont une affinité équivalente pour l'aldostérone, la corticostérone et le cortisol. Comme les taux circulants de glucocorticoïdes (cortisol, corticostérone) sont beaucoup plus élevés que ceux de l'aldostérone, c'est grâce à l'activité de l'enzyme 11-b-hydroxystéroïde-déshydrogénase (11b-OHSD) que l'aldostérone acquiert sa spécificité pour le récepteur minéralocorticoïde.2 En effet, cette enzyme, présente localement dans les tissus sensibles à l'aldostérone, métabolise les glucocorticoïdes sans affecter l'aldostérone si bien que les glucocorticoïdes perdent leur affinité pour le récepteur alors que celle de l'aldostérone reste intacte. La spécificité de l'aldostérone pour certains tissus est donc déterminée avant tout par la présence de la 11b-OHSD.
Le clonage du canal à sodium épithélial (ENaC), son identification dans les épithélia sensibles à l'aldostérone et la découverte de plusieurs nouveaux cofacteurs intracellulaires (Nedd4, sgk) dont certains sont induits par l'aldostérone ont permis de mieux comprendre les mécanismes par lesquels l'aldostérone augmente la réabsorption de sodium dans le rein.3,4 En bref, après liaison de l'aldostérone avec son récepteur intracellulaire, le complexe hormone-récepteur interagit avec certains éléments de l'ADN qui modulent la transcription de gènes spécifiques et induisent l'expression de protéines spécifiques. Les éléments principaux sont le canal à sodium (ENaC) du côté luminal et la Na,K-ATPase sur le versant basolatéral de la cellule. Sous l'action de l'aldostérone, la perméabilité au sodium au niveau apical est augmentée, ce qui favorise l'entrée du sodium dans la cellule ; le sodium est ensuite transféré de la cellule dans le sang par l'intermédiaire de la Na,K-ATPase (fig. 1).
Le nouvel enthousiasme pour l'aldostérone découle de nombreux arguments expérimentaux et cliniques qui suggèrent que l'aldostérone a des effets cardiaques et vasculaires directs indépendants de ses propriétés rénales.5 L'hypothèse d'une action cardiaque directe de l'aldostérone avait été proposée initialement par les travaux de K. Weber et coll. qui avaient démontré chez le rat que l'hyperaldostéronisme favorise le développement de la fibrose cardiaque indépendamment de son effet sur la pression artérielle.6,7 Cette observation a maintenant été reproduite par de nombreux investigateurs et de nouveaux éléments se sont ajoutés.8,9
Ainsi, plusieurs études expérimentales ont permis de mettre en évidence des récepteurs minéralocorticoïdes dans le cur et les vaisseaux et également dans le cerveau c'est-à-dire dans des tissus non épithéliaux.10,11 Le cur ne contient pas seulement les récepteurs mais aussi les enzymes principales nécessaires à la synthèse locale d'aldostérone et en particulier la 11b-hydroxylase et la 11-b-hydroxystéroïde-déshydrogénase qui confère la spécificité de l'aldostérone pour le récepteur minéralocorticoïde.11 Le système existe donc de manière complète en particulier dans le cur de différentes espèces animales et chez l'homme.
Quelles sont les conséquences de l'activation directe des récepteurs minéralocorticoïdes par l'aldostérone dans le cur et les vaisseaux ? L'effet le mieux documenté de l'aldostérone est l'induction d'une fibrose importante et d'une hypertrophie qui a des répercussions sur la fonction myocardique. C'est effet est particulièrement marqué lorsque l'administration d'aldostérone est associée à un apport élevé de sodium.6 Dans le post-infarctus, l'aldostérone pourrait, avec l'angiotensine II, contribuer au remodelage du myocarde.9 Il est important de relever que les effets cardiaques de l'aldostérone semblent être liés en partie à une activation des récepteurs AT1 de l'angiotensine II.9 En effet, chez l'animal, les répercussions cardiaques de la stimulation minéralocorticoïde peuvent être bloquées par la spironolactone mais aussi par un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II. Au niveau vasculaire, l'aldostérone pourrait diminuer la fonction endothéliale mais les effets vasculaires directs de l'aldostérone n'ont pas clairement été démontrés chez l'homme.
Les découvertes récentes dans la physiologie de l'aldostérone et en particulier le clonage des gènes codant les diverses sous-unités de ENaC et les enzymes impliquées dans la biosynthèse de l'aldostérone ont permis de préciser la pathogenèse de plusieurs formes rares d'hypertension artérielle.12 Il s'agit d'affections monogéniques associant une hypertension artérielle, une rénine basse et un syndrome d'hyperminéralocorticisme avec souvent une hypokaliémie et une alcalose métabolique. Aujourd'hui, trois affections sont bien documentées à savoir le syndrome de Liddle, le syndrome d'excès apparent de minéralocorticoïdes (AME) et l'hyperminéralocorticisme sensible aux glucocorticoïdes (GRA).13 Dans les deux premières formes l'aldostérone circulante est basse alors que dans le GRA, l'aldostérone plasmatique est normale voire élevée.
Plus récemment, une mutation du récepteur minéralocorticoïde a aussi été mise en évidence dans une famille.14 Cette mutation produit une forme autosomale dominante d'hypertension qui se caractérise par une hypertension qui apparaît avant l'âge de 20 ans et qui s'aggrave de manière dramatique pendant la grossesse. Cette hypertension est due au fait que le récepteur minéralocorticoïde muté est sensible à d'autres stéroïdes que l'aldostérone comme la progestérone. En outre, chez ces patientes, la spironolactone a un effet paradoxal dans la mesure où elle active plutôt qu'elle ne bloque le récepteur muté.
En dehors de ces formes très rares d'hypertension artérielle, l'utilisation des antagonistes de l'aldostérone a été ravivée par de nouvelles observations cliniques qui suggèrent d'une part que l'hyperaldostéronisme primaire se présente plus souvent que l'on ne pense avec une kaliémie normale et d'autre part que l'aldostérone plasmatique joue peut-être un rôle plus important que prévu dans le développement de certaines complications de l'hypertension artérielle comme l'hypertrophie cardiaque et l'insuffisance rénale.15,16 Dès lors, l'utilisation des médicaments bloquant les effets de l'aldostérone comme la spironolactone qui est un inhibiteur compétitif des récepteurs minéralocorticoïdes ou l'amiloride qui bloque le canal à sodium (ENaC) est devenue de plus en plus fréquente en particulier chez les patients qui présentent une hypertension résistante au traitement. La spironolactone est aussi très efficace chez les patients de race noire qui sont plus sensibles au sel. Les patients qui présentent un rapport aldostérone/rénine plasmatique élevé sont également susceptibles de bénéficier du blocage des effets de l'aldostérone car un rapport élevé fait penser à une activité de l'aldostérone inappropriée. Le rapport aldostérone/rénine est de plus en plus recommandé comme méthode simple de dépistage des hyperaldostéronismes primaires.17 Ce test diagnostique effectué sur la base d'une simple prise de sang pourrait en principe être réalisé au cabinet médical. Toutefois, en raison des problèmes liés au rythme circadien et à l'interprétation des données, nous proposons plutôt de réaliser ces prises de sang dans des conditions standardisées en milieu spécialisé. Dans les cas d'hypertension résistante, la spironolactone peut être associée à un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou à un antagoniste de l'angiotensine II. En principe, si la fonction rénale est normale, le risque d'hyperkaliémie est très faible, le taux de potassium sérique variant à l'intérieur des normes.18 En revanche, il faut être très prudent chez certains groupes de malades comme les patients insuffisants rénaux chronique, les diabétiques et les patients très âgés chez qui le risque d'hyperkaliémie est plus élevé.19 Dans ces situations, la dose de spironolactone ne devrait pas dépasser 25 mg/jour.
A l'exception du traitement de l'hyperaldostéronisme primaire, il est rarement nécessaire d'utiliser la spironolactone à des doses supérieures à 50 mg par jour. A partir de cette dose, les effets secondaires deviennent très gênants en particulier chez les hommes qui développent une gynécomastie douloureuse et parfois des rash cutanés. En Suisse, la spironolactone existe également en combinaison avec un diurétique thiazidique ce qui renforce son activité anti-hypertensive. On attend depuis plusieurs années la mise sur le marché d'un nouvel anti-minéralocorticoïde à savoir l'eplerenone. Cet antagoniste a moins d'affinité pour les récepteurs androgéniques et pour les récepteurs de la progestérone que la spironolactone. Il devrait donc être mieux toléré.20
L'insuffisance cardiaque congestive est très fréquemment associée à une activation du système rénine-angiotensine en raison de la diminution de la perfusion rénale et/ou l'utilisation des diurétiques. Cette activation est la cause d'un hyperaldostéronisme secondaire qui a des conséquences néfastes sur la fonction cardiaque en raison de l'hypokaliémie et de l'hypomagnésémie qui contribuent au développement d'arythmies et de la rétention sodée qui favorise la surcharge volémique et la décompensation cardiaque. La figure 2 représente schématiquement les effets délétères de l'aldostérone dans l'insuffisance cardiaque. Chez les patients insuffisants cardiaques, un taux élevé d'aldostérone est un facteur de mauvais pronostic au même titre que les catécholamines, la rénine ou l'angiotensine II.21 L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes de l'angiotensine II permet de bloquer plus ou moins efficacement l'activité du système rénine-angiotensine dans l'insuffisance cardiaque. Toutefois, il s'avère que l'utilisation de ces deux classes de médicaments n'a qu'un effet marginal sur les taux d'aldostérone et donc sur l'hyperaldostéronisme. Les insuffisants cardiaques pourraient donc bénéficier du blocage sélectif des récepteurs minéralocorticoïdes en plus de l'inhibition du système rénine-angiotensine.
C'est cette hypothèse qui a été testée dans l'étude RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) publiée en 1999.22 Cette étude avait pour objectif d'examiner les effets de la spironolactone sur la morbidité et la mortalité globale de patients souffrant d'une insuffisance cardiaque sévère sous un traitement conventionnel comprenant un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, un diurétique de l'anse et de la digoxine. En plus de ce traitement de base, les patients ont reçu de manière randomisée soit 25 mg/j de spironolactone soit un placebo. Cette étude a été interrompue prématurément après deux ans en raison du bénéfice évident apparu dans l'un des groupes. L'analyse des résultats à démontré une diminution de 30% du risque de décès dans le groupe spironolactone. Cette réduction du risque était attribuable en partie à un ralentissement de la progression de l'insuffisance cardiaque et à une diminution des morts subites. Les raisons précises par le biais desquelles la spironolactone a produit ces résultats ne sont pas vraiment connues. Certains pensent qu'il s'agit d'un effet potentiellement favorable de la spironolactone sur la fibrose cardiaque et vasculaire en plus de sa capacité à prévenir la rétention sodée et la perte de potassium. Il est important de relever que la dose moyenne de spironolactone utilisée dans le groupe actif était de 27 mg et que la fréquence de l'hyperkaliémie était de 1,7%. En revanche, 8,5% des patients sous spironolactone ont développé une gynécomastie.
Les résultats de l'étude RALES ont eu un impact important sur la prise en charge des patients insuffisants cardiaques, et la spironolactone fait aujourd'hui partie du traitement standard de cette affection lorsqu'elle a atteint un stade avancé. On pourrait toutefois se demander s'il ne serait pas bénéfique d'utiliser la spironolactone plus précocement. Aujourd'hui, aucune étude clinique ne permet de répondre spécifiquement à cette question mais elle mériterait d'être investiguée.
Le blocage du système rénine-angiotensine constitue une étape importante dans le traitement de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque et de l'insuffisance rénale. Bien qu'elle représente l'étape ultime de cette cascade hormonale, l'aldostérone n'a pas bénéficié de toute l'attention qu'elle méritait. Les découvertes récentes qui ont précisé son rôle physiologique et physiopathologique ont permis de porter un regard nouveau sur l'intérêt du blocage spécifique des récepteurs minéralocorticoïdes, ce qui s'est traduit par une utilisation grandissante de la spironolactone dans l'insuffisance cardiaque et dans une moindre mesure dans l'hypertension. Si son efficacité n'est pas contestée, la spironolactone demeure une substance qui présente des limites d'utilisation en raison de son profil de tolérance en particulier chez les hommes. La mise sur le marché de nouveaux inhibiteurs sélectifs des récepteurs minéralocorticoïdes bien tolérés serait donc très appréciée des cliniciens, mais pour l'instant ils se font attendre.