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Certains états de choc distributif deviennent réfractaires aux catécholamines vasoconstrictrices, en particulier à la norépinéphrine. Dans cette situation, la vasopressine, qui exerce de puissants effets vasoconstricteurs indépendamment de l'activation de récepteurs adrénergiques peut constituer une alternative thérapeutique. Cet article passe en revue la physiologie et la pharmacologie de la vasopressine dans les situations de choc et lors d'arrêts cardiaques. De nombreux travaux montrent que la vasopressine augmente la pression artérielle lors de choc réfractaire, et favorise la reprise d'une activité cardiaque spontanée lors d'arrêt cardiaque. Par contre, une amélioration de la survie des patients par la vasopressine n'a pas pu être établie à ce jour. De plus, ses effets au cours du choc sur la perfusion sanguine régionale (en particulier splanchnique) sont encore mal connus.
Introduction
La vasopressine est une hormone post-hypophysaire dont les effets antidiurétiques sont connus depuis longtemps. Ses effets vasoconstricteurs suscitent un regain d'intérêt, même si la propension de la vasopressine à induire une ischémie régionale (en particulier des territoires splanchnique et myocardique) est connue de longue date. La place de la vasopressine en tant qu'agent thérapeutique est encore mal définie, et des investigations cliniques sont en cours. Cet article présente une revue des informations actuelles concernant l'utilisation de la vasopressine comme agent vasoconstricteur.
La vasopressine, aussi appelée hormone anti-diurétique (ADH), est un peptide de neuf acides aminés synthétisé par les cellules magnocellulaires dans les noyaux supra-optiques et paraventriculaires de l'hypothalamus. Les cellules hypothalamiques synthétisent deux hormones de structure semblable, la vasopressine et l'ocytocine qui sont acheminées par transport axonal vers l'hypophyse postérieure puis libérées dans la circulation sanguine. Toutes ces hormones et leurs analogues synthétiques ont une liaison disulfure entre les positions 1 et 6 ; cette structure est essentielle pour leur action. L'effet physiologique et les applications thérapeutiques de la vasopressine et de ses analogues sont résumés dans le tableau 1. Les taux plasmatiques de la vasopressine en condition physiologique sont de 1 à 3 pg/ml. Le principal stimulus de la sécrétion de vasopressine est une augmentation de l'osmolalité plasmatique, qui est détectée par des récepteurs situés dans la partie antéro-ventrale du troisième ventricule cérébral. Ces osmorécepteurs sont localisés dans la région cérébrale dépourvue de barrière hémato-encéphalique. Ils baignent dans un liquide ayant la même composition que le plasma et répondent ainsi aux variations osmotiques plasmatiques.
La vasopressine agit via trois types de récepteurs membranaires différents appelés V1a, V1b et V2. Le récepteur V1a est présent dans les vaisseaux, le foie, les plaquettes et le système nerveux central. La vasoconstriction artériolaire nécessite des concentrations élevées de vasopressine à proximité du récepteur V1a. Le récepteur V1b est présent dans l'hypophyse antérieure. Sa structure est proche du récepteur à la corticotropine et il induit une libération d'ACTH. Le récepteur V2 est situé sur la face interne du tube collecteur rénal, où il stimule la synthèse et l'insertion de l'aquaporine 2. Cette dernière permet une réabsorption d'eau dans le tube collecteur, contribuant ainsi à l'effet antidiurétique. Les effets cliniques à la vasopressine sont illustrés dans la figure 1.
Les récepteurs V1a et V1b à la vasopressine stimulent une phospholipase intracellulaire qui induit une augmentation du messager secondaire inositol-3-phosphate. Les récepteurs à la vasopressine sont couplés à des protéines G activatrices et inhibitrices (fig. 2). La réponse vasoconstrictrice à la vasopressine est modulée par une variation de la densité des récepteurs et des messagers secondaires.
La vasopressine a peu d'effets vasoconstricteurs dans des conditions physiologiques alors que son effet est souvent spectaculaire lors d'états de choc. Dans les modèles animaux, son effet vasoconstricteur est supérieur à celui de l'angiotensine II et des agonistes *-adrénergiques. Dans le rein, les récepteurs à la vasopressine sont localisés préférentiellement dans les artérioles efférentes, contrairement aux récepteurs *-adrénergiques qui sont situés principalement dans les artérioles afférentes.1 L'administration de vasopressine va ainsi augmenter la pression de filtration glomérulaire, ce qui pourrait expliquer la faible incidence d'insuffisance rénale observée avec la vasopressine.2
La vasopressine est une hormone de stress qui est libérée lors d'agression sévère. Les taux plasmatiques observés dépendent cependant du type de choc (fig. 3). En cas de choc cardiogène ou d'arrêt cardiaque, les taux plasmatiques de vasopressine endogène augmentent de 3 à 50 fois au-dessus des valeurs physiologiques. Lors de choc distributif, des taux relativement bas de vasopressine ont été observés, en association avec des taux très élevés de catécholamines circulantes. Si l'état de choc se prolonge, les patients deviennent moins réactifs aux catécholamines endogènes, puis exogènes. Dans ces conditions où le patient est devenu réfractaire aux catécholamines, l'administration de vasopressine exogène induit une vasoconstriction artérielle de tous les lits vasculaires, à l'exception des vaisseaux cérébraux. Par contre, les effets sur la circulation pulmonaire, ainsi que sur la circulation veineuse sont minimes.3
Les effets de la vasopressine sur le débit sanguin régional et microvasculaire sont encore mal connus. Des études animales montrent que la vasopressine provoque une diminution du débit sanguin splanchnique, rénal et musculaire.4,5
Une étude suggère que les patients en choc septique ont des taux de vasopressine plasmatique bas, par comparaison avec des patients en choc cardiogène présentant une hypotension artérielle de gravité similaire.6 Ces concentrations relativement basses de vasopressine ont été attribuées à un défaut de libération et non à un catabolisme accru.6 Cette observation a soulevé l'hypothèse d'un déficit en vasopressine contribuant à la perte de tonus vasculaire au cours du choc septique.6-8 Une étude contrôlée portant sur dix patients en choc septique réfractaire à la norépinéphrine a comparé cinq patients recevant de la vasopressine et cinq patients recevant du placebo. Elle montre une augmentation importante de la pression artérielle avec le traitement de vasopressine, permettant un sevrage complet des catécholamines vasoconstrictrices.9 Un autre travail incluant 16 patients en état de choc extrême (pression artérielle moyenne de 49 mmHg), montre une réponse vasoconstrictrice importante à la vasopressine chez 14/16 patients.10 En dépit de la vasoconstriction qu'elle induit, l'administration de vasopressine est associée à une amélioration de la diurèse.10 Ceci souligne l'importance de la pression de perfusion rénale et suggère un effet favorable de la vasopressine sur la pression de filtration glomérulaire.
Les travaux investiguant l'effet de la vasopressine lors de choc septique sont résumés dans le tableau 2. Ces investigations ont été effectuées chez des patients présentant une hypotension réfractaire à un traitement de norépinéphrine (à des doses de 0,5 à 1,5 µg/kg/minute). Elles indiquent une amélioration de la pression artérielle et des résistances systémiques avec la vasopressine. Nous n'avons pas pu identifier de travaux dans lesquels la vasopressine était utilisée comme vasoconstricteur en première intention.
Après chirurgie cardiaque en circulation extracorporelle (CEC), on observe parfois une hypotension artérielle sévère, dans le cadre d'une réaction inflammatoire systémique. Ces réponses sont liées aux états inflammatoires préexistants et à la durée de la CEC. Ces anomalies peuvent évoluer vers un état de choc distributif réfractaire aux agents adrénergiques. Les taux de vasopressine endogène sont inadéquatement bas en sortie de CEC chez les patients développant une vasoplégie. Habituellement, le traitement par vasopresseurs adrénergiques permet de faire face à cette situation, mais chez certains patients, les effets secondaires des catécholamines ou l'absence de réponse thérapeutique incitent à chercher des alternatives.
Dans ce cadre, la vasopressine permet d'améliorer la pression artérielle et de diminuer les doses de norépinéphrine. Les investigations tant chez l'adulte2,11-15 que chez l'enfant16montrent une bonne réponse à la vasopressine en cas d'état vasodilatatoire post-CEC. Dans cette situation particulière, les effets de la vasopressine sur la survie des patients et sur la perfusion régionale sont encore inconnus.
Les patients qui reprennent une circulation spontanée après un arrêt cardiaque, ont des taux de vasopressine plasmatique plus élevés que ceux qui meurent.17,18 Ces observations ont incité à utiliser la vasopressine dans la réanimation cardio-pulmonaire.18 Plus de 30 études animales expérimentales ont évalué l'administration de vasopressine dans différents modèles d'arrêt cardiaque.23 Elles indiquent que la vasopressine augmente la pression de perfusion coronarienne,19 améliore l'électrocardiogramme au cours des fibrillations ventriculaires20,21 et augmente le débit sanguin cérébral.22 L'augmentation des résistances vasculaires systémiques induite par la vasopressine n'est pas associée à une augmentation de la consommation d'oxygène du myocarde. Chez l'animal, la vasopressine est absorbée de façon comparable par voie intra-osseuse et intraveineuse et des doses semblables peuvent être utilisées.24 L'administration de vasopressine dans des modèles animaux d'arrêts cardio-circulatoires diminue d'un facteur 6 à 8 le taux de catécholamines plasmatiques circulantes durant la réanimation.25 Le mécanisme et les effets de cette chute des catécholamines restent à découvrir.
Des observations cliniques préliminaires rapportent une amélioration du taux de reprise d'activité circulatoire spontanée en cas d'arrêt cardio-respiratoire.18 En cas de fibrillation ventriculaire extra-hospitalière, un travail comparant l'épinéphrine (1 mg) et la vasopressine (40 U) montre une reprise d'activité circulatoire plus fréquente et une meilleure survie à 24 h chez les patients recevant de la vasopressine.26 Il n'y a par contre pas de différence à la sortie de l'hôpital. Une étude contrôlée canadienne portant sur 200 arrêts cardiaques intrahospitaliers et comparant la vasopressine à l'épinéphrine ne montre pas d'avantage concernant la survie ou la performance neurologique.27 Elle suggère un avantage possible de la vasopressine lors d'arrêt cardiaque prolongé, situation associée à une acidémie sévère dans lesquelles l'épinéphrine est peu efficace.
Les recommandations nord-américaines28 et européennes29 actuelles proposent la vasopressine comme alternative à l'adrénaline lors de fibrillation ventriculaire adulte (niveau de recommandation IIb : acceptable, faible évidence) mais il n'y a pas assez d'évidence lors d'arrêt circulatoire ne répondant pas à l'épinéphrine, ni lors de dissociation électro-mécanique ou d'asystolie (niveau de preuve indéterminé : non recommandé, non interdit). Il n'y a actuellement pas d'expérience dans l'utilisation de la vasopressine lors d'arrêts cardiaques en pédiatrie. La place de la vasopressine dans la réanimation cardio-pulmonaire semble prometteuse et doit être mieux définie.23,30-32Une grande étude multicentrique européenne est en cours. Elle compare la vasopressine (40 U) et l'épinéphrine (1 mg) lors d'arrêts cardiaques extrahospitaliers.
Les propriétés vasoconstrictrices de la vasopressine suscitent un regain d'intérêt dans les situations d'hypotension réfractaire. Les effets hémodynamiques de la vasopressine sont démontrés dans les états de choc septique et les états de vasoplégie post-CEC. L'effet de l'administration de vasopressine sur le devenir et la survie est en cours d'investigation. Dans les situations d'arrêt cardio-circulatoire, la vasopressine augmente l'incidence de reprise d'une activité cardiaque spontanée mais ne change pas la survie.
Dans ces conditions, la vasopressine peut être considérée comme traitement de deuxième ligne. Elle pourrait devenir un traitement de premier choix si les résultats des études en cours sont favorables. L'objectif d'un traitement de vasopressine doit également être mieux défini : s'agit-t-il d'administrer des doses massives afin d'atteindre des taux supraphysiologiques ou s'agit-t-il de restaurer des taux plasmatiques comparables à ceux attendus dans une telle situation de choc.33
Du fait de ses effets sur la circulation splanchnique, il est recommandé de monitorer l'apparition éventuelle d'ischémie splanchnique lors de l'administration de vasopressine, par exemple au moyen de la tonométrie gastrique (pH intramuqueux).