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Organic Chemistry Portal: Van Leusen Reaction
Van Leusen-Reaktion
Die Van Leusen-Reaktion ermöglicht die Umsetzung eines Ketones in ein um ein Kohlenstoff-Atom verlängertes Nitril durch Verwendung von Tosylmethylisocyanid (TosMIC) als Reagenz.
Mechanismus
TosMIC ist ein einzigartiges Kohlenstoff-Synthon, das einfach deprotoniert und alkyliert werden kann. Die Sulfinylgruppe erhöht nicht nur die Acidität der Wasserstoffatome, sondern ist auch eine gute Abgangsgruppe. Zusätzlich zeichnet sich TosMIC durch die Reaktivität der Isocyanid-Gruppe aus, in der die Oxidation des Kohlenstoffatoms die treibende Kraft in vielen Reaktionen ist.
Zum Beispiel kann TosMIC als C-N=C-Synthon für die Synthese unterschiedlicher Heterocyclen genutzt werden - so z.B. Oxazole (Van Leusen-Oxazol-Synthese), Imidazole (Van Leusen-Imidazol-Synthese), Pyrrole, 1,2,4-Triazole und einige mehr.
Die Umsetzung eines Ketones in das homologe Nitril kann auch als "reduktive-Nitrilierung" beschrieben werden, da nach Addition von TosMIC zum Keton die resultierende α-Hydroxygruppe entfernt wird. Tatsächlich wird im Verlauf der Reaktion das Kohlenstoffatom innerhalb der Isocyanid-Gruppe oxidiert:
In der Bildung des Nitriles spielt nun der Alkohol, der zur Reaktionsmischung gegeben wurde - in seiner deprotonierten Form - als Nucleophil während der Deformylierung des Ketimines eine Rolle:
Auch wenn die Reaktion ohne Zugabe eines primären Alkoholes trotzdem zum Nitril führt, so wird sie in Anwesenheit von MeOH oder EtOH spürbar beschleunigt. Leider kommt es durch einen Überschuss an Alkohol auch zur Bildung eines 4-Alkoxy-2-oxazolins als Nebenprodukt, so dass die Menge an primären Alkohol genau kontrolliert werden muss - typischerweise zwischen 1 und 2 eq.
Eine detaillierte Diskussion des Mechanismus kann in einer Veröffentlichung von Van Leusen gefunden werden (J. Org. Chem., 1977, 42, 3114-3118. Abstract). Konkrete Beispiele sind in der Literatursektion aufgelistet.