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Hintergrund:
Harnsäure steht im Verdacht, ein bedeutender Risikofaktor für Bluthochdruck und koronare Herzkrankheit (KHK) zu sein. Die kausale Assoziation ist jedoch schwierig zu belegen, da viele Störfaktoren wie Alter, Geschlecht, BMI und diverse Komorbiditäten die Ergebnisse aus Observationsstudien verfälschen. Gewöhnliche statistische Methoden zur Adjustierung können dies nur bedingt ausgleichen. Diese Studie macht sich dagegen die Mendelschen Regeln zunutze: Die Regeln der Vererbung führen zu einer natürlichen randomisierten Verteilung von Varianten des Harnsäure-Oxidase-Gens in der Bevölkerung. Untersucht wurden Träger des Polymorphismus rs7442295, die anlagebedingt hohe Harnsäurespiegel und ein erhöhtes Risiko für Hyperurikämie haben, während alle möglichen Störfaktoren zufällig verteilt sind. Wenn diese Population ein erhöhtes Risiko für Bluthochdruck und/oder KHK aufwiese, wäre der kausale Zusammenhang zwischen Harnsäure und dem kardiovaskulären Risiko bewiesen.
Einschlusskriterien:
- Teilnehmer zweier grosser Kohortenstudien
- Alter bei Einschluss 20 Jahre und älter
Ausschlusskriterien:
- keine
Studiendesign und Methode:
Retrospektive Analyse mit Mendelscher Randomisierung
Studienort:
Dänemark
Interventionen:
- Harnsäurebestimmung im Plasma
- Genotyp-Bestimmung zur Identifikation von Varianten des Harnsäure-Oxidase-Gens
- Genotyp-Bestimmung zur Identifikation von Polymorphismen, die zu einem hohen Body Mass Index (BMI) prädisponieren
Outcome:
Primärer Outcome
- Einfluss des Harnsäure-Oxidase-Polymorphismus rs7442295 auf den Blutdruck
- Einfluss des Harnsäure-Oxidase-Polymorphismus rs7442295 auf das KHK-Risiko
Sekundäre Outcomes
- Einfluss des BMI auf den Plasmaharnsäurelevel und die Hyperurikämieinzidenz
Resultat:
- 58‘072 und 10‘602 Patienten aus zwei Kohortenstudien wurden in die Analyse eingeschlossen. Von allen waren Follow-up-Daten über 34 Jahre verfügbar.
- Die Verteilung der rs7442295-Allele fiel in beiden Studienpopulationen gemäss den Erwartungen aufgrund der Vererbungsregeln für einen dominant-rezessiven Erbgang aus. Träger des Allels «AA» (je 62% der beiden Populationen) wiesen den höchsten durchschnittlichen Harnsäurelevel im Plasma auf.
- Die Verteilung des Polymorphismus war unabhängig von Alter, Geschlecht, BMI, Raucher-, Bildungs- und Einkommensstatus. Es bestand keine Assoziation zwischen der Verteilung des Polymorphismus und der Ausprägung des systolischen Blutdrucks und/oder dem KHK-Risiko.
- Die Verteilung von Polymorphismen, die Menschen zu einem hohen BMI prädisponieren, korrelierte mit der Ausprägung des Harnsäurelevels und dem Auftreten von Hyperurikämie.
- Alter, Geschlecht, BMI, Raucher-, Bildungs- und Einkommensstatus zeigten unabhängige Assoziationen mit Bluthochdruck und erhöhtem KHK-Risiko.
Kommentar:
- Die Studie zeigt eindrucksvoll, wie das Wissen um genetische Polymorphismen mit punktuellen Folgen für den menschlichen Stoffwechsel ausgenutzt werden können, um das Zusammenspiel multipler Einflussgrössen zu klären.
- Ungewiss ist, ob und wie viele Patienten der Studienpopulationen harnsäuresenkende Medikamente eingenommen haben. Die Zahl ist jedoch als gering einzuschätzen und angesichts der grossen Patientenzahlen erscheint das konsekutive Verzerrungspotenzial gering.
- Harnsäure und Hyperurikämie allein stellen offenbar keinen kardiovaskulären Risikofaktor dar. Viel mehr ausschlaggebend sind offenbar Alter, Geschlecht und insbesondere der BMI. Nicht symptomatische erhöhte Harnsäurewerte sollten in der Praxis darum keine Priorität haben und von der adäquaten Behandlung bewiesener Risikofaktoren ablenken.
Literatur:
Palmer TM, et al.: Association of plasma uric acid with ischaemic heart disease and blood pressure: mendelian randomisation analysis of two large cohorts. BMJ 2013 Jul 18; 347:f4262.