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En gynécologie, le traitement de l'anémie s'avère indiqué dans des situations très diverses. Chez les patientes cancéreuses, le traitement avec l'époétine peut améliorer la fatigue et offrir une meilleure qualité de vie. En augmentant l'efficacité de la radio- et de la chimiothérapie, le traitement par l'époétine peut aussi exercer un effet positif sur la survie chez ces patientes. Les données récentes sont discutées. Au vu de résultats obtenus en oncologie et en chirurgie othopédique, le recours à l'époétine en chirurgie gynécologique apporte une contribution constructive à l'amélioration de la qualité de vie et au rétablissement rapide des patientes, par le biais d'une normalisation rapide de l'anémie périopératoire. De plus, ce traitement de l'anémie réduira le risque de transfusion de sang homologue. Les résultats encourageants de publications concernant une action préventive contre l'érythroblastopénie dans le cadre d'un traitement par l'époétine sont présentés.
En gynécologie, le traitement de l'anémie s'avère indiqué dans des situations très diverses, par exemple chez les patientes cancéreuses ou dans un contexte périopératoire. Chez les patientes souffrant de cancer, l'anémie est en étroit rapport avec l'apparition de la fatigue (fatigue tumorale). La fatigue est un phénomène concomitant fréquent dans le cancer et elle peut fortement altérer la qualité de vie. Chez les femmes qui ont été hospitalisées pour une intervention chirurgicale, il est démontré que la capacité à s'occuper des tâches quotidiennes est réduite. Une fatigue persistante diminue la qualité de vie. En outre, en présence d'une anémie la phase de convalescence est prolongée. Dans de telles situations, un traitement adéquat de l'anémie avec de l'érythropoïétine humaine recombinante (époétine) peut s'avérer judicieux. Le traitement de l'anémie n'est pas uniquement important du point de vue de la qualité de vie. Dans le traitement radio-oncologique de tumeurs gynécologiques, le traitement de l'anémie joue un rôle particulièrement important car le succès de la radiothérapie, principal mode de traitement dans le carcinome cervical et ovarien, est influencé par l'oxygénation intratumorale et le taux d'hémoglobine (Hb) de la patiente. L'hypoxie tumorale et des taux d'Hb bas sont des facteurs pronostiques négatifs pour le résultat du traitement dans les tumeurs gynécologiques et le cancer du sein. Outre l'effet positif exercé sur la qualité de vie, le traitement de l'anémie par l'époétine, pourrait aussi contribuer à augmenter l'efficacité du traitement antitumoral et, grâce à une normalisation plus rapide du taux d'Hb postopératoire, à améliorer le rétablissement après des interventions chirurgicales avec pertes de sang élevées.
Les patientes souffrant de cancer présentent souvent une anémie qui est en rapport étroit avec la fatigue.1 L'anémie tumorale et son traitement ont fait l'objet d'un intérêt accru en raison des graves conséquences sur la qualité de vie des patientes atteintes. Jusqu'ici, l'anémie était considérée comme inévitable chez les patients cancéreux ; la transfusion sanguine a longtemps été le traitement de choix. Médecins et patients ont évalué diversement la nécessité de traiter en priorité la fatigue et la douleur pour l'amélioration de la qualité de vie (figure 1).2 Aujourd'hui, la mise à disposition d'un traitement de l'anémie par l'époétine (époétine alfa, époétine bêta, darbépoétine alfa) a considérablement modifié l'attitude face au traitement de l'anémie. Les patientes souffrant de tumeurs gynécologiques ou de cancer du sein disposent ainsi d'une option thérapeutique efficace pour le traitement de l'anémie associée.
L'efficacité du traitement de l'anémie par l'époétine alfa et une substitution de fer a été examinée dans le cadre de diverses études effectuées chez des patientes présentant des tumeurs gynécologiques. Dans l'une de ces études, deux tiers des patientes ont répondu de façon marquée au traitement par l'époétine alfa ; elles ont présenté une élévation du taux d'Hb supérieure à 2 g/dl ou ont atteint un taux d'Hb supérieur à 12 g/dl. Simultanément, le nombre de transfusions a chuté de façon significative de 66 à 22%.3 Outre un abaissement significatif du taux de transfusions, une amélioration significative de la qualité de vie a été obtenue grâce au traitement par l'époétine alfa. Ceci a été montré dans deux grandes études de phase IV menées auprès de plus de 7000 patients.4-6
Bien que, dans les études effectuées jusqu'ici, la substitution de fer se soit faite le plus souvent par voie orale, une étude oncologique comparative entre l'administration orale et parentérale de fer a montré un avantage en faveur de la substitution de fer i.v.7 Le fer sucrose, qui possède un excellent profil d'innocuité, s'est avéré la substance indiquée pour le traitement i.v. par le fer.8,9
L'usage de fer i.v. est recommandé en cas de : stimulation de l'érythropoïèse avec un déficit fonctionnel en fer se traduisant par une saturation à la transferrine 7-9
Dans un collectif de plus de 1900 patientes souffrant de tumeurs gynécologiques ou de cancer du sein, un taux de réponse (élévation du taux d'Hb M 2 g/dl ou taux d'Hb M 12 g/dl) de 60-70% a été obtenu sous époétine alfa. Le gain de qualité de vie le plus important est apparu lorsque le taux d'Hb a été augmenté de 11 à 12 g/dl.10 Une étude randomisée (époétine alfa vs Best Standard Care) menée auprès de 182 patientes souffrant de carcinome ovarien et deux études faites chez des patientes souffrant de cancer du sein sous chimiothérapie adjuvante ont confirmé que l'époétine alfa exerce un effet significatif sur la réduction du taux de transfusions, sur l'élévation du taux d'Hb et sur l'amélioration de la qualité de vie, même lors d'une administration unique hebdomadaire.11-13
Comme le montre l'étude de Demetri et coll. (figure 2), chez les femmes souffrant de tumeurs gynécologiques, la qualité de vie subjective (QoL), en ce qui concerne l'énergie et l'activité dans la vie quotidienne, est en rapport étroit avec l'élévation du taux d'Hb.5
Les sociétés internationales d'oncologie et d'hématologie recommandent l'utilisation de l'époétine chez les patients sous chimiothérapie dès que le taux d'Hb est 14
L'anémie ne présente pas seulement un lien étroit avec l'épuisement et la qualité de vie. Elle peut aussi provoquer une hypoxie, qui peut entraîner une hypoxie tumorale. L'hypoxie anémique dépend de la tumeur ou du traitement et elle s'accompagne d'une réduction de la capacité de transport de l'oxygène dans le sang.15 L'hypoxie tumorale favorise la résistance des tumeurs à la radiothérapie et à la chimiothérapie ainsi que la sélection clonale de cellules tumorales agressives.18 Par rapport au tissu normal correspondant, on observe une nette augmentation des zones tissulaires hypoxiques dans 50-60% des carcinomes mammaires et cervicaux.
Chez les patientes qui souffrent d'un carcinome cervical, la prévalence de l'anémie est la plus élevée, tant avant qu'après une irradiation par rapport aux autres types de tumeurs. Chez ces patientes, l'hypoxie et l'anémie exercent un effet négatif sur la survie sans maladie et sur la survie globale. En outre, l'hypoxie augmente l'incidence des métastases chez les patientes présentant un carcinome cervical. Dans le carcinome ovarien, l'anémie est un facteur pronostique 16-18 et un marqueur prédictif d'élévation du risque de récidive.19
Grâce à l'utilisation d'époétine, il est possible de prévenir ou de corriger l'anémie et que cela permette d'améliorer le pronostic des patients cancéreux.
L'efficacité d'une radiothérapie dépend, entre autres, de l'approvisionnement en oxygène du tissu tumoral. Les radicaux libres d'oxygène libérés par l'irradiation endommagent les acides nucléiques des cellules tumorales et entraînent la mort cellulaire. Dans des conditions hypoxiques, il se forme moins de radicaux et les cellules hypoxiques manifestent par conséquent une résistance augmentée à l'irradiation.20 En outre, par inhibition de la prolifération, de la différenciation cellulaire et augmentation du potentiel angiogène, l'hypoxie peut entraîner une sélection de cellules tumorales résistant au traitement.21 L'effet de l'anémie sur le résultat du traitement antitumoral a été montré dans diverses études. Chez des patientes souffrant de carcinome cervical ou ovarien et mises sous radio- ou chimio-radiothérapie, une corrélation significative entre les taux d'Hb avant le traitement et la survie a pu être mise en évidence. De plus, une corrélation significative entre le taux le plus bas d'Hb pendant la période d'irradiation et la survie de patientes présentant un carcinome cervical a été démontrée.22,23
Ce n'est pas seulement l'efficacité de la radiothérapie mais aussi celle de la chimiothérapie qui est influencée par la teneur en oxygène de la tumeur et par le taux d'Hb 24. On sait de surcroît que bon nombre d'agents chimiothérapeutiques sont transportés à l'intérieur des érythrocytes. En cas d'anémie, cette capacité de transport est réduite et la quantité de médicament qui parvient à la tumeur est moindre.25 Une étude rétrospective menée auprès de 424 patientes souffrant de cancer du sein et se trouvant sous chimiothérapie montre qu'un taux bas d'Hb (26 Dans une étude effectuée chez des patientes souffrant de carcinome cervical à haut risque sous chimiothérapie et époétine alfa ou sous Best Standard Care, le traitement à l'époétine a réduit de façon significative le degré de l'anémie, le taux de transfusions et a maintenu les taux d'Hb pendant toute la durée du traitement > 12 g/dl. Par ailleurs, dans le bras de l'époétine alfa, le taux de rechutes a été de 11%, alors qu'il était de 22% dans le groupe contrôle. En outre, la médiane de la survie sans rechute a été significativement prolongée sous époétine alfa (figure 3).27 Selon ces résultats, le traitement de l'anémie par l'époétine pourrait contribuer à une meilleure efficacité de la radio- et de la chimiothérapie chez les patientes souffrant de tumeurs gynécologiques ou de cancer du sein.
Les études concernant le traitement par l'époétine de l'anémie liée au cancer et les données de survie doivent être interprétées avec prudence. Une étude radiothérapeutique dans un autre type de cancer (ORL) n'a pas pu objectiver un avantage de survie du groupe traité par l'époétine comparé au groupe contrôle.28 Cependant, une discussion intense a suivi la publication de cette étude. La discussion s'est focalisée sur : 1) un déséquilibre entre les deux groupes d'étude, avec plus de patients à haut risque dans le groupe époétine comparé au groupe placebo, et 2) un taux d'Hb cible trop élevé dans le groupe époétine, compromettant un effet bénéfique en raison d'une augmentation importante de la résistance visqueuse au flux sanguin dans les micro-vaisseaux chaotiques de la tumeur, qui mènerait à une réduction de l'oxygénation.29,30 Cette étude est discutée plus en détail dans une revue récente de Ozashin et coll.31 Le médecin devrait toujours balancer les avantages et les inconvénients du traitement de l'anémie avec son patient.
L'hystérectomie est l'une des interventions chirurgicales les plus fréquentes chez la femme avant la ménopause. Un tiers de ces femmes ont moins de 65 ans et plus de 90% de ces patientes sont opérées pour une affection non maligne. Une anémie (Hb 32 On estime que, lors d'une hystérectomie, une patiente perd 200-1700 ml de sang, selon le type d'opération. Les meilleurs résultats sont obtenus avec l'hystérectomie vaginale et l'hystérectomie par voie vaginale assistée par laparoscopie, qui entraînent des pertes de sang respectivement de 200-460 ml et de 240-275 ml. Lors d'une hystérectomie par voie abdominale, 500-800 ml de sang sont perdus et dans les hystérectomies radicales (par exemple, en cas de carcinome cervical) la perte de sang peut même atteindre 1250-1700 ml.32
Les conséquences de la perte de sang subie lors d'une hystérectomie sont des symptômes persistants, s'étendant sur des semaines, voire des mois après l'intervention : épuisement, niveau d'énergie réduit, augmentation du besoin de repos, retard de la reprise du travail et difficultés dans les activités de tous les jours au domicile et dans la famille.33 Après hystérectomie, l'épuisement apparaît plus fréquemment que les douleurs selon une étude, plus de 90% des patientes se sont senties fatiguées pendant longtemps. En revanche, moins de 75% des patientes ont annoncé qu'elles éprouvaient des douleurs.34 D'après une enquête de l'American Society of Reproductive Medicine, 91% estimaient que l'épuisement était une conséquence inévitable de l'intervention chirurgicale. Pour cette raison, la moitié des patientes interrogées n'a pas non plus demandé de l'aide à son médecin. Et lorsqu'elles en ont demandé, moins de la moitié d'entre elles a reçu un traitement ou des indications sur la manière de lutter contre sa fatigue.35 Des questionnaires standardisés, tels qu'on les connaît déjà en chirurgie orthopédique, devraient être validés pour la chirurgie gynécologique et leur utilisation devrait améliorer la communication entre médecin et patiente. L'optimisation de la qualité de vie postopératoire pourrait raccourcir le temps de rétablissement et contribuer à ce que la patiente puisse reprendre ses activités quotidiennes plus rapidement.33
Diverses mesures doivent être prises pour réduire ou éviter l'anémie périopératoire.32 Avant l'opération, des gonadorélines peuvent induire une inhibition temporaire des ovaires et entraîner ainsi l'interruption du cycle menstruel. Pendant l'opération, il faut penser à recourir aux ligatures et aux pinces, à l'application topique de thrombine et de Cell Savers (pour les interventions non oncologiques chez des personnes non infectées). Avant et après l'opération, on pourrait procéder à des transfusions sanguines homologues, au demeurant associées aux risques que l'on connaît. Le patient au bénéfice de dons du sang autologues et anémique en préopératoire a un risque d'exposition aux transfusions homologues plus élevé que le patient non anémique. Une autotransfusion est contre-indiquée chez les patientes avec un taux d'Hb de moins de 110 g/l. L'utilisation de suppléments tels que fer et acide folique doit être prise en considération.
De nombreuses études montrent que l'époétine peut améliorer la qualité de vie des patients cancéreux de manière significative. En chirurgie orthopédique, l'époétine alfa a été utilisée avec succès pour stimuler l'érythropoïèse avant une grosse opération élective, pour réduire les transfusions sanguines homologues et pour corriger une anémie postopératoire.36-38 Le succès du recours à l'époétine alfa pour le traitement de l'anémie chez les patients cancéreux et en chirurgie orthopédique constitue la base de la possibilité de son utilisation en chirurgie gynécologique.39,40 Dans ce contexte, le but du traitement par l'époétine est la correction d'une anémie préopératoire et la prévention d'une anémie postopératoire. Cela réduirait le temps de convalescence et la qualité de vie des patients s'améliorerait de façon décisive. Des études ont déjà débuté pour examiner l'efficacité d'un dosage hebdomadaire unique d'époétine dans la prévention de l'anémie en chirurgie gynécologique.40,41
C'est en 2002 qu'a été signalée la survenue rare d'érythroblastopénies (PRCA, pure red cell aplasia) d'origine immunitaire chez les patients en insuffisance rénale chronique (IRC) traités par l'époétine.42 On sait que toute administration de protéine exogène, surtout par voie sous-cutanée, est susceptible de provoquer une réponse immunitaire avec production d'anticorps.43 La survenue d'érythroblastopénies chez des patients IRC sous époétine est observée dans le monde entier et quel que soit le type de préparation utilisée. Sous époétine alfa, la hausse de l'incidence des érythroblastopénies chez ces patients est intervenue en 1998 et a culminé en 2002.42 Soulignons que malgré une pharmacovigilance étroite, aucun cas d'érythroblastopénie n'a été relevé dans les autres indications de l'époétine alfa comme l'oncologie et la chirurgie. Plusieurs mesures efficaces ont été prises (comme l'administration i.v. aux patients IRC) 44,45 et des recherches ont été initiées afin de comprendre la cause de ce phénomène. Celle-ci vient d'être identifiée : il s'agit très probablement d'un composé chimique provenant du bouchon en caoutchouc des seringues préremplies, qui aurait agi comme adjuvant immunologique.44,45 Ce type de bouchons, uniquement utilisé dans les seringues préremplies et en dehors des Etats-Unis, a donc été remplacé par des bouchons en Téflon. Depuis, l'incidence d'érythroblastopénie chez les patients IRC traités par époétine alfa est retombée à son très faible niveau d'avant 1998.44,45
En gynécologie, le traitement de l'anémie s'avère indiqué dans des situations très diverses. Chez les patientes cancéreuses, le traitement avec l'époétine peut améliorer la fatigue et offrir une meilleure qualité de vie. En augmentant l'efficacité de la radio- et de la chimiothérapie, le traitement par l'époétine peut aussi exercer un effet positif sur la survie chez ces patientes. Au vu de résultats obtenus en oncologie et en chirurgie orthopédique, le recours à l'époétine en chirurgie gynécologique apporte une contribution constructive à l'amélioration de la qualité de vie et au rétablissement rapide des patientes, par le biais d'une normalisation rapide de l'anémie périopératoire. De plus, ce traitement de l'anémie réduira le risque de transfusion de sang homologue.
* Anaemia Working Group
Dr K. Beer, Berne ; Pr C. Beglinger, Bâle ; Pr P. Beris, Genève ; Dr C. Breymann, Zurich ; Dr J. Furrer, Zurich ; Pr O. Hess, Berne ; Pr R. Huch, Zurich ; Dr V. Kirchner, Genolier ; Pr S. Leyvraz, Lausanne ; Pr M. Litschgi, Schaffhouse ; Pr U. Nydegger, Berne ; Dr H. Ozsahin, Genève ; Dr M. Ozsahin, Lausanne ; Dr P. Ruedin, Sierre ; Dr B. Walpoth, Genève ; Pr R. Wüthrich, Zurich. Nous remercions vivement les compagnies pharmaceutiques Janssen-Cilag SA et Vifor SA qui soutiennent cette publication.