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La barrière hémato-encéphalique ne se résume pas à un obstacle anatomique s'opposant passivement au passage des substances indésirables de la circulation. Elle limite l'accès au tissu cérébral par l'action conjointe du renouvellement du liquide céphalo-rachidien et de plusieurs systèmes actifs de transport sélectif. L'inhibition de ces systèmes peut accroître la pénétration cérébrale des substrats correspondants, expliquant la survenue d'interactions médicamenteuses à manifestations centrales ; elle peut aussi améliorer l'accès d'antibiotiques, d'anticancéreux ou de psychotropes au cerveau. Des polymorphismes génétiques affectant ces transporteurs pourraient moduler la pénétration cérébrale de certains agents. Ces observations jettent une lumière nouvelle sur un mécanisme important pour la neuro-psychopharmacologie clinique.
Le concept d'une barrière anatomique isolant chimiquement le cerveau de la circulation sanguine s'est progressivement imposé au tournant du XXe siècle, lorsque différents physiologistes (Ehrlich, Biedl, Kraus, Lewandowsky, Goldmann) découvrirent que les colorants vitaux administrés par voie intraveineuse à des animaux d'expérience épargnaient le tissu cérébral, alors que celui-ci fixait les mêmes pigments injectés par voie sous-arachnoïdienne. Par la suite, les travaux de plus en plus précis des neuro-anatomistes démontrèrent l'existence d'une série de feuillets séparant rigoureusement le cerveau du flux sanguin, tout au long de l'arborescence vasculaire (figure 1) : le plasma sanguin irrigant le système nerveux central est ainsi confiné à l'intérieur d'un endothélium continu, dépourvu des fenestrations qu'on trouve dans d'autres organes, et dont les cellules sont étroitement soudées entre elles par des jonctions serrées.1 Cet endothélium est lui-même enserré entre les prolongements des astrocytes qui s'appliquent tout le long de sa membrane basale, assurant à la fois l'isolation et le soutien tant mécanique que métabolique des neurones, considérés comme cellules «nobles» du tissu cérébral. La construction est encore renforcée par des péricytes pris entre les couches de la membrane basale qu'ils contribuent à sécréter. Le cerveau et la moelle épinière baignent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), dont ils sont toutefois séparés par le feuillet des cellules épendymaires. La barrière hémato-encéphalique se relâche dans certaines régions telles que l'area postrema du quatrième ventricule (centre du vomissement), la neuro-hypophyse ou l'épiphyse.
Alors que la représentation d'un système nerveux central soigneusement emballé dans des enveloppes chimioprotectrices s'est largement imposée, c'est aux caractéristiques physico-chimiques de ces membranes qu'on a longtemps attribué le rôle isolant de la barrière hémato-encéphalique. Ainsi a-t-on expliqué comment les délicats mécanismes du fonctionnement cérébral se déroulent plus ou moins à l'abri des influences métaboliques affectant le sang et les tissus périphériques. En sus de son rôle physiologique, la barrière hémato-encéphalique a pris une importance particulière en pharmacologie : on a considéré que seules de petites molécules lipophiles pouvaient passivement diffuser à travers ces feuillets successifs de phospholipides pour atteindre le tissu cérébral et y influencer la neurotransmission ou la reproduction des micro-organismes, des virus ou des cellules tumorales. Le difficile passage de nombreux antibiotiques et anticancéreux à travers ces membranes expliquait certains échecs observés dans le traitement des atteintes cérébrales infectieuses ou néoplasiques, dont les cibles se réfugiaient à l'intérieur d'un «sanctuaire» favorisant la résistance thérapeutique. Les injections intrathécales firent leur apparition en neurochirurgie, en oncologie et en anesthésie afin de surmonter cet obstacle. En parallèle, les chimistes pharmaceutiques s'efforcèrent de réduire la taille et d'augmenter la lipophilicité des molécules développées pour le traitement des affections touchant l'encéphale. De nombreux auteurs cherchèrent à prédire le passage des molécules à travers la barrière hémato-cérébrale à partir de critères physico-chimiques.2 Alors qu'un bon pouvoir prédictif apparaissait dans certaines familles de substances pour une surface moléculaire réduite, de faibles charges de surface et une forte lipophilicité (reflétée en un coefficient de partition octanol/eau élevé), un nombre significatif de molécules faisait toutefois exception, compromettant la portée globale de ces modèles.3,4 Ainsi, des molécules fortement hydrophiles comme le glucose, la lévodopa ou la gabapentine sont aisément captées par le tissu nerveux, alors que d'autres espèces chimiques fortement lipophiles, parmi lesquelles maints anticancéreux (vincristine, doxorubicine, étoposide, etc.), n'ont qu'une pénétration minimale, compromettant toute activité envers les cellules leucémiques et lymphomateuses dont on connaît la redoutable capacité d'invasion cérébrale. Un exemple remarquable est celui de la morphine et de l'héroïne : alors que ces deux molécules ont des paramètres physico-chimiques voisins, la pénétration cérébrale de l'héroïne est bien meilleure que celle de la morphine, expliquant une puissance analgésique et narcotique supérieure, alors même que l'héroïne n'a qu'une faible action agoniste propre sur les récepteurs aux enképhalines, et doit probablement le plus clair de son activité à sa transformation in situ en codéine et en morphine ! Ces observations indiquent les limites d'un modèle de barrière hémato-encéphalique représenté comme simple système passif de membranes imperméables.4 Toutefois, cette vision demeure probablement adéquate pour expliquer l'absence de pénétration cérébrale de la plupart des grosses molécules fortement chargées présentes dans la circulation sanguine.
La capacité du tissu cérébral à couvrir ses besoins métaboliques en prélevant différents nutriments élémentaires, tels que le glucose ou les acides aminés, à partir du plasma sanguin est bien établie. Le passage intracérébral de ces substances relativement hydrophiles est assuré par différents transporteurs identifiés le long de la surface endothéliale des capillaires qui irriguent l'encéphale, tels que les transporteurs du glucose (GLUT1, GLUT3), des acides aminés neutres (LAT1) et cationiques (CAT1), des monocarboxylates (MCT1), des nucléosides (CNT2), etc.4 Ces transporteurs appartiennent à la super-famille des solute carriers (SLC), fonctionnant le plus souvent par facilitation d'échange le long de gradients électrochimiques transmembranaires entretenus par les pompes à cations. A l'heure actuelle, plus de 300 transporteurs de ce type ont été identifiés, et sont exprimés à des degrés divers dans de nombreux organes. A côté de leur rôle physiologique dans la barrière hémato-encéphalique, ces transporteurs présentent un intérêt pharmacologique dans la mesure où ils sont empruntés par certains médicaments capables d'exercer leur action dans le système nerveux central.4 Ainsi, la lévodopa administrée dans le traitement de la maladie de Parkinson doit au transporteur LAT1 sa capacité d'atteindre les noyaux de la base du cerveau où elle sert de précurseur à la formation de dopamine. De manière intéressante, l'alpha-méthyldopa, un antihypertenseur à action centrale, pénètre dans le cerveau en utilisant la même voie. Il en va de même pour la gabapentine, un antiépileptique développé il y a quelques années et se distinguant des autres médicaments de cette classe par son caractère hydrophile et son élimination principalement rénale. Le gamma-hydroxybutyrate (GHB), un psychotrope utilisé comme drogue et pouvant occasionner de graves abus, emprunte de manière similaire le transporteur MCT1 pour atteindre ses récepteurs cérébraux. La zidovudine et d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse sont l'objet d'un certain captage par le transporteur CNT2, normalement impliqué dans l'approvisionnement du cerveau en acides nucléiques. Le transporteur de glucose GLUT1 est mis à profit dans les récentes techniques d'imagerie fonctionnelle cérébrale pour assurer le captage du 18F-fluorodéoxyglucose, un traceur employé pour mesurer le métabolisme cérébral par tomographie d'émission de positrons (PET-scan). Par ailleurs, des transporteurs du groupe SLC pourraient assumer des échanges bidirectionnels, comme le transporteur de cations OCT3, impliqué dans l'élimination des dérivés d'amines cérébrales mais probablement aussi dans le captage des amphétamines à partir du plasma. L'étude de ces mécanismes de transport facilité ouvre des perspectives intéressantes pour le développement de nouveaux médicaments visant le système nerveux, qui pourraient profiter de ces voies d'accès pour traverser la barrière hémato-encéphalique malgré leur caractère hydrophile. Il reste à déterminer si ces transporteurs sont le siège d'interactions médicamenteuses ou de polymorphismes génétiques cliniquement importants ; de tels polymorphismes commencent en effet d'être décrits par les généticiens, et pourraient à l'avenir expliquer des variations individuelles dans la réponse à certains psychotropes.
Les transporteurs actifs de médicament ont initialement été mis en évidence par les oncologues, qui observaient l'apparition d'une résistance médicamenteuse multiple dans des clones de cellules cancéreuses échappant à la chimiothérapie. Le représentant le mieux caractérisé de cette famille est la P-glycoprotéine, produit du gène MDR1, qui a passionné les pharmacologues durant ces dernières années. Cherchant à déterminer le rôle physiologique de la P-glycoprotéine, Schinkel 5 développa une souche de souris génétiquement déficiente pour ce transporteur. A son étonnement, il constata que ces animaux ne présentaient aucune anomalie anatomique, histologique ou biochimique, se développaient et se reproduisaient normalement en conditions de laboratoire. Alors qu'il parvenait à la conclusion que le produit du gène MDR1 n'était pas indispensable à la vie et à la normalité biologique, une infestation des cages par des insectes rendit nécessaire l'application d'ivermectine, un parasiticide couramment utilisé et connu pour son innocuité envers les mammifères. Toutes les souris moururent peu après dans un tableau de paralysie généralisée. En reproduisant l'expérience, ce chercheur put mesurer des concentrations d'ivermectine 90 fois supérieures dans le liquide céphalorachidien des animaux knock-out que dans celui de contrôles normalement pourvus en P-glycoprotéine dans l'endothélium de leurs capillaires cérébraux. Par la suite, une sensibilité exagérée des souris manipulées fut démontrée envers plusieurs autres substances.5 Ces observations révélèrent l'importance des mécanismes de transport actifs dans la fonction de la barrière hémato-encéphalique.4,6,7 La P-glycoprotéine est également exprimée dans la muqueuse intestinale, le foie, les reins, les gonades et le placenta, et fait ainsi partie d'un système pluri-étagé de protection envers les toxines de l'environnement, dont la barrière hémato-cérébrale représente le bastion arrière. De très nombreuses molécules lipophiles de petite taille sont substrats de ce transporteur, et se voient activement refluées vers la circulation, expliquant une pénétration cérébrale bien inférieure à ce que laisseraient prévoir leurs caractéristiques physico-chimiques.3 C'est ce mécanisme qui explique par exemple l'absence d'effets sédatifs des antihistaminiques de la dernière génération (fexofénadine, cétirizine, loratadine), incapables d'atteindre les récepteurs H1 de l'hypothalamus. De même, les antiémétiques antagonistes de la dopamine sont empêchés d'affecter les récepteurs D2 de la base du cerveau, expliquant la relative rareté de leurs effets extrapyramidaux (dompéridone, cisapride et partiellement métoclopramide).6 L'antidiarrhéique lopéramide, agoniste opioïde efficace au niveau intestinal, est dépourvu d'effets narcotiques centraux pour la même raison.6 La pénétration cérébrale de la morphine est limitée par la P-glycoprotéine, au contraire de l'héroïne. Enfin, les transporteurs actifs de médicaments interdisent l'entrée de nombreux anticancéreux et antirétroviraux, contribuant significativement à désigner le système nerveux central comme sanctuaire de cellules tumorales ou infectées.
La P-glycoprotéine fait l'objet d'interactions médicamenteuses bien décrites. Son expression peut être induite par des substances telles que la rifampicine, les dérivés du millepertuis ou le paclitaxel. On a observé une perte d'activité analgésique de la morphine et de la méthadone lors de comédication par la rifampicine ; bien que cette interaction soit expliquée en grande partie par une accélération du métabolisme hépatique, on peut présumer qu'intervienne aussi une diminution de la pénétration cérébrale de l'analgésique.4 L'expression de la P-glycoprotéine est également induite par les corticostéroïdes et l'interleukine 6. Elle est en revanche inhibée par d'autres cytokines, la ciclosporine, le vérapamil, certains excipients (cremofor),3 et elle diminue significativement en présence d'une hypoxie cérébrale ou d'une inflammation méningée. Des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine sont actuellement développés en oncologie pour tenter de surmonter la résistance médicamenteuse multiple (valspodar, zosuquidar, etc.). Parmi les effets indésirables limitant la tolérance clinique de ces médicaments, on relève des manifestations neurologiques qui pourraient être attribuables à la perte d'efficacité de la barrière hémato-encéphalique envers des substances psychoactives présentes dans l'environnement ou produites par le métabolisme systémique.
Un déficit génétique complet en P-glycoprotéine a récemment été décrit touchant avec une fréquence significative les chiens de la race des collies, et s'accompagnant d'une hypersensibilité fatale à l'ivermectine, au lopéramide et à la vincristine.8 A ce jour, on n'a pas décrit chez l'homme de déficit complet en P-glycoprotéine, et l'ivermectine a été largement employée par voie systémique dans le traitement de la gale et de la filariose, sans qu'on ne rapporte de décès en relation avec ce médicament. On connaît cependant des polymorphismes génétiques affectant l'expression de la P-glycoprotéine humaine, auxquels certaines études ont associé un retentissement sur la pharmacocinétique des médicaments substrats de ce transporteur.9 Plusieurs travaux suggèrent un effet du polymorphisme touchant le codon 3435 du gène MDR1 sur la fonction de la barrière hématocérébrale. Ainsi, les porteurs de l'allèle TT de ce codon, qu'on a le plus souvent associé à un phénotype de «transporteur lent», seraient plus susceptibles de présenter des hypotensions orthostatiques lors d'administration d'antidépresseurs tricycliques.10 Ce même allèle TT est apparu plus fréquent chez les patients atteints de maladie de Parkinson à début précoce, suggérant une sensibilité accrue envers certaines toxines de l'environnement qui pourraient contribuer à la dégénérescence des neurones de la substance noire.11 En revanche, l'allèle CC, associé à une plus forte expression de la P-glycoprotéine dans les membranes cellulaires, a été retrouvé avec une fréquence significativement élevée parmi les patients présentant une épilepsie résistante aux antiépileptiques, indiquant une influence défavorable de ce génotype sur l'action thérapeutique de ces médicaments.12 Tous ces résultats suggèrent que le polymorphisme du gène MDR1 codant pour la P-glycoprotéine pourrait être intéressant à déterminer dans le cadre d'une individualisation thérapeutique basée sur des tests pharmacogénétiques, telle qu'on la voit de plus en plus régulièrement proposée pour les enzymes hépatiques du groupe des cytochromes P450. Cependant, des discordances demeurent parmi ces observations, incitant à résister aux conclusions hâtives.9 Ainsi, plusieurs études n'ont pas retrouvé d'association entre le polymorphisme du codon 3435 et la pharmacocinétique de médicaments substrats de ce transporteur. Des auteurs recherchant spécifiquement un effet de ce polymorphisme sur de discrets effets centraux du lopéramide ont dû conclure à l'absence de toute influence de ce trait génétique sur cette cible pharmacologique, qui paraissait pourtant toute désignée.13
Une des raisons de ces discordances tient probablement à l'existence de plusieurs autres systèmes de transport actif de médicaments dans la barrière hémato-encéphalique. Plus récemment décrits, ces transporteurs jouent des rôles en partie redondants avec celui de la P-glycoprotéine, dont ils partagent certains substrats.6,7 Ainsi, plusieurs protéines associées à la résistance médicamenteuse multiple (MRP1, MRP4, MRP5, BCRP) sont exprimées le long des endothéliums cérébraux, où ils expulsent des anticancéreux, des antiépileptiques et des antirétroviraux. Ces pompes appartiennent à la super-famille des transporteurs ATP-binding cassette (ABC), consommant de l'ATP cytoplasmique pour exercer leur action. Des échangeurs du groupe SLC jouent aussi un rôle dans l'expulsion des médicaments à partir de la barrière hémato-encéphalique. En particulier, les transporteurs d'anions (OAT3, OATPs) limitent l'accès des antibiotiques bêta-lactames (pénicillines, céphalosporines), des antimétabolites (méthotrexate, 5-fluoro-uracile), des antirétroviraux (zidovudine) et de nombreux glucuroconjugués au tissu cérébral. Cette protection diminue lors d'inflammation, autorisant un meilleur passage des substances thérapeutiques.1 Passablement de mécanismes d'interactions, de polymorphismes génétiques et de stratégies pharmaceutiques restent probablement à découvrir en relation avec tous ces systèmes de transport.
Cet exposé serait incomplet si l'on omettait de mentionner, parmi les fonctions de la barrière hémato-encéphalique, une importante activité métabolique complémentant le rôle des transporteurs pour protéger le système nerveux central des influences chimiques circulantes. En effet, l'endothélium des capillaires cérébraux exprime plusieurs enzymes du groupe des cytochromes P450 (2B1, 2E1), des glucuronyl-transférases, des hydrolases, des phosphatases alcalines et des peptidases.
Les mécanismes de transport précédemment décrits ne suffisent pas à expliquer la pénétration cérébrale de certaines molécules de grandes dimensions capables de passer à travers la barrière hémato-cérébrale, telles que l'insuline, la transferrine ou les lipoprotéines. On a démontré que la liaison de ces peptides à des récepteurs spécifiques présents à la surface des cellules endothéliales était suivie d'une internalisation sous la forme de vésicules de pinocytose, d'un transfert en direction de la base et d'une expulsion sur le versant cérébral. Ces systèmes font actuellement l'objet d'investigations visant à les utiliser à la manière d'un «cheval de Troie» pour transporter des médicaments en direction du tissu cérébral, et pourraient représenter un nouveau paradigme pour l'administration d'anticancéreux ou d'anti-infectieux appropriés au traitement des affections neurologiques.14 Les agents thérapeutiques candidats à ce type d'administration incluent des anticorps antitumoraux, des peptides neurotropes susceptibles de stimuler la régénérescence des tissus nerveux lésés, des liposomes ou même des constructions biochimiques associant des gènes à des vecteurs ciblés.3
En sus des différents systèmes de transport présents dans la barrière hémato-encéphalique, le cerveau doit une partie de sa protection chimique à la circulation du liquide céphalo-rachidien. Le LCR, sécrété par les plexus choroïdes bordant les ventricules, est lui-même séparé de la circulation sanguine ; il circule d'un ventricule à l'autre puis s'échappe du quatrième ventricule vers l'espace sous-arachnoïdien, d'où il est résorbé en direction des sinus veineux de la dure-mère à travers les granulations de Pacchioni. Les plexus choroïdes produisent environ 500 ml par jour d'un LCR pauvre en solutés et en protéines, et sont dotés de systèmes de transport et de métabolisme relativement semblables à ceux des capillaires cérébraux, établissant une «barrière hémato-céphalo-rachidienne» presque aussi efficace que la barrière hémato-encéphalique.15,16 Des études utilisant des radiotraceurs ont montré que les constituants du LCR pénétraient fort peu dans le liquide interstitiel du tissu cérébral, mais qu'en revanche celui-ci se drainait en abondance dans le LCR. De cette manière, les rares molécules ayant passé entre les mailles de la barrière hémato-encéphalique pour se retrouver au voisinage des neurones sont rapidement évacuées en direction de la circulation veineuse. Ce système concourt à sa manière à la protection cérébrale. Il en résulte que si les injections intrathécales sont efficaces pour administrer des médicaments visant des cellules évoluant dans les espaces méningés, elles ne parviennent pas forcément à atteindre des cibles profondément enfouies dans le tissu cérébral, telles que des tumeurs par exemple.15
La barrière hémato-encéphalique représente un concept important pour la pharmacologie clinique, en tant qu'elle régit l'accès des médicaments au système nerveux central. La conception ancienne d'une barrière passive opposée à la perméation des molécules a progressivement laissé place à une représentation beaucoup plus dynamique du rôle des capillaires cérébraux, des cellules gliales et des méninges. Loin d'être un simple emballage, la barrière hémato-encéphalique apparaît bien plutôt comme un ensemble complexe de fonctions faisant intervenir des échangeurs de solutés, des transporteurs actifs, des récepteurs spécifiques, des enzymes et des voies de drainage. Ces fonctions modulent l'activité de toutes sortes de substances pharmaceutiques, qu'il s'agisse de psychotropes, d'anti-infectieux, d'anticancéreux, de médicaments neurologiques ou simplement de produits largement utilisés dans des indications variées, précisément parce qu'ils sont dénués d'action centrale. Une meilleure compréhension des interactions susceptibles d'intervenir dans la barrière hémato-cérébrale et des polymorphismes affectant ses fonctions devrait contribuer à une individualisation rationnelle des traitements médicamenteux. L'étude des mécanismes protégeant le cerveau des influences extérieures pourra permettre de les circonvenir dans des indications précises, et d'améliorer ainsi la portée des traitements visant des cibles intracérébrales spécifiques.