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Toute personne ayant déjà eu une cystite sait que les infections urinaires de ce type sont ennuyeuses et douloureuses. Elles peuvent être bien traitées par des antibiotiques, mais peuvent être mortelles si elles ne sont pas traitées. Ces infections sont généralement causées par ce qu'on appelle des bactéries E. coli uropathogènes lorsqu'elles se fixent aux cellules de la vessie, de l'uretère ou de l'urètre avec leurs pili, les appendices filiformes qui en sortent comme des poils. Mais la protection est assurée par une certaine protéine, produite naturellement dans l'organisme, appelée uromoduline. Environ 70 % des personnes sont porteuses d'une variante du gène de l'uromoduline dans leur génome, ce qui signifie qu'elles produisent cette protéine protectrice en quantités particulièrement importantes. Par conséquent, ils ont un risque moindre de contracter des infections urinaires.
Mais le processus exact par lequel l'uromoduline prévient l'inflammation n'a jamais été compris. Une équipe interdisciplinaire, composée de trois groupes de recherche de l'ETH Zurich et de chercheurs de l'Université de Zurich et de l'hôpital pour enfants de Zurich, a comblé cette lacune en étudiant l'apparition de l'uromoduline et la manière dont la protéine neutralise les E. coli uropathogènes. Leurs conclusions, qui ont été publiées dans la revue Science, devraient permettre de développer de nouvelles stratégies pour le traitement des infections urinaires à l'avenir.
Un aperçu détaillé de son fonctionnement
Les scientifiques ont d'abord analysé comment la protéine se lie aux pili bactériens au niveau moléculaire. «Nous savions déjà qu'une liaison se forme et que cela joue probablement un rôle dans la fonction protectrice de l'uromoduline, mais personne n'avait étudié cela plus en détail», explique Gregor Weiss, doctorant en biologie moléculaire à l'Ecole polytechnique et l'un des principaux auteurs de l'étude. Leurs recherches biochimiques ont maintenant montré que les pili bactériens reconnaissent certaines chaînes de sucre à la surface de l'uromoduline et s'y lient extrêmement facilement et fortement.
Ensuite, l'équipe a examiné l'uromoduline à l'aide de la tomographie cryo-électronique, une technique d'imagerie qui produit des vues tridimensionnelles de la structure des protéines et des cellules sans qu'il soit nécessaire de procéder à une modification chimique ou à une déshydratation. Ils ont ainsi pu constater que l'uromoduline forme de longs filaments composés en moyenne d'environ 400 molécules protéiques individuelles reliées entre elles. Et que chaque maillon de cette chaîne de protéines contient le motif caractéristique des chaînes de sucre auxquelles les pili bactériens aiment se lier.
La cryo-tomographie électronique a également été la technique choisie par l'équipe pour étudier à plus grande échelle l'effet de ces propriétés - cette fois en présence des coupables, les bactéries uropathogènes E. coli. Ils ont découvert que les filaments d'uromoduline enveloppent littéralement l'agent pathogène, et qu'un seul filament d'uromoduline peut s'arrimer à plusieurs pili d'une bactérie. «Cela neutralise les agents pathogènes, explique Gregor Weiss. Une fois que les bactéries sont ainsi protégées, elles ne peuvent plus se lier aux cellules des voies urinaires, ce qui signifie qu'elles ne peuvent pas provoquer d'infection.» Sous un microscope optique, l'équipe a également noté la formation de grands amas de centaines de filaments d'uromoduline et de cellules d'E. coli, qui sont ensuite vraisemblablement simplement excrétés avec l'urine.
Enfin, les scientifiques ont vérifié si tous ces processus qu'ils avaient observés en laboratoire se produisent également chez les patients. Ils ont analysé des échantillons d'urine de patients infectés fournis par l'hôpital pour enfants de Zurich et ont trouvé exactement les mêmes interactions entre l'uromoduline et les agents pathogènes. «Sans une collaboration interdisciplinaire entre différents groupes et instituts de recherche, il aurait été impossible d'obtenir cet ensemble de résultats», souligne le professeur Martin Pilhofer de l'ETH Zurich qui a dirigé les recherches sur la tomographie électronique.
Conseils pour le traitement et le développement de médicaments
Les travaux de l'équipe de recherche offrent des conseils sur la manière de traiter et de prévenir les infections urinaires sans utiliser d'antibiotiques. Jusqu'à présent, les patients ont souvent reçu des préparations contenant du mannose de sucre. Dans une certaine mesure, ces préparations empêchent la bactérie E. coli de se fixer aux cellules des voies urinaires. «Grâce à nos analyses, nous savons maintenant que les pili bactériens reconnaissent non seulement le mannose mais aussi d'autres sucres présents sur l'uromoduline, explique Jessica Stanisich, doctorante et autre auteur principal de l'étude. Cela pourrait indiquer qu'un traitement avec des compléments de sucre combinés serait plus efficace.»
Les nouvelles découvertes contribuent également au développement de nouvelles substances actives, ajoute le professeur Rudi Glockshuber de l'ETH Zurich. En effet, lors d'une infection, les E. coli uropathogènes s'attachent aux mêmes chaînes de sucre à la surface des cellules de l'appareil urinaire que l'uromoduline. Les entreprises pharmaceutiques cherchent à identifier de nouvelles substances actives qui empêcheront précisément ces interactions - mais cela risque également de perturber la liaison protectrice de l'uromoduline aux bactéries. «Ce serait évidemment un effet secondaire hautement indésirable pour un médicament si ce traitement interfère simultanément avec une fonction protectrice naturelle», explique le professeur Glockshuber. Cependant, les analyses de l'équipe de recherche ont maintenant montré que les liaisons entre les bactéries et l'uromoduline sont extrêmement stables et ne peuvent être rompues par les substances actives - une découverte importante dans la recherche de remèdes aux infections urinaires désagréables.