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L’obésité a été associée à différents cancers et notamment au cancer du sein dont l’incidence est augmentée chez les femmes postménopausées. Elle a un impact défavorable sur le pronostic des patientes indépendamment de leur status ménopausique. Le fait de recevoir des traitements systémiques adjuvants ne semble pas neutraliser le rôle pronostique de l’obésité. Une perte pondérale même modérée après le diagnostic pourrait améliorer le devenir des patientes alors qu’une prise pondérale durant les traitements serait sans effet notable. Les données à disposition sont encore trop lacunaires pour justifier des programmes de perte de poids systématiques dans un but thérapeutique oncologique. Cependant, il est souhaitable d’encourager et de soutenir les femmes ayant présenté un cancer du sein à avoir une alimentation équilibrée, une activité physique et les aider à perdre du poids en cas d’excès et ceci dans le cadre d’une promotion globale de la santé.
Le cancer du sein est une maladie d’origine multifactorielle.1 Si le genre, la localisation géographique, l’âge des premières règles, de la ménopause ou de la première grossesse, l’histoire familiale et les facteurs génétiques sont difficilement influençables, d’autres comme l’alimentation, la consommation d’alcool, de tabac ou d’hormones sous forme de pilule contraceptive et de substitution hormonale ainsi que l’obésité peuvent faire l’objet d’interventions. Par définition, la surcharge pondérale correspond à un indice de masse corporelle (IMC) entre 25 et 30 kg/m2 et l’obésité à un IMC de ≥ 30 kg/m2 (tableau 1). Elles sont présentes respectivement chez environ 30 et 8% de la population suisse, alors que dans d’autres pays comme les Etats-Unis, le Mexique ou le Royaume-Uni, l’obésité touche un quart à un tiers de la population.2,3 L’obésité a été associée à différentes maladies, cardiovasculaires, ostéo-articulaires, respiratoires, gastro-intestinales, psychologiques, mais également à certains cancers. En effet, des associations ont été décrites notamment avec le cancer du sein mais aussi avec ceux de l’œsophage, du pancréas, du côlon, de l’endomètre, du rein, de la thyroïde et de la vésicule biliaire. En ce qui concerne le cancer du sein, les liens avec l’obésité se sont précisés au cours de ces dernières années avec un impact sur le risque de développer le cancer du sein, sur le pronostic et possiblement sur l’efficacité des traitements oncologiques. Ces différents points sont discutés ci-après.
Un fléchissement de l’incidence du cancer du sein a été observé depuis quelques années en ce qui concerne les femmes ménopausées et ceci possiblement suite à la diminution de l’utilisation de la substitution hormonale.4 De nombreuses études montrent que le risque de développer un cancer du sein est augmenté chez les femmes obèses ménopausées, mais pas chez les femmes en préménopause.5,6
L’étude suisse, comparant 985 patientes de 51 à 80 ans du registre bâlois du cancer du sein à 14 476 femmes suivies dans le cadre du Swiss Health Survey, a montré que le taux d’obèses ou de personnes présentant une surcharge pondérale n’était pas plus élevé chez les patientes avec cancer du sein que chez la population saine. Ceci suggère que l’association obésité-risque de cancer du sein n’est peut-être pas si marquée dans les régions, comme la Suisse, ne souffrant pas d’épidémie d’obésité et où l’obésité extrême est rare.7
Finalement, une étude a suggéré que l’obésité ne serait un facteur de risque que chez les patientes ménopausées ne recevant pas de substitution hormonale.8 Il se peut que l’obésité ne soit un facteur de risque qu’en milieu pauvre en œstrogènes ou alors que son impact soit moins évident en présence d’une substitution hormonale œstroprogestéronique, elle-même un facteur de risque pour le développement du cancer du sein.4
Calle et coll. ont rapporté, suite au suivi de 500 000 femmes durant une moyenne de seize ans, que la mortalité liée au cancer du sein augmentait selon l’IMC.9 Ceci a été confirmé également par une méta-analyse de 43 études sur la question avec une augmentation du risque de 33% pour les survies globale et spécifique.10 Cette altération du pronostic était vraie tant pour les patientes préménopausées (rapport de risque (HR) : 1,47) que celles postménopausées (HR : 1,22).
D’autres ont regardé si l’impact était différent selon le sous-type du cancer du sein. Les groupes nord-américains ont ainsi rapporté, suite à l’analyse rétrospective de trois études, que les survies sans rechute et globale étaient significativement péjorées lors de cancer hormono-sensible et HER2 négatifs.11 L’obésité ne semblait par contre pas avoir d’impact sur le pronostic des patientes présentant des cancers avec une surexpression de la protéine HER2 (15-20% des cancers du sein) ou les cancers triple-négatifs (10-15% des cancers n’exprimant ni les récepteurs hormonaux ni une surexpression d’HER2).
Le rôle de l’obésité semble également différent selon l’origine ethnique. Une étude chez 4538 femmes de 35 à 64 ans a montré, après un suivi médian de 8,6 ans, que l’obésité au moment du diagnostic affectait la survie liée au cancer du sein chez les femmes de race blanche, mais pas chez les Noires américaines.12 Une autre étude comparant les origines ethniques afro-américaine, caucasienne, hawaïenne, japonaise et latino relevait un impact délétère de l’obésité sur la survie liée au cancer du sein surtout chez les Caucasiennes et les Asiatiques.13
L’étude ADEBAR comparait deux schémas de chimiothérapie adjuvante, une à base d’anthracycline et l’autre y associant un taxane chez les patientes avec un cancer du sein avec infiltration ganglionnaire.14 Cette étude a montré que quel que soit le type de chimiothérapie administrée, les patientes avec un IMC supérieur à 30 kg/m2 avaient une diminution significative de leurs survies sans rechute et globale comparées aux autres patientes.
Deux tiers à trois-quarts des cancers du sein expriment les récepteurs hormonaux. Deux types de traitement antihormonal sont actuellement utilisés dans la prévention de la rechute. D’une part, l’inhibiteur du récepteur à l’œstrogène, le tamoxifène, d’autre part, les inhibiteurs de l’aromatase (IA) bloquant la transformation d’androgènes en œstrogènes dans la graisse, les muscles et le foie. L’étude ATAC a été une des études majeures ayant montré chez les patientes ménopausées, une supériorité des IA face au tamoxifène. Une sous-analyse de cette étude a révélé que non seulement les patientes avec un IMC supérieur à 35 kg/m2 avaient globalement un risque augmenté de rechute, mais qu’elles avaient aussi un bénéfice moindre de l’IA.15 Ceci a été également rapporté chez les patientes préménopausées dans la sous-analyse de l’étude ABCSG-12 comparant trois ans de blocage de la fonction ovarienne plus tamoxifène versus un IA. L’efficacité de l’IA était nettement inférieure chez les patientes avec une surcharge pondérale ou une obésité avec des HR de 1,6 et 2,1 respectivement pour le risque de rechute et la mortalité.16 Tout ceci suggère que chez les patientes avec une masse graisseuse plus importante, l’activité des aromatases serait plus élevée et donc moins bien inhibée par les IA administrés aux doses habituelles. Pour l‘instant, aucune étude n’a testé l’adaptation de la dose d’IA au poids. S’agissant de sous-études non préplanifiées, cela reste cependant une hypothèse nécessitant validation. Les experts internationaux, réunis à St-Gall en mars 2011, ont recommandé de ne pas tenir compte dans l’immédiat de ce critère pour le choix thérapeutique dans la pratique quotidienne.17
Est-ce que modifier son alimentation, perdre ou prendre du poids après le diagnostic du cancer du sein peut influencer le pronostic des patientes ? Une étude randomisée incluant 3088 patientes a tenté d’évaluer si une augmentation de la consommation de végétaux, fruits et fibres ainsi qu’une réduction des graisses durant quatre ans pouvaient modifier le devenir des patientes.18 Après un suivi moyen de 7,3 ans, cette étude n’a montré aucune amélioration des survies sans rechute ou globale. Par contre, une deuxième étude a randomisé 2437 patientes de 48 à 79 ans entre un groupe contrôle et un autre devant diminuer sa consommation de graisses.19 Une diminution significative de la consommation journalière de graisses ainsi qu’une perte pondérale moyenne de 2,7 kg ont été obtenues. Un impact oncologique a été alors observé avec un taux de survie sans rechute à 12,4% dans le groupe contrôle contre 9,8% dans le groupe régime (HR : 0,76 ; p = 0,034). L’analyse de sous-groupe a montré que ce bénéfice se limitait aux seules patientes avec un cancer du sein hormonorésistant.
Durant leurs traitements, il n’est pas rare de voir que les patientes prennent du poids. L’impact de cet événement a été analysé dans l’étude autrichienne ABCSG-12.16 Au départ, 23% des patientes avaient une surcharge pondérale et 11% une obésité. Chez ces patientes n’ayant reçu comme traitement systémique adjuvant qu’une hormonothérapie durant trois ans associant un blocage de la fonction ovarienne au tamoxifène ou à un IA, une augmentation d’environ 1 kg/m2 de l’IMC a été constatée à trois ans. Cette prise pondérale n’a cependant pas eu d’impact négatif sur le pronostic de ces patientes. Une analyse de cinq études canadiennes incluant tant des patientes pré que postménopausées, la chimiothérapie que l’hormonothérapie et des cancers hormono-sensibles que -résistants, est arrivée aux mêmes conclusions,20 tout en tenant compte des autres facteurs pronostiques. L’étude «Nurses’ Health Study», globalement en accord avec les précédentes, a cependant suggéré qu’une augmentation de plus de 0,5 kg/m2 de l’IMC pourrait avoir un effet néfaste chez les non-fumeuses.21 Ceci reste à être confirmé et la logique biologique d’une telle observation n’est pour le moins pas claire. L’étude allemande SUCCESS,22 dont le recrutement s’est terminé fin 2011, randomise deux schémas de chimiothérapie adjuvante. Elle prévoit dans le même temps de randomiser les patientes avec un IMC de 24-40 kg/m2 dans un groupe contrôle versus un groupe recevant des conseils téléphoniques sur le style de vie durant deux ans, dans le but de réduire leur IMC et d’augmenter l’activité physique. Les résultats de cette étude sont attendus avec grand intérêt, d’autant plus qu’elle comprend un volet translationnel avec recherche de biomarqueurs.
Différentes hypothèses biologiques sont évoquées pour tenter d’expliquer les liens entre l’obésité et la survenue/la rechute du cancer du sein (figure 1).23,24 La première est que le taux d’œstrogènes est plus élevé chez les femmes ménopausées obèses car le tissu adipeux est riche en aromatase et donc synthétise des œstrogènes à partir d’androgènes.
Le tissu graisseux occasionne également l’augmentation d’autres hormones telles que l’insuline et l’insuline-like growth factor (IGF). La résistance à l’insuline est fréquente chez les obèses et un taux plus élevé d’insuline à jeun a été associé aux risques de rechute et de décès liés au cancer du sein.25 L’IGF a été identifié comme un facteur favorisant la prolifération et la survie cellulaire tumorales par stimulation des voies MAPK et PI3K. Une large étude randomisée internationale évalue actuellement l’antidiabétique oral, la metformine, dans le traitement adjuvant des cancers du sein hormono-sensibles.
Le tissu graisseux sécrète aussi des adipokines. Un taux élevé de leptine, un taux abaissé d’adiponectine ou un rapport leptine/adiponectine élevé ont été rapportés comme facteurs de risque de développement du cancer du sein ou de mortalité.26 La leptine agit comme facteur de croissance sur les cellules tumorales mammaires.27 D’où quelques craintes, du moins théoriques, vis-à-vis du lipofilling dans la reconstruction mammaire après un cancer du sein.28 Quant à l’adiponectine, son taux est inversement corrélé à l’IMC, à la masse graisseuse et à la résistance à l’insuline. Certaines études suggèrent que l’adiponectine réduit la carcinogenèse mammaire par diminution de l’activité aromatase et donc du taux d’œstrogènes local, ainsi que par l’inhibition des différentes voies de prolifération et de survie tumorale, PI3K, MAPK et mTOR entre autres.29 La chirurgie bariatrique, qui occasionne une perte pondérale conséquente, semble diminuer le risque de cancer du sein.30
Outre les nombreuses hypothèses biologiques, d’autres éléments cliniques ont également un impact négatif sur le pronostic des patientes avec un cancer du sein : le diagnostic à un stade plus avancé, des examens radiologiques moins approfondis 31,32 ou des doses de chimiothérapie inférieures à celles correspondant à la surface corporelle des patientes obèses, par crainte de toxicité.33
Le cancer du sein est une maladie fréquente. Peu de facteurs de risque mis en évidence par les études épidémiologiques sont actuellement modifiables. L’impact délétère de l’obésité sur l’incidence du cancer du sein chez les femmes ménopausées et sur le pronostic de toutes les patientes, ménopausées ou non, est démontré. L’obésité représente donc une cible thérapeutique très attractive. La faisabilité de l’obtention d’une perte pondérale de longue durée est toutefois une limitation importante. D’autre part, l’incidence et le type d’obésité (abdominale versus sous-cutanée) ainsi que l’origine ethnique des personnes jouent un rôle encore mal défini. Finalement, les caractéristiques des patientes et des cancers pouvant profiter de l’intervention ainsi que l’amplitude de la perte de poids nécessaire méritent d’être précisées. Les résultats de l’étude SUCCESS devraient aider à en savoir plus.22
Il est donc pour l’instant prématuré d’imposer aux patientes des programmes de perte pondérale dans un but thérapeutique oncologique. L’impact psychologique et le risque de stigmatisation méritent aussi d’être évalués. Par contre, soutenir nos patientes de façon générale en faveur d’une alimentation équilibrée, d’activités physiques régulières et d’un IMC «normal» ne peut qu’être profitable pour leur santé globale et potentiellement pour leur pronostic oncologique. D’autant plus que beaucoup de patientes sont spontanément inquiètes d’une prise pondérale suite à la chimiothérapie ou l’hormonothérapie et sont demandeuses de conseils et d’aide pour contrôler leur poids, voire en perdre. Les professionnels de la santé doivent s’assurer également que les femmes souffrant d’obésité bénéficient des mesures de dépistage, des traitements et un suivi optimaux, similaires aux autres femmes.
> L’obésité est associée à une augmentation du risque de cancer du sein chez les patientes ménopausées
> L’obésité altère le pronostic des patientes pré et postménopausées
> L’obésité reste un facteur de risque péjoratif malgré les traitements adjuvants
> Une perte pondérale, même modeste, semble améliorer le pronostic des patientes avec surcharge pondérale
> Une prise pondérale modérée liée aux traitements ne semble pas avoir d’impact négatif