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Lluc Farrera Soler (Sc. 5631 - January 27, 2022)Prof. Nicolas Winssinger Encoded chemical libraries: exploring dynamic and evolvable libraries leveraged on PNA-taggingopen archive unige:158769
This thesis has been divided into four projects exploring various applications of peptide nucleic acids (PNA) in library screenings and DNA detection. The first two projects used PNA to improve previously reported screening strategies: dynamic combinatorial libraries (DCLs) and DNA-encoded chemical libraries (DELs). The other two projects were motivated by the imminent need to understand, detect, and neutralize the SARS-CoV-2 during the COVID-19 pandemic. This led us to study the immunodominant linear epitopes of SARS-CoV-2 very early on in the outbreak, and to develop a dual-readout DNA-detection method for SARS-CoV-2 later on.
Quentin François Antoine Laurent (Sc. 5638 - February 24, 2022)Prof. Stefan Matile Dynamic covalent chemistry of cyclic oligochalcogenides and phosphorothioates for thiol-mediated uptakeopen archive unige:160042
Thiol-mediated uptake is receiving increasing attention as an innovative way to penetrate cells. Taking advantage of dynamic thiol-disulfide exchanges at the cell surface, both polymeric and small molecule transporters were introduced by our group, achieving excellent cellular uptake properties with minimal toxicity. Studying the dynamic covalent chemistry of such transporters, we could better understand their mode of action to try and improve their efficiency, and gain access to dynamic covalent oligomers in a controlled fashion.
Simona Angerani (Sc. 5559 - May 20, 2021)Prof. Nicolas Winssinger Supramolecular networks responsive to proteins and small moleculesopen archive unige:152810
The thesis describes a broad range of responsive nanoscale devices and their application to biological systems. This thesis is composed of five projects aiming to develop responsive devices applicable in biological settings. The first four projects involve the design and application of supramolecular networks able to translate biological inputs, such as the presence of membrane proteins, luciferases or miRNA sequences, into functional outputs. The construction of the networks relies on peptide nucleic acid (PNA) technology, with a focus on PNA templated reactions capitalizing on the ruthenium catalysed photoreduction of picolinium immolative linkers. The last project describes the discovery of a small-molecule caged fluorophore that interacts with the motor protein kinesin-1 and responds by eliciting a fluorescent output. The systems described herein enable the visualisation of important biological processes such as motor protein movement, as well as cancer cell detection and targeted drug release.
Camille Marie Odette Desfeux (Sc. 5602 - September 6, 2021)Prof. Clément Mazet Cu- and Pd-catalyzed selective transformations of (poly)enesopen archive unige:155704
In the first part of this Thesis, we reported two ligand-controlled regiodivergent copper-catalyzed protoborations of 2-substituted [n]dendralenes (n = 3‒6). The dendralenes, a family of polyenes, are acyclic compounds with a geminal connection between the alkenes. The first copper-catalyzed methodology uses rac-BINAP and delivers product resulting from the protoboration of the terminal olefin. For the second reaction, a chiral phosphanamine ligand dictates the chemo- and regioselective borylation of the alkene cross-conjugated with the terminal olefin. In the second part of the Thesis, we described the development of a 3-step one-pot process. The first step is a palladium-catalyzed long-range isomerization of alkenyl ethers/amines into vinyl ethers/enamines. The second step is an intramolecular alkene-azide cycloaddition. The last step is a nitrogen extrusion reaction from 1,2,3-triazoline rings that provides 1,3-oxaza/1,3-diazaheterocycles. Each step was explored independently. Conditions found for the isomerization and for the cycloaddition/nitrogen extrusion reactions are not compatible in the one-pot process.
In the present thesis is discussed the development of four transition metal-catalyzed methodologies. The first is aimed at the synthesis of vinylcyclopropanes (VCPs), which are used as substrates in the three subsequent protocols. These employed stereoconvergent reactions enabling the use of VCPs as regio- and diastereomeric mixtures. The synthesis of the VCPs was realized by copper-catalyzed cyclopropanation of 2-substituted-1,3-dienes. Excellent regioselectivity and enantioselectivity are achieved. The high enantiomeric excesses are preserved through a rhodium-catalyzed intermolecular (5+2) cycloaddition of VCPs with alkynes, delivering enantioenriched 7-membered carbocycles in high yield. The next two projects explore the rearrangement of racemic VCP mixtures to dienoate esters. These dienoates are formed in two distinct substitution patterns. A rhodium catalyst is employed for the cleavage of the VCP ring at the most substituted bond. Complementary regioselectivity is obtained with the use of a ruthenium catalyst. Mechanistic proposals are formulated to account for these distinct outcomes.
Heorhii Humeniuk (Sc. 5609 - October 28, 2021)Prof. Stefan Matile Supramolecular systems operating in lipid bilayer membranesopen archive unige:156665
Cell membrane is a complex system with many physical parameters some of which are elusive and impossible to study. One of them is a membrane tension, a cell force occurring in the membrane upon deformation. We envisioned a new concept for the force visualization utilizing compounds operating in the excited state by bending rather than twisting. Additionally, we studied influence of polarizability in combination with bending on the scaffold. It was concluded that this concept can not be applied for the creation of tension reporters and efforts were targeted towards probes operating by twisting as in commercially available compounds. Incorporation of unorthodox interactions, namely s-hole, was shown to improve spectral properties of the molecule. Finally, same supramolecular concept was utilized to design anion transporters across the membrane and catalysts for the epoxide ring-opening reaction which generates polycyclic ether scaffolds - ionophores. This reaction takes place in the lipid bilayer membrane and expels with high rate enhancement - up to 1 million.
Rémi Patouret (Sc. 5611 - November 5, 2021)Prof. Nicolas Winssinger Total synthesis of furanoheliangolides, hunting druggability of the nuclear transport protein importin-5open archive unige:156506
This thesis is composed of two parts: the first is about goyazensolide and second part about Withaferin A. The first part started with the total synthesis of the sesquiterpene lactone goyazensolide via the first example of a Barbier allylation / lactonization merging an α-methylene-γ-butyrolactone with the closure of a 10-membered germacrene in one step. An analog, 5-epi-isogoyazensolide, was also synthesized to validate the strategy. Synthesis of a goyazensolide probe with an alkyne tag allowed the identification of importin-5 (IPO5) as a covalent target of goyazensolide. As this protein has interesting anti-cancer activities, we have demonstrated that goyazensolide inhibits in cellulo the translocation of RASAL2, a negative regulator of RasGAP, causing a drastic decrease in the level of p-AKT, a marker of cell proliferation. Moreover, incubation of goyazensolide with a cell lysate indicated a perturbation in the pull-down of IPO5 with two nuclear localization sequence (NLS) of viral proteins belong to influenza and HIV. A structure activity relationship study of related furanoheliangolides demonstrated that only goyazensolide and atripliciolide were able to bind IPO5. The second part was focused on the study of the anti-influenza A activity by withaferin A. Surprisingly, withaferin A also binds IPO5 while its structure is significantly different to goyazensolide. A drastic reduction in the rate of influenza replication was observed when cells were treated with withaferin A and the probes WAPs, while a moderate effect was observed in the presence of goyazensolide. Literature reported that withaferin A targets several proteins related to influenza A. This compound can be also called “multi-target compound”. Keap1 is one of the targets of withaferin A and its inhibition induced heme oxygenase 1 (HO-1) expression, promoting the interferon-stimulated genes (ISGs) induction which inhibits the influenza A replication. While the prediction of the anti-IAV activity from the Keap1 inhibitor bardoxolone methyl was successful, the myriad of biological pathways during the influenza A life cycle combined to the use of non-selective compounds drastically increase the difficulty to determine the whole mode of action. Natural products as goyazensolide and withaferin A are typically multi-target compounds and, despite their tremendous therapeutic potential, their rational development still represent a formidable challenge.
Anh Tuan Pham (Sc. 5593 - September 23, 2021)Prof. Stefan Matile Anion-π catalysis with peptides and synthesis of thiol-mediated uptake inhibitorsopen archive unige:155635
In the first topic of this thesis, peptide secondary structure was explored in the design of new anion-π catalysts. The rigid peptide skeleton allows to control the positions of each amino acid residue above the naphthalenediimide surface precisely. When a tertiary amine is placed at different amino acid side chains along the peptide, the catalytic activity of the catalysts could be modulated in a predictable manner. The scope of electron-poor aromatic surface was extended to perylenediimides (PDIs) in the second topic. The helix-like conformation for the peptide backbone has been confirmed with NMR spectroscopy. Overall performance of PDI catalysts was significantly improved in comparison with the NDI analogs. Finally, the application of peptide secondary structures was examined in thiol-mediated uptake. Highly reactive γ-turn peptides were synthesized as potential thiol-mediated uptake inhibitors. With the intention to identify more efficient inhibitors, a large library of thiol-reactive reagents has also been synthesized.
Anna-Bea Bornhof (Sc. 5517 - October 30, 2020)Prof. Stefan Matile Anion-π catalysis: Foldamers, carbon nanotubes and electric fieldsopen archive unige:148466
To build new functional materials non-covalent interactions play a major role in today’s chemistry. They provide a large plethora of possibilities to mimic nature and create systems with functions or reactivities that could otherwise not be reached. In this PhD thesis unorthodox anion-π interactions were explored. NDI foldamers up to tetramers were designed synthesized and investigated for their stacking behavior. They were successfully employed in homogeneous catalysis of enolate additions to nitroolefins to prove that synergistic effects between π-π stacking and anion-π interactions exist and can give access to remarkable catalytic activities. Additionally, highly polarizable single- and multiwalled carbon nanotubes were applied in the same reaction. The synergy between polarizability along and between the tubes in multiwalled carbon nanotubes covalently and non-covalently functionalized with tertiary amines lead to unprecedented activities despite the heterogeneous nature of the systems. Finally attempts with surface catalysts polarized by electric fields were made.
Kenji Caprice (Sc. 5450 - March 17, 2020)Dr Fabien Cougnon, Prof. Stefan Matile Synthesis and conformational study of imine- and hydrazone-based [2]catenanesopen archive unige:143257
Cette thèse a été faite dans le but de répondre à une problématique liée à la formation et l’étude de nœuds et liens moléculaires. La majorité des nœuds et liens moléculaires synthétiques est basé sur la coordination autour de métaux et leur utilisation entant que Template. Une stratégie utilisant l’effet hydrophobe comme force motrice pour l’auto-assemblage de nœuds et liens moléculaires a été développée par notre groupe. Cette stratégie se base sur la formation de motifs composés d’une unité amphiphile chargée entourant une unité hydrophobe dans un milieu aqueux. La multiplication de cette brique de base et leur association réversible (liaisons imine et hydrazone) via des éléments de symétrie tels que des axes de symétrie Cn a permis l’obtention de différents nœuds et liens moléculaires : six [2]catenane ou hopf link, un nœud de trèfle et deux nœuds de Salomon. L’étude poussée de ces édifices moléculaires a permis la découverte d’une propriété de commutateur moléculaire de l’un des nœuds de Salomon SL2. Les propriétés thermodynamiques et cinétiques de cette transformation de conformation moléculaire ont été investiguées par résonance magnétique nucléaire et ont donné lieu aux conclusions suivantes : cette transformation est hautement coopérative et est générée par l’encapsulation de 4 molécules d’eau de manière simultanée. Pour finir, l’obtention de la structure cristalline de l’un des [2]catenane 5, a mis en évidence le caractère chiral de ce composé. L’utilisation d’un agent chiral (BINSA) a permis un déplacement d’équilibre par formation d’une paire diastéréomérique avec l’un des deux énantiomères et l’obtention d’un excès diastéréomérique de 85%. Une courte étude interactionnelle avec différents anions (nitrate, chromate, phosphate et sulfate) suggère une possible interaction sélective de 5 vis-à-vis de l’ion sulfate.
Dalu Chang (Sc. 5497 - September 22, 2020)Prof. Nicolas Winssinger Sequence-specific DNA/RNA detection and photouncaging in chemical biologyopen archive unige:148887
This thesis is divided into two parts: The first describes the development of a fast templated reaction and novel detection systems for sequence-specific DNA/RNA detection; the second describes the design and implementation of a new photouncaging system that can be used to release bioactive small molecules using luciferase, without using external light source.
Pau Moneva Lorente (Sc. 5460 - May 29, 2020)Prof. Jérôme Lacour Synthesis and late-stage functionalization of pH-sensitive quinacridine and diazaoxatriangulene fluorophoresopen archive unige:138574
After the isolation of a new class of highly stable cationic [4]helicenes and triangulenes in the early 2000s, the scientific community has driven many efforts for the development of effective preparation methods of this type of derivatives. In this context, a new family of pH-sensitive diaza[4]helicenes was synthesized in 2014 by using tetramethoxyacridinium as substrate and hydrazine as nucleophile. The work of this PhD has been focused on the use of such derivatives as common precursors for the synthesis of different helicene and triangulene based chromophores. For instance, the (chir)optical properties of quinacridines were enhanced after nitration or Vilsmeier-Haack formylation reactions, and further derivatization led to the formation of a BODIPY-like class of fluorophores. Furthermore, neutral quinacridines proved to be excellent substrates for Ru(II)- and Rh(II)-catalyzed regioselective C–H insertion reactions with 2-diazomalonates as carbene precursors. Finally, the behavior of pH-sensitive diazaoxatriangulenes as fluorescent probes was studied in HeLa cells.
Karolina Strakova (Sc. 5504 - September 30, 2020)Prof. Stefan Matile Mechanosensitive fluorescent probes for practical use in biology: towards more sensitive and precisely localized membrane tension reportersopen archive unige:144807
In 2016, Flipper-TR® has been introduced as the first small fluorescent molecule capable of visualizing membrane tension changes in living cells. In the presented thesis, modifications of this molecule have been performed in order to a) improve its mechanosensitivity and spectroscopic properties and b) enable its specific localization to desired cellular sites. Unprecedented mechanosensitivity has been achieved by increasing the twist and the push-pull strength of the molecule. This came, however, at a cost of decreased chemical stability. To address this problem, the concept of “cascade switches” has been introduced and investigated. Furthermore, various targeting strategies have been explored. Among them combining flippers with protein tag technologies proved to be particularly successful. The resulting universally targetable “HaloFlippers” and “BioFlippers” can visualize both lipid order and membrane tension changes selectively in many cellular organelles.
Alessandro Bosmani (Sc. 5376 - June 28, 2019)Prof. Jérôme Lacour Synthesis, mechanism and applications of azido functionalized and α-imino carbene derived Tröger Basesopen archive unige:122994
Tröger Bases (TB) are chiral bicyclic tertiary amines, which have drawn the interest of the synthetic organic community but only to a limited range of applications. In fact, the difficult functionalization of the main core of the molecule and the configurational lability of TB in acidic conditions have been two limiting factors. The aim of this PhD was to develop synthetic methodologies to overcome these two drawbacks. Therefore, an efficient protocol of C-H functionalization at the benzylic positions was developed to give access to versatile mono- and bis-azido TB derivatives. This allowed the access to a new class of functional anion binding catalysts. Additionally, while exploring the reactivity of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with TB in the aim of synthetizing configurationally stable derivatives via N-ylide chemistry, a route to novel polycyclic indoline-benzodiazepine scaffold was discovered. Through an original cascade of [1,2]-Stevens rearrangement, Friedel-Crafts, Grob fragmentation and aminal formation reactions, polycyclic 5,6,7-membered heterocycles were obtained in good yields and complete diastereoselectivity.
Marta Brucka (Sc. 5372 - June 14, 2019)Dr Damien Jeannerat Complementarity of decoupling elements with respect to spectral quality in 2D pure-shift homonuclear experimentsopen archive unige:127380
The work presented in this thesis was aimed at exploring the homodecoupling methods implemented in different two-dimensional NMR experiments. The main goal was to demonstrate the advantages of these experiments in terms of resolution and the information content they provide with respect to “routinely” used experiments. Furthermore, the limitations and complementarity of the methods were investigated. The first part of the work consisted in assembling a toolbox of two-dimensional homonuclear experiments homodecoupled in the F1 indirect dimension (DIAG, CLIP-COSY, TOCSY). The homodecoupling leads to elimination of the J-scalar coupling splitting in the F1 dimension, significantly simplifying the multiplet pattern and reducing the signal overlap probability. In particular, the CLIP-COSY provides in-phase multiplets of a regular lineshape for both diagonal and cross-peaks. While the use of the selective modulated pulse nemoZS or the PSYCHE element ensures the optimal sensitivity, the application of the BIRD filter introduces some novel and interesting features in this experiment and can be used to fully reveal the multiplet structure of signals not easily reachable by other methods. The second part of the work was dedicated to exploiting the toolbox experiments as model sequences in order to examine the spectral artifacts.
Joël Ruben Bultel (Sc. 5315 - February 15, 2019)Prof. Jérôme Lacour Nitrogen ylide formation and subsequent reactions via Cp-Ruthenium catalyzed diazo decompositionopen archive unige:115277
Ylides are powerful intermediates or reactants leading to complex molecular structures from rather simpler starting material. The aim of this PhD was to develop new synthetic methodologies involving specifically nitrogen ylides. In a first topic, the dearomatization of various azaaromatic compounds was achieved through the double addition of metal-carbenes generated from α-diazo-β-ketoesters under [CpRu] catalysis. It was indubitably proven that nitrogen ylide intermediates were involved in the reaction pathway. Moreover, starting from various nitrogen ylide intermediates, the successful introduction of symmetrical malonate-based carbenes was possible. Several dearomatized products were thus obtained for both processes (one-pot and stepwise) in high yields. In a second topic, an unexpected Ru(II)-catalyzed cascade reaction involving diazo malonates and bicyclic alkenes was discovered leading to the formation of bridged polycyclic diaza heterocycles. The three successive steps of the reaction were clearly identified by isolation in high yields of two intermediates, including an azomethine imine.
Daniele Fiorito (Sc. 5420 - December 13, 2019)Prof. Clément Mazet Alkenes and 1,3-dienes as platforms for selective transition metal catalysisopen archive unige:130767
The work presented in this Thesis falls within the context of transition metal-catalyzed preparation and functionalization of 1,3-dienes and alkenes.
Alejandro José Guarnieri Ibanez (Sc. 5360 - June 7, 2019)Prof. Jérôme Lacour Synthesis of novel heterocycles and macrocycles via Rh(II)-catalyzed decomposition of N-Sulfonyl-1,2,3-triazolesopen archive unige:121387
α-Imino carbenes generated from N-sulfonyl-1,2,3-triazoles undergo many original processes, from cyclopropanations to C-H insertion reactions, and subsequent transformations. The aim of this PhD was to develop new synthetic methodologies involving these reactive intermediates. For instance, the Rh(II)-catalyzed reaction of N-sulfonyl-1,2,3-triazoles with oxetanes was tested. Depending on reaction conditions or substrate selection, 2-imino tetrahydrofurans, 13-membered sulfonimidates or 15-membered aza-macrocycles are generated selectively via formal [1+4], [5+4+4] and [3+4+4+4] condensations of α-imino carbenes and oxetanes. Moreover, straightforward access to novel polycyclic indoline-benzodiazepines with exclusive diastereoselectivity (d.r. > 49:1) was achieved using Tröger Bases as substrates. Treatment of other stable aminals (e.g. imidazolidines) with N-sulfonyl triazoles led to the direct formation of fused indoline-piperazines via subsequent ylide formation, [1,2]-Stevens and Friedel-Crafts reactions. Finally, reaction with oxazolidines under dirhodium catalysis led to 1,3,6- or 1,4,6- oxadiazocines in good yields. Regioselectivity was achieved by modifying the nature of the nitrogen substituents (with EDG or EWG).
Dominic Gregor Hoch (Sc. 5321 - April 3, 2019)Prof. Alexander Adibekian, Prof. Nicolas Winssinger Discovery of targets of cysteine-reactive natural productsopen archive unige:116739
In this doctoral thesis, the focus lied on identifying the protein targets of different bioactive cysteine-reactive small molecules using chemical proteomics. It is subdivided in three main chapters, each chapter covers the process of target identification of a single molecule. In the first part, SPTSSB as a target of the natural product gambogic acid and an analog of it was identified. Treatment of cells and mice using these compounds leads to a decrease in the important signaling molecule sphingosine-1-phosphate. In the second part, POLE3 was identified as a target of a sesquiterpenoid derived from the fir tree genus Abies. Engagement of this protein led to chemosensitization to the DNA damaging drug etoposide and might be used in future as a new strategy for treating cancer. In the final part, screening of a small library of ethynyl benziodoxolone reagents led to the discovery of a compound that binds to the interesting protein targets GAPDH and GLO1, both involved in cancer progression.
Jacques Saarbach (Sc. 5405 - October 25, 2019)Prof. Nicolas Winssinger Peptide nucleic acids: synthesis, cellular uptake, encoding and templated reactionopen archive unige:126829
In this work, a PNA synthetic methodology taking advantage of the Ugi four component reaction is described. Novel strategies for improving PNA cellular uptake are explored. PNA encoded libraries were screened against p97 and Akt/mSin1. Finally protein kinases were used to template an abiotic reaction.
Eduard Sistare Guardiola (Sc. 5320 - February 14, 2019)Dr Damien Jeannerat Top resolution in 2D NMR experiments combining chemical shift encoded aliased spectra and spectral reconstructionopen archive unige:118011
Spectral aliasing is a methodology avoiding long experimental times that can be used as an alternative to recording experiments with incremented number of points for 2D NMR experiments when a high resolution in the F1 indirect dimension is desired. Usually, ambiguities in chemical shift in the F1 indirect dimension are introduced, making it impossible to determine the true chemical shift of the aliased signals. We have developed a new methodology that allows to resolve those ambiguities within a single experiment, encoding the missing chemical shift information along the F1 indirect dimension. Its modular conception allows to apply this new methodology to a variety of different 2D NMR experiments, such as HSQC or PSYCHE CLIP-COSY, etc. An easy-to-use reconstruction program has also been coded to automatically resolve chemical shift ambiguities and obtain the true chemical shifts of the aliased signals.
Chao Wang (Sc. 5323 - April 3, 2019)Prof. Alexander Adibekian, Prof. Clément Mazet Chemoproteomics-enabled development of novel cysteine and serine reactive small molecules: from target identification to inhibitor discoveryopen archive unige:117781
Covalent inactivation of proteins by small molecules is experiencing an increasing trend in pharmaceutical research. The growth of covalent drugs for targeting known or unknown class of proteins tremendously benefits the modern medications in treatment of human diseases. Chemical proteomics accelerates the discovery of activity-based chemotypes for covalently binding to the active site of nucleophilic amino acid within enzymes. In our work, novel electrophilic chemotypes have been designed and characterized as cysteine and serine reactive small molecules with high selectivity and potency. The research results discussed in this thesis could potentially facilitate our compounds being turned into new promising clinical agents for targeting key proteins involved in various human diseases.
Marcello Anzola (Sc. 5264 - September 26, 2018)Prof. Nicolas Winssinger Programming ligand interaction and reactions with nucleic acid templated processesopen archive unige:110005
This PhD thesis is focused on DNA and RNA templated reactions, using PNAs as reacting partners. The work deals with the application and improvement of a previously known reaction, in which a phenylazide is reduced by a Ru(II) photocatalyst in presence of a sacrificial reductant. We first demonstrated that this reaction can serve as a method to sense oligonucleotides in vivo. The same chemistry was applied to the development of a lateral flow assay for the enzyme-free detection of DNA from food samples. The combination of the use of a new substrate for the photoreduction and a precipitating dye enabled precise localization of the fluorophore and high speed of release. Bioluminescence was used as the source of photons to enable Ru(II) photocatalysis via BRET, for the release of small molecules at biological effective concentrations. Finally, a novel Ru(II) photocatalyst was prepared from an inactive Ru(II) precursor via oligonucleotide templated ligation.
Sebastian Benz (Sc. 5235 - April 28, 2018)Prof. Stefan Matile Catalysis and anion transport with chalcogen bonds, pnictogen bonds and anion-π interactionsopen archive unige:107227
Understanding the fundamental principles of noncovalent interactions and their implementation into functional systems is of crucial importantance, not only in supramolecular chemistry, but in molecular sciences overall. In this PhD work unconventional σ-hole and anion-π interactions were explored. Several bidentate chalcogen binding motives were designed, synthesized and successfully employed as anion binders, transporters and catalysts in solution. A clear increase in activity was noted when the heavier selenium was employed instead of the lighter sulfur atom. Additionally pnictogen bonds were found to be among the strongest σ-hole interactions, especially on antimony, and were successfully employed as catalysts. Furthermore bifunctional anion-π catalysts were designed, synthesized and successfully employed in enolate addition reactions. It was found that the linker within the catalyst is crucial to maximize anion-π interactions. Overall, these underexplored noncovalent interactions were shown to have excellent prospects in supramolecular chemistry and beyond.
Nicolas Chuard (Sc. 5236 - July 28, 2018)Prof. Stefan Matile Cellular delivery: thiol-mediated uptake of vesicles, diselenolane-mediated uptake and activation of cell-penetrating peptidesopen archive unige:106930
Since their discovery, cell-penetrating peptides (CPPs) has been developed as a powerful drug delivery system. In order to increase their cellular penetration and cytoplasmic delivery, pyrenebutyrate has been added on cells to increase electrostatic and potential cation-π interactions with positive CPPs such as polyarginine. In order to increase the stabilization of the whole interaction, polarized π-surfaces with carboxylic function and different alkyl tails were tested along with perfluorinated fatty acids. Those new activators were tested first on model membrane and the most promising probes were tested on HeLa Kyoto cells. In a second project and following the discovery of increased uptake with strained cyclic disulfide by the thiol-mediated uptake in the Matile group and their ability to deliver peptides, we decided to investigate other cargoes such as liposomes and polymersomes. Therefore new transporters containing an alkyl chain, a positive charge and a thiol-responsive head were synthesized and the delivery of vesicles of different composition and size were tested on cells. Following the results with disulfides, we decided to investigate cyclic diselenides. Their thiol sensitivity was demonstrated and their potency as cellular transporter was evaluated using fluorophores.
Leo Egger (Sc. 5232 - June 19, 2018)Prof. Stefan Matile Cp-ruthenium catalyzed condensations and three atoms insertions of α-diazo-β-ketoestersopen archive unige:106991
Recently, combinations of cyclopentadienyl ruthenium(II) complexes and diimine ligands were found to catalyze several types of transformations such as allylic substitutions, Carroll rearrangements and diazo decompositions. The project of this PhD thesis was to explore new methodologies involving this catalytic combination to decompose α-diazo-β-ketoesters in presence of oxygenated Lewis bases. Formation of carbonyl or oxonium ylides and subsequent insertion reactions were studied, forming valuable heterocyclic compounds. In presence of cyclic ketones, lactones and carbonates spiro bicyclic ketals, orthoesters and orthocarbonates are afforded respectively. Moreover, in presence of γ-lactams, a Brook-like rearrangement is observed. The favored 1,2-acyl migration yields the olefination product as single regioisomer. Finally, in the case of oxetanes, the direct formation of dioxepine motif is observed with retention of configuration. This process is only possible with ruthenium(II) complexes as under rhodium(II) catalysis macrocyclisation reactions occur.
Julien Guillemin (Sc. 5276 - October 11, 2018)Prof. Clément Mazet Catalyst-controlled diastereoselective isomerization of optically active primary allylic alcoholsopen archive unige:112279
Le but de cette thèse a été l’investigation de l’isomérisation diastereosélective d’alcools allyliques primaires chiraux, ainsi que leur synthèse. Dans la première partie de ce travail de recherche, deux voies de synthèse différentes ont été mises au point pour l’obtention d’alcools allyliques primaires énantioenrichis. L’approche stéréoconstructive repose sur l’installation de la stéréochimie du carbon C-(4) par l’hydrogénation enantiosélective d’un alcène fonctionnalisé. Tandis que l’approche stéréorétentive se base sur le couplage croisé d’un produit commercial déjà énantiopur et d’un autre fragment. Des alcools allyliques primaires hautement énantioenrichis et géométriquement purs ont été synthétisés. Quatre catégories de substrats ont ainsi été développés. Dans la dernière décennie, l’isomérisation énantiosélective d’alcools allyliques primaires a été largement étudiée par différents groupes de recherches. Cependant, très peu d’exemples décrivent l’isomérisation diastéréosélective d’alcools allyliques primaires chiraux. La seconde partie de ce travail de recherche s’est focalisé sur cet aspect. Les alcools allyliques primaires énantioenrichis synthétisés ont été évalué dans l’isomérisation diastéréoselective catalysée par l’iridium. Aussi bien des aldéhydes anti- que cis- comportant des stéréocentres vicinaux tertiaires ont été isolés avec d’excellents rapports diastéréomériques et d’excellents excès énantiomériques. L’influence du profil de substitutions des alcools allyliques primaires dans cette réaction a également été étudiée. Finalement, des études préliminaires pour la synthèse de ϒ-butyrolactones ont été conduites. Inspiré par des précédents présents dans la littérature, l’isomérisation d’alcools allyliques primaires chiraux portant une fonction alcool non-protégée a été réalisée pour l’obtention de lactones. Ces résultats encourageant motivent l’intention de synthétiser des ϒ-butyrolactones énantioenrichis via une isomérisation stéréodivergente, un concept déjà validé dans l’historique de recherche du groupe Mazet.
Nicolas Homberg (Sc. 5268 - September 20, 2018)Prof. Jérôme Lacour Synthesis and applications of chiral polyether macrocyclesopen archive unige:110497
A single-step methodology was previously developed to transform unsaturated polyether macrocycles into chiral crown ethers (dr > 98:2). This tandem amidation-olefin transposition process involving aromatic amines under basic conditions was further explored and used for different applications during this PhD. First, development of a new methodology with aliphatic amines, by preformation of the bis-amides and subsequent olefin transpositions, afforded new chiral crown ethers. Then, cryptands were obtained thanks to a late-stage functionalization of some chiral crown ethers. These new receptors exhibited a heteroditopic character toward salts made of sodium and linear anions in particular, which was demonstrated by 1H NMR spectroscopy and solid state structure analysis. Finally, when chiral crown ethers are synthesized with certain fluorescent aromatic amides (pyrene, perylene, NMI or fluorene derivatives), a strong excimer fluorescence was measured due to the spatial proximity of the fluorescent arene moieties. The study of the chiroptical properties of these enantiopure macrocycles proved to be a rare examples of allied +/- ECD and on/off CPL reversible switches.
Mariano Macchione (Sc. 5302 - December 20, 2018)Prof. Stefan Matile Design, synthesis and evaluation of multifunctional dithienothiophene monomers, dimers and trimersopen archive unige:114612
Inspired by the color tuning of carotenoids pigments in lobster, our group highlighted how the interplay of chromophore polarization and planarization is the key point for the design of environment sensitive fluorescent probes, named “flippers”. They are constituted by an electron rich DTT (dithieno[3,2-b;20,30-d]thiophene) moiety connected through a σ bond to an electron poor DTT-S,S-dioxide to achieve a fully operative push-pull system. A polar head group is linked to the hydrophobic core to ensure right orientation inside the lipid membrane. Sensitivity comes from the ability to adopt a twisted or planar conformation in response to the packing of the environment. The difference observed in excitation spectrum of the two conformation can be used to detect and study membrane tension. To screen the effect of further chemical modifications, chromophore length and oxidation, steric hindrance and extended conjugation are the main factors that can be evaluated in order to affect the spectroscopic properties of these powerful probes.
Paola Morelli (Sc. 5195 - February 22, 2018)Prof. Stefan Matile Cell-penetrating poly(disulfide)s: focus on sidechain engineeringopen archive unige:104164
The cell-penetrating poly(disulfide)s (CPDs) developed by the Matile group in 2013 have shown excellent cellular uptake properties. Indeed, their mechanism of cell entry relies on the interaction with exofacial anions and thiols, due to the presence in their sidechain of guanidinium groups and in their backbone of disulfides, respectively. Therefore, their uptake is counterion- and thiol-mediated and the combination of the two has enabled the delivery of model fluorophores as well as proteins, antibodies and quantum dots. In order to study the effect of modifications in the CPD structure, new monomers need to be sythesized and then polymerized, through disulfide-exchange, with conditions that need to be optimized each time for even the smaller changes in the monomer structure. This, therefore, called for the development of a strategy that would allow to install different functionalities starting form the same batch of polymer. In the first approach, hydrazone exchange was envisioned as a strategy to perform CPD sidechain functionalization. Due to the low yield of functionalization that was obtained, we decided to adopt a more robust strategy, that is copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC). Indeed, by preparing an azide polymer, CuAAC could be performed with different alkynes to obtain modified CPDs with excellent yields, reproducibility and versatility. Glycosylation was successful to improve the cellular uptake by integrating a new mechanism to the mode of action of the CPDs. It also enabled the efficient delivery of streptavidin by performing glycosylation at the sidechain of biotinylated polymers. The compatibility of CuAAC with the poly(disulfide) backbone of the polymers was also exploited for terminator engineering.
Ciro Romano (Sc. 5293 - December 13, 2018)Prof. Clément Mazet Transition metal-catalyzed olefin isomerization for remote functionalization strategiesopen archive unige:113792
Remote functionalization represents the opportunity to achieve a given transformation at a remote position with respect to an existing functional group. In this thesis, we disclosed the Pd-catalyzed deconjugative long-range isomerization of a,b−unsaturated carbonyl compounds bearing a remote hydroxyl-group for the preparation of a,w−dicarbonyl compounds. Next, two multicatalytic sequential systems were developed for the isomerization of alkenyl methyl ethers to methyl vinyl ethers and subsequent Ni-catalyzed cross-coupling with Grignard reagents. An Ir/Ni system was used with allyl methyl ethers and the enantioselective variant of the reaction was achieved, too. A Pd/Ni system allowed the remote functionalization of alkenyl methyl ethers. The long-range isomerization/borylation of a,b−unsaturated carbonyl compounds bearing a terminal aromatic group was attained using a multicatalytic sequential approach. A Pd-based system was able to discriminate between the two similar olefins of the starting material and the vinyl arene intermediate, which was engaged in a one-pot Cu-catalyzed b−borylation.
Daniel Abegg (Sc. 5125 - September 20, 2017)Prof. Alexander Adibekian Novel chemical proteomics methods to discover targets of cysteine reactive moleculesopen archive unige:97724
In this thesis, we develop a new mass spectrometry-based chemoproteomic method that allows detection and monitoring of up to 3000 reactive cysteines in any given cellular proteome via strategic use of two clickable probes with complementary selectivity profiles, iodoacetamide-alkyne and ethynyl benziodoxolone JW-RF-010. With this approach, we identify the targets of the natural product curcumin and found that it covalently modifies several key players of cellular signaling, including the kinase CSNK1G. Furthermore, we apply our profiling method to identify molecular targets of the natural product deoxyelephantopin and found that it covalently modifies the zinc-bound Cys190 in a zinc finger motif of PPARγ. Finally, we elucidate the molecular mechanism of thiol-mediated uptake. We show that appendage of a single asparagusic acid residue is sufficient to ensure cellular uptake of proapoptotic peptides. Experiments document covalent bond formation between asparagusic acid and two cysteines on the transferrin receptor resulting in subsequent endocytic uptake.
Gustavo Borrajo Calleja (Sc. 5121 - September 14, 2017)Prof. Clément Mazet Pd-catalyzed regio-, diastereo- and enantioselective cross-coupling reactions of dihydrofuransopen archive unige:98602
The objective of this thesis was the development of new enantioselective intermolecular Pd-catalyzed cross-coupling transformations using 2,3-dihydrofuran derivatives and readily available electrophiles. In Chapter 2 the arylation of 5-alkyl-2,3-dihydrofurans is presented. The well established complementary reactivity of homo and heterotopic bidentate ligands in the Heck reaction allowed us to develop a single set of experimental reaction conditions. The use of a chiral (P,P) or (P,N) ligand afforded the corresponding 2-alkyl-2-aryl-2,3-dihydrofurans or 2-alkyl-2-aryl-2,5-dihydrofurans in good yield and high levels of regio- and enantiocontrol. In Chapter 3 and 4 the carboetherification and carboamination of 2,3-dihydrofuran derivatives by 2-bromophenol and mesyl protected 2-bromoanilines are disclosed. These fully intermolecular heterocarbofunctionalization methodologies give direct access to the highly valuable tetrahydrofurobenzofuran and tetrahydrofurofuroindoline scaffolds. In Chapter 5, the isolation and characterization of reactive intermediates allowed us to rationalize the factors that govern the regioselectivity of the arylation in these new transformations.
Irene Hernandez Delgado (Sc. 5163 - December 19, 2017)Prof. Jérôme Lacour Synthesis and properties of functionalization cationic [4]helicenes and triangulenesopen archive unige:102557
TThis PhD was focused in the reactivity and the study of (chir)optical properties of DMQA and DAOTA scaffolds, and their derivatives. The late stage functionalization of the [4]helicene core by electrophilic aromatic substitution reactions and derivatization, provided a substrate scope of 26 derivatives, and includes the solid state analysis, electronic, absorption and emission properties of these compounds, and for some enantiopure adducts, the study of the electronic circular dichroism and circularly polarized luminescence. The solid state analysis, electronic, absorption and emission properties upon the introduction of the auxochrome substituents in DAOTA series was also studied. The oxidative dimerization of cationic [4]helicene derivatives was also described. Two features were particularly emphasized: (i) the homochiral recognition in the intermolecular coupling and (ii) the kinetic and themodynamic atroposelectivity around the novel Csp2-Csp2 bond.
Maria Géraldine Labrador Beltran (Sc. 5063 - March 23, 2017)Prof. Jérôme Lacour Synthesis, late-stage functionalization and properties of cationic [6]helicenes chromophoresopen archive unige:94661
The goal of this PhD was to explore a new synthetic protocol for the synthesis, resolution and late stage functionalization of cationic [6]helicenes. The replacement of oxygen by nitrogen atom at bridge position is favorable due to the better charge stabilization brought by the electron-donating groups. The transformation from dioxa into azaoxa and diaza [6]helicenes is achieved in milder conditions. The enantiomers of the cationic [6]helicenes were separated using CSP-HPLC conditions in neutral or cationic derivatives and their chiroptical properties and racemization barriers were studied. In addition, an oxidative coupling between the more electrophilic dioxa [6]helicene and indoles or indoline was achieved on the naphthyl rings. This regioselective functionalization led to donor-acceptor dyes with interesting optical properties. Further tuning of the electronic properties was achieved through the addition of electron-donating or electron-withdrawing substituents at the periphery of diaza [6]helicene. Highly efficient luminophores or far-red absorbers are now accessible.
Takuya Machida (Sc. 5118 - September 6, 2017)Prof. Nicolas Winssinger Development of chemical protein glycosylation, multivalent carbohydrates, and folded peptide-PNA catalystopen archive unige:97072
This Ph.D. thesis is composed by three chapters based on different interests in chemical biology. The first chapter describes my work on the chemical glycosylation of proteins by cell compatible biorthogonal ligation. Current existing methods for the chemical glycosylation of proteins are powerful, however they are limited for purified proteins. Also, multiple synthetic steps are required to functionalize glycans of interest. The author has developed new synthetic methods to functionalize a series of native bioactive oligosaccharides in 1-2 steps. These neo glycans have enabled the glycosylation of proteins and other biomolecules in the ways that are applicable in live cells, which are tetrazine-strain alkene/alkyne cycloaddition and chelation assisted CuAAC. The second chapter describes my work on inhibition of multivalent interactions between glycans and pathogenic bacterial lectin. While multivalent interactions have been successfully blocked by glycopolymer and glycodendrimer approaches, a structurally well-designed ligand is required to enhance the potency and selectivity. A PNA encoded heteroglycan library was investigated to discover various sets of divalent glycan inhibitors for corresponding pathogenic lectins and DNA display showed structural information of ligands for preferential lectins. Furthermore, the interaction was also inhibited by PNA-programed dynamic glycan assembly. The dynamic glycan assembly was stabilized only when multivalent lectin is exists and showed nanomolar affinity to pathogenic lectin BambL. The assembly also successfully blocked the invasion of BambL to human lung epithelial cell H1299 in 723 fold effectively compared with monomeric glycan. 6 The third chapter describes my work on the development of constrained peptide catalysts folded through PNA hybridization. Folded short peptide catalysts have great potential to imitate enzyme active site and perform enzyme-like functions and ground breaking peptide catalysts have been reported to perform the diverse stereo and regio selective reactions with rate acceleration. The 1,000 member folded peptide-PNA library was screened to observe enhanced catalytic activity for phosphate bond hydrolysis. Identified sequence had >25 fold increased activity when the peptide structure was folded through PNA hybridization and the activity was moderated by strand displacement. Furthermore, to apply this concept for more broad chemistry, metallo peptide-PNA catalyst was designed and synthesized to hydrolyse metal chelating ester.
François Miros (Sc. 5076 - April 27, 2017)Prof. Stefan Matile Rylenediimide model systems: quantification of enolate-π interactions for anion-π catalysisopen archive unige:98558
Anion-π catalysis has been discovered in 2013. The general idea is to stabilize anionic transition states and reactive intermediates on π-acidic surfaces, with anion-π interactions. This idea is completely new. The general objective of the thesis was to secure direct experimental evidence for transition-state recognition on π-acidic surfaces. For this purpose, a series of malonate-bridged naphthalenediimides was synthesized. In these macrocycles, enolate anions are covalently placed on π-acidic aromatic surfaces of systematically varied π acidity. Their presence on the π surface can be seen directly by NMR spectroscopy and X-ray crystallography. A deuterium exchange method was invented to use NMR kinetics to extract enolate-π interactions in intermediates and transition states with maximal credibility but minimal interference. The key results are that anion-π interactions can increase the acidity of enols by a value of up to ΔpKa = 5.5.
Saeideh Soleimanpour (Sc. 5122 - August 31, 2017)Prof. Stefan Matile Mechanosensitive membrane probes: emphasis on stable, modifiable and target-specific headgroupsopen archive unige:97666
Our group developed a new class of mechanosensitive membrane probes. To ensure the partitioning and the correct orientation inside the membrane, a charged "head" group was added to the design, generating an amphiphilic probe. Since the original design proven to show high mechanophoric properties the main focus was directed towards the hydrophilic part of the probe, the "head" group. A series of different linkers between the charged "head" group and the DTT core were tested resulting in the synthesis of a new probe which retained the mechanophoric properties of the original probe all while increasing its biocompatibility and chemical and photo stability. Furthurmore, Dynamic covalent boronate ester was used in order to specifically target gangliosides on model membranes. The responsiveness of ganglioside recognition was tested by monitoring the incorporation of the probe inside large unilamellar vesicles containing different concentrations of ganglioside. pH-dependence of this recognition was assessed.
Santiago Lascano (Sc. 5044 - December 21, 2016)Prof. Stefan Matile Complex Surface Architectures: The Discovery of the Third Orthogonal Dynamic Covalent Bondopen archive unige:91997
The SOSIP-TSE methodology was until recently based on only two orthogonal dynamic covalent bonds : Disulfides and hydrazones. The introduction of boronate esters to these architectures was possible, but they lacked orthogonality. We here show the first known example of three completely orthogonal dynamic covalent bonds, namely disulfides, hydrazones and boronate esters. After chosing the appropriate substrates, with adapted reactivity and stability, the conditions for the orthogonal exchange reactions were determined by experiments in solution. The compatibility of this system with surface architectures was then determined by 1H-NMR and mass spectrometry. The system was further enhanced by using more stable boronate esters, that showed impressive stability in acidic and aqueous conditions, while keeping their dynamic character when needed. These new more stable boronate esters were also shown to have impressive characteristics in surface architectures, showing their potential.
Daniele Poggiali (Sc. 4928 - March 11, 2016)Prof. Jérôme Lacour Mechanistic investigations and development of Rh(II)-catalyzed [3+6+3+6] macrocyclization reactionsopen archive unige:84833
In 2010 the group of Professor Jérôme Lacour disclosed a new [3+6+3+6] reactivity leading to the formation of macrocyclic structures, closely related to 18C6 crown ethers. This reaction was achieved using a combination of alpha-diazo-beta-ketoesters reagents, 6-membered cyclic ethers and Rh(II) complexes as catalysts. The project of this PhD thesis was to disclose the kinetic and mechanistic parameters governing the formation of these macrocyclic structures and to optimize the process to readily scale up the reactions with low catalyst loading. These conditions were then applied on nitrogen containing substrates which were challenging at the time, such as morpholines. Moreover, an in-depth analysis of the key reaction parameters will be provided, with a focus on the role of the dirhodium catalysts and the diazo decomposition kinetics. The studies were also dedicated to an extensive analysis of the mechanism generating the macrocyclic structures, with a particular care on the characterization (reactivity and structure) of key oxonium ylide intermediate. Several achiral dirhodium complexes were synthetized, structurally analyzed, and applied in the reaction, showing, for some of them, such as novel Rh2(TCPTCC)4, a better catalytic activity. A scale up process (20 g of diazo) with a catalyst loading as low as 0.001 mol% was then generalized to increase the scope of the reaction. Challenging substrates such as protected morpholines were successfully used, generating aza-polyether macrocycles.
Quentin Verolet (Sc. 5050 - September 29, 2016)Prof. Stefan Matile Planarizable push-pull systems as mechanosensitive fluorescent probes: focus on turn-on sulfide donorsopen archive unige:98312
The objective of this thesis was to design, synthesize and evaluate mechanosensitive membrane probes that operate by a combination of planarization and polarization in the ground state. A suitable twisted oligomeric scaffold was identified first. The monomers of choice turned out to be dithienothiophenes (DTTs), referred to later on as “fluorescent flippers” in the new “flipper probes.” The main topic to this thesis concerned the optimization of donor and acceptor in the new DTT mechanophores. This involved much organic synthesis and culminated in the discovery of the concept of “turn-on donors.” These are donors that act as acceptors in the twisted conformation of the flipper probes to support deplanarization and prevent oxidation and turn into acceptors only upon planarization to support the planar push-pull system. The result is a giant Stokes shift. The promise of maximized mechanosensitivity with “turn-on probes” was then evaluated in membranes, macrocycles and proteins.
Axelle Cotte (Sc. 4785 - February 13, 2015)Dr Damien Jeannerat From 2D to 1D homodecoupled high-resolution proton NMRopen archive unige:75760
The existence of extended homonuclear coupling structures causes signal overlaps in 1D and 2D proton spectra. Numerous techniques have been developed through years to reduce multiplet patterns into singlets. A new approach is proposed here. The combination of a 2D experiment decoupled in the F1 dimension - by the introduction of a homodecoupling element in the evolution time - with spectral aliasing and frequency modulation of pulses leads to the obtention of 1D homodecoupled proton spectra with enhanced spectral resolution and sensitivity.
Ivan Franzoni (Sc. 4869 - September 17, 2015)Prof. Clément Mazet Pd-catalyzed selective synthesis of arylated aldehydesopen archive unige:79101
The aim of this thesis work has been the development of new methodologies for the selective synthesis of arylated aldehydes by means of palladium catalysis. In the last decades, the alpha-arylation of enolizable carbonyl compounds has advanced with significant strides. In this context, aldehydes revealed to be particularly challenging substrates. In the first part of this study, extension of the palladium-catalyzed intermolecular alpha-arylation of aldehydes to alpha,beta-unsaturated aldehydes are presented. This reaction, based on the vinylogous principle, has been applied to the synthesis of gamma-arylated alpha,beta-unsaturated aldehydes bearing a congested gamma-quaternary centers with perfect regioselectivity and good E/Z selectivity. We next described a complementary approach for the synthesis of beta-arylated aldehydes by palladium-catalyzed intermolecular alpha-benzylation of aldehydes. This reaction showed to be remarkably general with respect to both coupling partners. In the last part of this thesis, preliminary results regarding the Heck-Matsuda reaction on allylic and cinnamyl alcohols are discussed.
Nicolas Humbert (Sc. 4838 - September 3, 2015)Prof. Clément Mazet Recent advances in catalyst and ligand design for metal-catalysed isomerisation reactionsopen archive unige:76793
Le développement des réactions d’isomérisation des époxydes et d’isomérisation des alcools allyliques en aldéhydes, catalysées par un même complexe d’hydrure d’iridium possédant un centre stéréogénique au métal, est dévoilé dans ce manuscrit. Le mécanisme de ces transformations a été étudié et, des synthèses d’analogues du catalyseur permettant de contrôler la stéréochimie au centre métallique ont été mise au point. En complément, un ligand bidentate possédant trois éléments de chiralité, dont un au phosphore étant stéréolabile, a été étudié.
Houhua Li (Sc. 4891 - September 30, 2015)Prof. Clément Mazet Ir-catalyzed diastereoselective isomerization of primary allylic alcoholsopen archive unige:80928
Efficient enantioselective isomerizations of prochiral allylic alcohols have been independently reported by our group and others in recent years. However, diastereoselective isomerization with chiral substrates had been barely documented. Herein, we have first conducted catalyst-directed diastereoselective isomerization with enantioenriched allylic alcohols using both enantiomers of catalyst. Good yields, perfect dr and excellent ee were commonly obtained. Later, we evaluated steroidal allylic alcohols in the catalyst-directed diastereoselective isomerization for the stereocontrolled installation of C20, the first tertiary stereocenter of the acyclic domain in steroid derivatives. Following a uniform yet modular synthetic route to prepare a variety of steroidal allylic alcohols, a range of allylic alcohols were employed in the diastereoselective isomerization. (R)-Catalyst provided indifferently access to the natural C20-(R) and unnatural C20-(S) configurations. The scope of our method was further highlighted through structural diversification in the side chain and within the polycyclic domain of advanced and complex steroidal architectures.
Mahesh Vishe (Sc. 4823 - September 8, 2015)Prof. Jérôme Lacour Straightforward synthesis of densely functionalized crown ethers and their applicationsopen archive unige:75521
In this Ph.D, the [3+X+3+X] (X= 5,6) reactivity of metal carbenes was extended to the synthesis of densely functionalized macrocycles which were synthesized using different cyclic ether precursors. The effect of substituents on the solid state conformation of these molecules was studied. Furthermore, a novel methodology was discovered which enabled not only the amidation of the ester groups but also a deconjugative transposition of C=C bonds. Chiral (racemic) macrocycles are then formed in a single step. Even if the two stereogenic centers are separated by more than 7 atoms, an excellent diastereoselectivity is achieved (dr >49:1). Different derivatives were used for an ion sensing study and for the synthesis of cryptands. An example of ditopic receptor is presented. Further applications in the field of supramolecular chemistry and catalysis are looked for.
Antoine Wallabregue (Sc. 4831 - September 25, 2015)Prof. Jérôme Lacour Modular synthesis and applications of chiral Tunable Dyes and Fluorophoresopen archive unige:76158
The goal of this PhD was to explore the reactivity of a novel N-aminoacridinium salt. This derivative has been used for the preparation of pH-sensitive and fluorescent diaza [4]helicene dyes thanks to particularly facile N-N bond cleavage reactions. This compound has also been used as nitrogen source for the stereospecific aziridination and sulfoximination of unfunctionalized olefins and sulfoxides under metal-free oxidative conditions respectively. The corresponding NH aziridines and sulfoximines were then obtained using mild photoreductive conditions. Moreover, N-aminoacridinium salt was utilized for the preparation of the fisrt small fluorophore (pKa 5.3) which specifically stains for late endosome compartments (pH 4.8-6) and for the synthesis of chiral (helical) BODIPY and azobenzene derivatives.
Claudio Zambaldo (Sc. 4796 - June 19, 2015)Prof. Nicolas Winssinger From privileged natural product scaffolds to PNA-encoded chemical librariesopen archive unige:74232
En croisant notre connaissance en synthèse de collections encodées par APN, notre expérience obtenue lors de la synthèse des quelques membres de la famille des lactones d’acide résorcylique, et notre constant intérêt dans l’inhibition de kinases et chaperonnes moléculaires, nous avons construit plusieurs collections moléculaires encodées par APN avec des pharmacophores variés incluant des hétérocycles, des acides aminés, des dérivés synthétiques de lactones d’acide résorcylique, et des médicaments autorisés par la FDA ou des fragments de ceux-ci, comme autant de points de diversité, dirigés contre différentes protéines cibles. La chaperonne moléculaire HSP70, les protéines contenant un bromodomaine et d’autres kinases ont toutes été exposées à ces collections encodées par APN et résolues spatialement sur micropuce ADN, démontrant ainsi la robustesse et la puissance de cette méthodologie de criblage dans une tentative de dépasser l’effet de goulot en découverte médicamenteuse.
David Alonso (Sc. 4704 - March 27, 2014)Prof. Stefan Matile New fluorescent membrane probes: from naphthalenediimides to oligothiophenesopen archive unige:40245
New fluorescent probes were introduced as an innovative methodology to label lipid bilayer membranes. This system is based on the dynamic covalent linkage between a hydrophilic charged head and a fluorescent tail. Dynamic amphiphiles formed from core-substitued naphthalenediimides (cNDIs) and perylenediimides (cPDIs) were tested first. These probes are insensitive to their environment and able to partition selectively into liquid-disordered (Ld) microdomains of mixed lipid bilayers and to activate DNA transporters. These results confirmed the potential of dynamic fluorescent amphiphiles to selectively label extra- and intracellular membranes. Oligothiophenes have been selected for the second generation of dynamic fluorescent amphiphiles. Lessons from nature suggest that the combination of fluorophore polarization (push-pull fluorophores) and fluorophore planarization could provide an attractive approach to achieve high sensitivity to membrane fluidity (microdomains), membrane potential and membrane stretching (and interesting NLO properties at interfaces). This combination was explored systematically by varying number and nature of substituents along the oligothiophene scaffold in combination with different donors and acceptors at both ends. The subsequent investigations in mixed lipid bilayers evidenced the ability of these new fluorophores to respond to membrane fluidity.
Pierre Charbonnaz (Sc. 4731 - October 30, 2014)Prof. Stefan Matile Multicomponent surface architectures with central perylenediimide stacksopen archive unige:42787
The SOSIP and TSE methodologies were recently introduced to grow complex architectures on ITO surfaces. For the purpose of demonstrating these concepts, the use of NDI chromophores in the starting studies was justified. However, these materials are not in widespread use for organoelectronic applications. On the other hand, PDI chromophores are more common for this purpose. In the present work, we have designed, synthesized and evaluated PDI derivatives for the building of multicomponent architectures on surfaces.
Pierre Cottet (Sc. 4699 - July 4, 2014)Prof. Alexandre Alexakis Copper-catalyzed asymmetric conjugate addition of alkenyl- and alkylalanes to α,β-unsaturated lactams: enantioselective total synthesis of Riccardiphenol Bopen archive unige:40387
The copper-catalyzed asymmetric conjugate addition of organometallic reagents is today one of the most powerful and versatile tools for enantioselective C-C bond formation. Following the recent progresses in the field of alkenylalanes chemistry, the first objective of this thesis work was to broaden the use of these nucleophiles in asymmetric 1,4-additions. In this context, a series of alkenyl groups have been successfully introduced to a challenging class of Michael acceptors, the α,β-unsaturated lactams, affording valuable building blocks for the preparation of optically active N-heterocycles. The second objective of this work was to develop an efficient approach towards the synthesis of Riccardiphenol B, a sesquiterpene derivative isolated from a Japanese collection of the liverwort Riccardia crassa, by using two methodologies developed in our group. We managed to complete the total synthesis of this natural product, which was prepared in 10 steps with an overall yield of 2.7%.
Nicolas Germain (Sc. 4684 - June 18, 2014)Prof. Alexandre Alexakis Copper-Catalyzed asymmetric conjugate additions of Grignard reagents and electrophilic trappings of Mg-enolatesopen archive unige:39806
Ce travail de doctorat porte sur l’addition conjuguée asymétrique de réactifs de Grignard catalysée au cuivre. Différents aspects de cette technique sont exposés. Une liste exhaustive de méthodes introduit la synthèse de cétones cycliques portant un centre quaternaire ou deux centres tertiaires contigus. D’une part, des travaux d’optimisation sont présentés de manière à augmenter les excès énantiomériques avoisinant désormais 90% pour une gamme étendue de réactifs de Grignard. Des résultats comparables sont obtenus dans le cas des cétones insaturées substituées en position α. Résoudre ce challenge permet d’envisager de nouvelles stratégies pour la synthèse énantiosélective de produits naturels terpéniques. Ces nouvelles voies sont détaillées dans l’exposé sur la séquence addition conjuguée-piégeage d’énolates. D’excellent résultats sont obtenus (jusqu’à 99:1 dr) pour de nombreux électrophiles. Enfin, de nouveaux électrophiles pour cette séquence ont été appliqués au piégeage des énolates de zinc, aluminium et magnésium et d’importantes applications pour la synthèse organique sont montrées.
Jérôme Gouin (Sc. 4707 - September 2, 2014)Prof. Jérôme Lacour Synthesis and properties of dimethoxychromenoacridinium ionsopen archive unige:40399
Des composés azaoxa[4]helicenes cationiques possédant une structure non-symétrique et hélicoïdale ont été synthétisés. Deux différentes approches mettant en jeu deux étapes de synthèse à partir d’un même précurseur ont été explorées. Afin de rendre possible la purification de l’azaoxa[4]helicenes, une nouvelle méthode impliquant une réaction de réduction sélective suivi d’une simple filtration sur gel de silice a été développée. Une étape d’oxydation avec rétention de configuration permet de récupérer l’espèce cationique. L’azaoxa[4]helicene a finalement pu être dédoublé à partir de l’adduit neutre en employant une technique de chromatographie en phase mobile liquide équipée d’une phase stationnaire chiral. Les propriétés optiques, chiroptiques, ainsi qu’électroniques ont été étudiées et comparées aux dioxo et diaza [4]helicenes cationiques et la configuration absolue des deux énantiomères a été déterminée. L’isolation d’un intermédiaire pendant l’étude a permis de proposer un mécanisme vers la formation de l’azaoxa[4]helicenes cationic.
Julien Graff (Sc. 4680 - June 11, 2014)Prof. Alexandre Alexakis Applications of the asymmetric bromine-lithium exchange to the synthesis of natural product and diphosphinesopen archive unige:39023
L’objectif premier de ce travail de cette thèse fut de synthétiser de nouveaux ligands chiraux afin d’améliorer l’excès énantiomérique de la réaction d’échange brome–lithium asymétrique. Dans un second temps, l’objectif fut d’étendre le cadre de cette réaction asymétrique innovante à de nouvelles applications. Dans une première partie, nous avons développé de nouveaux ligands chiraux de type diéthers, diamines et monoamines afin de tester leur efficacité dans la réaction d’échange brome–lithium asymétrique, développée dans notre laboratoire. Par la suite, nous avons synthétisé des nouveaux substrats sur lesquels l’efficacité de ces nouveaux ligands a été testée. En présence de n-BuLi, de bons excès énantiomériques (jusqu’à 74%) ainsi que de très bons rendements isolés (jusqu’à 96%) ont été mesurés. Puis nous sommes intéressés à appliquer l’échange asymétrique brome–lithium à la synthèse formelle de deux produits naturels, membres de la famille des bicoumarines: l’(+)-Isokotanine A et la (-)-Kotanine. Ce fut la première fois que cette méthodologie directe (ne faisant pas appel à un agent de résolution) a été appliquée à la synthèse de biaryles naturels. Par la suite, nous nous sommes intéressés à appliquer l’échange brome–lithium asymétrique à la synthèse de nouveaux ligands biaryle-diphosphines (L3p, L4p et L5p). La modularité du squelette biaryle permet de fonctionnaliser les positions 2, 2’, 6 et 6’. Différentes méthodologies ont également été développées pour l’introduction de phosphines d’aryles (PPh2) et d’alkyles (PCy2). Ces ligands seront testés dans des réactions d’hydrogénation catalysées par des métaux de transition, tel que le rhodium. Finalement, nous avons résumé les différents groupements chimiques qui peuvent être introduit directement ou indirectement après un échange brome–lithium asymétrique: on note que l’introduction de fonctionnalités carbonées, oxygénées, siliciées, phosphorées et soufrées sont possibles par cette voie. Grâce à cette modularité, encore une fois, de nombreuses autres applications peuvent être accessibles.
David Grassi (Sc. 4700 - July 10, 2014)Prof. Alexandre Alexakis Transition metal-free Asymmetric Allylic Alkylation using Grignard reagents: design of ligand, mechanistic investigations, substrates scope and applicationsopen archive unige:39735
La catalyse asymétrique permet de produire un seul énantiomère d'une molécule possédant un ou plusieurs centres stéréogènes. La maîtrise de ce procédé est cruciale car chaque énantiomère d'une molécule peut avoir des activités biologiques différentes, des propriétés olfactives, un goût différent, une toxicité différente. L’utilisation d’une quantité catalytique d'un complexe de métaux de transition portant des ligands chiraux, permet d'atteindre cet objectif. Cependant les métaux de transition précurseurs de ces complexes sont extrêmement onéreux, et parfois peu abondants dans la croûte terrestre. De plus dans la plupart des cas, les complexes métaux de transition/ligand requièrent des conditions expérimentales strictes. L'objectif de cette thèse est d'étudier une réaction de substitution allylique mais cette fois sans métal de transition en utilisant une quantité catalytique de base de Lewis chirale. Le fil conducteur de cette thèse a tout d'abord été de définir les limitations de la substitution allylique catalysée par des complexes métaux de transition/ligand chiral par une analyse systématique de la littérature. Seuls les substrats réagissant peu ou mal ont été étudiés dans cette thèse. En effet, on a pu ainsi développer une méthode complémentaire qui permet d'élargir grandement le champ d'application de la substitution allylique en plus de pouvoir accéder à de meilleurs résultats sur les substrats classiques utilisés en substitution allylique catalysés par des complexes métaux de transition/ligand chiral. De nombreuses applications de synthons organiques de grand intérêt ainsi que la synthèse de molécules biologiquement actives sont proposés dans cette thèse.
Alice Lefranc (Sc. 4691 - June 27, 2014)Prof. Alexandre Alexakis Organocatalytic enantioselective construction of mono- and polycyclic structures by domino reactionsopen archive unige:39205
In this manuscript, we are particularly interested in the formation of chiral mono- and polycyclic compounds by organocatalytic domino reactions. In order to understand better the studied reactivities, some generalities about the activation modes used during this work, aminocatalysis and bifunctional thiourea-type catalysis, are firlsty introduced. Afterwards, a study on the synthesis of chiral γ-butenolides from renewable sources by a direct vinyligous Michael addition of Angelicalactone to enals catalysed by an aminal-pyrrolidine catalyst is reported. In the third part, we focused on the reactivity of acyclic 1,2-diketones in organocatalytic domino transformations. Interesting chiral polysubstituted cyclopentanones are synthesized by domino reactions. Finally, β,γ-unsaturated 1,2 dicarbonyl compounds are involved in organocatalytic domino tranformations as bis-electrophiles with various cyclic 1,3-ketoesters forming interesting chiral polysubstituted bicyclo[3.2.1]octanones.
Hailing Li (Sc. 4674 - May 30, 2014)Prof. Alexandre Alexakis New substrates for the copper-catalyzed enantioselective allylic and propargylic substitutionsopen archive unige:38425
L'objectif de cette thèse est d'étudier et de développer de nouveaux substrats dans le cadre de la substitution allylique et propargylique catalysée par le cuivre. A cet égard, une étude systématique a été effectuée sur deux types de substrats et de grandes régio et énantiosélectivités ont été atteintes pour ces transformations. De nouvelles synthèses régio et énantiosélectives de chlorures d'énynyles-1,4, chlorures diènyles-1,4, allènes trisubstitués et alcynes terminaux ont été développées qui représentent une contribution importante pour la synthèse organique asymétrique.
Fedor Romanov Michailidis (Sc. 4661 - April 11, 2014)Prof. Alexandre Alexakis Enantioselective reactions with N-heterocyclic carbene and phosphoric acid catalysts: importance of cationic intermediatesopen archive unige:35999
La première partie de ce manuscript décrit la découverte ainsi que le development d’une reaction de cycloaddition entre les ynals et les α-cyano-1,4-dicétones, catalysée par les carbenes N-hétérocycliques. Dans la seconde partie de ce manuscript est décrit un rearrangement semi-pinacolique énantioséléctif des alcools allyliques prostéréogènes, declénché par une étape de fluorination énantiosélective. Cette dernière reaction est catalysée par un acide phosphorique chiral derive du (Ra)-BINOL. La troisième et la dernière partie de ce manuscript traite une extension de la méthodologie fluorinative précédente aux atomes d’halogène plus lourds, notamment Br et I. Dans cette troisième partie sont aussi décrits des etudes préliminaires concernant la version aza du rearrangement semi-pinacolique. Ainsi qu’un cas rare de transformation stéréo-divérgente des alcools allyliques chiraux et racémiques. Des études par diffraction aux rayons X ont permis d’établir une vision assez complète du déroulement stéréochimique de cette dernière reaction.
Cecilia Tortoreto (Sc. 4679 - March 21, 2014)Prof. Jérôme Lacour Three atoms insertion and addition reactions of α-diazo-β-ketoesters catalyzed by CpRu-complexesopen archive unige:39204
The goal of this PhD was to explore the reactivity of acceptor/acceptor ruthenium metal carbenes toward several Lewis basic functional groups such as carbonyl-containing moieties and cyclic ethers. In fact, α-diazo-β-ketoesters and combinations of cationic [CpRu(CH3CN)3]+ complexes and diimine ligands selectively provided different classes of oxygen containing heterocycles in single step processes. In particular, a new reactivity was discovered in the presence of tetrahydrofuran moieties leading to original enol-acetal products through unexpected 1,3-C-H insertion reactions. Also, in a new development that uses epoxides as substrates, acceptor/acceptor ruthenium metal carbenes underwent three-atom insertions, rather than lead to the usual deoxygenation pathway. Original 1,4-dioxene motifs were obtained as single regio- and stereoisomers. A perfect syn stereochemistry was observed for the ring opening, which behaves as an SN1-like transformation otherwise.
Pradeep Nareddy (Sc. 4592 - September 13, 2013)Prof. Clément Mazet Pd-catalyzed α-arylation of aldehydesopen archive unige:30379
The transition metal-catalyzed asymmetric α-arylation of aldehydes is an highly challenging transformation in the synthetic chemistry. The α-arylated aldehydes are important structural motifs in many biologically and pharmaceutically active molecules. However, there are only few protocols available for the synthesis of α-arylated aldehydes. The main aim of this thesis is to find the suitable reaction conditions for the non-asymmetric and asymmetric α-arylation of aldehydes. In the first part of thesis, we have developed a [Pd(NHC)]-catalyzed intermolecular α-arylation of linear and α-branched aldehydes with aryl bromides. We have also reported the unusual α-arylative esterification of α-branched aldehydes and acylation of aryl bromide with linear aldehyde with same catalyst. In the second part of thesis, we describe the synthesis of novel atropoisomeric (P,N)-ligands and their application in the Pd-catalyzed asymmetric α-arylation of α-branched aldehydes. Under the optimized conditions, the enantio-enriched α-arylated aldehydes were obtained in good yields with excellent levels of enantioselectivities.
Jezabel Praz (Sc. 4608 - October 11, 2013)Prof. Alexandre Alexakis Design of new chiral diamines as efficient ligands for organolithium reagents in asymmetric synthesisopen archive unige:31096
Le travail de cette thèse fut porté sur l’élaboration de nouvelles diamines chirales ainsi que leurs applications en synthèse asymétrique utilisant des organolithiens comme:
- L'addition asymétrique d'alkyllithiens et aryllithiens sur des imines activées.
- La déprotonation énantiosélective de dérivés de la pyrrolidine et piperidine.
- L'échange asymétrique brome-lihtium.
Les différentes réactions asymétriques catalysées par ces diamines ont permis de prouver leur efficacité. De bons résultats ont été obtenus pour l’échange brome-lithium asymétrique ainsi que pour l’addition de methyl- et phényl-lithium sur des imines activées. Les diamines 1,2-restent les plus efficaces pour les réactions de déprotonation asymétrique des dérivés de la pyrrolidine. L’utilisation d’organolithiens complexés à des diamines chirales permet d’obtenir des produits chiraux sans l’utilisation de métaux de transitions. De plus, l’utilisation de diamines comme ligand comporte l’avantage du recyclage de ces dernières par extraction acido-basique.
Rodrigo Andreas Vargas Jentzsch (Sc. 4557 - May 2, 2013)Prof. Stefan Matile Anion transport with anion-π interactions and halogen bondsopen archive unige:28513
Anion-π interactions and halogen bonds are applied to anion transport through lipids bilayer membranes. Calix[4]arenes and calix[4]pyrroles scaffolds, and minimalist π-acidic naphthalenediimides were explored for anion transport. Calix[4]arenes and octiphenyl rigid-rods scaffolds, and minimalistic perfluorinated halogen-bond donors were applied to anion transport with halogen bonds. The different systems were tested in large unilamelar vesicles to explore their ability to promote anion translocation. Anion-π interaction had been reported before for anion transport, here we extend its scope in anion-π moieties. In addition, by considerably varying the systems used, their general applicability to anion transport was assessed. Halogen bonds are introduced here to the field of anion transport; anion transporters based on this non-covalent interaction can be very simple due to their intrinsic lipophilicity as exemplified by the smallest organic anion-transport system: trifluoroiodomethane. These results are confirmed by planar membrane conductance experiments.
Renaud Bach (Sc. 4464 - August 24, 2012)Prof. Jérôme Lacour Selective synthesis and Stevens rearrangements of ammonium ylidesopen archive unige:23746
Ce manuscrit décrit dans une première partie les exemples récents de réactions de Stevens [1,2] et [2,3] publiées dans la littérature. Il est montré que toutes réactions nécessitent la formation d'espèces ylures d'ammonium, l'une des principales méthodes pour obtenir cet intermédiaire faisant intervenir une amine tertiaire et des réactifs de type carbène ou carbénoïde-métal. Le deuxième chapitre traite de la synthèse d'ylure stables de composés alcaloïdes de type cinchona. Il est ainsi montré que l’utilisation de Ruthénium peut permettre l'obtention exclusive d'ylure, la ou les catalyseurs "classiques" Cuivre et Rhodium mènent à des mélanges complexes de produits. Enfin, le dernier chapitre présente des réactions d'expansion de cycles de molécules diarylazépines et ferrocénophanes par l'utilisation du réarrangement de Stevens.
Dipshikha Banerjee (Sc. 4512 - December 20, 2012)Prof. Ernst Peter Kündig Study of chiral N-heterocyclic carbenes and their applications to asymmetric catalysisopen archive unige:27860
The Kündig group has developed Herrmann-Enders type bulky chiral N-heterocyclic carbene (NHC) ligand precursors during the last couple of years. The aim of this thesis is to study the intrinsic properties of these carbene ligands and to broaden their scope in the field of asymmetric catalysis. The structural properties of the NHCs had been studied by employing their corresponding NHC-BH3 adducts. Crystal structures of the NHC-BH3 complexes showed the importance of allylic strain in the arrangement of the ligands’ substituents in space. Our interest in the electron donating ability of the NHCs motivated us to synthesize cis-Ir(CO)2Cl(NHC) type of complexes. Such complexes gave us the opportunity to compare the electron donating ability of the NHC ligands developed in our research group with the literature known NHC ligands. The chiral NHC ligands were tested in the asymmetric gold catalysis and ruthenium catalyzed asymmetric hydrogenation of prochiral ketones.
Chandan Dey (Sc. 4508 - December 11, 2012)Prof. Ernst Peter Kündig Synthesis of oxindoles and aza-oxindolesopen archive unige:27707
The aim of this Ph.D. work is to establish different approaches for the synthesis of oxindoles and aza-oxindoles. Oxindoles and aza-oxindoles are common and important structural motif in natural products and biologically active molecules. In this thesis, we report a robust, cheap, efficient, and high atom economic protocol for the synthesis of oxindoles and aza-oxindoles, which relied on the direct oxidative coupling of an aromatic Csp2−H and a Csp3−H center. The reaction was mediated by inexpensive CuCl2 and did not require the presence of specifically functionalized precursors. The key step of this transformation is an intramolecular radical cyclization reaction. In the course of these studies we have discovered yet another novel route for the base promoted synthesis of 3,3-disubsituted aza-oxindoles. Mechanistic study and DFT calculation suggest that the reaction proceeds via a Truce-Smiles rearrangement/nucleophilic substitution pathway.
Daniel Emery (Sc. 4425 - May 22, 2012)Dr Jiri Mareda Études computationnelles de complexes non-covalents et de leurs applications dans des architectures supramoléculaires ainsi qu’en organocatalyseopen archive unige:21778
Les interactions non-covalentes telles que les liaisons hydrogène, les interactions π-π, les interactions cation/anion-π, les liaisons halogène sont à la base de la chimie supramoléculaire. Ces interactions ont permis la conception de nouveaux systèmes possédant des fonctions intéressantes dans des domaines variés comme l’électronique organique, le transport transmembranaire ou l’organocatalyse. Dans cette thèse, différents outils de la chimie computationnelle (DFT, dynamique moléculaire…) ont été utilisés pour évaluer la contribution des interactions non-covalentes assurant la cohésion et la fonction dans des systèmes bioorganiques. Ces modélisations ont permis de comprendre et d’expliquer les observations macroscopiques faites en laboratoire à l’aide des informations obtenues au niveau computationnel. Des modélisations concernant les possibles fonctions catalytiques de systèmes supramoléculaires faisant appel aux interactions de type anion-π ont également été réalisées. Les résultats issus de ces études théoriques pourront servir de base de travail pour les chimistes de synthèse quant à l’existence réelle de telles fonctions.
Illya Fedotenko (Sc. 4420 - March 21, 2012)Prof. Stefan Matile, Dr Andréas Zumbuehl Synthesis and characterization of artificial amide-bearing phospholipidsopen archive unige:21931
Synthesis of artificial phospholipids and investigation of the release behavior patterns is the main and novel point of this dissertation. The concept of the amide-bearing artificial phospholipids is based on the replacement of the natural glycerol backbone found in glycerophosphocholines with new interfaces, such as diaminopropanol. A careful study has revealed that the artificial 1,3-disubstituted amide-bearing phospholipids can bear favorable features that differ drastically from the natural phospholipids in the release behavior of their LUVs. The performed experiments included studies of the spontaneous release of 1,2- and 1,3-disubstituted artificial amide-bearing phospholipids at ambient temperature which describes the intrinsic stability of the sample and the release under increased shearing. The study of the thermodynamic properties, morphology and mechanical properties of phospholipid vesicles was performed. The phase transition behavior of artificial amide-bearing phospholipid bilayers and monolayers and the data obtained from TEM, cryo-TEM, BAM and fluorescent microscopy of GUV were analyzed.
Andréa Fin (Sc. 4492 - November 19, 2012)Prof. Stefan Matile Design, synthesis and evaluation of fluorescent probes for biological applicationsopen archive unige:24533
We have introduced a conceptually new family of fluorophores for application in chemical biology. The concepts of planarization and polarization as it is found in natural systems like the chemistry of vision were merged. A flexible aromatic scaffold based on substituted oligothiophenes was chosen to modulate the conjugation of the probe and the insertion of an electron-donating moiety and different acceptor groups at the terminal positions introduced a permanent dipole moment in the fluorophores. The optoelectronical properties were determined and the subsequent investigations in large unilamellar vesicles (LUVs) evidenced the simultaneous ability of these fluorophores to respond to membrane fluidity and membrane potential. In parallel aromatic substrates naphthalenediimides (NDI) and perylendiimides (PDI) were functionalized with hydroxyl moieties to obtain a series of compact panchromatic probes able to cover all the visible range. These results evidenced the possibility to modulate the optoelectronic properties, to potentially employ these molecules as biological pH-probes.
Mohammadali Foroozandeh (Sc. 4525 - December 3, 2012)Dr Damien Jeannerat NMR pulse sequence developments for high resolution in heteronuclear 2d experimentsopen archive unige:36984
Low resolution in the indirect dimension of 1H–13C heteronuclear experiments is a long-standing problem of NMR spectroscopy, which has not found a satisfactory solution. Among the numerous techniques aiming at increasing the resolution of the indirect dimension of 2D NMR spectra, we focused on spectral aliasing, which plays a unique role for its simplicity of application and efficiency. We also developed a homonuclear 13C decoupling in the F1 dimension, which enhances sensitivity and resolution by transforming the spread of multiplet patterns of carbons into singlets when samples with 13C labeling are involved.
Ludovic Gremaud (Sc. 4477 - September 28, 2012)Prof. Alexandre Alexakis Enantioselective copper-catalyzed conjugate addition to sensitive Michael acceptors and application to natural product synthesis use in perfumes and flavours chemistryopen archive unige:24425
Enantioselective Cu-catalyzed conjugate addition of organometallic reagents to Michael acceptors is one of the most trailblazing and powerful method in organic chemistry to acquire enantioenriched β-substituted natural or unnatural adducts through C-C bond formation. Although numerous research results have been published with α,β-unsaturated compounds such as carbonyl derivatives, sulfones, nitroalkenes, and nitroenynes to date, a wide range of discoveries in this field is still to be made. However, in order to synthesize new families of compounds and complex synthons at the same time, new asymmetric organic reactions or methodologies with more sensitive substrates must be investigated. The interest in the development of new synthetic methodologies with more challenging substrates is related to the preparation of natural and unnatural adducts through a direct access of a large variety of important chiral compounds from the same starting material. To achieve this purpose, we investigated a new copper-catalyzed asymmetric conjugate addition with various organometallic reagents to functionalized α,β-unsaturated aldehydes and β,γ-unsatured-α-ketoester.
Dmitry Katayev (Sc. 4503 - October 26, 2012)Prof. Ernst Peter Kündig Chiral N-heterocyclic carbene (NHC) ligands in Pd-catalyzed cross-coupling reactionsopen archive unige:25559
New chiral N-heterocyclic carbene (NHC) ligands have been developed and applied in the asymmetric Pd-catalyzed intramolecular a-arylation of amides producing 3,3-disubstituted-, spiro-, and aza-spirooxindoles in high yields (up to 99%) and excellent enantioselectivities (up to 97% ee). For the first time a palladacycle intermediates were isolated and fully characterized including X-ray crystal structure determinations. Analysis of these solid state structures demonstrates the importance of both the bulky tert-butyl groups and ortho-substituted aryl rings at the stereogenic centers of the ligand. Additionally, an extraordinarily efficient palladium-NHC catalyzed synthesis of highly enantioenriched 2,3-trans-fused indolines via asymmetric C(sp3)-H activation of an unactivated methylene unit was developed. It is noteworthy that this C-C coupling delivers the products with enantioselectivities of up to 95% ee despite the high temperature required. The initial results were extended to the synthesis of 2- and 2,3-disubstituted indolines. Racemic substrates reacted via highly asymmetric regiodivergent reactions.
Daniel Mueller (Sc. 4502 - December 7, 2012)Prof. Alexandre Alexakis Copper catalyzed conjugate addition of alkenylaluminums to unactivated substratesopen archive unige:25858
The main focus of this thesis is the creation of quaternary all-carbon stereogenic centers bearing an alkenyl moiety via Copper-catalyzed asymmetric conjugate addition (ACA) employing alkenyl aluminum nucleophiles. Two strategies for the generation of these nucleophiles were used (Transmetalation from the corresponding alkenylbromides and hydroalumination of alkynes) which allowed for the conjugate addition of a wide array of alkenyl groups in good yields and high enantioselectivities. Furthermore, these procedures were employed for the highly enantioselective conjugate addition of alkyl-, alkenyl- and aryl alanes to N-Substituted-2-3-dehydro-4-piperidones. Phosphinamine ligands also known as SimplePhos Ligands showed to be highly efficient for the Copper-catalyzed ACA with alkenyl aluminums. Previously reported protocols for the synthesis of these ligands involved complicated experimental procedures including protection and deprotection steps. In the course of this work an improved synthesis of chiral phosphinamine ligands was developed and new members of SimplePhos ligands were generated by a simple one-pot procedure.
Bernardo Pezzati (Sc. 4426 - May 14, 2012)Prof. Alexandre Alexakis Stereoselective syntesis of chiral amine building blocks from naturally occurring amino acids and application of proline derivatives on organocatalytic cyclizationsopen archive unige:21876
La synthèse asymétrique constitue l'un des domaines les plus importants et attrayants de la chimie organique moderne. En fait, on y trouve réponse à la demande croissante d'intermédiaires chiraux de l'industrie, facilitant par ailleurs l’accès à plusieurs classes de synthons asymétriques. En permettant l’accès à plusieurs classes de synthons optiquement actifs, la synthèse asymétrique répond à la demande croissante d'intermédiaires chiraux de l'industrie.
Matthieu Tissot (Sc. 4484 - October 31, 2012)Prof. Alexandre Alexakis Copper catalyzed conjugate addition to polyconjugated Michael acceptorsopen archive unige:24382
Copper catalysed conjugate addition is one of the most powerful methods for the creation of the C-C bond as part of the quest to develop new synthetic routes towards the generation of specific chiral centers. In this PhD work, our objective was to extend the asymmetric conjugate addition (ACA), to a new class of challenging substrates, the polyconjugated Michael acceptors. The main challenge with this class of substrates is to control the regioselectivity and the enantioselectivity. We discovered that many factors influenced the regioselectivity trends, such as the electronic and the steric properties of the Michael acceptors. Also an important dependence on the nature of the nucleophilic species was observed. By choosing appropriate combination of parameters, we developed various methodologies allowing the selective 1,4- or 1,6-addition with high level of enantiocontrol. We also demonstrated the synthetic value of those methodologies by synthesizing valuable building blocks bearing quaternary stereogenic centers.
Pierre Léonard Zaffalon (Sc. 4494 - December 3, 2012)Dr Andréas Zumbuehl; Prof. Stefan Matile Lipids with artificial backbonesopen archive unige:25950
Les phospholipides sont les majeurs composants de la membrane d’une cellule et sont subdivisés en deux grandes classes : les glycérophospholipides et les sphingolipides. Il existe une grande variété de phospholipides à cause du grand choix de chaînes hydrophobiques (saturation, longueur ou nombre de chaînes) ou de tête hydrophilique (groupe phosphate, phosphoéthanolamine ou phosphocholine). Toutefois la région entre ces deux parties distinctes reste assez commune puisque qu’elle consiste toujours en une fonction glycérol ou 2-amino-1,3-propanediol. La Nature ne semble guère intéressée de diversifier cette interface peut-être à cause de restrictions imposées par le mécanisme de phospholipase A2 (PLA2). Ce mécanisme, spécifique au clivage des chaînes hydrophobiques en position sn-2 du glycerol, est responsable de la dégradation des phospholipides..
Laetitia Laure Chausset Boissarie (Sc. 4317 - January 1, 2011)Prof. Ernst Peter Kündig Synthèse asymétrique d'alcaloïdes de la famille des Lythraceaeopen archive unige:16692
Ce travail de thèse est dédié à la synthèse de la (+)-vertine et de la (+)-lythrine. Ces deux alcaloïdes possèdent des activités biologiques et physiologiques importantes. Entre autres, ils contribuent à augmenter le taux de glucose dans le sang, diminue de façon significative la pression sanguine. Il n’existe à notre connaissance, aucune synthèse de ces alcaloïdes décrite dans la littérature. La première synthèse totale de la (+)-vertine et de la (+)-lythrine est reportée. Toutes les réactions conduisant à la formation d’un nouveau centre asymétrique ont lieu avec une très bonne ou complète stéréosélectivité, à savoir :
1- La condensation asymétrique de la pelletiérine
2- La réduction diastéréoselective de la fonction cétone
3 -La réaction de métathèse par fermeture du cycle.
De plus, nous avons reporté le premier exemple de métathèse par fermeture de cycle pour former une lactone α,ß-insaturée à 12 chainons avec une Z sélectivité.
Jean-Baptiste Langlois (Sc. 4352 - September 22, 2011)Prof. Alexandre Alexakis From enantioconvergent to stereodivergent processes in copper-catalyzed asymmetric allylic alkylationopen archive unige:17303
The copper-catalyzed asymmetric allylic alkylation (AAA) is one of the most powerful methods to introduce a simple alkyl group in allylic position. Copper is particularly known to induce a high γ-selectivity stemming from a SN2’ process. This feature has been mainly applied to the alkylation of linear prochiral substrates leading to the formation of stereogenic centers. In sharp contrast, the use of racemic substrates has been scarcely studied. We will present here that this range of substrates could be interesting reaction partners leading to the development of new valuable resolution processes.
Marco Lista (Sc. 4387 - October 6, 2011)Prof. Stefan Matile Self-organizing surface-initiated polymerization: tunable multichannel photosystemsopen archive unige:18425
We have introduced self-organizing surface initiated polymerization (SOSIP) as a new versatile route to grow ordered stacks of n-conducting naphtalene diimides (NDI’s) with different electronic properties thanks to the different substituents attached to the aromatic core. Thanks to supramolecular interactions such as π-stacking and hydrogen bonding the monomers self-organize and polymerize in covalent NDI stacks growing perpenducularly from the surface from a free thiol initiator. Co-SOSIP of different propagators showed an increase in photocurrent generation activity up to 40 times compared to single color devices. Moreover we were able to control to some extent the self-segregation, thus the activity, of the different NDI’s varying the alkyl tail length in their structurizing part. To achieve a better control on the polymerized film, surface templation was explored. Co-SOSIP of two NDI propagators using electrodes with two NDI initiators showed a direct correlation between the initiators molar fraction and the polymerized film composition.
Luca Mantilli (Sc. 4354 - October 17, 2011)Dr Clément Mazet Iridium–catalyzed asymmetric isomerization of primary allylic alcoholsopen archive unige:17408
The enantioselective isomerization of primary allylic alcohols into aldehydes is still an underdeveloped process. From the observation that the cationic iridium Crabtree hydrogenation catalyst may perform unexpected isomerization for particular substrates, we developed a protocol to obtain exclusive isomerization of a broad scope of primary allylic alcohols into aldehydes under very mild conditions. The BArF anion provided enhanced stability of the precatalyst and improved catalytic performance. We identified crucial electronic features responsible for the catalytic activity: any variation from the original structure of the Crabtree catalyst, which combines a trialkyl phosphine with a sp2-hybridized N-donor ligand, led to a complete loss of catalytic activity. We synthesized after various types of chiral catalysts for the asymmetric variant of the isomerization reaction. The most successful contain chelating dialkyl-phosphino-alkyl-oxazoline ligands, reaching unprecedented levels of enantioselectivity (up to > 99%) in the case of E–configured allylic alcohols. An intermolecular dihydride mechanism was proposed.
Audrey Catherine Marie Mercier (Sc. 4366 - October 21, 2011)Prof. Ernst Peter Kündig Highly efficient desymmetrization of prochiral complexes: an entry to planar chiral scaffoldsopen archive unige:17747
Enantiomerically pure planar chiral complexes are of interest for both asymmetric synthesis and catalysis. In this thesis, we report on an easy access to highly enantioenriched neutral [Cr(CO)3(naphthalene)], [RuCp(indenyl)], [FeCp*(indenyl)] and cationic [RuCp*(naphthalene)] complexes via desymmetrization of prochiral dihalide complexes using a bulky chiral palladium catalyst. Ligand optimization and mechanistic analyses result in a clear picture of the reaction and the asymmetric induction. The potential utility of this reaction is illustrated in the synthesis of a ide range of highly enantioenriched planar chiral complexes. Particularly, the access to peri-palladacycles is of high interest in view of their evaluation in asymmetric catalysis.
Souaad Ouizem (Sc. 4337 - August 8, 2011)Prof. Ernst Peter Kündig Complexes arène chrome tricarbonyle: synthèse asymétrique et applicationsopen archive unige:17347
La chiralité planaire des complexes [Cr(n6-arène)(CO)3] a longuement été exploitée en synthèse asymétrique. Le groupement Cr(CO)3 altère considérablement les propriétés chimiques et électroniques de l’arène. De nombreux travaux mettant en avant les principales caractéristiques structurales, stéréochimiques et électroniques de tels complexes ont déjà été reportés dans la littérature. Les travaux décrits dans ce manuscrit évoquent tout d’abord les différences physico-chimiques observées entre la naphtoquinone, le dihydroxynaphtalene, la tétralinedione, et leurs complexes respectifs développés au sein de notre laboratoire. Une application du complexe [Cr(CO)3(tétralinedione)] dans la synthèse hautement diastéréosélectivebde la catalponol, un anti termite naturel est également reportée. Il est à noter qu’à ce jour, aucune synthèse de cette molécule n’a été décrite dans la littérature. De nouveaux complexes chiraux énantiomériquement enrichis ont aussi été synthetisés par désymétrisation du complexe [Cr(CO)3(naphtoquinone)] via des réactions asymétriques de Diels-Alder catalysées par du scandium et par du bore en présence d’un ligand chiral.
Adrien Quintard (Sc. 4325 - June 20, 2011)Prof. Alexandre Alexakis Development of new highly efficient amino-organocatalysts and of related methodologiesopen archive unige:16570
The field of aminocatalysis, defined as the aptitude of a primary or secondary amine to catalyze reactions using carbonyls such as ketones or aldehydes, has rapidly evolved in the last ten years. These researches have led to considerable efforts in new catalysts developments. Unfortunately, most of the newly designed organocatalysts remain specific, as for the over-studied Michael addition to nitroolefins. Thus, the development of new catalysts with a broad range of applicability would be of great interest. During this phD, we discovered a new family of catalysts called Aminal PYrrolidine (APY). Based on a maximized steric hindrance and modularity of the catalysts, they afford excellent enantioselectivities on a broad range of different reactions. Furthermore, those catalysts were further applied to new highly challenging reactions. They allowed us to discover unprecedented reactions by applying new Michael acceptors and donors. In addition, by combining different modes of catalytic activation (organometallic and enamine) in a single-pot, a new approach for the generation of complex molecules has been explored.
Ankit Sharma (Sc. 4409 - December 20, 2011)Prof. Jérôme Lacour Asymmetric synthesis of configurationally stable Tröger basesopen archive unige:20668
La base de Tröger 1 a été découverte en 1887. Depuis, ces composés de type 1 ont fait l’objet d’une grande attention en raison de leur préparation aisée et de leur structure tricyclique rigide dans laquelle les groupes aromatiques sont parfaitement perpendiculaires les uns aux autres. Cette élégante géométrie permet toute une variété d’applications : reconnaissance moléculaire, sondes interagissant avec l’ADN, systèmes biomimétiques et structures auto-assemblées.
Rupali Shivapurkar (Sc. 4358 - September 15, 2011)Dr Damien Jeannerat High resolution in 2D NMR using spectral aliasing : application to the determination of pKa’s by automated NMR titration and the study of 13C-enriched cholesterolopen archive unige:17300
La méthodologie RMN, basée sur le repliement spectral pour augmenter la résolution en dimension indirecte des spectres 2D, a été appliquée à la détermination des constantes d’acidité de mélanges d’acides carboxyliques. Avec l’aide de spectres HSQC à haute résolution obtenus dans des conditions de repliement, nous avons suivit très finement les variations de déplacements chimiques carbone-13. La méthode de titration n’est pas seulement applicable au pKa mais à d’autres constantes chimiques. Le second projet a consisté en la production de cholestérol marqué au 13C par une souche de levure modifiée. Nous avons obtenu un marquage à 92% avec du glucose u-13C6, 99%. Le cholestérol enrichi au 13C devrait trouver de nombreuses applications en RMN liquide et solide.
Sirinporn Thamapipol (Sc. 4391 - November 25, 2011)Prof. Ernst Peter Kündig One point binding chiral ruthenium Lewis acid catalysts: asymmetric intramolecular Diels-Alder reactions and conformational studiesopen archive unige:18222
Half-sandwich chiral electron poor one-point binding ruthenium catalyst that I focused on was one of the research interests in the Kündig group. A more general aim was to apply these catalysts to new transformations, expanding the range of applications that these complexes can satisfactorily catalyze. Only one successful example of asymmetric type 2 IMDA cycloaddition was reported. The challenges arise from the facts that several inconsistencies remain in the reported structure assignment of ledol. We therefore employed the crucial intermediate for the first total synthesis of ent-ledol to provide in good yield with excellent ee. The conformational studies of Ru-dienophile complexes with NOESY and ROESY experiments revealed a conformationally coordinate structure with correlations between dienophile protons and Cp/Indenyl ‘roof’ or chiral BIPHOP-F ligand protons of catalyst part. These NMR results helped to explain the ground state conformations in solution that probably correspond to the observed enantioselectivity in DA reactions.
Franck Torricelli (Sc. 4353 - September 16, 2011)Prof. Jérôme Lacour Synthesis and properties of cationic functionalized [6]helicenesopen archive unige:17183
Les carbocations sont, généralement, des électrophiles puissants qui réagissent rapidement avec des nucléophiles pour donner des adduits stables. Cependant, les ions carbeniums peuvent être stabilisés par la présence de groupements électrodonneurs, soit dans la structure même soit à la périphérie de celle-ci. Les cations de la famille des trianguleniums font partis de ces cations grâce à la présence de noyaux aromatiques conjugués et coplanaires. En 2000,Laursen a décrit la synthèse des sels de triazatriangulenium. Ce composé est facilement obtenu en deux étapes à partir de produits commerciaux simples.Cette synthèse passe par la formation d'un produit doublement cyclisé de type acridinium qui appartient à la famille des [4]hélicènes. Les cations de ce type ont été fortement étudiés par le groupe du Pr Lacour au cours de ces dernières années.
Martina Austeri (Sc. 4259 - October 19, 2010)Prof. Jérôme Lacour CpRu-catalysis in enantioselective decarboxylative allylic substitutions and reactions of α-carbonyl diazo compoundsopen archive unige:12514
The aim of this PhD work was the study of CpRu-moieties as catalysts for allylic substitution processes. It was shown that [CpRu(CH3CN)3][PF6] or [CpRu(6-naphthalene)][PF6] in combination with a pyridine oxazoline ligand efficiently catalyze the decarboxylative allylic rearrangement of allyl aryl carbonates. Good levels of regio- and enantioselectivity were obtained. Starting from enantioenriched secondary carbonates, the reaction is stereospecific and the corresponding allylic ethers are obtained with net retention of configuration. Moreover, conditions were found to apply this methodology to “classical” intermolecular etherifications using allyl alkyl carbonates as substrates and phenols as reactants. The reactivity of complex [CpRu(CH3CN)3][PF6] with diazo acceptor/acceptor moieties is also presented. Interestingly, in presence of Lewis basic molecules, this interaction results into cycloadditions and C-X insertions in particular. Using this strategy, attempts to generate non-racemic dioxoles are described. Finally a new reactivity of the Ru-carbene intermediates was discovered; these species undergoing C-H insertion in the presence of tetrahydrofuran moieties.
Andrei Badoiu (Sc. 4199 - February 26, 2010)Prof. Ernst Peter Kündig Ruthenium-catalyzed asymmetric cycloadditions and 1,4-additionsopen archive unige:11683
Le but des travaux décrits dans ce manuscrit est d’étendre le domaine d’application des complexes de ruthénium, acides de Lewis de type "tabouret de piano", synthétisés au laboratoire dans le cadre de réactions asymétriques. Les travaux antérieurs ont permis d’obtenir des procédures robustes et applicables sur grande échelle pour aussi bien pour la synthèse des précurseurs métalliques que des ligands et des réactions de Diels-Alder énantiosélectives. Les résultats décrits ci-après s’inscrivent donc dans la continuation des travaux de Florian Viton sur les réactions de cycloadditions dipolaires énantioselectives. D’importantes améliorations de la synthèse des différents précurseurs de catalyseurs ont pu être obtenues en simplifiant les procédures expérimentales. De plus, ces optimisations ont permis d’obtenir des procédés plus sûrs et rendent possible une meilleure purification et récupération des espèces catalytiquement actives. De bons résultats ont été obtenus dans le cadre de cycloadditions 1,3-dipolaires énantioselectives pour de nombreuses combinaisons dipole/dipolarophile. La sélectivité obtenue a pu être rationalisée et il a pu être montré que les facteurs électroniques influencent fortement la régio-sélectivité (diaryl nitrones) et l’énantio-selectivité (N-methyl nitrones). Des études computationnelles ont permis l’interprétation des résultats en obtenant une meilleure compréhension du mécanisme des réactions. Enfin, l’aplication du N-oxide de morphanthridine a permis la synthèse d’un principe actif avec de bons rendements, ouvrant la voie à de nouvelles applications. Le champ d’application des acides de Lewis décrits a pu être étendu à l’addition de Michael de nucléophiles mous sur des énones. Bien que les possibilités en termes de substrats ne soient quelque peu limitées, les additions énantiosélectives d’arylthiols sur des énones catalysées au Ru montrent le potentiel existant pour développer de nouvelles applications. D’excellents résultats en termes d’activité et de sélectivité ont été obtenus malgré le contrôle difficile de la stéréochimie et de la possible inhibition du catalyseur. Enfin, les additions 1,4 de athrone sur des énones donnent de bons résultats qui laissent augurer le potentiel inexploré de tels catalyseurs. De par leurs synthèse aisée, leur robustesse et les possibilités de recyclage, les Acides de Lewis développés au sein du laboratoire se sont montrés être d’excellents catalyseurs pour une variété de réaction de cycloadditions dipolaires et d’additions 1,4. Les efforts déployés pour mieux appréhender le champ d’applications de tels systèmes catalytiques se poursuivent au sein du groupe.
Sébastien Belot (Sc. 4194 - March 17, 2010)Prof. Alexandre Alexakis Enantioselective organocatalyzed conjugate addition of carbonyl compounds to new functionalized nitroolefins and applications in gold-catalyzed reactionsopen archive unige:5706
In the highly competitive field of organocatalysis, we thought about developing something new and original. Being inspired by the organocatalyzed addition of carbonyl compounds to β-nitrostyrene we investigated a new type of nucleophile (donor) and a new type of electrophiles (acceptors). Therefore, in this thesis research, a huge effort has been devoted to the development of useful adducts which could be further transformed into interesting building blocks of high molecular complexity. As a result, organocatalysis combined with another synthetic transformation appears to become a new powerful tool that could be used in total synthesis.
Francesca Giacomina (Sc. 4255 - September 30, 2010)Prof. Alexandre Alexakis Construction of enantioenriched cyclic compounds via asymmetric allylic alkylation and ring closing metathesisopen archive unige:12234
A new strategy to access highly enantioenriched cyclic compounds was studied using ω-ethylenic allylic substrates through a one-pot asymmetric allylic alkylation and ring-closing metathesis. Such starting compounds can be seen as synthetic equivalents of cyclic allylic substrates.
Christine Hawner (Sc. 4190 - March 12, 2010)Prof. Alexandre Alexakis Metal-catalyzed asymmetric conjugate addition reaction of aryl alanes to cyclic enones: Formation of benzylic quaternary stereocentersopen archive unige:6347
Dans le domaine de l’addition conjuguée asymétrique sur des enones, un effort considérable a été consacré au développement de réactions catalysées au cuivre et au rhodium avec comme nucléophile soit des métaux alkyles ou des réactifs de type aryle ou vinyle du bore. Alors que la plupart des travaux concernent des énones disubsituées, la construction de centre quaternaire de manière énantiomériquement pure représente encore un réel défi. Un nombre important de publications a récemment permis de résoudre en partie ce problème par l’intermédiaire de réactions catalysées au cuivre. Néanmoins, généralement, ce sont les groupes alkyles qui ont été introduits aux substrats.
Santanu Maity (Sc. 4262 - October 25, 2010)Prof. Stefan Matile Optoelectronic finetuning of supramolecular n/p-heterojunction Photosystemsopen archive unige:14796
Harvesting solar energy into chemical energy is a major challenge for scientists. So far conjugated polymer solar cells device placed a bench mark in organic solar cell research domain. But their photovoltaic performances stops after 5% efficiency due to inhomogeneous nanoscale morphology of donors and acceptors. Thus, supramolecular chemist wants to improve their photovoltaic performance by constructing an ordered, oriented and high hierarchical architecture on solid surface. Matile and co-workers introduced a high hierarchical network, called zipper assembly. Dream zipper assembly will be “panchromatic zipper assembly” which can absorb solar illumination AM 1.5. But it is still not clear whether blue NN-NDI chromophore can integrate into zipper assembly or not. To tackle this problem, we have synthesized NN-NDI-OPE hybrids. These molecules are subjected to zipper assembly formation. But it generates little photocurrent due-to energy mismatch between n-transporting NDI and p-transporting OPE. Whereas FF value showed a high hierarchical network formed in NN-NDI-OPE zipper assembly. Thus to achieve an optoelectronically matched zipper assembly we have finely tuned p-transporting channel. Oligothiophene (OT) is considered first as our next optoelectronic finely tuned p-transporter. OTs are widely used in polymer solar cell. There is no literature available where chromophores are installed in advance to construct solar cell. Thus we have synthesized NN-NDI-OT hybrids.
Nathalie Mehanna (Sc. 4253 - July 19, 2010)Prof. Jérôme Lacour Synthesis, resolution and biological applications of water-soluble Cationic [4]helicenesopen archive unige:14552
Ce travail de thèse s’inscrit dans la fonctionnalisation des DMQA, une classe spéciale d’hélicènes cationiques, en modifiant les chaines latérales pour des applications biologiques. Ces chaines latérales polaires et de différentes longueurs ont influencé énormément leur protocole de dédoublement considéré auparavant infaillible et la séparation des dérivés correspondants a nécessité des conditions optimisées sur colonne semi-préparative de haute performance (HPLC) pour isoler les molécules désirées (rendements de 82 à 95%). Des études photophysiques de ces composés effectuées pour la première fois, ont démontré un mode de liaison stéréoselectif vis-à-vis de l’ADN, surtout pour l’énantiomère d’hélicité M. Une nouvelle famille de DMQA biotinés a également été synthétisée et a fait l’objet d’une autre étude photophysique ciblant la compréhension des mécanismes à la surface et à l’intérieur d’une protéine. D’autres travaux ont été effectués par la suite, notamment une umpolung des dérivés cationiques en dérivés carbanioniques nucléophiles avec d’excellents résultats (82-92%).
Quentin Perron (Sc. 4254 - September 24, 2010)Prof. Alexandre Alexakis Développement de nouvelles réactions, diamine ou métaux de transition, une histoire de complémentaritéopen archive unige:12354
Notre travail de thèse fut de développer de nouvelles réactions afin de préparer des amines secondaires ou des biphényles chiraux. Pour ce faire des catalyses en présence de diamines ou en présence de métaux de transition ont été développées.
Rajesh Bhosale (Sc. 4191 - November 26, 2009)Prof. Stefan Matile Synthetic supramolecular photoystemsopen archive unige:6528
In this thesis, three different bioinspired approaches have been introduced to build up vertically oriented SHJ photosystems. Firstly, the halogenated red zipper architecture was assembled from the anionic HH-NDI-OPE initiator and the cationic and anionic NBr-NDI-OPE propagators on a gold electrode. This zipper assembly generates high photocurrent and high efficiency. Secondly, the non-halogenated ON-NDI-OPE zipper assembly was introduced. Compared with the halogenated zipper less photocurrent and same critical thickness was observed. The lower photocurrent was attributed to the higher HOMO energy of the ON-NDI than the NBr-NDI. The third antiparallel redox gradients architecture generates approximately the same photocurrent and double critical thickness than the NBr-NDI-OPE zipper assembly.
Gwénaëlle Desforges (Sc. 4087 - April 6, 2009)Prof. Jérôme Lacour, Dr Anna Quattropani Synthesis and regioselective reactions on heterocyclic derivativesopen archive unige:2450
Le but de ce travail de thèse a été, dans un premier temps, de développer la synthèse parallèle de divers amino-tétrazoles et amino-[1,3,4]oxadiazol-2-ones comme bioisostères d'acide carboxylique. Phenyl et benzylamines, sustituées par un tétrazole ou un 1,3,4-oxadizol-5-one, ont été transformés en une chimiothérapie de composés acides dont les pKa varient entre 4.9 et 8.4, via deux successives alkylations réductrices. Dans un second temps, nous avons développé la synthèse de dérivés trichloro-pyridopyrimidines substituées en position 6. Des réactions et conditions de subtitutions regioselective de trois chlores ont été élaborées, telles que des substitutions nucléophile aromatiques et des réactions de couplage catalysées par les métaux de transition. Ces travaux ont permis de synthétiser en parallèle de nombreux composés avec un bon niveau de pureté (> 4000) grâce à l'otimisation des protocoles.
Stefan Kehrli (Sc. 4150 - November 5, 2009)Prof. Alexandre Alexakis NHC ligands as chiral catalysts for the copper-catalyzed asymmetric conjugate addition of Grignard reagents on trisubstituted cyclic enones: formation of quaternary chiral centersopen archive unige:5389
L'utilisation de ligands NHC (carbènes N-hétérocycliques) en catalyse asymétrique a explosé depuis le début des années 2000. Ces ligands, initialement considérés comme des analogues de ligands phosphines, ont depuis montré une meilleure stabilité par rapport aux hautes températures et à l'oxydation. Nous avons synthétisé plusieurs familles de HNC asymétriques dont les aptitudes catalytiques ont été testées sur l'addition conjuguée de différents nucléophiles organométalliques sur des énones trisubstituées. Ces travaux ont permis de démontrer que la combinaison entre organomagnésiens et NHC est une métohode très valable pour former des centres asymétriques avec d'excellents rendements et des excès énantiomériques atteignant 96%. Le ligand chiral est d'une part formé directement in situ par déprotonnation du sel d'imidazolium correspondant par le réactif de Grignard sans ajout de base additionnelle. D'autre part, l'utilisation de ces nucléophiles permet d'additionner un panel extrêmement vaste de chaînes carbonées linéaires et ramifiées avec une parfaite reproductibilité.
Séverine Lavy (Sc. 4168 - December 3, 2009)Prof. Ernst Peter Kündig Nouvelles applications de la réaction de déaromatisation via des complexes [Cr(arène)(CO)3]open archive unige:5398
Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit décrit l’utilisation de la réaction de déaromatisation d’arènes via des complexes [Cr(arène)(CO)3] lors de la synthèse de produits naturels ou d’analogues. D’une part, nous nous sommes intéressés à la synthèse du 5-epi-eudesma-4(15)-ene-1b,6b-diol. Les deux étapes-clés de sa synthèse sont alors la réaction de déaromatisation et une métathèse. D’autre part, la réaction de déaromatisation a été utilisée pour construire un nouvel ènediyne bicyclique [8.3.1]. Le comportement de cet ènediyne face à la réaction de Bergman a aussi été étudié.
Roman Novikov (Sc. 4156 - November 19, 2009)Prof. Jérôme Lacour Enantioselective epoxidation of prochiral alkenes catalyzed by axially chiral biaryl iminium saltsopen archive unige:4706
Divers sels d'iminium atropoisomères à motif biaryle (chiralité axiale) ont été préparés et utilisés en tant que catalyseurs dans la réaction d'époxydation énantiosélective d'oléfines prochirales non-fonctionnalisées. L'utilisation de ces composés a permis d'atteindre d'excellents niveaux d'énantiosélectivité (jusqu'à 98% ee) pour de nombreux alcènes et alcools allyliques trisubstitués. Dans ce travail, nous expliquons que l'absence de contrôle stéréochimique du fragment chiral exocyclique provient de l'existence d'atropoisomères spécifiques autour de la liaison N(sp2)-C(sp3) liant le motif azépinium au centre séréogène exocyclique. Enfin, nous avons mis au point un modèle général afin de prédire avec certitude une haute sélectivité pour la formation d'époxydes non-racémiques de configuration absolue définie.
Laëtitia Palais (Sc. 4138 - September 25, 2009)Prof. Alexandre Alexakis Les ligands simplePhos : une nouvelle classe de ligands phosphorés chiraux : Synthèses et applications en catalyseopen archive unige:5219
Durant ces dernières années, les réactions organiques énantiosélectives catalysées par des métaux de transition et des ligands chiraux suscitent de plus en plus d'intérêt. Dans cette optique, nous avons développé une nouvelle famille de ligands phosphorés chiraux appelé les SimplePhos. Ces ligands ont été utilisés en addition conjuguée catalysée au cuivre de divers réactifs organométalliques comme les zinciques, les aluminiques ou les réactifs de Grignard, atteignant jusqu'à 95% d'excès énantiomériques. Ils ont également permis la formation de centres quaternaires stéréogènes à l'aide de trialkylaluminiums sur des énones trisubstituées avec de bonnes énantiosélectivités (jusqu'à 98.6%). Par la suite, nous avons appliqué cette méthodologie à la préparation d'intermédiaires clés utilisés pour la synthèse de molécules naturelles. Enfin, les ligands SimplePhos ont également été utilisés pour la désymétrisation d'hydrazines meso à l'aide d'aluminiques, générant des composés diamino cyclopentènes disubstitués chiraux (jusqu'à 95% ee) possédant une grande utilité synthétique.
Bruno Vitorge (Sc. 4085 - March 20, 2009)Dr Damien Jeannerat Applications du repliement spectral en RMN à deux dimensionsopen archive unige:2024
La résonance magnétique nucléaire est devenue un outil indispensable aux chimistes de synthèse. Basé sur les propriétés nucléaires des atomes, elle apporte des informations cruciales sur la structure, la composition, la dynamique des systèmes qui peuvent aller de la simple molécule organique, à la protéine, en passant par des mélanges complexes hors-équilibres. Ces informations extraites d'expériences de plus en plus complexes nécessitent une résolution suffisante afin de discriminer les signaux correspondants à chacun des atomes. Dans le cas d'expériences multidimensionnelles, l'obtention de la résolution nécessaire augmente considérablement la durée d'expérience.
Horacio Comas Blanco (Sc. 4027 - October 14, 2008)Prof. Alexandre Alexakis, Dr Dominique Swinnen Synthesis of aza-heterocyclesopen archive unige:1842
Le but de ce travail a été de développer la synthèse de divers hétérocycles aminés originaux d’une façon nouvelle et robuste afin de pouvoir préparer des bibliothèques plus ou moins large de composés en un minimum d’étapes et avec un bon niveau de pureté. Plusieurs approches ont été envisagées, en particulier des synthèses utilisant des réactifs sur support solides et des conditions réactionnelles compatibles avec une large variété de groupes fonctionnels...
Maria-Héléna Gonçalves-Farbos (Sc. 3945 - 2008)Prof. Jérôme Lacour Recent developments on the enantioselective [1,2]-Stevens rearrangementopen archive unige:2134
Le but de ce travail de thèse fut de développer le premier réarrangement de Stevens-[1-2] énantiosélectif à partir de cations ammonium quaternaires. Notre étude s'est portée sur l'utilisation de cations conformationnellement labiles en solution possédant un cycle à 7 chaînons de type dibenzo[c,e]azepinium et un second cycle rigide isoindolinium ou indolinium. Ces cations ont été synthétisés sous forme de sels d'halogénures puis associés avec un anion du phosphore hexacoordiné énantiopur, le BINPHAT, connu pour ses propriétés efficaces d'énantiodifférentiation RMN et d'induction asymétrique. L'association de ces ions a conduit à un stéréocontrôle supramoléculaire avec un excès diastéréomérique allant jusqu'à 76%
De nombreuses expériences mécanistiques ont été réalisées et le traitement à basse température des sels [cations][BINPHAT] avec une base phosphazène de Schwesinger (P₄-t-Bu) a mené à la formation d'amines tertiaires non-racémiques (excès énantiomériques jusqu'à 55%) avec "expansion" ou "contraction" de cycle et surtout d'excellents transferts de chiralité (jusqu'à 100%)
Benjamin Le Droumaguet (Sc. 4089 - May 8, 2008)Prof. Stefan Matile, Dr Kelly Velonia Design and synthesis of novel, functional polymer-protein nanoarchitecturesopen archive unige:3967
The work undertaken during this Ph.D. consisted in the development of the synthesis but also in the characterization of a recently discovered subclass of amphiphilic biohybrid macromolecules called Giant Amphiphiles. In this manuscript, three new synthetic routes allowed for the first time the efficient, high yielding, and easy synthesis of these Giant Amphiphiles biomacromelecules without tedious purification procedures. This brekthrough in the field allowed the further study of the full potential application of these amphiophilic biohybrid macromolecules in order to create meaningful structures. In this purpose, some of these Giant Amphiphiles have been used to create nanoreactors but also nanocarriers, demonstrating that these new subclass of amphiphilic molecules have a promising future in nanobiotechnologiy and nanomedicine scientific area.
David Linder (Sc. 4033 - October 21, 2008)Prof. Jérôme Lacour Enantioselective CpRu-catalyzed decarboxylative C-C bond forming reactionsopen archive unige:1479
La combinaison du précatalyseur stable à l'air [CpRu(η⁶-C₁₀H₈)] [PF₆] avec des ligands de type pyridine-monooxazoline a permis de développer une nouvelle stratégie pour effectuer des réactions de substitution allyliques avec des conditions expérimentales simples. Cette famille de ligands est apparue particulièrement appropriée pour effectuer l'étude de réactions du type réarrangement de Carroll. Le mécanisme de cette réaction a été étudié et un cycle catalytique raisonnable en a découlé. Une stratégie de double activation par co-catalyse a donc été développée: l'utilisation synergique de sels de magnésium a permis d'effectuer ces réactions à température ambiante et donc de manière plus sélective.
Renaud Millet (Sc. 4034 - September 26, 2008)Prof. Alexandre Alexakis Copper-catalyzed enantioselective ring opening reactions with organometallic nucleophilesopen archive unige:1474
“L’univers est dissymétrique”. Louis Pasteur résuma par ces quelques mots l’importance de la chiralité dans notre monde. La première partie de ce travail de thèse sera consacrée au dédoublement cinétique d’époxydes allyliques racémiques par des réactifs de Grignard catalysé au cuivre. Deux types de ligands ont été étudiés pour cette transformation permettant d’obtenir des excès énantiomériques allant jusqu’à 96% (Schéma 1) Dans une deuxième partie consacrée au dédoublement cinétique de dérivés d’alcool propargyliques, l’acétate de l’oct-1-yn-3-ol a été soumis à des conditions de dédoublement cinétique en présence du chlorure de butyl magnésium et d’une quantité catalytique de cuivre et de différents ligands chiraux (Schéma 2)...
Federico Mora (Sc. 3998 - 2008)Prof. Stefan Matile Synthetic approaches to the engineering of β-barrel pores : from hydrophilic anchoring to histidine-taggingopen archive unige:611
Dans ce travail de thèse deux approches synthétiques, dont le but et d'augmenter l'activité des barriques beta à baguette rigide, ont été présentée. La première approche consistait en l'ancrage hydrophile de la barrique beta-LRLHL. Une séquence peptidique consistant d'une tetralysine a été liée à la baguette rigide pour servir d'ancrage hydrophile. Ceci s'est révélé fructueux, l'activité ainsi que la sensibilité et sélectivité de la barrique ont augmentés. Dans la deuxième approche, un marqueur à l'histidine (histidine-tag) a été relié à la barrique pour obtenir une barrique marquée d'histidine. Comme dans le cas précèdent, le marquage a mené à une augmentation de l'activité. L'introduction d'interactions entre les vésicules et la barrique n'ont cependant pas augmenté l'activité de cette dernière mais ont accéléré son incorporation dans le milieu lipidique.
Federico Mora (Sc. 3998 - July 9, 2008)Prof. Stefan Matile Synthetic approaches to the engineering of β-barrel pores: from hydrophilic anchoring to histidine-taggingopen archive unige:102317
Dans ce travail de thèse deux approches synthétiques, dont le but est d'augmenter l'activité des barriques beta à baguette rigide, ont été présentées. La première approche consistait en l'ancrage hydrophile de la barrique beta-LRLHL. Une séquence peptidique consistant d'une tetralysine a été liée à la baguette rigide pour servir d'ancrage hydrophile. Ceci s'est révélé fructueux, l'activité ainsi que la sensibilité et sélectivité de la barrique ont augmenté. Dans la deuxième approche, un marqueur à l'histidine (histidine-tag) a été relié à la barrique pour obtenir une barrique marquée d'histidine. Comme dans le cas précédant, le marquage a mené à une augmentation de l'activité. L'introduction d'interactions entre les vésicules et la barrique n'ont cependant pas augmenté l'activité de cette dernière mais ont accéléré son incorporation dans le milieu lipidique..
Cyril Nicolas (Sc. 3974 - 2008)Prof. Jérôme Lacour Synthesis and applications of highly stable non-symmetrical heterocyclic carbenium ionsopen archive unige:2135
Les carbocations sont généralement des intermédiaires réactionnnels à très courte durée de vie, cherchant à redonner "in fine" une molécule stable. Durant plusieurs décennies, l'étude des carbocations a d'ailleurs été principalement vouée à l'isolation et à la caractérisation de telles espèces.
Il existe cependant une autre classe de carbocations dite (hautement) stabilisée. Cette dernière est constituée d'espèces carbocationiques très stables pouvant même être manipulées dans des conditions de nucléophilies et basicités extrêmes. Ces "carbocations" sont aussi réputés, notamment pour leurs propriétés physico chimiques, mais également et surtout pour leurs innombrables applications.
Plus particulièrement, récemment une nouvelle variété de carbocations hétérocycliques hautement stabilisés à ponts oxygénés et azotés a été publiée: les Azatriangulénium.
Le but de cette thèse a donc été non seulement d'introduire d'autres atomes que l'oxygène et l'azote à la périphérie de ces ions, mais aussi de trouver toute une multitude d'applications très intéressantes avec ces derniers .
Guillaume Bollot (Sc. 3901 - 2007)Dr Jiri Mareda Modélisations de pores artificiels à architecture-β/-[pi] et de cyclisations cation-oléfine
A travers la modélisation, cette thèse a permis d'étudier des macromolécules naturelles et artificielles contenant des interactions non-covalentes clés. L'investigation des barils-[pi] simulant un mécanisme de photosynthèse artificielle a montré un réarrangement conformationnel important en présence de molécules intercalaires. La monocyclisation cation-oléfine, capitale pour la formation de produits naturels tels que les terpènes, a dévoilé à travers l'étude computationnelle une préférence pour le chemin réactionnel en conformation bateau avec le cyclopropane protoné comme intermédiaire clé. L'étude de transporteurs d'anions, à l'aide de baguettes-[pi] rigides à travers la membrane, a révélé une translation entre les monomères et la présence de différents types de sites pouvant accueillir les anions dans le canal. La modélisation des énergies d'association dans les complexes anion-[pi] a montré un parfait accord avec l'expérience concernant le type de sélectivité. La chimie computationnelle a donc permis d'évaluer, tester et calibrer différentes méthodologies pour expliquer les propriétés de macromolécules bio-organiques.
Magali d'Augustin (Sc. 3851 - May 16, 2007)Prof. Alexandre Alexakis Copper-catalyzed asymmetric conjugate addition to various Michael acceptors : construction of all-carbon quarternary chiral centresopen archive unige:2339
L'emploi des ligands de type phosphoramidite pour l'Addition Conjuguée Asymétrique (A.C.A.) catalysée par le cuivre d'espèces organozinciques (R₂Zn) ou organoaluminiques (R₃AI) sur des substrats disubstitués, cycliques ou acycliques, de géométrie exclusivement E ou Z, conduit à la formation d'adduits chiraux avec d'excellentes énantiosélectivités atteignant 99%. En outre, le caractère acide de Lewis de R₃AI permet une activation suffisante des substrats 2- ou 3-trisubstitués, et ainsi, l'obtention d'adduits cycliques possédant un centre quaternaire chiral avec une induction asymétrique atteignant 98% via l'A.C.A. catalysée par le cuivre. L'utilisation des énolates métalliques énantio-enrichis est étudiée aussi bien pour les systèmes di- que trisubstitués, avec notamment la formation d'acétates d'énol chiraux comme alternative à la synthèse d'éthers d'énol silylés. Enfin, l'utilisation ultérieure des adduits possédant un centre quaternaire chiral est envisagée afin de trouver diverses applications à la méthodologie développée, alors qu'une nouvelle réaction tandem d'hydroalumination-A.C.A. est mise au point.
Alvaro Enríquez Garcia (Sc. 3965 - 2007)Prof. Ernst Peter Kündig Synthetic studies on fused π-arene complexes and on tetralindione : development of a new asymmetric acylation catalystopen archive unige:1338
Les complexes à chiralité planaire [Cr([êta]⁶-arène)(CO)₃] montrent une chimie riche et unique, et trouvent de plus en plus d'applications dans les domaines de la catalyse et de la synthèse de produits naturels. Dans le cadre de cette thèse, une nouvelle synthèse concise et fiable du complexe [Cr(CO)₃([êta]⁶-5,8-naphtoquinone)] (1) a été développée. Sa réactivité a été investiguée avec une attention particulière aux réactions asymétriques. Ces études incluent notamment le développement de nouveaux catalyseurs d'acylation asymétriques, des désymétrisations de meso-diols et de complexes dérivés de 1. L'obsevation du complexe tetralindione a mené à des recherches sur le couple de tautomers dihydroxynaphtalène/tetralindione, ainsi qu'à l'exploration des transformations dudit dione simple. La tetralindione est connue dans la littérature mais n'a jamais été utilisée en synthèse.
La substitution allylique est une réaction fondamentale pour la formation de liaison C-C. L'emploi de cuivre permet une version catalytique de cette réaction en présence de réactifs organométalliques. Cette thèse s'est axée sur l'utilisation plus spécifique de réactifs de Grignard (alkyle ou aryle) en présence de ligand chiraux phosphorés, tels que des phosphoramidites ou des phosphines amines. Notre méthodologie a été étendue à des substrats allyliques saturés, atteignant des excès moyens de 78% [ee], et à des oléfines électrophiles plus substituées (des systèmes β-disubstitués), qui ont permis un contrôle asymétrique quasi parfait de 99% [ee]. De plus, les substrats allyliques 1,4 dihalogénés sont de puissants inducteurs γ-spécifiques (pour réactifs alkyles ou aryles, jusqu'à γ :α=100 :1), et produisent des synthons chiraux versatiles avec des excès allant jusqu'à 94% [ee]. Ces derniers ont pu être dérivatisés par des procédés nucléophiles ou électrophiles sans perte de leur pureté chirale initiale.
Virginie Gorteau (Sc. 3892 - 2007)Prof. Stefan Matile Regulated transport with synthetic ion channels and poresopen archive unige:499
Une bibliothèque de 8 baguettes a été analysée afin de déterminer la capacité de chaque molécule à transporter les anions sélectivement. Les molécules ont montré une activité de transport variable en fonction de leurs groupements terminaux hydrophobes ou hydrophiles qui influent sur leur solubilité dans l'eau et dans les membranes ainsi que leur orientation dans les membranes.
Les résultats obtenus sont en faveur d'interactions anion-[pi] entre les unités NDI des baguettes et les anions. Le baril-β LHRHL à baguettes rigides est innovant.
Contrairement aux précédents barils artificiels, il s'ouvre en réponse à une stimulation chimique: la liaison d'anions amphiphiles aux origines externes. De plus, le blocage du pore a été observé en présence d'acide polyglutamique et d'héparine. Le pore permet de suivre "en direct" une estérolyse comme s'il était possible de voir les molécules réagir dans le milieu réactionnel.
Marie Hutin (Sc. 3925 - 2007)Prof. Alexandre Alexakis ; Prof. Jonathan R. Nitschke Construction, rearrangement and chiral induction in copper(I)- and boron-templated imino-compoundsopen archive unige:1996
Une nouvelle méthodologie d'auto-assemblage a été développée, permettant à des amines et des aldéhydes de se condenser quantitativement en imines par action template de cuivre (I), formant des liaisons réversibles covalentes (C=N) et de coordination (N-Cu). Des architectures complexes ont pu être obtenues, telles qu'une grille, un caténate, des hélicates, un macrocycle et un semi-macrocycle. Ces structures peuvent être réorganisées en une autre topologiquement différente en agissant sur des facteurs simples: le pH, la nucléophilicité et la rigidité des sous-composants, et le nombre de valence préféré. L'induction de chiralité au sein de ces complexes a été étudiée et dépend fortement du solvant utilisé. Grâce à ses propriétés dynamiques, un seul couple d'énantiomères d'un hélicate a pu être isolé par cristallisation parmi un mélange de six paires diastéréomériques d'énantiomères. Le bore peut également servir de template. Les paramètres dirigeant la formation d'esters iminoboroniques ont été déterminés, permettant la formation d'architectures réarrangeables
Xavier Rathgeb (Sc. 3897 - 2007)Prof. Alexandre Alexakis Catalyse asymétrique à l'aide de ligands phosphoramidites pour la substitution d'oléfinesopen archive unige:503
Nous nous intéressons en premier lieu à la chimie du cuivre en réalisant des additions conjuguées avec des organozinciques catalysées par un sel de cuivre et des ligands phosphoramidites. Nous sommes surtout intéressés par l'énolate de zinc qui en résulte qu'on va piéger avec différents électrophiles. Par la suite, nous nous pencherons sur les substitutions allyliques catalysées par l'iridium et des ligands phosphoramidites.
Deux sujets qui peuvent paraître bien différents, cependant ils ont le point commun de créer sur une double liaison un nouveau centre stéréogénique par une catalyse asymétrique, à l'aide d'un métal de transition et de ligands phosphoramidites. De plus pour nos piégeages, nous utiliserons certains électrophiles comportant un groupe partant en position allylique; nous pourrons donc considérer qu'il s'agit également d'une sorte de substitution allylique réalisée par l'énolate de zinc.
David Schultz (Sc. 3927 - 2007)Prof. Alexandre Alexakis ; Prof. Jonathan R. Nitschke Subcomponent self-assembly and dynamic reassembly of metallo-organic structures
Ce travail de thèse traite de l'auto-assemblage de composants de ligand et d'ions métalliques pour donner des complexes métallo-organiques. La construction de ces structures passe par la formation simultanée de deux types de liaisons: la liaison covalente imine (C=N) et la liaison de coordination métal-ligand (N->M). Contrairement à la synthèse organique classique qui repose sur des transformations irréversibles et qui a lieu sous contrôle cinétique, l'auto-assemblage moléculaire dirigé par l'effet "template" des ions métalliques se déroule sous contrôle thermodynamique et conduit le système vers la formation des produits les plus stables, souvent avec des rendements quantitatifs. Par conséquent, l'auto-assemblage moléculaire est non seulement un moyen rapide et efficace de construire des assemblages supramoléculaires complexes, irréalisables par chimie covalente classique, mais il permet aussi aux structures ainsi formées de se réarranger de façon dynamique via des réactions de substitution
Sarah Sulzer-Mossé (Sc. 3898 - 2007)Prof. Alexandre Alexakis Chiral amines as organocatalysts for asymmetric conjugate addition
Nous sommes dans "l'âge d'or" de l'organocatalyse, qui est désormais reconnue comme un outil efficace pour la préparation de composés optiquement actifs.
Durant cette thèse, nous avons développé de nouvelles amines comme organocatalyseurs pour l'addition conjuguée asymétrique (ACA). Concernant l'ACA sur les nitrooléfines, nous avons élargi la gamme de substrats donneurs aux cétones α-hétérosubstituées, avec des énantiosélectivités jusqu'à 98%. Puis nous avons développé une nouvelle classe d'organocatalyseurs dérivés de la 3,3'-bimorpholine pour l'ACA d'aldéhydes sur les nitrooléfines (jusqu'à 90% ee).
Nous avons aussi varié l'accepteur de Michael en utilisant des sulfones et phosphonates vinyliques, et mis au point les premières réactions d'ACA organocatalytiques inter- et intramoléculaires de cétones et d'aldéhydes permettant l'obtention de synthons chiraux, hautement fonctionnalisables, avec une induction asymétrique atteignant 99.9% ee.
Enfin, l'utilité des micro-ondes a été démontrée pour diverses réactions organocatalytiques
Roman Árvai (Sc. 3721 - 2006)Prof. Ernst Peter Kündig Application of the complexes arene chromium tricarbonyl in the synthesis of biologically active compounds
Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit décrit la synthèse, la réactivité ainsi que les applications des complexes arène chrome tricarbonyle. Tout d'abord l'addition de différents nucleophiles sur la fonction benzaldimines a été étudiée. Cette addition a été observée si des nucleophiles simples sont mis en jeu et la fonction imines activée par des acides de Lewis ou nitrone.
Ce travail de thèse présente également trois approches différentes vers la synthèse de la (+)-vertine. L'approche la plus réussie implique le complexe benzaldimine chrome tricarbonyle dans une réaction de aza-Diels-Alder, suivie par réaction de Suzuki, qui fournit le composé aldehyde-biphenyle. L'oléfination d'une fonction aldehyde suivie de la réduction diastereoselective de la fonction cétone fourni le composé acide-alcool. La réaction de macro-cyclisation, menant à la formation de la vertine, n'a pas abouti.
Samuel Constant (Sc. 3748 - 2006)Prof. Jérôme Lacour Coordinating hexacoordinated phosphorus anions for stereoselective applications
Ce travail de thèse décrit la synthèse, la résolution et les applications d'un nouvel anion du phosphore héxacoordiné énantiopure, appelé TTN, capable de coordiner des métaux "via" son unité pyridine. L'anion TTN a montré son potentiel en tant qu'agent de (i) dérivation chiral, (ii) résolution et (iii) stabilisation chimique. L'anion TTN exerce un niveau de stéréocontrole sans précédent sur les complexes de type tabouret de piano du CpRu(II) concernant (i) la chiralité au métal (r.d. = 96:4) et (ii) la chiralité axiale (r.d. > 98:2). De plus, l'anion TTN agit en tant que stabilisateur de composés organométalliques du Cu(I) et CpRu(II) les rendant insensibles à l'air et l'humidité. La remarquable lipophilie des zwitterions générés permet leur recyclage après plusieurs cycles catalytiques. L'anion TTN permet d'isoler un complexe bimétallique de Ru(II) actif en catalyse (r= 85%) et très sélectif (ee = 85%) pour le réarrangement de Carroll énantiosélectif.
Nicolas Fuchs (Sc. 3791 - 2006)Prof. Alexandre Alexakis Recherche de nouveaux substrats pour l'addition conjuguée asymétrique catalysée par le cuivre
Depuis 1993, l'addition conjuguée asymétrique catalysée par le cuivre a connu un énorme essor. Notre groupe a grandement contribué à la recherche dans ce domaine développant de nouvelles conditions et de nouveaux ligands phosphoramidites.
Les systèmes catalytiques du cuivre développés pour l'addition conjuguée sur les énones se sont rapidement montrés performants sur d'autres accepteurs de Michael.
Le but de cette thèse a été la recherche de nouveaux substrats exploitables avec notre système catalytique. Trois nouveaux types de substrats ont pu être mis en évidence: les aldéhydes α,β-insaturés, les vinyls cyclopropanes malonates et les alcènes 1,2 diesters tendus.
Les alcènes 1,2 diesters ont retenu notre attention et les conditions opératoires ont été optimisées pour finalement obtenir des excès énantiomériques s'élevant jusqu'à 94% sur la formation d'un centre quaternaire. Le travail a été poursuivi jusqu'à obtention de la configuration absolue de ce centre par diffraction de rayons X.
Ségolène Gille (Sc. 3765 - 2006)Prof. Alexandre Alexakis Nouvelles amines chirales pour la catalyse asymétrique
Le travail exposé dans ce manuscrit de thèse aborde la synthèse de nouvelles amines chirales et leur utilisation en catalyse asymétrique. En première partie est décrite la préparation de différentes structures aminées imidazolines, amines secondaires de symétrie C2 et diamines tertiaires. Dans la deuxième partie, les ligands chiraux N,N ainsi synthétisés sont exploités en tant que catalyseurs de l'addition énantiosélective d'organolithiens sur des imines. Dans le cas des aryllithiens, des excès énantiomériques pouvant atteindre 94% ont été obtenus avec des diamines tertiaires 1,2 tétraméthylées. Il a par ailleurs été montré que les ligands de pseudo-symétrie C2 étaient tout aussi efficaces que leurs analogues de symétrie C2, ouvrant ainsi des perspectives concernant le "design" de nouveaux ligands et leurs applications .
Benoît Laleu (Sc. 3784 - 2006)Prof. Jérôme Lacour Atropisomerism about sp³-sp² bonds : supramolecular stereocontrol and design of new chiral scaffolds
Ce travail de thèse m'a amené à être confronté à des phénomènes de rotations restreintes autour de liaisons sp³-sp². L'association de cations triarylalkylphosphoniums avec des anions phosphates hexacoordinés énantiopurs a permis l'observation d'un "stéréocontrôle supramoléculaire" et la preuve du mécanisme exact d'énantiomérisation du cation trimésitylméthylphosphonium. Par ailleurs, une nouvelle méthode très générale et efficace de dédoublement des cations [4]hétérohélicéniums a été développée par le biais d'une approche covalente avec le greffage d'un sulfoxyde énantiopur comme auxiliaire chiral sur les copules cationiques. La régénération des cations sous forme énantiopure a permis de découvrir une nouvelle voie mécanistique de la réaction de Pummerer (fragmentation). Enfin, l'addition de groupements aryles et pyridyles sur les cations [4]hétérohélicéniums a donné lieu à l'obtention d'une nouvelle classe d'atropoisomères autour d'une liaison C(sp³)-C-(sp²).
Svetlana Litvinchuk (Sc. 3818 - November 30, 2006)Prof. Stefan Matile Synthetic pore sensors as molecular tongues
Dans cette thèse, la synthèse et la caractérisation de la barrique β LHLKL a été présentée. Le criblage de différents nucléotides avec le pore LHLKL a révélé une reconnaissance remarquable pour les triphosphates. La discrimination observée entre l'ATP et l'ADP a été à la base de la détection de plusieurs composés responsables du goût dans certains aliments. En utilisant différentes enzymes en tant que co-senseur, la quantification du sucrose, du lactose (goût sucré) et de l'acétate (goût acide) dans plusieurs boissons a été possible. La détection à l'"oeil nu" a permis de différencier le Coca Cola du Coca Light. L'introduction d'un amplificateur CB-hydrazide a permis la détection du lactate et du citrate. Le développement de méthodes de détection en utilisant l'approche "ATP/ADP" et "amplificateur CB-Hydrazide" a démontré la possibilité de l'utilisation de barriques β dans la quantification de plusieurs substances dans les aliments.
Luc Martinon (Sc. 3843 - November 24, 2006)Prof. Ernst Peter Kündig; Prof. Geneviève Balme Utilisation de complexes [eta]⁶-(arène) chrome tricarbonyle à chiralité planaire dans des réactions tandem mettant en jeu des métaux de transition
Une synthèse multicomposants de pyrrolidines hautement substituées en présence de base et de Palladium (0) a pu être réalisée de façon très efficace (hauts rendements et stéréosélectivités) en mettant en jeu différents accepteurs de Michael, amines, et composés halogénés. La synthèse en milieu aqueux de complexes de chrome tricarbonyle accepteurs de Michael a été réalisée. Avec un alcoolate ou un amidure en présence de Cuivre (I) ou de Palladium (II), ces accepteurs participent à la cyclisation hautement stéréosélective de furanes et pyrrolidines. Ces cycles ont été décarboxylés sans purification intermédiaire en ajoutant de la soude. La mise en jeu de complexes de chrome énantiomériquement enrichis, dérivés du benzaldéhyde chrome tricarbonyle dans la synthèse des accepteurs de Michael, conduit à la synthèse d'accepteurs énantiomériquement enrichis. Un de ces acccepteurs a permis l'obtention de furanes énantiomériquement enrichis lors de la réaction de cyclisation précédente.
Manisankar Sau (Sc. 3817 - 2006)Prof. Ernst Peter Kündig Chromium mediated arene transformations: cyclohexenones, fused ring systems and cyclopropanationsopen archive unige:5388
Dearomatization of [Cr(arene)(CO)3] complexes by sequential regio-selective and diastereo-selective addition of a nucleophile followed by an electrophile gave substituted cyclohexenones. The presence of protons ortho to the methoxy group in [Cr(anisole)(CO)3] is shown to be potential source of problem. Therefore we sought to introduce a synthetic equivalent of the proton (trimethyl silyl) at the two ortho positions to prevent ortho-metalation. The use of [Cr(CO)3(di-o-TMS-anisole)] complex as starting complex allow to add different nucleophiles and electrophiles followed by hydrolysis gave α,β-unsaturated disubstituted cyclohexenones with improved yield. Trans-cyclohexenones with unsaturated side chains, in the dearomatization of [Cr(CO)3(di-o-TMS-anisole)], are used in ring closing metathesis (RCM) reactions. The obtained cyclohexenones in combination with RCM gave rapid access to fused and bridged carbocycles. Finally, an attempt has been made to form nitrogen ylides at the benzylic position starting from [Cr(benzyl chloride)(CO)3]. Trapping of this ylide with t-butyl acrylates affords the corresponding cyclopropane.
Thomas Seidel (Sc. 3826 - 2006)Prof. Ernst Peter Kündig α-Alkyl-ortho-hydroxybenzylamines: building blocks for new chiral ligands for asymmetric catalysisopen archive unige:446
L'utilisation d'γ-aminophenols comme syntons pour la synthèse de nouveaux ligands a conduit à la formation de quatre ligands chiraux de mono- à tetradentés: un phosphoramidite, un ligand de type [ONNO], un trisphenolamine et un nouveau ligand "NHC" de symétrie C2. Le phosphoramidite conduit à un excès énantiomérique de 37% pour l'hydrosylilation asymétrique du système. Le premier ligand chiral trisphenolamine a permis d'obtenir un ferratane optiquement pur. Grâce à un réseau de collaboration, ce ligand a pu être testé dans des réactions de sulfoxidation asymétriques supportées par le titane. Le résultat le plus prometteur a été obtenu avec le ligand carbène utilisé dans la version asymétrique de l'arylation intramoléculaire d'une amide, catalysée par du palladium. Ce système donne des excès énantiomériques jusqu'à 93%
Le développement de procédés énantiosélectifs utilisant des composés purement organiques comme catalyseur connaît un intérêt toujours grandissant. Le but de ce travail de thèse est de synthétiser de nouveaux catalyseur non-racémiques, dont la structure sera basée sur un motif de type diphényle azépine doublement pontés qui n'avait jamais été appliqué en organocatalyse. Après une étude configurationnelle de ce type de composés, nous avons démontré qu'il est possible en quelques étapes de synthèse d'obtenir des catalyseurs de type iminium pour l'epoxidation asymétrique d'oléfines ainsi que des catalyseurs de type ammonium pour la catalyse par transfert de phase. Dans les deux cas, le contre ion spécifique de ces cations joue un rôle primordial. Enfin, la synthèse et la résolution d'une autre classe de composés potentiellement intéressant pour la catalyse par transfert de phase, les diquats, a été effectuée.
Yoann Cyril Baudry (Sc. 3648 - 2005)Prof. Stefan Matile Synthetic approaches to rigid-rod barrel-stave supramolecules with refined architecture
Le but premier de ce travail a été la synthèse d'un tonneau [beta] comportant différents peptides. Cet objectif a été atteint en synthétisant (via couplages de Suzuki) une baguette octiphénylénique avec huit fonctions acides protégées par des groupements protecteurs orthogonaux. Ceci permet, entre autres, d'étudier la compression du site actif dans les tonneaux [beta].
Des hélices alpha ont ensuite été préparées afin de caractériser ce nouveau type de tonneaux. Ces hélices contiennent des séquences ayant jusqu'à dix-huit serines consécutives ce qui est impossible à préparer en utilisant les techniques de synthèse conventionnelles sur support solide. Cela a nécessité l'utilisation de pseudo-prolines et de serines protégées par un groupement trityle.
Dans la dernière partie une nouvelle voie de synthèse générale est proposée afin de préparer des baguettes rigides en utilisant des dimères asymétriques possédant une fonction triméthyle silyle et un ester boronique.
Alejandro Bellido Ramos (Sc. 3665 - 2005)Prof. Ernst Peter Kündig Synthesis of fused ring compounds via chromium mediated dearomatisationopen archive unige:363
Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit décrit la synthèse de nouveaux composés cycliques de type [6, n] de jonction Cis. Ces composés sont obtenus par une séquence de réactions commençant par la réaction de dearomatisation [Cr(arène)(CO)3], pour finir par une fermeture de cycle par métathèse d'alcènes. L'obtention du système [6, 7] énantioenricihi a été possible via cette méthode. Par ailleurs ce travail de thèse présente deux applications concrètes de l'utilisation de la réaction de dearomatisation de complexes arène chrome en la synthèse de la structure centrale des Otteliones ainsi comme une approche synthétique a la structure centrale du Taxol.
Piyali Datta Chaudhuri (Sc. 3679 - 2005)Prof. Ernst Peter Kündig Planar chiral arene complexes "via" catalytic asymmetric hydrogenolysis
Dus à leur richesse et leur variété chimique, les complexes métal-arène [pi] trouvent leurs applications comme catalyseurs, ligands chiraux ainsi que produits de départ pour des synthèses asymétriques. Cette thèse reporte nos nouveaux résultats sur la desymétrisation de complexes méso par une hydrogénolyse asymétrique catalysée par un complexe de Pd avec des ligands chiraux. Basés sur les travaux précédents, de nombreux ligands bidentates (P/P, P/N) ont été synthétisés et testés. De façon générale, ils conduisent à de faibles inductions asymétriques. Des ligands phosphoramidites apportent une meilleure induction asymétrique et permettent d'obtenir le complexe de chiralité planaire [Cr(1R-5-bromonaphtalène)(CO)₃] avec un bon rendement et une excellente pureté énantiomérique. Les résultats de la desymétrisation dépendent intimement des variations de structure des ligands phosphoramidites. Cette thèse détaille également les premiers résultats sur l'hydrogénolyse énantioselective d'analogues de complexes cationiques CpRu.
Charles-Henry Fabritius (Sc. 3656 - 2005)Prof. Ernst Peter Kündig Synthèse et réactivité des complexes arène molybdène tricarbonyle
Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit décrit la synthèse et la réactivité des complexes arène molybdène tricarbonyle. Tout d'abord, une voie de synthèse par échange d'arène a permis de synthétiser plusieurs complexes comportant un arène fonctionnalisé avec de très bons rendements. Une méthode par déprotonation d'arène a également été étudiée. Dans ce cas, la synthèse de complexes à chiralité planaire a été réalisée avec de très bons excès énantiomériques. Enfin, ce travail de thèse présente l'étude de l'addition séquentielle nucléophile/électrophile. Trois types d'électrophile ont été étudiés: halogénure d'alkyle, bromure d'allyle et chlorure d'acyle. Cette étude a permis de montrer qu'il existe des différences de réactivité et de sélectivité entre le Cr et le Mo. Plusieurs complexes intermédiaires de réaction ont ainsi pu être isolés.
Céline Fouillet (Sc. 3644 - 2005)Prof. Paul Müller; Dr Jiri Mareda Cyclisations cation-oléfine modélisées par des méthodes quantiques et étude moléculaire de leur catalyse par un anticorps
Ce travail est une étude des cyclisation cation-oléfine "in vacuo" et en solution modélisées aux niveaux quantiques. L'exploitation des surfaces d'énergie potentielle des cations cyclohexyles C₈H₁₅⁺ et C₈H₁₇O⁺ permet d'observer la présence des cations cyclopropanes protonés et [pi]-complexes. Les barrières d'activation, nécessaires pour former expérimentalement les produits de réaction, sont calculées en MP2/6-31G* et B3LYP/6-31G*. Les effets de substitutions sont ensuite analysée pour étudier la stabilité des cations engendrés par ces cyclisations. Une étude DFT comparative de carbocations polycycliques et d'une bicyclisation cation-oléfine démontre l'inadaptabilité du modèle de Declercq sur les cyclisations décrit dans ce travail, qui génèrent plutôt des cations tertiaires décalényles.
L'étape finale de ce travail quantifie les barrières énergétiques de cyclisations cation-oléfines catalysées par l'anticorps 4C6. Sa structure aux rayons-X d'une très grande précision, fournie par le laboratoire du professeur K. Houk (UCLA), est adaptée pour un ancrage optimal de nos réactants préalablement modélisés "in vacuo" en DFT. Le mécanisme de catalyse a pu ainsi être décrit.
Damien Polet (Sc. 3668 - 2005)Prof. Alexandre Alexakis Ligands phosphoramidites pour la substitution asymétrique catalytique d'oléfines
Les phosphoramidites ont trouvé un vaste champ d'application en catalyse asymétrique. Leur stabilité à l'eau et à l'oxygène en fait également des ligands très attractifs quant à leur commodité de manipulation. Notre travail a consisté en la synthèse de nombreux phosphoramidites possédant une conformation libre ("tropos") ou figée ("atropos").
L'utilisation des premiers en addition 1,4 a permis de développer une méthodologie d'addition de triméthylaluminium catalysée par le cuivre sur les nitroalcènes (jusqu'à 93% ee). Nous avons appliqué cette réaction à la synthèse d'un antiinflammatoire non-stéroïdien : l'ibuprofen.
La synthèse de nouveaux ligands basés sur une conformation figée a débouché sur la prmière méthodologie générale et efficace d'alkylation allylique catalysée à l'iridium (jusqu'à 98 % ee). Celle-ci a également abouti à une réaction inédite avec l'iridium : l'addition de nucléophiles non-stabilisés tels que des aryle zincs avec des énantiosélectivités extrêmement prometteuses (75% ee).
Pinaki Talukdar (Sc. 3649 - 2005)Prof. Stefan Matile Ligand-gated synthetic ion channels with rigid-rod [pi]-stack architecture
Dans cette thèse sont présentées la synthèse et la caractérisation d'une nouvelle barrique β ayant sur sa surface externe une valine (en raison de sa forte propension à former des feuillets β) et un tryptophane (en raison de sa forte capacité d'insertion dans les membranes lipidiques). Une augmentation de la stabilité n'a pas été observée mais la forte activité de cette barrique a été très utile pour détecter des réactions enzymatiques.
Il est également décrit la synthèse et la caractérisation de la première barrique [pi]. Les feuillets β sont alors remplacés par des empilements [pi] de NDI pauvres en électrons. La barrique [pi] résultante est un canal ionique fermé. L'intercalation de DAN riche en électrons entre les NDI de la superstructure (interactions donneur-accepteur) a pour conséquence l'ouverture du pore. Ce changement conformationnel du pore est suffisamment important pour permettre le passage d'ions inorganiques.
Karine Tissot-Croset (Sc. 3634 - 2005)Prof. Alexandre Alexakis Substitution allylique énantiosélective catalysée par le cuivre
Durant ces dernières années, les réactions organiques énantiosélectives catalysées par les métaux de transition suscitent de plus en plus d'intérêt. Ce travail s'intègre totalement dans cette dynamique. Il concerne l'étude méthodologique de la réaction de substitution allylique asymétrique catalysée par le cuivre. La synthèse puis le screening de nouveaux ligands phosphoramidites ont permis, après optimisation des conditions réactionnelles, l'obtention d'excès énantiomériques atteignant les 96% ee par l'addition de réactifs de Grignard et 91% ee dans le cas du diéthylzinc. Par la suite, nous avons appliqué notre méthodologie à la synthèse de profens, présentant un intérêt pharmacologique. L'utilité synthétique de cette réaction a aussi été démontrée par l'obtention de nouveaux synthons issus d'une réaction tandem de substitution allylique-métathèse.
Martial Vallet (Sc. 3661 - 2005)Prof. Ernst Peter Kündig Acides de Lewis chiraux de Ru(II) incorporant de nouveaux ligands [pi]-accepteurs : développements, mécanismes et applicationsopen archive unige:410
Le travail présenté dans cette thèse décrit la synthèse de nouveaux complexes de ruthénium de type [Ru(eta5-L)(PP)(L')][X] incorporant de nouveaux ligands de type disphosphinites [pi]-accepteurs. La variation du substituant en position "méta" du squelette du ligand a permis de pouvoir ajuster les propriétés électroniques et stériques de ces complexes. La synthèse et l'étude de complexes incorporant des ligands sans axe de symétrie C₂ a permis le développement de complexes plus actifs, d'autre part, l'utilisation d'un anion chiral a permis une augmentation de la réactivité ou de la sélectivité de ces complexes. Par ailleurs, une étude de l'effet d'anion a été réalisée, notamment au moyen de RMN de diffusion. Enfin, l'application des complexes de type [Ru(eta5-L)(PP)(L')][X] comme catalyseur des réactions de Diels-Alder entre des mono cétones α,β-insaturées et des diènes est décrite.
Olivier Andrey (Sc. 3531 - 2004)Prof. Alexandre Alexakis Utilisation de N-alkyl-2,2'-bipyrrolidines comme organocatalyseurs dans des réactions d'addition de Michael asymétriques
Durant ces quatre dernières années, les réactions d'organocatalyse ont connu un progrès fulgurant. Les travaux les plus marquants ont été réalisés à l'aide de la L-proline dans de multiples réactions d'addition 1,2 de cétones ou d'aldéhydes non protégés sur divers électrophiles. Les additions conjuguées catalysées par la L-proline ne sont en revanche que très peu sélectives. Dans ce travail, nous avons développé l'utilisation de nouveaux organocatalyseurs du type N-alkyl-2.2'-bipyrrolidine. Ces catalyseurs nous ont permis de réaliser des additions de cétones et d'aldéhydes sur divers nitroalcènes avec des excès énantiométriques atteignant jusqu'à 99%. Nous avons également appliqué notre méthodologie à la synthèse de la (-)-botryodiplodine. Cette mycotoxine, présentant un intérêt pharmacologique, a ainsi pu être obtenue pour la première fois par une synthèse asymétrique avec une pureté optique de 93%. Nos travaux ont donc démontré toute la potentialité et la simplicité des réactions d'addition conjugée à l'aide de l'organocatalyse.
Aurélien Blanc (Sc. 3560 - 2004)Prof. Alexandre Alexakis Orthogonalité chromatique : réactions sélectives contrôlées par la longueur d'onde et développement de groupes protecteurs photolabiles
Un défi majeur en synthèse organique est la réaction sélective de groupes fonctionnels en présence d'autres groupes. Pour la première fois, une lumière monochromatique a été utilisée pour contrôler des réactions photochimiques à partir d'un même chromophore. En effet, une information externe au mélange réactionnel, la longueur d'onde d'irradiation, nous a permis de différencier des groupes protecteurs photolabiles avec de très bonnes sélectivités et d'excellents rendements. L'optimisation des paramètres spectroscopiques et cinétiques a ainsi mené à développer un nouveau concept : "l'orthogonalité chromatique". Des effets isotopiques ont également été mesurés sur les dérivés o-nitrobenzyles permettant de modifier leur réactivité avec des valeurs allant jusqu'à 8,3. Une dépendance de l'effet isotopique en fonction de la longueur d'onde pour certains dérivés, nous a montré l'implication d'états excités supérieurs dans une réaction photochimique pourtant bien connue. Nous avons aussi développé un nouveau groupe protecteur photolabile pour les aldéhydes et cétones : le Bis-o-(nitrophenyl)éthanediol.
Alexandre Ferrand (Sc. 3554 - 2004)Prof. Paul Müller Substitutions énantiosélectives sur des acétals "méso" et des "gem"-diacétates prochirauxopen archive unige:283
Les aryllithiens associés à différents ligands chiraux du lithium, en présence d'un acide de Lewis, ont permis d'ouvrir des dioxolanes aryliques avec d'excellents rendements et des excès énantiomériques atteignant 37%. Les effets électroniques et stériques des substituant utilisés ainsi que l'efficacité relative de différents types de ligands chiraux du lithium, ont été discutés. L'ouverture de dioxanes n'a été possible qu'en utilisant des réactifs organocuivreux dont les espèces chirales n'ont cependant pas induit d'énantiosélectivité.
Le 2-aryl-1,3-dioxolane et le "gem"-diacétate de benzyle ont été monosubstitués par des nucléophiles allyliques et les éthers d'énol silylés en présence d'acides de Lewis à base de terres rares. Certains acides de Lewis chiraux à base d'indium sont également capables d'activer cette réaction sans pour autant induire d'énantiosélectivité.
Fabienne Lacrampe (Sc. 3512 - 2004)Prof. Paul Müller Réactions énantiosélectives de diazoesters silylés par des catalyseurs de rhodium(II)
La décomposition des diazoacétates d'alkyle trialkylsilylés a conduit lors de ce travail à la synthèse de lactones bicycliques, d'une part par insertion intramoléculaire dans la liaison C-H et d'autre part, par cyclopropanation intramoléculaire. La cyclopropanation intermoléculaire a donné accès à des cyclopropanes triéthylsilylés.
Ces réactions ont été mises au point au moyen de catalyseurs de rhodium (II), avec tout d'abord, l'acétate de rhodium puis avec des catalyseurs asymétriques. Généralement, la meilleure conversion est obtenue avec des ligands de type carboxylate à température ambiante dans le toluène. De plus, les catalyseurs d'Hashimoto et le [Rh₂{(S)-nttl}₄] sont indéniablement les catalyseurs de choix pour la décomposition des diazoacétates d'alkyle trialkylsilylés.
L'alcool trans-1-hydroxy-2-phénylcyclopropane carboxylate a été obtenu par désilylation oxydative de Fleming après cyclopropanation du diméthylphénylsilyldiazoacétate d'éthyle en présence de styrène.
David Riegert (Sc. 3553 - 2004)Prof. Paul Müller Désymétrisations énantiosélectives des aziridines et cyclopropanes "méso" spiroactivésopen archive unige:114569
La première partie de ce travail a concerné l'ouverture énantiosélective d'arziridines méso par déprotonation et substitution nucléophile. Pour les déprotonations, l'utilisation de (-)-spartéine comme ligand chiral complexée au s-BuLi a conduit à des amines allyliques ou des sulfonamides bicycliques optiquement actives majoritairement de configuration absolue R, et jusqu'à 75% d'excès énantiomérique. Un examen du mécanisme a permis de déterminer que le réarrangement des N-sulfonylaziridines se fait via une déprotonation alpha. Pour les désymétrisations énantiosélectives de N-sulfonylaziridines par substitution, des complexes chiraux de lanthanides (III) et de TMSCN ont conduit aux composés substitués en position 2 avec une énantiosélectivité de 40%.
La deuxième partie a été réalisée sur la désymétrisation énantiosélective de cyclopropanes méso spiroactivés avec formation d'une nouvelle liaison C-S. La formation d'une paire d'ions chirale avec des dérivés du thiophénol et de beta-hydroxyamines chirales a conduit aux produits d'ouverture avec de bons rendements et une énantiosélectivité de 60%.
Abhigyan Som (Sc. 3581 - 2004)Prof. Stefan Georg Jean-Petit-Matile Rigid-rod [beta]-barrel pores as catalysts
Les barriques [beta] ont montré une excellente activité catalytique envers les dérivés du cascade-blue. La seule condition requise pour la reconnaissance du substrat anionique cascade-blue est la présence d'histidines, d'arginines ou de lysines chargées. Les histidines non protonnées sont quant à elles cruciales pour l'activité estérase. Le motif cascade-blue reconnu par le quartet d'histidines a été étendu au cofacteur hydrazide. Il permet l'estérolyse de divers substrats benzaldéhydes qui, seuls, n'ont aucune affinité avec les barriques. La diversité des substrats pourrait permettre, en couplant les activités catalyse et canal ionique, d'envisager la détection par les pores d'intermédiaires réactifs au niveau moléculaire. L'étude de l'influence de la force ionique a mis en évidence l'importance des membranes environnantes sur la structure et l'activité des pores. En effet, il s'établit un équilibre entre la pression membranaire externe et les répulsions de charges internes qui stabilisent alors la structure.
Nathalie Sordé (Sc. 3575 - 2004)Prof. Stefan Georg Jean-Petit-Matile Rigid-rod β-barrel pores as enzyme sensorsopen archive unige:292
Ce travail présente le design et la synthèse d'une baguette formée d'un octiphényle portant sur chaque phényle: le pentapeptide -Leu-Arg-Leu-His-Leu. L'auto-assemblage de cette baguette forme une barrique β qui agit comme un pore dans les doubles couches lipidiques, perméable au passage d'anions. Les études de blocage avec l'acide poly-glutamique ont mis en évidence la formation d'un complexe entre le polymère et la barrique transmembranaire ainsi qu'une coopérativité dipôle-potentiel. La mise au point et l'utilisation de la structure supramoléculaire comme senseur d'enzymes ont été largement illustrées sur des biopolymères ou des enzymes intervenant dans différents processus biologiques. L'utilisation d'un seul pore permet la détection d'une large variété d'enzymes et de substrats à intérêt biologiques, sans requérir aucune modification chimique des composés impliqués. Des applications telles que la recherche d'inhibiteurs d'enzymes ou la quantification du sucre dans les boissons ont découlé de cette recherche.
Yves Allenbach (Sc. 3479 - 2003)Prof. Paul Müller Intermédiaires carbénoïdes dans des réactions de cyclopropanation et cycloaddition 1,3-dipolaire
Les réactions de cycloaddition 1,3 dipolaires et de cyclopropanation par les 2-diazo-cyclohexane-1.3-diones sur différentes oléfines se sont avérées être non sélectives en présence d'une gamme étendue de complexes organométalliques chiraux. L'absence d'énantiosélectivité dans ces réactions a été attribuée à la formation d'un intermédiaire métallocarbène déstabilisé très réactif et donc peu sélectif.
L'utilisation de siloxyvinyldiazoacétates a permis de masquer temporairement un des groupes carbonyle et de modifier radicalement la nature électronique des métallocarbènes impliqués dans la cyclopropanation des oléfines.
L'utilisation de "tert"-leucinates de dirhodium(II) tels que le Rh₂{(S)-NTTL}₄ et le Rh₂{(S)-PTTL}₄ a permis d'obtenir les inductions asymétriques optimales.
La désilylation des siloxyvinylcyclopropanes dérivés du 2,3-dihydrofurane e du 3,4-dihydro-2H-pyrane a induit leur réarrangement en dihydro-furofuranes et dihydro-furapyranes avec des énantiosélectivités atteignant 95% ee.
La méthodologie a été étendue à la cyclopropanation énantiosélective et diastéréosélective de styrène, à des réactions de cyclopropanation intramoléculaire et à des réactions tandem de cyclopropanation/réarrangement de Cope.
Olivier Equey (Sc. 3471 - 2003)Prof. Alexandre Alexakis Réarrangements énantiosélectifs et ouvertures régiosélectives et énantiosélectives d'époxydes par des organométalliques
Cette thèse est consacrée à l'ouverture énantiosélective d'époxydes et est subdivisée en quatre chapitres distincts. La première partie traite du réarrangement énantiosélectif d'époxydes à l'aide de bases chirales dérivées de diamines de symétrie C₂. De nouvelles diamines ont été préparées et testées pour le réarrangement énantioselectif de l'époxycyclohexane. Dans la deuxième partie, nous abordons l'ouverture énantiosélective d'époxydes à l'aide de triéthylaluminium catalysée par des phosphines chirales ou des sels d'imidazolinium. Dans la troisième partie, nous traitons de l'ouverture régiosélective d'époxydes vinyliques à l'aide d'organozincates et d'organoaluminates. Nous avons montré qu'il était possible d'introduire régiosélectivement un groupe alkyle sur le carbone de l'époxyde adjacent à la double liaison selon un mécanisme de type SN[souscrit]2. Finalement, dans la quatrième partie, nous abordons l'ouverture énantiosélective d'époxydes vinyliques à l'aide de trialkylaluminium catalysée par des sels de cuivre. Nous avons montré que les organoalanes représentaient une alternative intéressante aux organozinciques.
Jean-François Fuchs (Sc. 3432 - 2003)Prof. Paul Müller; Dr Jiri Mareda Mécanismes réactionnels de chimie organique impliquant des carbocations: étude "in vacuo" et en solution par des méthodes de mécanique quantique
Les carbocations sont les intermédiaires de nombreuses réactions et notamment des réactions de solvolyse. Ils ont été au coeur de plusieurs années d'études expérimentales et théoriques. La modélisation - "in vacuo" et en solution - de la réaction de solvolyse du 1-bromobicyclo(3.1.1)heptane et des carbocations impliquées dans cette réaction a particulièrement retenu notre attention. Notre étude a révélé le cation de type bicyclobutonium non-symétrique aux propriétés inhabituelles comme l'intermédiaire clef de cette intrigante réaction. La modification par substitution de la stabilité de ce cation et ses propriétés magnétiques en RMN ont également été examinées
Analyse Diverses méthodes de mécaniques quantique post Hartree-Fock ou de DFT ont pu être comparées sur l'épineuse question de la prise en compte de la corrélation électronique. Les traitements des interactions carbocations-solvant par des méthodes SCRF et de la supermolécule ont été comparés. Finalement, une méthode mixte s'est révélée être la plus réaliste pour simuler des réactions de solvolyse.
Virgine Hebbe-Viton (Sc. 3475 - 2003)Prof. Jérôme Lacour Anions chiraux du phosphore hexacoordiné : nouvelles structures et applications
Dans une première partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse et à l'utilisation de nouveaux anions phosphates hexacoordinés chiraux en introduisant, autour de l'atome de phosphore, des diols chiraux de structure et géométrie variées. L'utilisation de ligands dérivés du TADDOL a permis de mettre en évidence l'acidité de Lewis du P(V) qui se manifeste par un réarrangement du squelette moléculaire du ligand qui n'avait été observé jusqu'alors que pour un complexe de titane. Dans une seconde partie, nous avons montré que l'anion TRISPHAT est un agent chiral d'énantiodifférenciation RMN très efficace pour les complexes pseudo-tétraédriques cationiques chiraux de Cu(I). De plus, cette propriété a pu être utilisée pour mesurer les cinétiques de racémisation de ces complexes chiraux configurationnellement labiles et déterminer les paramètres de ce processus d'interconversion. Enfin, nous avons montré que l'anion BINPHAT est un agent d'énantiodifférenciation RMN efficace pour des complexes de Ru(II) ou des cations triphénylphosphoniums.
Céline Helgen (Sc. 3482 - 2003)Prof. Alexandre Alexakis; Prof. Christian Bochet Acylation photochimique
La lumière est un réactif doux, qui a l'avantage d'offrir une grande sélectivité. Cette sélectivité est exploitée notamment dans le cas des groupes protecteurs photolabiles. Dans ce cas, la lumière est employée pour cliver une liaison. Au cours de cette thèse, nous avons démontré l'intérêt de l'utilisation de la lumière pour au contraire générer une nouvelle liaison, par une réaction de photoacylation. Nous avons ainsi montré que cette réaction permet de transformer des amines en amides de façon très efficace. Des alcools peuvent également être convertis en esters. La conversion d'amines en carbamates par cette méthode permet leur photo-protection, qui peut être combinée à une photo-déprotection si un groupe protecteur photolabile est employé. Enfin, nous sommes allés dans la direction d'une orthogonalité chromatique, en mettant en évidence deux composés photoacylants ayant une réactivité inversée à deux longueurs d'onde d'irradiation différentes.
Christelle Herse (Sc. 3461 - 2003)Prof. Jérôme Lacour Dédoublement, stabilité configurationnelle et réactivité d'un [4]Hétérohélicénium
Dans une première partie de ce travail de thèse, un nouvel hélicène cationique a tout d'abord été dédoublé grâce à l'anion chiral dérivé du phosphore hexacoordiné, bis(tétrachlorobenzènediolato)mono((s)-1,1'- dinaphthyl-2,2'-diolato)phosphate(V). Ensuite, la configuration absolue du cation a été déterminée grâce à une analyse par dichroïsme circulaire vibrationnel (VCD) combinée à une analyse computationnelle. Enfin, une étude de la barrière de racémisation a mis en évidence une stabilité configurationnelle élévée pour le cation.
Dans une seconde partie, nous avons essentiellement développé, par addition de groupes aromatiques ortho-substitués sur l'hélicène cationique, la synthèse de composés présentant deux conformations séparées par une forte barrière énergétique. Ces rotamères proviennent d'une rotation restreinte autour de leur liaison Csp³-Csp². Les études sur la détermination des barrières de rotation de ces dérivés ont ensuite permis de mettre en évidence des stabilités conformationnelles très élevées par rapport à celles des dérivés "classiques" fluorène et triptycène décrits dans la littérature.
Jean-Claude Kizirian (Sc. 3467 - 2003)Prof. Alexandre Alexakis Nouvelles diamines de symétrie C₂ : application en synthése asymétrique
Le diéther de Tomioka est un ligand externe chiral de symétrie C₂ mettant en jeu un hétéroatome potentiellement stéréogène dans le chélate intermédiaire formé avec un réactif organométallique. Nous avons étendu ce concept d'hétéroatome asymétrique aux diamines tertiaires de symétrie C₂ en choisissant adéquatement deux substituants différents pour l'azote. L'addition de méthyllithium sur des imines catalysé par nos ligands a été l'étude principale effectuée et a démontré la validité de ce concept. Les aryllithiens ont conduit à d'excellents résultats allant jusqu'à 90% d'excès énantiomérique mais avec le ligand le plus simple c'est à dire la (1R,2R)-N, N, N', N'-tétraméthyl-cyclohexane-1,2-diamine. Une étude générale concernant la formation d'amines chirales non-racémique et en particulier d'aminodiarylméthanes a ainsi été effectuée selon une procédure simple mettant en jeu un ligand très facilement accessible en grande quantité. D'autres réactions ont également été abordées comme les couplages oxydants, la carbométalation, les ouvertures d'époxydes, et les résolutions cinétiques.
Sébastien March (Sc. 3474 - 2003)Prof. Alexandre Alexakis Application de l'addition conjuguée d'organozinciques et des énolates de zinc à la synthèse de produits naturels
La présente thèse est articulée autour de la réaction d'addition conjuguée d'organozinciques catalysée par un sel de cuivre et un ligand phosphoré chiral.
Dans une première partie, cette réaction est mise à profit dans la synthèse asymétrique d'un produit naturel, la muscone, ainsi que de quelques dérivés. Les propriétés olfactives des deux énantiomères de l'éthylmuscone, l'isopropylmuscone ainsi que la butylmuscone ont été évaluées par Firmenich.
Dans une seconde partie, la réactivité des énolates de zinc obtenu à l'issue de la réaction d'addition conjuguée est exploitée par cyclopropanation et par alkylation, notamment avec des halogénures allyliques activés. Ainsi, nous avons développé une séquence addition conjuguée, silylation, cyclopropanation asymétrique très efficace. Les cyclopropanols silylés sont ensuite clivés par voie radicalaire, menant par exemple à des énones [gamma]-alkylées. Nous avons appliqué cette séquence àla synthèse formelle asymétrique de la clavukerine A et de l'isoclavukerine.
David Monchaud (Sc. 3440 - 2003)Prof. Jérôme Lacour Anions chiraux en synthèse asymétrique et organo-catalyse
De nombreux processus chimiques font intervenir des paires d'ions comme espèces réactives, intermédiaires réactionnels ou produits de réaction. L'influence de la chiralité de l'anion lors de la création de centres asymétriques a souvent été négligée.
Depuis 1995, le groupe du Prof. Lacour est à l'origine d'une thématique de synthèse et d'utilisation d'anions chiraux du phosphore hexacoordiné, qui a conduit à l'émergence de l'anion TRISPHAT.
Les résultats obtenus au cours de ce travail de thèse ont permis tout d'abord d'étendre le domaine d'application de cet ion en tant qu'agent d'énantiodifférenciation RMN, puis de démontrer la possibilité de son utilisation en tant qu'agent de dédoublement, mais également en tant qu'auxiliaire chiral lié de façon non-covalente pour la synthèse asymétrique de complexes de métaux de transition. Son influence en chimie organo-catalytique a ensuite été étudiée par le développement de nouvelles conditions réactionnelles biphasiques pour la réaction d'époxydation catalysée par des sels d'oxaziridiniums.
Fabrice Robvieux (Sc. 3411 - 2003)Prof. Ernst Peter Kündig Transformations et échanges d'arènes dans des complexes du chrome et du molybdène
L'utilisation des complexes [(arène)Cr(CO)₃] en synthèse organique a conduit à de nombreuses applications. Cependant, l'utilisation d'une quantité stoechiométrique de chrome constitue le revers majeur de cette chimie. Afin de résoudre ce problème, de nouveaux complexes [(arène)Cr(CO)₂(acrylate)], dans lesquels la liaison arène-chrome est labile, ont été synthétisés. Ces derniers ont montré une réactivité tout à fait nouvelle puisque l'échange de l'arène est possible à température ambiante. Fort de ce résultat, l'échange d'arène pour des dérivés indényles a conduit à la formation de nouveaux complexes énolates de chrome dont la réactivité a été explorée. Les complexes acrylates ont montré d'excellentes capacités en catalyse des réactions de cycloaddition [6+2] puisque aucune activation thermique ou photochimique n'a été nécessaire pour le bon déroulement de la catalyse. Enfin, l'étude des complexes [(arène)Mo(CO)₃] lors d'addition séquentielle nucléophile-électrophile nous a permis de mettre en évidence de nouveaux complexes intermédiaires allyl-molybdène.
Laurent Vial (Sc. 3463 - 2003)Prof. Jérôme Lacour Cations chiraux de l'azote et du phosphore : synthèse, analyse et réactivité
Ce travail étudie les interactions asymétriques entre cations et anions chiraux. Ainsi, l'anion bis(tétrachlorobenzènediolato)mono(1,1'-dinaphtyl-2,2'-diolato)phosphate(v) ou BINPHAT a tout d'abord été utilisé comme réactif d'énantiodifférentiation en RMN sur des ammoniums quaternaires chiraux. Cette technique a ensuite été appliquée à la détection de phénomènes stéréodynamiques pour un cation hautement symétrique spirobi[dibenzazépinium].
Ensuite, un exemple de réarrangement de Stevens énantiosélectif a été rapporté à partir du cation spirobi[dibenzazépinium] associé au BINPHAT diastéréoisomériquement pur. Des études mécanistiques ont alors permis d'accéder aux informations suivantes : étape cinétiquement déterminante, intermédiaires réactionnels, régiosélectivité et configuration absolue du produit final.
Finalement, nous avons décrit un nouveau cation du phosphore hexacoordiné, le bis(tropyliumdiolato)mono(1,1'-binaphtalényl-2,2'-diolato)phosphate(v) ou BINTROP, préparé stéréosélectivement en une seule étape. Une première application comme agent d'énantiodifférentiation sur des espèces anioniques du bore et du phosphore a pu être développée.
Franck Amiot (Sc. 3366 - 2002)Prof. Alexandre Alexakis Addition énantiosélective d'organométalliques sur les systèmes aza-aromatiques
Nous avons étudié la réactivité de différents nucléophiles sur des systèmes pyridiniques avec des ligands chiraux externes. Les nucléophiles utilisés sont les alkyl- et aryllithiens, les Grignards, les organozinciques et le trimétylaluminium. Les systèmes pyridiniques étant peu réactifs, leur activation sous forme de sels d'iminium est nécessaire pour l'addition des zinciques, des Grignards et des aluminiques. Cette étude a montré que seuls des nucléophiles forts tels que les organolithiens, qui pouvaient réagir sur de tels systèmes sans activation, permettaient d'apporter une énantiosélectivité grâce à un inducteur chiral externe. Différents ligands testés, le (R,R)-diphényldiméthoxyétane, la (-)-spartèine, la diisopropylbisoxazoline et la dibenzylbisoxazoline, ont permis d'obtenir des excès énantiomériques de 56% sur l'isoquinoline et 79% sur la quinoline. Les quantités de ligand peuvent être catalytiques et la méthode peut être appliquée aux systèmes bisazotés tels que la phthalazine et la quinoxaline, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives en synthèse asymétrique.
Cyril Benhaim (Sc. 3368 - 2002)Prof. Alexandre Alexakis Additions conjuguées asymétriques (A.C.A.) d'organozinciques sur divers accepteurs de Michael en catalyse de cuivre
L'addition conjuguée asymétrique d'organozinciques sur différents accepteurs de Michael est réalisée en catalyse de cuivre à l'aide de ligands chiraux phosphorés. Cette méthode permet de créer une nouvelle liaison carbone-carbone de façon énantiosélective. Plusieurs facteurs susceptibles d'influencer l'énantiosélectivité de la réaction ont fait l'objet d'études très poussées. Ainsi, plusieurs catégories de ligands ont été testées. Parmi elles, on trouve des fonctions tartrate, TADDOL, binaphthol et biphénol. Ces ligands sont testés sur des énones cycliques et acycliques, des nitro-alcènes et des malonates. Enfin, le solvant, la température et le choix du sel de cuivre ont montré qu'ils sont aussi des paramètres ayant de forts effets sur la sélectivité.
Candice Botuha (Sc. 3384 - 2002)Prof. Ernst Peter Kündig Synthèses et utilisation de 2-(1-aminoéthyl)phénols comme auxillaires chiraux : préparation et études de nouvelles amines chirales de symétrie C2
Les 1,3-aminoalcools chiraux ont démontré récemment leurs potentialités en tant qu'auxiliaires et ligands chiraux pour la synthèse asymétrique. Dans l'optique de développer de nouveaux inducteurs chiraux, plusieurs 2-(1-amino-éthyl)phénols énantiomériquement enrichis ont été préparés par trois voies de synthèse différentes, toutes complémentaires en terme d'efficacité, de rendement et de sélectivité. Ces synthèses impliquent soit des réactions diastéréosélectives utilisant des auxiliaires chiraux faciles d'accès, soit des procédés catalytiques.
La 1-(2-méthoxyphényl)éthylamine (R)-1a et la 1-(6-méthyl-2-méthoxyphényl)éthylamine (S)-2a ont été utilisées par la suite comme auxiliaires chiraux pour la synthèse diastéréosélective de nouvelles dibenzo[c,e] azépines de symétrie C2, de nouvelles bases chirales de conformation réduite pour les lithiations énantiosélectives.
Esther Maîtrejean (Sc. 3347 - 2002)Prof. Paul Müller Insertion et cylopropanation à partir de composés diazocarbonylés en présence de complexes métalliques chiraux
La réaction intramoléculaire et transannulaire de diazocétones en présence de catalyseurs de Cu(I) et de Rh(II) conduit aux produits d'insertion dans la liaison CH avec de bons rendements. Malgré l'utilisation de diazocétones aux structures variées et différents catalyseurs chiraux, aucune induction asymétrique n'est obtenue. Ce manque d'induction, comparé aux réactions de diazoesters ou diazoamides, peut s'expliquer par la présence de l'hétéroélément adjacent au carbonyle qui stabilise leur carbène intermédiaire. De plus, les barrières énergétiques à surmonter pour atteindre l'état de transition sont plus grandes que pour les diazocétones, d'où un état de transition plus tardif et une sélectivité plus grande.
La cyclopropanation d'énamides cycliques substitués par des groupes électroattracteurs est réalisée à partir de diazoesters et différents catalyseurs chiraux de Cu(I) et de Rh(II). Les rendements obtenus dépendent beaucoup de la structure de l'énamide et du caractère électroattracteur du substituant. Les excès énantiomériques restent faibles.
Axel Tomassini (Sc. 3367 - 2002)Prof. Alexandre Alexakis Synthèse de la 2,2'-bipyrrolidine et du bis-THF et leurs utilisations
La thèse porte sur la synthèse de deux nouveaux ligands/auxiliaires chiraux, l'un azoté, l'autre oxygéné. La première parrtie concerne la synthèse et les utilisations de la 2,2'-bipyrrolidine. Une nouvelle synthèse, plus efficace et permettant d'accéder aux deux énantiomères est présenté. La formation d'aminals d'aldéhydes et de cétones se fait facilement. La conformation en marches d'escalier prévue est prouvée par analyse de cristaux par diffractions aux rayons X. Quatre applications de la 2,2'-bipyrrolidine sont exposées: l'alkylation diastéréosélective d'aminal du benzaldéhyde tricarbonylechrome a donné des résultats largement supérieurs à la littérature.
La deuxième partie de la thèse concerne les analogues oxygénés de la 2,2'-bipyrrolidine, c'est à dire le bis-THF. La synthèse ayant été menée à bien, sont décrits ensuite quatre applications sur son utilisation comme ligand chiral. Les résultats montrent que le bis-THF agit bien comme ligand chiral, mais est d'une efficacité inférieure aux meilleurs ligands connus.
Florian Viton (Sc. 3410 - 2002)Prof. Ernst Peter Kündig Acides de Lewis chiraux Fe(II) et Ru(II) : développements, mécanismes et applicationsopen archive unige:183
Le travail de thèse présenté dans ce manuscrit décrit la synthèse de nouveaux acides de Lewis cationiques chiraux de formule générale [([êta]5-L)M(PP)L'][X], basée sur le fer et le ruthénium. La variation de l'anion des complexes de fer a abouti à des composés plus actifs pour la catalyse de réactions de Diels-Alder asymétriques. Dans le cas du ruthénium, l'influence du ligand ([êta]5-L) indényle par rapport au ligand cycloppentadiényle a été étudiée pour la catalyse de réactions de Diels-Alder asymétriques. Par ailleurs, ce travail de thèse présente des études RMN et théoriques qui ont permis de proposer un mécanisme pour l'inversion de la géométrie pyramidale du centre métallique de ces complexes. Enfin l'application des complexes [([êta]5-L)M(PP)L'][X], comme catalyseurs de réactions de cycloadditions 1,3-dipolaires asymétriques nitrones-aldéhydes α,β-insaturés, est décrite.
Bilge Acar (Sc. 3305 - 2001)Prof. Ulrich Burger Transformations facio spécifiques des aminocyclopentènes disubstitués ; synthons avancés des aminocyclopentitols
Il est montré que les azabicyclohexénols émanant de la photohydratation des sels de pyridinium peuvent être ouvertes de façon régio et stéréospécifique par différents acides carboxyliques et des nucléophiles soufrés. Cette séquence de réaction permet de contracter la pyridine en carbocycle à cinq chaînons avec introduction contrôlée de groupements fonctionnels. On obtient ainsi des dérivés des 2-aminocyclopent-4-ène-1,3-diols avec les deux groupements -OH sur la surface opposée de l'azote. Un de ces groupes -OH, après protection appropriée de l'autre, peut être inverti sélectivement par la formation intermédiaire d'oxazolidinones accolées aux cyclopentènes. Leur hydrolyse basique donne lieu aux "cis"-aminols désirés. L'époxydation facio-sélective des aminocyclopentènes disubstitués est réalisée en exploitant l'effet "cis"-directeur de l'alcool allylique. En partant du chlorure de N-(α-D-glucopyrannosyl)-pyridinium, on peut accéder aux synthons chiraux. Le travail se termine par une synthèse formelle de la (+)-mannostatine-A.
Bodo Baumeister (Sc. 3302 - 2001)Prof. Stefan Georg Jean-Petit-Matile Design, synthesis and studies of rigid rod β-barrels
Cette thèse avait pour but la conception, la synthèse et l'étude d'une molécule mimant les β-barriques naturelles, possédant une modularité permettant d'obtenir des fonctions de reconnaissance moléculaire, de translocation et de transformation. Pour atteindre ce but, nous avons créé des β-barriques basées sur le "p"-oligophenyl portant des chaînes latérales peptidiques attachées aux noyaux aromatiques. Des β-barriques artificielles solubles dans l'eau ont été capables de former un complexe "guest-host" avec le β-carotène, mimant les lipocalines. Basée sur le même principe, une version soluble dans les membranes de ces β-barriques a permis d'obtenir des canaux ioniques artificiels et stables aux cours du temps. De plus, la fonctionnalisation de l'intérieur de ces canaux ioniques a conduit à recréer une enzyme de type esterase et RNase artificielle. Ce dernier exemple a permis d'unifier en un modèle synthétique, et pour la première fois, des capacités de reconnaissance moléculaire, de translocation et de catalyse.
Christelle Boléa (Sc. 3251 - 2001)Prof. Paul Müller Réactions carbénoïdes dans la décomposition d'ylures de iodonium en présence de catalyseurs de cuivre
La cyclopropanation intramoléculaire d'ylures de iodonium et des composés diazotés correspondants, catalysée par des complexes de Cu(II) chiraux a montré que deux chemins réactionnels doivent rentrer en compétition, l'un principal faisant intervenir un intermédiaire métallocarbène et l'autre impliquant un mécanisme dipolaire ou radicalaire. L'insertion intramoléculaire dans la liaison C-H, lors de la décomposition d'ylure de phényliodonium, avec des catalyseurs de Cu(II) chiraux a conduit à une énantiosélectivité importante (e.e.: 72%). De plus, l'insertion intramoléculaire dans la liaison C-H d'un centre chiral, appartenant à un ylure de iodonium a lieu avec rétention de configuration en présence de [Cu(hfacac)₂]. Ainsi, l'ensemble de ces résultats a montré l'existence d'intermédiaires métallocarbènes lors de l'insertion C-H d'ylure de iodonium en présence de catalyseur de cuivre.
Maria Teresa Damiano (Sc. 3314 - 2001)Prof. Ulrich Burger Nouveaux synthons d'aminocyclopentitols par photohydratation d'halogénures de pyridinium C-hydroxyméthylés ; suivi de: Synthèse et propriétés chiroptiques des complexes ([êta]6-DBCOT)Cr(CO)3
La première partie de cette thèse est centrée sur l'utilisation des aziridines pontées C-hydroxyméthylsubstituées comme synthons des aminocyclopentitols. A cette fin, plusieurs sels de pyridinium "ortho-", "méta-" et "para"-C-hydroxyméthylés ont été synthétisés et soumis à la photohydratation (254 nm, K₂CO₃, H₂O). Cette réaction donne lieu à une contraction du pyridinium avec formation des 6-azabicyclo[3.1.0]hex-3-en-2-ols, les aziridines pontées proprement dites. Ces corps polyfonctionnels ont été successivement élaborés vers des précurseurs d'aminocyclopentitols d'intérêt biologique apparentés à la tréhazolamine.
La deuxième partie porte sur la synthèse et la caractérisation de deux complexes du (dibenzo[a,c]cyclooctène)chrome tricarbonyle [(DBCOT)Cr(CO)₃]. Le ligand de départ, synthétisé en suivant les protocoles de la littérature, a été complexé selon deux méthodes différentes. Les diastéromères ont été séparés dans les énantiomères respectifs. La configuration relative et absolue de ces nouveaux complexes a été établie par une combinaison de la RMN, la diffraction aux rayons X et la photodégradation
Patrice Nury (Sc. 3273 - 2001)Prof. Paul Müller Substitutions nucléophiles énantiosélectives sur des aziridines méso et des acétals prochirauxopen archive unige:114
La synthèse de molécules énantiomériquement pures par désymétrisation de précurseurs symétriques est une approche intéressante en synthèse asymétrique. Les aziridines représentent des substrats de choix pour ce type de transformation en raison de leur réactivité élevée. L'utilisation d'un réactif de Grignard en présence d'un complexe de cuivre en quantité catalytique a permis l'ouverture énantiosélective de l'aziridine dérivée du cyclohexène et cela avec un excellent excès énantiomérique (91%). Par la suite, la désymétrisation de "N"-sulfonylaziridines en utilisant du "n"-butyllithium en présence d'une diamine tertiaire optiquement pure, la (-)-spartéine, a conduit à des produits dérivés d'une insertion intramoléculaire dans une liaison C-H et cela avec une énantiosélectivité importante (75%). Une autre approche de la substitution nucléophile énantiosélective serait la monosubstitution d'un des groupes énantiotopiques d'acétals prochiraux. Ainsi la combinaison d'un organolithien avec la (-)-spartéine et du BF₃ a conduit à la substitution avec de bons excès énantiomériques (e.e.: 83%).
Sandrine Hélène Pache (Sc. 3308 - 2001)Prof. Ernst Peter Kündig Lithiation énantiosélective de complexes arène chrome tricarbonyle : méthodologie et applications
Une série d'amines secondaires chirales énantiomériquement pures ont été synthétisées et utilisées sous la forme de leurs amidures de lithium comme bases chirales dans la déprotonation énantiosélective de complexes arène chrome tricarbonyle, permettant d'obtenir des complexes à chiralité planaire avec des excès énantiomériques allant jusqu'à 98%. La méthodologie développée dans la première partie a ensuite été appliquée à la synthèse de la structure centrale des composés CP (phomoïdrides A et B). La combinaison de la lithiation énantiosélective du complexe anisole chrome tricarbonyle avec une séquence de déaromatisation par double addition nucléophile/électrophile (méthodologie préalablement développée dans notre groupe de recherche) a permis d'atteindre très rapidement des structures organiques hautement fonctionnalisées, en contrôlant totalement la stéréochimie relative et absolue des différents centres stéréogéniques formés.
Hassen Ratni (Sc. 3249 - 2001)Prof. Ernst Peter Kündig Méthodologie et application des complexes [(arène]Cr(CO)3] à chiralité planaire : synthèse d'alcaloïdes de la famille 'Lythraceae'
Le travail de recherche décrit dans cette thèse a pour but d'étendre le domaine d'application des complexes arènes chrome tricarbonyle en synthèse organique et d'utiliser notre méthodologie à la synthèse de produits naturels et de molécules organiques d'intérêt biologique. Une nouvelle méthode de détermination de la pureté des complexes benzaldéhyde "ortho"-substitués basée sur l'utilisation d'un anion chiral (TRISPHAT) comme agent de glissement RMN a été initialement mise au point. Les premières réactions de Heck avec ces complexes ainsi qu'une étude mécanistique de l'étape d'insertion de l'oléfine sont présentées. Nous montrons ensuite qu'il est possible de générer un radical sur l'arène complexé et de l'utiliser dans une cyclisation intramoléculaire. Finalement nous présentons l'application de notre méthodologie à la synthèse d'alcaloïdes de la famille des "lythraceae" et en particulier la (-)-Lasubine I, (+)-Subcosine I et la (+)-Vertine.
Christophe M. Saudan (Sc. 3244 - 2001)Prof. Ernst Peter Kündig Nouveaux acides de Lewis chiraux à base de ruthénium(II) : préparation, analyse structurelle et utilisation comme catalyseurs de réactions de Diels-Alder asymétriques
Le travail décrit dans cette thèse couvre des aspects importants de la catalyse asymétrique tels que la préparation de nouveaux catalyseurs, leur récupération à la fin de la réaction, l'étude structurelle d'intermédiaires réactionnels et les implications mécanistiques des réactions.
Les acides de Lewis sont des composés capables d'activer des fonctions carbonyles et d'agir comme catalyseurs. Ce travail est centré sur leur utilisation dans des réactions de Diels-Alder. La préparation de nouveaux acides de Lewis chiraux à base de ruthénium(II) est tout d'abord décrite. La méthode utilisée a permis l'emploi de précurseurs facilement disponibles et a conduit aux complexes désirés avec de très bons rendements. Les cycloadduits des réactions de Dils-Alder ont été obtenus avec des rendements élevés et une haute sélectivité. Des études structurelles par diffraction de rayons X ont permis finalement de prévoir une modification du ligand chiral qui a conduit a une augmentation de la sélectivité de la réaction.
Rita Cannas (Sc. 3200 - 2000)Prof. Ernst Peter Kündig Déaromatisation asymétrique via les complexes [(arène)Cr(CO)3]: études méthodologiques et application à la sythèse de (-)-15-acétoxytubipofurane
Dans ce travail, une étude méthodologique de l'addition énantiosélective nucléophile/électrophile a été effectuée sur les complexes [(arène)Cr(CO)₃] en présence de ligands chiraux. L'optimisation des conditions réactionnelles (ligand, solvant et température) a montré que le (S,S)-1,2-diphényl-1,2-diméthoxyéthane est le ligand le plus efficace. Grâce à ce dernier, le produit cyclohexadiénique obtenu par addition du PhLi et du bromure de propargyle a été isolé et énantiomériquement enrichi. Nos études ont démontré que l'utilisation du diisopropyléther comme solvant permet de garder un excès énantiomérique de 90% en utilisant 0.5 équivalent de ligand chiral.
La deuxième partie concerne l'application de la méthodologie à la synthèse asymétrique du (-)-15-acétoxytubipofurane. Après avoir testé différents nucléophiles lors de l'approche énantiosélective, une version diastéréosélective avec un auxiliaire chiral s'est révélée plus efficace. Ainsi l'énantiomère du produit naturel a été isolé énantiomériquement pur avec un rendement global de 2.5% sur 12 étapes.
Jonathan J Jodry (Sc. 3235 - 2000)Prof. Ernst Peter Kündig; Dr Jérôme Lacour Interactions asymétriques entre cations et anions chiraux
Ce travail étudie la nature et l'intensité des interactions asymétriques entre cations et anions chiraux, et plus particulièrement avec l'anion tris(tétrachlorobenzènediolato)phosphate(V)(TRISPHAT). Le sel [[n suscrit]Bu₄N][[delta]-TRISPHAT] a été développé et utilisé comme agent de glissement RMN chiral pour des molécules organiques et des complexes de coordination. L'association du TRISPHAT à des complexes configurationnellement labiles tris(diimine) de fer(II) a permis de montrer que d'excellentes inductions asymétriques étaient réalisables. Ces études ont été étendues aux complexes de cobalt(II) et de cuivre(I). Il a également été possible de dédoubler les énantiomères d'un hélicate dinucléaire de fer(II) par une procédure originale d'extraction / précipitation avec d'excellents rendements chimiques et optiques. L'anion TRISPHAT a également donné des résultats comme inducteur asymétrique sur un triple hélicate de cobalt(II). Finalement, en collaboration avec le groupe du Dr Sauvage, nous avons montré que la synthèse asymétrique de complexes par effet template d'anions chiraux était possible.
Anne Londez (Sc. 3137 - 2000)Prof. Paul Müller; Dr Jérôme Lacour Synthèse stéréosélective et applications d'anions hexacoordinés chiraux du phosphore(V) de symétrie C2
Une nouvelle voie de synthèse rapide et efficace permettant la synthèse, avec une bonne stéréosélectivité, d'un nouveau type d'anion hexaccordiné chiral du phosphore (v) portant trois ligands bidentates, dont un ligand chiral, est décrite. L'anion portant un ligand BINOL et deux ligands tétrachlorocatécholates a été obtenu sous la forme d'un seul diastéréoisomère, et il a été utilisé avec succès dans diverses applications, comme réactif de déplacement chiral en résonance magnétique nucléaire sur des cations phosphonium chiraux et comme inducteur asymétrique sur des cations chiraux de type monométhine.
Sarah Tohill (Sc. 3179 - 2000)Prof. Paul Müller Asymmetric C-C and C-O bond formation "via" metal carbenoids
Le but de cette thèse a été d'étudier les insertions intermoléculaires des métallocarbènes dérivés de composés diazotés dans les liaisons CH et OH
Nous avons montré que l'insertion des composés diazotés dans la liaison OH des alcools est une méthode efficace pour la préparation des acides a-alkoxy carboxylés. Toutefois, il n'était pas possible de réaliser des insertions énantiosélectives.
L'insertion intermoléculaire des métallocarbènes dans la liaison CH allylique entre en compétition avec la cyclopropanation. Elle est favorisée par les métallocarbènes électrophiles dérivés des catalyseurs possédant des ligands fortement électroattracteurs.
L'insertion est préférée par rapport à la cyclopropanation dans le cas des composés diazotés disubstitués tels que les esters phényl diazoacétiques. Avec ces composés on n'observe pas de dimérisation des carbènes intermédiaires. Les insertions effectuées avec des catalyseurs chiraux du rhodium (II) ont donné des excès énantiomériques atteignant 75%.