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Les résultats très attendus de l’étude Protocole DRCR.net T ont été publiés dans le New England Journal of Medicine, en février 2015.1 Cette étude a comparé les résultats visuels obtenus par trois médicaments différents, injectés en intravitréen pour traiter l’œdème maculaire diabétique : l’aflibercept 2 mg (Eylea, Regeneron, Bayer), le ranibizumab 0,3 mg (Lucentis, Genentech, Novartis) et le bévacizumab 1,25 mg (Avastin, Genentech, Roche). Les patients ont reçu entre neuf et onze injections en un an quel que soit le traitement. A un an, les résultats visuels étaient légèrement meilleurs avec l’aflibercept (+ 13,3 lettres), qu’avec le ranibizumab (+ 11,2 lettres) et le bévacizumab (+ 9,7 lettres). Mais cette différence statistique était jugée « cliniquement non significative » par les auteurs eux-mêmes parce que cette différence émanait essentiellement du groupe de patients à très basse vision initiale, non représentatif de la majorité des patients traités. Sur le plan anatomique à un an, la réduction de l’œdème était par contre significativement inférieure avec le bévacizumab. Plusieurs questions pratiques sont posées par cette étude : doit-on utiliser le bévacizumab (Avastin) beaucoup moins coûteux en première intention ? Doit-on réserver l’aflibercept aux cas les plus sévères ? A ce jour, cette seule étude ne permet pas de conclure. Elle a confirmé par contre qu’un traitement plus précoce permettait un meilleur gain visuel et a montré qu’un traitement intensif et fréquent était nécessaire chez les diabétiques.
En 2015, l’implant intravitréen biodégradable libérant de la dexaméthasone pendant quatre à six mois (Ozurdex, Allergan, Etats-Unis) a été également approuvé en Suisse pour réduire l’œdème maculaire diabétique. Au prix d’hypertonies oculaires et de cataracte, l’efficacité est plus durable que celle des anti-VEGF. Une option à considérer en deuxième intention.
Les rétinologues ont donc le choix entre plusieurs classes médicamenteuses, plusieurs molécules et plusieurs formulations avec des durées d’action différentes à adapter en fonction des situations cliniques.
Le dépistage de la rétinopathie diabétique est d’autant plus important que les traitements sont plus efficaces quand le patient est pris en charge tôt. Le smartphone fait son entrée mais nécessite des perfectionnements.2 L’étude CAMRA (Comparison Among Methods of Retinopathy Assessment) comparant le smartphone, la caméra non mydriatique et les photographies de la rétine périphérique (7 champs) avec dilatation des pupilles montre que la sensibilité du smartphone est de 50 %, celle de la caméra non mydriatique de 81 % et celle de la caméra de la périphérie de 94 %. Dans cette étude, le smartphone a permis de dépister 59 % des rétinopathies menaçant la vision, alors que la caméra non mydriatique en a dépisté 99 % et la caméra mydriatique 100 %.3 Dans la plupart des pays européens, l’option actuellement retenue est le dépistage systématique par caméra non mydriatique.
L’étude anglaise basée sur des données extraites des programmes de dépistage en Angleterre, en Ecosse et en Irlande a établi une relation entre l’âge au moment du diagnostic du diabète, le premier dépistage oculaire et la rétinopathie. Sur environ 400 000 individus diabétiques, le premier fond d’œil est fait dans 80% des cas dans les dix-huit mois qui suivent le diagnostic avant 18 ans et après 35 ans, mais entre 18 et 35 ans, ce taux n’est pas atteint même après la troisième année qui suit le diagnostic. Par ailleurs, la sévérité de la rétinopathie au premier examen est fortement corrélée au délai entre le diagnostic de diabète et le premier fond d’œil. Un renforcement des mesures de dépistage est donc préconisé entre 18 et 35 ans.4
Le consortium germano-autrichien a également publié cette année des résultats des études de cohortes de patients diabétiques. Sur environ 65 000 patients, la prévalence de la rétinopathie était de 20 % et fortement associée à une HbA1c > 8 %, une microalbuminurie, une hypertension, un IMC > 35 kg / m2 et au sexe masculin. La rétinopathie était d’autant plus sévère que l’HbA1c était élevée et qu’il y avait une micro ou macro-albuminurie. De plus, la présence de microalbuminurie augmenterait le risque d’œdème maculaire diabétique de 177 %. L’étude conclut qu’une prise en charge multidisciplinaire est indispensable chez les patients diabétiques.5
Chez les enfants, la rétinopathie diabétique est rare quels que soient la durée et le contrôle glycémique. Ainsi, le dépistage oculaire est préconisé chez les diabétiques de type 1 dès l’âge de 15 ans et au plus tard cinq ans après le dépistage du diabète.6
Dépister, oui mais comment ? Ainsi, sur treize centres qui ont réalisé un dépistage de la rétinopathie aux Etats-Unis, la prévalence supposée de la rétinopathie était de 10 %, mais corrigée à plus de 22 % après relecture dans des centres formés à la lecture des images du fond d’œil. Ces résultats montrent dans la « vraie vie » la valeur de centres de lecture spécialisés.7
L’avènement de nouvelles méthodes d’imagerie et en particulier la tomographie à cohérence optique angiographie révolutionne la sémiologie rétinienne en permettant une visualisation du réseau capillaire sans injection de produit de contraste et sans dilatation de la pupille (figure 1A). Il n’est pas exclu que les méthodes de dépistage évoluent avec les nouvelles technologies.
Après ajustement des autres facteurs de risque, le risque cardiovasculaire reste statistiquement plus élevé chez les patients qui présentent une rétinopathie, soulignant la nécessité d’un contrôle cardiovasculaire chez ces patients.8 Une étude portant sur plus de 2600 participants a également montré que, dans un groupe de patients présentant une insuffisance rénale chronique, la présence d’une rétinopathie (hypertensive ou diabétique) était prédictive d’accidents cardiovasculaires, même après ajustement des facteurs de risque connus d’accidents cardiovasculaires et rénaux. Le fond d’œil reste donc indiqué et a une valeur prédictive chez ces patients.9
L’étude DIAB 2 NEPHROGENE montre quant à elle sur plus de 2800 patients que l’œdème maculaire chez des patients diabétique de type 2 est uniquement associé à des risques d’amputation des membres inférieurs, suggérant que différents signes de la rétinopathie sont prédictifs de différents types de complications systémiques.10
Le Lancet Diabetes Endocrinology d’août 2015 fait une revue systématique de 30 études rapportant des méthodes d’imagerie non invasive de la rétine et de la cornée par tomographie à cohérence optique chez des patients diabétiques. Une réduction de la couche des fibres optiques rétinienne précède la rétinopathie chez les diabétiques de type 2 et une altération des nerfs cornéens précède la neuropathie qu’il s’agisse de diabétiques de type 2 ou de type 1 (figure 1B). Enfin, les modifications des couches rétiniennes et des nerfs cornéens sont d’autant plus importantes qu’elles sont associées à une rétinopathie ou une neuropathie. Les méthodes d’imagerie oculaire, non invasives, facilement répétables et quantitatives de façon longitudinale pourraient être utilisées pour le diagnostic précoce de la neuropathie diabétique.11
Souvent incriminées dans les maladies rétiniennes, les apnées du sommeil ne semblent pas impliquées dans la rétinopathie diabétique. On ne sait pas si une saturation faible en oxygène serait de nature à aggraver la maculopathie ; une méta-analyse de quinze études sur le sujet conclut à un manque de preuves pour qu’un lien soit établi entre les apnées du sommeil, la rétinopathie, sa sévérité ou la maculopathie diabétique.12
Sur 1041 patients diabétiques de type 2 (40-85 ans), suivis de 2005 à 2008, la rétinopathie diabétique serait significativement moins fréquente chez les patients traités par antidépresseurs de la classe des ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine).13 Une piste à suivre…
C’est l’éventualité que fait apparaître une étude de chercheurs chinois et américains, publiée le 22 juillet 2015 par la revue Nature. Une administration directe de lanostérol dans l’œil, un précurseur du cholestérol, a fait régresser la cataracte chez le chien ! Le lanostérol semble capable de réduire l’agrégation des protéines induite par l’âge, ouvrant des perspectives pour combattre non seulement la cataracte mais aussi la presbytie et des maladies dégénératives du système nerveux central. Reste à vérifier que chez l’homme, la cataracte pourra disparaître grâce à l’instillation de gouttes de lanostérol !14
L’augmentation et la médiatisation des essais de thérapie génique oculaire suscitent des attentes de la part des patients et de la communauté médicale. Comment y répondre de façon objective et réaliste ? Un article paru en mai 2015 dans l’American Journal of Ophthalmology aborde cette question de façon systématique. La thérapie génique oculaire est à un stade expérimental pour des maladies de la rétine héréditaires bien caractérisées et génotypées. Ce n’est aujourd’hui pas un traitement. Les résultats restent limités et si la tolérance semble bonne, les risques au long cours ne sont pas tous connus et les risques immédiats ne sont pas négligeables. De très nombreux développements sont encore nécessaires avant d’affirmer qu’il s’agira d’un traitement accessible, prévisible et efficace. Entre le premier essai sur un modèle canin et les derniers résultats décevants sur deux ans des patients atteints d’amorause congénitale de Leber, il s’est passé quinze ans ! Des études devront aussi préciser quels patients et à quel stade de la maladie pourraient bénéficier de ces biothérapies.
Ces traitements ne sont administrés qu’à un nombre très restreint de patients, dans quelques centres dans le monde, et ne sont pas accessibles, même dans les grands centres hyperspécialisés en ophtalmologie. Finalement, les patients aveugles ne retrouveront pas la vue grâce à la thérapie génique, tout au plus pourrait-elle éviter une aggravation de la maladie.15
Les stades terminaux des dégénérescences rétiniennes avec une cécité totale, suite à la disparation de toutes les cellules sensibles à la lumière, étaient pendant des décennies des cas sans espoir thérapeutique mais plus aujourd’hui. Depuis peu, des microstimulateurs ont reçu le marquage CE et ont été acceptés par la FDA aux Etats-Unis et homologués en Suisse. Ces dispositifs peuvent être implantés sur la rétine (figure 2) et – en analogie à ce que font les implants cochléaires pour l’ouïe – ces implants arrivent à transformer une image en courant électrique pour déclencher une sensation visuelle utile à travers une stimulation de la rétine résiduelle. La vision ne dépend donc plus de la lumière mais la nouvelle technologie contourne cet obstacle en stimulant directement les cellules qui transmettent les images au nerf optique par un courant électrique. Le premier patient a été implanté avec succès à l’Hôpital ophtalmique Jules-Gonin par cet implant ARGUS II, nouvellement mis sur le marché. La vision que l’on peut attendre avec ce système se situe à un niveau de différenciation de contraste, de forme et d’objet, c’est donc surtout une certaine indépendance dans les déplacements dans un endroit familier qui est rétablie. Dans les meilleurs cas, les patients arrivent à déchiffrer des lettres d’une taille de 20 cm.