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Das Gebiet der Alzheimer-Diagnostik und -Therapie hat sich in den letzten Jahren zu einem der spannendsten Bereiche der medizinischen Forschung entwickelt. Es ist erst 15 Jahre her, dass die molekulare Bildgebung mit Amyloid-PET-Scans erstmals die Möglichkeit bot, die Pathologie der Alzheimer-Krankheit bei lebenden Menschen nachzuweisen. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass monoklonale Antikörper, die Amyloid-Plaques entfernen, den kognitiven Verfall zu verlangsamen scheinen. Leider werden diese Behandlungen auch mit ARIA in Verbindung gebracht, einschliesslich Hirnschwellungen und Hirnblutungen. Diesem Phänomen und weiteren Fragestellungen standen im Mittelpunkt des CTAD-Kongresses.
Jüngste Fortschritte bei der Entwicklung von neuartigen Messverfahren für Amyloid, Tau und Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit (AD), und Neurodegeneration im Blut haben die Möglichkeit eröffnet, die Wirkungen von Medikamenten in klinischen Studien zu Alzheimer zu verfolgen. Die Entdeckungen von Tau-Spezies in Gehirn, Liquor und Blut, wie z. B. spezifische Phospho-Tau (p-Tau) und verkürzte Spezies einschliesslich der Mikrotubuli-Bindungsregion (MTBR), haben das Verständnis der Tau-Biologie, die Entwicklung von Zielmolekülen und die Verfolgung der Arzneimittelwirkung erheblich erweitert. Langfristige Veränderungen von Aβ, Tau und der leichten Kette des Neurofilaments (NfL), die früher im Liquor gemessen wurden, können jetzt genau im Blut gemessen werden. Dies ermöglicht nicht nur die Untersuchung und Aufnahme von viel grösseren und vielfältigeren Populationen, sondern auch die Planung von Studien zur Sekundär- und Primärprävention und die Messung der Arzneimittelwirkungen. Diese Fortschritte versprechen, die Entwicklung von Behandlungs- und Präventionsmassnahmen für Alzheimer zu beschleunigen.
In einer Studie wurden Blutplasma-Messungen von Aβ42/40, mehreren p-tau-Spezies und NfL bei sporadischer AD und dominant vererbter AD-Kohorten analysiert und die Übereinstimmung mit Liquor-, Amyloid- und Amyloid- und Tau-Aggregationsmessungen durch Positronen-Emissions-Tomografie (PET)-Scans und klinischen und kognitiven Messungen in lokalen und internationalen klinischen Kohorten ermittelt [1]. Einige dieser Messungen wurden auch verwendet, um die Wirkung von Plaque-entfernenden Medikamenten zu messen. Die Ergebnisse zeigen, dass das Aβ42/Aβ40-Verhältnis im Liquor und Blutplasma Verhältnis und die Phosphorylierung bestimmter Tau-Spezies (z.B. p-tau217, p-tau181) in Amyloid-Plaques unter Antiamyloid-Behandlung spiegelbildlich abnehmen. Darüber hinaus legen die Ergebnisse aus dem Liquor nahe, dass quantitative Messungen der Tau-Aggregation mit spezifischen Tau-MTBR Fragmentspezies durchgeführt werden können, so dass die Auswirkungen der Tau-Aggregation getrennt von Amyloid-Effekten verfolgt werden können. Die Ergebnisse zeigen, dass Biomarker zum Nachweis von löslichem oder aggregiertem Amyloid und jetzt auch die Tau-Aggregation hochpräzise Messgrössen von Gehirn-Amyloidose, Tauopathie und Neurodegeneration sind. Die Verwendung dieser neuen Biomarker kann grössere und vielfältigere AD-Studien ermöglichen und das Verständnis der Auswirkungen von Medikamenten auf Pathophysiologie in klinischen Studien verbessern.
MCI aufhalten durch körperliche Aktivität?
Kann körperliche Betätigung den kognitiven Abbau bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) beeinflussen? Aktuelle Forschungsergebnisse legen nahe, dass der Abbau an sich wohl nicht durch Bewegung aufgehalten werden kann. Allerdings hat sie einen positiven Einfluss auf die Kognition. In einer Studie wurden 296 MCI-Patienten aufgenommen [2]. In zwei Gruppen eingeteilt absolvierten jeweils 148 Patienten viermal pro Woche 30–40 Minuten lang ein aerobes Training, die anderen viermal pro Woche 30-40 Minuten lang Dehnungs-, Gleichgewichts- und Bewegungsübungen. Speziell geschulte Mitarbeiter motivierten die Teilnehmer zum Sport, sodass diese innerhalb von 12 Monaten über 31 000 Trainingseinheiten absolvierten. Hinsichtlich des primären Endpunkts – der Ergebnisse auf der ADAS-Cog-Exec, einer für diese Studie entwickelten Version derAlzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale – gab es in beiden Gruppen weder nach sechs noch nach 12 Monaten eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert. Auch nach Bereinigung um Kovariaten gab es keinen Gruppenunterschied. Allerdings wurde auch keine Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten vom Ausgangswert bis zum Monat 12 in beiden Gruppen. Im Gegensatz dazu kam es in einer Vergleichsgruppe von Teilnehmern, die die übliche Behandlung erhielten und von der Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative beobachtet wurden, zu einem kognitiven Rückgang. Die Unterschiede zwischen den Studiengruppen und den entsprechenden Gruppen mit üblicher Betreuung waren statistisch signifikant. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass regelmässiges unterstütztes Training von mindestens 120 bis 150 Minuten (2 bis 2,5 Stunden) pro Woche, die Widerstandsfähigkeit gegen kognitiven Verfall und leichte kognitive Beeinträchtigungen erhöhen kann.
Entwicklung neuer Impfstoffe
Wie berichtet, sind Tau-Ablagerungen ein wesentliches pathologisches Merkmal der AD und anderer neurodegenerativer Erkrankungen. Die Ausbreitung von neurofibrillären Tau-Tangles in bestimmten Hirnregionen wird mit dem kognitiven Abbau bei Alzheimer in Verbindung gebracht. Es wird angenommen, dass an der Ausbreitung von Tau im Gehirn extrazelluläres phosphoryliertes Tau (pTau) beteiligt ist. Die Immuntherapie hat das Potenzial, die Ausbreitung der Tau-Neuropathologie zu beeinträchtigen und kognitive Beeinträchtigungen zu verhindern oder zu verringern. Insbesondere die aktive Impfung die auf pTau-Spezies abzielt, die die pathologische Aggregation auslösen, stellt eine attraktive Strategie für die langfristige Behandlung und potenziell zur Prävention von Alzheimer und anderen Tauopathien. Die klinische Studie der Phase 1b/2a, NCT04445831, zielt darauf ab zwei erstklassige Anti-pTau-Impfstoffkandidaten zu untersuchen, ACI-35.030 (d.h. auf Liposomenbasis) und JACI-35.054 (d.h. auf Konjugatbasis). Diese derzeit laufende multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit und Immunogenität verschiedener Dosen von zwei von zwei Anti-pTau-Impfstoffen, ACI-35.030 und JACI-35.054, bei Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit [3].
41 Probanden wurden in die 3 Dosisstufen der Kohorte 1 randomisiert und 16 Probanden in den 2 Dosisstufen der Kohorte 2. Beide Impfstoffe wurden als sicher und gut verträglich eingestuft, da keine klinisch relevanten Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit den Studienimpfstoffen zum Zeitpunkt der Einreichung des Abstracts beobachtet wurden. Probanden, die mit dem liposomalen Impfstoff ACI-35.030 geimpft wurden, zeigten eine hohe, spezifische und anhaltende Anti-pTau- und Anti-ePHF-IgG Reaktion, wobei eine offensichtliche Dosis-Wirkung zwischen der niedrigen und mittleren Dosis mit Anzeichen für einen Wechsel der Immunglobulinklasse von IgM zu IgG beobachtet werden konnte. Die individuellen Ansprechraten waren hoch und konsistent, insbesondere bei den Anti-pTau- und ePHF-Antikörpern. Im Laufe der Zeit zeigen die Daten, dass die IgG-Reaktion zu einer stärkeren Präferenz für die Bindung von ePHF, der pathologischeren Spezies, reift, während gleichzeitig die Antikörpertiter gegenüber dem nicht pathologischen, nicht phosphorylierten Tau sinken. Probanden, die mit dem Konjugatimpfstoff JACI-35.054 immunisiert wurden, zeigten eine hohe Anti-ePHF- und Anti-pTau-IgG-Antwort ohne offensichtlichem Dosis-Effekt zwischen der niedrigen und der mittleren Dosis. Die IgG-Reaktion wies eine anhaltende Bindungsfähigkeit auf, sowohl an pTau als auch an das nicht-pathologische, nicht-phosphorylierte Tau. Für ACI-35.030 war die IgG-Antwort der Probanden relativ homogen und zeigte eine breite Epitopabdeckung, da die Bindung über alle getesteten pTau-Sequenzen hinweg und vor allem ohne endständige Spezifität oder wesentliche Bindung an nicht-phosphorylierte Sequenzen. Die Probanden zeigten eine heterogenere Reaktion mit einer stark überproportionalen Bindung an endständige Antikörper.
Die klinische Studie läuft erfolgreich und zeigt, dass die Impfung mit ACI-35.030 oder JACI-35.054 sicher und gut verträglich ist und IgG-Antworten auf das immunisierende Peptid sowie auf ePHF hervorruft. Insgesamt erweist sich ACI-35.030 jedoch als der bessere Impfstoffkandidat in Bezug auf die Ansprechrate, die Anzahl der Impfungen zum Erreichen des anfänglichen Antikörpertiters, Homogenität der Antikörper und Antikörperreifung gegen pathologische Formen von Tau.
Die Rolle von Biomarkern im Plasma
Der subjektive kognitive Verfall (SCD) ist bekanntlich eine Risiko für AD, doch sind die Raten des kognitiven Verfalls je nach zugrunde liegender Pathologie unterschiedlich. Daher wurde eine longitudinale Beobachtungsstudie geplant, um die Ausgangscharakteristika und Biomarker im Zusammenhang mit dem klinischen Verlauf bei älteren Teilnehmern mit SCD über 24 Monate zu untersuchen. In der Studie sollte untersucht werden, ob SCD-Teilnehmer unterschiedliche kognitive und biomarkerbezogene Verläufe aufweisen, je nach Amyloid-Ablagerungen im Ausgangszustand [4]. Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen eingeteilt: SCD mit Amyloidose und SCD ohne Amyloidose (globaler SUVR <1,391). Dann wurden die kognitiven und atrophischen Veränderungen während 24 Monaten zwischen den beiden Gruppen verglichen.
107 Teilnehmer haben die Studie abgeschlossen. Die Teilnehmer, die das Follow-up abgeschlossen haben (n=107) unterschieden sich nicht von den Teilnehmern, die die Studie abgebrochen hatten (n=13) in Bezug auf die Ausgangsmerkmale mit Ausnahme der Bildung. Die kognitiven Ausgangswerte unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen mit Ausnahme der SVLT-Werte für den verzögerten Abruf. Nach 24 Monaten zeigten sich die SVLT verzögerte Erinnerungswerte, ein Teil der frontalen exekutiven Tests und mehr kognitive Verschlechterungen bei Aβ-positiven SCD-Teilnehmern. Das linke entorhinale Ausgangsvolumen und die globalen SUVR-Werte waren relevante Faktoren im Zusammenhang mit den kognitiven Verschlechterungen. In Bezug auf neurodegenerativen Veränderungen waren hippokampale und linke entorhinale atrophische Veränderungen bei Aβ-positiven SCD-Teilnehmern stärker.
Kongress: Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) Conference
Literatur:
- Bateman R: Relationship between blood plasma and CSF measures of Aβ 42/40, tau, and NfL species for tracking drug effects in clinical trials of Alzheimer’s disease. S1, CTAD 2022.
- Cotman C, Feldman H, Lacroix A, et al.: Topline results of exert: Can exercise protect against cognitive decline in MCI? OC-12, CTAD 2022.
- Streffer J, Mermoud J, Sol O, et al.: ACI-35.030 and JACI-35.064, two novel antiphospho-Tau vaccines fort he treatment of Alzheimer’s disease: Interim Phase 1B/2A data on safety, tolerability and immunogenicitye. OC1, CTAD 2022.
- Hong YJ, Yang DW, Ho S, et al.: Impacts of amyloid burden on longitudinal cognitive declines in subjective cognitive decline: a prospective cohort study. P90, CTAD 2022.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(1): 20–21 (veröffentlicht am 8.2.22, ahead of print)