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Parmi les nouveaux mécanismes moléculaires des maladies cutanées, nous rapportons le rôle de la mutation de la filaggrine dans la dermatite atopique, les mécanismes du prurit et le rôle des bactéries associées au Demodex dans la rosacée. Sur le plan des acquisitions thérapeutiques, l’année 2007 aura été marquée par l’introduction du vaccin quadrivalent contre les papillomavirus humains et le développement d’un anticorps anti-IL-12/23 pour le traitement du psoriasis. Nous décrivons aussi l’application off label des traitements biologiques dans le pemphigus, la dermatite atopique et l’hidrosadénite. L’efficacité de la photothérapie aux UVB à spectres étroits dans le vitiligo et celle de la photothérapie dynamique dans le carcinome basocellulaire nodulaire sont également rapportées. Nous terminons cette revue par deux effets secondaires, l’un après usage de toxine botulique, l’autre après traitement par des taxanes.
La filaggrine est une protéine contenue dans les kératinocytes de la couche granuleuse qui permet l’arrangement des filaments de kératine et participe à la formation de l’enveloppe cellulaire de la couche cornée. Le gène de cette protéine qui participe à la fonction de la barrière cutanée appartient au complexe de différenciation épidermique du chromosome 1q21. Récemment, deux mutations de la filaggrine (R501X et 2228del4) ont été mises en évidence dans l’ichtyose vulgaire, maladie récessive due à un trouble de la différenciation épidermique.1 Ces mêmes mutations ont été par la suite retrouvées dans la dermatite atopique (DA) et l’asthme.2 Une étude vient de démontrer que la présence d’une filaggrine mutée était un facteur de risque pour la persistance de la DA à l’âge adulte.3 Dans une autre étude, des auteurs anglais ont analysé ces deux mutations de la filaggrine auprès d’enfants souffrant de DA sévère et auprès de leur famille.4 Au total, 990 sujets ont été inclus. Les mutations de la filaggrine ont été mises en évidence de façon significative dans les cas de DA, d’asthme et d’atopie biologique (prick-test positifs et IgE augmentées). Les enfants, porteurs d’une mutation, présentaient un risque augmenté de développer une DA (odds ratio 2,03). Les auteurs ont par ailleurs démontré qu’en l’absence de DA, la présence de mutations n’était en revanche pas associée à un risque d’asthme. Ces études confirment l’importance des mutations de la filaggrine dans la pathogenèse de la DA et laissent supposer le rôle d’autres mutations de la filaggrine ou d’autres gènes appartenant au complexe de différenciation épidermique. En résumé, ces nouvelles données viennent donc bouleverser nos connaissances pathogéniques de la DA, maladie que l’on a considérée jusqu’à maintenant comme étant une perturbation du système immunitaire. L’atteinte de la barrière cutanée dans la DA semble fondamentale et laisse ouverte la porte à de nouveaux traitements agissant à ce niveau.
Le récepteur du gastrin-releasing peptide (GRP) est un homologue du récepteur de la bombésine. On supposait déjà le rôle de la bombésine comme médiateur central du prurit. Dans cette étude, il est d’abord démontré que le GRP est exprimé dans les ganglions nerveux de la moelle épinière dorsale.5 Les auteurs sont ensuite parvenus à réduire le comportement de grattage en réponse à l’injection intradermique d’agents prurigineux chez des souris mutantes pour le récepteur du GRP. Par ailleurs, l’injection intrathécale d’un agoniste du récepteur du GRP inhibait le grattage induit par ces stimuli prurigineux. Les mêmes expériences ont été pratiquées avec des stimuli douloureux sans pour autant obtenir d’effet antalgique. Ces données permettent de démontrer l’importance du récepteur du GRP dans la transmission du signal neurologique du prurit au niveau du système nerveux central et expliquent en partie l’efficacité incomplète des traitements antihistaminiques sur le prurit.
Si l’on retrouve du Demodex en grande quantité dans les lésions folliculaires de rosacée, son rôle dans la pathogenèse de cette dermatose inflammatoire est controversé. En outre, le mécanisme par lequel certains antibiotiques traitent les lésions papulo-pustuleuses de rosacée n’est pas connu. Les auteurs de cette étude ont analysé la réponse inflammatoire immunitaire d’une bactérie, Bacillus oleronius, extraite par microdissection d’un Demodex.6 Cette bactérie n’est pas un commensal humain et s’avère sensible aux tétracyclines. Les antigènes issus du Bacillus oleronius ont stimulé la prolifération des mononucléaires circulants chez 73% des patients (16 sur 22) atteints de rosacée contre 29% chez les sujets contrôles. Ces données laissent supposer que cette bactérie, ou tout autre germe dont le Demodex est porteur, puisse être à l’origine d’une réaction immunitaire dans la rosacée. Cette hypothèse pourrait aussi expliquer l’efficacité des antibiotiques sur la rosacée.
L’année 2007 aura été marquée par l’introduction en Suisse d’un vaccin quadrivalent contre les virus du papillome humain (VPH) de type 6, 11, 16 et 18 (Gardasil).7,8 Les virus VPH peuvent être à l’origine de cancer du col de l’utérus, du vagin, de la vulve, du pénis, de l’anus, de la sphère ORL et de maladies de Bowen. Ils peuvent aussi causer des verrues ano-génitales. Les VPH de type 16 et 18 sont responsables de 70% des cancers liés à ces virus. Les VPH 6 et 11 sont responsables de 90% des verrues ano-génitales. L’efficacité démontrée de ce vaccin contre les néoplasies intra-épithéliales cervicales à haut risque (CIN 2 et 3) est de 98% sur une période de trois ans.9,10 Cette efficacité est de 100% contre les dysplasies vulvaires et vaginales à haut risque et les condylomes acuminés dus aux VPH 6, 11, 16 et 18.9,10 Par ailleurs, sachant que les femmes infectées par le VPH 18 ont un risque onze à dix-huit fois plus élevé d’être infectées par un VPH à haut risque 31, 39 ou 45, on peut espérer que ce vaccin réduise le risque d’une infection par un autre type de VPH. Sur le plan de l’immunogénicité, on observe, sept mois après la vaccination, une séroconversion chez plus de 99% des femmes.11,12 La stabilisation du titre d’anticorps a été observée après cinq ans. Afin d’être maximal, le vaccin doit être administré chez les filles entre 11 et 14 ans, à raison de trois doses i.m. à 0, 2 et 6 mois. La grande efficacité de ce vaccin ne doit toutefois pas faire oublier qu’il s’agit d’une mesure de prévention primaire qui ne remplacera pas le dépistage du cancer du col puisque 25% de ces cancers sont causés par d’autres types de VPH non couverts par le vaccin. Pour le dermatologue, il faudra probablement s’attendre à une diminution des verrues ano-génitales. Demeure encore ouverte la question de la vaccination chez les garçons qui n’est pas prévue actuellement : on sait que le vaccin induit des anticorps chez les hommes vaccinés mais il n’y a pas encore d’étude démontrant le rôle protecteur de ces anticorps.
Les interleukines 12 et 23 sont des cytokines impliquées dans la pathogenèse du psoriasis dont l’expression est augmentée dans les plaques de psoriasis. Un anticorps monoclonal humain a été développé pour bloquer l’interleukine 12 et 23 en se liant par affinité à une sous-unité apparentée de leurs récepteurs de surface cellulaire. Cette étude de phase 2, en double aveugle versus placebo, évalue l’efficacité et la tolérance de cet anticorps auprès de 320 patients atteints de psoriasis modéré à sévère.13 Les auteurs rapportent au moins 75% d’amélioration du PASI (psoriasis area-and-severity index) après douze semaines de traitement chez 52% à 81% des patients selon la posologie avec une relation linéaire entre la dose administrée et l’efficacité. L’efficacité de ce traitement serait donc proche de l’infliximab (anti-TNF-alpha). Des effets secondaires importants nécessitant une hospitalisation sont rapportés chez 4% des patients. Cette étude montre donc une efficacité comparable à la photothérapie. Connaissant le rôle de l’IL-12 dans l’immunité antitumorale et le risque de tuberculose chez les sujets génétiquement déficients en IL-12, des études plus grandes seront nécessaires pour juger de la tolérance de cet anticorps monoclonal.
Le pemphigus est une maladie bulleuse cutanéo-muqueuse auto-immune potentiellement mortelle. Elle est la conséquence d’une perte de la cohésion entre les kératinocytes due à la présence d’anticorps dirigés contre la desmogléine 1 et 3, molécules desmosomales assurant l’adhésion des kératinocytes. Les patients atteints de pemphigus sévère doivent être traités par corticoïdes et d’autres immunosuppresseurs au long cours. Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 qui provoque une déplétion des lymphocytes B, producteurs d’autoanticorps. Son efficacité a été démontrée dans plusieurs maladies auto-immunes et quelques séries de pemphigus. Dans cette étude multicentrique, vingt et un patients atteints de pemphigus sévère corticorésistant ou ne pouvant pas bénéficier de stéroïdes ont été traités par un cycle unique de rituximab (quatre perfusions hebdomadaires de rituximab 375 mg/m2).14 Dix-huit patients ont montré une rémission complète à trois mois avec une rechute chez neuf patients à 18,9±7,9 mois en moyenne. Ces neuf patients ont poursuivi le traitement par corticothérapie locale ou systémique ou rituximab. Après un suivi de 34 mois, dix-huit patients étaient à nouveau en rémission. Les auteurs rapportent un cas de décès sur septicémie et un cas de pyélonéphrite. Cette étude démontre donc l’efficacité du rituximab en cycle unique pour le pemphigus qui doit toutefois être réservé aux cas sévères corticorésitants compte tenu des graves effets secondaires potentiels.
L’efalizumab (Raptiva) est un anticorps monoclonal anti-CD1a qui inhibe l’activation et la migration des lymphocytes T, et est indiqué dans le traitement du psoriasis modéré à sévère. L’efficacité de ce traitement a été observée dans une étude auprès de dix patients souffrant de dermatite atopique sévère.15 Parmi les dix patients traités pendant onze semaines à raison de 0,7 mg/kg la première injection puis 1,0 mg/kg par semaine, six ont montré au moins 50% d’amélioration du score de sévérité de l’eczéma. Si cette étude laisse supposer que l’efalizumab représenterait une alternative thérapeutique aux immunosuppresseurs systémiques habituels employés dans la dermatite atopique sévère, il s’agit ici d’un travail réalisé auprès d’un petit nombre de patients sans groupe de contrôle.
L’hidrosadénite suppurée ou maladie de Verneuil est une affection chronique des aisselles, des plis inguinaux, des plis sous-mammaires, des zones périnéofessières et du pubis évoluant par poussées inflammatoires douloureuses avec des suppurations malodorantes. Elle aboutit à la formation de bourrelets cicatriciels parfois mutilants avec un impact social et professionnel majeur. Les traitements habituels par antibiothérapie locale ou systémique allant jusqu’à la chirurgie étendue sont relativement décevants. Quelques cas récemment publiés ont rapporté l’efficacité des anti-TNF-alpha dans cette pathologie. Les auteurs de cette étude ont évalué l’efficacité de l’infliximab (Remicade) chez sept patients souffrant d’hidrosadénite sévère.16 Une amélioration nette a été notée chez cinq patients à la sixième semaine pour ne persister que chez deux patients à la dixième semaine. Trois patients ont développé des effets secondaires graves. L’efficacité de l’infliximab dans l’hidrosadénite semble donc transitoire et son intérêt résiderait dans le traitement d’attaque des poussées inflammatoires.
Le vitiligo est une maladie pouvant causer un préjudice esthétique souvent difficile à accepter. Les traitements existants sont peu nombreux et d’efficacité modérée. On connaissait l’intérêt de la photothérapie de type PUVA et UVB à spectre étroit (type TL01). Il s’agit ici de la première étude randomisée en double aveugle comparant les deux méthodes.17 Vingt-cinq patients ont été traités par PUVA et vingt-cinq par UVB à spectre étroit, à raison de deux séances par semaine. Le premier groupe a réalisé en moyenne 47 séances et le second 97. Au total, le groupe traité aux UVB a présenté une amélioration de plus de 50% de la surface corporelle atteinte chez 64% des patients contre 36% dans le groupe PUVA. Tous les patients sous UVB ont présenté une qualité de repigmentation jugée excellente, c’est-à-dire proche de la pigmentation normale, alors que cela se retrouvait chez 44% des patients sous PUVA avec souvent une repigmentation plus foncée. Finalement, douze mois après la fin de la photothérapie, la supériorité des UVB se maintenait en termes de surface et de qualité de repigmentation.
La photothérapie dynamique (PDT) est un traitement reconnu pour la prise en charge des kératoses actiniques, des carcinomes spinocellulaires in situ et des carcinomes basocellulaires superficiels. Des études précédentes ont démontré l’efficacité de la PDT également dans les carcinomes basocellulaires de type nodulaire. Cette étude randomisée a pour intérêt de comparer au long cours la PDT et la chirurgie classique dans le traitement des carcinomes basocellulaires nodulaires.18 Parmi les 97 patients inclus dans l’étude, 53 lésions de carcinome basocellulaire ont été traitées par un à deux cycles de deux séances de PDT et 52 lésions ont bénéficié d’une excision chirurgicale conventionnelle. A trois mois, quatre lésions traitées par PDT ont récidivé contre aucune traitée par chirurgie. Au bout d’une période de suivi de cinq ans, on note au total 14% (sept lésions) de récidive dans le groupe PDT contre 4% (deux lésions) dans le groupe chirurgie. En revanche, sur le plan cosmétique, le résultat est jugé bon à excellent chez 87% des patients contre 54% des patients traités par excision. La PDT reste donc une option thérapeutique intéressante lors de carcinomes basocellulaires nodulaires pour lesquels la chirurgie ne serait pas envisagée.
Il ne s’agit pas ici du premier cas rapporté de botulisme après injection d’acide botulique mais les auteurs ont étudié ici quatre cas de botulisme documentés d’un point de vue sérologique.19 Un médecin a administré par injections faciales intramusculaires à trois patients ainsi qu’à lui-même de la toxine botulique hautement concentrée non autorisée pour l’homme. Les sujets ont présenté des parésies, des neuropathies crâniennes et une dyspnée. L’électromyogramme montrait des signes de botulisme. Tous les malades ont bénéficié d’une antitoxine et d’une ventilation mécanique avec récupération progressive. Les analyses sérologiques effectuées avant le traitement de l’intoxication ont mis en évidence des taux sanguins allant de 21 à 43 fois la dose létale. L’analyse d’une ampoule de toxine botulique identique à celle employée ici a montré qu’elle contenait une quantité suffisante pour tuer 14 286 personnes par injection ! Les auteurs concluent par une mise en garde sur les dangers de l’utilisation de toxine botulique non patentée et nous apprennent que le médecin a été condamné à trois ans d’emprisonnement...
Depuis 1995, seuls neuf cas de sclérodermie induite par les taxanes ont été décrits. Des auteurs japonais ont rapporté cinq nouveaux cas de sclérodermie apparus sous traitement de docétaxel ou paclitaxel pour un cancer du sein.20 Cinq à douze mois après l’introduction du traitement, les patientes ont initialement développé un œdème des membres suivi d’un érythème et d’une sclérose cutanée des jambes, voire des mains, progressant parfois jusqu’aux cuisses ou aux avant-bras. Dans certains cas, cette sclérose s’est associée à une ankylose des articulations. Les histologies ont mis en évidence une fibrose de tout le derme avec épaississement des faisceaux de collagène et un infiltrat monocytaire périvasculaire. Aucun cas n’a montré de signe de sclérodermie systémique tels un phénomène de Raynaud, des lésions péri-unguéales ni d’atteinte viscérale comme une fibrose pulmonaire. En outre, il n’y a pas eu d’anomalie au bilan immunologique. Par ailleurs, la présentation clinique de l’infiltration scléreuse chez ces patientes est à distinguer de celle observée dans la sclérodermie systémique où la sclérose débute aux localisations acrales.