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Les syndromes cholestatiques principaux sont la cirrhose biliaire primitive et la cholangite primaire sclérosante. L'acide ursodésoxycholique reste le traitement de choix pour la cirrhose biliaire primitive. La recherche en cours promet des résultats intéressants pour le traitement et la compréhension physiopathologique et moléculaire de ces maladies.
La cirrhose biliaire primitive est une maladie hépatique cholestatique chronique et progressive d'origine indéterminée. Elle comporte une destruction progressive des canaux biliaires intrahépatiques. Il s'agit d'une affection vraisemblablement auto-immune dont l'étiologie exacte reste inconnue. Plus de 95% des patients présentent des anticorps antimitochondries (AMC), pathognomoniques quand ils sont de type M2. 90% des patients sont du sexe féminin, typiquement âgés de 40-60 ans. Le diagnostic est souvent posé fortuitement chez des patients asymptomatiques dont les examens biologiques révèlent une cholestase. Les symptômes typiques d'une CBP sont le prurit, suivi tardivement d'un ictère. Il existe généralement une hépatomégalie. Les voies biliaires ne sont pas dilatées. Au stade tardif, toutes les complications d'une hépatopathie avancée peuvent être rencontrées. D'autres affections auto-immunes (thyroïdite, syndrome de Sjögren, maladie cliaque, syndrome de Raynaud) complètent parfois le tableau clinique.
En pratique, le diagnostic d'une CBP peut être posé sur la base d'un résultat positif pour les anticorps antimitochondries de type M2 (titre >= 1 : 40), leur spécificité étant voisine de 100%. A notre avis, une ponction-biopsie hépatique n'est pas nécessaire pour ces cas typiques. Nous la recommandons seulement lorsque les AMC sont négatifs malgré une forte suspicion biologique et clinique de CBP (10% des cas environ), ou quand il s'agit d'évaluer le degré de l'atteinte histologique (par exemple avant transplantation hépatique). Une gastroscopie est recommandée dans le bilan initial pour exclure des varices sophagiennes ; leur présence justifierait un traitement par des bêta-bloquants comme prophylaxie primaire d'une hémorragie sur varices. Alors qu'une échographie fait partie du bilan initial, nous ne la recommandons pas systématiquement dans le suivi du patient car l'incidence du carcinome hépatocellulaire est plus basse (
Un diagnostic différentiel important est celui de la «cholangiopathie auto-immune» qu'il convient d'évoquer lorsque les symptômes et les résultats biologiques parlent en faveur d'une CBP, alors que les anticorps antimitochondries sont négatifs. On trouve alors généralement des taux élevés d'anticorps antinucléaires et anti-muscle lisse. Le diagnostic différentiel par rapport à une hépatite auto-immune peut être difficile et nécessite souvent une biopsie hépatique.
Le pronostic d'un patient asymptomatique est difficile à prédire, en partie parce que la durée objectivable de la maladie dépend du moment du diagnostic initial qui relève souvent d'une découverte fortuite. Au stade asymptomatique, l'espérance de vie peut être comparable à celle d'une population normale, ou la maladie peut prendre une évolution lentement progressive. Chez le patient symptomatique, le pronostic est le mieux évalué par le taux de bilirubine : ainsi, si la bilirubine dépasse constamment 100 µmol/l, une transplantation hépatique est à envisager car la survie du patient sera inférieure à deux ans. La transplantation hépatique est curative dans la CBP bien que des travaux récents montrent des signes immunohistochimiques d'une atteinte de type CBP du transplant.1Après transplantation, la survie à un an est de 85-90% et à cinq ans de 60-70%.
L'acide ursodésoxycholique (UDCA) représente le traitement de choix pour tous les stades de la CBP.2-4 La dose journalière la plus efficace est de 13-15 mg/kg, confirmée cette année encore par une étude dose-réponse.5 Cette dose doit être approchée progressivement sur une période de 2-3 semaines pour éviter de précipiter le prurit. L'UDCA est un acide biliaire hydrophile qui diminue la toxicité hépatique des acides biliaires endogènes. De multiples études ont montré un effet bénéfique de l'UDCA sur le prurit, les tests hépatiques, la progression histologique vers la cirrhose, la survie sans transplantation hépatique et le développement de complications.2-4
Les travaux étudiant l'utilisation de l'UDCA dans la CBP souffrent en général du fait qu'ils comprennent un nombre limité de patients et un follow-up relativement court. En plus, la CBP est difficile à étudier car son évolution est longue et variable. Ainsi, l'utilité de l'UDCA a récemment été mise en cause par une méta-analyse de 17 études (randomisées ou switch-over) portant sur 1272 patients.6 Les auteurs concluent que seuls les tests hépatiques s'améliorent sous UDCA alors que la progression de la maladie, le taux de complications, la survie globale et le besoin de transplanter ne seraient pas réduits.6 Cette méta-analyse est actuellement vivement critiquée ; la sélection des articles est discutable, et l'analyse a été conduite sur la base des chiffres publiés dans chaque article et non sur les résultats individuels des patients (Poupon, communication orale).
A l'heure actuelle, l'UDCA représente toujours le traitement de premier choix dans la CBP tant que le patient n'a pas atteint la phase finale de sa maladie. D'autres substances comme la colchicine, le méthotrexate et la ciclosporine ne sont pas recommandées, leur bénéfice étant discutable et leurs effets secondaires importants.
Le traitement par UDCA entraînera une réponse sous-optimale chez 25-35% des patients (diminution peu significative de la phosphatase alcaline après 6 mois). Ces patients sont des candidats pour des études sur des traitements combinés. La plupart des études conduites jusqu'à ce jour (UDCA combiné avec prednisone, colchicine, azathioprine, méthotrexate) se sont révélées négatives. Deux travaux récents méritent d'être mentionnés.
Dans une étude publiée cette année,7 dix-neuf patients ont été randomisés à un traitement d'UDCA et placebo et vingt patients à UDCA et 3 x 3 mg de budésonide. Dans le groupe recevant du budésonide, les auteurs ont observé une amélioration histologique et biologique significativement supérieure par rapport à la monothérapie. Ces résultats devront être confirmés par d'autres études avant de pouvoir recommander un traitement combiné d'UDCA et de budésonide pour la pratique clinique. Une deuxième étude récente8 a comparé l'UDCA en monothérapie à un traitement combiné d'UDCA, de prednisone et d'azathioprine chez des patients ayant répondu incomplètement à l'UDCA seul. L'amélioration du prurit, des tests hépatiques et de l'histologie observée dans le groupe ayant reçu le traitement combiné a été significativement supérieure à celle observée dans le groupe traité par UDCA seul.
Les complications de la cholestase méritent d'être traitées. Un déficit en vitamines liposolubles peut survenir surtout si la cholestase est sévère. Les taux des vitamines A, D, E et K sont mesurés, et une substitution est instaurée si nécessaire. Une hypercholestérolémie s'observe fréquemment en cas de cholestase. Elle ne semble pas être souvent associée à l'athérosclérose. Des complications osseuses se rencontrent plus souvent dans la CBP que dans la cholangite primaire sclérosante. L'ostéopénie est rarement due à une déficience en vitamine D, mais il s'agit le plus souvent d'une ostéoporose. Une substitution calcique est indiquée. Des études portant sur l'utilité des strogènes dans la cholestase chronique sont en cours. Les résultats concernant l'utilisation de biphosphonates dans l'ostéoporose sur cholestase sont pour l'instant contradictoires.9
La cholangite primaire sclérosante (CPS) est un processus inflammatoire chronique d'origine indéterminée touchant les voies biliaires intrahépatiques et/ou extrahépatiques susceptible d'évoluer vers la cirrhose biliaire secondaire. Dans 70% des cas, la CPS est associée à la rectocolite ulcéro-hémorragique ; la CPS peut précéder la manifestation clinique de la RCUH de plusieurs années ; il y a une corrélation inverse entre l'activité clinique de la CPS et de la RCUH.
La plupart des patients sont asymptomatiques lorsque le diagnostic est suspecté sur la base d'une cholestase avec ou sans ictère. Les symptômes cliniques parfois rencontrés sont la fatigue, une perte de poids, des douleurs de l'hypochondre droit, un ictère et un prurit.
Il n'existe pas de test spécifique permettant de poser le diagnostic de CPS. Le bilan commence par une échographie abdominale qui exclut une dilatation des voies biliaires, et par l'exclusion biologique d'une autre hépatopathie (virale, métabolique). Les anticorps antimitochondries sont négatifs. Une biopsie hépatique peut fournir des arguments majeurs en faveur d'une CPS (inflammation portale, inflammation et prolifération périductulaire, piecemeal necrosis) mais n'est jamais absolument diagnostique, notamment pas au stade précoce de la maladie. Nous ne l'effectuons donc pas de routine. La cholangiographie rétrograde (ERCP) permet la meilleure visualisation des altérations des voies biliaires intra- et extrahépatiques (strictures et dilatations irrégulières), même à un stade précoce, mais son usage doit être adapté à la situation clinique du patient. Le diagnostic différentiel doit se faire avec une cholangite sclérosante secondaire (cholédocholithiase, immunosuppression, etc). L'utilité de l'examen non invasif des voies biliaires par résonance magnétique reste à démontrer dans la CPS. Tous les patients devraient bénéficier d'une coloscopie pour exclure une RCUH ce d'autant plus que l'atteinte colique peut être asymptomatique.
La survie moyenne après le diagnostic est d'environ douze ans. Elle dépend, comme dans la CBP, du moment du diagnostic initial. Le pronostic est meilleur si seules les voies biliaires intrahépatiques sont atteintes. Les complications tardives sont l'ictère, l'insuffisance hépatocellulaire et l'hémorragie sur hypertension portale. La complication la plus redoutée et la plus difficile à diagnostiquer à un stade précoce est le cholangiocarcinome qui survient dans 10% des cas de CPS (ou dans environ 0,5%/an). Le cholangiocarcinome peut d'emblée être multifocal. Une stratégie de dépistage est difficile à établir car le diagnostic différentiel de certitude entre une sténose inflammatoire ou tumorale est souvent impossible. Tous les patients avec CPS qui sont en plus porteurs d'une RCUH devraient bénéficier d'un dépistage régulier du cancer colorectal car le risque de dégénérescence maligne au niveau colique est plus élevé (risque 50% à 25 ans) que chez des patients souffrant d'une RCUH seule (risque 10% à 25 ans).
Il n'y a pas à ce jour de traitement médicamenteux spécifique de la CPS. L'UDCA améliore les tests hépatiques et l'histologie, sans cependant avoir d'effet bénéfique sur la progression de la maladie ou la nécessité de transplanter.10 En pratique, nous proposons au patient un traitement d'UDCA (13-15 mg/kg/jour) en l'absence d'autres alternatives thérapeutiques.
La dilatation endoscopique de strictures biliaires dominantes, combinée avec un traitement d'UDCA, pourrait avoir un effet favorable sur la survie sans transplantation.11 D'autres études ont évalué l'utilisation d'endoprothèses ou de dilatation au ballonnet chez des patients porteurs de sténoses biliaires.12 Les symptômes et les tests hépatiques ont été améliorés chez la plupart des patients. Néanmoins, il s'agit sans exception d'études non contrôlées portant sur de petits collectifs. A notre avis, le traitement endoscopique doit se limiter pour l'instant à des cas très spécifiques de sténoses extrahépatiques une fois qu'un cholangiocarcinome a été exclu. L'endoscopie thérapeutique est également utile chez des patients avec CPS qui développent un ictère, un état fébrile ou un prurit. La cholangiographie rétrograde permet alors l'extraction de calculs cholédociens, la dilatation de strictures dominantes ou la réalisation d'un brossage cytologique sur des sténoses suspectes de malignité.
Pour le stade terminal de la CPS, la transplantation hépatique reste le traitement de choix, avec d'excellents résultats (survie à trois ans, 85%) à condition que le foie excisé ne contienne pas de foyer de cholangiocarcinome.