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En Suisse, le dépistage du cancer du col utérin par frottis cytologique (Pap test), introduit dans les années 60, a permis une réduction importante de l’incidence et de la mortalité de ce cancer. Plus récemment, la vaccination anti-papillomavirus humain (anti-HPV) a été introduite avec, comme public cible, les jeunes filles âgées de onze à quatorze ans. Progressivement, cette population vaccinée arrivera à l’âge du dépistage. Elle présentera moins d’infections HPV et moins d’anomalies cytologiques, ce qui entraînera une baisse des performances de la cytologie. Dans ce contexte, le test HPV, de par son excellente sensibilité et son objectivité, deviendra le moyen de dépistage le plus adapté. Le but de cet article a été d’effectuer une synthèse des connaissances actuelles en matière de préventions primaire et secondaire du cancer du col utérin et d’en définir les meilleures options.
Chaque année en Suisse, 250 femmes développent un cancer du col utérin et près de 90 d’entre elles décéderont de la maladie. Il s’agit d’un cancer qui touche les femmes jeunes, ce qui le place en quatrième position par ordre de fréquence des cancers féminins dans la tranche d’âge entre 20 et 49 ans.1
Les lésions précancéreuses et le cancer du col utérin ont pour origine un papillomavirus humain (HPV). C’est un virus à tropisme génital transmis sexuellement. Les HPV sont divisés en bas risque et haut risque oncogène (HR-HPV). Les HPV à bas risque sont avant tout représentés par HPV-6 et 11 et sont à l’origine de 90% des verrues génitales (condylomes). Les HR-HPV sont à l’origine des cancers et lésions précancéreuses du col utérin, du vagin, de la vulve, de la sphère ORL et de la région anale.
On considère qu’une infection par un HR-HPV est une cause nécessaire au développement d’un cancer du col utérin. On retrouve son ADN viral dans près de 99% des cancers du col.2 HPV-16 et 18 sont les plus communs et à l’origine de 75% des cancers du col.3 L’infection HPV est une maladie transmise sexuellement très fréquente, puisqu’on estime que près de 80% des femmes sexuellement actives seront exposées au moins une fois dans leur vie à une infection HR-HPV. La majorité de ces infections sont asymptomatiques et transitoires, avec une guérison spontanée dans 75% des cas après un an et 90% dans les deux ans.4 Seules les infections persistantes sont à l’origine d’une évolution vers un précancer et un cancer. Le temps entre une infection HR-HPV, le développement d’une lésion précancéreuse et ensuite d’un cancer prend entre dix et quinze ans.2 Cette évolution permet une prévention secondaire efficace par frottis cytologique (ou Pap test). Celui-ci permet d’identifier la présence d’une maladie précancéreuse et l’instauration d’un traitement local (conisation) qui évitera l’évolution en cancer.
Après une infection HR-HPV et son élimination par le système immunitaire, on observe généralement au niveau sérique la présence de faibles concentrations d’anticorps neutralisants.5 Cette immunité «naturelle» semble toutefois insuffisante pour protéger contre une nouvelle infection par un même génotype.5 Par contre, l’immunité obtenue après vaccination prévient l’apparition d’une infection persistante et le développement de lésions précancéreuses, ouvrant ainsi la place à une prévention primaire efficace.5
La vaccination anti-HPV a débuté en Suisse en 2007 et progressivement les jeunes filles vaccinées arriveront à l’âge de leur premier dépistage. Le défi à venir sera de réussir à concilier ces deux modes de prévention que sont la vaccination et le dépistage. Le but de cet article a été d’effectuer une synthèse des connaissances actuelles en matière de préventions primaire et secondaire et de définir les meilleures options pour la prévention du cancer du col utérin.
La vaccination anti-HPV a pour but d’éviter le développement de lésions précancéreuses et cancéreuses liées aux HPV. Les vaccins disponibles ont une action prophylactique, c’est-à-dire qu’ils visent à prévenir l’apparition de l’infection mais ne la soignent pas. Par conséquent, il est essentiel que ces vaccins soient administrés chez des jeunes femmes n’ayant pas encore été infectées par un HPV.
Disponible en Suisse depuis 2007, le Gardasil (Sanofi Pasteur MSD) est un vaccin quadrivalent dirigé contre les HPV-6, 11, 16 et 18. Le vaccin Cervarix (GlaxoSmithKline), disponible en Suisse depuis 2010, est un vaccin bivalent dirigé contre HPV-16 et 18.6 Il s’agit de vaccins recombinants, issus du génie génétique, dépourvus d’ADN viral, qui ne sont ni infectieux ni oncogènes.7 Selon les agences gouvernementales (CDC Etats-Unis, Health Canada, TGA Australie, MHRA Royaume-Uni), les effets indésirables rapportés ont un «caractère bénin et transitoire».8-11 Les effets indésirables observés ne dépassent pas 10/100 000 femmes vaccinées et correspondent à ceux obtenus après d’autres types de vaccination.12 La sécurité de ce vaccin fait l’objet d’une surveillance active par le WHO’s Global Advisory Committee on Vaccine Safety.13
Les deux vaccins ont été évalués dans le cadre d’essais cliniques randomisés incluant plusieurs dizaines de milliers de femmes.14,15 Les résultats montrent que les deux vaccins offrent une protection efficace contre les lésions précancéreuses (cervical intra-epithelial neoplasia grade 2 or 3 – CIN 2+). Ils apportent également une réduction du nombre de frottis anormaux, de colposcopies et de procédures d’excision (conisation).16,17 La protection contre les CIN 2+ a été de 100% après 7,3 ans pour le vaccin bivalent et 100% après cinq ans pour le vaccin quadrivalent pour les types HPV 16/18.18-20 Si l’efficacité se confirme au-delà de dix ans, un rappel ne sera probablement pas nécessaire.
Une équipe australienne a récemment démontré une diminution de l’incidence des condylomes génitaux et des lésions du col utérin depuis l’introduction de la vaccination chez les femmes de moins de 28 ans, dont la couverture vaccinale était supérieure à 75% (figure 1).21 D’autres données en provenance du Victorian cervical cytology registry confirment une diminution de 38% de l’incidence des lésions de haut grade cytologique (HSIL) chez les filles de moins de dix-huit ans.22
La prévalence des femmes > 28 ans non vaccinées et les cas d’herpès génitaux restent stables.
(Adaptée de Fairley CK et coll.,21 avec l’autorisation de l’éditeur).
Depuis 2007, la vaccination est recommandée en Suisse pour les jeunes filles entre onze et quatorze ans. Une vaccination dite de «rattrapage» est proposée pour les jeunes femmes de 15 à 26 ans. Les taux de participation de la population cible (11-14 ans) montrent que lorsque la vaccination est effectuée dans le cadre des systèmes de santé scolaire, ils se situent entre 44 et 80% alors que lorsqu’elle est effectuée en dehors des écoles et de manière opportuniste, ils ne sont que de 3 à 25%.23 En ce qui concerne l’efficacité du programme suisse, le recul actuel (quatre ans) ne permet pas encore une telle évaluation. L’Office fédéral de la santé publique (OFSP) a toutefois réalisé une simulation de l’impact de la vaccination. Celle-ci est fondée sur une couverture vaccinale attendue de 80% et estime que la vaccination évitera 40% des CIN 2+ et 62% des cancers du col (tableau 1).
Le dépistage cytologique (Pap test), introduit à la fin des années 60, a permis une réduction importante de l’incidence et de la mortalité liées au cancer du col. Pour les pays ayant un programme de dépistage, on estime qu’il a permis une diminution de l’incidence de 50% au moins.24
Bien que son efficacité ne soit pas contestée, nous avons appris ces dernières années que le frottis cytologique possède des limites importantes liées à la méthode. Ce sont d’une part sa sensibilité qui est médiocre, estimée entre 50 et 60%.25,26 Afin de pallier cette faiblesse, la pratique actuelle est de répéter fréquemment les examens, permettant ainsi de «rattraper» une lésion manquée lors du précédent dépistage. Ensuite, le frottis identifie non seulement des précancers (CIN 2+), mais également de multiples anomalies cytologiques dites «limites» ou «borderline». Celles-ci représentent près de 80% de l’ensemble des cytologies anormales et vont se normaliser dans la majorité des cas sans traitement.27 Ces résultats «limites» ont des conséquences : ils entraînent notamment des suivis, parfois des traitements et bien évidemment de l’inquiétude inutile pour les patientes. Finalement, la participation au dépistage cytologique est en diminution dans la plupart des pays européens ces dernières années.28,29 Idéalement, une participation de 80% du public cible est souhaitable pour que le dépistage soit efficace. A titre d’exemple, la Finlande, qui possède un programme de dépistage reconnu et efficace avec une incidence du cancer du col parmi les plus basses d’Europe, a montré que les femmes participent de moins en moins au dépistage. Les Finlandais ont montré que cette baisse de participation est associée à une augmentation de l’incidence des nouveaux cancers de près de 30%, essentiellement chez les femmes de 25 à 39 ans.30
De nombreux essais randomisés ont confirmé que les tests HPV apportent une amélioration de la sensibilité de près de 40% par rapport au frottis cytologique pour la détection des CIN 2+ et des cancers (tableau 2). Sa faiblesse est son manque de spécificité, c’est-à-dire qu’un test HPV positif ne signifie pas nécessairement la présence d’une lésion CIN 2+, car l’infection est extrêmement fréquente. Dans cette situation, il faut ajouter un test spécifique tel que la cytologie afin d’avoir un «triage» des patientes HR-HPV positives.31-42 L’utilisation primaire du test HPV et secondaire du frottis comme triage permettrait de bénéficier du gain de sensibilité du test HPV et de la spécificité de la cytologie.
Le dépistage du cancer du col utérin en Suisse est un dépistage opportuniste, c’est-à-dire laissé à la seule initiative des médecins traitants et des femmes. Le taux de participation suisse n’est pas connu avec précision en raison de l’absence de données objectives. Le fait que le remboursement auprès de l’assurance-maladie n’est souvent pas demandé par les patientes en raison des franchises entraîne qu’il n’y a pas de données fiables quant à la participation des femmes au dépistage. Ainsi, les seules sources d’informations actuellement disponibles sont les déclarations faites par les femmes ayant participé aux enquêtes nationales sur la santé pratiquées tous les cinq ans. De ces enquêtes, il ressort que 79% des femmes ont effectué au moins une fois un frottis et 45% l’ont fait dans un laps de temps de douze mois. On constate également que certaines femmes ont des frottis trop souvent, alors que d’autres pas assez ou pas du tout.
En juin 2012, la Société suisse de gynécologie et obstétrique (SSGO) a établi de nouvelles recommandations qui sont d’effectuer un dépistage cytologique tous les trois ans entre 30 et 70 ans et tous les deux ans entre 21 et 30 ans.43 Ces recommandations n’intègrent pas le test HPV dans le dépistage primaire, bien que nous disposions à l’heure actuelle de suffisamment de preuves pour considérer son introduction chez les femmes âgées de 30 ans et plus. Ensuite, aucun moyen n’est proposé pour améliorer la participation des femmes qui ne procèdent pas au dépistage. Rappelons que la majorité des femmes qui présentent un cancer du col utérin n’ont bénéficié d’aucun test de dépistage.
Etant donné que le vaccin n’offre pas de protection contre tous les types de HPV et que plus de 30% des jeunes femmes suisses ne sont pas vaccinées, le dépistage doit continuer au rythme habituel et dans le cadre des référentiels nationaux. En revanche, il faut définir quel sera le test de dépistage le plus adapté et le meilleur intervalle entre deux tests dans les années à venir. Progressivement, les populations vaccinées arrivent à l’âge de leur premier dépistage et l’un des premiers constats sera une diminution de la performance de la cytologie. La vaccination anti-HPV va entraîner une diminution de la prévalence HPV, une diminution de la fréquence des frottis anormaux et des CIN 2+, et par conséquent une baisse de la valeur prédictive positive de la cytologie pour les populations vaccinées.44 Progressivement, le frottis ne sera plus adapté à la prévention secondaire. Dans ce contexte, le test HPV, de par sa meilleure sensibilité et son objectivité, deviendra le moyen de dépistage le plus adapté. Plusieurs pays européens, tels que la Suède, l’Italie, la Norvège et la Hollande ont déjà adopté partiellement ou dans l’ensemble du pays un dépistage primaire par un test HPV.
Le test HPV comme dépistage primaire, suivi d’un test spécifique comme la cytologie pour le triage des femmes HPV-positives, seront probablement les options les plus adaptées à l’ère vaccinale. La cytologie conservera sa performance puisque les cytologistes n’auront à examiner que les cas HPV-positifs comportant une prévalence élevée de CIN.45 Cette stratégie permettra d’espacer les intervalles entre deux dépistages de trois à cinq ans et offrira l’opportunité de suivre l’évolution des génotypes HPV dans le temps et d’analyser l’efficacité de la vaccination anti-HPV à long terme.46,47 L’allongement de l’intervalle entre deux tests sera un avantage majeur en termes de coût. Finalement, l’introduction du test HPV offre la possibilité d’autoprélèvement pour les femmes qui ne participent pas au dépistage ou refusent l’examen gynécologique.48 L’autoprélèvement peut se faire à domicile, le spécimen pouvant être envoyé par la poste directement au laboratoire. En cas de test positif, il sera nécessaire de consulter son gynécologue pour un frottis.
Afin de suivre l’efficacité et les effets indésirables à long terme de la vaccination, un système de surveillance soutenu par des registres doit être mis en place. Des bases de données sur la participation au dépistage, les interventions entreprises auprès des femmes ayant un test positif, ainsi que les résultats des génotypes HPV doivent également être constitués afin d’atteindre ces objectifs. Ces registres de vaccination et de dépistage devraient être couplés aux registres de la population et des cancers.
En considérant la synergie vaccination-dépistage comme une approche globale, il sera possible d’évaluer le coût/bénéfice et l’efficacité de la prévention du cancer du col en Suisse. C’est dans ces conditions seulement qu’on pourra garantir aux femmes suisses une prévention efficace contre le cancer du col.
Les auteurs n’ont pas de conflit d’intérêt à déclarer.
Les articles ont été sélectionnés à partir de PubMed (National Library of Medicine – National Institutes of Health), avec les mots clefs «HPV», «HPV vaccine», «cervical cancer», «screening», «Switzerland», «Gardasil» et «Cervarix». Nous avons également inclus l’ensemble des communiqués de presse et des rapports de l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) suisse.
> On estime que la vaccination anti-papillomavirus humain (anti-HPV) a le potentiel de prévenir 62% des cas de cancer du col utérin et des décès liés
> Vu que le vaccin n’offre pas de protection contre tous les types de HPV, la participation régulière au dépistage est aussi importante pour les femmes vaccinées
> La sensibilité du frottis est estimée entre 50 et 60%. La combinaison du frottis avec le test HPV serait une possibilité d’améliorer la sensibilité du dépistage
> Une telle combinaison rendrait un allongement des intervalles de dépistage possible, qui sera un avantage majeur en termes de coût
> Dans le système de dépistage opportuniste en Suisse, on constate que certaines femmes ont des frottis trop souvent, alors que d’autres pas assez ou pas du tout