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Notre patrimoine génétique repose sur les bases adénine (A), guanine (G), cytosine (C) et thymine (T). Ces bases déterminent toute notre existence. Une séquence spécifique de ces bases, CAG ou CTG, est particulièrement fréquente dans notre génome. Des chercheurs ont découvert une relation entre la fréquence de ces triplets de bases au sein de gènes donnés et les maladies rares dont ces gènes sont co-responsables. Le nombre de triplets de bases dans la répétition détermine la santé ou la maladie. Par exemple, la chorée de Huntington se déclenche lorsque le triplet de bases CAG est présent dans la répétition plus de 35 fois dans une région spécifique (bras court du chromosome 4) : « Il existe alors une relation de causalité entre la gravité de la maladie et le nombre de triplets de bases dans la répétition. Plus ils sont nombreux dans la répétition, plus la maladie est sévère et plus elle se déclare tôt », explique Vincent Dion. Les symptômes de la chorée de Huntington apparaissent pour la première fois vers 40 ans et se manifestent sous la forme de troubles moteurs et psychiques. Ils provoquent ensuite une perte de contrôle totale, et entraînent la mort. Cette maladie est incurable. Au total, on connaît actuellement, outre la chorée de Huntington, au moins 13 maladies neurologiques, neuromusculaires et neurodégénératives associées à un nombre élevé de triplets de bases dans la répétition. C’est notamment le cas d’une forme particulière de dystrophie musculaire ou encore d’une forme d’épilepsie juvénile.
« Nous nous sommes demandé si les triplets de bases excédentaires dans la répétition pouvaient être éliminés afin de pouvoir traiter les maladies rares associées aux triplets CAG/CTG à l’avenir », poursuit Vincent Dion. Les chercheurs utilisent pour ce faire l’outil de génie génétique CRISPR/Cas9 sur des lignées cellulaires humaines. CRISPR/Cas9 réalise un clivage ciblé de l’ADN pouvant être utilisé pour éliminer des régions spécifiques de l’ADN. « Il s’est toutefois révélé qu’une cassure double brin par CRISPR/Cas9 entraîne une instabilité de l’ADN. Comme les patients possèdent également toujours une copie génétique saine, outre la copie pathologique avec de nombreux triplets CAG, nous voulons éviter que la forme du gène saine soit clivée et modifiée », précise Vincent Dion. Il ajoute : « Nous avons donc recouru à une variante spéciale du système CRISPR/Cas9 afin de contourner ce problème ». Cette variante, appelée CRIPSR/Cas9-D10A Nickase, ne coupe qu’un seul des deux brins d’ADN, contrairement à la variante initiale. Il a ainsi été possible de réduire de manière stable les triplets CAG excédentaires dans la répétition dans 30% des lignées cellulaires humaines. « La nickase fonctionne de manière très spécifique et la copie génétique n’est pas coupée, et donc elle n’est pas modifiée. Ce résultat constitue une avancée importante vers une éventuelle thérapie génique », poursuit Vincent Dion. Prochaine étape : les chercheurs testeront le système sur des cellules souches humaines et in vivo sur des souris. Il faudra vraisemblablement encore plus de 10 ans pour développer une thérapie génique commercialisable.
Le Professeur Vincent Dion menait déjà des recherches sur les triplets de bases excédentaires pendant son doctorat. Il est parvenu à démontrer que des procédés épigénétiques influent sur la stabilité des triplets CAG dans la répétition chez la souris. Etant donné que les modifications épigénétiques de l’ADN et de ses protéines d’emballage sont sensibles aux influences externes, on suppose aujourd’hui qu’une alimentation appropriée a un effet positif sur des maladies comme la chorée de Huntington, par exemple.
Vincent Dion est né en 1980 au Québec et a étudié la biologie moléculaire et la génétique à la University of Guelph, Canada. Il a obtenu son doctorat au Baylor College of Medicine de Houston, Etats-Unis, pour ses recherches sur la stabilité de l’ADN. A l’Institut Friedrich Miescher de Bâle, sous la direction de Susanne Gasser, il a concentré ses recherches sur le thème de la réparation de l’ADN, et plus particulièrement la recombinaison homologue. Depuis 2013, Vincent Dion est professeur boursier FNS au Centre intégratif de génomique de l’Université de Lausanne.