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La myasthénie est une atteinte de la transmission neuromuscu-laire due à l'action d'anticorps dirigés contre les récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine. Le caractère fluctuant de la faiblesse musculaire, sa distribution typique et l'amélioration par les inhibiteurs de cholinestérase constituent une triade diagnostique. La stratégie d'exploration comprend la recherche des auto-anticorps, l'électromyographie (décrément myasthénique, l'élec-tromyographie de fibre unique).Le clinicien dispose de plusieurs options thérapeutiques avec d'abord les anticholinestérases, puis les corticoïdes, les immuno-suppresseurs, les immuno-globulines IV ou plasmaphérèse.La thymectomie n'est pas désuète.
La myasthénie est le prototype des atteintes de la transmission neuromusculaire. Elle est due à la présence d'auto-anticorps dirigés contre les récepteurs à l'acétylcholine de la plaque motrice. Elle est caractérisée avant tout par une faiblesse musculaire de caractère fluctuant, qui est atténuée de manière temporaire par les inhibiteurs de la cholinestérase.
D'après Kurtzke,1l'incidence de la myasthénie peut être estimée à 3/100 000 avec un sex ratio de trois femmes pour un homme avant l'âge de 40 ans. Cette prépondérance féminine s'atténue par la suite et chez les patients au-delà de 60 ans, les hommes sont atteints aussi fréquemment que les femmes. Chez les femmes jeunes, on retrouve fréquemment un haplotype HLA B8 ou DR3 et chez les jeunes japonaises, le groupe HLA A12. On retrouve également chez les parents du premier degré une incidence anormalement élevée de pathologies auto-immunes diverses.
La myasthénie se caractérise par une faiblesse musculaire dont la distribution est extrêmement variable d'un patient à l'autre. Le début en est fréquemment insidieux, mais l'apparition des signes peut être précipitée par une infection, une intervention chirurgicale, une grossesse ou même un choc émotionnel. Habituellement, les muscles oculaires extrinsèques, ceux de la face, du pharynx et du cou sont les premiers atteints, mais occasionnellement une atteinte des ceintures ou de la musculature respiratoire se manifeste de manière précoce. La faiblesse musculaire est accentuée lors de l'effort soutenu et classiquement, elle s'atténue au repos. Dans plus de 90% des cas, à la phase d'état, on retrouve une ptose palpébrale et une atteinte des muscles oculaires extrinsèques. Les muscles de l'expression faciale, de la mastication, de la déglutition et de la phonation sont touchés dans 80% des cas environ. Les fléchisseurs et extenseurs du cou, les muscles de la ceinture scapulaire et les fléchisseurs de la cuisse sont moins fréquemment atteints. Dans les cas plus avancés, tous les muscles sont faibles, y compris le diaphragme, les muscles abdominaux et intercostaux et plus rarement les sphincters externes. Des anomalies respiratoires, même infracliniques, peuvent être dépistées par les épreuves fonctionnelles. Une atrophie musculaire d'importance variable peut être retrouvée dans environ 10% des cas, surtout chez les patients dénutris du fait d'une atteinte oro-pharyngée. Malgré la faiblesse musculaire, les réflexes tendineux sont conservés et il n'y a aucun trouble de la sensibilité. Les masses musculaires sont indolores. Les fasciculations ne se retrouvent que lors d'un surdosage en substances cholinergiques. La symptomatologie2 regroupe une triade qui constitue une combinaison diagnostique :
1. Le caractère fluctuant de la faiblesse musculaire varie durant une même journée, parfois en quelques minutes ou d'un jour à l'autre. Classiquement, la faiblesse est plus marquée en fin de journée que le matin. Des périodes de fluctuations plus longues peuvent également se produire, correspondant à des phases d'exacerbation et de rémission. Lorsque l'exacerbation entreprend la musculature respiratoire, on parle de crise myasthénique. Celle-ci survient chez 10% des patients, et les plus exposés sont ceux qui présentent une atteinte oro-pharyngée ou des épreuves fonctionnelles respiratoires anormales. La crise peut être précipitée par une infection respiratoire, une intervention chirurgicale, les médicaments qui altèrent la transmission neuromusculaire (curare, quinine, aminosides, etc.) ou une modification du traitement. La crise myasthénique requiert une surveillance en unité de soins intensifs avec souvent ventilation assistée.
2. La distribution de l'atteinte musculaire est typique. Chez 40% des patients, l'atteinte initiale est oculaire et, comme mentionné plus haut, elle finit par se retrouver chez plus de 85% des patients, avec une combinaison de diplopie et de ptose palpébrale fluctuante. Une discrète diplopie persiste souvent, même lors des périodes de rémission. La distribution de l'atteinte musculaire est habituellement stabilisée en l'espace de quelques semaines ou quelques mois après le début des symptômes. Généralement, quand l'atteinte est limitée à la musculature oculaire après deux ou trois ans, elle y restera circonscrite.
3. La réponse clinique aux substances cholinergiques se traduit par une amélioration spectaculaire lors d'une injection de néostigmine ou d'édrophonium. En pratique, le test à la néostigmine est réalisé en injectant 1,5 à 2 mg associés à 0,4 mg d'atropine par voie intramusculaire. Elle induit une amélioration nette en vingt minutes à deux heures. Le test à l'édrophonium par administration intraveineuse (d'abord 2 mg suivis d'un bolus de 3 mg après 15 secondes, puis 5 mg) induit une amélioration en l'espace de 30 secondes environ mais celle-ci est brève. Ce test semble plus sensible pour les formes oculaires mais l'édrophonium n'est pas disponible dans tous les pays.
La myasthénie est une réaction auto-immune se traduisant par la production d'anticorps polyclonaux dirigés contre plusieurs composantes du récepteur musculaire à l'acétylcholine.3Les anticorps circulants sont retrouvés chez 60 à 90% des patients atteints de myasthénie et le taux d'anticorps circulants n'est pas corrélé de façon précise avec la sévérité de l'affection. L'interaction des anticorps avec un ou plusieurs composants de la glycoprotéine du récepteur postsynaptique, avec activation secondaire du complément modifie la structure du récepteur et provoque une diminution drastique d'amplitude des potentiels miniatures de plaques motrices (jusqu'à 20% de sa valeur normale).
La myasthénie est associée à une tumeur du thymus dans environ 10% des cas, en particulier chez les hommes plus âgés. Curieusement, un thymome est plus fréquemment retrouvé dans les formes limitées à la musculature oculo-pharyngée que dans les formes généralisées. Le caractère de malignité potentielle de ces tumeurs thymiques doit toutefois les faire rechercher de manière systématique dans les myasthénies. Assez fréquemment, la myasthénie survient chez les patients présentant d'autres affections auto-immunes telles que thyroïdite, polyarthrite rhumatoïde, polymyosite ou lupus érythémateux.
La myasthénie néonatale touche 12% de bébés nés de mère myasthénique. Le nourrisson atteint présente une faiblesse généralisée, des cris faibles et une difficulté de succion... Les symptômes apparaissent dans le post-partum immédiat et peuvent durer plusieurs semaines avant que l'enfant ne redevienne normal à la faveur d'une disparition des anticorps provenant de la mère. La myasthénie congénitale se retrouve chez le nouveau-né dont la mère n'est pas atteinte. Contrairement à la forme classique, il n'y a pas de rémission ou de fluctuation de la faiblesse musculaire qui prédomine au niveau oculaire, facial bulbaire des avant-bras et des muscles des ceintures. Ces myasthénies congénitales ne répondent guère aux anticholinestérases ni à la thymectomie et leur physiopathologie est différente. Des mutations portant sur le récepteur musculaire de l'acétylcholine ont été démontrées dans quelques cas. Dans l'une des formes de myasthénie congénitale, il semble exister un déficit d'acétylcholinestérase au niveau de la plaque motrice tandis que dans le second, appelé syndrome du canal lent, il existerait une ouverture prolongée du canal ionique induite par l'acétylcholine et dans ce cas, l'atrophie prédomine au niveau scapulaire et au niveau des muscles de l'avant-bras. Enfin, une myasthénie peut être induite par certains médicaments4comme la D-pénicillamine utilisée dans le traitement du rhumatisme articulaire, de la sclérodermie ou des dégénérescences hépato-lenticulaires. Le tableau clinique est similaire à celui de la myasthénie classique et on retrouve également des anticorps dirigés contre le récepteur post-synaptique à l'acétylcholine. L'arrêt du traitement amène la disparition des symptômes.
En cas de suspicion de myasthénie, des anticorps spécifiques dirigés contre le récepteur à l'acétylcholine doivent être recherchés.2 On le retrouve chez 85% des patients pour autant que du muscle humain soit utilisé comme antigène test. Ces auto-anticorps ne se retrouvent toutefois que chez 50% des patients atteints de myasthénie oculaire pure. Le test a une spécificité de 99,9% pour une sensibilité de 88%. Les taux d'anticorps circulants sont sans relation avec la gravité du tableau clinique. Les rares faux positifs correspondent à des patients présentant un syndrome myasthénique de Lambert-Eaton ou une tumeur du thymus sans symptomatologie clinique. Il faut signaler qu'on retrouve des anticorps anti-myofibrilles chez 85% des patients porteurs d'un thymome.
La biologie de routine et l'analyse du liquide céphalo-rachidien n'apportent aucune information particulière. Toutefois, il est utile de rechercher d'autres pathologies auto-immunes associées (thyroïdite, lupus, etc.).
L'anomalie électrophysiologique caractéristique est la perte progressive du potentiel musculaire induit par la stimulation nerveuse répétitive (3 c/s). C'est ce que l'on appelle le décrément myasthénique. Dans la myasthénie généralisée, ce décrément est présent chez 90% des patients, du moins lorsque plusieurs muscles sont explorés. Ces derniers doivent être choisis en fonction du tableau clinique. Toutefois la sensibilité du test semble plus grande pour certains muscles comme le deltoïde, l'anconé, le trapèze ou le muscle nasal, alors que le test est fréquemment négatif dans les muscles intrinsèques de la main. Le décrément myasthénique est habituellement plus marqué lors de la quatrième ou de la cinquième stimulation, après lesquelles l'amplitude de la réponse réaugmente quelque peu (fig. 1).
L'électromyogramme de fibre unique explore la variabilité de l'intervalle de recrutement de paires de fibres musculaires appartenant à la même unité motrice ou, éventuellement, la variabilité de l'intervalle de réponse d'une fibre musculaire isolée en réponse à la stimulation du nerf correspondant. Le jitter se définit comme la moyenne des variations consécutives de ces intervalles. Chez le sujet normal, le jitter est compris entre 10 et 50 µs (valeur moyenne de 17 µs) pour l'extenseur commun des doigts (fig. 2). Chez le patient myasthénique, cette valeur est allongée, souvent supérieure à 100 µs et on retrouve des blocs de transmission neuromusculaire. Lorsqu'il s'agit d'une atteinte généralisée, le muscle extenseur commun des doigts est exploré en premier. S'il est normal, on explore un muscle facial ou l'orbiculaire des paupières. Lorsque ces trois muscles sont explorés, la sensibilité de l'électromyogramme des fibres uniques est supérieure à 95%. Il s'agit d'un test extrêmement sensible mais non spécifique, le jitter pouvant être anormal dans d'autres affections neuromusculaires comme par exemple une polyneuropathie ou une sclérose latérale amyotrophique.
La myasthénie doit être en premier lieu différenciée d'autres affections entreprenant la musculature faciale, oro-pharyngée et la racine des membres : certaines dystrophies musculaires, la sclérose latérale amyotrophique ou les myosites en sont les exemples les plus fréquents. Toutefois, hormis certaines dystrophies musculaires, ces affections épargnent généralement la musculature oculaire extrinsèque. De plus, la faiblesse musculaire accompagnant ces affections ne répond pas aux inhibiteurs de cholinestérase. Les seules atteintes où l'on constate une amélioration après administration d'anticholinestérases correspondent à une atteinte de la transmission neuromusculaire soit d'origine toxique (intoxication botulinique, morsure de serpent, intoxication aux organo-phosphorés) ou de façon plus inconstante dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton. Ce dernier, fréquemment associé à un cancer pulmonaire à petites cellules, se caractérise généralement par une faiblesse musculaire des ceintures, rarement avec atteinte oculo-pharyngée. Il existe fréquemment une sécheresse de bouche, une constipation, des difficultés urinaires ou des paresthésies distales et la faiblesse peut être améliorée de façon transitoire à l'exercice. Contrairement à ce qui est observé dans la myasthénie, l'exploration électrophysiologique met en évidence, lors des stimulations à 10 c/s, une augmentation progressive de l'amplitude du potentiel musculaire évoqué par la stimulation du nerf correspondant (fig. 3).
Le clinicien a le choix entre deux groupes de traitements : les médications symptomatiques et celles susceptibles d'interférer avec le cours de la maladie. Il faut en ajuster la séquence et/ou la combinaison en fonction de la gravité de l'atteinte clinique. Les traitements symptomatiques sont essentiellement les anticholinestérases. Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits dès que le diagnostic est posé. On utilise en général la pyridostigmine (Mestinon®) à la posologie de 60 mg toutes les quatre heures, à adapter en fonction de la tolérance et surtout de la réponse clinique. Les effets secondaires muscariniques tels que crampes abdominales ou diarrhées peuvent être améliorés par l'adjonction d'atropine. Un surdosage en inhibiteurs de cholinestérase peut provoquer ce que l'on appelle la crise cholinergique. Elle se caractérise par la présence de nausées, de vomissements, de pâleur, de sudations, de salivation, de myosis et de bradycardie, associés à une augmentation de la faiblesse musculaire. La crise cholinergique constitue un piège et ne doit pas être, bien sûr, confondue avec une aggravation de la myasthénie.
Les traitements immuno-modulateurs (corticostéroïdes) ou azathioprine (Imuran®) doivent être prescrits pour les formes généralisées. Les corticostéroïdes ont une action rapide mais au début du traitement, il existe assez fréquemment une aggravation transitoire des symptômes, ce qui justifie une hospitalisation pour l'instauration de ce traitement. Les doses utilisées sont variables, et un schéma posologique en doses alternées permet de réduire, dans une certaine mesure, les effets indésirables. Une fois le patient stabilisé, la thymectomie peut être envisagée, soit dans les formes généralisées et même en l'absence de thymome, soit de façon impérative si un thymome est présent. Elle permet une rémission chez 60 à 80% des patients atteints de myasthénie généralisée sans thymome, ce qui incite certains à la préconiser dans tous les cas. Chez les patients intolérants ou rebelles aux corticostéroïdes, l'azathioprine (Imuran®) peut être proposée comme traitement de fond. Son efficacité ne se manifeste toutefois qu'après plusieurs mois d'administration. Une surveillance régulière de la formule hémoleucocytaire est indispensable. Enfin, chez les patients en crise myasthénique, les échanges plasmatiques et les immuno-globulines par voie intraveineuse permettent fréquemment d'obtenir une rémission rapide.5 Il faut encore signaler qu'un certain nombre de patients présentent des rémissions prolongées et parfois une disparition définitive de leurs symptômes après plusieurs années de traitement.