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Klinik für Kardiologie, Stadtspital Triemli, Zürich
Die hypertrophe und die dilatative Kardiomyopathie sind variable myokardiale Phänotypen einer Vielzahl von genetisch bedingten und nichtfamiliären, nichtgenetischen Erkrankungen. Eine ätiologische Abklärung und die Beachtung spezifischer therapeutischer Eigenheiten sind für die Behandlung dieser Patienten zentral.
Hintergrund
«Kardiomyopathie» ist keine eigentliche Diagnose, sondern vielmehr die Beschreibung eines morphologischen und funktionellen myokardialen Phänotyps, der nicht durch eine koronare Herzkrankheit oder veränderte Füllungseigenschaften aufgrund von arterieller Hypertonie, Klappenvitien oder einer kongenitalen Herzkrankheit erklärt werden kann. Anhand von morphologischen und funktionellen Charakteristika werden hypertrophe, dilatative, restriktive, arrhythmogene-rechtsventrikuläre oder unklassifizierte Kardiomyopathien unterschieden (Abb. 1) [1].
In den diagnostischen Abklärungen ist es bei allen Formen wichtig, familiär gehäufte Erkrankungen aufgrund (meist) monogenetischer Mutationen abzugrenzen, die zu einer primären myokardialen Pathologie oder einer Systemerkrankung mit myokardialer Beteiligung führen. Im Gegensatz dazu können nichtfamiliäre Kardiomyopathien bei entsprechender Suszeptibilität durch verschiedenartige, oft behandelbare Trigger (z.B. Amyloid, Viren, Tachykardien) induziert werden [1–3].
Zur Abgrenzung familiärer Formen einer Kardiomyopathie sollte bei allen Patienten eine Familienanamnese erhoben werden. Erfragt werden insbesondere plötzlicher Herztod, Herzinsuffizienz, die Notwendigkeit von Schrittmachern / implantierbaren Cardioverter Defibrillatoren (ICD)s oder das Auftreten eines Hirnschlags bei Angehörigen in jungem Alter [2, 3]. Die Anfertigung eines Stammbaums über mehrere Generationen erlaubt einerseits das Erkennen einer genetischen Ursache der Kardiomyopathie und andererseits die Identifikation weiterer Familienmitglieder, die möglicherweise Mutationsträger sind. Da die meisten Kardiomyopathien autosomal-dominant vererbt werden, wird eine Mutation bei Nachkommen in 50% der Fälle vererbt [4, 5]. Autosomal-rezessiv vererbte Kardiomyopathien sind deutlich seltener und häufig Ausdruck einer Systemerkrankung, zum Beispiel einer lysosomalen Speichererkrankung oder einer Friedreich’s Ataxie [4].
Selbstverständlich beginnt die klinische Abklärung einer Kardiomyopathie nicht mit der Identifikation eines Gendefekts, sondern mit spezifischen Symptomen oder Befunden eines Patienten. Mittels Anamnese, Klinik, gezielter Laboruntersuchungen und kardialer Bildgebung kann die jeweilige Ätiologie häufig ermittelt werden [2, 3]. Naturgemäss kommt der kardialen Bildgebung, insbesondere der transthorakalen Echokardiographie, eine zentrale Rolle in der Diagnose einer Kardiomyopathie zu. Bei Hinweisen auf eine Kardiomyopathie sollte zudem im Rahmen der Basisdiagnostik erwogen werden, eine kardiale Magnetresonanztomographie (MRT) zur Beurteilung der kardialen Morphologie und Funktion, des Ausmasses von Fibrose sowie weiterer Gewebeeigenschaften anzufertigen [6].
Die phänotypisch häufigsten Subtypen sind die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) und die dilatative Kardiomyopathie (DCM). Wir werden nachfolgend neue Erkenntnisse zur Ätiologie der HCM und DCM diskutieren. Für beide Entitäten sind zudem neue Richtlinien bezüglich Abklärung und Therapie erschienen, die ebenfalls dargestellt werden.
Hypertrophe Kardiomyopathie
Klinik der hypertrophen Kardiomyopathie
Die HCM ist nicht selten: Die Prävalenz liegt bei 0,02–0,2% und nimmt mit dem Lebensalter zu [7, 8]. Die HCM wird definiert durch eine pathologische Wanddicke des linken Ventrikels von ≥15 mm in einem oder mehreren Segmenten (unabhängig von der Modalität der Bildgebung), die nicht alleine durch abnorme Füllungseigenschaften erklärt werden kann [1, 4, 9]. Diagnostische Schwierigkeiten können in der Abgrenzung zur Myokardhypertrophie als Folge von intensivem körperlichem Training (Athletenherz [10]) oder bei Vorliegen von Begleiterkrankungen wie arterielle Hypertonie oder Klappenvitien liegen, da diese einerseits selbst eine linksventrikuläre Hypertrophie begünstigen, andererseits aber auch unabhängig davon auftreten können [4]. Zur Differenzierung sind oft spezialisierte bildgebende Verfahren hilfreich, beispielsweise eine detaillierte Analyse der diastolischen Funktion und «strain imaging» in der Echokardiographie [11] oder «late gadolinium enhancement» in der kardialen MRT [6]. Bei älteren Patienten mit arterieller Hypertonie findet sich häufig eine fokale Hypertrophie des basalen Septums (Septumsporn), die definitionsgemäss nicht der HCM zugerechnet wird, obwohl ähnliche (belastungsabhängige) Symptome durch Flussbehinderungen im linksventrikulären Ausflusstrakt (LVOT) auftreten können [4].
Bei Patienten mit HCM ist in 60–70% der Fälle eine genetische Mutation für das Krankheitsbild verantwortlich (Tab. 1). Überwiegend finden sich dabei autosomal-dominant vererbte genetische Veränderungen in kontraktilen Proteinen des Sarkomers (Abb. 2), wie «beta-myosin heavy chain» (MYH7) und «myosin-binding protein C»(MYBPC3)[12, 13]. In den meisten Fällen führen diese Genmutationen zu einem Phänotyp mit asymmetrischer septaler Hypertrophie (90%) ohne oder mit Obstruktion im linksventrikulären Ausflusstrakt (LVOT) (sog. hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie [HOCM]). Daneben unterscheidet man die HCM mit symmetrischer Hypertrophie des linken Ventrikels (5%), apikaler Hypertrophie (3%) und isolierter Hypertrophie der freien Wand des linken Ventrikels (2%).
|Tabelle 1: Wichtige Ätiologien der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM).|
|Familiär|
|Häufige Gendefekte||Kontraktile Proteine des Sarkomers|
|Seltene Gendefekte||Lysosomale Speichererkrankungen (M. Fabry, M. Pompe)|
|Mitochondriale Erkrankungen|
|Syndrome (LEOPARD, Noonan, Friedreich’s Ataxie)|
|mTTR-Amyloidose*|
|Hämochromatose|
|Unbekannter Gendefekt|
|Nichtgenetische Ursachen||Wildtyp-TTR- oder AL-Amyloidose*|
|Adipositas|
|Medikamentös (Steroide, Tacrolimus)|
|* Bei der mTTR-Amyloidose fungiert mutiertes Transthyretin (TTR), bei der Wildtyp-TTR-Amyloidose unmutiertes Transthyretin und bei der AL-Amyloidose Kappa- oder Lambda-Leichtketten als Amyloid-bildendes Protein.|
Die Symptome der HCM sind Dyspnoe, Angina pectoris, Leistungsintoleranz, Präsynkopen und Synkopen (Tab. 2). Im klinischen Untersuch kann bei einer HOCM ein tieffrequentes, systolisches Austreibungsgeräusch über der Aorta auskultiert werden, das durch Manöver zur Abnahme der linksventrikulären Füllung verstärkt wird (z.B. Aufrichten aus kniender Position, Valsalva-Manöver). Bei Vorliegen einer Mitralinsuffizienz findet sich zusätzlich ein systolisches Rückströmungsgeräusch über der Herzspitze [4].
|Tabelle 2: Häufige Symptome der hypertrophen (HCM) und dilatativen (DCM) Kardiomyopathie.|
|HCM||DCM|
|Anstrengungsdyspnoe||Strikt belastungs- und frequenzabhängig||Leitsymptom, belastungsabhängig|
|Orthopnoe, paroxysmal- nächtliche Dyspnoe||Selten oder erst im fortgeschrittenen Stadium||Häufig, pathognomonisch|
|Angina pectoris||Häufig||Gelegentlich|
|Schwindel, Präsynkope, Synkope||Typisch während/nach körperlicher Belastung||Häufig orthostatisch bedingt|
|Palpitationen||Häufig||Gelegentlich|
Differentialdiagnose der hypertrophen Kardiomyopathie
Neben genetischen Mutationen in kontraktilen Proteinen des Sarkomers können seltene Krankheiten eine myokardiale Hypertrophie verursachen (ca. 5% der Patienten mit HCM). Dazu zählen Speicherkrankheiten (z.B. M. Fabry, M. Pompe), neuromuskuläre Erkrankungen (z.B. Friedreich’s Ataxie), Malformations-Syndrome (z.B. Noonan, LEOPARD) oder mitochondriale Erkrankungen, wobei letztere überwiegend im Kleinkindesalter diagnostiziert werden (Tab. 1) [5, 14].
Das Alter des Patienten bei der Erstdiagnose einer Kardiomyopathie ist von zentraler Bedeutung [2, 3]. Selbstverständlich stehen bei Kindern genetisch bedingte Erkrankungen, zum Beispiel des Stoffwechsels oder der Mitochondrienfunktion, im Vordergrund. Demgegenüber manifestiert sich die durch Genmutationen der kontraktilen Proteine verursachte HCM meist erst beim Eintritt in die Pubertät oder im jugendlichen Erwachsenenalter. Obwohl auch bei über 60-jährigen Patienten mit einer neu entdeckten HCM eine genetische Ursache nicht ausgeschlossen ist, treten nichtfamiliäre Ätiologien in den Vordergrund (Tab. 1). Typisches Beispiel ist die kardiale Manifestation einer Transthyretin-Amyloidose (Wildtyp-TTR-Amyloidose, früher senile systemische Amyloidose genannt), bei der unmutiertes Transthyretin als Amyloid-bildendes Protein fungiert [15]. Die Wildtyp-TTR-Amyloidose ist bei über 60-jährigen Patienten eine wichtige Differenzialdiagnose zur HCM [16], weil sie primär zu einer kardialen Organbeteiligung führt. Dabei muss einschränkend erwähnt werden, dass auch die familiäre TTR-Amyloidose durch Mutationen im Transthyretin-Gen gerade bei älteren Patienten mit HCM nicht selten ist [16]. Etwa 10% der infolge einer linksventrikulären Hypertrophie als HCM diagnostizierten älteren Patienten haben in Wahrheit eine kardiale Amyloidose. Eine Unterscheidung dieser beiden Ätiologien ist wichtig, weil die Therapie unterschiedlich ist: So werden Kalziumantagonisten, welche für die HCM infolge myokardialer Hypertrophie hilfreich sind, von Patienten mit einer TTR-Amyloidose schlecht ertragen. Verdacht auf eine kardiale Amyloidose muss man schöpfen, wenn bei der HCM im EKG keine Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie zu finden sind, oder gar eine «low QRS voltage» und ein «Pseudoinfarkt-Pattern» vorliegen. Klinische Hinweise einer Amyloidose sind neben den Zeichen der Herzinsuffizienz Parästhesien und ein (bilaterales) Karpaltunnelsyndrom sowie typischerweise orthostatische Beschwerden [3, 4]. In der Echokardiographie finden sich nebst der linksventrikulären Hypertrophie eine biatriale Dilatation, verdickte Herzklappen, eine Hypertrophie des interatrialen Septums, der Nachweis von Perikarderguss, eine höhergradige diastolische Dysfunktion sowie ganz typisch eine reduzierte myokardiale Längsverkürzung. Mittels echokardiographischer Analyse der myokardialen Deformation durch «strain imaging» lässt sich zudem ein charakteristisches «apical sparing» der linksventrikulären Beteiligung nachweisen [17]. Typische Veränderungen in der kardialen MRT sind praktisch diagnostisch. Die Diagnose wird mit immunhistologischem Nachweis und der Typisierung des Amyloids gesichert, meist anhand einer subkutanen Fett- oder Myokardbiopsie.
Wichtige Aspekte zur Therapie der hypertrophen Kardiomyopathie
Die klinische Ausprägung der HCM ist äusserst variabel und kann vom asymptomatischen Patienten mit einer normalen Lebenserwartung bis hin zum vorzeitigen Tod wegen ventrikulärer Rhythmusstörungen, terminaler Herzinsuffizienz und Schlaganfällen reichen. Umso wichtiger ist ein sorgfältiges klinisches Monitoring zur frühzeitigen Erkennung von potentiell bedrohlichen Krankheitsverläufen und der Beginn einer entsprechenden Therapie (Tab. 3) [18].
|Tabelle 3: Therapeutische Grundlagen der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM).|
|Diastolische Herzinsuffizienz||Betablocker|
|Kalziumantagonisten (Verapamil, Diltiazem)|
|Diuretika vorsichtig|
|LVOT-Obstruktion||Septumablation, septale Myektomie|
|Cave: Diuretika, ACE-Hemmer, Nitrate, Digoxin|
|Angina pectoris||Betablocker|
|Kalziumantagonisten (Verapamil, Diltiazem)|
|Vorsichtig Nitrate|
|Tachyarrhythmien|
|Ventrikulär||Sekundärprophylaktischer ICD bei dokumentierter VT/VF|
|Primärprophylaktischer ICD gemäss individueller Risikoeinschätzung (HCM Risk-SCD-Score)|
|Supraventrikulär||Bei Vorhofflimmern OAK mit Vitamin-K-Antagonist (unabhängig vom CHA2DS2-VASc-Score)|
|Frequenzkontrolle (Betablocker, Verapamil, Diltiazem)|
|LVOT = linksventrikulärer Ausflusstrakt; ICD = Implantierbarer Cardioverter Defibrillator; OAK = Orale Antikoagulation; VF = Kammerflimmern; VT = Kammertachykardie.|
Herzinsuffizienz
Patienten mit HCM können Herzinsuffizienzsymptome entwickeln, da die diastolische linksventrikuläre Füllung durch die vermehrte Muskelmasse behindert ist und zu einer Zunahme des enddiastolischen Füllungsdrucks führt. Es zeigt sich dann das typische Bild einer Herzinsuffizienz bei erhaltener Auswurffraktion («heart failure with preserved ejection fraction» [HFpEF]). Die HFpEF ist definiert als klinisch manifeste Herzinsuffizienz bei einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) ≥50% und gleichzeitigem Vorliegen einer diastolischen Dysfunktion oder einer relevanten strukturellen Herzkrankheit sowie erhöhten natriuretischen Peptiden [19]. Zur Verbesserung der diastolischen Funktion werden bradykardisierende und positiv lusitrope, das heisst die Relaxation verbessernde Substanzen eingesetzt. Dazu gehören Betablocker und Kalziumantagonisten (Verapamil oder Diltiazem) [4]. Empfohlen ist aber ein klinisches Monitoring, da das Schlagvolumen des linken Ventrikels nur geringgradig variiert werden kann und damit die Steigerung des Herzzeitminutenvolumens primär von der Herzfrequenz abhängt. Aus ähnlichen Überlegungen sollten auch Diuretika sorgfältig eingesetzt werden. Der Einsatz von Digoxin wird generell nicht empfohlen [20]. Auch vasodilatierende Medikamente, zum Beispiel ACE-Hemmer, sollen bei der HCM vorsichtig angewandt werden, weil sie durch ihre Nachlast-senkende Wirkung die Wandspannung des linken Ventrikels und damit dessen Volumen verkleinern. Dies erklärt, dass im Falle einer Obstruktion im LVOT der linksventrikuläre Druck und damit die Gradienten im LVOT zur Aufrechterhaltung des Schlagvolumens ansteigen werden. Dieselbe Verschlechterung der Pathophysiologie kann wegen der vasodilatierenden Wirkung nach Alkoholkonsum auftreten. Wenn sich HCM-Patienten mit einem Lungenödem und arterieller Hypotonie präsentieren, sollen Betablocker und Vasokonstriktoren eingesetzt werden, da positiv inotrope Substanzen und Vasodilatatoren in dieser Situation lebensbedrohlich sein können [4].
Obstruktion des LVOT: die hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie
Als spezifische Eigenheit führt die Hypertrophie des basalen interventrikulären Septums bei etwa einem Drittel der Patienten mit HCM zu einer Obstruktion im LVOT. Sie wird mittels Doppler-Echokardiographie als dynamischer Gradient erfasst, kann zu Synkopen, Herzinsuffizienz und Leistungsintoleranz führen und erhöht das Risiko für einen plötzlichen Herztod. Durch eine anteriore Verlagerung der Papillarmuskeln und einer flussbedingten Sogwirkung (Venturi-Effekt) im LVOT kann zudem das anteriore Mitralsegel während der Systole zum Septum bewegt werden (sogenanntes «systolic anterior movement» [SAM]). Dies führt zu einer Koaptationsstörung der Mitralklappe mit konsekutiver Mitralinsuffizienz, welche die Dyspnoe verstärkt. Ein (provozierter) Gradient im LVOT ≥50 mm Hg wird im Allgemeinen als hämodynamisch relevant erachtet [4].
Eine septale Myektomie zur Behandlung einer relevanten LVOT-Obstruktion soll evaluiert werden, falls trotz der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie klinische Beschwerden persistieren. Der Eingriff kann interventionell mittels Septumablation durch Alkoholinjektion in den ersten Septalast erfolgen [21]. Insbesondere wenn morphologische Veränderungen an der Mitralklappe eine entsprechende Rekonstruktion erfordern, lässt sich die Obstruktion auch chirurgisch behandeln [22]. Häufigste Komplikation ist bei beiden Verfahren die Induktion eines AV-Blocks, welcher die Implantation eines Schrittmachers notwendig macht. Die Ergebnisse beider Behandlungsmethoden sind vergleichbar, wobei die Komplikationsrate (Mortalität, Schrittmacherabhängigkeit, Blutungen, Nierenversagen) primär von der Erfahrung des Operateurs abhängt [23, 24].
Angina pectoris
Myokardiale Ischämien als Folge von verminderter koronarer Flussreserve, mikrovaskulärer Dysfunktion oder Obstruktion des LVOT sind ein häufiges Problem bei Patienten mit HCM. In Abhängigkeit der klinischen Vortestwahrscheinlichkeit sollte bei Angina pectoris eine ursächliche koronare Herzerkrankung invasiv oder mittels Koronar-Computertomographie (CT) ausgeschlossen werden. Betablocker und Kalziumantagonisten können zur Abnahme des myokardialen Sauerstoffbedarfs und damit zur Reduktion der Ischämie eingesetzt werden [4]. Nitrate dürfen bei Patienten ohne Gradient im LVOT verschrieben, bei der HOCM hingegen nur unter sorgfältiger klinischer Beobachtung eingesetzt werden.
Ventrikuläre Tachyarrhythmien
Bei Patienten mit HCM beträgt die kardiovaskuläre Letalität jährlich 1–2%, verursacht durch Herzinsuffizienz, Thromboembolien oder spontanes Kammerflimmern. Die Abschätzung des Risikos für maligne ventrikuläre Rhythmusstörungen ist deshalb essentiell. Hierfür wurde der HCM-Risiko-Score (HCM Risk-SCD [«sudden cardiac death»]) entwickelt. Der Risiko-Score basiert auf Klinik, Familienanamnese, kardialer Bildgebung und Langzeit-EKG und errechnet das individuelle 5-Jahres-Risiko eines plötzlichen Herztods [25]. Dies kann als Grundlage verwendet werden, um unter Einbezug von Alter, Komorbiditäten und psychologischen Faktoren eine primärprophylaktische ICD-Implantation zu evaluieren. Es ist zu erwähnen, dass der Score bislang nicht prospektiv validiert wurde. Kaum untersucht wurde auch der primärprophylaktische Einsatz von Antiarrhythmika. Da Rhythmusstörungen durch adrenerge Stimuli getriggert werden, wird Patienten mit HCM empfohlen, keinen kompetitiven Sport auszuüben [4]. Wird eine ventrikuläre Rhythmusstörung überlebt, ist eine ICD-Implantation zur Sekundärprävention in den meisten Fällen indiziert [4].
Vorhofflimmern
Häufiger als ventrikuläre Rhythmusstörungen treten bei Patienten mit HCM supraventrikuläre Rhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern, auf. Die jährliche Inzidenz von Vorhofflimmern und Thromboembolien beträgt ca. 25%, wobei diese Ereignisse mit einem schlechteren Verlauf assoziiert sind [26]. Das Auftreten von Vorhofflimmern korreliert mit der Grösse des linken Vorhofs [27], weshalb ab einem Durchmesser von 45 mm ein 6–12-monatliches Screening mittels Langzeit-EKG empfohlen wird. Aufgrund des hohen Thromboembolierisikos des Vorhofflimmerns bei HCM wird – unabhängig vom CHA2DS2-VASc-Score – generell der zeitlich unlimitierte Einsatz von Vitamin-K-Antagonisten (oder nicht Vitamin-K-abhängigen oralen Antikoagulanzien, «NOAK») empfohlen [4,26].
Follow-up
Bei klinisch stabilen Patienten mit einer HCM wird ein kardiologisches Follow-up mit EKG, Echokardiographie und Langzeit-EKG alle 1–2 Jahre empfohlen. Tritt eine Veränderung des Beschwerdebilds ein, soll die Kontrolle entsprechend vorgezogen werden. Bei Angehörigen ersten Grades eines Patienten mit HCM ohne Nachweis einer definitiven genetischen Mutation wird empfohlen, mittels EKG und Echokardiographie eine Erkrankung zu suchen. Da aufgrund der altersabhängigen Penetranz trotz einer normalen kardiologischen Untersuchung eine künftige Krankheitsentwicklung nicht ausgeschlossen ist, sollen (in Abhängigkeit des Alters und des Schweregrades der HCM beim Indexpatienten) regelmässige Verlaufskontrollen stattfinden. Im Allgemeinen wird ein Intervall von 2–5 Jahren empfohlen, sofern zwischenzeitlich keine krankheitsspezifischen Symptome auftreten.
Dilatative Kardiomyopathie
Ein variabler myokardialer Phänotyp
Die Prävalenz der DCM liegt um 0,04% und ist damit vergleichbar mit der HCM [7, 28]. Sie ist einerseits durch eine Zunahme der linksventrikulären (oder biventrikulären) enddiastolischen Volumina (normalisiert zu Körperoberfläche und Geschlecht) und andererseits durch eine Reduktion der LVEF definiert [1]. Bevor die Diagnose definitiv gestellt wird, sollten die Befunde durch eine alternative Bildgebungsmodalität oder im Rahmen einer Verlaufsuntersuchung bestätigt werden [1]. Die DCM wird meist in der vierten oder fünften Lebensdekade diagnostiziert. Leitsymptome sind Anstrengungsdyspnoe, Orthopnoe und paroxysmal-nächtliche Dyspnoe (Tab. 2). Das klinische Spektrum und der natürliche Verlauf sind breit: Dies liegt einerseits in der grossen Heterogenität genetischer und nichtfamiliärer Ätiologien begründet (Tab. 4). Andererseits verläuft die Erkrankung zum Beispiel beim Träger einer genetischen Mutation im Allgemeinen zunächst stumm, wobei sowohl die Penetranz als auch die Ausprägung innerhalb von Familien stark variieren [5, 14, 29]. Mit zunehmender Expression des Phänotyps kann es zunächst zu einer isolierten Dilatation des linken Ventrikels bei erhaltener LVEF oder umgekehrt zu einer Abnahme der LVEF bei noch normalen Ventrikeldimensionen (sog. hypokinetische nichtdilatierende Kardiomyopathie) kommen [29]. Erst im Falle einer weiteren Progression dieses intermediären Phänotyps wird sich das Bild der eigentlichen DCM manifestieren.
|Tabelle 4: Wichtige Ätiologien der dilatativen Kardiomyopathie (DCM).|
|Familiär|
|Häufige Gendefekte||Strukturproteine des Sarkomers (Titin, Lamin)|
|Seltene Gendefekte||Andere Proteine des Sarkomers (Myosin, Troponin T, «myosin-binding proteine», RBM20, Myopalladin, Kaliumpumpe, BAG3, Phospholamban)|
|Neuromuskuläre Krankheiten (Duchenne Muskeldystrophie, Becker Muskeldystrophie, myotone Dystrophie)|
|Syndrome (Mitochondriale Erkrankungen, Tafazin)|
|Unbekannter Gendefekt|
|Nichtgenetische Ursachen*||Myokarditis (infektiös, toxisch, autoimmun)|
|Endokrine Erkrankungen (Hypo-/Hyperthyreose, Phäochromozytom, Akromegalie, Diabetes mellitus)|
|Infektionen (HIV, Chagas)|
|Schwangerschaft|
|Persistierende Tachykardien|
|Kollagenosen (systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, rheumatoide Arthritis)|
|Kardiotoxische Medikamente (Anthrazykline, Cyclophosphamid, Trastuzumab, antiretrovirale Therapien)|
|Toxine (Alkohol, Kokain, Amphetamine, Schwermetalle)|
|Sarkoidose|
|* Bei nichtgenetischen Ursachen handelt es sich häufig um Triggerfaktoren, die bei entsprechender genetischer Prädisposition zur Ausprägung einer DCM führen.|
Differentialdiagnose der dilatativen Kardiomyopathie
Die DCM ist ein gemeinsamer Phänotyp zahlreicher nichtfamiliärer und familiärer (genetischer) Erkrankungen [5]. Für die Differentialdiagnose einer DCM liefert der klinische Kontext essentielle Hinweise, wobei die diagnostischen Mittel (Labor, Bildgebung) individuell auf den Patienten bezogen eingesetzt werden sollen [15, 29]. Wichtige Ursachen einer DCM sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Häufig ist die Myokarditis, eine chronische Entzündung aufgrund einer persistierenden viralen Infektion oder einer virusinduzierten Autoimmunantwort. Die kardiale MRT hat sich als wesentliche diagnostische Untersuchung bei der durch eine Myokarditis verursachten DCM etabliert. Ob eine Endomyokardbiopsie zur histologischen/immunhistochemischen Untersuchung und zum Virusnachweis durchgeführt werden soll, wird hingegen kontrovers beurteilt [15, 30, 31]. Die MRT kann daneben auch Hinweise für eine Sarkoidose oder eine arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) mit linksventrikulärer Beteiligung liefern [6]. Bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Reduktion der LVEF soll eine Koronarangiographie zum Ausschluss einer ursächlichen koronaren Herzerkrankung durchgeführt werden, da etwa 5% der Patienten eine schwere koronare Herzkrankheit haben und von einer Revaskularisation profitieren. Bei einer invasiven Abklärung soll eine simultane Rechtsherzkatheter-Untersuchung durchgeführt werden, weil sie wertvolle Zusatzinformationen zur Steuerung der Therapie (z.B. Erhöhung der Vorlastsenkung bei hohen Füllungsdrücken) liefert.
Anders als bei der HCM, bei der familiäre Formen überwiegen, wurde eine genetische Ursache bei Patienten mit DCM lange nur in ca. 20% der Fälle vermutet [5,15]. Das zunehmend bessere Verständnis von genetischen Ursachen der Kardiomyopathien ist dem technologischen Fortschritt von genetischen Sequenzierungsmethoden geschuldet. Heute werden 30–50% der DCM-Fälle als genetisch bedingt angesehen [15]. Diesbezüglich ist es elementar, dass erst seit einigen Jahren die Sequenzierung sehr grosser Gene wie Titin, dem grössten Protein im menschlichen Körper, möglich ist [32]. Titin bildet als Strukturprotein das «Rückgrat» der Sarkomere (Abb. 2) [33, 34]. Es hat drei wichtige Aufgaben: (1.) formt das Titin ein Gerüst, welches die Myosinköpfe zwischen den Aktinfilamenten zentriert und so die optimale Kraftübertragung garantiert; (2.) bildet Titin die «Feder», welche nach der Kontraktion zu einer passiven Rückstellung des kontraktilen Apparates führt; (3.) wird durch die Phosphorylierung des Titins die Steifigkeit und damit die diastolische Funktion des Myokards wesentlich mitbestimmt [32]. Es ist somit gut verständlich, dass Veränderungen in diesem Strukturprotein zu Pumpfunktionsstörung und Dilation des linken Ventrikels führen können. Mutationen im Titin-Gen sind die häufigste familiäre Ursache einer DCM (bis zu 25% der Patienten) [33, 35]. Aufgrund der Grösse des Gens ist eine Sequenzierung technisch aufwendig, weshalb zurzeit noch keine routinemässige Analyse durchgeführt werden kann. Komplizierend kommt hinzu, dass bei Patienten mit genetisch bedingter DCM häufig mehr als eine potentiell ursächliche Mutation nachweisbar ist [35]. Dies kann möglicherweise die häufig stark variierende Krankheitsausprägung innerhalb einzelner Familien erklären, macht aber die Interpretation genetischer Tests entsprechend komplexer und für den individuellen Patienten zurzeit wenig hilfreich.
Das zunehmend bessere Verständnis genetischer Ursachen hat auch zur Erkenntnis geführt, dass Genmutationen die individuelle Suszeptibilität für die phänotypische Manifestation einer DCM bei Vorliegen entsprechender Triggerfaktoren bestimmen. Beispielsweise konnten Mutationen im Titin-Gen als Prädisposition für die Entwicklung einer Peripartum-Kardiomyopathie identifiziert werden [36]. Analoges dürfte auch für die DCM bei erhöhtem Alkoholkonsum zutreffen. Da nur die Minderheit der Patienten mit Alkoholüberkonsum eine DCM entwickelt und keine Korrelation zwischen der Alkoholmenge und der myokardialen Schädigung besteht, muss die Entwicklung einer Kardiomyopathie durch eine (genetisch definierte) individuelle Suszeptibilität bestimmt sein [37].
Wichtige Aspekte zur Therapie der dilatativen Kardiomyopathie
Wichtig bei nichtfamiliären Formen der DCM ist nach Möglichkeit eine Behandlung des auslösenden Triggers (Abstinenz bei Noxen, Reevaluation bezüglich Benefit der Weiterführung einer Chemotherapie etc.) oder der Grundkrankheit (endokrine Erkrankung, Kollagenose etc.), welche im Einzelfall durchaus komplex sein kann. Zusätzlich sollten bei allen Patienten spezifisch kardiale Therapieansätze verfolgt werden.
Herzinsuffizienz
Naturgemäss leiden Patienten mit DCM an Herzinsuffizienz («heart failure with reduced ejection fraction» [HFrEF], definiert als LVEF <40%) und benötigen eine entsprechende optimale Behandlung (Abb. 3) [19]. Die dargestellten Therapieempfehlungen der «European Society of Cardiology» gehen von der bekannten stufenweise eskalierenden Therapie aus, beinhalten aber einige erwähnenswerte Neuerungen. Die Basis der Therapie bildet die Kombination von einem ACE-Hemmer und einem Betablocker, die schrittweise auf maximal tolerierte, evidenzbasierte Dosen titriert werden sollen. Sartane sind nicht ein äquivalenter Ersatz für ACE-Hemmer, können und sollen aber bei ACE-Hemmer-Unverträglichkeit eingesetzt werden. Während diese Medikamente die Morbidität und Mortalität positiv beeinflussen, erfolgt der Einsatz von Diuretika aus symptomatischen Gründen und soll unter regelmässiger klinischer Reevaluation auf die Dosis zur Aufrechterhaltung der Euvolämie titriert werden. Bleibt der Patient symptomatisch (d.h. in der funktionellen NYHA-Klasse II–IV) und beträgt die LVEF ≤35%, wird zur Reduktion von Mortalität und Hospitalisationsrate ein Therapieausbau mit einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten empfohlen. Das Spironolacton und das Eplerenon gehören also weiterhin nicht zur Initialtherapie der Herzinsuffizienz. Bei Patienten unter dieser bereits ausgebauten Therapie besteht seit Kurzem als zusätzliche, neue Option der Einsatz eines Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitors (ARNI). Die erste verfügbare Substanz dieser Klasse, LCZ696 (Entresto®), ist ein aus Valsartan und Sacubitril kombiniertes Molekül. Die Inhibierung des Enzyms Neprilysin durch Sacubitril verhindert den Abbau natriuretischer Peptide (ANP, BNP) und begünstigt dadurch die Diurese, Natriurese sowie die myokardiale Relaxation [38]. In der PARADIGM-HF-Studie konnte ein positiver Effekt von LCZ696 auf die Hospitalisationsrate und die Mortalität verglichen zur Standardtherapie mit Enalapril gezeigt werden [39]. Etwa ein Drittel der Patienten toleriert LCZ696 wegen der induzierten Hypotonie nicht. Entsprechend wird der Einsatz von LCZ696 nur bei Patienten mit systolischem Blutdruck ≥100 mm Hg empfohlen. Aufgrund des diuretischen Effekts von Sacubitril ist häufig eine Diuretikareduktion erforderlich. Wegen Gefahr eines Angioödems ist die Kombination eines ARNI mit einem ACE-Hemmer kontraindiziert, wobei der ACE-Hemmer 36 Stunden vor Beginn mit LCZ696 gestoppt werden muss. Aufgrund des Wirkmechanismus steigen unter Therapie mit Neprilysin-Inhibitoren die BNP-Werte, weshalb nur die NT-proBNP-Werte zur Verlaufsbeurteilung der Herzinsuffizienz gebraucht werden können.
Der Einsatz einer kardialen Resynchronisationstherapie soll bei verbreitertem QRS-Komplex und die Kontrolle der Herzfrequenz mit Ivabradin bei einer Herzfrequenz >70/min trotz optimaler Basistherapie erwogen werden. Schliesslich kann eine Behandlung mit Digoxin oder H-ISDN und ferner einem linksvenrikulären Assist-Device beziehungsweise einer Herztransplantation in den Endstadien evaluiert werden (Abb. 3). Das Follow-up bei Patienten mit DCM muss individuell festgelegt werden und hängt insbesondere vom Krankheitsverlauf, der Notwendigkeit einer Therapieanpassung und dem Krankheitsverständnis des Patienten ab.
Tachyarrhythmien und ICD
Verfügbare Therapien zur Herzinsuffizienzbehandlung bei Patienten mit DCM (ACE-Hemmer, Betablocker, Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Sacubitril/Valsartan und die kardiale Resynchronisationstherapie) reduzieren das Risiko für einen plötzlichen Herztod beträchtlich [19]. Falls unter dieser Therapie die LVEF ≤35% beträgt, empfehlen internationale Behandlungsrichtlinien zusätzlich die primärpräventive Implantation eines ICDs (Abb. 3) [19]. Diese Empfehlungen beruhen weitgehend auf Studien, die vorwiegend bei Patienten mit schlechter Auswurffraktion infolge einer koronaren Herzkrankheit erhoben wurden. Der Stellenwert des ICDs für Patienten mit nichtischämischer DCM unter optimaler medikamentöser Herzinsuffizienztherapie wurde nach der kürzlich publizierten DANISH-Studie infrage gestellt. Insbesondere über 68-jährige Patienten mit zusätzlichen Komorbiditäten scheinen von einem ICD als Primärprävention bezüglich kardiovaskulärer Mortalität und Gesamtmortalität nicht zu profitieren [40]. Bei Patienten mit DCM, die eine hämodynamisch relevante ventrikuläre Rhythmusstörung überlebt haben, wird hingegen eine ICD-Implantation zur Sekundärprävention empfohlen, sofern die Lebenserwartung >1 Jahr beträgt [19].
Ein häufiges Problem bei Patienten mit DCM sind supraventrikuläre Rhythmusstörungen, insbesondere Vorhofflimmern. Die Behandlung und vor allem die Antikoagulation soll entsprechend den aktuellen Guidelines durchgeführt werden [41]. Zentral ist die Abschätzung des Thromboembolierisikos, wobei der Einsatz von NOAK – bevorzugt gegenüber Vitamin-K-Antagonisten – bei Patienten mit DCM anhand des CHA2DS2-VASc-Scores erfolgt. Hingegen ist die Antikoagulation allein aufgrund einer schlechten LVEF nicht empfohlen.
Familiäre Kardiomyopathien: die Rolle genetischer Tests
Für die Diagnosesicherung und das klinische Management einer HCM oder DCM, die nicht Ausdruck einer seltenen systemischen Erkrankung sind, steht der molekulargenetische Nachweis einer ursächlichen Mutation bei heutigem Wissensstand nicht im Vordergrund [4,42]. Dessen Bedeutung liegt vielmehr im Screening und der frühzeitigen (präklinischen) Erkennung der Krankheit bei direkten Familienangehörigen von Patienten mit gesicherter Diagnose, sofern diese ebenfalls zu einer genetischen Testung bereit sind [4, 42, 43]. Gelingt der Nachweis einer ursächlichen Mutation beim Indexpatienten, ist die genetische Testung von direkten Angehörigen ein (kosten-)effizienter Ansatz, da im Falle eines negativen Tests keine weiteren, repetitiven kardiologischen Abklärungen notwendig sind [44]. Einschränkend muss erwähnt werden, dass der Nachweis einer genetischen Mutation durch die präspezifizierte Analyse eines Panels von bekannten Varianten (z.B. Sarkomerprotein-Gene) nicht immer gelingt, da die Krankheit auch durch einen noch unbekannten (und damit im Test nicht erfassten) Gendefekt bedingt sein kann. Eine genetische Beratung auch hinsichtlich der psychologischen, sozialen, ethischen und rechtlichen Konsequenzen einer genetischen Testung ist in jedem Fall unabdingbar [4].
Es ist nicht erstaunlich, dass genetische Mutationen in Sakomerproteinen gelegentlich auch zu variablen myokardialen Phänotypen führen. Beispielsweise können Mutationen in benachbarten Aminosäuren des MYH7-Gens zu einer HCM oder einer DCM führen [45, 46]. Andererseits sind Mutationen im Titin-Gen, der häufigsten genetischen Ursache einer DCM, auch in ca. 1% der Patienten mit HCM nachweisbar [33]. Das zunehmend bessere Verständnis der molekulargenetischen Grundlagen stellt also die traditionelle Einteilung der Kardiomyopathien nach morphologischen und funktionellen Eigenschaften infrage, obwohl sich diese Kategorien im klinischen Alltag bewährt haben. Umgekehrt ist das Bewusstsein der genetischen Heterogenität von familiären Kardiomyopathien – mit zahlreichen potentiell involvierten Genen, die selbst verschiedenste, oft seltene Mutationen aufweisen können – gerade in der Anwendung von genetischen Tests zentral [5, 14]. So wurden bereits >1400 genetische Varianten mit der HCM assoziiert. Dies illustriert die Schwierigkeit in der klinischen Entscheidungsfindung basierend auf dem Nachweis von pathogenen Mutationen, benignen Variationen und genetischen Veränderungen mit unklarer Signifikanz [42].
Ausblick
Diskrepant zur Häufigkeit der Kardiomyopathien, insbesondere der HCM, beruht das aktuelle Verständnis zur Pathogenese und Therapie vorwiegend auf Observations- und Kohortenstudien mit relativ tiefen Patientenzahlen [47]. Entsprechend bedeutsam ist die künftige Verfügbarkeit von prospektiv randomisierten klinischen Studien. Auch die zunehmend bessere Erforschung der genetischen Grundlagen der Kardiomyopathien dürfte zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie, zu prognostischen Unterscheidungen und damit zu künftigen therapeutischen Implikationen führen. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass Variationen im Titin-Gen einen prädisponierenden Faktor bei Frauen mit Peripartum-Kardiomyopathie darstellen [36]. Analoges scheint auch bei Patienten mit HCM eine Rolle zu spielen: Spezifische genetische Mutationen können bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (z.B. arterielle Hypertonie, Adipositas, Diabetes mellitus, obstruktives Schlafapnoe-Syndrom) zur phänotypischen Ausprägung der Myokardhypertrophie prädisponieren [48]. Möglicherweise sollte bei Patienten mit entsprechendem Genotyp primär der auslösende Faktor, beispielsweise im Sinne einer frühzeitigen, strikten Blutdruckeinstellung, behandelt werden. Ein zunehmend besseres Verständnis der genetischen Grundlagen wird künftig vielleicht auch die Entwicklung entsprechender genbasierter (z.B. «antisense oligonucleotides, gene editing») oder patientenspezifischer Therapien ermöglichen [49].
Das Wichtigste für die Praxis
• Die hypertrophe (HCM) und dilatative (DCM) Kardiomyopathie sind myokardiale Phänotypen, die nicht die Folge einer fortgeschrittenen koronaren Herzkrankheit, von arterieller Hypertonie, Klappenvitien oder einer kongenitalen Herzkrankheit sind.
• Die HCM ist häufig durch eine Mutation in kontraktilen Proteinen des Sarkomers bedingt. Die DCM ist ein gemeinsamer Phänotyp zahlreicher nichtfamiliärer und genetischer Erkrankungen, wobei Mutationen im Titin-Gen, einem Strukturprotein des Sarkomers, kürzlich als häufigste familiäre Ursache identifiziert wurden.
• Die spezifische Ätiologie der Kardiomyopathie lässt sich anhand des klinischen Kontexts (Anamnese, Stammbaum), gezielter Laboruntersuchungen und der kardialen Bildgebung (Echokardiographie, kardiale MRT) identifizieren.
• Spezifische Therapieansätze der HCM umfassen die Behandlung von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, LVOT-Obstruktion und Tachyarrhythmien inklusive Evaluation einer ICD-Therapie. Medikamente der Wahl sind Betablocker und Kalziumantagonisten, während Vasodilatatoren bei relevanter LVOT-Obstruktion nicht eingesetzt werden sollen.
• Die Behandlung der DCM umfasst nebst der Elimination eines allfälligen auslösenden Faktors bzw. der Behandlung der Grundkrankheit immer eine optimale Therapie der Herzinsuffizienz.
• Genetische Abklärungen bei Kardiomyopathien sind hilfreich, wenn gezielt nach einer Mutation aufgrund einer klinischen Verdachtsdiagnose gesucht wird oder wenn sie zum Screening direkter Angehöriger von Patienten mit einer gesicherten pathogenen Mutation verwendet werden.
Disclosure statement
Die Autoren haben keine finanziellen oder persönlichen Verbindungen im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.
Credits
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Korrespondenz:
Dr. med. Matthias Meyer
Klinik für Kardiologie
Stadtspital Triemli
Birmensdorferstrasse 497
CH-8063 Zürich
matthias.meyer[at]triemli.zuerich.ch
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