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Les récentes avancées dans le domaine de l’oncologie ont démontré l’existence d’une population de cellules tumorales, les cellules souches cancéreuses (CSC), comme ayant un rôle central dans la propagation et la résistance tumorales. Les CSC ont été isolées dans virtuellement tous les types de tumeur humaine. La compréhension des phénomènes biologiques les régulant pourrait avoir des conséquences importantes sur le pronostic clinique. La perspective de thérapies ciblant spécifiquement ces cellules tumorales offre dès lors de nouveaux espoirs dans le traitement contre le cancer.
La majorité sinon toutes les formes de cancer se composent d’une grande hétérogénéité cellulaire. Ces disparités sont évidentes à la fois au niveau morphologique et dans l’expression de marqueurs moléculaires tels que des protéines exprimées à la surface des cellules tumorales, ou encore biologique comme la capacité proliférative de ces cellules. Cette évidente diversité a longtemps été expliquée par la présence de différents clones acquérant, au fur et à mesure que la tumeur progresse, des mutations dans des gènes oncogènes ou gènes tumeur suppresseurs.1 La conséquence est une sélection progressive du clone le plus agressif et le plus apte à survivre dans l’environnement tumoral. Dans ce modèle classique, il n’existe peu ou pas de hiérarchie entre les différents clones et toutes les cellules peuvent contribuer de manière équivalente à la croissance de la tumeur (figure 1 A).
A. Représentation schématique de la sélection clonale ou théorie «classique». Chaque cellule/clone présent dans la tumeur est capable de proliférer et contribue donc de manière équivalente à la croissance tumorale, et peu ou pas de hiérarchie existe entre les cellules ; B. Par opposition, la théorie des cellules souches cancéreuses (CSC) postule qu’une fraction des cellules seulement est capable de proliférer (la CSC, en jaune) et est nécessaire à la croissance tumorale ; C. Dans ce cas précis, il existe une hiérarchie entre les cellules où au sommet de la hiérarchie se trouve la CSC (en jaune) qui peut s’autorenouveler et se différencier dans toutes les autres cellules présentes dans la tumeur (multipotentialité). Les cellules tumorales différenciées ont perdu leur capacité d’autorenouvellement et sont donc dispensables pour la tumeur.
Cependant, depuis quelques années, une autre théorie a modifié notre vision du cancer. Cette théorie explique l’hétérogénéité observée dans les tumeurs comme le résultat d’un gradient de différenciation. Certaines cellules tumorales sont dites différenciées et expriment des marqueurs cellulaires et moléculaires associés à la différenciation, alors que d’autres cellules se trouvent par opposition à un stade immature et expriment des marqueurs spécifiques de ce stade. Ces dernières sont appelées cellules souches cancéreuses (CSC) et sont à la base de cette théorie (figure 1 B).
Bien que ces deux théories soient différentes, elles ne sont pas mutuellement exclusives et il semble que certains types de tumeurs suivent préférentiellement l’un ou l’autre modèle.2 Néanmoins, comme nous allons le présenter dans cet article, l’existence et la définition des CSC ont d’importantes implications pour la compréhension et le traitement du cancer. Les conséquences sur la pratique clinique courante, telles que les résistances thérapeutiques, sont également discutées.
Une cellule tumorale est définie comme souche cancéreuse lorsqu’elle répond à deux critères fondamentaux : 1) elle doit pouvoir reformer d’autres CSC lors du processus de division cellulaire (autorenouvellement) et 2) elle doit être capable de se différencier vers l’ensemble des composants cellulaires présents dans la tumeur/organe en question (multi-potentialité) (figure 1 C). Ces deux propriétés sont aussi partagées par les cellules souches non tumorales. Actuellement, l’étalon d’or expérimental permettant de définir la présence de CSC dans une tumeur humaine requiert leur transplantation chez des souris immunocompromises (dépourvues de système immunitaire). Il est alors impératif que la tumeur résultante (appelée aussi xénogreffe) possède une morphologie similaire à la tumeur originelle, corroborant ainsi la capacité de se différencier vers les différentes lignées cellulaires. De plus, de nouvelles CSC doivent pouvoir être isolées à partir de la xénogreffe et retransplantées en série chez d’autres souris validant ainsi la capacité d’autorenouvellement.3
Le système hématopoïétique est probablement le meilleur exemple d’organisation hiérarchique du corps humain. Au sommet de la hiérarchie se trouve la cellule souche hématopoïétique qui se divise occasionnellement pour donner naissance à des cellules progénitrices plus ou moins différenciées. Par une série successive de divisions, celles-ci donneront l’ensemble des cellules composant le système immunitaire ainsi que les globules rouges (hématopoïèse).
Les techniques ayant permis de mieux comprendre le fonctionnement et l’organisation du système hématopoïétique ont aussi permis l’identification de CSC. Grâce à la cytométrie de flux, différentes populations de cellules présentes dans une tumeur peuvent être triées selon l’expression spécifique de protéines à leur surface.
C’est ainsi qu’en 1994 fut démontrée, pour la première fois, une organisation hiérarchique dans un type de leucémie myéloïde aiguë (LMA).4 Les cellules tumorales, isolées à partir d’un patient atteint de LMA, exprimant le marqueur CD34 à leur surface et étant négatives pour CD38 (CD34+/CD38-), étaient capables de reproduire la maladie, une fois transplantées chez des souris immunocompromises et de générer l’ensemble des différents types cellulaires présents dans la leucémie originale. Les cellules CD34-/CD38+ étaient, elles, incapables de propager la maladie et étaient donc non essentielles pour la croissance tumorale.
Cette découverte démontra pour la première fois une hiérarchie tumorale très similaire à celle présente dans l’organe sain correspondant. Cette étape fut majeure dans la compréhension du cancer. Par la suite, des CSC ont été identifiées puis isolées dans de nombreux types de tumeurs dites «solides» telles que les carcinomes du sein 5 ou du pancréas,6 le glioblastome7 et l’adénocarcinome du côlon.8
En 2003, des CSC furent isolées pour la première fois à partir de métastases issues de cancer du sein. Les auteurs observèrent une vaste hétérogénéité cellulaire et démontrèrent que seules les cellules étant négatives pour le marqueur CD24 et exprimant le CD44 (CD24-/CD44+) à leur surface pouvaient provoquer un adénocarcinome du sein lorsqu’elles étaient injectées dans le «tissu adipeux de la glande mammaire» de souris immunocompromises.5 Cette petite fraction de la tumeur originelle était la seule capable à la fois de propager efficacement la maladie et de reproduire l’ensemble de cellules présentes dans la tumeur parentale. Les mêmes observations ont été faites pour virtuellement toutes les sortes de tumeurs malignes. Dans chacun des cas, une fraction de la tumeur seulement, exprimant un ou plusieurs marqueurs spécifiques, démontrait des propriétés souches (voir tableau 1 pour une liste de tumeurs et les marqueurs souches correspondants).
La recherche sur les CSC a été considérable durant cette dernière décennie et bien que la théorie soit largement acceptée par la communauté scientifique, certains problèmes et limitations restent évidents et sont discutés ci-dessous.
La première et certainement la plus importante limitation dans l’étude des CSC découle des procédures expérimentales. En effet, comme mentionné plus haut, l’étalon d’or permettant de définir la présence d’une population de CSC dans une tumeur requiert leur xénotransplantation chez des souris immunocompromises.3 Autrement dit, des cellules d’origine humaine sont transférées et forcées à s’adapter et survivre dans un environnement murin très différent de leur niche originelle.
Il est aussi important de réaliser que bien qu’immunodéficientes, les souris utilisées possèdent encore une légère réponse immunitaire. Il est donc possible que les cellules qualifiées de souches cancéreuses dans ces essais soient en réalité simplement plus aptes à survivre et à s’adapter dans un environnement murin sans pour autant être bone fida souche.
Une autre critique majeure dans la recherche actuelle est l’utilisation de certains marqueurs dont leur spécificité pour la population est controversée. La plupart des marqueurs de surface extracellulaires utilisés pour l’isolation et l’étude des CSC sont encore peu caractérisés et donc de fonction parfois inconnue (par exemple : CD133). Il y a donc des limites évidentes dans la recherche et la définition des CSC. Les futures recherches devront permettre de découvrir des marqueurs souches des fonctions connues et limiter les facteurs confondants.
Les CSC sont liées au développement tumoral, aux métastases et à la résistance thérapeutique, et influencent donc directement le pronostic clinique. Par exemple, les CSC semblent pouvoir être épargnées des régimes chimiothérapeutiques actuels en expulsant les médicaments administrés.9 Il a été démontré que certaines populations de CSC expriment préférentiellement à leur surface cellulaire des transporteurs du type ABC (ATP binding cassette, tableau 1) qui confèrent une imperméabilité face aux médicaments en les expulsant continuellement dans le milieu extracellulaire.9 Récemment, il a également été démontré que les CSC isolées à partir de cancer du côlon expriment et secrètent l’IL-4 (une cytokine pro-inflammatoire) qui protège ces dernières contre les effets proapoptotiques (effets induisant la mort cellulaire) des chimiothérapies conventionnelles. En intervenant directement au niveau d’IL-4 par le biais d’anticorps bloquant l’activité de cette cytokine, les CSC ont pu être resensibilisées à l’apoptose.10 Un autre exemple important a été décrit pour les gliomes. Lorsque les xénogreffes étaient traitées par irradiation, les auteurs observèrent une radiorésistance et une sélection au cours du temps des cellules exprimant CD133 à leur surface, un marqueur de CSC. Cette population de cellules était également capable de réparer très efficacement les dommages que les radiations causent normalement à l’ADN.11
Une stratégie thérapeutique intéressante serait d’agir au niveau de la différenciation des CSC. L’idée serait de forcer les CSC à se différencier et dès lors être sensibles à nouveau aux thérapies conventionnelles. Cette étape supplémentaire peut être perçue comme une «sensibilisation» de la tumeur (figures 2 B, C). Toutes ces observations démontrent que les CSC composent une population de cellules très spécifique et très bien équipée pour survivre dans l’environnement tumoral même lorsque celui-ci est combattu par les thérapies actuelles (figure 2 A).
A. Les CSC sont par définition plus efficaces face aux thérapies conventionnelles et peuvent reformer la tumeur provoquant la rechute du patient ; B. Des thérapies spécifiques ciblant les CSC directement ou induisant une différenciation (C) de ces dernières seraient les futures modalités de traitements.
Plusieurs études ont associé la présence et la fraction de CSC dans la tumeur primaire avec le pronostic clinique.12,13 Cette approche permettrait de mieux distinguer quels patients bénéficieront ou non des chimiothérapies conventionnelles, résultant en une amélioration de la qualité de vie. Les CSC posent donc des problèmes aussi bien fondamentaux que cliniques dans la recherche contre le cancer. Une meilleure compréhension des phénomènes biologiques de base les régulant porte dès lors des conséquences vastes en oncologie qui pourraient résulter en une nette amélioration du pronostic clinique et de la qualité de vie des patients.
> L’implication des cellules souches cancéreuses (CSC) dans la formation des métastases, la résistance et le pronostic clinique, en fait une cible prometteuse pour les futurs développements thérapeutiques
> Une stratification des patients, basée sur la présence de CSC, permet de prédire lesquels bénéficieront de chimiothérapies néoadjuvantes