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Les antibiotiques sont parmi les médicaments les plus utilisés en réanimation. Dans de nombreuses circonstances, l'emploi d'une antibiothérapie empirique précoce et adéquate conditionne le pronostic vital. La couverture d'un très large spectre est nécessaire lors d'infections nosocomiales à germes potentiellement résistants. Cette situation est associée à une surutilisation des antibiotiques, responsable d'un cercle vicieux entre l'augmentation des résistances et la nécessité d'élargir le spectre antibiotique. Dans ce contexte, les mesures destinées à optimiser l'utilisation des antibiotiques sont devenues indispensables et doivent devenir familières au réanimateur. Ce travail a comme objectif de résumer les stratégies destinées à améliorer l'utilisation des antibiotiques en réanimation.
Les résistances aux antibiotiques se développent rapidement. Dans de nombreuses situations, il n'y a pratiquement plus d'antibiotiques efficaces à disposition, et le traitement des infections à germes multirésistants est l'un des défis importants de la décennie.1,2
Les services de réanimation sont particulièrement concernés, car ils réunissent de nombreuses caractéristiques propices au développement des résistances aux antibiotiques.3-5 Ils constituent le secteur hospitalier dans lequel le taux d'utilisation des antibiotiques est le plus important. Qu'il s'agisse de prophylaxie lors de chirurgie majeure, du traitement d'infections communautaires graves, ou de celui d'infections nosocomiales, peu de patients admis en réanimation échappent à la prescription d'antibiotiques. Une partie répond à un principe de prudence face à une infection possible, chez des patients en situation critique, dépendant pour leur survie de l'utilisation de multiples mesures invasives (cathéters endovasculaires, sondes trachéales d'intubation) qui les exposent aux risques d'infection nosocomiale. Ce principe conduit à une surutilisation des antibiotiques.6
La proportion de micro-organismes multirésistants est faible dans la plupart des hôpitaux suisses. De nombreux services de réanimation sont cependant régulièrement confrontés à des infections difficiles à traiter, et plusieurs ont déjà eu à faire face à de véritables épidémies. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Acinetobacter spp, et Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) sont les principaux micro-organismes sur lesquels se concentrent les résistances. La prise en charge des infections dues à ces pathogènes mobilise de nombreuses ressources additionnelles et leur traitement est souvent moins efficace. Il est démontré qu'un traitement initial inefficace ou différé d'une pneumonie ou d'une bactériémie nosocomiale est associé à une surmortalité significative qui peut atteindre 60%.7,8 C'est pour en tenir compte qu'il est recommandé d'utiliser des antibiotiques à large spectre dans le traitement initial de la plupart des infections nosocomiales survenant en réanimation.9
L'élargissement du spectre antimicrobien exerce une pression de sélection qui conduit à l'augmentation des résistances et à une proportion de plus en plus élevée de traitements initiaux inefficaces. La surmortalité qui risque d'en découler impose la couverture d'un spectre antimicrobien de plus en plus large (figure 1). Parallèlement au renforcement des mesures d'hygiène hospitalière destinées à prévenir le développement des infections nosocomiales, il est désormais nécessaire de développer les stratégies destinées à optimiser l'utilisation des antibiotiques en réanimation.
L'optimisation du choix et de l'utilisation des antibiotiques vise à augmenter la survie des patients. Elle doit aussi permettre de réduire les risques de développement des résistances (tableau 1).4,7,10,11
Des directives ont été élaborées afin d'éviter la prescription inutile d'antibiotiques et/ou d'accroître leur efficacité.9,12 Malheureusement, les recommandations issues de consensus d'experts sont souvent difficiles à transformer en algorithmes simples au lit du patient, et elles sont habituellement peu suivies. Celles développées au sein d'un service sont mieux acceptées et leur implantation a plus de chance d'être efficace.13
Les systèmes informatiques d'aide à la prescription sont populaires. Ils permettent de diminuer l'incidence globale des effets secondaires, et la quantité d'antibiotiques utilisés.14 Ils permettent également de mieux intégrer les individualisations de prescription en fonction du monitorage des taux plasmatiques.
L'implication des pharmaciens hospitaliers est une méthode efficace.15,16 Les résultats préliminaires récemment rapportés en Valais sont à ce titre encourageants.17 Dans cette observation, l'adhérence aux recommandations d'utilisation des antibiotiques était significativement améliorée lorsque leur introduction est soutenue par la participation régulière d'un pharmacien hospitalier aux visites médicales.
Les restrictions de certains antibiotiques permettent de diminuer les effets secondaires et les coûts.18 Mal acceptées et souvent contournées, les restrictions sont surtout utiles lorsque les antibiotiques contribuent à la dissémination d'une bactérie épidémique (comme les céphalosporines à l'égard des bactéries productrices de bêtalactamases à spectre élargi), en particulier si elles sont combinées aux mesures d'hygiène hospitalière, ou associées à un programme d'éducation d'utilisation des antibiotiques.13,19
Les restrictions ne remplacent pas les règles de choix et d'utilisation, car les résistances peuvent apparaître pour des antibiotiques non restreints. Au cours d'une épidémie de Klebsiella spp., Rahal et coll. ont réduit l'utilisation des céphalosporines de près de 80%, conduisant à une réduction de 44% des infections par des micro-organismes producteurs d'une bêtalactamase à spectre élargi. Dans le même temps, l'utilisation d'imipénem augmentait de 141% et était associée à un accroissement de 69% de l'incidence des infections à P. aeruginosa résistant à cet antibiotique.18
L'influence d'un changement programmé des antibiotiques sur l'incidence des infections nosocomiales après chirurgie cardiaque a été étudiée par Kollef et coll.20 Au cours des six mois précédant ces changements, une céphalosporine de troisième génération était utilisée pour traiter empiriquement les infections nosocomiales. Au cours des six mois suivants, c'est une fluoroquinolone (ciprofloxacine) qui était utilisée en première intention. Ce changement fut suivi d'une réduction significative de l'incidence des pneumonies et bactériémies dues aux Gram négatifs. Cette expérience fut suivie d'une série de changements programmés des antibiotiques proposés en première intention. Globalement, l'adéquation de la prescription d'antibiotiques s'est améliorée.21
Ces résultats ont conduit de nombreux services à appliquer des stratégies identiques, mais l'impact à long terme de tels changements est inconnu. Des données préliminaires inquiétantes ont été rapportées au sujet de l'utilisation extensive des fluoroquinolones. Elles sont mises en cause pour expliquer l'augmentation des bactéries à Gram négatifs résistant à la ciprofloxacine, qui ont progressé de 14 à 24% entre 1994 et 2000 dans 117 unités de réanimation, réparties sur 44 états américains.22 Ce lien entre l'utilisation des fluoroquinolones et l'émergence de multirésistances a été confirmé pour Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii.23-25
Pour Pseudomonas aeruginosa, cet effet est en partie lié à l'activation de pompes microbiennes actives non seulement contre les fluoroquinolones, mais également contre la plupart des bêtalactames. Ce phénomène encore limité pourrait avoir à l'avenir des conséquences importantes sur la prescription des antibiotiques en réanimation. L'utilisation de fluoroquinolones comme alternative moins toxique aux aminoglycosides dans les traitements combinés est proposée par de nombreux experts, mais il est possible que ce choix compromette les chances de succès de traitement des épisodes infectieux ultérieurs.11
Une augmentation du spectre antimicrobien, un effet synergique et une réduction des résistances au cours du traitement sont les principaux arguments en faveur des traitements antibiotiques combinés. Ils ont justifié leur utilisation systématique dans le traitement de la plupart des infections sévères par plusieurs générations d'infectiologues et d'intensivistes. Cependant, à l'exception de Mycobacterium tuberculosis,26 force est de constater que les données extraites de dizaines d'études cliniques réalisées au cours des deux dernières décennies ne permettent pas de confirmer le bien-fondé de ces arguments.12,27-29
La nécessité impérative d'une antibiothérapie initiale adéquate justifie la prescription systématique de combinaisons d'antibiotiques à large spectre dans les recommandations récentes de traitement des pneumonies nosocomiales.9 Dans ces recommandations, il est toutefois reconnu que cette attitude contribue à entretenir le cercle vicieux résumé par la figure 1.
Le concept de la rotation des antibiotiques repose sur des observations simples. Un certain nombre de données épidémiologiques suggèrent que les résistances suivent un schéma cyclique. L'introduction d'un nouvel antibiotique est souvent suivie d'une surutilisation. Passé un certain seuil, les résistances se développent irrémédiablement, rendant l'antibiotique inefficace, et donc progressivement abandonné. La durée des cycles dépend de la capacité des micro-organismes à développer des résistances et de la façon dont l'antibiotique est utilisé. L'abandon de l'antibiotique devenu inefficace peut être suivi d'une diminution de résistance à son égard, grâce au renouvellement de la population de patients et à la réversibilité de certains mécanismes de résistance. Il est dès lors possible de réutiliser l'antibiotique en question ultérieurement.30,31
La rotation consiste à contrôler l'utilisation d'un nombre limité d'antibiotiques dans un secteur défini pour une durée déterminée, suivie par un changement programmé de ces derniers. Les antibiotiques initiaux sont remplacés par d'autres de manière à éviter le développement de résistances bactériennes.32 Le nombre limité d'antibiotiques à large spectre impose toutefois que les agents initiaux soient réintroduits au cours de cycles ultérieurs.
Plusieurs travaux ont tenté de déterminer l'impact de la rotation des antibiotiques.33 Gruson et coll. ont rapporté une réduction de l'incidence des pneumonies liées à la ventilation mécanique suite à l'introduction d'une rotation supervisée des antibiotiques, couplée à la restriction initiale de l'emploi de ceftazidime et de ciprofloxacine, largement utilisées dans l'institution avant l'instauration du programme.34 La sélection des antibiotiques utilisés était revue mensuellement en fonction de l'épidémiologie des pathogènes identifiés et de leur profil de résistances. La rotation permettait d'améliorer l'efficacité des antibiotiques prescrits. La diminution de l'incidence des pneumonies était principalement associée à une réduction des épisodes d'infections causées par les bacilles à Gram négatifs multirésistants. L'effet a été maintenu pendant plusieurs années, mais avec une alternance de cycles de plus en plus courts et plus variés, ne correspondant plus à la rigueur initiale du protocole décrit.35
Malgré de nombreuses autres études, il est aujourd'hui impossible de préciser la place de la rotation prédéterminée des antibiotiques dans la stratégie de lutte contre les résistances. Elle s'est montrée inefficace et difficile à mettre en uvre dans plusieurs études.36 De plus, la durée des cycles, le choix des antibiotiques, l'interrelation entre les pathogènes et les diverses classes d'antibiotiques, sont actuellement trop complexes pour pouvoir être systématiquement investigués en clinique.37 Des modèles théoriques prédisent que la rotation des antibiotiques est vouée à l'échec.38
Le principe de la désescalade consiste à adapter le traitement empirique initial dès que l'agent pathogène est identifié. Il doit en particulier être immédiatement interrompu lorsque le diagnostic d'infection a été exclu, ou qu'il est devenu improbable.13
Plusieurs expériences de ce type ont été rapportées dans le traitement des pneumonies nosocomiales liées à la ventilation mécanique. Singh et coll. ont systématiquement interrompu le traitement antibiotique chez les patients dont le score clinique de pneumonie (initialement développé par Pugin à Genève 39) était bas au 3 e jour. Cette désescalade était associée à une diminution globale de l'utilisation des antibiotiques et des surinfections à germes résistants, sans préjudice pour les patients.40 Comme élégamment démontré par un groupe d'investigateurs coordonnés par Fagon, le recours systématique à l'analyse de prélèvements obtenus par broncho-fibroscopie permet, par une meilleure spécificité diagnostique, de ne traiter que les pneumonies documentées par examen microbiologique quantitatif.41 Dans cette étude multicentrique, les auteurs rapportent une réduction significative non seulement de l'utilisation des antibiotiques, mais également de la mortalité globale des patients. Ces résultats illustrent que l'application de critères rigoureux pour le diagnostic d'une infection nosocomiale, ainsi que les efforts de documentation microbiologique, contribuent à une utilisation à la fois plus rationnelle et plus efficace des antibiotiques.
La sophistication des stratégies de prescription des antibiotiques implique une collaboration étroite entre le réanimateur, l'infectiologue et le pharmacien hospitalier. Plusieurs études soulignent l'intérêt d'une telle collaboration.15-17 L'efficacité de cette collaboration est toutefois conditionnée par la nécessité pour l'infectiologue et le pharmacien de développer leurs connaissances sur l'environnement particulièrement complexe et spécifique de la réanimation.
Le clinicien qui doit garantir un traitement antibiotique optimal pour réduire la morbidité et la mortalité liées aux infections nosocomiales, est régulièrement amené à prescrire de grandes quantités d'antibiotiques, le plus souvent à large spectre. Il contribue ainsi inévitablement à l'émergence progressive de micro-organismes multirésistants. Il est impératif de développer et promouvoir des stratégies visant à une meilleure utilisation des antibiotiques. Un certain nombre d'entre elles, telles les recommandations de traitement et le principe de désescalade basé sur une démarche diagnostique rigoureuse, sont prometteuses.
Combinées aux mesures d'hygiène hospitalière destinées à prévenir le développement des infections nosocomiales, ces stratégies d'utilisation des antibiotiques reposent désormais sur une approche multidisciplinaire. Elles nécessitent la coopération des médecins et des soignants en charge des patients de réanimation, de la pharmacie et des consultants spécialisés en microbiologie et en maladies infectieuses.
Constituant de véritables programmes hospitaliers, l'ensemble de ces mesures s'inscrit désormais dans la perspective plus globale de l'amélioration continue de la qualité des soins.