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Die Therapie der Wahl des Speiseröhrenkrebses in lokalisiertem Stadium ist die Operation. Durch Entfernung der Speiseröhre muss eine komplette Resektion des bösartigen Gewebes möglich sein. Abhängig von der Lage, dem Tumorstadium und dem Alter sowie des Allgemeinzustands des Patienten sind die Behandlungsschritte recht kompliziert. Durch eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Chirurgen, Gastroenterologen, Onkologen und Bestrahlungsspezialisten wird je nach Situation das geeignete Therapiekonzept ausgewählt. Dies kann in einem Frühstadium eine alleinige Operation sein. Bei lokal fortgeschrittenen Stadien folgt die Operation einer präoperativen Chemotherapie oder sogar einer präoperativen kombinierten Radio- und Chemotherapie. Tumore im Halsbereich werden initial bestrahlt und mit Chemotherapie behandelt, so dass der betroffene Speiseröhrenteil entfernt werden kann. Das fehlende Stück wird meist durch ein Stück Dünndarm ersetzt. Weiter im Brustkorb gelegene Tumore können allenfalls auch mit Bestrahlung und Chemotherapie vorbehandelt werden. Die Operation erfolgt dann entweder vom Bauch aus oder durch Eröffnung des Brustkastens, bei komplizierten Fällen auch durch einen kombinierten Zugang.
Wichtig ist in beiden Fällen, dass eine regelmässige Nachsorge erfolgt.
Patienten mit Fernmetastasen sind nicht heilbar, können aber medikamentös durch Chemotherapie in palliativer Absicht behandelt werden. Bei fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs kann die Essschwierigkeit durch die Einlage eines Drahtgeflechtschlauchs (Stent) verbessert werden. Kann kein Stent eingelegt werden, muss die Anlage einer Ernährungsfistel (perkutane endoskopische Gastrostomie) diskutiert werden.