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Im Fokus das Protein, das den Prostatakrebs stoppen kann
Der Schweizerische Nationalfonds hat beschlossen, die Forschung von Giuseppina Carbone (IOR), die sich seit Jahren mit der Untersuchung des «Transkriptionsfaktors» ESE3/EHF, einem Molekül mit Schlüsselrolle, befasst, mit 700.000 Franken zu unterstützenvon Agnese Codignola
Der Schweizerische Nationalfonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung hat 700.000 Franken für die Finanzierung eines vierjährigen Projekts von Giuseppina Carbone, Leiterin des Labors für die Biologie von Prostatakrebs am Onkologischen Forschungsinstitut (IOR, Zweigstelle der Università della Svizzera italiana) in Bellinzona bewilligt: Ein Projekt, bei dem der Blick auf ein Protein mit einer Schlüsselrolle für die Entwicklung von Krebszellen gerichtet ist, das folglich im Mittelpunkt neuer, möglicher Therapien für besonders aggressive Formen von Prostatakrebs stehen könnte. Nach ihrem Abschluss an der Universität Neapel ging Doktor Carbone zunächst mehrere Jahre lang in die USA, wo sie am Institut für Pathologie der University of South Carolina in Charleston dozierte und dann 2003 nach Bellinzona gelangte, wo sie eine intensive Forschungstätigkeit aufnahm. Die neuen, beträchtlichen Finanzmittel des Nationalfonds sind für die Qualität der Arbeit ihres Teams eine grosse Anerkennung. Aber wie werden sie verwendet?
«Wir untersuchen insbesondere das Protein ESE3/EHF – erklärt Giuseppina Carbone –, das als Regler von Prostatakrebs im negativen Sinne funktioniert: Es ist also in der Lage, die Entwicklung und das Wachstum der Krebszellen zu bremsen. Diese Art Protein bezeichnet man als Tumorsuppressor und es spielt bei der Bösartigkeit des Tumors eine ganz massgebliche Rolle. In unserem Fall wissen wir, dass sich das Protein ESE3/EHF manchmal verringert oder verschwindet; geschieht das, wird der Tumor aggressiver und streut, was die Behandlung erschwert. Unsere Studien zielen darauf ab, die Rolle dieses Proteins genau zu verstehen, um seinen Verlust zu verhindern oder um es zu aktivieren, wenn es schlummert und nicht so arbeitet, wie es sollte.»
Diese Proteine nennt man «Transkriptionsfaktoren», ein schwieriger Begriff ... Können Sie uns helfen, das besser zu verstehen?
«Die Transkriptionsfaktoren wie das Protein ESE3/EHF üben in gewisser Weise die Funktion eines Orchesterdirigenten aus: Sie kontrollieren eine Gengruppe (also DNA-Abschnitte, die wiederum in der Lage sind, Proteine zu „produzieren“, Anm. d. Red.), sodass sie die normalen Prostatazellen im Einklang halten und ihren ordnungsgemässen Betrieb steuern. Ist ESE3/EHF in zu geringen Mengen oder gar nicht vorhanden, kommt es bei zahlreichen Zellprozessen zu Unausgewogenheiten. Insbesondere neigen die Prostatazellen dazu, ihre Spezialisierung (bzw. ihre Differenzierung, wie man in der Fachsprache sagt) zu verlieren und gehen einer übermässigen Wucherung und Umwandlung in Tumorzellen entgegen.»
Wieso wird eine Zelle gefährlich, wenn sie ihre Differenzierung verliert? Gibt es einen Zusammenhang mit den tumoralen Stammzellen (was im Programm des durch den Nationalfonds finanzierten Projekts erwähnt wird)?
«Da muss ich vorab anmerken: Die tumoralen Stammzellen sind mit speziellen Eigenschaften versehen und werden so genannt, weil sie analog zu anderen Arten Stammzellen wenig differenziert und somit gefährlicher sind. Sie werden auch als tumor-initiating cells bezeichnet, also hochgradig maligne Zellen, die den Tumor generieren und propagieren. Ihre Präsenz ist bei vielen Krebsarten nachgewiesen und im Lauf der Jahre wurden manche ihrer Merkmale beschrieben. Allen voran die Tatsache, dass diese Zellen dazu beitragen, dass Metastasen gebildet werden, dass die Behandlung schlechter anspricht und dass die Krankheit rezidiv wird. Mit anderen Worten, diese Zellen sind für einen Grossteil der schlimmsten Eigenschaften eines Tumors verantwortlich.
Was das Protein ESE3/EHF anbelangt, haben wir dank unserer Studien herausgefunden, dass es – wie bereits gesagt – auf Ebene der Spezialisierung der Prostatazellen agiert (sich also auf ihre Differenzierung auswirkt) und dabei verhindert, dass die Zellen selbst eine Ent-Differenzierung durchlaufen (und somit die Merkmale der tumoralen Stammzellen annehmen, Anm. d. Red.). Aus diesem Grund könnten sich Einwirkungen auf dieses Protein für den Verlauf des Tumors als massgeblich erweisen.»
Findet man diesen Mechanismus ausser an der Prostata auch bei anderen Tumoren?
«Wir wissen, dass ESE3/EHF in vielen weiteren Organen mit einer ähnlichen Struktur wie in der Prostatadrüse vorkommt. Nach den Erkenntnissen seiner Bedeutung für den Prostatakrebs haben weitere Studien gezeigt, dass dieses Protein in jenen Organen eine ähnliche Funktion ausübt und dass sein Verlust auch in diesem Fall zu Tumoren führen kann. Wir hoffen, dass sich künftig immer mehr Studien mit der Rolle von ESE3/EHF in anderen Epitheltumoren (die man als Karzinome bezeichnet, Anm. d. Red.) befassen. Wir vermuten, dass ESE3/EHF wie beim Prostatakrebs eine zentrale Rolle als Bewacher der Unversehrtheit der Epithelzellen, aus denen zahlreiche Organe bestehen, spielt.»
Was sind die nächsten Schritte? Mit anderen Worten wird man dank Ihrer Untersuchungen zu neuen wirkungsvollen Therapien zur Behandlung besonders «schwerer» Prostatatumoren gelangen?
«Auch wenn es sich bei unserer Studie im Wesentlichen um Grundlagenforschung handelt, gibt es zahlreiche Elemente, die man als „translational“ bezeichnen kann, die sich also künftig auf klinische Anwendungen übertragen lassen. Wir befassen uns nicht direkt mit der Erprobung neuer Arzneimittel, aber wir erwarten dennoch Auswirkungen auf die Behandlung von Prostatakrebs infolge der von uns gewonnenen Erkenntnisse. Indem wir die Rolle von ESE3/EHF besser definieren, können wir sein Vorkommen oder Fehlen beispielsweise als Biomarker verwenden, also ein wichtiger Faktor um herauszufinden, welche Patienten spezielle Therapien benötigen, denn wir wissen, dass manche Tumoren weniger auf die Standard-Hormontherapien ansprechen und leichter rezidiv werden, wenn das Protein ESE3/EHF in geringen Mengen vorhanden ist. Diesbezüglich könnte unsere Studie also eine sofortige Anwendung finden und einen präzisionsmedizinischen Ansatz mit einer Verbesserung der Einordnung und somit der Therapien für verschiedenen Patiententypen erleichtern.
Ausserdem zielen wir auf die Erforschung der Ursache für den Verlust von ESE3/EHF ab, was zur Entwicklung von Arzneimitteln und Therapien führen könnte, welche seine Reaktivierung unterstützen und den Zellen ein Protein zurückgeben, dessen natürliche Aufgabe es ist, als Schutz gegen die Umwandlung in Tumoren und Metastasen zu fungieren. Diesbezüglich hilft es vielleicht zu bedenken, dass wir im Rahmen einiger Studien nachgewiesen haben, dass der Verlust in den meisten Fällen auf Prozesse zurückzuführen ist, die das Protein inaktiviert oder ruhiggestellt haben (also epigenetische Phänomene in Verbindung mit der Umgebung): Phänomene, die potentiell reversibel sind, beispielsweise durch Arzneimittel.
Derzeit gibt es für Patienten mit einem metastatischen Prostatakrebs, der auf die herkömmlichen Therapien der totalen Androgenblockade (die Hormontherapie, Anm. d. Red.) nicht mehr anspricht, nur wenige Therapiemöglichkeiten. Eine mögliche, wenn bisher auch nur experimentelle Alternative, den Ausdruck des Proteins ESE3/EHF zu fördern oder die negativen Folgen seines Verlusts zu verhindern, sollte zweifelsohne eingehend verfolgt werden. Das werden wir in den kommenden vier Jahren tun.»