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L'hémocompatibilité rend compte de l'interrelation dynamique entre une surface artificielle et les réactions de défense du sang. La phase contact est la première étape de la réponse du tissu hôte au contact d'une surface étrangère. Elle initie cette réponse. Elle l'amplifie par le biais d'activation et d'inhibition de facteurs, mais peut être source d'événements délétères : thromboses, hémorragies, altérations fonctionnelles d'organes. La traduction de ces réactions se limite le plus souvent à des perturbations biologiques transitoires. L'activation des systèmes enzymatiques plasmatiques ou cellulaires reste mal connue et les conséquences de cette activation deviennent importantes chez les patients «à haut risque» subissant une chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle. Le traitement des surfaces en contact avec le sang et l'inhibition pharmacologique des réactions de l'hôte sont deux voies conduisant à améliorer l'hémocompatibilité des circuits. La préhéparinisation des circuits a constitué la première étape et a ouvert la voie dans la recherche de matériau biocompatible.
L'hémocompatibilité rend compte de l'interrelation dynamique entre une surface artificielle et les réactions de défense non spécifique du sang. Cette réaction est faite d'événements successifs activant les différents systèmes protéiques plasmatiques (coagulation, complément, fibrinolyse...) et les mécanismes de défense humorale et cellulaire de l'organisme. L'étape initiale reste commune et elle est déclenchée lors du premier contact entre le sang et une surface artificielle. Cette phase initiale est appelée «phase contact». Elle initie puis amplifie les réactions de défense de l'organisme. La traduction clinique de ces réactions est appelée le «syndrome de post-perfusion»1 et se limite le plus souvent à des perturbations biologiques transitoires. Cependant dans certains cas, les manifestations sont considérablement plus graves et se traduisent par un syndrome inflammatoire sévère (Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)),2 un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS),3un syndrome infectieux et parfois une défaillance multi-organes (MOF).
L'écoulement du sang dans le système circulatoire, étudié par le profil de vitesse, met en évidence des zones de contraintes mécaniques sous forme de forces de cisaillement. Elles dépendent des propriétés mécaniques et géométriques du vaisseau, du type de flux et de la viscosité sanguine. Elles sont maximales au contact de la paroi vasculaire, dans les cavités cardiaques et au contact d'une paroi synthétique. Elles favorisent les interactions entre les éléments sanguins et la paroi du vaisseau d'autant plus que le flux sanguin est le plus souvent turbulent. Les variations de flux jouant sur la clairance et la concentration locale des éléments sanguins, c'est au contact de la surface que se trouvent réunies les principales conditions hémodynamiques à l'activation du sang.4
La forme et la texture de la surface d'un polymère revêtent un caractère important dans l'interaction sang et biomatériau car les traumatismes des éléments figurés du sang sont fonction de la taille des aspérités et des conditions locales de flux. Les biomatériaux à surfaces compactes et lisses offriront moins de contraintes mécaniques. D'autre part, toute surface développe une énergie de surface ou tension superficielle qui dépend de ses caractéristiques physico-chimiques. Cette énergie, qui permet de classer les matériaux, explique l'adhésion de différents milieux entre eux. La surface d'un polymère est composée de différents sites formés d'atomes ou de groupes d'atomes qui exercent des forces pour des liaisons de types polaires, ioniques, hydrogènes ou hydrophobes. Le caractère hydrophobe/hydrophile de la surface est important, car le premier événement est l'adsorption par la surface artificielle d'ions inorganiques associés à des molécules d'eau. Une surface hydrophobe induit la formation d'une couche intermédiaire de molécule d'eau d'épaisseur et de structure ordonnées, alors qu'une surface hydrophile va être modifiée par cette couche d'eau en rompant les interactions entre les chaînes de polymères.
Lorsqu'une solution protéique est mise en contact avec une surface artificielle solide, une certaine quantité de protéines dissoutes est adsorbée par cette surface. Il s'agit d'un phénomène précoce. Les protéines s'adsorbent en couche de quelques nanomètres d'épaisseur. C'est en deux temps que ce phénomène se décompose. Il y a d'abord un transfert de la protéine vers la surface, suivi d'une fixation de celle-ci à la surface et on s'accorde actuellement sur un principe de mécanisme de diffusion moléculaire associé à des phénomènes de convection provoqués par le régime circulatoire. La fixation protéique répondrait à trois types de liaisons : les liaisons électrostatiques, les liaisons de type hydrogène (ce mécanisme n'est pas démontré), et les liaisons de type hydrophobe-hydrophile (vraisemblablement les plus importantes). Cette adsorption protéique,5-7 décrite par l'étude des isothermes de Langmuir et de Freudlich, est rapide (de l'ordre de quelques secondes)8 et elle se passerait en deux phases : une phase rapide de fixation, suivie d'une phase de plateau où la surface polymérique n'absorberait plus de protéines. En fait, cette phase en plateau est dynamique si la quantité de protéines adsorbées reste constante ; il persiste un échange entre protéines dissoutes et protéines adsorbées.7 La nature de la surface conditionne cette fixation protéique. Hydrophile comme le verre, elle adsorbe l'albumine, les immunoglobulines, le fibrinogène, le plasminogène, mais aussi les produits de dégradation de la fibrine. Hydrophobe, elle fixerait en priorité du fibrinogène et de faibles quantités de produits de dégradation de la fibrine. L'adsorption protéique entraîne des modifications de la surface du polymère ; ainsi, des polymères à surface initiale hydrophobe, deviennent hydrophiles après adsorption protéique. Si l'on envisage des solutions complexes multiprotéiques similaires au plasma, des phénomènes d'adsorption compétitive entrent en jeu.9 Sur une surface en verre, le fibrinogène initialement adsorbé est rapidement remplacé par du kininogène de haut poids moléculaire et par du facteur XII.10,11 Ce phénomène est appelé conversion. Mais il est aussi décrit un phénomène rapide d'adsorption/déplacement des protéines, les plus abondantes étant remplacées par les moins abondantes comme le kininogène de haut poids moléculaire, la kallicréine, le facteur XIa et les lipoprotéines de haute densité. La désorption de protéines, initialement fixées, libère des protéines sous une forme altérée,12 fragmentée, qui sont à l'origine de l'activation de différents systèmes protéiques enzymatiques (coagulation, complément, fibrinolyse...) comme de l'activation des cellules sanguines (plaquettes, neutrophiles, mastocytes...). Cela expliquerait l'activation plaquettaire par du fibrinogène, alors que sous forme plasmatique, il n'induit pas cette activation.
L'activation de la phase contact peut aussi être comparée à une cascade de réactions dont les quatre protéines initiatrices sont : le facteur XII ( de Hageman), le facteur XI, la prékallicréine et le kininogène de haut poids moléculaire.14,15 Le complexe formé par le KHPM, le facteur XII et la prékallicréine se trouvent au centre de cette phase d'activation de contact.16,17 La libération de facteur XIIa permettrait d'une part d'activer le facteur XI et ainsi la voie d'activation intrinsèque de la coagulation14,18 mais aussi elle convertirait la prékallicréine en kallicréine qui elle-même active le facteur XII. La kallicréine induirait la conversion du plasminogène en plasmine avec comme corollaire l'activation de la fibrinolyse.19 La plasmine, comme le facteur XIIa, sont initiateurs de la voie classique du complément. Véritable plaque tournante de l'activation du sang, cette phase d'activation de contact peut avoir lieu au niveau de toute surface étrangère différente de l'interface physiologique que représente l'endothélium vasculaire. Ainsi en chirurgie cardiaque, il a été mis en évidence d'autres sources d'activation sanguine comme le contact du sang dans la cavité péricardique,20 l'interface sang-air,18 les aspirations sanguines,21 l'hypothermie,22 les catabolites des lésions cellulaires de reperfusion.23
La voie intrinsèque de la coagulation est déclenchée par la phase contact.18 C'est la mise en contact du sang et des surfaces artificielles qui est à l'origine de cette activation. Cependant, la voie extrinsèque va aussi être mise en jeu au cours d'une circulation extracorporelle. Cette voie extrinsèque, contrairement à la voie intrinsèque, est courte et rapide (quelques secondes). Elle met en jeu quatre facteurs : le facteur tissulaire III, le facteur VII, le facteur X et le calcium. Le facteur tissulaire, présent dans la cavité péricardique et dans les lésions du tissu vasculaire, va activer le facteur VII qui lui-même active le facteur X. Le facteur Xa contribue à la formation du complexe activateur de la prothrombine. L'ensemble du système de la coagulation est ainsi activé avec comme résultante la formation de thrombine. La thrombine déclenche la conversion du fibrinogène en fibrine, elle provoque l'agrégation des plaquettes et la libération de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) par les cellules endothéliales.
L'activation du complément est considérée comme l'élément majeur de l'effet délétère observé lors de l'utilisation d'une circulation extracorporelle. La production d'anaphylatoxines C3a et C5a, puis la formation du complexe cytolytique C5b 9, sont en grande partie responsables des effets délétères de la circulation extracorporelle. Les fragments C3a et C5a sont à l'origine de vasoconstriction et d'augmentation de perméabilité capillaire. Ils développent une activité chimiotactique pour les polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles, induisent la libération d'histamine par les mastocytes et les basophiles et activent les neutrophiles. La grande affinité du fragment C5a pour les neutrophiles provoque l'expression de récepteurs membranaires pour la fixation des neutrophiles aux cellules endothéliales24 avec comme corollaire l'augmentation de la perméabilité capillaire et la formation des dèmes tissulaires.
Ce système est composé de plusieurs facteurs qui assurent l'élimination de la fibrine formée au contact du thrombus. Parmi ces facteurs, certains sont plasmatiques : le plasminogène est le plus important. Le t-PA ou facteur tissulaire du plasminogène, est synthétisé par les cellules endothéliales.25 L'activation de la fibrinolyse au cours d'une circulation extracorporelle se produit sous l'influence de deux facteurs essentiellement : la phase contact en libérant de la kallicréine, et le traumatisme chirurgical des cellules endothéliales (anoxie, stase, histamine, adrénaline, thrombine...) qui libère les stocks de t-PA.25,26
La circulation extracorporelle s'accompagne d'une chute du nombre de plaquettes27-29 ainsi que d'une altération de leurs fonctions.30 Le mécanisme de l'activation plaquettaire, au contact d'une surface artificielle,31,32 fait intervenir trois séquences d'événements : adhésion, excrétion, agrégation. L'adhésion plaquettaire à une surface artificielle relève d'un mécanisme partiellement compris. Les conditions rhéologiques conditionnent cette adhésion par les forces de cisaillement33 engendrées lors du passage du sang dans les vaisseaux ou les tubulures. L'adsorption protéique, plus rapide, modifie la surface artificielle si bien que l'interaction directe entre les plaquettes et le biomatériau est rare. Cette adhésion s'exprime plus par une interaction entre les plaquettes et la protéine fixée. Le fibrinogène étant adsorbé préférentiellement, il permettrait l'adhésion plaquettaire par l'intermédiaire du récepteur glycoprotéique GPIIb-IIIa.34 Cette adhésion va permettre la libération du contenu des granules a comme le facteur plaquettaire 4, la b-thromboglobuline, le platelet derived growth factor ; l'expression de protéines membranaires comme la P-sélectine permettant la fixation des plaquettes aux neutrophiles et aux monocytes. L'ADP, provenant de la lyse érythrocytaire, provoque la formation d'agrégats réversibles. Le facteur III tissulaire, produit par les neutrophiles et les cellules endothéliales, stimule l'excrétion de thromboxane A2 rendant les agrégats irréversibles. La thrombine entraîne la libération par les granules denses d'autres facteurs conduisant à l'agrégation plaquettaire et à la formation du caillot. Enfin, la participation des plaquettes au métabolisme de l'acide arachidonique rend compte de l'importance du rôle des plaquettes dans l'hémocompatibilité.34,35 Ces cytokines vis-à-vis des neutrophiles ont des propriétés chimiotactiques ; elles provoquent leur agrégation et leur adhésion aux cellules endothéliales, elles stimulent leur dégranulation avec libération d'enzymes protéolytiques et production de radicaux libres toxiques.
Les modifications morphologiques fonctionnelles des leucocytes, observées lors de leurs expositions à des surfaces artificielles, rendent compte de leurs participations actives dans les phénomènes d'hémocompatibilité. Les lésions pulmonaires, liées à la séquestration d'agrégats leucocytaires,36,37 la neutropénie, la libération d'enzymes et de protéases leucocytaires comme la production de radicaux libres oxydatifs enregistrée au cours d'une circulation extracorporelle, mettent en évidence les effets de l'activation leucocytaire.38 Cette activation semble être un maillon essentiel du syndrome inflammatoire enregistré au décours d'une circulation extracorporelle. Leur adhésion aux surfaces artificielles semble dépendre en grande partie des fractions C5a et C3a du complément. Ils développent une activité procoagulante de type thromboplastine mise en évidence dans leur cytoplasme. Ils contiennent des protéases capables de dégrader le fibrinogène et le facteur XIII. Ils provoquent l'agrégation plaquettaire par la sécrétion du facteur III tissulaire. Ces propriétés font du leucocyte un des éléments importants dans la genèse de la thrombose. Cependant, le rôle essentiel du leucocyte dans l'élaboration du syndrome inflammatoire tient à son interaction avec la cellule endothéliale.39 L'adhésion des neutrophiles aux cellules endothéliales dépend de l'intensité des forces de cisaillement ainsi que de l'expression de leurs molécules d'adhésion.40-42 Localement l'anoxie, le traumatisme tissulaire chirurgical, les lésions de reperfusion provoquent la production de cytokines comme le Tumor Necrosis Factor a (TNF-a), les interleukines (IL-1, IL-6) et les leucotriènes (LTB4) par les monocytes et les macrophages et contribuent à recruter d'autres leucocytes et à les activer. Enfin, ces protéines sont responsables directement de phénomènes inflammatoires comme fièvre, tachycardie, mais aussi troubles de la perméabilité capillaire, vasoconstriction artériolaire et altération de la fonction myocardique par réduction de synthèse d'ADP.
L'endothélium vasculaire ne constitue pas seulement une barrière séparant les plaquettes et les facteurs de coagulation du tissu conjonctif sous-endothélial thrombogène. Il assure d'autres fonctions. Il régule l'hémostase et module la réponse hémostatique, il contrôle le tonus vasculaire et régule la prolifération cellulaire du sous-endothélium et enfin il contrôle les flux d'ions, d'eau et de protéines plasmatiques. Sous l'effet de l'hypoxie, de l'exposition aux cytokines et aux endotoxines, lors des manipulations chirurgicales, les cellules endothéliales sont stimulées. Il en résulte une vasoconstriction, une activation de la coagulation, une adhésion leucocytaire et une prolifération des cellules musculaires lisses.42Enfin, comme nous l'avons évoqué, les cellules endothéliales agissent conjointement avec les neutrophiles et les plaquettes dans la modulation de la réponse de l'organisme à l'interaction avec un biomatériau.
Son activité anticoagulante dépend de son aptitude à se lier et à activer l'antithrombine III (AT-III). L'AT-III est une glycoprotéine qui présente un effet inhibiteur progressif de la thrombine (facteur IIa), mais aussi d'autres facteurs de la coagulation comme le facteur Xa, IXa, XIa, XIIa, la kallicréine et la plasmine. Son action est catalysée par l'héparine. Sa liaison avec les sites lysine de l'AT-III provoque une modification conformationnelle de la protéine qui augmente l'accessibilité du site réactif arginine de l'AT-III pour inhiber les facteurs activés de la coagulation. Le complexe héparine-AT-III accélère l'inhibition de la coagulation en bloquant la formation du facteur IIa et Xa. L'action anticoagulante du complexe héparine-AT-III est bloquée par la protamine. Cette protéine est la seule à antagoniser cette activité anticoagulante. La protamine se fixe molécule à molécule sur l'héparine en formant un complexe non covalent.
L'aprotinine est un polypeptide extrait du poumon de buf dont la propriété est d'inhiber de façon non spécifique l'action des sérines protéases comme la trypsine, la kallicréine, la plasmine et l'élastase. L'intérêt de l'utilisation de l'aprotinine en chirurgie cardiaque tient à la réduction des saignements postopératoires.43 Son mécanisme d'action reste encore peu précis. Il semblerait que son action soit due à une inhibition de la fibrinolyse, à la conservation de la fonction plaquettaire et à une inhibition de l'activation de la voie intrinsèque de la coagulation. En dépit de son efficacité, sa prescription pourrait être limitée par son prix, son origine bovine et ses risques de réactions anaphylactiques.
L'utilisation d'autres agents antifibrinolytiques, comme l'acide epsilon aminocaproïque, a montré une réduction des saignements postopératoires et des besoins de transfusions sanguines en chirurgie cardiaque44-46 par une inhibition de l'activité fibrinolytique. Cela au détriment d'un accroissement du risque thrombogène.
Les corticoïdes ont été aussi utilisés et ont fait preuve d'une action inhibitrice de la fibrinolyse et de l'activation du complément au décours de circulation extracorporelle.26
Ces systèmes d'épuration sélective de molécules plasmatiques ont pour but d'éliminer les produits de l'activation sanguine générés au cours de la circulation extracorporelle comme les cytokines. Les récupérateurs de sang, les filtres à leucocytes, la cardioplégie sanguine déleucocytée (étude animale expérimentale),47 l'ultrafiltration ont permis d'obtenir une amélioration de la fonction cardiaque et de la fonction pulmonaire en période postopératoire.48,49
C'est un modèle de circulation extracorporelle bilatérale avec les poumons du patient comme oxygénateur. Il n'y a pas d'oxygénateur artificiel. Ce modèle a été développé par Drew et Anderson en 1959. De récents travaux ont montré que l'exclusion d'oxygénateur artificiel diminuait la libération de cytokines, atténuait l'intensité de la réponse du syndrome inflammatoire systémique (SIRS) et s'accompagnait d'une amélioration de la fonction respiratoire en période postopératoire.50,51Deux facteurs semblent expliquer ces observations : d'abord la diminution de la surface de contact et enfin le maintien du flux pulmonaire pendant l'ischémie cardiaque et l'absence de reperfusion pulmonaire.
La stabilité du flux sanguin et l'élimination de l'interface air et sang évitent la dénaturation protéique, l'hémolyse et la lyse plaquettaire. L'utilisation d'oxygénateur à membrane aux dépens de bulleur a permis de réduire les traumatismes sanguins.52 Cependant, certains composants restent encore à améliorer comme les réservoirs de cardiotomie,18 les connections entre les tubulures et les canules,53qui constituent des zones de contraintes mécaniques particulièrement fortes.
L'intérêt de la préhéparinisation tient dans l'adhésion sélective de protéines plasmatiques qui conduit à la création d'une membrane, sorte d'interface entre le sang et la surface qui prévient une extension de l'activation sanguine.
Carmeda Bioactive Surface ® (Medtronic Inc.) : c'est un mécanisme de fixation covalente de l'héparine qui est utilisé par le système Carmeda. La technique du endpoint attachment préserve la séquence active de l'héparine.50
Duraflo II ® (Edwards Life Science) : la fixation du revêtement hépariné, développé par Edwards, est une liaison ionique entre un complexe héparine-chlorure de benzalkonium et la surface artificielle.
Bioline Coating ® (Jostra) : le procédé consiste à fixer l'héparine sur une couche de polypeptides. L'adsorption des polypeptides est effectuée sur la surface du polymère. Les liaisons entre l'héparine et la couche polypeptide sont covalente et ionique.
AOThel ® (Artificial Organ Technology Heparin Coating) : il s'agit d'un revêtement hépariné par liaison covalente avec des héparines de bas poids moléculaires. L'héparinisation peut être effectuée sur différents types de composants. Les liaisons de l'héparine sont comparables à celles des protéoglycanes à l'endothélium.
Corline Systems AB ® (Jomed International AB) : l'héparine est fixée par liaison covalente à une chaîne de polyamine. Elle forme des complexes macromoléculaires d'héparine.
Capiox X-Coating ® (Terumo) : c'est une fixation covalente de l'héparine sur un polymère ou une surface métallique. La méthode de fixation présente des analogies avec le procédé Carmeda.
Le traitement des surfaces par préhéparinisation conduit à obtenir des surfaces moins thrombogéniques. Des travaux ont permis d'établir que ces surfaces limitaient l'activation cellulaire et protéique,51-53 réduisaient l'activation du complément,54,55 la formation de radicaux libres56 et l'expression des molécules d'adhésion leucocytaire. Enfin comparées à d'autres surfaces non traitées, l'utilisation de surfaces préhéparinées s'accompagnait de séjours hospitaliers raccourcis, de consommation réduite de dérivés sanguins et enfin de diminution des troubles neurologiques.57 Quel rôle peut jouer cette héparine dans l'induction d'une thrombopénie induite par l'héparine ? Aucun travail actuellement ne répond à cette question.
Trillium Biopassive Surface Coating ® (Avecor, Medtronic Inc) :58,59 ce nouveau procédé consiste à recouvrir la surface artificielle de deux couches superficielles. La première adhère très fortement à la surface artificielle, la seconde qui contient des groupements sulfones et de l'héparine, est fixée de façon covalente à la première. Ce revêtement de surface semblerait diminuer l'activation plaquettaire et leucocytaire. Il agirait aux phases initiales de l'activation cellulaire.
Surface modifying additive SMA ® (Cobe) :60,61 la mise au point récente d'un nouveau procédé de fabrication de copolymère appelé SMA (Surface Modifying Additive) a fait naître un autre axe de recherche dans l'élaboration de produits biocompatibles. Ce procédé permet la modification de la surface du polymère en injectant et en mélangeant un additif à la résine de base du polymère. La migration vers la superficie de cet additif permet d'obtenir une surface caractérisée par l'alternance de radicaux hydrophiles et hydrophobes. Plusieurs travaux ont permis de mettre en évidence une diminution de l'activation de la coagulation et du complément, ainsi qu'une diminution de l'activation et de l'adhésion plaquettaire.
Phosphorylcholine coating (Dideco ou Mimesys ® de Sorin Biomedica) :62 à partir des observations de Zwaal sur la membrane cellulaire, Chapman a eu l'idée, en imitant la structure biologique d'une membrane cellulaire, de recouvrir les surfaces artificielles en contact avec le sang d'une membrane de phospholipides neutres. Ce revêtement de surface ou biomembrane mimicry semble réduire l'adhésion et l'activation protéique et plaquettaire. Il contribue ainsi à réduire les pertes sanguines et les complications thromboemboliques.
Mera Excelung Binding Prime ® (Senko Medical Instrument Mfg) :63il s'agit d'un oxygénateur à membrane, composée de fibres creuses de polypropylène dont la surface en contact avec le sang est recouverte d'une couche de cyclosiloxane de 0,2 µm. Ce traitement de surface, en diminuant la libération de cytokines, atténue la réponse inflammatoire et prévient les défaillances organiques.
La phase contact est la première étape de la réponse du tissu hôte au contact d'une surface étrangère. Elle initie cette réponse. Elle l'amplifie par le biais d'activation et d'inhibition de facteurs activés. Mais elle est source d'événements délétères : thromboses, hémorragies, inflammations, altérations fonctionnelles d'organes. L'activation des grands systèmes enzymatiques plasmatiques ou cellulaires est encore mal élucidée et les effets inhérents à cette activation prennent toute leur importance lors de l'utilisation de la circulation extracorporelle chez des patients dits «à hauts risques». Le traitement des surfaces en contact avec le sang et l'inhibition pharmacologique des réactions de l'hôte sont les deux voies qui conduisent à améliorer l'hémocompatibilité des circuits. La préhéparinisation des circuits a constitué la première étape et a ouvert la voie dans la recherche de matériau biocompatible. Les nouvelles générations de biomatériaux auront des surfaces plus physiologiques avec des structures se rapprochant des membranes biologiques.