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In diesem Forschungsbereich wird ein besseres Verständnis der Immunkontrolle chronischer Infektionen angestrebt. Zum Einen erlaubt dies einen Einblick in die Wirkungsmechanismen des Immunsystems und zum Anderen lassen sich daraus Therapieansätze entwickeln, um schlecht kontrollierte chronische Pathogene zu behandeln. Wir erforschen hierfür die Immunkontrolle des humanen gamma-Herpesvirus Epstein Barr Virus (EBV). EBV infiziert mehr als 90% der erwachsenen menschlichen Population. Obwohl EBV als erster humaner Tumorvirus am Anfang der sechziger Jahre des letzten Jahrhunderts identifiziert wurde, sind die von diesem Virus verursachten Lymphome und Karzinome im Vergleich zur Menge gesunder Virusträger erfreulicherweise selten. Da diese Tumoren allerdings vermehrt in immunsupprimierten Individuen auftreten und sich mit adoptivem Transfer in der Zellkulturschale expandierter T Zellen behandeln lassen, wird angenommen, dass die chronische Virusinfektion während des ganzen Lebens des EBV Trägers effizient vom Immunsystem in Schach gehalten wird. Diese erstaunliche Leistung des menschlichen Immunsystems, nämlich effiziente Kontrolle von EBV nach Infektion im frühesten Kindesalter und damit für mehr als 50 Jahre bis zum Tod des Virusträgers, steht im Gegensatz zur relativ kurzfristigen Immunkontrolle anderer persistierender Pathogene wie zum Beispiel HIV, bei denen die Immunkontrolle meist bereits nach 5 Jahren versagt. Ein besseres Verständnis der EBV spezifischen Immunkontrolle sollte es uns ermöglichen, zum Einen Patienten mit EBV assoziierten Tumoren zu helfen, und zum Anderen Strategien zu entwickeln, um Impfstoffe gegen schlecht kontrolierte chronische Infektionen zu entwickeln
Diesbezüglich untersuchen wir massgeblich drei Aspekte EBV spezifischer Immunität, nämlich angeborene Mechanismen, die zur Erkennung des Virus nach Infektion führen und eine frühe Immunkontrolle vermitteln, Antigenprozessierung, die EBV für die adaptive Immunität mit ihrem immunologischen Gedächnis und damit der langfristigen Immunkontrolle sichtbar macht, und Veränderungen der EBV spezifischen Immunkontrolle während menschlicher Erkrankungen, EBV assoziierter Tumoren und Autoimmunität.
Im Jahr 2010 haben wir im Bereich der angeborenen Immunität die Reaktivität der Natürlichen Killerzellen (NK Zellen), die aus humanen hämatopoietischen Stammzellen in schwer immunsupprimierten Mäusen heranwachsen, untersucht. Dieses Modell des humanen Immunsystems eignet sich dazu EBV Infektion und, wie von uns 2009 gezeigt, protektive T zellvermittelte Immunkontrolle zu untersuchen. Nunmehr konnten wir dokumentieren, dass diese Mäuse alle Subpopulationen menschlicher NK Zellen heranbilden, die auch im menschlichen Nabelschnurblut vorliegen. Um jedoch ähnlich funktionell wie NK Zellen des peripheren Erwachsenenblutes zu werden, müssen NK Zellen sowohl des Nabelschnurblutes wie auch der rekonstituierten Mäuse etweder durch IL-15 direkt oder durch aktivierte Nachbarzellen stimuliert werden. Dann können sie jedoch MHC Klasse I negative Tumorzellen auch in vivo in diesen Mäusen abstossen. Diese Studie ermöglicht nun den Beitrag von NK Zellen für frühe, angeborene Immunkontrolle gegenüber EBV zu untersuchen.
Bezüglich Antigenprozessierung konnten wir in diesem Jahr zeigen, dass ma”sgeblich Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF-a) Makroautophagie in Muskelzellen, einem Gewebe mit hoher konstitutiver Makroautophagie, stimuliert. TNF-a kooperiert mit Interferon gamma (IFN-g) bei der Hochregulierung der entzündungsvermittelten MHC Klasse II Expression auf diesen Zellen. Dabei scheint TNF-a weniger die MHC Klasse II Expression direkt zu beeinflussen, als vielmehr Antigenbeladung für den effizienten Transport dieser Moleküle an die Zelloberfläche zu unterstützen. Dieser Mechanismus könnte zur Immunpathologie durch CD4+ T Zellen in entzündlichen Muskelerkrankungen wie der Einschlusskörperchenmyositis beitragen.