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In den letzten Jahrzehnten und Jahren sind verschiedene, teils schwerwiegende Zwischenfälle im Zusammenhang mit dem Konsum von pyrrolizidinalkaloidhaltigen Pflanzen aufgetreten. Einerseits waren davon Nutztiere betroffen, andererseits handelte es sich aber auch um Zwischenfälle beim Menschen. Die Behörden in den einzelnen Ländern sind daraufhin aktiv geworden und haben den Verkauf von pyrrolizidinalkaloidhaltigen Pflanzen teils verboten, teils eingeschränkt. Zu den Bestimmungen, die in der Schweiz und in Deutschland gelten berichten die Autoren im Folgenden. Gerade erst kürzlich hat Swissmedic den Verkauf von Petasites-Präparaten verboten, nachdem es in Europa zu Zwischenfällen mit dieser Pflanze gekommen war. Wir erachten es als sinnvoll, dass Sie als Arzt, Therapeut oder interessierter Laie über die toxikologischen Zusammenhänge auf dem Themengebiet Pyrrolizidinalkaloide informiert sind. Der nachstehende Ar6tikel soll Sie mit der Problematik vertraut machen.
Pyrrolizidinalkaloide besitzen einen Pyrrolizidingrundkörper (Hexa-1H-pyrrolizidin).
Die Mehrzahl der über 250 bekannten Vertreter sind Ester von Hydroxypyrrolizidinen, den Necinen, mit sog. Necinsäuren. Das Pyrrolizidinsystem ist meistens in Position 1,2 ungesättigt. Diese Eigenschaft macht denn auch die Genotoxizität und Mutagenität der Pyrrolizidinalkaloide aus.
Die nachstehende Strukturformel zeigt den Grundkörper eines 1,2 ungesättigten Pyrrolizidinalkaloides
Necinsäuren sind aliphatische Mono- oder Dicarbonsäuren. Sie besitzen, wenn man die ebenfalls als Esterkomponente vorkommende Essigsäure ausnimmt, 5-10 C-Atome und verzweigte Kohlenstoffketten. In der Regel ist ein Necindiol mit einer Necindicarbonsäure über zwei Esterbindungen verknüpft, so dass ein 11- bis 14-gliedriges Ringsystem entsteht. Die Necine können aber auch mit einer oder zwei Monocarbonsäuren verestert sein. Fehlt die Hydroxygruppe am C-7, sind als Esterkomponenten nur Monocarbonsäuren gebunden. Die Biosynthese der Necine erfolgt aus zwei Molekülen Putrescin, die vermutlich aus L-Arginin über Agmatin entstehen.
Die Necinsäuren gehen aus verzweigten Aminosäuren hervor. Vermutlich ist, wie bei Senecio vulgaris nachgewiesen, nur die Wurzel zur Biogenese der Alkaloide fähig, die dann, in Form der hydrophilen N-Oxide, im Phloem aufwärts transportiert werden. Pyrrolzidinalkaloide werden durch ein Vielzahl höherer Pflanzen gebildet. Bis 1994 wurden sie aus etwa 300 Arten isoliert. Ausgehend von chemotaxonomischen Überlegungen kann eingeschätzt werden, dass etwa 6000 Arten Pyrrolizidinalkaloide enthalten, das sind 3% der auf der Welt vorkommenden Blütenpflanzen. Verbreitungsschwerpunkt sind die Asteraceae (Tribus Senecioneae (Greiskrautverwandte) und Eupatorieae (Wasserdostverwandte)) und die Boraginaceae (Borretschgewächse). Sehr häufig sind sie auch in der Fabaceaegattung (Hülsenfrüchtler) Crotalaria und einigen Orchidaceae zu finden. Sporadisch kommen sie vor bei Apocynaceae (Hundsgiftgewächse), Celastraceae (Spindelstrauchgewächse), Crassulaceae (Dickblattgewächse), Euphorbiaceae (Wolfsmilchgewächse), Poaceae (Gräser), Ranunculaceae (Hahnenfussgewächse), Rhizophoraceae (eine Familie von Mangrovenpflanzen), Santalaceae (Sandelholzgewächse), Sapotaceae (Zapotegewächse) und Scrophulariaceae (Rachenblütler).
Bei den Asteraceae (Korbblütler) werden bevorzugt cyclische Diester des Necindiols Retronecin mit 12 oder mehr Ringgliedern gefunden.
Etwa 90 der 1994 bekannten 250 Vertreter der PA sind akut und/oder chronisch toxisch, mutagen, carcinogen und teratogen wirksam (Teuscher & Lindequist, 1994). Im Vordergrund steht die hepatotoxische Wirkung. Strukturelle Voraussetzung dafür sind das Vorhandensein einer Doppelbindung in Position 1,2 im Necinteil des Moleküls und die Veresterung der Hydroxymethylgruppe am C-1 (Allylesterstruktur) mit einer mindestens fünf C-Atome besitzenden Carbonsäure, die verzweigt sein muss. Eine veresterte OH-Gruppe in Position 7 des Necins führt zur Wirkungsverstärkung. Die grösste Toxizität besitzen die cyclischen Diester, es folgen die nichtcyclischen Diester, und am wenigsten toxisch sind die Monoester. Freie Necine und Necinsäuren sind unwirksam.
PA werden nach peroraler Zufuhr leicht resorbiert und in der Leber, besonders in den Hepatocyten der zentrilobulären Region, metabolisiert. Als Reaktionen der Biotransformation kommen Hydrolyse, Dehydrierung und Epoxidierung in Betracht. Während die Hydrolyse eine Entgiftung darstellt, spielt die Dehydrierung die entscheidende Rolle für die "Giftung" der Verbindungen. Auf diesem Wege entstehen sehr reaktionsfähige, alkylierende Pyrrolderivate, die mit nukleophilen Gruppen von Nukleinsäuren oder Proteinen eine zweifache bimolekulare Substitutionsreaktion (SN2-Reaktion) einzugehen vermögen und u.a. zur Quervernetzung von DNS-Strängen führen. Als zusätzliche wirksame Metabolite wurden reaktive Aldehyde gefunden. Sie bewirken peroxidative Veränderungen an Lipiden und damit die Zerstörung von Membranstrukturen und tragen zur Genotoxizität der Pyrrolizidinalkaloide bei.
Symptome chronischer Vergiftungen machen sich erst nach einer Latenzzeit von mehreren Wochen oder Monaten bemerkbar. Zu ihnen gehören Appetitlosigkeit, Abmagerung, Schwäche, Abdominalschmerzen, Verstopfung und Oedembildung. Charakteristisch sind Vergrösserung und Verhärtung der Leber sowie Cirrhose und Ascites. Medikamente, wie z.B. Phenobarbital, können die Toxizität der Pyrrolizidinalkaloide durch Enzyminduktion (Cytochrom-P450-Enzyme) erheblich verstärken. Die hoch reaktiven Metabolite führen zu einem Endotheldefekt der hepatischen Sinusoide und zur Glutathiondepletion. Dadurch kommt es zur Extravasation von Erythrocyten und Zelldetritus in den Disséschen Raum. Vermehrte subendotheliale Kollagenablagerungen begünstigen thrombocytische Ablagerungen und die Okklusion der zentralen und sublobulären Lebervenen. Die Folgen sind eine posthepatische Stauungsleber mit der Komplikation einer portalen Hypertension und nicht selten Leberversagen. Das histologische Bild sichert die Diagnose.
In neuerer Zeit wurden neben der Hepatotoxizität von PA's auch schädigende Wirkungen auf Lunge und Herz beschrieben.
Häufiger gebrauchte TCM-Pflanzen, die PA enthalten sind Senecio, Eupatorium, Tussilago, Lithospermum und Arnebia.
Als Grenzwerte für PA's mit 1,2 ungesättigtem Necingerüst und deren N-Oxide gelten gemäss dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte D (gemäss Toxzentrum auch auf die Schweiz anwendbar) folgende Höchstmengen/Tag:
100 Mikrogramm bei externer Anwendung
1 Mikrogramm bei innerer Anwendung
10 Mikrogramm bei der Anwendung von Huflattichblättern als Teeaufguss
Für die PA enthaltenden Kräuter ist eine Anwendung von höchstens 6 Wochen pro Jahr empfohlen. Im Abschnitt Gegenanzeigen sei bei Arzneimitteln zur inneren Anwendung folgender Hinweis aufzunehmen:
"Nicht anzuwenden bei Schwangerschaft und Stillzeit"
Bei Arzneimitteln, die zur topischen Anwendung bestimmt sind, ist der Hinweis aufzunehmen:
"Die Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur nach Rücksprache mit dem Arzt erfolgen. Die Anwendung darf nur auf intakter Haut erfolgen." Diese deutschen Grenzwerte beziehen sich auf die Höchstdosis, die pro Tag eingenommen wird (Dabei ist von einem 70kg schweren Erwachsenen auszugehen. Bei einem Kleinkind reduziert sich die Dosis entsprechend). Bei Anwendungen, die länger als 6 Wochen dauern, beträgt der Grenzwert bei innerer Anwendung gemäss Auskunft Dr. Herren von Swissmedic 0.1 Mikrogramm pro Tag. In Belgien gelten besonders strenge Vorschriften bezüglich den erlaubten Höchstgehalten an Pyrrolizidinalkaloiden. Hier beträgt die erlaubte Höchstdosis 1ppm.
Ein wichtiger Artikel im Zusammenhang mit der Toxizität von PA ist 1995 im European Journal of Pediatrics erschienen (Österreichischer Fall von Einnahme von Alpendost (Gattung Adenostyles) über 15 Monate, mindestens 60 Mikrogramm pro Tag durch ein Kleinkind, reversible Schädigung der Leber, Sperl et. al., 1995). Ein weiterer Artikel aus Südafrika zeigt, dass schon kurzzeitige Verabreichung von PA-haltigen Pflanzen zu Leberschädigungen mit Todesfolge führen kann. Erwähnenswert ist auch ein Artikel, der beschreibt, dass sich PA auch bei jahrelanger Lagerung (im vorliegenden Fall 23 Jahre) nicht abbauen und so toxikologisch aktiv bleiben.
Bezüglich chinesischen Heilpflanzen ist ein Artikel von Roeder (2000) besonders aufschlussreich. Wichtig sind folgende Punkte: Eupatoriumarten und Senecio scandens sollten nicht mehr verwendet werden. Lithospermum erythrorhizon sollte durch Arnebia euchroma ersetzt werden. Da Arnebia euchroma ebenfalls 6-10ppm (je nach Literaturquelle) toxische PA's aufweist, dürften extern maximal 10g pro Tag verwendet werden. Innerlich sollte gemäss obigen Richtlinien weiter reduziert werden. Tussilago aus chinesischen Quellen sollte nicht verwendet werden, stattdessen gibt es Züchtungen im Westen, die fast PA-frei sind.
Die Zi Cao-Chargen, die Complemedis verkauft, werden mit verschiednen Methoden darauf geprüft, dass Arnebia und nicht Lithospermum als Ausgangsprodukt verwendet wird.
Beurteilung: Folgende Massnahmen erscheinen sinnvoll:
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Einhalten der deutschen Grenzwerte für Pyrrolizidinalkaloide.
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Eupatorium fortunei aus dem Sortiment nehmen (aufgrund des Vorkommens der toxischen Pyrrolizidinalkaloide Amabilin, Echinatin, Intermedin, Lycopsamin, Rinderin und Supinin (Siehe Roeder, 2000).
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Senecio scandens wurde bereits aus dem Sortiment genommen.
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Ersetzen von Lithospermum durch Arnebia. Lithospermum enthält hohe Mengen an toxischen Pyrrolizidinalkaloiden (ca. 30 ppm gemäss einer Angabe unseres Granulate-Produzenten in Taiwan). Arnebia sollte als Rohdroge nur äusserlich gebraucht werden, da der Gehalt an toxischen Pyrrolizidinalkaloiden hier auch 10ppm beträgt. Bei innerlicher Anwendung Berechnung und Einhalten der Grenzwerte, notfalls durch Verdünnung.
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Tussilago nur aus PA-armer Züchtung beziehen. Ergänzung 2006: Bei Complemedis AG seit 2006 erhältlich, als Rohdroge und Extrakt.
Autoren: Owi Nandi, Dr. phil. II, Severin Bühlmann, September 2004
Zitierte und weiterführende Literatur:
Roeder; E. 2000. Medicinal plants in China containing pyrrolizidine alkaloids. Pharmazie 55: 711-726.
Sperl, W., Stuppner, H., Gassner, I., Judmaier, W., Dietze, O., Vogel, W. 1995. Reversible hepatic veno-occlusive disease in an infant after consumption of a pyrrolizidine-containing herbal tea. Eur J Pediatrics 154: 112-116.
Teuscher, E. & Lindequist, U. 1994. Biogene Gifte. 2. Aufl. S. 440-451. Gustav Fischer, Stuttgart.