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Les statines sont efficaces dans le traitement de l’hypercholestérolémie pour les préventions primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires. Si la plupart des effets secondaires des statines sont légers et transitoires, les symptômes musculaires sont relativement fréquents (5 à 10% des patients), mais rarement sévères (myosites, rhabdomyolyses). En cas de myopathie, la gravité des manifestations et le dosage des CK (créatine kinase) déterminent l’arrêt ou non de la statine. Des stratégies alternatives sont aussi proposées. Cet article donne quelques pistes sur la prise en charge de ces plaintes qui constitue un défi en pratique clinique.
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, ou «statines», ont démontré leur efficacité dans le traitement de l’hypercholestérolémie pour la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires. Globalement, on peut retenir des diverses méta-analyses publiées que la prescription d’une statine diminue d’environ un tiers la survenue des événements cardiovasculaires et cérébraux, que le risque de base absolu soit faible (prévention primaire chez des patients en bonne santé) ou élevé (prévention secondaire, patients avec nombreux facteurs de risque). Il suffit donc de traiter un nombre restreint de patients à haut risque pour prévenir un événement sur une année, alors qu’un grand nombre d’individus à faible risque doivent être mis sous traitement pour qu’un épisode soit évité. Or, les effets indésirables menacent toute personne traitée par des statines. Les études cliniques ont montré leur bonne sécurité d’emploi et leur tolérance satisfaisante, la plupart des effets secondaires demeurant légers et transitoires. Cependant, deux effets plus sérieux sont à noter : l’élévation des transaminases hépatiques et les atteintes du muscle squelettique. Si les formes graves de ces effets indésirables sont rares, elles semblent toutefois correspondre à un continuum où les formes pauci-symptomatiques sont nettement plus fréquentes alors que des myopathies sévères sont exceptionnelles. En général, les études observationnelles ont rapporté des plaintes musculaires en relation avec la prise de statines chez 5 à 10% des patients, cause fréquente de l’arrêt du traitement. Avec une adhérence aux statines diminuant rapidement, il est donc important de tenir compte de ces manifestations musculaires. L’arrêt des statines a été estimé à plus de 25% à six mois et après deux ans, à 40% chez les personnes avec syndrome coronarien aigu, à 36% chez les patients souffrant de maladies coronariennes chroniques et à 25% en prévention primaire.1
Cet article donne quelques pistes sur la prise en charge de ces plaintes, qui peut constituer un défi en pratique clinique. Notre objectif est de faire le point sur les problèmes musculaires rencontrés chez les patients sous statines en pratique quotidienne.
Le spectre clinique des atteintes du muscle squelettique liées aux statines est large. Il n’existe pas de véritable consensus sur la définition de celles-ci. En général, le terme de myopathie est utilisé pour désigner l’ensemble des problèmes musculaires. Les différentes définitions proposées sont reprises dans le tableau 1. Leur expression va des myalgies sans élévation des CK (créatine kinase) à des rhabdomyolyses pouvant nécessiter une hospitalisation ou même entraîner des décès.
Dans les études cliniques contrôlées randomisées, l’incidence d’une myopathie liée aux statines varie entre 1,5% et 5%.2 Cependant, il est difficile de comparer ces chiffres à la réalité clinique à cause des définitions imprécises de ces complications. De plus, il faut mentionner l’exclusion systématique dans les essais cliniques des personnes avec antécédents de myopathies sous statines, avec anomalies biologiques et souvent avec comorbidités non cardiaques. Le suivi des effets secondaires par la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis retrouve un faible taux de myopathies liées aux statines. De 2002 à 2004, leur fréquence était respectivement de 0,74, 0,57 et 3,56 par million de prescriptions.3 Cependant, des études observationnelles indiquent une incidence de myalgies sous statines de 5 à 10%.4,5 Une étude portant sur plus de 30 000 patients rapporte 5,8% et 6,7% de myalgies sous statines, chez les patients diabétiques et non diabétiques.5
Les associations américaines de cardiologie (ACC, American College of Cardiology) et les associations américaines du cœur, poumon et sang (AHA, American Heart Association ; NHLBI, National Heart, Lung and Blood Institute) rapportent une élévation du risque d’apparition de myopathie sous statines chez les patients prenant déjà plusieurs traitements, comme la ciclosporine, le gemfibrozil, l’érythromycine ou l’acide nicotinique, ou chez ceux ayant une comorbidité, notamment avec insuffisance rénale, hépatique ou hépatobiliaire. Les médicaments capables d’inhiber le métabolisme des statines et leur transport biliaire augmentent le risque d’apparition de myopathie. Un polymorphisme génétique affectant un transporteur biliaire OATPB1 a récemment été décrit, qui multiplie le risque.6
Un indice prédictif de toxicité des statines combinant le test génétique et les données de comédication pourrait ainsi voir le jour prochainement. Le tableau 2 résume les différents facteurs de risque liés au patient lui-même et ceux liés aux traitements concomitants.
La prescription de statines étant fréquente et les maladies musculaires rares, le traitement de statines peut aussi être le facteur déclenchant à la décompensation d’une myopathie jusque-là méconnue, qu’elle soit acquise (endocrinienne, inflammatoire) ou génétiquement déterminée. Il semble ainsi utile de prévoir, à l’apparition de myalgies évidentes ou de déficit musculaire persistant à l’arrêt d’une statine, une consultation spécialisée en neurologie.7,8
La biopsie musculaire peut être anormale même si les CK sont dans les limites de la norme. Les anomalies histologiques sont habituellement observées chez des patients sous de hautes doses de statines.9 Les anomalies ne sont pas spécifiques et comprennent des nécroses de fibres musculaires isolées, des infiltrations monocytaires avec myophagie et des signes de régénération de fibres.10,11 En microscopie, une atteinte précoce des mitochondries peut être aussi observée,12 et un dysfonctionnement mitochondrial a aussi été signalé.13 Ce dysfonctionnement pourrait être l’événement initial dans le développement des myopathies sous statines.9
Lorsqu’un patient sous statines présente des myalgies ou une faiblesse musculaire, il faut d’abord réévaluer l’indication à ce traitement. L’acceptation des symptômes musculaires et la tolérance des patients varient en fonction de l’indication du traitement, comme le montrent les données d’adhérence décrites ci-dessus. Il paraît important de détailler les manifestations et de déterminer les facteurs de risque. L’anamnèse et l’examen clinique aideront à penser à d’autres causes, y compris d’une myopathie d’autre origine. L’examen sanguin déterminera le taux de CK, ainsi que de la TSH. On se souviendra que le taux sérique de CK est étroitement lié à sa masse musculaire, et qu’il s’élève après les efforts musculaires ou les traumatismes, d’où l’intérêt à la répétition du dosage en cas de valeurs anormales. Devant un taux de CK élevé (> 10 fois la norme), le bilan doit être complété par des tests de fonction rénale (créatinine, sédiment urinaire) et hépatique.
L’AHA/NHLBI recommande de doser les CK avant l’instauration d’un traitement de statines alors que la NLA ne considère pas cette mesure comme nécessaire. Un compromis serait de doser les CK chez les patients à risque plus élevé de myopathie, comme ceux prenant d’autres traitements pouvant interférer sur les statines ou ceux présentant une dysfonction hépatique ou rénale, et bien sûr de s’enquérir de l’existence de plaintes musculaires au repos ou à l’effort.
Si les symptômes sont tolérables et les CK non augmentées (myalgies simples), la statine peut être continuée selon la tolérance, en tentant parfois une diminution de la posologie. Si les CK sont augmentées à moins de 10 fois la norme (myosite suspectée), nous proposons de réduire la posologie, de suivre l’évolution des symptômes et de programmer un nouveau dosage des CK et du cholestérol, après une à deux semaines, comme recommandé par l’AHA/ NHLBI, jusqu’à stabilisation des symptômes. Si ceux-ci ne sont pas tolérables, la statine sera arrêtée.
Pour une élévation symptomatique des CK à plus de 10 fois la norme (rhabdomyolyse suspectée), nous recommandons d’arrêter la statine. Ensuite, une nouvelle statine peut être donnée à posologie prudente avec monitorage des CK et du cholestérol. En effet, environ 40% des patients supporteront bien une nouvelle statine sans problème musculaire.14
D’autres options sont possibles en cas d’intolérance, mais ont été évaluées dans de plus petites études, la plupart non randomisées (tableau 3).
Certaines études suggèrent que les statines lipophiles (simvastatine, atorvastatine, lovastatine) pourraient produire plus facilement des myopathies que les statines hydrophiles (pravastatine, rosuvastatine, fluvastatine), soit parce qu’elles pénètrent plus facilement dans le muscle, soit parce que leur élimination dépend plus spécialement des cytochromes hépatiques (CYP3A4/5) sujets à des interactions ou des variations génétiques, comme montré par une méta-analyse.15,16 On notera toutefois que cette méta-analyse n’a pris en compte que neuf études et que seule la pravastatine y figurait comme statine lipophile. Il se pourrait donc que cette observation soit le fait du hasard.
La fluvastatine semble causer moins de symptômes musculaires (étude PRIMO)4 et de rhabdomyolyse fatale. Une étude17 randomisée en double aveugle contrôlée par placebo a évalué sur douze semaines l’efficacité et la sécurité d’emploi de la fluvastatine 80 mg/j, de l’ézétimibe (10 mg/j) et de la combinaison des deux substances sur 199 patients ayant présenté des myopathies sous une autre statine. Les résultats (tableau 4) montrent une bonne tolérance et une efficacité de la fluvastatine seule ou en association avec l’ézétimibe chez des patients ayant souffert de myopathie sous statines.
Plus puissante, la rosuvastatine réduit le cholestérol à une dose d’à peu près la moitié des doses d’atorvastatine. Elle est métabolisée principalement par le CYP2C9 plutôt que par la CYP3A4/5, d’où un spectre d’interactions médicamenteuses différent. Une étude ouverte prospective chez 61 patients souffrant d’intolérance à une statine a montré une diminution du cholestérol LDL de 18% et 24% respectivement sous 5 mg et 10 mg de rosuvastatine ; seul un patient a arrêté l’étude pour myalgies et aucune élévation de CK n’a été observée. De faibles doses de rosuvastatine pourraient donc peut-être représenter une alternative chez des patients avec antécédent d’intolérance aux statines.
Une autre stratégie est la prise de statines en alternance un jour sur deux. Celle-ci est raisonnable compte tenu de la longue demi-vie de l’atorvastatine (15 h) et de la rosuvastatine (20 h). Une étude18 en double aveugle versus placebo portant sur 35 patients a montré une diminution du LDL-cholestérol de 38% chez des patients sous 10 mg d’atorvastatine par jour et de 35% chez des patients prenant 10 mg tous les deux jours. Aucune myopathie n’a été rapportée. Cependant, il n’y a pas d’étude spécifique sur des patients avec symptômes musculaires pour l’atorvastatine.
Une étude rétrospective menée auprès de 51 patients19 qui avaient pris entre 5 et 10 mg de rosuvastatine un jour sur deux (5,6 mg/j pendant 4,6 mois en moyenne) montre une réduction moyenne de LDL-cholestérol de 35%. 20% des patients ont toutefois présenté une récidive de myopathie. D’autres études portant sur de petits collectifs rapportent également une efficacité de la rosuvastatine en prise alternée chez des patients intolérants à une autre statine.20,21 Il faut cependant noter que l’efficacité à long terme de cette stratégie sur la prévention des événements cardiovasculaires n’est pas rigoureusement validée, vu que tous les grands essais randomisés ont testé une prise quotidienne de statines.
L’ézétimibe diminue le cholestérol LDL en diminuant son absorption intestinale par l’inhibition du transporteur NPC1L1. Les résines chélatrices de sels biliaires se lient à la bile et interrompent ainsi leur cycle entérohépatique dans l’iléon terminal, diminuant l’absorption du cholestérol.
Les preuves d’une réduction du risque cardiovasculaire manquent encore pour l’ézétimibe mais il pourrait être intéressant de combiner l’ézétimibe à de faibles doses de statines chez des patients avec myopathies sous statines qui n’ont pu atteindre les valeurs cibles de LDL.
C’est ce que montre l’étude de Stein et coll.17 ainsi qu’une étude rétrospective 22 sur trois mois évaluant les effets de l’ézétimibe sur 25 patients avec intolérance aux statines et dix patients avec intolérance à haute dose de statines. La réduction de LDL observée fut respectivement de 26% et 20%. Concernant les symptômes musculaires, aucun patient n’a dû arrêter l’étude pour cette raison dans le premier groupe alors que 17% sont sortis de l’étude dans le second. Dans l’étude de Stein, les taux d’arrêt d’étude en raison de myopathies étaient de 4% dans le groupe fluvastatine, 8% dans le groupe ézétimibe et 3% dans le groupe fluvastatine et ézétimibe.
Une étude rétrospective 23 portant sur seize patients souffrant de diabète ou de syndrome métabolique, qui recevaient de l’ézétimibe et du colesevelam (résine chélatrice de sels biliaires) a montré une réduction de 42% du LDL-cholestérol. Aucune myalgie ou arrêt de l’étude n’ont été mentionnés et la moitié des patients à haut risque ont atteint les valeurs cibles de cholestérol LDL.
Un des mécanismes invoqués pour expliquer la survenue de myopathies sur statines met en jeu un déficit en coenzyme Q10, un dérivé de l’ubiquinone intervenant dans les fonctions mitochondriales dont la synthèse et le transport sont perturbés par ces médicaments, suggérant l’intérêt d’un traitement substitutif. Deux études randomisées ont évalué la supplémentation en coenzyme Q10. Trentedeux personnes sous statines ont été randomisées en deux sous-groupes, soit coenzyme Q10 (100 mg/j), soit vitamine E (400 IU/j). Après 30 jours, la sévérité des myalgies avait diminué de 40% dans le groupe coenzyme Q10 seulement.
En revanche, une autre étude randomisée réalisée sur 44 patients avec supplémentation de coenzyme Q10 (200 mg/j) versus placebo et simvastatine (10 mg/j, dose doublée toutes les quatre semaines jusqu’à 40 mg/j au maximum), n’a montré aucune différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne les myalgies mesurées à l’aide d’une échelle visuelle analogique.
La supplémentation en coenzyme Q10 n’a donc pas encore fait ses preuves pour éviter ou corriger les myopathies sous statines et ne saurait donc être recommandée de manière systématique. Cependant, cette supplémentation pourrait être envisagée à titre d’essai thérapeutique dans des cas complexes.
La présence de douleurs musculaires sous un traitement de statines avec un taux de CK normal doit aussi nous faire évoquer un possible effet nocebo, donc non directement liées à la substance. Cet effet doit être suspecté notamment si les douleurs ont une localisation articulaire et une symptomatologie atypique. Ce diagnostic reste difficile à poser, car il peut remettre en question notre relation thérapeutique. Les études sur les effets placebo et nocebo ont des voies physiopathologiques bien documentées, à travers le système opioïde et respectivement la voie cholécystokinine (CCK). Les effets bénéfiques d’antagonistes de la CCK confirment les effets de cette voie sur l’effet nocebo,24 bien que les effets nocebos n’aient que peu été étudiés avec les statines. D’autres paramètres influencent l’effet nocebo tels les préjugés négatifs sur le médicament.25 Les douleurs des patients sous statines invitent donc le médecin à s’interroger sur leur signification et nécessitent de passer du temps avec le patient pour clarifier les raisons profondes de son intolérance aux statines. Il est en effet bien démontré que l’attitude des soignants a une influence significative sur les effets bénéfiques des thérapies.26 En pratique, la situation probablement la plus fréquente associe des effets musculaires réels, des craintes ou des doutes du patient sur le traitement et des effets nocebos. C’est surtout l’absence d’exploration de la signification des symptômes du patient par son médecin qui peut mettre à mal la relation thérapeutique. L’effet nocebo est donc une notion à manier avec prudence et à nuancer dans chaque cas. L’effet nocebo peut par exemple être le symptôme de la non-acceptation de la maladie et de son traitement associant souvent plusieurs pilules par jour, la pluri-médication donnant l’impression d’être porteur d’une maladie grave.
Avec des valeurs cibles de LDL de plus en plus basses, l’usage des statines, y compris à doses élevées, est en augmentation et pourrait conduire à une augmentation de l’incidence de myopathies. Identifier les patients à risque d’une part et disposer d’une stratégie de prise en charge des myopathies d’autre part sont des éléments importants dans la réussite du traitement aux statines, y compris pour l’adhérence du patient. S’il faut parfois remettre en question le traitement, par exemple en prévention primaire chez des patients à faible risque cardiovasculaire, des stratégies alternatives existent en cas de myopathie lorsque l’indication à une statine est importante : changement de statines (fluvastatine ou rosuvastatine à faible dose), traitement a lterné un jour sur deux ou autres traitements (ézétimibe, résines chélatrices de sels biliaires). Quant à la supplémentation en coenzyme Q10, elle n’est pas recommandée, notamment au vu du prix important de la molécule en l’absence de preuve scientifique. Il est aussi souvent nécessaire de prendre du temps avec le patient pour expliquer le contexte et les possibilités d’intolérance aux statines, si besoin avec l’aide d’une consultation spécialisée.
> Le risque de plaintes musculaires sous statines augmente chez les patients prenant certains médicaments interagissant avec les statines ou souffrant de comorbidités (insuffisance rénale, hépatique)
> Lors de symptômes musculaires sous statines, l’anamnèse et l’examen clinique aident à exclure une myopathie d’autre origine. Le dosage de CK (créatine kinase) est préconisé ainsi que celui de la TSH
> Si les symptômes sont tolérables et les CK normales (ou légèrement augmentées), la statine peut être continuée en tentant de diminuer la dose
> Les stratégies alternatives existent : changement de statine (fluvastatine ou rosuvastatine à faible dose), traitement alterné de statine un jour sur deux ou autres traitements (ézétimibe, résines), bien que l’efficacité à long terme de ces alternatives ne soit souvent pas démontrée
> Avant d’envisager ces alternatives, il faut se donner du temps pour prendre en compte les plaintes du patient et entrevoir avec lui les raisons de l’intolérance aux statines, si besoin avec l’aide d’une consultation spécialisée