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Les avancées thérapeutiques de ces dernières années ont transformé l'infection VIH en une maladie chronique, dans les pays industrialisés du moins.
Les difficultés d'adhésion thérapeutique et l'apparition de résistances virales ont motivé des progrès en termes de développement de nouvelles molécules. Pour les patients sans résistance, une trithérapie à une pilule par jour, contenant l'efavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir (Atripla® - Gilead) est déjà disponible aux Etats-Unis et deviendra le standard de traitement d'ici fin 2007.
Puisque l'éradication du virus reste impossible même sous traitement antirétroviral efficace, les programmes d'interruptions thérapeutiques programmées ainsi que la simplification des traitements restent d'actualité pour des patients bien sélectionnés, dans le but de diminuer les coûts et les toxicités.
Vingt-cinq ans se sont écoulés depuis que le premier cas de sida a été diagnostiqué à Los Angeles.1 Plus de 65 millions de personnes ont été infectées depuis cette date et au moins 25 millions sont décédées du sida. L'année 2006 marque également dix ans d'utilisation des trithérapies, puisque le saquinavir, première antiprotéase admise par la FDA (Food and Drug Administration) a été utilisée dès la fin de l'année 1995 en combinaison avec d'autres antiviraux. Dès l'instauration de ces traitements antirétroviraux puissants une diminution drastique de la mortalité et de la morbidité a été constatée,2 mais malheureusement ces traitements n'ont pas permis d'éradiquer le virus et c'est pour cette raison que la prise en charge de l'infection VIH s'inscrit de plus en plus autour de la gestion du traitement d'une «maladie au long cours».
A côté de l'efficacité antirétrovirale, les problèmes de toxicité et d'acceptabilité du traitement représentent un enjeu essentiel. Toutefois, l'amélioration régulière du traitement de l'infection par le VIH doit être soulignée. Sans rien perdre de son efficacité, il gagne en simplicité (nombre de comprimés) et en tolérance. Cela permet de recommander de le débuter un peu plus tôt (CD4 = 350/mm3) qu'on ne pouvait le faire en 2004. De plus, les objectifs du traitement se sont précisés : obtenir une charge virale indétectable dans le plasma n'est plus le seul objectif. Il faut également veiller à atteindre et à maintenir un taux de CD4 au-dessus de 500/mm3 : cette dernière condition est associée à une survie similaire à celle de la population générale.
Toutefois, le traitement de cette infection reste complexe en raison des risques d'effets indésirables des médicaments et des résistances virales qui limitent l'efficacité des antiviraux. Ces deux conditions imposent une prise en charge individualisée et de plus en plus multidisciplinaire, indispensable pour la réussite sur le long terme de la thérapie antirétrovirale.
En outre, de nouveaux médicaments rendent plus actif le traitement des patients chez qui le virus était devenu très résistant. Les efforts en cours permettent d'espérer des améliorations supplémentaires à moyen terme.
Enfin, depuis quelques années, l'intérêt se porte vers de nouvelles stratégies thérapeutiques dont le but est de diminuer les toxicités médicamenteuses et les coûts, et de simplifier au maximum les traitements sans perdre en efficacité : il s'agit des interruptions thérapeutiques programmées et des stratégies de simplification de traitement. Ces options dans la prise en charge de l'infection VIH ont fait l'objet de plusieurs évaluations dans le cadre de protocoles de recherche clinique.
Quelles sont les recommandations de traitements en 2006 ? Quelles sont les dernières molécules antirétrovirales ? Quelles sont les nouvelles stratégies thérapeutiques ?
Le but de cet article est de répondre à ces différentes questions à la lumière des congrès récents (13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver février 2006 ; XVIe Conférence mondiale sur le Sida, Toronto, juillet 2006), ainsi que des publications importantes qui ont jalonné l'année 2006.
Les recommandations de traitement sont régulièrement mises à jour par un groupe d'experts et viennent d'être publiées.3,4 Elles sont résumées dans le tableau 1.
L'objectif principal du traitement antirétroviral doit être de diminuer la morbidité et la mortalité de l'infection VIH en restaurant un nombre de lymphocytes CD4 supérieur à 500/mm3. En pratique, cela est possible grâce à une réduction maximale de la réplication virale (charge virale plasmatique l 50 copies/ml), qui élimine le risque de sélection de virus résistants. Outre l'efficacité et la tolérance, la recherche de la meilleure qualité de vie possible est également un objectif à prendre en compte dans le choix d'un traitement antirétroviral en 2006.
* Chez les patients symptomatiques (infection opportuniste majeure, autre affection de la catégorie C ou symptômes marqués ou récidivants de la classification CDC 1993) et chez les sujets asymptomatiques ayant un nombre de CD4 inférieur à 200/mm3 (ou l 15%), plusieurs essais thérapeutiques prospectifs et randomisés ont démontré le bénéfice de l'introduction d'un traitement antirétroviral, tant en termes de survie que de réduction de la maladie.5
* Chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de lymphocytes supérieur à 350/mm3, les résultats d'études de cohortes ont montré qu'il n'y a peu ou pas de bénéfice clinique (survenue d'événements sida ou décès) à commencer un traitement antirétroviral tant que le nombre de CD4 est supérieur à 350/mm3.6
* Chez les patients asymptomatiques ayant entre 200 et 350 CD4/mm3, il est nécessaire d'individualiser la décision en appréciant les bénéfices escomptés (restauration immunitaire, réduction de la morbidité et de la mortalité induites par l'infection VIH, réduction du risque de transmission du VIH aux partenaires sexuels) par rapport aux inconvénients de l'instauration précoce d'un traitement antirétroviral. Débuter un traitement autour des 350 lymphocytes CD4/mm3 augmente d'autant l'exposition aux antirétroviraux et ses conséquences en termes de toxicité.
Enfin, plusieurs arguments récents plaident en faveur de l'instauration d'un traitement antirétroviral autour de 350 lymphocytes CD4/mm3.
L'un des éléments justifiant jusque-là l'attentisme était la toxicité à long terme des traitements ; on dispose à présent de traitements plus simples et mieux supportés, tant à court qu'à moyen terme.
Certains essais de traitement intermittent «guidé par les CD4»7,8 ont montré que le passage du nombre de lymphocytes CD4 au-dessous de 250/mm3 est associé à un risque plus important de progression clinique de la maladie.
Cependant, en l'absence de résultats issus d'un essai thérapeutique comparant l'introduction d'un traitement à 350 versus 200 lymphocytes CD4/mm3, il convient de tenir compte des résultats d'études de cohortes observationnelles 9 afin de définir avec plus de précision le moment optimal pour débuter un traitement.
Le choix thérapeutique initial est une décision essentielle pour l'avenir thérapeutique du patient et doit être effectué par un médecin expérimenté.
En 2006, de nombreux antirétroviraux sont disponibles en Suisse (tableau 2) et le but d'un premier traitement antirétroviral doit permettre de rendre la charge virale indétectable (l 50 copies/ml) en six mois. Pour ce faire, il convient de recourir à une association de trois antirétroviraux (trithérapie) en faisant appel à l'un des deux schémas suivants :
1. Une trithérapie comportant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INRT) et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNRT).
2. Une association de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INRT) et d'un inhibiteur de protéase (IP).
Depuis quelques années, les IP sont toujours utilisés «boostés» par une faible dose d'un autre IP, le ritonavir (Norvir ®). L'ajout du ritonavir augmente de façon importante l'aire sous la courbe de l'IP associé, en augmentant autant la demi-vie d'élimination, que la concentration maximale, ce qui permet de réduire la dose ou la fréquence des prises. Le ritonavir étant un puissant inhibiteur du cytochrome P 450 (CYP 3A), le risque d'interactions médicamenteuses est majeur. Ainsi, l'association d'un IP avec des médicaments métabolisés par le CYP 3A et à marge thérapeutique étroite doit être évitée.
Récemment une étude américaine a montré que la trithérapie associant un INNRT + deux INRT était plus efficace qu'une trithérapie associant un IP (lopinavir «boosté» par ritonavir) avec deux INRT. En effet, le délai d'échec virologique est significativement plus court dans le bras IP + deux INRT par rapport au bras un INNRT + deux INRT. De plus le pourcentage de patients avec une charge virale l 50 cp/ml est significativement plus haut dans le bras un INNRT + deux INRT.10
Dans le choix d'un premier traitement antirétroviral, il faut maintenant prendre en compte la tolérance immédiate, la tolérance à long terme, la simplicité de la prise en fonction des conditions de vie des patients, mais aussi les conséquences d'un échec sur les options ultérieures.
L'enrichissement de l'arsenal thérapeutique du VIH est aujourd'hui justifié par les nombreux problèmes rencontrés au quotidien dans la gestion des antirétroviraux : résistances virologiques très souvent croisées pour les molécules d'une même classe thérapeutique, effets secondaires à court ou à long terme, toxicité hépatique et métabolique ou schémas thérapeutiques complexes pour certaines molécules.
Des données issues de l'étude suisse de cohorte révèlent qu'après cinq ans de traitement antirétroviral environ 80% des patients ont changé au moins une fois de traitement, davantage pour des raisons d'intolérance ou de toxicité que pour des raisons d'échec virologique proprement dit.11
En Suisse, plusieurs molécules appartenant à des classes thérapeutiques différentes sont sur le point d'être commercialisées :
1. TMC-114 ou darunavir (Prezista ®) : inhibiteur de protéase admis par la FDA en juin 2006. Cette molécule reste active sur des souches virales résistantes aux molécules disponibles de la même classe. Le Prezista ® est administré à la posologie de 2 cp à 300 mg 2 x/j en association avec du ritonavir (Norvir ®) 100 mg 2 x/j.12
2. TMC-125 ou étravirine : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse qui a une barrière génétique à la résistance augmentée et reste donc actif sur des souches présentant des résistances aux INNRT. Les résultats des études de phase III en association avec le TMC-114 (darunavir) sont encourageants.13 En effet, chez une dizaine de patients porteurs d'une souche virale avec un haut niveau de résistance, l'association de ces deux molécules s'est avérée très efficace (tous les patients avaient une virémie l 400 cp/ml à douze semaines de traitement) et très bien tolérée.
3. Les inhibiteurs du CCR-5 : le CCR-5 est un corécepteur du VIH. L'entrée du virus dans une cellule nécessite plusieurs étapes, dont la première est l'interaction de la glycoprotéine d'enveloppe du virus gp120 avec la molécule CD4. La gp120 subit alors un changement de conformation lui permettant d'interagir avec un des corécepteurs, principalement CCR5 ou CXCR4. La liaison gp120/corécepteur facilite alors l'insertion du virus dans la membrane de la cellule cible.
Deux molécules ont fait l'objet d'essais de phases II dont les résultats ont été présentés récemment lors de la seizième conférence mondiale sur le sida à Toronto :
4. MK-0518 : inhibiteur de l'intégrase. Cette enzyme sert à insérer l'ADN viral dans le génome de la cellule hôte. Le MK-0518 est actuellement en phase III et des résultats de la phase IIb ont montré une très bonne efficacité chez des patients naïfs de traitement. Cette molécule s'est montrée très puissante, puisque le temps nécessaire pour obtenir une virémie indétectable était plus court dans le bras MK-0518 + ténofovir + emtricitabine par rapport au bras efavirenz + ténofovir + emtricitabine.16 Cependant peu de données sont disponibles sur la résistance et la tolérance à long terme de cette nouvelle classe.
Après vingt années de développement de molécules actives sur le VIH par inhibition des principales enzymes clés de la réplication virale, de grands espoirs sont aujourd'hui fondés sur le développement de molécules actives sur d'autres cibles virales. Les inhibiteurs des corécepteurs, de l'intégrase et de la maturation du virus pourraient constituer une nouvelle voie thérapeutique.
Depuis l'avènement des trithérapies en 1996, l'arsenal thérapeutique ne cesse de grandir. Par conséquence, la variété des combinaisons possibles augmente parallèlement. Depuis 2004, de nouveaux médicaments et de nouvelles associations fixes de deux INRT ont été commercialisés, de nouveaux schémas thérapeutiques à la fois plus simples et mieux tolérés ont été validés.
Dans une étude récente17 l'association efavirenz + emtricitabine + ténofovir s'est avérée plus efficace tant sur le plan virologique qu'immunologique, et était également mieux tolérée, que la combinaison d'efavirenz + AZT + 3TC. La combinaison de ténofovir + emtricitabine existe sous forme d'une coformulation bientôt disponible en Suisse (Truvada ® 1 cp/j) et la triple association d'efavirenz + emtricitabine + ténofovir vient d'être admise par la FDA sous le nom d'Atripla ®. Cette association offrira donc l'avantage de permettre une administration en monoprise quotidienne. L'augmentation rapide des ventes d'Atripla ® aux Etats-Unis laisse prévoir qu'il deviendra le standard du traitement anti-VIH dans les années à venir.
La combinaison d'abacavir + lamivudine a également été évaluée dans plusieurs essais en premier traitement antirétroviral. Elle existe aussi sous forme d'une coformulation (Kivexa ® 1 cp/j). Elle a l'avantage de la simplicité des prises et de la tolérance, mais expose au risque immédiat d'hypersensibilité (de l'ordre de 5%) liée à l'abacavir. Son efficacité et sa tolérance ont été confirmées dans plusieurs essais, en association avec l'efavirenz.18 Le risque d'hypersensibilité étant génétique, on espère pouvoir l'éviter en identifiant, avant la prise de Kivexa ®, ceux qui y sont susceptibles.
Une fois la charge virale devenue indétectable et maintenue à l 50 cp/ml pendant au moins six mois, il est possible de passer à un traitement plus simple, associé à un risque plus faible de survenue d'effets indésirables et toxiques, en restant aussi efficace que l'association initiale.
Une des stratégies de simplification de traitement, validée depuis plusieurs années est la simplification par trois INRT (Trizivir ® ; 2 cp/j).19 Cette stratégie est efficace chez les patients n'ayant pas développé de résistance aux INRT. Elle permet d'observer une amélioration des paramètres lipidiques et facilite l'observance.
Une autre stratégie de simplification de traitement est la monothérapie d'IP. Il s'agit principalement d'alléger une trithérapie avec IP par une monothérapie d'IP chez des patients sans échec préalable, ayant une virémie indétectable (l 50 cp/ml) depuis au moins six mois. Des résultats d'études récentes suggèrent que cette option thérapeutique semble sûre, puisque la plupart des patients maintiennent une virémie indétectable avec l'IP seule après quarante-huit semaines.20 Cependant la plupart des études en cours portent sur un petit nombre de patients et cette stratégie n'est encore pas validée.
Avec une espérance de vie désormais «normale», les malades se trouvent devant quarante ou cinquante ans de trithérapie continue. Pour nombre d'entre eux, au vu des effets secondaires, la perspective n'est pas réjouissante. Pour les pays en voie de développement, traitement continu signifie dépenses continues ; les interruptions thérapeutiques offrent l'espoir d'une meilleure relation entre coût et efficacité.
La stratégie de traitement intermittent guidé par les CD4 consiste à interrompre le traitement pour une durée qui varie en fonction de l'évolution du taux de lymphocytes CD4. L'arrêt du traitement est décidé lorsque le taux de CD4 atteint une valeur jugée suffisamment élevée et la reprise du traitement est décidée lorsque le taux de CD4 atteint une valeur seuil au-dessous de laquelle on ne veut pas descendre.
Deux essais cliniques randomisés ayant inclus un nombre important de patients ont récemment montré une fréquence plus élevée d'infections opportunistes et de décès dans le bras «traitement intermittent» que dans le bras «traitement continu».7,8 Ces résultats sont en partie liés au fait que la valeur de 250 CD4/mm3 pour reprendre le traitement est trop basse. En effet, dans l'essai multicentrique STACCATO (Suisse, Thaïlande, Australie),21 les patients du groupe «traitement intermittent» n'ont pas développé plus d'infections opportunistes que les patients du groupe «traitement continu» et le nombre de patients en échec thérapeutique accompagné de l'émergence de résistances virales est identique dans les deux groupes. Les effets secondaires de type gastro-intestinal ont été plus nombreux chez les patients traités en continu et enfin, le taux d'épargne de médicaments a atteint 61,5% dans le bras «traitement intermittent» par rapport au bras de «traitement continu», après vingt-deux mois.
Dans cette étude le seuil de reprise du traitement antirétroviral était à 350 CD4/mm3, ce qui peut expliquer la différence avec les deux études précédentes.
Ces résultats montrent que sous certaines conditions, il est possible de proposer une stratégie d'interruption de traitement.
Les avancées thérapeutiques survenues ces dernières années ont transformé l'infection VIH en une maladie chronique, dans les pays industrialisés du moins. Cependant, les effets indésirables multiples et les contraintes des trithérapies ont suscité de l'intérêt pour des traitements plus simples, en une seule prise quotidienne et potentiellement moins toxique. Puisque l'éradication du virus reste impossible même sous traitement antirétroviral efficace, les programmes d'interruptions thérapeutiques programmées ainsi que la simplification des traitements restent d'actualité pour des patients bien sélectionnés, dans le but de diminuer les coûts et les toxicités.
Les immenses progrès constatés dans la prise en charge et le suivi des patients VIH-positifs ne doivent cependant pas faire oublier que 95% des personnes infectées vivent dans les pays en voie de développement, où malgré de gros efforts fournis ces dernières années par certains gouvernements et quelques ONG, la problématique de l'accès aux traitements n'est encore pas résolue.