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Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont les tumeurs mésenchymateuses digestives les plus fréquentes. Les GIST sont caractérisées par une hyperexpression d’une tyrosine kinase (c-KIT). Le seul traitement curatif des GIST est l’exérèse chirurgicale. Des traitements par inhibiteurs des tyrosine kinases ont montré de très bons résultats en termes de survie des patients avec tumeurs irrésécables. Les GIST présentent divers degrés de malignité, avec un pronostic excellent pour les GIST de bas degré de malignité (survie > 90% à cinq ans) contre un pronostic très mauvais pour celles de haut degré. L’introduction des inhibiteurs des tyrosine kinases a amélioré la survie des patients avec des GIST de haut degré de malignité même métastatiques. Nous revoyons dans cet article les principaux points de la prise en charge des GIST.
Il y a encore vingt ans, la majorité des tumeurs mésenchymateuses du tube digestif étaient considérées comme des tumeurs du muscle lisse (léiomyomes, léiomyosarcomes, etc.).1 En 1983, Mazur et Clark ont introduit le terme de gastrointestinal stromal tumor (GIST) pour décrire un type distinctif de tumeurs mésenchymateuses non musculaires lisses.2 Depuis, l’étude approfondie réalisée sur les tumeurs mésenchymateuses du tube digestif a montré que la vaste majorité de ces tumeurs sont des GIST avec une étiogenèse spécifique sans lien avec la musculature lisse gastro-intestinale aux dépends de laquelle, il est vrai, elles se développent.3 Les caractéristiques histologiques des GIST peuvent expliquer cette longue confusion, mais il est actuellement clairement démontré que les GIST se développent suite à la survenue de mutations d’oncogènes spécifiques à partir de cellules pacemaker du tube digestif et ont un profil immunohistochimique spécifique.
Bien que faible, l’incidence des GIST tend à croître ces dernières années dans nos régions,4 et les progrès réalisés dans leur traitement en ont fait une pathologie tumorale de grand intérêt.1,5 Cela est principalement dû au fait qu’il s’agit des premières tumeurs pour lesquelles des traitements moléculaires spécifiques ont été développés.5-7 Le traitements des GIST combinant ainsi une approche chirurgicale, un traitement moléculaire et une nouvelle technologie tels que la radiofréquence hépatique en fait un modèle de prise en charge pluridisciplinaire qui probablement se répandra pour d’autres cancers dans un futur proche.5,7
Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tube digestif et représentent entre 1 et 3% des cancers digestifs.1,8 La plupart des tumeurs, anciennement classées comme léiomyomes, schwannomes, léiomyoblastomes ou léiomyosarcomes sont actuellement reconnues comme étant des GIST sur des critères histologiques et immunohistochimiques.9 L’incidence actuelle des GIST en Europe est de 20/106 personnes/année avec une prévalence plus marquée entre la cinquième et la septième décennies.5,10
La majorité des GIST se développent aux dépends de l’estomac (~ 60%), puis de l’intestin grêle (~ 30%) et plus rarement dans les autres segments du tube digestif.6,7,11
Le mode de présentation clinique le plus fréquent des GIST est une hémorragie digestive, > 50% des cas. Celle-ci peut être chronique avec anémie ou massive, nécessitant un traitement d’urgence (40% des cas de GIST hémorragiques).1 Une partie des patients se présente avec des symptômes en lien avec un effet de masse intra-abdominale alors que les cas restants sont généralement découverts fortuitement lors de l’examen radiologique. La majorité des cas se présente avec une maladie localisée, et moins de 10% des patients se présentent avec une maladie métastatique.12
Les GIST peuvent occasionnellement être mises en évidence par des radiographies standards, ou de transit baryté en révélant une masse intraluminale. Les endoscopies haute ou basse sont utiles dans le diagnostic des GIST gastrique ou colique et permettent souvent de poser un diagnostic sur leur aspect en cas de croissance intraluminale. L’échoendoscopie est un examen sous-diagnostique dans les GIST gastriques en montrant une tumeur siégant dans les couches musculaires, nodulaires et bien délimitées. Mais l’examen de choix dans le diagnostic et le bilan des GIST est le CT-scan (figure 1).13 L’image scannographique est généralement assez typique pour en permettre le diagnostic préopératoire avec assez de certitude. Les GIST se présentent sous la forme d’une masse bien circonscrite à croissance extraluminale, ou intraluminale semblant être attachée à la paroi digestive. Elles sont généralement hétérogènes, contenant souvent des zones de nécrose et richement vascularisées.13 De plus, le scanner abdominal est important dans le bilan prétraitement pour la recherche de localisations secondaires (principalement métastases hépatique ou péritonéale). Les biopsies ne sont pas formellement indiquées du fait de leurs faibles sensibilité et spécificité en plus de faire courir un risque non négligeable d’hémorragie au patient et de l’exposer à un risque de dissémination tumorale. Le PET-scan peut être utile pour le suivi des patients car les GIST sont souvent des tumeurs à forte captation de contraste (18 FDG), mais après une période durant laquelle cet examen a porté de grands espoirs pour le diagnostic et le suivi des patients, le CT-scan a repris la place d’examen de choix pour le bilan et le suivi des patients avec GIST.14
Sur la base de critères histologiques et immunohistochimiques, la plupart des sarcomes digestifs, anciennement classés comme léiomyomes, léiomyoblastomes, léiomyosarcomes, sont actuellement reconnus comme des GIST.15,16
Les GIST sont des tumeurs qui se développent aux dépends de cellules précurseurs des cellules pacemaker du tube digestif qui ont la particularité d’être c-KIT positives.3 Le c-KIT est un gène responsable d’un récepteur des tyrosine kinases (KIT ou CD 117) qui est largement impliqué dans l’étiogenèse des GIST.12 La majorité des GIST (> 90%) se développent suite à une mutation du gène c-KIT engendrant une activation du récepteur KIT décollant en une prolifération cellulaire autonome. Des types familiaux de GIST ont d’ailleurs été décrits suite à des mutations germinales du gène c-KIT.17 Bien que les mutations de c-KIT soient impliquées dans l’étiogenèse des GIST, elles ne semblent pas jouer de rôle dans l’évolution maligne de ces tumeurs qui serait attribuable à la survenue de mutations supplémentaires touchant d’autres oncogènes.18 Il existe de rares cas de GIST KIT négatives (environ 5% des cas), sans mutation du gène c-KIT, une grande partie de ceux-ci présentent des mutations du gène PDGFR-A (platelet derived growth factor) qui est un autre récepteur des tyrosine kinases fortement similaire au récepteur KIT.18
Macroscopiquement, les GIST sont des tumeurs pseudo-encapsulées, même en cas de GIST maligne, GIST, contenant souvent des foyers d’hémorragie et de nécrose (figure 1). Elles sont souvent associées à des ulcérations de la muqueuse les recouvrant expliquant leur mode de présentation sous la forme d’hémorragies digestives. Microscopiquement, il s’agit de proliférations uniformes de cellules mésenchymateuses qui ont la particularité d’être généralement fortement positives en immunohistochimie pour le c-KIT (CD 117). Pour leur diagnostic histologique et immunohistochimique, d’autres marqueurs sont utilisés et nécessaires tels que le CD34, mais dont la revue ne fait pas l’objet de cet article.3,16
Le traitement de choix pour les GIST reste encore la chirurgie et représente le seul traitement potentiellement curatif de ces tumeurs.1,6-8,11 Par principe, les GIST doivent être approchées chirurgicalement dans le but de réaliser une chirurgie curative avec résection complète de la maladie tumorale.6,7 Le taux de résécabilité global des GIST rapporté dans la littérature varie entre 50 et 90%, mais est influencé par le collectif de recrutement des centres.6-8 Nous avons dans notre centre un taux de résécabilité atteignant les 90% sur les dix dernières années en incluant les GIST métastatiques.6
Quelques principes généraux de la chirurgie des GIST doivent être connus des chirurgiens prenant en charge ces patients, car ces tumeurs diffèrent des carcinomes plus fréquemment rencontrés par les chirurgiens généraux et viscéraux. Les GIST étant des tumeurs mésenchymateuses, elles doivent être prises en charge selon des règles similaires aux sarcomes et les patients présentant une GIST bénéficient d’une prise en charge par une équipe spécialisée.19 Premièrement, les GIST, comme tous les sarcomes, disséminent par voie hématogène et très rarement, voire probablement jamais, par voie lymphatique.6,7,19 Deuxièmement, les GIST sont des tumeurs encapsulées avec une faible tendance à l’invasion directe des organes avoisinants.6,7 Ces deux caractéristiques influencent la prise en charge chirurgicale de ces tumeurs pour lesquelles une lymphadénectomie ou des résections larges et mutilantes des organes avoisinants ne sont pas recommandées.6,7 Troisièmement, bien qu’encapsulées, ces tumeurs sont très friables et leur effraction ou rupture durant l’exérèse entraîne immanquablement une dissémination intrapéritonéale, les GIST ayant une forte affinité pour la dissémination péritonéale.7,19Afin de pouvoir mieux clarifier le traitement chirurgical des GIST, nous allons aborder séparément la prise en charge de GIST localisées, métastatiques et récidivantes ou développant des métastases secondaires.
Il est clair que pour toutes les GIST localisées, non métastatiques, le traitement de choix est une exérèse chirurgicale complète. L’approche chirurgicale a été démontrée comme étant associée à une amélioration indiscutable de la survie, de 48 à 80% à cinq ans, tous degrés de malignité confondus.6,7 Par contre, la survie des patients avec GIST de bas degré de malignité après résection chirurgicale est comparable à l’espérance de vie de la population normale.7 Concernant l’étendue de ces résections, il a été largement démontré que des résections gastriques ou intestinales segmentaires, voire atypiques (wedge gastric resection) étaient satisfaisantes d’un point de vue oncologique.6,7,20
Concernant les GIST métastatiques, il n’existe pas actuellement de guidelines combinant prise en charge chirurgicale et traitement par inhibiteur des tyrosine kinases.21,22 Si le traitement de première ligne des GIST métastatiques est actuellement reconnu comme étant les inhibiteurs des tyrosine kinases (notamment l’imatinib mésylate, Glivec), il semble de plus en plus évident que la chirurgie garde un rôle prépondérant chez ces patients comme traitement complémentaire.23
Les GIST ont la particularité de montrer différents degrés de malignité. Parmi les facteurs pronostiques les plus reconnus, deux semblent jouer un rôle prépondérant : le taux de mitoses intratumorales et la taille de la tumeur. Ces deux critères sont d’ailleurs à la base de l’échelle pronostique utilisée actuellement pour les GIST (Fletcher scale, tableau 1).1
Le taux de survie à cinq ans des patients avec des GIST de bas degré de malignité est de plus de 95% après résection chirurgicale et est comparable à celui de la population normale. En comparaison, celui des patients avec GIST de haut degré de malignité était de 20% à cinq ans avant l’introduction du Glivec.7
Les GIST sont hautement résistantes à la radiothérapie et aux chimiothérapies courantes.7 De nombreuses protéines kinases sont surexprimées ou anormalement actives dans les cancers et jouent un rôle prépondérant dans leur développement et leur progression. Elles représentent ainsi des cibles de choix de l’arsenal thérapeutique anticancéreux. L’imatinib mésylate est un inhibiteur puissant et relativement sélectif des tyrosine kinases dont : c-KIT, c-ABL, PDGFRA et bcr-ABL.1
Le taux de réponses des GIST métastatiques à l’imatinib mésylate est de 60% à 70% avec une survie médiane des patients de plus de deux ans.1,7 La réponse au traitement des patients avec GIST est influencée par le type de mutations du gène c-KIT, et pour certaines mutations, il a été montré qu’une augmentation des doses pouvait améliorer le taux de réponses.7
Il est important de savoir que tous les patients présentant une réponse de leur tumeur à l’imatinib mésylate développeront ultérieurement une résistance au traitement.7 C’est pour cette raison que même chez un patient présentant une réponse radiologique complète, une éventuelle sanction chirurgicale doit être discutée.7 Par ailleurs, une fois le traitement de Glivec débuté, si celui-ci est efficace, il doit être continué à vie, car le risque de flambée tumorale à l’arrêt du traitement est majeur.
Dans cet article, nous avons revu les connaissances actuelles concernant les GIST et leur prise en charge (figure 2). La prise en charge chirurgicale reste le seul traitement potentiellement curatif des GIST, et malgré le développement récent de nouveaux traitements moléculaires cela reste vrai encore aujourd’hui. Ceci d’autant plus qu’il a été démontré que la chirurgie peut être offerte comme traitement adjuvant après une approche moléculaire en cas de réponse tumorale au traitement et que cette approche améliore la survie des patients. Ces récents développements dans la prise en charge des GIST associant chirurgie, traitement moléculaire et nouvelle approche radiologique, telle que la radiofréquence, font de ces tumeurs un modèle de prise en charge oncologique pluridisciplinaire qui sera probablement le modèle de la prise en charge de bien d’autres tumeurs dans le futur (figure 2). La complexité de telles approches vient du fait que chacune d’elles peut être considérée comme un traitement néoadjuvant, adjuvant, ou complémentaire d’un cas à l’autre et, durant le suivi d’un patient il faut toujours se poser la question de revenir ou non à une approche chirurgicale ou radiologique dans le but de reprendre une attitude curative après un traitement éventuellement considéré comme palliatif. La complexité de la prise en charge des GIST fait tout l’intérêt d’une prise en charge spécialisée au sein d’une équipe pluridisciplinaire.
> Les tumeurs stromales gastro-intestinales (gastrointestinal stromal tumor, GIST) sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tube digestif
> Le seul traitement curatif des GIST est l’exérèse chirurgicale, bien que des traitements par inhibiteurs des tyrosine kinases, par exemple l’imatinib mésylate, aient été introduits avec de très bons résultats en termes de survie des patients avec tumeurs irrésécables
> Les GIST sont caractérisées par une échelle de malignité, avec un pronostic excellent pour les GIST de bas degré de malignité (survie > 90% à cinq ans) contre un pronostic très mauvais pour celles de haut degré de malignité
> Tout patient opéré d’une GIST bénigne ou maligne nécessite un suivi oncologique incluant notamment des scanners abdominaux et une échographie hépatique