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Die tuberöse Sklerose (Tuberöse Hirnsklerose, Morbus Bourneville-Pringle, Bourneville-Pringle-Syndrom) ist eine autosomal-dominant vererbte, komplexe Systemerkrankung mit tumorartigen Veränderungen in fast allen Organen. Sie gehört zur Gruppe der Phakomatosen.
Symptome
Tuberin und Hamartin, Proteine die mit Hemmung von Zellwachstum und Differenzierung in Zusammenhang stehen, sind an diesen Prozesse im gesamten Körper beteiligt. Ihre Störung bedeutet, dass sich Tumore fast überall im ganzen Körper entwickeln können. Diagnostische Kriterien für die tuberöse Sklerose wurden von dem Ausschuss der Nationalen Tuberöse Sklerose Gesellschaft (USA) festgelegt [4]. Typische Symptome der tuberösen Sklerose sind:
- Haut: Angiofibrome im zentralen Gesichtsbereich [5], Eschenlaubflecken, konfettiartige, hypomelanotische Flecken, lumbosakraler Bindegewebsnaevus (Shagreen patch), fibröse Plaques und periungual Fibrome sind häufig.
- Herz: Rhabdomyome treten am häufigsten auf und verursachen nicht selten Herzrhythmusstörungen.
- Gehirn: Das Gehirn ist meist betroffen. Subependymale Knötchen, die bereits bei Neugeborenen nachweisbar sein können und sich zu subependymalen Riesenzellastrozytomen entwickeln können sind typisch. Kortikale Tuber, die der Erkrankung ihren Namen gaben, Heterotopien und Zysten sind weitere kraniale Manifestationen.
- Nieren: Angiomyolipome und zystischer Läsionen treten auf. Angiomyolipome werden aus Blutgefäßen, Fettgewebe und Bindegewebe gebildet.
- Lunge: Lymphangioleiomyomatose (LAM) und Zysten sind häufige pulmonale Manifestationen.
- Augen: Angiome der Retina können als Symptom der tuberösen Sklerose auftreten. Eine Verkalkung kann auftreten, Sehbehinderungen sind jedoch nicht üblich.
- Extremitäten: Zysten bilden sich in der Regel an den Füßen und Händen, im Beckenbereich oder der Wirbelsäule.
- Knochen: Mögliche Skelettanomalien sind in erster Linie zystische Läsionen.
Es wurde beobachtet, dass bei mehr als der Hälfte der Patienten mit tuberöser Sklerose, Lymphangioleiomyomatose und Angiomyolipome der Nieren gleichzeitig existieren [6].
Kardiovaskulär
Neurologisch
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Krampfanfall
Es besteht ein Risiko für einen Status epilepticus und rezidivierende Krampfanfälle. Die Entwicklung einer renalen oder kardialen Insuffizienz kann bereits im Kindesalter beginnen. [eref.thieme.de]
Früh beginnende Epilepsie (infantile Spasmen und/oder fokale Krampfanfälle) treten bei 85 % der Patienten auf. [orpha.net]
Medikamentöse Linderung der Beschwerden Krampfanfälle (Epilepsie): Knötchen oder Tumoren im Gehirn bei TSC können Krampfanfälle auslösen. Medikamente, sogenannte „Anti-Epileptika“, unterdrücken die Anfälle. [novartis.at]
Systemisch
-
Epilepsie
Die Epilepsie wird frühzeitig medikamentös behandelt (s. Kap. Epilepsien (Therapie)); die Prognose für die geistige Entwicklung hängt wesentlich von der Beherrschbarkeit der Epilepsie ab. [eref.thieme.de]
[…] von Tuber (7 oder mehr) mit infantilen Spasmen und therapieresistenter Epilepsie assoziiert ist. [genodermatosen.at]
Je nach Lage der Tumore, kann die Funktionalität der Organe stark beeinträchtigt und lebensbedrohliche Folgen, wie Hydrozephalus und Epilepsie verursacht werden. [symptoma.com]
-
Entwicklungsverzögerung
Fast die Hälfte der Kinder fällt durch eine Entwicklungsverzögerung auf, die mit einer Intelligenzminderung eingergehen kann. [eref.thieme.de]
Respiratorisch
Haut
-
Faziales Angiofibrom
Abb. 1.5a–e Ausgewählte klinische Befunde bei tuberöser Sklerose. a Faziale Angiofibrome. Abb. 1.5a–e Ausgewählte klinische Befunde bei tuberöser Sklerose. b Bindegewebenävus sowie hypopigmentierte Makulae. [eref.thieme.de]
Symptome Haut / Schleimhaut – Symptome: Faziale Angiofibrome (früherer Begriff: Adenoma sebaceum): meist spätes Kindesalter, Adoleszenz: Es zeigen sich multiple, kleine, rötliche Angiofibrome in den zentralen Gesichtspartien. [genodermatosen.at]
-
Hypopigmentierung
Hypopigmentierungen: Eschenblattartige Hypopigmentierungen Hypopigmentierung eschenblattartige : Ovale, an einer Seite spitz zulaufende Hypopigmentierungen. Sie sind nicht spezifisch und treten bei 80 % der Patienten auf. [eref.thieme.de]
-
Shagreen-Fleck
Die so genannten Chagrin/Shagreen-Flecke sind umschriebene Plaques von lederartigem Aussehen, grob texturiert und bräunlich. Ursächlich ist eine lokale Kollegenverdichtung. Sie erscheinen meist nach dem 5. Lebensjahr. [genodermatosen.at]
Fibrome des Nagelbetts und Shagreen-Flecken treten ebenfalls erst im späteren Kindesalter auf. [eref.thieme.de]
Kiefer & Zähne
Urogenital
-
Nierenfunktionsstörung
Hypertension infolge von Nierenfunktionsstörungen kann mit Antihypertensiva behandelt werden und inotrope Substanzen können ebenso bei kardialen Manifestationen angewandt werden. [symptoma.com]
-
Nierenversagen
Hier sind rupturierte renale Tumoren, schwere Präeklampsie, Blutungen in renale Zysten, Nierenversagen mit Präeklampsie, intrauterine Wachstumsretardierungen, spontane Uterusrupturen, vorzeitiger Blasensprung und vorzeitige Wehen beschrieben. [eref.thieme.de]
Sie manifestieren sich durch Schmerzen, Hämturie/retroperitonealen Blutungen, abdominellen Raumforderungen, Bluthochdruck und Nierenversagen. [orpha.net]
Diagnostik
Patienten mit tuberöser Sklerose haben oft fluktuierende Krankheitsbilder, aufgrund der Vielzahl der Orte, an denen sich Tumore bilden können. Um die Erkrankung zu diagnostizieren, müssen folgende diagnostische Kriterien erfüllt sein. Für eine definitive Diagnose müssen entweder 2 Major-Kriterien oder 1 Major-Kriterium und 2 Minor-Kriterien bestehen. Für eine wahrscheinliche Diagnose genügen 1 Major- und 1 Minor-Kriterium.
Major-Kriterien
- Angiofibrome oder fibröse Plaques (Adenoma sebaceum) im Gesicht
- Sub- oder periunguale Fibrome
- Mehr als 3 hypomelanostische Flecken
- Lumbosakraler Bindegewebsnaevus (Shagreen patch)
- Multiple noduläre Hamartome der Retina
- Sklerosierender Plaque oder Tumor der Großhirnrinde
- Subependymale Knötchen oder Riesenzellastrozytom
- Kardiales Rhabdomyom
- Renales Angiomyolipom
- Lymphangioleiomyomatose
Minor-Kriterien
- Multiple, grübchenartige Zahnschmelzdefekte
- Hamartomatöser Rektalpolyp
- Knochenzysten
- Gingivafibrome
- Nicht-renales Hamartom
- Achromische Netzhautflecken
- Konfettiartige, hypomelanotische Flecken
- Multiple Nierenzysten
Je nach den pathologischen Befunden können verschiedene Labor- oder bildgebende Untersuchungen durchgeführt werden. Renale Läsionen können mit Urinuntersuchungen und Ultraschall, sowie Magnetresonanztomographie und Computertomographie überwacht werden, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen alle sechs bis zwölf Monate. Kortikale Tuber, subependymale Knötchen oder Riesenzellastrozytome könnten mittels Magnetresonanztomographie [7] oder Computertomographie dargestellt werden. Kardiale Rhabdomyome erfordern meist den Einsatz von Echokardiographie, Lungenläsionen sind im Röntgen oder der Computertomographie gut sichtbar. Bis zu 80% der retinalen Hamartome sind mittels Fundoskopie erkennbar.
Röntgen
Therapie
Das potenziell lebensbedrohlichste Symptom der tuberösen Sklerose ist Epilepsie, die wie üblich behandelt werden sollte - ein einzelnes Medikament wird in der minimalen Dosierung verabreicht, die progressiv erhöht wird, bis eine therapeutische Wirkung erreicht wird. In Fällen von Wirkungslosigkeit wird das Antiepileptikum geändert. Eine Wirkstoffkombination ist nur nötig, wenn die Monotherapie die notwendige Kontrolle nicht erreicht. In Fällen von Patienten mit Hirnläsionen, sollte mit der Verabreichung von Antikonvulsiva begonnen werden, bevor Anfälle auftreten [8] [9] [10]. Bei Lymphangioleiomyomatose kann die Gabe von Hormonpräparaten, sowie Lungentransplantation nötig sein. Hypertension infolge von Nierenfunktionsstörungen kann mit Antihypertensiva behandelt werden und inotrope Substanzen können ebenso bei kardialen Manifestationen angewandt werden. Die selektiven mTOR-Inhibitoren Sirolimus (auch Rapamycin genannt) und Everolimus werden derzeit untersucht und zeigen vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung der tuberösen Sklerose.
Prognose
Tuberöse Sklerose führt zur Bildung von gutartigen Hamartomen an verschiedenen Orten des Körpers. Auch wenn die Tumore weit verbreitet sein können, macht das Fehlen von Malignität ihre Prognose besser als ursprünglich angenommen wurde. Natürlich beeinflusst die Lage des Tumors, die Morbidität und Mortalität. Patienten mit tuberöser Sklerose können eine relativ niedrige Lebensqualität haben, da auch benigne Läsionen die Funktionalität der Organe stören können. Tod oder schwere Komplikationen ergeben sich durch Raumforderungen im Gehirn, die zu Epilepsie führen und dadurch Stürze und andere Traumata verursachen können. Hirntumore können auch zu Hydrozephalus führen. Des weiteren können kardiale Tumore lebensbedrohliche Arrhythmien verursachen. Ein weiterer Faktor, der zur erhöhten Morbidität und Mortalität erheblich beiträgt, ist die Schwierigkeit, die Krankheit zu diagnostizieren und effektiv zu behandeln. Eine beträchtliche Anzahl von Patienten wird nicht korrekt diagnostiziert und teils unnötigen, möglicherweise riskanten chirurgischen Eingriffen unterzogen, um einen Tumor zu reserzieren, der auch überwacht werden könnte.
Ätiologie
Tuberöse Sklerose ist eine mit variabler Penetranz autosomal-dominant vererbte Erkrankung. Die genetische Grundlage, die zu diesem Krankheitsbild führt, sind Mutationen in dem TSC1- oder TSC2-Gen. Sie kodieren für Tuberin und Hamartin, Proteine, die den mTOR-Komplex 1 (mTORC1) hemmen. Dieser regelt Zellwachstum und Zellgröße und ohne die hemmende Wirkung von Hamartin und Tuberin, können sich Hyperplasien und gutartige Tumoren praktisch in jedem Teil des Körpers bilden.
Epidemiologie
Tuberöse Sklerose tritt in der täglichen klinischen Praxis nicht häufig auf, die Häufigkeit beträgt in etwa 1:10.000. Die Prävalenz weist in den letzten Jahren einen stetigen Anstieg auf, was auf die Verbesserung von verschiedenen Diagnosekriterien und diagnostischen Möglichkeiten zurückzuführen ist. Auf internationaler Ebene betrifft die Erkrankung etwa 2.000.000 Menschen. Die Art der Mutation scheint auch von der Ethnizität abhängig zu sein, manche Gruppen zeigen ein höheres Verhältnis von TSC1- zu TSC2-Mutationen, im Vergleich zu anderen.
Pathophysiologie
Der pathophysiologische Hintergrund der tuberösen Sklerose ist seit etwa 1993 bekannt, als Mutationen in den Genen TSC1 und TSC2 nachgewiesen wurden. Sie befinden sich auf den Chromosomen 9 und 16 und obwohl ihre Rolle noch nicht vollständig geklärt wurde, sind sie dafür bekannt, eine hemmende Rolle in den Prozessen des Zellwachstums und der Differenzierung durch eine Wechselwirkung mit Beta-Catenin zu spielen. Beide Gene üben eine inhibierende Wirkung auf den Prozess des Zellwachstums aus; sie sind daher verantwortlich für die Hemmung der Tumorentstehung im gesamten Organismus. Mutationen in diesen beiden Genen führen zu einer unregulierten Proliferation von Zellen. Für das Auftreten von Harmatomen scheint auch Verlust der Heterozygotie nötig zu sein. Die Arten von Mutationen variieren, wobei mehr als 1800 verschiedene Mutationen bekannt sind.
Prävention
Tuberöse Sklerose ist eine genetische Erkrankung, die autosomal-dominant vererbt und nicht verhindert werden kann. Vor Familienplanung, sowie für Angehörige wird eine genetische Beratung empfohlen.
Zusammenfassung
Die tuberöse Sklerose, auch als tuberöse Hirnsklerose, Morbus Bourneville-Pringle oder Bourneville-Pringle-Syndrom bezeichnet, ist eine Erkrankung, die die Entstehung multipler Tumore in unterschiedlichen Regionen des Körpers verursacht. Diese sind meist benigne Hamartome, können aber dennoch die Funktion des jeweiligen Organs stören. In erster Linie sind Lunge, Gehirn, Herz und Nieren betroffen. Je nach Lage der Tumore, kann die Funktionalität der Organe stark beeinträchtigt und lebensbedrohliche Folgen, wie Hydrozephalus und Epilepsie verursacht werden. Die Hautveränderungen können die Lebensqualität der Patienten stark einschränken und die Vielzahl der Symptome die betroffenen Personen erheblich behindern. Verschiedene Grade der Intelligenzminderung begleiten das klinische Bild in etwa 80% der Fälle und Entwicklungsstörungen können vorhanden sein [1] [2] [3].
Patientenhinweise
Die tuberöse Sklerose ist eine seltene genetische Erkrankung. Sie führt zur Bildung von meist gutartigen Tumoren in verschiedenen Stellen des Körpers, die die normale Funktion der Organe beeinträchtigen können. Die Erkrankung ist das Ergebnis einer Mutation von zwei spezifischen Genen, TSC1 und TSC2. Diese Gene produzieren zwei Proteine, die die Bildung von Tumoren verhindern, da sie das übermäßige Wachstum von Zellen verhindern. Die Mutationen erzeugen fehlerhafte Proteine, die die schnelle Vermehrung von Zellen nicht stoppen können, daher können sich eine Vielzahl an Tumoren entwickeln.
Da Patienten mit tuberöser Sklerose Tumore in vielen Organen haben können, sind die Symptome abhängig von den Organen, die betroffen sind, meist Haut, Gehirn, Herz und Niere. Das schwerste und möglicherweise lebensbedrohliche Symptom ist Epilepsie, verursacht durch Hirntumoren. Tuberöse Sklerose wird basierend auf einer Reihe von Kriterien diagnostiziert. Die Behandlung ist symptomatisch, was bedeutet, dass jeder Patient entsprechend dem klinischen Bild behandelt wird. Zwei Medikamente, Everolimus und Sirolimus, werden derzeit untersucht und könnten in der Behandlung auf Ebene des Zellstoffwechsels erfolgreich sein.
Quellen
- De Waele L, Lagae L, Mekahli D. Tuberous sclerosis complex: the past and the future. Pediatr Nephrol. 2014 Dec 23.
- DiMario FJ Jr, Sahin M, Ebrahimi-Fakhari D. Tuberous Sclerosis Complex. Pediatr Clin North Am. 2015;62(3):633-648.
- Curatolo P, Moavero R, de Vries PJ. Neurological and neuropsychiatric aspects of tuberous sclerosis complex. Lancet Neurol. 2015;14(7):733-745.
- Samueli S, Abraham K, Dressler A, Groeppel G, Jonak C, Muehlebner A, Prayer D, Reitner A, Feucht M; Pädiatrisches TSC-Zentrum Wien. Tuberous Sclerosis Complex: new criteria for diagnostic work-up and management. Wien Klin Wochenschr. 2015 Apr 10
- Jacks SK, Witman PM. Tuberous Sclerosis Complex: An Update for Dermatologists. Pediatr Dermatol. 2015 Mar 17.
- von Ranke FM, Zanetti G, E Silva JL, Neto CA, Godoy MC, Souza CA, Mançano AD, Souza AS Jr, Escuissato DL, Hochhegger B, Marchiori E. Tuberous Sclerosis Complex: State-of-the-Art Review with a Focus on Pulmonary Involvement. Lung. 2015 Jun 24.
- Manoukian SB, Kowal DJ. Comprehensive imaging manifestations of tuberous sclerosis. AJR Am J Roentgenol. 2015;204(5):933-43
- Tran LH, Zupanc ML. Long-Term Everolimus Treatment in Individuals With Tuberous Sclerosis Complex: A Review of the Current Literature. Pediatr Neurol. 2015;53(1):23-30.
- Davis PE, Peters JM, Krueger DA, Sahin M. Tuberous Sclerosis: A New Frontier in Targeted Treatment of Autism. Neurotherapeutics. 2015;12(3):572-83.
- Leclezio L, de Vries PJ. Advances in the treatment of tuberous sclerosis complex. Curr Opin Psychiatry. 2015;28(2):113-20.