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Le sepsis est un problème de santé publique majeur et son incidence ne cesse d’augmenter dans les pays développés et en voie de développement. Il représente la première cause de mortalité dans les unités de soins intensifs et est associé à des séquelles fréquentes et importantes chez les patients survivant à cette affection, notamment neuropsychologiques et musculaires. Entre 5800 et 14 000 cas de sepsis sont hospitalisés en Suisse chaque année.1 Les coûts engendrés par le sepsis dans les unités de soins intensifs sont très élevés. On a en effet estimé que le sepsis «coûtait» annuellement en Suisse entre 146 et 355 millions de francs suisses (données 2001).1 Les taux de mortalité du sepsis sont d’environ 25% dans sa forme sévère et de près de 40% lors de choc septique, une mortalité fréquemment associée à la défaillance d’organes multiple accompagnant le sepsis. Bien que des recommandations de traitement existent pour la prise en charge protocolée de ces malades graves et de leur infection, il n’existe actuellement pas de traitement spécifique du sepsis reconnu par de hauts niveaux d’évidence scientifique.2
La classification diagnostique du sepsis, du sepsis sévère et du choc septique selon des paramètres cliniques n’a que peu varié depuis le début des années 90 et a été remise en perspective au début des années 2000 (tableau 1).3 En ce qui concerne la physiopathologie du sepsis, il est admis que ce syndrome se développe suite à la rencontre de bactéries pathogènes avec l’hôte entraînant une réponse «inadaptée» dans sa magnitude avec «systémisation» de l’infection, des lésions secondaires d’organes et une hypoperfusion tissulaire dans sa forme la plus grave, le choc septique. Il est également admis que la réponse immunitaire est inadéquate face à l’intrusion de pathogènes bactériens.4
Bien que toute infection bactérienne puisse conduire à un syndrome septique par définition, 80% des bactéries causant un sepsis sont d’origines respiratoire, abdominale et urinaire. Une majorité des syndromes septiques proviennent d’infections bactériennes acquises en communauté, mais une quantité non négligeable sont acquises à l’hôpital (sepsis nosocomiaux). Les bactéries responsables de sepsis sont aussi bien des bactéries Gram positif que Gram négatif, à parts sensiblement égales.
La prise en charge précoce du sepsis comprend des cultures (notamment des hémocultures), l’administration précoce d’antibiotiques à large spectre, le contrôle de la source infectieuse quand cela est possible (notamment drainage de collections purulentes ou de sources infectées) et le monitorage rapproché des paramètres hémodynamiques afin d’assurer une bonne perfusion des organes vitaux (remplissage, amines vasopressives). La ventilation pulmonaire adéquate, non «agressive» pour le poumon chez les malades septiques intubés, fait également partie des mesures de prise en charge initiale. La coagulation intravasculaire disseminée doit également être surveillée de manière rapprochée afin d’éviter des complications thrombo-hémorragiques. Ces mesures de prise en charge protocolée sont regroupées sous le terme de sepsis bundles ou «bouquet de mesures» qui, lorsqu’elles sont suivies, permettent une amélioration du pronostic de ces malades graves.2 Le syndrome compensatoire anti-inflammatoire qui suit habituellement le sepsis constitue également un challenge pour les cliniciens, car il est associé à une immunosuppression sévère et prolongée, qui met le patient à risque de développer des infections secondaires.
De nombreuses approches spécifiques visant à moduler des voies biologiques importantes dans la progression du sepsis, telles que l’inflammation et la coagulation, ont été tentées dans le passé, mais sans résultat significatif en ce qui concerne le pronostic des patients septiques. Malgré des études encourageantes chez l’animal, tous les résultats cliniques ont jusqu’ici été décevants, révélant ainsi la complexité de ces processus dans le sepsis humain. C’est également le cas des stratégies thérapeutiques visant à bloquer l’action des toxines bactériennes, notamment de l’endotoxine des bactéries Gram négatif, que ce soit à l’aide d’anticorps contre le lipopolysaccharide (LPS) ou d’analogues du LPS bloquant son récepteur (eritoran tetrasodium).5
Récemment, il a été proposé d’épurer l’endotoxine circulante potentiellement nocive, plutôt que de bloquer les récepteurs au LPS, n’interférant donc pas avec la réponse innée probablement nécessaire au contrôle de l’infection, au site de l’infection. Une telle épuration sanguine est actuellement possible à l’aide de colonnes de polymyxine B liant avec grande affinité le LPS circulant.6
L’endotoxine bactérienne (LPS), un composant de la membrane des bactéries Gram négatif, agit par le biais de son lipide «A» et est reconnue comme non-self par les cellules de l’immunité innée, notamment par les phagocytes de la lignée myéloïde (monocytes, macrophages et polymorphonucléaires neutrophiles) à l’aide d’un récepteur spécifique.4 Ce récepteur fait partie de la famille des Toll-like receptors (TLR) qui reconnaissent des motifs moléculaires propres aux microbes. Le récepteur à l’endotoxine est composé des protéines TLR4, MD-2 et du CD14.4 L’engagement de ce récepteur par l’endotoxine entraîne l’activation rapide des cellules et conduit à la sécrétion de nombreux médiateurs inflammatoires. Cette activation cellulaire est également associée à une altération de fonctions cellulaires essentielles à la clairance bactérienne, comme la migration tissulaire, la phagocytose et la production de radicaux libres de l’oxygène. Les progrès réalisés dans la compréhension des mécanismes de régulation de la réponse immune innée au niveau moléculaire ont permis l’émergence de nouvelles cibles thérapeutiques.
L’endotoxine bactérienne est donc un médiateur pro-inflammatoire extrêmement puissant. Lorsqu’elle est injectée à des animaux ou à des volontaires sains, l’endotoxine reproduit un syndrome clinique très similaire à celui rencontré lors du sepsis. L’importance de la présence de ces récepteurs et leurs rôles contradictoires dans la médiation de la réponse immune ont été démontrés. Ces molécules sensibilisent l’hôte à une réaction démesurée ou inadéquate en réponse à l’endotoxine mais sont également nécessaires à la mise en place d’une réaction inflammatoire indispensable au contrôle de l’invasion bactérienne. Une certaine précaution devrait donc être de mise face aux approches thérapeutiques modifiant ces réponses.
De nombreuses études ont démontré que de l’endotoxine libre circulait dans le sang de malades avec sepsis à bactéries Gram négatif. De façon intéressante, de l’endotoxine a également été retrouvée dans le plasma de patients souffrant de sepsis à bactéries Gram-positif ou d’autres types d’états de choc, comme par exemple chez les malades réanimés après un arrêt cardiocirculatoire. On explique la présence d’entodoxine circulante dans ces cas par une translocation de bactéries Gram négatif à partir du tube digestif. Certains auteurs ont même parlé de l’intestin comme le «moteur» du sepsis pour décrire cette situation d’inflammation systémique engendrée et soutenue par l’endotoxine d’origine digestive.7
De nombreuses stratégies visant à bloquer l’interaction de l’endotoxine et de son récépteur ont donc été proposées et testées en clinique. Bien que des résultats encourageants aient été observés dans des modèles animaux d’endotoxinémie, plusieurs essais thérapeutiques ont échoué chez des malades septiques. Des souris génétiquement modifiées n’exprimant pas le gène du récépteur TLR4 étaient résistantes au choc septique induit par la bactérie Escherichia coli contrairement aux souris contrôles.8 L’utilisation d’anticorps antirécépteur TLR4 était capable d’inhiber la cascade de signalisation intracellulaire, réduisant ainsi la production de cytokines inflammatoires, et diminuait significativement la létalité associée au choc septique. Ces résultats encourageants étaient certainement liés au fait que la mortalité de ce modèle était essentiellement en relation avec une grande quantité d’endotoxine circulante. D’autres études ont montré des résultats inverses, notamment dans les infections bactériennes moins fulminantes. Bloquer des molécules réceptrices de l’endotoxine (lipopolysaccharide-binding protein et CD14) à l’aide d’anticorps, par exemple, induisait une surmortalité chez des souris infectées par des bactéries Gram négatif. Ces études nous ont appris que la réaction inflammatoire initiale induite par l’endotoxine bactérienne à travers son interaction avec son récepteur, dans le contexte de bactéries vivantes, était essentielle pour contrôler l’infection et traiter un sepsis. Une étude récente de grande envergure chez les patients en choc septique utilisant un inhibiteur pharmacologique de l’endotoxine (l’eritoran, un analogue structure du LPS) bloquant son récepteur TLR4/MD-2 s’est également soldée par un échec.5 Ces études ne permettent pas de démontrer que l’endotoxine n’est pas nocive, mais que bloquer son action par le biais d’inhibiteurs de son récepteur n’apporte pas de bénéfice lors du choc septique.
Une autre approche clinique récente vise à épurer l’endotoxine du sang plutôt que de bloquer son récepteur. Dans cette approche, seul l’excès d’endotoxine circulante est retiré de la circulation, ce qui n’empêcherait pas la réaction inflammatoire primaire, nécessaire à un bon contrôle de l’infection bactérienne sévère au site de l’infection.6 Bien qu’il n’existe pas d’essai randomisé à grande échelle dans le choc septique, plusieurs petites études suggèrent que ces patients bénéficieraient de l’épuration extracorporelle de l’endotoxine circulante.9
L’épuration de l’endotoxine circulante est pratiquée à l’aide d’une colonne similaire à celles utilisées pour l’hémodialyse ou l’hémodiafiltration, sauf que de la polymyxine B est fixée sur la membrane de polystyrène (figure 1). La polymyxine B (connue aussi sous le nom de colistine) est un antibiotique cationique cyclique liant l’endotoxine avec une haute affinité et permet d’absorber l’endotoxine circulante. Cet antibiotique est parfois utilisé par voie intraveineuse chez des malades avec une infection à bactéries Gram négatif multirésistantes, mais son emploi est limité par une toxicité systémique et notamment rénale importante. Pour l’épuration d’endotoxine, le sang est pompé au niveau veineux, passe à travers la colonne et est réinjecté également au niveau veineux par un cathéter à double lumière de type cathéter de «dialyse». Inventé par une firme japonaise, cette colonne est assez largement utilisée au Japon depuis vingt ans, pays où elle fait partie de l’armamentarium du traitement du choc septique à bactéries Gram négatif, bien que les niveaux d’évidence scientifique pour son utilisation restent modestes. La durée d’hémoperfusion est de deux à trois heures et peut être répétée.
En 2005, les résultats d’une première étude multicentrique européenne de phase II sur l’utilité de l’absorption extracorporelle d’endotoxine chez des malades septiques ont été publiés.10 Ce traitement est bien toléré et aucun effet secondaire spécifique n’a été noté. Une baisse significative des taux d’endotoxine circulante (et d’interleukine-6) a été démontrée. En 2005 également, une autre étude chez les patients en sepsis sévère d’origine intra-abdominale, réalisée en Belgique, a démontré une amélioration significative de l’index cardiaque et une diminution du nombre de dialyses chez les malades hémoperfusés avec cette colonne.11
L’étude EUPHAS,12 multicentrique italienne, montre également le potentiel thérapeutique de l’épuration d’endotoxine chez des patients en choc septique d’origine abdominale. Bien que cette étude ne possède pas une puissance permettant de démontrer un effet définitif sur la mortalité, le groupe de malades traités avait une mortalité de 32% vs 53% chez les contrôles. Des effets bénéfiques cliniques sont également rapportés chez les malades soumis à cette épuration d’endotoxine : une augmentation de la pression artérielle, un plus faible besoin en vasopresseurs et une récupération plus rapide des organes défaillants. Parmi les limitations de cette étude, on note l’incapacité des cliniciens à rendre cette étude aveugle et l’arrêt précoce par décision d’un comité d’éthique suite à la publication de résultats préliminaires.9 Deux études multicentriques sont en cours, une phase III aux Etats-Unis (EUPHRATES) et une étude de registre en Europe (EUPHAS 2). Les études contrôlées ayant testé les colonnes de polymyxine B chez des malades septiques se trouvent résumées dans le tableau 2.
Une méta-analyse a regroupé en 2007 les différents essais cliniques randomisés d’épuration extracorporelle d’endotoxine.18 Sur les 1425 patients étudiés, la mortalité chez les contrôles (n = 447) s’élevait à 61,5%, comparée à 33,5% chez les patients ayant eu l’hémoperfusion (n = 978), un résultat encourageant et significatif.
Le mécanisme par lequel les bénéfices sont obtenus par l’hémoperfusion reste encore à élucider. En effet, il n’existe pas de corrélation claire entre une diminution – inconstante – du taux d’endotoxine circulante et le bénéfice observé en termes de mortalité. Il se peut que la colonne de polymyxine épure en plus d’autres médiateurs que l’endotoxine circulante. Il a été par exemple démontré que le niveau d’autres marqueurs tels que le PAI-1 ou la néoptérine chutait également après épuration par ces colonnes de polymyxine B. Certains groupes ont également démontré que cette dialyse retire des monocytes sanguins. L’épuration des cannabinoïdes endogènes circulants (ligands de la polymyxine B) pourrait expliquer, en partie, le déchoquage des malades hémoperfusés. Les effets protecteurs sur l’insuffisance rénale aiguë associée au sepsis peuvent être en partie expliqués par la baisse de l’activité pro-apoptotique du plasma après hémoperfusion sur les cellules glomérulaires. D’autres incertitudes sont le type de malade à hémoperfuser, ainsi que le timing de l’hémoperfusion et de savoir si le traitement doit être répété. Il paraîtrait judicieux de cibler des patients avec une haute probabilité de sepsis à bactéries Gram négatif (sepsis abdominal, par exemple) et d’appliquer ce traitement le plus précocement possible après le début du sepsis.
Le traitement du choc septique manque cruellement de thérapeutiques spécifiques, notamment dans sa phase initiale. De par son mode d’action (épuration de l’endotoxine circulante), l’hémoperfusion sur colonne de polymyxine B est une thérapeutique attrayante. Une approche intéressante actuellement testée est d’appliquer l’hémoperfusion chez les malades en choc septique qui ont un taux d’endotoxine élevé et démontré dans la circulation. Toutefois, les niveaux de preuve scientifique du bénéfice de ce traitement pour les patients en choc septique restent insuffisants et son emploi, hors d’essais cliniques randomisés, n’est pas souhaitable. Le coût de ces colonnes est encore très élevé (environ CHF 7000.– par traitement) et risque certainement de limiter aussi son emploi dans le futur.
> Le sepsis et ses complications restent une cause majeure de mortalité et de morbidité aux soins intensifs
> Aucun traitement médicamenteux spécifique n’existe actuellement dans le sepsis
> L’épuration de l’endotoxine circulante par hémoperfusion sur colonne de polymyxine B est un traitement attractif du choc septique, associé à des bénéfices cliniques
> Les études cliniques avec ce type de traitement sont de faible puissance et leurs résultats doivent être confirmés