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Depuis 1997 apparaît régulièrement chez l'homme un virus Influenza d'origine aviaire à l'origine d'infections respiratoires sévères conduisant à un décès dans 50% des cas. Le virus Influenza A (H5N1) à l'origine de cette maladie circule tant chez les oiseaux sauvages que domestiques. Des millions de volailles ont régulièrement été infectées ou abattues par mesure de précaution sur trois continents : Asie, Afrique et Europe. Le virus H5N1, comme les virus Influenza en général, a la capacité d'adapter son génome très facilement et rapidement. Grâce à cette propriété, il pourrait passer directement du monde aviaire aux humains. Le présent article résume et discute nos connaissances permettant d'évaluer le risque d'une nouvelle pandémie.
Depuis maintenant plus de dix ans circule dans le monde aviaire un virus Influenza de type A (H5N1) qui sporadiquement, cause de graves infections humaines. De manière lapidaire la situation actuelle pourrait se résumer ainsi : il existe un réservoir animal d'un virus dangereux qui «déborde» du monde animal par accident lorsque des humains sont exposés à de hautes concentrations virales. Ces épisodes se révèlent mortels dans plus de 50% des cas. Ces cas humains pourraient donc être considérés comme des incidents sans grand risque pour l'espèce humaine. Mais deux observations méritent toute notre attention : ces incidents sont de plus en plus fréquents et dans un même temps, le virus H5N1 s'est répandu dans le monde animal domestique et sauvage sur trois continents : l'Asie, l'Europe et l'Afrique. Nous assistons à une pandémie animale (épizootie), ciblant à la fois les oiseaux d'élevage (volaille) et dans une moindre mesure les oiseaux migrateurs. Cette épizootie a décimé plusieurs millions d'animaux, le virus H5N1 étant des plus virulents chez certaines espèces de volailles.
Bien que depuis de nombreuses années les opportunités de se transmettre à l'homme n'ont fait que se multiplier, il n'existe pas une transmission soutenue de type épidémique à l'intérieur de l'espèce humaine. Au début de l'année 2007, ce virus n'a toujours pas réussi à franchir ce que l'on appelle la barrière des espèces. Quelles sont donc les raisons, malgré plus de 270 cas humains documentés, pour lesquelles ce virus reste une zoonose (infection de l'animal à l'homme) ? D'une certaine manière et d'un point de vue un peu ironique, on pourrait considérer cet agent comme paresseux, inapte et peu enclin à infecter l'espèce humaine. Le scientifique pragmatique suggérera donc de contrôler la zoonose pour des raisons vétérinaires et économiques évidentes, mais soutiendra que finalement il n'y a pas lieu de s'inquiéter pour l'espèce humaine. Le scientifique inquiet, lui, argumentera que ce virus circulant déjà depuis plus de dix ans a fait preuve à de multiples reprises de sa capacité à infecter l'homme et que ses capacités biologiques lui permettront tôt ou tard de s'adapter. La question pour lui n'est pas «si» mais «quand» ? Le présent papier a pour but de discuter les différents points en faveur du scientifique soucieux et ceux en faveur du sceptique.
En 1997, le virus Influenza A (H5N1) aviaire qui avait déjà circulé chez les oiseaux, a été découvert pour la première fois chez l'homme.1 Il a été à l'origine d'une épizootie majeure à Hong Kong qui a causé des milliers de décès chez la volaille domestique et a nécessité l'abattage de 1,6 million d'animaux. Dix-huit victimes humaines, dont six décès, ont alors été déplorées. Depuis, des épizooties H5N1 aviaires ont régulièrement été détectées d'abord chez les animaux, puis chez les humains (tableau 1). Depuis l'hiver 2003, l'épizootie est soutenue et récurrente. Le virus réapparaît au tout début de l'hiver parmi les oiseaux sauvages qui potentiellement assurent une propagation au-delà des frontières pendant les périodes de migration. Ce virus est alors transmis à la volaille domestique, principalement les poulets, les canards et les oies par les fientes ou les carcasses d'oiseaux infectés. Un autre facteur de propagation est le commerce de volailles, légal ou illégal. Cette voie de transmission constitue peut-être le risque le plus important. L'abondance d'oiseaux domestiques dans les élevages industriels et chez les particuliers, ainsi que les rassemblements migratoires permettent au virus une multiplication importante. Lors de contacts rapprochés avec des animaux infectés, ce virus saute régulièrement la barrière des espèces et cause des victimes humaines. Jusqu'à ce jour, 272 victimes ont été détectées dont 166 décès (figure 1). Ces victimes ont eu lieu au cours de trois vagues principales depuis le mois de novembre 2003. Depuis le début de l'année 2007, ce sont plus de 30 000 oiseaux et sept humains, dont six décès, qui ont été victimes de cette maladie. Le virus est de retour en Europe avec la découverte de foyers dans des volailles d'élevage en Hongrie et en Grande-Bretagne (tableau 2).
Le virus H5N1 n'est pas solitaire, d'autres virus aviaires sont également passés de la volaille à l'homme. Ainsi en 2003, un virus Influenza A (H7N7) a émergé aux Pays-bas chez les poulets domestiques et a touché deux autres pays européens : l'Allemagne et la Belgique. Il a causé des milliers de décès parmi la volaille, et conduit à l'abattage de millions de bêtes, seul moyen efficace pour enrayer la propagation de l'épidémie. Le virus Influenza A (H9N2) a également été détecté chez l'homme suite au contact avec des volailles malades en Chine et à Hong Kong. Enfin, des virus Influenza A (H7N3) avaient causé des flambées épidémiques dans des élevages de volailles en Colombie Britannique, au Canada. Ces épidémies s'étaient accompagnées de deux cas d'infections humaines bénignes (tableau 1).
Depuis 1996, le virus Influenza A (H5N1) s'est largement diversifié en plusieurs sous-espèces, certaines uniquement animales, d'autres capables d'infecter les hommes. Jusqu'au début de l'année 2004, trois sous-espèces différentes, ou clades, avaient pu être différenciées antigéniquement et génétiquement.2 Seuls les clades 1 et 3 avaient été associés à des victimes humaines. Le clade 2, responsable des épizooties observées en Chine et en Indonésie, était resté cantonné aux oiseaux. Cette observation n'est plus vraie aujourd'hui. En effet, les virus H5N1 responsables des épidémies observées depuis 2004 et encore aujourd'hui appartiennent à ce même clade 2. En revanche, ces virus ont évolués et forment maintenant six sous-clades différents. Ces souches se distinguent non seulement génétiquement mais aussi antigéniquement.
Au fil des années, une grande diversité de sous-types de virus H5N1 s'est donc installée avec des génotypes et des phénotypes très divers. Par exemple, ce virus a un comportement différentié en fonction de l'animal qu'il infecte. Certaines espèces animales sont la cause d'infection asymptomatique (mais transmissible) chez l'oie alors qu'elles conduisent à une mortalité de près de 100% chez le poulet. A l'intérieur d'une même espèce, telle que le canard, des virus H5N1 conduisent à une mortalité de presque 100% alors que d'autres sous-types de H5N1 seront la cause d'une mortalité très modérée. Ceci explique certaines observations telles que celles faites dans la région du lac de Qinghai en Chine. Des centaines de carcasses d'oiseaux ont été retrouvées dans cette région, mais ceci n'a pas empêché le virus de s'étendre de la Chine vers la Sibérie, puis l'Europe et l'Afrique. Afin de pouvoir poursuivre les routes de migration, ces virus doivent trouver le moyen de rester transmissibles sans empêcher leur transport pour respecter l'adage qu'un canard mort ne vole pas. Outre l'adaptation biologique du virus lui-même, celui-ci profite également des réseaux d'exportation et d'importation des différents élevages de volailles. Ainsi, l'origine de l'infection des pays d'Afrique en 2006 fut probablement due à deux sources différentes : la voie migratoire mais aussi l'importation clandestine de volailles domestiques.
Comme beaucoup de virus Influenza d'origine aviaire qui sont passés à l'homme, le virus Influenza A (H5N1) a d'abord été détecté en Asie. Avant lui, les virus Influenza A (H2N2) et A (H3N2) ont émergé en Chine et ont causé les deux dernières pandémies chez l'homme. Cette zone est supposée être la niche écologique du virus de la grippe. Ceci est dû au fait que la population aviaire qui est le réservoir principal du virus Influenza y est très dense. De plus, une grande proximité existe entre les animaux d'élevage de toutes espèces et l'homme. Enfin, le virus Influenza circule toute l'année dans le sud de l'Asie. Tous ces éléments favorisent donc la recombinaison de virus Influenza de différentes origines et l'apparition d'un nouveau virus potentiellement capable de causer une pandémie.
Un autre facteur favorisant la dissémination du virus H5N1 est son incroyable stabilité environnementale. Le virus Influenza aviaire une fois dans l'environnement présente une remarquable capacité à survivre dans l'eau. Ceci procure au virus des opportunités multiples de transmission soit à l'animal, soit à l'homme. Le virus H5N1 dans les fientes d'oiseaux, à un pH entre 7 et 8, peut résister plus de sept jours à 20°C et 35 jours à 4°C. Dans l'eau contaminée par ces mêmes fientes, le virus reste infectieux après 105 jours !
Le virus Influenza est présent dans les fientes de poulet, les sécrétions oculaires et respiratoires (un animal peut transmettre le virus encore 30 jours après l'infection), les tissus organiques et les œufs. La contamination survient après un contact direct avec les sécrétions d'un animal contaminé, et particulièrement après une exposition aux fientes. Une contamination indirecte peut survenir par ingestion d'eau ou de nourriture contaminées. Jusqu'à présent, la presque totalité des contaminations humaines par le virus Influenza A (H5N1) est survenue après des expositions fréquentes à des animaux malades. Des transmissions interhumaines ont cependant été documentées mais dans de rares occasions. Ce fut le cas de trois personnes dans un hôpital en Thaïlande.3 Une jeune fille et sa mère sont décédées à quelques jours d'intervalle avec un même virus Influenza A (H5N1) présent dans plusieurs prélèvements. La tante du cas initial a également été testée positive pour le virus H5N1 après avoir montré des symptômes grippaux. Trois foyers humains ont également été décrits en Indonésie entre juin et octobre 2005.4 Ces foyers étaient constitués d'au moins deux personnes hospitalisées avec une analyse de laboratoire positive pour le virus H5N1. Sur les huit patients de ces foyers, quatre personnes sont décédées. Pour tous ces foyers, les personnes contaminées semblent avoir été exposées à plusieurs reprises à de fortes doses de virus sécrétées par le patient initial (confinement de personnes multiples dans un espace réduit ou veille prolongée au chevet du malade, sans protection adaptée). Enfin, le nombre de ces foyers d'infection interhumaine est extrêmement faible en comparaison avec le nombre d'épizooties survenues en Asie où huit pays ont déclaré avoir été touchés. De plus à l'heure qu'il est, et au contraire de ce qui eu lieu au cours de l'épidémie du SRAS, aucune victime n'a été détectée parmi le corps médical. Il n'existe donc pas de chaîne de transmission interhumaine efficace jusqu'à aujourd'hui.
Au fil des années, on a pu constater que parallèlement à l'évolution du virus, le nombre des différentes espèces d'animaux infectés a largement augmenté, procurant ainsi des opportunités de disséminations supplémentaires. Parallèlement, plus le nombre d'espèces a augmenté, plus le nombre de zones géographiques touchées par le virus s'est multiplié. Les espèces aviaires à la fois sauvages et domestiques ont été touchées comme le poulet, les canards, les oies, les grèbes, les cailles, les autruches. De façon plus inquiétante, d'autres espèces de mammifères ont également été touchées : les cochons, les chats, les tigres, les léopards, les chevaux, les cochons d'Inde. Certaines espèces (tigres et léopards) ont été infectées dans des zoos par la consommation de viande de volailles infectée par le virus. Après la découverte de chats infectés, il a été montré que dans des conditions expérimentales, le chat peut même transmettre la maladie.
La surveillance couplée à des mesures d'extermination et de confinement ainsi que de restrictions des importations et exportations ont clairement montré leur efficacité lorsqu'elles sont appliquées rapidement. Au cours de l'épidémie de la grippe du poulet à Hong Kong en 1997, après la décision de tuer l'ensemble de la population de poulets (1,6 million), l'épidémie s'est arrêtée parmi les animaux et aucune victime humaine n'a plus été détectée. Au Vietnam enfin, l'application de l'isolement des foyers infectés et la destruction des animaux survivants de l'élevage, ainsi que l'arrêt de tout transport d'animaux dans des périmètres de sécurité autour des foyers infectieux a permis d'enrayer la circulation du virus H5N1 pendant plus d'une année entre 2005 et 2006. Malheureusement, des foyers sporadiques viennent de reprendre dans ce pays chez les oiseaux d'élevage.
L'utilisation de vaccin à large échelle chez l'animal est une stratégie qui est appliquée en Chine et a également fait ses preuves au Vietnam. Malgré plusieurs observations positives, l'utilisation de vaccins à large échelle peut être associée avec une immunité incomplète permettant le portage chronique et indétectable du virus H5N1. L'utilisation de tels vaccins reste cependant un des éléments utiles dans l'arsenal pour contrôler cette épizootie.
L'approche pour produire un vaccin contre la grippe saisonnière est différente de celle visant un vaccin contre une grippe pandémique. Le vaccin saisonnier contient les extraits de trois différentes souches du virus Influenza qui sont cultivées sur des œufs, tuées puis fractionnées avant d'être purifiées. Cette production vaccinale est laborieuse ; il faut compter au minimum six mois pour que ce vaccin soit disponible. Les doses vaccinales contiennent environ 15 mg de protéines virales, dose suffisante pour une réponse immune sans adjuvant additionnel.
Utilisant la même stratégie et la même formule, des tests cliniques ont démontré qu'avec un vaccin A (H5N1) similaire, des doses bien plus importantes d'antigènes viraux (90 mg d'hémagglutinine) du virus sont nécessaires pour induire des taux d'anticorps suffisants pour potentiellement protéger contre une infection par un virus H5N1.
D'autres études ont démontré qu'en ajoutant des adjuvants récemment développés, la quantité de virus nécessaire pourrait être diminuée de manière considérable, ce qui raccourcirait ainsi les délais de production des doses vaccinales. De plus, les anticorps produits avec ce type de vaccin semblent procurer une relative protection contre des souches apparentées. La Suisse est le premier pays au monde à avoir acheté un tel vaccin produit à partir d'une souche récente du virus H5N1. Quelle est l'utilité d'un tel vaccin compte tenu de la capacité évolutive du virus et l'impossibilité de présumer des caractéristiques de l'éventuelle souche pandémique ? L'idée principale est d'induire une protection partielle en préstimulant la réponse immune en la façonnant grossièrement contre un virus très similaire à l'éventuel virus H5N1 pandémique.
On espère ainsi protéger au moins en partie contre les complications, les hospitalisations et la mortalité causées par la grippe et offrir ainsi un minimum de solutions dans l'attente d'un vaccin adapté. Cette protection serait certainement utile vu le délai de production d'un vaccin pandémique (six mois est une vision optimiste !) et serait en accord avec l'hypothèse que deux doses de vaccins sont nécessaires pour induire un taux de protection suffisant.
Seul le développement de nouvelles techniques pour la production vaccinale, plus rapides et avec une capacité de production de protéines virales plus importante, peut diminuer la pénurie de vaccins qui se produira inévitablement dans une situation pandémique.
En janvier 2007, les infections humaines peuvent être considérées comme des accidents biologiques et ne correspondent pas à l'installation d'un nouvel agent infectieux chez l'homme.
De récents travaux basés sur une reconstitution expérimentale du virus Influenza A (H1N1) à l'origine de la grippe espagnole de 1918-19 ont montré plusieurs similitudes avec le virus Influenza A (H5N1). Des analyses phylogénétiques ont d'abord montré que le virus de 1918, comme le virus H5N1 de 2007, était exclusivement d'origine aviaire et qu'il n'avait subi aucun réappariement avec des souches mammifères.5 De plus, sa capacité à infecter les oiseaux ou les humains, ainsi que la possibilité d'une transmission interhumaine, peut être modifiée par le changement de seulement quelques acides aminés d'une protéine essentielle au virus, l'hémagglutinine.6 Enfin, la virulence du virus de 1918 tient également à quelques acides aminés d'autres protéines du virus, la neuraminidase, la polymérase et une des protéines non structurales.7 Compte tenu de la taille du réservoir et la capacité mutagène du H5N1, la probabilité que de tels changements surviennent naturellement au cours de l'évolution du virus est sérieuse.
Faut-il s'inquiéter pour l'homme ? Oui, dira le scientifique soucieux. Ou ce virus restera-t-il un virus animal causant exceptionnellement des victimes humaines ? Certainement, dira le scientifique sceptique. Les arguments contre ou en faveur de ces deux thèses sont présentés dans le tableau 3.
Même si le scientifique sceptique a peut-être raison, pour l'instant le temps joue en sa faveur, il serait clairement erroné de rester contemplatif et d'ignorer le soucieux. Nous devons admettre que cette épizootie qui touche trois continents comporte en elle le germe d'une extension non seulement vers d'autres continents mais également vers l'espèce humaine. Si tel était le cas, il serait difficile de mesurer son impact réel. Le virus H5N1 a déjà effectué de multiples tentatives et possède les capacités biologiques pour franchir la barrière des espèces puis se transmettre d'homme à homme. A ce jour, le H5N1 du poulet semble tuer environ 50% des individus qu'il infecte. C'est une mortalité environ 1000 fois supérieure à celle de la grippe saisonnière classique. De quoi inquiéter le scientifique soucieux.