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La recherche des causes génétiques des affections oculaires cécitantes, l'investigation des possibilités thérapeutiques offertes par la thérapie génique, l'emploi de cellules souches en ophtalmologie et les essais visant à développer une prothèse oculaire capable de générer une vision artificielle ou phosphénique ont été, durant l'année 2002, au centre d'intérêt d'une recherche intense qui a produit des résultats remarquables. Des gènes impliqués dans plusieurs affections oculaires graves ont été isolés, la première thérapie génique expérimentale a été couronnée de succès, la présence de cellules souches adultes dans l'il humain a été mise en évidence et des progrès considérables ont été réalisés dans la conception de prothèses oculaires. L'ensemble de ces progrès scientifiques permettent d'espérer qu'il nous sera possible dans un proche avenir de disposer de moyens de lutte plus efficaces contre la malvoyance profonde ou la cécité.
La lutte contre la malvoyance profonde a été l'objet principal de la recherche internationale en ophtalmologie durant l'année écoulée. Cette recherche a eu pour objectif, d'une part, la restauration des tissus nerveux endommagés et, d'autre part, la substitution de ces tissus. L'oculogénétique, l'étude biologique des cellules germinatives et la bio-ingénierie oculaire ont apporté les contributions les plus remarquables dans ce domaine.
Une percée fondamentale a été effectuée par la preuve apportée de la faisabilité et de l'efficacité de la thérapie génique administrée par voie sous-rétinienne, ciblant l'épithélium pigmentaire de la rétine. Un chien Briard-Beagle, modèle animal de l'amaurose congénitale de Leber (knocked out du gène RPE65), a vu sa vision restaurée après injection sous-rétinienne d'un virus AAV contenant une version sauvage du gène RBE65. Il a de plus été possible de démontrer la stabilisation de la fonction visuelle récupérée 24 mois après une seule injection.1
Les retombées pratiques de cette expérience, qui balise le chemin de la thérapie génique en ophtalmologie, sont considérables et ne s'adressent pas uniquement aux patients atteints de rétinite pigmentaire, pathologie hérédo-dégénérative cécitante par excellence, mais aussi et surtout à des patients atteints de pathologies oculaires courantes, telles que le glaucome et la dégénérescence maculaire liée à l'âge, dont la prise en charge thérapeutique constitue un problème majeur de santé publique. La mise en évidence des defects génétiques à l'origine de l'apparition ou de l'évolution de ces pathologies ainsi que l'étude des mécanismes aboutissant au dysfonctionnement du complexe épithélium pigmentaire/rétine externe ou rétine interne/nerf optique représentent aujourd'hui une des voies de recherche les plus prometteuses.
Une deuxième retombée pratique de cette première thérapie génique expérimentale en ophtalmologie1 a été la démonstration de la capacité de certains vecteurs viraux spécifiques à transférer un gène dans les structures endoculaires. Les progrès des connaissances en biologie ont permis l'emploi de ces virus, en rendant possible leur manipulation, en vue du transfert de gènes dits «thérapeutiques», chez l'animal d'abord, puis chez l'homme. Les récents succès du traitement d'enfants «bulle» en France,2 puis en Italie,3 ont démontré que la thérapie génique chez l'homme n'est plus une utopie sous certaines réserves. Les problèmes rencontrés pour le transfert thérapeutique de gènes dans la rétine sont liés à la problématique de l'emploi de vecteurs viraux, capables de s'intégrer dans des cellules post-mitotiques. De récents travaux ont toutefois démontré que ces difficultés sont surmontables et que deux différents groupes de virus sont capables de transférer efficacement des gènes dans la rétine.4,5 De plus, un ciblage rétinien spécifique peut être réalisé par la sélection de promoteurs appropriés.6
La découverte durant l'année écoulée d'un nouveau gène responsable de glaucome primaire à angle ouvert, nommé OPTN (optineurine) et localisé sur le bras court du chromosome 10 (10p14), constitue une autre avancée importante dans la recherche de l'étiopathogénie de cette affection. Après le gène de la myociline, mis en évidence en 1997,7 responsable, comme il apparaît à présent,8 de 3% des glaucomes primaires à angle ouvert, l'optineurine semble représenter un facteur étiologique autrement plus important puisqu'il rend compte de 16,7% des formes dominantes de glaucomes primaires à angle ouvert et de 13,6% des cas sporadiques. Ce gène codant pour une protéine, dont la fonction est encore inconnue, est exprimé dans le trabéculum, dans l'épithélium ciliaire non pigmenté ainsi que dans la rétine, et pourrait jouer un rôle de neuroprotection.9
Dans le domaine de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la découverte d'un facteur étiopathogénique de la drusenogenèse, commun à cette pathologie et à la malattia levantinese, constitue un pas important dans la compréhension de la pathogenèse de cette affection.10 La malattia levantinese est une forme d'hérédo-dégénérescence particulière de la rétine, caractérisée par la formation, aux stades précoces, de drusen par endroits confluentes. Le locus du gène responsable de cette pathologie (EFEMP1) a été identifié en 1996,11 et cloné en 1999.12 L'étude récente démontre l'existence d'une accumulation aberrante de la protéine EFEMP1 entre l'épithélium pigmentaire et les drusen, à la fois dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge et dans la malattia levantinese, alors que cette protéine est normalement sécrétée au pôle apical de l'épithélium pigmentaire. Les implications thérapeutiques potentielles de cette observation sont considérables et seront vraisemblablement développées dans un proche avenir.
Le traitement des formes évoluées de la dégénérescence maculaire liée à l'âge, compliquée de cicatrices fibrogliales rétino-choroïdiennes responsables de l'amputation de la vision centrale, avait longtemps stagné après les premiers succès thérapeutiques obtenus au début des années 80, avec la photocoagulation au laser. Ce traitement ne s'adressait qu'à une minorité de cas. Plus récemment, l'avènement de la photothérapie dynamique13-17 a permis un regain d'espoir, puisqu'elle contrôle la progression de cette pathologie dégénérative dans une proportion considérable de patients. Dans ce contexte, la mise au point récente d'un peptide anti-VEGF issu de la recherche des agents antivasoprolifératifs, capable d'induire l'involution des membranes néovasculaires sous-rétiniennes, constitue un progrès spectaculaire.18 L'emploi de ce peptide en pratique clinique, par injection intraoculaire, est à présent en cours d'évaluation,19 et les résultats de l'étude randomisée, internationale et multicentrique seront rendus publics durant les premiers mois de l'année 2003.
L'utilisation de cellules souches, embryonnaires et adultes, pour la restauration de tissus endommagés constitue une autre voie de recherche prometteuse aux multiples potentialités thérapeutiques. Il n'a pas encore été déterminé lequel de ces deux types cellulaires (embryonnaire vs adulte) est le mieux adapté pour le domaine ophtalmologique. Par leur capacité à se multiplier d'une manière extensive, les cellules souches permettent de reproduire en laboratoire les phases de développement des neurones.
Il a été démontré que la transplantation de rétine ftale chez des animaux atteints d'une dégénérescence de la rétine permet de rétablir des connexions neuronales de la rétine jusqu'au cerveau.20 Cependant, cette approche thérapeutique est fortement limitée par le manque de tissus ftaux et les problèmes éthiques liés à leur obtention. L'emploi de cellules souches adultes, dont la présence dans l'il humain est en voie d'être démontrée,21 pourrait constituer une réponse à ce manque de tissus ftaux et représenter un espoir pour la restauration de la vision.
Le développement d'une prothèse visuelle capable de générer une vision artificielle constitue enfin une autre voie de lutte contre la malvoyance profonde et la cécité, actuellement en pleine investigation. La plupart des concepts de vision prothétique sont basés sur la stimulation électrique neuronale à différents niveaux des voies optiques. Ces prothèses, selon leur emplacement, sont de type cortical, neuronal, épirétinien et sous-rétinien.22 Les trois derniers sont destinés aux personnes, dont seule la rétine externe (complexe épithélium pigmentaire/photorécepteur) est détruite dans le cadre d'une dégénérescence maculaire liée à l'âge ou d'une rétinite pigmentaire,23 et les prothèses corticales sont destinées aux personnes anophtalmes ou dont le nerf optique est atrophique ou sectionné. Les sensations visuelles obtenues au moyen de ce type de prothèse sont des phénomènes lumineux appelés phosphènes, d'où le terme «vision phosphénique» attribué à ce type de vision artificielle. Il est à présent espéré que des sensations visuelles avec un faible pouvoir de différenciation pourront être obtenues dans un proche avenir, à condition que de telles prothèses puissent fournir des phosphènes de taille raisonnablement petite, uniformément distribués dans le champ visuel.24 La recherche dans ce domaine, qui réunit des bio-ingénieurs, des neurophysiologistes, des neuro-ophtalmologistes, des chirurgiens de la rétine et du vitré ainsi que d'autres spécialistes, a été très active au cours de la dernière décennie, tant en Europe qu'aux Etats-Unis, et d'importants fonds gouvernementaux lui ont été alloués.25,26 Même si toutefois des tentatives d'implantations de prothèses endoculaires ont été réussies, sur le plan anatomique, chez des mammifères,27 il semble qu'un long chemin reste encore à parcourir avant que l'il bionique devienne une réalité exploitable pour le bien des malvoyants. Dans ce contexte, l'apport global de la recherche biologique et en particulier de la recherche en oculogénétique conserve sa position prépondérante dans la lutte menée contre les affections cécitantes.