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Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
Gerd A. Kullak-Ublick
Extrakorporale Leukozytenapherese
Da bei der Pathogenese der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eine durch Zytokine vermittelte übermässige Immunaktivierung eine Rolle spielt, wurde als neuer therapeutischer Ansatz das Filtersystem Adacolumn zur selektiven Entfernung von Granulozyten und Monozyten aus dem Blut entwickelt. Gemäss einer japanischen Studie mit 20 steroid-naiven Patienten, die trotz einer Behandlung mit 5-Aminosalizylsäure an einer mittelschweren bis schweren Colitis ulcerosa litten, führte die Leukozytenapherese mit Adacolumn in 85 Prozent der Fälle zu einer Remission [1]. Darüber hinaus konnte in einer weiteren Studie bei 69 Patienten mit einer steroidabhängigen Colitis ulcerosa durch die Behandlung mit Adacolumn nach 12 Wochen in 83 Prozent der Fälle eine Remission erreicht werden, wobei gleichzeitig der Bedarf an Steroiden reduziert werden konnte [2].
Pathogenese
Im vergangenen Jahrzehnt wurden verschiedene mit dem Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa assoziierte Genmutationen identifiziert, was zu einem besseren Verständnis der pathologischen Vorgänge beitragen dürfte [3]. So liegt bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten mit einem Morbus Crohn eine NOD2-Mutation vor, welche eine Schwächung des Immunsystems bewirkt und damit die Entstehung einer intestinalen Entzündung begünstigt [4]. Dabei weisen die Resultate einer neueren Studie darauf hin, dass es bei einer NOD2-Mutation zu einer verstärkten Aufnahme des von Bakterien freigesetzten Muramyldipeptides kommt, welche durch den Di/Tripeptid-Transporter (hPepT1) vermittelt wird und über die Aktivierung des nukleären Faktors Kappa B zur Freisetzung von Zytokinen führt [5]. Ausserdem wurde bei Patienten mit einem Morbus Crohn eine Mutation des Transporters für organische Kationen (OCTN1) identifiziert, aufgrund welcher die Aufnahme von wichtigen organischen Kationen in die Zellen verringert und dadurch deren mögliche antientzündliche Funktion abgeschwächt wird [6].
Behandlung
Der gegen den Tumornekrosefaktor-a gerichtete humanisierte Antikörper Adalimumab führte in einer offenen Studie bei 24 Patienten mit einem Morbus Crohn, die unter der Therapie mit Infliximab keine anhaltende Remission mehr erreichten, nach einer Behandlungsdauer von 12 Wochen in ungefähr einem Drittel der Fälle zu einer vollständigen Remission [7]. Darüber hinaus wurde in einer weiteren Studie mit 15 an einem Morbus Crohn leidenden Patienten, die auf die Therapie mit Infliximab nur ungenügend angesprochen hatten, durch die Behandlung mit Adalimumab in 54 Prozent der Fälle eine komplette Remission und in 31 Prozent der Fälle eine partielle Remission erzielt. Dabei konnte bei 73 Prozent der 11 Patienten, welche Steroide anwendeten, die Steroiddosierung deutlich verringert oder die Steroidbehandlung sogar abgebrochen werden [8]. Demgegenüber lieferte der ebenfalls gegen den Tumornekrosefaktor-a gerichtete humanisierte Antikörper CDP571 in einer amerikanischen Doppelblindstudie eher enttäuschende Resultate, da lediglich in der Gruppe der Patienten mit einem anfänglich erhöhten Spiegel des C-reaktiven Proteins ein gegenüber Plazebo signifikanter Rückgang der Krankheitsaktivität verzeichnet werden konnte [9]. Einen interessanten – aber auch risikoreichen – Ansatz stellt die autologe Transplantation hämatopoetischer Stammzellen dar, welche in einer klinischen Studie der Phase I bei 11 von 12 Patienten mit einem therapierefraktären Morbus Crohn zu einer anhaltenden Remission führte [10].
Als weiterer immunologischer Ansatz wird die Behandlung mit dem hämatopoetischen Wachstumsfaktor Sargramostim untersucht, der bei 124 Patienten mit einem mittelschweren bis schweren aktiven Morbus Crohn nach einer Behandlungsdauer von 56 Tagen im Vergleich zu Plazebo jeweils bei einem signifikant grösseren Anteil der Patienten einen deutlichen Rückgang der Krankheitsaktivität beziehungsweise eine Remission bewirkte [11]. Demgegenüber wurde für die Behandlung mit einem gegen das Interleukin-12 gerichteten humanisierten monoklonalen Antikörper in einer amerikanischen Doppelblindstudie mit 79 Patienten, die an einem aktiven Morbus Crohn litten, im Vergleich zu Plazebo lediglich eine Tendenz zu einer Verringerung der Krankheitsaktivität festgestellt [12].
Zur Behandlung der Colitis ulcerosa ergab eine deutsche Pilotstudie mit 13 Patienten mit einer akuten, nicht-steroidresistenten Colitis ulcerosa, dass Infliximab eine ähnliche Reduktion der Krankheitsaktivität bewirkt wie Prednisolon [13]. Aufgrund dieses günstigen Effektes wurde eine doppelblinde Multizenterstudie der Phase III durchgeführt (ACT 2), in welcher bei 360 Patienten mit einer aktiven Colitis ulcerosa die Wirksamkeit von 5 und 10 mg/kg Körpergewicht Infliximab untersucht wurde. Dabei zeigte sich, dass nach einer Nachbeobachtungsdauer von 8 und 30 Wochen unter beiden Dosierungen jeweils ein signifikant grösserer Anteil der Patienten einen deutlichen Rückgang der Krankheitsaktivität, eine Remission beziehungsweise eine Heilung der Mukosaläsionen erfahren hatte als in der Plazebo-Gruppe.
Prof.
Dr. med. Gerd A. Kullak-Ublick
Literatur