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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
Né en 1952 et d’origine britannique, Stephen C. WEST est Senior Group Leader au London Research Institute du Cancer Research UK, Clare Hall Laboratories, South Mimms, près de Londres. Il y dirige une équipe spécialisée dans l’étude des mécanismes de réparation de l’ADN. Fellow de la Royal Society et de l’Académie britannique des sciences médicales, et membre de la European Molecular Biology Organization, Stephen C. WEST a été, en 2002, le lauréat du Swiss Bridge Prize Award pour la recherche sur le cancer.
Stephen C. WEST a consacré une grande partie de sa carrière à l’étude des enzymes impliquées dans la réparation des chromosomes endommagés. Au cours des années 1990, les scientifiques ont mis en évidence deux gènes – BRCA1 et BRCA2 – dont les défaillances prédisposent les femmes à développer un cancer du sein ou des ovaires. Stephen C. WEST a, le premier, établi le lien entre l’action de ces gènes et les mécanismes de réparation de l’ADN, ces processus qui permettent de restaurer notre patrimoine génétique lorsqu’il est endommagé par des rayons X, les UV solaires ou certains produits chimiques.
Stephen C. WEST a en effet montré que la protéine BRCA2 – « produite » par le gène du même nom – exerce un contrôle sur une autre protéine gardienne du génome, la RAD51, et l’aide à effectuer son travail de « raccommodage » des brins d’ADN brisés. C’est elle qui indique à sa consoeur où et quand elle doit intervenir. Dès lors, on comprend que lorsque la BRCA2 est défaillante, la réparation ne peut pas être faite correctement.
Ces recherches pourraient avoir d’intéressantes retombées thérapeutiques dans la mesure où une meilleure connaissance des mécanismes de restauration de l’ADN permet d’agir sur eux. Si l’on parvenait à bloquer ces processus de réparation dans les cellules cancéreuses, on pourrait rendre les tumeurs plus sensibles à la radiothérapie et aux nouveaux traitements de chimiothérapie.
Stephen C. WEST a également étudié le lien entre les systèmes de réparation de l’ADN et d’autres maladies héréditaires, en particulier l’ataxie avec apraxie oculomotrice, une maladie neurologique observée dès l’enfance et qui se caractérise notamment par une démarche instable et une incapacité de mouvoir volontairement son regard. Il compte aussi étudier l’anémie de Fanconi, une autre maladie héréditaire rare qui associe prédisposition aux cancers et instabilité génétique.
Stephen C. WEST utilisera le Prix Louis-Jeantet de médecine pour renforcer son groupe en personnel et en équipement.
Notre patrimoine génétique, le fameux ADN lové au sein de chacune de nos cellules, est relativement fragile. Sous l’effet des rayons X et autres radiations ionisantes, des rayons ultraviolets du soleil, de certains produits chimiques, comme ceux présents dans la fumée de cigarette, les deux brins de cette longue molécule hélicoïdale peuvent être brisés ou endommagés.
Fort heureusement, les cellules disposent de plusieurs systèmes efficaces capables de réparer les lésions de l’ADN (voir figure). L’un d’entre eux, mis en œuvre dans les organismes simples comme les levures ou les bactéries, est la «recombinaison homologue». Dans ce cas, le bras intact de l’ADN qui appartient au même bras que la chromatide «sœur» sert en quelque sorte de gabarit ou de patron, sur lequel son homologue endommagé peut être reconstitué. Les cellules humaines utilisent, elles aussi, ce mécanisme, mais elles ont également recours à un autre processus, nommé «raccordement des extrémités non homologues», qui consiste, schématiquement, à remettre bout à bout les deux extrémités de la brisure et à les «recoller». Il arrive toutefois que ces procédés soient défaillants et qu’ils ne parviennent pas à colmater les brèches. Alors, les cellules peuvent mourir ou devenir cancéreuses.
Stephen West s’est spécialisé dans l’étude de ces mécanismes de réparation. Travaillant d’abord sur des organismes simples comme des bactéries, il a caractérisé les enzymes qui interviennent dans la recombinaison homologue. Il a ainsi pu reproduire les principales étapes de ce processus in vitro, c’est-à-dire dans un tube à essai.
Après les bactéries, Stephen West s’est intéressé aux cellules humaines. Son objectif était de comprendre comment des processus de réparation défectueux pouvaient conduire à l’apparition ou au développement de maladies comme des cancers ou certains troubles neurologiques. Dans ce cadre, il s’est tout particulièrement intéressé à certaines formes héréditaires du cancer du sein.
Au milieu des années 1990, les scientifiques ont identifié deux gènes – nommés BRAC1 et BRAC2 – qui sont impliqués dans l’apparition de cancers du sein héréditaires. Lorsqu’ils sont défectueux, ces gènes augmentent considérablement, pour la femme qui les porte, le risque de développer une tumeur de ce type. On les considère d’ailleurs comme responsables de 5% de tous les cas de cancers du sein et de certains cancers des ovaires.
Or, on savait que lorsque BRAC1 et BRAC2 étaient défaillants, l’ADN était plus sensible aux agents extérieurs susceptibles de l’endommager et devenait plus instable. Il n’en fallait pas plus à Stephen West pour conclure que ces deux gènes intervenaient dans la réparation du génome et donc pour chercher à savoir quel était leur rôle exact dans ce processus.
Le biochimiste britannique a ainsi révélé que la protéine BRAC2 (codée par le gène du même nom) interagissait avec une autre gardienne du génome, la protéine RAD51, une petite molécule en forme de filament qui s’enroule autour de l’ADN et joue un rôle fondamental dans la réparation de l’ADN endommagé. «Nos résultats suggèrent que dans une cellule saine, la protéine BRCA2 contrôle la manière dont la RAD51 effectue sa tâche. Elle s’accroche à la RAD51 et la tient prête à effectuer son travail jusqu’au moment où l’ADN nécessitera une réparation. Puis, lorsque l’ADN est endommagé, les deux protéines se déplacent jusqu’à la région lésée et commencent la réparation». On comprend dès lors aisément que lorsque le gène BRAC2 – et donc la protéine correspondante – sont défectueux, la protéine RAD51 ne peut plus accomplir correctement sa besogne. Cela conduit à des instabilités chromosomiques et ouvre la voie à la prolifération incontrôlée des cellules, donc au développement de cancers.
Ces recherches ont un intérêt fondamental dans la mesure où elles permettent de mieux comprendre les mécanismes selon lesquels les prédispositions génétiques conduisent à l’apparition de nombreux cancers du sein familiaux.
Mais elles pourraient aussi avoir d’intéressantes retombées thérapeutiques. Car mieux on connaît les mécanismes de restauration de l’ADN, mieux on peut tenter d’agir sur eux. En effet, si ces processus de réparation sont indispensables pour assurer le bon fonctionnement des cellules saines, ils constituent en revanche des obstacles lorsque l’on cherche à détruire les cellules malignes par radiothérapie ou chimiothérapie. «Si nous pouvions trouver une manière de bloquer ce processus de réparation dans les cellules tumorales», souligne Stephen West, «il deviendrait possible de rendre les tumeurs plus sensibles aux rayons X ou aux médicaments utilisés en chimiothérapie».
S’agissant du lien existant entre les systèmes de réparation de l’ADN et d’autres maladies, Stephen West a montré que l’ataxie avec apraxie oculomotrice, une maladie neurologique héréditaire, était due à la défaillance de l’aprataxine, une protéine qui, comme la RAD51, joue un rôle important dans la préservation du génome contre les dommages.

Les procédés de réparation de l’ADN
Chez les vertébrés, la réparation des lésions sur le double brin de l’ADN passe par deux mécanismes principaux:
Dr Stephen C. WEST
Cancer Research UK
London Research Institute
Clare Hall Laboratories
UK – South Mimms, Herts EN6 3LD
T +44 1707-625868
F +44 1707-625811