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L'objectif prioritaire de la reproduction assistée, soit vaincre l'infertilité, a été atteint avec un succès incontestable, avec plus d'un million d'enfants conçus ainsi à ce jour et la grande majorité d'entre eux étant en bonne santé. Pourtant durant ces dernières années, des cas d'enfants issus de ces techniques de reproduction et présentant des anomalies génétiques ont été rapportés. Même si le nombre de cas rapportés reste faible, la question des conséquences possibles de ces techniques, en particulier sur le patrimoine génétique mérite d'être investiguée attentivement.introductionLe taux de succès de la reproduction assistée dépasse actuellement 25% de réussite estimée de la reproduction dite «naturelle».1 On compte qu'il y a eu jusqu'à ce jour environ 1 million de naissances dans le monde par reproduction assistée. Si les techniques de fécondation in vitro (FIV) et intracytoplasmic sperm injection (ICSI) semblaient jusqu'alors sans danger, des inquiétudes ont récemment été suscitées par la publication de cas d'enfants conçus in vitro et présentant des malformations majeures ou anomalies génétiques. Ceci pose la question d'un lien possible entre ces techniques et un effet délétère sur le patrimoine génétique et par exemple sur l'empreinte génomique. En cause entre autres syndromes, le syndrome de Beckwith-Wiedemann (BW). Même si le nombre de cas rapportés à ce jour reste très faible, ceci mérite des investigations attentives.fiv et icsi, un risque pour la descendance ?Le premier bébé conçu par FIV est né en Angleterre en 1978, et suite à cela, de nombreuses conceptions in vitro ont été réalisées, avec un suivi précoce dans plusieurs pays, suggérant que cette technique ne présentait pas de risques de malformations supérieurs à ceux de la population générale.2,3 Les premiers cas de naissances par ICSI remontent eux à une douzaine d'années environ. La FIV et l'ICSI ont été confirmées ensuite au fil des ans dans plusieurs publications comme des techniques reproductives ne présentant pas de dangers majeurs pour la descendance.4 Toutefois, des suivis longitudinaux sont encore en cours. Il y a également bon nombre d'études ayant eu pour but de comparer les résultats de ces deux techniques, qui n'ont pas rapporté de différences significatives.5-7 Ainsi, Bonduelle et coll.8 ont collecté dans une étude rétrospective des données sur l'évolution post-natale de 2889 enfants nés après ICSI et 2995 nés après FIV. La comparaison des deux techniques ne montrait pas d'augmentation des complications post-natales ni des malformations majeures dans le groupe ICSI. Dans des études prospectives, le développement des enfants conçus par ICSI à deux et cinq ans d'âge ne montrait pas de différence significative.9,10 Toutefois, Tarlatzis et Grimbizis, en 1999,11 ont discuté la possibilité que les grossesses après FIV puissent être associées à un risque accru de prématurité et petit poids de naissance et que l'ICSI soit associée a un risque accru d'aberrations chromosomiques, principalement pour les chromosomes X et le Y. Par ailleurs, Bergh et coll.12 avaient rapporté une série de conceptions FIV dans laquelle 5,4% des bébés présentaient une malformation sérieuse, et également un taux plus élevé de défauts du tube neural et atrésies de l'sophage par rapport aux bébés conçus naturellement. Hansen et coll.13 dans une étude australienne portant sur 837 enfants conçus par FIV ainsi que 301 par ICSI ont rapporté des taux aussi élevés que 9,0% pour les cas FIV et 8,6% pour les cas de conceptions ICSI, de malformations majeures à la naissance (telles que malformations cardiovasculaires, urogénitales, etc.). Ce taux était plus de deux fois supérieur à celui qu'ils rapportaient pour les conceptions naturelles (4,2%). Schieve et coll.14 ont étudié aux Etats-Unis 42 463 enfants conçus par reproduction assistée et décrit une incidence plus élevée de petits (m 2500 g) et très petits poids de naissance (Rétinoblastome Récemment, une étude hollandaise16 a en fait rapporté cinq cas d'enfants conçus par reproduction assistée (FIV) et présentant un rétinoblastome, dont la prévalence habituelle est de 1/17 000 naissances, suggérant une possible association avec cette technique. Plus rassurants, Bradbury et Jick17 ont analysé en Angleterre tous les cas vivants de rétinoblastome et de FIV entre 1989 et 2001 et conclu que les enfants conçus par FIV n'avaient pas de risque important de développer un rétinoblastome. Là encore, ces deux publications ne permettent pas de tirer une conclusion vu le nombre de cas de rétinoblastome présenté dans la première et du nombre de cas de FIV recruté.Syndrome de Beckwith-WiedemannLe syndrome de Beckwith-Wiedemann (BW) est un des syndromes pour lequel plusieurs cas d'enfants conçus par reproduction assistée ont été rapportés. On sait qu'un défaut de l'empreinte génomique peut être en cause dans la forme sporadique de ce syndrome. Jusqu'à présent, un total de 24 cas a été publié, d'enfants avec un syndrome de BW et conçus soit par FIV, soit par ICSI.18 Ces cas sont rapportés dans le tableau 1. Ce chiffre peut sembler très faible par rapport au nombre total d'enfants nés via ces techniques, mais il pose néanmoins des questions clés quant au risque potentiel et au mécanisme en cause. De Baun et coll.19 ont rapporté en 2003, par analyse de registres aux Etats-Unis, sept cas de BW sporadiques provenant de FIV ou ICSI, avec pour six d'entre eux une analyse moléculaire montrant qu'il s'agissait d'un défaut de l'empreinte génomique. En comparant le taux de cas de BW conçus par reproduction assistée aux cas du même syndrome dans la population générale, les auteurs ont déterminé une probabilité environ six fois plus grande lors des conceptions par reproduction assistée (prévalence de la reproduction assistée dans le BW sporadique versus prévalence de la reproduction assistée dans la population générale : 4,6 versus 0,76). Maher et coll. ont également analysé des registres, en Angleterre, puis consécutivement des dossiers de cas de syndrome de BW sporadique en cherchant comment ces conceptions avaient été effectuées.20 Ils ont ainsi trouvé que six sur les 149 cas de BW examinés avaient été conçus par reproduction assistée, avec un trouble de l'empreinte génomique comme défaut moléculaire retrouvé. En comparant cela à la fréquence des cas de BW sporadique dans la population générale, ils trouvaient une probabilité environ quatre fois supérieure d'une telle association avec le BW sporadique (prévalence de la reproduction assistée dans le syndrome de BW sporadique versus prévalence de la reproduction assistée dans la population générale : 4 versus 0,997).Ce qui peut être argumenté dans le cas de ces deux études, et c'était la discussion d'un article du Lancet en 2003 21 est en fait le mode de recrutement des cas de BW sporadique, via des registres ou dossiers, qui pourrait éventuellement laisser imaginer que des familles de patients BW conçus par reproduction assistée seraient plus enclines à joindre des registres ou études que lors de conceptions naturelles.Il semble indispensable au vu de ces différentes données de continuer à suivre et explorer attentivement les possibles conséquences de ces techniques sur le développement des individus qui en sont issus, leur santé à long terme, leur fertilité et celle des générations qui les suivront. De larges études multicentriques, des efforts internationaux pour établir des protocoles d'étude communs sont très certainement nécessaires, ainsi que les financements ad hoc de celles-ci pour obtenir des réponses.infertilité masculine, un risque pour la descendance ?Actuellement environ 10% des hommes souffrent d'infertilité,22 et aux Etats-Unis on estime qu'approximativement 70% des infertilités de couple ont une origine masculine.23 Des études sur les grossesses dans le cadre desquelles l'ICSI a été faite en raison d'une infertilité masculine ont rapporté il y a plusieurs années que ces hommes étaient plus à risque d'avoir des descendants porteurs d'aneuploïdies des chromosomes sexuels, de novo.24 Certains ont argumenté que cela pouvait être dû à des aneuploïdies des chromosomes sexuels plus fréquemment présentes dans les spermatozoïdes de ces hommes.25 D'autres ont évoqué qu'il pouvait s'agir d'hommes avec une constitution Klinefelter non identifiée,26 en mosaïque, impliquant les cellules germinales. En fait, des anomalies, réarrangements et translocations chromosomiques, des autosomes et des chromosomes sexuels, peuvent être à l'origine d'une sévère oligospermie ou azoospermie.27 On sait également bien maintenant, que des mutations dans certains gènes, dont le gène Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) peuvent être à l'origine de l'infertilité masculine, avec une azoospermie obstructive (pouvant être due à une aplasie congénitale bilatérale des vas deferens). Dans ce cas, la descendance de ces hommes a une probabilité plus élevée de mucoviscidose. Des microdélétions de différentes régions du chromosome Y (AZFa, AZFb, et AZFc) peuvent aussi être à la base du problème d'infertilité masculine. Il y a de nombreuses autres causes génétiques à ce problème, certaines s'accompagnant d'anomalies phénotypiques donc plus facilement identifiables, et d'autres non.28 Il est difficile de savoir actuellement combien de défauts sur les chromosomes sexuels ou gènes sur les autosomes sont en cause, mais on peut parfois reconnaître une agrégation familiale à l'infertilité masculine qui laisse penser qu'il y a une cause génétique sous-jacente. En rapport avec l'empreinte génomique, une étude récente a rapporté des résultats troublants. Des auteurs ont étudié l'empreinte génomique de deux gènes dans des spermatozoïdes de patients avec une oligospermie modérée ou sévère, comparée à des individus normospermiques. Leurs données, sur 123 patients, suggéraient une association entre les troubles de l'empreinte génomique et une hypospermatogenèse et que de ce fait les spermatozoïdes de patients oligospermiques étaient plus à risque de transmettre des erreurs d'empreinte génomique.29 Ceci pose la question du défaut de l'empreinte qui était retrouvé plus souvent dans les cas de BW conçus par reproduction assistée qui pourrait être dû à un défaut inhérent aux spermatozoïdes paternels plutôt qu'aux techniques de reproduction in vitro. Ceci renverrait donc la question en amont des techniques de reproduction assistée. Cette hypothèse est illustrée dans la figure 1.conclusionLouise Brown, le premier bébé né par FIV, a déjà fêté son 25e anniversaire, et des milliers de couples ont eu des enfants en bonne santé conçus par reproduction assistée. Le diagnostic pré-implantatoire (preimplantation genetic diagnosis PGD) est autorisé dans plusieurs pays et a prouvé son efficacité dans la mise en évidence de maladies génétiques. Même si le risque semble extrêmement faible au vu du nombre de cas rapportés, la possibilité d'effets délétères sur le génome des techniques de reproduction assistée et de celles qui s'y rapportent, nécessite une évaluation attentive et des études prospectives à large échelle prenant en compte de nombreux paramètres développementaux. définitionsEmpreinte génomiqueExpression mono-allélique d'un gène en fonction de son origine, maternelle ou paternelle. Il s'agit d'une forme (FIV ou ICSI) (FIV ou ICSI) épigénétique de régulation, donc n'entraînant pas de modifications de la séquence ADN du gène. La méthylation de l'ADN est un des processus épigénétiques impliqués dans l'empreinte génomique les mieux caractérisés.Syndrome de Beckwith-WiedemannLe syndrome de BW, dont l'incidence est de 1/13 700 naissances environ est caractérisé par un excès de croissance somatique, une possible hémi-hyperplasie, des malformations congénitales telles que macroglossie, un défaut de fermeture de la paroi abdominale, ainsi qu'une prédisposition aux néoplasies embryonnaires (tumeurs de Wilms plus fréquemment).Bibliographie1 Edwards RG. IVF and the history of stem cells. Nature 2001;413:349-51.2 Saunders DM, Lancaster P. The wider perinatal significance of the Australian in vitro fertilization data collection program. Am J Perinatol 1989;6:252-7.3 Friedler S, Mashiach S, Laufer N. Births in Israel resulting from in-vitro fertilization/embryo transfer, 1982-1989 : National Registry of the Israeli Association for Fertility Research. 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Prospective follow-up study of 877 children born after intracytoplasmic sperm injection (ICSI), with ejaculated epididymal and testicular spermatozoa and after replacement of cryopreserved embryos obtained after ICSI. Hum Reprod 1996; (Suppl.4):131-55.26 Persson JW, Peters GB, Saunders DM. Is ICSI associated with risks of genetic disease ? Implications for counselling, practice and research. Hum Reprod 1996;11:921-4.27 Maduro MR, Lamb DJ. Understanding new genetics of male infertility. J Urol 2002;168:2197-205.28 Hargreave TB. Genetics and male infertility. Curr Opin Obstet Gynecol 2000;12:207-19.29 Marques CJ, Carvalho F, Sousa M, Barros A. Genomic imprinting in disruptive spermatogenesis. Lancet 2004;363: 1700-2.