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L'objectif de cette revue est de faire le point sur le traitement de l'AVC en phase aiguë. Les principales études portant sur la thrombolyse intraveineuse et intra-artérielle sont discutées, de même que les résultats d'études récentes sur l'utilisation des antagonistes des récepteurs plaquettaires IIb/IIIa en tant qu'agent fibrinolytique. Nous discuterons également les données sur l'effet potentiel des ultrasons sur la thrombolyse. Enfin seront aussi énoncées les principales mesures à prendre afin d'éviter les complications médicales et neurologiques survenant durant la phase aiguë de l'AVC.
L'accident vasculaire cérébral constitue la troisième cause de mortalité après les maladies cardiovasculaires et les pathologies cancéreuses. Il est aussi la première cause d'invalidité acquise de l'adulte de plus de 65 ans. Grâce à une amélioration de la prise en charge des AVC due en grande partie à la constitution dans certains pays d'unités vasculaires spécialisées et aussi grâce à un meilleur contrôle des facteurs de risque, nous assistons depuis plusieurs années à un déclin de la mortalité. Cette dernière, toutefois, ne s'accompagne pas d'une diminution de l'incidence qui aura au contraire encore tendance à croître ces prochaines années. Par conséquent, la nécessité d'un traitement efficace pouvant être administré dans la phase aiguë est devenue impérative. Depuis environ une dizaine d'années, un grand nombre d'études randomisées à large échelle ont été réalisées portant sur différentes stratégies de traitement. Ces essais cliniques incluent outre les agents thrombolytiques, administrés par voie intraveineuse, intra-artérielle ou combinée, des traitements à base de puissants antiplaquettaires avec effet thrombolytique potentiel tels les antagonistes des récepteurs IIb/IIIa, des interventions visant à lyser ou à extraire mécaniquement le thrombus responsable de l'AVC et enfin l'utilisation des ultrasons pour leur effet synergique lors de thrombolyse. Le but de notre exposé est de passer en revue ces différentes modalités de traitement, d'en discuter les résultats et de proposer un certain nombre de recommandations.
En 1996 sont publiés les résultats de l'étude nord-américaine NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) qui démontrent un bénéfice fonctionnel de la thrombolyse intraveineuse par t-PA lors d'AVC sylvien aigu de moins de 3 heures.1-4 La dose de t-PA utilisée dans ces études était de 0,9 mg/kg administrée durant une heure avec un bolus de 10% de la dose totale (tableau 1). Les patients traités quittent en général l'hôpital plus tôt et sont moins susceptibles de nécessiter une réhabilitation prolongée.
En ce qui concerne l'âge des patients, une analyse récente de l'étude NINDS, réalisée par Fagan et collaborateurs, a permis de montrer que toutes les catégories d'âge bénéficient de cette thérapie, y compris les patients de plus de 80 ans. De même, ces auteurs ont pu démontrer que dans l'étude NINDS, la thrombolyse apportait un gain sur le plan du pronostic fonctionnel à tous les types d'AVC, et, en particulier aux AVC lacunaires.5
Trois autres grandes études randomisées de thrombolyse intraveineuse ont été réalisées. Deux études (ECASS I et II) ont évalué la sécurité ainsi que l'efficacité du t-PA chez des patients traités de 0 à 6 heures.6,7 Une autre étude (ATLANTIS) a principalement analysé les patients traités entre 3 et 5 heures.8 Toutes ces études ont utilisé la dose de 0,9 mg/kg jusqu'à une dose maximale de 90 mg, à l'exception de l'étude ECASS I qui a utilisé la dose 1,1 mg/kg jusqu'à une dose totale de 100 mg de t-PA. Aucune de ces trois études, toutefois, n'a montré de différence significative en ce qui concerne le pronostic fonctionnel à trois mois entre les patients traités par t-PA et ceux traités par placebo, malgré une tendance en faveur du groupe thrombolysé.
Le risque majeur de la thrombolyse est celui de l'hémorragie. Dans l'étude NINDS, une complication hémorragique symptomatique est survenue dans 6,4% des cas des patients traités par t-PA et dans 0,6% des cas de placebo (p 1 Les complications hémorragiques étaient par ailleurs semblables dans les études ECASS I, II et ATLANTIS, mais pas supérieures à celles observées dans l'étude NINDS.1,6-8 Dans l'étude NINDS, les patients avec un déficit neurologique très sévère à l'admission, une hypodensité ou un effet de masse visible sur le CT-scan avaient plus tendance à développer une complication hémorragique après thrombolyse ; soulignons, néanmoins, que les patients avec déficit sévère avaient aussi plus de chances d'avoir un pronostic favorable à trois mois s'ils étaient traités par rt-PA que par placebo. Une analyse récente effectuée par Demchuk et coll.,9 regroupant 1205 patients collectés dans 56 centres différents et appliquant un protocole semblable à celui de l'étude NINDS, montre que les principaux facteurs associés à une complication hémorragique après thrombolyse sont la présence d'un diabète (OR 3,87, IC 95% de 1,73 à 8,69), la prise d'antiagrégants plaquettaires (OR 3,6, IC 95% de 1,26 à 10,64) ainsi que la présence de signes ischémiques précoces sur le CT-scan initial, en particulier lorsqu'il existe un dème impliquant plus d'un tiers du territoire de l'artère cérébrale moyenne (OR 6,7, IC 95% 2,12 à 21,01).
Hacke et coll. a mis en évidence dans une méta-analyse regroupant les études NINDS, ECASS I et II et ATLANTIS, l'importance du facteur «temps».10 Dans son étude, il a en effet pu démontrer que plus le délai augmente entre le début des symptômes et le début du traitement, plus l'efficacité thérapeutique diminue et le risque d'hémorragie augmente. Ainsi, le bénéfice du traitement diminue de 50% passé le délai des premières 90 minutes, et la chance d'avoir un pronostic favorable à trois mois est réduite d'un facteur de 2,8 à 1,4.
Il existe seulement deux études sur la thrombolyse intra-artérielle dans le territoire antérieur, les études PROACT I et II.11,12 Les résultats de ces deux études montrent que l'utilisation de prourokinase dans un délai de trois à six heures améliore le pronostic des patients à 90 jours de manière significative. Au total, sept patients doivent être traités pour prévenir un décès ou une dépendance. Le taux de complications hémorragiques plus élevé (10,2%) comparativement à celui des études NINDS (6,4%), ECASS II (8,8%) ou ATLANTIS (7,2%) peut s'expliquer du moins en partie par le fait que la sévérité initiale de l'AVC était plus importante dans l'étude PROACT II (NIHSS de 17) que dans les études NINDS (NIHSS de 14) ou ECASS II (NIHSS de 11). Bien que le taux de recanalisation soit plus élevé avec la lyse intra-artérielle (66%) qu'avec la lyse intraveineuse (environ 50%), et que les AVC plus sévères bénéficient vraisemblablement plus d'une approche intra-artérielle qu'intraveineuse, cette modalité thérapeutique reste pour l'instant limitée à quelques centres qui disposent d'un service de neuroradiologie interventionnelle 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7. Une autre limitation de la thrombolyse intra-artérielle réside aussi dans le délai d'initiation du traitement. Dans l'étude PROACT II, le temps moyen depuis le début des symptômes jusqu'au début du traitement était de 5 h 30, alors que dans l'étude NINDS ce délai n'était que de 1 h 30.
Malgré l'absence d'études randomisées, plusieurs séries suggèrent un bénéfice en faveur de la thrombolyse par voie intra-artérielle dans cette situation grevée d'une mortalité supérieure à 80%. Dans une étude portant sur 44 patients, la mortalité est clairement dépendante du taux de recanalisation : 46% en présence d'une reperméabilisation contre 92% en l'absence de recanalisation.13 Dans une autre étude portant sur neuf patients, la thrombolyse intra-artérielle a permis un recanalisation dans 78% des cas. A noter que dans cette série, la thrombolyse a été effectuée avec succès jusqu'à un délai de 13 heures après le début des symptômes, ce qui suggère une fenêtre thérapeutique vraisemblablement plus longue que dans le territoire sylvien.14 De ce fait, face au décours dévastateur de l'occlusion du tronc basilaire, les résultats obtenus avec la thrombolyse intra-artérielle indiquent que ce traitement peut être bénéfique jusqu'à un délai dans tous les cas de 12 heures.
Très peu d'études combinant cette double approche ont été réalisées. L'étude EMS Bridging trial (Emergency management of stroke), réalisée en 1999 a inclus 34 patients, 17 dans le groupe intraveineux/intra-artériel et 17 dans le groupe placebo/intra-artériel.15 Le temps moyen de la lyse intraveineuse était de 2 h 30 et celui de la lyse intra-artérielle de 4 h 10. La dose administrée était de 0,6 mg/kg en perfusion continue avec un bolus de 10-20% jusqu'à une dose maximale de 60 mg. La perfusion était stoppée dès le début de l'artériographie et le restant de la dose administré par voie intra-artérielle jusqu'à une dose maximale de 90 mg. Sur le plan fonctionnel, il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes à 10 et à 90 jours, bien que le taux de recanalisation était supérieur dans le groupe combiné (p = 0,05). Dans une autre étude, IMS (interventional management of stroke study), non randomisée et incluant cette fois-ci au total 80 patients avec un score NIHSS moyen de 18, le pronostic fonctionnel à trois mois était comparable à celui du groupe traité par t-PA dans l'étude NINDS où le score NIHSS moyen était de 14.16 A noter aussi que le taux de complications hémorragiques était de 6,3% et donc également très proche de celui de l'étude NINDS. Il faut souligner que la thrombolyse combinée permettrait d'utiliser à la fois le facteur «temps» associé à la rapidité d'administration de la thrombolyse intraveineuse ainsi que les taux de recanalisation plus élevés que l'on connaît avec la thrombolyse intra-artérielle. Toutefois, au vu des données actuelles et en l'absence d'études réalisées à plus large échelle, la thrombolyse combinée ne peut pas être recommandée comme un traitement de routine et ne devrait être réalisée que dans le cadre d'un protocole.
L'utilisation de méthodes mécaniques de lyse du thrombus (microcathéter) comme traitement adjuvant à la thrombolyse a été rapportée récemment dans plusieurs études pilotes. Qureshi et coll.17 ont observé un taux de recanalisation de 84% chez dix-neuf patients traités par thrombolyse intra-artérielle suivie d'une lyse mécanique. Dans une autre étude, rétrospective, incluant 32 patients, une lyse mécanique a été réalisée après thrombolyse intraveineuse (3 patients), intra-artérielle (6 patients) ou combinée (22 patients), et a permis une recanalisation immédiate chez 38% des patients ainsi qu'une recanalisation finale chez 75% des patients.18 L'évolution clinique favorable a pu être documentée chez 19 patients (59%) et les complications hémorragiques symptomatiques étaient présentes chez trois (9,4%) d'entre eux. Ces techniques pourraient potentiellement raccourcir le délai de restauration du flux sanguin, ce qui représente un facteur pronostique important pour le succès de la thrombolyse.
Le bénéfice des antagonistes des glycoprotéines plaquettaires IIb/IIIa a été bien démontré dans le traitement du syndrome coronarien et a ainsi également ouvert la voie à son utilisation dans le cadre de l'AVC aigu. L'étude (non publiée) Abciximab in Emergent Stroke Treatment Trial (AbESTT) a inclus 400 patients avec un AVC aigu, traités dans un délai de 3 à 6 heures soit avec l'abciximab (0-25 mg/kg et 125 mg/kg/min durant 12 heures), soit avec un placebo.19 Les résultats montrent qu'après trois mois, les patients traités par abciximab ont plus de chances d'avoir un déficit neurologique mineur ou nul sur l'échelle modifiée de Rankin (mRS 0-1) que le groupe contrôle (48,5 versus 40%). De même, la mortalité était moindre dans le groupe traité par abciximab que dans le groupe placebo. Le traitement avec l'abciximab n'induisait pas plus de complications hémorragiques que le groupe contrôle (3,6% versus 1,0%) ; la fréquence des hémorragies fatales ainsi que celles des transformations hémorragiques asymptomatiques étant par ailleurs semblables dans les deux groupes.
Il a été démontré dans les modèles expérimentaux que les ultrasons facilitent l'activité des agents fibrinolytiques déjà quelques minutes après leur exposition au thrombus et au sang contenant le t-PA. Le mécanisme sous-jacent à cet effet de potentialisation inclut outre une amélioration du transport du médicament, une altération réversible de la structure de la fibrine ainsi qu'une augmentation de la liaison du t-PA à la fibrine.20 La fréquence optimale avec laquelle les ultrasons devraient être administrés n'est toutefois pas établie. Les fréquences basses (21 Dans une étude récente,22 Alexandrov et coll. ont traité par t-PA intraveineux 126 patients. Parmi ceux-ci, 63 reçoivent en plus un traitement continu par ultrasons avec un Doppler transcrânien de 2 MHz de fréquence. Les autres 63 patients constituent le groupe contrôle. Une hémorragie cérébrale symptomatique a été documentée chez trois patients de chaque groupe. Une recanalisation complète ou une récupération clinique deux heures après l'administration de la thrombolyse a pu être observée chez 31 patients (49%) traités par ultrasons et chez 19 patients (30%) appartenant au groupe contrôle (p = 0,03). A 24 heures, 24 patients (44%) traités par ultrasons et 21 patients (40%) du groupe contrôle présentent une récupération neurologique importante (p = 0,7). A trois mois, 22 des 53 patients (42%) traités par ultrasons et 14 des 49 (29%) appartenant au groupe contrôle ont un pronostic favorable avec une valeur entre 0 et 1 sur l'échelle modifiée de Rankin (p = 0,2). Ainsi, en comparaison avec le groupe placebo, le traitement continu avec les ultrasons durant la thrombolyse augmente de manière significative le taux de recanalisation. Ce bénéfice se traduit sur le plan clinique par une tendance, quoique non significative, à avoir un déficit neurologique mineur ou nul à trois mois.
Deux larges études ont permis de démontrer que l'administration d'aspirine (entre 160 et 300 mg) durant les premières 48 heures permettait une réduction du taux de récidive précoce d'AVC ainsi qu'une diminution de la mortalité à quatre semaines. Pour 1000 traités par aspirine, sept récidives seront évitées lorsque l'administration du traitement se fait rapidement après le début des symptômes.23,24 L'efficacité et la «sécurité» du clopidogrel ou de la combinaison d'aspirine-clopidogrel ou aspirine-dipyridamole ne sont pas connues lors de la phase aiguë de l'AVC. Le clopidogrel a l'inconvénient de n'être actif qu'après quelques jours seulement, à moins qu'une dose de charge ne soit administrée à raison de 300 mg. Or, c'est précisément cette dose de charge qui pourrait induire une complication hémorragique. L'utilisation de la combinaison aspirine-clopidogrel ne peut être recommandée à l'heure actuelle durant la phase aiguë, également en raison des risques de transformation hémorragique.
Lorsqu'un patient présente un AVC sous traitement d'aspirine, il est indiqué d'administrer le clopidogrel en tant que prévention secondaire précoce ou l'association aspirine-dipyridamole. Cette dernière ne devrait en principe pas être débutée en phase aiguë, ceci en raison des effets vasodilatateurs du dipyridamole qui peut être responsable d'un phénomène de vol en particulier chez des patients porteurs d'une sténose carotidienne ou d'occlusion d'une des artères intracérébrales.25 Bien que l'héparine à doses thérapeutiques soit souvent utilisée lors d'AVC aigu, il n'existe en réalité aucune étude permettant d'établir le bénéfice de ce traitement, hormis certaines situations particulières que nous avons définies dans le tableau 2. L'utilisation de l'héparine de bas poids moléculaire a également été étudiée dans la phase aiguë de l'AVC, mais n'a pas non plus permis de montrer de bénéfice sur le plan clinique.26 Lorsque l'AVC est important, le début de l'anticoagulation doit être retardé afin d'éviter le risque de transformation hémorragique. De même, en cas de fibrillation auriculaire, des données récentes indiquent qu'il est possible d'attendre au moins 14 jours avant de démarrer une anticoagulation efficace.27
La prise en charge des accidents vasculaires cérébraux nécessite aussi un contrôle de différents paramètres généraux qui peuvent influencer l'évolution clinique et le pronostic du patient.28,29 Bien que les symptômes neurologiques soient au premier plan, il existe très souvent des altérations d'un certain nombre de paramètres généraux qu'il est très important de contrôler de manière systématique (tableau 3). Par ailleurs, la surveillance neurologique, régulière et pluriquotidienne durant les premières 48 heures, puis quotidienne, doit se faire à l'aide d'une échelle neurologique, type NIH.
La mobilisation du patient débute dès les premières 24 heures. Généralement, en cas d'AVC constitué, le patient est confiné au «lit strict», durant au moins 48 heures, parfois plus. Ces mesures permettent d'éviter des variations de la pression artérielle qui pourraient s'accompagner d'une aggravation du déficit neurologique. La physiothérapie, l'ergothérapie et/ou la logopédie doivent être mises en place le plus précocement possible. Les embolies pulmonaires sont devenues rares depuis l'emploi systématique de prophylaxie antithrombotique. Néanmoins, elles surviennent encore dans environ 10-30% des cas et sont le plus souvent dues à une thrombose veineuse profonde (TVP) du membre hémiplégique. De ce fait, tout patient admis pour un AVC doit recevoir une prophylaxie antithrombotique avec une héparine de bas poids moléculaire.
L'dème cérébral est responsable de la plupart des décès survenant durant la première semaine et doit être prévenu.29 Il existe deux situations qui peuvent entraîner un dème cérébral : l'infarctus sylvien étendu par occlusion proximale de l'artère cérébrale moyenne avec risque d'engagement sous-falcoriel et temporal et l'infarctus cérébelleux (généralement dans le territoire de l'artère cérébelleuse postéro-inférieure) entraînant secondairement une compression du tronc cérébral et une hydrocéphalie secondaire.30 Le signe clinique le plus marquant et aussi le plus précoce est celui de la détérioration de l'état de conscience. L'aggravation survient en général entre deux à quatre jours après le début des symptômes. La mortalité est très élevée, de l'ordre de 80%. Le traitement de l'dème cérébral comprend l'osmothérapie, l'hyperventilation et surtout la chirurgie décompressive.29
L'osmothérapie augmente l'osmolarité sanguine et crée ainsi un gradient osmotique ; après ce gradient, l'eau peut être absorbée du cerveau. Ce mécanisme implique toutefois l'intégralité de la barrière hémato-encéphalique, sinon la substance peut pénétrer au niveau du parenchyme et produit ainsi un phénomène «rebond». Les substances les plus utilisées sont le mannitol ou le glycérol. L'efficacité de l'osmothérapie ne persiste que durant 48 à 72 heures.
L'hyperventilation permet de maintenir la pCO2 entre 30 et 35 mmHg. Toutefois, les effets de l'hyperventilation ne durent que 12 à 36 heures.
La chirurgie décompressive implique une large craniectomie (minimum 12 cm) associée à une plastie de la dure-mère afin de permettre de donner de l'espace à l'expansion du tissu cérébral dématié. Cette mesure peut être proposée en cas de détérioration clinique rapide (perte d'au moins 2 points du Glasgow en quelques heures) chez un patient de moins de 65 ans ayant un AVC sylvien droit ou gauche étendu (au moins deux tiers du territoire) et présentant sur le CT-scan des signes évidents d'un déplacement de la ligne médiane (tableau 4). Dans les séries prospectives, la chirurgie décompressive réalisée de manière précoce en cas d'AVC sylvien étendu permet de réduire la mortalité de 80% à 30% sans augmenter pour autant le nombre de survivants sévèrement handicapés.31-33 Dans le cas d'un ramollissement cérébelleux, la chirurgie décompressive est considérée comme le traitement de choix et permet de réduire de manière importante le taux de mortalité.34 Le pronostic des survivants est bon même si le patient est comateux au moment de l'opération.
La sélection des patients candidats pour une thrombolyse peut être améliorée par les données de l'imagerie cérébrale. En effet, le but ultime de la thrombolyse est de sauver le tissu cérébral ischémique, potentiellement réversible et correspondant à la zone de pénombre. Le développement de l'imagerie cérébrale a permis ces dernières années d'apporter très rapidement des informations sur l'existence ou non d'une zone de pénombre, sur l'étendue de la lésion ischémique déjà constituée et considérée comme irréversible et sur la présence ou non d'une occlusion d'une artère intracérébrale.35 Ces renseignements peuvent à l'heure actuelle être apportés soit par le CT-scan de perfusion et l'angio-CT, soit par l'IRM de diffusion/perfusion et l'angio-IRM. Ces deux techniques par ailleurs présentent une très bonne corrélation entre elles.36 Soulignons cependant que la disponibilité du CT-scan cérébral 24 heures sur 24 dans la grande majorité des centres hospitaliers, fait que cet examen demeure pour l'instant la méthode de premier choix dans l'investigation de la phase aiguë de l'AVC.
La thrombolyse intraveineuse avec le t-PA à raison de 0,9 mg/kg est efficace dans les AVC sylviens de moins de trois heures ; en outre, les études montrent également que dans la fourchette des trois heures, plus elle est administrée précocement, plus son efficacité à tendance à augmenter. En revanche, au stade de nos connaissances actuelles, la thrombolyse intraveineuse ne devrait pas être réalisée en pratique de routine en dehors du délai des trois heures. Nous recommandons dans des cas sélectionnés, une thrombolyse intra-artérielle lors d'AVC sylvien survenant dans un délai entre 3-6 heures. Une thrombolyse intra-artérielle peut également être envisagée lors d'occlusion du tronc basilaire dans des délais pouvant s'étendre jusqu'à 12 heures. La thrombolyse combinée, intraveineuse puis intra-artérielle ne devrait pas être pratiquée en dehors d'un protocole et il en va de même pour l'utilisation des antagonistes des récepteurs plaquettaires IIb/IIIa. L'utilisation des ultrasons associés à la thrombolyse intraveineuse n'a pas été clairement déterminée dans l'étude CLOTBUST et devrait à notre avis être encore mieux évaluée dans une étude regroupant un plus grand nombre de patients.
La prise en charge des patients admis pour AVC consiste également en un contrôle de différents paramètres généraux ; optimalement, ce dernier devrait s'étendre au moins sur les premières 48 heures. A cela s'ajoute aussi la surveillance clinique surtout pour les patients à risque de développer un dème cérébral et susceptibles de bénéficier d'une chirurgie décompressive.
Le traitement antiagrégant plaquettaire doit être débuté durant les premières 24 heures ; à lui seul, cette mesure permet de réduire le risque de récidive d'AVC et de mortalité précoce. L'anticoagulation avec de l'héparine est réservée à certaines situations bien particulières, la plus fréquente étant celle d'un AVC d'origine cardio-embolique sur fibrillation auriculaire. Une étude récente suggère par ailleurs que dans cette situation le moment de l'introduction de l'anticoagulation pourrait être différé de plusieurs jours, voire de plusieurs semaines sans produire nécessairement une augmentation du risque de récidive. Cette attitude serait à considérer pour les AVC étendus où le risque de transformation hémorragique est important durant les premiers jours.