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Le traitement par des œstrogènes chez des hommes eugonadiques induit une baisse de la libido alors qu’il permet de restaurer cette dernière chez des transsexuels orchidectomisés et en cas de déficit en aromatase. L’hypogonadisme hypothalamique est lié aux stress, à la dépression, l’anorexie et à l’exercice en excès. Il peut en résulter une baisse de la libido et une impuissance. Un traitement de sept jours par le clomifène (25 mg/j), qui inhibe le frein œstrogénique au niveau hypothalamique, peut être utilisé comme test puis comme traitement (de six mois au maximum), en stimulant la sécrétion de LH et de testostérone endogène. D’autres antiœstrogènes tels que le raloxifène ou l’anastrazole ont des effets similaires chez les obèses et dans des cas d’hypogonadisme de l’homme âgé (LOH).
Chez l’homme comme chez la femme, les androgènes gonadiques, c’est-à-dire la testostérone (T) et son dérivé actif, la dihydrotestostérone (DHT), ont un rôle prédominant dans la libido et l’activité sexuelle, ce qui est démontré par la castration ou par les traitements antiandrogéniques.
Les études animales ont toutefois montré que la transformation des androgènes en œstrogènes par aromatisation dans le cerveau était nécessaire pour que les androgènes déploient toute leur activité.1 Chez le rat mâle castré, l’administration d’œstrogènes permet de restaurer l’activité sexuelle à court terme mais pas à long terme.2 Le but de ce travail est de voir ce qu’il en est chez l’homme, à travers différents modèles cliniques et pharmacologiques, et d’évaluer l’effet bénéfique des antiœstrogènes sur la libido en cas d’«andropause» et d’hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel, qui pourrait être l’équivalent masculin de l’aménorrhée hypothalamique.
Chez les hommes castrés en raison d’un cancer prostatique, on assiste à une disparition de la libido et à une augmentation des bouffées de chaleur, une situation qui s’apparente à celle de la ménopause. Les taux de T sont abaissés (< 1 nmol/l) et ceux de LH et FSH sont élevés (> 25 mU/l). L’administration d’œstrogènes a permis dans certains cas d’améliorer la libido.1,3 Chez des hommes non castrés, l’administration d’œstrogènes induit une gynécomastie ainsi qu’une baisse de l’activité sexuelle et de la libido.4,5 Celle-ci serait due à la baisse des taux de T (par inhibition de la FSH et de la LH et par élévation de la SHBG (sex hormone-binding globulin) induites par les œstrogènes ce qui diminue la fraction libre de T). Le traitement d’œstrogènes par voie orale, donné autrefois en cas de cancer prostatique, a été abandonné en raison de l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Toutefois, on a proposé récemment de donner des œstrogènes par voie percutanée pour traiter les bouffées de chaleur et la baisse de libido survenant à la suite de traitements de privation d’androgènes.1
Après la ménopause, on peut assister à une baisse de la libido qui n’est que partiellement restaurée par l’administration d’œstrogènes. Ces derniers peuvent améliorer la vie sexuelle en diminuant la sécheresse vaginale, l’anxiété et en favorisant le bien-être.6 Mais l’adjonction percutanée de T permet une restauration de l’excitation sexuelle et de l’orgasme, qui ne semble pas bloquée par un inhibiteur de l’aromatase (qui permet la transformation de T en œstradiol (E2)), le létrozol.7
A notre connaissance, il n’y a qu’un cas décrit d’absence de récepteurs aux œstrogènes. Il s’agit d’un géant de 204 cm ayant des signes normaux de virilisation, des taux normaux de T mais élevés d’E2, de FSH et LH et une ostéoporose.8 Quelques cas présentant un déficit en aromatase ont été rapportés. Chez un patient, le taux de T était normal mais les taux d’E2 indétectables. Fait intéressant, l’administration de 12,5 μg et de 25 μg (mais pas celle de 50 μg) d’œstradiol 2 x/semaine a montré une augmentation de sa libido.9
Une baisse du désir sexuel a été rapportée chez des transsexuels orchidectomisés et traités par des œstrogènes, attribuée à la baisse des taux de T.10 Toutefois dans une étude portant sur 62 patientes sous traitement œstrogénique, comparées à un groupe contrôle, un trouble du désir n’était présent que chez 35% des transsexuels versus 23% des contrôles.11
Tandis que les androgènes, comme l’undécanoate de T (Andriol, Nebido) ou l’énanthate de T (Testoviron), sont transformés en œstrogènes, d’autres, comme la mestérolone ou la DHT, ne le sont pas. Chez des sujets castrés ou agonadiques, un travail a montré une meilleure restauration de libido sous Andriol que sous mestérolone12 alors que dans une autre étude on n’a observé aucune différence entre l’Andriol et la DHT.13 Chez des sujets normaux dont on abaisse les taux de T par un traitement d’antagoniste de la GnRH (gonadolibérine), ce qui supprime la sécrétion de LH, de T et d’E2, l’administration IM de 50 mg de T par semaine a permis de restaurer des taux normaux de T et d’E2 et une libido normale. L’adjonction de testolactone (qui inhibe l’aromatase et donc la formation d’E2) n’a pas diminué cet effet.14 D’autres études ont montré que, chez des sujets normaux, un traitement par la testolactone ou le tamoxifène (qui bloque certains récepteurs des œstrogènes) ne modifie pas la libido.13
Ces derniers résultats, provenant de données pharmacologiques, parlent contre un rôle médiateur des œstrogènes dans l’augmentation de la libido induite par les androgènes, et en faveur d’une action inhibitrice sur la libido des œstrogènes lors de traitement chez des sujets non castrés. Un possible rôle positif des œstrogènes sur la libido ressort des rares cas génétiques et des transsexuels orchidectomisés.
On peut extrapoler l’effet des œstrogènes sur la sexualité masculine en évaluant l’effet des antiœstrogènes. Il en existe trois sortes : 1) ceux qui bloquent l’aromatisation de la T en E2 tels le testolactone, l’anastrozole (Arimidex), le létrozole (Femara) ; 2) ceux qui occupent les récepteurs des œstrogènes au niveau de l’hypothalamus et de l’hypophyse, ce qui stimule la sécrétion de GnRH (comme le clomifène, qui est un œstrogène faible) ou encore 3) les SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators), qui bloquent les récepteurs des œstrogènes à certains niveaux (sein, cerveau), mais pas à d’autres (os), tels le tamoxifène, le raloxifène et le toremifène.15
L’HHF ou hypogonadisme hypothalamique est en principe réversible, ce qui permet de le distinguer de l’hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique de l’adulte,16 ou celui qui est secondaire à des lésions hypophysaires (tumeurs, ablation, ischémie, infiltration, infection ou traumatisme).17 Pour confirmer l’aspect fonctionnel, on peut pratiquer un test au clomifène : on administre 25 mg/j de clomifène pendant une semaine, ce qui devrait stimuler la sécrétion de LH et de T en cas d’HHF, par blocage de la rétroaction négative de l’E2 au niveau de l’hypothalamus.18,19
On peut évoquer les facteurs de stress, d’anxiété ou de dépression, qui peuvent s’accompagner d’un taux élevé de cortisol et de taux légèrement abaissés de T (le CRF (corticolibérine) pouvant inhiber la GnRH).20-22 On a décrit des cas d’HHF chez les anorexiques masculins dont les taux de T augmentent avec la reprise de leur poids, du fait d’une stimulation des gonades par la leptine.23,24 Une baisse de la T a été rapportée chez des marathoniens 25 dont on a pu normaliser le taux de T par du clomifène.26 A l’inverse, les obèses ont des taux abaissés de T totale du fait de la diminution de la SHBG induite par l’hyperinsulinémie observée dans l’obésité.27 Il y a également un hyperœstrogénisme du fait de la conversion de T en E2 dans le tissu adipeux. On a observé une élévation des taux de LH et de T chez des obèses traités par des antiaromatases tels que la testolactone ou le létrozole administré une fois par jour (1 mg) et même une fois seulement par semaine (2,5 mg).28,29
Il y a encore des cas de LH et T abaissés suite à des traitements (méthadone, neuroleptiques, anabolisants) et réversibles à l’arrêt de ces médicaments parfois avec l’aide du clomifène.30,31
Chez l’homme, le clomifène à raison d’un demi comprimé de 50 mg/j et le tamoxifène (2 x 10 mg/ j) induisent une élévation de la LH, de la FSH et de la T.15 Ces médicaments ont été utilisés avec des succès mitigés dans le traitement de l’oligospermie. En cas de valeurs basses de LH et FSH, ils peuvent corriger l’oligospermie19 mais généralement de façon insuffisante pour augmenter le taux de grossesse.32 En cas d’HHF lié à des stress, le traitement de clomifène a permis de doubler les taux de T en stimulant la sécrétion endogène de LH mais la réponse sexuelle a donné lieu à des travaux contradictoires. Guay et coll. ont observé dans une étude ouverte portant sur 178 patients présentant une dysfonction érectile et traités par du clomifène, une amélioration fonctionnelle chez 75% d’entre eux (surtout les stressés et les anxieux), de pair avec une élévation de la T et de la LH.33 Toutefois, ils n’ont pu reproduire ce succès dans une étude contre placebo malgré une hausse de la T de 9 à 16 mmol/l en moyenne sous clomifène.34 Dans une étude coût-bénéfice comparant l’administration pendant près de deux ans de clomifène (50 mg/tous les 2 jours) à celle de gel de testostérone 5 g à 1% (= 50 mg) à 104 patients infertiles présentant une T < 300 ng/ml (= 10,4 mmol/l) et des valeurs de LH subnormales, on a observé une élévation comparable des taux de T : 573 ng/ml (clomifène) versus 553 ng/ml (= 19 mmol/l) (T gel) et une amélioration comparable des scores de fonctions sexuelles mesurés selon le questionnaire ADAM.35 Les auteurs concluent que le traitement de clomifène est aussi efficace et trois fois moins cher que celui de T gel (83 versus 265 dollars par mois !).35
Avec le vieillissement, on note (du fait d’une élévation de la SHBG) une baisse des taux de T libre de 1% par an dès l’âge de 25-30 ans, soit de 40% à 70 ans. On note une augmentation progressive de la LH (14 mU/l en moyenne) qui permet de maintenir une T > 10 et un E2 à des valeurs normales (hypogonadisme compensé) ; puis la LH s’élève modérément (18 mU/l en moyenne) avec baisse de la T < 10 mmol/l (hypogonadisme primaire). Les cas où la T est < 10 mmol/l et la LH < 9 mU/l correspondent à un hypogonadisme secondaire, lié à l’obésité et au stress.36
L’andropause, connue sous le terme de PADAM (partial androgen deficiency in the aging male) a été rebaptisée récemment LOH.37 Elle est définie par des taux de T situés entre 8 et 11 nmol/l associés à des troubles sexuels : diminution des érections matinales, de l’idéation sexuelle et dysfonction érectile. Dans une étude portant sur 3369 hommes de 40 à 79 ans, 4% avaient un taux de T < 8 nmol/l (insuffisance gonadique) et 17% < 11 nmol/l (LOH).37 Récemment, on a mis en évidence le rôle des œstrogènes dans le LOH : lors de l’administration de testostérone, on note une aromatisation plus élevée de T en E2 chez les sujets plus âgés que chez les plus jeunes. Cela pourrait être dû à un pourcentage de masse grasse plus important chez les plus âgés.38 Or, chez ces derniers, l’élévation des taux d’œstrogènes a été associée à une augmentation du risque d’ictus, de déclin cognitif et de syndrome métabolique,39-41 d’où l’intérêt de l’utilisation des antiaromatases. Chez des patients âgés, l’anastrazole (1 mg/j) a permis d’augmenter les taux de T et de LH mais en diminuant ceux d’E2, ce qui augmente le risque d’ostéoporose.42,43 En revanche, les SERM, tels le raloxifène et le tamoxifène, augmentent de 10 à 20% les taux de T et d’E2 et ils ont un effet œstrogénique sur l’os et antiostéoporotique.44,45 L’administration de raloxifène a permis de prévenir l’ostéoporose et le torémifène, de diminuer le risque de fracture, induits par un traitement de privation d’androgènes donné en raison de cancer de la prostate.46,47
Classiquement, on admet que les œstrogènes jouent en outre un rôle promoteur dans l’hyperplasie de la prostate et freinateur (par leur effet antiandrogénique) dans le cancer de la prostate.1,48 In vitro le raloxifène favorise l’apoptose de lignées cellulaires cancéreuses prostatiques. Toutefois, on a mesuré une augmentation du PSA lors de traitement par le raloxifène et le clomifène.44,49 Quant au torémifène, il s’est révélé inefficace dans le traitement de cancers prostatiques échappant aux antiandrogènes.50
Ont-ils une indication dans l’«andropause» ?
On peut observer chez l’homme, comme chez la femme, un hypogonadisme hypogonadotrope d’origine hypothalamique, généralement lié aux stress, à la dépression, l’anorexie ou l’excès d’exercice. Il peut en résulter une baisse de la libido, une impuissance, plus rarement une oligospermie. Le clomifène peut être utilisé à la fois comme test et comme traitement, en stimulant la sécrétion endogène de LH et de T. Toutefois, faute d’études à long terme (à deux exceptions près),33,35 un traitement de plus de six mois ne peut être recommandé. Par ailleurs, le clomifène ainsi que les SERM (raloxifène, torémifène) augmentent la LH et la T chez les obèses et en cas d’«andropause» (LOH). Toutefois, on dispose de peu de données dans le LOH. Les SERM pourraient être utiles pour prévenir l’ostéoporose et les fractures survenant chez les personnes âgées ainsi qu’en cas de traitements de privation d’androgènes donnés en raison de cancer de la prostate. De futures études à long terme dans des cas de LOH nous paraissent indiquées pour évaluer l’effet des SERM sur le métabolisme osseux et lipidique ainsi que sur l’hyperplasie prostatique.
> La baisse de la libido résultant d’une baisse de la testostérone (après castration ou dans certains cas génétiques) peut être partiellement restaurée par des œstrogènes
> L’administration d’œstrogènes chez des hommes non castrés ou en cas de cancer de la prostate diminue la libido
> Des antiœstrogènes (agissant par inhibition de l’aromatase) ou par une action antiœstrogénique sélective (tamoxifène, raloxifène) lèvent le frein œstrogénique au niveau de l’hypothalamus et stimulent la sécrétion endogène de LH et de testostérone ; ils peuvent améliorer la libido et les capacités érectiles, notamment en cas de baisse de la LH secondaire à des stress, la dépression et dans certains cas à l’«andropause»