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Auf Anordnung des Rats entstand 1265 das „Grosse Spittal der Stadt Basel“. Vor dieser Zeit hatten ausschliesslich Mönche und Nonnen in den Infirmarien einzelner Klöster und Stifte für die Pflege Kranker, Gebrechlicher und Betagter gesorgt. Die Pforten des städtischen Krankenhauses, das sich mit Spitalkirche und Nebengebäuden über das ehemals sunpfige Gebiet bis zur Barfüsserkirche erstreckte, öffneten sich gegen die sogenannten Schwellen an der Freien Strasse.
Im Bürgerspital fanden alleine Armengenössige, die „Dürftigen und Bettrysen (Bettlägerige), die Steg und Weg nicht nruchen können (die kein Almosen einsammeln konnten)“, Aufnahme, denn das Spital „ist kein Zehrhaus, in dem man auch ausserhalb der gewöhnlichen Mahlzeiten Uerten (Zechen) halten kann“. Nichtbürger wurden nur ausnahmsweise und gegen Bezahlung in Pflege genommen, Vermögenden dagegen blieb die Unterkunft verwehrt. Den Unterhalt der Anstalt sicherten fromme Stiftungen, der stattliche Gutshof zu Spittelschüren in der Elsbethen sowie die Erträgnisse aus Erblehen, Immobilien- und Liegenschaftsbesitz. 1409 beispielsweise vergabte Hans Wiler dem Spital 200 Pfund mit der Bestimmung, dass fortan alle Kranken im Winter jeden Monat und im Sommer alle zwei Wochen mit frisch gewaschenen Leintüchern zu versehen seien. Dem Spital stand auch das Recht zu, in gewissen Zeiten Bitter und Klingler auszuschicken, um milde Gaben zu erheben.
Die Leitung des Betriebs und die Verwaltung der Güter lag in der Hand des einflussreichen Spitalmeisters, der einem aus Laien und Klerikern gebildeten Pflegerkollegium unterstellt war. Anno 1408 erkannten die für das Bauwesen Zuständigen, dass das Spital, das bisher nur durch das Portal der Spitalkirche zugänglich war, einen direkten Zugang, „ein Gesslin“, erhalten soll. Am 5. Juli 1417, als die Stadt von einem Grossbrand heimgesucht wurde, fiel auch die Krankenanstalt den Flammen zum Opfer. Von einem Neubau ist allerdings erst nach Eintritt Basels zur Eidgenossenschaft 1501 die Rede. Nach der Reformation übernahm das Spital die ihm seit 1447 zustehende Barfüsserkirche samt den anliegenden Klosterbauten. 1707 wurden die Spitalliegenschaften, „so von geraumen Jahren her in grossen Abgang undt Zerrittung“, renoviert. Auch erhielt die Spitalkapelle neue Fenster, für deren Kosten vornehmlich die Zünfte aufkamen.
Rund hundert Jahre später war der bauliche Zustand des Spitals so ungenügend und die Raumverhältnisse so prekär, dass nur ein Neubau auf dem Areal des Markgräflerhofs eine wirksame Verbesserung bringen konnte. Zu diesem Schritt entschlossen sich die Behörden aber erst auf wiederholte Intervention von Spitalarzt Professor C.G. Jung anno 1836.
„Die Gebäude des Bürgerspitals gegenüber von dem Spittelsprung (Münsterberg) zogen sich in reizvoll unregelmässiger Fluch vom Sodeck bis hinunter gegen die Streitgasse. Trotzdem das Spital mit seinen altertümlichen Flügelgebäuden, seinen Höflein, Gemüsegärten und Brunnen ein kerniges Stück Alt-Basel darstellte, wird man sein Verschwinden nicht allzu sehr bedauern. Es war schon nicht jedermanns Sache, den abstossend aussehenden und zumeist vor dem Spital herumlungernden Pfründern zu begegnen und sich regelmässig von ihnen anbetteln zu lassen. Unter diesen bedauernswerten Geschöpfen gab es indes ein paar Originale, die sich bei alt und jung einer gewissen Popularität erfreuten. In dem Maler Hieronymus Hess hatten diese Leutlein so etwas wie einen künstlerischen Herold gefunden, dank dessen Pinsel der 1843 verstorbene Niggi Münch und sein unzertrennliche Gefährte Bobbi Keller zu unverdienter Berühmtheit gelangt sind. Noch zu Beginn des [19.] Jahrhunderts hat niemand ohne Not das Spital betreten. Es liefen unheimliche Geschichten herum. So erzählte man sich mit Gruseln, wie in einer verschlossenen Kammer noch immer die Betten und Kleider der an der letzten Pestepidemie von 1668 Verstorbenen aufbewahrt würden. Auch die damals zur Bestattung der Pestleichen benutzten Särge stünden stets zu allfällige Verwendung bereit.“ (Daniel Burckhardt-Werthemann, 1909).
Im Herbst 1843 sind die zum Abbruch bestimmten 14 Liegenschaften des Spitals an den Schwellen mit Hauptgebäude und Betsaal an der Freien Strasse, Krankenhaus und Pfrund am Spitalgässlein (Barfüssergasse), Spitalmeisterwohnung, Hauptküche, Bäckerei, Badhaus und Stallungen im Spitalhof, Irrenhaus am Steinenberg und Pfarrhaus am Barfüsserplatz mit einem Ertrag von rund Fr. 295'000,- öffentlich versteigert worden, worauf das Areal durch das neue Kaufhaus samt Zugangsstrasse (Kaufhausgasse) und Geschäftshäusern überbaut wurde.