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Les anti-inflammatoires sont parmi les médicaments les plus prescrits. Les effets secondaires gastro-intestinaux sont incontestablement moins fréquents avec les AINS agissant de manière plus sélective sur la cyclo-oxygénase 2. Par contre, les effets sur la filtration glomérulaire, la rétention hydrosodée et la pression artérielle ne sont que peu modifiés par rapport aux AINS non sélectifs agissant à la fois sur la COX-1 et la COX-2.Ces effets secondaires sont particulièrement fréquents et plus sévères chez les patients dont le débit plasmatique est diminué (régime désodé, asystolie, hypovolémie, etc.).
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens constituent une classe médicamenteuse largement prescrite dont on estime qu'elle représente 2,5% du coût de l'ensemble des prescriptions médicamenteuses dans le monde. Ces molécules exercent leurs effets anti-inflammatoires par l'inhibition des cyclo-oxygénases qui jouent un rôle limitant dans la synthèse des prostaglandines.
En 1991, deux isoformes de cyclo-oxygénase ont été décrites : la cyclo-oxygénase 1 (COX-1) et la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). La COX-1 serait présente dans la plupart des cellules et tissus de l'organisme et intervient dans la synthèse de prostaglandine jouant un rôle primordial dans la régulation physiologique de la fonction rénale, de la muqueuse gastrique et de l'agrégation plaquettaire, etc.
Par contre, chez l'adulte, la COX-2 serait essentiellement exprimée lors de situations pathologiques avec synthèse des prostaglandines participant aux processus inflammatoires locaux et à la douleur.
L'effet thérapeutique anti-inflammatoire des AINS dépendrait donc essentiellement de l'inhibition de la COX-2. Par contre, la toxicité gastrique et peut-être rénale serait secondaire à l'inhibition de la COX-1.
La synthèse et la mise à disposition d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ont permis de confirmer une nette réduction des effets secondaires gastro-intestinaux par rapport aux inhibiteurs non sélectifs.1Par contre, il subsiste une controverse quant à une différence entre les deux classes d'anti-inflammatoires concernant leurs effets sur la fonction rénale, la pression artérielle et la balance hydro-électrolytique. On sait en effet de longue date, l'importance des prostaglandines sur ces différents paramètres.
Les prostaglandines (PG), en particulier PGE2, PGI2 et PGD2, contribuent au maintien de la perfusion rénale et de la filtration glomérulaire (GFR) par leurs effets vasodilatateurs tout en redistribuant le flux sanguin du cortex vers la médullaire. La réabsorption du sodium (Na) et du chlore (Cl) par la partie ascendante de l'anse de Henle et du tube collecteur est inhibée par la production de PGE2 et, dans une moindre mesure, de PGF2*. Ce mécanisme participe au contrôle de la rétention hydrosaline tout comme l'effet inhibiteur de l'hormone antidiurétique de la PGE1.
Les prostaglandines jouent, enfin, un rôle déterminant et complexe dans la régulation du système rénine/angiotensine/aldostérone en stimulant la sécrétion de rénine (PGI2), en favorisant l'effet vasoconstricteur de l'angiotensine II (PGI2, PGF2*, thromboxane A2) mais, également, en s'opposant à cette action de l'angiotensine II (PGE2).2
Ces effets, parfois paradoxaux, des prostaglandines permettent un rétrocontrôle précis sur les mécanismes d'adaptation à une hypovolémie et/ou à une diminution du débit cardiaque. Les effets secondaires associés à l'utilisation des AINS seront, donc, particulièrement marqués dans ces circonstances pathologiques.
Les deux isoformes de la cyclo-oxygénase (COX-1 et COX-2) présentent une distribution différente au sein du parenchyme rénal.
L'ARNm codant pour la COX-1 est trouvé de manière prédominante au sein de la médullaire, en particulier dans les cellules des tubes collecteurs corticaux et médullaires, dans les cellules interstitielles au niveau cortical et médullaire, mais également dans les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses des artérioles pré- et post-glomérulaires. Par contre, sa présence est faible au sein des glomérules et absente au niveau de la macula densa. De par sa distribution, il apparaît comme probable que la COX-1 intervient principalement dans le contrôle de l'équilibre hydro-électrolytique et ne participe que peu à la régulation de l'hémodynamique rénale.3
Au contraire, l'ARNm codant pour la COX-2 s'exprime principalement au niveau du cortex, plus particulièrement au sein des artérioles, des cellules glomérulaires et de la macula densa. On détecte, également, la COX-2 au niveau de la partie ascendante de l'anse de Henle et des cellules interstitielles. Les prostaglandines synthétisées par la COX-2 seraient plus spécifiquement impliquées dans la régulation de l'hémodynamique glomérulaire. Cette expression de la COX-2 est, de plus, stimulée par diverses circonstances pathologiques en particulier la restriction sodée, l'hypovolémie, la sténose d'artère rénale, la néphrectomie partielle et la néphropathie lupique.4
Enfin, la COX-2 serait particulièrement active lors du développement embryonnaire du rein ainsi qu'au cours de l'hypertrophie compensatrice accompagnant une perte partielle de la masse rénale. Dinchuk et coll.5 ont mis en évidence une dysplasie rénale congénitale chez des souris génétiquement modifiées dépourvues de cyclo-oxygénase de type 2. Des études menées chez le rat ont également objectivé une expression majorée de la COX-2 lors d'une perte de masse rénale et à l'inverse une diminution de l'hypertrophie compensatrice chez les animaux diabétiques en présence d'un inhibiteur spécifique de la COX-2.6
Lors de l'utilisation des AINS affectant à la fois la COX-1 et la COX-2, les effets secondaires affectant la fonction rénale, la pression artérielle et l'équilibre hydro-électrolytique sont bien connus, même s'ils sont relativement rares.
En ce qui concerne plus particulièrement la fonction rénale, Whelton et coll.7 rapportent une incidence de 5% de situations justifiant une intervention médicale chez les patients recevant ces médications anti-inflammatoires. Dans ce cas, l'atteinte rénale est le plus souvent fonctionnelle.
L'inhibition de la synthèse des prostaglandines potentialise l'effet vasoconstricteur lié à l'activité du système rénine/angiotensine/aldostérone et du système nerveux autonome en réponse à une réduction du volume circulant effectif. Les patients particulièrement prédisposés à cette dysfonction rénale sont donc ceux souffrant de décompensation cardiaque, d'insuffisance hépatique, de syndrome néphrotique, de déshydratation mais, également, les sujets atteints d'insuffisance rénale soit secondaire à une néphropathie, soit liée au vieillissement naturel. Si l'effet des AINS se caractérise, chez ces patients, dans un premier temps, par une atteinte fonctionnelle rapidement réversible, lors d'une ischémie rénale prolongée, elle peut évoluer vers une nécrose tubulaire. Dans la majorité des situations, l'interruption du traitement permet une récupération, le plus souvent complète, de la fonction rénale et ce, dans un délai d'une semaine.8
Beaucoup plus rarement, certains patients présentent une insuffisance rénale oligo-anurique associée à une hématurie microscopique, à une protéinurie importante et, exceptionnellement, à une éosinophilie rentrant dans le cadre d'une néphropathie tubulo-interstitielle immuno-allergique. La guérison est obtenue après l'interruption du traitement. Plus exceptionnels encore, de rares cas de glomérulonéphrite extramembraneuse ont été rapportés.
Enfin, en présence d'une hypovolémie, il est possible d'être confronté à une nécrose ischémique de la papille rénale.7
Plus fréquente, la rétention hydrosaline est un effet secondaire des anti-inflammatoires non sélectifs, qui concerne environ 25% des patients. Le plus souvent, celle-ci se limite à une prise de poids de l à 2 kg. Seuls 3 à 5% des patients seraient réellement symptomatiques.7 Cette surcharge hydrosaline se manifeste principalement lors d'une consommation élevée en sodium, en présence d'une décompensation cardiaque ou d'une pathologie hépatique. Elle s'explique par une réduction de la synthèse de PGE2 dont nous avons évoqué l'effet natriurétique.8
Parmi les désordres ioniques, il faut également évoquer l'hyperkaliémie, conséquence de la diminution de la production d'aldostérone, elle-même favorisée par une réduction de la sécrétion de rénine dépendante des prostaglandines. Quoique cette élévation de la kaliémie soit le plus souvent modérée, des arythmies cardiaques mortelles ont été décrites sur hyperkaliémie sévère.8 Dans ces cas exceptionnels, la prise d'anti-inflammatoires non stéroïdiens était généralement associée à des suppléments de potassium, à un diurétique d'épargne potassique, à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, à une insuffisance rénale chronique, à une décompensation cardiaque, à un diabète ou un myélome.
Enfin, différentes méta-analyses ont étudié l'impact d'un traitement par AINS sur la pression artérielle. L'augmentation de la pression artérielle moyenne serait comprise entre 5 et 10 mmHg.9 Cette modification, bien que légère, doit être prise en considération puisqu'il a été démontré qu'une élévation de 5 à 6 mmHg de la pression artérielle diastolique s'accompagnait d'une hausse de 67% des accidents cérébraux vasculaires et de 15% des cas de coronaropathie. De même, la diminution d'une pression artérielle diastolique de 5 mmHg sur une période de trois à cinq ans est associée à une réduction de 40% des accidents vasculaires cérébraux et de 20 à 25% des cardiopathies congestives.
Du fait de cette augmentation de la pression artérielle, la nécessité de devoir instaurer une thérapeutique antihypertensive est multipliée par deux dans un groupe de 20 000 patients traités par AINS pendant une durée de soixante jours.10 Dans cette même étude, les auteurs rapportent une diminution significative de l'efficacité des antihypertenseurs, en particulier les diurétiques, les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, chez les patients traités par les AINS non sélectifs.
De nombreuses études à court et à moyen terme ont comparé l'élimination urinaire de PGE2 et de 6-kéto PGF1* reflétant respectivement la synthèse rénale de PGE2 et PGI2 chez des patients traités soit par AINS classiques non sélectifs, ou par des inhibiteurs spécifiques de la COX-2. Catella et coll.,11 par exemple, ont observé une diminution du même ordre de grandeur des métabolites urinaires des prostaglandines après la prise de 50 mg de rofécoxibe, un inhibiteur spécifique de la COX-2 (- 47%) ou d'indométacine (- 53%). Des résultats analogues sont rapportés par Whelton et coll.12 qui observent une diminution de 60 à 80% de l'excrétion urinaire de PGE2 et de 6-keto PGF1* après la prise de célécoxibe 220 ou 400 mg 2 x par jour, du même ordre de grandeur que celle observée lors de l'administration de naproxène 500 mg 2 x par jour.
Les conséquences cliniques en sont moins bien illustrées. En ce qui concerne la filtration glomérulaire et l'excrétion sodée, les résultats paraissent parfois contradictoires. Ces différences pourraient cependant n'être qu'apparentes et liées aux caractéristiques des populations étudiées, et en particulier influencées par l'apport sodé. Chez les patients dont la fonction rénale est normale et dont l'apport sodé est libéral, l'administration d'inhibiteurs spécifiques de la COX-2 n'a pas d'influence sur le taux plasmatique de la créatinine ou la filtration glomérulaire alors qu'avec les AINS classiques, on rapporte de manière habituelle un discret mais significatif fléchissement de ces paramètres. Dans une étude portant sur plus de 8000 patients, Silverstein et coll.13 relèvent une augmentation de la créatinémie chez 0,7% des patients traités par célécoxibe (400 mg 2 x par jour), contre 1,2% chez ceux qui reçoivent un AINS classique, ibuprofène (800 mg 3 x par jour), diclofénac (75 mg 2 x par jour). Cette différence est statistiquement significative (p < 0,05), même si elle est peu importante. Dans une étude de taille plus modeste, mais qui a l'intérêt de porter sur des sujets âgés de 60 à 80 ans, ayant un apport sodé moyen élevé, 200 mmol/jour, Catella et coll.11 ne mettent pas en évidence de variation de la filtration glomérulaire sous rofécoxibe (50 mg/jour). Par contre, ils observent une réduction significative de 5% sous indométacine (50 mg 3 x par jour). Notons que dans cette étude, on observe une diminution identique de la natriurèse dans les deux groupes.
Par contre, en présence d'une restriction sodée, Rossat et coll.14 ont mis en évidence une réduction significative de la filtration glomérulaire une heure après la prise d'une dose unique de célécoxibe 400 mg. Dans les mêmes conditions, l'absorption de 500 mg de naproxène n'a pas influencé la GFR. Dans les deux groupes, après sept jours de traitement, on notait une réduction similaire de la natriurèse. Enfin, Swan et coll.15 ont montré chez des patients âgés de 60 à 80 ans, dont la clairance de créatinine moyenne était de 65 ml/min et qui suivaient une restriction sodée à 30 mEq par jour, qu'un traitement par rofécoxibe 12,5 ou 25 mg/jour et par indométacine 50 mg pendant une période de six jours, s'accompagnait d'une réduction identique de la GFR.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique modérée caractérisée par une clairance de créatinine comprise entre 40 et 60 ml/min, une réduction de la GFR de 6,7% sous naproxène (500 mg 2 x/ jour) et de 5,1% sous célécoxibe (200 mg 2 x /jour) est rapportée. Dans les mêmes conditions, la natriurèse diminue de l à 2% le premier jour ; par contre, après sept jours, la fraction excrétée du sodium n'est plus modifiée par la thérapeutique.12
La rétention hydrosodée est parfois suffisamment importante pour entraîner des dèmes cliniquement décelables. L'incidence en paraît légèrement moindre avec les AINS COX-2 spécifiques. Daniels et Seidenberg16 rapportent une incidence de 3,6% chez les patients recevant 12,5 mg de rofécoxibe, 3,8% sous 25 mg, identique à celle observée avec 800 mg d'ibuprofène (800 mg 3 x par jour) ou diclofénac (30 mg 3 x par jour). Whelton et coll.12 rapportent des données similaires, comparant le célécoxibe (100-200 mg 2 x/jour) et le naproxène (500 mg 2 x/jour). Silverstein et coll.13 constatent également l'apparition d'dèmes chez 2,8 % des patients traités par célécoxibe 400 mg 2 x/jour, contre 3,5% d'dèmes sous ibuprofène 800 mg 3 x/jour ou diclofénac 75 mg 2 x /jour (p = ns).
Il est possible, à ce point de vue, qu'il existe des différences entre les différents dérivés COX-2 sélectifs. En effet, Whelton et coll.17 dans une étude comparant le célécoxibe (200 mg l x /jour) et le rofécoxibe (25 mg l x /jour) rapportent une incidence d'dèmes de 9,5% avec la seconde molécule contre 4,9% avec la première (p < 0,01).
Les effets d'un traitement par inhibiteurs spécifiques de la COX-2 sur la pression artérielle sont faibles mais ne peuvent être négligés. Dans une population de patients traités pendant un an par rofécoxibe, Brater8 a observé des variations moyennes de la pression artérielle diastolique et de la pression artérielle systolique d'environ 1 mmHg sous rofécoxibe 12,5 mg et de 3 mmHg sous rofécoxibe 25 mg. Après six mois de traitement, on notait l'apparition d'une hypertension artérielle nécessitant l'interruption de la thérapeutique dans 0,1% des patients traités par rofécoxibe (12,5 ou 25 mg) contre 0,4% des patients traités par ibuprofène.
L'étude menée avec le célécoxibe donne des résultats équivalents. Whelton et coll.12 rapportent l'aggravation d'une hypertension artérielle préexistante chez l,l% des patients recevant du célécoxibe contre 0,3% des patients du groupe contrôle (p < 0,05). L'initiation d'un traitement antihypertenseur est indiquée chez 3,7% des patients sous célécoxibe contre 2,4% des patients recevant un placebo (p < 0,05). L'interruption définitive du traitement par célécoxibe pour hypertension n'est cependant nécessaire que pour environ 0,1% des patients.
Dans l'étude Class, Silverstein et coll.13 ont comparé l'effet sur la pression artérielle du célécoxibe et des anti-inflammatoires non stéroïdiens conventionnels. Ils observent une hypertension artérielle chez l,7% des patients recevant du célécoxibe 400 mg (2 x/jour), contre 2,3% des patients traités par ibuprofène 800 mg (3 x/ jour) ou diclofénac 75 mg (2 x/jour) (p< 0,05).
Enfin, comme pour les dèmes, il existe peut-être des différences selon les molécules étudiées. Whelton et coll.12 dans l'étude OAHTN (osteoarthritis hypertension) observent, après six semaines, une augmentation de la pression artérielle systolique supérieure ou égale à 20 mmHg chez 11% des patients traités par célécoxibe 200 mg l x par jour et chez l7% des patients recevant 25 mg de rofécoxibe quotidiennement (p = 0,024).
Rappelons enfin que les inhibiteurs spécifiques de la COX-2 ne modifient pas l'agrégation plaquettaire.
Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 tels que le rofécoxibe et le célécoxibe sont capables d'inhiber la production de prostaglandines intrarénales. Ils peuvent donc altérer la filtration glomérulaire, déstabiliser le contrôle de la pression artérielle, modifier l'équilibre électrolytique ou engendrer une rétention hydrosodée.
Si ces effets secondaires paraissent légèrement inférieurs en fréquence et en gravité par rapport à ceux observés avec les AINS non sélectifs, ils sont également plus marqués dans les circonstances qui s'accompagnent d'une diminution du flux plasmatique rénal. Il faut donc être attentif à ce point de vue chez les sujets suivant un régime pauvre en sel, traités par diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou présentant une hypovolémie, une décompensation cardiaque, une insuffisance hépatique ou encore une insuffisance rénale. Ces différentes situations cliniques sont malheureusement fort fréquentes chez les sujets âgés qui, par ailleurs, sont parmi les utilisateurs les plus habituels des AINS.
Certaines données de la littérature récente suggèrent qu'il puisse exister des différences entre les diverses molécules anti-inflammatoires ayant pour cible principale la COX-2. Ces résultats justifient des études complémentaires.