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La découverte d'une ou plusieurs métastases sans mise en évi-dence d'une tumeur primaire lors du bilan initial pose le diagnostic de tumeur à point de départ indéterminé (unknown primary tumor, UPT) et représente environ 5% des diagnostics posés en oncologie. La majorité de ces tumeurs sont d'origine épithéliale et, lorsqu'un site primitif est identifié, une origine bronchique ou digestive est le plus souvent mise en évidence. La biologie de ces tumeurs est encore mal comprise et semble différer des néoplasies métasta-tiques dont le site primitif est connu. Nous proposons une stratégie diagnostique privilé-giant l'identification des tumeurs susceptibles de bénéficier d'un traitement spécifique, en soulignant l'importance des données histopathologiques et les limitations des investigations cliniques.
La question des démarches diagnostiques à adopter en cas de découverte d'une métastase sans mise en évidence d'une tumeur primaire au bilan initial (unknown primary tumor, UPT) se pose fréquemment en pratique. Bien que le rendement d'examens réalisés sans piste clinique soit généralement considéré comme médiocre, les UPT incitent souvent à recourir à de multiples investigations onéreuses et parfois désagréables pour le patient. Cette situation est liée en partie au fait que le corps médical se trouve dans la position de devoir annoncer un diagnostic de néoplasie d'emblée métastatique et d'admettre son incapacité à découvrir la tumeur primitive, alors que la détermination du pronostic et des options thérapeutiques repose habituellement sur la reconnaissance du site primaire. Pour le patient, cette situation est déstabilisante et peut l'entraîner à multiplier les consultations et solliciter la réalisation d'examens complémentaires en espérant que son pronostic sera amélioré si la tumeur primitive est découverte.1 D'autre part, les patients se présentant avec un UPT sont souvent âgés, présentent des comorbidités et ont un pronostic réservé avec des propositions thérapeutiques modestes ; ces données poussent ainsi à une attitude restrictive quant à la recherche d'une lésion primitive.2
Face à ce dilemme, de nombreux travaux ont tenté de déterminer l'évaluation minimale nécessaire pour identifier les tumeurs susceptibles de bénéficier d'un traitement spécifique ou associées à une survie prolongée. Cet article se propose donc de faire le point sur la prise en charge diagnostique des UPT. Les questions thérapeutiques ne seront abordées dans cet article que pour souligner l'intérêt à rechercher certains types d'UPT.
Il convient de souligner que toutes les séries discutant de la prise en charge diagnostique des UPT ainsi que les rares travaux évaluant le rapport coût-efficacité sont basés sur des données rétrospectives.3,4
L'identification d'un site primitif ne devrait pas constituer une priorité absolue ; la démarche diagnostique doit plutôt être axée sur la reconnaissance de certains types de tumeurs pour lesquelles une prise en charge spécifique peut être proposée. Parmi celles-ci figurent les carcinomes mammaires, ovariens, prostatiques et thyroïdiens, certaines tumeurs neuroendocrines, les carcinomes épidermoïdes ORL et génitaux, puis plus rarement les lymphomes et les tumeurs germinales. Les progrès diagnostiques réalisés dans la caractérisation immunophénotypique des tissus tumoraux font que la collaboration entre le pathologue et le clinicien doit être étroite dès le début du bilan, afin de corréler les investigations cliniques aux résultats de l'évaluation histologique.
Les UPT représentent entre 0,5 et 10% des diagnostics en oncologie selon les séries. L'incidence des UPT semble diminuer depuis une vingtaine d'années et est sans doute le reflet de l'amélioration des techniques diagnostiques, en particulier histologiques et radiologiques. L'âge moyen des patients affectés est de 60 ans avec une discrète prédominance masculine ; moins de 5% des patients ont moins de 35 ans. Historiquement, la survie médiane des UPT est inférieure à six mois. La survie à un an, quant à elle, varie entre 15 et 25% alors que moins de 10% survivent à cinq ans.5,6,7
Les adénopathies sont le mode de présentation initial le plus fréquent (40%) suivies des métastases hépatiques (20-30%), puis pulmonaires, osseuses, cérébrales et cutanées.4,8 La localisation primitive, si elle est découverte, est dans la majorité des cas bronchique (20%) ou pancréatique (25%). Viennent ensuite les tumeurs rénales (4%), colorectales (3%), puis surrénaliennes, thyroïdiennes et prostatiques (3% chacune). Il faut relever l'incidence des adénocarcinomes pancréatiques comme source d'UPT,
alors que cette tumeur ne représente que 4% des néoplasies dans la population.8
Dans moins de 20% des cas, la néoplasie primaire sera découverte par la suite avant le décès. Les séries d'autopsie montrent qu'une lésion primitive peut être identifiée post mortem dans seulement 30-40% des cas.
La biologie de ces tumeurs demeure peu étudiée et donc relativement mal comprise. Elle semble se distinguer des néoplasies métastatiques dont le site primitif est identifié. En effet, les UPT présentent un profil d'altérations moléculaires différent des métastases dont la tumeur primitive est connue : le gène p53 apparaît moins fréquemment muté, alors que c-myc, C-erbB2, ras et Her-2/neu sont plus souvent surexprimés.9,10,11
D'autre part, la distribution des sites de métastatisation n'est pas identique selon qu'il s'agit d'un UPT ou d'une néoplasie métastatique à point de départ connu : par exemple, en cas de carcinome bronchique métastatique, une atteinte osseuse se rencontre dans 40% des cas, contrairement aux UPT finalement diagnostiqués comme étant d'origine bronchique où l'atteinte osseuse se rencontre dans moins de 5% des cas. La proportion de métastases hépatiques ou pulmonaires est également plus élevée en cas d'UPT s'avérant être d'origine prostatique que lors de néoplasies prostatiques métastatiques.8,12Ces observations suggèrent que les UPT constituent des variantes particulières de néoplasies tant dans leur présentation clinique que pathologique.
Le diagnostic de néoplasie repose sur l'examen histologique qui permet de préciser la différenciation tissulaire et ainsi fournit de précieuses informations concernant l'origine potentielle de la tumeur. La quantité du prélèvement doit être suffisante pour effectuer des examens immunohistochimiques et, dans la mesure du possible, un fragment de l'échantillon devrait être cryopréservé pour d'éventuelles analyses complémentaires. Une biopsie doit pour cela être préférée à une analyse cytologique à l'aiguille fine.13
Bien que la microscopie optique permette souvent de discriminer les tumeurs épithéliales des tumeurs non épithéliales, une caractérisation immunophénotypique doit être entreprise pour affirmer et préciser le diagnostic. Quatre types histologiques principaux sont retrouvés dans les UPT :14,15,16
1. Les adénocarcinomes bien ou moyennement différenciés (60% des cas).
2. Les carcinomes indifférenciés (30% des cas).
3. Les carcinomes épidermoïdes (5% des cas).
4. Les carcinomes à différenciation neuroendocrine (5% des cas).
L'analyse d'un nombre restreint de marqueurs de différenciation permet dans la majorité des cas de distinguer les tumeurs épithéliales des tumeurs d'autre histogenèse et de fournir des indices sur l'organe dont peuvent être issus les tissus tumoraux.7,17,18 Le tableau 1 donne quelques exemples de marqueurs phénotypiques ou génotypiques couramment utilisés. Une revue détaillée des différents marqueurs actuellement disponibles va au-delà des buts de cet article.19
Le recours à la microscopie électronique (ME) ou à une analyse génétique est envisageable dans un deuxième temps. La ME reste onéreuse, peu accessible et nécessite une préparation spéciale des tissus. Elle peut cependant être utile pour diagnostiquer certaines tumeurs neuroendocrines, des lymphomes ou des sarcomes dont l'immunophénotypisation n'est parfois pas conclusive. Dans une série de 108 UPT, la ME a été jugée utile dans 15% des cas pour poser un diagnostic définitif et, dans 12% des cas, elle a apporté des informations supplémentaires.20 Bien qu'encore limitée dans la pratique courante, la recherche d'altérations génétiques spécifiques peut avoir des implications diagnostiques. Par exemple, la présence d'un isochromosome 12 est caractéristique des tumeurs germinales gonadiques et extragonadiques.21,22De plus, la typisation des sarcomes est facilitée par leur caractérisation moléculaire.
De nombreux travaux ont donc tenté d'établir des corrélations entre le mode de présentation et l'évolution clinique des UPT (localisation des métastases) et leur apparence histopathologique (tableau 2). Dans ce contexte, des études relativement anciennes ont individualisé des sous-groupes d'UPT présentant des caractéristiques cliniques et histologiques particulières, comme le syndrome dit des tumeurs germinales extragonadiques. Décrit en 1979, il affecte des hommes de moins de 50 ans, présentant une localisation tumorale à prédominance ganglionnaire, siégeant dans les régions rétromédiastinale et/ou rétropéritonéale, associée à une évolution clinique rapide, et exprimant aux niveaux sérique et/ou tissulaire des taux élevés d'AFP et de b-HCG, ceci sans atteinte gonadique objectivable. L'examen histopathologique révèle dans la majorité de ces cas un adénocarcinome ou un carcinome peu différencié. Ces malades répondent favorablement aux régimes de chimiothérapie appliqués aux tumeurs germinales gonadiques et peuvent ainsi bénéficier de survies prolongées.23,24 De façon similaire, le même groupe d'auteurs a rapporté que les individus souffrant de métastases ganglionnaires avec une histologie de carcinome indifférencié à l'examen anatomopathologique conventionnel, mais qui, à la caractérisation immunophénotypique, présentent des stigmates de différenciation neuroendocrine, répondent fréquemment aux régimes de chimiothérapie comportant des dérivés du platine et apparaissent ainsi bénéficier d'une évolution plus favorable.16 Il faut relever que ces deux types de syndromes sont très rares par rapport à l'ensemble des UPT.
Des études plus récentes, effectuées sur des collectifs plus importants ont confirmé l'évolution globale généralement défavorable des UPT, assignant toutefois à certaines présentations cliniques minoritaires un pronostic meilleur. Par exemple, l'évaluation de 365 cas se présentant avec des métastases hépatiques d'adénocarcinome ou de carcinome indifférencié, a montré que ces patients avaient une survie médiane de sept mois. En comparaison, 744 patients avec des caractéristiques histologiques identiques mais ne présentant pas de métastases hépatiques avaient une survie médiane de près de douze mois. Dans cette étude, 33 patients (9% du collectif étudié) souffrant de métastases hépatiques mais avec une histologie démontrant une différenciation neuroendocrine avaient quant à eux une survie médiane de 24 mois.25,26
Plusieurs schémas de stratégies diagnostiques ont été proposés pour les UPT.4,13 Il faut noter cependant qu'aucune de ces propositions n'a fait l'objet d'une validation prospective. Certains proposent des «guidelines» sur plusieurs dizaines de graphiques27 difficilement intégrables à une pratique médicale générale, d'autres s'intéressent à un type d'examen donné face à des présentations cliniques particulières.28-30 D'autres encore évaluent le potentiel diagnostique de nouvelles technologies (IRM, PET-scan).31,32 Nous proposons d'en faire une synthèse pratique pouvant être utilisée facilement en clinique.
Une revue concernant les marqueurs tumoraux sériques a été publiée dans ce journal.33 Nous ne reviendrons donc pas sur ce sujet, si ce n'est pour rappeler que leur dosage n'est pas utile au diagnostic d'un UPT, à l'exception de la b-HCG et de l'AFP, dont les taux élevés doivent faire évoquer le diagnostic de tumeur germinale extragonadique. Le dosage du CA 125 ou du CA 15-3 sérique en présence d'adénopathies axillaires ou respectivement d'ascite carcinomateuse chez une femme peut cependant aider à étayer un diagnostic de cancer mammaire ou ovarien.
La tomographie computérisée (CT) permet d'infirmer la présence de lésions rétropéritonéales ou rétromédiastinales pouvant faire évoquer un syndrome de tumeur germinale extragonadique et d'analyser le parenchyme des divers organes à la recherche d'une localisation primaire. Sa participation au diagnostic de localisation primitive est bien prouvée. McMillan et coll. ont montré que, sur une série de 46 patients présentant un adénocarcinome ou un carcinome indifférencié d'origine indéterminée, le CT a permis d'identifier la tumeur primitive dans 35% des cas (16/46) avec treize localisations abdominales dont six pancréatiques, deux pelviennes et une thoracique. Le rendement diag-nostique grâce au CT-scan apparaît donc supérieur (35% contre 8 à 9%) par rapport aux séries historiques qui n'avaient pas accès à cette technologie. Seule une tumeur colique, détectée lors d'un lavement baryté, n'a pas été identifiée par cet examen. L'échographie abdomino-pelvienne, le transit, le lavement baryté et l'urographie intraveineuse avaient un rendement diag-nostique moindre. La laparotomie, l'autopsie et le suivi clinique ont servi de méthode de confirmation. La scintigraphie osseuse, la mammographie et les examens endoscopiques n'ont pas permis de diagnostiquer des localisations primaires qui n'auraient pas été vues au CT.34 Similairement, dans la série d'Abbruzzese et coll. constituée de 122 cas d'UPT dont la tumeur a été identifiée lors du bilan initial, le CT à lui seul a permis d'en déceler 55.4 Malheureusement, la découverte de la tumeur primitive lors de cet examen n'a souvent pas d'impact sur la prise en charge thérapeutique. En effet, seuls cinq des 55 cas (quatre cancers ovariens et un cancer ORL) dont la tumeur primaire a été identifiée étaient susceptibles de bénéficier d'un traitement spécifique.
Nous soulignerons encore quelques situations cliniques particulières pouvant justifier des investigations dirigées. Chez une femme, le dosage des récepteurs stéroïdiens sur la biopsie est souhaitable, particulièrement si le diagnostic d'adénocarcinome est posé sur un ganglion axillaire.35 Une mammographie, associée à une échographie mammaire, devrait être pratiquée, tout en rappelant les limitations de sensibilité de ces examens.36 La place de l'IRM mammaire reste encore à définir, mais semble prometteuse.31 Un ultrason endovaginal peut également être utile pour tenter de détecter un cancer de l'ovaire en cas d'ascite carcinomateuse.
Chez un homme, en présence de métastases d'un adénocarcinome ou d'un carcinome indifférencié, la recherche d'une néoplasie prostatique avec un dosage de la PSA sérique et tissulaire est souhaitable. Ce bilan peut être complété par une biopsie sous échographie endorectale.
Une histologie de carcinome épidermoïde provenant d'adénopathies inguinales devrait faire pratiquer un bilan gynécologique et proctologique à la recherche d'un cancer de la marge anale ou des organes génitaux externes. Une histologie de carcinome épidermoïde provenant d'adénopathies cervicales devrait susciter la réalisation d'un examen ORL et d'une panendoscopie si le bilan radiologique thoracique est normal pour exclure un cancer de la sphère ORL. L'utilisation de la tomographie par émission de positon (PET) en présence d'adénopathies cervicales a fait l'objet de plusieurs articles contradictoires quant à l'aptitude de cette technique à identifier une tumeur primitive : le rendement diagnostique d'un tel examen variant entre 7 et 24%.32,37
En conclusion, il est recommandé pour tout patient souffrant d'un UPT supposé ou avéré de recueillir une anamnèse personnelle et familiale, et d'effectuer un examen clinique détaillé, ensuite de pratiquer un bilan comprenant les éléments suivants :
1. Une formule sanguine complète, des tests hépatiques et rénaux, un bilan électrolytique ;
2. Un dosage sanguin de la b-HCG et de l'AFP ;
3. Une scanographie thoraco-abdomino-pelvienne ;
4. Chez l'homme, un dosage de la PSA sérique ;
5. Chez la femme, une mammographie en cas d'adénocarcinome.
Seuls les signes et symptômes cliniques et les résultats obtenus lors du bilan de base doivent guider le praticien dans la réalisation d'investigations supplémentaires. Une fois ces informations obtenues, le clinicien les communiquera au pathologue qui les intégrera pour optimaliser la caractérisation phénotypique du prélèvement tumoral.
Les UPT constituent un défi diagnostique et thérapeutique. Malheureusement à ce jour, il n'est possible de reconnaître parmi ces tumeurs qu'une minorité de conditions susceptibles de bénéficier de traitements spécifiques.
Toutefois, cette situation restrictive est appelée à se modifier dans les années à venir. D'une part, de remarquables développements se réalisent dans la caractérisation moléculaire des prélèvements tumoraux : en effet, l'analyse du profil d'expression de milliers de gènes est désormais possible sur un simple échantillon de biopsie. A n'en pas douter, de telles analyses amélioreront notre compréhension de l'histogenèse des néoplasies et par là-même devraient clarifier l'approche diagnostique des UPT. D'autre part, nous assistons à un élargissement de notre arsenal thérapeutique, avec l'avènement de nouveaux agents démontrant une activité sélective à l'encontre de tumeurs considérées comme relativement résistantes à la chimiothérapie. Par exemple, la disponibilité de molécules telles que l'irinotecan et l'oxaliplatine modifie les perspectives thérapeutiques des tumeurs digestives métastatiques et remet en question un bilan excluant une recherche systématique de ce type de tumeurs. Il conviendra dans l'avenir de réévaluer l'adéquation des démarches diagnostiques proposées actuellement à l'aune de ces nouvelles thérapies. Enfin, des études prospectives seront également indispensables pour valider ces stratégies diagnostiques et évaluer leur rapport coût-efficacité.