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Avec les progrès de la médecine, de nombreux nouveaux tests diagnostiques sont apparus. Par exemple, le nombre de nouveaux facteurs de risque ou de tests diagnostiques pour les maladies cardiovasculaires n'a cessé d'augmenter, ces dernières années.1 La plupart de ces nouveaux tests ne sont pas utilisés en pratique quotidienne, mais certains font leur apparition en pratique, comme le Brain Natriuretic Peptide (BNP), et d'autres pourraient suivre ces prochaines années. De plus, avec le développement de tests rapides, comme le frottis nasal pour la grippe,2 le médecin praticien sera probablement de plus en plus confronté à l'interprétation ou à la prescription de ces nouveaux tests.
Une pratique clinique basée notamment sur l'interprétation des données de la littérature scientifique médicale grâce aux outils de l'épidémiologie clinique (approche de type evidence-based) permet l'évaluation critique des tests diagnostiques.3,4 Ces outils permettent d'interpréter les résultats du test, ainsi que l'utilité et la validité d'un nouveau test. Pour illustrer ces concepts et la démarche d'évaluation d'un nouveau test, nous prenons comme exemple l'utilisation du BNP chez un patient se présentant au cabinet médical avec une dyspnée progressive. Le BNP (Brain Natriuretic Peptide) est un nouveau test aidant à diagnostiquer l'insuffisance cardiaque. Il est récemment apparu en pratique dans certains centres universitaires, mais il est aussi réalisé par certains laboratoires pour les médecins praticiens. Nous ne prétendons pas faire ici une revue de la littérature sur l'utilisation du BNP, pour lequel nous laissons le lecteur se référer à des bonnes revues sur ce sujet.5,6
Un représentant d'une firme industrielle propose à un médecin un nouveau test rapide (résultat en 10-15 minutes) du BNP pour le diagnostic d'insuffisance cardiaque.7 Il lui propose de l'essayer pendant une semaine. Le représentant précise, étude à l'appui, qu'il permet de déterminer si une dyspnée est d'origine cardiaque avec une très grande fiabilité.
Le lendemain, un patient âgé de 66 ans consulte ce médecin en urgence pour une dyspnée progressive depuis trois jours. Il n'a pas eu de douleur thoracique, ni de fièvre. Ses dèmes des membres inférieurs se sont légèrement aggravés. Ce patient a une BPCO modérée depuis quelques années sur un ancien tabagisme. A l'examen clinique, le patient est dyspnéique, avec des signes modérés de décompensation respiratoire. L'auscultation pulmonaire révèle des sibilances bilatérales et des râles inspiratoires dans les deux bases. Le patient signale d'emblée qu'il refuse toute hospitalisation, vu que sa femme est alitée à domicile en raison d'une «mauvaise grippe». Pour confirmer sa suspicion de décompensation cardiaque, le médecin effectue le dosage du BNP. La valeur du BNP est de 60 pg/ml, pour une norme notée dans le manuel d'instruction à 50 pg/ml, alors qu'un article laissé par le représentant mentionne un seuil optimal à 100 pg/ml.8 Le médecin se demande comment interpréter ces résultats et décide de lire l'article laissé par le représentant pendant sa pause de midi, alors que le patient semble avoir été soulagé par l'inhalation de salbutamol-ipratropium.
L'étude a recruté 1586 patients se présentant avec une dyspnée aiguë dans sept centres d'urgence.8 Elle compare les résultats du BNP avec le diagnostic établi par deux cardiologues, sur la base des examens, des informations cliniques et paracliniques du dossier (échocardiographie, radiographie du thorax ou d'autres examens cardiologiques). Le BNP était significativement plus élevé chez les patients avec une insuffisance cardiaque par rapport à ceux sans insuffisance cardiaque. Les patients avec une dyspnée d'origine non cardiaque, mais un antécédent d'insuffisance cardiaque gauche, avaient des valeurs intermédiaires de BNP. Pour un seuil de 100 pg/ml, l'article donne les résultats suivants (tableau 1) : une sensibilité de 90% ; une spécificité de 76% ; une valeur prédictive positive de 79% et une valeur prédictive négative de 89%. Dès lors, le médecin peut être amené à se poser la question de l'interprétation de ces termes.
Le tableau 2 montre la façon de calculer ces différentes caractéristiques d'un test. Le test est comparé à un gold standard ou test de référence qui détermine si la maladie est présente ou non. Chaque caractéristique du test correspond à une question liée à l'interprétation du résultat obtenu. Pour les valeurs de sensibilité et spécificité, la lecture de ce tableau doit se faire de manière verticale : quelle est la proportion de vrais positifs parmi l'ensemble des malades ? En d'autres termes, quelle est la probabilité que le test soit positif (pathologique, anormal) si la personne est malade ? C'est la sensibilité qui permet de répondre à cette question. Un test avec une sensibilité parfaite n'aura donc pas de faux négatif, c'est-à-dire qu'aucun malade n'aura un test négatif. Afin d'exclure une maladie, comme un cancer, il faut disposer d'un test ayant une sensibilité élevée.
Le médecin se pose aussi la question du risque de faux positif : quelle est la probabilité que le test soit négatif (normal, dans les normes) alors que le patient n'a pas la maladie recherchée ? Il s'agit de la spécificité. Un test 100% spécifique ne donne pas de faux positif. Afin de confirmer la présence d'une maladie, il faut disposer d'un test ayant une spécificité élevée. Un exemple serait un signe pathognomonique d'une maladie, dont la présence pose pratiquement le diagnostic, comme la présence d'un signe du flot dans une ascite importante,9 mais ces signes pathognomoniques sont rares. Concernant les examens paracliniques, la présence de diplocoques Gram négatifs dans une ponction lombaire est très spécifique pour un méningocoque. Pour notre exemple du BNP, ce marqueur n'est malheureusement pas spécifique de l'insuffisance cardiaque, car il augmente aussi en cas d'embolie pulmonaire,10 d'hypertension pulmonaire ou de dysfonction ventriculaire droite.11
En pratique, il est rare qu'un diagnostic soit certain. Nous utilisons le plus souvent des tests non invasifs qui permettent d'augmenter ou de diminuer la probabilité d'une maladie, mais rarement de la confirmer de façon absolue ou de l'exclure. La sensibilité et la spécificité dépendent du seuil de positivité choisi. Par exemple, un taux de D-dimères inférieur à 500 ng/ml est quasiment inexistant chez presque tous les patients avec une embolie pulmonaire. Par contre, il est insuffisant pour établir en soi ce diagnostic, car une telle valeur n'est pas spécifique de l'embolie pulmonaire.12 Dans notre exemple, une limite de BNP plus élevée, par exemple à 500 pg/ml, diminuerait les faux positifs6 au détriment d'un taux plus élevé de faux négatifs. En effet, en modifiant le cut-off, le seuil de «normalité», le rendement du test change. Pour le BNP, si le seuil est élevé, beaucoup de ces malades seraient en fait faussement labellisés comme «négatifs» et donc manqués, puisque la sensibilité diminue lorsque le seuil est plus élevé. Ce point n'est pas apparent dans le tableau 1, vu que les conditions d'évaluation sont différentes entre les études. Un seuil bas est choisi dans les maladies graves pour augmenter la sensibilité et diminuer les faux négatifs (tableau 2).
En pratique clinique, le médecin doit surtout tenir compte de deux autres paramètres importants : la valeur prédictive d'un test positif et la valeur prédictive d'un test négatif. Pour obtenir les valeurs prédictives, le tableau 1 doit être lu de manière horizontale et cette lecture correspond à la question que le médecin praticien se pose une fois le résultat du test connu, et qui l'aidera à décider de la poursuite des investigations : quelle est la probabilité d'avoir la maladie si le test est positif ? En d'autres termes, quelle est la proportion de vrais positifs parmi l'ensemble des tests positifs ? Cette valeur prédictive positive est souvent la valeur utile en pratique clinique. Or, les valeurs prédictives dépendent non seulement de la sensibilité et de la spécificité, mais surtout, de la prévalence de la maladie recherchée dans la population dont le patient est issu. Ainsi, la valeur prédictive d'un test positif augmente si la prévalence de la maladie dans la population étudiée est grande.4 Pour un test avec même sensibilité et spécificité, il est plus probable qu'un résultat positif soit un vrai positif pour une maladie fréquente, comme l'insuffisance cardiaque aux urgences, qu'un résultat positif dans le cadre d'investigation clinique pour une maladie rare. Pour notre exemple du BNP, il devient moins performant s'il est utilisé pour le dépistage de l'insuffisance cardiaque dans la population générale. Une étude dans la cohorte de Framingham montre une valeur prédictive positive de 22% pour un BNP à 51 pg/ml, en raison de la plus faible prévalence de cette maladie dans la population générale (tableau 1).13
Le médecin cherche également souvent à exclure la présence d'une maladie. Il se pose dès lors la question : quelle est la probabilité de ne pas avoir la maladie si le test est négatif ? Il s'agit de la valeur prédictive négative. C'est la question que le médecin praticien se pose une fois qu'il reçoit un résultat négatif, et qui le poussera peut-être à arrêter les investigations. La valeur prédictive d'un test négatif augmente d'autant plus que la prévalence de la maladie dans la population étudiée est faible. Une caractéristique particulièrement intéressante du BNP est précisément sa haute valeur prédictive négative,8,14 qui se retrouve dans les différentes études (tableau 1). Par exemple dans l'étude décrite au début de l'article, un BNP à moins de 50 pg/ml exclut une décompensation cardiaque chez 96% des patients (valeur prédictive négative de 96%) et chez 89% des patients si le BNP est à moins de 100 (valeur prédictive négative de 89%).8 Le BNP pourrait donc aider à exclure le diagnostic d'insuffisance cardiaque.
Les valeurs prédictives sont donc aussi utiles que la sensibilité et la spécificité pour interpréter un test diagnostique en pratique clinique. Malheureusement, il est bien plus courant que la sensibilité et la spécificité soient fournies avec un test que les valeurs prédictives. Si les caractéristiques d'un test ne sont pas données avec le résultat, elles peuvent être trouvées sur Medline (keywords : diagnosis, sensitivity, specificity) ou dans un bon livre de référence pour les tests diagnostiques.15
Les rapports de vraisemblance likelihood ratios sont des outils également utiles en pratique, mais la place manque ici pour les aborder en détail. Un outil utile en pratique est le développement de nomogrammes. Par exemple pour l'utilisation du BNP aux urgences, un tel outil a été développé (fig. 1) : à partir de la probabilité pré-test que la dyspnée soit d'origine cardiaque, estimée sur la base des éléments cliniques, la probabilité post-test que la dyspnée soit d'origine cardiaque peut être évaluée, comme expliqué dans la légende de la figure.
Face à un article décrivant un nouveau test, il y a un certain nombre de questions à se poser pour évaluer la validité de ce test, avant de l'utiliser dans sa pratique.3,16,17
1. Est-ce que le test a été évalué dans un groupe approprié de patients ? Il est important que la population évaluée représente toute la diversité ou le spectre de la maladie. Un test peut apparaître très performant si l'étude n'a inclus que des gens très malades et des gens en bonne santé. Un exemple classique est le dosage de l'antigène carcino-embryonnaire (CEA) dans le cancer colorectal. Si des patients avec un stade avancé de ce cancer sont comparés à des gens sains, la performance du test semble très bonne (biais de diversité ou spectrum bias).18 On pourrait à tort croire qu'il s'agit d'un bon test, permettant même de dépister ce cancer. Si ce test est appliqué dans une population asymptomatique, donc auprès de personnes saines ou présentant un stade précoce de ce cancer, la performance du test devient mauvaise, raison pour laquelle le CEA n'est pas utilisé pour le dépistage du cancer colorectal. Pour notre exemple du BNP, le groupe évalué représente relativement bien la diversité de la maladie, vu que la grande majorité des patients avec une dyspnée aiguë a été incluse dans l'étude. Par contre, il s'agit de patients se présentant dans des centres d'urgence, et qui ne sont donc pas similaires aux patients venant au cabinet médical avec une dyspnée. Nous discuterons des performances du BNP au cabinet plus loin avec l'évaluation finale du test.
2. Est-ce que les résultats du test ont été comparés de façon indépendante (en aveugle) avec un test de référence (ou gold standard) ? Il est essentiel que l'attribution du diagnostic se fasse sans avoir connaissance des résultats du test évalué, pour éviter d'influencer les investigateurs (biais d'incorporation). Concernant l'étude précitée sur le BNP, les deux cardiologues ont établi le diagnostic sans avoir connaissance des résultats du BNP.
3. Est-ce que les résultats du test ont influencé la décision de faire le test de référence (ou gold standard) ? Il faut, si possible, que tous les patients aient aussi le test de référence. Si ce n'est pas le cas, par exemple si les patients avec un test négatif n'ont pas le test de référence, les performances du test seront faussées et ne seront pas fiables. Dans l'étude sur le BNP, les examens paracliniques (échocardiographie, radiographie du thorax ou d'autres examens cardiologiques) étaient effectués chez tous les patients, indépendamment des résultats du BNP. Par contre, il n'y a pas de test simple et unique pour diagnostiquer de façon définitive la présence ou l'absence d'une décompensation cardiaque, d'où la combinaison de tests utilisés comme gold standard dans cette étude.
4. Est-ce que le test a été validé dans un second groupe de patients, indépendant du premier ? Il est important que les caractéristiques du test soient évaluées dans d'autres contextes, avant de se fier à ses résultats. Concernant le BNP, une rapide recherche sur Medline montre que ce test a déjà été validé dans plusieurs études (tableau 1).19,20 Il en est de même par exemple pour le dosage des D-dimères.
5. Est-ce que ces critères sont suffisants pour que ce test soit utile ? Les critères décrits ci-dessus sont nécessaires, mais pas suffisants pour l'utilisation d'un nouveau test en pratique quotidienne. Avant d'accepter un nouveau test ou une nouvelle technologie médicale parfois coûteuse, plusieurs critères doivent encore être remplis :17,21 a) Le test est-il reproductible ? Ce point est surtout important pour un test déterminant le pronostic d'une maladie. b) Le test influence-t-il la décision clinique ? Une récente étude randomisée contrôlée effectuée à Bâle a montré que l'utilisation du BNP aux urgences permet de diminuer les hospitalisations, l'utilisation des soins intensifs et la durée d'hospitalisation.14 Par contre, c'est essentiellement chez les patients avec une probabilité intermédiaire d'insuffisance cardiaque que le BNP améliore vraiment le diagnostic clinique, comme montré dans une analyse secondaire de l'étude décrite en début d'article.22,23 c) Quels sont les coûts, les risques et l'acceptabilité du test ? d) Est-ce que le test améliore le devenir des patients ? Cette étape est particulièrement difficile à réaliser, et nécessite des études, si possible contrôlées, voire randomisées, afin d'éviter certains biais inhérents aux études d'observation, comme le lead time bias lors de l'évaluation d'un test de dépistage oncologique, et nécessitant souvent un grand nombre de patients pour évaluer un impact clinique.17
Avant d'acquérir ce nouveau test du BNP, le médecin généraliste souhaiterait aussi savoir s'il est utile au cabinet médical. Les études en ambulatoire sont malheureusement toujours plus rares que celles faites dans les centres hospitaliers. Une étude faite dans des cabinets de médecins généralistes montre que le BNP augmente le nombre de diagnostics corrects en cas de dyspnée, et aide surtout à exclure une décompensation cardiaque.24 Malheureusement, cet article ne mentionne pas les valeurs prédictives obtenues en ambulatoire. Nous avons dès lors constitué le tableau à 2 x 2 entrées pour un BNP de 212 pg/ml et calculé les valeurs prédictives sur la base des informations de l'article. La valeur prédictive positive est approximativement de 31% et la valeur prédictive négative de 91% pour un BNP de 212 pg/ml (tableau 1). L'absence de données ambulatoires pour un seuil de 100 pg/ml rend la comparaison avec les précédentes études difficiles, mais les performances du test pourraient être moins bonnes au cabinet qu'aux urgences, vu la plus basse prévalence de décompensation cardiaque au cabinet médical. Vu le peu d'études en ambulatoire, d'autres études sont certainement nécessaires pour confirmer le rôle et l'utilisation du BNP au cabinet (performances du test en ambulatoire, seuils à utiliser, complément ou remplacement dans certains cas de l'échocardiographie, arbre décisionnel, ...).
Après la pause de midi, le patient va nettement mieux. Le BNP est à moins de 100 pg/ml, ce qui correspond à une valeur prédictive négative de 89%. Le médecin pourrait aussi utiliser le nomogramme (fig. 1), même si les résultats doivent être pris avec réserve vu l'absence de validation en ambulatoire. Après avoir estimé la probabilité pré-test de dyspnée d'origine cardiaque à 50% au vu de la clinique et de la BPCO, le médecin obtient une probabilité post-test de 30% pour un BNP à 60 pg/ml avec le nomogramme. En tenant en plus compte de l'amélioration rapide sans traitement spécifique pour une décompensation cardiaque et du souhait du patient de ne pas être hospitalisé, le médecin décide de le laisser rentrer à domicile, en lui conseillant de contacter rapidement un médecin en cas de récidive. L'application du nomogramme pour la même valeur de BNP, mais chez un patient avec une probabilité pré-test proche de 1%, par exemple chez un patient asthmatique de 20 ans, donnerait une probabilité post-test
La connaissance des caractéristiques des tests aide à leur interprétation judicieuse. Il serait utile que les laboratoires donnent toutes les caractéristiques d'un test en complément du résultat. Concernant la validité d'un test, il est probable que le médecin praticien n'ait pas le temps d'effectuer cette évaluation pour tout nouveau test. Les médecins spécialistes et les médecins avec une formation en evidence-based medicine peuvent l'aider à se faire une opinion lors des cours de formation continue, de même que les guidelines bien établis. Ces critères de validité aident aussi à avoir un regard critique sur les nouveaux tests, vu leur multiplication. Des études de bonne qualité sont nécessaires pour évaluer la validité et l'utilité de ces tests, avant leur utilisation en pratique clinique.
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