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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
Né en 1952, Kari ALITALO est professeur à l’Académie des sciences finlandaise. Il dirige le Programme de biologie moléculaire et de biologie du cancer, un Centre d’excellence du Biomedicum d’Helsinki. Il s’est déjà vu attribuer de nombreuses distinctions, notamment le European Medicine Senior Prize en 1999, le Prix Léopold Griffuel en 2003 et le Pfizer Advances in Oncology Award en 2005.
Pour se développer, une tumeur cancéreuse a besoin de l’oxygène et des nutriments que lui apportent les vaisseaux sanguins. Elle secrète donc des « facteurs de croissance » nommés VEGF (pour « vascular endothelial growth factor »), qui stimulent la formation de tels vaisseaux. Ce processus, nommé angiogenèse, a fait l’objet de très nombreuses études. En revanche, peu de chercheurs s’étaient intéressés au rôle du système lymphatique, qui transporte la lymphe, une solution contenant des protéines, des graisses et des globules blancs. Kari ALITALO a étudié de près la croissance des vaisseaux lymphatiques, la lymphangiogenèse. Cela l’a conduit à isoler et à caractériser le premier facteur de croissance du système lymphatique – VEGF-C. Il a également découvert le récepteur correspondant (VEGFR-3), qui permet au facteur de croissance de se fixer aux cellules tapissant les capillaires.
Ces recherches pourraient avoir d’intéressantes retombées dans le domaine des traitements anticancéreux. Kari ALITALO a en effet montré, à l’aide de souris transgéniques, que le récepteur VEGFR-3 sous forme soluble inhibait la formation des vaisseaux lymphatiques et diminuait les métastases qui transitent par les ganglions lymphatiques, avant de se disséminer dans l’organisme. En outre, le chercheur finlandais a proposé une nouvelle thérapie contre le lymphœdème héréditaire, un dysfonctionnement du système lymphatique qui se traduit par un gonflement des membres. Les premiers essais cliniques sont en cours.
Kari ALITALO utilisera le Prix Louis-Jeantet de médecine pour renforcer son groupe en personnel et en équipement.
DU SYSTEME LYMPHATIQUE AU CANCER
L’importance du système lymphatique
Pour se développer et atteindre une taille excédant quelques millimètres, une tumeur cancéreuse a besoin de l’oxygène et des nutriments que lui apportent les vaisseaux sanguins. Elle secrète donc un « facteur de croissance » nommé VEGF (pour « vascular endothelial growth factor », figure 1), qui stimule la formation de nouveaux vaisseaux. Ce processus, nommé angiogenèse, a fait l’objet de très nombreuses études. Il n’en va pas de même pour la lymphangiogenèse, un processus équivalent mais qui concerne les vaisseaux lymphatiques.
Pourtant, le système lymphatique joue un rôle important dans l’organisme. Les vaisseaux lymphatiques sont en effet présents dans la plupart des tissus; ils collectent un fluide riche en protéines et en globules blancs, la lymphe, qu’ils transportent jusqu’aux ganglions lymphatiques. Là, la lymphe est filtrée de ses bactéries, virus et autres agents pathogènes avant d’être renvoyée dans la circulation sanguine. Mais c’est aussi par l’intermédiaire de la lymphe que les métastases cancéreuses atteignent les ganglions lymphatiques avant de se disséminer dans d’autres parties de l’organisme. Par ailleurs, un dysfonctionnement du système lymphatique peut conduire à diverses maladies, notamment au lymphœdème, qui se traduit par un gonflement des membres. En élucidant certains des mécanismes qui interviennent dans la lymphangiogenèse, Kari Alitalo a ouvert la voie au développement de nouvelles thérapies permettant de limiter les métastases ; il a aussi proposé un nouveau traitement du lymphœdème héréditaire.
Les facteurs de croissance
Kari Alitalo a isolé, cloné et caractérisé, le premier facteur de croissance stimulant la formation des vaisseaux lymphatiques, et, avec l’aide de ses collaborateurs, il a caractérisé le second. Par analogie avec l’angiogenèse, ces facteurs ont été nommés VEGF-C et VEGF-D. Auparavant, Kari Alitalo avait d’ailleurs décrit leur récepteur, une molécule qui permet aux facteurs de croissance de s’accrocher aux cellules endothéliales tapissant les vaisseaux. Il a montré que ce récepteur, nommé VEGFR-3, est nécessaire à la formation des vaisseaux sanguins et des vaisseaux lymphatiques chez l’embryon.
Kari Alitalo ne s’est pas arrêté en si bon chemin. Il a mis en évidence le rôle important que jouent ces facteurs de croissance et leurs récepteurs dans le développement du cancer. Il a en effet montré que le facteur de croissance VEGF-C est surexprimé dans les tumeurs et que son récepteur, le VEGFR-3, généralement absent du système sanguin, peut être détecté dans les vaisseaux sanguins et lymphatiques des tumeurs. Cela a permis de mieux comprendre les mécanismes conduisant à la dissémination des métastases. Les facteurs de croissance VEGF-C et VEGF-D stimulent la lymphangiogenèse; cela se traduit par la formation, autour de la tumeur, de nouveaux vaisseaux lymphatiques qui facilitent le passage des cellules cancéreuses vers les ganglions lymphatiques (figure 2). D’ailleurs, en traitant des souris à l’aide d’une thérapie génique utilisant une forme soluble du récepteur VEGFR-3, Kari Alitalo a obtenu une régression partielle des métastases dans les ganglions lymphatiques des rongeurs.
Traiter le lymphœdème
Mais le récepteur VEGFR-3 n’intervient pas uniquement dans la propagation des métastases cancéreuses. Il joue aussi un rôle important dans la génétique du lymphœdème héréditaire: certaines familles atteintes de cette maladie portent en effet une mutation du gène VEGFR-3, qui rend inactive la protéine formant le récepteur du même nom. En dépit de cela, Kari Alitalo a trouvé une thérapie possible. En traitant, avec du facteur de croissance VEGF-C, des souris transgéniques ayant ce défaut génétique, il a réussi à faire croître de nouveaux vaisseaux lymphatiques chez ces animaux. Il a ainsi posé les bases d’une nouvelle thérapie moléculaire du lymphœdème, dont les premiers essais cliniques viennent de démarrer.
L’identification récente de la lymphangiogenèse a renouvelé l’intérêt de la communauté biomédicale pour le système lymphatique, dont l’étude avait été délaissée durant de nombreuses décennies. Kari Alitalo y a largement contribué. En outre, en élucidant les bases génétiques et moléculaires du fonctionnement des cellules endothéliales lymphatiques, Kari Alitalo a ouvert de nouvelles voies thérapeutiques, non seulement dans le domaine des lymphœdèmes et des métastases cancéreuses, mais aussi dans celui des troubles cardiovasculaires, de l’inflammation et de nombreuses autres maladies.
Kari Alitalo utilisera le montant du Prix Louis-Jeantet de médecine 2006 pour poursuivre ses recherches sur les facteurs intervenant dans la régulation de l’angiogenèse et de la lymphangiogenèse. Il s’intéressera tout particulièrement aux récepteurs Tie1 et Tie 2, qui interviennent dans la croissance et la stabilisation des vaisseaux.
Figure 1.
Description schématique des interactions entre les facteurs de croissance et les récepteurs des systèmes sanguin et lymphatique
Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, et le facteur de croissance placentaire (PIGF), s’accrochent aux récepteurs situés à la surface des cellules (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3). Cela conduit à l’activation du récepteur, qui provoque des modifications dans les cellules endothéliales. Le VEGFR-2 est essentiel au développement vasculaire ; ce récepteur a une haute affinité pour les facteurs de croissance VEGF, VEGF-C et VEGF-D. Le récepteur VEGFR-1 a une haute affinité pour les facteurs VEGF, VEGF-B et PIGF. Le récepteur VEGFR-3 est activé par les facteurs VEGF-C et VEGF-D, et il est le récepteur primaire dans la voie de signalisation associée à la lymphangiogenèse. Les facteurs de croissance VEGF-C et VEGF-D servent de lien entre l’angiogenèse et la lymphangiogenèse, dans la mesure où ils peuvent stimuler les deux processus. Une forme soluble du domaine extracellulaire du récepteur VEGFR-3 (VEGFR-3-Ig) conduit à l’inhibition de la lymphangiogenèse, car elle se lie aux facteurs de croissance VEGF-C et VEGF-D, empêchant ces derniers de s’accrocher au récepteur VEGFR-3. Les récepteurs Tie-1 et Tie-2 interagissent l’un avec l’autre et régulent la croissance et la stabilisation des vaisseaux. Leurs ligands sont les angiopoïétines 1 à 4 (Ang1-4).
Figure 2.
L’angiogenèse tumorale et les facteurs de la lymphangiogenèse
Une trop faible teneur en oxygène dans les zones peu vascularisées entourant les tumeurs déclenche généralement l’angiogenèse tumorale. Cela stimule la production du VEGF. Ce facteur de croissance se lie aux cellules endothéliales des vaisseaux proches, qu’il pousse à croître et à s’étendre dans la tumeur, laquelle est ainsi alimentée en oxygène et en nutriments. L’hypoxie (la diminution de la teneur en oxygène) n’induit pas la production de VEGF-C et VEGF-D, mais ces facteurs de croissance sont exprimés dans de nombreuses tumeurs et dans les cellules inflammatoires qui leur sont associées. Ils stimulent la formation et la dilatation des vaisseaux lymphatiques, et de ce fait, ils favorisent la migration des métastases tumorales vers les ganglions lymphatiques. Ces métastases peuvent être partiellement inhibées lorsque l’on bloque la voie stimulatoire en utilisant VEGFR-3-Ig (voir figure 1). Les vaisseaux sanguins sont représentés en rose et bleu, les vaisseaux lymphatiques en gris. (Dessin réalisé par Meniscus Limited).
Professor Kari ALITALO
Research Professor of the Finnish Academy of Sciences
Molecular/Cancer Biology Laboratory
Biomedicum Helsinki
University of Helsinki
P.O.Box 63 (Haartmaninkatu 8)
FIN – 00014 HELSINKI