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Les inhibiteurs de la PARP (poly-ADP-ribose-polymérase-1) sont des molécules actuellement en développement en oncologie, en particulier dans les cancers du sein et de l’ovaire. Ils agissent sur le système de réparation de l’ADN en synergie avec la perte de la fonction de BRCA par les cellules tumorales, provoquant une importante instabilité génétique qui amène à la mort de la cellule. Le bénéfice clinique des inhibiteurs de la PARP est démontré pour les cancers du sein et de l’ovaire chez les patientes porteuses de mutation germinale du gène BRCA. Leur utilité dans les cancers du sein triples négatifs, qui présentent des similarités avec les cancers liés à une mutation de BRCA1, est actuellement en cours d’évaluation avec des résultats préliminaires encourageants.
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Bien que les progrès dans le diagnostic précoce et la prise en charge aient permis une diminution progressive de la mortalité de l’ordre de 20% depuis le milieu des années 90,1 il reste la première cause de décès par cancer chez la femme. Le cancer de l’ovaire est dix fois moins fréquent que le cancer du sein mais sa mortalité relative reste très élevée avec une survie à cinq ans inférieure à 50%. Ces données épidémiologiques confirment la nécessité de développer de nouvelles thérapeutiques médicamenteuses afin d’améliorer le pronostic des patientes. Les inhibiteurs de la poly-ADP-ribose-polymérase-1 (PARP) sont une nouvelle classe de médicaments au potentiel thérapeutique très encourageant. Dans cet article, nous allons détailler leur mécanisme d’action ainsi que leurs indications dans les cancers du sein et de l’ovaire.
L’ADN d’une cellule subit de multiples dommages. Ils surviennent d’une part spontanément, jusqu’à plusieurs milliers par jour, d’autre part, suite à l’exposition à des agents endogènes tels que des molécules réactives produites par le métabolisme cellulaire ou des agents environnementaux comme les rayons UV, rayons X ou produits chimiques.2,3 Les dommages se manifestent par des modifications de bases, des cassures d’un ou parfois des deux brins d’ADN ou des liaisons chimiques entre des bases d’un même brin ou des deux brins complémentaires. Le système de réparation de l’ADN joue alors un rôle fondamental dans la préservation de l’intégrité du génome. En effet, si les modifications du code génétique ne sont pas corrigées, elles peuvent avoir comme conséquence l’activation d’oncogènes ou l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur responsables du processus carcinogénique (figure 1).
En cas d’échec, la cellule va entrer en apoptose. Mais si le système de surveillance est inadéquat, une instabilité génomique apparaît et le risque de cancer survient.
Les systèmes de réparation de l’ADN cellulaire sont complexes, multiples et spécifiques au type de lésion. Dans le cas des cassures double brin, les mécanismes nommés homologous recombination (HR), nonhomologous end joining (NHEJ) et single-strand annealing (SSA) sont sollicités. Les cassures double brin surviennent suite à des cassures d’un seul brin non corrigées avant la réplication de l’ADN, suite à l’exposition à des agents externes tels que les radiations ou suite à des liaisons entre des bases de deux brins complémentaires. Le HR répare le brin lésé en se basant précisément sur la copie intacte d’ADN à disposition après la réplication. Si le HR ne peut effectuer la réparation, par exemple en cas de survenue en phase précoce du cycle de réplication ou en cas de défaillance, c’est le NHEJ et le SAA qui réparent la cassure en accolant les extrémités des brins, provoquant ainsi davantage d’erreurs dans le code génomique que ne le ferait le HR. Ces voies alternes sont donc considérées comme mutagènes par rapport à la voie HR.
Les personnes porteuses d’une mutation germinale hétérozygote du gène BRCA1 ou BRCA2 ont un risque augmenté de développer un cancer du sein jusqu’à l’âge de 70 ans de 60 à 85% et de l’ovaire de 15 à 40%.4 Les gènes BRCA1 et 2 encodent des protéines impliquées notamment dans la transcription, la régulation du cycle et la réparation de l’ADN par le HR.5 Lorsqu’une cellule hétérozygote pour BRCA perd son unique allèle fonctionnel au cours d’un accident évolutif, l’activité de HR s’arrête au profit des voies alternes telles que le NHEJ et le SSA. L’instabilité génétique qui en découle explique le potentiel carcinogénique de cette mutation (figure 2).
En 2005, deux études 6,7 ont démontré l’efficacité, in vitro et in vivo sur l’animal, des inhibiteurs des poly-ADP-ribose-polymérases (PARP) sur les cellules tumorales déficitaires pour BRCA alors qu’ils restent sans effet sur les cellules tumorales sans déficit. Les PARP sont des enzymes impliquées dans les mécanismes de réparation de cassures simple brin. Leurs inhibitions provoquent la persistance de ces cassures qui, lors de la phase de réplication, seront transformées en cassures double brin. Dans le cas d’une cellule normale, la réparation s’effectuera par le mécanisme spécifique HR et restera sans conséquence. Par contre, en cas de déficit en BRCA, les mécanismes alternes seront impliqués avec pour conséquence une telle augmentation des anomalies génomiques que la cellule ne sera plus viable (figure 3). Ce synergisme est appelé synthetic lethality.
Reprenant le concept de synthetic lethality, une étude de phase 1 conduite par Fong et coll. a testé la tolérance de l’olaparib, un inhibiteur de la PARP, sur 60 personnes atteintes de divers cancers, dont un tiers de l’ovaire et 22 porteuses d’une mutation germinale de BRCA.8 Les résultats ont montré un effet antitumoral uniquement chez les patients porteurs d’une mutation BRCA avec 63% de bénéfices cliniques (réponse tumorale ou maladie stable pendant au minimum quatre mois). Les effets indésirables étaient par ailleurs peu marqués, essentiellement gastro-intestinaux et de la fatigue. Une étude de phase 2, incluant 57 patientes avec un cancer de l’ovaire récidivant et porteuses d’une mutation BRCA, a ensuite confirmé l’activité de l’olaparib avec un taux de réponses tumorales de 33% au dosage le plus élevé (400 mg 2 x/jour) et une durée médiane de réponse de 5,8 mois.9
L’étude de phase 1 publiée par Fong et coll. incluait également neuf patientes avec un cancer du sein dont trois porteuses d’une mutation BRCA. Toutes ont bénéficié du traitement. Une étude de phase 2 a ensuite inclus 54 patientes avec des cancers du sein métastatiques récidivants, liés à une mutation germinale de BRCA1 ou 2.10 Les résultats sont comparables à ceux du cancer de l’ovaire avec un taux de réponses de 41% et une durée médiane de la réponse de 5,7 mois. A noter que la plupart des patientes avaient déjà reçu au préalable, en moyenne, trois lignes de chimiothérapie.
La mutation génétique héréditaire de BRCA est responsable d’environ 2 à 3% des cancers du sein et 10% des cancers de l’ovaire. Afin d’élargir les possibilités thérapeutiques des inhibiteurs de la PARP, de nouvelles indications dans les cancers non liés à un syndrome génétique ont été explorées. Bien que probablement plus fréquente dans les cancers de l’ovaire sporadique, la mutation spontanée des deux copies du gène BRCA ne survient que rarement dans les cancers du sein sporadiques. Cependant, un déficit fonctionnel de BRCA peut être provoqué par d’autres biais, comme par exemple une méthylation du promoteur du gène BRCA1 ou une inactivation d’autres gènes impliqués dans la même voie de réparation comme le Fanconi Anemia gene.11 On parle alors de tumeur BRCAness, correspondant probablement à environ 15% des cancers du sein et jusqu’à 30% des cancers de l’ovaire sporadiques. Dans la pratique, l’activité de BRCA n’est pas évaluée de routine ; il est donc impossible de différencier les cancers BRCAness sur cette base. La recherche de corrélations entre les caractéristiques histopathologiques ou moléculaires et l’expression de BRCA est donc de première importance pour l’utilisation ciblée des inhibiteurs de la PARP.
Les cancers de l’ovaire sont classifiés en fonction de l’intervalle sans progression après une chimiothérapie par sels de platine ; les cancers avec un intervalle supérieur à six mois ayant le meilleur pronostic. L’hypothèse que les cancers de l’ovaire liés à une mutation de BRCA aient un grade élevé et une meilleure sensibilité à la chimiothérapie, a fait évoquer une possible association entre la sensibilité aux inhibiteurs de la PARP, la sensibilité à la chimiothérapie, le grade tumoral élevé et le profil BRCAness.12 Cependant, cela devra être confirmé par des données cliniques de large ampleur.
Les cancers du sein sont classifiés selon leurs caractéristiques histopathologiques en fonction de leur degré d’expression des récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone et de la surexpression de la protéine HER2 ; les cancers n’exprimant aucun des trois étant appelés triples négatifs. Suite aux publications des analyses du transcriptome de la cellule tumorale mammaire par microarray en 2000,13 une classification moléculaire s’est progressivement développée en parallèle à l’approche classique. Selon les similitudes d’expression des ARN, les tumeurs sont classifiées en luminal A et B, basaloïde et HER-2 (tableau 1). Chaque groupe moléculaire présente par ailleurs des caractéristiques histopathologiques spécifiques ; les tumeurs de type basaloïde étant fréquemment de phénotype triple négatif et les tumeurs triples négatives de type basaloïde.14 Ce groupe de tumeurs, qui représente environ 15% des cancers du sein, a une présentation clinique particulière avec un profil de métastatisation prédominant aux viscères, une tendance à la récidive précoce et un pronostic spécialement défavorable en l’absence de réponse à la chimiothérapie.
Sachant que 75% des cancers héréditaires avec une mutation germinale de BRCA1 sont triples négatifs ou de type basaloïde, l’hypothèse d’une corrélation entre les tumeurs sporadiques triples négatives et un phénotype BRCAness a été évoquée. Les analyses de l’activité de BRCA1 des tumeurs de type basaloïde sporadiques ont cependant montré des résultats contradictoires, ne permettant pas de conclusion définitive.15
Reprenant l’hypothèse d’une similarité entre un phénotype triple négatif et un déficit fonctionnel en BRCA, une étude américaine de phase 2 randomisée a testé l’efficacité et la tolérance de l’inhibiteur de la PARP iniparib en association avec la chimiothérapie carboplatine et gemcitabine chez 123 patientes avec un cancer du sein triple négatif métastatique.16 Le choix du carboplatine est basé sur l’hypothèse d’un synergisme entre les sels de platine et les inhibiteurs de la PARP ; le carboplatine augmentant le nombre de cassures doubles brins par la formation de liaisons interbrins. L’association de l’iniparib à la chimiothérapie a permis une augmentation des taux de réponse tumorale, un prolongement de la survie sans progression de l’ordre de deux mois et une augmentation de la survie globale de quatre mois. Afin de confirmer ces résultats prometteurs, une étude de phase 3, avec une puissance suffisante pour permettre une analyse de la survie globale, a été réalisée. Les résultats préliminaires, annoncés par la compagnie pharmaceutique, ne semblent pas confirmer le bénéfice attendu sur l’ensemble de la cohorte. Les analyses de sous-groupes semblent par contre démontrer un bénéfice pour les patientes traitées en deuxième et troisième lignes. Les résultats définitifs devraient être communiqués durant l’année 2011.
Les inhibiteurs de la PARP sont une nouvelle classe de molécules prometteuse en oncologie, en monothérapie ou en association avec la chimiothérapie et la radiothérapie. Le bénéfice dans le traitement des cancers du sein et de l’ovaire chez les patientes porteuses de mutations BRCA1 et BRCA2 est avéré. Leur place dans le traitement des cancers du sein et de l’ovaire sporadiques reste à préciser ; la détermination des sous-groupes les plus sensibles fait l’objet d’études actuellement en cours. Le profil de toxicité à court terme est acceptable y compris en association avec la chimiothérapie. Cependant, le nombre de patientes traitées reste faible et le recul très court. Le mode d’action, ciblé sur les mécanismes de préservation de la stabilité du génome, doit faire porter une attention toute particulière aux toxicités à long terme, comme le risque carcinogénique, lors des études en traitement adjuvant.
> Les inhibiteurs de la PARP (poly-ADP-ribose-polymérase) sont une nouvelle classe de médicaments agissant sur les mécanismes de réparation de l’ADN
> Le bénéfice, dans le traitement des cancers du sein et de l’ovaire avec mutation des gènes BRCA1 et BRCA2, est démontré
> Leur utilisation dans les cancers du sein triples négatifs sporadiques est actuellement en cours d’évaluation
> Le profil des effets indésirables est plutôt favorable