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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
Peter J. RATCLIFFE est né en 1954 dans le Lancashire (Grande-Bretagne). Il a fait des études de médecine. Praticien spécialisé en néphrologie, il s’est ensuite tourné vers la recherche en biologie cellulaire et moléculaire, tout en gardant des liens étroits avec la clinique. Il est actuellement titulaire de la Chaire Nuffield de médecine clinique et chef du Département de médecine de l’Université d’Oxford. Il dirige également le Laboratoire de recherche sur l’hypoxie du Centre de physiologie cellulaire et moléculaire de cette université. Il est membre de la Royal Society et de la European Molecular Biology Organization (EMBO). En 2007, il a été élu membre honoraire étranger de l’American Academy of Arts and Sciences.
L’oxygène est indispensable à la vie de nos cellules. Ces dernières sont capables de détecter un manque d’oxygène (ou hypoxie), auquel elles répondent en produisant une protéine appelée HIF (hypoxia inducible factor).
Peter J. RATCLIFFE a découvert la façon très répandue dont fonctionnent les voies de signalisation liées à cette détection et les processus associant la concentration de HIF à la quantité d’oxygène disponible dans la cellule, où une enzyme, la HIF prolyl hydroxylase, joue un rôle clé dans la dégradation de HIF. Active en présence d’une quantité normale d’oxygène (ou normoxie), la HIF prolyl hydroxylase est inactive en cas de manque d’oxygène (ou hypoxie), ce qui entraîne une augmentation rapide de la concentration de HIF dans la cellule, où HIF modifie le programme d’expression génique avec des effets notamment sur le métabolisme énergétique, l’angiogenèse (la formation de nouveaux vaisseaux sanguins) et la prolifération cellulaire. Les voies de signalisation liées à la détection par la cellule d’un manque d’oxygène (ou hypoxie) jouent donc un rôle important dans le développement de nombreuses maladies, comme le cancer et les troubles cardiovasculaires ou pulmonaires.
Les recherches de Peter J. RATCLIFFE ont donc permis de mieux comprendre l’évolution de ces affections. Elles suscitent l’intérêt de nombreux groupes pharmaceutiques qui souhaitent s’en inspirer pour élaborer de nouveaux traitements de ces maladies.
Peter J. RATCLIFFE utilisera le Prix Louis-Jeantet de médecine pour renforcer son groupe en personnel et en équipement.
Le maintien, à un niveau quasiment constant, du taux d’oxygène dans les divers organes et tissus est un défi physiologique permanent. Le manque d’oxygène ou hypoxie est un élément clé caractérisant de nombreuses maladies. On l’observe aussi quand la croissance d’une masse tumorale est si rapide qu’elle prévient un apport suffisant en oxygène à la cellule cancéreuse.
Peter J. Ratcliffe et ses collègues ont découvert les processus fondamentaux par lesquels les cellules détectent la concentration d’oxygène disponible et répondent à une hypoxie.
Alors qu’ils étudiaient les mécanismes de régulation de l’érythropoïétine (EPO, une protéine qui stimule la production de globules rouges lorsque le taux d’oxygène sanguin est trop bas), Peter J. Ratcliffe et son équipe ont eu la surprise de constater que le processus qui sous-tendait le fonctionnement de ce « détecteur d’oxygène » était très répandu chez les organismes vivants. Ce processus a d’ailleurs été conservé au cours de l’évolution, car il est déjà présent chez des espèces primitives d’invertébrés qui ne possèdent ni globules rouges, ni système vasculaire.
Ces recherches, ainsi que la découverte, par une autre équipe, de la famille des protéines nommées HIF (hypoxia inducible factor), ont permis de grandes avancées sur le plan fondamental. Elles ont en effet conduit à l’identification de la cascade de réactions biologiques – appelée voie de signalisation – qui se déclenche en réponse à l’hypoxie chez toutes les espèces animales, et dans laquelle les HIF jouent un rôle clé en activant et en contrôlant notamment la reprogrammation du métabolisme énergétique, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) et la prolifération cellulaire (voir figure).
Les facteurs de transcription que sont les HIF jouent ainsi un rôle important dans l’apparition de diverses maladies, notamment des cancers. On a en effet observé que de nombreuses formes de tumeurs contenaient des taux élevés de HIF.
Si les HIF ont été découvertes, au début des années 90, par le biologiste américain Gregg L. Semenza, c’est à Peter J. Ratcliffe que l’on doit l’identification du processus qui relie leur régulation à la disponibilité en oxygène dans la cellule. Peter J. Ratcliffe et ses collègues ont en effet été les premiers à identifier une famille d’enzymes, les HIF prolyl hydroxylases, qui constitue un élément clé de la régulation des HIF. Ainsi, en présence d’une quantité suffisante d’oxygène (normoxie) les HIF sont modifiées par HIF prolyl hydroxylation permettant leur liaison avec une autre enzyme (la protéine von Hippel-Lindau), laquelle entraîne leur dégradation. Alors que dans le cas d’un manque d’oxygène (hypoxie) la diminution du taux de HIF prolyl hydroxylases cellulaire permet à HIF d’échapper à la destruction et d’entrer en action (voir figure).
Les HIF et les HIF prolyl hydroxylases sont donc impliquées dans diverses pathologies, non seulement les cancers, mais aussi les maladies cardiovasculaires et pulmonaires. Des médicaments qui prendraient pour cible la voie de signalisation qu’elles contrôlent pourraient ainsi conduire à de meilleurs traitements pour de nombreuses affections. Peter J. Ratcliffe utilisera le montant du Prix Louis-Jeantet de médecine pour poursuivre ses recherches dans ce but.
Illustration de la voie de signalisation HIF-pVHL
HIF: hypoxia inducible factor.
HIF prolyl hydroxylase: une enzyme (diogénase) qui est inactive en hypoxie (à gauche) et active en normoxie (à droite), modifiant HIF par hydroxylation d’une proline lui permettant de se lier à pVHL.
pVHL: protéine von Hippel-Lindau, se lie avec une haute affinité à la protéine HIF quand celle-ci est modifiée par HIF prolyl hydroxylation. pVHL est une enzyme (ubiquitylase) qui ajoute des résidus ubiquitine à HIF, permettant sa dégradation dans le protéasome.
En normoxie, la voie de dégradation de HIF est activée et la concentration de HIF dans la cellule est très basse.
En hypoxie, la voie de dégradation de HIF est inactivée, la concentration de HIF dans la cellule augmente très rapidement et le programme d’expression génique est fortement modifié avec des effets sur l’angiogenèse, l’érythropoïèse, le métabolisme énergétique, la motilité cellulaire et la prolifération cellulaire.
Dr. Peter J. RATCLIFFE, F.R.S.
Nuffield Professor of Medicine
Nuffield Department of Clinical Medicine
University of Oxford
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