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La procalcitonine est un marqueur d'infections bactériennes sévères chez les patients non neutropéniques. Le but de cette revue est de faire le point sur son utilité chez les patients neutropéniques. Chez ces malades, la morbidité et la mortalité des infections traitées tardivement sont très importantes. Comme les outils diagnostiques traditionnels ne permettent souvent pas d'exclure une infection lors d'un état fébrile, tous ces malades reçoivent des traitements antimicrobiens empiriques prolongés. Les connaissances actuelles suggèrent que la procalcitonine pourrait contribuer à identifier les malades chez lesquels : 1) le traitement antibiotique pourrait être arrêté en l'absence d'une infection bactérienne, 2) des investigations et adaptations des traitements antimicrobiens sont nécessaires en cas de fièvre persistante. L'emploi de la procalcitonine pour la prise en charge des malades neutropéniques fébriles devrait faire l'objet d'études prospectives.
La procalcitonine (PCT), un des précurseurs de la calcitonine (une hormone impliquée dans l'homéostasie du calcium), est un peptide de 116 acides aminés. La PCT circule en très faibles quantités (mg/l) dans le sang des sujets sains. En revanche, lors d'infections bactériennes, des concentrations de PCT jusqu'à 10 000 fois supérieures peuvent être observées.1 Les mécanismes qui déclenchent la synthèse de PCT en présence d'une infection et son rôle pathophysiologique restent peu clairs. De nombreuses cellules et tissus, en particulier les cellules mononucléées périphériques et le foie, produisent de la PCT en réponse à une infection bactérienne.
Différentes méthodes sont disponibles pour mesurer la PCT dans le sang. Parmi les tests quantitatifs, la méthode immunoluminométrique traditionnelle (LUMITest ® Brahms) est celle qui a été la plus étudiée. Ce test mesure de manière fiable des taux de PCT à partir de 0,3 mg/l. Disponible dans la majorité des hôpitaux dans un délai de 6 à 24 heures, son coût s'élève à 80 francs. Un nouveau test semi-automatisé (KryptorPCT ® Brahms, limite de quantification 0,06 mg/l) a été développé récemment. Son excellente sensibilité pourrait être très utile pour une détection très précoce des infections, par exemple dans des services d'urgences.2 Un test rapide semi-quantitatif qui peut être utilisé au lit du malade est également disponible (PCT Q ® Brahms).
Suite aux premières observations à la fin des années 80 que la PCT augmente lors d'infections graves, son rôle comme marqueur d'infection a été largement étudié (> 500 publications depuis la moitié des années 90). Des valeurs de PCT mg/l ont été décrites chez des sujets sains, lors de maladies inflammatoires d'origines non infectieuses, d'infections virales et d'infections bactériennes localisées ou non sévères. Par contre, des valeurs de PCT > 2 mg/l ont été observées lors d'infections bactériennes sévères (sepsis, sepsis sévère, choc septique). Une bonne sensibilité et une bonne spécificité de la PCT ont été rapportées lorsqu'il s'agit de distinguer une méningite virale d'une méningite bactérienne.3,4 Chez des patients de soins intensifs, il a été montré que la PCT a une bonne capacité de discriminer un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) d'un sepsis, d'un sepsis sévère ou d'un choc septique (sensibilité 89-97% et spécificité 78-94%). De plus, ce paramètre a une valeur pronostique et son évolution au cours du temps permet de prédire l'issue clinique.5,6 Dans une méta-analyse de douze publications, Simon et collaborateurs concluent à une sensibilité de 88% et une spécificité de 81% pour la PCT, contre 75% et 67%, respectivement, pour la CRP (protéine C-réactive, l'examen utilisé de routine actuellement dans la majorité des hôpitaux et des cabinets médicaux), pour discriminer une infection bactérienne d'une infection virale ou d'une autre cause d'inflammation.7 D'autres marqueurs (par exemple tumor necrosis factor : TNF ; interleukine 6 et 8 : IL-6, IL-8) ont été étudiés, mais leur utilité diagnostique n'a jamais pu être démontrée de manière convaincante au vu d'importantes limitations de la sensibilité et/ou spécificité.
Peu d'études ont étudié l'application de la PCT dans la pratique clinique pour influencer la prise en charge des malades. Christ-Crain et collaborateurs ont récemment montré chez des patients consultant un service d'urgences pour des infections respiratoires basses, qu'il était possible de renoncer à une antibiothérapie sans les exposer à des risques de complications infectieuses sévères si la PCT mesurée par KryptorPCT ® était inférieure à 0,1 mg/l.2 Cette étude illustre le rôle potentiel de la PCT pour limiter la prescription d'antibiotiques lorsque les moyens diagnostiques traditionnels ne permettent pas d'exclure une infection bactérienne. L'utilité de la PCT dans les services d'urgences et aux soins intensifs fait l'objet de l'article de revue de Gervaix et Pugin dans ce même numéro.
Pendant la période de neutropénie qui suit une chimiothérapie, les malades atteints de cancer sont à haut risque d'infection. Un état fébrile, très souvent le premier et unique signe clinique d'infection, survient chez 50% (tumeurs solides ou lymphomes) à 90% de cas (leucémie aiguë ou chimiothérapie intensive avec greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques).8 Classiquement, les états fébriles sont classifiés en infections microbiologiquement documentées (IMD), infections cliniquement documentées (ICD) et fièvres d'origine indéterminée (FUO).9 Ce dernier groupe comprend d'une part des infections non documentées par les moyens diagnostiques actuels et d'autre part des fièvres d'origines non infectieuses très diverses (par exemple tumorales, médicamenteuses, transfusionnelles, maladies du greffon contre l'hôte). En fonction du type de chimiothérapie, les IMD représentent 15-30% de tous les états fébriles, les ICD 30-40%, et les FUO 30-70%.8
Faute de moyens diagnostiques performants qui permettent d'identifier rapidement l'étiologie de la fièvre, et vu la grave morbidité et la haute mortalité en cas de traitement antimicrobien retardé lors d'une infection bactérienne, le traitement antibiotique des malades neutropéniques fébriles doit être précoce et donc empirique.10 Ceci amène à des thérapies anti-infectieuses multiples et prolongées même chez des malades qui n'en ont probablement pas besoin avec tous les inconvénients qui en découlent (effets secondaires, émergence de résistances, coûts). Des outils complémentaires qui permettraient d'améliorer le diagnostic initial et le suivi d'une infection chez ces malades seraient donc très utiles. Différents marqueurs (IL-6, IL-8, TNF, récepteurs solubles de l'IL-2, CRP, PCT) ont été investigués dans ce but. La PCT est celui qui semble le plus prometteur, les autres (en particulier la CRP) s'étant révélés peu sensibles, voire peu spécifiques.11-16 De plus, le temps de réponse à une infection de la CRP est plus long (24-48 heures) que celui rapporté pour la PCT (
L'objectif du présent article est de résumer les connaissances actuelles sur la PCT chez le patient neutropénique fébrile à partir d'une revue de 24 publications parues entre 1995 et 2004 et identifiées à travers une recherche effectuée dans Medline en utilisant les mots-clés «procalcitonin», «neutropenia» et «fever». Nous allons discuter du rôle de la PCT dans les situations suivantes :
1. Evaluation initiale du malade au moment de l'apparition de la fièvre.
2. Réévaluation 24-48 heures après la survenue d'un état fébrile.
3. Appréciation de l'évolution d'un épisode fébrile au-delà de 48 heures.
Tous les malades neutropéniques reçoivent une antibiothérapie empirique au moment de l'apparition de la fièvre. Des nouveaux moyens diagnostiques qui permettraient de distinguer ceux qui souffrent d'une infection bactérienne de ceux qui présentent un état fébrile d'origine non infectieuse pourraient révolutionner la prise en charge initiale.
Les résultats de cinq études qui ont rapporté des résultats sur la PCT (mesurée par LUMITest®) dans ce contexte sont présentés dans le tableau 1 (partie A). Dans les deux études publiées par De Bont et collaborateurs et Ortega et collaborateurs, la PCT mesurée au moment de l'apparition de la fièvre ne permettait pas de distinguer les patients avec une infection documentée (valeurs médianes entre 0,2 et 0,5 mg/l) de ceux avec une FUO (valeurs médianes entre 0,25 et 0,3 mg/l).17,18 La PCT était, au moment de l'apparition de la fièvre, en dessous du seuil de positivité (0,5 mg/l) chez 74% des patients avec une infection documentée et 72% de ceux avec une FUO.17 Dans une étude observationnelle prospective de 194 épisodes de neutropénie fébrile survenant chez des patients hospitalisés, nous avons également observé, dans des mesures effectuées au moment de la survenue de la fièvre, que les valeurs de PCT étaient en dessous de la valeur seuil chez la plupart des malades avec une IMD, ICD ou FUO.19 Les trois autres études résumées dans le tableau 1 (partie A), ont par contre décrit des différences entre les valeurs de PCT chez des malades avec des infections documentées et celles lors de FUO.13,20,21
L'utilisation de différentes définitions d'infection et des délais différents entre survenue de la fièvre et prélèvements de sang pour la mesure de la PCT (par exemple chez des patients ambulatoires versus hospitalisés) pourraient expliquer les différences des valeurs de PCT observées lors d'infections documentées et FUO dans ces études. En effet, l'augmentation de la PCT survient avec un délai de 6 à 24 heures après l'apparition des premiers symptômes et/ou signes d'infection.22 Le pic de PCT chez des volontaires sains ayant reçu une injection d'endotoxine a été décrit après un délai de 24 heures.23
Une infection ne pouvant pas être exclue de manière fiable par une valeur de PCT mg/l (LUMITest ®) mesurée dans les 12 heures qui suivent la survenue de la fièvre, la PCT peut difficilement être utilisée pour guider la décision initiale de débuter ou non un traitement antibiotique empirique chez un patient qui présente une neutropénie fébrile.
La prochaine étape importante dans la prise en charge d'un malade neutropénique fébrile se situe 24-48 heures après l'instauration d'un traitement antibiotique empirique. Il s'agit du moment de la réévaluation clinique et de la réception des résultats des cultures. A ce stade, il est possible de classifier l'étiologie de la fièvre en IMD, ICD et FUO. Cependant, ni le type d'infection ni sa sévérité n'influencent vraiment la durée de l'antibiothérapie : en effet, il est recommandé de la poursuivre jusqu'à la récupération médullaire dans tous les cas.10 Des outils diagnostiques supplémentaires seraient utiles pour identifier les malades chez lesquels un arrêt précoce de l'antibiothérapie pourrait être envisagé.
Les résultats de quatre études qui ont rapporté des résultats de PCT mesurée par LUMITest ® 24-48 heures après le début de la fièvre sont résumés dans le tableau 1 (partie B). Dans trois études, les valeurs de PCT étaient significativement supérieures lors d'infections documentées (médiane entre 0,5 et 0,6 mg/l) comparées à celles observées lors de FUO (médiane entre 0,2 et 0,3 mg/l, P 11,14,24 Dans la quatrième étude, par contre, Hambach et collaborateurs n'ont retrouvé aucune différence significative (PCT médiane 2,3 et 1,5 mg/l lors d'infections documentées et de FUO, respectivement).25 Cependant, ces auteurs ont défini la FUO de manière différente par rapport aux autres études : état fébrile en l'absence de documentation d'infection et de toute cause non infectieuse documentée ou présumée. Ceci rend difficile la comparaison de ces résultats avec ceux des autres études. Dans toutes ces publications, un chevauchement important des valeurs de PCT a été observé entre infections documentées et FUO : PCT entre 0,2 et 38 mg/l et entre 0,1 et 4 mg/l, respectivement. Trois publications ont rapporté la performance diagnostique de la PCT (mesurée par LUMITest ®) pour distinguer les infections documentées des FUO (tableau 2, partie A). Pour une valeur seuil de la PCT de 0,5 mg/l, la sensibilité variait entre 51 et 83%, la spécificité entre 40 et 100%, la valeur prédictive positive entre 47 et 100% et la valeur prédictive négative entre 57 et 78%.11,24,25 Le tableau 2 (partie B) résume les performances diagnostiques de la PCT pour distinguer les bactériémies des autres causes d'état fébrile. Différentes valeurs seuils de la PCT (entre 0,5 et 1,3 mg/l) ont été utilisées. La sensibilité variait entre 72 et 79%, la spécificité entre 77 et 87%, la valeur prédictive positive entre 62 et 73% et la valeur prédictive négative entre 84 et 94%.11,14,26
Plusieurs facteurs ont pu contribuer à la variabilité des résultats de ces études et rendent leur comparaison délicate : 1) différentes populations de patients étudiées (type de cancer, de chimiothérapie, durée de neutropénie, type et sévérité d'infection), 2) différents délais entre apparition de la fièvre et début d'une antibiothérapie empirique (en particulier une administration immédiate de l'antibiothérapie empirique au moment de la survenue de la neutropénie fébrile peut expliquer la faible réponse de la PCT dans certains cas d'infections documentées), 3) différentes utilisations des moyens diagnostiques traditionnels pour documenter les infections, 4) différentes définitions des étiologies de la fièvre, 5) différents seuils utilisés pour interpréter une valeur de PCT comme positive, 6) antibiothérapie en cours au moment de la fièvre qui aurait pu empêcher la documentation d'une bactériémie. Le chevauchement des valeurs de PCT chez des malades avec des infections documentées (IMD ou ICD) et des FUO explique la performance diagnostique limitée de la PCT pour les distinguer. Des valeurs de PCT mg/l ont été décrites lors de bactériémies à staphylocoques coagulase-négatifs (médiane 0,2 à 0,4 mg/l) ou lors d'IMD ou ICD superficielles (par exemple de la peau ou des muqueuses oropharyngées : médiane 0,2 à 0,4 mg/l).19,24,26,27 D'autre part, les taux de PCT > 0,5 mg/l observés chez certains patients avec une FUO (et comparables à ceux mesurés lors d'IMD et ICD) suggèrent la présence d'une infection bactérienne qui n'a pas pu être documentée, ni par l'examen clinique ni par les cultures.18,25 Ceci illustre les importantes limites du comparateur utilisé jusqu'ici (classification traditionnelle en IMD, ICD et FUO) pour évaluer la performance diagnostique de la PCT.
La PCT mesurée au moment de la réévaluation clinique et des résultats des cultures initiales (24 à 48 heures après le début de la fièvre) pourrait aider à distinguer parmi les patients avec une FUO ceux qui présentent une infection bactérienne occulte nécessitant une poursuite de l'antibiothérapie empirique (PCT > 0,5 mg/l) de ceux chez qui un arrêt précoce des antibiotiques pourrait être envisagé (PCT mg/l). Une valeur de PCT mg/l lors d'infections documentées suggérant une faible réponse systémique (par exemple pathogène peu virulent ou infection localisée) pourrait également contribuer à envisager une durée réduite de l'antibiothérapie. Cependant, à ce jour, aucune étude prospective n'a été conduite pour tester ces stratégies.
Des adaptations du traitement antimicrobien sont très souvent effectuées si l'état fébrile persiste au-delà de 48 heures. Faute de moyens diagnostiques performants et rapides, ces changements (modification de l'antibiothérapie en cours, ajout d'agents antibactériens et/ou antifongiques) sont pratiqués dans la majorité des cas de manière empirique.10 Cependant, la persistance de la fièvre est un mauvais paramètre pour distinguer une infection non contrôlée d'une infection évoluant favorablement (médiane de défervescence entre 2 et 7 jours). Un marqueur qui aiderait à identifier les situations cliniques qui nécessitent de telles adaptations serait donc très utile.
Trois études ont rapporté des résultats de PCT (mesurée par LUMITest ®) dans le suivi de patients neutropéniques avec infections sévères.15,16,28 En utilisant les critères de l'ACCP/SCCM (American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine) Consensus Conference Committee pour catégoriser les infections en fonction de la sévérité de l'atteinte systémique, ces auteurs ont montré qu'une PCT élevée (valeur seuil entre 1 et 5 mg/l) distingue les malades neutropéniques avec un sepsis, un sepsis sévère ou un choc septique à haut risque de mortalité de ceux avec des infections localisées avec une sensibilité de 56% à 91%, une spécificité de 87% à 100%, une valeur prédictive positive de 69 à 100% et une valeur prédictive négative de 80 à 95%. Ces résultats sont résumés dans le tableau 3 et la figure 1. D'autre part, alors que la PCT continuait à augmenter chez des patients souffrant de sepsis sévère ne répondant pas au traitement, une baisse rapide de la PCT dès l'instauration d'un traitement efficace (diminution de 60% de la valeur de PCT médiane, de 9 à 3 mg/l, après trois jours) a été décrite par Giamarellos-Bourboulis et coll.28 Fleischhack et coll. ont également montré chez des malades neutropéniques fébriles chez lesquels la PCT avait franchi le seuil de 0,5 mg/l, qu'une baisse des taux de PCT était associée dans 85% des cas à une baisse de la température, une amélioration clinique et/ou une éradication du pathogène quel que soit le site de l'infection.12
Les infections fongiques, principalement les candidoses et les aspergilloses, sont une complication redoutée chez les patients avec une neutropénie de longue durée. Un diagnostic précoce étant très difficile avec les moyens actuels et le recours à des traitements antifongiques empiriques très fréquent, de nouveaux outils seraient très utiles.10 Christofilopoulou et coll. ont montré dans une série de 14 cas de mycoses invasives une élévation modérée de la PCT (entre 0,5 et 1 mg/l) au jour 5 après le début de la fièvre. Au jour 10, lors de mycose invasive non contrôlée, la PCT pouvait atteindre des taux plus élevés (> 1,1 mg/l).29 De manière similaire, Ortega et collaborateurs ont observé qu'une PCT > 3,0 mg/l au jour 5 d'un état fébrile persistant identifiait les patients souffrant d'une infection fongique invasive avec une sensibilité de 80%, une spécificité de 100%, une valeur prédictive positive de 100% et une valeur prédictive négative de 98%.18
Ces études montrent que la PCT a une excellente spécificité et valeur prédictive négative pour distinguer les patients neutropéniques souffrant d'infections bactériennes ou fongiques sévères et que, comme c'est le cas chez les malades de soins intensifs, son évolution au cours du temps a une valeur pronostique contribuant à prédire la réponse au traitement et l'issue de l'infection.
Une valeur de PCT > 1 à 3 mg/ml est un marqueur de sévérité de l'infection aussi chez des patients neutropéniques. Les données disponibles suggèrent qu'une PCT qui reste > 1 mg/l lors de fièvre persistante pourrait être utile pour reconnaître précocement des évolutions compliquées (foyers non contrôlés ou infections non couvertes par le traitement en cours). La PCT contribuerait à identifier les malades nécessitant d'investigations complémentaires et d'adaptations du traitement antimicrobien. Cette stratégie nécessiterait cependant d'être testée dans des études prospectives.
La figure 2 résume les connaissances actuelles sur l'utilité de la PCT pour la prise en charge des malades neutropéniques fébriles. La PCT ne permet pas d'exclure une infection au moment de l'évaluation initiale et ne peut pas être utilisée pour décider d'instaurer ou non une antibiothérapie empirique. Dans le suivi d'un patient 24-48 heures après la survenue de la fièvre, la PCT pourrait permettre de distinguer les patients (PCT > 0,5 mg/l) nécessitant une poursuite de l'antibiothérapie empirique de ceux chez lesquels les antibiotiques pourraient être arrêtés précocement (PCT mg/l). Une PCT restant > 1 mg/l en cas de fièvre persistante pourrait suggérer un état infectieux non contrôlé nécessitant de nouvelles investigations et une modification du traitement antibactérien/antifongique.
En conclusion, la PCT pourrait être utilisée de manière complémentaire à l'évaluation clinique et aux outils diagnostiques microbiologiques et radiologiques traditionnels. De nouvelles stratégies de prise en charge intégrant la PCT devraient cependant être testées de manière prospective avant d'être appliquées dans la pratique clinique.