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voici les axes de recherche actuels :
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|prévention de l’accumulation intracellulaire||

La recherche fondamentale, conduite par le Dre Ariane de Agostini, est développée avec l’Université de Genève (UNIGE) et les Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG).
Le projet de recherche conduit dans le laboratoire du Dr Ariane de Agostini, que la Fondation Sanfilippo Suisse a mis sur pied et finance, a pour objectif d’évaluer si l’accumulation pathologique du sulfate d’héparane dans des cellules de patients atteints de mucopolysaccharidoses peut être diminuée en bloquant sa dégradation à la surface cellulaire.
Plusieurs mucopolysaccharidoses, comme la maladie de Sanfilippo (mucopolysaccharidose de type III), la maladie de Sly (mucopolysaccharidose de type VII) et plusieurs autres ne disposentà ce jour, d’aucune option thérapeutique. Différentes approches sont explorées pour tenter de mettre sur pied des traitements efficaces. La thérapie génique, la transplantation de cellules souches, les composés chaperons, la réduction de la synthèse du sulfate d’héparane et l’infusion d’enzymes recombinantes de remplacement constituent les principaux axes de développement sur lesquels de nombreux groupes de recherche académiques et des compagnies pharmaceutiques travaillent. Il n’a toutefois pas encore été étudié si la modification de la dégradation du sulfate d’héparane pouvait limiter son accumulation dans les cellules de patients souffrant de la maladie de Sanfilippo (mucopolysaccharidose de type III). Les détails biochimiques des étapes de la dégradation de ce composé cellulaire sont encore mal connus mais il est établi que le sulfate d’héparane, lors de sa dégradation normale, est tout d’abord coupé en gros fragments qui sont internalisés par les cellules puis coupés en tout petits fragments dans les lysosomes. Cette dernière étape est défectueuse dans la maladie de Sanfilippo, ce qui conduit à l’accumulation de gros fragments de sulfate d’héparane dans les cellules et à leur dysfonctionnement. L’hypothèse du projet conduit par le Dr de Agostini est qu’en bloquant la dégradation initiale de l’héparane on limiterait son internalisation et son accumulation pathologique à l’intérieur des cellules. Il est attendu que des voies alternatives de dégradation de l’héparane sulfate, à l’extérieur des cellules, puissent être d’autant favorisées et à l’élimination rénale de ce composé. Cette hypothèse pourra être testée grâce à des produits inhibiteurs, produits développés pour des applications en oncologie.
Dr Ariane de Agostini : source http://medweb1.unige.ch
|thérapie génique pour mpsiii a et b||

Un consortium de fondations de patients de différent pays s’est formé pour financer des essais cliniques en 2014 sur la maladie de Sanfilippo de type A et B en utilisant la thérapie génique.
Les deux produits phares, ABX-A et ABX-B, sont aptes à transporter le produit thérapeutique au système nerveux central dans le but de prévenir et / ou inverser les effets des erreurs génétiques qui causent la maladie. Les ABX-A et ABX-B induisent des cellules dans le système nerveux central et le tube digestif pour produire les enzymes manquantes et aider à réparer et prévenir les dommages causés aux cellules. Les études menées sur de grands modèles animaux ont montré que les ABX-A et ABX-B sont bien tolérés avec des effets secondaires minimes. Surtout, les études chez des animaux atteints du syndrome de Sanfilippo ont démontré sans précédent l’effet thérapeutique bénéfique pendant des mois après le traitement. Une dose unique de ABX-A ou de ABX-B a restauré de manière significative le fonctionnement cellulaire et celui des organes. En outre, l’espérance de vie des animaux atteints de la maladie de Sanfilippo a augmenté de plus de 100% un an après le traitement par rapport aux animaux témoins non traités. De même, les animaux traités avec les ABX-A et ABX-B ont démontré des corrections de défauts cognitifs durables après l'administration du médicament. Ces résultats sont cohérents avec les études de plusieurs laboratoires suggérant que les traitements avec les ABX-A et ABX-B pourraient être potentiellement bénéfiques aux patients atteints du syndrome de Sanfilippo.
Les produits ABX-A et ABX-B seront administrés de manière à permettre un acheminement efficace des médicaments vers l'ensemble du corps et du système nerveux central - un avantage significatif sur les options thérapeutiques actuelles.
Source : Children’s Hospital à Columbus, Ohio, Etats-Unis. Équipe du Dr Haiyan Fu. : http://www.asgct.org/get-involved/mentor-mentee
|modulation pharmacologique||

L’Equipe du Pr Marco Sardiello travaille sur les mécanismes de formation des lysosomes. Récemment, ces chercheurs ont découvert qu'un programme génétique contrôle le recyclage cellulaire par la régulation de la biogenèse et la fonction des lysosomes.
Les chercheurs ont identifié un gène, appelé TFEB, qui agit comme un moteur moléculaire pour la plupart des gènes qui exercent des fonctions lysosomales. L’équipe a démontré qu'en augmentant la quantité de TFEB, les cellules sont poussées à fabriquer plus de lysosomes et, par conséquent, renforcent leur capacité de dégradation.
Source : Essai dirigé par l’équipe du Pr Marco Sardiello, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas, USA
|chaperons chimiques||

Le développement et l’évaluation des chaperons chimiques de la N-acétylglucosaminidase
|la thérapie génique intracérébrale||

Programme organisé par Lysogène, le Téléthon France et le Pr Marc Tardieu, Hôpital Necker-Enfants Malades et Hôpital Kremlin Bicêtre, Paris.
Le jeudi 14 juin 2012, LYSOGENE a annoncé que le dernier patient prévu dans l'essai clinique de phase I / II dans le syndrome Sanfilippo de Type A (NCT01474343) a été traité avec SAF-301, son produit expérimental de thérapie génique intracérébrale. Voir le communiqué de presse (en anglais). Le principe de la thérapie génique consiste en l’introduction d’un gène correcteur dans le cerveau des enfants malades qui doit conduire à la production de l’enzyme déficiente dans le tissu du système nerveux central. L’essai clinique SAF-301 conduit par le Pr Tardieu sur quatre enfants atteints par cette forme de la maladie de Sanfilippo visait à évaluer la bonne tolérance au traitement proposé pendant une période d’observation. Si les résultats s’avèrent concluant, la phase clinique III sera alors programmée sur un plus grand nombre d’enfants encore cette année.
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Essai clinique SAF-301
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Les résultats principaux après un suivi d’une année sont les suivants :
Un profil excellent quant à la sécurité : des données de sécurité rassemblées à partir de la date d'inclusion, pendant la période de neurochirurgie et la période de suivi d’un an, permettent de prouver une tolérance excellente et pas d'événements défavorables liés tant à la procédure chirurgicale qu'au produit de thérapie génique SAF-301. La sécurité a été évaluée via l'analyse de nombreux paramètres cliniques, biologiques et radiologiques.
Il est dans notre intention d’étendre ce traitement d’investigation à d’autres patients et dans d’autres pays.
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Extraits du texte dédié aux patients et à leurs familles de Karen Aiach, fondatrice de Lysogene (voir https://www.facebook.com/pages/LYSOGENE/161844883880252)
|la greffe de la moelle osseuse||

Les études réalisées par le Dr Adeline Lau au Women’s and Children’s Hospital, Adélaïde, Australie, ont montré que des greffes de moelle osseuse de souris saines sur des souriceaux, qui vont à terme développer la maladie de Sanfilippo, ne permettent pas d’empêcher ou de retarder l’apparition de lésions neurologiques.
Bien que la transplantation de moelle osseuse soit utilisée avec succès dans plusieurs désordres d’accumulation lysosomale, l’étude a conclu que cette approche ne constitue pas une approche cliniquement exploitable pour la MPS III.
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Publication:
JIMD Rep. 2013; 8: 121–132. / Published online 2012 August 10. doi: 10.1007/8904_2012_169 | Adeline A Lau,corresponding author N. Jannah Shamsani, Leanne K. Winner, Sofia Hassiotis, Barbara M. King, John J. Hopwood, and Kim M. Hemsley
Source: Travaux de recherche par le Dr Adeline Lau, Université d’Adélaïde, Australie