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Une fréquence cardiaque (FC) élevée au repos est un facteur indépendant de risque cardiovasculaire et une réduction de la FC est bénéfique. On ignore si la réduction de la FC en soi peut améliorer le pronostic. Des études sur des bêtabloquants menées chez des patients en post-infarctus du myocarde semblent indiquer que ce serait le cas, mais les bêtabloquants sont parfois mal tolérés ou contre-indiqués. De la même manière, les antagonistes du calcium qui abaissent la FC sont associés à une modeste réduction de l'incidence d'événements et ceci chez certains patients seulement. L'ivabradine, un nouvel inhibiteur sélectif du courant If, semble prometteur dans son efficacité à réduire l'ischémie myocardique. La réduction exclusive de la FC par inhibition sélective du courant If sinusal procure une efficacité comparable à celle des traitements existants. L'ivabradine est bien tolérée, et est autorisée en Europe pour le traitement de l'angor stable.
Une fréquence cardiaque rapide au repos est associée à un plus grand risque d'événements cardiovasculaires et à une plus forte mortalité.1-3 Le rythme sinusal «normal», tel que défini dans les manuels, se situe entre 60 et 100 battements par minute (bpm). Cependant, les observations semblent indiquer que les événements cardiaques augmentent lorsque la fréquence cardiaque est supérieure à 70 bpm. Les données à l'appui proviennent en grande partie d'études épidémiologiques, d'études d'observation et d'essais cliniques de grande envergure. L'une des premières études à avoir montré que les individus dont la fréquence cardiaque est plus élevée ont un plus mauvais pronostic est la British Regional Heart Study.4 L'étude incluait près de 8000 hommes âgés de 40 à 59 ans, choisis aléatoirement et suivis prospectivement pendant huit ans. Chez les hommes ne présentant aucun élément indicatif d'une cardiopathie ischémique, on notait une forte association positive entre la fréquence cardiaque au repos et la fréquence des événements ischémiques (mortels et non mortels) ajustée à l'âge. Cet effet était indépendant de la présence de facteurs de risque établis de maladie cardiovasculaire tels que la tension artérielle ou une dyslipidémie. Les risques étaient particulièrement élevés chez les individus ayant une FC M 90 bpm, leur risque de mort subite cardiaque étant cinq fois plus élevé que chez les individus ayant une FC l 60 bpm. Chez les hommes déjà porteurs d'une cardiopathie ischémique, une association positive a été observée entre une FC élevée et tous les événements ischémiques majeurs, mais cet effet était moins visible que chez les hommes sans cardiopathie ischémique préexistante.
Une étude similaire en Allemagne5 a montré la même tendance chez les hommes, mais dans le quartile supérieur de FC du groupe des 60-80 ans, tandis que les femmes avaient des taux de mortalité inférieurs aux hommes. Quant à la mortalité par cancer, elle n'a dans l'ensemble pas montré de hausse significative dans les groupes à FC élevée. Les auteurs de l'article pensent qu'une différence observée d'environ 3-5 bpm entre les habitants de l'ancienne RDA et l'ancienne RFA pourrait expliquer en partie la différence d'espérance de vie entre les deux parties du pays.
Dans un travail de recherche plus récent mené dans le cadre de l'Etude prospective parisienne chez des fonctionnaires,6 5713 hommes actifs asymptomatiques ont été suivis sur une période de 23 ans ; aucun n'avait de maladie cardiovasculaire décelable. Les volontaires ont subi des tests d'effort progressif standards. Les résultats ont montré que le risque de mort subite cardiaque et d'infarctus du myocarde était augmenté chez les individus dont la FC était supérieure à 75 bpm au repos (RR 3,92), ainsi que lorsque l'augmentation de FC induite par l'effort était inférieure à 89 bpm pendant l'exercice (RR 6,18) et lorsque la diminution de fréquence à l'arrêt de l'effort était inférieure à 25 bpm (RR 2,20) (figure 1). Cette grande étude est donc utile dans la mesure où elle met en évidence l'importance non seulement de la FC de base, mais aussi des variations anormales de la FC pendant l'exercice (incompétence chronotropique) et immédiatement après l'exercice chez des hommes apparemment en bonne santé.
Les données suggèrent qu'une tachycardie au repos est un facteur prédictif puissant et indépendant de morbi-mortalité cardiovasculaire, et plaident fortement pour que la fréquence cardiaque cesse d'être négligée dans les schémas de risque comme c'est actuellement le cas.
Comment une FC élevée peut-elle accroître le risque de maladie cardiovasculaire ? Plusieurs hypothèses ont été proposées. La tachycardie accroît la demande et la consommation myocardiques d'oxygène (MVO2), augmentant de ce fait la charge cardiaque, en même temps qu'elle réduit la perfusion myocardique (en abrégeant la diastole). Ceci peut précipiter une ischémie myocardique et accroître le risque d'incident cardiaque. Les ischémies de la vie quotidienne sont associées pour la plupart à des élévations de la FC. Des études chez l'animal montrent que les fréquences cardiaques élevées favorisent l'athérogenèse et que ce processus peut être ralenti par la réduction de la FC. Les forces hémodynamiques peuvent jouer un rôle crucial dans la pathogenèse de la rupture de plaques d'athérosclérose. Les résultats d'études angiographiques chez l'être humain ont montré qu'une masse musculaire du ventricule gauche et une fréquence cardiaque élevées sont associées à une plus haute incidence de rupture de plaques dans les coronaires.7 D'autre part, il est démontré depuis peu qu'une élévation et une variabilité réduite de la FC sont associées à une élévation de la protéine C-réactive (CRP) et du nombre de leucocytes circulants chez les individus d'âge moyen en bonne santé.8 Cette inflammation subclinique, couplée à un déséquilibre neurovégétatif, peut être étroitement liée à un risque de rupture d'une plaque athéroscléreuse et une hausse de la mortalité.
Les études cliniques ont montré une relation entre la FC moyenne et le développement de contractions ventriculaires prématurées, sous forme d'une hausse du nombre d'arythmies de type tachycardie. La tachycardie est associée à une hausse de l'activité sympathique, susceptible de réduire le seuil de fibrillation ventriculaire. Il s'avère que les effets indésirables d'une FC élevée sont modulés par un certain nombre de facteurs centraux, hémodynamiques, etc. (tableau 1).9
La tachycardie au repos étant potentiellement néfaste, on peut raisonnablement supposer qu'il serait bénéfique de ralentir la FC. La bradycardie est associée à la croissance de vaisseaux collatéraux chez les patients présentant une coronaropathie obstructive.10 Les médicaments à effet bradycardisant pourraient jouer un rôle dans l'induction de croissance des vaisseaux collatéraux chez les patients porteurs d'un athérome. De même, les médicaments qui ralentissent la fréquence cardiaque peuvent aussi réduire l'ischémie myocardique et peut-être les événements cardiovasculaires. C'est notamment démontré pour les bêtabloquants chez les patients en post-infarctus. Une analyse de onze études prospectives en double aveugle utilisant des bêtabloquants chez des patients en post-infarctus a montré que plus la réduction de la FC était importante, plus la mortalité des patients était diminuée, comme le montre la figure 2.11 En abaissant la FC et la tension artérielle, les bêtabloquants réduisent la demande d'oxygène et augmentent le débit sanguin coronaire vers les régions ischémiques. Toutefois, environ 20% des patients ne répondent pas aux bêtabloquants, de sorte que d'autres traitements doivent être utilisés chez ces derniers et chez d'autres patients présentant des facteurs de risque coexistants (tableau 2) tels qu'une bronchopneumopathie chronique obstructive.12
Les antagonistes du calcium qui ralentissent la FC, tels que le diltiazem et le vérapamil, sont des options possibles. Les études cliniques ont cependant montré que ces médicaments pouvaient augmenter l'incidence d'événements cardiovasculaires chez les patients insuffisants cardiaques et, à l'instar des bêtabloquants, les antagonistes du calcium sont mal tolérés par certains patients. Une autre option est l'ivabradine, le nouvel inhibiteur sélectif du courant ionique If, un courant «pacemaker» primaire du nœud sino-auriculaire.
La fréquence cardiaque est contrôlée par le nœud sinusal, siège de l'activité «pacemaker» cardiaque. Des petits courants qui contrôlent le nœud sino-auriculaire, l'un des plus importants est le courant entrant If qui est activé par hyperpolarisation à partir d'un seuil d'environ -50 mV (il est pleinement activé vers -110 mV) et contribue ainsi à la dépolarisation diastolique (figure 3). Le courant If joue un rôle-clé dans la régulation de la fréquence cardiaque. Les canaux f contrôlent la FC en participant à la génération de l'activité spontanée des cellules «pacemaker». Par conséquent, toute substance qui agit sur le courant If a un effet sur la fréquence cardiaque : les médicaments qui inhibent If ralentissent la FC.13
L'ivabradine inhibe sélectivement le courant If et diminue ainsi la pente de dépolarisation diastolique entre deux battements (figure 4), ce qui ralentit la fréquence cardiaque. Cette action a pour seul résultat une réduction de la fréquence cardiaque sans les conséquences inotropes négatives d'autres médicaments réduisant la FC tels que les bêtabloquants et sans baisse de la tension artérielle. Les effets cardiaques de l'ivabradine sont spécifiques au nœud sinusal et n'ont aucun effet sur les temps de conduction intra-auriculaire, auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire. Son action de ralentissement de la FC a pour effet de diminuer la consommation d'oxygène et d'augmenter la quantité d'oxygène disponible dans les tissus.
L'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments (EMEA) a approuvé l'emploi de l'ivabradine pour le traitement symptomatique de l'angor chronique chez les patients ayant un rythme sinusal normal et présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêtabloquants. Initialement lancé au Royaume-Uni début 2006, le médicament commence à être disponible sur d'autres marchés européens. Les études cliniques ont montré que l'ivabradine réduisait efficacement la fréquence cardiaque dans une ampleur similaire au repos et à l'effort maximal, soit d'environ 10 à 15 bpm14,15 sur une période de deux semaines et à plus long terme, sans risque de bradycardie sévère ni d'arrêt sinusal. Par contre, le médicament est contre-indiqué chez les patients souffrant de bradycardie (FC inférieure à 60 bpm), de bloc cardiaque ou d'arythmies, y compris la fibrillation auriculaire. D'autres contre-indications sont par exemple l'hypotension sévère, l'insuffisance hépatique, l'angor instable ou l'insuffisance cardiaque à un stade avancé. L'utilisation concomitante de médicaments (cardiovasculaires ou non, par exemple la quinidine et le pimozide, respectivement) produisant un allongement de l'intervalle QT est également contre-indiquée. La coadministration d'ivabradine et d'antagonistes du calcium ralentissant la FC, par exemple le diltiazem et le vérapamil, est déconseillée. Un arrêt brusque du traitement ne provoque pas de phénomène de rebond (par exemple ischémique), contrairement aux bêtabloquants, et on n'a pas observé d'échappement thérapeutique lors de l'utilisation prolongée d'ivabradine.
L'ivabradine est prise oralement deux fois par jour. Le médicament est éliminé avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures et une demi-vie effective de 11 heures. Il est disponible en deux dosages, 5 mg et 7,5 mg, et doit être pris 2 x par jour. Chez les patients de 75 ans et plus, on commencera le traitement par une dose initiale plus faible (2,5 mg d'ivabradine 2 x par jour) avant d'augmenter progressivement la posologie selon les besoins. L'ivabradine est rapidement et presque complètement absorbée après administration orale ; à jeun, le pic de concentration plasmatique est atteint en une heure environ, si bien que le médicament est pris avec les repas dans le but de réduire la variabilité intra-individuelle. L'ivabradine est liée à raison d'environ 70% aux protéines plasmatiques ; elle est fortement métabolisée par le foie et par l'intestin, par un processus oxydatif impliquant le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Les inhibiteurs du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés ou les antibiotiques de la classe des macrolides (par exemple érythromycine) figurent au nombre des substances dont la coadministration avec l'ivabradine est contre-indiquée. L'exposition à l'ivabradine peut être doublée après coadministration avec du jus de grapefruit ; on restreindra donc la consommation de jus de grapefruit pendant le traitement. Des inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine et la phénytoïne, peuvent diminuer l'exposition à l'ivabradine et l'activité du médicament. L'ivabradine ne présente pas d'interaction cliniquement significative avec l'aspirine (ni avec d'autres antiplaquettaires), les statines, la warfarine, la digoxine, les inhibiteurs de la pompe à protons et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. L'ivabradine peut également être utilisée en association avec les antagonistes du calcium dérivés de la dihydropyridine, mais pas avec le diltiazem ni avec le vérapamil. L'ivabradine est «neutre» du point de vue de ses effets sur le métabolisme et n'affecte pas les taux de lipides plasmatiques ni le métabolisme du glucose chez les patients diabétiques.
L'ivabradine a fait l'objet d'un vaste programme d'essais cliniques. L'ivabradine (2,5, 5 et 10 mg) et un placebo ont été comparés dans une étude incluant 360 patients souffrant d'angor stable et soumis à un test d'effort.14 L'ivabradine a réduit la FC de manière dose-dépendante et a amélioré la tolérance à l'effort et le délai d'apparition d'une ischémie par rapport au placebo. Les crises d'angor et les prises de dérivés nitrés d'action courte ont également été réduites sous traitement d'ivabradine.
L'étude INITIATIVE,16 menée pendant quatre mois, a été conçue pour vérifier la non-infériorité de l'efficacité anti-angoreuse et anti-ischémique de l'ivabradine par rapport à l'aténolol. Quelque 939 patients souffrant de cardiopathie coronarienne ont été randomisés dans trois groupes. Dans les deux groupes ivabradine, la dose initiale de 5 mg 2 x par jour pendant quatre semaines a été augmentée ensuite à 7,5 mg ou à 10 mg 2 x par jour pendant douze semaines supplémentaires. Dans le groupe aténolol, les patients ont reçu une dose de 50 mg 1 x par jour pendant quatre semaines, dose qui a été augmentée à 100 mg par jour durant la période d'étude. Il convient de préciser que la dose maximale d'ivabradine recommandée en clinique est de 7,5 mg deux fois par jour.
L'étude a clairement démontré que l'ivabradine est au moins aussi efficace que l'aténolol sur tous les paramètres du test d'effort. L'ivabradine a nettement augmenté (environ 90 secondes par rapport à 78,8 secondes pour l'aténolol), la durée totale d'effort dans les deux groupes après un mois et quatre mois de traitement. De même, le délai de survenue d'un angor limitant, le délai d'apparition des symptômes d'angor et le délai d'apparition d'un sous-décalage de 1 mm du segment ST ont été significativement améliorés. Le nombre de crises d'angor a aussi été significativement réduit, tout comme la consommation de dérivés nitrés à courte durée d'action, et ce dans tous les groupes de traitement. Dans cette étude, l'ivabradine a été bien tolérée. Des symptômes visuels légers (voir ci-après) sont apparus plus souvent dans le groupe ivabradine, mais la plupart se sont résolus d'eux-mêmes pendant le traitement, et seuls cinq patients (trois dans le groupe ayant reçu la dose de 10 mg) ont abandonné l'étude à cause de tels effets.
La prévalence de l'angor stable augmente avec l'âge ; trois quarts des patients ont plus de 65 ans. Une analyse plus poussée de l'étude INITIATIVE a confirmé que les bénéfices constatés de l'ivabradine étaient maintenus chez les personnes âgées, comme c'est le cas dans l'ensemble de la population étudiée, alors qu'ils tendaient à se perdre avec l'aténolol, quand bien même la non-infériorité statistique de l'ivabradine par rapport à l'aténolol est restée dans les limites d'équivalence.
De plus, une autre étude a montré pour l'ivabradine une efficacité antiangineuse et anti-ischémique équivalente à celle de l'amlodipine.17 D'autres études ont examiné plus spécifiquement les effets de l'ivabradine sur la fonction myocardique. Ces études ont montré que l'ivabradine préservait la repolarisation ventriculaire, la contractilité myocardique et la conduction auriculo-ventriculaire.18,19 Une variabilité réduite de la FC est un marqueur sensible de mauvais pronostic. Une étude contrôlée en double aveugle sur trois mois20 chez 319 patients souffrant d'angine chronique stable et surveillés par ECG Holter a montré que, par rapport à l'amlodipine, l'ivabradine augmente significativement la variabilité de la FC. Des études à plus large échelle sont nécessaires avant que l'on puisse confirmer si cela se traduit par une réduction des événements cardiovasculaires.
La réduction de la fonction ventriculaire est un autre marqueur de pronostic sensible. Des études cliniques ont montré les effets bénéfiques d'une réduction de la FC par des bêtabloquants chez les patients insuffisants cardiaques. Des études d'observation suggèrent que seule une minorité de patients insuffisants cardiaques reçoivent des bêtabloquants, ainsi, l'inhibition des canaux f pourrait constituer une alternative thérapeutique chez ces patients. Dans un modèle d'insuffisance cardiaque congestive chez le rat, Mulder et coll.21 montrent que la réduction à long terme de la FC par l'ivabradine améliore la fonction ventriculaire gauche et augmente le volume d'éjection, tout en préservant le débit cardiaque. Deux études cliniques, BEAUTIFUL et SHIFT, examinent actuellement le rôle de l'ivabradine chez des patients souffrant de dysfonction ventriculaire gauche. L'ivabradine n'est actuellement autorisée en Europe que pour le traitement de l'angor et son utilisation est contre-indiquée chez les patients insuffisants cardiaques des classes fonctionnelles NYHA III et IV, faute de données sur l'efficacité et la sécurité cliniques chez ces sujets.
Les données d'études cliniques sur l'ivabradine sont très abondantes et incluent quelque 5000 patients. Le médicament est généralement bien toléré. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté, qui touche environ 14% de patients, consiste en des troubles visuels transitoires, c'est-à-dire des phénomènes lumineux ou «phosphènes», avec des flashs brillants dans une zone limitée du champ visuel, le plus souvent déclenchés par des variations subites de l'intensité lumineuse. Ceci est dû à l'effet de l'ivabradine sur les canaux rétiniens h, similaires aux canaux f cardiaques. Dans la plupart des cas (80%), ces phénomènes disparaissent spontanément au cours du traitement. Ils sont toujours réversibles à l'arrêt du traitement et ne sont associés à aucun effet ophtalmologique durable. Moins de 1% des patients a nécessité une sortie d'étude en raison de troubles visuels. D'autres effets indésirables incluent la bradycardie, qui touche environ 3% des patients.
Bien que la FC ne soit pas le seul facteur pronostique déterminant, il existe des éléments substantiels à l'appui de la conception selon laquelle une fréquence cardiaque élevée au repos est un facteur indépendant de risque cardiovasculaire et qu'une réduction de la fréquence cardiaque est bénéfique. Il est par conséquent utile de prendre le pouls du patient lors de tout examen physique. On ignore si la réduction de la fréquence cardiaque en soi peut améliorer le pronostic. Des études sur des bêtabloquants menées chez des patients post-infarctus semblent indiquer que ce serait le cas, mais les bêtabloquants peuvent être mal tolérés ou contre-indiqués. Pareillement, les antagonistes du calcium qui abaissent la fréquence cardiaque sont associés à une modeste réduction de l'incidence d'événements, et chez certains patients seulement. La nouvelle classe d'inhibiteurs sélectifs du courant If sinusal semble prometteuse dans son efficacité à réduire l'ischémie myocardique, et l'ivabradine représente ainsi une nouvelle option pour le nombre significatif de patients avec angor stable chez lesquels les bêtabloquants sont mal tolérés ou contre-indiqués. Son mode d'action, qui consiste à réduire exclusivement la fréquence cardiaque par inhibition sélective du courant If sinusal, procure une efficacité antiangineuse similaire à celle des traitements existants. L'ivabradine est bien tolérée et possède un profil acceptable d'effets indésirables. Développée initialement et autorisée pour le traitement de l'angor stable, l'ivabradine a cependant le potentiel d'être utilisée dans d'autres indications.