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Le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) est une pathologie affectant l’aggrégation plaquettaire due à un défaut de clivage protéolytique du facteur de von Willebrand (vWF) en raison d’une déficience – héréditaire ou acquise – de l’enzyme ADAMTS13 (acronyme pour «A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 motifs, 13e membre»). Cet article propose un rappel historique, pathogénique et clinique du PTT.
Le PTT a été décrit pour la première fois en 1924 par Moschcowitz comme pathologie systémique rapidement mortelle. Histopathologiquement, elle se caractérise par «une thrombose hyaline des artérioles et capillaires terminales» dans plusieurs organes.1 Ce n’est que depuis 1966 qu’elle est reconnue comme entité clinique à travers cinq signes cliniques : anémie hémolytique micro-angiopathique, thrombocytopénie de consommation, troubles neurologiques, troubles rénaux et fièvre.2
C’est grâce à l’observation de l’effet bénéfique de la transfusion de plasma frais congelé (PFC)3 chez un patient souffrant d’une forme récurrente de PTT, et par conséquent de la survie d’un petit groupe de patients souffrant d’un PTT fréquemment récurrent, que le mécanisme pathogénétique du PTT a pu être étudié : la description d’une accumulation plasmatique d’un unusually large von Willebrand factor (vWF) chez ces patients a fait suspecter la déficience éventuelle d’une enzyme plasmatique inconnue régulant la taille du vWF.4
D’autres progrès dans la compréhension de la physiologie du vWF, au cours des années suivantes, ont permis de découvrir, en 1996, par Furlan et coll. à Berne et par Tsai à New York, une protéase sérique clivant le vWF (figure 1).5, 6
L’activité biologique de cette protéase, nommée d’abord vWF cleaving protease puis, suite à la caractérisation du gène responsable ADAMTS13,7 s’est avérée fortement diminuée dans les formes acquises idiopathiques mais aussi dans la forme héréditaire du PTT, le syndrome d’Upshaw-Schulman.3, 8
Le syndrome d’Upshaw-Schulman est dû à une mutation homozygote ou hétérozygote composite du gène ADAMTS13.7 A ce jour, plus de 100 différentes mutations ont été décrites. On distingue des cas avec des manifestations survenant durant la période néonatale ou la jeune enfance (early onset) et les formes survenant à plus de vingt ans (late onset).8 L’âge de manifestation est probablement dépendant du degré d’activité résiduelle d’ADAMTS13.9 Tragiquement, plusieurs enfants atteints de ce syndrome décèdent sans diagnostic.10
Le PTT est généralement classé sous le terme «micro-angiopathie thrombotique» (MAT) avec le syndrome hémolytique et urémique associé aux diarrhées (SHU D+ ou SHU «typique») ainsi que le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa). Cette classification est appuyée par la difficulté du diagnostic dans la phase aiguë. D’un point de vue thérapeutique, en cas de doute diagnostique d’une MAT, le traitement consiste, indépendamment du diagnostic précis, en l’échange plasmatique avec remplacement de PFC.
L’épidémiologie des MAT (non compris les SHU D+) est saisie le plus fiablement dans le «Oklahoma TTP-HUS Registry», un registre dédié au PTT et au SHUa. Ce registre représente une base de données incluant consécutivement tout individu ayant nécessité un échange plasmatique dans le cadre d’un PTT ou d’un SHUa suspecté, dans une région géographiquement délimitée à l’Etat d’Oklahoma (Etats-Unis) depuis 1989, et permet ainsi d’estimer leur incidence : la suspicion clinique de PTT ou de SHUa est estimée à environ 11/1 million, l’incidence des formes idiopathiques du PTT ou SHUa à environ 5/1 million et celle des formes associées à un déficit sévère d’ADAMTS13 à environ 2/1 million d’habitants par année.11 On note un risque plus élevé chez les femmes et les populations afro-américaines.11 Le pic d’incidence se situe dans la quatrième décennie, justifiée par les formes acquises, d’origine auto-immune.
Afin de mieux éclaircir l’impact des formes héréditaires (beaucoup plus rares), un nouveau régistre a été récemment établi.12
Le cadre nosologique des différentes MAT se distingue par certains éléments sémiologiques, pathogéniques et étiologiques. Cependant, de multiples exemples de superposition entre les différentes formes auto-immunes, héréditaires ou para-infectieuses ont été décrits et il semble que le déclenchement d’une crise de PTT nécessite en effet plusieurs facteurs concomitants. Il est par exemple décrit que le SHU D+ peut agir comme facteur déclencheur d’un PTT sous-jacent.13,14
L’entité historique du syndrome hémolytique urémique, comme décrite en 1955 par Gasser à Zurich,15 regroupe différents syndromes micro-angiopathiques associés à une insuffisance rénale aiguë. Aujourd’hui, ce terme est réservé à une anémie hémolytique et une thrombocytopénie associées à une nécrose rénale corticale dans un contexte de colite hémorragique d’origine infectieuse antérieure chez l’enfant, mais aussi chez les résidents des établissements médico-sociaux.16
Malgré le fait qu’une infection par E. coli productrice de shigatoxine soit identifiée comme étant responsable pour le SHU D+, et malgré le fait que les toxines impliquées soient bien caractérisées, le mécanisme d’action reste complexe et est seulement en partie expliqué par une interaction avec des récepteurs cellulaires éventuellement surexprimés par les cellules glomérulaires (expliquant l’organotropisme), mais aussi par sa toxicité cellulaire, son action sur l’externalisation du vWF, son effet inhibiteur sur le clivage du vWF et son rôle dans l’activation plaquettaire.17,18
D’autres pathogènes tels que le pneumocoque ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) peuvent, par des mécanismes probablements divers, provoquer les mêmes symptômes. Des épidémies récurrentes de SHU D+, comme l’épidémie d’E. coli de sérotype O104 : H4 en Allemagne, en 2011, soulignent l’actualité de ce syndrome.19
Le SHUa ressemble au SHU D+ en ce qui concerne l’âge de manifestation (enfance) et l’organotropisme rénal mais se distingue physiopathologiquement par une hyperactivation de la voie alterne du système du complément bien documentée : chez plus de 50% des patients atteints de ce syndrome, une mutation hétérozygote d’une protéine modulatrice du complément ou une mutation hyperfonctionnelle d’un facteur du complément ont été identifiées.18
Enfin, des formes secondaires de MAT sont décrites lors de maladies auto-immunes (surtout dans le cadre d’un lupus érythémateux disséminé (LED)) et oncologiques, de sur-réactions médicamenteuses et alimentaires (bien documentées pour la quinine), suite à la transplantation de cellules hématopoïétiques allogéniques, mais aussi dans le cadre d’une hypertension maligne et dans le syndrome HELLP. La physiopathologie est hétérogène et des déficiences sévères en ADAMTS13 sont rares,20 à l’exception des cas de LED.21
La présentation clinique typique d’une MAT est aiguë, parfois secondaire à un facteur de stress inflammatoire comme une grossesse, une pancréatite ou un agent déclencheur infectieux. Une thrombocytopénie dans un contexte clinique compatible doit rapidement être contrôlée par un examen visuel du frottis sanguin afin de rechercher des cellules compatibles avec une anémie mécanique comme les schizocytes (utilisé comme synonyme avec le terme «fragmentocyte» et le terme anglophone «schistocyte»), des helmet cells, mais aussi des microsphérocytes. La quantification des particules infracellulaires est subjective et nécessite l’appréciation par un spécialiste.
Afin de situer le diagnostic hématologique, l’anamnèse est indispensable : la schizocytose se présente-t-elle dans le contexte d’une maladie contagieuse (par exemple une gastroentérite hémorragique), ou d’une maladie systémique sous-jacente, ou encore d’une anamnèse familiale évocatrice (comme le décès précoce d’un frère ou d’une sœur) ? Existe-t-il des explications alternatives pour la présence de la schizocytose (comme une fragmentation mécanique iatrogène, par exemple dans le cadre d’une hémodialyse ou de la présence d’une valve cardiaque artificielle) ?
Le tableau de présentation clinique peut être très diversifié :
une atteinte neurologique souvent fluctuante est observée dans le PTT mais est aussi quelques fois présente dans le SHU D+ et SHUa ;
une atteinte rénale, pathognomique pour le SHU D+ et le SHUa, est également (de degré moins sévère) présente lors d’un PTT ;
les atteintes cardiaques sont souvent sous-estimées. Les enzymes cardiaques sont élevés chez environ 50% des patients atteints d’un PTT, et des symptômes cardiaques francs sont décrits dans plus d’un quart des cas.25
Un bilan initial devrait comprendre, à part un examen visuel du frottis sanguin (afin d’évaluer la présence des schizocytes, la morphologie et la quantité des plaquettes), l’évaluation de la fonction rénale, les paramètres de l’hémolyse, les paramètres de l’hémostase (le temps de thromboplastine et le temps de thromboplastine partiel activé sont typiquement peu ou pas altérés), le test de Coombs (négatif), les facteurs de complément C3 et C4 (C3 abaissé et C4 normal dans le cadre du SHUa), les tests hépatiques, la troponine, une culture des selles et une sérologie pour le VIH.
La mesure de l’activité de l’enzyme ADAMTS13 et, en cas de déficience sévère, des auto-anticorps anti-ADAMTS13 et inhibiteurs fonctionnels de l’ADAMTS13, peut donner des informations étiopathogéniques et pronostiques et un prélèvement devrait être effectué avant le début de l’échange plasmatique.
La stabilité de l’enzyme ADAMTS13 permet l’expédition des prélèvements (plasma citraté centrifugé deux fois) au laboratoire de référence par courrier express (< 24 h), à température ambiante. Le test de quantification d’ADAMTS13 recommandé est le «FRETS-VWF73 assay», un test de transfert d’énergie entre molécules fluorescentes (Fluorescence resonance energy transfer (FRET)) avec le substrat minimal du vWF.26 Une activité résiduelle de moins de 5% d’activité normale d’ADAMTS13 est spécifique pour un PTT.
Un dosage d’anticorps et d’inhibiteurs d’ADAMTS13 est proposé après confirmation d’un déficit sévère en ADAMTS13. La mesure d’un inhibiteur fonctionnel est effectuée par un test de mélange. Des «ELISA kits» pour détecter les anticorps anti-ADAMTS13 utilisant de l’ADAMTS13 recombiné peuvent être effectués parallèlement.
Le traitement de première ligne pour le PTT en phase aiguë est l’échange plasmatique par du PFC.27 Ce traitement est généralement associé à une corticothérapie et à une substitution en acide folique (figure 2). La transfusion itérative de PFC permet de neutraliser les anticorps autoréactifs et de reconstituer ainsi le taux d’ADAMTS13.
La tranfusion de PFC sans nécessité d’échange plasmatique est le traitement recommandé du syndrome d’Upshaw-Schulman.28
L’échange plasmatique par du PFC est proposé également dans le cadre du SHUa, mais reste sujet à débats dans le cadre du SHU D+.19 L’éculizumab, un anticorps monoclonal inihibant l’activation du facteur de complément C5, s’est révélé efficace dans des études de phase II du traitement du SHUa.29
Sous échange plasmatique par du PFC et monitoring étroit en phase aiguë, le taux de réponses est de 75% environ.20,27 Les indications pour d’éventuels traitements de maintien dépendent de l’évolution clinique et de l’étiologie. Une activité d’ADAMTS13 initiale de moins de 10%, combinée à un titre d’anticorps inhibiteurs d’ADAMTS13 élevé à plus de deux unités de Bethesda, est associée à un mauvais pronostic et indique un risque augmenté de récidive.14,30
Pour les patients atteints de formes héréditaires de PTT avec des déficits sévères persistants en ADAMTS13, la transfusion de PFC reste le traitement de choix,28 étant donné que l’ADAMTS13 recombinante n’est pas encore disponible pour l’utilisation clinique.
Pour les formes acquises récurrentes, en plus de l’échange plasmatique et d’un traitement par corticostéroïdes, un traitement immunomodulateur à long terme est proposé.
En plus d’une splénectomie thérapeutique bien établie dans son traitement,31 des traitements immunomodulateurs des lymphocytes B (par exemple, le rituximab) et également des traitements ciblant les lymphocytes T, comme la ciclosporine, ont été proposés.32,33
Pour la prise en charge ultérieure des patients après reconvalescence d’un PTT avec déficit acquis en ADAMTS13 initialement sévère, l’hypertension artérielle, des troubles neuropsychologiques et dépressifs, deux à trois fois plus fréquents que dans la population générale, sont à considérer comme séquelles et doivent être systématiquement recherchés.34
Les MAT constituent un groupe de pathologies rares dont le diagnostic hémato-morphologique est relativement simple, nécessitant un hématogramme de qualité ainsi qu’un frottis sanguin. L’incidence du PTT est probablement plus élevée, surtout parmi les enfants et jeunes adultes, que généralement suspectée. Un frottis sanguin devrait être effectué prioritairement face à un tableau clinique évocateur, indépendamment de l’âge du patient, afin d’offrir rapidement un traitement adapté.
Nous remercions M. Blanquet et M. Scheffler pour la lecture critique du texte et Christopher Hees pour l’illustration.
J. A. Kremer Hovinga et B. Lämmle sont supportés par le Swiss National Science Foundation grant 32003B-124892 et par un grant de Baxter Bioscience pour l’établissement d’un registre du purpura thrombotique thrombocytopénique héréditaire (www.ttpregistry.net ; www.clinicaltrials.gov, registration number NCT 01257269).
> Une anémie hémolytique mécanique associée à une thrombocytopénie est fortement suggestive d’un purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et d’un syndrome hémolytique urémique (SHU)
> Alors que le PTT typique se manifeste dans la troisième et la quatrième décennie d’âge, le PTT héréditaire survient typiquement dans la petite enfance mais peut également survenir à l’adolescence et parmi des jeunes adultes, diagnostic différentiel rare mais qui doit toujours être envisagé devant un tableau clinique compatible
> Le diagnostic différentiel entre le PTT et le SHU associé aux diarrhées et le SHU atypique en phase aiguë peut être difficile, à cause d’éléments cliniques et morphologiques parfois semblables
> Le spectre des manifestations cliniques du PTT est très divers, avec une possible atteinte multiorganique, mais surtout une atteinte neurologique centrale, une atteinte rénale, digestive et cardiaque
> L’expérience clinique des vingt dernières années montre l’efficacité des traitements établis s’ils sont débutés à temps