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Toute altération précoce du développement cérébral représente un facteur déterminant pour le développement neurologique et psychique de l'enfant. Avec les progrès des soins intensifs néonatals, nous sommes confrontés à une augmentation du nombre de nouveau-nés à haut risque avec une morbidité neurologique élevée. Par conséquent de nouvelles méthodes diagnostiques sont nécessaires afin d'apprécier avec la plus grande précision les modifications structurales du cerveau en développement. Le principal avantage de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) sur les autres techniques d'imagerie du cerveau est la possibilité d'étudier le développement structural (3D-IRM, images par diffusion) et métabolique (SRM-1) du cerveau en développement. L'étude du développement normal du cerveau chez l'enfant et l'adolescent a considérablement bénéficié de ces nouvelles méthodes d'IRM. L'étude de la dynamique du développement cérébral est essentielle à la compréhension des mécanismes conduisant à des troubles du comportement et de l'apprentissage.
Toute altération du développement cérébral représente un facteur déterminant pour le développement neurologique et fonctionnel de l'enfant.
Avec le développement de hautes technologies pour les soins intensifs néonatals, nous sommes confrontés à une augmentation du nombre de nouveau-nés à haut risque avec une morbidité neurologique élevée, qui est fréquemment associée à des séquelles de type et de gravité variables. Celles-ci peuvent se manifester par des dysfonctions neuro-développementales (motrices, cognitives, langage, apprentissage) et/ou comportementales (tempérament, conduite, niveau d'activité, attention sélective). De nouvelles techniques médicales sont nécessaires pour mieux connaître le développement du cerveau, pour détecter le plus tôt possible les éventuelles lésions cérébrales et pour pouvoir orienter le plus précocement possible la prise en charge de ces nouveau-nés. Ces nouvelles techniques permettent également une meilleure compréhension du développement du cerveau chez l'enfant normal ainsi que l'identification de marqueurs quantitatifs dans les troubles du comportement et du développement cognitif.
L'imagerie par résonance magnétique (IRM), modalité d'imagerie non invasive et non irradiante, avec ses multiples possibilités techniques est utile dans l'exploration du cerveau du nouveau-né. Elle nous fournit des informations anatomiques, métaboliques et fonctionnelles de haut niveau.1-3 L'évolution des techniques de l'IRM permet une meilleure compréhension du développement du cerveau et une détection précoce des lésions cérébrales. Ceci nous permet d'orienter la prise en charge de ces nouveau-nés et de prédire au mieux les séquelles neuro-développementales.
Le principal avantage de l'IRM est non seulement la capacité de différencier la matière grise de la matière blanche, mais aussi de différencier la matière blanche myélinisée et non myélinisée. Cette différenciation permet d'évaluer in vivo la maturation du cerveau. Les étapes principales du développement des structures cérébrales, en ce qui concerne la prolifération et la migration neuronale, l'apparition des gyri, la migration et la différenciation des cellules gliales et la myélinisation peuvent être étudiées par IRM conventionnelle (tableau 1). Des méthodes 3D-IRM et des nouvelles techniques de traitement d'images ont permis l'évaluation volumétrique du développement du cerveau, la morphologie de la surface du cerveau et une quantification absolue de la myélinisation qui est un facteur prédictif du pronostic neurodéveloppemental de l'enfant4-6 (fig. 1).
La quantification de la maturation cérébrale est alors très utile pour évaluer les déficits et les retards du développement cortical et de la myélinisation dans les différentes situations pathologiques du prématuré.
L'imagerie par diffusion, nouvelle technique d'IRM, mesure le mouvement aléatoire des molécules d'eau. Elle est capable de montrer des changements de signal dans les tractus fibreux (par exemple radiations optiques) avant n'importe quel changement de signal sur les séquences pondérées T1 ou T2. L'imagerie par diffusion peut donc être utile pour identifier le développement primaire des fibres neurologiques et la myélinisation7-10 (fig. 2). Elle nous permet également de diagnostiquer très précocement les lésions d'hypoxie/ischémie chez le nouveau-né et le prématuré, alors que les autres modalités d'imagerie sont négatives ou montrent des anomalies peu spécifiques.8
Cette technique sera ultérieurement très utile pour l'étude de la plasticité cérébrale.
L'intégrité cellulaire peut être évaluée par spectroscopie, méthode d'IRM qui est un complément à l'IRM conventionnelle pour le diagnostic et le pronostic des lésions du cerveau en développement. Elle permet l'étude des concentrations métaboliques normales dans le cerveau humain à des stades différents du développement.11-14 La SRM-H permet d'étudier les métabolites suivants : N-acétyl-aspartate, choline, créatine, myo-inositol, glutamine, glutamate et lactate. Les concentrations de ces métabolites varient avec le développement cérébral, la myélinisation et en fonction du type de lésion cérébrale (par exemple : élévation du lactate dans les lésions d'hypoxie/ischémie).
Ces techniques d'IRM nous apportent donc un outil unique pour mieux connaître le développement du cerveau et pour mesurer l'impact des différentes pathologies sur le cerveau du nouveau-né.
Afin d'étudier les effets de la vie extra-utérine sur le développement du cerveau, un groupe de prématurés sains d'âge gestationnel inférieur à trente-deux semaines a été évalué par IRM conventionnelle à quarante semaines et a été comparé à un groupe de nouveau-nés à terme sains. Les nouveau-nés prématurés à terme montraient une moins bonne différenciation entre la matière blanche et la matière grise et une moins bonne myélinisation de la matière blanche comparées au groupe de patients nés à terme.1
Plus récemment, l'imagerie par diffusion en tenseur a été appliquée pour étudier les effets de la prématurité sur le cerveau. Cette étude a montré que les fibres nerveuses de la matière blanche centrale étaient moins développées chez le prématuré, traduisant une altération de la microstructure du cerveau.9 L'imagerie par diffusion a été également utilisée pour visualiser les lésions d'ischémie aiguë chez le nouveau-né. Dans les zones d'infarcissement aigu, la diffusion de l'eau est très réduite à cause de changements intracellulaires précoces qui peuvent être visualisés par un changement de signal sur les séquences de diffusion. L'origine hypoxique/ischémique de ces lésions peut être confirmée par la présence de lactate mesuré par SRM. Ces méthodes peuvent donc être utilisées dans le diagnostic précoce des lésions d'hypoxie-ischémie du nouveau-né.15
Ces techniques d'IRM nous permettent aussi d'évaluer quantitativement les effets des lésions de la matière blanche sur la myélinisation lors de l'étape critique du développement des oligodendrocytes. Dans une étude récente, les méthodes IRM-3D ont été utilisées pour l'évaluation des conséquences d'une lésion de la matière blanche sur le développement cérébral ultérieur. Trente-neuf nouveau-nés prématurés ont été étudiés à quarante semaines d'âge gestationnel (AG). Une lésion de la matière blanche (leucomalacie périventriculaire, LPV) avait été diagnostiquée par IRM conventionnelle chez onze d'entre eux. Quatorze autres nouveau-nés prématurés ne présentaient pas de lésion et quatorze étaient des nouveau-nés à terme étudiés peu de temps après la naissance. Le volume de la matière blanche myélinisée mesuré à quarante semaines d'AG chez les enfants prématurés avec lésions de la matière blanche était significativement réduit comparé aux volumes mesurés chez les prématurés sans lésions et chez les nouveau-nés à terme. Cette étude mettait aussi en évidence une diminution importante du volume de la matière grise corticale chez les nouveau-nés prématurés avec une LPV. Ceci suggère une altération du développement cortical après des lésions précoces de la substance blanche et pourrait contribuer à expliquer le pourcentage élevé de dysfonctions cognitives retrouvé chez les enfants prématurés avec une LPV.5
Des observations récentes par 3D-IRM sur le développement du cerveau chez le prématuré après traitement post-natal de corticoïdes administrés par voie systémique, montraient une diminution de 35% de la substance grise corticale chez ces patients, comparée à un groupe contrôle de prématurés qui n'avaient pas reçu de corticoïdes.6
De même, les résultats préliminaires d'une étude sur les conséquences du retard de croissance intra-utérin sur le cerveau en développement montrent une réduction significative du volume de la substance grise corticale. Ces résultats suggèrent l'hypothèse d'une altération du développement cortical due à la présence d'hormones de stress comme les corticostéroïdes.16
La neuro-imagerie structurelle a récemment connu un essor considérable dans l'évaluation des troubles du comportement et du développement cognitif chez l'enfant et l'adolescent.17 Les buts de ce type de recherche peuvent se résumer en quatre points :
1. Etablir des marqueurs biologiques de santé et de pathologie.
2. Améliorer notre compréhension de la pathophysiologie des maladies neurologiques et neuropsychiatriques.
3. Evaluer l'efficacité et le suivi de nos interventions thérapeutiques.
4. Développer de nouvelles interventions basées sur la connaissance de sous-groupes biologiques ayant potentiellement différentes sensibilités aux traitements.
Pour remplir ces objectifs, il a été nécessaire de développer des outils informatiques permettant une analyse quantitative des images digitales collectées par IRM. Les approches analytiques qui ont été appliquées sur des populations pédiatriques comprennent : 1) des mesures volumétriques et 2) des mesures de densités tissulaires (principalement densité de matière grise). Les méthodes de mesures volumétriques sont les plus fréquemment utilisées en recherche. Elles ont l'avantage de générer une mesure quantitative en centimètres ou millimètres cube. La parenté entre cette approche et la neuro-anatomie quantitative traditionnelle, auquelle près d'un siècle de recherche a donné ses lettres de noblesse, en ont naturellement fait la méthode de recherche «étalon» en IRM. Les étapes principales que comprend l'approche volumétrique IRM sont typiquement : 1) séparation du tissu cérébral et non cérébral (méninges, tissus mous, os) ; 2) segmentation du tissu cérébral en matière grise, blanche et liquide céphalo-rachidien et 3) parcellisation des différents lobes du cerveau ou région d'intérêt (par exemple : hippocampe). Les principaux inconvénients de cette méthode sont le temps nécessaire à l'analyse des données ainsi que la nécessité d'hypothèses a priori quant au choix des régions cérébrales à isoler.
Les mesures de densité tissulaires, «voxel-based morphometry»,18 présentent l'avantage d'un haut degré d'automatisation. Du fait de la normalisation (déformation en général linéaire et mise à la même échelle qu'un patron ou «template») de l'IRM cérébrale de chaque sujet participant à une comparaison, cette méthode ne génère pas de mesure de volumes (en cm3 ou mm3) mais explore les différences/corrélations de densité tissulaire indépendamment de la structure neuro-anatomique étudiée. Elle ne nécessite par conséquent pas d'hypothèse a priori sur la région neuro-anatomique susceptible de différer entre les groupes étudiés et se prête facilement à l'exploration de données à grande échelle. Les statistiques employées (Random Gaussian Field theory) nécessitent du reste un nombre de sujets plus important que pour l'approche volumétrique conventionnelle et restent encore controversées.
Le développement cérébral normal investigué à l'aide de l'IRM
La mise à profit de ces méthodes auprès d'enfants dits «normaux» a permis une meilleure compréhension de la dynamique du développement cérébral durant l'enfance et l'adolescence. Quatre-vingt pour cent du volume cérébral adulte est atteint à l'âge de 2 ans, 95% à l'âge de 5 ans. Néanmoins, on assiste chez le jeune enfant (jusqu'à 18 mois environ), à une surproduction synaptique comparée à l'âge adulte. Celle-ci conduit à un remodelage important des compartiments de matières grise et blanche durant l'enfance et l'adolescence. On observe une diminution de la matière grise et une augmentation de la matière blanche, le volume cérébral total restant relativement constant. Seulement deux études longitudinales à proprement parler ont été publiées à ce jour.19-22 La première étude19,22 utilise une approche volumétrique auprès de 145 sujets (89 mâles), 65 d'entre eux ayant eu au moins deux IRM. Celle-ci met en évidence une constance du volume cérébral total (matière grise + blanche) et une augmentation de la matière blanche de 4-22ans. Le développement de la matière grise quant à lui est non-linéaire (en forme de parabole inversée) et hétérochrone (les différents lobes ne présentent pas la même vitesse de réduction du volume). Ainsi, le volume maximum avant de décroître est atteint à l'âge de 11 à 12 ans pour les lobes frontaux et pariétaux alors qu'il l'est de 16 à 17 ans pour les lobes temporaux. Les auteurs mettent le développement plus tardif des lobes temporaux en relation avec l'acquisition plus tardive de la fonction du langage chez l'enfant. Enfin, on note une probable influence hormonale sur le processus de maturation responsable de la différence observée entre sujets mâles et femelles. La seconde étude20,21 utilise une comparaison de densité de matière grise auprès de dix sujets scannés par deux fois à 13,8 ± 1,6 et à 25,6 ± 2 ans respectivement. Durant cette période, Sowell et coll. observent une réduction maximum de la densité de matière grise dans le lobe frontal ainsi que dans les régions sous-corticales (fig. 3). C'est plus exactement dans les régions dorso-latérales du lobe frontal et au niveau du striatum (globus pallidus et putamen) que la réduction de matière grise est la plus importante durant la période observée. Ces résultats confirment en partie les observations de Giedd et coll. et permettent également une localisation plus précise des processus de maturation cérébrale normale.
La dyslexie affecte 5 à 10% des enfants et adolescents en âge scolaire et est caractérisée par une incapacité à segmenter et manipuler les phonèmes constituant le langage avec la possibilité d'un dysfonctionnement des mécanismes visuels associés. Dès le milieu des années 90, des études de PET puis d'IRM fonctionnelles ont mis en évidence des différences d'activations cérébrales dans le lobe temporal gauche, les lobes pariétaux et la partie inférieure des lobes frontaux.23,24 Une étude25 conduite auprès de seize mâles dyslexiques et quatorze contrôles, tous droitiers et présentant un quotient intellectuel normal (85 à 115) a mesuré les volumes de tous les lobes cérébraux (segmentés en matière grise et blanche). Une réduction significative de 12% du volume de matière grise du lobe temporal gauche a été observée.
Le même groupe de patients a récemment fait l'objet d'une seconde publication26 utilisant cette fois-ci une méthode comparant la densité cérébrale de matière grise. Les résultats (fig. 4) sont venus confirmer la première étude en montrant des différences importantes de densité de matière grise au niveau du lobe temporal gauche. Ces différences étaient principalement localisées sur la partie postérieure du gyrus temporal supérieur ainsi que sur la partie moyenne et inférieure dans la partie antérieure du lobe temporal gauche. De plus, les auteurs relevaient également des différences diffuses de densité de matière grise au lobe inférieur droit, à la jonction pariéto-occipitale et cérébelleuse bilatérale, ainsi que de la tête des noyaux caudés et du thalamus.
Sur la base de la première étude volumétrique, il était probable que la méthode mesurant les différences de densité de matière grise détecte des anomalies localisées au lobe temporal gauche. Néanmoins, cette seconde étude de densité tissulaire mettait en évidence des différences neuro-anatomiques diffuses qui ne sont pas limitées au lobe temporal mais s'étendant à d'autres régions qui avaient déjà été impliquées dans les études d'IRM fonctionnelle ou de PET. Plus surprenantes sont les différences observées sur le cervelet et le noyau caudé. De récentes études ont impliqué le cervelet dans les processus de perception, de langage sémantique et processus phonologiques. Le noyau caudé quant à lui a traditionnellement été impliqué dans la coordination motrice. Cependant, la présence de connexions neuronales directes entre le cortex préfrontal et le noyau caudé autorise à penser que ce noyau (particulièrement la partie antérieure) est impliqué dans des processus cognitifs élaborés ainsi que dans l'apprentissage.
La lecture est un processus complexe, nécessitant l'implication de multiples modalités cognitives. Il n'est par conséquent pas surprenant de penser que les différences du substrat neuro-anatomique sont susceptibles d'affecter plusieurs régions, de façon variable d'un sujet ou groupe de sujets dyslexiques à l'autre.
La combinaison des modalités d'analyses structurelles a un rôle essentiel à jouer pour garantir la validité des découvertes et permettre l'approfondissement de la recherche. A terme, c'est par notre meilleure compréhension de l'étiopathogénie de la dyslexie que nous parviendrons à mieux traiter et prendre en charge les sujets affectés et leurs familles.
L'évolution des techniques d'imagerie par résonance magnétique nous permet de mieux comprendre les anomalies morphologiques et fonctionnelles du développement cérébral qui peuvent affecter l'enfant de la grossesse à l'âge adulte. Ces modifications peuvent être responsables de séquelles précoces et tardives, de type et de gravité variables. Notre capacité à identifier précocement ces changements nous aide à développer des stratégies thérapeutiques mieux ciblées et susceptibles d'avoir un impact plus important sur l'enfant en croissance.