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Les stratégies de développement de nouveaux traitements antican-céreux sont basées sur une suite d'essais cliniques qui aboutissent à l'amélioration des traitements existants. On distingue les es-sais de phase I et II qui ne fournissent pas de résultats directement applicables à la pratique, et les essais randomisés de phase III qui peuvent modifier la pratique courante sur des bases scientifiques fiables. Les essais sont souvent conduits par des groupes cliniques coopérateurs qui réunissent une expertise large et pluridisciplinaire, et ont la possibilité de conduire les grands essais randomisés de phase III, soit seuls, soit en collaboration. Malgré l'information disponible, les bénéfices thérapeutiques évidents, et les règles et lois qui garantissent la sécurité et la protection des individus inclus dans les essais, trop de patients sont traités hors essais, avec des théra-pies non validées et d'une ma-nière incontrôlée.
Les essais clinique contrôlés en cancérologie se sont essentiellement développés durant la deuxième moitié du siècle qui se termine.
Face à la complexité de l'ensemble des maladies englobées dans le mot «cancer» et à l'urgence de mettre au point des thérapies plus efficaces, une politique de recherche clinique, évaluant d'une manière systématique et scientifique les résultats de traitements prometteurs administrés à des patients, a été développée en parallèle avec la recherche fondamentale qui vise à comprendre les mécanismes biologiques aboutissant au développement de tumeurs malignes.
Cette politique a largement contribué aux progrès faits dans le traitement du cancer au cours de ce demi-siècle. La méthodologie mise au point pour tester les nouveaux agents, qui étaient sélectionnés à l'origine sur des bases empiriques, est actuellement appliquée à la validation de thérapies issues des résultats de la recherche fondamentale.
Le but de cet article est de démystifier les stratégies de développement thérapeutique modernes. Quels sont les types d'essais et comment peut-on en interpréter les résultats ? Qui les organise ? Pourquoi le patient a-t-il intérêt à participer à un essai clinique ? Comment sont assurées sa sécurité et sa protection ?
La recherche clinique a pour but ultime d'améliorer les traitements existants, ou de les remplacer par des thérapies plus efficaces ou mieux tolérées, en fournissant des preuves scientifiques et fiables de leur supériorité.
Lorsqu'on dispose pour les mêmes patients de plusieurs approches thérapeutiques différentes, un essai clinique comparatif, bien planifié et bien conduit, pourra évaluer la valeur relative de chacune (validation de traitements adjuvants, estimation du rôle relatif des modalités de traitement classiques chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie ).
Mais la recherche clinique actuelle vise aussi à mettre au point des traitements qui intègrent de nouveaux agents anticancéreux ou les combinent de façons innovatrices. Un essai comparatif ne suffira pas dans ce cas, mais sera l'ultime phase d'une stratégie composée d'une suite d'essais cliniques distincts. Chacun répondra à une question bien précise et permettra de mieux planifier le suivant jusqu'à l'obtention de résultats directement applicables à la pratique générale. Cette stratégie permet d'optimiser le nombre et le type de patients participant à cha-que essai.
A titre d'exemple, nous allons détailler la méthodologie classique spécifiquement mise en place pour étudier les nouveaux agents cytostatiques, auxquels appartiennent la plupart des agents développés jusqu'à cette dernière décennie.
Pour ce type de médicaments, on fait l'hypothèse que l'activité antitumorale et les effets secondaires sur les tissus sains augmentent avec la dose. Ils devront donc être administrés à la «dose maximum tolérée» pour avoir une efficacité optimale.
La première phase de la stratégie de développement d'un nouvel agent consiste à en étudier la tolérance. Le but final est d'optimiser le schéma d'administration pour les essais ultérieurs.
De petites cohortes successives de patients (en général 3) sont traitées avec l'agent étudié selon un même schéma thérapeutique, à des doses croissantes. Chaque cohorte fait l'objet d'une étude détaillée des effets secondaires, qui déterminera si une nouvelle cohorte peut être incluse dans l'étude à une dose supérieure. Ceci permettra d'évaluer la dose maximum tolérée, et de recommander une dose pour les études ultérieures.
La dose administrée à la première cohorte de patients est généralement déterminée en fonction de la toxicité observée dans les études animales, en prenant une grande marge de sécurité.
Les patients à qui l'on propose les essais de phase I sont ceux qui ont épuisé l'arsenal thérapeutique classique, et pour qui un bénéfice thérapeutique ne peut plus être attendu que d'une molécule nouvelle. Il n'y a généralement pas de restriction des types tumoraux, puisque le critère d'évaluation principal est la tolérance du traitement.
La deuxième phase de la stratégie consiste à documenter l'activité antitumorale du médicament dans différents types de tumeurs, chacun faisant l'objet d'un ou plusieurs essais distincts. A ce stade, on estime si l'on a bien un agent anticancéreux prometteur entre les mains, mais on ne peut pas encore en évaluer le bénéfice thérapeutique potentiel pour le patient.
Dans chaque essai, on traite une série de patients (de l'ordre de 20 à 50 patients) à la dose recommandée par les essais de phase I, et l'activité antitumorale est évaluée selon des critères précis de «réponse» basés sur la diminution du volume des lésions cancéreuses que l'on peut objectivement mesurer.
On propose ces essais aux patients atteints du type de tumeur étudié, pour qui les traitements connus ont échoué, et dont les lésions peuvent être mesurées de façon précise pour pouvoir évaluer la réponse au traitement.
La troisième phase de la stratégie consiste à déterminer d'une manière scientifique le bénéfice thérapeutique potentiel pour des populations de patients bien précises (type de tumeur et stade de développement homogène). Le but de ces essais consiste non seulement à mettre en évidence la supériorité éventuelle d'une nouvelle approche thérapeutique, mais surtout à documenter cette supériorité avec une fiabilité suffisante pour pouvoir la considérer comme nouveau standard de traitement.
On propose aux patients appartenant à la population ciblée par l'étude de les répartir entre un groupe témoin qui recevra le meilleur traitement standard disponible et un groupe d'étude qui recevra le nouveau traitement étudié. Les preuves scientifiques de supériorité d'un traitement par rapport à l'autre sont obtenues par des analyses statistiques des résultats observés dans les deux groupes thérapeutiques.
Le problème essentiel de ces essais est d'obtenir des groupes de patients aussi homogènes que possible, et traités dans des conditions identiques. Il est actuellement admis qu'une comparaison scientifiquement valable des résultats ne peut être obtenue que si les patients sont répartis entre les groupes thérapeutiques par une méthode de randomisation, stratifiée et aveugle. Ceci signifie que, d'une part, le mécanisme d'allocation des traitements est en partie aléatoire tout en assurant une distribution homogène des facteurs pronostiques connus, et, d'autre part, est indépendant du médecin qui a proposé l'essai au patient.
Le second problème des essais de phase III est le nombre élevé de patients nécessaires (des centaines ou parfois des milliers) pour obtenir des résultats concluants. Pour résoudre ces problèmes, les investigateurs se sont regroupés au sein de groupes coopérateurs.
L'essai de phase III randomisé est généralement une entreprise longue et laborieuse, et les investigateurs désirent parfois tester au préalable le traitement expérimental à petite échelle, pour s'assurer qu'ils ne rencontreront pas de problèmes majeurs. C'est le but des essais dits «de faisabilité», généralement considérés comme des essais de phase II car le faible nombre de patients (et l'absence éventuelle de randomisation) ne permettra pas d'en tirer des informations directement applicables à la pratique médicale courante. Il faut cependant remarquer que, contrairement aux essais de phase II décrits plus haut, ces études s'appliquent à des patients pour lesquels une autre thérapie est disponible (celle qui servira de référence dans l'essai randomisé).
Le principal danger de ces essais est la tentation de comparer leurs résultats avec ceux d'autres études conduites dans des conditions similaires, mais pas identiques (comparaisons dites «historiques»). La littérature scientifique regorge de résultats «prometteurs» d'études de faisabilité de nouvelles thérapies qui se sont finalement révélées inférieures aux traitements classiques dans des essais de phase III randomisés. Il faut donc bien comprendre que l'étude de faisabilité sert uniquement à justifier une étude ultérieure de phase III, mais que ses résultats ne peuvent jamais être appliqués à la pratique clinique courante. La randomisation de ces essais évite le piège des comparaisons historiques.
Bien que développée dans un cadre très restrictif, la méthodologie classique (phase I, II et III) peut s'étendre à d'autres modalités thérapeutiques, moyennant quelques nouveaux développements méthodologiques.
La plupart des agents thérapeutiques étant utilisés en combinaison avec d'autres agents ou modalités, on recourra aux essais de phase I pour déterminer les doses optimales des différentes composantes de la combinaison. Les doses de départ seront basées sur les données cliniques disponibles pour chaque agent administré seul. Pour les nouvelles techniques de radiothérapie, la dose optimale sera déterminée dans un essai de phase I, avant de comparer les techniques nouvelle et classique dans un essai de phase III.
La recherche fondamentale a donné naissance à de nouveaux agents dont la cible biologique n'est plus celle des cytostatiques, dont la «réponse» ne se mesure plus en termes de diminution du volume des lésions, et pour lesquels la dose optimale n'est pas toujours la «dose maximum tolérée». Pour ces agents, de nouveaux critères d'évaluation devront être mis au point pour les essais de phase I et II. Cependant, la stratégie générale reste applicable, et la validation de ces nouvelles thérapies par des essais randomisés de phase III reste indispensable pour les introduire dans la pratique clinique.
La nécessité d'inclure de grands nombres de patients dans les essais (surtout de phase III) a donné naissance à des groupes d'investigateurs qui conçoivent les programmes de recherche, et participent ensemble aux essais qu'ils ont mis au point. Ces groupes rassemblent l'expertise de médecins d'origine et de formation différentes, et conduisent des essais d'une grande qualité scientifique. Ils disposent généralement d'un centre professionnel de traitement statistique des données, qui les conseille et les assiste dans la conception des essais, dans la rédaction des protocoles, dans la gestion des aspects administratifs et légaux, et dans la collection, l'informatisation, le contrôle de qualité et l'analyse des données.
Les essais de phase I et II bénéficient donc eux aussi de la structure des groupes coopérateurs qui les organisent et des critères de qualité qui y sont attachés.
En Europe coexistent des groupes nationaux et internationaux. Par exemple, en Suisse, l'Institut suisse pour la recherche appliquée sur le cancer (SIAK) couvre le Groupe suisse d'oncologie pédiatrique (SPOG), le Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer (SAKK) et l'Association des registres des tumeurs (ASRT/VSKR). Au niveau international, l'European Organization for Reseach and Treatment of Cancer (EORTC) intègre une vingtaine de groupes de recherche clinique spécialisés dans différents types de tumeurs ou modalités thérapeutiques. Aux Etats-Unis, une dizaine de groupes cliniques coopérateurs sont sponsorisés par le National cancer institute (NCI). Chaque groupe organise ses propres essais, si son potentiel de recrutement permet d'obtenir des conclusions dans une limite de temps raisonnable. Certaines études importantes font l'objet d'essais organisés conjointement par plusieurs groupes. Loin d'être concurrents, l'EORTC, les groupes nationaux européens et les groupes américains coordonnent leurs programmes de recherche pour une plus grande efficacité.
Pour la plupart des patients atteints d'un cancer, le meilleur choix thérapeutique est souvent la participation à un essai clinique, qui leur garantira de recevoir la thérapie considérée comme la meilleure dans l'état actuel des connaissances ou leur offrira la possibilité de recevoir un traitement innovateur sous un contrôle strict.
L'information concernant les programmes de recherche clinique est largement publiée par la plupart des groupes coopérateurs. A titre d'exemple, on peut trouver sur leurs sites Internet la liste des essais conduits par le SIAK (http ://www.siak.ch) et l'EORTC (http ://www.eortc.be) tandis que le NCI maintient un registre international d'essais cliniques accessible via son site d'information sur le cancer (http ://cancernet.nci.nih.gov).
Un très faible pourcentage de patients participe cependant à des essais cliniques. Ceci traduit une certaine méfiance non seulement des patients, mais aussi de la communauté médicale.
Le Pr Henri Tagnon, membre fondateur de l'EORTC, a toujours considéré la recherche clinique comme une obligation pour le cancérologue, tout en insistant sur la qualité scientifique des essais qui est pour lui leur principale exigence éthique.
Au sein des groupes coopérateurs, la qualité scientifique est assurée par l'expertise multidisciplinaire disponible, et souvent, par un organisme de contrôle scientifique mis en place par les groupes pour les essais dont ils sont les promoteurs. Un mécanisme régulier de revue des données alerte les investigateurs en cas d'effets secondaires inacceptables.
La convention d'Helsinki garantit les intérêts du patient. Des règles de «Bonne Pratiques Cliniques» reconnues au niveau international en détaillent l'application pratique. Elles définissent les qualités et responsabilités des investigateurs et des promoteurs d'essais cliniques. Les détails de l'essai doivent être décrits d'une manière prospective dans un document appelé «protocole» (traitements et examens cliniques, objectifs, design, méthodologie, considérations statistiques et organisation de l'essai) qui servira de référence à l'essai.
Dans la plupart des pays d'Europe, les essais cliniques doivent être déclarés ou approuvés par les autorités de santé, et les patients assurés contre les risques inhérents à leur participation à l'essai. Les effets secondaires graves doivent être rapportés dans des délais très courts. Les essais doivent être approuvés (sur base du protocole) par un comité d'éthique avant d'être ouverts à l'inclusion dans chaque institution.
Bien entendu, les patients sont clairement informés des buts de l'essai qu'on leur propose, des risques et bénéfices potentiels associés aux thérapies étudiées, et des traitements alternatifs disponibles. Ils sont libres de consentir ou non à y participer, sans que cela n'influence la qualité de leur relation avec le médecin, ou les soins qu'ils recevront. Ils peuvent demander à tout moment d'être exclus de l'essai s'ils ne désirent plus y participer, sans avoir à fournir aucune justification.
Malgré leurs bases scientifiques strictes, et malgré les législations protégeant les patients, il semble que le spectre de l'apprenti sorcier plane encore aujourd'hui sur les essais cliniques. Etrangement, car les sorciers de l'an 2000 se trouveraient plutôt parmi les médecins qui, au lieu de participer à un programme de recherche structuré, préfèrent administrer en dehors du cadre des essais cliniques des traitements expérimentaux dont la valeur thérapeutique n'est pas objectivement démontrée. Malheureusement, les lois ne protègent pas les patients contre ce genre de pratique, extrêmement dangereuse puisqu'elle échappe à tous les mécanismes de contrôle des essais cliniques officiels décrits ici.