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Tout comme les maladies cardiovasculaires, la lithiase rénale est un événement fréquent. Sa prévalence est de 6 à 21%, variant beaucoup entre différentes régions géographiques. Le risque de récidive lithiasique est élevé : près de 10% une année après le premier épisode et près de 50% à cinq ans. Bien qu’un épisode de colique néphrétique soit souvent sans conséquence immédiate pour la santé, la survenue d’une lithiase rénale est le reflet d’un désordre métabolique le plus souvent d’étiologie mixte, associant une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux, notamment diététiques. De surcroît, la lithiase rénale est associée à de nombreuses comorbidités telles que le syndrome métabolique, l’hypertension artérielle, le diabète, l’ostéoporose et l’insuffisance rénale chronique. Elle pourrait ainsi être le reflet d’un processus physiopathologique plus complexe résultant d’une atteinte multisystémique.
Il existe plusieurs types de calculs rénaux, dont la fréquence et le lieu d’apparition ont beaucoup changé au cours du temps. S’il y a encore un siècle les calculs étaient plutôt localisés dans la vessie et résultaient, pour la plupart, d’infections de l’arbre urinaire, les changements d’hygiène, l’apparition des antibiotiques et la transformation des habitudes alimentaires font que les calculs apparaissent de nos jours plutôt dans les reins, fixés sur les plaques de Randall. Leur composition a aussi nettement changé, avec actuellement une prépondérance de calculs composés de sels de calcium, notamment d’oxalate de calcium (environ 80% des cas). Les calculs d’acide urique (10-15%) sont moins courants, mais fortement liés aux habitudes alimentaires et associés au syndrome métabolique. Il existe d’autres calculs moins fréquents et souvent en lien avec un désordre métabolique spécifique (phosphate de calcium dans les acidoses rénales tubulaires ou l’hyperparathyroïdisme primaire) ou des facteurs de risque particuliers (struvite lors d’infections urinaires à germes producteurs d’uréase). Les lithiases liées à un défaut monogénique du métabolisme sont quant à elles bien plus rares (par exemple, cystinurie ou hyperoxalurie primaire).1
Les calculs rénaux ont été associés depuis longtemps au risque cardiovasculaire. Dès les années 1970 et l’identification des grands facteurs de risque cardiovasculaires (étude Framingham), les premières associations entre lithiase et risque cardiovasculaire ont été rapportées sur de petites études. Comme le relevait Westlund déjà en 1973 : «It is reasonable to search for an association between (coronary heart disease) and lithiasis of the upper tract ; common etiologic factors (diet, lack of physical exercise) can easily be postulated for the two conditions».2
Par la suite, des associations entre lithiases et des facteurs de risque cardiovasculaires spécifiques ont été mises en évidence, par exemple pour les lipides, l’hypertension, le diabète ou le syndrome métabolique.3
Toutefois, ces études ne montraient ni une association avec le risque cardiovasculaire global ni avec le risque de maladie coronarienne ou d’ictus. Or, trois grandes études épidémiologiques ont été publiées récemment et associent une anamnèse positive de colique néphrétique avec un risque augmenté de maladies cardiovasculaires.
Chronologiquement, la première étude est issue d’une cohorte de la Mayo Clinique dans le Minnesota, aux Etats-Unis. Près de 4600 patients formeurs de lithiases ont été appariés pour l’âge et le genre avec une population contrôle de 10 000 personnes. Durant un suivi moyen de neuf ans, les patients formeurs de lithiases avaient un risque augmenté de 31% de présenter un infarctus du myocarde après correction pour la fonction rénale et d’autres comorbidités (HTA, diabète, obésité, dyslipidémie, goutte, dépendance à l’alcool ou tabagisme).4
La deuxième étude est issue des grandes cohortes des professionnels de la santé du Massachusetts : Nurses’ Health Studies I (NHS I, 90 235 femmes, âgées entre 30-55 ans et suivies entre 1992 et 2010), Nurses’ Health Study II (NHS II, 106 122 femmes, âgées entre 25-42 ans et suivies entre 1991 et 2009) et Health Professionals Follow-up Study (45 748 hommes, âgés de 40-75 ans et suivis entre 1986 et 2010). Dans cette étude, seules les femmes ont présenté un risque accru d’avoir une maladie coronarienne si elles avaient une histoire de calculs rénaux (rapport de risque multivariable de 1,18 et 1,48 dans respectivement NHS I et NHS II). A relever que les femmes les plus jeunes présentaient une association plus marquée que les femmes plus âgées.5
Enfin, la troisième étude a été réalisée au Canada, dans la Province de l’Alberta où plus de trois millions de personnes adultes, enregistrées dans le système d’assurance universelle, ont été étudiées entre 1997 et 2009. L’association entre lithiases rénales et le premier infarctus du myocarde, mais aussi d’autres événements cardiovasculaires (décès dues à une maladie coronarienne, angioplastie percutanée, pontage coronarien et ictus) ont été évalués. Un nombre significatif d’événements a ainsi été identifié durant un suivi moyen de onze ans (plus de 25 000 participants ont passé un calcul rénal et plus de 91 000 participants ont eu au moins un événement cardiovasculaire). Par rapport aux participants sans calculs rénaux, les individus ayant eu au moins un épisode de colique néphrétique avaient un rapport de risque ajusté de 1,40 d’avoir un infarctus du myocarde, de 1,63 d’avoir une angioplastie ou un bypass coronarien et de 1,26 d’avoir un ictus. Ici aussi, l’excès de risque associé aux calculs rénaux était plus important chez les jeunes et chez les femmes.6
En résumé, ces trois études établissent une association statistique entre présence d’une lithiase et risque accru de morbidité cardiovasculaire. Curieusement, deux études montrent un risque particulièrement important chez les femmes et chez les jeunes, sans qu’une explication puisse être donnée actuellement. Ces études suggèrent donc que la lithiase pourrait être l’expression d’un désordre systémique, également associé aux événements cardiovasculaires, et nécessitant une prise en charge globale incluant un bilan des facteurs de risque cardiovasculaires chez tout patient présentant un épisode de colique néphrétique.
La lithiase est un événement apparaissant relativement tôt dans la vie d’un individu. A Lausanne, la moyenne d’âge des patients présentant une première lithiase et référés au Service de néphrologie entre 2008 et 2012 était de 46,3 ans. Fréquemment, ces patients n’ont pas de médecin traitant et il s’agit pour eux souvent d’un premier contact avec le monde médical. Il est donc intéressant de relater ici une étude transversale faite sur 23 000 patients portugais montrant une association entre calculs rénaux et risque cardiovasculaire. Dans cette cohorte, l’âge d’apparition du premier calcul rénal précède celui d’un événement cardiovasculaire de type infarctus du myocarde et ictus de près de quinze ans (figure 1).7 Sans établir de lien de causalité, ces données indiquent que la lithiase pourrait être un marqueur précoce du risque cardiovasculaire et qu’une association entre lithiase, hypertension, diabète, autres facteurs de risque cardiovasculaire et finalement infarctus du myocarde et ictus pourrait exister.
En 1974, à la suite du constat que les patients qui présentaient un infarctus du myocarde avaient plus souvent des calculs rénaux et une consommation plus élevée de vitamine D, Lindén proposait que le lien entre maladie coronarienne et lithiase soit l’excès de consommation de vitamine D.8 Cette étude n’a toutefois pas confirmé ce lien. Il est cependant intéressant de relever qu’une fraction de la population est porteuse de variants dans le gène codant pour CYP24A1 qui mènent à des taux plus élevés de 1,25(OH)2-vitamine D, pouvant induire une hypercalcémie, une hypercalciurie et la formation de calculs rénaux.9 Ces patients sont très sensibles à la substitution en vitamine D et augmentent significativement leur calcémie en cas d’exposition à la vitamine D. Cette hypothèse pourrait donc se révéler partiellement correcte chez un certain nombre de patients génétiquement prédisposés et substitués en vitamine D.
Il a été montré que la lithiase rénale est associée à une augmentation du risque d’insuffisance rénale. Comme l’insuffisance rénale augmente le risque cardiovasculaire, certains auteurs proposent que l’augmentation de l’incidence d’insuffisance rénale chez les formeurs de calculs contribue à élever le risque de morbidité cardiovasculaire.10 Le risque rénal est cependant difficilement quantifiable chez les patients lithiasiques et il est donc difficile d’être convaincu que l’augmentation du risque cardiovasculaire observé dans cette population intervienne uniquement par le biais de l’altération de la fonction rénale.
Le stress oxydatif joue un rôle déterminant dans la pathogenèse de l’artériosclérose, mais aussi dans la lithogenèse. Il a ainsi été proposé que le stress oxydatif soit le lien entre calculs et morbidité cardiovasculaire.11
L’hypercalciurie est l’un des facteurs de risque lithogène le plus fréquent, retrouvé chez près de 50% des patients présentant un calcul rénal composé de calcium. Son héritabilité est très élevée (plus de 50%) 12 illustrant qu’il s’agit en grande partie d’un trait génétique, dont la nature n’est actuellement que partiellement comprise. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont des augmentations de l’absorption intestinale de calcium, de la résorption osseuse et de l’excrétion urinaire de calcium.13 Avec cette perspective, plusieurs auteurs ont fait l’hypothèse que la lithiase rénale pourrait être causée par un déséquilibre du métabolisme calcique, résultant en un accroissement des flux de calcium entre ces différents organes régulateurs (reins, os et intestin) et associé à un état procalcifiant non seulement des néphrons, mais aussi d’autres tissus, dont les vaisseaux sanguins (figure 2).14
Notamment, la lithiase rénale, en particulier chez les patients hypercalciuriques, est liée à un risque accru d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures vertébrales,15 suggérant une décalcification osseuse accentuée chez ces patients. L’ostéoporose est, quant à elle, associée à un risque accru de calcification vasculaire et d’événement cardiovasculaire, indépendamment de l’âge et des principaux facteurs de risque cardiovasculaires. Certains auteurs font ainsi l’hypothèse d’un «déplacement» du calcium de l’os vers les vaisseaux sanguins.16 Dans un autre modèle physiopathologique, la survenue de calculs rénaux calciques pourrait être en lien avec une diminution de facteurs inhibiteurs de la calcification (par exemple, fetuin-A, ostéopontine) qui favoriserait également la survenue de calcifications vasculaires.17 La transformation de cellules musculaires lisses vasculaires vers un phénotype ostéoblastique à l’origine des calcifications vasculaires, observées dans l’artériosclérose, partage en effet des mécanismes physiopathologiques communs avec l’ostéoporose. Ces liens entre calculs rénaux, ostéoporose et calcification vasculaire peuvent ainsi faire suspecter un mécanisme physiopathologique commun d’origine osseuse.
Un groupe a émis l’hypothèse que la plaque de Randall, qui constitue le site de nucléation des calculs oxalocalciques dans la cavité calicielle, pourrait être d’origine vasculaire. Une ischémie associée à des lésions endothéliales du système vasculaire des vasa recta pourrait être responsable des dépôts interstitiels et sous-urothéliaux constituant la plaque de Randall à la pointe des papilles rénales.18 Cette hypothèse est soutenue par une étude récente démontrant une association entre la survenue d’un calcul rénal et l’apparition d’un épaississement de la paroi de l’artère carotide interne et de la survenue de sténose carotidienne au cours de la vie, indépendamment des facteurs de risque cardiovasculaires majeurs.19 L’athérosclérose et la lithiase rénale partageraient ainsi un facteur pathogénique commun, constitué d’une anomalie vasculaire pro-athérogénique se manifestant au niveau rénal par la formation de calculs caliciels.
Enfin, une des dernières grandes hypothèses permettant de faire le lien entre lithiase et morbidité cardiovasculaire propose que le syndrome métabolique soit central dans cette relation. En effet, il a été rapporté – et c’est aussi l’observation faite par les auteurs – que les patients formeurs de calculs ont un IMC plus élevé, présentent plus souvent une hypertension artérielle, un profil lipidique peu favorable et une résistance à l’insuline par rapport à la population générale.
Si les patients avec syndrome métabolique ont une prévalence de lithiases oxalocalciques augmentée, ce sont toutefois les calculs d’acide urique qui sont trouvés préférentiellement chez les patients obèses et diabétiques.20 Curieusement, ces patients ne présentent que rarement une hyperuricurie et ont même tendance à excréter moins d’acide urique que les autres formeurs de calculs. Dès lors, comment expliquer la présence de calculs d’acide urique ? Pour faire précipiter l’acide urique, trois facteurs majeurs interviennent : le volume urinaire, le taux d’excrétion de l’acide urique, mais surtout le pH urinaire. En milieu acide (le pKa de l’acide urique est d’environ 5,3), l’acide urique précipite. Or, il a été observé que les patients formeurs de calculs d’acide urique 21 et les patients obèses et diabétiques (type 2) présentent un pH urinaire plus acide que les autres. Une relation inverse entre poids corporel et pH urinaire a même été clairement montrée.22 Dans une étude détaillée, incluant des clamps euglycémiques, il a été montré que le pH urinaire plus bas mis en évidence chez les patients souffrant de syndrome métabolique et de résistance à l’insuline était dû à une diminution de l’excrétion d’ammonium par le tube proximal et une augmentation de l’acidité titrable urinaire, suggérant la présence d’acides non mesurables dans l’urine de ces patients.23 La même équipe a ensuite montré que l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans les tubules proximaux menait à une perturbation de l’ammoniogenèse et aux perturbations de l’acidité urinaire observées. C’est donc l’hypothèse d’une lipotoxicité induite par la résistance à l’insuline qui a été proposée et qui engendrerait les perturbations du métabolisme acide-base, diminuant le pH urinaire et engendrant une précipitation de l’acide urique urinaire, même en l’absence d’hyperuricurie, d’hyperuricémie ou de goutte.
Cette hypothèse est solidement étayée du point de vue physiopathologique et permet de lier calcul d’acide urique, syndrome métabolique et risque cardiovasculaire. Elle ajoute ainsi une nouvelle caractéristique au syndrome métabolique : le pH urinaire acide ; et sa conséquence : la lithiase à acide urique. Ainsi, un syndrome métabolique doit être recherché chez tout patient présentant une lithiase à acide urique.
Parmi les différentes hypothèses passées en revue cidessus et reliant risque cardiovasculaire et lithiase, celle mettant le syndrome métabolique comme dénominateur commun est particulièrement intéressante, puisqu’elle permet d’unifier les données épidémiologiques et physiopathologiques (figure 3). De plus, elle permet d’imaginer des mesures de prévention orientées autour des habitudes de vie, et en particulier les habitudes alimentaires et l’activité physique. Plusieurs études interventionnelles incluant des aspects diététiques ou concernant l’activité physique ont montré un bénéfice tant sur le risque cardiovasculaire que pour la lithiase. Par exemple, l’approche DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension) qui promeut la consommation de fruits, de légumes et de produits laitiers pauvres en graisse a montré un effet significatif sur la tension artérielle et les taux de cholestérol. Cette même diète a aussi montré son efficacité à réduire le nombre de lithiases.24
L’activité physique a aussi été testée et montrée efficace à diminuer le risque cardiovasculaire, bien sûr, mais aussi le nombre de calculs et leur récidive. L’hypothèse a été testée chez 84 225 femmes ménopausées (Women’s Health Initiative Observational Study) étudiées entre 1993 et 1998. Une diminution de l’incidence des calculs rénaux a été constatée chez les femmes qui pratiquaient une activité physique par rapport à celles qui n’en pratiquaient pas, atteignant un maximum de 31% de diminution du risque.25
Ainsi, il semble que non seulement les causes et les mécanismes physiopathologiques soient partagés entre risque lithiasique et risque cardiovasculaire, mais aussi les stratégies de prévention.
De nombreuses évidences mettent en relation la survenue d’une colique néphrétique avec un risque accru d’événements cardiovasculaires. Il semble ainsi que les calculs rénaux peuvent être la manifestation précoce de mécanismes physiopathologiques communs dont la nature reste hypothétique, mais qui touchent à la fois l’endothélium vasculaire, le métabolisme phosphocalcique, la sensibilité à l’insuline et le profil lipidique, ces derniers à mettre en relation avec le mode de vie et de nutrition. Chez ces patients, la lithiase représente donc le signal précoce et bruyant d’un dysfonctionnement métabolique qui, s’il n’est pas pris en charge, peut mener à des complications cardiovasculaires. Dès lors, des mesures de prévention simples, telles que la réduction de la consommation de sodas, de sel ou de protéines d’origine animale et l’augmentation de la consommation de fruits et légumes, de produits laitiers peu gras ou la pratique d’une activité physique régulière peuvent contribuer à diminuer non seulement le risque de récidive de calcul, mais également le risque cardiovasculaire global. Malheureusement, l’efficacité de l’institution de mesures de prévention après un premier épisode de lithiase ne sera probablement jamais testée en étude contrôlée randomisée. Mais si la mémoire douloureuse de la colique néphrétique peut motiver le patient à modifier ses habitudes de vie, si un premier passage de calcul peut représenter un premier contact avec le monde médical, alors le médecin traitant, l’urologue ou l’urgentiste doivent saisir cette opportunité et diriger ces patients vers des structures d’investigation et d’enseignement thérapeutique adéquates. Ceci afin d’éviter qu’un calcul à 40 ans ne se transforme en infarctus à 60 ans.
> Tout patient passant un calcul doit être investigué et doit bénéficier de conseils adéquats du point de vue de ses facteurs de risque cardiovasculaires
> Les calculs composés d’acide urique sont indicateurs d’un syndrome métabolique, avec altération de la balance acide-base et présence de pH urinaires acides et doivent être investigués
> Une attention particulière doit être accordée à la nutrition des patients lithiasiques et un bilan effectué sur les urines de 24 heures peut fournir beaucoup d’informations quant à la consommation de sodium et de potassium (natriurie et kaliurie de 24 heures), de protéines (excrétion d’urée de 24 heures) ou de viande (excrétion de sulfate et pH urinaire acide) par les formeurs de calculs et d’apprécier le risque diététique
> Un régime riche en légumes et fruits, léger en protéines et contenant suffisamment de calcium (1 g/jour – diète DASH (Dietary Approach to Stop Hypertension)) et la pratique d’une activité physique régulière sont associés à une amélioration du profil de risque lithiasique et cardiovasculaire
> Les médecins de premier recours qui traitent les patients en urgence pour des coliques néphrétiques ne doivent pas banaliser ces épisodes, mais diriger ces patients vers des centres d’investigations secondaires (médecins traitants, centres néphrologiques, centres de prévention cardiovasculaire) pour une prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaires et un suivi à long terme