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L’OMS estime qu’environ 9 millions de cas de tuberculose (TB) sont survenus à l’échelle mondiale au cours de l’année 2014: 1,5 million de ces cas sont décédés des suites de leur maladie. Environ 480000 personnes auraient présenté une TB dite multirésistante (MDR-TB: c’est-à-dire résistant simultanément à l’isoniazide et à la rifampicine); parmi ceux-ci 10% seraient ultrarésistants (XDR-TB: voir définitions ci-après). Toujours d’après l’OMS, seulement 30% des cas de MDR-TB seraient déclarés aux autorités sanitaires, et à peine 20% recevraient un traitement approprié.1 La survenue d’une MDR-TB ou d’une XDR-TB augmente le taux d’échecs thérapeutiques et la mortalité. Les MDR-TB et XDR-TB représentent donc un défi majeur sur le plan humain, financier, et sur le plan de l’organisation des soins. La durée des traitements, leurs coûts, leur toxicité, leur disponibilité, la logistique associée sont autant d’obstacles potentiels à la réussite du traitement.
L’apparition de résistances aux antituberculeux n’est pas un phénomène nouveau: les premières résistances aux antituberculeux décrites remontent à 1948 (résistance à la streptomycine après des traitements par monothérapie, et à l’acide para-aminosalicylique: PAS). Dès la fin des années 1950 apparaissent des résistances à l’isoniazide et, dès la fin des années 1960, à la rifampicine. Ces constats sont du reste à l’origine de traitements combinés dès la fin des années 1950, afin de diminuer l’apparition de résistances dues aux mutations spontanées de M. tuberculosis. Ce n’est qu’au début des années 2000 que la survenue de MDR-TB prend des proportions épidémiques. Ces dix dernières années, dans la région «Europe» de l’OMS (soit 53 pays), le nombre de cas de MDR-TB a triplé parmi ceux déjà traités pour une tuberculose et quintuplé parmi ceux nouvellement diagnostiqués.2 En Suisse, on note aussi une augmentation récente de cette casuistique, même si notre pays reste pour l’instant relativement protégé des MDR-TB et XDR-TB.3
TB multirésistante (MDR-TB): TB résistant à l’isoniazide et à la rifampicine.
TB ultrarésistante (XDR-TB): MDR-TB résistant à toutes les fluoroquinolones et à au moins un des antituberculeux injectables de deuxième ligne (amikacine, kanamycine, capréomycine).
Le nombre de cas de MDR-TB, que ce soit lors de TB traitées de novo (figure 1) ou de rechutes, est estimé par l’OMS, souvent sur la base de données partielles et/ou de modélisations mathématiques: ainsi parmi les 450 000 cas de MDR-TB annoncés en 2012, seulement 28% avaient été notifiés.4 La documentation formelle de ces cas requiert en effet la présence et la collaboration de laboratoires ayant la compétence de fournir des antibiogrammes génotypiques ou phénotypiques, en plus d’une surveillance rigoureuse de la casuistique et d’un système de déclaration obligatoire au niveau national, conditions faisant souvent défaut dans des pays en voie de développement fortement affectés par la TB.
Ainsi, la majorité des cas notifiés en 2012 provenait de l’Europe de l’Est et de l’Asie: parmi les 83714 cas notifiés de MDR-TB pulmonaire dans le monde, 36700 (44%) provenaient de la région européenne élargie. En Europe toujours, en 2012, 16% des cas nouvellement diagnostiqués et 45% de ceux déjà traités étaient des MDR-TB.5 Le recensement des XDR-TB pose les mêmes problèmes. A l’heure actuelle, au moins 92 pays ont signalé des cas de XDR-TB: la proportion la plus élevée se trouverait dans la région européenne élargie, ceci sous réserve des problèmes logistiques susmentionnés.5
Depuis 2005, on note une augmentation du nombre de cas de MDR-TB en Suisse, bien que ceux-ci ne représentent qu’une proportion modeste de l’ensemble des cas de TB. Les données pour la Suisse entre 2005 et 2014 sont résumées dans le tableau 1. En 2014, parmi les cas déjà traités pour une TB, 11% avaient une MDR-TB; à l’inverse 31% des MDR-TB avaient déjà eu une TB. Près de 80% des patients avec une MDR-TB étaient d’origine étrangère (provenance: Angola, Chine (Tibet), Ethiopie, Géorgie, Maroc, République du Congo, Somalie, Soudan et Turquie). Un seul cas de XDR-TB, en traitement depuis 2010, avait été déclaré en 2014.3
Le diagnostic de TB repose sur un faisceau d’arguments comprenant la présomption clinique (et radiologique), l’examen microscopique d’échantillons provenant de l’organe infecté (colorations à l’auramine et Ziehl Neelsen), le recours à la biologie moléculaire (PCR) pour la détection d’acides nucléiques de mycobactéries du complexe tuberculosis (essentiellement M. tuberculosis, M. africanum, et M. bovis, les autres espèces étant marginales) et la culture. La présence d’une culture positive est considérée comme étalon-or bien que l’OMS accepte le concept de tuberculose «abacillaire» c’est-à-dire sans confirmation bactériologique. La PCR a l’avantage d’excellentes sensibilité et spécificité pour les échantillons d’origine respiratoire; pour ceux non respiratoires, la sensibilité est plus faible.
Le diagnostic d’une MDR-TB ou d’une XDR-TB repose sur la combinaison entre une situation clinique à risque (voir ci-après), et la documentation de résistances aux tuberculostatiques majeurs conformes aux définitions de MDR-TB ou de XDR-TB, que ce soit par PCR (antibiogramme génotypique), ou par culture (antibiogramme phénotypique, étalon-or). Dans les pays qui ne sont pas dotés d’outils de biologie moléculaire, la suspicion d’une MDR-TB repose initialement sur une réponse insuffisante, voire une aggravation sous traitement, et ce a fortiori chez un sujet en rechute. Les systèmes Xpert MTB/RIF (recommandés par l’OMS en cas de suspicion de MDR-TB) sont des outils de détection rapide de MDR-TB, permettant de confirmer à la fois la présence du génome de mycobactéries du complexe tuberculosis et de détecter la présence de mutations du gène rpoB, conférant une résistance à la rifampicine.6 Obtenus en moins de 2 heures, les résultats de ces tests ont une sensibilité et une spécificité élevées, en particulier pour les échantillons respiratoires positifs à l’examen microscopique. Toutefois, leur valeur prédictive positive (VPP) pour la détection d’une résistance à la rifampicine dépend de la prévalence de la MDR-TB dans la population testée. Ainsi, dans une population à faible risque de MDR-TB (par exemple, population suisse autochtone, jamais traitée, et non exposée à un environnement à risque), le risque de faux positifs est élevé, et il est dans tous les cas indispensable de confirmer la présence d’une résistance à la rifampicine d’abord – lorsque cela est possible – par un séquençage des gènes associés à cette résistance puis par une culture (antibiogramme phénotypique). Ceci est la procédure appliquée en Suisse au Laboratoire national de référence pour les mycobactéries de Zurich.
En cas de MDR-TB, l’antibiogramme génotypique (sondes ciblées sur différentes mutations connues: «Line probe assays») permet une première adaptation du traitement antituberculeux, qui doit être ensuite confirmée par les cultures; c’est aussi ainsi que l’on confirme ou infirme l’hypothèse d’une XDR-TB. Il existe des sondes pour le génotypage de la résistance de tous les tuberculostatiques de première et deuxième lignes.7 Deux types de cultures sont disponibles pour les antibiogrammes phénotypiques: les cultures en milieu solide (peu coûteuses mais plus lentes), et celles en milieu liquide (automatisées et plus rapides prenant 10‑14 jours pour des échantillons à microscopie positive).7 L’antibiogramme génotypique est obtenu en environ 2 semaines et le phénotypique, en 3 à 4 semaines (ces délais sont variables et tributaires de la positivité de la culture).
Aujourd’hui, l’analyse des mutations associées à la résistance aux antituberculeux majeurs de première et deuxième lignes permet non seulement leur détection, mais aussi la quantification du degré de résistance. Ainsi, pour l’isoniazide (INH), une mutation sur le gène katG génère une résistance de haut niveau, ce qui rend l’INH inutile, alors que les mutations du gène inhA confèrent une résistance de niveau bas à intermédiaire et autorisent le recours à l’INH à hautes doses dans le schéma thérapeutique. D’autres mutations permettent de détecter une résistance à la rifampicine, sans perte d’efficacité de la rifabutine. Cette lecture fine du génotypage permet de définir le protocole de traitement approprié plus rapidement. Enfin, certains mutations sont associées – pour l’instant – à un pronostic moins favorable: par exemple, mutation de gène GyrA conférant une résistance aux quinolones.
Le développement de résistances apparaît à la suite de mutations spontanées ou, le plus souvent, induites par une utilisation inadéquate des médicaments antituberculeux. Ainsi, le principal facteur de risque pour une MDR-TB est la prise d’un traitement antituberculeux antérieur, dont la durée et/ou la posologie étaient inappropriées.5,8 Parmi les autres facteurs de risque on peut citer: le contact étroit avec un patient atteint de MDR-TB, l’infection par le VIH (débattu), le jeune âge des patients (< 35‑40 ans), la migration, la provenance de pays à haute endémie de MDR-TB, un délai de plus de 2 mois avant l’initiation du traitement ou l’emprisonnement (aussi débattu, facteur de risque pour XDR-TB lors de MDR-TB avérée).5 Dans la plupart des pays d’Europe à faible prévalence de MDR-TB et XDR-TB, les patients atteints de MDR/XDR TB ont une histoire de migration récente. Néanmoins, l’association entre le fait d’être né à l’étranger et la MDR-TB est plus faible que celle entre la MDR-TB et la prise d’un traitement antituberculeux antérieur.
En cas de MDR-TB, la quadrithérapie antituberculeuse standard (2 mois de quadrithérapie et 4 mois de bithérapie) est inadaptée et le suivi par un centre expert est indispensable. Le traitement sera plus long, et comprend nécessairement un traitement injectable pendant la phase initiale dite «intensive». Il requiert une certaine expérience en raison des toxicités multiples des molécules utilisées. Si les traitements injectables sont tolérés, la mise en place précoce d’un dispositif d’accès intraveineux (DAVI, Port-a-Cath) est recommandée, permettant un traitement ambulatoire plus aisé. Les traitements injectables sont en effet souhaitables pendant 4 à 8 mois, avec un contrôle rapproché de la fonction rénale, des taux thérapeutiques et de l’audiogramme.
Le tableau 1 liste les principaux médicaments utilisés lors de la prise en charge d’une tuberculose MDR-TB ou XDR-TB. Le tableau 2 mentionne les principaux effets indésirables des antituberculeux utilisés en cas de MDR-TB. Le taux de succès de traitement des MDR- TB varie entre 36 et 79%, mais l’OMS estime que < 20% des patients atteints de MDR-TB reçoivent un traitement adéquat.5 Les patients avec une MDR-TB doivent être suivis par un centre expert, notamment afin de pouvoir adapter le traitement et prévenir le développement de XDR-TB, dont le taux de guérisons est encore plus faible (19‑40%).
La durée optimale de traitement des MDR-TB est actuellement débattue. Jusqu’au printemps 2016, les directives de l’OMS étaient basées notamment sur une méta-analyse de 9153 patients atteints de MDR-TB pulmonaire.9 Cette étude suggère que la durée optimale de la phase intensive initiale est de 7‑8,4 mois et la durée optimale totale du traitement, de 19‑21 mois. Depuis mai 2016, sur la base de l’étude dite «du Bangladesh»10 (cf. infra), l’OMS recommande un traitement de 9 à 12 mois (www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/MDRTBguidelines2016.pdf).
Schématiquement et sous réserve des résultats de l’antibiogramme final, le traitement d’une MDR-TB doit comprendre (tableau 1) une pentathérapie initiale avec un médicament du groupe A, un médicament injectable et 2 médicaments au moins du groupe C. La pyrazinamide est incluse «par défaut». Les médicaments du groupe D sont utilisés en fonction de l’antibiogramme ou des intolérances au traitement initial. La durée de la phase «intensive» avec un médicament injectable (4‑8 mois) et la durée totale du traitement (12‑21 mois) est établie par le centre expert et dépend notamment du profil de résistance. Si possible, un schéma court (9‑12 mois) sera dorénavant privilégié.
La DOT (Directly Observed Treatment), qui consiste à administrer les traitements sous l’observation directe d’un soignant, est fortement recommandée pour ces traitements. Finalement, notons qu’en Suisse, nous sommes également confrontés à un problème d’accessibilité des traitements: les tuberculostatiques de seconde ligne ne sont officiellement pas agréés par Swissmedic et ne sont pas directement disponibles en pharmacie (infos régulièrement mises à jour sur: www.tbinfo.ch/fr/prestations/medicaments.html). La prise en charge des enfants, des femmes enceintes, des patients présentant des comorbidités (insuffisance rénale ou hépatique) ainsi que la prise en charge des patients co-infectés par le VIH dépassent le champ de cet article.
Après les espoirs suscités par l’étude «du Bangladesh regimen»10 démontrant l’efficacité d’un traitement combiné de 9 mois (gatifloxacine, éthambutol, pyrazinamide et clofazimine, avec, pendant la phase initiale de 4 à 5 mois, adjonction de kanamycine, prothionamide et isoniazide), plusieurs études ont été lancées dans l’espoir de pouvoir diminuer la durée du traitement des MDR-TB (travaux en cours aux Etats-Unis, en Corée, en Ouzbékistan),11 étude sur 12 mois au Cameroun,12 et même de pouvoir se passer de traitements injectables (NCT 02454205, Afrique du Sud).
Quelques nouveaux antituberculeux ont fait leur apparition ces dernières années. La bedaquiline est une diarylquinoline inhibant l’ATP synthase des mycobactéries (nécessaire à leur métabolisme).13 Le delamanid est un dérivé nitro-dihydro-imidazooxazole inhibant la synthèse de l’acide mycolique, un constituant de la paroi des mycobactéries.14 Ces nouveaux antituberculeux ne sont pas dénués d’effets secondaires. Ils peuvent notamment être responsables de prolongations de l’intervalle QT et d’arythmies cardiaques.5 D’autres substances sont en évaluation clinique à un stade préliminaire (Pretomanid: PA-824). Le linézolide, déjà utilisé en clinique notamment dans le traitement d’entérocoques résistant à la vancomycine, et de staphylocoques résistant à la méthicilline (SARM), a démontré son efficacité clinique chez des patients ayant une résistance aux antituberculeux difficile à traiter, mais la fréquence et la sévérité des effets secondaires (myélotoxicité, neuropathie périphérique) en limitent l’utilisation au long cours.15 La place de ces trois médicaments reste à préciser dans les schémas thérapeutiques et fait l’objet de plusieurs études en cours. Des recommandations détaillées d’utilisation des nouveaux antituberculeux peuvent être trouvées sur le site internet de l’OMS (www.oms.int/topics/tuberculosis/fr). Bien qu’offrant de nouveaux espoirs de traitement, l’accessibilité et le coût de certains des traitements pour MDR-TB restent encore un problème majeur, y compris en Suisse. Enfin, les premiers cas de résistance combinée à la bedaquiline et au delamanid ont été récemment publiés, soulignant l’importance de protocoles de traitement rigoureux et d’un suivi adapté.
Les pratiques concernant l’isolement lors de TB ou de MDR-TB varient beaucoup d’un pays à l’autre et même d’un centre à l’autre en Suisse. A priori, lors de MDR-TB, les patients avec une atteinte pulmonaire et un examen microscopique positif nécessitent un isolement «air» en pression négative (chambre avec «sas», personnel portant un masque de type FFP2 ou FFP3, ventilation appropriée) jusqu’à négativation de l’examen microscopique des expectorations et obtention de l’antibiogramme (permettant de s’assurer de l’adéquation du traitement), puis un isolement «air» sans pression négative jusqu’à négativation des cultures de 3 échantillons consécutifs.16 Toutefois, ces mesures très contraignantes et onéreuses, conduisant à de longues hospitalisations, doivent être confrontées à la tolérance du patient, et à ses conditions de vie: ainsi des protocoles d’isolement à domicile chez des patients vivant seuls ou sans personne «immunologiquement fragile» sont possibles et doivent être discutés avec les centres spécialisés. Il n’y a pas d’évidence que les MDR-TB soient plus contagieuses que les TB sensibles.
La chirurgie est parfois considérée comme un complément aux traitements médicamenteux, en particulier lors de XDR-TB et de maladie localisée à un lobe ou un seul poumon. Les indications à la résection pulmonaire dans les MDR-TB sont: l’échec des traitements médicamenteux, la persistance de lésions cavitaires relativement localisées chez un patient ayant une réserve fonctionnelle suffisante et pour lequel des médicaments démontrés comme efficaces peuvent permettre un traitement de consolidation postopératoire.5 Il a été démontré que la chirurgie pour les MDR-TB est sûre et efficace, avec des niveaux de mortalité associés à la chirurgie identiques à ceux observés dans la chirurgie des carcinomes bronchiques. Habituellement, un traitement antituberculeux est conduit deux mois avant la chirurgie, afin de limiter la contamination peropératoire des tissus environnants et encore au moins 12 mois en postopératoire. Ce type de chirurgie ne se pratique que dans des établissements spécialisés. Une méta-analyse récente a montré un impact thérapeutique positif en cas de chirurgie adjuvante limitée lors de MDR-TB.17
Un examen microscopique et une culture d’expectorations (spontanées ou induites) en cas de MDR-TB pulmonaire sont habituellement réalisés 1 x/mois jusqu’au 8e mois puis 1 x/2 mois. Par ailleurs, une imagerie de contrôle devrait être réalisée à 2, 6 et 12 mois puis en fin de traitement. Le CT-scan «low dose» offre l’avantage d’un contrôle plus précis de la topographie des lésions et de leur évolution.5 Les patients doivent être suivis activement pendant 2 ans après la fin du traitement. En Suisse, les patients avec une MDR-TB sont suivis par des centres experts avec mise en place d’une DOT. Les cas de MDR-TB sont rapportés à l’OFSP (déclaration obligatoire) et discutés systématiquement par un panel d’experts dans un forum national d’échanges sur la multirésistance animé par la Ligue pulmonaire suisse et l’OFSP.
Le risque de MDR-TB est plus élevé chez les patients ayant déjà eu un traitement antituberculeux préalable et chez les patients provenant de régions à haute prévalence de MDR-TB. Le meilleur moyen de prévenir la transmission des MDR-TB et XDR-TB est un diagnostic rapide avec réalisation de tests de sensibilité (génotypiques et phénotypiques) aux antituberculeux, et l’initiation précoce d’un traitement antituberculeux adapté.
En Suisse, ces patients doivent obligatoirement être suivis par un centre expert et la mise en place d’une DOT est recommandée. La casuistique suisse reste modeste, bien qu’en augmentation depuis 3 à 4 ans. Cette tendance est à suivre, et peut changer rapidement, notamment en fonction des changements de flux migratoires.
Les MDR/XDR-TB représentent un défi politique pour les systèmes de santé, un défi médical (protocoles de traitement adaptés) et un défi scientifique en particulier pour l’industrie pharmaceutique qui doit rattraper un gros retard: depuis la commercialisation de la rifampicine au début des années 1970, près de 40 ans se sont écoulés sans qu’un nouveau tuberculostatique ne soit mis sur le marché et trop peu de nouvelles molécules sont disponibles.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Une tuberculose multirésistante (MDR-TB) doit être suspectée chez tout patient présentant une clinique de tuberculose et ayant déjà été traité par le passé, et/ou provenant d’un pays à haute incidence de MDR-TB, et/ou exposé à un cas avéré de MDR-TB
▪ En cas de suspicion de MDR-TB, un antibiogramme (génotypique et phénotypique) testant les antituberculeux de première et deuxième lignes doit être rapidement réalisé et guider le schéma thérapeutique
▪ Les patients avec une MDR-TB ou XDR-TB en Suisse doivent obligatoirement être suivis par un centre expert avec le plus souvent la mise en place d’un traitement supervisé. En effet, les traitements sont longs et peuvent être responsables d’effets indésirables majeurs