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La photothérapie dynamique (PDT) est un traitement destiné à détruire des tissus pathologiques, basé sur l'activation d'une substance photosensibilisante par un rayonnement mono- ou polychromatique. La sélectivité de la PDT repose sur la concentration de cette substance dans des cellules distinctes des cellules normales du fait de leur état métabolique ou prolifératif. La longueur d'onde de la lumière d'excitation est adaptée au spectre d'absorption de la substance photosensibilisante. Les réactions photochimiques induites par l'énergie photonique vont produire des radicaux hydroxyle et oxygène singulet qui vont générer des altérations aboutissant à une nécrose ou une apoptose cellulaire. Les indications principales de la PDT sont le traitement des précancéroses et carcinomes cutanés superficiels.
La PDT est une méthode physico-chimique développée initialement pour traiter des tumeurs métastatiques en particulier des cas de cancers du sein métastatique. Ce fut dans les années 80, une nouvelle approche thérapeutique destinée aux patientes ne pouvant être opérées ou traitées par radiothérapie. Cependant le terme photothérapie dynamique est né il y a déjà un siècle lorsque von Tappeiner décrivit une réaction chimique consommant de l'oxygène après exposition à la lumière. Ces expériences ont permis d'établir les principes de la PDT, qui associe l'application d'une substance photosensible à l'exposition à un rayonnement mono- ou polychromatique.
En 1903, la substance photosensibilisante utilisée par Von Tappeiner était l'éosine. Ce dernier a traité par application locale d'éosine suivie d'une exposition à la lumière, des tumeurs épithéliales ou des lésions de tuberculose cutanée. Dans les années quarante, les porphyrines ont commencé à être utilisées en raison de leur relative accumulation dans des tissus néoplasiques, embryonnaires ou métaboliquement actifs tels que l'épiderme psoriasique. L'hématoporphyrine, a été utilisée dès les années 70 par Dougherty qui est le pionnier de la PDT moderne.1 Depuis, la plupart des spécialités médicochirurgicales ont de près ou de loin utilisé la PDT. Actuellement outre la dermatologie, la PDT est une technique reconnue en ophtalmologie pour traiter la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Des équipes lausannoises ont mené en collaboration avec l'EPFL des travaux de pionniers en otorhinolaryngologie (ORL) pour traiter des cancers de la sphère ORL inopérables et plus récemment en urologie pour la détection précoce de carcinomes de la vessie.
L' action thérapeutique de la photothérapie dynamique (PDT) repose sur une «triade» (figure 1) :
* Une molécule photosenbilisante qui doit être stable, pure, et non toxique. Cette molécule lorsqu'elle est activée par un rayonnement approprié va induire des réactions photochimiques dont l'accepteur d'énergie est l'oxygène. Ce dernier est indispensable au déclenchement de la réaction phototoxique. Si la concentration en oxygène des tissus est inférieure à 2%, la photothérapie dynamique est inefficace. C'est en effet la présence d'oxygène qui va permettre les réactions de photo-oxydation et la production d'oxygène singulet ou de radicaux hydroxyles qui vont créer des altérations cellulaires aboutissant à une mort cellulaire et à la lyse du tissu traité (figure 2).
* Une sélectivité de la distribution de la substance photosensibilisante dans des cellules distinctes des cellules normales du fait de leur état métabolique ou prolifératif. On doit considérer cette sélectivité comme relative, ce qui peut limiter l'action de la PDT. La sélectivité est aussi obtenue lorsque les cellules du premier compartiment tissulaire en contact avec la substance sensibilisante captent rapidement le produit suivi immédiatement d'une photoactivation par la lumière. Cette stratégie est celle utilisée dans le traitement des angiomes plans.
* Une source lumineuse spécifique, dont la longueur d'onde sera adaptée au spectre d'absorption de la substance photosensibilisante et dont la pénétration dans les tissus sera suffisante (figure 3). Une longueur d'onde de 630 nm pénètre de 5-8 mm dans la peau alors que des longueurs d'ondes entre 700 et 800 nm peuvent aller jusqu'à environ 2 cm de profondeur. La source peut émettre une lumière polychromatique, ou monochromatique fournie par un laser. L'utilisation d'un laser permet de traiter des organes internes creux, tels que la vessie, la trachée ou les bronches. De plus la source laser fournit une lumière cohérente qui offre un meilleur contrôle de la dosimétrie.
L'administration de la molécule photosensibilisante peut être soit systémique soit topique. La première molécule à avoir été développée en administration intraveineuse est l'hématoporphyrine (HDP) ou Photofrin ® dont l'utilisation a été autorisée pour la première fois en 1993 au Canada pour le traitement des cancers de la vessie, puis depuis 1995 aux Etats-Unis pour le traitement des formes avancées de cancers de l'sophage et du poumon.2 Actuellement, le Photofrin ® est autorisé dans de nombreux pays dont la Suisse. Plus récemment, la vertéporfine ou Visudyne ® a été commercialisée pour traiter la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).
En dermatologie, l'application locale a naturellement été privilégiée, bien que le Photofrin ® ait été utilisé dans de nombreux cas de carcinomes baso- et spinocellulaires.3 Les kératinocytes comme toutes cellules, sont capables de produire de l'hème. L'étape finale de la synthèse de l'hème est l'incorporation de fer à la protoporphyrine IX sous l'action de la ferrochélatase (figure 4). La protoporphyrine IX (PpIX) est la molécule photoréactive. La première étape de la synthèse de la PpIX est constituée par la combinaison de la glycérine et du succinyl coenzyme A pour former l'acide delta-aminolevulinique (ALA). Cette étape est contrôlée par l'enzyme ALA synthétase, dont l'activité est régulée par les besoins en hème de la cellule. Il est possible de «court-circuiter» cette étape en appliquant de l'ALA exogène,4 et ainsi augmenter la concentration intracellulaire de PpIX. Cet excès de PpIX peut alors être photoactivé et c'est en revenant à son état de base, que les molécules de PpIX transfèrent leur énergie à l'oxygène moléculaire et génèrent des molécules d'oxygène singulet.
En pratique il a été nécessaire d'élaborer un protocole thérapeutique pour les différentes lésions dermatologiques intéressées par ce traitement. La concentration d'ALA, le type d'excipient, le temps d'application, la source de lumière et sa longueur d'onde d'émission, ainsi que la durée et l'intensité de l'exposition sont autant de paramètres à déterminer pour mener à bien ce traitement. Différentes préparations d'ALA ont été utilisées durant ces dix dernières années, mais la préparation récemment agréée en Suisse et dans la Communauté européenne est une forme estérifiée de l'ALA, le méthyl ester d'ALA (Metvix ®), qui présente une meilleure biodisponibilité et a fait l'objet d'études multicentriques dans le traitement des kératoses actiniques et des carcinomes basocellulaires superficiels et nodulaires.5
Il est aussi possible avec cette technique de visualiser des tissus pathologiques. Cette approche diagnostique se nomme photodétection dynamique. Une fluorescence rouge saumonée caractéristique des porphyrines permet de distinguer aisément les tissus ayant accumulé de la PpIX du tissu normal. Avec la photodétection, on peut mettre en évidence des lésions dysplasiques de la muqueuse vésicale en utilisant un nouvel ester de l'ALA, l'hexyl ester d'ALA. Cette méthode a été validée dans une étude multicentrique européenne et américaine et vient d'être acceptée dans la CEE. Un autre champ d'application de cette technique est l'appréciation des marges tumorales avant exérèse. Cela a été illustré dans un cas de maladie de Paget vulvaire et est à l'étude pour les carcinomes basocellulaires (CBC).6,7
Par voie topique, les effets secondaires de la PDT sont peu nombreux, il y a en particulier une absence de photosensibilité généralisée. Le risque carcinogène à long terme n'est pas formellement écarté, mais des traitements itératifs pratiqués pendant plusieurs mois sur des souris sans poils n'ont pas induit de tumeurs. 8 Il faut toutefois signaler une observation isolée de mélanome survenu sur la peau adjacente à une zone traitée à plusieurs reprises par PDT. On ne peut rien conclure de cette observation qui est peut-être fortuite. Aucun effet mutagène de la PDT n'a été montré. Il a été signalé un cas d'allergie de contact à la 5 ALA.8
La PDT n'est toutefois pas un traitement dépourvu de désagréments. En effet, lors de l'irradiation, une sensation de chaleur locale est constante. De plus chez certains patients et sur certaines zones anatomiques comme la région du scalp, le patient peut ressentir une douleur parfois intense. Cette réaction dépend des individus. Elle diffère de la sensation de chaleur et n'est liée ni à la dose de lumière ni à l'étendue des lésions. Elle peut empêcher parfois la poursuite du traitement malgré le recours à une anesthésie locale dont l'efficacité est variable. Les mécanismes impliqués dans la survenue de cette douleur restent inexpliqués. Il faut cependant garder à l'esprit que la majorité des patients traités par photothérapie dynamique topique ne réclame aucune anesthésie.9
La PDT induit une réaction phototoxique locale. La zone traitée devient érythémateuse et suintante puis croûteuse. La lésion guérit rapidement en une quinzaine de jours après être passée par une phase de nécrose. Les séquelles cicatricielles sont minimes, avec soit une discrète hypo- ou hyper-pigmentation transitoire.
En dermatologie les indications de la PDT les plus largement étudiées sont : les kératoses actiniques (figure 5), les carcinomes spinocellulaires in situ (maladie de Bowen) et les carcinomes basocellulaires (CBC) superficiels (figure 6). Ces pathologies ont fait l'objet de nombreuses études en mode systémique ou topique. Par ailleurs, de nombreuses dermatoses (tableau 1) ont fait l'objet d'études ouvertes sur un nombre limité de malades, dont les résultats sont détaillés dans différentes revues.2,9,10
En Suisse, le méthylester d'ALA (Metvix ®) est le photosensibilisant reconnu pour les traitements par PDT topique. Les deux indications reconnues sont : les kératoses actiniques et les CBC superficiels.
La PDT est une excellente technique pour traiter des kératoses actiniques multiples et étendues. Ce traitement est une alternative à la cryothérapie ou la chimiothérapie topique (5-fluoro-uracile, imiquimod) avec des résultats comparables tant pour l'ALA que pour le Metvix ®. On observe de 70 à 100% de rémission complète (RC) après un seul traitement dans les kératoses actiniques de la face et du cuir chevelu, mais seulement 44% de RC pour les kératoses actiniques du dos des mains.9,10
Pour les CBC superficiels traités par PTD systémique, le pourcentage de rémission complète à partir de douze études portant sur 826 CBC est de 87% avec un recul de 3 à 36 mois.3 Par voie topique, soit avec l'ALA ou le Metvix ® ces résultats sont confirmés, avec toutefois une plus grande variabilité selon les études.9,10 En ce qui concerne les CBC nodulaires, le taux d'efficacité de la photothérapie dynamique semble moins bon que pour les lésions superficielles. Pour les CBC sclérodermiformes la PDT dans ses modalités actuelles n'est pas suffisamment efficace pour remplacer la chirurgie.
Plusieurs études ouvertes et randomisées confirment l'efficacité de la PDT : 86% de RC après un traitement et 93% après deux traitements avec 12% de récidive sur un suivi de 36 mois.9,10
En raison d'un taux de récidive élevé, la PDT n'est pas indiquée pour traiter des carcinomes spinocellulaires.
La PDT n'est pas indiquée dans la prise en charge des mélanomes cutanés (primitifs ou métastatiques) en raison entre autres de la pigmentation qui s'oppose à une bonne pénétration de la lumière. La PDT par voie topique est ou a été utilisée dans certaines dermatoses chroniques bénignes (tableau 2).
La photothérapie dynamique est une nouvelle méthode de traitement des précancéroses et de certaines formes de carcinomes cutanés. Ce traitement ambulatoire est facile à mettre en uvre. Il est dans la plupart des cas bien toléré et les résultats à court terme sont globalement très satisfaisants. Cette méthode nécessite toutefois une évaluation à long terme et d'être comparée aux autres traitements disponibles.