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WCLC 2018: 11 Take-home-messages
Die diesjährige World Conference on Lung Cancer in Toronto stand unter dem Motto «Take action against lung cancer». In diesem Sinne wurde eine Reihe von Studien vorgestellt, die massgeblich zu einer Optimierung des Lungenkarzinom-Managements beitragen könnten. (CliniCum pneumo 6/18)
PACIFIC: Überlebensvorteil unter Durvalumab bei nicht resezierbarem NSCLC Stadium III
Beim nicht resezierbaren NSCLC kommt traditionell eine platinbasierte Chemoradiotherapie zur Anwendung, die klinischen Erfolge sind jedoch enden wollend. Vor diesem Hintergrund testete die Phase-III-Studie PACIFIC einen immuntherapeutischen Ansatz: Patienten, die nach der abgeschlossenen konkomitanten Chemoradiatio nicht progredient geworden waren, erhielten über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr entweder den PD-L1-Antikörper Durvalumab oder Placebo. «Nachdem die erste geplante Interimsanalyse bereits die Überlegenheit von Durvalumab in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) gezeigt hatte, konnten wir nun einen statistisch signifikanten und klinisch relevanten Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) nachweisen», berichtete Dr. Scott Antonia, H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, USA. Im Prüfarm war das mediane OS noch nicht erreicht worden, während es im Kontrollarm 28,7 Monate betrug (HR: 0,68; p=0,00251). Die aktualisierte Analyse zum PFS bestätigte den Unterschied von elf Monaten zugunsten des Durvalumab-behandelten Armes. «PACIFIC ist die erste Studie, die einen Überlebensvorteil beim nicht resezierbaren NSCLC im Stadium III zeigt», so Antonia. «Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung von Durvalumab als Behandlungsstandard im Anschluss an die Chemoradiotherapie.»
Antonia SJ et al.: Overall survival with durvalumab versus placebo after chemoradiotherapy in stage III NSCLC: Updated results from PACIFIC. WCLC 2018; Abstract PL02.01
IMpower132: Atezolizumab bei nicht plattenepithelialem NSCLC Stadium IV
Bei Patienten mit (nicht plattenepithelialem) NSCLC im Stadium IV ist derzeit von der EMA die Therapie mit Platin + Pemetrexed +/Pembrolizumab zugelassen (KEYNOTE189-Studie; Gandhi L et al., N Engl J Med 2018; 378:2078–92). Im Rahmen des WCLC 2018 wurde nun die in der IMpower132-Studie untersuchte Kombination von Platin + Pemetrexed +/Atezolizumab vorgestellt. Die Patienten waren Chemotherapie-naiv und hatten ein nicht plattenepitheliales NSCLC im Stadium IV ohne EGFR- oder ALK-Mutation. Sie erhielten entweder Atezolizumab + Carboplatin bzw. Cisplatin + Pemetrexed oder nur Carboplatin bzw. Cisplatin + Pemetrexed in je vier oder sechs Zyklen. Die Erhaltungstherapie bestand aus entweder Atezolizumab + Pemetrexed oder Pemetrexed in Monotherapie. Das PFS betrug nach sechs Monaten 59,1 Prozent unter Atezolizumab versus 40,9 Prozent unter Pemetrexed, nach zwölf Monaten waren dies 33,7 versus 17,0 Prozent. Das mediane PFS betrug für Atezolizumab 7,6 Monate versus 5,2 Monate unter Pemetrexed. Die Gesamtansprechraten (overall response rate, ORR) lagen bei 47 Prozent unter Atezolizumab versus 32 Prozent unter Pemetrexed.
PapadimitrakopoulouV: IMpower132: PFSand Safety Resultswith 1L Atezolizumab + Carboplatin/Cisplatin + Pemetrexed in Stage IV Non-Squamous NSCLC. WCLC 2018; AbstractOA05.07
IMpower133: Atezolizumab als Add-on-Therapie beim SCLC
Auch im Bereich des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC) läutete die Immuntherapie eine neue Ära ein. Die meisten Patienten werden erst im ausgedehnten Stadium vorstellig, und das Ansprechen auf das Erstlinienschema aus einem Platin und Etoposid ist kurzlebig. «In der Erstlinientherapie des SCLC wurden mehr als 20 Jahre keine Fortschritte erzielt», erklärte Dr. Stephen Liu, Georgetown University, Washington, USA. «Nun konnte mit den Ergebnissen der doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten IMpower133-Studie ein neuer Standard etabliert werden.» Durch die Zugabe des PD-L1-Antikörpers Atezolizumab zur platinbasierten Chemotherapie resultierte im Vergleich zu Carboplatin/Etoposid plus Placebo eine signifikante Verbesserung sowohl des OS (12,3 versus 10,3 Monate; HR: 0,70; p=0,0069) als auch des PFS (5,2 versus 4,3 Monate; HR: 0,77; p=0,017). Mit Ausnahme der Gruppe mit Hirnmetastasen profitierten alle Subgruppen hinsichtlich des OS von der Zugabe von Atezolizumab. Liu: «Das bedeutet, dass der Benefit nicht auf die Patienten mit hoher Tumormutationslast beschränkt war.» Die Verabreichung der Chemotherapie wurde durch die Zugabe von Atezolizumab nicht beeinträchtigt.
Liu SV et al.: IMpower133: primary PFS, OS, and safety in a ph1/3 study of 1L atezolizumab + carboplatin + etoposide in extensive-stage SCLC. WCLC 2018; Abstract PL02.07
Driver-Mutationen und Wirksamkeit der Immuntherapie
Im Zusammenhang mit der Checkpoint-Inhibitor-Therapie wurde stets ein geringeres Ansprechen bei Patienten mit onkogenen Driver-Mutationen postuliert. Allerdings ist die Datenlage dünn, da insgesamt nur eine niedrige Mutationshäufigkeit besteht und diese Gruppe weitgehend aus den Studien ausgeschlossen wird. Dr. Natalie Vokes, Dana Farber Cancer Institute, Boston, USA, präsentierte daher eine Analyse von 82 Patienten mit Driver-Mutationen (EGFR-Mutationen, ALK-, ROS1- und RET-Rearrangements, MET-Exon-14-Skipping-Mutation, BRAFV600M-Mutation), die ab der dritten Linie immuntherapeutisch behandelt wurden. «In dieser Gruppe unterschied sich das PFS nicht vom PFS in einer Wildtyp-Population, wenngleich sich ein Trend zu ungünstigeren Outcomes bei EGFR-, RET-, ROS1- und ALK-Aberrationen fand», berichtete Vokes. Einige Patienten dürften jedoch einen signifikanten Benefit durch die Checkpoint-Inhibitor-Gabe erfahren haben, da mindestens ein Patient in den Gruppen mit EGFR-, BRAF- oder MET-14-Aberration ein medianes PFS von über zwölf Monaten zeigte.
Auch die Responseraten unterschieden sich nicht wesentlich zwischen der Kohorte mit Mutationen und der Wildtyp-Population. Bei Vorliegen von EGFR-, ALK- und RET-Rearrangements zeigte sich ein Trend zu geringerem Ansprechen. «Die Tumormutationslast korrelierte nicht mit dem Ansprechen, weder in der gesamten Gruppe mit Driver-Mutationen noch bei verschiedenen Mutationssubtypen», so Vokes. Insgesamt zogen die Wissenschaftler den Schluss, dass der Nachweis onkogener Driver-Mutationen nicht dazu Anlass geben sollte, dem Patienten eine Immuntherapie vorzuenthalten. Dies gilt auch bei Vorliegen einer niedrigen Tumorlast. Die geringen Fallzahlen in der Studie machen aber eine Bestätigung durch weitere Untersuchungen notwendig.
Vokes N et al.: Efficacy and genomic correlates of response ofanti-PD1/ PD-L1 blockade in non-small cell lung cancers harboring targetable oncogenes. WCLC 2018; Abstract MA19.01
NELSON: Reduziertes Mortalitätsrisiko durch Volumen-CT-Screening
(siehe auch Bericht Seite 18.) Der Mortalitätsbenefit eines jährlichen Lungenkarzinom-Screenings mittels Niedrigdosis-CT konnte zwar im National Lung Screening Trial nachgewiesen werden, seither hat jedoch keine andere randomisierte, kontrollierte Untersuchung einen Überlebensvorteil ergeben. Diese Lücke schliesst nun die in den Niederlande und Belgien durchgeführte NELSON-Studie. «Bei insgesamt 15.792 Hochrisikopersonen erfolgte ein Screening mittels Volumen-CT», berichtete Dr. Harry de Koning, Erasmus MC, Rotterdam, Niederlande. Die Teilnehmer hatten eine Raucheranamnese von >10 Zigaretten/Tag über mehr als 30 Jahre oder >15 Zigaretten/Tag über mehr als 25 Jahre. Auch Personen, die sich in den letzten zehn Jahren das Rauchen abgewöhnt hatten, wurden eingeschlossen. 7.900 erhielten ein Screening zu vier Zeitpunkten (ein, zwei, vier und 6,5 Jahre), der Kontrollarm (n=7.892) nur eine Nachbeobachtung.«Positive Ergebnisse fanden sich in 2,2 Prozent, was eine 0,9-prozentige Lungenkarzinom-Detektionsrate bedingte», konstatierte de Koning.
Dies entspricht einem positiven prädiktiven Wert von 41 Prozent. Ein nicht eindeutiger Befund resultierte in 9,3 Prozent; Überweisungen zur weiteren Abklärung erfolgten lediglich in 2,3 Prozent. Tumore im Stadium Ia wurden im Screening-Arm weitaus häufiger detektiert als im Kontrollarm. Nach zehn Jahren betrug die Lungenkarzinom-bezogene Mortalitätsrate bei Männern 0,74 (p=0,003) und bei Frauen 0,61 (p=0,0543), d.h. durch das Volumen-CT-Screening war eine Reduktion der Sterblichkeit um 26 bzw. 39 Prozent eingetreten. «Diese Resultate übertreffen jene des National Lung Screening Trial und sprechen für eine substanzielle Reduktion der Lungenkarzinom-bedingten Mortalität bei beiden Geschlechtern», resümierte de Koning.
De Koning HJ et al.: Effects of volume CT lung cancer screening: morta lity results of the NELSON randomised-controlled population-based screening trial. WCLC 2018; Abstract PL02.05
ALTA-1L: Brigatinib versus Crizotinib
Dr. Ross Camidge, University of Colorado Cancer Center, Aurora, USA, stellte die erste vorab geplante Interimsanalyse der offenen, randomisierten Phase-III-Studie ALTA-1L vor. ALTA-1L verglich bei Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC den ALK-/ROS1-Inhibitor Brigatinib im Erstlinien-Setting mit dem Erstgeneration-ALK-Inhibitor Crizotinib. Rund 30 Prozent der Patienten in beiden Armen wiesen asymptomatische Hirnmetastasen auf. «Nach einem Follow-up von neun bis elf Monaten hatte die Studie bereits ihren primären Endpunkt erreicht», berichtete Camidge. Laut geblindetem unabhängigem Review schnitt der Brigatinib-Arm hinsichtlich des PFS signifikant besser ab (n.e. versus 9,8 Monate; HR: 0,49; p=0,0007). «Zwölf Monate nach Therapiestart waren 67 versus 43 Prozent der Patienten progressionsfrei …» Bei Vorliegen messbarer ZNS-Läsionen wurde eine signifikante Steigerung der intrakraniellen Ansprechrate dokumentiert (78 versus 29 Prozent ; OR: 10,42; p=0,0028). In der Gruppe mit Hirnmetastasen führte Brigatinib zu signifikanter Verlängerung des intrakraniellen PFS (n.e. versus 5,6 Monate; HR:0,27; p<0,0001).
Die Gesamtansprechrate unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Therapiearmen (71 versus 60 Prozent), allerdings war im Prüfarm die mediane Ansprechdauer noch nicht erreicht worden (versus 11,1 Monate im Kontrollarm). Brigatinib wies eine hohe Verträglichkeit auf, umso mehr, als die Toxizitäten der Substanz primär im Bereich von Laborauslenkungen lagen. Interstitielle Lungenerkrankungen bzw. Pneumonitiden, die innerhalb von 14 Tagen nach dem Therapiebeginn auftraten, wurden ausschliesslich im Prüfarm verzeichnet. Camidge: «Mit drei Prozent war die Rate jedoch nur halb so hoch wie unter der Gabe von Brigatinib als Folgetherapie von Crizotinib.»
Camidge DR et al.: Brigatinib vs crizotinib in patients with ALK inhibitor naive advanced ALK+ NSCLC: first report of a phase 3 trial (ALTA-1L). WCLC 2018; Abstract PL02.03
Poziotinib: EGFR-Hemmer mit Exon-20-Aktivität
Innerhalb der Gruppe der EGFR-Mutationen bestehen Unterschiede bezüglich des Ansprechens auf die etablierten EGFR-Hemmer. Eine seltene, nur schwer behandelbare Aberration ist die Exon-20-Mutation. «Mit dem Pan-EGFR-Inhibitor Poziotinib wurde ein therapeutisches Ansetzen an EGFR- und HER2-Exon-20-Mutationen ermöglicht», erläuterte Dr. John Heymach, University of Texas MS Anderson Cancer Center, Houston, USA, im Rahmen der WCLC 2018. Tatsächlich belegt eine offene Phase-II-Studie die hohe Aktivität der Therapie: Massiv vorbehandelte Patienten mit metastasiertem NSCLC und EGFR-Exon-20-Mutation erfuhren unter Poziotinib eine Gesamtansprechrate von 55 Prozent, die jene unter den zugelassenen EGFR-TKIs und etablierten Zweitlinientherapien (Docetaxel, Immuntherapie) übersteigt. «Es wurde ein dauerhaftes Ansprechen beobachtet», hielt Heymach fest. Zum Analysezeitpunkt waren sechs Patienten über mehr als ein Jahr behandelt worden. Das mediane PFS belief sich auf 5,5 Monate. Bei zwölf Patienten mit HER2-Exon-20-mutiertem NSCLC trat ebenfalls in 50 Prozent ein Ansprechen ein, das mediane PFS lag bei 5,1 Monaten. Insgesamt ergab die Untersuchung beherrschbare Toxizitäten, nur in drei Prozent waren Therapieabbrüche erforderlich. Poziotinib steht derzeit im Fokus einer internationalen Studie bei Patienten mit EGFRund HER2-Exon-20-Mutationen.
Heymach JV et al.: Phase II trial of poziotinib for EGFRand HER2 exon 20 mutant NSCLC. WCLC 2018; AbstractOA02.06
Lazertinib: Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation bei T790M
Lazertinib, ein irreversibler EGFR-Hemmer der dritten Generation, setzt sowohl an der Resistenzmutation T790M als auch an aktivierenden EGFR-Mutationen an, während der EGFR-Wildtyp ausgespart bleibt. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die Substanz die Blut-HirnSchranke überwinden kann. Cho et al. präsentierten im Rahmen des WCLC 2018 die Ergebnisse, die im Dosiseskalationsund -expansionsteil einer offenen Phase-I/II-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und erworbener Resistenz gegenüber einer vorangegangenen EGFR-Hemmer-Therapie generiert wurden. «Man sah vielversprechende Antitumoreffekte von Lazertinib mit einer objektiven Ansprechrate von insgesamt 61 Prozent unter allen Dosierungen», berichtete Dr. Byoung Cho, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea. Eine Krankheitskontrolle wurde in 89 Prozent erreicht. Auch bei Patienten mit Hirnmetastasen erwies sich die Therapie als aktiv und bewirkte eine intrakranielle Gesamtresponserate von 50 Prozent. Die Patienten zeigten ein langes Ansprechen, das im Maximalfall über 12,5 Monate hinausging. «Bis zu einer Dosis von 320mg kam es nicht zum Auftreten dosislimitierender Toxizitäten», so Cho. Kommendes Jahr wird eine globale Phase-III-Studie gestartet, die Lazertinib in der Dosierung 240mg täglich als Erstlinientherapie testen soll.
Cho BC et al.: Lazertinib, athirdgeneration EGFRTKI, in patients with EGFR-TKI-resistant NSCLC: updated results of a phase I/II study. WCLC 2018; Abstract MA26.09
Tepotinib: MET-Exon-14-Skipping-Mutation
Ebenso wie das EML4-ALK-Rearrangement zählt die MET-Exon-14-Skipping-Mutation bei Patienten mit NSCLC zu den seltenen Driver-Aberrationen. Mit Tepotinib konnte ein hochselektiver oraler MET-Inhibitor entwickelt werden, der in der einarmigen Phase-II-Studie VISION vielversprechende Aktivität an den Tag legte. «Die Patienten wurden in der Erst- bis Drittlinie mit Tepotinib 500mg pro Tag behandelt», erklärte Dr. Enriqueta Felip, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spanien. Unter der Therapie manifestierte sich in 35,0 Prozent ein objektives Ansprechen laut unabhängigem Review, eine Krankheitskontrolle wurde in 62,5 Prozent erzielt. Das Ansprechen hielt über einen medianen Zeitraum von 14,3 Monaten an. Laut Felip entwickelte der Grossteil der Patienten unter Tepotinib keine schweren Toxizitäten. «Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten peripheres Ödem und Diarrhoe, die in der Mehrzahl der Fälle eine milde bis mässige Ausprägung zeigten …»
Felip E et al.: Phase II data for the MET inhibitor tepotinibin patients with advanced NSCLC and METexon 14-skipping mutation. WCLC 2018; Abstract OA12.01
Prophylaktische Schädelbestrahlung: günstige Nutzen-Risiko-Ratio
Der randomisierten Studie von Arrieta et al. zufolge ist bei einem gesteigerten Risiko für die Entwicklung von Hirnmetastasen durch eine prophylaktische Schädelbestrahlung ein Benefit zu erwarten. Patienten mit EGFR- oder ALK-Aberrationen und/oder zum Diagnosezeitpunkt erhöhten CEA-Spiegeln (>20pg/ml) gingen in die Untersuchung ein. «Neben der zielgerichteten Therapie kam im Prüfarm eine prophylaktische Bestrahlung zur Anwendung, während die Kontrollgruppe nur beobachtet wurde», berichtete Dr. Oscar Arrieta, National Cancer Institute, Mexico City, Mexiko. Laut multivariater Analyse reduzierte die Radiatio das Risiko für intrakranielle Progression und Tod um 60 Prozent (p=0,006). «Nach 24 Monaten belief sich die kumulative Inzidenz der ZNS-Progression auf 22 versus 52 Prozent», führte Arrieta aus. Auch das mediane OS war im Prüfarm signifikant verbessert (42,8 versus 25,9 Monate; HR: 0,47; p=0,035). Kognitive Funktion und Lebensqualität zeigten keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Wie Arrieta abschliessend betonte, können diese Ergebnisse auch auf Patienten umgelegt werden, die Drittgenerations-Tyrosinkinaseinhibitoren erhalten. «Diese Substanzen besitzen eine höhere ZNS-Penetration, sind aber in vielen Ländern nicht verfügbar.»
Arrieta O et al.: Prophylactic cranial irradiation reduces the risk of brain metastases in high-risk lung cancer patients: EGFR and ALK mutations. WCLC 2018; Abstract MA08.02
Arrieta O et al.: Effect of prophylactic cranial irradiation on cognitive function and QoL in NSCLC patients at high risk of brain metastases. WCLC 2018; Abstract P01.01-03
Malignes Pleuramesotheliom: LUME-Meso-Phase-III-Daten
Das maligne Pleuramesotheliom ist ein seltener Tumor, der aus Zelllinien von mesothelialen Geweben entstammt. Global gesehen hat die Inzidenz dieses Tumors über das letzte Jahrzehnt stetig zugenommen, ein Peak wird für das Jahr 2020 erwartet. Das einzige seit 2003 zugelassene Therapieregime in dieser Entität ist Pemetrexed/Cisplatin mit einem medianen OS von einem Jahr (Scagliotti G et al., Clin Lung Cancer 2017; 18(5):589–93). In der Phase-III-Studie MAPS konnte der monoklonale anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie sowohl das mediane PFS als auch das OS verbessern. In der LUME-Meso-Phase-II-Studie zeigte die Kombination Nintedanib und Standardtherapie bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom und epitheloidem Subtyp den grössten Vorteil im PFS und OS. Daher wurde die globale, randomisierte, placebokontrollierte LUME-Meso-Phase-III-Studie mit mehr als 450 Patienten mit epitheloidem, malignem Pleuramesotheliom gestartet. Leider wurde in dieser Studie weder eine statistische Signifikanz noch eine klinische Bedeutung im PFS oder OS nachgewiesen. Die Studie konnte die Ergebnisse aus der Phase-II-Studie nicht bestätigen und damit auch nicht die Kombination von Nintedanib in Kombination mit Pemetrexed/Cisplatin für die Therapie beim malignen Pleuramesotheliom.
Scagliotti G: Nintedanib + Pemetrexed/Cisplatin in Patients with Unresectable MPM: Phase III Results from the LUME-Meso Trial. WCLC 2018; Abstract PL02.09
19th World Conference on Lung Cancer (WCLC), Toronto, 23.–26.9.18