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Les amyloïdoses systémiques représentent un groupe de maladies rares, acquises ou héréditaires, caractérisées par la déposition extracellulaire de matériel fibrillaire. Ce matériel, dit amyloïde, provient de différentes protéines, précurseurs de l’amyloïde, s’assemblant en feuillets ß-plissés et formant des fibrilles non ramifiées de 10 à 12 µm de diamètre.1
Les dépôts d’amyloïde peuvent être dus à une protéine anormale (par exemple, amyloïdoses héréditaires, amyloïdose AL), à l’exposition prolongée à une protéine normale mais produite en quantité excessive (par exemple, amyloïdose AA) et, pour des raisons inconnues, au processus naturel de vieillissement (amyloïdose sénile).2
Les amyloïdoses héréditaires représentent un groupe de maladies multisystémiques transmises de manière autosomique dominante. La plus fréquente d’entre elles, l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTR), fait l’objet de cet article. Les lésions organiques y sont la conséquence de la déposition tissulaire de fibrilles amyloïdes secondaires à une mutation de la transthyrétine (TTR). Nous aborderons ainsi l’épidémiologie, les manifestations cliniques, le diagnostic et le pronostic de cette maladie et insisterons sur les récents progrès thérapeutiques effectués dans le domaine.
La TTR est une protéine de transport constituée de 127 acides aminés et dont le gène se trouve sur le chromosome 18q12.1. Elle se présente dans le sang et le liquide céphalorachidien sous la forme d’un tétramère et transporte la thyroxine (T4) et le rétinol (vitamine A). Le site de synthèse principal de la TTR est le foie mais elle est également produite en faible quantité (< 5 %) par l’épithélium pigmentaire de la rétine et le plexus choroïde.3 La TTR a la capacité intrinsèque de former des agrégats de fibrilles amyloïdes insolubles (figure 1), qui peuvent induire une toxicité cellulaire ainsi que des dommages tissulaires.
Plus de 130 mutations ponctuelles dans le gène de la TTR sont connues.4 La plupart d’entre elles sont amyloïdogéniques, augmentant la probabilité d’une conformation défectueuse de la TTR en feuillets ß-plissés, avec une déstabilisation consécutive du tétramère. Un processus intracellulaire complexe aboutit au relargage de monomères qui subissent une auto-agrégation dans l’espace extracellulaire. Il s’ensuit la formation d’oligomères solubles non fibrillaires et de protofibrilles qui s’assemblent finalement en fibrilles amyloïdes insolubles.5 Ces protéines amyloïdes se déposent dans le système nerveux périphérique et autonome (SNA), le cœur, le tractus gastro-intestinal et les reins. La TTR étant également produite par la rétine et le plexus choroïde, les protéines anormales peuvent se déposer au niveau du corps vitré et des leptoméninges.
L’ATTR a été reconnue par Andrade au Portugal en 1952,6 puis au Japon en 19687 et en Suède en 1976.8 La mutation V30M (substitution de la valine en position 30 par une méthionine) est décrite et le gène de la TTR séquencé en 1985. En 1990, la transplantation hépatique (TH) est proposée comme approche thérapeutique.9 Depuis 2007, plusieurs nouvelles stratégies thérapeutiques sont en cours d’évaluation.
La mutation V30M est la plus répandue dans le monde. Il s’agit pratiquement de la seule variante rencontrée au Portugal, au Brésil et en Suède, où la maladie est endémique avec une prévalence de 1 : 538 dans le Nord du Portugal10 et de 1,5 % dans le Nord de la Suède.11 Cette mutation induit des manifestations neurologiques prépondérantes. Ainsi, l’ATTR avec substitution V30M est souvent appelée « neuropathie amyloïde familiale » ou « amyloïdose portugaise ». En France, en Allemagne et au Japon, environ 30 autres différentes mutations du gène de la TTR sont décrites.12 Aux Etats-Unis, la mutation la plus fréquente est la V122I (substitution de la valine en position 122 par une isoleucine).1 Cette mutation est notamment associée à une cardiomyopathie hypertrophique et restrictive.
Les facteurs influençant le phénotype et l’âge du début des manifestations cliniques des porteurs V30M ne sont pas connus. L’étude de différentes populations a révélé une variabilité de la pénétrance de la mutation : à 80 ans, la pénétrance est de 85 % au Portugal, au Brésil et en France et de 69 % en Suède ; à 50 ans, la pénétrance est de 60 % au Portugal et entre 10 et 20 % dans les familles françaises et suédoises.12,13 En Suisse romande, la communauté portugaise est relativement importante. Selon nos informations, une trentaine de familles porteuses ont été identifiées.
Le mode de présentation est varié. L’ATTR V30M est associée à une neuropathie et à une dysautonomie qui évoluent en parallèle ou en mode dissocié, avec ou sans atteinte d’autres organes, notamment cardiaque (tableau 1). Les manifestations neurologiques centrales sont exceptionnelles malgré la déposition d’amyloïde au niveau leptoméningé.14
Au Portugal, dans les régions endémiques, les patients présentent classiquement une forme précoce de la neuropathie et de la dysautonomie avec une détérioration rapide, alors que dans les régions non endémiques, les patients présentent une forme tardive, de progression lente et souvent avec une atteinte cardiaque.15 Les formes tardives apparaissent selon un mode semblant sporadique.
Les premiers symptômes apparaissent à l’âge adulte, en moyenne à l’âge de 35 ans au Portugal et plus tard en Suède, au Japon et en France. Il s’agit d’une neuropathie des petites fibres nerveuses, associant des difficultés à la reconnaissance de la douleur et de la chaleur et des paresthésies à type de brûlures. L’examen clinique à ce stade est fruste, avec des réflexes et une force musculaire conservés, sans autre déficit sensitif. La détection précoce des symptômes est cruciale car les nouveaux traitements, discutés plus loin, doivent être considérés à ce stade. En quelques mois, la perte de sensibilité s’étend à la partie proximale des membres inférieurs, avec des déficits moteurs et une altération des sensibilités fines, en lien avec l’atteinte des fibres nerveuses de plus gros calibre. La marche devient difficile, avec perte d’équilibre et steppage. La marche sans aide devient finalement impossible. Le patient peut subir des traumatismes non douloureux et développer des ulcères plantaires et une arthropathie.
Un syndrome du tunnel carpien est fréquent et souvent précoce. La conjonction d’un syndrome du tunnel carpien et d’une neuropathie sans cause apparente doit suggérer une amyloïdose.
Elle survient au stade précoce de la maladie, avec une dysfonction érectile ou une hypotension orthostatique. La constipation, avec ou sans diarrhées postprandiales, une gastroparésie et une perte de poids progressive en sont les manifestations principales. La dysurie et la rétention urinaire interviennent plus tardivement.1,15
La prévalence des lésions cardiaques varie fortement selon le type de mutations de la TTR, de moins de 10 % pour la mutation V30M à presque 100 % pour V122I.16 Le diagnostic est souvent posé tardivement, sauf en cas de screening familial spécifiquement dédié. Cliniquement, l’ATTR cardiaque se présente le plus souvent comme une insuffisance cardiaque lentement progressive. Plus rarement, la maladie peut se manifester par des lipothymies, une syncope ou une mort subite, associées surtout à des troubles de conduction atrioventriculaire.
L’atteinte rénale avec syndrome néphrotique et insuffisance rénale progressive est retrouvée chez environ un tiers des patients au Portugal mais chez seulement 6 % des patients dans les zones non endémiques.1,15
L’étape diagnostique la plus importante est celle d’évoquer l’ATTR (tableau 2).17 Ceci est relativement évident lors d’anamnèse familiale d’ATTR et de symptômes neurologiques évocateurs. Toutefois, dans les cas sporadiques, le délai diagnostique est de quatre ans en moyenne. Le diagnostic différentiel de l’ATTR comprend notamment la polyneuropathie chronique inflammatoire démyélinisante (CIDP), l’amyloïdose AL, le diabète sucré et la polyneuropathie alcoolique.18
Il est actuellement aisé de rechercher directement la mutation de la TTR, comme il s’agit d’un gène de petite taille.19 En raison de la sévérité du diagnostic, une biopsie tissulaire est cependant toujours requise. Une biopsie de la graisse abdominale, des glandes salivaires accessoires ou des organes atteints avec une coloration au rouge Congo révèle classiquement des fibrilles amyloïdes biréfringentes jaune-vert sous une lumière polarisée. La nature de la protéine précurseur des fibrilles amyloïdes peut être identifiée par des anticorps spécifiques ou par une analyse en spectrométrie de masse.
Un interrogatoire rigoureux à la recherche d’une dysautonomie et un examen clinique approfondi, notamment neurologique et cardiovasculaire, sont des éléments-clés du bilan d’extension de la maladie. Selon les manifestations cliniques, les examens neurologiques seront complétés par un électroneuromyogramme et par des investigations du SNA (test d’orthostatisme, test de la réponse sympathique cutanée, étude de la variabilité du rythme cardiaque en hyperventilation, etc.).
L’évaluation cardiologique est essentielle car l’atteinte cardiaque liée à l’ATTR conditionne le pronostic de la maladie. L’ECG peut révéler des signes typiques, mais peu sensibles de cardiopathie infiltrative. L’échocardiographie révèle classiquement un tableau de cardiopathie hypertrophique. La réalisation d’une imagerie de « déformation longitudinale » ou « strain imaging » montre un aspect typique d’épargne de la pointe du ventricule gauche, qui semble être un signe sensible et spécifique de l’amyloïdose cardiaque.20 L’IRM cardiaque avec injection de gadolinium demeure la modalité d’imagerie la mieux validée à ce jour pour dépister l’amyloïdose. Cet examen révèle typiquement un rehaussement tardif sous-endocardique global ne respectant pas les territoires coronariens, pattern virtuellement pathognomonique de l’amyloïdose.21 L’IRM permet en outre de dépister la maladie avant même la survenue d’une hypertrophie et de quantifier les dépôts de substance amyloïde par des séquences de cartographie T1, ce qui pourrait permettre en retour de quantifier la réponse à un éventuel traitement stabilisateur ou inhibiteur de la TTR.22–24 Finalement, un regain d’intérêt s’est dernièrement manifesté pour la scintigraphie au 99mTc-DPD (acide diphosphono-propano-dicarboxylique), utilisée surtout pour l’imagerie osseuse. Cette substance se fixe dans les dépôts d’amyloïde ATTR cardiaque avec une haute affinité et on estime que cette scintigraphie est positive chez tous les patients avec une ATTR cliniquement significative, aux dépens toutefois de la spécificité.25–27 Enfin, un enregistrement ECG sur 24 heures doit être discuté.
Plusieurs méthodes de classification de la progression de la maladie ont été proposées. Les stades de Coutinho et coll., facilement applicables en pratique quotidienne, sont exposés dans le tableau 3.28
Le traitement de l’ATTR est complexe et nécessite une approche multidisciplinaire. La place des traitements symptomatiques est majeure, afin de permettre de garantir la meilleure qualité de vie possible. Ils comportent des traitements de la neuropathie périphérique sensitivomotrice (antalgie, mesures de prévention et de soins des troubles trophiques, physiothérapie), la correction des manifestations végétatives (digestives, génito-urinaires, hypotension orthostatique), et le traitement des troubles ophtalmologiques et cardiaques éventuels. La figure 1 montre les sites d’action des différents traitements qui seront discutés ci-après.19 La TH reste le traitement de choix depuis les années 1990.29 Récemment, de nouvelles stratégies thérapeutiques prometteuses sont disponibles ou sur le point d’entrer en pratique clinique.
Selon le Familial Amyloid Polyneuropathy World Transplant Registry (FAPWTR),30 créé en 1995, plus de 2090 patients avec ATTR ont été transplantés du foie, dont 50 % environ au Portugal. Au Centre universitaire romand de transplantation (CURT), 17 TH pour ATTR ont été effectuées. La probabilité estimée de survie à dix ans pour les patients avec substitution V30M recevant une TH est d’environ 100 %, comparée à 56 % pour les patients non transplantés. Les résultats de survie pour la TH chez les patients avec une substitution non V30M sont inférieurs et s’élèvent à environ 60 % à cinq ans.
L’effet de la TH sur l’amélioration des symptômes neurologiques préexistants est modeste. Malgré la disparition de la protéine anormale, les dépôts déjà présents dans les tissus demeurent, avec de faibles chances de récupération. De plus, après la TH, la dysautonomie semble persister et la cardiomyopathie progresser, notamment chez les patients avec une substitution non V30M et chez les patients plus âgés.
Les greffes combinées sont communes chez les patients présentant une ATTR avec atteinte cardiaque (greffe foie-cœur) ou rénale (greffe foie-rein) avancée.
Le concept de « transplantation domino » est intéressant dans le cadre de la pénurie chronique d’organes. Comme il n’y a pas d’insuffisance hépatocellulaire, le foie d’un patient ATTR peut être greffé chez un autre receveur bien sélectionné, en attente d’une greffe hépatique pour une autre indication et chez qui les schémas d’allocation d’organes cadavériques ne permettent pas de transplantation dans des délais raisonnables. Dans ces cas, l’amyloïdose systémique de novo a été décrite chez les receveurs d’une « transplantation domino » et doit être dépistée.
En résumé, la TH représente un traitement efficace dans 70–80 % des cas pour arrêter la déposition anormale de la protéine mutée. Toutefois, les atteintes préexistantes à la greffe restent inchangées ou continuent à progresser. La sélection et l’identification précoce des patients (principalement stade I selon Coutinho et coll.) sont ainsi cruciales pour obtenir de bons résultats. Il convient ainsi d’adresser rapidement ces patients pour une évaluation spécialisée par un centre de transplantation.
Le tafamidis (Vyndaqel) a récemment été approuvé par l’European Medical Authority (EMA) pour le traitement des stades précoces de l’ATTR (stade I).31 Cette molécule se lie aux sites de liaison de la thyroxine de la TTR, permet de stabiliser le tétramère de TTR et entrave ainsi la formation de composants amyloïdogéniques. Une récente étude de phase II / III, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contre placebo, a montré un bénéfice sur les symptômes neurologiques, la qualité de vie et l’état nutritionnel des patients avec substitution V30M sur une période d’observation de 18 mois.32 Le traitement a été approuvé pour toutes les mutations de la TTR. En 2016, il n’est pas commercialisé en Suisse mais est disponible.
Le diflunisal (Dolobid) est un anti-inflammatoire non stéroïdien dont la propriété est de stabiliser les tétramères de TTR en se fixant également aux sites de liaison de la thyroxine. Dans une étude de phase III, randomisée, en double aveugle et contre placebo, 130 patients avec atteinte neurologique périphérique et autonome ont montré une réduction significative de la progression de l’atteinte neurologique et une qualité de vie stabilisée.33 Non approuvé, ce traitement pourrait également devenir une alternative thérapeutique efficace et bien tolérée. Il n’est pas disponible en Suisse.
Une étude préliminaire open-label de phase II incluant vingt patients a montré la stabilité de l’atteinte neurologique et cardiaque au terme de douze mois de traitement par doxycycline et acide tauroursodésoxycholique.34 Ce traitement n’est pas disponible en Suisse.
ISIS-TTRRx est un inhibiteur oligonucléotidique anti-sens de la TTR, administré par voie sous-cutanée. Il se lie à la portion humaine non traduite de l’ARN messager de la TTR et implique une dégradation de celui-ci. Cette approche interrompt ainsi la traduction de la TTR wild-type et mutée. Toutes les données rapportées actuellement font références à des études sur des volontaires sains chez qui il existe une diminution d’environ 80 % des taux plasmatiques de TTR après 4 semaines de traitement. Un essai clinique de phase II / III est en cours chez des patients avec ATTR (NCT01737398).35,36
Le patisiran (ALN-TTR02) et le revusiran (ALN-TTRsc) représentent deux small interfering RNA (siRNA), spécifiques à la TTR et encapsulés dans une nanoparticule lipidique (administration intraveineuse ou sous-cutanée, respectivement). Ils interagissent avec la TTR wild-type et mutée, en se liant à une séquence conservée de leur ARN messager commun. Dans une récente étude de phase I, la sécurité et l’efficacité du traitement de patisiran ont été testées chez 32 patients et 17 volontaires sains. Une diminution rapide des taux de TTR, comparée au placebo, a été mise en évidence.37 Le traitement était dans l’ensemble bien toléré, en dehors de réactions perfusionnelles légères à modérées. Une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contre placebo, est actuellement en cours (NCT01960348, étude APOLLO). Dans ces différentes études, les patients inclus pouvaient déjà être au bénéfice d’un traitement de tafamidis ou diflunisal.
Enfin, certains anticorps monoclonaux, dirigés contre certains composants de fibrilles amyloïdes (par exemple, serum amyloid P ou SAP), sont en cours d’évaluation (études de phase I).35 La combinaison de ces différentes stratégies thérapeutiques sera testée dans les années à venir, dans l’espoir d’obtenir des effets additifs ou synergiques. Sur la base des traitements actuels, un algorithme de prise en charge est proposé dans la figure 2.
L’ATTR est une maladie génétique multisystémique, dont le diagnostic ne doit pas être retardé, sous peine d’une progression irréversible des atteintes organiques, en particulier du système nerveux périphérique et autonome ainsi que du système cardiovasculaire. Du fait d’une communauté portugaise importante en Suisse et notamment en Suisse romande, le diagnostic d’ATTR doit être connu et évoqué en fonction de la présentation clinique. La TH, chez des patients bien sélectionnés, montre des résultats satisfaisants et améliore la survie des patients. De nouvelles attitudes thérapeutiques prometteuses sont en cours d’évaluation et font de l’ATTR un domaine en plein essor.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ L’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTR) est une maladie multisystémique autosomique dominante grevée d’un pronostic sombre
▪ Les manifestations cliniques principales sont la polyneuropathie axonale et la cardiomyopathie mais l’ATTR peut également toucher le système gastro-intestinal, les yeux et, dans les stades tardifs, les reins
▪ Les formes précoces et tardives se distinguent par leurs symptômes et leur pénétrance génétique
▪ L’étape diagnostique la plus importante est d’évoquer le diagnostic d’ATTR ; la biopsie et la génétique moléculaire confirment le diagnostic
▪ Les traitements actuels sont la transplantation hépatique et le tafamidis (stabilisateur de la TTR) ; de nouvelles options thérapeutiques prometteuses sont en cours d’étude