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[874] Inflammation et allergie
Activation des monocytes/macrophages dans l'inflammation chronique/stérile : régulation de l'homéostasie des cytokines
Généralités : La réponse inflammatoire a pour but de protéger l'organisme en éliminant les agents ayant causé des dommages aux cellules (par exemple, des micro-organismes ou des toxines) et les conséquences de ces dommages (par exemple, les cellules et les tissus nécrotiques). Elle est aussi nécessaire à l'initiation des mécanismes de guérison des tissus endommagés. L'inflammation doit être contrôlée dans le temps et dans l'espace afin d'éviter des développements nuisibles comme ceux que l'on observe dans les cas de septicité ou de maladies inflammatoires chroniques dont l'arthrite rhumatoïde (AR) et la sclérose en plaques (SEP). Les monocytes/macrophages ont des fonctions importantes dans les maladies inflammatoires chroniques/non-septiques générées par les lymphocytes T comme la SEP et l'AR. Les monocytes/macrophages sont les principales cellules qui produisent des cytokines pro-inflammatoires (IL-1 et TNF) aux sites inflammatoires lors d'inflammations chroniques/stériles et aiguës/infectieuses. Le contact direct de cellule à cellule avec les lymphocytes T stimulés (découvert dans notre laboratoire) est maintenant considéré comme un mécanisme important d'activation de la production de médiateurs inflammatoires (cytokines) par les monocytes/macrophages, en absence d'agents infectieux. Ce mécanisme est susceptible de survenir dans les maladies inflammatoires chroniques, en particulier dans la région périvasculaire des foyers inflammatoires où les lymphocytes T et les monocytes/macrophages sont en étroit contact. C'est également la région où l'apolipoprotein AI - un inhibiteur spécifique de l'activation mettre en contact-négociée des monocytes - s'accumule sur l'inflammation active.
Objectifs : Le but de notre projet est de caractériser les bases moléculaires du contact cellulaire avec les lymphocytes T stimulés par lesquelles les monocytes/macrophages sont activés à produire des cytokines et à se différencier/maturer. Dans ce but nous étudions des aspects critiques de ce mécanisme en répondant aux questions suivantes : A) Quels sont les ligands sur les lymphocytes T stimulés et les récepteurs sur les monocytes impliqués dans l'induction des cytokines B) Quels voies de transduction et facteurs nucléaires dans les monocytes/macrophages sont spécifiques de l'induction de cytokines par le contact avec les lymphocytes T stimulées, c.-à-d. qui ne sont pas impliqués dans la production de cytokines dans des conditions d'inflammation aiguë/infectieuse C) Les microparticules générées par les cellules T sont-elles capables de « transporter » à distance l'activation des monocytes par contact cellulaire avec les lymphocytes T D) Le contact cellulaire avec les lymphocytes T stimulés est-il impliqué dans la différentiation des monocytes en macrophages inflammatoires et E) l'activation par contact cellulaire des monocytes se produit-elle dans le système murin de la même manière que dans le système humain ?
Importance : La SEP et l'AR engendrent des handicaps profonds sur lesquels les traitements les plus récents (anti-TNF, interferon, glatiramer acétate, etc ont des effets bénéfiques, mais sont loin de guérir les patients. Le blocage spécifique de l'activation des monocytes/macrophages par les lymphocytes T, c.-à-d., l'inhibition de la production pathogène de cytokines pro-inflammatoires plutôt que le blocage de l'action celles-ci, constitue une nouvelle approche du traitement spécifique des patients, les fonctions bénéfiques des cytokines telles que celles du TNF dans la remyélinisation restant intactes. Ainsi l'identification des facteurs extra- et intracellulaires impliqués dans l'activation des monocytes/macrophages par le contact cellulaire avec les lymphocytes T pourrait amener à la caractérisation de nouveaux agents capables interférer avec la production de cytokine et contribuer à l'identification de nouveaux outils thérapeutiques.