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Le risque de mortalité coronarienne est augmenté chez les patients diabétiques de type 2 et les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité de cette population. Le traitement par un médicament hypolipémiant de la classe des statines ou des fibrates permet de diminuer le risque d'événements cardiovasculaires. Les bénéfices observés avec les statines dans différentes grandes études s'étendent également au sous-groupe de patients diabétiques inclus. Les statines sont le médicament de choix dans le traitement des patients diabétiques que ce soit en prévention primaire ou secondaire. Les données concernant les fibrates sont également convaincantes bien que moins nombreuses. Les fibrates représentent actuellement un deuxième choix thérapeutique notamment pour les patients avec une dyslipidémie diabétique typique. Le traitement hypolipémiant médicamenteux doit être instauré dans le cadre d'une prise en charge globale adaptée au patient individuel.
Le risque relatif de mortalité coronarienne est augmenté de deux à quatre fois chez les patients diabétiques de type 2.1,2 Les maladies cardiovasculaires sont responsables de 50 à 75% de la mortalité des diabétiques de type 2. L'hyperglycémie augmente principalement le risque de complications microvasculaires et, dans une moindre mesure, le risque cardiovasculaire.3 La présence d'autres facteurs de risque cardiovasculaire comme l'hypertension artérielle et la dyslipidémie jouent un rôle dans le développement des atteintes macroangiopathiques du patient diabétique. La prise en charge du risque cardiovasculaire doit bien entendu être individualisée et ne porte pas exclusivement sur le cholestérol et les interventions médicamenteuses.
Dans cette revue, nous résumons les bénéfices thérapeutiques du traitement médicamenteux hypolipémiant en termes de réduction du risque cardiovasculaire dans le diabète de type 2. Nous évaluerons la place des fibrates par rapport aux statines. Les bénéfices des statines sont établis à la fois dans des études de prévention primaire et secondaire. En ce qui concerne spécifiquement la population diabétique de type 2, les données sont moins nombreuses et découlent principalement d'analyses de sous-groupes, y compris pour l'étude la plus importante, la Heart Protection Study (HPS).4 Nous n'aborderons pas la question du traitement combiné par statine et fibrate en raison du peu de données sur les risques et les bénéfices d'une telle association.
Dans les anomalies lipidiques des patients diabétiques de type 2, on peut distinguer schématiquement deux types de profil.1 Premièrement, un profil lipidique semblable à celui de la population générale. Deuxièmement, des anomalies plus spécifiques avec une élévation des triglycérides et de la lipémie postprandiale et un abaissement du cholestérol HDL en présence d'un cholestérol total et LDL similaire à la population non diabétique.1 Ce dernier phénotype peut aussi s'observer chez des patients obèses avec une résistance à l'insuline sans perturbation de la glycémie et fait partie des caractéristiques du syndrome métabolique. Il semble que ces altérations soient secondaires au défaut d'action de l'insuline et non à l'hyperglycémie, bien que la correction de l'hyperglycémie améliore en partie la dyslipidémie.1 Les études épidémiologiques montrent qu'en moyenne, les patients diabétiques de type 2 ont des triglycérides plus élevés que la population non diabétique avec un cholestérol HDL plus bas alors que les taux de cholestérol total et LDL sont semblables.2
Le cholestérol total et le cholestérol LDL représentent des facteurs de risque cardiovasculaire chez le patient diabétique au même titre que pour les patients non diabétiques. Une analyse des données de l'étude UKPDS montre que l'élévation du LDL-cholestérol (et du cholestérol total), la baisse du HDL- cholestérol, l'hypertension, l'hyperglycémie et le tabagisme sont des facteurs de risque majeurs de maladie coronarienne chez le diabétique de type 2.3 Les anomalies du cholestérol et l'hypertension sont les plus clairement associées au développement d'une maladie coronarienne. Une réduction de 1 mmol/l du LDL correspond à une diminution du risque de 36% et une augmentation de 0,1 mmol/l du HDL à une diminution de 15% du risque de coronaropathie.3 Dans une autre étude, un HDL-cholestérol bas était le facteur de risque le plus prédictif d'événements coronariens majeurs chez les patients diabétiques.5 A taux égal de cholestérol, le risque cardiovasculaire absolu est plus élevé chez le diabétique de type 2, surtout pour les femmes chez qui le diabète «annule» l'effet protecteur du sexe féminin.5,6
Les fibrates agissent par l'intermédiaire des récepteurs PPAR-a (peroxisome proliferator-activated receptor-a).7,8 Ces récepteurs sont principalement exprimés au niveau du foie et du muscle. Leur activation entraîne une modification de l'expression d'enzymes impliquées dans le métabolisme lipidique (induction de l'expression de la lipoprotéine lipase et de l'apoA-I, inhibition de la production d'apoC-III,...). Il en résulte différents effets dont les principaux sont une diminution de la production hépatique de VLDL et une augmentation de leur clairance plasmatique ainsi qu'une augmentation du catabolisme des triglycérides. Ces modifications entraînent une baisse des triglycérides et une augmentation du cholestérol HDL surtout chez les patients avec des triglycérides élevés.7,8
Au même titre que les statines, les fibrates auraient également certains effets bénéfiques antiathéromateux indépendants de leur action sur les lipides (effets «non lipidiques» ou pléiotropes) comme une diminution de la résistance à l'insuline, une diminution de certaines protéines procoagulantes ou d'adhésion.9,10 Ces effets ne sont pas constants et pourraient être différents pour chaque fibrate.9 Comme pour les statines, l'importance clinique des effets pléiotropes n'est pas établie.
L'intérêt pour les récepteurs PPAR a été amplifié par l'introduction d'une nouvelle classe d'hypoglycémiants, les glitazones (rosiglitazone et pioglitazone). Ces molécules activent l'isotype g des récepteurs PPAR (PPAR-g), exprimé principalement dans le tissu adipeux. Les cellules immunocompétentes (monocytes, lymphocytes) présentes dans la paroi vasculaire expriment des récepteurs PPAR-a et g dont l'activation par des fibrates ou des glitazones pourrait avoir des effets anti-inflammatoires favorables sur la fonction endothéliale.11
Les fibrates sont une classe de médicaments en général bien tolérés. L'effet indésirable le plus fréquent est une intolérance digestive haute (dyspepsie). Il existe un risque de myosite surtout lors d'insuffisance rénale. Les fibrates sont métabolisés au niveau hépatique puis éliminés principalement par voie rénale ; une réduction de leur posologie est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Le risque de rhabdomyolyse est augmenté en cas de traitement combiné avec une statine particulièrement pour le gemfibrozil. Lors de traitement combiné, il semble donc prudent de choisir une statine qui ne soit pas métabolisée par le cytochrome CYP3A4 (par exemple la pravastatine ou la fluvastatine) bien que le mécanisme d'interaction ne soit pas connu. D'autres effets rapportés sont une perturbation des tests hépatiques et une augmentation de l'incidence de lithiases biliaires. La présence d'une insuffisance rénale ou hépatocellulaire sévère est une contre-indication à l'administration d'un fibrate. Finalement, les fibrates diminuent le métabolisme des antivitamines-K (Sintrom®, Marcoumar®) potentialisant ainsi leur effet.
Le tableau 1 présente les principaux fibrates et leur posologie usuelle.
Les statines, en inhibant une enzyme hépatique (HMG-CoA reductase), entraînent une diminution de la production du cholestérol. Cette réduction du cholestérol au niveau intrahépatocytaire stimule l'expression de récepteurs LDL qui vont augmenter la clairance plasmatique des LDL et ainsi en abaisser le taux.8,14
Une partie des bénéfices cliniques observés sous statine pourrait être indépendante de l'effet hypolipémiant (effets «non-LDL» ou effets pléiotropes).9,14 Différents travaux montrent une amélioration de la fonction endothéliale, une inhibition de la prolifération cellulaire dans les lésions athéromateuses (effet stabilisateur de la plaque), une diminution de protéines prothrombotiques (fibrinogène,...) ou de la protéine C réactive. L'importance clinique des effets pléiotropes des statines, indépendamment de l'effet hypolipémiant, n'est pas établie.
Les statines diminuent le cholestérol LDL de 20 à 40% et les triglycérides de 10 à 30% avec une augmentation de 5 à 10% du cholestérol HDL.15,16
Les résultats des différentes études sont résumés dans le tableau 2.
L'efficacité des statines chez les patients diabétiques de type 2 est basée sur des analyses de sous-groupes.
Il faut relever que les patients diabétiques inclus dans les grands essais thérapeutiques avec des statines étaient inclus sur la base de leur valeur de LDL et exclus si leurs triglycérides étaient élevés (4S : triglycérides ¾ 2,5 mmol/l, CARE et LIPID : triglycérides ¾ 4 et 5 mmol/l). 17,18,19 Le profil lipidique des patients diabétiques randomisés était donc «similaire» à celui de la population non diabétique. Par contre, les critères lipidiques d'inclusion dans l'étude VA-HIT (gemfibrozil) étaient en premier lieu un HDL bas (20
L'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) a inclus 483 diabétiques parmi les 4444 patients randomisés. La diminution du risquea d'événements coronariens était de 42% et similaire au bénéfice observé chez les patients non diabétiques.21
Dans l'analyse des résultats combinés des études CARE et LIPID,22 deux études de prévention secondaire avec la pravastatine 40 mg, la réduction du risque de maladie coronarienne était de 25% pour les diabétiques. Cette analyse portait sur les 1368 diabétiques inclus parmi les 13 173 patients des deux études initiales.
L'étude de prévention primaire WOSCOP23 avec la pravastatine ne comportait que 76 (1,2%) patients diabétiques qui ne sont pas analysables séparément.
La HPS4 est l'étude qui a inclus le plus grand nombre de patients diabétiques (5693 diabétiques sur 20 536 patients) dont 1981 avec une maladie coronarienne et 3982 sans coronaropathie connue (les patients sans coronaropathie pouvaient souffrir d'une artériopathie carotidienne ou des membres inférieurs). Le bénéfice du traitement était identique entre les diabétiques et les patients non diabétiques avec globalement une réduction de 25% des événements vasculaires majeurs tant en prévention secondaire ( 12%) qu'en prévention «primaire» ( 26%). Les patients randomisés dans l'étude étaient à haut risque cardiovasculaire (environ 5%/an d'événements dans le groupe placebo). L'étude a également montré que dans cette population à haut risque, le traitement par simvastatine était bénéfique même pour des patients avec un LDL-cholestérol
En conclusion, le bénéfice des statines est similaire entre les patients diabétiques et les patients non diabétiques. Sur la base des résultats de l'étude HPS, le traitement est efficace même pour des valeurs de cholestérol LDL = 3,5 mmol/l). Ces études ne portaient toutefois pas spécifiquement sur des patients avec une dyslipidémie diabétique typique.
Les fibrates entraînent une diminution de 20 à 50% des triglycérides avec une augmentation de 10 à 20% du cholestérol HDL. La réduction du cholestérol LDL est inconstante et au maximum de 5 à 20%.15,16
Les résultats des différentes études sont résumés dans le tableau 2.
Les études avec des fibrates sont moins nombreuses et portent sur des collectifs plus petits avec un faible nombre de patients diabétiques. Ces études n'ont souvent pas la puissance nécessaire pour montrer un bénéfice statistiquement significatif sur la mortalité coronarienne et a fortiori sur la mortalité globale.
L'étude VA-HIT20 (Veterans Affairs High-density Lipoprotein Intervention Trial) comptait 627 diabétiques parmi les 2531 hommes randomisés. Il s'agissait d'une étude de prévention secondaire portant sur le gemfibrozil. Le sous-groupe diabétique a bénéficié d'une réduction de 24% des événements cardiovasculaires similaire aux autres patients de l'étude. Sur le plan des modifications des lipides sous traitement, l'effet bénéfique s'observe avec une augmentation des HDL (+6%) et une baisse des triglycérides ( 30%) sans modification significative des LDL !
L'étude SENDCAP24 (St Mary's, Ealing, Northwick Park Diabetes Cardiovascular Disease Prevention) portait exclusivement sur des patients diabétiques (n = 164) en prévention primaire avec une réduction de 68% des infarctus du myocarde dans le groupe sous bezafibrate.
On peut mentionner l'étude DAIS25 (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) portant sur l'efficacité du fénofibrate spécifiquement chez des patients diabétiques (n = 418) en prévention secondaire (maladie coronarienne documentée d'au moins un vaisseau). Le critère lipidique majeur d'inclusion était un rapport cholestérol total/cholestérol HDL >= 4 (LDL ¾ 4,5 mmol/l et triglycérides ¾ 5,2) avec ainsi une dyslipidémie diabétique similaire aux anomalies typiques des patients diabétiques. Dans cette étude, où l'endpoint primaire n'était pas clinique mais angiographique ( 25 à 40% de progression des lésions athéromateuses coronariennes sous fénofibrate), on a également observé une diminution, certes non significative statistiquement, de 23% des événements cardiovasculaires.
La Helsinky Heart Study comptait seulement 135 diabétiques sur 4081 patients randomisés. On a observé chez les patients diabétiques sous gemfibrozil, en prévention primaire, une réduction non significative de 68% des événements cardiovasculaires.26 Dans une analyse ultérieure des résultats, ce sont principalement les sujets avec un excès pondéral (BMI > 26 kg/m2) présentant certaines caractéristiques du syndrome métabolique qui bénéficiaient du traitement par gemfibrozil.27 Deux observations similaires ont été faites pour l'étude VA-HIT dans une analyse post hoc. Premièrement, le gemfibrozil semblait plus efficace en termes cliniques chez les patients diabétiques par rapport aux non diabétiques. Deuxièmement, au sein des patients non diabétiques, le gemfibrozil était plus efficace pour les sujets avec les taux d'insulinémie les plus élevés.28
Les dernières recommandations américaines (NCEP, ATP III)15 considèrent le diabète de type 2 comme un équivalent coronarien ; c'est-à-dire que le fait d'être diabétique confère le même risque d'événement cardiovasculaire futur au patient que s'il était coronarien, soit un risque > 20% sur dix ans. A ce titre, quasiment tout patient diabétique devrait être sous un traitement hypolipémiant, à but de prévention «secondaire». Cette «équivalence» de risque est principalement basée sur les résultats d'une étude29 mais une publication récente,30 menée sur un plus grand collectif, montre que le risque des coronariens non diabétiques reste malgré tout supérieur au risque cardiovasculaire des patients diabétiques sans coronaropathie connue. Il nous semble donc prématuré de conclure à une équivalence de risque, surtout pour les patients les plus jeunes. Selon les recommandations américaines, européennes et suisses, l'abaissement du cholestérol LDL est le but premier du traitement avec des valeurs cibles optimales (lifestyle changes). Néanmoins, l'adjonction d'un traitement hypolipémiant visant à baisser le LDL sera souvent nécessaire, les statines étant alors le premier choix chez le patient diabétique comme chez le patient non diabétique.
Les recommandations de l'American Diabetes Association (ADA)31 sont similaires. Une place y est laissée aux fibrates pour les diabétiques avec un cholestérol HDL bas (
Dans la figure 1, nous présentons un schéma pour la prise en charge du risque cardiovasculaire chez le patient diabétique.
La prise en charge du patient diabétique, comme de toute affection chronique, est complexe et ne se limite pas au renouvellement d'une ordonnance médicale. L'évaluation du risque individuel à l'aide d'outils appropriés32,33 reste une des premières étapes. Par la suite, il est du ressort du médecin et du patient de discuter des bénéfices du traitement par une statine. Compte tenu de l'excellent profil de sécurité des statines, un traitement sera le plus souvent considéré mais les résultats en termes de bénéfice absolu seront différents d'un patient à l'autre. L'efficacité du traitement hypolipémiant est également à mettre en balance avec la prise en charge des autres facteurs de risque cardiovasculaire chez le même patient. En effet, il s'agit d'un comprimé supplémentaire ; le médecin et le patient doivent donc décider des priorités du traitement également pour en assurer une observance optimale.34 Faut-il prescrire une statine ou s'investir pour aider le patient à arrêter de fumer... ou les deux en même temps ? Dans un débat plus large, des questions de société (médicalisation de la population, mesures de prévention, promotion de l'exercice et de l'arrêt du tabagisme) et de coûts entrent également en ligne de compte. En prévention secondaire, que le patient soit diabétique ou non, le risque absolu de ces patients étant > 20% sur dix ans, un traitement est clairement indiqué.
Les patients diabétiques de type 2 ont un risque augmenté de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. La prévention cardiovasculaire chez le patient diabétique est donc une priorité, les critères de traitement appliqués dans les guidelines pour les patients diabétiques étant d'emblée ceux d'une prévention secondaire. Dans le cadre d'une prise en charge globale, l'efficacité d'un traitement hypolipémiant par une statine est démontrée et bénéfique pour la plupart des patients diabétiques de type 2 même pour des valeurs de cholestérol considérées encore récemment comme «normales». La valeur optimale de LDL-cholestérol est
a Nous avons choisi d'exprimer les réductions de risque en termes de réduction du risque relatif (RRR). Les études portant sur des populations dont le risque absolu diffère passablement (prévention primaire versus secondaire, différents taux de cholestérol à l'inclusion,...), l'efficacité en termes de réduction de risque absolu (et par conséquent en termes de Number Needed to Treat ou NNT) ne peut être comparée sans ajustement entre les études. De plus, la durée de suivi et la définition des endpoints sont souvent différentes d'une étude à l'autre.