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L’asthme est une maladie qui affecte près de 250 millions de personnes dans le monde, dont 20–25 % souffriraient d’une maladie non contrôlée modérée à sévère.1 Il en résulte une majoration du risque d’exacerbation et d’hospitalisation, avec une qualité de vie qui se retrouve significativement diminuée. Il s’agit d’une pathologie hétérogène dans laquelle divers sous-groupes sont définis, selon la pathogenèse impliquée, l’âge d’apparition des symptômes et leur sévérité. Des cytokines comme l’interleukine-4 (IL-4), l’IL-5 et l’IL-13 jouent un rôle majeur dans le processus inflammatoire sous-jacent, définissant un phénotype d’asthme dit « T Helper 2 (Th2) » qui concernerait jusqu’à 50 % des patients asthmatiques toutes sévérités confondues.2
Dans l’asthme sévère persistant, le recours à une corticothérapie systémique est fréquemment nécessaire, parfois au long cours, ce qui peut être la source d’effets secondaires sérieux et irréversibles. L’omalizumab, un anticorps monoclonal qui cible les immunoglobulines (Ig) E, est approuvé en Suisse depuis 2006 pour des patients souffrant d’asthme sévère persistant avec sensibilisation documentée à un allergène perannuel. Le mépolizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-5, représente une nouvelle option thérapeutique disponible en Suisse depuis 2016 pour le traitement de l’asthme éosinophilique sévère. Le dupilumab, un anticorps monoclonal dirigé contre la sous-unité α du récepteur de l’IL-4, est actuellement en cours de développement dans l’asthme avec des études préliminaires de phases 2a et 2b dont les résultats sont prometteurs.
Le mépolizumab est un anticorps monoclonal humanisé IgG1 dirigé contre l’IL-5, cytokine qui régule la croissance, la différenciation, le recrutement et l’activation des granulocytes éosinophiles. Il inhibe les effets biologiques de l’IL-5 en empêchant celle-ci de se lier à la chaîne alpha du complexe récepteur d’IL-5 exprimé à la surface cellulaire des éosinophiles, ce qui résulte en une diminution significative des éosinophiles dans le sang et dans les expectorations.3 Ce nouveau médicament est approuvé en Suisse depuis le 1er mai 2016 pour le traitement de l’asthme éosinophilique sévère selon les critères résumés dans le tableau 1.
Une méta-analyse récente, qui reprend les principales études randomisées comparant le mépolizumab au placebo dans l’asthme éosinophilique sévère (DREAM, MENSA et SIRIUS), 3–5 démontre une réduction de 50 % des exacerbations asthmatiques nécessitant une hospitalisation ou une visite dans un service d’urgences dans les groupes traités par rapport au placebo, pour une durée minimale de traitement de 24 semaines.6 Il semblerait que les taux sanguins d’éosinophiles avant traitement soient proportionnellement corrélés à l’efficacité du mépolizumab. En effet, une sous-analyse des études DREAM et MENSA démontre une réduction des exacerbations asthmatiques allant jusqu’à 70 % par rapport au placebo chez des patients ayant des taux sanguins initiaux d’éosinophiles ≥ 0,5 G / l (soit ≥ 500 cellules / µl).7 Par ailleurs, dans l’étude MENSA, une augmentation moyenne de 100 ml de volume expiré maximal en 1 seconde (VEMS) a été objectivée par rapport au début du traitement dans les deux groupes traités en comparaison avec le groupe placebo, de même qu’une amélioration significative du score de symptômes ACQ-5 (Asthma Contrôle Questionnaire).4 Dans l’étude SIRIUS, une épargne cortisonique significative a pu être mise en évidence dans le groupe traité par mépolizumab, avec une réduction du pourcentage médian de la dose de glucocorticoïdes de 50 % après 24 semaines, alors qu’aucune réduction de la dose de glucocorticoïdes n’a pu être observée dans le groupe placebo.5 Finalement, l’usage préalable d’omalizumab chez des patients avec asthme éosinophilique sévère n’aurait aucune influence négative sur l’efficacité d’une thérapie de mépolizumab prescrite ultérieurement.8
Contrairement à l’omalizumab qui nécessite une adaptation de la posologie selon le poids corporel et le taux sérique initial d’IgE, le mépolizumab comporte une posologie unique de 100 mg administrée par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont des céphalées (20 %) et des réactions cutanées locales au site d’injection (9 %), seules ces dernières étant significativement plus fréquentes par rapport au groupe placebo.4 Par précaution, chez les patients souffrant d’une helminthiase, celle-ci devrait être traitée avant l’initiation du mépolizumab. Précisons encore qu’il s’agit d’un traitement dont le prix est élevé (prix public de CHF 1572 pour un flacon de 100 mg), nécessitant une garantie de prise en charge préalable de l’assurance-maladie. Selon la liste des spécialités, sa prescription est réservée aux médecins spécialistes en pneumologie et immuno-allergologie.
Le dupilumab est un anticorps monoclonal humanisé, dirigé contre la sous-unité α du récepteur de l’IL-4, inhibant ainsi tant le signaling de l’IL-4 que de l’IL-13. Une étude randomisée contrôlée de phase 2a, publiée en 2013, évaluait l’efficacité du dupilumab chez 104 patients souffrant d’un asthme persistant modéré à sévère, avec éosinophilie sanguine ou un nombre augmenté d’éosinophiles dans les expectorations.9 Une diminution de 87 % des exacerbations asthmatiques dans le groupe dupilumab était observée après 12 semaines en comparaison avec le groupe placebo, de même que des améliorations significatives du VEMS, du débit expiratoire de pointe, de la fraction exhalée de monoxyde d’azote et de l’ACQ-5. Une nouvelle étude randomisée contrôlée de phase 2b, publiée en 2016 dans le Lancet, portant sur 769 patients souffrant d’un asthme persistant modéré à sévère, a évalué l’efficacité du dupilumab administré sur une période de 24 semaines.2 Une réduction de 70 % des exacerbations asthmatiques par rapport au groupe placebo a été observée dans le groupe traité (200 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines), de même qu’une amélioration significative du VEMS. Une augmentation transitoire des éosinophiles sanguins a été observée chez des patients traités par dupilumab avec taux sanguins initiaux d’éosinophiles ≥ 300 cellules / microlitre, évoquant une possible augmentation de l’IL-5 ou d’autres médiateurs activateurs des éosinophiles comme « effet rebond » du blocage du signaling de l’IL-4 et de l’IL-13. Un seul participant a développé un syndrome hyperéosinophilique ayant nécessité l’administration transitoire de méthylprednisolone. Une prudence toute particulière est donc de mise quant à la prescription de dupilumab chez des patients présentant des taux initiaux élevés d’éosinophiles dans le sang. Ainsi, une valeur d’éosinophiles sanguins supérieure à 1,5 G / l (> 1500 cellules / µl) représente un critère d’exclusion dans une étude de phase 3 évaluant l’efficacité du dupilumab actuellement en cours (NCT02414854). En dehors de cet aspect, seules des réactions cutanées locales au site d’injection semblent être légèrement plus fréquentes par rapport au groupe placebo, sans autre effet secondaire notable.
Dix ans après l’enregistrement de l’anticorps monoclonal anti-IgE omalizumab dans l’asthme allergique sévère persistant, la récente mise sur le marché de l’anticorps monoclonal anti-IL-5 mépolizumab offre une nouvelle option thérapeutique prometteuse aux patients atteints d’asthme éosinophilique sévère non contrôlé.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Dans l’asthme sévère persistant, le recours à une corticothérapie systémique est fréquemment nécessaire, parfois au long cours, ce qui peut être la source d’effets secondaires sérieux et irréversibles
▪ L’anticorps monoclonal anti-IL-5 mépolizumab offre une nouvelle option thérapeutique prometteuse aux patients atteints d’asthme éosinophilique sévère non contrôlé