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Développement d’un radioligand pour l’imagerie TEP de l’ACE2
Le Covid-19 présente une grande variabilité en termes de susceptibilité, de progression et de gravité des symptômes. Cette grande hétérogénéité peut s'expliquer par les différences interindividuelles dans l'expression des protéines responsables de l'infection des cellules hôtes par le SARS-CoV-2, telles que l'enzyme ACE2.
Contexte
La pandémie de Covid-19 a montré une grande variabilité dans la présentation, la progression et l'issue de la maladie. Une stratification adéquate et précoce des risques est essentielle pour éviter de surcharger les hôpitaux et les USI en vue des futures générations d'infections par le SARS-CoV-2. L'imagerie moléculaire utilisant TEP peut servir à la stratification des risques en évaluant l'expression et la régulation des facteurs clés de la maladie, tels que l'ACE2 - le récepteur d'entrée du SARS-CoV-2 - offrant ainsi des options de traitement personnalisées.
Objectifs
Le récepteur ACE2 est responsable de la susceptibilité de l'individu à l'infection avec SARS-CoV-2. Nous voulions développer un radioligand pour l'imagerie non invasive de l'ACE2 à l'aide de la TEP. Nous voulions fournir aux cliniciens un outil permettant d'étudier la dynamique de l'expression de l'ACE2 en fonction de l'âge, du sexe, de la morbidité préexistante, de la médication et des facteurs environnementaux, et ainsi permettre une stratification du risque.
Résultats
Ce projet a fourni des peptides ciblant l'ACE2 basés sur la structure du DX600, modifiés avec un chélateur pour la complexation d'un radionucléide (68Ga/67Ga) afin de permettre l'imagerie nucléaire par TEP ou par tomographie par émission monophotonique (SPECT). Parmi ces radiopeptides, 67Ga-HBED-CC-DX600 a montré les caractéristiques les plus prometteuses en ce qui concerne l'absorption dans les cellules exprimant l'ACE2 et les xénogreffes. Comme le radiopeptide n'a pas montré d'absorption indésirable dans les tissus non ciblés, il peut potentiellement être utile pour l'imagerie non invasive de l'ACE2. Bien que ce radiopeptide ait permis d'établir des modèles cellulaires et animaux précliniques et de comprendre les aspects critiques potentiels dans le contexte de l'imagerie de l'ACE2, il ne répondrait pas aux exigences de la traduction clinique. Parallèlement, nous avons développé un radioligand de faible poids moléculaire à base de 18F pour la visualisation non invasive de l'ACE2 par TEP. Un tel radioligand pourrait potentiellement être produit selon les bonnes pratiques de fabrication (GMP) à l'aide d'un module de synthèse automatique, comme c'est le cas pour la production de produits radiopharmaceutiques destinés aux patients. Bien que le radioligand ait montré des caractéristiques prometteuses, une optimisation supplémentaire de la structure chimique sera nécessaire pour améliorer sa pharmacocinétique et empêcher une accumulation indésirable dans le tractus intestinal. Bien que le radioligand ultime n'ait pas encore pu être identifié, nous sommes convaincus d'atteindre cet objectif dans le cadre d'un projet de suivi qui sera axé sur l'optimisation de la structure principale. En fin de compte, les cliniciens pourraient tirer profit d'un tel agent TEP, non seulement pour évaluer les patients atteints de Covid-19, mais aussi les patients souffrant de maladies cardiovasculaires, afin de leur proposer des options de traitement plus individualisées.
Contribution à la lutte contre la pandémie actuelle
Mettre au point un outil permettant de comprendre l'expression et la régulation de l'ACE2 en tant que facteur prédictif potentiel de l'issue grave de Covid-19. Lorsque nous comprendrons le rôle des acteurs clés dans le contexte d'une infection par le SARS-CoV-2, il sera possible de traiter les conditions défavorables dans certains groupes de population par des interventions spécifiques et de fournir des traitements aux patients à risque. Cela pourra s'avérer utile pour lutter contre les générations futures d'infections virales corona et de maladies cardiovasculaires en général.
Titre original
Développement d’un radioligand pour l’imagerie TEP de l’ACE2 : un outil pour étudier l’expression et la régulation du récepteur d’entrée du SARS-CoV-2