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Développement de méthodes
Généralement, on applique les prescriptions générales des directives de l'ICH pour le développement de méthodes lors des contrôles de libération.
Pour développer une méthode de libération, on peut dans un premier temps débuter avec une méthode standard, par exemple, pour des comprimés à libération rapide, avec la méthode à palette à 50 UpM avec 0,1 M d'acide chlorhydrique. Pour les substances actives difficilement solubles, il faut envisager dès le départ des agents solubilisants.
La libération de la substance active d'une forme posologique est influencée par différentes mesures. Il peut s'agir du pH du milieu de libération, de la vitesse de l'agitateur, du type et/ou de la concentration de l'agent solubilisant, mais aussi, le cas échéant, du type du déversoir utilisé. Il faut privilégier l'utilisation d'un milieu de libération aqueux, dont le volume doit être de 500 à 1000 ml. Idéalement, le pH du milieu doit être situé entre 1 et 6,8, et il ne doit jamais être supérieur à 8. Il faut également veiller à ce que la vitesse de rotation soit de 50 à 100 UpM et que la méthode choisie ne dépasse jamais les 150 UpM.
Pour vérifier que la méthode convient, il est également très utilise d'avoir un « bon » et un « mauvais » lot de comprimés lors des études de stabilités suivantes, car la méthode choisie doit être de toute façon discriminante. Ainsi, le pH du milieu peut aussi bien influencer la solubilité de la substance active que permettre de distinguer les bons lots de comprimés des mauvais. Lors du choix de l'agent solubilisant, il faut veiller à ce que les conditions de déversement soient atteintes, sans pour autant augmenter le dosage à cette fin de façon superflue, car cela influerait sur la matrice des comprimés. Pour les substances actives facilement solubles, il peut aussi être cohérent d'utiliser de très faibles quantités d'agent solubilisant pour éviter la formation de conglomérats. Une fois qu'une méthode est choisie, avant la validation analytique, il faut contrôler la robustesse de la méthode de libération. Si par exemple de petites modifications de pH ou de la concentration en sel ont une très grosse influence, la méthode doit être spécifiée ou retravaillée.
Validation de méthodes
Une fois qu'on a trouvé la « bonne » méthode de libération, il faut procéder à la validation analytique de cette méthode avant le début des essais cliniques. La validation ne doit être effectuée que sur des appareils qualifiés (IQ, OQ, PQ) et suivant les directives de l'ICH.
Les points importants sont la spécificité, la linéarité, l'exactitude et la précision de la méthode de mesure. Celle-ci est généralement une méthode basée sur la spectroscopie UV ou la HPLC. En fonction du type de méthode, la validation tient compte d'autres paramètres comme la dureté ou le filtrage.
Si on teste des substances photosensibles, il est recommandé de réaliser les examens dans un laboratoire à lumière jaune.
Pour les comprimés à libération retardée ou modifiée avec un temps de libération de plus de 8 heures, il est délicat de recourir à des systèmes manuels. Ici, la libération se fait généralement avec des systèmes semi-automatiques ou automatiques. C'est le moment de procéder au transfert de méthodes d'une méthode validée vers un système automatique.
En fonction du système utilisé, il faut de plus valider l'influence de l'échantillon (filtration, écoulement modifié), du succès du nettoyage, de la propagation, des adsorptions des substances actives et des paramètres spécifiques à l'appareil (par exemple temps de pompage).