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Un traitement hypoglycémiant optimal devrait stabiliser le profil glycémique entraînant ainsi rapidement un mieux-être du patient et permettre de prévenir les complications de micro et macroangiopathie à long terme.Les sulfonylurées remplissent ces conditions dans plus de 80% des situations et sont les antidiabétiques oraux les plus utilisés dans le traitement du diabète de type 2.L'optimalisation de la prescription de ces molécules est cependant subordonnée à une sélection du patient «idéal» et à un minimum d'enseignement de celui-ci (consignes diététiques, notions sur les hypoglycémies, gestion du traitement en cas de situations inhabituelles).Elles restent d'actualité malgré l'apparition de nouvelles molécules.
Le traitement de base du diabète non insulino-dépendant ou diabète de type 2 consiste à utiliser des mesures non pharmacologiques en première intention (adaptations diététiques, intensification de l'activité physique et réduction pondérale dans la plupart des cas). Bien que ces mesures se soient montrées efficaces, leur compliance sur le long terme est difficile.1 Lorsque ces mesures simples sont insuffisantes, un traitement médicamenteux peut être proposé.
Il existe quatre options thérapeutiques médicamenteuses dans le diabète de type 2 (fig. 1) :
I Augmentation de l'insulinosécrétion (sulfonylurées, métiglinides).
I Diminution de l'insulinorésistance (metformine, thiazolidinediones).
I Diminution de l'absorption intestinale des hydrates de carbone (inhibiteurs des *-glucosidases).
I Administration exogène d'insuline.
Un traitement hypoglycémiant optimal devrait stabiliser le profil glycémique (valeur de glycémie à jeun souhaitable 2
Les sulfonylurées remplissent ces conditions dans plus de 80% des situations et sont les molécules les plus utilisées dans le diabète de type 2. Elles restent d'actualité malgré l'apparition de nouvelles molécules.2,3,4
L'action hypoglycémiante d'un sulfonamide utilisé dans le traitement de la typhoïde a été mise en évidence en 1942 déjà par Jambon et coll. à Montpellier. Cependant, la première utilisation thérapeutique des sulfamides hypoglycémiants remonte à 1954.5
Les sulfamides hypoglycémiants ont une structure chimique se rapprochant des sulfamides antibactériens et diurétiques thiazidiques. C'est la partie hydrophile, qui est commune aux sulfonylurées, qui a un effet hypoglycémiant. La partie hydrophobe qui caractérise les différents agents médicamenteux intervient dans l'affinité de la liaison avec la membrane cellulaire.5
Les sulfonylurées agissent au niveau du canal potassique des cellules bêta. Elles entraînent une dépolarisation membranaire provoquant un influx du calcium. Cette augmentation du calcium intracellulaire induit une sécrétion insulinique.6 La résultante de cette cascade est une augmentation de la réponse de la cellule bêta entraînant une plus grande sécrétion insulinique suite à une stimulation glycémique ou par certains acides aminés.
Il n'y a pas de preuve formelle sur l'éventuelle action extrapancréatique directe des sulfonylurées. En effet, il n'y a pas de récepteur spécifique aux sulfonylurées dans les autres organes cibles réglant le diabète, à savoir les tissus musculaires, hépatiques et adipeux. Par ailleurs, les sulfonylurées sont inefficaces dans le diabète de type 1 ce qui laisse à penser que ces médicaments nécessitent un pancréas intact. Il semblerait plutôt que par leur effet hypoglycémiant les sulfonylurées entraînent une diminution de la glucotoxicité7 sur les tissus extrapancréatiques régulateurs de la glycémie permettant une plus grande sensibilité de ceux-ci à l'action de l'insuline.
On retrouve les mêmes canaux potassiques au niveau des cardiomyocytes et des cellules musculaires lisses des vaisseaux. Dans des conditions d'ischémie les canaux potassiques devraient être ouverts. L'inhibition de ces canaux par les sulfonylurées dans des conditions d'ischémie où ils devraient rester ouverts, pourrait contribuer à aggraver l'ischémie myocardique en diminuant le flux coronarien.6
Les sulfonylurées ont des interactions avec plusieurs molécules et leur effet hypoglycémiant peut être augmenté dans les situations suivantes :5,6,8
I Déplacement des sulfonylurées par liaison aux protéines plasmatiques (salicylates, fibrates, sulfonamides, miconazole).
I Diminution du métabolisme hépatique (coumariniques, IMAO, anti-H2, sulfonamides).
I Diminution de l'excrétion rénale (salicylates, sulfonamide, allopurinol).
Par ailleurs, certaines molécules ou certains médicaments ont une action hypoglycémiante intrinsèque qui va augmenter le risque d'hypoglycémie (insuline, alcool, salicylate, antidépresseurs).
L'hypoglycémie est l'effet secondaire le plus redouté des sulfonylurées.5,6,8,9,10 Les hypoglycémies sont souvent graves car selon la molécule utilisée, elles peuvent être plus durables que sous insuline. Elles sont, par conséquent, plus fréquentes avec des molécules de longue durée d'action biologique comme le glibenclamide. Il convient d'être particulièrement prudent avec les prescriptions diététiques ainsi qu'avec certaines interactions médicamenteuses qui peuvent potentialiser l'effet hypoglycémiant des sulfonylurées (cf. interactions médicamenteuses). Le patient devrait être informé des situations à risque pour une hypoglycémie, à savoir :
I Pendant ou après une activité physique inhabituelle.
I En cas d'erreur diététique (repas sauté, quantité d'hydrates de carbone insuffisante).
I Après une absorption importante d'alcool.
I En cas de surdosage médicamenteux.
Un autre effet secondaire délétère des sulfonylurées hypoglycémiantes est la prise pondérale consécutive à un hyperinsulinisme relatif.
Comme autres effets secondaires plus rares, communs à toutes les sulfonylurées, on note des réactions dermatologiques et hématologiques ainsi que des troubles gastro-intestinaux. Le chlorpropamide a deux effets secondaires spécifiques : un effet antabuse ainsi qu'un effet SIADH-like.
Certaines études semblent montrer un moins bon pronostic des patients traités par sulfonylurées en phase aiguë d'un infarctus du myocarde. Chez 185 patients traités par angioplastie coronaire après infarctus, le risque de décès était augmenté d'un facteur de 2,77 chez les patients traités par sulfonylurées.11 Par ailleurs, l'étude DIGAMI a montré un meilleur pronostic à court terme et à long terme chez les patients diabétiques traités par insuline au moment de leur infarctus et dans les trois mois suivants, comparés aux patients traités par antidiabétiques oraux.12
Les sulfonylurées diffèrent entre elles par leur durée d'action, leur métabolisme, leur puissance et leurs effets secondaires ainsi que la présence ou l'absence de métabolites actifs (tableau 2).5,6,8
A noter que la comparaison des demi-vies peut être un facteur confondant. En pratique clinique, il convient plutôt de regarder la demi-vie d'action biologique ainsi que la présence ou l'absence de métabolites actifs.
Le choix du traitement va tenir compte des caractéristiques du patient, à savoir essentiellement son âge, sa fonction rénale ainsi que la compliance médicamenteuse supposée. On tiendra également compte des caractéristiques du médicament à savoir son effet hypoglycémiant, sa demi-vie et sa durée d'action biologique ainsi que ses effets secondaires.
Les molécules qui ont une longue demi-vie d'action biologique (glibenclamide, glimépiride) peuvent être données une fois par jour ; elles sont donc des molécules de choix dans les situations de mauvaise compliance médicamenteuse. Elles entraînent une plus grande inhibition de la production hépatique nocturne de glucose et permettent par ce mécanisme un meilleur contrôle de la glycémie à jeun. Ces bénéfices sont cependant contrebalancés par un risque accru d'hypoglycémie (particulièrement avec le glibenclamide).
Chez les personnes âgées, il faut utiliser de préférence des molécules de courte demi-vie sans métabolites actifs (glipizide, gliclazide). Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine toutefois > 30 ml/min), des molécules sans métabolites actifs (glipizide, gliclazide) ou dont l'élimination n'est pas exclusivement rénale (glimépiride) peuvent être utilisées. En cas d'insuffisance rénale plus sévère, l'insuline est le traitement de choix.
Les sulfonylurées vont diminuer la glycémie à jeun de 3 à 4 mmol/l et entraîner une diminution de la glycémie moyenne de 20 à 40%, correspondant à une diminution de l'Hb glyquée de 1 à 2%. De façon concomitante, on note une amélioration du profil glycémique. L'effet maximal survient après quelques jours de traitement. Pour optimaliser l'efficacité du médicament, il convient de bien sélectionner le patient idéal. Celui-ci doit avoir un poids normal ou au maximum 160% du poids idéal. Son diabète devrait évoluer depuis moins de cinq ans, sa glycémie à jeun devrait être inférieure à 10 mmol/l.
ll est illusoire de passer à un traitement de sulfonylurées si les besoins insuliniques sont supérieurs à 0,5 U par kilo de poids corporel. Malgré une bonne sélection des patients, on peut s'attendre à 15% d'échec primaire.
Même après une excellente réponse initiale au traitement de sulfonylurées, on note des échecs secondaires (5-10% par année) justifiant l'addition d'antidiabétiques oraux possédant un mécanisme d'action différent. Une sous-analyse de l'étude UKPDS montre que 50% des patients initialement traités par un médicament nécessitent une thérapie multiple à trois ans et 75% des patients sont traités par plusieurs médicaments hypoglycémiants à neuf ans.13
La metformine a un effet hypoglycémiant qui s'additionne à celui des sulfonylurées, particulièrement intéressant chez les patients qui ont tendance à prendre du poids. La notion relevée par l'étude UKPDS que cette association médicamenteuse augmenterait le risque de mortalité liée au diabète mérite d'être contrôlée.
L'association des sulfonylurées avec une thiazolidinedione est théoriquement intéressante. Nous ne disposons pas encore d'étude avec les nouvelles molécules à disposition en Suisse (rosiglitazone, pioglitazone).
L'utilisation de l'insuline14,15peut être avantageuse en cas d'hyperglycémie matinale. Elle permet, mieux que tout autre traitement oral, lorsqu'elle est injectée au coucher, de diminuer la synthèse hépatique nocturne de glucose. Les excursions glycémiques postprandiales sont traitées avec l'adjonction d'un traitement diurne de sulfonylurées.
La sulfonylurée choisie doit être augmentée progressivement par palier de deux semaines sous contrôle de la glycémie. Ce traitement doit être pris 15 à 30 minutes avant les repas. Ceux-ci doivent impérativement comporter des sucres lents (féculents) et le patient doit être instruit sur les bases du régime diabétique.
Les autocontrôles glycémiques sont particulièrement utiles pour le patient et pour le médecin pour juger de l'efficacité du traitement.
L'efficacité des sulfonylurées est cependant limitée et des associations avec d'autres antidiabétiques oraux d'autres familles, voire avec de l'insuline au coucher sont possibles. En cas d'échec des sulfonylurées, d'autres traitements médicamenteux hypoglycémiants ou insuliniques peuvent être proposés.
Le principal risque des sulfonylurées est le risque d'hypoglycémie et le patient doit être instruit sur la prévention, les symptômes ainsi que le traitement de ces hypoglycémies.
La consommation d'alcool en dehors des repas est à éviter.
Le patient devra par ailleurs être instruit sur l'attitude à avoir en cas de maladie ou de vomissement et sur la façon d'adapter son traitement ou sa diète en cas d'activité physique inhabituelle.