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Le cancer du sein atteint une femme sur huit à dix en Europe et en Amérique du Nord. Son incidence augmente, sans élévation parallèle de la mortalité grâce à un diagnostic plus précoce et aux progrès des traitements. L'histopathologie intervient à plusieurs étapes de la prise en charge pluridisciplinaire des patientes. Nombre d'entre elles bénéficient d'une biopsie percutanée. La procédure du ganglion sentinelle permet, dans les centres où elle est pratiquée, aux deux tiers environ des patientes porteuses d'un carcinome invasif de petite taille de bénéficier d'une stadification axillaire adéquate en évitant le risque morbide associé au curage axillaire. L'examen histopathologique de la pièce d'exérèse du cancer primitif fournit des informations décisives pour l'indication et le choix d'un traitement complémentaire : critères pronostiques et critères prédictifs de la réponse des cellules tumorales à certains traitements. La technologie des micro-arrays devrait contribuer dans les années à venir à une meilleure connaissance des cancers du sein et une prise en charge des patientes affinée, mieux adaptée au risque individuel et aux caractéristiques biologiques de chaque tumeur.
Le cancer du sein atteint une femme sur huit à dix en Europe et en Amérique du Nord. On assiste à une augmentation de son incidence, sans élévation de la mortalité qui lui est liée grâce à la fois à un diagnostic plus précoce et aux progrès des traitements.1 Les conditions du diagnostic, les caractéristiques des cancers diagnostiqués, les indications thérapeutiques ont évolué au cours des dernières années et avec elles les informations attendues de l'examen anatomopathologique de la tumeur et des ganglions axillaires homolatéraux.
Elles sont de deux types.
Les aiguilles «fines» (de diamètre 14 Gauge ou plus) sont utilisées pour le diagnostic des nodules, palpables ou infracliniques détectés par l'échographie ou la mammographie. Le pathologiste reçoit une ou plusieurs carottes tissulaires de 0,1 cm de diamètre sur 1 à 4 cm de grand axe (fig. 1A). Le diagnostic de fibro-adénome ou de cancer, de même que l'évaluation du caractère invasif ou non invasif (in situ, intracanalaire) d'un cancer ne présentent généralement pas de difficulté sur ces «microbiopsies». Cette dernière information permet de programmer dans le même temps chirurgical l'exérèse de la tumeur et une exploration axillaire si le cancer est invasif. Elle est indispensable également avant d'envisager une chimiothérapie néo-adjuvante.
Une technique immunohistochimique est réalisable en routine sur ce type de prélèvement, pour la recherche de l'expression de récepteurs pour les strogènes et la progestérone par les cellules tumorales (fig. 2).
Cette microbiopsie diffère donc de la ponction-aspiration à l'aiguille fine qui fournit des cellules et non un échantillon de tissu. Sur des étalements cellulaires, la nature invasive ou intracanalaire du cancer est plus difficile à affirmer, l'immunohistochimie possible mais peu standardisée.
La biopsie assistée par aspiration, qui utilise des aiguilles de 14 Gauge au plus, est indiquée pour l'exploration de diverses anomalies mammographiques et plus particulièrement des foyers de microcalcifications. Les fragments tissulaires obtenus mesurent au moins 0,3 cm de diamètre sur 1,5 à 2 cm de grand axe (fig. 1B). L'utilisation d'une aspiration pour ramener les fragments biopsiques, en laissant l'aiguille en place au sein de l'anomalie biopsiée, permet la réalisation d'un grand nombre de prélèvements (jusqu'à plus d'une vingtaine).
Le but de cette méthode est d'éviter la biopsie chirurgicale à but diagnostique. Le résultat de l'examen histopathologique conditionne la prise en charge : surveillance des lésions bénignes, exérèse chirurgicale des carcinomes.
Le diagnostic de lésions non malignes mais associées à un risque accru de cancer du sein constitue une limite de la méthode. En effet, malgré l'importance du volume tissulaire examiné, il existe une possibilité de sous-évaluation.2 Ainsi, en cas d'hyperplasie canalaire atypique, la biopsie chirurgicale est indiquée, car elle peut révéler un carcinome. Les avis sont plus nuancés sur l'attitude à adopter en cas de découverte d'une hyperplasie lobulaire atypique ou de carcinome lobulaire in situ.2 Des points d'interrogation subsistent encore dans ce domaine et les modalités de décision d'exploration chirurgicale après biopsies assistées par aspiration seront encore affinées à l'avenir.
Cette procédure est actuellement utilisée dans de nombreux centres pour la prise en charge des patientes porteuses d'un cancer du sein invasif de petite taille.3-5 Elle est basée sur la détection du ou des (ils sont généralement au nombre de 2 ou 3) ganglions «sentinelles», premiers relais obligatoires dans le drainage lymphatique du cancer, et la recherche soigneuse de cellules tumorales intraganglionnaires par différentes techniques.
Sa mise en uvre implique une période d'apprentissage préalable d'une «chaîne» impliquant :
I les spécialistes de médecine nucléaire pour la détection des ganglions sentinelles par l'emploi de composants colorés ou/et (le plus souvent) radioactifs ;
I les chirurgiens qui prélèvent les ganglions ;
I les pathologistes, enfin, qui mettent en uvre une procédure particulière d'analyse de ces ganglions : débit en fines sections, recours fréquent à l'immuno-histochimie pour la recherche de cellules tumorales intraganglionnaires non détectées après coloration standard (fig. 3).
Cette approche amène à détecter des micro-métastases, foyers tumoraux intraganglionnaires de 0,2 cm ou moins, dont la signification pronostique est encore controversée.
Lorsque le ganglion sentinelle contient une métastase, et également en attendant le résultat d'études en cours s'il contient une micrométastase, un curage axillaire est pratiqué. Si les ganglions sentinelles ne contiennent ni métastase ni micrométastase, aucune exploration axillaire complémentaire n'est réalisée.
La procédure du ganglion sentinelle constitue un progrès significatif dans la prise en charge des patientes atteintes d'un cancer du sein. Le dépistage mammographique entraînant le diagnostic de tumeurs de plus petite taille, avec un moindre risque d'envahissement axillaire, cette procédure permet actuellement aux deux tiers des patientes environ d'éviter la morbidité (stase lymphatique notamment) associée à un curage axillaire, qui se révélerait négatif.3-5
A contrario, cette procédure n'est pas indiquée lorsque la probabilité d'envahissement ganglionnaire axillaire est élevée (grosse tumeur, ganglion palpable suspect).
Le dépistage mammographique, individuel ou de masse, aboutit au diagnostic de cancers invasifs de plus petite taille et également d'un plus grand nombre de carcinomes canalaires in situ. L'évolution des conditions du diagnostic a modifié le visage de cette maladie.6-8
Les carcinomes canalaires in situ (CCIS, carcinomes intracanalaires, Ductal carcinoma in situ, DCIS) sont des cancers du sein dont la croissance se limite à la lumière du système canalaire, sans franchissement de la paroi du canal. Les lésions sont fréquemment de petite taille (moins de 1,5 cm, voire moins de 0,5 cm) et des études anatomiques ont démontré qu'elles étaient le plus souvent limitées à un quadrant de la glande mammaire. Le traitement conservateur est ainsi devenu un standard pour ces lésions considérées auparavant comme une maladie diffuse de l'arbre galactophorique.7
A une classification histologique reposant sur l'aspect architectural des CCIS ont succédé des classifications basées sur le grade nucléaire : haut, intermédiaire, bas.6 Un haut grade nucléaire et la présence de nécrose ont été associés à un risque plus élevé de récidive locale après traitement conservateur, récidive qui se fait sous forme de cancer invasif dans 40 à 50% des cas.
Plusieurs auteurs considèrent toutefois qu'une exérèse chirurgicale complète est le critère essentiel pour prévenir la récidive locale.6,7
Ceci impose au radiologue, au chirurgien et au pathologiste des contraintes strictes :
I repérage préopératoire ;
I radiographie orientée de la biopsie ;
I abstention d'examen extemporané ;
I analyse histopathologique exhaustive incluant les tranches de section ;
I complément de chirurgie si celles-ci ne sont pas saines.6-8
Cette collaboration pluridisciplinaire a pour but l'exérèse et l'analyse histologique complètes de la zone d'anomalies mammographiques.
Outre l'obtention de tranches de section en tissu sain, il est essentiel d'exclure l'existence d'un contingent de cancer invasif.
Le curage axillaire n'est pas indiqué en cas de carcinome canalaire in situ pur, c'est-
à-dire sans contingent invasif associé.7 L'intérêt de la procédure du ganglion sentinelle est à l'étude pour certaines situations, notamment les carcinomes canalaires in situ étendus (plusieurs centimètres).9
La classification des CCIS pourrait être encore remaniée à l'avenir sur la base d'une meilleure connaissance des anomalies génétiques qui leur sont associées. Ce type d'études est toutefois difficile à mener, en l'absence de véritable «tumeur», au sens macroscopique du terme. Elles nécessitent l'emploi de techniques d'amplification de matériel obtenu par microdissection. Il existe déjà des arguments en faveur de l'existence d'au moins deux voies de transformation et de progression cancéreuses dans la glande mammaire, qui semblent déterminées dès le stade préinvasif : les carcinomes canalaires in situ de bas grade nucléaire sont susceptibles d'évoluer vers un carcinome canalaire invasif de bas grade histopronostique, les carcinomes canalaires in situ de haut grade nucléaire vers un carcinome canalaire invasif de haut grade histopronostique.
Actuellement, plus de 60% des CCIS sont infracliniques, détectés par une mammographie de dépistage. Le taux de récidive locale est de l'ordre de 13% après chirurgie conservatrice et radiothérapie. La survie globale des patientes est de plus de 95% à dix ans dans la plupart des séries récentes.8
Le carcinome lobulaire in situ et l'hyperplasie lobulaire atypique, regroupés sous le terme de néoplasie lobulaire, ne sont pas des cancers du sein mais des marqueurs de risque. Leur découverte dans une biopsie mammaire indique un risque de cancer du sein multiplié, par rapport aux femmes du même âge, par 3 à 10 selon l'existence d'antécédents familiaux de cancers du sein et le statut hormonal (ménopause, traitement susbstitutif). Le risque concerne les deux seins, avec cependant un risque accru pour le sein homolatéral.10
Elle fournit une liste d'informations pronostiques, relatives aux risques de récidive métastatique et de récidive locale, et prédictives de la réponse des cellules tumorales à certaines thérapeutiques. Ces informations fournissent des éléments de réponse à deux questions principales qui sont :
I le risque d'évolution métastatique justifie-t-il l'emploi d'un traitement adjuvant systémique ?
I et si oui, la tumeur est-elle susceptible de répondre à un traitement hormonal ?
Plus de 90% des femmes porteuses d'un cancer du sein ne présentent pas de métastases à distance cliniquement décelables au moment du diagnostic (M0 de la classification TNM). Le risque d'apparition ultérieure de métastases, dont meurent les patientes, est établi au moment du diagnostic initial en deux catégories : faible, et moyen/fort (tableau 1).11 Il est apprécié sur un ensemble de critères concernant d'une part, la femme et son statut hormonal, et d'autre part, les caractéristiques de la tumeur.11
Le rôle du pathologiste est de déterminer de manière standardisée :
I la taille tumorale et le statut des ganglions axillaires, qui constituent le stade pathologique d'extension tumorale (critères pT et pN respectivement du système pTNM) ;
I le type et le grade histopronostique de la tumeur (ce dernier selon une version modifiée du système établi par Scarff, Bloom, et Richardson) ;
I l'expression de récepteurs hormonaux par les cellules tumorales ;
I et l'existence d'une invasion vasculaire péritumorale.11,12
L'enjeu est d'adapter le traitement systémique (chimiothérapie, hormonothérapie) au risque métastatique et notamment d'éviter le sur-traitement de patientes à faible risque métastatique.11
Plusieurs critères ont été associés à un fort risque de réévolution tumorale dans le même sein, après exérèse conservatrice d'un carcinome invasif.
Ces critères sont : des tranches de section atteintes par le carcinome invasif ou par une composante carcinomateuse in situ associée, un haut grade histopronostique, une invasion vasculaire. Des critères ne relevant pas de l'histopathologie entrent également en compte, de façon variable selon les études : le jeune âge de la patiente, l'existence d'antécédents familiaux de cancers du sein.
Ces critères de risque de récidive locale sont pris en compte pour décider d'un complément éventuel de traitement chirurgical local conservateur ou par mastectomie, ou/et des conditions d'une éventuelle reconstruction mammaire.
Deux types de traitement sont concernés : l'hormonothérapie et le trastuzumab (Herceptin®).
Un traitement hormonal (tamoxifène ou autre) ne peut être envisagé que si les cellules tumorales possèdent des récepteurs pour la progestérone ou/et les strogènes.11
Depuis une dizaine d'années, l'expression de ces récepteurs est déterminée en routine par immunohistochimie (fig. 2). Cette technique est réalisable sur divers types d'échantillons : pièce opératoire, biopsie transcutanée. Elle est pratiquée sur des coupes supplémentaires (de 4 microns d'épaisseur) réalisées à partir du matériel utilisé pour le diagnostic et ne compromet pas celui-ci, même sur de petites tumeurs. La technique doit être standardisée.11 Le marquage est nucléaire (fig. 2). Le résultat doit être exprimé quantitativement, en pourcentage de cellules marquées.11 Un seuil de 10% de cellules marquées est généralement requis pour la décision d'hormonothérapie.
Un traitement par trastuzumab (Herceptin®) ne peut, de même, être envisagé que chez les patientes dont les cellules tumorales surexpriment fortement, à leur surface, la protéine HER2 (c-erbB2). Cette forte surexpression est observée dans 10 à 30% des cancers du sein invasifs. Elle est recherchée également par immunohistochimie (fig. 4), ou/et par l'amplification du gène HER2/c-erbB2, détectée par hybridation in situ en fluorescence (FISH) et corrélée à une forte surexpression de la protéine.
Cet anticorps humanisé anti-HER2, premier des traitements dits «ciblés» utilisé dans le cancer du sein, est employé en association avec la chimiothérapie. Il a permis d'améliorer les taux de réponse et la survie en situation métastatique. Son intérêt en situation adjuvante, au moment du traitement initial de la tumeur primitive, est en cours d'étude.
Aucun des facteurs biologiques associés à la réponse aux chimiothérapies (P53, UPA, etc.) n'a, à ce jour, été jugé suffisamment contributif et standardisable pour être utilisé en dehors d'essais thérapeutiques.11
Ces critères ont néanmoins leurs limites, dans la prédiction du risque métastatique principalement.
Les informations fournies par les techniques de micro-arrays sur l'expression de multiples gènes déterminées de manière simultanée dans une tumeur donnée, permettent d'établir des profils tumoraux dont la signification pronostique serait supérieure à celle du schéma ci-dessus (tableau 1).13
Ces techniques devraient également contribuer à l'avenir au choix de thérapeutiques adaptées aux caractéristiques de chaque tumeur : potentiel prolifératif, métastatique, angiogenèse, etc. Leur réalisation, qui nécessite des échantillons tumoraux non fixés, frais ou congelés, reste encore du domaine de la recherche. A moyen terme, elles prendront probablement une place croissante dans la prise en charge des patientes atteintes d'un cancer du sein.
Les progrès du diagnostic et du traitement ont modifié plusieurs aspects de l'analyse anatomopathologique des cancers du sein. Le rôle des pathologistes est de fournir aux cliniciens toutes les informations utiles au choix d'une stratégie de traitement adaptée au pronostic individuel et aux caractéristiques de la tumeur.11,13 La fréquence de cette maladie, sa diversité biologique, l'importance pour les décisions thérapeutiques des informations fournies par l'histopathologie, impliquent de la part des pathologistes une exigence de standardisation des procédures d'examen, des techniques, notamment des examens et techniques nouvellement introduits, et de la formulation des résultats.