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La maladie de Berger ou néphropathie à IgA est la glomérulopathie la plus fréquente dans le monde. Elle est caractérisée soit par des épisodes d'hématurie macroscopique coïncidant avec une infection ORL ou par une hématurie microscopique persistante. Son évolution n'est pas toujours bénigne puisque 50% des patients vont évoluer vers un certain degré d'insuffisance rénale. Il n'existe pas de traitement spécifique et la prise en charge thérapeutique repose sur le contrôle strict de la tension artérielle et de la protéinurie. Le traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine est en principe indiqué d'emblée. L'administration de corticostéroïdes seuls ou en association avec un traitement immunosuppresseur s'adresse aux formes plus agressives d'emblée ou d'évolution défavorable malgré le traitement symptomatique.
Bien que longtemps considérée comme une glomérulopathie à excellent pronostic, il est actuellement bien reconnu qu'un nombre non négligeable de patients atteints d'une néphropathie à dépôts d'IgA ou maladie de Berger peuvent évoluer vers l'insuffisance rénale terminale. Environ 50% des patients progressent vers un certain degré d'insuffisance rénale et 20 à 30% vers une insuffisance rénale terminale après 20 à 25 ans d'évolution.1 C'est la glomérulopathie la plus fréquente dans la population des patients dialysés.1
Il est donc nécessaire de reconnaître cette entité, les facteurs de risque d'évolution défavorable et établir une attitude thérapeutique.
La néphropathie à IgA a été décrite en 1968 par Berger et Hinglais.2 Il s'agit de la glomérulopathie la plus répandue dans le monde. Sa prévalence, exprimée par son pourcentage dans l'ensemble des glomérulonéphrites, est de l'ordre de 20-40% en Asie, en Australie et en Europe méridionale alors que ce pourcentage ne dépasse pas 10% aux Etats-Unis.1 La variabilité géographique de sa prévalence traduit d'une part une probable susceptibilité génétique et d'autre part une politique médicale non uniforme de dépistage et de biopsie rénale. En Europe l'incidence de cette maladie est de l'ordre de 15 à 40 nouveaux cas par million d'habitants par année. Pour des raisons inexpliquées, les populations blanches et asiatiques semblent davantage atteintes que les Noirs. Les hommes sont plus souvent atteints que les femmes avec un ratio 6:1 en Europe.1
Dans la grande majorité des cas la néphropathie à IgA est une maladie rénale isolée sans antécédent ou association clinique.3 Toutefois, une glomérulonéphrite avec dépôts mésangiaux d'IgA peut se voir lors d'un purpura de Henoch-Schönlein.4 Il s'agirait d'une forme «systémique» de la néphropathie à IgA et qui se caractérise par un purpura palpable, une atteinte rénale, des douleurs abdominales et de arthralgies. Il existe également des formes dites «secondaires» de néphropathie à IgA chez des patients présentant des maladies hépatiques, des maladies inflammatoires, auto-immunes ou lymphoprolifératives et chez les patients infectés par le VIH (tableau I).
Chez 40-50% des sujets de moins de 40 ans, le mode de présentation clinique est un épisode d'hématurie macroscopique accompagné ou non de douleurs des loges rénales et coïncidant avec une infection des voies aériennes supérieures. Dans 40-50% des cas, le diagnostic de maladie de Berger est posé lors d'une investigation d'une hématurie microscopique isolée ou associée à une protéinurie, découverte fortuitement. Le syndrome néphrotique est un mode de présentation rare, chez moins de 5% des patients. De même, l'insuffisance rénale aiguë (IRA) est inhabituelle lors de la néphropathie à IgA.3 L'IRA peut résulter d'une atteinte glomérulaire particulièrement agressive et de mauvais pronostic. Elle peut aussi survenir lors d'un épisode d'hématurie macroscopique, sur une obstruction des tubules rénaux par des cylindres érythrocytaires. Dans ce cas, l'IRA est le plus souvent transitoire et de bon pronostic.
Lors du diagnostic, 10-20% des patients se présentent avec une insuffisance rénale avancée, en l'absence d'hématurie macroscopique ou d'autres symptômes ayant permis de suspecter la maladie de Berger, demeurée asymptomatique de façon prolongée.
L'évolution n'est pas toujours bénigne puisque 50% des patients vont évoluer vers un certain degré d'insuffisance rénale, 20% environ des patients présenteront une insuffisance rénale terminale après vingt ans d'évolution.1
La maladie de Berger peut être suspectée sur la base de la présentation clinique mais le diagnostic définitif repose sur l'analyse de la biopsie rénale. Cette analyse comprend l'examen par microscopique optique, microscopie électronique et l'examen immuno-histochimique. (figure 1).
Ce dernier doit identifier la présence de dépôts caractéristiques, essentiellement mésangiaux, constitués principalement d'IgA (typiquement accompagné de C3, parfois d'IgG, rarement d'IgM).3 Ces dépôts d'IgA peuvent être présents également et dans une moindre mesure dans la paroi des capillaires glomérulaires. L'aspect en microscopie optique est celui d'une glomérulonéphrite focale mésangioproliférative. Néanmoins le spectre va de l'expansion discrète du mésangium glomérulaire à la glomérulonéphrite proliférative sévère avec prolifération cellulaire mésangiale, endocapillaire et extracapillaire (formation de croissants cellulaires). Il existe plusieurs systèmes de classification, dont ceux de Lee et Haas comprenant chacun cinq classes de sévérité croissante. Selon Haas,5 la gravité des lésions histopathologiques corrèle avec la survie rénale. Les facteurs de mauvais pronostic sont la gravité de la glomérulosclérose, l'importance de la fibrose interstitielle et la prolifération caractérisée par la présence de croissants cellulaires. L'expansion et l'hypercellularité mésangiale ne sont pas définitivement prouvées comme étant de mauvais pronostic. La microscopie électronique permet de visualiser des dépôts osmiophiliques denses au niveau des aires mésangiales et paramésangiales.
La pathogenèse de la néphropathie à IgA n'est pas complètement éclaircie. Elle implique plusieurs mécanismes : synthèse de l'IgA (IgA1), anomalie de glycosylation de l'IgA1, déposition au niveau du mésangium glomérulaire, réponse inflammatoire, susceptibilité génétique.10
L'extrême variabilité concernant la sévérité de lésions histologiques, le traitement instauré et la durée du suivi explique les résultats controversés des études qui ont tenté d'établir des facteurs cliniques de mauvais pronostic pour une évolution vers l'IRC. Se basant sur des études sélectionnées, D'Amico 6 a effectué une analyse uni- et multivariée afin de déterminer les facteurs associés à un pronostic défavorable. Lors du diagnostic, une IR, une HTA ou une protéinurie sont des facteurs hautement prédictifs d'une évolution défavorable. Durant le suivi, la persistance ou l'aggravation de la protéinurie ou l'apparition d'une HTA le sont également.6 Il s'agit donc de marqueurs non spécifiques pour la néphropathie à IgA mais plutôt de la sévérité de toute néphropathie sous-jacente. L'abondance de l'érythrocyturie était un marqueur de mauvais pronostic dans quatre études sur cinq. L'absence de macrohématurie dans l'anamnèse au moment du diagnostic était un marqueur défavorable dans 11 études sur 19.6 D'autres facteurs de risque d'évolution défavorable, controversés sont l'âge avancé et le sexe masculin.
Ce n'est que dans les années 80 que la néphropathie à IgA a réellement été reconnue comme une cause significative d'IR terminale. Dès lors, l'attention s'est tournée vers le développement de stratégies thérapeutiques. 7 (figure 2). Actuellement, les propositions thérapeutiques ont évolué sur la base d'études dont certaines ont un recul de dix ans d'évolution.8,9 Il faut souligner néanmoins que l'analyse de la littérature sur ce sujet est difficile en raison de l'hétérogénéité en ce qui concerne la gravité de l'atteinte rénale, des combinaisons de traitements et l'évolution naturelle de la maladie. De plus la pathogenèse de la néphropathie à IgA est plurifactorielle et non complètement éclaircie,10 d'où une approche thérapeutique empirique.
Quoi qu'il en soit et comme pour toute néphropathie, il convient de prendre des mesures de néphroprotection, à savoir un contrôle optimal de la TA et la réduction de la protéinurie à moins de 0,5 g/24 heures.
Compte tenu de l'évolution généralement favorable des patients normotendus avec une protéinurie inférieure à 1 g/24 h et une fonction rénale normale, un suivi régulier est recommandé. Il n'y a pas de consensus pour le sous-groupe de patients avec une protéinurie entre 0,5 et 1 g/24 h, mais il nous semble tout à fait indiqué de débuter un traitement par IECA dans cette catégorie de patients avec comme but une réduction de la protéinurie à moins de 0,5 g/24 h. Pour les patients avec une protéinurie supérieure à 1 g/24 h, une HTA ou une altération de la fonction rénale, il n'existe pas de traitement spécifique mais plusieurs approches sont à discuter.
En 1994, une équipe de la Mayo clinique avait montré une évolution favorable de la fonction rénale chez des patients avec une atteinte rénale avancée sous traitement d'acides gras oméga-3 (huile de poisson). Depuis lors, l'optimisme initial a été tempéré par d'autres études et par la méta-analyse réalisée en 1997.11
De larges études ont largement démontré l'efficacité des IECA pour diminuer la protéinurie et par ce biais ralentir la progression de la néphropathie chez des patients avec une IRC d'origine non diabétique (REIN, AIPRI). L'efficacité des IECA repose d'une part sur l'effet antihypertenseur mais surtout par l'effet antiprotéinurique.12 Dans la néphropathie à IgA, Praga 13 a confirmé l'utilité des IECA chez des patients normo- ou hypertendus, avec une fonction rénale conservée et une protéinurie de plus de 0,5 g/24 h. Cette étude prospective, randomisée a porté sur 44 patients dont 23 dans le groupe énalapril (5 à 40 mg/j) et 21 dans le groupe contrôle. La durée du suivi fut de 76 w 36 mois. Dans le groupe traité par IECA, 3/23 (13%) doublèrent leur créatinine comparé à 12/21 (57%) dans le groupe contrôle alors que le contrôle tensionnel était identique. Dans le groupe traité par IECA, la protéinurie diminua de 2 w 1,3 g/24 h à 0,9 w 1 g/24 h en comparaison avec le groupe contrôle où aucune modification n'était constatée. L'effet bénéfique de l'IECA était largement indépendant de l'effet antihypertenseur, par contre il existe une forte corrélation entre la réduction de la protéinurie et la survie rénale à long terme.
Les antagonistes de l'angiotensine II (AT II) sont à envisager en cas d'intolérance aux IECA. L'efficacité des antagonistes de l'AT II a été démontrée comme identique à celle des IECA chez les patients avec néphropathie d'origine diabétique ou non. Les résultats de l'étude COOPERATE14 sont intéressants car la moitié des patients avaient une néphropathie à IgA. Les patients, caractérisés par une clairance de la créatinine entre 20 et 70 ml/min et une protéinurie supérieure à 0,3 g/24 h étaient traités soit par trandolapril (0,5-6 mg), losartan (25-100 mg) ou la combinaison des deux (12,5/0,5-100/6). Une diminution d'environ 40% de la protéinurie initiale était observée, identique dans les deux groupes (IECA vs antagonistes de l'AT II). Concernant la fonction rénale, 23% des patients doublaient leur créatinine à trois ans. L'association ACEI et antagoniste de l'angiotensine II avait clairement un effet additif antiprotéinurique avec une diminution de 75% de la protéinurie initiale (40% avec ACEI ou antagoniste de l'angiotensine II) et seuls 11% des patients doublaient leur créatinine à trois ans. D'autres études ont également confirmé l'effet bénéfique de cette association sur la protéinurie dans le cadre de la maladie de Berger.
Un traitement par corticostéroïdes est envisagé uniquement chez les patients avec persistance d'une protéinurie > 1 g/24 h malgré un traitement par IECA w antagoniste de l'AT II.
Pozzi 8 a mené une étude prospective et randomisée chez 86 patients qui lors de l'inclusion avait une protéinurie variant de 1 à 3,5 g/24 h, et une fonction rénale légèrement altérée avec une créatininémie mmol/l. Quarante-trois patients ont été traités durant six mois par des stéroïdes et leur évolution a été comparée à celle d'un groupe contrôle de 43 patients. La protéinurie a diminué à moins de 1 g/24 h après six mois chez 44% des patients traités vs 21% dans le groupe contrôle et à une année chez 72% des patients traités vs 30% des patients du groupe contrôle. La survie rénale après dix ans de suivi, définie par une augmentation de moins de 100% des valeurs basales de la créatininémie, est de 97% chez les patients traités vs 53% dans le groupe contrôle. Il faut toutefois relativiser l'ampleur de ces résultats puisque seuls 12/86 patients (14%) étaient traités par IECA, du moins au début de l'étude. Les IECA étaient tolérés comme traitement antihypertenseur mais ne faisaient pas partie du traitement de fond.
Une méta-analyse récemment publiée confirme l'efficacité des stéroïdes sur la réduction de la protéinurie d'ordre non néphrotique mais les résultats de ce traitement sur l'évolution de la fonction rénale ne sont pas formels en raison de l'hétérogénéité des collectifs étudiés notamment en ce qui concerne l'importance de la protéinurie et la fonction rénale lors de l'inclusion.
Ballardie15 a étudié l'efficacité d'un traitement immunosuppresseur associant stéroïdes, cyclophosphamide per os durant trois mois relayé par l'azathioprine. Les patients recrutés présentaient une forme sévère de la néphropathie à IgA avec une fonction rénale altérée (créatininémie > 130 mmol/l) ou avec une progression de l'insuffisance rénale de plus de 15% durant l'année qui précéda l'inclusion. Par rapport à un groupe contrôle, le bénéfice du traitement est incontestable avec une survie rénale à 82% vs 47% à trois ans et 72% vs 6% à cinq ans. Ces résultats concordent avec la méta-analyse de Strippoli et coll.16 qui démontrent clairement le bénéfice du traitement immunosuppresseur dans les formes sévères de la néphropathie à IgA. Lors d'atteinte extrêmement sévère, un traitement immunosuppresseur par cyclophosphamide en bolus i.v. mensuel pendant six mois associé à une corticothérapie a permis une stabilisation de la fonction rénale dans une étude menée par Tumlin.17 Concernant le mycophénolate mofétil, les données demeurent controversées. La dernière étude, de Maes en 2004,18 portant sur 34 patients avec altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 20 à 70 ml/min) w protéinurie > 1 g/24 h w HTA comparant le mycophénolate mofétil 2 g/jour vs placebo pendant trois ans n'a pas démontré de bénéfice sur la protéinurie ou le déclin de la fonction rénale.
La ciclosporine a été utilisée dans de petites études et semble diminuer la protéinurie ; toutefois son utilisation est très limitée par sa néphrotoxicité.
Un nombre non négligeable de patients atteints d'une néphropathie à dépôts d'IgA évolueront vers l'insuffisance rénale terminale. Il n'existe pas de traitement spécifique de la maladie et la prise en charge thérapeutique repose sur le contrôle strict de la tension artérielle et de la protéinurie. L'intérêt du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine dans cette situation est incontestable ; son association avec un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II a un effet additif antiprotéinurique. L'administration de corticostéroïdes seuls ou en association avec un traitement immunosuppresseur est réservée aux formes plus sévères ou d'évolution défavorable malgré le traitement symptomatique.