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L’immunodéficience commune variable est l’immunodéficience primaire la plus répandue, caractérisée par un trouble de la différenciation des lymphocytes B et un déficit en immunoglobulines. Elle se traduit cliniquement par des infections récurrentes, des atteintes pulmonaires et digestives d’origine non infectieuse, des maladies auto-immunes et une susceptibilité à certains types de cancers. Des progrès récents ont été effectués dans la compréhension de certains mécanismes génétiques. Une substitution en immunoglobulines intraveineuses reste le traitement de choix, qui permet d’améliorer la survie et la qualité de vie. Il reste des progrès à faire dans la connaissance des mécanismes physiopathologiques et dans la détection précoce de cette pathologie, le délai diagnostique pouvant avoir des conséquences néfastes en termes de morbidité et de mortalité.
L’immunodéficience commune variable (en anglais CVID, Common variable immune deficiency) est l’immunodéficience primaire la plus répandue, touchant aussi bien les enfants que les adultes. Cette affection est principalement caractérisée par un trouble de la différenciation des lymphocytes B, mais également par un déficit fonctionnel au sein des lymphocytes T et des cellules dendritiques. Ces anomalies se traduisent notamment par un déficit en immunoglobulines et un défaut des réponses vaccinales dans le bilan biologique effectué en pratique clinique. Les manifestations présentées par les patients recouvrent un large spectre : il s’agit principalement d’infections récurrentes, mais aussi d’atteintes pulmonaires et digestives d’origine non infectieuse, de maladies auto-immunes, ainsi que d’une susceptibilité plus marquée à certains types de cancers. La physiopathologie reste encore mal connue, même si ces dernières années, la mise en évidence de certaines anomalies génétiques a permis d’expliquer la maladie chez une minorité de patients. Comme son nom l’indique, la CVID est caractérisée par une grande variabilité des mécanismes pathogéniques et des manifestations cliniques.
La CVID reste une pathologie rare, avec une prévalence estimée de 1/10 000 à 1/200 000, celle-ci dépendant des origines ethniques, des possibilités de diagnostic et des ressources médicales disponibles.1 La prévalence est estimée à 1/25 000 chez les Caucasiens,2 ce qui représente environ 300 individus pour toute la Suisse. Dans une étude regroupant 248 patients avec CVID,3 les auteurs ont montré que l’âge moyen du début des symptômes est de 23 ans chez les hommes et de 28 ans chez les femmes, avec des extrêmes de 3 à 79 ans.
Différentes anomalies génétiques ont été démontrées chez des patients avec CVID, affectant les processus physiologiques de maturation et de différenciation des cellules pré-B en cellules B «mémoire».4 Depuis 2003, diverses mutations ont été décrites sur quatre gènes principaux, à savoir ICOS (Inducible CO-stimulator), TNFRSF13C (codant pour BAFF-R, B-cell activating factor receptor), CD19 et TNFRSF13B (codant pour TACI, Transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor) (figure 1). Ensemble, ces mutations seraient associées à 10-15% des cas de CVID.5
Des mutations des gènes codant pour les récepteurs TACI, BAFF-R et ICOS, impliqués dans le processus physiologique de maturation et de différenciation des cellules B «naïves», ont été identifiées chez 10 à 15% des patients avec CVID.
TACI : Transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor ; BAFF-R : B-cell activating factor receptor ; CVID : immunodéficience commune variable ; ICOS : Inducible CO-stimulator.
(Avec nos remerciements à Mme M. Guidoux-Noverraz pour la conception de cette illustration).
TACI est un membre de la superfamille des récepteurs au TNF (Tumor necrosis factor), codé par le gène TNFRSF13B situé sur le chromosome 17p. Il se trouve à la surface des cellules B matures où il lie les ligands APRIL (A proliferation inducing ligand) et BAFF (B-cell activating factor), permettant une stimulation de la prolifération, de la différentiation et de la commutation isotypique des cellules B (changement du type d’immunoglobulines produites).6 Diverses mutations de ce gène ont été identifiées chez environ 10% des patients avec CVID, selon un pattern autosomique dominant.7 L’association de ces mutations avec un phénotype de CVID est hautement significative. Cependant, les mêmes mutations peuvent être retrouvées chez des sujets sains, laissant ainsi suspecter le rôle d’autres facteurs.8
BAFF-R, autre membre de la superfamille des récepteurs au TNF, est codé par trois exons du gène TNFRSF13C localisé sur le chromosome 22q13.9 Ce récepteur est situé à la surface des cellules B. L’interaction avec son ligand BAFF (également appelé BLyS) est important dans les processus d’activation et de survie des lymphocytes B. Deux membres d’une fratrie issue d’un mariage consanguin ont été identifiés avec une délétion homozygote du gène codant pour BAFF-R.10 L’un présentait un phénotype de CVID, l’autre avait une diminution des taux sériques d’Ig (immunoglobulines) G et M, mais avec des réponses vaccinales normales et sans répercussion clinique. La délétion homozygote du gène codant pour BAFF-R semble donc représenter un phénotype immunologique caractéristique, mais sans nécessairement se traduire par une immunodéficience clinique.
Une délétion homozygote du gène ICOS (codé sur le chromosome 2q), transmise selon un mode autosomique récessif, a également été démontrée comme associée à un phénotype de CVID.11 Ce gène code pour un récepteur de surface (ICOS) exprimé sur les cellules T activées. L’interaction entre ICOS et son ligand ICOS-L joue un rôle important dans la production d’interleukine 10 (IL-10), cytokine impliquée dans la différenciation des cellules B matures en cellules B «mémoire» et en plasmocytes.
La CVID se manifeste par une prédisposition aux infections bactériennes, avec une susceptibilité accrue aux germes encapsulés, en particulier Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae. Les atteintes sont principalement ORL (sinusites, otites) et bronchopulmonaires. Plus de 75% des patients ont présenté au moins un épisode de pneumonie avant que le diagnostic de CVID ne soit posé.12 Parmi les autres infections possibles, on observe des conjonctivites, des arthrites septiques et des méningites. L’immunité cellulaire étant le plus souvent intacte, il n’y a généralement pas de susceptibilité augmentée aux infections virales. De rares cas d’infections à Echovirus (Enteric cytopathogenic human orphan virus) ont cependant été décrits chez des patients avec CVID, se manifestant classiquement par une méningo-encéphalite.13 On constate par ailleurs une prévalence augmentée d’infections à Giardia lamblia, parasitose qu’il convient de rechercher en cas de diarrhées et/ou de malabsorption.
Vingt à 30% des patients avec une CVID présentent des symptômes digestifs, parfois comme manifestation initiale de la maladie, principalement sous forme de diarrhées chroniques avec malabsorption. Ces symptômes peuvent être dus à des infections intestinales récurrentes (Giardia lamblia, Campylobacter jejuni, Salmonella sp.), à une maladie inflammatoire du tube digestif (Crohn-like disease) ou à une atrophie villositaire intestinale similaire à celle retrouvée dans la maladie cœliaque. Il n’est pas clairement défini si les patients avec CVID développent une authentique cœliakie ou s’il s’agit d’une entité propre. Certaines études ont montré une réponse à un régime sans gluten,14 alors que d’autres ont révélé une résistance.3,15 D’autres auteurs encore ont mis en évidence des présentations histologiques distinctes entre les deux maladies.16
Près de 25% des patients avec CVID présentent des manifestations auto-immunes. Celles-ci découlent de la dysrégulation dans le développement des cellules B et de la génération d’anticorps multiples dirigés contre des cibles antigéniques variables.17 Les atteintes hématologiques sont les plus fréquentes, en particulier l’anémie hémolytique auto-immune et le purpura thrombocytopénique immun (PTI). Les autres conditions fréquemment associées sont la polyarthrite rhumatoïde, le vitiligo, la thyroïdite auto-immune et l’anémie pernicieuse.18
L’atteinte granulomateuse multisystémique est bien connue dans la CVID et touche 8 à 20% des patients.3 Elle est responsable d’une morbidité et d’une mortalité non négligeables. Les poumons représentent le site le plus souvent concerné, mais tous les organes peuvent être atteints, en particulier le foie, la rate, la peau et le tractus gastro-intestinal.19 Histologiquement, on observe des granulomes non caséeux semblables à ceux retrouvés dans la sarcoïdose. Un taux augmenté d’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) peut également être retrouvé. La pathogenèse de l’atteinte granulomateuse reste inconnue, bien qu’il soit suggéré qu’une exposition à HHV-8 (Human HerpesVirus-8) puisse être un facteur favorisant.20
Les infections pulmonaires récurrentes représentent la première cause de morbidité chez les patients souffrant de CVID. Elles occasionnent fréquemment la formation de bronchectasies.3 La pneumopathie interstitielle granulomato-lymphocytaire (en anglais GLILD, Granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease) est une nouvelle entité, regroupant les complications pulmonaires non infectieuses se développant chez des patients atteints de CVID.21 Il s’agit de patterns histologiques associant des atteintes granulomateuses et lymphoprolifératives, comme la pneumonie interstitielle lymphocytaire (LIP), la bronchiolite folliculaire et l’hyperplasie lymphoïde. L’imagerie par CT thoracique à haute résolution montre typiquement des opacités nodulaires et des infiltrats «en verre dépoli» (figure 2), ainsi que des adénopathies médiastinales. Cette atteinte est de mauvais pronostic.22 Non traitée, elle peut conduire à une fibrose pulmonaire progressive et à une insuffisance respiratoire. Dans la CVID, on retrouve également une augmentation de la prévalence de syndromes obstructifs, qui s’apparentent soit à une bronchite chronique, soit à un asthme. Il est recommandé de procéder à des fonctions pulmonaires chez tout patient avec un diagnostic de CVID, même s’il est asymptomatique sur le plan respiratoire. Cet examen peut être répété à intervalles réguliers, par exemple une fois par année.23 En cas d’apparition de nouveaux symptômes pulmonaires (toux, dyspnée, hémoptysie) et/ou d’une anomalie aux fonctions pulmonaires, une imagerie thoracique (CT) est indiquée afin de rechercher une atteinte pulmonaire spécifique (GLILD en particulier). La réalisation d’examens radiologiques se doit toutefois d’être parcimonieuse, ces patients présentant une sensibilité augmentée aux radiations et une prévalence de cancer plus grande que la population générale.
Patient souffrant d’une immunodéficience commune variable, sous traitement substitutif d’immunoglobulines (tomodensitométrie thoracique, coupe axiale).
Le risque de contracter une maladie néoplasique est augmenté dans la CVID, tant pour les tumeurs solides que pour les hémopathies malignes, avec un risque relatif global estimé à 1,8.24 Les néoplasies les plus fréquemment retrouvées sont les lymphomes non hodgkiniens et les adénocarcinomes gastriques. Cette dernière entité est liée à l’incidence élevée d’infection à Helicobacter pylori (HP) et de gastrite atrophique.25 Une infection à HP devrait donc être activement recherchée et un traitement d’éradication proposé le cas échéant.26 Un suivi endoscopique peut être proposé chez des patients à très haut risque, mais il n’est pas recommandé de routine.
Le médecin de premier recours joue un rôle fondamental dans le dépistage de la CVID, car c’est à lui que revient la responsabilité de poser l’indication à un bilan d’immunodéficience chez un patient présentant des infections récidivantes. L’anamnèse est essentielle en ce sens. En effet, les épisodes infectieux des patients avec CVID sont inhabituellement fréquents et/ou sévères. Ils peuvent par ailleurs être prolongés dans le temps et aboutir à des complications inhabituelles. Une anamnèse familiale ou des troubles digestifs chroniques (diarrhées, difficultés à prendre du poids) doivent renforcer le degré de suspicion. Afin de reconnaître l’indication à un bilan, la Société européenne pour les immunodéficiences (ESID) propose six signes d’alerte qui devraient motiver des investigations à la recherche d’une immunodéficience primaire (tableau 1). Ces recommandations doivent toutefois être intégrées dans le contexte global du patient et le bon sens clinique prime. Un épisode infectieux sévère, unique (par exemple : une pneumonie sévère nécessitant une intubation chez un jeune adulte préalablement en bonne santé), devrait déjà inspirer un bilan à la recherche d’une CVID.
Lorsqu’un diagnostic de CVID est suspecté, on procède à une évaluation de l’immunité humorale.
La première étape est le dosage quantitatif des immunoglobulines sériques (IgG et sous-classes d’IgG, IgM et IgA). Dans la CVID, les IgG totales sont typiquement abaissées, le plus souvent au-dessous de 4 g/l (norme entre 7 et 14,5 g/l). Les IgM et les IgA peuvent être normales ou abaissées.
La fonctionnalité du système immunitaire humoral est mesurée par les réponses vaccinales. Il s’agit de mesurer les taux d’anticorps vaccinaux (pneumocoques, Haemophilus influenzae, diphtérie et tétanos). Si les taux sont non protecteurs, cette mesure est à répéter quatre semaines après une immunisation spécifique. Les vaccins antitétanos et antidiphtérie permettent de tester la réponse aux antigènes protéiques, alors que le vaccin antipneumococcique non conjugué (Pneumovax) permet de tester la réponse aux antigènes polysaccharidiques. Si les taux d’anticorps sont d’emblée protecteurs, il n’est pas recommandé d’effectuer de vaccination pour mesurer la cinétique de la réponse vaccinale. En effet, ces individus ont peu de chance d’augmenter leur titre d’anticorps de manière significative postvaccination, et rares sont ceux qui augmentent leur titre de plus de quatre fois la valeur de base comme il était jugé souhaitable dans le passé.27
Les critères diagnostiques de la CVID sont les suivants (tableau 2) :28,29 IgG totales sériques significativement diminuées (< 4,5 g/l), avec IgA et/ou IgM diminuées, réponses vaccinales absentes ou diminuées, exclusion de tout autre état d’immunodéficience, individu âgé de quatre ans ou plus. Le diagnostic de CVID ne peut être retenu chez un enfant de moins de quatre ans, cette entité ne pouvant alors être distinguée de l’hypogammaglobulinémie transitoire de l’enfance. Un déficit isolé en une sous-classe d’IgG, avec des IgG totales normales, ne remplit pas les critères stricts d’une CVID. Toutefois, en présence d’épisodes infectieux récurrents, ce déficit peut représenter une immunodéficience suffisante pour justifier une substitution en immunoglobulines.30
Le but principal du traitement de la CVID est de diminuer la morbidité et la mortalité dues aux infections récurrentes. L’administration substitutive d’immunoglobulines intraveineuses (IVIG) permet de réduire drastiquement le nombre d’infections et significativement le nombre d’hospitalisations.31 Elle permet également de prévenir le développement d’une pneumopathie chronique, en particulier de bronchectasies.32 Ce traitement semble toutefois ne pas avoir d’effet sur les manifestations digestives, sur les atteintes granulomateuses, ni sur la prévention des néoplasies.33 La dose habituelle recommandée est de 0,4 g/kg toutes les trois ou quatre semaines, administrée par voie intraveineuse. Un premier dosage des IgG est effectué après trois mois, puis tous les six mois lorsque le taux d’IgG est stabilisé à des valeurs souhaitées. L’administration des immunoglobulines par voie sous-cutanée (SCIG), développées et commercialisées plus récemment, représente une alternative efficace, en particulier chez des patients présentant un capital veineux diminué, ou des effets secondaires systémiques lors de l’administration d’IVIG (par exemple : une réaction anaphylactique chez des patients avec un déficit en IgA). La dose est identique à la dose mensuelle prescrite par voie intraveineuse, mais répartie en quatre administrations à intervalles d’une semaine. L’absorption plutôt lente des SCIG du compartiment sous-cutané au compartiment vasculaire pourrait expliquer la rareté des réactions systémiques avec ce mode d’administration (< 1%).34 L’administration sous-cutanée semble sûre chez les patients avec un déficit en IgA ayant développé des anticorps anti-IgA, y compris ceux ayant précédemment présenté une réaction anaphylactique durant une perfusion d’IVIG. Les SCIG peuvent être administrées par le patient lui-même, à domicile, grâce à une pompe portable (figure 3). Ce mode d’administration serait ainsi plus économique, principalement parce que le traitement peut être effectué à domicile.35 Toutefois, la fréquence augmentée des perfusions, la survenue de réactions cutanées locales aux sites d’injection, ainsi qu’une observance potentiellement moindre, font que l’administration par voie intraveineuse reste le premier choix.
Le traitement des atteintes auto-immunes, qui sont le plus souvent hématologiques (anémie hémolytique, PTI), se fait principalement par les glucocorticoïdes. Le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) a montré son efficacité dans certains cas réfractaires.36 Les infiltrations granulomateuses ou lymphoïdes d’organes sont traitées par les glucocorticoïdes. Les anti-TNF-α, en particulier l’infliximab, peuvent se montrer efficaces dans les cas résistants.37 La prise en charge des atteintes digestives (diarrhées chroniques, malabsorption) est difficile, en particulier parce que la substitution en immunoglobulines ne semble pas toujours être efficace.38 Si un pathogène est mis en évidence, un traitement d’éradication est bien sûr indiqué. Dans le cas contraire, les glucocorticoïdes (en particulier le budésonide) ont montré qu’ils pouvaient être efficaces en diminuant la fréquence des diarrhées et la malabsorption.39
La CVID est l’immunodéficience primaire le plus souvent diagnostiquée à l’âge adulte et ses manifestations cliniques sont diverses. La physiopathologie de cette maladie reste mal connue, bien que des progrès significatifs aient été effectués en ce sens ces dernières années, en particulier dans la compréhension des mécanismes génétiques aboutissant à un phénotype de CVID. L’instauration d’une substitution en IVIG reste le traitement de choix, qui permet d’améliorer la survie et la qualité de vie de manière significative. Il reste cependant des progrès à faire dans la connaissance des mécanismes physiopathologiques de cette affection ainsi que dans sa détection précoce, le délai diagnostique pouvant avoir des conséquences néfastes en termes de morbidité et de mortalité.
> Le médecin de premier recours joue un rôle fondamental dans le dépistage de l’immunodéficience commune variable (CVID), car c’est à lui que revient la responsabilité de poser l’indication à un bilan d’immunodéficience. Un diagnostic précoce permet ainsi de limiter la morbidité et la mortalité liées à cette affection
> L’administration substitutive d’immunoglobulines intraveineuses (IVIG) permet de réduire drastiquement le nombre d’infections et significativement le nombre d’hospitalisations chez les patients avec CVID
> L’administration des immunoglobulines par voie sous-cutanée (SCIG) représente une alternative efficace à la voie intraveineuse, chez des patients présentant un capital veineux diminué, des effets secondaires systémiques lors de l’administration intraveineuse, ou souhaitant davantage d’autonomie avec leur traitement
> Il est recommandé de procéder à des fonctions pulmonaires chez tout patient avec un diagnostic de CVID, même s’il est asymptomatique sur le plan respiratoire
> Les patients avec CVID ont un risque augmenté de néoplasie, en particulier d’adénocarcinome gastrique. Cette dernière entité est liée à l’incidence élevée d’infection à Helicobacter pylori (HP) et de gastrite atrophique chez ces patients, raison pour laquelle une infection à HP devrait être activement recherchée et un traitement d’éradication proposé le cas échéant