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Environ 20 à 30% des patients avec une polyarthrite rhumatoïde ne répondent pas suffisamment à l'anti-TNF, un traitement de fond qui a donné de grands espoirs aux patients polyarthritiques. Dans ces cas, une adaptation de la dose d'anti-TNF, une substitution par un anti-TNF alternatif ou un retour au traitement de fond classique sont des solutions fréquemment pratiquées. Dans un avenir proche, nous aurons également la possibilité d'employer des biothérapies qui ciblent d'autres molécules et cellules. Ce sont le rituximab (anti-CD20), l'abatacept (CTLA4Ig) et le tocilizumab (anti-IL-6R). Avec la prolifération des stratégies thérapeutiques, les études cliniques comparatives sont essentielles pour définir l'approche la mieux adaptée au patient.
La biothérapie, sous forme d'inhibiteurs de TNF-a, a changé énormément la perspective thérapeutique pour la polyarthrite rhumatoïde. Certes, les avantages du traitement, par rapport aux traitements de fond classiques, comme le méthotrexate et la salazopyrine, sont le ralentissement des érosions osseuses, l'amélioration de la fatigue, ainsi que les effets importants sur les symptômes et signes d'arthrite. Des études contrôlées sur de grands collectifs démontrent, dans tous les cas, la supériorité de la biothérapie au méthotrexate, traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde (PR) qui reste la référence. La plupart des études démontrent également que l'association d'une biothérapie anti-TNF avec le méthotrexate donne des effets cliniques supérieurs à une monothérapie, et constitue pour la majorité des rhumatologues le choix thérapeutique optimal. Les avantages et les inconvénients de cette classe de médicament a fait l'objet d'une revue récente.1 Cependant, l'expérience accumulée ces cinq dernières années nous incite de plus en plus fréquemment à s'interroger sur ce qu'il faut faire si un patient ne répond pas à une biothérapie.
Rappelons que la proportion des non-répondeurs dans les grandes études, même celles qui ont employé le méthotrexate en combinaison avec la biothérapie, est de l'ordre de 20 à 30% du collectif. Les raisons d'une non-réponse sont multiples, complexes et probablement différentes pour chaque anti-TNF. Les anticorps monoclonaux sont capables de provoquer la formation d'anticorps neutralisants qui inhibent l'action thérapeutique du médicament.2 On trouve le mécanisme le mieux étudié dans le cas du Remicade®, un anticorps qui possède une séquence d'acide aminé d'origine murine, où environ 10% des patients développent ces anticorps dans le cadre d'une biothérapie pour la maladie de Crohn ou la PR.3 La formation de tels anticorps a été moins étudiée pour l'Enbrel® et l'Humira®, mais un deuxième mécanisme est la variation pharmacocinétique entre les individus qui ne répondent pas d'une manière identique à la dose standard recommandée dans la plupart des biothérapies.
L'indication à une biothérapie la plus souvent posée est la réponse clinique insuffisante au méthotrexate. Il a été reconnu que l'effet clinique d'une biothérapie est probablement supérieur si la PR est dans une phase précoce, c'est-à-dire durant les deux à trois premières années, où la biothérapie pourrait retarder l'évolution au plan érosif. Les études épidémiologiques ont aussi démontré que les patients qui sont séropositifs pour le facteur rhumatoïde et l'anti-CCP développent plus rapidement des érosions osseuses. C'est donc ce groupe de patients polyarthritiques qui bénéficierait le plus d'une biothérapie. Cependant les essais cliniques 4,5 ont démontré que l'addition de l'anti-TNF au méthotrexate est bénéfique même si la maladie est plus évoluée.
Dans le cas d'une non-réponse, plusieurs options sont à considérer. Dans le cas d'infliximab, une augmentation de la dose administrée, de 3 mg/kg à 5 mg/kg est possible. Une diminution de l'intervalle entre les administrations, de huit semaines à six semaines est également valable. Pour les deux autres anti-TNF, une augmentation de la fréquence des injections sous-cutanées est la modification la plus simple. Néanmoins pour toute augmentation de dose, il est vital que le médecin prescripteur évalue l'effet clinique de l'adaptation par des mesures cliniques et biologiques reconnues et ceci dans un laps de temps raisonnable, par exemple six à huit semaines après l'introduction. Si la réponse clinique demeure insuffisante malgré l'adaptation, un changement de l'approche thérapeutique est nécessaire.
Dans le passé, les traitements de fond de la PR étaient souvent employés successivement en monothérapie, avec le remplacement d'un agent thérapeutique par l'autre dans le cas de non-réponse. Pour les biothérapies, cette approche a également été tentée avec des résultats positifs, c'est-à-dire que l'échec clinique avec un des trois anti-TNF ne prédit pas qu'il y ait un effet de classe qui concerne tous les trois.6 Un changement d'étanercept à adalimumab, par exemple, donne des résultats cliniques semblables aux effets observés lors d'un premier traitement par adalimumab. Le changement d'infliximab à étanercept donne également des résultats similaires.
Un essai clinique avec un traitement de fond classique en monothérapie, par exemple les sels d'or où la salazopyrine a donné parfois de bons résultats cliniques même si l'approche n'est pas l'objet d'une étude clinique contrôlée. Néanmoins, les monothérapies successives sont généralement moins efficaces que les traitements de fond en combinaison, et une étude récente l'a à nouveau confirmé. Le BEST study, mené par des rhumatologues hollandais, a montré que la combinaison de sulfasalazine, méthotrexate et corticoïdes donne des résultats cliniques supérieurs à une monothérapie et presque aussi bons que la combinaison de méthotrexate et infliximab.7 Dans leur protocole, la combinaison se compose de méthotrexate à une dose variable, ajusté selon la réponse clinique mesurée par le DAS (Disease Activity Score 28), la sulfasalazine à 2 g par jour et un schéma dégressif de prednisone à partir de 60 mg par jour.
La manipulation des différentes voies du système immunitaire et inflammatoire dans un but thérapeutique est devenue réalité avec le développement de nouveaux anticorps ciblés aux molécules lymphocytaires ou des cytokines. Trois anticorps ont fait l'objet d'études détaillées dans le cadre de la PR et entreront sur le marché suisse prochainement. Le rituximab (Mabthera®) est un anticorps monoclonal dirigé contre une molécule lymphocytaire le CD20, exprimé sur la surface des cellules B et pré-B, et qui est déjà utilisé dans le traitement du lymphome. Deux études ont démontré son efficacité dans la PR.8,9 Le traitement employé comprend deux perfusions intraveineuses, chacune de 1000 mg dans un intervalle de deux semaines. L'effet clinique est impressionnant, avec une réponse même chez les patients qui n'ont pas répondu aux anti-TNF. La réponse ACR70 (une diminution du score inflammatoire de 70% par rapport aux valeurs à l'inclusion dans l'étude) est obtenue dans 20% des cas en comparaison avec 5% dans le groupe contrôle, qui a reçu le méthotrexate uniquement. L'effet secondaire le plus grave est une réaction allergique à la perfusion, qui a été chiffrée à 32% des patients par rapport à 17% dans le groupe contrôle. Le traitement induit une déplétion des cellules B dans la circulation mais l'effet sur le taux d'immunoglobulines est négligeable. Toutefois, les effets à long terme du traitement ne sont pas connus chez les patients atteints d'une PR.
Le deuxième médicament cible, une molécule impliquée dans l'activation du lymphocyte T, est appelé l'abatacept (Orencia®). Le principe d'action est de bloquer une voie de stimulation des cellules T matures qui passe par l'interaction de la molécule B7 avec son récepteur le CD28. Le traitement a également fait l'objet d'études cliniques contrôlées dans la PR10,11 et a démontré un effet clinique, tant sur le plan des signes d'inflammation de la PR que sur la progression érosive. Le traitement s'administre par injection i.v. tous les mois à une dose de 10 mg/kg. Les effets secondaires ne sont en général pas importants, mais une réaction allergique à la perfusion est possible dans un faible pourcentage des cas (5 à 9%). La troisième biothérapie est un anticorps monoclonal qui bloque l'action de IL-6 par sa fixation contre le récepteur d'IL-6, le tocilizumab.12 Dans l'étude CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), l'anticorps à une dose de 4 mg/kg en combinaison avec le méthotrexate démontre un effet clinique supérieur à celui du groupe de contrôle traité par méthotrexate.
Après dix ans d'emploi des anti-TNF dans le cadre de la PR, la biothérapie s'est établie comme un traitement de fond pour la PR. Nous reconnaissons que l'anti-TNF n'est pas une panacée et à peu près 20 à 30% des patients ne répondent pas cliniquement à notre attente. Les options thérapeutiques dans ce cas sont multiples. On peut proposer soit une adaptation de dose, soit un anti-TNF alternatif, soit un retour au traitement de fond avec les médicaments «classiques» ou, finalement, une biothérapie par une classe de médicaments différente. Le choix se pose sur le profil clinique du patient et la préférence du médecin spécialiste, car à ce jour, la base scientifique ne permet pas de comparer directement les options listées dans cette revue. A l'ère où la biothérapie nous permet de manipuler le système immunitaire dans différents sens, la compréhension de la fonction du système immunitaire humaine est encore plus importante, ainsi que les études cliniques qui comparent directement les différentes biothérapies.