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Les arenavirus émergents sont responsables de centaines de milliers d’infections et de milliers de décès chaque année. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est un objectif prioritaire car actuellement il n’y a pas de vaccins sous licence contre ces virus et les options thérapeutiques sont limitées. L’infection fatale causée par les arenavirus est caractérisée par une multiplication virale rapide qui submerge les défenses immunitaires du patient, résultant en une infection incontrôlée, choc et mort. Des médicaments ciblant différentes étapes du cycle viral peuvent abaisser la charge virale, laissant au système immunitaire du patient la possibilité de développer une réponse pouvant contrôler l’infection et éliminer le virus. Dans notre recherche appliquée, nous ciblons différentes étapes du cycle viral en utilisant comme modèles des systèmes recombinants adaptables à des approches de criblage de petites molécules. L’efficacité des molécules candidates en tant que substance antivirale est ensuite évaluée dans nos modèles classiques d’infection virale.
Identification de médicaments ciblant différentes étapes du cycle viral des arenavirus: Le but de notre projet est d’identifier des molécules ciblant l’entrée du virus, ainsi que la biosynthèse et la maturation de la glycoprotéine virale de l’enveloppe qui est essentielle à l’assemblage au bourgeonnement du virus en utilisant des systèmes recombinants.
Collaborateurs: Prof. Juan Carlos de la Torre (Scripps Research Institute, La Jolla, USA), Dr. Christina Spiropoulou (Special Pathogens Branch, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA).
Subsides: Fonds national de la recherche scientifique, subside Nr. 310030-149746/1 (Kunz) "Host cell invasion by Lassa virus" and University of Lausanne.
Au cours de nos recherches sur les arenavirus, nous avons identifié la protéase proprotéine convertase subtilisine kexine isoenzyme 1 (SKI/S1P) comme une cible prometteuse pour une intervention thérapeutique. SKI/S1P est impliquée dans la maturation protéolytique de la glycoprotéine de l’enveloppe des arenavirus, ainsi que d’autres virus émergents. Les inhibiteurs de SKI/S1P montrent une forte activité antivirale, validant ainsi cette protéase comme cible thérapeutique. Notablement, SKI/S1P est également liée à plusieurs pathologies humaines, dont des troubles métaboliques majeurs, hypercholestérolémie, maladies vasculaires et cancer, ce qui fait de cette enzyme une cible thérapeutique de grande importance. Nos études portant sur la biochimie de SKI/S1P ont révélé de nouvelles propriétés inattendues de cette molécule, sur son mécanisme d’action et son évolution. Nous avons développé une nouvelle méthode de détection de l’activité de SKI/S1P basée sur un essai cellulaire et un senseur, un modèle qui réitère les propriétés des substrats d’origine. Cet essai est actuellement validé pour le criblage de petites molécules (la sélection de nouveaux médicaments), afin d’identifier de nouveaux inhibiteurs de SKI/S1P, des facteurs cellulaires régulateurs de l’activité enzymatique, et la découverte de nouveaux substrats.
SKI-1/S1P est impliqué dans l'infection virale et dans des maladies humaines importantes: le rôle de SKI-1/S1P dans la maturation de la glycoprotéine de l'enveloppe virale des arénavirus (A). Notre nouveau capteur à médiation cellulaire pour la détection de l'activité de SKI-1/S1P activity publié sur la page de couverture de la revue Journal of Biological Chemistry en 2014 (B).
Collaborateurs: Prof. Nabil G. Seidah (Laboratory of Biochemical Neuroendocrinology, IRCM, Montreal, Canada), Prof. Laura Cendron and Prof. Giuseppe Zannotti (University of Padua, Italy), Prof. Majid Khatib (INSERM, UMRS 1029, Talence, France).
Subsides: Fonds de recherche de la fondation Novartis pour la recherche biomédicale, subside 14B086 "Targeting subtilisin kexin isozyme 1/site 1 protease for therapeutic intervention " et Université de Lausanne.