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Trois groupes de produits issus de la biotechnologie sont disponibles pour traiter les troubles de la cicatrisation : 1) des facteurs de croissance ; 2) des cellules allogéniques ou autologues (kératinocytes, fibroblastes, macrophages) qui sont implantées dans la plaie et produisent différents facteurs de croissance ; 3) des équivalents tissulaires. Ce dernier groupe de produits, très élaborés, est formé d'équivalents épidermiques issus de culture de kératinocytes autologues, d'équivalents dermiques constitués d'une matrice biodégradable associée ou non à des fibroblastes et d'équivalents dermo-épidermiques allogéniques qui agissent comme des «pansements biologiques» produisant des facteurs de croissance. Jusqu'à maintenant, le coût de certains de ces produits et la complexité des soins de plaies limitent leur diffusion.
Les premiers essais de traitement de plaies à partir de kératinocytes cultivés datent des années 85-86. Depuis lors, de nouvelles thérapies telles que des équivalents de peau ou d'épiderme, des cellules autologues ou allogéniques, des facteurs de croissance fabriqués par génie génétique sont autant de produits issus de la recherche biotechnologique, mis au bénéfice de patients souffrant de troubles de la cicatrisation ou de perte cutanée.1-3 Ces traitements sont basés sur la substitution d'éléments manquants ou supposés manquants dans ce processus biologique très complexe que constitue la cicatrisation.4
On peut distinguer trois stratégies thérapeutiques :
I Moléculaire : apport de facteurs de croissance ;
I Cellulaire : substitution par un ou plusieurs types de cellules impliqués dans la cicatrisation ;
I Tissulaire : substitut épidermique, dermique ou dermo-épidermique.
Des facteurs de croissance tels que le PDGF (Platelet Derived Growth Factor), l'EGF (Epidermal Growth Factor) ou le TGF-b (Transforming Growth Factor b) ont un rôle important dans le processus de cicatrisation.5 Ces produits appliqués dans des plaies chroniques ont fait l'objet d'études cliniques dont les résultats souvent préliminaires ne sont pour l'instant pas à la hauteur des espoirs et des moyens mis en uvre par l'industrie. On peut penser que pour stimuler ou réguler les échanges très diversifiés qui ont lieu entre les cellules effectrices de la cicatrisation, un seul facteur délivré à un moment donné ne suffit pas. En partant de cette hypothèse, l'emploi de cellules allogéniques produisant de nombreux facteurs de croissance semble plus adapté pour stimuler la cicatrisation.
La substitution par un ou plusieurs types de cellules impliquées dans la cicatrisation est un domaine très vaste. Le principe général est de déposer dans la plaie un ou plusieurs types cellulaires qui vont, soit produire des facteurs de croissance ou, pour les cellules autologues, augmenter le pool de cellules recrutées pour participer à la cicatrisation de la plaie.
Les plaquettes et les monocytes sont impliqués à différents stades de l'évolution de la cicatrisation cutanée, en apportant de nombreux facteurs de croissance comme le PDGF (Platelet Derived Growth Factor) et le TGF-b (Transforming Growth Factor b) et des protéines participant à la formation de la matrice provisoire (fibronectine, thrombospondine, etc.). Ces cellules aisées à obtenir sont utilisées pour le traitement des plaies chroniques. Dans une étude contre placebo, des escarres ont été traitées par des cellules mononucléées autologues cultivées et activées in vitro. Ce traitement a permis de raccourcir le délai de cicatrisation. Un essai est en cours pour l'utilisation de plaquettes autologues comme traitement adjuvant de la cicatrisation des ulcères veineux.
Les kératinocytes et les fibroblastes sont aussi des acteurs clés de la cicatrisation. Il est aisé d'obtenir de grandes quantités de ces deux types cellulaires par culture in vitro. Le plus souvent, ce sont des cellules allogéniques qui sont utilisées. Elles sont appliquées dans les plaies au sein d'une matrice biodégradable. Les kératinocytes et les fibroblastes lorsqu'ils sont associés agissent en synergie et produisent différents facteurs de croissance qui stimulent la formation d'un tissu de granulation et la réépithélialisation. Les biomatériaux servant de support aux cellules sont principalement le collagène, la fibrine et les esters d'acide hyaluronique. Ces produits sont dégradés par les systèmes enzymatiques endogènes tout en assurant pendant plusieurs jours un environnement adéquat pour les cellules allogéniques ou autologues implantées dans la plaie.
On distingue trois types d'équivalents tissulaires : épidermiques, dermiques et dermo-épidermiques.
Equivalent épidermique (tableau 2)
En 1975, Rheinwald et Green ont développé une technique de culture de kératinocytes autologues en utilisant une couche nourricière de fibroblastes murins. En deux à trois semaines, il est possible d'obtenir une surface d'équivalent épithélial 1000 à 10 000 fois plus grande que la biopsie initiale. Ces feuillets de kératinocytes autologues ont d'abord été utilisés pour le traitement des brûlures étendues en améliorant considérablement le pronostic vital des malades. Toutefois, ce premier produit biotechnologique n'a pas donné de résultat satisfaisant dans la prise en charge des plaies chroniques.
Aujourd'hui, les kératinocytes autologues peuvent être cultivés sur une matrice de fibrine, insérés dans un gel d'acide hyaluronique ou cultivés en «interface air-liquide». Cette dernière technique a permis de générer des équivalents d'épiderme morphologiquement et biologiquement très proche d'un épiderme en cicatrisation. De plus, ces épidermes reconstitués in vitro sont mécaniquement résistants et ils sont faciles à manipuler.
Nous avons traité des ulcères demeurés jusqu'alors réfractaires aux traitements usuels, y compris des greffes de peau mince par des épidermes équivalents autologues préparés à partir de kératinocytes de la gaine épithéliale externe des cheveux. Ces kératinocytes sont une sous-population participant, in vivo, à la réépidermisation d'une plaie superficielle. Ces cellules sont faciles à prélever par arrachage des cheveux et conservent quel que soit l'âge du patient une grande capacité de réplication. Après huit semaines, sur les 50 ulcères analysés, un tiers était complètement cicatrisé et une réduction de 80% de la surface totale des ulcères était obtenue.6 Une étude multicentrique récemment terminée confirme le potentiel des équivalents épidermiques autologues dans le traitement des plaies chroniques réfractaires aux thérapeutiques usuelles.
Equivalent dermique (tableau 3)
Les équivalents dermiques sont utilisés en cas de brûlure profonde étendue. L'emploi de ces produits dans le traitement des plaies chroniques est pour l'instant restreint.7 Les équivalents dermiques peuvent s'obtenir soit en traitant chimiquement ou par des cycles de congélation-décongélation de la peau animale (porc) afin d'éliminer les cellules cutanées pour conserver la matrice collagénique (Alloderm®). Cette matrice va servir de support pour la formation du tissu de granulation. Une autre approche consiste à reconstituer une matrice dermique à partir de collagène bovin de type I (Integra®). Enfin, une matrice formée de matériel synthétique biocompatible dans laquelle sont implantés des fibroblastes allogéniques est une autre alternative d'équivalent dermique.
Equivalent dermo-épidermique (tableau 4)
L'équivalent dermo-épidermique est la forme la plus aboutie de substitut cutané. A titre d'exemple, Apligraf® est formé d'une matrice de collagène dans laquelle sont implantés des fibroblastes. Cette matrice dermique est recouverte de kératinocytes qui vont, en culture d'interface air-liquide, reconstituer un épiderme.8 L'ensemble est proche de la structure d'une greffe de peau mince et ce matériel se manipule comme une greffe. La différence essentielle entre une greffe de peau mince et le produit Apligraf® est que ce dernier n'est pas un produit autologue. Ainsi, après mise en place dans la plaie, il va agir comme un pansement biologique en libérant des facteurs de croissance, mais il ne pourra s'intégrer à la plaie comme une greffe autologue. Sa structure lui confère une bonne résistance et on peut penser que la production de facteurs de croissance par Apligraf® se déroule sur plusieurs jours, voire semaines. Une large étude multicentrique effectuée aux Etats-Unis et au Canada a montré que l'association d'Apligraf® et d'une contention élastique augmentait significativement la cicatrisation d'ulcères des membres inférieurs évoluant depuis plus d'un an par rapport au groupe contrôle.9
Les principes de base de traitement des plaies, à savoir une désinfection et une détersion adéquate de la plaie sont essentielles avant d'envisager un traitement par des produits biotechnologiques. En effet, vouloir appliquer ces produits sur une plaie fibrineuse, contaminée ou nécrotique, c'est mettre un emplâtre, d'un prix élevé, sur une «jambe de bois».
La sélection des produits va dépendre de l'état de la plaie. Dans une plaie atone, on tentera d'induire la formation d'un tissu de granulation soit par l'action de facteurs de croissance, soit via la «production» de facteurs de croissance par des cellules ou des équivalents cutanés. Dans ces conditions, les produits allogéniques sont indiqués. Lorsque l'état de la plaie devrait permettre une épidermisation spontanée et que celle-ci n'a pas lieu, il est indiqué d'utiliser des kératinocytes autologues.
A l'inverse d'une greffe de peau autologue, ou lorsqu'on emploie des équivalents épidermiques autologues, les produits allogéniques ne vont pas s'intégrer à la plaie. Ils ont une viabilité limitée à quelques jours ou semaines.
L'utilisation de cellules allogéniques s'inscrit dans une stratégie de commercialisation qui nécessite une standardisation du rythme et de la qualité de la production afin de pouvoir délivrer les produits à la demande.
Les cellules ou tissus reconstitués à partir de cellules allogéniques sont disponibles en quelques jours. Ce qui permet au clinicien de décider rapidement si un produit est indiqué pour la plaie qu'il désire traiter. Les effets thérapeutiques obtenus sont très probablement en relation avec la production de facteurs de croissance et à la création d'un environnement favorable à l'activité des cellules autologues participant à la cicatrisation. Ces produits biologiques sont relativement faciles à appliquer sur la plaie. Toutefois, durant la manipulation, il faut s'assurer de maintenir la viabilité des cellules que l'on implante.
Les traitements par des cellules autologues concernent uniquement les kératinocytes. Ces cellules sont obtenues par une biopsie de peau, ou arrachage des follicules pileux. Il faut ensuite les cultiver pour augmenter leur nombre et les «conditionner», soit en suspension cellulaire à appliquer en association avec une matrice de fibrine, soit en reconstituant in vitro un feuillet épidermique plus ou moins proche de la structure de l'épiderme selon les conditions de culture utilisée. Un délai de quatre à six semaines est nécessaire entre le prélèvement et la mise à disposition du produit pour les soins. Durant cette période, il faudra maintenir ou améliorer l'état de la plaie.
La thérapie cellulaire représente une nouvelle approche du traitement des plaies chroniques, domaine où les traitements actuels sont parfois peu satisfaisants. Une analyse faite par le groupe plaie de la Cochrane Collaboration10 souligne l'absence d'efficacité démontrée des thérapies issues de la biotechnologie. Cependant, les faiblesses méthodologiques des études et le faible nombre de patients limitent la portée de ces conclusions. L'intérêt de ces produits dans la prise en charge des ulcères des membres inférieurs est réel et deux produits récents, Apligraf® et Epidex® ont fait l'objet d'études multicentriques dont les conclusions sont positives.11,12 Il reste à définir leur place dans le contexte actuel des coûts de la santé.