Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/03314.jsonl.gz/1529

Projekt 1: Genetische Risikofaktoren chronischer Leberschäden
Bei der Progression chronischer Leberschäden sind exogene (environmental) und endogene (host) Faktoren bekannt, die das Entstehen und Fortschreiten typischer Leberläsionen (wie Steatose, Inflammation, Fibrose) modulieren. Für mehrere Lebererkrankungen sind bereits genetische Risikofaktoren identifiziert, die bislang aber nur einen Teil der erblichen Variabilität erklären.
Wir suchen mithilfe genomweiter Analysen an grossen Patienten- und Kontrollkollektiven genetische Risikoloci für chronische Lebererkrankungen, insbesondere der alkoholischen, virusbedingten und metabolischen Lebererkrankungen. Weiter versuchen wir, deren Funktionalität anschliessend in geeigneten Modellen zu entschlüsseln. Aktuelle Schwerpunkte sind die funktionellen Auswirkungen der genetischen Varianten PNPLA3 I148M und TM6SF2 E147K bei der alkoholischen und eisenbedingten Leberschädigung.
Projekt 2: Systematische Evaluation der Wirtsgenetik bei alkoholassoziierten hepatozellulären Karzinom
Das Leberzellkarzinom (Leberzellkrebs) ist eine Komplikation der alkoholbedingten Leberzirrhose und nimmt weltweit zu. Der Hauptrisikofaktor für ein Leberzellkarzinom ist eine Leberzirrhose und es entwickelt etwa 10% der Patienten mit Leberzirrhose binnen 5 Jahren einen solchen Tumor. Neben Geschlecht, Übergewicht und Diabetes ist ein genetischer Faktor namens PNPLA3 mit einem erhöhten Risiko eines Leberkrebses assoziiert.
Unser Projekt hat folgende Ziele: 1. Identifikation von genetischen Faktoren im menschlichen Erbgut, die mit einen Leberkrebsrisiko vergesellschaftet sind mittels genomweiter Fall-Kontrollstudie (GWAS); 2. Klärung der funktionellen Rolle des genetischen Risikofaktors PNPLA3 in der Entstehung des Leberkrebses durch Versuche mit Mäuse und Zelllinien mit genetisch verändertem PNPLA3-Gen; 3. Untersuchung von 1-(2) weiteren bislang noch nicht bekannten genetischen Faktoren wie unter 2. beschrieben. Diese sollen durch die GWAS ermittelt werden.
In der GWAS sollen Patienten mit Alkoholzirrhose und Leberkrebs mit Alkoholzirrhosepatienten ohne Leberkrebs verglichen werden und die dabei identifizierten genetischen Risikofaktoren anschliessend in einer separaten Gruppe von Fällen und Kontrollen bestätigt werden. Experimentell sollen Zellen bzw. Mäuse eingesetzt werden, die bezüglich des PNPLA3-Gens genetisch verändert wurden. Dabei kommt ein Tiermodell zum Einsatz, welches in den Mäusen Leberkrebs hervorruft. Dabei werden in Zellkultur und Tierexperiment biologische Vorgänge, die typisch für Krebswachstum sind, unter den Bedingungen der genetischen Modifikation untersucht.
Unsere Studie kann neue genetische Risikofaktoren für Leberkrebs identifizieren und deren Rolle in der Leberkrebsentstehung klären. Die Identifikation solcher Gene und funktionelle Charakterisierung würde einen wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis der Leberkrebsentstehung liefern und potenziell neue präventive und therapeutische Strategien eröffnen.
Projekt 3: Rolle des Endocannabinoidsystems bei fibrosierenden Lebererkrankungen
Das Endocannabinoidsystem ist ein hochkomplexes biologisches System mit zahlreichen Verbindungen zu Regeneration, Inflammation, Gewebereparatur und –durchblutung, sowie von Stoffwechselprozessen. Die Bedeutung von Endocannabinoiden, exogen zugeführten Cannabinoiden und deren Rezeptoren bei der Entstehung von Leberschäden ist mittlerweile bekannt, während die Nutzung dieser Erkenntnisse zur Prävention bzw. Behandlung von Leberschäden unzureichend verstanden ist. Unsere Arbeit beschäftigt sich mit den möglichen Therapieansätzen einer Interferenz mit verschiedenen Zielstrukturen im Endocannbinoidsystem bei metabolischen Leberschäden mithilfe geeigneter experimenteller Modelle.
Unsere Projekte werden vom Schweizer Nationalfond und der Schweizer Stiftung für Alkoholforschung gefördert.