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Was sind neurale Muskelatrophien?
Unter dem Begriff «neurale Muskelatrophien» fasst man eine Gruppe von Krankheiten zusammen, bei denen die peripheren Nerven langsam forschreitend zugrunde gehen (degenerieren). Für eine Vielzahl ist der zugrunde liegende Gen-Defekt bekannt. Dabei sind die für die Steuerung der Bewegung verantwortlichen motorischen Nervenfasern meist wesentlich stärker betroffen als die für die Vermittlung von Empfindungen (Berührung, Schmerz, Temperatur, Gelenkstellung) zuständigen sensorischen Fasern. Die Funktion von Blase und Mastdarm bleibt erhalten. In der Fachliteratur werden diese Krankheiten als hereditäre motorisch-sensorische Neuropathien bezeichnet (abgekürzt HMSN, zu deutsch: erbliche, die Bewegungs- und Empfindungsnerven betreffende Krankheiten). Wegen der besonders starken Ausprägung der Lähmungen im Bereich der vom Nervus Peronaeus versorgten Unterschenkelmuskulatur nennt man sie auch peronäale Muskelatrophien. Nach den drei Erstbeschreibern des Krankheitsbildes spricht man synonym auch von der Charcot-Marie-Tooth Krankheit, abgekürzt CMT.
Symptome
Allen Formen von HMSN ist gemeinsam, dass sich zunächst an den Füssen Muskelschwund und damit verbunden Muskelschwäche (erschwerter Fersengang) entwickeln. Die Symptome steigen dann an den Unterschenkeln auf, betreffen später die Hände und Unterarme und eventuell sehr spät die Oberschenkelmuskulatur. Die Empfindungsstörungen sind meist nur gering ausgeprägt. Sie liegen in dem Bereich, der von Socken und/oder Handschuhen bedeckt wird. Auch vegetative Störungen, wie ein Zuviel oder später ein Zuwenig an Schweissbildung, und Hautdurchblutungsstörungen (bläulich-marmorierte Haut) kommen vor. Ausserdem finden sich bei einem Teil der Patienten Skelettanomalien, die vor allem die Wirbelsäule und die Füsse betreffen (u.a. Rückgratverkrümmung (Skoliose), unvollständiger Bogenschluss an den Wirbelkörpern, Hohlfussbildung). Alle Formen können zusätzlich Pupillen- und Sehnervenstörungen, Veränderungen an der Netzhaut des Auges, Störungen der Riech- und Hörfunktionen und schliesslich sogar leichte spastische Symptome an den Beinen aufweisen (Muskelverspannungen).
Die Lähmungen und Empfindungsstörungen schreiten meist nur sehr langsam fort. Im höheren Lebensalter kann es zwar zu einer erheblichen Gangstörung und zu einer Beeinträchtigung der Feinmotorik der Hände kommen, die Lebenserwartung ist grundsätzlich nicht vermindert.
Formen der neuralen Muskelatrophien
Die Art und Weise der strukturellen Veränderungen an den peripheren Nerven teilt das Krankheitsbild in zwei Hauptformen, die sich aufgrund der Erbgänge wiederum in Untertypen gliedern lassen:
1. Die hypertrophische oder demyelinisierende Form
Bei der hypertrophischen Form der neuralen Muskelatrophien kommt es zu einer Funktionsstörung der Nervenscheiden mit nachfolgender Störung der Nervenfasern. Die Fortleitung des Nervenimpulses ist in Folge von 50m/Sekunden auf deutlich unter 38m/Sekunde verlangsamt.
- Der HMSN-Typ I wird autosomal dominant vererbt. Er kommt mit einer Häufigkeit von 2 – 20 von 100‘000 Fällen am häufigsten vor. Der Krankheitsbeginn erfolgt zwischen dem 5. und dem 10. Lebensjahr. In 75% der Fälle handelt es hierbei um den Typ 1a. Innerhalb einer mehrfach betroffenen Familie kann das Ausmass der Funktionseinschränkung sehr unterschiedlich sein.
- Der HMSN-Typ III, auch als Dejerine-Sottas Syndrom bekannt, wird sowohl autosomal dominant als auch rezessiv vererbt, die Nervengeschwindigkeit ist hier bis unter 12m/Sekunde extrem verlangsamt und fällt durch eine ausgeprägte Muskelschwäche auf.
- Die X-chromosomalen Erbgänge bei der hyperotrophischen Form treten nur selten auf. Klinisch lassen sie sich nur schwer vom Typ 1 unterscheiden. Auffällig häufig ist die Handmuskulatur betroffen. Männer sind meist stärker betroffen und zeigen eher ein demyelinisierendes Muster, während bei Frauen typischerweise ein Axonverlust zu beobachten ist. Eine Mitbeteiligung des zentralen Nervensystems ist nicht selten.
2. Die neuronale Form
Bei der neuronalen Form geht ein Grossteil der Nervenfasern (Axone) primär zugrunde:
- Der HMSN-Typ II wird mehrheitlich autosomal dominant vererbt. Die Zahl der beschriebenen genetischen Veränderungen ist zu gross, als das zum jetzigen Zeitpunkt eine genetische Untersuchung sinnvoll wäre. Er zeichnet sich durch einen etwas späteren Krankheitsbeginn aus; im Durchschnitt liegt er im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt. Die Nervenleitgeschwindigkeit ist normal oder gering verlangsamt. Die Symptome sind bei der rezessiven erblichen Variante stärker ausgeprägt, als bei der Erkrankung mit autosomal dominantem Erbgang.
Die am häufigsten vorkommende Form der neuralen Muskelatrophien ist der autosomal dominant vererbte hypertrophische Typ (HMSN-Typ I). Gelegentlich sind die peripheren Nerven durch Regenerationsvorgänge tastbar verdickt. Man spricht von «Zwiebelschalenbildungen». Die Geschwindigkeit, mit der die Nerven ihre Signale leiten (Nervenleitgeschwindigkeit), ist verlangsamt. Seltener ist der autosomal rezessiv erbliche Typ (HMSN-Typ III), der ebenfalls wegen sehr stark ausgeprägter Regenerationsvorgänge immer mit einer deutlichen Verdickung der peripheren Nerven einhergeht. Von seinen Erstbeschreibern Déjérine und Sottas wurde er «progressive hypertrophische Neuritis» genannt. Die Nervenleitgeschwindigkeit ist hier extrem verlangsamt.
Die X-chromosomalen Erbgänge werden nur extrem selten beobachtet.
Die sogenannte Refsum-Erkrankung wird als HMSN-Typ IV geführt. Es handelt sich hierbei um eine erbliche Stoffwechselstörung mit Mangel an einem bestimmten körpereigenen Eiweiss (Enzym). Dadurch kommt es zu einem Anstieg der Phytansäure im Gewebe, mit nachfolgender ausgedehnter peripheren Nervenerkrankung (Polyneuropathie), Kleinhirnstörung sowie Veränderungen an der Netzhaut und an der Haut führt.
Die heriditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen tritt erstmalig zwischen dem 10. und 30. Lebensjahr auf und führt zu schmerzlosen Schwächeepisoden oder Gefühlsstörungen. Betroffen sind meist der Nervus Peronäus, Ulnaris, Radialis oder Medianus. Die Erholung ist nicht immer komplett und braucht Wochen bis Monate.
Die Unterschiede zwischen der beiden hypertrophisch/demyelinisierenden und der axonalen Hauptform zeigt sich insbesondere in der Symptomatik: Bei den HMSN-Typen I und III werden die kleinen Handmuskeln stärker betroffen als beim Typ II und die Empfindungsstörungen sind, insbesondere bei der Form mit autosomal rezessivem Erbgang (HMSN-Typ III, progressive hypertrophische Neuritis) ausgeprägter. Beim HMSN Typ II sind die Lähmungserscheinungen an den Beinen in der Regel stärker als bei den HMSN-Typen I und III.
Vererbung
Die neuralen Muskelatrophien sind erblich bedingt. Dass ein sporadisches, also nicht-familiäres Vorkommen möglich ist, wurde beschrieben.
Was bedeutet nun, ob es sich um einen autosomal dominanten, autosomal rezessiven oder X-chromosomalen Erbgang handelt? Im Kern jeder einzelnen menschlichen Zelle (mit Ausnahme der Keimzellen) gibt es 23 Chromosomenpaare, und in jedem dieser Paare ist ein Chromosom vom Vater und das andere von der Mutter vererbt. Die Grundeinheit der Vererbung, die Gene, sind auf den Chromosomen jeden Paares in entsprechender Positionsfolge angeordnet. Die einander entsprechenden Gene nennt man Allele; diese bestimmen miteinander die charakteristischen Erbmerkmale eines Menschen.
Eines der Allele kann oft einen grösseren Einfluss auf sein Erbmerkmal ausüben als das entsprechende andere Allel. In diesem Fall nennt man das Gen mit dem grösseren Einfluss dominant, das mit dem geringeren Einfluss rezessiv. Wenn ein rezessives Gen sich bei der Vererbung durchsetzen soll, ist es nötig, dass auch das andere Allel in gleicher Weise rezessiv ist.
Dieses Gesetz gilt für alle Merkmale, die durch eines der 22 von 23 Chromosomenpaaren übertragen werden, die gleiche Grösse haben und die man Autosomen nennt. Bei einem Paar ist die Situation etwas anders, weil hier die Chromosomen unterschiedlich gross sind. Dieses ungleiche Paar, welches auch das Geschlecht eines Individuums festlegt, wird durch spezielle Symbole gekennzeichnet: X für das grössere weibliche, Y für das kleinere männliche Chromosom.
Beim weiblichen Geschlecht enthält jeder Zellkern zwei X-Chromosomen, eines vererbt von der Mutter und das andere vom Vater. Beim männlichen Geschlecht enthält jeder Zellkern nur ein X-Chromosom, vererbt von der Mutter, und ein kürzeres Y-Chromosom, vererbt vom Vater.
Liegt ein Defekt auf dem X-Chromosom vor, so nennt man den Erbgang X-chromosomal. Hier beträgt das Risiko für die Weitergabe der Erkrankung 50%, wenn ein Elternteil erkrankt ist.
Liegt der Defekt auf einem der 22 Autosomen, nennt man den Erbgang autosomal. Liegt er im dominanten Allel, ist die Vererbung dominant. Jedes Kind eines Genträgers hat bei autosomal dominantem Erbgang eine Wahrscheinlichkeit von 50%, ebenfalls Genträger zu sein und damit zu erkranken. Betrifft der Defekt das rezessive Allel, ist die Vererbung rezessiv, d.h. ein Nachkomme erkrankt nur dann, wenn er von beiden Eltern dieses defekte Gen geerbt hat.
Für den autosomal rezessiven Erbgang ist es gerade typisch, dass betroffene Kinder in der Regel von gesunden Eltern stammen, die beide das Gen, das für das Leiden verantwortlich ist, nur auf einem Chromosom – also in einfacher Dosis – tragen. Bei ihnen selbst überdeckt das Gen mit der «günstigen» Erbanlage dasjenige, das die Krankheit vermittelt.
Die Krankheit tritt nur zutage, wenn das Kind von beiden Eltern die ungünstige Anlage geerbt hat. Es lässt sich leicht ausrechnen, dass die Wahrscheinlichkeit dafür 25% beträgt. Somit tragen die Eltern eines Kindes mit einer autosomal rezessiven Erberkrankung auch ein Wiederholungsrisiko von 25% für ein zweites Kind, das wiederum zwei ungünstige Anlagen erbt und mithin erkranken wird.
Der Krankheitsverlauf bei Geschwistern ähnelt sich meist, wir kennen jedoch auch deutliche Unterschiede des Verlaufs unter Geschwistern. Solche Unterschiede können auch Hinweise auf den Erbgang liefern.
Inzwischen weiss man, auf welchen Chromosomen beim autosomalen HMSN Typ I der Gendefekt lokalisiert ist. Dabei ergab sich, dass mindestens 3 Untertypen existieren, die sich nur von der Genlokalisation, nicht aber von der klinischen Symptomatik her unterscheiden lassen. Beim am häufigsten vorkommenden HMSN Typ Ia liegt die Genstörung auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 (17p11.2-12) und führt zu einer Verdoppelung des Proteins PMP 22, beim seltenen Typ Ib auf dem langen Arm des Chromosoms 1 (1q22-1q23), beim Typ 1c auf Chromosom 16 (16p13.1-p12.3) und beim Typ 1d auf Chromosom 10 (10q21-q22)).
Genetische Beratung
Für eine genetische Beratung von Eltern betroffener Kinder, von Betroffenen und deren gesunden Geschwistern sowie weiteren Familienangehörigen sind eine genaue Diagnosestellung und exakte Kenntnisse über die individuelle Familiensituation unerlässlich. Es gibt nämlich ungewöhnliche Familienkonstellationen mit mehreren betroffenen Personen, die sich nicht mit Hilfe eines einfachen Erbganges erklären lassen. Hier sollte auf jeden Fall ein Humangenetiker zur Risikoabschätzung befragt werden.
Diagnosestellung
Zuständig für die Diagnosestellung und Betreuung sind bei Kindern die Kinderneurologen, ansonsten die Neurologen, insbesondere solche, die an entsprechend spezialisierten Zentren (Regionalen Neuromuskulären Zentren der Schweiz) tätig sind.
Sorgfältige neurologische und internistische Untersuchungen sind wichtig, weil viele andere Ursachen (z.B. Alkoholismus, Diabetes) auch zu einer Erkrankung der peripheren Nerven (Polyneuropathie) führen können.
Bedeutsam ist auch die Untersuchung weiterer Familienmitglieder für die Feststellung, wie sich die Erkrankung vererbt. Die Untersuchung umfasst in der Regel auch ein Elektromyogramm (EMG); denn mit Hilfe einer in den Muskel eingeführten Nadelelektrode lässt sich zwischen nervlich bedingtem Muskelschwund (Muskelatrophie) und eigentlichen Muskelkrankheiten (Myopathie, z.B. Muskeldystrophie) unterscheiden.
Weiterhin wird mit Hilfe der Elektroneurographie die Nervenleitgeschwindigkeit bestimmt. Dadurch kann die Unterscheidung zwischen hypertrophischer und neuronaler Hauptform der neuralen Muskelatrophie vorgenommen werden. In manchen Fällen ist es zur Sicherung der Diagnose nötig, ein kleines Stückchen eines Nerven unter örtlicher Betäubung zu entnehmen und mikroskopisch zu untersuchen.
Diese Entnahme (Nervenbiopsie) erfolgt am Nervus suralis, einem kleinen Hautnerven an der Aussenseite des Unterschenkels. Der Eingriff ist so geringfügig, dass lediglich ein ca. 5 Frankenstück grosser Hautbezirk an der Aussenseite des Fussrückens unempfindlich wird, manchmal wird er allerdings auch überempfindlich auf Berührung. Die Nervenbiopsie ist vor allem dann wichtig, wenn das Vorliegen einer Entzündung ausgeschlossen werden soll. Bei begründetem Verdacht auf einen Typ I der HMSN ist inzwischen auch eine direkte molekulargenetische Diagnosestellung möglich, wozu lediglich eine Blutprobe entnommen werden muss.
Therapeutische Massnahmen
Da wir bei den neuralen Muskelatrophien den zugrunde liegenden Defekt nicht kennen, gibt es keine ursächliche Therapie. Eine Ausnahme bildet die Refsum-Krankheit (HMSN Typ IV), bei der das Fortschreiten durch eine Phytansäurefreie Diät aufgehalten werden kann. Aber auch bei den anderen Formen kann manches getan werden, um Symptome zu lindern und zu verhindern, dass Folgeerscheinungen der Erkrankung (z.B. Kontrakturen) auftreten.
Physiotherapie ist die wichtigste symptomatische Behandlung. Bewegungstherapie mit passiver Mobilisierung der befallenen Glieder dient dem Training der nicht befallenen Muskeln und der Vermeidung von Fehlstellungen von Gelenken. Vorsichtige Massage und Wassergymnastik gehören ebenso dazu wie Atemtraining. Überanstrengung der Muskulatur soll dabei vermieden werden. In fortgeschrittenen Stadien müssen Patienten und Betreuer zusammen mit dem Arzt und dem Physiotherapeuten überlegen, ob und welche speziellen Hilfsmittel (orthopädisches Schuhwerk, Schienen, Rollstuhl) eingesetzt werden sollen.
Auch kommen eventuell operative Eingriffe in Frage, z.B. wenn bei Hammerzehen die Gefahr einer Geschwürbildung am Grosszehenballen besteht oder wenn durch Überwiegen der Fuss- und Zehenheberschwäche eine Verrenkungsstellung des Fusses in Einwärtsdrehung droht. Schliesslich können unter Umständen auch Gelenkversteifungsoperationen nützlich sein. Der Entschluss zu solchen Eingriffen muss in jedem Fall sehr genau überlegt werden. Der Narkosearzt muss zur Auswahl der Medikamente über die Verdachtsdiagnose unbedingt informiert werden, ebenso sind bestimmte neurotoxische Chemotherapeutika unbedingt zu vermeiden. Neuropathische Schmerzen lassen sich am effektivsten durch Antiepileptika oder Antidepressiva behandeln.