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Sur le plan clinique, l'asthme se distingue de la bronchopneumopathie obstructive chronique par une réversibilité de l'obstruction ventilatoire. Sur le plan pathologique, l'asthme se caractérise par une inflammation riche en éosinophiles et en lymphocytes, une hyperplasie de la musculature lisse et un remplacement de l'épithélium bronchique cilié par des cellules caliciformes. Le parenchyme pulmonaire est préservé. La BPCO présente de son côté, en plus des altérations de la muqueuse liée à la bronchite chronique, une inflammation neutrophilique et lymphocytaire prédominant au niveau de la bronchiole terminale avec une destruction en aval de la bronchiole respiratoire et du parenchyme (emphysème). La musculature lisse bronchique a souvent un aspect normal. Autant l'action des corticostéroïdes résulte en un contrôle du processus inflammatoire dans l'asthme, autant cette action est limitée dans la BPCO.
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est cliniquement caractérisée par une obstruction ventilatoire qui n'est que peu réversible après bronchodilatateurs lors des manuvres d'expiration forcée (fig. 1).1,2 L'emphysème est une entité pathologique définie par un élargissement destructif des espaces aériens (bronchioles respiratoires et sacs alvéolaires) au-delà des bronchioles terminales sans mise en évidence notoire de fibrose.3 La prévalence de la BPCO est d'environ 15% dans la population âgée de plus de 65 ans et d'environ 4% dans la population générale.4 En Suisse, la bronchite chronique touche 20% des fumeurs.5
Contrairement à la BPCO, l'asthme n'est pas forcément associé au tabagisme, il survient chez le sujet jeune, se caractérise par une hyperréactivité bronchique, une obstruction réversible ainsi qu'une inflammation à prédominance éosinophile qui peuvent être largement contrôlées par les b2 mimétiques et les corticostéroïdes inhalés. Dans sa forme classique, l'asthme se manifeste par une obstruction bronchique variable, survenant en crise d'une durée de quelques heures à quelques jours alors que les périodes intercritiques révèlent une fonction pulmonaire normale (fig. 1).6
Les enquêtes épidémiologiques récentes révèlent une prévalence de l'asthme de l'ordre de 2,3% à 8% pour la population générale en Suisse alors qu'elle est supérieure à 10% dans les pays anglo-saxons.7-9 Depuis les années 50, la prévalence des symptômes asthmatiques est en augmentation et semble être en relation avec une occidentalisation des styles de vie.
Vu la prévalence élevée de l'asthme et de la BPCO, et le fait que l'asthme est un facteur de risque significatif de la BPCO (OR 12,5 ; 95% CI, 6,84 à 22,84), il est fréquent que les deux maladies se rencontrent chez un même individu.10 Dans ce cas, le VEMS s'améliore après l'administration de bronchodilatateurs plus que dans la situation d'une BPCO pure, sans toutefois se normaliser.
Cette revue fait le point sur les différences anatomiques essentielles distinguant l'asthme de la BPCO dans leur forme pure, leurs traductions physiopathologiques et leurs implications thérapeutiques potentielles (tableau 1).
Dans le poumon normal, la muqueuse bronchique est fine, tapissée de cellules ciliées permettant le transport vers la glotte des particules inhalées, et de cellules caliciformes sécrétant le mucus. La musculature lisse est distribuée dans tout l'arbre bronchique et prédomine dans les petites voies aériennes et les bronchioles.11 Un certain degré de contraction de la musculature lisse permet aux voies aériennes de maintenir leur tonus et d'éviter un collapsus dynamique, en particulier lors de l'effort. A partir de la 17e génération bronchique, les premières alvéoles apparaissent sur les parois des bronchioles respiratoires pour former l'acinus. Les cellules inflammatoires y sont rares (fig. 2).
Le remodelage (remodelling) est un changement dans la composition, le contenu et l'organisation des composants cellulaires et moléculaires de la paroi des voies aériennes.12 Il existe un continuum entre le poumon normal et les altérations les plus manifestes rencontrées dans l'asthme aigu grave. Dans l'asthme, les grandes voies aériennes comme les plus petites présentent des modifications structurelles, alors que le parenchyme est habituellement préservé (fig. 3-4).
Le remodelling est provoqué par la production de facteurs de croissance sécrétés dans la muqueuse bronchique et capables d'attirer des cellules inflammatoires (éosinophiles, mastocytes, lymphocytes T de type CD4/Th2).13,14
L'épithélium des bronches et des bronchioles présente des lésions de type «déchirure» dont l'importance est corrélée à la sévérité des crises d'asthme.15 La perte de l'épithélium induit des phénomènes de réparation permettant de restaurer un épithélium normal avec un rapport normal des cellules ciliées et caliciformes. En cas de lésions récurrentes, une métaplasie peut apparaître soit avec une prédominance de cellules squameuses, soit avec une hyperplasie des cellules caliciformes.
Une accumulation pathologique de collagène est également retrouvée dans l'asthme. Il s'agit de fibres collagènes III et V ainsi que de fibronectine d'une épaisseur de 7 à 23 mm, produites par les myofibroblastes et qui s'accumulent juste au-dessous de la membrane basale réticulaire (lamina reticularis) (tableau 2). Cet épaississement est caractéristique de l'asthme même si des différences subtiles ont été retrouvées entre l'asthme allergique et non allergique.16 La durée des crises d'asthme, leur fréquence, l'activité des lymphocytes T, les lésions épithéliales et l'activité fibroblastique ont été associées à l'importance de cette déposition. Il est intéressant de noter que l'épaississement de la lamina reticularis n'est pas modifiable par les corticoïdes.17 On retrouve ces modifications également lors d'autopsies de sujets ayant une longue histoire d'asthme, même en cas de décès de cause extrapulmonaire.
Une augmentation de la vascularisation de la muqueuse est associée au remodelage dans l'asthme.18 Elle se présente sous la forme d'une angionéogenèse et d'une vasodilatation qui peut être déclenchée par des médiateurs inflammatoires tels que l'histamine, la bradykinine ou les leucotriènes.
Dans l'asthme, la masse musculaire lisse augmente jusqu'à 4 fois la norme, par des mécanismes d'hypertrophie et surtout d'hyperplasie.11,19 Cette augmentation, corrélée à la durée et à la sévérité de la maladie, est associée à une mauvaise réponse clinique au traitement lors de crises. Des travaux récents ont montré que chez les asthmatiques, le gène C/EBPa, qui est responsable de l'inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses bronchiques, n'était pas exprimé, ce qui explique partiellement la persistance d'une hyperplasie musculaire en dépit d'un traitement par corticoïdes.20 L'hyperplasie musculaire pourrait toutefois à long terme être contrôlée indirectement par les corticostéroïdes, qui diminuent la production des facteurs trophiques locaux probablement stimulés par l'inflammation.
Une production excessive de mucus et d'exsudats inflammatoires peut former chez les asthmatiques des bouchons tenaces, souvent difficiles à expectorer. La viscosité des sécrétions s'explique par leur riche contenu en protéines et en cellules inflammatoires. Sur le plan pathologique, ces sécrétions peuvent obstruer complètement les petites bronches et s'assembler en cristaux de Charcot-Leyden ou spirales de Curshmann à la microscopie.
Le remodelage des petites voies aériennes dans l'asthme influence directement les débits ventilatoires par les mécanismes suivants : 1) à contraction égale, l'hyperplasie musculaire aggrave le rétrécissement de la lumière ; 2) une prolifération de l'adventice peut faire barrage aux forces de rappel élastiques qui maintiennent les petites voies aériennes ouvertes ; 3) la modification du tissu situé entre la musculature lisse et la membrane basale pourrait diminuer la charge (élastance parallèle) contre laquelle doit lutter la musculature lisse et ainsi favoriser le raccourcissement du muscle ;12 4) enfin, il est évident que l'obstruction de la lumière bronchiolaire par du mucus et des débris cellulaires entrave le flux ventilatoire.
Le remodelage des voies aériennes dans l'asthme est donc le résultat d'un état inflammatoire local non contrôlé susceptible d'être favorablement modifié par un traitement.
L'administration de corticostéroïdes inhalés a pour effet principal de diminuer la densité des cellules inflammatoires, en particulier des éosinophiles, la production de cytokines et celle de mucus. Ils protègent ainsi indirectement l'épithélium et diminuent l'dème de la sous-muqueuse. La musculature lisse reste cependant peu sensible aux corticostéroïdes. Les b2-mimétiques de longue durée d'action ont eux le potentiel de relaxer le tonus musculaire, de réduire l'dème sous-muqueux et de protéger l'épithélium bronchique. Les antileucotriènes pourraient théoriquement aussi modifier le remodelage bronchique mais cela n'a pas encore été démontré en clinique.
La bronchite chronique, la bronchiolite chronique et l'emphysème concourent au déclin irréversible du VEMS dans la BPCO (fig. 5-6). Ces trois entités sont intriquées et résultent principalement du tabagisme ou de l'exposition à d'autres agents toxiques de l'environnement. La participation de chacun de ces phénomènes dans la diminution du VEMS est variable d'un patient à l'autre. A la différence de l'asthme, ce sont principalement la destruction du parenchyme pulmonaire et les altérations irréversibles des petites bronches qui conduisent à la chute rapide des débits lors des manuvres d'expiration forcée, avec une conservation relative du débit de pointe (peak flow) (fig. 1).
La bronchite chronique est définie cliniquement par la présence d'expectorations quotidiennes pendant au moins trois mois par année, sur une période de deux ans. Elle ne se manifeste pas obligatoirement par un syndrome obstructif à la spirométrie.21 Le tabagisme altère la composition du mucus ainsi que le nombre, la taille et la fonction des glandes muqueuses situées dans la sous-muqueuse. L'épithélium présente des altérations telles que l'atrophie, la métaplasie squameuse focale, une diminution du nombre de cellules ciliées, des anomalies des cils ainsi qu'un raccourcissement de ceux-ci. Ces altérations résultent finalement en une diminution de la clearance mucociliaire, une colonisation bactérienne secondaire et un terrain d'autant plus propice à une destruction du parenchyme pulmonaire.
La bronchiolite chronique de l'adulte se traduit par une diminution du calibre des petites voies aériennes secondaire à une inflammation et à des phénomènes locaux de réparation et de cicatrisation (fig. 5). Les petites bronches sont infiltrées de lymphocytes T CD8.22 Chez les fumeurs, l'inflammation des petites bronches peut être détectée précocement, bien avant l'âge de 30 ans.23 A ce stade précoce, l'inflammation se compose de macrophages et de neutrophiles. Cette prédominance de neutrophiles peut être retrouvée dans le lavage broncho-alvéolaire.24 La poursuite du tabagisme stimule les processus inflammatoires qui conduisent à une fibrose péri-bronchiolaire et à une réduction du diamètre des bronchioles terminales.25
La cellule de Clara est le type cellulaire le plus fréquemment retrouvé dans la muqueuse des bronchioles chez les sujets normaux. Elle sécrète un surfactant ayant une activité anti-élastase et sert de progéniteur aux cellules ciliées et caliciformes. Chez les fumeurs, les cellules de Clara disparaissent au profit des cellules caliciformes, avec pour conséquence une production de mucus dans les voies aériennes périphériques.26,27 La diminution secondaire du surfactant bronchiolaire ainsi que la surproduction de mucus participent, en sus de la fibrose et de l'inflammation péri-bronchiolaire, à la fermeture précoce des bronchioles lors de l'expiration forcée. La diminution locale de l'activité anti-élastase prédispose également au développement d'un emphysème.
L'emphysème est défini par une destruction des bronchioles respiratoires (distales aux bronchioles terminales) sans développement significatif de fibrose (fig. 6).3 La perte d'élasticité et la destruction de l'architecture pulmonaire résultent du probable déséquilibre entre l'activité des enzymes protéolytiques et la diminution de l'activité antiprotéasique.28 On distingue deux formes histopathologiques d'emphysème. L'emphysème centro-lobulaire (ou centro-acinaire) se caractérise par une destruction préférentielle de la bronchiole respiratoire avec une épargne des parties périphériques du lobule. Les lobes supérieurs sont plus souvent touchés.
L'emphysème pan-lobulaire (ou pan-acinaire) implique la destruction de tout le lobule. Cette seconde forme est associée au tabagisme, survient plus tôt dans la vie et touche préférentiellement les lobes inférieurs. Le déficit en a1-antitrypsine, une forme familiale grave de déficit en antiprotéase se présente pathologiquement comme un emphysème pan-lobulaire.
L'emphysème s'associe à une perte concomitante du lit capillaire cernant les sacs alvéolaires. Parallèlement, l'hypoxie alvéolaire chronique favorise une vasoconstriction des artérioles pulmonaires ainsi qu'une extension distale de la musculature lisse des vaisseaux.
L'augmentation de la musculature lisse bronchique est moins claire dans la BPCO que dans l'asthme. Si elle paraît significative dans plusieurs séries, elle n'est pas retrouvée par d'autres.22,26,29
Une augmentation des neutrophiles, des macrophages, des lymphocytes T CD8 dans tout l'arbre bronchique et le parenchyme pulmonaire caractérise la BPCO. Durant les phases d'exacerbations, le nombre d'éosinophiles peut augmenter également. La relation entre la sévérité de la BPCO et le nombre des cellules inflammatoires est bien documentée.22,30-32 Les neutrophiles prédominent dans les bronches des patients avec une BPCO ou une bronchite chronique alors qu'ils sont relativement moins présents dans les bronchioles terminales et respiratoires.30 Ils sécrètent des protéinases avec des capacités de lyse des cellules normalement présentes dans le poumon. Les exacerbations de BPCO s'associent à une forte augmentation des neutrophiles, qui peuvent être alors retrouvés dans le lavage broncho-alvéolaire.33
Les macrophages sont également présents dans les bronchioles terminales et respiratoires. Ils sont d'autant plus détectables que la BPCO est avancée.30 La capacité des macrophages à sécréter des médiateurs de l'inflammation (comme le tumor necrosis factor-a, l'interleukine 8, et le leucotriène B4) leur fait jouer un rôle clé dans la pathogenèse de l'emphysème en attirant des neutrophiles.
Les lymphocytes T CD8 ont un rôle peu clair dans la pathogenèse de l'emphysème mais sont quasi uniformément retrouvés dans la BPCO. La présence de cellules B, s'agrégant en follicules lymphoïdes a été récemment démontrée par Hogg dans les stades avancés (II à IV selon les critères GOLD).30 Les auteurs suggèrent que l'augmentation des cellules B et T et leur organisation en follicules représentent une adaptation immune à la colonisation bactérienne des stades avancés de la maladie.
L'obstruction ventilatoire dans la BPCO résulte donc d'une proportion variable d'emphysème, de fibrose et d'épaississement des parois bronchiolaires, et d'encombrement bronchique par du mucus et des débris cellulaires. L'emphysème a pour conséquence la diminution des forces de rappel élastique sur la paroi bronchiolaire et aboutit au collapsus de cette dernière lors de l'expirium (fig. 1). La fibrose et l'épaississement de la paroi bronchiolaire, manifeste dans les stades sévères,30 entraînent une réduction de la lumière. Ces deux composantes sont notoirement résistantes aux corticostéroïdes. Ceci explique aussi la faible réversibilité de l'obstruction bronchiolaire sous traitement bronchodilatateur. L'accumulation de mucus et d'exsudats inflammatoires dans les petites bronches est contrôlable à long terme par une interruption du stress oxydatif qui est lié au tabagisme. En plus, la contraction de la musculature lisse des bronches centrales et périphériques qui aggrave l'obstruction ventilatoire est susceptible d'être améliorée par les bronchodilatateurs.
La différence majeure distinguant l'asthme de la BPCO sur le plan thérapeutique est donc la résistance aux corticostéroïdes caractéristique de la BPCO dans sa forme pure.34 Cette absence d'effet des corticoïdes sur l'inflammation chronique dans la BPCO s'explique par une résistance acquise des macrophages alvéolaires. Ces mécanismes sont partiellement élucidés et impliquent la fonction d'une enzyme clé pour cette classe de médicament, l'histone déacétylase 2, qui est inactivée par l'exposition au tabac et notamment le peroxynitrite. Dans l'asthme à l'inverse, l'histone déacétylase 2 peut être recrutée par les corticoïdes.34
Le rôle clé du tabagisme comme source principale de stress oxydatif et des réactions inflammatoires impliquées dans la pathogenèse de la BPCO (au moins sous nos latitudes), et l'absence de traitement anti-inflammatoire permettant de ralentir le déclin du VEMS soulignent l'importance de l'arrêt du tabac sur le plan individuel et de la prévention du tabagisme sur le plan de la santé publique.
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