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Au cours des dernières années nous avons vécu l'introduction de nombreuses nouvelles molécules psychotropes. Parmi ces substances certaines sont particulièrement intéressantes pour le traitement de patients souffrant de toxicodépendance, soit en tant que thérapie des troubles comorbides, soit en tant que traitement de la dépendance elle-même. Parmi les antidépresseurs, plusieurs études cliniques et précliniques confirment l'utilité de la venlafaxine et de la mirtazapine chez ce type de patients. Les antipsychotiques atypiques sont à préférer aux neuroleptiques classiques chez des patients toxicodépendants avec une symptomatologie du spectre psychotique ; cela en raison de leur meilleure tolérance mais aussi à cause de leur possible effet sur le craving et sur les comportements addictifs. Finalement les antiépileptiques semblent être très prometteurs dans le domaine de l'addiction ; plus spécialement le topiramate avec sa probable efficacité contre les symptômes de sevrage et dans la prévention des rechutes.
On peut distinguer deux types de stratégies de développement pharmacothérapeutique dans le domaine des addictions. La première consiste dans le développement de nouvelles substances spécifiquement pour les abus de substances, comme par exemple l'acamprosate, une substance qui a été développée cliniquement de novo pour le traitement de la dépendance à l'alcool sans avoir eu d'autres indications précédentes. La deuxième stratégie consiste à utiliser des substances développées pour d'autres indications et d'en adapter l'utilisation selon les besoins des patients souffrant d'une dépendance. Il existe deux types d'utilisation pour des substances du deuxième groupe : l'application pour des troubles comorbides (par exemple, antidépresseurs pour une dépression chez un patient toxicodépendant) et le développement de la substance comme traitement de la dépendance elle-même (par exemple, benzodiazépines pour le sevrage d'alcool).
Au cours des dernières années nous avons vécu l'introduction de nombreuses nouvelles molécules psychotropes dans les trois grands domaines de la psychopharmacologie : les antidépresseurs, les antipsychotiques et les thymorégulateurs. Le présent article fera une courte revue des substances introduites récemment en focalisant sur leur intérêt pour le traitement des patients souffrant de toxicodépendance. Il essayera de distinguer l'efficacité des différentes substances dans le traitement des troubles comorbides aux abus de substances, et leur utilité dans le traitement des phénomènes d'addiction eux-mêmes.
C'est entre autres à cause de leur meilleur profil quant à leurs effets secondaires que les antidépresseurs des dernières générations (SSRI, venlafaxine, mirtazapine et reboxétine) ont rapidement eu beaucoup de succès. Compte tenu de la forte comorbidité de troubles affectifs et des abus de substances, il y a eu un grand intérêt pour ces nouvelles substances aussi pour le traitement de patients toxicodépendants.
Le plus grand nombre de publications traitant des antidépresseurs chez des patients toxicodépendants concernent la fluoxétine. La substance a été investiguée par rapport à son utilité dans le traitement de symptômes dépressifs de patients dépendants de la cocaïne, des opiacés et du cannabis, incluant des études chez des patients sous substitution de méthadone. Les deux études ouvertes publiées ont suggéré une certaine efficacité dans le traitement de symptômes dépressifs.1,2 Les études réalisées en double-aveugle avec contrôle par placebo3-5 n'ont cependant pas pu confirmer l'efficacité dans le traitement de la dépression chez des patients toxicodépendants. Dans une étude, la fluoxétine avait été combinée avec un traitement cognitivo-comportemental,l,3 dans une autre les patients bénéficiaient parallèlement d'une substitution par méthadone.4
Aucune des études ouvertes,1,6-8 ni les études en double-aveugle comparant la fluoxétine au placebo,3-5,9,10 ni celles la comparant à la buprénorphine11 ou à la diphenhydramine12 n'ont trouvé un effet positif sur la consommation de cocaïne. De même une étude ouverte6 et des études contrôlées4,10,11,13 n'ont pas pu montrer d'effet modérateur sur la consommation d'opiacés, même pas en combinaison avec la méthadone4 ou la naltrexone.13
Bien que ni des effets antidépresseurs ni une réduction de la consommation de drogues n'aient pu être validés pour la fluoxétine, son éventuelle utilité pour la rétention en traitement n'est pas définitivement clarifiée. Bien qu'on ait pu augmenter la rétention en traitement de patients dépendants aux opiacés et traités par naltrexone dans une étude ouverte,14 et chez des patients dépendants au crack dans une étude placebo contrôlée,9 la rétention était plus courte sous fluoxétine que sous buprénorphine dans une étude en double-aveugle.11
Différentes autres observations apportent des arguments supplémentaires contre une utilisation de la fluoxétine comme traitement de patients toxicodépendants. Un effet positif sur le craving de cocaïne n'a pas pu être objectivé,7 ni un effet sur l'hostilité chez des patients dépendants aux opiacés.13 Finalement, on a observé un passage fréquent de la consommation de cocaïne i.v. vers une consommation par inhalation sous fluoxétine chez des patients en substitution par méthadone.1
Dans une étude en double-aveugle comparant la sertraline avec du placebo comme traitement en combinaison avec la naltrexone,15 chez des patients dépendants aux opiacés non dépressifs, la sertraline n'a pas montré d'efficacité durable par rapport à la rétention en traitement.
Compte tenu du mécanisme d'action de la venlafaxine comparable aussi bien à la cocaïne qu'aux amphétamines, cette substance commence à susciter un certain intérêt dans le domaine des addictions.
Deux descriptions de cas de traitement par venlafaxine d'une dépendance à la cocaïne associée à un trouble de l'attention et de l'hyperactivité (ADHD) a suggéré une certaine efficacité non seulement sur les symptômes du ADHD, mais aussi sur la consommation de cocaïne.16 Dans une étude sur douze semaines chez des patients dépressifs consommateurs de cocaïne, un traitement par venlafaxine a pu améliorer les symptômes dépressifs, montrant aussi une réduction de la consommation de cocaïne de 75%.17
La mirtazapine est d'un intérêt particulier dans le domaine des addictions non seulement à cause de son profil clinique, mais en raison de son mécanisme d'action, qui suggère des effets thérapeutiques ciblés sur différentes phases de l'évolution des dépendances.
Malgré certaines similitudes chimiques et pharmacologiques avec d'autres antidépresseurs tels que la miansérine, la mirtazapine constitue une nouvelle classe d'antidépresseurs appelée «NaSSA» (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressant). Elle agit comme agoniste indirect sur la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique. L'augmentation de la transmission n'est cependant ni réalisée par inhibition des pompes de recaptage ni par inhibition du métabolisme des neurotransmetteurs, mais par blocage des récepteurs présynaptiques a2, situés sur les neurones noradrénergiques (auto-récepteurs) et sérotoninergiques (hétéro-récepteurs). Leur activation produit un effet de feed-back négatif, c'est-à-dire : après libération du neurotransmetteur le récepteur présynaptique est activé et la libération du neurotransmetteur réduite. Ce feed-back négatif est interrompu par la mirtazapine. La libération du neurotransmetteur n'est ainsi pas contre-balancée, mais augmentée.
Au niveau du système sérotoninergique l'activité stimulante de la mirtazapine est concentrée sur les récepteurs post-synaptiques 5HT1, puisque la substance bloque, en plus des récepteurs a2 aussi les récepteurs post-synaptiques 5HT2C et 5HT3. Finalement, la mirtazapine est aussi un antagoniste du récepteur histaminergique H1.
Ce profil pharmacologique très complexe est corrélé à un profil clinique particulier. Son activité antihistaminergique lui confère un effet sédatif. Certains effets secondaires habituellement observés avec d'autres substances sérotoninergiques (par exemple les SSRIs) sont clairement moins fréquents, ce qui est dû au blocage des récepteurs 5HT2 (anxiété, irritabilité, insomnie) et 5HT3 (anxiété, nausées, vomissements). Ces différents mécanismes pharmacologiques sont d'ailleurs aussi d'un intérêt particulier pour le traitement des addictions.
Quelques-unes des substances les plus antiémétiques (par exemple l'ondansetron) sont des antagonistes des récepteurs 5HT3. L'effet antiémétique de la mirtazapine a entre temps été validé dans différents domaines.18,19 Les nausées et les vomissements étant des symptômes fréquents dans le cadre du syndrome de sevrage des opiacés, la mirtazapine est utilisée à Lausanne depuis deux ans dans cette indication comme comédication à des protocoles standards de sevrage, et a montré une bonne efficacité (Zullino et coll., soumis à publication).
Les récepteurs 5HT3 localisés dans le noyau central du nucleus accumbens ont dernièrement été impliqués dans l'activation psychomotrice par les drogues stimulantes (cocaïne, amphétamines)20 et ceci entre autres par stimulation de l'activité dopaminergique du système mésolimbique. La modulation de l'activité sérotoninergique au niveau des récepteurs 5HT3 devrait donc atténuer les effets des psychostimulants, mais aussi avoir un effet sur les processus addictifs corrélés à l'activation du système mésolimbique.
Ceci a pu être déjà confirmé dans plusieurs études précliniques et cliniques. Des antagonistes sélectifs du 5HT3 comme l'ondansétron ont été décrits capables de réduire la consommation et le comportement de recherche d'alcool, de morphine, de MDMA, de nicotine et de d-amphétamine dans plusieurs modèles animaux,21,22 et ceci par une modulation de la libération de dopamine dans le nucleus accumbens.21 Des études cliniques récentes avec l'ondansétron ont montré une réduction significative de la consommation et une augmentation de l'abstinence chez des patients alcoolo-dépendants.21
L'antagonisme au niveau du 5HT3 semble aussi être d'un certain intérêt dans le traitement des symptômes de sevrage. L'ondansétron atténue les symptômes du sevrage (surtout les comportements anxieux) de différentes substances (alcool, nicotine, cocaïne, opiacés, benzodiazépines) dans des modèles animaux.22,23 Cet effet semble être dû à la réduction de la décharge des neurones noradrénergiques dans le locus coeruleus.24 Non seulement l'application périphérique d'ondansétron mais aussi l'injection d'ondansétron dans l'amygdale et dans le noyau du raphé dorsal réduisent les symptômes de sevrage chez des rats habitués à l'alcool, le diazépam, la nicotine ou la cocaïne.24
Il a été montré que le blocage sélectif des récepteurs 5HT2C/2B augmente la fonction dopaminergique mésolimbique et mésostriatale.25 La miansérine, un antidépresseur chimiquement et pharmacologiquement proche de la mirtazapine, qui présente aussi une activité antagoniste 5HT2C, augmente la libération de dopamine dans le nucleus accumbens du rat.26 Elle réduit certains symptômes de sevrage précipités par l'application de naloxone chez le rat.27 Le même effet a été montré pour le sevrage d'alcool, où le blocage 5HT2C semblait être responsable surtout des effets anxiolytiques.28 Il a été démontré récemment que la mirtazapine elle aussi facilite la transmission dopaminergique, ces effets étant dus au blocage des récepteurs a2 et 5HT2C.29
En résumant les données actuellement à disposition sur la mirtazapine et ses effets pharmacologiques, il s'agit d'une substance qui pourrait être d'un intérêt thérapeutique dans plusieurs phases de l'évolution du syndrome de dépendance.
Une étude récente a testé l'utilité de la mirtazapine dans le traitement de patients dépendants à la cocaïne qui étaient en substitution de méthadone.30 En plus d'une bonne efficacité sur les symptômes dépressifs de ces patients, on a noté une certaine efficacité sur les comportements addictifs. Un quart des patients avait arrêté la consommation de cocaïne à la fin du traitement, et on a pu remarquer une nette réduction de l'utilisation de benzodiazépines.
En conclusion, la littérature scientifique ne soutient pas l'efficacité des SSRl fluoxétine et sertraline comme antidépresseur chez des patients toxicodépendants, ni leur utilité dans la réduction de la consommation de cocaïne ou d'héroïne. Des données préliminaires sur la venlafaxine et la mirtazapine semblent confirmer leur utilité suggérée par leurs mécanismes d'action. Des études contrôlées sont cependant nécessaires pour corroborer ces données préliminaires.
Considérant leur profil de tolérance, les antipsychotiques atypiques sont à préférer aux antipsychotiques classiques dans le traitement de patients toxicodépendants présentant une symptomatologie psychotique. Parmi les arguments majeurs sont : les problèmes de compliance, le risque de dyskinésies tardives, l'induction de craving par des fortes doses d'antipsychotiques typiques. Le passage d'un antipsychotique typique à un antipsychotique atypique semble pouvoir réduire l'incidence d'épisodes de craving pour les opiacés,31 la cocaïne,32 et la nicotine.33
Vu la grande comorbidité entre troubles de la personnalité, troubles bipolaires et abus de substance, il est aussi intéressant d'utiliser des substances qui se sont déjà montrées efficaces dans le traitement du trouble bipolaire et des troubles de la personnalité. Un effet sur les symptômes des troubles de la personnalité du cluster B par l'olanzapine a dernièrement été trouvé dans une étude lausannoise34 et une étude prospective est actuellement en cours sur le traitement par quétiapine. Deux descriptions de cas soutenant un effet de la quétiapine sur les automutilations ont été rapportées récemment.35
Il a été montré pour la clozapine que 85% des patients avec un double diagnostic de psychose et de toxicodépendance réduisaient leur consommation de cocaïne et d'opiacés après le passage des antipsychotiques conventionnels vers la clozapine.31
Une étude ouverte a montré une amélioration significative des symptômes dépressifs, maniaques, et du craving chez des patients bipolaires avec une dépendance à la cocaïne traités avec la quétiapine combinée à des thymorégulateurs.36 La proportion d'urines positives à la cocaïne n'a cependant pas changé.
Plusieurs descriptions de cas de patients psychotiques dépendants de la cocaïne traités par olanzapine ont été décrites récemment,32,37 indiquant une bonne efficacité contre la symptomatologie psychotique et contre le craving. Dans une étude ouverte,38 la cocaïne était réduite ou arrêtée chez 53,2% des patients en substitution de méthadone. Dans une étude en double-aveugle comparant l'olanzapine à l'halopéridol chez des patients avec un trouble psychotique induit par cannabis les deux substances étaient comparables par rapport aux effets antipsychotiques, mais l'olanzapine était mieux tolérée.39
Un effet promoteur de l'abstinence à été décrit chez deux patients consommateurs de cocaïne traités par rispéridone.40 Une étude rétrospective a pu confirmer cet effet pour le cannabis, l'effet était cependant encore plus important pour les patients traités à la clozapine.41 Il a d'ailleurs été décrit que la rispéridone pouvait réduire les effets euphorisants de la cocaïne42 et diminuait le craving à la cocaïne sous exposition de stimuli spécifiques.43
Dans une étude ouverte incluant des patients schizophrènes dépendants de la cocaïne,44 la rispéridone réduisait le craving et le nombre de rechutes ainsi que la symptomatologie psychotique. Dans une autre étude ouverte chez des patients psychotiques avec dépendance aux opiacés, la rispéridone était efficace contre les symptômes positifs et négatifs.45 La consommation de drogues était aussi réduite. Dans une étude en double-aveugle placebo contrôlée l'effet de réduction de la consommation de cocaïne n'a cependant pas pu être confirmé.46 A des doses au-delà de 4 mg la rétention en traitement était même péjorée.
Les profils de tolérance avantageux des antipsychotiques en font le traitement de choix chez des patients toxicodépendants nécessitant un traitement antipsychotique. L'efficacité antipsychotique chez des patients abusant de substances commence à être bien validée. Bien que le passage d'un antipsychotique classique à une substance atypique semble être dans beaucoup de cas accompagné par une réduction de la consommation de drogues, un effet direct des antipsychotiques atypiques sur le craving et sur les comportements addictifs reste controversé.
Il existe différents arguments pour développer des substances antiépileptiques dans le domaine des addictions : le manque de risque addictif, l'efficacité dans des troubles comorbides, l'implication des phénomènes de kindling dans l'évolution des comportements addictifs et des symptômes de sevrage,47 et surtout l'implication des systèmes glutamatergiques et gabaergiques dans le développement et l'activation de programmes comportementaux conditionnés.48 Des études précliniques ont suggéré que des substances modulatrices sur les systèmes glutamatergiques et gabaergigues peuvent être de bonnes pistes thérapeutiques à plusieurs niveaux : comme prévention primaire,49 comme traitement des phénomènes de sevrage50 et comme prévention de la rechute.50 Tandis que les récepteurs glutamatergiques NMDA sont essentiels pour le développement de la tolérance, de la sensibilisation49 et des comportements addictifs (par exemple le conditionnement du lieu préféré),51 les récepteurs AMPA sont impliqués dans l'activation de ces comportements conditionnés.50 La capacité des drogues stimulantes d'augmenter l'activité motrice dépend de l'activation du système dopaminergique mésolimbique. Les neurones de l'aire tegmentale ventrale, ainsi que du noyau accumbens recoivent des projections glutamatergiques, et l'injection d'AMPA lui-même induit une activation motrice.50 Des récepteurs AMPA ont aussi été localisés en grande quantité dans le locus coeruleus, et des antagonistes AMPA ont été décrits capables de réduire les effets activants de stimulants tels que la cocaïne et les amphétamines.50 De nombreuses études précliniques indiquent aussi que des antagonistes des récepteurs AMPA appliqués dans certaines régions du nucleus accumbens réduisent la reprise de comportements addictifs (par exemple la recherche de la substance) et que l'application des agonistes la stimule.52 Des antagonistes de l'AMPA semblent aussi réduire les comportements addictifs chez les rats par rapport à l'alcool, aux amphétamines et à la cocaïne.52
A côté des antiépileptiques bien établis (carbamazépine, valproate) et qui se sont révélés comme bonnes alternatives dans le traitement des syndromes de sevrage d'alcool53 et de benzodiazépines,54 ainsi que du sevrage des opiacés,55,56 les nouvelles substances commencent à susciter un certain intérêt dans le domaine.
Des données précliniques57 suggèrent une utilité de la gabapentine dans le traitement de l'abus de cocaïne. Dans plusieurs cas58,59 cette substance semble avoir réduit le craving et la consommation de cocaïne. Ceci a pu être confirmé par une étude ouverte.60
Des études précliniques ont suggéré l'utilité de la lamotrigine dans le sevrage des opiacés.61,62 Ceci n'a cependant pas pu être validé chez des patients dépendants aux opiacés chez lesquels des symptômes de sevrage était induits par la naloxone.63 Une étude ouverte a montré une réduction de la consommation de cocaïne sous traitement par lamotrigine chez des patients VIH-positifs en substitution par méthadone.64 La substance a aussi été testée comme prévention des effets directs (comportementaux et physiologiques) de la cocaïne,65 mais l'étude n'a pas trouvé de différences en comparaison avec le placebo.
La vigabatrine semble être un autre antiépileptique prometteur dans le traitement des addictions. Il n'existe cependant jusqu'à aujourd'hui que des études précliniques publiées.66
Parmi les nouveaux antiépileptiques le topiramate est la substance la plus prometteuse. C'est un dérivé du d-fructose qui a été prévu à l'origine comme antidiabétique, mais s'est révélé par la suite être un antiépileptique très efficace. Plusieurs mécanismes d'action ont été décrits : l'augmentation de l'activité GABA, l'inhibition d'isoenzymes de la carboanhydrase (CA-II et CA-IV), l'inhibition des canaux sodiques et l'antagonisme des récepteurs AMPA/
kaïnate. En fait, le topiramate est le seul antagoniste du récepteur glutamatergique AMPA disponible sur le marché. Vu les fonctions connues du récepteur AMPA, l'antagonisme au niveau de ce récepteur est associé à un découplage entre activations mnésiques et programmes cognitifs et comportementaux, ce qui explique certains effets secondaires, comme la difficulté à trouver les mots, mais aussi son efficacité dans le trouble post-traumatique, spécifiquement sur les flash-back.67-69
Bien que des antagonistes AMPA comme le topiramate ne doivent donc pas être efficaces pour prévenir le développement d'une tolérance et d'une dépendance, il y a un intérêt thérapeutique dans le domaine du traitement des symptômes de sevrage et dans la prévention de la rechute. L'unité de sevrage «La Calypso» de la Division d'abus de substances du Département universitaire de psychiatrie adulte de Lausanne utilise un schéma de traitement de sevrage par topiramate depuis le début 2001. Les premiers résultats70,71 sont si encourageants que le traitement est devenu courant à Lausanne et a été repris par plusieurs cliniques en Suisse, en Autriche, en France et en Allemagne. Dans une comparaison avec des schémas de clonidine ou de carbamazépine/miansérine, le topiramate était mieux toléré, le schéma plus facilement applicable et le besoin de comédications de réserve réduit.72 Des premières expériences suggèrent une bonne efficacité aussi dans le traitement du sevrage des benzodiazépines (Cheseaux, Monnat et Zullino, Hum Psychopharmacol, sous presse).
Malgré les nombreux arguments favorisant l'utilisation des antiépileptiques chez les patients toxicodépendants, il n'y a eu que peu d'études dans le domaine. Plusieurs substances semblent être intéressantes non seulement pour le traitement des comorbidités, comme par exemple les troubles bipolaires, mais aussi pour le traitement de différentes manifestations des maladies addictives elles-mêmes. Le topiramate est certainement la substance la plus intéressante, présentant un mécanisme d'action possiblement associé à une efficacité contre les symptômes de sevrage et dans la prévention de la rechute.