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Les cancers de la sphère ORL justifient, lorsqu'ils sont diagnostiqués à un stade avancé, une approche thérapeutique multidisciplinaire. Les cas opérables peuvent faire l'objet soit d'un traitement postopératoire de radio-chimiothérapie concomitante, soit d'une approche visant à la préservation de la fonction. Lorsque la tumeur est trop étendue pour être opérable, le pronostic est nettement moins favorable. La radio-chimiothérapie concomitante est actuellement l'approche standard. L'avènement des taxanes incite à investiguer à nouveau le rôle de la chimiothérapie néo-adjuvante. Enfin, l'émergence des thérapies ciblées comme les inhibiteurs des récepteurs membranaires a permis d'obtenir des résultats extrêmement encourageants lorsque ces agents sont associés à la radiothérapie.
Comme le démontre les récentes mesures prises pour limiter la consommation de tabac et d'alcool, les carcinomes de la sphère ORL sont actuellement au centre des préoccupations des autorités sanitaires. Plus d'un demi-million de nouveaux cas sont diagnostiqués, chaque année, dans le monde1 et cette prévalence est en constante progression. S'ajoute à cela, la nette prédominance des stades III et IV au moment de la prise en charge de ces patients, et ce malgré les progrès de la prévention et de l'imagerie médicale. Les résultats observés après traitement sont évidemment intrinsèquement influencés par l'extension tumorale et ganglionnaire au moment du diagnostic (tableau 1).
Avant d'aborder une revue systématique des options thérapeutiques, rappelons que, dans la majorité des cas, les chances de guérir un cancer de la sphère ORL passent par l'acte chirurgical car cet acte, lorsqu'il est pratiqué à visée curative, permet à la radiothérapie et à la chimiothérapie d'avoir pour cibles des foyers microscopiques de cellules tumorales. Pour les stades précoces (T1-2, N0-1), le traitement appliqué est essentiellement chirurgical (par exemple : laryngectomie partielle pour une tumeur limitée du larynx), mais dans certains cas spécifiques, il peut être également «conservateur» et basé sur une irradiation (par exemple : pour une petite tumeur de l'amygdale ou de la corde vocale). Bien entendu, la chirurgie ne peut constituer la seule approche thérapeutique des carcinomes plus étendus : ainsi, même après une radiothérapie postopératoire, 60% des patients porteurs d'un carcinome de stade III-IV développent une récidive locale.2
Dans cette optique, il faut rappeler à quoi correspond la définition de cancer «localement avancé» : dans cette catégorie, les patients sont, en fait, porteurs d'une tumeur primaire étendue (de stade T3 ou T4) avec ou sans adénopathie, ou de volumineuses masses ganglionnaires au niveau cervical (classées N1, N2 ou N3). L'utilisation d'une imagerie médicale performante (CT-scan, IRM, échographie, PET-CT) sera nécessaire pour établir les extensions de ces masses tumorales. Au-delà de l'impact de ces techniques sur le degré de précision rejoint désormais par la radiothérapie, c'est toute la décision thérapeutique (celle d'intervenir chirurgicalement ou non, comme celle d'appliquer une chimio-radiothérapie qu'une radiothérapie seule) qui est conditionnée par l'imagerie médicale et, bien sûr, par l'examen clinique qui reste l'un des piliers du staging des tumeurs ORL.
Que l'approche thérapeutique soit chirurgicale ou non, l'approche du patient, au moment de sa prise en charge, nécessite une claire présentation, de la part de ses médecins, des bénéfices et des risques, des perspectives et des limitations inhérentes à chacune des modalités thérapeutiques qui lui seront appliquées, d'autant que celles-ci sont souvent utilisées de façon associative (figure 1).
En oncologie ORL et lorsque la tumeur n'a pas été opérée, un fractionnement conventionnel de radiothérapie administre cinq séances hebdomadaires, chacune de 2 Gy, pour des doses totales d'environ 70 Gy, délivrées en sept semaines. Les régimes dits de fractionnement altéré sont classés en deux catégories. De durée totale équivalente à celle du fractionnement conventionnel, l'hyperfractionnement délivre deux séances quotidiennes au lieu d'une seule, avec une dose réduite par séance (1,15 Gy au lieu de 2 Gy), dans le but d'augmenter la dose totale (par exemple : jusqu'à 80 Gy) et, donc, d'accroître le cell killing sans augmenter les séquelles au niveau des tissus normaux. La seconde catégorie est celle de l'accélération également basée sur l'administration de plusieurs séances quotidiennes afin de raccourcir la durée totale du traitement (par exemple : de sept à cinq semaines) et de lutter contre la prolifération tumorale durant le traitement. Ces fractionnements altérés sont plus efficaces que le fractionnement conventionnel :3 en général, ils augmentent le contrôle local d'environ 10 à 15%.
Leur indication principale réside dans le traitement des tumeurs modérément avancées (T1-2N1 ou T3 N0), là où la toxicité de la chimiothérapie ne se justifie pas, compte tenu du bon pronostic de ces patients. En outre, les patients ne pouvant pas supporter, pour raisons médicales, une chimiothérapie peuvent également être traités par fractionnement altéré.
Les traitements séquentiels basés sur une chimiothérapie première, dite d'induction, suivie par la radiothérapie ou la chirurgie, furent très fréquemment appliqués dans les années 80. Ces schémas thérapeutiques donnèrent, dans l'ensemble des résultats décevants : bien que cette approche permettait la conservation de la fonction dans environ un tiers des larynx ainsi traités, on n'observait aucune amélioration de la survie ou du contrôle local. Notons cependant une tendance à la réduction des taux de métastases à distance après ce traitement d'induction, par rapport à la radiothérapie exclusive.4 Cette approche ne fut jamais totalement abandonnée mais, jusqu'il y a peu, son impact resta controversé.
La radiothérapie peut également être associée à la chimiothérapie de façon concomitante : un nombre significatif d'essais multicentriques ont, en fait, démontré que, chez les patients non opérés, il existait un avantage significatif à utiliser cette modalité.5 Le cisplatine est considéré comme l'agent de choix, non seulement en raison de son efficacité sur les tumeurs épithéliales mais également du fait qu'il n'augmente pas significativement les réactions muqueuses induites par la radiothérapie.6 Le 5-fluorouracile ou la mitomycine sont également utilisés mais leur toxicité (muqueuse pour le premier, pulmonaire pour le second) en ont limité l'application.6 Le schéma considéré comme optimal est donc une radiothérapie délivrant une dose totale de 70 Gy, associée à l'administration concomitante de Platinol, 100 mg par mètre carré, les premier, vingt-deuxième et quarante-troisième jours du traitement radiothérapique.
Les agents non cytotoxiques et notamment ceux ciblant les signaux mitogéniques induits par les récepteurs d'EGF (Epidermal growth factor EGFR) ont récemment ouverts de nouvelles perspectives que ce soit en association avec la radiothérapie ou la radio-chimiothérapie. Les anticorps monoclonaux (panitumumab, cétuximab) ou les petites molécules inhibitrices de la tyrosine kinase (lapatinib, erlotinib, géfitinib) sont, en effet, susceptibles d'améliorer les résultats en termes de contrôle locorégional et de survie, pour une toxicité locale et systémique plus acceptable que celle de la chimiothérapie.7 Un essai randomisé a d'ailleurs récemment démontré la supériorité de l'association de la radiothérapie et du cétuximab sur le plan du contrôle local et de la survie sans signe de maladie, avec, pour seule toxicité majorée par rapport à la radiothérapie seule, l'apparition de phénomènes cutanés d'acné et de folliculite.8
L'introduction de la radio-chimiothérapie à hautes doses lors de la phase postopératoire est récente. Cette addition d'agents cytostatiques en concomitance avec la radiothérapie postopératoire correspond à un niveau I de la médecine fondée sur les preuves (EBM) découlant des résultats de deux études multicentriques conduites par l'EORTC et le RTOG.9,10 Ces essais ont, en effet, démontré que, chez les patients opérés comme pour les traitements de première ligne, l'association de radiothérapie à hautes doses (66 Gy) avec le cisplatine (100 mg par mètre carré aux jours 1, 22 et 43) est considérée comme une approche adjuvante standard pour les cancers localement avancés.
Faut-il appliquer cette radio-chimiothérapie concomitante postopératoire à tous les patients présentant un stade avancé ? Une analyse complémentaire des résultats de ces deux études démontre que l'impact de la chimiothérapie est surtout marqué lorsque les marges de résection chirurgicale sont insuffisantes et/ou lorsqu'il existe une effraction capsulaire au niveau ganglionnaire.11 Cet impact est moins marqué lorsque les facteurs de risque sont d'une autre nature comme la présence de ganglions multiples, d'embolies intravasculaires ou l'infiltration périnerveuse. Sont actuellement en cours d'investigation l'addition d'anticorps monoclonaux (cétuximab) ou celle d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (lapatinib) à la radio-chimiothérapie concomitante.12
L'intensité du traitement devra être davantage modulée pour une meilleure sélection des patients en fonction de leur risque de récidive et de la recherche d'agents cytotoxiques plus efficaces sur les métastases à distance, un problème émergent en oncologie ORL.
Par rapport aux dérivés du platinum et au 5-fluorouracile, l'usage des taxanes dans les traitements d'induction améliorera probablement l'efficacité des stratégies néo-adjuvantes sur le plan de la survie et du contrôle de la maladie sur le plan locorégional. De nouvelles lignes d'investigation, combinant de façon séquentielle une chimiothérapie d'induction à la radio-chimiothérapie, font actuellement l'objet de plusieurs essais de phase II et III.
L'émergence des thérapies ciblées s'inscrit désormais dans une ligne d'intégration des anticorps monoclonaux anti-EGFR et des petites molécules inhibitrices de la tyrosine kinase avec la radio-chimiothérapie, que ce soit en première ligne ou comme traitement adjuvant.
Sur le plan strictement radiothérapique, de nouvelles technologies d'irradiation possédant un meilleur pouvoir discriminant entre volumes cibles et tissus sains, en association avec des traitements médicaux de support plus intenses et plus efficaces, constituent les points d'ancrage des futurs traitements.
Enfin, l'usage d'agents radio-protecteurs tels que l'amifostine ou la palifermine13 est susceptible d'améliorer la qualité de vie des patients irradiés, surtout lorsque des agents cytostatiques sont ajoutés aux radiations ionisantes, que ce soit sur le plan des réactions aiguës au niveau des muqueuses ou sur celui des séquelles plus tardives au niveau des glandes salivaires.
Les altérations du fractionnement en radiothérapie, et, lorsque l'état général est compatible avec l'administration d'agents cytostatiques, la radio-chimiothérapie concomitante, constituent les stratégies les plus fréquemment appliquées chez les patients présentant une tumeur ORL localement avancée. Cependant, les schémas de ce type de combinaison doivent être optimalisés tant au plan de leur nature qu'au niveau de leur intensité, afin d'augmenter plus significativement l'index thérapeutique entre l'efficacité du traitement et la qualité de vie.
L'association de radiothérapie aux agents non cytotoxiques tels que les inhibiteurs de l'EGFR se pose en stratégie émergente car son efficacité est comparable à celle de la radio-chimiothérapie, avec cependant des indices de toxicité nettement moins prononcés que pour les agents cytostatiques, que ce soit pour les effets secondaires aigus ou les complications tardives.
Dans le domaine chirurgical, qui demeure le pilier du management thérapeutique des carcinomes cervico-faciaux, le développement de techniques opératoires qui soient «taillées sur mesure» en fonction de chaque cas individuel et de techniques de reconstruction plus performantes permet de conserver, bien plus souvent, la fonction de l'organe et garantir une qualité de vie qui soit plus satisfaisante qu'après une intervention mutilante.
Enfin, il est capital d'insister sur le caractère multidisciplinaire du management, du diagnostic et du suivi post-thérapeutique : en effet, en oncologie ORL, les radiologues, les médecins nucléaristes, les chirurgiens, les pathologistes, les radio-oncologues, les oncologues médicaux, les diététiciens, les spécialistes médicaux et paramédicaux impliqués dans la réhabilitation et la rééducation, etc., prennent tous, immanquablement, une part déterminante au succès thérapeutique.