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En pratique, le dosage de la vitamine B12 est généralement demandé lors du bilan d’une anémie (souvent macrocytaire), d’un trouble neurologique (polyneuropathie) ou dans le cadre d’un bilan cognitif. Alors que le déficit en vitamine B12 est largement connu et recherché, l’hypervitaminémie B12, souvent trouvée fortuitement, est une anomalie fréquente. Les maladies associées et la prise en charge de l’hypervitaminémie B12 sont moins connues. Le but de cet article est de présenter les implications cliniques et la conduite à tenir devant cette dysvitaminose.
En pratique, le dosage de la vitamine B12 est généralement demandé lors du bilan d’une anémie, d’un trouble neurologique ou dans le cadre d’un bilan cognitif. Les études épidémiologiques ont démontré une prévalence d’une hypovitaminose B12 d’environ 20% chez la population âgée. Malgré la disponibilité historique du dosage plasmatique de la vitamine B12, même à ce jour, la mise en évidence d’une hypovitaminose B12 peut représenter un défi diagnostique et thérapeutique.1-3
En effet, à ce jour, il n’existe pas de référence standard diagnostique d’un déficit en vitamine B12 car tous les tests à disposition ont des inconvénients. Les dosages usuels de la vitamine B12 reflètent la cobalamine totale, liée à ses trois transporteurs (transcobalamines TCbI, II et III) dont seule la fraction liée à la TCbII est métaboliquement active. L’accumulation d’acide méthylmalonique (MMA) et/ou d’homocystéine pourrait refléter une carence cellulaire, mais n’est pas spécifique au déficit en B12. Ainsi l’hyperhomocystéinémie peut être rencontrée dans de nombreuses situations telles qu’un déficit en folates, une insuffisance rénale, un polymorphisme génétique, une consommation excessive d’alcool, un déficit en vitamine B 6, une hypothyroïdie, pour n’en citer que quelques-unes. L’élévation du MMA est par conséquent un marqueur sensible (sensibilité 95%), mais peu spécifique d’une carence en B12. Le MMA peut être néanmoins élevé dans d’autres conditions (insuffisance rénale, déficits enzymatiques, pullulation bactérienne, contraction volémique, erreurs de laboratoire). Les normes de laboratoire de la vitamine B12 ne sont pas clairement définies, même pour l’ancien dosage de la vitamine B12. Ainsi, dans la littérature, les valeurs de vitamine B12 peuvent être exprimées en pmol/l ou en ng/l (tableau 1). A cela se surajoute la variabilité analytique et biologique du dosage de la vitamine B12, ce qui rend l’interprétation des résultats difficile (voir article du Dr Boulat dans ce numéro).
Le dosage de l’holoTCb (holotranscobalamine) représente une approche intéressante car il reflète la proportion biologiquement active de la vitamine B12. Sa sensibilité est augmentée de quelques pour cents par rapport à l’homocystéine et au MMA. Le dosage de l’holoTCb reflète majoritairement la vitamine B12 alimentaire ou exogène, mais ne donne pas d’information sur les stocks intracellulaires de B12. Sa place dans le diagnostic du déficit en B12 doit encore être consolidée et son augmentation lors des états inflammatoires peut limiter sa valeur diagnostique.
L’absence de référence standard lors d’hypovitaminose B12 rend la définition d’une hypervitaminose B12 encore plus difficile. On préfère le terme d’hypervitaminémie B12 car une carence vitaminique peut exister même en présence de taux normaux ou même élevés de B12 par déficit fonctionnel, lors d’une élévation des TCb. Le seuil au-delà duquel une hypervitaminémie B12 est à évoquer n’est pas clairement établi.2 Une attention particulière doit être apportée à l’extrapolation des valeurs dans d’autres laboratoires, car la technique de dosage peut être différente (méthodes radio-immunologiques, chromatographiques, etc.) et de ce fait, les comparaisons hasardeuses, voire impossibles. Au CHUV, la méthode de dosage mesure la vitamine B12 totale par chimioluminescence de compétition de liaison pour le facteur intrinsèque. Les valeurs de référence pour le CHUV sont 133 à 675 pmol/l et chaque médecin doit connaître les valeurs de référence du laboratoire avec lequel il travaille.
L’hypervitaminémie B12 est une anomalie paradoxalement plus fréquente que le déficit en B12 et est retrouvée dans 12-50% des dosages en milieu hospitalier. Une étude rétrospective effectuée au CHUV (résultats non publiés) sur tous les dosages de vitamine B12 sur une année révèle 12,5% d’hypervitaminémies B12.
Schématiquement, trois mécanismes physiopathologiques susceptibles d’induire une hypervitaminose sont décrits :
excès d’apport en vitamine B12 (essentiellement par voie parentérale) ;
augmentation des TCb :
par excès de production de TCb/haptocorrines : syndromes myéloprolifératifs, néoplasies, hépatopathies, inflammation, etc. ;
par défaut de clairance (insuffisance rénale, anticorps anti-TCb) ;
relargage des stocks hépatiques : hépatopathies.
Des associations cliniques avec certaines situations cliniques ont été décrites (tableau 2).
L’apport en vitamine B12 peut se faire en automédication (comprimés multivitaminés) ou lors d’une substitution (parentérale le plus souvent) d’une carence en vitamine B12. Cependant, l’élévation des taux plasmatiques est relativement modeste. Prise sur plusieurs années, une substitution multivitaminique orale de 6 µg/jour augmente les taux de B12 de 305 pmol/l (baseline) à 412 pmol/l après une année et à 394 pmol/l après huit ans de traitement.4,5
Classiquement, l’hypervitaminémie B12 est un critère diagnostique mineur de la maladie de Vaquez et est rencontrée chez 30 à 50% de ces patients. Les hémopathies malignes et en particulier les syndromes myéloprolifératifs s’accompagnent souvent d’une élévation de la B12 (leucémie myéloïde chronique, leucémie myéloïde aiguë). Dans une étude de patients de médecine interne, des taux > 1275 pg/ml ont été associés aux hémopathies malignes (p < 0,05).2
Une hypervitaminémie B12 a été rapportée en relation avec une hépatopathie aiguë (en particulier alcoolique) ou chronique, un hépatocarcinome ou des métastases hépatiques.
Lors d’une hépatite aiguë, une hypervitaminémie B12 peut se rencontrer chez 25 à 40% des patients. La consommation d’alcool peut engendrer une élévation des taux de B12, même en l’absence d’atteinte hépatique manifeste. Lors d’une hépatite alcoolique, une corrélation a été rapportée entre des taux > 800 pg/ml de vitamine B12 et la sévérité de l’atteinte hépatique, ainsi que la mortalité.6
La vitamine B12 sérique a été identifiée comme facteur prédictif de la sévérité et de la mortalité à trois mois lors d’une hépatopathie aiguë-sur-chronique, de même que le MELD score, en particulier pour des taux > 1200 pg/ml, voire 2000 pg/ml.7
Chez les cirrhotiques, l’augmentation de la B12 semble corréler avec la sévérité de la cirrhose. La diminution de la captation hépatique du complexe TCbII-cobalamine semble en être la cause. Chez une série de patients de médecine interne, on retrouve une hépatopathie non néoplasique chez 31% de sujets avec une hypervitaminémie B12, dont 80% en stade chronique et 25% au stade de cirrhose.2 Une étude française prospective,8 multicentrique et observationnelle retrouve l’alcoolisme avec ou sans hépatopathie et les néoplasies comme causes les plus fréquentes d’hypervitaminémie B12. Parmi une série de 3702 patients hospitalisés, un taux élevé de B12 (> 820 pg/ml) était associé aux hépatites et à la cirrhose, avec un odds ratio (OR) de 4,3.9
Une association avec des maladies néoplasiques est connue depuis plus de 30 ans. Environ 50% des patients avec un hépatocarcinome présentent une élévation de la vitamine B12. En association avec les taux d’alpha-fœtoprotéine, la vitamine B12 à des taux > 699 ng/l, voire > 1500 ng/l, est associée à un plus mauvais pronostic de l’hépatocarcinome.10 Dans 30 à 40% des cas, les métastases hépatiques s’accompagnent d’une élévation de la B12.
Dans une étude issue d’une population de médecine interne, 80% des néoplasies ont été découvertes à un stade infraclinique et non métastatique.2 Geissbühler et coll.11 ont attribué à la vitamine B12 une valeur pronostique lors d’une maladie tumorale. Ainsi, l’index BCI (le produit B12 × CRP) présente une forte valeur prédictive de mortalité en cas de cancer en stade palliatif. Une valeur > 40 000 s’associe à une mortalité de 90% à trois mois. Ces résultats ont été confirmés dans une étude sur un plus grand collectif de patients avec un cancer avancé.12 Une réflexion doit être portée sur l’utilisation future de cet index dans la stratégie de prise en charge des patients avec une pathologie tumorale avancée.
Carmel et coll. rapportent une hypervitaminémie B12 lors d’une insuffisance rénale.13 Dans une étude rétrospective récente,9 une hypervitaminémie B12 était associée à une néphropathie interstitielle, avec un OR de 2,7.
L’augmentation de la vitamine B12 lors d’états inflammatoires ou de maladies auto-immunes serait due à une augmentation de la TCbII dans la phase aiguë de l’inflammation.14 Une étude, sur cinq patients atteints de maladie de Still de l’adulte, rapporte une élévation du taux de vitamine B12 chez les sujets présentant un syndrome d’activation réactionnel des macrophages (forme distincte du syndrome hémophagocytaire rencontrée lors des maladies auto-immunes) et suggère son emploi comme marqueur de cette pathologie.15 Des rares cas de lupus érythémateux, de polyarthrite rhumatoïde, de syndrome hémophagocytaire, d’histiocytose, de DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), de maladies inflammatoires intestinales ont été associés avec une hypervitaminémie B12.16,17
Quelques cas rapportent une élévation de la B12 en relation avec un traitement vitaminique parentéral intensif, avec production d’autoanticorps IgM ou IgG, constituant un complexe ayant une clairance réduite.18,19
Par rapport à une grossesse à terme, les femmes accouchant de prématurés (avec ou sans prééclampsie associée) avaient un taux élevé de vitamine B12 et d’homocystéine.20 Il s’agit d’une étude observationnelle et des recherches complémentaires sont nécessaires.
Une étude rétrospective21 a rapporté un excès de mortalité intrahospitalière chez un collectif de médecine et gériatrie. Une mortalité de 10% a été notée lors des taux > 350 pmol/l. Malgré le caractère rétrospectif et l’absence de dosage des métabolites plasmatiques (homocystéine, MMA), cette étude suggère un excès de mortalité lors d’une hypervitaminémie B12. Plusieurs petites séries rapportent une association avec un excès de mortalité chez des patients âgés hospitalisés pour des pathologies aiguës, après exclusion des patients oncologiques, avec un cut-off de B12 à 400 pmol/l et un risque de 4,5 fois plus élevé de décès.
Dans une étude observationnelle chez des patients admis aux soins intensifs,22 une hypervitaminémie B12 a été retrouvée chez les patients qui n’ont pas survécu (1719 pg/ml vs 1003 pg/ml, p < 0,01). L’analyse de la courbe de survie révèle une augmentation de la mortalité pour des valeurs > 900 pg/ml. Il a été suggéré d’inclure le taux de vitamine B12 dans le processus décisionnel de soins, en particulier chez des patients sévèrement atteints et présentant des pathologies chroniques.
Il est intéressant de mentionner que deux études effectuées chez des patients ambulatoires, suivis sur de plus longues périodes (6-7 ans), n’ont pas mis en évidence un excès de mortalité. Des études seront nécessaires pour définir si la vitamine B12 est un surrogate marker ou un élément causal direct de toxicité métabolique ou cellulaire.
Il n’y a pas de consensus ni de recommandations formelles dans la littérature. Un article récent17 propose toutefois une recherche étiologique systématique. Dans une série récente,2 une étiologie a été trouvée chez 74% des patients ; 60% des patients présentaient une seule cause d’hypervitaminémie B12, alors que 25% en présentaient deux et 15% trois ou quatre. Une approche diagnostique pragmatique peut être résumée sur la base d’un algorithme (figure 1).
L’hypervitaminémie B12 est une anomalie fréquente, bien que sous-estimée, découverte fortuitement lors des bilans à la recherche d’une hypovitaminose B12. La conduite à tenir face à une hypervitaminémie B12 n’est pas clairement définie dans la littérature, mais au vu des pathologies graves auxquelles elle peut être associée, une recherche étiologique est à considérer, en tenant compte du contexte général du patient.
Ne banalisez plus l’hypervitaminémie B12 !
> L’hypervitaminémie B12 représente une anomalie biologique fréquente, bien que sous-estimée, souvent découverte fortuitement lors d’un bilan vitaminique. Paradoxalement, une carence en vitamine B12 peut exister même en présence de taux normaux, voire élevés de B12
> L’hypervitaminémie B12 peut être associée à des pathologies graves hématologiques, hépatiques, rénales, inflammatoires, auto-immunes ou à des néoplasies solides circonscrites ou métastatiques
> La mise en évidence d’une hypervitaminémie B12 n’est pas à banaliser et une recherche étiologique est à considérer, en tenant compte du contexte général du patient