Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06977.jsonl.gz/881

L'agent responsable est un virus à ARN appartenant à la famille dite proche des flavovirus (hepacivirus). Sa taille est d'environ 9,5 kb. Il existe six génotypes différents du virus. L'infection est essentiellement limitée à l'espèce humaine mais elle peut être transmise à l'animal expérimentalement.
Le virus de l'hépatite C (VHC) touche actuellement environ 170 millions de personnes dans le monde, soit 2,5% de la population, ce qui représente un taux d'infection 5 fois plus élevé que pour le virus VIH. Cette haute prévalence fait qu'il s'agit d'une pandémie virale. Le mode de transmission du virus n'est pas encore complètement élucidé mais on sait qu'il est étroitement lié à la toxicomanie par voie intraveineuse et aux transfusions sanguines avant 1990, date où sont apparues les mesures de détection des anticorps-VHC. Le VHC est aussi sexuellement transmissible. Toutefois, dans de nombreux cas, aucun facteur de risque n'a pu être identifié pour expliquer l'infection par le virus.1
Sur le plan clinique, l'infection par le VHC est rarement diagnostiquée au moment de la phase aiguë de la maladie. On sait que le passage à la chronicité est extrêmement fréquent. Il est estimé à 80% des patients, dont la plupart resteront asymptomatiques. Les complications sévères que sont l'insuffisance hépatique et l'hépatocarcinome se développeront uniquement chez les patients présentant une cirrhose, soit environ 15% du total des personnes infectées par le virus, plusieurs décennies après l'infection.
La survenue de complications est bien mise en évidence dans une étude irlandaise récente, où les auteurs ont pratiqué une biopsie de foie chez 363 femmes. Toutes ces patientes ont été infectées 17 ans auparavant, lors d'injections d'anti-D immunoglobulines contaminées par le VHC et étaient positives pour les tests de recherche d'ARN viral par PCR. L'examen histologique a montré une inflammation dans 98% des cas, une fibrose dans 51% des cas et une cirrhose avérée dans 2% des cas.2
La cible naturelle du virus est l'hépatocyte et possiblement les lymphocytes B.3 Deux semaines après l'infection, le génome viral est détectable par PCR et les transaminases sériques s'élèvent habituellement après quatre à six semaines mais peuvent rester dans la norme. La réponse immunitaire est variable et la séroconversion ne prévient pas l'apparition ultérieure d'une hépatite active ou d'une infection chronique. Il semble cependant qu'une réponse immunitaire marquée diminue les risques de passage à la chronicité, alors qu'à l'inverse, les complications hépatiques apparaîtront plus volontiers en cas de réponse immunitaire faible.4
La prévalence des manifestations auto-immunes chez les patients porteurs du VHC est significative. Selon les critères et les méthodes utilisés, le taux de patients qui développent des auto-anticorps peut atteindre 70%, alors que des manifestations cliniques secondaires se retrouvent dans 20 à 30% des cas. En 1995, Pawlotsky avait étudié un collectif de 59 patients présentant une séropositivité pour le VHC. Le facteur rhumatoïde a été retrouvé chez 71% des patients, 41% d'entre eux avaient au moins un anticorps antitissulaire et 36% avaient des cryoglobulines. Enfin, une infiltration lymphocytaire à la biopsie des glandes salivaires a été retrouvée dans 49% des cas. Dans cette même étude, la prévalence des anticorps n'était pas différente selon le sérotype du virus responsable de l'infection.5
A l'inverse, d'autres études ont cherché la prévalence de la séropositivité du VHC lors de maladies auto-immunes. McMurray, lors d'une revue sur ce domaine, rapporte par exemple une prévalence d'environ 20% chez les patients présentant un syndrome de Sjögren primaire et de 6% en cas de lupus érythémateux disséminé.6 Ainsi les autoanticorps les plus fréquemment rencontrés lors d'association avec l'infection par le VHC sont les suivants :
I le facteur rhumatoïde (FR) ;
I les cryoglobulines ;
I les anticorps antinucléaires (ANA) ;
I les anticorps anticardiolipines (ACA) ;
I les anticorps antithyroïdiens ;
I les anticorps cytoplasmiques antineutrophiles (ANCA) ;
I les anticorps antitissulaires.
Ces résultats impliquent fortement le VHC dans la genèse des autoanticorps et probablement dans le développement secondaire des atteintes autoimmunes rhumatologiques.
Dans le présent article, nous allons développer uniquement les manifestations cliniques d'ordre rhumatologique.
Les cryoglobulines sont des immunoglobulines anti-immunoglobulines que l'on trouve dans le sérum et qui précipitent de façon réversible à basse température. Elles peuvent apparaître dans une grande variété de maladies que l'on peut grouper de façon générale en trois catégories selon une classification établie en 1974 et encore utilisée actuellement.7 Le type I consiste en une immunoglobuline monoclonale simple, le plus souvent une IgM, et est associé à des maladies lymphoprolifératives, telles que myélomes multiples et macroglobulinémie de Waldenström. Le type II contient au moins plus d'une classe d'immunoglobulines, soit polyclonales, soit monoclonales. Dans le type III, on trouve une association d'immunoglobulines de nature polyclonale uniquement. Pour les types II et III, on utilise fréquemment le terme de cryoglobulines mixtes.
La cryoglobulinémie mixte essentielle est la maladie auto-immune qui, par excellence, est associée à l'infection du VHC. En effet, on peut trouver des cryoglobulines dans le sérum d'environ 50% des patients infectés par le VHC.8,9 Ces patients peuvent donc volontiers développer des manifestations cliniques telles que arthralgie diffuse, purpura, faiblesse, vasculite systémique et glomérulonéphrite.10
Les cryoglobulines mixtes sont habituellement composées d'IgM et d'IgG qui peuvent mener à la formation de complexes immuns responsables de glomérulonéphrite ou de vasculite. Les analyses immuno-histologiques des lésions rénales et vasculitiques de patients présentant une cryoglobulinémie de type mixte associée au VHC ont montré, en plus des dépôts de complexes immuns, de l'ARN viral, d'autres immunoglobulines, y compris le facteur rhumatoïde et des composants du complément.11
Lenzi et coll. avaient constaté que cette manifestation est surtout associée avec le type HLAB8-DR3.12 D'autre part, dans leur collectif de 25 patients avec cryoglobulinémie de type mixte associée au VHC, il y avait en outre 56% avec cryoglobulinémie mixte de type II et 44% de type III. L'association entre ces deux maladies n'était par contre pas en relation avec un des six sous-groupes du VHC.13
Le VHC a plusieurs rôles dans la formation des cryoglobulines. On sait que l'ARN du VHC peut faire partie des cryoprécipités, et on a aussi avancé l'hypothèse que l'infection par le VHC pourrait être la cause de la production de cryoglobulines. L'introduction du traitement semble peut-être renforcer cette hypothèse. En effet, chez les patients présentant les deux maladies, lors de réponse favorable au traitement d'interféron alpha avec réduction importante du taux d'ARN viral, on a assisté à une amélioration significative de la vasculite ainsi qu'à une diminution du taux de cryoglobulines sériques. De même, en cas d'augmentation de la virémie après l'arrêt du traitement d'interféron alpha, on a assisté à une récurrence de la cryoglobulinémie.14
Le syndrome de Sjögren (SS) primaire est une maladie auto-immune qui affecte principalement les glandes exocrines et qui s'accompagne habituellement d'une xérophtalmie et d'une xérostomie. Ce syndrome sec est dû à une insuffisance fonctionnelle des glandes lacrymales et salivaires, qui s'accompagne d'une infiltration lymphocytaire focale dans les glandes endocrines, que l'on peut, par exemple, bien mettre en évidence par la biopsie de glande salivaire. Il s'agit d'une exocrinopathie auto-immune mais qui peut se développer dans un processus systémique, pouvant toucher l'appareil musculo-squelettique, les poumons, le tractus digestif, le système hématologique, les vaisseaux, la peau, le rein et le système nerveux.15 De plus, le syndrome de Sjögren représente aussi une maladie qui a un potentiel malin et peut évoluer vers une malignité lymphoïde.16 Au niveau immunologique, le SS s'accompagne de la production d'autoanticorps appelés SS-A ou SS-B.
Une infection virale a longtemps été suspectée comme étant la cause d'un syndrome de Sjögren et plusieurs virus (herpès virus ou rétrovirus) ont été incriminés dans l'étiologie de cette maladie. En 1992, Haddad et collaborateurs ont été les premiers à évoquer la relation entre le syndrome de Sjögren et le virus de l'hépatite C, ce virus pouvant par ailleurs être excrété dans la salive. Ces auteurs ont rapporté la survenue d'un syndrome de Sjögren caractéristique avec des changements histologiques des glandes salivaires chez des patients qui étaient infectés par le VHC.17 Depuis lors, plusieurs études ont essayé de préciser la prévalence du VHC chez un collectif de patients présentant une maladie de Sjögren primaire ou à l'inverse la prévalence d'un syndrome sec chez des patients avec une infection chronique par le VHC.
Il faut d'abord mentionner que les dysfonctions des glandes salivaires et lacrymales apparaissent assez fréquemment chez les patients porteurs du VHC. Dans une étude suédoise, les auteurs avaient pratiqué plusieurs tests permettant de détecter un syndrome sec (test de Schirmer, sialométrie et biopsie de glandes salivaires, notamment) dans un collectif de patients porteurs du VHC. Ils ont recensé 67% de patients avec au moins un test anormal, 38% de patients avec des signes de xérophtalmie et de xérostomie, alors que seuls 10% d'entre eux étaient symptomatiques.18 Dans une autre analyse portant sur 919 patients VHC positifs provenant de plusieurs études, on a relevé 5% de patients avec une sécheresse de la bouche et 6% avec une sécheresse oculaire. Par contre, une insuffisance des glandes lacrymales a été objectivée à l'aide de divers tests cliniques dans 14-50% des cas.15
Après avoir effectué une revue de la littérature sur ce sujet, Ramos-Casals et collaborateurs ont établi que la prévalence d'anticorps contre le VHC chez les patients présentant un syndrome de Sjögren primaire dépendait des tests utilisés pour détecter le VHC. Dans les pays d'Europe, cette prévalence se situait entre 14 et 19% en utilisant un test de 3e génération ELISA 5, et entre 5 à 19% en utilisant des techniques RIBA-2. Dans les études qui cherchaient à détecter la présence de la virémie par PCR, cette même prévalence se situait entre 0 et 19%.15
D'après le même auteur, l'infection chronique à VHC peut imiter les manifestations cliniques, histologiques et immunologiques d'un syndrome de Sjögren primaire. Les caractéristiques des patients présentant un SS primaire associé au VHC diffèrent légèrement du SS primaire en dehors de tout contexte d'hépatite. Ils présentent moins de symptômes en relation avec une sécheresse buccale et oculaire, ils ont une élévation significative des taux de cryoglobulinémie et du facteur rhumatoïde, ils ont plus souvent une perturbation des tests hépatiques, ils développent moins souvent des autoanticorps SS-A ou SS-B et finalement, ils présentent plus volontiers un infiltrat lymphocytaire modéré à la biopsie des glandes salivaires.15,18
Au vu du lien étroit entre le syndrome sec et la positivité du VHC, les tests de détection de l'hépatite C devraient être entrepris chez les patients qui présentent un syndrome de Sjögren, surtout si l'on a mis en évidence une perturbation des tests hépatiques et la présence de cryoglobulines sériques. Par contre, le VHC semble être une cause plutôt rare du syndrome de Sjögren primaire, en l'absence d'atteinte hépatique et de cryoglobulinémie.
Des polyarthralgies et des polyarthrites avec tendinites et ténosynovites ont été associées avec l'infection à VHC. Des polyarthralgies peuvent d'ailleurs apparaître durant la phase aiguë de l'infection à VHC et régresser complètement malgré la persistance d'un ARN viral circulant et le développement d'une réponse immunitaire. Les polyarthralgies et les myalgies peuvent aussi être une manifestation de l'infection chronique au VHC.
Dans une petite étude incluant six patients (cinq hommes et une femme) qui présentaient une infection chronique au VHC avec polymyalgies et polyarthralgies, deux d'entre eux étaient positifs pour le facteur rhumatoïde et trois avaient des ANA positifs mais sans anticorps anti-ADN. Cinq patients avaient aussi une hypo-complémentémie et quatre avaient une cryoglobulinémie.19 Par contre, plusieurs auteurs ont rapporté des cas associant une vraie polyarthrite rhumatoïde suivant une infection par le VHC.20,21 Un cas de maladie de Still de l'adulte a aussi été décrit après l'infection par le virus.22
Un travail récent datant de 1999 rapporte une prévalence d'infection par le VHC de 7,6% chez 303 patients présentant une polyarthrite rhumatoïde contre 1% dans le groupe contrôle, ce qui représentait une différence significative.23
A l'inverse, la prévalence du facteur rhumatoïde peut s'élever à 71% parmi les patients infectés par le VHC.5 Cette haute prévalence fait qu'il est bien souvent très difficile de distinguer cliniquement une polyarthrite rhumatoïde «vraie» d'une polyarthrite chez ces patients.6
Le traitement d'une polyarthrite, qu'elle soit rhumatoïde ou non, survenant dans le cadre d'une infection par le VHC est toujours un problème très délicat. Des traitements à base de sels d'or, de méthotrexate, de prednisone et d'hydroxychloroquine ont été utilisés avec des résultats plus ou moins satisfaisants mais leur utilisation risque d'augmenter la virémie ou d'être délétère pour le foie. Les AINS doivent être utilisés avec prudence. Riley et coll. ont rapporté trois cas cliniques avec flambée de l'hépatite en utilisant pourtant de l'ibuprofène dans ce contexte.24 Les autres médications immunomodulatrices peuvent aussi avoir les mêmes effets en favorisant la réplication du virus. Dans la littérature, il n'existe pour l'instant pas suffisamment d'expérience clinique pour établir une recommandation définitive sur l'utilisation d'un traitement de fond dans une telle situation.
On retrouve également une association entre les deux maladies, consécutivement au pouvoir du VHC à stimuler l'auto-immunité de son hôte. La relation semble moins fréquente que pour la cryoglobulinémie, le syndrome de Sjögren et la polyarthrite. Dix à 30% des patients chroniquement infectés par le virus de l'hépatite C ont une séropositivité pour les anticorps antinucléaires (ANA).25,5 Cependant, la relation inverse, à savoir le pourcentage des patients qui sont ANA positifs et qui seraient infectés par le virus de l'hépatite C, reste encore partiellement inconnue. Dans un collectif de 48 patients avec ANA et autoanticorps SS-A/ SS-B, King et coll. n'ont trouvé aucun patient présentant soit une séropositivité pour le VHC, soit de l'ARN viral par PCR.26
Dans une étude non contrôlée effectuée chez 71 patients présentant un lupus érythémateux disséminé, traité par des stéroïdes et des agents immunosuppresseurs, les auteurs rapportent une incidence de 6% de patients séropositifs pour le VHC, ce qui est plus élevé mais pas significativement différent de l'incidence attendue dans la population générale.27 Tous ces patients étaient, bien sûr, positifs pour les ANA, mais le facteur rhumatoïde est toujours resté négatif.
La polymyosite (PM) et la dermatomyosite (DM) sont des maladies inflammatoires du muscle squelettique dont l'agent étiologique reste encore indéterminé même si une origine virale est suspectée. Plusieurs rapports de cas ont montré une association occasionnelle entre la PM, la DM et l'infection au VHC.28-31 Une petite étude a démontré, parmi des patients présentant une PM ou une DM, une incidence de 10% pour la séropositivité du VHC. Ceux-ci représentaient une augmentation qui toutefois n'était pas significativement différente par rapport au groupe contrôle. Un rapport de cas relate la présence d'une infection par le VHC avec des autoanticorps JO-1 positifs dans le cadre d'une PM avec fibrose pulmonaire.32 Ces diverses études suggèrent que la réponse immunitaire secondaire à l'infection par le VHC ou que le VHC lui-même pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse de quelques cas de myopathie inflammatoire mais ceci reste encore à démontrer.
L'interféron alpha (IFN-a), à raison de 3 mio d'unités 3 fois par semaine pendant 12 ou 24 semaines, reste le traitement de choix de l'hépatite C chronique active, parfois en association avec la ribavirine. Le mécanisme d'action semble être à la fois immunomodulateur et antiviral.33 La réponse au traitement peut grossièrement se résumer comme suit :
I 25% des patients ne répondent pas ;
I 25% des patients répondent partiellement mais rechutent à l'arrêt du traitement ;
I 50% des patients répondent favorablement.
Le traitement d'IFN-a est très souvent responsable d'apparition d'un syndrome pseudo- grippal (flu-like) qui s'accompagne volontiers d'arthralgies et de myalgies. Ces manifestations répondent bien à un traitement de paracétamol.34 On sait aussi depuis plus de dix ans, que le traitement d'IFN-a donné dans le cadre d'une hépatite ou d'une néoplasie peut entraîner une variété de maladies auto-immunes ou rhumatologiques.35 Les plus fréquentes semblent être les affections thyroïdiennes auto-immunes, touchant jusqu'à 13% des patients.36 Dans la littérature, il existe de nombreux travaux mentionnant le développement de polyarthrite rhumatoïde,37 de lupus érythémateux disséminé38 ou d'arthrite psoriasique.39 D'autres manifestations telles que la thrombocytopénie auto-immune40 ou la myasthénie grave41 illustrent aussi la capacité de l'IFN-a à déclencher des maladies auto-immunes.
Les polyarthrites survenant dans ce contexte peuvent être sévères et obligent parfois les médecins à interrompre le traitement d'IFN-a. Nous avions suivi à notre consultation, une patiente de 58 ans qui a développé une polyarthrite séronégative avec ANA positifs sous IFN-a. L'atteinte inflammatoire articulaire a nécessité l'arrêt du traitement et l'introduction d'antimalariques et de stéroïdes. Malheureusement, l'insuffisance hépatique a progressé menant finalement à une transplantation.
Dans une petite étude non publiée, nous avons comparé le sérum avant et après un traitement d'IFN-a chez vingt patients infectés par le VHC. Quarante pour cent ont développé des ANA ou ont augmenté leur taux initial (statistiquement significatif). Aucun de ces patients n'a déclenché une arthrite ou une polyarthrite inflammatoire sous IFN-a dans les deux ans qui ont suivi.
Dans un travail similaire, Noda et coll. ont noté l'apparition ou l'augmentation des ANA chez 28 patients sur 44, soit 64%. Ces auteurs ont précisé que le développement d'ANA n'influençait pas la réponse au traitement d'IFN-a.42
L'infection par le VHC est fréquente et les facteurs de risque sont connus pour la plupart d'entre eux. Les complications extrahépatiques sont variées et également fréquentes. Elles touchent volontiers le système musculosquelettique. Bien souvent, les rhumatologues sont les premiers médecins qui vont poser le diagnostic d'une infection par le VHC. Celui-ci devrait être suspecté en cas d'arthrite atypique, de myalgie, de synovite avec anomalies sérologiques chez des patients à risque pour le VHC.34
Une maladie auto-immune se retrouve chez environ 10 à 20% des patients infectés chroniquement par le VHC. L'association avec la cryoglobulinémie mixte essentielle est maintenant bien établie, et d'autres manifestations auto-immunes d'ordre rhumatologique ont une liaison étroite avec ce virus. C'est le cas du lupus érythémateux disséminé, de la polyarthrite rhumatoïde, de la polymyosite et dermatopolymyosite et du syndrome de Sjögren.
Pour McMurray, le VHC doit être recherché activement chez tout patient à risque épidémiologique pour l'hépatite C en présence des manifestations rhumatologiques suivantes :43
I xérostomie et xérophtalmie avec anomalies du système nerveux central ou périphérique, anomalies des tests hépatiques, purpura palpable surtout en cas d'absence d'autoanticorps antinucléaires ;
I arthrites non érosives avec syndrome du tunnel carpien et ténosynovites palmaires ;
I lupus érythémateux disséminé avec hépatite, glomérulonéphrite membranoproliférative ou cryoglobulinémie.
Par ailleurs, il est maintenant bien établi que l'IFN-a joue aussi un rôle dans le développement de maladies auto-immunes dont la plus fréquente est la thyroïdite. De nombreuses maladies auto-immunes d'ordre rhumatologique ont été décrites dans ce contexte et ces situations complexes peuvent parfois contraindre à interrompre le traitement d'IFN-a, conduisant parfois à la progression rapide de l'insuffisance hépatique. W