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Des études prospectives dans le diabète de types 1 et 2, ont montré une réduction significative des complications vasculaires par un bon contrôle glycémique. De plus, les patients sous traitement intensif bénéficiaient d'un effet préventif plusieurs années après la fin de l'étude. Chez les diabétiques de type 2, la glycémie initiale est corrélée à moins de complications tardives. Ces éléments suggèrent la présence d'une mémoire métabolique qui enclencherait à des stades très précoces différentes voies pathogéniques favorisant la survenue de complications vasculaires. Notre stratégie thérapeutique, basée sur des seuils d'intervention favorise l'inertie thérapeutique et renforce négativement la mémoire métabolique. Des thérapeutiques basées sur les tendances à l'hyperglycémie pourraient réduire le risque de complications vasculaires.
«Le savant doit ordonner ; on fait la science avec des faits comme une maison avec des pierres ; mais une accumulation de faits n'est pas plus une science qu'un tas de pierres n'est une maison.»
Henri Poincaré «La science et l'hypothèse»
Chez le patient diabétique, le lien de causalité entre les complications micro- et macrovasculaires et l'hyperglycémie a été démontré depuis de nombreuses décennies sur la base d'études épidémiologiques de grande envergure. Les études d'intervention sur la glycémie ont confirmé cette relation pathogénique. Chez les patients avec diabète de type 1, les études d'intervention ont en effet montré que le contrôle strict de la glycémie (un maintien de l'HbA1c entre 6,5 et 7% versus 9% dans le groupe contrôle) permet une réduction importante des complications microvasculaires : réduction de 76% du risque de rétinopathie, de 50% de la progression de la rétinopathie et des résultats similaires pour la néphropathie et la neuropathie par rapport au groupe contrôle.1,2 En 1998, l'étude UKPDS confirme ces résultats dans le diabète de type 2.3,4 Globalement, chaque baisse de 1% de l'HbA1c réduit de 25% le risque de complications microvasculaires. Une observation plus attentive de ces études d'intervention, ainsi que le suivi de ces cohortes au-delà de la fin des essais cliniques, nous révèlent un message important : face aux complications du diabète, tous les patients ne sont pas égaux. Certains sujets, malgré un contrôle strict de la glycémie, développent malgré tout des complications microvasculaires. Ce phénomène a été observé dans les groupes sous contrôle glycémique strict chez 25% des patients dans l'étude DCCT et chez 18% des cas dans l'étude UKPDS. Les autres facteurs de risque cardiovasculaires étant connus pour participer à la pathogenèse des complications vasculaires chez le patient diabétique, ils pourraient en partie expliquer ces observations.
Une autre hypothèse qui pourrait expliquer les taux de complications variables à contrôle glycémique égal est celle de la mémoire métabolique.5 Cette théorie propose que des perturbations métaboliques silencieuses, présentes bien des années avant l'apparition du diabète, joueraient un rôle majeur dans la pathogenèse des complications vasculaires du diabète. On parle d'imprinting métabolique : à propos d'une perturbation précoce et transitoire du milieu intérieur ayant des conséquences durables même en cas de retour à l'état «normal». Cette hypothèse associe des perturbations non métaboliques telles que la voie inflammatoire, des facteurs de susceptibilité génétique dans le processus pathogénique. Au-delà de la compréhension physiopathologique, elle nous amène à nous interroger sur la pertinence des stratégies d'intervention actuelles, focalisées sur le contrôle glycémique. Le corollaire de cette hypothèse est que nous devrions changer notre stratégie face au traitement du diabète de type 2, dans le sens d'une intervention beaucoup plus précoce. Cette stratégie thérapeutique devrait baser les interventions non sur des valeurs seuils (par exemple une HbA1c dépassant 7,0%) mais sur la tendance à la détérioration du contrôle métabolique. Ce type de raisonnement peut aussi s'appliquer aux interventions préventives sur les autres facteurs de risque associés au diabète dans le cadre du syndrome métabolique.
Face à l'hyperglycémie chronique, tous les patients n'ont pas le même risque de complications vasculaires. Cette observation a été faite dans le suivi postétude de la cohorte de la DCCT (étude EDIC).6 En effet, cinq ans après la fin de l'étude, il n'y avait plus de différence significative au niveau de l'HbA1c entre le groupe traitement intensifié et le groupe contrôle (HbA1c 7,9% versus 8,0%). Or les patients précédemment dans le groupe intensifié continuaient à avoir une excrétion urinaire d'albumine plus basse et une progression de l'épaisseur intima-média significativement moins importante à cinq ans (0,32 versus 0,46 mm, p = 0,01).7 Ces observations confirment que dans le diabète de type 1, plus le contrôle glycémique est meilleur et précoce, supérieur est le bénéfice en termes de protection micro- et macrovasculaire sur le long terme.
Dans le diabète de type 2, l'étude UKPDS 8 a révélé un élément supplémentaire en faveur de la théorie de la mémoire métabolique. La moyenne glycémique avant randomisation s'est révélée prédictive du risque de complications micro- et macrovasculaires pour un suivi médian de dix ans. En effet, les patients avec une glycémie à jeun inférieure à 7,8 mmol/l avaient initialement moins de complications vasculaires et ont développé moins d'atteintes micro- (réduction du risque relatif de 61% ) et macrovasculaires (réduction du risque relatif de 36% pour l'infarctus du myocarde, de 23% pour l'accident vasculaire cérébral et réduction de 70% de l'artériopathie périphérique) que les patients avec une glycémie à jeun supérieure à 10 mmol/l, alors même que le contrôle glycémique après dix ans n'était plus différent dans ces deux groupes. La relecture de ces grands essais cliniques nous conduit à penser que plus le traitement de l'hyperglycémie est initié précocement, plus la prévention des complications micro- et macrovasculaires sera efficace. De ces différents éléments surgissent trois questions fondamentales :
1. Quels sont les mécanismes physiopathologiques impliqués ?
2. Nos recommandations en matière de stratégie thérapeutique sont-elles pertinentes face à l'hypothèse de la mémoire métabolique ?
3. Comment pourrait-on mieux prévenir les complications vasculaires du diabète ?
Le concept de mémoire métabolique a vu le jour au début des années 70 après des expériences de changements de régimes alimentaires chez des rats Wistar.9 Ces travaux montraient qu'un régime restrictif induisait une surcompensation au niveau de la croissance et de la prise pondérale de l'animal dès la reprise d'une alimentation normale, dépassant largement la croissance des animaux sous un régime standard et ceci sur une longue période. L'organisme se souvient de la période de disette et tend à surcompenser en période faste. Ce concept a aussi été proposé, dans le cadre du syndrome métabolique, à travers la théorie dite du phénotype de survie : les sujets avec petits poids à la naissance ont plus de risque de développer un syndrome métabolique. Ce phénomène d'imprinting métabolique in utero pourrait participer au développement du diabète de type 2 et aux complications vasculaires à l'âge adulte. Ainsi, la pathogenèse de l'angiopathie diabétique pourrait commencer plusieurs décennies avant l'apparition de l'hyperglycémie (figure 1). Au stade initial, des éléments prédisposants tels que des facteurs génétiques, un environnement à risque (prématurité, restriction alimentaire excessive ou excès pondéral) pourraient déclencher le processus pathogénique. Cette étape initiale pourrait déclencher ou faciliter toute une série de dysfonctions de l'organisme.
A la suite de cette première phase, une série de mécanismes habituellement protecteurs seraient enclenchés : la voie inflammatoire, l'hyperactivité du système sympathique, la résistance à l'insuline, l'augmentation des facteurs d'adhésion cellulaires. Ces différents mécanismes ne sont pas délétères dans la phase aiguë et sur le court terme. C'est la persistance sur le long terme de ces réactions «normales» de l'organisme qui pourrait favoriser l'apparition des complications vasculaires et le diabète lui-même. La stimulation chronique de toutes ces voies de protection de l'organisme contre les agressions induit une augmentation du stress oxydatif et une des premières cibles cellulaires du stress oxydatif pourrait être la cellule endothéliale (figure 2). Plusieurs études ont montré qu'une dysfonction endothéliale peut apparaître bien des années avant le diabète sucré. Le diabète sucré apparaît donc à un stade très avancé, le plus souvent dans le contexte du syndrome métabolique. A ce stade d'autres facteurs de risque sont présents tels qu'une hypertension artérielle, une dyslipidémie, une obésité androïde et un état hyper-coagulable. A relever qu'à tous les stades pathogéniques, il existe des feed-back positifs qui auto-entretiennent les anomalies fonctionnelles (par exemple les phénomène de lipo- et glucotoxicité vont aggraver la résistance à l'insuline et augmenter l'hyperglycémie).
Les résultats des grand essais cliniques dans le traitement du diabète sucré ont généré des recommandations pour les objectifs glycémiques et les seuils d'intervention. La plupart des groupes d'experts recommandent de maintenir la glycémie préprandiale entre 5 et 7 mmol/l et une HbA1c (figure 3) recommande en première ligne, une approche hygiéno-diététique pendant au moins trois mois et, si au bout de cette période les objectifs glycémiques ne sont pas atteints, la deuxième étape est d'introduire un hypoglycémiant oral, en général de la metformine ou un sulfamidé hypoglycémiant. Ces traitements permettent en général une réduction de l'HbA1c de 1,5% à 2%. Si la monothérapie s'avère insuffisante pour atteindre les objectifs, dans une troisième étape une bithérapie est proposée. En cas d'échec, on passe à une trithérapie ou l'association avec une insulinothérapie. La période d'évaluation pour atteindre les objectifs glycémiques des différents schémas thérapeutiques est souvent mal définie. En général, la période d'évaluation recommandée est de trois à six mois avant d'augmenter la thérapie. Les courbes de suivi des HbA1c dans l'étude UKPDS, ont montré qu'après une brève réduction de l'HbA1c, le contrôle métabolique se détériorait inexorablement tant dans le groupe sous traitement classique que chez les patients sous traitement intensifié, en corrélation avec la perte de la capacité sécrétoire de la cellule b, mais peut-être aussi en raison de la stratégie thérapeutique. Cette même stratégie a été appliquée dans un essai randomisé contrôlé récent. Cette étude a montré que l'ajout d'une glitazone à la bithérapie classique (sulfamidé et metformine) était accompagné d'un taux d'échec de 85%.10
En résumé, les recommandations actuelles dans le traitement hypoglycémiant du diabète de type 2 ne permettent que rarement le maintien d'un bon contrôle métabolique. A qui la faute ? à la maladie ? aux traitements ? aux recommandations actuelles ? à l'attitude du thérapeute ? au patient ? Cette charge hyperglycémique liée à l'inertie du système thérapeutique actuel représente en elle-même une forme d'imprinting métabolique défavorable et induit certainement une augmentation de l'incidence de complications micro- et macrovasculaires. Une évaluation de cette charge hyperglycémique (le nombre de mois avec une HbA1c supérieure à 7% ou 8%) a été évaluée dans un réseau de soin aux Etats-Unis.11 Lorsque l'HbA1c était de 8%, la probabilité que la prochaine HbA1c dépasse les 7% respectivement 8% était de 75% et 43% chez les patients sous metformine. Des résultats similaires ont été objectivés pour les recommandations hygiéno-diététiques, pour les patients sous sulfamidé et sous traitement combiné (sulfamidé + metformine) (figure 4). Cette étude met par ailleurs en évidence qu'il s'écoule de nombreux mois (entre 22 et 58 mois selon la thérapie utilisée) avant que le seuil de 7% soit atteint.
Ces différents éléments démontrent que les stratégies actuellement appliquées ne sont pas adaptées pour une prévention efficace des complications vasculaires du diabète de type 2.
L'étude Steno-2 nous a appris que le traitement «multirisque» du diabète de type 2 est particulièrement efficace : traiter simultanément l'hypertension artérielle, la dyslipidémie, l'hyperglycémie et prendre une aspirine réduit de plus de 50% les complications cardiovasculaires.12 Mais ne s'agit-il pas d'une victoire à la Pyrrhus, roi d'Epire qui remportait des victoires au prix de nombreuses pertes. En effet, la pharmacopée est souvent impressionnante : une aspirine, une statine, deux à trois antidiabétiques oraux, deux à trois antihypertenseurs. Face à son patient, quel médecin ne se pose pas légitimement la question du sens d'une telle stratégie thérapeutique ? Ceci d'autant plus que seuls 15% des patients ont atteint les objectifs glycémiques dans l'étude Steno-2. Vu sous cet angle, l'échec du traitement du diabète de type 2 ne paraît pas uniquement lié à la dysfonction progressive de la cellule b, mais au caractère trop tardif de nos interventions thérapeutiques. La notion mémoire métabolique et notre course après l'hyperglycémie devraient nous motiver à changer de stratégie. Mais quelles sont les nouvelles pistes ?
Il s'agit d'une stratégie basée sur l'hypothèse qu'une prise en charge précoce, avec des moyens limités amènera des bénéfices importants sur le long terme, par une action correctrice sur les facteurs d'imprinting métabolique défavorable. Dans cette stratégie, une première étape est le dépistage très précoce des sujets non diabétiques à haut risque de diabète. Elle permettrait d'introduire les mesures hygiéno-diététiques qui seront certainement plus efficaces au stade initial, que lorsque le diagnostic de diabète est posé. Ceci a pu être démontré dans des études de prévention du diabète chez le patient intolérant au glucose.13,14 Sont considérés comme sujets à haut risque les sujets présentant au moins une des composantes du syndrome métabolique (dyslipidémie, hypertension artérielle, excès pondéral, une glycémie à jeun > 5,5 mmol/l), des antécédents familiaux de diabète de type 2 ou de diabète gestationnel. Les mesures hygiéno-diététiques et le dépistage précoce des sujets à risque sont certainement des mesures très rentables sur le plan économique et thérapeutique. La deuxième étape serait de traiter rapidement et efficacement l'hyperglycémie ainsi que les troubles métaboliques et hémodynamiques associés :
* Intervenir précocement en fonction de la tendance à l'augmentation de la glycémie et de l'HbA1c et non pas attendre le dépassement des valeurs seuils avant d'augmenter le traitement.
* Introduire plus rapidement, voire dès le diagnostic du diabète, des traitements combinés d'antidiabétiques oraux.
* Initier plus précocement le traitement d'insuline.
* Agir avec la même stratégie sur les autres paramètres associés au syndrome métabolique (hypertension artérielle, dyslipidémie, excès pondéral, sédentarité et tabagisme).
Le monde biomédical met souvent l'espoir sur les nouvelles thérapies médicamenteuses arrivant sur le marché telles que les analogues du GLP1, les agonistes combinés PPAR alpha et gamma. Plus rarement nous nous interrogeons sur notre manière d'intervenir face à cette maladie. La théorie de la mémoire métabolique doit nous motiver à envisager de nouvelles approches avec les mêmes outils thérapeutiques.
«En effet, remporter cent victoires et cent batailles n'est pas le comble du savoir-faire. Celui qui excelle à résoudre les difficultés les résout avant quelles ne surgissent. Celui qui excelle à vaincre ses ennemis triomphe avant que les menaces de ceux-ci ne se concrétisent.»
Sun Tzu «L'art de la guerre : la stratégie offensive»