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La relation entre état de mal (EM) épileptique et dégénérescence neuronale est complexe et difficile à étudier. Les travaux sur l'animal suggèrent que l'état de mal induit une souffrance neuronale progressive. Les observations chez l'humain sont plus difficiles à interpréter : il semble que l'EM généralisé puisse favoriser une sclérose hippocampique, mais que d'autres formes (EM partiel complexe, partiel-simple) soient moins délétères. D'autre part, plusieurs affections neurodégénératives peuvent présenter un EM lors du décours, qui souvent est associé à des tableaux cliniques sévères. Il semble donc que l'EM représente un signe, plutôt qu'une étiologie, de gravité. De ce fait, si un traitement rapide de tout EM est primordial, l'agressivité de la stratégie thérapeutique devrait être modulée selon les conditions médicales sous-jacentes.
Lorsque des crises épileptiques persistent ou se répètent assez longtemps pour qu'une récupération spontanée ne soit plus possible,1 on assiste au développement d'une condition épileptique fixée et durable :2 un état de mal épileptique (EM). D'un point de vue clinique, le diagnostic repose sur quatre piliers : sémiologie, EEG, durée, et réponse au traitement.3 La détermination formelle de la durée a été particulièrement débattue :4-6 même si la définition originale d'EM,1,2 dépourvue de cette variable, représente une description très appropriée, d'un point de vue pratique on cherche à identifier un seuil temporel au-delà duquel certains mécanismes pathophysiologiques peuvent déclencher une cascade d'événements, parfois cyclique, qui peut devenir délétère. La discussion de cet aspect dans une optique clinique va constituer le premier axe de cet article. L'autre partie, plus concise, décrira la relation entre EM et certaines maladies neurodégénératives. La question centrale à laquelle nous essayerons de répondre est la suivante : est-ce que l'EM provoque en soi une souffrance neuronale, et quelle en est la conséquence ?
La nosologie, l'épidémiologie et le traitement de l'EM ont été discutés dans un papier récent apparu dans ce journal,7 et ne seront donc pas abordés ici de façon spécifique.
Pour essayer de répondre empiriquement à la question susmentionnée, on se concentrera d'abord sur les études chez l'animal. Plusieurs méthodes d'induction d'EM ont été développées dans différentes espèces, et se classifient en applications chimiques (systémiques ou topiques) ou bien électriques ;8 la partie anatomique la plus investiguée est le système limbique, qui présente une sensibilité accrue à générer des crises. Les différentes méthodes peuvent être appliquées in vitro ou bien in vivo. Logiquement, les derniers ont une relevance pratique plus importante, et, en général, ils induisent des EM généralisés convulsifs.
L'administration systémique de bicuculline (un antagoniste du acide g-amino-butyrique (GABA), le principal neurotransmetteur inhibiteur) sur les babouins a montré que pendant les premières 25 minutes d'EM la tension artérielle (et perfusion cérébrale), la température, la glycémie et l'acidémie augmentent, tandis qu'ensuite ces paramètres ont une tendance à diminuer.9 Au contraire de l'atteinte cérébellaire, la perte neuronale constatée au niveau de l'hippocampe (CA1 et CA3) n'est pas réversible après contrôle des paramètres physiologiques, en particulier oxygénation et température.9 Cela suggère que l'hippocampe ne souffre pas suite aux modifications systémiques, mais à cause de l'activité épileptique. De plus, le déséquilibre entre demande d'oxygène augmentée et perfusion cérébrale insuffisante, constaté 30-40 minutes après l'administration de pentylène-tétrazole (un autre antagoniste de l'inhibition) chez les rats,10 semble aller en parallèle avec l'évolution EEG en cinq stades observée lors d'EM chez les rongeurs (tableau 1).8,11
Pour éviter les effets directement toxiques des substances chimiques utilisées, des modèles électrogéniques ont été mis au point. Après une stimulation répétée pendant au moins 30 minutes, les rats développent des crises «limbiques» (non convulsives) au-delà de l'application des décharges électriques, et montrent souvent les mêmes lésions histologiques.8,12 Cependant, dans ces cas, certains animaux présentent une réversibilité partielle des altérations dans leur système limbique.13
En étudiant des préparations hippocampiques animales on a pu mettre en évidence une cascade cyclique d'événements corrélant avec l'initiation et le maintien des crises, déclenchées par une augmentation du potassium extracellulaire (figure 1).14 Sur un plan pharmacologique, on peut comprendre les crises épileptiques (et donc l'EM) comme conséquentes d'un excès d'excitation ou d'un défaut d'inhibition. Se concentrant sur les récepteurs inhibiteurs GABAA, on a constaté que les agonistes (comme les benzodiazépines) sont efficaces dans l'interruption d'EM à son début, mais perdent leur effet plus l'EM se prolonge.15 Différents mécanismes ont été évoqués pour expliquer cette particularité : une sous-régulation, un changement allostérique, ou bien une modification du milieu ionique induisant un rôle excitateur du récepteur.12 A ce sujet, rappelons que le récepteur GABA est excitateur lors des premières semaines de vie chez l'humain.
Les récepteurs au glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA), excitateurs, sont normalement bloqués par le magnésium et nécessitent une certaine dépolarisation préalable du milieu, par exemple suite à l'activation de récepteurs au glutamate amino-hydroxy-méthyl-isoxazole-proprionate (AMPA), pour inverser cette situation et être donc activés, produisant un influx de calcium dans la cellule.12 Ceci se produit après l'initiation de la crise, et en permet le maintien. Une augmentation excessive du calcium intracellulaire va provoquer un cortège de réactions qui se solde par la mort neuronale. Le fait que les récepteurs NMDA soient exprimés surtout au niveau hippocampique suggère qu'ils jouent un rôle clé dans la souffrance du système limbique par rapport aux crises prolongées.16 L'inhibiteur NMDA MK-801 permet d'interrompre un EM expérimental après échec des benzodiazépines.17 On peut résumer ces données dans la figure 2. D'autre part, pour des raisons pas tout à fait élucidées, il semble que l'application d'antagonistes NMDA sans accompagnement de GABA-ergiques peut se solder en échec, voire augmenter la souffrance neuronale.18
Le message qui semble en dériver est de traiter toujours de façon conséquente et rapide pour prévenir le développement d'un cercle vicieux de dégénérescence neuronale irréversible. Cette interprétation repose sur les données susmentionnées, qui suggèrent que l'EM convulsif généralisé est associé à une importante toxicité induite par le glutamate. Par contre, les modèles animaux génétiques d'EM d'absences ne montrent pas d'altérations remarquables au niveau histologique, même après des crises très prolongées.19 Ce type d'EM résulte plutôt d'une hyperactivité inhibitrice (GABAB), qui induit des décharges rythmiques par rebond dans le thalamus en formant un circuit avec le cortex.8 Le rythme de trois cycles/seconde, par ailleurs, correspond au temps d'activation des récepteurs GABAB ; lorsque les récepteurs intéressés sont GABAA, les fuseaux du sommeil en résultent ;20 ceci illustre à quel point des mécanismes physiologiques et pathologiques peuvent être similaires.
A ce stade, la question de base paraît donc rester toujours ouverte.
Contrairement aux animaux, il est très difficile de pouvoir étudier l'EM chez l'humain de façon contrôlée : les étiologies et les autres facteurs pronostiques sont très différents, et l'examen pathologique ne peut être effectué que sur une partie des malades, souvent à distance de l'événement.
L'examen histologique du cerveau de patients décédés pendant un EM convulsif généralisé montre chez une partie des sujets, surtout ceux sans une épilepsie préalable, une importante perte neuronale et une gliose aiguë dans le gyrus denté et l'hippocampe (régions CA1 et CA3, comme chez les animaux), en moindre mesure dans le cervelet (cellules de Purkinje), le thalamus et les ganglions de la base.21,22 Il est important de relever que ces observations sont souvent affectées par les effets systémiques survenant en parallèle avec les épisodes d'EM, et qu'il est difficile de repérer des études de ce genre concernant des EM focaux.
Depuis une quinzaine d'années, l'IRM permet d'étudier in vivo l'anatomie cérébrale macroscopique. Plusieurs cas d'observations radiologiques séquentielles on été rapportés, montrant dans la phase aiguë de l'EM un œdème de l'hippocampe, se transformant ensuite en atrophie avec sclérose, surtout chez des patients avec EM convulsif généralisé.23,24 Cependant, d'autres auteurs, étudiant des patients avec EM généralisé convulsif de durée relativement limitée ou focal, n'ont pas pu confirmer cette évolution.25,26
Plus que l'atteinte histologique ou radiologique, les performances cognitives des malades constituent un outil pour juger de façon dynamique les implications fonctionnelles d'une atteinte du cerveau. Très récemment, une élégante étude japonaise s'est concentrée sur quinze patients avec épilepsie connue, qui, après avoir été soumis à un examen neuropsychologique de routine, ont souffert d'un EM (convulsif généralisé dans six cas, partiel-complexe dans neuf cas) d'une durée de plus de dix heures en moyenne ; ils ont été comparés à des contrôles souffrant d'épilepsie mais sans histoire d'EM.27 Aucun des patients n'a montré une baisse de performance lors de la répétition des tests après l'EM ; la comparaison entre EM convulsifs généralisés et partiels-complexes n'a montré aucune différence, sous réserve du nombre limité des sujets.
Sur le plan pharmacologique, la résistance de l'EM convulsif prolongé aux médicaments antiépileptiques, y compris benzodiazépines, phénobarbital et phénitoïne, est bien connue ;5 d'autre part, les EM partiels-complexes ou d'absences répondent typiquement aux benzodiazépines même tardivement, montrant une différence remarquable par rapport aux modèles animaux électrogéniques.28 Les stades EEG décrits par Treiman à partir des rats ont été observés chez l'humain et corrèlent avec la gravité clinique, mais dans la pratique il est exceptionnel d'assister à la séquence classique : souvent, le patient se retrouve d'emblée dans un stade spécifique, qui parfois évolue dans une direction ou l'autre selon l'étiologie et le traitement.29
Dans les études épidémiologiques, on a observé qu'à long terme trois fois plus de patients développent une épilepsie après un épisode d'EM par rapport à une crise symptomatique isolée (41% versus 13%).30 Au niveau de la survie à court terme, l'étiologie est reconnue comme le facteur pronostique le plus important, suivie par l'âge 31,32 et le degré de perturbation de l'état de conscience.33 Par contre, le type d'EM et la durée ne sont pas prédictifs de façon indépendante (si l'on considère l'étiologie et l'âge). En fait, il est bien possible que cette variable soit un «signe» qui corrèle avec la sévérité sous-jacente de l'EM. Considérant la latence du traitement, une association avec le pronostic est retrouvée seulement dans les formes d'EM associées avec des conditions médicales sous-jacentes très sévères.33
Même si l'inclusion nosologique des myoclonies anoxiques dans les EM reste débattue,7 les quatre critères diagnostiques évoqués au début de ce papier y sont remplis.28 L'importance des observations relatives à l'étiologie est justement illustrée par le pronostic délétère de l'EM associé avec l'anoxie cérébrale 34 ou à d'autres conditions internistiques ou chirurgicales sévères.35
Le cercle vicieux de mort neuronale au niveau limbique, mis en évidence de façon très convaincante dans les travaux sur les modèles animaux, s'instaure certainement dans une partie des EM observés chez l'humain, particulièrement ceux caractérisés par une constellation de facteurs cliniques sévères, où l'étiologie joue le rôle prépondérant. C'est cette catégorie de malades qui est mimée le mieux par les modèles animaux. D'autre part, les patients avec une condition non évolutive et sans facteur déclenchant aigu (en dehors d'un sevrage médicamenteux, qui constitue généralement une étiologie «bénigne» et facilement réversible),31 ont probablement un faible risque de mortalité et de séquelles permanentes suite à un épisode d'EM.36
Plusieurs affections neurologiques chroniques peuvent induire des crises épileptiques et, dans certains cas, un EM.
Les épilepsies myocloniques progressives sont un groupe de maladies rares mais classiquement évoquées dans ce contexte, définies par la triade de crises myocloniques, crises généralisées convulsives et atteinte neurologique progressive, se manifestant généralement par une démence et une ataxie. Il s'agit de pathologies neuronales héréditaires, dont font partie la maladie de Unverricht-Lundborg (myoclonus baltique), la maladie de Lafora (myoclonus méditerranéen), l'atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne, certaines affections mitochondriales, telles que épilepsie myoclonique et myofibres déchiquetées (MERRF) et encephalo-myopathie mitochondriale avec acidose lactique et AVC (MELAS),37 et d'autres maladies métaboliques. Typiquement, les patients peuvent présenter des EM myocloniques avec conscience préservée, ou plus rarement généralisés convulsifs. Les démences représentent un groupe d'affections relativement fréquent dans la population vieillissante. Les malades peuvent présenter des EM, souvent de type partiel-complexe ou d'absence atypique, tendanciellement plus tardivement dans le décours pour la maladie d'Alzheimer que pour les démences fronto-temporales, possiblement à cause de l'atteinte primaire de régions plus épileptogènes dans cette dernière. Les performances cognitives régressent plus rapidement chez les patients avec épilepsie, et les régions cérébrales avec une pathologie plus avancée corrèlent avec le foyer épileptique.38,39 Du moment que la pathologie primaire se développe initialement dans la substance blanche, les malades souffrant de sclérose en plaques présentent relativement rarement des crises épileptiques, mais plus fréquemment que dans la population générale. Les patients développant un EM ont une atteinte cognitive plus marquée.40 Quoique rare, la présentation d'une maladie de Creutzfeldt-Jakob par un EM est parfois décrite,41 ce qui n'est pas surprenant en considération de la pathologie corticale associée. On a aussi rapporté que les sujets avec accidents vasculaires cérébraux et crises épileptiques prolongées ont une tendance à présenter une aggravation des séquelles neurologiques.42
En somme, l'EM ne provoque pas des maladies neurodégénératives, mais peut en être la conséquence ; il est souvent associé à des tableaux cliniques sous-jacents sévères.
Ces observations renforcent l'hypothèse que l'EM ne constitue pas une maladie en soi, mais plutôt un symptôme hétérogène d'une souffrance neuronale sous-jacente. Il est parfois associé à des affections neurodégénératives, mais en pratique clinique se rencontre plus fréquemment lors d'atteintes aiguës. La riche littérature animale a mis en évidence des processus pathophysiologiques cycliques emmenant à une mort neuronale, surtout au niveau limbique. Cependant, chez l'humain, à ce stade, il n'y a pas d'évidence que tous les types d'EM provoquent, indépendamment de facteurs locaux et systémiques associés, une souffrance neuronale durable. De ce fait, nous suggérons de considérer l'EM comme une conséquence de la maladie sous-jacente qui le provoque. Comme on peut le voir dans la figure 2, il est en effet nécessaire que des «facteurs externes» (l'étiologie) permettent d'initier la crise épileptique, qui sous certaines conditions va devenir EM.
Par conséquent, il est souhaitable de traiter tout EM rapidement, afin de permettre au patient de regagner ses conditions préalables et d'éviter des complications telles que broncho-aspiration et troubles de l'homéostase.28,43 Par contre, à l'état actuel des connaissances, il semble judicieux d'adapter l'agressivité du traitement aux conditions du malade : les sujets avec un EM d'absences, partiel-simple ou partiel-complexe sans perturbation sévère de leur état de conscience peuvent très souvent être gérés sans le recours rapide à un coma médicamenteux. D'autre part, même en l'absence de données contrôlées sur l'impact pronostique,36,44 nous suggérons d'appliquer un traitement agressif dans les cas associés à un coma et à un profil clinique accompagnateur plus sévère. En tout cas, le traitement ciblé de l'étiologie reste primordial.