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La polyarthrite rhumatoïde touche souvent des femmes jeunes en âge de procréer. Grâce à l'amélioration des traitements, de plus en plus de patientes envisagent une grossesse. Une coopération étroite est nécessaire entre l'obstétricien et le rhumatologue. Il est toujours souhaitable que la maladie rhumatologique soit bien contrôlée lors de la conception, même si la polyarthrite rhumatoïde s'améliore dans 75% des grossesses, dès le premier trimestre. Certains médicaments peuvent être administrés durant la grossesse et la période d'allaitement. Il n'y a pas d'évidence que la polyarthrite rhumatoïde ait un effet négatif sur le déroulement de la grossesse. Un suivi régulier est nécessaire, en particulier après l'accouchement, la réactivation de la maladie étant la règle.
La polyarthrite rhumatoïde (PR) touche 1 à 2% de la population et affecte trois fois plus souvent les femmes. Davantage de patientes envisagent une grossesse de par l'amélioration des traitements et de leur état général. De nombreuses questions sur la grossesse et la PR se posent donc. La plupart des données sont tirées d'études rétrospectives, bien qu'il existe quelques études prospectives et des méta-analyses réalisées ces dix dernières années.
La fertilité est la capacité à concevoir un enfant, alors que la fécondité est la probabilité de conception lors de rapports sexuels non protégés. D'anciennes études avaient faussement conclu à une baisse de la fertilité sur la base d'une réduction de taille des familles, observation due en fait à une diminution de la fréquence des rapports sexuels en raison des douleurs. Les études récentes ont par contre démontré une diminution de la fécondité, mais sans infertilité.1 Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer cette baisse de fécondité, sans explications définitives. Elles incluent entre autres l'usage d'AINS.
Il n'y a pas d'association entre la PR et une évolution défavorable de la grossesse, en termes d'abortus spontané, de prématurité, de petit poids de naissance ou de prééclampsie.2 Tout au plus, on notera dans une étude prospective chez 133 femmes une diminution significative du poids de naissance (3,3 kg versus 3,5 kg) chez les enfants dont la mère avait une PR active à la naissance, alors qu'il n'y avait pas de différence concernant la circonférence de la tête et la taille du nouveau-né.3 Cette diminution avait disparu après huit mois de vie et il n'est pas clair si cette observation est à corréler à l'activité de la PR ou à un effet du traitement prescrit pour celle-ci.
Finalement, une dernière question se pose souvent quant au risque pour l'enfant de développer ultérieurement une PR. Bien que l'origine de la PR soit multifactorielle avec, entre autres, des facteurs génétiques, on considère qu'il n'y a pas d'augmentation significative de ce risque.
L'amélioration de la PR pendant la grossesse, décrite initialement par Hench en 1938, a été confirmée par des études rétrospectives comprenant 345 grossesses et prospectives regroupant 177 grossesses, dans 75% (54 à 83%) et 70% des cas respectivement. Cette amélioration survient pendant le premier trimestre et elle est prolongée, voire augmentée, durant toute la durée de la grossesse. Elle n'est pas liée à la présence d'un facteur rhumatoïde, à l'âge, la classe fonctionnelle ou la durée de la maladie.2 Il est probable qu'une amélioration pendant une première grossesse se répète durant les grossesses ultérieures. Celle-ci serait due au profil des cytokines durant la grossesse, avec une augmentation de la réponse de type T-helper 2. L'effet de la grossesse sur les manifestations extra-articulaires de la PR est par contre inconnu.
Dans le post-partum, il existe un risque élevé de poussée de la maladie, aussi bien chez les patientes avec amélioration gestationnelle que chez les autres. Dans 98% des cas, les arthrites réapparaissent à la fin du quatrième mois après l'accouchement. La récurrence de la maladie est aussi décrite après des abortus spontanés ou induits. Une étude prospective de 137 patientes a montré que l'allaitement augmenterait le risque de rechute en raison du taux élevé de prolactine, mais uniquement après une première grossesse et chez des patientes génétiquement déterminées (HLA-DRB1).4
Finalement, avant d'évaluer l'activité d'une PR pendant une grossesse, il faut se rappeler que celle-ci entraîne des modifications physiologiques normales, comme un érythème facial ou palmaire, mais aussi une asthénie, des arthralgies, une anémie, une thrombopénie modérée et une augmentation des protéines de l'inflammation, à l'exception de la CRP et de l'haptoglobine. Selon Østensen, les meilleurs indices d'activité de la PR pendant une grossesse sont le compte des articulations tuméfiées et le RADAI qui ne semblent pas avoir d'interférence avec les symptômes liés à la grossesse.5
Si le risque de développer une PR est diminué de manière significative durant la grossesse, il est significativement augmenté la première année du post-partum.2 Longtemps, la nulliparité a été considérée comme un facteur de risque de PR, facteur pronostique qui n'a pas été retrouvé dans des études plus récentes. Par contre, une grossesse avec perte ftale augmenterait le risque de développer une PR.6
La grossesse n'a pas d'influence négative sur le devenir de la PR. Oka et Vainio, ont retrouvé aucune différence concernant la capacité fonctionnelle, l'activité de la maladie, le nombre d'arthrites érosives et les valeurs de VS ou d'hémoglobine, dans leur analyse rétrospective sur 100 patientes consécutives, enceintes après l'apparition d'une PR.7 Une étude récente de cohorte comprenant 132 femmes avec PR n'a pas montré non plus d'influence de la grossesse ou des contraceptifs oraux sur l'évolution fonctionnelle et radiologique de la maladie, après un suivi de douze ans.8 Il existerait même une tendance à un meilleur fonctionnement et à moins de lésions radiologiques chez les patientes avec des grossesses multiples (M 3) ou un usage prolongé de contraceptifs oraux.
Comme noté auparavant, la grossesse s'accompagne souvent d'une diminution de l'activité de la maladie, voire d'une rémission. On estime qu'un traitement n'est nécessaire que chez 10 à 25% des patientes.
Il n'y a bien sûr pas d'études randomisées et contrôlées et les séries rapportées ne regroupent qu'un petit nombre de patientes. Il est aussi toujours difficile de savoir si un événement négatif sur le ftus est dû au médicament ou à la maladie sous-jacente. La plupart des connaissances acquises sur l'usage des immunosuppresseurs durant la grossesse proviennent du traitement de patientes atteintes de maladies inflammatoires digestives ou greffées avec un traitement antirejet. Ainsi, les recommandations émises par les différents auteurs ne sont pas fondées sur les preuves.9-11
Le paracétamol et les dérivés de la codéine peuvent être utilisés lors de la grossesse et l'allaitement (tableau 1). De même, les opiacés, comme la morphine et la péthidine, peuvent être employés lors de douleurs sévères. Toutefois, les agonistes partiels, tels le tramadol et le dextropropoxyphène, devraient être évités en fin de grossesse, leurs effets secondaires, en particulier la dépression respiratoire, ne pouvant être antagonisés par la naloxone.
Actuellement, les AINS ne sont pas recommandés durant la période de conception et le premier trimestre en raison du risque de mort ftale.12 Ils sont également contre-indiqués dès la 33ème semaine de grossesse vu le risque de diminution de la fonction rénale et de constriction, voire de fermeture prématurée, du canal artériel, responsable d'une hypertension artérielle pulmonaire (tableau 1).
Chez la mère, les AINS sont également contre-indiqués durant la période de conception en raison d'une possible diminution de la fécondité et lors du troisième trimestre, car ils entraînent une prolongation de la grossesse et du travail, et augmentent les pertes sanguines à l'accouchement. Ils peuvent, par contre, être utilisés pendant l'allaitement à de petites doses, le choix devant se porter sur des AINS à courte durée d'action.
Contrairement à la dexaméthasone utilisée pour améliorer la maturation pulmonaire ftale, la prednisolone et la prednisone sont métabolisées et seuls 10% de la dose traversent le placenta. A petites doses (m 10 mg/j), la prednisone est donc un traitement de base acceptable pendant la grossesse et l'allaitement. En cas de poussée sévère, un bolus de méthylprednisolone peut être administré, bien qu'il n'y ait aucune étude contrôlée qui compare ce traitement à de hautes doses de prednisone per os en termes d'efficacité et de sécurité. Il existe, par contre, une augmentation du risque de fente palatine, de retard de croissance et d'insuffisance surrénalienne chez le ftus, à des doses supérieures à 20 mg/j. De même, on note une majoration du risque d'hypertension, de prééclampsie, de diabète gestationnel, d'infection et de rupture prématurée des membranes chez la mère, au-delà de 10 mg/j déjà.
L'hydroxychloroquine a été beaucoup utilisée pendant la grossesse, avec plus de 500 cas rapportés. Plusieurs études observationnelles n'ont démontré aucune anomalie congénitale. En revanche, la chloroquine est à éviter en raison du risque potentiel d'anomalie congénitale touchant l'il et l'oreille.
La sulfasalazine a aussi été très largement employée durant la grossesse, avec plus de 2000 cas rapportés, la plupart chez des patientes souffrant de maladies inflammatoires digestives. Aucune augmentation des malformations ou des petits poids de naissance n'a été rapportée. Comme il s'agit d'un inhibiteur de la dihydrofolate réductase, il est néanmoins recommandé de donner un supplément en folate et de ne pas dépasser la dose de 2 g/j pendant l'allaitement.
Le méthotrexate est tératogène et ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. La période critique se situe entre la sixième et la huitième semaine après la conception et la dose-seuil semble être de 10 mg/semaine. Il entraîne des anomalies cérébrales (hydrocéphalie, anencéphalie et méningomyélocèle), des malformations du crâne et de la face, des malformations squelettiques, un retard de croissance et divers troubles mentaux. Toutefois, 39 grossesses sous méthotrexate ont été rapportées, avec 21 enfants nés à terme en bonne santé, trois malformations congénitales, huit abortus électifs et sept spontanés.13
Le léflunomide est aussi tératogène et ftotoxique chez les rats et les lapins, entraînant des anomalies du squelette et du système nerveux central, un retard de croissance et une augmentation de la mortalité in utero. Il n'y a pas d'études chez la femme enceinte et ce traitement reste contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
L'azathioprine et la ciclosporine sont moins utilisées dans la PR. L'azathioprine a néanmoins été largement employée pendant la grossesse, avec plus de 2000 cas rapportés, principalement chez des patientes avec lymphomes et maladies inflammatoires digestives ou après transplantation. L'azathioprine devant être convertie en 6-mercaptopurine par une enzyme hépatique absente chez le ftus, celui-ci est théoriquement protégé. Les anomalies congénitales ne sont pas significativement augmentées jusqu'à une dose de 2 mg/kg/j, mais des risques de prématurité et de petits poids de naissance ont été rapportés, probablement liés à la maladie sous-jacente. Pour l'allaitement, les données sont contradictoires quant à une éventuelle toxicité hématologique, et un dosage inférieur à 2 mg/kg/j est recommandé. Encore une fois, l'expérience avec la ciclosporine A provient surtout de grossesse chez des patientes transplantées (plus de 800 cas rapportés). Les anomalies congénitales ne semblent pas significativement augmentées jusqu'à une dose de 5 mg/kg/j et, à nouveau, les risques de prématurité et de petits poids de naissance relevés sont probablement liés à la maladie sous-jacente. Ce médicament n'est, par contre, pas recommandé pendant l'allaitement.
Finalement, les anti-TNFa ne sont pas tératogènes ni ftotoxiques chez les souris et les lapins. En l'absence de données chez l'être humain, ils ne sont pas recommandés pendant la grossesse et l'allaitement. Toutefois, dans le cadre de la surveillance postmarketing de l'infliximab, 35 grossesses ont été rapportées, avec 26 naissances d'un enfant en bonne santé (74,3%), cinq abortus spontanés et quatre électifs, résultats identiques à ceux d'une cohorte de femmes en bonne santé.14
Arrêt prophylactique des DMARD avant la conception (tableau 3)
Les données sont limitées et encore une fois constituent plutôt des recommandations émises par les experts que des évidences fondées sur les preuves. Un arrêt prophylactique de trois mois pour le méthotrexate est toutefois recommandé, alors qu'un washout avec de la cholestyramine semble indispensable pour le léflunomide vu sa demi-vie extrêmement longue associée à une recirculation entéro-hépatique (tableau 3).
Si les données disponibles sont limitées pour la femme, elles le sont encore plus pour l'homme. Il semble que la sulfasalazine et le méthotrexate entraînent une diminution de fertilité, mais réversible. Par analogie à la femme, et en raison du risque de tératogénicité, un arrêt du méthotrexate trois mois avant toute conception et un washout pour le léflunomide (tableau 4) sont recommandés.
La PR affecte souvent des patientes jeunes et nécessite un traitement chronique. Le désir de grossesse est fréquent et il est une source de multiples interrogations sur la maladie, son traitement et l'enfant en devenir.
Les mères peuvent être ordinairement rassurées sur leur possibilité de grossesse et le devenir de leur enfant, aussi bien immédiat que futur concernant le risque de développement d'une PR chez l'enfant. La grossesse a généralement un effet bénéfique sur la PR dans près de 75% des cas et la poursuite d'un traitement n'est nécessaire que chez 10 à 25% des patientes. Néanmoins, la réactivation de la maladie dans le post-partum est la règle et il est essentiel de suivre de près la patiente après l'accouchement pour éviter un délai dans la reprise du traitement.
Finalement, avant de commencer un médicament de fond chez une patiente en âge de procréer, il est important de discuter avec elle et son partenaire d'un éventuel désir de grossesse pour débuter le cas échéant un traitement compatible. En effet, certains médicaments, comme le méthotrexate ou le léflunomide, sont tératogènes et nécessitent leur arrêt préalable, voire un washout. Lors de la prescription de ces médicaments, une contraception efficace est indispensable.