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En 1866, le médecin et anatomiste français Paul Broca a publié un Traité des tumeurs dans lequel il disserte sur l’hérédité des maladies tumorales en commentant les cancers mammaires observés sur plusieurs générations dans l’histoire familiale de son épouse. C’est l’une des premières descriptions scientifiques d’une forme héréditaire de cancer. La contribution des risques familiaux dans le développement de tumeurs malignes a par la suite été démontrée par de multiples approches, dont des études comparant la concordance des diagnostics oncologiques entre jumeaux monozygotes et dizygotes. L’actualisation d’une telle étude conduite dans plusieurs pays nordiques a très récemment rapporté que des facteurs génétiques familiaux rendaient compte d’une proportion importante de certains types de tumeurs communes dans la population générale, tels les cancers de la prostate, du sein, de l’utérus ou les mélanomes.1
Ainsi, certaines personnes portent constitutionnellement, c’est-à-dire dans chaque cellule de leur organisme, une altération génétique ou une mutation conférant un risque accru de transformation maligne. L’importance du risque tumoral et l’(es) organe(s) exposé(s) dépendent de la fonction du gène altéré et de son expression tissulaire. La transmission possible de cette altération génétique, qui est alors héréditaire, est responsable de l’observation au niveau familial des syndromes de prédisposition au cancer. On estime que 5 à 10 % de l’ensemble des tumeurs malignes humaines surviennent dans le cadre de syndromes héréditaires résultant de prédispositions au cancer liées à un seul gène associées à une pénétrance élevée. Cette proportion varie de manière importante en fonction des types de tumeurs considérés (tableau 1). Grâce aux remarquables progrès de la génétique moléculaire, plus de 100 gènes de prédisposition ont été successivement caractérisés.2 Le mode de transmission de ces syndromes est généralement de type autosomique dominant. Pour une partie importante de ces gènes, leur validité et leur utilité cliniques ne sont pas complètement définies. Toutefois, des dépistages génétiques ont été reconnus conformes aux recommandations de bonne pratique en oncologie pour plus de quinze syndromes de prédisposition au cancer.3
Les médecins de premier recours, ainsi que certains médecins spécialistes, par leur activité longitudinale et par la prise en charge souvent de plusieurs membres d’une même famille, jouent un rôle essentiel dans l’identification des situations personnelles et familiales pouvant être associées à des prédispositions génétiques au cancer et devant motiver une consultation d’oncogénétique.4
Compte tenu de la complexité et des implications inhérentes à l’oncologie prédictive, et conformément aux directives légales en vigueur (OPAS ; chap. 3, art. 12d, let. f), un dépistage génétique constitutionnel ne se conçoit que dans le cadre d’un conseil génétique encadrant l’indication à l’analyse moléculaire, son déroulement et la remise du résultat. Des consultations d’oncogénétique sont disponibles en Suisse depuis plus de vingt ans.5 Cette démarche, habituellement en plusieurs étapes, est conduite par des oncogénéticiens souvent secondés de conseillers/ères en génétique (figure 1). Elle s’adresse à des personnes concernées par leurs antécédents oncologiques personnels ou familiaux. Ces consultations ont pour buts : a) de transmettre une information élémentaire sur les notions de cancer, génétique et hérédité ; b) d’évaluer le risque de développer un cancer ; c) d’évaluer la probabilité de la présence d’une prédisposition génétique au cancer au sein de la famille et d) d’adapter les mesures de surveillance et de prévention pour certains cancers au risque évalué lors de la consultation. En fonction de critères cliniques (antécédents oncologiques personnels et familiaux particuliers) et de certaines caractéristiques tumorales, une analyse visant à identifier une prédisposition génétique au cancer peut être proposée dans le cadre d’un conseil génétique spécialisé non directif, c’est-à-dire respectant l’autonomie de la personne.4 Si un dépistage moléculaire est envisageable, une information complète est transmise sur les modalités, les limites et les implications de cette analyse génétique et sur les bénéfices et les inconvénients pouvant résulter d’une telle démarche (tableau 2).
L’oncologie prédictive, avec son approche probabiliste, s’adresse en priorité à des individus ayant présenté des tumeurs pouvant rentrer dans le spectre des manifestations associées à des syndromes héréditaires connus. En présence d’antécédents familiaux fortement évocateurs et dans l’impossibilité d’impliquer un apparenté affecté, une telle démarche peut également être discutée chez des personnes asymptomatiques.
Le potentiel diagnostique de l’oncologie prédictive offre la possibilité, par une simple prise de sang, d’identifier les individus porteurs d’une prédisposition à développer certaines tumeurs malignes dans une famille présentant un syndrome de cancer héréditaire. Des recommandations spécifiques de surveillance et de prévention peuvent alors être proposées à ces personnes. Concomitamment, le dépistage génétique offre la perspective de rassurer les individus appartenant à une telle famille qui sont identifiés comme non porteurs. Ils retrouvent alors le risque oncologique de la population générale. Ces personnes peuvent être écartées de protocoles de surveillance souvent contraignants et rassurées quant à l’absence de risque de transmission de cette prédisposition à leur descendance.
Malgré les remarquables progrès de la génétique moléculaire, l’élément central pour l’identification de prédispositions génétiques au cancer demeure l’histoire oncologique familiale.6,7 La collection de cette anamnèse familiale ne doit pas être restreinte aux personnes ayant développé une pathologie tumorale, mais porter sur l’ensemble des apparentés des premier, deuxième et troisième degrés, sur au moins trois générations, ceci dans les deux branches parentales. Les informations élémentaires qui doivent être collectées portent sur les types de tumeur, les âges au diagnostic ou au décès le cas échéant, les modalités de prise en charge et la présence d’autres phénotypes particuliers (lésions tumorales bénignes, retard de développement…). Les cancers sont des pathologies très communes dans la population générale (formes sporadiques) et la reconnaissance d’une situation familiale suggestive de l’existence d’une prédisposition génétique peut donc s’avérer complexe. La qualité des informations collectées, permettant par exemple la validation des diagnostics, est donc cruciale dans ce processus d’évaluation. Il est également important de relever l’origine ethnique des grands-parents. En effet, certains variants pathogènes ont été décrits préférentiellement dans des populations isolées sur le plan géographique, socioculturel ou religieux.8 Dans le contexte d’une faible diversité génétique, ces mutations dites fondatrices peuvent être investiguées par des analyses ciblées. Par exemple, deux mutations du gène BRCA1 et une mutation de BRCA2 représentent presque toutes les mutations rapportées dans la population juive ashkénaze.
Plusieurs études ont confirmé que les données relevées par l’anamnèse familiale sont très fiables pour certaines entités tumorales, par exemple, les cancers du sein, alors que pour d’autres localisations, les informations peuvent être imprécises, surtout dans la parenté éloignée.9 Par ailleurs, plusieurs situations peuvent rendre difficile, voire impossible, la collecte d’une anamnèse familiale « informative », telles l’adoption, l’absence de contact avec la parenté, les familles de taille très restreinte, une fausse paternité ou une pénétrance très variable de la prédisposition au cancer. Une histoire familiale « négative » peut être liée à la présence d’une mutation de novo, c’est-à-dire absente chez les parents de l’individu porteur du variant pathogène. Enfin, une histoire familiale doit être considérée comme évolutive et périodiquement réévaluée.10
Les principales situations cliniques évocatrices de l’existence de prédispositions génétiques au cancer et justifiant la proposition d’une consultation d’oncogénétique sont résumées dans le tableau 3. Par ailleurs, même en l’absence d’antécédents oncologiques familiaux suggestifs, certaines situations personnelles sont suffisantes pour considérer une évaluation génétique (tableau 4).
On distingue deux formes principales de prédisposition génétique au cancer colorectal :
les polyposes, responsables d’environ 1 % des cancers colorectaux, peuvent être classifiées en fonction du nombre, de la localisation et de la nature des polypes (adénome, hamartome, hyperplasique).11 Deux gènes, APC et MUTYH, sont impliqués dans les polyposes adénomateuses (tableau 4). Toutefois, la plupart des patients présentant moins de 100 polypes adénomateux ne sont pas porteurs de mutations dans ces gènes.
Le syndrome de Lynch, anciennement syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer), est le syndrome de cancer colorectal héréditaire le plus fréquent (2 à 4 % des cancers incidents). Des tumeurs malignes touchant d’autres organes que le gros intestin, en particulier l’utérus (endomètre) et plus rarement les ovaires, l’estomac, l’intestin grêle, les voies biliaires ou urinaires (uretères) peuvent également être associées. Le syndrome de Lynch est principalement causé par des mutations de l’un des quatre gènes du système DNA mismatch repair (MMR) : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Plus de 90 % des cancers survenant dans le cadre de ce syndrome héréditaire présentent une instabilité des séquences microsatellitaires et la perte d’expression de ces protéines MMR en immunohistochimie. La recherche de ces caractéristiques tumorales est utilisée comme pré-screening du syndrome de Lynch (figure 2).11 Un pré-screening pathologique est rencontré dans 10 à 15 % des cancers colorectaux sporadiques, habituellement en lien avec une inactivation épigénétique de MLH1 (CpG island methylator phenotype). Dans ce cas, une mutation spécifique du gène BRAF (c.1799T>A/p.V600E) est régulièrement retrouvée et l’hypothèse d’un syndrome de Lynch peut alors être écartée (figure 2).
Pour les cancers du sein, les situations cliniques retenues pour proposer une démarche en oncogénétique tiennent compte des caractéristiques des tumeurs mammaires dans la population générale : prévalence, âge au diagnostic, sous-types histologiques, autres cancers associés (tableau 5).
Parmi les gènes de susceptibilité au cancer du sein associés à une pénétrance élevée, BRCA1 et BRCA2 sont les plus fréquents et les mieux caractérisés.12 Plus de 800 variants pathogènes distincts et plus de 1000 variants de signification indéterminée ont été décrits dans chacun de ces gènes (figure 3).13 Des mutations germinales de BRCA1/BRCA2 ont été retrouvées chez environ 10 % des patientes ayant développé un cancer du sein « triple négatif » (récepteurs hormonaux et HER2 négatifs), ceci indépendamment de l’histoire familiale.14
Le séquençage de l’ADN à haut débit (next generation sequencing) et son implémentation rapide pour les analyses génétiques discutées dans un cadre clinique ouvrent des perspectives considérables avec la possibilité de dépister simultanément plusieurs régions génomiques sélectionnées (panel de gènes), l’exome (partie codante de l’ADN) et ultimement le génome, ceci à moindre coût et dans un délai raisonnable. Ce remarquable développement technologique s’accompagne de nouveaux défis pour les oncogénéticiens : adaptation du conseil génétique, gestion de variants multiples de signification indéterminée, interrogations d’ordres éthique, légal et psychosocial. Ainsi, seule l’identification de variants pathogènes dans les gènes de prédisposition est utilisable sur le plan clinique, car le lien avec l’augmentation du risque de pathologie tumorale est reconnu (figure 3). Par ailleurs, il conviendra aussi d’intégrer les facteurs environnementaux et d’autres facteurs génétiques (gènes modificateurs) dans une vision toujours plus intégrative du risque oncologique.15 Dans ce sens, l’anamnèse familiale, malgré ses limites évidentes, demeure un outil essentiel dans cette évaluation.
Les médecins-traitants, après avoir aidé à reconnaître les situations justifiant une évaluation oncogénétique, joueront un rôle toujours essentiel dans l’accompagnement de leurs patients durant cette démarche et dans leur adhésion à des mesures particulières de surveillance et de prévention dont l’efficacité est reconnue, ce qui demeurent l’un des objectifs principaux de l’oncologie prédictive.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les prédispositions génétiques au cancer ne sont pas exceptionnelles
▪ L’anamnèse oncologique familiale est une information solide permettant l’identification de syndromes de prédisposition héréditaire au cancer
▪ Certains antécédents oncologiques personnels et/ou familiaux peuvent aider les cliniciens à proposer une évaluation oncogénétique
▪ La recherche des principales prédispositions génétiques au cancer s’inscrit dans un cadre clinique