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Compte tenu de la complexité du parasite et de sa propension à échapper aux mécanismes usuels de défense de l'hôte, l'option privilégiée pour un développement vaccinal prometteur est de combiner plusieurs antigènes de différents stades du parasite. Les technologies actuelles reposent sur les protéines recombinantes, les peptides synthétiques et les vaccins à ADN. Trois vaccins ont été testés dans des études de phase IIb ou III sur le terrain. Le vaccin sud-américain SPf66 n'a pas démontré une efficacité suffisante, notamment chez les très jeunes enfants tanzaniens. Un antigène pré-érythrocytaire fusionné avec la protéine S du virus de l'hépatite B (RTS,S) a conféré une bonne protection, mais de courte durée, contre l'infection chez des adultes en Gambie. Le premier vaccin asexué contenant trois antigènes du stade mérozoïte (MSP1&2 et RESA) a montré une efficacité de 62% pour réduire la densité parasitaire chez des enfants en Papouasie-Nouvelle-Guinée. Ces études ont montré qu'un vaccin qui peut réduire la charge de morbidité dans les populations les plus affectées est un but atteignable, mais probablement lointain.