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La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est une maladie oculaire fréquente chez la personne âgée. Elle se présente sous une forme sèche, lentement progressive, ou humide plus agressive. Les avancées thérapeutiques sont la thérapie photodynamique et depuis peu les thérapies anti-VEGF qui offrent un véritable changement pronostique pour la forme humide de la maladie.
Deux produits sont enregistrés et utilisés en Suisse (Lucentis ® et Macugen ®), un troisième (Avastin ®) est fréquemment utilisé en pratique clinique.
Le nombre d'injections nécessaire, la durée de traitement et le coût pour le patient et la société sont encore autant de points à clarifier. Les recherches en cours se dirigent vers les traitements combinés et des formes d'anti-VEGF à longue durée d'action.
La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est une maladie très fréquente dans la population de plus de 60 ans. Les études épidémiologiques estiment qu'environ 10-15% des personnes de L 60 ans présentent des signes de DMLA.1 Une partie des patients atteints de DMLA progressent vers une forme plus grave, soit atrophique, soit néovasculaire. A un stade précoce, la forme néovasculaire se présente typiquement avec une baisse d'acuité visuelle récente associée souvent à des métamorphopsies (déformation des lignes droites). A un stade avancé, les deux présentations cliniques évoluent vers une baisse d'acuité visuelle (AV) centrale importante atteignant à terme la cécité légale (= AV inférieure à 0,1 pour les deux yeux). Bien que le champ visuel soit généralement conservé permettant ainsi aux malades de se diriger dans la rue (vision ambulatoire), ils perdent la capacité de lecture entraînant des difficultés dans la vie quotidienne comme la gestion des factures, distinction des prix dans les magasins, utilisation des automates ou lecture de l'heure à leur montre. L'incapacité de reconnaître les visages des gens dans la rue est souvent relatée par les patients comme particulièrement gênante. L'ensemble de ces handicaps peut entraîner un état dépressif réactionnel.
Si dans le passé, la médecine ne pouvait que rarement offrir un traitement efficace, les dernières années ont connu une révolution dans la compréhension étiopathogénique de la maladie et dans le développement de divers traitements. Toutefois, ceux-ci s'appliquent à la sous-forme agressive de la DMLA, la forme néovasculaire. Cet article a pour but de faire la synthèse des nouveautés thérapeutiques avec accent donné aux agents anti-VEGF.
La DMLA est une maladie dégénérative de la macula dont l'âge est le facteur de risque principal. Elle est favorisée par des phénomènes de vieillissement au niveau de l'épithélium pigmentaire (accumulation de lipofuscine), de la membrane de Bruch (épaissie et hydrophobe) et de la choriocapillaire (réduction du flux sanguin). Sous l'influence d'autres facteurs de risque comme la constellation génétique et le stress oxydatif (nicotine), des produits de dégradation s'accumulent dans et sous l'épithélium pigmentaire et favorisent les premiers dégâts cellulaires.2 Cliniquement, on observe typiquement le développement de druses (dépôt punctiforme jaunâtre sous la rétine) de tailles variables associées à des remaniements de l'épithélium pigmentaire, tous deux étant des signes typiques de DMLA débutante.
Ces premiers changements peuvent évoluer en forme plus avancée de DMLA, soit atrophique (sèche) ou exsudative (humide). En effet, le vieillissement maculaire associé aux autres facteurs de risque susmentionnés peuvent entraîner d'une part un dommage cellulaire suivi d'une réaction inflammatoire et, d'autre part, un déséquilibre des facteurs pro et antiangiogéniques.
Un excès de facteurs proangiogéniques particulièrement le VEGF (vascular endothelial growth factor) incite à la croissance de néovaisseaux sous-rétiniens et les rend anormalement perméables. L'extension de la membrane néovasculaire, l'activité exsudative et hémorragique intra- ou sous-rétinienne et au stade ultime, le développement d'une fibrose sous-rétinienne sont responsables de la perte visuelle des patients atteints de DMLA exsudative.
Il est important de noter que le VEGF est aussi un facteur de survie cellulaire et inducteur de la fenestration normale de la choriocapillaire, et qu'ainsi un manque de VEGF pourrait aussi être partiellement responsable de la mort cellulaire (épithélium pigmentaire et photorécepteurs) qui caractérise la DMLA atrophique. Cette dernière peut entraîner à terme une perte visuelle aussi importante que la DMLA exsudative, mais sa progression est typiquement plus lente.
Il est donc reconnu que le VEGF (et probablement d'autres facteurs angiogéniques) joue un rôle central dans la pathologie de la DMLA avancée. De ce fait, diverses thérapeutiques antiangiogéniques visant la forme exsudative ont été développées au cours de ces dernières années.
Pendant de nombreuses années, le seul traitement disponible était la photocoagulation au laser. Elle agit par la destruction thermique des néovaisseaux. Il est cependant impossible de détruire spécifiquement la membrane néovasculaire sans effet délétère sur les photorécepteurs et l'épithélium pigmentaire. L'endroit traité devient donc non fonctionnel en créant un scotome absolu. Pour cette raison, ce traitement n'est indiqué que pour la membrane néovasculaire située à distance du centre visuel (extrafovéolaire), où ce scotome peut être toléré. Ces membranes sont en général présentes à un stade débutant de la maladie néovasculaire, posant la problématique du dépistage précoce. L'autre inconvénient de cette méthode est la fréquence des récidives.
A la fin des années 90, une nouvelle approche thérapeutique a été développée : la thérapie photodynamique (PDT), traitement en deux temps : injection intraveineuse d'un chromophore puis application d'un laser. Pour la première fois, il était possible de traiter des néovaisseaux de manière sélective sans destruction des structures sus et sous-jacentes. Administré par voie intraveineuse, le photosensibilisateur, la vertéporfine (Visudyne ®), s'accumule de façon sélective dans les néovaisseaux pathologiques. L'application secondaire de lumière infrarouge sur la membrane néovasculaire entraîne une réaction biochimique avec production de radicaux libres et thrombose des néovaisseaux. En cas de reperméabilisation de la néomembrane, il est souvent nécessaire de répéter le traitement plusieurs fois à intervalles de trois mois. Ce concept tout à fait innovant permettait alors de traiter des membranes néovasculaires rétrofovéales sans destruction de la rétine amenant un gain important par rapport à la photocoagulation au laser. Une grande étude multicentrique randomisée (étude TAP) montrait que la perte d'AV moyenne peut être réduite de façon significative chez les patients traités par rapport à l'évolution spontanée. De plus, la membrane néovasculaire rétrofovéolaire peut être stabilisée sur une moyenne de deux ans, tout en limitant la taille de la lésion.3 Toutefois, la majorité des patients subissent malgré le traitement une certaine perte de l'AV, ce qui est psychologiquement difficile et nécessite une explication approfondie, préalablement à l'initiation du traitement.
D'autres traitements, comme la radiothérapie ou la thermothérapie transpupillaire, ont été abandonnés en raison de leurs effets secondaires et en l'absence de preuve évidente de leur efficacité.
Comme déjà mentionné, le VEGF a été reconnu comme facteur central dans le développement et dans l'activité exsudative des membranes néovasculaires. La présence de néovaisseaux et l'exsudation sous et/ou intrarétinienne sont les principales responsables de la perte d'AV associée à la DMLA exsudative.
Parallèlement à de nouvelles stratégies thérapeutiques développées en oncologie, les agents anti-VEGF ont été considérés pour le traitement des membranes néovasculaires dans la DMLA. Afin d'éviter les risques systémiques associés au traitement anti-VEGF intraveineux (événements thromboemboliques principalement), l'application des anti-VEGF se fait en ophtalmologie à l'intérieur de la cavité vitréenne (injection intravitréenne).(figure 1)
Physiologiquement, on trouve plusieurs formes de VEGF dans l'organisme : le VEGF-A, le plus important dans la DMLA exsudative, existe sous différentes isoformes biologiquement actives : VEGF-A 206, 189, 165 et 121. Les isoformes 206 et 189 sont séquestrées dans la matrice extracellulaire et libérées en cas de besoin. L'isoforme 165 est la forme la plus abondante exprimée chez l'humain et contribue majoritairement à l'angiogenèse. L'isoforme 121 est bioactive et circule librement.
Deux inhibiteurs du VEGF (anti-VEGF) sont actuellement enregistrés en Suisse pour le traitement intravitréen de la DMLA exsudative : le pegaptanib sodium (Macugen ®) et le ranibizumab (Lucentis ®). Un troisième produit à utilisation hors indication, le bévacizumab (Avastin ®) est aussi couramment employé en pratique clinique.
Il s'agit d'un aptamer avec action limitée au VEGF-A 165 qui le premier a pu démontrer une efficacité dans une étude multicentrique randomisée (VISION) : sur la base d'injections intravitréennes répétées toutes les six semaines, la perte d'acuité visuelle était réduite par rapport à l'évolution spontanée et la croissance de la membrane était freinée. Malheureusement, l'effet positif était partiellement perdu à l'arrêt des injections.4 Une comparaison avec les traitements disponibles jusque-là, particulièrement la PDT, n'est pas possible au sens scientifique strict (cohortes différentes). Cependant, son effet bénéfique sur tous les sous-types angiographiques est prometteur si l'on se réfère au standard de la PDT dont l'action varie en fonction du sous-type. La perspective des traitements combinés (PDT et anti-VEGF) en fait un médicament séduisant cela d'autant plus que sa sélectivité pourrait permettre le maintien de l'activité physiologique du VEGF-A par épargne des autres isoformes.
Il s'agit d'un fragment d'anticorps (fragment Fab) monoclonal humanisé qui bloque toutes les isoformes du VEGF-A. Il a été développé à partir de l'anticorps anti-VEGF monoclonal de souris, très proche du bévacizumab qui sera décrit plus en détails au paragraphe suivant. Ce dernier est un anticorps entier actuellement utilisé pour le traitement intraveineux des cancers colorectaux métastatiques. En raison d'une pénétration incomplète de cet anticorps dans la rétine saine des primates, une molécule à action similaire mais de taille inférieure a été développée : le ranibizumab, fragment d'anticorps humanisé. Aussi bien l'anticorps monoclonal que le fragment possèdent une action puissante contre toutes les isoformes de VEGF-A. Ils sont tous deux injectés en intravitréen toutes les quatre semaines. Le ranibizumab a fait et fait encore l'objet de plusieurs études multicentriques randomisées contrôlées. Une efficacité révolutionnaire a été montrée dans deux études de phase 3 (MARINA et ANCHOR) :5,6 pour la première fois une amélioration très significative de la moyenne de l'AV a été observée (environ deux lignes d'acuité visuelle, maintenue sur deux ans), avec 95% de stabilisation de l'AV (définie comme perte maximale de trois lignes d'acuité visuelle). Ce résultat n'est pas seulement hautement significatif par rapport à l'évolution spontanée de la maladie (perte visuelle continue), mais c'est le premier traitement sous lequel la majorité des patients ressentent subjectivement une amélioration de la vision. Environ 30% peuvent même améliorer leur vue de plus de trois lignes sur le tableau d'acuité visuelle, ce qui est considéré comme une amélioration significative pour la vie quotidienne du patient en cas de traitement du meilleur il. (figure 2) .Dans les cas de bonne indication pour la PDT, le ranibizumab a également montré sa supériorité. Ces résultats prometteurs ont été obtenus sur la base d'injections intravitréennes répétitives toutes les quatre semaines pendant deux ans. Des injections moins fréquentes se sont aussi montrées efficaces dans des conditions individualisées tenant compte des signes d'activité observés pendant le suivi du patient. Le nombre d'injections nécessaire par patient est variable avec une moyenne de 5-6 injections pendant la première année de traitement. Cependant, les données des études et les premières expériences cliniques ne permettent pas encore de conclure, si le traitement par ranibizumab en monothérapie permettra d'arriver à une inactivation définitive de la membrane de manière à arrêter les injections répétitives. Il n'est pas exclu que seuls les traitements combinés arrivent à ce but recherché.
Pendant que les études multicentriques étaient encore en cours et que les médicaments pegaptanib sodium et le ranibizumab n'étaient pas encore disponibles sur le marché, le bévacizumab a été utilisé hors indication pour injection intravitréenne par quelques centres au monde, d'abord pour les cas les plus avancés. Contrairement à ce qui avait été démontré sur l'animal sain, cette large molécule a montré une nette efficacité dans la DMLA exsudative,7 suggérant une bonne pénétration de la rétine humaine malade. Cette alternative thérapeutique très bon marché a été dès lors largement utilisée partout dans le monde. L'ensemble des expériences rapportées à ce jour suggère une excellente efficacité comparable à celle du ranibizumab, mais malheureusement aucune étude contrôlée et randomisée n'est disponible.
Il est important de noter que ces nouvelles thérapeutiques anti-VEGF perdent leur efficacité dans les formes tardives de la DMLA exsudative. En effet, une fois la fibrose présente, la probabilité de pouvoir améliorer le pronostic visuel s'effondre. Le corollaire est qu'une intervention à un stade précoce est d'autant plus efficace lorsque les néovaisseaux de la membrane sont encore immatures. (figure 3 A-F)
Les complications potentielles de toute injection intravitréenne incluent l'endophtalmie, la cataracte, l'augmentation de la pression oculaire et le décollement de rétine. Avec une bonne technique chirurgicale et sous condition d'asepsie en salle d'opération, ces effets secondaires peuvent être minimalisés. Les produits en soi ont démontré un excellent profil de sécurité. Rarement, une inflammation intraoculaire a été rapportée. Aucun effet secondaire systémique n'a été observé. Toutefois, il existe quelques contre-indications : grossesse (contre-indication absolue), enfants, chirurgie majeure, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral récents.
Les nouveaux moyens thérapeutiques anti-VEGF représentent un grand pas en avant pour le traitement de la DMLA exsudative et sont actuellement le premier choix thérapeutique pour le maintien et parfois même l'amélioration de l'acuité visuelle. Néanmoins se pose le problème du nombre d'injections et de la stabilité à long terme, deux paramètres non définis dans les études. L'impact financier en termes de santé publique est un autre pôle de réflexion non élucidé à ce jour. La recherche se dirige actuellement vers le développement de formule d'anti-VEGF à longue durée d'action et vers les traitements combinés.