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Après la déception des études sur la relation entre le traitement hormonal substitutif et les événements cardiovasculaires, le verdict concernant l'utilisation des modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM) vient d'être apporté ; ces substances n'ont aucun effet bénéfique sur les événements cardiovasculaires et induisent même une augmentation des accidents vasculaires cérébraux. Le deuxième sujet aborde la question controversée du diagnostic et du traitement de l'andropause suite à l'apparition de recommandations de la Société endocrinologique américaine. Finalement, dans le domaine de la reproduction, il existe un doute quant au meilleur moment pour recourir à la procréation assistée pour un couple qui n'arrive pas à avoir d'enfant. Une publication récente démontre que la précipitation n'est pas forcément la bonne solution.
En 1998 puis en 2002, les études HERS (The Heart Estrogen Progestin Replacement Study) et WHI (Women's Health Initiative) ont remis en cause le bénéfice du traitement hormonal de substitution chez les femmes ménopausées qui avait été mis en évidence par des études non contrôlées. Si le traitement hormonal de substitution (THS) a des effets bénéfiques sur les symptômes climatériques, sur le profil lipidique, sur la densité minérale osseuse avec une diminution du risque de fracture et sur l'incidence du cancer du côlon, il y a néanmoins un risque augmenté du cancer du sein, de maladies coronariennes, d'accident vasculaire cérébral et d'événements thromboemboliques.1 Les risques d'une substitution hormonale prolongée excédant les bénéfices, l'attention s'est portée sur les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM). Les SERM représentent une avancée thérapeutique importante et, durant les dix dernières années, de nombreuses études cliniques évaluant leurs effets ont été menées.2 Contrairement aux œstrogènes qui activent leurs propres récepteurs et aux anti-œstrogènes qui sont des antagonistes de ces récepteurs, les SERM ont des effets agonistes ou antagonistes qui dépendent des organes cibles. Les SERM sont des substances chimiques qui ne possèdent pas la structure stéroïdienne des œstrogènes mais leur structure tertiaire leur permet néanmoins de lier le récepteur aux œstrogènes. Les SERM les plus connus sont le tamoxifène (Nolvadex®) et le raloxifène (Evista®). Le traitement par raloxifène a été associé avec une amélioration du profil lipidique, une diminution du fibrinogène et de l'homocystéine.2
Le profil d'activité d'un SERM idéal serait de bloquer les effets œstrogéniques néfastes comme l'augmentation du risque de carcinome du sein et de complications thrombotiques et cardiovasculaires, tout en gardant les effets bénéfiques tels que la diminution du risque fracturaire et le contrôle des symptômes climatériques. C'est dans ce contexte qu'ont été menées plusieurs études depuis une dizaine d'années, dont l'étude RUTH (Raloxifene Use for The Heart) parue cette année.3 Le but de cette étude était d'examiner l'effet du raloxifène sur la maladie coronarienne et le risque de cancer du sein. Plus de 10 000 patientes en postménopause dont l'âge moyen était de 67,5 ans et qui avaient une maladie coronarienne ou de multiples facteurs de risque pour la maladie coronarienne ont été randomisées pour recevoir soit 60 mg de raloxifène, soit un placebo avec un suivi médian de 5,6 ans. L'analyse primaire portait en premier lieu sur les événements coronariens (mortalité coronarienne, infarctus du myocarde ou hospitalisation pour un syndrome coronarien aigu) et sur la survenue de cancer du sein (tableau 1). A la fin du suivi, le raloxifène n'a eu aucun effet significatif sur le risque d'événements coronariens ; par contre, il a permis de diminuer le risque de cancer du sein de 44% (40 cancers du sein diagnostiqués dans le groupe traité et 70 dans le groupe placebo) ; la réduction du risque absolu était de 1,2 cancer prévenu pour 1000 patientes traitées par année. Le bénéfice a surtout porté sur une diminution des cancers du sein invasifs positifs pour les récepteurs aux œstrogènes. Malheureusement, le raloxifène a été associé avec une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral mortel de 49% (59 AVC mortels dans le groupe traité contre 39 dans le groupe placebo) ; avec une augmentation du risque absolu de 0,7 par 1000 femmes traitées par année. En outre, il a été aussi observé dans le groupe traité une augmentation du risque thromboembolique veineux de 44% avec une augmentation du risque absolu de 1,2 par 1000 femmes traitées par année. Enfin, le traitement par raloxifène a conduit à une diminution des fractures vertébrales de 35% mais pas des fractures de la hanche, en accord avec les études précédentes. A noter aussi une augmentation significative des flush, de crampes musculaires et d'œdème périphérique.
Pour répondre à cette question, il faut revenir à une analyse plus globale des études sur les effets des SERM. Déjà en 1998, le tamoxifène a clairement démontré un effet bénéfique sur le risque de cancer du sein dans une population de 13 400 femmes qui étaient à risque élevé de cancer du sein. Dans cette étude, le tamoxifène avait pu réduire le risque de cancer du sein invasif et plus particulièrement de tumeur positive pour les récepteurs aux œstrogènes.4 Cet effet particulièrement bénéfique était malheureusement contrebalancé par une augmentation du risque de cancer de l'endomètre, d'accident vasculaire cérébral, d'embolie pulmonaire, de thrombose veineuse profonde et de cataracte. En outre, il n'y avait pas eu de différence au niveau du nombre de fractures.
Une autre étude, l'étude MORE (Multiple Outcomes of Raxolifene Evaluation) a illustré les bénéfices potentiels des SERM, cette fois-ci au niveau de l'ostéoporose. Dans cette étude contrôlée par l'administration d'un placebo, l'administration de raloxifène a mené à une augmentation de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne vertébrale et du col fémoral avec une réduction significative du risque fracturaire, mais uniquement vertébral.5 Dans cette même étude, le raloxifène a pu diminuer le risque de cancer du sein de 76% au prix d'une augmentation du risque de problèmes thromboemboliques.
L'étude STAR (Study of Tamoxifene and Raloxifene) qui a eu pour but de comparer les effets du tamoxifène et du raloxifène sur un suivi d'environ six ans chez 20 000 femmes a révélé que ces deux substances réduisent le risque de cancer du sein de façon similaire, qu'elles ne diffèrent pas non plus par rapport au risque d'autres cancers, de fractures, de maladies coronariennes et d'AVC. Par contre, le raloxifène induit un risque moins élevé d'événements thromboemboliques et de cataractes.6
On peut donc conclure de l'ensemble de ces études que les SERM n'ont aucun bénéfice sur les événements coronariens, bien que ces substances aient des effets favorables sur les taux de LDL-cholestérol, de HDL-cholestérol, du fibrinogène et de l'homocystéine. Ces études démontrent encore une fois que des effets favorables sur les lipides ne sont pas forcément traduits comme démontré précédemment dans les études par substitution hormonale, par une diminution du risque coronarien. Pour le reste, il est important de mettre en balance les effets favorables des SERM sur les fractures vertébrales et la survenue de cancer du sein chez les femmes à hauts risques et les effets défavorables sur les AVC, le risque thromboembolique et éventuellement sur le risque de cancer de l'endomètre. Les résultats de l'étude RUTH et de l'étude MORE illustrent parfaitement bien que le risque et le bénéfice absolu d'une substance vont dépendre du profil de risque. Il est probable qu'une femme à hauts risques de cancer du sein va bénéficier de l'administration d'un SERM alors qu'une femme à risques modérés avec par contre des facteurs de risque cardiovasculaires n'aura aucun bénéfice d'un tel traitement.7
En conclusion, l'utilisation actuellement des SERM ou des œstrogènes n'a aucun intérêt dans la prévention cardiovasculaire, bien au contraire, puisqu'elle mène à une augmentation des accidents vasculaires cérébraux pour les SERM. Leur indication est aussi relativement restreinte dans le traitement de l'ostéoporose puisque la diminution sur le risque de fracture ne porte que sur la colonne vertébrale et pas sur la hanche, contrairement aux traitements par bisphosphonates. Il reste enfin l'utilisation dans la prévention du cancer du sein et dans ce cas, l'indication dépend du risque absolu.
La prescription d'un traitement de testostérone chez l'homme âgé reste une controverse et sème le doute chez la plupart des médecins quant à sa pertinence. La Société d'endocrinologie américaine a publié un guide sur cette problématique qui permet une meilleure orientation et par conséquent une décision plus réfléchie.8
Le problème majeur dans ce domaine est la paucité des données de qualité publiées dans la littérature. Outre cette absence de données fiables, l'évaluation du patient reste problématique pour deux raisons :
* L'évaluation du taux de testostérone est problématique car les valeurs de référence sont extrêmement larges. En effet, les valeurs à la limite supérieure de la norme sont quatre à cinq fois plus élevées que les valeurs situées à la limite inférieure. En outre, les tests de mesure sont extrêmement variables selon les kits, ce qui rend la standardisation des résultats extrêmement compliquée. Il faut aussi mentionner que les valeurs de testostérone sont fortement influencées par l'âge (elles diminuent progressivement), par la présence de maladies chroniques ou d'autres comorbidités et varient au cours de la journée selon le rythme nycthéméral. L'ensemble de ces raisons fait qu'il est difficile de définir précisément les valeurs à la limite inférieure de la norme d'autant plus chez la personne âgée.
* Les signes et les symptômes de la déficience en androgènes sont relativement peu spécifiques.
Les recommandations constituent néanmoins une excellente base de départ pour le diagnostic et le traitement d'une déficience en androgènes.
Le diagnostic de déficience en androgènes doit être posé chez des hommes qui ont des signes et des symptômes consistants associés avec une diminution des taux de testostérone (tableau 2). Pour poser le diagnostic, il est nécessaire de mesurer le taux de testostérone totale le matin à jeun et, si la valeur est basse, de confirmer le diagnostic en répétant la prise de sang (figure 1). Il faut tenir compte des conditions associées augmentant le risque de déficit en androgènes (tableau 3).
Le traitement de testostérone doit être réservé pour les hommes symptomatiques qui ont un taux de testostérone plasmatique bas. Le but du traitement est de maintenir les caractéristiques sexuelles secondaires, d'améliorer la fonction sexuelle, le bien-être, la masse et la force musculaires ainsi que la densité minérale osseuse. Le traitement de testostérone doit viser des taux moyens dans les valeurs de référence. Il est déconseillé de traiter des patients qui ont un cancer de la prostate, un nodule prostatique palpable ou une PSA supérieure à 3 ng/ml sans autre évaluation urologique (tableaux 4 et 5) ; en outre, les patients avec un hématocrite supérieur à 50%, un syndrome d'hyperviscosité, un syndrome d'apnée nocturne, des symptômes d'obstruction urinaire ou encore une insuffisance cardiaque ne devraient pas être traités. Le traitement actuel peut utiliser des formes orales, en patch, en gel ou en injection (tableau 6) et doit être évalué régulièrement (tableau 7).
Environ 10% des couples qui veulent avoir un enfant n'obtiennent aucun succès dans la première année de rapports non protégés.9 Chez 20 à 30% de ces couples, les investigations de base n'identifient aucune cause d'infertilité.10 Chez ces couples, une insémination artificielle, avec ou sans hyperstimulation ovarienne, est conseillée. Ce traitement est néanmoins une charge pour le couple, aussi bien émotionnelle que financière. En outre, il existe un risque de multiples grossesses. Il est donc essentiel de savoir s'il est nécessaire d'attendre au-delà d'un an pour obtenir une grossesse spontanée ou bien s'il faut recourir à la procréation assistée d'emblée. Cette décision est d'autant moins facile à prendre qu'il n'existait pas de données sur l'efficacité comparée de ces deux alternatives.
Un groupe hollandais a tenté de déterminer l'efficacité de l'insémination artificielle avec hyperstimulation ovarienne, comparée à l'attente chez des couples ayant une subfertilité d'origine inconnue et un pronostic «intermédiaire» de grossesse spontanée dans les prochains douze mois.11 Vingt-six centres en Hollande ont participé à cette étude ; seuls les couples dont la femme n'a pas eu une grossesse malgré des rapports fréquents dans l'année écoulée ont été enrôlés dans l'étude. Les femmes devaient avoir des cycles menstruels réguliers d'une durée de 23 à 35 jours. Des investigations de base ont été faites chez chaque couple avec le monitoring du cycle, une analyse de sperme, un test postcoïtal et des investigations utérines. Seuls les couples dont le pronostic de grossesse spontanée à douze mois estimé entre 30 et 40% par un modèle ont été enrôlés.12 Le modèle inclut l'âge de la femme, la durée de la subfertilité, le type de subfertilité : primaire ou secondaire (après une première grossesse avec un autre partenaire), le résultat du test postcoïtal, et le pourcentage de spermatozoïdes mobiles.
L'étude a duré six mois. A la fin de cette période, 33% des couples dans le groupe traité par procréation assistée ont eu une grossesse, un pourcentage similaire au groupe non traité (32%). Par contre, le taux d'avortements spontanés était de 31% dans le premier groupe et de 15% dans le deuxième groupe. Il faut ajouter que dans le groupe traité, treize femmes ont développé une grossesse spontanément et vingt-neuf après traitement. Dans le groupe en observation, 20% des couples ont décidé de recourir à la procréation assistée pendant les six mois de l'étude. Lorsque l'analyse porte sur les patientes réellement enceintes à la fin de la période d'observation, 23% de celles du groupe traité par procréation assistée et 27% du groupe observé étaient enceintes à la fin de l'étude, avec une différence absolue d'être enceinte en faveur du groupe en observation de 4%. Enfin, dans le groupe traité, il a été noté deux grossesses multiples.
Ces résultats sont donc particulièrement intéressants et indiquent que, pour un couple subfertile pour lequel les investigations de base ne mettent pas d'anomalies en évidence et pour lequel le risque calculé d'avoir une grossesse est d'environ 30%, l'attente de six à douze mois supplémentaires est probablement aussi bonne, sinon meilleure, que d'avoir recours à la procréation assistée. Ce résultat est particulièrement important si l'on considère les coûts et les risques de la procédure par rapport à une attitude d'attente. L'étude n'est néanmoins pas parfaite et il faut donc y amener quelques commentaires de prudence. En effet, 3221 couples ont été sélectionnés pour rentrer dans l'étude ; seuls 509 couples, c'est-à-dire 1/6, avaient un pronostic intermédiaire de 30 et 40% ; il n'est pas précisé quel est le pourcentage de couples qui avaient un pronostic meilleur et donc qui, par définition, pourraient bénéficier des résultats de cette étude. Des 509 couples qui pouvaient être enrôlés dans l'étude, 256 n'ont finalement pas participé et seuls 253 ont été randomisés dans les deux groupes investigués. On constate donc que moins de 10% de tous les couples qui consultaient pour une infertilité ou une subfertilité sont finalement rentrés dans l'étude et ce petit collectif, par conséquent, limite dans une certaine mesure la portée des résultats.