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Das Unmögliche möglich machen
Optionen der Malariabekämpfung
Von Marcel Tanner / Schweizerisches Tropen- und Public-Health Institut (Swiss TPH)
Noch immer leben gut zwei Milliarden Menschen in Gebieten, wo die Gefahr besteht, dass sie durch Mückenstiche mit Malariaerregern infiziert werden. Inzwischen haben Forschende und klinisch Tätige, aber auch Entscheidungsträger der von der Malaria betroffenen Länder und der internationalen Organisationen erkannt, dass es gegen die Malaria nie ein Wundermittel geben wird. Das Engagement für eine nachhaltige Malariabekämpfung hat langfristige Dimensionen und benötigt integrierte Strategien. So kann das Unmögliche vielleicht doch möglich gemacht werden.
Jedes Jahr werden zwischen 200 und 500 Millionen neue Malariafälle gemeldet. Eine bis zwei Millionen Menschen, vor allem Kinder, sterben jährlich an Malaria. Diese Statistiken bedeuten, dass konkret jedes Jahr gut 37 Millionen gesunde Lebensjahre (disability adjusted life years DALYs) verlorengehen. Damit lässt sich der gewaltige sozio-ökonomische Impakt der Malaria erahnen. Die meisten Todes- und Krankheitsfälle sind in den hochendemischen Gebieten Afrikas zu verzeichnen. 90 Prozent der Malariabürde entfällt auf Kinder in Afrika südlich der Sahara. Demgegenüber sind die jährlich rund 12’000 nach Europa und 1’000 nach USA durch Reisende importierten Malariafälle nahezu unbedeutend.
Chinin, DDT, Chemotherapie:
Zur Geschichte der Malariabekämpfung
Der dramatischen Statistik zur aktellen Bedeutung der Malaria stehen die Meilensteine der Malariabekämpfung gegenüber: Vor mehr als 2000 Jahren wurden die Symptome der Malaria präzis in chinesischen Schriftstücken aufgezeichnet, Hippokrates beschrieb die Klinik der Malaria vortrefflich, und die Rinde des Fieberbaums (Cinchona succirubra) heilte die Herzogin von Chincòn vor über 350 Jahren. Diese dokumentierte und propagierte Heilung und weitere danach praktizierte Heilungen führten zur breiten Anwendung von Chinin in der Behandlung der Malaria lange vor der Entdeckung des Erregers.
Sobald vor gut 100 Jahren der Malariaerreger und die Überträger (Stechmücken der Gattung Anopheles) und damit der Lebenszyklus des Malariaparasiten bekannt waren, wurden gezielte Bekämpfungsstrategien, vor allem die Trockenlegung der Brutgebiete der Mücken, entwickelt und erfolgreich angewendet. Insbesondere die gezielten Umweltveränderungen haben Europa malariafrei gemacht. Für die Endemiegebiete der Tropen und Subtropen ergaben sich 1939 mit der Entdeckung von DDT neue Hoffnungen. Man glaubte, die Malaria könne nun ausgerottet werden. Die von der Weltgesundheitsorganisation WHO nach dem zweiten Weltkrieg lancierte Ausrottungskampagne mit der Monostrategie der DDT-Anwendung führte in vielen Gebieten, in denen die Malaria nicht hochendemisch war (Asien, Mittelmeerraum), zu spektakulären Erfolgen. Viele Gebiete wurden malariafrei, doch in den hochendemischen Gebieten, vor allem in Afrika, blieb die Situation nahezu unverändert schlecht.
Die letzten 60 Jahre waren auch von bedeutenden Entwicklungen zur Chemotherapie und –prophylaxe gezeichnet. Neue Verbindungen ersetzten das Chinin. Die breite Anwendung des relativ billigen, nebenwirkungsfreien Chloroquins ermöglichte die kostenwirksame Behandlung von Malariapatienten auch in peripheren Gesundheitszentren (Dispensarien, Samariterposten). Die Forschung erlebte zudem vor 22 Jahren einen bedeutenden Anstoss, als es möglich wurde, Malariaparasiten in Kultur zu züchten. Dieser Schritt war entscheidend, da die Malariaparasiten des Menschen in keinem Labortier mit Ausnahme von bestimmten Affenarten gehalten werden können. Die in vitro-Kultivation schaffte die Grundlagen zur Entwicklung von Impfstoffen, die den Malariazyklus unterbrechen sollen. Schliesslich lesen wir in den letzten Monaten, wie dank den molekulargenetischen Methoden und dem bald erfolgreichen vollständigen Sequenzieren des Genoms vom Plasmodium falciparum neue Möglichkeiten der spezifischen Bekämpfung des Parasiten und seiner Überträger möglich werden sollen.
Probleme der Bekämpfung
Trotz vieler grossartiger Erfolge in der Malariaforschung und -bekämpfung, wie sie kurz umrissen wurden, hat die Bedeutung der Malaria für die Bewohner/innen der Endemiegebiete zugenommen. Die "Waffen" der Bekämpfung sind stumpf geworden. Die Gründe der weiterhin hohen Endemielage und des Wiederaufflackerns von Malaria in malariafreien Gebieten sind vielschichtig und stark gebietsspezifisch. Die wichtigsten Punkte sind:
- der virtuose Zyklus der Malaria, der im Gegensatz zu Viren und Bakterien gezeichnet ist durch ungeheure sexuelle und asexuelle Vermehrungsstadien, Formenwandel und grosse genotypische Variationen, sowie die unterschiedliche Übertragungsdynamik in verschiedenen Endemiegebieten aufgrund der komplexen Interaktion zwischen Mücke, Mensch und Umweltbedingungen: Malariaparasiten sind Überlebenskünstler;
- die rasche wachsende Resistenz der Anopheles-Mücken gegenüber den gebräuchlichen, wirksamen Insektiziden, insbesondere DDT; sowie die rasche Ausbreitung der Resistenz der Malariaparasiten gegenüber den angewendeten Medikamenten zur Therapie und Prophylaxe;
- die Gesundheitssysteme, die in vielen Gebieten die rasche und wirksame Behandlung der Patienten nicht sichern können, da die peripheren Strukturen des Gesundheitssystems oft nicht ausgebaut sind oder nicht optimal funktionieren;
- das Fehlen eines Impfstoffes, was unter anderem wiederum mit der Komplexität des Malariaparasiten zusammenhängt;
- schliesslich hat in spezifischen Situationen die stark erhöhte Mobilität von Bevölkerungsgruppen die Malariaproblematik verschärft. Stichworte sind dazu die krisen- und kriegsbedingten Bewegungen zum Beispiel in Zentralafrika (Demokratische Republik Kongo, Ruanda) und die Verstädterung, die die Endemielage verändern oder Menschen neu dem Malariarisiko aussetzen.
Wirksam sind in Endemiegebieten bloss noch drei Strategien: Malariaepisoden frühzeitig und rasch zu behandeln, insektizidbehandelte Mückennetze der Bevölkerung zugänglich zu machen und mit adaptierten Informations- und Kommunikationskampagnen die Aufmerksamkeit in den betroffenen Bevölkerungsgruppen zu fördern. Der Vektorkontrolle, sei es mit Insektiziden gegen adulte Mücken oder mit Umweltveränderungen (z.B. Entwässerung), biologischen Massnahmen (z.B. larvenfressenden Fische) oder spezifischen Situationen (z.B. Bewässerungssystemen), fällt ebenfalls eine Rolle zu. Die konkreten Möglichkeiten und Ausblicke für die nächsten Jahre sollen im folgenden kurz beleuchtet werden.
Optionen für die Zukunft
Integrierte Strategien. Nach vielen Misserfolgen mit Monostrategien, die Anwendung von DDT als Paradebeispiel, reifte auf vielen Ebenen die Erkenntnis, dass eine wirksame Bekämpfung nur mit einem integrierten Ansatz zu erreichen ist. Es gilt, die unterschiedlichen Bekämpfungsstrategien zu integrieren und sie umsichtig auf die gegebene Endemielage, die vorhandenen sozio-kulturellen und sozio-ökonomischen Verhältnisse sowie die sozio-politische Anatomie eines Gesundheits- und Sozialsystems abzustimmen.
Die Einsicht dazu scheint auf internationaler Ebene, aber auch bei den betroffenen Staaten vorhanden. Erfreulicherweise wurde 1997 der integrative Ansatz von der WHO im prioritären, direkt von der Generaldirektorin überwachten Programm "Roll-Back-Malaria" verankert (siehe auch Artikel zu RBM in diesem Heft). Damit verfügen wir seit vielen Jahren wieder über weltweit akzeptierte konzeptionelle und strategische Grundlagen. Es ist zu hoffen, dass diese bedeutenden Einsichten nun auch mit den entsprechenden Mitteln, die zum Teil bereits versprochen sind, ausgestattet werden; nur so lassen sich Konzepte und Strategien in konkrete Aktivitäten übersetzen.
Neue Medikamente. Obwohl die rasche Diagnose und Behandlung von Malariaepisoden die wichtigsten Stützen jedes integrierten Bekämpfungsprogramms darstellen, und trotz der Dringlichkeit aufgrund der rasanten Resistenzentwicklung des Malariaerregers, wurde die Forschung und Entwicklung von neuen Malariamedikamenten in den letzten zehn Jahren von nahezu allen pharmazeutischen Unternehmen systematisch abgebaut. Die Bevölkerungen der Endemiegebiete bedeuten keinen Markt, der Investitionen für priortiäre Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten der Pharmakonzerne rechtfertigen würde. Diese schwierige Situation scheint derzeit weitgehend überwunden, konnte doch durch die Verbindung von privaten und öffentlichen Anstrengungen des MMV-Programm (Medicine for Malaria-Venture; siehe Artikel von Robert Ridley) aufgebaut werden. Damit sollten neue Malariamedikamente in regelmässigen Schritten den Weg von der Forschung zur Anwendung finden.
Bis neue Substanzen zur Verfügung stehen, sollen die vorhandenen Präparate in ihrer gezielten Anwendung optimiert werden. Artemisinin, das aus der chinesischen Heilpflanze Artemisia annua isoliert wurde, und dessen Derivate (u.a. Artemether, Artesunat und Artether), wurden weiterentwickelt und werden im asiatischen Raum gerade bei schweren, lebensbedrohenden sowie bei multiresistenten Malariafällen erfolgreich eingesetzt. Derzeit laufen breit angelegte, von der WHO überwachte Versuche, wie diese wichtigen Therapien in Afrika wirksam eingesetzt werden können. Afrika steht im Brennpunkt, da es nicht nur die grösste Malariabürde zeigt, sondern da in Afrika die Resistenz gegen das günstige Chloroquin bei 30-70 Prozent liegt: Chloroquin kann in weiten Teilen Afrikas zur Behandlung nicht mehr eingesetzt werden. Einen Ausweg aus dieser schwierigen Situation in Afrika bietet das Konzept der Kombinationstherapie: Damit die vorhandenen Medikamente möglichst lange wirksam bleiben, das heisst sich keine entsprechenden Resistenzen bilden, sollen bekannte, eingeführte Verbindungen mit Artemisinin-Derivaten kombiniert verwendet werden. Die Kombinationen Sulfadoxin-Pyrimethamin mit Artesunat oder Artemether sowie der Einsatz von Benflumetol-Artemether werden derzeit für Grossversuche auf Distriktsebene in Ostafrika und im südlichem Afrika diskutiert. Hier liegt die grosse Herausforderung und auch eine bedeutende Hoffnung der Malariabekämpfung in den nächsten Jahren (siehe auch Artikel "Wunderpflanze Artemisia annua?").
Insektizidbehandelte Mückennetze. Konkrete Wirkung zeigen aber auch sämtliche Programme, die den Einsatz von insektizidbehandelten Mückennetzen auf Haushaltsebene propagieren. Nachdem grosse, kontrollierte Feldversuche in Gebieten mit unterschiedlicher Endemielage gezeigt haben, dass insektizidbehandelte Mückennetze die Morbidität und Mortalität von Malaria um 20 bis 50 Prozent reduzieren können, steht nun eine Interventionsstrategie zur Verfügung, die die vorhandenen Behandlungsstrategien optimal ergänzen könnte. Zudem wird beim Einsatz insektizidbehandelter Mückennetze gerade mit dem Ansatz des "Social Marketing" (vgl. vertiefender Artikel Ch. Lengeler in diesem Heft) die Bevölkerung und damit der sozio-kulturelle Kontext sowie das Gesundheits- und Sozialsystem optimal einbezogen. Dies erfordert neue Informations- und Kommunikationsstrategien. Das "Mittel" oder die "Waffe", das insektizidbehandelte Mückennetz, wird damit zu einer Strategie, die den integrierten Ansatz verlangt und ihn, wie die laufenden Erfahrungen zeigen, auch bewirkt.
Derzeit geht es vor allem darum, die erfolgreich laufenden Programme, wie das von Ch. Lengeler beschriebene in Tansania, von der Distriktsebene auf die nationale Ebene zu tragen, was wiederum Nachbarländer stimuliert, ihre Behandlungsstrategien mit Programmen insektizidbehandelter Mückennetze zu komplementieren. Bestimmt muss der breite Einsatz insektizidbehandelter Mückennetze sorgfältig verfolgt werden, um abzuklären, ob Überträger gegen die verwendeten Insektizide Resistenzen entwickeln und ob mit Mückennetzen geschützte Kinder aufgrund fehlender malariaspezifischer Immunität durch die Netzwirkung nicht zu einem späteren Zeitpunkt stärker an Malaria erkranken. Ohne den Resultaten dieser Studien vorzugreifen, darf jetzt schon gesagt werden, dass insektizidbehandelte Mückennetze bestimmt einen bedeutenden Beitrag zur Malariabekämpfung in den nächsten Jahrzehnten leisten werden. Zusammen mit den Behandlungsstrategien liegt hier der entscheidende Ausblick für viele Endemiegebiete.
Entwicklung der Gesundheitssysteme. Neue Behandlungsstrategien und insektizidbehandelte Mückennetze sind derzeit konkrete Ausblicke. Sie werden ihre Wirksamkeit jedoch nur nachhaltig zeigen, wenn auch die Gesundheitssysteme, in denen sie angewendet werden, entwickelt werden. Unter den Gesundheitssytemen verstehen wir das Zusammenwirken sämtlicher Anbieter im Gesundheitswesen (Regierung, Nichtregierungsorganisatinoen, Privatsektor inklusive traditioneller Systeme). Über Jahrzehnte hat die Malariabekämpfung die Gesundheitssysteme nahezu vernachlässigt, das heisst die Strategien oft losgelöst von den Systemfaktoren verfolgt. So gelang es oft nicht, in der Peripherie eines Gesundheitssystems die erfolgreiche Behandlung zu sichern oder Angebote im Sinne eines Resistenzschutzes zu koordinieren.
Ein überzeugendes Beispiel der Bedeutung von Systemfaktoren liegt in der Analyse der Risikofaktoren für schwere, lebensbedrohende Malaria vor allem bei Säuglingen und Kleinkindern. Hier zeigt sich, dass weniger genetische, immunologische und nutritionelle Faktoren entscheidend sind. Der Weg von einer leichten Episode bis zur lebensbedrohenden Attacke wird vor allem durch den verhinderten raschen Zugang zu adäquaten, akzeptierten Gesundheitsdiensten und/oder durch die sozio-ökonomische Situation der Familie bestimmt. Dank der umfassenden, eben im Weltgesundheitsbericht 2000 der WHO publizierten Analyse des weltweiten Zustandes der Gesundheitssysteme haben die qualitativen und quantitativen Systemfaktoren wieder mehr Aufmerksamkeit erhalten.
Die Malariabekämpfung mit den oben erwähnten Strategien eignet sich optimal, Reformen der Gesundheitssysteme voranzutreiben, da die Malaria in vielen Ländern für gut 30 bis 50 Prozent der Gesamtlast im Gesundheitssystem verantwortlich ist. Wir hoffen, dass diese Chance nun in vielen Ländern von den Verantwortlichen der Malariaprogramme umfassend und konsequent genutzt wird. Schliesslich wird der systemische Ansatz der Malariabekämpfung auch sicherstellen, dass nicht nur Leben gerettet wird, sondern dass die Malariabekämpfung auch mit den Programmen von Mutter-Kind-Gesundheit und reproduktiver Gesundheit verknüpft wird und so Synergien entstehen.
Die Impfung. Wie aus der kurzen Besprechung der verschiedenen Optionen klar hervorgeht, wäre ein Impfstoff höchst willkommen und könnte als weitere wichtige Komponente in einem integrierten Bekämpfungsprogramm eingesetzt werden. Unser Körper zeigt uns, dass es realistisch ist, an einen Impfstoff zu denken:
- Menschen, die in einem Endemiegebiet zahlreiche Malaria-Attacken überleben, entwickeln eine sogenannte Semi-Immunität: sie sind infiziert, aber erkranken nicht mehr.
- Die passive Übertragung von Serum semi-immuner Menschen auf nicht-immune kann auch die nicht-immunen Menschen schützen.
- Bestrahlte infektiöse Stadien des Malariaparasiten, Sporozoiten, können im Menschen eine schützende Immunantwort auslösen.
Jahrelange Forschungsarbeiten waren jedoch bisher nicht von grossem Erfolg gekrönt. Wohl wurden unzählige, potentielle Antigene charakterisiert und in Tiermodellen als Impfstoffkandidaten geprüft. Ein erster Durchbruch und Lichtblick stellte der chemisch synthetisierte, in Kolumbien entwickelte Peptid-Impfstoff SPf66 dar. Dieser Impfstoff, der Komponenten (Epitope) der Blutstadien enthielt, sollte die Infektion nicht verhindern, sondern die Morbidität (Malaria-Episoden) reduzieren, was für die Bevölkerung der Endemiegebiete von besonderer Bedeutung ist. Die umfassenden klinischen Versuche in Lateinamerika, Afrika und Asien zeigten, dass der Ansatz der Peptidimpfstoffe wohl weiterverfolgt werden sollte, dass aber SPf66 in der vorliegenden Form und mit einer Schutzwirkung von höchstens 20 Prozent kein anwendbarer Impfstoff darstellt.
Die Hoffnung und künftigen Forschungsanstrengungen liegen derzeit in zwei bereits klinisch getesteten Impfstoffen "RTS,S" und "Combination B". Beides sind gentechnologisch synthetisierte Impfstoffe, die in Endemiegebieten einen Schutz gegen Malariaepisoden zeigten (RTS,S 65 Prozent während zwei Monaten, Gambia) oder die Dichte der Malariaparasiten reduzierten (Combination B, 62 Prozent, Papua Neu Guinea). Andererseits gilt es auch weitere, neue Impfstoffkandidaten zu identifizieren – die Sequenzierung des Malariagenoms wird hier sehr hilfreich sein – und in klinischen Versuchen zu erproben sowie die innovativen Strategien der im Tiermodell erfolgreichen DNS-Vakzine weiterzuverfolgen. Die klinischen Versuche haben uns auch aufgedeckt, dass in der Verabreichungsform von Impfstoffen ebenfalls viel Potential liegt. Komplexe Impfstoffe verlangen nach neuen Adjuvantien, damit das herkömmliche Aluminiumhydroxid durch wirksamere Verbindungen ersetzt werden kann.
Die Erfahrungen aus den klinischen Versuchen mit den ersten Malariaimpfstoffen führen uns auch dazu, die konventionelle Vorstellung der Schutzwirkung eines Impfstoffes (normalerweise verlangen wir eine Wirksamkeit von über 90 Prozent) bei einem Parasiten wie Malaria aufzugeben. Die Berechnungen zeigen, dass selbst ein Impfstoff, der bloss zu 50 Prozent wirksam ist, bereits eine kostenwirksame Intervention darstellt, wenn die Impfung als Teil eines integrierten Programms, vor allem innerhalb des EPI (Expanded Program for Immunization), verabreicht wird.
Wohl liegen vielversprechende Entwicklungen vor, die Forschungsanstrengungen sind gross, und auch die Gelder sind erneut - vor allem auch dank der Investitionen der Melinda & Bill Gates Foundation – verfügbar. Doch können wir in den nächsten fünf bis acht Jahren nicht mit einem Impfstoff rechnen, der in den Endemiegebieten oder für Reisende in Endemiegebiete breit zur Anwendung kommen kann.
Ausblicke
Malaria ist eine der wichtigsten Infektionskrankheiten der Menschheit und die bedeutendste parasitäre Erkrankung. Sie stellt aufgrund der direkt und indirekt verursachten Morbidität und Mortalität eine enorm grosse physische, psychische und damit sozio-ökonomische Last für die betroffenen Bevölkerungen und Staaten dar. Unter solchen Bedingungen ist die Bekämpfung der Malaria zugleich auch nachhaltige Armutsbekämpfung.
Bereits heute verfügen wir über wirksame Bekämpfungsstrategien, die - falls sie auf das betroffene Gebiet abgestimmt und integriert eingesetzt werden - diese Last bedeutend reduzieren können. Im Vordergrund stehen dabei die Kombination der raschen Behandlung von Malariaepisoden, der gezielten Propagierung und Anwendung von insektizidbehandelten Mückennetzen, der Informations- und Kommunikationsstrategien, die auf den gegebenen soziokulturellen Kontext abgestimmt sind, mit dem konsequenten Aufbau von Basisgesundheitsdiensten.
Die ökonomischen Bewertungen dieser integrierten Bekämpfungsansätze im Rahmen von laufenden Reformen in Gesundheitswesen weisen auf die Durchführbarkeit der Massnahmen auch in Ländern mit grosser Mittelknappheit hin. Alle technischen Aspekte und die in naher Zukunft zu erwartenden neuen Möglichkeiten geben uns grosse, berechtigte Hoffnungen. Entscheidend wird sein, ob die allgemeine Einsicht zum integrierten Ansatz und zum langfristigen, konsequenten Engagement auch vom Bereitstellen der dazu notwendigen Mittel von öffentlicher und privater Hand begeleitet sein wird, auf dass Malaria und Armut wirklich nachhaltig bekämpft werden können. Die Hälfte der Menschheit wartet darauf!
*Marcel Tanner ist Direktor des Schweizerischen Tropeninstituts STI.