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Le syndrome des ovaires polykystiques (polycystic ovary syndrome, PCOS) et le syndrome adrénogénital atypique (congenital adrenal hyperplasia syndrome, CAHS) peuvent avoir des phénotypes similaires. Les symptômes principaux du PCOS sont l'obésité, l'oligoménorrhée, l'hirsutisme et l'hypofertilité, sans atteinte de l'hypophyse ou de la glande surrénale. Le CAHS regroupe plusieurs entités caractérisées par différents degrés d'atteintes de la fonction de l'enzyme 21 hydroxylase (CYP 21) avec une baisse des taux d'aldostérone et de cortisol et une augmentation des androgènes surrénaliens. Il faut différencier ces deux entités pour identifier les familles à risque de CAHS car une corticothérapie instituée avant la sixième semaine d'aménorhée permet d'éviter une androgénisation massive des organes génitaux externes chez la fillette.
Le syndrome de l'ovaire polykystique (polycystic ovary syndrome, PCOS) est caractérisé par une anovulation, une hypofertilité et un hyperandrogénisme. Il est admis que ce syndrome est en relation étroite avec une résistance à l'insuline.
Le syndrome adrénogénital (congenital adrenal hyperplasia syndrome, CAHS) est caractérisé par toute forme d'insuffisance de la 21 hydroxylase.
Le phénotype de ces deux entités est comparable à bien des égards : hyperandrogénie, aménorrhée, infertilité. L'hérédité est connue de longue date pour le CAHS, elle est fortement soupçonnée pour le PCOS.1
Le but de cet article est d'essayer, à partir d'un cas concret, de voir si ces deux entités peuvent être confondues sur le plan du diagnostic.
Il s'agit d'une patiente IIG/IIP de 28 ans, mère d'un petit garçon de 3 ans, qui donne naissance à une fille chez laquelle est mise en évidence, après quelques jours de vie, une forme sévère d'hyperplasie surrénalienne congénitale. Le nouveau-né, d'abord identifié comme un garçon, présente une ambiguïté importante des organes génitaux externes avec une hypertrophie du clitoris et des grandes lèvres qui sont rugueuses et fusionnées (figures 1 et 2). L'examen échographique abdominal détecte la présence d'un utérus et l'existence d'un sinus urogénital commun. Une hyponatrémie, une hyperkaliémie, des taux très élevés de 17-OH progestérone et d'androsténedione et, finalement, le caryotype permettent de confirmer, d'une part, le sexe de l'enfant et, d'autre part, un syndrome adrénogénital.
La sœur de la patiente est connue pour un syndrome des ovaires polykystiques depuis plusieurs années. Après deux grossesses obtenues par stimulation au citrate de clomifène dont une se termine par une fausse couche à la huitième semaine d'aménorrhée (SA), elle présente, après douze mois de stérilité secondaire, une grossesse spontanée. A la douzième SA, elle remet en question son diagnostic de PCOS, se demande s'il est possible qu'elle présente une forme atypique de CAHS et finalement souhaite savoir si le risque de donner naissance à un enfant avec CAHS est plus élevé que la moyenne compte tenu de son lien de parenté avec la première patiente.
Il s'agit d'un syndrome clinique hétérogène dont l'étiologie commune n'est pas claire à ce jour. Sa prévalence, évaluée entre 5% à 10% dans la population caucasienne, est haute mais dépend cependant des critères diagnostiques retenus.2-4 Il existe probablement une origine génétique avec plusieurs modifications géniques vraisemblablement impliquées. Quelques publications attestent du caractère familial ou héréditaire de cette entité.1,5 Le syndrome est défini par l'association d'un hyperandrogénisme avec une anovulation chronique sans atteinte de l'hypophyse ou de la glande surrénale. Sur la base des connaissances actuelles, les patientes atteintes présentent un risque accru d'obésité, de résistance à l'insuline, de diabète de type 2, de maladie cardiovasculaire et peut-être de certains cancers gynécologiques (cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire).
Le PCOS se caractérise, sur le plan biochimique, par une augmentation du rapport LH/FSH et par une production excessive d'androgènes. Cet hyperandrogénisme semble s'expliquer par l'effet LH, d'une part, et, d'autre part, par une relation entre la résistance à l'insuline et une diminution de l'activité de la 17-hydroxylase (CYP 17), elle-même responsable de la transformation de la prégnénolone en progestérone et 17-OH progestérone.6
Les patientes sont fréquemment obèses et présentent la plupart du temps une oligoménorrhée ou une aménorrhée secondaire avec des symptômes avant tout liés à l'excès d'hormones sexuelles mâles : hirsutisme, acné, et troubles de la fertilité. L'équivalent masculin n'a pas été clairement identifié mais serait à rechercher parmi les hommes qui présentent une calvitie précoce.7
C'est un groupe de maladies autosomiques récessives caractérisé par un déficit enzymatique absolu ou relatif de la 21-hydroxylase (CYP 21) responsable d'une étape importante dans la synthèse du cortisol et de l'aldostérone au niveau du cortex surrénalien. La diminution du taux sérique de cortisol entraîne une stimulation accrue de la glande surrénale par la corticotropine (ACTH) et une augmentation de la production d'androgènes (figure 3).
Cette anomalie métabolique expose l'embryon, dès la septième semaine de gestation, à des taux importants d'androgènes. A la naissance, les enfants de sexe féminin vont présenter une ambiguïté des organes génitaux externes avec une hypertrophie du clitoris et une fusion des grandes lèvres leur donnant ainsi un aspect masculin. Par contre les organes génitaux internes sont parfaitement normaux. Les nouveau-nés mâles ne présentent qu'une discrète hyperpigmentation des organes génitaux externes et une hypertrophie pénienne. Cependant le phénotype observé est large et dépend de la gravité de l'insuffisance enzymatique.
Il existe trois formes principales de la maladie correspondant au degré d'atteinte de la fonction de la 21-hydroxylase, cette atteinte étant elle-même dépendante du type de mutation affectant le gène concerné :
* La forme classique sévère avec atteinte de la sécrétion d'aldostérone : les patients atteints de la forme sévère présentent une déshydratation hyponatrémique, une hyperkaliémie et éventuellement un état de choc (salt wasting syndrome).
* La forme classique virilisante simple sans atteinte de la sécrétion d'aldostérone : ici le taux d'aldostérone est normal mais le taux de cortisol est très bas.
* La forme non classique ou atypique : la fonction de la 21-hydroxylase n'est diminuée que de 40% à 80%. Les patients atteints maintiennent des taux normaux de corticoïdes et d'aldostérone au prix d'une surproduction de prégnénolone et par conséquent d'androgènes surrénaliens. Cette forme de dysfonction, discrète durant l'enfance, peut rester longtemps ignorée. Les symptômes inauguraux n'apparaîtront en effet qu'à l'adolescence et seront ceux dus à l'excès d'androgènes. Dans 60% des cas il s'agira de l'hirsutisme. Les autres symptômes sont l'oligoménorrhée (54%), l'acné (33%) et la baisse de fertilité (13%).8
Ces symptômes ne sont pas sans rappeler ceux associés au syndrome des ovaires polykystiques et il pourrait être difficile de différencier ces deux entités chez une jeune femme consultant pour un des symptômes précités.
L'insuffisance dite classique est rare avec une incidence de 1/15 000 grossesses alors que la forme atypique a une prévalence de 2‰ dans la population de race caucasienne et qu'elle peut même toucher 2% de la population dans certaines communautés (population juive de l'Europe de l'Est).9
En dehors de la grossesse, si un syndrome adrénogénital est suspecté, un test à la corticotropine doit être réalisé. C'est l'examen de référence pour différencier le CAHS des autres affections stéroïdogéniques. Ce test consiste à mesurer les niveaux de la 17-OH progestérone à 60 minutes d'intervalle après l'injection intraveineuse d'un bolus d'ACTH. En cas de CAHS, une augmentation notable de 17-OH progestérone sera observée. Si le test s'avère positif, le génotype des parents sera contrôlé à la recherche d'une forme atypique de CAHS ou d'une hétérozygotie. Il est admis que l'hétérozygotie du gène de la CYP 21 ne présente probablement pas un phénotype androïde mais qu'une élévation discrète de la 17-hydroxyprogestérone est observée.
Le syndrome adrénogénital connu ou suspecté au cours de la grossesse doit pouvoir bénéficier d'une corticothérapie qui devra être stoppée si le sexe de l'enfant est masculin. Le traitement à la dexaméthasone doit être instauré dès le diagnostic de grossesse connu (figure 4) afin d'éviter une androgénisation massive de l'embryon qui commence autour de la septième SA. La dexaméthasone est employée parce qu'elle n'est pas inactivée par la 11b-OH déshydrogénase d'origine placentaire. Elle est prescrite à raison de 20 mg par kilo de poids corporel par jour, pendant toute la grossesse s'il s'agit d'un enfant de sexe féminin. Actuellement la possibilité de vérifier le sexe fœtal se fait soit par une prise de sang maternelle dès la huitième SA, soit par la ponction de villosité choriale.
Ici le cas d'espèce est intéressant dans un contexte particulier et inhabituel mais il met bien en évidence l'importance de l'anamnèse familiale dans un problème d'infertilité.
Le diagnostic d'ovaire polykystique est fréquent et englobe souvent toute forme de dysovulation associée à un hyperandrogénisme. Le syndrome adrénogénital sous sa forme classique sévère et classique virilisante simple est rare et suffisamment typique pour ne pas échapper au diagnostic. Cependant la forme atypique peut présenter un tableau clinique comparable au syndrome de l'ovaire polykystique (tableau 1) et, selon les données de la littérature, concernerait 0,2% de la population caucasienne. Il serait donc logique de réaliser un test à la corticotropine si l'examen échographique révèle des ovaires normaux et que le rapport LH/FSH est inférieur à 3. En cas de doute, une consultation génétique devrait être effectuée.
En l'état, il s'agira de confirmer ou d'infirmer le diagnostic de PCOS en recherchant quels sont les éléments anamnestiques et diagnostiques qui parlent en faveur d'une anovulation de type IIb selon la classification de l'OMS (tableau 2). Pourtant, il ne faut pas oublier que cette patiente peut être atteinte d'un syndrome des ovaires polykystiques et en même temps compte tenu de son lien de parenté joindre à ce syndrome une hétérozygotie, voire une forme atypique du syndrome adrénogénital. C'est l'élément déterminant : son risque est nettement plus élevé que l'incidence habituellement reconnue dans notre population.
En excluant chez la mère une mutation homozygote ou hétérozygote du gène de la CYP 21, le risque est donc de 1/15 000. Mais il augmente sensiblement dans le cas contraire de même que si les deux parents sont des porteurs hétérozygotes connus de la mutation.
Dans la situation qui nous occupe, l'approche est difficile compte tenu de la grossesse car le test à la corticotropine semble moins fiable.10 La clinique et les examens paracliniques qui ont été réalisés favorisent le diagnostic de PCOS et excluent a priori la forme homozygote d'un CAHS. Par contre, compte tenu de l'anamnèse familiale, la forme hétérozygote d'un CAHS n'est pas exclue.
Dans la question posée, à savoir s'il existe un risque accru dans ce contexte de donner naissance à un enfant atteint d'un syndrome adrénogénital, seul le lien de parenté est vraiment déterminant. La patiente a un risque certain d'être hétérozygote, très faible d'être homozygote. Un conseil génétique a ainsi été programmé qui a conclu à un risque maximum pour les enfants de ce couple de 1/160. Le couple dûment informé n'a pas souhaité d'autres investigations ni bénéficier d'un traitement à la dexaméthasone.
Bien qu'il ne semble pas que le nombre de CAHS ignorés soit plus important dans les centres de procréation médicalement assistée que dans la population générale, les cas atypiques de PCOS pris en charge pour un problème d'infertilité devront être investigués afin d'exclure une atteinte de la CYP 21.
Le syndrome adrénogénital sous sa forme atypique et le syndrome de l'ovaire polykystique ont clairement un phénotype qui peut se confondre. Le premier est rare avec une prévalence de 2 dans l'ethnie caucasienne alors que la prévalence du PCOS est de 5 à 10%. Cependant la question doit se poser systématiquement dans toute forme d'androgénisation de la femme dans le cadre d'un bilan de stérilité afin d'identifier les familles à risque en explorant soigneusement les pathologies familiales ou congénitales. Le test de Guthrie réalisé chez tous les nouveau-nés permet de diagnostiquer les formes sévères de CAHS de façon optimale mais sa sensibilité semble moins bonne chez la fille que chez le garçon et le screening n'est pas performant pour les formes atypiques.11,12 Le cas exposé plus haut présente une situation particulière où le degré de parenté de la patiente et son phénotype justifient pour le moins un conseil génétique. En cas de doute, dans le cadre d'une grossesse débutante, un traitement préventif de cortisone devrait être discuté à moins que le sexe du fœtus puisse être clairement identifié de type masculin par l'examen du sang maternel ou par une ponction de villosité choriale.