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Actuellement, le tamoxifène seul n'est plus le standard comme traitement adjuvant hormonal chez les patientes ménopausées. Que ce soit en monothérapie d'emblée après le traitement locorégional ou la chimiothérapie adjuvante, ou dans une approche séquentielle après une période initiale de tamoxifène, les inhibiteurs de l'aromatase ont montré leur efficacité en diminuant le risque de récidive et de métastases à distance. Dans certaines situations, on assiste à une amélioration de la survie. Ces médicaments sont généralement bien tolérés, engendrant cependant clairement un risque augmenté de déminéralisation osseuse et de fractures ; les effets cardiovasculaires à long terme sont encore mal connus. Une certaine prudence et une évaluation individuelle des risques et des bénéfices sont encore justifiées lors de l'utilisation de ces médicaments.
La majorité des patientes diagnostiquées avec un cancer du sein précoce sont des femmes en situation postménopausique avec des tumeurs exprimant les récepteurs hormonaux (soit le récepteur aux strogènes et/ou celui à la progestérone). Depuis quelques années, la mortalité due au cancer du sein est en régression grâce au dépistage précoce mais également au traitement adjuvant. Chez les patientes postménopausées, une hormonothérapie complémentaire après le traitement locorégional est l'élément le plus important pour réduire le risque de récidive à distance. Longtemps, le tamoxifène, un SERM (Selective estrogen receptor modulator) a été la pierre angulaire de ce traitement. L'administration de ce médicament pendant cinq ans avait été établie comme thérapie optimale sur la base d'études randomisées mais également grâce à la méta-analyse du groupe d'Oxford.1
Chez les patientes postménopausées souffrant d'un cancer du sein métastatique hormono-sensible, les inhibiteurs de l'aromatase (IA) de troisième génération, non stéroïdiens (anastrozole ou létrozole) ou stéroïdiens (exémestane), ont montré leur supériorité ou au moins leur équivalence par rapport à un traitement de tamoxifène en première ligne.2 Suite à ces résultats favorables dans la situation métastatique, ils ont été étudiés en situation adjuvante comme alternative à l'antistrogène classique, ou dans le cadre d'une thérapie séquentielle après une période initiale de tamoxifène. Dans cet article, nous allons reprendre succinctement les résultats des différentes études utilisant les IA en adjuvant. Nous allons également mentionner leurs effets secondaires et les recommandations quant à leur utilisation.
Avec un inhibiteur de l'aromatase d'emblée après l'opération du cancer du sein ou après la chimiothérapie adjuvante
Deux grandes études multicentriques, intercontinentales, ont été conduites chez cette population de patientes : l'étude ATAC (Arimidex, tamoxifen alone or in combination) avec l'anastrozole et l'étude BIG 1-98 avec le létrozole.
Dans ATAC, une étude avec près de 10 000 patientes postménopausées,3 le traitement d'anastrozole a résulté en une amélioration de 13% de la période sans rechute (Disease free survival = DFS). A noter qu'en terme absolu, l'IA entraîne une réduction de 3,3% du risque de récidive à six ans. Il n'y a pas de différence significative en termes de survie globale lors de l'analyse finale considérée comme mature. Relevons que le risque de récidive à distance était réduit de 14% chez les patientes recevant l'inhibiteur.
BIG 1-98, un programme utilisant le létrozole, a non seulement comparé cet IA au tamoxifène pendant cinq ans, mais a évalué également une approche séquentielle des deux médicaments. En effet, deux groupes de patientes recevaient soit deux ans de tamoxifène suivis de trois ans de létrozole, soit l'inverse. Une analyse de l'efficacité et des effets secondaires a pu être conduite chez 8010 patientes enrôlées avec une première publication comportant l'analyse des événements dans les quatre bras de l'étude, jusqu'au moment du changement de traitement. On constate une diminution du risque de récidive (DFS) chez les patientes qui ont reçu le létrozole par rapport au tamoxifène avec une diminution de 19% du risque de récidive. Là encore, comme pour l'étude ATAC, on constate une diminution du risque de récidive à distance de 27% par rapport au tamoxifène.4 Pour la dernière mise à jour, le devenir des 4922 patientes ayant reçu cinq ans de tamoxifène ou de létrozole a été considéré. A plus de quatre ans de suivi, on constate une réduction du risque de récidive de 18% chez les patientes recevant l'IA, mais jusque-là sans effet sur la survie. Après correction en raison de définitions variables du type d'événement considéré comme récidive, ces résultats sont similaires à ceux de l'étude ATAC.5
Etudes évaluant un IA à la suite d'un traitement initial de tamoxifène chez les patientes postménopausées n'ayant pas présenté de récidive jusque-là
Malgré le tamoxifène, un certain nombre de patientes présentent une rechute avant ou après le délai de cinq ans en raison de l'apparition d'une résistance. Au long cours, cette substance est également associée à des effets secondaires non négligeables. C'est pourquoi, des études ont été développées pour évaluer l'incorporation d'un IA chez les patientes sans récidive après une période initiale avec l'antistrogène. Les résultats de l'analyse combinée des études allemande et autrichienne ARNO-ABCSG, de l'étude IES (Intergroup exemestane study) et de l'étude MA.17 vont être examinés. Il est important de noter que, dans toutes ces études, il s'agit d'une population de patientes différente de celle qui a participé à ATAC ou à BIG 1-98. En effet, les malades ayant présenté une récidive précoce de leur maladie, malgré un traitement hormonal adjuvant (peut-être en raison de propriétés biologiques plus agressives des tumeurs), ont été exclues des études séquentielles. Seule l'étude autrichienne avait randomisé ses patientes avant le début du traitement hormonal par tamoxifène.
Analyse combinée des études ABCSG-8 et ARNO-95
Après randomisation, 3123 patientes (2176 provenant du groupe autrichien et 947 du groupe allemand ARNO) ayant terminé deux ans de tamoxifène sans rechute, ont soit continué ce même traitement, soit reçu 1 mg d'anastrozole pour les trois ans restants du traitement hormonal. L'analyse combinée a mis en évidence une diminution de 40% du risque de récidive par cancer du sein (de 46% du risque de métastases à distance) chez les patientes traitées par l'IA.6 A noter que le bénéfice d'un passage à l'anastrozole ne dépendait pas du status ganglionnaire. Une analyse du devenir des patientes participant seulement à l'étude ARNO-95 a été publiée récemment avec un suivi médian plus long (42,5% avaient atteint les cinq ans d'hormonothérapie planifiée). Cette fois, on constate que les patientes qui ont bénéficié d'un passage à l'anastrozole ont un avantage de survie globale par rapport à celles qui ont reçu uniquement le tamoxifène.7 A noter qu'une méta-analyse incorporant les deux études autrichienne et allemande susmentionnées ainsi qu'une petite étude italienne (ITA : Italian tamoxifen anastrozole) montrait déjà un avantage de survie chez les patientes qui recevaient de manière séquentielle l'anastrozole après le tamoxifène.8
Etude IES (Intergroup exemestane study)
Près de 5000 patientes ont participé à cette étude dont le but était de déterminer si l'exémestane, après 2-3 ans sans rechute sous tamoxifène, pouvait améliorer le contrôle de la maladie en comparaison à la poursuite du tamoxifène pour cinq ans. Là aussi, on constate une réduction relative du risque de récidive de 24% et un bénéfice en termes absolu de 3,3% pour les malades recevant l'IA. Lorsque toutes les patientes sont considérées, l'exémestane n'entraîne pas de bénéfice de survie mais lorsqu'on analyse uniquement les patientes dont la tumeur exprime clairement les récepteurs hormonaux, il apparaît que la mortalité par cancer du sein est diminuée de manière significative.9
Etude MA.17
Une part non négligeable des récidives, chez les patientes souffrant de cancer du sein précoce recevant cinq ans de tamoxifène, survient après ce délai. L'étude MA.17, conduite au Canada, aux Etats-Unis et en Europe posait la question de savoir si un IA prescrit après les cinq ans de tamoxifène chez les patients sans rechute permettait d'améliorer le pronostic. L'hypothèse est que les micrométastases persistant après une hormonothérapie d'antistrogènes développent une résistance à ce médicament, voire deviennent dépendantes de celui-ci et qu'elles pourraient être particulièrement vulnérables à la déprivation strogénique induite par les IA. En effet, les 2593 patientes recevant le létrozole, comme extension de l'hormonothérapie, présentent une diminution du risque de récidive locale ou à distance ainsi que dans le sein controlatéral de 42% par rapport au placebo. Dans le sous-groupe de malades présentant des métastases ganglionnaires initialement et dans celui exprimant les récepteurs hormonaux, la survie était significativement améliorée par le létrozole.10,11
Une étude avec un design similaire11,12 conduite en Autriche avec l'anastrozole pendant trois ans après cinq années de tamoxifène (ABCSG trial 6a) arrive aux mêmes conclusions : une diminution du risque de rechute de 36% avec l'inhibiteur.
Les résultats de toutes ces études convergent donc et peuvent être résumés dans le tableau 1. En entraînant une amélioration de la période sans rechute, du risque de métastases à distance et également dans certaines situations ou sous-groupes une amélioration de la survie, les IA confirment leur efficacité dans le traitement adjuvant chez les patientes postménopausées.
Généralement bien toléré, le tamoxifène, un agoniste strogénique partiel, n'est pas dénué d'effets secondaires à long terme, conduisant parfois à l'arrêt du traitement. Relevons surtout les risques augmentés de cancer de l'endomètre, de thrombose et d'embolie pulmonaire. Nous allons présenter maintenant le profil de sécurité des IA observé dans les études ci-dessus.
Dans BIG 1-98 et IES, un pourcentage équivalent de patientes arrêtent l'IA et le tamoxifène en raison d'effets secondaires liés aux médicaments. Dans l'étude ATAC, l'anastrozole fut mieux toléré que l'antistrogène avec significativement moins d'interruptions et d'effets secondaires pouvant mettre en danger la vie des patientes. Dans les deux études avec un IA en situation initiale, le pourcentage des patientes souffrant de bouffées de chaleur était significativement moindre qu'avec le tamoxifène. Par contre, dans les études avec une prescription séquentielle, il n'y avait pas de différence entre les types de médicaments (tableau 2). Le taux de cancers de l'endomètre était bas dans les différentes études et uniformément moins important chez les patientes recevant un IA (tableau 3). Les symptômes vaginaux (pertes ou saignements) étaient aussi moins fréquents avec les IA, mais il semble que les patientes sous ce traitement présentent plus de sécheresse vaginale.13
Symptômes articulaires et musculaires
La terminologie utilisée pour définir ces symptômes varie selon les études, mais il n'en demeure pas moins vrai que l'incidence d'ankylose matinale, crampes, myalgies, douleurs et tuméfaction touchant les petites et moyennes articulations est significativement plus élevée avec les différents IA qu'avec le tamoxifène. Ces symptômes peuvent être sévères justifiant un traitement d'AINS, voire parfois le recours à des antalgiques plus puissants.
Métabolisme osseux
L'incidence d'ostéoporose et de fractures a été significativement plus élevée ou avec une tendance à une augmentation, chez les patientes recevant un IA (tableau 4). Pour les patientes d'ATAC recevant l'IA, on constate 11% de fractures contre 7% avec le tamoxifène. Dans l'étude IES, une analyse de la densité osseuse par DEXA-scan au niveau lombaire et fémoral révèle une perte rapide après le passage à l'exémestane (2,7% à six mois). Celle-ci continue par la suite mais dans une moindre mesure.14 Dans tous les cas, les patientes recevant un IA devraient bénéficier des conseils habituels afin de préserver leur capital osseux (exercice, arrêt du tabac, apport calcique par un régime adapté et/ou supplémentation en calcium/vitamine D). Une étude aux Etats-Unis : la Zometa-Femara adjuvant synergy trial (Z-FAST), effectuée chez 301 patientes recevant le létrozole en adjuvant, a révélé qu'une injection prophylactique de zolendronate (4 mg i.v. tous les six mois), permettait de prévenir la perte osseuse de manière significative par rapport à un groupe de patientes recevant ce traitement de manière différée.15 Ces résultats ouvrent une perspective intéressante pour pallier aux effets secondaires délétères des IA sur le métabolisme osseux.16
Accidents thromboemboliques et cardio/cérébro-vasculaires
Les patientes recevant les IA en situation adjuvante ont présenté une augmentation des infarctus du myocarde et d'angines de poitrine par rapport à celles qui recevaient le tamoxifène. Ceci pourrait être dû à l'effet protecteur du tamoxifène puisque dans l'étude MA.17 (létrozole versus placebo) ce risque n'a pas été retrouvé et l'incidence des accidents cardiovasculaires est comparable à la population générale. Relevons également qu'actuellement, plusieurs étude (ATAC, BIG 1-98, IES) montrent une diminution du risque de thromboses veineuses profondes, d'accidents thromboemboliques ou cérébro-vasculaires chez les patientes recevant un IA par rapport au tamoxifène.
La relation entre les complications vasculaires et le taux sanguin de cholestérol est difficile car elle n'a pas été analysée prospectivement de même manière entre les différentes études. Le tamoxifène cependant diminue de manière significative le taux de LDL-cholestérol et augmente le HDL-cholestérol. Les IA semblent pour leur part ne pas avoir cet effet bénéfique, ni d'action délétère sur le profil lipidique lorsqu'ils sont comparés à un placebo.13
Les résultats de plusieurs grandes études randomisées démontrent donc que le tamoxifène seul n'est plus le standard pour le traitement adjuvant hormonal chez les patientes ménopausées. Un traitement de cinq ans par monothérapie d'IA (létrozole ou anastrozole) est supérieur au tamoxifène ; d'autre part, après une exposition préalable de 2-3 ans avec le tamoxifène, le passage à un IA donne de meilleurs résultats que la poursuite du tamoxifène. De plus, chez les patientes arrivant au terme de leurs cinq ans habituels de tamoxifène, l'extension de la durée d'hormonothérapie par un IA est supérieure à une absence de traitement supplémentaire. Actuellement, un traitement par tamoxifène uniquement ne peut être considéré que s'il existe une contre-indication à un IA ou une intolérance majeure à cette famille de médicaments.
Les inhibiteurs sont généralement bien tolérés. Les effets secondaires potentiellement létaux du tamoxifène comme les accidents thromboemboliques ou le cancer de l'endomètre sont moins fréquents avec les IA. Il existe cependant clairement un risque augmenté de déminéralisation et de fractures qui pourrait être corrigé par les bisphosphonates. Il semble exister une augmentation du risque d'accidents ischémiques cardiaques et la sécurité à long terme des IA n'est pas encore connue, justifiant une certaine prudence et une évaluation individuelle des risques et des bénéfices.
Finalement la question de savoir si un des IA est supérieur aux autres, a fait l'objet d'études randomisées comme FACE (Femara anastrozole clinical evaluation) ou M.27, (anastrozole versus exémestane), dont on attend les résultats. L'évaluation de la durée optimale des IA est en cours. Nous ne savons pas pour l'instant quel est le schéma optimal entre : les cinq ans d'IA seul et celui séquentiel de tamoxifène suivi d'un inhibiteur. La réponse à cette question devra attendre une analyse de BIG 1-98 prévue en 2008. Pour l'instant, nous préconisons un traitement de deux ans de tamoxifène suivi de trois ans d'un IA pour les patientes à bas risque de récidive ; pour celles présentant un haut risque de rechute, notre choix est un inhibiteur d'emblée pour cinq ans. Cette approche est basée entre autres sur les résultats d'une analyse de BIG 1-98 montrant que le létrozole diminuait le risque de récidive précoce lié aux facteurs pronostiques défavorables que sont la grande taille tumorale et le nombre élevé de ganglions métastatiques.17