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Eine gestörte Kontrolle der Reduktionsreaktionen im endoplasmatischen Retikulum (ER) kann zu Problemen in der Proteinfaltung führen, was ER-Stress verursachen und zur Entstehung von verschiedenen Krankheiten wie Diabetes, Arteriosklerose und Krebs beitragen kann. Die Aufklärung der Mechanismen, die verantwortlich sind für die Kontrolle von Reduktionsäquivalenten im ER, sowie die Identifizierung der darin involvierten Proteinen soll zum Verständnis grundlegender Prozesse im Energiehaushalt einer Zelle und deren Adaptation an veränderte Bedingungen beitragen.
Im vorliegenden Projekt wird die Rolle des Reduktionsäquivalents NADPH im ER in verschiedenen Zelltypen untersucht. Der Einfluss einer veränderten ER luminalen NADPH Konzentration auf die Polarisierung und Funktion von Makrophagen und dendritischen Zellen soll entschlüsselt werden. Dabei werden Glucocorticoid abhängige und unabhängige Prozesse angeschaut. Im Weiteren soll der Einfluss von NADPH im ER auf den Metabolismus von Oxysterolen und Gallensäuren studiert werden. Experimente werden dabei in Zellen sowie in Mäusen durchgeführt, um die physiologische Relevanz der Ergebnisse aus Zellversuchen zu unterstützen. Neben Makrophagen soll der Einfluss von ER luminalem NADPH auch in Leberzellen auf den Oxysterol- und Gallensäurenstoffwechsel untersucht werden. Da bisher erst ein Enzym, das ER luminales NADPH benötigt, ausführlich untersucht wurde, ist ein weiteres Ziel des vorliegenden Projekts die Entdeckung weiterer Enzyme im ER, die durch NADPH in ihrer Aktivität stimuliert werden. Hinweise auf zwei Enzyme mit einer Rolle im Lipidstoffwechsel ergaben sich aus den Resultaten des vorangehenden Projekts.
Die zu erwartenden Ergebnisse der geplanten Experimente sollen zu einem verbesserten Verständnis der hormonellen Regulation des Energiestoffwechsels und des Einflusses von NADPH im ER auf hormonelle und metabolische Funktionen beitragen, mit Relevanz hinsichtlich Entzündungskrankheiten und kardiometabolische Erkrankungen.