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L'importance du statut vitaminique ne repose pas seulement sur la prévention de pathologies liées à un déficit sévère. Les vitamines possèdent également des propriétés anti-oxydantes et protectrices au niveau de l'ADN. En effet, une carence peut induire des dommages dans l'ADN et de ce fait promouvoir la carcinogenèse. Ceci pourrait donc expliquer les données épidémiologiques selon lesquelles les personnes consommant peu de fruits et de légumes ont une incidence de cancer plus élevée.Cette revue s'intéresse à l'implication de quelques vitamines (groupes B, C, D, E et b-carotène) dans le développement de cancers.
La découverte des vitamines a permis d'expliquer certaines pathologies liées à des déficits sévères tels que le scorbut (vitamine C), l'ostéomalacie (vitamine D) ou le béri-béri (vitamine B1). Pour certaines vitamines, un taux inférieur aux normes sur une longue période est lié à des maladies chroniques dans des populations à risque (femmes enceintes, personnes âgées).1 Cette observation est illustrée par la prévention de la malformation du tube neuronal (spina bifida) grâce aux folates.2 De plus, des défauts dans le métabolisme des folates ont été impliqués dans certaines pathologies comme l'athérosclérose.3 En outre, on attribue à certaines vitamines des propriétés antioxydantes et protectrices de l'ADN.
Cette revue s'intéresse à l'implication de quelques vitamines dans le développement de cancer. La carcinogenèse peut-elle être favorisée par un déficit vitaminique ? En effet, une alimentation déséquilibrée pourrait expliquer les données épidémiologiques selon lesquelles les personnes consommant peu de fruits et de légumes sont à haut risque de développer un cancer.4
Après un bref rappel des mécanismes impliqués dans la carcinogenèse, l'effet protecteur de certaines vitamines (groupe B, C, D, E et b-carotène) contre le cancer sera discuté. Les mécanismes relatifs au risque de cancer seront illustrés par des données épidémiologiques.
L'initiation tumorale dépend de facteurs génétiques et environnementaux. Ces derniers peuvent être l'exposition de cellules normales à des facteurs chimiques, physiques ou microbiens induisant une modification génétique.
On peut considérer deux étapes dans la carcinogenèse : une mutation (initiation) et un changement épigénétique (promotion). Il s'agit d'une simplification étant donné que plusieurs changements génétiques et épigénétiques se produisent dans certains types de cancers. Les changements génétiques sont considérés comme le résultat d'interaction entre les carcinogènes et l'ADN.5 Celui-ci est la cible de lésions oxydatives et il est établi que ce type de dommages contribue de manière significative au développement des cancers les plus répandus (côlon, sein, rectum, prostate).6 Ainsi, la carcinogenèse comprend, par lésions directes de l'ADN, l'activation de proto-oncogènes et/ou l'altération de gènes chargés d'inactiver la prolifération cellulaire.
Parmi les facteurs environnementaux, un lien de causalité entre l'alimentation et le cancer a été établi. En effet, une carence en vitamines (B9, B12, B6, C, etc.) peut induire des dommages dans l'ADN et de ce fait promouvoir la carcinogenèse. Les micronutriments semblent fonctionner en tant qu'antioxydants, antimitotiques et antimutagènes.4
Un lien entre l'exposition à un nutriment et l'incidence d'un type de cancer reste difficile à mesurer. En effet, il n'est pas aisé de déterminer la quantité ingérée d'un nutriment, ses éventuelles altérations (cuisson, conservation), puis de préciser son absorption, sa biodisponibilité, et son transport sanguin. L'interprétation est également compliquée, car les nutriments sont rarement isolés. La présence de l'un est souvent associée à celle d'un autre (par exemple vitamine C et b-carotène). Les taux plasmatiques dépendent également du transport protéique ou des coenzymes. Les marqueurs sont affectés par le tabac, les drogues, etc.
Ainsi, il serait plus pertinent d'étudier l'effet d'une supplémentation vitaminique chez des sujets dont le génotype présente des altérations que lors de larges études épidémiologiques comprenant des sujets de génotypes différents.
Les vitamines B6, B9, B12 contribuent à la synthèse de l'ADN et sont impliquées dans sa protection. A l'opposé, on attribue des effets délétères à la vitamine B1. Cette dernière participerait à la stimulation de la prolifération cellulaire tumorale.7
Dès lors, un déficit ou un excès des vitamines du groupe B peut se révéler un risque potentiel dans le développement de cancer.
Les folates (vitamine B9) sont ingérés sous forme de polyglutamates. Les principales sources sont les levures, le foie, les légumes verts et les céréales. La vitamine B12 (cyanocobalamine) est synthétisée par des bactéries. Elle est présente exclusivement dans les aliments d'origine animale. Son absorption iléale requiert la présence du facteur intrinsèque. Quant à la vitamine B6, on la trouve dans les levures, les viandes, les poissons, et dans certains légumes.
Les folates interviennent dans la formation des bases puriques et de la thymine, précurseurs de l'ADN. Un déficit provoque une accumulation d'uracile dans l'ADN. La vitamine B12 est responsable de ce processus : son absence compromet d'une part la disponibilité des folates, d'autre part, elle empêche la transformation de l'homocystéine en méthionine. Enfin, un déficit en B6 diminue l'activité enzymatique qui fournit les groupes méthylènes (fig. 1).4
Une déficience en folates joue un rôle dans la pathogenèse des néoplasies de plusieurs types d'organes et, en particulier dans celles du côlon. Chez l'homme, une hypométhylation de l'ADN a notamment été observée dans ce type de cancer.8 Les folates influencent l'expression génétique, lors de la phase initiale de la carcinogenèse.5 Une supplémentation supérieure à la dose journalière recommandée (Recommended Dietary Allowances : RDA) a permis de diminuer les lésions au niveau des chromosomes chez l'homme. A l'inverse, des apports faibles en B12 ou folates ou des taux élevés d'homocystéine étaient associés à une destruction accrue des chromosomes.9 Des études épidémiologiques ont aussi indiqué une association entre un déficit en B6 et l'augmentation de la prévalence du cancer. Par conséquent, une supplémentation en folates ou B6 supérieure aux RDA permettrait de minimiser les dommages dans l'ADN. Une diminution du risque de cancer des poumons a été rapportée chez des hommes ayant un taux élevé de vitamine B6.10 Néanmoins, ces résultats sont encore débattus.11-13
Les RDA ont été établies afin de prévenir les symptômes de pathologies liées à un déficit. Au vu des récentes données, ces recommandations, datant de 1989, devraient être réévaluées pour obtenir un effet protecteur sur le génome.
Les effets néfastes semblent diminuer avec des concentrations plasmatiques > 34 nmol/l pour les folates et > 300 pmol/l pour la B12.14 Pour atteindre de tels apports, il est nécessaire de consommer plus de 400 mg d'acide folique et 2 mg de B12 par jour. Ces quantités sont particulièrement importantes, notamment lors de malabsorption, de perturbations métaboliques. Elles s'appliquent aux personnes âgées, puisque le vieillissement accentue ces phénomènes. Les RDA pour la vitamine B6 s'élèvent à 1,3-1,7 mg/j.
Les meilleures sources de thiamine (B1) sont les levures, les viandes, les poissons, et les céréales.
Cette vitamine ne contribue pas à la protection de l'ADN, mais stimule plutôt la prolifération des cellules tumorales.
La thiamine diphosphate correspond à la forme active et sert en premier lieu de cofacteur pour plusieurs enzymes impliquées dans le catabolisme des hydrates de carbone. En outre, elle est importante pour la synthèse des pentoses utilisés comme précurseurs des acides nucléiques. La figure 2 décrit le mécanisme par lequel la thiamine stimule la synthèse d'ARN et la prolifération de cellules tumorales.15 Il s'agit de la voie des transcétolases non oxydatives : la thiamine est le donneur de groupe phosphate pour la phosphorylation des riboses. En effet, les cellules tumorales utilisent cette voie pour synthétiser les acides nucléiques. A l'opposé, des composants antithiamine inhibent de façon significative la synthèse d'acide nucléique et, par conséquent, la prolifération des cellules tumorales. Ceci a été rapporté in vitro et in vivo dans plusieurs modèles de tumeurs.15 Dès lors, une supplémentation excessive de cette vitamine pourrait être en partie responsable de l'échec des thérapies censées diminuer la prolifération cellulaire.7
Contrairement aux autres vitamines du groupe B mentionnées précédemment, la thiamine n'exerce pas un rôle de protection sur le génome. En outre, il faut noter que la thiamine se trouve dans une large variété d'aliments. Les apports recommandés (RDA) sont évalués à 1,2 mg/j (H) et 1,1 mg/j (F).
Les oxydants tels que les radicaux libres et les radiations ionisantes ont des effets mutagènes. Il est aussi admis que les lésions sur l'ADN provoquées par oxydation seraient un facteur important dans l'étiologie du cancer. Des bases oxydées ont été mises en évidence dans l'ADN de nombreuses cellules. Plusieurs études épidémiologiques ont décrit une association entre la consommation de fruits et de légumes, le taux d'oxydation de ces bases, et la réduction de l'incidence de certaines maladies incluant le cancer. Il a donc été suggéré que certaines vitamines (C, E, b-carotène) diminuaient l'oxydation endogène de l'ADN, réduisant ainsi le risque de cancer.4
Lors de la respiration mitochondriale, des radicaux libres possédant un fort potentiel mutagène sont produits. Cependant, en plus d'un système efficace de réparation interne à l'ADN, la cellule possède plusieurs enzymes antioxydantes ou réductrices telles que la superoxyde dismutase, la catalase et le glutathion.
Les antioxydants peuvent donc prévenir les mutations génétiques en protégeant l'ADN des dommages induits par les radicaux libres (fig. 3).
Les principales sources de la vitamine C se trouvent dans les fruits (agrumes), légumes frais et crus. Elle est détruite par la chaleur et au contact de l'oxygène.
Au niveau gastrique, elle empêche la formation des nitrosamines pouvant causer des dommages génomiques. Les nitrates convertis en nitrites par les bactéries réagissent avec la vitamine C et sont transformés en acide nitrique. Des effets sur le système immunitaire ont également été décrits ainsi que sur les enzymes hépatiques chargées de détoxifier et de transformer les radicaux libres.
Certaines études ont indiqué un effet protecteur de la vitamine C sur le cancer de l'estomac. Mayne et coll.12 ont montré une relation inverse entre l'apport en vitamine C et l'incidence des adénocarcinomes de l'sophage. D'autres études se sont intéressées à des populations de fumeurs (la fumée du tabac contient des agents oxydants) : les enfants de pères fumeurs semblent plus exposés à développer un cancer dans l'enfance. Ce risque est d'autant plus élevé qu'il est associé à une faible consommation d'antioxydants. Cependant, une supplémentation en vitamine C, donnée en absence de carence, a peu d'effets contre les lésions oxydatives sur l'ADN.6 En effet, une supplémentation de 500 mg par jour, n'a pas montré d'effet significatif chez des adultes non fumeurs.16
Par conséquent, une augmentation des apports en vitamine C (RDA : 90 mg/j (H)-75 mg/j (F)) n'est pas justifiée étant donné qu'une alimentation riche en fruits et légumes apporte également d'autres agents antioxydants et antimutagènes. Actuellement, rien n'indique qu'une supplémentation pourrait contribuer à la stabilité du génome.
La vitamine E correspond à un terme général regroupant plusieurs composants, le plus important étant l'a-tocophérol. Les principales sources sont les aliments d'origine végétale, à savoir les huiles, les germes de céréales et les fruits oléagineux.
Cette vitamine liposoluble neutralise les radicaux libres et prévient ainsi l'oxydation des acides gras polyinsaturés. Elle semble capable de bloquer la formation de nitrosamines et de limiter la prolifération tumorale en induisant l'apoptose : des effets modulateurs sur l'expression du proto-oncogène c-jun ont ainsi été décrits.17
Une étude a démontré qu'une supplémentation en vitamine E, b-carotène et sélénium pendant cinq ans chez des personnes déficientes était associée à une faible incidence de cancer, principalement de l'estomac.18 Par contre, aucun effet sur le taux de mortalité n'a été démontré. A l'opposé en Finlande, aucune réduction du risque de cancer du poumon n'a été observée chez des patients fumeurs après cinq à huit ans de supplémentation.19
Synthèse
Les résultats des études épidémiologiques ne sont pas assez convaincants pour adapter les recommandations courantes (RDA : 15 mg/j). En outre, des interactions entre vitamines E et C ont montré des effets mutagènes. En effet, au lieu d'exercer son pouvoir d'antioxydant sur l'ADN, la vitamine C semble être utilisée par la vitamine E pour passer de la forme oxydée à la forme réduite.20 Cependant, le mécanisme exact demande une étude plus complète. De plus, des apports supérieurs aux RDA ne semblent pas avoir d'effets sur la stabilité du génome.
La b-carotène est l'une des 600 caroténoïdes que l'on trouve dans la nature. Les sources sont les aliments d'origine végétale.
Elle est convertie de manière très efficace en rétinol, et possède des fonctions antioxydantes en neutralisant les radicaux libres. Ces derniers inactivent les protéines et enzymes, en réagissant avec leurs acides aminés, et endommagent ainsi l'ADN.6 Les b-carotènes posséderaient également des effets immunomodulateurs, cependant ces mécanismes ne sont pas encore élucidés.21
Plusieurs études ont cherché une association entre les apports ou le statut en b-carotène et l'incidence du cancer.5 Une augmentation du risque de cancer des poumons a été associée à des apports insuffisants ou un taux plasmatique bas de b-carotène. Par contre, une étude finlandaise sur les fumeurs n'a pas montré d'effet protecteur. Une autre a même rapporté une augmentation de l'incidence du cancer.22
Les éventuels bénéfices d'une supplémentation en b-carotène restent pour l'instant controversés. Il est même suggéré que les effets protecteurs contre les lésions oxydatives sont l'association des caroténoïdes avec d'autres substances contenues dans les fruits et légumes. Par conséquent, l'approche la plus sûre est de recommander une consommation de ces aliments plutôt que de conseiller des suppléments de b-carotène.23 Les RDA (vitamine A) se situent entre 700 mg/j (F) et 900 mg/j (H) pour les adultes.
La principale source se trouve dans les poissons, le jaune d'uf, le foie et les matières grasses du lait. Rappelons également que les rayons UV-B activent le précurseur de cette vitamine présente sous la peau.
Le rôle de la vitamine D ne se limite pas seulement à l'homéostasie du calcium. Il a été démontré qu'elle possédait des propriétés anti-oxydantes. Elle induirait également l'apoptose dans la plupart des cellules cancéreuses, stabiliserait la structure des chromosomes et préviendrait les lésions sur l'ADN.24
Pour l'instant, peu d'études se sont intéressées à son implication dans la carcinogenèse. Une étude sur des tumeurs du côlon chez le rat a montré une réduction de l'incidence de ce cancer. La vitamine D agissant semble-t-il comme agent antiprolifératif.25
Chatterjee24 estime que les RDA (5 mg/j) ne sont pas adéquates pour l'ensemble de la population, en particulier pour les personnes âgées souvent peu exposées au soleil. Selon cet auteur, ces recommandations devraient être révisées pour permettre une meilleure prévention du cancer. A noter qu'aucun effet toxique n'a été démontré à des concentrations plasmatiques de 140 nmol/l, soit correspondant à des apports alimentaires de 250 mg/j.24
Plus de 40 micronutriments sont nécessaires à la couverture des besoins journaliers. Les effets de déficit, individuels ou combinés, provoquent souvent des dommages dans l'ADN et peuvent induire un cancer. Il n'est pas rare de diagnostiquer des déficits et il est aisé d'y remédier. Néanmoins, des apports excessifs en vitamines peuvent se révéler toxiques.
Dès lors, la relation complexe entre l'alimentation et le cancer demande à être explorée afin de mieux comprendre les relations entre les nutriments et l'altération du génome humain.
Il a été montré que la nutrition peut modifier la structure, la fonction, l'expression et la stabilité du génome de manière bénéfique.26 On peut donc affirmer que la nutrition joue un rôle dans l'initiation, l'accélération, mais également dans la prévention du cancer. Nos connaissances actuelles sont encore insuffisantes pour identifier les besoins spécifiques d'un nutriment donné selon le génotype. Le concept d'une thérapie ou d'une prévention alimentaire «sur mesure» pourra sans doute être développé dans le futur grâce aux progrès de la génétique appliqués à l'homme.
Des apports insuffisants ou excessifs en vitamines peuvent se révéler mutagènes. Il serait intéressant d'adapter les recommandations journalières (RDA) dans le but de déterminer les taux permettant de maintenir la stabilité génomique et ainsi réduire de façon optimale la carcinogenèse.27