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L'oncologie moderne permet un contrôle de l'évolution du cancer aboutissant à des traitements chroniques. En l'absence de contrôle, les patients atteignent lentement un état cachectique. Une prise en charge alimentaire, pour préserver la masse protéique et les réserves de graisses doit intervenir le plus tôt possible pour différer l'étape finale et dramatique de la cachexie cancéreuse. Les médicaments orexigènes (corticoïdes, acétate de mégestrol, acétate de médroxyprogestérone, etc.) peuvent augmenter l'appétence et atténuer l'anorexie et la perte de poids. On observe parallèlement une diminution des nausées et/ou des vomissements, une évolution favorable de paramètres anthropométriques et biologiques et, souvent, une amélioration de la qualité de vie.Les médicaments orexigènes seuls ne suffisent pas à inverser le processus cachectique et doivent être associés au traitement des pathologies sous-jacentes.
Cette revue donne un aperçu sommaire du développement et de la migration des cellules tumorales puis explique comment l'anorexie, les altérations métaboliques induites par les cellules cancéreuses et d'autres facteurs mènent à la perte pondérale et à la cachexie cancéreuse. Finalement, elle décrit les médicaments orexigènes disponibles actuellement et leurs impacts sur l'évolution nutritionnelle pour éviter ou retarder la cachexie.
Le cancer fait référence à plus de cent types de maladies, caractérisées par l'apparition de tumeurs malignes. C'est la seconde cause de mortalité après les maladies cardiovasculaires. L'oncogenèse est très similaire d'un cancer à l'autre, mais les caractéristiques cliniques et biologiques sont propres à chaque cancer.
La cellule normale se reproduit si elle reçoit un signal des cellules qui sont proches (mode de reproduction contrôlé) et suit un cycle de reproduction jusqu'à l'apoptose (mort cellulaire programmée). Elle reconnaît sa propre place et s'ancre sur la matrice extracellulaire (pour une cellule épithéliale) et sur les cellules avoisinantes. Lorsqu'elle est flottante ou se place à un endroit inapproprié, elle déclenche le processus apoptotique.
La cellule cancéreuse possède deux facultés. La première est celle de se reproduire de manière anarchique. Cette reproduction incontrôlée est due aux mutations observées dans au moins deux classes de gènes, les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur, jouant des rôles primordiaux dans la régulation et la reproduction cellulaire. Les oncogènes issus des proto-oncogènes par mutation, translocation ou amplification, agissent comme des stimulateurs de croissance. Les gènes suppresseurs de tumeur, quant à eux, ont pour fonction primordiale d'agir comme un frein à la prolifération cellulaire. Lorsque les proto-on-cogènes deviennent cancérogènes, ils provoquent une croissance incontrôlée des cellules. Les gènes suppresseurs de tumeur participent au développement d'un cancer lorsqu'ils sont inactivés,1 le cycle cellulaire étant alors libéré de tout asservissement freinateur. L'autre particularité des cellules cancéreuses est la faculté de migrer. Pour ne pas être reconnues comme cellules anormales flottantes, incapables de s'ancrer sur d'autres cellules, les cellules cancéreuses utilisent des messagers intracellulaires, suggérant à tort un ancrage correct et une absence de défaut.
Elles se détachent de la tumeur primaire et pénètrent les tissus en relâchant des enzymes, les métalloprotéases, qui dissolvent les membranes basales et d'autres matrices extracellulaires. Puis, elles traversent la membrane basale et la couche de cellules endothéliales d'un petit vaisseau sanguin pour se laisser entraîner par le flux sanguin (ou lymphatique) vers un autre site dans le corps où elles fondent une nouvelle colonie (métastases). Dans les étapes successives qui les conduisent à leur lieu de destination, elles échappent à tous les contrôles qui asservissent les cellules normales. Toutefois, il est probable que moins d'une cellule sur 10 000 passe tous les obstacles.2 La progression d'un cancer est un processus par étapes au cours duquel des cellules normales se muent en cellules plus ou moins malignes qui deviennent létales lorsqu'elles traversent les tissus et s'implantent dans les organes vitaux.1
L'anorexie caractérise une diminution marquée ou une perte de l'appétit. Elle est d'origine diverse et peut mener à un état pathologique, appelé cachexie, caractérisé par une maigreur extrême (BMI (poids/taille2) 2) et une atteinte grave de l'état général. La moitié des patients cancéreux montre un syndrome de cachexie, caractérisé par la perte de tissus adipeux et de masse musculaire. En conséquence, leur espérance de survie diminue.3 C'est pourquoi, l'anorexie et la cachexie sont des problèmes cliniques majeurs, spécialement pour les patients souffrant d'un cancer à un stade avancé.4
La pathogenèse de la cachexie cancéreuse est complexe. L'anorexie joue un rôle central, mais d'autres facteurs sont tout aussi importants (fig. 1).5,6 Elle est primaire, conséquence directe du cancer, ou secondaire, résultant des traitements oncologiques. Des facteurs d'ordre psychologique et des douleurs incontrôlées contribuent à la perte de poids,4 de même que l'augmentation de la dépense énergétique liée à la tumeur, aux surinfections, aux traitements médicaux et chirurgicaux.
D'importantes anomalies (tableau 1) ont été observées dans le métabolisme des glucides lors d'apparition de tumeurs. Ces changements sont caractérisés par une augmentation de la glycolyse, de la glucogenèse, de l'activité du cycle de Cori, ainsi qu'une résistance à l'insuline. Le métabolisme des acides gras est aussi perturbé : le cycle (synthèse-catabolisme) des acides gras augmente. Une grande partie de la perte de poids chez les patients cancéreux est due à une perte de masse grasse accompagnée d'une hyperlipémie. Au niveau des protéines, la perte des protéines du muscle peut être due à une diminution de leur synthèse, à une augmentation de leur dégradation ou une combinaison des deux. Finalement, le taux de glutamine (principal acide aminé du muscle) diminue pour deux raisons principales. D'une part, le muscle strié perd sa capacité à synthétiser la glutamine lors de la phase pré-cachexique et, d'autre part, la cellule cancéreuse et les cellules immunes activées en sont des grandes consommatrices. La principale conséquence de cette diminution est l'apparition de dysfonctionnements des organes dépendants de la glutamine.7
Les mécanismes biologiques contribuant à la perte de poids dans la cachexie cancéreuse sont nombreux (fig. 2). Les cytokines sont fortement impliquées. Elles peuvent être sécrétées directement par la cellule cancéreuse (interleukine 6 (IL-6)) ou par des cellules immunes stimulées par des substances relâchées par la cellule cancéreuse (interleukine 1 (IL-1), interféron g (IFN-g), cachexine (TNF-a (Tumor Necrosis Factor-a)).8 Elles agissent sur le cerveau pour induire l'anorexie, sur les tissus adipeux pour diminuer la synthèse des graisses et augmenter leur catabolisme, sur les muscles pour diminuer la synthèse des protéines et augmenter leur dégradation et sur le foie pour augmenter la production de glucose et la synthèse des réactants en phase aiguë (fig. 2). Les cytokines peuvent aussi induire «un stress oxydatif» et certaines hormones jouer un rôle dans la pathogenèse du cancer. On observe une augmentation de la sécrétion d'hydrocortisone et de catécholamines (contribuant à l'augmentation de la dépense énergétique) ainsi qu'une augmentation de la sécrétion de glucagon accompagnée d'une diminution de la sécrétion d'insuline. Le taux élevé de glucagon dans le sang provoque une résistance à l'insuline, une augmentation de la gluconéogenèse et de la perte d'azote, et mène à la cachexie.4
D'autres substances jouent aussi un rôle important dans le processus menant à la cachexie. Il s'agit d'une part de facteurs lipolytiques (Lipid Mobilizing Factors), protéines acides produites par la tumeur décomposant les graisses en acide gras et en glycérol de la même manière que les hormones lipolytiques et, d'autre part, d'un facteur protéolytique (Protein-Mobilizing Factors), glycoprotéine sulfatée, agissant directement sur le muscle (fig. 2).
Les progrès médicaux permettent un contrôle de l'évolution du cancer aboutissant régulièrement à des traitements oncologiques chroniques.9 Avec le temps, les patients maigrissent et atteignent lentement un état cachectique. Or, il est clairement établi qu'une perte de poids diminue la réponse thérapeutique et que l'état nutritionnel devient un des facteurs limitant de l'espérance et de la qualité de vie des patients. Dès lors, une prise en charge alimentaire, pour préserver la masse protéique et les réserves de graisses, voire les augmenter, s'avère indispensable. Celle-ci doit intervenir le plus tôt possible pour différer l'étape finale et dramatique de la cachexie cancéreuse.
En utilisant des médicaments orexigènes, stimulateurs d'appétit, la prise alimentaire peut être augmentée. Parallèlement, on observe fréquemment une prise de poids, une diminution des nausées et/ou des vomissements, une évolution favorable de paramètres anthropométriques et biologiques et, souvent, une amélioration de la qualité de vie. Toutefois, les médicaments orexigènes seuls ne suffisent pas à inverser le processus cachectique et doivent évidemment être associés à un traitement de la pathologie cancéreuse et des complications (douleurs, infection, etc.) sous-jacentes, afin d'enrayer ou de ralentir son évolution.
Les corticoïdes et les progestatifs de synthèse peuvent améliorer le statut nutritionnel en stimulant l'appétit. Les dérivés de la testostérone, l'insuline et plusieurs médicaments à action indirecte contre la dépression, les nausées ou la douleur, présentent aussi quelques intérêts. Dans le futur, le développement d'inhibiteurs métaboliques et d'anticytokines spécifiques au métabolisme du cancer semble promis à un bel avenir. Toutefois, ces médicaments ne sont pas dénués d'effets secondaires et les mécanismes d'action restent encore mal connus.
Les corticostéroïdes sont connus depuis longtemps. Ils désignent communément les hormones corticosurrénaliennes et leurs dérivés naturels et synthétiques. Du point de vue pharmacologique et thérapeutique, on distingue deux groupes de corticostéroïdes, les minéralocorticoïdes et les glucostéroïdes. Les effets des glucostéroïdes (Prednisone®), comme leurs actions anti-inflammatoire, antipyrétique, analgésique, anti-allergique et immunosuppressive, sont bien connus. De plus, ils ont fait l'objet de nombreuses études, entre 1970 et 1989, pour leurs effets orexigènes (tableau 2). Malheureusement, ceux-ci sont de courte durée (2-4 semaines)4et des effets secondaires indésirables apparaissent.
Les progestatifs naturels ou synthétiques sont employés dans divers troubles de la menstruation, les menaces d'avortement et, en association avec les strogènes, comme contraceptifs.
L'acétate de mégestrol (Mégestat®) et l'acétate de médroxyprogestérone, utilisés dans le traitement du cancer du sein, ont un fort potentiel orexigène (tableau 2). Huit études randomisées, en double aveugle, ont montré que ces médicaments peuvent parfois stimuler l'appétit, la prise alimentaire et la capacité énergétique, entraîner une prise de poids chez bon nombre de patients et, souvent, diminuer les nausées et les vomissements.4
Les résultats obtenus avec l'acétate de mégestrol sont plus significatifs en termes de prise de poids (surtout en tissus adipeux, mais peu en masse maigre).3 La dose minimale étudiée ayant prouvé son efficacité est de 160 mg/j, mais la dose optimale n'est pas connue. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont les dèmes et les thromboses veineuses. Plus occasionnellement, on constate des troubles digestifs, du pyrosis et du prurit.
L'acétate de médroxyprogestérone a des effets orexigènes et favorise la prise de poids à des doses de 500 mg à 1000 mg par jour. Toutefois, des essais prospectifs randomisés sont nécessaires pour préciser les modalités d'utilisation de ce médicament.
L'effet orexigène de ces deux progestatifs de synthèse pourrait s'expliquer par un effet anticytokines,10par un effet sur la différenciation des adipocytes, par la possible stimulation du neuropeptide Y et par la restauration du déficit en lipoprotéine lipase induit par le TNF.
L'acétate de mégestrol associé à l'ibuprofène, un anti-inflammatoire non stéroïdien utilisé pour réduire la réponse inflammatoire, a un effet marqué sur la prise de poids et la qualité de vie des patients ayant un cancer gastro-intestinal, ceci après quatre semaines de traitement.11 Chez les patients souffrant d'un cancer pancréatique, l'ibuprofène permet de diminuer la dépense énergétique. Cela suppose que ce produit diminue les processus cataboliques contribuant à la perte de poids. Le même effet a été observé avec l'acide eicosapentanoïque, un acide gras poly-insaturé que l'on trouve en concentrations élevées dans la graisse des poissons de mer froide et qui agit aussi comme un inhibiteur de la cyclooxygénase.3
La cachexie cancéreuse est associée à une diminution du rapport insuline-glucagon. L'utilisation de l'insuline pour lutter contre la cachexie due au cancer est intéressante, car cette hormone intervient dans le métabolisme des sucres pour favoriser son utilisation dans les tissus et abaisser le taux de la glycémie, tout en stimulant la synthèse des protéines.
Chez le rat, un traitement à l'insuline inverse l'effet anorexigène du cancer, diminue la perte de poids, réduit la glycolyse dans la tumeur et réduit la gluconéogenèse dans le tissu hôte, améliore la quantité d'azote du tissu hôte et permet de diminuer la mortalité des animaux étudiés.12 Un traitement combiné à l'insuline et à la somatostatine augmente le rapport insuline/glucagon sans provoquer une mortalité significative par hypoglycémie. Ce changement est associé à une prise de poids, à une augmentation des protéines du muscle et du contenu en protéines du foie, et à une diminution de croissance de la tumeur.13
Plusieurs études ont montré que les changements toxiques et métaboliques des sucres et des protéines, induits par le TNF-a, peuvent être améliorés, voire inversés, lors d'un traitement à l'insuline.12
Toutefois, chez l'être humain, une thérapie à l'insuline à visée orexigène est peu envisagée à cause des risques d'hypoglycémie qu'elle entraîne.
La cyproheptadine (Periactin®) est un antagoniste de la sérotonine utilisé comme antihistaminique. Une seule étude (randomisée, contrôlée contre placebo, en double aveugle) a mis en évidence l'effet orexigène de cette substance et une amélioration substantielle de la qualité de vie des patients (diminution des nausées et des vomissements). Toutefois, il n'y avait pas de gain de poids et des effets indésirables importants (sédation, vertige, bouche sèche), ayant entraîné l'arrêt de la thérapeutique, ont été rapportés.14
Les corticoïdes (Prednisone®), l'acétate de mégestrol (Mégestat®) et l'acétate de médroxyprogestérone sont des médicaments ayant un effet orexigène. Les deux progestatifs de synthèse ont montré un effet bénéfique sur la prise de poids. Les modalités optimales d'utilisation de ces médicaments ne sont pas connues. Un traitement à l'insuline, avec les risques d'hypoglycémie qu'il engendre, est à considérer avec prudence. Des études bien conduites sont nécessaires pour confirmer l'utilisation de la cyproheptadine (Periactin®) dont les effets secondaires indésirables sont importants.
En pratique, la Prednisone® et l'acétate de mégestrol peuvent être proposés pour augmenter l'appétence, ainsi que pour atténuer l'anorexie et la perte de poids des patients cancéreux. Les posologies respectives de 15 et de 160 mg/j semblent convenir.