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Das Adrenogenitale Syndrom (AGS) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, die durch einen Defekt eines an der Biosynthese von Cortisol beteiligten Enzyms hervorgerufen wird. In der kaukasischen Bevölkerung sind 1:10'000 Personen von der schweren klassischen Form des AGS betroffen. Die milde nicht-klassische Form kommt häufiger vor und hat zum Beispiel in der heterogenen Bevölkerung von New York eine Prävalenz von 1:100. Die Ursache liegt in 90% der Fälle an einem Defekt der 21-Hydroxylase, welche von dem Gen CYP21A2 auf dem Chromosom 6p21.33 codiert wird. Nur 30kb davon entfernt liegt das Pseudogen CYP21A1P. Beide Gene sind etwa 3kb lang und über 95% homolog. Deletionen, Konversionen und die häufigsten Punktmutationen im CYP21A2 Gen rühren von Rearrangements zwischen dem funktionellen und dem Pseudogen her.
Aufgrund der fehlenden oder herabgesetzten Enzymaktivität der 21-Hydroxylase fällt auf der einen Seite vermehrt 17-Hydroxyprogesteron an, auf der anderen Seite kommt es zu einer herabgesetzten Synthese von Aldosteron und Cortisol. Durch den vermehrten Anfall von Metaboliten der Steroidsynthese und das Ausbleiben der Rückkopplung durch Cortisol kommt es zu einer vermehrten Ausschüttung von ACTH und sekundär zur Vergrösserung der Nebennierenrinde sowie zu einem Anstieg von Testosteron.
Der 21-Hydroxylase-Mangel kann sich - in Abhängigkeit von den zugrundeliegenden Mutationen im CYP21A2 Gen - in verschiedenen Formen manifestieren. Die klassische Form des Adrenogenitalen Syndroms führt bei allen weiblichen Feten bereits in utero zur Virilisierung der externen Genitalien und somit zu unklaren Genitalien bei Geburt. In 75% der Fälle führt die klassische Form zudem zu einem lebensbedrohenden Salzverlust des Neugeborenen, da die Enzymaktivität der 21-Hydrozylase komplett fehlt. In 25% der Fälle bleibt es bei einer simplen Virilisierung. Die nicht-klassische Form des Adrenogenitalen Syndroms zeigt deutlich mildere Verläufe mit ersten Symptomen in der Pubertät. Bei weiblichen Jugendlichen kommt es zu prämaturer Pubarche, Hirsutismus, Zyklus- und Fertilitätsstörungen, tiefer Stimmlage und Akne. Männliche fallen höchstens durch eine Pubertas praecox auf. Die Möglichkeit, den Schweregrad der Krankheit aufgrund der Mutation vorherzusagen, hat direkte Auswirkungen auf die Behandlung von AGS Patienten. So kann die Virilisierung des Feten durch Verabreichung von plazentagängigen Glucocorticoiden schon früh in der Schwangerschaft behandelt werden.
Zur molekularen Abklärung des 21-Hydroxylase Mangels führen wir eine MLPA Analyse und die Sequenzierung des kompletten CYP21A2 Gens durch. Mittels MLPA werden grosse Deletionen/Duplikationen des CYP21A2 Gens erfasst, welche mehr als 20% der Fälle des 21-Hydroxylase Mangels ausmachen. Zur Sequenzierung wird CYP21A2 mit einer Long Range PCR amplifiziert und die 10 Exons plus Introns sequenziert. Mit der Sequenzierung werden Punktmutationen sowie kleine Deletionen und Insertionen erfasst. Durch die Kombination von Sequenzierung und MLPA Analyse werden 98% der krankheitsverursachenden Allele von Betroffenen und Anlageträgern erfasst.
Indikationen
- Neugeborene mit Virilisierung, intersexuellem Genitale oder Salzverlust
- Guthrie Test mit erhöhtem 17-OH-Progesteron
- Pränataldiagnostik
- Geschwister und Partner von AGS-Indexpatienten
- Frauen mit Hyperandrogenämie und Fertilitätsstörungen nach endokrinologischer Differentialdiagnostik