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La prévention a été à l'ordre du jour dans les publications parues en 2002. Essai de prévention du diabète de type 1, pour lequel une insulinothérapie n'est pas en mesure de modifier l'évolution de la maladie une fois que le processus de destruction des cellules bêta est engagé.Dans le diabète de type 2, la prévention est possible par des modifications du style de vie et par l'introduction de divers médicaments (metformine, acarbose, troglitazone, orlistat, ramipril, pravastatine). La prévention de la maladie cardiovasculaire peut être améliorée par une meilleure utilisation plus précoce des statines et par une meilleure appréciation du risque cardiovasculaire lié au diabète. Sur ce dernier point le débat reste ouvert.
En 2002 la prévention a été le mot à la mode. Prévention du diabète de type 1, d'abord, avec la grande étude «Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes»1 qui, bien que négative (l'insulinothérapie n'a pas exercé un effet préventif sur des sujets à risque), nous livre tout de même d'importants enseignements sur la pathogenèse du diabète de type 1. Prévention du diabète de type 2 ensuite, avec une abondance d'études qui utilisent diverses modifications du style de vie2,3 à côté d'interventions pharmacologiques ciblées (metformine,2 acarbose,4 troglytazone,5 et orlistat6). Prévention des complications du diabète en particulier de la maladie cardiovasculaire avec la publication en 2002 des études HPS7 (Heart Protection Study), PROSPER8 (Pravastatin in Elderly Individuals at Risk of Vascular Disease) et LIPS9 (Lescol Intervention Prevention Study).
Nous terminerons en discutant la notion de diabète comme risque-équivalent d'un état postinfarctus du myocarde à la lumière de l'étude d'Evans, Wang et Morris10 réalisée en Ecosse et publiée en 2002, qui remet ce concept en discussion.
La prévention de la maladie cardiovasculaire ne s'arrête pas aux hypolipémiants : il y a certainement une place pour une utilisation optimale des agents hypoglycémiants. Nous annoncerons donc la mise sur pied de l'étude ADOPT,11 qui compare directement les principaux antidiabétiques oraux actuellement utilisés (biguanide, sulfamide, hypoglycémiant et glitazone). Nous terminerons en signalant deux autres études (DREAM et PROACTIVE) incluant des glitazones et qui pourraient porter la preuve d'une éventuelle supériorité de cette nouvelle classe d'antidiabétiques oraux.
La réponse est affirmative : en effet, aujourd'hui on peut estimer le risque de développer un diabète de type 1 chez un individu avec une assez grande précision. Nos connaissances dans ce domaine viennent des études de parents de diabétiques (père, mère, frères et surs, enfants). Pour une personne apparentée à un diabétique de type 1, le risque dépend de la présence d'anticorps spécifiques (que l'on peut aujourd'hui mesurer par une simple prise de sang). Selon la nature et le nombre de ces anticorps, on peut déterminer avec précision la probabilité pour une personne de développer un diabète dans les années à venir.
Plusieurs études sur la prévention du diabète de type 1 sont en cours et les résultats d'une d'entre elles viennent d'être présentés au congrès annuel de l'EASD (European Association for the Study of Diabetes) à Budapest et publiés dans le New England Journal of Medecine, il s'agit de l'étude Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes.1
Au moment de son diagnostic, le diabète de type 1 se présente comme une maladie aiguë avec une hyperglycémie souvent accompagnée d'une acidocétose et d'une symptomatologie importante. Cette présentation caractéristique a fait penser pendant longtemps que, contrairement au diabète de type 2, le diabète de type 1 se développait en un temps très court avec une destruction fulminante des cellules bêta qui produisent l'insuline. En réalité le diabète de type 1 est le résultat d'une destruction progressive et lente des cellules bêta qui peuplent les îlots de Langerhans dispersés dans le pancréas. Aujourd'hui, on sait que ce processus peut commencer des mois, voire des années avant le diagnostic du diabète. On va jusqu'à supposer que, chez un enfant qui développe un diabète de type 1, la destruction des cellules bêta pourrait même commencer avant la naissance. Cette phase cliniquement silencieuse est cependant caractérisée par la présence d'anticorps spécifiques facilement mesurables. C'est à partir de ces observations qu'a été pensée l'étude Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes.1 Par la mesure de ces anticorps spécifiques, on a pu définir parmi 84 000 sujets (parents au premier ou au deuxième degré d'un enfant atteint de diabète de type 1) un groupe de 3152 sujets présentant des anticorps. Dans ce groupe, des tests génétiques, immunologiques et métaboliques ont permis de sélectionner un collectif de 372 sujets avec un risque de développer un diabète à cinq ans supérieur à 50%. Parmi ces 372 sujets, 339 ont été randomisés soit pour un traitement par injections biquotidiennes d'insuline, soit comme contrôles (sans traitement). L'idée de la prévention du diabète par une thérapie insulinique se base sur l'efficacité d'un tel traitement dans certains modèles animaux de laboratoire et sur les résultats encourageants d'études pilotes chez l'homme.
La thérapie insulinique pratiquée ici n'a pas diminué le nombre de sujets devenus diabétiques. En effet, sur les 339 sujets suivis pendant un peu plus de trois ans, 69 du groupe contrôle et 70 du groupe traité par insuline sont devenus diabétiques. Pourquoi cet échec ? Il existe plusieurs hypothèses, comme par exemple le dosage, la voie d'administration, etc. A ce propos, une deuxième branche de l'étude, non encore terminée, évalue un traitement insulinique administré par voie orale. Les résultats seront connus l'an prochain.
Si cette étude n'apporte pas de réponse sur la manière de prévenir le diabète, elle confirme notre capacité à prédire le risque de développer un diabète et souligne que la destruction du pancréas endocrine se fait lentement et sans bruit. En effet, la plupart des nouveaux diabétiques ont développé la maladie de façon totalement asymptomatique. Enfin, cette étude nous rend attentifs à la prudence qu'il faut avoir dans l'interprétation d'études préliminaires avec peu de sujets et sur lesquels on ne peut baser notre approche thérapeutique. Sans toutefois nier la validité des expériences sur le modèle animal, elle nous rend conscients de ses limites et du danger qu'il y a à extrapoler.
En 2001 nous avons discuté de deux études concernant la prévention du diabète de type 2.12 La première est l'étude Finish Protection Study,13 la deuxième l'étude américaine DPP2,3 (Diabetes Prevention Program) dont les résultats étaient disponibles fin 2001 sur Internet et publiés en 2002 dans le New England Journal of Medecine2 et Diabetes Care.3
Ces deux études ont enrôlé des patients à risque de développer un diabète de type 2 (obèses ou intolérants au glucose) et ont mis en place un encadrement pour modifier le style de vie (plus d'activité physique, meilleure alimentation). Cette intervention a amené à une diminution de plus de la moitié des nouveaux cas de diabète. Dans l'étude DPP2,3 un groupe a aussi été traité par un biguanide, la metformine (Glucophage®). Dans ce groupe traité pharmacologiquement, la diminution des nouveaux cas de diabète a été de 31%. La metformine n'est cependant pas la seule substance qui freine l'évolution d'un individu à risque vers le diabète. En effet, l'acarbose (Glucobay®),4 le troglitazone5 (un membre de la famille des glitazones retiré du marché pour hépatotoxicité, et l'orlistat6 (Xenical®) ont eux aussi cette vertu. Toutes ces substances ont en commun leur capacité à contenir l'augmentation de la glycémie durant la journée et, pour l'acarbose surtout la glycémie postprandiale. L'orlistat et la metformine ont un effet favorable sur le poids. La metformine et le troglitazone agissent sur la résistance à l'insuline. A partir de ces études il n'est pas possible de dire lequel de ces trois mécanismes (perte de poids, contrôle de la glycémie, baisse de la résistance à l'insuline) est responsable de la prévention du diabète de type 2. A noter que la diminution de nouveaux cas de diabète a été relevée lors d'analyses complémentaires de deux études dans lesquelles étaient testés des agents thérapeutiques sans effet connu sur le poids, la glycémie ou la résistance à l'insuline. Ces deux agents sont le ramipril (Triatec®, Vesdil®) qui a prévenu l'apparition d'un certain nombre de nouveaux cas de diabète dans l'étude HOPE14 et la pravastatine15 (Sélipram® et Mevalotin®) qui a eu un effet analogue dans l'étude WOSKOP.15
Quelle que soit l'origine de cet effet bénéfique, le message principal reste que devant l'épidémie de diabète qui est en train de faire des ravages dans le monde, une lutte systématique est susceptible de limiter les dégâts.
Les études épidémiologiques ont montré que 2/3 ou 3/4 des décès de diabétiques sont dus à des maladies cardiovasculaires (étude UKPDS, MRFIT et Framingham). Alors que la mortalité cardiovasculaire a baissé chez les non-diabétiques (-36,4% chez les hommes et -27,1% chez les femmes) ceci n'est pas le cas chez les diabétiques (-13% chez les hommes et +22,9% chez les femmes diabétiques). On peut donc retenir que l'effort de prévention et de traitement des maladies cardiovasculaires n'a que peu profité aux diabétiques. C'est d'autant plus étonnant qu'un diabétique est généralement suivi de plus près qu'un non-diabétique par le médecin et que les études avec des statines comme l'étude 4S, l'étude LIPID ou l'étude CARE qui ont inclus une cohorte significative de diabétiques, ont montré que ces derniers bénéficiaient du traitement d'une façon comparable aux non-diabétiques.
Le contrôle même strict de la glycémie n'est probablement pas en mesure d'éliminer l'augmentation de l'incidence des maladies cardiovasculaires associées au diabète. Pour cette raison leur prévention nécessite une approche multifactorielle et le traitement de la dyslipidémie fait partie d'une telle démarche.
La publication des études HPS,7 PROSPER8 et LIPS9 en 2002 nous aide à mieux comprendre l'apparente contradiction entre les études épidémiologiques décevantes et les résultats des études prospectives (4S, LIPID et CARE).
L'étude HPS a évalué l'impact d'un traitement par une statine (simvastatine 40 mg, Zocor®) dans un collectif de sujets (20 536) avec un risque élevé de maladie cardiovasculaire (fig. 1) et avec un cholestérol égal ou supérieur à 3,5 mmol/l.
Comme on peut le voir dans la figure 1, le nombre de sujets est très important et le collectif de diabétiques est considérable (3982 sujets). De ce fait, l'étude HPS constitue, par le nombre de diabétiques enrôlés, la plus importante étude concernant l'impact d'un hypolipémiant sur le devenir de la maladie cardiovasculaire chez les diabétiques.
Traitement des patients à risque indépendamment des valeurs de cholestérol
L'intérêt de cette étude tient au fait qu'ici les patients ne sont pas enrôlés en fonction de leur taux de cholestérol mais en fonction du risque. La conclusion de l'étude est que lorsque le risque est élevé, le traitement hypolipémiant par une statine est profitable même lorsque le cholestérol est normal. Ce point est important puisque les critères d'inclusion précisaient bien que chez les patients enrôlés un hypolipémiant n'était pas indiqué compte tenu du niveau de cholestérol (selon les recommandations actuelles). Autre constatation intéressante, le fait que la valeur du LDL-cholestérol initiale n'influence pas le bénéfice du traitement par la statine. Parmi les patients à risque, l'étude HPS a enrôlé des sujets diabétiques avec ou sans évidence de complication cardiovasculaire. Cette démarche illustre bien la tendance actuelle qui est de considérer le diabétique comme porteur d'un risque cardiovasculaire comparable à un patient atteint d'une maladie cardiovasculaire cliniquement prouvée.
Comme on peut l'observer dans la figure 2, le bénéfice du traitement est comparable pour les diabétiques et les non-diabétiques.
La figure 3 montre que dans le groupe des diabétiques le pourcentage des sujets avec un événement cardiovasculaire est très important. Après cinq ans par exemple, plus du tiers des sujets aura présenté un problème cardiovasculaire dans le groupe des diabétiques avec atteinte cardiovasculaire connue, alors que dans le groupe sans atteinte cardiovasculaire, un événement cardiovasculaire se sera produit chez un quart des sujets seulement. Même ce dernier chiffre est important, puisque si l'on calcule le risque global de tous les sujets participant à l'étude, on trouve environ 10% des sujets avec un événement cardiovasculaire en cinq ans. Ceci confirme qu'il est justifié de considérer le diabète, même en l'absence de signes cliniques d'atteinte cardiovasculaire, comme un groupe à haut risque. Le bénéfice absolu des diabétiques est donc plus important.
L'étude PROSPER8 a recruté des patients âgés (de plus de 70 ans) avec un risque cardiovasculaire augmenté. Les diabétiques sont considérés par les organisateurs de l'étude comme ayant un risque cardiovasculaire équivalent à des sujets ayant eu un infarctus ou qui présentent un autre problème cardiovasculaire (12% : environ 600 sujets sont diabétiques). L'étude a démontré que le bénéfice d'un traitement par 40 mg de pravastatine (Selipram® et Mevalotin®) était significatif chez ces patients âgés, qu'ils soient diabétiques ou non, avec une diminution de 15,5% des événements cardiovasculaires. Dans l'étude LIPS9 le bénéfice d'un traitement par fluvastatine (Lescol®) sur la survenue d'événements cardiaques graves après angioplastie a été évalué. L'étude comprend 10% de diabétiques sur un collectif de 1700 sujets environ. Les diabétiques sous placebo ont présenté plus de complications et la fluvastatine a réduit ce risque au niveau des non-diabétiques. Le suivi moyen était de 3,9 années.
Cette hypothèse trouve son origine dans une étude publiée par Haffner et réalisée en Finlande qui a comparé le risque cardiovasculaire de 890 patients diabétiques avec celui de 69 patients non-diabétiques ayant présenté un infarctus du myocarde. Le risque de maladie coronarienne observé n'était pas différent, d'où l'hypothèse d'une équivalence de risque entre sujets coronariens et diabétiques. Cette thèse est combattue par un récent travail réalisé en Ecosse qui a comparé 4500 diabétiques de type 2 à 8000 sujets ayant eu un infarctus du myocarde. Dans cette étude, le risque d'événement cardiovasculaire était de deux à trois fois plus élevé chez les coronariens.
Cette étude n'est pas en contradiction avec le concept d'un risque élevé de maladie cardiovasculaire chez le diabétique, mais elle redimensionne le problème et ouvre un débat intéressant. Les auteurs écossais ont reproché à Haffner le nombre restreint de sujets qui, selon eux, aurait masqué les différences.
La réduction de plus de 20% des événements cardiovasculaires dans l'étude HPS est remarquable, mais le traitement par statine ne résout pas le problème pour autant. Pour réduire ultérieurement le risque cardiovasculaire du diabète, il reste nécessaire de contrôler les autres facteurs, en particulier l'hypertension et l'hyperglycémie.
Différentes études sont en cours et nous apporteront des informations très importantes pour guider nos choix thérapeutiques au cours des cinq prochaines années. Parmi celles-ci, l'étude ADOPT11 (A Diabetes Outcome Progression Trial) vient d'être lancée. Cette étude comparera l'efficacité, les avantages et ou d'éventuels inconvénients de trois anti-diabétiques oraux couramment utilisés dans le monde, à savoir un sulfamide hypoglycémiant (glyburide, Englucon®, Daonil®), un biguanide (metformine, Glucophage®) et une glitazone (rosiglitazone, Avandia®). Les sujets de l'étude sont des diabétiques traités pour la première fois. L'étude prévoit d'inclure 3600 diabétiques qui seront suivis pendant quatre ans. Chacune des substances sera utilisée jusqu'à son dosage maximum dans le but de maintenir la glycémie à jeun au-dessous de 10 mmol/l ou 180 mg/dl. Au-delà de cette limite la monothérapie sera abandonnée. L'étude vise à découvrir si une des substances peut être maintenue en monothérapie plus longtemps, et en particulier si l'un ou l'autre de ces médicaments est capable de préserver la fonction des cellules bêta produisant l'insuline. Cette question est importante à la lumière des résultats de l'étude UKPDS dans laquelle on avait constaté une dégradation de la capacité de production d'insuline des cellules bêta dans tous les groupes (traitement par insuline, diète ou antidiabétiques oraux).
L'étude ADOPT mesurera encore des paramètres importants tels que la dyslipidémie, la résistance à l'insuline, le PAI (plasminogen activator inhibitor-1 antigen), le fibrinogène et la protéine C réactive. L'étude vise également à détecter une éventuelle influence du choix thérapeutique sur les coûts de la santé (hospitalisations, visites médicales supplémentaires) et les coûts sociaux (absentéisme).
Les résultats d'ADOPT pourraient modifier fondamentalement notre approche thérapeutique dans le diabète de type 2.
Parmi les études en cours signalons encore l'étude PROACTIVE (Prospective Pioglitazone (Actos®) Clinical Trial in Macrovascular Events). Dans cette étude, une cohorte d'environ 4000 diabétiques de type 2 avec une maladie cardiovasculaire associée va recevoir un traitement par pioglitazone (Actos®) en plus de la thérapie habituelle. Le but de l'étude est d'évaluer l'impact de cette glitazone sur l'évolution de l'atteinte cardiovasculaire. Signalons enfin l'étude DREAM (Diabetes Reduction Assessement with Ramipril (Triatec®) and Rosiglytazone (Avandia®) Medication). Le but de cette étude est d'évaluer la mortalité et le développement du diabète chez ces patients intolérants au glucose. Ces deux dernières études se termineront en 2005-6.