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IL-18 boostet CAR-T-Zell-Funktion
HuCART19-IL-18, ein CAR-T-Zell-Konstrukt der vierten Generation, erzielte bei 88 Prozent von nach einer CAR-T-Zell-Therapie rezidivierten oder refraktären Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen zumindest ein partielles Ansprechen. Die zusätzliche Expression von Interleukin 18 zu CD19 CAR scheint die Wirksamkeit eines CAR-T-Zell-Produktes also zu unterstützen.
Zurzeit werden CAR-T-Zell-Therapien eingesetzt, die der zweiten Generation dieser Immuntherapeutika angehört. Merkmal ist das Vorhandensein einer co-stimulatorische Domäne, erinnert Prof. Dr. Jakub Svoboda, Penn Medicine, Philadelphia, an der 17th International Conference on Malignant Lymphoma (1).
Keine zusätzliche Wirksamkeit hatte man hingegen bei CAR-T-Zellen der dritten Generation nachgewiesen, bei denen eine weitere co-stimulatorischen Domäne vorhanden war. Nun wird bereits von mehreren Gruppen an CAR-T-Zellen der vierten Generation geforscht. Diese exprimieren zusätzlich ein transgenes Protein, welches sie direkt zum Tumor bringen.
Produktion von HuCART19-IL-18 innerhalb von wenigen Tagen
So auch huCART19-IL18: Es beinhaltet zwei Signaldomänen und eine Sequenz, über die nicht nur CD19 CAR, sondern auch IL-18 exprimiert wird. IL-18 ist ein proinflammatorisches Zytokin der Interleukin-1-Superfamilie, das etwa bei CD4-, CD8-T-Zellen und NK-Zellen die Produktion von Interferon-gamma unterstützt (siehe Kasten unten).
Der Herstellungsprozess des Konstruktes dauert dabei nur drei Tage, was die Effektivität des Produkts steigern kann.
In Tierstudien hatten Forscher bereits beobachtet, dass die CAR-T-Zellen mit der Verstärkung der IL-18-Sequenz eine verbesserte In-vivo-Expansion bzw. Proliferation und Persistenz sowie eine erhöhte Anti-Tumor-Effektivität gewannen. Die Mäuse lebten nach der Therapie mit dem neuen Konstrukt signifikant länger.
Keine neuen Sicherheitssignale
Prof. Svoboda und sein Team führten nun eine erste Studie am Menschen mit dem huCART19-IL18-Konstrukt in verschiedenen Dosierungen durch. Die Teilnehmenden litten an einem Non-Hodgkin-Lymphom, darunter 38 Prozent an einem DLBCL, 31 Prozent an follikulären Lymphomen und 15 Prozent an Mantelzelllymphomen. Sie hatten zuvor bereits mindestens zwei Behandlungslinien erhalten und mussten nach einer vorangegangenen CAR-T-Zell-Therapie rezidiviert oder gegenüber dieser refraktär sein.
Bridging und Re-Treatment war erlaubt, Ersteres erfolgte in 85 Prozent der Fälle. Bisher wurden 15 huCART19-IL18-Produkte hergestellt und 13 Personen bekamen eine Infusion. 12 bzw. 11 Erkrankte wurden bzgl. Sicherheit und Wirksamkeit ausgewertet.
Neue Sicherheitssignale gab es nicht. Die Raten von CRS und ICANS betrugen 58 und 17 Prozent (Grad 3: 8 vs. 0 %). Alle waren reversibel, hob Prof. Svoboda hervor. Jeweils 17 Prozent der Patienten entwickelten eine Infektion, Hypotension und Hypoxie. Zu einem pulmonalen Ödem kam es bei acht Prozent.
Ansprechen «aussergewöhnlich»
82 Prozent sprachen an, davon erzielten 55 Prozent eine komplette Remission. «Das Ansprechen schien anhaltend zu sein», so der Referent. Das PFS nach zwölf Monaten betrug 54 Prozent. Ein Jahr nach der Behandlung lebten noch alle Teilnehmenden.
Die Therapie mit den CAR-T-Zellen der vierten Generation sei bei Lymphomerkrankten machbar, das Toxizitätsprofil handhabbar und die Expansion angemessen, schloss der Experte. Möglicherweise gebe es einen Einfluss vorangegangener CAR-T-Zell-Produkte auf die Expansion von huCART19-IL18. Die Forscher schliessen nun weitere Personen in die Studie ein, unter anderem solche mit CLL und ALL.
Diskutant Dr. Dr. Gilles Salles vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York bezeichnete die Ansprechrate als «ausergewöhnlich» (2). Prüfen müsse man, ob eine vorangegangene Exposition gegenüber anderen CAR-T-Zellen, insbesondere Tisagenlecleucel, zu einer «Konkurrenz» der beiden Produkte oder gar einer «Immunisierung» führt. Es stehe auch die Frage im Raum, wie viele Patienten für eine zweite CAR-T-Zell-Therapie überhaupt infrage kommen.
Darum Interleukin-18
Das neue CAR-T-Zell-Konstrukt verfügt über eine Sequenz, die IL-18 exprimiert. Es handelt sich dabei um ein proinflammatorisches Zytokin, das die Interferon-gamma-Produktion stimuliert. Zudem erhöht es das zytolytische Potenzial von NK-Zellen und zytotoxischen T-Zellen.
In Studien sprachen Lymphome auf rekombinantes humanes IL-18 an, erläutert Prof. Svoboda. Die IL-18-Sekretion habe möglicherweise einen direkten Anti-Lymphom-Effekt, moduliere die Mikroumgebung des Tumors und wirke autokrin auf die CAR-T-Zellen selbst.