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Krankheit
Aspartylglucosaminurie, oft als AGU bezeichnet, ist eine seltene genetische, autosomal rezessive Erkrankung, die dazu führt, dass der Körper nicht in der Lage ist, Fette, Proteine und Zucker abzubauen. Dieser Prozess ist für eine angemessene geistige und körperliche Entwicklung notwendig.
AGU-Kinder werden gesund und glücklich geboren. Sie entwickeln und lernen Fähigkeiten normal. Während die Krankheit fortschreitet und sich im Alter zwischen 2 und 5 Jahren Abfälle in ihrem Körper ansammeln, treten die ersten Anzeichen der Krankheit auf.
Die Lebenserwartung liegt zwischen 25 und 35 Jahren. Junge Erwachsene sterben normalerweise an Infektionen. Vor dem Tod verursacht die AGU eine geistige Behinderung, die sich im Jugendalter zunehmend verschlechtert. Die meisten Menschen mit dieser Störung verlieren einen Großteil der Sprache, die sie gelernt haben, und betroffene Erwachsene haben normalerweise nur wenige Wörter in ihrem Wortschatz. Erwachsene mit AGU können Anfälle oder Bewegungsprobleme entwickeln. Derzeit gibt es keine zugelassene Behandlung für AGU.
Die meisten berichteten AGU-Fälle sind in Finnland gefunden. Ab 2012 wurden in Finnland etwa 260 Fälle von AGU gemeldet, in denen die Gesamtbevölkerung etwa fünf Millionen beträgt. Einer von 18.500 Babys wird mit AGU in Finnland geboren und 1 von 81 Personen in Finnland sind Träger der AGU.
Die Inzidenz von AGU außerhalb Finnlands ist unbekannt. Die Berichte der dokumentierten Fälle stammen aus verschiedenen Ländern der Welt und machen derzeit etwa 50 beschriebene Fälle aus.
Wissenschaftliche Fakten
Aspartylglucosaminurie, oft als AGU bezeichnet, ist eine seltene genetische, autosomal-rezessive Erkrankung, die zu einer Gruppe von lysosomalen Speicherstörungen gehört. Lysosomen sind zelluläre Kompartimente, die Enzyme enthalten, die für den endgültigen (zellulären) Abbau von Fetten, Proteinen und Zuckern verantwortlich sind. Dieser Prozess ist für eine angemessene geistige und körperliche Entwicklung notwendig.
Die Grundlage für die Krankheitspräsentation ist das Fehlen eines zellulären Enzyms, das lange Zucker abbaut, die an Proteine (Glucoproteine) gebunden sind. Diese Proteine kommen am häufigsten im Körpergewebe und in wichtigen Organen wie Leber, Milz, Schilddrüse und Gehirn vor. Wenn das Enzym nicht oder nicht richtig funktioniert, werden die Zucker in den Zellen nicht abgebaut, was zu einer übermäßigen Anreicherung im Körpergewebe und einer erhöhten Ausscheidung im Urin führt. Der Prozess verläuft schrittweise, schädigt Gewebe und Organe, zerstört nach und nach Zellen und führt schließlich zum Tod. Mit fortschreitender Störung werden Patienten in der Regel schwer geistig und körperlich behindert, bevor sie im dritten oder vierten Jahrzehnt ihres Lebens sterben.
AGU wird durch Mutationen am Aspartylglucosamidase (AGA) -Gen verursacht. Die meisten der gemeldeten medizinischen Informationen zur AGU stammen aus der Beobachtung finnischer Patienten, die eine genetische Mutation darstellen. Bei Patienten nicht finnischer Abstammung wurden mehr als 30 verschiedene Mutationen des AGA-Gens gemeldet, wobei jedes Jahr weitere entdeckt werden. Patienten mit unterschiedlichen Mutationen können unterschiedliche oder mildere / tiefere Anzeichen haben.
AGA: Enzym
Normale Funktion des Enzyms Aspartylglucosaminidase (AGA):
Seine Funktion ist proteolytisches, abbauendes Glykoprotein durch hydrolytische Deglycosylierung. Formal als Hydrolase klassifiziert (EC <ip-pii>), gehört es zu einer Familie, die als Ntn (N-terminale nukleophile) Hydrolasen bezeichnet wird. Diese Enzyme zeichnen sich durch Codierung als großes Präprotein aus und werden durch Autoproteolyse posttranslational gespalten, um α- und β-Untereinheiten und eine neue N-terminale Aminosäure zu erzeugen. Das heterotetramere AGA-Enzym hat zwei aktive Stellen, die aus einem essentiellen konservierten β-Ketten-N-terminalen Threonin innerhalb einer aktiven Stelle mit tiefem konischem Profil bestehen. Das Enzym ist insofern neu, als es erfordert, dass sowohl die α-Amino- als auch die α-Carboxylgruppe des substituierten Aminosäurerests frei sind. Zusätzlich ist der gleiche Thr-Rest sowohl an der Entstehung des aktiven Enzyms als auch an der katalytischen Funktion des aktiven Zentrums beteiligt.
AGA-Genmutation:
Es wurde festgestellt, dass über 30 Mutationen im AGA-Gen Aspartylglucosaminurie verursachen.
Die meisten dieser Mutationen verändern eine Aminosäure in Aspartylglucosaminidase. Eine Mutation, gefunden in 98% von Menschen mit dieser Erkrankung in Finnland, ersetzt die Aminosäure Cystein durch die Aminosäure Serin an Position 163 im Enzym (geschrieben als Cys163Ser oder C163S). Viele Mutationen, einschließlich C163S, stören die ordnungsgemäße Faltung des Enzyms, was zu einem AGA-Enzym führt, das Glykoproteine nicht effektiv abbauen kann. Ein Aufbau von Glykoproteinen scheint insbesondere die Nervenzellen im Gehirn zu beeinflussen; Der Verlust dieser Zellen führt zu einer fortschreitenden Verschlechterung der geistigen Funktionsfähigkeit und der anderen Anzeichen und Symptome der Krankheit.