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Prof. Dr. Christian Wolfrum
ETH Zürich, Leiter Labor Translationale Ernährungswissenschaften,
<email-pii>
Susanne Wolfrum
Wissenschaftliche Mitarbeiterin, Organische Chemie, <email-pii>
Übergewicht und Fettleibigkeit (Adipositas) lassen sich inzwischen als globale Epidemie ansehen. Mehr als eine Milliarde Menschen weltweit sind übergewichtig und mehr als 400 Millionen werden klinisch als extrem fettleibig eingestuft. Die WHO prognostiziert einen weiteren Anstieg und rechnet im Jahr 2015 mit 2,3 Milliarden übergewichtigen und 700 Millionen adipösen Menschen weltweit. Die Verbreitung der Fettleibigkeit in vielen europäischen Ländern ist seit 1980 um etwa 300 Prozent gestiegen, und der durchschnittliche Körpermasseindex (body mass index, BMI) in Europa ist
verglichen mit anderen WHO-Regionen sehr hoch. In 80 bis 85 Prozent der Fälle führt Übergewicht zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes. Daher nehmen Experten an, dass demografische Veränderungen, insbesondere eine im Schnitt immer älter werdende Bevölkerung, diesen Trend weiter verstärken und Fettleibigkeit zusammen mit ihren Folgekrankheiten zu einer extremen Belastung der Gesundheitssysteme werden kann.
Gallensäuren. Diese sind regulatorisch interessante Moleküle, die in den letzten Jahren in den Fokus der Wissenschaft gerückt sind. Die Leber bildet die Gallensäuren aus dem Cholesterin, sekretiert sie anschliessend in die Gallenblase, die sie dann lagert. Beim Essen fliesst die Gallenflüssigkeit in den Dünndarm, wo sie die Fettbestandteile der Nahrung verdaut, sie im wässrigen Milieu des Darms transportiert und dafür sorgt, dass die Fette effizient vom Körper aufgenommen werden. Am Ende des Dünndarms und im Dickdarm resorbieren Darmzellen die Gallensäuren und transportieren sie über die Pfortader zurück zur Leber. Diesen Zyklus bezeichnen Wissenschaftler als entero-hepatischen Kreislauf. Cholsäure und Chenodesoxycholsäure sind die am häufigsten vorkommenden Gallensäuren im Menschen in der Maus wird Chenodesoxycholsäure in Muricholsäure umgewandelt. Gallensäuren liegen in der Galle nicht frei, sondern als Glycin- oder Taurinkonjugate vor. Diese Kopplung an Aminosäuren erhöht ihre Löslichkeit im sauren pH-Bereich des Magens und des Dünndarms, minimalisiert ihre passive Absorption und verhindert, dass sie von Enzymen im Darm gespalten werden.
Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass Gallensäuren nicht nur als Seifen für die Zersetzung und den Transport von Lipiden im Darm wichtig sind, sondern auch als Signalmoleküle fungieren können. Von besonderem Interesse sind in diesem Fall auch Gallensäuren, die nur in geringen Mengen im menschlichen Organismus vorkommen, da über ihre Funktion bisher fast nichts bekannt ist. Insbesondere wurden bisher die Eigenschaften der Gallensäuren als Regulatoren ihrer eigenen Synthese sowie des Fett-, Cholesterin, Energie- und Zuckerstoffwechsel beschrieben. Zum Beispiel ist die Synthese von Gallensäuren ein primärer Stoffwechselweg, um Cholesterin abzubauen. Mutationen in den Schlüsselenzymen der Gallensäuresynthese korrelieren mit dem Auftreten zu hoher Cholesterinwerte und Herz-Kreislauf Erkrankungen.
Gallensäurerezeptoren und ihre Funktionen. Gallensäuren binden hauptsächlich an zwei Arten von Rezeptoren: G-gekoppelte Membranrezeptoren und Transkriptionsfaktoren im Zellkern. Zur ersten Gruppe gehört Gpbar1 (TGR5), während der Vitamin-D-Rezeptor (VDR) und der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) zur zweiten Gruppe gehören.
FXR, welcher hauptsächliche in Leber, Darm und Niere vorkommt, reguliert als Wächter des Gallensäuremetabolismus nach der Aktivierung durch Gallensäuren die wichtigsten Gene in der Gallensäuresynthese, ihrer Aminosäurekopplung und ihren Transporten. Chenodesoxycholsäure ist einer der stärksten FXR-Agonisten. In Mäusen, denen das FXR-Gen fehlt, ist die Glukosetoleranz gestört und die Insulinsensitivität erniedrigt. Ausserdem sind ihre Triacylglyzerid- und HDL-Cholesterinwerte im Plasma erhöht. Umgekehrt senkt die Aktivierung von FXR durch Gallensäuren oder synthetische FXR-Aktivatoren die erhöhten Blutzucker- und Lipidwerte in diabetischen Mäusen. Dies zeigt, dass Gallensäuren als Signalmoleküle wirken und den Stoffwechsel beeinflussen können.
Neuere Studien in Mäusen belegen, dass neben FXR auch andere Faktoren in den Zellen Gallensäuren als Signalmoleküle erkennen und ihre Botschaften weiterleiten können. So beschrieben Forscher unter anderem, dass Gallensäuren den Energieverbrauch in Muskel und Fett unabhängig von FXR über den Membranrezeptor TGR5 anregen können. Auch hier zeigt sich, dass die verschiedenen Gallensäuretypen deutlich unterschiedliche Effekte haben. Die Bindungsstärke der unkonjugierten Gallensäuren an TGR5 nimmt zum Beispiel wie folgt ab: LCA (Lithocholsäure) > DCA (Deoxycholsäure) > CDCA (Chenodeoxycholsäure) > CA (Cholsäure). Viele der selteneren Gallensäuren sind in diesem Zusammenhang bisher noch nicht getestet worden. Eine Kopplung der Gallensäuren mit Taurin erhöht die Bindung einer Gallensäure an TGR5, während eine Kopplung an Glyzin keinen Einfluss hat. Bisher werden Taurolithocholsäure und LCA mit einer halbmaximalen Wirksamkeit von 0,29 mM beziehungsweise 0,53 mM als stärkste endogene TGR5-Agonisten beschrieben. TGR5 kommt in Mensch und Tier in sehr vielen Geweben vor, wie zum Beispiel Leber, Gallenblase, Ileum, Kolon, Milz, Niere, Muskel, braunem und weissem Fett sowie einigen Bereichen des zentralen Nervensystems. Dies verdeutlicht, dass Gallensäuren nicht nur Prozesse in Leber und Darm, sondern auch in allen anderen Geweben des Organismus regulieren. Gallensäuren, die an TGR5 binden, verbessern die Insulinsensitivität und den Glukosestoffwechsel, indem sie die Sekretion von Inkretinen, wie beispielsweise des Glucagon-like-Peptides 1 (GLP-1), erhöhen. Inkretine sind Hormone, die vom Darm infolge der Nahrungsaufnahme abgegeben werden und einen starken positiven Effekt auf den Zuckerstoffwechsel haben. Interessanterweise basiert die zurzeit gängige Therapie von Typ-2-Diabetes auf einer Erhöhung von GLP-1 durch Hemmung von dessen Abbau. Ob sich ein gleicher Effekt durch TGR5-Aktivierung von Gallensäuren erreichen lässt, ist bisher nicht bekannt. Eine Aktivierung von TGR5 durch Gallensäuren erhöht weiterhin den Energieverbrauch im braunen Fett und im Muskel und verringert durch eine erniedrigte Produktion von proentzündlichen Zytokinen in Makrophagen die Bildung von arteriosklerotischen Läsionen. Die antientzündliche Wirkung des Rezeptors wirkt sich auch positiv auf eine Lebersteatose aus. Klinikstudien, die die Sicherheit und die Wirkung von TGR5 im Menschen bestätigen, werden aufgrund der vielen positiven Effekte mit grosser Spannung erwartet.
Gallensäuren als Medikamente. Doch wie sieht es mit dem Einsatz von Gallensäuren in der Klinik aus? Tauroursodesoxycholsäure (TUDCA) ist eine Gallensäure mit sowohl hydrophilen als auch lipophilen Eigenschaften. Sie ist das Taurinkonjugat der Ursodesoxycholsäure (UDCA), die natürlich in grossen Mengen in Leber und Galle von Bären vorkommt. Die Galle der amerikanischen Schwarzbären besteht zu 47 Prozent aus UDCA und ihren Konjugaten und die der asiatischen Bären kann bis zu 76 Prozent dieser Gallensäuren enthalten. Im Menschen gehört UDCA zu der Gruppe der seltenen Gallensäuren. Die chinesische Medizin schreibt schon seit der Antike UDCA positive Eigenschaften zu. Es wird in mehreren Ländern produziert und zur Behandlung von Gallensteinen und primärer Leberzirrhose eingesetzt. Eine Meta-Analyse der positiven Wirkung von UDCA auf die primäre biliäre Zirrhose von 16 randomisierten Klinikstudien mit insgesamt 1447 Patienten hat ergeben, dass die Gabe von UDCA die Biochemie der Leber, die Gelbsucht und den Wasserbauch verbessert, aber nicht die Todesrate oder die Anzahl der notwendigen Lebertransplantationen senkt. Laufende wissenschaftliche Untersuchungen deuten weiter darauf hin, dass TUDCA den Zelltod verringern und die Herzfunktion sowie das Fortschreiten der Huntington- und Parkinsonschen Krankheit reduzieren könnte.
Die Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, dass viele Substanzen aus der Nahrung, die nicht selbst als Energielieferanten dienen, einen direkten Einfluss auf den Metabolismus haben. Verbesserte Analysemethoden und ein verbessertes Spektrum an molekularbiologischen Techniken erlauben jetzt, solche Substanzen zu identifizieren und zu charakterisieren und somit den gesundheitsfördernden Charakter gewisser Nahrungsbestandteile zu erklären. Der Vorteil solcher Substanzen liegt klar auf der Hand. Da es sich um «natürlich vorkommende» Substanzen handelt, die im Menschen gefunden werden, ist das Risiko für Nebenwirkungen dieser Substanzen, die sich auch als «medical food» bezeichnen lassen, geringer. Identifikation und Charakterisierung solcher Stoffe sind daher eines der wichtigen Forschungsfelder in den angewandten Ernährungswissenschaften. ¡
Weitere Informationen:
www.ifnh.ethz.ch/ftn
Dieser Artikel ist der achte von zehn Beiträgen, welche die Forschungsgruppen am Institut für Lebensmittel, Ernährung und Gesundheit der ETHZ vorstellen.