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Les maladies chroniques du foie entraînent, à plus ou moins long terme, la formation de fibrose dont le stade ultime est la cirrhose compliquée d'insuffisance hépatocellulaire. Les études menées récemment ont permis d'isoler des facteurs prédictifs de progression de la fibrose dans l'hépatite C chronique : l'âge > 40 ans lors de l'infection, le sexe masculin, la consommation de plus de 50 g d'alcool/j, l'immunosuppression et la stéatose ; dans la maladie alcoolique du foie : l'âge, le BMI, le diabète, le sexe féminin et le score de Perls ; dans le NASH : l'âge, le BMI et le diabète. La régression de la fibrose et même de la cirrhose à un stade précoce, a été décrite lors de l'éradication de l'agent causal de l'hépatopathie et tout particulièrement dans le VHC chronique lors de réponse prolongée à un traitement d'IFN-a associé ou non à la ribavirine. Certains traitements auraient également une action antifibrotique indépendamment de toute action antivirale. La possibilité d'agir sur la fibrose hépatique ouvre des perspectives thérapeutiques intéressantes qui doivent encore être étayées par des études cliniques à large échelle.
Les maladies chroniques du foie, en provoquant des atteintes cellulaires et une inflammation prolongées, entraînent une fibrose progressive qui, au stade de cirrhose, est considérée comme un processus irréversible aboutissant à l'insuffisance hépatocellulaire et à l'hypertension portale. La stabilisation de la fibrose à un stade précoce ou, dans l'idéal, sa régression lorsqu'elle est extensive, devraient donc être l'objectif de tout traitement des maladies chroniques du foie.
Les études menées ces dernières années ont conduit à une meilleure compréhension des facteurs prédictifs de progression de la fibrose. Par ailleurs, plusieurs publications tendent à démontrer que la régression de la fibrose, même à un stade avancé, est possible, soit après éradication de l'agent causal (viral, toxique, métabolique, auto-immun, mécanique...), soit sous l'effet de traitements antifibrotiques.
Les données les plus récentes et les plus étayées quant à l'évolution de la fibrose concernent l'hépatite C. Les facteurs liés à une progression rapide de la fibrose sont un âge supérieur à 40 ans au moment de l'infection, le sexe masculin et une consommation supérieure à 50 g/j d'alcool (tableau 1).1-3 L'effet de l'alcool sur la progression de la fibrose est dose dépendant mais il semble que même des quantités d'alcool inférieures à 50 g/j jouent un rôle délétère4 et, de ce fait, une abstinence complète doit être recommandée. La coexistence d'altération de l'immunité, telle qu'une infection par le VIH ou un traitement immunosuppresseur, accélère la progression de la fibrose. Ainsi, dans la co-infection VIH/VHC, une cirrhose apparaît dans un délai moyen de 7 ans versus 23 ans en l'absence de co-infection. La récidive virale C chez les transplantés hépatiques est également marquée par une évolution beaucoup plus rapide vers la cirrhose (30% à 5 ans, moyenne de 12 ans).5 Le génotype n'a pas d'influence sur l'évolution de la fibrose.2 La stéatose, par contre, semble jouer un effet aggravant. Il est maintenant admis que le génotype 3 est associé à un risque accru de stéatose, souvent modérée à sévère.6-8 Plusieurs études ont établi une corrélation entre le taux de stéatose, le titre d'ARN viral C intrahépatique6 ou sérique,7 le score d'inflammation6,7 et celui de fibrose. Une étude récente8 affirme qu'il existe une relation entre génotype 3 et stéatose indépendamment de l'âge, du sexe, du BMI et de la consommation d'alcool et montre surtout une progression accélérée de la fibrose en présence de stéatose sans relation avec le degré d'inflammation : cette relation entre stéatose et fibrose est mise en évidence, pourtant, uniquement en analyse univariée et souffre donc de l'absence d'une analyse multivariée. Le mécanisme expliquant le lien entre stéatose et fibrose est encore incompris : il est possible que l'augmentation de la peroxydation lipidique, en libérant des radicaux libres exacerbe l'inflammation et active les cellules étoilées en myofibroblastes producteurs de collagène. L'influence de la stéatose sur l'évolution de la fibrose doit encore être confirmée par des études prospectives de cohorte. L'obésité peut également entraîner une stéatose et jouer un effet délétère dans la progression de la fibrose.7
Dans la maladie hépatique alcoolique, la fibrose est corrélée à l'âge, au BMI, au sexe féminin, à la glycémie et au score de Perls (tableau 1).9 Ces différents facteurs jouent probablement un rôle synergique dans la fibrogenèse. L'obésité, tout comme la résistance à l'insuline, contribue à augmenter le taux d'acides gras libres, potentiellement cytotoxiques ainsi que les produits de la peroxydation lipidique contribuant à l'activation des cellules étoilées. La surcharge en fer entraîne des phénomènes oxydatifs également fibrogéniques.
Dans la stéatohépatite non alcoolique (NASH), l'âge, l'obésité et le diabète sont des facteurs prédictifs de fibrose (tableau 1).10 La saturation de la transferrine est corrélée à la sévérité de la fibrose, mais uniquement en analyse univariée.
La fibrose hépatique, même extensive, est susceptible de régresser dans certaines circonstances. Dans un modèle animal de fibrose hépatique causée par injection intrapéritonéale de CCl4, on observe, à l'arrêt des injections, une régression spontanée de la fibrose. L'analyse des ARNm hépatiques à différents stades de disparition de la fibrose démontre la diminution rapide de l'expression des inhibiteurs de la collagénase TIMP 1 et 2 sans changement de l'expression de la collagénase résultant en une augmentation de l'activité globale de la collagénase.11 Cet effet peut résulter :
A. De l'apoptose des cellules étoilées responsables à la fois de la formation de la matrice et de la prévention de sa dégradation par l'expression de TIMP.12
B. De l'augmentation de l'interleukine 10 (IL-10), cytokine anti-inflammatoire produite par les cellules étoilées lors de leur activation13 en rétrocontrôle négatif. Chez le rat, l'IL-10 inhibe la transcription du collagène alpha-1 et augmente l'expression de la collagénase. Dans ce modèle animal, l'expression de l'IL-10 disparaît à un degré avancé de fibrose suggérant que l'évolution vers la cirrhose est liée à un défaut d'expression de cette interleukine.14
En clinique, différentes observations tendent à démontrer une stabilisation, voire une régression de la fibrose, même à des stades avancés, après éradication de l'agent responsable de l'inflammation chronique ou de la nécrose hépatocellulaire. C'est le cas dans la maladie de Wilson après traitement de D-pénicillamine, dans l'hémochromatose après saignées, dans l'hépatite auto-immune et la cirrhose biliaire primitive après immunosuppression, dans la schistosomiase après traitement anti-helminthe, et dans l'hépatite B sous lamivudine. Plus récemment, la régression de la fibrose et même la disparition de la cirrhose ont été décrites chez des patients avec cirrhose biliaire secondaire après levée de l'obstacle biliaire.15
Les études cliniques publiées récemment portent sur la régression de la cirrhose virale C après traitement. Une régression de la fibrose est observée après traitement de l'hépatite C chronique par interféron a (IFN-a) standard ou pégylé, seul ou en association avec la ribavirine. Cette évolution favorable est plus marquée chez les répondeurs prolongés (définis par l'absence d'ARN viral C dans le sérum six mois après la fin du traitement) quel que soit le régime utilisé et d'autant plus importante que le traitement est prolongé (48 semaines vs 24 semaines) et la fibrose significative (> F1) en début de traitement (tableau 2).16,17
Un sous-groupe de 153 patients cirrhotiques traités par IFN-a pégylé seul ou en association avec la ribavirine pendant 48 semaines présentait une régression de la fibrose d'un stade F4 à un stade inférieur ou égal à F3 dans 49% des cas (régression d'un stade chez 23 patients, de 2 chez 26, de 3 chez 23 et de 4 chez 3) (tableau 3).17 La régression de la cirrhose n'a pas été objectivée sous traitement d'IFN-a standard. Les patients cirrhotiques avec régression de la fibrose étaient des répondeurs dans 33% des cas et plus jeunes que les patients sans régression de la fibrose. Ceci pourrait signifier que la cirrhose n'est réversible qu'à un stade précoce, avant que des modifications architecturales avancées ne se développent.
Ces résultats doivent être interprétés avec précaution : la fibrose n'est pas répartie de façon homogène et il peut toujours exister des biais d'échantillonnage. Ils devraient cependant encourager le praticien à instaurer un traitement précoce du VHC par une association d'IFN-a pégylé et de ribavirine. La durée du traitement varie en fonction du génotype.18 Il est à souligner que l'IFN-a est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépato-cellulaire ou de thrombopénie marquée.
L'action antifibrotique de l'IFN-a est sans doute en partie secondaire à la réduction de l'inflammation mais le fait que 17% des non-répondeurs présentent une régression de la fibrose est évocateur d'un effet inhibiteur direct de la fibrogenèse. Des études de grande envergure actuellement en cours visent à confirmer et mieux quantifier cet effet antifibrotique de l'IFN-a.19
Une seule étude randomisée, contrôlée, a comparé la poursuite de l'IFN-a en monothérapie (3 mio 3 x semaine) pendant deux ans à son arrêt définitif chez 53 patients non répondeurs à un traitement préalable associant IFN-a et ribavirine pendant six mois (tableau 4).20 Tous les patients inclus étaient VHC ARN positifs mais présentaient à la biopsie une réponse histologique au traitement préalable d'IFN-a et ribavirine (diminution de 50% de l'inflammation selon le score de Knodell). L'arrêt de l'IFN-a est associé à une augmentation du score de Knodell et de l'inflammation dans 30% et 35% des cas respectivement alors qu'un traitement de 30 mois mène à une amélioration significative du score de Knodell et de l'inflammation (80 et 85% des cas respectivement). Il semble qu'il y ait une tendance à la régression de la fibrose sous IFN-a mais les différences entre les deux groupes ne sont pas statistiquement significatives. Par ailleurs, cette analyse ne concerne pas les patients non répondeurs qui ne présentent pas d'amélioration histologique sous traitement initial d'IFN-a et ribavirine.
Ces éléments méritent d'être vérifiés sur un plus large collectif car ils pourraient justifier, chez les patients avec fibrose extensive, un traitement prolongés d'IFN-a en monothérapie ou associé à la ribavirine indépendamment de la réponse virologique. Il n'existe cependant pas encore d'argument assez solide pour justifier une telle attitude.
Certaines substances (silymarine, Sho-saiko-to, halofuginone) inhibant la prolifération des cellules étoilées et la synthèse de collagène ont été testées sur le rat21 mais leur utilisation en clinique n'a jamais été faite exception faite de la silymarine, actuellement testée de façon prospective multicentrique en comparaison à l'IFN-a et au placebo chez des patients VHC non répondeurs à un traitement d'IFN-a et ribavirine.22
L'IL-10 est une cytokine anti-inflammatoire qui, chez le rat, exerce une activité antifibrotique.14 Une étude pilote, portant sur l'administration pendant trois mois d'IL-10 à 22 patients avec VHC chronique non répondeurs à l'IFN-a, montre une diminution de l'inflammation et de la fibrose respectivement chez 19 et 14 d'entre eux.23 Cet effet est indépendant d'une éventuelle action antivirale. Il est difficile de savoir si la diminution de la fibrose est le fait de l'action anti-inflammatoire ou d'un effet direct sur la matrice extracellulaire et il reste à établir si l'efficacité d'un tel traitement se confirme à long terme.
Enfin, il faut relever, dans un modèle murin, l'action antifibrotique (diminution de la matrice extracellulaire et de l'activation des cellules étoilées) des thiazolidinédiones (TZD), antidiabétiques oraux couramment utilisés en clinique.24 Les TZD activent dans le noyau de la cellule étoilée les PPAR gamma, diminués lors de fibrose, dont l'action inhibe la synthèse du collagène et de la fibronectine. Cette molécule étant utilisée en clinique comme antidiabétique et dans certaines pathologies inflammatoires, il serait des plus intéressants de tester son action antifibrotique sur l'homme.
Les hépatopathies chroniques entraînent, à plus ou moins long terme, la formation de fibrose dont le stade ultime est la cirrhose compliquée d'hypertension portale et d'insuffisance hépatocellulaire. Les complications inhérentes à cette pathologie compromettent souvent le pronostic vital et il est donc de première importance de retarder la progression de la fibrose. Les études menées ces dernières années ont isolé des facteurs prédictifs de progression de la fibrose. Bien que variant selon le type de maladie hépatique, ils ont comme conséquence commune une aggravation du stress oxydatif entraînant l'activation des cellules étoilées en myofibroblastes producteurs de collagène. En clinique, la prise en charge correcte d'une maladie chronique du foie doit viser à la correction de cofacteurs aggravants. On n'insistera jamais assez sur la nécessité de l'abstinence d'alcool tout particulièrement dans le VHC et l'hémochromatose. Le diabète et la surcharge pondérale, surtout si elle est de type tronculaire, sont associés à l'évolution de la fibrose dans le NASH et la maladie alcoolique et devraient donc être corrigés.
La régression de la fibrose est un concept nouveau qui révolutionne les idées reçues. La fibrose n'est pas un état statique mais la résultante dynamique d'un déséquilibre entre production et dégradation de la matrice extracellulaire. Plusieurs publications, portant sur quelques cas ou de plus larges effectifs, tendent à prouver qu'après éradication de l'agent causal ou sous traitement susceptible de maîtriser l'activation des cellules étoilées, on observe, histologiquement, une stabilisation mais également, dans une moindre mesure, une régression de la fibrose. Cet effet est décrit dans le VHC chronique lors de réponse soutenue à un traitement d'IFN-a pégylé associé ou non à la ribavirine. Certains traitements auraient également une action antifibrotique indépendamment d'une action antivirale. C'est le cas de l'IFN-a et d'autres substances telles que l'IL-10, la silymarine et les TZD dont les effets antifibrotiques restent à confirmer en clinique.
Les conclusions de ces études, bien qu'enthousiasmantes, doivent être considérées avec circonspection car il existe toujours un risque de biais d'échantillonnage à la biopsie. De plus, il convient de souligner qu'une définition précise de la cirrhose et de sa gravité manque dans la plupart des publications. La cirrhose, lorsqu'elle s'accompagne d'importants remaniements architecturaux et d'insuffisance hépatocellulaire n'est probablement plus réversible. Cependant, la possibilité d'agir sur la fibrose hépatique ouvre des perspectives intéressantes et devrait nous encourager à traiter de façon efficace et précoce toute cause d'hépatopathie chronique. W