Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07153.jsonl.gz/39

L’hyperréactivité bronchique est une caractéristique de l’asthme et se définit comme une propension exagérée à la bronchoconstriction en présence de certains stimuli. Sa mesure par des tests de provocation directs ou indirects (tableau 1) est employée régulièrement pour orienter vers le diagnostic correct. Afin de mieux connaître l’indication à ces tests et l’interprétation de leurs résultats, il est important de comprendre le lien entre hyperréactivité bronchique et inflammation ainsi que les mécanismes impliqués dans la manifestation des symptômes.
Certains facteurs de provocation, comme la méthacholine (agoniste muscarinique) et l’histamine, agissent directement sur les récepteurs de la musculature lisse des voies aériennes. Le test à la méthacholine est le test de provocation direct le plus utilisé. Son principe repose sur l’administration de doses croissantes de méthacholine par voie inhalée, soit par respiration tranquille pendant deux minutes, soit par cinq inspirations profondes à chaque palier.1 Le test est précédé d’une spirométrie de base et accompagné de spirométries à chaque palier. Il est considéré positif si une chute du VEMS (volume expiratoire maximum par seconde) de 20% ou davantage est mesurée pour une concentration ≤ 16 mg/ml (figure 1). Cette valeur a été choisie arbitrairement de manière à obtenir une haute sensibilité.
Un test à la méthacholine négatif a une haute valeur prédictive négative et permet d’écarter avec une quasi certitude un diagnostic d’asthme actuel. A l’opposé, un test positif pour une concentration basse (< 1 mg/ml) détient une haute spécificité et valeur prédictive positive pour un asthme. Les résultats intermédiaires sont compatibles avec un diagnostic d’asthme mais ne suffisent pas à retenir ce diagnostic. La valeur prédictive positive pour un asthme clinique est d’autant plus haute que la concentration de provocation causant une diminution du VEMS de 20% (PC20) est proche de 1 mg/ml, que la probabilité prétest pour un asthme est élevée et que les symptômes induits par la méthacholine sont similaires à ceux survenant naturellement.2
Il est important de souligner que le sujet testé doit être dans une période cliniquement symptomatique au moment de la provocation ; un résultat négatif ne pourra donc pas exclure un asthme saisonnier. En résumé, les tests de provocation directs, comme le test à la méthacholine, sont caractérisés par une haute sensibilité mais une faible spécificité ; ils sont surtout utiles pour écarter un asthme lorsque le résultat est négatif.3
Les agents de provocation bronchique indirects déclenchent une bronchoconstriction par une ou plusieurs voies intermédiaires dont la plupart impliquent la sécrétion de médiateurs par des cellules inflammatoires et la libération de neuromédiateurs par des neurones sensoriels. Parmi ces facteurs de provocation indirects, on compte l’exercice, l’hyperpnée volontaire eucapnique, la solution saline hypertonique et le mannitol (tableau 1). L’adénosine n’est pas utilisée en routine clinique. Il est intéressant de constater que la plupart des agents qui causent une crise d’asthme dans la vie quotidienne sont des agents indirects.
Un résultat positif à un test indirect reflète a priori un état d’inflammation active.4 Tous les facteurs de provocation indirects entraînent une période réfractaire significative. Ils sont très spécifiques mais possèdent une sensibilité relativement basse comparée à la méthacholine. Ils sont donc surtout utiles pour confirmer la présence de la maladie. Contrairement aux tests de provocation directs, leur résultat reste négatif en cas d’obstruction bronchique fixée non asthmatique, comme dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Les tests indirects sont mieux corrélés avec une inflammation des voies aériennes à éosinophiles et s’améliorent plus lors d’éviction d’allergène ou sous traitement de corticostéroïdes inhalés (CSI).
Le test de provocation par l’exercice a été le premier à être standardisé et permet d’illustrer la physiopathologie de l’asthme d’effort.5 Le modèle postule que le transfert d’eau des bronches à l’air inspiré cause une déshydratation du liquide de surface bronchique, et par conséquent une déshydratation et une perte de volume cellulaire. Celle-ci déclenche le largage de médiateurs inflammatoires qui sont à l’origine d’une contraction musculaire et de l’apparition d’un œdème tissulaire.
En pratique, le test de provocation par l’exercice se réalise sur un cyclo-ergomètre, avec une puissance cible définie par la formule : (VEMS x 53) – 11 watts. Le protocole utilisé habituellement demande un effort rapidement progressif, suivi d’un palier maximal, avec des spirométries à des intervalles de temps fixes après la fin de l’effort. Le test est considéré positif si une diminution du VEMS d’au moins 10% est constatée.1 Ce test peut être difficile à réaliser, car l’intensité exigée de l’exercice est considérable.
Le test d’hyperpnée volontaire eucapnique consiste à respirer de l’air sec, à température ambiante ou froide (-20°C), durant six minutes, avec une ventilation cible de 30 x VEMS.6 Environ 5% de CO2 est ajouté à l’air inspiré pour maintenir des conditions eucapniques. Ce test aussi est considéré positif si une diminution du VEMS de 10% ou plus est mise en évidence (figure 2). Il s’agit du test de référence utilisé par la Commission médicale du Comité international olympique.
Le test par solution saline hypertonique (4,5%) a été conçu pour confirmer l’hypothèse que l’asthme d’effort est déclenché par une augmentation de l’osmolarité du liquide de surface des voies aériennes, résultant de l’humidification de larges volumes d’air lors d’exercice.7 L’aérosol est délivré pour des intervalles de durée progressive (0,5, 1, 2, 4, 8 minutes), et le résultat est interprété comme positif si une diminution du VEMS d’au moins 15% est observée.
Le test de provocation au mannitol consiste en une inhalation de doses croissantes de poudre de mannitol, avec spirométrie après chaque dose. Il est interprété comme positif si la diminution du VEMS est ≥ 15% après une dose cumulative ≤ 635 mg de mannitol ou ≥ 10% par rapport à la valeur initiale entre deux doses.8 Son utilisation est facilitée par l’existence, sur le marché, de dispositifs standardisés d’inhalateurs de poudre sèche. Il a été démontré que le degré d’hyperréactivité bronchique, définie par la sensibilité au mannitol (PD15 en mg), est associé au pourcentage d’éosinophiles dans les expectorations de patients asthmatiques non traités par CSI.9 Un test positif au mannitol peut cependant être observé en l’absence d’éosinophilie significative dans les expectorations. Ceci s’explique par le fait que le médiateur principal de la réponse au mannitol est la prostaglandine D2 dont l’origine se trouve dans les mastocytes et non les éosinophiles.
Un test au mannitol positif est le reflet de la présence de cellules inflammatoires (éosinophiles et/ou mastocytes) et de leurs médiateurs (prostaglandines, leucotriènes, histamine).10,11 Par conséquent, ce test est utile pour confirmer le diagnostic d’un asthme actif chez un patient, traité ou non. Un résultat négatif du test au mannitol chez un sujet sans traitement indique une faible probabilité d’asthme actif ou alors une activité de faible degré. Si les symptômes sont cependant évocateurs du diagnostic d’asthme mais le test au mannitol négatif, un nombre insuffisant de cellules inflammatoires ou de leurs médiateurs doit être postulé. En effet, 30% des sujets avec un test faiblement positif à l’exercice ont des résultats négatifs au mannitol ou à la méthacholine.12
Certains athlètes de haut niveau, en particulier des skieurs de fond, peuvent présenter un test positif à la méthacholine mais un test négatif au mannitol, témoignant d’une hyperréactivité bronchique sans inflammation active au niveau des voies aériennes ni bronchoconstriction significative lors d’exercice. L’hyperréactivité bronchique, dans ce cas, pourrait être due à un remodelage bronchique suite à l’exposition à des volumes d’air excessifs dans un environnement défavorable.13 L’inflammation bronchique est dans ces cas principalement à neutrophiles plutôt qu’à éosinophiles. Ce type particulier d’hyperréactivité bronchique ne répond généralement pas au traitement de CSI, mais se résout après l’arrêt de l’entraînement.
L’asthme est caractérisé par une hyperréactivité bronchique dont le degré est souvent proportionnel à celui de la sévérité de la maladie. Le traitement de l’asthme n’améliore pas seulement les symptômes mais modifie également l’hyperréactivité sous-jacente, avec toutefois des réponses variables selon les tests utilisés. Sur la base d’études utilisant des interventions thérapeutiques ou des modèles de provocation, les facteurs contribuant à l’hyperréactivité sont actuellement considérés comme relevant de deux catégories distinctes.14 Il s’agit d’une part, de facteurs persistants associés à des changements structurels, ou remodelage, des voies aériennes (épaississement sous-endothélial, épaississement de la membrane basale, hypertrophie de la musculature lisse, dépôt de collagène, composantes vasculaires altérées) et d’autre part, de facteurs variables associés aux événements inflammatoires et influencés par de nombreux éléments environnementaux (allergènes, infections respiratoires, traitement) (figure 3). Les processus des deux catégories sont probablement liés et interdépendants. Leur division est certes artificielle mais permet une meilleure compréhension des résultats des tests d’hyperréactivité bronchique.
Il a été proposé qu’une réponse positive aux tests de provocation directs (méthacholine, histamine) reflète les changements persistants des voies aériennes, alors que la réponse positive aux tests de provocation indirects reflète un état d’inflammation.15 Cette hypothèse permet d’expliquer que le résultat du test à la méthacholine est inchangé après quatre mois de traitement d’omalizumab (anticorps anti-IgE)16 ou après 50 semaines de mepolizumab (anticorps anti-IL5),17 alors que le nombre d’exacerbations et la quantité d’éosinophiles diminuent. D’autre part, il a été observé une augmentation persistante de l’hyperréactivité à la méthacholine et des marqueurs du remodelage suivant l’exposition à un allergène, bien après que l’inflammation bronchique à éosinophiles ait disparu.18 Il a été par ailleurs démontré qu’une bronchoconstriction répétée entraîne en elle-même un remodelage bronchique sans participation inflammatoire, contribuant ainsi à la chronicisation de l’asthme.19
Il est donc important de réaliser qu’un test positif à la méthacholine seul ne reflète pas nécessairement un asthme actif mais peut être dû à un dommage (transitoire) au niveau des voies aériennes (par exemple, infection, tabagisme, exposition à un allergène) ou à un remodelage.20
Le contrôle de l’asthme se définit par le degré de réduction de ses manifestations cliniques sous traitement, dont les CSI sont la composante essentielle.21 Ce contrôle est habituellement évalué par les effets du traitement sur les symptômes et sur la fonction pulmonaire. Le suivi du degré d’hyperréactivité bronchique a été proposé pour affiner le contrôle de l’asthme, mais ce point ne fait pas l’unanimité.
Si le test de provocation à la méthacholine est utilisé pour guider le traitement, et notamment la dose de CSI, on constate au final une utilisation de doses de CSI plus élevées, pouvant résulter en des effets indésirables.22 Cela s’explique par une persistance de l’hyperréactivité bronchique mesurée par le test à la méthacholine, qui peut refléter un remodelage résiduel sans inflammation bronchique.
Au contraire, l’hyperréactivité bronchique mesurée par les tests de provocation indirects diminue sous CSI, parallèlement au nombre d’éosinophiles et de mastocytes, et peut même se résoudre. La sensibilité au mannitol peut réapparaître lorsque les CSI sont arrêtés. En outre, une augmentation de la réaction au mannitol sous traitement est un facteur prédictif d’exacerbation.23 Si le degré d’hyperréactivité bronchique est utilisé pour suivre un asthme, il peut donc être judicieux de choisir un test indirect, tel que le test au mannitol plutôt que celui à la méthacholine, pour ajuster le traitement et atteindre un contrôle optimal de l’asthme avec des doses minimales suffisantes de CSI, comme recommandé par GINA (Global Initiative for Asthma).
L’hyperréactivité et l’inflammation bronchiques ne sont pas synonymes mais correspondent à des processus moléculaires et tissulaires complexes, caractérisant des situations cliniques diverses. Les tests de provocation bronchiques directs et indirects reflètent ainsi des composantes différentes de la maladie asthmatique (tableau 2). Leur emploi et l’interprétation de leurs résultats nécessitent la compréhension des mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Les tests directs, comme le test à la méthacholine, sont surtout utiles pour écarter un asthme actif lorsqu’ils sont négatifs, alors que les tests indirects, comme le test au mannitol, sont utiles pour confirmer une inflammation bronchique et un asthme lorsqu’ils sont positifs.
> L’hyperréactivité bronchique peut être mesurée par des tests de provocation directs (méthacholine, histamine) ou indirects (exercice, hyperpnée volontaire eucapnique, mannitol)
> Si le tableau clinique est évocateur d’un asthme mais qu’un trouble ventilatoire obstructif réversible ne peut pas être mis en évidence à la spirométrie, un test de provocation bronchique peut être utile pour confirmer ce diagnostic (test indirect positif) ou, au contraire, pour l’exclure (test direct négatif)
> La mesure de l’hyperréactivité bronchique par un test de provocation bronchique indirect peut contribuer à évaluer le contrôle de l’asthme sous traitement de corticostéroïdes inhalés