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Compte tenu de la complexité du parasite et de sa propension à échapper aux mécanismes usuels de défense de l'hôte, l'option privilégiée pour un développement vaccinal prometteur est de combiner plusieurs antigènes de différents stades du parasite. Les technologies actuelles reposent sur les protéines recombinantes, les peptides synthétiques et les vaccins à ADN. Trois vaccins ont été testés dans des études de phase IIb ou III sur le terrain. Le vaccin sud-américain SPf66 n'a pas démontré une efficacité suffisante, notamment chez les très jeunes enfants tanzaniens. Un antigène pré-érythrocytaire fusionné avec la protéine S du virus de l'hépatite B (RTS,S) a conféré une bonne protection, mais de courte durée, contre l'infection chez des adultes en Gambie. Le premier vaccin asexué contenant trois antigènes du stade mérozoïte (MSP1&2 et RESA) a montré une efficacité de 62% pour réduire la densité parasitaire chez des enfants en Papouasie-Nouvelle-Guinée. Ces études ont montré qu'un vaccin qui peut réduire la charge de morbidité dans les populations les plus affectées est un but atteignable, mais probablement lointain.
L'impact de la malaria est immense. La charge estimée de la maladie atteint 35 millions d'années ajustées pour l'invalidité (DALYs),1 dont 90% en Afrique subsaharienne. Les DALYs perdues chez les voyageurs ne représentent qu'une petite fraction de l'ensemble. Dix mille cas environ sont importés par année dans les pays industrialisés avec un taux de létalité d'environ 1%.2,3
Le Dr Jeffrey Sachs, directeur du Centre de développement international à l'Université de Harvard, confirme que «l'évidence suggère fortement que la malaria empêche le développement économique en Afrique. Le produit national brut de l'Afrique subsaharienne serait 32% supérieur à ce qu'il est actuellement si la malaria avait été éliminée il y a 35 ans. Ceci représenterait 100 milliards de dollars supplémentaires aux 300 actuels, c'est-à-dire approximativement 5 fois l'aide financière au développement fournie à l'Afrique durant cette dernière année (Communiqué de presse OMS/28, 25 avril 2000).
Bien que le rapport coût-efficacité des stratégies de contrôle actuelles soit amplement démontré, celles-ci ne sont pas toujours économiquement accessibles pour les pays les plus défavorisés. Un vaccin efficace contre la malaria représenterait un apport considérable dans la lutte contre ce fléau, en plus des mesures actuellement utilisées, à savoir l'éducation, le traitement rapide et l'utilisation de moustiquaires imprégnées.
Quatre raisons principales justifient la poursuite des recherches pour un vaccin antimalari-que : 1) les individus qui vivent en zone d'endémie acquièrent une immunité partielle à la suite d'expositions répétées ;4,5 2) des expériences de transfert passif d'immunoglobulines prélevées chez des individus semi-immuns ont permis le traitement de la malaria clinique ;6,7 3) des anticorps spécifiques inhibent la croissance et la multiplication des parasites de la malaria in vitro et 4) la vaccination avec des sporozoïtes irradiés de Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax a permis de protéger l'humain contre l'infection.8,9 Ces observations et expériences ont motivé les recherches pour un vaccin antimalarique durant ces dernières décennies avec un succès très limité.10 Les difficultés principales en relation avec le développement d'un vaccin contre la malaria sont résumées dans le tableau 1. Les problèmes théoriques résident principalement dans la complexité du parasite et de son cycle ; des mécanismes effecteurs immunologiques distincts sont responsables de l'élimination de différentes formes du parasite. Malgré des investigations consciencieuses et complètes de l'immunité humorale et cellulaire des volontaires engagés dans les études cliniques, aucun indicateur de protection clinique n'a pu être observé jusqu'à maintenant.11 Ce manque de connaissance empêche la sélection d'antigènes et d'adjuvants définis et oblige les chercheurs à tester de manière extensive de nombreux candidats vaccinaux potentiels, à la fois dans le laboratoire et sur le terrain. Vu qu'il n'existe pas de paramètre immunologique indicateur d'une protection, il est aussi très difficile d'établir des critères pour passer d'une phase d'étude clinique à une autre. Enfin, les études cliniques concernant les vaccins antimalariques sont conduites dans des pays où la perception de la maladie ainsi que de la recherche scientifique peut être très différente de celle des investigateurs qui appartiennent généralement aux pays industrialisés.12 Ces différences doivent être prises en compte dans le design et la conduite des études, et ceci avec l'aide des scientifiques indigènes qui doivent être engagés déjà au niveau de l'élaboration des protocoles.
Le développement des vaccins antimalariques peut être approché par deux perspectives extrêmes. D'un côté, on trouve le vaccin qui doit protéger toutes les manifestations de la malaria chez les voyageurs ou les soldats ; de l'autre, on aspire à un vaccin qui protège surtout contre la malaria sévère et la mort chez les jeunes enfants et les femmes enceintes qui vivent dans les régions endémiques. Les modèles qui sous-tendent ces deux perspectives sont d'une part l'immunisation avec des sporozoïtes atténués par l'irradiation et d'autre part, 3-5 ans d'exposition continue au Plasmodium falciparum transmis naturellement. La première approche protège tous les épisodes cliniques pour au moins neuf mois et la seconde évite les maladies sévères et la mort tant que l'exposition naturelle est maintenue. En ce qui concerne les stades pré-érythrocytaires, les malariologistes ont longtemps pensé que les anticorps étaient seuls responsables de la protection induite par la vaccination à l'aide de sporozoïtes irradiés ; plus récemment, il a été démontré que les réponses cellulaires jouent un rôle majeur pour combattre les parasites du stade pré-érythrocytaire et particulièrement les cellules CD8+, censées attaquer les peptides dérivés du parasite exprimés à la surface des hépatocytes infectés.13 Des expériences récentes suggèrent que l'élimination des cellules hépatiques infectées se fait par l'intermédiaire de l'interféron-* libéré par les cellules CD8 et non par cytolyse directe.14
En ce qui concerne les stades asexués du parasite, il est généralement admis que les mécanismes immuns primaires sont les anticorps dirigés contre les protéines exprimées à la surface des mérozoïtes ou des érythrocytes infectés (fig. 1).
Les vaccins contre les maladies bactériennes ou virales ont été traditionnellement produits à partir d'organismes atténués ou tués, ou à partir d'extraits d'antigènes non spécifiés. Cette approche a été utilisée auparavant par Clyde et coll.8 et Rieckmann et coll.9 qui ont montré un effet protecteur d'une vaccination par des sporozoïtes atténués par une irradiation. Cette approche n'a pas pu être poursuivie car il fallait plus de 1000 piqûres de moustiques infectés pour obtenir un effet protecteur. En plus, il est impossible de produire des parasites de la malaria à large échelle en raison de problèmes de sécurité, vu que les Plasmodiadoivent être cultivés à partir d'hépatocytes ou d'érythrocytes humains qui peuvent être contaminés par un agent infectieux de l'hôte. Le récent développement de techniques moléculaires visant à identifier, produire et étudier les différents antigènes de la malaria a permis la construction de sous-unités vaccinales. La stratégie est d'identifier les antigènes critiques de chaque stade du cycle, soit parce qu'ils sont essentiels pour le développement ou la survie du parasite, soit parce que les réponses immunologiques dirigées contre eux confèrent une certaine protection dans les modèles expérimentaux. La «meilleure» protéine peut ensuite être incluse dans un vaccin à un seul composant. Une telle approche permet d'investiguer l'effet protecteur potentiel d'un antigène spécifique, mais ne va probablement pas déboucher sur la commercialisation d'un vaccin efficace, spécialement si les protéines choisies possèdent différents variants de la même structure au sein de la population parasitaire circulant dans la communauté. Une autre complication de l'approche d'un vaccin à un seul composant est l'hétérogénéité génétique des populations humaines, avec une possible restriction des réponses à certains groupes pour un peptide particulier. L'option privilégiée actuellement est de combiner plusieurs antigènes de différents stades du parasite avec l'induction d'un spectre large de réponses immunes. De tels vaccins à sous-unités peuvent contenir des protéines natives purifiées, des peptides synthétiques ou des protéines recombinantes, qui correspondent à un gène complet ou à plusieurs épitopes choisis.
Même si la recherche pour un vaccin antimalarique idéal n'a pas rencontré beaucoup de succès jusqu'à maintenant, elle a permis des progrès majeurs dans le champ de la vaccino-logie, spécialement dans le développement des vaccins à ADN et, plus récemment, dans l'évaluation de nouveaux puissants adjuvants et immunomodulateurs.15
Une série de nouvelles méthodes (fig. 1) et de prototypes vaccinaux (tableau 2) sont en cours d'investigation.
Les peptides synthétiques représentent une approche spécialement attractive car ils peuvent être produits à large échelle dans des conditions très bien contrôlées. De ce fait, leur profil de sécurité est haut. Bien que des avances récentes aient permis la production de peptides linéaires de plus de 100 acides aminés,16 l'importance de l'information antigénique qui peut être incluse est toujours relativement modeste si l'on considère la multitude des antigènes potentiels. Une configuration spatiale correcte des peptides est aussi difficile à obtenir artificiellement, ce qui peut diminuer l'immunogénicité de ce type de vaccin. Finalement, la restriction génétique des réponses immunes de l'hôte peut aussi être un problème dans certaines populations.
Une large expérience avec des peptides synthétiques a été obtenue grâce aux essais menés par le groupe du Dr Patarroyo en Colombie à l'aide du vaccin SPf66.11 Plus récemment, des peptides plus complexes, appelés peptides à antigènes multiples, contenant des répétitions d'épitopes de la protéine du circumsporozoïte, ont été développés et ont montré une meil-leure immunogénicité que les peptides linéaires.17 L'utilisation d'adjuvants plus puissants a permis une amélioration notable de l'immunogénicité de ces peptides synthétiques par rap-port à celle obtenue avec l'hydroxyde d'aluminium.18 Un vaccin contenant la région C terminale du sporozoïte mélangé à une émulsion d'huile et d'eau a induit des réponses humo-rales spécifiques solides associées à une prolifération lymphocytaire importante, développe-ment de cellules CD8 et production in vitro d'interféron-* notamment, deux réponses nécessaires pour l'élimination du stade hépatique de Plasmodium falciparum.16
Les protéines obtenues par recombinaison génétique représentent un progrès majeur dans le développement vaccinal de ces quinze dernières années. Plusieurs systèmes d'expression sont maintenant disponibles pour produire des protéines recombinantes. L'expression de protéines étrangères peut maintenant être obtenue à l'intérieur de bactéries, de virus, de levures ou de culture de cellules de mammifères.20 Si l'on utilise le micro-organisme approprié, il est possible d'obtenir une large quantité de protéines dans leur conformation native avec un haut degré de pureté.
Récemment, une protéine recombinante du sporozoïte produite dans une levure et fusionnée avec l'antigène S de l'hépatite B (RTS,S) (voir plus loin)21 a donné des résultats prometteurs chez l'humain. De même, un vaccin qui a utilisé trois protéines recombinantes du stade sanguin asexué, à savoir MSP1, MSP2 et RESA (combinaison B) exprimées dans l'Escherichia coli a également donné de bons résultats (voir plus loin).22-24
Des vecteurs vivants comme les poxvirus, le BCG et les souches atténuées de Salmonella, permettent de sauter l'étape fastidieuse de la production et de la purification des immunogè-nes puisque c'est le vecteur qui les exprime chez l'hôte. Le vecteur vivant le plus étudié est le virus recombinant de la vaccine qui permet l'insertion de longs fragments d'ADN étranger et qui peut se reproduire dans le cytoplasme de la cellule hôte humaine. Le vaccin consiste ainsi en un micro-organisme génétiquement modifié qui produit la protéine désirée dans une cellule de la personne vaccinée.
Le premier vaccin contre la malaria produit dans un vecteur vivant a consisté en un virus de la vaccine hautement atténué avec l'insertion de sept gènes du Plasmodium falciparum dans son propre génome (stade de sporozoïte, CS, SSP2/TRAP ; stade hépatique : LSA1 ; stade sanguin asexué : MSP1, AMA1, SERA ; stade sexué : Pfs25). Ce vaccin à multiples compo-sants de plusieurs stades, appelé NYVAC-Pf7, n'a pas conféré de protection significative contre les épisodes de malaria, mais a, par contre, conduit à un certain délai dans l'apparition de la parasitémie parmi les personnes vaccinées comparées aux placebos.25
Les vaccins à ADN stricto sensu représentent la stratégie de vaccination la plus récente, c'est-à-dire l'immunisation avec de l'ADN ou de l'ARN qui code pour un ou plusieurs antigènes du parasite. Ces polynucléotides sont directement introduits dans les tissus de l'individu dont les cellules vont exprimer la protéine requise, ce qui permet d'éviter les difficultés liées à la production et à la formulation d'une protéine classique. Les avantages théoriques des vaccins à ADN sont multiples : 1) les antigènes sont produits dans leur forme native et permettent une meilleure utilisation par le système immunitaire ; 2) des réponses cellulaires cytotoxiques peuvent être induites, de même que la prolifération de cellules CD8 ; 3) les vaccins sont faciles à produire, à purifier, à modifier et à combiner ; 4) ils peuvent induire une immunité à long terme ; 5) ils sont censés nécessiter un nombre de doses limité. En fait, ces avantages théoriques n'ont pas été observés dans la réalité des essais cliniques jusqu'à maintenant. En plus, quoique peu probable, il est toujours possible qu'une partie de l'ADN étranger soit incorporée dans les chromosomes de l'hôte avec le danger d'une transformation potentielle. Les vaccins à ADN peuvent aussi théoriquement induire la production d'anticorps anti-ADN et ainsi peut-être le développement de maladies auto-immunes. Les programmes de développement vaccinaux récents, pas seulement dans le domaine de la malaria, évaluent ces risques et les balancent contre les bénéfices potentiels.
A la suite d'essais expérimentaux chez des singes Aotus, les vaccins à ADN incluant des sta-des pré-érythrocytaires ont montré un excellent profil de sécurité dans des études de phase I ainsi que l'induction de cellules cytotoxiques et d'interféron-*. Les réponses humorales étaient par contre quasi nulles.26,27 Une combinaison de cinq plasmides codant pour les gènes du Plasmodium falciparum CSP, SSP2/TRAP, EXP-1, LSA-1, LSA-3 administrés avec ou sans un plasmide qui exprime le GM-CSF humain est en cours d'investigation dans une étude de phase IIa aux Etats-Unis. Une version améliorée de ces plasmides est censée être testée l'année prochaine aux Etats-Unis et au Ghana, soit comme ADN nu avec rappel au moyen de protéines recombinantes, soit après rappel avec un poxvirus qui exprime les mêmes protéines.28
Comme les peptides synthétiques ou les protéines recombinantes présentent un haut degré de purification, ces produits sont moins réactogéniques que les vaccins utilisant des micro-organismes atténués ou tués. Pour obtenir des réponses immunes raisonnables, ces produits doivent être mélangés avec des adjuvants plus puissants que l'hydroxyde d'alumine.29 Une série de nouveaux adjuvants et immunomodulateurs sont en cours d'investigation ;15,30 les produits les plus prometteurs sont des émulsions d'huile et d'eau comme le SEPPIC Montanide ISA 720,23 le lipide monophosphoryl A et les dérivés des saponines comme le QS21 ;31 ces composants peuvent être également combinés comme dans le SBAS2 ou SBAS4.21,32 Une autre technologie prometteuse dans le domaine de l'adjuvantation a déjà été appliquée avec succès pour un vaccin contre l'hépatite A et la grippe ; il s'agit de virosomes de la grippe reconstitués qui induisent d'excellentes réponses immunes et qui semblent appropriés pour la construction de vaccins à multiples composants.33 L'encapsulation de protéines dans des microsphères représente aussi une technologie attractive puisqu'elle permet la libération continue avec effet retard des antigènes.34
Le tableau 2 résume l'état actuel des essais cliniques vaccinaux. Tous les candidats identifiés au niveau expérimental n'ont pas été énumérés, mais seulement ceux qui ont déjà été testés chez l'humain. En ce qui concerne les études de terrain, trois programmes importants ont été menés dans des régions endémiques durant ces cinq dernières années. Ils sont revus ci-dessous.
Le vaccin SPf66 (Patarroyo) est un peptide synthétique à trois composants du stade sporo-zoïte et sanguin asexué. Il est actuellement le seul vaccin qui ait fait l'objet de plusieurs étu-des de phase III. Une méta-analyse de six études en double aveugle, randomisées et placebo contrôlées menées dans des régions d'endémicité de la malaria différente en Amérique latine, Asie et Afrique a montré une efficacité globale de 23% (95% IC : 12-32) pour réduire l'incidence des épisodes cliniques de malaria à Plasmodium falciparum.36 Cette revue de la collaboration Cochrane a conclu que le vaccin est sûr et qu'il est le premier à avoir montré une certaine réduction du risque de malaria chez les enfants vivant dans les régions endémiques. Vu que la seule possibilité de distribution adéquate d'un vaccin antimalarique en Afrique devrait se faire par l'intermédiaire du programme étendu de vaccination, une large étude de phase III a été menée chez des enfants tanzaniens avec le vaccin administré à 1, 2 et 7 mois d'âge. Cette étude a montré que le vaccin SPf66 ne modifiait pas les réponses humorales aux vaccinations de routine ; malheureusement, l'efficacité était nulle (2% ; 95% intervalle de confiance 16,16).37Considérant tous les résultats des études d'efficacité avec SPf66, la communauté scientifique a considéré que ce vaccin ne joue aucun rôle dans le contrôle de la malaria en Afrique subsaharienne, en tout cas dans sa formulation actuelle avec l'hydroxyde d'alumine. Bien que ces résultats soient décevants pour ce vaccin particulier, tous les essais de phase III pratiqués ont permis d'acquérir une connaissance élargie des processus immunologiques et moléculaires, surtout en ce qui concerne les peptides synthétiques. Ces expériences ont permis également un enrichissement considérable de la connaissance en ce qui concerne la méthodologie des études cliniques en zone d'endémie.
Des études de phase IIa (challenge artificiel) et IIb (challenge naturel) avec le vaccin RTS,S/SBAS2 ont non seulement montré l'excellente immunogénicité de ce produit, mais également des résultats prometteurs en ce qui concerne l'efficacité pour réduire la parasitémie après challenge artificiel21 et challenge naturel.38Une étude récente de phase IIb menée chez des adultes en Gambie a montré une efficacité globale de 16% (IC 16 à 39) pour réduire l'incidence d'infection ou d'épisode clinique de la malaria durant toute la période de l'étude. Cependant, l'efficacité était de 65% (95% IC 38, 80) durant les deux premiers mois après la vaccination. Des progrès doivent définitivement être faits pour l'extension de la durée de protection, peut-être grâce à l'inclusion de nouveaux antigènes ou l'utilisation d'un nouveau vecteur.
La récente étude de phase IIb avec le vaccin Combinaison B en Papouasie-Nouvelle-Guinée24 a également fourni des résultats prometteurs. Trois protéines recombinantes du stade sanguin asexué (MSP1+MSP2+RESA) ont été mélangées à l'adjuvant Montanide ISA 720 (SEPPIC, France) et injectées à 120 enfants âgés de 5-10 ans. Parmi les enfants qui n'avaient pas été prétraités avec du Fansidar®, ce vaccin a montré une efficacité de 62% (95% IC : 13 à 84) pour réduire la densité parasitaire. Les personnes vaccinées avaient une prévalence réduite d'infection constituée par des parasites porteurs de la forme allélique 3D7 du MSP2 (correspondant au type inclus dans le vaccin), ce qui suggère que l'effet protecteur était conféré, en tout cas partiellement, par le composant MSP2. En ce qui concerne la morbidité, il n'y avait pas de différence sur l'incidence des épisodes cliniques de malaria entre les personnes vaccinées et les placebos, mais le pouvoir de l'étude n'était pas suffisant pour évaluer cette mesure de résultat considérée comme secondaire dans ce groupe d'âge qui n'est pas le plus susceptible pour la malaria. Plus inquiétante était l'observation d'une incidence plus élevée d'épisodes morbides dus au type FC27 du parasite (la forme allélique ne correspondant pas à celle du vaccin) chez les personnes vaccinées, ce qui suggère pour la première fois qu'un vaccin antimalarique peut exercer une pression de sélection sur la population de parasites circulant dans la communauté.24Ces résultats impliquent que les versions futures de ce vaccin devront inclure les deux formes alléliques de MSP2 ; d'une façon plus générale, ces résultats montrent qu'il est nécessaire de développer des vaccins comportant des antigènes conservés et/ou plusieurs composants qui couvrent un spectre large de familles alléliques.
Cette brève revue de l'état de développement des vaccins antimalariques au niveau clinique montre bien qu'un produit ne va pas être commercialisé dans un proche avenir. Il y a certainement des lignes de développement prometteuses. Ce qui est réjouissant, c'est que les approches actuelles incluent d'une part des vaccins qui sont appropriés pour la protection des voyageurs en évitant l'infection, et d'autre part des vaccins qui peuvent être utilisés dans des populations vivant en zones endémiques en diminuant la morbidité sans affecter le développement de l'immunité naturelle. Pour ces derniers, il sera nécessaire d'évaluer précisément l'âge optimal de la vaccination et son intégration dans le programme étendu de vaccination et la durée de protection en tenant compte de l'infection naturelle qui peut faire office de rappel.12 L'immunologie, la biologie et l'épidémiologie moléculaire doivent être exploitées de façon approfondie pour profiter au maximum des tests vaccinaux des phases II et III.
Le développement des vaccins antimalariques défie le concept traditionnel de degré de protection nécessaire pour qu'un vaccin soit utilisable comme outil de santé publique. Un vaccin antimalarique avec une efficacité > 50% pourrait déjà représenter une mesure hautement rentable sur un plan coût-efficacité pour de nombreuses régions endémiques. Des estimations récentes considèrent qu'un vaccin antimalarique qui coûterait entre 2 et 10 francs par enfant par année, avec une durée de protection d'un à cinq ans, distribué par l'intermédiaire du programme étendu de vaccination et qui réduirait la mortalité infantile de 30% serait déjà bénéfique sur le plan des coûts liés à la maladie. Le coût par DALY d'un tel vaccin serait de 2 à 20 francs suisses, chiffre qui se compare favorablement avec l'usage des moustiquaires imprégnées dont le coût oscille entre 10 et 20 francs par DALY.
Des vaccins antimalariques qui offrent une efficacité > 90% contre les stades infectieux préérythrocytaires pourraient être d'un grand intérêt pour les voyageurs en zone d'endémie. Par contre, ces vaccins pourraient être délétères pour les populations vivant en zone d'endémie puisqu'ils pourraient réduire le degré d'infection de ces populations et, par là même, le développement de l'immunité naturelle. Par contre, des vaccins avec une efficacité > 90% contre les stades sanguins asexués pourraient parfaitement simuler l'immunité naturelle et seraient parfaitement appropriés pour les populations vivant en zone d'endémie, mais ne seraient pas acceptables pour les voyageurs.
Quel que soit le produit développé, tout vaccin utilisable en zone d'endémie représenterait une contribution majeure au contrôle de la malaria, pour autant qu'il soit intégré dans les stratégies actuelles, à savoir : 1) la chimioprophylaxie des voyageurs ou 2) le traitement immédiat des cas en zone d'endémie, et 3) la prophylaxie d'exposition efficace et l'usage des moustiquaires imprégnées. Les données obtenues à partir du projet du génome du Plasmodium,39 de l'expression des gènes et des technologies protéomiques pourraient fournir une information essentielle pour l'identification des protéines les plus appropriées.40 La compréhension grandissante des mécanismes à l'origine de l'activation des cellules T, notamment grâce aux avancements du projet du génome humain, pourrait aider au développement d'un vaccin qui contiendrait des centaines, voire des milliers d'épitopes antigéniques.28