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La partie de la rhumatologie, qui traite les maladies inflammatoires chroniques comme les connectivites – la polyarthrite rhumatoïde (PR) en tête ou le lupus érythémateux systémique – ou les spondylarthrites ou encore les vasculites ou autres maladies de systèmes inflammatoires rares, comprenant par exemple les maladies auto-inflammatoires, a vu ses options thérapeutiques pour la prise en charge des maladies susmentionnées se multiplier. Aux anti-inflammatoires classiques auxquels il est possible d’associer les glucocorticoïdes se sont ajoutés les csDMARD (conventional synthetic disease modifying anti-rheumatic drugs) dans un premier temps comme le méthotrexate, le léflunomide, la salazopyrine, les antimalariques de synthèse, la ciclosporine, le cyclophosphamide ou l’azathioprine, qui permettent de contrôler certains mécanismes de l’inflammation chronique et par là-même la maladie. Puis vers la fin des années 1990 et surtout au début de ce nouveau siècle sont apparus les bDMARD (biological disease modifying anti-rheumatic drugs) appelés plus communément les biologiques, qui eux bloquent très spécifiquement certains mécanismes pro-inflammatoires en empêchant par exemple l’action de cytokines comme le TNFα – il existe ici les anticorps monoclonaux anti-TNF comme l’infliximab, l’adalimumab, le golimumab, le certolizumab pegol ou le récepteur soluble du TNF comme l’étanercept –, l’interleukine-1 (le canakinumab est un anticorps monoclonal anti-IL-1 et l’anakinra imite l’antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 stoppant l’action de l’interleukine-1) ou encore l’interleukine-6 en utilisant le tocilizumab. «D’autres biologiques» s’attaquent à un groupe de cellules pro-inflammatoires comme par exemple les lymphocytes CD20 ; pour ce faire, nous avons ici le rituximab, anticorps monoclonal anti-CD20 ; apparenté à celui-ci nous retenons le bélimumab. Finalement, l’abatacept joue lui le rôle du fauteur de troubles en perturbant la communication entre les cellules impliquées dans l’inflammation chronique.
Tous les groupes de médicaments ici évoqués se combinent fréquemment entre eux afin d’optimaliser leurs effets propres. Toutefois, il faut reconnaître que, même si aujourd’hui, une grande majorité de patients souffrant de maladies rhumatologiques inflammatoires chroniques ont trouvé une thérapie contrôlant de manière satisfaisante leur pathologie, il existe toujours des malades appartenant aux grands groupes de maladies inflammatoires chroniques, cités plus haut, ne répondant pas ou seulement partiellement à des traitements appartenant aux catégories actuelles de médicaments traitant l’inflammation chronique. De nouvelles approches thérapeutiques sont développées visant d’autres mécanismes pro-inflammatoires : les inhibiteurs des Janus kinases (JAK) seront traités ici. Il existe en parallèle d’autres nouvelles cibles déjà identifiées dans la pathogenèse de l’inflammation chronique comme les Syk – autre groupe de tyrosine kinase – dont l’inhibition, chez des patients souffrant de PR, par des molécules plus ou moins spécifiques, donne l’espoir de voir bientôt apparaître de nouveaux médicaments en plus des inhibiteurs des JAK. Ces nouveaux DMARD formeront, selon une dernière communication de l’European League against Rheumatism (EULAR), une nouvelle classe de médicaments appelés «targeted synthetic DMARD» (tsDMARD).1
Le nom JAK signifie comme indiqué plus haut Janus kinases, car ces enzymes ont un double visage bien établi : une fonction «positive» dans le système immunitaire et indiscutablement une fonction «négative» dans la pathogenèse de l’inflammation chronique, nous renvoyant ainsi à un personnage de la mythologie. La famille des JAK compte JAK1, 2 et 3 et TYK2.
Les JAK appartiennent à la grande famille des kinases, dont plus de 99% ont un rôle essentiellement physiologique dans l’organisme. Le principe de leur activation se base sur des mécanismes de phosphorylation de leur structure. La famille des kinases la plus connue est celle des tyrosines kinases, dont l’inhibition de certaines a permis le contrôle de mécanismes clés de l’oncogenèse en interférant avec les mécanismes de la prolifération, de la différenciation ou de l’adhésion cellulaires.
Dans le tissu synovial inflammatoire de la PR, un grand nombre de kinases a été mis en évidence. La plupart n’ont pas été retrouvées dans des tissus synoviaux de spondylarthrite ou d’arthrose et aucune dans des membranes synoviales saines, rendant peut-être cette voie de l’activation de l’inflammation spécifique à la PR par rapport à d’autres arthrites possible. Les JAK et surtout la JAK3 font partie de ces kinases observées dans des tissus inflammatoires de la PR. Ces JAK sont des molécules cytosoliques de faible poids moléculaire liées à des récepteurs transmembranaires. Une fois une cytokine liée à son récepteur par exemple, la JAK sera activée, ce qui engendrera différentes modifications structurelles de cette JAK pour aboutir finalement à l’activation d’un facteur de transcription appelé STAT (signal transducers and transcription activators) qui lui, activera dans le noyau de la cellule des gènes impliqués dans la perpétuation de l’inflammation chronique. La JAK2 activée peut jouer directement ce rôle d’activateur de certains gènes sans passer par un facteur de transcription.
Depuis peu, le tofacitinib est à disposition sur le marché suisse pour traiter la PR. Le baricitinib est en phase 3. Le tofacitinib est surtout un inhibiteur de JAK3, de JAK2, mais vingt fois moins puissant par rapport à son inhibition de JAK3, et cent fois moins de JAK1. Ce n’est donc pas un inhibiteur spécifique. A préciser ici, que des souris sans JAK1 et 2 meurent in utero ; ce n’est pas le cas de souris déficientes en JAK3, ce qui en fait donc une cible privilégiée en envisageant ainsi moins d’effets indésirables sévères. L’absorption intestinale est optimale. Son élimination est hépatique à 70% et rénale à 30%. La demivie varie selon la posologie de 8 à 12 heures. Son action est dose-dépendante et se mesure assez rapidement après son introduction (après deux semaines déjà avec des effets significatifs).
Le tofacitinib empêche la JAK3 de se phosphoryler, la rendant inactive – en se fixant en fait compétitivement à la niche où devrait se lier une adénosine triphosphate (ATP) sur la JAK3 – voilà pour ce qui est de l’effet direct du médicament ; l’effet «antirhumatoïde» lui s’explique par différentes manières. Dans tous les cas, un rôle positif de son action anti-JAK3 passe par l’inhibition du facteur de transcription STAT ; ainsi certains gènes codant pour des protéines pro-inflammatoires ne sont pas activés. De plus, il semblerait qu’en inhibant la JAK3 – qui serait principalement localisée dans les lymphocytes de la synovite – soit induite une diminution de l’activité de certains lymphocytes, surtout les CD4. La diminution de l’activité de ces lymphocytes passerait également par un contrôle de l’activité des cellules dendritiques – dans le tissu synovial en souffrance –, dont l’action négative dans l’inflammation chronique serait induite par la JAK3. Ces cellules dendritiques, dont l’activité JAK3 serait inhibée, perdraient leur capacité à activer ces lymphocytes au rôle ici néfaste dans la PR et, chez la souris déficiente en JAK3, il fut même montré que ces mêmes cellules dendritiques produiraient de l’interleukine-10, qui est une cytokine anti-inflammatoire. Les mêmes lymphocytes CD4 sont aussi connus pour activer les ostéoclastes via le métabolisme du RANK-ligand et sont ainsi l’un des mécanismes qui stimulent le processus érosif dans la PR ; l’inhibition de la JAK3 de ces lymphocytes CD4 pourrait donc bloquer l’un des processus menant au développement de lésions structurales.
Le tofacitinib joue également un rôle anti-JAK2 et ainsi on peut constater deux effets secondaires possibles du nouveau médicament. L’érythropoïétine et les facteurs de croissance de la lignée blanche au niveau médullaire osseux passent, pour obtenir leurs effets physiologiques, par la JAK2 ; ainsi le tofacitinib peut être la cause d’une anémie ou d’une neutropénie.
Cette étude en double aveugle, placebo contrôlée, de phase 3, a évalué 611 patients suivis pendant six mois. Les patients recevaient soit 2 x 5 mg/jour, soit 2 x 10 mg/jour de tofacitinib PO et chaque groupe traité avait en parallèle un groupe contrôle recevant un placebo durant trois mois. Après ces trois premiers mois, un switch du placebo vers le tofacitinib était envisagé selon la situation clinique des patients sous placebo. Les patients étaient pour 85% de femmes avec une maladie évoluant en moyenne depuis huit ans avec une vitesse de sédimentation (VS) de 50 mm/heure ; 70% étaient facteur rhumatoïde et/ou anticorps anti-CCP positifs. 85% avaient reçu auparavant du méthotrexate et 15% un anti-TNF. 60-65% des patients – traités durant trois ou six mois avec le tofacitinib – ont atteint une classe d’évolution favorable selon l’American College of Rheumatology 20 (ACR20), ce qui est significatif par rapport aux deux groupes placebo initiaux. Fonctionnellement, les patients se sont améliorés ; pourtant le taux de rémissions atteint par les groupes traités ou placebo ne varie pas significativement si le Disease Activity Score (DAS28, 4 paramètres – nombre d’articulations douloureuses et/ou tuméfiées ; évaluation globale de l’activité de la maladie ; VS) est utilisé comme paramètre de rémission (pour être en rémission, il faut un DAS ≤ 2,6) – un plus grand nombre de patients traités atteint toutefois un niveau de maladie faiblement active, soit ≤ 3,2 sur l’échelle DAS par rapport aux patients traités par placebo et ce significativement. Les deux posologies de 2 x 5 mg ou 2 x 10 mg PO semblent avoir une efficacité similaire.
Cette étude de phase 3 a évalué 717 patients sous méthotrexate qui ont reçu du tofacitinib 5 mg 2 x/jour ou 10 mg 2 x/jour PO, ou de l’adalimumab 40 mg SC 1 x/2 semaines ou un placebo. Chaque patient s’injectait toutes les deux semaines de l’adalimumab ou un placebo tout comme il prenait chaque jour des comprimés de tofacitinib ou un placebo. Les groupes ont été suivis douze mois et étaient composés de 80% de femmes avec une durée moyenne de maladie de 7,5 ans. 70% étaient facteur rhumatoïde et/ou anti-CCP positifs avec une VS moyenne de 50 mm/heure. 50% des patients sous tofacitinib ou sous adalimumab ont atteint un ACR20. Fonctionnellement, les patients se sont améliorés significativement dans les groupes traités. 6-12% étaient en rémission avec un DAS m 2,6 par rapport à 1% des placebos (avec méthotrexate).
Une étude a été menée en double aveugle incluant 399 patients avec réponse inadéquate aux anti-TNF (surtout des patients sous adalimumab, étanercept et infliximab et moins sous certolizumab et golimumab) ou aux autres biologiques. Tous les patients étaient sous méthotrexate et, comme dans beaucoup d’autres études, plus de 60% avaient une comédication de glucocorticoïdes PO. Des doses de tofacitinib 5 mg 2 x/jour ou 10 mg 2 x/jour PO ont été utilisées. Ce sont surtout des femmes, à plus de 80% âgées de 55 ans en moyenne, avec une maladie durant depuis plus de onze ans, et une VS aux environs de 45 mm/heure. 60 à 70% sont facteur rhumatoïde et/ou anti-CCP positifs. Pour les doses de 2 x 5 mg/ jour ou 2 x 10 mg/jour, un ACR20 a été respectivement atteint à trois mois chez 41 et 48% des patients, un ACR50 chez 26 et 27% et un ACR70 chez 13 et 10%. Une rémission définie par un DAS28 ≤ 2,6 a été atteinte pour les deux doses, respectivement à six mois chez 8 et 15% des patients traités.
Cette étude en double aveugle avec groupes parallèles, placebo contrôlée, avait évalué des patients sous méthotrexate – dont une partie avait reçu un «biologique» – recevant comme traitement du tofacitinib 5 mg 2 x/jour ou 10 mg 2 x/jour PO. 797 patients ont été inclus, dont 85% de femmes, avec une maladie érosive évoluant depuis neuf ans en moyenne, avec une VS moyenne de 50 mm/heure et une positivité du facteur rhumatoïde et/ou des anti-CCP dans 75 à 85% des cas. 55% environ avaient atteint un ACR20 dans les groupes sous tofacitinib + méthotrexate par rapport à 25% des patients ayant reçu un placebo (+ méthotrexate). En termes de rémission définie par un DAS28 ≤ 2,6, 16% ont obtenu une rémission avec le tofacitinib 2 x 10 mg par rapport à 7,2% avec le tofacitinib 2 x 5 mg et 1,6% sous placebo. Fonctionnellement, les patients se sont améliorés.
Après douze mois, les modifications radiologiques étaient significativement moindres dans le groupe traité par tofacitinib 10 mg 2 x/jour PO ; la composante la plus positivement influencée à relever est une moindre diminution de l’espace interarticulaire. Le nombre d’érosions était lui diminué, mais pas significativement.
Une petite étude coréenne rétrospective a atteint une significativité dans la diminution du processus érosif chez des patients sous monothérapie de tofacitinib pour une période de dix-huit mois et ce malgré un nombre très petit de patients (21) par rapport à un groupe traité par des csDMARD. Toutefois, il s’agit d’un collectif composé d’une seule ethnie.
Evolution clinique : un ACR50 dans 30% des cas et un ACR70 dans 15%, atteignant chaque fois la significativité par rapport au placebo, ont été atteints en termes d’évolutions clinique et biologique favorables.
Evolution fonctionnelle : l’évolution fonctionnelle était aussi significativement meilleure sous tofacitinib.
D’autres études sont actuellement en cours pour compléter les indications thérapeutiques des inhibiteurs des JAK : maladie de la peau comme le psoriasis et certaines maladies inflammatoires de l’intestin (colite ulcéreuse et maladie de Crohn).
Les effets secondaires fréquemment mentionnés sont les céphalées ou des diarrhées. La comédication avec le méthotrexate semble avoir un impact négatif sur les effets secondaires liés au tofacitinib. Le profil des effets secondaires – en tout cas pour certains – fait penser aux effets secondaires du tocilizumab – agissant comme anti-interleukine-6 (IL-6) – raison pour laquelle, il faut envisager un effet du tofacitinib sur la voie de l’IL-6 qui, inhibée par un anti-IL-6 ou par une suppression des effets physiologiques de JAK1 et 2, pourrait conduire à une hyperlipidémie.
Les effets secondaires majeurs et les cas de décès ne semblent pas plus fréquents que dans les groupes contrôles.
Le nombre d’infections était plus grand que chez les patients traités par adalimumab selon l’étude qui a utilisé ces deux molécules en parallèle. Des infections ont été rapportées dans les groupes traités et l’on peut les regrouper en quatre groupes – l’aspect significatif de leur nombre sera à évaluer lors de l’usage au quotidien, à large échelle, du tofacitinib :
les infections bénignes avec infection des voies aériennes supérieures, en tête.
Les infections sévères comme des pneumonies nécessitant la pause du traitement ou les infections à Herpès zoster.
Les infections opportunistes à Pneumocystis jiroveci, Candida, Cryptococcus ou mycobactéries atypiques.
Les infections à Mycobacterium tuberculosis sont rares, mais sont rapportées et ce, surtout chez des patients en provenance de pays où la tuberculose est fréquente.
Il n’existe actuellement pas de preuves pour attester d’un risque augmenté de tumeurs solides ou hématologiques en rapport avec des inhibiteurs des JAK, mais l’observation clinique est encore trop limitée dans le temps. Les tumeurs diverses observées sont plutôt à mettre sur le compte de l’incidence «normale» de ces événements en rapport avec l’âge, le sexe et les facteurs de risque habituels des tumeurs décrites dans les études.
Une augmentation de 0,3 mmo/l des LDL sous 5 mg de tofacitinib 2 x/jour et de 0,44 mmol/l pour le groupe recevant 10 mg de tofacitinib 2 x/jour a été observée. L’usage de statines est ici bénéfique.13
Une hypertension sous tofacitinib a été documentée en méta-analyse et est dose-dépendante, car plus fréquemment décrite sous 10 mg 2 x/jour.
La neutropénie est significativement plus fréquente dans les groupes traités, mais n’a pas été corrélée à un nombre d’infections en augmentation. Cet effet indésirable est à mettre sur le compte de la physiologie de JAK2. La neutropénie sévère à modérée avec des valeurs < 1,5 G/l était rare (un patient est passé sous la barre des 0,5 G/l sans conséquence pour lui).
L’anémie fait partie du même genre d’observation ; elle fut rarement un problème médical nécessitant une prise en charge spécifique.
Une augmentation très rare des transaminases a été documentée. La créatinine a elle augmenté de quelques unités (augmentation moyenne de 5-10 μmol/l). Aucune insuffisance rénale aiguë n’a été rapportée.
Une augmentation des CK apparaît plus fréquemment chez les patients traités par tofacitinib 10 mg 2 x/jour et doit être surveillée.
Des épisodes de décompensation cardiaque, des événements coronariens aigus et une sténose carotidienne ont été rapportés, mais chez des patients souffrant au préalable de problèmes cardiovasculaires, avec parfois des décès dans ce genre de contexte. Le nombre de décès n’était pas différent entre les groupes traités et les groupes placebos.
Il est ici important de se rappeler que la maladie inflammatoire chronique elle-même est considérée comme un facteur de risque cardiovasculaire (FRCV) et que le contrôle régulier et le traitement des FRCV classiques sont très importants.
Les inhibiteurs des JAK1, à commencer par le tofacitinib (Xeljanz) – premier tsDMARD sur le marché – avec ou sans comédication par un csDMARD, sont indiscutablement une nouvelle manière et une nouvelle approche de traitement de l’inflammation chronique caractérisant les maladies rhumatologiques inflammatoires comme la PR – selon la littérature, il existe un avantage à comédiquer les patients avec le méthotrexate ; le tofacitinib semble être une réelle alternative aux traitements biologiques et également après leur échec ; de plus, son action est rapide et déjà significative après deux semaines. Un avantage que devrait avoir le tofacitinib, entre autres par rapport aux «biologiques», est, semble-t-il, de ne pas être immunogène et de ne pas induire d’effets indésirables comme le tableau de connectivite secondaire à l’usage des anti-TNF par exemple. De plus, par rapport à cette dernière classe de médicaments, le mode de conservation des inhibiteurs des JAK sera aussi plus simple que celui des «biologiques».
La question de la posologie reste ouverte, car les patients recevant 10 mg 2 x/jour de tofacitinib vont sensiblement mieux mais pas significativement. Donc, l’augmentation de la prise quotidienne de tofacitinib restera une option du médecin prescripteur ; dans sa décision, non étayée scientifiquement, il devra notamment tenir compte du coût du traitement. Un taux de rémissions défini par le DAS28 ≤ 2,6 semble être parfois significativement plus élevé sous tofacitinib 10 mg 2 x/jour que 5 mg 2 x/jour PO.
En résumé, le tofacitinib est un médicament aux effets positifs en termes d’amélioration des modifications cliniques, de fonctionnalité et de modifications structurales. Son profil d’effets indésirables semble bien défini et il semble ne pas exister pour le tofacitinib plus d’effets secondaires majeurs que pour la plupart des «biolologiques». Les patients doivent apprendre à ne pas banaliser un épisode d’état fébrile avec des symptômes d’accompagnement ; une infection bactérienne doit être recherchée rapidement et traitée de manière adéquate. Une surveillance des facteurs de risque cardiovasculaires s’impose en rapport avec le traitement et la maladie elle-même, tout comme une surveillance des paramètres hépatiques, rénaux et hématologiques (cf. www.rheuma-net.ch ; site de la Société suisse de rhumatologie qui fixera les investigations nécessaires à réaliser avant l’introduction du traitement par Xeljanz, tout comme les bilans biologiques à réaliser régulièrement sous traitement ; un T-spot-TB/test de Quan-tiferon à la recherche d’un contact passé avec la tuberculose en fera assurément partie).
Au-delà du traitement médicamenteux, ce qui améliorera la prise en charge à l’avenir des PR, ce sont les développements de techniques de détection de spécificités biologiques de chaque patient avec une PR pour déterminer initialement le traitement qui lui sera le plus bénéfique en fonction de la présence ou non de certains marqueurs biologiques. Dans la prise en charge globale, des stratégies de type «contrôles serrés» (tight control) ou «treat to target»14 permettent elles aussi d’optimaliser la prise en charge de ces patients avec maladie inflammatoire chronique, tout en renforçant l’impact du médicament ou des médicaments prescrits dans un système de consultations rapprochées.
Pour finir, il est important de dire que la collaboration entre le médecin interniste-généraliste et le spécialiste en rhumatologie pour le suivi des patients avec maladie inflammatoire chronique est la pierre angulaire pour s’assurer un succès thérapeutique et c’est l’occasion pour nous ici de remercier nos partenaires généralistes-internistes de leur aide irremplaçable.
Pierre-Alain Varisco a participé à deux études postmarketing de Pfizer et a été soutenu financièrement par UCB et par MSD.
Alexander So a participé en tant que membre de Advisory Board de Pfizer sur le tofacitinib.
> Il existe avec le tofacitinib (Xeljanz) une option de traiter les PR résistant aux traitements biologiques
> Le médicament se prend sous forme de tablettes sans problème de conservation particulier et il n’existe pas de chaîne du froid à respecter comme pour les traitements biologiques en injection sous-cutanée
> Le médicament se prend 2 x /jour à raison de 2 x 5 mg/jour ; le prescripteur peut doubler cette posologie, dont l’efficacité n’est pas significativement supérieure
> Le patient doit être informé des effets secondaires et particulièrement de la réaction à avoir en cas de fièvre et de symptômes infectieux
> Le médecin prescripteur s’assurera du contrôle régulier de certains paramètres biologiques (cf. recommandations de la Société suisse de rhumatologie)