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JAK2 – die Janus Kinase 2 – ist das molekulare Kettenglied, das die verschienden Myeloproliferativen Syndrome verbindet. Es wird bei der Polycythämia vera, bei der essentiellen Thrombozytose und bei der primären Myelofibrose nachgewiesen.
In einer Arbeit von Spiva wird eine gute lesenswerte Zusammenfassung und eine Literaturübersicht über JAK 2 gegeben (Ann Intern Med 2010; 152: 300-306).
JAK2 ist das Gen für eine Thyrosin Kinase. Diese Kinase vermittelt die Aktivität von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren. Zu diesen Wachstumsfaktoren gehört Erythropoietin, Thrombopoietin, Granulozyten Kolonie stimulierender Fator (GCSF) und andere Zytokine.
In einer Mutation wird die Aminosäure 617 verändert und Valin mit Phenlyanalin substituiert (JAK2 V617F). Das führt zu einer Rezeptoraktivierung unabhängig von einer Ligand Bindung. Klinisch zeigt sich dies in einer autonomen Zellproduktion. Da die normalen Wachstumswege erhalten sind, vermehren sich normal erscheinende Zellen. Der klinische Verlauf ist deshalb auch relativ indolent.
Eine JAK2 Mutation kann bei myeloproliferativen Erkrankungen auch fehlen. In unter 5% bei der Polycythämia vera, in 50% bei der essentieller Thrombozythämie und Myelofibrose. Die JAK2 Mutation ist somit wahrscheinlich erst ein zweiter Schritt in der Krankheitsentstehung. Die Mutation kann beim Übergang in eine akute Leukämie auch wieder verschwinden.
Wie die verschiedenen Krankheiten bei der gleichen Mutation entstehen ist noch unklar. Andere Mutationen, Geschlecht, genetische Prädisposition könnten eine Rolle spielen. Die Entwicklung zur Polycythämia vera ist teilweise erklärt durch eine Rekombination am Chromosom 9p. Diese führt durch eine Homozygotie zu einer Vermehrung der Mutation.
Diagnostik
Der Hauptnutzen der JAK2 Bestimmung liegt in der Bestätigung einer myeloproliferativen Erkrankung. Die Bestimmung kann nicht zwischen einer Polycythämie, einer essentiellen Thrombozytose oder einer Myelofibrose unterscheiden. Ebenso ist der Nachweis keine Voraussetzung für eine Diagnose. Einige JAK2+ Individuen entwickeln sogar nie eine Polycythämie.
Eine Polyglobulie assoziiert mit tiefem Erythropoietin ist eine Indikation für eine JAK2 Analyse.
Sekundäre Polyglobulien können durch Rauchen, Androgene, Schlafstörungen etc. verursacht weden. Sie haben meist hohe Erythropoietin Spiegel. Es sollte keine JAK2 Mutation vorliegen.
Nach Ausschluss von sekundären Ursachen einer Polyglobulie und fehlendem JAK2 Nachweis sollten andere Genetische Abnormalitäten gesucht werden: von Hippel-Lindau, Erythropoietin Rezeptor Gen Mutationen, Hämoglobin Varianten.
Therapie
Die JAK2 Kinase ist potentiell ein therapeutisches Target. Dies analog zur Philadelphia Chromosom assoziierten Kinase bei der chronisch myeloischen Leukämie. Aber die bisher getesteten Inhibitoren kontrollierten die Myeloproliferativen Erkrankungen nur teilweise. Sie reduzierten die Splenomegalie, den Nachtschweiss, die Müdigkeit und den Pruritus. Bisher jedoch ohne grössere zytogenetische Remission.
Abschliessend
JAK2 ist nützlich in der Diagnostik und für das Verständnis der Polycythämia vera, Essentiellen Thrombozytose und Myelofibrose. Der Stellenwert in der Therapie ist noch unklar.
Der Hauptnutzen ist in der Bestätigung einer vermuteten Polycythämie. Daneben in der Diagnostik einer myeloproliferativen Erkrankung, wenn auch sekundäre Ursachen vorhanden sind.