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Après la proclamation de l'ère du génome dans les années 1990, les scientifiques ont cartographié l'ADN de nombreux organismes, élément par élément. Prenez le projet du génome humain, par exemple : en 2003, les chercheurs participants ont décidé de se lancer dans l'énorme tâche de décoder l'ensemble du génome - en d'autres termes, la séquence complète de l'ADN - d'un être humain.
Au cours de cette entreprise laborieuse, les chercheurs ont toutefois découvert un grand nombre de mutations, ou de changements dans les gènes individuels. Aujourd'hui, il existe d'énormes bases de données qui répertorient toutes ces mutations, mais elles ne sont encore comprises que partiellement - ou pas du tout.
«L'ADN contient les plans de création de protéines», explique Martin Mehnert, ancien post-doc de Ruedi Aebersold, professeur de biologie systémique. S'il y a une erreur dans ces plans, cela peut avoir un effet sur les protéines, leurs fonctions et leurs activités, et sur leurs interactions avec d'autres molécules», poursuit-il. Mais les détails précis de la manière dont ces «erreurs de plan» ont cet impact sont largement inconnus.
C'est là que les scientifiques de l'ETH Zurich entrent en jeu. Dans une étude publiée dans Nature Communications, ils démontrent comment les mutations d'un gène de l'enzyme Dyrk2 affectent la protéine elle-même ainsi que sa structure, sa fonction et son réseau d'interaction.
Dyrk2, une kinase, fait partie d'un complexe protéique qui contient une autre enzyme et sert de site d'amarrage pour diverses autres protéines que les enzymes traitent.
Dyrk2 est responsable de la phosphorylation, un processus dans lequel elle attache une molécule de phosphate à des points spécifiques sur d'autres protéines. Par la suite, la deuxième enzyme du complexe, une ligase, fixe plusieurs molécules d'ubiquitine sur les protéines phosphorylées. Cela garantit que la protéine marquée de manière correspondante est affectée à un broyeur moléculaire.
Mesurer les effets des mutations
Pour leur étude, les scientifiques de l'ETH Zurich ont sélectionné six mutations connues du gène Dyrk2 dans une base de données. Les bioinformaticiens avaient déjà calculé un score de probabilité de dommages pour chacune de ces mutations.
Pour cartographier les effets des mutations du gène Dyrk2 au niveau cellulaire, les chercheurs ont utilisé diverses méthodes basées sur la spectrométrie de masse pour mesurer toutes les protéines et leur état de phosphorylation présentes dans la cellule - ce que l'on appelle le protéome. «Ce qui est particulier dans ce travail, c'est qu'en appliquant la protéomique, nous pouvons mesurer l'empreinte des mutations sur différents systèmes cellulaires en même temps», explique Martin Mehnert. En tant que bénéficiaire d'une bourse de l'EMBO, Martin Mehnert a travaillé sur ce projet pendant cinq ans. Aebersold a financé l'étude avec sa deuxième bourse avancée du CER.
Des mutations à la fois silencieuses et dommageables ont été découvertes
Les analyses protéomiques ont montré qu'il suffisait de modifier un seul composant du gène Dyrk2 pour avoir un impact sur la cellule à différents niveaux : la disposition spatiale de l'enzyme et son interaction avec d'autres protéines, y compris le phosphoprotéome ; en d'autres termes, toutes les protéines phosphorylées.
Certaines des mutations analysées ont un tel effet néfaste sur la fonction et l'activité du complexe que ses deux enzymes ne peuvent plus interagir l'une avec l'autre. Cela entraîne des dysfonctionnements et, en fin de compte, le désassemblage du complexe, qui peut à son tour avoir un impact sur d'autres systèmes cellulaires.
Cependant, toutes les mutations ne causent pas nécessairement des dommages ; au contraire, certaines d'entre elles étaient «silencieuses», ce qui signifie qu'elles n'avaient aucun effet sur la fonction, la structure ou le réseau d'interaction du complexe enzymatique.
Des scientifiques surpris par leurs découvertes
«Nous avons été très surpris de constater à quel point les effets des mutations étaient différents, car elles avaient toutes des scores de probabilité de dommages très similaires. Nous ne nous attendions pas non plus à ce que les mutations ponctuelles individuelles puissent avoir un impact aussi fort sur les interactions entre les protéines», explique Martin Mehnert.
Les expériences ont donc indiqué que les prévisions calculées à l'aide des algorithmes ne sont pas toujours correctes. «Pour comprendre les maladies, il faut aller au-delà du test du génome et mener des expériences pour étudier les interactions entre les protéines et leurs réseaux», explique Martin Mehnert.
Sur la voie de la médecine personnalisée
Les méthodes modernes de spectrométrie de masse s'améliorent constamment pour cartographier des milliers de protéines simultanément, tant au niveau qualitatif que quantitatif. Jusqu'à présent, l'équipe de Ruedi Aebersold a mis en évidence le potentiel de leur approche sur un seul complexe protéique. Toutefois, l'automatisation et de nouveaux appareils d'analyse et méthodes de mesure plus rapides pourraient à l'avenir permettre d'examiner une douzaine de ces complexes en peu de temps.
Les résultats serviront de pierre angulaire à la médecine personnalisée de demain. Dans l'état actuel des choses, il arrive souvent dans la pratique clinique que seules des protéines individuelles soient utilisées comme marqueurs pour certaines tumeurs, par exemple pour déterminer si le marqueur est présent en grande partie ou en faible quantité dans la cellule. Mais, comme l'explique Martin Mehnert, «cela ne dit pas grand chose sur le mécanisme ou les voies de signalisation, ou si une mutation est liée ou non à l'apparition de la maladie». Grâce aux analyses protéomiques, poursuit-il, les scientifiques pourraient mieux comprendre l'effet des mutations sur l'organisme et les traitements qui pourraient réellement aider.
Les mutations du complexe enzymatique utilisé dans cette étude sont associées au cancer du sein, mais Dyrk2 semble muter également dans d'autres formes de cancer. Plusieurs chercheurs soulignent que cette enzyme pourrait jouer un rôle dans le développement du cancer car elle phosphoryle le suppresseur de tumeur p53 et affecte donc sa stabilité. Dyrk2 joue également un rôle dans la réparation des dommages causés à l'ADN.
Jusqu'à présent, la recherche a eu tendance à négliger cette enzyme, malgré son rôle important dans le cycle cellulaire. C'est l'une des raisons pour lesquelles Martin Mehnert et ses collègues ont voulu l'examiner de plus près.
«Naturellement, nos résultats ne sont qu'une première étape. Il vaudrait la peine de pousser ce concept plus loin et de l'appliquer à plusieurs complexes protéiques à l'avenir», déclare Martin Mehnert.