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Patientinnen und Patienten, die an einer Thrombose, einer Lungenembolie oder einem Schlaganfall leiden, werden in der Regel mit Medikamenten behandelt, die den Blutfluss durch den Körper erleichtern. Antikoagulanzien oder «Blutverdünner», wie sie im Volksmund genannt werden, nehmen einen grossen Teil des Arzneimittelmarktes ein und können verhindern, dass sich Blutgerinnsel bilden oder sich vergrössern, und können daher bei der Genesung von Herzfehlern helfen oder weitere Komplikationen verhindern.
Aber es gibt einen Haken: Blutverdünner wirken, indem sie Enzyme blockieren, die helfen, Blutungen nach einer Verletzung zu stoppen. Aus diesem Grund kann praktisch jedes heute erhältliche Blutverdünnungsmittel nach einer Verletzung zu schweren und sogar lebensbedrohlichen Blutungen führen.
Das Problem blieb bis vor einigen Jahren ungelöst, als eine Studie an Mäusen durchgeführt wurde, die genetisch so verändert worden waren, dass ihnen ein Enzym fehlte, das normalerweise die Blutgerinnung fördert. Das Enzym wird als «Gerinnungsfaktor XII» (FXII) bezeichnet, und die Mäuse ohne dieses Enzym hatten ein sehr vermindertes Thromboserisiko, ohne dass es zu Blutungsnebenwirkungen kam. Die Entdeckung löste einen Wettlauf um FXII-Inhibitoren aus.
Endlich ein synthetischer Inhibitor
Das Labor für therapeutische Proteine und Peptide von Professor Christian Heinis an der EPFL hat den ersten synthetischen FXII-Inhibitor entwickelt, der an diesem Rennen teilnimmt. Der Inhibitor hat eine hohe Potenz, eine hohe Selektivität und ist mit einer Plasma-Halbwertszeit von über 120 Stunden sehr stabil. Die in Nature Communications veröffentlichte Studie ist das Ergebnis einer umfassenden Zusammenarbeit mit drei weiteren Labors in der Schweiz und in den USA.
«Der FXII-Inhibitor ist eine Variation eines zyklischen Peptids, das wir in einem Pool von mehr als einer Milliarde verschiedener Peptide mit Hilfe einer Technik namens Phage Display identifiziert haben», sagt Heinis. Die Forschenden verbesserten anschliessend den Inhibitor, indem sie mehrere seiner natürlichen Aminosäuren mühsam durch synthetische ersetzten. «Dies war keine schnelle Aufgabe, es dauerte mehr als sechs Jahre und zwei Generationen von Doktoranden und Postdoktoranden, bis sie abgeschlossen war.»
Mit einem potenten FXII-Inhibitor in der Hand wollte Heinis' Gruppe diesen in aktuellen Krankheitsmodellen evaluieren. Zu diesem Zweck schloss sie sich mit Experten für Blut- und Krankheitsmodelle am Universitätsspital Bern (Inselspital) und der Universität Bern zusammen.
Zusammen mit der Gruppe von Professor Anne Angellillo-Scherrer (Inselspital) konnten sie zeigen, dass der Inhibitor in einem Thrombosemodell die Gerinnung effizient blockiert ohne das Blutungsrisiko zu erhöhen. Anschliessend beurteilten sie zusammen mit der Gruppe von Professor Robert Rieben (Universität Bern) die pharmakokinetischen Eigenschaften des Hemmstoffs. «Unsere Zusammenarbeit ergab, dass es möglich ist, mit einem synthetischen Inhibitor eine blutungsfreie Antikoagulation zu erreichen», so Heinis.
Künstliche Lungen
«Der neue FXII-Inhibitor ist ein vielversprechender Kandidat für einen sicheren Thromboseschutz in künstlichen Lungen, die zur Überbrückung zwischen Lungenversagen und Lungentransplantation eingesetzt werden», sagt Heinis. «Bei diesen Geräten kann der Kontakt von Blutproteinen mit künstlichen Oberflächen wie der Membran des Oxygenators oder Schläuchen zu einer Blutgerinnung führen.» Die sogenannte «Kontaktaktivierung» kann zu schweren Komplikationen oder sogar zum Tod führen und schränkt den Einsatz von künstlichen Lungen auf ein paar Tage oder Wochen ein.
Um die Wirksamkeit des FXII-Inhibitors in künstlichen Lungen zu testen, wandte sich Heinis' Gruppe an Professor Keith Cook von der Carnegie Mellon University (USA), einem Experten für das Engineering künstlicher Lungensysteme. Cooks Gruppe testete den Inhibitor in einem künstlichen Lungenmodell und stellte fest, dass er die Blutgerinnung wirksam reduziert, und das alles ohne jegliche Nebenwirkungen von Blutungen.
Das einzige Problem ist, dass der Inhibitor eine relativ kurze Verweilzeit im Körper hat: Er ist zu klein und die Nieren würden ihn herausfiltern. Im Zusammenhang mit einer künstlichen Lunge würde dies eine konstante Infusion bedeuten, da die Unterdrückung der Blutgerinnung über mehrere Tage, Wochen oder Monate eine lange Zirkulationszeit erfordert.
Aber Heinis ist optimistisch: «Wir sind dabei, dies zu beheben; wir entwickeln derzeit Varianten des FXII-Inhibitors mit einer längeren Verweildauer.»