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Les atteintes du tube digestif à éosinophiles peuvent le toucher à tous ses niveaux, de l'sophage au côlon. Elles sont souvent liées à une anamnèse d'atopie pour les atteintes proximales. Celles-ci sont de meilleur pronostic que les atteintes distales qui peuvent parfois évoluer vers le syndrome hyperéosinophilique. L'interleukine 5 joue un rôle clé dans le recrutement des éosinophiles au niveau digestif comme au niveau bronchique. De ce fait des traitements par l'anticorps monoclonal anti-IL-5 ont été récemment évalués dans l'asthme. Le traitement était sans effet sur l'hyperréactivité bronchique et ne diminuait que peu l'infiltration de la muqueuse par les éosinophiles. En revanche, il permettait de diminuer significativement la déposition de matrice extracellulaire, laissant entrevoir un rôle important de l'IL-5 dans le remodelage bronchique.
L'éosinophile, par le biais d'une hyperéosinophilie sanguine et/ou tissulaire, joue un rôle pathogène dans un vaste spectre d'affections inflammatoires dont le diagnostic différentiel reste complexe, voire se complexifie au cours de ces quelques dernières années. Nous aimerions dans cette revue des acquisitions thérapeutiques 2004 insister sur le rôle pathogène de l'éosinophile dans deux types d'affections, d'une part, les atteintes gastro-intestinales à éosinophiles, désignées en anglais sous l'acronyme d'EGID (eosinophilic gastro-intestinal diseases), et, d'autre part, sur les progrès de la compréhension du rôle pathogène des éosinophiles dans l'asthme. De multiples facteurs conduisent à l'enrichissement tissulaire ou sanguin en éosinophiles tel que nous le verrons plus bas et expliquent vraisemblablement leur association causale ou secondaire à diverses présentations cliniques allant de manifestations typiquement TH2 (allergiques) telles que l'asthme atopique ou l'allergie alimentaire pure à des manifestations mêlant à la fois des réactions de type TH1 et TH2 telles que la vasculite de Churg et Strauss (figure 1). Il serait intéressant d'ailleurs de mieux connaître l'évolution (non démontrée mais plausible) d'un pur syndrome allergique (asthme) vers une manifestation auto-immune de type Churg et Strauss. Le clinicien ne manquera effectivement pas d'être frappé par le suivi de certains patients avec asthme sur hypersensibilité aux acariens ou même polypose de Widal qui finissent parfois par développer une atteinte pulmonaire fortement inflammatoire, voire une vasculite pulmonaire compatible avec un syndrome de Churg et Strauss. S'agit-il d'affections d'évolution indépendante et de nature différente ou d'un continuum pathogène ? La situation est loin d'être claire, mais sur le plan clinique, la question peut se poser, et tout à fait pragmatiquement on peut sans doute recommander de garder une certaine sensibilité vers de possibles évolutions plus graves selon qu'on se trouve face à un asthme atopique, une polypose de Widal ou une allergie alimentaire, pensant en particulier à une évolution vers la vasculite de Churg et Strauss ou vers précisément l'un des sujets de cet article, les atteintes gastro-intestinales à éosinophiles. A l'autre bout du spectre, un syndrome se distingue, tout en restant encore confus, comme un conglomérat de divers sous-groupes d'atteintes structurelles de l'éosinophile, le syndrome hyperéosinophilique.1 L'hyperéosinophilie dans ce syndrome est probablement représentative d'un stade prénéoplasique, voire néoplasique. Des sous-groupes génétiques ont été récemment caractérisés et revus dans la littérature.2
Une jeune fille de 14 ans présente depuis quelques mois d'une manière tout à fait sélective des dysphagies à l'absorption de certains aliments, de nature solide ou liquide. Les douleurs apparaissent dans les quelques minutes, plus rarement dans les 12 à 24 heures qui suivent l'ingestion de l'aliment, le plus souvent rétrosternales et épigastriques, déclenchent des nausées, parfois des régurgitations. L'anamnèse laisse suspecter avant tout une réaction au riz, à l'amande, aux oignons, aux produits laitiers, aux ufs et à certains poissons. Contrairement à d'autres manifestations plus classiques d'anaphylaxie alimentaire, aucun des épisodes de dysphagie ne s'est accompagné d'urticaire, d'asthme ou d'angidème. La patiente est atopique et présente une rhinoconjonctivite saisonnière.
Le bilan allergologique révèle une hypersensibilité marquée aux pollens de graminées, de bétulacées et d'armoise. Les tests alimentaires en prick ainsi que la recherche d'IgE spécifiques confirment une sensibilisation aux allergènes du riz, de l'amande, de la noisette, des oignons, du céleri et du gluten. L'éosinophilie est de 14% (leucocytes totaux 7,8 G/l). A l'endoscopie sophagienne, la muqueuse est d'aspect plissé et l'on note de nombreux micro-dépôts blanchâtres. A l'examen microscopique, la lésion est celle d'une sophagite chronique avec infiltrat éosinophilique posant le diagnostic différentiel d'une sophagite à éosinophiles voire d'un reflux gastro-sophagien. Un régime d'éviction est mis en place, suivi d'une amélioration notable des symptômes.
On retrouve à l'intérieur même de la distribution TH1/ TH2 des atteintes gastro-intestinales à éosinophiles une répartition qui rappelle celle des hyperéosinophilies (figure 1). D'un côté, comme le laisse évoquer le cas de la patiente décrit plus haut, les allergies alimentaires pures ainsi que les entéropathies d'hypersensibilité au lait par exemple sont sur le plan physiopathologique les plus dépendantes d'une activité TH2 et d'une médiation par les IgE (figure 2). Pour ce qui est des EGID proprement dites, l'atteinte sophagienne et la gastrite sont le plus souvent associées à une hypersensibilité médiée par les IgE, alors que la gastro-entérite, l'entérite et la colite manifestent des traits d'immunité cellulaire (TH1) plus marqués et non dépendants des IgE.3 A l'autre bout du spectre, l'entéropathie au gluten dépendra plus fortement de stimuli cellulaires TH1 de même que le Crohn et la RCUH. Il est intéressant de noter que l'hyperéosinophilie muqueuse est un signe constant de l'atteinte tissulaire de la RCUH sans que l'on mette en évidence dans cette affection d'hypersensibilités alimentaires claires ou la présence d'IgE spécifiques particulières.4
Les atteintes gastro-intestinales à éosinophiles affectent le tube digestif de manière prédominante. A leur origine, on suspecte à la fois une base génétique et environnementale. En effet, l'EGID est présente chez un des parents dans près de 10% des cas, d'autre part l'atopie est suspectée dans une large proportion des cas, jusqu'à 75%, telles que le suggèrent des évidences de dégranulation mastocytaire à la biopsie, l'amélioration de la pathologie par un régime d'exclusion et la présence d'une anaphylaxie alimentaire, quoique cette dernière ne se produise que dans une minorité des cas.5 La fréquence de l'EGID est peu importante, mais de plus en plus souvent reconnue (environ 15 cas par 100 000).6 Parmi les diverses formes allant de l'sophagite à la gastrite, en passant par la gastro-entérite, vers l'entérite et la colite (figure 2), c'est l'sophagite à éosinophiles qui se rencontre le plus fréquemment. Les atteintes gastro-intestinales à éosinophiles touchent plus fréquemment l'homme que la femme, mais tous les âges sont concernés. L'enfant est surtout touché dans ses premières années de vie. Un deuxième pic de fréquence apparaît entre 20 et 40 ans. Cette présentation n'est donc de loin pas purement pédiatrique et l'interniste doit certainement en être averti.
La présentation la plus courante est celle d'épisodes récurrents de dysphagie à l'absorption d'aliments solides ou liquides ; l'apparition des symptômes peut être immédiate, voire retardée telle qu'elle se présentait dans le cas typique décrit plus haut d'sophagite à éosinophiles.7 Dans les cas de gastroentérocolites à éosinophiles, les douleurs abdominales, les vomissements et les diarrhées prédominent. Dans ces cas-là, l'origine allergique est moins fréquente et la corrélation avec la prise alimentaire en conséquence plus rare. Dans la tranche d'âge pédiatrique, l'enfant est fréquemment irritable et peut présenter des troubles de la croissance. L'éosinophilie est le plus souvent normale dans l'sophagite à éosinophiles ; en revanche, elle touche près de deux tiers des patients dans la gastroentérocolite à éosinophiles soulignant là encore de possibles différences dans les mécanismes pathogènes. Selon le niveau de l'atteinte, et en particulier lorsque celle-ci est plus distale (gastroentérocolite à éosinophiles), un syndrome de malabsorption peut se mettre en place et se marquer par une anémie macrocytaire ou une hypoprotéinémie.
Les atteintes associées extra-intestinales sont rares dans les atteintes proximales de type sophagite à éosinophiles. En revanche, la présentation clinique de la gastroentérocolite à éosinophiles est plus hétérogène et des atteintes extramuqueuses peuvent être observées incluant sérosite, ascite, ainsi qu'hyperéosinophilie et même atteinte de la couche musculaire intrinsèque du tube digestif. Ces atteintes extramuqueuses soulignent une fois de plus le caractère inflammatoire mixte des atteintes distales du tube digestif, plus auto-inflammatoire ou auto-immun qu'atopique.
L'approche diagnostique demande l'exclusion d'autres causes potentielles d'hyperéosinophilie, notamment les parasitoses, les allergies alimentaires (incluant entéropathies d'hypersensibilité au lait ou soja) ou médicamenteuses, les syndromes lympho-myéloprolifératifs et le syndrome hyperéosinophilique. La présence d'une anamnèse d'hypersensibilité alimentaire est fréquemment rencontrée et impose une documentation par tests en prick, tests en patch (atopy patch tests) ou recherche d'IgE spécifiques. Les tests en patch ont peu d'utilité en allergologie, mais semblent tout particulièrement utiles dans les atteintes éosinophiliques de l'sophage.8 De même, la présence d'une aéroallergie, d'un asthme concomitant, globalement d'une atopie, sont des facteurs de risque supplémentaires. L'endoscopie est certes utile mais non pathognomonique, et souvent normale. Une des présentations les plus classiques est celle d'exsudats blanchâtres muqueux,9 mais de multiples autres altérations muqueuses peuvent être présentes telles qu'ulcérations ou sténoses dans les cas plus chroniques. On démontre également des dyskinésies musculaires. A la biopsie, le nombre des éosinophiles est supérieur à 20 à 24 éléments/champ, intraépithéliaux.10 Une hyperplasie muqueuse et épithéliale est présente, associée à une élongation des cryptes. Dans une revue récente, Straumann et coll. démontraient bien l'intérêt potentiel des exsudats qui étaient d'autant plus fréquents que l'hyperéosinophilie muqueuse était plus élevée.6 Les éosinophiles étaient fréquemment retrouvés en amas sous forme de quasi-micro-abcès sous-jacents aux exsudats blanchâtres observés en soscopie.
Le diagnostic différentiel est relativement large et inclut en outre les infiltrations éosinophiliques associées à d'autres pathologies inflammatoires du tube digestif.11 Le reflux gastro-sophagien est fréquemment associé à une discrète éosinophilie muqueuse, de même que la maladie cliaque. Les infiltrats éosinophiliques associés à la maladie de Crohn et à la RCUH sont moins connus du clinicien mais régulièrement retrouvés. Les connectivites avec en particulier les pathologies de la famille de la sclérodermie telles que la sclérodermie diffuse ou la sclérodermie limitée (syndrome de CREST) peuvent faire évoquer une atteinte sophagienne à éosinophiles (dyskinésie). Dans ces cas-là, l'infiltrat muqueux est modeste, et les signes associés ou le profil immunologique permettent d'écarter ces diagnostics relativement facilement. La chose en revanche est plus difficile pour le syndrome de Churg et Strauss qui atteint fréquemment le tube digestif. Il est dominé par une éosinophilie majeure de même que par une atteinte importante de l'état général, sans parler de l'asthme et de l'atteinte pulmonaire vasculitique qui est présente dans 100% des cas.
Le traitement est loin d'être systématisé et unanimement bénéfique. Dans les atteintes digestives hautes, un régime d'exclusion est régulièrement proposé lorsque le bilan allergologique le suggère. C'est moins régulièrement le cas pour les atteintes distales où le recours aux corticostéroïdes topiques ou systémiques est fréquent.6,12 Les antileucotriènes ont été rapportés utiles dans un certain nombre de cas.13 Suivant l'évolution, en particulier la durée de l'inflammation chronique, une dilatation peut parfois s'imposer. Les inhibiteurs de la pompe à protons jouent un rôle d'appoint puisque, quelle que soit l'inflammation sophagienne, un reflux gastro-sophagien est souvent associé.
En principe, le pronostic des atteintes digestives hautes est bon, lorsque reconnues, et rares sont les sophagites à éosinophiles qui évoluent vers la gastroentérocolite à éosinophiles ou le syndrome hyperéosinophilique. En revanche, soulignant en cela une fois de plus la pathogénie vraisemblablement différente de ce type d'atteinte, la gastroentérocolite à éosinophiles peut évoluer, quoique dans une minorité des cas, vers le syndrome hyperéosinophilique. Non traitées, ces affections ont un pronostic réservé, aboutissant parfois à la sténose ou à la dyskinésie, voire à la métaplasie de type Barrett, pour l'atteinte sophagienne, sans que les statistiques soient disponibles vu la relative rareté des cas recensés.5
La pathogénie de l'EGID est encore loin d'être éclaircie. Malgré tout, la mise au point d'un modèle animal a permis de mieux comprendre le rôle de certains stimuli dans l'induction de l'éosinophilie. Dans un modèle de souris allergiques à l'aspergillus, une importante sophagite à éosinophiles peut être déclenchée par l'ingestion de l'allergène et de manière très claire, ce modèle démontre le rôle prépondérant de l'interleukine 5 (IL-5) dans l'induction de l'éosinophilie sophagienne, en association avec d'autres chémokines comme l'éotaxine.14 IL-5 et éotaxine sont également fortement impliquées dans le recrutement des éosinophiles dans l'asthme.15 L'IL-5 joue effectivement un rôle clé dans divers aspects de la prolifération, de la différenciation, de la migration et de la survie de l'éosinophile (figure 3). Au niveau médullaire, les progéniteurs éosinophiliques expriment rapidement le récepteur alpha de l'IL-5. Celle-ci est sécrétée avant tout par les lymphocytes de type TH2 qui peuvent sécréter également de l'IL-4 et de l'IL-13. L'IL-5 joue un rôle tout particulier dans la migration de l'éosinophile des vaisseaux sanguins vers la muqueuse et la sous-muqueuse du tube digestif. Deux couples de molécule d'adhésion jouent un rôle essentiel dans cette diapédèse, le couple VLA-4 (very late antigen-4) et VCAM-1 (vascular cell antigen molecule-1), d'une part, a4b7 et MAdCAM-1, d'autre part.16 L'expression de ces molécules est intimement dépendante de la production d'IL-5. Joint à son activité chémotactique, ce rôle dans la diapédèse ne fait que renforcer le recrutement de l'éosinophile. L'IL-5 agit par ailleurs de concert avec d'autres facteurs chémotactiques dans son activité de recrutement sogastro-intestinal, tels que l'éotaxine1 et 2, RANTES, MCP-3, MCP-4, MIP-1a, l'IL-4 et l'IL-13, le platelet activating factor (PAF) et la leucotriène LTC4.14,17,18 Enfin, d'autres travaux ont clairement démontré que l'IL-5 prolongeait largement la durée de vie de l'éosinophile et représentait donc de ce fait un facteur anti-apoptotique.19
Les effets pathogéniques de l'IL-5 tels que décrits au paragraphe précédent sont largement valables pour l'éosinophilie bronchique et l'induction consécutive de l'hyperréactivité bronchique. En conséquence, l'inhibition de l'IL-5 à titre thérapeutique devrait raisonnablement limiter l'éosinophilie sanguine, inhiber le passage de l'éosinophile dans les espaces broncho-alvéolaires, limiter l'éosinophilie muqueuse et améliorer, comme but ultime, l'hyperréactivité bronchique. Le modèle murin apporte en partie des arguments à cette hypothèse puisque l'inhibition de l'IL-5 par des anticorps monoclonaux ou la suppression du gène de l'IL-5 a contribué dans certains protocoles à améliorer l'hyperréactivité bronchique, voire à la supprimer.20 Ces effets ne sont toutefois pas toujours retrouvés, selon le mode d'administration de l'anti-IL-5, de la dose, ou du modèle d'asthme. Les modèles murins ne sont donc pas parvenus à donner des arguments définitifs pour un rôle clé de l'inhibition de l'IL-5 dans l'amélioration de l'hyperréactivité bronchique ou de l'asthme. En outre, il ne faut pas oublier que l'hyperréactivité bronchique est également dépendante de l'IL-13. C'est pourquoi les premières tentatives cliniques d'administration de l'anticorps monoclonal anti-IL-5, après avoir levé bien des espoirs basés sur certains modèles murins, n'ont en fin de compte pas abouti à des succès marqués.21 Dans une première étude, Leckie et coll. parvenaient de manière remarquable à supprimer l'éosinophilie de l'expectoration bronchique. En revanche, l'hyperréactivité bronchique n'était absolument pas modulée dans les trente jours qui suivaient l'administration d'une dose de 10 mg/kg d'un monoclonal anti-IL-5. Une deuxième étude plus récente de Kips et coll., contrôlée, en double aveugle, incluant une dose unique de monoclonal anti-IL-5, améliorait l'éosinophilie sanguine, mais en revanche, comme dans l'étude précédente, ne permettait pas d'améliorer le FEV1.22 La question fondamentale était donc posée de savoir si les éosinophiles étaient vraiment à ce point non essentiels à l'induction de l'hyperréactivité bronchique. Il faut remarquer à la défense des études précédentes qu'elles ne comportaient qu'un petit nombre de patients et donc que leur puissance statistique était insuffisante pour démontrer une évidence de protection. Par la suite, Flood-Page et coll. émettaient l'hypothèse que l'éradication de l'éosinophilie dans l'espace broncho-alvéolaire ou dans l'expectoration n'était en fait pas représentative du taux des éosinophiles intramuqueux, motif d'une étude subséquente incluant vingt-quatre patients avec asthme modéré qui furent traités par trois doses intraveineuses de 750 mg de monoclonal anti-IL-5 (mepolizumab) ou par un placebo, pendant vingt semaines.23 Alors qu'on démontrait à nouveau une réduction remarquable de l'éosinophilie dans les expectorations, la réduction des éosinophiles au niveau muqueux n'atteignait que 55% et aucune amélioration du FEV1 n'était observée. La quantité de protéine basique majeure (MBP d'origine éosinophilique) sécrétée dans la muqueuse était équivalente dans les deux groupes. Une première conclusion intermédiaire indiquait donc que si l'IL-5 joue bien un rôle clé dans le recrutement des éosinophiles, les mécanismes d'élimination de ces éosinophiles de la muqueuse étaient probablement beaucoup plus lents à se mettre en route à ce niveau que dans la lumière bronchique. Malgré tout, un aspect important de cette étude était aussi de démontrer, dans le même groupe de patients, une réduction significative de la matrice extracellulaire, en particulier de protéines telles que le lumican, en partie la ténascine et le procollagène III.24 Ces protéines sont les acteurs majeurs du remodelage bronchique. Cela permet donc d'associer à l'effet favorable de l'anti-IL-5 sur les éosinophiles une compétence dans l'inhibition du remodelage à moyen terme. En effet, de manière assez claire, les mêmes auteurs démontraient que le TGFb sécrété par les éosinophiles était fortement réduit après traitement à l'anti-IL-5. Or le TGFb est l'une des cytokines impliquées en premier chef dans le remodelage bronchique.
En conclusion, ces études ont élargi notre connaissance des effets du traitement par l'anti-IL-5 dans l'asthme. Elles confirment l'importance de l'IL-5 dans le recrutement éosinophilique. En revanche, la vidange muqueuse est plus lente qu'initialement conçu. Malgré tout, un des bénéfices immédiats majeurs, si ce n'est sur l'hyperréactivité bronchique, est la diminution de la déposition de protéines de la matrice extracellulaire. La question qui se pose maintenant est de savoir si un autre inhibiteur de recrutement des éosinophiles devrait être adjoint à l'anti-interleukine 5, tel qu'un antagoniste de l'éotaxine ou du récepteur CCR3. En effet, il ne faut pas oublier que l'éosinophile n'est pas l'unique médiateur inflammatoire de l'asthme, mais que le système est extrêmement redondant, puisque les IgE, les cellules T, les cellules dendritiques, les cellules épithéliales et les myofibroblastes jouent toutes leur rôle dans le réseau pro-inflammatoire.