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Les acquisitions thérapeutiques de l'année 2004 sont :
1. Le traitement séquentiel de l'infection par Helicobacter pylori. Avec ce traitement le taux d'éradication d'Helicobacter pylori atteint 95%.
2. L'utilisation des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 a nettement diminué les effets secondaires des AINS liés à la toxicité gastro-intestinale. Cependant l'indication à un traitement avec des COX-2 est devenue discutable étant donné les effets secondaires de certains COX-2 sur le plan cardiaque. Chez des patients à haut risque de toxicité gastro-duodénale par des AINS, l'alternative est le retour au traitement par un AINS non spécifique associé à un IPP.
Il n'y a que peu de nouvelles études à ce sujet, déjà suffisamment traité ces dernières années.
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ont à nouveau prouvé leur efficacité dans le traitement de la maladie de reflux gastro-sophagien avec sophagite.1-3
La maladie de reflux gastro-sophagien est une affection chronique et récidivante nécessitant souvent plusieurs cures d'IPP. Un IPP prescrit à demi-dose standard (oméprazole 20 mg, lansoprazole 15 mg, pantoprazole 20 mg, rabéprazole 10 mg, ou ésoméprazole 20 mg) permet habituellement de contrôler les symptômes dans la majorité des cas.4,5
Les symptômes de reflux peuvent persister chez une minorité de patients, ceci malgré l'utilisation de hautes doses d'IPP. On met en évidence un reflux (acide ou duodéno-gastrique) chez près de la moitié des patients qui restent symptomatiques ou chez lesquels il persiste une sophagite peptique malgré le traitement IPP.
Le baclofène, agoniste des récepteurs GABA, inhibe la relaxation du sphincter sophagien, la sécrétion gastrique et le reflux gastro-sophagien. Des études cliniques sont attendues pour l'évaluation de son efficacité et de ses effets secondaires (hypotension, faiblesse, anxiété, nausée, etc.) lors de son utilisation à long terme, avant de le proposer lors de la prise en charge du reflux gastro-sophagien.6,7
Le mosapride, agent procinétique développé pour le traitement des patients souffrant de reflux gastro-sophagien, diminue le reflux acide, stimule la vidange gastrique chez les volontaires sains et les patients souffrant de gastroparésie diabétique. Le mosapride diminue le reflux acide et améliore la clairance sophagienne de façon plus modeste que le cisapride mais sans avoir les effets secondaires cardiologiques de ce dernier.
L'influence d'Helicobacter pylori et celle de son éradication dans l'histoire naturelle de la maladie de reflux gastro-sophagien restent controversées.8-10 Chez les porteurs d'Hp souffrant de maladie de reflux, nous ne proposons pas d'éradication systématique, sauf en présence d'une indication concomitante reconnue (ulcère, lymphome, etc.).
Traitement de la phase aiguë
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) constituent le traitement de choix. A doses équivalentes (oméprazole 40 mg, lansoprazole 30 mg, pantoprazole 40 mg, ésoméprazole 40 mg et rabéprazole 20 mg) les IPP ont une efficacité similaire. La durée du traitement est de quatre semaines pour la maladie de reflux légère et de huit semaines pour les cas sévères (stades C et D de la classification de Los Angeles (tableau 1)).
Traitement à long terme
Le traitement d'entretien est indiqué en cas de récidive rapide de la symptomatologie. Un traitement à la demande (oméprazole 20 mg, lansoprazole 15 mg, pantoprazole 20 mg, ésoméprazole 20 mg et rabéprazole 10 mg) est souvent suffisant dans les cas de maladie de reflux légère. En cas de maladie de reflux sévère, un traitement en continu à la dose standard ou à demi-dose est indiqué.
L'sophage de Barrett ou endobrachysophage (EBO) est défini par la substitution de l'épithélium malpighien de l'sophage distal par une métaplasie intestinale (MI). Il s'agit d'un processus précancéreux qui est probablement lié à la maladie de reflux gastro-sophagien.
Le risque de développer un adénocarcinome de l'sophage chez les patients présentant un endobrachysophage varie de 6 à 24% ; ce risque est directement proportionnel à la surface du Barrett.11
En cas d'EBO confirmé par des biopsies, la prise en charge est basée sur trois règles fondamentales :12
1. Traitement du reflux par des IPP : l'atteinte causée par l'acide au niveau de l'sophage augmente la prolifération cellulaire et diminue la différenciation en favorisant ainsi la dysplasie.
2. Surveillance endoscopique du Barrett : celle-ci permet de détecter précocement des dysplasies et de diminuer ainsi le risque de transformation néoplasique (risque 1% par année).
3. Traitement de la dysplasie avant sa transformation en néoplasie.
Plusieurs sociétés de gastro-entérologie et d'endoscopie digestive ont formulé des «guidelines» pour la surveillance de l'EBO. Pour la Société américaine de gastro-entérologie (ASGE), la fréquence des contrôles dépend seulement de la présence de dysplasie et de sa sévérité. Pour la Société française de gastro-entérologie,13 l'extension de la métaplasie est aussi un facteur de risque qui impose une prise en charge différente.13,14
Les études sur une éventuelle influence des inhibiteurs sélectifs des COX-2 sont en stade préclinique. Une étude menée sur des échantillons de biopsies d'un Barrett a montré une diminution de la prolifération cellulaire sous traitement par ces médicaments.15
* Barrett sans dysplasie : contrôle après six mois avec biopsies étagées (à chaque centimètre) aux quatre quadrants. Si la deuxième endoscopie confirme l'absence de dysplasie, un contrôle tous les trois ans est suffisant.
* Barrett avec dysplasie légère : évaluation histologique par un autre pathologiste indépendant. Si le diagnostic est confirmé, une endoscopie de surveillance à six mois est indiquée. En l'absence de progression de la dysplasie, une OGD annuelle est conseillée.
* Dysplasie sévère : évaluation du risque opératoire d'sophagectomie. Si le patient est inopérable, un traitement endoscopique est indiqué.
Le traitement de choix de la maladie de reflux est le traitement aux IPP. Des traitements invasifs ne sont que rarement indiqués vu les excellents résultats et la bonne tolérance du traitement conservateur.
Les techniques endoscopiques incluent des plicateurs endoscopiques qui posent des sutures sous-muqueuses ou transmurales autour du sphincter sophagien inférieur, la procédure de Stretta qui réalise des lésions thermiques minimes dans le muscle du sphincter sophagien inférieur et des techniques d'injection où des produits inertes sont injectés dans la sous-muqueuse de l'sophage inférieur. Il n'existe pas d'études contrôlées concernant l'appareil de suture (Bart's Endocinch ou Wilson-Cook) et les techniques d'injection (Enteryx Boston-Scientific) et ne sont donc pas à recommander.16 Pour l'ablation par radiofréquence (Stretta device, Curon Medical Inc, Calif.) il n'existe qu'une seule étude contrôlée qui révèle une amélioration des symptômes de reflux gastro-sophagien après traitement par radiofréquence.17 L'étude ne démontre pas d'effet quant à la guérison de l'sophagite, pas d'amélioration du reflux acide à la pH-métrie et l'effet sur les symptômes est par conséquent plutôt lié à une certaine dénervation thermique au niveau de la jonction gastro-sophagienne.18 Une excellente revue concernant les traitements endoscopiques a été publiée dans le Gastrointestinal Endoscopy.19
Aucune étude présentant des résultats importants n'a été publiée en 2004.
Le risque de développer un adénocarcinome chez les patients présentant un sophage de Barrett est faible et n'est pas diminué par l'intervention chirurgicale antireflux.20 Un excellent résumé concernant les problèmes précités est publié dans le Gastroenterology.21
Le traitement médicamenteux reste le traitement de choix de la maladie de reflux. La funduplicature reste une option valable chez des patients très jeunes ou en cas de régurgitations importantes. Le traitement endoscopique reste expérimental.
L'infection à Hp constitue la principale cause d'ulcère gastro-duodénal. L'éradication d'Hp permet de guérir la gastrite, d'accélérer la cicatrisation de l'ulcère et de prévenir sa récidive. En cas d'ulcère duodénal Hp+, un traitement éradicateur durant une semaine est suffisant pour obtenir la cicatrisation. En cas d'ulcère gastrique, nous proposons de poursuivre le traitement par IPP jusqu'à guérison de l'ulcère et de vérifier sa cicatrisation ainsi que sa bénignité par une gastroscopie à huit semaines de traitement.
Comparée à une triple thérapie associant pantoprazole (2 x 40 mg/j), clarithromycine (2 x 500 mg/j) et amoxicilline (2 x1 g/j) pendant une semaine, celle associant pantoprazole (2 x 40 mg/j), clarithromycine (2 x 500 mg/j) et métronidazole (2 x 500 mg/j) s'avère plus efficace avec un taux d'éradication de 81 à 85% vs 71 à 72%. La bithérapie associant pantoprazole et clarithromycine ne permet une éradication que dans moins de 50% des cas. Une bithérapie (clarithromycine et métronidazole) sans inhibiteur de la pompe à protons (IPP) permet d'éradiquer 58% des patients.22 Une trithérapie associant gatifloxacine (400 mg/j), amoxicilline (2 x 1 g/j) et rabéprazole à une posologie de 20 ou de 2 x 20 mg/j pendant une semaine montre une efficacité supérieure lorsque l'IPP est prescrit à double dose avec un taux de succès de 92 vs 83%.23 Une trithérapie associant rabéprazole (2 x 20 mg/j), clarithromycine (2 x 250 mg/j) et métronidazole (2 x 500 mg/j) a la même efficacité qu'elle soit prescrite durant quatre ou sept jours avec un taux d'éradication de 81 vs 78%.24 Une étude américaine a démontré qu'une quadruple thérapie associant lansoprazole (2 x 30 mg/j), subsalicylate de bismuth (4 x 464 mg/j), amoxicilline (4 x 2 g/j) et métronidazole (4 x 500 mg/j) pendant un jour aurait une efficacité identique à une trithérapie associant lansoprazole (2 x 30 mg/j), clarithromycine (2 x 500 mg/j) et amoxicilline (2 x 1 g/j) pendant une semaine avec un taux de succès de 95 vs 90%.25 Une étude suédoise réalisée au Vietnam révèle qu'une résistance à la clarithromycine et au métronidazole est retrouvée chez respectivement 1 et 76% des patients. En l'absence de résistance, le traitement d'un jour s'avère aussi efficace que la trithérapie classique.26 Qu'elle soit prescrite durant sept ou dix jours, une triple thérapie associant rabéprazole (2 x 20 mg/j), clarithromycine (2 x 500 mg/j) et amoxicilline (2 x g/j) a une efficacité comparable avec un taux d'éradication de 71 vs 80%. Par contre, un traitement séquentiel associant rabéprazole (2 x 20 mg/j) et amoxicilline (2 x 1 g/j) pendant cinq jours puis rabéprazole (2 x 20 mg/j), clarithromycine (2 x 500 mg/j) et tinidazole (2 x 500 mg/j) pendant cinq jours permet une éradication dans 95% des cas avec une tolérance identique.27 L'efficacité du traitement séquentiel est confirmée par deux études italiennes qui révèlent en plus qu'une réduction de moitié de la dose de clarithromycine (2 x 250 mg/j) ne modifie pas le résultat et que le résultat n'est pas influencé par la présence ou non du gène CagA. Finalement, les auteurs confirment qu'en cas d'ulcère duodénal, le traitement éradicateur seul suffit pour obtenir la guérison.28,29 Une trithérapie intraveineuse durant trois jours (oméprazole, clarithromycine et amoxicilline-acide clavulanique) n'est pas efficace pour éradiquer Hp chez les patients souffrant d'un ulcère gastro-duodénal hémorragique.30 Le choix de l'IPP n'influence pas l'efficacité du traitement.31 Après traitement endoscopique lors d'ulcère hémorragique, l'éradication d'Hp permet de favoriser la cicatrisation de l'ulcère et de prévenir le risque de récidive d'ulcère ainsi que de complication.32 Après guérison d'un ulcère hémorragique et en l'absence de prise d'AINS, l'éradication d'Hp permet d'éviter de prescrire un traitement de maintien par IPP pour prévenir le risque de récidive.33 Une étude espagnole démontre qu'après échec de deux traitements éradicateurs, il n'est pas nécessaire de procéder à des cultures dans la mesure où une stratégie thérapeutique basée sur les différents traitements empiriques étudiés jusqu'à ce jour permet d'obtenir, lors de la troisième tentative, un taux de succès de 71%.34 Les différents traitements sont résumés dans le tableau 2.
L'infection à Hp constitue la principale cause d'ulcère gastro-duodénal. L'éradication d'Hp permet de guérir la gastrite, d'accélérer la cicatrisation de l'ulcère et de prévenir sa récidive. En cas d'ulcère duodénal Hp+, un traitement éradicateur durant une semaine est suffisant pour obtenir la cicatrisation. En cas d'ulcère gastrique, nous proposons de poursuivre le traitement par IPP jusqu'à guérison de l'ulcère et de vérifier sa cicatrisation ainsi que sa bénignité par une gastroscopie à huit semaines de traitement.
L'hémorragie se tarit spontanément dans la majorité des cas. Elle peut toutefois constituer un risque vital pour les autres patients. Le traitement hémostatique endoscopique est efficace. La meilleure technique est celle qui est la mieux maîtrisée par l'opérateur.
Lorsqu'un ulcère présente des stigmates d'hémorragie récente, un traitement combiné associant l'injection d'épinéphrine, la mobilisation du caillot et une thermocoagulation à un traitement antisécrétoire est plus efficace que le traitement antisécrétoire seul en permettant de réduire le risque de récidive (8,7 vs 24,3%), la durée d'hospitalisation (6 vs 8 jours), le nombre de culots érythrocytaires transfusés (2,0 vs 3,0), le recours à d'autres examens endoscopiques (10,1 vs 28,3%), le recours à la chirurgie (5,8 vs 9,4%) et la mortalité à un mois (3,6 vs 7,5%).35 Un examen écho-endoscopique avec Doppler n'apporte pas d'information supplémentaire par rapport à la classification de Forrest (tableau 3) pour définir l'attitude thérapeutique.36 Plusieurs techniques d'hémostase endoscopique ont été développées. L'usage de la coagulation monopolaire seule s'avère plus efficace que le traitement endoscopique associant l'injection d'épinéphrine à la thermocoagulation.37 Après injection d'adrénaline, l'efficacité de la thermocoagulation n'est pas différente que l'on utilise une sonde de 10-Fr ou de 7-Fr.38 L'utilisation de clips hémostatiques est aussi efficace que l'injection d'alcool absolu. La combinaison des deux techniques n'apporte pas de bénéfice supplémentaire significatif.39 Lorsque la visibilité est bonne, le clip hémostatique est un moyen efficace. Par contre, si le site de l'hémorragie est mal visualisable, il faut privilégier l'approche utilisant la thermocoagulation à l'injection d'épinéphrine.40 Après traitement endoscopique, les patients à faible risque de récidive (Forrest Ic à III) peuvent être suivis ambulatoirement.41 Une gastroscopie de contrôle pratiquée seize à vingt-quatre heures après le traitement hémostatique initial permet de réduire le risque de récidive hémorragique.42 L'administration d'octréotide comme traitement adjuvant au traitement hémostatique endoscopique n'apporte pas de bénéfice.43 L'injection sous-cutanée d'érythropoïétine (20 000 UI aux jours 0, 4 et 6) associée à la prescription de fer per os accélère la correction de l'anémie. Après deux semaines, le gain au niveau de l'hématocrite correspond à celui obtenu après transfusion d'un culot érythrocytaire.44
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont responsables d'une morbidité et d'une mortalité importantes liées en particulier à une toxicité gastro-duodénale.
De nombreuses études ont estimé quels facteurs entraînaient un risque augmenté de complications digestives liées à la prise d'AINS. Sur la base d'études épidémiologiques, cinq facteurs de risque principaux ont été identifiés :
* Antécédents d'ulcère ou d'hémorragie digestive.
* Age > 60 ans.
* Dose élevée d'AINS.
* Traitement concomitant de corticoïdes.
* Traitement concomitant d'anticoagulants.
Le rôle d'une infection à Hp dans la pathogenèse des ulcères sur AINS n'est actuellement pas encore clairement défini, mais il y a de plus en plus d'évidences cliniques qu'il est important.45 L'éradication d'Hp avant un traitement de diclofénac a permis de diminuer significativement la survenue d'ulcères chez des patients à haut risque.46 Il n'est toutefois pas encore clair si les patients traités à long terme par des AINS bénéficient de l'éradication d'Hp.47,48 Les auteurs d'un très bon article de revue recommandent le traitement de l'infection avant un traitement aux AINS chez tous les patients avec des antécédents d'ulcère ou de dyspepsie. En cas d'anamnèse d'hémorragie sur ulcère gastro-duodénal ils recommandent le traitement de l'infection et une prophylaxie aux IPP à long terme (aussi long qu'un traitement aux AINS est nécessaire).49
Si l'on tient compte des données cliniques actuelles, voici une approche raisonnable :
* En présence d'un antécédent d'ulcère gastro-duodénal, une infection à Hp devrait être recherchée avant de débuter un traitement d'AINS ou d'aspirine, même à faible dose. Si une infection est présente, la bactérie devrait être éradiquée, même si l'on estime que l'ulcère était secondaire à la prise d'AINS.
* En cas d'anamnèse d'hémorragie sur ulcère gastro-duodénal ils recommandent le traitement de l'infection et une prophylaxie aux IPP à long terme.
* En l'absence d'un antécédent d'ulcère, il n'est actuellement pas recommandé de rechercher une infection à Hp avant de débuter un traitement d'AINS.
L'effet principal des AINS est d'inhiber la cyclooxygénase (COX) et d'empêcher ainsi la transformation d'acide arachidonique en prostaglandines, en prostacyclines et en thromboxanes. Deux iso-enzymes de la COX ont été décrites, la COX-1 et la COX-2. La COX-1 est exprimée de manière variable dans la plupart des tissus et joue un rôle important dans les défenses cellulaires. La COX-2 est une enzyme habituellement indétectable dans la plupart des tissus et est induite en présence d'une inflammation par exemple. L'efficacité et la toxicité d'un AINS dépendent donc du degré d'inhibition des deux iso-enzymes de la COX. Il a été suggéré que l'AINS parfait devrait inhiber l'iso-enzyme inductible COX-2 (en diminuant donc l'inflammation), sans inhiber la COX-1 (en minimisant donc la toxicité). Un tel agent permettrait donc d'avoir une activité anti-inflammatoire maximale sans toxicité, particulièrement gastro-duodénale. Les AINS traditionnels inhibent la COX-1 et la COX-2.
Deux inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont actuellement disponibles en Suisse, le célécoxibe (Celebrex®) et le valdecoxibe (Bextra®). Le rofécoxibe (Vioxx®) a été retiré récemment en raison d'une incidence augmentée d'accidents cardiovasculaires et d'infarctus myocardiques lors d'utilisation à long terme. D'autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2 sont actuellement en cours d'étude. Le parecoxibe est un pro-médicament soluble dans l'eau, métabolisé en valdecoxibe qui pourrait être utile dans l'utilisation parentérale. L'étoricoxibe et le lumiracoxibe seront bientôt disponibles dans notre pays. Ces médicaments ont une sélectivité 200 à 300 fois supérieure pour la COX-2 que pour la COX-1. Leur efficacité analgésique et anti-inflammatoire est comparable à celle des AINS classiques, mais avec une toxicité gastro-duodénale nettement moindre.
Dans une étude publiée récemment comparant le lumiracoxibe avec le naproxène et l'ibuprofène chez 18 325 patients souffrant d'une ostéoarthrite, il a été démontré que les patients sous inhibiteurs sélectifs de la COX-2 présentaient trois à quatre fois moins d'ulcères compliqués que les patients sous AINS classiques (taux de complication après une année de 0,25% sous lumiracoxibe et de 1,09% sous AINS classiques), sans augmentation du taux d'événements cardiovasculaires sérieux.50 Si l'on incluait les patients prenant de l'aspirine, il n'y avait pas de différence d'ulcères compliqués entre les deux groupes.
Chez des patients ayant présenté une hémorragie sur un ulcère, ni l'association d'un AINS avec un IPP ni un inhibiteur sélectif de la COX-2 ne permettent de prévenir la récidive de l'ulcère. Ceci a été démontré dans une étude comparant le célécoxibe avec l'association d'oméprazole et de diclofenac chez des patients ayant présenté une hémorragie sur un ulcère pendant un traitement d'AINS.51 Le taux de récidive d'ulcère était similaire dans les deux groupes après six mois de traitement (18,7% dans le groupe Celebrex® et 25,6% dans le groupe diclofenac plus oméprazole). La récidive d'ulcère était plus fréquente chez les patients signalant une dyspepsie pendant le traitement, chez les patients présentant plusieurs comorbidités et chez les sujets âgés de plus de 75 ans.
L'effet «gastro-protecteur» des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut disparaître lors de la prise concomitante d'aspirine à faible dose, par exemple pour la prévention primaire ou secondaire d'accidents cardiovasculaires ou cérébraux. Dans l'étude CLASS, un taux identique d'ulcères ou d'ulcères compliqués a été observé chez des patients recevant du célécoxibe et de l'aspirine, ou du naproxène (Apranax®) et de l'aspirine.52
Une étude a été effectuée chez plus de 1500 patients ayant 50 ans ou plus et souffrant d'une ostéoarthrite afin d'évaluer la formation d'ulcères sous aspirine à faible dose et d'analyser l'interaction de l'aspirine à faible dose avec les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.53 Il a été démontré qu'après douze semaines de traitement, l'incidence d'ulcères sous aspirine à faible dose n'était pas significativement différente de celle du placebo (7,3% sous aspirine vs 5,8% sous placebo). En cas d'association d'aspirine et de rofécoxibe, le taux d'ulcères était similaire à celui de l'ibuprofène (16,1% sous rofécoxibe plus aspirine vs 17,1% sous ibuprofène), confirmant ainsi les résultats de l'étude CLASS.
Misoprostol : le misoprostol à dose élevée (800 m/j) permet de prévenir la survenue d'ulcères et d'ulcères compliqués sur AINS.54 A cette dose, il entraîne toutefois d'importants effets indésirables digestifs.
IPP : les IPP sont supérieurs au placebo et aux anti-H2 dans la prévention d'ulcères sur AINS, mais ne sont pas plus efficaces que le misoprostol 800 mg/j. Les IPP et le misoprostol ont une efficacité équivalente, mais les effets secondaires du misoprostol sont plus importants que ceux des IPP.55
Anti-H2 : les anti-H2 ne sont pas efficaces à dose standard pour prévenir la survenue d'ulcères sur AINS.
Chez des patients à haut risque de toxicité gastro-duodénale l'indication à un traitement avec des COX-2 est devenue discutable étant donné les effets secondaires de certains COX-2 sur le plan cardiaque. L'alternative est le traitement par un AINS non spécifique associé à un IPP à dose standard durant toute la durée du traitement.
Chez des patients ayant plusieurs facteurs de risque et prenant un AINS non sélectif la dose de l'AINS devrait être la plus faible possible.
Si un patient développe un ulcère sur AINS, celui-ci devrait si possible être interrompu. Il est recommandé de traiter l'ulcère par un IPP, de rechercher et d'éradiquer Hp en cas d'infection par la bactérie. Si la poursuite des l'AINS est nécessaire, un IPP à dose standard devra y être associé durant toute la durée du traitement.