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Les tumeurs neuroendocrines (TNE) des néoplasies endocriniennes multiples représentent la seconde atteinte en fréquence du syndrome de Wermer. On compte 24% de tumeurs à gastrine, 12% de tumeurs à insuline et 14% d'autres tumeurs toutes catégories confondues. L'incidence de cette atteinte duodénopancréatique augmente peu au fil du temps mais s'efface en pourcentage devant les autres types d'atteinte en particulier l'atteinte parathyroïdienne associée au diagnostic génétique. Les tumeurs à gastrine, le plus souvent cliniques sous forme de syndrome de Zollinger-Ellison (Z-E) ont la moins bonne survie des atteintes duodénopancréatiques (78,5 ± 4,0% à dix ans) et contrastent avec les insulinomes de par leur pronostic (92,1 ± 4,6% à dix ans). Ce mauvais pronostic tient à leur potentialité maligne. Glucagonomes, Ppomes, somatostatinomes sont des raretés. La nouveauté épidémiologique tient à la part croissante des tumeurs neuroendocrines «non spécifiques», non sécrétantes, détectées par une imagerie de plus en plus sensible.
Avant d'évoquer les atteintes duodénopancréatiques des néoplasies endocriniennes multiples de type 1 (NEM1), il n'est pas inutile, afin de parler un langage commun, de rappeler quels ont été les critères diagnostiques de la NEM1 et des atteintes duodénopancréatiques qui ont permis de retenir ces cas au Groupe d'étude des néoplasies endocriniennes multiples (GENEM). En effet, depuis la découverte du syndrome, les moyens diagnostiques et leurs progrès ont modifié et modifient encore les critères d'enregistrement. L'incidence des cas de NEM1 ne cesse de croître (fig. 1) et la détection systématique des tumeurs neuro-endocrines du pancréas avant les manifestations cliniques s'intensifie.
Dans sa définition actualisée, le syndrome de Wermer est une affection (mono) ou poly-endocrinienne due à une mutation en 11q13. Il s'agit d'une affection génétique dominante et, fait très important, à pénétrance variable. De plus, dans 10% des cas, aucune notion familiale n'est retrouvée, il s'agit d'un cas a priori isolé, qui, si descendance il y a, devient souvent le premier cas d'une nouvelle famille. Il vaut mieux d'ailleurs parler de cas isolés plutôt que sporadiques, cette dernière dénomination étant utilisée pour la classification des syndromes de Zollinger-Ellison qui peuvent soit s'intégrer dans la NEM1 et sont donc familiaux, soit survenir de façon isolée et sont appelés sporadiques.
La première définition, caricaturale pourrait-on dire de la NEM1 en tant que syndrome, est l'association de deux lésions cardinales parmi les trois atteintes possibles suivantes : hyperparathyroïdie primitive (HPT), tumeur neuroendocrine pancréatique, digestive ou thoracique (TNE), tumeur de l'antéhypophyse (HYP). L'atteinte corticosurrénalienne (CS) est possible mais n'a pas été retenue (jusqu'ici) comme atteinte cardinale. En pratique, elle tend à en avoir le statut, et pousse à la vérification génétique rapide. Il s'agit d'une atteinte corticosurrénalienne et non médullosurrénalienne d'un phéochromocytome comme c'est le cas dans les néoplasies endocriniennes multiples de type 2 ou syndrome de Sipple. Cette définition a l'air simple, surtout s'il existe des antécédents familiaux connus. Pourtant, il n'en est rien. Dans les formes historiques, on inaugurait fréquemment la maladie par un syndrome de Zollinger-Ellison bruyant et récidivant. On dosait la calcémie qui était élevée, le diagnostic était fait. Le tableau clinique, enraciné dans une généalogie parlante, était caricatural. A l'ère des diagnostics biologiques et d'imagerie, des anomalies sont souvent détectées très tôt au cours de l'histoire naturelle du développement tumoral sans pour autant que le patient en soit gêné, sans qu'il soit cliniquement parlant. A l'extrême, il serait possible dans une famille à risque, de faire un diagnostic néonatal par analyse génétique sur un nouveau-né cliniquement sans anomalie. En pratique stricte, il ne s'agit pas d'une NEM1 car, selon la définition puriste, l'atteinte doit être clinique. Cependant, comme bien souvent, les réalités ne nous permettent pas d'être des puristes bien longtemps et nous devons arrondir les angles, faire quelques entorses au règlement si les changements de définitions rendent le syndrome plus conforme aux conséquences de sa prise en charge. Le premier élargissement de la définition touche à l'association d'une mutation reconnue à une seule atteinte cardinale. Par exemple, un cas de tumeur duodénopancréatique associée à une mutation «11q13». Cet élargissement est logique puisque la définition correspond à une situation clinique pathologique nécessitant une prise en charge thérapeutique ou un suivi particulier chez un patient porteur de la «marque de fabrique NEM1».
Le syndrome de Zollinger-Ellison est évoqué cliniquement mais son diagnostic biologique n'est pas toujours évident et requiert les quatre tests de référence (gastrinémie basale et stimulée par la sécrétine, débit acide basal et stimulé par la sécrétine, suivant les critères de «Bichat»), à l'issue desquels le diagnostic est confirmé ou infirmé. En revanche, que dire d'un patient porteur d'une anomalie biologique isolée, comme une gastrinémie à deux fois la normale, éventuellement fluctuante ? Là encore, seuls les quatre tests de référence permettent de confirmer le diagnostic. Dans ce cas, celui d'un diagnostic biologique chez un patient asymptomatique, situation rare, on parlera d'un gastrinome sécrétant mais non d'un syndrome de Zollinger-Ellison qui reste un diagnostic clinique et biologique. Il en sera de même d'un patient porteur d'une tumeur pancréatique asymptomatique duodénale ou pancréatique diagnostiquée par examen morphologique, puis réséquée du fait de sa taille ou de son évolutivité en volume et qui marquerait la gastrine de façon nettement prédominante sans qu'aucune anomalie sécrétoire n'ait été mise en évidence. Il s'agira là encore d'un gastrinome. On compte ainsi 5% de gastrinomes et 95% de Zollinger-Ellison. L'un et l'autre sont retenus comme atteinte cardinale de la NEM1
L'insulinome est d'abord clinique avec ses anomalies biologiques connues. Cependant, la même extension diagnostique que plus haut fait retenir pour insulinome des tumeurs non sécrétantes réséquées marquant en majorité l'insuline. Cette situation peut se rencontrer lors d'une chirurgie pancréatique pour gastrinome, par exemple. Cette tumeur aura pu également être découverte devant une anomalie sécrétoire insulinique non symptomatique. Il n'existe pas pour l'insulinome de différence de dénomination comparable à celle qui existe entre Zollinger-Ellison et gastrinome.
Les glucagonomes, VIPomes, Ppomes, somatostatinomes d'une part sont rarissimes dans la NEM1 et, d'autre part, jamais retenus devant des augmentations sanguines modérées des hormones correspondantes. On exige des signes cliniques patents ou à la rigueur l'ablation d'une tumeur marquant à l'immunofluorescence.
Elles sont légion (fig. 2) dans un pancréas de NEM1. Leur détection est en augmentation constante à l'ère de l'échoendoscopie. On pourrait même dire, qu'à l'âge adulte, un patient NEM1 présente toujours des anomalies dans le parenchyme pancréatique ou sur le duodénum. La question est de savoir à partir de quand une tumeur découverte et suivie par imagerie fait considérer l'atteinte duodénopancréatique comme patente. A l'heure actuelle, il n'y a pas de réponse nette. Dans le registre du GENEM, la présence d'une lésion d'une taille de 5 mm de diamètre à l'échoendoscopie a été retenue.
Les cas enregistrés par le GENEM tendent à être exhaustifs dans l'hexagone français. Ils comprennent également des enregistrements en provenance de la Suisse et de la Belgique francophones. Mille cent quatre vingt un cas prouvés, putatifs ou génétiques étaient en évaluation en avril 2001. Deux cent quatre étaient génétiques et sont donc exclus des études cliniques pour le moment (17%). Quatre cent quarante sept cas (38%) sont à l'étude et selon toute probabilité, la moitié d'entre eux seront retenus comme NEM1 dans les mois qui viennent. Cinq cent trente cas (45%) sont d'authentiques NEM1 documentées cliniquement, biologiquement et souvent génétiquement. On peut y trouver 24% de TNE à gastrine, 12% de TNE à insuline, et 14% d'autres TNE toutes catégories confondues.
Les gastrinomes (5%) et syndromes de Zollinger-Ellison (95%) représentent 128 cas (24%) du registre en juillet 2000. Les TNE à gastrine sont révélatrices de la NEM1 dans 80% des cas. Vingt-six cas ont été diagnostiqués avant 1980, 61 entre 1981 et 1990, et 41 après 1990. Un élément épidémiologique marque cette atteinte : entre 1970 et 1974, 90% des NEM1 présentaient un syndrome de Z-E ou un gastrinome. Entre 1995 et 2000, on en dénombre une part relative de moins de 10%. C'est dire qu'au sein des NEM1 en l'an 2000, les tumeurs à gastrine ont une part relative faible même si leur incidence ne se modifie pas et même si leur gravité potentielle est toujours très actuelle. Il y avait 56% d'hommes contrairement à l'insulinome où les femmes étaient prédominantes. L'âge moyen au diagnostic était de 45 ans. L'hyperparathyroïdie était présente dans 93% des cas. Neuf insulinomes et deux tumeurs non sécrétantes ont été détectés chez des patients opérés du pancréas. Dix-neuf pour cent des patients (n=25) étaient métastatiques au moment du diagnostic (en incluant les métastases ganglionnaires). Neuf patients présentaient des métastases hépatiques synchrones. La chirurgie gastroduodénale, indiquée pour complication ulcéreuse le plus souvent, est restée constante au fil des années autour de 13% mais la part des patients jamais opérés (pancréas ou estomac-duodénum) n'a cessé de croître ( 4% à 48%). La mortalité opératoire a chuté de 5% à une mortalité nulle. La liste très longue des techniques proposées pour guérir chirurgicalement la sécrétion de gastrine est à la hauteur de l'embarras dans la prise en charge de ces patients. La chirurgie n'a pu obtenir une normalisation post-opératoire immédiate de la gastrine que dans un cas sur cinq. Les techniques enlevant au moins la tête du pancréas (duodénopancréatectomies céphaliques et pancréatectomies totales) avaient 86% de guérison mais au prix d'une technique considérée, sauf cas particuliers, comme inacceptable aujourd'hui. Il y a cependant une certaine logique à ces résultats si l'on considère que le gastrinome est avant tout une maladie duodénale et multiple dans la NEM1. Ces opérations mutilantes sont à mettre en balance avec l'efficacité actuelle des antisécrétoires gastriques inhibiteurs de la pompe à protons dont on peut mesurer l'efficacité par tubage gastrique avec mesure du débit acide pour en adapter la dose. Cependant, la compréhension physiologique et anatomique des tumeurs à gastrine dans les NEM1 n'exclut pas dans le futur le développement d'autres techniques chirurgicales plus efficaces qu'auparavant dans le contrôle de la sécrétion acide. Toutes autres sont les indications pour métastases en particulier hépatiques ou pour tumeur pancréatique dont la taille et l'évolutivité font craindre une dissémination.
En 1996, quarante-quatre insulinomes sur 324 NEM1 alors enregistrées ont été évalués (14%). L'insulinome arrive ainsi en seconde place dans les TNE duodénopancréatiques.11-18Là encore, son incidence est stable au fil du temps mais sa part relative au sein des NEM1 s'abaisse de 20 à 6%. Contrairement aux TNE à gastrine, il existait une prédominance féminine (64%) et un âge de diagnostic de 35 ans, soit dix ans plus jeune que le gastrinome. L'hyperinsulinisme était symptomatique dans 91% des cas. L'hyperparathyroïdie était présente dans 93% des cas. Dans six cas (13%), l'insulinome semblait malin en raison de métastases hépatiques ou ganglionnaires mais en pratique, quatre cas tenaient leur malignité au VIPome ou au gastrinome associé. Les patients ont été guéris dans 61% des cas mais trois cas n'ont pas été opérés. L'intervention la plus fréquente a été la pancréatectomie subtotale plus ou moins associée à des énucléations céphaliques.
Les glucagonomes, VIPomes, Ppomes, somatostatinomes représentent respectivement six cas, trois cas ainsi qu'un cas de Ppome et de somatostatinome. Autant dire qu'il est difficile de dégager des caractéristiques cliniques notables. Il faut signaler cependant l'agressivité métastatique d'un des cas de VIPome.
Les autres TNE non sécrétantesreprésentent 39 cas (7%). Ces tumeurs sont en augmentation d'incidence et en augmentation relative (fig. 2). Elles ne sont pas sécrétantes, souvent non opérées et, quand elles le sont, ne sont pas particulièrement spécifiques. Leur immunomarquage est mixte. Ce sont ces nouvelles tumeurs créées par les examens morphologiques de plus en plus fins. A citer la découverte fortuite d'un cas d'adénocarcinome pancréatique.
Au sein des NEM1, et à dix ans, les TNE à gastrine survivent moins longtemps (78,5 ± 4,0% versus 88,2 ± 3,2%, p = 0,0013), les TNE à insuline non significativement plus longtemps (92,1 ± 4,6% versus 83 ± 2,8%, p = 0,167) ce qui peut sembler paradoxal mais il s'agit d'analyse univariée. Les autres TNE duodénopancréatiques semblent marquer un handicap de survie mais non significatif (p = 0,5) par rapport aux autres cas de NEM1. Dans le cas des tumeurs à gastrine, il est intéressant de constater que peu de covariables influencent cette survie en particulier ni le sexe, ni la période d'étude, ni la chirurgie sur le pancréas ou l'organe cible. En revanche, le pronostic est moins bon en cas de métastase et chez les patients de plus de 40 ans ce qui est assez banal même dans la population générale.
La présentation clinique des NEM1 s'allège au fil du temps en ce sens qu'il s'agit plus souvent maintenant de cas d'hyperparathyroïdie survenant dans un contexte familial et génétique connu de NEM1. Ainsi, l'incidence et la prévalence des NEM1 augmentent. L'incidence des tumeurs duodénopancréatiques croît lentement et sa part relative diminue. Les données de registre conduisent à rappeler que la vigilance est de mise en particulier pour les TNE à gastrine dont la survie est significativement plus courte. Les hypoglycémies de l'insulinome peuvent être graves, le problème de la prévention des métastases hépatiques des gastrinomes n'est pas résolu et détermine le pronostic des TNE duodénopancréatiques. Le traitement de la sécrétion acide fait toujours l'objet de débats et le diagnostic biologique de l'hypersécrétion gastrinémique est exigeant.