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Wir verfolgen in diesem Projekt einen kombinatorischen Ansatz um die Wirkstoffentwicklung bei Retinitis pigmentosa zu beschleunigen. Retinitis pigmentosa ist eine angeborene Netzhauterkrankung mit einer vergleichsweisen hohen Anzahl an Neuerkrankungen ohne verfügbare Behandlung. Die Aktivität der sogenannten Cyclisch-Nucleotid-gesteuerte (CNG) Kanäle in den Stäbchenzellen der Netzhaut bilden eine wichtige molekulare Grundlage für Retinitis pigmentosa, weshalb hochspezifische, wirksame CNG-Kanalblocker benötigt werden. Wir wollen die molekulare Struktur von CNG-Kanalmolekülen, die an existierende Kanalblocker gebunden sind, mittels Kryo-Elektronenmikroskopie (EM) lösen, um die Bindung der Blocker an die Kanäle zu entschlüsseln. Parallel dazu führen wir eine pharmakologische Charakterisierung der Blocker durch ex vivo und elektrophysiologische Experimente in Maus-modellen für degenerative Netzhauterkrankungen durch. Dies wird uns ermöglichen, die Struktur mit den funktionellen Eigenschaften in Beziehung zu setzen und den Weg für ein strukturbasiertes Wirkstoffdesign zu ebnen. Die beiden am Projekt beteiligten Labore sind auf die strukturelle Bestimmung von Proteinkomplexen mittels Kryo-EM beziehungsweise auf in-vivo- und ex-vivo-Untersuchungen von Netzhautpathologien spezialisiert. Angesichts der Tatsache, dass CNG-Kanäle zu einem immer wichtigeren Wirkstoffziel in sensorischen und nicht sensorischen Geweben werden, wird die Bedeutung der Studie weit über das Gebiet der degenerativen Netzhauterkrankungen hinausgehen.