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Le lupus érythémateux disséminé (LED) est associé dans plus de la moitié des cas à une atteinte respiratoire qui peut se présenter comme une manifestation initiale ou plus tardive de la maladie. La plus fréquente est la pleurésie lupique qui fait partie des critères diagnostiques du LED. Parmi les autres complications pulmonaires non infectieuses, nous discuterons dans cet article de la pneumonie lupique aiguë, la pneumopathie chronique interstitielle, l'hypertension pulmonaire, l'hémorragie pulmonaire, la bronchiolite oblitérante avec pneumonie oblitérante, l'hypoxémie aiguë réver-sible et la dysfonction diaphragmatique.
La plupart des patients souffrant de lupus érythémateux disséminé (LED) présentent, au cours de leur maladie, une atteinte respiratoire dont la plus fréquente est la pleurésie (un des onze critères diagnostiques reconnus par l'American Rheumatism Association).1 Les manifestations respiratoires que l'on observe dans le LED concernent aussi bien le parenchyme pulmonaire que la plèvre, la vascularisation pulmonaire, les voies aériennes ou la musculature respiratoire, et ceci isolément ou simultanément. Elles peuvent précéder les autres manifestations du LED ou survenir à n'importe quel moment au cours de la maladie. Le spectre clinique s'étend des formes asymptomatiques à des atteintes parfois fatales.2Il faut garder à l'esprit qu'une pneumopathie se développant chez un patient lupique doit faire évoquer en premier lieu une infection banale ou opportuniste dans le cadre d'un traitement immunosuppresseur. Cet aspect ne sera toutefois pas discuté dans le cadre de cet article, de même que les pneumopathies d'origine médicamenteuse. Cette revue se-ra orientée sur les principales manifestations respiratoires directement liées au LED (tableau 1).
L'atteinte pleurale est la manifestation respiratoire la plus fréquente du LED et s'observe chez 17-60% des patients. Elle est rarement isolée et apparaît généralement lors d'une poussée évolutive, ou parfois comme une manifestation initiale de la maladie. La clinique est non spécifique et comprend douleurs thoraciques souvent accompagnées de dyspnée, toux et fièvre. Bien que l'atteinte pleurale puisse rester sans traduction radiologique (pleurite sèche), elle s'accompagne généralement d'un épanchement pleural unilatéral (fig. 1) ou le plus souvent bilatéral.
Le liquide pleural est typiquement un exsudat séro-fibrineux ou séro-sanguinolent, contenant quelques centaines d'éléments cellulaires. La répartition leucocytaire montre une prépondérance de neutrophiles ou de lymphocytes T selon qu'il s'agit d'un épanchement aigu ( 1 semaine).3 La glycopleurie et le pH sont normaux, et les LDH sont généralement comprises entre 200 et 500 UI/l. L'évaluation la plus utile au diagnostic semble être la mesure des anticorps antinucléaires (ANA) dans le liquide pleural, dont l'immunofluorescence révèle typiquement une coloration homogène. Un taux > 1/320 ou un rapport liquide pleural/sérum > 1 semble être caractéristique d'une localisation pleurale de la maladie. La recherche dans le liquide pleural d'autres marqueurs tels que cellules LE, taux d'immunoglobulines et du complément est d'un intérêt limité en raison d'un manque de sensibilité (cellules LE) et de spécificité (immunoglobulines, complément).4
La corticothérapie (0,5-0,7 mg/kg/j) entraîne une résolution rapide des symptômes, un peu plus lente de l'épanchement. Il est rare de devoir procéder à un drainage et dans les cas réfractaires à la corticothérapie, une pleurodèse au talc peut se révéler efficace.
La pneumonie lupique aiguë s'exprime cliniquement comme une pneumonie infectieuse et sa prévalence est estimée à 1-4%.5 L'apparition d'une pneumonie lupique ou d'une exacerbation pendant la grossesse et le post-partum n'est pas rare. Une détresse respiratoire peut survenir dans les cas sévères, parfois réfractaire au traitement immunosuppresseur, et conduire à une issue fatale. La pneumonie lupique aiguë se caractérise par un début brutal avec dyspnée, toux, fièvre, douleur pleurétique et parfois hémoptysies. L'hypoxémie est fréquente. L'examen radiologique montre des infiltrats acinaires uni- ou bilatéraux, prédominant aux bases, accompagnés parfois d'épanchements pleuraux. Cet aspect n'est bien sûr pas spécifique et se rencontre aussi dans la pneumonie infectieuse et l'hémorragie alvéolaire. Ce n'est donc qu'après exclusion de ces deux diagnostics (culture et analyse du liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA), traitement antibiotique empirique) que celui de pneumonie lupique aiguë peut être retenu. L'histologie pulmonaire est non spécifique et inclut une inflammation, des hémorragies et nécroses alvéolaires, un épaississement des membranes basales, une pneumonie interstitielle et des thromboses capillaires.
En raison de sa rareté, il n'existe pas d'étude contrôlée relative au traitement de la pneumonie lupique aiguë. Les corticostéroïdes à hautes doses (1-2 mg/kg/j de prednisone) représentent le traitement de première intention. En cas de non-réponse, des «pulses» de méthylprednisolone (0,5-1 g/j pendant 3-5 jours) suivis de prednisone 1 mg/kg/j sont administrés. En l'absence d'amélioration significative, l'administration d'azathioprine, de cyclophosphamide, de méthotrexate (mais toxicité pulmonaire) ou/et des séances de plasmaphérèses doit être discutée.
La prévalence de l'hémorragie alvéolaire dans le LED est d'environ 2% mais représente 22% des hospitalisations dues à une atteinte pulmonaire dans le cadre d'un LED. Son expression clinique est variée, allant de la forme chronique paucisymptomatique à la forme suraiguë sévère. Sa mortalité est élevée (25-50%) et la plupart des patients décèdent dans les premiers jours après le début des symptômes.6,7 Elle se caractérise par un début brutal avec dyspnée et toux, parfois associées à de la fièvre. Les hémoptysies ne sont présentes que dans environ 50% des cas lors de l'atteinte initiale. L'image radiologique montre des infiltrats acinaires bilatéraux diffus, hétérogènes, prédominant généralement dans les lobes inférieurs. L'hypoxémie est sévère et réfractaire, si bien que plus de 50% des patients nécessitent une ventilation mécanique.
Les caractéristiques biologiques fréquemment rencontrées sont une baisse de l'hématocrite (7-10% en moyenne), une hypocomplémentémie et un taux élevé d'anti-ADN. Une atteinte rénale semble être plus fréquente chez les patients lupiques qui développent une hémorragie alvéolaire. Environ un tiers des cas présente concomitamment une infection pulmonaire (virale, bactérienne, opportuniste).
Le diagnostic d'hémorragie alvéolaire repose sur la clinique, l'analyse du LBA (présence de sang, hémosidérophages) et parfois sur l'histologie (biopsies transbronchiques ou chirurgicales). L'image histologique ressemble à celle de la pneumonie lupique aiguë et peut révéler également une vasculite des petites artères (microangéite) et des capillaires pulmonaires (capillarite).6 Des dépôts de C3, d'IgG et de complexes immuns sont parfois présents dans les parois alvéolaires. En raison d'une certaine analogie entre la pneumonie lupique et l'hémorragie alvéolaire, il est possible que ces manifestations pulmonaires représentent deux expressions d'un même processus inflammatoire alvéolo-capillaire.8
Il n'existe pas d'étude randomisée définissant une stratégie thérapeutique. Les corticoïdes à hautes doses («pulses» de méthylprednisolone 0,5-1 g/j pendant 3-5 jours, puis prednisone à
1 mg/kg/j) représentent le traitement de première intention. L'association de cyclophosphamide pourrait améliorer la survie.7La plasmaphérèse a été utilisée, par analogie avec le syndrome de Goodpasture, avec succès dans quelques cas rapportés. Le traitement est parfois complexe si l'hémorragie alvéolaire coexiste avec un syndrome des anticorps antiphospholipides nécessitant une anticoagulation.
La pneumopathie interstitielle chronique du LED est moins fréquente et moins sévère que celle associée à d'autres connectivites telles que la sclérodermie et la polyarthrite rhumatoïde. Sa prévalence se situe aux alentours de 3-13%, allant jusqu'à 24% -33%, sur la base de critères radiologiques (en particulier le CT-scan en haute résolution).9 Elle peut se présenter comme une complication chronique d'une pneumonie lupique ou apparaître à bas bruit. La pneumonie interstitielle se traduit par une dyspnée progressive et une toux croissante évoluant pendant plusieurs semaines. Elle est rarement sévère mais s'accompagne généralement de signes d'atteintes multiviscérales. L'image radiologique montre une atteinte interstitielle prédominant aux bases, pouvant s'accompagner d'une ascension des coupoles diaphragmatiques et d'un épanchement pleural (fig. 2a et 2b). Les épreuves fonctionnelles montrent un syndrome restrictif avec abaissement de la DLCO et une hypoxémie. Il n'y a pas de critères biologiques prédictifs du développement d'une pneumopathie interstitielle et l'histologie est non spécifique.
Il existe peu de données sur le traitement optimal de la pneumopathie interstitielle chronique liée au LED. Une corticothérapie est en principe introduite dans le but de freiner l'évolution vers une fibrose pulmonaire. Comme dans d'autres atteintes d'organes, le cyclophosphamide représente une alternative intéressante.10Les critères de réponse sont la mesure de la DLCO, la capacité pulmonaire totale, et la radiologie (CT-scan à haute résolution).
La BOOP est caractérisée par des bouchons de tissu fibreux dans les bronchioles respiratoires, les canaux alvéolaires et les alvéoles, en général associés à une réaction inflammatoire des bronchioles et du parenchyme avoisinant. La BOOP se manifeste par une toux, en général avec dyspnée, un état fébrile, des infiltrats pulmonaires, et une hypoxémie. Elle peut être idiopathique ou représenter une réaction stéréotypée à différentes agressions pulmonaires d'origine infectieuse, toxique, ou encore liée à des maladies inflammatoires (polymyosite, sclérodermie, arthrite rhumatoïde).11 Quelques cas rapportés dans la littérature montrent que la BOOP peut se manifester au cours du LED12 ou faire partie des manifestations initiales.13Le diagnostic définitif ne peut se faire que par l'étude histo-logique du tissu qui est parfois nécessaire lorsqu'il existe un infiltrat pulmonaire persistant d'origine indéterminée. Le traitement consiste en corticostéroïde systémique à raison de 1 mg/kg/j pour débuter puis à doses dégressives sur plusieurs mois en fonction de la réponse clinique.
Ce syndrome, de prévalence encore indéterminée et de cause peu claire, est caractérisé par des douleurs thoraciques, une dyspnée, une hypoxémie avec trouble des échanges gazeux (augmentation de la différence alvéolo-artérielle d'oxygène et abaissement de la DLCO), un abaissement de la capacité vitale, une augmentation du C3a et une image radiologique normale. Les corticoïdes entraînent une résolution rapide et complète des différentes anomalies objectivées.14
L'association entre hypertension pulmonaire (HTP) et LED est connue depuis plusieurs décennies et la prévalence a été estimée entre 5 et 14%. Cependant, l'utilisation de l'échographie cardiaque associée au Doppler a permis de mieux évaluer la prévalence de l'HTP. Dans un collectif de 36 patients souffrant d'un LED et suivis pendant cinq ans, la prévalence de l'HTP (définie par une pression artérielle pulmonaire systolique (PAPs) >30 mmHg) a passé de 14% initialement à 43% au terme du follow-up.15 Cette étude suggère que l'HTP de type primaire est plus fréquente qu'initialement estimée.
L'HTP peut être une manifestation initiale du LED16,17 ou survenir au cours de la maladie. Différentes études suggèrent que dans la majorité des cas, l'HTP se manifeste sans lésions pulmonaires préexistantes, ni évidence de maladie thrombo-embolique, et donc plutôt comme une forme primaire. Cependant, la présence d'anticorps antiphospholipides (anticoagulant lupi-que, anticardiolipines) dans le cadre du LED est associée à un risque accru de phénomènes thrombo-emboliques et d'embolies pulmonaires pouvant entraîner des HTP secondaires parfois sévères.18 Une atteinte de type maladie veino-occlusive a été occasionnellement observée dans le LED.17 L'HTP peut être également secondaire aux atteintes parenchymateuses telles qu'observées au cours de la pneumopathie inter-stitielle chronique.
Du point de vue histopathologique, il n'y a pas de différence significative entre l'HTP primaire et celle associée au LED, et la vasculite pulmonaire est rare. L'étiologie de l'hypertension n'est pas connue, mais la réponse au traitement immunosuppresseur dans certains cas est suggestive d'une composante inflammatoire. Certaines études19 ont rapporté une fréquence environ deux fois plus élevée d'anticorps antiphospholipides chez des patients souffrant d'HTP associée au LED par rapport à des patients LED sans HTP ce qui suggère que ces anticorps pourraient jouer un rôle dans la pathogénie de l'HTP, même lorsqu'il n'existe pas de maladie thrombo-embolique associée. D'autre part, le phénomène de Raynaud est deux fois plus fréquent chez les patients lupiques présentant une HTP (40 vs 75%),15 ce qui signifie qu'il existerait une composante vasospastique pulmonaire chez ces patients. A relever que l'HTP avec phénomène de Raynaud est associée à une diminution de la survie.
Le traitement consiste en l'administration de vasodilatateurs (PGE1, prostacycline, anticalcique) sur le même principe que l'HTP, en association avec une anticoagulation lorsque l'HTP est sévère. Un traitement immunosuppresseur sous forme de «pulses» de corticostéroïdes (0,51 g/j pendant 3 à 5 jours) suivis de prednisone
1 mg/kg/j à doses lentement dégressives, associé ou non à un autre immunosuppresseur (mizoribine, analogue de l'azathioprine), s'est révélé efficace dans certains cas.17,20 L'utilisation de faibles doses de stéroïdes associées à «des pulses» de cyclophosphamide peut également être bénéfique.16 En dernier recours, une transplantation pulmonaire ou cardio-pulmonaire peut se justifier.16
Parmi les patients souffrant d'un LED, 25-30% présentent un syndrome restrictif sans évidence de lésions intraparenchymateuses. Habituellement, la radiographie montre de petits volumes pulmonaires (d'où le nom shrinking lung, littéralement poumon rétréci) et une surélévation des coupoles diaphragmatiques.21,22 Une analyse de la fonction diaphragmatique par mesure de la pression transdiaphragmatique (ballonnet intra-sophagien et intragastrique) a permis de démontrer qu'il existait chez ces patients une dysfonction du diaphragme. L'origine de cette faiblesse musculaire n'est pas connue. Elle ne semble pas toucher d'autres muscles respiratoires et n'est pas secondaire à une myopathie cortisonique ou à une atteinte des nerfs phréniques.21 Cliniquement, ces patients peuvent être asymptomatiques ou présenter une dyspnée parfois sévère et habituellement une orthopnée. Sur le plan fonctionnel, hormis le syndrome restrictif, on observe une diminution des pressions inspiratoires et expiratoires, ainsi qu'un abaissement de la DLCO qui se corrige lorsque rapportée au volume alvéolaire.
Sur la base de plusieurs cas rapportés dans la littérature, on peut recommander un traitement de corticostéroïdes à raison de 0,5-1 mg/kg/j associé à de la théophylline et des b2 mimétiques en raison de leur effet bénéfique sur la fonction diaphragmatique. Il semble que l'évolution de cette atteinte diaphragmatique tende à se stabiliser.
Des atteintes laryngées sous formes d'ulcérations et de paralysie des cordes vocales ont été décrites, entraînant parfois des obstructions extrathoraciques sévères.23 Des nodules pulmonaires cavitaires ont également été rapportés.8
Le LED est fréquemment associé à des atteintes pulmonaires diverses, isolées ou combinées. Afin d'attribuer une manifestation pulmonaire au lupus, il est crucial d'éliminer en premier lieu un processus infectieux, notamment lorsqu'il existe un infiltrat alvéolaire. Le traitement de choix consiste en l'administration de corticostéroïdes souvent à hautes doses et parfois associés à d'autres immunosuppresseurs, en particulier le cyclophosphamide.