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57jähriger Mann, neudiagnostizierter Diabetes Typ 2, übergewichtig (BMI 29 kg/m2), Blutzuckerwerte zwischen 8 und 14 mmol/l ohne Therapie.
Frage : Soll man hier direkt mit einem der neuesten Antidiabetika beginnen ?
64jährige Frau, bisher behandelt mit Metformin 2 x 1 g/Tag und einem Sulfonylharnstoff in maximaler Dosierung. Leicht übergewichtig (BMI 28 kg/m2), Blutzuckerwerte in den Selbstmessungen permanent über 10 mmol/l, HbA1c bei 10.5%.
Frage : Was setze ich als nächstes ein ?
58jährige Mann, Postautochauffeur, bisher behandelt mit Metformin 2 x 1 g/Tag, deutlich übergewichtig (BMI über 30 kg/m2), HbA1c bei 7.8%, hatte vor 3 Jahren einen Myokardinfarkt, möchte um jeden Preis Hypoglykämien vermeiden (Beruf) und keinesfalls an Gewicht zunehmen.
Frage : Was setze ich als nächstes ein ?
Die Entwicklung verschiedener neuer oraler Antidiabetika in den letzten Jahren hat das Spektrum der Therapiemöglichkeiten beim Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) klar erweitert. Mit den Biguaniden, Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Glitazonen, α-Glucosidase-Inhibitoren und DDP-4-Hemmern stehen mittlerweilen sechs verschiedene Substanzgruppen für die orale Therapie zur Verfügung. Die grosse Auswahl erleichtert umgekehrt nicht unbedingt die Wahl des für den einzelnen Diabetiker richtigen Medikaments. Unbestritten – aber in der Praxis nicht einfach umzusetzen – ist die Empfehlung, dass jede medikamentöse Therapie immer von Lifestyleänderungen begleitet werden soll (Ernährung und körperliche Aktivität). Zudem bleibt – trotz der Vielzahl an Medikamenten – der T2DM auch heute noch eine chronische, langsam fortschreitende Erkrankung ohne definitive Heilung. Präventive Massnahmen zur Verhinderung des T2DM sind deshalb wichtig. Im Folgenden findet sich eine kurze Zusammenfassung der heute in der Schweiz verfügbaren oralen Antidiabetika (Übersicht in Tabelle 1), gefolgt von einem möglichen Algorithmus zu deren Einsatz. Grundsätzlich kann vorweggenommen werden, dass alle verfügbaren oralen Antidiabetika isoliert für sich eine Verbesserung des HbA1c um ca. 1% erzielen.
Einzige aktuell aus dieser Stoffgruppe verwendete Substanz ist Metformin, welches die hepatische Gluconeogenese reduziert und so primär die Nüchternblutzuckerwerte absenkt.1 Parallel dazu wird aber auch die Glucoseaufnahme in die Muskel- und Fettzellen verbessert. Aufgrund seiner sicheren Wirkungsweise und langjähriger klinischer Erfahrung ist Metformin orales Antidiabetikum der ersten Wahl.2 Metformin kann beim T2DM mit allen anderen oralen Antidiabetika und mit Insulin kombiniert werden. Im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen und Glitazonen führt Metformin nicht zu einer Gewichtszunahme und als Monotherapie nicht zu Hypoglykämien. Mögliche Nebenwirkungen sind vor allem Durchfall, Blähungen und eine gewisse Nausea, welche bei langsamer Dosissteigerung aber seltener auftreten. Metformin sollte möglichst in der Zieldosis von 2 x 1 g/Tag verabreicht werden. Die gefürchtete Laktatazidose ist bei Beachtung der Kontraindikationen (eingeschränkte Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, schwere Infektionen, schwere Hepatopathie) glücklicherweise höchst selten. Das Risiko kann zusätzlich reduziert werden, wenn Metformin vor Gabe von i.v. Röntgenkontrastmittel sowie vor Operationen temporär sistiert wird.
Alle Sulfonylharnstoffe stimulieren die β-Zelle zur Insulinausschüttung. Es kommt primär zu einer Senkung der postprandialen Blutzuckerwerte, die Nüchtern-Blutzuckerwerte werden typischerweise weniger beeinflusst. Sulfonylharnstoffe können entsprechend beim T2DM mit verbleibender β-Zell-Funktion eingesetzt werden, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Biguaniden, Glitazonen, β-Glucosidase-Hemmern oder der neuen DPP-4 Hemmern. Als Nebenwirkung stehen die Hypoglykämien im Vordergrund. Das Risiko ist abhängig von der Wirkdauer der Medikamente sowie von medikamentösen Interaktionen und Einschränkungen in der Ausscheidung der Sulfonylharnstoffe. Als Kontraindikationen für den Einsatz von Sulfonylharnstoffen gelten Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Stillzeit und Hepatopathie.
Die Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie empfiehlt angelehnt an internationale Empfehlungen in ihren aktuellen Richtlinien2 das folgende Vorgehen, welches auch in der Abbildung 1 zusammengefasst ist : Primär soll immer (wenn möglich und verträglich) mit Metformin begonnen werden. Als Zusatztherapie zu Metformin sind grundsätzlich Sulfonylharnstoffe (oder bei schlechter Diabeteskontrolle direkt langwirksames Insulin) empfohlen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion können Glinide als Alternative zu den Sulfonylharnstoffen gegeben werden. Glitazone können in ausgewählten Situationen (z.B. bei schwerer Insulinresistenz oder Hypoglykämiegefahr) als zweite Wahl nach Metformin erwogen werden. Gleiches gilt für die neuen Antidiabetika der Inkretingruppe (Gliptine oder GLP-1-Analoga), insbesondere mit Blick auf die günstigen Effekte letzterer aufs Gewicht.
Ausgewählte Situationen : Vermeiden von Hypoglykämien, Gewichtszunahme ; eingeschränkte Nierenfunktion, ausgeprägte Insulinresistenz.
Glinide führen wie die Sulfonylharnstoffe zu einer erhöhten Insulinsekretion der β-Zelle. Da die daraus folgende Insulinsekretion im Vergleich zu den Sulfonylharnstoffen rascher und kürzer ist, beeinflussen Glinide insbesondere die postprandiale Hyperglykämie und wirken weniger auf den Nüchternblutzucker. Glinide können bei T2DM als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin, Glitazonen und α-Glucosidase-Hemmer eingesetzt werden. Kontraindikationen sind Schwangerschaft, Stillzeit und schwere Niereninsuffizienz.
Die Glitazone wirken über den sog. Peroxisome-Proliferator-Aktivated Receptor γ (PPARγ) als Insulinsensitizer und reduzieren vor allem die periphere Insulinresistenz. Sie senken sowohl die Nüchtern- als auch die postprandialen Blutzukkerwerte. Während beide verfügbaren Präparate (Rosiglitazon und Pioglitazone) das HbA1c vergleichbar senken, ist ihr Effekt auf die Lipidwerte unterschiedlich und scheint günstiger für Pioglitazone.3 Unklar ist, ob dieser Unterschied für das erhöhte kardiovaskuläre Risiko verantwortlich ist, welches kürzliche Studien für Rosiglitazone gezeigt haben.4 Beide Medikamente führen zu einer Gewichtszunahme, einerseits durch Vermehrung des subcutanen Fettgewebes, andrerseits auch durch Flüssigkeitsretention mit Ausbildung von peripheren Oedemen, was eine Herzinsuffizienz verstärken kann. Die Glitazone können als Monotherapie oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Gliniden, Metformin, Gliptinen oder Insulin eingesetzt werden. Bezüglich der Kombinationstherapie mit Insulin ist aufgrund einer erhöhten Inzidenz von Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Entsprechend sollten Glitazone bei Patienten mit Insulintherapie und Herzinsuffizienz NYHA III-IV nicht eingesetzt werden. Zudem zeigen neuere Studien bei postmenopausalen Frauen vermehrt osteoporotische Frakturen unter Glitazonen.5,6 Insgesamt müssen aufgrund dieser neueren Daten die Vorteile der Glitazone (kein Hypoglykämierisiko) bei der Indikationsstellung sicherlich gegen die potenziellen Nachteile abgewogen werden.a
Die Präparate dieser Gruppe (Acarbose und Miglitol) verzögern die Resorption von Glucose aus dem Darm, was primär zu einer Verbesserung der postprandialen Blutzuckerwerte führt. Sie können beim T2DM mit allen anderen oralen Antidiabetika und sowie Insulin kombiniert werden. Kontraindikationen sind die schwere Niereninsuffizienz, Schwangerschaft, Stillzeit und chronische Darmerkrankungen. Als Nebenwirkungen sind Flatulenz und Diarrhoe Gründe dafür, dass diese Präparate hierzulande eher wenig eingesetzt werden.
Klassisch für den T2DM ist eine gegenüber Gesunden verzögerte initiale prandiale Insulinausschüttung mit erhöhten postprandialen Blutzuckerwerte als Konsequenz. Mitverantwortlich für die rasche Insulinausschüttung nach dem Essen beim Gesunden sind sog. Inkretinhormone, wobei der wichtigste Vertreter das Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) ist. GLP-1 wird nahrungsabhängig aus Zellen des Darms ausgeschüttet und regt die β-Zellen zur Insulinsekretion an, während es gleichzeitig die α-Zellen (Glucagonausschüttung) hemmt. Die Inkretine werden rasch durch die Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) abgebaut. Beim T2DM ist diese Inkretinbildung reduziert.7 Zwei therapeutische Ansätze sollen den bei T2DM verminderten Inkretineffekt wieder herstellen : einerseits sog. GLP-1-Analoga (Exenatide und Liraglutide) und andererseits die sog. Gliptine (Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin), welche die DDP-4 hemmen und damit zu höheren GLP-1-Spiegeln führen. Die DPP-4-Hemmer (Gliptine) können in Tablettenform eingenommen werden und verbessern sowohl die Nüchtern- wie auch die postprandialen Blutzuckerwerte. Die Wirkung der Gliptine ist glucoseabhängig, so dass es bei einer Monotherapie nicht zu Hypoglykämien kommt. Zudem sind sie gewichtsneutral. Selten treten als Nebenwirkungen Nausea, Bauchschmerzen und Erhöhung der Leberwerte auf. Möglich sind Kombinationstherapien mit Metformin und Sulfonylharnstoffen sowie präparateabhängig auch mit Glitazonen. Gliptine sind jedoch in der Schweiz aktuell nicht zur Kombination mit Insulin zugelassen. Kontraindikationen sind Schwangerschaft, Stillzeit und Transaminasenerhöhung sowie (präparateabhängig) die Niereninsuffizienz. Exenatide (Byetta) und Liraglutide (Victoza) gehören zu den GLP-1-Analoga und müssen beide subcutan gespritzt werden, weshalb hier nicht auf sie eingegangen wird. Obwohl die Inkretine gegenüber oralen Antidiabetika Vorteile aufweisen (Hypoglykämierisiko, Gewichtsverlauf), so ist doch generell zu beachten, dass noch keine Langzeitdaten vorliegen und die Medikamente deshalb zurückhaltend, unter regelmässigen Kontrollen und in ausgewählten Fällen eingesetzt werden sollten (Abbildung 1).