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Plus de 40% des admissions hospitalières liées aux effets indésirables des médicaments chez les personnes âgées sont attribués à la warfarine ou aux antidiabétiques oraux (ADO), comme les sulfonylurées. Malgré la présence d’arguments pharmacocinétiques (par exemple, potentialisation de l’effet hypoglycémique des sulfonylurées via un effet agoniste compétitif de la warfarine pour le site de liaison sur les protéines plasmatiques, compétition via le cytochrome hépatique CYP2CP),1 les études d’interactions médicamenteuses entre warfarine et sulfonylurées chez la personne âgée sont limitées. Une étude de cohorte rétrospective utilisant des données Medicare aux Etats-Unis a évalué l’association entre l’utilisation de warfarine et le taux d’admission (urgences ou hospitalisations) dues à une hypoglycémie chez des patients de 65 ans et plus, diabétiques de type II sous sulfonylurées.2
La cohorte consistait en 456918 participants diabétiques de type II sous sulfonylurées (glipizide, glimépiride), dont 15% recevaient également de la warfarine. Les analyses ont montré une très discrète association positive entre l’utilisation de warfarine et le taux d’admission pour hypoglycémie (odds ratio ajusté: 1,22; IC 95%: 1,04‑1,42). Mais de façon intéressante, cette association était plus fréquente parmi: 1) les patients diabétiques sous sulfonylurées au début d’un traitement simultané par warfarine, contrairement aux patients qui étaient sous cette association médicamenteuse depuis plusieurs années et 2) chez les patients entre 65‑74 ans, contrairement aux plus âgés. Plusieurs analyses de sensibilité ont été menées, notamment sur l’interaction entre les sulfonylurées et les statines ainsi que l’interaction entre la warfarine et les autres médicaments antidiabétiques (pas d’association retrouvée avec le taux d’admission pour hypoglycémie).
Une fois les limites liées aux études observationnelles considérées, cette étude invite le praticien à être particulièrement attentif à la glycémie des patients diabétiques de type II entre 65‑74 ans, traités par sulfonylurée lorsqu’un traitement par warfarine est introduit.
La clarithromycine est un antibiotique macrolide fréquemment prescrit, notamment dans le traitement d’éradication d’Helicobacter pylori. Quelques données suggèrent une augmentation du risque cardiovasculaire (CV) liée à l’utilisation de clarithromycine via un allongement de l’intervalle QT (par blocage de canaux potassiques) et possiblement des ruptures de plaques athéromateuses.3 Une étude populationnelle,4 conduite à Hong Kong, a comparé l’association entre l’utilisation de clarithromycine per os et le risque d’événements cardiovasculaires avec comme groupe contrôle des utilisateurs d’amoxicilline per os.
L’analyse a porté sur 108988 et 217793 utilisateurs (patients âgé de 18 ans et plus et dont les prescriptions étaient disponibles dans un registre entre 2005 et 2009) de clarithromycine et amoxicilline respectivement. Les patients ayant reçu une prescription de clarithromycine dans les 4 ans précédant la période d’étude ainsi que ceux connus pour un infarctus du myocarde, arythmie ou accidents vasculaires cérébraux étaient exclus. L’issue principale était les infarctus du myocarde tandis que les issues secondaires incluaient l’occurrence d’arythmies, d’AVC et toutes causes de décès, cardiaques et non cardiaques. Des analyses supplémentaires visant à contrôler pour certains facteurs potentiellement confondants ont été réalisées. Trois types d’utilisation de clarithromycine ont été utilisés: actuelle (1‑14 jours d’utilisation après le début de la période d’observation), récente (15‑30 jours) et passée (31‑1095 jours).
Comparée à l’amoxicilline, une augmentation significative du risque CV a été mise en évidence mais uniquement en cas d’utilisation actuelle de clarithromycine. Après ajustement, le risque d’infarctus du myocarde était plus élevé parmi les utilisateurs de clarithromycine (44,4/1000 personnes/année vs 19,2/1000 personnes/année; rate ratio: 3,66; IC 95%: 2,8‑4,7). Le risque d’arythmies, d’AVC, et de mortalité globale, cardiaque, et non cardiaque était également plus élevé. Aucune augmentation significative du risque ne fut retrouvée pour ces issues lors d’utilisations de clarithromycine récente ou passée. Les analyses supplémentaires ont confirmé cette tendance. L’augmentation du risque absolu d’infarctus du myocarde et de mortalité cardiaque était particulièrement élevée chez les patients de 75 ans ou plus (2,6 décès supplémentaires pour 1000 patients) ainsi que chez ceux avec hypertension ou diabète.
En conclusion, les résultats de cette étude ne montrent pas d’augmentation du risque CV sur le long terme lors d’un traitement de clarithromycine comparée à l’amoxicilline. Ils suggèrent cependant une augmentation du risque CV pendant et immédiatement après l’utilisation de clarithromycine. Dès lors et en tenant compte des limites inhérentes aux études observationnelles, la prescription de clarithromycine devrait se faire avec précaution, spécialement chez les patients à haut risque CV.
Apparus ces dernières années, les anticoagulants oraux directs (ACOD) tels que le dabigatran, le rivaroxaban et l’apixaban sont désormais largement utilisés dans la fibrillation atriale (FA) non valvulaire. Dans leur méta-analyse publiée en 2015, Ruff et coll. ont démontré que l’utilisation des ACOD dans la FA non valvulaire était supérieure à la warfarine sur la diminution du risque d’AVC, d’embolie systémique, d’hémorragie intracrânienne et de la mortalité, avec un taux de saignements majeurs identique comparée à la warfarine.5 Restait à savoir ce qu’il en est en dehors des études protocolées (c’est-à-dire dans la pratique médicale quotidienne).
En menant une étude prospective à partir d’informations issues de trois bases de données médicales nationales danoises, Larsen et coll. ont comparé l’efficacité et la sécurité des ACOD à celles de la warfarine. Ils ont inclus 61678 patients présentant une FA non valvulaire et n’ayant jamais pris d’anticoagulants: 57% des patients prenaient de la warfarine, 21% du dabigatran (150 mg), 12% du rivaroxaban (20 mg) et 10% de l’apixaban (5 mg).6 L’âge moyen de la population étudiée était de 70,9 ans avec 39,8% de femmes. Plus d’un tiers des participants avaient plus de 75 ans (34,5%), tous avaient plus de 65 ans et nombre d’entre eux présentaient des comorbidités (par exemple, bronchite chronique obstructive (8,7%), néoplasies (15,5%), insuffisance rénale (4,5%)). Le score de CHADS2-DS2-Vasc moyen était de 2,7 et la durée moyenne de suivi de 1,9 an.
Les critères d’efficacité définis a priori étaient la survenue d’un AVC, un critère composite incluant la survenue d’un AVC ou d’une embolie systémique, la survenue du décès, et un dernier critère composite incluant la survenue d’un AVC ou d’une embolie systémique ou la survenue du décès. Les critères de tolérance étaient la survenue d’un saignement, quel qu’en soit le type, intracrânien ou majeur.
Les résultats ont montré que les ACOD paraissent au moins aussi efficaces que la warfarine pour prévenir la survenue d’un AVC. Concernant le premier critère composite, le rivaroxaban semblait très discrètement plus efficace que la warfarine (taux annuel: 3 vs 3,3%; hazard ratio: 0,83; IC 95%: 0,69‑0,99). Le taux annuel de décès était inférieur sous apixaban et dabigatran en comparaison de la warfarine, avec des résultats respectifs de 5,2; 2,7 et 8,5. Le taux annuel de saignement semblait également moins important sous apixaban et dabigatran que sous warfarine, selon le critère composite « saignements de tous types », avec des taux annuels de saignement respectifs de 3,3; 2,4 et 5,3%. Concernant les autres critères de tolérance, le risque de saignement était identique entre les ACOD et la warfarine.
En conclusion, on peut dire que pour notre pratique médicale quotidienne, les ACOD représentent une option efficace et sûre dans la FA non valvulaire et certains d’entre eux (apixaban et dabigatran) semblent être plus efficaces sur la mortalité et avoir un meilleur profil de tolérance que la warfarine.
Le médecin de premier recours joue un rôle important dans le type de contraceptif prescrit et la gestion des risques liés. L’augmentation du risque de maladie thromboembolique veineuse liée à l’utilisation des contraceptifs oraux combinés (COC) (contenant un œstrogène et un progestatif) est démontrée dans de nombreuses études. Le choix du COC devrait prendre aussi en considération le risque d’AVC et d’infarctus du myocarde, sujets sur lesquels les études ont été jusqu’à présent moins conclusives. Une récente étude a évalué le risque thromboembolique veineux et artériel des différents COC selon la dose d’œstrogènes et le type de progestatif.7
4945088 femmes domiciliées en France, âgées de 15 à 49 ans et ayant reçu au moins une prescription de COC entre 2010 et 2012, ont été suivies pendant deux ans sur la base de données de l’assurance-maladie française (prescriptions médicales et rapports d’hospitalisations). Les femmes aux antécédents d’embolie pulmonaire (EP), d’AVC, d’infarctus du myocarde ou de cancer ont été exclues, ainsi que celles en période de post-partum immédiat. Le risque absolu et relatif de présenter une EP, un AVC ou un infarctus du myocarde a été étudié pour les huit COC remboursés en France, selon la dose d’œstrogènes (20 µg vs 30‑40 µg) et le type de progestatif (noréthistérone, norgestrel, lévonorgestrel, désogestrel, gestodène). Un total de 3253 événements ont été observés (1800 EP, 1046 AVC et 407 infarctus du myocarde). Après ajustement pour les facteurs de risque et le type de progestatif, le risque relatif de présenter une EP (risque relatif (RR): 0,75; IC 95%: 0,67‑0,85), un AVC (RR: 0,82; IC 95%: 0,7‑0,96) ou un infarctus du myocarde (RR: 0,56; IC 95%: 0,39‑0,79) était significativement inférieur avec des doses faibles d’œstrogènes (20 µg) comparé à des doses plus élevées (30‑40 ug) (tableau 1). Le type de progestatif, après ajustement pour la dose d’œstrogènes, semblait influencer le risque d’EP (tableau 2), mais pas la survenue d’événement artériel: le désogetrel et le gestodène étaient associés à un risque relatif d’EP plus élevé par rapport au lévonorgestrel (2,16 et 1,49 respectivement). L’association de lévonorgestrel avec œstrogène 20 µg semble avoir le moindre risque d’événement majeur.
L’étude est limitée par un suivi relativement court, une absence d’information concernant d’autres événements de santé (décès avant l’arrivée à l’hôpital, thrombose veineuse profonde, thrombose cérébrale) et par une évaluation limitée aux COC remboursés en France et non pas à l’ensemble des COC disponibles sur le marché. Mais cette large cohorte permet de mettre en évidence un risque thromboembolique veineux supérieur pour les COC de 3e génération (contenant du désogestrel ou du gestodène) par rapport aux COC de 2e génération (lévonorgestrel) et montre un lien positif entre la dose d’œstrogènes et les événements veineux et artériels. Ces informations sont utiles pour le médecin de premier recours.
En 2015, l’étude ARISTOTLE a démontré une supériorité de l’apixaban par rapport à la warfarine dans la réduction des AVC et des événements thromboemboliques chez les patients atteints de FA, avec également une réduction supérieure des complications hémorragiques.8 Cependant, les patients atteints de FA ont souvent un âge avancé, de nombreuses comorbidités et une polymédication (définie ici par la prise de plus de 5 médicaments concomitants). Cette dernière est associée à une augmentation du risque de décès et de complications hémorragiques, y compris chez les patients anticoagulés pour une FA.9 Cette analyse post-hoc avait pour objectif de déterminer si le bénéfice de l’apixaban par rapport à la warfarine persistait en cas de polymédication.
L’étude ARISTOTLE était une étude randomisée multicentrique en double aveugle et double placebo ayant eu lieu entre 2006 et 2011, chez des patients présentant une FA, avec un suivi médian de 1,8 an. Pour cette analyse post-hoc, les patients ont été divisés en 3 sous-groupes en fonction du nombre de médicaments pris au début de l’étude: ≤ 5, 6 à 8 et ≥ 9. Ils prenaient en moyenne 6 médicaments et une polymédication était présente chez 76,5% d’entre eux. Autant le nombre d’événements emboliques qu’hémorragiques augmentait avec la polymédication. Dans tous les groupes, l’apixaban a montré un bénéfice supérieur à la warfarine pour les critères principaux et secondaires d’efficacité. En revanche, son bénéfice sur la réduction des événements hémorragiques diminuait avec le nombre de médicaments (tableau 3). La présence d’au moins une interaction médicamenteuse était similaire dans les 2 groupes (21%), sans retentissement sur la survenue de complication hémorragique.
Ces résultats sont limités par l’absence de documentation des changements médicamenteux durant l’étude. Néanmoins, on peut raisonnablement conclure que l’apixaban est un traitement efficace et sûr de la FA également chez des patients polymédiqués.
Dans le contexte d’une augmentation de prévalence de l’insuffisance rénale chronique sans augmentation des facteurs de risque connus, une origine médicamenteuse peut être suspectée, particulièrement en cas de polymédication. Des études préalables ont montré que les inhibiteurs de la pompe à proton (IPP) pouvaient être liés à des événements indésirables graves (tableau 4), notamment des insuffisances rénales aiguës et des néphrites interstitielles.10 Une récente étude suggère que la prise d’IPP est un facteur de risque indépendant de développer une insuffisance rénale chronique.11
Près de 10000 participants de la cohorte Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) ont été suivis de 1996 à 2011 (période moyenne de 14 ans). Les résultats ont été répliqués en utilisant les données du registre Geisinger Health System (GHS, Etats-Unis), impliquant environ 250000 participants sur une durée moyenne de 6 ans de 1997 à 2014. La prise d’IPP a été mesurée dans l’étude ARIC par déclaration des participants et par analyse des prescriptions médicales dans la cohorte GHS. L’utilisation d’antagonistes des récepteurs histaminique 2 (H2) prescrits pour la même indication a été considérée comme une utilisation contrôle. L’IRC nouvelle était définie dans la cohorte ARIC selon les codes diagnostiques (International Classification of Diseases) en fin d’hospitalisation correspondant à une insuffisance rénale chronique alors que GHS a utilisé des valeurs de laboratoire permettant de calculer un eGFR inférieur à 60 ml/min/1,73 m2. L’utilisation d’IPP et d’antagonistes des récepteurs H2 était basée, dans l’étude ARIC, sur la visualisation des emballages de médicaments utilisés lors des 2 semaines précédant une visite, puis par suivi téléphonique. Dans la cohorte GHS, cette utilisation a été définie sur des prescriptions médicales.
Dans les deux cohortes, les utilisateurs d’IPP et d’antagonistes des récepteurs H2 avaient un indice de masse corporelle plus élevé et utilisaient plus d’antihypertenseurs, d’aspirine et de statines que les non-utilisateurs. Après ajustements pour des facteurs démographiques, socio-économiques, cliniques, ainsi que pour des comorbidités et thérapies médicamenteuses, l’utilisation d’IPP augmente significativement le risque de développer une IRC de l’ordre (relatif) de 20 à 50% (3,5 cas supplémentaires d’IRC pour 1000 personnes/année en analyse non ajustée), alors que les antagonistes du récepteur H2 ne modifiaient pas ce risque. Les analyses de sousgroupes témoignaient d’un effet persistant et dose dépendant (utilisation quotidienne ou biquotidienne d’IPP).
Les personnes utilisant des IPP semblaient donc à risque augmenté de développer une IRC. Malgré l’absence de lien de causalité et les limites des études observationnelles, ces résultats incitent une fois encore à revoir les pratiques de prescription des IPP qui sont, à ce jour, trop souvent employés sans indication valable et pour des durées au-delà de toute recommandation.12
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Le praticien devrait être particulièrement attentif à la glycémie des patients diabétiques de type II entre 65‑74 ans, traités par sulfonylurée lorsqu’un traitement par warfarine est introduit
▪ La prescription de clarithromycine devrait se faire avec précaution, spécialement chez les patients à haut risque cardiovasculaire
▪ Des résultats obtenus hors études protocolées semblent confirmer que les anticoagulants oraux directs représentent une option efficace et sûre dans la fibrilation atriale (FA) non valvulaire
▪ L’association de lévonorgestrel avec œstrogène 20 µg semble être la combinaison ayant le moindre risque d’événement majeur
▪ L’apixaban est un traitement efficace et sûr de la FA également chez des patients polymédiqués
▪ Les IPP semblent augmenter le risque d’insuffisance rénale chronique, ce qui incite une fois encore à revoir les pratiques de leur prescription