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Le cancer du col reste un problème de santé majeur dans le monde. Ce cancer et ses lésions précancéreuses font suite à une infection à papillomavirus (VPH), principalement liée aux VPH 16 et 18. Pour prévenir cette infection une vaccination contre ces virus est possible. Plusieurs études ont montré une excellente sécurité de ces vaccins, une forte réponse sérologique et une protection de 100% contre les infections persistantes au VPH 16/18 et les dysplasies de haut grade associées. La vaccination devrait être proposée aux jeunes filles avant le début de leur activité sexuelle. Cette vaccination fait cependant surgir de nombreuses questions, comme l'âge de planification du vaccin, la responsabilité de son application, l'inclusion des garçons, l'approbation parentale, le changement de la modalité du dépistage et son coût élevé.
En dépit du développement des tests de dépistage du cancer du col utérin, ce dernier reste un problème de santé publique majeur à travers le monde. Le cancer du col est encore actuellement le second cancer le plus fréquent chez la femme, après celui du sein, avec chaque année près de 500 000 nouveaux cas diagnostiqués, associés à un taux de mortalité d'environ 50%.1 En Europe, plus de 40 femmes meurent chaque jour d'un cancer du col. En Suisse, en l'absence d'un réel programme de dépistage national, environ 100 femmes décèdent chaque année suite à un cancer du col.2
La pathogénie du cancer du col est caractérisée par le développement progressif, sur plusieurs années, de lésions précancéreuses. Seul un petit pourcentage de frottis cervicaux pathologiques vont malheureusement progresser dans leur degré de sévérité pour finalement induire un cancer in situ puis invasif. La mise en place, il y a 50 ans, du frottis du col utérin par le Dr G. Papanicolaou a permis de dépister ces lésions précancéreuses et de diminuer de manière importante l'incidence du cancer invasif et sa mortalité.3
Le cancer du col et ses lésions précancéreuses présentent des caractéristiques qui suggèrent une transmission sexuelle d'un facteur oncogénique majeur. La reconnaissance, ces dernières décennies, du lien prépondérant entre le papillomavirus humain (VPH) et le développement subséquent du cancer du col a permis d'ouvrir un nouveau champ d'investigation.4,5 L'évidence du rôle essentiel du VPH dans la carcinogenèse du col en fait un facteur nécessaire, mais non suffisant pour son induction (figure 1). En effet, le VPH est identifié dans pratiquement 100% des cancers du col.6
Cette causalité est en fait une grande opportunité pour lutter indirectement contre le cancer du col en le considérant comme une maladie sexuellement transmissible secondaire à une infection au VPH. En développant un moyen de se protéger d'une infection à VPH, on devrait pouvoir ainsi prévenir l'induction de lésions précancéreuses.
En exploitant ce concept, la recherche a permis non seulement de mieux comprendre le rôle oncogénique du VPH, mais surtout de créer en un temps record un vaccin prophylactique qui arrive maintenant sur le marché. Le but de cet article est de bien comprendre les effets de ce vaccin et d'en voir toutes les facettes.
Des 150 types de VPH décrits, environ 40 ont été identifiés dans le tractus génital. Ces VPH génitaux ont été subdivisés en VPH à bas risque, tels que les VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, liés aux lésions bénignes, et VPH à haut risque, tels que les VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, associés aux cancers du col. L'évidence moléculaire épidémiologique démontre bien que certains types de VPH sont la cause principale du cancer du col. Cette classification a permis d'établir que les types 16 et 18 sont les plus fréquents, responsables respectivement de 57,6% et 13,5% des infections au VPH liées au cancer du col, et qu'ils correspondent à un risque important de développer un cancer, respectivement OR = 434,5 (IC 95% : 278,2-678,7) et OR = 248,1 (IC 95% : 128,1-445,8).6,7 La force de cette association des VPH à haut risque 16 et 18 avec le cancer du col est 40 fois supérieure à celle démontrée entre le tabac et le cancer du poumon !6 Il apparaît donc tout à fait logique que l'objectif d'un vaccin prophylactique soit de prévenir les infections liées aux VPH de types 16 et 18.
L'implication des VPH à bas risque dans les lésions bénignes de type condylome acuminé ou dysplasie légère du col suscite également un certain intérêt. Les types VPH 6 et 11 sont les plus fréquents et peuvent constituer un objectif de prévention en soi et être inclus dans la création d'un vaccin.
Le VPH est un virus à ADN nu de la famille des Papovaviridae.8 Son génome est d'environ 8 kb. Sa capside est constituée de 72 capsomères composées à 80% par une protéine majeure, L1, et à 20% par une protéine mineure, L2 (figure 2). Ces protéines sont spécifiques à chaque type et constituent les marqueurs de surface du virus. Ce sont elles qui vont entrer en contact avec l'hôte et son système immunitaire. Il est donc important qu'elles soient particulièrement antigéniques, pour induire une bonne production d'anticorps, et spécifiques, pour permettre ainsi aux anticorps de reconnaître et neutraliser le virus. La protéine L1 est la plus fortement immunogénique, et constitue donc la cible de choix dans l'optique d'un vaccin.
L'élément clé dans la réalisation de ce vaccin est la création d'un pseudo-virus constitué exactement de la même capside que le VPH, tout en conservant les propriétés antigéniques de la protéine L1. Ces «coquilles» simulant le virus sont appelées des virus-like particles (VLP). Ces VLP ne contenant pas de génome ADN ne sont donc ni infectieux ni oncogéniques.9 Afin d'induire une plus grande réponse immune, le vaccin est associé à un adjuvant. Ce peut être un dérivé d'aluminium ou la combinaison d'un sel d'aluminium avec un autre immunogène, le monophosphoryl lipide A (MPL), le ASO4.
Des études cliniques prospectives de vaccination ont débuté dès 1999, avec principalement deux vaccins ; un bivalent correspondant à des VLP de protéine L1 des VPH 16 et 18 (Cervivax®) et un quadrivalent correspondant à des VPL de protéine L1 des VPH 16, 18, 6 et 11 (Gardasil®). Le mécanisme d'action est relativement simple. Après les injections du vaccin, l'hôte produit des anticorps sériques spécifiques contre les protéines L1 des différents VPH. Ces anticorps circulants vont transsuder à travers le tractus génital pour se fixer dans les sécrétions vaginales et le mucus cervical, où ils seront directement exposés aux VPH infectants. Ils pourront se fixer à leur capside pour les neutraliser avant le développement d'une infection.
La procédure de vaccination est identique pour les deux principaux vaccins, soit trois injections i.m. à 0, 1 ou 2 et 6 mois. Ils ont été administrés à plus de 20 000 patients âgés de plus de 15 ans, dans des études de phase III, et les résultats obtenus sont tout à fait similaires pour les deux vaccins sur un suivi de 3 à 4,5 ans (tableau 1).10-12
Ces vaccins ont montré une grande sécurité, pratiquement aucune complication majeure n'ayant été enregistrée. Seule une douleur locale au point d'injection a été relevée. L'immunogénicité est particulièrement forte, pratiquement 100% de réponse, avec des taux d'anticorps sériques élevés (figure 3). L'efficacité est de plus de 90% sur de nouvelles infections à VPH 16 et/ou 18. La protection contre une infection persistante à VPH 16 ou 18, qui correspond au plus grand risque de développer une dysplasie, est de 95 à 100%. Du point de vue cytologique, les patientes vaccinées ont bénéficié d'une protection d'environ 90% contre tout frottis pathologique, et surtout de 100% contre toutes dysplasies.
La protection induite contre une infection persistante et l'absence d'identification de dysplasie permettent d'entrevoir un impact favorable sur le développement secondaire du cancer du col. Si cette protection perdure, l'effet sur l'incidence du cancer du col pourrait être objectivé dans une à deux décennies.
Pour bénéficier de cette excellente protection, le vaccin prophylactique devra être proposé aux jeunes filles n'ayant jamais eu d'infection au VPH, donc idéalement avant le début de leur activité sexuelle. Bien que la limite reste difficile à définir, on s'accorde à cibler les jeunes filles avant 15 ans. Les premières démarches de validation ont déjà abouti aux Etats-Unis. La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé la mise sur le marché du vaccin quadrivalent Gardasil® en juin de cette année et recommande la vaccination à toutes les filles de 11 à 12 ans. Cette recommandation vient également d'être confirmée par le US Center for Disease Control and Prevention (CDC). Un tel succès va certainement inciter d'autres commissions à se positionner et le deuxième vaccin risque de suivre le même chemin.
L'arrivée prochaine de ces deux vaccins va considérablement changer la politique de santé publique quant au dépistage du cancer du col. Avec l'efficacité démontrée de ces vaccins, tous les espoirs sont permis de voir régresser considérablement ce cancer, même si pour l'instant l'évidence médicale n'est établie que pour les dysplasies. Ces nouvelles perspectives ne peuvent laisser notre société indifférente et engendrent déjà un certain nombre de questions.
La première question est de savoir quand vacciner. Ce vaccin a pour but de fournir une protection au niveau vaginal par des anticorps contre les VPH 16 et 18. Cela implique de vacciner les filles avant le début de leur activité sexuelle. Les études de prévalence démontrent en effet une fréquence élevée de VPH chez les jeunes femmes de 15 à 20 ans, contaminées au début de leur vie sexuelle.13 Nous ne disposons que de peu d'études récentes permettant d'identifier l'âge exact de ce début d'activité sexuelle, même si l'on constate que l'âge moyen des premiers rapports sexuels diminue dans les pays industrialisés.14 On estime qu'environ 25% des jeunes femmes de 15 ans ont déjà une activité sexuelle.15 Les études initiales avaient inclus des patientes de plus de 16 ans et les résultats ont été établis sur ce collectif. Une étude récente confirme la bonne réponse immune de patients de 9 à 15 ans vaccinés par le vaccin quadrivalent, avec des taux d'anticorps supérieurs à ceux des patients adultes.16 Le choix de la meilleure période de vaccination dépend également de la durée de la protection induite. Une protection contre les VPH 16 et 18 et une persistance d'un taux d'anticorps sériques élevé ont été observés sur un suivi de 3 à 4,5 ans.11,17 On ne peut pas vacciner trop tôt sans preuve de la persistance de cette protection à plus long terme, notamment au moment précis où la patiente devrait en bénéficier ! La persistance de l'immunité est documentée par le dosage d'anticorps sériques. Or l'élément capital est la présence d'anticorps neutralisant au niveau de la muqueuse génitale, où ils vont effectivement bloquer le VPH. Une bonne corrélation entre les taux sériques et la protection clinique est documentée pour une période de 4,5 ans.17 En absence de marqueurs locaux et d'une véritable standardisation de l'évaluation d'anticorps neutralisants, cette immunité est suivie à distance par le taux d'anticorps sérique à défaut d'un meilleur moyen. A plus long terme se posent les questions de la nécessité d'un rappel : quand devrait-il être pratiqué, quel marqueur seuil devrait être utilisé pour effectuer cette nouvelle induction ? Les études en cours apporteront probablement des réponses à ces questions.
La deuxième question fondamentale concerne la nécessité de vacciner les garçons. Certaines pathologies sont également induites par le VPH chez l'homme, comme assez rarement le cancer du pénis et le cancer anal, ou plus fréquemment les condylomes acuminés.18 Environ 50% de ces lésions sont associées à des VPH à haut risque, notamment le VPH 16. Par contre leur rôle de porteur asymptomatique dans la transmission du VPH aux femmes est majeur. Dans une stratégie de prévention pour la femme, l'effet d'une vaccination chez l'homme pourrait offrir un avantage certain, mais son efficacité reste à prouver. Par ailleurs la FDA n'a pas retenu cette indication.
Dans l'optique d'une vaccination optimale, ce vaccin serait proposé aux jeunes filles de moins de 15 ans. Ce groupe de patientes est plutôt pris en charge par les pédiatres, seul un petit pourcentage de ces patientes consulte un gynécologue. De plus, les procédures de vaccination sont particulièrement bien maîtrisées par les pédiatres et généralistes. Cependant, cette vaccination étant ciblée contre une maladie sexuellement transmissible, correspondant davantage au profil d'activité des gynécologues. Finalement, centrée sur des jeunes filles en âge scolaire, ne serait-il pas plus simple d'opter pour une prise en charge par les médecins scolaires ? Ou dans les planning familiaux ? Un tel programme demandera une infrastructure importante, aussi devrait-elle être intégrée à la campagne de vaccination déjà établie en ciblant la tranche d'âge de 11 à 15 ans ?19 Mais cette période est occupée par des vaccins de base et complémentaires. L'intégration de ces trois injections pour le vaccin contre le VPH serait-elle réalisable et compatible avec les autres vaccins ? La solution va peut-être venir d'un système de réseau faisant intervenir les différents corps médicaux, mais seule une décision claire d'une politique de santé permettra d'harmoniser une telle campagne.
Une étape importante et incontournable reste la qualité de l'information transmise. Bien que la finalité de cette vaccination soit la réduction du cancer du col, le vaccin vise à protéger contre une maladie sexuellement transmissible. Vacciner de jeunes filles va forcément nécessiter une information aux parents. On constate que le taux d'acceptation parentale est très variable. Il y a souvent une meilleure compréhension du problème après une séance d'information, mais pas forcément une augmentation de l'accord parental.20 On ne peut pas non plus exclure le cas de figure où la jeune fille aurait déjà une activité sexuelle non connue des parents, devrait-on tout de même la vacciner ? Le bénéfice d'une vaccination chez une patiente déjà infectée par le VPH est en cours d'évaluation. On peut spéculer sur une meilleure immunogénicité, bien qu'aucun bénéfice thérapeutique ne puisse être escompté. Il faudra donc également définir qui sera responsable de cette information aussi bien aux parents qu'aux jeunes filles.
Ce vaccin va également avoir un certain coût. Actuellement de par son mode de production, cette vaccination n'est pas envisageable pour les pays en voie de développement, alors que 80% des cancers proviennent de ces pays.1 Pour ces pays, il faudra probablement attendre une deuxième génération de vaccins. Le coût du vaccin n'a pas encore été déterminé, mais il apparaît plutôt élevé.21 De plus l'infrastructure nécessaire à son implémentation (informations, recrutement, rappel) aura aussi un certain coût. Devrait-on se baser sur une campagne grand public ? Ou plutôt rentabiliser les ressources pour obtenir un taux de couverture plus élevé chez les jeunes filles ? Une fois de plus les réponses vont dépendre de plusieurs partenaires majeurs, dont les politiques de la santé et l'économie.
L'introduction de la vaccination contre le VPH n'est pas synonyme d'abandon du dépistage cytologique. Il est certain qu'elle aura une répercussion sur la modalité de son application. Le vaccin est ciblé contre les VPH 16 et 18, correspondant à 70% des types identifiés dans les cancers du col. Même avec une efficacité de 100% à vie, il restera toujours 30% de cancers associés à d'autres types de VPH. L'immunité étant essentiellement type-spécifique, les anticorps produits ne protègent pas cliniquement contre les autres types de VPH, même si une étude récente suggère le contraire en démontrant une légère protection croisée pour les types 45 et 31 après vaccination contre les types 16 et 18.11 De plus, cette protection n'est démontrée que contre l'acquisition d'une infection et non pas sur le risque de développer une dysplasie. Du point de vue technique, il n'est actuellement pas réalisable de faire un vaccin qui comprenne tous les types de VPH. Le dépistage garde donc un sens, mais il devra être adapté en fonction de l'effet à long terme de la vaccination.
L'impact sur le profil d'infection ou la distribution des types de VPH dans la population va probablement être important. On va voir l'émergence prédominante de nouveaux types à haut risque dans les cancers du col, comme les VPH 31, 33 ou 45. L'éventualité d'un développement d'une résistance des types 16 et 18 à long terme est en revanche peu probable.
Le vaccin quadrivalent offre également une immunogénicité contre les VPH 6 et 11. Ces derniers sont impliqués dans les pathologies vulvaires, notamment des condylomes acuminés. Ces infections sont grevées d'un important taux de récidive. Les résultats intermédiaires semblent démontrer un effet positif dans ces cas. Ce vaccin pourrait ainsi offrir un bénéfice conséquent pour ces patientes. L'effet sur le développement des dysplasies vulvaires reste encore à démontrer.
L'introduction d'un vaccin prophylactique aussi efficace peut également induire un effet pervers et instaurer un sentiment de protection totale rendant tout discours de prévention des maladies sexuellement transmissibles désuet. De même, la motivation d'effectuer un dépistage du cancer du col va rapidement disparaître ! La protection n'est malheureusement pas totale et les études épidémiologiques récentes mettent toutes en évidence l'augmentation de l'incidence des MST chez les jeunes, notamment du Chlamydiae trachomatis.22
Une vaccination chez ces jeunes filles de moins de 15 ans représente un véritable défi au niveau de la santé publique et les obstacles sont nombreux. Alors pourquoi ne pas cibler un groupe plus âgé et plus motivé pour un traitement, comme les patientes présentant déjà une dysplasie ? Dans ce cas de figure, seul un vaccin thérapeutique, induisant une immunité cellulaire, serait efficace. Bien que des progrès aient été réalisés ces dernières années, malheureusement aucun vaccin thérapeutique n'est encore sur le marché. L'avenir va peut être consister en une combinaison des deux profils de vaccination, un thérapeutique permettant de détruire les cellules infectées, et un prophylactique induisant une forte immunité pour prévenir une récidive.
Le lien entre les VPH à haut risque, notamment les types 16 et 18, et le cancer du col est bien établi. Par contre le cancer du col reste une complication rare d'une infection très fréquente.
Indéniablement la réalisation d'un vaccin prophylactique contre les VPH 16 et 18 avec une telle efficacité constitue un bénéfice majeur pour la santé de la femme. La combinaison d'une prévention primaire, la vaccination, et secondaire, le frottis du col, va permettre d'optimaliser cette prévention du cancer du col et des lésions précancéreuses. La modalité de ces deux moyens reste encore à définir. Le développement d'une approche vaccinale, pour prévenir des lésions précancéreuses, voire cancéreuses, ouvre des perspectives nouvelles et très attrayantes pour les différents domaines de la médecine de demain. Outre les efforts concluants effectués dans le domaine de la vaccination prophylactique, on peut aussi espérer que la facette thérapeutique suive la même voie afin de pouvoir offrir de nouveaux moyens thérapeutiques. Du point de vue pratique, nous devons encore résoudre différents problèmes pour concrétiser ce pas, tout en espérant que le bénéfice d'une telle approche soit également exportable dans les pays en voie de développement.