Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07224.jsonl.gz/128

La maladie de Rendu-Osler-Weber (ROW), appelée aussi télangiectasies hémorragiques héréditaires (THH), est une maladie vasculaire liée à une anomalie de la signalisation cellulaire du TGFβ (transforming growth factor beta), de transmission autosomique dominante. Elle se caractérise par des télangiectasies cutanées ou des angiodysplasies muqueuses (qui se manifestent par des épistaxis et des hémorragies digestives) et par des malformations artérioveineuses (MAV) principalement pulmonaires, hépatiques et cérébrales. Le diagnostic est basé sur des critères cliniques et peut être confirmé par la mise en évidence d’une mutation génétique dans la majorité des cas. L’expression de la maladie est très variable, y compris dans une même famille. Sa prévalence est de 1/5000 à 1/10 000 mais elle est plus importante dans certaines régions.1
Les télangiectasies cutanées et muqueuses sont caractéristiques de la maladie de ROW et généralement localisées au niveau du visage, des lèvres, de la langue, du palais et des doigts. Elles apparaissent souvent vers l’âge de 20 ans et leur nombre augmente au cours de la vie. Ces lésions sont rarement le siège de saignements. L’atteinte muqueuse touche de façon prédominante les sphères ORL et digestive et peut être à l’origine d’épistaxis et d’hémorragies gastro-intestinales.
Des télangiectasies angiodysplasiques peuvent être observées dans toute la sphère ORL. L’endroit de prédilection est toutefois la muqueuse nasale (figure 1 et figure 2) avec typiquement des lésions punctiformes de la cloison nasale et du cornet inférieur, plus souvent situées dans la partie antérieure du nez, là où l’irritation mécanique par le flux aérien est la plus prononcée. Des lésions peuvent aussi être observées dans des parties plus postérieures du nez, dans la cavité buccale, au niveau du palais, du larynx et, très souvent, au niveau des lèvres (figure 3).
Le symptôme cardinal est l’épistaxis avec des saignements spontanés, répétitifs, souvent prolongés, apparaissant dès le jeune âge et parfois à l’origine d’une anémie ferriprive. Tout cas d’épistaxis récidivantes ou toute anamnèse d’épistaxis familiales avec des lésions cutanées ou palatines doit faire penser à une maladie de ROW. Les stigmates intranasaux sont parfois discrets sans que cela permette de l’exclure.2
Le gastroentérologue peut également dépister des angiodysplasies dans le contexte d’hémorragies digestives (hématémèse, méléna) ou d’une anémie ferriprive. Il s’agit d’une complication presque aussi fréquente que les épistaxis.3 Les lésions gastro-intestinales concernent environ un tiers des patients, se manifestent essentiellement à l’âge adulte (30-40 ans) et consistent en des télangiectasies muqueuses ou de petites fistules artérioveineuses prédominant au niveau de l’estomac et de l’intestin grêle proximal.4
La gravité de la maladie de ROW est souvent associée aux complications liées à la présence de MAV.
Environ 30 % des patients présentent des MAV pulmonaires. Il s’agit de MAV soit simples (une seule artère nourricière et une seule veine de drainage), soit complexes (alimentées par plusieurs artères et drainées par plusieurs veines). Elles sont souvent asymptomatiques mais peuvent parfois être responsables d’une hypoxémie (shunt droit-gauche), d’hémoptysies (parfois massives), d’hémothorax et/ou de complications emboliques paradoxales (thrombotiques, gazeuses ou septiques).5 Une manifestation classique de cette atteinte pulmonaire est l’abcès cérébral (embolie septique due au shunt du « filtre capillaire » pulmonaire). L’origine de l’infection est souvent inconnue même si la sphère bucco-dentaire est une porte d’entrée classique.
Dans de rares cas, la maladie de ROW peut s’accompagner d’une atteinte des petits vaisseaux pulmonaires. Elle peut être liée aux conséquences des forces de cisaillement imposées par un hyperdébit cardiaque induit par des MAV systémiques (notamment hépatiques) ou prendre la forme d’une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) de type idiopathique. De façon intéressante, l’HTAP idiopathique et la maladie de ROW ont en commun des mutations génétiques concernant des protéines de la famille du TGFβ, impliquées entre autres dans l’angiogenèse par l’intermédiaire du VEGF (vascular endothelial growth factor).6
Les manifestations hépatiques sont plus rares, souvent infracliniques mais potentiellement très graves. L’atteinte hépatique résulte de malformations vasculaires sous forme de fistules entre les systèmes artériel et veineux porte ou hépatique. Souvent paucisymptomatiques, associées à une hépatomégalie et à une discrète cholestase biologique, ces MAV peuvent être à l’origine d’une insuffisance cardiaque à haut débit, d’une hypertension portale/cirrhose ou, plus rarement, d’une cholangiopathie ischémique par un phénomène de vol vasculaire.7
L’atteinte cardiaque se caractérise par une insuffisance cardiaque à haut débit (ICHD) et ses complications. Un haut débit cardiaque est défini comme étant supérieur à 8 l/min (> 3,9 l/min/m2 pour l’index cardiaque). Les symptômes d’appel principaux sont une dyspnée, une diminution de la tolérance à l’effort, une fatigue, des palpitations et des œdèmes périphériques. L’ICHD est secondaire aux MAV hépatiques responsables de multiples shunts gauches-droits qui provoquent une augmentation de la précharge et une diminution des résistances vasculaires périphériques, conduisant à une augmentation du débit cardiaque. L’évolution habituelle est celle de la mise en évidence d’un haut débit cardiaque qui précède l’ICHD puis l’apparition d’une HTAP avec insuffisance cardiaque droite.8 L’élévation des pressions de remplissage ainsi que la dilatation progressive de l’oreillette gauche favorisent l’apparition de fibrillation auriculaire.
L’atteinte neurologique est multiple9 et peut être liée à la présence de MAV cérébrales, asymptomatiques ou symptomatiques (céphalées, épilepsie, accident vasculaire cérébral hémorragique), ou à des embolies paradoxales en relation avec la présence de MAV pulmonaires. Certains patients peuvent présenter des MAV au niveau médullaire qu’il est recommandé de rechercher avant la mise en place d’un cathéter péridural.
De nombreux autres organes peuvent présenter des angiodysplasies ou des MAV (reins, pancréas, etc.).
Le diagnostic de la maladie de ROW repose sur des critères cliniques appelés critères de Curaçao (tableau 1).10 L’analyse génétique n’est donc pas indispensable au diagnostic mais la mise en évidence d’une mutation impliquée dans la maladie de ROW est un élément qui peut être déterminant pour la confirmation du diagnostic.
La maladie de ROW est une maladie héréditaire de transmission autosomique dominante, à pénétrance élevée et avec une importante variabilité d’expression, y compris intrafamiliale. Quatre gènes sont, à l’heure actuelle, connus pour être impliqués dans la maladie de ROW – ENG, ACVRL1 (anciennement ALK1), SMAD4 et GDF2 – codant pour des membres de la cascade de signalisation TGFβ/BMP et responsables notamment de la régulation de l’angiogenèse (tableau 2).
Des mutations dans ces gènes sont retrouvées chez environ 85 % des patients, qu’il s’agisse de mutations ponctuelles, détectables par séquençage, ou de délétions d’un ou plusieurs exons, nécessitant un test spécifique supplémentaire (environ 10 % des cas impliquant ENG et ACVRL1). Des études de liaison suggèrent qu’il existe encore au moins deux gènes non identifiés qui pourraient expliquer les cas restants.11,12
Bien qu’il n’existe pas de corrélations génotype-phénotype absolues, certains signes cliniques peuvent être plus fréquents selon le gène impliqué : des MAV pulmonaires sont très souvent rapportées en cas d’implication d’ENG, alors que celles hépatiques et une HTAP concernent fréquemment ACVRL1. Les mutations dans SMAD4 sont en général associées à une polypose intestinale. GDF2 n’est pas lié à un phénotype différent de celui classiquement décrit.13
Le laboratoire de diagnostic moléculaire du Service de médecine génétique des HUG recherche en routine les mutations ponctuelles et les délétions des gènes ENG et ACVRL1. En cas d’association avec une polypose intestinale, l’analyse du gène SMAD4 est indiquée en première intention.
Un bilan d’extension radiologique permet de dépister les MAV pulmonaires et hépatiques :
Le dépistage des MAV pulmonaires doit toujours être proposé lors du bilan initial et comporte un scanner thoracique à faible dose sans injection de produit de contraste, avec des reconstructions MIP (maximum intensité projection). Si ce dépistage est négatif, une surveillance tous les cinq ans est recommandée sauf en cas de symptomatologie nouvelle. La surveillance des MAV pulmonaires après traitement nécessite une injection de produit de contraste. Le dépistage chez les enfants peut se faire à partir de 5 ans par radiographies du thorax de face et de profil pour limiter l’irradiation. Si ces radiographies sont anormales, un scanner thoracique sans injection permettra de compléter le bilan lésionnel. Par ailleurs, le dépistage avant toute première grossesse est également fortement recommandé.
Le dépistage des MAV hépatiques est effectué par une échographie-doppler hépatique avec étude vasculaire. Un scanner abdominal ou une IRM hépatique sans et avec injection de contraste au temps artériel, portale et tardif peuvent compléter le bilan et permettre l’identification précise des anomalies vasculaires. Chez l’enfant, ce dépistage n’est pas recommandé en l’absence de suspicion clinique. La surveillance consiste également à faire une imagerie tous les cinq ans.
L’échocardiographie transthoracique (avec mesure du débit cardiaque) est essentielle dans le bilan de base et le suivi pour tous les patients présentant des shunts hépatiques. En cas d’apparition de symptômes cardiaques, en particulier de dyspnée, l’échocardiographie doit être répétée et un cathétérisme droit-gauche envisagé pour obtenir une mesure invasive du débit cardiaque et des pressions pulmonaires. Le BNP (brain natriuretic peptide) se révèle être un mauvais marqueur du haut débit cardiaque, mais reste un bon marqueur pour les insuffisances cardiaques non compensées.
Le bilan d’une hémorragie digestive ou d’une anémie dans le cadre de maladie de ROW fait appel à l’endoscopie. Le bilan peut être complété par une capsule vidéo-endoscopique permettant une vision plus complète de l’intestin grêle.14 La coloscopie peut montrer des lésions préférentiellement localisées à droite.
Le plus souvent, la spirométrie est normale. Une altération de la capacité de diffusion au monoxyde de carbone (DLCO), essentiellement liée à un vol vasculaire induit par les MAV, peut parfois être observée. L’hypoxémie peut être confirmée par l’analyse des gaz sanguins et le shunt droit-gauche peut être quantifié par un test d’hyperoxie, qui offre une bonne spécificité quand il est réalisé dans un centre expert.15
Il n’existe pas de traitement curatif de la maladie de ROW et la prise en charge vise principalement à prévenir et traiter les complications.16
L’enquête familiale doit être effectuée de façon systématique. En effet, lorsque le diagnostic est posé chez un patient, il existe certainement d’autres membres de sa famille ayant la même maladie. Le dépistage des enfants reste un sujet de controverse : il doit être discuté avec les parents et faire l’objet d’une consultation de génétique.
Le dépistage et le suivi des MAV pulmonaires et hépatiques (voire cérébrales) sont des éléments essentiels de la prévention des complications de la maladie de ROW. En cas de MAV pulmonaires, une prophylaxie antibiotique doit être prescrite dans les situations à risque (notamment en cas de soins dentaires et d’endoscopies). La présence de telles MAV contre-indique la plongée sous-marine.
Les épistaxis et les saignements digestifs entraînent souvent une anémie par carence martiale qu’il est nécessaire de rechercher et de traiter le cas échéant (substitution martiale, transfusions). Des traitements par antifibrinolytiques peuvent parfois apporter un certain bénéfice.17 De même, certains traitements hormonaux sont parfois proposés pour limiter les complications hémorragiques. L’indication au bévacizumab peut être discutée dans certaines situations très graves.
De façon générale, il est recommandé d’effectuer des traitements conservateurs le plus longtemps possible (ouate hémostatique, tamponnements) et de soigner de façon prophylactique la muqueuse nasale afin qu’elle soit suffisamment protégée du stress mécanique que génère le flux aérien (utilisation de pommades grasses pour constituer une couche de protection au-dessus des zones très fragiles que sont les angiodysplasies au niveau du vestibule nasal). Les cautérisations itératives doivent être évitées car la plupart des lésions se trouvent sur la cloison nasale, cette dernière pouvant se perforer au fil du temps. En cas de saignement actif, le traitement adéquat est de tamponner le nez avec de la ouate hémostatique et, si cela n’est pas possible, d’utiliser un tamponnement plus important. Divers traitements, comme la dermabrasion au laser, n’ont malheureusement pas été couronnés de succès dans la maladie de ROW. Un traitement très efficace pour tarir les épistaxis (taux de succès de quasiment 95 %) est la fermeture chirurgicale de la narine, qui met à l’abri cette dernière du flux aérien, mesure toutefois difficile à supporter par les patients. Des études sont en cours pour tester des nouvelles molécules en application locale ou par voie générale.
Les lésions digestives hémorragiques justifient une hémostase par voie endoscopique. Si les épisodes hémorragiques sont difficilement contrôlables, les segments digestifs peu accessibles (intestin grêle) ou s’il existe une anémie grave, une approche visant à influencer l’angiogenèse peut être envisagée, soit par le biais de dérivés de la somatostatine, soit par l’administration de thalidomide à faibles doses.18,19
La découverte d’une HTAP justifie la mise en place d’un traitement spécifique. Plusieurs molécules peuvent être proposées et utilisées en combinaison (inhibiteurs de la phosphodiestérase 5, antagonistes du récepteur de l’endothéline ou analogues des prostacyclines). La prise en charge doit être supervisée par un centre expert, selon les recommandations internationales.20
Le traitement des MAV pulmonaires est indiqué si le diamètre de l’artère nourricière mesure plus de 3 mm, pour prévenir les complications liées aux shunts (AVC ou abcès cérébral). Cette limite reste arbitraire et peut être abaissée à 2-2,5 mm, notamment s’il existe des modifications hormonales (grossesse, puberté). Il se justifie également si une complication est survenue et consiste en la vaso-occlusion de l’artère nourricière en angiographie interventionnelle. Plusieurs MAV peuvent être traitées lors de la même séance. Des MAV découvertes en cours de grossesse peuvent être embolisées s’il existe un retentissement vital maternel ou fœtal. Une chirurgie se discute parfois en cas d’artère nourricière non accessible en angiographie.21 La fermeture de MAV pulmonaires peut révéler ou aggraver un tableau d’HTAP. L’existence d’une HTAP chez un patient porteur de MAV doit donc conduire à une évaluation précise, au sein d’un centre de référence, avant toute décision de traitement.
En ce qui concerne les anomalies vasculaires hépatiques, le traitement n’est pas recommandé si le patient est asymptomatique. La prise en charge des patients avec une atteinte hépatique grave vise à corriger l’état hyperdynamique et les conséquences circulatoires au niveau du foie. L’embolisation artérielle est associée à un risque ischémique (foie, voies biliaires). La transplantation hépatique est actuellement considérée comme le traitement de référence pour les formes graves.22
La prise en charge des MAV cérébrales est un sujet encore controversé et nécessite l’expertise de neuroradiologues très expérimentés.
Du point de vue thérapeutique, la restriction sodée, l’administration de diurétiques et la correction de l’anémie ainsi que d’une éventuelle fibrillation auriculaire sont recommandées. La prescription d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion et/ou de bêtabloquants doit également être envisagée. La réversibilité complète ou partielle de l’ICHD a été rapportée par diminution des shunts hépatiques (traitement par bévacizumab ou transplantation hépatique).23
La complexité de cette maladie rare nécessite une prise en charge multidisciplinaire par des centres expérimentés. Il est important que les équipes médicales travaillent dans le cadre de réseaux nationaux et internationaux. Le centre de référence pour la maladie de ROW de Lyon travaille en collaboration étroite avec les différentes équipes médicales des centres de compétence réparties sur le territoire français, associant aussi la Suisse romande (www.rendu-osler.fr). Par ailleurs, comme pour toutes les maladies rares, les associations de patients jouent un rôle majeur (www.amrofrance-hht.org ; une association de patients en Suisse est en cours de formation). En Suisse, il existe une organisation faîtière, appelée ProRaris, qui rassemble différentes associations de patients atteints d’une maladie rare ou les patients ayant une maladie orpheline (www.proraris.ch). Le but des associations de patients est d’informer et de soutenir les malades et de les représenter auprès d’autres intervenants pour améliorer l’accès aux soins et la prise en charge de leur maladie.
Les épistaxis et les hémorragies digestives sont souvent les symptômes les plus invalidants de la maladie de ROW. D’autres complications graves peuvent survenir en lien avec les MAV pulmonaires, hépatiques ou neurologiques. Le pronostic de la maladie est donc amélioré par le dépistage et la prévention mais reste très dépendant des complications des MAV.24 La prise en charge de cette maladie rare doit être multidisciplinaire et effectuée dans des centres de référence.
Dr Françoise Boehlen, Unité d’hémostase, Service d’angiologie et d’hémostase ; Dr Kaveh Samii, Service d’hématologie ; Dr Basile Landis, Service d’ORL et de chirurgie cervico-faciale ; Drs Philippe Meyer et Stéphane Noble, Service de cardiologie ; Dr Frédéric Lador, Service de pneumologie ; Pr Laurent Spahr, Service de gastroentérologie et d’hépatologie ; Pr Emiliano Giostra, Service de transplantation ; Pr Roman Sztajzel, Service de neurologie ; Drs Emmanuelle Ranza et Thierry Nouspikel, Service de médecine génétique ; Dr Anne Mornand, Service des spécialités pédiatriques ; Dr Anne-Lise Hachulla et Pr Sylvain Terraz, Service de radiologie ; Pr Marc Righini, Unité d’angiologie, Service d’angiologie et d’hémostase ; Pr Karl-Olof Lövblad et Dr Zsolt Kulcsar, Service neuro-diagnostique et neuro-interventionnel.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ La présence d’épistaxis récidivantes (parfois anémiantes) et/ou une anamnèse familiale d’épistaxis doivent faire évoquer une maladie de Rendu-Osler-Weber
▪ Les épistaxis et les hémorragies digestives peuvent être à l’origine d’une anémie parfois sévère et récurrente
▪ La recherche de malformations artérioveineuses viscérales, notamment pulmonaires et hépatiques, doit être effectuée de façon systématique
▪ Le diagnostic est basé sur des critères cliniques mais peut être confirmé par une analyse génétique
▪ La prise en charge doit se faire par une équipe multidisciplinaire, dans des centres expérimentés travaillant en réseau