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Une pneumopathie interstitielle est présente chez environ 30% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et se manifeste cliniquement chez environ 5-10%, entraînant une importante morbidité et mortalité. Les formes histologiques les plus fréquentes sont la fibrose interstitielle commune et la pneumopathie interstitielle non spécifique. Une autre présentation récemment identifiée est le syndrome emphysème-fibrose. Comme dans la fibrose pulmonaire idiopathique, l’évolution peut être caractérisée par une exacerbation aiguë, de mauvais pronostic. Le tabagisme est un facteur de risque connu de la PR et joue probablement un rôle dans la pathogenèse de la pneumopathie interstitielle, en combinaison avec des facteurs génétiques et immunologiques. Les traitements de la PR peuvent aussi entraîner des pneumopathies interstitielles médicamenteuses.
Les atteintes respiratoires dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont probablement les secondes en fréquence après les manifestations articulaires et pourraient concerner un patient sur deux au cours de l’évolution de sa maladie, qu’il s’agisse d’atteintes pulmonaires propres à la PR, de complications infectieuses ou de toxicités médicamenteuses. Les manifestations pulmonaires propres à la PR sont très diverses, touchant le parenchyme pulmonaire, les voies aériennes, la plèvre ou les vaisseaux (tableau 1). Sous-estimées par la radiographie thoracique, les pneumopathies interstitielles (PI) sont en réalité présentes chez au moins 30% des patients et ont un impact très significatif sur le pronostic vital et la qualité de vie.
La prévalence rapportée des PI au cours de la PR dépend fortement de la méthode d’évaluation utilisée. Elle est d’environ 5% pour la radiographie, mais d’au moins 30% pour le scanner thoracique,1-3 et elle s’élève à 26-82% chez les patients avec symptomatologie respiratoire.4 L’incidence annuelle de PI dans la PR est de 2,6 à 4,1/1000.5,6 Une étude révèle une incidence cumulée à 30 ans de 7,7%, comparée à 0,9% dans un groupe contrôle sans PR, soit un risque multiplié par neuf.6
La PR se caractérise déjà par une mortalité et une morbidité augmentées, mais la survenue d’une PI est une cause supplémentaire de mortalité et morbidité. La survie médiane en présence d’une PI n’est que d’environ trois ans, comparée à dix ans en l’absence de cette complication (p < 0,001, RR = 2,9).5,6
Différents types de PI ont été décrits dans la PR en se basant sur la classification ATS/ERS 2002 des pneumopathies interstitielles idiopathiques, bien que la pertinence de cette classification dans ce contexte ne soit pas établie. La fibrose interstitielle commune (usual interstitial pneumonia, UIP) et la pneumopathie interstitielle non spécifique (nonspecific interstitial pneumonia, NSIP) sont les types les plus fréquents. La pneumopathie organisée est plus rare, et on observe parfois d’autres types histologiques.4
La PI apparaît probablement précocement au cours de l’évolution de la PR, mais reste méconnue jusqu’à l’apparition de symptômes respiratoires. Dans une étude, une PI précédait les manifestations articulaires dans 17% des cas.7 Dans deux séries de PR avec manifestations articulaires évoluant depuis < 2 ans, des signes fonctionnels respiratoires ou radiologiques de PI étaient présents chez près de la moitié des patients.1,2 Une progression de la PI a été observée chez 57% des patients, y compris au stade infraclinique.3
Le tableau clinique est non spécifique, associant dyspnée progressive, toux sèche, et râles crépitants fins aux bases. La PI n’est visible que tardivement sur la radiographie standard. Au scanner thoracique haute résolution, beaucoup plus sensible, les anomalies les plus fréquentes en cas de PI sont les opacités réticulaires, un aspect de verre dépoli, les bronchiectasies de traction, et une fibrose en rayon de miel (figure 1).4
Une présentation particulière récemment identifiée est le syndrome emphysème-fibrose.8 Il se caractérise par des volumes pulmonaires subnormaux, une capacité de diffusion très abaissée, et la coexistence d’emphysème des sommets et de fibrose des bases à l’imagerie (figure 2). Initialement décrit dans des formes idiopathiques de fibrose, ce syndrome a aussi été observé dans des connectivites, en particulier la PR et la sclérodermie.8 Il serait même présent chez 12 à 20% des patients avec PR et PI,8 la PR étant typiquement séropositive (facteur rhumatoïde ou antipeptide cyclique citrulliné − anti-CCP − dans > 90%) et associée à un tabagisme actif ou ancien (88% des patients).
Zones d’emphysème prédominant dans les champs supérieurs (A), et opacités réticulaires dans les régions basales postérieures (B).
La PR est une maladie multifactorielle impliquant des facteurs immuns, génétiques, et environnementaux, ces facteurs pouvant être spécifiques à un type de PR et non à un autre. La présence d’un HLA-DR4 ou «épitope partagé» (EP), correspondant à plusieurs allèles du complexe d’histocompatibilité majeur HLA-DRB1 ayant en commun une séquence particulière d’acides aminés en position 70 à 74 (HLA-DRB1 *0101, *0102, *0401, *0404, *0405, *0408, *0410, *1001 et *1402), est le principal facteur de risque génétique pour la PR séropositive mais n’est pas associée à un risque augmenté de PR séronégative.
Le risque de PR séropositive est fortement augmenté en présence de l’EP, et encore davantage à l’état homozygote (figure 3).9 De plus, des études récentes ont démontré une interaction majeure entre la présence de l’EP et le tabagisme. L’association de ces deux facteurs de risque augmente très significativement le risque de développement de la PR (figure 3), dans une remarquable interaction gène-environnement.9-11 Dans une étude, la part attribuable au tabac était de 20% pour l’ensemble des PR, 35% pour les PR anti-CCP positives, et 55% pour les PR anti-CCP positives et homozygotes pour l’EP.9 Dans une population génétiquement prédisposée, le tabac est donc une cause majeure de développement d’une PR.
La valeur de référence est le risque chez les non-fumeurs en l’absence d’EP.(Adaptée de réf.9).
En ce qui concerne les facteurs de risque de développer une PI au cours de la PR, ceux-ci sont moins bien étudiés. Le risque de PI a été associé au sexe masculin, un âge plus élevé et une PR plus sévère.6 Certaines études suggèrent que le tabagisme est le principal facteur prédictif d’anomalies radiologiques et fonctionnelles respiratoires de PI12 et qu’il est beaucoup plus fréquent chez des patients avec PR et PI (71%) que sans PI (23%, p < 0,001).3 Si le tabagisme semble être un facteur de risque de PI au cours de la PR, aucune donnée ne permet pour l’instant de savoir s’il s’agit d’un facteur indépendant ou s’il reflète simplement le risque d’avoir des anti-CCP.
Au cours de la PR, plus de la moitié des patients développent des anticorps contre divers antigènes citrullinés, démontrés cliniquement par la recherche d’anticorps anti-CCP. La citrulline est un acide aminé formé par déamination de l’arginine. Cette réaction est catalysée par des peptidyl-arginine-déiminases (PAD), enzymes dont l’expression tissulaire est augmentée par l’inflammation (notamment articulaire), et également au niveau pulmonaire par le tabac.13 Cette transformation de résidus arginine en citrulline (citrullination) confère de nouvelles propriétés antigéniques aux protéines affectées, avec notamment une présentation de ces peptides citrullinés par les HLA-DR de type EP, avec induction d’une réponse immune T spécifique.14
Ces observations ont conduit à formuler une hypothèse pathogénique de la PR intégrant le tabagisme, l’EP, et les anticorps anti-CCP (figure 4).15 Le tabagisme induirait l’expression de PAD et la citrullination pulmonaire de protéines. Ces modifications conduiraient à la perte de la tolérance et la formation d’anticorps spécifiques contre les protéines citrullinées, phénomène fortement favorisé par la présence de l’EP. Ces anticorps pourraient à leur tour réagir avec des protéines citrullinées produites dans les articulations secondairement à un processus inflammatoire quelconque, et conduiraient ainsi par un phénomène d’auto-activation à une inflammation synoviale chronique.
Le tabagisme induit la citrullination pulmonaire de protéines. Les protéines citrullinées, reconnues comme antigéniques par les cellules présentatrices d’antigène en présence de l’épitope partagé, entraînent la formation d’anticorps antipeptides citrullinés circulants. Un second événement (une inflammation quelconque) entraîne la formation de protéines citrullinées, qui se lient aux anticorps pour former des complexes immuns. Il s’ensuit une production de cytokines pro-inflammatoires. L’inflammation augmente à son tour la citrullination et un cercle vicieux s’établit.(D’après réf.15).
Il est possible que ce mécanisme soit également impliqué dans le développement de la PI au cours de la PR. Une étude a montré que les anticorps anti-CCP étaient significativement associés à l’existence d’une PI,16 et des protéines citrullinées ont été détectées dans des biopsies de fibrose pulmonaire associée à la PR ou idiopathique.17 Des études ont montré qu’il existe dans la PI liée à la PR une hyperplasie du tissu lymphoïde associé aux bronches (bronchi-associated lymphoid tissue, BALT). Celle-ci semble associée à la citrullination des protéines, la production de facteur rhumatoïde et d’anticorps anti-CCP, ainsi que la déposition locale de collagène. Ainsi, le BALT paraît impliqué dans la pathogenèse des complications pulmonaires de la PR, et en particulier de l’atteinte interstitielle.18
Quels patients atteints de PR vont développer une PI, comment la détecter précocement et à quel moment la traiter ? Il n’existe actuellement aucune stratégie ou recommandation pour le dépistage ou une intervention thérapeutique. Le rôle du scanner thoracique et des fonctions pulmonaires dans le dépistage reste à déterminer. Des marqueurs biologiques pourraient s’avérer intéressants à l’avenir, des études ayant démontré des variations associées à la présence d’une PI pour divers cytokines ou facteurs de croissance dans le LBA (liquide broncho-alvéolaire) ou le sang, mais ils restent du domaine de la recherche et doivent encore être validés.
L’évaluation des atteintes pulmonaires au cours d’une PR est compliquée par la possibilité d’une toxicité pulmonaire des médicaments rhumatologiques. Le méthotrexate (MTX), le traitement de fond de premier choix dans la PR, peut provoquer une pneumopathie interstitielle aiguë chez 0,3 à 11% des patients traités. Cette complication se manifeste plus fréquemment durant les six premiers mois de traitement, et le risque serait augmenté en cas d’atteinte pulmonaire préexistante, d’âge > 60 ans, de diabète, d’hypo-albuminémie et de doses élevées de MTX.19 Par contre, les données concernant une éventuelle toxicité pulmonaire chronique du MTX sont beaucoup plus équivoques. Dans une étude de cas non contrôlée, les patients avec PR et PI évolutives avaient reçu plus souvent du MTX que ceux avec PI stable, une observation sujette à de nombreux biais.20 A l’inverse, une étude prospective n’a pas trouvé de différences, aussi bien au niveau des fonctions pulmonaires qu’au scanner en coupes fines, entre des patients traités par MTX et des contrôles sans MTX après deux ans de suivi.21
Le léflunomide, contrairement à ce que laissaient croire les données initiales, peut aussi être associé à l’apparition ou à l’exacerbation aiguë de PI chez 1,2% des patients traités.22 Une PI préexistante (RR = 8,2), un tabagisme (RR = 3,2), l’administration d’une dose de charge (RR = 4), un faible poids corporel (< 40 kg, RR = 2,9) et un traitement préalable par MTX étaient les principaux facteurs de risque de cette complication.22,23 Ce risque semble toutefois fortement lié à des facteurs génétiques, cette complication étant largement restreinte à des patients d’origine japonaise.
Enfin, toutes les biothérapies utilisées dans le traitement de la PR, des anti-TNFα (infliximab, étanercept, adalimumab), aux anti-IL-6 (tocilizumab) en passant par le rituximab, ont été associées à des complications pulmonaires, avant tout infectieuses. Le problème le plus fréquent, hormis les infections classiques, reste une réactivation de tuberculose latente et, un dépistage est impératif avant un traitement par anti-TNF.24 Le rôle de tous les traitements biologiques, dans l’induction de PI dans un contexte de PR ou d’autres connectivites, reste controversé.25
Il n’existe pas de médicament véritablement efficace, et donc pas de consensus sur le traitement de la PI au cours de la PR. A notre connaissance, aucune étude n’a été réalisée dans cette indication spécifique, et aucun traitement ne peut donc être recommandé de manière très affirmative. Il est proposé de traiter les patients symptomatiques, ceux qui présentent une aggravation fonctionnelle respiratoire, et ceux chez qui prédomine le verre dépoli à l’imagerie. Une combinaison de prednisone, azathioprine et acétylcystéine est généralement proposée, par analogie avec la fibrose pulmonaire idiopathique.26 De même, on propose maintenant fréquemment le mycophénolate comme alternative à l’azathioprine. Plusieurs autres immunosuppresseurs ont été essayés avec des réponses inconstantes. L’efficacité du traitement corticoïde et immunosuppresseur varie probablement avec le type histologique de PI (moins efficace dans l’UIP (usual interstitial pneumonia), et davantage dans la NSIP (pneumopathie interstitielle non spécifique) ou la pneumopathie organisée). De manière intéressante, l’impression générale est que le contrôle de la maladie articulaire ne semble pas affecter le cours de la PI, même si cela n’a jamais été formellement démontré.
Les études concernant le pronostic des PI dans la PR ne sont pas toutes concordantes. Certains auteurs ont décrit une meilleure survie pour l’UIP associée à la PR que dans l’UIP idiopathique (fibrose pulmonaire idiopathique),27 alors que d’autres auteurs ont rapporté une survie similaire.28 Par contre, une atteinte de type NSIP semble associée à une meilleure survie qu’une UIP,28,29 comme c’est le cas dans les formes idiopathiques de ces entités. Toutefois, le pronostic global reste mauvais avec une morbidité et une mortalité importantes.
Finalement, un mode évolutif particulier et récemment caractérisé est l’exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle. Initialement décrit dans la fibrose pulmonaire idiopathique, il a également été rapporté dans des pneumopathies interstitielles associées aux connectivites, en particulier dans la PR, avec une évolution très similaire.29,30 Cette exacerbation se caractérise par une aggravation rapide de la dyspnée et de l’hypoxémie, avec de nouvelles opacités en verre dépoli surajoutées aux lésions préexistantes de fibrose. Elle survient en l’absence de cause identifiable et est associée à une mortalité de 60 à 80%.29,30
Les PI sont responsables d’une importante morbidité et mortalité au cours la PR. Leur pathogenèse est mal connue. Comme pour la PR elle-même, une interaction entre génétique, environnement et auto-immunité pourrait jouer un rôle. De nombreuses questions restent pour l’instant sans réponse : quels sont les patients à risque et comment dépister la PI précocement ? Quand et comment traiter ? Quel rôle pour les biothérapies ? Dans l’immédiat, une prise de conscience de cette problématique est essentielle, mais seules des études de cohorte pourront répondre à ces interrogations et contribuer à améliorer le pronostic des patients.
> Une pneumopathie interstitielle survient chez 20 à 30% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et affecte significativement le pronostic vital
> L’atteinte interstitielle apparaît souvent tardivement sur la radiographie standard ; l’examen radiologique de choix est le scanner thoracique en coupes fines
> Deux nouveaux modes de présentation de la pneumopathie interstitielle au cours de la polyarthrite rhumatoïde sont l’exacerbation aiguë, et le syndrome emphysème-fibrose
> Tous les traitements de la polyarthrite rhumatoïde peuvent entraîner des complications pulmonaires, dont des infections et des toxicités médicamenteuses
> Il n’existe pas encore de recommandation de dépistage de la pneumopathie interstitielle au cours de la polyarthrite rhumatoïde, mais un bilan pneumologique est indiqué en cas de symptômes respiratoires