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Les maladies métaboliques osseuses sont un champ d'investigations où l'activité scientifique est particulièrement importante et il est souvent difficile au non-spécialiste de faire le tri des informations susceptibles d'avoir des implications pour la pratique. Seront successivement abordées les nouveautés dans le domaine des concepts physiopathologiques, de l'utilisation des outils diagnostiques et des perspectives thérapeutiques de molécules déjà connues ou novatrices. Ces informations proviennent du Congrès mondial sur l'ostéoporose organisé par l'IOF (International Osteoporosis Foundation) qui s'est tenu du 10 au 14 mai 2002 à Lisbonne, au Portugal, du Congrès européen de rhumatologie (EULAR) qui s'est tenu du 12 au 15 juin 2002 à Stockholm, en Suède, ainsi que des publications scientifiques de ces deux dernières années.Nouveaux conceptsLeptineLa leptine est la substance manquante chez la souris «ob/ob» qui a pour caractéristique d'être obèse et d'avoir une masse osseuse significativement plus élevée que les souris contrôles. Cette protéine de 16 kDa est synthétisée en périphérie par le tissu adipeux et le placenta, mais son mécanisme d'action est situé au niveau du système nerveux central. Cette protéine suscite un intérêt majeur en recherche fondamentale car elle pourrait tenir le rôle d'une hormone régulant à la fois le poids corporel et la masse osseuse.StatinesLes statines sont des inhibiteurs de l'enzyme HMG-CoA réductase, couramment utilisées pour leur effet hypocholestérolémiant. Leur mécanisme d'action leur fait utiliser la même voie métabolique que les bisphosphonates dont on connaît le rôle d'inhibiteur de la résorption osseuse. Par ailleurs, les statines semblent également stimuler la formation ostéoblastique chez le rat. Ces deux actions potentiellement favorables sur le remodelage osseux ont incité à analyser la relation entre la survenue de fractures et la prise de statines dans des études d'observation. Les résultats sont à ce jour contradictoires, oscillant entre une réduction de 50% du risque de fracture de hanche chez les utilisateurs de statines dans une première étude, à l'absence de relation entre fracture non vertébrale et prise de statines dans une cohorte de plus de 200 000 patients.TNFaLe TNFa (tumor necrosis factora) est une cytokine pro-inflammatoire dont l'effet délétère est bien établi dans des rhumatismes inflammatoires tels que la polyarthrite rhumatoïde. Le TNFa joue également un rôle dans la résorption osseuse. Les nouveaux traitements de la polyarthrite rhumatoïde font appel à des antagonistes du TNFa (étanercept et infliximab) qui pourraient, en parallèle à leur action anti-inflammatoire, avoir un effet favorable sur le remodelage osseux en diminuant la résorption. Un modèle de souris transgénique sécrétant spontanément un inhibiteur circulant du TNFa est protégé de la perte osseuse liée à l'ovariectomie que l'on observe chez la souris contrôle. En clinique humaine, seize patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par inhibiteur du TNFa ont été comparés à douze patients polyarthritiques bénéficiant d'autres traitements. Les marqueurs biochimiques du remodelage osseux ne sont pas différents dans le groupe traité par inhibiteurs du TNFa par rapport aux autres patients. Une diminution des marqueurs (ostéocalcine pour la formation et CTX pour la résorption) du remodelage osseux en limite de significativité statistique apparaît dans le sous-groupe de femmes ménopausées sans strogénothérapie substitutive ou traitement de bisphosphonate. Ceci suggère un effet favorable des inhibiteurs du TNFa dans ce sous-groupe à probable haut niveau de remodelage osseux.Dérivés strogéniquesL'importance des dérivés strogéniques dans la régulation du métabolisme osseux chez l'homme par rapport aux dérivés de la testostérone est de mieux en mieux établie. Depuis les premières observations remontant aux années 1995 qui rapportaient des mutations chez l'homme, soit du récepteur aux strogènes, soit du gène de synthèse de l'enzyme aromatase permettant la transformation tissulaire de testostérone en stradiol, de nombreuses études soit rétrospectives, soit prospectives ont renforcé le concept.Nouveaux outils diagnostiquesLes résultats de l'étude SEMOF (Swiss Evaluation of the Methods of Measurement of Osteoporotic Fracture risk) ont été présentés au congrès de Lisbonne. Cette étude prospective multicentrique visait à comparer trois techniques de mesure ultrasonique (l'Achilles plus de Lunar et le Sahara de Hologic mesurant le talon et le DBM sonic 1200 mesurant les phalanges) pour la prédiction du risque de fracture de la hanche chez 7486 patientes ambulatoires suisses, âgées de plus de 70 ans et suivies pendant 3,2 années. Septante-six fractures de hanche ont été observées pendant le suivi. Ces fractures sont survenues chez des patientes significativement plus âgées (77 ± 3 contre 75 ± 3 années) et de plus faible poids corporel (62 ± 12 versus 65 ± 11 kg) que le groupe sans fracture de hanche. Les mesures ultrasoniques réalisées au niveau du talon, soit par le système Achilles+, soit par le système Sahara, ont été discriminantes avec des valeurs dans le groupe fracturé significativement inférieures aux valeurs moyennes du collectif. En revanche, la mesure au niveau de la phalange n'est pas significativement différente chez les patientes fracturées par rapport à la population non fracturée. Ainsi, le risque relatif de fracture de hanche par déviation standard en dessous de la valeur moyenne du paramètre mesuré est à 2,3 pour le système Achilles et à 2,2 pour le système Sahara et respectivement à 1 et 1,2 pour les deux mesures données par l'appareil DBM Sonic.Nouveaux traitements et nouvelles indicationsIbandronateL'ibandronate ou Bonviva® est un puissant amino-bisphosphonate qui peut s'administrer par voie orale ou intraveineuse. Dans une étude randomisée, contrôlée par placebo, 2860 femmes présentant une ostéoporose vertébrale postménopausique fracturaire ont été traitées tous les trois mois par ibandronate intraveineux, à la dose de 1 ou 2 mg ou par placebo associé à une supplémentation en calcium et en vitamine D. Au terme de la première année, la densité minérale osseuse lombaire a augmenté de respectivement 3 et 5% dans les groupes traités par 1 et 2 mg d'ibandronate comparés aux groupes traités par placebo. Une autre étude randomisée, contrôlée, portant sur 2950 femmes avec une ostéoporose vertébrale postménopausique fracturaire, a comparé sur trois années l'incidence des fractures dans des groupes recevant par voie orale soit 2,5 mg par jour, soit 20 mg par semaine d'ibandronate, soit à un placebo, en association à une supplémentation de calcium et de vitamine D. La réduction de l'incidence des fractures est significative dès la deuxième année de traitement, sans différence d'efficacité entre le groupe traité par prise quotidienne et celui traité de façon hebdomadaire.17b-estradiolLa voie nasale est proposée comme nouveau mode d'administration du 17b-estradiol (Aérodiol®). Cette administration quotidienne d'estradiol par spray nasal apparaît efficace sur le contrôle des symptômes climatériques. Dans une étude randomisée contrôlée, 386 femmes d'âge moyen 52,7 ans, ménopausées depuis en moyenne 2,2 années et présentant une ostéopénie densitométrique (T-score moyen à 1,1 DS) ont été traitées pendant deux ans par voie nasale soit par un placebo, soit par 150 ou 300 mg par jour de 17b-estradiol. La densité minérale osseuse tant au niveau lombaire que fémoral a significativement augmenté dans les deux groupes traités par rapport au groupe placebo avec un effet dose. En parallèle, les marqueurs, tant de formation (ostéocalcine) que de résorption (CTX), ont significativement diminué.Ranélate de strontiumLes premiers résultats concernant le ranélate de strontium ont été présentés au Congrès de Lisbonne. Il s'agit d'une molécule dont l'originalité provient de son double mécanisme d'action au niveau osseux avec une stimulation de la formation et une inhibition de la résorption. L'étude Stratos récemment publiée a rapporté une augmentation significative de la densité minérale osseuse au niveau lombaire dans un essai randomisé contrôlé, portant sur 353 femmes ménopausées présentant une ostéoporose densitométrique avec fracture vertébrale et traitées pendant deux années par calcium et vitamine D associés par voie orale, à 500 mg, 1 g ou 2 g de ranélate de strontium versus un placebo. La dose de 2 g quotidienne ayant été retenue comme la plus efficace a été utilisée dans l'étude Soti. Cet essai randomisé et contrôlé a été réalisé dans un groupe de 1649 femmes ménopausées présentant une ostéoporose densitométrique avec fracture vertébrale traitées pendant trois années, par une supplémentation en calcium et en vitamine D avec soit 2 g par jour de ranélate de strontium, soit un placebo. Les résultats sont en faveur d'une réduction de 41% du risque de fracture vertébrale chez ces femmes avec ostéoporose postménopausique fracturaire. Cette action est rapide (différence significative des fractures dès la fin de la première année), l'effet en est persistant (même réduction fracturaire au décours de la troisième année que pendant la première année), associée à une augmentation significative de la densité minérale osseuse tant au niveau lombaire que fémoral avec une bonne sécurité d'emploi.AlendronateLes effets à long terme, après l'arrêt du traitement par alendronate ou Fosamax® ont été étudiés dans un groupe de 172 femmes postménopausiques, âgées de 45 à 59 ans, traitées à la dose de 5 ou 20 mg par jour pendant 2, 4 ou 6 années et suivies avec mesure de la densité minérale osseuse au niveau lombaire jusqu'à neuf années après l'arrêt du traitement. Les résultats sont les suivants : la vitesse de perte osseuse, après l'arrêt du traitement, est similaire à la perte naturelle observée chez les patientes traitées par placebo. L'effet du Fosamax® est rémanent et proportionnel à la durée du traitement.RisédronateLe risédronate ou Actonel® a montré son efficacité à la dose de 5 mg par jour, par voie orale, sur l'incidence des fractures vertébrales et de la hanche. L'administration hebdomadaire à la dose de 35 mg comparée à la dose classique de 5 mg par jour objective une augmentation de densité minérale osseuse lombaire identique et une réduction des marqueurs de résorption osseuse de même amplitude.RaloxifèneLe raloxifène ou Evista® a démontré son effet antifracturaire vertébral dans l'étude MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) dans un groupe de plus 7700 femmes, à la dose de 60 mg en prise orale quotidienne. Sur quatre années, les événements cardiovasculaires ont été évalués. Il n'y a pas de différence significative sur l'ensemble du collectif entre le groupe placebo ou traité par 60 ou 120 mg de raloxifène. En revanche, dans le sous-groupe des femmes à haut risque cardiovasculaire, on n'observe pas d'augmentation de ces événements au décours de la première année avec apparemment une augmentation du pourcentage de femmes présentant un accident cardiovasculaire dans le groupe placebo par rapport aux deux groupes traités par raloxifène à partir de la fin de la première année. Les résultats de l'étude RUTH (Raloxifène Use for The Heart) sont attendus en 2007, comparant chez plus de 10 000 femmes à haut risque cardiovasculaire, les événements survenant sous raloxifène versus placebo.ZolédronateLe zolédronate est un bisphosphonate de grande puissance d'action, utilisable par voie intraveineuse, dont l'effet rémanent semble pouvoir perdurer plusieurs mois et permettre une injection annuelle unique à une dose d'au moins 4 mg permettant d'obtenir une réduction des marqueurs biochimiques de la résorption osseuse et une augmentation de la densité minérale osseuse, tant au niveau lombaire que fémoral, surperposable à des administrations trimestrielles ou semestrielles de doses moindres.PamidronateLe pamidronate ou Arédia® est un bisphosphonate utilisé par voie intraveineuse. Son utilisation chez des enfants de moins de trois années présentant des ostéogenèses imparfaites sévères a démontré une potentialité d'action intéressante permettant d'augmenter de façon significative la densité minérale osseuse, de réduire l'incidence des fractures et de permettre, de ce fait, dans certains cas particulièrement dramatiques, l'acquisition de la position debout, voire de la marche.Parathormone recombinanteEnfin, le tériparatide ou parathormone recombinante 1-34 ou Forteo® a permis d'obtenir des résultats spectaculaires en termes de gain de la densité minérale osseuse lombaire et fémorale et de réduction de l'incidence des fractures chez des femmes présentant des ostéoporoses postménopausiques fracturaires sévères. Son efficacité est également prouvée chez l'homme avec une augmentation de la densité minérale osseuse lombaire, indépendamment d'éventuels facteurs de risque osseux associés, respectivement de 5,9% et de 9% lors d'administration quotidienne sous-cutanée de 20 ou 40 mg.ConclusionLes années 2001-2002 ont vu l'arsenal thérapeutique à l'égard des maladies osseuses et de l'ostéoporose s'enrichir de façon significative tant en termes de nouvelles molécules que de nouvelles indications pour des molécules déjà connues ainsi que l'émergence de concepts physiopathologiques particulièrement prometteurs.Bibliographie : IOF World Congress on Osteoporosis. Lisbon, Portugal : 10-14 May 2002. Osteoporos Int 2002 ; 13 (Suppl. 1). Annal European Congress of rheumatology. Eular 2002. Stockholm : 12-15 June 2002. Annals Rheumatic Diseases 2002 ; 61 (Suppl. 1).