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Comme pour toute maladie chronique, le traitement de l'ostéoporose est grevé d'une adhérence médiocre. Folates et vitamine B12 réduisent les fractures de hanche chez des Japonais âgés avec AVC. Le raloxifène (Evista®) diminue l'incidence des cancers du sein strogéno-dépendants et pourrait diminuer les événements cardiovasculaires chez des patientes à haut risque. Le ranélate de strontium (Protélos®) prévient la fracture de hanche. Les effets de l'alendronate (Fosamax®) sont de plus grande amplitude que ceux du risédronate (Actonel®) sur la densité osseuse de la hanche et sur les marqueurs du remodelage. L'ibandronate (Bonviva®) en prise mensuelle augmente la densité osseuse lombaire chez la femme ménopausée ostéoporotique. Une inhibition excessive du remodelage et des ostéonécroses des mâchoires seraient favorisées par les bisphosphonates.
L'ostéoporose est une affection cliniquement latente dont seules les complications fracturaires sont symptomatiques. Comme pour toute maladie chronique et, qui plus est, silencieuse, le traitement de l'ostéoporose est souvent arrêté prématurément ou pris de façon incorrecte ou intermittente. Le concept de la qualité de la prise médicamenteuse par le patient souffrant d'une maladie chronique nécessitant une prise en charge au long cours s'appelle l'adhérence. Cette adhérence se compose de deux éléments qui sont, d'une part, la durée pendant laquelle le patient suit sa médication ou persistance et, d'autre part, la qualité de cette prise respectant toutes les consignes liées à une substance donnée, dont le terme anglais est la compliance ou observance. La faible adhérence au traitement anti-ostéoporotique fait l'objet d'une prise de conscience relativement récente dont les conséquences commencent à être concrètement évaluées. En effet, une adhérence médiocre réduit de façon significative les gains de densité minérale osseuse aussi bien au niveau lombaire qu'au niveau de la hanche (figure1).1 Ce moindre gain de densité minérale osseuse chez les patients traités non adhérents s'accompagne d'un risque fracturaire plus élevé que chez les patients adhérents. Ainsi, Caro et coll. rapportent une réduction supplémentaire du risque fracturaire de 16% chez les patients prenant plus de 80% de la médication prescrite par rapport à ceux ayant une observance inférieure à ce seuil.2 Les bisphosphonates qui représentent la médication antifracturaire majeure sont particulièrement victimes d'adhérence médiocre auprès des patients ostéoporotiques. Il a été constaté que seuls 23% des patients chez qui un bisphosphonate oral à prise quotidienne a été prescrit suivent encore ce traitement après douze mois. Ce pourcentage est presque doublé à 42% de patients adhérents une année après la prescription initiale pour les bisphosphonates à prise hebdomadaire, mais reste néanmoins insuffisant pour obtenir les réductions fracturaires observées dans les études cliniques où l'observance, compte tenu de la prise en charge particulière, est en règle générale de très bonne à excellente.
L'homocystéinurie est associée à une augmentation de la prévalence de l'ostéoporose ainsi que du risque de fracture de hanche. La survenue d'un accident vasculaire cérébral majore le risque de fracture de hanche de deux à quatre fois. Une augmentation de l'homocystéine plasmatique est détectée chez ces patients neurologiques. L'administration d'acide folique et de vitamine B12 est capable de réduire ces taux sanguins. Une étude originale a dans ce contexte été publiée par un groupe japonais.3 Il s'agit d'une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée de 628 patients dont l'âge moyen était de 65 ans. Ils ont été recrutés dans l'année qui a suivi un premier accident ischémique vasculaire et ont été traités soit par 5 mg d'acide folique et 1500 mg de vitamine B12 pendant deux années, soit par placebo. Une diminution de 38% du taux plasmatique d'homocystéine est rapportée dans le groupe traité, contre une augmentation de 31% par rapport aux valeurs initiales dans le groupe placebo. Ces changements s'accompagnent dans le groupe traité d'une réduction significative du nombre de fractures de hanche (p l 0,001) (figure 2). L'effet favorable d'un tel supplément vitaminique sur l'incidence des fractures de hanche devra être confirmé chez des patients vasculaires appartenant à d'autres ethnies. Il n'y a actuellement pas d'argument pour proposer ce traitement en dehors d'un contexte d'homocystéine augmenté.
Le modulateur sélectif de l'activation des récepteurs des strogènes (SERM), raloxifène (Evista®), a démontré son efficacité dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique vertébrale dans une population de plus de 7000 patientes participant à l'étude MORE (Multiple Outcomes Raloxifene Evaluation).
Parmi les 180 sites qui ont participé pendant quatre ans à l'étude MORE, 130 ont poursuivi pendant quatre années le suivi de 5213 patientes dans l'étude CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista), dont le premier but était l'enregistrement de la survenue de nouveaux cas de cancers primitifs et invasifs du sein dans le groupe traité par raloxifène par rapport au groupe placebo. La diminution de l'incidence des cancers du sein observée au terme des quatre ans de l'étude MORE, dans le groupe traité par raloxifène par rapport au groupe placebo, se confirme après huit ans de suivi avec une réduction d'incidence dans le groupe traité de 66% par rapport au groupe placebo (1,4 pour 1000 femmes/année sous raloxifène contre 4,2 pour 1000 femmes/année dans le groupe placebo). Les tumeurs concernées sont des formes avec récepteurs positifs aux strogènes. L'effet protecteur disparaît en cas de cancers invasifs dépourvus de récepteurs aux strogènes.4
L'autre domaine de prévention extra-osseuse du SERM raloxifène pourrait être les événements cardiovasculaires chez la femme postménopausée. En effet, et contrairement à ce que l'on observe sous strogénothérapie substitutive de la ménopause, il n'y a pas eu dans l'étude MORE d'augmentation des accidents cardiovasculaires chez les patientes traitées par 60 mg de raloxifène par jour par rapport au groupe placebo. Un sous-groupe de patientes à haut risque cardiovasculaire représentant 1035 femmes sur les 7 500 de l'étude MORE a bénéficié d'une sous-analyse. Une réduction de 40% des événements cardiovasculaires à quatre ans de traitement est rapportée dans le groupe sous raloxifène par rapport au groupe sous placebo.5 L'année 2006 devrait voir la publication des résultats d'une étude dont le but primaire est l'étude des effets cardiovasculaires du raloxifène (étude RUTH).
Le ranélate de strontium, commercialisé sous le nom de Protélos®, réduit l'incidence des fractures vertébrales chez des femmes avec une ostéoporose postménopausique (étude SOTI, Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention study). Une deuxième étude (TROPOS, Treatment of Peripheral Osteoporosis) en double aveugle, randomisée contre placebo a évalué les effets d'une dose de ranélate de strontium de 2 g par jour pendant trois ans chez 5091 femmes avec une ostéoporose postménopausique sur l'incidence des fractures périphériques. Une réduction significative (p = 0,04) de 16% du risque relatif de toutes fractures non vertébrales a été rapportée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. Dans un sous-groupe de patientes à haut risque (âge supérieur à 74 ans et densité minérale osseuse l 2,4 SD), est rapportée une réduction significative (p = 0,046) du risque relatif de fracture du col fémoral de 36%. L'incidence des effets secondaires était similaire dans le groupe traité par ranélate de strontium ou par placebo.6
Les représentants de cette famille sont familiers maintenant aux praticiens et leur prescription est largement répandue ; ceci d'autant plus que leur efficacité sur la réduction des fractures est prouvée et obtenue après seulement quelques mois de traitement. Leur tolérance par rapport à d'autres médications est bonne mais l'adhérence des patients, améliorée par l'arrivée des formulations hebdomadaires, reste encore insuffisante. Enfin, le choix entre les différentes molécules disponibles en termes de réduction des fractures, n'est pas toujours aisé. Une aide pourrait venir d'études comparatives randomisées en double aveugle, utilisant les différentes spécialités disponibles, sur une population homogène de femmes ménopausées avec ostéoporose, avec comme objectif final, l'évaluation de la survenue de fractures.
Mille cinquante-trois femmes ménopausées avec ostéoporose ont reçu en double aveugle, pendant une année, 70 mg d'alendronate (ALN) ou 35 mg de risédronate (RIS). Ont été évaluées les valeurs des marqueurs biologiques du remodelage osseux (trois, six et douze mois) et celles de la densité minérale osseuse au rachis lombaire et à la hanche (six et douze mois). La diminution des marqueurs biologiques du remodelage osseux est significativement plus marquée dès trois mois avec l'ALN. De même, à douze mois, l'augmentation de la densité minérale osseuse sous ALN est significativement plus importante au niveau de la hanche que sous RIS (trochanter : + 3,4% sous ALN versus + 2,1% sous RIS). Aucune différence d'incidence d'effets secondaires en particulier de l'appareil digestif supérieur n'a été retrouvée. Ces résultats sont en faveur d'une plus grande rapidité de l'effet sur la résorption osseuse de l'ALN par rapport au RIS avec des profils de tolérance identique. Il n'y a pas de données sur les fractures dans cette étude.7
L'ibandronate (IBN) commercialisé sous le nom de Bonviva® est un bisphosphonate disponible depuis quelques mois dans le traitement de l'ostéoporose de la femme ménopausée pour la réduction des fractures vertébrales. La prise d'IBN est orale, à jeun, avec de l'eau, en attendant soixante minutes pour prendre le petit déjeuner. Son originalité provient de la fréquence de la prise qui est seulement mensuelle et qui pourrait contribuer à améliorer l'adhérence des patients à leur traitement. Le cheminement de l'IBN jusqu'à sa reconnaissance pour le traitement de l'ostéoporose vertébrale chez la femme ménopausée a été complexe. Une première étude publiée en 1996, d'une durée de douze mois, basée sur l'évolution de la densité minérale osseuse et des marqueurs de la résorption, a permis de retenir comme dose optimale, 2,5 mg d'IBN quotidien. Une étude comparant l'administration intermittente (12 doses de 20 mg, un jour sur deux, tous les trois mois) sur vingt-quatre mois comparée à la posologie de référence de 2,5 mg par jour s'accompagne d'un gain de densité minérale osseuse équivalent. L'efficacité sur les fractures vertébrales a été démontrée dans une étude versus placebo d'une durée de trois années aux deux doses d'IBN de 2,5 mg par jour et de douze doses intermittentes de 20 mg par jour tous les trois mois (étude BONE).8 Dans cette étude, une sous-analyse, pratiquée a posteriori, révèle un effet antifracturaire non vertébral chez les patientes dont le T-score de la hanche est inférieur à 3 DS. La dose de 150 mg par mois a été choisie sur les résultats à une année de l'évolution de la densité minérale osseuse lombaire sous différents régimes intermittents d'IBN comparés à la dose efficace sur les fractures vertébrales de 2,5 mg quotidiens (étude MOBILE).9 Ces résultats sur la densité osseuse à une année ont été confirmés (présentation orale) par les résultats à deux ans de la prolongation de cette étude.
Jusqu'à une date récente, les bisphosphonates jouissaient d'une excellente réputation de tolérance puisque seuls des troubles digestifs étaient rapportés, grandement améliorés par le passage de la forme quotidienne à la prise hebdomadaire. Deux ombres viennent ternir cette bonne réputation de tolérance.
Neuf patients ont présenté des fractures non vertébrales (diaphyse fémorale et bassin) de survenue spontanée dont six avec consolidation retardée. Ces patients étaient sous traitement d'ALN depuis des durées allant de trois à huit années, associé pour trois patientes à une hormonothérapie substitutive de la ménopause et pour deux autres à l'administration chronique de glucocorticoïdes. Une biopsie d'os trabéculaire pour analyse histomorphométrique a dans les neuf cas rapporté une suppression de la formation osseuse, une diminution de la résorption, une absence de double marquage par la tétracycline signifiant une réduction extrême de la formation d'os minéralisé. Les auteurs avancent l'hypothèse d'une suppression excessive du remodelage osseux par le bisphosphonate ALN augmentant la susceptibilité aux fractures et retardant leur consolidation.10 Rappelons que les publications sur les effets de traitements prolongés par les bisphosphonates, jusqu'à dix ans pour l'ALN (Bone et coll. 2004) n'ont pas rapporté d'augmentation de l'incidence des fractures.
En 2003, deux auteurs (Wang et Marx) rapportent respectivement trois et trente-six cas, d'une pathologie apparemment émergente, localisée aux os des mâchoires. Depuis, environ 150 cas ont été publiés avec soixante-trois patients pour la plus grande série.11 Cliniquement, la lésion se décrit comme une plaie persistante de la gencive découvrant un os blanchâtre, friable, d'allure nécrotique, s'accompagnant de façon variable selon les patients de douleurs, de difficultés à la mastication ou de surinfections. Une procédure dentaire déclenchante (implant, extraction) est souvent retrouvée. Ces patients ont en commun d'être traités par des bisphosphonates à fortes doses par voie veineuse pour des maladies oncologiques (cancer du sein, de prostate, myélome multiple), mais quelques cas concernent des patients avec une ostéoporose (sept dans la littérature et trois à Genève) traités par des bisphosphonates oraux. Le laboratoire Novartis annonce un millier de cas signalés pour environ 3 millions de patients traités par le pamidronate (Arédia®) ou le zolédronate (Zometa®). Une étude menée dans un hôpital de Houston au Texas (MD Anderson Cancer Center) rapporte une incidence de 1,3% (ASBMR 2005, abstract 1218). Bien que les patients avec cancers soient de par leur maladie ou à cause de leur traitement davantage sujets aux ostéonécroses aseptiques ou post-radiques, les dentistes, stomatologues et chirurgiens maxillo-faciaux en charge de ces patients soulignent qu'ils sont face à une atteinte différente des ostéonécroses «classiques». La pathogenèse de cette ostéonécrose n'est pas connue. Sont évoqués comme facteurs étiologiques, des effets sur l'angiogenèse, une inhibition excessive du remodelage osseux, la proximité d'un milieu bactérien, un effet toxique du bisphosphonate révélé par une action chimique locale au contact de l'air. Certains auteurs ont tenté des exérèses larges des zones osseuses nécrotiques, mais malheureusement la nécrose paraît d'évolution extensive. De ce fait, le traitement conseillé est conservateur et prudent avec lavages buccaux et traitements antibactériens La rémanence de l'effet des bisphosphonates qui restent présents dans l'os même après l'arrêt de la prise génère d'autres interrogations. A Genève, quatorze cas ont été recensés (tableau 1).
Dans une méta-analyse portant sur cinq essais thérapeutiques avec le tériparatide (Forsteo®), une réduction des douleurs lombaires a été rapportée.12 Après arrêt du tériparatide, un effet antifracturaire (fractures non vertébrales) semble rémanent jusqu'à trente mois.13 Le Forsteo® est remboursé par les caisses-maladie avec les indications suivantes : femmes et hommes avec une ostéoporose, développant une ou plusieurs fractures, confirmées radiologiquement, après un traitement de calcitonine ou de bisphosphonates d'au moins six mois.
Les traitements efficaces pour réduire les conséquences fracturaires de l'ostéoporose postménopausique existent. Néanmoins, une adhérence médiocre ne permet pas de profiter pleinement des effets de ces traitements. Des stratégies (évaluation régulière, baisse des coûts, campagne de sensibilisation) doivent être développées pour améliorer cette situation. Enfin, il est possible que la sécurité d'emploi qui caractérisait les bisphosphonates jusqu'à ces dernières années soit battue en brèche et qu'il faille compter avec des effets secondaires qui, à ce jour, restent, en particulier en termes de fréquence, sans commune mesure avec les avantages liés à leur utilisation.