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sciencedaily.com: Mutationen der Epsilon-Variante tragen zur COPD-Immunisierung bei
Drei Mutationen im Spike-Protein des Epsilon-Coronavirus dämpfen die neutralisierende Potenz von Antikörpern, die durch aktuelle Impfstoffe oder vergangene COVID-Infektionen induziert werden.
Die Mutationen geben dieser besorgniserregenden Coronavirus-Variante die Möglichkeit, sich spezifischen monoklonalen Antikörpern, die in Kliniken eingesetzt werden, vollständig zu entziehen und die Wirksamkeit von Antikörpern aus dem Plasma geimpfter Personen zu verringern.
Um die genauen Strategien der Immunflucht, die hier am Werk sind, besser zu verstehen, visualisierten die Wissenschaftler die Infektionsmaschinerie dieser Variante, um zu sehen, was sich von der ursprünglichen Konfiguration des pandemischen Coronavirus unterscheidet und welche Auswirkungen diese Veränderungen haben.
Das internationale Projekt wurde vom Labor von David Veesler in der Abteilung für Biochemie an der University of Washington in Seattle sowie von Luca Piccoli und Davide Corti von Vir Biotechnology geleitet.
Seit mehreren Jahren erforschen das Veesler-Labor und seine Mitarbeiter die molekulare Konformation und die Infektionsmechanismen von SARS-ähnlichen Coronaviren. Sie untersuchen auch, wie Antikörper versuchen, Infektionsmechanismen zu blockieren, und wie Varianten neue Ausweichmöglichkeiten finden.
Ihre neuesten Daten zeigen, dass die Epsilon-Variante „auf eine indirekte und ungewöhnliche Neutralisierungs-Escape-Strategie setzt“, so die Forscher.
Ihre Ergebnisse sind als First Release Paper in Science veröffentlicht.
Eine molekulare Uhr-Analyse datiert die Entstehung des Vorläufers der Epsilon-Variante auf Mai 2020 in Kalifornien. Bis zum Sommer 2020 hatte sie sich in ihre B.1.427/B.1.429-Linien divergiert. Die COVID-Fälle der Variante nahmen schnell zu, und die Variante verbreitete sich bald in den Vereinigten Staaten. Mittlerweile ist sie in mindestens 34 weiteren Ländern gemeldet worden.
Um mehr über die Eigenschaften der Epsilon-Variante zu erfahren, testeten die Forscher die Widerstandsfähigkeit gegen die Epsilon-Variante von Plasma von Menschen, die dem Virus ausgesetzt waren, sowie von geimpften Menschen. Die neutralisierende Potenz des Plasmas gegen die besorgniserregende Epsilon-Variante war um das 2- bis 3,5-Fache reduziert.
Wie das ursprüngliche SARS-CoV-2 infiziert die Variante die Zielzellen über ihr Spike-Glykoprotein – die Struktur, die die Oberfläche des Virus krönt. Die Forscher fanden heraus, dass die Epsilon-Mutationen für Umlagerungen in kritischen Bereichen des Spike-Glykoproteins verantwortlich sind; elektronenkryomikroskopische Untersuchungen zeigten strukturelle Veränderungen in diesen Bereichen.
Die Visualisierung dieser Mutationen hilft zu erklären, warum Antikörper Schwierigkeiten hatten, an das Spike-Glykoprotein zu binden.
Eine der drei Mutationen in der Epsilon-Variante betraf die Rezeptorbindungsdomäne auf dem Spike-Glykoprotein. Diese Mutation reduzierte die neutralisierende Aktivität von 14 von 34 neutralisierenden Antikörpern, die für diese Domäne spezifisch sind, einschließlich Antikörper im klinischen Stadium.
Die anderen zwei der drei Mutationen in der Variante betrafen die N-terminale Domäne auf dem Spike-Glykoprotein. Mit Hilfe von Massenspektrometrie und Strukturanalyse fanden die Forscher heraus, dass ein Teil der N-terminalen Domäne des Coronavirus durch diese Mutationen umgestaltet wurde.
Die Signalpeptid-Spaltstelle wurde in das antigene Supersite der NTD verschoben, und es wurde eine neue Disulfidbindung gebildet. Dies führte zu einem vollständigen Verlust der Neutralisierung durch 10 von 10 getesteten Antikörpern, die spezifisch für die N-terminale Domäne im Spike-Glykoprotein sind.
Die Wissenschaftler sind der Meinung, dass die Aufdeckung von Mechanismen der Immunumgehung, wie dieser neu entdeckte Mechanismus, der auf der Modifikation von Signalpeptiden basiert, ebenso wichtig ist wie die Variantenüberwachung durch RNA-Sequenzierung. Gemeinsam, so merken sie an, könnten solche Bemühungen dazu beitragen, die laufende Pandemie erfolgreich zu bekämpfen.
Die leitenden Wissenschaftler in diesem Projekt waren Matthew McCallum und Alexandra C. Walls von der Abteilung für Biochemie der UW School of Medicine, Jessica Bassi und Anna de Marco von Humabs Biomed und Alex Chen von Vir Biotechnology.
Diese Studie wurde unterstützt durch das National Institute of Allergy and Infectious Diseases an den National Institutes of Health, Pew Biomedical Scholars Award, Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Awards vom Burroughs Wellcome Fund, Fast Grants, Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada und Pasteur Institute.
Journal-Referenzen:
Matthew McCallum, Jessica Bassi, Anna De Marco, Alex Chen, Alexandra C. Walls, Julia Di Iulio, M. Alejandra Tortorici, Mary-Jane Navarro, Chiara Silacci-Fregni, Christian Saliba, Kaitlin R. Sprouse, Maria Agostini, Dora Pinto, Katja Culap, Siro Bianchi, Stefano Jaconi, Elisabetta Cameroni, John E. Bowen, Sasha W Tilles, Matteo Samuele Pizzuto, Sonja Bernasconi Guastalla, Giovanni Bona, Alessandra Franzetti Pellanda, Christian Garzoni, Wesley C. Van Voorhis, Laura E. Rosen, Gyorgy Snell, Amalio Telenti, Herbert W. Virgin, Luca Piccoli, Davide Corti, David Veesler. SARS-CoV-2 immune evasion by the B.1.427/B.1.429 variant of concern.