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Les neuroleptiques ont drastiquement changé la prise en charge et le pronostic des patients psychotiques et sont devenus un pilier du traitement de la schizophrénie.1 Ils peuvent être séparés, schématiquement, en neuroleptiques conventionnels (ou de première génération) et en antipsychotiques atypiques (ou de seconde génération) en fonction de leurs effets sur les récepteurs centraux et de leur profil de tolérance. Les premiers appartiennent à différentes familles chimiques (phénothiazines, diphénylbutylamines, thioxanthènes, butirophénones, benzamides) et agissent essentiellement comme antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2. A ce titre, ils occasionnent de nombreux effets secondaires liés au déficit en dopamine (parkinsonisme et mouvements anormaux, galactorrhée par augmentation de la prolactine, etc.). Les nouveaux antipsychotiques, dits atypiques, appartiennent également à diverses classes pharmacologiques : thiéno-benzodiazépines (clozapine, olanzapine, quétiapine), benzisoxasole (rispéridone), benzamide substitué (amisulpride), benzisothiazolylepipérazines (ziprasidone), quinolinone (aripiprazole). Ces nouveaux antipsychotiques agissent sur une multitude de récepteurs centraux adrénergiques, cholinergiques, sérotoninergiques et histaminergiques, mais beaucoup moins sur les récepteurs dopaminergiques D2, ou encore, respectent une spécificité régionale cérébrale.2 Ils se montrent remarquablement efficaces, à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie3 et causent moins d'effets indésirables liés au blocage dopaminergique D2. Cette particularité représente un avantage apprécié dans la pratique psychiatrique en raison, notamment, d'une moindre incidence de complications de type extrapyramidal. Malheureusement, d'autres effets indésirables ont été décrits dont, notamment, une prise de poids et divers troubles métaboliques.4 Par ailleurs, l'incidence de diabète sucré avec les antipsychotiques atypiques paraît nettement supérieure à celle rapportée avec les neuroleptiques conventionnels. Curieusement, l'apparition de ce diabète ne paraît pas nécessairement liée à la prise de poids et des cas de décompensation diabétique sévère, avec acidocétose, coma et décès, ou encore de pancréatites aiguës ont été décrits récemment dans plusieurs grandes séries. Ces observations ont fait l'objet de mises en garde de la part de la «Food and Drug Administration» aux Etats-Unis et ont motivé l'organisation d'une conférence de consensus rassemblant l'American Diabetes Association, l'American Psychiatric Association, l'American Association of Clinical Endocrinologists et la North American Association for the Study of Obesity, conférence dont les conclusions ont été publiées récemment.5 Les quelques études comparatives disponibles prises en compte pour cette conférence de consensus semblent indiquer que la classe des antipsychotiques atypiques ne représente pas un groupe homogène vis-à-vis de ce risque métabolique.
Le but de cet article est de présenter et discuter les données concernant la prise de poids et le risque de diabète sucré sous antipsychotiques atypiques, par comparaison aux neuroleptiques conventionnels, en essayant de distinguer les effets en fonction des différentes molécules dans la classe. Nous tenterons également de décrire les mécanismes proposés pour expliquer les rares cas de décompensation métabolique sévère (acidocétose, pancréatite aiguë) et terminerons par quelques recommandations pratiques. Par contre, nous n'analyserons pas les effets sur le profil lipidique, autres effets métaboliques défavorables également rapportés avec cette classe pharmacologique et souvent liés aux autres problématiques de gain de poids et de perturbation de la tolérance au glucose.3.6
Le nombre d'articles publiés dans la littérature depuis les années 60, relatant une prise de poids sous antipsychotiques a augmenté de façon considérable depuis le début des années 90, moment de l'introduction des antipsychotiques atypiques.7 Récemment, plusieurs revues ont été publiées sur ce sujet.7-10 L'étude EIRE11 a montré une très grande hétérogénéité dans l'évolution pondérale chez les patients avec schizophrénie traitée par différents antipsychotiques atypiques (olanzapine, quétiapine, rispéridone), en comparaison avec l'halopéridol. La plupart des patients ont un poids stable ou prennent un peu de poids (moins de 5 kg), mais certains peuvent prendre du poids de façon importante, jusqu'à plus de 20 kg.11 Une revue systématique de 83 articles a analysé le gain de poids après dix semaines de traitement.12 Il apparaît une certaine hétérogénéité en fonction des neuroleptiques de seconde génération utilisés. Le gain de poids le plus important est observé avec la clozapine et l'olanzapine ; le gain est modéré avec la rispéridone et le sertindole ; le gain est léger avec l'amisulpride et le gain est considéré comme négligeable ou nul avec la quétiapine et la ziprasidone. Une étude récente a confirmé que la prise de poids sous amisulpride, un antipsychotique atypique au profil particulier, est faible.13 Il a été démontré qu'il existe une corrélation entre la prise de poids sous neuroleptique et l'affinité pour certains récepteurs centraux du médicament.7
Le contrôle de l'appétit, des ingesta alimentaires et par conséquent du poids est extrêmement complexe et fait intervenir nombre de neuromédiateurs et de récepteurs centraux.14,15 L'augmentation de poids sous antipsychotiques s'explique essentiellement par une augmentation des apports énergétiques liés à une augmentation de l'appétit. Ce mécanisme s'explique par les effets opposés résultant de l'action sur les récepteurs de divers neuromédiateurs. Ainsi, le blocage des récepteurs alpha-1 adrénergiques, H1 histaminergiques, muscariniques et 5HT 2A-2C augmente l'appétit tandis que le blocage des récepteurs dopaminergiques D2, alpha-2 adrénergiques et 5HT1A diminue l'appétit. Il est possible qu'il existe également des actions sur diverses hormones (insuline, leptine, prolactine, estradiol, testostérone), susceptibles de moduler le métabolisme. Il apparaît que la diminution des dépenses énergétiques est plutôt modeste bien que l'effet sédatif exercé par les neuroleptiques puisse contribuer à une moindre activité motrice.7 L'essentiel de la prise de poids sous antipsychotiques paraît s'expliquer par des troubles du comportement alimentaires se superposant sur une alimentation de base mal équilibrée : consommation abusive de boissons sucrées riches en calories, parfois favorisées par une sécheresse de bouche, attirance irrépressible pour les sucreries, perte de la sensation de satiété entraînant des ingesta excessifs, etc.
Certains auteurs ont essayé de définir les caractéristiques des sujets à risque de prendre du poids sous antipsychotiques.9 Il s'agit surtout de sujets qui ont une histoire familiale ou personnelle d'obésité, des antécédents de fluctuation pondérale (différence de plus de 6,5 kg entre le poids minimum et le poids maximum à l'âge adulte), le sexe féminin, le jeune âge, le faible poids avant traitement, ainsi que différentes caractéristiques à connotation psychologique ou psychiatrique (tendance à la gratification orale, tendance à la suralimentation en cas de stress, utilisation concomitante de thymorégulateurs comme le lithium ou l'acide valproïque, coexistence d'autres maladies psychiatriques dont les troubles bipolaires).
On peut donc conclure qu'une prise de poids excessive pouvant conduire à une obésité est un problème clinique important rencontré surtout avec les antipsychotiques de seconde génération. Il existe des différences évidentes entre les antipsychotiques conventionnels et atypiques à ce sujet. Il faut cependant signaler qu'il manque d'études cliniques de bonne qualité réalisées sur des échantillons suffisants de patients, en particulier avec une évaluation clinique et métabolique précise avant tout traitement.7
Depuis le début des années 60, des articles ont été régulièrement publiés décrivant les anomalies métaboliques observées sous antipsychotiques. Après un premier pic dans les années 60-70, on avait assisté à une décroissance progressive de la publication de ces articles, suivie par une recrudescence très importante depuis le début des années 90 au moment de l'apparition des antipsychotiques atypiques.7 Comme pour l'obésité, on a assisté au cours des dernières années à la publication de plusieurs grandes revues étudiant le risque de diabète sucré sous antipsychotiques.16-19 Si l'on analyse la force de la relation entre l'intolérance au glucose et le traitement par antipsychotiques classiques au cours du temps depuis les années 70 jusqu'aux années 2000, on note l'absence d'association démontrée pour deux antipsychotiques conventionnels comme la chlorpromazine et l'halopéridol,17 même si une perspective historique des années 20 à la fin des années 60 semblait incriminer les phénothiazines dont la chlorpromazine.20 Par contre, le même type de relation analysée pour trois antipsychotiques atypiques que sont la clozapine, l'olanzapine et la rispéridone révèle une association positive qui est apparue de façon de plus en plus claire au cours des dernières années (tableau 1).17 Différentes études ont essayé de comparer rétrospectivement, à partir de vastes banques de données américaines, le risque de développer un diabète sucré sous différents antipsychotiques, typiques ou atypiques.21,22 Ces études suggèrent un risque supérieur pour la clozapine et l'olanzapine que pour la rispéridone,21,22 cette dernière ne paraissant pas systématiquement associée à un risque accru de diabète.22 La méthodologie est cependant imparfaite car il ne s'agit pas d'études contrôlées et, en particulier, les résultats ne sont pas ajustés pour d'autres facteurs de risque connus pour favoriser le diabète (différences ethniques dans les bases de données américaines, par exemple). Après trois mois de traitement, le risque de diabète de type 2 par rapport à l'absence de traitement donne un odds ratio de 1,5 environ pour les antipsychotiques conventionnels, de 5 environ pour l'olanzapine et de 2 pour la rispéridone.18 Ce risque existe également après douze mois de traitement et ne paraît pas lié à la puissance du neuroleptique lorsqu'on sépare ceux-ci en neuroleptiques de haute puissance et de faible puissance. Par contre, parmi les neuroleptiques atypiques, il existe des différences avec un risque plus élevé pour la clozapine, intermédiaire pour l'olanzapine et plus faible pour la rispéridone.18 A ce point de vue, il existe une image en miroir avec la sensibilité à l'insuline mesurée sous traitement par ces antipsychotiques : la sensibilité à l'insuline est la plus détériorée avec la clozapine, intermédiaire avec l'olanzapine et la mieux conservée avec la rispéridone.18 Lors d'un suivi de soixante mois dans un groupe de quatre-vingt-deux patients schizophréniques traités par clozapine, il apparaît que 50% des sujets développent une glycémie supérieure à 140 mg/dl (7,8 mmo/l) et 65% des sujets une glycémie supérieure à 126 mg/dl (7 mmol/l) durant la période d'observation.16 Dans une cohorte de 22 648 patients schizophréniques traités par divers neuroleptiques atypiques, 18% des individus présentent un diabète sucré. La prévalence du diabète augmente fortement avec l'âge, allant de 8% chez les sujets de moins de 40 ans à 2% chez les sujets de plus de 60 ans.23 Il existe également une hétérogénéité en fonction de l'antipsychotique atypique utilisé, avec un odds ratio de 1,25 pour la clozapine, 1,11 pour l'olanzapine (risque significativement supérieur à 1) et de 1,05 pour la rispéridone (NS).19,23 Même si les résultats peuvent différer selon les études, la conférence de consensus publiée récemment5 a considéré que le risque de diabète était significativement accru avec la clozapine et l'olanzapine, que le risque était intermédiaire avec la rispéridone et la quétiapine (résultats variables selon les études) et que le risque n'était pas démontré pour les deux nouveaux antipsychotiques aripiprazole et ziprasidone (sous réserve d'une expérience clinique encore limitée) (tableau 1). L'amisulpride n'est pas mentionné dans ce consensus américain car cet antipsychotique n'est pas encore commercialisé aux Etats-Unis. Comme déjà signalé, cet antipsychotique est reconnu comme donnant une prise de poids relativement faible.13 Bien que ce médicament soit prescrit depuis plusieurs années en France et dans certains pays européens, aucun cas de diabète sucré ni d'acidocétose n'a été rapporté d'après une revue systématique récente de la littérature.4
Alors que l'on pourrait imaginer que la survenue du diabète soit liée essentiellement à une augmentation du poids, il semble que la problématique soit bien plus complexe. En effet, la prise de poids n'est pas systématique et il existe d'autres événements inhabituels pour une problématique de diabète de type 2, comme la survenue de pancréatite aiguë, d'acidocétose et de coma pouvant conduire au décès.17,24 Ce type de problématique a été retrouvé avec tous les antipsychotiques atypiques, même si le nombre d'événements apparaît plus important sous clozapine et sous olanzapine que sous rispéridone.17 A titre indicatif, le tableau 2 résume les données de pharmacovigilance (MedWatch américain) concernant ces événements diabétologiques sévères rapportés avec la clozapine,25 l'olanzapine26 et la rispéridone.27 La majorité des accidents ont eu lieu durant les six premiers mois de traitement, apparemment sans lien direct avec la posologie utilisée. Une amélioration est survenue chez la plupart des patients à l'arrêt du traitement et une reprise de la thérapeutique («rechallenge») a entraîné une récidive de la dégradation métabolique dans huit cas sur dix.
Une autre complication majeure rapportée avec les antipsychotiques atypiques consiste en la survenue d'une pancréatite aiguë. Une revue systématique récente fait état de 192 cas dont 40% sous clozapine, 3% sous olanzapine, 16% sous rispéridone et 12% sous halopéridol (avec ce dernier médicament, un traitement concomitant par un antipsychotique atypique a été rapporté dans la moitié des cas).28 Ces cas de pancréatites ont parfois été accompagnés de décompensation métabolique (hyperglycémie et acidose), sauf avec l'halopéridol. Au total, vingt-deux décès ont été observés. La relation temporelle entre le début du traitement et la survenue de la pancréatite plaide en faveur d'une relation de causalité, mais le mécanisme physiopathologique sous-jacent reste inconnu.
Les mécanismes impliqués dans la survenue d'un diabète sucré chez les patients traités par un neuroleptique atypique paraissent complexes. Un risque accru de diabète a été décrit chez les patients schizophréniques dès avant l'ère des neuroleptiques,20 ce qui suggère que les médicaments exercent leur effet propre sur un terrain de prédisposition. Des facteurs génétiques (notion d'histoire familiale de diabète) et environnementaux (mauvais style de vie) peuvent être incriminés. Il semble que l'on ait affaire à au moins deux problématiques différentes : l'une, commune, essentiellement liée à la prise de poids, l'autre, plus particulière, indépendante de toute obésité, ce qui laisse suspecter un effet propre négatif du médicament antipsychotique sur la sensibilité à l'insuline et/ou sur l'insulinosécrétion.
Dans la plupart des cas, on peut associer la survenue du diabète sucré à une augmentation de l'insulinorésistance, elle-même secondaire, au moins partiellement, à la prise pondérale dont la physiopathologie a déjà été discutée. La relation entre obésité et diabète de type 2 est, en effet, extrêmement forte.29 Comme une insulinorésistance et un diabète ont été parfois décrits en l'absence de tout gain de poids, on ne peut cependant pas exclure une diminution de la sensibilité à l'insuline via un antagonisme de certains récepteurs cérébraux (dopamine, sérotonine, histamine), voire un effet direct d'inhibition de la cascade biochimique de signalisation insulinique ou de diminution des transporteurs de glucose (GLUT-4). D'une façon générale, le développement d'un diabète sucré avéré nécessite cependant un déficit au moins partiel de l'insulinosécrétion, d'autant plus important qu'il n'existe pas d'insulinorésistance importante.30 Il doit donc certainement exister une diminution de l'insulinosécrétion induite par les antipsychotiques incriminés, ce qui peut expliquer la survenue d'un diabète sucré chez des sujets schizophréniques qui ne prennent pas de poids, voire qui en perdent.31 Le mécanisme responsable de cette diminution de l'insulinosécrétion n'apparaît pas clairement. Il pourrait être lié à l'antagonisme de certains récepteurs (par exemple les récepteurs 5HT 1A). Comme la problématique s'améliore habituellement à l'arrêt du traitement par l'antipsychotique incriminé, il doit s'agir davantage d'une sidération fonctionnelle réversible de la cellule B des îlots de Langerhans du pancréas plutôt que d'une véritable mort cellulaire, sauf, peut-être, dans certains cas de pancréatite aiguë massive. Dans le diabète secondaire aux antipsychotiques atypiques, on pourrait donc imaginer deux types de problématique : la première, une problématique clairement apparentée au diabète de type 2, la seconde, une problématique se rapprochant de celle du diabète de type 1 («pseudo-type 1», c'est-à-dire sans contexte auto-immun mais pouvant aller jusqu'à l'acidocétose et le décès).
Le risque de voir apparaître un diabète de type 2 peut être décelé sur la base de l'existence de facteurs favorisants : histoire familiale de diabète de type 2 dans 24% des cas, histoire personnelle de diabète de type 2 dans 18% des cas, excès de poids ou obésité avant traitement dans 57% des cas, prise de poids exagérée sous traitement dans 39% des cas.7 Il s'agit donc là des facteurs de risque classiques pour la survenue d'un diabète de type 2, comme on les observe en dehors de tout traitement par antipsychotiques.
Par contre, le risque de développer un pseudo-diabète de type 1 avec acidocétose pouvant évoluer vers le coma et la mort ne paraît pas répondre aux mêmes critères. Il s'agit d'un sous-groupe particulier à risque non encore identifié, mais certainement différent des sujets à risque de développer un diabète de type 2. La plupart des cas ont été rapportés avec la clozapine et l'olanzapine dont certains cas mortels avec survenue d'une acidocétose dans les six premiers mois de traitement, non liés à une prise pondérale et réversibles à l'arrêt du traitement. Cette hyperglycémie sévère traduit une atteinte profonde de la fonction de la cellule B des îlots de Langerhans du pancréas ou peut être associée à une pancréatite aiguë dont l'origine n'apparaît pas clairement tant qu'à présent.
Les patients schizophréniques sont à risque de développer un syndrome métabolique (obésité abdominale, diminution de la tolérance au glucose, dyslipidémie, etc.) et le traitement par antipsychotiques est susceptible d'accroître ce risque de façon importante.32 Au vu du risque non négligeable de prise de poids et de survenue d'un diabète sucré chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, il convient de respecter certaines recommandations pratiques et une conférence de consensus a été publiée récemment à ce sujet (tableau 3).5 Chez les patients à risque de diabète de type 2, il convient d'éviter les médicaments les plus diabétogènes et de plutôt favoriser l'utilisation d'antipsychotiques plus neutres sur le plan métabolique comme l'amisulpride, l'aripiprazole ou la ziprasidone. Chez les patients sous traitement, il est essentiel de donner d'emblée des conseils hygiéno-diététiques pour éviter une prise de poids excessive et de procéder à une surveillance biologique régulière. La surveillance minimale proposée par la conférence de consensus consiste en une évaluation minutieuse avant l'instauration du traitement, une mesure du poids toutes les quatre semaines les trois premiers mois, puis tous les trimestres et un contrôle biologique après douze semaines puis de façon annuelle en l'absence de tout autre problème (tableau 3). Chez les sujets plus à risque, au vu de leur histoire familiale ou personnelle, d'un poids de départ déjà excessif ou d'une prise de poids exagérée sous traitement ou encore de la présence d'anomalies biologiques minimes, la surveillance biologique devra être renforcée, avec une glycémie à jeun toutes les quatre à huit semaines au minimum dans les six premiers mois, puis tous les six mois au-delà. Par ailleurs, il convient d'être attentif à des signes précurseurs d'acidocétose (polyuro-polydipsie, amaigrissement récent, déshydratation, douleurs abdominales inexpliquées, vomissements incoercibles, respiration ample et rapide, troubles de la conscience).5 Tout signe de ce type doit faire procéder à un contrôle glycémique (avec éventuellement recherche de cétonurie) et, en cas d'hyperglycémie franche, doit faire appel à une intervention médicale spécifique pour instaurer une insulinothérapie d'urgence.
En conclusion, si les nouveaux antipsychotiques atypiques offrent certains avantages indéniables quant à leur profil de tolérance (moins de signes antidopaminergiques), il convient d'être prudent quant aux risques métaboliques associés. Aussi, chez tout patient schizophrénique traité par antipsychotiques atypiques, il convient d'instaurer une collaboration entre neuropsychiatres et médecins traitants et, en cas de problème, de faire appel à un avis spécialisé d'un diabétologue pour proposer et ajuster le traitement antidiabétique. Enfin, il faut sans doute proposer les mêmes mesures de prudence lorsque ces nouveaux antipsychotiques atypiques sont utilisés dans d'autres indications que la schizophrénie, utilisation à vrai dire croissante ces dernières années dans la pratique médicale. W