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Le rythme circadien de la tension artérielle n'a pratiquement pas été pris en compte dans l'approche thérapeutique du patient hypertendu. Il est possible que cette négligence soit en partie responsable de la surmortalité/morbidité des patients hypertendus traités par rapport aux sujets normotendus. Certaines données suggèrent que la perte du rythme circadien aggrave le pronostic des patients hypertendus. Toutefois jusqu'à présent, aucune étude n'a pu mettre en évidence que le rétablissement d'un rythme circadien par des mesures pharmacologiques améliore le pronostic des malades. L'heure n'est donc pas aux affirmations mais l'étude de la chronobiologie et de son pendant thérapeutique mérite indéniablement d'être poursuivie. A terme ces nouveaux concepts pourraient avoir un impact majeur sur notre approche des patients hypertendus.
Depuis de nombreuses années, on sait que le traitement de l'hypertension essentielle réduit la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.1 Toutefois, le risque pour les hypertendus traités de faire une complication cardiovasculaire reste plus élevé que celui de la population normotendue.2 Cette surmorbidité/mortalité résulte probablement d'une baisse insuffisante de la tension artérielle (TA) chez les hypertendus traités.3,4
Bien que les mesures non pharmacologiques aient montré un effet favorable sur la diminution du risque cardiovasculaire, dont la baisse de la tension artérielle,5,6 la prise en charge des patients hypertendus reste largement basée sur l'administration d'un traitement antihypertenseur.7,8 Habituellement, l'antihypertenseur est prescrit le matin, une seconde substance pouvant être associée à la première si celle-ci ne suffit pas à normaliser la tension artérielle.9,10 Depuis quelques années, l'utilisation de combinaisons fixes d'antihypertenseurs faiblement dosés comme traitement de première intention a également été adoptée.11,12 Pour la majorité des praticiens, l'objectif principal de ces stratégies thérapeutiques est de baisser la tension artérielle mesurée au cabinet avec l'espoir que cette baisse s'opère de manière constante, ou presque, sur 24 heures. Cette attitude est fondée sur le fait que la TA mesurée au cabinet est clairement corrélée avec le risque cardiovasculaire.1 Ainsi, depuis plusieurs décennies, la prise en charge des patients hypertendus a complètement ignoré les rythmes biologiques inhérents au processus de régulation de la TA et leurs potentielles implications cliniques. Le développement de la mesure ambulatoire de la TA et des mesures à domicile par les patients eux-mêmes a généré de nouveaux défis pour les praticiens. L'interprétation de la chute tensionnelle nocturne et les éventuels bénéfices de l'atténuation du pic tensionnel matinal sont deux interrogations directement issues de l'étude de la chronobiologie du système cardiovasculaire.
Les mesures intra-artérielles et les enregistrements ambulatoires de la TA sur 24 heures montrent que la tension artérielle suit un rythme bien défini et reproductible tout au long de la journée.13,14 Les valeurs les plus élevées sont mesurées durant les premières heures du matin, puis les TA restent stables jusqu'en début de soirée pour redescendre progressivement et atteindre une valeur minimale autour de minuit. Le système sympathique semble jouer un rôle déterminant dans l'établissement du rythme circadien de la TA. Néanmoins, d'autres systèmes neuro-hormonaux suivent également un rythme circadien avec un pic matinal. C'est le cas, par exemple, du cortisol plasmatique, de l'activité de la rénine plasmatique, de l'angiotensine II et de l'aldostérone.13,15,16 La compliance artérielle, les résistances vasculaires, l'agrégation plaquettaire et la viscosité sanguine augmentent également le matin.13
Deux composantes du rythme circadien de la TA ont retenu une grande attention ses dernières années, à savoir la chute tensionnelle nocturne qui atteint un minimum peu de temps après le couché et l'augmentation de TA au matin peu après le réveil (fig. 1). L'utilisation de l'enregistrement ambulatoire de la TA a mis en évidence que la plupart des individus ont une chute de la TA de l'ordre de 10 à 20% lorsqu'ils dorment. Cependant, certaines personnes n'ont pas, ou peu, de baisse de la TA pendant leur sommeil et occasionnellement on observe même une augmentation des TA durant la nuit. Ceci a conduit à la classification des patients hypertendus en deux catégories, ceux qui baissent leur TA durant la nuit (en anglais «dipper») et ceux qui ne la baissent pas («non-dipper»). Cette classification a été critiquée du fait qu'il n'y a pas de consensus qui définit la chute tensionnelle nocturne et que la répétition des enregistrements ambulatoires de la TA montre jusqu'à 40% de patients qui passent d'une catégorie à l'autre (fig. 2).17 Un régime pauvre en sel ou la prise d'un diurétique peu également transformer un profil tensionnel de type «non-dipper» en un type «dipper».18,19,20 Ainsi, classer les patients hypertendus en «dippper» et «non-dipper» sur la base d'un simple enregistrement de la TA est certainement peu fiable et potentiellement trompeur.18
L'intérêt pour l'étude du rythme circadien de la TA s'est accentué en raison de l'incidence, également augmentée, des complications cardiovasculaires (infarctus du myocarde, mort subite, AVC) durant les premières heures de la matinée (fig. 3).22-27 De plus, les sujets hypertendus qui n'ont pas de chute tensionnelle nocturne semblent avoir un risque accru de développer une atteinte d'organe telle qu'une microalbuminurie, une hypertrophie du ventricule gauche ou une affection cérébro-vasculaire.28-33 Ainsi, un jeune patient diabétique de type 1, sans néphropathie diabétique et normotendu mais qui ne baisse pas sa TA durant la nuit a un risque plus élevé de développer une microalbuminurie que le patient qui la baisse.34 Dans une population japonaise âgée de 40 ans et plus, les TA moyennes sur 24 heures, ainsi que les TA moyennes diurnes et nocturnes sont toutes reliées de manière linéaire au risque d'AVC.35 Toutefois les mesures ambulatoires journalières semblent avoir une meilleure prédictibilité que les mesures nocturnes. On constate également que les mesures ambulatoires de la TA sont mieux corrélées au risque d'AVC que les mesures tensionnelles prises au cabinet. Dans une autre étude qui impliquait la même population, l'amplitude de la chute tensionnelle nocturne était corrélée positivement avec la sévérité des lésions cérébro-vasculaires silencieuses chez la femme âgée mais pas chez l'homme âgé.36
L'importance clinique de la présence ou de l'absence de chute tensionnelle nocturne reste néanmoins controversée. Ainsi, une grande étude suédoise publiée récemment, impliquant 1057 hommes indique que chez les patients diabétiques l'absence de baisse tensionnelle nocturne est, en effet, un facteur de mauvais pronostic en terme d'atteinte d'organes cibles (microalbuminurie et hypertrophie cardiaque).37 Cependant, chez les non-diabétiques qui représentaient la majorité des hommes de cette cohorte, l'association entre la baisse tensionnelle nocturne et l'atteinte d'organes cibles n'est pas retrouvée. Une autre étude très récente a démontré que les TA systoliques et diastoliques mesurées au cabinet ainsi que lors de l'enregistrement ambulatoire de la TA prédisent le risque d'événements cardiovasculaires fatal et non fatal.38 Dans cette étude, les mesures ambulatoires de TA moyennes systoliques et diastoliques sur 24 heures, ainsi que les TA moyennes diurnes prédisent la survenue d'événements cardiovasculaires alors que la mesure de la TA moyenne nocturne n'ajoute rien à la prédiction.38
Il est intéressant néanmoins, de noter que l'absence de baisse tensionnelle nocturne est plus fréquente chez les patients à haut risque cardiovasculaire comme les diabétiques, les insuffisant rénaux, les patients ayant une hypertension artérielle secondaire, un syndrome d'apnée du sommeil, une dysautonomie ou une hypertension sensible au sel (tableau 1). En outre, approximativement 30 à 40% des Noirs américains hypertendus et des hypertendus âgés (plus de 65 ans) n'ont pas de chute tensionnelle durant la nuit.
Finalement, nous devons également prendre en compte le fait que les patients présentant une chute tensionnelle nocturne trop importante (plus de 20%) ont un risque d'AVC augmenté. Dans cette situation clinique, il reste à définir si le risque augmenté d'AVC est dû à la baisse tensionnelle en début de nuit, à une TA trop basse durant la nuit ou à l'augmentation des TA au réveil. Une étude japonaise récente a montré que chez les patients âgés hypertendus, une montée excessive de la TA le matin était un facteur de risque indépendant d'AVC,39 alors que la chute tensionnelle nocturne en elle-même ne semblait pas l'être.
Un éclairage supplémentaire sur le rôle de la TA nocturne peut éventuellement être apporté par certaines études expérimentales. Ainsi chez le rat, il a été montré que l'on pouvait provoquer une hypertrophie cardiaque en augmentant la TA nocturne uniquement.40 Réciproquement, dans un modèle de rats hypertendus (deux reins, un clip), l'hypertrophie cardiaque a pu être réduite et prévenue en donnant de grandes doses d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion afin de réduire la TA tout au long des 24 heures mais également en ne donnant qu'une petite dose d'inhibiteur n'agissant que la nuit en ne modifiant pas la TA diurne.41 Ces résultats suggèrent que chez le rat, la TA nocturne est un meilleur indice de l'hypertrophie cardiaque que la TA diurne.
De toute évidence, le besoin d'obtenir des informations plus précises sur la signification clinique du rythme circadien de la TA est important. La controverse sur l'augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients qui ne baissent pas leur TA nocturne et sur le bénéfice éventuel de rétablir cette baisse tensionnelle n'est pas terminée. A l'heure actuelle, on pourrait recommander de faire un enregistrement ambulatoire de la TA aux patients à haut risque cardiovasculaire ou susceptibles de ne pas présenter de baisse tensionnelle nocturne (tableau 1). Ceci afin de prescrire éventuellement un traitement spécifique pour normaliser la TA nocturne. Un contrôle optimal de la TA sur 24 heures devrait peut-être inclure la normalisation des TA diurnes et nocturnes ainsi qu'une atténuation de la montée tensionnelle matinale.
Chaque clinicien reconnaîtra intuitivement l'importance de traiter la TA tout au long de la journée et de la nuit. Cependant le praticien, pour être capable de prescrire une thérapie optimale chez un patient hypertendu donné, a besoin de connaître la relation dose-réponse de chaque substance prescrite ainsi que leur durée d'action afin de choisir la posologie ainsi que le nombre de prises journalières. Malheureusement, ces informations sont souvent difficiles à obtenir, voire transmises de manière inadéquate par les firmes pharmaceutiques. Ainsi de nombreux antihypertenseurs, y compris certains considérés comme ne devant être donnés qu'une fois par jour, perdent de leur efficacité dans les dernières heures précédant la prise suivante. Il est également important de souligner qu'il existe une discordance entre la capacité d'une molécule à baisser la TA sur 24 heures et sa capacité à prévenir l'atteinte d'organes cibles durant le même laps de temps. Ainsi, nous avons montré qu'une dose de 20 mg d'énalapril, prescrit dans le but d'offrir une protection rénale chez les patients hypertendus, ne permet pas de diminuer la fraction de filtration glomérulaire pendant 24 heures alors qu'elle offre une baisse tensionnelle couvrant cette même période, et ceci que la dose soit délivrée le matin ou le soir.42 Par comparaison, l'irbésartan, un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II de longue durée d'action a un impact favorable sur l'hémodynamique rénale tout au long du nycthémère. De manière similaire, nous avons trouvé récemment que les doses recommandées pour le losartan (50 à100 mg/j) et le telmisartan (80 à 160 mg/j) ne bloquent pas le système rénine-angiotensine pendant 24 heures43 quand bien même ces deux substances ont montré leur capacité à baisser la TA tout au long du nycthémère chez une large proportion de patients hypertendus.44,45 Ces données soulignent l'importance d'obtenir des informations précises sur la relation dose-réponse de chaque substance.
Plusieurs approches sont possibles pour obtenir un contrôle régulier de la TA tout au long des 24 heures et mimer le rythme circadien. L'une d'elles consiste à prescrire le traitement matin et soir, voire éventuellement que le soir afin de prévenir la montée matinale de la TA. Plusieurs études cliniques ont comparé l'administration matinale et vespérale des antihypertenseurs classiques.46 Ainsi, les anticalciques à longue durée d'action comme l'amlodipine ou la nifédipine GITS ne semblent pas avoir d'impact sur le rythme circadien de la TA et ceci quelle que soit l'heure d'administration. Par opposition, le profil tensionnel est possiblement modifié par l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion le soir.46 Des études cliniques ont suggéré que l'efficacité des inhibiteurs de l'enzyme de conversion est directement affectée par les rythmes biologiques. Ainsi, la durée de la baisse tensionnellle obtenue avec 4 mg de périndopril est d'environ 24 heures lorsque la dose est administrée le matin alors qu'elle n'est que de 12 heures si elle est prise le soir.47 Ceci n'est toutefois pas le cas avec le quinapril.48 L'administration vespérale des inhibiteurs de l'enzyme de conversion a également été rapportée comme abaissant la TA plus efficacement que l'administration matinale en particulier chez les hypertendus dont la TA ne chute pas spontanément la nuit («non-dipper»).49 Récemment, l'effet des quatre classes principales d'antihypertenseurs donnés le matin à 9 heures dans une population âgée présentant une hypertension systolique isolée a été étudié.50 Les quatre classes d'antihypertenseurs (diurétiques, bêta-bloquants, anticalciques et inhibiteurs de l'enzyme de conversion) ont baissé la TA systolique moyenne sur 24 heures. Toutefois la baisse de la TA matinale était moindre avec 8 mg de périndopril qu'avec 10 mg de félodipine ou 50 mg d'hydrochlorothiazide alors que la chute tensionnelle nocturne était plus importante avec le périndopril qu'avec les autres classes d'antihypertenseurs. Ces résultats suggèrent que l'efficacité de ces différents traitements varie en fonction de l'heure de la journée. Cette variabilité peut être due en partie aux propriétés pharmacocinétiques des substances mais elle reflète probablement aussi le fait que la TA est contrôlée par une série de systèmes neuro-hormonaux y compris le système rénine-angiotensine dont l'activité varie au cours de la journée.51
On doit également considérer que prescrire un traitement le soir pourrait générer un certain nombre de problèmes. L'un d'entre eux est l'éventuelle augmentation de l'incidence des complications cardiovasculaires dues à une chute excessive de la TA nocturne alors que celle-ci a déjà tendance à diminuer spontanément.52 Ce risque est particulièrement élevé chez les patients présentant une maladie des petits vaisseaux, une insuffisance coronarienne ou un glaucome. Par conséquent, l'administration vespérale d'antihypertenseurs devrait peut-être être restreinte aux patients chez qui on a documenté l'absence de baisse nocturne ou qui ont une importante élévation de la TA matinale. Chez les patients à haut risque, on devrait peut-être penser à utiliser de plus petites doses d'antihypertenseurs le soir. Enfin, il est important de se souvenir que la compliance médicamenteuse est moins bonne le soir que le matin. Dans notre expérience, la compliance médicamenteuse du soir est régulièrement inférieure de 20% à celle du matin, et ceci quel que soit le traitement prescrit.53
Une autre approche permettant d'obtenir une baisse régulière de la TA sur 24 heures, tout en respectant le rythme circadien, consiste à utiliser des antihypertenseurs à longue durée d'action et éventuellement des agents chronopharmacologiques nouvellement développés capables d'adapter la libération de la substance pharmacologique au cours de la journée. Là encore, il est important de s'assurer de la baisse effective de la TA tout au long de l'intervalle entre deux doses. Une manière de caractériser la capacité d'un traitement antihypertenseur à baisser la TA est de déterminer le «trough to peak ratio» des Anglo-Saxons, c'est-à-dire, le rapport entre la baisse tensionnelle en fin de dose (moment où la baisse tensionnelle est la plus faible) à celle au moment du pic d'efficacité (où la baisse tensionnelle est la plus importante).54 Ces deux effets doivent être calculés après soustraction de l'effet placebo. Pour être administrée qu'une seule fois par jour, ce rapport devrait être d'au moins 50% pour une substance donnée. Malheureusement, l'utilisation de différentes méthodologies pour calculer ce rapport rend pratiquement impossible la comparaison des différents antihypertenseurs sur la base des études publiées.
Ces dernières années, différentes molécules à longue durée d'action ont été développées dans pratiquement toutes les classes d'antihypertenseurs et de nouvelles formes galéniques sont également en cours d'évaluation. Le vérapamil COER (pour Controled-Onset Extended-Release) est un nouvel agent chronopharmacologique conçu pour le traitement de l'hypertension essentielle et de l'angor.55 Quand ce traitement est administré au couché, la délivrance du vérapamil ne commence qu'entre deux et trois heures du matin, ce qui permet d'obtenir un pic d'efficacité vers 8-9 heures du matin. Le rythme circadien de la TA est donc ainsi reproduit. Les études cliniques ont montré que cet agent permettait un bon contrôle de la TA, avec une baisse de la TA diurne chez la plupart des hypertendus ainsi qu'une plus grande baisse de la TA nocturne chez les hypertendus «non-dipper» et une atténuation du pic matinal de la TA.56,57,58 L'effet bénéfique de telles substances sur l'atteinte d'organes cibles, par rapport aux traitements conventionnels, n'a cependant jusqu'à présent pas été démontré.
Les thérapies qui baissent la TA en maintenant le rythme circadien apportent-elles un bénéfice supplémentaire en terme de morbi/mortalité ? Une baisse de la TA nocturne chez les «non-dippper» améliore-t-elle réellement le pronostic cardiovasculaire ? Voici deux questions qui restent débattues.
L'étude HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation) a montré qu'une haute dose de ramipril (10 mg) donné le soir réduisait de 22% l'incidence des complications cardiovasculaires (AVC, infarctus et mort d'origine cardiovasculaire) dans une population à haut risque.59 Malheureusement, en l'absence de groupe contrôle dans lequel le ramipril aurait été donné le matin, les résultats de cette étude ne permettent pas d'établir l'importance de l'horaire du traitement.
Plus récemment, les résultats de l'étude CONVINCE (Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular Endpoints) ont été publiés.60 Cette étude a été conçue afin de comparer les bénéfices à long terme de la chronothérapie avec ceux d'un traitement conventionnel utilisant diurétiques et bêta-bloquants chez des patients hypertendus et ayant au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire. Au total, 16 602 patients ont été enrôlés dans cette étude internationale, randomisée, en double aveugle. La moitié des patients a reçu 180 mg de vérapamil COER, l'autre moitié a reçu 50 mg d'aténolol ou 12,5 mg d'hydrochlorothiazide. Les changements en termes de pressions systoliques et diastoliques étaient comparables dans les deux groupes. Il n'y a pas eu de différence significative dans la survenue d'AVC, d'infarctus du myocarde et de mort d'origine cardiovasculaire entre les deux approches thérapeutiques. Comme prévu, d'avantage d'événements cardiovasculaires sont survenus entre 6 heures du matin et midi mais sans qu'il y ait de corrélation entre le type de traitement et l'horaire de survenue des événements. Malheureusement, l'étude CONVINCE a été prématurément arrêtée après trois ans alors que moins d'un tiers des événements cardiovasculaires attendus avaient eu lieu. Cela limite considérablement l'interprétation des résultats et ne permet pas de conclure à la supériorité, ni même à l'équivalence du traitement à base du vérapamil COER par rapport au traitement classique par bêta-bloquant ou diurétique thiazidique.
Ainsi, le doute subsiste et d'autres grandes études doivent encore être conduites pour démontrer que la chronothérapie apporte un bénéfice supplémentaire par rapport à un traitement antihypertenseur classique bien conduit.
Depuis plusieurs décennies, le traitement de l'hypertension artérielle a été conduit sans prendre en compte la chronobiologie. Les nouvelles techniques de mesure de la pression artérielle ont ouvert un nouveau champ d'investigation. La chronothérapie introduit une nouvelle dimension, celle du temps. Les modèles statiques où la régulation de la TA était pensée en termes d'homéostasie doivent être dépassés, une meilleure compréhension des mécanismes de régulation passe par une intégration du concept de rythme biologique. A terme, cela pourrait avoir un impact majeur sur l'approche thérapeutique de nos patients hypertendus.