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Des études récentes suggèrent divers problèmes lors de la prise d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) pendant la grossesse. D'une part, la paroxétine (Deroxat® ou génériques) a été associée à une augmentation significative du risque de malformations congénitales majeures lors de la prise pendant l'organogenèse. Cela était déjà documenté avec la clomipramine (Anafranil®), un antidépresseur tricyclique. D'autre part, les ISRS ont été associés à des risques aussi lors de la prise en dehors de l'organogenèse. Le plus fréquent est la toxicité néonatale et le plus grave est vraisemblablement l'hypertension pulmonaire chez le nouveau-né. Dès lors, la question du choix d'un traitement pendant la grossesse se pose.
Alors que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) étaient souvent considérés d'un emploi sûr pendant la grossesse, des études récentes suggèrent une augmentation du risque de malformations congénitales majeures1-8 et d'autres problèmes liés à une exposition in utero.9-15 La plupart des auteurs proposent d'éviter les médicaments psychotropes pendant l'organogenèse. Les arguments sont que certains psychotropes causent des malformations majeures et que beaucoup ne sont pas suffisamment étudiés quant à leurs répercussions sur le développement in utero et ultérieur.
Une dépression non traitée comporte aussi des risques. Une patiente dépressive non traitée serait plus susceptible de consommer du tabac, de l'alcool, d'autres substances ou d'adopter d'autres comportements nuisibles pour le fœtus et pour elle-même. Si un traitement antidépresseur s'avère inévitable, il importe de connaître les risques potentiels afin d'effectuer un choix éclairé. Dans cet article, nous résumons des données de publications récentes.
En septembre 2005, la firme GlaxoSmithKline (GSK), qui commercialise la paroxétine, a mis à disposition sur un site internet une étude sur les enfants dont les mères auraient reçu des antidépresseurs au cours du premier trimestre de grossesse.2,7 Les données suggèrent une incidence de malformations majeures doublée sous paroxétine, comparativement aux autres antidépresseurs (tableau 1).
Cette étude ne comparait que les risques entre antidépresseurs.2,7 Il importe de tenir compte du risque absolu de malformations majeures dans la population générale, qui varie généralement de 2 à 4% selon la plupart des auteurs, pour le comparer au risque absolu d'environ 4% sous paroxétine. Cette comparaison suggère un number needed to harm (NNH) de l'ordre de 100 avec la paroxétine par rapport aux malformations qui surviennent dans la population générale. Autrement dit, pour 100 femmes enceintes recevant de la paroxétine pendant le premier trimestre de la grossesse, on s'attendrait à un cas de malformation majeure en plus du nombre de cas survenant déjà dans la population générale.2
Les deux versions de l'étude avaient des collectifs, respectivement, de 3704 et 5274 enfants exposés à des antidépresseurs pendant le premier trimestre. Le tableau 2 comporte les résultats des deux versions quant au risque de malformations majeures, selon les différents critères d'ajustement employés. Notez que l'association semble devenir plus forte quand l'ajustement exclut davantage de facteurs confondants, ce qui suggère que l'association n'est pas due au hasard.
Dans la deuxième version, l'augmentation du risque de malformations cardiaques n'était plus statistiquement significative.6 Deux autres études suggèrent le contraire.1,4
A ce jour, cette étude prospective est vraisemblablement la plus fiable pour déterminer les malformations cardiaques associées à la paroxétine. Les données sur les malformations cardiaques sont résumées dans le tableau 3.
Kallen et coll. ont comparé l'exposition à des antidépresseurs par rapport à l'absence d'exposition dans un registre suédois. Sur 815 enfants exposés in utero à la paroxétine, ils ont trouvé dix-sept cas de malformations cardiaques, ce qui représente une augmentation statistiquement significative par rapport aux contrôles (rapport de cotes = 2,22, intervalle de confiance à 95% de 1,39 à 3,55), même après ajustement pour le tabagisme et autres facteurs confondants.4 L'étude de Kallen et coll. est basée sur des entretiens prospectifs (c'est-à-dire, les questions sur la prise d'antidépresseurs ont été posées pendant les visites prénatales, donc avant la connaissance de l'existence de la plupart des malformations). Cet aspect est important pour éviter le biais de rappel.
La clomipramine (Anafranil®), un antidépresseur tricyclique, a été associée à une augmentation du risque de malformations majeures.16 Quant aux ISRS autres que la paroxétine, ils n'étaient pas statistiquement associés à une augmentation des malformations majeures dans l'étude de GSK, mais ces analyses séparées par antidépresseur comportent une probabilité très élevée d'erreurs du type faux négatif (tableaux 4 et 5).
On peut se demander : à quoi servent ces analyses, si le risque de faux négatifs est tellement élevé ? Elles ne peuvent confirmer la sécurité d'emploi d'un médicament, puisque leur puissance est faible. Donc, elles ont peu d'utilité pratique. Par exemple, quelques auteurs suggéraient que la paroxétine et d'autres antidépresseurs seraient sûrs pendant l'organogenèse, se basant seulement sur 267 enfants (dont 222 nés vivants) exposés in utero à l'ensemble de ces ISRS.17,18
Deux autres études soulèvent des doutes sur la sécurité d'emploi des ISRS pendant l'organogenèse.3,19
Dans une étude bien conçue, Wogelius et coll.3 ont trouvé une association entre la prise d'ISRS pendant le premier trimestre de la grossesse et un risque augmenté de malformations majeures en général, cardiaques en particulier et de naissances avant terme (tableau 6).
Cette étude portait sur 994 cas et plus de 150 000 contrôles. En utilisant deux registres danois systématiques (un registre des naissances et un registre des prescriptions), les auteurs ont réduit le biais de sous-notification. De plus, la prise d'ISRS a été définie par le fait d'avoir présenté une prescription à la pharmacie et non pas par le fait d'avoir reçu une prescription ; en effet, le fait d'aller chercher un médicament semble plus prédictif d'une bonne compliance que le fait d'avoir reçu une prescription. Les auteurs ont également ajusté leurs calculs pour le tabagisme maternel. Cette méthodologie devrait réduire les faux positifs. En revanche, le point faible de l'étude de Wogelius est que le registre des prescriptions comportait 994 patientes qui avaient reçu un ISRS pendant la grossesse ; cela peut paraître beaucoup, mais le risque de faux négatifs restait de plus de 40%, alors que le risque de faux positifs était fixé dès le départ à 5%.20
Alwan et coll. ont rapporté une association entre la prise d'ISRS pendant la grossesse et la survenue de malformations majeures.5 Ces auteurs ont comparé 5357 enfants malformés, issus de registres américains de malformations, à 3366 contrôles normaux (tableau 6). L'association la plus forte concerne la paroxétine, mais l'ensemble des ISRS était associé aussi avec une augmentation du taux de malformations majeures.5 Une possibilité est que les résultats concernant l'ensemble des ISRS (ce qui inclut donc la paroxétine) soient dus à la paroxétine plutôt qu'à un effet tératogène des autres ISRS, mais cela ne peut pas être exclu à cause de la faible puissance statistique.
En février 2006, Chambers et coll. ont publié une étude de cas-contrôles suggérant que l'hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPNN) est significativement plus fréquente chez les enfants exposés aux ISRS après la vingtième semaine de grossesse (tableau 7).
Lorsqu'un risque est identifié (dans n'importe quel domaine), il importe de le pondérer par sa gravité et sa fréquence, et de vérifier la qualité de l'information. En ce qui concerne la gravité, l'HPPNN est une maladie grave, puisque la morbidité et la mortalité sont élevées. Chambers et coll. ont cité des publications suggérant que les nouveau-nés atteints nécessitent généralement une intubation et une ventilation mécanique et que 10 à 20% meurent. La pondération par la fréquence peut paraître alarmante si elle est exprimée en termes de risque relatif (soit un risque sextuplé ou un rapport de cotes ajusté de 6,1), mais moins impressionnante si elle est exprimée en termes de risque absolu (soit un risque maximal estimé à environ 12 pour 1000 après l'exposition in utero à des ISRS, comparativement à 1 à 2 pour 1000 dans la population générale). Un autre type de pondération est par la qualité de l'évidence, qui est bonne dans ce cas. Il s'agit d'une étude de cas-contrôles en double-insu (entretiens conduits par des examinateurs ne connaissant pas l'hypothèse de l'étude). En bref, le risque d'HPPNN concerne un problème peu fréquent mais grave.
Une toxicité néonatale a été décrite à plusieurs reprises10-12 et survient chez environ 30% des nouveau-nés exposés à des ISRS en fin de grossesse.10 Le terme syndrome de sevrage chez le nouveau-né est souvent évoqué, mais il n'est pas exclu que les manifestations soient une forme de syndrome sérotoninergique, plutôt qu'un sevrage. Une toxicité néonatale a été rapportée le plus souvent avec la paroxétine et la fluoxétine (Fluctine® ou génériques).10-12
Dans l'étude de Casper et coll., chez des enfants évalués entre l'âge de 6 et 40 mois, ceux exposés aux ISRS in utero avaient un léger retard dans leur développement psychomoteur et de subtils changements dans le contrôle des mouvements moteurs, comparativement à ceux nés de mères déprimées traitées par psychothérapie.21 Dans une étude chez les ratons, Maciag et coll. ont montré qu'une exposition aux ISRS peut perturber la maturation du système sérotoninergique ;22 ces données suggèrent qu'une exposition in utero aux ISRS peut avoir des conséquences à long terme, une question qui reste à préciser chez l'humain.
Hemels et coll. ont revu six études de cohorte portant sur un total de 3567 patientes (dont 1534 exposées à des antidépresseurs et 2033 non exposées). Le taux d'avortement spontané était de 12,4% en moyenne dans le groupe sous antidépresseurs contre 8,7% en moyenne dans l'autre groupe.13 La différence est statistiquement significative mais ces chiffres restent dans les marges de fréquence des avortements spontanés dans la population générale. Une augmentation des naissances avant terme a été associée à la prise d'ISRS (rapport de cotes ajusté = 1,4, intervalle de confiance à 95% = 1,1 à 1,8) dans l'étude de Wogelius et coll.
L'existence d'une association statistiquement significative entre un médicament et une tératogenèse n'implique pas forcément qu'elle soit causale. Si les études sur les malformations étaient des «fausses alarmes» (faux positifs), au moins une des hypothèses du tableau 8 devrait expliquer l'association. Néanmoins, après avoir considéré chacune de ces hypothèses, l'association causale nous semble encore l'explication la plus vraisemblable.
Les données ci-dessus sur les risques des antidépresseurs lors de la grossesse devraient être vues dans un contexte pratique, c'est-à-dire, en tenant compte des risques d'une dépression non traitée, mais les études récentes apportent de nombreux arguments pour éviter les traitements médicamenteux durant cette période ; en particulier, elles incitent à ne pas prescrire la paroxétine. L'autorité suisse de contrôle des médicaments, Swissmedic, et la firme GSK recommandent d'éviter la paroxétine pendant la grossesse, donc au-delà de l'organogenèse.8 Certaines études parlent en faveur d'éviter les autres ISRS pendant l'organogenèse.3,5 Il s'agit d'appliquer le principe de précaution, même si les résultats sur les autres ISRS sont encore préliminaires. Dans l'ensemble, ces risques des ISRS parlent en faveur des traitements non pharmacologiques de la dépression pendant la grossesse.