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Le traitement des varices sophagiennes qui saignent repose sur les ligatures par voie endoscopique. En prophylaxie primaire, les bêta-bloquants non cardio-sélectifs représentent le traitement de premier choix.
Le traitement de l'ascite repose sur le régime hyposodé et les diurétiques, en premier lieu la spironolactone à laquelle on associe si nécessaire un diurétique de l'anse. Dans l'ascite réfractaire les paracentèses ou le shunt porto-systémique intra-hépatique par voie transjugulaire (TIPS) représentent deux traitements possibles.Les patients avec cirrhose ont un risque augmenté de développer un carcinome hépato-cellulaire. La chirurgie n'est possible que dans un nombre limité de cas. Les techniques de destruction percutanées offrent des survies proches de celles obtenues par la chirurgie et doivent être discutées chez les malades non chirurgicaux.
Le traitement de l'hémorragie aiguë sur rupture de varices sophagiennes reste un défi endoscopique. Une étude prospective multicentrique chez 725 patients souffrant d'une hypertension portale indique une mortalité à quinze jours de 12,9% seulement,1 un chiffre nettement plus bas que la mortalité de 30-50% admise dans le passé. Cette diminution de la mortalité est vraisemblablement attribuable à l'utilisation plus fréquente de l'endoscopie d'urgence, de substances vasoactives et du TIPS.2
La sclérothérapie par voie endoscopique a longtemps représenté le traitement de premier choix de l'hémorragie inaugurale. Une méta-analyse récente a comparé l'efficacité de la sclérothérapie en urgence avec un traitement pharmacologique (vasopressine, octréotide, terlipressine, somatostatine). La sclérothérapie ne s'est pas révélée supérieure au traitement pharmacologique mais a été à l'origine de plus de complications. Dans cette méta-analyse, le traitement pharmacologique a permis de contrôler l'hémorragie chez 83% des patients.3 En raison de leur excellente sécurité cardiovasculaire, on préfère aujourd'hui l'octréotide et la somatostatine à la vasopressine. La terlipressine, un analogue de la vasopressine, possède une bonne sécurité cardiovasculaire et une excellente efficacité. Une méta-analyse montre une réduction de la mortalité et du nombre d'endoscopies en urgence sous terlipressine seule ;4 une réduction de la mortalité s'observe lorsque l'on utilise la terlipressine en association avec le traitement endoscopique.4 La terlipressine est dans cette méta-analyse le seul médicament ayant démontré une réduction de la mortalité lors d'un saignement aigu sur rupture de varices sophagiennes.
Aujourd'hui, la ligature des varices est devenue le traitement de référence de l'hémorragie aiguë en raison d'une meilleure efficacité hémostatique et d'un taux plus faible de complications. Il est utile de combiner le traitement endoscopique avec un traitement pharmacologique. Une méta-analyse publiée en 2002 5 montre en effet un meilleur contrôle initial du saignement lorsque l'on combine d'emblée les traitements endoscopique et pharmacologique plutôt que de recourir à l'endoscopie seule. En revanche, la mortalité est comparable entre les deux groupes.
La pose de clips et l'application endoscopique d'une anse (Endoloop) sur les varices ont fait l'objet de petites études 6,7 prometteuses qui demandent à être vérifiées à une plus large échelle.
Dans le cadre d'une hypertension portale, des varices peuvent se former en dehors de l'sophage ou de l'estomac. Une étude récente 8 montre l'efficacité du TIPS avec ou sans embolisation complémentaire en cas d'hémorragie aiguë sur des varices ectopiques. L'hémorragie a été traitée avec succès chez dix-huit patients sur dix-neuf inclus.
Le but principal de la prophylaxie secondaire est la réduction des épisodes hémorragiques ultérieurs et des besoins en transfusions mais aucun traitement ne permet d'améliorer la survie à long terme. Les bêta-bloquants non cardio-sélectifs, associés ou non à des dérivés nitrés, sont utilisés couramment mais ne peuvent être utilisés chez tous les patients. Les ligatures combinées ou non à un traitement de bêta-bloquants représentent le traitement endoscopique de choix. Les ligatures ont été comparées aux bêta-bloquants dans une étude randomisée chez 121 patients. Après vingt-cinq mois de suivi, une récidive hémorragique sur rupture de varices sophagiennes a été observée chez 20% des patients après ligature et chez 42% sous bêta-bloquants.9 Une autre étude randomisée conclut à l'équivalence des bêta-bloquants et des ligatures de varices.10 Le taux de récidive à une année est toutefois relativement élevé dans cette étude (54% après ligature, 44% sous bêta-bloquants). Une récidive du saignement après ligature survient plus souvent chez des patients avec une cirrhose avancée (Child C, 41,7%) qu'à un stade Child A/B (20,2%).11
La combinaison de ligatures et de sclérothérapie n'offre aucun avantage par rapport à la ligature seule. Au contraire, le nombre de sténoses sophagiennes est plus élevé dans le groupe combiné.12
L'injection d'histoacryl dans les varices fundiques n'a pas fait ses preuves en prophylaxie secondaire en raison d'un taux inacceptable de complications (50% dans une étude portant sur quarante et un patients). Elle n'offre aucun avantage en terme de mortalité par rapport aux bêta-bloquants.13 Le TIPS n'est pas non plus justifié en prophylaxie secondaire en raison du risque d'encéphalopathie et de l'absence d'amélioration de la survie.14 Il devrait être réservé aux échecs des traitements pharmacologiques et endoscopiques.
Une étude prospective chez des patients cirrhotiques a permis d'identifier des paramètres cliniques simples permettant de prédire la présence de varices sophagiennes. Le rapport entre le nombre de plaquettes et la taille de la rate s'est révélé comme le seul facteur indépendamment associé à la présence de varices sophagiennes.15 Une endoscopie de dépistage pourrait être évitée chez ces patients. Une autre étude a trouvé que 83% des porteurs de varices ont une thrombopénie 16
Le traitement par les bêta-bloquants non cardio-sélectifs (propranolol, nadolol) reste la stratégie thérapeutique la plus efficace et la moins coûteuse pour prévenir un premier épisode de saignement. Malheureusement, 30% des patients ne supportent pas ce traitement ou n'y répondent pas. L'adjonction de dérivés nitrés aux bêta-bloquants n'est pas justifiée et s'accompagne d'un plus grand nombre d'effets secondaires.17,18 Un traitement prophylactique par bêta-bloquants chez les patients cirrhotiques avec des varices de petite taille permet de réduire le risque de progression vers des varices de grande taille (risque de progression après cinq ans de suivi de 20% sous bêta-bloquants contre 51% sous placebo, p 18
Deux études récentes ont montré que les ligatures étaient aussi efficaces que les bêta-bloquants sur la prévention des hémorragies.19,20 Dans la première étude portant sur cent patients avec varices sophagiennes de grande taille, une hémorragie sur rupture de varices a été observée chez dix patients (20%) dans le groupe ligature et chez seize patients (32%) dans le groupe nadolol (p = 0,23). La mortalité était similaire dans les deux groupes.19 La deuxième étude portant sur 152 patients arrive à la même conclusion. Après un suivi moyen de trente-quatre mois, un premier épisode hémorragique a été observé chez 25% des patients avec ligature et 29% sous propranolol.20
En résumé, le traitement de l'hémorragie digestive aiguë sur rupture de varices sophagiennes repose toujours sur les ligatures endoscopiques associées à un traitement pharmacologique. La terlipressine et la somatostatine sont efficaces dans cette indication et sont d'un usage sûr. En prophylaxie secondaire, les ligatures, associées ou non aux bêta-bloquants, demeurent le traitement de choix. En prophylaxie primaire les bêta-bloquants non cardio-sélectifs représentent une stratégie efficace et peu coûteuse. Dans cette indication les ligatures ont une efficacité comparable à celle des bêta-bloquants.
L'apparition de l'ascite assombrit le pronostic de la cirrhose et la survie des patients à cinq ans est de 30 à 40%.21 Dans ce contexte, tout patient présentant une ascite devrait être évalué en vue d'une éventuelle transplantation hépatique.
L'évaluation du patient présentant une ascite cirrhotique doit comporter non seulement une évaluation de la fonction hépatique mais également une évaluation des fonctions rénale et circulatoire (tableau 1). Toute ascite doit être ponctionnée pour exclure une péritonite bactérienne spontanée chez les patients dont c'est la première poussée et chez les patients qui présentent des signes d'infection, des douleurs abdominales, une encéphalopathie, une hémorragie gastro-intestinale ou une péjoration de la fonction rénale.
Le traitement de l'ascite cirrhotique repose sur une restriction sodée et l'utilisation de diurétiques. En pratique, le régime hyposodé sera peu restrictif apportant 2 à 3 g de sel/j (30 à 50 mmol/j de sodium). La restriction hydrique n'est pas efficace comme traitement de l'ascite. Elle ne doit être envisagée qu'en cas d'hyponatrémie de dilution (Na
Les patients avec ascite modérée peuvent être traités ambulatoirement et ne nécessitent pas d'hospitalisation à moins de présenter d'autres complications de la cirrhose. Le diurétique de première intention est la spironolactone qui sera administrée à la dose de 50 à 200 mg/j.22 La dose d'aldactone sera adaptée en fonction de la réponse mesurée par la perte de poids. Celle-ci ne devrait pas dépasser 300 à 500 g/j chez les patients sans dèmes et 800 à 1000 g/j chez les patients avec dèmes périphériques.23 Au-delà de ces valeurs, il existe un risque d'insuffisance rénale fonctionnelle. En absence de réponse à l'augmentation des doses de spironolactone, un diurétique de l'anse, par exemple le furosémide, doit être associé à une dose initiale de 40 à 80 mg/j de furosémide jusqu'à une dose maximale de 160 mg.
Lorsque l'ascite est volumineuse et sous tension, elle peut être responsable d'une gêne importante pour le malade. Dans une telle situation, on peut soit utiliser les diurétiques à doses croissantes, soit pratiquer des ponctions d'ascite évacuatrices (paracentèses). Deux études prospectives, randomisées ont montré que la paracentèse représentait le traitement de choix de l'ascite volumineuse même s'il n'existait pas de différence en terme de mortalité à long terme.24,25 La paracentèse est plus rapide, plus efficace et associée à moins d'effets secondaires que le traitement de diurétiques. Les paracentèses provoquent une dysfonction circulatoire qui peut être associée au développement d'un syndrome hépato-rénal. Cette dysfonction circulatoire peut être prévenue par l'administration d'albumine à raison de 8 à 10 g par litre d'ascite retiré.26 Les complications de la paracentèse, telles que l'infection, la perforation intestinale, l'hémorragie au point de ponction, sont rares.
L'ascite réfractaire survient chez 5 à 10% des patients avec ascite. Elle est définie comme une absence de réponse à des doses élevées de diurétiques (400 mg de spironolactone + 160 mg de furosémide).27 Les patients qui présentent une ascite où l'utilisation de diurétiques est efficace mais s'accompagne de complications sévères (encéphalopathie hépatique, hyponatrémie, azotémie), sont considérés comme présentant également une ascite réfractaire.27 Les shunts péritonéo-jugulaires, par exemple le shunt de LeVeen, sont de plus en plus abandonnés à cause de leur taux élevé de complications :28 le shunt transjugulaire intra-hépatique porto-systémique (TIPS) est efficace dans le traitement de l'ascite réfractaire29 et constitue un équivalent hémodynamique de l'anastomose chirurgicale latéro-latérale. Il diminue les mécanismes de rétention de sodium et améliore la réponse rénale aux diurétiques.30 Le TIPS ne complique pas une transplantation hépatique ultérieure. Par rapport aux paracentèses itératives, le TIPS n'améliore pas la survie des patients avec ascite réfractaire.31,32 Le seul traitement curatif de l'ascite réfractaire est représenté par la transplantation hépatique avec un taux de survie de 70 à 80% à cinq ans.
Le syndrome hépato-rénal est une insuffisance rénale fonctionnelle due à une hypoperfusion rénale par vasoconstriction sévère.27 Le diagnostic de syndrome hépato-rénal repose sur la présence d'une créatinine > 130 mmol/l ou d'une clairance à la créatinine 27
On distingue deux types de syndrome hépato-rénal : le type I est défini par une insuffisance rénale rapidement évolutive (créatinine > 230 mmol/l) en moins de quinze jours. Le type II est caractérisé par une insuffisance rénale moins sévère et lentement progressive. La médiane de survie spontanée est de moins d'un mois pour le type I sans traitement.33 Certains médicaments vasoconstricteurs, tels que la terlipressine en combinaison avec des perfusions d'albumine, sont efficaces chez approximativement deux tiers de ces patients.34,35 La terlipressine est administrée en bolus intraveineux à raison de 0,5 à 2 mg toutes les quatre à douze heures, en association avec une perfusion d'albumine à raison de 1 g/kg le premier jour, suivie par 20 à 40 g/j les jours suivants. La durée du traitement est de cinq à quinze jours. Le TIPS pourrait être potentiellement utile dans le traitement du syndrome hépato-rénal.36,37 Le système MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) combine une dialyse sur albumine et une adsorption sur colonne de charbon et de résine échangeuse d'ions. Il paraît efficace dans des études préliminaires.38 Le seul traitement curatif du syndrome hépato-rénal est représenté par la transplantation hépatique
En résumé l'ascite représente la complication la plus fréquente de la cirrhose et signe une aggravation du processus cirrhotique. Le traitement des ascites légères et modérées repose toujours sur une restriction de l'apport sodé à 2 à 3 g de sel par jour en association avec des diurétiques. Le diurétique de premier choix est la spironolactone à laquelle on associe si nécessaire un diurétique de l'anse. Le traitement des ascites volumineuses repose sur des paracentèses évacuatrices associées à des perfusions d'albumine et la poursuite des diurétiques. Les ascites réfractaires sont traitées par des paracentèses itératives ou la mise en place d'un TIPS. La transplantation hépatique, si elle est possible, représente le traitement de choix de l'ascite réfractaire.
Le carcinome hépato-cellulaire (CHC) est devenu un important problème de santé publique. A l'échelon mondial il représente le cinquième cancer le plus fréquent. Il se situe en troisième position comme cause de décès liée au cancer.39 Il représente la première cause de mortalité chez les patients cirrhotiques.40 Son incidence varie d'un pays à l'autre, oscillant entre 5 et 15 cas/année par 100 000 habitants. Elle est en forte augmentation dans les pays industrialisés et devrait encore augmenter ces vingt prochaines années à cause de l'épidémie d'hépatite C.
Selon les recommandations de la Société européenne d'études du foie (EASL) le dépistage du CHC se fait par ultrasonographie abdominale et dosage de l'alpha-fto-protéine sérique tous les six mois.41 Un tel dépistage doit être fait chez les patients pour lesquels un traitement peut être proposé :42 typiquement il s'agit de patients avec un score de Child A, ou certains patients avec un score de Child B sélectionnés. Chez les patients Child C, seuls ceux mis sur un programme de transplantation doivent être dépistés car ils peuvent bénéficier d'un traitement pendant qu'ils sont sur la liste d'attente de greffe ou être récusés si un CHC ne remplissant pas les critères acceptés pour la greffe est diagnostiqué.
Sur le plan thérapeutique on distingue les traitements à visée curative (transplantation, résection chirurgicale, destruction percutanée) et les traitements palliatifs dont l'objectif n'est pas de guérir mais d'obtenir une bonne réponse et donc d'améliorer la survie et la qualité de vie des patients. En Europe, les options curatives ne sont proposées qu'à 30 à 40% des patients chez lesquels on découvre un CHC,43 alors que ce chiffre atteint 60 à 90% dans les centres de référence japonais.44 Probablement qu'une meilleure connaissance des différents traitements et une offre thérapeutique plus large expliquent ces chiffres que nous devons essayer d'atteindre. La situation est en train de changer depuis la publication des résultats de larges séries de traitements du CHC par voie percutanée.45,46 Il s'agit là d'une nouvelle d'importance car, comme mentionné plus haut, la chirurgie de résection hépatique ou la transplantation ne sont réservées qu'à une minorité de malades. En outre la transplantation hépatique connaît actuellement en Suisse une situation difficile à cause du manque de greffons et de l'impossibilité, probablement temporaire, de réaliser des transplantations à partir de donneurs vivants. La transplantation demeure toutefois la technique qui donne les meilleurs résultats à long terme, avec des survies sans récidive, ce qu'aucun autre traitement ne permet obtenir.47 Le point crucial dans la transplantation hépatique pour CHC demeure le temps d'attente sur la liste qui devrait, dans cette indication, être inférieur à six mois ce qui se révèle quasiment impossible dans notre pays. On pense qu'au moins 20% des patients souffrant de CHC risquent d'être exclus de la liste de transplantation en raison d'une progression de leur tumeur.48 Ceci explique pourquoi le Groupe suisse d'étude du foie (SASL) a lancé une étude nationale comparant les bénéfices de la chimio-embolisation et de la radiofréquence chez ces patients afin de contrôler au mieux leur CHC pendant l'attente de greffe.
La chirurgie de résection hépatique chez les patients cirrhotiques reste un geste difficile et de stricts critères de sélection doivent être appliqués si l'on veut obtenir de bons résultats de survie à long terme. L'absence d'hypertension portale, un taux de bilirubine normale permettent d'espérer une survie de 70% à cinq ans malgré un risque de récidive de la maladie de l'ordre de 70% sur ces cinq ans.49 En appliquant ces critères de sélection seulement 5 à 10% des malades peuvent subir cette intervention. Chez les patients avec hypertension portale et bilirubine élevée la survie à cinq ans ne dépasse pas 50% et la mortalité péri-opératoire augmente significativement.
Dans ce contexte de nouvelles stratégies utilisant les techniques de la radiologie interventionnelle ont fait leur apparition. Parmi les techniques percutanées, la destruction par radiofréquence a démontré les meilleurs résultats en terme de survie.45,50 Cette technique repose sur la mise en place d'aiguilles dont l'extrémité transmet un courant alternatif qui détruit la tumeur par la chaleur produite dans les tissus autour de l'aiguille. Des sphères d'environ 5 cm sont ainsi détruites permettant de traiter avec une marge de sécurité acceptable des tumeurs de moins de 3 à 4 cm de diamètre (figure 1). Les premiers résultats montrent des survies de l'ordre de 50% à cinq ans dans des séries comportant des patients avec tous les scores de la classification de Child et présentant des tumeurs de toutes les tailles. Si cette technique est appliquée aux patients Child A avec des tumeurs de moins de 4 cm, des survies de 70% à quatre ans viennent d'être rapportées dans une série de plus de 400 patients traités dans un seul centre.45 Ces chiffres sont proches de ceux obtenus dans des catégories de malades identiques par la chirurgie de résection. Les limites de cette technique dépendent de la taille et de la localisation de la tumeur car on ne peut traiter les lésions localisées à moins de 2 cm du hile hépatique à cause du risque de lésions des voies biliaires, ainsi que les lésions à développement extrahépatique.46 Le taux de complication de cette technique reste inférieur à 2% et elle peut être répétée aussi souvent que cela se révèle nécessaire. La taille des lésions reste également un facteur limitant. Pour les tumeurs de moins de 3 cm, un taux de réussite de 95-98% est obtenu après une seule session. Pour les lésions plus volumineuses, ce taux peut baisser en dessous de 50% si la tumeur dépasse 5 cm de diamètre.51 C'est pourquoi, pour les tumeurs de plus de 3 cm, on recommande de combiner la radiofréquence et la chimio-embolisation afin d'avoir une meilleure efficacité. Il n'existe aucune étude randomisée comparant chirurgie de résection et destruction par radiofréquence. Il faut admettre que cette étude serait difficile à réaliser en raison de résultats désormais assez proches et des contre-indications respectives différentes limitant forcément l'inclusion des malades.
Pour terminer, il convient de mentionner que la revue américaine Gastroenterology a consacré tout récemment un numéro spécial au carcinome hépato-cellulaire et c'est Jay Hoofnagle qui en a rédigé le résumé et les recommandations.52
Si le patient a un score de Child A, le choix thérapeutique est large et va de la chirurgie à la transplantation en passant par la radiofréquence. Le choix sera fait en fonction des caractéristiques de la tumeur, de la maladie hépatique sous-jacente, de l'existence d'une hypertension portale et de l'état général du patient. C'est pour cette raison qu'au CHUV les décisions thérapeutiques concernant ces patients sont prises lors de réunions multidisciplinaires où tous les acteurs sont présents afin de proposer les meilleures options thérapeutiques. La transplantation est toujours privilégiée en raison de ses excellents résultats, ensuite les autres options curatives sont discutées en tenant compte des différents facteurs, notre objectif étant toujours d'offrir le plus souvent possible des options curatives aux malades.