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L’acromégalie est une maladie rare avec une incidence de cinq cas/million et une prévalence de 60 cas/million. Elle est due dans la plupart des cas à une tumeur hypophysaire bénigne avec biologiquement une élévation de l’hormone de croissance (GH – Growth Hormone) et de l’Insulin-Growth-Factor-I (IGF-I) qui peut mener à une morbidité cardiovasculaire, respiratoire, oncologique et métabolique. Il s’agit dans 70% des cas de macro-adénomes hypophysaires. La clinique est très variable et le diagnostic est souvent tardif (7-8 ans après le début de la maladie). Elle peut se présenter par des signes discrets tels qu’une augmentation acrale ou une infiltration des tissus mous mais aussi par une clinique plus sévère telle qu’un diabète et une décompensation cardiaque. Des symptômes neurologiques liés à la tumeur hypophysaire, tels qu’une hémianopsie bitemporale ou des céphalées, peuvent accompagner le tableau clinique. Selon une méta-analyse portant sur seize études, le standardized mortality ratio (SMR) est augmenté à 1,72 (intervalle de confiance à 95% : 1,62-1,83) chez les patients avec une acromégalie.1 Une normalisation de la GH et de l’IGF-1 après traitement permet de diminuer le SMR proche de la normale. Le but des traitements de l’acromégalie est de diminuer ou contrôler la croissance tumorale, d’inhiber l’hypersécrétion de GH et de normaliser l’IGF-1. La chirurgie, lorsqu’elle est possible, est le traitement gold standard et la radiothérapie est généralement le traitement de troisième intention. Le but de cet article est de voir la place et l’efficacité des différents traitements médicamenteux.
La chirurgie transsphénoïdale est le traitement de choix pour les micro-adénomes intrasellaires, les macro-adénomes non invasifs et les tumeurs compressives avec une normalisation de l’IGF-1 dans 75-95% des cas pour les micro-adénomes et dans 40-68% pour les macro-adénomes.2 Pour ces derniers, qui ne seront très probablement pas contrôlés par l’approche chirurgicale (lors d’invasion du sinus caverneux ou d’invasion osseuse), une chirurgie de debulking, suivie d’un traitement d’analogues de la somatostatine, pourrait augmenter la chance de guérison.3
La somatostatine, largement distribuée dans le système nerveux central, inhibe la sécrétion des glandes endocrines et exocrines ainsi que la croissance et la prolifération cellulaires. Environ 90% des adénomes somatotropes expriment des récepteurs à la somatostatine de sous-type 2 et 5. Il existe deux analogues de longue durée liant principalement le récepteur de subtype 2 : l’octréotide (Sandostatine/LAR) (injection en IM) et le lanréotide (Somatuline Autogel) (injection en SC). Les effets secondaires sont essentiellement des troubles digestifs et des lithiases biliaires. Au vu de son administration, la compliance est souvent difficile. Une étude de phase 3 a testé un implant d’octréotide sur 24 semaines avec une efficacité comparable à l’octréotide LAR IM avec une même tolérance.4 Cette voie d’administration semble intéressante et il s’agira dans le futur de s’assurer de son efficacité et de sa sécurité à long terme. Le traitement d’octréotide ou de lanréotide est donné en première intention : 1) lors d’une faible probabilité de réussite du traitement chirurgical ou lors de contre-indications à la chirurgie ; 2) après la chirurgie en cas d’une persistance d’une élévation de l’IGF-1 ou 3) encore dans l’attente de l’effet de la radiothérapie. En ce qui concerne l’efficacité des analogues de la somatostatine, on retrouve une normalisation de 47 à 67% de l’IGF-1 avec toutefois une sélection des patients qui est différente selon les études (durée du traitement, antécédents chirurgicaux…).5
Le traitement en préopératoire permettrait d’améliorer les comorbidités ainsi que de diminuer le volume tumoral en préchirurgical. Cependant, le bénéfice à long terme n’a pas été démontré dans une étude multicentrique prospective.6
Un nouvel analogue de la somatostatine, ayant une plus grande affinité sur les récepteurs à la somatostatine de sous-types 1, 2, 3 et 5, le pasiréotide, a été testé dans une étude de phase 2 pendant un mois avec une efficacité supérieure, mais avec une fréquence plus élevée de diabète.7 Il s’agira de confirmer ces résultats sur une plus longue période.
Les cellules des adénomes sécrétant de la GH ou GH/PL (PL = prolactine) peuvent exprimer des récepteurs dopaminergiques (D2-Like) qui sont inhibiteurs. Un agoniste dopaminergique sélectif sur les récepteurs D2, comme la cabergoline (Dostinex), est un traitement médicamenteux qui peut être associé en deuxième intention chez les non-répondeurs ou répondeurs partiels aux analogues de la somatostatine. L’efficacité est d’environ 30-35% sous une dose de cabergoline moyenne de 2 mg/semaine. La valeur de PL n’influence pas la réponse.8
Accepté en Suisse depuis 2005, le pegvisomant (Somavert) est un antagoniste des récepteurs à la GH administré 1 x/jour par voie sous-cutanée et qui inhibe la sécrétion d’IGF-1. Il est introduit lors d’un échec des analogues de la somatostatine, généralement en monothérapie. Les premiers essais cliniques ont montré des résultats très prometteurs sur une courte durée (généralement douze mois).9,10 La récente étude de surveillance européenne postmarketing, portant sur 1288 patients avec un suivi moyen de 3,7 ans, montre une efficacité de ce traitement de 65% mais il faut préciser qu’il s’agit probablement de cas plus sévères et non contrôlés par les autres traitements contrairement aux études précédentes. Les effets indésirables sont par contre plutôt rares, à savoir une hépatotoxicité ou lipodystrophies aux sites d’injection. Comme déjà retrouvé dans les études précédentes, la croissance tumorale est faible de 3,2%.11
La radiothérapie conventionnelle, ou plus récemment la radiochirurgie stéréotactique, devrait être utilisée comme traitement de troisième intention, c’est-à-dire chez les patients avec une croissance tumorale après la chirurgie ou un non-contrôle biologique après échec de la chirurgie ou du traitement médicamenteux. On retrouve un hypopituitarisme dans plus de 50% des cas après cinq à dix ans.12
Lors d’un échec de traitement par la chirurgie, le traitement médicamenteux repose essentiellement sur les analogues de la somatostatine, auxquels peuvent être rajoutés un agoniste dopaminergique, puis en deuxième ligne, les antagonistes du récepteurs à la GH en cas d’absence de croissance tumorale. Cependant, dans les cas de volumineux macro-adénomes, un contrôle de la maladie n’est pas toujours obtenu dans environ 50% des cas malgré un traitement médicamenteux complexe et coûteux ; dans ces cas-là, une radiothérapie est indiquée.
Les cancers thyroïdiens les plus fréquents sont les cancers papillaires et folliculaires, dont la propriété de capter l’iode est la base de la thérapie par iode131 . Ils sont classés selon leur histologie, leur taille et leur extension en trois catégories en fonction du risque de récidive à long terme : il s’agit des cancers à très faible risque (T1 < 1 cm, N0M0), faible risque (T1 > 1 cm-T2, N0M0) et à haut risque de récidive (T3-T4 ou N1, M1), avec un risque de récidive respectivement de 2, 19 et 67%.
La prise en charge des cancers thyroïdiens comprend une thyroïdectomie totale avec curages central et latéral en cas de ganglions suspects. Cette chirurgie est associée par la suite à une curiethérapie par iode131 pour les cancers à faible et haut risques de récidive (dose allant généralement de 100 à 150 mCi).
La curiethérapie a plusieurs objectifs :
l’ablation des foyers néoplasiques potentiellement résiduels.
L’ablation du reliquat thyroïdien.
La réalisation d’une scintigraphie du corps entier comme bilan d’extension de la maladie.
Concernant le suivi, la détection de la thyroglobuline (Tg) après stimulation par TSH recombinante humaine (rhTSH), combinée à une échographie cervicale, permet une évaluation fiable d’une maladie persistant à 9-12 mois de la curiethérapie. Pour les patients en rémission, un suivi annuel de la Tg est proposé pour dépister une récidive.
Les effets secondaires immédiats de l’iode131 sont faibles (céphalées, nausées, douleurs cervicales). Cependant, les complications à long terme comprennent des sialadénites avec comme conséquences une sécheresse buccale et une augmentation des caries, une dysfonction des glandes lacrymales, ainsi qu’un potentiel risque de cancer secondaire (dépendant de la quantité d’iode131 administrée).
En mai 2012, une étude rétrospective décrit, sur le long terme, le risque de récidive après une chirurgie seule ou une chirurgie combinée à une curiethérapie pour un cancer papillaire classé à risque faible.13 Il s’agit d’une cohorte de 1298 patients dont 70% ont bénéficié d’une chirurgie combinée à une curiethérapie versus chirurgie seule pour les autres 30%. Sur un suivi moyen de 10,3 ans, il n’y a pas de différence en termes de récidive dans les deux groupes (1,6% dans le groupe traitement combiné, 1% dans le groupe chirurgie seule). Il n’y a pas non plus de différence de survie après ajustement pour le sexe et l’âge (± 45 ans) entre les deux groupes. A noter qu’il s’agit d’une étude rétrospective et qu’un biais de sélection des patients attribué à un traitement combiné ou non ne peut être exclu.
D’autres auteurs se sont intéressés à l’effet d’une dose réduite d’iode131 sur le risque de maladie résiduelle à un an dans cette même catégorie de cancers thyroïdiens à faible risque. Deux études parues dans le New England Journal of Medicine en 2012 ont comparé une dose de 1,1 versus 3,7 GBq (30 mCi versus 100 mCi).14–16 La première, française, a étudié 752 patients et la seconde, anglaise, 438. Le taux de maladie persistante était identique à un an pour les deux groupes dans les deux études (avec un taux d’ablations à un an d’environ 89% dans les deux groupes). L’étude française n’a pas montré de diminution des effets secondaires immédiats (dysfonctions lacrymales, sialadénites) dans le groupe faible dose tandis qu’il existait une diminution significative en faveur de la faible dose dans l’étude anglaise (21% versus 33%, p < 0,001). Par ailleurs, la durée d’hospitalisation était réduite dans le groupe faible dose (> 3 jours = 36,3% dans le groupe forte dose contre 13% pour le groupe faible dose, p < 0,001).
Ces deux études ont comparé également les deux méthodes de stimulation par rhTSH ou hypothyroïdie profonde. A un an, il n’y avait pas de différence significative en termes de maladie résiduelle dans ces deux groupes. La tolérance de la curiethérapie était, comme attendu, bien meilleure dans le groupe rhTSH.
Le pronostic du cancer papillaire de faible risque est très bon sur le long terme. Les méthodes de surveillance sont améliorées (mesure de la Tg sous rhTSH à un an, échographie cervicale, mesure de la Tg ultrasensible), permettant le dépistage efficace d’une récidive. Dans ce contexte, la place du traitement par radio-iode est remise en question : les patients avec un cancer thyroïdien à faible risque pourraient bénéficier d’une diminution de la dose d’iode131, puisque l’efficacité est la même, avec cependant moins d’effets secondaires. Ceci mériterait bien entendu d’être confirmé par des études prospectives mais il est probable que l’on surtraite les nodules et les cancers de la thyroïde et que l’on se dirige vraisemblablement vers une simplification des traitements.
Les nodules thyroïdiens représentent une pathologie fréquente, surtout dans la population féminine (60% dans des séries d’autopsies à 90 ans), avec un risque de malignité de l’ordre de 5%. Le meilleur outil de dépistage du cancer thyroïdien reste la cytoponction à l’aiguille fine, permettant de sélectionner les patients à adresser pour une prise en charge chirurgicale. La cytoponction ne peut bien sûr pas être appliquée à tous les nodules thyroïdiens et la stratification du risque de malignité se base actuellement sur les caractéristiques échographiques des nodules, à savoir l’hypoéchogénicité, la taille, les bords mal délimités, la forme irrégulière, l’absence de halo hypoéchogène en périphérie, la présence des microcalcifications, la vascularisation centrale, l’extension en dehors de la capsule et les adénopathies cervicales suspectes, dont la spécificité est, par contre, limitée. Un nouvel outil échographique utile dans la définition des nodules qui justifierait un prélèvement cytologique est l’élastographie, qui évalue la rigidité des nodules, critère qui est par ailleurs associé à un risque accru de malignité.
Plusieurs études ont été menées avec comme but d’évaluer le rôle de l’élastographie des nodules thyroïdiens. De nos jours, deux principales techniques d’élastographie sont disponibles, en fonction des différents appareils US : la quantification par analyse des déformations entre le nodule et le tissu sain avoisinant (Real-time elastography ; Philips, Toshiba), et la quantification par étude de l’onde de cisaillement (Shear wave elastography ; SuperSonic, Siemens).
La première technique (Real-time elastography, RTE/Strain elastography) analyse les déformations entre le nodule thyroïdien en question et le tissu sain avoisinant et est effectuée via des sondes conventionnelles de haute fréquence, permettant un calcul de la distribution de l’élasticité tissulaire représentée en code couleurs (bleu : tissu dur ; rouge : tissu intermédiaire ; vert : tissu mou) en mesurant le degré de compressibilité sous application d’une force au niveau de la zone étudiée. Dans l’étude la plus grande en date sur la RTE comprenant 912 nodules ponctionnés, celle-ci était un facteur pronostique de malignité indépendant (sensibilité de 77%, spécificité de 85%, valeur prédictive positive de 36% et valeur prédictive négative (VPN) de 97%).17 Une méta-analyse, réalisée par une équipe allemande en 2010, qui a regroupé des études effectuées entre 2005 et 2009 (au total 639 nodules thyroïdiens, 24% de malignité), calculait une sensibilité et une spécificité de 92 et 94% respectivement.18 Il y avait par contre un important biais de sélection, la prévalence des cancers étant de 24%. Les limitations principales sont le fait que les nodules avec des macrocalcifications ne peuvent pas être évalués (car ils vont paraître durs de toute façon) et que le diagnostic du carcinome folliculaire n’est pas possible, ce qui est également vrai pour la cytoponction ; l’anatomie et l’histologie des tumeurs folliculaires sont en effet similaires pour les adénomes et les carcinomes folliculaires et seule l’évidence d’invasion de la capsule (à l’histologie) permet de faire le diagnostic différentiel.
La deuxième technique (Shear wave elastography, SWE), qui est par ailleurs utilisée dans le Service d’endocrinologie des HUG, ne se base plus sur la déformation tissulaire mais permet d’obtenir une mesure locale et quantitative de l’élasticité tissulaire par une mesure de la vitesse de propagation des ondes générées et d’en déduire une cartographie qui, corrélée à un algorithme, permet sa représentation en couleurs, quantifiée en kilopascals (kPa) (figures 1 et 2). Un seuil de 66 kPa a été déterminé pour différencier les nodules malins et bénins (sensibilité de 80% et spécificité de 90,5%).19 Les résultats de l’analyse élastographique des nodules sont potentialisés par les critères morphologiques de l’US conventionnel, permettant d’atteindre une VPN de 99,3%, ce qui est très intéressant pour un test de dépistage tel que l’échographie de la thyroïde.20 A noter toujours un manque de sensibilité pour les tumeurs folliculaires. Contrairement à la RTE, cette méthode présente une très bonne reproductibilité interobservateur.
L’élastographie des nodules thyroïdiens par ultrason est un outil prometteur en développement qui, en combinaison avec les caractéristiques échographiques conventionnelles, nous permettra de mieux sélectionner les nodules à ponctionner. La vraie difficulté reste toutefois la détection des carcinomes folliculaires qui peuvent présenter un faible indice de rigidité.
> Le traitement de l’acromégalie repose en première intention sur la chirurgie hypophysaire ; en deuxième intention, le traitement est généralement médicamenteux et basé essentiellement sur les analogues de la somatostatine
> Le pronostic du cancer papillaire de faible risque est très bon sur le long terme. Plusieurs études montrent que, probablement avec des doses de radio-iode diminuées, les résultats sont semblables
> L’élastographie des nodules thyroïdiens par ultrasons pourrait permettre, avec les caractéristiques échographiques conventionnelles, de mieux sélectionner les nodules à ponctionner. La vraie difficulté reste toutefois la détection des carcinomes folliculaires qui peuvent présenter un faible indice de rigidité