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L'infection aiguë due au VIH est fréquemment symptomatique. Se manifestant par un syndrome mononucleose-like, associant fièvre, adénopathies, myalgies, rash et céphalées, elle est insuffisamment reconnue. Puisqu'elle s'accompagne de charges virales très élevées, il est très important de dépister les patients dans cette phase de la maladie, afin de prévenir la transmission du virus.
Une évolution vers le SIDA peut survenir plus rapidement en fonction de la durée et de la sévérité des symptômes de la primo-infection. Cependant, le bénéfice à long terme de l'initiation d'un traitement antirétroviral précoce est toujours controversée.
Pour répondre à la question du bénéfice potentiel d'un traitement antirétroviral précoce ou différé, il est nécessaire et éthiquement justifiable de mener des études randomisées contrôlées.
En Suisse, le nombre de nouvelles infections par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a diminué entre 1992 et 2000 mais, pour diverses raisons, on a constaté une recrudescence des nouvelles séropositivités ces dernières années et l'Office fédéral de la santé publique (OFSP) estime à environ 800 les nouveaux cas déclarés par année. Malgré les progrès liés aux traitements anti-rétroviraux et les efforts de prévention, l'épidémie du VIH reste donc un problème majeur de santé publique.
Seul un petit nombre de patients sont dépistés précocement en phase de primo-infection, ceci même dans le contexte actuel de ré-émergence d'autres infections sexuellement transmissibles. En effet, une étude américaine publiée en 2003 avait révélé que seuls 17% des patients ayant consulté leur médecin de premier recours avaient été correctement diagnostiqués en phase de primo-infection.1
Ceci est d'autant plus important qu'environ un tiers des personnes récemment infectées le sont par des patients qui sont eux-mêmes en phase de primo-infection.2
L'infection aiguë par le VIH se manifeste par un syndrome mononucleose-like, qui est aspécifique et n'est par conséquent pas suffisamment reconnu par le médecin de premier recours. Diagnostiquer l'infection aiguë par le VIH pendant la période des symptômes est donc capital d'un point de vue de santé publique.
Les tests de dépistage des anticorps anti-VIH sont souvent négatifs au moment des symptômes de la primo-infection et le médecin devrait donc demander un test de quatrième génération dosant simultanément un antigène viral circulant (Ag p24) et les anticorps. Ces tests ont une excellente sensibilité et spécificité. En cas de résultat réactif d'un test de dépistage du VIH, la confirmation ainsi que le Western blot (électrophorèse des protéines du virus) et la détermination de la charge virale VIH devraient être effectués, par un deuxième prélèvement, dans le laboratoire de confirmation. Ceci accroît considérablement la sûreté du diagnostic et permet en plus d'établir un bilan virologique du patient positif pour le VIH.
En résumé, il existe trois types de marqueurs virologiques plasmatiques pouvant être utilisés pour le diagnostic de primo-infection, qui sont, par ordre chronologique d'apparition :
1) L'ARN VIH (ou charge virale) : c'est le marqueur le plus précocement détectable, dès dix jours après la contamination. Les charges virales atteignent rapidement des titres élevés (supérieurs à 10 6 copies/ml), pour atteindre un plateau quatre à six mois après la contamination. En raison de son coût, du fait que la réalisation en urgence ne peut être faite de routine dans tous les laboratoires, la mesure de l'ARN-VIH n'est donc pas recommandée en première intention, sauf en cas de très forte probabilité clinique et à condition d'être associée à la détection de l'Ag p24.
2) L'antigène p24 : il est détectable environ quinze jours après la contamination et persiste une à deux semaines avant de se «négativer».
3) Les anticorps anti-VIH : ils deviennent détectables par les tests ELISA en moyenne vingt-deux à vingt-six jours après le contage. Le Western blot permet de préciser la cinétique d'apparition des anticorps : les premiers à apparaître sont ceux dirigés contre les protéines de l'enveloppe (gp160, gp120, gp41) et contre l'antigène p24. Le Western blot se complète ensuite en quelques semaines.
Les manifestations cliniques de la primo-infection VIH sont indépendantes du mode de contamination. Il est toutefois difficile d'évaluer l'incidence des primo-infections symptomatiques. Une étude rétrospective cas-contrôles a montré qu'une anamnèse minutieuse a révélé plus d'épisodes fébriles et des symptômes prolongés (10 W 4,4 jours) chez les patients ayant fait une séroconversion VIH, par rapport aux contrôles. Dans cette étude, l'incidence de primo-infection symptomatique a été évaluée entre 53 et 92%.3
Plusieurs études ont mis en évidence une corrélation négative entre la durée et l'importance de la symptomatologie et le pronostic défavorable de l'évolution vers le SIDA.4 Une petite série publiée en 2003 va préciser que le temps écoulé entre la date de l'apparition des symptômes et la date de contamination, quand elle est connue, influence la rapidité de la progression clinique en l'absence de traitement. Ainsi une symptomatologie bruyante et un temps d'incubation court sont des facteurs défavorables.5
Concernant les modes de contamination, l'analyse des 32 primo-infections diagnostiquées dans la région genevoise entre janvier 2003 et juin 2005 a permis de constater que les patients avaient un âge médian de 41 ans (16-74 ans) que 25% étaient des femmes, que 44% s'étaient infectés par voie hétérosexuelle et 53% par contacts homosexuels. Une personne a été infectée suite à un accident professionnel. Il est important de noter qu'à Genève, grâce aux campagnes de prévention et au local d'injection, nous n'avons recensé dans cette période aucune primo-infection chez les usagers de drogues intraveineuses.
La transmission de virus résistants est étudiée depuis plusieurs années. Les mutations de résistance à la zidovudine ont été détectées chez 9% des patients de primo-infection de la cohorte «genevoise» et la résistance primaire aux inhibiteurs de protéases a été retrouvée chez 4% de ces patients.6 En Suisse, ce taux de transmission de résistance est resté stable au cours du temps.
Les symptômes cliniques sont présents dans au moins 75% des cas et surviennent entre la deuxième et la quatrième semaine post-exposition, mais ont été décrits dès le septième jour. La présentation clinique la plus classique est celle d'un syndrome mononucléosique. La fièvre est présente dans 90% des cas, mais les autres symptômes les plus fréquents sont la dysphagie, les céphalées, les myalgies, l'asthénie et l'amaigrissement.7 Si de nombreuses manifestations cliniques peuvent accompagner ce syndrome, les signes cliniques relevés le plus fréquemment sont cutanéo-muqueux, ganglionnaires, digestifs et neurologiques (tableau 1).
Parmi les signes cutanéo-muqueux, la pharyngite est la plus fréquente, survenant dans deux tiers des cas. Une éruption cutanée de type maculo-papuleux (figure 1) apparaît dans la moitié des cas, quelques jours après le début de la fièvre et persiste plusieurs jours (en moyenne dix jours). A cette éruption cutanée s'associent fréquemment des ulcérations cutanéo-muqueuses superficielles, principalement buccales et génitales. L'association syndrome pseudo-grippal, éruption cutanée et ulcérations cutanéo-muqueuses est très évocatrice du diagnostic de primo-infection VIH.8
Des adénopathies superficielles multiples (cervicales, axillaires, inguinales) apparaissent dans plus de la moitié des cas au cours de la deuxième semaine d'évolution, au moment où le syndrome pseudo-grippal commence à disparaître. Elles régressent lentement, en plusieurs semaines, certaines pouvant persister plusieurs mois.
Les manifestations digestives (diarrhées, douleurs abdominales) sont plus rares (moins d'un tiers des cas), mais plus spécifiques, car elles ne sont pas décrites dans les autres causes de syndromes mononucléosiques. Une candidose orale peut également survenir à cette occasion.
Les manifestations neurologiques sont rapportées dans un peu plus de 10% des cas. Il peut s'agir de méningo-encéphalites, méningites lymphocytaires isolées ou d'atteintes neurologiques périphériques (mononévrite, polyradiculonévrite). La paralysie faciale périphérique est la mononévrite la plus fréquente.
Les principales anomalies biologiques rencontrées au cours du syndrome de primo-infection VIH sont hématologiques et hépatiques.
La thrombopénie est l'événement le plus fréquent (75% des cas), suivie de la leucopénie (50% des cas). Une lymphopénie initiale est habituelle. A partir de la deuxième semaine d'évolution une hyperlymphocytose apparaît. L'augmentation des lymphocytes porte alors surtout sur les lymphocytes T CD8. Même si le nombre de CD4 remonte discrètement, la déplétion en lymphocytes T CD4 reste majeure et le rapport CD4/CD8 reste inférieur à 1.9 Cette lymphopénie CD4 est à l'origine des infections opportunistes qui peuvent survenir déjà pendant la primo-infection.
Dans près de la moitié des cas, il existe une hépatite aiguë cytolytique, en général asymptomatique, avec une élévation modérée des transaminases (deux à dix fois la norme), qui disparaît en quelques semaines.
Les indications de traitement antirétroviral au cours de la primo-infection ne font pas actuellement l'objet d'un consensus, et il n'y a pas d'essai contrôlé ayant démontré le bénéfice clinique à long terme d'un traitement initié précocement.
Entre 1996 et 2001, dans la cohorte française ANRS PRIMO, la proportion de patients traités au moment de la primo-infection a passé de 92% à 56% et ce pourcentage diminue encore depuis 2001.10 L'absence de perspective d'éradication du VIH, la fréquence des effets indésirables, les problèmes d'observance et les incertitudes sur les stratégies thérapeutiques sont à l'origine de cette évolution.
Les arguments en faveur du traitement précoce de la primo-infection VIH sont d'ordre clinique, virologique et immunologique. Lors de l'infection aiguë la dissémination du virus dans les compartiments cellulaires cibles, lymphatiques et neurologiques en particulier, est très rapide. Le premier objectif d'un traitement précoce serait précisément de limiter cette phase de dissémination.11 Comme mentionné précédemment, on peut parfois observer, lors de la primo-infection, des manifestations neurologiques telles que méningite et encéphalite. On sait que l'intensité, la gravité et la durée des symptômes sont corrélés à la rapidité d'évolution vers le SIDA.12 Ces arguments cliniques plaident donc en faveur d'une intervention thérapeutique précoce chez les patients très symptomatiques.
Deux essais thérapeutiques contrôlés contre placebo ont montré dès 1995 que le traitement précoce de la primo-infection par la zidovudine en monothérapie permettait un meilleur contrôle de la charge virale, une remontée plus rapide des lymphocytes CD4 et une réduction de la fréquence des infections opportunistes à court terme.13 Plus récemment, un certain nombre d'essais thérapeutiques comprenant une multithérapie antirétrovirale, bien que non comparatifs, montrent une baisse significative de la charge virale chez L 90% des patients observants, accompagnée d'une remontée des CD4 supérieure à 500/mm3.14
Jusqu'à récemment les résultats des études publiées concernant les bénéfices immuno-virologiques (préservation de la réponse immune VIH-spécifique, efficacité sur la charge virale intracellulaire) étaient en faveur d'une intervention thérapeutique précoce.15,16
Comme chez les patients traités en phase chronique, les difficultés d'observance et la tolérance du traitement sont des éléments à prendre en considération. En effet, des difficultés d'adhésion au traitement au stade précoce de la maladie risquent d'entraîner l'apparition de mutations de résistance, limitant les options thérapeutiques ultérieures. En ce qui concerne les effets secondaires, ils sont également un facteur limitant la prescription systématique d'un traitement précoce. Il s'agit surtout des effets indésirables survenant à moyen et long terme, en particulier morphologiques, métaboliques et cardio-vasculaires.17 De fait, plus de la moitié des patients traités dans la cohorte PRIMO française a dû modifier ou stopper le traitement antirétroviral, principalement en raison de la tolérance.10
De plus, les arguments immunologiques ne sont pas tous en faveur du traitement précoce et certaines réserves peuvent être émises quant au bénéfice attendu d'initier d'emblée une trithérapie par rapport à l'abstention thérapeutique. Les corrélations entre réponse immune spécifique anti-VIH et contrôle de la réplication virale restent incertaines et l'existence d'une réponse spécifique n'est pas constamment associée à un meilleur contrôle virologique après arrêt de traitement chez les patients traités en primo-infection.18 Par ailleurs, même les patients non traités développent et conservent à moyen terme une réponse spécifique anti-VIH. Ceci explique que les arguments immunologiques justifiant un traitement précoce afin de préserver les réponses immunes soit remis en cause par certains auteurs.
En dehors de rares cas rapportés de patients n'ayant pas de rebond viral ou un rebond minime à court terme après un arrêt de traitement en primo-infection, les études récentes ne montrent pas de différence importante du niveau stabilisé de charge virale entre des patients traités ayant interrompu leur traitement et des patients non traités, avec les limites de comparabilité des patients traités ou non.19-21
Au cours de la primo-infection, le traitement est recommandé dans les trois situations suivantes :
1. Si les symptômes sont sévères, en particulier en cas de symptômes neurologiques et/ou durables.
2. En cas de survenue d'infection opportuniste.
3. S'il existe d'emblée un déficit immunitaire avec des lymphocytes T CD4 inférieurs à 200-350/mm3.
En l'absence de décision de traitement, un suivi régulier des paramètres cliniques, immunitaires et virologiques doit être assuré tous les mois pendant les trois premiers mois, puis tous les trois mois la première année. Ultérieurement, le suivi et les indications de la mise au traitement seront identiques à ceux préconisés pour les patients en phase chronique de l'infection.
Le traitement recommandé est une association de trois antirétroviraux, pour obtenir une inhibition rapide de la réplication virale, très active à cette phase de l'infection. Les modalités sont les mêmes que pour un patient naïf en phase d'infection chronique.22
Il n'existe pas de consensus sur la durée optimale d'un traitement antirétroviral débuté lors de la primo-infection, ni sur les modalités d'arrêt éventuel de ce traitement. En l'absence de données permettant de fixer une durée de traitement, certains experts proposent de traiter pendant une période limitée à douze à dix-huit mois, suivie d'un arrêt de tous les antirétroviraux.22 Les stratégies d'immunothérapie préalable à l'arrêt ont été abordées dans différents essais cliniques avec des résultats intermédiaires ou négatifs. Ces stratégies ne peuvent donc être recommandées dans la prise en charge des patients.
Les questions concernant la nécessité ou non d'un traitement en primo-infection restent actuellement sans réponse.23 Seul un essai international randomisé, comparant un traitement initié d'emblée à un traitement différé, pourrait permettre de préciser les bénéfices cliniques et immuno-virologiques à long terme.
La primo-infection VIH est très fréquemment symptomatique, mais les manifestations cliniques qui surviennent à ce stade de la maladie sont très peu spécifiques, ce qui rend son diagnostic difficile. Elle est associée, en cas de symptômes importants, à une morbidité à court terme non négligeable et une évolution à moyen terme plus rapide vers le SIDA. On préconise un traitement antirétroviral dans les meilleurs délais pour les patients ayant des symptômes sévères et durables et/ou en cas de déficit immunitaire confirmé. L'absence d'études randomisées contrôlées évaluant les bénéfices cliniques et immuno-virologiques ne permet pas de répondre aux questions : faut-il traiter la primo-infection VIH et comment ? Il est donc recommandé aux cliniciens de privilégier l'inclusion des patients dans les cohortes pour poursuivre les études épidémiologiques.