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Die erste Niederlassung der "Armen Damen" vom Orden des heiligen Franz und der heiligen Clara († 1253) befand sich vor dem Spalenschwibbogen: das spätere Clarissenkloster Gnadenthal, später Areal des Kornhauses und der alten Gewerbeschule. 1279 übergab Bischof Heinrich von Isny den das Gebot der absoluten Armut befolgenden Nonnen das Kloster der 1275 aufgehobenen Eremitenkongregation der Sackbrüder im Kleinbasel; die Sackbrüder führten ein äusserst entsagungsvolles Büsserleben und widmeten ihr Dasein der Pflege der "ekelerregendsten Kranken".
Ein erstes Anliegen der frommen Frauen im schwarzen, sackähnlichen Wollkleid mit schwarzem Schleier war die Erweiterung und der Ausbau des bescheidenen Klösterleins der Bussbrüder Christi. Sie fanden dabei grosszügige Unterstützung bei Heinrich und Ulrich Brotmeister, den Besitzern von Gütern und Ländereien in ihrer Gegend. Schon 1286 war das Grundeigentum der Clarissen so umfangreich, dass eine ökonomische Bewirtschaftung möglich war. Auf dem innerhalb der Stadtmauer gelegenen Teil des klösterlichen Besitzes wurde, der Greifengasse vorgelagert, der eigentliche Klosterbezirk aufgebaut. Der Chor der Kirche, den ein hölzerner Lettner gegen diese abschirmte, um die Nonnen vor den neugierigen Blicken der Gläubigen zu schützen, lag zwischen der Rebgasse und der Ringmauer und war der Stadtmauer zugewendet. Die Kirche und der ihr nördlich angebaute Klostertrakt waren durch einen Kreuzgang verbunden. Im anstossenden Klostergarten, wo die Klosterfrauen Erbauung und Erholung fanden und der durch den "minren tich" geteilt wurde, standen gegen die Rebgasse unter anderem das Küchenhaus und das Badhaus, Ställe und Scheunen. Der ganze Komplex zwischen Rebgasse und Stadtmauer (Claragraben) war seitlich durch den Rappoltshof und den vorderen Teich respektive die fortlaufende Linie des Schafgässleins begrenzt. Der ausserhalb der Stadtmauer gelegene Teil des Klosterguts, zu dem auch die schöne Mühle gehörte, erstreckte sich unter dem Flurname Claramatte um einen kleinen Weiher bis hinter den Drahtzug. Von beträchtlichem Ausmass war der auswärtige Güterbesitz der Clarissen im Sundgau.
Dem Kleinbasler Convent der Clarissen gehörten hauptsächlich Frauen und Töchter des Adels und vornehmer Bürgerfamilien an. Als erste Äbtissin, die jeweils von den Conventualen auf sieben Jahre gewählt wurde, erschien 1278 "swester Maechthild". Obwohl anfänglich keine Einkaufssummen erhoben wurden (was den Satzungen widersprochen hätte), war die Aufnahme einer Kandidatin oft mit dem Einbringen einer Mitgift verbunden. Besonders dann, wenn dadurch deren gehobene soziale Herkunft nach aussen dokumentiert werden wollte. Die meistens aus gutem Hause stammenden Clarissen brachten oft eine Aussteuer mit ins Kloster und liessen sich nicht selten zu ihrer persönlichen Annehmlichkeit, auf die sie trotz ihres Standes nicht verzichten wollten, eine eigene Dienerin beigeben. Das religiöse Leben galt, nach einem genau festgehaltenen Ablauf, der Verherrlichung Gottes im Gebet. Im täglichen Fürbittengebet gedachten die Nonnen ebenfalls ihrer weltlichen Gönner und befreundeter Klöster. Zu ihren "Gebetsverbrüderten" zählten die Clarissen auch die Kartäuser, deren Fürbitte unter den Basler Klöstern "vor allen anderen begehrt ist".
Die Schwestern von St. Clara wünschten sich eigenes Teichwasser und dazu eine Mühle, und durch wichtige Beziehungen erlangten sie die "schöne Mühle" ausserhalb der Stadtmauer mitsamt Wasserrecht und Gartenland. Ebenfalls wurde ihnen erlaubt, den Mühlebach durch die Stadtmauer zur Hofstatt ihres Klosters zu leiten, sofern sie danach sein Wasser wieder dem alten Teich zuleiteten. Die Schwestern liessen einen Kanal durch Graben und Stadtmauer hindurch ausheben, der ihren Garten durchfloss und "minren tich" genannt wurde. Er floss durch Kleinbasel zum Rhein, vereinigte sich aber vorher wieder mit dem alten Teich. Mit den Jahren erhielt das Kloster immer mehr Schenkungen, und 1286 besass St. Clara inner- und ausserhalb der Mauern viel Land, was dem Orden natürlich auch Macht verlieh. Es kam zu vermehrten Streitigkeiten zwischen den Nonnen und den Bürgern Kleinbasels; einmal, weil das Kloster eine Mauer vom Kirchenchor zur Stadtmauer bauen liess, um seine Klausur zu sichern, und damit den Rondenweg verbaute; ein andermal, weil die Klosterfrauen mehrere Türen in die neue Stadtmauer gebrochen hatten, um ihre Güter vor der Stadt ohne Umwege zu erreichen.
Wiederholt sollte auf päpstliche Anordnung hin das Kloster reformiert werden, damit der Ordensregel gewissenhafter nachgelebt werde. Doch gelang es den Nonnen zu St. Clara jeweils mit Geschick, sich dieser Verfügung zu entziehen. Die beiden Altäre zu St. Clara wurden von zwei Kaplänen versehen, die wechselseitig die tägliche Messe lasen. Das Amt des Beichtvaters war dem so genannten Beichtiger anvertraut, der ausserhalb des Klausurbezirks wohnte und das Kloster nur ausnahmsweise, etwa zur Spende der Sterbesakramente, betreten durfte. Die Reformation setzte anno 1529 auch dem St. Clarakloster ein Ende, das im Schatten der Kartause und des Klingentals zu keiner Zeit eine besonders einflussreiche Stellung erlangte. Im Dezember 1529 übergab Äbtissin Barbara Griebin den Konvent der Kleinbasler Clarissen, in dessen Annalen rund 120 Ordensfrauen bezeugt waren, der Stadt damt allem Liegenschaftsbesitz und "alles silberin geschirr und kleinotter, monstranzen, kelchen und alles was zu kilchen und altar gezierden gehort", nachdem Knechte bereits "die Bilder zerhowen und verbrent hand uf Mentag noch der alten Fasnacht". Mit besonderem Bedauern mochten sich die Kleinbasler künftig der Neujahrsgabe der Schwestern zu St. Clara erinnert haben, die zur Jahreswende ein stark gewürztes Honiggebäck im Gewicht von 150 bis 200 Gramm und von 1 bis 2 Kilo wie auch Gallerte und ein aus Honig und Gewürzen hergestelltes Getränk (gewiss mit dem heute noch üblichen Basler Neujahrsgetränk Hypokras zu vergleichen) austeilen.
Nach der Reformation wurde der Nonnenchor der Kirche bei Anlass des Baus des Clarabollwerks abgebrochen und das Langhaus der protestantischen Kirchgemeinde Kleinbasels zur Abhaltung der Frühpredigten überlassen. Am 27. September 1798 erhielt die römisch-katholische Gemeinde das Recht zur Mitbenützung der St. Clarakirche. Am 16. Oktober 1798 wurde in der St. Clarakirche der erste katholische Gottesdienst seit der Reformation abgehalten, und 1802 wurde ihr auch ein Altaraufsatz für die Messfeier zugebilligt. Während des Durchzugs der Alliierten musste die Kirche dann 1813 als Magazin für die Russen herhalten. Dabei erlitt sie grossen Schaden: "Das Eingebäude dieser Kirch, das nach dem hier beyliegenden Grundriss beschaffen war, ist so zu sagen ganz zerstört. Von den 3 Kästen, die bey Einräumung der Kirch an die Russen mit möglichster Sorgfalt abgebrochen und auf den Lettner verwahrt wurden, findet sich im Geringsten nichts mehr vor; die Treppe auf den Lettner ist ebenfalls nicht mehr vorhanden, jene auf die Orgel zur Hälfte abgebrochen; vieles von den Leidstühlen ist abgerissen, und der Boden an mehreren Stellen stark beschädiget." Im Februar 1858 beschlossen Bürgermeister und Rat, die St. Clarakirche, die seit 1853 ausschliesslich dem katholischen Kultus diente, sei nach den Plänen von Bauinspektor Amadeus Merian neu zu erbauen. Die Kirche bleibe freies Eigentum des Staates, für die Benützung habe die katholische Gemeinde weder ein Entgelt noch einen Mietzins zu entrichten. Die feierliche Einsegnung der einem "durchgreifenden Um- und neugotischen Ausbau" unterzogenen St. Clarakirche, deren Innenausstattung und Bestuhlung Pfarrer Burkard Jurt und Präsident Karl Wahr aus eigenen Mitteln bestritten hatten, erfolgte am 25. September 1859.