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Travaux en mathématiquesIl est notamment l'auteur de Les deux dogmes de l'empirisme (Two dogmas of empiricism), article célèbre qui critiquait la distinction entre analytique et synthétique et de Le Mot et la Chose (Word and Object, 1960) où il propose sa thèse de l'indétermination de la traduction radicale et la critique du concept de « signification ».
Quine contribua à la logique formelle, à la fondation des mathématiques mais aussi à la philosophie du langage et à l'épistémologie.
Son projet de naturalisme ou d'« épistémologie naturalisée » était que la philosophie de la connaissance et des sciences est elle-même une activité scientifique, corrigée par les autres sciences, et non pas une « philosophie première » fondée sur une métaphysique.
Ce naturalisme s'accompagne de holisme épistémologique, la thèse selon laquelle toutes nos connaissances se soutiennent mutuellement sans qu'il y ait une fondation unique (ce qu'il résumait souvent en reprenant l'image du navire d'Otto Neurath selon laquelle la science est un navire déjà en mer et qu'il faut réparer à partir des matériaux disponibles sans le reconstruire sur une terre ferme).