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Animaux, plantes, champignons et bactéries - chaque organisme possède tout un arsenal de composés chimiques qui lui permettent d'interagir avec son environnement, d'attirer des partenaires ou de dissuader des ennemis. Les bactéries, qui comptent parmi les plus anciennes formes de vie sur terre, contiennent une multitude de structures chimiques complexes, accumulées au cours de millions d'années d'évolution.
Nombre de ces métabolites se sont révélés très efficaces en tant que principes actifs en médecine humaine. En effet, environ un tiers des médicaments approuvés aujourd'hui sont dérivés de produits naturels. Cela inclut la plupart des antibiotiques.
Il n'est cependant pas si facile de percer les mystères chimiques des bactéries. Le problème est que de nombreux types de bactéries sont difficiles, voire impossibles, à cultiver en laboratoire. Et, souvent, ce n'est qu'en tandem avec d'autres organismes qu'elles produisent des produits naturels intéressants pour la médecine.
L'application de la bioinformatique et des méthodes modernes de séquençage de l'ADN peut accélérer considérablement la recherche de nouveaux principes actifs. Grâce à cette approche, une équipe de recherche dirigée par Jörn Piel, professeur d'interactions microbiennes à l'ETH Zurich, a découvert une nouvelle voie de synthèse pour les produits naturels peptidiques qui semble être très répandue chez les bactéries. Leurs résultats ont été récemment publiés dans le magazine scientifique Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Réduire les options
C'est en passant au peigne fin de vastes bibliothèques numériques de génomes bactériens que l'équipe de recherche a trouvé ce qu'elle cherchait. Elle a d'abord cherché les plans des peptides - petites molécules de protéines - puis les plans des enzymes capables de modifier ces peptides. Ces modifications enzymatiques génèrent des produits naturels complexes dans les bactéries; nombre de ces produits présentent une activité particulière ou une stabilité accrue.
Comme les modèles peptidiques présentent des caractéristiques, les chercheuses et chercheurs ont pu utiliser des algorithmes de recherche pour les trouver. Les plans de ces produits naturels peptidiques sont stockés sous forme compacte dans le génome. Et juste à côté de ce gène peptidique se trouvent les gènes des enzymes.
«Ces enzymes fonctionnent de manière très différente, ce qui signifie que les produits naturels peptidiques ont un énorme potentiel pour fournir de nouveaux ingrédients actifs», explique Florian Hubrich, l'un des principaux auteurs de l'étude.
De l'ébauche au produit naturel
Les analyses du génome ont suggéré que les enzymes étaient la clé de la découverte d'une toute nouvelle classe de produits naturels. Les chercheuses et chercheurs ont trié les candidats similaires en groupes, classés selon les plans des différents types d'enzymes. Ce faisant, ils et elles se sont rendu compte que dans l'un des groupes les plus importants, la fonction des enzymes était encore inconnue.
Pour trois des produits naturels potentiels de ce groupe, l'équipe de recherche a ensuite effectué des tests en laboratoire pour vérifier les prédictions de l'ordinateur. À cette fin, elle a inséré les gènes pertinents dans des bactéries de laboratoire et a analysé les substances que les micro-organismes ont effectivement produites. Il a ainsi été découvert que les membres de cette nouvelle classe de produits naturels sont des molécules peptidiques de forme annulaire avec un appendice d'acide gras.
Certains lipopeptides - des peptides liés à des acides gras - sont connus pour être des principes actifs. L'antibiotique daptomycine, par exemple, a une structure très similaire. Cependant, le processus biotechnologique nécessaire à la production de ce médicament reste très complexe.
En effet, la bactérie dans laquelle l'antibiotique est produit génère également un certain nombre de variantes du produit naturel, chacune avec des acides gras de longueurs différentes. Une seule de ces variantes est utilisée comme médicament, qui doit ensuite être purifié des cellules bactériennes par un processus complexe. C'est là que Jörn Piel voit le plus grand avantage de cette nouvelle classe de produits naturels.
De nouveaux candidats antibiotiques doivent encore être testés
La daptomycine et les autres lipopeptides sont assemblés à partir d'acides aminés dans l'organisme d'origine par une enzyme géante spécifiquement chargée de cette tâche. Ces enzymes géantes ne sont pas facilement accessibles à des fins de génie génétique. En revanche, la nouvelle classe de produits naturels peptidiques est plus facile à produire - dans un processus basé sur des bactéries génétiquement modifiées. En outre, cette méthode peut également être utilisée pour générer de nouvelles variantes de produits naturels.
En quelques étapes seulement, les chercheurs et chercheuses sont capables de modifier les plans de ces produits naturels afin de créer des ingrédients actifs sur mesure. Par exemple, la séquence des acides aminés du squelette peptidique peut être modifiée par des mutations dans le gène correspondant. En outre, cette analyse du génome au niveau macro a permis d'identifier une foule de nouvelles enzymes candidates qui pourraient être combinées à un gène peptidique sur une base modulaire.
La présente étude décrit un total de trois enzymes qui fixent des acides gras de différentes longueurs de chaîne à un peptide. «Les premières expériences montrent qu'il est effectivement possible de produire ces lipopeptides personnalisés en laboratoire», explique Anna Vagstad, une autre des auteures principales de l'étude. La prochaine étape consistera à étudier l'activité biologique de cette nouvelle classe de substances.
«L'incitation financière des sociétés pharmaceutiques à développer de nouveaux antibiotiques est souvent minime», déclare la scientifique, «mais nous, chercheuses et chercheurs, pouvons au moins faire le premier pas, qui consiste à rechercher de nouveaux principes actifs.»