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La périménopause (et non toute la postménopause) est une période à risque pour la dépression et une réalité psychosociale et physiologique dont la dimension neurobiologique est souvent sous-estimée. C'est de cette dimension que relèvent divers troubles comme les bouffées de chaleur, et, en partie, les troubles de l'humeur dépressifs. Lorsque la dépression peut être qualifiée de mineure la substitution hormonale peut suffire comme traitement, en recommandant, en tenant compte des interactions complexes qui peuvent survenir entre progestatifs endogènes et exogènes au niveau neuronal, une substitution physiologique avec estradiol transdermique et progestérone intravaginale. Lorsqu'il s'agit d'une dépression majeure les données actuelles ne permettent pas de proposer de renoncer au traitement antidépresseur pour le traitement hormonal.
Les femmes sont deux fois plus nombreuses que les hommes à faire un épisode de dépression dans leur vie. C'est à partir de la puberté que ce différentiel selon le sexe apparaît : avant chez les filles et les garçons non pubères, il ne semble pas exister de différence de prévalence des troubles dépressifs. Cela amène tout naturellement à suspecter le rôle de facteurs hormonaux, même si l'on peut avoir une perspective plus large et se rappeler que d'autres choses que des changements hormonaux se jouent à l'adolescence. De plus la question de ces facteurs hormonaux trouve d'autres échos avec l'observation de la prévalence élevée de la dépression dans le post-partum et l'existence d'un syndrome prémenstruel où l'humeur dépressive peut être un symptôme marquant. La perspective d'un lien entre dépression et modifications hormonales de la ménopause s'inscrit donc tout naturellement dans cette série d'intrigantes coïncidences qui semblent jalonner la vie des femmes.
Sans refaire un long historique du domaine, l'idée a été longtemps largement répandue que la ménopause était suivie par une augmentation de la prévalence des troubles dépressifs, avant qu'elle ne cède la place à l'évidence : après la ménopause les femmes ne sont pas plus déprimées qu'avant la ménopause. Mais cette vision s'est affinée et des travaux récents suggèrent que ce n'est pas la période postménopausique qui constitue en soi une période à risque de développement de troubles dépressifs mais plutôt la période périménopausique, plus particulièrement peut-être les deux ans situés autour des dernières règles.1,2 Dès lors la question de l'intérêt éventuel d'intervenir sur le plan hormonal plutôt qu'avec des antidépresseurs retrouve une certaine actualité.
Un mot peut en cacher un autre. Les générations successives du système américain de classification de la nosographie psychiatrique (le fameux DSM qui en est à sa quatrième édition 3) a popularisé dans le monde des psychiatres l'utilisation du terme «troubles» là où auparavant auraient été utilisés les termes «maladie» ou «affection» ; dans tous les cas ce terme de «troubles» correspond pour les psychiatres à des entités cliniques justifiant des interventions thérapeutiques (quelle que soit la nature de ces dernières). Dans le public le terme «troubles» recouvre un spectre large qui peut inclure des états plus vagues dont le caractère pathologique n'est pas très évident. Il arrive donc souvent que le terme «troubles de l'humeur» soit compris comme désignant seulement des états cliniques mineurs. Dans le cadre de la périménopause cela correspond alors aux variations modérées de l'humeur dans le sens de l'irritabilité ou la tristesse qui peuvent se rencontrer, le plus souvent en association avec d'autres symptômes concernant le sommeil ou d'origine vasomotrice.4,5 Dans la mise au point ci-dessous, après un rappel général concernant la ménopause, nous allons traiter les deux aspects séparément, d'une part les perturbations mineures de l'humeur et d'autre part les états dépressifs majeurs de la périménopause, même si cette séparation n'est pas toujours évidente.
Les troubles mineurs qui accompagnent souvent le début de la ménopause ont été décrits déjà dans l'Antiquité. Cependant ce n'est qu'en 1824 que Charles Prosper Narcisse de Gardanne forge, pour la première fois, le terme ménopause en décrivant la femme ménopausée comme étant morose, angoissée, taciturne, regrettant sans fin des jouissances perdues avec l'âge. Cette crise psychique prend origine dans une multiplicité de facteurs qui sont à la fois biologiques, culturels, sociaux, et anthropologiques.
D'un point de vue anthropologique, il existe une grande variété de représentations de la ménopause à travers les différentes cultures. Dans les sociétés occidentales, par exemple, la ménopause crée une situation conflictuelle avec le mythe de la beauté et de la jeunesse éternelles, de l'image du corps, de l'esthétique et de l'apparence.
Sur le plan social, les représentations de la ménopause sont le reflet de la condition féminine dans une société donnée et de la possibilité qui est laissée à la femme d'exister socialement au-delà de toute fonction reproductive et maternelle. Le degré d'autonomie, la réalisation personnelle, le statut de la personne en tant que femme varient donc selon la société dans laquelle la femme évolue. Ces différentes représentations sociales de la femme jouent un rôle important dans l'acceptation et le vécu de la ménopause.
D'un point de vue culturel, la ménopause est souvent considérée comme la fin de la vie reproductive. Ainsi, en Europe et dans les pays industrialisés, la femme ménopausée revêt généralement un rôle défavorable : elle porte le lourd fardeau de la fin de son rôle de femme et représente la fin de quelque chose qui est fondamental, à savoir la capacité de donner la vie. La femme alors dévêtue de son rôle reproducteur et sexuel doit se réinventer pour continuer à exister. Dans le même ordre d'idée, la ménopause peut être perçue comme une dissolution de l'identité féminine, voire de l'identité de soi. La femme ménopausée peut alors être considérée comme quelqu'un qui est en train de perdre son genre. Une femme ménopausée peut ainsi être perçue comme n'étant plus une véritable femme, mais une femme se transformant en une sorte d'homme.
On comprend alors bien que ce passage de l'état non ménopausée à ménopausée, peut générer une crise psychologique importante face à la perte, au deuil, aux angoisses de mort, d'abandon et de solitude. Cette crise semble se déclarer essentiellement dans la période périménopausique, comme période de transformation qui ouvre une nouvelle étape de la vie de femme. La périménopause représente la rupture avec la période fertile, la première sonnette inexorable du temps qui passe. L'humiliation narcissique que subit alors la femme peut devenir difficile à surmonter, comme le fait à juste titre observer la psychanalyste Hélène Deutsch, qui ajoute que la psychothérapie est difficile et que la résignation sans compensation est souvent la seule solution. Si la ménopause représente une perte, c'est le temps du deuil.
D'un point de vue biologique, la ménopause joue également un rôle fondamental dans le vécu des premières modifications fonctionnelles et physiologiques de la femme. Les plus emblématiques des symptômes induits par la ménopause sont les bouffées de chaleur. A côté des bouffées de chaleur qui sont immédiatement identifiées comme liées à la carence strogénique, il existe une multitude d'autres manifestations cliniques induites par le manque hormonal qui ne sont pas forcément reconnues. Parmi elles, notons la labilité de l'humeur, les troubles de l'attention, les tendances dépressives et les troubles du sommeil. Si le lien entre ces plaintes et le déficit strogénique n'est pas établi, ces patientes sont susceptibles de recevoir des traitements indirects de leurs symptômes (antidépresseurs pour la dépression, somnifères pour les troubles du sommeil, etc.). Bien évidemment, l'efficacité de ces approches indirectes sur ces troubles de la ménopause est beaucoup moins grande et les effets secondaires potentiellement plus importants. La connaissance de la sémiologie clinique des manifestations neuro-psychologiques du déficit hormonal est donc importante.
Le lien entre les bouffées de chaleur et le fonctionnement neuronal est parfois oublié. A la ménopause, les centres hypothalamiques qui règlent le maintien de la température basale du corps ou thermostat se mettent à fonctionner de manière beaucoup moins parfaite.6 Ainsi on note une glissade progressive de la température de référence. De 37° C à laquelle cette valeur est normalement fixée, on observe une élévation progressive de la température du corps sans que le thermostat ne réagisse rapidement pour induire des mécanismes de dissipation de température destinés à maintenir la température du corps constante. Une fois que la température du corps a subi une élévation excessive (en général 0,5° C), le thermostat se met enfin à réagir. Il en résulte une réaction massive pour dissiper la chaleur avec vasodilatation et sudation intense qui constitue la bouffée de chaleur. La température du corps est alors brutalement ramenée vers la référence de départ (37° C).6,7 Si la sémiologie de la bouffée de chaleur a été clairement établie, la nature neuro-physiologique du trouble est souvent oubliée dans l'automatisme mental qui lie la bouffée de chaleur à l'état de déficit hormonal causé par la ménopause. Ceci est fâcheux dans la mesure où cet oubli conduit à ignorer les autres troubles neuro-psychologiques liés au déficit hormonal en privant ainsi ces femmes de bénéficier du traitement spécifique que constitue la substitution hormonale.
Il est important de souligner que du point de vue biologique, la ménopause n'est pas une endocrinopathie, mais un des symptômes du processus du vieillissement normal. En 1841, en Europe, l'espérance de vie d'une femme était d'environ 40 ans alors qu'aujourd'hui elle s'approche de 80 ans. Cette augmentation de l'espérance de vie a non seulement déplacé l'âge de la ménopause mais a aussi énormément prolongé la phase post-reproductive. Les symptômes psychiques mineurs que peut présenter une femme d'âge moyen ne sont donc pas uniquement attribuables à une carence hormonale mais ils s'inscrivent dans un processus plus complexe, comme celui du vieillissement, dont la ménopause marque un signe évident.
Les stéroïdes sexuels jouent donc un rôle important dans la neurobiologie de la femme. Ainsi, le remplacement hormonal peut s'avérer efficace dans les symptômes physiques et psychiques mineurs de la périménopause. De nombreuses études ont d'ailleurs montré que la thérapie de substitution hormonale améliore l'état psychologique et le bien-être des femmes ménopausées.8-11 Par exemple, des études cliniques ont démontré que les effets des strogènes de remplacement ne sont pas uniquement limités à la résolution de l'instabilité vasomotrice et à des autres symptômes physiques, mais qu'ils agissent aussi sur les troubles de l'humeur, les modifications comportementales et les dysfonctions cognitives.4,5 D'autres recherches, planifiées afin de clarifier le mécanisme d'action des strogènes au niveau central, ont également démontré que ces hormones sont capables de moduler l'activité des neurotransmetteurs, comme les opioïdes et la dopamine, qui sont significativement réduits dans la période ménopausique. Plus précisément, le traitement strogénique peut augmenter l'activité dopaminergique.11
Ainsi les troubles mineurs de l'humeur qui apparaissent dans la période périménopausique sont souvent soulagés par le traitement de substitution hormonale. Par ailleurs, son efficacité change aussi selon l'appartenance raciale et culturelle.12,13
Comme nous l'avons vu, le déficit strogénique induit par la ménopause peut être la cause de toutes sortes de symptômes qu'il faut savoir reconnaître car leur traitement spécifique sera la substitution hormonale. Enfin, si l'utérus est toujours présent, la substitution strogénique doit s'accompagner d'un apport en progestérone ou progestatif afin de protéger contre le risque de cancer de l'endomètre qui existe si les strogènes sont donnés seuls. Il faut savoir que les progestatifs sont à même d'induire des symptômes (iatrogènes) liés aux interactions qui peuvent exister entre ces molécules de synthèse et la progestérone qui est produite au niveau du système nerveux central et qui joue un rôle de tranquillisant endogène (EndoValium) à travers son action au niveau des récepteurs GABAA (tableau 1). Dans tous les cas où la substitution hormonale est recommandée pour des troubles neuro-psychologiques, nous recommandons une substitution hormonale physiologique. Pour une substitution physiologique nous préconisons de l'estradiol par voie transdermique (timbres transdermiques ou gel) et de la progestérone par voie vaginale car l'apport transdermique n'est pas possible pour cette dernière hormone. L'apport en progestérone vaginale peut se faire de deux manières, soit cyclique (10 jours/mois) soit en combiné-constant pour une option sans règles. Cette dernière approche est souvent préférée par les femmes un peu plus âgées (> 53ans).14
le traitement hormonal est insuffisant en cas de dépression majeure
La définition de la dépression majeure est une affaire de convention. Elle réclame la présence d'un nombre suffisant de symptômes (cinq au moins sur neuf dont au moins un doit être soit l'humeur dépressive ou la perte d'intérêt) pendant une période minimale.3 Cette définition proposée par la classification américaine du DSM-IV3 est très proche de celle de la classification de l'OMS.15
En fait s'il y a beaucoup d'études s'intéressant à l'effet des traitements hormonaux et notamment strogéniques sur les modifications de l'humeur de la période périménopausique16 il y a en fait assez peu de travaux étudiant de tels effets dans la dépression majeure et il est difficile d'en tirer une conclusion claire. La plus ancienne étude en double aveugle17 a concerné des patientes avec des dépressions relativement sévères, en utilisant des fortes doses d'strogènes (cinq à vingt fois les doses usuelles de substitution)16 et a montré une supériorité de ces derniers mais avec une réponse d'ensemble assez modérée, une réponse franche n'étant présente que chez un quart des patientes. Une autre étude comportant uniquement des dépressions majeures traitées par estradiol transdermique n'a montré aucune différence avec le groupe placebo18 à l'inverse de deux études récentes19,20 qui utilisaient du 17bestradiol transdermique (respectivement 50 et 100 mg/jour) et qui avaient cependant un inconvénient commun important : seule une partie (la moitié ou moins) de la population étudiée présentait une dépression majeure et des scores sur les échelles de dépression correspondant aux minimaux habituellement exigés pour les essais cliniques d'antidépresseurs. Un récent essai en double aveugle concernant l'efficacité du traitement par strogènes dans les dépressions postménopausiques 21 a donné des résultats négatifs. Ce résultat est à rapprocher d'un autre essai en ouvert qui suggère une efficacité plus importante dans des dépressions modérées périménopausiques que dans des dépressions postménopausiques.22 A notre connaissance il n'y a pas eu d'études comparant l'strogénothérapie à un traitement antidépresseur de référence.
Dans le domaine de la dépression majeure il semble difficile de tirer des conclusions définitives. Il est probable qu'il y ait une certaine efficacité clinique dans des dépressions modérées périménopausiques. Ces dépressions modérées pourraient parfois remplir les critères d'une dépression majeure (tout est une question de mots et donc de définitions) mais ce ne sont pas les dépressions sévères pour lesquelles l'indication d'un traitement pharmacologique antidépresseur fait l'objet d'un consensus. En l'état actuel des données, et c'est la conclusion à laquelle arrivent aussi deux synthèses récentes,16,23 il n'y a pas d'arguments permettant d'envisager l'utilisation des strogènes à la place des antidépresseurs en première intention dans le traitement de la dépression périménopausique. Il est ailleurs intéressant de relever une étude ouverte récente suggérant que des patients non répondeurs à la substitution strogénique répondent bien à un traitement antidépresseur, en l'occurrence de mirtazapine.24
A côté de la question précédente et de la réponse provisoire que nous lui donnons, il reste d'autres questions en suspens. Existe-t-il un sous-type de dépression qui bénéficierait plus particulièrement de l'strogénothérapie ? Est-il utile d'envisager l'strogénothérapie comme stratégie de potentialisation en cas de résistance d'une dépression périménopausique au traitement antidépresseur (potentialisation, ou augmentation, désignant l'ajout de l'hormone au traitement antidépresseur qui est poursuivi ; c'est par exemple ce que l'on pratique lors de l'ajout de lithium au traitement antidépresseur). Cette approche pourrait être pertinente au vu de certains effets des strogènes sur le système nerveux central.23 Mais dans ce domaine la littérature est encore plus maigre : on ne dispose que de rapports de cas, d'études rétrospectives ou d'études prospectives non randomisées.16 Il nous faut donc attendre de nouvelles études avant de pouvoir répondre à cette question de façon tranchée : dans l'intervalle les strogènes peuvent rejoindre la liste des stratégies de potentialisation non validées auxquelles le praticien expérimenté ne s'interdira pas de recourir après avoir considéré les risques et les inconvénients.
En matière de troubles mineurs de l'humeur en général associés aux autres manifestations symptomatiques de la périménopause, il s'avère qu'ils peuvent être soulagés par le traitement de substitution hormonale. Néanmoins, s'ils persistent ou s'aggravent, une prise en charge psychopharmacologique et psychothérapeutique est utile.
Pour ce qui est des dépressions majeures, dans l'attente de nouvelles évidences, il est raisonnable de continuer d'utiliser les antidépresseurs en première intention.