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Während Sie diesen Artikel lesen, beschäftigt Ihr Gehirn Neuronen und Glia mit der Verarbeitung der Informationen. Dies erhöht den Bedarf an neuronaler Stoffwechselenergie, was zu einer erhöhten Energieproduktion und lokalen Veränderungen des Durchmessers der proximalen Gefässe führt, um diesen Bedarf auszugleichen. Die komplexe strukturelle Organisation der beiden dominierenden Zellklassen im Gehirn, Neuronen und Glia, die bei diesen Effekten eine Rolle spielen, wird als neuronal-glial-vaskuläres System (NGV) bezeichnet. Jetzt haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Blue Brain Project erstmals die Architektur dieses Systems mit Neuronen, Glia und Blutgefässen digital rekonstruiert.
«Wir haben eine datengesteuerte digitale Rekonstruktion der NGV-Architektur mit einer Auflösung im Submikrometerbereich erstellt, indem wir das hochmoderne Modell der neuronalen Mikroschaltkreise von Blue Brain verwendet haben (Markram et al., 2015). Wir haben dieses Modell mit Literatur- und experimentellen Daten kombiniert, um die räumliche Anordnung und die Morphologie von Astrozyten (die häufigste Gliaart in der grauen Substanz) und ihre Beziehung zum Gefässsystem in der Rattenrinde zu rekonstruieren», erklärt der Hauptautor Eleftherios Zisis. «Wir haben die Form der Glia mit einem Elektronenmikroskop digital abgebildet und dann mathematisch nachgebildet. Anschliessend haben wir ein 0,2 mm3 grosses Rattengewebe der somatosensorischen Rinde mit 16 000 morphologisch detaillierten Neuronen, 2500 protoplasmatischen Astrozyten und der Mikrogefässstruktur rekonstruiert. Die Konsistenz unserer Rekonstruktion mit einer Vielzahl von experimentellen Messungen ermöglicht neuartige Vorhersagen über die Organisation der NGV. Dies ermöglicht die anatomische Rekonstruktion sich überlappender astrozytärer Mikrodomänen und die Quantifizierung der Endfüsse (astrozytäre Endigungen, die sich um Blutgefässe wickeln), die jeden Astrozyten mit dem Gefässsystem verbinden, sowie die Quantifizierung des Ausmasses, in dem diese Endfüsse die Blutgefässe bedecken. Das bedeutet, dass wir einen genaueren Blick darauf werfen können, wie das NGV-System organisiert ist und wie es funktioniert. Wir waren in der Lage, sowohl geometrische als auch funktionelle Aspekte des NGV gleichzeitig zu messen, was bei Versuchsaufbauten oft schwierig ist», fasst er zusammen.
In-silico-Rekonstruktion aus spärlichen experimentellen Daten
Spärliche experimentelle Daten sind ein ständiges Problem für die Wissenschaft, und die experimentelle Rekonstruktion von Astrozyten ist besonders schwierig und teuer. Daher kann die Gemeinschaft nicht ohne Weiteres die Anzahl von Zellen erhalten, die für die Erstellung vollständiger Schaltkreise erforderlich ist – Schaltkreise, die je nach Grösse der zu rekonstruierenden Gehirnregion Tausende bis Millionen von Zellen erfordern können. The Blue Brain hat bereits einen neuartigen mathematischen Ansatz entwickelt, der die Verzweigungsstruktur von Neuronen mit Hilfe der Topologie beschreibt (Kanari et al.). Wir haben diesen Ansatz auf Astrozyten angewandt, die viel feinere Verzweigungen haben, um Tausende von einzigartigen astrozytären Morphologien für jede astrozytäre Domäne zu erstellen und so das Problem der unzureichenden experimentellen Daten zu lösen.
«Indem wir die Statistiken des neuronalen Gewebes zusammenstellen, entsteht ein kohärentes Bild davon, wie Astrozyten im Gehirn organisiert sind», erklärt Daniel Keller, Leiter des Molecular Systems Teams von Blue Brain, und fügt hinzu: «Wir hoffen, dass die Weitergabe unserer Ergebnisse Experimentierfreudige dazu motiviert, zu verstehen, welche Arten von Daten für ihren Ansatz am nützlichsten sind, und dass sie einen Rahmen dafür bieten, wie neue Daten einbezogen werden können. Um die biologische Genauigkeit zu gewährleisten, wurde der NGV-Kreislauf anhand von Werten validiert, die in anatomischen Studien und experimentellen Messungen auf verschiedenen Detailebenen beschrieben wurden, von der Anzahl der Astrozyten bis hin zur Struktur einzelner Astrozyten.»
In-silico-Ansatz minimiert Kosten und Zeitaufwand für wissenschaftliche Entdeckungen
Die anatomischen In-silico-Rekonstruktionen des NGV von Blue Brain sollen experimentelle Messungen nicht ersetzen, sondern den Kosten- und Zeitaufwand für wissenschaftliche Entdeckungen minimieren. Algorithmisch generierte NGV-Schaltkreise können als Vergrösserungsglas für die Komplexität des Gehirns dienen und ermöglichen es Forschenden, die Geometrie und Topologie der Zellen und ihrer Verbindungen zu erforschen. Zudem könnte die Erstellung mehrerer NGV-Schaltkreise mit jeweils unterschiedlichen Parametern, die organisatorische Veränderungen in der Hirnanatomie widerspiegeln, ein besseres Verständnis der anatomischen Prinzipien und ihrer geometrischen Beschränkungen ermöglichen. Mit diesen Erkenntnissen können die Wissenschaftler gezieltere Experimente entwickeln, was Zeit und Kosten spart.
Darüber hinaus zeigte die Studie, dass ein In-silico-Schaltkreis der NGV-Architektur gleichzeitig sowohl die kompositorischen (Dichten, Verdrahtung, Oberflächen und Volumen) als auch die organisatorischen (Konnektivitäten, Abstandsverteilungen, Korrelationen) Aspekte ihrer Einheiten quantifizieren und Fragen zu den Feinheiten der Zelltypzusammensetzung und ihrer Beziehung zur Rechenkapazität untersuchen kann.
Erleichterung der Forschung im Bereich der Medikamentenverabreichung und neurodegenerativer Erkrankungen
«Man braucht eine sehr hochauflösende Ansicht der Anatomie des NGV-Systems, um Pathologien zu verstehen und Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln», erklärt der Gründer und Direktor von Blue Brain, Prof. Henry Markram, «die Forschung zur Medikamentenverabreichung untersucht die Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Molekülen und wie Moleküle in begrenzten Räumen miteinander interagieren. Das Blue Brain-Modell bietet eine strukturelle Grundlage für biophysikalische Modelle zur Erforschung der Wechselwirkungen zwischen Neuronen, Glia und dem Gefässsystem mit einer Auflösung, die bisher nicht möglich war.»
In ähnlicher Weise zielt die Forschung bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit auf reaktive Astrozyten ab, deren Morphologie im Vergleich zu gesunden Gehirnen völlig verändert ist und die sich in ihrer Verzweigung, Überlappung und Proliferation unterscheiden. In beiden Fällen ermöglicht dieser datengesteuerte Ansatz schrittweise Verbesserungen, wenn mehr experimentelle Daten zur Verfügung stehen, wenn neue biophysikalische Modelle veröffentlicht werden und wenn sich neue Fragen ergeben», fasst er zusammen.
Auf der Grundlage der Rekonstruktion der strukturellen Grundlagen des NGV besteht der nächste Schritt von Blue Brain in der Simulation von Stoffwechselprozessen innerhalb des NGV-Ensembles sowie in der Modulation des Blutflusses durch die NGV-Komponenten. All dies wird über das Blue Brain NGV Portal frei zugänglich sein.