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La prématurité est une cause importante de mortalité et de morbidité, dont la fréquence ne diminue pas malgré les efforts de prévention. Peu d'interventions ont été démontrées efficaces pour réduire ce risque. Nous menons actuellement deux essais cliniques randomisés chez les femmes présentant une menace d'accouchement prématuré. L'un évalue une prise en charge psychothérapeutique, l'autre la progestérone par voie vaginale, dans les deux cas en plus du traitement habituel. Nous espérons que nous pourronts démontrer que ces interventions diminuent le risque d'accouchement avant terme et ses conséquences.
L'accouchement prématuré est la principale cause de mortalité et de morbidité périnatales.1 L'impact médical, psychologique et économique de l'accouchement prématuré est très important.2,3 Il est responsable de 60-80% des décès des enfants sans malformations congénitales. Il est aussi responsable du tiers du coût des soins de santé de l'enfant. Malheureusement, le risque d'accouchement prématuré n'a pas diminué de façon notable depuis trente ans et représente environ 10% des accouchements dans notre hôpital. Aux Etats-Unis, on assiste même à une augmentation du pourcentage de naissances prématurées. Plus inquiétant encore, l'augmentation est encore plus marquée quand on considère les naissances avant 32 ou 28 semaines, pour lesquelles le risque de mortalité et de morbidité sévère est le plus important.4 Plusieurs facteurs expliquent le fait que le risque d'accouchement avant 37 semaines reste stable, voire augmente, malgré les efforts de prévention et de traitement de la menace d'accouchement prématuré. L'augmentation du nombre de grossesses multiples suite à la procréation médicalement assistée pourrait être partiellement en cause, mais la tendance est la même quand on restreint l'analyse aux grossesses uniques. Une autre cause est l'augmentation des indications d'accouchement avant terme en cas de pathologies fœtales, qui peuvent être diagnostiquées plus précisément et précocement grâce aux progrès de l'échographie.
Les symptômes de travail prématuré sont fréquents pendant la grossesse et il n'existe pas de test diagnostique fiable nous indiquant quelles femmes vont réellement accoucher avant terme.5 Même si on pouvait identifier de manière fiable les femmes présentant une «vraie» menace, il existe peu d'interventions efficaces pour diminuer le risque d'accouchement prématuré.6 Plus de 60% des femmes admises à la maternité pour une menace d'accouchement avant terme accouchent finalement après 36 semaines de grossesse. Il est peu probable que ceci puisse être attribué à la prise en charge : il s'agit plutôt de diagnostics de menace d'accouchement avant terme faussement positifs.
On peut identifier trois présentations cliniques différentes de la menace d'accouchement avant terme correspondant à des prises en charge différentes. Le travail prématuré spontané représente 30 à 50% des accouchements avant terme.7 La rupture des membranes sans contractions et l'accouchement avant terme médicalement indiqué sont la présentation clinique dans les autres cas. Dans ces cas une prise en charge spécifique est nécessaire, en fonction de l'estimation du risque intra-utérin par rapport au risque lié à la prématurité.
Pour les femmes présentant des symptômes de travail avant terme, la prise en charge classique consiste à prescrire du repos, à exclure les causes connues de travail (notamment une infection urinaire), à tenter de diminuer les contractions par des tocolytiques et à réduire le risque de détresse respiratoire néonatale par l'administration de corticostéroïdes. L'étiologie du travail prématuré est souvent inconnue et, dans la majorité des cas, il est impossible de traiter une cause spécifique. Les traitements ne peuvent donc être que symptomatiques et ont une efficacité limitée. Les essais randomisés évaluant les tocolytiques ont montré qu'ils diminuent les contractions et le risque d'accoucher dans les 48 heures, mais ne diminuent pas de façon statistiquement significative le risque d'accouchement prématuré ni la mortalité périnatale.8 Dans certains cas, la cause est connue mais n'est pas modifiable par un traitement (par exemple, grossesse multiple, malformation utérine), ou l'accouchement prématuré est souhaitable pour diminuer les risques pour la mère ou le fœtus associés à la prolongation de la grossesse (par exemple, un retard de croissance intra-utérin, une prééclampsie sévère ou une infection intra-amniotique).
De nombreux facteurs de risque d'accouchement avant terme spontané ont été identifiés.9-13 A côté des pathologies obstétricales et des infections, les facteurs psychosociaux ont été fréquemment mis en cause. Le stress lié aux antécédents de grossesses difficiles, les relations intergénérationnelles conflictuelles et la difficulté à se représenter dans un rôle de mère pourraient expliquer le travail prématuré dans certains cas. Le travail pénible et peu motivant est associé au risque d'accouchement prématuré.9,11,12 Par contre, les femmes ne travaillant pas sont aussi plus à risque d'accouchement prématuré, probablement à cause de l'isolement social associé.
Des essais randomisés ont évalué des interventions consistant à offrir un support psychosocial.14 Elles n'ont pas permis de mettre en évidence un bénéfice de ces interventions, que ce soit chez des femmes à haut risque ou en population générale. Ces interventions consistaient en une ou plusieurs visites, à domicile ou dans la structure de santé, par une sage-femme, une infirmière ou une assistante sociale. Il se pourrait que ces résultats décevants soient dus au fait que les interventions ne ciblaient pas spécifiquement les facteurs en cause dans le risque d'accouchement avant terme, que le choix des intervenants n'était pas approprié et que les femmes incluses ne présentaient pas de facteurs vulnérables aux interventions mises en œuvre.
Une étude, avec un groupe témoin historique, a évalué l'effet d'une intervention psychologique chez des mères hospitalisées pour une menace d'accouchement prématuré dans plusieurs hôpitaux français.15,16 Le premier groupe (309 femmes), pris en charge avant la mise en place du programme de soutien psychothérapeutique, constituait le groupe témoin. Le groupe expérimental (323 femmes) a bénéficié de la prise en charge psychologique, en plus du traitement habituel. Les résultats ont montré que les femmes avec traitement psychologique présentaient un risque de prématurité de 12,3%, par rapport à 25,7% dans le groupe témoin (RR : 0,37 ; IC 95% : 0,30-0,47 ; P l 0,001). Même si ces résultats sont très prometteurs, on ne peut exclure un biais dû à des différences entre les femmes traitées avant et après l'introduction de l'intervention.
Nous menons actuellement à la Maternité des HUG une étude pour confirmer ces résultats dans le cadre d'un essai clinique randomisé. Un total de 334 femmes admises pour menace d'accouchement prématuré avant 34 semaines et ne présentant pas de pathologie psychiatrique sont randomisées, après consentement éclairé, dans l'un des deux groupes suivants : prise en charge psychologique, en plus du traitement habituel, ou traitement habituel seul.
L'intervention psychothérapeutique consiste en des consultations de soutien et d'accompagnement. Après une évaluation initiale, comprenant plusieurs questionnaires et échelles (Entretien-R, SEMO, STAI), un suivi thérapeutique est mis en place en accord avec la patiente et en fonction des besoins identifiés. Ce suivi est basé sur la technique des psychothérapies mères-bébés, pratiquée depuis longtemps dans notre service et adaptée à la grossesse.17 Les thèmes suivants sont abordés : les représentations parentales, les événements traumatiques récents ou anciens et les conflits infantiles non résolus. La relation conflictuelle avec ses propres parents pourrait entraîner chez la femme des difficultés à se sentir et à vivre comme une «bonne mère» et à mener la grossesse jusqu'à son terme. D'autres thèmes, tels que l'ambivalence à devenir mère et la culpabilité par rapport au fait d'avoir des contractions et faire du tort à son enfant, sont aussi abordés. La fréquence des entretiens psychothérapeutiques est initialement d'une fois par semaine ; elle est ensuite adaptée en fonction des élaborations lors des entretiens et du suivi obstétrical.
Grâce au financement dans le cadre du programme Recherche et Développement des HUG, une étude pilote a pu être réalisée. Cette étude montre la bonne acceptabilité de l'étude et a permis de valider les critères d'inclusion, qui permettent d'identifier un groupe de femmes à risque élevé d'accoucher avant 37 semaines. Si cette intervention est démontrée efficace, cette prise en charge relativement facile à mettre en œuvre et acceptable pour les patientes pourrait être généralisée pour diminuer le risque d'accouchement prématuré et ses conséquences néonatales.
La progestérone permet la distension utérine durant la grossesse. Les mécanismes d'action de la progestérone dans la prolongation de la grossesse ne sont pas entièrement connus. Ses effets sur le myomètre gravide incluent la relaxation du muscle lisse, le blocage de l'action de l'ocytocine et l'inhibition de la formation des gap junctions. Chez le mouton, la chèvre et d'autres mammifères, la diminution de la progestéronémie et l'augmentation de l'œstrogénémie circulante précèdent le début du travail. Bien qu'un tel changement dans le rapport progestérone/œstrogène plasmatique ne soit pas observé chez les primates, il a été démontré que des changements locaux du taux de progestérone ou du rapport entre progestérone et œstrogène dans le placenta, la caduque, ou les membranes fœtales pourraient jouer un rôle dans le début du travail chez la femme.
La première étude sur l'efficacité de l'administration de progestérone dans la prévention de l'accouchement prématuré date de 1953. D'autres essais randomisés ont été réalisés par la suite, avec des résultats contradictoires. Une méta-analyse publiée par Keirse en 1990 sur l'efficacité de l'utilisation prophylactique du caproate de 17-alpha-hydroxyprogestérone suggère que ce composé réduit le risque d'accouchement prématuré, le pourcentage de nouveau-nés de poids inférieur à 2500 grammes à la naissance, mais sans réduction statistiquement significative de la mortalité et de la morbidité périnatales.18 Récemment, Meis et coll. ont conduit un essai randomisé multicentrique en double aveugle incluant des femmes avec un antécédent d'accouchement prématuré spontané.19 Le traitement par caproate de 17-alpha-hydoxyprogestérone a significativement réduit le risque d'accouchement avant 37 semaines (36,3% dans le groupe progestérone, par rapport à 54,9% dans le groupe placebo ; RR, 0,66 (IC 95%, 0,54 à 0,81)) et le risque d'accouchement avant 32 semaines (11,4% par rapport à 19,6% ; RR, 0,58 (IC 95%, 0,37 à 0,91)). Les enfants des femmes traitées par caproate de 17-alpha-hydoxyprogestérone ont eu moins d'entérocolites nécrosantes, d'hémorragies intraventriculaires et ont nécessité moins d'oxygénothérapie. Il faut noter que les femmes du groupe témoin recevaient des injections d'huile de castor, qui a été proposée pour provoquer le travail d'accouchement. Bien que son efficacité ne soit pas démontrée dans cette indication, on peut faire l'hypothèse que le pourcentage élevé d'accouchements avant terme dans ce groupe soit dû à une action défavorable du «placebo».
En même temps, une autre étude randomisée contrôlée par placebo a montré l'efficacité de la progestérone par voie vaginale (100 mg/jour) chez 142 femmes à risque élevé d'accouchement prématuré (antécédent d'accouchement prématuré, cerclage du col, malformation utérine).20 Le risque d'accouchement prématuré avant 34 semaines a été significativement plus bas dans le groupe progestérone que dans le groupe placebo (2,7% versus 18,6%, respectivement). Un défaut important de cette étude est l'exclusion des femmes ayant accouché prématurément suite à une rupture prématurée des membranes. Celles-ci étaient plus nombreuses dans le groupe progestérone et, si on refait l'analyse sans exclure ces femmes, les résultats ne sont plus statistiquement significatifs.
Les résultats de ces deux études renforcent l'hypothèse que la progestérone réduit le pourcentage d'accouchements prématurés chez les femmes à haut risque. Nous avons récemment débuté, en collaboration avec les autres centres périnataux suisses, un essai clinique randomisé contre placebo pour évaluer l'efficacité de l'administration quotidienne de 200 mg de progestérone par voie vaginale chez 626 femmes présentant une menace d'accouchement avant 34 semaines. Le traitement par progestérone n'a pas été évalué chez les femmes admises à l'hôpital pour une menace d'accouchement prématuré, un groupe à haut risque d'accoucher avant terme différent de celui inclus dans les études précédentes. Il se peut que cette intervention soit moins efficace à cause du fait que les gap junctions entre les fibres myométriales sont déjà formées chez les femmes présentant des contractions. Etant donné que le rôle de la progestérone dans le début du travail est mal connu, cette limitation est purement spéculative et basée sur des résultats in vitro sans aucun support clinique. Nous faisons l'hypothèse que ce groupe à haut risque pourrait aussi bénéficier de cette intervention. Une étude chez un petit nombre de femmes admises à l'hôpital pour des contractions avant terme a suggéré que l'administration de progestérone permettait de réduire les doses de tocolytiques administrés.21
La progestérone par voie vaginale est un traitement peu coûteux, dénué d'effets secondaires et qui, s'il était démontré efficace, pourrait bénéficier à un nombre important de femmes et de nouveau-nés. Malgré son potentiel, cette molécule ne présente que peu d'intérêt pour l'industrie pharmaceutique, étant donné la multiplicité des fabricants. Cette étude bénéficie également d'un financement dans le cadre des projets Recherche et Développement des HUG.
L'accouchement prématuré, en tant que principale cause de mortalité et de morbidité périnatales, engendre des coûts médicaux ainsi que des répercussions psychologiques et sociales importants. La diversité des causes et l'absence de tests fiables pour évaluer le risque rendent la prévention difficile. Les approches préventives ou thérapeutiques actuelles sont décevantes.
Les deux études que nous menons actuellement à la maternité et, pour la deuxième, en collaboration avec de nombreux centres en Suisse sont importantes, car elles visent à évaluer des approches novatrices dans la prévention de l'accouchement avant terme chez des femmes symptomatiques. Ces projets sont actuellement menés en parallèle et bénéficient d'une infrastructure commune. Nous espérons qu'elles produiront des résultats qui nous permettront de traiter de manière plus efficace les femmes présentant des contractions prématurées et ainsi prévenir l'accouchement avant terme.