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Les patients souffrant d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) à un stade avancé ne présentent pas seulement une symptomatologie respiratoire, mais aussi des manifestations extrapulmonaires : dysfonction musculaire, perte pondérale, ostéoporose, dysfonction sexuelle, maladies cardiovasculaires. Un état inflammatoire chronique joue probablement un rôle dans le développement de ces pathologies associées. Ces différents aspects contribuent à la perte de qualité de vie, ainsi qu'à la morbidité et à la mortalité. La prise en compte des effets systémiques de la BPCO justifie une approche globale du patient souffrant de cette maladie pulmonaire.
La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) a longtemps été perçue comme une maladie ne touchant que les poumons, ainsi que le cur droit au stade avancé. Depuis plusieurs années, les arguments s'accumulent pour considérer la BPCO comme une maladie systémique, dont les manifestations extrapulmonaires contribuent à la diminution de la qualité de vie, à la morbidité et à la mortalité.1 En dehors de l'obstruction ventilatoire, la BPCO se caractérise par les dysfonctions suivantes :
1. Inflammation locale et systémique.
2. Dysfonction musculaire.
3. Ostéoporose.
4. Dénutrition.
5. Dysfonction sexuelle.
6. Maladie cardiovasculaire.
Selon la définition actuelle, la BPCO est une maladie caractérisée par une limitation peu réversible des débits aériens, généralement progressive, et associée à une réaction inflammatoire anormale des poumons. Cette définition reflète bien le rôle central qui est maintenant attribué à l'inflammation dans la BPCO. L'obstruction des voies aériennes est associée à des changements cellulaires et structuraux des voies aériennes centrales et périphériques, associés à un processus inflammatoire qui s'étend au parenchyme et aux vaisseaux pulmonaires.2 La fumée de cigarette peut déclencher une réaction inflammatoire de l'arbre trachéo-bronchique même en l'absence d'une obstruction.3,4
Chez le fumeur, et de manière encore plus marquée chez le patient souffrant d'une BPCO, il existe une infiltration de macrophages et de lymphocytes T dans la paroi bronchique, ainsi qu'une accumulation de polynucléaires neutrophiles dans la lumière bronchique.5
La localisation des neutrophiles et des lymphocytes cytotoxiques CD8 dans la musculature lisse des voies aériennes, ainsi que leur corrélation avec le degré d'obstruction, sont des arguments en faveur du rôle que jouent ces cellules dans la pathogenèse de l'obstruction bronchique induite par le tabac.6 Chez les fumeurs, une association a été rencontrée entre le déclin accéléré de la fonction pulmonaire et l'augmentation du nombre des neutrophiles dans la lumière bronchique.7
Les cytokines exercent leur fonction dans un réseau complexe avec activation en cascade. Les connaissances de la pathogenèse de la BPCO sont limitées en comparaison avec d'autres maladies inflammatoires chroniques telles que l'arthrite rhumatoïde. Cependant, on sait que les expectorations du patient atteint de BPCO contiennent une quantité importante de TNF-a, ainsi que de récepteurs au TNF-a, une cytokine pro-inflammatoire puissante. Une concentration élevée d'IL-6, une autre cytokine pro-inflammatoire, est trouvée dans le condensat d'air expiré chez ces patients. Toujours dans les expectorations, la quantité d'IL-8 augmente avec la gravité de l'obstruction, cette chémokine jouant un rôle important dans le recrutement et l'activation des neutrophiles.
De nombreuses études concourent à l'existence d'un état inflammatoire à bas bruit dans la BPCO, même en phase clinique stable. Ainsi, on a relevé une augmentation et une activation des polynucléaires neutrophiles circulants, une augmentation des taux circulants de TNF-a, de récepteurs solubles du TNF-a, et d'IL-6, une élévation des protéines de phase aiguë comme la protéine C-réactive (CRP) et le fibrinogène.2,8 Les principales causes de l'inflammation systémique dans la BPCO restent à élucider, mais on peut supposer que trois facteurs jouent un rôle : la fumée de tabac, l'hypoxémie, et un débordement de l'inflammation locale dans le compartiment systémique.
Le patient atteint de BPCO connaît une importante limitation d'origine musculaire, qui est toutefois distincte selon les groupes de muscles considérés. La dyspnée s'explique principalement par une augmentation de la charge et par une diminution de la capacité musculaire inspiratoire, en premier lieu du diaphragme. Ce muscle est placé en conditions mécaniques défavorables du fait de la distension pulmonaire, mais n'est pas intrinsèquement affaibli. Du fait de la charge permanente qu'il affronte, le diaphragme est même spontanément entraîné, comme en témoigne une augmentation de sa densité capillaire et de sa proportion de fibres musculaires de type I, résistantes à la fatigue.9
Toute autre est la situation des muscles locomoteurs.10 Lors d'un exercice d'intensité croissante sur cycloergomètre, nombre de patients évaluent leur sensation de fatigue des jambes aussi forte ou plus forte que leur dyspnée. Les mesures objectives mettent en effet en évidence une fatigue du quadriceps chez la moitié à deux tiers des patients effectuant un exercice d'endurance sur cycloergomètre. La masse musculaire du quadriceps est diminuée chez le patient atteint de BPCO, comparée aux sujets contrôle de même état nutritionnel.11 La force du quadriceps est diminuée chez ces patients, cela en proportion de la perte de masse musculaire. Cette faiblesse du quadriceps est corrélée avec la baisse de capacité d'effort, que ce soit la consommation maximale d'oxygène sur test progressif ou la distance de marche en six minutes. Par contre, la force des muscles des extrémités supérieures semble relativement bien conservée. Les biopsies du quadriceps montrent une densité capillaire plus faible, une diminution des enzymes du métabolisme oxydatif et une augmentation des enzymes glycolytiques du métabolisme anaérobie.12 L'extraction d'oxygène devient limitée et la production de lactate est augmentée pour un effort relativement mineur. Les patients qui souffrent d'une BPCO montrent une diminution de la capacité d'effort (diminution de la puissance et de la consommation d'oxygène au pic de l'effort) qui n'est donc pas seulement liée à une limitation ventilatoire. Le fait que ces anomalies biochimiques et structurales du muscle soient partiellement réversibles par un réentraînement dans le cadre d'un programme de réhabilitation évoque un déconditionnement physique comme facteur causal.13 Chez ces patients, la dyspnée entraîne une diminution marquée de l'activité physique, qui elle-même induit un déconditionnement, réalisant ainsi une spirale de dégradation fonctionnelle. Toutefois, l'inactivité n'explique qu'incomplètement la dysfonction du muscle squelettique dans la BPCO, et d'autres mécanismes entrent probablement en jeu. Un certain nombre de patients présentent une balance énergétique négative, en particulier lors des exacerbations, et perdent ainsi progressivement du poids et de la masse musculaire. L'état inflammatoire chronique mentionné plus haut peut également contribuer à la fonte musculaire par l'intermédiaire des cytokines pro-inflammatoires TNF-a et IL-6. Les patients atteints de BPCO peuvent présenter un déficit en hormones anabolisantes, testostérone et insulin-like growth factor 1 (IGF-1). Ce tableau peut en principe contribuer à la perte de masse et de force musculaires, mais les données sont actuellement contradictoires à ce sujet. L'hypoxémie chronique de la BPCO joue probablement un rôle en diminuant le taux d'hormones anabolisantes et en augmentant celui des cytokines pro-inflammatoires. Dans le cadre de la dysfonction musculaire, il est important de noter que les corticoïdes ont des effets aigus et chroniques sur la musculature squelettique. Les changements notés sont l'atrophie sélective des fibres de type II (en prédominance des muscles proximaux), l'inhibition de la synthèse des protéines myofibrillaires (fibres de type II), et l'augmentation du catabolisme des myofibrilles (probablement par inhibition de la synthèse d'IGF-1). Après sevrage de la corticothérapie, les effets indésirables régressent lentement et quelquefois de façon incomplète. Au vu de ces effets secondaires graves, les recommandations sont devenues plus restrictives. Les corticoïdes systémiques ont leur place à moyenne dose (30 mg/j) pendant 10-14 jours pour traiter les exacerbations, mais ne doivent plus être donnés de manière prolongée. En résumé, la dysfonction du muscle squelettique chez les patients BPCO est donc probablement multifactorielle. La diminution de la mobilité secondaire à la dyspnée, à la myopathie sur corticothérapie et aux facteurs métaboliques, provoque un cercle vicieux, principalement chez le malade avec une atteinte pulmonaire sévère.
L'ostéoporose est une maladie squelettique systémique caractérisée par une réduction microarchitecturale du tissu osseux, diminuant ainsi la masse osseuse et augmentant la fragilité de l'os avec comme conséquence un risque majeur de fracture.14 Dans la BPCO, la prévalence de l'ostéoporose est de l'ordre de 20 à 30%. Les mécanismes en sont toujours débattus ainsi que les options thérapeutiques.15 L'étiologie de l'ostéoporose dans la BPCO est complexe et plusieurs facteurs interviennent dans sa pathogenèse. Quelques-uns sont la conséquence directe de la maladie pulmonaire inflammatoire et de la détérioration respiratoire, d'autres facteurs sont liés au traitement, d'autres enfin sont liés au vieillissement et aux habitudes personnelles (tableau 1).16
Depuis plus de vingt ans, le tabagisme est reconnu comme un facteur contribuant à la perte de masse osseuse. Le risque d'une ostéoporose vertébrale est plus grand chez le fumeur que le non fumeur (risque relatif : 2,3) et le risque est augmenté de 1,009 par paquet-année de consommation de cigarettes.17 L'alcoolisme est un autre facteur indépendant favorisant l'ostéoporose.
Les corticoïdes systémiques, encore trop souvent utilisés à long terme dans la BPCO, jouent un rôle très néfaste. Ils diminuent l'absorption de calcium au niveau intestinal, augmentent l'excrétion rénale de calcium et stimulent la résorption osseuse, probablement par l'intermédiaire de la parathormone. Les corticoïdes réduisent la formation osseuse par inhibition directe de la ligne ostéoblastique et secondairement par l'hypogonadisme qu'ils induisent.18 Les corticoïdes induisent une perte osseuse de l'os trabéculaire (fémur proximal) et l'os cortical (corps vertébraux). Les corticoïdes inhalés ont un rôle plus incertain. Chez des patients atteints de BPCO, la densité osseuse diminuait après un traitement de trois ans de triamcinolone à 1200 mg/j, mais non après un traitement de trois ans de budésonide à 800 mg/j.16 Une revue des études à long terme étudiant l'association de la perte osseuse chez les patients asthmatiques traités par corticothérapie inhalée conclut que la dose cumulative menant à des effets indésirables osseux dépend du type de médicament utilisé, mais qu'une dose journalière l 800 mg de béclométhasone ou budésonide, ou l 750 mg de fluticasone, a un effet limité sur le métabolisme osseux.19
Plusieurs études soutiennent que la perte pondérale (et principalement la déplétion de la masse maigre) sont des facteurs qui contribuent à la perte de la densité minérale osseuse chez quelques patients souffrant d'une BPCO. Les relations entre la masse grasse, maigre et osseuse, suggèrent que la charge du tissu mou est importante pour la préservation de la masse osseuse. La diminution de la masse et de la force musculaires, secondaires à la maladie et au processus naturel de vieillissement, contribue également au risque de développer une ostéoporose. Il serait important de savoir si l'entraînement des différents groupes musculaires améliore la densité osseuse et/ou prévient la perte progressive de la masse osseuse dans la BPCO.
L'hypogonadisme qui est observé chez une proportion de patients avec BPCO joue un rôle défavorable, puisque les strogènes contrôlent la résorption et la formation osseuse, alors que la testostérone contrôle la formation osseuse. Enfin, il existe la possibilité que les médiateurs de l'inflammation jouent un rôle dans le métabolisme osseux dans la BPCO. En effet, IL-1a et TNF-a stimulent la résorption osseuse et IL-6 stimule la formation des ostéoclastes.16 Quelques études révèlent un taux plasmatique bas de vitamine D chez certains patients, toutefois sans lien établi avec une ostéoporose. Le rôle des facteurs génétiques est encore controversé et les données manquent dans la BPCO.
Les fractures osseuses diminuent fortement la qualité de vie chez les patients BPCO et ont par ailleurs des implications sur la morbidité et la mortalité. Une ostéoporose sévère avec fractures de vertèbres thoraciques et hypercyphose est associée à une diminution d'environ 10% de la capacité vitale forcée, avec un effet cumulatif du nombre de fractures sur la perte de volume pulmonaire. Dans une étude, le taux relatif de fractures non vertébrales augmentait avec la dose des corticoïdes de 1,17 (dose l 2,5 mg/jour) à 1,64 dans le groupe à haute dose (L 7,5 mg/jour). Le risque disparaissait dans la première année après l'arrêt de la corticothérapie.20 Ces chiffres soulignent l'importance d'une utilisation très restrictive des corticoïdes systémiques dans la BPCO.
Il est donc important d'établir précocement un bilan osseux afin de prendre des mesures thérapeutiques pour prévenir l'ostéoporose ou empêcher qu'elle ne s'aggrave. Quelques études concernant l'ostéoporose induite par les corticoïdes ont montré que les suppléments en calcium et vitamine D diminuent la perte osseuse à court terme, sans augmenter la masse osseuse à long terme.16 Chez les femmes ménopausées, un traitement de substitution hormonale (strogènes) diminue le taux des fractures, les effets étant d'autant plus bénéfiques que cette substitution hormonale est débutée tôt.21 Chez les hommes souffrant d'un asthme bronchique et ayant reçu des corticoïdes au long terme, les injections de testostérone améliorent la densité minérale osseuse et augmentent la masse maigre. La substitution hormonale n'est envisagée qu'après avoir évalué les risques de tels traitements.
Les bisphosphonates sont des substances métaboliquement stables, analogues du pyrophosphate et qui ont une affinité pour l'hydroxyapatite de l'os. Leur action est d'inhiber les ostéoclastes ainsi que la résorption osseuse. Plusieurs études montrent leur effet bénéfique chez des patients souffrant de maladie pulmonaire chronique et recevant des corticoïdes.16
Une perte pondérale avec état de dénutrition, touchant en particulier la masse maigre, se retrouve chez environ 20% des patients BPCO ambulatoires et jusqu'à 50% des patients hospitalisés en soins intensifs. Cette évolution peut être considérée comme un indicateur de mauvais pronostic, puisqu'un poids corporel bas est un facteur prédictif important de mortalité, indépendamment du degré de l'obstruction ventilatoire. Par ailleurs, la dénutrition contribue à la perte de force musculaire, de capacité d'effort, et de qualité de vie. La perte pondérale témoigne d'un déséquilibre énergétique dont les causes sont probablement multiples (tableau 2).23
L'apport calorique peut être diminué pour plusieurs raisons, en particulier lors des exacerbations de la BPCO. La dyspnée peut être sévère au point d'interférer avec la mastication et la déglutition. L'anorexie est favorisée par la dépression, la satiété précoce et les ballonnements digestifs, ainsi que par l'état inflammatoire. La leptine, hormone produite par les adipocytes, joue un rôle inhibiteur de l'appétit. Certaines données laissent supposer un lien entre l'état inflammatoire, l'augmentation de la leptine et la diminution de la prise calorique lors des exacerbations de BPCO.
La dépense énergétique de repos est augmentée d'environ 20% dans la BPCO en état clinique stable. Toutefois, ce surcoût métabolique est partiellement compensé par une diminution spontanée de l'activité physique chez ces patients.24 La première hypothèse avancée pour expliquer cet hypermétabolisme tient à l'obstruction ventilatoire et aux contraintes mécaniques de la musculature respiratoire dans la BPCO sévère. Il en résulte un travail augmenté des muscles respiratoires et en conséquence une augmentation de la consommation d'oxygène et d'énergie. Si le coût métabolique de la respiration est bien augmenté lors de l'hyperventilation dans la BPCO, comme à l'exercice par exemple, tel n'est pas le cas de manière significative au repos et d'autres mécanismes sont à évoquer pour expliquer la perte pondérale. Si le tabagisme n'est pas interrompu, celui-ci peut participer au déficit nutritionnel puisque la consommation d'un paquet de cigarettes par jour entraîne une augmentation de 10% de la consommation énergétique. Parmi les médicaments pris au long cours par ces patients, les b2-agonistes augmentent de 4 à 5% la dépense énergétique de repos, mais un effet délétère n'a pas été mis en évidence à long terme. Les catécholamines sont thermogènes et sont augmentées en cas de stress, d'hypoxie et d'hypercapnie. Des taux circulants élevés de noradrénaline ont été trouvés dans la BPCO et pourraient jouer un rôle. Enfin, l'inflammation chronique contribue très probablement à l'hypermétabolisme, au vu de la mise en évidence de taux circulants plus élevés de TNF-a et de ses récepteurs chez des patients BPCO dénutris que chez ceux ayant gardé un poids stable.23
De multiples essais ont montré la difficulté à corriger la perte pondérale des patients atteints de BPCO au moyen d'interventions de support nutritionnel. Il est probablement important de dépister précocement cette tendance afin d'intervenir assez tôt pour prévenir l'installation d'une dénutrition.
Une dysfonction sexuelle paraît fréquente chez l'homme souffrant de BPCO. L'étude d'un groupe de patients avec une BPCO de degré moyen à sévère montre que la fréquence des rapports sexuels et la libido ont diminué virtuellement chez tous les patients depuis le début de la maladie pulmonaire. Un tiers des patients étudiés ont cessé toute activité sexuelle et presque la même proportion présente une impuissance documentée par monitoring nocturne de la tumescence pénienne.25 En réponse à un questionnaire (Index international de fonction érectile), 75% des patients atteints de BPCO de degré moyen à sévère présentent une dysfonction érectile, dont la gravité augmente avec celle de la BPCO.26 Ces dysfonctions sexuelles peuvent être la conséquence d'un hypogonadisme, de maladies chroniques associées, en particulier vasculaires, ou d'un état dépressif fréquent. Les données concernant l'hypogonadisme sont contradictoires dans la BPCO. Certaines études suggèrent un hypogonadisme fréquent, tandis que d'autres trouvent que les patients BPCO ont une prévalence similaire (environ 40%) d'abaissement de la testostérone que dans une population normale de même âge.27 Lorsqu'il est présent, l'hypogonadisme est hypogonadotrope dans les trois quarts des cas, et d'origine testiculaire dans un quart. Parmi les causes possibles, on incrimine l'usage des corticoïdes et l'hypoxémie. Une étude a montré que dans un groupe de douze patients BPCO hypoxémiques et impuissants, cinq retrouvaient une fonction érectile après un mois d'oxygénothérapie. Le taux de testostérone augmentait nettement chez ceux-ci, alors qu'il ne changeait pas chez les autres.28
Les maladies cardiovasculaires sont fréquentes chez les patients atteints de BPCO. En fait, elles représentent la première cause de mort, touchant environ 50% des malades, c'est-à-dire au moins deux fois plus que la maladie pulmonaire. Le tabagisme est la principale cause de la maladie pulmonaire chronique obstructive et aussi un facteur de risque important des maladies cardiovasculaires (maladie coronarienne, artériopathie périphérique). Cependant, plusieurs grandes études de cohortes ont mis en évidence une association entre la baisse du volume expiré maximal en une seconde (VEMS) et l'augmentation de l'incidence des maladies cardiovasculaires, cela indépendamment du facteur lié au tabagisme. Il ressort en résumé qu'en comparant les groupes de population qui ont le VEMS le plus bas (quintile inférieur) avec les groupes qui ont le VEMS le plus haut (quintile supérieur), le risque de mortalité cardiovasculaire augmente de 75%. De même, les sujets qui perdent le plus de VEMS sur une période de seize ans ont un risque trois à cinq fois plus grand de mourir d'une cause cardiovasculaire par rapport à ceux qui perdent le moins de VEMS, après correction de tous les autres facteurs de risque. Le risque de mortalité cardiovasculaire lié à un VEMS bas apparaît comme aussi important que celui lié à un taux élevé de cholestérol.29
Il est maintenant établi que l'inflammation joue un rôle dans l'athérosclérose et que les sujets présentant un taux élevé de protéines plasmatiques de phase aiguë de l'inflammation ont un risque accru d'infarctus du myocarde. Une étude de population a montré que les sujets ayant une capacité vitale basse avaient un taux élevé de protéines de phase aiguë et un risque accru d'infarctus du myocarde et de mort cardiovasculaire.30 L'état inflammatoire chronique de la BPCO pourrait donc contribuer au risque cardiovasculaire augmenté observé chez ces patients. Il est donc indispensable de tenir compte de l'association entre maladies cardiovasculaire et BPCO, d'évaluer tous les facteurs de risque cardiovasculaires et de les contrôler de façon stricte.31 A cet égard, certaines perspectives thérapeutiques sont susceptibles de changer. Les corticoïdes inhalés ne modifient pas le déclin fonctionnel dans la BPCO, mais sont actuellement prescrits pour réduire le nombre d'exacerbations chez les patients avec obstruction sévère (VEMS l 50%) et exacerbations fréquentes. Or les corticoïdes inhalés diminuent le taux de protéine C-réactive (CRP) dans la BPCO et pourraient éventuellement trouver à l'avenir une place dans la prévention des maladies cardiovasculaires chez ces malades.32,33
Chez les patients souffrant d'une BPCO, il faut tenir compte qu'il existe une atteinte systémique qui dépasse la symptomatologie respiratoire. La qualité de vie de ces patients est probablement améliorée de façon considérable par la prise en charge des différentes manifestations extrapulmonaires, particulièrement la dysfonction musculaire, l'ostéoporose, la perte pondérale et la maladie cardiovasculaire. Le traitement des effets extrapulmonaires inclut diverses modalités : cessation complète du tabagisme, diminution de la consommation excessive d'alcool, programmes de réhabilitation physique, suivi et support nutritionnel, diminution de l'utilisation des corticoïdes, traitements pharmacologiques contre l'ostéoporose et prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaires.