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La résistance au traitement pharmacologique, qu'elle soit complète ou partielle, est un problème fréquent lorsqu'on traite une dépression. Il y a plusieurs possibilités pour répondre à cette résistance : changer d'antidépresseurs, en particulier pour un antidépresseur avec un mécanisme d'action différent ou associer un second médicament (lithium, antidépresseurs, antipsychotiques, buspirone, triiodothyronine). En parallèle, d'autres enjeux doivent être considérés (observance thérapeutique, comorbidités, facteurs de stress psychosociaux persistants, troubles somatiques associés) et le traitement devrait toujours inclure psychothérapie et soutien à la famille.
Plus aucun article ou protocole de recherche sur la dépression ne commence sans rappeler la prévalence importante des troubles dépressifs (au minimum 10 à 20% de risque sur la vie entière) et son impact en termes de coûts économiques et d'années d'invalidité. Cet article propose une mise au point sur le traitement de la dépression résistante, ce qui sous-entend en fait de la dépression qui ne s'améliore pas lors d'un traitement antidépresseur. Il faut d'abord s'entendre sur ce que l'on veut dire par là et c'est ce que nous commencerons par faire avant de passer en revue les problèmes de réévaluations diagnostiques et surtout les stratégies thérapeutiques possibles.
La définition la plus restrictive consiste à dire qu'on ne peut parler de dépression résistante que si au moins deux traitements antidépresseurs à doses thérapeutiques ont été utilisés pendant au moins six semaines, voire huit semaines.1 Mais en fait, il est plus intéressant du point de vue du praticien d'aborder cette question avec une définition beaucoup moins stricte et de se dire que le problème de la résistance se pose dès lors que le traitement antidépresseur a été entrepris chez un patient déprimé et qu'après plusieurs semaines de traitement son état clinique ne s'améliore pas. On est alors avec une résistance thérapeutique que l'on peut qualifier de complète. Parfois, le patient s'améliore partiellement et son évolution clinique stagne. Il en résulte un état où persiste la souffrance, une altération nette du fonctionnement psychosocial et de la qualité de vie et on sait qu'alors le risque de rechute est élevé. Dans ce cas-là on parlera de résistance partielle au traitement.
Une dépression résistante nécessite un certain acharnement thérapeutique. Celui-ci doit être mis en balance avec d'autres perspectives. On doit se rappeler que la dépression est avant tout une affection épisodique et que la plupart des patients (en gros 80%) ont un épisode qui durera moins d'un an. De ce fait certaines sorties d'état dépressif que l'on attribue aux traitements pris peuvent simplement correspondre à l'évolution naturelle de l'épisode.
On sait aussi que le traitement antidépresseur met un certain temps pour agir. Un thérapeute trop pressé risque d'interrompre un traitement alors même que celui-ci n'a pas encore déployé son effet. Il existe maintenant d'élégantes théories neurobiologiques pour expliquer ce délai de réaction. Mais il est relativement bien établi qu'un début d'effet clinique peut s'observer dès la fin de la première semaine de traitement.2 Enfin, il y a lieu de rappeler que la durée de l'épisode est un des prédicteurs cliniques, comme la sévérité d'ailleurs, de risque plus élevé de résistance au traitement. Il y a donc une sorte de course contre la montre. Il nous paraît donc cohérent de considérer que si après trois semaines de traitement (ou à la rigueur quatre semaines) un patient n'a aucune amélioration clinique, il est inutile de poursuivre le traitement sans le modifier. Si par contre une réponse partielle a été obtenue, il est logique de poursuivre le même traitement tant que le patient continue à progresser.
On ne sait pas pourquoi certaines dépressions répondent aux traitements antidépresseurs et d'autres pas. La pharmacogénétique nous éclairera peut-être un jour à ce sujet. Mais, à côté de cela, il y a des facteurs spécifiques qui peuvent contribuer à la résistance aux traitements antidépresseurs et qui nécessitent d'être connus et dépistés car justiciables d'une intervention spécifique.
Nous mentionnerons en premier la question de l'observance parce que c'est de loin la cause spécifique la plus fréquente. En pratique clinique ambulatoire la proportion de patients qui ne prennent pas ou peu le traitement antidépresseur qui leur a été prescrit atteint facilement 20 à 30%. Nous avons pu le vérifier récemment dans une étude genevoise.3 C'est un péché mignon, bien humain par ailleurs, du monde médical de penser que les problèmes d'observance concernent toujours les patients des autres. On doit donc toujours avoir la sagesse de s'interroger sur l'observance de ses propres patients. Il faut en parler franchement avec le patient, le mettre à l'aise en créant une atmosphère non culpabilisante, en soulignant auprès de lui que nombreux sont les patients qui n'arrivent pas à prendre régulièrement leur traitement. Dans le doute, et il faut dans ce domaine avoir le doute facile, on n'hésitera pas à recourir à la mesure des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur pour y voir plus clair. Comme dans la vie rien n'est simple, on n'oubliera pas que parfois des concentrations très faibles observées lors du monitoring thérapeutique peuvent être dues à des caractéristiques génotypiques de métaboliseur ultrarapide.
Une autre forme de résistance aux traitements correspond aux situations où ce qui résiste n'est pas ou n'est plus une dépression si cela l'a été auparavant. Il faut donc à ce moment-là savoir réévaluer le diagnostic. Bien que cette question reste largement débattue, je pense qu'un problème clinique fréquent est la non-identification de ce que l'on appelle maintenant de plus en plus des états mixtes dépressifs. On entend par là un état dépressif qui associe au second plan un certain nombre de symptômes appartenant à la série maniaque mais qui sont souvent masqués par la dépression (les symptômes clés peuvent être la tension et l'irritabilité, la tachypsychie subjective, l'agitation). Le piège est que ces états, qui surviennent souvent chez des individus qui ont des antécédents familiaux de troubles bipolaires ou un tempérament hyperthymique ou cyclothymique, peuvent être induits par des traitements antidépresseurs. Cette réévaluation diagnostique devra amener à réduire ou à arrêter le traitement antidépresseur et introduire un stabilisateur de l'humeur, éventuellement associé à des sédatifs. Un autre diagnostic différentiel est le trouble grave de la personnalité de type borderline. Dans ce cas, la dépression ne serait parfois qu'une expression de ce trouble. Mais attention, il pourra s'agir plus souvent d'une comorbidité et souvent on a tendance à ne pas traiter suffisamment les états dépressifs chez ces patients. Plus rarement, en fonction de l'évolution clinique et de l'apparition de nouveaux symptômes, se discutera chez un sujet très jeune un diagnostic de schizophrénie ou, au contraire, chez un sujet âgé avec un premier épisode survenu à un âge avancé, un diagnostic de démence (en se méfiant là encore de la possibilité de comorbidité).
La question des comorbidités est un autre point important. Même si elles ne sont pas identifiées et le cas échéant spécifiquement traitées elles peuvent contribuer à pérenniser l'état dépressif. On pensera en tout premier lieu à un problème d'abus de substances ou à un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention. La contribution au problème de résistance thérapeutique d'autres comorbidités, comme le trouble panique ou l'état de stress post-traumatique ou un trouble du comportement alimentaire ou un trouble de la personnalité, est certainement moins définitive mais est importante à intégrer dans la prise en soins de la dépression associée.4
Dans le même ordre d'idées, il est important de repérer la répétition ou la chronicisation de facteurs de stress qui eux-mêmes contribuent à la chronicisation de la dépression et à sa résistance thérapeutique. S'il existe des problèmes sociaux ou familiaux, il est fondamental d'essayer d'agir sur ces facteurs en parallèle avec le traitement individuel du patient :4 en cela le traitement de la dépression résistante est aussi psychosocial.
Enfin, il ne faut jamais perdre de vue le fait qu'une dépression peut être induite par une affection somatique. De ce point de vue, la plus fréquente parce que la plus silencieuse est certainement l'hypothyroïdie infraclinique (avec éventuellement juste une TSH élevée mais peut-être ne devrait-on pas parler d'hypothyroïdie infraclinique s'il y a déjà une dépression). Le clinicien avisé saura aussi repérer dans les plaintes du patient, dans sa présentation ou dans son examen neurologique ou le bilan biologique de base, l'élément qui aboutira à identifier finalement une autre affection neurologique ou une affection endocrinienne qu'il est important de diagnostiquer et de traiter. Dans ces cas toutefois, le traitement de la dépression devra être envisagé si le tableau dépressif persiste.
Devant l'absence de réponse à un antidépresseur qui généralement aura été choisi parmi la large gamme des antidépresseurs modernes, la première question qui va se poser pour le praticien est : est-il utile d'augmenter la dose de l'antidépresseur ? Bien que cela soit largement utilisé en pratique, il n'y a pas d'argument pour augmenter la dose d'un traitement antidépresseur par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.5 Les arguments les plus évidents pour l'augmentation de dose concernent les antidépresseurs tricycliques et dans une certaine mesure la venlafaxine (avec le bémol pour les premiers que, pour certains, il y a peut-être même une relation curvilinéaire entre concentration et réponses cliniques qui fait qu'au-delà d'une certaine dose, et donc d'une certaine concentration, l'efficacité diminue).
Dès lors le plus raisonnable est de changer d'antidépresseur. Il est classique de recommander un changement de classe. Ceci dit quand un patient n'a pas répondu à un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, pour mentionner la classe la plus représentée, il lui reste une probabilité substantielle de répondre à un autre inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.6
En cas de résistance aux inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, un antidépresseur double action (sérotoninergique et noradrénergique) comme la venlafaxine, surtout si elle est utilisée à forte dose (225-375 mg/ jour) a probablement un intérêt.7 La question de savoir si cela s'applique à d'autres antidépresseurs double action comme la mirtazapine ou la duloxétine n'est pas bien documentée.
Si après avoir essayé plusieurs antidépresseurs, il n'y a pas de réponse clinique, le praticien a intérêt à considérer des traitements de maniement un peu moins simple mais à l'efficacité bien démontrée comme le recours aux antidépresseurs tricycliques ou la potentialisation de l'antidépresseur déjà en place par le lithium, cette dernière marchant probablement un peu mieux avec des doubles actions ou des tricycliques qu'avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Elle est certainement la technique la mieux validée, même si elle n'est pas celle la plus utilisée (tableau 1). D'autres stratégies de potentialisation ont probablement aussi un intérêt comme par exemple l'addition de triiodothyronine (hormone thyroïdienne T3) ou de la buspirone, un anxiolytique à action sérotoninergique ou d'un antipsychotique de seconde génération (en sachant qu'on manque encore de recul avec des études qui sont beaucoup liées à l'industrie et que ces produits ont aussi des inconvénients). La potentialisation par un second antidépresseur est une autre possibilité (en se méfiant des possibilités d'interactions pharmacocinétiques). Le pindolol, un bêtabloquant avec des propriétés antagonistes de certains autorécepteurs sérotoninergiques, n'est plus considéré dans la panoplie des traitements potentialisateurs : il raccourcit probablement le délai de réponse mais n'augmente pas la proportion de répondeurs. Les IMAO classiques (inhibiteurs de la monoamine oxydase qui parce qu'ils sont non réversibles et non sélectifs, sont de maniement complexe du fait des risques d'interaction avec d'autres médicaments et l'alimentation) doivent être mentionnés comme une ressource possible, même si les médecins qui savent y recourir sont devenus rares.
Face à l'ensemble de ces stratégies qui font l'objet d'un relatif consensus,6,8-11 il n'est pas toujours facile pour le praticien de tracer son chemin. Une question fréquente est : quand choisir de changer de médicament pour rester dans la monothérapie et quand envisager plutôt de faire des combinaisons thérapeutiques ? Disons que le switch d'antidépresseurs, qui a l'avantage de limiter la polypharmacie et les coûts, est à recommander surtout si l'on est en début de parcours thérapeutique, si le traitement initial a été mal toléré et qu'il n'y a pas de réponse thérapeutique du tout. Par contre la potentialisation, qui a l'inconvénient de favoriser la polypharmacie et le risque d'effets secondaires, est à envisager surtout si plusieurs monothérapies ont été essayées et que l'on dispose d'une réponse partielle avec un antidépresseur qui est relativement bien toléré.
Au-delà de ces stratégies générales, il reste d'autres approches appuyées par bien peu de littérature disponible et qui sont parfois utilisées par les spécialistes du domaine comme la potentialisation par des antiépileptiques, l'utilisation d'œstrogènes chez la femme en période périménopausique ou l'utilisation de psychostimulants ou de stimulants de la vigilance. On mentionnera encore le cas particulier de l'intérêt des opiacés en cas de dépression résistante chez un patient qui était auparavant dépendant des opiacés et éventuellement avait bénéficié d'un traitement de substitution à la méthadone : parfois la survenue d'un état dépressif chez un patient sevré depuis plus ou moins longtemps de sa méthadone ne cédera qu'à la réintroduction de celle-ci.
La vraie référence dans le domaine de l'efficacité thérapeutique est constituée par l'électroconvulsivothérapie,12 disponible en certains endroits mais qui fait l'objet de mesures de bannissement en d'autres (un contraste que connaît aussi la Suisse, y compris de part et d'autres de la Versoix). La stimulation magnétique transcrânienne13 est encore en développement et son potentiel dans la dépression résistante est encore mal cerné. Enfin, la recherche nous amènera peut-être de nouvelles possibilités. Il y a déjà des arguments intéressants à propos de la stimulation du nerf vague par neurostimulateur implanté sous la peau, une technique issue du traitement de l'épilepsie.14 Plus invasive encore, mais qui enverra probablement définitivement aux oubliettes les très controversées techniques de psychochirurgie, est la stimulation cérébrale profonde avec un stimulateur implanté en sous-cutané.15 Cette technique est issue elle du traitement de la maladie de Parkinson.
La combinaison pharmacothérapie plus psychothérapie dans le traitement de la dépression résistante a certainement un avantage réel, bien que modéré par rapport à la pharmacothérapie seule. En fait une analyse plus détaillée16 de l'ensemble des études comparant la pharmacothérapie seule aux traitements combinés suggère que l'intérêt de la psychothérapie n'est pas le même selon qu'on s'intéresse aux études portant sur des traitements relativement courts (au maximum douze semaines) et des traitements plus longs (plus de douze semaines). Dans les traitements courts, on peut penser que le traitement combiné a surtout comme intérêt d'augmenter la proportion de répondeurs, probablement en permettant à certains patients non répondeurs à la pharmacothérapie de recevoir le traitement psychothérapeutique qui peut les aider de façon déterminante sur des délais relativement courts. Par contre, quand on considère des études portant sur des traitements plus longs, on s'aperçoit que le traitement combiné, par comparaison au traitement pharmacothérapique seul, permet surtout de réduire le taux de dropout sans réduire significativement le taux de non-répondeurs. Ce qui voudrait dire alors que dans ces traitements prolongés la psychothérapie a surtout l'intérêt de permettre au patient de continuer le traitement, de ne pas lâcher prise dans son effort thérapeutique. Ceci en soi est très important : si le patient lâche le traitement alors il se trouve livré à subir l'évolution spontanée de son épisode dépressif et, après une certaine durée d'évolution, la probabilité de rémission spontanée diminue progressivement.
Seul un patient sur trois obtient la rémission complète de son état dépressif avec le premier antidépresseur essayé comme cela a été récemment confirmé.17 Un autre patient sur trois aura une réponse thérapeutique (telle qu'elle est le plus souvent définie comme étant une réduction de 50% du score initial sur une échelle de dépression) et n'évoluera pas vers la rémission. Pour obtenir celle-ci, il faudra procéder à des changements de traitement. Enfin, un patient sur trois ne répondra pas du tout ou très partiellement et ne satisfera pas aux critères de réponse aux traitements. Avec d'autres changements de traitements ou stratégies de potentialisation, le taux de rémissions obtenu à chaque essai va diminuer et on verra souvent, avec l'usage de traitements moins faciles à tolérer, augmenter la proportion de patients qui renoncent en raison d'effets secondaires.17 Sachant que dans de telles cohortes de patients suivis pour de longs traitements séquentiels il y a toujours passablement de patients perdus de vue, il n'est pas simple d'établir quel est le taux de patients restants qui évoluent vers un épisode dépressif majeur chronique. Il est probablement de l'ordre de plusieurs pour cent, sans compter ceux qui sans être aussi déprimés qu'avant gardent des symptômes résiduels substantiels.
Dans ce contexte, le traitement d'une dépression résistante est souvent une entreprise d'autant plus laborieuse que de nombreux traitements ont été essayés. Des résultats positifs peuvent être encore obtenus mais leur obtention demande aux patients comme aux thérapeutes beaucoup de persévérance. Il ne faudra pas non plus oublier la persévérance qu'il faudra aussi du côté de l'entourage, pour supporter (dans tous les sens du terme) le patient. Pour que cet entourage ne se décourage pas, ne devienne pas lui-même la source de stress supplémentaire pour le patient et pour qu'il ne contribue pas par ses remarques négatives sur l'absence de progrès et l'inefficacité des traitements à aggraver les problèmes d'observance, il faudra savoir le soutenir aussi.