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Dans la fibrillation atriale (FA), bien que le taux d’hémorragies intracrâniennes soit largement diminué avec les anticoagulants oraux directs (AOD), le taux d’hémorragies graves rapporté lors de l’utilisation des AOD était de 2,13 à 5,6%/an, bien souvent similaire à celui du groupe antivitamine K (AVK) (tableau 1).
Dans le traitement de la maladie thromboembolique veineuse, le taux d’hémorragies graves chez les patients recevant du dabigatran 150 mg deux fois par jour était de 1,6%, là encore comparable au groupe AVK (1,9%).4 Dans l’essai EINSTEIN DVT,5 concernant le traitement curatif de la thrombose veineuse profonde (TVP), le taux d’hémorragies majeures avec le rivaroxaban (0,8%) n’était pas significativement différent de celui observé dans le groupe comparateur traité par AVK (1,2%). Dans l’essai EINSTEIN PE,6 concernant le traitement curatif de l’embolie pulmonaire, le taux d’hémorragies majeures, bien que deux fois inférieur à celui du groupe AVK, restait de 1,1%.
La prise en charge des hémorragies graves ou des actes chirurgicaux en urgence diffère de celle sous AVK de par l’absence actuelle d’antidote spécifique. Des antagonistes du dabigatran ou des xabans sont en phases I et II de développement clinique,7,8 et ne devraient pas être disponibles avant au minimum deux ans.
On dispose de données expérimentales de réversion de l’effet anticoagulant des AOD ex vivo chez le volontaire sain et in vivo chez l’animal. Sur la base de test de génération de thrombine, Eerenberg et coll.9 ont évalué l’effet, in vivo, des concentrés de complexe prothrombinique (CCP) à la dose de 50 U/kg, chez douze volontaires sains préalablement traités par 20 mg de rivaroxaban ou 150 mg de dabigatran deux fois par jour. Marlu et coll.10 ont évalué l’effet (ex vivo) de CCP, CCP activé (aCCP, Feiba) et FVII activé recombinant (rFVIIa) chez dix volontaires sains préalablement traités par 20 mg de rivaroxaban ou 150 mg de dabigatran en une prise. Les résultats de ces deux essais divergent quelque peu du fait de différences méthodologiques, mais globalement montrent un effet des CCP et aCCP sur les paramètres de l’hémostase altéré par les deux AOD.
Dans un modèle de section hépatosplénique chez le lapin préalablement traité par le rivaroxaban, Godier et coll.11 ne rapportent pas d’effet du rFVIIa ou des CCP. Dans un modèle d’hémorragie rénale chez le lapin traité par dabigatran,12 l’utilisation de CCP permet au contraire de réduire les pertes hémorragiques. Il en est de même dans un modèle d’hémorragie intracrânienne où l’administration de CCP permet de prévenir l’expansion de l’hématome et de diminuer la mortalité.13 Dans ces différents modèles animaux, il semble par contre que le rFVIIa soit peu efficace pour inhiber l’effet anticoagulant des deux médicaments, dabigatran et rivaroxaban.
Dans tous les cas, ces médicaments prohémostatiques ne modifient pas l’élimination de l’anticoagulant et ne corrigent pas complètement les anomalies biologiques de l’hémostase induite par les AOD. Enfin, ni l’efficacité ni la sécurité ni les conditions d’utilisation (doses, rythme, surveillance biologique) de ces médicaments dans cette indication ne sont précisément connues. Il n’existe notamment pas de données disponibles sur le risque thrombotique des fortes doses de CCP et de Feiba chez ces patients.
Les tests d’hémostase usuels (temps de Quick plasmatique, TQP ; temps de céphaline activé, TCA…) sont relativement peu sensibles à l’effet des AOD, en particulier dans les zones de concentrations basses et ont, en fonction du réactif, une variabilité importante aux concentrations élevées.
Le temps de thrombine est très sensible au dabigatran. Un temps de thrombine normal permet d’exclure la présence de dabigatran circulant. En revanche, sa très grande sensibilité est responsable d’un allongement de 2-3 fois le témoin, même pour des concentrations faibles de 10-20 ng/ml, ce qui le rend difficilement utilisable en pratique. Le TCA est allongé sous dabigatran mais avec une corrélation médiocre par rapport au test spécifique pour de fortes concentrations. Le TQP est lui peu sensible au dabigatran aux concentrations thérapeutiques.16
Le TQP est classiquement décrit comme sensible à l’effet du rivaroxaban avec, chez les sujets traités, un allongement dose-dépendant du TQP, mais la sensibilité du test reste malheureusement variable selon le réactif utilisé.17
Il existe des tests d’hémostase plus spécifiques permettant de mesurer en urgence la concentration plasmatique des AOD. Ces tests (Hémoclot, Biophen DTI ; ECA-T, Diagnostica Stago pour le dabigatran ; Biophen-DiXal, Hyphen Biomed ; STA Liquid anti-Xa, Diagnostica Stago pour le riva-roxaban) mesurent le taux plasmatique de ces anticoagulants, exprimé en concentration pondérale (ng/ml). Ils sont adaptés à la mesure des concentrations dans un domaine de valeurs entre 500 et 50 ng/ml comprenant la concentration maximale moyenne (Cmax, deux à quatre heures après la prise orale du médicament) et la concentration résiduelle moyenne (Cmin juste avant la prise suivante). Leur limite de détection est généralement voisine de 25 ng/ml.
En cas d’hémorragie mineure sous AOD, la suppression d’une ou deux prises, associée aux techniques courantes d’hémostase locale, est généralement suffisante.
La conduite à tenir en cas d’hémorragies graves sous AVK est parfaitement codifiée.18 Le contexte des AOD est en tout point différent : ces AOD ont une demivie courte avec une grande variabilité interindividuelle et les possibilités de réversion disponibles sont mal codifiées.
Dans tous les cas, il importe de préciser l’âge, le poids du patient, le nom du médicament, l’indication, la dose, le nombre de prises par jour, l’heure de la dernière prise, la clairance calculée selon la formule de Cockcroft et Gault, et de contacter le laboratoire d’hémostase pour informer du niveau d’urgence et discuter des examens et prélèvements à effectuer. Bien entendu, les mesures classiques de réanimation et les gestes hémostatiques locaux doivent être conduits.
Différents médicaments prohémostatiques (desmopressine, aprotinine, acide tranexamique ou ε-aminocaproïque) sont d’efficacité discutable dans ce contexte. L’hémodialyse peut être envisagée en cas de saignement majeur sous dabigatran. Elle permet théoriquement dans ces cas une diminution de 40 à 60% des concentrations circulantes de dabigatran.19 Sa mise en œuvre chez le patient en choc hémorragique reste cependant problématique. En fonction de la localisation de l’hémorragie et de sa gravité, le recours à des moyens de réversion de l’effet anticoagulant des AOD doit être discuté. Le Groupe d’intérêt en hémostase péri-opératoire a récemment fait des propositions dans ce sens, en individualisant les hémorragies intracérébrales ou menaçant directement le pronostic vital justifiant une «réversion» immédiate, et le recours à un dosage de concentration circulante des AOD dans les autres situations pour guider la conduite à tenir 20 (figure 1).
La prise en charge des hémorragies graves chez des patients traités par AOD nécessite des mesures spécifiques et doit être parfaitement codifiée. Les données disponibles en 2013 sont très faibles et une évaluation prospective est nécessaire afin de conforter rapidement les propositions de ces prises en charge.
G. Pernod est l’investigateur des essais EINSTEIN pour le rivaroxaban.
> Les anticoagulants oraux directs peuvent être incriminés dans la survenue de complications hémorragiques, et des mesures spécifiques doivent être définies en cas de survenue de telles complications
> Il n’existe pas d’antidote spécifique
> La concentration circulante de ces médicaments peut être déterminée
> Le recours aux concentrés de complexe prothrombinique, activé ou non, peut être envisagé en cas d’hémorragie grave nécessitant une réversion de l’effet anticoagulant