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Une équipe réunissant des chercheurs français, suisses et norvégiens vient de mettre au jour un mécanisme immunologique qui permet de générer, à partir d'un antigène repéré par le système immunitaire, un antigène de taille plus petite. Ce phénomène facilite la reconnaissance des éléments étrangers par les lymphocytes T. Cette découverte ouvre un nouveau champ d'investigations dans le domaine de l'identification des antigènes microbiens qui pourraient avoir une importance vaccinale. Les résultats de cette recherche sont publiés dans la revue Science datée du vendredi 25 novembre 2005.1On sait que la réponse immunitaire aux mycobactéries, des microbes responsables d'affections comme la tuberculose et la lèpre, est assurée par des lymphocytes T, cellules qui reconnaissent de façon spécifique à la fois des peptides microbiens présentés par les molécules d'histocompatibilité , et des glycolipides présentés par les molécules CD1. On sait aussi que les glycolipides sont des composants de la paroi externe des pathogènes et qu'ils sont constitués d'une partie lipidique couplée à une partie glucidique qui peut être de taille variable. Quatre molécules CD1 (CD1a, b, c et d) sont connues depuis longtemps pour pouvoir fixer ces glycolipides et les exposer à la surface des cellules responsables du déclenchement de la réponse immunitaire, les cellules dendritiques.«Ces complexes CD1/glycolipides sont reconnus par des lymphocytes T particuliers et cette reconnaissance entraîne toute une série d'événements immunologiques aboutissant à l'élimination des pathogènes. Tous les antigènes microbiens glycolipidiques connus pour être immunogènes comprennent une tête glucidique de petite taille, expliquent les auteurs de ce travail. Or, les microbes produisent aussi des glycolipides dont la partie glucidique est d'une taille relativement importante. Aussi l'existence de mécanismes permettant de transformer ces dernières molécules en de plus petites, reconnues par les lymphocytes T, était suspectée depuis longtemps. Ils viennent d'être identifiés.»Il faut rappeler ici que les cellules infectées par les mycobactéries libèrent des glycolipides microbiens dans leur environnement. Ces glycolipides sont capturés par les cellules dendritiques, cellules spécialisées dans la stimulation des lymphocytes T avant d'être internalisés vers les lysosomes. Dans ces compartiments internes, des hydrolases en combinaison avec la molécule CD1e enlèvent plusieurs unités de glucides. La molécule résiduelle vient alors se loger dans une poche localisée sur la molécule CD1b, molécule ancrée dans la membrane qui délimite le lysosome. Le complexe CD1b/glycolipide retourne vers la surface et est alors reconnue par un récepteur des lymphocytes T spécifique de ce complexe. L'interaction du récepteur des lymphocytes T avec le complexe CD1b/glycolipide induit toute une série d'événements qui jouent un rôle dans le contrôle de l'infection mycobactérienne.L'unité Inserm 725 «Biologie des cellules dendritiques humaines», dirigée par Daniel Hanau à Strasbourg, a réussi à identifier, grâce à une approche génétique, un certain nombre de molécules caractéristiques de ces cellules. Parmi ces molécules, l'attention des chercheurs de l'Inserm a porté sur la molécule CD1e, une protéine demeurée longtemps mystérieuse.«Découverte dix à quinze ans après les autres molécules CD1, elle ressemble structurellement aux autres molécules CD1, précise-t-on auprès de l'Inserm. Cependant, à la différence de ces dernières, la molécule CD1e n'est pas présente à la surface des cellules mais reste intracellulaire, localisée dans des compartiments particuliers, les lysosomes. Il s'agit de vésicules riches en enzymes hydrolytiques, où aboutissent les antigènes. Ces compartiments apparaissent donc appropriés pour assurer l'hydrolyse des antigènes en plus petites molécules. Ces dernières molécules sont ensuite prises en charge par les molécules CD1b, c ou d qui transitent dans les lysosomes puis regagnent la surface cellulaire pour être reconnues par les lymphocytes T spécifiques.»On ajoute que la présence du CD1e dans les lysosomes «suggérait que cette molécule puisse être impliquée dans la présentation de glycolipides par d'autres molécules CD1». Cette hypothèse vient d'être confirmée et précisée au cours de cette collaboration.Les chercheurs ont ainsi démontré que la molécule CD1e permet l'hydrolyse partielle, par des glycosidases lysosomales, de la partie glucidique de glycolipides de grande taille. Ce processus permet de générer des antigènes pourvus d'une tête glucidique de plus petite taille, qui peuvent ainsi être présentés par la molécule CD1b à des lymphocytes T.«Grâce à ces travaux, le mécanisme immunologique qui aboutit à la transformation d'antigènes immunogènes à partir de molécules qui ne le sont pas par elles-mêmes est mis au jour, estime-t-on auprès de l'Inserm. Des antigènes glycolipidiques encore inconnus pourront être découverts en tenant compte de ce mécanisme. La participation de la molécule CD1e à d'autres mécanismes enzymatiques dans la génération d'antigènes est envisageable. L'importance de la molécule CD1e dans le développement de la réponse immunitaire contre la tuberculose est posée. Cette découverte ouvre donc tout un nouveau champ d'investigations qui pourrait avoir des implications vaccinales ou thérapeutiques.»Bibliographie 1 de la Salle H, Mariotti S, Angenieux C, Gilleron M, Garcia-Alles L-F, Malm D, Berg T, Paoletti S, Maître B, Mourey L, Salamero J, Cazenave J-P, Hanau D, Mori L, Puzo G, De Libero G (Unité Inserm 725 et 311, Etablissement français du Sang-Alsace ; Experimental Immunology, Department of Research, Basel University Hospital, Bâle ; CNRS, UMR 5089 ; Biophysique structurale, département mécanismes moléculaires des infections mycobactériennes, Institut de pharmacologie et de biologie, Toulouse ; Department of medicine and Department of pathology, University Hospital of Northern Norway, Tromsø, Norvège ; CNRS, UMR 144, Institut Curie, Paris, France). Assistance of Microbial Glycolipid Antigen Processing by CD1e. Science 2005;310.