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Le principe du traitement de l'asthme persistant, qu'il soit léger ou grave, reposait jusqu'ici sur la notion d'un traitement de fond (corticostéroïdes inhalés +/ bêta-2-agonistes à longue durée d'action) et d'un traitement à la demande (bêta-2-agonistes à courte durée d'action). A la suite de plusieurs études ouvertes, mais surtout d'une grande étude à double insu publiée en 2005, apparaît le concept du traitement par un seul médicament (l'association budésonide/formotérol) dont le patient ajuste lui-même les doses en fonction de ses symptômes. Les points forts et les faiblesses potentielles de cette nouvelle approche sont discutés.
L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires qui touche 6,9% de la population suisse1 et dont la morbidité et la mortalité représentent un problème majeur de santé. Les experts s'accordent à considérer que les corticostéroïdes inhalés (CSI) sont la pierre angulaire du traitement (http://www.ginasthma.com). Plusieurs études ont montré en outre que l'adjonction aux CSI de bêta-2-agonistes à longue durée d'action (BALA) permet de contrôler plus efficacement l'asthme qu'une simple augmentation de la dose de corticostéroïdes.2,3 Cette association représente donc pour l'asthme persistant, modéré à sévère, le traitement de fond par excellence (maintenance therapy). En outre, la possibilité d'associer CSI et BALA dans le même système d'inhalation simplifie les manipulations tout en favorisant l'observance. Les bêta-2-adrénergiques de courte durée d'action, quant à eux, représentent les médicaments de choix pour traiter le bronchospasme aigu et sont donc prescrits comme médicaments à la demande (reliever therapy).
Depuis plusieurs années l'organisation mondiale de la santé (OMS) et le National Institute of Health des Etats-Unis ont établi, pour la prise en charge de l'asthme, un consensus de directives sous l'acronyme GINA (Global Initiative for Asthma). Ces recommandations ont permis de classer les patients asthmatiques en quatre stades de sévérité selon leurs symptômes et leurs peak-flow, avec des traitements proposés pour chaque palier (www.ginasthma.com).
Les recommandations de GINA sont illustrées à la figure 1. Le traitement de fond de l'asthme persistant consiste donc en CSI, avec les BALA comme adjonction en deuxième ligne. Les bêta-2-adrénergiques de courte durée d'action sont utilisés à la demande pour l'asthme léger intermittent, ainsi que lors des crises à n'importe quel stade de sévérité. Finalement, les corticostéroïdes systémiques sont réservés à l'asthme sévère. Dans le suivi, la décision de passer à un palier supérieur de traitement est proposée si le contrôle n'est pas atteint dans un délai d'un mois de traitement, et celle de passer à un palier inférieur, si l'asthme est stable pour au moins trois mois. Le but est d'atteindre les doses minimales nécessaires de traitement pour maintenir le contrôle de la maladie.
Malgré ces recommandations simples et l'efficacité reconnue de ces médications, force est de constater que l'asthme reste une maladie sous-traitée, avec une observance thérapeutique médiocre et un contrôle insuffisant de la maladie dans un grand nombre de cas.4 C'est pourquoi depuis quelques années, plusieurs études se sont penchées sur de nouveaux schémas thérapeutiques dans l'espoir d'obtenir un meilleur contrôle de l'asthme, tout en utilisant les mêmes médicaments.
Les CSI inhalés agissent à plusieurs niveaux dans la cascade de médiateurs pro-inflammatoires qui interviennent dans l'asthme. Un effet moléculaire par l'inhibition de la transcription de gènes responsables de la formation de cytokines a été bien établi. Mais les CSI agissent aussi de manière rapide : ils stimulent l'apoptose des éosinophiles, inhibent la sécrétion de mucus et réduisent la réactivité bronchique en deux à trois heures soit beaucoup plus rapidement que ne pourrait l'expliquer un effet sur la transcription des cytokines.5,6 En plus de leur efficacité intrinsèque, les CSI et les BALA ont un effet synergique jusqu'au niveau moléculaire : les corticoïdes empêchent la down regulation des récepteurs bêta-2-adrénergiques, alors que les bêta-2-adrénergiques potentialisent les effets inhibiteurs des corticoïdes sur la transcription de l'ADN.7
Les BALA se limitent à deux molécules concurrentes : le salmétérol (Sereventä de GlaxoSmithKline) et le formotérol (Oxisä de AstraZeneca). Chacune existe en association avec un CSI dans le même inhalateur : le Seretideä (salmétérol + fluticasone) et le Symbicortä (budésonide + formotérol). Alors que l'effet du salmétérol nécessite environ 30 minutes pour se développer, le formotérol agit après cinq minutes déjà, c'est-à-dire aussi rapidement que les bêta-2-adrénergiques à courte durée d'action. Mettant à profit cette caractéristique, la firme AstraZeneca, qui commercialise le Symbicortä, a suggéré d'abandonner la notion développée par le consensus GINA d'un traitement de fond et d'un traitement à la demande complémentaires, pour la remplacer par la notion d'un traitement par un produit unique, le Symbicortä, que le patient doit augmenter ou diminuer à sa guise en fonction de ses symptômes. Le schéma thérapeutique devient plus simple, mais surtout, il doit permettre au patient d'adapter lui-même son traitement à ses symptômes, sans avoir à prendre rendez-vous avec son médecin pour effectuer cet ajustement ou sans avoir à se référer à un plan d'action préétabli, souvent trop complexe pour être mis réellement en pratique.
Le concept étant défini, il fallait démontrer sa faisabilité et montrer qu'il était supérieur au concept classique du consensus GINA. AstraZeneca a donc financé plusieurs études ouvertes (c'est-à-dire sans placebo), mais néanmoins randomisées et contrôlées qui arrivent toutes à la conclusion que le traitement budésonide + formotérol ajusté à la demande amène à un degré de contrôle similaire, voire parfois légèrement meilleur de l'asthme, avec au bout du compte une prise totale de CSI moins importante.8-12 Ces cinq études sont résumées au tableau 1. Restait à faire la même démonstration avec une étude randomisée-contrôlée, mais à double insu cette fois.
Cette étude multicentrique,13 publiée en janvier 2005 par O'Byrne et coll., a inclus 2760 patients porteurs d'un asthme persistant modéré à sévère (VEMS 60 à 100% du prédit sous un traitement de CSI lors des trois derniers mois écoulés). Les sujets ont été randomisés en trois groupes :
L'originalité était donc représentée par le groupe A qui reçoit le même médicament comme traitement de fond et comme traitement à la demande. L'étude porte sur un suivi d'une année. Elle montre que les patients du groupe A ont nettement moins d'exacerbations graves nécessitant le recours à une cure de corticoïdes per os (prednisone 30 mg/j pendant dix jours) que ceux des groupes B et C. Par ailleurs, les patients du groupe A ont de manière générale un meilleur contrôle des symptômes (moins de réveils nocturnes, meilleurs peak flow) que les autres. Pour ce qui est des doses cumulées de CSI, les patients du groupe A en utilisent à peine plus que ceux du groupe B et beaucoup moins que ceux du groupe C.
En conclusion, les auteurs souscrivent à cette révolution dans la stratégie thérapeutique de l'asthme persistant : au lieu de prescrire au patient un traitement de fond d'une part et un traitement à la demande d'autre part, ils proposent un seul «médicament» (en réalité une combinaison) que le patient gère en fonction de ses besoins. La firme AstraZeneca fait la promotion de cette nouvelle approche sous le logo SMARTä (Symbicort Maintenance and Reliever Therapy).
Il est vrai que toute une série d'arguments militent pour cette approche. Un des plus convaincants est fourni par une étude d'Anne Tattersfield et coll. qui montre que lors des exacerbations sévères de l'asthme, les symptômes précèdent de plusieurs jours le moment où le patient appellera son médecin pour ajuster le traitement.14 L'idée de proposer au patient d'ajuster lui-même son traitement sans délai, mais aussi de le réduire lui-même lorsqu'il va mieux, va exactement dans le sens de son aspiration naturelle (déranger le médecin le moins possible, mais aussi prendre à terme le moins de médicaments possible). O'Byrne et coll. démontrent, dans le cadre de cette étude, que cette approche est efficace, sans augmentation des doses cumulées de CSI et sans augmentation d'effets indésirables.
A cela s'ajoute encore une considération favorable : plusieurs travaux avaient suggéré que chez l'enfant, la combinaison de CSI et de bêta-2-adrénergiques de longue durée était moins efficace que chez l'adulte. Dans l'étude de O'Byrne, 12% sont des enfants de quatre à onze ans et ils bénéficient autant que les adultes de cette nouvelle approche (une dose de moitié plus faible était utilisée chez eux).
Le battage fait autour du concept SMART™ et le chur des experts qui chantent à l'unisson que l'on a enfin trouvé la seule bonne manière de traiter l'asthme créent malgré tout un petit malaise. Il est incontestable que les résultats obtenus jusqu'ici dans la prise en charge de l'asthme ne sont pas entièrement satisfaisants. Parmi les asthmes persistants, modérés à sévères, une importante proportion de patients ne parvient pas à garder le contrôle de la maladie et il faut inventer de nouvelles approches pour eux. Celle qui est exposée ci-dessus est incontestablement intéressante et novatrice, mais un certain nombre de précautions intellectuelles s'imposent.
L'avantage du nouveau concept peut avoir été exagéré dans l'étude O'Byrne : les patients des groupes «pas smart» (groupes B et C) avaient pour consigne de ne pas modifier leur traitement de fond en cas d'augmentation de leurs symptômes et de ne s'annoncer à leur médecin que lorsqu'ils étaient amenés à prendre de la terbutaline à la demande dix fois par jour ou plus. Ce n'est pas, à l'évidence, de la bonne pratique médicale. Ils auraient dû disposer d'un plan d'action établi à l'avance ou s'annoncer nettement plus tôt à leur médecin en cas d'aggravation.
Un deuxième bémol porte sur le fait que l'efficacité de la nouvelle approche a été démontrée dans des conditions d'études où le patient est, par définition, monitorisé. N'existe-t-il pas un risque réel que, dans la vraie vie, le patient ne prenne son médicament que lorsqu'il ne va pas bien et cesse tout à fait de le prendre lorsqu'il va mieux, tout comme il le ferait avec un comprimé de paracétamol ? Le patient fera-t-il vraiment sienne l'idée que le même médicament lui sert de traitement de fond et de traitement de l'urgence ? Quel dessein devront avoir des études de terrain pour démontrer de manière convaincante que le patient est vraiment «smart» et qu'il a compris qu'il doit faire deux usages d'un seul médicament. Et surtout, comment démontrera-t-on que la nouvelle approche résulte globalement en une meilleure prise en charge de l'asthme ?
Enfin, il ne faut pas oublier que certains patients asthmatiques ne perçoivent pas bien leurs symptômes. Dans les conditions d'étude, le patient doit tenir un journal et mesurer son peak flow chaque jour. Rares sont ceux qui maintiennent ce comportement hors étude. Le patient qui ne sent pas venir ses symptômes pourrait être défavorisé par la nouvelle approche qui «banalise» le traitement de fond au profit d'une philosophie de traitement à la demande.
En dépit de médicaments très efficaces, le contrôle des symptômes chez la majorité des asthmes persistants continue de poser problème. Il est très réjouissant de constater que de nouvelles approches dans la stratégie de prescription ont fait l'objet d'études de grande envergure. Elles doivent stimuler la réflexion plutôt que de faire croire qu'il existe une recette unique pour tous les asthmatiques. La prise en charge individualisée et la relation singulière médecin-malade restent le fondement du traitement de l'asthme.