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Um den Körper vor schädlichen Einflüssen der Umwelt zu schützen und auch den mechanischen Belastungen standhalten zu können, müssen die Zellen der Haut durch stabile Kontakte zusammengehalten werden.
Desmosomen und Hemidesmosomen:
In der Epidermis sind es die Desmosomen, die benachbarte Zellen mittels den transmembranären Proteinen Desmoglein 1/3 und Desmocollin, sowie den intrazellulären Plakinen zusammenhalten. Die basalen Zellen der Epidermis hingegen werden durch die Hemidesmosomen mit der darunterliegenden Basallamina verbunden. Hier sind es die intrazellulären Proteine bp230 und Plektin, die die Verbindung herstellen. Das bp230 bindet via bp180, das Plektin via Integrin α6β4 an das Laminin 332 (Laminin 5), das schlussendlich den Kontakt zum Kollagen Typ VII herstellt (siehe Abb. 1).
Entweder genetisch bedingt durch fehlende oder defekte Proteine oder erworben durch auto-reaktive T- und B-Lymphozyten kann die Funktion der Desmosomen und Hemidesmosomen gestört werden, so dass es zur Bildung von Blasen entweder in der Epidermis oder zwischen der Epidermis und der Dermis kommt.
Abb. 1: Aufbau der Desmosomen und Hemidesmosomen. Die Autoantigene der Pemphiguserkranungen sind in grün, diejeniger der Pemphigoiderkrankungen in blau und das Hauptantigen der Epidermolysis bullosa acquisita ist in rot dargestellt (nach Bieber et al, 2010)
Intraepidermale Blasen: Pemphigusgruppe
Bei den Pemphiguserkrankungen führen Antikörper gegen Bestandteile der Desmosomen zu intraepidermalen Blasen der Haut und Schleimhäute. Die Antikörper sind pathogen. Dies zeigt sich daran, dass die Titer bei den meisten Patienten mit der klinischen Aktivität korrelieren, dass Neugeborene von Müttern mit aktiver Erkrankung vorübergehend Blasen ausbilden und dass im Tierversuch die Injektion dieser Antikörper in neugeborene Mäuse zu Blasen führt.
Sowohl in der direkten als auch der indirekten Immunfluoreszenz (IF und iIF) lassen sich die Antikörper nachweisen. Für die indirekte Immunfluoreszenz wird Ösophagus verwendet. Es zeigt sich ein interzelluläres, wabenartiges Muster. Zielantigene sind vor allem Desmoglein 1 und 3, aber auch Desmocollin und Envoplakin und Periplakin
Abb. 2: iIF auf Ösophagus, Nachweis von Antikörpern gegen Desmosomen (dsg1 und dsg3)
Da dsg1 und dsg3 in der Haut und in der Schleimhaut unterschiedlich exprimiert werden, ergibt sich je nach Antikörper ein unterschiedlicher Phänotyp. Dsg1 wird vor allem an der Oberfläche der Epidermis exprimiert, aber nur wenig in Schleimhäuten, während dsg3 in den tieferen Schichten der Haut und in den Schleimhäuten lokalisiert ist (siehe Abb. 3).
Abb. 3 Verteilung von dsg1 und dsg3 in der Haut links und in der Schleimhaut rechts (nach Tchernev et al, 2015)
Diagnostik bei intraepidermalen Blasen:
Die Diagnostik erfolgt mittels indirekter Immunfluoreszenz auf Ösophagus und den ELISA zur Bestimmung der Antikörper gegen dsg1 und 3.
Erkrankung
Klinik
Antikörper
Diagnostik
Pemphigus vulgaris
suprabasale Blasen der Haut und Mukosa
iIF auf Ösophagus
Anti-dsg1/3
Sens. >90%
suprabasale Blasen der Mukosa
Pemphigus foliaceus
subkorneale Blasen, Mukosa nicht betroffen
Paraneoplastischer Pemphigus
Hämorrhagische Stomatitis, Exantheme, Tumor (v.a. Non-Hodgkin-Lympom)
- iIF auf Rattenblase*
- Anti-Plakine
- Anti-dsg1/3
* Die Diagnostik des sehr seltenen paraneoplastischen Pemphigus mitel iIF auf Rattenblase bieten wir leider nicht an.
Erkrankung
Klinik
Antikörper
Diagnostik
Bullöses Pemphigoid (BP)
Subepidermale Blasen vor allem der Haut, weniger der Mukosa, im Alter
- iIF auf Spalthaut, epidermal,
Sensitivität: BP >90%, PG 30%
- Anti-bp180 und pb230
Pemphigoid gestationis (PG)
Meist drittes Trimenon, oft ohne Blasen
Schleimhaut-Pemphigoid
Mukosa (Mund, Augen, Kehle), vernarbend
- bp180
- Integrin α6β4
- Laminin 332
- iIF auf Spalthaut, epidermal u/o dermal; Sensitivität 50%
- Anti-bp180
Lineare IgA-Dermatose
polymorph, Kinder
IgA-AK gegen LAD-1
iIF auf Spaltzhaut, epidermal, IgA
Anti-p200-Pemphigoid
Subepidermale Blasen
p200 (Laminin-γ1-Kette)
iIF auf Spalthaut, epidermal
Epidermolysis bullosa acquisita
Blasen der Haut und Schleimhaut, vernarbend
NC1-Domäne des Kollagen VII
iIF auf Spalthaut, dermal
Dermatitis herpetiformis Duhring
Juckende Papeln, Zöliakie
Transglutaminase IgA
Anti-Transglutaminase IgA
Die MG ist klinisch durch eine abnorme Ermüdbarkeit der Skelettmuskulatur charakterisiert. Die Muskelschwäche nimmt jeweils im Verlaufe des Tages zu. Meist sind zuerst die Augenmuskeln befallen, was mit Doppelbildern und einer Ptosis einhergeht, wobei letztere zu einem müden Gesichtsausdruck führt.
Anti-AChR: Die MG ist ein Paradebeispiel einer Antikörper-vermittelten autoimmunen Erkrankung. AChR-AK sind meist vorhanden und am Ort der Pathologie nachweisbar. Der AK-Transfer im Tierversuch oder in der Schwangerschaft löst die Erkrankung aus. Eine Immunisierung mit dem Target-Antigen führt zu den klinischen und elektrophysiologischen Veränderungen der MG. Thymusabnormitäten sind bei der MG häufig. Wie genau die humorale Autoimmunität induziert wird, ist aber noch unklar. Bei der MG liegt das Problem postsynaptisch. Die AChR-AK binden und führen zu einem Verlust der Rezeptoren, so dass das Endplattenpotential nicht mehr zur Auslösung der Muskelkontraktion ausreicht. Die fetalen Rezeptoren unterscheiden sich in einer Untereinheit von den adulten. Dadurch ist es möglich, dass Mütter, die nur AK gegen fetale Rezeptoren haben, selber kaum symptomatisch ist, das Kind intrauterin aber schwer betroffen ist. Man unterscheidet zwei Typen von AChR, die nikotinischen und die muskarinischen AChR. Die nitkotinischen AChR werden weiter unterteilt in die diejenigen der motorischen Endplatte (n1) und die neuronalen (n2), d.h. ganglionären. AK gegen n1 führen zu MG, AK gegen n2 zu autonomer Gangliopathie. Die Bestimmung der AK gegen die AChR der Endplatte erfolgt in unserem Labor mittels RIA. Der Test erfasst AK gegen fetale und adulte Rezeptoren.
Anti-MuSK: AK gegen AChR sind bei 90% der Patienten mit generalisierter und bei 50% mit okulärer MG vorhanden. Bei 25–50% der AChR-negativen MG-Patienten können AK gegen MuSK (muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase) vorhanden sein. MuSK ist sowohl embryonal für die
Bildung der Endplatte, wie auch später zum Erhalt der Endplatte wichtig. AK gegen MuSK sind mit einer speziellen Form der MG, die mehr die Schulter- und die Atemmuskulatur beeinträchtigt, assoziiert. Die Bestimmung erfolgt mittels RIA.
Anti-LRP4: Wenn weder AK gegen AChR noch gegen MuSK nachweisbar sind, können AK gegen LRP4, ein Molekül, das MuSK aktiviert, vorhanden sein. Die Bestimmung dieser AK bietet das Labor Volkmann in Karlsruhe an.
Anti-Titin: Titin ist ein abundantes, sehr langes Molekül des Muskels. AK gegen Titin richten sich in der Regel gegen MGT-30, ein 30 kDa grosses Sequenzmotiv. Die Sensitivität ist mit 30% nicht hoch. Dennoch kann deren Nachweis von klinischer Bedeutung sein, indem der Nachweis bei Patienten unter 60 Jahren mit einem Thymom assoziiert ist. Die Bestimmung erfolgt mittels ELISA.
Das LEMS ist ebenfalls wie die Myasthenis gravis charakterisiert durch eine abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur, hier ist aber mehr die proximale Beinmuskulatur betroffen, weniger die Muskulatur der Arme und der Augen. Autonome Störungen wie Mundtrockenheit oder orthostatische Dysregulation sind häufig. Typisch ist eine flüchtige Besserung der verminderten Kraft nach kurzer maximaler Willkürinnervation. In 2/3 der Fälle ist das LEMS paraneoplastisch, v.a. bei kleinzelligem Bronchuskarzinom. Diese Tumore sind neuroektodermalen Ursprungs und können neuronale Antigene exprimieren. Bei der Diagnose eines LEMS muss daher, falls nicht bereits bekannt, ein Tumor gesucht werden. Die Symptome eines LEMS können aber sehr stark den generalisierten Symptomen der Myasthenia gravis ähneln, so dass häufig das LEMS zunächst als Myasthenia gravis fehldiagnostiziert wird. Hier kann die Bestimmung der VGCC-Antikörper differentialdiagnostisch hilfreich sein.
Anti-VGCC: Im Gegensatz zur postsynaptischen Problematik bei der MG, liegt das Autoantigen beim LEMS präsynaptisch. Durch AK gegen die spannungsabhängigen Kalziumkanäle (vor allem vom P/Q-Typ) unterbleibt der Kalziumeinstrom, der für die Exozytose der mit Acetylcholin gefüllten Vesikel notwendig ist. Die Sensitivität dieser AK ist sehr gut, die Spezifität ebenfalls. Sie sind aber
auch positiv bei Kleinhirndegeneration im Rahmen eines kleinzelligen Bronchialkarzinom, ohne dass ein LEMS vorliegen muss. AK gegen VGCC bestimmen wir mittels eines RIA.
Anti-SOX1: Anti-SOX1, auch Anti-Glia-nukleäre AK (AGNA) genannt, richten sich gegen ein Protein in den Zellkernen der Bergmann-Glia in der Purkinje-Zelllschicht des Kleinhirns. Bei Patienten mit idiopathischen LEMS sind diese AK nicht zu finden, bei paraneoplastischem LEMS bei 2/3 der Patienten. Wir bieten die Bestimmung der SOX1-AK in unserer Analyse Anti-ZNS, AK gegen onkoneuronale AK an. Im positiven Fall kontrollieren wir das Resultat mittels indirekter Immunfluoreszenz.
Onkoneuronale Antikörper finden sich bei paraneoplastischen neurologischen Syndromen (PNS). Man geht davon aus, dass es im Rahmen einer anti-tumoralen Immunreaktion zur Bildung dieser Antikörper kommt. Die Autoantikörper richten sich dabei aber nicht nur gegen Tumorgewebe, sondern auch gegen Strukturen des Nervensystem. Neurologischen Symptome treten daher zwar unmittelbar im Zusammenhang mit dem Tumorleiden auf, sind jedoch nicht direkt durch den Tumor oder seine Metastasen verursacht. Die Symptome sind sehr vielfältig, daher sollte ein paraneoplastisches Syndrom frühzeitig in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Besonders häufig präsentieren sich die Patienten mit Zeichen einer limbische Enzephalitis oder einer Kleinhirndegeneration. Die Suche nach onkoneuronalen Antikörpern ist zudem von besonderer klinischer Bedeutung, da die neurologischen Symptome der Entdeckung des auslösenden Tumors in der Regel Monate bis Jahre vorausgehen. Ausserdem gibt es typische Assoziationen gewisser Autoantikörper mit bestimmten Tumoren und neurologischen Symptomen. Die Diagnostik kann hier also einen entscheidenden Beitrag zur Früherkennung von Krebserkrankungen leisten.
Antikörper
Paraneoplastisches Syndrom
Assoziierte Tumore
Sensible und/oder autonome Neuropathie
Kleinhirndegeneration (Ataxie)
Encephalomyelitis
Limbische Encephalitis
kleinzelliges Bronchialkarzinom, grosszelliges Bronchialkarzinom, extrapulmonale kleinzellige Karzinome, u.a.
Hirnstamm Syndrom (inkl. Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom)
Kleinhirndegeneration
Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, Medulläres Schilddrüsenkarzinom, u.a.
paraneoplastische Kleinhirndegeneration
Limbische Encephalitis
Hirnstamm Syndrom
Kleinhirndegeneration
Testikuläre Tumore (oft junge Patienten)
Stiff-Person-Syndrom
Limbische Encephalitis
Sowohl paraneoplastisch als auch nicht paraneoplastisch vorkommend
Mammakarzinom, (Kleinzelliges Bronchialkarzinom)
Kleinhirndegeneration (Ataxie)
Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Endometriumkarzinom, u.a.
Lambert Eaton Myasthenia Gravis
Kleinzelliges Bronchialkarzinom
Anti-CV2
Sensible und sensomotorische Neuropathie
Encephalomyelitis
Kleinhirndegeneration
Limbische Encephalitits
Autonome Neuropathie
Chorea
Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Thymom
Anti-ZIC4
Zerebelläre Degeneration
Kleinzelliges Bronchialkarzinom
adaptiert von: Wandinger KP, MTA Dialog 4, 2008
In unserem Diagnostiklabor verwenden wir zur Detektion dieser Autoantikörper einerseits einen Immunodot-Assay, anderseits die indirekte Immunfluoreszenz. Für letztere werden die Patientenseren mit Präparaten von Kleinhirnschnitten inkubiert. Befinden sich im Patientenserum Antikörper, welche an dieses Präparat binden, werden sie durch anschliessende Inkubation mit fluoreszierenden Antikörpern für die Analyse mit dem Fluoreszenzmikroskop sichtbar gemacht. Bei Patienten, die aufgrund einer rheumatologischen Erkrankung anti-nukleäre Autoantikörper (ANA) haben, können diese ebenfalls eine positive Fluoreszenz der Zellkerne auf Cerebellum-Präparaten zeigen – in diesen Fällen ist die indirekte Immunfluoreszenz auf Cerebellum-Substrat nicht beurteilbar.