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L’association de plusieurs composants actifs utilisés en prévention cardiovasculaire, dans un seul comprimé (polypill), fut proposée il y a une décennie pour diminuer de 80% l’incidence d’événements cardiovasculaires au sein d’une population. Cette polypill pourrait être commercialisée avant 2013 aux Etats-Unis. Bien qu’encore controversée, elle constituerait une réponse au constat dramatique également observé en Suisse : l’adhérence aux traitements de prévention secondaire est clairement insuffisante et les événements cardiovasculaires restent au premier rang des causes de mortalité. Cet article vise à résumer les résultats issus d’études d’intervention qui ont tenté de valider ce concept, ainsi que les principaux enjeux qui doivent être évalués sur le plan médical avant de considérer une éventuelle approche similaire en Suisse.
Brevetée en 2000 par Wald et Law, la notion de polypill (PP) se définissait alors comme un concept théorique visant à diminuer l’incidence d’événements cardiovasculaires (CV) de 80% au sein d’une population.1 Les auteurs proposaient à cette fin d’administrer à une population âgée de plus de 55 ans, et indépendamment des facteurs de risque CV (FRCV), un comprimé constitué de plusieurs composants actifs à faible dose (bêtabloquant, inhibiteur de l’enzyme de conversion, diurétique, statine, aspirine et acide folique). Ils pouvaient ainsi théoriquement cumuler l’effet pharmacologique attendu de chaque composant, assurer la large diffusion d’un traitement combiné en une seule prise et faciliter l’adhérence.
Les résultats encourageants des premières études devraient permettre de commercialiser aux Etats-Unis et avant 2013, la PP indienne Polycap de l’étude TIPS (tableau 1),2 bien que ces résultats ne soient pas tous aussi favorables que ceux anticipés dans la modélisation de Wald et Law.
En Suisse, l’adhérence aux traitements de prévention secondaire est clairement insuffisante (tableau 2) et les événements CV restent au premier rang des causes de mortalité. La PP pourrait théoriquement constituer une réponse partielle à ce déficit d’adhérence thérapeutique. Plusieurs questions (tableau 3) sont en ce sens abordées dans cet article sur un plan exploratoire.
Dans les pays à faible PIB, le rapport coût-efficacité de la PP est démontré pour les individus à risque CV élevé.3,4 Moins prévalents dans les pays à PIB élevé, les événements CV constituent toujours la première cause de mortalité. En 2009 en Suisse, 36% des causes de mortalité sont d’origine CV, soit 22 228 décès.5 Une modélisation hollandaise juge la PP coût-efficace en prévention primaire pour les individus à risque CV élevé.6 Elle démontre que la composition la plus favorable comprend une double dose de statine, mais pas d’aspirine. Une modélisation américaine évalue également positivement la PP.7
Alors que ces deux modélisations récentes semblent indiquer également un rapport coût-efficacité positif dans des pays à PIB élevé, il est nécessaire d’attendre les résultats d’études multicentriques et prospectives comme UMPIRE8 pour le confirmer.
Alors que la médecine personnalisée, potentiellement soutenue par des profils génétiques individuels, met en œuvre toujours plus de moyens de prédiction individuelle du risque CV (anomalies électrocardiographiques, score de calcification coronarienne, mesure de l’intima media carotidienne, etc.), la PP représente à l’inverse une approche populationnelle et impersonnelle. Malgré tout, elle pourrait être considérée comme le premier échelon médicamenteux de la prévention CV primaire. En cas de symptômes CV ou d’effets secondaires, elle cède alors logiquement sa place à l’approche individuelle. Paradoxalement, la préparation d’une PP unique pour la prévention secondaire semble difficile à concevoir en raison de la nécessité d’individualiser un tel traitement et devrait se décliner en différents dosages.
Une approche populationnelle a peut-être sa place en prévention primaire dans un pays à haut PIB, mais semble plus difficilement applicable en prévention secondaire, car le traitement doit être individualisé.
La PP conduit à médicaliser la population. Considérant qu’une partie importante de la population ne s’astreint pas à l’évaluation personnelle d’un risque CV, et puisque la prédiction du risque CV en fonction de l’âge uniquement semble proche d’être aussi efficace que l’analyse complète des FRCV selon une modélisation,9 la PP simplifierait le dépistage au maximum. Grâce au seul critère de l’âge, elle permettrait de traiter préventivement une grande partie de la population à risque CV faible à moyen qui, au vu du nombre, constitue le réservoir le plus important des patients avec événement CV. Le suivi régulier et exigeant de valeurs anormales ne serait plus nécessaire.
Or, selon les détracteurs de la PP, l’individu asymptomatique a besoin d’avoir une perception du risque mesurée par les FRCV pour adhérer à un traitement préventif. Une méta-analyse10 semble leur donner raison en démontrant que l’information du risque CV aux patients, si elle est régulièrement répétée, est un outil qui favorise l’adhérence et par conséquent la diminution du risque CV. Il reste à établir que l’information n’est pas faussement rassurante lorsque le risque CV est bas.
L’administration d’une PP en fonction de l’âge uniquement médicalise une population asymptomatique avec le risque de réduire la perception du risque et des mesures de prévention usuelles.
La prise de la PP peut être faussement interprétée comme la réponse unique au risque CV. Elle pourrait en effet s’inscrire en faux par rapport aux stratégies de prévention populationnelle telles qu’elles existent en Suisse pour l’exercice ou contre le tabac, en confortant le patient dans un comportement alimentaire ou toxicologique à risque. Or, une étude récente montre par exemple que la prise de statines améliore les habitudes alimentaires, et non l’inverse.11 Là encore, la qualité de l’information est primordiale : la PP doit en effet être vue comme une ceinture de sécurité qui, seule, ne prévient pas les accidents, mais en diminue l’ampleur !12 L’individu «chauffard», habituellement peu enclin à abandonner ses mauvaises habitudes, y serait incité dès l’âge de 55 ans par la prise quotidienne de la PP, laquelle fonctionnerait ainsi à l’instar de la petite sonnerie qui rappelle dans la voiture l’absence de ceinture attachée. Cet individu pourrait ainsi adhérer à une meilleure hygiène de vie, mû par l’impact psychologique que représenterait pour lui la nécessité de prendre la PP selon son âge. A noter que prises seules, les mesures d’hygiène de vie sont chères et ont des impacts limités sur les événements CV.13
Or, même si la PP peut fonctionner comme une ceinture de sécurité, sa promotion ne doit en aucun cas prétériter celle des mesures d’hygiène de vie. Elle entre avec ces stratégies dans un rapport non pas de concurrence, mais de complémentarité.
Les bêtabloquants (BB) sont d’utilisation controversée en prévention primaire en raison du faible effet antihypertenseur, du risque faible d’induire une altération de l’homéostasie du glucose et d’un effet protecteur limité pour la survenue d’AVC en comparaison avec les anticalciques. En outre, ils peuvent être mal tolérés par les patients durant l’effort physique. Ils restent cependant indispensables en prévention secondaire.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion pourraient éventuellement être remplacés par des antagonistes du récepteur à l’angiotensine en raison des plus faibles effets secondaires (par exemple : toux).
Les diurétiques tels que le chlortalidone (préféré à l’hydrochlorothiazide) ou l’indapamide sont évoqués en raison des effets moins délétères sur l’homéostasie du glucose, des lipides et de la kaliémie.
Les statines ont un coût-efficacité en prévention secondaire bien établi. En prévention primaire, les éventuels effets secondaires, tels que la myopathie et le risque très modéré pro-diabétogène reconnu récemment, maintiennent le débat ouvert.14
L’aspirine semble moins indiquée en prévention primaire des événements CV, car le rapport risque-bénéfice est incertain en raison des hémorragies digestives occasionnées.15 Ce rapport pourrait changer en fonction du développement d’une forme enrobée susceptible de causer moins d’hémorragies digestives. L’aspirine conserve son indication formelle en prévention secondaire des maladies CV et pourrait devenir incontournable dans la prévention des maladies oncologiques.16
L’acide folique n’est plus d’actualité pour la prévention CV.17
D’autres composants pourraient théoriquement être inclus dans la PP comme les anticalciques (amlodipine dans la nouvelle formulation de la PP de Wald), la vitamine D (étudiée dans l’étude TIPS-3)18 et la mélatonine. Le concept d’une PP de deuxième génération est émergeant. Elle ciblerait une population vieillissante pour prévenir plusieurs maladies en associant la metformine (prévention du diabète et de certains cancers), l’aspirine (prévention de certains cancers et de leurs métastases), les vitamines B6, B9, B12 (prévention de maladies neurodégénératives et vasculaires)19 et la vitamine D (prévention de maladies CV et de l’ostéoporose fracturaire).
La composition de la PP n’est pas unique et définitive. Plusieurs PP sont proposées, qu’elles soient CV, métaboliques, anticancers ou neuroprotectrices. Une remise en question constante et de nombreuses études sont nécessaires.
Les effets secondaires constituent l’une des grandes limitations à l’éventuelle prescription d’une PP en prévention primaire de part leur fréquence d’apparition chez les personnes asymptomatiques (tableau 4). Bien que parfois très élevée dans l’absolu, cette fréquence est moins alarmante lorsqu’elle est comparée au placebo. Elle peut même être davantage relativisée encore, puisque la plupart des effets secondaires apparaissent dès les premières semaines (hypotension, myalgies, vertiges, etc.) et sont réversibles à l’arrêt de la PP. Il pourrait être difficile de savoir quel composant est responsable de quel effet secondaire. Ainsi, un seul effet secondaire peut amener le patient à refuser l’ensemble des composants. Les prochaines études nous fourniront de précieuses informations.
Alors que l’apparition d’effets secondaires est indéniable, ils sont pour la plupart bénins, connus et réversibles à l’arrêt de la PP.
Le libre accès à la PP, principalement en pharmacie, permettrait de toucher la partie de la population de plus de 55 ans qui fréquente peu un médecin traitant. Dans ce cas, le rôle du pharmacien est fondamental : après un entretien, celui-ci exclut d’éventuelles contre-indications, fait des recommandations d’hygiène de vie et préconise à chaque patient un contrôle chez un médecin en cas d’effets secondaires. L’intérêt d’un libre accès est séduisant en raison de l’abaissement des coûts de la santé induit par l’absence de consultation médicale et la rationalisation du suivi. Cet argument se trouverait encore renforcé si la PP devait ne pas être soumise à une franchise annuelle, voire si elle était gratuite dans le cadre d’une approche populationnelle. Cette approche pourrait soulager les médecins de premier recours, dont la pénurie est actuellement notoire. Toutefois, il s’agit d’une stratégie potentiellement dangereuse, si elle s’accompagne de messages faussement rassurants élaborés hors du cadre médical.
Le libre accès à la PP permettrait de traiter préventivement les individus sans suivi médical, de diminuer le coût d’un tel traitement et possiblement d’en favoriser l’adhérence. Il place le pharmacien dans une position clé. Ceci pourrait toutefois représenter une opportunité manquée d’assurer un précieux suivi, personnalisé, par le médecin de premier recours.
L’approche individuelle (par la mesure des FRCV et de l’estimation du risque CV) actuelle est encore insuffisante dans la prévention primaire des événements CV. L’adhérence thérapeutique en prévention secondaire est également insatisfaisante. Dans les deux situations, une approche populationnelle par la prise d’une PP de première génération, de composition différente selon le degré d’intervention (primaire ou secondaire), pourrait être un instrument complémentaire et prometteur dans la lutte contre l’épidémie d’événements CV. Il subsiste de nombreuses questions non résolues avant son adoption qui doit s’accompagner d’une solide information relative à l’hygiène de vie, et d’outils spécifiques pour optimiser l’adhérence.