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L'omalizumab est un anti-IgE monoclonal qui s'adresse à un sous-groupe de patients souffrant d'un asthme allergique sévère et mal contrôlé. L'omalizumab, disponible en Suisse depuis novembre 2006, est remboursé pour les patients de plus de douze ans, avec atopie confirmée et taux d'IgE totales compris entre 30 et 700 UI/ml, à condition que la prescription soit effectuée par un allergologue ou un pneumologue. Cette catégorie d'asthmatiques sévères nécessite le plus d'attention médicale et entraîne la majorité des coûts liés à l'asthme. De nombreuses études multicentriques ont démontré que dans l'asthme allergique persistant et symptomatique, un traitement d'omalizumab d'au moins six mois permet de diminuer les exacerbations. Cette revue reprend le rationnel, les indications et les modalités pratiques de l'utilisation des anti-IgE.
L'asthme est une des maladies chroniques les plus fréquentes en Suisse, dont la prévalence n'a cessé d'augmenter depuis 40 ans et qui touche aujourd'hui 6,9% de la population adulte.1 Un traitement bien conduit diminue les exacerbations asthmatiques et la mortalité suite à une crise d'asthme. Les recommandations internationales GINA (Global initiative for asthma) et BTS (British guidelines on management of asthma) ainsi que les recommandations locales (Recommandations suisses romandes sur la prise en charge de l'asthme de l'adulte) sont destinées au médecin de premier recours.2-4 Ces recommandations cliniques visent à obtenir le meilleur résultat possible sur le plan des symptômes, de la fonction pulmonaire et du recours au traitement de sauvetage. Les standards de traitement sont malheureusement loin d'être atteints dans la plupart des pays occidentaux ainsi qu'en Suisse.5 De plus, malgré l'application d'un traitement selon les règles de l'art, un patient asthmatique sur vingt souffre d'une forme sévère, contrôlée de façon inadéquate par des corticostéroïdes en inhalation et des b2-agonistes à longue durée d'action (LABA). Ces asthmes sévères, réfractaires au traitement, nécessitent habituellement un traitement intermittent ou continu avec des corticostéroïdes per os, au prix d'effets secondaires liés aux stéroïdes systémiques. Ces patients sont à haut risque d'exacerbation sévère, voire de mort et pourtant, mis à part quelques traitements immunosuppresseurs, peu d'options thérapeutiques sont à disposition. Les médicaments d'épargne cortisonique tels que le méthotrexate, la ciclosporine, les sels d'or sont peu fréquemment utilisés en raison de leurs effets secondaires potentiels et doivent être institués dans des centres spécialisés.6 Ces malades qui souffrent d'asthme sévère et résistant au traitement, représentent la catégorie d'asthmatiques qui nécessite le plus d'attention médicale et qui entraîne la majorité des coûts liés à l'asthme.7
Les anticorps IgE jouent un rôle central dans l'allergie et l'asthme. L'année 2005 a vu la publication d'une grande étude multicentrique qui a démontré un effet probant d'un anti-IgE, nommé omalizumab, sur l'exacerbation de l'asthme sévère.8 C'est dans ce contexte que Swissmedic a autorisé la mise sur le marché suisse de l'omalizumab (Xolair) en novembre 2006. Le remboursement de l'omalizumab est également accepté, depuis décembre 2006, pour les patients qui souffrent d'un asthme allergique, persistant et sévère.
Cette revue discutera du rationnel, des indications et des modalités pratiques de l'utilisation des anti-IgE, dont la prescription reste, à ce stade, réservée aux allergologues et pneumologues.
L'omalizumab (Xolair) est un anticorps monoclonal, anti-IgE d'origine murine, dit humanisé car il ne reste que 5,4% de séquences d'acides aminés de souris au niveau de sa partie variable (figure 1). Cet anticorps monoclonal fixe les IgE libres, permettant ainsi une réduction de leur concentration sérique de près de 90% après seulement 24 heures. La fixation de l'omalizumab sur l'IgE se situe au niveau de la troisième région constante de la chaîne lourde (partie Ce3) (figure 2), empêchant ainsi la liaison entre l'IgE et son récepteur à haute affinité (FceRI), situé sur les cellules effectrices telles que les mastocytes, éosinophiles ou basophiles. L'omalizumab est limité dans sa capacité à fixer les IgE libres et perd son efficacité en cas de concentrations d'IgE sériques trop élevées. L'action de l'omalizumab ne se limite pas à une inhibition pure et simple des IgE libres, il permet également de réduire le nombre de récepteurs d'IgE (FceRI) à la surface des cellules effectrices.
De nombreuses études cliniques ont été réalisées ces dix dernières années. Le premier essai randomisé contrôlé a été publié en 1999 dans le New England Journal of Medicine. Il étudiait des patients présentant un asthme modéré à sévère traité par anti-IgE administrés par voie intraveineuse. La seule différence statistiquement significative entre le groupe traité par omalizumab et placebo concernait une réduction de 50% des besoins de corticoïdes inhalés.10
Entre 2001 à 2005 sont parues six grandes études cliniques à dessein assez semblable, portant chacune sur des groupes de 250 à 550 patients environ, toutes multicentriques, randomisées, contrôlées, contre placebo, à double insu et sponsorisées par Novartis. Les critères d'inclusion comprenaient des sujets avec asthme persistant malgré une prise quotidienne et prolongée de corticostéroïdes inhalés (CSI), généralement associée à des LABA et la présence d'un test cutané positif pour au moins un pneumo-allergène perannuel. Les résultats de ces six études sont assez concordants. On retrouve comme critère de jugement (endpoint) primaire, les exacerbations asthmatiques, définies comme une hospitalisation ou consultation en urgence entraînant la prescription de corticostéroïdes systémiques ou l'augmentation des CSI. Les autres endpoints retrouvés sont la possibilité de diminuer ou non les CSI après les quatre premiers mois de traitement par omalizumab, le monitorage du peak flow matinal et les index de qualité de vie.
Les deux premières études publiées en 2001, identiques dans leur dessein, portaient chacune sur plus de 500 patients âgés de 12 à 75 ans, qui prenaient régulièrement un équivalent de 500-1000 mg de béclométhasone par jour.11,12 Elles ont démontré que le nombre d'exacerbations diminuait d'environ 40% dans le groupe qui avait reçu de l'omalizumab. Après quatre mois de traitement, les auteurs sont parvenus à diminuer les CSI de manière plus fréquente dans le groupe traité et ceci de manière significative. Sur le plan des paramètres fonctionnels, on a assisté dans le groupe traité à une amélioration statistiquement significative du débit expiratoire de pointe (DEP) matinal et du volume expiratoire maximum en une seconde (VEMS) sans pour autant qu'elle soit pertinente du point de vue clinique. Par contre, les index de qualité de vie tel que le Asthma quality of life questionnaire, ont objectivé une amélioration significative dans pratiquement tous les domaines explorés par le questionnaire.
Le troisième essai randomisé contrôlé, de dessein presque semblable aux deux précédentes études, a été publié en 2004 par un groupe anglais.13 Il portait sur des patients asthmatiques nécessitant un traitement d'au moins 1000 mg de fluticasone inhalés par jour. Les auteurs ont démontré qu'il était plus facile de réduire les CSI inhalés dans le groupe traité. En revanche, la différence n'a pas atteint de seuil de significativité statistique pour ce qui est du sevrage complet des CSI dans la minorité de patients où cela a été possible (15 à 20%). De même, la différence pour ce qui était du nombre d'exacerbations ne montrait ici qu'une tendance favorable, mais non significative, pour le groupe omalizumab.
La quatrième étude, toujours de conception semblable aux précédentes portait sur des enfants âgés de six à douze ans et a également été publiée en 2004.14 Dans cette étude, un critère de jugement consistait à réduire les CSI entre le cinquième et le septième mois de traitement par omalizumab. Les auteurs sont effectivement parvenus à réduire davantage les CSI dans le groupe traité par omalizumab et ont noté moins d'exacerbations dans le groupe traité lors de la phase de diminution des CSI.
Une cinquième étude,8 la plus récente, publiée sous l'acronyme «INNOVATE», portait sur 419 sujets âgés de 12 à 75 ans, qui souffraient d'un asthme difficile à contrôler. Ces asthmatiques restaient symptomatiques malgré un traitement prolongé de CSI (béclométhasone 1000 mg ou équivalent), associé aux LABA. Une bonne partie d'entre eux (22%) prenait aussi des corticoïdes par voie générale (maximum 20 mg/j de prednisone) et éventuellement des antileucotriènes. Les auteurs ont démontré une diminution significative du nombre d'exacerbations sévères et de consultations/admissions en urgence. Le number needed to treat (NNT) pour éviter une exacerbation sévère sur un an est de 2,2. Les scores de symptômes étaient meilleurs dans le groupe traité, ainsi que les index de qualité de vie. En revanche, on ne parle pas de réduction des CSI ni des corticoïdes par voie systémique dans cette étude.
Un sixième essai randomisé contrôlé,15 publié sous l'acronyme «SOLAR», s'est attaché à démontrer l'effet du traitement par anti-IgE sur la rhinite allergique persistante concomitante à l'asthme. Ici, 405 patients âgés de 12 à 74 ans ont été évalués pendant six mois de traitement par omalizumab ou placebo, au moyen du Asthma quality of life questionnaire pour l'asthme, mais aussi à l'aide de deux scores spécifiquement axés sur les symptômes de rhinite chronique. Les auteurs ont démontré une amélioration cliniquement pertinente et significative des scores aussi bien pour l'asthme que pour la rhinite, après vingt semaines de traitement.
En résumé, ces études ont démontré que dans l'asthme allergique sévère et symptomatique, un traitement d'omalizumab d'au moins six mois permet de diminuer les exacerbations. A cela s'ajoute une diminution des besoins en CSI et une amélioration des index de qualité de vie chez une partie de ces patients. En revanche, l'amélioration de paramètres tels que le débit expiratoire de pointe et le VEMS reste très modeste.
En Suisse, l'omalizumab s'adresse à une sous-population d'asthmatiques persistants sévères, âgés de plus de douze ans qui sont insuffisamment contrôlés en dépit d'un traitement médicamenteux basé sur des CSI à forte dose et des LABA. L'anamnèse doit mettre en évidence la persistance de symptômes diurnes ou de réveils nocturnes fréquents et les exacerbations doivent être sévères, multiples et documentées.
Une altération de la fonction pulmonaire (VEMS l 80% de la valeur théorique) doit être objectivée. L'étiologie allergique doit être prouvée par des tests cutanés ou des CAP/RAST pour des aéroallergènes perannuels tels que : acariens, poussières de maison, phanères d'animaux, moisissures,...). Les éventuels effets indésirables d'une corticothérapie systémique (par exemple le diabète insulino-dépendant) et la diminution de la qualité de vie sont des arguments additionnels en faveur de l'utilisation des anti-IgE.
Une fois l'indication posée, le patient doit encore pouvoir bénéficier du traitement conformément au schéma posologique fournit par le fabricant (tableau 1). Ce schéma repose sur le taux sérique d'IgE totales qui doit être compris entre 30 et 700 UI/ml et sur le poids corporel qui doit se situer entre 30 et 150 kg. Sur la base de ces tableaux, les doses s'injectent toutes les deux ou quatre semaines par voie sous-cutanée. Au-delà de 700 UI/ml, ou de 150 kg, les quantités d'anticorps à injecter deviennent prohibitives pour une application réaliste. Le traitement de Xolair s'administre en thérapie d'appoint (add-on therapy) et non à la place des traitements conventionnels initiés avant anti-IgE thérapie.
Bousquet et coll.16 ont cherché à établir les facteurs prédictifs d'une amélioration clinique lors de traitement par omalizumab. Ils ont colligé les résultats des deux premières études randomisées, contrôlées par placebo qui portent sur 1061 patients.11,12 Les sujets, les plus susceptibles de s'améliorer sous traitement, sont ceux qui ont une anamnèse de consultation ou d'admission en urgence au cours de l'année précédente et qui prennent M 800 mg de béclométhasone inhalés par jour (ou équivalent) et qui ont un VEMS m 65% du prédit. Ceux qui cumulent ces trois facteurs ont environ quatre fois plus de chance que les autres de profiter du traitement d'omalizumab, il s'agit donc des asthmatiques les plus sévères.16 A signaler que la magnitude du taux d'IgE totales n'est pas un facteur prédictif de réponse au traitement.
L'efficacité du traitement doit être jugée au minimum après quatre à six mois, durée extrapolée des six études multicentriques. Le suivi doit être au minimum mensuel et se baser, en plus de la catamnèse, sur des paramètres objectifs tel que le questionnaire de contrôle de l'asthme,17 une spirométrie de base avec VEMS, le débit expiratoire de pointe et, si disponible, une mesure de l'oxyde nitrique exhalé. Ce suivi rigoureux permettra d'évaluer avec précision si le patient est un répondeur après les quatre ou six mois de traitement initial. L'enjeu est important autant pour le patient que pour des considérations de coût de la santé.
Un exemple de réponse favorable, après quatre mois de traitement et un début de sevrage des stéroïdes systémiques, dès le sixième mois postomalizumab, sont illustrés dans le tableau 2.
Les flacons de Xolair 150 mg sont la seule concentration disponible en Suisse. Ils doivent être entreposés au frais (2-8°C). La préparation consiste à dissoudre un flacon lyophilisé de 150 mg avec 1,4 ml d'eau stérile pour préparations injectables. Il faut ensuite agiter le flacon toutes les cinq minutes et attendre quinze à vingt minutes avant de prélever 1,2 ml (pour 150 mg) en veillant à expulser les bulles d'air. Enfin, on peut administrer 1 à 2,5 flacons, en injection sous-cutanée, selon la posologie proposée.
La fréquence des effets secondaires est, dans la plupart des études, presque similaire entre le groupe traité et le groupe placebo. Le problème le plus fréquent étant la douleur au site d'injection qui apparaît habituellement dans la première heure après l'injection chez 5% des patients vs 1% sous placebo. Fait important, on n'a pas relevé l'apparition d'anticorps anti-omalizumab chez les patients traités et l'on avait jusqu'à présent reporté qu'un très faible taux d'anaphylaxie de 0,1%, soit une réaction sur 1000 injections. Cependant, la FDA a émis un communiqué le 21 février 2007, attestant que le risque de développement d'une réaction anaphylactique est plus important que ce qui avait été évalué. Ces réactions se produisent habituellement dans les deux heures qui suivent l'administration sous-cutanée. Toutefois, des nouveaux cas rapportés concernent des patients qui ont pu réagir de deux à 24 heures après l'administration du Xolair. La réaction anaphylactique peut survenir pour n'importe quelle dose et même si le patient n'en a pas eu lors de la première injection. Il convient donc de garder les patients en surveillance jusqu'à deux heures après l'injection et les malades doivent être informés des signes à rechercher en faveur d'une anaphylaxie.
Dans les études contrôlées, une différence non significative du nombre de néoplasies sous omalizumab a été observée. Après analyse, ces néoplasies ne peuvent pas être attribuées au traitement d'omalizumab.18 Il n'existe pas non plus d'argument convaincant, pour attribuer une induction de thrombopénie par l'omalizumab chez l'être humain.18 L'innocuité et l'efficacité de l'omalizumab n'ont pas été établies durant la grossesse. Ce médicament, classé dans la catégorie B, ne doit par conséquent pas être prescrit à la femme enceinte, sauf en cas de nécessité incontournable.
En cas de réponse favorable, la durée de la prescription est difficile à préciser en l'absence de recul au-delà de dix-huit mois. Une réévaluation de la situation après une année doit pour l'instant se baser sur le bon sens et le rapport coût/bénéfice supposé pour chaque patient individuel.
La question du prix du médicament est un facteur limitant indéniable. Le prix du flacon de Xolair 150 mg est vendu au prix ex factori de CHF 585.20 et au prix patient de CHF 705.30. Par conséquent, le prix facturé au patient, en Suisse, oscillera de CHF 8463.60 à CHF 33 854.40 par année, en fonction de la posologie choisie.
Selon une étude publiée en 2004, le traitement par omalizumab n'aurait un coût/bénéfice acceptable que pour les asthmatiques sévères qui sont hospitalisés plus de cinq fois par an ou au moins vingt jours par année.19 Ce type d'analyse n'a pas encore été fait spécifiquement pour la Suisse.
L'omalizumab est un anti-IgE récemment disponible sur le marché suisse. Son indication est reconnue dans les cas d'asthmes allergiques sévères mal contrôlés, malgré un traitement de CSI à hautes doses, de LABA et en association éventuelle à une corticothérapie orale au long cours ou intermittente. Le remboursement est conditionné par le fait qu'il soit administré par un spécialiste en allergologie ou pneumologie. L'action de l'omalizumab, en traitement d'appoint, permet chez les patients répondeurs, de diminuer les exacerbations ainsi que les besoins en CSI et en corticostéroïdes systémiques.