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Pharmakologische Adipositastherapie heute und morgen
Die Adipositas hat sich in den letzten Dekaden zu einer ernst zu nehmenden Erkrankung pandemischen Ausmasses entwickelt, wobei sich allein in Europa die Anzahl adipöser Menschen in den vergangenen 50 Jahren verfünffacht hat. In den USA haben mittlerweile 70 % der Erwachsenen einen BMI ≥ 25 kg/m2, und 40 % aller Erwachsenen sind adipös. In der Schweiz sind 42 % der Bevölkerung übergewichtig bzw. adipös, der Prozentsatz an adipösen Personen (BMI ≥ 30 kg/m2) liegt bei 11 %. Besorgniserregend ist der Umstand, dass bereits 15 % der Kinder und Jugendlichen in der Schweiz übergewichtig oder adipös sind.
Komorbiditäten und Mortalität im Zusammenhang mit Adipositas
Neben einer Fülle an gravierenden Sekundärkomplikationen, wie Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie, Dyslipidämie, obstruktivem Schlafapnoesyndrom, verschiedenen Ausprägungen der Fettleber, aber auch Depressionen und Tumoren, trägt die Adipositas damit massgeblich zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität bei: Ein BMI von 40 kg/m2 bedeutet eine durchschnittliche Reduktion der Lebenserwartung um bis zu 14 Jahre. Mit einer Gewichtsabnahme zwischen 5 und 15 % können jedoch bereits signifikante Verbesserungen hinsichtlich kardiovaskulärer Risikofaktoren wie auch harter Endpunkte wie Myokardinfarkt und Schlaganfall erzielt werden.
Ätiologie der Adipositas und Mechanismen der Appetitregulation
Die Ursachen der Adipositas, welche als chronische Erkrankung angesehen werden muss, sind multifaktoriell. Ein wichtiger Aspekt ist sicherlich unser mehrheitlich genetisch determiniertes Appetit- und Stoffwechselsystem, welches seit weniger als hundert Jahren erstmals mit einem konstanten kalorischen Überfluss konfrontiert ist. Die Appetitregulation selbst ist hochkomplex und durch eine Vielzahl an peripheren und zentralnervösen Stoffwechselvorgängen reguliert.
Zahlreiche vornehmlich gastrointestinalen Hormone, wie Ghrelin, Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) oder Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), aber auch das aus den Adipozyten stammende Leptin, üben über spezifische Rezeptoren im «Appetitzentrum», dem Nucleus arcuatus des Hypothalamus, ihre appetitmodulierenden Wirkungen aus. Dort beeinflussen sie die Synthese und Sekretion verschiedener Neuropeptide, welche wiederum direkte appetitsteigernde (orexigene) oder -hemmende (anorexigene) Eigenschaften haben (vgl. Abb. 1). Im Zusammenspiel mit verschiedenen Appetitmechanismen aus dem Bereich des mesolimbischen «Belohnungszentrums» (hedonistisches Essen) sowie über die Jahre erlernten Essgewohnheiten wird somit die Nahrungsaufnahme gesteuert.
Da jeder signifikante Gewichtsverlust vom eigenen Organismus als «kalorische Notlage» interpretiert wird, versucht dieser, das ursprüngliche Gewicht durch vermehrte Nahrungsaufnahme und Senkung des Energieumsatzes wiederzuerlangen. Die daraus resultierenden Gewichtsschwankungen mit Ab- und darauf folgenden Zunahmen werden umgangssprachlich recht treffend als «Jo-Jo-Effekt» beschrieben.
Therapieziele, Therapieoptionen und «Diabesity»
Eine therapeutische Option muss daher nicht nur zu einer relevanten Gewichtsabnahme führen, sondern auch das Halten des reduzierten Gewichts ermöglichen. Jede Behandlung sollte immer Lebensstil-modifizierende Massnahmen inklusive Steigerung des Energieumsatzes (Bewegung und Sport) sowie einer konstanten Reduktion der täglichen Kalorienaufnahme (Ernährungsumstellung) beinhalten. Damit ist allerdings lediglich eine anhaltende Gewichtsreduktion von 5 bis maximal 10 % möglich. Mit den mittlerweile gut etablierten bariatrischen Operationen sind hingegen initiale Gewichtsreduktionen von bis zu 40 % und langfristig von knapp 30 % erreichbar. Die günstigen Effekte hinsichtlich Sekundärkomplikationen und Mortalitätsreduktion sind mittlerweile ebenfalls gut belegt. Seit wenigen Jahren gewinnen auch Adipositas-spezifische Medikamente zunehmende Bedeutung und dürften die therapeutische Lücke zwischen strikter Lebensstilmodifikation und einer bariatrischen Operation in Zukunft schliessen.
Die meisten der bisher zugelassenen oder in Zulassung befindlichen Substanzen sind als äusserst potente Antidiabetika bereits seit Längerem im Einsatz beziehungsweise waren ab Erstzulassung und vor Ausweitung des therapeutischen Horizonts primär als solche vorgesehen. Obschon der pharmakodynamische Effekt unterschiedlich ist, gehören praktisch alle diese Substanzen zur Gruppe der Inkretinanaloga, wobei Inkretine («Darmhormone»; engl. «gut hormones») ihre Wirkung auf Appetit und Körperfett vornehmlich in Regionen des Hypothalamus und der Hirnstammregion entfalten. Aufgrund ihrer klinisch äusserst wertvollen ausgeprägten antihyperglykämen Wirkung, eines gut bekannten und relativ milden Nebenwirkungsprofils sowie der kardiovaskulär protektiven Wirkung werden diese Präparate in der Diabetologie bereits seit geraumer Zeit breit eingesetzt und sind in diesem Fachbereich gut bekannt. In diesem Zusammenhang sei anzumerken, dass Adipositas und Typ-2-Diabetes eng miteinander verzahnt sind: Knapp die Hälfte aller Diabeteserkrankungen basiert ätiologisch auf einer vorbestehenden Adipositas und 90 % aller Menschen mit Typ-2-Diabetes sind übergewichtig oder adipös. Der im Amerikanischen häufig verwendete Terminus «Diabesity» wird diesem Sachverhalt damit mehr als gerecht.
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die in der Schweiz bereits zugelassenen Therapeutika und solche, deren Zulassung und Markteinführung in nächster Zeit erwartet werden. Die Inhaltsstoffe sind für die Indikationen (Diabetes mellitus Typ 2 bzw. Übergewicht/Adipositas) unter verschiedenen Markennamen zugelassen. Dies gilt es zu beachten, da Präparate mit der Indikation «Übergewicht/Adipositas» nur durch Fachärzt:innen FMH Endokrinologie/Diabetologie oder durch ausgewählte Ärzt:innen mit Erfahrung in der Behandlung von Adipositas verordnet werden können.
Mono-Agonisten
GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA)
Das native GLP-1 gehört zur Hormonklasse der sogenannten Inkretine. Es wird im Dünn- und Dickdarm synthetisiert und wirkt über seine Rezeptoren am endokrinen Pankreas, wo es zu einer Steigerung der mahlzeitenabhängigen Insulinfreisetzung und Hemmung der Glukagonsekretion führt und die Darmpassage verzögert. Im hypothalamischen Appetitzentrum induziert GLP-1 eine Abschwächung der orexigenen Signalkaskade und vermindert Appetit und Nahrungsaufnahme. Mit einem der ersten synthetisch hergestellten GLP-1-RA – Liraglutid 3,0 mg (Saxenda®) – werden Patient:innen mit Adipositas oder ausgeprägtem Übergewicht und zusätzlich vorhandenen Sekundärkomplikationen bereits seit mehreren Jahren erfolgreich behandelt. In der Zulassungsstudie konnte eine Gewichtsreduktion von knapp 10 % erzielt werden, wobei in die Kalkulation auch sogenannte Non-Responder, also Patient:innen ohne Gewichtsverlust, miteinbezogen wurden (30 %). Super-Responder mit Gewichtsabnahmen von > 15 % machten in diesem Studienkollektiv immerhin 15 % aus. Deutlich grössere Gewichtsreduktionen von > 20 % werden in Einzelfällen auch in unserer Klinik beobachtet. Sie stellen jedoch eine Ausnahme dar.
Das Nebenwirkungspotenzial dieses in der Diabetologie und mittlerweile auch der Adipositastherapie gut bekannten Wirkstoffes ist gering und beinhaltet vornehmlich gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Völlegefühl, welche insbesondere während der Phase der Aufdosierung auftreten. Das initial vermutete gehäufte Auftreten von Pankreatitiden, Strumen, Schilddrüsenkarzinomen oder Neoplasien, insbesondere Pankreaskarzinomen, konnte weder in der Zulassungsstudie noch in den darauffolgenden Studien beobachtet werden. Das etwas vermehrte Auftreten einer Cholelithiasis ist wahrscheinlich nicht nur substanzspezifisch, da dieses Phänomen bei praktisch allen Methoden, die zu einer effektiven und raschen Gewichtsreduktion führen, zu beobachten ist. Allerdings werden auch substanzspezifische Veränderungen diskutiert, wie eine GLP-1-induzierte Veränderung der Gallenblasenperistaltik.
Seit Aufnahme in die Spezialitätenliste und Kostenübernahme durch die reguläre Krankenkasse ist die Therapie für praktisch alle Personen, welche die Vergütungskriterien erfüllen, in der Schweiz krankenkassenpflichtig erhältlich und darf von ausgewiesenen Fachärzt:innen der Endokrinologie/Diabetologie oder ärztlichen Fachpersonen mit Erfahrung in der Behandlung der Adipositas verschrieben werden. Voraussetzung für eine Kostenerstattung sind ein BMI ≥ 28 kg/m2 und das Vorliegen von Sekundärkomplikationen (arterielle Hypertonie oder Dyslipidämie oder Prädiabetes/Diabetes mellitus Typ 2) bzw. ein BMI ≥ 35 kg/m2 ohne Sekundärkomplikationen. Für die Folgekostengutsprachen müssen in den ersten 10 Monaten definierte Gewichtsreduktionen erzielt werden, damit die Therapie auch für den momentan auf drei Jahre beschränkten Zeitraum erstattet wird.
Bereits von der Swissmedic zugelassen und nun auch in der Schweiz kurz vor der Markteinführung ist das lediglich einmal wöchentlich zu applizierende Semaglutid 2,4 mg (Wegovy®). Dieser ebenfalls in der Diabetologie bereits gut bekannte Wirkstoff (Semaglutid 1,0 m = Ozempic®) führt in der spezifischen Dosis von 2,4 mg wöchentlich zu einer Gewichtsreduktion von durchschnittlich 15 % bei Patient:innen ohne Diabetes und von 7 % bei solchen mit Diabetes. Bei einem Drittel der Studienproband:innen konnte sogar eine Gewichtsreduktion von 20 % erzielt werden. Das Nebenwirkungspotenzial ist jenem von Saxenda® sehr ähnlich. Die Modalitäten bezüglich Verordnungsmodus und Kassenzulässigkeit sind Bestandteil der aktuellen Verhandlungen. Ein Blick in die USA, wo Wegovy® bereits eingesetzt wird, zeigt jedoch, dass Saxenda® von diesem neuen Adipositasmedikament abgelöst werden wird. Im Allgemeinen ist anzumerken, dass die Gewichtsreduktion durch GLP-1-RA bei Populationen mit Übergewicht und ohne Diabetes mellitus Typ 2 ausgeprägter ist als bei Personen mit Diabetes. Die Gründe dafür sind nicht klar. Die unter diesen Therapien erzielte signifikante Reduktion verschiedener kardiovaskulärer Risikofaktoren, inklusive HbA1c-Senkung von bis zu 2 % bei Patient:innen mit «Diabesity», ist holistisch gesehen relevant und wird der Vollständigkeit halber erwähnt.
Duale Agonisten
Agonisten für GLP-1- und GIP-Rezeptoren
In Anbetracht der mittlerweile gut untersuchten mehrspurigen endokrinen und neuronalen Appetitregulation, welche aus der Peripherie in das zentralnervöse Nervensystem führt, war es eine Frage der Zeit, bis auch sogenannte Mehrfach-Agonisten entdeckt wurden. Die aktuell spannendste Klasse solcher Multirezeptoragonisten stellen die vor 10 Jahren erstbeschriebenen sogenannten Twinkretine oder GLP-1/GIP-R-Co-Agonisten dar.
Der prominenteste Vertreter der Twinkretine ist Tirzepatid, eine Kombination aus GIP-RA und GLP-1-RA im Verhältnis 5 : 1. Wie die GLP-1-RA ist auch Tirzepatid zugelassen und unter dem Namen Mounjaro® bereits als Antidiabetikum im klinischen Einsatz. Im Vordergrund stehen bei diesem Patientenkollektiv mit Typ-2-Diabetes eine HbA1c-Senkung von knapp 2,5 % sowie eine Gewichtsreduktion von durchschnittlich 13 %. In der Zulassungsstudie für Adipositas zeigen sich jedoch in Bezug auf das Gewicht etwas eindrücklichere Daten mit Abnahmen von durchschnittlich 22 %, was diese Therapie bezüglich der Wirksamkeit in den Bereich der bariatrischen Operationen führt. Das Nebenwirkungspotenzial von Tirzepatid ist mit demjenigen der GLP-1-RA vergleichbar und wird von gastrointestinalen Beschwerden dominiert. Der Vergleich der Zulassungsstudien legt zwar eine etwas bessere Verträglichkeit nahe, jedoch können die einzelnen Studienpopulationen nicht direkt miteinander verglichen werden und es bleibt spekulativ, ob die im Vergleich möglicherweise bessere Verträglichkeit durch den Anteil an GIP erklärt werden kann.
GLP-1-RA in Kombination mit synthetischem Amylin oder Glucagon-RA
Von der Zulassung und Markteinführung noch etwas entfernt befinden sich weitere duale Agonisten. Erwähnt sei an dieser Stelle die Kombination aus dem bereits gut bekannten GLP-1-RA Semaglutid mit Cagrilinitid, einem synthetisch hergestellten pankreatogenen Amylin, welches neben einer insulinverstärkenden Wirkung auch sättigende Eigenschaften hat. Cotadutid, ein dualer Agonist aus einem GLP-1- und einem Glukagon-RA, ist ein weiterer Vertreter solcher endokrinen Zweifachsubstanzen, die bereits 2009 entdeckt wurden. Die bisherigen Studienprofile unterscheiden sich von denjenigen der erwähnten bereits zugelassenen Substanzen und sind teilweise deutlich kürzer angelegt. Gewichtsabnahmen zwischen 15 und 20 % scheinen allerdings realistisch, auch wenn der Studienfokus bei Cotadutid mehrheitlich auf die nichtalkoholische Fettleber und NASH zielt.
Tripelagonisten und Melanocortin-4-RA
RA für GLP-1, GIP und Glucagon
Die Entwicklung noch potenterer Adipositasmedikamente steht nicht still. Mit der Kombination aus GLP-1-, GIP- und Glukagon-RA werden gleich drei gewichtsreduktiv wirksame Hormonklassen miteinander kombiniert. Die im Mausmodell erzielten Gewichtsreduktionen von 30 % und mehr könnten auch in Patientenkollektiven mit Adipositas erreicht werden: Erste Studien mit adipösen Diabetiker:innen zeigen nach weniger als 3 Monaten eine durchschnittliche Gewichtsabnahme von bereits 10 kg. Dies entspricht dem Effekt von Saxenda®, welcher in der damaligen Studie allerdings erst nach knapp 12 Monaten erreicht wurde. In einer soeben erschienenen Phase-II-Studie mit Retratutide, einem Tripelagonisten für GLP-1, GIP und Glucagon zeigte sich nach 48 Wochen eine Gewichtsreduktion von 24 %, wobei das Gewicht auch gegen Studienende weiter abnahm und eine zusätzliche Reduktion im Falle einer Therapiefortsetzung denkbar scheint.
Setmelanotid (Imcivree®)
Das Vorliegen einer monogenetisch verursachten Adipositas (Mutation in einem einzelnen Gen) sollte bei schweren Adipositasformen und insbesondere frühkindlich aufgetretener Adipositas in Betracht gezogen werden. Bei bis zu 7 % dieser Patient:innen liegt eine monogenetische Ursache zugrunde. Eine der häufigsten Mutationen betrifft den Melanocortin-4-Rezeptor, der eine zentrale Rolle im hypothalamischen Appetitregelkreis spielt. Mit Setmelanotid (Imcivree®) wurde von den amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörden FDA und EMA mittlerweile ein Melanocortin-4-RA zugelassen, mit dem bei Betroffenen eine signifikante Reduktion von Hyperphagie und Gewicht erzielt werden kann.
Zusammenfassung und Ausblick
Insgesamt scheint sich insbesondere für adipöse Patient:innen mit BMI-Werten zwischen 30 und 40 kg/m2 ein neues Therapiefenster geöffnet zu haben. Es ist durchaus vorstellbar, dass die Kombination verschiedener Rezeptoragonisten oder eine sequenzielle Therapie mit Wechseln der einzelnen Substanzen in dieser Population den therapeutischen Standard darstellen werden. Da Adipositas spiegelbildlich zu Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie oder Osteoporose als chronische Krankheit verstanden werden muss, resultiert daraus wahrscheinlich eine lebenslange Therapienotwendigkeit. Im Gegensatz zu den bariatrischen Operationen ist die pharmakologische Therapie jedoch reversibel und kann bei Bedarf abgesetzt beziehungsweise gewechselt werden. Der Fokus dieser Therapien sollte nicht nur gewichtsorientiert sein, sondern auch die verschiedenen Sekundärkomplikationen, Komorbiditäten und letztendlich die adipositasspezifische Gesamtmortalität miteinbeziehen. Insbesondere bezüglich Mortalität sind valide Studiendaten noch ausstehend. In Anbetracht harter Endpunktdaten, wie sie für die GLP-1-RA bei Menschen mit Diabetes bereits publiziert wurden, ist davon auszugehen, dass diese Daten mittel- und langfristig auch bei Kollektiven mit Adipositas generiert werden können. In einer kürzlich publizierten Pressemitteilung von NovoNordisk werden die ersten Ergebnisse der SELECT-Studie mit signifikanter MACE-Reduktion bei adipösen Patienten unter 2,4 mg Semaglutide kommuniziert. Relevant für die Grundversorgung ist die Tatsache, dass aktuell Lieferschwierigkeiten für Semaglutid 1,0 mg (Ozempic®) bestehen und eine beträchtliche Anzahl von Diabetespatient:innen, welche mit diesem Präparat behandelt werden, zumindest temporär auf andere Substanzen umgestellt werden müssen. Ein Grund hierfür dürfte eine massive Zunahme der Verwendung von Semaglutid im Lifestylebereich sein. Die Bewerbung dieses Trends in den sozialen Medien durch prominente Personen wie Elon Musk hat diese Entwicklung sicherlich nicht gebremst.
Hinweis: Dieser Artikel ist im Magazin Leading Opinions Innere Medizin 5-6 / 2023 erschienen.