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Sybodies neutralisieren SARS-CoV-2 Varianten
Ziel des Projekts war es, neue Antikörper zu entwickeln, die zahlreiche Bindungsstellen enthalten und SARS-CoV-2 blockieren. Die geringe Grösse der Antikörper kann zu einem besseren Eindringen in das Gewebe, einer besseren Funktion der viralen Resistenzmechanismen und zu neuen Medikamenten führen.
Hintergrund
Da zu Beginn des Projekts weder ein Impfstoff noch eine Therapie zur Verfügung standen, war die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden dringlich. Der Eintritt von SARS-CoV-2 in die Zelle wird durch das in der Virushülle verankerte Spike-Protein (S) gesteuert. Das S-Protein bindet an einen Rezeptor der Zielzelle und injiziert genetisches Material des Virus in die Zelle. Dieses S-Protein ist ein wichtiges Ziel für die Antikörperproduktion des Immunsystems.
Ziel
Unser Projekt konzentrierte sich auf die Entwicklung einer neuen Generation von neutralisierenden Antikörpern, die den Eintritt des Virus in die Zelle blockieren. Die in diesem Projekt erzeugten Antikörper sollen mehrere Mini-Domänen enthalten, die aus Antikörpern von Lamas stammen. Diese Antikörper sind miteinander verschmolzen und zielen gleichzeitig auf mehrere, funktionelle Regionen des S-Proteins ab.
Resultate
Wir identifizierten ein synthetisches Nanokörper-Paar (Sb#15 und Sb#68), das gleichzeitig an die SARS-CoV-2-Spike-RBD binden und effizient pseudo-typisierte sowie lebende Viren durch Interferenz mit der ACE2-Interaktion neutralisieren kann. Die Kryo-EM bestätigt, dass Sb#15 und Sb#68 an zwei räumlich getrennte Epitope binden, was das rationale Design von bispezifischen und tri-bispezifischen Fusionskonstrukten beeinflusst, die eine bis zu 100- bzw. 1.000-fache Steigerung der Neutralisierungskraft aufweisen. Das Kryo-EM des Sybody-Spike-Komplexes zeigt ausserdem eine neuartige, nach oben gerichtete RBD-Konformation. Während in Gegenwart einzelner Bindemittel schnell resistente Viren entstehen, werden in Gegenwart des bispezifischen Sykörpers keine Escape-Varianten beobachtet. Die multivalenten bispezifischen Konstrukte erhöhen die Neutralisierungskraft gegen die weltweit zirkulierenden besorgniserregenden SARS-CoV-2-Varianten. Unsere Studie veranschaulicht die Leistungsfähigkeit multivalenter und biparatopischer Nanokörper-Fusionen für die potenzielle Entwicklung therapeutischer Strategien, die das Auftreten neuer SARS-CoV-2-Escape-Mutanten eindämmen.
Beitrag zur Bewältigung der aktuellen Pandemie
Multidomänen-Antikörper weisen aufgrund mehrerer Faktoren eine unvergleichliche therapeutische Wirksamkeit auf: eine den herkömmlichen Antikörpern überlegene Wirkung aufgrund ihrer mehrfachen Verankerungspunkte am S-Protein, eine Verringerung des Risikos resistenter Viren, die Möglichkeit der Entwicklung eines Medikaments zum Inhalieren, und einen technologischen Ansatz zur Herstellung neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV-2 sowie potenziell auch andere Coronaviren.
Originaltitel
Neutralizing multivalent antibodies against coronaviruses