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Kurz nach der Geburt erkrankte das Baby schwer, aus scheinbar unerfindlichen Gründen. Nach vier Monaten starb es. Erst nach seinem Tod wurde die Ursache entdeckt: Der Knabe litt an einer seltenen, genetisch bedingten Stoffwechselstörung: Seine Zellen konnten kein Vitamin B12 aufnehmen. Auf diese Diagnose stiessen die Ärzte mithilfe der sogenannten Genom-Sequenzierung, einer innovativen Technologie, bei der die gesamte vererbbare Information (DNA) bestimmt wird.
Als die Mutter des verstorbenen Knaben wieder ein Kind bekam, wurde dieses innerhalb einer Woche nach der Geburt genetisch getestet. Es hatte den Gendefekt ebenfalls. Mit wöchentlichen Vitamin B12-Injektionen konnte das jüngere Baby jedoch behandelt und das Fortschreiten der Krankheit gestoppt werden.
Über 10'000 seltene Krankheiten
Die Fallstudie stammt aus dem «100'000 Genomes Project on Rare Diseases» in England. Dieses weltweit einzigartige Projekt wurde 2013 gestartet, um seltene Krankheiten rascher und präziser diagnostizieren zu können, und zwar eben mit Genom-Sequenzierung. Etwa 10'000 Krankheiten weltweit gelten als selten, täglich kommen neue dazu.
Viele Erkrankungen sind noch unbekannt
In der Schweiz wird die Zahl von Betroffenen einer seltenen Erkrankung auf 580'000 geschätzt. Eine Erkrankung gilt als selten, wenn weniger als 1 Person von 2'000 in der Bevölkerung davon betroffen ist. «Das kann deutlich weniger sein», sagt die Humangenetikerin Isabel Filges vom Unispital Basel: «Oft ist es eine Person von 10'000, eine Person von 100'000 oder sogar eine Person von einer Million.»
Im Einzelnen sind es als oft sehr wenige. Aber alle gemeinsam machen sie etwa 6 Prozent aller Krankheiten aus. Vermutlich sei ihr Anteil noch höher, so Isabel Filges, «weil man viele seltene Erkrankungen noch gar nicht kennt». Zurzeit sind weltweit rund 10'000 seltene Erkrankungen beschrieben.
Die meisten von ihnen sind genetisch bedingt – aber nur wenig erforscht. Das wollen «Genomics England» und die britische Gesundheitsbehörde NHS nun ändern: mit der Sequenzierung von 100'000 Genomen von Patientinnen und Patienten, die an seltenen Krankheiten leiden.
Anderen Tests weitaus überlegen
Nun haben die Projektverantwortlichen im «New England Journal of Medicine» erste Auswertungen veröffentlicht, aufgrund der Daten von 4'660 Probanden aus 2'183 Familien. Ziel der Pilotstudie war es herauszufinden, ob die Genom-Sequenzierung gegenüber herkömmlichen Gentests überlegen ist.
Und tatsächlich: «Die Genom-Sequenzierung verhalf 25 Prozent der Studienteilnehmenden erstmals zu einer Diagnose», freute sich Rich Scott, Chefarzt von Genomics England, an der virtuellen Pressekonferenz. Und: «Von diesen neuen Diagnosen wurden 14 Prozent in Regionen des Genoms gefunden, die andere genetische Tests nicht aufgedeckt hätten.»
«Good News für Familien»
Die Fachleute reagierten rundum begeistert – die Ergebnisse seien für Patientinnen und ihre Familien zweifellos «Good News». Isabel Filges ist ärztliche Leiterin der Medizinischen Genetik am Universitätsspital Basel und zudem in der Kosek engagiert, der Koordinationsstelle seltener Krankheiten in der Schweiz.
Anlaufstellen für Betroffene
In der Schweiz bestehen neun Zentren für seltene Erkrankungen, an die Patientinnen und Patienten mit unklarer Diagnose sich wenden können. Vernetzt sind diese Zentren über die Kosek – die Nationale Koordinationsstelle Seltene Krankheiten. Auch die Patientenorganisation ProRaris ist in der Kosek vertreten.
Auch sie ist beeindruckt: «Dieses Projekt hat sehr gut gezeigt, dass die Genom-Sequenzierung die Technologie der Zukunft ist, um die Zahl der Diagnosen bei Patienten mit seltenen Erkrankungen zu erhöhen», so Isabel Filges. Dadurch könne es gelingen, Betroffene sehr viel gezielter zu betreuen und im besten Fall zu therapieren.
Vereint in einem einzigen Verfahren
Etwa 1'000 Dollar kostet diese All-in-One-Untersuchung. Allerdings: Die Sequenzierung allein liefert noch keine Diagnose. Erst müssen die Genomik-Fachleute durch den Vergleich mit einem gesunden «Referenzgenom» die Abweichungen finden. Dabei müssen sie unterscheiden zwischen solchen Abweichungen, die einfach Variationen sind, und anderen, die krank machen. Diese umfangreiche Analyse wird heute mit bioinformatischen Methoden unterstützt.
Je besser die Infos, desto höher die Diagnoserate
Der bei weitem aufwändigste Teil jedoch sei es, die Ergebnisse klinisch zu interpretieren, das heisst: mit den Symptomen der Patientinnen und Patienten zu verknüpfen, sagt Isabel Filges. «Je besser die Informationen zum Krankheitsbild der Patienten sind, und je besser man das genetische Ergebnis damit koppeln kann, desto höher ist auch die Diagnoserate.»
Noch keine Routine-Untersuchung
An Schweizer Spitälern wird die Genom-Sequenzierung noch nicht als diagnostische Routine-Untersuchung durchgeführt. «Aber wir und andere Zentren sind dabei, dies zu etablieren», sagt Isabel Filges vom Universitätsspital Basel.
Heutiger Goldstandard ist die Sequenzierung des sogenannten Exoms. Das ist jener Teil des Erbguts, welcher die «codierenden Gene» enthält, als jene DNA-Abschnitte, die den Code für ein Protein enthalten.
«Über diese Technologie kann man auch schon einen hohen Anteil an Patienten mit seltenen Erkrankungen diagnostizieren», sagt Isabel Filges. Die Genom-Sequenzierung jedoch könne mehr: «Sie entdeckt Varianten, die wir im Exom nicht sehen, und sie fasst die verschiedenen anderen genetischen Untersuchungen, die wir heute nacheinander machen müssen, in einem einzigen Verfahren zusammen.»
Wie aufwändig dieser Interpretationsprozess ist, verdeutlichen einem die zeitlichen Dimensionen des 100'000-Genome-Projekts: Seit dem Start des ehrgeizigen Vorhabens im Jahr 2013 bis zu den ersten Auswertungen sind über acht Jahre vergangen.
Überzeugende Ergebnisse
Die Ergebnisse sind dafür umso überzeugender: Den Forschenden gelang es, genetische Ursachen aus einem breiten Spektrum seltener Erkrankungen ausfindig machen, von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Hormon- und Wachstumsstörungen über Nieren- oder Harntrakt-Erkrankungen bis zu Erkrankungen des Bewegungsapparats.
Die meisten Diagnosen – prozentual wie auch in absoluten Zahlen – fanden die Studienautoren bei Stoffwechselstörungen, Augenerkrankungen und neurologischen Störungen. «Dank dieser Fortschritte konnten wir das Leben vieler Betroffenen verbessern oder sogar retten», sagt Rich Scott von Genomics England.
Vorsicht bei Heilungsversprechen
Was aber, wenn man eine Krankheit nicht heilen kann? Was nützt dann eine Diagnose? «Es stimmt, dass wir bei seltenen Krankheiten in vielen Fällen keine heilende Therapie anbieten können», so Rich Scott an der Pressekonferenz. «Aber wenigstens kennen wir mit der Diagnose die zugrunde liegende Biologie einer Krankheit, und dies erlaubt uns – mit der Zeit –, Behandlungen zu entwickeln.»
Die Basler Humangenetikerin Isabel Filgen stützt diese Sicht: «Eine Diagnose kann die Krankheitsbeschwerden, die einen Patienten plagen, in einen Zusammenhang bringen – und dadurch eine Perspektive oder eine Orientierung schaffen.»
Massgeschneiderte Behandlung möglich
Viele dieser Patienten hätten jahrelange Odysseen hinter sich, mit zahllosen Arztkonsultationen, Eingriffen und Untersuchungen, ohne dass jemand ihr Krankheitsbild hätte erklären können.
Sobald man aber eine Diagnose hat, können die Betroffenen viel massgeschneiderter betreut werden, etwa mit unterstützenden Therapien oder Medikamenten.
Nicht zuletzt betrifft eine Diagnose auch ganze Familien, denn oft werden genetische Krankheiten vererbt. «Wenn man die Ursache kennt, kann man andere Familienangehörige untersuchen und ihnen möglicherweise sehr früh Vorsorgeuntersuchungen oder Therapien anbieten», sagt Isabel Filges.
Oder Familienmitglieder werden entlastet. So geschehen in einer anderen Fallstudie des 100’000-Genome-Projekts: Bei einem zehnjährigen Mädchen, das in sieben Jahren mehr als 300-mal hospitalisiert gewesen war, fanden die Ärzte dank Genom-Sequenzierung die genetische Ursache für die rätselhaften Krankheitsbeschwerden. Genetische Tests bei den Geschwistern ergaben, dass diese nicht gefährdet waren. Dank einer Knochenmarktransplantation wurde das Mädchen geheilt.