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La majorité des cancers mammaires est hormono-dépendante, avec 70–75% exprimant les récepteurs des œstrogènes (ER) et/ou de la progestérone (PR). La cible principale de l’endocrinothérapie est l’ER. Ce traitement est donc utilisé comme pilier majeur tant pour le traitement adjuvant que pour les situations métastatiques, avec une meilleure tolérance et moins de toxicité que la chimiothérapie.1 La majorité des patientes traitées pour un cancer du sein avancé va développer une résistance secondaire ou «acquise» au traitement endocrinien qui se traduira par une progression de leur maladie. Dans ces situations, un changement de thérapie s’impose avec soit un autre type de traitement hormonal ou avec de la chimiothérapie, avec des taux de réponse limités et variables.
La résistance secondaire endocrinienne se développe suite à une série de changements adaptatifs complexes de la part des cellules tumorales. Un mécanisme est la surexpression du proto-oncogène HER2, présente dans environ 15% des cancers du sein, qui favorise la prolifération des cellules cancéreuses. Un autre mécanisme étudié est l’hyperactivation de la voie phospho-inositide-3-kinase (PI3K)/protéine kinase B (AKT)/mamalian target of rapamycin (mTOR),2 voie de signalisation critique pour la prolifération cellulaire.
Nous allons décrire, dans cet article, un des mécanismes cliniquement significatifs de la résistance à l’endocrinothérapie, en mettant l’accent sur la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR et les études cliniques effectuées sur ce sujet. Nous allons également parler des inhibiteurs de la mTOR et leur usage clinique dans le cancer du sein.
Deux types de résistance sont décrits : la résistance primaire ou «de novo» et la résistance secondaire ou acquise. Le consensus de l’ABC2 (Advanced Breast Cancer second international consensus conference) utilise des paramètres temporels pour définir plus précisément la résistance à la thérapie endocrinienne.3 Il a défini la résistance primaire comme une récidive durant les deux premières années d’un traitement antihormonal adjuvant ou comme une progression au cours des six premiers mois du traitement antihormonal dans un cadre métastatique. Une récidive survenant au-delà des deux premières années et jusqu’à douze mois après l’arrêt d’un traitement adjuvant, ou une progression arrivant au-delà de six mois de traitement dans un cadre métastatique, est définie comme résistance secondaire.
La résistance à l’endocrinothérapie, qu’elle soit primaire ou secondaire, est probablement expliquée par les mêmes mécanismes, l’activation des voies de signalisation intracellulaires critiques pour la survie cellulaire étant le plus important, parmi d’autres.
La voie PI3K/AKT/mTOR est une voie de signalisation intracellulaire, impliquée dans la régulation de la croissance, de la prolifération et de la survie cellulaire ainsi que dans l’angiogenèse ; elle constitue un centre d’intérêt important dans l’oncogenèse (figure 1). En effet, la plupart des protéines la constituant sont issues de gènes suppresseurs de tumeurs ou de proto-oncogènes, dont la mutation peut favoriser le développement d’un processus tumoral.
Parmi ces protéines se trouve la mTOR, enzyme intracellulaire avec une activité sérine-thréonine kinase, cible des rapalogues (analogues de la rapamycine). La rapamycine, ou sirolimus, est un antibiotique initialement étudié pour ses propriétés antifongiques. Des propriétés antiprolifératives et pro-apoptotiques sur les cellules tumorales ont été mises en évidence secondairement : cette découverte a été à l’origine du développement des rapalogues tels que le temsirolimus, l’évérolimus et le déforolimus.4
La protéine mTOR est active sous la forme de deux complexes : mTORC1 et mTORC2. Les rapalogues agissent sur le complexe mTORC1, en empêchant sa formation et exerçant ainsi une action antiproliférative (arrêt du cycle cellulaire) et pro-apoptotique. Une activité anti-angiogénique a également été décrite.
Deux mécanismes d’hyperactivation de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR ont été décrits. Le premier est la présence de mutations activatrices à différents niveaux de la cascade de signalisation, favorisant la prolifération tumorale. Dans le cancer du sein, ce type de mutation activatrice est retrouvé dans environ 30% des cancers hormono-sensibles. Le second est lié à un phénomène de «cross-talk» entre la voie PI3K/AKT/mTOR et l’ER, qui permet l’hyperactivation du récepteur indépendamment du ligand, due à la phosphorylation du résidu SER167 de l’ER par la protéine S6K1 (figure 2 A et B).2
Plusieurs essais cliniques ont étudié l’association d’un traitement antihormonal à un traitement par inhibition de la voie PI3K/AKT/mTOR, chez des patientes ménopausées avec un cancer du sein avancé ou métastatique, hormonodépendant, HER2 négatif.
L’étude TAMRAD (tamoxifène et RAD001 (évérolimus)) a été une des premières à démontrer que la combinaison d’une endocrinothérapie et d’un inhibiteur de la mTOR restituait la sensibilité clinique à l’hormonothérapie.5 Cette étude de phase II, effectuée sur des patientes ayant progressé après un traitement par un inhibiteur de l’aromatase (IA), randomisées pour recevoir du tamoxifène 20 mg/jour et de l’évérolimus 10 mg/jour, ou du tamoxifène seul. L’objectif primaire était le taux de bénéfices cliniques (Clinical Benefit Rate, CBR) à six mois, défini comme une réponse complète, partielle ou une maladie stable. Les patientes recevant le traitement combiné ont eu une augmentation du CBR de 61 vs 42% (p = 0,045) avec un temps jusqu’à la progression tumorale doublé, passant de 4,5 à 8,6 mois mais sans effet sur la survie globale. A noter que dans le sous-groupe des patientes avec une résistance secondaire aux IA, le bénéfice clinique était plus important que chez les patientes avec une résistance primaire ou «de novo».
Dans l’étude Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2 (BOLERO-2), un essai clinique de phase III,3 724 patientes ayant progressé sous un IA non stéroïdien (létrozole ou anastrozole) ont été randomisées pour recevoir de l’exémestane (IA stéroïdien) 25 mg/jour et de l’évérolimus 10 mg/jour versus exémestane et placebo. L’objectif primaire était atteint, démontrant une survie sans progression significativement prolongée de 2,8 à 6,9 mois (p l 0,001) avec le traitement combiné. La survie globale médiane était de 31 mois dans le bras expérimental comparés à 26,6 mois dans le bras contrôle, la différence de 4,4 mois étant statistiquement non significative (p = 0,14). Cependant, ce résultat de survie globale est le plus long, démontré dans une étude de ce type.
L’étude de phase III HORIZON6 ciblait des patientes en première ligne métastatiques n’ayant pas reçu auparavant de traitement avec un IA. Celles-ci ont reçu du létrozole 2,5 mg/jour et du temsirolimus 30 mg/jour versus létrozole 2,5 mg/jour et placebo. La survie sans progression ainsi que la survie globale étaient comparables dans les deux groupes, avec davantage de toxicité dans le bras expérimental.
Nous avons donc deux études positives (TAMRAD et BOLERO-2) qui ont démontré un bénéfice dans l’association d’un inhibiteur de la mTOR et de l’endocrinothérapie, et une étude négative, HORIZON, qui n’a pas pu démontrer un tel profit. Les études TAMRAD et BOLERO-2 présentent des similarités au niveau des caractéristiques de la population des patientes, avec un cancer du sein avancé en deuxième ligne, présentant une résistance secondaire aux IA, l’inhibiteur de la mTOR utilisé (évérolimus) et le profil de toxicité, qui était semblable. Par contre, l’hormonothérapie dans ces deux études était différente. Cependant, les résultats en termes de bénéfice étaient les mêmes, ce qui soutient l’utilisation de l’évérolimus avec une hormono-thérapie par tamoxifène ou avec un IA.
L’étude HORIZON, par contre, n’a pas pu démontrer le bénéfice recherché. Les différences principales sont la population analysée et l’inhibiteur de la mTOR utilisé. HORIZON était une étude en première ligne de traitement métastatique et seules des patientes n’ayant jamais reçu d’IA ont été incluses. L’autre différence importante est l’utilisation du temsirolimus, qui possède des propriétés pharmacocinétiques différentes de l’évérolimus. Par ailleurs, il a été suggéré que la dose de temsirolimus utilisée n’était pas adéquate.
L’évérolimus (Afinitor) est un analogue de la rapamycine qui s’administre par voie orale à la dose habituelle de 10 mg/jour. Depuis 2013, l’évérolimus est reconnu pour le traitement du cancer du sein hormonodépendant avancé HER2 négatif, chez les femmes ménopausées, en association avec l’exémestane et après échec d’un traitement par un IA non stéroïdien (létrozole ou anastrozole). L’autorisation a été accordée sur la base des données de l’étude BOLERO-2.
Le traitement d’évérolimus associé à l’endocrinothérapie est accompagné d’une augmentation significative d’effets indésirables. Dans l’étude BOLERO-2, davantage de patientes dans le groupe exémestane/évérolimus ont arrêté leur traitement précocement (19% vs 4%) en raison des effets secondaires. Les effets indésirables les plus fréquents étaient : stomatite (56%), rash (36%), fatigue (33%), diarrhées (30%), inappétence (29%) et nausées (27%). Les effets indésirables de grades 3/4 les plus fréquents étaient : stomatite, anémie, dyspnée, hyperglycémie, fatigue et pneumopathie.3 Dans la pratique clinique, une surveillance prudente des patientes sous exémestane/évérolimus est recommandée en raison de certains effets indésirables importants et potentiellement dangereux. Un résumé des effets secondaires les plus fréquents et les plus redoutés suit ci-dessous.
La pneumopathie non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris de l’évérolimus. Le mécanisme exact n’est pas clair, mais des données suggèrent une pneumonie à médiation immunitaire.7 Dans BOLERO-2, 12% des patientes traitées par évérolimus ont présenté des signes compatibles avec une pneumopathie non infectieuse (3% grade 3, 0% grade 4), correspondant à des taux rapportés dans d’autres études. L’incidence des anomalies radiologiques asymptomatiques est plus élevée.8 Cliniquement, on note typiquement une toux sèche et une dyspnée, associées à une hypoxémie. Des symptômes systémiques (fièvre, fatigue) ont également été rapportés.8 L’apparition d’une telle symptomatologie est variable ; dans BOLERO-2, la moitié des événements (grade 2) est apparue dans les six mois après l’introduction du traitement. Radiologiquement, on trouve des zones en verre dépoli, des consolidations focales ou encore des épanchements pleuraux. Une étiologie infectieuse, néoplasique ou autre cause non médicamenteuse doit être exclue par des investigations complémentaires. Des recommandations thérapeutiques selon le grade de l’atteinte pulmonaire sont résumées dans le tableau 1.7
La stomatite est l’une des toxicités les plus fréquentes motivant une réduction de la dose. Dans BOLERO-2, l’incidence dans le groupe évérolimus était de 56% (8% grade 3, 0% grade 4). La stomatite liée à l’évérolimus semble être dose-dépendante et survient normalement lors de la première semaine de traitement avec une incidence décroissante lors des cycles ultérieurs.9
Un traitement topique (par exemple, à base de corticostéroïdes) est recommandé. Par contre, des bains de bouche à base d’alcool, de peroxyde, d’iode et de thym doivent être évités, car ils peuvent aggraver l’atteinte.4 Une bonne hygiène buccale, un traitement préventif d’éventuels foyers infectieux (par exemple, maladie parodontale et granulomes), ainsi que la recherche d’une infection virale ou fongique sont également conseillés. Au vu des interactions possibles avec l’évérolimus, il s’agit d’être prudent avec les antifongiques systémiques.4
L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives et peut favoriser la survenue d’infections systémiques, y compris opportunistes potentiellement sévères, voire fatales.4 Il faut également redouter des réactivations d’anciennes infections. Des patientes avec des foyers fongiques doivent donc être traitées adéquatement avant de débuter un traitement par évérolimus. En cas de suspicion d’infection fongique systémique, l’évérolimus doit être interrompu. De même, pour des patientes connues pour une hépatite B, un monitoring de la virémie VHB est recommandé et un traitement doit être discuté.4
L’hyperglycémie est un effet de classe des inhibiteurs de la mTOR. La transcription de l’ARNm du transporteur de glucose GLUT1 est réduite par les inhibiteurs de la mTOR, résultant dans l’échec de l’insuline de stimuler le captage intracellulaire du glucose.7 Dans BOLERO-2, 13% des patientes traitées par évérolimus ont présenté une hyperglycémie (4% grade 3, l 1% grade 4).
L’hypercholestérolémie et l’hypertriglycéridémie sont également fréquentes dans le traitement par évérolimus.4 Un bon contrôle des anomalies métaboliques avant le début du traitement est important. Des glycémies à jeun et un bilan lipidique périodiques durant le traitement par évérolimus, de même qu’un suivi strict du profil glycémique des patientes diabétiques et une adaptation de leur traitement sont recommandés. Un arrêt transitoire (grade 3) avec reprise à une dose diminuée après récupération (m grade 1), voire un arrêt définitif (grade 4), est rarement nécessaire.
Un rash cutané est fréquemment décrit sous évérolimus (36% des patientes dans BOLERO-2, 1% grade 3), normalement défini par une dermatite acnéiforme avec des papules/ pustules. La distribution est souvent inhabituelle dans des zones non atteintes par l’acné classique (membres supérieurs, tronc, nuque). Des traitements locaux (corticoïdes, peroxyde de benzoyle et antibiotiques), antibiotiques systémiques et éventuellement une adaptation de la dose d’évérolimus (grade 3) sont recommandés. Des patientes avec une atteinte cutanée extensive ou persistante devront être adressées au dermatologue.
L’activation de la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est l’un des mécanismes les plus importants dans la résistance à l’endocrinothérapie. Son inhibition joue donc un rôle-clé pour améliorer la réponse au traitement. Les différentes études cliniques discutées dans cet article ont pu démontrer que la combinaison «endocrinothérapie et inhibiteur de la mTOR» est une option thérapeutique à considérer lors de la progression sous thérapie hormonale d’un cancer du sein hormonosensible, que l’évérolimus est le médicament de choix et que la décision de débuter un tel traitement doit être prise en considérant le profil de toxicité lié à la double thérapie.
> Le mécanisme de résistance à l’endocrinothérapie est lié à l’hyperactivation de la voie de signalisation cellulaire PI3K/AKT/mTOR
> L’évérolimus, associé à l’exémestane, est une option thérapeutique valable dans le cancer du sein avancé hormono-dépendant, HER2 négatif chez la femme ménopausée en progression après traitement par un inhibiteur de l’aromatase (IA) non stéroïdien
> L’évérolimus possède des propriétés immunosuppressives, il s’agit donc d’être attentif à la survenue des infections opportunistes et des réactivations d’anciennes infections
> Toute apparition de symptômes pulmonaires sous évérolimus doit être redoutée et investiguée