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Il s'agit d'un homme de 51 ans, Pakistanais né au Burundi, travaillant pour des organisations internationales depuis de nombreuses années en Afrique. Il consulte le Service des urgences de l'Hôpital universitaire de Genève le 25 septembre 2002 au retour d'une mission en Guinée-Conakry en raison d'un état fébrile mesuré jusqu'à 40° C, d'une baisse de l'état général, de diarrhées, de vomissements et de douleurs abdominales.
Dans ses antécédents on ne retient que des crises de paludisme, une bilharziose et une amibiase intestinale, entre 1996 et 1998. En mars 2002, il avait également présenté un état fébrile prolongé avec perte de poids. Les symptômes s'étaient amendés après traitement par des quinolones.
L'examen clinique effectué à l'admission met en évidence un patient en état général diminué, fébrile à 39,3° C, en état de choc avec une pression artérielle à 85/59 mmHg et une fréquence cardiaque à 104/minute. Les téguments sont sans particularité, il n'y a pas d'adénopathie. L'auscultation cardio-pulmonaire est dans les limites de la norme. L'abdomen est diffusément sensible, il n'y a pas d'hépato-splénomégalie. Les examens complémentaires effectués aux Urgences révèlent une hémoglobine abaissée à 91 g/l, les index globulaires sont normaux, les leucocytes sont à 10,8 G/l sans déviation gauche ni éosinophilie, les thrombocytes sont à 183 G/l. La C-reactive protein (CRP) est à 88 mg/l. Les ASAT sont à 102 U/l, les ALAT à 86 U/l, la phosphatase alcaline est à 171 U/l et les g-GT à 210 U/l.
La recherche de malaria est négative, l'échographie abdominale est normale.
A la demande du patient un dépistage pour le VIH est effectué, qui reviendra positif. Les CD4 sont à 274/mm3 (13%) et la charge virale est mesurée à 875 000 copies/ml.
Les hémocultures prélevées vont mettre en évidence une bactériémie à Salmonella typhimurium qui va motiver l'introduction d'un traitement de quinolones.
Sous ciprofloxacine, nous allons assister à une amélioration de l'état général avec disparition des diarrhées et de l'état fébrile, mais cette amélioration ne va durer que quelques jours.
Depuis le 13e jour d'hospitalisation nous constatons une réapparition de pics fébriles quotidiens à 39-40° C avec frissons, baisse de l'état général et perte de poids. Ces symptômes s'accompagnent d'une augmentation de la CRP à 200 mg/l, d'une aggravation de l'anémie, d'une apparition d'une thrombopénie. Les hémocultures restent stériles, la radiographie pulmonaire révèle des infiltrats bilatéraux. On procède donc à un scanner thoraco-abdominal qui met en évidence des adénopathies hilaires et médiastinales centimétriques, un infiltrat pulmonaire bilatéral en verre dépoli, des épanchements pleuraux et une hépatomégalie. Le 15e jour, un ganglion inguinal est biopsié. Sur la peau, apparaissent quelques taches violâtres évocatrices d'un sarcome de Kaposi.
Le résultat de la biopsie ganglionnaire (tableau 1) ainsi que l'apparition de lésions cutanées compatibles avec un sarcome de Kaposi vont motiver la recherche du virus herpès 8 (HHV-8) par PCR dans le sang et dans le liquide pleural, ainsi que des sérologies. Les résultats sont résumés dans le tableau 1.
Malgré l'introduction d'une quadrithérapie antituberculeuse et d'une antibiothérapie à large spectre associant imipénem, triméthoprime-sulfaméthoxazole et clarithromycine, l'état général du patient s'aggrave avec apparition d'une insuffisance respiratoire motivant un transfert le 21e jour en milieu de soins intensifs (fig. 1).
Au jour 27 le patient présente une nouvelle décompensation respiratoire aiguë associée à une défaillance multi-organique nécessitant une ventilation mécanique prolongée, un soutien hémodynamique par amines et remplissage, une hémofiltration continue et des transfusions itératives. L'étiologie du choc distributif et du syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) reste incertaine puisqu'aucune nouvelle source bactérienne n'a pu être décelée.
Face à ce syndrome inflammatoire massif associé à une défaillance multi-organique sans germe identifié, il a été décidé d'introduire une trithérapie antirétrovirale associée à une corticothérapie à hautes doses et une perfusion d'anticorps anti-CD20 (rituximab). Cependant, l'état de choc devient réfractaire aux amines et nous observons une aggravation du SDRA.
Le patient décède au jour 35. L'autopsie a été refusée par la famille.
Discussion
Il s'agit donc d'un patient dont on apprend rapidement qu'il est infecté par le VIH et qui a présenté trois poussées fébriles. La première poussée a été spontanément résolutive, la seconde a été rapportée à une infection à salmonelle et le troisième épisode a assez rapidement évolué vers une insuffisance respiratoire aiguë puis une défaillance multiviscérale. Lors de ce dernier épisode fébrile, on note cliniquement l'apparition d'adénopathies et d'une hépatomégalie ainsi qu'une lésion cutanée de maladie de Kaposi. Biologiquement, il existe une anémie importante nécessitant des perfusions itératives, une thrombopénie et des signes biologiques inflammatoires. La biopsie d'une adénopathie périphérique a conclu à l'existence d'une maladie de Kaposi. L'évolution a été assez rapidement défavorable malgré une antibiothérapie large, un traitement antituberculeux, l'instauration d'un traitement antirétroviral, d'une corticothérapie et d'un traitement par rituximab.
Dans un premier temps, une étiologie infectieuse a été évoquée et en particulier la possibilité d'une infection à mycobactérie. La négativité des différents prélèvements et l'échec du traitement probabiliste permettent probablement d'exclure ce diagnostic. D'autres étiologies infectieuses peuvent être évoquées et en particulier une histoplasmose, une leishmaniose viscérale ou une angiomatose bacillaire. Un myélogramme et les cultures spécifiques auraient permis d'écarter avec plus de sécurité ces diagnostics qui sont toutefois peu probables.
Un autre volet diagnostique, plus probable, concerne la possibilité d'une hémopathie lymphoïde qu'il s'agisse d'un lymphome non hodgkinien ou d'une maladie de Hodgkin. Dans ce cadre, la biopsie ganglionnaire aurait probablement été diagnostique. Toutefois, en ce qui concerne la maladie de Hodgkin, la biopsie médullaire, fréquemment positive au cours de l'infection VIH et parfois même de façon isolée aurait vraisemblablement permis de porter ce diagnostic.
Finalement, l'ensemble de la présentation clinique et biologique associée à l'émergence d'une maladie de Kaposi cutanée et la mise en évidence de lésions de maladie de Kaposi dans le ganglion orientent plutôt vers une maladie lymphoproliférative associée au virus HHV-8. Ce cadre recouvre les lymphomes des séreuses et la maladie de Castleman (voir encadré). Un lymphome des séreuses est peu probable malgré l'existence d'une pleurésie. Cet épanchement pleural semble relativement peu important et la charge virale HHV-8 n'est que peu augmentée dans le liquide pleural par rapport au sang. Par ailleurs, il n'est pas signalé d'ascite ni de péricardite. Il faut toutefois noter, dans cette observation, que la sérologie HHV-8 est négative. Cette constatation paradoxale a déjà été observée chez certains patients, au cours de la maladie de Kaposi associée au sida, et témoigne vraisemblablement dans ce cas d'un manque de sensibilité de la technique. Mais il peut également s'agir d'une primo-infection à HHV-8. La symptomatologie clinique et biologique est alors très proche de la maladie de Castleman et la séro-conversion peut être retardée de plusieurs mois.
Le diagnostic de maladie de Castleman reste le plus probable, associée ou non à une primo-infection HHV-8. Celui-ci permet d'intégrer la fièvre, les adénopathies périphériques et profondes, les infiltrats pulmonaires, le syndrome inflammatoire important, l'anémie et la thrombopénie ainsi que la plasmocytose médullaire. La coexistence d'une maladie de Kaposi cutanée et ganglionnaire est un élément d'orientation important, présent dans environ la moitié des cas de maladie de Castleman au diagnostic.
Il s'agit d'une présentation assez classique de maladie de Castleman mais on peut noter l'absence de splénomégalie et d'dèmes des membres inférieurs. Une hypoalbuminémie associée à une hypergammaglobulinémie polyclonale et un test de Coombs positif auraient été des éléments biologiques confortant le diagnostic.
La maladie de Castleman, per se, peut avoir une évolution rapidement défavorable, par défaillance multiviscérale et en particulier du fait de l'insuffisance respiratoire aiguë, des troubles de la conscience, d'une cholestase voire d'une insuffisance rénale. Dans ce contexte, l'évolution spontanée peut-être rapidement fatale.
Dans certains cas, les formes graves peuvent être liées soit à la coexistence d'un syndrome d'activation lympho-histiocytaire (hémophagocytose) soit à l'évolution vers un lymphome.
Le syndrome d'hémophagocytose se caractérise biologiquement par une anémie importante associée à des marqueurs d'hémolyse qui peuvent être modestes mais responsables d'une anémie persistante nécessitant des transfusions multiples. Une thrombopénie profonde est le plus souvent associée. Un des éléments biologiques permettant de conforter ce diagnostic est la constatation d'une hyper-ferritinémie parfois associée à une hyper-triglycéridémie. Le myélogramme peut assez souvent permettre de mettre en évidence les images d'hémophagocytose.
L'évolution vers un lymphome est fréquente au cours de la maladie de Castleman avec une probabilité de l'ordre de 35% à cinq ans. Il s'agit toujours de lymphomes B, associés au virus HHV-8, ayant une morphologie plasmablastique ou à grandes cellules immunoblastiques. Le pronostic de ces lymphomes est extrêmement sévère avec une médiane de survie inférieure à six mois.
Dans ce contexte de maladie de Castleman sévère, le traitement antirétroviral est en règle totalement inefficace, la corticothérapie est souvent décevante avec une efficacité inconstante et le plus souvent transitoire. En ce qui concerne l'utilisation du rituximab, des données préliminaires suggèrent son efficacité dans certaines formes de maladie de Castleman mais il semble difficile pour le moment de le proposer comme traitement de première intention devant une forme sévère. Le traitement actuellement le plus rapidement efficace repose sur l'utilisation d'une mono-chimiothérapie de type étoposide (VP16) ou vinblastine (Velbé®). Ce traitement permet d'obtenir une régression rapide des symptômes cliniques en moins de 48 heures et biologiques en moins de huit jours dans plus de 80% des cas. Malheureusement, ce traitement a une efficacité transitoire de l'ordre de quinze jours et les patients restent le plus souvent chimiodépendants.
Toute la difficulté diagnostique et thérapeutique illustrée par ce cas clinique réside dans la décision difficile de débuter une mono-chimiothérapie sur une présomption diagnostique en l'absence de confirmation histologique.
Maladie de Castleman multicentrique
Dans le contexte de l'infection VIH, la maladie de Castleman multicentrique (MC) est une complication redoutée, dont les signes évoquent une infection opportuniste. Fièvre, sueurs, amaigrissement et l'hépato-splénomégalie associée à une polyadénopathie sont au premier plan. Cette prolifération lymphoïde s'accompagne souvent de signes ORL et/ou respiratoires. Biologiquement, l'anémie peut être isolée et microcytaire ou s'accompagner d'une pancytopénie. Les signes inflammatoires sont importants et dominés par l'augmentation de la CRP.1
La MC est associée dans 75% des cas à une maladie de Kaposi clinique et cette association a permis de mettre en évidence la responsabilité directe du virus HHV8 dans la physiopathologie de la MC.2
Le diagnostic histologique repose sur la mise en évidence d'une hyperplasie angio-folliculaire ganglionnaire. On observe parfois un aspect caractéristique «en bulbe d'oignon» des centres germinatifs.
L'évolution est marquée par des poussées évoluant le plus souvent vers une défaillance multiviscérale ou un lymphome non hodgkinien et le décès.
Le traitement repose sur l'utilisation de chimiothérapie type vinblastine ou étoposide. Lorsque la splénomégalie est très importante, la splénectomie permet d'améliorer la tolérance du traitement. La médiane de survie, avant l'ère des trithérapie, était seulement de quelques mois. Depuis, quelques cas de survie prolongée ont été rapportés, chez des patients dont l'immunodéficience fut corrigée par un traitement antirétroviral prolongé.