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Le tolvaptan (Jinarc), antagoniste du récepteur V2 de la vasopressine pour le traitement de la polykystose rénale autosomale dominante (PKRAD) est remboursé en Suisse depuis le premier novembre 2016. Ce médicament a été utilisé dans l’étude TEMPO, publiée en 2012, dans laquelle 1445 patients atteints de PKRAD ont été randomisés à un traitement par tolvaptan versus placebo pendant 3 ans.1 Le tolvaptan diminuait significativement la croissance des kystes rénaux ainsi que la perte de la fonction rénale. Bien que les données sur son efficacité ne reposent que sur cette unique étude, le tolvaptan est actuellement le seul médicament spécifique du traitement de la PKRAD. Les effets bénéfiques sont attendus surtout chez les patients avec progression rapide de la maladie (définie selon des critères cliniques, radiologiques et génétiques), et ce médicament est actuellement réservé uniquement à ce sous-groupe. La prescription du tolvaptan requiert une formation particulière au vu des effets attendus du médicament : polyurie et risque d’hypernatrémie liés au blocage de l’effet de la vasopressine, et autres effets secondaires (hépatite en particulier) ; elle est actuellement réservée aux néphrologues dans cette indication. Les patients souffrant d’une PKRAD devraient donc être référés dans des centres spécialisés afin d’évaluer l’indication potentielle au traitement.
La néphropathie à IgA est la plus fréquente des glomérulonéphrites primaires en Europe. Une étude allemande, randomisée, contrôlée et multicentrique a été conçue pour répondre à la question débattue du rôle de l’immunosuppression chez les patients avec néphropathie à IgA et protéinurie persistante supérieure à 0,75 g / 24 heures.2 Elle a inclus 347 patients dans une phase de démarrage (run-in) de 6 mois durant laquelle un traitement conservateur maximal (bloqueurs du système rénine-angiotensine progressivement augmentés jusqu’aux doses maximales tolérées cliniquement), statines, contrôle tensionnel, arrêt du tabac, diminution de la consommation de sel, éviction des néphrotoxiques et perte de poids) était mené. A l’issue de cette phase, 94 patients présentaient une protéinurie inférieure à 0,75 g / 24 heures et 28 ont interrompu le suivi. Parmi les 162 patients demeurant avec une protéinurie à plus de 0,75 g / 24 heures, 82 ont été mis sous immunosuppression et 80 ont poursuivi le traitement conservateur seul. L’immunosuppression était composée de stéroïdes seuls ou d’une combinaison de stéroïdes et d’antimétabolites (cyclophosphamide et azathioprine (Imurek)) dont les doses étaient adaptées selon le niveau de fonction rénale des patients lors de la randomisation. Après 3 ans, aucune différence significative de déclin de la fonction rénale entre les deux groupes n’a été constatée, et davantage d’effets secondaires métaboliques et infectieux ont été observés dans le groupe immunosupprimé. La protéinurie a été transitoirement améliorée dans ce groupe, mais à 3 ans, cette différence n’était pas significative. Cette étude démontre que la néphropathie à IgA ne répond pas bien à l’immunosuppression et celle-ci devrait donc uniquement être réservée à des cas particuliers (syndrome néphrotique, glomérulonéphrite rapidement progressive). Elle met en évidence également qu’un traitement conservateur bien mené permet de réduire la protéinurie chez plus d’un tiers des patients à 6 mois.
Le rituximab (Mabthera) avait déjà montré une efficacité dans la glomérulonéphrite membraneuse, mais uniquement dans des études rétrospectives. Le premier essai randomisé contrôlé est paru récemment.3 Dans le cadre d’une étude multicentrique française, l’effet de l’ajout du rituximab (dose de 2 x 375 mg / m2) à un traitement conservateur seul a été testé chez 38 des 75 patients inclus dans l’étude et qui présentaient une néphropathie membraneuse avec un syndrome néphrotique persistant après 6 mois de traitement conservateur. L’objectif primaire était la rémission de la protéinurie 6 mois après le traitement. A 6 mois, les patients sous rituximab avaient plus souvent une négativation de leurs anticorps anti-PLA2R et une albuminémie plus élevée, quoique la rémission de la protéinurie n’était pas significativement différente. En revanche elle le devenait dans le suivi observationnel après 6 mois dans le groupe sous rituximab. Les effets secondaires n’étaient pas différents entre les deux groupes. Cette étude confirme donc l’utilité et la sécurité d’emploi du rituximab dans la néphropathie membraneuse idiopathique. Elle démontre également que l’effet sur la protéinurie est tardif et intervient à plus de 6 mois. Selon les auteurs, la dose utilisée était sans doute trop faible et une posologie plus élevée aurait probablement permis d’observer un effet plus rapide sur la protéinurie à 6 mois. Une étude prospective randomisée américaine actuellement en cours et utilisant une dose plus élevée de rituximab (1 g administré à l’induction et ensuite à 6 mois) permettra de répondre à cette question.
Dans le domaine de l’IRA sévère, la question du moment de l’initiation de la dialyse a été au premier plan cette année. En effet, deux essais randomisés contrôlés, parus dans le JAMA et le New England Journal of Medicine, ont examiné si l’initiation précoce de la dialyse entraînait un bénéfice sur la mortalité. Dans la première étude (ELAIN), les auteurs concluent à une baisse de mortalité avec l’initiation de la dialyse précoce4 alors que dans la seconde (AKIKI) aucune différence de survie n’est retrouvée.5
ELAIN est une étude monocentrique effectuée en Allemagne qui a inclus 231 patients essentiellement postchirurgie et avec un score de sévérité clinique élevé. Le mode de traitement adopté est une dialyse continue de façon uniforme. Les patients randomisés dans le groupe « précoce » étaient dialysés dans les 8 heures après avoir atteint un stade 2 d’IRA selon la classification KDIGO.6 Pour le groupe « tardif », la dialyse était commencée si elle était jugée nécessaire dans les 12 heures après avoir atteint un stade 3 ou alors n’était pas initiée. A 90 jours, 60,7 % des patients du groupe « précoce » étaient en vie, comparés à 45,3 % dans le groupe « tardif », soit une réduction du risque de 15,3 %. Le rapport de risque (hazard ratio) était de 0,66, avec un intervalle de confiance allant de 0,45 à 0,97, soit proche de 1. De plus, davantage de patients récupéraient leur fonction rénale à 90 jours dans le groupe « précoce » (53,6 % vs 38,7 %). Plusieurs problèmes méthodologiques doivent être relevés dans cette étude. La puissance de l’étude avait été calculée pour une réduction de 18 % du risque de décès, mais cet objectif n’a pas été atteint. De plus, la décision de l’initiation précoce de la dialyse était basée uniquement sur la valeur de créatinine plasmatique. Aucune information n’est donnée quant aux doses de diurétiques nécessaires dans les deux groupes même si la volémie est décrite comme étant identique. L’appréciation clinique sur la sévérité de la maladie ou sur la réversibilité de l’atteinte rénale n’est ici pas considérée et il est probable que, dans la pratique quotidienne, certains patients dans le groupe dialyse précoce n’auraient pas été dialysés.
L’étude française AKIKI est quant à elle multicentrique. Elle inclut par conséquent un nombre plus important de patients (n = 620). En revanche, le mode de dialyse n’est pas homogène et plus de la moitié des sujets ont été mis en dialyse intermittente. Il y a peu de patients chirurgicaux et leur score de sévérité est plus bas que celui des patients de l’étude ELAIN. La dialyse précoce est initiée dans les 6 heures suivant le constat d’une IRA de stade 3. Quant à la dialyse tardive, elle se base sur les critères traditionnels d’hypervolémie réfractaire aux diurétiques, d’anurie, d’hyperkaliémie, d’acidose et d’urémie. Dans le groupe « dialyse tardive », 51 % seulement des patients seront finalement dialysés. Dans cette étude, la mortalité à 60 jours est identique : 48,5 % pour le groupe précoce et 49,7 % pour le groupe contrôle (p = 0,79). L’effet sur la récupération de la fonction rénale n’a pas été étudié.
Ces deux études, aboutissant à des résultats différents, sont difficilement comparables. Les critères de mise précoce en dialyse, le type de patients et le mode de dialyse ne sont pas identiques. Dans une méta-analyse parue également en 2016, mais n’incluant toutefois pas ces deux derniers essais, les auteurs montrent l’absence d’effet de la dialyse précoce lorsque seulement les études bien conduites sont analysées, alors qu’une réduction significative du risque est obtenue en tenant compte uniquement des études de moins bonne qualité méthodologique, essentiellement constituées d’études cas-contrôle ou observationnelles.7
Les facteurs influençant l’initiation de la dialyse sont donc multiples et ne peuvent se baser uniquement en pratique sur les valeurs de créatinine plasmatique. L’appréciation clinique, les risques liés à la procédure et les questions logistiques sont des paramètres de décision importants. Espérons que les études randomisées contrôlées, multicentriques en cours (canadienne STARRT-AKI et française IDEAL-ICU), permettront clairement d’évaluer le bénéfice de l’initiation précoce de la dialyse sur la diminution de la mortalité et la récupération de la fonction rénale.
La fonction rénale résiduelle chez les patients insuffisants rénaux terminaux qui débutent la dialyse chronique, tant en dialyse péritonéale qu’en hémodialyse, est un critère primordial pour assurer une meilleure survie et une qualité de vie acceptable. Le concept d’adaptation de la quantité de dialyse en fonction du niveau de cette fonction rénale résiduelle est bien connu en dialyse péritonéale, mais a été rarement utilisé en hémodialyse où, d’emblée, la quasi-totalité des patients commencent par un traitement d’hémodialyse standardisé à 3 séances de 4 heures par semaine. Si la fonction rénale résiduelle se maintient relativement longtemps en dialyse péritonéale, celle-ci diminue rapidement après quelques mois d’hémodialyse. Cette perte de la fonction rénale est probablement liée aux épisodes d’hypotension intradialytique durant les séances d’hémodialyse, à la biocompatibilité imparfaite des membranes de dialyse et également à la fréquence des séances.
L’association entre une augmentation de la fréquence hebdomadaire des séances et la perte de la fonction rénale résiduelle a été bien mise en évidence par l’essai randomisé contrôlé « Frequent Hemodialysis Network Daily and Nocturnal Trials ».8 Dans l’autre sens, certaines études, mais de faible taille, avaient mis en évidence une meilleure conservation de la fonction rénale résiduelle chez des patients incidents qui n’étaient traités que par 2 séances d’hémodialyse versus 3 et une étude de cohorte de patients nord-américains incidents en hémodialyse a récemment confirmé ces résultats.9 Ce concept de dialyse incrémentale a attiré de plus en plus l’attention de la communauté néphrologique et était même incorporé dans les recommandations de bonne pratique nord-américaines.10 En effet, indépendamment des économies lorsqu’on initie l’hémodialyse d’une manière incrémentale chez nos patients, la qualité de vie des patients est améliorée par le temps libre procuré par un régime bihebdomadaire d’hémodialyse et une préservation plus durable d’une fonction rénale résiduelle.
Toute la question consistait donc à savoir si, à moyen terme, un tel traitement pouvait conduire à une sous-dialysance et être délétère pour les patients. Deux études de cohorte prospectives observationnelles, comparant la survie à moyen terme chez des patients en hémodialyse bihebdomadaire versus trihebdomadaire, viennent d’être publiées. Chez des patients sud-coréens assortis avec un score de propension, la survie, l’état nutritionnel et la qualité de vie chez 105 patients en hémodialyse bihebdomadaire à 4 ans étaient similaires à ceux des 207 patients hémodialysés 3 fois par semaine.11 Dans une cohorte représentative de patients nord-américains, constituée de sujets enrôlés entre 2007 et 2011, et qui est une extension de l’étude de cohorte précédemment citée,9 le devenir de 434 patients incidents hémodialysés en dialyse incrémentale (2 séances d’hémodialyse par semaine) versus 50 162 patients en régime traditionnel (3 séances d’hémodialyse par semaine) et 160 patients en hémodialyse fréquente (plus de 4 séances d’hémodialyse par semaine) a été analysé.12 Les patients en dialyse incrémentale étaient, au niveau des comorbidités, semblables en tous points à ceux en hémodialyse conventionnelle et ne différaient que légèrement de ceux en hémodialyse fréquente (patients plus jeunes avec moins de néphropathie vasculaire dans le groupe en hémodialyse fréquente).
Dans un modèle multivarié et ajusté pour la fonction rénale résiduelle, la mortalité entre les groupes dialyse incrémentale versus conventionnelle ne différait pas et était plus haute dans le groupe en hémodialyse fréquente. Les analyses des sous-groupes ont pu mettre en évidence qu’à 5 ans de suivi, la seule catégorie qui bénéficie plus d’une hémodialyse conventionnelle (3 fois par semaine) est celle des patients avec des comorbidités sévères. Bien que ces analyses observationnelles soient sujettes à de nombreux biais, au vu de ces résultats, il est tout à fait licite, chez des patients bien sélectionnés, de débuter la dialyse avec un traitement bihebdomadaire si plusieurs conditions sont remplies. Premièrement, la diurèse quotidienne doit être supérieure à 600 ml et la clairance résiduelle de l’urée égale ou supérieure à 2 ml / min. La prise de poids interdialytique doit pouvoir être gérée avec une ultrafiltration qui n’induit pas d’hypotension intradialytique. Ces paramètres doivent être vérifiés très régulièrement afin de s’assurer que les patients soient toujours épurés adéquatement. L’hémodialyse incrémentale est un concept intéressant qui, s’il se vérifie à l’avenir par des études prospectives interventionnelles, permettra d’améliorer la qualité de vie des patients qui débutent l’hémodialyse d’une part, et de diminuer initialement les coûts du traitement de dialyse de maintenance d’autre part.
Ces dernières années, une attention croissante a été portée à la dialyse péritonéale, qui possède l’avantage sur l’hémodialyse en centre de s’intégrer plus facilement dans le quotidien des patients dialysés chroniques et, par conséquent, de moins interférer avec la vie familiale et socioprofessionnelle. Cependant, elle est encore proposée de manière très disparate dans le monde, avec une prévalence de plus de 45 % à Hong Kong mais de seulement 10 % aux Etats-Unis en 2015, et ce à une population souvent très sélectionnée, essentiellement jeune et autonome.13 En Suisse, l’incidence de patients mis en dialyse péritonéale est supérieure à 15 % par an et la prévalence actuelle est de 12 % environ.
Afin d’offrir un accès à la dialyse péritonéale à des patients plus fragiles, notamment gériatriques, inaptes à conduire leur traitement de manière autonome et pour lesquels se rendre dans un centre d’hémodialyse peut être fastidieux, est né le concept de dialyse péritonéale assistée. Les patients bénéficient donc de l’aide d’infirmières spécialisées ou de membres de la famille formés à cet effet. Une étude de cohorte canadienne multicentrique rétrospective a mis en évidence des taux similaires d’hospitalisations toutes causes confondues chez 203 patients bénéficiant d’un traitement de dialyse péritonéale assistée, appariés selon un score de propension avec 872 patients en hémodialyse en centre, renforçant les données déjà disponibles dans la littérature quant à la faisabilité et à la sécurité de cette modalité.14 La dialyse péritonéale assistée semble donc constituer une alternative au moins équivalente à l’hémodialyse en centre pour les patients non autonomes, notamment gériatriques.
Une équipe taïwanaise s’est récemment intéressée à une autre population fragile, à savoir les patients en insuffisance rénale terminale atteints de cirrhose. Elle a comparé leur devenir en hémodialyse et en dialyse péritonéale dans 2 cohortes, l’une chinoise avec 425 patients (85 en dialyse péritonéale et 340 en hémodialyse), l’autre taïwanaise composée de 1425 patients dont 285 en dialyse péritonéale et 1140 en hémodialyse.15 Le taux de survie était significativement meilleur chez les patients en dialyse péritonéale, indépendamment des comorbidités, de la sévérité de la cirrhose et des taux d’albumine sérique. Les raisons potentielles à cet avantage de survie en dialyse péritonéale sont, de manière non exhaustive, un drainage quotidien de l’ascite, l’absence d’à-coups volémiques dans le contexte de leur status hémodynamique fragile et un risque hémorragique diminué (aucune anticoagulation n’étant requise par la technique). En résumé, la dialyse péritonéale, jusqu’ici plutôt proposée aux patients jeunes, autonomes et sans comorbidité majeure, semble être une option intéressante également pour des populations d’insuffisants rénaux terminaux plus fragiles.
La présence d’anticorps anti-HLA diminue les chances de compatibilité et donc de transplantation du patient, qu’il s’agisse d’un donneur vivant ou décédé. Dans le premier cas, soit le couple incompatible intègre un programme de greffes croisées, soit le patient a le choix d’entreprendre une désensibilisation de manière à accepter avec un moindre risque immunologique le greffon issu du donneur vivant ou de s’inscrire sur une liste d’attente pour recevoir un greffon d’un donneur décédé compatible, ce qui peut prendre plusieurs années en fonction du niveau de sensibilisation HLA.
Une étude multicentrique américaine a inclus 1025 adultes ayant reçu une transplantation en provenance d’un donneur vivant incompatible, après avoir entrepris une désensibilisation en raison d’une incompatibilité HLA de sévérité variable et a comparé leur espérance de vie à celle de 2 groupes de patients en liste d’attente, ceux qui ont bénéficié ultérieurement d’une transplantation en provenance d’un donneur décédé et ceux restés sur la liste d’attente.16 A un an, les patients transplantés par rapport aux 2 autres groupes présentaient un avantage de survie de 95 vs 94 vs 89,6 %, à 3 ans de 91,7 vs 83,6 vs 72,7 %, à 5 ans de 86 vs 74,4 vs 59,2 % et à 8 ans de 76,5 vs 62,9 vs 43,9 %. Recevoir un rein d’un donneur vivant incompatible était donc associé à une augmentation absolue du taux de survie de 13,6 % à 8 ans en comparaison avec les patients en liste d’attente ayant secondairement reçu l’organe d’un donneur décédé, et de 32,6 % en comparaison avec les patients toujours sur liste d’attente. L’avantage de survie se confirmait quel que soit le niveau des anticorps anti-HLA dirigés contre le donneur vivant.
Les inhibiteurs de la calcineurine restent la pierre angulaire du traitement immunosuppresseur après transplantation rénale, ayant permis une nette diminution de l’incidence de rejet aigu. Leur néphrotoxicité est toutefois associée à une diminution de la survie du greffon à long terme. Une étude prospective multicentrique française a voulu évaluer l’amélioration de la fonction rénale et l’apparition d’un rejet aigu et d’anticorps anti-HLA dirigés contre le donneur chez des patients transplantés rénaux à faible risque immunologique (stables biologiquement et histologiquement depuis plus de 4 ans) un an après l’arrêt du tacrolimus.17 Seuls 10 patients sur les 1500 initialement sélectionnés ont pu être randomisés en double aveugle pour recevoir soit une immunosuppression avec sevrage progressif du tacrolimus (un tiers de la dose initiale tous les 2 mois jusqu’à l’arrêt), soit poursuivre les doses habituelles de tacrolimus. Dans ce dernier bras, tous les patients avaient une fonction du greffon stable et n’avaient pas développé d’anticorps anti-HLA à un an. Les 5 patients en sevrage de tacrolimus ont dû reprendre cet immunosuppresseur à dose complète en raison de l’apparition de novo d’anticorps anti-HLA dirigés contre le donneur entre 60 et 180 jours après randomisation. Ces anticorps étaient soit isolés, soit s’accompagnaient d’un rejet confirmé à la biopsie du greffon rénal. Les conclusions de cette étude (stoppée prématurément) sont que le maintien d’une immunosuppression à base d’un antimétabolite seul ou en association avec de faibles doses de corticoïdes et le sevrage des inhibiteurs de la calcineurine représentent un haut risque immunologique quel que soit l’état du greffon rénal.
Le bélatacept, protéine de fusion inhibant sélectivement la costimulation par liaison aux ligands CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices d’antigène et donc l’activation des lymphocytes T, avait été présenté dans une précédente revue tout comme les résultats à 5 ans de l’étude de phase III BENEFIT.18 Les résultats à 7 ans ont été publiés ; ils confirment une meilleure survie des patients et des greffons, de même qu’une meilleure clairance de la créatinine sous bélatacept que sous ciclosporine.19 Toutefois, ces résultats doivent être modulés par le risque augmenté de rejet aigu médié par les lymphocytes T, constaté chez les patients sous bélatacept. En effet, une étude rétrospective observationnelle du registre américain de transplantation rénale a comparé les survies à un an de 50 244 patients répartis en 3 groupes : 417 sous bélatacept et tacrolimus (groupe 1), 458 sous bélatacept seul (groupe 2) et 49 369 sous tacrolimus seul (groupe 3). Le groupe 2 était associé à un risque augmenté de rejet aigu en comparaison avec les 2 autres groupes (rapport de risque : 2,65 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,9–3,7 ; p < 0,0001).20
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.