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L’immunothérapie, en particulier les inhibiteurs de points de contrôles immunitaires (checkpoints) tels que les anticorps anti-PD1 et anti-PDL1, a déjà modifié la prise en charge standard et le pronostic du mélanome, mais également du cancer pulmonaire, rénal et du lymphome de Hodgkin. Les résultats des études préliminaires sont aussi prometteurs dans le traitement des carcinomes épidermoïdes ORL, ainsi que pour des cancers plus rares de la sphère tête et cou, comme les carcinomes nasopharyngés et les carcinomes de haut grade des glandes salivaires. Le traitement anti-PD1 par nivolumab a récemment démontré un bénéfice de survie globale chez les patients présentant un carcinome épidermoïde ORL récidivant et/ou métastatique résistant aux platines dans une étude de phase 3.
Les cancers de la sphère ORL sont dans 90 % des cas des carcinomes épidermoïdes (CE) développés aux dépens de la cavité buccale, du pharynx ou du larynx. Les facteurs de risque principaux sont l’éthylo-tabagisme chronique et l’infection à Human Papilloma Virus (HPV), en particulier le génotype 16. Les CE HPV positifs sont typiquement localisés au niveau de l’oropharynx chez des sujets jeunes, sans éthylo-tabagisme associé. Ces cancers ont une biologie distincte et un meilleur pronostic. D’autres types de cancers ORL, notamment le carcinome du nasopharynx et les cancers des glandes salivaires, sont plus rares et possèdent des facteurs de risque et une carcinogenèse différente.
Les CE ORL sont majoritairement diagnostiqués à un stade localement avancé. Malgré les avancées des traitements multimodaux combinant chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie et/ou thérapie ciblée, le pronostic fonctionnel et la survie restent médiocres : 50 % de ces patients présenteront une récidive locorégionale et 20 % des métastases à distance. Un traitement de rattrapage à visée curative est alors rarement possible et la survie moyenne est inférieure à un an. De nouvelles approches thérapeutiques sont nécessaires.
La capacité du système immunitaire à reconnaître et à éradiquer les cellules tumorales est évoquée au début du xxe siècle par P. Erlich et formalisée sous l’appellation d’immunosurveillance dans les années 1960. Les récentes avancées dans la compréhension de l’interaction entre le système immunitaire et la tumeur ont permis le développement d’immunothérapies qui révolutionnent le traitement de certains cancers (mélanome, cancer pulmonaire,…).1 Cet article propose une mise au point sur les dernières avancées dans ce domaine pour les cancers de la sphère ORL.
Pour éviter une réponse immunitaire incontrôlée ou dirigée contre des tissus sains, il existe des points de contrôles (checkpoints) qui agissent comme des freins physiologiques de la réponse immunitaire. Ainsi un équilibre est assuré entre les signaux activateurs et inhibiteurs des lymphocytes T. Ces checkpoints jouent un rôle majeur dans la capacité des cellules tumorales à échapper au contrôle du système immunitaire.
Les inhibiteurs de checkpoints permettent de lever l’inhibition des lymphocytes T cytotoxiques afin d’obtenir une réponse tumorale. Mais ce blocage peut être responsable de réactions auto-immunes parfois sévères chez certains patients. Deux types d’inhibiteurs de checkpoints sont actuellement à l’étude dans le traitement des cancers de la sphère ORL :
Le traitement standard de première ligne des CE ORL récidivants et/ou métastatiques (R/M) non accessibles à un traitement de rattrapage (chirurgie et/ou radiothérapie) associe une chimiothérapie à base de platine (cisplatine ou carboplatine) et de 5-fluorouracil (5FU) en combinaison avec une thérapie ciblée anti-EGFR (cétuximab) pour un total de six cycles (4 mois). En cas de contrôle oncologique, un traitement de maintenance par cétuximab en monothérapie est poursuivi jusqu’à progression oncologique ou intolérance. Ce protocole se base sur l’étude de phase 3 EXTREME publiée en 2008 par Vermorken.2 Elle démontre un gain de survie globale de 2,7 mois (survie médiane d’environ 10 mois) en ajoutant le cétuximab à la chimiothérapie de platine-5FU. Après échec de ce traitement, si l’état général du patient le permet, une monochimiothérapie de deuxième ligne est proposée (paclitaxel, docétaxel ou méthotrexate) avec une survie habituellement inférieure à 6 mois.3
Les anticorps monoclonaux anti-PD1 sont les immunothérapies les plus étudiées à ce jour dans les CE ORL R/M, en particulier chez les patients résistant au platine, c’est-à-dire présentant une progression oncologique moins de six mois après une chimiothérapie de platine. Le nivolumab a démontré dans cette indication un bénéfice de survie de 2,5 mois (7,5 vs 5,1 mois) en comparaison avec une chimiothérapie au choix de l’investigateur (docétaxel, méthotrexate ou cétuximab) dans l’étude de phase 3 Checkmate-141 publiée fin 2016.4 Sur la base de ces données, le nivolumab est approuvé par la FDA et l’EMA pour le traitement du CE ORL R/M résistant au platine. Il devrait être bientôt remboursé en Suisse dans cette indication. Dans cette étude, les patients ont rempli des questionnaires de qualité de vie. Sous nivolumab, ils avaient un maintien ou une amélioration de leur qualité de vie, contrairement à la chimiothérapie. Cette différence peut s’expliquer par le fait que le nivolumab engendre moins d’effets secondaires ayant un impact négatif sur la qualité de vie.5
L’étude de phase 1b Keynote-012 a démontré une bonne tolérance et des signes d’activité du pembrolizumab (18 % de réponse et 20 % de stabilisation) chez 132 patients avec un CE ORL R/M en première ligne ou au-delà.6 Les résultats préliminaires de l’étude de phase 2 Keynote-055 chez 172 patients résistant au platine ne sont pas encore publiés, mais ont été présentés au congrès ASCO 2016, et montrent des taux de réponses au pembrolizumab similaires à la précédente étude.7 L’étude de phase 3 Keynote-040, actuellement en cours, compare le pembrolizumab à une chimiothérapie au choix de l’investigateur (docétaxel, méthotrexate ou cétuximab) dans la même indication.
En première ligne de traitement, le pembrolizumab (en monothérapie ou en association à une chimiothérapie de platine-5FU) est actuellement en cours d’évaluation dans l’étude de phase 3 Keynote-048 en comparaison au traitement standard selon l’étude EXTREME.
L’immunothérapie par anti-PD1 va donc rapidement devenir le traitement de deuxième ligne de choix pour les CE ORL R/M résistant au platine. Son rôle comme traitement de première ligne reste à définir.
Dans le but d’augmenter l’efficacité des traitements, des combinaisons d’immunothérapies sont en cours d’évaluation. En première ligne de traitement, l’étude de phase 3 Checkmate-651 compare la combinaison du nivolumab et de l’ipilimumab au traitement standard selon l’étude EXTREME. Chez les patients résistant au platine, l’étude de phase 3 EAGLE compare le durvalumab en monothérapie ou en association au tremelimumab à la chimiothérapie. Ces études sont en cours de recrutement.
Trouver des biomarqueurs prédictifs de l’efficacité des immunothérapies a pour but de mieux sélectionner les patients. Le statut d’expression de PDL1, déterminé par examen immunohistochimique (IHC) au niveau des cellules tumorales, est en cours d’évaluation. La définition d’un statut PDL1 positif et les techniques ne sont toutefois pas encore standardisées. Le diagnostic des CE ORL HPV positifs est basé sur la détermination par IHC de l’expression de la protéine transmembranaire p16 à la surface des cellules tumorales.
Dans l’étude de phase 3 Checkmate-141, le bénéfice du nivolumab en termes de survie chez les patients résistant aux platines est démontré quels que soient les statuts PDL1 et p16. Mais des analyses exploratoires suggèrent un bénéfice plus important chez les patients avec un statut PDL1 ≥ 1 % ainsi que chez les patients p16 positifs.4 De même dans l’étude de phase 1b Keynote-012, le taux de réponse objective au pembrolizumab semblait meilleur chez les patients PD-L1 positifs (22 vs 4 %) et p16 positifs (25 vs 14 %).6 Ces résultats ne permettent pas d’établir de conclusion définitive en raison du caractère exploratoire de ces données qui doivent être confirmées.
D’autres types d’immunothérapies expérimentales (anti-TRL8, anti-CD137, vaccinations, …) sont en cours d’étude à des phases précoces. Des études ont débuté pour le traitement du CE ORL localement avancé ou en récidive locale, en combinaison avec la chirurgie ou la radiothérapie.
Plusieurs études de phase 2 sont en cours pour évaluer une monothérapie de pembrolizumab en adjuvant (NCT02769520), en péri-opératoire (NCT02296684) ou en combinaison à la radiochimiothérapie adjuvante par cisplatine (NCT02641093). L’étude IMCISION de phase 1b/2 est en cours de préparation pour évaluer le taux de réponse d’un traitement néoadjuvant par nivolumab et ipilimumab dans cette indication ou en cas de récidive locale opérable.
Le traitement standard repose sur une radiothérapie combinée à une chimiothérapie de cisplatine (ou à une thérapie ciblée de cétuximab).8,9 Une étude de phase 3 (NCT02764593) actuellement en cours évalue la combinaison du nivolumab à la radiochimiothérapie par cisplatine dans cette indication. D’autres études de phase 3 vont débuter pour évaluer l’efficacité du pembrolizumab combiné à la radiochimiothérapie de cisplatine (étude Keynote-412), ainsi que de l’avelumab associé à ce même type de traitement (NCT02952586) ou combiné à la radiothérapie et au cétuximab (étude REACH).
Enfin, une étude de phase 2 (NCT02289209) évalue le pembrolizumab en combinaison avec une ré-irradiation en cas de récidive locale inopérable chez des patients déjà irradiés.
Le cancer du nasopharynx est un carcinome peu différencié ou indifférencié lié au virus d’Epstein Barr. A un stade localisé, le pronostic est bon. A un stade métastatique, il est habituellement traité par une chimiothérapie à base de platine avec une survie médiane inférieure à une année.
L’expression de PDL1 est très fréquente (environ 95 %) dans ce type de cancer et semble associée à un moins bon pronostic.10 Présentée au congrès ESMO ASIA 2015, l’analyse intermédiaire de 27 patients avec un cancer du nasopharynx inclus dans l’étude de phase 1b Keynote-028 montre un taux de réponse de 22 % au pembrolizumab, une stabilité dans 55 % des cas et une durée moyenne de réponse de 10,8 mois.11
L’étude randomisée de phase 2 Keynote-122 est en cours et compare le pembrolizumab à la chimiothérapie (capécitabine, gemcitabine ou docétaxel) chez les patients résistant au platine. D’autres études de phase 2 non randomisées sont en cours pour évaluer le nivolumab (NCT02339558), l’avelumab (NCT02875613) et la combinaison nivolumab-ipilimumab (NCT02834013) dans la même indication.
Les cancers des glandes salivaires représentent 5 % des cancers ORL et se caractérisent par un pronostic variable selon l’histologie et le grade de différenciation tumorale. L’expression de PDL1 dans les carcinomes des glandes salivaires a été évaluée dans une étude rétrospective : un niveau d’expression élevé était surtout observé dans les cancers de haut grade et associé à un mauvais pronostic.12 Présentés au congrès ASCO 2016, les résultats préliminaires de 26 patients avec un cancer des glandes salivaires PDL1 positifs inclus dans l’étude de phase 1b Keynote-028 montrent un taux de réponses au pembrolizumab de 11,5 % et une stabilité dans 46,2 % des cas.13 L’étude de phase 2 Keynote-158 évalue des biomarqueurs prédictifs de la réponse au pembrolizumab dans des tumeurs solides rares et inclut actuellement des patients avec un cancer des glandes salivaires.
L’immunothérapie, en particulier les inhibiteurs anti-PD1 et anti-PDL1, suscite un grand enthousiasme pour le traitement du CE de la sphère ORL, mais également de cancers plus rares de la région tête et cou, comme ceux du nasopharynx et des glandes salivaires. Les résultats actuels semblent prometteurs en termes d’efficacité, de profil de toxicité réduit et de possibilité de réponse prolongée. Le traitement par nivolumab ouvre la voie et représentera bientôt le traitement standard de deuxième ligne pour les patients présentant un CE ORL R/M.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ L’immunothérapie par inhibiteur de points de contrôle immunitaires lève l’inhibition des lymphocytes T cytotoxiques afin d’obtenir une réponse tumorale
▪ Le traitement de nivolumab (anti-PD1) a démontré un bénéfice de survie de 2,5 mois chez les patients présentant un carcinome épidermoïde ORL récidivant ou métastatique et résistant à une chimiothérapie palliative de première ligne à base de platine, en comparaison à un traitement de chimiothérapie de deuxième ligne
▪ Les études précoces des traitements d’immunothérapie par anti-PD1 dans les carcinomes du nasopharynx récidivants ou métastatiques montrent des résultats très encourageants