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Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
De nationalité française, né en 1936, le professeur Jean-Pierre CHANGEUX enseigne à l’Institut Pasteur où il dirige l’Unité de neurobiologie moléculaire. Il est également professeur au Collège de France et responsable d’une Unité de recherche du CNRS.
Jean-Pierre CHANGEUX est un pionnier de la neurobiologie moléculaire. Dès ses premiers travaux, réalisés avec Jacques Monod, il apporte une contribution essentielle au concept d’allostérie. Son intérêt se porte ensuite sur le récepteur cholinergique de la jonction neuromusculaire, dont il découvre les propriétés de canal ionique sujet à des régulations allostériques. Par une longue série de travaux décisifs sur la structure et les fonctions de ce récepteur, Jean-Pierre CHANGEUX a jeté les bases de notre connaissance de la transmission synaptique. Il a aussi contribué à élaborer les enjeux théoriques de la neurobiologie moléculaire, enjeux qu’il a fait connaître à un large public.
Tout en poursuivant ses travaux structuraux sur le récepteur cholinergique, Jean-Pierre CHANGEUX étudie la mise en place du récepteur dans les cellules musculaires au cours du développement, une question importante pour de nombreuses pathologies neuromusculaires.
Le Prix Louis-Jeantet de médecine permettra au professeur Jean-Pierre CHANGEUX de moderniser l’appareillage de son laboratoire et de renforcer son équipe.
Travaux de recherche
Les travaux de Jean-Pierre Changeux sur le récepteur nicotinique à l’acétylcholineont posé les bases de notre connaissance de la communication entre cellules nerveuses. Les neurones communiquent entre eux grâce à des structures de contact appeléessynapses. Au niveau d’une synapse, le neurone ” émetteur ” sécrète une molécule-signal, un neurotransmetteur qui traverse l’espace séparant les deux cellules et se fixe sur un récepteur, molécule protéinique située à la surface de la cellule ” réceptrice ” du signal. Cette interaction entre le neurotransmetteur et son récepteur spécifique déclenche une cascade de réactions chimiques dans la cellule réceptrice, réactions qui propagent le signal à l’intérieur de ce neurone.
Différentes sortes de neurones utilisent des neurotransmetteurs divers, auxquels correspondent chaque fois des récepteurs spécifiques. La communication entre unneurone moteur et la cellule musculaire dont il commande la contraction se fait de la même manière. La synapse s’appelle dans ce cas une jonction neuromusculaire. Le neurotransmetteur sécrété par le neurone est l’acétylcholine (ACh). Son récepteur spécifique, le récepteur nicotinique à l’acétylcholine (nAChR), est présent dans la membrane de la cellule musculaire.
Ce récepteur a une structure moléculaire complexe. Il est inséré dans la membrane cellulaire et constitue un canal ionique, c’est-à-dire une structure permettant le passage d’ions – en l’occurrence des ions sodium (Na+) – au travers de la membrane cellulaire. C’est l’ouverture contrôlée et temporaire de ce canal ionique qui constitue l’événement central dans le fonctionnement du récepteur. Celui-ci est constitué de 5 éléments (chaînes polypeptidiques) appelés a (présent en 2 exemplaires), b, g et d, qui traversent chacun la membrane cellulaire. Ces 5 éléments délimitent le canal, qui peut être ouvert ou fermé. Les chaînes a portent le site sur lequel s’attache l’ACh. Cet attachement de l’ACh change la conformation du récepteur et déclenche l’ouverture du canal. C’est alors l’irruption des ions Na+ à l’intérieur de la cellule musculaire, relayée par d’autres événements moléculaires, qui conduit finalement à la contraction.
Dans l’élucidation de la structure et de la fonction du récepteur, l’usage de certaines toxines a été très utile. Ayant une forte affinité pour certaines régions bien précises de la molécule de récepteur, elles permettent de ” marquer “, de repérer ces régions et d’identifier leur rôle dans l’ensemble structurel complexe que constitue le récepteur. Ainsi, l’a-bungarotoxine, tirée de certains venins de serpent, est une petite molécule qui s’attache au récepteur à l’endroit qui reconnaît l’acétylcholine, bloquant ainsi l’accès du neurotransmetteur.
Le génie génétique a également joué un rôle central dans ces travaux. L’identification des gènes qui codent pour les chaînes a, b, g et d a permis de connaître la séquence d’acides aminés de ces protéines et a aussi permis d’isoler les gènes d’autres récepteurs, présents dans le système nerveux central, par exemple le nAChR spécifique de certaines régions du cerveau. De plus, les méthodes du génie génétique permettent de fabriquer des récepteurs ” mutants ” qui contiennent des modifications ciblées. Cela permet d’identifier avec précision quelle partie est responsable de quelle fonction. Ainsi par exemple, les travaux récents de Jean-Pierre Changeux (qui collabore avec les équipes genevoises de D. Bertrand et M. Ballivet) ont montré qu’une mutation particulière inversait la spécificité du récepteur : au lieu de laisser passer des ions positifs (comme l’ion sodium), il se transforme en canal spécifique pour les ions négatifs (comme l’ion chlorure, Cl–). Cela prouve que la spécificité ionique du récepteur réside dans une région très précisément délimitée de la molécule.
On voit donc, qu’en plus de leur intérêt intrinsèque et de leur importance pour comprendre les pathologies musculaires, les travaux de Jean-Pierre Changeux sur le récepteur de la jonction neuromusculaire ont aussi servi de tremplin et de modèle conceptuel pour la découverte des autres récepteurs, présents dans les synapses du système nerveux central. Ces travaux en plein essor constituent le fondement de la neurobiologie moléculaire, avec des retombées considérables pour la pharmacologie du système nerveux, la neurologie, la psychiatrie, les sciences cognitives.