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IntroductionDepuis quelques années, l'incidence et la mortalité du cancer du poumon chez l'homme en Amérique du Nord et en Europe de l'Ouest diminuent, malgré l'absence de nets progrès thérapeutiques. Cette diminution correspond à la réduction de la consommation de tabac chez l'homme, observée depuis une vingtaine d'années. Malheureusement, on observe une augmentation du tabagisme chez les femmes et chez les jeunes de moins de 20 ans. Notre propos est de passer en revue quelques données récentes sur l'épidémiologie, l'oncogenèse, la prévention, la classification, et le pronostic des cancers du poumon.Vignette cliniquePatiente de 55 ans tabagique (60 UPA), sans antécédents médicaux hormis trois épisodes de FA transitoire et une hypertension artérielle, qui présente en mai 2003 une toux motivant une radiographie standard qui révèle une opacité du lobe supérieur gauche. Un scanner confirme une lésion spiculée apicale gauche de 18 mm sans adénopathie suspecte et un nodule surrénalien gauche. L'IRM cérébrale est normale. Un PET FDG démontre un foyer métabolique du LSG associé à deux foyers de part et d'autre de la bronche souche G sans lésion à distance. Une médiastinoscopie associée à une thoracoscopie gauche permet de mettre en évidence une adénopathie de la fenêtre aorto-pulmonaire envahie par un adénocarcinome peu différencié. Il s'agit d'un stade IIIA cT2 pN2 cM0. Un traitement néo-adjuvant dans le cadre d'un protocole suisse de la SAKK (Groupe suisse de recherche clinique contre le cancer) comprenant trois cures de chimiothérapie de docétaxel et cisplatine, suivi par une radiothérapie accélérée avec une dose cumulative de 44 Gy, est bien toléré. Le 11 novembre, une pneumonectomie gauche avec curage ganglionnaire médiastinal ne retrouve que deux nodules tumoraux du lobe supérieur gauche avec moins de 20 % du tissu tumoral viable et trois ganglions péribronchiques. Après chimiothérapie, la tumeur a ainsi nettement régressé, correspondant à un stade IIB (ypT2 ypN1 cM0). L'évolution postopératoire est favorable.EpidémiologieLe cancer du poumon est la première cause de décès dû au cancer chez l'homme et, depuis quelques années seulement, aussi chez la femme. Les campagnes antitabac ont permis une diminution de l'incidence chez l'homme de 52 pour 100 000 habitants en 1989 à 46 pour 100 000 en 1998. Chez la femme, par contre, l'incidence et la mortalité ne cessent d'augmenter avec une incidence de 10 pour 100 000, soit une augmentation de 15% en dix ans.1,2Il existe cependant une disparité géographique. En Europe, on note une augmentation de l'incidence chez la femme notamment au Danemark (25/100 000), alors qu'en Finlande celle-ci diminue, reflétant les variations de consommation liées aux facteurs sociaux et de politique antitabac.3En Suisse, l'incidence et la mortalité diminuent chez l'homme alors qu'elles augmentent chez la femme. Chez l'homme, on estime la mortalité due au cancer pulmonaire à 34/100 000 habitants en 1994, soit plus de 2000 décès par an. Pour les femmes, la mortalité était de 8,3/100 000 en 1994. La proportion des fumeuses passe de 24% en 1990 à 27% en 2000, alors que la consommation chez l'homme reste stable (37% en 1990, 38% en 2000).3Au niveau mondial, la «pandémie» s'étend, notamment dans les pays en voie de développement et en Asie avec un tiers des fumeurs mondiaux vivant en Chine. Dans la plupart des pays, on remarque un tabagisme actif de plus en plus précoce chez les adolescents, ce qui augure une nouvelle augmentation du nombre de cancers pulmonaires dans vingt ans. EtiologieDans plus de 90% des cas, la cigarette est la cause principale du cancer du poumon. Cette association sans équivoque est l'une des mieux documentées en épidémiologie.4Pour un fumeur, le risque de cancer du poumon est augmenté de vingt fois par rapport à un non-fumeur. Le risque est lié à la fois à la durée et au nombre de cigarettes. L'évaluation classique par paquets/ années est imprécise, puisque selon le modèle proposé par l'analyse de la cohorte des médecins britanniques (British Physician), le triplement du nombre de cigarettes augmente le risque de trois fois alors qu'une durée de consommation trois fois plus grande l'augmente de 100 fois. L'apparition du filtre et la diminution de la composition moyenne des cigarettes en goudron et nicotine n'a pas modifié la mortalité. Au contraire, l'évolution vers des cigarettes «light» semble être responsable de l'augmentation des adénocarcinomes. Le volume de fumée inhalé est plus important pour les cigarettes légères, ce qui facilite la déposition des carcinogènes en périphérie. De plus, le taux de nitrate et de nitrosamines est plus élevé dans ce type de cigarettes conduisant à un risque carcinogène supplémentaire.La fumée passive comporte un risque non négligeable, avec une augmentation du nombre de cancer du poumon estimée à 20% chez le conjoint d'un fumeur.5 Toute exposition au tabac est dangereuse, puisqu'il ne semble pas y avoir de seuil pour la carcinogenèse liée au tabac, ce qui devrait avoir des implications dans la définition des zones non-fumeurs. Les autres étiologies sont l'exposition professionnelle (amiante, goudrons, nickel, chrome, arsenic), l'exposition environnementale (amiante, radon, pollution de l'air) ainsi que la silicose (rôle de la silice non élucidé).La susceptibilité génétique de l'hôte commence à être mieux comprise grâce à l'épidémiologie moléculaire. Différents travaux mettent en évidence le rôle des polymorphismes des gènes d'enzymes responsables de la détoxication et/ou de l'activation métabolique de carcinogènes. Par exemple, un polymorphisme du cytochrome P450 (CYP1A1, une enzyme de détoxication) semble associé à un risque accru de cancer bronchique au Japon, mais pas aux Etats-Unis ni au Brésil. Une surexpression de la glutathion-S-transférase (une autre enzyme de détoxication) a un effet protecteur et diminue le risque du cancer pulmonaire. Il faut cependant souligner que l'effet de ces différents polymorphismes sur la survenue d'un cancer bronchique est faible et, actuellement, sans conséquence pratique en terme de santé publique.PréventionLa meilleure prévention du cancer pulmonaire reste l'élimination de toute consommation de tabac. L'arrêt du tabac est bénéfique à tout âge et même au moment du diagnostic. Le risque diminue progressivement mais reste toujours plus élevé que chez les personnes n'ayant jamais fumé (tableau 1).Le programme Europe contre le cancer en fait sa première recommandation et met le point sur l'importance des programmes sociaux et politiques dans la lutte contre le tabagisme.6La prévention contre le cancer par des médicaments ou des suppléments vitaminés (chimio-prévention) est une approche théoriquement attractive, mais n'a jusqu'à présent jamais fait la preuve d'un quelconque bénéfice.7,8,9 Les essais avec les rétinoïdes sont décevants (tableau 2), avec deux études montrant même un risque accru de cancer dans le groupe traité par rétinoïdes chez les fumeurs actifs. Une étude en cours évaluera l'effet du sélénium et de la vitamine E sur le risque de cancer du poumon chez les hommes à faible risque.Les études en prévention secondaire ou tertiaire avec les rétinoïdes ou le bêta-carotène se sont avérées négatives, malgré des résultats initiaux prometteurs (tableau 2).10,11D'autres molécules comme les inhibiteurs de la cyclooxygénase 2 (coxibes) et les inhibiteurs des récepteurs de croissance EGFR, sont à l'étude pour la chimio-prévention.DépistageIl ne fait aucun doute qu'un diagnostic d'un cancer pulmonaire à un stade précoce (stades I et II) est corrélé à un meilleur pronostic. Le dépistage du cancer pulmonaire a été investigué à répétition pendant plus de trois décennies, sans réduction de la mortalité. Ceci est en partie lié aux moyens diagnostiques peu sensibles et non spécifiques utilisés, comme la radiographie du thorax et la cytologie des expectorations. L'introduction du CT-scan spiralé a permis de mettre en évidence un plus grand nombre de nodules pulmonaires suspects. Dans une étude à New York (ELCAP),12 1000 fumeurs ont été évalués par une radiographie du thorax et un CT-scan spiralé. Le CT-scan a révélé un nodule pulmonaire suspect chez 233 individus, finalement malin chez 27 d'entre eux, la majorité (85%) de stade I. La morbidité des examens complémentaires inutiles a été limitée par l'application de critères stricts quant à l'évaluation des nodules peu suspects. Le bénéfice sur la mortalité n'est pas encore connu.Il n'y a actuellement aucune indication au dépistage systématique du cancer du poumon. Dans le futur, il sera peut-être possible d'identifier des groupes de patients à risque élevé (tabagisme et marqueurs moléculaires ?) chez lesquels un dépistage sera efficace. Le bénéfice du dépistage doit être confirmé dans les études prospectives en cours et doit démontrer une réduction de la mortalité, tout en tenant compte de la morbidité et des coûts liés aux résultats faux positifs. Pour des patients à risque élevé, notamment des patients avec un cancer de la sphère ORL ou du poumon préalable, une exposition à l'amiante ou un tabagisme important et de longue durée, autant qu'une maladie pulmonaire sous-jacente (fibrose pulmonaire/BPCO), une radiographie standard annuelle peut être proposée, mais l'impact d'une telle intervention reste à déterminer.HistologieLa nouvelle classification des tumeurs pulmonaires présentée par l'OMS13 permet une meilleure définition de certains types histologiques décrits ci-dessous.L'hyperplasie atypique adénomateuse et le carcinome bronchiolo-alvéolaire sont probablement des lésions précurseurs dans le développement d'adénocarcinomes invasifs.L'hyperplasie atypique adénomateuse est une lésion millimétrique qui tapisse les bronchioles respiratoires et les parois alvéolaires. Bien que réactionnelle et non pas tumorale, cette lésion peut déjà présenter des anomalies chromosomiques et des mutations de l'oncogène ras. Les cellules formant ces hyperplasies dérivent d'une cellule souche bipotentielle (Clara/pneumocyte type II) qui exprime le facteur de transcription TTF-1 (Thyroid Transcription Factor-1), marqueur retrouvé fréquemment à la surface des cellules tumorales d'origine pulmonaire à l'immunohistochimie.Le carcinome bronchiolo-alvéolaire est rare (environ 3% de tous les cancers pulmonaires). Il est défini strictement comme une néoplasie proliférant de façon lépidique (le long des parois alvéolaires) sans caractère invasif. Les formes non mucineuses ont un meilleur pronostic que les formes mucineuses qui ont tendance à s'étendre par voie aérogène au niveau de tout le parenchyme pulmonaire. En accord avec l'hypothèse d'une lésion précurseur, le carcinome bronchiolo-alvéolaire se trouve autour de la majorité des adénocarcinomes invasifs.La plupart des adénocarcinomes ont une hétérogénéité tumorale justifiant l'addition d'un sous-type mixte qui répond à 80 % des adénocarcinomes. Ces dernières années, on note une augmentation importante de l'incidence des adénocarcinomes, alors que les autres types de cancers pulmonaires sont en diminution (fig. 1).14Le carcinome à grandes cellules est un diagnostic d'élimination pour un cancer qui ne représente de différenciation ni épidermoïde, ni glandulaire et qui ne correspond pas aux critères du carcinome à petites cellules. Deux variantes semblent particulièrement liées à un mauvais pronostic, le carcinome neuroendocrine à grandes cellules (LCNE) et la variante basaloïde.Les tumeurs neuroendocrines sont caractérisées par une morphologie neuroendocrine au microscope et par l'expression d'au moins un des marqueurs de différenciation neuroendocrine, comme la chromogranine A, la synaptophysine ou la NCAM (Neural Cell Adhesion Molecule). Les carcinomes avec une composante de carcinome anaplasique à petites cellules sont classés carcinomes à petites cellules combinés. Parfois des marqueurs neuroendocrines sont retrouvés en l'absence d'une morphologie neuroendocrine. Ils seront classés comme carcinome non à petites cellules avec différenciation neuroendocrine. A l'heure actuelle, on ne connaît pas les conséquences pronostiques et thérapeutiques de cette différenciation neuroendocrinienne. Seuls les carcinomes anaplasiques à petites cellules sont caractérisés par une chimio- et une radiosensibilité particulière.Les carcinomes pléomorphiques sont définis par la présence d'un carcinome peu différencié contenant une composante d'au moins 10% de cellules sarcomateuses ou sarcomateuses-like. Le pronostic de ces tumeurs est significativement moins bon que les autres carcinomes non à petites cellules.Présentation cliniqueSur 100 patients se présentant avec un cancer du poumon nouvellement diagnostiqué, 40-50 sont d'emblée métastatiques et inopérables, 40 ont un stade localement avancé et peuvent bénéficier d'une approche thérapeutique multidisciplinaire et 10-20 ont un stade limité.Au stade précoce, il n'y a en général pas de symptôme et le cancer est souvent diagnostiqué fortuitement. Une toux persistante, une dyspnée, une hémoptysie autant qu'une pneumonie post-obstructive peuvent être des signes non spécifiques. La paralysie récurrentielle plus fréquente à gauche, la paralysie phrénique, l'atteinte du plexus brachial (Pancoast Tumor), un syndrome de Horner, des douleurs pleurales, un syndrome de la veine cave supérieure, une tamponnade ou une dysphagie sont l'expression d'un envahissement local des structures adjacentes. L'atteinte métastatique peut se manifester par des douleurs osseuses (25% à la présentation) ou une atteinte hépatique souvent en relation avec une fatigue et une perte de poids. Elle est souvent en relation avec des troubles neurologiques sur une atteinte cérébrale (un patient sur dix) notamment dans les carcinomes à petites cellules et les adénocarcinomes.Les syndromes paranéoplasiques sont fréquents. L'hypercalcémie peut être secondaire à l'atteinte osseuse ou en relation avec la production d'une parathormone (PTH related hormone) souvent associée à un carcinome épidermoïde. La sécrétion inappropriée d'ADH (SIADH) se voit en général avec les carcinomes à petites cellules et se résout rapidement sous chimiothérapie. L'ostéoarthropathie hypertrophiante et l'hippocratisme digital, dont la physiopathogenèse est inconnue, se retrouvent souvent avec un carcinome épidermoïde ou un adénocarcinome. Finalement, de nombreux syndromes paranéoplasiques neurologiques ont été décrits atteignant jusqu'à 5% des patients avec un carcinome anaplasique à petites cellules.Facteurs pronostiquesPour les cancers non à petites cellules, le stade (en particulier le status des ganglions médiastinaux), l'état général du patient (décrit en oncologie comme index de performance avec une échelle de 0 (pas de symptôme, bon état général) jusqu'à 4 (complètement dépendant, affaibli et alité)) et une perte de poids de plus de 10% dans les six mois qui précèdent le diagnostic, sont considérés comme facteurs de mauvais pronostics importants. Le pronostic des cancers bronchiques non à petites cellules, reste réservé.A cinq ans, la survie est estimée à 40-70% pour les stades I et II, 20% pour les stades III et 2% pour les stades IV.Le pronostic des patients avec un cancer bronchique à petites cellules est principalement lié au stade. La médiane de survie d'un stade «limité» (maladie comprise dans un hémithorax pouvant être traité par radiothérapie) est de dix-huit mois, celle d'un stade «étendu» (maladie métastatique) est de neuf mois.Traitement La prise en charge thérapeutique sera traitée avec plus de détails dans un autre article. Globalement, les patients avec un cancer non à petites cellules localisé (stades I et II) sont traités par une chirurgie seule. Les stades IIIA (avec une atteinte des ganglions médiastinaux ipsilatéraux) devraient bénéficier d'un traitement de chimiothérapie (ou radiochimiothérapie) première (traitement néo-adjuvant) avant la chirurgie. Les stades IIIB (avec une atteinte des ganglions médiastinaux controlatéraux) ne sont pas considérés comme candidats à une résection chirurgicale, et une approche de chimioradiothérapie exclusive est recommandée. Pour les stades IIIA et IIIB, le rôle d'un traitement combiné, y compris la chirurgie, est évalué dans le cadre d'une étude multicentrique menée par le Groupe suisse de recherche clinique du cancer (SAKK).Pour les patients avec une atteinte métastatique, les polychimiothérapies à base de platine des années 1990 ont démontré un doublement de la survie à un an (approchant 20%) par rapport à des soins de confort optimaux. Les traitements actuels associant une des nouvelles molécules (vinorelbine, gemcitabine, paclitaxel, docétaxel) à un sel de platine, ont permis d'augmenter ce taux à 30-40%. La survie médiane, de 5-6 mois sans traitement, est passée de 7-8 mois, puis de 8-10 mois avec l'emploi des nouveaux cytostatiques.15Les carcinomes pulmonaires à petites cellules de stade étendu non traités ont une évolution rapidement fatale en 6 à 8 semaines. La chimiothérapie permet une prolongation de la médiane de survie à 7-10 mois. Pour les stades localisés, l'approche combinée de chimiothérapie et radiothérapie précoce permet d'atteindre une survie à deux ans de 20 à 40%.Parmi les traitements en cours de développement, on trouve des molécules inhibant de façon ciblée la prolifération cellulaire, comme le gefitinib inhibant la tyrosine kinase du récepteur EGF-R, le cetuximab, anticorps monoclonal dirigé contre EGF-R, le trastuzumab, anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur HER-2/neu, des inhibiteurs des farnesyltransférases et des molécules antisens.16,17ConclusionPour les prochaines décennies, le cancer du poumon restera un problème de santé publique majeur, notamment en raison de l'augmentation de son incidence au niveau mondial. Les traitements actuels, même s'ils ont apporté de réels bénéfices individuels aux patients, n'ont pas permis de réduire la mortalité. La priorité reste la lutte contre le tabagisme. Les autres axes de développement sont le dépistage chez les fumeurs ou ex-fumeurs, l'évaluation de nouvelles molécules en chimioprévention et l'amélioration des moyens thérapeutiques actuels en intégrant les nouvelles molécules dans le cadre d'essais cliniques. Dans la pratique quotidienne, une prise en charge multidisciplinaire rapide doit être privilégiée.Bibliographie :1 Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003 ; 53 : 5-26.2 Levi F, Lucchini F, Negri E, Boyle P, La Vecchia C. Mortality from major cancer sites in the European Union, 1955-1998. Ann Oncol 2003 ; 14 : 490-5.3 Brennan P, Bray I. Recent trends and future directions for lung cancer mortality in Europe. Br J Cancer 2002 ; 87 : 43-8.4 Dubois G, Tramier B. Industrie du tabac et pandémie tabagique. Med Hyg 2003 ; 61 : 1839.5 Law MR, Morris JK, Wald NJ. Environmental tobacco smoke exposure and ischaemic heart disease : An evaluation of the evidence. 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