Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/06890.jsonl.gz/790

En 1925, Moschcowitz1 décrit le premier cas de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) chez une adolescente présentant de la fièvre, un purpura pétéchial et une hémiparésie du bras gauche, suivis d’un coma et d’une atteinte multiviscérale. Trente ans plus tard, Von Gasser 2 rapporte cinq cas de syndrome hémolytique urémique (SHU) se présentant avec une insuffisance rénale aiguë, associant une anémie hémolytique mécanique (AHM) et une thrombopénie. Le chevauchement des signes cliniques entre ces deux entités (PTT/SHU), contrastant avec l’histopathologie commune, incite W. Symmers,3 en 1952, à les regrouper sous le terme de microangiopathies thrombotiques (MAT).
Les MAT définissent des maladies qui associent une triade : AHM (schizocytes au frottis sanguin, test de Coombs négatif), thrombopénie et défaillance d’organes de sévérité variable ;4 les schizocytes (fragmentocytes) peuvent être absents 5,6 ou d’apparition tardive.4,6,7 La thrombopénie précède souvent l’anémie.4,6 Une forme hématologique pure (bicytopénie)4 existe. Trois entités cliniques et physiopathologiques (PTT, SHU «typique» et SHUa «atypique») répondent à cette définition.
La physiopathologie des MAT reste complexe et multifactorielle et est caractérisée par une activation endothéliale secondaire à une agression (figure 1). Dans le PTT, on retrouve une accumulation de facteurs de von Willebrand (FvW) de haut poids moléculaire, cette accumulation est secondaire à un déficit enzymatique en ADAMTS13 (A disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats13). Physiologiquement, l’ADAMTS13 clive le FvW de haut poids moléculaire en des multimères de FvW de plus petite taille et de poids moléculaire plus bas, qui ont une moindre capacité adhésive au sous-endothélium et aux plaquettes. Cette accumulation engendre des microthrombi au sein des capillaires et des artérioles de la microcirculation sur lesquels viennent se fragmenter les hématies. Un dosage de l’activité de l’ADAMTS13 inférieure à 10% ou indétectable est spécifique du PTT. Ce déficit en ADAMTS13 est héréditaire dans 10% des cas et acquis dans 90% des cas. Il est absent dans le PTT postgreffe de moelle, où l’atteinte endothéliale par des mécanismes cytotoxiques et apoptotiques semble privilégiée.4,7 Dans le SHU postdiarrhéique dit typique, l’activation endothéliale est secondaire à une agression par une toxine microbienne appelée «shigatoxine» ou «verotoxine»,8,9 qui provoque un état cytotoxique, proapoptotique et prothrombotique des cellules endothéliales. Dans le SHU dit atypique (SHUa), cet état serait dû à une dysfonction des protéines qui régulent les voies communes du complément (figure 2) qui peut être d’origine génétique10–12 ou acquise.13,14 L’activation des voies commune (classique, lectine) et alterne du complément aboutit à la formation de complexes d’attaque membranaire (CAM : C5-b9)15 qui sont responsables du dommage endothélial et favorisent les microthromboses dans le SHUa (figure 2). Pour éviter une activation exagérée des voies du complément responsable de la MAT, des protéines synthétisées par le foie (facteurs H, I et thrombomoduline (THBD)) inhibent cette activation (figures 1 et 2).
Nous rapportons ici quatre cas cliniques, suivis dans notre service, dont les données cliniques sont résumées dans le tableau 1. Ces quatre cas permettent d’illustrer aussi bien la diversité de présentation clinique que la variété des étiologies à la base de ce syndrome.
Femme de 34 ans, mère de trois enfants, connue pour urticaires et angiœdèmes récidivants, hospitalisée le 20 mars 2001 pour insuffisance rénale (IR) aiguë oligoanurique et anémie sévère, précédées par un épisode de gastroentérite, posant d’emblée le diagnostic de SHU. Elle bénéficie d’un traitement par plasmaphérèse et hémodialyse intermittente sans récupération de la fonction rénale. Le bilan biologique, histologique et génétique confirme un SHUa avec un déficit quantitatif des facteurs H et I et de la MCP (Membrane Co-factor Protein), et deux mutations génétiques hétérozygotes du facteur H et de la MCP. Elle bénéficie d’une greffe rénale en octobre 2002, suivie par un rejet humoral aigu puis d’une perte du greffon après vingt jours en raison d’une récidive de MAT avec retour en dialyse. Elle est actuellement sur la liste de transplantation foie-rein. Dans ce cas, le foie transplanté va apporter les facteurs H et I qui sont déficitaires chez la patiente, ce qui devrait éviter une récidive de MAT comme celle survenue lors de la première greffe rénale.
Femme de 66 ans, connue pour un carcinome du sein droit multimétastatique évolutif depuis dix-sept ans. Elle reçoit trois cures de gemcitabine, de décembre 2011 à février 2012, avec une rémission partielle. Sur une nouvelle cure de gemcitabine, elle développe une insuffisance rénale progressive et une bicytopénie qui sont initialement attribuées à tort à une dépression médullaire, non confirmée par la ponction-biopsie médullaire. La MAT sur gemcitabine est confirmée par la biopsie rénale. Un traitement de corticothérapie, associé à neuf séances de plasmaphérèse et d’hémodialyse intermittente, est débuté mais ne permet pas d’améliorer la fonction rénale. Une majoration de la corticothérapie améliore les signes biologiques d’hémolyse. En l’absence de récupération de la fonction rénale, la patiente reste en hémodialyse jusqu’en décembre 2013, date à laquelle elle décède des suites de son cancer.
Femme de 81 ans, hémodialysée chronique sur fistule prothétique depuis quatre ans pour insuffisance rénale terminale sur néphroangiosclérose. Elle présente une thrombose de la prothèse qui sera remplacée par un cathéter jugulaire provisoire droit. Une AHM et une thrombopénie surviennent deux semaines après la pose du cathéter, dans un contexte fébrile, avec hémocultures du cathéter positives à E. coli. L’évolution clinique est favorable sous antibiothérapie, mais on constate la persistance d’une haptoglobine effondrée sur plusieurs mois. Dix-huit mois après, elle développe une carcinose péritonéale, et l’examen immunohistochimique des pièces opératoires prélevées par laparoscopie évoque un cholangiocarcinome, ce qui fait évoquer une MAT paranéoplasique. La patiente décède deux mois après ce diagnostic.
Femme de 44 ans, VIH positive depuis 21 ans, hospitalisée en juin 2011 pour insuffisance rénale aiguë oligoanurique avec AHM et thrombopénie dans un contexte de diarrhées profuses et d’un état confusionnel. Ces éléments évoquent une MAT dans le cadre du VIH. Un traitement de soutien avec plasmaphérèse, hémodialyse intermittente, corticothérapie et trithérapie antirétrovirale est introduit, permettant une amélioration des signes hématologiques et neurologiques. La biopsie rénale révèle une néphropathie terminale, associée au VIH. La patiente sera alors admise en dialyse chronique.
La triade AHM, thrombopénie périphérique et défaillance d’organe, évoque une MAT. Deux tableaux cliniques (PTT, SHU) la dominent avec un chevauchement des signes.3,4,16,17 Leur distinction permet d’orienter le traitement et d’estimer le pronostic.
Le PTT est une MAT multisystémique4,16 à prédominance cérébrale, qui peut être accompagnée d’atteinte cardiaque, pulmonaire, abdominale, occulo-cutanée, et rénale dans 25% des cas.4,7,16 L’atteinte du système nerveux central sur ischémie cérébrale par microthrombi peut se manifester par des signes neurologiques focaux transitoires (parésie, paresthésie, aphasie…) ou permanents (crises convulsives, voire coma).1,3,4,16 La fièvre est quasi constante.4,7,16 Une activité indétectable de l’ADAMTS13 ou inférieure à 10% est nécessaire pour poser le diagnostic de PTT,16 même si, dans 25% des cas de PTT acquis, cette activité peut être normale.16,17 L’identification de cette réduction de l’activité permet d’éviter d’instaurer des traitements lourds4,16 et ouvre la voie à la recherche d’autoanticorps anti-ADAMTS13, dont la présence parle en faveur d’un PTT auto-immun acquis. Après rémission clinique, sa persistance en l’absence d’autoanticorps oriente vers une origine héréditaire comme le PTT héréditaire de l’enfant, connu sous le nom de syndrome d’Upshaw-Shulman. Ce syndrome est secondaire à un déficit héréditaire en ADAMTS13 à transmission autosomique récessive, qui se manifeste dans la moitié des cas dès la naissance. Le PTT est une maladie rare avec une incidence de quatre cas/million d’habitants/an, à prédominance féminine (2F/1H), qui touche surtout l’adulte jeune (30-40 ans), à l’exception de rares formes pédiatriques.
Le SHU est une MAT à tropisme rénal avec atteintes extrarénales possibles. Dans sa forme typique, il fait suite à une diarrhée glairo-sanglante sur entérobactéries sécrétrices de shigatoxines dans sa forme typique (figure 3) comme l’Escherichia coli entérohémorragique (EHEC) 0157:H ou la bactérie 0104:H issue d’une souche hybride d’enteroaggregative Escherichia coli (EAEC), responsable de l’épidémie européenne de 2011.5,17,18 Un intervalle libre de 4-7 jours sépare la symptomatologie digestive du début de l’atteinte hémato-rénale.13,16 Des formes de SHU sans diarrhée sont décrites, imposant une recherche d’un autre foyer infectieux à entéropathogène.8,9,16 Chez l’enfant en bas âge, atteint d’infections pneumococciques graves, un SHU par formation d’autoanticorps anti-antigène T est décrit 4,13,17 (figure 3) comme lors de l’épidémie d’Influenza AH1N1 de 2009.17,18 Dans le SHUa ou secondaire, la diarrhée peut être un symptôme (dysautonomie, ischémie mésentérique), ou un déclencheur et non une cause.17–19 Le pic d’incidence du SHU se situe entre six mois et cinq ans ; c’est donc une maladie quasi exclusivement pédiatrique.7,17,18 Des formes de moins bon pronostic existent chez l’adulte. La déclaration des infections à EHEC étant obligatoire en Suisse, l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) a dénombré 371 cas entre 1999 et 2006, dont 91 SHU, soit une incidence de 0,6/100 000 habitants/année. Pour améliorer le diagnostic et la prise en charge de cette pathologie, un bilan codifié doit être fait (tableau 2) afin de poser le diagnostic et caractériser le type de MAT (figure 4).
Le tableau 3 montre la classification des MAT selon le groupe européen de recherche sur le SHU.7 Devant une MAT d’étiologie indéterminée, l’exclusion d’un cancer s’impose, et une biopsie de moelle doit être systématique.5,16 La MAT peut révéler un adénocarcinome pneumo-digestif ou une métastase de tumeur primitive d’origine non localisée,7,16,20 comme dans le cas N° 3, où un cholangiocarcinome fatal a été diagnostiqué dix-huit mois après un diagnostic de MAT. La MAT peut être l’expression paranéoplasique d’une tumeur ou de sa récidive (leucémies aiguës promyélocytaires). Des cas de MAT sont décrits lors des traitements oncologiques :7 greffe de moelle,5,16,20 chimiothérapie, où des cas sont rapportés sous gemcitabine (cas N° 2).20–22 La pénétrance incomplète du SHUa, son expression chez des donneurs apparentés, ajoutées au risque de récidive de MAT sur le greffon rénal chez les porteurs de mutation des facteurs H, I, B et du C3 qui peut aller jusqu’à 100% (tableau 4),12–14 interdisent le don vivant de rein, et privilégient la double greffe foie-rein,23 comme dans le cas N° 1 qui présentait deux mutations hétérozygotes des gènes du facteur H et de la MCP. Certains experts du SHU pensent que l’Ac anti-C5, en bloquant la formation du complexe d’attaque membranaire, pourrait éviter la récidive du SHU sur rein transplanté, permettrait d’éviter une double greffe foie-rein, et autoriserait le don vivant de rein.4,13,16,18 La MAT sur VIH résulterait de la rupture d’une tolérance du système immunitaire fabriquant des anticorps contre l’ADAMTS13 chez les patients VIH ayant des taux de lymphocytes CD4 supérieurs à 0,2 G/l, ou d’une dysfonction endothéliale diffuse chez ceux sévèrement immunodéprimés avec antécédents de pathologies opportunistes et un taux d’ADAMTS13 détectable (cas N° 4).
Le pronostic des MAT dépend de plusieurs facteurs (étiologies, âge, type d’anomalie du complément),16–18 dont le plus important est la rapidité du diagnostic qui conditionne l’efficacité de la prise en charge thérapeutique : c’est-à-dire que plus le diagnostic est posé rapidement, meilleur sera le pronostic. En effet, actuellement, 80-85% des cas de PTT guérissent depuis l’ère de la plasmaphérèse (PE), alors que la mortalité dépassait les 90% auparavant. Dans le SHU, la mortalité sur complications neurologiques15 était dix fois plus élevée chez l’adulte que chez l’enfant, où elle est de 5%. La mise à disposition des anticorps anti-C5 permettra probablement d’améliorer encore ce pronostic. L’insuffisance rénale sera chronique dans 20% des SHU typiques,1,11 et terminale dans 50-70% des SHU atypiques liés à une anomalie du complément, qui ont une très forte tendance à récidiver après transplantation.13 Les MAT paranéoplasiques ou survenant sous chimiothérapie ont un mauvais pronostic.21,22 Le pronostic des MAT médicamenteuses (tableau 5) est moins bon lorsque le mécanisme est dû à une toxicité directe du médicament plutôt qu’à des mécanismes immunoallergiques.21
La MAT (PTT, SHU, SHUa) est une urgence thérapeutique relevant des soins intensifs.4,13,16,18 Il est impératif de débuter rapidement un traitement symptomatique adéquat sous surveillance hémodynamique, biologique et électrolytique pour prévenir et détecter précocement les complications redoutables. Si le SHU typique répond bien au traitement symptomatique,4,16,18 le SHUa et le PTT nécessitent par contre une plasmathérapie en urgence (figure 4). Ces mesures ont permis une avancée marquée dans le SHUa sur déficit des protéines inhibitrices du complément (figure 5).
La compréhension des mécanismes étiopathogéniques des MAT s’est améliorée ces dernières années grâce aux découvertes génétiques dans le SHU atypique et bactériologiques dans le groupe des Escherichia coli entérohémorragiques. Elles ont permis d’améliorer la prise en charge thérapeutique, et à l’avenir, permettront vraisemblablement la production de nouvelles molécules qui, associées à une prise en charge rapide, devraient permettre d’améliorer ultérieurement le pronostic des MAT.
> En présence d’une anémie hémolytique et d’une thrombopénie avec atteinte rénale et/ou neurologique, le diagnostic de microangiopathie thrombotique (MAT) doit être évoqué
> Le diagnostic de MAT impose une prise en charge thérapeutique rapide aux soins intensifs sans attendre les résultats spécialisés (ADAMTS13 et facteurs du complément)
> Actuellement, seuls deux examens complémentaires sont disponibles en Suisse (ADAMTS13 à Berne et typage sérologique des EHEC à Lucerne)