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Le tramadol et les dérivés de la codéine sont largement utilisés pour traiter la douleur rhumatismale. L'emploi de la morphine est souvent bénéfique, principalement dans le cas de douleurs rachidiennes ou radiculaires sévères, qu'elles soient en rapport avec une hernie discale ou une pathologie maligne. Dans certains services, la morphine est relativement fréquemment utilisée (33% des sujets d'un service de rhumatologie.)1 Dans les cas de douleurs chroniques, des recommandations ont été édictées par des collègues français : ce type de traitement n'est pas justifié chez les patients dont les symptômes ne sont pas médicalement expliqués (fibromyalgie, lombalgies chroniques, troubles somatoformes douloureux), ni chez les patients atteints de troubles caractériels sévères ayant des retentissements psycho-sociaux.2 Les doses préconisées se situent entre 10 et 30 mg de sulfate de morphine administrées par voie orale, en capsules à libération prolongée sur 12 à 24 heures. Des posologies plus faibles sont à envisager chez les sujets âgés et chez les insuffisants rénaux ou hépatiques. Une prévention de la constipation devrait être systématiquement réalisée dès l'instauration du traitement. Il semble que la dépendance à la morphine donnée pour les traitements de la douleur soit un phénomène rare, si l'on respecte les précautions d'utilisation.2
Le paracétamol reste un traitement de choix. Dans une étude comparant le paracétamol à des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) divers, chez des patients atteints d'arthrose, d'arthrite rhumatoïde ou de fibromyalgie, la préférence allait au paracétamol pour 35% des cas de polyarthrite rhumatoïde, 40% des cas d'arthrose et 35% des cas de fibromyalgie.3 Cette préférence peut être d'ailleurs motivée par une meilleure tolérance. Toutefois, dans la pratique, beaucoup de patients rhumatisants associent au paracétamol des AINS.
Une intolérance digestive a été le plus souvent mise en avant pour expliquer les réticences à administrer à certains patients des AINS classiques. Cela est particulièrement vrai chez des rhumatisants chroniques atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) ou d'arthrose qui ont souvent des plaintes sous forme de pyrosis et des symptômes d'ulcère gastrique. Ces symptômes peuvent être les signes précurseurs d'une complication grave qui conduit,
d'après une étude, à l'hospitalisation de 3% environ des sujets pour des complications digestives sévères.4 La fréquence est environ trois fois moins élevée chez des patients sans symptomatologie digestive.4
Face à la toxicité digestive des AINS classiques, une des possibilités consiste à les remplacer par du paracétamol, ce qui amène une réduction considérable des coûts associée à
d'éventuelles complications secondaires digestives.5 Une alternative consiste à administrer des coxibes.
Les coxibes sont disponibles sur le marché en Suisse depuis avril 1999 pour le célécoxibe, depuis mai 1999 pour le rofécoxibe. Ces AINS sont des inhibiteurs spécifiques de la COX-2, laquelle n'est pas impliquée dans la sécrétion des prostaglandines au niveau du tube digestif. Les risques d'ulcères sont donc fortement diminués. En outre, les plaquettes sont dépourvues de COX-2 ; de ce fait l'agrégation plaquettaire n'est pas inhibée par les coxibes, ce qui restreint beaucoup les risques hémorragiques. En revanche, les COX-2 sont présentes dans le tissu rénal. Les inhibiteurs de la COX-2 peuvent, de ce fait, freiner l'excrétion urinaire du sodium, augmenter la rétention de liquide et accroître une hypertension artérielle. Ces effets secondaires sont donc identiques à ceux des AINS classiques. En outre, l'inhibition de la COX-2 diminue la synthèse de prostacyclines dans l'endothélium vasculaire, ce qui peut comporter un effet prothrombotique. Ainsi ces médicaments sont susceptibles d'augmenter le risque thrombogène chez des sujets à risque comme ceux atteints d'un phénomène de Raynaud, ceux qui ont des anticorps anti-cardiolipines6 ou chez les sujets aux antécédents thromboemboliques. Dans ces cas, l'association d'aspirine cardio à titre préventif devrait donc être recommandée.
Dans le tableau 1 sont représentées les principales données concernant les coxibes actuellement disponibles sur le marché.
Les contre-indications à l'emploi des coxibes sont représentées par une insuffisance cardiaque ou rénale décompensée, une insuffisance hépatique, la présence d'dèmes ou d'une hypertension artérielle non contrôlée. Ils ne devraient pas être donnés durant les derniers mois de la grossesse, comme c'est le cas d'ailleurs pour les autres AINS.
Les indications en rhumatologie sont l'arthrose et la PR pour le célécoxibe. Pour le rofécoxibe : l'arthrose et le traitement de la douleur en général. La dose de 50 mg de rofécoxibe semble être équivalente sur le plan de la sédation des douleurs à 550 mg de naproxène sodique.
Etudes avec le célécoxibe dans la polyarthrite rhumatoïde (PR)
Mille cent quarante-neuf patients symptomatiques ont été inclus dans une étude ; 60% d'entre eux ont pu être suivis sur douze semaines. A la dose de 200, 400 et 800 mg par jour, le célécoxibe était aussi efficace que le naproxène 1000 mg par jour. En revanche, la fréquence des effets secondaires digestifs se situait à 25% environ, contre 31% pour le naproxène.7 Les effets secondaires mentionnés étaient de la dyspepsie, des douleurs abdominales, des diarrhées ou des nausées. Ces phénomènes étaient toutefois moins fréquents qu'avec le naproxène. La fréquence d'dèmes périphériques et d'hypertension ne dépassait pas 2% dans la série, étant identique à celle du naproxène. Les examens endoscopiques ont montré que la fréquence des ulcères gastro-duodénaux, même à des doses élevées de célécoxibe, n'était pas supérieure à celle d'un placebo.7 Dans le traitement au long cours de la PR, le célécoxibe s'est montré aussi efficace à la dose de 400 mg par jour, que le diclofénac à la dose de 150 mg par jour ; 430 patients ont pu subir une endoscopie gastrique après quatorze semaines. La fréquence d'ulcères détectés était de 15% pour le diclofénac et de 4% pour les sujets sous célécoxibe (212 patients sous célécoxibe ont eu une endoscopie et 218 sous diclofénac).8 Les effets secondaires rapportés avec le célécoxibe ont été des diarrhées, des douleurs abdominales ou de la dyspepsie. En ce qui concerne les valeurs de l'hémoglobine, elles s'abaissaient de façon significative lors du traitement par le diclofénac alors qu'elles restaient stables chez les sujets soumis au traitement de célécoxibe, ce qui pour les auteurs est un signe indirect de l'absence de saignements digestifs.8 Dans une revue de 43 cas que nous avons suivis durant une année à notre consultation, des effets secondaires nécessitant un arrêt du traitement se sont présentés chez cinq patients : rash : trois fois ; vertiges : une fois ; flatulence : une fois. La majorité des patients ont eu un effet bénéfique et ont bien toléré le médicament.9 Une étude appellée étude CLASS a porté sur des sujets atteints de PR ou d'arthrose (six mois d'administration à une dose supra-thérapeutique de 800 mg par jour de célécoxibe vs diclofénac 150 mg par jour).10 Des faibles doses d'aspirine ont été ajoutées chez certains patients. Au total les patients sous célécoxibe ont présenté moins de phénomènes dyspepsiques et de douleurs abdo-
minales, moins d'anémie, un peu moins d'dèmes périphériques que ceux sous diclofénac. La fréquence des infarctus a été de 0,3% dans chaque groupe. Un rash, du prurit cutané ont été trouvés de façon significativement plus fréquente chez les patients soumis au traitement de célécoxibe (rash 5,5%, prurit 2,3%). La fonction hépatique n'a été altérée que dans quel-
ques cas du groupe diclofénac.10
D'une manière générale, la dose de célécoxibe initiale devrait être plus faible chez les sujets âgés de plus de 65 ans (200 mg par jour, à augmenter progressivement si elle est bien tolérée à 400 mg par jour). Les patients recevant un traitement simultané de warfarine (médicament non commercialisé en Suisse) peuvent saigner. Des patients soumis à un traitement hypotenseur avec des diurétiques ou des inhibiteurs d'enzymes doivent être surveillés (risques d'insuffisance rénale fonctionnelle, inhibition de l'action des hypotenseurs). Les anti-dépresseurs tricycliques, les neuroleptiques peuvent être métabolisés plus lentement d'où un risque de surdosage. En revanche, le métabolisme des anti-diabétiques oraux ne paraît pas être modifié. En ce qui concerne le méthotrexate, ses taux sériques ne sont pas modifiés par la prise de célécoxibe,11 si bien qu'il n'y a pas à crain-
dre de rétention dans la PR.
Etudes avec le rofécoxibe
Une étude d'efficacité du rofécoxibe dans l'arthrose de la hanche et du genou a montré qu'à la dose de 12,5 ou 25 mg une fois par jour il était aussi efficace que 2400 mg d'ibuprofène. Le délai d'apparition de l'effet analgésique se situait autour de quatre heures. Une étude sur la tolérance gastro-intestinale a comparé le rofécoxibe à des doses quotidiennes de 12,5, 25 et 50 mg avec l'ibuprofène 2400 mg, le diclofénac 150 mg ou la nabumétone 1500 mg par jour.12 L'étude a porté sur 5435 sujets arthrosiques dont la moyenne d'âge était de 63 ans. Après douze mois, la fréquence avec laquelle sont apparues des manifestations gastro-duodénales sévères (ulcère gastro-duodénal symptomatique, perforation d'ulcère ou hémorragie digestive sur ulcère) a été significativement différente avec le rofécoxibe (1,3% contre 1,8% dans le groupe comprenant les autres AINS).13 Le rofécoxibe a été testé dans la PR notamment aux Etats-Unis (étude VIGOR). Les résultats sont prometteurs. En outre, le rofécoxibe ne modifie pas, donné à des doses normales ou supra-thérapeutiques, les taux sériques de méthotrexate.14
Quand prescrire les coxibes ?
Ce groupe de médicaments trouve sa meilleure indication chez les patients où les risques de complications digestives avec les AINS classiques sont accrus : ceux avec des antécédents d'ulcère ou d'hémorragie digestive, des patients âgés de plus de 60 ans et des patients consommant simultanément des corticostéroïdes.
Comme les coxibes sont bien tolérés par les patients, la compliance peut être meilleure qu'avec d'autres AINS et de ce fait des effets secondaires, rénaux en particulier, seront davantage susceptibles de se manifester chez les sujets âgés en particulier.
Y a-t-il encore une place pour les AINS classiques ?
Il ne paraît pas judicieux de changer une thérapie efficace par un AINS classique chez un patient qui y répond bien ni chez celui qui n'a pas eu d'effets secondaires. En outre, certains AINS sont disponibles sous forme de suppositoires, ce que préfèrent certains patients. Enfin, il semble que l'action analgésique des AINS habituels peu onéreux (ibuprofène, diclofénac, acide méfénamique, naproxène, acémétacine, etc.) soit équivalente ou supérieure à celle du rofécoxibe. Aux Etats-Unis, le célécoxibe n'est pas admis comme médicament à usage analgésique. On s'orientera plutôt vers des AINS à la fois anti-COX-1 et COX-2 dans un état prothrombotique (AINS classiques, AINS préférentiellement anti-COX-2 comme le méloxicam), les coxibes n'agissant pas sur la synthèse du thromboxane.
Il est admis qu'un traitement de base de cette affection, entrepris aussi précocement que possible, soit souhaitable. En effet, en comparant cinquante-huit sujets où un traitement de base a été rapidement introduit à cinquante-sept sujets sans traitement de base, une différence a été observée trois ans plus tard en défaveur du groupe dépourvu de thérapie de base. Le groupe non traité a présenté après trois ans une péjoration fonctionnelle et un niveau de douleurs nettement supérieur au groupe traité.15 En comparant trois catégories de traitements de base : léger (hydroxychloroquine) (I), puissant avec délai d'action retardé (sels d'or par voie intramusculaire ou D-pénicillamine) (II) et puissant à action rapide (méthotrexate ou sulfasalazine) (III), des auteurs ont montré que le bénéfice après une durée d'observation de deux ans en moyenne était le meilleur avec la stratégie III ; la stratégie I était d'efficacité moindre, la stratégie II amenait davantage d'effets secondaires.16
D'après une étude australienne, le taux de maintenance du méthotrexate à douze ans se situe à 53%.17 Le risque d'effets secondaires semble persister au cours des années, si bien que les contrôles cliniques et hématologiques ne devraient pas être suspendus. Des arrêts transitoires du traitement de méthotrexate ont été nécessaires chez 30% des patients environ.17 Au cours des années, la dose hebdomadaire moyenne requise augmente légèrement (passant de 8 mg par semaine au début à 10,4 mg après douze ans).17 Certains facteurs prédictifs d'une efficacité moindre au long terme ont été mis en avant : chez les sujets avec un niveau de douleur initiale élevé, chez ceux avec une longue durée de la PR et chez les sujets n'ayant utilisé aucun autre médicament de base avant le méthotrexate.18 La progression des érosions osseuses, sur le plan radiologique, a été trouvée moindre au-delà de deux ans de traitement avec le méthotrexate en comparaison avec un traitement par l'azathioprine, dans une étude portant toutefois sur de petits collectifs de patients.19
Léflunomide
Le léflunomide est un inhibiteur de la synthèse des bases pyrimidiques et, comme le méthotrexate, il interfère avec les mécanismes de l'inflammation articulaire et avec ceux aboutissant à des destructions par le biais de la libération de métalloprotéinases que ces deux médicaments freinent.20 Son efficacité sur les symptômes paraît équivalente à celle du méthotrexate ou de la salazopyrine ; 21 dans une étude portant sur la progression des érosions radiologiques, elles sont aussi bien freinées dans le groupe léflunomide que dans celui du méthotrexate et de la salazopyrine.22 Les effets secondaires relevés sont la diarrhée, une perte de cheveux, une toxicité hépatique (il faut donc contrôler régulièrement l'activité de l'aminotransférase). En cas de toxicité, il peut être utile de diminuer la dose quotidienne en la passant de 20 à 10 mg. Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes désirant une grossesse ou chez les hommes désirant procréer ; comme les concentrations sériques du médicament sont encore détectables jusqu'à deux ans après
l'arrêt, il y aura lieu, si une grossesse est désirée, d'éliminer le médicament par son antidote, sous la forme d'une cure de colestyramine.
Combinaison de traitements de base
Plusieurs combinaisons de traitements de base ont été proposées dans les PR ayant un mauvais pronostic. Les risques d'effets secondaires sont néanmoins accrus. Dans une étude, des auteurs ont montré qu'il n'y avait pas plus de réponses favorables ni un taux de rémission supérieur en donnant à des patients une thérapie combinée de méthotrexate, ciclosporine et corticostéroïdes, par rapport à ceux recevant de la sulfasalazine seule.23
Thérapie par des agents biologiques, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF)
Le mode d'action de ces thérapies encore coûteuses sera exposé ci-après par J. Dudler. Selon un consensus européen, elles sont à réserver à des patients dont les symptômes ou les signes de PR persistent en dépit de l'emploi d'autres médicaments de base.24 Ces agents ne guérissent pas la maladie et leur interruption est généralement associée à un retour aux mêmes symptômes qu'au départ. Néanmoins, le taux de réponses satisfaisantes est élevé (2/3 environ).
Deux agents bloqueurs du TNF sont disponibles (tableau 2). L'étanercept est administré par voie intramusculaire 25 mg deux fois par semaine. L'infliximab est administré par voie intraveineuse à raison de 3 mg par kilo, initialement aux semaines 0, 2, 6 puis toutes les huit semaines. L'association avec le méthotrexate potentialise son effet ; 25 elle est obligatoire.
En Suisse chaque candidat au traitement doit bénéficier d'une surveillance clinique et biologique régulière et faire l'objet d'un rapport dans un cahier de contrôle de qualité (SCQM). Le patient doit être considéré comme non répondeur si les critères d'amélioration clinique et biologique ne sont pas remplis après une période d'observation de huit à seize semaines après le début du traitement.24 Les effets indésirables peuvent survenir au site d'injection (réactions cutanées). Une infection chronique ou une infection active peuvent s'aggraver avec ces médicaments. A la longue, le risque de voir apparaître des lymphomes ou des cancers, voire des maladies auto-immunes est faible certes, mais une surveillance au long cours s'impose chez tous les patients. L'étanercept est contre-indiqué en cas de maladie démyélinisante.
L'arthrite psoriasique réfractaire paraît être une indication de ces traitements avec une amélioration de l'état rhumatologique dans 75% des cas.26 Des études en cours dans la spondylarthrite ankylosante semblent prometteuses.
On s'accorde de réserver les stéroïdes aux cas de PR évoluant rapidement vers des érosions articulaires et ceci en dépit de traitements conventionnels préalables. La dose susceptible de ralentir les érosions semble se situer autour de 7,5 mg de prednisone par jour. En effet, des dosages inférieurs (en moyenne 4,3 mg par jour) donnés à 197 patients avec une PR n'ont pas amené d'effets sur la progression radiologique.27 Les patients soumis à un traitement de corticostéroïdes au long cours doivent bénéficier d'examens ophtalmologiques pour détecter l'éclosion éventuelle d'un glaucome ou d'une cataracte. Un traitement préventif de l'ostéoporose est en outre à envisager en accord avec les directives actuelles qui seront présentées ci-après par O. Lamy.
Dans un essai clinique dans l'arthrose du genou, comparant le sulfate de glucosamine à un placebo, le sulfate de glucosamine a été considéré comme efficace pour diminuer les symptômes de l'arthrose et pour en modifier, sur le plan radiologique, l'évolution.28 Un traitement par visco-supplémentation avec l'Hylan® pour l'arthrose du genou (une injection hebdomadaire durant trois semaines successives) a été montré capable de diminuer la douleur et d'augmenter la mobilité de l'articulation du genou selon une étude allemande.29 Toutefois, une étude plus récente n'a pas révélé de modification chez des sujets traités par l'Hylan® par rapport à un groupe placebo.30 En outre, certains patients ont développé après l'injection une crise localisée de chondrocalcinose.31 A notre avis, il n'y a pour l'instant pas suffisamment d'évidence d'efficacité pour recommander, dans la pratique courante, ce type de traitement pour l'arthrose du genou.
Mode d'action des anti-TNF-a
(J. Dudler)
En parlant du mode d'action d'un agent biologique comme l'étanercept ou l'infliximab, il faut différencier le pourquoi du comment.
Bien que l'étiologie de la polyarthrite rhumatoïde (PR) ne soit pas encore connue, le rôle-clé des cytokines dans le processus inflammatoire et destructif articulaire est maintenant bien documenté.32,33 Le concept physiopathologique actuel voudrait qu'un événement initial mal défini déclenche une réponse lymphocytaire de type Th1 qui, à son tour, stimule les monocytes/macrophages. Ces cellules sécrètent alors des cytokines pro-inflammatoires, principalement l'interleukine 1 (IL-1) et le Tumor Necrosis Factor a (TNF-a). Ces deux cytokines sont néfastes pour les articulations par leurs effets sur les synoviocytes, les cellules endothéliales, les chondrocytes et les leucocytes. Elles sont capables de stimuler réciproquement leur production, ainsi que celle d'autres cytokines et chémokines pro-inflammatoires. Elles induisent, entre autres, la production de collagénases et d'autres protéinases, aussi bien dans les synoviocytes que dans les chondrocytes articulaires, enzymes qui vont dégrader les protéoglycanes et le collagène. Mais la meilleure démonstration du rôle-clé du TNF-a dans la pathogenèse de l'arthrite provient des modèles animaux. Les souris transgéniques surexprimant le TNF-a humain développent spontanément une polyarthrite inflammatoire sévère, alors que l'inhibition du TNF-a par un anticorps ou l'étanercept peut prévenir l'atteinte articulaire ou réduire sa sévérité dans différents modèles murins d'arthrite inflammatoire. Finalement, l'expression du TNF-a est augmentée aussi bien dans le liquide que dans le tissu synovial des patients souffrant de PR. Ces diverses études ont servi de base à l'idée que, si l'action du TNF-a pouvait être bloquée, la progression et la sévérité de la maladie pourraient être fortement réduites dans la PR.
Différentes stratégies permettent de bloquer effectivement l'action du TNF-a chez un patient, chacune avec ses propres avantages et inconvénients. L'étanercept est une protéine recombinante humaine homodimérique, c'est-à-dire composée de deux éléments identiques. Chaque élément est composé de la portion extracellulaire du récepteur p75 pour le TNF-a,
responsable de sa fonction de «ligand» et d'inhibiteur pour le TNF-a, portion fusionnée à une région Fc d'une immunoglobuline humaine IgG1 responsable de la dimérisation de la molécule. Cette dimérisation assure une plus longue demi-vie du composé ainsi qu'une affinité accrue du récepteur pour son «ligand».34 Comme l'étanercept est une protéine entièrement humaine, il peut être prescrit en monothérapie, sans l'adjonction d'un immunosuppresseur. Sa fonction est celle d'un compétiteur pour les récepteurs cellulaires au TNF-a, il lie uniquement le TNF-a circulant, mais pas le TNF membranaire. Il peut par contre lier d'autres «ligands» naturels du récepteur comme la lymphotoxine-a. L'infliximab, quant à lui, est un anticorps. Il ne reconnaît que le TNF-a, mais peut lier le TNF-a circulant aussi bien que le TNF membranaire. Il semble capable d'entraîner l'apoptose des cellules exprimant du TNF membranaire, ce qui expliquerait son long effet rémanent. Finalement, bien qu'il ait été partiellement «humanisé», son origine murine nécessite l'association systématique d'une immunosuppression, sous forme de méthotrexate, pour prévenir la survenue d'anticorps bloquants.35 Une association à un autre immunosuppresseur que le méthotrexate n'a pas été étudiée ni reconnue.
Prévention de l'ostéoporose cortico-induite
(O. Lamy)
L'analyse d'un collectif de 394 femmes norvégiennes avec une polyarthrite rhumatoïde a montré un risque deux fois plus élevé de développer une ostéoporose.36 Les valeurs de densitométrie osseuse sur la colonne lombaire étaient significativement réduites (par rapport à la population normale) de 4,2% dans le groupe 50-59 ans et de 5% dans le groupe 60-70 ans. Les valeurs sur le col fémoral atteignaient 3,7%, 6% et 8,5% respectivement pour les groupes d'âge 40-49 ans, 50-59 ans et 60-70 ans. Ces chiffres nous rappellent l'importance de la prévention dans ce domaine. La prévention de l'ostéoporose cortico-induite nécessite d'abord une anamnèse détaillée des facteurs de risque pour l'ostéoporose, un bilan biologique sanguin (calcium, phosphore, albumine, créatinine, phosphatase alcaline ou ostéocalcine), urinaire (calcium, phosphore, créatinine, télopeptides) et une densitométrie osseuse. L'hygiène de vie, la supplémentation calcique (2 x 500 mg/j) et vitaminique D (1000 UI/j), ainsi que la substitution hormonale en post-ménopause sont les mesures préventives unanimement préconisées.
Trois méta-analyses ont été publiées par la «Cochrane Library» (http ://www.update-software.com). Le calcium et la vitamine D sont plus efficaces que le calcium seul ou le placebo pour prévenir la perte osseuse sur la colonne lombaire et le radius ; par contre l'effet sur le col fémoral et les fractures n'est pas significatif.37 Les bisphosphonates préviennent la perte osseuse sur la colonne lombaire et le col fémoral ; la diminution des fractures observées n'est pas significative.38 La calcitonine prévient la perte osseuse sur la colonne lombaire mais pas sur le col fémoral ; il n'y a pas d'effet sur les fractures.39
Parmi les nouvelles substances, le risédronate, un pyridinyl bisphosphonate, est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse qui devrait être commercialisé en Suisse dans le courant 2001. Administré (2,5 mg/j) chez des femmes post-ménopausées avec une PR débutant une corticothérapie il maintient la masse osseuse sur la colonne lombaire et le trochanter ; l'effet bénéfique sur le col fémoral n'était pas significatif.40 Dans un autre travail dont 40% des patients inclus avaient une PR, le risédronate (2,5 mg/j ou 5 mg/j) a permis d'avoir non seulement un effet bénéfique sur la densité osseuse de la colonne lombaire et du col fémoral, mais également de diminuer de façon significative la survenue de fractures vertébrales.41
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