Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07042.jsonl.gz/951

(J.-C. Gerster)
Dans une étude de cas rétrospective, Rahme et coll.1 ont montré que les patients recevant de hautes doses d'acétaminophène (paracétamol) avaient davantage de risques de développer des complications gastro-intestinales par rapport à ceux qui en recevaient de faibles doses. Ces auteurs ont suggéré que l'acétaminophène pourrait inhiber la cyclo-oxygénase 1 (COX-1), ce qui serait la cause de sa gastro-toxicité. Des rectificatifs ont été apportés après cette publication ; sur la base d'une large revue de la littérature, on a pu confirmer l'absence de toxicité gastrique de l'acétaminophène2 et indiquer que son action s'exerce non pas sur COX-1 mais une iso-enzyme de COX-1 appelée COX-3 dont l'inhibition ne cause pas d'effet nocif sur le tube digestif.3 Ainsi donc, on pourra continuer à prescrire sans arrière-pensée de l'acétaminophène chez des patients présentant des risques gastro-duodénaux. En revanche, il n'est pas exclu que de hautes doses de paracétamol puissent causer des syndromes dyspeptiques. La propyphénazone a été retirée du marché en Suisse, en 2003, de toutes les préparations analgésiques qui en contenaient.
Le recours à la morphine dans certaines situations douloureuses non cancéreuses, en particulier en rhumatologie, s'est étendu progressivement ces dernières années. Plusieurs indications pour la morphine en cures brèves sont retenues, à condition que les thérapies conventionnelles aient conduit à un échec.
Il s'agit donc de la cruralgie dont la douleur revêt un caractère très intense souvent ; de la névralgie cervicobrachiale et de la sciatique aiguë (tableau 1). D'autres indications concernent la douleur liée à une fracture-tassement d'origine ostéoporotique et aussi d'autres états douloureux aigus dépassant en intensité la valeur de 70 mm sur l'échelle visuelle analogique (EVA). La posologie est en général de 30 mg matin et soir et la durée du traitement de 7 jours.4 On peut utiliser selon les cas des formes de morphine à libération immédiate ou prolongée. Il existe également des dispositifs transdermiques. Dans les douleurs chroniques non cancéreuses, l'emploi des morphiniques est réservé aux patients n'ayant répondu ni à un antalgique de niveau 1, ni à un antalgique de niveau 2 (opioïdes légers). A ce propos, on rappellera que 30 mg de codéine, 30 mg de dextropropoxyphène et 25 mg de tramadol sont l'équivalent de 5 mg de morphine environ (tableau 2).
Ne seront pas traités par la morphine les patients dont les symptômes ne sont pas médicalement expliqués (fibromyalgie, lombalgies chroniques) (tableau 3) et ceux chez lesquels prédominent des troubles psychosociaux. Ces situations sont des contre-indications à l'emploi des morphiniques. De même, des patients risquant de présenter une dépendance psychique sont à repérer et à écarter de ce type de traitement.5 Une indication à l'emploi au long cours peut être représentée par les douleurs neuropathiques (algodystrophie de forme sévère, par exemple).
La prescription de la morphine et de ses dérivés doit se faire sur un carnet à souches.
Une surveillance rapprochée doit être prévue (chaque semaine au début, chaque deux semaines ensuite). Un complément antalgique en cas de douleurs fluctuantes est à envisager par le paracétamol ou le tramadol, par exemple.
Les effets indésirables observés en début de traitement sont les nausées, des vomissements et parfois, chez des sujets âgés, des états d'hallucination. La constipation est un problème persistant tout au long du traitement. Il faut donc faire bénéficier les patients d'une prévention continue dès le début du traitement par les morphiniques. Enfin, certains patients peuvent développer des rétentions urinaires.
En cas de décision d'arrêt, il faut diminuer progressivement pour éviter un syndrome de sevrage qui se traduit en particulier par des sueurs, de la tachycardie, de la déshydratation.
La gabapentine trouve un large éventail d'utilisation dans les syndromes douloureux d'origine neuropathique6 en diminuant l'hyperalgésie, l'allodynie, les sensations de brûlures ou d'écrasement. Le médicament doit être donné en trois doses quotidiennes (de 900 mg par jour jusqu'à un maximum de 2400 mg par jour). Ce médicament n'a pas d'indication reconnue dans les syndromes douloureux chroniques comme la fibromyalgie ou la lombalgie chronique.
La pregabaline, un dérivé de la gabapentine, s'est révélée, dans une étude clinique, à la dose de 450 mg par jour, pouvoir réduire en moyenne de 50% le niveau de la douleur dans les fibromyalgies par rapport à un placebo.7 D'autres études sont à attendre pour confirmer ce résultat. Jusqu'à maintenant, tous les traitements médicamenteux à visée antalgique dans la fibromyalgie ont été décevants.
Une enquête française auprès de patients souffrant de douleurs rhumatologiques8 révèle que l'emploi des AINS classiques (coxibes exclus) entraîne pour 31% d'entre eux des problèmes de tolérance digestive à l'origine de la prescription chez la plupart d'une gastroscopie et à la prescription d'un médicament protecteur gastrique. La mauvaise tolérance digestive est responsable pour près d'un cas sur cinq de l'arrêt de l'AINS ou d'une réduction de sa posologie.8 Le risque de la survenue d'un ulcère augmente de façon considérable avec l'âge, en particulier chez des patients traités avec ces AINS classiques.
Les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2) représentent un progrès en ce sens que la tolérance digestive des coxibes est meilleure qu'avec des AINS classiques. C'est ainsi qu'une étude canadienne de la région de Montréal9 a montré que chez les patients de plus de 66 ans, les coxibes étaient utilisés cinq fois plus fréquemment que les AINS non spécifiques. Les patients recevant des coxibes avaient besoin de moins de coprescription d'agents gastro-protecteurs que les patients sous AINS classiques (47% de diminution).
On sait que l'efficacité des coxibes, en particulier le célécoxibe, est comparable à celles des AINS non-COX-sélectifs pour soulager les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrose.10
Une étude clinique a comparé chez des patients âgés de plus de 66 ans la fréquence d'hémorragie gastro-intestinale avec divers AINS. Elle a montré un risque plus élevé d'hémorragie digestive chez des patients recevant un AINS non spécifique ou du diclofénac associé au misoprostol, par rapport aux coxibes.11
Une équipe de Hong-Kong a étudié l'effet du célécoxibe seul versus diclofénac plus oméprazole (20 mg) chez des patients à haut risque d'hémorragie gastro-duodénale. Cette étude a montré qu'il y avait un risque de récidive hémorragique avec les deux types de traitement après un épisode récent de saignement ulcéreux. En revanche, en cas d'ulcère guéri, les deux traitements avaient une efficacité équivalente12 et un coût pratiquement identique.
Les atteintes gastro-duodénales liées à l'usage des AINS peuvent être raisonnablement limitées par la coprescription d'oméprazole 20 mg une fois par jour. Ce traitement a été montré supérieur à la ranitidine 150 mg deux fois par jour et même au misoprostol 200 mg deux fois par jour.13 Un isomère de l'oméprazole (l'ésoméprazole, Nexium®) est aussi un inhibiteur de la pompe à protons. Il paraît particulièrement approprié pour inhiber la sécrétion gastrique et lutter contre le reflux gastro-sophagien. En outre, il n'y a pas d'horaire particulier à observer dans sa prise. La dose de 40 mg une fois par jour est particulièrement efficace dans le contrôle de la sécrétion acide gastrique.14
Des trois nouveaux coxibes prochainement commercialisés, on a pu, dans des études cliniques, démontrer une bonne tolérance gastro-intestinale. C'est ainsi que le valdécoxibe, commercialisé en Suisse sous le nom de Bextra® à partir d'octobre, a été montré aussi efficace dans le traitement de l'arthrose en général que l'ibuprofène et le diclofénac avec moins d'ulcères gastro-duodénaux détectés par endoscopie.15 L'étoricoxibe administré à des patients atteints d'arthrose ou de PR, comparé en double aveugle au naproxène et au placebo, a montré une diminution significative de la perte digestive de sang et d'ulcérations détectables par endoscopie.16 Quant au lumiracoxibe, il s'est révélé être bien toléré sur le plan gastro-duodénal, mieux que l'ibuprofène et de façon identique au célécoxibe.17
Une étude a comparé sur le plan de la rapidité d'action le valdécoxibe (10 mg par jour) au rofécoxibe (25 mg par jour). Les deux substances ont montré une efficacité identique, maximale trois heures après la prise du médicament et un degré de soulagement de la douleur semblable chez des patients atteints d'une arthrose du genou.18
Risques cardiovasculaires et thrombotiques
Rappelons que l'étude VIGOR comparant le rofécoxibe avec le naproxène avait montré une augmentation de la fréquence d'infarctus myocardiques chez les patients soumis à un traitement de rofécoxibe à une fréquence de 0,74% contre 0,15% dans le groupe recevant du naproxène.19 Cette différence n'a pas pu être expliquée. En effet, il est très improbable que le rofécoxibe ait un effet prothrombotique ; on pourrait toutefois admettre, sans preuve à l'appui, que le naproxène ou les AINS non sélectifs pourraient avoir un effet sur l'agrégation plaquettaire.
L'adjonction d'aspirine à faible dose (100 mg ou moins) est susceptible de diminuer le risque d'infarctus. De ce fait, elle devrait être prescrite chez des patients à risque, en sachant que l'aspirine pourrait effacer le bénéfice potentiel des coxibes sur le tractus digestif. Toutefois, des études semblent démontrer qu'il persiste sur le plan digestif un avantage à associer l'aspirine au célécoxibe20 ou au rofécoxibe.21 Baigent et Patrono21 concluent que si un traitement par l'aspirine et un AINS est nécessaire, il vaut mieux recourir à un coxibe.
Hypertension artérielle
L'adjonction d'un AINS, surtout chez un sujet du troisième âge, va augmenter la tension artérielle. On sait que des modifications même légères de la tension artérielle systolique peuvent augmenter les risques cardiovasculaires (infarctus en particulier). On estime qu'aux Etats-Unis il y a 30 millions d'adultes qui souffrent d'arthrose ou de polyarthrite rhumatoïde et que, parmi eux, 40% reçoivent un traitement à visée antihypertensive.22 Or, on estime qu'une augmentation de la pression systolique moyenne aussi faible que 1 à 5 mmHg peut déjà favoriser des accidents ischémiques cardiaques ou cérébraux. L'accroissement du risque augmente avec le degré d'élévation de la pression systolique. Il est donc impératif de mesurer la pression artérielle chez des patients recevant des AINS, COX-2 sélectifs ou non, et d'être particulièrement attentif chez ceux qui ont simultanément un traitement antihypertenseur, en particulier sous forme d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou de bêta-bloquants. A ce propos, il a été mentionné dans une étude que le rofécoxibe causait une élévation de la pression systolique moyenne supérieure à 20 mmHg chez 14,9% des patients de plus de 65 ans par rapport à 6,9% dans le groupe recevant du célécoxibe. La différence est significative.23
En ce qui concerne le célécoxibe, les risques d'événements thrombotiques cardiovasculaires n'ont pas été montrés supérieurs dans une étude comparative sur de grands collectifs soumis à un traitement de célécoxibe, de diclofénac, d'ibuprofène ou de naproxène par rapport à un placebo.24
Effets des coxibes sur la fonction rénale
Les coxibes ralentissent la formation des prostaglandines utiles à la fonction rénale tout comme d'ailleurs les AINS classiques. Il peut en résulter, principalement chez la personne âgée, une vasoconstriction susceptible d'amener une atteinte fonctionnelle (insuffisance rénale prérénale, hyperkaliémie, hyponatrémie, dème, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque décompensée) ou même une atteinte lésionnelle (néphrite aiguë tubulo-interstitielle).25
Les situations à risque incluent à un âge de plus de 60 ans une clairance à la créatinine inférieure à 60 ml/min, une hyperkaliémie ainsi qu'un traitement antihypertenseur. De l'avis des spécialistes, un contrôle de la kaliémie et de la créatinine devrait être effectué après une semaine chez les patients à risque. Au-delà d'une semaine, la probabilité d'une complication rénale deviendrait plus faible.25
L'évolution de l'atteinte rénale après l'arrêt des coxibes est favorable. Dans une étude comparant le rofécoxibe, le célécoxibe et le naproxène chez des sujets âgés recevant un régime normal, on a constaté qu'il n'y avait pas de différence en ce qui concerne la fonction rénale (excrétion urinaire du sodium, créatinine sérique, clairance à la créatinine, tension artérielle moyenne) dans aucun des trois groupes. Ces groupes étaient toutefois de petite taille (17 patients dans chacun des groupes traités, 16 patients dans le groupe contrôle placebo).26
Des perspectives nouvelles dans le domaine des AINS se font jour. En effet, une thérapie par des médicaments inhibant à la fois la cyclo-oxygénase et la lipo-oxygénase a été testée dans certains essais cliniques. Le résultat semble satisfaisant aussi bien sur le plan de la tolérance digestive que sur celui de l'efficacité.27
L'emploi d'AINS classiques non COX-2 sélectifs (éventuellement des génériques) devrait être prioritaire chez les patients de moins de 65 ans sans antécédents digestifs sévères, pour des motifs financiers.
La commercialisation de la benzbromarone (Desuric®) a été interrompue depuis mars 2003 non seulement en Suisse mais dans tous les pays. La raison en a été la découverte d'une hépato-toxicité chez quelques patients.
De ce fait, le traitement de l'hyperuricémie et de la goutte est rendu compliqué chez les patients présentant une intolérance à l'allopurinol. Une alternative à la benzbromarone consiste à prescrire le probénécide, agent uricosurique, utilisé largement dans le passé. Ce médicament n'est plus autorisé en Suisse actuellement, si bien que des démarches devront être effectuées pour le réintroduire. Il faudra tenir compte du fait que le probénécide peut avoir des interactions avec certains médicaments (la pénicilline en particulier). La sulfinpyrazone n'est plus fabriquée. Une alternative consiste pour les patients hypertendus à utiliser le losartan (Cosaar®), médicament qui a une action uricosurique prouvée.28 Le fénofibrate, un hypolipémiant, possède également des propriétés uricosuriques.28
Le traitement précoce et agressif d'une PR débutante permet souvent une diminution rapide de l'activité de la maladie et empêche la progression sur le plan radiologique. Toutefois, il n'est pas toujours aisé de poser un diagnostic de PR à ses débuts, si bien qu'un délai de quelques mois avant l'initiation du traitement de base paraît souvent judicieux.
Le méthotrexate (MTX) est largement en tête des prescriptions pour le traitement de la PR (devant la salazopyrine et les antimalariques de synthèse). Chez certains patients, l'absorption gastro-intestinale du méthotrexate peut être diminuée ; c'est ainsi qu'il pourrait valoir la peine d'essayer, avant de passer à d'autres agents thérapeutiques, d'administrer le MTX par voie parentérale en commençant à 7,5 mg par semaine et en augmentant jusqu'à un maximum de 25 mg par semaine.29 L'administration d'acide folique à 3 jours de distance du MTX est recommandée, qu'il s'agisse d'une prise orale ou d'une prise parentérale.
Le léflunomide représente une thérapie innovatrice. Son mode d'action est différent de celui du MTX. Son efficacité a été trouvée bonne chez des patients traités préalablement par du MTX, mais encore meilleure chez ceux qui n'en avait pas reçu, ce qui suggère que le léflunomide pourrait être utilisé précocement dans le traitement de la PR.30 Une étude au long cours sur des sujets avec PR active traités avec le léflunomide a montré que le bénéfice détecté après une année se maintenait durant les années suivantes, ceci durant un suivi moyen de 4,6 ans. La majorité des patients avait une excellente tolérance, notamment sur le plan digestif.31 Parmi les effets secondaires les plus fréquemment trouvés, on a mentionné la diarrhée, la perte de cheveux ou une augmentation modérée de la pression artérielle. Sur le plan biologique, on a noté occasionnellement une élévation réversible des enzymes hépatiques. Dans une étude au long cours (étude RELIEF) portant sur 969 patients traités pendant 24 semaines, on constatait que 69% d'entre eux étaient répondeurs après ce délai.31 Une élévation de plus de trois fois la limite supérieure de la norme pour les transaminases n'a été mise en évidence que chez 3% des patients. Ces anomalies biologiques n'ont pas été associées à des modifications cliniques notables. Comme une perturbation des tests hépatiques est transitoire, il est recommandé de faire un monitoring des transaminases en cours de traitement.32 Il faut noter que la progression radiologique, notamment l'apparition de nouvelles érosions a été montrée ralentie par le MTX, la salazopyrine et le léflunomide.33 La combinaison de léflunomide avec des doses stables de MTX a révélé après 24 semaines un taux de réponse ACR 20 de 46% par rapport à 19,5% des patients recevant du placebo à la place du léflunomide.34 Cette combinaison n'est toutefois à prévoir que dans les cas particulièrement résistants aux thérapies de base. Elle pourrait être éventuellement suggérée avant de commencer un traitement biologique. Il va sans dire qu'une surveillance étroite de la formule sanguine et des tests de la fonction hépatique est nécessaire.
Une résistance de la polyarthrite rhumatoïde (PR) à plusieurs médicaments de base est inhabituelle et a été observée dans un sous-groupe de 5% environ des sujets atteints de PR, selon une étude de cohorte en Angleterre. La résistance a été définie comme un manque d'efficacité après un essai thérapeutique d'au moins trois médicaments de base classiques pour la PR.35
C'est par priorité à cette catégorie de patients qu'on appliquera les traitements biologiques. Même si le MTX a été un échec préalable, on recommande en général de l'associer aux traitements anti-TNF-a car le MTX augmente leur efficacité.
(C. Gabay)
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une affection chronique et sévère associée avec des déformations articulaires, une incapacité fonctionnelle et une réduction de l'espérance de vie. Le TNF-a est une cytokine pro-inflammatoire qui joue un rôle clé au côté d'autres cytokines dans la physiopathologie de la PR. Le TNF-a se situe en amont de la cascade des cytokines impliquées dans la pathogénie de la PR et participe aux mécanismes inflammatoires ainsi qu'à la destruction articulaire.
Actuellement, l'utilisation de trois inhibiteurs du TNF-a est acceptée pour le traitement de la PR. Il existe deux catégories d'inhibiteurs : les anticorps monoclonaux et les récepteurs solubles (tableau 4). L'infliximab (Remicade®), le premier traitement qui ait démontré son efficacité dans les études cliniques, est un anticorps monoclonal chimérique, qui contient des séquences d'acides aminés d'origine murine reconnaissant de manière spécifique le TNF-a humain. L'infliximab doit être administré en association avec un immunomodulateur, le plus souvent le méthotrexate, afin de diminuer les réponses immunitaires contre les séquences murines (anticorps anti-anticorps chimérique, HACA).36 La combinaison avec le méthotrexate diminue la survenue de réactions allergiques et augmente l'efficacité du traitement. L'étanercept est une protéine de fusion qui contient la portion extracellulaire du récepteur du TNF-a p75 humain associé avec la région constante de l'immunoglobuline IgG1 humaine. L'administration d'étanercept seul ou en association avec le méthotrexate est efficace dans le traitement de la PR (tableaux 5 et 6). L'infliximab et l'étanercept diminuent l'activité inflammatoire de la maladie et inhibent la progression des lésions radiologiques articulaires.37,38 Dans une étude récente effectuée en Suisse, ces deux traitements semblent avoir une efficacité comparable quant à leurs effets protecteurs sur les érosions articulaires.
Grâce à l'utilisation de techniques de biologie moléculaire (phage display), il a été possible de créer un anticorps monoclonal anti-TNF-a complètement humain (adalimumab, Humira®). Cet anticorps se lie au TNF-a avec une forte affinité et possède une demi-vie plasmatique d'environ 14 jours. Cet anticorps étant totalement humain, une combinaison de traitement avec un immunomodulateur n'est pas forcément nécessaire (tableau 4). L'efficacité de l'adalimumab a été testée soit en monothérapie, soit en association avec le méthotrexate (tableaux 5 et 6).39,40 L'évaluation de la réponse au traitement a été effectuée en utilisant un index composite comprenant des éléments cliniques (nombre d'articulations tuméfiées et douloureuses), une évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient et le médecin, une évaluation de la douleur, l'utilisation d'un score fonctionnel (Health Assessment Questionnaire), et des marqueurs biologiques de l'inflammation (vitesse de sédimentation, protéine C-réactive). Une réponse clinique selon l'American College of Rheumatology, ACR20, représente une amélioration de 20% de l'index composite. ACR50 et ACR70 représentent une amélioration de 50% et de 70%, respectivement. Dans l'étude adalimumab en monothérapie,39 une réponse ACR20 a été retrouvée chez 46% des patients sous adalimumab après 26 semaines de traitement. Par contre, cette réponse n'a été obtenue que chez 19% des patients sous placebo. En prenant des critères plus stricts, des réponses ACR50 et ACR70 ont été retrouvées chez 22% et 12% des patients sous adalimumab contre 8% et 2% des patients sous placebo, respectivement. Dans une deuxième étude, des patients avec PR ayant une réponse incomplète au méthotrexate ont été randomisés soit dans un bras de traitement en combinaison avec l'adalimumab, soit dans un bras de combinaison avec un placebo.40 Après 24 semaines de traitement, une réponse ACR20 a été obtenue chez 67% des patients traités par la combinaison de traitement contre 14,5% chez les patients traités par méthotrexate seul. En prenant des critères plus stricts, des réponses ACR50 et ACR70 ont été retrouvées chez 55,2% et 26,9% des patients sous combinaison de méthotrexate et adalimumab contre 8,1% et 4,8% chez les patients sous méthotrexate et placebo, respectivement. Une étude a également montré que l'effet favorable de l'adalimumab s'est maintenu après une période d'observation de quatre ans. L'adalimumab, comme les autres inhibiteurs du TNF-a bloque la progression des lésions radiologiques articulaires.41
En conclusion, les résultats de ces études cliniques ont démontré que l'adalimumab administré par voie sous-cutanée à une dose de 40 mg chaque deux semaines est efficace sur la réponse clinique et la prévention des lésions radiologiques.
L'utilisation de combinaison de traitements biologiques a été étudiée dans des modèles expérimentaux d'arthrite. Les résultats ont montré que la combinaison d'inhibiteurs du TNF-a et de l'interleukine (IL)-1 était significativement plus efficace que chacun des traitements donnés seuls.42 L'efficacité et la sécurité de cette association d'inhibiteurs ont été testées chez des patients avec PR ne répondant que partiellement au méthotrexate. Ces patients ont été randomisés dans trois bras de traitement : méthotrexate et étanercept, méthotrexate, étanercept (demi-dose) et anakinra (IL-1Ra, un inhibiteur de l'IL-1), et méthotrexate, étanercept et anakinra. Les résultats de cette étude randomisée en double aveugle ont montré que l'association d'étanercept et d'anakinra n'était pas plus efficace que l'étanercept seul. Par contre, les patients traités par la combinaison d'étanercept et d'anakinra ont présenté un taux significativement plus important d'effets indésirables liés en particulier à la survenue d'infections.43 Cet effet secondaire n'est pas totalement inattendu, car le TNF-a et l'IL-1 sont deux cytokines impliquées dans la réponse immune innée contre les infections.
Le CTLA4-Ig est un traitement qui inhibe les signaux de coactivateur des lymphocytes T. Une étude clinique de phase II chez des patients avec PR a montré que ce traitement en combinaison avec le méthotrexate est efficace.44 La combinaison d'étanercept et de CTLA4-Ig a été récemment étudiée chez des patients avec PR ne répondant qu'incomplètement à l'étanercept. Les résultats préliminaires après six mois montrent que cette combinaison de traitement est supérieure à l'étanercept seul sans augmentation du nombre d'effets secondaires.45 Ces résultats encourageants devront encore être confirmés par d'autres études.
Etant donné l'efficacité des inhibiteurs du TNF-a sur la progression des lésions radiologiques, il pourrait être envisagé d'utiliser cette approche chez des patients avec PR débutantes. L'étanercept et le méthotrexate ont été comparés dans une étude randomisée en double aveugle chez des patients avec une PR évoluant depuis moins de trois ans. Après deux ans de traitement, les résultats ont montré une discrète supériorité de l'étanercept en ce qui concerne la réponse clinique. La progression des lésions radiologiques était aussi significativement moins importante chez les patients traités par étanercept.38 Dans une autre étude, des patients avec PR de moins de trois ans et n'ayant pas reçu de méthotrexate ont été randomisés dans trois bras de traitement : méthotrexate seul, méthotrexate et infliximab 3 mg/kg, et méthotrexate et infliximab 6 mg/kg. Après 54 semaines, la réponse clinique était faiblement mais significativement meilleure chez les patients ayant reçu la combinaison de traitement que chez ceux traités par méthotrexate seul (ACR20 chez 54% sous méthotrexate seul, 62% sous méthotrexate et infliximab 3 mg/kg, et 66% sous méthotrexate et infliximab 6 mg/kg). De plus, les lésions radiologiques ont continué de progresser sous méthotrexate seul, alors que la combinaison avec l'infliximab, quelle que soit la dose, a permis de bloquer cette évolution défavorable.46 Malgré ces résultats intéressants chez des PR débutantes, cette indication n'est actuellement pas reconnue et les inhibiteurs du TNF-a sont réservés aux formes réfractaires aux traitements classiques.
En conclusion, depuis leur introduction pour le traitement de la PR, les inhibiteurs du TNF-a ont certainement modifié de manière considérable la prise en charge de cette maladie pour les raisons suivantes :
1. Il s'agit des traitements les plus efficaces pour le contrôle des manifestations inflammatoires de la PR.
2. Ce sont les seuls traitements qui permettent de bloquer l'évolution des lésions radiologiques et donc potentiellement de l'invalidité fonctionnelle secondaire.
3. Ils ont ouvert la porte à de nouvelles approches thérapeutiques par l'utilisation de médicaments biologiques. De nombreux traitements biologiques sont actuellement à l'étude pour la PR et d'autres maladies inflammatoires rhumatismales telles que les spondylarthropathies, le lupus érythémateux systémique, et les vascularites.
Toutefois, malgré ces progrès intéressants, il reste un certain nombre d'interrogations, telles que l'intérêt des combinaisons avec d'autres agents biologiques, le traitement des patients avec PR débutantes par des inhibiteurs du TNF-a, et les effets secondaires à long terme (en particulier le risque de lymphomes). Il faut bien sûr aussi évoquer la question des coûts de ces traitements comparés à leurs éventuels bénéfices socio-économiques à long terme.
(J. Dudler)
La grande nouveauté de cette année n'en est pas vraiment une, puisque l'on avait déjà abordé les traitements anti-TNF-a dans les acquisitions thérapeutiques de 2002. Par contre, cette année des publications importantes ont confirmé l'efficacité de ce type de traitement dans la spondylarthrite ankylosante (SPA) et les autres spondylarthropathies.
Braun et collaborateurs confirment, dans une étude ouverte, l'efficacité et la sécurité à un an, de l'infliximab (Remicade®) dans le traitement de la maladie de Bechterew.47 Cette étude est la phase d'extension de l'étude randomisée contrôlée publiée en 2002.48 Soixante-cinq patients, représentant tous les patients initialement sous placebo (placebo/infliximab) et les patients du groupe infliximab ayant toléré le traitement (infliximab/infliximab), ont été inclus dans cette phase d'extension de 42 semaines. L'infliximab a été administré en perfusion toutes les six semaines à un dosage de 5 mg/kg, après une phase d'induction avec perfusions aux semaines 0, 2 et 6 pour les patients initialement sous placebo. A un an, plus des trois quarts des patients (78%) étaient toujours en traitement, et respectivement 47 et 51% des patients des groupes placebo/infliximab et infliximab/ infliximab présentaient une amélioration d'au moins 50% du score auto-administré d'activité (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index = BASDAI). Près de 70% des patients avaient réduit leur consommation d'AINS et on notait également une amélioration significative dans les mesures fonctionnelles (BASFI, score auto-administré et validé de l'atteinte fonctionnelle), les mesures de qualité de vie (SF-36) et les paramètres métrologiques (BASMI). Finalement, près de 20% des patients répondaient aux critères de rémission partielle proposés récemment par l'ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis Working Group).49 Cette étude est importante, car non seulement elle confirme une amélioration statistiquement et surtout cliniquement significative des SPA par l'infliximab, mais également une amélioration durable sur une durée d'un an. Dans ce contexte, il est aussi important de relever que le profil de tolérabilité et sécurité (bien que le schéma thérapeutique soit différent), était superposable au profil observé dans l'expérience postmarketing pour les autres indications approuvées (polyarthrite rhumatoïde et maladie de Crohn).
Si l'infliximab est actuellement le seul anti-TNF-a enregistré en Suisse pour le traitement de la SPA, le même groupe allemand a démontré des résultats très similaires avec l'étanercept (Enbrel®) dans une étude avec une courte phase contrôlée par placebo de six semaines et une phase d'extension de six mois.50 L'étanercept devrait quant à lui être tout prochainement pris en charge par les caisses-maladie pour le traitement de l'arthrite psoriasique, son enregistrement auprès de Swissmedic pour cette indication ayant été accepté. Son efficacité dans cette indication a déjà été démontrée dans plusieurs études. Finalement, des études dans la SPA et l'arthrite psoriasique ont déjà été initiées avec le troisième anti-TNF-a commercialisé en Suisse, l'adalimumab (Humira®).
Il est difficile d'aborder le sujet des anti-TNF-a sans parler de leur coût, et donc de leur indication et leur place dans le traitement de ces maladies. Cette réflexion n'est bien sûr pas l'apanage de la Suisse, et un consensus international a récemment publié des recommandations quant à leur utilisation.51 On retiendra l'importance d'un diagnostic avéré, de la persistance d'une maladie active définie par un BASDAI >= 4 pour plus de quatre semaines et la résistante aux traitements standards, c'est-à-dire un essai d'au moins deux AINS à dose adéquate pour les atteintes axiales et un échec de la salazopyrine et des infiltrations de corticoïdes pour les atteintes périphériques et les enthésites. Finalement, ces recommandations définissent des critères de réponse minimums nécessaires à la poursuite d'un tel traitement. Même si ces recommandations n'ont pas force de loi, elles cernent bien la problématique et tout médecin envisageant de traiter des SPA avec un agent biologique devrait les lire.
L'utilisation des traitements de fond (DMARD) dans la SPA et les spondylarthropathies est basée plus sur la tradition que sur d'éventuelles études randomisées contrôlées et généralement utilisées pour des atteintes périphériques par analogie avec la PR. Cette attitude est néfaste. Elle favorise, d'une part, l'utilisation d'un traitement inefficace mais potentiellement toxique et nous empêche, d'autre part, de reconnaître des bénéfices ne répondant pas au postulat d'utilisation. Par exemple, le méthotrexate est le traitement de fond le plus recommandé après la salazopyrine pour la SPA, bien que la seule étude randomisée n'ait démontré aucun bénéfice à l'adjonction de 7,5 mg de méthotrexate hebdomadaire à un traitement de naproxène.52 Par contre, une étude ouverte sur trois ans a démontré, de façon tout à fait inattendue, qu'un traitement oral de 7,5 à 10 mg de méthotrexate hebdomadaire améliorait significativement non seulement l'atteinte axiale évaluée par des échelles analogiques pour la douleur nocturne et le bien-être, mais prévenait également une progression radiologique au niveau rachidien et des articulations sacro-iliaques. Il n'y avait par contre pas d'amélioration de l'atteinte périphérique.53 Il y a des résultats encourageants d'une étude randomisée contrôlée sur l'efficacité de léflunomide dans l'arthrite psoriasique qui devraient être publiés prochainement.54
Finalement, Maksymowych et collaborateurs avaient démontré en 2002, dans une étude randomisée et contrôlée, une réponse significative des SPA traitées par perfusion mensuelle de 60 mg de pamidronate avec une diminution de l'activité de la maladie (BASDAI) et une amélioration de la fonction (BASFI).55 Une petite étude ouverte sur douze patients souffrant de SPA, utilisant un schéma thérapeutique différent, a été publiée cette année et tempère un peu l'enthousiasme.56 Le pamidronate reste néanmoins une alternative qui mérite considération en l'absence d'autres alternatives et de nouvelles publications qui clarifient la situation.
(D. Van Linthoudt)
L'utilisation d'anti-arthrosiques d'action lente remonte à de nombreuses années. Certaines de ces substances (Rumalon®, Artéparon®) paraissant cliniquement efficaces ont été retirées de la pharmacopée, principalement pour des raisons de sécurité. Elles ont été remplacées il y a quelques années par des extraits de cartilage, riches en chondroïtines sulfates (CS). A ceux-ci s'est ajouté depuis peu l'acide hyaluronique (AH) par voie intra-articulaire.57 Ces substances n'appartiennent ni au groupe des antalgiques, ni à celui des AINS. Dans ses recommandations 2003 pour le traitement de la gonarthrose, l'EULAR leur reconnaît un effet symptomatique et un possible effet structurel sur le cartilage.58 Bien que des études à long terme aient montré un ralentissement statistiquement significatif de la progression radiologique de l'arthrose fémoro-tibiale en faveur des suppléments de CS59 et de la glucosamine sulfate (GS),60,61 la pertinence clinique de cette modification structurelle reste à démontrer.62
Dès le début de leur utilisation, les chondroïtines sulfates (CS) ont fait l'objet d'un scepticisme scientifique lié à l'absence d'un principe actif bien établi.63 Il existait également une interrogation quant au mode d'absorption de ces macromolécules. Depuis lors, Volpi a montré chez des volontaires humains que l'ingestion de CS provenant de poissons pouvait plus que doubler leur taux plasmatique.64 Celui-ci est influencé par la structure, la masse moléculaire et la densité de charge des molécules de base.65 C'est une des raisons pour lesquelles une différence d'action pourrait s'observer entre les CS provenant de poissons ou de poulets.
Une méta-analyse a montré que les CS étaient efficaces sur l'indice algo-fonctionnel de Lequesne, l'évaluation visuelle analogique de la douleur et la mobilité articulaire dans la gonarthrose.66 Par contre, il y a peu de publications sur l'effet structurel des CS sur le cartilage articulaire. Une étude zurichoise randomisée, en double aveugle contre placebo, comprenant 219 patients souffrant de gonarthrose, a objectivé une diminution des douleurs et un ralentissement du pincement de l'interligne articulaire fémoro-tibial en incidence de schuss, la plus sensible pour analyser la zone portante de l'articulation.59
L'effet des CS a surtout été étudié dans la gonarthrose. Une publication récente a confirmé l'effet bénéfique sur les douleurs et la capacité fonctionnelle de la main dans l'arthrose des doigts.67 Il n'y a pas eu à notre connaissance d'étude concernant le rachis.
En Suisse, deux préparations de CS sont disponibles, le Condrosulf® (d'origine ichtyenne) et le Structum® (d'origine aviaire). La première peut s'administrer en une seule prise quotidienne, l'autre nécessite en principe une dose de charge en trois prises suivie d'une dose d'entretien de deux prises par jour. Toutes deux peuvent être prescrites en prise continue ou sous forme de cures trimestrielles avec des pauses de trois mois.
La GS est une des composantes du dimère à la base de l'acide hyaluronique (AH). Deux études60,61 randomisées, en double aveugle et contre placebo, ont montré un effet antalgique et un ralentissement du pincement articulaire après une utilisation continue de 1500 mg en une seule prise orale journalière pendant trois ans. Une méta-analyse récente confirme ces conclusions.66
Bien que les études cliniques aient été menées avec la GS, la glucosamine hydrochloride pourrait également être efficace, en traitement isolé ou associé aux CS, dans la gonarthrose.68 Le mécanisme d'action de cette forme de glucosamine n'est cependant pas expliqué.
La GS n'est pas accessible officiellement en Suisse. Certains patients se la procurent néanmoins aux Etats-Unis. En Italie, elle est commercialisée par le groupe pharmaceutique Rottapharm. La dose utilisée dans les études était de 1,5 g/ jour d'une manière ininterrompue.
Acide hyaluronique (AH) intra-articulaire
L'AH peut être injecté dans une articulation dans la perspective d'une possible amélioration des fonctions biomécaniques. On parle alors de viscosupplémentation.69 Plusieurs revues récentes font la synthèse de l'efficacité de l'AH dans la gonarthrose. Elles relèvent que le soulagement est supérieur à celui obtenu par un placebo,70,71 équivalent au naproxène en prise orale quotidienne72,73 et similaire,74,75 voire supérieur76 à une injection de stéroïdes, à six mois. L'amélioration a été objectivée par des tests isocinétiques au Cybex77 et par arthroscopie.78 Le résultat serait meilleur lorsque le pincement articulaire n'est pas trop important.79 Le rapport coût/bénéfice après un an paraît favorable.80 Bien que le poids moléculaire et la concentration des produits soient différents (cinq produits sont disponibles en Suisse) (tableau 7), il ne semble pas y avoir de différence quant à leur efficacité.81 Trois injections effectuées à une semaine d'intervalle amènent souvent une amélioration dépassant six mois.81 Une nouvelle série d'injections peut être effectuée après trois mois78,82 et être éventuellement précédée par l'infiltration d'un stéroïde au moins une semaine plus tôt.
L'injection devrait être strictement intra-articulaire et un repos relatif devrait être observé le jour de l'injection comme cela est la règle après l'injection d'un corticostéroïde. Comme il existe toujours un doute quant à la position exacte de l'extrémité de l'aiguille en l'absence d'un épanchement synovial, le guidage de l'aiguille par échographie peut être recommandé, notamment pour la hanche.83,84
Des réactions douloureuses locales après injection d'AH ont été rapportées avec une fréquence variant de 1 à 27%.81 Elles s'accompagnent parfois d'une réaction articulaire très inflammatoire (> 100 000 GB/mm3 dans le liquide synovial). Elles surviennent souvent tôt après l'injection (parfois après une heure, rarement au-delà de 48 h), rendant une origine infectieuse peu probable. Des cristaux de pyrophosphate de calcium sont parfois mis en évidence mais ce n'est pas la règle.81 Ces réactions ne surviennent qu'exceptionnellement après la première injection et semblent plus fréquentes lorsque les injections sont répétées.85 Il faut dans ces cas écarter une infection articulaire par une culture du liquide synovial ponctionné.
En Suisse, le premier AH introduit en 1996 a été le Synvisc®. Quatre autres produits sont actuellement disponibles. Leurs noms, caractéristiques et prix sont présentés dans le tableau 7.
Etant donné le nombre de questions encore non résolues et l'incertitude régnant quant à l'importance des propriétés physiques des différents produits disponibles, Swissmedic a demandé d'entreprendre une étude prospective appelée SVICOT.86 Ses buts principaux sont de comparer l'efficacité, le rapport coût/bénéfice et la sécurité des préparations proposées pour la viscosupplémentation. Il s'agit d'une étude multicentrique, d'une durée de deux ans, randomisée, contrôlée sur des groupes parallèles et qui devrait inclure 9000 patients (hommes et femmes non enceintes) souffrant de gonarthrose. En attendant les résultats de cette étude, le remboursement des acides hyaluroniques restera problématique.
Autres substances
D'autres substances sont actuellement proposées comme traitement anti-arthrosique d'action lente mais ne sont pas disponibles en Suisse. Il s'agit entre autres de la diacérhéine (Art 50®) et d'extraits d'avocat et de soja (Piasclédine® 300) qui sont tous deux disponibles en France. Les résultats semblent prometteurs et ces substances pourraient contribuer aussi à la lutte contre l'arthrose dans un avenir plus ou moins proche. W