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La calcinose cutanée est caractérisée par le dépôt de sels de calcium dans la peau et les tissus sous-cutanés. Elle peut être invalidante du fait des douleurs potentielles et du handicap fonctionnel, et ce particulièrement dans les formes étendues. En fonction du bilan phosphocalcique, elle est classée en plusieurs sous-groupes : dystrophique, métastatique, idiopathique et iatrogénique. La calcinose dystrophique est associée aux maladies auto-immunes et sa physiopathologie reste encore incertaine. Différents traitements ont été essayés dans la calcinose dystrophique, mais il n’existe pas de traitement de référence validé.
Nous rapportons le cas d’un patient de 43 ans, suivi depuis 2009 pour une sclérodermatomyosite très sévère avec calcinose dystrophique diffuse symétrique (figure 1). La maladie s’est développée dans le contexte d’un ASIA syndrome (autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants), induit par des séries d’injections IM de vitamine E en solution huileuse en 2004. La dermatomyosite et la calcinose ont été confirmées histologiquement. Un traitement associant immunoglobulines IV, corticothérapie et ciclosporine (remplacée par le méthotrexate en 2012) a permis une évolution favorable de l’atteinte cutanée et musculaire. Cependant, la calcinose a persisté et s’est même aggravée entre 2010 et 2013 (figure 2). Le clodronate a été essayé pour la calcinose, mais sans effet.
Dans la calcinose dystrophique, le bilan phosphocalcique est normal. La calcinose serait due à une atteinte tissulaire locale. Elle est associée à différentes pathologies comme les connectivites (principalement sclérodermie, dermatomyosite), certaines infections et cancers cutanés, des affections héréditaires (par exemple, syndrome d’Ehlers-Danlos), des panniculites lupiques et pancréatiques.
La calcinose métastatique est caractérisée par une élévation de la calcémie et/ou phosphatémie, entraînant la précipitation de sels calciques dans des tissus sains. Les pathologies associées sont la sarcoïdose, l’hyperparathyroïdie, l’insuffisance rénale, l’hypervitaminose D/le syndrome des buveurs de lait et certaines néoplasies. La calcinose tumorale apparaît chez des adolescents sains : elle est associée à une hyperphosphatémie, ce qui suggère que cette calcinose serait une forme de calcinose métastatique.
La calcinose idiopathique n’est associée ni à une perturbation du bilan phosphocalcique ni à une atteinte tissulaire sous-jacente. Elle comprend les nodules calcifiés sous-épidermiques et la calcinose scrotale.
Enfin, des cas de calcinoses iatrogènes sont décrits : patient sous calcium IV (avec ou sans extravasation), héparines contenant du calcium.
La physiopathologie des calcinoses dystrophiques reste incertaine. Les masses calcifiées se composent de sels de calcium phosphate. La calcinose se développerait dans des tissus soumis à un «stress chronique», comme un processus inflammatoire local ou des traumatismes.3
Dans la dermatomyosite juvénile (DMJ), les calcinoses sont associées à la durée de la maladie.4 Des macrophages et des cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1β et TNFα) ont été observés au sein des calcifications, suggérant le rôle de l’inflammation dans la physiopathologie.5 De plus, dans une étude génétique, les patients avec polymorphismes de l’allèle TNF 308A (associés à une production augmentée de TNF) avaient un risque augmenté de développer une calcinose.6 Par ailleurs, le relargage de calcium par les mitochondries dans les cellules musculaires lésées par la myopathie favoriserait le développement de calcinoses.3
Dans la sclérodermie, le rôle des traumatismes et de l’ischémie est évoqué dans la physiopathologie des calcinoses. En effet, les ulcères digitaux sont associés aux calcinoses et prédisent de façon indépendante leur progression.7 De plus, le rôle du stress oxydatif a été évoqué : les produits terminaux de glycation/lipoperoxydation (AGE) et leurs récepteurs (RAGE) – marqueurs de stress oxydatif – ont une expression tissulaire augmentée dans la forme cutanée limitée de sclérodermie systémique (lcSS), particulièrement chez les patients avec calcinose. De plus, des niveaux élevés de ces marqueurs de stress oxydatif seraient associés à la durée du Raynaud.8
Par ailleurs, la dysrégulation de certains inhibiteurs (MGP – Matrix Gammacarboxyglutamic acid Protein – et fetuin A), ou promoteurs (ostéonectine) de calcifications ectopiques, pourrait participer aux calcinoses dystrophiques. Davies et coll. ont montré que l’expression d’ostéonectine était significativement plus élevée dans les cellules endothéliales et les fibroblastes cutanés des patients avec lcSS avec calcinose, que chez les patients avec lcSSc sans calcinose.9
Bien que le diagnostic de calcinose puisse être fait cliniquement, l’imagerie peut avoir un intérêt dans différentes situations : en cas de doute diagnostique, pour les calcinoses profondes, pour estimer l’étendue et suivre l’évolution des calcinoses. Cependant, il existe peu d’études sur l’imagerie des calcinoses associées aux connectivites.
Dans une étude rétrospective de 37 patients avec connectivites et calcinose clinique, Shahi et coll. ont montré que les radiographies standards détectaient les calcinoses chez tous leurs patients.10 Ils recommandent donc la radiographie standard comme imagerie de première intention. Diverses morphologies de calcinose ont été décrites : réticulaire, nodulaire, linéaire, amorphe et «sheep-like», la forme nodulaire étant retrouvée chez 84% des cas dans l’étude de Shahi.
D’autres modalités d’imagerie ont été réalisées dans la calcinose : CT, IRM, ultrason, scintigraphie osseuse. Au PET-CT, des zones hypermétaboliques ont été retrouvées au sein des calcifications dystrophiques, reflet de l’inflammation.11
Plusieurs traitements ont été essayés, mais il n’existe pas d’étude randomisée contrôlée. Aucun traitement de référence n’est validé à ce jour. Il est par ailleurs toujours difficile de faire la part entre l’effet des traitements ou la régression spontanée des calcinoses.
Le mécanisme évoqué serait une inhibition du flux de calcium intracellulaire.
Plusieurs cas rapportés ont montré un effet du diltiazem sur les calcinoses. De plus, dans une étude rétrospective de patients avec connectivites et calcinose, neuf patients sur dix-sept ayant reçu du diltiazem (≤480 mg/j) ont eu une réponse partielle sur la calcinose.12 Cependant, dans une autre série de douze patients sclérodermiques, traités par diltiazem 180 mg/j, seulement trois ont eu une discrète amélioration radiographique. Cependant, la dose de 180 mg était inférieure aux doses utilisées (240 à 480 mg/j) dans les études montrant un bénéfice.13
La minocycline est un antibiotique de la famille des tétracyclines ayant des propriétés de liaison au calcium. Celle-ci pourrait diminuer l’influx de calcium intracellulaire. Elle a aussi une action anti-inflammatoire. Dans une étude prospective ouverte, neuf patients avec sclérodermie systémique et calcinose ont été traités par minocycline 50 à 100 mg/j pour une durée moyenne de 3,5 ans. Huit patients sur neuf ont été améliorés : l’amélioration était observée surtout sur l’inflammation des calcinoses et les ulcérations en moyenne cinq mois après l’initiation du traitement. Il existait une réduction seulement modérée de la taille des calcinoses. Comme effet indésirable, les calcinoses ont pris un aspect bleu/noir.14
L’effet de la warfarine dans le traitement des calcinoses est discuté.
La vitamine K est un cofacteur nécessaire pour la gammacarboxylation de l’acide glutamique, entraînant la formation d’un acide aminé : l’acide gammacarboxyglutamique (Gla). Cet acide aminé a des propriétés de liaison au calcium. Ce procédé de gammacarboxylation prend place dans des protéines comme certains facteurs de coagulation, et MGP (Matrix Gla protein), qui est une protéine de la matrice extracellulaire se liant au minéral. Par ailleurs, il a été démontré que des protéines Gla étaient présentes dans les calcifications.15 La production de Gla étant vitamine K dépendante, les antivitamines K ont donc été utilisés dans le traitement des calcinoses, avec des résultats contradictoires.
Cependant, il a été démontré que MGP est un inhibiteur de calcification artérielle. De plus, le rôle de MGP comme inhibiteur de calcification chez l’humain est évoqué dans le syndrome de Keutel. Ce syndrome est lié à une mutation inactivatrice de MGP et entraîne des calcifications ectopiques.16 Donc, si la warfarine inhibe un inhibiteur de calcinose, cela pourrait favoriser la calcinose.
Daoussis et coll. concluent que les données supportant l’utilisation de la warfarine dans la calcinose sont relativement faibles.17
La colchicine agit sur les microtubules du fuseau nucléaire et a des propriétés anti-inflammatoires. Elle est utilisée notamment dans la poussée de goutte. La colchicine a aussi été utilisée dans les calcinoses pour son effet potentiel sur l’inflammation causée par la calcinose. Deux patientes (une avec sclérodermie systémique et une avec dermatomyosite) ont eu une amélioration de l’inflammation et des ulcères cutanés sous 1 mg/j de colchicine.18 Dans la série rétrospective de Balin, huit patients ont été traités par colchicine : trois sur huit ont répondu dont un patient avec disparition complète de la calcinose.12 Globalement, la colchicine aurait plutôt un effet sur l’inflammation et les ulcères cutanés, que sur la calcinose en elle-même.
Les bisphosphonates, qui ont une forte affinité pour la matrice osseuse minéralisée et une action hypocalcémiante, pourraient aussi exercer un effet inhibiteur sur les macrophages, et donc diminueraient la production de cytokines pro-inflammatoires par ces cellules. Plusieurs bisphosphonates ont été essayés dans la calcinose comme l’alendronate, le risédronate, le pamidronate et l’étidronate avec des résultats contradictoires.2 Notre patient avec sclérodermatomyosite a reçu du clodronate, sans effet sur la calcinose.
Les Ig IV sont un traitement immunomodulateur et ont été essayées dans quelques cas de calcinose avec des résultats contradictoires. Dans l’étude positive de Schanz, les auteurs ont postulé que l’amélioration des calcinoses était due à un effet anti-inflammatoire des Ig IV, possiblement par inhibition de la fonction macrophagique.19
Le thiosulfate de sodium est un sel anorganique. C’est un chélateur du calcium, qui augmenterait la solubilité des dépôts calciques. Des formes intraveineuses, topiques et intradermales ont été essayées dans les calcinoses, avec effet.20
Les macrophages activés semblent jouer un rôle dans la physiopathologie des calcinoses et la présence de TNFα a été démontrée dans les calcinoses. Par conséquent, l’infliximab a été essayé dans une série de cinq patients avec DMJ et dans un cas de syndrome de chevauchement, avec efficacité.21,22 Daoussis et coll. ont traité par rituximab une patiente avec calcinose dans le cadre d’une forme limitée de sclérodermie systémique. Après deux cures de rituximab (cure de 375 mg/m2 pendant quatre semaines), la calcinose s’est améliorée. Cependant, selon les auteurs, il est difficile d’expliquer les mécanismes d’action du rituximab dans la calcinose, le rôle des cellules B dans la calcinose n’étant pas connu.17
Une autre piste thérapeutique serait l’essai des anti-IL-1 dans la calcinose (cf. physiopathologie). Dans une série de patients avec épaule aiguë hyperalgique liée aux calcifications à hydroxyapatite, l’anakinra a montré un effet antalgique rapide et sur la diminution de la taille des calcifications.23 A notre connaissance, il n’existe pas d’étude sur les anti-IL-1 dans la calcinose dystrophique.
Des traitements locaux ont aussi été essayés comme la lithotripsie et le traitement chirurgical.
La lithotripsie extracorporelle (LEC) est utilisée notamment pour les lithiases urinaires et les tendinopathies calcifiantes. Une série de huit patients avec calcinose (3 avec sclérodermie systémique, 1 avec dermatomyosite et 4 avec insuffisance veineuse) ont reçu trois séances de LEC à trois semaines d’intervalle. A six mois, l’EVA (échelle visuelle analogique) douleur avait diminué de 7 à 2 sur 10, et la taille médiane des calcinoses avait diminué modérément de 3,1 à 1,9 cm2. Selon l’auteur, la meilleure indication dermatologique serait les lésions de calcinose ulcérées et radio-opaques.24
Dans l’étude de Balin, sur onze patients ayant eu une excision chirurgicale seule comme traitement de la calcinose, huit ont eu une réponse complète (définie par une résolution complète et l’absence de récurrence au site).12 Dans une revue sur la chirurgie de la main de patients sclérodermiques, treize études portaient sur le traitement des calcinoses.25 Les techniques étaient soient l’excision chirurgicale, soit l’excision par laser au dioxyde de carbone, soit par une fraise dentaire à haute vitesse. Les bénéfices étaient surtout sur l’amélioration de la douleur et le gain de fonction. Les risques postopératoires décrits étaient un retard de cicatrisation, qui pourrait conduire à une nécrose, et une limitation de la mobilité.
La chirurgie n’est pas toujours recommandée en fonction de la taille, de l’étendue des calcifications et des comorbidités du patient. Gutierrez recommande la chirurgie en cas de calcification large et distincte, et/ou de zones symptomatiques.2 Bienvenu propose aussi une chirurgie si les calcinoses menacent les vaisseaux, nerfs et tendons.26
Pour l’excision au laser, Gutierrrez recommande de traiter les calcifications localisées et superficielles.2 Pour le traitement local, des injections intralésionnelles de corticoïdes sont aussi rapportées dans la littérature.
La calcinose cutanée dystrophique associée aux connectivites survient indépendamment d’altérations du métabolisme phosphocalcique et semble plutôt liée à des phénomènes inflammatoires locaux. Elle peut se compliquer de douleurs, de surinfections et de limitations fonctionnelles. Le traitement de la calcinose reste un challenge, car malgré de nombreux traitements essayés, il n’existe actuellement aucune thérapie de référence validée. Néanmoins, des cas de régression parfois spectaculaires ont été observés avec notamment la colchicine, la minocycline et certains bisphosphonates.
> La calcinose cutanée peut survenir en l’absence d’altérations du bilan phosphocalcique. Elle est alors «dystrophique»
> Elle peut se compliquer de douleurs, de surinfections et de limitations fonctionnelles
> La colchicine, la minocycline, certains bisphosphonates ainsi que d’autres traitements ont été essayés, avec un succès variable