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Résumé
Contexte : Les réponses inflammatoires induites par l'infection par le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sont en grande partie responsables de la mort des patients atteints de la nouvelle maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Cependant, le mécanisme par lequel le SRAS-CoV-2 déclenche des réponses inflammatoires reste obscur. Nous avons cherché à explorer le rôle régulateur de la protéine spike du SRAS-CoV-2 dans les cellules infectées et tenté d'élucider le mécanisme moléculaire de l'inflammation induite par le SRAS-CoV-2.
Méthodes : Les pseudovirions de pointe du SRAS-CoV-2 (SCV-2-S) ont été générés à l'aide du système de conditionnement du virus exprimant la pointe. Un Western blot, un marquage mCherry-GFP-LC3, une immunofluorescence et un RNA-seq ont été réalisés pour examiner le mécanisme de régulation de SCV-2-S dans la réponse autophagique. Les effets de SCV-2-S sur l'apoptose ont été évalués par marquage TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end), Western blot et analyse par cytométrie de flux. Un test immunologique lié à l'enzyme (ELISA) a été réalisé pour examiner le mécanisme du SCV-2-S dans les réponses inflammatoires.
Résultats : L'infection de SCV-2-S par l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) a induit l'autophagie et l'apoptose dans les cellules épithéliales bronchiques et endothéliales microvasculaires humaines. Sur le plan mécanique, le SCV-2-S a inhibé la voie PI3K/AKT/mTOR en régulant à la hausse les niveaux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) intracellulaires, favorisant ainsi la réponse autophagique. Finalement, l'autophagie induite par le SCV-2-S a déclenché des réponses inflammatoires et l'apoptose dans les cellules infectées. Ces résultats améliorent non seulement notre compréhension du mécanisme sous-jacent à l'inflammation pathogène induite par l'infection par le SRAS-CoV-2, mais ont également des implications importantes pour le développement de thérapies anti-inflammatoires, telles que les inhibiteurs de ROS et d'autophagie, pour les patients COVID-19.
Mots clés : Apoptose ; Autophagie ; Inflammation ; Espèces réactives de l'oxygène ; SARS-CoV-2.