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Gene dienen als Grundlage für die Proteinbiosynthese. Um diesen Prozess zu initiieren, müssen Gene zuerst von der DNA in Ribonukleinsäure (RNA) transkribiert werden. Dies erfordert eine Reihe von regulatorischen, DNA-bindenden Proteinen namens Transkriptionsfaktoren. Das Verständnis des DNA-Bindungsverhaltens von Transkriptionsfaktoren (TFs) ist entscheidend für das Verständnis der Transkriptionslogik in einer Zelle und für das Verständnis darüber, wie die genomische Variation die Genregulationsprozesse beeinflusst. Doch wegen ihrer schieren Zahl, ihrer Fähigkeit, sich zu verschiedenen Heterodimeren zusammenzuschliessen, und der technischen Schwierigkeit, ihre DNA-bindenden Eigenschaften im Labor zu studieren, weiss man noch sehr wenig über viele Transkriptionsfaktoren – trotz umfangreicher Bemühungen.
Säugetiere besitzen zwischen 1300 und 2000 Transkriptionsfaktoren, von welchen sich viele in Heterodimeren zusammenfinden und an Gene binden, um so die Transkription in RNA zu initiieren. Da sich ein Transkriptionsfaktor je nach Zelltyp, in dem er aktiv ist, mit verschiedenen TFs zusammenschliessen kann, ist die Anzahl der möglichen Kombinationen sehr hoch. «Darüber hinaus muss man auch die DNA-Bindungseigenschaften der TFs wie ihre Affinität und Spezifität für DNA verstehen – und das schliesst auch Heterodimere mit ein», erklärt Bart Deplancke. Dies ist der Schlüssel, wenn man künftig Transkriptionsfaktoren für biotechnologische oder pharmazeutische Zwecke nutzen will. Trotz ungeheurer Bemühungen, die DNA-Bindungsspezifitäten von TFs zu definieren, sind bisher nur weniger als die Hälfte aller menschlichen TFs experimentell charakterisiert worden, und nur ein Bruchteil der Heterodimere, die auf 3000 bis 25’000 geschätzt werden.
Die Gruppe von Bart Deplancke am Institut für Bioengineering hat nun eine halbautomatische, mikrofluidbasierte Technik namens SMiLE-seq (Selective Microfluidics-based Ligand Enrichment followed by sequencing) entwickelt, welche die Identifikation von mono- und heterodimerbildenden Transkriptionsfaktoren stark beschleunigt. Die Technik verbindet einen experimentellen Ansatz mit einem Computer-Modell. «Der neue Prozess reduziert die Zeit von mehreren Tagen auf weniger als eine Stunde», bestätigt Bart Deplancke. Bisher haben die Forscher die DNA-Bindungseigenschaften von mehr als 60 Transkriptionsfaktoren von Menschen und Modellorganismen bestimmt, darunter neun neue. In Zukunft will man die Vielseitigkeit der Technik für andere Moleküle wie RNA ausnutzen. Bart Deplanckes Team hat ein Patent angemeldet. Zudem ist ein Start-up im Aufbau, welches das technologische Konzept von SMiLE-seq in die kommerzielle Welt bringen soll.
Bart Deplancke wurde 1975 in Kortrijk, Belgien, geboren und studierte an der Universität Gent, Belgien, Bioverfahrenstechnik. Seinen Doktortitel in intestinaler Immunbiologie erwarb er an der University of Illinois at Urbana-Champaign (USA). Als Postdoc schloss er sich für ein Jahr dem Department of Cancer Biology am Dana-Farber Cancer Institute an – ein weltweit bekanntes Krebsforschungs- und -behandlungszentrum. Es gehört zur Harvard Medical School in Boston, Massachusetts (USA). Anschliessend fokussierte Bart Deplancke seine Forschung weiter auf Genfunktion und -expression und absolvierte ein vierjähriges Postdoc-Programm in molekularer Medizin an der University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts (USA). Von 2007 bis 2014 war Bart Deplancke Assistenz-Professor in Systembiologie und Genetik am Institut für Bioengineering an der Eidgenössischen Technischen Hochschule (ETH) Lausanne. Die Assistenzprofessur wurde im Jahr 2014 in eine ausserordentliche Professur umgewandelt.
Alina Isakova, Romain Groux, Michael Imbeault, Pernille Rainer, Daniel Alpern, Riccardo Dainese, Giovanna Ambrosini, Didier Trono, Philipp Bucher, Bart Deplancke. SMiLE -seq identifies binding motifs of single and dimeric transcription factors.Nature Methods 16 January 2017. DOI: 10.1038/nmeth.4143