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Au Moyen Age la ville était la capitale de la principauté Lombard et du duc Normand des Pouilles et de la Calabre qui comprenait une grande partie du sud du continent et fut le noyau originel du futur royaume de Naples et des Deux-Siciles.
Salerne a accueilli l'École de médecine de Salerne qui a été la première et la plus importante institution médicale en Europe au début du Moyen Age et en tant que tel, il est considéré par beaucoup comme un précurseur des universités modernes. L'héritier de la célèbre école de médecine est l'Université de Salerne, déployé depuis 1988 sous la forme de campus dans les municipalités voisines de Fisciano et Baronissi.
De Février à Août 1944 Salerne fut le siège du gouvernement Italien, hébergeant le gouvernement de Badoglio I, II et Badoglio Bonomi II qui a conduit au virage de Salerne.
Depuis la seconde moitié des années 90, la ville a changé une série de politiciens visant à améliorer l'habitabilité, le décor urbain et les projets, en particulier en ce qui concerne le tourisme de Salerne au niveau national et international. La ville est candidat donc, pour devenir l'un des pôles du tourisme de croisière et de l'architecture contemporaine, accueillant des œuvres des plus grands architectes du XXIe siècle, comme Fuksas , Zaha Hadid , Bohigas , Chipperfield , Calatrava et Bofill.