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Des avancées technologiques récentes ont vu l'avènement de nouvelles approches dans le champ de la neurologie et de la psychiatrie, telles que la stimulation magnétique transcrânienne (TMS : Transcranial Magnetic Stimulation), la stimulation du nerf vague (VNS : Vagus Nerve Stimulation), ou encore la stimulation cérébrale profonde (DBS : Deep Brain Stimulation). Ces techniques sont déjà reconnues, quant à leur utilisation dans plusieurs indications neurologiques (maladie de Parkinson, tremblement essentiel, épilepsie réfractaire), et en investigation dans certaines affections psychiatriques réfractaires au traitement médical conventionnel (trouble obsessionnel-compulsif, dépression majeure résistante). Parallèlement, ces nouvelles approches offrent une fenêtre pour la compréhension des mécanismes neurobiologiques sous-jacents au comportement.
Au cours de la deuxième moitié du XX e siècle, les progrès de la psychopharmacologie ont largement amélioré la prise en charge des patients psychiatriques et ont relégué les techniques physiques telles que la psychochirurgie ou l'électroconvulsivothérapie à l'arrière plan, voire aux oubliettes. Pourtant des avancées technologiques récentes ont stimulé un regain d'intérêt dans ce domaine, avec l'avènement de nouvelles approches moins invasives, telles que la stimulation magnétique transcrânienne (TMS : Transcranial Magnetic Stimulation), la stimulation du nerf vague (VNS : Vagus Nerve Stimulation), ou encore la stimulation cérébrale profonde (DBS : Deep Brain Stimulation). Ces techniques sont déjà reconnues, quant à leur utilisation dans plusieurs indications neurologiques, et en investigation dans certaines affections psychiatriques réfractaires au traitement médical conventionnel. En effet, les progrès récents de la psychopharmacologie ont permis essentiellement une meilleure tolérance de ces traitements, alors que les avancées en terme d'efficacité sont restées limitées. Ainsi, une importante minorité de patients souffre de troubles sévères et résiste aux diverses médications disponibles. Le développement et l'investigation de ces nouvelles approches physiques offrent donc un espoir de traitements aux patients sévèrement affectés. Parallèlement ces techniques ouvrent la perspective d'avancer dans la compréhension des bases neurobiologiques qui sous-tendent le comportement. Le développement de ces nouveaux traitements s'appuie pour une bonne part sur les avancées acquises par la neuro-imagerie fonctionnelle, et permet de vérifier des hypothèses et d'orienter de nouvelles recherches en modulant l'activité de certaines régions cérébrales dont on pense qu'elles jouent un rôle pivot au sein de boucles neuronales sous-tendant l'expression de troubles psychiatriques sévères. Nous présentons ici une brève revue de ces nouvelles approches ainsi que les recherches de notre groupe en lien avec la stimulation cérébrale profonde.
La stimulation magnétique transcrânienne est une technique de stimulation cérébrale non invasive (rTMS : repetitive Transcranial Magnetic Stimulation). Lorsque l'appareil de stimulation est placé manuellement près de la surface du crâne, un champ magnétique atteint la partie la plus externe du cortex cérébral et y induit localement un courant électrique. De nombreuses études ont rapporté des propriétés antidépressives de la stimulation répétée à haute fréquence appliquée quotidiennement au cours de deux semaines dans la région du cortex préfrontal gauche, chez des patients présentant une dépression majeure résistante. Brièvement, le rationnel pour appliquer la rTMS dans cette région, est l'observation d'une hypoperfusion et d'un hypométabolisme cérébral dans la région du cortex préfrontal dorsolatéral qui tend à se normaliser avec une réponse à un traitement antidépresseur.1 Les essais initiaux ont montré des effets bénéfiques d'un traitement de deux semaines dans de relativement larges cohortes, avec des effets maintenus à trois mois et à six mois.2 Toutefois, les essais contrôlés plus récents, ne répliquent pas tous ces résultats initiaux, si bien qu'une conclusion concernant l'efficacité potentielle du rTMS reste encore à être démontrée.3 Une des clés dans l'utilisation clinique de ce type de technique réside probablement non seulement dans l'optimisation des paramètres techniques (localisation, durée, intensité de la TMS), mais certainement aussi dans la sélection du sous-groupe clinique qui pourrait en bénéficier.4
La stimulation du nerf vague (VNS : Vagus Nerve Stimulation) exploite le fait que ce nerf crânien est accessible au niveau cervical, et qu'il a de larges connexions avec le système limbique, et des régions corticales. Sur le plan technique, un générateur d'impulsion est placé au niveau cervical, le plus souvent sous anesthésie locale. La production d'effets centraux tient au fait qu'il s'agit essentiellement d'un nerf afférent, l'un des relais centraux se faisant au niveau thalamique. Initialement, cette technique a été utilisée chez des patients présentant une épilepsie réfractaire avec réduction significative des crises. Le mécanisme d'action postulé est celui d'une hyperpolarisation lente réduisant l'excitabilité neuronale et donc la propagation de l'activité épileptique anormale. Plusieurs milliers de patients ont bénéficié de ce type de traitement dans ce contexte au cours des dernières décennies. Il s'est avéré qu'en plus de la réduction des crises épileptiques, ces patients présentaient une amélioration sur le plan de l'humeur. Au cours des dix dernières années plusieurs essais contrôlés ont été faits dans le but d'évaluer un possible bénéfice dans la dépression majeure résistante avec des résultats encourageants. De plus, des corrélations entre l'effet clinique et des mesures du métabolisme cérébral ont pu être objectivées avec des changements métaboliques au niveau du système limbique, notamment du cortex cingulaire.5 Cette technique pourrait avoir une efficacité dans certains types de douleurs intraitables d'origine centrale.
Au cours des dernières années, les traitements de neurochirurgie fonctionnelle par lésions dans les régions sous-corticales ont été progressivement remplacés par la stimulation cérébrale profonde (DBS : Deep Brain Stimulation), suivant l'observation initiale par un groupe de Grenoble en 1987 qu'une stimulation à haute fréquence mimait l'effet d'une lésion.6 La technique consiste en une stimulation à haute fréquence de régions cérébrales circonscrites au moyen d'électrodes implantées par des techniques neurochirurgicales stéréotactiques ; les électrodes sont connectées à une batterie externe programmable implantée sous la peau, tel un pace-maker. Un avantage notable de cette technique réside dans le fait qu'au contraire des techniques lésionnelles, la stimulation est réversible et peut être modulée pour optimiser son effet thérapeutique après l'intervention. De plus, elle peut être interrompue si elle s'avère inutile ou associée à des effets secondaires. Cette approche a été utilisée principalement et largement dans le traitement du tremblement pharmaco-résistant et dans les stades avancés de la maladie de Parkinson, lorsqu'il y a une fluctuation très importante de la réponse au traitement médicamenteux.7 Cette indication est reconnue au plan international, et pratiquée par notre groupe depuis plusieurs années. Deux aspects différents concernent le champ de la neuropsychiatrie à propos de cette technique. D'une part, au-delà des effets moteurs, des effets comportementaux et cognitifs ont été décrits dans les suites de l'intervention pour des malades parkinsoniens ou souffrant d'autres mouvements anormaux. D'autre part, des indications psychiatriques pour le DBS sont en cours d'investigations, suivant le même rationnel que dans les indications neurologiques, en choisissant la «cible» de stimulation en fonction de ce qui est connu des circuits neurobiologiques sous-jacents aux différentes affections (trouble obsessionnel-compulsif, dépression majeure résistante).
Tout un spectre de symptômes neuropsychiatriques survenant dans les suites de cette procédure, plus particulièrement lorsque la cible est le noyau sous-thalamique, a été décrit dans la littérature récente.8 Une nouvelle conceptualisation des grands syndromes psychiatriques en terme de circuits frontaux sous-corticaux spécifiques, impliqués dans la régulation de l'humeur, de l'impulsivité et d'autres aspects comportementaux, rendent ces observations cliniques importantes, étant donné qu'il est possible que des effets directs dus à la stimulation de noyaux profonds soient présents.
L'observation initiale d'un cas mimant un état dépressif majeur, survenant dans les suites immédiates de la stimulation d'une zone adjacente au noyau sous-thalamique, reproductible, et se résolvant dans les minutes suivant l'arrêt de la stimulation 9 a attiré l'attention de la communauté internationale sur les effets comportementaux du DBS. Dans ce contexte, plusieurs groupes se sont intéressés à l'étude des troubles de l'humeur dans le cadre du traitement par DBS de la maladie de Parkinson. Une étude systématique prospective effectuée dans notre centre a montré que 25% des patients étaient cliniquement déprimés trois à six mois postimplantation au niveau sous-thalamique, cela malgré une bonne réponse sur le plan moteur.10 Depuis lors, d'autres groupes ont décrit des prévalences du même ordre de grandeur, confirmant que la survenue d'états dépressifs parfois sévères dépassait largement l'aspect anecdotique.8 L'hypothèse de la participation d'un relais sous-thalamique à la régulation de l'humeur par une boucle cortico-sous-corticale, incluant notamment le cortex cingulaire antérieur, structure affectée dans la neurobiologie de la dépression majeure, est soutenue en partie par des études de neuro-imagerie fonctionnelle11 ou anatomiques démontrant une somatotopie du noyau sous-thalamique avec une zone motrice, associative et limbique. Le noyau sous-thalamique semble avoir une place particulière étant donné que la survenue de troubles de ce type est moins fréquemment rapportée dans la littérature avec une stimulation pallidale ou thalamique.
Plusieurs cas d'états maniaques survenus dans les suites de l'intervention de type DBS ont été rapportés dans la littérature. Kulisevsky et coll.12 ont rapporté trois cas issus d'une série consécutive de quinze, implantés au niveau du noyau sous-thalamique et qui ont développé un tableau maniaque complet, avec humeur euphorique, augmentation de l'estime de soi, une hyperactivité, une logorrhée et un comportement désinhibé ainsi qu'une réduction du sommeil. Aucun de ces patients n'avait une histoire de trouble bipolaire préalable ni une susceptibilité au changement d'humeur sous agent dopaminergique. Dans ces cas, un changement d'électrodes de stimulations a conduit à une résolution de l'épisode maniaque. Les auteurs soulignent dans ces trois cas la position caudale et médiale des électrodes. Dans notre expérience, les phases maniaques se sont développées dans les jours ou dans les semaines suivant l'implantation, se résolvant spontanément ou au changement de paramètres de stimulations. En dehors de phases maniaques à proprement parler, des phénomènes de rires pathologiques ont été également observés, déclenchés par la stimulation du noyau sous-thalamique et associés à un sentiment de bien-être. La littérature rapporte encore des cas de désinhibition avec exhibitionnisme, hypersexualité et jeu pathologique dans les suites de l'intervention.13
Des cas d'amélioration spectaculaire de symptômes d'un trouble obsessionnel compulsif (TOC) comorbide, dans les suites directes de l'intervention pour le Parkinson ont été décrits.14 Suite à ces observations, plusieurs groupes investiguent les possibilités thérapeutiques du DBS dans le TOC réfractaire.
Trois indications principales sont en cours d'investigation au plan international.
Trouble obsessionnel compulsif (TOC) : des publications récentes portant sur des séries limitées de cas, ont rapporté des améliorations significatives et maintenues sur une période de plusieurs années, chez des patients TOC résistants au traitement médial et cela sans effets secondaires notables, et notamment aucun trouble cognitif au contraire de ce qui a pu être observé dans le cadre d'anciennes techniques lésionnelles.15 Sur la base des circuits cortico-sous-corticaux connus pour être affectés dans le TOC, plusieurs cibles sont investiguées, dont la partie antérieure de la capsule interne et le noyau accumbens, étant donné le rôle pivot de ces structures dans les circuits réverbérants, conduisant à une hyperactivité au niveau du cortex orbitofrontal et du noyau caudé.16 Actuellement, plusieurs études multicentriques sont en cours, approuvées par les comités d'éthique, en Europe et en Amérique du Nord, fondées notamment par le National Institute for Mental Health (NIMH).
Le syndrome de Gilles de la Tourette est une affection neuropsychiatrique associant des symptômes moteurs sous la forme de tics (moteurs et/ou vocaux), avec souvent présence d'une symptomatologie psychiatrique ayant des similarités avec le TOC. Là aussi la littérature récente rapporte plusieurs séries limitées de cas qui ont été améliorés de façon soutenue sur plusieurs années par stimulation au niveau d'un noyau thalamique, alors qu'ils étaient résistants à tout traitement médicamenteux.17
La dépression majeure résistante est la plus récente des indications investiguées et potentiellement la plus importante. En effet, sur la base des avancées obtenues par la neuro-imagerie fonctionnelle, et suite à un rapport préliminaire encourageant,18 on peut penser que le DBS pourrait plus sélectivement que d'autres techniques physiques (ECT, rTMS) agir de façon ciblée et modulable, sur des zones pivot pour restaurer un état fonctionnel chez des patients sévèrement affectés et résistants. La dépression est certainement d'origine multifactorielle et n'est pas une affection liée à une région cérébrale unique ni à un seul système neurotransmetteur. Toutefois certaines régions semblent jouer un rôle critique, pivot entre des zones préfrontales dorsales désactivées, et des zones limbiques ventrales hyperactives. Notamment, la région subgénuale du cortex cingulaire (Cg25) a été de façon consistante impliquée dans la dépression majeure, mais aussi dans la tristesse normale et dans la réponse aux traitements antidépresseurs et semble donc jouer un rôle important dans la régulation de l'humeur. Une hyperactivité persistante des régions limbiques ventrales dont cette région cingulaire (Cg25) a été observée dans la dépression résistante et le DBS a été appliqué avec succès très récemment à ce niveau dans une petite série de cas (n = 6), dans l'optique d'inhiber fonctionnellement cette région.18 Les résultats font état d'une amélioration très significative chez quatre patients sur les six, alors qu'ils étaient tous totalement réfractaires aux traitements, y compris l'electroconvulsivothérapie.
Plusieurs techniques de stimulation cérébrale sont en cours d'investigation dans le champ de la neurologie et de la psychiatrie. Elles s'adressent à des patients présentant des troubles sévères, avec répercussions fonctionnelles invalidantes, et résistants aux traitements médicaux. Les indications investiguées à l'heure actuelle sont la maladie de Parkinson (DBS sous-thalamique), le tremblement essentiel (DBS thalamique), l'épilepsie réfractaire (VNS et DBS en fonction des foyers), le syndrome de Gilles de la Tourette (DBS thalamique), le troubles obsessif-compulsif (DBS capsule interne, noyau accumbens) et la dépression majeure résistante (rTMS préfrontal et DBS du cortex cingulaire subgénual). Ces nouvelles approches, lorsque combinées notamment à des investigations par neuro-imagerie, offrent une nouvelle fenêtre pour la compréhension des mécanismes neurobiologiques sous-jacents au comportement.