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Le diabète de type 2 (DT2) est caractérisé par une insulino-résistance et une altération de la fonction endocrine du pancréas.1 Malgré les nombreux progrès réalisés dans la compréhension du diabète, le clinicien a pour tout reflet du déclin fonctionnel des cellules pancréatiques bêta, l’élévation des glycémies et de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), sous un traitement bien conduit.
Le clinicien face au patient avec un DT2 est régulièrement confronté à des situations durant lesquelles il s’interroge sur l’opportunité d’adapter le traitement. En effet, l’hyperglycémie est dans la plupart des cas transitoire, asymptomatique et sans conséquence clinique immédiate, en lien avec un écart de régime, une maladie intercurrente ou toute situation clinique influençant les besoins en insuline. Lorsque l’hyperglycémie est persistante (glycémies > 15 mmol/l pendant 48 heures ou plus) et symptomatique, il convient de s’alarmer. Les manifestations cliniques classiques sont la polyurie, la polydipsie, la soif et la perte de poids. Elles doivent être considérées comme alarmantes. Les recommandations (European Association for the Study of Diabetes et American Diabetes Association) mentionnent la sévérité de l’hyperglycémie, notamment une valeur > 18,5 mmol/l et l’HbA1c > 11,5 % comme autres indicateurs de mise à l’insuline. Ces trois indicateurs (red flags) sont critiquables, notamment en cas d’ingestion récente d’aliment ou de boissons sucrées, mais utiles. A l’inverse, l’indication à l’insuline est urgente et stricte lorsque l’hyperglycémie s’accompagne d’une cétonémie significative (> 1,2 mmol/l) qui traduit une insulinopénie et la synthèse de corps cétonique.
En l’absence de traitement efficace pour lutter contre la dégradation de la fonction endocrine du pancréas, celle du contrôle métabolique reste inexorable. Cet état de fait, les contre-indications relatives à l’emploi des antidiabétiques et probablement l’allongement de la durée de vie des patients contribuent au fait qu’aujourd’hui 25 % des Helvètes souffrant d’un DT2 sont traités par insuline.
Lors de l’instauration d’un traitement contre le diabète et particulièrement avec l’insuline, il convient de définir des cibles thérapeutiques et de les signifier au patient. Idéalement, l’HbA1c devrait être inférieure à 7 %, sans hypoglycémie, afin de limiter la survenue et la progression des complications micro et macrovasculaires.1 Néanmoins, l’approche individualisée constitue aujourd’hui la pierre angulaire de la prise en charge du diabète et l’HbA1c cible sera relevée en cas de risque d’hypoglycémie, d’âge avancé, de troubles cognitifs ou de comorbidités sévères (insuffisance rénale ou hépatique, alcoolisme, atteinte cardiaque, troubles psychiatriques).1,2 Elle est unanimement approuvée depuis la parution de résultats décevants sur la mortalité cardiovasculaire de plusieurs études interventionnelles randomisées qui avaient préconisé des cibles d’HbA1c proches de la normale (ACCORD, ADVANCE, VADT). L’étude ACCORD a permis d’observer que les patients dont l’HbA1c se situait entre 7 et 7,9 % avaient une mortalité et un taux d’hypoglycémie inférieurs à ceux qui avaient atteint la cible (HbA1c < 6 %).1,3
Dans la pratique, il est encore fréquent d’observer, malgré un déséquilibre glycémique chronique et l’apparition de complications, une introduction tardive de l’insuline. Cette inertie clinique se calcule d’ailleurs en années, la moyenne étant de cinq ans.4,5 Les raisons de ce retard seraient l’existence de craintes partagées des patients et des cliniciens vis-à-vis des effets secondaires de l’insulinothérapie (injections, autocontrôles, hypoglycémies et gain de poids).4 De fait, le moment opportun pour l’introduction de l’insuline reste débattu. Certains auteurs défendent une instauration précoce de l’insuline car elle aurait un impact bénéfique sur la fonction de cellules bêta, la progression de la maladie (résistance à l’insuline) et la prévention des dommages d’organe.1,5–7 D’autres persistent à voir les effets secondaires métaboliques, le risque d’hypoglycémie et son coût. Ce dernier pourrait même être responsable du manque d’adhésion thérapeutique observé dans les pays occidentaux.1
En pratique, l’instauration de l’insuline, à un dosage adapté, permet dans tous les cas une résolution rapide des symptômes. Si la situation ou les moyens incitent à retarder l’introduction (absence de symptômes, manque de temps, de compétence, de disponibilité d’enseignement, etc.), il n’est pas erroné de s’accorder un sursis et de poursuivre les antidiabétiques. En revanche, il convient de réévaluer la situation dans un délai qui devrait se compter en semaines et non en années. Enfin, il est important de ne pas considérer le traitement d’insuline comme systématiquement définitif chez le patient avec un DT2 et de penser à son interruption si le dosage est inférieur à 0,2 Ui/kg ou si son introduction était consécutive à une maladie intercurrente.
Dans tous les cas, le passage à l’insuline nécessite un enseignement dédié et individualisé sur le diabète. Il vise à favoriser la compréhension de la maladie et du traitement, vérifier les aspects techniques (injections, autocontrôles, etc.) et la gestion de l’hypoglycémie, ce qui demande à être revu périodiquement. Pour adapter l’insuline, la réalisation d’autocontrôles quotidiens réguliers est essentielle et la tenue d’un carnet à glycémie vivement recommandée.
Une fois que la décision de mise à l’insuline est prise, chez les patients avec un DT2, il est indiqué d’instaurer une insuline lente seule (figure 1).1,6 Elle peut être débutée, sans risque d’hypoglycémie, à 0,2 Ui/kg/jour et progressivement augmentée (+ 10 % tous les deux à trois jours) en se basant sur la glycémie à jeun du matin. Il existe trois catégories d’insuline basale : les analogues semi-lents, les lents et les ultra-lents. Les insulines rapides sans couverture basale sont à éviter car elles favorisent les hypoglycémies et n’ont aucune efficacité sur la glycémie à jeun. L’adjonction d’une insuline rapide à une insuline basale est parfois nécessaire, mais après un enseignement dédié de même que pour les insulines mixées compte tenu du risque d’hypoglycémie.1,6
L’insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) est une insuline semi-lente dont la durée d’action varie entre dix et seize heures. Elle s’administre 2 x/jour après avoir été mise en solution (mélange laiteux et homogène) ; en répartissant le dosage (deux tiers le matin et un tiers au coucher) pour couvrir les apports alimentaires des repas.1 La NPH est le traitement de choix si les besoins en insuline diffèrent entre le jour et la nuit comme lors d’alimentation entérale nocturne (injection unique le soir) ou avec une corticothérapie (injection unique le matin).
Il existe deux types d’analogues lents : l’insuline glargine U100 et la détémir. La première a une durée d’action de 20-24 heures et est prescrite habituellement 1 x/jour.6 En cas de besoins élevés en insuline ou de diabète instable, une répartition de la dose en deux injections peut s’avérer plus efficace.1 Elle a comme avantage sur la NPH d’induire moins d’hypoglycémies, notamment nocturnes.1,6 Il existe depuis peu un générique de l’insuline glargine qui a démontré sa bioéquivalence lors d’essais cliniques (Abasaglar).
L’insuline déglutec est un analogue ultra-lent. Sa durée d’action est de 42 heures avec une faible variabilité d’action. Elle doit être injectée une fois par jour, mais le temps séparant deux injections peut varier entre 8 et 36 heures sans affecter son action. Cette flexibilité est utile lors de voyage ou d’horaires irréguliers.1 Les patients doivent être informés que l’état d’équilibre est obtenu après trois jours et, qu’en cas d’hypoglycémie sévère, ils ne doivent pas administrer la dose d’insuline suivante et diminuer de 20 à 30 % la dose d’après.
L’insuline glargine U300 est une insuline basale de nouvelle génération qui a des propriétés proches de l’insuline dégludec. Sa flexibilité est moindre (± 3 heures) entre les deux injections journalières mais permet de réduire la survenue des hypoglycémies nocturnes et diurnes par rapport à la glargine U100.8
Lors du passage d’une insuline lente ou semi-lente à un analogue ultra-lent, il convient d’être particulièrement prudent en vérifiant que la pharmacodynamique et le dosage vont correspondre (exemple : 26 Ui de glargine 1 x/jour sont équivalents à 13 Ui de NPH 2 x/jour). L’éventualité d’un surdosage en insuline doit être envisagée régulièrement et dans tous les cas lorsque la dose d’insuline dépasse 1 Ui/kg (dose moyenne d’insuline dans le DT2 : 0,6 Ui/kg/jour) et qu’une nouvelle insuline va être introduite. Par soucis de simplification, la glargine U100, la NPH et l’insuline dégludec peuvent être considérées comme équipotentes. Pour l’insuline détémir, il est fréquent d’avoir à augmenter le dosage de 15 à 20 % et de 10 % pour la glargine U300. Au vu du risque lié à un surdosage, la prudence et la simplicité font qu’en cas de changement d’insuline, il est raisonnable de diminuer le dosage de 20 % chez les patients traités par moins de 1 Ui/kg et de réduire ce dosage de 50 % chez ceux traités avec un dosage > 1 Ui/kg (tableau 1).
L’insuline est couramment associée aux antidiabétiques oraux (ADO) et vice-versa. Ces multiples combinaisons présupposent, de la part du clinicien, une anticipation des modifications physiopathologiques et d’hygiène de vie attendues afin d’être en mesure d’avertir le patient des points à surveiller (tableau 2).
Les biguanides sont les ADO les plus utilisés. Ils agissent sur la glycémie préprandiale en diminuant la production hépatique de glucose, ils augmentent la sensibilité musculaire à l’insuline et de récentes publications évoquent un effet significatif sur l’absorption intestinale de glucose. Ils améliorent l’HbA1c de 1-2 % en moyenne avec un effet favorable sur les complications cardiovasculaires. Leur action métabolique étant synergique à celle de l’insuline, ils devraient être systématiquement poursuivis en l’absence de contre-indication. Lorsqu’ils sont associés à l’insuline, il convient de surveiller la glycémie à jeun et d’adapter le dosage de l’insuline en conséquence. Ils auront un bénéfice indirect sur le poids en limitant la dose totale d’insuline.
Les sulfonylurées sont des antidiabétiques éprouvés qui stimulent la sécrétion d’insuline endogène. Ils abaissent l’HbA1c de 1-2 % mais peuvent entraîner des hypoglycémies et une prise de poids. L’association avec l’insuline peut sembler contre-intuitive sur le plan physiologique ; elle se révèle pourtant efficace sur les pics hyperglycémiques. Pour diminuer le risque d’hypoglycémie, sans influencer le contrôle glycémique, il est recommandé de ne pas dépasser la moitié de la dose maximale indiquée. Les glinides ont une action très similaire aux sulfonylurées et des recommandations en tout point superposables en cas d’association avec l’insuline.
Les analogues du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) font partie de la classe des incrétines. Ils stimulent les cellules bêta à sécréter de l’insuline, par un mécanisme dépendant du glucose, inhibent la sécrétion de glucagon, ralentissent la vidange gastrique et diminuent la faim par leur action sur le système nerveux central.9,10 Ils abaissent l’HbA1c de 1-1,5 %, n’induisent pas d’hypoglycémie et agissent sur les glycémies postprandiales aussi efficacement qu’un analogue rapide de l’insuline. Ils ont une action favorable sur la perte pondérale dans 50 % des cas, bien que la réponse individuelle soit variable.11 Les troubles du comportement alimentaire préexistants ont une grande influence sur la réponse au traitement et devraient être évalués avant l’introduction d’un analogue du GLP-1.11 Lorsqu’ils sont ajoutés, l’insuline doit généralement être réduite de manière progressive. Une étude de cohorte prospective, sur deux ans, a observé un abaissement moyen de 30 Ui dans le groupe sous insuline et analogue du GLP-1 par comparaison aux patients sous insuline uniquement.11
Les inhibiteurs de la DPP4 (dipeptidyl-peptidase 4) accentuent la concentration endogène du GLP-1 en inhibant sa dégradation.1,9 Ils ont possiblement aussi une action sur le GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) qui participe à l’effet insulinotrope du GLP-1 tout en stimulant les cellules alpha à produire du glucagon lors d’hypoglycémie ou de période de jeûne.9,10 La réduction d’HbA1c attendue est < 1 %. La posologie doit être adaptée à la fonction rénale hormis pour la linagliptine.9,10,12 L’introduction d’insuline chez un patient traité par un inhibiteur de la DPP4 ne demande pas d’ajustement spécifique. La balance coût-bénéfice apparaît toutefois en défaveur de l’association au vu de l’effet limité sur l’HbA1c et le profil glycémique.12 Enfin, chez le patient insuffisant cardiaque, il est prudent de ne pas associer d’insuline à la saxagliptine suite aux résultats de l’étude SAVOR TIMI et de la rétention hydrosodée induite par l’insuline.
Les inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT-2 ; inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2) induisent une glucosurie de par leur action inhibitrice sur le cotransporteur rénal sodium-glucose de type 2. En favorisant une élimination du glucose par les reins, ils agissent sur les glycémies préprandiales, abaissant ainsi l’HbA1c de 0,5-1 %.13 Ils ont aussi un effet favorable sur la réduction du poids (moyenne -3 kg), de la masse grasse, de la graisse viscérale (de 50 %) et de la pression artérielle.13 L’effet diurétique demande un suivi attentif du profil tensionnel et de la volémie alors que la glucosurie peut favoriser les infections urogénitales.13 En conjonction avec l’insuline, ils se révèlent synergiques car leur mécanisme d’action contrecarre l’inhibition de la glucosurie et de la rétention hydrosodée consécutive à l’insuline. Il est prudent de réduire de 20 % le dosage de l’insuline à l’introduction d’un iSGLT-2 chez un patient préalablement traité afin d’éviter les risques d’hypoglycémie.
Le DT2 est une maladie métabolique évolutive qui nécessite de fréquentes adaptations thérapeutiques. La diversité de l’offre thérapeutique a démultiplié les combinaisons possibles, notamment entre l’insuline et les antidiabétiques. Pour limiter la survenue d’événements indésirables, le clinicien doit s’efforcer d’anticiper la réponse physiologique attendue de la combinaison choisie. L’adaptation de la posologie d’insuline en dépend. Le processus est complexe ; il requiert une implication partagée du patient et du clinicien.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Les cibles glycémiques sont spécifiques à chaque patient et dépendent notamment du risque d’hypoglycémie
▪ En cas de recours à une insulinothérapie, l’introduction d’une insuline basale à 0,2 Ui/kg/jour chez un patient avec un diabète de type 2 semble la plus indiquée
▪ Lors d’une association insuline basale et antidiabétiques oraux, l’insuline doit être fréquemment abaissée de 20 %
▪ Les biguanides, les analogues du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et les inhibiteurs du SGLT2 (cotransporteur sodium-glucose de type 2) ont un effet favorable sur la perte pondérale