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Contexte
La maladie de Fabry est une maladie métabolique héréditaire progressive qui affecte plusieurs systèmes d'organes. Les hommes tout comme les femmes sont concernés par la maladie de Fabry. Les symptômes apparaissent dès le plus jeune âge et augmentent progressivement. Ils touchent généralement les reins, le cœur et le cerveau. Avec le vieillissement des patients, les symptômes deviennent de plus en plus fréquents et sévères. Chez les patients non traités, l'espérance de vie est raccourcie d'environ 20 ans chez les hommes et de 15 ans chez les femmes. La mort des patients est principalement due à l'atteinte des reins et du cœur, ainsi qu'à une attaque cérébrale. La maladie de Fabry est tout aussi rare que toutes les maladies de surcharge lysosomale. Alors qu'auparavant, on pensait que seulement 1 nouveau-né sur 117 000 était touché, de nouvelles données d'étude indiquent que la fréquence a été sous-estimée – 1 nouveau-né sur 3100 pourrait ainsi être touché par la maladie de Fabry.
Dans le cas de cette maladie, le gène affecté se trouve sur le chromosome X. Une femme atteinte de cette maladie possède un chromosome X défectueux et un chromosome X sain. C'est pourquoi une mère peut transmettre le gène défectueux en moyenne à la moitié de ses enfants, aussi bien aux garçons qu'aux filles. En revanche, les filles de pères malades reçoivent toujours le gène défectueux de leur père, car celui-ci ne possède qu'un seul chromosome X; les garçons quant à eux sont en bonne santé. Si les deux parents avaient la maladie de Fabry, toutes les filles porteraient le gène défectueux, alors que seulement un garçon sur deux en moyenne serait touché.
La maladie de Fabry est souvent identifiée tardivement. Comme ce trouble est très rare, peu de médecins connaissent cette maladie. Ceci est également dû aux symptômes multiples des personnes touchées, qui peuvent ressembler à d'autres maladies. Chez les enfants en particulier, il arrive que des signes de la maladie de Fabry soient attribués à d'autres troubles.
Causes
Dans la maladie de Fabry, les patients sont totalement dépourvus d'une enzyme, l'alpha-galactosidase A (α-GAL A), ou ils en produisent trop peu. Les métabolites s'accumulent alors dans différents types de cellules et affectent le fonctionnement de nombreux organes. Les métabolites sont tous les produits de dégradation résultant du métabolisme de l'organisme humain; ils comptent par exemple les aliments transformés, mais aussi les produits de la chaîne respiratoire humaine, comme le dioxyde de carbone.
Symptômes caractéristiques
La maladie de Fabry est une maladie qui touche de nombreux organes et qui affecte le fonctionnement de grandes parties de l'organisme. Dans la maladie de Fabry, certains symptômes n'apparaissent qu'au cours de la maladie. Les systèmes d'organes suivants peuvent être touchés: les reins, le cœur et le système nerveux ainsi que la peau, les yeux, le système auditif et le tractus gastro-intestinal.
Des douleurs brûlantes apparaissant sous forme de crises passagères ou de crises persistantes chroniques au niveau des mains, des pieds, du nez, du menton et des oreilles sont caractéristiques chez les patients. La zone abdominale des patients peut aussi être touchée par la douleur. En outre, les personnes touchées peuvent également souffrir de maladies cardiovasculaires. En parallèle, les vaisseaux sanguins du cerveau tels que les artères cérébrales et les nerfs cérébraux des patients peuvent être touchés. Les symptômes systémiques tels que la fièvre sont aussi fréquents. On observe parfois une pilosité fine et clairsemée au niveau du visage et du corps ou un grossissement de la langue. De nombreux patients atteints de la maladie de Fabry ne transpirent pas ou très peu (hypohydrose ou anhidrose), ils supportent donc mal la chaleur et l'effort physique.
Les troubles liés à la maladie de Fabry sont très variables; il est presque impossible de prévoir l'évolution de la maladie de chaque patient.
Les premiers signes apparaissent dès l'enfance ou l'adolescence et se développent d'abord de manière à peine perceptible et discrète. Les modifications importantes du cœur et des reins se produisent généralement entre 30 et 40 ans; les femmes développent très souvent les symptômes typiques de la maladie 5 à 10 ans plus tard que les hommes. Les patientes féminines présentent une large variété de formes de manifestation. Alors que certaines femmes atteintes de la maladie de Fabry ne présentent pas de symptômes, d'autres sont aussi touchées que les hommes, qui n'ont qu'un seul chromosome X et donc une seule copie du gène.
En raison des douleurs et des divers autres symptômes, la qualité de vie des patients est nettement diminuée. Les enfants touchés ont souvent des problèmes à l'école et à l'âge adulte, les personnes touchées sont souvent limitées dans leur activité professionnelle et quotidienne. Le risque de mourir de maladies cardiaques rénales ou cérébrovasculaires est nettement plus élevé. Chez les patients non traités, l'espérance de vie est raccourcie d'environ 20 ans chez les hommes et de 15 ans chez les femmes. Pour le pronostic et la qualité de vie des patients, il est très important que la maladie de Fabry soit diagnostiquée tôt et traitée avant que les organes des patients ne soient endommagés de manière irréversible.
Les symptômes cutanés constituent souvent le premier signe diagnostic
De nombreuses maladies de surcharges lysosomale sont liées dès le départ à des manifestations cutanées caractéristiques. Si celles-ci sont correctement identifiées dès les premières années de vie, elles peuvent considérablement contribuer au diagnostic.
Les modifications cutanées sont de bonnes indications pour le diagnostic clinique de la maladie de Fabry. Elles sont désignées comme angiokératomes (Angiokeratoma corporis diffusum). Il s'agit de petites taches foncées rouges à bleu-noir, plates ou légèrement en relief, généralement réparties de manière symétrique entre le nombril et les genoux en incluant la zone génitale (zone du maillot). La muqueuse buccale et la conjonctive peuvent aussi être touchées.
Les angiokératomes sont des symptômes typiques de la maladie de Fabry sur la peau.
(a) répartition typique du «maillot» sur les cuisses et les fesses.
(b) angiokératomes dans la zone du nombril.
(c) angiokératomes sur les lèvres.
(d) angiokératomes sur les mains.
L'œil – une fenêtre sur la maladie de Fabry
Les anomalies oculaires sont fréquentes dans la maladie de Fabry. Presque tous les patients masculins en sont touchés.
La modification de la cornée est un constat caractéristique de la maladie de Fabry. Cette turbidité en spirale de couleur crème de la cornée apparaît chez 70 à 80 % des patients atteints de la maladie de Fabry. La fine turbidité spiralée est généralement très discrète et la capacité visuelle des personnes touchées n'est pas affectée. Cette modification caractéristique de la cornée, que l'on observe sinon uniquement en cas de prise de certains médicaments, est déjà fréquemment visible dans l'enfance et est considérée comme une indication pour le diagnostic de la maladie. En outre, une coloration du cristallin apparaît. De petites veines visibles juste en dessous de la surface de la rétine sont également le signe de la maladie de Fabry. Les vaisseaux sanguins dans la rétine indiquent un degré différent de sinuosité.
Symptômes caméléons au niveau du cœur
Avec l'âge, les maladies cardiovasculaires entraînent la mort de nombreux patients atteints de la maladie de Fabry. Des symptômes différents touchent le système vasculaire et/ou le cœur en fonction de l'âge et du sexe. L'accumulation de globotriaosylcéramide (Gb3) dans le cœur provoque de sévères modifications structurelles et fonctionnelles. Ces accumulations de Gb3 se trouvent dans presque toutes les structures du cœur, telles que le muscle cardiaque ou les cellules de transmission des stimuli du système nerveux autonome et sont donc la cause des troubles cardiaques des patients atteints de la maladie de Fabry.
La variété des symptômes et des résultats est grande. On constate d'abord un grossissement du muscle cardiaque (généralement concentrique), une anomalie des valvules cardiaques, un trouble de la transmission des stimuli ainsi qu'une arythmie cardiaque. Plus tard apparaissent des douleurs et une sensation d'oppression dans la région du cœur et une maladie des vaisseaux coronaires ainsi qu'une insuffisance cardiaque, c'est-à-dire l'incapacité pathologique du cœur à envoyer aux oreillettes la quantité de sang nécessaire au cœur sans augmentation de la pression.
Des arythmies cardiaques sévères sont responsables de la plupart des décès ainsi que de la diminution de l'espérance de vie et de la qualité de vie chez les patients atteints de la maladie de Fabry.
Les reins – l'organe souvent le plus gravement touché (chez les patients masculins)
Les reins sont souvent gravement touchés par la progression de la maladie de Fabry. L'accumulation de Gb3 dans les cellules rénales peut aller jusqu'à la nécessité d'une dialyse. Des lésions rénales graves contribuent considérablement à une augmentation de la mortalité des personnes touchées par la maladie de Fabry. Elles apparaissent souvent avant la puberté, parfois même dans la petite enfance. L'insuffisance rénale chronique commence en moyenne à 42 ans chez les hommes. En l'absence de traitement, la baisse progressive de la fonction rénale entraîne une insuffisance rénale complète.
Large variété de symptômes neurologiques possibles
La variété des symptômes neurologiques est grande. Les troubles neurologiques peuvent toucher le système nerveux situé en dehors du cerveau et de la moelle épinière, mais aussi le système nerveux central. A un stade tardif, la maladie de Fabry peut affecter de larges parties des vaisseaux sanguins du cerveau.
Les modifications des vaisseaux sanguins dans le cerveau peuvent considérablement influencer l'évolution de la maladie; on peut observer aussi bien une diminution de l'irrigation sanguine ou un arrêt total de l'irrigation sanguine, qu'une inflammation suite à laquelle les vaisseaux sanguins sont si endommagés que les cellules sanguines s'en échappent. Le spectre des troubles de l'irrigation sanguine du cerveau comprend principalement l'infarctus cérébral, ou l'attaque cérébrale.
Une autre caractéristique de la maladie de Fabry a été étudiée par imagerie par résonance magnétique (IRM) dans le cerveau. Dès le plus jeune âge d'un patient atteint de la maladie de Fabry, les IRM permettent de constater les modifications structurelles des plus petits vaisseaux cérébraux. Ces modifications provoquent des lésions de la matière blanche cérébrale, également nommées «white matter lesions».
La destruction de petites fibres nerveuses et l'accumulation de glycosphingolipides dans les ganglions des nerfs sensoriels provoquent de nombreux symptômes dans la région du système nerveux périphérique. Les signes caractéristiques en sont des gênes douloureuses perçues le plus souvent comme des sensations de picotements et d'engourdissement dans la zone des doigts et des orteils allant jusqu'à de fortes sensations de brûlure. On observe aussi des troubles de la sensibilité à la douleur et à la température au niveau des extrémités telles que les mains et les pieds. Des acouphènes, des maux de tête et des vertiges apparaissent déjà souvent pendant l'enfance.
Symptômes du système digestif – souvent une source d'erreurs de diagnostic
La majorité des patients atteints de la maladie de Fabry (50 à 70 %) signalent des troubles du système digestif. Divers troubles sont possibles, qui peuvent apparaître seuls ou combinés.
Les patients signalent souvent des symptômes tels que des crampes d'estomac, la nausée, des vomissements et la diarrhée, surtout après avoir mangé. Dans la petite enfance, la diarrhée alternée avec la constipation, l'intolérance au lait ainsi que la nausée et les vomissements font partie des symptômes fréquemment signalés. Dans certains cas, les symptômes du système digestif provoquent une perte de poids. Souvent, les symptômes gastro-intestinaux tels que la diarrhée, la nausée, les vomissements et les maux de ventre provoquent des diagnostics erronés d'une maladie intestinale inflammatoire ou d'un syndrome du côlon irritable.
Douleurs – un symptôme principal important de la maladie de Fabry
Les douleurs constituent un symptôme majeur essentiel. De nombreux patients souffrent de douleurs brûlantes et pénibles au niveau des mains et des pieds.
La douleur est le symptôme le plus apparent et très rapidement perceptible de la maladie de Fabry; elle est due à l'accumulation de glycosphingolipides (Gb3) dans les ganglions des nerfs sensoriels. Celle-ci provoque une lésion axonale directe et une sensibilisation des fibres nerveuses intactes, ainsi qu'une désinhibition de la transmission de la douleur et une sensibilisation centrale consécutive. Dans de nombreux cas, ces douleurs sont déclenchées par des changements de température, le stress ou l'effort physique. La plupart des personnes touchées ressentent deux types de douleurs: douleur persistante chronique et crises brèves de douleur aiguë. La douleur chronique associée à la maladie de Fabry a été généralement décrite comme une sensation de picotements brûlants pouvant provoquer des troubles persistants. Ceux-ci sont principalement localisés dans les extrémités. Les brèves crises de douleur aiguë sont souvent nommées crise de Fabry. Les personnes touchées décrivent ces crises comme des phases de douleurs intenses brûlantes comme le feu, qui commencent aux extrémités et progressent jusqu'au tronc. La durée de la douleur peut aller de quelques minutes à plusieurs jours.
Diagnostic
Le diagnostic est généralement établi après une recherche ciblée, en collaboration avec différents médecins spécialistes. Cependant, l'identification précoce des troubles est particulièrement importante pour les personnes touchées afin de prévenir à temps des lésions graves des organes.
Les symptômes de la maladie de Fabry sont souvent attribués à tort à d'autres maladies plus fréquentes telles que les rhumatismes, la sclérose en plaques ou des douleurs de croissance pendant l'enfance. L'identification de la maladie se base sur une analyse biochimique du sang. Dans certains cas, un échantillon de tissus est prélevé à des fins de tests moléculaires génétiques. Chez les patients masculins, on prélève un échantillon de sang (quelques millilitres de sang total ou carte de sang sec) qui est analysé pour déterminer le taux d'activité de l'enzyme alpha-galactosidase A. Si le taux d'enzyme est très bas, la maladie de Fabry est très probable. Chez les patientes féminines, la mesure de l'alpha-galactosidase A n'a qu'une signification limitée. On obtient un résultat sûr à l'aide d'une analyse de laboratoire du matériel génétique. Pour cela, un échantillon de sang (également possible sous forme de sang sec) est analysé pour rechercher des modifications du gène correspondant.
La maladie de Fabry est une maladie héréditaire qui reste souvent non détectée pendant longtemps. En cas de diagnostic chez un membre de la famille, tous les autres parents par le sang devraient aussi envisager une consultation médicale. En effet, plus la maladie est dépistée et traitée tôt, plus les conséquences éventuelles peuvent être évitées.
Traitement de substitution enzymatique (TSE)
Depuis 2002, un traitement causal est disponible pour traiter la maladie de Fabry; il remplace l'enzyme alpha-galactosidase A manquante ou défectueuse: on parle d'un traitement de substitution enzymatique, abrégé TSE ou ERT (de l'anglais «Enzyme Replacement Therapy»). L'objectif du TSE est de dégrader les métabolites accumulés au cours des années et de prévenir de nouvelles accumulations dans les organes. Pour cela, il faut administrer, à vie, l'enzyme manquante par le biais de perfusions à intervalles réguliers. S'il est commencé à temps, le traitement de substitution enzymatique peut atténuer de nombreux symptômes de la maladie de Fabry et stabiliser la maladie, ou ralentir considérablement sa progression. Cela nécessite d'exclure de manière ciblée une maladie de Fabry en cas de symptômes particuliers ou de cas incertains. Le fait d'y penser est essentiel pour un diagnostic et un traitement aussi précoces que possible.
«Comment se déroule le traitement de substitution enzymatique?»
- L'enzyme manquante est administrée dans les veines par perfusion toutes les deux semaines. En fonction de la préparation de substitution thérapeutique choisie, le traitement par perfusion dure entre 40 minutes et 4 heures
- Les premières perfusions sont effectuées dans des centres de traitement spéciaux. Si le patient tolère bien le médicament, les perfusions suivantes peuvent être effectuées chez le médecin ou au domicile du patient (traitement à domicile). Dans ce cas, une infirmière spécialement formée accompagne le patient. Il est également possible que les patients ou des membres de la famille apprennent à administrer eux-mêmes le traitement
- Le traitement de substitution enzymatique doit être administré tout au long de la vie
En plus du traitement de substitution enzymatique, plusieurs approches thérapeutiques potentielles sont en cours d'étude.