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Bei den pathogenen Mutationen handelt es sich um krankmachende Veränderungen des Erbmaterials. Grundsätzlich führt ein "Zuviel" oder "Zuwenig" an Erbinformation zu Störungen. Das Erbmaterial ist nicht balanciert. Die meisten Mutationen führen zu veränderten Genprodukten. Dies kann Störungen in einzelnen Stoffwechselaufgaben aber auch Veränderungen des ganzen Phänotyps zur Folge haben.
Man unterscheidet 2 Arten von Mutationen:
Bei den Genmutationen treten Störungen innerhalb eines einzelnen Gens auf. Betrifft die Störung ganze Teile von Chromosomen, spricht man von Strukturanomalien innerhalb eines Chromosoms oder ist die Anzahl der Chromosomen verändert, von Trisomien, Monosomien bzw. generell von Aneuploidie oder numerischen Chromosomenaberrationen.
Es ist wichtig festzustellen, dass die meisten Chromosomenabweichungen zufällig bei der Gametenbildung durch Non-Disjunktion oder Chromosomenbrüche entstehen. Entweder haben solche Störungen (Deletion, Duplikation, Isochromie von einzelnen Chromosomen = Störung der Chromosomenstruktur; Trisomie, Monosomie = Störung der Anzahl Chromosomen) unmittelbar klinische Folgen oder sie bleiben in dieser Generation unentdeckt, weil das Erbmaterial trotz Rearrangements immer noch vollständig vorhanden d.h. balanciert ist. Balancierte Chromosomenaberrationen führen jedoch zu fehlerhaften Gametenbildungen. Dadurch wird die Störung ev. erst in der nächsten oder übernächsten Generation phänotypisch in Erscheinung treten z. Bsp. Fusion von akrozentrischen Chromosomen 14/21 (= Robertson'sche Translokation) kann zu vererbter Trisomie 21 oder Down-Syndrom führen.
Ein kleinerer Teil der Chromosomenabweichungen erfolgt nach der Befruchtung in einer Zelllinie. Dies führt zu Mosaïkformen.
Man hat bei Missbildungen und Krankheiten immer wieder festgestellt, dass zwar eine genetische Veranlagung vorhanden ist (Häufung von Krankheiten in Familien). Es müssen aber entweder mehrere Gene für die Ausprägung des Merkmals (Krankheit bzw. Missbildung) vorhanden sein => Polygenie oder noch andere Einflüsse eine Rolle spielen, damit eine Krankheit ausbricht bzw. eine Missbildung in Erscheinung tritt => Multifaktorielle Vererbung. Zudem hat bei gewissen Mutationen auch die genetische Prägung (genetic imprinting) einen grossen Einfluss auf den Phänotypen.
In der Klinik haben Kinder mit abweichender Chromosomenzahl oder -struktur meistens multiple Missbildungen oft kombiniert mit mentaler Retardierung. Sind kleinere Genbezirke betroffen, können Störungen je nach Schweregrad auch erst später in Erscheinung treten. Folgende klinische Kriterien weisen auf eine Chromosomenaberration hin:
- Prä- und postnatale Wachstumsstörungen
- Geistige Retardierung
- Fehlbildungen
- Dysmorphiezeichen.
Bestehen in der Anamnese Hinweise für vermehrtes Auftreten angeborener Missbildungen, monogener Erbkrankheiten oder habitueller Aborte, sollte unbedingt eine genetische Beratung angeboten werden.