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Le recours à un dépistage systématique de l’hypothyroïdie durant la grossesse est débattu en raison d’une association entre l’hypothyroïdie des mères et une diminution du QI de leurs enfants. Une récente étude ne montre toutefois pas de bénéfice d’un dépistage systématique, avec substitution en lévothyroxine chez les femmes hypothyroïdiennes, sur la fonction cognitive des enfants.
Des données récentes semblent montrer que les hypothyroïdies et les hyperthyroïdies subcliniques, principalement celles avec une TSH (hormone de la thyréostimuline) > 10 mUI/l ou
Des marqueurs génétiques sont actuellement à l’étude afin de mieux préciser la nature bénigne ou maligne des nodules thyroïdiens ponctionnés dont la cytologie est indéterminée. Ils pourraient permettre d’éviter le recours à la chirurgie dans de nombreux cas.
Haddow et coll. ont démontré, en 1999, que l’hypothyroïdie maternelle non traitée est associée à une diminution des fonctions cognitives des enfants avec une différence de QI de sept points chez des enfants âgés entre sept et neuf ans. A cela s’ajoute un calcul du QI ≤ 85 chez 19% des enfants de femmes hypothyroïdiennes non traitées.1 Depuis la publication de cette étude, le débat se pose entre l’intérêt d’un dépistage systématique de l’hypothyroïdie chez toutes les femmes enceintes, afin de commencer une substitution en hormones thyroïdiennes si nécessaire, et le dépistage uniquement chez les femmes à risque (tableau 1). Les partisans de cette dernière solution ne soutiennent pas le dépistage systématique tant que des études ne viennent pas confirmer qu’une substitution thyroïdienne chez ces femmes avec une TSH (hormone de la thyréostimuline) légèrement élevée apporte un bénéfice sur le QI de leurs enfants.
A cette publication s’ajoutent plusieurs autres études dont les résultats vont dans le même sens. Notamment, Pop et coll. ont mis en évidence qu’une T4 libre abaissée, sans hypothyroïdie, est associée à une diminution des fonctions cognitives de l’enfant à l’âge d’un et deux ans par rapport aux enfants nés de femmes euthyroïdiennes,2 ou encore Henrichs et coll., qui ont démontré une association entre l’hypothyroxinémie avec TSH normale et un risque plus élevé de retard de langage chez les enfants à l’âge de 30 mois.3
Parmi les publications récentes, Craig et coll. ont étudié les fonctions cognitives des enfants à l’âge de deux ans, nés de femmes avec une hypothyroxinémie isolée (TSH normale), qui a été mesurée lors du deuxième trimestre de la grossesse, en les comparant avec un groupe contrôle d’enfants nés de femmes euthyroïdiennes. Les résultats ne sont pas significatifs et les auteurs concluent que l’hypothyroxinémie isolée au deuxième trimestre de grossesse ne porte pas préjudice au développement cognitif de l’enfant.4
Dans le New England Journal of Medicine, Lazarus et coll. ont présenté une étude randomisée, portant sur 22 000 femmes enceintes. Le premier groupe est soumis à un dépistage systématique de l’hypothyroïdie, avec l’introduction d’une substitution par lévothyroxine (à l’âge gestationnel moyen de 13 SA (semaines d’aménorrhée)) en cas de TSH > 97,5e percentile ou de T4L < 2,5e percentile. Ce groupe est comparé à un groupe contrôle dont l’échantillon de sang, prélevé en moyenne à 12 SA et 3 jours, est stocké et analysé au décours de l’accouchement. L’issue primaire est le QI des enfants à l’âge de trois ans. Les résultats ne montrent pas de différence significative entre les deux groupes ni entre les différents sous-groupes. Au vu de la littérature importante décrivant des troubles cognitifs, les auteurs émettent l’hypothèse que la substitution en hormones thyroïdiennes a peut-être commencé trop tard, arguant néanmoins que cette période correspond au dépistage qui se fait lors de la première consultation prénatale. L’autre hypothèse est que la mesure du QI à trois ans n’est peut-être pas aussi sensible qu’à un âge plus avancé, compte tenu du fait que l’étude de Haddow et coll. a mesuré le QI à l’âge de sept ans.5
Les études récentes semblent remettre en cause les résultats de Haddow et coll., ce qui parle en défaveur du dépistage systématique. Ces résultats peuvent être discutés, ce que font Lazarus et coll., qui évoquent le fait qu’une substitution thyroïdienne pourrait influencer favorablement les issues cognitives si celle-ci était entreprise au tout début de la grossesse, alors que le fœtus est totalement dépendant de la T4L de la mère. A noter encore qu’une étude randomisée est en cours afin de déterminer l’effet du dépistage et du traitement avec, comme issue primaire, le QI à l’âge de cinq ans chez les enfants de mère présentant une hypothyroïdie entre la huitième et la vingtième SA.6
Enfin, il convient également de mettre dans la balance de ce débat les effets indésirables obstétricaux (fausses couches, accouchements prématurés…), également décrits chez les femmes hypothyroïdiennes, et qui pourraient, selon certaines études, êtres prévenus par une substitution précoce en lévothyroxine.7,8
Les dysfonctions thyroïdiennes subcliniques sont fréquentes dans la population, particulièrement chez les sujets de 65 ans et plus, avec une incidence allant jusqu’à 10% pour l’hypothyroïdie subclinique (HoTS) et de 0,7 à 3,2% pour l’hyperthyroïdie subclinique (HerTS). L’HoTS est définie par une valeur de TSH augmentée et des valeurs de T4 et T3 dans la norme. De la même manière, l’HerTS est définie par une valeur de TSH diminuée et des valeurs de T4 et T3 dans la norme.
Des études observationnelles ont mis en évidence une association entre l’HerTS et les coronaropathies (CHD), la fibrillation auriculaire (FA) et les dysfonctions cardiaques. Par ailleurs, les résultats d’études prospectives de cohorte sont conflictuels et les méta-analyses sont parvenues à des résultats contradictoires à ce sujet, par exemple l’association entre la mortalité cardio-vasculaire (CV) et l’HerTS. Dans les faits, l’interprétation de ces études est limitée par plusieurs facteurs méthodologiques.
Bien qu’il n’existe pas de grandes études randomisées contrôlées qui ont examiné l’effet d’un traitement des dysthyroïdies subcliniques sur les issues cliniques relevantes, les recommandations proposent un traitement de celles-ci, particulièrement lorsque le taux de TSH est < 0,1 mUI/l ou > 10 mUI/l, afin d’éviter les complications sur le long terme.
Plusieurs études récentes sont parties du postulat que l’analyse des données individuelles des participants inclus dans les études de cohortes importantes pourrait aider à éclairer ces résultats conflictuels. Tout d’abord, Collet et coll. ont cherché à établir le risque de mortalité globale et sur CHD ainsi que le risque d’événements de CHD et de FA associés à l’HerTS. L’échantillon représente dix cohortes prospectives et 52 674 participants, dont 4,2% présentent une HerTS. Dans cette analyse, après ajustement par le sexe et l’âge, l’HerTS est associée à un risque augmenté de mortalité globale (Hazard Ratio (HR) : 1,24), de mortalité sur CHD (HR : 1,29) et de survenue de FA (HR : 1,68). Ce risque est globalement identique après ajustement pour les facteurs de risque cardio-vasculaires (FRCV). La mortalité sur CHD et le risque de FA (mais pas les autres issues) sont significativement augmentés chez les patients avec des taux de TSH < 0,1 mUI/l par rapport à ceux avec un taux entre 0,1 et 0,44 mUI/l. Les auteurs concluent à l’existence d’une corrélation entre l’HerTS et un risque de mortalité globale, de mortalité liée aux CHD et de survenue de FA. Le risque de mortalité liée aux CHD et de FA est particulièrement élevé lorsque la TSH est < 0,1 mUI/l.9
En second lieu, Gencer et coll. ont voulu établir l’impact du degré des dysfonctions thyroïdiennes subcliniques sur les décompensations cardiaques (DC) ou des maladies cardio-vasculaires (MCV). L’HoTS a été divisée en trois sous-groupes (TSH 4,5-6,9 mUI/l, 7-9,9 mUI/l et 10-19,9 mUI/l) et l’HerTS en deux (TSH 0,1-0,44 mUI/l et < 0,1 mUI/l). Les analyses ont été ajustées entre autres pour le sexe, l’âge et les FRCV. L’échantillon représente six cohortes prospectives et 25 390 participants. Dans cette analyse, le risque de DC est significativement plus élevé pour les patients avec une TSH ≥ 10 mUI/l ou ≤ 0,1 mUI/l. Les ajustements pour les FRCV et autres potentiels facteurs confondants ne modifient pas significativement cette association. En ce qui concerne les perturbations minimes de la TSH (entre 4,5 et 6,99 mUI/l ainsi qu’entre 0,1 et 0,44 mUI/l), le risque de DC est le même que celui des patients euthyroïdiens.10
Enfin, Nanchen et coll. ont examiné l’association entre les dysfonctions thyroïdiennes et des événements CV dans la grande étude prospective PROSPER de Shepherd et coll.,11 portant sur des personnes âgées avec des FRCV ou une MCV préexistante. Il s’agit d’une analyse post-hoc de l’étude PROSPER, comprenant 5804 individus d’âge moyen de 75 ans (52% de femmes), randomisés pour recevoir de la pravastatine 40 mg ou un placebo. Les groupes d’HoTS (TSH ≥ 4,5 mUI/l) et d’HerTS (TSH < 0,45 mUI/l) sont comparés aux sujets euthyroïdiens (TSH : 0,45-4,5 mUI/l). Les issues analysées sont les DC nécessitant une hospitalisation, les FA, les événements CV et la mortalité totale et CV. Les analyses ont été ajustées pour le sexe, l’âge et d’autres potentiels facteurs confondants tels que les FRCV, la créatinine ainsi que l’utilisation de bêtabloquants et d’antiarythmiques. L’incidence de DC est plus élevée dans l’HerTS (HR : 3,27), plus particulièrement avec une TSH < 0,1 mUI/l, alors que pour l’HoTS, il y a une tendance à un risque de DC plus élevé, mais uniquement chez les sujets avec une TSH > 10 mUI/l. On note également une association significative entre l’HerTS et la mortalité totale et CV chez les sujets avec TSH < 0,1 mUI/l ne prenant pas de pravastatine. A noter que dans cette étude, on ne retrouve pas d’association entre l’HerTS et la FA, y compris pour des valeurs de TSH supprimée.12
Les dernières études semblent donc montrer que ce sont surtout les HoTS avec une TSH > 10 mUI/l et les HerTS avec une TSH < 0,1 mUI/l qui sont associées à une morbi-mortalité CV. En se basant sur ces informations, il semble que vouloir traiter toutes les dysthyroïdies subcliniques, même légères, soit probablement excessif et qu’il serait plus adéquat d’introduire un traitement lorsque les valeurs de TSH sont < 0,1 mUI/l ou > 10 mUI/l.
Il est clair qu’une décision médicale, basée uniquement sur des études observationnelles, doit être prise avec beaucoup de précautions étant donné que celles-ci sont sujettes à un nombre important de limitations. Des études randomisées contrôlées avec des issues CV cliniques sont encore nécessaires pour confirmer ces résultats.
Les nodules thyroïdiens sont fréquents et le plus souvent bénins (90-95%). Les carcinomes thyroïdiens les plus répandus sont les carcinomes papillaires (PTC) et folliculaires (FTC). En règle générale, il est recommandé d’effectuer une cytoponction de tout nodule non sécrétant > 10-15 mm ou de taille plus petite en présence de critères échographiques suspects.
Parmi les nodules ponctionnés, 62 à 85% sont bénins à la cytologie, permettant ainsi d’éviter le recours à la chirurgie. Cependant, 15 à 30% des nodules présentent une cytologie considérée comme indéterminée, incluant trois sous-types : «atypies (ou lésion folliculaire) de signification indéterminée» (AUS/FLUS), «néoplasie folliculaire ou suspect de néoplasie folliculaire» (FN/SFN) et «suspect de malignité» (SMC). La probabilité de cancer pour ces trois catégories varie de 5 à 15%, 15 à 30% et 60 à 75% respectivement. Compte tenu de ce risque significatif de cancer, les recommandations actuelles préconisent une lobectomie thyroïdienne à visée diagnostique chez tout patient présentant un nodule dont la cytologie est dite indéterminée ou suspecte, tout en sachant que la majorité des nodules opérés seront finalement bénins à l’histologie. Il y a donc une réelle utilité à pouvoir améliorer l’évaluation diagnostique préopératoire des nodules à cytologie indéterminée.
Soixante à 70% des cancers thyroïdiens présentent au moins une mutation génétique connue, en particulier au niveau de la voie de signalisation des Mitogen-activated protein kinases (MAPK), impliquée dans l’oncogenèse thyroïdienne. Les mutations les plus fréquemment mises en évidence concernent BRAF et RAS ainsi que les réarrangements génétiques de RET/PTC et PAX8/PPARγ.13 Ces marqueurs génétiques ont une spécificité (96-99%) et une valeur prédictive positive (87-95%) élevées.14,15 Par conséquent, la présence de l’une de ces mutations pourrait permettre d’orienter d’emblée le geste chirurgical vers une thyroïdectomie totale (traitement de choix de la majorité des cancers) plutôt qu’une lobectomie diagnostique telle que celle proposée jusqu’à présent et qui nécessite, en cas d’histologie finalement maligne, une totalisation de la thyroïdectomie dans un second temps. Toutefois, compte tenu de la sensibilité (57-68%) et de la valeur prédictive négative (VPN) (72-94%) limitées de ces marqueurs génétiques, avec plus d’un tiers des cancers qui ne sont pas identifiés, cette technique ne permet pas de surseoir à la chirurgie en cas de nodule suspect sans mutation identifiée.
Dans le même ordre d’idées, les micro-RNA (miR) sont de petites molécules (19 à 25 nucléotides) d’ARN non codantes, qui fonctionnent principalement comme régulateurs de l’expression de gènes impliqués dans le développement de multiples cancers, notamment thyroïdiens. Diverses études ont montré qu’en recherchant l’expression de différents miR, le diagnostic de malignité pouvait être posé à partir de matériel de cytoponction.16,18 Bien que ces études sur les miR semblent prometteuses, de plus grandes études cliniques prospectives sont encore attendues afin de pouvoir valider cette approche.
Afin de pouvoir éviter d’opérer des nodules bénins, mais dont la cytologie est indéterminée, il y a un réel intérêt à trouver un outil, applicable sur le matériel de cytoponction, avec de hautes sensibilité et VPN. Récemment, un tel outil (gene-expression classifier) a été proposé pour aider à distinguer les nodules thyroïdiens bénins des nodules malins.19 A partir de ce travail, Alexander et coll. ont effectué une large étude prospective, en double-aveugle et multicentrique, publiée en 2012 dans le New England Journal of Medicine, qui étudie ce test, reposant sur l’expression de 167 gènes, chez des patients avec des nodules thyroïdiens de cytologie indéterminée. Avec une VPN de 95% pour les lésions classifiées de AUS/FLUS et de 94% pour celles classifiées de FN/SFN, cette étude conclut à une probabilité post-test de malignité du nodule similaire à celle des nodules de cytologie bénigne.20 Ces résultats montrent que ce test pourrait donc être utilisé pour identifier les nodules de nature indéterminée à bas risque de cancer, chez qui la chirurgie à visée diagnostique (lobectomie) est actuellement recommandée, et que l’on pourrait ainsi suivre cliniquement et par échographie sans les opérer d’emblée. L’intérêt de cette approche mérite toutefois d’être confirmé.
> Une diminution du QI des enfants nés de mères avec une hypothyroïdie en cours de grossesse a été démontrée par le passé. De récentes données ne semblent pas montrer qu’un dépistage systématique chez les femmes enceintes, avec une substitution en lévothyroxine en cas d’hypothyroïdie, améliore la fonction cognitive des enfants
> Un dépistage de l’hypothyroïdie n’est pour l’instant recommandé que chez les femmes enceintes présentant des facteurs de risque ou une symptomatologie évocatrice
> Les hypothyroïdies subcliniques avec une TSH (hormone de la thyréostimuline) > 10 mUI/l et les hyperthyroïdies subcliniques avec une TSH < 0,1 mUI/l sont associées à une morbi-mortalité cardio-vasculaire et nécessitent, de ce fait, un traitement
> Quinze à 30% des nodules thyroïdiens ponctionnés ont une cytologie de nature indéterminée. Bien que la majorité d’entre eux soient bénins, ces nodules sont en général opérés afin d’en préciser la nature
> Des marqueurs génétiques sont à l’étude pour permettre une meilleure distinction entre un nodule bénin ou malin lorsque la cytoponction est indéterminée. Ils pourraient permettre à l’avenir d’éviter une chirurgie systématique de ces nodules