Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07266.jsonl.gz/871

Les informations ci-après se réfèrent à la date de la remise du Prix.
De nationalité britannique, né en 1947, le professeur Adrian P. BIRD est titulaire de la chaire Buchanan de génétique à l’Université d’Edimbourg.
Les travaux d’Adrian P. BIRD portent sur la méthylation de l’ADN, un phénomène biochimique important dans la régulation de l’expression des gènes chez les organismes supérieurs. Chez les vertébrés, certaines paires cytosine-guanine dans la séquence de l’ADN sont modifiées par méthylation. Ayant mis au point une technique permettant de détecter l’état méthylé ou non des séquences CG, Adrian P. BIRD montra comment l’état méthylé de l’ADN supprime l’expression d’un gène en changeant la structure de la chromatine à cet endroit. Cette conclusion s’appuie en particulier sur sa découverte « d’îlots CpG » non méthylés, qui correspondent souvent à des gènes dont l’expression est essentielle à la survie de n’importe quelle cellule.
Plus récemment, Adrian P. BIRD a découvert les protéines spécifiques qui « reconnaissent » les régions méthylées du génome et contribuent à déclencher la cascade d’événements moléculaires qui réduisent les gènes ainsi reconnus au silence.
Le Prix Louis-Jeantet de médecine permettra à Adrian P. BIRD d’améliorer la dotation en équipements et en personnel de son laboratoire pour explorer le rôle de ces mécanismes dans le développement embryonnaire de la souris.
Travaux de recherche
Adrian Bird s’intéresse depuis longtemps à la régulation des gènes au niveau de la structure de l’ADN. En effet, si différents facteurs de transcription (ou combinaison de facteurs) sont responsables de l’expression temporelle et spatiale des gènes au cours du développement, il faut encore que l’ADN codant pour ces gènes soit accessible aux activateurs ou aux répresseurs. L’ADN génomique est modifié par la méthylation de l’une des quatre bases, la cytosine, exclusivement dans la séquence CG (cytosine-guanine). La méthylation ne touche pas toutes les paires CG : certaines régions du génome présentent une forte densité de méthylation, alors que d’autres en sont toujours dépourvues. Néanmoins, la méthylation de CG est essentielle car des mutations qui inactivent l’enzyme de méthylation engendrent la mort des embryons de souris au milieu de la gestation. Afin de comprendre le rôle de la méthylation de CG au cours du développement, des recherches ont été entreprises pour déterminer son effet sur l’expression des gènes. Actuellement, il apparaît que de fortes densités de CG méthylés à proximité d’un gène peuvent réprimer son expression. De plus, l’état réprimé du gène est transmis aux cellules-filles lors de la division cellulaire, ce qui se traduit par une mise au silence irréversible du gène.
La majeure partie des récents travaux d’Adrian Bird porte sur le mécanisme de répression génétique par la méthylation au niveau de l’ADN. Il y a dix ans, Adrian Bird a proposé que des protéines spécifiques seraient attirées et liées uniquement par la séquence CG, et que ces protéines assureraient la répression de certains gènes. Son laboratoire a purifié une protéine possédant de telles propriétés, et il a démontré que son attachement aux chromosomes dépendait effectivement de la présence de méthyl-CG. Cette protéine, MeCP2, a été trouvée ultérieurement à l’intérieur d’un complexe protéique comprenant des enzymes susceptibles d’altérer localement la structure de la chromatine. La modification de la chromatine portait cette fois non pas directement sur l’ADN, mais sur les histones qui perdaient leur groupement acétyl. Il semblait donc probable que la liaison de MeCP2 au méthyl-CG soit capable d’attirer un complexe de désacétylases dont l’action sur les histones entraîne localement une nouvelle structure de la chromatine, incompatible avec l’expression des gènes. Cette idée était corroborée par l’observation que des inhibiteurs de la désacétylation des histones pouvaient réactiver des gènes méthylés dans les cellules.
La réalité est certainement plus compliquée puisque le laboratoire d’Adrian Bird a identifié au moins trois autres protéines qui peuvent se lier à l’ADN méthylé. Les fonds de recherche acquis grâce au Prix Louis-Jeantet permettront d’établir s’il s’agit d’une famille de protéines responsables de la répression des gènes ou si d’autres fonctions peuvent être attribuées à la méthylation de l’ADN par l’intermédiaire de ces protéines.
Un autre aspect de la méthylation de l’ADN porte sur les régions de l’ADN qui sont constamment dépourvues de méthylation. Ces régions, connues sous le nom de » îlots CpG « , ont des particularités intéressantes : elles se trouvent associées aux promoteurs de la plupart des gènes de mammifères et contiennent une densité inhabituellement élevée de séquences CG. Adrian Bird et son équipe ont concentré leur attention sur les mécanismes qui maintiennent ces îlots CpG à l’abri de la méthylation. La transcription au stade d’embryon précoce à partir d’un promoteur d’îlot CpG semble être une condition essentielle car les promoteurs inactifs subissent une méthylation intense pendant cette période. Une étude récente en collaboration avec le Dr Antequera (Université de Salamanque) soulève la possibilité que l’initiation de la réplication d’ADN a également lieu dans les îlots CpG. Les résultats des travaux à venir montreront si les îlots CpG pourraient être des » empreintes » d’un intermédiaire précoce de la réplication.
Prof. Adrian P. BIRD
Institute of cell and Molecular Biology
University of Edinburgh
Darwin Building
King’s Buildings
Mayfiel Road
GB – Edinburgh EH9 3JR
Tél. +44 131 650 56 70
Fax : +44 131 650 53 79
E-mail: <email-pii>
Site Internet :
University of Edimburgh, Institute of Cell and Molecular biology