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L’augmentation de la prévalence de la démence consécutive au vieillissement de la population impose l’élaboration de stratégies de prévention. Les lésions responsables de la maladie d’Alzheimer semblent précéder de beaucoup l’apparition des premiers symptômes. Par conséquent, l’implémentation de telles stratégies doit être précoce, au stade préclinique. Des données biologiques, électro-encéphalographiques, d’imagerie et de scintigraphie cérébrales pourraient aider le clinicien à élaborer un profil de patient à risque déjà à ce stade. Finalement, en l’absence d’un traitement pharmacologique efficace, des paramètres de lifestyle, comme la nutrition et l’exercice physique, devraient constituer des «pierres angulaires» de la prévention de la démence.
La prévalence de la démence explose actuellement avec le vieillissement de la population. Après 65 ans, 6 à 8% de la population mondiale est atteinte de démence et 4,4% de maladie d’Alzheimer (MA).1,2 Ceci souligne l’importance d’une démarche à visée préventive.1,2 Des études, basées sur le marquage de la protéine alpha-bêta 42 (αβ-42) en scintigraphie cérébrale, ont montré que l’accumulation de plaques amyloïdes précéderait celle de l’apparition des premiers symptômes de la MA. Une fois la démence installée, la quantité de substance amyloïde cérébrale évoluerait peu. Selon la théorie de la «cascade amyloïdienne», l’accumulation de substance amyloïde au stade préclinique serait à l’origine de la dégénérescence neurofibrillaire et de la perte neuronale conduisant à une démence.3 Par conséquent, toute stratégie préventive devrait être appliquée le plus tôt possible, à des stades encore précliniques.4
Une étude récente s’est penchée sur l’effet qu’aurait une diminution de l’ordre de 10 à 25% de la prévalence de sept facteurs de risque, notamment le faible niveau d’éducation, le tabagisme, la sédentarité, la dépression, l’obésité, l’hypertension artérielle et le diabète. Le résultat est très parlant : un à trois millions de nouveau cas de MA pourraient être prévenus à l’échelle mondiale.5 Par ailleurs, le simple fait de ralentir de cinq ans la progression des patients avec un déficit cognitif léger (ou mild cognitive impairment (MCI)) vers une démence, permettrait de réduire de moitié le nombre de patients déments.6
Il est actuellement difficile de cibler les patients susceptibles de bénéficier de telles stratégies. En effet, le vieillissement cérébral normal reste une entité mal définie d’un point de vue anatomopathologique, biochimique et clinique. Des légères anomalies des fonctions cognitives peuvent en faire partie et touchent plus de 40% des individus sains après l’âge de 60 ans.7 Ces troubles sont également rencontrés lors des phases précoces des syndromes démentiels. Il est très difficile de distinguer, sur un plan clinique, les patients avec troubles cognitifs simples liés à l’âge, ceux au stade asymptomatique préclinique de la MA et ceux avec un MCI.8
L’objectif de cet article est d’effectuer un point de la situation sur les moyens à disposition pour cibler au mieux les patients à risque parmi les sujets sains et ceux présentant un MCI, et de discuter des stratégies de prévention disponibles ou en cours d’étude.
Plusieurs études ont tenté d’identifier les patients à haut risque de développer une démence. Cliniquement, la présence de troubles neuropsychiatriques chez des patients avec un MCI est corrélée à un risque accru de développer une MA.9
Sur le plan biologique, des taux abaissés d’αβ-42 et des taux élevés de protéine tau totale et hyperphosphorylée au niveau du liquide céphalo-rachidien sont associés à un risque plus important de développer une démence chez des patients présentant un MCI.10,11 Une anémie chronique a aussi été corrélée avec une augmentation de près de 60% du risque de développer une MA.12 Chez les hommes, l’incidence du MCI et des démences était plus élevée chez des patients avec un taux sérique de testostérone abaissé.13,14 Sur le plan génétique, une méta-analyse a montré que les patients avec des MCI hétérozygotes et homozygotes pour le gène de l’apolipoprotéine E4 avaient respectivement un risque de deux et quatre fois supérieur d’évoluer vers une démence.15
Les patients avec un MCI à haut risque d’évoluer vers une démence présentent, à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), une diminution du volume au niveau de l’hippocampe mais aussi des défauts de la perfusion cérébrale régionale aux niveaux des cortex préfrontal, temporo-pariétal, de la partie postérieure du gyrus cingulaire et de l’hippocampe. Ces défauts de perfusion ont également été retrouvés en scintigraphie cérébrale par tomographie à émission de positrons (PET-CT) au déoxyglucose marqué au fluor18, ainsi que par tomographie à émission monophotonique (SPECT) au technetium99m hexaméthyl-propylène-amine-oxime (HMPAO).16 Le marquage en scintigraphie cérébrale des plaques amyloïdes au N-méthyl carbon11 2-(4’-méthylaminophényl)-6-hydroxy-benzothiazole (PIB) ou au fluor18 1,1-dicyano-2-[6-(diméthylamino)-2-naphthalenyl] propène (FDDNP) a montré que 33% des patients avec un MCI ayant évolué vers une MA présentaient une captation cérébrale de PIB identique à celle des patients avec MA.17 Ceux n’ayant pas progressé vers une démence présentaient les mêmes niveaux de captation que les sujets sains.17
Finalement, des études électro-encéphalographiques ont montré une corrélation entre des anomalies au niveau des «potentiels corrélés à un événement», (ondes P600, P200, N400, N200, etc.) et un risque plus élevé de conversion vers une démence parmi des patients avec un MCI.18-20
Un niveau d’éducation plus élevé ainsi que la pratique d’activités de stimulation cognitive sont des facteurs protecteurs reconnus pour la démence.21 L’entraînement cognitif consiste en l’application de stratégies mnésiques et/ou l’utilisation d’exercices visant à la pratique répétée d’autres fonctions cognitives. Malgré une hétérogénéité importante des types d’exercices étudiés, globalement ils ont un effet positif au niveau du fonctionnement cognitif chez des individus sains et chez des patients avec un MCI. Un effet «dose» semble exister concernant la fréquence et la durée de tels exercices.22
Des études observationnelles soutiennent un effet protecteur du régime de type méditerranéen sur la cognition.23 Une faible consommation d’acides gras saturés et une consommation adéquate de graisses poly-insaturées à l’âge moyen sont associées à un risque plus faible de développer une MA, probablement par l’intermédiaire d’une diminution du risque cardio-vasculaire et du stress oxydatif.24 En fait, l’augmentation du stress oxydatif au niveau cérébral pourrait précéder et participer à la formation des plaques amyloïdes.25 Des études épidémiologiques ont confirmé l’effet bénéfique d’antioxydants naturels comme la vitamine E et l’acide ascorbique sur la prévalence de la MA.26 Des études sur des modèles animaux ont montré des effets bénéfiques des polyphénols comme le curcumin 27 et le resveratrol 28 sur la cognition, grâce à leurs effets antioxydants et anti-inflammatoires. Des travaux sont en cours sur l’effet d’antioxydants mitochondriaux comme le MitoQ (analogue du coenzyme Q10 traversant la barrière hémato-encéphalique), l’acétyl-L-carnitine et l’acide α-lipoïque dans la prévention de la MA.26 Finalement, une étude observationnelle a montré qu’un déficit sévère en 25-OH vitamine D est associé à une perte cognitive accélérée, mais le mécanisme sous-jacent est peu connu.29 Une méta-analyse récente a confirmé cette relation entre vitamine D basse et troubles cognitifs.30
Les résultats des études interventionnelles ont été moins concluants.21,31-33 En effet, il semble difficile de pouvoir reproduire les effets d’une alimentation saine pendant des décennies, avec la simple supplémentation d’un élément-trace ou d’une vitamine pour la durée limitée d’une étude. Par contre, l’utilisation de pharmaconutriments en combinaison pourrait être plus efficace. En effet, les études randomisées contrôlées «Souvenir I» et «Souvenir II» ont démontré une amélioration des performances cognitives déjà après respectivement 12 et 24 semaines d’administration de mélanges nutritifs, composés de micronutriments, d’acides gras ω-3, de ribonucléotides et de phospholipides à des patients avec une MA légère.34,35 L’effet d’un tel «cocktail alicamentaire» sur la prévention des syndromes démentiels n’a pas encore été étudié.
Plusieurs études suggèrent un rôle bénéfique de l’exercice physique dans la prévention de la démence. Le mécanisme sous-jacent impliquerait une amélioration de l’angiogenèse et de la perfusion cérébrale par une amélioration de la fonction vasculaire endothéliale.36-40 Par ailleurs, l’exercice physique stimule la libération de neurotrophines, notamment du brain-derived neurotrophic factor et de l’insulin growth factor-1, qui auraient un effet neuroprotecteur.36,37,39-41 Les effets antioxydant et anti-inflammatoire de l’exercice physique pourraient finalement participer à son effet bénéfique sur la cognition.42
Une méta-analyse récente a montré que les sujets actifs physiquement avaient un risque moindre de 38% de développer des troubles cognitifs, et ceci pour des niveaux d’intensité déjà bas à modérés.36 Une revue systématique a montré une diminution du risque de développer une MA ou une démence en général de respectivement 45 et 28%.40 Finalement, l’exercice physique s’est montré efficace dans la prévention de la démence chez des patients avec un MCI.38,43
Les inhibiteurs de l’acétylcholine-estérase sont employés afin de ralentir l’évolution d’une MA déjà installée. Plusieurs travaux ont étudié leur efficacité sur la prévention de la démence, notamment chez des patients avec un MCI. Une revue systématique incluant huit études randomisées, contrôlées a conclu à une absence d’efficacité dans cette indication.44 A notre connaissance, la mémantine, elle aussi prescrite occasionnellement off-label chez des patients avec un MCI, n’a pas encore été étudiée dans cette indication précise.
Des médicaments visant une diminution de l’accumulation de l’αβ-42 en freinant sa formation (inhibition des voies de la β- et la γ-secrétase) ou en augmentant sa dégradation (activation de l’α-secrétase, néprilysine, enzyme dégradant l’insuline et enzyme convertissant l’endothéline) sont encore en phase de recherche. La principale difficulté est liée au caractère peu spécifique de ces enzymes qui sont impliquées dans d’autres cascades métaboliques, potentiellement modifiées par une telle intervention pharmacologique.24
Des études animales d’immunisation active ou passive contre l’αβ-42 ont montré une diminution de la formation et une augmentation de la clairance de la substance amyloïde. L’efficacité et la sécurité du traitement par immunisation chez l’homme sont encore à l’étude, suite à des cas décrits de méningo-encéphalites et de microhémorragies cérébrales.24
Le traitement substitutif par testostérone chez l’homme a démontré des effets positifs sur les mémoires verbale, visuospatiale, de travail et les fonctions exécutives chez des individus sains mais aussi des patients atteints d’une démence. Par contre, le rôle de la testostérone dans la prévention des syndromes démentiels est encore mal élucidé.13,14 Des études in vitro et sur des modèles animaux ont montré que les œstrogènes ont des effets neuroprotecteurs.23 Une étude observationnelle récente a montré une diminution de 30% du risque de développer une MA chez des patientes avec un traitement hormonal substitutif introduit dans les cinq ans après la ménopause et durant au moins dix ans.45 Toutefois, les recommandations actuelles parlent en défaveur de l’introduction d’un traitement dans cette indication.46 Des études complémentaires spécifiant le type d’œstrogène, le mode d’administration et l’âge d’initiation devraient encore être effectuées.23
L’élaboration de stratégies de prévention de la démence est primordiale. Selon la théorie de la «cascade amyloïdienne», les plaques amyloïdes commencent à se former bien avant l’apparition des premiers symptômes cliniques de la démence. L’application de traitements évitant l’accumulation de cette substance amyloïde devrait donc être la plus précoce possible et l’identification des sujets à haut risque de développer une démence est donc primordiale. Dans l’attente de la mise sur le marché de traitements pharmacologiques spécifiques, les interventions sur le mode de vie semblent efficaces dans la prévention de la démence.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.
Les données utilisées pour cette revue ont été identifiées par une recherche Medline des articles publiés en anglais ou en français sans limitation de temps. Les deux mots-clés principaux utilisés pour la recherche étaient «dementia» et «prevention». Ils ont été appliqués à la recherche avec une limitation d’abord au «titre» de l’article, puis au «titre/abstract».
> Les lésions anatomopathologiques surviennent bien avant l’apparition des premiers symptômes de la maladie d’Alzheimer. Par conséquent, toute stratégie de prévention devrait être implémentée très précocement, presque à un stade préclinique
> Des données cliniques, biologiques, électro-encéphalographiques et radiologiques pourraient aider le clinicien à cibler les patients à risque de développer une démence
> En l’absence d’un traitement pharmacologique efficace, des paramètres de lifestyle, comme la nutrition et l’exercice physique, devraient constituer des «pierres angulaires» de la prévention de la démence