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Deux cas cliniques avec allongement de l'espace QT après l'administration de médicaments à des doses usuelles sont présentés. Les effets des médicaments dépendent de paramètres pharmaco-biologiques. Leur métabolisme peut passer par le système enzymatique des cytochromes P450. Un autre système, moins connu, joue un rôle non négligeable : celui de la glycoprotéine P, une pompe qui limite l'absorption intracellulaire et favorise l'élimination de substances exogènes. Certains médicaments sont des substrats de ce transporteur. Ces deux systèmes interagissent dans leur influence sur les effets des médicaments. Connaître leurs mécanismes d'action, ainsi que leurs déterminants génétiques devrait permettre de mieux cibler la prise en charge pharmacologique des patients, particulièrement chez le sujet âgé.
Les effets des médicaments varient d'un patient à l'autre, même si la dose est équivalente et ajustée au poids ou à la surface corporelle. Cette variabilité interindividuelle est déterminée par des facteurs environnementaux (tabac, alimentation, comorbidités) et des facteurs génétiques, ces derniers influençant la durée et l'intensité d'action du médicament. Ces facteurs interviennent au niveau de l'absorption, la distribution, la biotransformation et l'élimination des médicaments.
Le foie est un des organes essentiels à la biotransformation des médicaments et dispose pour ce faire d'un système enzymatique particulier : les cytochromes P450, situés dans les hépatocytes. A ce niveau, des interactions existent car une molécule peut être substrat, inductrice, inhibitrice ou inductrice et inhibitrice en même temps de ce système enzymatique. Un médicament peut ainsi diminuer ou augmenter la concentration plasmatique d'une autre substance, avec pour conséquence une diminution ou une augmentation de son activité thérapeutique et/ou de sa toxicité.1
Le cytochrome le plus étudié est le CYP2D6 représentant 2% des cytochromes hépatiques et impliqué dans le métabolisme oxydatif d'environ 25% des médicaments couramment prescrits (antidépresseurs, neuroleptiques, opiacés faibles, antiarythmiques). Sa variabilité génétique est très importante (environ 80 allèles décrits), avec des différences interethniques ; en effet, selon leur activité, on peut diviser les individus en métaboliseurs lents (activité enzymatique absente ; 5-10% des Caucasiens), intermédiaires (activité enzymatique diminuée ; 10-15% des Caucasiens), bons (activité enzymatique normale ; 65-80% des Caucasiens) et ultrarapides (activité enzymatique augmentée ; 1-10% des Caucasiens). On aura donc, à dose égale de médicament, une fréquence augmentée d'effets secondaires ou au contraire une action thérapeutique insuffisante.2,3
Si le système des cytochromes commence à être bien connu, il en existe un autre, moins exploré, qui joue aussi un rôle non négligeable dans les interactions médicamenteuses : il s'agit de la glycoprotéine P (P-gp). Cette protéine transmembranaire appartient à la superfamille des transporteurs ATP-binding cassette (ABC). Ubiquitaire, on la trouve dans les cellules intestinales, les hépatocytes, les cellules épithéliales pancréatiques et rénales, l'endothélium des capillaires sanguins cérébraux, gonadiques et placentaires, les cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse, les cellules mononucléées périphériques (macrophages, natural killer, lymphocytes T et B), l'endothélium artériolaire et les capillaires sanguins du myocarde. Elle joue le rôle d'une pompe utilisant l'énergie provenant de l'adénosine triphosphate (ATP) pour fonctionner contre un gradient de concentration (figure 1). Elle limite l'absorption des médicaments à partir du tractus gastro-intestinal et favorise leur élimination dans l'urine ou la bile. La P-gp a un rôle protecteur notamment pour le système nerveux central et le ftus.4,5 Cette protéine a surtout été décrite dans les cellules tumorales où elle participe au phénomène de résistance multiple aux chimiothérapies.6
Le gène de la P-gp, Multiple Drug Resistance gene (MDR1) situé sur le chromosome 7, est aussi très polymorphique. Comme pour les cytochromes, il existe des interactions de type inducteur-inhibiteur. Il est intéressant de noter que le gène codant pour la P-gp et celui codant pour le CYP3A4 sont voisins sur le chromosome 7 (7q21.1 et 7q22.1, respectivement). En plus d'une variabilité génétique interindividuelle, on observe également une variabilité interethnique actuellement en cours de recherche.4
Une femme de 89 ans, connue pour une hypertension artérielle et un angor stable, est hospitalisée pour un état confusionnel, une dyspnée de stade III et des douleurs rétrosternales (DRS) répondant à la trinitrine. La clinique, l'élévation des troponines (0,36 mg/l) et l'électrocardiogramme (ECG) sont compatibles avec un infarctus du myocarde de localisation septale (figure 2).
L'échocardiographie objective une hypokinésie apico-septale, une fraction d'éjection à 40%, une hypertrophie du ventricule gauche et une insuffisance mitrale modérée à sévère. En raison d'une agitation psychomotrice croissante, la patiente reçoit un traitement d'halopéridol (3,5 mg le premier jour puis 0,5 mg 24 heures après son admission). L'évolution est marquée par une tachycardie ventriculaire motivant le recours à l'amiodarone (300 mg intraveineux et 200 mg per os). Quarante-huit heures après l'admission, l'ECG montre une tachycardie sinusale, un bloc atrioventriculaire (BAV) du premier degré, des ondes T négatives et profondes et, surtout, un QTc à plus de 600 msec (figure 3).
Six jours après une dose unique de 500 mg d'amiodarone et une diminution de l'halopéridol à 0,5 mg/jour, les modifications ECG commencent à s'estomper (QTc à 460 msec. et disparition du BAV) (figure 4). Au contrôle à six mois, l'ECG est tout à fait normalisé (figure 5).
Une femme de 92 ans, connue pour une hypertension artérielle, une maladie de Parkinson traitée par lévodopa/bensérazide, amantadine et lévodopa/carbidopa et une insuffisance rénale chronique, est hospitalisée à la suite d'une chute. A l'entrée, le rythme cardiaque est sinusal et régulier à 74 battements par minute avec un BAV de 1er degré et un bloc de branche gauche (BBG). Des DRS et l'apparition d'une dyspnée paroxystique nocturne suggèrent un angor, d'où l'introduction de bisoprolol 2,5 mg par jour. L'évolution est marquée par un état d'agitation, pour lequel on commence un traitement d'halopéridol à faible dose (0,2 mg 3x/j), au décours d'un état infectieux. Une semaine après son admission et 24 heures après le début de l'antibiothérapie, la patiente présente une brève lipothymie et l'ECG met en évidence une bradycardie à 27/min sur un BAV complet, alternant avec des torsades de pointe (figure 6).
Les CYP3A4 et 2D6 sont impliqués dans le métabolisme de l'halopéridol et de l'amiodarone. L'administration concomitante de ces deux substances peut rendre leur élimination moins efficace et donc augmenter l'effet de chacune des substances par un mécanisme de compétition. L'amiodarone est un substrat et un inhibiteur puissant du CYP3A4 ainsi que du CYP2D6, empêchant le métabolisme de l'halopéridol et augmentant donc sa concentration plasmatique.2,7-9 Toutefois, l'importance des altérations de la repolarisation vues à l'ECG contraste avec la faible dose de chacun des deux médicaments et la brièveté de leur prescription. Il faut donc évoquer un autre mécanisme d'élimination, celui de la P-gp ; en effet, tant l'amiodarone que l'halopéridol sont des inhibiteurs de la P-gp, d'où une moindre diminution de leur absorption et un ralentissement de leur élimination.4 En raison de l'effet conjoint d'une diminution d'élimination par la P-gp et d'une réduction de métabolisme par les cytochromes, une dose a priori adéquate, voire faible, de médicament pourrait aboutir à des concentrations toxiques et expliquer les anomalies ECG.
Ici, l'halopéridol a été associé à des substances pouvant occasionner des troubles du rythme cardiaque (lévodopa/ carbidopa). Les b-bloquants étant aussi des substrats de la P-gp, on peut supposer que la concentration plasmatique de bisoprolol s'est élevée avec l'inhibition de la P-gp par le neuroleptique, favorisant ainsi l'émergence d'un BAV complet avec QT long à l'origine des torsades de pointe, complication classiquement décrite sous neuroleptiques.
Comme dans le premier cas, les doses de médicaments administrés sont faibles, particulièrement en ce qui concerne les neuroleptiques qui provoquent des torsades de pointe à des doses dix à vingt fois supérieures.10,11
Si les cytochromes jouent un rôle majeur dans les interactions médicamenteuses, un autre système, encore imparfaitement connu, la P-gp, exerce une activité non négligeable dans l'élimination et l'absorption de diverses substances.
Des effets indésirables ou inhabituels après administration de doses usuelles d'un ou de plusieurs médicaments devraient évoquer d'éventuels défauts génétiques, autant au niveau des cytochromes que de la P-gp. Il existe à l'heure actuelle des tests de détermination de phénotype et de génotype de diverses enzymes hépatiques, toutefois non encore utilisables en clinique pour la P-gp.
La connaissance de ces deux mécanismes ne peut qu'améliorer les décisions thérapeutiques en permettant de mieux cibler les besoins individuels.