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Une meilleure compréhension de la physiopathogénie de la migraine a permis le développement de nouveaux médicaments. Les triptans, agonistes des récepteurs 5 HT1, sont devenus les médicaments les plus efficaces dans les crises migraineuses sévères. Ces nouvelles substances ne sont cependant pas efficaces chez l'ensemble des migraineux. Il est aussi difficile de faire un choix parmi les nombreux médicaments à disposition. En ce qui concerne les médicaments de fond de la migraine, les progrès ont été moins spectaculaires. De nouveaux médicaments anti-migraineux préventifs seraient nécessaires pour permettre une meilleure prise en charge des patients souffrant de crises migraineuses très fréquentes.
La migraine est une affection très répandue qui concerne 15 à 18% des femmes et 6% des hommes en Europe et aux Etats-Unis. Elle peut être ressentie comme un simple désagrément épisodique, mais parfois aussi comme une maladie chronique invalidante. La prévalence de la migraine varie fortement avec l'âge. Elle atteint un maximum entre 25 et 55 ans aussi bien chez la femme que l'homme. Les conséquences économiques sont importantes, puisqu'aux Etats-Unis, on estime que la perte de productivité se chiffre à 13 milliards de dollars par an. Il faut ajouter à ce chiffre les coûts occasionnés par les consultations médicales et par la consommation de médicaments. La migraine est donc bien un problème important de santé publique.
De nombreuses recherches ont été entreprises pour mieux comprendre les causes et mécanismes de la migraine. Ces travaux ont permis de découvrir de nouveaux médicaments qui ont déjà pu améliorer la qualité de vie de nombreuses personnes souffrant de migraine.
Le diagnostic reste et restera purement clinique. La migraine se caractérise par des épisodes récidivants de céphalées dont les critères ont été définis en 1988 par l'International Headache Society (IHS).1 La crise migraineuse peut être divisée en trois phases.2 La phase prémonitoire survient quelques heures ou quelques jours avant la céphalée. Il peut s'agir d'un sentiment de dépression ou d'euphorie, d'irritabilité, de somnolence, d'un trouble de la concentration, d'un accès d'anorexie ou de boulimie. La seconde phase est l'accès migraineux proprement dit, qui se manifeste par une céphalée et dans environ 15% des cas par une aura. La céphalée d'origine migraineuse est caractérisée par une douleur progressive, souvent unilatérale, fréquemment pulsatile, d'intensité variable mais souvent intense et pouvant obliger le patient qui en souffre à interrompre toute activité. La douleur est aggravée par l'effort physique modéré, la lumière, le bruit, les odeurs. Elle est calmée par le repos et l'obscurité. Les nausées et les vomissements ainsi que l'asthénie accompagnent souvent les céphalées (tableau 1). Des facteurs psychologiques, hormonaux, sensoriels, climatiques ou alimentaires peuvent déclencher des crises. Il n'est pas rare que ces facteurs soient absents.
Les différentes caractéristiques des céphalées et des symptômes associés permettent facilement de distinguer la migraine de la céphalée de tension épisodique. Cette distinction s'avère pourtant plus difficile dans les formes de migraine chronique ou transformée, liée souvent à une dépression ou un abus médicamenteux, car dans ces cas, les céphalées migraineuses se rapprochent des céphalées de tension chronique.2 La normalité de l'examen clinique permet aussi d'exclure une céphalée secondaire.
L'aura est la traduction d'un dysfonctionnement neurologique focal. Elle se manifeste par des phénomènes positifs ou négatifs. L'aura se développe progressivement en 5 à 20 minutes et s'enrichit souvent d'autres symptômes neurologiques, selon une marche migraineuse qui permet de la distinguer d'un AIT ou d'une crise épileptique partielle (tableau 2). Les symptômes visuels sont presque toujours présents, soit sous forme d'un scotome scintillant, point lumineux et scintillant s'étendant en zigzag par un de ses côtés vers la périphérie en laissant place à un scotome, soit sous forme de phosphènes à type de taches, étoiles, étoiles ou zigzags. Plus rarement, il peut y avoir des manifestations purement déficitaires comme une hémianopsie ou des troubles de la perception visuelle. Les auras sensitives consistent en des paresthésies unilatérales de distribution cheiro-orale, qui succèdent généralement à une aura visuelle. Une aura aphasique survient chez 17 à 20% des personnes souffrant avec aura. Une aura motrice, avec un véritable déficit moteur, est exceptionnelle.
La durée de l'aura peut être prolongée. L'aura est très rarement irréversible. Un diagnostic d'infarctus migraineux ne peut être retenu qu'après l'exclusion de toutes les autres causes d'infarctus cérébral. La migraine basilaire, la migraine hémiplégique, la migraine ophtalmoplégique et la migraine rétinienne constituent des variétés rares de migraine avec aura qui justifient souvent des investigations pour exclure une céphalée symptomatique ou secondaire.
La troisième phase de la migraine est dénommée phase de résolution. Elle se caractérise par une fatigue, une irritabilité, une sensibilité du cuir chevelu, des troubles de l'humeur.
Le diagnostic de migraine, basé avant tout sur l'anamnèse, est généralement facile.3 Le patient se sent habituellement entre pleine santé entre les crises. L'examen clinique est normal.
Des investigations paracliniques ne sont utiles que lorsque la migraine est atypique ou compliquée, ce qui est rarement le cas. La migraine est par définition une céphalée primaire, sans cause apparente. Il faut cependant mentionner que des crises migraineuses peuvent se manifester comme un symptôme de maladies diverses, comme le Cadasil, le Melas,les malformations artérioveineuses, la dissection carotidienne ou l'épilepsie.
L'origine de la migraine reste inconnue. Le caractère souvent familial de la migraine et son apparition chez la personne jeune suggèrent fortement l'existence d'un facteur génétique. L'hypothèse d'une maladie des canaux ioniques a été renforcée par la découverte, dans certaines formes de la migraine hémiplégique familiale, de mutations d'un gène codant pour un canal calcique, mais l'étude des facteurs génétiques demeure beaucoup plus complexe dans la migraine sans aura et avec aura typique que dans la migraine hémiplégique familiale.4
Les recherches récentes ont montré qu'il existe chez les migraineux une hyperexcitabilité neuronale. Cette hyperexcitabilité semble être à l'origine de crises migraineuses, sous l'influence de variations des milieux externes ou internes. Divers mécanismes sont proposés pour expliquer l'hyperexcitabilité neuronale : anomalie génétique des canaux calciques, dysfonction mitochondriale, diminution de la concentration du magnésium cérébral, augmentation du taux d'acides aminés neurotoxiques.5,6
La tomographie en émission de positrons a montré, durant les accès migraineux, une augmentation du débit sanguin cérébral dans la partie supérieure du tronc cérébral, controlatérale à la céphalée, ce qui a conduit à parler de pace-maker ou de générateur de la migraine dans le tronc cérébral.
Le monoxyde d'azote (NO) dont l'enzyme de synthèse est présente dans les fibres du trijumeau entourant les artères cérébrales, pourrait aussi jouer un rôle dans la crise migraineuse. Il pourrait aussi représenter un lien entre la dépression corticale propagée et l'activation du système trigémino-vasculaire.
L'aura migraineuse n'est pas provoquée, comme on le croyait autrefois, par une vasoconstriction, mais très vraisemblablement par une dépression corticale propagée, c'est-à-dire une inhibition de l'activité neuronale qui se propage à une vitesse de 2-3 mm/minute et qui s'accompagne d'une oligohémie, du cortex postérieur au cortex frontal.
La céphalée et les symptômes associés sont liés à une activation du système trigémino-vasculaire, selon le modèle proposé par Moskowitz et coll. La stimulation des fibres sensitives, qui entourent les vaisseaux céphaliques et qui appartiennent au nerf trijumeau, active des neurones du noyau spinal du trijumeau sur lequel convergent des afférences cutanéo-musculaires et provoque une libération de neuropeptides vasoactifs et une inflammation neurogène locale par un réflexe d'axone. L'activation des voies thalamocorticales est responsable des douleurs et celles du tractus solitaire des nausées et vomissements.
Les récepteurs sérotonergiques jouent un rôle important. L'activation des récepteurs 5 HT1D, localisés sur les terminaisons nerveuses du trijumeau, entraîne le blocage de la libération neuronale de neuropeptides responsables d'une inflammation neurogène (CGRP, substance P, neurokinine A). La stimulation des récepteurs 5 HT1B, localisés sur les muscles lisses des vaisseaux, entraîne une vasoconstriction.
Une meilleure compréhension des mécanismes de la migraine a été à l'origine du développement de nouvelles molécules douées de la propriété de stimuler sélectivement les récepteurs 5 HT1.
Pendant longtemps, le traitement de la migraine était surtout basé sur une approche empirique. De très nombreux médicaments étaient utilisés comme traitement des crises et comme traitement de fond de la migraine. Certains médicaments n'avaient pas d'efficacité scientifiquement prouvée. Les recommandations thérapeutiques variaient souvent fortement d'un pays à un autre. L'établissement de critères diagnostiques précis de la migraine et une meilleure méthodologie des essais thérapeutiques ont notamment permis, ces dernières années, de mieux définir les moyens médicamenteux d'un traitement plus rationnel et plus efficace.
L'efficacité des analgésiques non narcotiques et des AINS est souvent insatisfaisante dans les crises migraineuses de forte intensité. Dans cette situation, le choix se porte sur des substances antimigraineuses dites spécifiques. Les dérivés de l'ergot de seigle sont les premiers agonistes sérotoninergiques utilisés dans le traitement de la crise migraineuse. L'activité antimigraineuse des dérivés ergotés est liée à leur propriété agoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5 HT1B et 5 HT1D. Ils ont cependant aussi le désavantage de stimuler aussi d'autres récepteurs sérotoninergiques ainsi que des récepteurs alpha-adrénergiques et dopaminergiques avec souvent, comme conséquence, de nombreux effets secondaires.7 Par ailleurs, l'absorption de ces substances par voie orale est très variable et leur biodisponibilité est basse. Pour toutes ces raisons, leur emploi est généralement très limité.
La découverte du sumatriptan, qui est un agoniste sérotoninergique dont l'activité s'exerce principalement sur les récepteurs 5 HT1BD, a suscité d'immenses espoirs. Le sumatriptan, qui est chimiquement proche de la sérotonine, a une double action purement périphérique en inhibant l'inflammation neurogène par la stimulation des récepteurs présynaptiques 5 HT1D localisés sur les fibres nerveuses des vaisseaux méningés et par une vasoconstriction des vaisseaux cérébraux et méningés par l'activation des récepteurs 5 HT1B.
Le sumatriptan par voie sous-cutanée a une efficacité à deux heures de près de 80%. Malheureusement, l'efficacité de ce médicament par voie orale après deux heures est de moins de 60%.2,5 Les effets indésirables sont assez fréquents, mais légers et de courte durée. Un sentiment d'oppression thoracique est fréquent, mais bénin dans l'immense majorité des cas. Comme pour les dérivés ergotés, le sumatriptan est contre-indiqué en cas de cardiopathie ischémique, car il peut provoquer une légère constriction de courte durée des vaisseaux coronariens. Près d'un tiers des migraineux qui répondent au sumatriptan ont une récurrence de la céphalée dans les 24 à 48 heures, par un mécanisme encore mal connu.
De nouvelles molécules, dérivées aussi de la 5-hydroxytryptamine, et dénommées triptans de la seconde génération, ont été développées. Un certain nombre d'entre elles sont déjà commercialisées, notamment en Suisse, ou elles le seront prochainement. Les nouveaux triptans les plus étudiés sont le zolomitriptan, le naratriptan, l'életriptan et le rizatriptan. Ils ont une meilleure biodisponibilité que le sumatriptan (tableau 3). La demi-vie est plus longue pour le naratriptan et l'életriptan. Le délai d'obtention du pic plasmatique (Tmax), reflet de la vitesse d'absorption, est le plus court pour le rizatriptan et l'életriptan.2 Les nouveaux triptans se distinguent du sumatriptan par leur capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique et à agir aussi sur les récepteurs HT1BD cérébraux. Les effets indésirables et le taux de récurrence de la céphalée sont assez comparables à ceux du sumatriptan. Le naratritan semble cependant mieux toléré. A l'exception du naratriptan, les nouveaux triptans apparaissent un peu plus efficaces que le sumatriptan par voie orale.
Comme le sumatriptan, les nouveaux triptans ne peuvent être administrés en même temps que les dérivés ergotés et les IMAO. Une certaine prudence s'impose aussi en cas d'association avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. En raison d'une activité IMAO du propranolol, il est conseillé de diminuer de moitié les doses de rizatriptan en cas d'association avec ce bêta-bloquant.
La place des triptans dans le traitement des accès migraineux sévères devient de plus en plus importante. Malgré leurs coûts supérieurs, ils remplacent progressivement les dérivés ergotés.
Des essais cliniques tentent de comparer les triptans entre eux, mais il est difficile de prévoir si un triptan va largement s'imposer.8,9,10
L'apparition de ces nouveaux médicaments, reconnus tous efficaces, peut certes compliquer le choix du médecin lorsqu'il doit débuter un traitement. Pourtant, il est maintenant plus facile de trouver un médicament adapté à chaque migraineux. En effet, comme pour les AINS, l'efficacité des triptans n'est pas croisée.
L'introduction d'un traitement préventif se justifie lorsque les crises sont fréquentes (plus de deux ou trois par mois), sévères, longues, et répondent mal aux traitements des crises. Ce traitement est reconnu efficace lorsque les crises sont diminuées d'au moins 50%. Les différents médicaments utilisés ne sont efficaces au maximum que chez 55% des patients.5,11 En cas de succès, le traitement doit être maintenu pendant au moins six mois. L'apparition d'effets indésirables limite souvent l'emploi de ces médicaments. Il n'y a pas de très nette supériorité entre les différents médicaments. Des études récentes ont été faites avec des nouveaux antiépileptiques comme la gabapentine ou le topiramate, mais il n'y a pas eu, contrairement au traitement de la crise, de progrès spectaculaire. Le choix du médicament se fonde avant tout sur la tolérance du produit et sur l'éventualité d'une comorbidité associée comme une hypertension artérielle ou une dépression (tableau 4).
L'avènement de nouveaux médicaments a permis à de nombreux migraineux d'obtenir une amélioration de la qualité de vie. Toutefois, l'absence de médicament ayant une efficacité chez l'ensemble des migraineux, l'incidence des effets secondaires des médicaments, la fréquence très élevée des crises chez certains migraineux, avec le risque de développement de céphalées induites par un abus de médicaments, montrent bien que de nombreux problèmes doivent encore être résolus.