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La ferritine est une protéine de stockage du fer et l’augmentation de sa concentration plasmatique signe des réserves de fer accrues. Une hyperferritinémie peut être associée à une surcharge en fer, comme lors d’hémochromatose ou de transfusions sanguines itératives, mais le plus souvent, on observe une hyperferritinémie en l’absence de surcharge en fer. Les syndromes inflammatoires, une consommation excessive d’alcool, une lyse cellulaire (hépatique ou musculaire) et la présence d’un syndrome métabolique sont typiquement associés à des taux élevés du biomarqueur sans surcharge en fer. L’hyperferritinémie dysmétabolique (HD), à savoir associée au syndrome métabolique, est actuellement la cause la plus fréquente d’élévation de ferritine dans la population générale.1,2
Sur le plan pratique, il est crucial de distinguer une hyperferritinémie avec surcharge en fer, qui est dès lors associée à une saturation de la transferrine élevée (> 50%), d’une hyperferritinémie sans surcharge en fer avec un coefficient de saturation, qui est en général < 40-50%. La HD est en général modérée et comprise entre 300 et 1000 μg/l. Sur le plan physiopathologique, les surcharges en fer de type hémochromatosique sont liées à des altérations de la fonction ou de la synthèse de l’hepcidine. Cette hormone est produite par le foie et induit une inhibition de l’absorption du fer au niveau de l’entérocyte et de sa mobilisation au niveau du macrophage. Dans ce contexte, l’hepcidine contribue à réduire les stocks en fer. En cas d’hémochromatose, il existe des altérations de production et/ou de l’action de l’hepcidine qui conduisent à un stockage excessif de fer. Ce dysfonctionnement conduit à une saturation de transferrine excessive et évidemment à tous les dommages liés à la surcharge en fer au niveau des systèmes endocrinien, hépatique et cutané entre autres.
La physiopathologie de la HD est plus complexe. Il n’y a en général pas d’anomalie des taux d’hepcidine, par contre, il existe une relation étroite entre inflammation et augmentation des taux de ferritine. En cas d’hyperferritinémie, qu’elle soit associée ou non à une surcharge en fer, il semblerait que cet élément trace augmente le stress oxydatif et altère d’une part la fonction de la cellule β pancréatique et, d’autre part, l’insulino-sensibilité de la fonction hépatique. Ce stress oxydatif serait responsable d’une fibrose hépatique, qui peut conduire à une stéato-hépatite non alcoolique (NASH).
Il existe une littérature abondante sur la physiopathologie expérimentale et clinique du fer, de la ferritine, du stress oxydatif et de la sensibilité à l’insuline.1–4 Quelques observations seront résumées dans le présent article.
De nombreuses études épidémiologiques et méta-analyses ont démontré que la quantité de fer ingérée augmente le risque de développer un diabète de type 2, voire un diabète gestationnel.5–8 Ce risque est approximativement trois fois plus élevé pour chaque augmentation de 5 mg de fer dit «hémique». Le fer hémique est d’origine animale et est absorbé nettement plus facilement que le fer d’origine non hémique. Ce dernier n’est pas associé à une augmentation du risque de développer un diabète de type 2.
Une augmentation de la ferritine est un facteur de risque indépendant de développer un diabète de type 2. Une récente revue systématique, couvrant neuf études, a examiné prospectivement le risque de développer un diabète de type 2 et conclu que les taux élevés de ferritine sont un facteur de risque indépendant de survenue d’un diabète, et ceci après ajustement pour d’autres facteurs de risque comme les marqueurs inflammatoires, l’index de poids corporel, le taux de triglycérides ou la prise d’alcool.9-13
Une question-clé de recherche consiste à déterminer si l’association entre ces taux de ferritine et le risque de développer un diabète est une relation causale ou une simple association. En effet, il est possible que les facteurs environnementaux ou une inflammation à bas bruit contribuent à une hyperferritinémie, qui est alors simplement associée mais nullement causale, dans la physiopathologie du diabète. Des études de randomisation mendélienne ont tenté de répondre à cette question. Il s’agit en fait de démontrer que des déterminants génétiques, qui contribuent au taux de ferritine, sont possiblement aussi associés à la survenue d’un diabète, ce qui attesterait de la relation causale entre hyperferritinémie et diabète. Une étude a démontré que des variants génétiques de type single nucleotide polymorphism (SNP) dans le gène TMPRSS6 sont associés au taux de ferritine. L’utilisation de ces SNP, comme variables dans des études de randomisation mendélienne, suggère un lien causal entre taux circulants de ferritine et diabète de type 2,14,15 mais ces observations doivent encore être répliquées.
Environ 10% des habitants de la ville de Lausanne, choisis de façon aléatoire, ont été inclus dans l’étude populationnelle intitulée CoLaus. Cette cohorte de près de 6000 individus est étudiée maintenant depuis près de dix ans. Ce suivi a permis d’évaluer de nombreux facteurs cliniques et biologiques associés au syndrome métabolique, au diabète et aux facteurs prédictifs de la survenue de ces affections. S’agissant de l’hyperferritinémie, des taux > 300 μg/l furent détectés chez 29,5% de la population masculine et 3,8% de la population féminine. Des taux > 500 μg/l étaient pratiquement inexistants (moins de 1%) chez la population féminine, mais encore présents chez 9,7% de la population masculine.
Considérant des coefficients de saturation transferrine normaux, les HD sont donc fréquentes. Les données préliminaires permettent de dévoiler que cette hyperferritinémie est associée de manière importante au surpoids, à l’obésité, au diabète et au risque de développer un diabète sur un suivi de courte durée.
Ainsi, la figure 1 montre les valeurs de ferritinémie pour les hommes et les femmes selon la présence d’un syndrome métabolique défini selon les critères de l’ATP-III (Adult Treatment Panel III). On note une augmentation significative de la ferritinémie et une fréquence nettement supérieure d’hyperferritinémie chez les sujets avec un syndrome métabolique (figure 2). Il en est de même pour les sujets présentant un diabète (figure 3) où, par rapport aux sujets non diabétiques, la prévalence d’hyperferritinémie est presque trois fois plus importante chez les femmes diabétiques et deux fois plus importante chez les hommes (figure 4). Toutes ces différences sont statistiquement significatives.
Les relations entre stock de fer et métabolisme du glucose ont été bien décrites.1,4 En l’occurrence, lors d’hyperferritinémie avec surcharge en fer, telle qu’observée lors d’hémochromatose, ce stock en fer excessif est classiquement associé à une prévalence augmentée du diabète.16,17 Dans des modèles expérimentaux de surcharge en fer chez la souris, on observe une diminution de la production d’insuline induite par le glucose. La résistance à l’insuline ne se développe que tardivement dans ces modèles expérimentaux. Il fut démontré que le stress oxydatif induit par l’hyperferritinémie contribue à la dysfonction de la cellule β et en particulier à un excès d’apoptose des cellules pancréatiques. Chez l’homme souffrant d’hémochromatose, on observe à la fois un déficit de production d’insuline et une résistance à l’action de cette hormone. La dysfonction de la cellule β serait requise et précéderait l’insulino-résistance dans ce modèle de diabète. On sait maintenant que les phlébotomies thérapeutiques sont nécessaires en cas d’hémochromatose et que des saignées itératives permettent une amélioration significative de l’insulino-sensibilité et restaurent partiellement la fonction de la cellule β pancréatique.18,19
Réduire les apports en fer ou augmenter les pertes de sang sont théoriquement des stratégies thérapeutiques susceptibles d’avoir un impact bénéfique sur l’homéostasie du glucose. Très récemment, Pan et coll. ont ainsi démontré qu’une consommation réduite de viande rouge a permis d’observer une baisse de 14% de la survenue d’un diabète de type 2, sur un suivi de quatre ans, dans trois larges cohortes américaines suivies prospectivement.20 Dans les situations cliniques où les taux de ferritine sont classiquement bas, il est intéressant de relever que ce déficit en fer est plutôt associé à une augmentation de la sensibilité à l’insuline. Ainsi, chez les donneurs de sang réguliers en bonne santé, on observe une réduction du taux de ferritine et une augmentation significative de l’insulino-sensibilité.21,22
Il y a près de 25 ans, P. Cutler avait déjà exploré le rôle potentiel d’une réduction des taux de ferritine chez les patients souffrant d’un diabète de type 2. Dans un groupe restreint de patients souffrant d’un diabète de type 2 avec ou sans hyperferritinémie, P. Cutler a administré de manière répétée de la déféroxamine, un chélateur du fer.23 La réduction des taux de ferritine a eu un impact remarquable sur les glycémies à jeun, l’hémoglobine glyquée, le profil lipidique, et la majorité des patients sous insulinothérapie ont pu se passer de tout traitement antidiabétique au terme de la prise d’un chélateur de fer. Dans le groupe de patients diabétiques sans hyperferritinémie mais exposés au traitement chélateur, aucune amélioration de l’homéostasie du glucose ne fut observée. Il s’agissait d’une étude limitée en termes de nombre de participants et purement exploratoire, donc non applicable en clinique courante. Plusieurs études ultérieures ont démontré l’impact des phlébotomies thérapeutiques chez des patients diabétiques de type 2 avec hyperferritinémie. Trois phlébotomies (500 ml) à deux semaines d’intervalle ont un impact substantiel chez les patients avec un diabète de type 2 comparés à des sujets diabétiques hyperferritinémiques ajustés pour l’âge et l’index de poids corporel qui n’ont pas bénéficié de saignées. En réduisant le taux de fer et de ferritine, l’HbA1c et la sensibilité à l’insuline ont été améliorées jusqu’à douze mois après les phlébotomies.24 Sur le plan physiopathologique, ces auteurs ont évoqué que la phlébotomie a une action bénéfique sur la réactivité vasculaire, ce qui pourrait contribuer à une amélioration de l’action de l’insuline.25
Dans une étude contrôlée, des patients souffrant d’un syndrome métabolique avec la présence d’une NASH, des phlébotomies thérapeutiques ont eu un impact positif sur la diminution de la pression sanguine, de la glycémie à jeun, de l’HbA1c et du profil lipidique six semaines après leur réalisation.26 Une observation similaire fut publiée en présence d’un syndrome métabolique.27 Ces données sont encourageantes, même si limitées à un nombre restreint de participants. Une étude multicentrique randomisée et contrôlée fut menée pour évaluer si l’impact de la réduction des taux de fer par phlébotomies pouvait modifier la survenue d’événements cardiovasculaires chez les patients souffrant de maladie vasculaire périphérique.28 Chez les sujets symptomatiques, la mortalité globale et la survenue d’incidents cardiovasculaires ne furent pas réduites par les saignées.
En résumé, la HD est fréquente en clinique et non associée à une surcharge en fer. Elle est probablement le reflet d’une inflammation à bas bruit et est associée à un risque accru de développer un diabète. Quelques études d’intervention, qui visent à réduire le taux de ferritine par déféroxamine ou saignées thérapeutiques, dévoilent un impact positif sur l’homéostasie du glucose, les critères biologiques de la NASH, le profil lipidique, voire la tension artérielle. Ces observations interpellent et vont requérir la réalisation d’études randomisées, contrôlées, multicentriques pour confirmer définitivement le bénéfice des saignées.
> L’hyperferritinémie avec un coefficient de saturation normal de la transferrine est fréquente dans la population générale
> Les étiologies les plus fréquentes sont la prise d’alcool, la présence d’un syndrome inflammatoire et le syndrome métabolique
> La consommation de fer «hémique» et les taux sanguins de ferritine sont des facteurs indépendants susceptibles de prédire la survenue d’un diabète
> Les saignées thérapeutiques lors d’hémochromatose améliorent significativement l’homéostasie du glucose
> Le don du sang chez des individus en bonne santé améliore la sensibilité à l’insuline
> Une consommation réduite de viande rouge a permis d’observer une baisse de 14% de la survenue d’un diabète de type 2 durant quatre ans de suivi dans trois larges cohortes américaines
> Quelques études préliminaires semblent dévoiler un impact positif des saignées dans le contrôle de l’homéostasie du glucose chez les patients diabétiques et dans l’amélioration des paramètres biologiques perturbés observés lors de stéatose hépatique non alcoolique (NASH) et de syndrome métabolique