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Les raisons de l'efficacité analgésique des antidépresseurs restent mal connues : l'inhibition du recaptage des monoamines sérotonine et noradrénaline est systématiquement évoquée, mais d'autres propriétés susceptibles d'interférer avec les modifications neuroplastiques qui accompagnent la chronicité de la douleur pourraient intervenir.
Des études sont nécessaires pour confirmer la priorité des mécanismes monoaminergiques, pour comprendre l'efficacité limitée des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et pour mieux définir les critères de choix des antidépresseurs. Cette recherche peut aboutir à de nouvelles stratégies thérapeutiques, par exemple des associations.