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Les néoplasies endocriniennes multiples (NEM) sont des maladies héréditaires, monogéniques, transmises de manière autosomique dominante et se traduisant par le développement de tumeurs et hyperplasies dans plusieurs organes endocriniens. Les gènes responsables des deux formes de syndrome NEM ont été caractérisés : un proto-oncogène pour NEM2 (gène RET) et un gène suppresseur de tumeur pour NEM1 (gène NEM1). Des corrélations entre génotype et phénotype sont associées aux mutations de RET et peuvent aider aussi bien dans le dépistage que dans le choix de l'âge optimal pour la thyroïdectomie prophylactique. De telles corrélations n'existent pas entre les mutations du gène NEM1 et le phénotype des patients avec NEM1. Nous présentons ici un résumé des données récentes sur la génétique des maladies NEM en soulignant leurs implications cliniques.
Les syndromes des néoplasies endocriniennes multiples (NEM) sont des maladies héréditaires, caractérisées par le développement de tumeurs et d'hyperplasies dans plusieurs organes endocriniens. Il y a deux formes principales de syndromes NEM : NEM1 et NEM2. Récemment des progrès significatifs ont été enregistrés dans les domaines du diagnostic et du dépistage génétique des syndromes NEM, et nous nous proposons d'en présenter ici un bref résumé.
La NEM1 (syndrome de Wermer) est caractérisée principalement par l'atteinte des glandes parathyroïdiennes provoquant une hyperparathyroïdie (HPT), et par la survenue de tumeurs duodénopancréatiques et d'adénomes hypophysaires (tableau 1). En outre, plusieurs autres organes peuvent être affectés par NEM1 ; ainsi il y a des carcinoïdes localisés au niveau des bronches ou du thymus, des tumeurs du cortex surrénalien (principalement non fonctionnelles), des lésions cutanées (angiofibromes du visage, lipomes), ainsi que des tumeurs du système nerveux central (méningiomes, épendymomes). HPT primaire est la manifestation la plus fréquente de NEM1, puisque présente chez près de 100% des patients de plus de 50 ans. Les manifestations les plus sévères, qui conduisent à la mortalité la plus élevée, sont observées avec les tumeurs duodénopancréatiques, et principalement avec les gastrinomes (syndrome de Zollinger-Ellison).1-3
La définition clinique de NEM1 repose sur la présence de tumeurs dans deux des trois organes principalement affectés (glandes parathyroïdiennes, pancréas endocrine, antéhypophyse) par NEM1. Le syndrome de NEM1 est familial si un patient atteint de NEM1 a un parent de premier degré qui présente une tumeur dans les trois organes principalement affectés.1
La NEM2 est principalement associée avec l'apparition du cancer médullaire de la thyroïde (CMT), qui représente la complication la plus sévère de cette maladie. L'apparition du CMT est en général précédée par le développement d'une hyperplasie des cellules C (parafolliculaires) de la thyroïde. Dans les familles de NEM2, les enfants atteints par le syndrome doivent subir une thyroïdectomie prophylactique pour prévenir le développement du CMT. En effet, le CMT se développe chez 90-100% des patients avec NEM2. Concernant l'association de CMT avec d'autres malformations, on distingue actuellement trois sous-entités de NEM2. La NEM2A (syndrome de Sipple, 75% des cas de NEM2) est caractérisée par l'association d'un CMT, d'un phéochromocytome (uni- ou bilatéral, 50% des cas) et d'une hyperparathyroïdie (20-30% des cas). Le syndrome NEM2B (syndrome de Gorlin) est rare (5% des cas de NEM2) et est caractérisé par l'association de CMT (une forme très agressive puisque des métastases ont déjà été observées chez un enfant de 3 ans), de phéochromocytome, d'anomalies musculo-squelettiques (apparence marfanoïde), d'une hypertrophie des nerfs cornéens et d'une ganglioneuromatose intestinale. La troisième forme de NEM2 n'est caractérisée que par la présence d'un CMT héréditaire (CMT familial, CMTF). Le diagnostic de CMTF repose sur la présence d'un CMT chez quatre (ou plus) membres de la même famille sans les autres lésions caractéristiques de NEM2A ou de NEM2B.3-6
Les caractéristiques cliniques des syndromes NEM sont résumées dans le tableau 1.
Les NEM1 et NEM2 sont des maladies monogéniques, c'est-à-dire que les mutations d'un seul gène sont responsables pour le développement de chacun des syndromes. Les mutations sont germinales, ce qui signifie qu'elles sont présentes dans toutes les cellules de l'individu atteint. La transmission de toutes les formes est autosomale dominante, ainsi une copie du gène anormal est suffisante pour la manifestation de la maladie. Il faut relever que l'on a trouvé plusieurs cas apparemment sporadiques, où la mutation germinale est considérée de novo (pas héritée). Il s'agit surtout de cas de NEM2B (presque 50% des mutations).5 On soupçonne que la haute fréquence des mutations germinales de novo dans la NEM2B est liée avec la gravité de la maladie, où la plupart des individus atteints ne sont pas capables de se reproduire.
Dans les sections suivantes, nous discuterons des questions pratiques de la génétique des syndromes NEM1 et NEM2. Comme la génétique de la NEM2 est plus claire, et que les implications cliniques sont mieux déterminées, nous commençons avec la discussion de la génétique de la NEM2.
Les mutations responsables pour le développement de la NEM2 résident dans le gène RET (Rearranged during Transfection).7 Le produit de ce gène est une protéine-récepteur avec activité enzymatique (tyrosine kinase), qui traverse la membrane cellulaire. On connaît quatre ligands du RET, tous jouent un rôle dans la survie et la croissance des neurones (glial cell line-derived neutrotrophic factor (GDNF), neurturin, persephin et artemin). Les ligands ne se couplent pas directement avec le récepteur RET, mais il y a des corécepteurs (GFRa1-4), qui sont responsables pour la liaison des ligands. La liaison du récepteur RET avec les complexes des corécepteurs et leurs ligands conduit à la dimérisation des deux récepteurs RET voisins, ce qui va activer le domaine catalytique. Le domaine riche en cystéine est très important durant le processus de dimérisation. Le domaine catalytique est responsable de la phosphorylation de plusieurs protéines, qui sont impliquées dans l'activation de nombreuses voies du transfert des signaux. Les cascades du transfert des signaux influencent les mécanismes de la survie et de la prolifération des cellules.8 L'activité augmentée de ce récepteur peut conduire à la transformation maligne des cellules in vitro. Les mutations de la NEM2 sont activatrices et conduisent à une activité augmentée du récepteur sans être couplé avec ses ligands, ainsi le gène RET est considéré comme un proto-oncogène.4
Le gène RET a été localisé dans le chromosome 10. Le gène a vingt et un exons (l'exon est le segment du gène, qui est exprimé dans la protéine, alors que les introns sont des segments non exprimés). Les mutations observées dans la NEM2 ne surviennent pas dans toute la séquence du gène, mais elles sont localisées dans des positions où la fréquence des mutations est élevée (mutation hotspots). Parmi les vingt et un exons du RET, seuls les exons 10, 11, 13, 14, 15 et 16 semblent contenir les mutations de la NEM2 (figure 1). Ainsi, pour le diagnostic clinique, l'examen de ces six exons est donc suffisant. Si l'on ne trouve pas la mutation dans ces exons, la séquence entière doit alors être examinée, mais cette analyse n'est possible qu'en laboratoires de recherche.3,9
Plus de 99% des mutations décrites dans la NEM2 changent un acide aminé de la séquence (mutation faux-sens). En ce qui concerne le mécanisme par lequel les mutations conduisent à l'activité augmentée du récepteur, on peut distinguer trois classes majeures de mutations. Les mutations, qui touchent les cystéines du domaine extracellulaire conduisent à l'homodimérisation de deux récepteurs RET sans être couplés avec leur propre ligand. Les mutations de ce type sont surtout observées en cas de NEM2A et de CMTF (codons 609, 611, 618, 620 (exon 10), 630, 634 (exon 11)), où plus de 90% des mutations détectées touchent un de ces six codons (le codon est le triplet des nucléotides, qui correspond à un acide aminé dans la séquence de protéine). La cystéine correspondante au codon 634 est celle qui est la plus fréquemment touchée par une mutation. On a aussi identifié plusieurs mutations qui ne sont pas des cystéines dans les familles de CMTF et récemment aussi dans des familles de NEM2A. Ces mutations non-cystéines sont supposées induire l'activité du domaine catalytique par la modification de la spécificité pour le substrat ou la capacité du récepteur à fixer l'ATP (codons 768, 790, 791 (exon 13), codons 804, 844 (exon 14), codon 891 (exon 15)). Les mutations observées dans NEM2B résident principalement dans le domaine catalytique et modifient directement l'activité de l'enzyme (codons 918 (95% des mutations observées en NEM2B) et 883, exon 16).3
On a établi des corrélations entre le génotype (mutation en question) et le phénotype (manifestation clinique).3,9, 10
L'agressivité du CMT est liée avec le type de la mutation. Comme la présence d'une mutation de RET est associée avec une probabilité de plus de 90% du développement du CMT, une maladie potentiellement fatale, la prévision de l'agressivité de la tumeur sur la base de la mutation diagnostiquée est particulièrement importante. En présence d'une mutation de RET la thyroïdectomie prophylactique doit être effectuée, mais la détermination de l'âge pour l'opération est basée sur le type de mutation observée. On a établi trois classes de mutations correspondantes à l'agressivité de CMT.
Les mutations des codons 918, 922 et 883, observées en cas de NEM2B sont associées avec des formes de CMT très agressives (classe 3). La thyroïdectomie doit être faite à l'âge de six mois, voire dans les premiers mois de la vie. Les mutations des codons 611, 618, 620 et 634 (les mutations les plus fréquentes en cas de NEM2A) sont moins agressives, l'âge conseillé pour l'opération est de cinq ans (classe 2). Néanmoins, il y a des centres où l'opération est effectuée dès l'âge de deux ans. Les mutations des codons 609 (exon 10), 768, 790, 791, 804 et 891 sont les moins agressives (classe 1). Les enfants portant ces mutations doivent aussi être opérés, mais l'âge conseillé n'est pas encore exactement déterminé. Certains préconisent une opération dès cinq ans, et d'autres proposent d'effectuer régulièrement des examens de stimulation de la sécrétion de calcitonine par la pentagastrine, et recommandent l'opération à la survenue des premiers résultats anormaux.3
Concernant le phéochromocytome, toutes les mutations observées semblent être associées avec cette tumeur sauf les mutations des codons 768 et 891, et la mutation Val804Met. Chez les enfants portant la mutation du codon 634, on a déjà établi le diagnostic du phéochromocytome à l'âge de cinq ans. Par conséquent, les enfants avec cette mutation doivent être examinés pour un phéochromocytome annuellement à partir de l'âge de cinq ans. La méthode préférable est le dosage des dérivés méthoxylés des catécholamines ou métanéphrines par collection urinaire.3
L'atteinte des glandes parathyroïdiennes (hyperparathyroïdie) est la plus fréquente lors de mutations 634.8 Les enfants avec ce type de mutation doivent être examinés annuellement (dosage du calcium sérique). L'hyperparathyroïdie est plus rare avec des mutations des codons 609, 611, 618, 620, 790, 791, 804 et 891, alors que les mutations de NEM2B (codons 883, 918 et 922) ne sont pas associées avec une hyperparathyroïdie.3
Les mutations du gène RET sont aussi responsables du développement de la maladie de Hirschprung. Les mutations observées chez ces patients souffrant de la maladie de Hirschprung sont inactivatrices alors que les mutations de NEM2 sont normalement activatrices. Il est donc très surprenant, qu'une association NEM2A et maladie de Hirschprung ait été parfois observée avec les mutations des codons 609, 618 et 620.3 Le mécanisme pour cette association n'est pas connu. On soupçonne des effets doubles de ces mutations sur l'activité de la protéine RET, qui peut induire la prolifération des cellules C dans la glande thyroïdienne tout en induisant l'apoptose des neurones intestinaux.8
L'importance clinique de la génétique de la NEM2 est énorme. Comme les mutations du gène RET ont été trouvées dans presque toutes les familles présentant une NEM2, le diagnostic de NEM2 peut donc être exclu en l'absence de mutation du gène RET. La situation est encore plus simple lors de l'examen des membres d'une famille affectée par une mutation connue du RET. En effet, dans ce cas il ne faut que rechercher la mutation connue de la famille pour exclure ou confirmer la maladie. Si par contre la mutation de la famille n'est pas connue, l'analyse complète des exons 10-11, 13-16 doit être effectuée. Avant la découverte du gène RET et de ses mutations, le diagnostic de CMT associé avec la NEM2 était très laborieux et nécessitait des examens réguliers de la sécrétion de calcitonine stimulée par la pentagastrine (ou calcium), un test très sensible mais pas tout à fait fiable. Aujourd'hui, si aucune anomalie génétique n'est trouvée, on peut renoncer au test à la pentagastrine. Néanmoins, le test à la pentagastrine demeure très important pour la détection des récidives chez des patients qui ont été thyroïdectomisés.
Les mutations somatiques de RET (et aussi du gène NEM1) ont été décrites dans plusieurs tumeurs sans aucune association avec ces syndromes. Par conséquent, pour la détection des mutations germinales de ces gènes, on ne peut utiliser que l'ADN isolé du sang. Ainsi la présence d'une mutation de RET dans le tissu d'une tumeur thyroïdienne (mutation somatique) sans la présence de la même mutation dans le sang du patient (mutation germinale), n'indique pas la présence d'une NEM2.
Le gène responsable pour le développement de la NEM1 a été récemment caractérisé. Il s'agit d'un gène nommé NEM1 codant pour une protéine dénommée «ménine»,12 qui est soupçonnée de fonctionner comme un suppresseur de tumeur.13 Plus de 300 différentes mutations ont déjà été découvertes dans la séquence de ce gène. Au contraire de la NEM2, où presque toutes les mutations connues du RET conduisent à un changement d'un acide aminé de la séquence sans influencer la taille de la protéine synthétisée, une portion considérable (~70%) des mutations du gène NEM1 entraîne la production d'une protéine de taille anormalement réduite (mutations non-sens), qui ne peut pas effectuer ses fonctions antiprolifératives et/ou antitumorales. Pour que des tumeurs se développent il est nécessaire de perdre également la copie normale du gène NEM1. Selon l'hypothèse de Knudson (two hits hypothesis), l'individu atteint hérite d'une copie du gène anomal, ce qui n'est pas suffisant pour provoquer le développement des tumeurs, et c'est seulement lorsque l'autre copie normale du gène est perdue dans quelques cellules au cours de la vie que le syndrome se développe. Les cellules qui ont perdu le gène normal, peuvent être responsables de la survenue de tumeurs dans les organes affectés. Cette hypothèse explique la pénétrance variable de cette maladie, c'est-à-dire la grande diversité dans la gravité des symptômes et l'apparition des tumeurs.3
Le gène NEM1 se localise au niveau du chromosome 11. Il comporte dix exons.13 Malheureusement, les mutations détectées se répartissent sur le gène entier, il n'y a pas de «mutation hotspots». Aussi pour exclure la possibilité d'une NEM1, il faut analyser (séquencer) tout le gène. Au contraire de la NEM2, il n'y a pas de corrélations entre le type de mutation (génotype) et la manifestation clinique (phénotype). De plus, on n'a pas trouvé de mutations du gène NEM1 dans environ 10-20% des familles avec NEM1. Ainsi, le diagnostic génétique de NEM1 n'a pas une efficacité comparable à celle de NEM2. Une comparaison entre les mutations de NEM1 et NEM2 est montrée dans le tableau 2.
L'analyse génétique de la NEM1 est la plus efficace pour le dépistage des individus dans des familles où la mutation est déjà connue. Si le test est négatif, on peut renoncer à l'examen régulier des patients. Pour les patients avec mutations un dépistage biochimique est proposé annuellement (calcémie, glycémie, dosage de plusieurs hormones (incluses prolactine, hormone de croissance, IGF-1, ACTH, gastrine, insuline, chromogranine A, etc.). L'imagerie du pancréas et de l'antéhypophyse est recommandée chaque 3-5 ans. L'âge proposé pour débuter le dépistage est de cinq ans pour l'insulinome et les adénomes de l'antéhypophyse, huit ans pour l'atteinte parathyroïdienne et vingt ans pour le gastrinome, les tumeurs du pancréas endocrine et les carcinoïdes.3
L'hyperparathyroïdie est observée dans plus de 90% des cas avec la NEM1. La situation est la même concernant le CMT dans la NEM2. On pourrait envisager une opération prophylactique, toutefois l'agressivité d'un CMT et de l'hyperparathyroïdie est tout à fait différente. L'hyperparathyroïdie est une maladie bénigne, et les examens réguliers de la calcémie suffisent pour détecter à temps l'apparition de la maladie. C'est pourquoi, on ne parle pas d'opération prophylactique des glandes parathyroïdiennes.
La fréquence de la NEM1 est d'environ 2-4% chez les patients souffrant d'une HPT primaire.3 La probabilité d'une NEM1 est particulièrement élevée chez les patients jeunes (
Cependant la prévalence de la NEM2 chez des patients avec HPT est de moins de 0,1%. Considérant que la présence unique d'une HPT n'a jamais été observée en cas de NEM2 sans autres manifestations, l'analyse génétique pour la NEM2 en cas de HPT sporadique n'est pas indiquée.
La fréquence de la NEM1 est environ de 25% (15-40%) chez les patients atteints de gastrinome et de 5-10% chez les patients avec insulinome.3 On peut proposer le dépistage pour des mutations germinales du gène NEM1 chez des patients avec gastrinome et chez des patients jeunes (
Une NEM1 a été trouvée chez environ 3% des patients avec un adénome hypophysaire. C'est pourquoi, s'il n'y a pas d'autres manifestations le dépistage pour une NEM1 n'est pas conseillé dans ces cas apparemment sporadiques. Récemment, l'idée a été émise que les adénomes hypophysaires associés avec une NEM1 sont plus agressifs (leur croissance est plus rapide et les complications sont plus graves), que les adénomes sporadiques, et que par conséquent une thérapie plus radicale peut être nécessaire.14
La fréquence d'une NEM2 chez des patients présentant un phéochromocytome sporadique est de moins de 1%. Néanmoins, un dépistage peut être considéré chez des patients jeunes (
Vingt à 25% des CMT apparemment sporadiques peuvent cependant être associés avec une NEM2. En considérant les autres manifestations importantes de la NEM2, on peut proposer un dépistage de RET chez des patients jeunes (
Les indications pour l'analyse génétique selon les recommandations de la Société d'endocrinologie suisse sont résumées dans le tableau 3.
L'identification des gènes des syndromes de NEM et de leurs mutations a ouvert de grandes perspectives pour le dépistage génétique. L'analyse génétique permet de confirmer ou d'exclure le diagnostic de NEM1 et NEM2. L'existence de corrélations entre le phénotype et le génotype en cas de NEM2 a une énorme importance clinique, car la gravité du syndrome peut être prévue sur la base de la mutation trouvée. De plus, l'âge indiqué pour une thyroïdectomie prophylactique dépend également du dépistage génétique. En absence de mutation «hotspots» et de corrélations phénotype-génotype, l'importance clinique de la génétique de NEM1 se limite à la confirmation ou à l'exclusion du diagnostic. Le dépistage génétique des gènes RET et NEM1 peut aussi être considéré dans les cas apparemment sporadiques, où une proportion variable de patients ont été démontrés comme étant porteurs de mutations germinales de ces gènes.