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La fibrillation auriculaire (FA) est l’arythmie cardiaque la plus fréquente dans la pratique clinique. Sa fréquence est évaluée entre 0,4 et 1 % de la population adulte.1,2 Cette fréquence augmente avec l’âge pour atteindre 6 % pour les patients âgés de plus de 65 ans et jusqu’à 10 % pour ceux de plus de 80 ans.3 Les patients avec FA ont un risque augmenté d’AVC, d’insuffisance cardiaque, de déclin cognitif, de mortalité et une qualité de vie réduite.4–6 La mortalité parmi les patients avec FA atteint en moyenne 5 % par an, 2 à 7 fois supérieure à celle de la population générale. Ce risque augmente à 23 % pour les patients de 80 à 89 ans.7,8 Jusqu’à 25 % de tous les AVC chez les personnes âgées sont une conséquence de la FA.3 Ils sont caractérisés par une sévérité clinique9 plus importante. Un antécédent d’AVC a été identifié comme le facteur de risque le plus important de récidive dans cette population, avec un risque moyen de 10 % par an.10
Les facteurs de risque thrombotiques majeurs chez les patients avec FA non valvulaire sont l’insuffisance cardiaque congestive, l’hypertension, l’âge supérieur à 75 ans, le diabète et un antécédent d’AVC ou d’attaque ischémique transitoire (AIT). Ces facteurs de risque sont inclus dans le score CHA2DS2-VASc.11 Ce score vise à identifier les patients qui sont à faible risque et ceux qui devraient bénéficier d’une thérapie antithrombotique. L’aspirine ou l’abstention thérapeutique est recommandée pour un score de 0, et l’anticoagulation orale pour un score ≥ 2 chez les hommes et ≥ 3 chez les femmes. L’anticoagulation devrait être évaluée chez les patients avec un score de 1 (homme) ou 2 (femme), en prenant en compte le risque d’AVC, d’hémorragie et de la préférence du patient.12
Plusieurs facteurs augmentant le risque d’AVC sont aussi associés à un risque accru d’hémorragie, ce qui peut rendre difficile l’évaluation du risque/bénéfice du traitement anticoagulant. Le score HAS-BLED a été développé pour évaluer le risque hémorragique chez les patients avec FA chronique traitée par warfarine. Un score supérieur à 3 indique un risque élevé de saignement avec l’anticoagulation orale et/ou l’aspirine.13
Les anticoagulants antivitamines K (AVK) sont utilisés depuis plus de 50 ans et étaient jusqu’à récemment le traitement de référence dans la prévention de l’AVC chez les patients souffrant de FA. Dans une méta-analyse portant sur 29 essais cliniques randomisés (RCT) ayant inclu 28 000 patients avec FA non valvulaire, la warfarine a montré une réduction du risque relatif des AVC de 64 % et de la mortalité toutes causes confondues de 26 %, comparée au placebo.14 Cependant, la fenêtre thérapeutique étroite exige un contrôle fréquent, avec des fluctuations du taux d’anticoagulation en dessous et au-dessus de la cible optimale qui augmentent respectivement le risque d’événements thromboemboliques et hémorragiques.
Depuis 2010, 4 nouveaux anticoagulants oraux (NACO) ont été approuvés par Swissmedic. Ils inhibent le facteur II activé (dabigatran) ou le facteur X activé (rivaroxaban, apixaban et édoxaban). Ils ont moins d’interactions avec l’alimentation et les autres médicaments. De plus, leur pharmacocinétique prévisible permet l’administration de doses fixes sans recours à un monitoring sanguin.
L’efficacité des NACO dans la réduction des événements thromboemboliques s’est révélée au moins semblable à la warfarine. De plus, ces agents se sont montrés plus sûrs en ce qui concerne les hémorragies majeures, avec un taux significativement inférieur pour le dabigatran (2 x 110 mg/jour), l’apixaban et l’édoxaban. Tous les NACO étaient non inférieurs à la warfarine en prévention de l’AVC ischémique, sauf le dabigatran (2 x 150 mg/jour) et l’apixaban significativement plus efficaces. Tous les NACO réduisent le risque d’hémorragie intracrânienne, la complication la plus redoutée de la thérapie anticoagulante. Une réduction de la mortalité a été observée pour l’apixaban, et de la mortalité pour cause cardiovasculaire pour l’édoxaban. Les hémorragies gastro-intestinales restent plus importantes sous NACO, sauf pour l’apixaban (figure 1).15
Les guidelines de la Société européenne de cardiologie (ESC 2016) recommandent les NACO en prévention de l’AVC dans la FA.12
L’efficacité est rapidement obtenue et la durée d’action relativement courte, qui en cas d’hémorragie ou de chirurgie planifiée représentent un avantage supplémentaire. Malgré les demi-vies semblables d’environ 12 heures pour les quatre molécules, le dabigatran et l’apixaban ont été développés avec deux doses par jour, les autres NACO en une seule prise journalière. Avec l’élimination rénale substantielle pour chacun des NACO et en particulier pour le dabigatran, les médicaments n’ont pas été testés chez des patients avec maladie chronique rénale stade IV (clairance de la créatinine < 30 ml/minute) et ne devraient pas être utilisés dans cette population.
L’étude RE-LY16 (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), sur environ 18 000 sujets, a évalué l’inhibiteur direct du facteur IIa dabigatran (150 et 110 mg 2 x/jour) vs un AVK : le dabigatran 2 x 150 mg/jour s’est montré supérieur à la warfarine, avec une réduction de 35 % des AVC ou des embolies systémiques, sans différence significative des taux d’hémorragies majeures ou de mortalité. Le dabigatran 2 x 110 mg/jour s’est montré non inférieur à la warfarine pour le critère de jugement primaire et a été associé à une réduction de 20 % des hémorragies majeures, sans différence pour la mortalité. Les taux d’hémorragies intracrâniennes ont été significativement plus bas avec les deux doses de dabigatran comparé à la warfarine.
L’étude ROCKET AF17 (Rivaroxaban Once-daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation), sur environ 14 000 sujets, a évalué l’inhibiteur direct du facteur Xa rivaroxaban vs un AVK : le rivaroxaban s’est montré non inférieur à la warfarine dans la prévention des AVC ou des embolies systémiques, avec des taux similaires d’hémorragies majeures et de mortalité.
L’étude ARISTOTLE18 (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), sur environ 18 000 sujets, a évalué l’inhibiteur direct du facteur Xa apixaban vs un AVK : l’apixaban s’est montré supérieur à la warfarine avec une réduction de 21 % des AVC ou des embolies systémiques, 31 % de réduction des hémorragies majeures et 11 % de mortalité.
L’étude ENGAGE AF-TIMI 4819,20 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation – Thrombolysis in Myocardial Infarction 48), sur 21 105 sujets, a évalué l’inhibiteur direct du facteur Xa édoxaban (30 et 60 mg/jour) vs un AVK : les deux doses d’édoxaban étaient non inférieures à la warfarine en ce qui concerne la prévention des AVC ou des embolies systémiques et ont été associées à des taux significativement inférieurs de saignements et de morts d’origine cardiovasculaire.
L’étude AVERROES21 (Apixaban Versus Acetylsalicylic acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment), sur 5599 patients a évalué l’inhibiteur direct du facteur Xa apixaban vs l’aspirine chez des patients ne pouvant pas recevoir un AVK : l’apixaban s’est montré supérieur à l’aspirine pour réduire les AVC ou les embolies systémiques, avec un risque d’hémorragies majeures similaire.
Des analyses de sous-groupes chez les patients avec antécédent d’AVC/AIT ont vérifié si l’efficacité et la sécurité des NACO étaient similaires parmi des patients avec et sans antécédent d’AVC/AIT comparés à la warfarine (figure 2).22 Dans l’étude ROCKET AF, le nombre d’événements pour le résultat principal était cohérent parmi des patients avec un antécédent d’AVC/AIT et ceux sans, de même que le nombre d’hémorragies.23 La même analyse a été conduite dans l’étude RE-LY. Chez ce groupe de patients, 150 mg de dabigatran 2 x/jour ont réduit le risque d’AVC ou d’embolie systémique et 110 mg de dabigatran 2 x/jour étaient non inférieurs à la warfarine.24 Dans l’étude ARISTOTLE, les effets de l’apixaban et de la warfarine étaient similaires chez les patients avec ou sans antécédent d’AVC/AIT pour tous les critères de jugement.25
Les registres cliniques et les études rétrospectives aident à augmenter la confiance dans les résultats des RCT, mais ne les remplacent pas. Des études de phase 4, ajustées aux multiples comorbidités, sont actuellement disponibles pour le dabigatran, l’apixaban et le rivaroxaban.26–31 Ces études confirment (figures 3 à 5) :
une efficacité au moins similaire aux AVK pour la réduction des AVC.
Une réduction de plus de 50 % du risque d’hémorragie intracrânienne pour les NACO étudiés, avec une réduction des hémorragies majeures pour le dabigatran et l’apixaban.
Une réduction de la mortalité pour le dabigatran et l’apixaban.
Un meilleur profil concernant les hémorragies gastro-intestinales avec l’apixaban.
Pas d’augmentation du risque d’infarctus du myocarde.
Ces données fournissent une certaine assurance quant à l’efficacité et à la sécurité des NACO en pratique clinique.
Vingt à quarante pour cent des patients souffrant de FA présentent une maladie coronarienne concomitante.32 Chez les patients souffrant d’un syndrome coronarien aigu (SCA), la double antiagrégation plaquettaire (DAP) est indiquée et souvent combinée avec des anticoagulants. Cela aboutit à un risque d’hémorragie considérablement accru.33 La DAP devrait être administrée pour la plus courte durée possible, à définir selon le risque hémorragique et de thrombose intrastent, pendant laquelle une dose réduite de NACO pourrait être envisagée.34 L’association de ticagrélor ou de prasugrel avec un NACO est déconseillée. Les antiagrégants sont à éviter en cas de pathologie coronarienne stable chez les patients nécessitant en plus un traitement anticoagulant.35 PIONEER AF-PCI36 est le premier RCT comparant les AVK aux NACO chez les patients avec FA et nécessitant un traitement antiagrégant après la pose d’un stent coronarien par voie percutanée. L’administration de 15 mg de rivaroxaban combiné à un inhibiteur de P2Y12 ou de 2,5 mg de rivaroxaban plus une DAP était associée à un taux d’hémorragies réduit par rapport au traitement standard. Cependant, le manque de puissance de l’étude n’a pas permis de conclure concernant l’efficacité du traitement. RE-DUAL PCI, RCT actuellement en cours avec le dabigatran, fournira peut-être des informations supplémentaires.37
Les patients avec une sténose mitrale significative ou une valve prothétique mécanique ont été exclus des quatre grandes études sur les NACO. Une étude randomisée ultérieure a démontré l’infériorité du dabigatran en termes de sécurité et d’efficacité chez les patients avec des valves mécaniques en comparaison de la warfarine.38 Les AVK sont actuellement les seuls anticoagulants établis pour traiter les patients présentant une sténose mitrale modérée/sévère ou porteurs d’une valve mécanique.12 En revanche, les patients présentant une insuffisance mitrale, un rétrécissement aortique ou une insuffisance aortique peuvent en général bénéficier d’un NACO.39
Chez les patients souffrant d’un AVC/AIT sous anticoagulant, l’adhésion au traitement doit être évaluée. Si l’AVK se situe dans la fenêtre thérapeutique < 70 % du temps, le remplacement par un NACO est conseillé. Peu de données scientifiques concernent le délai d’introduction d’un traitement anticoagulant après un AVC/AIT. Les AIT ou les AVC mineurs semblent bénéficier le plus d’une anticoagulation rapide, alors que ce bénéfice est dépassé par l’augmentation du risque hémorragique en cas d’AVC modéré ou sévère. Dans ce groupe de patients, il est actuellement conseillé un délai d’attente allant de 3 à 12 jours (1 jour pour les AIT), en fonction de la sévérité de l’AVC.12 L’aspirine peut être administrée pendant cette période. Les NACO sont recommandés de préférence aux AVK chez les patients avec des antécédents cérébrovasculaires.12 Chez les patients ayant présenté une hémorragie cérébrale, le peu de données disponibles indiquent une reprise de l’anticoagulation à distance de 4‑8 semaines, notamment si la cause du saignement a été traitée et selon une décision multidisciplinaire.12 Ces patients devraient si possible bénéficier des NACO en raison du risque moindre d’hémorragie cérébrale. En présence de multiples (> 10) microhémorragies corticales à l’IRM (séquences T2*), un diagnostic d’angiopathie amyloïde cérébrale est à évoquer, ce qui contre-indique tout traitement antithrombotique.
Tous les anticoagulants comportent un risque hémorragique. La première étape pour minimiser ce risque est de choisir la dose correcte de NACO pour un patient spécifique, selon les critères indiqués dans le tableau 1. L’administration concomitante d’un antiagrégant devrait être évitée, et la tension artérielle strictement contrôlée. L’évaluation de la fonction rénale au début du traitement puis périodiquement pendant le suivi est très importante. Les hémorragies modérées peuvent exiger des mesures de soutien qui incluent une hémostase locale (mécanique/endovasculaire/chirurgicale), le maintien de la volémie (le plasma frais congelé 10‑15 ml/kg peut être utilisé), la transfusion de globules rouges et/ou de plaquettes si nécessaire (PLT≤ 60 × 109/l), éventuellement acide tranexamique et dialyse pour le dabigatran.40,41
Chez les patients présentant une hémorragie sévère sous AVK, l’administration de 10 mg de vitamine K intraveineuse et/ou 25‑50 U/kg de concentré des facteurs du complexe prothrombinique (Prothromplex) est recommandée.41
Chez les patients présentant une hémorragie sévère sous dabigatran, l’administration intraveineuse de 5 g (2 x 2,5 g IV en bolus ou en perfusions < 15 minutes) de l’antidote spécifique idarucizumab (Praxbind), est recommandée.42,43 L’antidote spécifique pour les inhibiteurs du facteur Xa, l’andexanet alpha, est actuellement en attente d’approbation.44,45 A l’heure actuelle, l’administration de 25‑50 U/kg de Prothromplex représente le premier choix, le FEIBA (50‑100 U/kg) et le facteur recombinant VIIa (60‑90 µg/kg) peuvent être utilisés.40,41 Le ciraparantag est un antidote universel (héparine non fractionnée, héparines de bas poids moléculaire, fondaparinux et inhibiteurs des facteurs Xa et IIa) actuellement en cours de développement.46
Les anticoagulants oraux constituent actuellement un traitement très efficace pour la prévention des AVC chez les patients avec une FA. A l’exception des patients porteurs d’une valve mécanique ou présentant une sténose mitrale modérée ou sévère, les NACO représentent le traitement de choix, puisqu’ils ont montré une efficacité non inférieure à celle des AVK en prévention des AVC et un meilleur profil de sécurité, avec en particulier un moindre risque d’hémorragies intracrâniennes.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
Un remerciement particulier au Professeur Patrik Michel, responsable du Centre cérébrovasculaire du Département des neurosciences cliniques du CHUV, Lausanne, pour les figures illustrant cet article.
▪ Il est recommandé d’évaluer et d’enregistrer le risque d’AVC annuellement en utilisant un score reconnu et validé. Les patients à risque haut ou intermédiaire devraient recevoir une anticoagulation orale
▪ Si l’anticoagulation est indiquée, le risque hémorragique (notamment intracrânien) doit être évalué pour estimer l’avantage clinique net du traitement
▪ A l’exception des patients porteurs d’une valve mécanique ou d’une sténose mitrale modérée à sévère, les NACO sont à préférer aux AVK en raison d’un meilleur profil de sécurité ; ceci est aussi vrai pour les patients cérébrovasculaires
▪ En présence d’une pathologie coronarienne concomitante, un traitement antiagrégant doit être associé pour la plus courte durée possible et arrêté au plus tard après 12 mois ; une dose réduite de NACO pourrait être utilisée
▪ Après un AVC, un délai d’introduction du traitement anticoagulant entre 3 et 12 jours est conseillé, en fonction de la sévérité clinique
▪ Après une hémorragie intracrânienne, un délai d’introduction du traitement anticoagulant de 4‑8 semaines est conseillé ; en présence d’une angiopathie amyloïde cérébrale, tous les antithrombotiques sont déconseillés