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L'insulinothérapie intensifiée du diabète de type 1 vise à assurer une substitution physiologique de l'insuline, permettant d'obtenir un contrôle glycémique optimal. Le but est non seulement la prévention des complications microvasculaires, mais aussi d'assurer la qualité de vie, la sécurité et la confiance du patient en son traitement. L'administration d'insuline (par injections multiples ou par une pompe sous-cutanée) et les autocontrôles glycémiques fréquents sont des contraintes significatives. En revanche, le traitement apporte une liberté nettement accrue dans l'horaire et la composition des repas. Un effort d'enseignement important doit apporter des connaissances détaillées, notamment sur le plan diététique, et susciter la participation active du patient. Le traitement par injections multiples sera prochainement facilité par l'utilisation de nouveaux analogues recombinants de l'insuline. Le traitement par pompe sous-cutanée, au prix de contraintes liées notamment au port constant, à l'entretien et au prix de l'appareil, permet d'obtenir un contrôle glycémique plus stable. Le choix entre ces deux options sera établi en fonction des préférences et des priorités du patient.
Le but du traitement du diabète de type 1 par l'insuline consiste à normaliser la glycémie, pour garantir le bien-être physique du patient, et pour prévenir la survenue de complications tardives. Au cours des décennies passées, le traitement se limitait à administrer une à deux injections d'insuline par jour, pour éviter les décompensations métaboliques et limiter la survenue d'hypoglycémies sévères. Pour assurer l'adéquation entre l'insuline injectée et l'apport de glucides, cette approche nécessitait une alimentation assez rigide, avec des repas et des collations fixes dans leur horaire et leur contenu en glucides. Plus récemment, de nombreux centres ont proposé des traitements intensifiés, notamment grâce à l'introduction de l'autocontrôle glycémique, de la mesure de l'hémoglobine glyquée, et des bases de calcul de l'adaptation des doses d'insuline. Ces progrès techniques ont permis de proposer une substitution «physiologique» de l'insuline, visant une quasi-normalisation des glycémies, au prix d'une multiplication des injections et des autocontrôles glycémiques. L'insulinothérapie intensifiée peut être conduite par un traitement d'injections multiples ou par une pompe sous-cutanée. Ces deux méthodes ont leurs avantages et leurs inconvénients, qui seront discutés ici. Pourtant toutes deux exigent un même effort important d'enseignement, pour assurer non seulement l'efficacité métabolique du traitement, mais aussi le sentiment de confiance et de satisfaction du patient.
Une insulinothérapie intensifiée implique des efforts importants de la part du patient et de son médecin, il est donc indispensable de s'assurer de ses bénéfices. L'étude de Stockholm,1 puis la DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)2 ont confirmé qu'une insulinothérapie réduit l'incidence de complications microvasculaires, telles que la neuropathie, la rétinopathie et la néphropathie diabétiques. L'étude DCCT, conduite de manière multicentrique aux Etats-Unis, a inclus plus de 1400 patients traités pendant 4-9 ans soit de manière conventionnelle (HbA1c moyenne 9,0%), soit de manière intensifiée (par injections multiples ou pompe sous-cutanée, HbA1c moyenne 7,0%). Le traitement intensifié a permis une réduction de 50-70% des différentes complications microvasculaires ; une réduction du risque d'infarctus n'a pas pu être démontrée, vraisemblablement en raison du jeune âge des patients.2 Il est important de souligner que l'étude n'a pas mis en évidence de seuil de protection. Il existe une relation continue entre le contrôle glycémique et le risque de complications : toute baisse de l'HbA1c confère un bénéfice.3 Le suivi de cette étude recèle aussi des enseignements importants. A l'issue de l'étude, les patients traités de manière intensifiée ont subi une légère péjoration de leur contrôle glycémique (HbA1c environ 8,0%), alors que les patients traités de manière conventionnelle, motivés par les résultats de l'étude, ont amélioré leur traitement. Ainsi, sur les quatre années suivantes, les valeurs d'HbA1c moyenne des deux groupes étaient pratiquement identiques. Malgré ce nivellement, la réduction du risque de complications a persisté chez les patients précédemment mieux contrôlés.4 Ainsi, le contrôle glycémique a une «mémoire» ; une période de relâche dans le contrôle glycémique n'invalide pas entièrement le bénéfice des efforts antérieurs.
Ces résultats démontrent que le seul contrôle des symptômes d'hyperglycémie est insuffisant ; la quasi-normalisation des glycémies, visant une HbA1c moyenne proche de la norme permet une réduction très significative du risque de complications microvasculaires. Ils justifient aussi une approche progressive, adaptée au mode de vie et aux capacités du patient.
L'insulinothérapie intensifiée repose sur le principe de la séparation des insulines.5 Chez le sujet non diabétique, il existe une sécrétion d'insuline basale, continue. De plus, au moment des repas, la sécrétion augmente en réponse à l'apport de glucides. L'insulinothérapie vise à reproduire ces fluctuations physiologiques de l'insulinémie. La sécrétion basale est reproduite par l'administration d'insuline basale, sous forme d'injections d'insuline lente ou par une pompe sous-cutanée délivrant un débit constant d'insuline. L'augmentation induite par la prise de nourriture est reproduite par l'insuline de repas, administrée sous forme d'insuline rapide, par injection ou par un «bolus» de la pompe sous-cutanée. Idéalement, la dose d'insuline de repas est déterminée en fonction de la quantité de glucides ingérée (fig. 1).
Au contraire de la situation physiologique, il n'y a dans l'insulinothérapie aucun rétro-contrôle de la glycémie sur l'insulinémie. Ainsi, le seul ajustement possible est la sélection des doses, dont le patient décide en fonction de ses mesures de glycémie. On distingue aussi une insuline de correction, destinée à normaliser la glycémie en cas d'écart. Chacune des trois composantes de l'insuline (basale, repas, correction) est déterminée selon des critères spécifiques et indépendants.
Le schéma classique d'insulinothérapie intensifiée, appelé «système basal-bolus», consiste à injecter de l'insuline rapide à chaque repas, et une dose d'insuline intermédiaire (NPH) au coucher. Chaque dose d'insuline rapide est choisie en fonction de la glycémie mesurée avant le repas.6 Ce système, qui permet un bon contrôle glycémique, ne tient pas compte du principe de séparation des insulines, puisque les doses d'insuline rapide remplissent à la fois la fonction d'insuline de repas et d'insuline basale diurne. Il exige un plan alimentaire rigide, avec des quantités fixes de glucides à chaque repas, et le choix des doses d'insuline rapide répond uniquement au principe de la correction.
Une méthode plus physiologique a été développée sous le nom d'«insulinothérapie fonctionnelle».5 L'insuline basale, choisie de manière à assurer la normoglycémie en l'absence de repas, est administrée sous forme de deux à trois injections d'insuline intermédiaire (NPH). La meilleure manière de déterminer et de valider les doses est un exercice de jeûne de 24 heures. L'insuline de repas, injectée à chaque repas, est choisie en fonction du contenu en glucides du repas (par exemple : 1U d'insuline pour 10 grammes de glucides). Finalement, l'insuline de correction est choisie en fonction de la glycémie préprandiale, pour ramener la glycémie à la valeur souhaitée ; elle est formulée en unités par mmol/l de baisse souhaitée (par exemple : 1U par 2 mmol/l). Les insulines de repas et de correction peuvent être combinées en une seule injection, bien qu'elles correspondent à deux calculs distincts.
L'insulinothérapie fonctionnelle exige un nombre important d'injections (4-6/jour) et d'autocontrôles (habituellement 4/jour). Par contre, elle permet une grande souplesse dans le choix de l'horaire et du contenu en glucides des repas : ce n'est plus un problème de déplacer, supprimer ou ajouter un repas, et les collations ne sont plus imposées. Elle permet au patient de conduire lui-même son traitement et de l'adapter à son style de vie. Elle facilite la gestion du traitement dans des situations particulières, notamment la pratique du sport même de haut niveau. Il faut toutefois insister sur l'effort d'enseignement nécessaire à la mise en pratique de ce traitement. Le patient doit connaître l'action des différentes insulines, apprendre à quantifier le contenu en glucides de ses aliments et à calculer les doses d'insuline ; il doit se familiariser avec l'analyse des fluctuations de ses glycémies. Le choix des cibles glycémiques et la prévention des hypoglycémies doivent faire l'objet de discussions détaillées. Il est avantageux de procéder selon un programme structuré, impliquant un médecin diabétologue, une diététicienne et si possible une infirmière spécialisée. Il est essentiel de procéder de manière progressive et incitative, et de faire participer le patient à l'élaboration de son traitement.
Finalement, le but est non seulement d'améliorer le contrôle glycémique, mais aussi d'améliorer la qualité de vie et l'acceptation de la maladie et de ses contraintes. Il est essentiel que le patient acquière un sentiment de sécurité et de confiance envers son traitement. Il convient de relever que dans une grande étude internationale, l'intensification du traitement et le soutien qu'elle implique ont mené à une amélioration importante de plusieurs paramètres de qualité de vie.7
L'insulinothérapie fonctionnelle a été largement utilisée à l'Hôpital cantonal de Bâle. En comparaison avec un système basal-bolus, elle a permis une nette diminution du risque d'hypoglycémies sévères et n'a pas entraîné de prise pondérale. Elle a permis une diminution des scores d'anxiété et de dépression et conduit à une amélioration de la relation médecin-patient.5 Dans le cadre de la Division d'endocrinologie et de diabétologie de l'Hôpital cantonal de Genève, nous avons instauré un traitement d'insulinothérapie fonctionnelle chez soixante patients (27 femmes/33 hommes, âge 34 ans (18-61 ans), durée du diabète quatorze ans (trois mois-53 ans)), sous forme d'un cours de huit séances ambulatoires. Le traitement a permis une baisse de l'HbA1c, de 8,7 (± 1,3%) à 7,8 (± 0,9%) dans l'année suivant le cours. Nous n'avons pas non plus observé d'augmentation du poids ou de l'incidence d'hypoglycémies sévères, et les doses totales d'insuline sont restées inchangées. Le nombre d'injections, élevé avant le cours (4,3 + 0,9 injections /jour), a augmenté à 4,9 + 1,0 injections/jour. Ainsi, un programme d'enseignement structuré a permis une amélioration significative du contrôle glycémique, grâce à une meilleure répartition de l'insuline plutôt qu'à une augmentation des doses ou du nombre d'injections.
Tous les patients ne sont pas capables d'appliquer un traitement aussi élaboré, que ce soit pour des raisons de compréhension ou de motivation. Toutefois, dans notre expérience, il n'y a pas de lien entre le niveau d'éducation et l'adhésion au traitement intensifié. Enfin, le traitement n'a pas besoin d'être appliqué d'emblée dans sa totalité. Certains patients seront attirés par la pratique de l'insuline de repas, d'autres se contenteront de corrections systématiques. Les différents aspects du traitement peuvent être progressivement «négociés» avec le patient en fonction de son mode de vie. Enfin, les problèmes psychologiques de dépression ou d'acceptation du diabète ne seront évidemment pas résolus par le choix du type d'insulinothérapie, et doivent faire l'objet d'une démarche spécifique et individualisée.
Un des problèmes des traitements par injections multiples réside dans les limitations des insulines disponibles. Les analogues ultra-rapides de l'insuline (Lispro (Humalog®) ou Aspart (NovoRapid®)) permettent de mieux reproduire le pic d'insulinémie postprandiale que l'insuline rapide (par exemple Actrapid®). Ils facilitent donc souvent l'administration de l'insuline de repas.7 En ce qui concerne la substitution basale, l'insuline NPH habituellement utilisée n'est pas une préparation idéale, en raison de sa brève durée d'action (habituellement moins de 12 heures, nécessitant deux à trois injections par jour) et de la variabilité de son effet. L'insuline Glargine (Lantus®), qui sera prochainement commercialisée en Suisse et en France, est une insuline recombinante de longue durée d'action. Des études récentes indiquent que cette insuline pourrait permettre l'administration d'insuline basale avec moins d'injections (1-2 par jour), une moindre variabilité, et donc un moindre risque d'hypoglycémies.8
L'insulinothérapie intensifiée peut aussi être administrée par une pompe sous-cutanée. Il s'agit d'un petit appareil programmable contenant une cartouche d'insuline rapide, qui permet l'administration d'insuline via un cathéter posé sous la peau de l'abdomen. Le patient peut ainsi programmer un débit basal continu, et administrer des «bolus» d'insuline rapide correspondant à l'insuline de repas ou de correction. Les principes généraux et la sélection des doses d'insuline sont les mêmes que pour les traitements intensifiés par injections. En particulier, la nécessité de pratiquer des autocontrôles glycémiques est maintenue, voire accrue. Pourtant, les pompes sous-cutanées présentent des avantages indéniables :
I Le patient n'a plus besoin de faire des injections, celles-ci étant remplacées par les manipulations de l'appareil. La suppression des injections permet notamment un recours plus fréquent (car moins fastidieux) aux insulines de correction.
I L'insuline peut être administrée de façon plus précise. En effet, le débit basal peut être programmé heure par heure, ce qui permet une meilleure substitution notamment dans la deuxième partie de la nuit, lorsque les besoins sont accrus du fait du «phénomène de l'aube». Cette meilleure substitution se traduit souvent par des besoins en insuline diminués.9
I La variabilité de l'insuline basale est moindre avec la pompe qu'avec les injections d'insuline intermédiaire. Ainsi, à contrôle glycémique égal, le risque d'hypoglycémie est diminué.9
Les études comparant la pompe sous-cutanée et les injections multiples démontrent généralement un léger avantage pour la pompe en termes de contrôle glycémique. Une méta-analyse récente a conclu que l'HbA1c était de 0,5% plus basse avec la pompe qu'avec les injections.10 La pompe est une option particulièrement intéressante en cas d'échec de l'insulinothérapie fonctionnelle par injections. Bode et coll.9 ont étudié un groupe de patients traités par injections multiples, présentant soit un contrôle glycémique insatisfaisant, soit des hypoglycémies sévères à répétition. Chez ces patients, le passage à la pompe a permis une baisse de l'HbA1c ( 0,3%) et surtout une diminution du risque d'hypoglycémies sévères de plus de 75%. Ces résultats confirment la supériorité des pompes sur le plan métabolique. Le risque d'acidocétose lié aux pannes de l'appareil, initialement élevé,11 est actuellement tout à fait acceptable,2,9 grâce aux progrès techniques des pompes et aux meilleures instructions fournies par les diabétologues et les fabricants.
En dépit de leurs avantages, les pompes sous-cutanées ne jouissent pas toujours d'une grande popularité auprès des patients, car elles imposent leurs propres contraintes. Le port constant de l'appareil, de nuit comme de jour, est très souvent ressenti comme une intrusion ou un rappel désagréable de la maladie («vous savez, entre deux injections je ne me sens pas malade !...»). Subjectivement, la pompe perturbe souvent les activités sexuelles et la pratique du sport (bien qu'elle puisse être retirée pendant 1-2 heures). Le risque d'infection au site d'insertion du cathéter impose des précautions d'asepsie nettement renforcées. Le risque de panne de la pompe impose un matériel d'injection de secours, ce qui augmente le nombre d'accessoires à porter avec soi. Enfin, le prix est plus élevé, et le remboursement par les caisses-maladie en principe garanti en Suisse est pourtant en pratique souvent insuffisant.
La décision d'entreprendre un traitement par pompe doit donc se discuter avec le patient, en fonction de l'importance qu'il accorde aux avantages et aux inconvénients (tableau 1). Un effort de persuasion particulier mérite d'être entrepris chez les patients lassés par les injections, ou chez ceux dont les résultats sont insatisfaisants malgré un traitement d'injections multiples bien conduit (HbA1c trop élevée, hypoglycémies à répétition). La pompe est particulièrement intéressante au cours de la grossesse chez la femme diabétique de type 1, période pendant laquelle l'importance d'un contrôle glycémique strict est particulièrement élevée (et d'habitude bien acceptée !). Rappelons pourtant que la pompe ne diminue ni la nécessité des autocontrôles ni l'effort d'apprentissage. Enfin, la pompe n'est, en principe, pas une solution en cas de dépression ou de mauvaise acceptation du diabète.
L'insulinothérapie intensifiée a fait la preuve de son efficacité dans le traitement du diabète de type 1, puisqu'elle entraîne une réduction importante du risque de complications microvasculaires. L'insulinothérapie fonctionnelle, qui distingue l'insuline basale, de repas et de correction, impose un nombre élevé d'injections et d'autocontrôles. Par contre, elle apporte un bon contrôle glycémique, elle permet une plus grande souplesse dans les horaires et la composition des repas, et peut donner au patient un sentiment d'autonomie et de maîtrise de la maladie et du traitement. La pompe sous-cutanée permet un contrôle glycémique optimal, souvent meilleur qu'avec les injections multiples. Par contre, elle implique le port constant et des efforts d'entretien de l'appareil, elle est donc en principe destinée à des patients particulièrement méticuleux. En outre, son prix élevé constitue souvent un problème. Quelle que soit l'option choisie, un traitement intensifié nécessite un effort d'enseignement important afin de donner au patient un sentiment d'autonomie, de sécurité et de confiance. Au prix de cet effort, un traitement intensifié peut être proposé à la grande majorité des patients diabétiques de type 1.