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L'examen clinique et un nombre limité d'investigations permettent d'isoler les cas de petite taille pathologique du grand nombre de cas de petite taille constitutionnelle et/ou familiale. Il faut d'abord penser aux maladies chroniques digestives voire rénales, parfois peu symptomatiques. Le déficit en hormone de croissance peut être difficile à diagnostiquer. Le syndrome de Turner doit être évoqué chez toute fille de petite taille inexpliquée. L'orientation au diagnostic des maladies génétiques rares, telles que les maladies osseuses constitutionnelles, les syndromes génétiques et les erreurs innées du métabolisme, est encore plus difficile. L'anamnèse, l'examen et un bilan sanguin et urinaire simple permettent d'isoler les cas difficiles et de les référer au spécialiste en vue de leur traitement et/ou d'un conseil génétique.
La taille est un trait hautement héréditaire, déterminée par des gènes multiples dont les variations polymorphiques en modifient le phénotype final. La croissance est l'une des tâches essentielles du développement de l'enfant et de l'adolescent. C'est un mécanisme complexe dépendant donc, et pour une très large part, de l'hérédité (L 80%) lorsque l'enfant grandit dans un environnement favorable. Cependant, dès la naissance, la croissance est particulièrement sensible à des facteurs environnementaux1-3 tels que l'état de santé, la nutrition et le contexte familial et psychosocial. La croissance et la taille adulte sont des sujets de préoccupation constante des parents comme des enfants, surtout dès qu'ils sont scolarisés. L'enfant de petite taille peut être victime de moqueries et de discrimination tant à l'école que dans ses loisirs, qui sont susceptibles d'altérer sa personnalité de façon durable. Bien grandir reflète plus qu'un bon état de santé : dans toutes les sociétés, un lien entre la taille et la position socio-économique a été démontré.4,5 Du point de vue des parents, le souci de croissance est souvent exprimé comme «mon enfant ne grandit pas» ; ce souci porte aussi bien sur la taille et la vitesse de croissance (short stature des Anglo-Saxons) que sur le poids ou la prise de poids (failure to thrive).6,7 Dans cette dernière situation, la croissance de la taille et du périmètre crânien ne sont pas altérés ou alors à un degré moindre que le poids. Dans le langage parental, le terme général de «petite taille» comprend donc un large éventail clinique (figure 1) qui représente une cause fréquente de consultation, des premiers mois de vie jusqu'à et y compris à l'adolescence. La tâche du médecin est de distinguer l'enfant de petite taille mais dont la croissance est adéquate pour la taille des parents de celui dont la croissance est anormale. Cette distinction nécessite de maîtriser la croissance normale et ses variantes, le processus d'évaluation de la croissance (anamnèse, mensurations, clinique, âge osseux) et les examens complémentaires amenant au diagnostic. Selon le cas, l'avis d'un spécialiste peut être requis et un traitement spécifique entrepris sans délai.
Elle comprend les mensurations, le calcul de la taille cible, la détermination de l'âge osseux et un examen clinique orienté par une anamnèse soigneuse. La taille, le poids et le périmètre crânien sont rapportés à des courbes de croissance appropriées. La mesure de taille nécessite une toise adéquate : bras rigide coulissant sur un appui fixe, permettant une mesure au 1/10e de centimètre. La prise de taille se fait en position debout, la tête horizontale, avec une légère traction vers le haut, appliquée sur les mastoïdes,8 en demandant à l'enfant de se remplir d'air. Chez l'enfant de moins de deux ans, la taille est mesurée en position couchée. En principe, la taille doit être mesurée par le même observateur de façon à éviter un biais de technique. Le poids permet de calculer l'indice de masse corporelle (ou body mass index, BMI, exprimé en kg/m2). Idéalement, ces paramètres doivent être mesurés à chaque consultation, permettant de calculer deux variables importantes : la vitesse de croissance et le gain pondéral à au moins six mois d'intervalle. Il peut être difficile d'apprécier si les proportions corporelles sont normales. Deux mesures assez simples permettent d'y arriver : 1) l'envergure : le ratio entre l'envergure et la taille est proche de 1,0 quel que soit l'âge ; 2) la taille assise (sommet de la tête à la symphyse pubienne) qui permet de calculer le ratio segment supérieur/segment inférieur. Ce ratio, proche de 1,7 chez le nouveau-né chute progressivement à 1,4 vers cinq ans. Il est juste inférieur à 1,0 dès l'âge de 10-12 ans.
L'évaluation de la croissance comprend le calcul de la taille cible parentale 3 et la détermination de l'âge osseux. Dans la mesure du possible, il convient de mesurer soi-même les parents. La taille cible (figure 2) permet d'effectuer une correction par rapport aux courbes de croissance utilisées. L'âge osseux consiste en une radiographie de la main et du poignet gauche du sujet. La radiographie du coude est obsolète. En pratique courante, il est rarement utile de faire cet examen avant l'âge de deux ans. La méthode de lecture standard selon Greulich-Pyle 9 permet de calculer la taille adulte selon la méthode de Bayley-Pinneau.10 Tout enfant dont le canal de croissance ou la prédiction de taille sort de cette cible est suspect de présenter une petite taille pathologique. Les éléments essentiels de l'anamnèse et l'examen clinique sont rappelés dans les tableaux 1 et 2.
La tâche la plus importante est de séparer les cas présentant une variante normale de la croissance des cas de croissance pathologique. Cela concerne : 1) la petite taille familiale et 2) le retard constitutionnel de croissance. Ces deux entités sont en principe aisément identifiables (tableau 3) et concernent la grande majorité des cas de petite taille. Elles peuvent s'imbriquer (petite taille familiale avec retard constitutionnel) et en imposer pour une croissance anormale. La croissance dite normale est influencée par la nutrition : un enfant petit mangeur, sélectif sur le choix des nutriments, peut ralentir sa croissance et le tableau peut alors devenir complexe (maigreur et retard de maturation osseuse) et nécessiter un bilan complémentaire. Ce bilan est habituellement fait par le médecin généraliste/pédiatre à sa consultation (tableau 4). La présence d'un ou plusieurs éléments anamnestiques et/ou cliniques présentés dans le tableau 5 doit faire évoquer une petite taille pathologique.
Le bilan décrit dans le tableau 4 permet d'orienter et, selon le cas, de référer au spécialiste. Cependant, sur le plan clinique, l'un des éléments les plus importants permettant d'orienter vers une cause pathologique de petite taille est la vitesse de croissance : une trajectoire de croissance qui ralentit et «croise les percentiles» est pathologique jusqu'à preuve du contraire. Lorsque la cassure de la courbe de poids précède celle de la croissance, l'hypothèse d'une maladie chronique vient au premier plan. C'est particulièrement le cas de la cliakie voire d'autres types de malabsorption. En cas de déficit en hormone de croissance (anomalie congénitale de l'hypophyse et de la tige pituitaire ou tumeur hypothalamo-hypophysaire), l'atteinte pondérale est discrète voire même paradoxale avec une adiposité typique ou une obésité d'apparition rapide (craniopharyngiome par exemple). Pour freiner la croissance, une hypothyroïdie doit être sévère et l'élévation isolée de la TSH avec une T4 libre normale basse n'explique en principe pas une cassure de la croissance. Sur le plan cardiologique, les cardiopathies gauches touchent proportionnellement bien moins la croissance staturale que les cardiopathies droites ou complexes. Sur le plan pulmonaire, à l'exception de la mucoviscidose, ce sont surtout les asthmes sévères nécessitant un traitement par glucocorticoïdes oraux d'assez longue durée qui peuvent présenter un trouble de croissance. L'acidose tubulaire rénale, souvent mal reconnue surtout dans les premières années de vie, peut également altérer la croissance. L'une des causes souvent diagnostiquées tardivement est le syndrome de Turner : toute petite taille inexpliquée chez la fille même en l'absence de signes cliniques mérite de faire un caryotype. En cas de tableau dysmorphique, une consultation spécialisée est nécessaire. Enfin, la pratique précoce, excessive et prolongée de certains sports impliquant le contrôle du poids peut diminuer le potentiel de croissance de façon définitive, via des apports nutritionnels inadéquats et une freination prolongée de l'axe gonadotrope.11
Le diagnostic est basé sur l'association d'anomalies cliniques, biochimiques et métaboliques. Sur le plan clinique, il existe un éventail d'anomalies dont l'ampleur est déterminée par la durée et la sévérité du déficit. En période néonatale, l'hypoglycémie prolongée éventuellement associée à un ictère prolongé est évocatrice (déficit isolé ou multiple). Il faut rechercher des signes d'hypothyroïdie centrale (attention : ces cas sont «ratés» par le test de Guthrie) et/ou un micropénis. Les poids et taille de naissance sont en principe des mauvais indicateurs. Parfois, l'aspect craniofacial particulier (hypoplasie de l'étage moyen du visage) peut être suggestif (insensibilité, délétion génique). Dans la première année de vie, le déficit en hormone de croissance a, en principe, le moins d'effet sur la croissance. Le poids peut être autant concerné que la taille et la croissance du périmètre crânien peut aussi être diminuée. Toute anomalie de ligne médiane (fente palatine médiane par exemple) est un facteur de risque. Il faut être attentif à tout trouble de la vision qui peut évoquer une dysplasie septo-optique. C'est dans l'enfance que les données auxologiques prennent toute leur importance : SDS (score de déviation standard) de la taille en dessous de - 2,5, SDS de la taille corrigée pour la taille-cible parentale en dessous de - 1,3, chute de la SDS de la taille (un an au moins) de plus de 0,25. Le morphotype (adiposité, faciès) peut devenir typique évoquant un chérubin. A la puberté, le diagnostic devient particulièrement difficile car les effets des stéroïdes sexuels peuvent masquer un déficit isolé en hormone de croissance : cette situation est liée à la puberté elle-même mais aussi au fait qu'il s'agit souvent de déficits acquis en hormone de croissance : cela signifie que : a) le morphotype habituel peut manquer ; b) le retard de l'âge osseux peut manquer et c) le ralentissement de la vitesse de croissance peut manquer. C'est particulièrement le cas des patients oncologiques ayant subi une irradiation du cerveau. La règle est d'investiguer chaque cas après chirurgie hypophysaire et/ou irradiation crânienne. Il en va de même chaque fois que la vitesse de croissance est inappropriée au stade de développement pubertaire.
Il n'existe pas à ce jour de paramètre hormonal12 ou métabolique permettant de poser le diagnostic de façon simple et sûre. Dans la majorité des cas, ni la détermination des taux d'IGF1 et IGFBP3 en fonction de valeurs normatives ni la réponse de l'hormone de croissance à divers tests de stimulation de l'hormone de croissance offrent une sensibilité et une spécificité parfaites. Le diagnostic repose donc sur un ensemble d'éléments cliniques, biologiques13 et radiologiques (IRM cérébrale) qui requièrent l'avis du spécialiste. Dans certains cas, ce dernier sera amené à faire un test de génération de l'IGF1 c'est-à-dire à évaluer l'impact de doses croissantes d'hormone de croissance exogène sur l'IGF1. En cas de doute, l'enfant doit être suivi et réévalué sur une base semestrielle.
Il s'agit de poser l'indication à un traitement coûteux (20-40 000 francs/an) à suivre pendant de nombreuses années. Le traitement consiste en injections sous-cutanées, en principe chaque soir au coucher au moyen de stylos injecteurs. Dans notre pays, ce traitement est généralement pris en charge par l'assurance invalidité selon une liste précise : cette liste ne correspond pas aux indications potentielles de l'hormone de croissance (tableau 7) dont certaines ont pourtant une efficacité établie. Il faut noter en particulier le cas des retards de croissance intra-utérins sévères14 qui ne peuvent pas encore bénéficier de ce traitement en Suisse, contrairement aux enfants de la communauté européenne. Par ailleurs, si la prescription d'hormone de croissance est faite essentiellement dans le but de la croissance, il ne faut pas sous-estimer ses autres effets bénéfiques surtout métaboliques ou psychologiques.15 Le suivi se fait sur la base de la vitesse de croissance (rattrapage) avec la stratégie générale de donner la plus petite dose efficace en suivant les valeurs des facteurs de croissance et la maturation osseuse. Comme tout traitement, celui par hormone de croissance comporte une assez large palette de risques dont on peut extraire l'hypertension intracrânienne bénigne (maux de tête, nausées), le glissement de la tête fémorale, une hyperpigmentation (nævi), des anomalies du métabolisme glucidique et un phénomène de rétention de sel et d'eau.
C'est généralement un challenge que de repérer une maladie génétique associant une petite taille en raison de la rareté de ces cas qui appartiennent à trois grands groupes (figure 1) : les maladies osseuses constitutionnelles, les syndromes génétiques et les maladies métaboliques héréditaires. La question est comment et quand les suspecter, donc démarrer des investigations plus poussées et/ou adresser le patient au spécialiste.
Les maladies osseuses constitutionnelles forment un groupe hétérogène de maladies responsables, dans la plupart des cas, d'insuffisance staturale associée ou non à des déformations. Elles sont causées par des mutations génétiques touchant des composants de la matrice extracellulaire cartilagineuse ou osseuse, des facteurs de prolifération cellulaire ou de différenciation terminale du chondrocyte dans la zone de croissance du cartilage de conjugaison (chondrodysplasies). Il existe plus de 200 dysplasies osseuses cliniquement définies et plus de 80 gènes identifiés comme causes des différentes dysplasies ou groupes de dysplasies.16 Les progrès récents dans la recherche des bases moléculaires des dysplasies osseuses ont permis une classification moléculaire qui oriente vers les possibles tests génétiques.17 L'orientation diagnostique nécessite une évaluation clinique et radiologique très précise. Les chondrodysplasies se caractérisent cliniquement par une petite taille dysharmonieuse avec anomalies de forme et des dimensions des membres, du crâne, de la colonne et du bassin. Dans les formes les moins sévères, la disproportion corporelle peut ne pas être évidente et le diagnostic n'est suspecté qu'après mesure de la taille assise, de l'envergure et du rapport tronc/membres ; si un raccourcissement des membres est mesuré, on doit évaluer si cela touche le membre entier ou seulement le segment proximal (rhizomélie), le segment moyen (mésomélie), ou le segment distal (acromélie). L'évaluation clinique doit comprendre aussi l'examen du tissu conjonctif extrasquelettique, à la recherche d'une hyperlaxité ligamentaire, de contractures articulaires, d'un pied bot, d'une fente palatine, d'une atteinte oculaire et/ou auditive. L'évaluation radiologique de base doit reconnaître une altération de la densité osseuse (augmentée ou réduite) ainsi que la portion d'os long qui est pathologique : altérations épiphysaires, métaphysaires, ou diaphysaires, avec ou sans atteinte de la colonne vertébrale (dysplasies spondylo-épiphysaires ou spondylo-métaphysaires). Les examens complémentaires jouent un rôle seulement après qu'un diagnostic clinique et radiologique ait été posé. Ceci est difficile pour le pédiatre généraliste ainsi que pour le radiologue en raison de la rareté et de la diversité de ces affections. La consultation spécialisée est presque toujours nécessaire pour arriver à un diagnostic clinique qui puisse orienter les examens de confirmation. Récemment, une consultation d'experts on line a été mise en place au niveau européen (European Skeletal Dysplasia Network,18) et constitue un moyen diagnostique très efficace et performant dans ce domaine. A travers ce réseau de médecins et de laboratoires spécialisés, le médecin traitant soumet les images cliniques et radiologiques (anonymes) et reçoit un consensus d'experts sur l'encadrement clinique du patient dans une forme de dysplasie osseuse, ainsi que les renseignements sur les tests génétiques disponibles pour confirmer le diagnostic. La plupart des maladies osseuses dont le gène responsable est connu sont diagnostiquées par une analyse moléculaire sur l'ADN génomique (d'un prélèvement de sang). Bien que pour la plupart de ces maladies il n'y a pas de traitement spécifique, le diagnostic moléculaire permet de définir un pronostic, de mettre en place des mesures de prévention des déformations ou de la douleur, de donner un conseil génétique adéquat à la famille et d'offrir un diagnostic prénatal. Les investigations biochimiques sont utiles seulement dans un nombre très limité de dysplasies, surtout les formes métaboliques (mucopolysaccharidoses, hypophosphatasie, etc.).
Si l'on fait une recherche dans les bases de données courantes sur les maladies génétiques en utilisant le mot clé short stature, on retrouve plus de 600 entries.19 On parle de «petite taille syndromique» quand la petite taille est une caractéristique majeure du syndrome (tableau 6) ; une dysmorphie est parfois associée à des malformations des organes internes et le retard mental est fréquent. Les étiologies génétiques sont variées (anomalies chromosomiques de nombre et de structure, microdélétions/duplications, instabilité chromosomique, maladies monogéniques) et ne peuvent pas être dépistées avec un seul examen. Un caryotype normal n'exclut donc qu'une partie très limitée des syndromes génétiques ; dans le bilan de première intention fait par le médecin généraliste, le caryotype est indiqué pour toutes les filles avec petite taille (tableau 4) car le syndrome de Turner est fréquent et surtout la petite taille peut être traitée (tableau 7). Pour tous les autres cas dont la petite taille est associée à une dysmorphie et/ou à d'autres malformations, une consultation spécialisée est indiquée avant d'entreprendre des tests génétiques. En effet, seule la suspicion d'un syndrome précis par le spécialiste permet de cibler les tests à disposition : caryotype standard ou à haute résolution, analyse FISH, CGH, séquençage d'un gène spécifique. Pour les maladies monogéniques, causées par une mutation punctiforme dans un gène spécifique, il y a aujourd'hui une large palette d'analyses moléculaires disponibles ; ces tests, souvent très chers et difficiles à interpréter, ne devraient être demandés que par le généticien, selon des critères cliniques correspondant à un haut niveau de suspicion diagnostique.
Les erreurs innées du métabolisme sont un autre groupe de maladies génétiques difficiles pour le médecin généraliste et le pédiatre d'autant que, bien que très rares, ces maladies sont souvent traitables. Le diagnostic précoce conditionne notablement le pronostic à long terme.20 Cela est vrai surtout pour les maladies du métabolisme intermédiaire des protéines, des sucres et de l'oxydation des acides gras, qui sont traitables par un régime diététique spécial et par l'administration à doses pharmacologiques de vitamines et cofacteurs spécifiques. Ce sont surtout les maladies du métabolisme des acides aminés (aciduries organiques, leucinose, tyrosinémie, etc.) et du métabolisme énergétique (glycogénoses, mitochondriopathies) qui s'associent souvent à une petite taille. La petite taille de ces patients s'accompagne toujours d'un retard de croissance global en relation avec : a) le dysfonctionnement du métabolisme de plusieurs organes (déficit énergétique cellulaire, manque de substrats spécifiques pour la croissance comme certains acides aminés) et b) la toxicité des substances non métabolisées accumulées en raison des déficits enzymatiques spécifiques. Pour les patients traités avec un régime hypoprotéiné, la restriction protéique peut elle-même contribuer au retard de croissance.
La petite taille isolée n'est donc pas un élément suffisant pour suspecter une maladie métabolique ; un bilan biochimique de dépistage est indiqué en présence d'autres signes et symptômes évocateurs : vomissements récurrents, malaises, hypoglycémies, hyper- ou hypocétonémie, déshydratation sévère et répétée, état confusionnel et/ou anomalies fluctuantes du mouvement, etc.20
Les maladies héréditaires du métabolisme phosphocalcique forment un chapitre particulier à cheval avec les maladies endocrines et entrant dans le diagnostic différentiel du rachitisme carentiel. Les causes moléculaires en sont diverses : déficit en 1a-hydroxylase, déficit des récepteurs, déficit d'inactivation de l'hormone phosphaturique FGF23 (rachitisme hypophosphatémique lié à l'X). Le tableau clinique est dans tous les cas celui d'un rachitisme classique, avec atteinte osseuse isolée superposable au rachitisme carentiel grave. L'hypophosphatasie se manifeste aussi avec des signes de rachitisme, mais surtout avec un défaut de minéralisation osseuse très marqué. Toutes ces formes héréditaires de rachitisme se manifestent très précocement et peuvent être dépistées par le bilan biochimique de première intention effectué au cabinet du pédiatre.