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Hintergrund:
Der Einsatz von bioäquivalenten Generika statt Originalpräparaten kann Kosten eindämmen und damit auch direkt zur Compliance bei der Medikamenteneinnahme von Patienten beitragen. Sowohl Patienten wie auch Ärzte haben aber oft Vorbehalte, dass Originalpräparate in Wirksamkeit und Sicherheit den Generika überlegen sind.
Einschlusskriterien:
- Englischsprachige Studien, die einen Vergleich eines, durch die FDA anerkannten Originalpräparates und mindestens eines Generikums im Bereich kardiovaskuläre Gesundheit vornahmen (sowohl randomisierte Studien (RCTs) als auch Beobachtungsstudien)
- Mindestens ein klinischer Wirkungs- oder ein Sicherheitsoutcome (Vitalparameter, Labortest, Morbidität, Mortalität oder Inanspruchnahme von Gesundheitsdiensten)
- Ausgeschlossen wurden Fallstudien, qualitative Studien, pharmako-ökonomische Auswertungen, Surveys sowie In-vitro-Studien und Tierstudien. Ebenso wurde jede Form von Kommentaren ausgeschlossen.
Studiendesign und Methode:
Systematic Review und Meta-Analyse. Die Artikelsuche fand in den Datenbanken MEDLINE, EMBASE und International Pharmaceutical Abstracts (IPA) im Zeitraum 1984 bis 2008 statt.
In die Meta-Analyse wurden die RCTs eingeschlossen, bei denen Mittelwerte und Standardabweichungen für relevante Outcomes in der Publikation angegeben waren.
Der Effekt einer Therapie (berechnet als Unterschied der Effekte der Studiengruppen geteilt durch die Standardabweichung dieses Effektunterschiedes) wurde wie folgt eingestuft: Effektgrösse 0.8: gross. Dieses Prinzip wurde auch zur Berechnung der Gesamteffektgrösse für die Medikamentengruppen der eingeschlossenen RCTs verwendet. In einem weiteren Schritt wurden Editorials bezüglich deren Stellungsnahme zum Einsatz von Generika in kardiovaskulärer Gesundheit ausgewertet. Die Medikamente wurden je nach Ihrem Verhältnis der therapeutischen zur toxischen Dosis unterteilt in WTI= grosses therapeutisches Fenster und NTI= kleines therapeutisches Fenster.
Resultat:
- 47 Studien konnten in den Review einbezogen werden, die insgesamt 9 verschiedene Subgruppen von kardiovaskulärer Medikation behandelten. 81% (38 Studien) waren randomisiert kontrollierte Studien, die fast alle ein cross-over beinhalteten (beide Gruppen erhalten nacheinander sowohl das Originalpräparat wir auch das Generikum).
- Bei den WTI Medikamenten waren 91% randomisierte Studien und 79% davon behandelten Beta-Blocker (9 Studien: langwirksames Metoprolol, Atenolol, Carvedilol, Propranolol), Diuretika (11 Studien: Furosemid, Triamteren-Hydrochlorothiazide) und Kalziumkanal-Blocker (7 Studien). Die restlichen 7 Studien behandelten Thrombozyten- aggregationshemmer, Aspirin, ACE-Hemmer, Statine und Alpha-Blocker.
- Klinische Äquivalenz konnte gefunden werden bei 7 von 7 RCTS bei Beta-Blockern, 10 von 11 RCTs bei Diuretika, 5 von 7 RCTs bei Kalziumkanalblockern, 3 von 3 RCTs bei Thrombozytenaggregationshemmern, 2 von 2 RCTs bei Statinen, 1 von 1 RCT bei ACE-Hemmern und 1 von 1 RCT bei Alpha-Blockern.
- Bezüglich den NTI Medikamente waren 46% randomisierte Studien. 2 Studien behandelten Klasse I Antiarrhytmika (Propafenon und Procainamid) und 11 Studien Warfarin.
- Klinische Äquivalenz konnte gefunden werden bei 1 von 1 RCT bei Klasse I Antiarrhytmika und 5 von 5 RCTs bei Warfarin.
- Die Meta-Analyse, in die 30 RCTs einbezogen werden konnten, zeigte pro Medikamentenklasse keine Überlegenheit der Wirksamkeit der Originalpräparate gegenüber Generika. Die Heterogenität zwischen den Studien wurde nicht angeben.
- Die Hälfte (53%) der begutachteten 43 Editorials bezüglich kardiovaskulärer Medikamente beurteilten eine Substitution mit Generika negativ.
Kommentar:
- Die Autoren schliessen aus den Ergebnissen, dass sich kardiovaskuläre Originalpräparate und Generika bezüglich der meisten klinischen Outcomes nicht unterscheiden. Je mehr RCTs in der betreffenden Medikamentengruppe vorhanden war, desto höher ist die Evidenz für klinische Äquivalenz.
- Generell wurden in diesen Review Studien mit unterschiedlichen Studiendesigns einbezogen, wie RCTs, Kohortenstudien, Cross-over Studien und Vorher- Nachherstudien, was die Vergleichbarkeit erschwert. Der grösste Teil der Studien, die auch in die angegebenen Analysen einfliesst, waren aber RCTs. Trotzdem wäre eine Angabe zur Heterogenität zwischen den Studien wichtig gewesen.
- Ebenso waren die Outcomes der Studien zum Teil unterschiedlich und es ist wenig transparent, wie diese unterschiedlichen Outcomes miteinander verglichen werden. Die meisten der einbezogenen Studien waren Bioäquivalenzstudien, die sich wenig auf klinische Outcomes bezogen.
- Einige der Studien wurden mit gesunden, jungen Probanden durchgeführt, bei denen zum Teil nur eine Dosis verabreicht wurde. Die Anzahl Patienten pro Studie und pro Medikamentengruppe der RCTs war eher klein. Ausserdem waren viele Studien eher kurz und erfassten keine klinische relevanten Langzeit-Outcomes, wie Herzinfarkt oder Mortalität. Dies schränkt die Aussagekraft über die Wirksamkeit oder die Sicherheit im Präparatevergleich ein.
- Warum die Analyse zu Beginn nicht nur auf RCTs beschränkt wurde, wenn letztendlich nur diese in die Analyse einfliessen, wird nicht klar.
Literatur:
- Kesselheim AS et al.: Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2008 Dec 3;300(21):2514-26.