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De nombreuses observations montrent que l’organisme en développement s’adapte au milieu dans lequel il se trouve. Ces ajustements induisent un retard de croissance intra-utérin (RCIU), mais aussi des conséquences à long terme. Ces changements tardifs se réfèrent à la programmation, soit une diversion du développement normal pour s’adapter aux conditions environnantes. Les nouvelles techniques de neuroimagerie par résonance magnétique chez les nouveau-nés avec un RCIU ont montré une altération du développement cérébral. A ces modifications structurelles s’associent des troubles du neurodéveloppement, qui pourraient être responsables de troubles neuropsychiatriques chez l’adulte. Dans cette revue, nous discuterons d’altérations du développement cérébral qu’entraîne le RCIU, vues par IRM in vivo, et de leurs conséquences fonctionnelles.
Sur quatre millions de naissances annuelles aux Etats-Unis, 12% sont des prématurés, dont 5-12% souffrent d’un retard de croissance intra-utérin (RCIU). En Suisse, 9% des 75 000 naissances sont des prématurés (OFS, 2007) avec un pourcentage similaire de faible poids à la naissance. Actuellement, le taux de RCIU est au plus haut depuis vingt ans et risque d’augmenter en raison des procréations assistées, des grossesses multiples, de l’âge plus tardif des grossesses et de l’exposition à des facteurs externes induisant le RCIU.
Il existe actuellement de nombreuses preuves de l’importance de la relation entre un organisme en développement et le milieu dans lequel il se trouve.1 L’organisme en développement exprime des réponses adaptatives spécifiques à son environnement, celles-ci incluant des réponses physiologiques à court terme, mais également des ajustements à plus long terme qui persistent après la fin de l’exposition nocive. Le concept de « programmation » se réfère aux conséquences de l’exposition du fœtus à des facteurs nocifs survenant pendant la vie fœtale induisant principalement un RCIU, mais qui va aussi s’exprimer plus tardivement dans la vie adulte, le plus connu étant le syndrome métabolique (maladie cardiovasculaire, obésité et diabète). Les études épidémiologiques de Barker ont montré que des marqueurs de malnutrition à la naissance, comme un petit poids à la naissance, un faible poids pour l’âge gestationnel et le RCIU augmentent les risques d’hypertension, d’hyperlipidémie, d’obésité et de diabète.2 Le RCIU représente donc une cause importante de morbidité avec le développement du syndrome métabolique, mais également avec des troubles cognitifs multiples incluant des déficits d’attention, de mémoire, d’apprentissage, de raisonnement et d’auto-régulation.3,4 Ces déficits présentent une origine centrale avec des modifications de la structure du cerveau mis en évidence par l’imagerie par résonance magnétique (IRM).5,6 Ces altérations de structure chez le RCIU, qui sont corrélées avec des déficits locomoteurs et certains troubles du développement et du comportement, pourraient aussi être en lien avec des troubles neuropsychiatriques tels que la dépression et la schizophrénie. Ils sont plus souvent observés chez des adultes avec des petits poids à la naissance.7 Une meilleure compréhension des altérations du développement cérébral lors d’exposition fœtale délétère nécessite une approche translation-nelle avec l’utilisation de modèles animaux qui imitent les conditions d’exposition fœtale et les modifications qui en résultent.
Les nouveau-nés prématurés avec un RCIU présentent une morbidité neurologique accrue sous forme de diplégie spastique, de retard mental, d’un large spectre de déficits d’apprentissages et de troubles du développement cognitif8 auxquels s’ajoute une association avec des maladies neuropsychiatriques à l’âge adulte.9 Le stress maternel, l’insuffisance placentaire, la maturation pulmonaire et le traitement de maladie pulmonaire chronique exposent le fœtus et le prématuré à un excès de corticostéroïdes avec comme conséquences des retards neurodéveloppementaux.10,11 Le fœtus reçoit ses nutriments de la circulation fœto-placentaire et une altération de celle-ci va entraîner d’importants changements d’apport de nutriments comme le glucose, les acides aminés et l’oxygène. De plus, le placenta est un organe endocrine important dont le dysfonctionnement aura des répercussions importantes sur la nutrition et la fonction endocrinienne fœtale. Une mauvaise fonction hémodynamique placentaire est responsable d’épisodes d’hypoxémie répétés.12,13 Une altération des fonctions des cellules trophoblastiques entraîne des changements de l’homéostasie nutritionnelle et endocrinienne placentaire.14 Une des conséquences importantes étant une dérégulation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien entraînant une augmentation du cortisol circulant chez les enfants RCIU15,16 qui peut persister à long terme et augmenter les risques d’hypertension, d’hyperlipidémie et de diabète de type II.16
Les nouvelles techniques avancées de neuroimagerie et d’analyse par IRM ont permis de mieux caractériser les modifications du développement cérébral résultant d’une altération du milieu fœtal ou postnatal.17,18
L’utilisation de l’IRM-3D associée à la volumétrie permet de mesurer le volume et la morphologie cérébrale mais aussi plus spécifiquement certains éléments structurels du cerveau comme la substance grise corticale, les noyaux gris de la base, l’hippocampe, le cervelet, la substance blanche myélinisée et non myélinisée (figure 1A-C).17,19 Le processus du plissement cérébral et la formation des sulci et gyri peuvent être également évalués (figure 1D).20 Ces techniques ont permis de mettre en évidence au cours de la première semaine de vie une réduction significative du volume cérébral total et de la substance grise corticale chez les nouveau-nés présentant un RCIU sur insuffisance vasculaire placentaire. Ces diminutions persistaient à l’âge du terme (figure 2).5 L’évaluation neuro-développementale précoce montrait une réduction des capacités d’attention-interaction avec une corrélation entre le volume de substance grise corticale et ces capacités d’attention. Ces résultats suggèrent donc une relation entre le RCIU d’origine vasculaire placentaire et des modifications cérébrales structurelles et fonctionnelles. L’hippocampe, structure impliquée dans les fonctions de mémoire et d’apprentissage est très susceptible à l’hypoxie, au déficit de nutriments et aux hormones du stress, et montre une diminution de volume chez le prématuré avec RCIU comparé au prématuré de poids de naissance normal.21 Ces anomalies structurelles persistent à l’âge de huit ans dans une population de prématurés avec une prédominance pour les garçons indiquant une vulnérabilité différente selon l’environnement hormonal.22 Cette différence de volume de l’hippocampe pourrait expliquer le taux augmenté de troubles de l’attention comme le THADA (troubles hyperactifs avec déficit d’attention) et les difficultés d’apprentissage chez cette population RCIU.
L’IRM de diffusion se base sur les propriétés de diffusion de l’eau au travers d’un tissu. Celles-ci dépendent de la quantité d’eau dans le tissu, mais également de la microstructure du tissu qui détermine la capacité de mouvement de l’eau en son sein. La diffusivité de l’eau est mesurée par le coefficient apparent de diffusion (ADC) (figure 1E). Celui-ci diminue fortement lors du développement cérébral.23,24 La microstructure peut être évaluée par l’anisotropie fractionnelle (FA) qui représente une mesure de l’organisation du tissu (figure 1E). Avec la maturation de la substance blanche entre 28 et 40 semaines, il existe une augmentation importante de la FA qui précède la myélinisation.25 Des changements structurels corticaux peuvent également être observés par cette technique. Le passage d’une organisation radiaire du cortex immature vers une organisation laminaire se traduit par une diminution de l’ADC et de la FA qui corrèlent avec l’involution corticale de la glie radiale, l’augmentation des astrocytes et le développement dendritique intracortical.26-28 Chez les prématurés avec RCIU, l’ADC au niveau de la capsule interne à la naissance était plus élevé que chez ceux qui sont sans RCIU, indiquant un retard de maturation de ce faisceau de substance blanche majeur habituellement en myélinisation entre 34 et 40 semaines de gestation. De plus, la FA au niveau du corps calleux apparaît abaissée indiquant un retard de développement de la connectivité interhémisphérique chez les enfants nés RCIU.
La spectroscopie protonique permet la détection et la mesure de la concentration in vivo d’un certain nombre de métabolites au sein du tissu cérébral. L’effet d’un apport nutritionnel inadéquat pendant la grossesse ou d’une lésion hypoxique induit des modifications du métabolisme qui peuvent être suivies,29 au même titre que les changements métaboliques survenant lors du développement cérébral.30,31 La quantification des métabolites lors du développement au niveau du striatum montre une réduction du myoinositol et du lactate, ainsi qu’une élévation de la créatine totale et du N-acétyl aspartate avec augmentation de l’âge gestationnel.30 Les changements lors du développement étaient similaires dans la substance blanche. Chez les prématurés présentant un RCIU, la concentration de créatine dans le striatum restait plus élevée, ainsi que le lactate au niveau de la substance blanche.32 Ces modifications de la créatine et du lactate lors de RCIU, deux métabolites impliqués dans les mécanismes énergétiques cérébraux, indiquent une modification des sources énergétiques cérébrales.
La restriction calorique chez la rate gestante induit un RCIU chez les ratons et entraîne une réduction de la croissance fœtale avec un syndrome métabolique à l’âge adulte. Ce modèle permet donc une étude approfondie des modifications endocriniennes qui résultent de l’exposition in utero avec l’apparition du syndrome métabolique.33 Sur le plan cérébral, la recherche animale a montré des effets délétères de la malnutrition et du RCIU sur le développement du cerveau avec une diminution globale du poids et une réduction du nombre et de la taille des cellules.34 Ces changements induits par la restriction calorique maternelle semblent être en partie médiés par une exposition accrue aux corticostéroïdes (CS) et à leurs effets neurotoxiques35,36 qui altèrent l’expression des récepteurs des glucocorticoïdes, mais aussi l’axe corticotrope. Les deux types de récepteurs minéralo- et glucocorticoïdes sont essentiels pour le développement cérébral. Ils régulent la neurogenèse et la survie neuronale, et un excès de corticoïdes durant certaines périodes critiques du développement entraîne une altération de la densité neuronale et de la fonction synaptique.37 Une activation des récepteurs glucocorticoïdes dans l’hippocampe entraîne une augmentation du gène Bax propapoptotique au niveau des cellules granulaires par rapport aux gènes antiapoptotiques Bcl-2 et Bcl-x.38 Notre expérience montre que l’exposition prénatale à la restriction calorique ou aux CS entraîne une réduction globale de la taille du cerveau, un ralentissement de la maturation gliale sous forme de la persistance de la glie radiale, une densité d’astrocytes réduite et un déficit de myélinisation à 21 jours de vie. Une réduction de la densité neuronale dans l’hippocampe et le cortex était également présente. De plus, l’altération de divers métabolites cérébraux mesurés in vivo par 1H-spectroscopie à 7 et 21 jours de vie démontre des modifications de constituants cellulaires, métaboliques, énergétiques et antioxydants (tableau 1).39 Ceci indique donc que l’exposition fœtale à une restriction calorique entraîne un RCIU et des modifications de nombreux mécanismes impliqués dans le métabolisme énergétique, la structure cellulaire, la neurotransmission et donc sur le développement cérébral global.
Le cerveau en développement est tout particulièrement à risque d’être affecté par des événements endogènes ou exogènes durant la vie fœtale ou postnatale. Le concept de plasticité développementale ou de rupture du programme de développement résume ces interactions. La plasticité représente donc la capacité du cerveau, ou d’un autre organe, à se réorganiser et à récupérer d’une situation défavorable grâce à des mécanismes d’adaptation.40 La réduction de neurones par apoptose, la prolifération et la réduction synaptiques, le modelage synaptique dépendant de l’activité, la neurogenèse et l’altération du développement glial sont parmi les mécanismes qui participent à la plasticité cérébrale.41 La croissance et la myélinisation de la substance blanche qui améliore la communication entre les neurones, l’augmentation de la complexité des réseaux neuronaux suggérée par les changements de la substance grise et la plasticité qui est sensible à l’environnement sont des aspects essentiels au développement des capacités mentales de l’enfant et au maintien d’une flexibilité adaptative pour sa transition vers un fonctionne ment adulte. Une modification de la plasticité structurelle neuronale et non neuronale est de plus en plus reconnue comme un déterminant majeur de troubles développementaux avec des conséquences à long terme.42 Avec la capacité de suivre le développement cérébral in vivo par les techniques d’IRM, l’étude de la plasticité développe mentale devient possible. La neuroimagerie apporte donc de nouveaux éléments sur la dynamique des circuits neuronaux impliqués dans le développement cognitif et comportemental, de plus la recherche moléculaire identifie de nouvelles molécules cibles qui participent à la plasticité développementale.43-45 La compréhension des effets sur le développement structurel et fonctionnel du cerveau d’événements anté-, péri- et néonataux est essentielle pour l’amélioration des soins obstétricaux et néonataux et permettra le développement de traitements de prévention des troubles neurodéveloppementaux.
> Le risque augmenté de troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques à long terme chez les nouveau-nés avec un retard de croissance intra-utérin nécessite une détection précoce du RCIU et sa prise en charge par les obstétriciens
> Le pédiatre doit être attentif au bon développement psychomoteur de ces enfants et instaurer une prise en charge neurodéveloppementale spécifique si nécessaire
> Une surveillance de l’apparition du « syndrome métabolique » chez ces enfants est également requise