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Front. Pharmacol., 25 November 2022

Sec. Pharmacology of Anti-Cancer Drugs
https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1057571
An intravenous anesthetic drug-propofol, influences the biological characteristics of malignant tumors and reshapes the tumor microenvironment: A narrative literature review
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.1057571/full
Die Pharmakokinetik von Propofol ist durch ein lineares Modell mit drei Kompartimenten gekennzeichnet. Das Drei-Kompartiment-Modell bezieht sich auf Plasma, schnelles Gleichgewichtsgewebe und langsames Gleichgewichtsgewebe, gekennzeichnet durch schnelle Verteilung und schnelle Eliminierung. Propofol wird nach intravenöser Injektion schnell im ganzen Körper verteilt. Innerhalb von 40 s (einarmige zerebrale Zirkulationszeit) kann Propofol schnell eine leicht hypnotische Wirkung entfalten. Es wird geschätzt, dass die Halbwertszeit des Blut-Hirn-Gleichgewichts etwa ein bis 3 min beträgt, was wahrscheinlich der Grund für die schnelle Einleitung der Anästhesie ist (Wan Hassan et al., 2018). Propofol ist stark lipophil und weit verbreitet im Gehirn und in der Leber, gefolgt von Herz, Niere, Magen-Darm-Trakt und Fettgewebe. Die Gewebekonzentration nimmt 2 h nach der Verabreichung rapide ab, was darauf hindeutet, dass keine offensichtliche Akkumulation von Propofol im Gewebe vorliegt (Hüppe et al., 2020). Eine längere Infusion von Propofol führte jedoch zu einer signifikanten Gewebeansammlung, die die Abnahme des zirkulierenden Propofols verlangsamte, was anschließend die Aufwachzeit erhöhte. Drei Phasen sind an der Eliminierung von Propofol beteiligt. Phase I stellt die schnelle Verteilung von Propofol mit einer Halbwertszeit von 2–10 min dar; Phase II stellt die Eliminierung von Propofol aus dem Blut durch den Stoffwechsel mit einer Halbwertszeit von 21–56 min dar; Phase III stellt die Rückkehr von Propofol aus schlecht durchblutetem Gewebe in das Blut mit der Halbwertszeit der Beendigung 200-300 min dar (Ji et al., 2020).
Propofol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert (Abbildung 3). Es wird durch die Hydroxylierung von Cytochrom P450 (CYP2B6 und CYP2C9) Isomeren und UDP-Glucuronosyhransferase (UGT) -Weg schnell zu inaktiven Verbindungen metabolisiert und durch die Niere eliminiert (Kodama et al., 2020). Weniger als 1% von Propofol wird im Urin und 2% im Kot ausgeschieden (Sandra et al., 2021).
Durch die eingehende Untersuchung der Pharmakokinetik von Propofol können wir den Absorptions-, Verteilungs- und Eliminationsprozess von Propofol im menschlichen Körper und den Zielorganen, in denen es seine pharmakologischen Wirkungen ausübt, verstehen, was die Zielorgane und Richtungen für die Untersuchung von Propofol weiter anzeigt. Propofol ist stark lipophil und proteinbindend und ist weit verbreitet in Leber, Gehirn, Magen-Darm-Trakt und Fettgewebe, so dass Propofol dazu neigt, in diesen Organen zu wirken. Aus einer Literaturübersicht ergaben wir, dass Propofol eine größere Wirkung auf Leberkrebs, Magenkrebs, Darmkrebs und Brustkrebs ausübte, was eher mit den pharmakokinetischen Eigenschaften von Propofol übereinstimmt. Daher ist ein tiefes Verständnis der Pharmakokinetik von Propofol im menschlichen Körper von großer Bedeutung für den rationalen Einsatz von Arzneimitteln, die Vorhersage der Wirksamkeit und Toxizität und die Untersuchung pharmakologischer Wirkungen.
4.2 Einschränkungen in der klinischen Praxis
Derzeit wird Propofol häufig klinisch als Fettemulsionsformulierung verwendet, und eine Reihe von Problemen bleiben in seiner klinischen Anwendung. Abgesehen von pharmakologischen Nebenwirkungen wie dosisabhängigem Blutdruckabfall, Herzfrequenzabfall und Apnoe sind andere hauptsächlich mit Propofol in Fettemulsionsformulierungen verbunden, wie Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Hypertriglyceridämie, potenziell tödliche bakterielle Infektionen, Ruptur und Verstopfung der Infusionsleitung bei längerer Infusion, Propofol-Infusionssyndrom (PRIS) und allergische Reaktionen usw.
4.2.1 Blutdrucksenkung und Atemdepression
Propofol hat eine kardiovaskuläre dämpfende Wirkung und verursacht eine Hypotonie, die mit einem reduzierten peripheren Gefäßwiderstand, einer reduzierten kardialen Vorbelastung, einer verminderten sympathischen Aktivität und einer myokardialen Kontraktilität einhergeht (Doğanay et al., 2018). Studien haben bestätigt, dass Propofol-induzierte Hypotonie mit der Injektionsrate, der injizierten Dosis und der Wirkung auf das zentrale Nervensystem zusammenhängt. Der durch Propofol induzierte Blutdruckabfall hält in der Regel für kurze Zeit an und die Ursache einer anhaltenden Hypotonie wird am häufigsten bei älteren, weiblichen, schlechten Allgemeinerkrankungen oder bei Patienten mit gleichzeitigen morphinähnlichen Medikamenten beobachtet.
Im klinischen Einsatz verursacht Propofol höchstwahrscheinlich Atemdepression. Selbst die induzierte Dosis von Propofol kann eine langsamere Atmung, ein reduziertes Tidalvolumen und einen noch größeren Grad und eine Häufigkeit von Apnoe verursachen als andere intravenöse Anästhetika des gleichen Typs (Jiang et al., 2021).
4.2.2 Schmerzen an der Injektionsstelle
Schmerzen an der Injektionsstelle können sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern auftreten, diese Schmerzen können sofort oder verzögert auftreten. Dieser Schmerz ist auf die Aktivierung des Plasma-Pankreas-Vaso-Peptidsystems durch Propofol und die anschließende Produktion von Bradykinin zurückzuführen, das nicht der einzige Faktor ist, der den Schmerz verursacht (Miniksar, 2022). Schmerzen, die durch intravenöses Propofol verursacht werden, sind keine sehr ernste Komplikation, aber Schmerzen können eine wichtige Quelle für übermäßigen Stress bei Patienten während der Operation und ein wichtiger limitierender Faktor für eine ideale Anästhesie sein.
4.2.3 Hypertriglyceridämie
Propofol wird hauptsächlich als Emulsion verabreicht, und eine längere Infusion wird von erhöhten Lipidspiegeln begleitet. Die langkettigen Triglyceride in der Emulsion sind der Hauptfaktor, der erhöhte Lipidwerte verursacht (Corrado et al., 2020). Außerdem. Die Fähigkeit, Fett zu metabolisieren und zu entfernen, wird durch Veränderungen in den enzymatischen Systemen reduziert, die an der Lipidclearance und dem Stoffwechsel beteiligt sind, was aufgrund der erhöhten Fettbelastung und der Stoffwechselstörungen, die mit der Verabreichung von Propofol in Stresssituationen verbunden sind, zu Hypertriglyceridämie führen kann.
4.2.4 Propofol-Infusionssyndrom
PRIS ist eine gefährliche Nebenwirkung bei der Anwendung von Propofol und seine Behandlungserfolgsrate ist gering. Es wurde festgestellt, dass bei Propofol-Dosis > 4 mg/(kg h) und Infusionszeit >48 h zu PRIS führen kann. Die Hauptmanifestationen sind ungeklärte Herzrhythmusstörungen, metabolische Azidose, Hyperkaliämie und Kardiomyozytenlyse, die sich schließlich zu schwerer Herzinsuffizienz entwickeln und sogar zum Tod führen (Hemphill et al., 2019). Auslöser von PRIS sind niedriges Alter, schwere Erkrankungen des zentralen Nervensystems, übermäßige Aufnahme von Glukokortikoiden oder exogenen Katecholaminen und unzureichende Kohlenhydrataufnahme.
5.1 Antitumorwirkung
5.2 Pro-Tumor-Effekt
9 Fazit und Ausblick
Derzeit ist die Wechselwirkung zwischen Propofol und Tumoren jedoch widersprüchlich, und die Schlussfolgerung ist noch nicht konsistent. Die meisten Studien fanden heraus, dass Propofol Tumorproliferation, Differenzierung, Metastasen und Apoptose unterdrücken und Apoptose fördern kann, und es hängt mit einer guten postoperativen Prognose zusammen. Dennoch haben einige Studien gezeigt, dass Propofol die Proliferation und Migration bestimmter Arten von Tumorzellen fördern kann, und es verbessert die postoperative Prognose nicht signifikant. Daher ist es sehr wichtig, den Mechanismus von Propofol über das Auftreten und die Entwicklung eines bösartigen Tumors und den Zusammenhang zwischen Propofol und postoperativer Prognose zu klären. In der Zwischenzeit hoffen wir, dass es mehr groß angelegte prospektive klinische Studien mit Multicenter, Multi-Sample und Multi-Level geben wird, um die interne Beziehung zwischen Propofol und bösartigen Tumoren weiter zu erforschen und ein genaueres intraoperatives Anästhesiemanagement zu steuern. Schließlich ist es erwähnenswert, dass dies eine narrative Überprüfung ist und die aufgeführten Studien nicht erschöpfend sind, wie miRNA- und lncRNA-Studien.