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Le diabète de type 1, maladie chronique fréquente avec des complications à long terme, est l'un des grands défis de la médecine du XXIe siècle. Le traitement intensif par insulinothérapie permet de réduire l'incidence de ces complications, mais comporte le risque d'hypoglycémies sévères, détériorant la qualité de vie du patient. La greffe de pancréas et la greffe d'îlots de Langerhans sont des alternatives intéressantes pour rétablir un métabolisme physiologique du glucose. Il peut sembler qu'il y ait une compétition entre ces deux traitements, pourtant les critères de sélection des donneurs ou des receveurs sont différents et permettent aux deux méthodes d'être complémentaires. Nous discutons la sélection des donneurs et des receveurs pour l'une ou l'autre de ces deux modalités thérapeutiques, ainsi que leurs risques et bénéfices.
Le diabète sucré insulinodépendant (type 1) est une maladie dont la physiopathologie n'est pas encore entièrement comprise, mais qui associe prédispositions génétiques en relation avec le complexe majeur d'histocompatibilité classe 2 (HLA-DQ),1 maladie auto-immune 2,3 et des facteurs environnementaux créant un stress pour l'organisme, comme une infection virale par exemple.4,5 Toutes ces étiologies résultent en une destruction irréversible des cellules bêta des îlots de Langerhans. Son incidence est croissante dans la population pédiatrique européenne, avec une augmentation annuelle de 3,4% dans le groupe d'âge 0-14 ans.6 Actuellement, aucun moyen efficace n'est disponible pour arrêter la destruction des îlots de Langerhans avant l'apparition de la maladie, néanmoins des approches immunologiques sont en cours de développement pour inhiber la reconnaissance et la destruction des cellules bêta par les lymphocytes T autoréactifs.7
Depuis l'introduction de l'insulinothérapie exogène par injection, la survie des patients souffrant de cette maladie a été améliorée mais ce traitement ne prévient malheureusement pas la survenue de complications importantes à long terme, résultant principalement de la micro- et de la macro-angiopathie, et ayant pour conséquences entre autres, l'insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse ou la greffe de rein, l'ischémie des membres inférieurs, les atteintes cardiovasculaires multiples et la cécité.8-11 Le Diabetes Control and Complications Trial a montré qu'un contrôle strict et serré de la glycémie atteint par une insulinothérapie intensive retarde les complications micro- et macrovasculaires de manière significative10,11 et a montré son impact positif sur le coût de la prise en charge de ces patients.12 Ce traitement intensif comporte néanmoins le risque d'événements d'hypoglycémie sévère, dangereux pour les patients et détériorant significativement leur qualité de vie.
Le remplacement des cellules bêta productrices d'insuline par transplantation est une alternative possible et intéressante. Deux possibilités sont proposées : la greffe de pancréas et la greffe d'îlots de Langerhans. L'atteinte microvasculaire secondaire à la maladie de base provoque chez la majorité des patients une insuffisance rénale terminale avec nécessité de dialyse et/ou transplantation rénale. La greffe de pancréas et la greffe d'îlots peut se faire simultanément avec le rein, du même donneur (Simultaneous Pancreas and Kidney, SPK), ou les îlots (Simultaneous Islet and Kidney, SIK) ou à distance de la greffe de rein (Pancreas After Kidney, PAK ou Islets After Kidney, IAK). Le pancréas et les îlots peuvent également être transplantés chez des patients avec une fonction rénale conservée. Une indication particulière pour une greffe d'îlots est le cas des patients avec diabète instable, souffrant d'hypoglycémies sévères, fréquentes et non ressenties, avec comas hypoglycémiques (Pancreas Transplant Alone, PTA ou Islet Transplant Alone, ITA).
D'un point de vue historique, la première transplantation de pancréas a été réalisée en 1966 par Lillehei et Kelly à l'Université du Minnesota.13 Ce traitement s'est répandu et on compte aujourd'hui plus de 23 000 transplantations de pancréas réalisées au monde.14 Pour la transplantation d'îlots de Langerhans, les résultats rapportés par le groupe d'Edmonton en 2000 (obtention d'une insulino-indépendance dans une série de sept patients consécutifs, greffés avec des îlots allogéniques) ont soulevé un grand enthousiasme pour la greffe d'îlots de Langerhans.15 Le protocole d'Edmonton, caractérisé par des greffes d'îlots répétées (2 à 3 par receveur) afin d'assurer une masse de tissu endocrinien suffisante, et par une immunosuppression sans corticostéroïdes a marqué un tournant dans la greffe d'îlots et l'accroissement du nombre de greffes effectué chaque année au niveau mondial. Entre 1974, date de la première greffe d'îlots, et 1999, environ 450 transplantations d'îlots avaient été réalisées et depuis 2000, plus de 500 greffes ont été effectuées au niveau mondial, avec le même succès qu'à Edmonton.16
Le manque chronique de donneurs d'organes en Europe et plus particulièrement en Suisse est la raison pour laquelle la greffe de pancréas et la greffe d'îlots de Langerhans ne s'adressent malheureusement qu'à une minorité de patients. On pourrait penser que l'allocation des greffons de pancréas et d'îlots pose un problème et qu'il y aurait une compétition entre greffe de pancréas et greffe d'îlots pour le même organe. Cependant, la greffe de pancréas et la greffe d'îlots doivent être vues comme deux options thérapeutiques différentes pour un traitement de remplacement endocrinien. La coexistence de la greffe de pancréas et de la greffe d'îlots permet en fait d'augmenter le nombre de greffes de cellules bêta en augmentant le nombre de receveurs et de donneurs pour les deux greffes.
Les deux greffes sont des traitements complémentaires, qui nécessitent des organes différents, organes qui sont transplantés à des patients ayant des caractéristiques différentes, surtout en ce qui concerne l'atteinte vasculaire secondaire au patient diabétique. Lorsque l'on parle de sélection de donneurs et de receveurs pour les deux traitement, les critères de sélection doivent répondre aux propriétés suivantes : il faut maximiser le succès, minimiser les risques de morbidité, voire de mortalité pour les receveurs et traiter le maximum de patients possible, en évitant également d'allonger les listes d'attente de patients à transplanter.17 Il est cependant important de se souvenir qu'en général un patient recevant des îlots de Langerhans nécessitera deux à trois greffes séquentielles pour devenir insulino-indépendant.
Les critères des receveurs et donneurs de pancréas sont résumés dans les tableaux 1 et 2.
Pour la sélection des donneurs, quelques commentaires s'imposent. Des donneurs obèses et plus âgés sont de mauvais donneurs de pancréas entiers, car les transplantations de pancréas de ces donneurs sont associées à un taux de complications notamment techniques plus élevées.18,19 Les donneurs âgés sont cependant de bons donneurs d'îlots jusqu'à l'âge de 65 à 70 ans, et les donneurs obèses, en raison d'une masse de tissu pancréatique endocrinien augmentée représentent d'excellents donneurs d'organe pour les îlots s'ils ne présentent pas de diabète de type 2.20,21 Les donneurs pédiatriques et les jeunes adultes jusqu'à 20 ans sont de mauvais donneurs d'îlots, car il est difficile d'extraire des îlots lors de la digestion enzymatique de pancréas prélevés chez des donneurs de cette catégorie d'âge,21 mais ce sont d'excellents donneurs de pancréas pour la greffe de pancréas entier, étant donné leur excellent état vasculaire et leur très bonne fonction endocrine.22 Le groupe d'Edmonton a développé un score en attribuant des points à divers paramètres du donneur (âge, index de masse corporelle BMI, la durée de séjour à l'hôpital, les valeurs d'amylase et de lipase, la glycémie, l'équipe de prélèvement, etc.) avec une valeur maximale de 100 au donneur parfait. Leur étude démontre une corrélation entre ce score et la réussite de l'isolement d'îlots et donc le taux de transplantation.23
Le pancréas étant un organe extrêmement sensible à l'ischémie, son transport à longue distance est difficile. Il ne faudrait pas dépasser une durée d'ischémie froide de plus de 8 à 12 heures, afin de garantir une bonne qualité et fonction des îlots. Le développement de la «méthode des deux couches» (two-layer method) pour la préservation du pancréas a cependant été mis au point et utilise la capacité du perfluorocarbone (PFC) de se charger en oxygène et de le restituer de manière progressive et d'oxygéner ainsi l'organe qui se trouve à l'interface entre le PFC et le liquide de préservation lors du transport. Ceci permet de prolonger les temps d'ischémie froide pour les isolements d'îlots.24
Lorsqu'un organe pourrait être transplanté soit en tant que pancréas entier ou sous forme d'îlots, à qui faut-il donner la priorité ? En Suisse, les règles d'allocation imposent une priorité à la greffe de pancréas entier sur la greffe d'îlots en raison de la plus grande difficulté à trouver des donneurs adéquats pour une greffe de pancréas entier. Le choix entre pancréas et îlots se fait selon les critères résumés dans le tableau 1. La figure 1 propose un algorithme pour la prise en charge du patient diabétique par transplantation avec les différentes options thérapeutiques possibles.
La greffe de pancréas entier s'adresse donc à des patients diabétiques de type 1 sans complications macrovasculaires majeures irréversibles, et ayant par exemple une fonction cardiaque ne présentant pas de risque anesthésique majeur. Le pancréas peut être transplanté seul ou avec un greffon rénal, si le patient présente une insuffisance rénale terminale. L'intervention chirurgicale est importante et comporte une morbidité non négligeable qui doit être expliquée aux patients avant l'intervention. Le greffon pancréatique est généralement implanté dans la fosse iliaque droite avec drainage exocrine entérique avec anastomose du duodénum du greffon sur le jéjunum du receveur, latéro-latérale ou sur une anse en Y. Le taux de reprise chirurgicale avec laparotomie est d'environ un tiers, principalement à cause du risque de thrombose vasculaire du greffon, de fistule pancréatique, de pancréatite du greffon, de péritonite ou de fuites anastomotiques. Une mortalité faible mais pas nulle est également rapportée.25 Différentes études ont analysé le rapport risque-bénéfice de la transplantation de pancréas, dans le cas de la greffe simultanée rein-pancréas, ou dans la greffe de pancréas après rein ou pancréas seul.27,28 Les résultats comparent le plus souvent la mortalité des patients greffés à celle de patients en liste d'attente. Les diverses études montrent unanimement que la survie des greffés rein-pancréas simultanés est meilleure que celle des patients demeurant en liste d'attente pour ce type de greffe. Pour la greffe de pancréas seul, les résultats sont controversés.26,27
Au niveau des résultats fonctionnels, les patients greffés de pancréas entier ont une survie du greffon à un an et trois ans de 78% et 66% pour les PTA, de 81% et 68% pour les PAK et 88% et 83% pour les SPK.28 Il faut toutefois noter que ces résultats sont en constante amélioration.
Au niveau de l'immunosuppression, différentes combinaisons sont proposées. Dans leur méta-analyse, Demartines et coll. propose une quadruple immunosuppression, consistant en une thérapie d'induction (daclizumab ou anticorps antithymocytes, ATG), du tacrolimus (FK506), du mycophénolate mofétil (MMF) ou un de ses dérivés ainsi que des stéroïdes.29
Au niveau du rapport coût-bénéfice, la greffe de rein-pancréas simultanée est avantageuse quand on la compare au traitement classique de dialyse ou greffe de rein et insulinothérapie.29
La greffe d'îlots s'adresse donc à des patients diabétiques ayant déjà reçu un rein et dont la glycémie est difficile à régler ou dont la maladie diabétique progresse (îlots après rein, IAK), à des patients diabétiques en insuffisance rénale terminale et ayant des complications macrovasculaires les empêchant de recevoir un pancréas entier, greffe qui est alors associée à une greffe de rein (rein-îlots simultanés, SIK) ou à une troisième catégorie de patients diabétiques souffrant d'un diabète très instable (brittle diabetes), avec de multiples hypoglycémies, parfois non ressenties et péjorant la qualité de vie du patient.
Au niveau technique, l'isolement d'îlots de Langerhans nécessite un laboratoire entièrement dédié à cette procédure, travaillant en condition stérile. La procédure d'isolement se déroule en deux phases : premièrement, une phase de digestion lors de laquelle est utilisée une enzyme (collagénase) qui permet de libérer les îlots de la structure conjonctive du pancréas (digestion enzymatique), le tout se faisant dans une chambre stérile qui est secouée (digestion mécanique), puis une phase de purification afin de séparer le tissu endocrine du tissu exocrine.30,31 Une fois la procédure terminée et si le nombre d'îlots est suffisant (L 5000 îlots par kilo de poids du receveur) et leur qualité optimale (viabilité L 70%) pour être greffés à un patient, ils sont mis en culture jusqu'au lendemain, temps pendant lequel, soit la greffe de rein se termine pour une greffe SIK, soit le cross-match pour le patient receveur est effectué et le patient appelé.
La transplantation d'îlots se réalise par une procédure minimalement invasive. Sous anesthésie locale, le radiologue effectue un cathétérisme porte, puis les îlots sont injectés via le cathéter dans le flux porte et ainsi dans le foie. En comparaison de la greffe de pancréas entier, la greffe d'îlots a une morbidité moindre, essentiellement des risques d'hémorragie hépatique (10-15%), voire de thrombose porte (rare). Une laparotomie exploratrice en raison des complications hémorragiques est nécessaire dans moins de 15% des cas et la mortalité est exceptionnelle.32
Au niveau des résultats, la plupart des patients nécessitent deux greffes (L 10 000 îlots par kilo) pour atteindre l'insulino-indépendance. Le protocole immunosuppresseur sans stéroïdes (protocole Edmonton) a montré une nette amélioration avec environ 80% d'insulino-indépendance à un an de la greffe.15 Les résultats à cinq ans sont cependant beaucoup plus décevants avec moins de 20% de patients greffés sans traitement exogène d'insuline. Ce qui est cependant encourageant est le fait que les îlots greffés sont toujours fonctionnels, démontré par la présence de C-peptide circulant, même s'ils ne suffisent plus entièrement à couvrir les besoins en insuline.33 De manière intéressante, les patients ayant besoin d'insuline exogène gardent néanmoins un bon contrôle glycémique, comparable aux patients avec fonction optimale de la greffe d'îlots, ce qui est démontré par des valeurs d'hémoglobine glyquée l 6,5%.34 Les patients ayant une fonction de leur greffon ont également une meilleure survie, qui est de 90% à sept ans vs 45% chez les patients ayant perdu la fonction de la greffe. Le taux de décès lié à des complications cardiovasculaires est également plus important chez les patients ayant perdu la fonction du greffon (46 vs 5%).35 Il reste à démontrer si les complications à plus long terme (néphropathie, rétinopathie, neuropathie) sont également retardées, voire abolies chez les patients avec greffe d'îlots fonctionnelle.
Les traitements immunosuppresseurs selon le protocole Edmonton consistent en une induction avec daclizumab (anticorps anti-IL-2 récepteur), du tacrolimus (FK506) et du sirolimus (rapamycine). Ce traitement peut également être donné dans le cadre de la greffe d'îlots après rein (IAK), en diminuant progressivement les stéroïdes et en changeant l'immunosuppression pour le protocole ci-dessus avant la greffe d'îlots, comme nous l'avons montré à Genève.36
En raison de la complexité de la procédure d'isolement, du coût du matériel et de l'importance du savoir-faire, de plus en plus de centres se réunissent et forment des collaborations (networks). La collaboration de Genève avec huit centres français (GRAGIL : groupement Rhin-Rhône-Alpes-Genève, Strasbourg, Nancy, Besançon, Dijon, Lyon, Grenoble, Marseille et Montpellier) a été pionnière dans le domaine.37 Actuellement, nous recevons les pancréas de ces huit centres pour l'isolement d'îlots et partageons une liste d'attente commune pour les patients en attente de greffe. La transplantation d'îlots, après isolement réussi, se fait dans le centre de domicile du patient. Les îlots sont acheminés en ambulance et greffés sur place. Le suivi des patients se fait également de manière locale. Le traitement des données se fait par contre de manière centralisée.38,39
Une recherche importante est actuellement en cours dans de nombreux laboratoires afin d'améliorer la survie des îlots, de trouver de nouveaux traitement immunosuppresseurs afin d'induire une tolérance immunologique, de potentiellement induire la prolifération de cellules bêta ou de trouver des alternatives à la greffe d'îlots allogéniques en utilisant des cellules souches ou des îlots d'origine animale (xénotransplantation).31,40
La greffe de pancréas ou celle d'îlots de Langerhans sont des alternatives intéressantes pour rétablir un métabolisme physiologique du glucose chez des patients souffrant de diabète de type 1. Cependant, ces traitements ne devraient être proposés qu'à des patients sélectionnés après discussions multidisciplinaires entre diabétologues, néphrologues, chirurgiens transplanteurs, psychiatres et tous les intervenants soignants s'occupant de ces patients, principalement en raison de la possible morbidité et mortalité ainsi que du manque chronique de donneurs d'organes. Des améliorations dans les traitements immunosuppresseurs, dans les techniques chirurgicales et d'isolement, ainsi que la recherche d'agents induisant la réplication des cellules bêta et la recherche sur les cellules souches permettront d'améliorer encore les résultats de cette thérapie de remplacement de cellules bêta, réelle thérapie cellulaire sous diverses formes.