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Wie es gelingt,selbst besonders aggressive Prostatatumoren zu «entlarven»
von Giuseppina Carbone
Leiterin des Labors "Prostate Cancer Biology” am IOR
Leiterin des Labors "Prostate Cancer Biology” am IOR
Prostatakrebs ist der zweithäufigste nicht die Haut betreffende Tumor bei Männern. Im Jahr 2020 wurden weltweit schätzungsweise 1,4 Millionen neue Fälle diagnostiziert und insgesamt etwa 375.000 Todesfälle verzeichnet. Die Schweiz zählt zu den 20 Ländern der Welt mit der höchsten Inzidenz von Prostatakrebs. Die erheblichen Auswirkungen auf das Gesundheitswesen rechtfertigen die kontinuierliche Suche nach den Ursachen und Therapien für diese Art von Tumor.
In den letzten Jahrzehnten führte die Forschung zu beachtlichen Fortschritten und einer exponentiellen Zunahme positiver Ergebnisse, die das aktuelle Wissen über Prostatakrebs sowie die entsprechenden Behandlungsansätze geprägt haben. Das zunehmende Verständnis dieser Erkrankung ist der integrierten Anwendung verschiedener innovativer Ansätze zu verdanken, die dazu beigetragen haben, die biologischen und molekularen Grundlagen von Prostatakrebs zu erforschen. Diese Ansätze umfassen hoch entwickelte Analyseverfahren, sogenannte Omics-Technologien wie Genomik, Proteomik und Epigenomik, die eine simultane Analyse der Gene, ihrer Transkripte (RNA) und der global gebildeten Proteine – also des gesamten Genoms der Zellen eines Tumors oder eines ganzen Organs – gewährleisten. Dank jüngster Entwicklungen dieser Technologien ist es nun möglich, diese Parameter auf der Ebene einzelner Zellen in einer derart komplexen und heterogenen Zellpopulation wie der eines Tumors oder Organs zu analysieren. In Bezug auf Tumoren können diese neuen Analyseverfahren eingesetzt werden, um die verschiedenen Tumor- und Nicht-Tumorzellen in der Tumormikroumgebung in klinischen und experimentellen Proben zu untersuchen und so neue Einsichten in ihre Beziehungen und die ihren Interaktionen zugrunde liegenden Mechanismen zu gewinnen. Durch die Anwendung neuer Techniken zur Ausschaltung oder selektiven Unterdrückung von Genen mithilfe von RNA-Interferenz-Systemen oder Gen-Editing mit CRISPR-Cas konnten ausserdem Zellmodelle entwickelt werden, die dazu dienen, bestimmte Hypothesen zur Rolle der neu entdeckten Gene und Proteine zu überprüfen.
Einen weiteren wichtigen Beitrag zur biologischen Forschung stellt die Verwendung von Organoid- und Sphäroidkulturen dar. Dabei handelt es sich um Zellkultursysteme, die die Struktur eines Organs oder Tumors in vitro, also im Reagenzglas, dreidimensional (3D) reproduzieren. Im Hinblick auf die Prostata helfen diese Systeme, die verschiedenen Krankheitsstadien zu rekapitulieren und die zelluläre und phänotypische Vielfalt von Prostatatumoren möglichst getreu zu reproduzieren. 3D-Organoide und -Sphäroide sind zudem ideale Hilfsmittel, um in einem System, das der In-vivo-Struktur des Tumors und der klinischen Realität nahekommt, neue Medikamente zu testen. Zu diesen In-vitro-Methoden gesellen sich die stetigen Fortschritte bei der Herstellung gentechnisch veränderter tierischer Organismen, die eine genaue In-situ-Untersuchung der zahlreichen mit der Entstehung von Prostatatumoren und ihrer bösartigen Entwicklung verbundenen Aspekte ermöglichen. Obwohl es aufgrund der anatomischen und funktionellen Unterschiede zwischen verschiedenen Spezies Grenzen gibt, steht fest, dass Tiermodelle in der Lage sind, die grundlegenden Aspekte der biologischen und molekularen Interaktionen, die zur Tumorentwicklung führen, effektiv zu reproduzieren. Aus diesem Grund kombinieren zahlreiche Labore, darunter auch unseres, mehrere komplementäre Ansätze in experimentellen Modellen – sowohl in menschlichen als auch in Mausmodellen –, um die der Entstehung und Entwicklung von Prostatakrebs zugrunde liegenden zentralen Mechanismen zu entschlüsseln. Ein weiterer wichtiger experimenteller Ansatz, der in den letzten Jahren entwickelt wurde, betrifft die Herstellung von Xenotransplantaten («Xeno-», da es sich um menschliche Zellen handelt, die in Tierspezies implantiert werden), die direkt aus Biopsiematerial von Patienten gewonnen werden. Diese Xenotransplantate – auf Englisch patient-derived xenografts – erweisen sich bei Prostatakrebs als äusserst hilfreich und ermöglichen es, neue Modelle zu entwickeln, die die zahlreichen Unterschiede zwischen den verschiedenen Arten und Stadien von Prostatakrebs widerspiegeln. Es ist wünschenswert, dass solche Xenotransplantat- und Organoid-Modelle, die direkt aus Biopsiematerial von Patienten gewonnen werden, zunehmenden Einsatz in der Arzneimittelforschung finden, da sie sich als höchst realitätsgetreue experimentelle Modelle bestens zur Überprüfung des Ansprechens auf Medikamente eignen können.
UNKLARHEITEN – Es gilt jedoch noch viele Unklarheiten und Hindernisse aus dem Weg zu räumen, um ein besseres Verständnis jener Faktoren zu erlangen, die den klinischen Verlauf und das Ansprechen auf die Behandlungen beeinflussen. Prostatakrebs ist oft indolent und nicht sehr aggressiv. Chirurgie und Strahlentherapie können ihn leicht besiegen und ermöglichen ein langes, normales Leben ohne weitere Probleme. In etwa 10-15 % der Fälle kann Prostatakrebs jedoch aggressiv sein und sich nicht allein auf die Prostata beschränken. Unter diesen Umständen gestaltet sich die Behandlung schwierig und die Krankheit kann tödlich verlaufen. Die bei Rückfällen und Metastasen am häufigsten eingesetzte Behandlung ist die Androgendeprivationstherapie. Die Idee, die Androgendeprivation zur Behandlung von Prostatatumoren einzusetzen, stammt aus den 1940er-Jahren. Seither haben zahlreiche Studien gezeigt, dass der Androgenrezeptor – das Protein, das die Wirkungen der männlichen Hormone (Androgene) bindet und vermittelt – bei fast allen Aspekten der Entwicklung und Funktion der Prostata sowie leider auch bei ihrer neoplastischen Transformation eine Schlüsselrolle spielt. Heute weiss man genau, wie der Androgenrezeptor funktioniert und das Wachstum von Prostatatumorzellen stimuliert. Leider weiss man auch, dass Prostatakrebs in vielen Fällen nicht mehr auf diese Therapie anspricht und oft in einer noch bösartigeren Form wiederkehrt. Die Prostatakrebszellen aktivieren eine Reihe von Barrieren (Resistenzmechanismen), die es ihnen ermöglichen, auch ohne Androgene zu überleben. Diese Barrieren bewirken, dass der Tumor nicht mehr auf die Androgendeprivation anspricht und in der Folge schwieriger zu behandeln ist.
ARZNEIMITTELRESISTENZ – Die nach einer Androgendeprivationstherapie auftretende Tumorform wird als hormonresistenter Prostatakrebs bezeichnet. Die über die Mechanismen der Resistenz gegen die Hormontherapie gewonnenen Informationen schufen die Voraussetzungen für die Entwicklung neuer Medikamente der sogenannten zweiten Generation, die die Androgenproduktion und die Funktion des Androgenrezeptors effektiver antagonisieren. Der Einsatz von Antiandrogenen der zweiten Generation wirkte sich positiv auf die klinische Praxis aus, da er den klinischen Verlauf und das langfristige Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs verbessert hat. Allerdings kommt es auch bei der Behandlung mit diesen neuen Medikamenten zur Entwicklung von Therapieresistenzen. Die für das Nichtansprechen auf eine Behandlung mit Antiandrogenen verantwortlichen molekularen Mechanismen sind in vielen Laboren Gegenstand eingehender Forschung.
TRANSKRIPTIONSFAKTOREN – Formen von Prostatakrebs mit hoher Resistenz gegen die antiandrogene Therapie weisen oft Merkmale einer erhöhten Malignität sowie ungewöhnliche pathologische Veränderungen auf. Zu Letzteren zählen beispielsweise eine ausgeprägte De- oder Transdifferenzierung der Zellen, d. h. der Verlust der für die luminalen Epithelzellen der Prostata typischen Eigenschaften bzw. der Erwerb von Eigenschaften anderer Zelltypen wie Basalzellen oder neuroendokriner Zellen. Es ist wichtig, die molekularen Grundlagen zu erforschen, die zur De- und Transdifferenzierung der Zellen führen, Phänomenen, die im Allgemeinen mit der Plastizität der Tumorzellen verbunden sind. Dies ist eines der Hauptziele unseres Labors. Seit Jahren liegt der Schwerpunkt unserer Studien auf einem epithelspezifischen Transkriptionsfaktor – bekannt als ESE3/EHF –, einem wichtigen Regulator des normalen Differenzierungsstatus der Prostatazellen. Einige Transkriptionsfaktoren, wie z. B. ESE3/EHF, sind mit Orchesterdirigenten zu vergleichen, die alle in einer Zelle exprimierten Gene steuern und ihre Identität und Funktion bestimmen. Unsere Studien haben gezeigt, dass der Faktor ESE3/EHF diese Funktion in der Prostata ausübt und sowohl die strukturelle Organisation als auch die funktionelle Spezialisierung (Differenzierungsstatus) der Epithelzellen der Prostata steuert. Bei Prostatatumoren sinkt die Konzentration des Faktors ESE3/EHF, dessen Verlust zu einer drastischen Veränderung des Phänotyps der Prostatazellen führt, die folglich Eigenschaften neoplastischer Zellen und Merkmale von Tumorstammzellen annehmen. Bei menschlichen Tumoren ist der Verlust von ESE3/EHF mit einer vermehrten Dedifferenzierung der Zellen und einem schlechteren klinischen Verlauf verbunden. Zur Klärung dieser Aspekte haben wir vor kurzem das erste genetisch veränderte Mausmodell mit spezifischer Ausschaltung (Knockout) des Gens ESE3/EHF in der Prostata entwickelt. Dieses Modell ermöglicht es uns dank des kombinierten Einsatzes von genomischen und proteomischen Techniken sowie funktioneller Studien mit Zellen und Organoiden, die Vielzahl von Genen und Proteinen zu untersuchen, die zur Entwicklung hochaggressiver Prostatatumoren beitragen, welche durch einen hohen Grad an Dedifferenzierung und Plastizität der Zellen gekennzeichnet sind. Ein besonders attraktiver Aspekt, der aus diesen Studien hervorgeht, besteht in der Möglichkeit, durch Wiederherstellung des normalen Niveaus der Produktion des Proteins ESE3/EHF mittels genetischer Methoden eine Reversion des malignen Phänotyps in den Prostatatumorzellen zu erreichen und so ein erneutes Ansprechen auf die antiandrogene Therapie zu gewährleisten. Diese Studien, die die Durchführbarkeit eines solchen Ansatzes belegen, geben Anlass zur Hoffnung, dass es in nicht allzu ferner Zukunft möglich sein könnte, das Protein ESE3/EHF auf diese Weise zu ersetzen und dessen Barrierefunktion gegen die Tumorentwicklung und -progression wiederherzustellen.
DIE ROLLE VON «ERG» – Die bei Prostatatumoren am häufigsten vorkommende genetische Veränderung ist eine Translokation oder Genfusion (TMPRSS2:ERG), bei der eines der beteiligten Gene (ERG) ein weiterer aus der Familie des Faktors ESE3/EHF stammender Transkriptionsfaktor ist. Bei etwa 50 % der Prostatatumoren kommt es zu einer Translokation, die zu einer gesteigerten Produktion des Faktors ERG führt. Unser Labor untersucht die Auswirkungen der TMPRSS2:ERG-Translokation auf unterschiedlichen Ebenen und konzentriert sich dabei auf die Rolle von ERG beim Fortschreiten von Prostatakrebs. Wir haben festgestellt, dass der Transkriptionsfaktor ERG, wenn er in Prostatazellen exprimiert wird, als Antagonist des Faktors ESE3/EHF fungiert und dass die beiden Faktoren eine entgegengesetzte Wirkung auf den Phänotyp der Zellen haben: Während ESE3/EHF eine antitumorale Schutzfunktion ausübt, wirkt ERG tumorfördernd. Ein weiterer interessanter Aspekt ist, dass ERG zur Entfaltung seiner tumorfördernden Wirkung die Zusammenarbeit mit anderen Faktoren benötigt. In einer kürzlich durchgeführten Studie lieferten wir einige grundlegende Hinweise auf den molekularen Mechanismus, der die onkogene Aktivität von ERG in Prostatatumoren verstärkt. Wir entdeckten eine spezifische Modifikation des ERG-Proteins (Methylierung), die dessen Struktur verändert und dessen Fähigkeit erhöht, tumorfördernde Gene zu aktivieren, die die Tumorentwicklung in Richtung eines therapieresistenten Metastasenstatus fördern. Auch in dieser Hinsicht erforschen wir neue therapeutische Strategien, die aufgrund selektiver Antagonisierung der methylierten und aktiven Form von ERG wirksame und besser verträgliche Alternativen zu den aktuellen Therapien darstellen könnten.
NEUE BIOMARKER – Obwohl Prostatatumoren im Frühstadium in der Regel heilbar sind, nehmen sie in manchen Fällen einen besonders bösartigen Verlauf mit lokaler Invasion und Metastasierung. Es wäre daher erstrebenswert, über Indikatoren oder Biomarker zu verfügen, die eine frühzeitige Diagnose bei Patienten mit hohem Risiko für einen ungünstigen Krankheitsverlauf ermöglichen. Ausserdem wäre es hilfreich, die Patienten, die am ehesten von einer antiandrogenen Therapie profitieren, rechtzeitig von jenen unterscheiden zu können, die möglicherweise schnell eine Therapieresistenz entwickeln und deshalb alternative Behandlungen benötigen. Auch in diesem Bereich wird intensiv geforscht, und es wurden bereits verschiedene mögliche Arten von Biomarkern zur Unterscheidung zwischen indolenten und aggressiven Tumoren identifiziert. Es muss aber gesagt werden, dass diese Arbeit Hand in Hand mit der Suche nach neuen therapeutischen Targets geht, die besser auf die spezifischen Merkmale der einzelnen Patienten abgestimmt sind, und oft mit ihr einhergeht. Jüngsten Daten aus unserem Labor zufolge ist es möglich, verschiedene Arten von Prostatatumoren zu identifizieren und ihren klinischen Verlauf auf Grundlage einer Gruppe von Genen vorherzusagen, anhand derer man die Zellzusammensetzung und den Differenzierungs-/Dedifferenzierungsstatus der Prostatazellen beurteilen kann. Durch die Anwendung dieses einfachen genetischen Modells in einem frühen Krankheitsstadium kann die Bewertung (Score) des Zellstatus mit dem klinischen Verlauf und der Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine Androgentherapie in Verbindung gebracht werden. Wie in präklinischen Modellen gezeigt werden konnte, kann dieses System auch bei der Auswahl alternativer Therapien zur Androgendeprivation helfen.
EXOSOMEN – Eine weitere Quelle für potenzielle Biomarker und therapeutische Targets sind kleine extrazelluläre Vesikel, auch Exosomen genannt, die sowohl von normalen Zellen als auch von Tumorzellen an die Tumormikroumgebung sowie in den Blutkreislauf von Patienten mit Prostatatumoren abgegeben werden. Kürzlich konnten wir beweisen, dass Prostatatumorzellen extrazelluläre Vesikel freisetzen und so ihren Inhalt auf andere Zellen übertragen, um die Ausbreitung onkogener Stimuli – wie z. B. microRNAs – zu unterstützen und das Fortschreiten der Krankheit sowie die Metastasierung zu fördern. Wir konnten zeigen, dass es bei Patienten mit fortgeschrittenen und aggressiven Tumoren sowie bei solchen, die nicht auf die antiandrogene Therapie ansprechen, zu einer vermehrten Freisetzung solcher extrazellulären Vesikel kommt. Unsere Gruppe untersucht zusammen mit anderen Forschungszentren unter Einsatz genomischer und proteomischer Methoden den Inhalt von Exosomen, die aus dem Blut von Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien isoliert wurden. Ziel ist es, den diagnostischen und prognostischen Wert zu bestimmen und zuverlässige Biomarker für den Krankheitszustand zu identifizieren, die möglicherweise den klinischen Verlauf vorhersagen können. Darüber hinaus stellt die Unterbrechung dieser Übertragungssysteme zwischen den Zellen mittels Hemmung der Bildung bzw. Freisetzung extrazellulärer Vesikel oder mittels Veränderung ihres Inhalts einen Weg dar, den wir erforschen, um neue Strategien zur Behandlung von Prostatakrebs zu entwickeln.
Metastasierender Prostatakrebs ist nach wie vor schwierig zu behandeln. Die derzeit verfügbaren Therapien verbessern den klinischen Verlauf der Erkrankung, sind jedoch in einem fortgeschrittenen Stadium, in der eine Hormontherapie nicht mehr anschlägt, nur selten wirksam. In diesem Stadium ist auch die Behandlung mit Chemo- und Immuntherapie kaum wirksam. Die Forschung auf diesem Gebiet ist im Hinblick auf die Verbesserung der Präventions- und Behandlungsmöglichkeiten bei allen Formen von Prostatakrebs von grundlegender Bedeutung.