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Calprotectin, der besondere Entzündungsparameter
Einführung
Bei entzündlichen Rheumaerkrankungen erfolgt die Aktivitätsbestimmung zur Diagnostik und Therapie unter anderem mit Entzündungsparametern im Blut. Am häufigsten werden C-reaktives Protein (CRP) und Blutsenkungsreaktion (BSR) zu diesem Zweck bestimmt. Im Allgemeinen können BSR und CRP äquivalent angewendet werden, wobei das CRP eine akute Entzündung rascher anzeigt und auch rascher bei erfolgreicher Therapie abfällt. Ausnahmen, bei welchen die BSR dem CRP überlegen ist, sind systemischer Lupus und Sjögrensyndrom, bei welchen das CRP in der Regel normal ausfällt und die BSR die Krankheitsaktivität gut widerspiegelt.
Nun gibt es aber zahlreiche Situationen, in welchen sowohl CRP wie auch BSR im Normbereich bleiben, obwohl klinisch eine klare Aktivität vorhanden ist. Dies betrifft insbesondere gewisse Arthritiden (vornehmlich aus der Gruppe der Spondyloarthritiden), aber auch Therapiesituationen, bei welchen die Entzündungsparameter durch die Blockierung von Interleukin-6 unterdrückt sind. Diese Übersicht soll darstellen, in welchen Situationen uns das Protein Calprotecin weiterhelfen kann.
Calprotectin
Calprotectin ist ein Eiweiss aus der Familie der kalziumbindenden S100-Proteine; es kommt durch die Zusammenlagerung eines Moleküls S100A8 (auch als Calgranulin A, MRP8 bekannt) und S100/A9 (Calgranulin B, MRP14) zustande, weshalb das Calprotectin auch unter den Bezeichnungen S100A8/A9 oder MRP8/14 zu finden ist.
Tab 1: Entzündungsparameter und ihre Entstehung
|Parameter||Auslöser||Entstehungsort|
|BSR||Akut-Phase-Proteine||Blut: rasches Absinken der Erythrozyten (Senkungsgeschwindigkeit erhöht)|
|CRP||Stimulation durch pro-inflammatorische Zytokine (besonders durch Il-6)||Leber: Bildung in Hepatozyten|
|Calprotectin||lokale Entzündung||Ausschüttung durch Granulozyten/Monozyten/Makrophagen|
Das Calprotectin findet sich in Zellen des Immunsystems wie Granulozyten, Monozyten/Makrophagen und dendritischen Zellen. Durch Aktivierung dieser Zellen wird Calprotectin lokal im Gewebe beziehungsweise ins Blut freigesetzt. Aber auch die Aktivierung von Endothelzellen und Fibroblasten kann zu vermehrter Produktion von Calprotectin führen.
Im Gegensatz zu CRP und BSR, welche eine systemische Entzündung widerspiegeln und vor allem in der Leber (CRP) bzw. im Blut entstehen, wird Calprotectin vorwiegend von Zellen am Ort der Entzündung abgegeben und diffundiert aufgrund des tiefen Molekulargewichtes von dort in die Blutzirkulation.
In der Gastroenterologie wird Calprotectin schon lange aus dem Stuhl gewonnen und quantifiziert. Es dient hier der zuverlässigen Unterscheidung von entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa in Abgrenzung zu nicht entzündlichen Erkrankungen wie dem Colon irritabile. Dabei reflektiert das Calprotectin Entzündungen in der intestinalen Mukosa viel besser als Serummarker wie das CRP. Sogar in der Bestimmung im Serum hat sich Calprotectin gegenüber den traditionellen Serumparametern wie CRP bei entzündlichen Darmerkrankungen als überlegen gezeigt.
Diese Fakten aus der Gastroenterologie veranlassten mich, das Serum-Calprotectin in gewissen Situationen zu testen. Tatsächlich zeigte sich in der Praxis anhand vieler Patienten, dass das Calprotectin eine komplementäre Rolle zum CRP einnimmt. Wiederholt zeigten sich hohe Werte bei tiefem CRP bei Früharthritiden, schmerzhaften Arthritiden ohne stark ausgeprägte Synovitis und vor allem auch bei klinisch vermuteter Aktivität unter Il-6-Inhibitoren bei normalem CRP, so bei rheumatoider Arthritis oder Riesenzellarteriitis. Die Bestätigung in der Literatur erwies sich indessen als spärlich (nur eine einzige Referenz betreffend Calprotectin und Il-6-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis, keine für die Riesenzellarteriitis), aber doch vielversprechend.
Wo finden wir erhöhte Serumwerte von Calprotectin?
Das Serum-Calprotectin kann leicht erhöhte Titer aufweisen bei metabolischen Erkrankungen: Milde, chronische Entzündungen des Fettgewebes (auch als Metaflammation bezeichnet) wie auch lokale Entzündungserscheinungen in den Blutgefässen können zu leicht erhöhten Titern führen. Demzufolge finden sich auch bei Herzkreislauferkrankungen, Adipositas und Diabetes mellitus leichte erhöhte Werte im Serum. Zudem wurden erhöhte Werte wiederholt bei Krebserkrankungen beschrieben, wo der Titer mit dem Stadium der Krebserkrankung korrelieren kann. Sogar bei COVID-19 wurde das Calprotectin im Vergleich zum CRP als besserer voraussagender Parameter für einen schweren Krankheitsverlauf identifiziert.
Besonders hilfreich ist das Calprotectin in gewissen Situationen bei rheumatischen entzündlichen Erkrankungen. Von aktivierten neutrophilen Granulozyten und Makrophagen gelangt das Calprotectin in die Synovialflüssigkeit und schliesslich in den Blutkreislauf. Besonders hohe Calprotectin-Titer finden sich in aktivierten Zellen an der Knorpel-Pannus-Grenze. Entsprechend fand sich eine gute Korrelation zwischen Calprotectin-Titern im Serum und der Schwere des Krankheitsverlaufes bei rheumatoider Arthritis, was der Dokumentation des Therapieansprechens dienen kann. Bei der rheumatoiden Arthritis korreliert der Calprotectin-Titer gut mit dem Serum CRP, aber auch mit der klinischen Symptomatik (Anzahl geschwollene Gelenke, Ausmass der Synovitis) und auch der ultrasonographisch erfassten Aktivität; hingegen korreliert das Calprotectin erwartungsgemäss nicht mit dem Vorhandensein von RA-Antikörpern wie Rheumafaktoren oder CCP-Antikörpern. Erhöhte Calprotectin-Werte fanden sich auch bei Morbus Still, sowohl der juvenilen wie auch der erwachsenen Form; der Psoriasisarthritis, Spondyloarthritis, beim systemischen Lupus erythematodes, dem Sjögren-Syndrom oder etwa ANCA-assoziierten Vaskulitiden. Calprotectin ist besser im Stande, einen Rückfall bei ANCA-assoziierter Vaskulitis vorauszusagen als der ANCA-Titer.
Bei rheumatoider Arthritis kann ein Calprotectin-Anstieg der klinischen Symptomatik vorausgehen. Nicht selten zeigt ein Patient mit leichter Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis ein normales CRP in Serum; in solchen Situationen widerspiegelt das Calprotectin die leichte Aktivität besser als das CRP.
Patienten mit höherem Calprotectin-Titer weisen eine grössere Wahrscheinlichkeit auf, dass bei ihnen eine antientzündliche Therapie erfolgreich verläuft. Patienten mit hohem Calprotectin erleiden häufiger Gelenksdestruktionen als solche mit tiefem oder negativem Calprotectin.
Auch Keratinozyten können bei Aktivierung zur Bildung von Calprotectin führen. Dementsprechend finden sich erhöhte Calprotectin-Werte bei Hautpsoriasis und korrelieren mit der Ausdehnung und dem Schweregrad. In einer prospektiven Untersuchung des Swiss Clinical Quality Management Registers (SCQM) fand sich eine Korrelation des Serumcalprotectins mit der Krankheitsaktivität sowohl bei rheumatoider Arthritis wie auch axialer Spondyloarthritis, jedoch nicht bei Psoriasisarthritis. Für letztere gibt es jedoch mehrere Studien, welche eine klare Korrelation zwischen Calprotectin und Krankheitsaktivität auch bei Psoriasisarthritis fanden. Möglicherweise spielen hier Unterschiede der Patientenpopulation eine Rolle (polyartikulärer Befall, Ausmass des Gelenksbefalles).
Bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis wurde Calprotectin in Serum als guter Vorhersagewert für eine radiographische spinale Progression gefunden.
Aktivitätsbestimmung und Therapieanpassung unter IL-6-Blockade
Das Calprotectin im Serum scheint ein zuverlässiger Marker für die Entzündungsaktivität bei rheumatoider Arthritis unter Behandlung mit IL-6-Blockern zu sein (allerdings nur eine Referenz in der Literatur). Bei eigenen Patienten konnte ich wiederholt eine Korrelation zwischen restlicher Krankheitsaktivität und Calprotectin trotz normalem CRP feststellen, dies auch bei Riesenzellarteriitis (für letztere fand ich keine Referenz in der Literatur).
Während CRP und BSR in der Regel vollständig unterdrückt werden und die CRP-Werte abhängig sind von den Medikamentenkonzentrationen im Serum (Tocilizumab), scheint Calprotectin unabhängig vom IL-6-Blocker die Aktivität der Erkrankung zu widerspiegeln.
Calprotectin scheint auch die Unterscheidung zwischen Remission und tiefer Krankheitsaktivität zu ermöglichen, wenn die Akutphasen-Proteine wie CRP und BSR vollständig unterdrückt werden durch den IL-6-Blocker.
Praktisches
Zur Bestimmung des Calprotectin im Serum braucht es 1 ml Serum, die Bestimmung wird in der Regel in den meisten Labors einmal wöchentlich durchgeführt, weshalb man oft ein paar Tage auf das Resultat warten muss. Die Testkosten betragen etwa CHF 60.00 (im Vergleich CRP etwa CHF 10.00).
Zusammenfassung
Calprotectin im Serum scheint eine wichtige Rolle bei entzündlichen rheumatischen Erkrankungen zu spielen. Für die Praxis ergeben sich ein paar hilfreiche Empfehlungen (Tabelle 2):
Tab. 2: Empfehlungen zur Bestimmung von Calprotectin im Serum
- Klinisch aktive Arthritis bei normalem CRP
- Erfassung der Krankheitsaktivität unter Interleukin-6-Inhibitoren
- Voraussagewert für die radiologische Progression bei rheumatoider Arthritis und Spondylitis ankylosans
- Voraussagewert für das Risiko eines Rezidivs bei ANCA-assoziierter Vaskulitis
- Risiko einer entzündlichen Darmerkrankung bei Spondyloarthritis
Schlussbemerkungen
Die Bestimmung des Calprotectins im Serum ist nur in Situationen zu empfehlen, wo das CRP ungenügende Aussagen erlaubt. Deshalb wird das Calprotectin nur selten erforderlich sein.
Es ist zu hoffen, dass bald mehr und aufschlussreiche Studien durchgeführt werden, welche den Stellenwert des Calprotectins bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen besser definieren werden.
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Autor:
Prof. Dr. Beat A. Michel
RheumaClinic Bethanien/
Rheuma Schweiz