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Le magnésium (Mg2+) est le second cation intracellulaire après le potassium et représente un cofacteur important lors de réactions enzymatiques. Son homéostasie est essentielle pour de nombreuses cellules dont celles du système nerveux, les cardiomyocytes et les cellules musculaires lisses ou striées. L’équilibre plasmatique du Mg2+ dépend principalement de son absorption intestinale et de son excrétion rénale par le tubule contourné distal. Alors que de nombreuses étiologies, dont des maladies génétiques, ont été décrites comme sources de déséquilibre plasmatique du Mg2+, la survenue d’une hypomagnésémie au cours de la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) n’est que rarement rapportée. L’hypothèse pathogénique au cours de la prise d’IPP, bien qu’imparfaitement connue, serait une diminution de l’absorption intestinale de Mg2+.
Un homme de 73 ans est admis dans le Service de médecine interne en raison de dysgueusie, de paresthésies des membres supérieurs et d’un état d’anxiété inhabituel depuis trois semaines. Il est connu pour un syndrome métabolique non compliqué. Les fonctions rénales et cardiaques sont normales. Le traitement consiste en l’association de deux diurétiques (hydrochlorothiazide et amiloride), d’antidiabétiques oraux (metformine et glimépiride), de l’allopurinol, d’une statine (pravastatine) et d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) (oméprazole). A l’admission, le patient est tachycarde à 104 battements/min, la tension artérielle est de 142/92 mmHg, symétrique. La gazométrie artérielle est compatible avec une hyperventilation sans trouble acido-basique d’origine métabolique et les autres examens de laboratoire mettent en évidence une discrète hyponatrémie (Na+ : 139 mmol/l (N : 136-145 mmol/l)) et une hypokaliémie (K+ : 3,9 mmol/l (N : 3,5-5,1 mmol/l)), une hypocalcémie (Ca2+corr : 1,34 mmol/l (N : 2,1-2,55 mmol/l)) et une hypomagnésémie (Mg2+ : 0,23 mmol/l (N : 0,7-1,1 mmol/l)). La fraction d’excrétion urinaire du magnésium (Mg2+) (FEMg) est de 6,8% (si FEMg > 2% : perte rénale de Mg2+ avec réponse inadaptée). La valeur de la 25-OH-vitamine D3 plasmatique est de 59 nmol/l (N : 72-220 nmol/l). Les autres valeurs testées sont dans la norme ou non relevantes.
La FEMg étant élevée, l’hypothèse étiopathogénique initiale retenue est celle d’un trouble électrolytique consécutif à une perte urinaire de certains électrolytes, dont le Mg2+, suite à la prise de diurétiques. Après interruption de ces derniers, substitution en Mg2+, K+ et Ca2+ et restauration de la volémie, les troubles électrolytiques se corrigent, accompagnés d’une sensible amélioration de la symptomatologie. Lors du contrôle ambulatoire, un mois plus tard, le patient présente à nouveau les mêmes plaintes accompagnées d’une hypomagnésémie à 0,48 mmol/l et un Mg2+ urinaire < 0,5 mmol/l. La FEMg est à 0,48%. Il n’a ni hypokaliémie, ni hypocalcémie.
Lors de l’hospitalisation, l’hypomagnésémie s’explique principalement par une perte rénale secondaire à la prise de diurétiques avec une excrétion tubulaire du magnésium augmentée, comme le témoigne la FEMg > 2%. L’hypokaliémie due aux diurétiques est majorée par l’hypomagnésémie qui entraîne une augmentation de la sécrétion du K+ au niveau de l’anse ascendante de Henle et du tubule collecteur. Dans ce contexte, l’hypokaliémie est réfractaire à la substitution en K+ et une correction du Mg2+ est recommandée.1 L’hypocalcémie s’explique probablement par l’inhibition de la sécrétion de PTH (parathormone) avec un taux plasmatique relativement bas pour la calcémie et une résistance osseuse à la PTH décrite lors d’hypomagnésémie.2,3 Cette affirmation est confortée dans le cas présent par une augmentation de la PTH parallèlement à la correction de la calcémie, une fois la magnésémie restaurée.
Bien que la perte rénale soit secondaire aux diurétiques, un syndrome de Gitelman (OMIM 263800) ne peut être exclu. Ce dernier est caractérisé par une hypomagnésémie, une hypocalciurie et, secondairement, par un hyperaldostéronisme responsable d’une alcalose métabolique et d’une hypokaliémie. Ce syndrome représente une des tubulopathies héréditaires (autosomique récessive) les plus fréquentes. Dans la grande majorité des cas, le syndrome de Gitelman est causé par une mutation du gène SLC12A3, codant pour le canal sensible aux thiazides de type Na+/Cl- cotransporteur NCC, situé spécifiquement sur la partie apicale des cellules de la portion initiale du tubule contourné distal (TCD).4
Alors que les diurétiques avaient été stoppés, un mois après son admission le taux de Mg2+ plasmatique est à nouveau bas à 0,48 mmol/l. L’hypomagnésémie n’est donc plus secondaire à une perte rénale, ce qui permet d’exclure également un syndrome de Gitelman. Une perte digestive est suspectée. Le patient n’ayant pas de diarrhée et ne prenant pas de laxatif, une perte digestive par prise d’inhibiteur de la pompe à protons (IPP) est suspectée. L’arrêt de ce traitement confirmera ce diagnostic après normalisation de la magnésémie.
L’organisme contient environ 25 g (1000 mmol) de magnésium, dont 60% se trouvent sous forme minéralisée dans l’os. Il représente le réservoir principal du Mg2+ sans toutefois intervenir dans la régulation de la magnésémie, l’équilibre avec le milieu plasmatique se faisant trop lentement. La régulation de la magnésémie est assurée par l’absorption intestinale d’une part et l’excrétion rénale d’autre part. Le taux plasmatique normal varie entre 0,7 et 1,1 mmol/l.
L’hypomagnésémie est retrouvée chez 12% des patients hospitalisés et jusqu’à 65% des patients aux soins intensifs.5 Lorsqu’elle est aiguë et/ou sévère, elle est associée à un risque augmenté d’arythmies ventriculaires en cas de cardiopathies et augmente la mortalité des patients aux soins intensifs.6
Les signes et symptômes de l’hypomagnésémie sont variés et souvent aspécifiques. Ils comprennent en cas de déficit chronique une faiblesse, une anorexie, de l’apathie, une confusion, des convulsions ou des paresthésies. Les modifications électrocardiographiques vont de l’onde T pointue à l’élargissement du QRS et à l’allongement du segment PR. L’hypomagnésémie chronique induit des perturbations du métabolisme osseux avec une résistance à la PTH (hypoparathyroïdie fonctionnelle) et un déficit en vitamine D entraînant une hypocalcémie.2,3 L’hypomagnésémie étant rarement isolée, il est difficile d’affirmer si tel signe ou symptôme est le reflet d’une hypokaliémie ou d’une hypocalcémie associée.
L’hypomagnésémie est, dans l’immense majorité des situations, le résultat d’une perte soit gastro-intestinale, soit rénale. Les pertes gastro-intestinales incluent des diarrhées, une malabsorption, un intestin court, une fistule ou des causes génétiques rares. En 2006, Epstein et coll. relève l’association entre la prise d’IPP et la survenue d’une hypomagnésémie.7 L’hypomagnésémie consécutive à la fuite urinaire est beaucoup plus fréquente. La cause en générale responsable est la prise de diurétiques (en général thiazidiques). Des mutations de gènes codant pour des transporteurs situés sur des cellules tubulaires font partie des rares cas d’hypomagnésémie héréditaire, comme par exemple la mutation du cotransporteur NCC Na+/Cl- du syndrome de Gitelman.4,8
Le Mg2+ est rarement dosé de routine dans le sang et les urines. Pourtant, une hypomagnésémie devrait être suspectée en présence de diarrhées, surtout si ces dernières sont chroniques, d’hypocalcémie inexpliquée, d’hypokaliémie réfractaire et d’arythmie ventriculaire. Le diagnostic repose essentiellement sur l’anamnèse. Pour différencier une perte rénale d’une fuite digestive, trois mesures ou tests sont possibles : la mesure de l’élimination rénale de Mg2+ sur une récolte urinaire de 24 heures (mesure simple mais peu sensible et peu spécifique), la mesure de la FEMg sur un échantillon d’urine fraîche (calcul plus complexe mais très sensible et spécifique) (figure 1) et la mesure de la capacité de concentration du Mg2+ plasmatique ultrafiltrable par le rein au cours d’une charge intraveineuse [Tm Mg2+] (test complexe mais très sensible et très spécifique). En pratique, ce test correspond à la capacité saturable qu’a le tubule contourné distal (TCD) à absorber le Mg2+. Ce test permet de révéler des formes frustes d’hypomagnésémie non reconnues par le calcul de la FEMg.
FEMg : fraction d’excrétion du magnésium ; U : urinaire ; Cr : créatinine ; Pl : plasmatique. La concentration du Mg2+ est multipliée par 0,7 en raison de sa concentration sous forme libre (non liée aux protéines plasmatiques) dans le plasma (70%) et donc ultrafiltrable au travers du filtre glomérulaire.
La substitution intraveineuse par le sulfate de Mg2+ (50 mEq sur 8 à 24 heures) est réservée aux patients symptomatiques, sinon la voie orale (10 à 50 mEq par jour) sera utilisée. Certains patients peuvent bénéficier de l’introduction d’un diurétique d’épargne potassique comme l’amiloride, par exemple pour un syndrome de Bartter ou de Gitelman.
Ce cas illustre l’importance de l’équilibre plasmatique du Mg2+ et permet une réflexion physiopathologique de la balance de cet ion divalent entre son absorption intestinale et son excrétion rénale. Finalement, l’histoire de ce cas met en relief l’existence d’un effet secondaire peu décrit mais bien connu des IPP sur l’équilibre plasmatique du Mg2+.
La dose quotidienne ingérée de Mg2+ est approximativement de 360 mg, dont 25 à 75% sont absorbés via un transport paracellulaire passif (90%) ou un transport transcellulaire actif et saturable (10%).8 Ce dernier se fait par le canal TRPM6/7 (transient receptor potential ion chanels) situé sur le pôle apical des entérocytes.9,10 Une mutation du complexe TRPM6/7 est responsable d’une hypomagnésémie associée à une hypocalcémie secondaire (HSH), anomalie rare, autosomique récessive décrite pour la première fois par Paunier et coll. en 1968.11 Les patients exprimant cette mutation présentent tôt dans l’enfance des diarrhées avec des crises d’épilepsie et de tétanie. L’hypomagnésémie est due à un déficit d’absorption intestinale et de réabsorption rénale. Une correction partielle des symptômes s’obtient au moyen d’une substitution en Mg2+ à vie par voie orale et parfois parentérale.
Environ 70% du Mg2+ plasmatique sont filtrés par le glomérule dont 90 à 95% sont réabsorbés par un transport paracellulaire passif. Le tubule contourné proximal (TCP) réabsorbe 10 à 30% du Mg2+ filtré et le reste (c’est-à-dire la majorité) est réabsorbé par l’anse ascendante de Henle (40-70%) par l’intermédiaire de protéines de la jonction serrée appelées claudines 16 et 19.12 Le TCD réabsorbe 5-10% et définit la concentration finale en Mg2+ urinaire car aucune réabsorption ne se fait en aval. Bien que court, ce segment du tubule rénal représente le site clé de la réabsorption active du Mg2+ grâce au canal transmembranaire déjà rencontré sur le versant apical des entérocytes, le TRPM6.9,10 Des études récentes, portant sur des anomalies génétiques de l’expression du gène TRPM6, ont permis d’identifier ce transporteur comme élément essentiel de l’absorption rénale du Mg2+.10
L’existence d’épisodes d’hypomagnésémie consécutifs à la prise d’IPP a fait l’objet de nombreuses descriptions de cas avec un regain d’intérêt ces dernières années en raison de l’emploi fréquent et chronique des IPP. Dans une revue de la littérature datant de 2006 comprenant onze articles, il a été identifié 28 cas d’hypomagnésémie au cours d’emploi chronique d’IPP (tableau 1).13 L’incidence et la prévalence de cette association sont largement sous-estimées en raison de la méconnaissance de cette éventuelle relation et de la pauvreté des symptômes décrits, surtout en présence d’hypomagnésémie légère à modérée. Il est toutefois remarquable de constater que s’il y a hypomagnésémie en présence d’un IPP, cette association se retrouvera avec tous les dérivés pyridyl-méthyl-sulphonyl-benzimidazadole.13-18
Contrairement à bon nombre d’autres médicaments, dont les hydrochlorothiazides, le mécanisme incriminé au cours de l’emploi chronique des IPP n’est pas une fuite urinaire inappropriée de Mg2+, mais bien une altération dans l’absorption intestinale.13 La physiopathogénie incriminée, bien qu’imparfaitement connue, semble faire appel à une altération de fonction des canaux TRPM6/7 par une diminution de concentration locale de protons au cours du traitement par IPP. Une autre possibilité pourrait être la survenue de tels épisodes chez des patients hétérozygotes pour la mutation du gène TRPM6.17,18 D’autres hypothèses ont été soulevées, dont le rôle joué par les transporteurs claudins 16/19. Des études in vitro récentes, utilisant des cellules Caco-2 en culture dans un bain d’oméprazole à différentes concentrations, ont montré une inhibition du transport passif du Mg2+ médié par les protéines claudines 16 des jonctions serrées.19,20 Les auteurs expliquent le mécanisme par une modification du pH extracellulaire lors de l’inhibition de la H+/K+-ATPase des cellules Caco-2 par l’oméprazole qui facilite ainsi l’internalisation des protéines claudines dans la cellule et diminue leur nombre au niveau de la jonction serrée. Le transport paracellulaire du Mg2+ est ainsi modifié. Il n’y aurait pas, dans ce cas, d’effet sur les transporteurs transcellulaires TRPM6/7. Dans tous les cas décrits, y compris le patient présenté dans cet article, l’hypomagnésémie se corrige avec l’arrêt de l’IPP et par une substitution orale.13
Il est utile de souligner qu’aux Etats-Unis, en raison du nombre de cas décrits, de la fréquence de l’emploi des IPP et des risques d’une hypomagnésémie, la Food and Drug Administration a mis en garde le public de l’effet potentiel de l’emploi des IPP au long cours sur la magnésémie en suggérant aux praticiens prescrivant un IPP de doser le Mg2+ plasmatique avant d’initier ce traitement.21
> L’hypomagnésémie étant rarement isolée, son dosage devrait être effectué en présence d’un déficit en K+ et/ou Ca2+. Le Mg2+ est en effet rarement dosé, bien qu’il ait une influence dans la prise en charge thérapeutique de l’hypokaliémie et de l’hypocalcémie réfractaire
> La prise d’IPP (inhibiteurs de la pompe à protons) est une cause d’hypomagnésémie par malabsorption digestive et, bien que rarement retrouvée, elle doit faire partie du diagnostic différentiel étiologique
> L’anamnèse permet souvent de poser le diagnostic étiologique, le dosage du Mg2+ urinaire sur récolte de 24 heures et le calcul de la FEMg sont utiles dans les cas douteux
> La prise en charge thérapeutique consiste en l’interruption de l’IPP et à substituer le déficit en Mg2+. C’est un effet secondaire de classe retrouvé avec tous les dérivés pyridyl-méthyl-sulphonyl-benzimidazadole, mais pas avec les anti-H2 (antihistaminiques de type 2) (ranitidine, cimétidine).