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vignette cliniquePatiente née en 1935, sans antécédent notable, ayant eu quatre enfants et un traitement substitutif de la ménopause jusqu'à l'âge de 60 ans.Juin 2001 : découverte d'une tumeur utérine à l'occasion de métrorragies. Opérée en septembre 2001 (hystérectomie totale et annexectomie bilatérale).A l'histologie, il s'agit d'un léiomyosarcome de haut grade.La patiente reçoit une irradiation adjuvante, compliquée d'un grêle radique aigu.Puis surveillance trimestrielle.Septembre 2002 : apparition d'une lésion pulmonaire suspecte de métastase. Une exérèse chirurgicale est réalisée, de type R0 (macroscopiquement et microscopiquement complète), qui confirme bien la métastase. Une surveillance est à nouveau entreprise.Février 2003 : nouvelle rechute duodénale. La patiente est récusée pour une chirurgie d'emblée et une chimiothérapie par doxorubicine 75 mg/ m2 est entreprise, permettant une stabilisation de la lésion. La patiente est ensuite opérée et l'exérèse est de type R0.Juin 2004 : récidive pelvienne sous la forme de deux localisations. Un traitement par gemcitabine est entrepris qui permet une stabilisation de la maladie.introductionLes sarcomes des tissus mous (STS) sont des tumeurs malignes rares : en 2005 aux Etats-Unis, on estime qu'il y aura 1 372 910 nouveaux cas de cancers, dont 9 420 (0,7%) STS responsables de 3 490 décès.1 Les STS constituent une entité très hétérogène tant sur le plan de la localisation ils surviennent sur les membres (59%), le tronc (19%), le rétropéritoine (15%) ou la tête et le cou (9%) que sur le plan histologique (tableau 1) sarcomes de type fibrohistiocytomes malins (MFH, 28%) une entité en cours de démantèlement sur le plan moléculaire léiomyosarcomes (12%), liposarcomes (15%), synovialosarcomes (10%), tumeurs malignes des gaines des nerfs périphériques (MPNST, 6%), et en pédiatrie, principalement des rhabdomyosarcomes.2 Plus d'une cinquantaine de sarcomes différents sont décrits, avec à l'intérieur de certains sous-types, de fréquentes hétérogénéités moléculaires supplémentaires. Les sarcomes sont des tumeurs curables dans 50% des cas environ. Cependant, la rareté et la complexité de ces tumeurs réservent leur prise en charge à des équipes multidisciplinaires de centres spécialisés. Cette revue présente les principales caractéristiques diagnostiques des STS ainsi que leur prise en charge thérapeutique.diagnosticDiagnostic positifQuelques facteurs étiologiques sont connus tels que la radiothérapie, les lymphdèmes chroniques, le chlorure de vinyle pour les angiosarcomes hépatiques, des virus (EBV, HHV8) chez les sujets immunodéprimés, mais ces cas restent rares. Les STS surviennent à tout âge, mais avec une grande variation des sous-types histologiques en fonction de l'âge. La triade diagnostique (plus ou moins complète) associe masse, douleur et gêne fonctionnelle. La croissance tumorale est centrifuge avec compression et envahissement des structures adjacentes. Le diagnostic différentiel est parfois difficile avec les tumeurs bénignes. Septante pour cent des STS mesurent plus de 5 cm au moment du diagnostic et toute masse de plus de 5 cm doit être considérée et explorée comme un sarcome jusqu'à preuve du contraire. Devant une telle présentation clinique, une imagerie destinée à apprécier la taille et l'extension locale de la tumeur est réalisée qui permet de conforter la suspicion diagnostique, de juger de l'opérabilité, d'établir le stade de la tumeur et guider une biopsie. Pour les masses superficielles et limitées, l'échographie peut suffire, alors qu'une masse profonde nécessite un scanner, ou une IRM en cas de localisation aux membres ou de tumeur nerveuse.En raison du risque de métastases, un bilan d'extension par scanner thoraco-abdomino-pelvien est obligatoire. Le PET-scan semble performant dans le bilan d'extension des sarcomes.Le diagnostic doit être connu avant le traitement. La biopsie chirurgicale première peut être remplacée par des microbiopsies à l'aiguille sous guidage radiologique 3 avec une sensibilité élevée, supérieure à 90% (plus faible, 60-70% en cas de tumeur de bas grade). Le trajet de la biopsie est tatoué pour être enlevé lors de l'exérèse chirurgicale. Dans les équipes entraînées, la biopsie chirurgicale n'est plus réalisée qu'en cas d'échec des microbiopsies. En cas de lésion inférieure à 3 cm, on peut d'emblée réaliser une biopsie-exérèse. La cytologie à l'aiguille fine n'est réalisée en général que pour affirmer une rechute locale ou une métastase.ClassificationUne fois le diagnostic de sarcome posé, la tumeur est classée pour définir au mieux son pronostic. Le premier élément est le sous-type histologique. L'analyse directe anatomopathologique est souvent mise en défaut et nécessite des marquages complémentaires en immunohistochimie. De plus, actuellement, un grand nombre de sarcomes sont caractérisés par des anomalies moléculaires (amplification, translocation) qui permettent d'identifier des entités nosologiques (tableau 2). La classification TNM (tableau 3) tient compte de la taille de la tumeur, de la présence de métastases (surtout pulmonaires) et de l'envahissement ganglionnaire qui reste cependant très rare dans les sarcomes hormis les sarcomes épithélioïdes, les synovialosarcomes, les rhabdomyosarcomes, les sarcomes à cellules claires et les angiosarcomes.Le grade histologique est le facteur pronostique le plus important. Il tient compte de la différenciation, de la nécrose et du nombre de mitoses (tableau 4). Le potentiel métastatique augmente avec le grade, de 5 à 10%, 25 à 30% et 50 à 60% pour les grades 1, 2 et 3 respectivement.4 Les discordances sont importantes entre les différents pathologistes et peuvent atteindre 25 à 40% nécessitant la relecture dans un centre spécialisé.Les critères indépendants associés à un risque élevé de rechute et de décès qui sont le plus souvent retrouvés sont le sexe masculin, la taille (L 5 cm), le grade histologique élevé, la profondeur (au-dessous du fascia) et la présence de métastases viscérales ou ganglionnaires.4traitementLe but du traitement est d'assurer le contrôle local du sarcome et surtout de limiter le risque de diffusion à distance, la majorité des patients décédant d'évolution métastatique. Celle-ci survient dans 80% des cas les trois premières années. Le traitement initial des tumeurs localisées associe la chirurgie qui est l'arme essentielle, la radiothérapie et la chimiothérapie.ChirurgieL'imagerie ayant permis d'évaluer les rapports de la tumeur avec les structures anatomiques et les possibilités chirurgicales de résection avec des marges saines, le diagnostic ayant été posé par la biopsie première, la chirurgie est envisagée d'emblée si elle peut être carcinologiquement complète, conservatrice du membre et de la fonction. L'exérèse doit être monobloc, macroscopiquement et microscopiquement complète (R0), emportant l'ensemble de la tumeur sans la voir ainsi que la cicatrice de biopsie, avec des marges de 1 à 2 cm. Les sarcomes sont généralement entourés d'une zone de tissus réactionnels comprimés qui forment une pseudo-capsule. En cas d'inexpérience du chirurgien, elle va guider le geste chirurgical pour réaliser une énucléation. Cette approche est à proscrire car cette pseudo-capsule correspond au front d'avancement de la tumeur et les marges de résection sont alors envahies microscopiquement (R1). Une chirurgie de type R1 ou R2 (macroscopiquement incomplète) impose une reprise chirurgicale si celle-ci est possible. En effet, une telle situation expose à un risque élevé de rechute locale, surtout en cas de résection R2. L'objectif est en effet une chirurgie monobloc macro- et microscopiquement complète, R0.Lorsque la résection R0 n'est pas réalisable, après avis d'une équipe entraînée, une résection de type R1 complétée par une radiothérapie permet cependant de minimiser le risque de rechute locale et métastatique, même si les rechutes locales sont plus fréquentes.Dans le cas particulier des membres, en 2005 seuls 5% des sarcomes nécessitent une amputation de première intention : la résection avec des marges saines plus une irradiation du lit tumoral permet un contrôle local dans environ 90% des cas. Pour les sarcomes rétropéritonéaux, les masses tumorales sont souvent importantes et peuvent conduire à l'ablation d'un rein, de la rate et de segments du tube digestif. Pour ce type de sarcome, quelle que soit la qualité de la résection, elle sera considérée au mieux comme R1. Cependant, dans cette situation spécifique, l'intérêt de la radiothérapie n'a pas été démontré dans un essai randomisé.La chirurgie a aussi une indication en situation métastatique. En effet, l'exérèse chirurgicale de métastases pulmonaires, lorsqu'elle peut être complète permet des survies prolongées chez environ 20% des patients.5 Ainsi, en cas de rechute, les possibilités d'une exérèse chirurgicale devront systématiquement être étudiées.RadiothérapieElle constitue un standard après la chirurgie et améliore le contrôle local. Pour des STS des membres, après chirurgie complète, le contrôle local à dix ans en cas d'irradiation atteint 98% (soit un résultat équivalent à l'amputation) versus 70% sans irradiation (p = 0,0001).6 La curiethérapie semble également d'un grand intérêt pour assurer le contrôle local. Il existe un consensus pour irradier tout STS des membres de grade 2 ou 3 quelle que soit sa taille. Pour les lésions de moins de 5 cm, de grade 1, superficielles avec des marges supérieures à 1 cm, l'irradiation n'est cependant qu'une option. Dans une étude randomisée du NCI Canada, l'administration de la radiothérapie en pré- ou postopératoire n'a pas permis de mettre en évidence une différence de résultats entre radiothérapie préopératoire ou postopératoire. Les difficultés de cicatrisation sont plus importantes en cas d'irradiation préopératoire alors que les complications tardives sont plus fréquentes dans l'autre cas (fibrose et dème du membre).Le champ d'irradiation doit comprendre la cicatrice de radiothérapie dans toute sa longueur et les sites de drainage. Des clips peuvent être placés lors du geste chirurgical pour faciliter l'irradiation. Une dose de 50 Gy est généralement délivrée avec une surimpression de 10 Gy en cas de reliquat microscopique (R1).ChimiothérapieLa chimiothérapie est utilisée en phase avancée (localement ou métastatique) ou en situations adjuvante et néoadjuvante.Chimiothérapie en situation avancéeTrois médicaments donnent plus de 20% de taux de réponse en monothérapie : la doxorubicine, l'ifosfamide et la dacarbazine. La plupart des protocoles contiennent de la doxorubicine. En monothérapie, la dose de doxorubicine est de 75 mg/m2 tous les 21 jours. L'augmentation de la dose n'améliore pas les taux de réponse. En revanche, l'augmentation des doses d'ifosfamide de 6 à 14 g/m2 augmente la survie sans progression (mais pas la survie globale) au prix d'une toxicité hématologique importante (diminuée par les facteurs de croissance hématopoïétiques). Les polychimiothérapies donnent des taux de réponses objectives supérieurs mais n'améliorent pas la survie et ne devraient pas être proposées en situation palliative. Il n'y a pas de corrélation entre la survie et le taux de réponses.7 Il faut noter que plusieurs études récentes indiquent que le taux de réponses n'est pas le paramètre optimal pour prédire la survie globale, la survie sans progression paraissant plus efficace dans cet objectif. Les sarcomes de bas grade répondent moins bien à la chimiothérapie mais les survies sont plus longues que pour les sarcomes de haut grade.7 Fait nouveau, les sous-types histologiques de sarcomes, jusqu'à présent rassemblés dans des études communes semblent présenter une sensibilité différentielle à certains agents de chimiothérapie : les léiomyosarcomes répondent moins bien à l'association anthracycline-ifosfamide que les liposarcomes. L'ifosfamide à forte dose est très efficace sur les synovialosarcomes. Les angiosarcomes cutanés répondent bien au paclitaxel. Les léiomyosarcomes sont sensibles à l'association gemcitabine-docétaxel. Signalons le cas particulier des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) dont le traitement n'est plus de la chimiothérapie mais une thérapie ciblée, l'imatinib qui est un inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase de KIT et PDGFRA. La mutation de KIT est l'élément déterminant de la survenue dun GIST.8 L'imatinib est aussi efficace dans le traitement des dermatofibrosarcomes protuberans. Le SU11248, autre inhibiteur de diverses tyrosines kinases dont celle du VEGFR2 montre une grande efficacité dans les GIST résistant à l'imatinib.9Chimiothérapie adjuvanteElle reste controversée et de nombreux essais n'ont pas permis de montrer d'augmentation de la survie. Une méta-analyse publiée en 1997 a rassemblé 1568 patients de quatorze essais de chimiothérapie adjuvante à base de doxorubicine.10 Le temps pour la rechute locale, la rechute à distance et la survie sans rechute est allongé de façon significative chez les patients traités par rapport aux non traités. La différence en termes de survie globale n'est pas significative malgré un avantage en faveur de la chimiothérapie (HR = 0,89 ; 95% IC = 0,76-1,03 ; p = 0,12) ce qui se traduit par un gain absolu de 4% à dix ans. Pour les patients avec un sarcome des membres, le bénéfice à dix ans est significatif à 7%. Un autre essai randomisé plus récent chez 104 patients rapporte une amélioration significative de la survie avec une chimiothérapie adjuvante par doxorubicine-ifosfamide dans les sarcomes des membres de haut grade :11 la survie globale passe de 46 à 75 mois (p = 0,03) avec un bénéfice absolu de 13% à deux ans et de 19% à quatre ans. En revanche, une étude rétrospective récente montre que le bénéfice n'existe que la première année.12 Il n'existe donc pas de consensus clair et la chimiothérapie adjuvante ne devrait pas être proposée en dehors d'essais. Toutefois, elle pourrait être utile chez les patients opérés d'un sarcome des membres de haut grade et de taille supérieure à 5 cm, selon les données de la méta-analyse. L'essai 62 931 de l'EORTC randomise plus de 350 patients pour recevoir ou non l'association doxorubicine-ifosfamide. La chimiothérapie adjuvante se fait, dans la plupart des essais, avant l'irradiation.Chimiothérapie néoadjuvanteElle a plusieurs avantages théoriques comme le traitement précoce des métastases infracliniques, la diminution de la diffusion métastatique lors du geste chirurgical, la possibilité de déterminer la chimiosensibilité de la tumeur (et de limiter le nombre de cycles inutiles chez des patients résistants), et surtout de rendre opérable une lésion qui ne l'était pas initialement ou au prix de mutilations importantes comme une amputation. Les médicaments utilisés sont le plus souvent l'association doxorubicine et ifosfamide. Une unique étude randomisée chez 150 patients a montré que la chimiothérapie néoadjuvante ne modifiait pas les survies ni ne permettait d'éviter des amputations qui étaient indiquées avant traitement.13 Une autre étude confirme ces résultats : un suivi en imagerie de patients traités par chimiothérapie néoadjuvante a montré que chez 12% d'entre eux, l'ampleur du geste chirurgical a pu être diminuée, mais que chez 9% elle a dû être augmentée. Et surtout, la conservation du membre n'a pu être réalisée chez aucun des patients pour lesquels une amputation était nécessaire en préopératoire.14 En cas de chimiothérapie néoadjuvante, les taux de réponses complètes histologiques sont faibles, inférieurs à 10%. Une étude montre une corrélation entre réponse complète histologique et survie pour les sarcomes des membres.15 Dans une étude rétrospective récente sur 356 sarcomes des membres de haut grade, l'association doxorubicine-ifosfamide augmente significativement la survie spécifique. Une analyse de sous-groupes établit que le bénéfice concerne des tumeurs de plus de 10 cm avec dans ce cas une survie spécifique à trois ans de 83% (95%, IC 72-95) en cas de chimiothérapie et de 62% (53-71) sinon.16 Les données sont donc contradictoires et hormis les patients inopérables d'emblée, la chimiothérapie néoadjuvante doit être menée dans le cadre d'essais.SurveillanceAprès exérèse complète, la surveillance consiste en un scanner thoraco-abdomino-pelvien et une IRM du site initial en cas de sarcome des membres, tous les trois mois pendant deux ans, puis tous les six mois pendant trois ans, puis tous les ans.conclusionLes sarcomes des tissus mous représentent donc une pathologie rare dont la prise en charge complexe doit se faire dans des centres spécialisés par une équipe pluridisciplinaire.17 Avant toute intervention thérapeutique, chaque dossier devrait faire l'objet d'une concertation réunissant oncologue médical, radiologue, pathologiste, radiothérapeute et chirurgien. La figure 1 résume la prise en charge globale des STS. Toute tumeur de plus de 5 cm doit être considérée comme un sarcome. Le diagnostic doit être affirmé par microbiopsie avant le geste chirurgical dont l'étendue sera conditionnée par les considérations anatomopathologiques. La radiothérapie complète la chirurgie. La chimiothérapie a sa place en cas de tumeur métastatique ou localement avancée. Son intérêt en adjuvant est discuté : elle diminue et retarde la rechute globale, mais les effets sur la survie globale ne sont pas significatifs hormis le cas des sarcomes des membres. En néoadjuvant, elle devra se faire dans le cadre d'essais.