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Jonas Kloepper, aujourd'hui médecin au Département d'oncologie, est premier co-auteur de cette recherche menée au Edwig L. Steele Lab au MGH (USA) publié dans Nature Communications.
Une étude publiée récemment dans la revue Nature Communications porte sur une nouvelle approche d'immunothérapie contre le glioblastome. Les travaux se sont déroulés au Massachussetts General Hospital (MGH) et à l’Université d’Harvard à Boston. Parmi les premiers auteurs*, le Dr Jonas Kloepper, en tant que chercheur au Steele Laboratory du MGH et l’Université de Harvard. Aujourd’hui chef de clinique au Service d’oncologie médicale du CHUV, le Dr Kloepper élucide les points clés de cette recherche.
Contexte
Le glioblastome (GBM) est la tumeur cérébrale la plus agressive. La plupart des patients atteints de glioblastomes survivent moins de deux ans, malgré le traitement standard agressif par neurochirurgie, radiothérapie extensive et chimiothérapie. Les traitements anticancéreux qui font appel au système immunitaire pour attaquer les tumeurs se sont avérés efficaces contre de nombreux cancers, mais pas contre le glioblastome. Une caractéristique importante du système immunitaire dans l'élimination des cancers est sa capacité à distinguer les cellules normales des cellules cancéreuses (mutées). Pour que le système immunitaire puisse attaquer les cellules cancéreuses tout en laissant les cellules normales intactes, il faut notamment l'expression de "points de contrôle" immunitaires - des molécules présentes sur certaines cellules immunitaires qui agissent comme des "freins" à la réponse immunitaire. Les cellules cancéreuses détournent souvent ces points de contrôle pour stopper l'attaque du système immunitaire. Une classe de médicaments qui supprime ces "freins" - appelés bloqueurs de points de contrôle immunitaires (ICB) - est censée "appuyer sur l'accélérateur" du système immunitaire pour l'aider à combattre le glioblastome aussi efficacement que d'autres cancers. Cependant, ces bloqueurs n'ont pas réussi à améliorer la survie dans les essais cliniques randomisés menés à ce jour dans cette maladie.
Quels sont les principaux résultats de cette étude ?
Cette recherche a montré que l'une des principales raisons de la résistance du glioblastome aux immunothérapies est liée à l'anomalie du "microenvironnement tumoral". Les tissus cérébraux normaux possèdent un microenvironnement bien orchestré qui comprend des cellules cérébrales, des cellules immunitaires, des vaisseaux sanguins et des protéines structurelles des tissus. Tous ces composants sont réorganisés dans le tissu du glioblastome en faveur de la croissance de la tumeur. Ces anomalies favorisent un environnement suppressif pour le système immunitaire, qui bloque les cellules immunitaires combattant la tumeur à la marge de celle-ci, tout en permettant l'infiltration de cellules immunitaires favorisant la croissance de la tumeur, appelées cellules T régulatrices (Tregs). Parmi les éléments du microenvironnement tumoral, nous avons exploité l'accumulation préférentielle des Tregs dans la tumeur en modifiant de manière thérapeutique leur fonction - une stratégie connue sous le nom de "reprogrammation" - pour qu'ils tuent les cellules cancéreuses au lieu de les protéger. Les Tregs reprogrammables étant déjà présents dans ces tumeurs, cette stratégie ne repose pas sur un recrutement supplémentaire de cellules immunitaires antitumorales - un autre obstacle fréquent au succès de l'immunothérapie dans les tumeurs cérébrales.
Comme stratégie de reprogrammation des Tregs, nous avons ciblé le récepteur lié au TNFR induit par les glucocorticoïdes (GITR), qui est exprimé de manière préférentielle dans les Tregs de GBM, avec un anticorps agoniste (αGITR). Après l'engagement de GITR par l'anticorps, les Tregs se convertissent en un phénotype de cellules T anti-tumorales. La combinaison de l'αGITR et de l'anticorps anti-mort cellulaire programmée 1 (αPD1), le bloqueur de points de contrôle le plus fréquemment utilisé en clinique, a entraîné un fort avantage en termes de survie chez les souris. A noter que certaines de ces souris ont non seulement rejeté les tumeurs mais ont développé une immunité à long terme contre les GBM.
Quelles sont les nouveautés de l’étude ?
Les Treg jouent un rôle central dans la résistance des GBM aux ICB. Les études précliniques sur le GBM ont souvent démontré une réponse très efficace à l'immunothérapie. Cependant, les essais cliniques d'immunothérapies pour les GBM ont été largement inefficaces. En établissant des modèles animaux précliniques qui ressemblent aux tumeurs GBM des patients, nous montrons que la reprogrammation des Treg intratumoraux est une approche viable pour induire une forte réponse immunitaire anti-tumorale.
La reprogrammation des Tregs est supérieure à la déplétion. Les Tregs reprogrammées sont non seulement réduits dans leur fonction immunosuppressive, mais également convertis en un phénotype effecteur de type Th1. Cela est supérieur à d'autres approches qui peuvent viser à simplement épuiser les Tregs.
Les Tregs constituent une ressource inexploitée pour l'immunothérapie des GBM. Contrairement aux cellules T CD8, les Tregs sont abondamment présents dans les GBM. Ainsi, les stratégies induisant la conversion des Tregs en cellules effectrices permettraient de générer un grand nombre de cellules effectrices anti-tumorales à partir des Tregs existants dans les GBM, indépendamment d'un nouveau recrutement.
Les Tregs reprogrammées peuvent reconnaître et tuer les cellules du GBM. Jusqu'à présent, la thérapie basée sur les cellules T dans le GBM s'est concentrée sur l'activation de la fonction des cellules T CD8. Comme les cellules T CD8 ont besoin d'un épitope néo-antigène pour reconnaître les cellules tumorales, leur fonction peut être réduite si les cellules tumorales ont un faible niveau de mutations comme les GBM. Nous avons exploité la capacité inhérente des Tregs, c'est-à-dire leur capacité à reconnaître les auto-antigènes, et en reprogrammant ces cellules, nous profitons de leur récepteur de cellules T (TCR) spécialisé pour reconnaître les auto-antigènes tout en changeant leur comportement de "reconnaître et protéger" les cellules tumorales à "reconnaître et tuer" les cellules tumorales.
Le phénotype unique des Tregs de GBM permet de les cibler de manière sélective et de réduire les effets indésirables liés au système immunitaire (EIAS). Les Tregs infiltrés dans le GBM ont un phénotype différent de celui des Tregs périphériques. Cette caractéristique unique nous a permis de concevoir une immunothérapie spécifique à la tumeur. Le traitement cible ainsi spécifiquement les Tregs infiltrant le GBM, tout en évitant l'auto-immunité systémique, en interférant avec les Tregs systémiques qui maintiennent l'homéostasie immunitaire. Cette approche est susceptible d'atténuer les effets indésirables qui accompagnent souvent les stratégies de déplétion systémique des Tregs en clinique, ce qui se traduit par des arrêts des traitements avec perte de leur efficacité.
La reprogrammation des Tregs peut améliorer la réponse des GBM au traitement standard. Notre stratégie ciblée, adaptée au microenvironnement tumoral (MET) spécifique du GBM, la convertit en MET immunitaire anti-tumorale et crée ainsi une synergie avec le traitement standard.
Nos études révèlent de nouveaux mécanismes cellulaires et moléculaires, notamment le changement de fonction des Tregs qui produisent de l'IFNγ et activent l’expression des MHC dans les cellules tumorales, permettant ainsi la reconnaissance des cellules tumorales et leur éradication. Étant donné que ces changements cellulaires et phénotypiques régissent l'immunothérapie, leur décodage conduit à des stratégies de traitement adaptées au profil immunitaire spécifique des patients (par exemple, la réponse dans le microenvironnement tumoral enrichi en Tregs ou en cellules T CD8). Cette nouvelle combinaison de la thérapie ICB et de la reprogrammation des Tregs représente un changement de paradigme dans la compréhension, la gestion et éventuellement le traitement des patients souffrant d'un GBM.
Modèle préclinique imitant la thérapie standard pour les GBM en clinique. Pour obtenir des informations pertinentes d'un point de vue clinique, nous avons également besoin d'un modèle animal qui imite le traitement standard en clinique. Nous avons établi un tel régime de traitement standard pour les GBM orthotopiques chez les souris, comprenant notamment la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie.
Pourquoi ces résultats sont-ils importants ?
Le glioblastome est une maladie mortelle. Nos travaux offrent une solution possible pour surmonter la résistance des GBM à l'immunothérapie, et peuvent être appliqués aux patients. Cette étude fournit également un aperçu mécaniste de la manière dont la réduction de la résistance médiée par les Tregs combinée à une revigoration des cellules T CD8 génère un puissant effet antitumoral.
Ses données peuvent également être utilisées pour la stratification des patients. Parce que nous utilisons des anticorps αGITR qui sont actuellement évalués dans plusieurs essais cliniques, notre étude fournit des aperçus mécanistes et des données précliniques convaincantes en faveur de l'essai de la combinaison d'αGITR avec αPD1 - avec ou sans le traitement standard de soins - chez les patients atteints de GBM avec une accumulation intra tumorale élevée de cellules Treg.
* avec les Drs Zohreh Amoozgar et Jun Ren des Edwin L. Steele Laboratories, Department of Radiation Oncology, Massachusetts General Hospital & Harvard University, Boston. Hye-Yung Kim (Dana Farber Cancer Institute) et Rakesh K. Jain (Edwin L. Steele Labs) sont derniers auteurs.