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La chimiothérapie chez des patients atteints de cancer peut se compliquer d'une neutropénie. Le risque d'une complication infectieuse pendant cette période dépend de la durée de la neutropénie ainsi que de sa sévérité.1,2 Il est supérieur à 90% chez les patients neutropéniques traités pour une leucémie aiguë et de l'ordre de 50% chez les patients neutropéniques avec une tumeur solide ou un lymphome.3 Cependant, le risque de neutropénie fébrile pour un régime cytotoxique particulier est difficilement évaluable, la tolérance individuelle des malades étant très variable et les données de la littérature souvent incomplètes.
Jusqu'à la fin des années 60, les infections associées à la neutropénie étaient grevées d'une mortalité élevée (50-75%).4,5 Schimpff avait montré que l'instauration empirique d'un traitement antibiotique au moment de l'apparition de la fièvre diminuait de manière hautement significative la mortalité infectieuse.4 De nos jours, celle-ci s'élève à 3-5% dans les études récentes effectuées principalement chez des patients leucémiques.6,7 L'administration d'une antibiothérapie intraveineuse à large spectre en milieu hospitalier constitue toujours l'approche standard pour la prise en charge des patients neutropéniques fébriles à haut risque. Une meilleure connaissance de la réponse clinique à l'antibiothérapie et de l'évolution des neutropénies fébriles a permis de simplifier les schémas thérapeutiques au point d'envisager une prise en charge ambulatoire chez certains patients. Celle-ci pourrait être considérée pour autant que le médecin ait évalué le risque de complications liées à la neutropénie fébrile et la possibilité d'un traitement oral. De plus, d'autres critères non médicaux comme la présence d'un entourage familial adéquat, l'éloignement de l'hôpital ou l'adhérence au traitement doivent être estimés.
Cet article revoit la prise en charge des patients neutropéniques fébriles et se concentre particulièrement sur les patients présentant une neutropénie de courte durée, en général inférieure à 7-10 jours, comme on l'observe chez les malades souffrant d'une tumeur solide ou d'un lymphome. La possibilité d'une prise en charge à domicile de l'état fébrile est discutée à la lumière des données récentes de la littérature.
La neutropénie est définie par un nombre absolu de neutrophiles circulants inférieur à 1000 cellules/mm3. Le risque infectieux augmente significativement en dessous d'un compte de 500 cellules/mm3 et est très haut lorsque les neutrophiles sont inférieurs à 100 cellules/mm3.1 Le risque d'infection est significativement plus élevé si la neutropénie dure plus de 7-10 jours.8
L'état fébrile chez le patient neutropénique est défini par une température axillaire ou orale >= 38,3°C à une reprise ou >= 38,0°C à deux reprises dans un intervalle d'au moins une heure.8
Les étiologies de l'état fébrile peuvent être classées en quatre groupes selon leur documentation : l'infection microbiologiquement documentée avec bactériémie, l'infection microbiologiquement documentée sans bactériémie, l'infection cliniquement documentée et l'infection probable, sans documentation (fièvre d'origine indéterminée). Concernant les bactériémies, les pathogènes les plus fréquemment retrouvés sont les staphylocoques coagulase-négatifs, les streptocoques viridans et Escherichia coli. Plus rarement, on documente des staphylocoques dorés, Klebsiella spp., Enterobacter spp. ou Pseudomonas aeruginosa.9 Les infections microbiologiquement documentées sans bactériémie, principalement des infections urinaires ou des infections cutanées, ne représentent qu'une minorité des épisodes fébriles chez le patient neutropénique. Les infections cliniquement documentées sont constituées principalement par des mucites oro-pharyngées sévères, des infections broncho-pulmonaires, gastro-intestinales, des sinusites ou des infections de cathéter. Enfin dans environ la moitié à deux tiers des cas, la fièvre est le seul signe d'infection.
La répartition des types d'infection varie selon la maladie sous-jacente et la durée de la neutropénie. Cherpillod a revu 353 épisodes de neutropénie fébrile chez des patients suivis à la consultation du Centre pluridisciplinaire d'oncologie au CHUV : 12% des épisodes étaient dus à des bactériémies, 8% à des infections microbiologiquement documentées sans bactériémie, 16% à des infections cliniquement documentées et 64% sont restés des FUO (infections probables).3 Cette répartition était similaire à celle observée lors d'une récente étude multicentrique européenne effectuée chez des patients souffrant d'une tumeur solide ou d'un lymphome (fig. 1).10
La détection de la neutropénie est le premier élément de la prise en charge. Une neutropénie doit être suspectée chez tout patient ayant reçu une chimiothérapie dans les 2-3 semaines précédant l'apparition d'un état fébrile et doit être recherchée par une formule sanguine avec compte leucocytaire.
L'apparition d'un état fébrile chez un patient neutropénique nécessite un examen clinique complet. L'absence de globules blancs altère la réponse inflammatoire de l'organisme en atténuant les signes comme l'érythème, la chaleur locale, les sécrétions ou la formation
de pus et par conséquent les manifestations
cliniques et radiologiques d'infection. Les
sites d'infection les plus fréquemment identifiés sont la bouche, le pharynx, le tractus
gastro-intestinal, les poumons, les plis cutanés (aisselles, plis inguinaux, pli interfessier, périné) et l'anus. Les points d'entrée de cathéters et les points de ponction doivent être examinés soigneusement. Le status clinique ne permet parfois pas de distinguer les signes liés à une infection de ceux liés à une toxicité de la chimiothérapie, par exemple lors de mucite orale ou digestive.
Le prélèvement de deux paires de bouteilles d'hémoculture (une paire : une bouteille aérobe plus une bouteille anaérobe) est recommandé chez les patients neutropéniques fébriles vu la probabilité élevée de bactériémie. Ce mode de prélèvement permet d'augmenter la sensibilité et d'interpréter correctement un résultat positif pour des microorganismes colonisant la peau comme les staphylocoques coagulase-négatifs, les propionibactéries ou les diphtéroïdes.8 Une culture d'urine de routine se justifie également, une bactériurie étant observée dans environ 5% des épisodes fébriles. De plus, tout site cliniquement suspect doit faire l'objet d'un prélèvement microbiologique adéquat. Par exemple, toute lésion cutanée suspecte doit être aspirée ou biopsiée pour culture et examen histologique.
La symptomatologie et les signes cliniques de pneumonie étant souvent très discrets, voire absents lors de l'apparition de la fièvre, une radiographie du thorax est nécessaire. Les infections pulmonaires étant souvent associées à un pronostic défavorable, le plan d'investigation et de traitement peut être fortement influencé par la mise en évidence précoce d'un infiltrat pulmonaire.11
En plus de la formule sanguine avec répartition leucocytaire, les examens de laboratoire suivants sont utiles dans le suivi du patient neutropénique fébrile : transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline, urée, créatinine et électrolytes. Ils seront répétés tous les trois jours afin de détecter une éventuelle toxicité médicamenteuse.
Le bilan clinique, radiologique et biologique du patient neutropénique fébrile n'implique donc pas une infrastructure lourde. Cependant, il doit absolument pouvoir être effectué en urgence afin de permettre une instauration très rapide d'une antibiothérapie adéquate. Dans la majorité des cas, cela n'est possible qu'en milieu hospitalier.
Les patients neutropéniques fébriles ne représentent pas une population homogène, le risque de complication n'étant pas le même pour tous. Pour stratifier ces malades en fonction du risque de complications infectieuses, des critères de sélection cliniques ou biologiques ont été évalués.
Les études de la réponse clinique à l'antibiothérapie lors de neutropénie fébrile effectuées chez des patients hospitalisés ont montré que le taux de succès était significativement plus élevée chez les patients présentant une neutropénie inférieure à 7-10 jours (observée par exemple chez des patients traités pour des tumeurs solides ou lymphomes) que chez les patients avec une neutropénie sévère et de longue durée (observée par exemple chez les patients souffrant d'une leucémie aiguë). Néanmoins, ce critère ne permet pas de définir une population à bas risque : en effet, l'estimation de la durée présumée de la neutropénie sur la base du régime de chimiothérapie et de la maladie sous-jacente n'est pas précise comme l'a montré une étude effectuée chez des patients considérés à bas risque. En effet, 19% des patients dont la durée d'aplasie avait été estimée inférieure à dix jours ont présenté une aplasie de plus longue durée, allant parfois jusqu'à dix-huit jours.12
L'appréciation clinique du patient neutropénique fébrile est un élément important de l'évaluation du risque. Des signes de sepsis ou de choc septique, une dysfonction d'organe (respiratoire, cérébrale, rénale ou hépatique), une comorbidité décompensée (diabète, par exemple) nécessitent une hospitalisation. L'absence de ces signes cliniques n'est cependant pas suffisante pour envisager une prise en charge ambulatoire en toute sécurité. En effet, Talcott a stratifié des patients en fonction de la durée attendue de la neutropénie et de la présence de critères cliniques de gravité, tels qu'une hypotension, une altération de l'état central, une insuffisance respiratoire, une insuffisance rénale, une mucite sévère, une pathologie abdominale ou une affection tumorale non contrôlée par le traitement.2 Les patients ne présentant pas ces caractéristiques auraient dû constituer un sous-groupe à bas risque de complications, mais une étude prospective utilisant ces critères a montré que le taux de complications était beaucoup plus élevé que 5% estimés initialement, 30% des patients ayant dû être réhospitalisés.
Klaassen a démontré une corrélation entre la survenue d'infections bactériennes (comme une bactériémie, une pneumonie) ou de décès avant la récupération des neutrophiles et un compte de monocytes inférieur à 100/mm3.13 Cependant, l'absence d'infections bactériennes ne définit pas une population à bas risque susceptible
d'être traitée ambulatoirement.
Une étude multicentrique rétrospective a établi à l'aide d'une modélisation multivariée un score de risque appelé MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) permettant d'estimer la survenue de complications en cours de traitement sur la base de certaines caractéristiques des patients lors de l'évaluation initiale (tableau 1).14 Un score de MASCC de 21 ou plus devrait permettre d'identifier les patients à bas risque de complications de manière suffisamment sensible et spécifique pour être cliniquement utile. Il est intéressant de constater que la durée présumée et la sévérité de la neutropénie, quoique inclus dans le modèle statistique, n'étaient pas des facteurs contributifs pour l'estimation du risque. Ce score qui a été validé dans un deuxième échantillon rétrospectif de patients comparables a une sensibilité plus élevée que celui de Talcott pour détecter les patients neutropéniques à
bas risque (valeur prédictive positive à 91%).2 Un des problèmes de ce score est l'appréciation très subjective de l'impact de la neutropénie fébrile et de l'état de déshydratation (tableau 1) : selon l'interprétation du médecin, le nombre de points attribués à ces facteurs peut faire passer le patient d'une catégorie de risque à l'autre. Est-ce que le score MASCC permettra d'évaluer de manière fiable quels sont les malades que l'on peut renvoyer à domicile en toute sécurité ? Ceci est évalué dans une étude en cours du Groupe antimicrobien de l'EORTC.
Antibiotiques intraveineux
L'introduction rapide d'un traitement antibiotique empirique en cas de neutropénie fébrile est l'élément clé de la prise en charge.4 Vu l'absence de neutrophiles, le recours à des antibiotiques bactéricides se justifie et leur dosage doit assurer des taux sanguins et tissulaires élevés. Alors que la combinaison d'une bêta-lactamine active sur P. aeruginosa et d'un aminoglycoside a constitué le régime standard jusqu'à la fin des années 80, de nombreuses études effectuées chez les patients leucémiques ont démontré qu'une monothérapie d'une céphalosporine de troisième ou quatrième génération active sur P. aeruginosa (par exemple, ceftazidime ou cefepime), d'un carbapénème (imipénème ou méropénème) ou d'une pénicilline active sur P. aeruginosa associée à un inhibiteur de bêta-lactamase (par exemple, pipéracilline/tazobactam) est aussi efficace que les combinaisons.8 Le recours à ces antibiotiques en pratique ambulatoire est difficilement envisageable, vu la nécessité de leur administration intraveineuse en 3-4 doses quotidiennes.
L'avantage de la ceftriaxone réside en ses propriétés pharmacocinétiques caractérisées par une longue demi-vie permettant une administration en une seule dose quotidienne. Une étude du Groupe antimicrobien de l'EORTC effectuée chez plus de 700 patients neutropéniques fébriles (principalement des patients leucémiques) a démontré qu'une association de ceftriaxone avec un aminoglycoside injectée en une dose quotidienne était aussi efficace qu'une combinaison standard de ceftazidime et d'un aminoglycoside.15 Cette association peut donc aussi être facilement utilisée chez le patient ambulatoire vu le temps limité de l'injection quotidienne qu'elle nécessite.
Antibiotiques oraux
L'excellente biodisponibilité des fluoroquinolones a ouvert la voie au traitement oral des neutropénies fébriles à bas risque pour autant que le patient ne souffre ni d'une condition compromettant une prise orale des antibiotiques (troubles digestifs, mucite sévère, troubles neurologiques ou du comportement altérant l'adhérence au traitement), ni d'une infection nécessitant un traitement parentéral (par exemple, sepsis sévère ou choc septique, infection de cathéter intravasculaire ou du système nerveux central). Les fluoroquinolones disponibles dans les années 90 (par exemple, ciprofloxacine, ofloxacine) ayant une activité limitée contre les cocci à Gram positif, notamment les streptocoques, l'adjonction d'une bêta-lactamine s'est avérée nécessaire. Deux études randomisées ont montré qu'un traitement oral de ciprofloxacine (2 ou 3 x 750 mg/jour, respectivement) et d'amoxicilline/acide clavulanique (3 x 625 ou 500 mg/jour, respectivement) était aussi efficace qu'un traitement intraveineux standard (ceftriaxone 2 g 1 x/jour plus amikacine 20 mg/kg 1 x/jour ou ceftazidime 2 g 3 x/jour, respectivement) pour le traitement de la neutropénie fébrile à bas risque avec une durée présumée de la neutropénie inférieure à sept jours (tableau 2).10,12 Cependant les patients dans le groupe traité par voie orale avaient plus d'effets secondaires digestifs attribués à la combinaison d'amoxicilline/acide clavulanique. Des fluoroquinolones de nouvelle génération comme la lévofloxacine, moxifloxacine ou garénoxacine pourraient être utilisées en monothérapie vu leur meilleure activité contre les cocci à Gram positif. Ces antibiotiques n'ont cependant pas encore été testés dans de grandes études. Enfin, la survenue d'infections résistantes aux quinolones doit être évoquée chez des patients qui les ont reçus à plusieurs reprises au préalable.
Plusieurs critères doivent être remplis avant qu'un retour à domicile puisse être envisagé. Une surveillance étroite de l'évolution étant nécessaire, le patient doit pouvoir atteindre à tout moment son médecin traitant. Une évaluation quotidienne et des contrôles de laboratoire réguliers (toutes les 48-72 heures) sont nécessaires. Le patient doit habiter à proximité d'un centre hospitalier (trajet de 1 heure au maximum) et pouvoir éventuellement bénéficier de l'aide d'infirmières à domicile pour l'administration de médicaments ou des prises de sang.
Un retour à domicile ne peut être proposé qu'en présence d'un entourage qui doit accepter la prise en charge et comprendre les complications potentielles. L'adhérence au traitement doit être évaluée et en cas de doute, la prise de médicaments en présence d'une infirmière doit être organisée. Des troubles anxieux ou des troubles du comportement peuvent constituer des contre-indications à un retour à domicile. Ce mode de prise en charge doit être considéré comme expérimental tant que les conclusions d'une grande étude de l'EORTC et d'autres études similaires en cours ne seront pas disponibles.
La plupart des études de traitement empirique d'une neutropénie fébrile ont été conduites en milieu hospitalier, y compris celles évaluant un traitement oral. Lors de l'étude du Groupe antimicrobien de l'EORTC, 11% des patients du groupe oral ont présenté une détérioration clinique ou une complication sérieuse qui aurait nécessité une réhospitalisation en cas de prise en charge ambulatoire.10 Ces patients n'auraient pas pu être identifiés sur la base du critère de la durée présumée de l'agranulocytose. Par conséquent, la décision de traiter un patient neutropénique par un régime oral ne signifie pas automatiquement que la prise en charge ambulatoire puisse être ambulatoire.
Des études non comparatives ont évalué la faisabilité d'une prise en charge ambulatoire (tableau 3). Karthaus a traité 126 épisodes de neutropénie fébrile par de la ceftriaxone : 31 des 126 des patients (25%) ont dû être réhospitalisés, 21 en raison d'une fièvre persistante, 10 pour une détérioration clinique, mais aucun décès n'a été enregistré.16 Les études de Malik ont été effectuées au Pakistan : la longue distance du domicile au centre hospitalier pourrait être un des facteurs expliquant les quelques cas de décès qui ont été observés, les patients n'ayant pu arriver à l'hôpital à temps.17,18
D'autres études ont comparé un traitement parentéral à un traitement oral, administré chez des patients adultes ambulatoires (tableau 4). Les deux premières ont été effectuées par le même groupe. La première a été stoppée en raison de la survenue d'insuffisances rénales chez quatre patients.19 La cause de cette toxicité n'a pas été clairement établie, mais il faut relever la dose très élevée de ciprofloxacine (3 x 750 mg/j) chez des patients ayant reçu une chimiothérapie néphrotoxique comme le cisplatine. Dans la deuxième étude, après réduction de la dose de ciprofloxacine à 3 x 500 mg/j, et remplacement de la clindamycine par l'amoxicilline-acide clavulanique, les auteurs n'ont pas rapporté d'insuffisance rénale.20 L'expérience d'utilisation des quinolones en pédiatrie a favorisé plusieurs études chez les enfants, une population chez laquelle on vise un retour à domicile dans les délais les plus brefs : le taux de réadmission semble plus faible que chez les adultes, ceci pouvant être lié au taux plus faible de comorbidités.21-23 Les deux études les plus récentes montrent un taux de réadmission inférieur à 10%.22,23
Les données actuellement à disposition pourraient suggérer une sécurité satisfaisante de la prise en charge ambulatoire, vu la mortalité très basse, comparable à celle observée dans
les études effectuées à l'hôpital. Cependant, il
s'agit de populations sélectionnées par les investigateurs sur la base de critères subjectifs, comme par exemple l'exclusion de patients avec un état clinique défaillant (poor clinical condition). Les données à disposition ne permettent pas
de déterminer quelle proportion de patients ayant présenté une neutropénie fébrile a pu être renvoyée à domicile. De plus, le nombre de patients inclus dans ces essais cliniques est souvent limité.
Ces études n'apportent donc pas encore une preuve de sécurité suffisante pour envisager un traitement ambulatoire de la neutropénie fébrile chez les patients considérés à bas risque. La sélection de ces malades constitue un élément déterminant du succès d'une prise en charge ambulatoire. Une surveillance hospitalière initiale avant le renvoi à domicile peut contribuer à améliorer cette sélection, permettant en particulier de s'assurer de la bonne tolérance digestive des antibiotiques et de la stabilité clinique du patient dans la phase initiale de l'infection. Enfin, les symptômes ou signes susceptibles d'engendrer une réhospitalisation doivent être clairement expliqués au patient et à l'entourage. Ceux-ci comprennent l'apparition d'un état confusionnel, une impossibilité de prise médicamenteuse orale en raison de nausées, vomissements ou mucite, un malaise, la réapparition de pics fébriles avec frissons et nécessitent une évaluation médicale urgente. L'étude multicentrique du Groupe antimicrobien de l'EORTC utilise cette stratégie (traitement ambulatoire après une évaluation et observation initiale à l'hôpital). Le risque de complications à la présentation est entre autres évalué par le score MASCC. La proportion de patients renvoyés à domicile est calculée et les raisons de non-renvoi sont collectées afin de répondre aux nombreuses questions qui restent encore ouvertes.
La détection de la neutropénie et l'instauration empirique précoce d'une antibiothérapie à large spectre constituent la pierre angulaire de la prise en charge des patients neutropéniques fébriles. L'antibiothérapie orale a fait la preuve de son efficacité. Plusieurs études ont rapporté des prises en charge ambulatoires de patients neutropéniques fébriles à bas risque. La sélection des patients a été basée sur des critères subjectifs, principalement cliniques. Au vu des connaissances actuelles, une prise en charge entièrement ambulatoire des patients neutropéniques à bas risque ne peut pas être recommandée. Des études internationales sont en cours pour déterminer la faisabilité et la sécurité d'une prise en charge ambulatoire après une évaluation et une brève période d'observation hospitalière. W