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La croissance de la prévalence du diabète est alarmante avec, en Suisse, un individu sur 17 atteint de cette maladie, soit 500 000 personnes.1 Sans intervention, on estime à une personne sur 10 le nombre de diabétiques dans le monde en 2040.2 Les recommandations de traitement actuelles, chez les diabétiques de type 2, placent la metformine en première intention et préconisent une ascension thérapeutique par biou trithérapie, voire plus, selon le profil de chaque patient, en cas de contrôle insuffisant à intervalles de 3 mois3 (tableau 1).
Les autres traitements à disposition sont les insulinosécrétagogues comme les sulfonylurées et les glinides qui, comme l’insuline, comportent un risque d’hypoglycémie. Ces trois classes thérapeutiques ainsi que les thiazolidinediones induisent en outre, une prise pondérale. Les inhibiteurs de l’enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), qui augmentent la sécrétion d’insuline en réponse à un apport en glucides, sont modérément efficaces, mais utilisables en cas d’insuffisance rénale et ont montré leur neutralité sur le risque cardiovasculaire.4
Deux autres classes d’antidiabétiques ont fait leur apparition en Suisse : les analogues du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et les inhibiteurs du SGLT2 (sodium-glucose cotransporter-2). Cet article détaille leurs effets pléiotropes et l’intérêt de leur association, soutenu par l’étude DURATION-8, première étude de phase III avec cette combinaison.5
Le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) est une incrétine sécrétée suite à l’ingestion des glucides, qui stimule la sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas, diminue la sécrétion du glucagon et la vidange gastrique et augmente la satiété. Les analogues du GLP-1, développés pour leur résistance à l’action de l’enzyme DPP-4, sont injectables en souscutané, mais ne sont remboursés par les assurances que lors d’IMC ≥ 28 kg /m2. Les molécules disponibles en Suisse sont l’exénatide (Byetta) de courte durée d’action, environ douze heures, l’exénatide LAR (Bydureon), le dulaglutide (Trulicity) et le liraglutide (Victoza), toutes de longue durée d’action (tableau 2).
Les analogues du GLP-1 sont efficaces sur le contrôle glycémique avec une diminution de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) d’environ 1 % et sur la perte pondérale, estimée à – 2,9 kg, lors d’une méta-analyse de 21 études.6 Leur effet est modeste sur le profil lipidique et tensionnel. L’étude ELIXA n’a montré aucun bénéfice sur la mortalité ou les complications cardiovasculaires, chez les patients traités par lixisénatide (non disponible encore en Suisse).7 Par contre, l’étude LEADER, publiée en 2016, a montré une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire chez 9340 patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire, traités par liraglutide, sans différence observée pour l’incidence d’infarctus non fatal, d’AVC non fatal, ni du nombre d’hospitalisations pour décompensation cardiaque.8
Outre ses effets cardiovasculaires positifs, le liraglutide semble avoir aussi un effet néphroprotecteur. En effet, l’étude LIRA-RENAL9 qui rapporte une efficacité glycémique conservée du liraglutide chez des patients avec une insuffisance rénale chronique (IRC) modérée, observe également une diminution, bien que non significative, de 17 % de l’albuminurie. L’étude LEADER met d’ailleurs en évidence en issue secondaire, une incidence significativement plus faible de nouvelle néphropathie avec un hazard ratio de 0,78 (IC 95 % : 0,67-g0,92 ; p = 0,03).8 Une petite étude danoise récente a montré chez 27 patients sous traitement stable d’antihypertenseur dont 63 % avaient une microalbuminurie et 37 % une macroalbuminurie, une diminution de l’albuminurie de l’ordre de 32 % sans changement du taux de filtration glomérulaire. Aucun patient n’a présenté d’aggravation de sa néphropathie.10 Ces résultats prometteurs nécessitent encore d’être confirmés par d’autres études.
Le risque d’hypoglycémie est faible sous traitement d’analogue du GLP-1 et souvent associé à des traitements insuliniques ou insulino-sécrétagogues concomitants. Les autres effets indésirables les plus souvent rapportés sont des réactions cutanées au site d’injection et des troubles gastro-intestinaux qui régressent souvent avec le temps. La survenue de pancréatite secondaire au traitement reste un sujet débattu, mais dans ce contexte les analogues du GLP-1 doivent être évités chez les patients à risque.
Nonante-neuf pour cent des 180 g environ de glucose filtré quotidiennement sont réabsorbés, principalement par le cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT2), situé dans le tubule rénal proximal. Les inhibiteurs du SGLT2 permettent une glycosurie observée jusqu’à 62 g /j chez les sujets sains.11 Les molécules actuellement disponibles en Suisse sont utilisables soit en monothérapie, soit combinées à la metformine : empagliflozine (Jardiance, Jardiance Met), dapagliflozine (Forxiga, Xigudo), canagliflozine (Invokana, Vokanamet).
Sous inhibiteur SGLT2, une réduction de l’HbA1c est visible dès la première semaine et observée à – 0,6 % à un an.12 Plus l’HbA1c initiale est élevée, plus la réduction est proportionnellement importante. Par la perte calorique dans les urines, ce traitement provoque une perte pondérale avec une diminution de – 2,8 kg à quatre ans13 et un meilleur contrôle tensionnel systolique (TAS) et diastolique (TAD) est également observé12 avec une diminution jusqu’à – 2,36 mmHg de TAS sous empagliflozine.14
L’effet semble être mitigé sur le profil lipidique avec une légère augmentation du cholestérol HDL (HDL-C), mais également une légère majoration du cholestérol LDL (LDL-C).15 Une récente publication japonaise, étudiant ce phénomène, a démontré chez 80 patients traités par dapagliflozine une diminution de 20 % du small dense LDL-C, molécule plus athérogène, et une augmentation de 18 % du large buoyant LDL-C, moins néfaste.16 Le sujet reste encore à explorer, puisque avec l’augmentation du LDL-C, une majoration du risque cardiovasculaire serait attendue, mais non retrouvée selon l’étude EMPA-REG qui montre chez 4687 patients traités par empagliflozine une diminution du risque relatif (RR) de mortalité cardiovasculaire de 38 %, du nombre d’hospitalisations pour décompensation cardiaque de 35 % et du nombre de décès toutes causes confondues de 32 %, sans différence significative sur la survenue d’infarctus non fatal ou d’AVC non fatal.15 Les autres inhibiteurs du SGLT2 semblent également protecteurs sur le risque cardiovasculaire selon une méta-analyse portant sur plus de 70 000 patients17 et les études de sécurité cardiovasculaire, CANVAS pour le canagliflozine et DECLARE-TIMI 58 pour la dapagliflozine, sont attendues prochainement.
Un intérêt particulier de ces molécules concerne leurs effets au niveau rénal, suite aux résultats de l’étude EMPA-REG qui montrent une réduction du RR de 38 % de survenue d’une macroalbuminurie, de 44 % de doubler la créatininémie et de 55 % de la nécessité d’un changement thérapeutique pour une adaptation à la fonction rénale, sans différence observée sur l’incidence de microalbuminurie.18 Outre l’effet glycémique et tensionnel, un effet néphroprotecteur pourrait être expliqué par la diminution de l’hyperfiltration glomérulaire observée qui est soutenue par deux principales hypothèses : une diminution de la réabsorption du glucose par l’inhibition du cotransporteur sodium-glucose-2 (phénomène tubulaire) et une régulation du tonus artériolaire, par diminution de la réabsorption du sodium au niveau du tube contourné proximal et augmentation de sa concentration au niveau de la macula densa qui elle exerce un feedback tubulo-glomérulaire permettant une vasoconstriction de l’artère afférente (phénomène neurohumoral /hémodynamique).19
Les inhibiteurs du SGLT2 sont associés à un faible risque d’hypoglycémie. Par la glycosurie provoquée, les effets secondaires les plus fréquents sont des vulvovaginites et balanites (~5 %) et des infections urinaires (≤ 5,7 %), mais les atteintes sévères restent rares. Il convient de porter une attention particulière aux patients sous inhibiteurs du SGLT2 au vu des cas décrits d’acidose métabolique euglycémique. Ce phénomène, bien que rare, reste difficile à diagnostiquer et semble plus fréquent chez les diabétiques de type 1 traités hors recommandations et dans des contextes de consommation d’alcool, d’infection, de régime pauvre en hydrates de carbone et en postopératoire.20 Ce traitement doit être introduit avec prudence chez les personnes âgées en raison de la déplétion volumique induite.11
L’association de ces deux traitements est actuellement recommandée par l’ADA (Association américaine du diabète), mais n’est pour l’heure pas remboursée par les caisses maladie en Suisse. Leur association est intéressante non seulement pour l’effet synergique attendu sur le contrôle glycémique et pondéral, puisque leurs actions s’exercent à différents niveaux, mais également pour un potentiel effet protecteur, puisque le GLP-1 diminue la sécrétion du glucagon augmenté sous l’effet des inhibiteurs du SGLT2 et suspecté d’être en cause dans les acidocétoses euglycémiques. De plus, la réduction discrète de LDL-C sous analogue du GLP-1 pourrait contrebalancer sa minime augmentation sous inhibiteur du SGLT2.
Plusieurs études observationnelles ou rétrospectives rapportent un meilleur contrôle glycémique et pondéral sous bithérapie d’inhibiteur du SGLT2 et d’analogue du GLP-1,21 mais l’étude DURATION-85 est la première étude randomisée contrôlée avec cette association. Elle a comparé un groupe de patients diabétiques sous bithérapie de dapagliflozine 10 mg /jour et d’exénatide 2 mg /semaine (695 patients) versus une monothérapie de dapagliflozine (233 patients) ou d’exénatide (231 patients) durant 28 semaines. Une réduction significative de l’HbA1c, de – 0,4 %, a été observée entre la bithérapie et l’exénatide seul, et de – 0,6 % entre la bithérapie et la dapagliflozine seule, avec un résultat plus marqué chez les patients à haute HbA1c initiale (≥ 8 %). 45 % des patients traités par cette association thérapeutique ont atteint une HbA1c < 7 % à 28 semaines, comparée à 27 et 19 % pour l’exénatide et la dapagliflozine respectivement. Un effet bénéfique au niveau pondéral a également été rapporté, avec une perte de 3,41 kg sous bithérapie versus 1,54 kg pour l’exénatide seul et 2,19 kg pour la dapagliflozine seule. Cette étude a démontré les effets bénéfiques attendus de l’association de ces deux molécules qui toutefois n’étaient pas additifs. Une autre analyse post hoc de l’étude CANVAS a démontré, chez des patients sous traitement stable d’analogues du GLP-1, une différence de l’HbA1c de – 1 et – 1,06 % suite à l’ajout de canagliflozine 100 et 300 mg respectivement par rapport au placebo, ainsi qu’une perte pondérale de – 2,5 % sous canagliflozine 100 mg et – 3,2 % sous canagliflozine 300 mg à 18 semaines.22
L’étude DURATION-8 a mis en évidence une diminution de la TAS de 4,2 mmHg sous bithérapie versus 1,2 et 1,8 mmHg sous exénatide seul et dapagliflozine seule respectivement, sans diminution significative de la TAD ni de changement sur le bilan lipidique, avec des résultats sur la tension artérielle semblables dans l’analyse post hoc de CANVAS.
Sur le plan rénal, une chute du taux de filtration glomérulaire a initialement été observée dans le groupe sous bithérapie et le groupe sous dapagliflozine seule, mais ce taux est retourné au niveau de base à 28 semaines et pourrait être un signe de néphroprotection selon les auteurs et devrait motiver de l’intérêt dans les études à venir.5
La fréquence des effets secondaires a été similaire entre les différents groupes de l’étude DURATION-8 et aucune hypoglycémie sévère (< 3 mmol /l) n’a été observée durant l’étude, mais plus d’hypoglycémies modérées (≥ 3 mmol /l) dans le groupe du traitement combiné (3 %) que sous monothérapie (1 %) ont été décrites. Les différents effets cliniques et biologiques attendus de cette association sont résumés dans le tableau 3.
Actuellement, il n’y a pas de recommandations spécifiques concernant cette association. Cependant, vu leurs effets bénéfiques sur le contrôle diabétique et le poids, leur effet néphroprotecteur et leur sécurité cardiovasculaire, cette combinaison doit profiter aux patients diabétiques de type 2, avec un IMC ≥ 28 kg /m2, à haut risque cardiovasculaire, mal contrôlés sous mono ou bithérapie antidiabétique y compris l’insuline. D’ailleurs, chez les diabétiques très insulinorésistants, cette association permettrait de baisser la dose d’insuline et par conséquent ses effets secondaires, principalement par deux mécanismes d’une part, une baisse de l’insulinorésistance et d’autre part, une glucodiurèse. La rigueur est toutefois recommandée en ce qui concerne les mises en garde et les contre-indications de chacune de ces molécules. Finalement, il faut à présent, en Suisse, faire une demande motivée au préalable de la prescription à la caisse maladie pour garantir la prise en charge financière de cette combinaison.
Si les effets pléiotropes qu’offrent les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT2 sont loin d’être complètement élucidés, ils semblent prometteurs non seulement sur le contrôle glycémique mais aussi sur les autres facteurs de risque cardiovasculaire tout en assurant une néphroprotection et en affichant un profil de sécurité cardiovasculaire rassurant avec, pour la première fois de l’histoire de la diabétologie, des études prospectives montrant une réduction de mortalité cardiovasculaire (LEADER et EMAP-REG). L’association de ces deux classes thérapeutiques montre des effets synergiques favorables et d’autres études de combinaison viendront étayer à l’avenir les résultats connus à ce jour. L’étude AWARD-10 comparant le dulaglutide et un placebo chez des patients diabétiques de type 2, traités par inhibiteurs du SGLT-2, est attendue avec impatience.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article (Claire Ritz, Jaafar Jaafar). Jacques Philippe a reçu des honoraires pour des conférences et Advisory Board d’AstraZeneca et Boehringer Mannheim et des subsides de recherche de Novo Nordisk.
▪ L’association d’un analogue du GLP-1 et d’un inhibiteur du SGLT2 potentialise l’effet hypoglycémiant et la perte de poids, et baisse discrètement la tension artérielle surtout systolique, mais son effet sur le métabolisme lipidique est mitigé avec une baisse des triglycérides et stabilité versus discrète augmentation des LDL et HDL cholestérol
▪ Sur le plan cardiovasculaire, l’empagliflozine et le liraglutide ont montré des effets bénéfiques longuement attendus pour un traitement antidiabétique sur la mortalité cardiovasculaire. Cette association n’est pour le moment pas remboursée en Suisse et nécessite une demande de remboursement au préalable à la caisse maladie