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L’hypertension artérielle (HTA) représente toujours le motif de consultation le plus fréquent en médecine générale, et avec le vieillissement de la population, la prévalence de l’HTA ne cesse d’augmenter. En Suisse, par exemple, plus de 60 % des hommes et des femmes de plus de 65 ans sont hypertendus. Aujourd’hui, les recommandations pour le diagnotic et le traitement de l’HTA semblent assez bien définies. Cependant, certaines questions restent ouvertes et des recommandations que nous considérons aujourd’hui comme établies, sont régulièrement remises en cause par de nouvelles études. Dans cette revue, nous allons présenter quatre études récentes qui pourraient avoir un impact important sur notre prise en charge des patients hypertendus au cours des prochaines années.
Les cibles thérapeutiques de l’HTA sont régulièrement remises en cause. Aujourd’hui, la quasi totalité des recommandations internationales proposent comme cible de traitement une valeur de tension artérielle (TA) < 140/90 mmHg en règle générale ou < 150/90 mmHg chez les patients âgés avec une hypertension systolique isolée.1,2 L’étude SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial), parue dans le New England Journal of Medicine, avait pour but de déterminer si une cible de TA systolique (TAS) < 120 mmHg pouvait conférer un bénéfice par rapport à une cible de TAS < 140 mmHg.3 La population ciblée était les adultes de plus de 50 ans avec des facteurs de risque cardiovasculaires ou une insuffisance rénale chronique (mais pas les patients diabétiques) et sans antécédent d’accident vasculaire cérébral (AVC).
Dans cette étude randomisée et contrôlée, conduite aux Etats-Unis, 9361 patients avec une TAS > 130 mmHg ont été inclus. La moitié a été assignée à un traitement intensif visant une TAS < 120 mmHg et l’autre à un traitement standard visant une TAS < 140 mmHg. Les mesures hygiéno-diététiques étaient recommandées dans les deux groupes et les protocoles prônaient une intensification du traitement pharmacologique jusqu’à l’obtention des valeurs cibles définies. Le critère d’évaluation principal était un critère composite comprenant le syndrome coronarien aigu, l’AVC, l’insuffisance cardiaque et la mortalité cardiovasculaire.
Les analyses intermédiaires ont démontré un avantage du traitement intensif et l’étude a été terminée prématurément. La médiane de suivi a été de 3,26 années. Après un an, la TAS moyenne était de 121,4 mmHg dans le groupe intensif et de 136,2 mmHg dans le groupe standard. Pendant l’étude, 5,2 % des patients du groupe intensif ont développé un événement cardiovasculaire contre 6,8 % dans le groupe contrôle (hazard ratio 0,75 ; p < 0,001) (figure 1). Concernant la mortalité de toutes causes confondues, les pourcentages étaient de 3,3 et 4,5 %, soit une baisse de 27 % dans le groupe intensif (p = 0,003). Le suivi des effets indésirables graves a mis en évidence une augmentation significative des hypotensions (2,4 % vs 1,4 %), des syncopes (2,3 % vs 1,7 %), des troubles électrolytiques (3,1 % vs 2,3 %) et des insuffisances rénales aiguës (4,1 % vs 2,5 %) dans le groupe intensif, liés essentiellement à une plus grande utilisation des diurétiques dans ce groupe.
Les résultats de cette étude auront vraisemblablement un impact important sur les prochaines recommandations internationales. En effet, ces données démontrent non seulement la sécurité et les bénéfices d’une baisse de la TA à moins de 120 mmHg, mais elles contredisent aussi les études observationnelles qui suggéraient une augmentation de la mortalité lorsque la TA était < 120 mmHg. Il faut cependant relever que contrairement aux études observationnelles, l’étude SPRINT a exclu les patients diabétiques. Ces résultats ne remettent cependant pas en cause les recommandations actuelles pour les personnes très âgées (> 80 ans).
On parle d’HTA résistante lorsque la pression artérielle au cabinet est > 140/90 mmHg malgré la prise de trois médicaments à dose efficace, dont un diurétique.1 Plus précisément, selon les recommandations britanniques du National Institute of health and Clinical Excellence (NICE), la trithérapie doit être composée d’un bloqueur du système rénine-angiotensine (A), associé à un bloqueur des canaux calciques (C) et à un diurétique (D).4 En Suisse, une étude récente a montré que le contrôle de la pression artérielle est atteint dans seulement 48,9 % des cas et parmi ceux-ci, nombreux sont les patients qui reçoivent une triple thérapie.5
Lorsque le patient n’est pas bien contrôlé avec la combinaison d’un diurétique, d’un antagoniste du calcium et d’un bloqueur du système rénine-angiotensine, il n’existe pas de recommandation qui définisse quelle classe médicamenteuse est la plus favorable en quatrième ligne de traitement. Une équipe anglaise est partie de l’hypothèse que l’HTA résistante serait due essentiellement à une rétention hydrosodée, associée à une baisse inappropriée de la rénine plasmatique malgré la trithérapie A+C+D, et que l’adjonction d’un traitement diurétique supplémentaire pourrait permettre d’atteindre la pression artérielle cible chez ces patients. L’étude PATHWAY 2, publiée récemment dans le Lancet, a comparé l’efficacité de la spironolactone à celle du bisoprolol (un bêtabloquant), de la doxazosine (un alphabloquant), et d’un placebo.6 Cette étude randomisée, contrôlée, multicentrique, croisée, menée en double aveugle, a inclus 314 patients âgés de 18 à 79 ans ayant une HTA résistante. Ce diagnostic a été retenu si la TAS au cabinet était > 140 mmHg pour les non-diabétiques, et > 135 mmHg pour les diabétiques, malgré la trithérapie, et après avoir éliminé une HTA secondaire. La moyenne des TAS prises à domicile durant les quatre jours précédant la visite initiale devait être > 130 mmHg. Les critères d’exclusion étaient principalement : une TAS > 200 mmHg ou une TA diastolique (TAD) > 120 mmHg en consultation, sauf si la pression prise à domicile était jugée raisonnablement inférieure par les investigateurs, mais aussi une HTA d’aggravation rapide avec atteinte d’organe cible, un diabète de type I, un eGFR < 45 ml/min, une kaliémie anormale mesurée à deux reprises. Etaient également exclus les patients ayant une intolérance connue à l’un des médicaments de l’étude, ceux qui devaient en prendre pour une autre indication et si une mauvaise observance était suspectée au bout de la période de run-in au cours de laquelle tous les patients étaient traités selon le schéma A+C+D+ placebo, avec un décompte des pilules.
Les patients ont été randomisés pour prendre successivement, et selon des séquences différentes, spironolactone 25 puis 50 mg par jour, bisoprolol 5 puis 10 mg par jour, doxazosine 4 puis 8 mg par jour et le placebo, pendant douze semaines pour chaque médicament, en commençant par la dose la plus faible, par la suite doublée après six semaines de prise. L’efficacité était jugée en premier lieu sur la baisse de la TAS à domicile.
Les résultats ont montré une efficacité supérieure de la spironolactone comparée aux autres molécules, avec une baisse de la TAS à domicile de -8,70 mmHg par rapport au placebo (p < 0,0001), de -4,26 mmHg par rapport à la moyenne des deux molécules actives (p < 0,0001) et de -4,03 mmHg et -4,48 mmHg comparés respectivement à la doxazosine et au bisoprolol (p < 0,0001 dans les deux cas) (figure 2).
La spironolactone avait par ailleurs une réponse dose-dépendante, contrairement aux autres groupes de médicaments qui n’ont pas démontré de différence significative de l’effet après augmentation de la dose, à l’exception du bêtabloquant (tableau 1).
Pour conforter encore plus l’hypothèse de la rétention sodée comme mécanisme de l’HTA résistante, un dosage de la rénine plasmatique a également été pratiqué avant traitement, afin de prédire quel groupe de patients répondrait le mieux à l’action diurétique de la spironolactone. La baisse de la pression artérielle mesurée à domicile était alors inversement proportionnelle à la rénine plasmatique, et un taux initial bas était prédictif d’une meilleure réponse tensionnelle à la spironolactone par rapport aux molécules non diurétiques.
Les effets indésirables sont survenus à des taux comparables pour chacun des trois médicaments actifs, comparés au placebo, et n’étaient pas nombreux. L’hyperkaliémie en particulier a été notée chez seulement six patients ayant pris la spironolactone.
Cette étude pourrait mener à recommander la spironolactone en première intention après la trithérapie (A+C+D) pour le traitement d’une HTA résistante. Les auteurs proposent même que la définition de l’HTA résistante soit mise à jour et inclue la spironolactone dans le schéma thérapeutique de base : HTA résistante si la pression cible n’est pas atteinte sous A+C+D+ spironolactone.
La dénervation rénale est une alternative thérapeutique intéressante pour des patients souffrant d’HTA résistante comme décrite ci-dessus. Après les deux premières études SYMPLICITY HTN 1 et 2, déjà résumées dans cette revue,7 qui avaient montré des résultats plutôt prometteurs, l’étude SYMPLICITY HTN3, parue en 2014, avait brisé l’enthousiasme avec des résultats négatifs concernant l’efficacité de cette procédure, même si cette étude a par la suite été largement critiquée.8
Une étude française, parue plus récemment dans le Lancet, a réévalué l’efficacité de la dénervation rénale après une sélection plus précise et sévère des patients, et une surveillance plus rigoureuse des traitements et de la mesure de la pression artérielle.9 Les patients inclus dans cet essai clinique multicentrique randomisé étaient âgés de 18 à 75 ans avec une TAS mesurée en consultation en position couchée ≥ 140 mmHg ou ≥ 90 mmHg pour la TAD, malgré un traitement à doses maximales tolérées d’au moins trois médicaments dont un diurétique. Les patients devaient avoir une anatomie des artères rénales convenable pour l’intervention. Les principaux critères d’exclusion étaient la présence d’une HTA secondaire investiguée au cours des deux années précédentes et un eGFR < 40 ml/min/ 1,73 m2. Le diagnostic d’HTA résistante a été reconfirmé par une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) après quatre semaines d’un traitement standardisé de : indapamide 1,5 mg/jour, ramipril 10 mg/jour (ou irbésartan 300 mg en cas de toux) et amlodipine 10 mg/jour (5 mg en cas d’œdème des membres inférieurs). La compliance à la prise des médicaments était évaluée par un questionnaire français validé (eight-item Morisky Medication Adherence Scale – MMAS-8). Si la pression artérielle diurne après ce traitement était ≥ 135 mmHg pour la TAS ou ≥ 85 mmHg pour la TAD, les patients étaient randomisés soit pour avoir une dénervation rénale, soit pour continuer le traitement standardisé. Des visites mensuelles étaient programmées pour tous les patients. Le traitement pouvait être renforcé dans les deux groupes durant ces visites à partir du deuxième mois si la pression mesurée à domicile était ≥ 135/85 mmHg de façon également standardisée : adjonction de spironolactone 25 mg/jour au premier mois, puis bisoprolol 10 mg, puis prazosine 5 mg, puis rilménidine 1 mg. Le premier critère pour juger de l’efficacité était le changement moyen de la TAS diurne mesurée par MAPA après six mois. Les critères secondaires étaient les variations des autres paramètres tensionnels observées après six mois par MAPA, par automesure, et par mesure au cabinet, ainsi que l’évaluation de l’adhérence thérapeutique, et l’incidence des événements indésirables.
Cent six patients ont été randomisés. La baisse moyenne de la TAS diurne sur la MAPA à six mois était significativement plus importante dans le groupe de la dénervation comparé au groupe contrôle (différence entre les deux groupes de -5,9 mmHg de TAS ; p = 0,0329). Les résultats étaient également significatifs concernant les pressions artérielles systoliques (PAS) nocturnes et de 24 heures (tableau 2).
Le contrôle tensionnel sur 24 heures à six mois jugé par la MAPA était atteint plus fréquemment dans le groupe de patients ayant eu la dénervation rénale (39,6 %) que dans le groupe contrôle (18,9 % ; p = 0,0216). Le nombre des médicaments antihypertenseurs utilisés au bout de six mois n’était pas différent dans les deux groupes. Les événements indésirables en rapport avec la procédure ont été retrouvés chez seulement trois patients ayant subi la dénervation rénale, et étaient sans gravité.
Cette étude pourrait nous mener à reprendre confiance en la dénervation rénale comme alternative de traitement de l’HTA résistante, à condition de bien sélectionner les patients qui pourraient en bénéficier. D’abord, le diagnostic d’HTA résistante ne devrait pas être posé à la légère : adopter d’emblée un traitement standard et s’assurer de l’adhérence du patient sont des conditions primordiales pour le diagnostic. Eliminer une HTA secondaire en est également une. Par la suite, nous avons vu que la dénervation rénale avec ou sans adjonction d’autres molécules antihypertensives pourrait avoir un effet plus marqué sur la baisse de la pression artérielle qu’un traitement médicamenteux seul, mais les résultats restent extrêmement variables au sein même des groupes de patients dénervés. A ce jour, nous connaissons très mal les facteurs prédictifs d’une bonne réponse à la dénervation. Il est donc indispensable que des études à plus large échelle soient menées afin de démontrer plus clairement quelle population pourrait bénéficier de cette intervention. Une nouvelle série d’études cliniques est en cours, qui devrait permettre non seulement de mieux préciser les populations susceptibles de bénéficier de cette approche, mais aussi d’améliorer la technique de dénervation.
Une des grandes craintes actuellement associées à l’usage des diurétiques thiazidiques est l’induction ou l’aggravation d’une intolérance au glucose, voire l’apparition d’un diabète, conduisant à l’utilisation de faibles doses de cette classe médicamenteuse. Cet effet est visiblement lié à la déplétion potassique induite par les thiazides, et pourrait être évité par l’utilisation de diurétiques d’épargne potassique, comme l’avaient déjà suggéré Stears et coll. en 2012.10 Il a été démontré que l’amiloride, bien qu’il soit considéré comme ayant un faible effet diurétique de par son site d’action, a une efficacité égale à celles des autres diurétiques utilisés dans l’étude SALT (spironolactone, amiloride, losartan, thiazide) pour baisser la pression artérielle.11 Néanmoins, le risque d’hyperkaliémie en limite l’utilisation dans la pratique courante. L’étude PATHWAY 3 a été fondée sur l’hypothèse que les diurétiques d’épargne potassique, avec des effets opposés aux diurétiques thiazidiques sur le potassium et le glucose, auraient une efficacité égale sur la pression artérielle.12
PATHWAY 3 est une étude randomisée contrôlée multicentrique, menée en double aveugle, concernant des patients hypertendus chez qui l’indication d’un traitement diurétique était posée. Les critères d’inclusion étaient principalement : une TAS ≥ 140 mmHg en consultation ou ≥ 130 mmHg à domicile, malgré un traitement par un bloqueur du système rénine-angiotensine, associée à au moins une deuxième composante du syndrome métabolique autre que l’HTA. Les principaux critères d’exclusion étaient : un diabète connu, un eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 et une kaliémie anormale. Des patients de 18 à 80 ans ont été randomisés pour recevoir soit l’amiloride à 10 mg/jour, l’hydrochlorothiazide (HCTZ) à 25 mg/jour ou la combinaison des deux à 5/12,5 mg/jour. La dose de tous ces médicaments était doublée à douze semaines, et la prise se poursuivait pendant 24 semaines. Un test de tolérance au glucose (hyperglycémie provoquée par prise orale (HGPO) de 75 g de glucose) était pratiqué au début de l’étude, à 12 et à 24 semaines. La pression artérielle était également mesurée durant ces visites, et à domicile les quatre jours précédents. Le critère de jugement principal pour l’efficacité était le changement de la glycémie à 12 et à 24 semaines par rapport à la ligne de base en comparant l’HCTZ avec l’amiloride, puis, si le résultat était significatif, avec la combinaison des deux traitements. Le deuxième critère était la variation de la TAS à domicile dans chaque groupe traité.
Parmi les 399 patients traités, 99 % avaient une obésité abdominale comme deuxième critère de syndrome métabolique. Environ un tiers des patients de chaque groupe avait déjà une intolérance au glucose à la base. La variation de la glycémie après HGPO sous amiloride était de -0,55 mmol/l en comparaison avec l’HCTZ (moyenne des mesures à 12 et à 24 semaines, p = 0,0093). En comparant le groupe traité par combinaison HCTZ/amiloride à l’HCTZ seule, la variation moyenne de la glycémie était de -0,42 mmol/l (p = 0,048). La TAS à domicile a été abaissée de manière égale dans les deux groupes de mono-traitement (variation moyenne à 24 semaines de -12,9 mmHg pour l’amiloride, -12,2 mmHg pour l’HCTZ), et plus marquée dans le groupe recevant la combinaison des deux (-15,6 mmHg). Les principaux facteurs prédicteurs d’une variation significative de la tolérance au glucose étaient une glycémie élevée, à jeun ou après un test d’HGPO, au début de l’étude. Une TAS élevée à domicile et un taux bas de rénine étaient les plus prédictifs d’une réponse tensionnelle marquée. Concernant la kaliémie, aucune variation significative n’a été observée au sein du groupe traité par la combinaison des deux médicaments. Pour chacun des deux autres groupes, les variations enregistrées à 12 et à 24 semaines étaient clairement dose- et durée-dépendantes (à la hausse pour l’amiloride et à la baisse pour l’HCTZ). Cependant, l’hyperkaliémie n’a été rapportée que chez dix patients (sept dans le groupe amiloride et trois dans le groupe combinaison), et le taux plasmatique maximal de potassium était de 5,8 mmol/l. Les autres événements indésirables (fatigue, crampes musculaires) ont été notés en proportions égales dans les trois groupes de patients.
Chez des patients nécessitant la prise d’un diurétique pour traiter une HTA mal contrôlée, en particulier chez ceux qui sont à risque de développer un diabète (syndrome métabolique, intolérance au glucose connue), il paraît plus judicieux d’utiliser la combinaison d’un thiazidique avec l’amiloride afin d’éviter les complications métaboliques (variations glycémiques et potassiques) et d’obtenir une meilleure efficacité tensionnelle. L’efficacité de la combinaison amiloride-thiazidique sur la baisse de la morbi-mortalité cardiovasculaire a déjà été démontrée par le passé, dans une étude randomisée controlee en double aveugle en comparaison avec la nifédipine, avec une tolérance et une sécurité également acceptables.13
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.