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L'atteinte métastatique osseuse est fréquente dans de nombreux cancers et représente la cause principale de douleurs et celle de complications sérieuses, altérant la qualité de vie des patients. Au sein de l'arsenal thérapeutique, les bisphosphonates occupent une place particulière, en permettant, en association avec un traitement antitumoral des métastases, une très nette amélioration de cette qualité de vie, par diminution du risque de nouveaux événements osseux ou prolongation des intervalles de temps entre ces événements. Ils diminuent également les douleurs osseuses provoquées par les métastases.
En 1993, une femme de 67 ans (1926), bénéficie d'une mastectomie droite avec curage axillaire, puis d'une irradiation de la paroi thoracique droite et des relais ganglionnaires sus-claviculaires, axillaires et mammaires internes droits et de l'introduction d'une hormonothérapie par tamoxifène, pour un carcinome canalaire invasif multifocal classé selon la TNM de l'époque pT2, G2, pN1bii (9N+/14), M0, stade IIB, positif pour les récepteurs hormonaux. A l'issue du traitement initial, la patiente est considérée en rémission complète et surveillée régulièrement. Le tamoxifène est arrêté après cinq ans.
La situation oncologique reste calme jusqu'à fin 2004. Depuis cette période, la patiente présente une altération de l'état général et une dyspnée progressive : des investigations sont réalisées en mars 2005 permettant de poser le diagnostic d'une rechute métastatique du carcinome mammaire (os, épanchement pleural droit). Un traitement palliatif associant le létrozole et le zolédronate est introduit. L'évolution est rapidement favorable avec une patiente devenant asymptomatique et une quasi-normalisation du marqueur CA15-3 (après quatre mois de traitement).
L'os est un site préférentiel pour les métastases de nombreuses tumeurs solides : en fréquence, le troisième après le poumon et le foie. Les métastases osseuses représentent la cause principale de douleur au décours des cancers. Elles sont responsables de nombreuses complications sérieuses en plus des douleurs : fracture pathologique, compression médullaire, compression de la queue de cheval, paralysie des nerfs crâniens, hypercalcémie, infiltration de la moelle osseuse avec déficit d'une ou plusieurs lignées sanguines. Ces complications entraînent une réduction sensible de la qualité de vie. La prise en charge thérapeutique de ces problèmes nécessite une approche multidisciplinaire intégrant la chirurgie orthopédique, la radiothérapie et les traitements médicamenteux (chimiothérapie, hormonothérapie et antalgiques). Mais les progrès récents ont permis de montrer que la destruction osseuse est la conséquence de la stimulation de la résorption ostéoclastique de l'os, qui est inhibée par des produits d'une classe thérapeutique récente : les bisphosphonates, qui offrent une nouvelle approche de la métastatisation osseuse et réduisent sensiblement l'incidence de ses complications. Cet article passe en revue le mécanisme d'action de ces molécules ainsi que les principales études soutenant les recommandations actuelles de leur emploi en oncologie.
Les métastases osseuses sont une complication fréquente dans l'évolution de nombreuses tumeurs. Selon les données épidémiologiques, environ 560 000 patients atteints d'un cancer décèdent chaque année aux Etats-Unis et approximativement les deux tiers auraient des métastases au niveau osseux. Parmi les patients souffrant de cancers du sein et de la prostate, environ 70% présentent une atteinte métastatique clinique avérée au niveau osseux au moment de leur décès. Le tableau 1 résume leur incidence pour différentes tumeurs fréquentes.1 La sévérité de l'atteinte osseuse dépend de la charge tumorale, c'est-à-dire de l'étendue des métastases osseuses, et de la rapidité de la destruction de l'os. L'importance de l'ostéolyse peut être mesurée par un marqueur urinaire de la résorption osseuse, le N-télopeptide (Ntx). Un taux de Ntx élevé est un facteur de mauvais pronostic.2
Dans tout développement de métastases, les cellules tumorales envahissent d'abord le tissu primaire en produisant des enzymes protéolytiques, jusqu'à traverser la paroi des vaisseaux sanguins. N'importe quel organe peut être le siège d'une métastatisation, mais seuls certains clones malins possèdent les molécules d'adhésion qui permettront une métastatisation préférentielle dans l'os. Ces cellules se retrouvent dans les vaisseaux sinusoïdes de la moelle osseuse. De là, elles doivent avoir la capacité de traverser ces sinusoïdes, d'envahir le stroma médullaire, de générer leur propre angiogenèse, afin de migrer jusqu'à l'os endostéal, où elles vont stimuler les ostéoclastes et les ostéoblastes.
Deux types de métastases osseuses peuvent se développer, les métastases ostéolytiques, qui sont les plus fréquentes (cancer du sein, myélome ou cancer du poumon) et les métastases ostéoblastiques, rencontrées le plus souvent dans les cancers de la prostate.
La PTHrP est une hormone clé dans la genèse des métastases ostéolytiques. Elle est sécrétée par les cellules tumorales et stimule l'activité ostéoclastique par la production de la cytokine RANKL par les ostéoblastes. RANKL se lie au récepteur RANK, qui est exprimé par les précurseurs des ostéoclastes, et stimule ainsi l'activité ostéoclastique conduisant à une résorption osseuse importante (figure 1).2 Certaines molécules (endothéline-1, TGF-bêta, etc.) sont de puissantes stimulatrices de la formation osseuse et jouent un rôle prépondérant dans la pathogenèse des métastases ostéoblastiques.
Il existe diverses molécules de bisphosphonates utilisées actuellement dans le traitement des métastases osseuses et de l'ostéoporose. Le tableau 2 donne un aperçu non exhaustif des bisphosphonates utilisés en oncologie.
Les bisphosphonates sont peu absorbés oralement, car ils subissent uniquement une diffusion passive dans l'intestin grêle. Leur absorption est dépendante des repas (l'alimentation, le calcium et le fer diminuent l'absorption) et de la puissance de la molécule (plus elle est puissante, moins elle est absorbée). Vingt à quatre-vingt pour cent de la dose absorbée dans l'intestin sont rapidement captés par l'os, le reste est excrété dans les urines. Il n'y a aucune métabolisation hépatique. La demi-vie est de quelques heures dans le sang et de plusieurs années dans l'os, mais quand la substance est incluse dans l'os, elle n'a plus de contact avec les nouveaux ostéoclastes, d'où l'utilité de répéter l'administration à intervalles réguliers.
Il s'agit de molécules à forte affinité pour l'os, absorbées à la surface des os métaboliquement actifs et qui agissent sur les ostéoclastes en leur faisant perdre leur faculté de digérer l'os et en induisant leur apoptose, ainsi que celle des cellules tumorales. Après administration de bisphosphonates, on note une nette réduction de la résorption osseuse, quantifiable par une diminution des métabolites osseux, en particulier le Ntx.3 Les bisphosphonates sont donc de puissants inhibiteurs de la résorption osseuse, ce qui va augmenter la résistance de l'os, diminuer l'incidence de l'hypercalcémie maligne, ainsi que la formation et la progression des métastases osseuses.
Les molécules de première génération (clodronate) ne possèdent pas d'atome d'azote et agissent en altérant la production cellulaire d'ATP (action de type pro-substance, métabolisé en analogues cytotoxiques de l'ATP). Les molécules de deuxième génération (zolédronate, pamidronate) possèdent un ou plusieurs atomes d'azote. Ils agissent directement sur les ostéoclastes et les cellules tumorales dans l'os, en inhibant une enzyme spécifique de la voie du mévalonate (farnesyl diphosphonate synthase) dans la synthèse du cholestérol au niveau des ostéoclastes et des cellules tumorales, ce qui empêche la prénylation d'une petite guanine triphosphatase. Ceci induit un changement au niveau du cytosquelette, qui promeut l'apoptose cellulaire. Les bisphosphonates agissent également en augmentant la production d'ostéoprotégérine par les ostéoblastes (figure 1).
Certains autres effets ont également été observés, comme l'inhibition de l'adhésion et de l'invasion des cellules tumorales et l'inhibition de l'angiogenèse, ce qui fait penser que les bisphosphonates ont une activité anticancéreuse propre.4
Les bisphosphonates sont utilisés principalement pour traiter les cancers (métastases et hypercalcémie maligne) et l'ostéoporose. Ils sont également indiqués dans la maladie de Paget et l'osteogenesis imperfecta.
* Insuffisance rénale (en cas de haute dose intraveineuse ou lors de perfusion de courte durée ; extrêmement rare si la posologie et le temps de perfusion sont respectés).
* Troubles digestifs (nausées, diarrhées, constipation, œsophagite) en cas d'administration orale (faibles si la molécule est peu puissante, plus marqués si la molécule est plus puissante).
* Myalgies-arthralgies, céphalées, fatigue, douleurs osseuses, pyrexie brève (rarement).
* Anémie et thrombopénie en cas de traitement à long terme.
* Hypocalcémie aiguë et éventuellement hypophosphatémie.
* Nécrose de la mâchoire (rare, mais plusieurs cas ont été documentés chez les patients sous pamidronate ou zolédronate.
Les bisphosphonates ne sont qu'une composante du traitement des métastases osseuses, qui doivent être traitées par chimiothérapie et/ou hormonothérapie et/ou radiothérapie, en fonction du type de cancer et de la situation clinique. La chimiothérapie et l'hormonothérapie vont agir de façon systémique et diminuer la masse tumorale. L'irradiation locale de la métastase, en plus de son effet antitumoral direct, diminue les douleurs en réduisant l'œdème et l'inflammation péritumorale. Il s'agit du traitement le plus efficace et le plus rapide, notamment en terme d'antalgie.
La chirurgie est utile pour traiter les fractures pathologiques, tout en sachant que l'immobilisation simple ne permet aucune consolidation de l'os, et qu'un traitement complémentaire de radiothérapie doit être administré dans tous les cas.
Les bisphosphonates ont été largement étudiés en oncologie, en particulier dans le cancer du sein, le myélome, le cancer de la prostate hormono-réfractaire, le cancer du poumon et le cancer du rein.
Le tableau 3 rend compte des principales études de phase III, en fonction des différents cancers. Dans la plupart des études, l'efficacité a été quantifiée par la mesure des événements osseux ou par celle du temps jusqu'au premier événement. Les événements osseux (en anglais, skeletal-related events, SRE) comprennent les fractures pathologiques, les compressions médullaires, le besoin en irradiation ou chirurgie osseuse et l'hypercalcémie maligne. Dans toutes ces études, la fréquence des événements osseux a été moindre chez les patients traités par bisphosphonates.
Certaines études, en plus de mesurer les événements osseux et/ou le temps jusqu'au premier événement, ont essayé de quantifier la diminution de la douleur provoquée par l'administration de bisphosphonates. Deux travaux ont clairement documenté l'effet antalgique du pamidronate et du zolédronate.5,6 D'autres ont mesuré la différence de survie entre les deux groupes, sans vraiment montrer de réels bénéfices en termes de survie pour les patients traités par bisphosphonates.5,7 Une étude a montré une corrélation entre la réduction des événements osseux et la diminution des marqueurs de la résorption osseuse induite par les bisphosphonates.6
L'hypercalcémie maligne peut survenir avec ou sans métastase osseuse et se retrouve le plus souvent associée aux myélomes, aux cancers des poumons et du sein. Les symptômes, dépendant de la vitesse d'augmentation du calcium, sont surtout d'ordre neurologique (confusion progressive, léthargie, stupeur, coma) et digestif (nausées, vomissements, anorexie, constipation). Il faut toujours y penser en cas de symptômes gastro-intestinaux et neurologiques mal définis. Une perfusion de bisphosphonates permet une diminution rapide des taux de calcium chez la plupart des patients, ainsi qu'une normalisation de la calcémie en quelques jours.8
Une ostéoporose peut être induite par les traitements, en particulier chez les hommes bénéficiant d'un traitement antiandrogénique (orchidectomie bilatérale ou agoniste de la GHrH) dans le cadre d'un cancer de la prostate, ainsi que chez les femmes pré- et postménopausées souffrant d'un cancer du sein traitées par le tamoxifène ou un inhibiteur de l'aromatase. Les bisphosphonates sont un excellent moyen de prévention ou de traitement de l'ostéoporose iatrogène, en administration soit orale, soit intraveineuse tous les trois à six mois (seul le pamidronate est admis par les caisses-maladie dans cette indication).9
Les bisphosphonates ont un impact important sur la qualité de vie et l'antalgie chez la plupart des patients avec des métastases osseuses d'un cancer ou un myélome multiple. En effet, ils permettent de diminuer les risques de fracture pathologique vertébrale ou non vertébrale, de compression médullaire, d'hypercalcémie maligne, et de diminuer le recours à la chirurgie ou à l'irradiation.
Le tableau 4 résume les recommandations de la Société américaine d'oncologie clinique (ASCO). Il faut préférer la voie intraveineuse, qui est la mieux étudiée pour l'instant. L'ibandronate par voie orale est une alternative thérapeutique si l'abord veineux est difficile ou si le patient le préfère. L'administration mensuelle des bisphosphonates est recommandée pour le cancer du sein avec métastatisation à l'os et le myélome multiple.
Pour les autres tumeurs, il n'existe pas encore de position officielle, puisque les études prouvant l'efficacité du zolédronate, par exemple, viennent d'être publiées. Néanmoins, le zolédronate est admis par les caisses-maladie en Suisse pour le traitement de toutes les métastases osseuses. Un traitement de bisphosphonates est plus particulièrement à considérer en cas de cancer prostatique hormono-réfractaire métastatique à l'os, et est à évaluer au cas par cas pour d'autres tumeurs solides métastatiques à l'os, selon les symptômes et surtout l'espérance de vie. En effet, à l'exception de l'effet antalgique qui peut être rapide, l'efficacité des bisphosphonates sur les événements osseux n'est cliniquement significative qu'après trois à six mois de traitement. Les meilleurs résultats sont donc obtenus dans les tumeurs métastatiques avec une survie prolongée, comme le cancer du sein, le myélome multiple et le cancer de la prostate hormono-réfractaire.
Dans un futur proche, les bisphosphonates seront vraisemblablement utilisés dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein. Des études sont en cours, mais leurs résultats préliminaires sur la survie sans maladie semblent contradictoires. Leur administration sera nécessaire lors de l'emploi des inhibiteurs de l'aromatase qui induisent fréquemment une ostéoporose significative, avec un risque augmenté de fractures.10 Ils pourront également être administrés en cas de cancers de la prostate hormono-sensibles, pour prévenir l'ostéoporose induite par le traitement hormonal.
Il sera également possible de suivre facilement et précocement leur efficacité, en mesurant la résorption osseuse par des marqueurs tels que la pyridinoline, la déoxypyridinoline, le N- ou le C-télopeptide, afin de déterminer les intervalles de traitement ou d'arrêter un traitement inefficace.
Il faut administrer des bisphosphonates à tout patient symptomatique souffrant de métastases osseuses d'un cancer du sein ou de la prostate, ou d'un myélome multiple avec lésions lytiques. Pour les métastases osseuses provenant d'autres cancers, il ne faut pas hésiter à en faire bénéficier les patients également, en fonction de leur situation, de la maladie et de la durée de survie probable. Le zolédronate administré par voie intraveineuse une fois par mois a été démontré comme étant le plus efficace dans ce but.