Document ID: /fineweb-2-swissfilter-quality_10-filterrobots/filtered/07076.jsonl.gz/1120

Les corticostéroïdes, le plus souvent la prednisone par voie orale, sont utilisés depuis les années 50 dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en raison de leur efficacité immédiate et de la disponibilité limitée d’autres traitements dans le passé. De nombreuses études ont par la suite confirmé l’utilité de la prednisone sur le plan clinique mais également sur le ralentissement de l’atteinte radiologique. Soixante ans plus tard, il persiste une controverse quant à la place de ce traitement dans la polyarthrite rhumatoïde, en raison de ses nombreux effets secondaires et de l’existence de traitements biologiques spécifiques efficaces. Si la prednisone peut être utilisée raisonnablement dans certaines situations, comme relais avec d’autres traitements ou en cas de poussée articulaire, son utilisation au long cours devrait être évitée.
Le but du traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) est d’obtenir une rémission ou au moins une activité faible de la maladie. A cette fin, l’initiation du traitement est à envisager précocement (voir l’article de K. Luong Ba et C. Gabay sur les traitements de fond). L’utilisation de la prednisone par voie orale a montré plusieurs avantages et celle, notamment à faible dose, reste une question actuelle et controversée. Cet article permet de revoir les effets bénéfiques et secondaires associés à une corticothérapie orale dans la PR et de discuter ses indications.
A la fin des années 90, la fréquence d’utilisation de la prednisone dans la population générale variait entre 0,5% et 1,75%.1 Dans une étude observationnelle récente évaluant l’usage de la prednisone chez des patients atteints de PR, un tiers d’entre eux étaient sous prednisone à l’inclusion et deux tiers en avaient déjà reçu à un moment au cours de leur prise en charge.2 Le pourcentage est encore plus élevé (environ 60%) chez des patients avec maladie active, comme l’attestent les données cliniques à l’inclusion de nombreux essais thérapeutiques récents.3
Les traitements de fond sont par définition des médicaments qui modifient durablement l’évolution de la maladie sur le plan clinique et la progression des lésions radiologiques. L’efficacité clinique de la prednisone a été examinée dans de nombreuses études soit en association avec un traitement de fond (en anglais, Disease-Modifying Antirheumatic Drug, DMARD), soit en combinaison avec plusieurs DMARD synthétiques et biologiques. Ces études démontrent un effet significatif sur des variables cliniques. La prednisone a aussi un effet favorable sur la progression des lésions radiologiques (tableau 1). Cet effet protecteur a été confirmé dans une méta-analyse évaluant l’effet de la prednisone à faibles doses (≤ 10 mg/jour) ou à hautes doses rapidement dégressives sur la progression radiologique.4 Cet effet semble d’ailleurs perdurer plusieurs années (3-5 ans) après le sevrage de la prednisone.5,6 Plus récemment, l’étude CAMERA II a montré que la rémission (DAS28 < 2,6) a été obtenue plus rapidement (6 vs 9 mois) et que la progression des dégâts radiologiques était plus faible chez les patients sous prednisone. La posologie de méthotrexate (MTX) et le recours à un traitement par anti-TNF alpha (15 vs 41%) étaient également significativement moins importants dans le groupe sous prednisone.7
La symptomatologie des patients atteints de PR prédomine en général le matin, de manière concomitante au pic de cytokines pro-inflammatoires.8 Une étude a comparé la prise de la prednisone à 7 h 30 ou à 2 h 00 du matin et a pu montrer une amélioration marquée de plusieurs variables cliniques et une diminution des taux sériques d’interleukine (IL)-6 lors de la prise nocturne du traitement.9 Dans ce contexte, une nouvelle molécule dont la libération est retardée d’environ 4 heures (Modified-Release, MR) a été développée et évaluée dans deux études nommées CAPRA 1 et 2 (Circadian Administration of Prednisone in Rheumatoid Arthritis).10,11 La première étude a comparé l’efficacité de la prednisone traditionnelle (Immediate-Release, IR) administrée le matin, versus la prednisone MR administrée le soir à 22 h 00. A trois mois, le groupe MR bénéficiait d’une diminution significative de 33% de la durée de la raideur matinale, sans amélioration des autres variables cliniques (les douleurs, par exemple). L’autre étude montrait un effet plus marquée de la prednisone MR face à un placebo.
Le moment d’administration de la prednisone peut donc influencer son efficacité. La prednisone MR paraît bénéfique principalement chez des patients avec raideur matinale marquée, mais n’a pas été comparée au traitement de prednisone standard (IR), pris le soir. A noter que le prix est environ dix fois plus élevé que celui de la prednisone standard.
L’évaluation des effets secondaires (ES) attribuables à la prednisone chez des patients atteints de PR n’est pas simple. Tout d’abord, la plupart des études incluses dans les méta-analyses (cf. ci-après) ont été dessinées pour évaluer les bénéfices de la corticothérapie et rarement leurs ES. La durée de suivi de ces études était également trop courte pour mettre en évidence de manière significative certains effets secondaires, sous-estimant par conséquent les risques de la prednisone. Une autre source de biais provient du fait que la prednisone pourrait être utilisée de manière plus systématique chez des patients avec une PR active et sévère, chez lesquels certains risques (infection, comorbidités cardiovasculaires (CV), ostéoporose) sont intrinsèquement plus élevés. Il ressort néanmoins que la fréquence et la sévérité des ES sont dépendantes de la dose. Ceux-ci sont, au moins en partie, prévisibles ou traitables et des recommandations concernant le monitoring des patients sous faibles doses (< 7,5 mg)12 et plus hautes doses13 sont disponibles. Plusieurs méta-analyses publiées ces dernières années ont évalué les ES de la prednisone à petites doses.
Une méta-analyse incluant 28 études (environ 2400 patients) a répertorié les ES lors d’un traitement de prednisone d’une durée ≥ 1 mois chez des patients avec une maladie inflammatoire chronique (PR, maladies inflammatoires intestinales, Polymyalgia rheumatica). Concernant la PR, la dose moyenne de prednisone était de 7,5 mg et le suivi de > 6 mois pour la majorité des patients. Le risque était de 43/100 patients-année (p-a) avec une prédominance d’ES psychologiques (31%), dermatologiques, cardiovasculaires et gastro-intestinaux.14 Une deuxième méta-analyse a analysé la toxicité d’un traitement de prednisone d’une durée de plus d’un an chez des patients atteints de PR, en répertoriant le nombre de patients sortis de l’étude en raison d’ES. La durée moyenne du suivi dans les six études était de deux ans et la dose moyenne de prednisone de 6,5 mg/jour (w 2 mg). Les résultats n’ont pas mis en évidence d’augmentation d’ES ou d’ES sévères. Le ratio bénéfice/risque d’un traitement de prednisone (rapport NNT/NNH) est de 0,25.15 Enfin, dans l’étude CAMERA II discutée plus haut, les ES étaient également similaires chez les patients sous prednisone ou placebo, excepté une prise pondérale de 1,5 kg dans le groupe prednisone et une diminution de la survenue de nausées et perturbation des tests hépatiques, possiblement en raison d’une diminution d’utilisation d’autres traitements (dose de MTX, AINS). Malgré ces données rassurantes, de nombreuses autres études mettent en avant les effets secondaires, notamment infectieux, osseux et cardiovasculaires, même à des doses considérées comme faibles.
Une étude prospective évaluant l’incidence d’infections sévères (conduisant à une hospitalisation), dans une cohorte de patients avec PR avant l’ère des traitements de fond biologiques, a montré, après analyse multivariée, une augmentation du risque en présence d’une corticothérapie (RR : 2,2 ; IC 95% :1,5-3,4), de facteurs rhumatoïdes (RR : 2 ; IC 95% : 1,3-3) et d’un tabagisme actif (RR : 1,6 ; IC 95% : 1-2,5). L’accumulation des trois facteurs multiplie le risque relatif par 7,4 (IC 95% : 3,3-16,8).16
Une autre étude a évalué de manière prospective le risque d’hospitalisation pour une pneumonie chez des patients atteints de PR. Après ajustement pour d’autres facteurs confondants potentiels, l’utilisation de la prednisone augmentait le risque d’hospitalisation pour pneumonie de 70%, et ce de manière dose-dépendante (tableau 2).17
L’ostéoporose et le risque fracturaire sont des conséquences bien établies d’une corticothérapie au long cours. Une étude épidémiologique anglaise, rétrospective, a évalué le risque fracturaire chez 245 000 patients sous prednisone par voie systémique selon trois catégories de dose. Cette étude montre une augmentation de l’incidence des fractures non vertébrales (RR : 1,33 ; IC 95% : 1,29-1,38) et vertébrales (RR : 2,6 ; IC 95% : 2,31-2,92) chez les patients sous prednisone. L’augmentation du risque était corrélée à la dose de prednisone reçue, mais le risque existait même à des doses faibles (< 2,5 mg/jour) pour les fractures vertébrales (RR : 1,55 ; IC 95% : 1,2-2,01).18
Une étude a examiné l’effet des glucocorticoïdes sur la survenue d’événements cardiovasculaires (outcome composite : hospitalisation pour infarctus, angor, angioplastie, AIT-AVC, IC et décès d’origine CV) dans une cohorte de 70 000 patients. Après ajustement pour les facteurs de risque CV classiques, le risque était plus élevé chez les patients sous prednisone à une dose > 7,5 mg (RR : 3 ; IC 95% : 2,51-3,8). Le nombre d’événements CV était corrélé à la dose de prednisone, et l’utilisation continue (< 6 mois entre les prescriptions) était un facteur de risque plus marqué que l’utilisation intermittente (> 6 mois entre les prescriptions) avec un RR : 2,3 (IC 95% : 1,29-4,15).19 Une autre étude s’est intéressée à l’incidence des événements CV (outcome composite : infarctus, AVC, AIT, mortalité) dans une large cohorte de patients atteints d’une PR, aux Etats-Unis, et si celle-ci variait selon le traitement de fond utilisé. La corticothérapie, même à dose < 7,5 mg, était associée de manière plus marquée aux événements CV, avec un effet dose-dépendant (tableau 3).20
Le principal atout de la prednisone est son effet rapide sur la symptomatologie. Dans ce contexte, la plupart des auteurs s’accordent pour dire qu’un traitement de prednisone s’avère très utile lors d’une poussée inflammatoire ou en attendant que les autres traitements initiés soient efficaces (Bridging therapy) (niveau d’évidence 1b).21 Les recommandations de l’EULAR (European League Against Rheumatism) mentionnent que la prednisone peut être utilisée au début du traitement et sur la durée la plus courte possible. La prednisone n’est donc pas recommandée comme traitement au long cours.22
Malgré ces recommandations, d’autres experts considèrent toujours son utilisation au long cours, à faible dose, comme une alternative intéressante.23 Certains auteurs proposent de débuter un traitement de prednisone associé au traitement de MTX pour une période de six mois à un an à 5 mg/jour, avant de commencer un sevrage lent (1 mg/ 2-4 semaines).24 Il existe donc une controverse, probablement en partie soutenue par le coût des traitements biologiques, dont l’accessibilité n’est pas forcément facile dans certains pays. Il existe également toujours une différence entre les recommandations et l’utilisation réelle de la prednisone, comme en atteste la forte prévalence de patients atteints de PR sous prednisone. Malgré ces divergences d’opinion, de nombreux éléments montrent que la prednisone est associée à des effets secondaires. Par ailleurs, le sevrage peut être difficile lors d’une utilisation prolongée. Par conséquent, il semble rationnel, comme le proposent les recommandations de l’EULAR, de favoriser une meilleure utilisation de traitements de fond et de limiter la durée de prescription et le dosage de prednisone.
> La prednisone a démontré non seulement un effet clinique mais également un effet sur la progression des lésions radiologiques, en association avec un ou plusieurs traitements de fond
> Le risque d’effets secondaires lié à un traitement de prednisone est dépendant du dosage mais existe même à des doses considérées comme faibles, notamment sur l’os, les événements cardiovasculaires et la prédisposition aux infections
> Le recours à un traitement de prednisone par voie systémique est justifié comme relais en attendant l’effet du traitement de fond (Bridging therapy) ou en cas de poussée inflammatoire, mais le sevrage et le suivi des effets secondaires sont à considérer régulièrement et rapidement