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Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune, avec une composante génétique et environnementale, caractérisée par la destruction sélective des cellules B des îlots de Langerhans du pancréas. Les sujets à risque peuvent être dépistés sur la base de marqueurs génétiques, immunologiques et hormonaux. La prévention a pour but de stopper la maladie avant le déclenchement du processus auto-immun (prévention primaire), après celui-ci mais à un stade précoce, dit «préclinique» (prévention secondaire) ou encore, plus tardivement, au moment du diagnostic dans l'espoir de sauver les cellules B résiduelles (prévention tertiaire). Les principales statégies de prévention en cours reposent sur des interventions immunologiques centrées sur l'antigène, favorisant une nouvelle tolérance du soi, ou sur le blocage des réactions cytotoxiques responsables de la destruction des cellules productrices d'insuline.
Le diabète de type 1 reste, à bien des égards, une maladie mystérieuse, même si de nombreuses recherches ont permis de proposer diverses hypothèses concernant son étiopathogénie.1 Certains faits tels que la destruction des cellules B des îlots de Langerhans du pancréas par des cellules du système immunitaire et l'impossibilité de régénération des cellules insulinosécrétrices détruites ont clairement été démontrés.2,3 Par contre, les raisons qui amènent certaines cellules immunitaires à détruire des cellules du soi et, dans le cas particulier du diabète de type 1, à cibler leur action spécifiquement sur les cellules B ne sont encore qu'imparfaitement connues. Quoi qu'il en soit, le but ultime dans toute stratégie de prévention de cette maladie est d'empêcher ou de bloquer cette réaction immunologique cytotoxique dirigée contre les cellules B du pancréas et de préserver ainsi les cellules productrices d'insuline.4 La prévention est d'autant plus importante que la prise en charge actuelle du diabète de type 1 ne le guérit pas et ne permet pas de maintenir une normoglycémie au long cours, même au prix d'un traitement souvent fastidieux et contraignant. Aussi, le patient diabétique de type 1 doit-il constamment faire face, d'une part, à l'hyperglycémie chronique avec, à terme, son cortège de complications de micro- et macroangiopathie, d'autre part, au risque aigu iatrogène de coma hypoglycémique. Le diabète de type 1 représente donc un lourd fardeau pour les patients qui en sont atteints et, à terme, pour la société.
L'histoire naturelle du diabète de type 1 est de mieux en mieux connue. Plusieurs observations laissent supposer qu'il existe une longue période asymptomatique, précédant le diagnostic clinique, durant laquelle un processus complexe aboutit lentement à la destruction, plus ou moins totale, des cellules insulinosécrétrices. Il est donc essentiel de dépister très tôt les sujets à risque et de mettre à profit ce délai, plus ou moins long, pour tenter d'enrayer le processus auto-immun.5,6 Même si l'élément initiateur, le décours exact de l'agression et la durée de ce phénomène latent préalable au diagnostic ne sont pas encore parfaitement connus, un espoir de stopper la maladie à un stade précoce existe réellement grâce une meilleure connaissance des mécanismes impliqués.6
La prévention du diabète de type 1 chez les modèles animaux est une réalité et de nombreuses expériences réalisées, par exemple avec la souris NOD (Non Obese Diabetic), ont permis de bien étudier la pathogénie de cette maladie. Tout comme chez la souris NOD et le rat BB, l'étiologie auto-immunitaire du diabète de type 1 chez l'homme semble évidente. Des sous-types de cellules T, appelées T-helper de type 1, sont capables d'initier la cascade des processus immunitaires et inflammatoires responsables de l'agression des cellules B, phénomène communément appelé «insulite».7 Malgré une certaine hétérogénéité clinique, le concept de destruction sélective des cellules B est constamment retrouvé dans les différentes formes de diabète de type 1.
Schématiquement, on peut envisager des stratégies de prévention primaire, secondaire et tertiaire selon le moment où l'on tente de stopper le processus immunologique conduisant au diabète de type 1 (fig. 1).8 Le choix des armes utilisées pour enrayer le diabète de type 1 se fera en fonction du moment où l'intervention sera planifiée. La règle générale est que l'intervention devra être d'autant mieux tolérée, moins contraignante et peu onéreuse qu'elle sera précoce et susceptible d'être appliquée à une population relativement large ; à l'inverse, elle pourra être d'autant plus agressive qu'elle sera appliquée à des sujets qui ont déjà enclenché le processus destructeur auto-immun et sont sur le point de devenir insulinodépendants. Ainsi, une vaccination dès le plus jeune âge (voire au cours d'une grossesse «à risque de diabète de type 1 pour le futur bébé», comme certains l'ont même suggéré) pourrait voir le jour (prévention primaire).9 A ce stade précoce, une autre stratégie pourrait simplement consister en l'évitement de l'exposition à un antigène susceptible de déclencher la maladie auto-immune, à condition, bien entendu, de l'identifier. Diverses stratégies, faisant appel à des techniques d'induction de tolérance ou d'immunomodulation, pourraient prévenir la maladie alors que le patient ne présente aucun signe clinique et que les îlots de Langerhans sont encore parfaitement fonctionnels, mais sans doute pour une période limitée au vu de la présence d'autoanticorps, marqueurs du processus immunologique en cours (prévention secondaire). Enfin, des espoirs existent aussi pour les patients chez qui la maladie vient de se déclarer cliniquement, à condition que le diagnostic et l'intervention soient suffisamment précoces. Ces sujets gardent, en effet, un peptide-C positif à ce stade, témoin de la persistance de cellules B fonctionnelles qu'il est important de préserver pour faciliter l'obtention d'une «normoglycémie», limiter l'instabilité du diabète et éviter les complications qui en résultent (prévention tertiaire) (fig. 1).
Après avoir rappelé brièvement les bases du dépistage permettant d'identifier les sujets à risque susceptibles de bénéficier de l'une ou l'autre stratégie de prévention, nous décrirons brièvement les différents essais cliniques qui ont déjà été réalisés ou qui sont en cours aux différents stades de prévention primaire, secondaire et tertiaire du diabète de type 1.8 Schématiquement, ces essais peuvent être séparés selon qu'ils sont centrés sur l'antigène potentiel (évitement ou induction d'une tolérance) ou qu'ils font appel à des stratégies non spécifiquement liées à un antigène (immunomodulation au sens large). Même si beaucoup de ces essais se sont soldés par des résultats négatifs jusqu'à présent, certains ont laissé entrevoir de sérieux espoirs de pouvoir, un jour, enrayer le développement de cette maladie grevée d'une morbidité non négligeable.10
Le diabète de type 1 n'est pas une maladie rare puisque sa prévalence dans les pays occidentaux se situe aux environs de 0,5-1,0%.11 Les stratégies de prévention sont donc susceptibles de concerner un nombre non négligeable d'individus et il est important de les considérer en termes d'efficacité, de sécurité et de coût. Comme déjà mentionné, avant d'en arriver au stade du diagnostic clinique du diabète dit «inaugural», un long processus préclinique se déroule, pouvant durer plusieurs années. Il est donc essentiel de dépister précocement les sujets à risque pour mettre en place les stratégies de prévention qui s'imposent. Même si le diabète de type 1 est une maladie essentiellement sporadique, il existe un risque accru chez les apparentés du premier degré de telle sorte que la plupart des études ont été réalisées chez ce type de sujets (enfants ou membres de la fratrie de patients diabétiques de type 1).
L'initiation et la progression du processus auto-immun dépendent probablement de nombreux facteurs, à la fois génétiques et environnementaux. La susceptibilité génétique implique des loci de gènes régulant le système immunitaire (par exemple, HLA DQ et DR) ainsi que la présentation des antigènes (par exemple, la 5' flanking region du gène de l'insuline).12 La nature exacte des facteurs environnementaux n'est pas connue, mais il existe diverses indications quant à l'implication de virus (par exemple, coxsackie), d'aliments (par exemple, protéines du lait de vache) ou encore de conditions susceptibles de provoquer un «stress métabolique» (par exemple, climat froid, puberté, grossesse, croissance rapide).
La caractérisation génétique des individus permet d'obtenir des renseignements précieux dans le but d'identifier les sujets à haut risque. Il s'agit cependant, dans le cas du diabète de type 1, d'une hérédité complexe, multifactorielle et de type non mendélien. Contrairement au diabète de type 2, on retouve une agrégation familiale chez à peine 10% des patients diabétiques de type 1.13 Les connaissances les plus détaillées dans ce domaine concernent les marqueurs génétiques de type HLA DR pour lesquels il est bien établi que le fait de posséder un haplotype de type HLA-DR 3 ou DR 4 augmente le risque relatif de développer la maladie d'un facteur 3 ou 4. La combinaison DR 3/DR 4 donne un risque relatif vingt fois plus important. Les progrès de la recherche dans ce domaine ont identifié, au fil du temps, de nouveaux haplotypes étendus (par exemple, B8-DR3-DQA1* 0501-DQB1*0201 ou DR4-DQA1*0301-DQB1* 0302) qui font porter à l'individu un risque plus important de présenter un diabète de type 1.14 Il faut cependant signaler que ces haplotypes sont relativement fréquents dans la population caucasienne de telle sorte qu'il n'est sans doute pas raisonnable de proposer des stratégies de prévention à toutes les personnes concernées alors que seulement un petit nombre d'entre elles développera finalement la maladie. Des haplotypes «protecteurs» ont également été identifiés (par exemple, DR2-DQA1*0102-DQB1* 0602), même si l'on observe, depuis plusieurs années, l'apparition de la maladie chez des sujets porteurs de ceux-ci. Il semble donc que l'environnement (virus, bactéries, toxiques, facteurs nutritionnels périnataux, etc.) contribue grandement au déclenchement des processus pathologiques et tous ces facteurs compliquent l'analyse génétique. C'est la raison pour laquelle, à ce jour, les marqueurs immunologiques ont une valeur prédictive supérieure à celle des marqueurs génétiques.
La phase préclinique silencieuse de la maladie est marquée par la présence d'auto-anticorps dirigés contre des antigènes de la cellule B tels que l'insuline (autoanticorps de type IAA, pour Insulin AutoAntibodies), la glutamate décarboxylase (autoanticorps anti-GAD), la protéine IA-2 (autoanticorps anti-IA-2 ou antityrosine phosphatase) ou contre des composants non encore identifiés du cytoplasme des cellules B des îlots de Langerhans (autoanticorps de type ICA, pour Islet Cell Antibodies).15 Il est admis que les patients qui possèdent plusieurs de ces anticorps sont à haut risque de développer la maladie. De plus en plus d'études prospectives incluant de nombreux patients porteurs de ces autoanticorps permettent d'établir les combinaisons qui indiquent le risque théorique le plus élevé de développer un diabète de type 1.16 En pratique, la combinaison associant la meilleure sensibilité/spécificité comprend le dosage des autoanticorps anti-GAD et anti-IA-2 en première intention. Le dosage des anticorps anti-insuline ainsi que le testing génétique devraient ensuite affiner le caractère à haut risque ou pas de développer la maladie chez un sujet donné. D'autres facteurs importants tels que l'âge doivent être intégrés afin d'obtenir le meilleur dosage combiné de plusieurs autoanticorps.17 Ainsi, les autoanticorps anti-insuline sont plus fréquents chez les sujets jeunes tandis que les autoanticorps anti-GAD sont davantage observés chez les sujets adultes.
Le recours à des marqueurs endocrino-métaboliques vient au troisième plan car les anomalies objectivées le sont à un stade déjà plus avancé de la maladie. Ils peuvent cependant être indicatifs de l'imminence de l'évolution vers l'insulinodépendance. C'est le cas pour le marqueur hormonal le plus utilisé, à savoir l'amputation du pic précoce de la réponse insulinique après l'injection intraveineuse de glucose.18 L'estimation du rapport pro-insuline sur peptide-C semble également en voie de devenir un outil précieux facile à réaliser en routine clinique.19 D'autres facteurs prédictifs sont étudiés et devraient permettre dans un futur proche d'affiner le testing des sujets à risque. Des publications vont préciser l'intérêt, par exemple, du dosage plasmatique des molécules d'adhésion (telles que ICAM-1 et la L-sélectine) dont le taux serait le reflet de l'activité inflammatoire en rapport avec l'insulite (phénomène qui surviendrait environ quatre années avant le diagnostic clinique avec une période de grande intensité 1,5 année avant le diagnostic).20 Enfin, des éléments anthropométriques simples ne doivent pas être négligés (l'âge, le sexe et l'indice de masse corporelle) car ils peuvent contribuer à affiner la valeur prédictive de certains autres marqueurs. On sait que la vitesse de progression du diabète de type 1 diminue avec l'âge. Contrairement au début apparemment brutal dans la forme classique chez l'enfant ou l'adolescent, une forme progressive de l'adulte avec une évolution plus lente a été décrite (diabète de type LADA pour Latent Auto-immune Diabetes Adults).21 Outre l'intérêt de comprendre pourquoi ce type de diabète n'évolue que tardivement vers l'insulinodépendance, la lenteur d'évolution du diabète LADA offre l'opportunité d'instaurer des traitements susceptibles d'influencer positivement l'histoire naturelle de la maladie.
Il est admis actuellement que la stratégie de dépistage la plus performante fait appel à la combinaison des données immunologiques et génétiques. En pratique, les études de prévention s'adressent aux patients chez qui un diabète de type 1 vient d'être diagnostiqué, ceux qui souffrent d'un diabète de type LADA dont le décours est étrangement prolongé, les apparentés de premier degré (souvent des frères et surs de nouveaux patients diabétiques de type 1), voire les nouveau-nés de parents diabétiques de type 1.
Les stratégies de prévention primaire sont les plus précoces puisqu'elles interviennent avant l'apparition de tout phénomène d'auto-immunité et visent, en fait, à prévenir celui-ci chez des sujets à risque de le développer. D'une façon schématique, elles peuvent faire appel aux méthodes de vaccination (dans l'éventualité d'une étiopathogénie virale) ou aux méthodes d'évitement de l'antigène (dans l'hypothèse d'un contact inopportun avec une protéine étrangère, notamment dans les premiers mois de la vie). De ces deux approches, seule la seconde fait actuellement déjà l'objet d'essais cliniques contrôlés.
Selon cette hypothèse, divers agents environnementaux tels que des facteurs alimentaires seraient capables d'initier la cascade immunologique caractéristique du diabète de type 1.22 Le pré-requis nécessaire pour développer ou non la maladie serait le patrimoine génétique, conférant ou pas une susceptibilité importante d'évoluer vers le diabète de type 1. Divers agents alimentaires tels que certaines protéines du lait de vache, la gliadine ou des composés de type nitrosamine ont été évoqués pour expliquer l'inter-relation entre prédisposition génétique et facteurs environnementaux déclencheurs de la réaction auto-immunitaire.23,24 De nombreuses données épidémiologiques ont ainsi été confirmées dans les expériences animales (chez la souris NOD, par exemple) et ces résultats mettaient en évidence le rôle crucial de l'exposition aux antigènes durant la période périnatale comme facteur initiateur de la destruction des cellules B.24 Ces facteurs déclencheurs précoces sont ainsi devenus des cibles privilégiées pour une stratégie de prévention primaire.
L'hypothèse du lait de vache est supportée par diverses études menées dans de nombreuses régions du monde. L'allaitement est connu pour être un facteur «protecteur» quant au risque futur de développer un diabète de type 1 et des données cliniques confirment la relation entre fréquence du diabète de type 1 et allaitement de courte durée et/ou introduction rapide du lait de vache dans l'alimentation du jeune enfant. Dès 1996, une étude finlandaise avait rapporté une relation entre les taux d'anticorps contre les protéines du lait de vache et les auto-anticorps typiques du diabète de type 1, tant pour des enfants avec un diagnostic récent de diabète de type 1 que chez les jeunes apparentés n'ayant pas encore évolué vers le diabète.25 Cependant, d'autres observations vont à l'encontre de cette association entre exposition précoce au lait de vache et auto-immunité contre la cellule B. Au vu de ces données épidémiologiques contradictoires, seul un grand essai d'intervention contrôlé est susceptible d'apporter une réponse décisive à la question de savoir si ces facteurs alimentaires jouent vraiment un rôle prépondérant dans la physiopathologie du diabète de type 1.
L'étude TRIGR, toujours en cours, est un vaste essai randomisé prospectif qui s'adresse aux nouveau-nés à risque de devenir diabétiques de type 1. Le risque élevé de développer un diabète a été estimé par le fait d'être l'enfant d'une mère ou d'un père diabétique de type 1 avec présence de l'haplotype HLA-DQB1*0302 (haplotype de susceptibilité) et absence de HLA-DQB1*0602, *0603 et *0301 (haplotype protecteur). Il a été conseillé à toutes les mères d'allaiter au moins six mois et les enfants ont alors été randomisés dès le sevrage (avant les six premiers mois de vie si l'allaitement seul n'était plus possible) en deux groupes. Le premier groupe a bénéficié de suppléments alimentaires de type hydrolysat dit «poussé» de caséine (Nutramigen®) : les protéines sont ainsi hydrolysées en petits fragments qui suffisent comme source alimentaire d'acides aminés, mais qui seraient trop petits pour stimuler le système immunitaire. Le second groupe a reçu un complément d'apport protéiné couramment prescrit lors du sevrage. La période d'intervention a duré au moins six mois et le suivi a été prévu pour une période de cinq ans. Les critères d'évaluation de l'essai seront, d'une part, l'apparition d'un diabète de type 1 et, d'autre part, la découverte d'autoanticorps, marqueurs de risque de progresser ultérieurement vers un diabète de type 1 avéré. Le recrutement a duré deux ans, 6000 familles avec un père ou une mère diabétique de type 1 chez qui un enfant était attendu ont été contactées, 50 millions de dollars ont été investis et 17 pays ont participé à cette étude dont les résultats finaux, très attendus, devraient paraître prochainement.
La vaccination repose sur l'hypothèse virale du diabète de type 1. Cette dernière n'est cependant pas univoque et les virus impliqués sont apparemment multiples, ce qui inévitablement complique les approches préventives basées sur la vaccination. Diverses pistes existent cependant dans ce domaine7 et des résultats encourageants ont été retrouvés chez la souris NOD. Cependant, la faisabilité d'études capables de démontrer de tels effets dans l'espèce humaine reste un énorme frein à cette recherche de prévention primaire.
Les stratégies de prévention secondaire sont mises en place dès qu'apparaissent des signes du déclenchement du phénomène d'auto-immunité, suffisamment consistants pour affirmer que le risque de développer un diabète de type 1 dans les années qui suivent est important, de l'ordre de 50%. Elles se situent donc dans la phase post-auto-immunité, mais dans la phase préclinique (fig. 1). Elles peuvent faire appel à deux types de procédés : soit renforcer les moyens de défense de la cellule B (par exemple, avec le nicotinamide), soit tenter de favoriser les phénomènes de tolérance (par l'administration précoce d'insuline via plusieurs voies).
Le nicotinamide ENDIT (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial)
Le nicotinamide (ou vitamine B3) avait été proposé comme agent protecteur via une action susceptible de réduire le stress oxydatif pour la cellule B. Ce mécanisme complexe était, par ailleurs, couplé à un effet de régulation sur l'expression génique, au niveau du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II en particulier. Ces effets auraient permis de protéger la cellule B de l'apoptose suite à son agression par plusieurs agents cytotoxiques. Les résultats de quelques études pilotes, sur des effectifs limités ou faisant appel à une méthodologie imparfaite, ont laissé entrevoir un effet protecteur du nicotinamide vis-à-vis de la survenue d'un diabète de type 1.26,27
L'objectif de l'étude ENDIT était de vérifier si l'administration per os de nicotinamide permettait de réduire significativement le risque de progression vers un diabète avéré chez des sujets apparentés du premier degré de patients diabétiques de type 1. Un suivi prospectif de cinq ans fut établi et 549 individus comparables concernant diverses caractéristiques (démographiques, cliniques, métaboliques, immunologiques et génétiques) et à risque élevé de développer la maladie (taux d'anticorps de type ICA supérieurs à 20 Unités JDF comme critère utilisé dans cet essai) se virent proposer soit du nicotinamide à la dose de 1,2 g par m2 de surface corporelle et par jour, soit un placebo. Le taux de progression vers un diabète de type 1 avéré fut de 30% pour l'ensemble de la population suivie.28 Aucune différence significative entre les deux groupes n'a été retrouvée et le taux de progression vers la maladie a été similaire.
Malgré la déception légitime lors de la présentation de ces résultats, diverses leçons positives peuvent être tirées de cette étude. L'aboutissement en soi d'un tel projet européen multicentrique laisse entrevoir un espoir évident quant à la faisabilité d'un travail de cette dimension pour des études futures dans ce domaine difficile. L'étude ENDIT supporte la valeur inestimable des grands essais contrôlés en accord avec la médecine factuelle (ou Evidence-based medecine). En effet, seule cette démarche a permis au corps médical d'avoir une réponse claire et définitive à la question de l'efficacité éventuelle du nicotinamide à laquelle la littérature n'apportait jusqu'alors que des données contradictoires et incomplètes. Enfin, ENDIT a apporté des renseignements précieux sur l'histoire naturelle de la maladie : le concept selon lequel le risque de développer la maladie augmente avec le nombre d'anticorps présents se vérifie dans le suivi de ces patients. En effet, la présence seule d'ICA ne conférait qu'un risque plutôt modeste, mais celui-ci devenait très important en cas de présence simultanée des autres anticorps (anti-GAD, anti-IA2 et anti-insuline). ENDIT a donc confirmé qu'il était possible de dépister, de façon fiable, les sujets à haut risque de développer un diabète de type 1.
Le traitement préventif par insuline a permis d'obtenir dans les modèles animaux des résultats très prometteurs qui ont servi de point de départ pour diverses études (dont certaines très importantes) chez l'homme. Le mécanisme exact par lequel l'administration d'insuline prévient le diabète (chez la souris NOD et le rat BB par exemple) reste méconnu et des arguments métaboliques ou immunologiques ont été avancés. Une des diverses théories est que l'insuline permettrait une «mise au repos» de la cellule B, phénomène favorable pour éviter l'évolution vers un diabète franc plus tard. Il semble également exister une action «immunomodulatrice» lors de l'administration préventive d'insuline : ce phénomène d'induction d'une tolérance immunologique est également à la base des différents essais chez l'homme. Nous décrivons ci-dessous les résultats obtenus dans les différentes études séparées, pour plus de clarté, selon le mode d'administration de l'insuline
Insuline par voie intraveineuse : étude pilote
La première étude pilote utilisant l'insuline comme un agent immunomodulateur comprenait cinq jeunes (7-14 ans) sujets qui ont reçu une insulinothérapie intensive par voie intraveineuse durant cinq jours maintenant une glycémie parfaite, oscillant entre 60-76 mg/dl (3,3-4,2 mmol/l). Ces patients ont ensuite reçu l'insuline par voie sous-cutanée en deux injections par jour pour une dose totale quotidienne de 0,2 U/kg de poids corporel. Lors d'un suivi durant trois ans, seul un des sujets ainsi traités a développé un diabète de type 1 alors que les sept sujets contrôles sont tous devenus diabétiques durant ce laps de temps.29 Ces résultats spectaculaires, associés aux données prometteuses des études animales, sont à l'origine des différents essais décrits ci-dessous basés sur une administration précoce d'insuline.
Insuline par voie sous-cutanée DPTT-1 (Diabetes Prevention Trial-Type 1)
Il s'agit d'une vaste étude américaine pour laquelle plus de 3000 sujets apparentés du premier et du second degré de patients diabétiques de type 1 et porteurs d'autoanticorps de type ICA, AAI ou anti-GAD ont été étudiés. Finalement, 339 jeunes patients ont été inclus dans l'étude. Selon les marqueurs disponibles, ceux-ci présentaient un risque élevé de développer un diabète de type 1 dans les cinq ans (plus de 50%). Ils furent randomisés en deux groupes, l'un bénéficiant d'une petite dose d'insuline ultralente humaine injectée matin et soir, l'autre servant de témoin. Le critère d'évaluation principal était l'apparition d'un diabète selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé.
Après un suivi médian de 3,7 années, le résultat global fut décevant puisque le taux annuel de progression vers un diabète avéré était de 15,1% dans le groupe d'intervention et de 14,6% dans le groupe d'observation.30 Il était dès lors, démontré que ce schéma d'administration d'insuline n'enrayait nullement la progression de la maladie. Le tarissement de l'insulinosécrétion chez ces patients à haut risque de développer un diabète de type 1 n'était pas prévenu par un quelconque effet métabolique (mise au repos de la cellule B) ou immunologique (induction d'une tolérance) de l'insuline lente administrée par voie sous-cutanée à ce stade précoce de la maladie chez des sujets à haut risque. La raison principale de cet échec pourrait être le stade déjà trop tardif de la maladie au cours duquel cet essai de prévention a été réalisé.
Signalons qu'une autre étude, actuellement en cours en Belgique, tente aussi de mettre en évidence le rôle préventif potentiel de l'insuline sous-cutanée. Par rapport à l'essai américain, l'essai belge présente au moins deux différences qui pourraient s'avérer importantes : d'une part, le dépistage des sujets à risque a fait appel au dosage des anticorps anti-IA-2, ce qui pourrait aboutir à une sous-population à risque plus homogène, d'autre part, l'insuline a été donnée sous forme rapide avant les repas, ce qui devrait permettre de mieux contrôler l'hyperglycémie post-prandiale et de favoriser la mise au repos des cellules B. Les résultats définitifs ne seront pas connus avant plusieurs années.
Insuline par voie orale
L'insuline orale n'a pas d'effet métabolique direct puisqu'elle n'est pratiquement pas résorbée. Par contre, elle pourrait avoir un effet de tolérance immunologique par son action au contact des organes lymphoïdes des plaques de Peyer de l'intestin grêle. L'insuline administrée à des patients diabétiques de type 1 nouvellement diagnostiqués n'a pas permis de ralentir l'épuisement de la sécrétion insulinique, ni dans l'étude française DIOR31 ni dans l'étude italienne IMDIAB VII.32 Cependant, il est possible que l'absence de résultats dans ces deux essais soit imputable à une intervention trop tardive et que des effets plus favorables soient obtenus lors d'une intervention beaucoup plus précoce. Le second versant du DPTT-1 fait appel à l'administration orale d'insuline chez des sujets non diabétiques à moindre risque de développer la maladie (risque évalué entre 25-50% à cinq ans). Les résultats ont été présentés au dernier congrès de l'American Diabetes Association de juin 2003. Ils sont, hélas, aussi négatifs puisque l'incidence de nouveaux cas de diabète s'est révélée comparable dans les groupes de sujets traités par insuline orale ou par placebo.
Insuline par voie nasale INIT 1 (Intranasal insulin trial in pre-clinical type 1 diabetes)
La démonstration dans les études animales de la capacité de prévenir le diabète de type 1 par l'administration d'insuline, via des voies dites «tolérogènes», est à l'origine de l'étude pilote italo-australienne INIT 1. Trente-huit jeunes patients (âge médian de 10,8 ans) à haut risque de développer la maladie ont reçu de l'insuline intranasale ou un placebo dans cette étude randomisée en double aveugle qui propose un cross-over à six mois. Les premiers résultats évoquent, d'une part, une excellente tolérance pour ce mode d'administration et, d'autre part, un effet protecteur potentiel de l'insuline intranasale. Cette action favorable serait obtenue via des modifications au sein des réactions impliquant les lymphocytes T avec une tendance vers une immunité médiée par les lymphocytes Th2 (T-helper 2) aux dépens des Th1 (dont le rôle pathogène est clairement établi dans la physiopathologie du diabète de type 1). Les premières publications détaillées de cet essai limité sont encore attendues. Si les résultats s'avèrent positifs, il conviendra de les vérifier dans une étude prospective à large échelle.
Les études de prévention tertiaire sont les plus tardives puisqu'elles sont implémentées une fois que le diagnostic clinique de diabète est posé, donc au moment où existe déjà une hyperglycémie significative qui, on le sait, traduit dans cette maladie une perte d'environ 80% du capital de cellules B. L'objectif est alors de bloquer la maladie à ce stade et de protéger les cellules résiduelles de façon à maintenir leur état fonctionnel de façon aussi prolongée que possible. L'intervention se situe donc bien après le déclenchement du phénomène auto-immun, mais aussi précocement que possible après le diagnostic clinique (fig. 1).
Les effets favorables de la ciclosporine et de l'azathioprine dans la prévention du rejet de greffe d'organes sont bien connus. Dès les années 80, diverses études ont mis en évidence les effets positifs de ces deux médicaments pour ralentir la destruction progressive des cellules B dans les premiers mois suivant le diagnostic de diabète de type 1. Cependant, les effets secondaires furent tels qu'il était impossible de proposer pareil traitement à long terme chez un nombre important de patients diabétiques et, encore moins, chez les sujets simplement à risque de développer la maladie.33
Chez les sujets dont le diagnostic venait d'être posé et chez les sujets à haut risque, plusieurs études non randomisées (mais dont plusieurs placebo-contrôlées) ont eu lieu. En grande majorité, celles-ci ont démontré un effet favorable de la ciclosporine ou de l'azathioprine sur le pourcentage de rémissions cliniques, la réserve en peptide-C ou le contrôle glycémique, sans toutefois pouvoir véritablement prévenir la maladie ni l'évolution vers l'insulinodépendance.33 Cependant, le problème majeur restait la nécessité d'un traitement chronique avec des effets secondaires spécifiques inacceptables (néphrotoxicité pour la ciclospororine et toxicité médullaire et hépatique pour l'azathioprine). Les effets généraux de l'immunosuppression furent également considérés comme un obstacle infranchissable (risque de néoplasies et d'infections graves). Malgré tout, ces essais furent déterminants pour le futur par les preuves irréfutables qu'ils ont apportées quant à l'origine auto-immune du diabète de type 1 et aux possibilités réelles d'interférer avec la progression de la maladie par une intervention immunologique spécifique. Ils permirent de poursuivre les recherches visant à développer une immunothérapie plus efficace et surtout plus sûre.
La théorie justifiant l'administration d'un anticorps monoclonal anti-CD3 repose sur le rôle établi des lymphocytes T cytotoxiques dans le mécanisme de destruction des cellules B. Des résultats chez la souris NOD ont mis en évidence le rôle protecteur, voire curatif, de ces anticorps monoclonaux modifiés contre le complexe CD3.34 Cet essai de prévention s'adresse à des patients diabétiques dans les six premières semaines suivant le diagnostic. Une première étude pilote, incluant vingt-quatre patients, a rapporté des résultats prometteurs. Elle a montré, en effet, dans le groupe traité par anticorps monoclonal anti-CD3, le maintien, voire une certaine augmentation, de la production d'insuline à un an.35 Cet effet a eu une répercussion clinique positive puisque l'hémoglobine glyquée a été meilleure et les besoins en insuline ont été moindres chez les patients traités. De plus, la modification de la réponse immunitaire semblerait plus prolongée que celle obtenue avec les traitements immunomodulateurs classiques. Enfin, les effets secondaires de l'anticorps humanisé modifié utilisé dans cette étude furent certes gênants, mais sans réelle gravité, et seuls des épisodes de fièvre, rash et anémie lors de l'administration aiguë ont été rapportés. L'espoir d'une intervention, même tardive, est dès lors ravivé et de plus grandes séries seront étudiées dans un futur proche. Signalons qu'une étude placebo-contrôlée, menée sous l'égide du Registre belge du diabète, a inclus récemment quatre-vingt sujets diabétiques de type 1 récemment diagnostiqués. L'administration randomisée d'anticorps monoclonaux anti-CD3 ou de placebo a été proposée chez des patients âgés de moins de 40 ans, ICA positifs, recevant de l'insuline depuis moins de quatre mois et gardant un peptide-C à jeun supérieur à 0,6 mg/l. Les résultats seront disponibles dans une ou deux années.
La meilleure compréhension de l'étiopathogénie et de l'histoire naturelle du diabète de type 1 permet d'espérer la mise sur pied prochaine d'une stratégie préventive qui permettrait de stopper la maladie et ses complications futures. Bien avant l'hyperglycémie inaugurale, divers mécanismes complexes se déroulent durant une longue période silencieuse préalable au diagnostic clinique. Cette latence offre l'opportunité d'une intervention capable de protéger les cellules B du pancréas contre la destruction. Des marqueurs génétiques et immunologiques qui reflètent le risque élevé ou pas de développer la maladie sont déjà disponibles et d'autres devraient encore être identifiés de façon à lancer des stratégies de prévention de la maladie au sein des sous-groupes les plus à même de bénéficier de ce type d'intervention.
La connaissance de plus en plus précise des mécanismes immunologiques qui jouent un rôle pathogène dans le diabète de type 1 indique qu'il est probablement possible de bloquer ces réactions contre le soi à un stade très précoce. L'évitement des protéines du lait de vache durant la période périnatale fait l'objet d'un vaste essai clinique contrôlé destiné à vérifier cette hypothèse. L'administration prophylactique d'insuline par voie orale ou par voie sous-cutanée ou encore de nicotinamide chez les sujets à risque d'évoluer vers un diabète de type 1 était supposée protéger la cellule B contre les réactions immunitaires cytotoxiques, mais les résultats négatifs récemment publiés indiquent que d'autres voies devront être explorées. L'inhibition des actions délétères des lymphocytes T sur la cellule B grâce aux anticorps monoclonaux anti-CD3 est une approche intéressante, même à un stade dit avancé de l'histoire de la maladie (dans les premières semaines suivant le diagnostic clinique) et des études plus larges sont en cours afin de confirmer l'intérêt de ce traitement. Enfin, l'administration d'insuline par voie nasale serait une voie dite «tolérogène» qui permettrait de conférer une meilleure protection pour les sujets à risque. Un autre espoir, peut-être plus utopique, est celui de proposer un jour dans le schéma de vaccination des nouveau-nés à risque un vaccin capable de les protéger contre la survenue d'un diabète de type 1 grâce à une modulation bénéfique de leur système immunitaire.
Malgré les échecs rapportés récemment dans le domaine de la prévention du diabète de type 1, l'espoir persiste puisqu'on est, sans doute, loin d'avoir épuisé toutes les ressources potentielles. Des moyens importants sont mis à disposition des chercheurs et des cliniciens, notamment par la «Juvenile Diabetes Federation», afin de trouver la ou les solutions pour éradiquer cette maladie chronique parmi les plus fréquentes et les plus graves chez les sujets jeunes. Le Registre belge du diabète joue un rôle très actif dans ce domaine.