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Née au Royaume-Uni, Natalie Clein attire l'attention du public à l'âge de seize ans lorsqu'elle remporte le Prix du Jeune musicien de l'année de la BBC et le concours Eurovision pour jeunes musiciens de Varsovie. En tant qu'étudiante, elle reçoit la bourse Queen Elizabeth the Queen Mother de la part du Royal College of Music. Elle termine ses études avec Heinrich Schiff à Vienne. Natalie Clein est professeure au Royal College of Music de Londres et à la Music Academy Rostock. Elle joue le violoncelle «Simpson» Guadagnini de 1777.
Natalie Clein collabore régulièrement avec des artistes tels que Sergio Tiempo, Håvard Gimse, Anthony Marwood et Leif Ove Andsnes. Elle a également travaillé avec Martha Argerich, Ian Bostridge, Simon Keenlyside, Imogen Cooper, Lars Vogt, Isabelle Faust. Elle est directrice artistique de son propre festival de musique de chambre à Purbeck, Dorset.
Natalie Clein travaille régulièrement avec des compositeurs contemporains tels que Thomas Larcher et Brian Elias. Elle est également impliquée dans des projets interdisciplinaires avec le danseur Carlos Acosta, l'écrivain Jeanette Winterson et la réalisatrice Deborah Warner.
En 2015, Natalie Clein a été nommée artiste en résidence et directrice du spectacle musical à l'Université d'Oxford pour une durée de 4 ans. Elle a joué un rôle de premier plan dans la programmation de concerts, le développement de nouveaux projets artistiques et l'introduction de nouveaux modes d'enseignement.