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Un nourrisson de 8 mois présente depuis l’âge de 5 mois des infections urinaires à répétition devant un reflux vésico-urétéral grade II. Malgré la mise en route d’une prophylaxie par nitrofurantoïne, il nécessite des traitements antibiotiques per os à répétition et reste subfébrile. Vaccination selon les recommandations suisses : 2 injections pour diphtérie, tétanos, H. influenzae, Pertussis et hépatite B, 1 injection pour S. Pneumoniae (Prevenar 13). Dans l’anamnèse familiale, il n’y a pas de consanguinité, pas d’immunodéficience ou maladies auto-immunes, le père est connu pour une rhinite allergique. L’examen physique est sans particularité, le poids est au P10‑25, la taille au P75‑90.
Le bilan immunologique met en évidence une hypogammaglobulinémie : IgG 2,07 g/l (valeur normale (N) = 3,51‑ 9,19 g/l), IgA < 0,07 g/l (N = 0,1‑0,85 g/l), IgM 0,23 g/l (N = 0,38‑2,04 g/l) avec les sous-populations lymphocytaires dans la norme. La réponse vaccinale est adéquate : anticorps (Ac) antitétanos : 0,34 UI/ml (N > 0,1 UI/ml), Ac antidiphtérie 0,4 UI/ml (N > 0,1 UI/ml), Ac antihémophilus 3,93 mg/l (N > 0,15 mg/l), Ac antipneumocoque 5,9 mg/l (N = 1,8‑31,1 mg/l). Cette constellation immunologique à son âge est compatible avec une HTE.
Une substitution d’immunoglobulines IV est débutée en raison des infections récurrentes avec bonne évolution du point de vue infectieux. Il est actuellement âgé de 20 mois. Le taux d’IgA s’est normalisé, le taux d’IgM reste à la limite inférieure de la norme.
Un nouveau-né est adressé en immunologie en raison d’une anamnèse familiale positive pour une immunodéficience primaire. Il est né à 35 6/7 SA avec retard de croissance intra-utérin et est hospitalisé pour détresse respiratoire. L’anamnèse familiale révèle une immunodéficience type commune variable chez la mère, avec hypogammaglobulinémie, bicytopénie auto-immune et pneumopathie interstitielle, qui est sous traitement substitutif par immunoglobulines.
Le bilan immunologique à 2 semaines de vie montre une hypogammaglobulinémie des IgA (< 0,6 g/l, N = 0,08‑ 0,74 g/l) et IgM (0,14 g/l, N = 0,26‑2,10 g/l), avec les IgG dans la norme (5,11 g/l, N = 2,31‑4,95 g/l) et des sous-populations lymphocytaires également dans la norme.
En raison de la suspicion d’immunodéficience, il est suivi de façon rapprochée. A 2 mois de vie, les IgG descendent à 1,78 g/l, les IgA et IgM restent basses (0,19 et 0,2 g/l). Par la suite, les IgG augmentent progressivement et les IgM se normalisent (à 9 mois de vie, IgG 3,16 g/l et IgM 0,65 g/l). Le patient est vacciné selon un protocole accéléré (comme indiqué dans les recommandations suisses pour les prématurés et enfants fréquentant un accueil collectif), et la réponse vaccinale est déjà présente à 4 mois de vie. A 6 mois, après 3 doses de vaccin, les taux humoraux sont protecteurs (Ac anti-tétanos : 0,58 UI/ml, Ac antidiphtérie 0,81 UI/ml, Acantihémophilus 0,7 UI/ml, Ac antipneumocoque 38,4 UI/ml). Ce tableau parle en faveur d’une HTE.
En l’absence d’infections, devant un enfant en excellente santé à l’âge de 10 mois, il n’y a pas d’indication pour une substitution d’immunoglobulines.
L’enfant avec une HTE est souvent référé par le pédiatre en raison d’infections récidivantes ou inhabituelles qui lui font suspecter une immunodéficience (tableaux 1 et 2). Les enfants avec une HTE présentent dans 53‑61 % des cas des infections récidivantes des voies respiratoires hautes et dans 5,5‑39 % des cas des infections récidivantes des voies respiratoires basses. La prévalence des manifestations atopiques est de 47‑67,9 %, avec présence d’un asthme dans 18‑55 % des cas, des taux d’IgE élevés dans 30,9 %, d’une éosinophilie dans 29 %, d’une dermatite atopique dans 10,2‑33 % des cas et d’une rhinite allergique dans 6‑7,1 % des cas. Les manifestations de type atopique augmentent avec l’âge. Les IgG sont plus fréquemment touchées par rapport aux IgA et IgM (89,9, 28,1 et 23,4 % respectivement).1,2
La prévalence de cette entité n’est pas connue, mais il semble que les chiffres rejoignent ceux de la prévalence du déficit sélectif en IgA symptomatique, de 0,061 à 1,1 par 1000 naissances.3 L’origine reste peu claire, car aucune étude n’a été consacrée à sa pathogenèse ni à sa génétique.4 Néanmoins, une incidence plus élevée a été rapportée dans des familles avec des membres atteints d’une autre immunodéficience.5
La définition d’une HTE, selon les critères 2014 de l’European Society for Immunodeficiencies (ESID) est la suivante : IgG sériques inférieures à la valeur normale pour l’âge détectées dans les trois premières années de vie (mesurées au moins deux fois), autres causes connues d’hypogammaglobulinémie exclues et résolution spontanée après le 4e anniversaire environ.
Par ailleurs, les lymphocytes T et B sont présents et fonctionnels suite à une stimulation in vitro.
Le diagnostic définitif se fait a posteriori une fois que les taux d’immunoglobulines se sont normalisés. A noter que le dosage des immunoglobulines est difficilement interprétable avant 6 mois, car les IgG sont essentiellement d’origine maternelle (nadir des IgG attendu à 3‑6 mois de la vie) (figure 1).
L’HTE doit être distinguée des formes permanentes d’hypogammaglobulinémie. Par exemple, l’agammaglobulinémie liée à l’X (maladie de Bruton) ou autosomique récessive, qui peut être suspectée devant l’absence ou une fréquence basse des lymphocytes B, et confirmée au niveau génétique. L’immunodéficience de type CVID avec un début précoce doit aussi être considérée, et sera confirmée à l’âge de 5 ans, selon les critères diagnostiques courants, mais peut être suspectée si les patients sont incapables de produire des anticorps spécifiques à des antigènes T-dépendants (par exemple, le tétanos ou l’antitoxine diphtérique), et à des antigènes polysaccharides (par exemple le vaccin contre le pneumocoque (Prevenar 13)). Certains patients avec une hypogammaglobulinémie perdent leur capacité à produire des anticorps spécifiques et forment donc un groupe de chevauchement entre ces deux entités. Des niveaux très bas d’immunoglobulines peuvent aussi être observés chez des patients avec une immunodéficience combinée, mais ces patients se présentent généralement avec une diminution importante des taux de lymphocytes, des infections virales ou fongiques, sévères ou récurrentes, et un retard de croissance staturo-pondérale.6 Les déficits humoraux secondaires (par perte, séquestration ou dans le contexte d’une immunosuppression ou une hémopathie) doivent être exclus.
Un plan de suivi structuré doit être mis en place, avec des investigations ciblées pour documenter la maturation du système immunitaire jusqu’au diagnostic final d’HTE. Les parents doivent être informés et rassurés sur la probable résolution de l’hypogammaglobulinémie. La plupart des patients avec une HTE sont suivis cliniquement avec un traitement ponctuel, mais précoce, des infections et une prise en charge des manifestations allergiques en cas de besoin. En cas d’infections sévères ou très fréquentes, une prophylaxie par antibiotiques ou une substitution d’Ig peut être requise. La proportion des cas nécessitant une substitution d’Ig n’est pas connue. Les vaccinations sont recommandées y compris les vaccins vivants et une vaccination annuelle contre la grippe saisonnière. Il est important de documenter les taux d’immunoglobulines tous les six mois et de s’assurer que la réponse vaccinale est correcte. En cas de réponse insuffisante, un rappel précoce peut être indiqué. Nous recommandons également un suivi régulier par un immunologue pédiatre.
Devant une hypogammaglobulinémie chez un nourrisson, nous pouvons retenir un diagnostic d’HTE, a posteriori, dans 70‑80 % des cas, une CVID dans 5‑10 %, un déficit sélectif en IgA dans 10‑15 % et une hypogammaglobulinémie « unclassified » dans 5 %.1,2 Des altérations du compartiment B (production réduite d’IgM, taux réduit des cellules B à mémoire et réponse diminuée au vaccin polysaccharidique contre le pneumocoque) retrouvées après 24 mois de vie peuvent être prédictives d’une hypogammaglobulinémie persistante qui potentiellement évoluera en CVID.1,8
La présentation clinique de l’HTE peut être très variable. Devant un tableau clinique d’infections récurrentes ou inhabituelles chez un nourrisson, il est recommandé d’effectuer un dépistage d’immunodéficience par un bilan immunologique de base comprenant une formule sanguine complète, un dosage des IgG, IgA et IgM et la mesure de la réponse humorale contre le tétanos et S. Pneumoniae, après administration d’un vaccin conjugué (Prevenar 13), avec idéalement la mesure de la réponse aux différents sérotypes afin de distinguer la réponse au vaccin d’une réponse aux germes rencontrés.
Le traitement des patients avec une HTE dépend clairement de la présentation clinique. Généralement, les épisodes infectieux peuvent être traités rapidement d’une manière ponctuelle. Une substitution par immunoglobulines s’avère parfois nécessaire, comme dans le cas du premier patient. Si l’évolution clinique et immunologique (augmentation des IgA et IgM, qui ne sont pas substituées) est bonne, ce traitement peut être arrêté pour vérifier la production spontanée des IgG. Il faudrait aussi s’assurer qu’il n’y ait pas de récidive d’infections sans traitement.
Il n’y a pas de contre-indication pour les vaccinations (vaccins vivants et atténués), les vaccinations complémentaires (par exemple grippe saisonnière) sont même indiquées.
Il est important de retenir que le risque de développer une immunodéficience humorale est plus élevé devant une anamnèse familiale positive pour une immunodéficience : même devant une normalisation initiale des IgG, certains patients se sont par la suite représentés avec des infections récidivantes et un diagnostic d’immunodéficience commune variable a été retenu (Moschese V., ESID meeting, Prague, 2012, communication orale). Dans le deuxième cas présenté, un suivi jusqu’à l’âge adulte est donc souhaitable. De plus, une étude génétique du patient et de sa mère est envisageable afin d’essayer de dévoiler un défaut génétique sous-jacent.
Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.
▪ Le diagnostic d’HTE est suspecté chez le nourrisson sur la base d’une clinique d’infections récurrentes/inhabituelles ou d’une anamnèse familiale positive pour une immunodéficience, ensemble avec des paramètres immunologiques caractéristiques
▪ Le diagnostic est confirmé a posteriori lorsque les paramètres de laboratoire se sont normalisés, normalement vers l’âge de 5 ans
▪ Un avis spécialisé est nécessaire afin d’exclure d’autres causes d’immunodéficience et de déterminer la nécessité de mise en place d’un traitement spécifique
▪ Un suivi clinique et biologique doit être effectué, parfois sur plusieurs années, avec une attention particulière au développement d’allergies ou d’une auto-immunité